(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１３−１】
0005881864.tif 000017
の化合物［式中、Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（前記アルキルは、直鎖、分岐鎖または直鎖および分岐鎖の組み合わせであってよい）；
Ｒ２は、シクロプロピルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素であり；
部分−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｂ−Ｙが−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨである］；
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式
【化１３−２】
0005881864.tif 000018
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
請求項２に記載の、化合物（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ヒドロキシメチルアセテート。
【請求項４】
請求項２に記載の、化合物（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ヒドロキシメチルアセテートの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
抗炎症有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、炎症性皮膚疾患を処置する医薬組成物。
【請求項６】
抗炎症有効量の請求項２に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、炎症性皮膚疾患を処置する医薬組成物。
【請求項７】
投与単位形態である、請求項５または６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
抗乾癬、抗湿疹または抗脂漏症有効量の、請求項１から４のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、乾癬、湿疹または脂漏症を処置する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物を含み、炎症性皮膚疾患の処置を必要とする患者において炎症性皮膚疾患を処置する方法で使用するための医薬組成物あって、前記方法が、前記疾患を処置するために有効な量の前記化合物を、前記患者に投与するステップを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ヒドロキシメチルアセテート（Ｐｒｕｒｉｓｏｌ）または薬学的に許容されるその塩である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記炎症性疾患が乾癬である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記炎症性疾患が湿疹である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記炎症性疾患が脂漏症である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ヒドロキシメチルアセテート（Ｐｒｕｒｉｓｏｌ）である、請求項９から１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
そのような処置を必要とする患者において炎症性皮膚疾患を処置する医薬を製造するための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記化合物が、（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ヒドロキシメチルアセテート（Ｐｒｕｒｉｓｏｌ）または薬学的に許容されるその塩である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記炎症性疾患が乾癬である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
前記炎症性疾患が湿疹である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
前記炎症性疾患が脂漏症である、請求項１５に記載の使用。
【請求項２０】
前記化合物が、（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ヒドロキシメチルアセテート（Ｐｒｕｒｉｓｏｌ）である、請求項１５から１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
式
【化１３−３】
0005881864.tif 000019
の化合物。
【請求項２２】
式
【化１３−４】
0005881864.tif 000020
の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、水素および−ＣＯ２Ｃ４Ｈ９からなる群から独立して選択される）。
【請求項２３】
式
【化１３−５】
0005881864.tif 000021
の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、水素および−ＣＯ２Ｃ４Ｈ９からなる群から独立して選択される；ただし、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６が全て同時に水素である場合を除く）。
【請求項２４】
式
【化１３−６】
0005881864.tif 000022
の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、水素および−ＣＯ２Ｃ４Ｈ９からなる群から独立して選択される）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、炭素環ヌクレオシドおよび薬学的に許容されるその塩、そのような化合物を調製するプロセス、そのような化合物の調製に使用される中間体、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに、乾癬、湿疹および脂漏症を含むがそれらに限定されない炎症性皮膚疾患の処置におけるそのような化合物の使用に関する。
【０００２】
前述の炭素環ヌクレオシドおよび薬学的に許容されるその塩は、患者に投与される場合、抗炎症性化合物を直接的にまたは間接的に生成することが可能である。そのような化合物は、加水分解によって生成されてもよく、または代謝産物であってもよい。したがって、これらの化合物は、乾癬および他の炎症性皮膚疾患の処置に有用である。現在、先述の疾患の新たな治療を見出すことに大きな関心が集まっている。
【０００３】
一実施形態において、本発明は、乾癬を処置する化合物、医薬組成物および方法に関する。乾癬は、慢性的な自己免疫性疾患であり、皮膚に現れる。乾癬では、皮膚細胞の増殖サイクルは、欠陥のある免疫シグナルにより促進されるが、疾患の正確な原因は不明である。この分野における調査研究により、表皮細胞の増殖増加および肥厚は、乾癬の病理に関連することが示唆されている［Andersonら、Pathogenesis of skin disease、67（1986年）］。乾癬は、好中球が乾癬病変に関連する炎症性皮膚疾患であるとも考えられる。また、この文献では、乾癬プラークにおけるアラキドン酸の値は、通常の組織における値より高いとも報告されている。アラキドン酸の代謝産物は、血管拡張物質および好中球に対する化学誘引物質であるため、乾癬において重要な役割を果たす。乾癬病変において、ストレスによって誘導される乾癬感受性に関連したＲＮＡ遺伝子（ＰＲＩＮＳ）である１２Ｒ−リポキシゲナーゼおよびＩＬ−２０活性が有意に上昇することも知られている。この文献では、乾癬プラークにおいてケラチノサイトの増殖が促進されることも記録されている。乾癬病変において、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の値が低下すると、プロテインキナーゼの活性化が低下するため、細胞分裂の調節が損なわれ得ることが見出されている。これらの研究により、乾癬は、単なる表皮の疾患ではないことがさらに示唆される［Farberら、Psoriasis: a disease of the total skin. J. Am. Acad. Dermat. 12、150（1985年）; Powrieら、J. Cxp. Med. 179、589（1994年）］。
【０００４】
乾癬は一般的な疾患であり、世界の人口の約３％が乾癬に罹患していると推定されている。これは、米国のみの人口２．２％を含む。この慢性的疾患を処置するために、新規な薬物を開発することは価値のある目標である。乾癬を制御するために、幅広い非特異的薬物、例えばリチウム、β遮断薬、抗マラリア薬、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症剤が調査されている。［Abelら、J. Am. Acad. Dermatol. 15、1007（1986年）］、しかし、市場において、この疾患の特異的薬物は存在しない。
【０００５】
乾癬を処置するための現在市販されている化合物は、副作用、十分な有効性の不足、および不便な、または美観を損なう投与方法を含む１つまたは複数の欠点を抱えている。したがって、有効な処置のための調査が続いている。本発明は、乾癬および他の炎症性皮膚疾患を処置するための新たな、かつ有効な化合物に関する。
