(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
その全ての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を包含する、式（Ｉ）
【化１】
0005889792.tif 000126
［式中、
Ｒ1はＨ、飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝Ｃ1〜15アルキル鎖であり、ここで、場合により１個もしくはそれ以上の炭素が、ＣＨ2基がＯでもしくはＮＨでもしくはＳでもしくはＳＯ2で置換されまたは鎖の末端のもしくは分枝上の-ＣＨ3基がＯＨでもしくはＮＨ2で置換されるように、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子で置換されており、ここで、該鎖は場合によりオキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、カルボサイクリル基もしくはヘテロサイクリル基から独立して選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよく、
各アリール、ヘテロアリール、カルボサイクリルもしくはヘテロサイクリル基は：
ハロゲン、−ヒドロキシル、−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ1〜6アルコキシ、−Ｃ2〜3アルキルＯＣ1〜3アルキル、−Ｃ1〜3ヒドロキシアルキル、−Ｃ1〜6ハロアルキル、アミノ、−Ｃ1〜4モノもしくは−Ｃ2〜8ジ−アルキルアミノ、−Ｃ1〜4モノもしくは−Ｃ2〜8ジ−アシルアミノ、−Ｃ0〜6アルキルＳ（Ｏ）pＣ1〜6アルキル、−Ｃ0〜6アルキルＳ（Ｏ）pＮＲ6Ｒ7、−Ｃ0〜6アルキルＮＲ8Ｃ0〜6アルキルＳ（Ｏ）pＣ1〜6アルキル、−Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ0〜6アルキル、−ＮＲ8Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ8Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ0〜6アルキル、−Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7および−Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1〜6アルキルから選択される０〜３個の置換基；ならびに／または１個のアリール、ヘテロサイクリルもしくはカルボサイクリル
を保有し；
ＸはＲ2aでそしてＲ2bで各々置換されたＣ6〜10アリールもしくはＣ5〜9ヘテロアリールであり
ここで、Ｒ2aは水素、−Ｃ1〜3アルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ1〜3ハロアルキル、−Ｃ1〜3アルコキシ、−Ｃ2〜3アルキルＯＣ1〜3アルキル、−Ｃ1〜3ヒドロキシアルキル、−Ｃ0〜6アルキルＳ（Ｏ）qＣ1〜3アルキル、−Ｃ0〜6アルキルＳ（Ｏ）pＮＲ6Ｒ7、−Ｃ0〜6アルキルＮＲ8Ｃ0〜6アルキルＳ（Ｏ）pＣ1〜6アルキル、−Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ1〜6アルキル、−ＮＲ8Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ8Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7および−Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1〜6アルキルから選択され；そして
Ｒ2bは水素、Ｃ1〜3アルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ1〜3ハロアルキル、−Ｃ1〜3アルコキシおよび−Ｃ0〜6アルキルＳ（Ｏ）qＣ1〜3アルキルから選択され；
Ｒ3aはヒドロキシルであり；
Ｒ3bは水素、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、−Ｃ1〜3ハロアルキル、−Ｃ1〜3ヒドロキシアルキル、−Ｃ1〜3アルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）qＣ1〜3アルキルから選択され；
Ｒ4は水素もしくは−Ｃ1〜3アルキルであり；
Ｒ5は水素もしくは−Ｃ1〜3アルキルであり；
Ｒ6は水素もしくは−Ｃ1〜6アルキルであり；
Ｒ7は水素もしくは−Ｃ1〜6アルキルであり；
Ｒ8は水素もしくは−Ｃ1〜6アルキルであり；
ｐは０または整数１もしくは２であり；
ｑは０または整数１もしくは２である］
の化合物（但し、式（Ｉ）の化合物は、６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキシ−５−インアミドではない）もしくはその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ1がＨ、飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝Ｃ1〜10アルキル鎖であり、ここで、場合により１個もしくはそれ以上の炭素がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ここで、該鎖が場合によりオキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、カルボサイクリル基もしくはヘテロサイクリル基から独立して選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよく、
各アリール、ヘテロアリール、カルボサイクリルもしくはヘテロサイクリル基が：
ハロゲン、−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ1〜6アルコキシ、−Ｃ1〜6ハロアルキル、アミノ、−Ｃ1〜4モノもしくは−Ｃ2〜8ジ−アルキルアミノ、−Ｃ1〜4モノもしくは−Ｃ2〜8ジ−アシルアミノ、−Ｃ0〜6アルキルＳ（Ｏ）pＣ1〜6アルキル、−Ｃ0〜6アルキルＳ（Ｏ）pＮＲ6Ｒ7、−Ｃ0〜6アルキルＮＲ8Ｃ0〜6アルキルＳ（Ｏ）pＣ1〜6アルキル、−Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ0〜6アルキル、−ＮＣ0〜6アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7−ＮＣ0〜6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ0〜6アルキル、−Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7および−Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1〜6アルキルから選択される０〜３個の置換基；ならびに／または１個のアリール、ヘテロサイクリルもしくはカルボサイクリル
を保有し；
ＸがＲ2aでそして場合によりＲ2bで各々置換されたＣ6〜10アリールもしくはＣ5〜9ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ2aが水素、−Ｃ1〜3アルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ1〜3ハロアルキル、−Ｃ1〜3アルコキシ、−Ｃ1〜3ヒドロキシアルキル、−Ｃ0〜6アルキルＳ（Ｏ）qＣ1〜3アルキル、−Ｃ0〜6アルキルＳ（Ｏ）pＮＲ6Ｒ7、−Ｃ0〜6アルキルＮＲ8Ｃ0〜6アルキルＳ（Ｏ）pＣ1〜6アルキル、−Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ1〜6アルキル、−ＮＣ0〜6アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ8Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7および−Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1〜6アルキルから選択され；そして
Ｒ2bが水素、Ｃ1〜3アルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ1〜3ハロアルキル、−Ｃ1〜3アルコキシおよび−Ｃ0〜6アルキルＳ（Ｏ）qＣ1〜3アルキルから選択され；
Ｒ3aがヒドロキシルであり；
Ｒ3bが水素、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、−Ｃ1〜3ハロアルキル、−Ｃ1〜3ヒドロキシアルキル、−Ｃ1〜3アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）qＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4が水素もしくは−Ｃ1〜3アルキルであり；
Ｒ5が水素もしくは−Ｃ1〜3アルキルであり；
Ｒ6が水素もしくは−Ｃ1〜6アルキルであり；
Ｒ7が水素もしくは−Ｃ1〜6アルキルであり；
Ｒ8が水素もしくは−Ｃ1〜6アルキルであり；
ｐが０または整数１もしくは２であり；
ｑが０または整数１もしくは２である
その全ての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を包含する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ1が水素であるか、または、
【化２】
0005889792.tif 000127
であるか、または、
-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１もしくは２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2である請求項１もしくは２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が-ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3である請求項１もしくは２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ2aがクロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチルおよびＳＯ2ＣＨ3を含んでなる群から選択される請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ2aがオルト位に位置する請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が水素である請求項１〜７にのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が水素である請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3aがメタ位にある請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3aがパラ位にある請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
カルボサイクリルがＣ3〜10飽和もしくは部分的飽和炭素環式環系である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
ヘテロアリールが、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含んでなるＣ5〜9員の芳香族炭素環もしくは二環式環系である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
ヘテロサイクリルが、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含んでなる飽和もしくは部分的に不飽和でありそして非芳香族である５〜１０員の環系をさすものとする請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
アリールが、少なくとも１個の環が芳香族である１〜３個の環を有するＣ6〜14単もしくは多環式基である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
化合物が、その全ての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を包含する：
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）プロプ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ヘキシ−５−イン酸；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロプ−１−イン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（５−（シクロペンチルアミノ）ペント−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−（２−モルホリノエトキシ）プロプ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−クロロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−クロロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（２−フルオロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（２−フルオロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（３−メトキシベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（３−メトキシベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（４−クロロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（４−クロロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（４−クロロベンジル）−５−（３−メトキシプロプ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシプロプ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−メトキシプロプ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（４−フルオロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−シクロペンチルプロプ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−（３−（ベンジルオキシ）プロプ−１−イニル）−３−（２−クロロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（５−ヒドロキシペント−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−ベンジル−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（２−トリフルオロメチルベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
４−（（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
１−（３−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロプ−２−イニル）尿素；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−フルオロベンジル）−５−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）プロプ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−フェノキシプロプ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−フルオロベンジル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ヘキシ−５−インアミド；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（７−モルホリノ−７−オキソヘプト−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（５−モルホリノ−５−オキソペント−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−オキソ−６−（ピペリジン−１−イル）ヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルヘキシ−５−インアミド；
７−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ヘプト−６−イン酸；
２−アセトアミド−Ｎ−（３−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロプ−２−イン−１−イル）アセトアミド；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）安息香酸メチル；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（ベンゾフラン−５−イルメチル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）−２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ブト−３−イン−１−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−（５−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）ペント−１−イニル）−３−（２−クロロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−シクロペンチルヘキシ−５−インアミド；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヘキシ−５−インアミド；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキシ−５−インアミド；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ヘキシ−５−インアミド；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ヘキシ−５−インアミド；
６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ヘキシ−５−インアミド；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−６−オキソヘキシ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキシ−５−インアミド；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ヘキシ−５−インアミド；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ヘキシ−５−インアミド；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−イソプロピルヘキシ−５−インアミド；
６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−イソプロピルヘキシ−５−インアミド；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキシ−５−インアミド；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−オキソ−６−（ピロリジン−１−イル）ヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ヘキシ−５−インアミド；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−オキソヘキシ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−オキソヘキシ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−オキソヘキシ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−オキソヘキシ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
もしくはその製薬学的に許容しうる塩から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
１つもしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる希釈剤もしくは担体と組み合わせて、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１８】
ＣＯＰＤ、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節炎に続発する炎症関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、腫瘍の増殖および転移の抑制から選択される症状の処置もしくは予防用の薬剤の製造のための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
腫瘍が、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫から成る群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
慢性気管支炎および肺気腫の処置もしくは予防用の薬剤の製造のための請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
１以上の他の有効成分との組み合わせで用いるための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ステロイド、ベータアゴニスト、キサンチン、ムスカリン性アンタゴニストおよびｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤から選択される１つもしくはそれ以上の他の有効成分との組み合わせで呼吸器疾患を処置するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、または抗ウイルス薬と組み合わせで用いられる請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
ステロイドが、ブデソニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾンまたはフロ酸フルチカゾンであり；
ベータアゴニストが、テルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロールまたはインダカテロールであり；
キサンチンが、テオフィリンであり；
ムスカリン性アンタゴニストが、イプラトロピウム；そして
抗ウイルス薬が、アシクロビル、リン酸オセルタミビル、ザナミビルもしくはインターフェロンである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式（ＶＩ）：
【化３】
0005889792.tif 000128
［式中、ＬＧ1およびＬＧ3は独立してハロを表し、そしてＸ、Ｒ4およびＲ5は請求項１において定義した通りである］
の中間体。
【請求項２５】
式（ＩＩ）：
【化４】
0005889792.tif 000129
［式中、ＬＧ1はハロを表し、そしてＸ、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4およびＲ5は請求項１において定義した通りである］
の中間体。
【請求項２６】
ＬＧ1が臭素である、請求項２３または２４に記載の中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）の阻害剤である化合物に関する。特に、本発明はＰＩ３キナーゼデルタサブタイプならびに場合によりさらにそのガンマおよびアルファサブタイプを阻害する化合物、ならびにＣＯＰＤおよび喘息のような、肺の炎症性疾患を包含する、特に炎症性疾患の処置における、製薬学的組み合わせにおいてを包含する、治療におけるそれらの使用に関する。本開示はまた、該化合物を製造する方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物にも及ぶ。
【背景技術】
【０００２】
