(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
主剤が塩化アルミニウムとシクロデキストリンとタンニン（タンニン酸）と水とを含む、皮膚及び皮下組織の創傷面及び諸臓器、諸臓器障害部位、並びに骨膜、骨皮質に達する創傷面での被覆及び庇護を目的とし、障害細胞を被覆する生体皮膜剤。
【請求項２】
塩化アルミニウムの濃度が、水１００部に対して、０．０１〜２５．０重量％である請求項１に記載の生体皮膜剤。
【請求項３】
シクロデキストリン濃度が、水１００部に対して、０．１〜４５重量％の範囲である、請求項１に記載の生体皮膜剤
【請求項４】
タンニン（タンニン酸）の濃度が、水１００部に対して、０．０１〜５０．０重量％である、請求項１に記載の生体皮膜剤
【請求項５】
主剤となる水が、体液中の水分（汗汁、鼻汁、涙液、唾液、気管及び気管支分泌液、血液、炎症性浸出液、胃粘液及び胃液、小腸粘液、胸水、覆水、後腹膜腔諸臓器表面を潤す水、縦隔の心、大血管を潤す水、子宮頸管粘液、膣分泌液、肛門腺分泌液等の生体水分）である、粉末状の請求項１に記載の生体皮膜剤
【発明の詳細な説明】
【発明の属する分野】
【０００１】本発明は、出願番号２０１４−２４６２７５の改良発明であり、創傷面、及び障害性細胞に対し、極めて薄い撥水及び脱脂両特性を有する被膜を形成し、創傷面及び障害性細胞を被覆し、障害性細胞からの細胞内液の漏出を防ぎ、炎症反応を防ぐことにより、自発性疼痛を緩和し、創傷治癒を促進する創傷被覆剤、及び諸臓器内外面の細胞密着型被覆剤、及び庇護剤として、縫合部位、血管吻合、開腹手術による炎症反応に伴う腸管浮腫を抑制し、癒着性イレウス等を防止することを目的とする生体皮膜剤の改良発明に関する。創傷面、及び諸臓器及び、諸臓器障害部位、並びに筋肉・筋膜等の軟部組織、骨膜、骨皮質に達する創傷面での被覆及び庇護を目的とし、塩化アルミニウム・シクロデキストリン・水を含み、加えて植物由来のポリフェノール化合物からなる、取り分け慣用名タンニン（タンニン酸）よりなる本願発明の生体被覆剤を塗布、乃至は散布することで、細胞密着型被膜の安静及び安定性が確保されて、より高い創傷治癒の実現が可能とる。
【０００２】これまで、主剤として塩化アルミニウムとシクロデキストリンと水とを含み、該主剤とする創傷用被膜剤、出願番号２０１４−２４６２７５を開発したが、該創傷被膜剤の皮膜の厚みは極めて薄く、毛髪の刺激、衣類による摩擦、日常生活動作中に、いつの間にか生じる二次的外力から安静が保ちにくい難点がある。患部が擦れて出血した場合には、その都度、患部の疼痛が出現し、痂皮（かさぶた）が形成される等、創傷部への予測し難い新たな外傷がもたらすダメージは、創傷治癒の遅延、及び色素沈着の増加、瘢痕（傷跡）の赤み、凹凸等の醜形が見られる等、皮膜剤の物理的強度改善が求められていた。
【０００３】周囲皮膚との質感の改善を妨げる諸要因を取り除くことで、創傷治癒力が適正化され、より簡便に、創の深さにより生じる治癒期間の遷延に関わらず目立たない状態に皮膚を修復させることが可能となる。
【０００４】前願発明の創傷皮膜剤の皮膜をより強靭に、且つ安定した皮膜持続性を保持するためには、皮膚刺激性を緩和する働きのある植物由来のポリフェノール化合物、取り分けタンニン（タンニン酸）の皮膜性に注目しものである。さらに塩化アルミニウムとシクロデキストリンと水により形成される皮膜組成物と親和性があり、前願発明がもつ諸々の作用効果を阻害せず、しかもシナジー効果の高い複合皮膜に着眼し本発明を完成させた。