【０００６】
乾癬を処置する薬物分子の有効性を評価するための動物モデルは、十分に確立されている［Schonら、Nature Med. 3、183〜188頁（1997年）; Wrone-Smithら、J. Clin. Invest. 98、1878〜1887頁（1996年）；Christofidou-Solomidouら、J. Am. Pathol. 150、631〜639頁（1997年）;Nickoloffら、J. Invest. Dermatol. 108、539頁（1997年）； Prensら、Clin. Dermatol. 13、115〜129頁（1995年）; Carrollら、Cell 83、957〜968頁（1995年）; Sundbergら、Handbook of Mouse Mutations with Skin and Hair Abnormalities、253〜268頁（1994年）；Boehnckeら、Arch. Dermatol. Res. 286、325〜330頁（1994年）およびBoehnckeら、Nature 379、777頁（1996年）］。
【０００７】
アバカビルという、（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−イル］−１−メタノールである炭素環ヌクレオシドは、２，３−デヒドロシクロペンテン環を所有し、米国特許第５，０３４，３９４号において、逆転写酵素阻害剤とみなされている。最近は、この種類の化合物および中間体を調製するための一般的な合成戦略が報告されている［Crimminsら、J. Org. Chem.、61、4192〜4193頁（1996年）および65、8499〜8509〜4193頁（2000年）］。以下により詳細に論じるように、特定の実施形態において、本発明は、（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ヒドロキシメチルアセテート（本明細書ではＰｒｕｒｉｓｏｌとも呼ばれる）および薬学的に許容されるその塩を含むが、それらに限定されないアバカビルの新規なエステルに関する。Ｐｒｕｒｉｓｏｌは、炎症性皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹および脂漏症を処置するために生物が経口的に利用可能な化合物である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】Ｐｒｕｒｉｓｏｌ（１０ｍｇ／ｋｇまたは２×１０ｍｇ／ｋｇの用量で）およびＭＴＸ（メトトレキサート）（７．５ｍｇ／ｋｇの用量で）による、マウスにおけるＩＬ−２０の生成を示す図である。
【図２】Ｐｒｕｒｉｓｏｌ（１０ｍｇ／ｋｇまたは２×１０ｍｇ／ｋｇの用量で）およびＭＴＸ（７．５ｍ／ｋｇ）の投与後における、ストレスにより誘導される乾癬感受性に関連したＲＮＡ遺伝子（ＰＲＩＮＳ）の抑制を示す図である。
【図３】ＰｒｕｒｉｓｏｌおよびＭＴＸの投与後における、皮膚の外観を示す図である。
【図４】完全に乾癬である皮膚とＭＴＸとを比較した、組織学的パラメータにおける皮膚の正常化を示す図である。
【図５】ＰｒｕｒｉｓｏｌおよびＭＴＸによる、１２−Ｒリポキシゲナーゼ活性の誘導を示す図である。
【図６】乾癬のマウスおよびＰｒｕｒｉｓｏｌで処置したマウスにおける、肉眼による皮膚の外観を示す図である。
【図７】ＣＤ４の減少を示す図である。
【図８】ＣＤ８の減少を示す図である。
【０００９】
発明の概要
本発明は、式
【００１０】
【化１】
0005881864.tif 000002
の化合物［式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基のアルキル部分は、直鎖、分岐鎖または直鎖および分岐鎖の組み合わせであってよい）、
【００１１】
【化２】
0005881864.tif 000003
（式中、ｎは０から３である）、
【００１２】
【化３】
0005881864.tif 000004
（式中、ｎは１から２である）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ原子３個までを含有する３から１２員の複素環（前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから独立して選択され、各複素環は、場合により、１つまたは複数の炭素原子上で、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基により置換されていてもよい）、ならびにＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素および−ＣＯ２Ｃ４Ｈ９から独立して選択され；
Ａは、共有結合、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび（ＣＨ２）ｎＯから選択され、ｎは０から３の整数であり；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＳｅから選択され；
Ｂは、共有結合、−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ７−ＣＨＲ８−、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ−ＣＲ７＝ＣＲ８−から選択され、Ｒ７およびＲ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｙは、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ９（式中、Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ｎは１から６の整数である）、およびＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立して選択される）から選択される］；
および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１３】
上式において、Ｂが共有結合である場合、Ｙは、前記共有結合によって、ＸおよびＡの両方につながる炭素へとつなげられることは理解されるべきである。
【００１４】
本発明の一実施形態は、（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ヒドロキシメチルアセテート（Ｐｒｕｒｉｓｏｌ）および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１５】
本発明の一実施形態は、上の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている式Ｉの化合物および薬学的に有効な担体を含む、炎症性皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹および脂漏症を処置する医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、上の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている、抗炎症有効量の式Ｉの化合物および薬学的に有効な担体を含む、炎症性皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹および脂漏症を処置する医薬組成物に関する。一実施形態において、この化合物は、（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ヒドロキシメチルアセテート（Ｐｒｕｒｉｓｏｌ）または薬学的に許容されるその塩である。
【００１７】
本発明の他の実施形態は、上の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている、抗乾癬有効量の式Ｉの化合物、および薬学的に有効な担体を含む、乾癬を処置する医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、炎症性皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹および脂漏症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、抗炎症有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法に関する。本発明の一実施形態において、炎症性皮膚疾患は、乾癬、湿疹および脂漏症から選択される。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において炎症性皮膚疾患を処置する方法であって、前記疾患を処置するために有効な量の請求項１に記載の化合物を、前記患者に投与するステップを含む方法に関する。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、乾癬を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、抗乾癬有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法に関する。
【００２１】
本発明の他の実施形態において、組成物は局所用組成物である。
【００２２】
本発明の他の実施形態において、組成物は単位用量の形態である。
