(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分（Ａ）及び（Ｂ）
（Ａ）リン脂質
（Ｂ）コレステロール
から構成されるリポソームであって、リポソームの内水層に成分（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーを含有し、かつ、２５℃におけるｐＨが３〜５．５であることを特徴とする、化粧料又は皮膚外用剤に用いるためのリポソーム組成物であって、
成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比が、１：０．０１〜１：１であるリポソーム組成物。
【請求項２】
リポソームの平均粒径が１００〜４００ｎｍである請求項１に記載のリポソーム組成物。
【請求項３】
成分（Ｃ）がアルキル変性カルボキシビニルポリマーである請求項１又は２に記載のリポソーム組成物。
【請求項４】
成分（Ｃ）が、アクリル酸及び／又はメタクリル酸：９５．４２〜９７．４８質量％、炭素数１８〜２４であるアクリル酸アルキルエステル及び／又はメタクリル酸アルキルエステル：２．４３〜４．３０質量％、エチレン性不飽和基を２個以上有する化合物：０．０８〜０．２９質量％とを重合して得られるアルキル変性カルボキシビニルポリマーである請求項１〜３のいずれか１項に記載のリポソーム組成物。
【請求項５】
更に、成分（Ｄ）としてアニオン性界面活性剤を含有する請求項１〜４のいずれか１項に記載のリポソーム組成物。
【請求項６】
成分（Ｄ）がポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩である請求項５に記載のリポソーム組成物。
【請求項７】
成分（Ａ）の含有量が０．１〜１０質量％である請求項１〜６のいずれか１項に記載のリポソーム組成物。
【請求項８】
成分（Ａ）と成分（Ｃ）との含有質量比が、１：０．００１〜１：１である請求項１〜７のいずれか１項に記載のリポソーム組成物。
【請求項９】
以下の成分（Ａ）〜（Ｃ）及び水
（Ａ）リン脂質
（Ｂ）コレステロール
（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマー
を含有する組成物であって、成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比が、１：０．０１〜１：１であるリポソーム組成物をｐＨ３〜５．５の範囲内で高圧処理することを特徴とするリポソーム組成物の製造方法。
【請求項１０】
７０〜３００ＭＰａの圧力で処理する請求項９に記載のリポソーム組成物の製造方法。
【請求項１１】
平均粒径が１００〜４００ｎｍである請求項９又は１０に記載のリポソーム組成物の製造方法。
【請求項１２】
成分（Ａ）〜（Ｃ）及び水を含有する組成物に、更に成分（Ｄ）としてアニオン性界面活性剤を配合する請求項９〜１１のいずれか１項に記載のリポソーム組成物の製造方法。
【請求項１３】
成分（Ａ）の含有量が０．１〜１０質量％である請求項９〜１２のいずれか１項に記載のリポソーム組成物の製造方法。
【請求項１４】
成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比が、１：０．０１〜１：１である請求項９〜１３のいずれか１項に記載のリポソーム組成物の製造方法。
【請求項１５】
成分（Ａ）と成分（Ｃ）との含有質量比が、１：０．００１〜１：１である請求項９〜１４のいずれか１項に記載のリポソーム組成物の製造方法。
【請求項１６】
以下の成分（Ａ）〜（Ｃ）及び水
（Ａ）リン脂質
（Ｂ）コレステロール
（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマー
を含有する組成物であって、成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比が、１：０．０１〜１：１であるリポソーム組成物をｐＨ３〜５．５の範囲内で高圧処理してリポソーム組成物を調製し、次いで、前記リポソーム組成物と２５℃でのｐＨ差が１．０以下の化粧料又は皮膚外用剤用組成物とを混合することを特徴とする化粧料又は皮膚外用剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸性領域においても安定なリポソーム組成物、その製造方法、並びにそれを含有する化粧料及び皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、リン脂質を利用して形成されたリポソームが種々提案されている。しかし、酸性領域においても安定性の高いリポソームを調製することは困難であり、酸性領域では、リポソームが壊れたり、凝集する等の問題がある。一方、医薬や化粧料の有効成分には酸性物質も多く、また酸性領域でしか安定に配合できない物質も存在し、酸性領域においても安定なリポソーム組成物の提供が望まれている。
【０００３】
リン脂質を利用したリポソーム組成物としては、特許文献１〜３に開示があるが、酸性領域におけるリポソームの安定性が改善されたものについては提案されていない。酸性領域における安定性が改善された水中油型エマルションが、特許文献４に開示されている。特許文献４に開示の水中油型エマルションでは、所定の性質の界面活性剤を複数組み合わせることで、安定なラメラ液晶被覆による油性小球を形成する技術に関し、リン脂質を利用してリポソームを形成する技術ではない。また、特許文献５には、広いｐＨ領域、特に低ｐＨ下において、分散安定性に優れたリン質を含有する化粧料が提案されている。しかし、当該特許文献では、リン脂質の分散安定性は確認されているが、リポソームの形成は確認されておらず、その酸性領域における安定性についても確認されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７−２９１０３５号公報
