(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
８．０、１１．９、１８．２および２６．６度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、１２１．９、１４４．０、１４９．３および１７０．３±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、最も低い化学シフトを示すシグナルと、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内にあるもう一つのシグナルとの間に、１１１．９、１３４．０、１３９．３および１６０．３±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する、固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけられる、ラルテグラビルカリウムの結晶形Ｖ。  
【請求項２】
１４．９、１９．８、２４．９、２７．７および２８．９度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、さらに特徴づけられる、請求項１に記載のラルテグラビルカリウムの結晶形Ｖ。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のラルテグラビルカリウムの結晶形Ｖと少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４】
ＨＩＶ患者の治療用医薬の調製のための、請求項３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５】
ＨＩＶ感染の処置用または予防用薬剤として使用するための、請求項１又は２に記載のラルテグラビルカリウムの結晶形Ｖ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮特許出願第６１／３２０，０６２号（２０１０年４月１日出願）、同第６１／３２６，９２２号（２０１０年４月２２日出願）、同第６１／３２９，２８４号（２０１０年４月２９日出願）、同第６１／３５３，３９８号（２０１０年６月１０日出願）、同第６１／３９２，７５９号（２０１０年１０月１３日出願）、同第６１／３９２，７７０号（２０１０年１０月１３日出願）、および同第６１／４１７，６３２号（２０１０年１１月２９日出願）の優先権を主張し、これらの出願の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ラルテグラビル塩およびそれらの固体形、ならびにラルテグラビルカリウム塩およびナトリウム塩の結晶形、およびラルテグラビル遊離ヒドロキシの結晶形を含む。
【背景技術】
【０００３】
次の式を有するラルテグラビル（ラルテグラビル遊離ヒドロキシともいう）、Ｎ−（２−（４−（４−フルオロベンジルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド：
【化１】
0005889275.tif 000002
は、ＨＩＶ感染を処置するために使用される抗レトロウイルス薬である。ラルテグラビルは、ＨＩＶの病理発生過程における決定的ステップであるインテグラーゼ（ウイルスの遺伝子物質をヒト染色体に組み込むＨＩＶ酵素）を標的とする。ラルテグラビルカリウム塩は、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏにより、ＩＳＥＮＴＲＥＳＳ（商標）という商品名で販売されている。
【０００４】
ラルテグラビルおよびその調製は米国特許第７，１６９，７８０号に記載されている。米国特許出願公開第２００６／０１２２２０５号、国際公開第２０１０／１４０１５６号および同第２０１１／０２４１９２号は、ラルテグラビルのカリウム塩（非晶質型および結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＨ１を含む）ならびにラルテグラビル遊離ヒドロキシの非晶質型および結晶形を記載している。
【０００５】
本発明は、ラルテグラビルの塩、ならびにラルテグラビルおよびラルテグラビル塩の固体形に関する。これらの性質には、ラルテグラビルカリウム、ラルテグラビルナトリウム、ラルテグラビルカルシウム、ラルテグラビルｔｅｒｔ−ブチルアミン、ラルテグラビルリチウム、ラルテグラビルジエチルアミン、ラルテグラビルジイソプロピルアミン、ラルテグラビルメグルミンおよびラルテグラビル遊離ヒドロキシを固体の形態で得る際の条件を制御することによって、影響を与えることができる。
【０００６】
多形性、すなわち異なる結晶形の存在は、一部の分子および分子錯体の性質である。単一の分子が、独特な結晶構造と、融点、熱挙動（例えば熱重量分析−「ＴＧＡ」、または示差走査熱量測定−「ＤＳＣ」によって測定されるもの）、Ｘ線回折パターン、赤外吸収フィンガープリントおよび固体ＮＭＲスペクトルのような物理的性質とを有する、さまざまな多形を生じる場合がある。これらの技法の１つまたは複数を使って、ある化合物の異なる多形型を区別することができる。
【０００７】
医薬品の新しい塩および新しい多形型および溶媒和物の発見は、取扱いの容易さ、加工の容易さ、貯蔵安定性、精製の容易さなどといった望ましい加工特性を有する材料、または他の多形型への転化を容易にする望ましい中間体結晶形としての材料を提供することができる。医薬上有用な化合物またはその塩の新しい多形型および溶媒和物は、医薬品の作用特性を改善する機会も提供することができる。これは、異なる性質、例えばより良い加工特性または取扱い特性、改善された溶解プロファイル、または改善された貯蔵寿命を有する製品を提供することなどによる製剤の最適化のために、製剤科学者が利用することのできる材料のレパートリーを拡大する。少なくともこれらの理由から、ラルテグラビルカリウム、ナトリウム、カルシウム、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、メグルミン、リチウム、ジエチルアミンおよびジイソプロピルアミン塩ならびにラルテグラビル遊離ヒドロキシのさらなる塩および固体形が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第７，１６９，７８０号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０１２２２０５号明細書
【特許文献３】国際公開第２０１０／１４０１５６号
【特許文献４】国際公開第２０１１／０２４１９２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ラルテグラビルの塩およびその結晶形ならびにラルテグラビル遊離ヒドロキシの結晶形、それらを調製する方法、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、薬剤として、特にＨＩＶ感染の処置に使用される、ラルテグラビルカリウムまたはその製剤を調製するための、本発明のラルテグラビル塩、ラルテグラビル遊離ヒドロキシおよびその結晶形の任意の１つの使用も含む。
【００１１】
本発明は、ラルテグラビル塩およびその結晶形ならびにラルテグラビル遊離ヒドロキシの結晶形のいずれか１つを調製し、それをラルテグラビルカリウムに転化することによる、ラルテグラビルカリウムを調製する方法も提供する。
【００１２】
本発明はさらに、薬剤として、特にＨＩＶ感染の処置に使用するための、本発明のラルテグラビル塩、ラルテグラビル遊離ヒドロキシおよびその結晶形のいずれか１つと少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明は、ＨＩＶ感染を患っている人に、本発明のラルテグラビル塩、ラルテグラビル遊離ヒドロキシおよびその結晶形の少なくとも１つまたは上記医薬組成物の少なくとも１つの治療有効量を投与することを含む、ＨＩＶ感染を処置する方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ラルテグラビルカリウムＩＶ型のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図２】ラルテグラビルカリウムＶ型のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図３】ラルテグラビルカリウムＶＩ型のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図４】ラルテグラビルカリウムＶＩＩ型のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図５】ラルテグラビルカリウムＶＩＩＩ型のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図６】ラルテグラビルカリウムＩＸａ型のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図７】ラルテグラビルカリウムＩＸｂ型のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図８】ラルテグラビルカリウムＸ型のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図であり、横軸の値は度（２θ）で表されている。