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】植物由来のポリフェノール化合物であり、慣用名タンニン（タンニン酸）は塩化アルミニウムと同種の皮膜撥水作用、及び収斂作用を持ち、分子量が大きいので、塩化アルミニウムのもつ皮膜効果の数百倍は有ると考えられる厚い撥水性被膜を形成する働きがある。更にその皮膜は水蒸気等のガス透過性をもつポーラス状薄膜を形成する特徴があり、且つタンパク質と結合して凝固作用を有することから、皮膚・皮下・筋膜・筋肉・骨膜・骨皮質表面に及ぶ外傷に対し、塩化アルミニウム・シクロデキストリン・タンニン（タンニン酸）・水とを含む相互作用により、創傷部位に塗布乃至は散布することで、フィブリンの産生抑制により抗凝固特性を有し、障害細胞、破損細胞の断面に対し３次元的ミクロの撥水脱脂性消炎性被膜が形成され、加えて皮膜創傷面から僅かに滲出する血漿タンパク質と血液を凝固させる作用があることから、塩化アルミニウム・シクロでキストリン・タンニン（タンニン酸）を骨格とする痂皮類似性の強固な被膜が形成される。
【０００６】この皮膜形成により抗凝固消炎機能が増し、これまでの生体被膜剤の安定性が大幅に改善強化される。創傷面に塗布後３０分〜２時間で、淡い肌色調の一痂皮類似性被膜が形成される。即ち塩化アルミニウム・シクロデキストリン・水との相互作用では得られなかった、タンニン（タンニン酸）よる強固な複合被膜が形成される。加えて塩化アルミニウムによる患部、創傷部への刺激感をｐＨに依存することなく和らげる、タンニン（タンニン酸）の緩衝剤的働きにも注目した。
【０００７】該皮膜剤の塗布後、２４時間経過後、複合被膜は創傷面の赤血球と融合し血痂（血のかさぶた）を形成させ、疼痛が顕著に低減され、患部はガーゼを当てることなく、開放とした状態でもドライな創傷管理が可能となった。本剤の継続塗布により形成された血痂の表面にも、塩化アルミニウム・シクロデキストリン・タンニン（タンニン酸）よる複合被膜が形成される為、毎日、１〜２回の塗布だけで安定した被膜の維持継続が可能となり、しかも創傷部位の二次的外傷の機会も減少するので患部の安静が保持され、創傷部位の表皮化治癒後、或いは瘢痕治癒後の外傷後色素沈着を大きく低減できる。
【０００８】また、塩化アルミニウム・シクロデキストリン・タンニン（タンニン酸）よる複合被膜は、痂皮と創部辺縁の表皮との境界部位にも同様に複合被膜を形成する為、創傷面の新生した表皮と痂皮の境界部位に軽微な摩擦力や引張力、剪断力が加わった場合でも、新生した表皮を傷つけることなく、血痂の剥離を早める効果が得られる。血痂が剥がれた後の創傷面と周囲皮膚との段差は創傷の深度に依存するが、表皮化後１ヵ月から１〜２年の間に瘢痕部に生じる軽度の隆起は肉眼では認めらない。
【０００９】これは、塩化アルミニウムとシクロデキストリンとタンニン（タンニン酸）により形成される複合被膜が、線維芽細胞の過剰増殖や膠原線維の過剰産生を抑え最適化する働きによるもので、軽微に隆起してくる肉芽組織の膨隆を該複合皮膜によって早期の痂皮類似性被膜と早期血痂形成による強固な板状構造を形成することから圧迫整形がなされ、肉芽組織表面との両被膜間をガードしているので創縁から表皮細胞が平坦に新生伸長することを可能ならしめたと考えられる。また、塩化アルミニウムとシクロデキストリンと水とにより、過剰の炎症反応の回避、抑制作用とタンニン（タンニン酸）による早期の血痂形成作用とによる紫外線抑止効果は、炎症後色素沈着や紫外線による色素増強を低減し外傷性（炎症性）色素沈着を抑止することから、創傷治癒後、周囲皮膚との色調差も少なく、外傷後の皮膚の醜状も顕著に回避できる。
【課題を解決する為の手段】
【００１０】生体皮膜剤を構成するには水は必須の構成要素であり、生体皮膜剤は以下の条件で構成される。精製水１００ｇに対して、重量比で塩化アルミニウムを０．１〜２５％、シクロデキストリンを０．１〜４５％、皮膜の厚みを考慮すれば、タンニン濃度は０．０１〜５０％の範囲内で使用するのが好ましい。ヒドロキシアルミニウム塩として、塩化アルミニウムは無水でも、水和物でも使用できるが、効果は劣るが、クロルヒドロキシアルミニウム、明礬、塩基性塩化アルミニウム等の重合体でも利用できる。