【特許文献２】特開２００８−９４８０９号公報
【特許文献３】特開２００８−９４８０８号公報
【特許文献４】特開２０１０−１４３９０３号公報
【特許文献５】特開平１０−２５１１１７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、酸性領域においても安定なリポソーム組成物、その簡易な製造方法、並びにそれを利用した化粧料及び皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
リン脂質は両性界面活性剤であり、酸性領域では電荷が小さくなり、親水・親油のバランス・界面活性能が変化することが知られている。本発明者が鋭意検討した結果、このリン脂質の性質の酸性領域における諸特性の変化に起因するリポソームの不安定性を解決するためには、リン脂質とともに所定の成分を含有し、且つリポソーム形成時の条件、具体的には分散処理時のｐＨが重要であるとの知見を得た。この知見に基づきさらに検討した結果、本発明を完成するに至った。
【０００７】
上記課題を解決するための手段は、以下の通りである。
［１］  以下の成分（Ａ）及び（Ｂ）
（Ａ）リン脂質
（Ｂ）コレステロール
から構成されるリポソームであって、リポソームの内水層に成分（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーを含有し、かつ、２５℃におけるｐＨが３〜５．５であることを特徴とするリポソーム組成物。
［２］  リポソームの平均粒径が１００〜４００ｎｍである［１］のリポソーム組成物。
［３］  成分（Ｃ）がアルキル変性カルボキシビニルポリマーである［１］又は［２］のリポソーム組成物。
［４］  成分（Ｃ）が、アクリル酸及び／又はメタクリル酸：９５．４２〜９７．４８質量％、炭素数１８〜２４であるアクリル酸アルキルエステル及び／又はメタクリル酸アルキルエステル：２．４３〜４．３０質量％、エチレン性不飽和基を２個以上有する化合物：０．０８〜０．２９質量％とを重合して得られるアルキル変性カルボキシビニルポリマーである［１］〜［３］のいずれかのリポソーム組成物。
［５］  更に、成分（Ｄ）としてアニオン性界面活性剤を含有する［１］〜［４］のいずれかのリポソーム組成物。
［６］  成分（Ｄ）がポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩である［５］のリポソーム組成物。
［７］  成分（Ａ）の含有量が０．１〜１０質量％である［１］〜［６］のいずれかのリポソーム組成物。
［８］  成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比が、１：０．０１〜１：１である［１］〜［７］のいずれかのリポソーム組成物。
［９］  成分（Ａ）と成分（Ｃ）との含有質量比が、１：０．００１〜１：１である［１］〜［８］のいずれかのリポソーム組成物。
［１０］［１］〜［９］のいずれかのリポソーム組成物を配合してなる化粧料又は皮膚外用剤。
［１１］  以下の成分（Ａ）〜（Ｃ）及び水
（Ａ）リン脂質
（Ｂ）コレステロール
（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマー
を含有する組成物をｐＨ３〜５．５の範囲内で高圧処理することを特徴とするリポソーム組成物の製造方法。
［１２］  ７０〜３００ＭＰａの圧力で処理することを特徴とする［１１］のリポソーム組成物の製造方法。
［１３］  平均粒径が１００〜４００ｎｍである［１１］又は［１２］のリポソーム組成物の製造方法。
［１４］  成分（Ａ）〜（Ｃ）及び水を含有する組成物に、更に成分（Ｄ）としてアニオン性界面活性剤を配合する［１１］〜［１３］のいずれかのリポソーム組成物の製造方法。
［１５］  成分（Ａ）の含有量が０．１〜１０質量％である［１１］〜［１４］のいずれかのリポソーム組成物の製造方法。
［１６］  成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比が、１：０．０１〜１：１である［１１］〜［１５］のいずれかのリポソーム組成物の製造方法。
［１７］  成分（Ａ）と成分（Ｃ）との含有質量比が、１：０．００１〜１：１である［１１］〜［１６］のいずれかのリポソーム組成物の製造方法。
［１８］  以下の成分（Ａ）〜（Ｃ）及び水
（Ａ）リン脂質
（Ｂ）コレステロール
（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマー
を含有する組成物をｐＨ３〜５．５の範囲内で高圧処理してリポソーム組成物を調製し、次いで、前記リポソーム組成物と２５℃でのｐＨ差が１．０以下の化粧料又は皮膚外用剤用組成物とを混合することを特徴とする化粧料又は皮膚外用剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、酸性領域においても安定なリポソーム組成物、その簡易な製造方法、並びにそれを利用した化粧料又は皮膚外用剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例１で調製したリポソーム組成物の顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明について詳細に説明する。
１．リポソーム組成物
本発明は、以下の成分（Ａ）及び（Ｂ）
（Ａ）リン脂質
（Ｂ）コレステロール
から構成されるリポソームであって、少なくともリポソームの内水層に成分（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーを含有し、かつ、２５℃におけるｐＨが３〜５．５であることを特徴とするリポソーム組成物に関する。