【００２３】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、その酸付加塩および塩基塩（二塩を含む）を含む。適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、酸性硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシレート（esylate）、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート（gluceptate）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ジベンゼート（dibenzate）、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（pamoate）、リン酸塩／リン酸水素塩／二水素リン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシレートおよびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられる。適切な塩を検討するには、「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」StahlおよびWermuth著（Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002年）を参照されたい。
【００２４】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、必要に応じて、式Ｉの化合物の溶液および望ましい酸または塩基を共に混合することにより容易に調製され得る。塩は、溶液から沈殿し、濾過により収集され得る、または溶媒の蒸発により回収され得る。塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化された程度からほとんどイオン化されていない程度まで、変動し得る。
【００２５】
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩（以下活性化合物とも呼ばれる）は、非溶媒和および溶媒和形態の両方に存在し得る。活性化合物（塩、遊離塩基、遊離酸および中性化合物の形態のものを含む）は、水和物および他の溶媒和物を形成し得る。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物を含む分子の複合体、および１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを記載するために本明細書で使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。薬学的に許容される溶媒和物は、水和物および他の溶媒和物を含み、結晶化溶媒は、同位体、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯで置き換えられ得る。活性化合物は、クラスレートまたは他の複合体として存在し得る。一般に、溶媒和、水和などの形態は、非溶媒和、未水和／無水などの形態と同等であり、本明細書で請求されている化合物、組成物および使用は、これらの形態ならびに異性体、結晶性および非晶質形態、ならびに下で論じられている同位体標識した化合物を本発明の範囲内に包含することが意図されている。
【００２６】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する式Ｉの化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。式Ｉの化合物が、アルケニルもしくはアルケニレン基またはシクロアルケニル基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体であり得る。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性（tautomeric isomerism）（「互変異性（tautomerism）」）が発生し得る。単一の化合物は、複数の異性を呈し得るという結果になる。式Ｉの化合物は、酸付加または塩基塩を形成し、対イオンが光学活性、例えば、Ｄ−乳酸またはＬ−リジン、またはラセミ体、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンである場合、異性体としても存在し得る。
【００２７】
立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来の技術により分離され得る。例えば、「Stereochemistry of Organic Compounds」E. L.. Eliel（Wiley、New York、1994年）を参照されたい。
【００２８】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶により分離され得る。
【００２９】
一般に、鏡像異性的に純粋な本発明の化合物は、業界で知られているプロセス、例えば、適切な、光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、およびラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の溶解に従って調製でき、単離できる。例えば、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して分離され得る。また、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）は、適切な光学活性化合物、例えば、アルコールと反応し、または式Ｉの化合物が酸または塩基部分を含有する場合は、酸または塩基、例えば酒石酸または１−フェニルエチルアミンと反応し得る。生じたジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーもしくは分別結晶または両方によって分離され、１つまたは両方のジアステレオ異性体は、当業者によく知られている手段により、対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換され得る。
【００３０】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、樹脂を用いたクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性的に富化された形態で得ることができ、不斉固定相、および炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を有し、０から５０％の２−プロパノール、典型的には２から２０％、および０から５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する。溶出液の濃縮により、濃縮混合物が得られる。
【００３１】
固体状態において、本発明の化合物は、結晶または非晶質形態で存在し得る。
【００３２】
本発明は、１つまたは複数の原子が、同一の原子の数を有するが原子の質量または質量数が通常自然に見出される原子の質量または質量数と異なる原子に置換されている、本明細書で請求されている、同位体標識した薬学的に許容される式Ｉの化合物すべてを含む。
【００３３】
本発明の化合物に包含するために適した同位体の例には、水素、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素、例えば３６Ｃｌ、フッ素、例えば１８Ｆ、ヨウ素、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リン、例えば３２Ｐ、ならびに硫黄の同位体、例えば３５Ｓが挙げられる。同位体標識した式Ｉのある化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物および／または基質組織の分布試験に有用である。放射性同位体の三重水素、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組み込み、および検出する手段の準備の容易さという観点において、この目的に特に有用である。より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈとの置換により、代謝の安定性の高さに由来する治療上のある利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要用量の低下を生じさせることができるため、ある状況において好ましいことがある。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎとの置換は、基質受容体の占有率を試験するための、陽電子放出断層法（ＰＥＴ）の研究において有用になり得る。
【００３４】
同位体標識した式Ｉの化合物は、一般的に、当業者に知られている従来技術、またはこれまでに用いられた標識していない試薬の代わりに、同位体標識した適切な試薬を使用した、付随する実施例に記載されているものに類似したプロセスにより調製され得る。
【００３５】
本発明は、Ｒ１およびＲ２が、上で式Ｉについて定義されているように、それぞれ水素およびシクロプロピル基である式Ｉの化合物を、化合物４（下のスキームＩＩに示されている）と（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセチルクロリドを反応させ、続いて酸処理および、必要に応じて、遊離塩基または異なる酸付加塩を調製することにより調製するプロセスにも関する。本発明の一実施形態において、溶媒は、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンから選択される。
【００３６】