【００１１】血液の漏出や浸出液等の過剰な水分（体液）を含む創傷部位で使用するには、粉末状の剤形が好ましく、余分な浸出液を吸着しながら微粉末を含む疑似痂皮を形成しつつ、創傷部との複雑な境界面において、より有効な皮膜形成がなされる利点がある。微粉末としては本願発明の主剤となる塩化アルミニウム、シクロデキストリン、タンニン（タンニン酸）の粉末剤を、粉末ベース助剤に配合させて造る。粉末ベース助剤として無水珪酸、キカラス瓜、コーンスターチ、リン酸加工澱粉等のデンプン類、その他の粉末剤として酸化亜鉛、タルク等が挙げられる。タンニン（タンニン酸）として安価な柿渋溶液等、タンニン酸の含有溶液を予め適度に濃縮したものを、噴霧乾燥することで流動特性、混合分散性、水に対する溶解性に優れた微粉末が得られ、これらの微粉末は使用上、特に好ましいが、五倍子及び没食子等の粉砕微粉末でも十分に使用できる。
【００１２】本発明に用いられるシクロデキストリン（以下ＣＤと記す）は塩化アルミニウムと水との相互作用により、皮脂や乳化物等の疎水性の物質を包接化できる包接化合物であり、本発明では主に、α−ＣＤ、β−ＣＤ、γ―ＣＤ、さらに、それらの混合組成物を指すが、それらの誘導体も利用できる。
【００１３】ポリフェノール化合物の中でも皮膜性の高いタンニン（タンニン酸）として、縮合型タンニンと加水分解性タンニンが利用できるが、食品衛生法で「既存添加物」とする柿渋タンニン、栗皮タンニン、植物タンニンである五倍子及びタラ末又は没食子、豆科のタマリンドタンニン及びミモザタンニン、茶葉に含まれるタンニンのカテキン類とその没食子酸エステル誘導体等の加水分解性タンニン、また、紅茶のテアフラビンやテアルビジン等の縮合型タンニンの前駆体等の濃縮物も利用できるがコストパフォーマンスが低い難点がある。皮膜の厚みと強度は濃度に依存する傾向があるが、タンニン濃度として、水１００ｇに対して重量比で１対０．５以下が使用上好ましく、下限は０．０１でも皮膜を形成する特徴がある。
【００１４】発明に使用できる剤型は用途により粉末剤、ローション、スプレー、軟膏、クリーム、チンキ剤等の剤型にも配合することができる。これらの剤型は、使用上の利点として、創傷面及び周囲皮膚に浸透するよう十分な量を塗布、適用できる点にある。
【００１５】必要に応じて、抗生剤、抗癌剤、免疫抑制剤、抗ヒスタミン薬、ステロイド系及び非ステロイド系消炎薬等の薬剤、プロピレングリコール、グリセリン等の保湿増粘剤、さらに粘度調整剤として通常の粘性剤が使用できるが、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、水溶性合成ポリマー化合物、ガム類等があるが、濃度及び混合の仕方により沈殿するので配合量や配合の順序に注意がいる。
以下に好ましい＜実施例＞と、その＜症例＞を詳述する。
【実施例１】精製水１００ｇに対し、塩化アルミニウム６水和物１５ｇ、β−シクロデキストリン７．５ｇ、無水エタノール５ｇを混合撹拌したものにタンニン濃度５％の柿渋液を１００ｇ入れて黄色の生体皮膜剤を得た。
●本実施例による＜症例１＞として、４４才男性、左上腕に擦過創への使用例。受傷後１時間経過後の所見（ｆｉｇ１）と、本皮膜剤をスプレーし、数分後に形成された複合被膜が乾いた状態（ｆｉｇ２）と、２４時間経過後の薄い痂皮が形成された状態（ｆｉｇ３）を提示する。本皮膜剤を１日２回（朝・入浴後）にスプレーし乾燥させる。この動作を行い１５日目には、きれいに表皮化し、色素沈着もほとんど出現しなかった（ｆｉｇ４）。  ｆｉｇ４：使用１５日後を示す。
【実施例２】精製水５００ｇに対し主剤１、２を溶解、次いで３、４、５、６、７、８を加えて撹拌混合させて生体皮膜剤を得た。
１．塩化アルミニウム６水和物                              ４５ｇ
２．β−ＣＤ                                            ６．５ｇ