脂質キナーゼは脂質のリン酸化を触媒して細胞移動および接着を包含する広範囲の生理学的過程の調節に関与する種を生成する。ＰＩ３キナーゼはこの酵素類に属し、そしてそれら自体が細胞膜と関連する脂質のリン酸化を触媒する膜結合タンパク質である。ＰＩ３キナーゼデルタ（δ）アイソザイム（ＰＩ３キナーゼδ）は、細胞シグナル伝達を媒介しそして炎症、成長因子シグナル伝達、悪性形質転換および免疫のような多数の細胞過程にかかわっている、様々な３’−リン酸化ホスホイノシチドを生成することに関与するＩ型ＰＩ３キナーゼの４つのアイソフォームの１つである（非特許文献１による総説を参照）。
【０００３】
炎症を制御することにおけるＰＩ３キナーゼの関与は、ＬＹ−２９４００２およびワートマニンのような汎ＰＩ３キナーゼ阻害剤を用いていくつかのモデルにおいて確かめられている（非特許文献２）。最近の研究は、選択的ＰＩ３キナーゼ阻害剤を用いるかもしくは特定の酵素アイソフォームを欠くノックアウトマウスにおいて行われている。これらの研究により、炎症においてＰＩ３キナーゼ酵素により制御される経路の役割が示されている。ＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤ＩＣ−８７１１４は、卵白アルブミンで感作し、卵白アルブミンで攻撃した（ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ）マウスにおいて気道過敏性、ＩｇＥ放出、炎症性サイトカイン発現、肺への炎症細胞蓄積および血管透過性を抑制することが見出された（非特許文献３および非特許文献４）。さらに、ＩＣ−８７１１４は、ＴＮＦαにより刺激される、マウスの肺における好中球蓄積および好中球機能を下げた（非特許文献５）。ＰＩ３キナーゼδアイソフォームは、インシュリンおよび他の成長因子、ならびにＧタンパク質共役タンパク質シグナル伝達および炎症性サイトカインにより活性化される。最近、ＰＩ３キナーゼ二重δ／γ阻害剤ＴＧ１００−１１５は、エアロゾル化により投与した場合に、マウスモデルにおいて肺好酸球増加、インターロイキン−１３ならびにムチン蓄積および気道過敏性を抑制することが報告された。同著者はまた、ＬＰＳもしくはたばこの煙のいずれかにより誘発される肺好中球増加を該化合物が抑制できることも報告した［非特許文献６］。
【０００４】
ＩＰ３キナーゼδアイソフォームはまた酸化的ストレスによっても活性化されるので、それは高レベルの酸化的ストレスが関与している疾患における治療的介入の標的として関連する可能性が高い。ＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路の下流メディエーターには、Ａｋｔ（セリン／トレオニンプロテインキナーゼ）およびラパマイシンの哺乳類標的、酵素ｍＴＯＲが包含される。最近の研究により、Ａｋｔのリン酸化をもたらす、ＰＩ３キナーゼδの活性化は、そうでなければコルチコステロイドに感受性の細胞においてコルチコステロイド耐性の状態を誘導できることが示唆されている［非特許文献７］。これらの結果により、このシグナル伝達系は、ＣＯＰＤを患っている患者、ならびに喫煙しそれによって自分の肺を増加した酸化的ストレスにさらす喘息患者の肺において認められる炎症のコルチコステロイド非感受性に関与する１つの機序であり得るという仮説がもたらされている。実際に、ＣＯＰＤおよび喘息の両方の処置において使用される化合物、テオフィリンは
、ＰＩ３キナーゼδにより制御される経路との相互作用を伴う機序によってステロイド非感受性を覆すことが示唆されている［非特許文献７］。
【０００５】
現在、喘息およびＣＯＰＤの両方の処置の中心は、臨床的に適切と判断される場合、コルチコステロイド、ムスカリンアンタゴニストおよびβ２−アゴニストの組み合わせを使用する吸入療法である。ＣＯＰＤおよび喘息における満たされていない医学的必要性に対処する１つの方法は、単剤療法としてまたはこれら３つの薬理学的分類からの１つもしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて使用する場合に大きな利益を与える潜在能力を有する、例えば吸入薬としての使用に適当な、新規治療薬を同定することである。従って、喘息、ＣＯＰＤおよび他の炎症性疾患において増大した治療効能を与える潜在能力を有するアイソフォーム選択的ＰＩ３キナーゼ阻害剤を同定しそして開発する必要性が依然としてある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｒａｍｅｈ，Ｌ．Ｅ．ａｎｄ  Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｌ．Ｃ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，２７４：８３４７−８３５０
【非特許文献２】Ｉｔｏ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００７，３２１：１−８
【非特許文献３】Ｌｅｅ，Ｋ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００６，１１８：４０３−４０９
【非特許文献４】Ｌｅｅ，Ｋ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，２００６，２０：４５５−６５
【非特許文献５】Ｓａｄｈｕ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００３，３０８：７６４−９
【非特許文献６】Ｄｏｕｋａｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００９，３２８：７５８−７６５
【非特許文献７】Ｔｏ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２０１０，１８２：８９７−９０４
【発明の概要】
【０００７】
［発明の要約］
本発明によれば、その全ての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を包含する、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
0005889792.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｒ1はＨ、飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝Ｃ1〜15アルキル鎖であり、ここで、場合により１個もしくはそれ以上の炭素（例えば１、２もしくは３個の炭素、好適には１もしくは２個、特に１個）はＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく（例えばＣＨ2基はＯでもしくはＮＨでもしくはＳでもしくはＳＯ2で置換され、または鎖の末端のもしくは分枝上の−ＣＨ3基はＯＨでもしくはＮＨ2で置換され）、ここで、該鎖は場合によりオキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、カルボサイクリル基もしくはヘテロサイクリル基から独立して選択される１個もしくはそれ以上の基（例えば１〜３個、例えば２個の基）で置換されていてもよく、
各アリール、ヘテロアリール、カルボサイクリルもしくはヘテロサイクリル基は：
ハロゲン、−ヒドロキシル、−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ1〜6アルコキシ、−Ｃ2〜3アルコキシＯＣ1〜3アルキル、−Ｃ2〜3アルキルＯＣ1〜3アルキル、−Ｃ1〜3ヒドロキシアルキル、−Ｃ1〜6ハロアルキル、アミノ、−Ｃ1〜4モノもしくは−Ｃ2〜8ジ−アルキルアミノ、−Ｃ1〜4モノもしくは−Ｃ2〜8ジ−アシルアミノ、−Ｃ0〜6アルキルＳ（Ｏ）pＣ1〜6アルキル、−Ｃ0〜6アルキルＳ（Ｏ）pＮＲ6Ｒ7、−Ｃ0〜6アルキルＮＲ8Ｃ0〜6アルキルＳ（Ｏ）pＣ1〜6アルキル、−Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ0〜6アルキル、−ＮＲ8Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ8Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ0〜6アルキル、−Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7および−Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1〜6アルキルから選択される０〜３個の置換基；ならびに／または１個のアリール、ヘテロサイクリルもしくはカルボサイクリル
を保有し；
Ｘは、Ｒ2aでそしてＲ2bで各々置換されたＣ6〜10アリールもしくはＣ5〜9ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ2aは水素、−Ｃ1〜3アルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ1〜3ハロアルキル、−Ｃ1〜3アルコキシ、−Ｃ2〜3アルコキシＯＣ1〜3アルキル、−Ｃ2〜3アルキルＯＣ1〜3アルキル、−Ｃ1〜3ヒドロキシアルキル、−Ｃ0〜6アルキルＳ（Ｏ）qＣ1〜3アルキル、−Ｃ0〜6アルキルＳ（Ｏ）pＮＲ6Ｒ7、−Ｃ0〜6アルキルＮＲ8Ｃ0〜6アルキルＳ（Ｏ）pＣ1〜6アルキル、−Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ1〜6アルキル、−ＮＲ8Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ8Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7および−Ｃ0〜6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1〜6アルキルから選択され；そして
Ｒ2bは水素、Ｃ1〜3アルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ1〜3ハロアルキル、−Ｃ1〜3アルコキシおよび−Ｃ0〜6アルキルＳ（Ｏ）qＣ1〜3アルキルから選択され；
Ｒ3aはヒドロキシルであり；
Ｒ3bは水素、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、−Ｃ1〜3ハロアルキル、−Ｃ1〜3ヒドロキシアルキル、−Ｃ1〜3アルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）qＣ1〜3アルキルから選択され；
Ｒ4は水素もしくは−Ｃ1〜3アルキルであり；
Ｒ5は水素もしくは−Ｃ1〜3アルキルであり；
Ｒ6は水素もしくは−Ｃ1〜6アルキルであり；
Ｒ7は水素もしくは−Ｃ1〜6アルキルであり；
Ｒ8は水素もしくは−Ｃ1〜6アルキルであり；
ｐは０または整数１もしくは２であり；
ｑは０または整数１もしくは２である］
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩が提供される。
【発明を実施するための形態】
【発明を実施するための形態】
【００１０】
１つの態様において、Ｒ１はＨ、飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝Ｃ１〜１２アルキル鎖であり、ここで、場合により１個もしくはそれ以上の炭素（例えば１、２もしくは３個の炭素、好適には１もしくは２個、特に１個）はＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく（例えばＣＨ２基はＯでもしくはＮＨでもしくはＳでもしくはＳＯ２で置換され、または鎖の末端のもしくは分枝上の-ＣＨ３基はＯＨでもしくはＮＨ２で置換され）、ここで、該鎖は場合によりオキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、カルボサイクリル基もしくはヘテロサイクリル基から独立して選択される１個もしくはそれ以上の基（例えば１〜３個、例えば２個の基）で置換されていてもよく、
各アリール、ヘテロアリール、カルボサイクリルもしくはヘテロサイクリル基は：
ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ２〜３アルキルＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ２〜３アルコキシＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、アミノ、−Ｃ１〜４モノもしくは−Ｃ２〜８ジ−アルキルアミノ、−Ｃ１〜４モノもしくは−Ｃ２〜８ジ−アシルアミノ、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｃ０〜６アルキルＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキル、−ＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７−ＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルから選択される０〜３個の置換基；ならびに／または１個のアリール、ヘテロサイクリルもしくはカルボサイクリル
を保有する。
【００１１】
１つの態様において、その全ての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を包含する、式（Ｉ）
【００１２】
【化２】
0005889792.tif 000003
【００１３】
［式中、
Ｒ１はＨ、飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝Ｃ１〜１０アルキル鎖であり、ここで、場合により１個もしくはそれ以上の炭素（例えば１、２もしくは３個の炭素、好適には１もしくは２個、特に１個）はＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく（例えばＣＨ２基はＯでもしくはＮＨでもしくはＳでもしくはＳＯ２で置換され、または鎖の末端のもしくは分枝上の-ＣＨ３基はＯＨでもしくはＮＨ２で置換され）、ここで、該鎖は場合によりオキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、カルボサイクリル基もしくはヘテロサイクリル基から独立して選択される１個もしくはそれ以上の基（例えば１〜３個、例えば２個の基）で置換されていてもよく、
各アリール、ヘテロアリール、カルボサイクリルもしくはヘテロサイクリル基は：
ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ２〜３アルコキシＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、アミノ、−Ｃ１〜４モノもしくは−Ｃ２〜８ジ−アルキルアミノ、−Ｃ１〜４モノもしくは−Ｃ２〜８ジ−アシルアミノ、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｃ０〜６アルキルＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキル、−ＮＣ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７−ＮＣ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルから選択される０〜３個の置換基；ならびに／または１個のアリール、ヘテロサイクリルもしくはカルボサイクリル
を保有し；
Ｘは、Ｒ２ａでそして場合によりＲ２ｂで各々置換されたＣ６〜１０アリールもしくはＣ５〜９ヘテロアリールであり
ここで、Ｒ２ａは水素、−Ｃ１〜３アルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ２〜３アルコキシＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｑＣ１〜３アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｃ０〜６アルキルＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＣ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり；そして
Ｒ２ｂは水素、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｑＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３ａはヒドロキシルであり；
Ｒ３ｂは水素、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４は水素もしくは−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は水素もしくは−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ６は水素もしくは−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は水素もしくは−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は水素もしくは−Ｃ１〜６アルキルであり；
ｐは０または整数１もしくは２であり；
ｑは０または整数１もしくは２である］
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００１４】
１つの態様において、本開示は、その全ての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を包含する、式（ＩＡ’）：
【００１５】
【化３】
0005889792.tif 000004
【００１６】
Ｒ１はＨ、飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝Ｃ１〜１５アルキル鎖であり、ここで、場合により１個もしくはそれ以上の炭素（例えば１、２もしくは３個の炭素、好適には１もしくは２個、特に１個）はＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく（例えばＣＨ２基はＯでもしくはＮＨでもしくはＳでもしくはＳＯ２で置換され、または鎖の末端のもしくは分枝上の-ＣＨ３基はＯＨでもしくはＮＨ２で置換され）、ここで、該鎖は場合によりオキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、カルボサイクリル基もしくはヘテロサイクリル基から独立して選択される１個もしくはそれ以上の基（例えば１〜３個、例えば２個の基）で置換されていてもよく、
各アリール、ヘテロアリール、カルボサイクリルもしくはヘテロサイクリル基は：
ハロゲン、−ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ２〜３アルコキシＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ２〜３アルキルＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、アミノ、−Ｃ１〜４モノもしくは−Ｃ２〜８ジ−アルキルアミノ、−Ｃ１〜４モノもしくは−Ｃ２〜８ジ−アシルアミノ、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｃ０〜６アルキルＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキル、−ＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７−ＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルから選択される０〜３個の置換基；ならびに／または１個のアリール、ヘテロサイクリルもしくはカルボサイクリル
を保有し；
Ｒ２ａは水素、−Ｃ１〜３アルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ２〜３アルコキシＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｑＣ１〜３アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｃ０〜６アルキルＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＣ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは水素、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｑＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３ａはヒドロキシルであり；
Ｒ３ｂは水素、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４は水素もしくは−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は水素もしくは−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ６は水素もしくは−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は水素もしくは−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は水素もしくは−Ｃ１〜６アルキルであり；
ｐは０または整数１もしくは２であり；
ｑは０または整数１もしくは２である
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１７】
１つの態様において、本開示は、その全ての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を包含する、式（ＩＡ）：
【００１８】
【化４】
0005889792.tif 000005
【００１９】
Ｒ１はＨ、飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝Ｃ１〜１５アルキル鎖（Ｃ１〜１２アルキル鎖もしくはＣ１〜１０アルキル鎖のような）であり、ここで、場合により１個もしくはそれ以上の炭素（例えば１、２もしくは３炭素、好適には１もしくは２個、特に１個）はＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく（例えばＣＨ２基はＯでもしくはＮＨでもしくはＳでもしくはＳＯ２で置換され、または鎖の末端のもしくは分枝上の-ＣＨ３基はＯＨでもしくはＮＨ２で置換され）、ここで、該鎖は場合によりオキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、カルボサイクリル基もしくはヘテロサイクリル基から独立して選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよく、
各アリール、ヘテロアリール、カルボサイクリルもしくはヘテロサイクリル基は：
ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ２〜３アルコキシＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、アミノ、−Ｃ１〜４モノもしくは−Ｃ２〜８ジ−アルキルアミノ、−Ｃ１〜４モノもしくは−Ｃ２〜８ジ−アシルアミノ、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｃ０〜６アルキルＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキル、−ＮＣ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７−ＮＣ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルから選択される０〜３個の置換基；ならびに／または１個のアリール、ヘテロサイクリルもしくはカルボサイクリル
を保有し；
Ｒ２ａは水素、−Ｃ１〜３アルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ２〜３アルコキシＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｑＣ１〜３アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｃ０〜６アルキルＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＣ１
〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＣ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは水素、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｑＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３ａはヒドロキシルであり；
Ｒ３ｂは水素、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４は水素もしくは−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は水素もしくは−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ６は水素もしくは−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は水素もしくは−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は水素もしくは−Ｃ１６アルキルであり；
ｐは０または整数１もしくは２であり；
ｑは０または整数１もしくは２である