【００１１】
リン脂質は両性界面活性剤であり、酸性領域では電荷が小さくなり、親水・親油のバランス・界面活性能が、中性領域とは変化する。従来、この変化が、リン脂質を利用したリポソームの不安定性の一因となっていた。本発明では、成分（Ａ）リン脂質とともに、所定の成分（Ｂ）及び（Ｃ）をリポソーム膜形成成分として利用することで、酸性領域におけるリポソームの安定性を改善している。本発明のリポソーム組成物は、酸性領域でも安定性を維持できるので、酸性領域でのみ安定な有効成分等、配合できる物質の選択肢の幅が広がり、用途に応じた最適な組成を実現することができる。また、本発明のリポソーム組成物は安定性のみならず、使用感にも優れている。
なお、本発明のリポソーム組成物では、成分（Ｃ）は、リポソーム膜形成成分であるが、成分（Ｃ）はリポソーム膜中に含有されている必要はなく、本発明では、少なくとも内水層中に含有されていればよい。勿論、リポソーム膜中に、成分（Ａ）及び（Ｂ）とともに含有されていてもよい。
【００１２】
以下、本発明のリポソーム組成物の製造に用いられる各成分、及び製造方法について詳細に説明する。
・成分（Ａ）リン脂質
本発明のリポソーム組成物は、成分(Ａ)リン脂質をリポソーム膜中に含有する。使用するリン脂質については特に制限はない。一般的に、リン脂質は、大きく分けてグリセリンを骨格とするグリセロリン脂質と、スフィンゴシンを骨格とするスフィンゴリン脂質の2種に分類される。本発明では、いずれを用いてもよいし、これらの混合物を用いてもよい。使用可能なリン脂質の例には、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルセリン、及びこれらの２種以上の混合物が含まれる。また、使用可能なリン脂質の例には、卵黄リン脂質、大豆リン脂質、並びにそれらの精製物及び／又はそれらの水素添加物も含まれる。
成分（Ａ）の好ましい一例は、水素添加大豆リン脂質である。
【００１３】
・成分（Ｂ）コレステロール
本発明のリポソーム組成物は、成分（Ｂ）コレステロールをリポソーム膜中に含有する。コレステロールは、リン脂質からなるリポソームの安定性の向上に寄与する。一般的に、コレステロールは天然物から精製されている。本発明では、いずれの天然物から精製されたコレステロールも利用することができる。なお、本発明では、成分（Ｂ）として、コレステロール中のヒドロキシ基の一部に脂肪酸が結合したエステル体等の不純物が混合しているものも使用することもできる。また市販品を使用することもできる。
【００１４】
・成分（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマー
本発明のリポソーム組成物は、成分（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーを少なくとも内水層中に含有する。成分（Ｃ）は、リポソーム膜中に含有されていてもよい。成分（Ｃ）はリポソーム組成物の安定性向上に寄与する。ここで、「カルボキシビニルポリマー」とは、重合性ビニル基と、カルボキシル基又はアルキル変性カルボキシル基とを少なくとも有する重合性モノマーを構成単位として含む重合体の総称である。本発明では、成分（Ｃ）として、カルボキシビニルポリマー又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーを用いることができる。中でもアルキル変性カルボキシビニルポリマーが好ましい。ここで、「アルキル変性」とは、カルボキシル基の一部又は全部がアルキルエステル化していることをいい、例えば、少なくとも１種のアクリル酸エステル類又はメタクリル酸エステル類を構成モノマーとして含む重合体は、アルキル変性されたカルボキシビニルポリマーの例に含まれる。アルキル変性のアルキル基の炭素数は、限定されるものではないが、１０以上３０以下が好ましく、１８以上２４以下がより好ましい。
【００１５】
アルキル変性されたカルボキシビニルポリマーの好ましい一例は、特開２０１０−２３５４６９号公報に記載されている成分（ａ）の水溶性高分子を挙げることができ、（ｃ１）アクリル酸又はメタクリル酸と、（ｃ２）アクリル酸アルキルエステル又はメタクリル酸アルキルエステルと、（ｃ３）エチレン性不飽和基を２個以上有する化合物と、が少なくとも結合した共重合体である。
前記共重合体中の（ｃ１）アクリル酸又はメタクリル酸（以下、「（メタ）アクリル酸」と称する。）の構成比は、その特性を損なわない限り特に限定されず、自由に設定することができる。例えば、９５．４２質量％（以下、単に「％」とする。）以上９７．４８％以下が好ましく、９５．４７％以上９７．４６％以下がより好ましく、９５．９７％以上９６．９４％以下が更に好ましい。
【００１６】
（ｃ２）アクリル酸アルキルエステル又はメタクリル酸アルキルエステル（以下「（メタ）アクリル酸アルキルエステル」と称する。）の種類については特に制限はない。アルキルエステル部のアルキル基の炭素数が、１８以上２４以下であることが好ましい。アルキル基の炭素数が１８〜２４である（メタ）アクリル酸アルキルエステルとは、（メタ）アクリル酸と、アルキル基の炭素数が１８〜２４である高級アルコールとのエステルをいい、例えば、（メタ）アクリル酸とステアリルアルコールとのエステル、（メタ）アクリル酸とエイコサノールとのエステル、（メタ）アクリル酸とベヘニルアルコールとのエステル及び（メタ）アクリル酸とテトラコサノールとのエステル等を挙げることができる。これらは単独で用いても、２種以上を混合して用いてもよい。
【００１７】