３．柿渋液（タンニン濃度５％）                          １００ｇ
４．キサンタンガム                                      １．５ｇ
５．グリセリン                                            ２０ｇ
６．プロピレングリコール                                  ２０ｇ
７．水酸化ナトリウムの１０％溶液                        １５０ｇ
８．無水エタノール                                        １０ｇ
本実施例は、塩化アルミニウムの酸性度による患部刺激性を抑える為、水酸化ナトリウム１０％溶液を添加して中和し、生じたキサンタンガムを含む沈殿物（塩化ナトリウム、水酸化アルミニウムを含む）を濾過し、ｐＨを３．９に調整した溶液に柿渋溶液を添加して撹拌混合した。
●本実施例による＜症例２＞として、３９歳女性。左耳介軟骨のピアスの化膿による顕著なケロイドの一例。術前の左耳介前面（ｆｉｇ５）、術前の左耳介後面（ｆｉｇ６）の画像を提示する。左耳介ケロイドを、一部耳介軟骨ごと切除し、ケロイドの皮膚を用いて全層植皮を行い、後面は縫合閉鎖した。本皮膜剤はケロイド切除後と、植皮及び縫合後にそれぞれ塗布した。抜糸後の創傷ケアは、本皮膜剤を１日２回（朝・夜）塗布し、他の薬剤は使用しなかった。術後約１ヵ月後左耳介前面（ｆｉｇ７）と、左耳介後面（ｆｉｇ８）の画像を提示する。ケロイドの再発は無く、炎症後色素沈着を認めず、周囲皮膚とのカラーマッチが良好である。ｆｉｇ５：術前（左耳介前面）ｆｉｇ６：術前（左耳介後面）
【実施例３】精製水５００ｇに対し主剤１、２を溶解、次いで４、５、６を加え、最後に３を入れて撹拌混合させて生体皮膜剤を得た。
１．塩化アルミニウム６水和物                              ６０ｇ
２．β−ＣＤ                                                ５ｇ
３．柿渋濃縮液（タンニン濃度、約１０％）                  ５０ｇ
３．グリセリン                                            ２０ｇ
４．プロピレングリコール                                  ２０ｇ
５．無水エタノール                                        １５ｇ
【実施例４】精製水５００ｇに対し主剤１、２を溶解させ、次いで４、５、６を入れて混合撹拌し、最後に３を入れて、更に混合撹拌して生体皮膜剤を得た。
１．塩化アルミニウム６水和物                              ４０ｇ
２．α−ＣＤ                                              １０ｇ
３．没食子水溶液（タンニン濃度１０％）                  １００ｇ
４．グリセリン                                            ２０ｇ
５．プロピレングリコール                                  ２０ｇ
６．無水エタノール                                        １０ｇ
●本実施例による＜症例４＞として、６歳男児、自宅で転倒し、左前額部を机の角にぶつけて左前額部骨膜を破り、前額部の骨膜を破り、骨皮質に僅かに傷が及ぶ深さの裂創を生じた。局所麻酔を行い電気メスで止血後、本皮膜剤を創内に散布し、縫合を行った後、再び、縫合部位の皮膚に塗布した。術後のケアとして、本皮膜剤を１日２回（朝・夜）継続塗布させた。術後経過は良好で、１週間後に全抜糸し、術後１ヵ月で瘢痕の赤みも少なく、従来の消毒と抗生物質軟膏塗布による治療や、術後のヘパリン類似物質による皮膚血流を促進する方法よりも、膠原線維の増生が少なく、硬さの少ないきれいな瘢痕を形成するに至っている。