【図９】ラルテグラビルカリウムＸＩ型のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図１０】ラルテグラビルカリウムＸＩＩ型のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図１１】ラルテグラビルカリウムＸＩＩＩ型のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図１２】ラルテグラビルナトリウムＳ１型のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図１３】ラルテグラビルナトリウムＳ２型のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図１４】ラルテグラビルナトリウムＳ３型のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図１５】ラルテグラビルリチウム塩のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図１６】ラルテグラビルカルシウム塩のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図１７】ラルテグラビルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図１８】ラルテグラビルジエチルアミン塩のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図１９】ラルテグラビルジイソプロピルアミン塩のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図２０】ラルテグラビルカリウムＸＩＶ型のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図２１】ラルテグラビルカリウムＸＶ型のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図２２】ラルテグラビルカリウムＸＶＩ型のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図２３】ラルテグラビル遊離ヒドロキシＡ１型のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図２４】ラルテグラビル遊離ヒドロキシＡ２型のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図２５】ラルテグラビル遊離ヒドロキシＡ３型のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図２６】ラルテグラビルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【図２７】ラルテグラビルカリウムＩＶ型のＤＳＣサーモグラムを表す図である。
【図２８】ラルテグラビルカリウムＩＶ型のＴＧＡサーモグラムを表す図である。
【図２９】ラルテグラビルカリウムＶ型のＤＳＣサーモグラムを表す図である。
【図３０】ラルテグラビルカリウムＶ型のＴＧＡサーモグラムを表す図である。
【図３１】ラルテグラビルカリウムＶ型の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを表す図である。
【図３２】ラルテグラビルカリウムＶ型のＦＴラマンスペクトルを表す図である。
【図３３】ラルテグラビルナトリウムＳ２型の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを表す図である。
【図３４】結晶性ラルテグラビルｔｅｒｔ−ブチルアミンの固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを表す図である。
【図３５】ラルテグラビルメグルミン塩のＦＴラマンスペクトルを表す図である。
【図３６】非晶質ラルテグラビルメグルミン塩のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、次に挙げるラルテグラビルの新しい塩および固体形を含む：ラルテグラビルカルシウム塩（Ｎ−（２−（４−（４−フルオロベンジルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミドカルシウム塩）、ラルテグラビルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（Ｎ−（２−（４−（４−フルオロベンジルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミドｔｅｒｔ−ブチルアミン塩）、ラルテグラビルメグルミン塩（Ｎ−（２−（４−（４−フルオロベンジルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミドメグルミン塩）、ラルテグラビルリチウム塩（Ｎ−（２−（４−（４−フルオロベンジルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミドリチウム塩）、ラルテグラビルジエチルアミン塩（Ｎ−（２−（４−（４−フルオロベンジルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミドジエチルアミン塩）、およびラルテグラビルジイソプロピルアミン塩（Ｎ−（２−（４−（４−フルオロベンジルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミドジイソプロピルアミン塩）。
【００１６】
本発明は、ラルテグラビルカリウム塩（Ｎ−（２−（４−（４−フルオロベンジルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミドカリウム塩）、ラルテグラビルナトリウム塩（Ｎ−（２−（４−（４−フルオロベンジルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミドナトリウム塩）、およびラルテグラビル遊離ヒドロキシ（Ｎ−（２−（４−（４−フルオロベンジルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）の結晶形も含む。
【００１７】
いくつかの実施形態において、本発明のラルテグラビルの塩および固体形は、それぞれ、ラルテグラビルの他の任意の塩、多形型を実質的に含まないか、またはラルテグラビルの特定の多形型を実質的に含まない。本発明のどの実施形態においても、「実質的に含まない」とは、本発明のその形態が含有するラルテグラビルの他の任意の塩、多形、またはラルテグラビルの特定の多形が、２０％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、５％（ｗ／ｗ）以下、２％（ｗ／ｗ）以下、特に１％（ｗ／ｗ）以下、特に０．５％（ｗ／ｗ）以下、特に０．２％（ｗ／ｗ）以下であることを意味する。別の実施形態では、本発明のラルテグラビルカリウム、ナトリウム、カルシウム、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、メグルミン、リチウム、ジエチルアミンまたはジイソプロピルアミン塩ならびにラルテグラビル遊離ヒドロキシの塩および多形が、１％〜２０％（ｗ／ｗ）、５％〜２０％（ｗ／ｗ）、または５％〜１０％（ｗ／ｗ）の、ラルテグラビルラルテグラビルの他の任意の塩、多形、またはラルテグラビルの特定の多形を含有する。
【００１８】
本発明は、化学的純度、流動性、溶解性、溶解速度、モルフォロジーまたは晶癖、安定性−例えば多形転化に対する熱的および機械的安定性、脱水に対する安定性および／または貯蔵安定性、低い残留溶媒含有量、低い吸湿度、流動性、ならびに有利な加工特性および取扱い特性、例えば圧縮性、およびかさ密度の少なくとも１つから選択される有利な性質を有する、ラルテグラビルカリウム、ラルテグラビルナトリウム、ラルテグラビル遊離ヒドロキシおよび他のラルテグラビル塩（特にリチウム、カルシウム、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、メグルミン、ジエチルアミンまたはジイソプロピルアミン塩）の新しい結晶形を提供することにより、当技術分野における要求に対処する。
【００１９】
本明細書では、結晶形に関して、ある図面「に示す」図形データによって特徴づけられるという場合がある。そのようなデータには、例えば粉末Ｘ線ディフラクトグラムおよび固体ＮＭＲスペクトルが含まれる。データのそのような図形表現は、計器応答の変動ならびに試料濃度および試料純度の変動などといった、当業者に周知の因子ゆえに、例えばピーク相対強度およびピーク位置などに、小さな変動を起こしがちでありうることは、当業者には理解されるであろう。それにもかかわらず、当業者は容易に、本願の図面における図形データを、未知の結晶形について生成させた図形データと比較することができ、それら二組の図形データが同じ結晶形を特徴づけているか、それとも２つの異なる結晶形を特徴づけているかを確認するであろう。したがって、本明細書において、ある図面「に示す」図形データによって特徴づけられるという、ラルテグラビル塩の結晶形は、その図面と比較して、当業者にはよく知られているように、上述の小さな変動を有する図形データで特徴づけられるラルテグラビル塩の任意の結晶形を含むと理解されるであろう。
【００２０】
本明細書において使用する「一水和物」という用語は、当該化合物と比較して等モル量の水を結晶格子中に含有する水和物を指す。特に、その化合物はラルテグラビルカリウムである。
【００２１】
本明細書において使用する「溶媒和物」という用語は、溶媒を含有する結晶格子を指す。特に、結晶格子はラルテグラビルカリウムの結晶格子であり、溶媒はＮＭＰである。
【００２２】
本発明の任意のラルテグラビル塩またはその多形に関して、本明細書において使用する「単離された」という用語は、それが形成される反応混合物から物理的に分離されているラルテグラビル塩またはその多形に対応する。
【００２３】
本明細書では、別段の言明がない限り、ＸＲＰＤ測定は、銅Ｋα放射線波長１．５４Åを使って行われる。