この中でも、（ｃ２）成分としては、メタクリル酸ステアリル、メタクリル酸エイコサニル、メタクリル酸ベヘニル、及びメタクリル酸テトラコサニルが好ましく、少なくともメタクリル酸ベヘニルを５０％以上含有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルが更に好ましい。なお、アルキル基の炭素数が１８〜２４である（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば日本油脂株式会社製の商品名ブレンマーＶＭＡ７０等の市販品を用いてもよい。
【００１８】
前記共重合体中の（ｃ２）（メタ）アクリル酸アルキルエステルの構成比は、特に限定されず、自由に設定することができる。本発明では特に、２．４３％以上４．３％以下が好ましく、２．９１％以上３．８４％以下がより好ましい。
【００１９】
前記共重合体中の（ｃ２）（メタ）アクリル酸アルキルエステルのより詳しい構成比としては、アルキル基の炭素数が１８以上２４以下である（メタ）アクリル酸アルキルエステルを２．４３％以上４．３％以下含有させることが好ましい。より具体的には、例えば、アルキル基の炭素数が１８以上２４以下の１種の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを２．４３％以上４．３％以下含有させてもよく、アルキル基の炭素数が１８以上２４以下の２種以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの混合体を２．４３％以上４．３％以下含有させてもよい。
【００２０】
（ｃ３）エチレン性不飽和基を２個以上有する化合物の種類は、特に限定されないが、本発明においては、例えば、エチレン性不飽和基がアリル基である化合物を好適に用いることができる。具体的には、ペンタエリトリトールジアリルエーテル、ペンタエリトリトールトリアリルエーテル、及びペンタエリトリトールテトラアリルエーテル等のペンタエリトリトールアリルエーテルや、ジエチレングリコールジアリルエーテル、ポリエチレングリコールジアリルエーテル並びにポリアリルサッカロースが特に好ましい。なお、これらエチレン性不飽和基を２個以上有する化合物は、それぞれ単独で、あるいは２種以上を併用してもよい。
【００２１】
前記前記共重合体中の（ｃ３）エチレン性不飽和基を２個以上有する化合物の構成比は、その特性を損なわない限り特に限定されず、自由に設定することができる。本発明では特に、０．０８％以上０．２９％以下が好ましく、０．１１％以上０．２４％以下がより好ましく、０．１５％以上０．１９％以下が更に好ましい。エチレン性不飽和基を２個以上有する化合物の構成比が０．０８％未満の前記前記共重合体を用いると、リポソームの安定化向上作用が得られない場合がある。
【００２２】
前記共重合体の製造方法については特に制限はない。公知の重合方法を利用することができる。例えば、前記（ｃ１）〜（ｃ３）の構成成分を、不活性ガス雰囲気下、溶媒中で攪拌し、重合開始剤を用いて重合させる方法等の通常の方法を用いることができる。不活性ガスとしては、例えば、窒素ガスやアルゴンガス等を挙げることができる。
【００２３】
重合に用いる溶媒も特に限定されないが、前記（ｃ１）〜（ｃ３）の構成成分を溶解するが、得られる前記共重合体を溶解しないものであって、当該重合反応を阻害しないものであれば特に限定されない。溶媒の具体例としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロペンタン、及びシクロヘキサン等の炭化水素溶媒が挙げられる。これらは単独で用いても、２種以上を混合して用いてもよい。これらの中でも特に、ｎ−ヘキサン、及びｎ−へプタンを好適に用いることができる。また、これら炭化水素溶媒は、ケトン、エステル、エーテル、及び飽和アルコール等の有機溶媒と組み合わせて使用することもできる。好ましい有機溶媒の具体例としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、プロピオン酸ブチル、シクロヘキサノン等が挙げられる。
【００２４】
重合に用いる前記溶媒の量は、攪拌操作性を向上させる観点及び経済性の観点から、（ｃ１）（メタ）アクリル酸１００質量部に対して、３００〜５０００質量部であることが好ましい。
【００２５】
重合に用いる重合開始剤も特に限定されないが、例えば、ラジカル重合開始剤を好適に用いることができる。具体例としては、α，α'−アゾイソブチロニトリル、２，２'−アゾビス−２，４−ジメチルバレロニトリル及び２，２'−アゾビスメチルイソブチレート等を挙げることができる。これらの中でも特に、高分子量の前記共重合体を得るためには、２，２'−アゾビスメチルイソブチレートを用いることが好ましい。
【００２６】
重合に用いる前記重合開始剤の量は、重合開始剤の使用量は、（ｃ１）（メタ）アクリル酸１モルに対して０．００００３〜０．００２モルであることが好ましい。重合開始剤の使用量が０．００００３モル未満の場合、反応速度が遅くなるため経済的でなくなるおそれがある。逆に、重合開始剤の使用量が０．００２モルを超える場合、重合が急激に進行し、反応の制御が困難になるおそれがあるからである。
【００２７】
重合における反応温度は、目的の前記共重合体が得られれば、特に限定されないが、５０℃以上９０℃以下で行うのが好ましく、５５℃以上７５℃以下で行うのがより好ましい。反応温度が５０℃未満の場合、反応溶液の粘度が上昇し、均一に攪拌することが困難になるおそれがある。逆に、反応温度が９０℃を超える場合、反応が急激に進行し、反応の制御が困難になるおそれがあるからである。反応時間は、反応温度によって適宜設定することができるが、通常、０．５〜５時間で行うことが好ましい。
【００２８】