本発明の一実施形態において、臭化水素酸付加塩は、上記プロセスにおいて、臭素を含有する出発原料を置換することにより調製される。メシル酸塩は、上記プロセスにおいて、メシル酸塩出発原料を置換することにより調製される。本発明の二塩は、出発原料として塩を使用することにより同様に調製され得る。そのような塩は、遊離塩基が２つの塩基性中心を有する場合に形成することができる。
【００３７】
本発明の一実施形態は、（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ヒドロキシメチルアセテート（Ｐｒｕｒｉｓｏｌ）を含む、乾癬、湿疹および脂漏症ならびに他の炎症性皮膚疾患を処置する医薬組成物に関する。Ｐｒｕｒｉｓｏｌの化学構造は、以下で示されている（式９を参照されたい）。これは、経口の生物利用可能性が高い（％Ｆ＝８３％）化合物であり、主にアルコール脱水素酵素またはグルクロン酸転移酵素を介して代謝される。血液脳関門を通過させることも可能である。これは、安定であり、周囲温度で保存され、光から保護される。以下に論じるように、（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ヒドロキシメチルアセテート（Ｐｒｕｒｉｓｏｌ）は、動物モデルにおける乾癬に対して有意に活性であると実証されている。
【００３８】
発明の詳細な記載
以下の反応スキームは、Ｐｒｕｒｉｓｏｌの調製について例示する。
【００３９】
【化４】
0005881864.tif 000005
スキームＩは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセチルクロリドの調製を示す。イミダゾールの存在において、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシクロリド）とグリコール酸の反応により、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ酢酸が得られ、塩化オキサリルとの反応により望ましい酸塩化物誘導体が得られた。
【００４０】
【化５】
0005881864.tif 000006
スキームＩＩは、Ｐｒｕｒｉｓｏｌの合成を示す。出発原料であるアバカビル（４）は、文献の方法［Crimminsら、J. Org. Chem.、61、4192〜4193頁（1996年）および65、8499〜8509〜4193頁（2000年）］により容易に調製できる。上に記載したＴＢＤＭＳ−Ｃｌとの処理により、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ誘導体（５）が得られた。ジ−ｔｅｒｔ−ジブチルカーボネートと化合物５の反応により、良好な収率の化合物（６）が得られ、続いてフッ化テトラブチルアンモニウムを用いた処理により、望ましい重要な中間体７が得られた。化合物３とこの化合物の反応により、保護されるエステル８が得られ、続いて酸を用いた脱保護により、化合物９（Ｐｒｕｒｉｓｏｌ）が得られた。
【００４１】
当業者は、上で論じられている条件から、条件を選択する方法、または、Ｒ１およびＲ２が水素以外のものである化合物、およびＲ２がシクロプロピル基以外のものである化合物を含む、対象とする式Ｉの他の特異的な化合物を作るために条件を変更する方法を理解するであろう。
【００４２】
本発明は、皮膚に現れる慢性的な自己免疫性疾患である乾癬を阻害する方法も含む。この方法は、皮膚細胞と式Ｉの化合物を十分な量で接触させて、増殖サイクルを阻害するステップを含む。一般に、式Ｉは、湿疹、硬化性皮膚炎および脂漏症を含む皮膚の炎症性疾患の処置に有用である。本明細書に記載されている化合物は、医薬組成物の活性成分を形成でき、典型的には、適切に選択された適切な添加剤または担体と混和して投与され、経口錠剤またはカプセル剤である。この投与組成物、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、坐剤および散剤は、意図した投与の様式によって決まり、許容できるあらゆる経路を経由することができる。これらの投与経路は、経口、局所、経皮的、皮下および経鼻経路を含む。１つまたは複数のこれらの経路は、一人の患者に使用できる。本発明の化合物は、好ましくは、投与するための経口投与形態として使用され、非毒性の薬学的に許容される不活性担体、例えば水、グリセロール、エタノールなどと組み合わせられ得る。一般的に結合剤、崩壊剤、および着色剤として使用される不活性添加剤も、経口投与用の混合物に組み込むことができる。
【００４３】
必要な場合は、投与される医薬組成物は、少量の非毒性物質、例えばｐＨ緩衝剤、乳化剤、酢酸ナトリウムも含有することができる。化合物を利用する投与計画は、患者の種、性別、体重、年齢、医学的状態、投与経路および処置される状態の重症度に左右されるであろう。熟練した医師は、薬物の有効な用量を容易に測定し、処方して、疾患を処置できる。
【００４４】
患者の疾患および状態に応じて、本明細書で使用されている「処置」という用語は、１つまたは複数の治療的、緩和的および予防的処置を含み得る。各活性化合物の投与される正確な用量は、処置される患者の種類および疾患状態の種類、患者の年齢、ならびに投与経路（複数可）を含むが、それらに限定されないいくつかの因子に応じて変動するであろう。
【００４５】
ヒト患者への投与に関して、活性化合物の合計１日用量は、投与様式に応じて、体重１ｋｇ当たり１ｍｇから１００ｍｇの範囲になると予想される。例えば、経口投与は、体重１ｋｇ当たり、１０ｍｇから１００ｍｇの合計１日用量を必要とし得る。合計１日用量は、単回または分割投与で投与され得る。約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に対して、用量は、経口投与で約７０ｍｇから７０００ｍｇになり得る。医師は、体重がこの範囲から外れた対象、例えば、小児および高齢者の用量を容易に決定できるであろう。獣医は、他の哺乳類に対する用量を容易に決定できるであろう。
【００４６】
一実施形態において、本発明は、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの活性化合物を含むゼラチンカプセル剤または懸濁剤を用いた経口投与による投与を含む。上述の治療用途に対して、投与される用量は、用いられる化合物、投与様式、望ましい処置および示される障害に応じて当然変動するであろう。合計１日用量は、単回または分割投与で投与され得る。本発明は、徐放性組成物も包含する。
【００４７】
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤もしくは乳剤として経口投与に、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に、または坐剤として直腸投与に適した形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位投与形態であってよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または添加剤および活性化合物を含むであろう。さらに、他の薬用剤または医薬剤、担体、補助剤などを含む。
【００４８】
適切な医薬担体は、不活性賦形剤または充填剤、水および様々な有機溶媒を含む。医薬組成物は、必要に応じて、さらなる原料、例えば香味料、結合剤、添加剤を含有し得る。したがって、経口投与のために、様々な添加剤、例えばクエン酸を含有する錠剤が、様々な崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸および特定の複合シリケート、ならびに結合剤、例えばスクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムと一緒に用いられ得る。さらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石は、錠剤の調製に有用なことが多い。類似した種類の固体組成物も、軟および硬ゼラチンカプセル剤に用いられ得る。これらの組成物の有用な成分は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与に望ましい場合は、活性化合物は、賦形剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組み合わせと一緒に、様々な甘味剤または香味剤、着色料または色素、および必要に応じて乳化剤または懸濁剤と組み合わせられ得る。
【００４９】
特定の量の活性化合物を有する様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られている、または明らかになるであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easter、Pa.、第15版（1975年）を参照されたい。
【００５０】
本明細書に記載されている用量範囲は、例示に過ぎず、範囲を限定すること、または請求されている組成を実行することは意図されていない。例えば、用量は、薬物動態学的または薬力学的パラメータに基づいて調整され、臨床的な効果、例えば、毒性効果および／または実験室値を含み得る。したがって、本発明は、当業者により測定される患者内の用量増加を包含する。適切な用量および化学療法剤の投与計画を決定することは、関連技術においてよく知られており、本明細書で開示されている指示を得れば、当業者により包含されることは理解されるであろう。
【００５１】
乾癬は、自己免疫性疾患である。薬物の全身投与は、薬物の好ましい投与様式である。この自己免疫性疾患は、皮膚に病変を引き起こし、そう痒およびそう痒症を引き起こす。これは、組織の変性を引き起こす可能性があるため、薬物の局所適用は皮膚軟化剤を含み得る。全身投与に関しては、組織における薬物の値が決定因子であり、その結果としてＢＩＤまたはＴＩＤで投与され得る。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、単回単位用量または複数の単回単位用量として調製され、包装され、またはバルク販売され得る。本明細書で使用されている、「単位用量」は、所定量の活性化合物を含む医薬組成物の個別の量である。活性化合物の量は、一般的に、対象に投与されるであろう活性化合物の用量、またはそのような用量の使い勝手のよい分割、例えば、そのような用量の２分の１または３分の１に等しい。