【００２４】
本明細書では、反応混合物などの事物に関して、「室温」（しばしば「ＲＴ」と略記する）にある、または「室温」にする、と描写する場合がある。これは、その事物の温度が、その事物が位置している空間、例えば部屋または換気フードの温度に近いか、同じであることを意味する。典型的には、室温は、約２０℃〜約３０℃、または約２２℃〜約２７℃、または約２５℃である。
【００２５】
本明細書では、ある方法（プロセス）またはステップに関して、「終夜」行うという場合がある。これは、例えばその方法（プロセス）またはステップについて、夜間（この間、当該方法またはステップが積極的に観察されることはないかもしれない）をまたぐ時間間隔を指す。この時間間隔は、約８〜約２０時間、または約１０〜１８時間、典型的には約１６時間である。
【００２６】
本明細書において使用する「減圧」という用語は、約１０ｍｂａｒ〜約５０ｍｂａｒの圧力を指す。
【００２７】
本明細書では、対応するラルテグラビル１グラムあたりのｍｌ数を指すために、「ｖｏｌ．」または「体積」という用語を使用する場合がある。例えば、０．５ｇのラルテグラビルを１０体積の溶媒Ｘに溶解するという記載は、０．５ｇのラルテグラビルを５ｍｌの溶媒Ｘに溶解したことを意味すると理解されるであろう。
【００２８】
本発明は、ＩＶ型と呼ばれるラルテグラビルカリウムの結晶形を含む。ＩＶ型は、６．５、７．５、８．１、１８．４および２３．２度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図１に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。ラルテグラビルカリウムの結晶形ＩＶは、１３．０、１７．５、２４．２および２５．５度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターン、図２７に示すＤＳＣサーモグラム、図２８に示すＴＧＡサーモグラム、およびそれらの組合せによって、さらに特徴づけることができる。
【００２９】
典型的には、ラルテグラビルカリウムＩＶ型は、Ｎ−メチル−ピロリドン（「ＮＭＰ」）溶媒和物であることができる。
【００３０】
本発明は、Ｖ型と呼ばれるラルテグラビルカリウムの結晶形を含む。Ｖ型は、８．０、１１．９、１８．２および２６．６度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図２に示すＸ線粉末回折パターン、１２１．９、１４４．０、１４９．３および１７０．３±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、最も低い化学シフトを示すシグナルと、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内にあるもう一つのシグナルとの間に、１１１．９、１３４．０、１３９．３および１６０．３±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、実質的に図３１に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。ラルテグラビルカリウムの結晶形Ｖは、１４．９、１９．８、２４．９、２７．７および２８．９度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターン、図２９に示すＤＳＣサーモグラム、図３０に示すＴＧＡサーモグラム、図３２に示すＦＴラマンスペクトル、およびそれらの組合せによって、さらに特徴づけることができる。
【００３１】
典型的には、ラルテグラビルカリウムＶ型は一水和物であることができ、例えば重量で約３．４％〜約３．８％の水、具体的には約３．６％の水を含有することができる。
【００３２】
上述のように、ラルテグラビルカリウムＶ型は有利な性質を有する。特に、本発明の結晶性ラルテグラビルカリウムＶ型は、ＵＳ７，７５４，７３１に開示されているラルテグラビルカリウムＩ型と比較して有意に高い溶解速度を有し、これが、ラルテグラビルの好ましい薬物動態、例えば増加したバイオアベイラビリティをもたらす。
【００３３】
本発明のラルテグラビルカリウムＶ型は、ラルテグラビル遊離ヒドロキシをテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）と混合することで反応混合物を得ること、およびＫＯＨの水溶液を加えることを含む方法によって調製することができる。典型的には、ラルテグラビル遊離ヒドロキシはラルテグラビル遊離ヒドロキシＡ１型である。ＫＯＨの水溶液の添加後に冷却ステップを設けてもよい。冷却は、例えば約−１０℃〜約５℃、または約０℃などの温度まで行うことができる。冷却後にラルテグラビルカリウムＶ型を接種してもよい。冷却に続いて、反応混合物を典型的には撹拌しながら維持する。この維持は、例えば約２．５時間〜約４８時間、例えば約２．５時間の期間にわたって行うことができる。得られたラルテグラビルカリウムをさらに単離することができる。この単離は、濾過と、適切な溶媒、好ましくはＴＨＦなどの水混和性溶媒での洗浄によって行うことができる。典型的には、濾過は室温で行われる。場合によっては、単離された沈殿物をさらに乾燥する。
【００３４】
本発明はさらに、ＶＩ型と呼ばれるラルテグラビルカリウムの結晶形を含む。ＶＩ型は、５．７、１２．７、１７．１、１９．７および２５．４度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図３に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。ラルテグラビルカリウムの結晶形ＶＩは、１１．４、１５．８および２０．３度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、さらに特徴づけることができる。
【００３５】
本発明は、ＶＩＩ型と呼ばれるラルテグラビルカリウムの結晶形を含む。ＶＩＩ型は、７．４、１１．１、１６．０および２５．８度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図４に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。ラルテグラビルカリウムの結晶形ＶＩＩは、２２．４、２５．２、２６．７および２８．７度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、さらに特徴づけることができる。
【００３６】
本発明は、ＶＩＩＩ型と呼ばれるラルテグラビルカリウムの結晶形を含む。ＶＩＩＩ型は、５．４、７．４、１３．１、１３．４、２０．６、２２．３、２４．６および２６．４度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図５に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。ラルテグラビルカリウムの結晶形ＶＩＩＩは、１４．６、２０．１、２３．０、２４．１、２７．９、２８．９および２９．５度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、さらに特徴づけることができる。
【００３７】
本発明は、ＩＸａ型と呼ばれるラルテグラビルカリウムの結晶形を含む。ＩＸａ型は、５．３、７．２、８．２、１０．６および１３．７度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図６に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。ラルテグラビルカリウムの結晶形ＩＸａは、１６．０、１７．２、１８．６、２１．４および２４．３度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、さらに特徴づけることができる。
【００３８】
本発明は、ＩＸｂ型と呼ばれるラルテグラビルカリウムの結晶形を含む。ＩＸｂ型は、５．３、７．８、８．２、１０．６、１２．２および１３．７度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図７に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。ラルテグラビルカリウムの結晶形ＩＸｂは、１８．９、１９．８、２０．１、２１．５、２２．２および２４．３度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、さらに特徴づけることができる。
【００３９】
本発明は、Ｘ型と呼ばれるラルテグラビルカリウムの結晶形を含む。Ｘ型は、５．７、８．３、１５．４、１９．１、１９．８および２０．３度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図８に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。ラルテグラビルカリウムの結晶形Ｘは、２２．５、２４．５、２５．４および２６．８度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、さらに特徴づけることができる。
【００４０】
本発明は、ＸＩ型と呼ばれるラルテグラビルカリウムの結晶形を含む。ＸＩ型は、７．９、１４．５、１５．８、１７．３、２１．１および２３．０度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図９に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。
【００４１】