反応終了後、反応溶液を例えば８０℃以上１３０℃以下で加熱して前記溶媒を揮散除去することにより、前記水溶性高分子を得ることができる。加熱温度が８０℃未満の場合、乾燥に長時間を要するおそれがあり、１３０℃を超える場合、得られる前記共重合体の水への溶解性を損なうおそれがあるからである。
【００２９】
前記（ｃ１）〜（ｃ２）を構成成分とする共重合体は、水溶性高分子であるのが好ましい。中でも、水で膨潤させてゲル状とした後、電解質を添加することにより、粘度増加を生じる水溶性高分子であると、リポソームの安定性向上作用に優れるので好ましい。アルキル変性されたカルボキシビニルポリマーは、高分子中に導入されたアルキル基が、水溶液中で会合体を形成するため、電解質を添加しても高分子の凝集・収縮が生じ難く、増粘性が増す傾向にある。従って、本発明では、成分（Ｃ）として、アルキル変性されたカルボキシビニルポリマーであって、その水溶液に電解質を添加した場合に、増粘する水溶性高分子を用いるのが好ましい。当該作用を示す水溶性高分子の例には、（メタ）アクリル酸９５．４２〜９７．４８％、アルキル基の炭素数が１８〜２４である（メタ）アクリル酸アルキルエステル２．４３〜４．３０％およびエチレン性不飽和基を２個以上有する化合物０．０８〜０．２９％である（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体が含まれる。
ここで、電解質の添加による増粘性の増減は、試料であるポリマーの１％水溶液（温度２５℃）に塩化ナトリウム１％を添加した際の増粘性の増減で判断するものとする。
【００３０】
成分（Ｃ）として市販品を用いてもよい。成分（Ｃ）として利用可能な市販品の例には、ＣＡＲＢＯＰＯＬ９４０（ＬＵＢＲＩＺＯＬ ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ社製）、ＣＡＲＢＯＰＯＬ９８０（ＬＵＢＲＩＺＯＬ ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ社製）、ＣＡＲＢＯＰＯＬ１３４２（ＬＵＢＲＩＺＯＬ ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ社製）、ＣＡＲＢＯＰＯＬ１３８２（ＬＵＢＲＩＺＯＬ ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ社製）が含まれる。なお、ＣＡＲＢＯＰＯＬ９４０およびＣＡＲＢＯＰＯＬ９８０はカルボキシビニルポリマーであり、ＣＡＲＢＯＰＯＬ１３４２およびＣＡＲＢＯＰＯＬ１３８２はアルキル変性カルボキシビニルポリマーである。これらのポリマーをそれぞれ１％含む中和粘稠水溶液は、塩化ナトリウム１％を添加することにより水溶液の粘度が低下する作用があり、これらと比較すると、好ましい例として挙げた、（メタ）アクリル酸９５．４２〜９７．４８％、アルキル基の炭素数が１８〜２４である（メタ）アクリル酸アルキルエステル２．４３〜４．３０％およびエチレン性不飽和基を２個以上有する化合物０．０８〜０．２９％である前記（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体は、リポソームの安定性向上作用の点でより優れている。
【００３１】
・成分（Ｄ）アニオン性界面活性剤
本発明のリポソーム組成物は、成分（Ｄ）アニオン性界面活性剤をさらに含有するのが好ましい。成分（Ｄ）アニオン性界面活性剤は、リポソームの安定性向上に寄与する限り、その種類については特に制限はない。例えばリン酸系、硫酸系、スルホン酸系、カルボン酸系のものが挙げられ、ポリオキシアルキレンアルキルエーテルリン酸塩、アルキルリン酸塩、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル硫酸塩、ポリオキシアルキレンアルキルエーテルカルボン酸塩などが挙げられる。中でも、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸類（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸及びその塩を含む意味で用いる）から選択されるアニオン性界面活性剤が好ましい。ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩は、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテルリン酸塩（ＲＯ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）mＰＯ（ＯＨ）ＯＭ+で表すことができ、Ｒはアルキル基、ｍは正の数、及びＭ+はカチオンを意味する）であっても、ポリオキシエチレンジアルキルエーテルリン酸塩（Ｒ1Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）mＰＯ（Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＲ2）ＯＭ+）で表すことができ、Ｒ1及びＲ2はそれぞれアルキル基、ｍ及びｎはそれぞれ正の数、並びにＭ+はカチオンを意味する）であってもよい。成分（Ｄ）として利用するポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩としては、炭素原子数１２〜１８のアルキル基を有するものが好ましく、ｍ及びｎがそれぞれ４〜１０であるポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩が好ましい。カチオンについては特に制限はなく、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属イオン等が挙げられる。成分（Ｄ）として利用するポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩の好ましい例には、ポリオキシエチエチレン（４モル）ラウリルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチエチレン（４モル）セチルエーテルリン酸塩等が含まれる。