【００５３】
本発明の医薬組成物における活性化合物、薬学的に許容される担体、および任意の追加の成分の相対量は、処置される対象の身元、体格、および状態に応じて、ならびに、組成物が投与される経路にさらに応じて変動するであろう。例示の目的で、組成物は、０．１％から１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
【００５４】
本発明の化合物は、経口的ならびに局所的（例えば、クリーム剤または軟膏剤として）のいずれでも投与され得るので、投与される用量は、投与様式に基づいて変動するであろう。一実施形態において、経口組成物は、単回投与として５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、もしくは単回投与として１０ｍｇ／ｋｇ／日で投与される、またはそのような強度の複数回投与は、状態の重度により、１日２回、１日３回または１日４回投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物がクリーム剤として投与される場合、化合物の予定される割合は、クリーム剤の１０重量％であり、これにより、約１０ｍｇ／１００ｇの用量のクリーム剤が適宜塗布されるであろう。一実施形態において、市販の（ＯＴＣ）製品は、クリーム剤の２重量％の濃度で、本発明の化合物の割合を含有し、これにより、約２ｍｇ／１００ｍｇの用量のクリーム剤が、適宜塗布されるであろう。
【００５５】
活性化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、上で論じたように、１つまたは複数のさらなる治療的に有効な化合物を、さらに含み得る。
【００５６】
本明細書で使用されている、医薬組成物の「非経口投与」は、対象の組織の身体における裂け目に特徴づけられるあらゆる投与経路、および組織における裂け目を経由した医薬組成物の投与を含む。したがって、非経口投与は、組成物の注入による、外科的切開を介する組成物の適用による、組織穿通する非外科的創傷を介する組成物の適用による医薬組成物の投与を含むが、それらに限定されない。したがって、活性化合物は、血流内、筋肉内、または内臓器官内に直接投与され得る。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下、ならびに腎臓透析注入技術が挙げられる。そのような非経口投与に適した装置には、有針（顕微針を含む）注射器、無針注射器および注入装置が挙げられる。
【００５７】
非経口製剤は、典型的には、添加剤、例えば、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９）を含有し得る水溶液であるが、ある用途に対しては、無菌の非水溶液として、または適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱性物質除去水と合わせて使用される乾燥形態として、より適切に製剤され得る。
【００５８】
無菌状態下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成できる。
【００５９】
非経口投与に適した医薬組成物の製剤は、薬学的に許容される担体、例えば無菌水または無菌の等張生理食塩水と組み合わせた活性成分を含む。そのような製剤は、ボーラス投与または連続投与に適した形態で調製され、包装され、または販売され得る。注入可能な製剤は、単位用量形態、例えば、防腐剤を含有するアンプルまたはマルチドーズ容器で調製され、包装され、または販売され得る。非経口投与用の製剤には、油性または水性ビヒクルにおける懸濁剤、液剤、乳剤、ペースト剤、および、以下に論じる埋め込み可能な徐放性または生分解性製剤が挙げられるが、それらに限定されない。そのような製剤は、懸濁剤、安定化剤、または分散剤を含むがそれらに限定されない１つまたは複数の追加の成分をさらに含み得る。非経口投与用の製剤の一実施形態において、活性成分は、適切なビヒクル（例えば無菌の発熱性物質除去水）を用いて再構成され、その後、再構成された組成物が非経口投与される乾燥（すなわち粉末または顆粒）形態で得られる。
【００６０】
医薬組成物は、無菌注入可能な水性もしくは油性懸濁剤、または液剤の形態で調製され、包装され、または販売され得る。この懸濁剤または液剤は、周知の技術により製剤され、活性成分に加えて、追加の成分、例えば、本明細書に記載されている分散剤、湿潤剤、または懸濁剤を含み得る。そのような無菌注入可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容できる賦形剤または溶媒、例えば水または１，３−ブタンジオールを使用して調製され得る。他の許容できる賦形剤および溶媒には、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液、および不揮発性油、例えば、合成モノ−またはジ−グリセリドが挙げられるが、それらに限定されない。他の非経口投与できる有用な製剤には、微結晶性形態で、リポソーム調製物で、または生分解性ポリマー系の構成成分として、活性成分を含む製剤が挙げられる。徐放性または埋め込み用の組成物は、薬学的に許容されるポリマー性または疎水性材料、例えば、エマルジョン、イオン交換樹脂、難溶性ポリマー、または難溶性塩を含み得る。
【００６１】
一般的な方法：
以下の非限定的な実施例は、新規な化合物の調製および炎症性皮膚疾患の処置におけるその使用を例示する。Ｖａｒｉａｎ  ３００  ＭＨｚ分光計から１ＨＮＭＲスペクトルを得、化学シフト値を、テトラメチルシランから低磁場側へパーツパーミリオン（ｐｐｍ、δ）で報告し、主要なピークを指し示すために従来の略語を使用した：例えば、ｓは一重線；ｄは二重線；ｔは三重線；ｑは四重線；ｍは多重線；ｂｒはブロードである。ＴＬＣ分析を、シリカゲル６０Ｆ２５４［Ｅ  Ｍｅｒｃｋ］を有するプレコートＴＬＣプレートにより実行した。すべての中間体および最終化合物を、１ＨＮＭＲおよびＬＣＭＳスペクトルデータで特徴づけた。ＨＰＬＣにより純度を確認し、（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ヒドロキシメチルアセテート（Ｐｒｕｒｉｓｏｌ）を調製するための合成戦略全体を、図２に示す。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用して、質量スペクトル（ｍ／ｚ）をＡｇｉｌｅｎｔモデル１１００質量分光計により記録した。以下の略語は、一般的に使用されている。溶媒：ＣＤＣｌ３重クロロホルム；Ｄ６−ＤＭＳＯ重ジメチルスルホキシド；ＣＤ３ＯＤ重メタノール。
【実施例】
【００６２】
実施例１
Ａ．（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセチルクロリドの合成
１．ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中のヒドロキシ酢酸（１．０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ジメチルシリルクロリド（４．３２ｇ、２８．８０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、イミダゾール（３．７３ｇ、５４．９１ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物をＮ２下で１８時間にわたり撹拌した。次いで、混合物に水（１００ｍＬ）を注ぎ、ヘキサン（３×２５ｍＬ）を用いて化合物を抽出した。組み合わせたヘキサン層を、飽和したＮａＨＣＯ３溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させた。有機層を蒸発させて、２．９４ｇ（７３％）の白色の固体を得た。
２．ＤＭＦ４滴を含有するジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステル（２．０１ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１．０５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）溶液をＮ２下で４０分間にわたり徐々に加えた。生じた反応混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。生じた反応混合物を蒸発させて、１．３７ｇの黄色の残渣をほぼ定量的な収率で得て、これを次のステップでそのまま使用した。
【００６３】