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２０】
本発明によれば、その全ての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を包含する、式（ＩＢ’）：
【００２１】
【化５】
0005889792.tif 000006
【００２２】
［式中、
Ｒ１はＨ、飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝Ｃ１〜１５アルキル鎖であり、ここで、場合により１個もしくはそれ以上の炭素（例えば１、２もしくは３個の炭素、好適には１もしくは２個、特に１個）はＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子で置換され（例えばＣＨ２基はＯでもしくはＮＨでもしくはＳでもしくはＳＯ２で置換され、または鎖の末端のもしくは分枝上の-ＣＨ３基はＯＨでもしくはＮＨ２で置換され）、ここで、該鎖は場合によりオキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、カルボサイクリル基もしくはヘテロサイクリル基から独立して選択される１個もしくはそれ以上の基（例えば１〜３個、例えば２個の基）で置換されていてもよく、
各アリール、ヘテロアリール、カルボサイクリルもしくはヘテロサイクリル基は：
ハロゲン、−ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ２〜３アルコキシＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ２〜３アルキルＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、アミノ、−Ｃ１〜４モノもしくは−Ｃ２〜８
ジ−アルキルアミノ、−Ｃ１〜４モノもしくは−Ｃ２〜８ジ−アシルアミノ、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｃ０〜６アルキルＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキル、−ＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７−ＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルから選択される０〜３個の置換基；ならびに／または１個のアリール、ヘテロサイクリルもしくはカルボサイクリル
を保有し；
Ｒ２ａは水素、−Ｃ１〜３アルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ２〜３アルコキシＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｑＣ１〜３アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｃ０〜６アルキルＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＣ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ３ａはヒドロキシルであり；
Ｒ４は水素もしくは−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は水素もしくは−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ６は水素もしくは−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は水素もしくは−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は水素もしくは−Ｃ１〜６アルキルであり；
ｐは０または整数１もしくは２であり；
ｑは０または整数１もしくは２である］
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００２３】
本発明によれば、その全ての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を包含する、式（ＩＢ）：
【００２４】
【化６】
0005889792.tif 000007
【００２５】
［式中、
Ｒ１はＨ、飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝Ｃ１〜１５アルキル鎖（Ｃ１〜１２アルキル鎖もしくはＣ１〜１０アルキル鎖のような）であり、ここで、場合により１個もしくはそれ以上の炭素（例えば１、２もしくは３個の炭素、好適には１もしくは２個、特に１個）はＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく（例えばＣＨ２基はＯでもしくはＮＨでもしくはＳでもしくはＳＯ２で置換され、または鎖の
末端のもしくは分枝上の-ＣＨ３基はＯＨでもしくはＮＨ２で置換され）、ここで、該鎖は場合によりオキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、カルボサイクリル基もしくはヘテロサイクリル基から独立して選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよく、
各アリール、ヘテロアリール、カルボサイクリルもしくはヘテロサイクリル基は：
ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ２〜３アルコキシＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、アミノ、−Ｃ１〜４モノもしくは−Ｃ２〜８ジ−アルキルアミノ、−Ｃ１〜４モノもしくは−Ｃ２〜８ジ−アシルアミノ、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｃ０〜６アルキルＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ０〜６アルキル、−ＮＣ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７−ＮＣ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルから選択される０〜３個の置換基；ならびに／または１個のアリール、ヘテロサイクリルもしくはカルボサイクリル
を保有し；
Ｒ２ａは水素、−Ｃ１〜３アルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ２〜３アルコキシＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｑＣ１〜３アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｃ０〜６アルキルＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＣ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｃ０〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ３ａはヒドロキシルであり；
Ｒ４は水素もしくは−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は水素もしくは−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ６は水素もしくは−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は水素もしくは−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は水素もしくは−Ｃ１〜６アルキルであり；
ｐは０または整数１もしくは２であり；
ｑは０または整数１もしくは２である］
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００２６】
１つの態様において、式（ＩＣ）：
【００２７】
【化７】
0005889792.tif 000008
【００２８】
［式中、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである］
の化合物が提供される。
【００２９】
１つの態様において、式（ＩＤ）：
【００３０】
【化８】
0005889792.tif 000009
【００３１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである］
の化合物が提供される。
【００３２】
１つの態様において、式（ＩＥ）：
【００３３】
【化９】
0005889792.tif 000010
【００３４】
［式中、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである］
の化合物が提供される。
【００３５】
１つの態様において、式（ＩＦ）：
【００３６】
【化１０】
0005889792.tif 000011
【００３７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである］
の化合物が提供される。
【００３８】
１つの態様において、式（ＩＧ）：
【００３９】
【化１１】
0005889792.tif 000012
【００４０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである］
の化合物が提供される。
【００４１】
本開示の化合物は、少なくともＰＩ３Ｋデルタ阻害剤である。本開示のある種の化合物は、ＰＩ３Ｋアルファおよびデルタ阻害剤であり得る。本開示のある種の化合物は、ＰＩ３Ｋデルタおよびガンマ阻害剤であり得る。ある化合物は、アルファおよびガンマアイソザイム阻害剤であり得る。ある化合物は、アルファ、デルタおよびガンマサブタイプ阻害剤であり得る。異なる生物学的プロフィールは、異なる疾患の経路を標的とすることにおいて有益であり得るこれらの異なる阻害プロフィールと関連し得ることが提示される。
【００４２】
本明細書において用いる場合に阻害剤は、インビトロ酵素アッセイにおいて標的、例えばＰＩ３Ｋデルタの生物学的活性を下げるか（例えば少なくとも５０％）もしくは除く化合物をさすものとする。
【００４３】
本開示の化合物は細胞に基づくスクリーニング系において活性があり、そしてそれによってそれらが細胞に入り込むために適当な特性を有することを示す。
【００４４】
本明細書における式（Ｉ）の化合物への一般的言及には、文脈が他に示唆しない限り式（ＩＡ）〜（ＩＧ）の化合物への言及が包含されるものとする。
【００４５】
本明細書において用いる場合にアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのような、しかしこれらに限定されない、直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルをさす。１つの態様において、アルキルは直鎖状アルキルをさす。
【００４６】
本明細書において用いる場合にアルコキシは、直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシをさす。本明細書において用いる場合にアルコキシはまた、酸素原子がアルキル鎖内に位置する態様、例えば-（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３にも及ぶ。１つの態様において、アルコキシは分子の残りの部分に酸素を介して連結される。１つの態様において、アルコキシは分子の残りの部分に炭素を介して連結される。１つの態様において、本開示は直鎖状アルコキシに関する。
【００４７】
本明細書において用いる場合に−Ｃ２〜３アルコキシＯＣ１〜３アルキルは、酸素−アルキレン−酸素−アルキルを生成せしめるように酸素を介して分子の残りの部分に連結された−Ｃ２〜３アルコキシをさすものとする。
【００４８】
本明細書において用いる場合にカルボサイクリルは、Ｃ３〜１０飽和もしくは部分的飽和炭素環式環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルをさすものとする。
【００４９】
ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個もしくはそれ以上（例えば１、２、３もしくは４個）のヘテロ原子を含んでなるＣ５〜９員の芳香族炭素環もしくは二環式環系である。ヘテロアリールの例には：ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランもしくは１，２，３および１，２，４トリアゾールが包含される。二環式環系において、ヘテロアリールの定義は、少なくとも１個の環がヘテロ原子を含有しそして少なくとも１個の環が芳香族である場合に満たされる。ヘテロアリールは、炭素環もしくはヘテロ原子を含んでなる環を介して分子の残りの部分に連結され得る。
【００５０】
二環式系において、芳香族の定義は系における少なくとも１個の環の芳香族特性により満たされる。
【００５１】
本明細書において用いる場合に複素環式基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個もしくはそれ以上（例えば１、２もしくは３個、特に１もしくは２個）のヘテロ原子を含んでなる、飽和もしくは部分的不飽和でありそして非芳香族である５〜１０員の環系、例えばピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、１，４−ジオキサン、ピロリジンおよびオキソイミダゾリジンを包含する５もしくは６もしくは７員環、例えばピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよび１，４−ジオキサン、そして特にピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンをさすものとする。飽和した７員の複素環式環の例は１，４−ジアゼパン環であり、そして部分的に不飽和の７員環の例は２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピンである。
【００５２】
複素環式基は、炭素もしくはＮのような適当なヘテロ原子を介して例えばアルキル鎖に連結されることができる。
【００５３】
本明細書において用いる場合にオキソは基＝Ｏをさし、そして例えばＣ＝Ｏを生成せしめるように炭素原子にまたは例えばＳ＝ＯもしくはＳＯ２を生成せしめるようにヘテロ原子に結合することができる。
【００５４】
本明細書において用いる場合にハロアルキルは、１〜６個のハロ原子、例えば１〜５個のハロ原子を有する基をさすものとする。１つの態様において、ハロアルキルはペルハロアルキル、例えばペルフルオロアルキル、例えばＣＦ２ＣＦ３およびＣＦ３である。
【００５５】
ハロはブロモ、クロロもしくはフルオロを表す。
【００５６】
Ｃ１〜４モノもしくはＣ２〜８ジアシルは、それぞれ-Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび-（ＣＯＣ１〜４アルキル）２をさすものとする。
【００５７】
本明細書において用いる場合にアリールは、例えば、フェニルおよびナフチルのような、フェニル、ナフチル、アントラセニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどを包含する少なくとも１個の環が芳香族である１〜３個の環を有するＣ６〜１４単もしくは多環式基（Ｃ６〜１０単もしくは二環式基のような）をさす。
【００５８】
１つの態様において、Ｘはフェニルである。
【００５９】
１つの態様において、ＸはＣ５〜９員のヘテロアリールである。
【００６０】
１つの態様において、Ｘはピラジニル、例えばピラジン−２−イル、特にメチルピラジン−２−イル、さらに特に５−メチルピラジン−２−イルである。
【００６１】
１つの態様において、Ｘはベンゾチオフェニル、例えばベンゾチオフェン−２−イルである。
【００６２】
１つの態様において、Ｘはベンゾフラニル、例えばベンゾフラ−５−イルである。
【００６３】
１つの態様において、Ｘはチアゾリル、例えばチアゾール−４−イルである。
【００６４】
１つの態様において、Ｘはイソオキサゾリル、例えばイソオキサゾール−３−イル、例えば５−メチルイソオキサゾール−３−イルである。
【００６５】
Ｒ１において適当なヘテロ原子は、連結炭素、分枝炭素もしくは末端炭素を包含する任意の炭素を置換することができ、そして水素（１つもしくは複数）は必要に応じて残りの価数を埋めることができる。
【００６６】
１つの態様において、Ｒ１はＨである。
【００６７】
別の態様において、Ｒ１は、少なくとも１個の炭素（例えば１、２もしくは３個の炭素）が酸素で置換される、分枝もしくは非分枝Ｃ１〜１０アルキル鎖、例えば-ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のような１、２もしくは３個の酸素原子を含んでなるＣ９アルキルである。
【００６８】
１つの態様において、Ｒ１は-ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００６９】
１つの態様において、Ｒ１は-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００７０】
１つの態様において、Ｒ１は-ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００７１】
１つの態様において、Ｒ１は少なくとも１個のオキソ置換基を保有する。
【００７２】
１つの態様において、Ｒ１は-ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２である。
【００７３】
１つの態様において、Ｒ１は置換基として少なくとも１個の炭素環式基を保有する。
【００７４】
１つの態様において、Ｒ１は少なくとも１個のオキソ置換基および炭素環式基置換基、例えば、フラグメント：
【００７５】
【化１２】
0005889792.tif 000013
【００７６】
のような、オキソ置換基を保有する炭素に連結されたシクロペンチルもしくはシクロヘキシルを保有する。
【００７７】
１つの態様において、Ｒ１は：
【００７８】
【化１３】
0005889792.tif 000014
【００７９】
を含んでなる。
【００８０】
１つの態様において、Ｒ１は：
【００８１】
【化１４】
0005889792.tif 000015
【００８２】
を含んでなる。
【００８３】
１つの態様において、Ｒ１は：
【００８４】
【化１５】
0005889792.tif 000016
【００８５】
を含んでなる。
【００８６】
１つの態様において、Ｒ１は：
【００８７】
【化１６】
0005889792.tif 000017
【００８８】
を含んでなる。
【００８９】
１つの態様において、Ｒ１は少なくとも１個の複素環式基置換基を保有する。
【００９０】
１つの態様において、モルホリニルがＮを介して連結され得る-Ｃ（Ｏ）モルホリニル、特にフラグメント：
【００９１】
【化１７】
0005889792.tif 000018
【００９２】
もしくはフラグメント：
【００９３】
【化１８】
0005889792.tif 000019
【００９４】
のような−Ｃ（Ｏ）ピペリジニルを含んでなるＲ１のように、Ｒ１は１個のオキソ置換基および１個の複素環式基置換基を保有し、例えば複素環式基はオキソ置換基を保有する炭素に連結される。
【００９５】
１つの態様において、ピペリジニルがＮを介して連結され得る-Ｃ（Ｏ）ピペリジニルＣ１〜６アルキルもしくは-Ｃ（Ｏ）ピペリジニルＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、特にフラグメント：
【００９６】
【化１９】
0005889792.tif 000020
【００９７】
を含んでなるＲ１のように、Ｒ１は１個のオキソ置換基および１個の複素環式基置換基を保有し、例えば複素環式基はオキソ置換基を保有する炭素に連結され、ここで、該複素環式基自体はＣ１〜６アルキルもしくは-Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル置換基を保有する。
【００９８】
１つの態様において、Ｒ１は：
【００９９】
【化２０】
0005889792.tif 000021
【０１００】
を表す。
【０１０１】
１つの態様において、Ｒ１は：
【０１０２】
【化２１】
0005889792.tif 000022
【０１０３】
を表す。
【０１０４】
１つの態様において、Ｒ１は：
【０１０５】
【化２２】
0005889792.tif 000023
【０１０６】
を表す。
【０１０７】
１つの態様において、モルホリニルがＮを介して連結され得る-Ｃ（Ｏ）ピペリジニルモルホリニル、特にフラグメント：
【０１０８】
【化２３】
0005889792.tif 000024
【０１０９】
を含んでなるＲ１のように、Ｒ１は１個のオキソ置換基および１個の複素環式基置換基を保有し、例えば複素環式基はオキソ置換基を保有する炭素に連結され、ここで、該複素環式基自体はその上の置換基として複素環式基を保有する。
【０１１０】
１つの態様において、Ｒ１は：
【０１１１】
【化２４】
0005889792.tif 000025
【０１１２】
を含んでなる。
【０１１３】
１つの態様において、Ｒ１は：
【０１１４】
【化２５】
0005889792.tif 000026
【０１１５】
を含んでなる。
【０１１６】
１つの態様において、Ｒ１は
【０１１７】
【化２６】
0005889792.tif 000027
【０１１８】
を含んでなる。
【０１１９】
１つの態様において、Ｒ１は：
【０１２０】
【化２７】
0005889792.tif 000028
【０１２１】
を表す。
【０１２２】
１つの態様において、Ｒ１は：
【０１２３】
【化２８】
0005889792.tif 000029
【０１２４】
を表す。
【０１２５】
１つの態様において、Ｒ１は：
【０１２６】
【化２９】
0005889792.tif 000030
【０１２７】
を表す。
【０１２８】
１つの態様において、Ｒ１は：
【０１２９】
【化３０】
0005889792.tif 000031
【０１３０】
を表す。
【０１３１】
１つの態様において、Ｒ１は：
【０１３２】
【化３１】
0005889792.tif 000032
【０１３３】
を表す。
【０１３４】
１つの態様において、Ｒ１は：
【０１３５】
【化３２】
0005889792.tif 000033
【０１３６】
を表す。
【０１３７】
１つの態様において、Ｒ１は：
【０１３８】
【化３３】
0005889792.tif 000034
【０１３９】
を表す。
【０１４０】
１つの態様において、Ｒ１は：
【０１４１】
【化３４】
0005889792.tif 000035
【０１４２】
を表す。
【０１４３】
１つの態様において、Ｒ１は：
【０１４４】
【化３５】
0005889792.tif 000036
【０１４５】
を表す。
【０１４６】
１つの態様において、Ｒ１は：
【０１４７】
【化３６】
0005889792.tif 000037
【０１４８】
を表す。
【０１４９】
１つの態様において、Ｒ１は：
【０１５０】
【化３７】
0005889792.tif 000038
【０１５１】
を表す。
【０１５２】
１つの態様において、Ｒ１は：
【０１５３】
【化３８】
0005889792.tif 000039
【０１５４】
を表す。
【０１５５】
１つの態様において、Ｒ１は：
【０１５６】
【化３９】
0005889792.tif 000040
【０１５７】
を表す。
【０１５８】
１つの態様において、Ｒ１はカルボン酸、例えばＣ１〜３アルキレンＣＯ２Ｈ、例えばフラグメント-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、あるいはまた-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈを含んでなる。
【０１５９】
１つの態様において、Ｒ１は-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表す。
【０１６０】
１つの態様において、Ｒ１は-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ３）２を表す。
【０１６１】
１つの態様において、Ｒ１は-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す。
【０１６２】
１つの態様において、Ｒ１は-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２を表す。
【０１６３】
１つの態様において、Ｒ１は-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２を表す。
【０１６４】
１つの態様において、Ｒ１は-ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３を表す。
【０１６５】
１つの態様において、Ｒ１は-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３
を表す。
【０１６６】
１つの態様において、Ｒ１は：
【０１６７】
【化４０】
0005889792.tif 000041
【０１６８】
を含んでなる。
【０１６９】
１つの態様において、Ｒ１は：
【０１７０】
【化４１】
0005889792.tif 000042
【０１７１】
を含んでなる。
【０１７２】
１つの態様において、Ｒ１は：
【０１７３】
【化４２】
0005889792.tif 000043
【０１７４】
を表す。
【０１７５】
１つの態様において、Ｒ１は：
【０１７６】
【化４３】
0005889792.tif 000044
【０１７７】
を表す。
【０１７８】
１つの態様において、Ｒ２ａはオルト位に位置する。
【０１７９】
１つの態様において、Ｒ２ａはメタ位に位置する。