【実施例５】精製水５００ｇに対し主剤１、２を溶解させ、次いで４、５、６を入れて混合撹拌し、最後に３を入れて、更に混合撹拌して生体皮膜剤を得た。
１．塩化アルミニウム６水和物                              ４０ｇ
２．γ−ＣＤ                                                ５ｇ
３．柿渋濃縮タンニン（タンニン濃度１５％）              １００ｇ
４．グリセリン                                            ２０ｇ
５．プロピレングリコール                                  ２０ｇ
６．無水エタノール                                        １０ｇ
●本実施例による＜症例５＞として、６６歳男性。右第３趾背側面に生じたガングリオンの一例。局所麻酔下でガングリオンを摘出後、電気メスで止血後、本皮膜剤を創内及び、開いた遠位指節間関節の関節腔内に散布した。開いた遠位指節間関節部位は、周囲の関節滑膜が痛んでおり、閉鎖が困難な為、摘出したガングリオン上の皮膚を切離し、表皮を削除し、同関節上に真皮移植を行い、再び移植真皮上に散布し、皮膚縫合閉鎖した。皮膚縫合部位にも更に、本皮膜剤を塗り、手術を終了した。術後疼痛が極めて少なく、術後経過は良好で、抜糸までのケアとしては、縫合している為、本皮膜剤を１日２回（朝・夜）塗布、ガーゼとテーピングを行ない、術後２週間で順調に全抜糸。抜糸後のケアとして、１日２回（朝・夜）塗布、術後１ヵ月後の現在、ガングリオンの再発無く、ランニングや長時間のウォーキングを日課とする方であり、時に瘢痕部位が靴下や靴で擦れて出血する場面はあっても、瘢痕は赤みも硬さもなく、目立たない状態を保持している。
【実施例６】精製水１００ｍｌに対し主剤１、２を溶解させ、２４時間放置後に不溶
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させて、沈殿物を除いた溶液に戻し、次いで４、５を加えて撹拌して生体皮膜剤を得た。
１．塩化アルミニウム６水和物                              １０ｇ
２．α−ＣＤ                                                ５ｇ
３．柿渋（タンニン濃度５％）                            １００ｇ
４．グリセリン                                            ２０ｇ
５．プロピレングリコール                                  ２０ｇ
６．無水エタノール                                          ５ｇ
【実施例７】粉末ベース助剤１００ｇに対して、主剤となる、塩化アルミニウム・６水和物  １０ｇ、β−ＣＤ  １０ｇ、柿渋タンニンのスプレードライ微粉末１０ｇを陶製ボールミルに導入し、３０分程、混合粉砕する。塩化アルミニウムの吸湿ブロック粉末を、粉末ベース助剤と混合粉砕することで、１００メッシュパスの粉末状の生体皮膜剤が得られた。粉末ベース助剤は、亜鉛華４０ｇ、タルク４０ｇ、コーンスターチ澱粉２０ｇ、無水珪酸５ｇを配合して製造した。
【実施例８】粉末ベース助剤１００ｇと、主剤となる塩化アルミニウム・６水和物１５ｇ、γ−ＣＤ  ８ｇを陶製ボールミルに導入して  ２５分程  粉砕することで、４８メッシュパスの粉砕混合物として粉末状の生体皮膜剤が得られた。粉末ベース助剤は、活性亜鉛４０ｇ、タルク４０ｇ、コーンスターチ澱粉２０ｇ、無水珪酸微粉末５ｇを配合して製造した。