Ｂ．（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテネン（cyclopentenene）−１−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチルエーテル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のアバカビル（６．０ｇ、２０．９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルシメチルシリルクロリド（３．７８ｇ、２５．２０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。次いで、さらなる量のｔｅｒｔ−ブチルシメチルシリルクロリド（０．６３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を撹拌し、反応を１．５時間にわたり続けさせた。次いで、飽和したＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）溶液を加え、層を分離した。ブライン（１００ｍＬ）を用いて、有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させた。減圧下でジクロロメタンを除去し、固相担体としてシリカゲルを有するＲｅｄｉＳｅｐ（商標）カラムを備えたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）Ｓｙｓｔｅｍにより、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル混合物（１００−５：０−９５）を使用して、残渣を精製して、５．５５ｇ（６６．１５％）の望ましい生成物を得て、これを次のステップでそのまま使用した。
【００６４】
Ｃ．（−）ｃｉｓ−［４−［２−Ｎ（ビス−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６−（Ｎ−ブトキシカルボニル，Ｎ−シクロプロピル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチルエーテル
アセトニトリル（１７０ｍＬ）中のＴＢＤＭＳ誘導体（５．５５ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．５９ｇ、４８．５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１７ｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間にわたって撹拌した。次いで、さらなる量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．５４ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１７ｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物を室温で４８時間にわたって撹拌した。次いで、溶媒を除去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中で残渣を溶解した。飽和したＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）を用いて有機層を洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水させた。次いで、有機層を蒸発させ、固相担体としてシリカゲルを有するＲｅｄｉＳｅｐ（商標）カラムを備えたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）Ｓｙｓｔｅｍを使用し、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル混合物（１００：００から７０：３０）を使用して、生じた残渣を精製して４．４０ｇ（４５．３０％）の生成物を得た。
【００６５】
Ｄ．（−）ｃｉｓ−［４−［２−Ｎ（ビス−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６−（Ｎ−ブトキシカルボニル，Ｎ−シクロプロピル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール。
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＯ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリイルオキシ（butyldimethylsilyiloxy））−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブトキシカルボニルアバカビル（４．４０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の氷冷し、撹拌した溶液に、テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ）中のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）溶液を加えた。生じた反応混合物を室温に温め、撹拌を１時間にわたり続けた。次いで、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）中で残渣を懸濁し、１ＮのＮａＨＳＯ４（１００ｍＬ）、次いで飽和したＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水させた。次いで、有機層を蒸発させ、固相担体としてシリカゲルを有するＲｅｄｉＳｅｐ（商標）カラムを備えたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）Ｓｙｓｔｅｍにより、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル混合物（１００：００から００：１００）を使用して、生じた残渣を精製して３．５１ｇ（９５．３８％）の生成物を得た。
【００６６】
Ｅ．（−）ｃｉｓ−［４−［２−Ｎ（ビス−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６−（Ｎ−ブトキシカルボニル，Ｎ−シクロプロピル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチルアセテート
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の上記ステップＤの表題化合物（１．０２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（５ｍＬ）の撹拌し、氷冷した溶液に、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセチルクロリド（０．３６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。生じた反応混合物を１時間にわたって撹拌し、次いで飽和したＮＡＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させた。有機層を蒸発させて乾燥させ、固相担体としてシリカゲルを有するＲｅｄｉＳｅｐ（商標）カラムを備えたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）Ｓｙｓｔｅｍにより、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル混合物（１００：００から６０：４０）を使用して、生じた残渣を精製して、０．３８ｇ（２８．７８％）の生成物を得た。
【００６７】
Ｆ．（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ヒドロキシメチルアセテート（Ｐｒｕｒｉｓｏｌ）。
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＯ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルスリルオキシ（butyldimethylsliloxy））アセチルオキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブトキシカルボニルアバカビル（０．３８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌し、氷冷した溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１２ｍＬ）を加え、混合物を１時間にわたって室温に温めた。次いで、溶媒を除去し、アセトニトリル（３０ｍＬ）を加え、続いて水（４．５ｍＬ）中の４０％ＴＦＡを加えた。生じた反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、次いでアセトニトリルを減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）および飽和したＮａＨＣＯ３溶液を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、蒸発させて乾燥させた。固相担体としてシリカゲルを有するＲｅｄｉＳｅｐ（商標）カラムを備えたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）Ｓｙｓｔｅｍにより、溶離液としてジクロロメタン／メタノール混合物（１００：００から９４：６）を使用して、生じた残渣を精製して、０．１３２ｇ（７５．４３％）の最終生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 遊離塩基) H 0.45 - 0.76 (4H, m, CH2), 1.58 (1H, m, CH), 2.65 (1H, m, CH), 2.92 - 3.18 (2H, m, CH2),3.98 (2H, dd, CH2), 4.13 (2H, d, CH2), 5.30 (1H, t, CH), 5.39 (1H, m, CH), 5.80 (2H, bs, NH2), 5.93 (1H, dt, CH), 6.06 (1H, dt, CH), 7.27 (1H, d, NH), 7.78 (1H, s, Ar-H);  質量 (C16H20N6O3, 344.37) 実測値 (m+1) 345.1.