本発明は、ＸＩＩ型と呼ばれるラルテグラビルカリウムの結晶形を含む。ＸＩＩ型は、５．２、８．３、１５．５、１９．１、および２８．５度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図１０に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。ラルテグラビルカリウムの結晶形ＸＩＩは、７．０、７．５、１１．８、１２．３、１４．７、および１８．１度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、さらに特徴づけることができる。
【００４２】
本発明は、ＸＩＩＩ型と呼ばれるラルテグラビルカリウムの結晶形を含む。ＸＩＩＩ型は、５．１、７．２、７．７、７．９、１１．９、および２４．３度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図１１に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。
【００４３】
本発明は、ＸＩＶ型と呼ばれるラルテグラビルカリウムの結晶形を含む。ＸＩＶ型は、４．９、７．７、１９．４、２４．１および２５．９度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図２０に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。ラルテグラビルカリウムの結晶形ＸＩＶは、１３．４、１３．８、２１．３、２４．５および３０．８度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、さらに特徴づけることができる。
【００４４】
本発明は、ＸＶ型と呼ばれるラルテグラビルカリウムの結晶形を含む。ＸＶ型は、５．２、１１．５、１５．６および２３．１度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図２１に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。ラルテグラビルカリウムの結晶形ＸＶは、１１．９、１２．９、１８．６および２５．５度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、さらに特徴づけることができる。
【００４５】
本発明は、ＸＶＩ型と呼ばれるラルテグラビルカリウムの結晶形を含む。ＸＶＩ型は、４．６、９．３、１３．９、１８．２および１８．６度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図２２に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。ラルテグラビルカリウムの結晶形ＸＶＩは、１３．４、１５．０、２２．１、および２３．６度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、さらに特徴づけることができる。
【００４６】
本発明は、単離されたラルテグラビルナトリウム塩を含む。典型的には、ラルテグラビルナトリウム塩は結晶の形態にあることができる。
【００４７】
本発明は、Ｓ１型と呼ばれるラルテグラビルナトリウムの結晶形を含む。Ｓ１型は、７．９、１１．８、１７．０、１９．７および２８．８度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図１２に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。ラルテグラビルナトリウムの結晶形Ｓ１は、１４．０、１５．０、２３．９および２７．８度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、さらに特徴づけることができる。
【００４８】
本発明は、Ｓ２型と呼ばれるラルテグラビルナトリウムの結晶形を含む。Ｓ２型は、７．８、１１．８、１９．６および２６．３度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図１３に示すＸ線粉末回折パターン、１３４．３、１４６．１、１４９．０、１５３．９および１７０．５±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、最も低い化学シフトを示すシグナルと、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内にあるもう一つのシグナルとの間に、１２４．３、１３６．１、１３９．０、１４３．９および１６０．５±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、実質的に図３３に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。ラルテグラビルナトリウムの結晶形Ｓ２は、１４．６、１７．２、２３．６、２８．１および２９．１度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、さらに特徴づけることができる。
【００４９】
本発明は、Ｓ３型と呼ばれるラルテグラビルナトリウムの結晶形を含む。Ｓ３型は、８．１、１３．６、１５．１、１６．１および２２．６度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図１４に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。ラルテグラビルナトリウムの結晶形Ｓ３は、２０．３、２３．１、２７．４、３０．２および３２．５度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、さらに特徴づけることができる。
【００５０】
上述のように、本発明のラルテグラビルナトリウムの結晶形（すなわちＳ１型、Ｓ２型およびＳ３型）は有利な性質を有する。特に、本発明のラルテグラビルナトリウムの結晶形は、ＵＳ７，７５４，７３１に開示されているラルテグラビルカリウムＩ型と比較して有意に高い溶解速度を有し、これが、ラルテグラビルの好ましい薬物動態、例えば増加したバイオアベイラビリティをもたらす。
【００５１】
本発明はさらに、ラルテグラビルの新規な塩、特にリチウム、カルシウム、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、メグルミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン塩を含む。上記の塩は単離することができる。好ましくは上記の塩は結晶の形態にある。
【００５２】
ある実施形態において、本発明は、ラルテグラビルリチウム塩を含む。
【００５３】
ある実施形態において、本発明は、１０．４、１１．９、１５．６、１７．２、２０．３度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図１５に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけられる、リチウム塩の結晶形を含む。ラルテグラビルリチウム塩の上記の結晶形は、８．１、１４．４、２１．３、２５．３、および３０．１度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、さらに特徴づけることができる。
【００５４】
ある実施形態において、本発明は、６．５、９．９、１８．０、１９．０および２１．１度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図１６に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけられる、ラルテグラビルカルシウム塩の結晶形を含む。
【００５５】
ある実施形態において、本発明は、１２．４、１６．７、１７．９、１８．６および２０．９度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、４．２、６．６、８．４、１６．９および２１．１度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図１７または２６に示すＸ線粉末回折パターン、１２１．７、１３０．２、１４１．６、１５２．０±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、最も低い化学シフトを示すシグナルと、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内にあるもう一つのシグナルとの間に、１１０．４、１１８．９、１３０．３および１４０．７±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、実質的に図３４に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけられる、ラルテグラビルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の結晶形を含む。ラルテグラビルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の上記の結晶形は、９．０、１３．６、１５．０、および２２．６度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、さらに特徴づけることができる。あるいは、上記のデータのいずれかで規定されるラルテグラビルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の結晶形を、９．２、１０．２、１２．６、１３．８、１５．２および１８．０度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸＲＰＤパターンによって、さらに特徴づけることもできる。