【０１８０】
１つの態様において、Ｒ２ａはパラ位に位置する。
【０１８１】
１つの態様において、Ｒ２ａはＣ１〜３アルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル
、−ＮＣ（Ｏ）ＮＣ１〜６アルキル、−ＮＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ１〜６アルキルおよび-Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルである。
【０１８２】
１つの態様において、Ｒ２ａはメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチルおよびＳＯ２ＣＨ３を含んでなる群から選択される。
【０１８３】
１つの態様において、Ｒ２ａはクロロである。
【０１８４】
１つの態様において、Ｒ２ａはフルオロである。
【０１８５】
１つの態様において、Ｒ２ａはシアノである
１つの態様において、Ｒ２ａはメトキシである。
【０１８６】
１つの態様において、Ｒ２ａはメチルである。
【０１８７】
１つの態様において、Ｒ２ａはＳＯ２ＣＨ３である。
【０１８８】
１つの態様において、Ｒ２ａは-Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０１８９】
１つの態様において、Ｒ２ａはＣＦ３である。
【０１９０】
１つの態様において、Ｒ２ｂは水素である。
【０１９１】
１つの態様において、Ｒ２ｂはクロロである。
【０１９２】
１つの態様において、Ｒ２ｂは-ＯＣＨ３である。
【０１９３】
１つの態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ２，３もしくは２，４もしくは３，４もしくは３，５位にある。
【０１９４】
１つの態様において、Ｒ２ａはＣＦ３であり、そしてＲ２ｂはメトキシである。
【０１９５】
Ｒ３ａは好適にはオルト、メタもしくはパラ位、例えばオルトもしくはパラ位にある。
【０１９６】
１つの態様において、Ｒ３ｂは水素である。
【０１９７】
１つの態様において、Ｒ３ｂは、例えば４位における、フルオロもしくはクロロである。
【０１９８】
１つの態様において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ３，４位にある。
【０１９９】
１つの態様において、Ｒ４はＨである。
【０２００】
１つの態様において、Ｒ５はＨである。
【０２０１】
１つの態様において、ｐは２である。
【０２０２】
１つの態様において、ｑは２である。
【０２０３】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩が提供される
。
【０２０４】
上記のような製薬学的に許容しうる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなるものとする。これらの製薬学的に許容しうる酸付加塩は、塩基形態をそのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んでなる。
【０２０５】
化合物（Ｉ）の塩の例には、ＨＣｌおよびＨＢｒ塩のような鉱酸の酸付加塩およびメタンスルホン酸塩のような有機酸の付加塩のような、しかしこれらに限定されるものではない全ての製薬学的に許容しうる塩が包含される。
【０２０６】
本開示はまた、本明細書の化合物の溶媒和物にも及ぶ。溶媒和物の例には水和物が包含される。
【０２０７】
本開示の化合物には、特定される原子が天然に存在するかもしくは天然に存在しない同位体であるものが包含される。１つの態様において、同位体は安定な同位体である。従って、本開示の化合物には、例えば水素原子の代わりに１個もしくはそれ以上の重水素原子を含有するものなどが包含される。
【０２０８】
本明細書に記述される化合物は１個もしくはそれ以上のキラル中心を含む可能性があり、そして本開示はラセミ化合物、鏡像異性体（例えば各々他の鏡像異性体を実質的に含まない）およびそれに起因する全ての立体異性体の両方を含むことに及ぶ。１つの態様において、１つの鏡像異性体は、対応する鏡像異性体を実質的に含まない精製された形で存在する。
【０２０９】
本開示はまた、本明細書において定義される化合物の全ての多形にも及ぶ。
【０２１０】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、その全ての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を包含する：
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）プロプ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ヘキシ−５−イン酸（ｙｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）；２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−モルホリノ
−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロプ−１−イン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−（２−モルホリノエトキシ）プロプ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−クロロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−クロロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（２−フルオロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（２−フルオロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（３−メトキシベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（３−メトキシベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（４−クロロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（４−クロロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（４−クロロベンジル）−５−（３−メトキシプロプ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシプロプ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−メトキシプロプ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（４−フルオロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−シクロペン
チルプロプ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−（３−（ベンジルオキシ）プロプ−１−イニル）−３−（２−クロロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（５−ヒドロキシペント−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−ベンジル−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（２−トリフルオロメチルベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
４−（（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−エチニル−３−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
１−（３−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロプ−２−イニル）尿素；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−フルオロベンジル）−５−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）プロプ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−フェノキシプロプ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−フルオロベンジル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ヘキシ−５−インアミド；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（７−モルホリノ
−７−オキソヘプト−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（５−モルホリノ−５−オキソペント−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−オキソ−６−（ピペリジン−１−イル）ヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルヘキシ−５−インアミド；
７−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ヘプト−６−イン酸；
２−アセトアミド−Ｎ−（３−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロプ−２−イン−１−イル）アセトアミド；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−メトキシフェネチル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）安息香酸メチル；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（ベンゾフラン−５−イルメチル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）
−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）−２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ブト−３−イン−１−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
５−（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）−２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ブト−３−イン−１−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−（５−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）ペント−１−イニル）−３−（２−クロロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−シクロペンチルヘキシ−５−インアミド；６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヘキシ−５−インアミド；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキシ−５−インアミド；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ヘキシ−５−インアミド；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３
，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ヘキシ−５−インアミド；
６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ヘキシ−５−インアミド；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−６−オキソヘキシ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキシ−５−インアミド；
６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキシ−５−インアミド；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ヘキシ−５−インアミド；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ヘキシ−５−インアミド；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−イソプロピルヘキシ−５−インアミド；
６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−イソプロピルヘキシ−５−インアミド；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキシ−５−インアミド；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−オキソ−６−（ピロリジン−１−イル）ヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ヘキシ−５−インアミド；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−オキソヘキシ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−オキソヘキシ−１−イニル）キナゾリン−
４（３Ｈ）−オン；
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−オキソヘキシ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−オキソヘキシ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
もしくはその製薬学的に許容しうる塩である。
【０２１１】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【０２１２】
【化４４】
0005889792.tif 000045
【０２１３】
［式中、Ｘ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りであり、そしてＬＧ１はハロのような脱離基、特にブロモを表す］
の化合物もしくはその保護された誘導体を式（ＩＩＩ）：
【０２１４】
【化４５】
0005889792.tif 000046
【０２１５】
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである］
の化合物もしくはその保護された誘導体と、適当な触媒、有機塩基および極性非プロトン性溶媒の存在下で、不活性雰囲気下で反応させること；そして場合により式（Ｉ）の化合物を現すために脱保護すること；そして場合により標準的な官能基転化により式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物に転化することを含んでなる方法により製造することができる。
【０２１６】
適当な触媒には、ヨウ化銅の存在下で、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドのようなパラジウム触媒が包含される。
【０２１７】
適当な極性非プロトン性溶媒はＤＭＦである。
【０２１８】
適当な不活性雰囲気は窒素である。
【０２１９】
反応は照射を用いて、例えば１２０℃および２００Ｗの出力設定でマイクロ波照射を用いて行うことができる。
【０２２０】
例えばＲ１がＨでありそして保護基がシリル基である式（Ｉ）の化合物を現すための脱保護は、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒の存在下でテトラブチルアンモニウムクロリドのような試薬での処理によりもたらすことができる。該反応は、約０℃のような低下した温度で行うことができる。
【０２２１】
Ｒ１がカルボン酸部分を含んでなる式（Ｉ）の化合物は、通常の技術、例えばアミドカップリングにより式（Ｉ）の他の化合物に転化することができる。
【０２２２】
式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に転化するさらなる例は、Ｒ１が第一級アルコールを含んでなる式（Ｉ）の化合物により提供される。そのような化合物は、Ｒ１が第一級アルキルハロゲン化物を含んでなる式（Ｉ）の化合物に、そして次に第一級もしくは第二級アミンとの後続反応により、Ｒ１がアルキルアミンを含んでなる式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【０２２３】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【０２２４】
【化４６】
0005889792.tif 000047
【０２２５】
［式中、ＬＧ１およびＸは式（ＩＩ）の化合物について上記に定義した通りであり、そしてＬＧ２は脱離基、例えばクロロのようなハロである］
の化合物もしくはその保護された誘導体を式（Ｖ）：
【０２２６】
【化４７】
0005889792.tif 000048
【０２２７】
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである］
の化合物もしくはその保護された誘導体と、塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒中で反応させることにより製造することができる。
【０２２８】
Ｒ３ａがヒドロキシルである式（Ｖ）の化合物の適当な保護基には、ｔｅｒｔブチルジメチルシリルエーテルが包含される。
【０２２９】
適当な塩基には炭酸カリウムが包含される。
【０２３０】
適当な極性非プロトン性溶媒はＤＭＦである。
【０２３１】
あるいはまた式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）：
【０２３２】
【化４８】
0005889792.tif 000049
【０２３３】
［式中、ＬＧ１、Ｘ、Ｒ４およびＲ５は式（ＩＩ）の化合物について上記に定義した通りであり、そしてＬＧ３はハロのような脱離基、特にヨードを表す］
の化合物もしくはその保護された誘導体を式（ＶＩＩ）：
【０２３４】
【化４９】
0005889792.tif 000050
【０２３５】
［式中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは式（Ｉ）の化合物について定義通りである］
の化合物もしくはその保護された誘導体と、適当な貴金属触媒、無機塩基および極性プロトン性溶媒の存在下で、不活性雰囲気下で反応させ；続いて必要に応じて基Ｒ３ａおよび／もしくはＲ３ｂ、ならびに／またはＸを脱保護することにより製造することができる。
【０２３６】
適当な触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
【０２３７】
適当な無機塩基は炭酸ナトリウムである。
【０２３８】
適当な極性プロトン性溶媒はエタノールである。
【０２３９】
反応は、ＲＴに冷却する前に上昇した温度で、例えば８５℃で数日、例えば３日間行うことができる。
【０２４０】
式（ＶＩ）の化合物は、ＬＧ１、ＬＧ２およびＸが上記に定義した通りである式（ＩＶ）の化合物もしくはその保護された誘導体を式（ＶＩＩＩ）：
【０２４１】
【化５０】
0005889792.tif 000051
【０２４２】
［式中、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りであり、そしてＬＧ３は脱離基、例えばハロゲン原子、特にヨード置換基である］
の化合物もしくはその保護された誘導体と反応させることにより製造することができる。反応は、極性非プロトン性溶媒中でそして無機塩基の存在下でＲＴのような周囲温度でそして暗所において都合良く行われる。
【０２４３】
適当な無機塩基は炭酸ナトリウムである。
【０２４４】
適当な極性非プロトン性溶媒はＤＭＦである。
【０２４５】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が上記に定義した通りである式（Ｖ）の化合物は、ＬＧ３、Ｒ４およびＲ５が上記に定義した通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物を、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである式（ＶＩＩ）の化合物もしくはその保護された誘導体と反応させることにより製造することができる：
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＸ）：
【０２４６】
【化５１】
0005889792.tif 000052
【０２４７】
［式中、ＬＧ１は式（ＩＩ）の化合物について上記に定義した通りであり、そしてＬＧ４は脱離基、例えばクロロのようなハロ、もしくはヒドロキシである］
の化合物もしくはその保護された誘導体を
【０２４８】
【化５２】
0005889792.tif 000053
【０２４９】
［式中、Ｘ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは式（ＩＩ）の化合物について上記に定義した通りである］
の化合物もしくはその保護された誘導体と、三ハロゲン化リン、有機塩基および非極性溶
媒のような適当な試薬の存在下で反応させることにより製造することができる。
【０２５０】
適当な三ハロゲン化リンは三塩化リンである。
【０２５１】
適当な非極性溶媒はトルエンである。
【０２５２】
適当な有機塩基はトリエチルアミンである。
【０２５３】
ヒドロキシルの保護は、例えば、イミダゾールのような適当な塩基の存在下で適当な溶媒、例えばＤＭＦ中でＴＢＤＭＳＣｌを用いてもたらすことができる。
【０２５４】
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＩ）：
【０２５５】
【化５３】
0005889792.tif 000054
【０２５６】
［式中、ＬＧ１は式（ＩＩ）の化合物について上記に定義した通りである］
の化合物もしくはその保護された誘導体を式（ＸＩＩ）：
【０２５７】
【化５４】
0005889792.tif 000055
【０２５８】
［式中、ＬＧ５およびＬＧ６は脱離基、例えばクロロのようなハロである］
の化合物と適当な溶媒および適当な塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
【０２５９】
適当な溶媒はトルエンであり、そして適当な塩基はピリジンである。
【０２６０】
製造過程が効率的であることを保証するために、上記の反応の１つもしくはそれ以上の間に化学的に感受性の基を保護するために保護基が必要とされ得る。従って、所望もしくは必要に応じて、中間化合物は通常の保護基を用いて保護することができる。保護基およびそれらの除去手段は、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃにより出版された、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」；４ｔｈ  Ｒｅｖ  Ｅｄ．，２００６，ＩＳＢＮ−１０：０４７１６９７５４０に記述される。
【０２６１】
新規中間体は本発明の態様として請求される。
【０２６２】
上記に定義した通りの式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）および（ＸＩ
）および（ＸＩＩ）の化合物は、市販されているかもしくは通常の公開された技術を用いて市販されている出発物質から容易に製造することができる（例えば表１を参照）。
【０２６３】
本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物の選択は、別名アトロプ異性体として知られている、非相互変換回転異性体の存在についてキラル固定相ＨＰＬＣにより選別されている。アトロプ異性は単結合の周りの束縛回転に起因し、ここで、自由回転へのねじれエネルギー障壁は十分に高くて重ね合わせることができない配座異性体の相互変換を有意に遅くする。以下に開示される分析および調製方法は、多数の公開されたＰＩ３Ｋ阻害剤の別々のアトロプ異性体を分割するために用いられており、それらが生理的条件下で非常に長い半減期（数ヶ月もしくは数年）を有する立体異性体の混合物として通常は存在することを示す。別々の立体異性体はラセミ化合物のような混合物より通常は非常に好ましいので、アトロプ異性の存在は、治療薬としてのそのような化合物の開発への複雑さのさらなる負荷を意味する。本明細書に開示されるクロマトグラフィー方法を用いる選択実施例の分析は、式（Ｉ）の化合物がアトロプ異性を示すという証拠を示していない。立体異性体を生じさせることが周知であるさらなる特徴、例えばステレオジェン中心がない場合、本開示は単一の別個の分子存在として都合良く存在する化合物を提供する。従って、本開示の化合物は、製薬学的組成物におけるそして処置における治療的に有効な薬剤として特に有用である。
【０２６４】
１つの態様において、これらの化合物は処置、例えばＣＯＰＤおよび／もしくは喘息において有用である。
【０２６５】