【００６８】
実施例２
動物モデルにおけるＰｒｕｒｉｓｏｌのＩｎ  ｖｉｖｏ有効性
乾癬組織およびマウス
マウスにおける（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ヒドロキシメチルアセテートの有効性を検査するために、６から８週齢の雄および雌のＳＣＩＤマウス（２４から２８ｇｍ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）から購入した。マウスを標準的なげっ歯類ケージで飼育し、アイソレータの表面は１８〜２６℃とし、１２時間照明／１２時間暗所のサイクルで３０〜７０％の相対湿度であった。マウスにげっ歯類用固形飼料および水を適宜与えた。マウスを１週間順化させ、各マウスを、少なくとも１日１回、何らかの異常または感染性疾患の発症がないか観察した。割り当て試験に適切なマウスを選択した。
【００６９】
この試験への使用が許容されないと考えられるあらゆるマウスを、同一の販売会社からの類似した年齢および体重のマウスで代用した。ヒトの乾癬性組織を、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｃｈａｎｇｅ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡから購入した。
【００７０】
全身照射（ＴＢＩ）
マウスに、全身照射を施して、Ｇａｍｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｒａｄｉａｔｏｒにより、マウス１匹当たり１２０ラドで免疫系を緩やかに抑制した。マウスを、耳パンチにより同定した。
【００７１】
乾癬組織の埋め込み
ＴＢＩの２４時間後、５ｍｍ×５ｍｍにカットしたヒト乾癬性組織を、ケタミン／キシラジン麻酔下でマウスの皮膚に移植した。皮膚用接着剤を使用することにより、組織を付着させた。すべてのマウスが麻酔および実験の手術を乗り越えた。組織の完全な融合は、２７日目まで達成された。処置中、何らかの悪影響がないかマウスを毎日観察した。処置する前、および処置後の間、１日おきにマウスの体重を量った。マウスの体調が悪くなった場合は、マウスのあらゆる処置を中止した。回復が認められない場合は、マウスを屠殺した。１５％超の体重減少を明示したマウスは、体調が悪いとみなした。２０％超の体重減少を明示したマウスは、いずれも屠殺した。部位を超えた持続性の皮膚潰瘍を呈するマウスは、いずれも屠殺した。マウスの移植領域の大きさの測定を、処置する前、ならびに処置の間および後で１日おきに行った。研究の間、同一の科学者が測定を行う責任を負った。
【００７２】
ビヒクル群からの移植部位が、マウスに対して臨床的に容認できない条件に達すると、達した群全体からマウスをすべて、ＣＯ２窒息により屠殺した。屠殺の際、移植部位を除去し、分析した。
【００７３】
Ｉｎ  Ｖｉｖｏ有効性プロトコル
雄のマウス５匹および雌のマウス５匹の群は、乾癬性の組織に耐え、以下の予定に従って、（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ヒドロキシメチルアセテート（Ｐｒｕｒｉｓｏｌ）単独、またはメトトレキサート（ＭＴＸ）を用いて処置した。別の群のマウスは、未処置のままとし、対照とした。
【００７４】
経時的な中央量としてデータを示した。処置の有効性を３つの方法で分析した。第１に、個体の乾癬組織の量を単一時点で比較した。第２に、各組織が所定のエンドポイントの大きさに達するまで、すなわち、ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｅｎｄｐｏｉｎｔ（ＴＴＥ）の日数を分析した。データを通常分布させる場合は、次いで、マンホイットニー−ウィルコクソン順位和検定を使用して、ｐ＝０．０５で両側統計分析を使用して群間の有意差を測定した。第３に、処置群の中央ＴＴＥ、および対照群の割合として表現される対照群の中央ＴＴＥの間における差として、乾癬の増殖を計算した。
【００７５】
結果
体重変化
マウスに対し、達成される部位における８時間間隔の局所適用に加えて、Ｐｒｕｒｉｓｏｌを経口的に投与（ＰＯ）した。化合物の投与による体重減少は、許容できる範囲内であった。１１日から３５日に投与された５ｍｇ／ｋｇ、および局所的スケジュールの２０ｍｇ／ｋｇでは、体重減少は引き起こされず、Ｐｒｕｒｉｓｏｌが非毒性であることを示唆した。乾癬において、抗アポトーシスタンパク質であるＧ１Ｐ３は過剰発現し、非コードＲＮＡによって調節される。ストレスにより誘導される乾癬感受性に関連したＲＮＡ遺伝子（ＰＲＩＮＳ）を、対照マウスの移植片および処置したマウスのもので検査し（乾癬プラークにおける発現は１０倍超になるであろう）、これらの試験の結果を以下に示す。
【００７６】
【表１】
0005881864.tif 000007
この試験の結果により、Ｐｒｕｒｉｓｏｌは、メトトレキサート（ＭＴＸ）と比較して、ＰＲＩＮＳを有意に低下させることが立証された。ＥＬＩＳＡ技術およびデータを使用して測定したＩＬ−２０も、以下に示した。
【００７７】
【表２】
0005881864.tif 000008
上の結果により、Ｐｒｕｒｉｓｏｌおよびメトトレキサートは、組織におけるＩＬ−２０の濃度を、それぞれ３倍および１．４倍低下させることが示される。全体として、これらの結果により、ｐｒｕｒｉｓｏｌは、メトトレキサートより乾癬の制御に有効であることが示唆される。上の結果も、図１、２および３に示されている。
【００７８】
異種移植片が埋め込まれた病変または皮膚領域を、無菌的に解剖した。ミクロトームにより、０．５μＭ厚のスライドを作製し、ガラスを載せた。アルコールの割合を１００％まで上昇させて標本を処置し、標本を、毎回特定のアルコールの割合で２時間にわたり保持した。次いで、標本を乾燥させ、ヘマトキシリンおよびエオシンを用いて染色した。ＬＥＩＣＡ（商標）顕微鏡により２０×で薄片を検査した。スライドを１から１０に等級分けし、１は通常の組織とし、１０はきわめて重度の乾癬組織とした。結果を図４に示す。
【００７９】
１２Ｒ−リポキシゲナーゼｃＤＮＡは、乾癬の鱗屑においてＰＣＲにより検出可能であり、ケラチノサイトのノーザン分析により２．５キロベースのｍＲＮＡとして検出可能である。この酵素の同定により、ヒトに対する、周知のＲ−リポキシゲナーゼの分布が拡大され、乾癬における有望な治療介入のさらなる標的が示され、マウスに１０ｍｇ／ｋｇ投与された場合の結果が、以下の図５で例示される。図５は、ＰｒｕｒｉｓｏｌおよびＭＴＸによる１２−Ｒリポキシゲナーゼ活性の誘導を示す。重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）のマウスに、全身照射およびヒト乾癬組織を用いた埋め込みを行った。ビヒクル、１０ｍｇのｐｒｕｒｉｓｏｌを１日１回またはＢＩＤで、およびＭＴＸのいずれかによりすべてのマウスを処置した。処置した後、図６の画像が示すようにマウスは乾癬から回復した。
【００８０】
図７＆８でＣＤ４およびＣＤ８について示されるデータは、それぞれ、蛍光活性化細胞選別機（ＦＡＣＳ）により得られた。ＣＤ４およびＣＤ８という用語は、マウスによる耐性阻害の重症度を表す。ＣＤ４およびＣＤ８の値が低いことは、マウスが免疫不全になりつつあることを示し、元の値の７０％未満に値が下落する場合は、その時点で処置を止めるべきである。ＣＤ４およびＣＤ８は、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。ＣＤ４およびＣＤ８（分化抗原群４または８）は、Ｔヘルパー細胞の表面に発現する糖タンパク質、単球、マクロファージ、および樹状細胞である。
【００８１】