【００５６】
ある実施形態において、本発明は、７．０、１２．６、１３．９、１７．８、２６．９度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図１８に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけられる、ラルテグラビルジエチルアミン塩の結晶形を含む。ラルテグラビルの上記の結晶形は、１０．８、１９．８、２１．６、および２３．２度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折によって、さらに特徴づけることができる。
【００５７】
ある実施形態において、本発明は、１２．６、１６．９、１７．６、１７．９、および２１．２度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図１９に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけられる、ラルテグラビルジイソプロピルアミン塩の結晶形を含む。ラルテグラビルの上記の結晶形は、６．２、８．８、１９．３、２３．０、および２６．８度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、さらに特徴づけることができる。
【００５８】
ある実施形態において、本発明はラルテグラビルメグルミン塩を含む。ラルテグラビルメグルミン塩は、１４２６．９、８５０．７、３０７５．３、２９４５．６、１５７５．７、１４２６．９、１３３９．１、１０５２．９、８５０．７、８２７．８ｃｍ−１±２ｃｍ−１にピークを有するＦＴラマンスペクトル、実質的に図３５に示すＦＴラマンスペクトル、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。
【００５９】
ラルテグラビルメグルミンは非晶質の形態をとりうる。ラルテグラビルメグルミン塩の非晶質形は、実質的に図３６に示すＸ線粉末回折パターンによって特徴づけることができる。
【００６０】
上述のように、ラルテグラビルメグルミン塩は有利な性質を有する。特に、本発明のラルテグラビルメグルミンは、ＵＳ７，７５４，７３１に開示されているラルテグラビルカリウムＩ型と比較して有意に高い溶解速度を有し、これが、ラルテグラビルの好ましい薬物動態、例えば増加したバイオアベイラビリティをもたらす。
【００６１】
本発明はラルテグラビル遊離ヒドロキシの結晶形も記載する。
【００６２】
ある実施形態において、本発明は、Ａ１型と呼ばれるラルテグラビル遊離ヒドロキシの結晶形を含む。Ａ１型は、６．４、８．３、１０．９、１２．８および１５．６度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、図２３に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。ラルテグラビル遊離ヒドロキシの結晶形Ａ１は、１１．９、１３．８、１６．３、２１．７および２３．８度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、さらに特徴づけることができる。
【００６３】
もう一つの実施形態において、本発明は、Ａ２型と呼ばれるラルテグラビル遊離ヒドロキシの結晶形を含む。Ａ２型は、８．１、１３．６、１５．１、１６．１、２２．６および２３．１度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、図２４に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。ラルテグラビル遊離ヒドロキシの結晶形Ａ２は、２０．３、２５．５、２７．４、３０．２および３２．５度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、さらに特徴づけることができる。
【００６４】
もう一つの実施形態において、本発明は、Ａ３型と呼ばれるラルテグラビル遊離ヒドロキシの結晶形を含む。Ａ３型は、７．８、１１．８、１５．５、１６．３、２３．３および２８．５度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図２５に示すＸ線粉末回折パターン、およびそれらの組合せから選択されるデータによって特徴づけることができる。ラルテグラビル遊離ヒドロキシの結晶形Ａ３は、１３．５、１８．４、２２．０、２５．１、および２６．７度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、さらに特徴づけることができる。
【００６５】
ラルテグラビル遊離ヒドロキシの上記の結晶形は、例えば、米国特許出願公開第２００６／０１２２２０５号の実施例１ステップ９で述べられているようにラルテグラビル遊離ヒドロキシをカリウム塩基などの塩基と反応させることによって、ラルテグラビルカリウムなどのラルテグラビル塩、またはその製剤を調製するために、使用することができる。
【００６６】
ラルテグラビルの上述の塩および固体形は、ラルテグラビルカリウム塩およびその医薬製剤を調製するために使用することができる。
【００６７】
本発明は、ラルテグラビルカリウムを調製する方法であって、ラルテグラビルの上記塩および固体形のいずれか１つを本発明の方法によって調製すること、およびそれをラルテグラビルカリウムに転化することを含む方法を含む。転化は、例えば、ラルテグラビル遊離ヒドロキシが得られるようにラルテグラビル塩を酸性化し、形成されたラルテグラビル遊離ヒドロキシをさらにカリウム塩基と反応させることによって行うことができる。
【００６８】
本発明はさらに、１）上述のラルテグラビル塩またはラルテグラビル遊離ヒドロキシおよびその結晶形の任意の１つまたは組合せと少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物、および２）医薬組成物の製造における上記ラルテグラビル塩またはラルテグラビル遊離ヒドロキシおよびその結晶形の任意の１つまたは組合せの使用、および３）ＨＩＶ感染を患っている人を処置する方法であって、本明細書に記載するラルテグラビル塩またはラルテグラビル遊離ヒドロキシの形態の任意の１つまたは複数を含む医薬組成物の有効量の投与を含む方法を含む。
【００６９】
本医薬組成物はＨＩＶ感染の処置または予防に役立ちうる。本発明は、薬剤として、好ましくはＨＩＶ感染の処置または予防に使用するための、上述のラルテグラビル塩またはラルテグラビル遊離ヒドロキシおよびその結晶形も提供する。
【００７０】
特定の好ましい実施形態および実例に関して本発明を説明したので、本明細書に記載し例示した発明への、本明細書に開示する発明の要旨および範囲から逸脱しない変更を、当業者は理解することができる。発明の理解を助けるために実施例を記載するが、決して、これらを発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【００７１】
Ｘ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）法：
ラルテグラビル塩およびラルテグラビル遊離ヒドロキシの結晶形のＸ線粉末回折分析は、同じ結果を与える２つの異なるＸ線回折計の１つで行った。一方の計器はＴｈｅｒｍｏ  ＡＲＬ，ＳｃｉｎｔａｇＸ線粉末回折計モデルＸ’ＴＲＡであった。Ｓｃｉｎｔａｇ回折計での分析は、Ｃｕ管固体検出器、円形ゼロバックグラウンド石英プレート付き円形標準アルミニウム試料ホルダで行った。銅Ｋα１放射線（λ＝１．５４Å）を使用した。走査パラメータは、範囲：２〜４０度（２θ）、走査モード：連続スキャン、ステップサイズ：０．０５度、および走査速度：３度／分であった。他方の計器はＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ粉末回折計であった。この計器を使用する場合は、ケイ素ＰＷ１８１７／３２「ゼロバックグラウンド」ホルダに、試料を直接適用した。Ｘ線管はＰＷ３３７３／００、ＣｕアノードＬＦＦおよびＸ線放射λ（ＣｕＫα１）＝１．５４Åであった。走査パラメータは、範囲：２〜４０度（２θ）、走査モード：連続スキャン、ステップサイズ：０．０１６７度、および走査速度：０．０５度／秒だった。
【００７２】
ピーク位置は、測定される試料と混合された内部標準として、ケイ素粉末を使用することによって決定した。ケイ素（１１１）ピークの位置を２８．４５度（２θ）に補正した。ピークの位置をそれぞれ補正したが、本願の図面に示すディフラクトグラムでは補正を行わなかった。
【００７３】
示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）法：
計器：ＤＳＣ  Ｑ１０００  Ｖ９．８ビルド２９６
モジュール：ＤＳＣ標準セルＲＣ
パン：アルミニウム標準
ガス：窒素５０．０ｍｌ／分
勾配：２５℃から３００℃まで１０℃／分
【００７４】
熱重量分析（「ＴＧＡ」）法：
計器：ＡｕｔｏＴＧＡ  ２９５０ＨＲ  Ｖ５．４Ａ
モジュール：ＴＧＡ  １０００℃
試料サイズ：約２０ｍｇ
パン：白金
ガス１：窒素６０ｍｌ／分
【００７５】
ラマン法：
ラルテグラビルカリウムＶ型を測定するためのラマン法：
粉末試料を５ｍｍ  ＮＭＲチューブに充填し、１０６４ｎｍ  Ｎｄ：ＹＶＯ４励起レーザー、ＣａＦ２ビームスプリッタおよびＧｅ検出器を装備したＮＸＲ  ＦＴ−ラマンモジュール付きのＮｉｃｏｌｅｔ  ６７００  ＦＴ−ＩＲ分光計で、ラマンスペクトルを記録した。
計器パラメータ：
スペクトル範囲：４０００〜１５５ｃｍ−１
分解能：４．０ｃｍ−１
スキャン数：１２８
レーザー出力：１．５Ｗ
ラルテグラビルメグルミン塩を測定するためのラマン法：