【００３２】
・その他の成分
本発明のリポソーム組成物は、前記成分（Ａ）〜（Ｃ）、及び所望によりさらに成分（Ｄ）を含有し、これらの成分以外に、リポソームを分散含有する液状媒体を含有する。液状媒体は、精製水等の水であるのが好ましいが、リポソームの安定性に影響を与えない範囲で、エチルアルコール等の親水性有機溶媒を含んでいてもよい。また、リポソームを形成する過程で、前記成分（Ａ）〜（Ｃ）（特に成分（Ａ）及び（Ｂ））の分散性を良好に維持する必要があり、各成分の分散性改善を目的として、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール等の多価アルコールを媒体中に添加してもよい。さらに、ｐＨを所望の範囲３〜５．５に調整するために、ｐＨ調整剤のいずれも添加することができる。使用可能なｐＨ調整剤の例には、クエン酸とクエン酸ナトリウムとの混合系等が含まれる。
【００３３】
本発明のリポソーム組成物は、例えば、油剤、粉体（顔料を含む）、着色料、酸化防止剤、紫外線吸収剤、防腐剤、香料等を本発明の効果を妨げない範囲で配合することができる。これらの任意成分のうち、油剤としては、動物油、植物油、合成油等、その起源や、固形油、半固形油、液体油、揮発性油等、その性状を問わず、炭化水素類、油脂類、ロウ類、硬化油類、エステル油類、脂肪酸類、高級アルコール類、シリコーン油類、フッ素系油類、ラノリン誘導体類、油性ゲル化剤類等が挙げられる。
【００３４】
・各成分の割合
本発明のリポソーム組成物における、前記成分（Ａ）〜（Ｃ）の含有量は、使用する成分の種類等に応じて、適切な範囲に決定することができる。
安定なリポソーム組成物を得るためには、成分（Ａ）の含有量は、０．１％以上が好ましく、０．５％以上がより好ましく、１％以上がさらに好ましく；また成分（Ａ）の含有量は、１０％以下が好ましく、７％以下がより好ましく、５％以下がさらに好ましい。例えば、成分（Ａ）の含有量は、０．１〜１０％であるのが好ましい。
【００３５】
また、安定なリポソーム組成物を得るためには、成分（Ｂ）の含有量は、０．０５％以上が好ましく、０．１％以上がより好ましく、０．２％以上がさらに好ましく；また成分（Ｂ）の含有量は、７％以下が好ましく、５％以下がより好ましく、３％以下がさらに好ましい。例えば、成分（Ｂ）の含有量は、０．０５〜７％であるのが好ましい。
【００３６】
また、安定なリポソーム組成物を得るためには、成分（Ｃ）の含有量は、０．００５％以上が好ましく、０．０１％以上がより好ましく、０．０２％以上がさらに好ましく；また成分（Ｃ）の含有量は、５％以下が好ましく、３％以下がより好ましく、２％以下がさらに好ましい。例えば、成分（Ｃ）の含有量は、０．００５〜５％であるのが好ましい。
なお、成分（Ｃ）は、あらかじめ、水で膨潤させアルカリで中和した後に用いることが好ましい。中和に用いるアルカリ性物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。膨潤に用いる水の量は、成分（Ｃ）の質量に対して、１００〜５００倍程度であるのが好ましく、また含有されるアルカリ性物質の割合は、成分（Ｃ）の質量に対して０．１〜２倍程度であるのが好ましいが、但し、この範囲に限定されるものではない。
【００３７】
また、成分（Ａ）と成分（Ｂ）の質量比、及び成分（Ａ）と成分（Ｃ）との質量比も、リポソームの安定性に影響する場合があるので、適切な範囲に調整するのが好ましい。
本発明では、リポソームの安定性の観点では、成分（Ａ）を成分（Ｂ）と比較して質量比で同等以上含有するのが好ましく、より多く含有するのがより好ましい。成分（Ａ）が成分（Ｂ）と比較して質量比で、１．１倍以上であるのが好ましく、１．５倍以上であるのがより好ましく、２倍以上であるのがさらに好ましく；また成分（Ａ）が成分（Ｂ）と比較して質量比で、１００倍以下であるのが好ましく、１０倍以下であるのがより好ましく、６倍以下であるのがさらに好ましい。例えば、成分（Ａ）と成分（Ｂ）との質量比が、１：０．０１〜１：１であるのが好ましい。
【００３８】
また、本発明では、リポソームの安定性の観点では、成分（Ａ）を成分（Ｃ）と比較して質量比で同等以上含有するのが好ましく、より多く含有するのがより好ましい。成分（Ａ）が成分（Ｃ）と比較して質量比で、１．１倍以上であるのが好ましく、１０倍以上であるのがより好ましく、２０倍以上であるのがさらに好ましく；また成分（Ａ）が成分（Ｃ）と比較して質量比で、１０００倍以下であるのが好ましく、５００倍以下であるのがより好ましく、２００倍以下であるのがさらに好ましい。例えば、成分（Ａ）と成分（Ｃ）との質量比が、１：０．００１〜１：１であるのが好ましい。
【００３９】
成分（Ｄ）を含有する態様では、成分（Ｄ）の添加量が少な過ぎると、安定化効果が得られず、一方多過ぎると使用感に不具合が生じる傾向がある。これらの観点から、成分（Ｄ）の含有量は、０．００１〜１％であるのが好ましく、０．０１〜０．５％であるのがより好ましく、０．０５〜０．２％であるのがさらに好ましい。
【００４０】
本発明のリポソーム組成物中の液状媒体（好ましくは水）の割合は、特に制限はない。一般的には、前記成分（Ａ）〜（Ｃ）の合計に対して質量比で、１０倍以上であるのが好ましく、３０倍以上であるのがより好ましく；また２００倍以下であるのが好ましく、１００倍以下であるのがさらに好ましい。但しこの範囲に制限されるものではない。