【発明の効果】
【００１６】皮膚の擦過創、皮膚・皮下組織・筋膜・筋肉・軟骨・骨膜・骨に及ぶ、挫創、切創、裂創の創傷管理、痂皮形成、表皮化を早め、外傷及び術創の治癒期間を早め、皮膚の外傷性色素沈着や瘢痕を早く目立たなくする。
【００１７】開放性骨折時の際の急性炎症反応（腫脹・浮腫・疼痛）の低減、持続性炎症反応を抑制し、筋肉、骨組織の壊死や、二次感染による腐骨化を防止し、下肢切断という最終手段を回避する働きがある。
【００１８】重症熱傷の際には、疼痛の管理を行った状態、静脈麻酔が施行できれば、その条件・状態で、全身皮膚にスプレー乃至は粉末散布器等で散布することにより、多量の浸出液を抑制又は吸着させることで、全身状態の悪化を抑制することができる。ポーラス状被膜構造は毛細血管の新生と膠原線維による肉芽組織の構築を妨げないので移植皮膚の正着率を増加させ、さらに生着した移植皮膚や皮膚採皮創部のケロイドや肥厚性瘢痕の形成を阻止するので、綺麗で伸縮性のある皮膚を形成することが可能となる。
【００１９】手指や足趾の屈側及び、下顎頸部の熱傷において、本願複合皮膜が、ダメージ細胞の３次元的にコーチングすることから炎症反応の回避抑制に作用し、線維芽細胞の活動を抑制し過剰なコラーゲン線維の増生を抑え、創傷面に継時的に形成される肉芽組織の隆起を、本願複合皮膜により早期に形成される板状の血痂が圧迫整形しつつ表皮化が完了する結果、最短、且つ適切な創傷治癒過程が導かれ瘢痕拘縮を防止し、皮膚移植等の処置において手術前後で安心して使用できる利点があり、消炎作用と被膜作用は、疼痛と二次感染から回避し、皮膚移植の不要な浅い熱傷範囲の表皮化を促進するとともに、移植皮膚の正着率を増加させ、生着した移植皮膚や皮膚採皮創部のケロイドや肥厚性瘢痕の形成を阻止し、綺麗で伸縮性のある皮膚形成が可能となる。
【００２０】手指や足趾の屈側及び、下顎頸部の熱傷において、ダメージ細胞の３次元的コーチングによる炎症反応の回避抑制により、線維芽細胞の活動を抑制し、過剰なコラーゲン線維の増生を抑え、最短で適正な創傷治癒過程に導くことにより、瘢痕拘縮を防止し、屈曲拘縮や伸展制限等の機能障害、行為障害を回避し、また皮膚の醜形を回避する。
【００２１】消化管、肝胆道系、呼吸器系、婦人科系の各手術における縫合不全を防止する。術後の炎症性浮腫の出現期間を短縮し、入院期間を短縮し、社会復帰を早める。しかし心臓循環器系への使用、血管吻合への使用においてはタンニン（タンニン酸）濃度、適用条件によっては血栓形成の可能性が考えられるので細心の注意が必要となる。
【００２２】癌の局所療法として、制癌剤（抗がん剤）を混合し、癌の主病巣や転移癌の部位に塗布乃至は散布することで、癌の病巣を被覆し、播種性転移を防ぐとともに、癌の縮小効果を得る治療が可能となる。癌細胞をはじめ生体内の諸臓器組織においても簡便に使用でき、遺残しても何らの弊害を伴うこともないので、現状のがん治療に有効、且つ安価に施行し得る代替手段となる。
【要約】      （修正有）【課題】創傷面、及び障害性細胞に対し、極めて薄い撥水及び脱脂両特性を有する被膜を形成し、創傷面及び障害性細胞を被覆し、障害性細胞からの細胞内液の漏出を防ぎ、炎症反応を防ぐことにより、自発性疼痛を緩和し、創傷治癒を促進する創傷被覆剤、及び諸臓器内外面の細胞密着型被覆剤、及び庇護剤として、縫合部位、血管吻合、開腹手術による炎症反応に伴う腸管浮腫を抑制し、癒着性イレウス等を防止することを目的とする生体皮膜剤の提供。【解決手段】主剤として塩化アルミニウムとシクロデキストリンとタンニン（タンニン酸）と水とを含む生体皮膜剤。水１００部に対し、塩化アルミニウムが０．０１〜２５．０重量％、シクロデキストリンが０．１〜４５重量％及びタンニン（タンニン酸）が０．０１〜５０．０重量％である、生体皮膜剤。主剤となる水が、体液中の水分（汗汁、涙液、唾液、血液、胃液等々の生体水分）である生体皮膜剤。【選択図】なし