計器：ＨＰＧｅ  ＮＩＲ検出器を装備したＭｕｌｔｉＲａｍ，Ｂｒｕｋｅｒ，Ｔ．Ｎｏ．ＩＲＦＳ２７
レーザー：９３９５．２ｃｍ−１
レーザー出力：１５０ｍＷ
解像度：４ｃｍ−１
スキャン数：２０
【実施例】
【００７６】
参考例
出発物質であるラルテグラビル遊離ヒドロキシおよびラルテグラビルカリウムは、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２００６／０１２２２０５に記載の方法に従って調製することができる。
【００７７】
出発物質である非晶質ラルテグラビルカリウムは、ラルテグラビルカリウム（４５ｇ）を水（１０〜３０ｖｏｌ．）に溶解し、その結果生じた溶液を室温で噴霧乾燥器にポンプ輸送することによって調製することができる。入口温度を１２０〜１３０℃に設定し、出口温度を７５〜８０℃に設定した。あるいは、下記実施例１５において述べる方法に従って、非晶質ラルテグラビルカリウムを調製した。
【００７８】
実施例１：ラルテグラビルカリウムＩＶ型の調製
室温のＮ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）（１．５ｍｌ）に完全に溶解したラルテグラビル遊離ヒドロキシ（５００ｍｇ）を、バイアル（２０ｍｌ）に投入した。３０％ＫＯＨ水溶液（０．１６２ｍｌ）を加えた。その混合物を室温で２１時間撹拌した。ＮＭＰ（７．５ｍｌ）を追加し、その混合物を室温でさらに６．５時間撹拌した。固形物が沈殿し、それを減圧下で濾過することで、湿ラルテグラビルカリウム結晶形ＩＶを得た。この湿生成物を真空乾燥器中、４０℃において終夜乾燥することで、ラルテグラビルカリウム結晶形ＩＶを得た。
【００７９】
実施例２：ラルテグラビルカリウムＶ型の調製
バイアル（２０ｍｌ）に、室温で、ラルテグラビル遊離ヒドロキシ（５００ｍｇ）およびシクロヘキサン（２．５ｍｌ）を投入した。３０％ＫＯＨ水溶液（０．１６２ｍｌ）を加えた。シクロヘキサン（５ｍｌ）を追加した。その混合物を室温で２５時間撹拌した。ゲル状固形物が沈殿し、それをスパチュラを使って混合物から取り出した後、減圧下で濾過することで、湿ラルテグラビルカリウム結晶形Ｖを得た。生成物を真空乾燥器中、４０℃において終夜乾燥することで、ラルテグラビルカリウム結晶形Ｖを得た。
【００８０】
実施例３：ラルテグラビルカリウムＶ型の調製
室温の蒸留水（１１ｍｌ）に完全に溶解したラルテグラビルカリウム（３００ｍｇ）を、バイアル（２０ｍｌ）に投入した。ロータリーエバポレーターを使ってその溶液を濃縮することで、湿ラルテグラビルカリウム結晶形Ｖを得た。
【００８１】
実施例４：ラルテグラビルカリウムＶ型の調製
バイアル（２０ｍｌ）に非晶質ラルテグラビルカリウム（２００ｍｇ）を投入し、蒸留水を２滴加えた。その混合物を、室温で１時間、減圧することなく、ロータリーエバポレーターで撹拌した。生成物を真空乾燥器中、４５℃において終夜乾燥することで、ラルテグラビルカリウム結晶形Ｖを得た。
【００８２】
実施例５：ラルテグラビルカリウムＶ型の調製
蒸留水（１ｍＬ）中の非晶質ラルテグラビルカリウム（１ｇ）を、室温で８０分間、減圧することなく、ロータリーエバポレーターで撹拌した。得られた生成物を減圧濾過によって単離し、蒸留水（０．７５ｍｌ）で洗浄した。生成物を真空乾燥器中、４５℃において終夜乾燥することで、ラルテグラビルカリウム結晶形Ｖを得た。
【００８３】
実施例６：ラルテグラビルカリウムＶ型の調製
バイアル（２０ｍＬ）に、ラルテグラビル遊離Ａ１型（０．５ｇ）およびヘプタンと水の混合物（９：１，１０ｖｏｌ）を投入した。ＫＯＨ３０％（１当量）を室温で加えた。ラルテグラビルカリウムＶ型の種晶を加えた。こうして形成された粘着性スラリーを４時間撹拌した後、濾過した。こうして得られた生成物を、真空乾燥器中、４０℃において終夜乾燥することで、ラルテグラビルカリウム結晶形Ｖを得た。
【００８４】
実施例７：ラルテグラビルカリウムＶ型の調製
メカニカルスターラーを装備した５０ｍＬフラスコに、水（１ｖｏｌ）、ＫＯＨ８５％（１当量）およびラルテグラビル遊離Ａ１型（１ｇ）を投入した。透明な溶液が得られた。ヘプタン（９ｖｏｌ）を室温で加えた。ラルテグラビルカリウムＶ型の種晶を加えたところ、スラリーが形成された。そのスラリーを２．５時間撹拌した後、濾過し、生成物を真空乾燥器中、４０℃において終夜乾燥することで、ラルテグラビルカリウム結晶形Ｖを得た。
【００８５】
実施例８：ラルテグラビルカリウムＶ型の調製
メカニカルスターラーを装備した５０ｍＬフラスコに、水（１ｖｏｌ）、ＫＯＨ８５％（１当量）およびラルテグラビル遊離Ａ１型（１ｇ）を投入した。透明な溶液が得られた。その溶液を氷浴で冷却した。トルエン（９ｖｏｌ）を加えた。ラルテグラビルカリウムＶ型の種晶を加えたところ、スラリーが形成された。そのスラリーを２．５時間撹拌した後、濾過し、こうして得られた生成物を真空乾燥器中、４０℃において終夜乾燥することで、ラルテグラビルカリウム結晶形Ｖを得た。
【００８６】
実施例９：ラルテグラビルカリウムＶ型の調製
メカニカルスターラーを装備した５０ｍＬフラスコに、水（２ｖｏｌ）、ＫＯＨ８５％（１当量）およびＲＬＴ遊離Ａ１型（１ｇ）を投入した。透明な溶液が得られた。その溶液を氷浴で冷却した。ヘプタン（８ｖｏｌ）を加えた後、ラルテグラビルカリウムＶ型の種晶を添加した。こうして形成された粘着性スラリーを２．５時間撹拌し、濾過した。こうして得られた生成物を真空乾燥器中、４０℃において終夜乾燥することで、ラルテグラビルカリウム結晶形Ｖを得た。
【００８７】
実施例１０：ラルテグラビルカリウムＶ型の調製
メカニカルスターラーを装備した５０ｍＬフラスコに、水（１ｖｏｌ）、ＫＯＨ８５％（１当量）およびラルテグラビル遊離Ａ１型（１ｇ）を投入した。透明な溶液が得られた。その溶液を氷浴で冷却した。ヘプタン（９ｖｏｌ）を加え、ラルテグラビルカリウムＶ型の種晶を加えた。こうして形成された粘着性スラリーを２．５時間撹拌し、濾過した。こうして得られた生成物を真空乾燥器中、４０℃において終夜乾燥することで、ラルテグラビルカリウム結晶形Ｖを得た。
【００８８】
実施例１１：ラルテグラビルカリウムＶＩ型の調製
バイアル（２０ｍｌ）に、室温で、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ  （１０００：１，０．２ｍｌ）中のラルテグラビル遊離ヒドロキシ（２００ｍｇ）スラリーを投入した。そのスラリーを５０℃に加熱した。４５％ＫＯＨ水溶液（０．０４４ｍｌ）を５０℃でその溶液に加えた。その結果生じた混合物を５０℃で５．５時間撹拌した。この混合物に蒸留Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）を滴下すると、無色の溶液が生成した。次に、溶媒を減圧下で除去することで、湿ラルテグラビルカリウム結晶形ＶＩを得た。生成物を真空乾燥器中、４０℃において３．５時間乾燥することで、ラルテグラビルカリウム結晶形ＶＩを得た。
【００８９】
実施例１２：ラルテグラビルカリウムＶＩＩ型の調製
フラスコ（１００ｍｌ）に、室温の１，４−ジオキサン（３５ｍｌ）に完全に溶解したラルテグラビル遊離ヒドロキシ（５００ｍｇ）を投入した。３０％ＫＯＨ水溶液（０．１６２ｍｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温で２４時間撹拌した。固形物が沈殿し、それを減圧下で濾過することで、湿ラルテグラビルカリウム結晶形ＶＩＩを得た。
【００９０】
実施例１３：ラルテグラビルカリウムＶＩＩ型の調製
バイアル（２０ｍｌ）に、非晶質ラルテグラビルカリウム（５００ｍｇ）およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）を投入した。その混合物をソニケーター中、室温で５０分間撹拌した。生成物を濾過してから、真空乾燥器中、４５℃において終夜乾燥することで、ラルテグラビルカリウム結晶形ＶＩＩを得た。
【００９１】
実施例１４：ラルテグラビルカリウムＶＩＩＩ型の調製
バイアル（２０ｍｌ）に非晶質ラルテグラビルカリウム（５００ｍｇ）と乾燥エタノール（２．５ｍｌ）を投入することで、スラリーを形成させた。そのスラリーを６０℃で２４時間撹拌した。乾燥エタノール（２．５ｍｌ）を加え、その結果生じた混合物を６０℃でさらに７．５時間撹拌した。生成物を減圧濾過によって単離し、乾燥エタノール（０．５ｍｌ）で洗浄した。湿ラルテグラビルカリウムを結晶形ＶＩＩＩとして得た。
【００９２】
実施例１５：ラルテグラビルカリウムＩＸａ型の調製
バイアル（２０ｍｌ）に非晶質ラルテグラビルカリウム（５００ｍｇ）とシクロヘキサン（２．５ｍＬ）を投入することで、混合物を形成させた。その混合物を室温で２４時間撹拌してから、６０℃に加熱し、６０℃でさらに２４時間撹拌した。シクロヘキサンが終夜、蒸発したので、シクロヘキサン（２ｍＬ）を追加した。得られた生成物を減圧濾過によって単離した後、真空乾燥器中、４５℃において終夜乾燥することで、非晶質ラルテグラビルカリウムを得た。非晶質ラルテグラビルカリウムをアルミニウム（標準ＤＳＣ）るつぼ中、１０℃／分の加熱速度で２５０℃まで加熱することで、ラルテグラビルカリウムＩＸａ型を得た。
【００９３】
実施例１６：ラルテグラビルカリウムＩＸｂ型の調製
バイアル（２０ｍｌ）に非晶質ラルテグラビルカリウム（２５０ｍｇ）を投入し、室温のシクロペンチルメチルエーテル（２０ｍＬ）が入っている密閉１００ｍＬ容器に入れた。容器を４０日にわたって室温に維持した。生成物を真空乾燥器中、４５℃において終夜乾燥することで、ラルテグラビルカリウムＩＸｂ型を得た。
【００９４】
実施例１７：ラルテグラビルカリウムＸ型の調製
バイアル（２０ｍｌ）にラルテグラビル遊離ヒドロキシ（０．５ｇ）とアセトニトリル（７．５ｍＬ）を投入することで溶液を得た。その溶液に室温でＫＯＨ８５％（７５．６ｍｇ）を加えた。次にその溶液を４０分間超音波処理した。生成物を減圧濾過によって単離することで、ラルテグラビルカリウムＸ型を得た。