【００４１】
２．  リポソーム組成物の特性
本発明のリポソーム組成物は、そのｐＨが３〜５．５であり、酸性のリポソーム組成物である。従来は、リン脂質を利用したリポソームは、酸性領域においてリン脂質の電荷が小さくなり、親水・親油のバランス・界面活性能が変化するため、それに起因して、リポソームの一部が破壊・変形等し、良好な球状を維持できないという問題があった。本発明のリポソーム組成物は、ｐＨが３〜５．５の酸性領域であっても、ほぼ球状の安定なリポソーム構造を維持するという特徴がある。
【００４２】
この良好な状態は、調製した直後のみならず、長期保存時にも維持される。具体的には、本発明のリポソーム組成物は、４０℃で一ヶ月静置した後も、リポソームの形状は維持され、凝集がほとんど観察されないという、経時安定性を示す。
【００４３】
本発明のリポソーム組成物は、リポソームの平均粒径が１００〜４００ｎｍ（より好ましくは平均粒径は１５０〜３００ｎｍ）であるのが好ましい。この範囲の平均粒径を示すリポソームは、例えば、化粧料又は皮膚外用剤に配合した場合に、皮膚への浸透性に優れ、皮膚適用時にはべたつきがなく、しかも良好な保湿効果も得られるといった、使用感に優れるものである。さらに本発明では、二分子膜が、薄い水層をはさんで何重にも重なった多重膜リポソームが得られる場合もある。多重膜リポソームは、例えば、化粧料又は皮膚外用剤に配合した場合に、皮膚への浸透性が良好で、有効成分の皮膚への徐放性の点で優れている。
なお本明細書では、リポソームの平均粒径は、コールターカウンター（ベックマン・コールター株式会社製：サブミクロン粒子アナライザーＮ５）を用いた測定によって決定される平均粒径をいうものとする。
【００４４】
本発明のリポソーム組成物は、ｐＨが３〜５．５の酸性領域において分散安定性に優れ、凝集がほとんどないという特徴もある。
【００４５】
３．リポソーム組成物の製造方法
本発明のリポソーム組成物の製造方法の一例は、以下の通りである。
前記成分（Ａ）〜（Ｃ）及び水、所望によりさらに成分（Ｄ）、を含むｐＨ３〜５．５の混合物を調製すること、及び
ｐＨ３〜５．５の前記混合物を高圧分散処理すること、
を少なくとも含むリポソーム組成物の製造方法である。
本発明の上記方法は、リポソーム形成時の条件、具体的には分散処理時の圧力を高圧とし、及び分散処理時のｐＨを３〜５．５に調整することを特徴とする。この方法により製造された本発明のリポソーム組成物は、形状、粒径及び分散性の観点で特に優れている。
以下、この方法について詳細に説明する。
【００４６】
まず、前記成分（Ａ）〜（Ｃ）及び水、所望によりさらに成分（Ｄ）、を含むｐＨ３〜５．５の混合物を調製する。一例は、以下の通りである。
成分（Ａ）及び（Ｂ）を混合して第１の混合物を調製する。第１の混合物中には、グリセリン、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコールを添加して、成分（Ａ）及び（Ｂ）の分散性を改善して、混合を促進してもよい。別途、成分（Ｃ）及び媒体となる水を混合して第２の混合物を調製する。第２の混合物調製時には、上記した通り、成分（Ｃ）をあらかじめ水で膨潤させアルカリで中和させてから用いるのが好ましい。また、所望により添加される成分（Ｄ）は、高圧分散処理時に存在させれば、安定化効果を得られるが、第２の混合物中に添加するのが好ましい。それぞれ調製した第1及び第２の混合物を混合し、所望により酸性物質又はｐＨ調整剤を添加して、ｐＨを３〜５．５に調整する。ｐＨ調整剤等は、第２の混合物中に添加するのが好ましい。
【００４７】
次に、ｐＨ３〜５．５の前記混合物を高圧分散処理する。高圧分散処理の一例は、混合物を加圧下でチャンバー内の流路に導入し、該混合物を高圧下、該流路内の平面部に衝突させるか、あるいは高圧下該流路内で該混合物同士を衝突させることにより分散させる処理である。このようにして高圧分散処理することにより、リポソーム組成物の安定性を高めることができる。
【００４８】
上記高圧分散処理方法は、７０〜３００ＭＰａの圧力下で行われるのが好ましく、
１００〜２００ＭＰａの圧力下で行われるのが好ましい。７０ＭＰａ以上の高圧分散処理は、高いせん断力と衝撃力を用いることで分散と粉砕を行う一般的な高圧ホモジナイザー構造を有する超高圧ホモジナイザーにより実施することができる。前記超高圧ホモジナイザーとしては、マイクロフルイダイザー（みづほ工業（株）製）、アルティマイザー（（株）スギノマシン製）等を挙げることができる。
高圧分散処理の温度および時間は、機器の種類や大きさ、調製するリポソーム組成物の量等に応じて、好ましい範囲に設定することができる。
【００４９】
上記方法により調製した本発明のリポソーム組成物は、そのままで、又は種々の有効成分等と混合されて、種々の用途に利用される。また、上記方法でリポソーム組成物を調製した後に、用途に応じて所望により、上記任意の他の成分を添加してもよい。リポソーム組成物の安定性を良好に維持するという観点では、高圧分散処理時の混合物のｐＨと、その後、所望により任意の成分を添加された後のリポソーム組成物のｐＨとの差は、小さいほうが好ましく、１．０以下であるのが好ましい。また、同観点から、高圧分散処理時の混合物のｐＨと、その後、所望により添加される任意の成分のｐＨとの差も小さいほうが好ましく、１．０以下であるのが好ましい。但し、この範囲に限定されるものではない。
【００５０】
４．リポソーム組成物の用途