これまでに開発されたＰＩ３Ｋ化合物は、典型的に経口投与を目的としている。典型的にこの戦略は、適当な作用時間を得るために化合物の薬物動態プロフィールの最適化を伴う。このようにして十分に高い薬剤濃度が達成されそして投与間で維持されて持続的な臨床利益を与える。この方法の不可避のそして高頻度で望ましくない結果は、非標的化生体組織、特に肝臓および胃が薬剤の薬理学的有効濃度にさらされる可能性が高いことである。
【０２６６】
代替戦略は、薬剤が炎症臓器に直接投与される処方計画を考案することである（例えば局所治療）。この方法は全ての慢性炎症症状を処置するために適しているとは限らないが、肺疾患（喘息、ＣＯＰＤ）、皮膚損傷（アトピー性皮膚炎および乾癬）、鼻疾患（アレルギー性鼻炎）および胃腸疾患（潰瘍性大腸炎）を処置することにおいて広く利用されている。
【０２６７】
局所治療において、薬剤が持続した作用時間を有しそして標的臓器において主に保持され、それにより全身毒性の危険を最小限に抑えることを保証することにより所望の効能を得ることができることもある。あるいはまた、次に所望の効果を維持するために利用できる活性薬剤の「リザーバー」を生成せしめる適切な製剤を用いることができる。第１の方法は、ＣＯＰＤの処置として肺に局所的に投与される抗コリン作用薬臭化チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ  ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標））の使用において例示される。この化合物はその標的受容体に対する非常に高い親和性を有し、非常に遅いオフ速度（解離速度）および結果として起こる持続した作用時間をもたらす。
【０２６８】
例えば肺に局所的に投与される、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としての製剤の化合物の使用が本開示の１つの態様に従って提供される。
【０２６９】
本開示の１つの態様において、本明細書の化合物は肺への局所送達のような局所送達のために、特にＣＯＰＤの処置のために特に適している。
【０２７０】
従って、１つの態様において、吸入、すなわち肺への局所投与によるＣＯＰＤおよび／もしくは喘息、特にＣＯＰＤもしくは重度の喘息の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。都合良く、肺への投与は、患者に対して、副作用を最小限に抑えながら化合物の有益な効果を実現させる。
【０２７１】
１つの態様において、化合物はコルチコステロイドでの処置に対して患者を感受性にするために適している。
【０２７２】
本明細書の化合物はまた、関節リウマチの処置にも有用であり得る。
【０２７３】
さらに、本発明は場合により１つもしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる希釈剤もしくは担体と組み合わせて本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【０２７４】
希釈剤および担体は非経口、経口、局所、粘膜および直腸投与に適当なものを包含することができ、そして投与の経路により異なり得る。
【０２７５】
１つの態様において、組成物は、例えば非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内もしくは関節周囲投与用に、特に液状液剤もしくは懸濁剤の形態において；経口投与用に、特に錠剤もしくはカプセル剤の形態において；特に散剤、点鼻薬もしくはエアロゾルの形態において、局所、例えば肺もしくは鼻腔内投与、および経皮投与用に；例えば口腔、舌下もしくは膣粘膜への粘膜投与用に、そして直腸投与用に、例えば座薬の形態において製造することができる。
【０２７６】
これらの組成物は単位投与形態物において都合良く投与することができ、そして製薬学的分野において周知である方法のいずれかにより、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ．，（１９８５）に記載の通り製造することができる。
【０２７７】
非経口投与用の製剤は、賦形剤として滅菌水もしくは食塩水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物由来の油、水素化ナフタレンなどを含有することができる。
【０２７８】
鼻腔内投与用の製剤は固体であることができ、そして賦形剤、例えばラクトースもしくはデキストランを含有することができ、または点鼻薬もしくは定量スプレーの形態において使用する水性もしくは油性液剤であることができる。口腔投与用に典型的な賦形剤には糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化澱粉などが包含される。
【０２７９】
経口投与に適当な組成物は１つもしくはそれ以上の生理学的に適合する担体および／もしくは賦形剤を含んでなることができ、そして固体もしくは液体形態であることができる。錠剤およびカプセル剤は結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；増量剤、例えばラクトース、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；および界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムで製造することができる。液状組成物は、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、シュガーシロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースもしくは食用脂；乳化剤、例えばレシチンもしくはアカシア；植物油、例えば扁桃油、ヤシ油、タラ肝油もしくはラッカセイ油；防腐剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のような
通常の添加剤を含有することができる。液状組成物は、単位投与形態物を提供するために例えばゼラチンにカプセル封入することができる。
【０２８０】
固形経口投与形態物には、錠剤、ツーピースハードシェルカプセル剤およびソフト弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル剤が包含される。
【０２８１】
ドライシェル（ｄｒｙ  ｓｈｅｌｌ）製剤は、約４０％〜６０％濃度のゼラチン、約２０％〜３０％濃度の可塑剤（例えばグリセリン、ソルビトールもしくはプロピレングリコール）および約３０％〜４０％濃度の水を典型的に含んでなる。防腐剤、色素、乳白剤および香料のような他の物質もまた存在し得る。液状充填物質は、溶解されるか、可溶化されるかもしくは分散されている（蜜ロウ、水素化ヒマシ油もしくはポリエチレングリコール４０００のような懸濁化剤で）固形薬剤または鉱油、植物油、トリグリセリド、グリコール、ポリオールおよび界面活性剤のような賦形剤もしくは賦形剤の組み合わせ中の液状薬剤を含んでなる。
【０２８２】
好適には、式（Ｉ）の化合物は肺に局所投与される。従って、１つの態様において、場合により１つもしくはそれ以上の局所的に許容しうる希釈剤もしくは担体と組み合わせて本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物が提供される。肺への局所投与は、エアロゾル製剤の使用により成し遂げることができる。エアロゾル製剤は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）もしくはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）のような適当なエアロゾル噴射剤に懸濁するかもしくは溶解した有効成分を典型的に含んでなる。適当なＣＦＣ噴射剤には、トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロテトラフルオロメタン（噴射剤１１４）およびジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）が包含される。適当なＨＦＣ噴射剤には、テトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）およびヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）が包含される。噴射剤は、総吸入組成物の４０％〜９９．５重量％、例えば４０％〜９０重量％を典型的に含んでなる。製剤は、共溶媒（例えばエタノール）および界面活性剤（例えば、レシチン、三オレイン酸ソルビタンなど）を包含する賦形剤を含んでなることができる。エアロゾル製剤はキャニスターに包装され、そして適当な用量は絞り弁を用いて送達される（例えば、Ｂｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓもしくは３Ｍにより供給されるような）。
【０２８３】
肺への局所投与はまた、水性液剤もしくは懸濁剤のような非加圧製剤の使用により成し遂げることもできる。これは、ネブライザーを用いて投与することができる。肺への局所投与はまた、乾燥粉末製剤を用いて成し遂げることもできる。乾燥粉末製剤は、典型的に１〜１０μｍの質量平均直径（ＭＭＡＤ）を有する、微粉化形態における本開示の化合物を含有する。製剤は、通常は大きい粒径、例えば１００μｍもしくはそれ以上の質量平均直径（ＭＭＡＤ）の、ラクトースのような局所的に許容しうる希釈剤を典型的に含有する。典型的な乾燥粉末送達系には、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＵＳ、ＳＫＹＥＨＡＬＥＲ、ＡＣＣＵＨＡＬＥＲおよびＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲが包含される。
【０２８４】
１つの態様において、本発明の化合物は、ＤＩＳＫＵＳのような装置に充填された、例えば適当な等級のラクトースを含んでなる、微粉化乾燥粉末製剤として提供される。
【０２８５】
本開示の化合物は、治療活性を有するものとする。さらなる態様において、本発明は薬剤としての使用のための本開示の化合物を提供する。
【０２８６】
本開示の化合物はまた、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎を包含する呼吸器疾患、特に喘息、慢性気管支炎およびＣＯＰＤの処置において
有用であることもできる。
【０２８７】
本開示の化合物はまた、患者の症状がコルチコステロイドに耐性になっている場合に、それでの処置に患者の症状を再感受性にすることもできる。
【０２８８】
本開示の１つもしくはそれ以上の化合物は抗ウイルス活性を示し、そして喘息および／もしくはＣＯＰＤのウイルス増悪の処置において有用であると判明し得る。
【０２８９】
本開示の化合物は、インフルエンザウイルス、ライノウイルスおよび／もしくは呼吸器合胞体ウイルスの予防、処置もしくは改善においても有用であり得る。
【０２９０】
本開示の化合物はまた、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節炎に続発する炎症関節を包含する局所（ｔｏｐｉｃａｌ）もしくは局所（ｌｏｃａｌ）療法により処置することができるある種の症状の処置においても有用であると期待される。
【０２９１】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、適切な経路により投与される場合、Ｃ型肝炎および／もしくはＨＩＶの処置において有用であると考えられる。適切な投与経路には、経口、静脈内注射もしくは注入を包含することができる。
【０２９２】
１つの態様において、Ｃ型肝炎の処置のための式（Ｉ）の化合物は肝臓への血液プレエントリー（ｐｒｅ−ｒｅｎｔｒｙ）に送達される。
【０２９３】
本開示の化合物はまた、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制を包含するある種の他の症状の処置においても有用であると期待される。
【０２９４】
従って、さらなる態様において、本発明は上記の症状の１つもしくはそれ以上の処置における使用のための本明細書に記載の通りの化合物を提供する。
【０２９５】
さらなる態様において、本発明は上記の症状の１つもしくはそれ以上の処置用の薬剤の製造のための本明細書に記載の通りの化合物の使用を提供する。
【０２９６】
さらなる態様において、本発明は本開示の化合物もしくはその製薬学的組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる上記の症状の処置の方法を提供する。
【０２９７】
本明細書に記載の化合物はまた、上記に同定される疾患の１つもしくはそれ以上の処置用の薬剤の製造において用いることもできる。
【０２９８】
「処置」という用語は、予防ならびに治療的処置を包含するものとする。
【０２９９】
本開示の化合物はまた、１つもしくはそれ以上の他の有効成分、例えば上記の症状を処置するために適当な有効成分と組み合わせて投与することもできる。例えば呼吸器疾患の処置のための可能な組み合わせには、ステロイド（例えばブデソニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸フルチカゾン）、ベータアゴニスト（例えば、テルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール）および／もしくはキサンチン（例えばテオフィリン）、ムスカリン性アンタゴニスト（例えばイプラトロピウム）および／もしくはｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤との組み合わせが包含される。
【０３００】
１つの態様において、本開示の化合物は抗ウイルス薬、例えばアシクロビル、タミフル、リレンザもしくはインターフェロンと組み合わせて投与される。
【０３０１】
１つの態様において、有効成分の組み合わせは共調合される。
【０３０２】
１つの態様において、有効成分の組み合わせは単に共投与される。
【０３０３】
実験項
略語
本明細書において用いる略語は、以下の表に定義される意味を有する。定義されていない本文に記載される任意の略語は、それらの一般に認められている意味を含むものとする。
【０３０４】
ＡｃＯＨ                  氷酢酸
Ａｑ                      水性
Ａｃ                      アセチル
ＡＴＰ                    アデノシン−５’−３リン酸
ＢＡＬＦ                  気管支肺胞洗浄液
Ｂｏｃ                    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｒ                      ブロードな
ＢＳＡ                    ウシ血清アルブミン
ＣＤＩ                    １，１−カルボニル−ジイミダゾール
ＣＯＰＤ                  慢性閉塞性肺疾患
Ｄ                        ダブレット
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＩＡＤ                  アゾジカルボン酸（ａｚａｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）ジ
イソプロピル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ            水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ                Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ                  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ                    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド
（ＥＳ＋）                エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
Ｅｔ                      エチル
Ｅｔ２Ｏ                  ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ                  トリエチルアミン
ＥｔＯＨ                  エタノール
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＦＡＣＳ                  蛍光活性化細胞分類
ＦＣＳ                    ウシ胎仔血清
Ｇ                        グラム
ＨＯＢｔ                  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                  高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ            高速液体クロマトグラフィー質量分析
Ｈｒ                      時間
ＨＲＰ                    西洋ワサビペルオキシダーゼ
ｉ−ｎ                    鼻腔内
ｉ−ｔ                    気管内
ＫＨＭＤＳ                カリウムヘキサメチルジシラザン
μＬ                      マイクロリットル
ＬＰＳ                    リポ多糖
μＭ                      マイクロモル濃度
Μｍ                      マイクロメートル
Ｍ                        モル濃度
（Ｍ＋Ｈ）＋              プロトン化分子イオン
Ｍｅ                      メチル
ＭｅＯＨ                  メタノール
ＭｅＯＤ                  重水素化メタノール
Ｍｇ                      ミリグラム
ＭＨｚ                    メガヘルツ
Ｍｉｎ                    分
ｍＬ                      ミリリットル
ｍＭ                      ミリモル濃度
Ｍｍ                      ミリメートル
ｍｍｏｌ                  ミリモル
ＭＴＴ                    ３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−
ジフェニルテトラゾリウムブロミド
ｍ／ｚ                    質量電荷比
Ｎｇ                      ナノグラム
Ｎｍ                      ナノモル濃度
Ｎｍ                      ナノメートル
ＮＭＰ                    １−メチルピロリジン−２−オン（Ｎ−メチル−２−ピロリ
ドン）
ＮＭＲ                    核磁気共鳴（分光法）
ＰＢＳ                    リン酸緩衝食塩水
Ｐｄ２（ｄｂａ）３        トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｈ                      フェニル
ＰＩＰ２                  ホスファチジルイノシトール４，５−２リン酸
ＰＩＰ３                  ホスファチジルイノシトール３，４，５−３リン酸
ＰＭＡ                    ホルボールミリスチン酸アセテート
Ｐｏ                      経口投与による
ＰＰｈ３                  トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ（登録商標）    （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホ
スホニウムヘキサフルオロリン酸
Ｑ                        カルテット
Ｑｕｉｎ                  クインテット
Ｒｔ                      保持時間
ＲＴ                      室温
ＲＰ  ＨＰＬＣ            逆相高速液体クロマトグラフィー
Ｓ                        シングレット
ＳＣＸ                    固体担持陽イオン交換（樹脂）
ＳＤＳ                    ドデシル硫酸ナトリウム
Ｔ                        トリプレット
ＴＢＡＦ                  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳＣｌ            塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィー
ＴＭＢ                    ３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン
ＴＮＦα                  腫瘍壊死因子アルファ
ＴＲ−ＦＲＥＴ            時間分解蛍光共鳴エネルギー移動
Ｖｏｌ                    体積
ＶＴ                      可変温度
Ｗ                        ワット
【０３０５】
一般的方法
商業的供給源から入手できない中間体および特注の化学構成要素は、本明細書に開示される方法に従ってもしくは引用文献方法を用いて製造した。全ての他の出発物質および溶媒（ＨＰＬＣ等級）は商業的供給源から入手し、そしてさらに精製せずに使用した。示される場合、反応物はそれらに窒素流を少なくとも１０ｍｉｎ通すことにより脱気した。マイクロ波反応は、ＣＥＭ  ＤｉｓｃｏｖｅｒもしくはＥｘｐｌｏｒｅｒ集束（ｆｏｃｕｓｓｅｄ）マイクロ波装置を用いて実施した。有機溶液は、硫酸マグネシウムもしくは硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ  ＳｉｌｉａＦｌａｓｈ（登録商標）  Ｐ６０（２３０〜４００メッシュ）もしくはＦｌａｓｈ  Ｓｉ  ＩＩをあらかじめ充填したＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥカラムで最低２０質量当量のシリカをを用いて行った。
【０３０６】
分析方法
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、蛍光インジケーターＵＶ２５４プレートでＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０で行い、そしてＵＶ光を用いて視覚化するかまたは標準的なＴＬＣ浸漬もしくはヨウ素で染色した。
【０３０７】
逆相分析高速液体クロマトグラフィー−質量分析：
全てのサンプルは、下記の装置および条件を用いてＨＰＬＣ−ＭＳにより通常は分析した。他に記載されない限り、最終化合物は方法Ｂを用いて分析に供し、そして中間体は方法Ａを利用して分析した。
【０３０８】
方法Ａは、逆相Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８カラム（５μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）、３ｍｉｎにわたって勾配５〜１００％Ｂ（Ａ＝水／０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、注入容量３μＬ、流速＝１．０ｍＬ／ｍｉｎを用いてＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０システム上で行った。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７二波長ＵＶ検出器もしくはＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０システムを用いて２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤを用いて毎秒２スキャンのサンプリング速度で範囲ｍ／ｚ  １５０〜８５０にわたってもしくはＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０  ＬＣ−ＭＳシステムにより、エレクトロスプレーイオン化を用いて２Ｈｚのサンプリング速度でｍ／ｚ  １００〜１０００にわたって得られた。
【０３０９】
方法Ｂは、逆相Ｗａｔｅｒ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８カラム（３μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）、７ｍｉｎにわたって勾配５〜１００％Ｂ（Ａ＝水／０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、注入容量３μＬ、流速＝０．６ｍＬ／ｍｉｎを用いてＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０システム上で行った。ＵＶスペクトルは、２１５ｎｍでＷａｔｅｒｓ  ２９９６光ダイオードアレイを用いてもしくはＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０システム上で記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ
ＺＱを用いて毎秒２スキャンのサンプリング速度で範囲ｍ／ｚ  １５０〜８５０にわたってもしくはＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０  ＬＣ−ＭＳシステムにより、エレクトロスプレーイオン化を用いて２Ｈｚのサンプリング速度でｍ／ｚ  １００〜１０００にわたって得られた。
【０３１０】
方法Ｃは、逆相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ｄＣ１８カラム（３μｍ、２．０ｘ５０ｍｍ）、３．５ｍｉｎにわたって勾配１〜１００％Ｂ（Ａ＝２ｍＭ重炭酸アンモニウム  ｐＨ１０、Ｂ＝アセトニトリル）、注入容量３μＬ、流速＝１．０ｍＬ／ｍｉｎを用いてＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００システム上で行った。ＵＶスペクトルは、２１５ｎｍでＷａｔｅｒｓ  ２４８７二波長ＵＶ検出器もしくはＷａｔｅｒｓ  ２９９６光ダイオードアレイを用いて記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤもしくはＷａｔｅｒｓ  ＺＱを用いて毎秒２スキャンのサンプリング速度で範囲ｍ／ｚ  １５０〜８５０にわたって得られた。
【０３１１】
方法Ｄは、４ｍｉｎにわたって０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出して、４０℃および２．５〜４．５ｍＬ  ｍｉｎ−１の流速でＡｇｉｌｅｎｔ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８カラム（１．８μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）用いてＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１２００システム上で行った。勾配情報：０〜３．００ｍｉｎ、９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜をつける；３．００〜３．０１ｍｉｎ、５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持する、流速を４．５ｍＬ．ｍｉｎ−１まで上げる；３．０１〜３．５０ｍｉｎ、５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持する；３．５０〜３．６０ｍｉｎ、９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻す；流速を３．５０ｍＬ  ｍｉｎ−１まで下げる；３．６０〜３．９０ｍｉｎ、９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持する；３．９０〜４．００ｍｉｎ、９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持する、流速を２．５ｍＬ．ｍｉｎ−１まで下げる。ＵＶ検出は、２５４ｎｍでＡｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１４Ｂ可変波長検出器を用いて行った。質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ｂを用いて１．６ｓｅｃ／サイクルのサンプリング速度で範囲ｍ／ｚ  ６０〜２０００にわたって得られた。
【０３１２】
キラル固定相分析ＨＰＬＣは、以下の固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−ＨおよびＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈの１つを含有するＤａｉｃｅｌカラム（５μｍｘ５ｃｍｘ４．６ｍｍ）を用いて行った。以下の移動相：７０：３０  ヘプタン：ＩＰＡ（ｖ／ｖ）、８５：１５  ヘプタン：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）、５０：５０  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）、およびアセトニトリルの１つで；２５４ｎｍでのＵＶ検出を用いて、６〜２０ｍｉｎにわたってイソクラチック条件下で溶出して、１ｍＬ／ｍｉｎの流速を用いた。これらの移動相の各々は、上記に言及されるカラム充填剤と適合し、１６の異なる溶媒および固定相順列（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓ）を提供する。分割を向上するためにトリエチルアミン（０．１％）、ギ酸（０．１％）のようなモディファイア（ｍｏｄｉｆｅｒｓ）を加えることができる。
【０３１３】
半分取キラル固定相ＬＣ−ＵＶは、１．０ｍＬの注入容量を用いて７０：２０  ヘプタン：ＩＰＡおよび０．１％トリエチルアミンを使用して２０ｍｉｎにわたってイソクラチック法で溶出してＤａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤセミ−プレップカラム（１０ｍｍ、２０ｘ２５０ｍｍ）および１８ｍＬ／ｍｉｎの流速を用いてＧｉｌｓｏｎ分取モジュラーシステム上で行った。ＵＶスペクトルを記録し、そして２１５ｎｍでＧｉｌｓｏｎ
１１９  ＵＶ検出器で画分を収集用に分析した。
【０３１４】
データは、ＯｐｅｎＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘ  Ｂｒｏｗｓｅｒソフトウェアを用いてもしくはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを用いて統合しそして報告した。
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ分光法：スペクトルは、内部標準として重水素化溶媒の剰余（ｒｅｓｉｄｕａｌ）プロトン化共鳴を用いてＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ２５０ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚもしくはＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ５００ＭＨｚ分光計のいずれか上で得られた。
【０３１６】
非商業的中間体の製造
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３）
【０３１７】
【化５５】
0005889792.tif 000056
【０３１８】
脱気したＤＭＦ／水（３：２、１４０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１）（８．２２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、３−フェノールボロン酸（１３．０ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１０．０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に［ｄｐｐｆ］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でフラッシュし、１２０℃で２ｈｒ加熱し、そして次にＲＴまで冷却させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ ｍＬ）および水性塩酸（２Ｍ、５００ｍＬ）で希釈し、そして得られる懸濁液を濾過した。濾液を水性塩酸（２Ｍ、２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ１０に塩基性化した。生じた沈殿物を濾過し、そして濾液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空中で除いて灰色の固体を生成せしめた。後処理（ｗｏｒｋｕｐ）過程中に生成した全ての固形物を合わせ、そしてＤＣＭで研和して３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノール（２）（６．０４ｇ、８４％）を灰色の固体として生成せしめた：ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３１９】
乾式ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物（２）（４．６９ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．１０ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＢＤＭＳＣｌ（４．７０ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。１６ｈｒ後に、イミダゾール（２．１０ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（４．７０ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを加え、そして混合物を４８ｈｒ攪拌した。反応混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして真空中での蒸発により容量を約１００ｍＬまで減らした。得られるスラリーを濾過し、そして固体をヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄して表題化合物（３）（６．０５ｇ、８５％）を黄色がかった白色の固体として生成せしめた：ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３２０】
３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５）
【０３２１】
【化５６】
0005889792.tif 000057
【０３２２】
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１）（１０．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、［ｄｐｐｆ］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．３７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および４−フェノールボロン酸（１５．８ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にａｑ水酸化ナトリウム（１Ｍ、７６．０ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、そして１２０℃で１８ｈｒ加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、そして水（２００ｍＬ）で希釈した。得られる沈殿物を濾過により集め、濾液が無色になるまで、水（２００ｍＬ）そして次にＤＣＭで洗浄して、４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノール（４）（５．２５ｇ、６０％）を褐色の固体として生成せしめた：ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３２３】
乾式ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の化合物（４）（５．２５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．８５ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＢＤＭＳＣｌ（４．１９ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。１６ｈｒ後に、イミダゾール（１．９３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（２．１０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを加え、そして混合物を４ｈｒ攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られる沈殿物を濾過により集め、水（２００ｍＬ）およびヘプタン（３００ｍＬ）で洗浄して表題化合物（５）（７．３１ｇ、９３％）を褐色の固体として生成せしめた：ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３２４】
５−ブロモ−３−（２−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（８）
【０３２５】
【化５７】
0005889792.tif 000058
【０３２６】
氷浴中で０℃に冷却したトルエン（７５ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモ−安息香酸（６）（３．０６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にピリジン（０．６０ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）、続いてトルエン（７５ｍＬ）中のクロロアセチルクロリド（２．２６ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液を１ｈｒにわたって滴下して加えた。反応混合物をＲＴまで
温めておき、そして１１５℃で３ｈｒ加熱し、そして次にＲＴまで冷却させた。溶媒容量を真空中での蒸発により半分減らした。一晩静置すると、生成物が沈殿し、そして濾過により集めて２−ブロモ−６−（２−クロロアセトアミド）安息香酸（７ａ）（１．４４ｇ）を白色の固体として生成せしめた：ｍ／ｚ  ２９０／２９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。濾液を真空中で濃縮し、そして残留物をエタノール／ヘプタンで研和して２−ブロモ−６−（２−ヒドロキシアセトアミド）安息香酸（７ｂ）（１．０２ｇ、合わせた収率、５９％）を生成せしめた：ｍ／ｚ  ２７４／２７６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。７ａおよび７ｂは両方とも次の段階においてさらに精製せずに使用することができる。
【０３２７】
トルエン（２５０ｍＬ）中の化合物（７ａ）（７．５０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、２−クロロベンジルアミン（５．００ｍＬ、４１．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．７０ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にトルエン（２５０ｍＬ）中の三塩化リン（２．６０ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液を１ｈｒにわたって滴下して加えた。反応混合物を１１０℃に２４ｈｒ加熱し、すぐに（ｗｈｅｒｅｕｐｏｎ）熱溶液をデカンテーションし、そして真空中で濃縮した。残留物をプロパン−２−オール（５０ｍＬ）で研和して表題化合物（８）（６．４１ｇ、５９％）を黄色の固体として生成せしめた：ｍ／ｚ
３９７／３９９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３２８】
３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）プロプ−１−イン（９）
【０３２９】
【化５８】
0005889792.tif 000059
【０３３０】
氷浴中で５℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３．１２ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にＴＨＦ（２０ｍＬ）中のプロパルギルアルコール（４．６０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を５℃で３０分間攪拌し、そして次にＲＴまで温めておき、そして１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（７．００ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。反応混合物をＲＴで１６ｈｒ攪拌し、そして次に水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中３０％のＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（９）（２５０ｍｇ、９％）を無色の油として生成せしめた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ：４．１８（２Ｈ、ｄ）、３．６６−３．６９（２Ｈ、ｍ）、３．６０−３．６６（４Ｈ、ｍ）、３．５２−３．５６（２Ｈ、ｍ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）、２．８４（１Ｈ、ｔ）。
【０３３１】
２−（２−（プロプ−２−イニルオキシ）エトキシ）エタノール（１０）
【０３３２】
【化５９】
0005889792.tif 000060
【０３３３】
氷浴中で０℃に冷却したＴＨＦ（３００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０６ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，２’−オキシジエタノール（４．６０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、そして次にＲＴまで温めておき、そして臭化プロパルギル（１．６８ｍＬのトルエン中８０％溶液、１１．３０ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。反応混合物をＲＴで１６ｈｒ攪拌し、そしてブラインおよび水（５：１、５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中２５〜６０％のＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（１０）（４１０ｍｇ、３０％）を黄色の油として生成せしめた：１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（１Ｈ、ｓ）、２．４５（１Ｈ、ｔ）、３．５８−３．６６（２Ｈ、ｍ）、３．６７−３．７９（６Ｈ、ｍ）、４．２２（２Ｈ、ｄ）。
【０３３４】
１−モルホリノヘキシ−５−イン−１−オン（１１）
【０３３５】
【化６０】
0005889792.tif 000061
【０３３６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のヘキシ−５−イン酸（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩（９４０ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（３９１μＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで一晩攪拌し、そして次にＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。得られる溶液を水（３ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）およびａｑ塩酸（２Ｍ、２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、そして次に乾燥させ、濾過し、そして真空中で蒸発させて表題化合物（１１）（８０８ｍｇ、１００％）を黄色の油として生成せしめた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．６５−３．７１（４Ｈ、ｍ）、３．６３（２Ｈ、ｄ）、３．４５−３．５４（２Ｈ、ｍ）、２．４６（２Ｈ、ｔ）、２．２６−２．３３（２Ｈ、ｍ）、１．９８（１Ｈ、ｔ）、１．８８（２Ｈ、ｑｕｉｎ）。
【０３３７】
２−アセトアミド−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アセトアミド（１２）
【０３３８】
【化６１】
0005889792.tif 000062
【０３３９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−アセチルグリシン（２００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩（３６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液にプロパルギルアミン（１０９μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物をＲＴで一晩攪拌し、そして次に真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中０〜５％のメタノールで溶出して、表題化合物（１２）（２１８ｍｇ、８３％）を白色の固体として生成せしめた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．０７（３Ｈ、ｓ）、２．２５（１Ｈ、ｔ）、３．９５（２Ｈ、ｄ）、４．０７（２Ｈ、ｄｄ）、６．３４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、６．４９（１Ｈ、ｂｓ）。
【０３４０】
Ｎ−（ブト−３−イニル）モルホリン−４−カルボキサミド（１３）
【０３４１】
【化６２】
0005889792.tif 000063
【０３４２】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のブト−３−イン−１−アミン塩酸塩（２００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２５μＬ、３．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液にモルホリン−４−カルボニルクロリド（２１８μＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで一晩攪拌し、そして次にａｑ塩酸（２Ｍ、２ｘ２０ｍＬ）、飽和ａｑ重炭酸ナトリウム（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、表題化合物（１３）（１６４ｍｇ、４８％）を白色の固体として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２８（２Ｈ、ｔｄ）、２．８２（１Ｈ、ｔ）、３．０９−３．１８（２Ｈ、ｍ）、３．２０−３．２７（４Ｈ、ｍ）、３．４８−３．５７（４Ｈ、ｍ）、６．７４（１Ｈ、ｔ）。
【０３４３】
（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メタンアミン（１５）
【０３４４】
【化６３】
0005889792.tif 000064
【０３４５】
水（５０ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（２．７３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を３０ｍｉｎにわたって少しずつ加えた。得られる溶液をエタノール（４５ｍＬ）中の２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の強く攪拌した懸濁液に加え、そして反応混合物をＲＴで１６ｈｒ攪拌した。得られる沈殿物を濾過により除き、そして水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、そして次に空気中で乾燥させて２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドオキシム（１４）（４．６９ｇ、８５％）を白色の結晶性固体として生成せしめた：ｍ／ｚ  １７０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３４６】
窒素下でエタノール（７０ｍＬ）中のオキシム（１４）（１．５０ｇ、８．８６ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に炭素上１０％パラジウム（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置き、そしてＲＴで２ｈｒ攪拌した。ＣｅｌｉｔｅTMを通して反応混合物を濾過し、そして次に真空中で蒸発させてエタノールを除いた。得られる粗残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とａｑ塩酸（２Ｍ、５０ｍＬ）の間で分配した。水層を分離し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして次に酢酸エチル（７０ｍＬ）、続いて２−プロパノールとクロロホルムの混合物（１：１、２ｘ７０ｍＬ）で再抽出した。プロパノール／クロロホルム抽出物を乾燥させ、濾過し、そして真空中で別個に蒸発させて表題化合物（１５）を２つのバッチにおいて（バッチ１：３４６ｍｇ、２５％；バッチ２：３７０ｍｇ、２７％）白色の固体として生成せしめた：ｍ／ｚ  １５６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）（方法Ｃ）。