【００９５】
実施例１８：ラルテグラビルカリウムＸＩ型の調製
実施例１７に従って調製されたラルテグラビルカリウム結晶形Ｘを真空乾燥器中、４５℃において終夜乾燥することで、ラルテグラビルカリウム結晶形ＸＩを得た。
【００９６】
実施例１９：ラルテグラビルカリウムＸＩＩ型の調製
磁気撹拌機を備えた５０ｍｌフラスコに、ラルテグラビル遊離ヒドロキシ（３ｇ，純度９９．６６％，アッセイ９０．７３）を投入した。アセトニトリル（２６．２ｍｌ，８．６２ｖｏｌ）を加えることで、スラリーを形成させた。そのスラリーを透明な溶液が得られるまで４５℃に加熱した。熱時濾過を行い、濾過された溶液を４５℃に再加熱し、ＫＯＨ３０％溶液を１５分間で滴下した（１ｍｌ，０．９９当量）（ＫＯＨ溶液の添加後に沈殿が観察された）。その溶液を４時間かけて室温まで冷却したところ、スラリーが形成された。そのスラリーを濾過し、集めた生成物をアセトニトリル（１ｍｌ）で洗浄した。生成物を減圧下、４０℃において終夜乾燥することで、ラルテグラビルカリウム結晶形ＸＩＩを得た（２．７ｇ，純度９９．６３％）。
【００９７】
実施例２０：ラルテグラビルカリウムＸＩＩＩ型の調製
バイアル（２０ｍｌ）にラルテグラビル遊離ヒドロキシ（０．２５ｇ）とペンタノール（２ｍＬ）を投入することで、溶液を形成させた。ＫＯＨ８５％（３８ｍｇ）を室温で加えて溶液を形成させた。この溶液を３時間撹拌した。生成物が沈殿し、それを遠心濾過によって単離した。単離された生成物を真空乾燥器中、４０℃において５時間乾燥することで、ラルテグラビルカリウム結晶形ＸＩＩＩを得た。
【００９８】
実施例２１：ラルテグラビルカリウムＸＩＶ型の調製
磁気撹拌機を装備したバイアル（２０ｍｌ）にラルテグラビル遊離（２５０ｍｇ）およびトルエン（２．５ｍＬ）を投入した。透明な溶液が得られた。ＫＯＨ３０％（８０μＬ）を室温で加え、反応を５時間撹拌した。固形沈殿物が形成され、それを濾過によって分離した。生成物を真空乾燥器中、４５℃において終夜乾燥することで、ラルテグラビルカリウムＸＩＶ型を得た。
【００９９】
実施例２２：ラルテグラビルカリウムＸＶ型の調製
バイアル（２０ｍｌ）にラルテグラビル遊離（０．２５ｇ）とペンタノール（２ｍＬ）を投入することで、溶液を形成させた。ＫＯＨ８５％（３８ｍｇ）を室温で加えた。溶液を３時間撹拌した。生成物が沈殿し、それを遠心濾過によって単離した。湿試料を分析したところ、ラルテグラビルカリウム結晶形ＸＶが得られたことが示された。
【０１００】
実施例２３：ラルテグラビルカリウムＸＶ型の調製
ラルテグラビル遊離ヒドロキシ（４０ｍｇ）を２ｍＬのイソプロパノールに懸濁し、ＫＯＨ−１ｇ／ｍＬ（１００μＬ）を加えた。その混合物を振とう器上で３時間放置した。湿結晶を単離し、分析したところ、ラルテグラビルカリウムＸＶ型が得られたことが示された。
【０１０１】
実施例２４：ラルテグラビルカリウムＸＶＩ型の調製
メカニカルスターラーを装備した１００ｍＬフラスコに水（１ｖｏｌ）、ＫＯＨ８５％（１当量）およびラルテグラビル遊離Ａ１型（５ｇ）を投入したところ、透明な溶液が得られた。その溶液を氷浴で冷却した。トルエン（９ｖｏｌ）を加え、ラルテグラビルカリウムＶ型の種晶を加えたところ、スラリーが形成された。そのスラリーを終夜撹拌し、濾過することで、ＸＶＩ型の湿試料を得た。
【０１０２】
実施例２５：ラルテグラビルナトリウムＳ１型の調製
バイアル（２０ｍｌ）にラルテグラビル遊離ヒドロキシ（２５０ｍｇ）およびアセトン（６ｍｌ）を投入した。ＮａＯＨの溶液−１Ｎ（０．５６ｍｌ）を加えた。その結果生じた溶液を室温で２４時間撹拌した後、４℃で１６時間撹拌した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、その結果生じた混合物を４℃でさらに１６時間撹拌した。固形物が沈殿し、それを減圧下で濾過し、真空乾燥器中、４５℃で終夜乾燥した。その結果得られた生成物をＸＲＰＤで分析したところ、それはラルテグラビルナトリウム結晶形Ｓ１のパターンを示した。
【０１０３】
実施例２６：ラルテグラビルナトリウムＳ２型の調製
バイアル（２０ｍｌ）にラルテグラビル遊離ヒドロキシ（２５０ｍｇ）およびシクロヘキサン（５ｍｌ）を投入した。ＮａＯＨの溶液−１Ｎ（０．５６ｍｌ）を加えた。その結果生じた溶液を室温で２４時間撹拌したところ、固形物が沈殿した。その固形物を減圧下で濾過し、真空乾燥器中、４５℃で終夜乾燥した。その結果得られた生成物をＸＲＰＤで分析したところ、それはラルテグラビルナトリウム結晶形Ｓ２のパターンを示した。
【０１０４】
実施例２７：ラルテグラビルナトリウムＳ２型の調製
三口丸底フラスコ（１００ｍｌ）にラルテグラビル遊離ヒドロキシ（５ｇ）およびアセトン（５０ｍｌ）を投入した。ＮａＯＨの溶液−１Ｎ（１１．２ｍｌ）を加えることで、懸濁液を得た。４０℃に加熱すると溶解が起こった。次に、その溶液を室温に冷却し、撹拌した。この時点では沈殿は起こらなかった。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え、その溶液を終夜撹拌したところ、その間に固形物が沈殿した。その固形物を減圧下で濾過し、真空乾燥器中、５５℃で終夜乾燥した。その結果得られた生成物をＸＲＰＤで分析したところ、それはラルテグラビルナトリウム結晶形Ｓ２のパターンを与えた。
【０１０５】
実施例２８：ラルテグラビルナトリウムＳ２型の調製
三口丸底フラスコ（１００ｍｌ）にラルテグラビル遊離ヒドロキシ（５ｇ）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）を投入した。ＮａＯＨの溶液−１Ｎ（１１．２ｍｌ）を加えることで、懸濁液を得た。４０℃に加熱すると溶解が起こった。その溶液を室温まで冷却し、撹拌した。この時点では沈殿は起こらなかった。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え、その溶液を終夜撹拌したところ、その間に固形物が沈殿した。その固形物を減圧下で濾過し、真空乾燥器中、５５℃で終夜乾燥した。その結果得られた生成物をＸＲＰＤで分析したところ、ラルテグラビルナトリウム結晶形Ｓ２のパターンが得られた。
【０１０６】
実施例２９：ラルテグラビルナトリウムＳ２型の調製
三口丸底フラスコにラルテグラビル遊離ヒドロキシ（５ｇ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を投入した。ＮａＯＨの溶液−１Ｎ（１１．２ｍｌ）を加えることで懸濁液を得た。４０℃に加熱すると溶解が起こった。その溶液を室温まで冷却し、撹拌した。沈殿が起こり、４時間後に固形物を減圧下で濾過し、真空乾燥器中、５５℃で終夜乾燥した。その結果得られた生成物をＸＲＰＤで分析したところ、それはラルテグラビルナトリウム結晶形Ｓ２のパターンを与えた。
【０１０７】
実施例３０：ラルテグラビルナトリウムＳ３型の調製
バイアル（２０ｍｌ）にラルテグラビル遊離ヒドロキシ（２５０ｍｇ）およびギ酸メチル（７．５ｍｌ）を投入した。ＮａＯＨの溶液−１Ｎ（０．５６ｍｌ）を加えた。その結果生じた溶液を室温で２４時間撹拌した後、４℃で１６時間撹拌した。ジエチルエーテル（７．５ｍｌ）を加えたところ、固形物が沈殿した。その固形物を減圧下で濾過し、真空乾燥器中、４５℃で終夜乾燥した。その結果得られた生成物をＸＲＰＤで分析したところ、それはラルテグラビルナトリウム結晶形Ｓ３のパターンを与えた。
【０１０８】
実施例３１：ラルテグラビルリチウム塩の調製
ラルテグラビル遊離ヒドロキシ（２５．２ｍｇ）をアセトン（０．２５０ｍＬ）に懸濁し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．０６２ｍＬ）を一度に加えた。その混合物をよく振とうしたところ、透明な溶液が数秒以内に得られた。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、その結果生じた固形残差を減圧下、周囲温度で約２４時間乾燥した。生成物をＸＲＰＤで特徴づけた。
【０１０９】
実施例３２：ラルテグラビルカルシウム塩の調製
ラルテグラビル遊離ヒドロキシ（２５．８ｍｇ）と水酸化カルシウム（約４．６ｍｇ）の物理的混合物を７０／３０テトラヒドロフラン／水に懸濁した。その混合物をよく振とうし、その結果生じた懸濁液を、４時間ごとに入／切を繰り返すようにプログラムされた電源を持つＨｅｉｄｏｌｐｈ振とうインキュベータを使って、室温と５０℃の間の温度サイクルに付した。約７２時間後に、シリンジを使って過剰の溶媒をデカントし、固形残渣を減圧下、周囲温度で、約２４時間乾燥した。生成物をＸＲＰＤで特徴づけた。
【０１１０】
実施例３３：ラルテグラビルｔ−ブチルアミン塩の調製
ラルテグラビル遊離ヒドロキシ（２４．６ｍｇ）を酢酸エチル（０．２５０ｍＬ）に懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（６．５μｌ）を加えた。その混合物をよく振とうし、その結果生じた懸濁液を、４時間ごとに入／切を繰り返すようにプログラムされた電源を持つＨｅｉｄｏｌｐｈ振とうインキュベータを使って、周囲温度と５０℃の間の温度サイクルに付した。約７２時間後に、シリンジを使って過剰の溶媒をデカントし、固形残渣を減圧下、周囲温度で、約２４時間乾燥した。生成物をＸＲＰＤで特徴づけた。
【０１１１】
実施例３４：ラルテグラビルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の調製
三口丸底フラスコ（１００ｍｌ）にラルテグラビル遊離ヒドロキシ（５ｇ）、イソプロピルアルコール（４５ｍｌ）および水（５ｍｌ）を投入することで混合物を得た。その混合物を４０℃に加熱し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１３００μｌ）を滴下した。ほぼ溶解が起こった後に、大量の沈殿が生じた。得られた固体を減圧下で濾過し、真空乾燥器中、５５℃で終夜乾燥した。その結果得られた生成物をＸＲＰＤで特徴づけた。