開示されている実施形態に関して、本発明は上で記載されているが、当業者は、詳述されている具体的な実験は本発明の例示に過ぎないことを容易に認識するであろう。様々な変更は、本発明の精神から逸脱することなく行われ得ることは理解されるべきである。したがって、本発明は、以下の請求項によってのみ限定される。
ここで、図１〜図４において、「ＫＭ−１３３」はＰｒｕｒｉｓｏｌを示す。
本願発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］  式
【化６】
0005881864.tif 000009
の化合物［式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基のアルキル部分は、直鎖、分岐鎖または直鎖および分岐鎖の組み合わせであってよい）、
【化７】
0005881864.tif 000010
（式中、ｎは０から３である）、
【化８】
0005881864.tif 000011
（式中、ｎは１から２である）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ原子３個までを含有する３から１２員の複素環（前記ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから独立して選択され、各複素環は、場合により、１つまたは複数の炭素原子上で、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基により置換されていてもよい）、ならびにＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素および−ＣＯ２Ｃ４Ｈ９から独立して選択され；
Ａは、共有結合、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび（ＣＨ２）ｎＯから選択され、ｎは０から３の整数であり；
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＳおよびＳｅから選択され；
Ｂは、共有結合、−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ７−ＣＨＲ８−、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ−ＣＲ７＝ＣＲ８−から選択され、Ｒ７およびＲ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｙは、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ９（式中、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ｎは１から６の整数である）、およびＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立して選択される）から選択される］；
または薬学的に許容されるその塩。
［２］  式
【化９】
0005881864.tif 000012
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［３］  上記［２］に記載の、化合物（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ヒドロキシメチルアセテート。
［４］  上記［２］に記載の、化合物（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ヒドロキシメチルアセテートの薬学的に許容される塩。
［５］  抗炎症有効量の上記［１］に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、炎症性皮膚疾患を処置する医薬組成物。
［６］  抗炎症有効量の上記［２］に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、炎症性皮膚疾患を処置する医薬組成物。
［７］  投与単位形態である、上記［５］または［６］に記載の医薬組成物。
［８］  抗乾癬、抗湿疹または抗脂漏症有効量の、上記［１］から［４］のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、乾癬、湿疹または脂漏症を処置する医薬組成物。
［９］  そのような処置を必要とする患者において炎症性皮膚疾患を処置する方法であって、前記疾患を処置するために有効な量の上記［１］に記載の化合物を、前記患者に投与するステップを含む方法。
［１０］  前記化合物が、（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ヒドロキシメチルアセテート（Ｐｒｕｒｉｓｏｌ）または薬学的に許容されるその塩である、上記［９］に記載の方法。
［１１］  前記炎症性疾患が乾癬である、上記［９］に記載の方法。
［１２］  前記炎症性疾患が湿疹である、上記［９］に記載の方法。
［１３］  前記炎症性疾患が脂漏症である、上記［９］に記載の方法。
［１４］  前記化合物が、（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ヒドロキシメチルアセテート（Ｐｒｕｒｉｓｏｌ）である、上記［９］から［１２］のいずれかに記載の方法。
［１５］  そのような処置を必要とする患者において炎症性皮膚疾患を処置する医薬を製造するための、上記［１］から［４］のいずれかに記載の化合物の使用。
［１６］  前記化合物が、（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ヒドロキシメチルアセテート（Ｐｒｕｒｉｓｏｌ）または薬学的に許容されるその塩である、上記［１５］に記載の使用。
［１７］  前記炎症性疾患が乾癬である、上記［１５］に記載の使用。
［１８］  前記炎症性疾患が湿疹である、上記［１５］に記載の使用。
［１９］  前記炎症性疾患が脂漏症である、上記［１５］に記載の使用。
［２０］  前記化合物が、（−）ｃｉｓ−［４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ヒドロキシメチルアセテート（Ｐｒｕｒｉｓｏｌ）である、上記［１５］から［１９］のいずれかに記載の使用。
［２１］  式
【化１０】
0005881864.tif 000013
の化合物。
［２２］  式
【化１１】
0005881864.tif 000014
の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、水素および−ＣＯ２Ｃ４Ｈ９からなる群から独立して選択される）。
［２３］  式
【化１２】
0005881864.tif 000015
の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、水素および−ＣＯ２Ｃ４Ｈ９からなる群から独立して選択される）。
［２４］  式
【化１３】
0005881864.tif 000016
の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、水素および−ＣＯ２Ｃ４Ｈ９からなる群から独立して選択される）。
【図１】
0005881864.tif 000023
【図２】
0005881864.tif 000024
【図３】
0005881864.tif 000025
【図４】
0005881864.tif 000026
【図５】
0005881864.tif 000027
【図６】
0005881864.tif 000028
【図７】
0005881864.tif 000029
【図８】
0005881864.tif 000030