【０３４７】
２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−ブロモ−３−（２−クロロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン：中間体Ａ
【０３４８】
【化６４】
0005889792.tif 000065
【０３４９】
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（２−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（８）、（１３．６ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）および３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１）（８．０９ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に炭酸カリウム（６．３６ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を暗所でＲＴで２４ｈ維持した。混合物を水（４．０Ｌ）上に注ぎ、そして得られる懸濁液をＲＴで１ｈｒ攪拌した。沈殿物を濾過により単離し、そして真空中で乾燥させて表題化合物、中間体Ａを無色の固体として生成せしめた（１８．０ｇ、９４％）；ｍ／ｚ  ６２２／６２４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０３５０】
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−ブロモ−３−（２−クロロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン：中間体Ｂ
【０３５１】
【化６５】
0005889792.tif 000066
【０３５２】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の化合物（８）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の化合物（３）（９４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして反応混合物をＲＴで１８ｈｒ攪拌した。炭酸カリウム（３ｘ３５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を３０ｈｒにわたって３つに分けて加えた。溶媒を真空中で除き、そして粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中４．５％のメタノールで溶出して、表題化合物（中間体Ｂ）（９４ｍｇ、６４％）を黄色がかった白色の固体として生成せしめた：ｍ／ｚ  ５８８／５９０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）（方法Ｂ）。
【０３５３】
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−ブロモ−３−（２−クロロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン：中間体Ｃ
【０３５４】
【化６６】
0005889792.tif 000067
【０３５５】
経路Ａ：
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の中間体Ａ（１０．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３．１０Ｈ２Ｏ（９．６０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（４．２１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３）４（１．３２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の完全に粉砕した混合物を窒素でパージし、そして次に８５℃で３日間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却し、そして沈殿物を濾過により単離し、そしてＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を水（１００ｍＬ）に再懸濁し、そしてさらに３０ｍｉｎ攪拌し、次に濾過により単離し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させて表題化合物、中間体Ｃを黄色がかった白色の固体として生成せしめた（４．８６ｇ、５１％）；ｍ／ｚ  ５８８／５９０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３５６】
経路Ｂ：
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の化合物（８）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸
カリウム（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の化合物（５）（９４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして反応混合物をＲＴで１８ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中で除き、そして粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中４．５％のメタノールで溶出して、表題化合物、中間体Ｃ（８２ｍｇ、５５％）をクリーム色の固体として生成せしめた：ｍ／ｚ  ５８８／５９０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）（方法Ｂ）。
【０３５７】
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−ブロモ−３−（２−クロロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン：中間体Ｄ．
【０３５８】
【化６７】
0005889792.tif 000068
【０３５９】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物（８）（２００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール（以下の表１を参照）（１４８ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして反応混合物をＲＴで１８ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中で除き、そして粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中５％のメタノールで溶出して、表題化合物、中間体Ｄ（８１ｍｇ、２７％）を黄色がかった白色の固体として生成せしめた：ｍ／ｚ  ６０６／６０８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）（方法Ｂ）。
【０３６０】
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−ブロモ−３−（２−クロロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン：中間体Ｅ．
【０３６１】
【化６８】
0005889792.tif 000069
【０３６２】
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の中間体Ａ（４００ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１８９ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３．１０Ｈ２Ｏ（３９６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３）４（５５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、そして次に８５℃で２４ｈｒ攪拌した。混合物を冷却し、真空中で蒸発させ、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ、０〜１０％、勾配溶出）により精製して表題化合物、中間体Ｅを淡褐色の固体として生成せしめた（２２５ｍｇ、５６％）；ｍ／ｚ  ６１８／６２０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３６３】
２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（５−ヨードペント−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン：中間体Ｆ．
【０３６４】
【化６９】
0005889792.tif 000070
【０３６５】
ジエチルアミン（３．２ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）中の中間体Ｃ（５０３ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物にペント−４−イン−１−オール（１５７μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で脱気し、そして６０℃で２．５ｈｒ加熱し、そして次にＲＴまで冷却した。得られる混合物を真空中で蒸発させ、そして残留物をＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）で研和し、そして真空中で乾燥させて２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（５−ヒドロキシペント−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１６）を褐色の固体として生成せしめた（４８８ｍｇ、９２％純粋、８９％）；ｍ／ｚ  ５９０／５９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）（方法Ｄ）。
【０３６６】
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中のアルコール（１６）（１６２ｍｇ、９２％純粋、０．２５２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にヨウ素（１２１ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をＲＴで２ｈｒ維持した。反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜１０％、勾配溶出）により精製して中間体Ｆ（１０９ｍｇ、７３％純粋、４５．０％）を黄色の固体として生成せしめ（ｍ／ｚ  ７０２／７０４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）（方法Ｄ）、それを次の転化においてさらに精製せずに使用した。
【０３６７】
以下の反応スキームに記載されるさらなる中間体および非商業的構成要素は、同様の誘導体についての上記の方法を用いてもしくは引用文献資料に記述される方法により製造した（表１）。
【０３６８】
【表１−１】
0005889792.tif 000071
【０３６９】
【表１−２】
0005889792.tif 000072
【０３７０】
【表１−３】
0005889792.tif 000073
【０３７１】
【表１−４】
0005889792.tif 000074
【０３７２】
化合物実施例
実施例１：  ２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−エチニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン．
【０３７３】
【化７０】
0005889792.tif 000075
【０３７４】
脱気したＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の中間体Ａ（９１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（トリイソプロピルシリル）アセチレン（８７μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（２４２μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）の混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、密封し、そして次にマイクロ波照射下（１２０℃、２００Ｗ、ＣＥＭ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波）で２０ｍｉｎ加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、そして水（１ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）で逆抽出し、そして合わせた有機抽出物を水（１．０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）で逆抽出し、そして合わせた有機抽出物を水（１．０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）で逆抽出し、そして合わせた有機抽出物をａｑ塩化アンモニウムの飽和溶液（２ｘ２．０ｍＬ）で洗浄し、そして次に乾燥させ、濾過し、そして真空中で蒸発させた。粗物質をメタノール（１．０ｍＬ）で研和し、そして得られる固体をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、ＤＣＭ中０〜５０％のメタノールで溶出して、２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１９）（１０７ｍｇ、１００％）を白色の固体として生成せしめた：ｍ／ｚ  ６９０／６９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３７５】
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の化合物（１９）（１０７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（１９０μＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。１０ｍｉｎ後に、反応混合物を水（３．０ｍＬ）で希釈し、そして０℃に３０ｍｉｎ冷却した。得られる固体を濾過により集め、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中４．５％のメタノールで溶出して、表題化合物、実施例１（７０ｍｇ、８５％）を白色の固体として生成せしめた：ｍ／ｚ  ５３４／５３６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；Ｒｔ３．７３ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．４２（１Ｈ、ｓ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、５．７７（２Ｈ、ｓ）、６．１６（１Ｈ、ｄ）、６．７９（１Ｈ、ｔ）、６．８４（１Ｈ、ｄｄ）、６．８９−６．９６（２Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｔ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、７．３０（１Ｈ、ｔ）、７．７０（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．８０−７．８７（１Ｈ、ｍ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）、９．６７（１Ｈ、ｓ）。
【０３７６】
実施例２：  ２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）プロプ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン．
【０３７７】
【化７１】
0005889792.tif 000076
【０３７８】
脱気したＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の中間体Ａ（５０ｍｇ、８４．９μｍｏｌ）、アセチレン（９）（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．０ｍｇ、５．０９μｍｏｌ）およびジエチルアミン（１３３μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．６ｍｇ、５．０９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、密封し、そして次にマイクロ波照射下（１２０℃、２００Ｗ、ＣＥＭ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波）で２０ｍｉｎ加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、そして水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中０〜８％のＭｅＯＨで溶出して、表題化合物、実施例２、（２１ｍｇ、３６％）を橙色の固体として生成せしめた：ｍ／ｚ  ６６７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；Ｒｔ３．６８ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１９（３Ｈ、ｓ）、３．３７（２Ｈ、ｄｄ）、３．４６（２Ｈ、ｄｄ）、３．４８−３．５２（２Ｈ、ｍ）、３．５９−３．６４（２Ｈ、ｍ）、４．３８（２Ｈ、ｓ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、５．７６（２Ｈ、ｓ）、６．１６（１Ｈ、ｄ）、６．７６−６．８１（１Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｄｄ）、６．８９−６．９５（２Ｈ、ｍ）、７．０１−７．０７（１Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、７．３０（１Ｈ、ｔ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．７３（１Ｈ、ｄ）、７．８４（１Ｈ、ｔ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、９．６６（１Ｈ、ｓ）．
【０３７９】
実施例３：  ２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン．
【０３８０】
【化７２】
0005889792.tif 000077
【０３８１】
脱気したＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の中間体Ａ（５０ｍｇ、８５μｍｏｌ）、化合物（１１）（３８ｍｇ、２１２μｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．０ｍｇ、５．１μｍｏｌ）およびジエチルアミン（１３３μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．０ｍｇ、５．１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、密封し、そして次にマイクロ波照射下（１２０℃、２００Ｗ、ＣＥＭ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波）で２０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中０〜５０％のメタノールで溶出して、表題化合物、実施例３（３１ｍｇ、５３％）を白色の固体として生成せしめた：ｍ／ｚ  ６８９／６９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、Ｒｔ３．６３ｍｉｎ；１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６６−１．７６（２Ｈ、ｍ）、２．４５−２．５５（４Ｈ、ｍ）、３．１９−３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．２８−３．３６（４Ｈ、ｍ）、３．４１−３．４７（２Ｈ、ｍ）、５．２９（２Ｈ、ｓ）、５．７５（２Ｈ、ｓ）、６．１４（１Ｈ、ｄ）、６．７８（１Ｈ、ｔ）、６．８４（１Ｈ、ｄ）６．８９−６．９４（２Ｈ、ｍ）７．０３（１Ｈ、ｔ）７．１１（１Ｈ、ｄ）７．２６−７．３３（１Ｈ、ｍ）７．６０（１Ｈ、ｄ）７．６８（１Ｈ、ｄ）、７．７７−７．８３（１Ｈ、ｍ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）、９．６８（１Ｈ、ｓ）。
【０３８２】
実施例４：  ６−（２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ヘキシ−５−イン酸．
【０３８３】
【化７３】
0005889792.tif 000078
【０３８４】
脱気したＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｃ（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ヘキシ−５−イン酸（６９μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（４００μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、密封し、そして次にマイクロ波照射下（１２０℃、２００Ｗ、ＣＥＭ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波）で２０ｍｉｎ加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、水（２．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍａｑ塩酸でｐＨ７に中和した。懸濁液を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中０〜５０％のメタノールで溶出して表題化合物、実施例４（２２ｍｇ、１４％）を黄色の固体として生成せしめた：ｍ／ｚ  ６２０／６２２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；Ｒｔ３．４７ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．２９−２．４１（２Ｈ、ｍ）、２．４２−２．４７（２Ｈ、ｍ）、５．２９（２Ｈ、ｓ）、５．７２（２Ｈ、ｓ）、６．１９（１Ｈ、ｄ）、６．７９（１Ｈ、ｔ）、６．８８（２Ｈ、ｄ）、７．０３（１Ｈ、ｔ）、７．１２（１Ｈ、ｄ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｔ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、９．７３（１Ｈ、ｓ）、１２．０４（１Ｈ、ｓ）。
【０３８５】
実施例５：  ２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（６−モルホリノ−６−オキソヘキシ−１−イン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン．
【０３８６】
【化７４】
0005889792.tif 000079
【０３８７】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の実施例４（１６．０ｍｇ、２６μｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．６ｍｇ、５．２μｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩（５．３ｍｇ、２８μｍｏｌ）の溶液にモルホリン（２．３μＬ、２６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩攪拌し、そして次に水（５．０ｍＬ）で希釈した。得られる固体を濾過により集め、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中０〜７％のメタノールで溶出して表題化合物、実施例５（７．０ｍｇ、５７％）を黄色の固体として生成せしめた：ｍ／ｚ  ６８９／６９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；Ｒｔ３．５４ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７１（２Ｈ、ｑｕｉｎ）、２．４３−２．４９（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５５（２Ｈ、ｍ）、３．２０−３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．２８−３．３３（４Ｈ、ｍ）、３．４４（２Ｈ、ｔ）、５．２８（２Ｈ、ｓ）、５．７２（２Ｈ、ｓ）、６．１７（１Ｈ、ｄ）、６．７８（１Ｈ、ｔ）、６．８７（２Ｈ、ｄ）、７．０２（１Ｈ、ｔ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｔ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、９．７５（１Ｈ、ｓ）。