【０１１２】
実施例３５：ラルテグラビルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の調製
三口丸底フラスコ（１００ｍｌ）にラルテグラビル遊離ヒドロキシ（５ｇ）、エタノール（４５ｍｌ）および水（５ｍｌ）を投入することで混合物を得た。その混合物を４０℃に加熱し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１３００μｌ）を滴下した。ほぼ溶解が起こった後に、大量の沈殿が生じた。沈殿を減圧下で濾過し、真空乾燥器中、５５℃で終夜乾燥した。その結果得られた生成物をＸＲＰＤで特徴づけた。
【０１１３】
実施例３６：ラルテグラビルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の調製
三口丸底フラスコ（１００ｍｌ）にラルテグラビル遊離ヒドロキシ（５ｇ）およびアセトン（５０ｍｌ）を投入することで混合物を得た。その混合物を４０℃に加熱し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１３００μｌ）を滴下した。溶解が起こった後に、大量の沈殿が生じた。沈殿を減圧下で濾過し、真空乾燥器中、５５℃で終夜乾燥した。その結果得られた生成物をＸＲＰＤで特徴づけた。
【０１１４】
実施例３７：ラルテグラビルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の調製
三口丸底フラスコ（１００ｍｌ）にラルテグラビル遊離ヒドロキシ（５ｇ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を投入することで混合物を得た。得られた混合物を４０℃に加熱し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１３００μｌ）を滴下した。溶解が起こった後に、大量の沈殿が生じた。沈殿を減圧下で濾過し、真空乾燥器中、５５℃で終夜乾燥した。その結果得られた生成物をＸＲＰＤで特徴づけた。
【０１１５】
実施例３８：ラルテグラビルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の調製
三口丸底フラスコ（１００ｍｌ）にラルテグラビル遊離ヒドロキシ（５ｇ）、エタノール（６５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を投入することで混合物を得た。得られた混合物を４０℃に加熱し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１３００μｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液を滴下した。溶解後に、その溶液を室温まで冷却した。沈殿が生じ、得られた固形物を減圧下で濾過し、真空乾燥器中、５５℃で終夜乾燥した。その結果得られた生成物をＸＲＰＤで特徴づけた。
【０１１６】
実施例３９：ラルテグラビルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の調製
三口丸底フラスコ（１００ｍｌ）にラルテグラビル遊離ヒドロキシ（５ｇ）およびアセトン（７５ｍＬ）を投入することで混合物を得た。得られた混合物を撹拌し、室温で溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１３００μｌ）のアセトン（２ｍｌ）溶液を滴下した。大量の沈殿が生じ、得られた固形物を減圧下で濾過し、真空乾燥器中、５５℃で終夜乾燥した。その結果得られた生成物をＸＲＰＤで特徴づけた。
【０１１７】
実施例４０：ラルテグラビルジエチルアミン塩の調製
ラルテグラビル遊離ヒドロキシ（２４．６ｍｇ）を酢酸エチル（０．２５０ｍＬ）に懸濁し、ジエチルアミン（６．４μｌ）を加えた。その混合物をよく振とうし、加熱すると固形物が溶解した。その結果生じた溶液を、４時間ごとに入／切を繰り返すようにプログラムされた電源を持つＨｅｉｄｏｌｐｈ振とうインキュベータを使って、周囲温度と５０℃の間の温度サイクルに付した。約７２時間後に、窒素気流下で溶媒を蒸発させ、固形残渣を減圧下、周囲温度で、約２４時間乾燥した。生成物をＸＲＰＤで特徴づけた。
【０１１８】
実施例４１：ラルテグラビルジイソプロピルアミン塩の調製
ラルテグラビル遊離ヒドロキシ（２５．２ｍｇ）をトルエン（０．２５０ｍＬ）に懸濁し、その懸濁液にジイソプロピルアミン（８．７μｌ）を加えた。その混合物を振とうし、その結果得られた懸濁液を、４時間ごとに入／切を繰り返すようにプログラムされた電源を持つＨｅｉｄｏｌｐｈ振とうインキュベータを使って、周囲温度と５０℃の間の温度サイクルに付した。約７２時間後に、シリンジを使って過剰の溶媒をデカントし、固形残渣を減圧下、周囲温度で約２４時間乾燥した。生成物をＸＲＰＤで特徴づけた。
【０１１９】
実施例４２：ラルテグラビル遊離ヒドロキシＡ１型の調製
ラルテグラビルカリウム（約３．４ｇ）の水溶液を、ｐＨ２が得られるまで、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。酸性化したその溶液を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）／イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（４００ｍｌ／１００ｍｌ）の混合物で抽出した。有機抽出物を蒸発乾固した。ラルテグラビル遊離ヒドロキシ（３．１ｇ）を白色粉末として得た。
【０１２０】
実施例４３：ラルテグラビル遊離ヒドロキシＡ１型の調製
ラルテグラビルカリウム（約２ｇ）の水溶液を、ｐＨ２が得られるまで、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。酸性化したその溶液をＭＴＢＥ（６００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を蒸発乾固した。ラルテグラビル遊離ヒドロキシ（１．５ｇ）が白色粉末として得られた。
【０１２１】
実施例４４：ラルテグラビル遊離ヒドロキシＡ２型の調製
バイアル（２０ｍｌ）にラルテグラビル遊離ヒドロキシＡ１型（５００ｍｇ）およびシクロヘキサン（２．５ｍｌ）を投入した。その混合物を５０℃に加熱してから、室温まで冷却した。冷却した混合物に蒸留水（０．１５９ｍｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温で２４時間撹拌した。固形物が沈殿し、それを減圧下での濾過によって分離することで、ラルテグラビル遊離ヒドロキシ結晶形Ａ２を得た。得られた生成物をＸＲＰＤで分析したところ、ラルテグラビル遊離ヒドロキシＡ２型であった。
【０１２２】
実施例４５：ラルテグラビル遊離ヒドロキシＡ３型の調製
磁気撹拌機を備えた２Ｌフラスコにラルテグラビル遊離ヒドロキシ（２３ｇ／２６ｇ）を投入した。メタノール（１６００ｍｌ、３２ｖｏｌ）を加え、その結果生じたスラリーを加熱還流した。これにより、透明な溶液が得られた。その溶液を８時間かけてゆっくり室温まで冷却したところ、スラリーが形成された。そのスラリーを濾過し、集められた生成物をメタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。次に生成物を減圧下、４０℃において終夜乾燥することで、ラルテグラビル遊離ヒドロキシＡ３型を得た。
【０１２３】
実施例４６：ラルテグラビルカリウムＶ型の調製
メカニカルスターラーを装備した１００ｍｌ三口丸底フラスコにラルテグラビル遊離ヒドロキシ（２ｇ）およびＴＨＦ（１５ｖｏｌ．，３０ｍＬ）を投入したところ、透明のピンク色がかった溶液が得られた。ＫＯＨ８７．７％（２７７ｍｇ，１．０５当量）のＨ２Ｏ（２ｖｏｌ．）溶液を滴下した。その結果生じた透明な黄色溶液を氷浴で０℃に冷却した。ラルテグラビルカリウムＶ型の種晶を加えたところ、スラリーが形成された。そのスラリーを２．５時間撹拌し、０℃で濾過し、分離された固形物を冷ＴＨＦ（６ｍｌ）で洗浄した。得られた生成物を真空乾燥器中、４０℃において終夜乾燥することで、ラルテグラビルカリウム結晶形Ｖを得た。
【０１２４】
実施例４７：ラルテグラビルカリウムＶ型の調製
メカニカルスターラーを装備した２５０ｍｌ三口丸底フラスコにラルテグラビル遊離ヒドロキシ（２ｇ）およびＴＨＦ（１５ｖｏｌ．，３０ｍｌ）を投入したところ、透明のピンク色がかった溶液が得られた。ＫＯＨ８７．７％（２７７ｍｇ，１．０５当量）のＨ２Ｏ（２ｖｏｌ．）溶液を滴下した。その結果生じた透明な黄色溶液を氷浴で０℃に冷却した。ラルテグラビルカリウムＶ型の種晶を加えたところ、スラリーが形成された。そのスラリーを２．５時間撹拌し、０℃で濾過し、冷ＴＨＦ（６ｍｌ）で洗浄した。生成物を凍結乾燥器で乾燥することで、ラルテグラビルカリウム結晶形Ｖを得た。
【０１２５】
実施例４８：ラルテグラビルメグルミン塩の調製
三口丸底フラスコ（５０ｍｌ）にラルテグラビル遊離ヒドロキシ（３００ｍｇ）、メグルミン（１３２ｍｇ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）を投入することで混合物を得た。その混合物を室温で撹拌し、黄色透明溶液を得た。その溶液を蒸発させ、真空乾燥器中、６０℃で終夜乾燥した。その結果得られた生成物をＸＲＰＤで特徴づけた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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