【０３８８】
実施例６：  ３−（（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロプ−１−イン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル．
【０３８９】
【化７５】
0005889792.tif 000080
【０３９０】
脱気したＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の臭化アリール（１８）、（上記の表１を参照）（５０ｍｇ、８６μｍｏｌ）、アセチレン（１０）（３１ｍｇ、２１６μｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．０ｍｇ、５．１μｍｏｌ）およびジエチルアミン（１３５μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．６ｍｇ、５．２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、密封し、そして次にマイクロ波照射下（１２０ｏＣ、２００Ｗ、ＣＥＭ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波）で２０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中５．５％のメタノールで溶出して、表題化合物、実施例６（２１ｍｇ、３８％）を白色の固体として生成せしめた：ｍ／ｚ  ６４３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、Ｒｔ（ｍｉｎ）３．２２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３７−３．４０（２Ｈ、ｍ）、３．４１−３．４７（２Ｈ、ｍ）、３．４９−３．５５（２Ｈ、ｍ）、３．６２−３．６７（２Ｈ、ｍ）、４．４０（２Ｈ、ｓ）、４．５９（１Ｈ、ｔ）、５．３７（２Ｈ、ｓ）、５．７４（２Ｈ、ｓ）、６．８１−６．８６（１Ｈ、ｍ）、６．８９−６．９７（３Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｔ）、７．２２（１Ｈ、ｓ）、７．２９（１Ｈ、ｔ）、７．５１（１Ｈ、ｄ）、７．６３−７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．７７−７．８３（１Ｈ、ｍ）、８．２７（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．６８（１Ｈ、ｓ）。
【０３９１】
実施例７：  ２−（（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（５−（シクロペンチルアミノ）ペント−１−イニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン．
【０３９２】
【化７６】
0005889792.tif 000081
【０３９３】
ＲＴでＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体Ｆ（１００ｍｇ、７３％純粋、０．１４２ｍｍｏｌ）の懸濁液にシクロペンタンアミン（０．１００ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液は速やかに溶解し、そして得られる溶液をＲＴで３日間攪拌し、次に真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ、０〜１００％、勾配溶出）により精製し、そしてそのようにして得られた粗生成物をＭｅＣＮで研和して実施例７を黄色の固体として生成せしめた（１６ｍｇ、１７％）；Ｒｔ１．３９ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ６５９／６６１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）（方法Ｄ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（２Ｈ、ｍ）、１．３８（２Ｈ、ｍ）、１．５０−１．６４（６Ｈ、オーバーラップするｍ）、２．４６（２Ｈ、ｔ）、２．６０（２Ｈ、ｔ）、２．８９（１Ｈ、ｑｕｉｎ）、５．２９（２Ｈ、ｓ）、５．７３（２Ｈ、ｓ）、６．１５（１Ｈ、ｄ）、６．７７（１Ｈ、ｔｄ）、６．８７（２Ｈ、ｄ）、７．０２（１Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ）、７．７８（１Ｈ、ｍ）、８．１６（１
Ｈ、ｓ）、９．７７（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【０３９４】
以下（表２）に提示する追加の実施例は、上記に開示したものと同じ合成方法論を利用して製造した。
【０３９５】
【表２−１】
0005889792.tif 000082
【０３９６】
【表２−２】
0005889792.tif 000083
【０３９７】
【表２−３】
0005889792.tif 000084
【０３９８】
【表２−４】
0005889792.tif 000085
【０３９９】
【表２−５】
0005889792.tif 000086
【０４００】
【表２−６】
0005889792.tif 000087
【０４０１】
【表２−７】
0005889792.tif 000088
【０４０２】
【表２−８】
0005889792.tif 000089
【０４０３】
【表２−９】
0005889792.tif 000090
【０４０４】
【表２−１０】
0005889792.tif 000091
【０４０５】
【表２−１１】
0005889792.tif 000092
【０４０６】
【表２−１２】
0005889792.tif 000093
【０４０７】
【表２−１３】
0005889792.tif 000094
【０４０８】
【表２−１４】
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【０４０９】
【表２−１５】
0005889792.tif 000096
【０４１０】
【表２−１６】
0005889792.tif 000097
【０４１１】
【表２−１７】
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【０４１２】
【表２−１８】
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【０４１３】
【表２−１９】
0005889792.tif 000100
【０４１４】
【表２−２０】
0005889792.tif 000101
【０４１５】
【表２−２１】
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【０４１６】
【表２−２２】
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【０４１７】
【表２−２３】
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【０４１８】
【表２−２４】
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【０４１９】
【表２−２５】
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【０４２０】
【表２−２６】
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【０４２１】
【表２−２７】
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【０４２２】
【表２−２８】
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【０４２３】
【表２−２９】
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【０４２４】
【表２−３０】
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【０４２５】
【表２−３１】
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【０４２６】
【表２−３２】
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【０４２７】
【表２−３３】
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【０４２８】
【表２−３４】
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【０４２９】
【表２−３５】
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【０４３０】
【表２−３６】
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【０４３１】
キラル固定相ＨＰＬＣによる化合物実施例の立体化学分析
強力なＰＩ３Ｋ阻害剤として以前に報告されている多数のキナゾリノンに基づく化合物により共有される共通の構造的特徴は、二環系のＮ−３に直接結合する芳香核の存在である（例えばＷＯ  ２００１／０８１３４６およびＷＯ  ２００８／１２７２２６を参照）。アリール置換基の厳密な性質により、このモチーフは立体的に圧縮されたビアリールを生じさせることができ、ここで、Ｃ−アリール単結合に対するＮ−３の周りの回転自由度は劇的に減少される。オルト置換されたベンゼン環を含む化合物の場合に、結合回転は非常に妨げられるので別々の配座異性体を生じさせることができるという有力な証拠が得られている。例えば、ＰＩＫ２９４（ＷＯ  ２００８／１２７２２６からの実施例「Ｓ３」）のキラル固定相ＨＰＬＣ分析により、該化合物は容易に分離可能な重ね合わせることができない立体異性体として、すなわち、鏡像異性のアトロプ異性体の１：１混合物として存在することが示される（図１）。
【０４３２】
この指定は、キラル固定相分取ＨＰＬＣを用いたＰＩＫ２９４のサンプルのその別々のアトロプ異性体への分離により確かめられた（図２）。予想通り、これらの鏡像異性体化合物は同一のプロトンＮＭＲスペクトルを示し（データは示されない）、そして周囲および上昇した温度の両方で、数日にわたって相互変換の検出可能な兆候を示さず、別々の回転異性体が生理的条件下で無制限に長い半減期を有することを示す。安定なアトロプ異性体の存在はまた、２個のさらなるＮ−３アリールキナゾリノン：メルカプトプリン誘導体２０（ＷＯ  ２００１／０８１３４６からの実施例Ｄ−０２６）および第２のピラゾロピリミジン、アナログ２１についても示され、これはこの化学型の一般的な構造的特徴であることを示す（図３）。
【０４３３】
対照的に、上記に開示される例示構造から選択される２０を越える化合物（実施例１、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３１、３２、３３、３４および３８）は、キラル固定相ＨＰＬＣ（１６の異なる条件）を用いて選別され、そしてアトロプ異性の証拠は認められなかった。
アトロプ異性の立体化学的意味は、最近、「無視される場合に製薬学的研究および開発の費用を著しく増加する可能性を有する潜在的脅威」として記述されている（Ｃｌａｙｄｏｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００９，４８，６３９８−６４０１）。
【０４３４】
アトロプ異性に起因する薬剤開発のさらなる複雑性および結果は、ステレオジェン中心の存在のような分子異性の他の起源から生じるものと同様である。この性質は２０および２１（図３）のような分子を両方ともキラルそして分割されない場合にはラセミ混合物にし；その成分は異なる薬理学的および毒物学的プロフィールを保有し得る。この特徴はそのような分子の下流開発費用を著しく増加すると思われ、従って、本明細書に開示される化合物におけるアトロプ異性の欠如は非常に望ましくそして有益な性質である。
【０４３５】
酵素阻害アッセイ
ＰＩ３キナーゼは、ＡＴＰおよびＭｇ２＋イオンの存在下でホスファチジルイノシトール３，４，５−３リン酸（ＰＩＰ３）へのホスファチジルイノシトール４，５−２リン酸（ＰＩＰ２）のリン酸化を触媒する。ＰＩＰ３生成物は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）（ＨＴＲＦ（登録商標）ＰＩ３Ｋ酵素アッセイ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によりユーロピウム標識した抗ＧＳＴモノクローナル抗体、ＧＳＴタグを付けたプレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン、ビオチニル化ＰＩＰ３およびストレプトアビジン−アロフィコシアニン（ＡＰＣ）からなるエネルギー移動複合体からのビオチン−ＰＩＰ３の置き換えにより検出することができる。複合体中のユーロピウムの励起（３３０ｎｍ）は、ユーロピウム自体はその特有の６２０ｎｍで発光するがＡＰＣへのエネルギー移動および６６５ｎｍでの蛍光発光をもたらす。ＰＩ３Ｋ活性により生じるＰＩＰ３生成物は複合体からビオチン−ＰＩＰ３を置き換え、そしてエネルギー移動の減少をもたらす（シグナルを減少する）。
【０４３６】
ＰＩＰ２基質および組換えＰＩ３キナーゼα、δもしくはγ酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の混合物に、所望の最終濃度で、試験する化合物を加え、そして混合物をＲＴで２ｈインキュべーションした。このインキュベーション期間の後に、ＡＴＰ（２０μＭ）を酵素／化合物／ＰＩＰ２基質混合物に加え、そして得られる混合物をＲＴで３０ｍｉｎインキュベーションした。ビオチニル化ＰＩＰ３を含有する停止溶液およびＧＳＴタグを付けたＧＲＰ１プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインおよびフルオロフォアを含有する検出ミックスを次に加え、そして混合物をＲＴで１５〜１８ｈインキュベーションし、その後で蛍光マイクロプレートリーダーにおいて検出した（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）  Ｆｌａｓｈ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。
【０４３７】
式：ＡＰＣシグナル（６６５ｎｍでの発光）／ユーロピウムシグナル（６２０ｎｍでの発光）ｘ１０４に従って結果を計算した。各反応の阻害パーセンテージはＤＭＳＯ処理したコントロールに対して計算し、そして次に濃度−反応曲線から５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を計算した（表３および表４）。
【０４３８】
ＰＩ３Ｋδ細胞に基づくアッセイ
刺激に応答したＰＩ３Ｋδ活性化を評価する手段として、ＰＩ３Ｋδシグナル伝達の下流生成物、タンパク質Ａｋｔのリン酸化状態を決定した。
【０４３９】
ヒト単球細胞（Ｕ９３７細胞）をホルボールミリスチン酸アセテート（ＰＭＡ；１００ｎｇ／ｍＬ）との４８〜７２ｈｒのインキュベーションによりマクロファージ型細胞に分化させた。次に細胞を試験化合物もしくは賦形剤のいずれかと２ｈｒプレインキュベーションし、そして次にＨ２Ｏ２（１０ｍＭ；５〜７ｍｉｎ）にさらすことにより短時間刺激し、そして４％ホルムアルデヒド溶液で培地を置換することにより反応を停止させた。ク
エンチングバッファー（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を有するＰＢＳ中０．１％アジ化ナトリウム、１％Ｈ２Ｏ２）と２０ｍｉｎインキュベーションすることにより内因性ペルオキシダーゼ活性およびホルムアルデヒドを不活性化した。細胞をバッファー（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するＰＢＳ）で洗浄し、そしてブロッキング溶液（ＰＢＳ中１％ＢＳＡ）と１ｈｒインキュベーションし、そして次にバッファーで再洗浄し、そして抗ｐＡｋｔ抗体もしくは抗汎Ａｋｔ抗体（両方ともＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから）のいずれかと一晩インキュベーションした。バッファー（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するＰＢＳ）で洗浄した後に、細胞をＨＲＰ結合二次抗体（Ｄａｋｏ）とインキュベーションし、そして得られるシグナルをＴＭＢ基質（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．により供給される基質試薬パック）を用いて比色分析によって決定した（ＯＤ：６５５ｎｍの参照波長で４５０ｎｍ）。
【０４４０】
この反応は、１００μＬの１ＮＨ２ＳＯ４溶液の添加により停止させた。次に細胞をバッファー（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するＰＢＳ）で洗浄し、そして１００μＬの５％クリスタルバイオレット溶液を３０ｍｉｎ適用した。バッファー（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するＰＢＳ）で洗浄した後に、１００μＬの１％ＳＤＳを各ウェルに加え、そしてプレートを１ｈｒ軽く振盪させ、その後で５９５ｎｍの吸光度を測定した（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）  Ｆｌａｓｈ，Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。ＯＤ４５０〜６５５をＯＤ５９５の読み取りで割ることにより測定したＯＤ４５０〜６５５の読み取りを細胞数に関して補正した。総Ａｋｔシグナルに対するｐＡｋｔシグナルの比率を用いてＰＩ３Ｋδ活性化の程度を定量した。各ウェルの阻害パーセンテージは、０％阻害としてのＨ２Ｏ２のみのコントロールに対して１００％阻害に設定した１０μｇ／ｍＬ標準コントロール（ＬＹ２９４００２）と比較して計算した。試験化合物の連続希釈物により生成される濃度反応曲線からＩＣ５０値を計算した（表３および表４）。
【０４４１】
ＭＴＴアッセイ
ＰＭＡで分化させたＵ９３７細胞を５％ＦＣＳ中で４ｈｒもしくは１０％ＦＣＳ中で２４ｈｒ化合物とプレインキュベーションした。上清を２００μＬの新しい培地で置換し、そして１０μＬのＭＴＴストック溶液（５ｍｇ／ｍｌ）を各ウェルに加えた。１ｈｒのインキュベーション後に、培地を除き、２００μＬのＤＭＳＯを各ウェルに加え、そしてプレートを１ｈｒ軽く振盪させ、その後で５５０ｎｍの吸光度を読み取った。細胞生存の減少パーセンテージを賦形剤（０．５％ＤＭＳＯ）処理に対して各ウェルについて計算した（表３）。
【０４４２】
【表３−１】
0005889792.tif 000118
【０４４３】
【表３−２】
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【０４４４】
【表３−３】
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【０４４５】
【表３−４】
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【０４４６】
【表３−５】
0005889792.tif 000122
【０４４７】
【表４】
0005889792.tif 000123
【０４４８】
マウスにおけるＬＰＳ誘導好中球増加：効果及び作用時間の決定
ＬＰＳ処置の開始に対して示される時間点で非絶食マウスに賦形剤もしくは試験物質のいずれかを気管内経路により投与した（「プレ投与」）。Ｔ＝０で、マウスを暴露室に入れ、そしてＬＰＳにさらした。ＬＰＳ攻撃後８ｈｒで、動物に麻酔をかけ、気管にカニューレを挿入し、そして気管カテーテルを介して１ｍＬのＰＢＳを肺に注入しそして抜き取ることによりＢＡＬＦを抽出した。ＢＡＬＦサンプル中の総および差分白血球数をＮｅｕｂａｕｒ血球計を用いて測定した。ＲＴで２００ｒｐｍで５ｍｉｎの遠心分離によりＢＡＬＦサンプルのサイトスピンスミアを調製し、そしてＤｉｆｆＱｕｉｋ染色システム（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）を用いて染色した。油浸顕微鏡検査を用いて細胞を計数した。
【０４４９】
実施例１の化合物の結果を図４に示す。上のパネルは、ＬＰＳ攻撃の２ｈｒ前に化合物を投与した場合の実施例１の投与後のＢＡＬ好中球数への効果を示す。下のパネルは、化合物を内毒素攻撃の前の異なる時間点で投与する場合の実施例１によるＢＡＬ好中球増加の抑制への時間経過実験の結果を示す。好中球数のデータは、ＢＡＬＦのｍＬ当たりの細胞の総および差分数（賦形剤に対する試験物質）、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝８）として報告される。
【０４５０】
２つのさらなる合物：カルボン酸誘導体、実施例４およびモルホリンアミド、実施例５のプロフィールを肺炎症のこのモデルにおいて決定した。内毒素での攻撃の２ｈｒ前の試験化合物での動物の処置は、肺への好中球流入の測定により決定した場合に誘発される炎症反応の同程度のそして用量依存的な抑制をもたらした（表５）。
【０４５１】
【表５】
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【０４５２】
しかしながら、薬剤処置とその後のＬＰＳ攻撃との間の期間を２から８ｈｒに増やすことにより、同じ用量で投与した場合に２つの化合物の作用時間の差を区別することが可能であった。これらの試験条件下で化合物実施例５の抗炎症活性のレベルは、８ｈｒの時間点で、薬剤処置後２ｈｒで決定した場合の、その最初の値のまだ半分以上であった（表６）。対照的に、同じ条件下で、化合物実施例４の残存抗炎症効果はわずかなレベル（＜５％抑制）まで９０％減少し、その薬理活性がそれほど持続されないことを示す。
【０４５３】
【表６】
0005889792.tif 000125
【０４５４】
たばこの煙モデル
小動物用のたばこの煙吸入実験系（モデルＳＩＳ−ＣＳ；Ｓｉｂａｔａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を用いてＡ／Ｊマウス（オス、５週齢）をたばこの煙（圧縮空気で希釈した、４％のたばこの煙）に３０ｍｉｎ／日にわたって１１日間さらした。最後のたばこの煙暴露後に試験物質を３日間毎日２回鼻腔内に（３５μＬの５０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中溶液）そして治療的に与えた。最後の投与後２４ｈｒで、動物に麻酔をかけ、気管にカニューレを挿入し、そして気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を集めた。抗マウスＭＯＭＡ２抗体（マクロファージ）もしくは抗マウス７／４抗体（好中球）を用いてＦＡＣＳ分析（ＥＰＩＣＳ（登録商標）  ＡＬＴＲＡ  ＩＩ，Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）により肺胞マクロファージおよび好中球の数を決定した。
【０４５５】
実施例１の化合物の結果を好中球について（上のパネル）そして活性化肺胞マクロファージについて（下のパネル）図５に示す。この研究に使用したたばこの煙モデルはコルチコステロイド不応性系であると報告され［Ｔｏ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２０１０，１８２：８９７−９０４；Ｍｅｄｉｃｈｅｒｌａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００８，３２４：９２１−９］、そしてデータはデキサメタゾン（０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）が不活性であったことを示す。実施例１について得られる結果は、該化合物が単剤療法として投与した場合に抗炎症活性を保有することを示す。さらに、単剤療法として効果を欠く用量で、プロピオン酸フルチカゾンと実施例１を共投与した場合に、抗炎症活性の顕著な増強が検出された。細胞数のデータは、平均±ＳＥＭとして示す。
【０４５６】
明細書および以下の請求項の全体にわたって、文脈が他に必要としない限り、「含んでなる」という用語、ならびに「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のようなバリエーションは、記載の整数、段階、整数の群もしくは段階の群の包含を意味するが任意の他の整数、段階、整数の群もしくは段階の群を排除しないと理解される。
【０４５７】
本明細書に引用される全ての特許および特許出願は、引用することによりそれらの全部が組み込まれる。
【０４５８】
本記述および請求項がその一部をなす出願は、任意の後願に関する優先権の根拠として用いることができる。そのような後願の請求の範囲は、本明細書に記述される任意の特徴
もしくは特徴の組み合わせに関してであることができる。それらは生成物、組成物、方法もしくは使用の請求の範囲の形態をとることができ、例としてそして限定せずにそれらの請求の範囲を含むことができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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