本発明のリポソーム組成物の用途に関しては特に制限はない。化粧料、皮膚外用剤（例えば、医薬品及び医薬部外品用の皮膚外用剤）、食品等種々の用途の組成物の調製に用いることができる。これらの組成物は、最終的に、液状、半液状、固体等いずれの形態であってもよい。本発明のリポソーム組成物が達成する粒度は、皮膚浸透性に優れるという特徴があり、その観点では、化粧料又は皮膚外用剤の調製に用いるのが好ましい。特に、本発明のリポソーム組成物はｐＨが３〜５．５であり、酸性であるので、酸性の有効成分を含む等の酸性の化粧料又は皮膚外用剤の調製に利用するのに適している。ｐＨが中性領域に調整されたリポソーム組成物中に酸性有効成分を添加したり、また有効成分の効能を発揮させるために酸性に調整された化粧料又は皮膚外用剤中に配合すると、ｐＨのギャップにより、リポソームが破壊等されてしまうことがしばしば起こる。本発明のリポソーム組成物は、元々酸性領域において良好な安定性を維持しているので、酸性の化粧料又は皮膚外用剤の調製に用いても、リポソームの破壊等は生じ難く、酸性の化粧料又は皮膚外用剤においても安定なリポソーム構造、及び分散安定性を維持する。
【００５１】
本発明のリポソーム組成物を利用した化粧料又は皮膚外用剤の製造方法の一例は、以下の通りである。
上述の本発明の方法によりリポソーム組成物を調製すること、及び
前記リポソーム組成物と、少なくとも有効成分とを混合すること、
を少なくとも含む化粧料又は皮膚外用剤の製造方法である。
【００５２】
調製される化粧料又は皮膚外用剤のｐＨについては特に制限はないが、上記リポソーム組成物調製時のｐＨと最終的に調製される化粧料又は皮膚外用剤のｐＨとの差が小さいほうが好ましく、具体的にはその差が１．０以下であると、化粧料又は皮膚外用剤においてもリポソームの球状が維持され、分散性及び経時分散性が良好に維持される。また、同観点から、高圧分散処理時の混合物のｐＨと、その後、所望により添加される任意の成分のｐＨとの差も小さいほうが好ましく、１．０以下であるのが好ましい。但し、この範囲に限定されるものではない。
【００５３】
本発明に利用可能な化粧料又は皮膚外用剤の有効成分の例には、酸性アミノ酸、ビタミンＣエチル、グリチルリチン酸ジカリウム、サリチル酸、コウジ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、ｄｌ−ピロリドンカルボン酸、安息香酸、及びこれらの塩が含まれる。組成物の用途に応じて、これらの有効成分の１種又は２種を、適量添加することができる。
【００５４】
本発明の化粧料及び皮膚外用剤の剤型については特に制限はない。液状、半液状（ゲル状及びペースト状を含む）、固体状等いずれであってもよい。その例として、乳液、クリーム、化粧水、美容液、パック、洗顔料、メーキャップ化粧料、軟膏等、種々の化粧料又は皮膚外用剤が挙げられる。また、本発明の化粧料及び皮膚外用剤には、本発明のリポソーム組成物以外に、化粧料及び皮膚外用剤に通常使用される各種の成分、即ち、水、アルコール、油剤、界面活性剤、増粘剤、粉体、キレート剤、ｐＨ調整剤、紫外線吸収剤、植物・微生物由来の抽出物、保湿剤・抗炎症剤・細胞賦活剤等の各種薬効剤、香料等を、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えることができる。
【００５５】
本発明の化粧料又は皮膚外用剤におけるリポソームの効能についても特に制限はない。リン脂質からなるリポソームであって、皮膚浸透性が高く、保湿効果に優れるという特徴がある。従って、本発明のリポソーム組成物を含有する化粧料又は皮膚外用剤は、併用される有効成分に由来する効能とともに、良好な保湿効果を肌に与える。また、有効成分をリポソームに内包させてもよく、その態様では、上記効能とともに、有効成分の徐放性による効果も得られるであろう。
【実施例】
【００５６】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
［実施例１〜９、比較例１〜４］
下記表に示す処方および下記製法により、リポソーム組成物を調製し、調製した各組成物について、以下の評価をそれぞれ行った。各例の組成製法、及び評価結果を下記表にそれぞれ示す。
【００５７】
＜製法＞  あらかじめＮｏ.１〜４の成分を混合しておき、Ｎｏ.５〜１５の成分を混合した後、それらを混合し、マイクロフルイダイザー（みづほ工業（株）製）で高圧分散処理した。高圧分散処理時の加圧は１００ＭＰａであった。その後、Ｎｏ．１６〜２２を添加混合してリポソーム組成物を得た。
【００５８】
＜評価＞
イ．  リポソームの形状（電子顕微鏡にて観察）
◎：球状のリポソームが確認された。
○：一部が欠けた球状のリポソームが確認された。
△：球状ではない変形したリポソームが確認された。
×：リポソームが確認されなかった。
ロ．  リポソームの平均粒径
前記リポソーム組成物の原液を、１ｃｍ×1ｃｍのＰＭＭＡ製セルに入れ、コールターカウンター（ベックマン・コールター株式会社製：サブミクロン粒子アナライザーＮ５）を用いて、光源レーザーの波長が６３２．８ｎｍでの平均粒子径を測定した。
◎：平均粒径は１５０〜３００ｎｍであった。
○：平均粒径は１００ｎｍ以上１５０ｎｍ未満、もしくは３００ｎｍを超えて４００ｎｍ以下であった。
△：リポソームの凝集がかなり見られた。
×：リポソームが凝集しており、単一なリポソームがほとんど見られなかった。
った。
ハ．  リポソームの分散性（電子顕微鏡にて観察）
◎：リポソームの凝集が全く見られず、単一なリポソームとして存在していた。
○：リポソームの凝集がわずかに見られた。
△：リポソームの凝集がかなり見られた。
×：リポソームが凝集しており、単一なリポソームがほとんど見られなかった。
ニ．  経時安定性（電子顕微鏡にて観察）
各試料について４０℃１ヶ月静置した後に、イと同様の評価判定基準によりそれぞれ評価した。
ホ．  使用感（リポソーム組成物を１５名の化粧品評価専門パネルを用い、浸透感を評価）
◎：１２名以上が浸透感を感じたと判定
○：８〜１１名が浸透感を感じたと判定
△：５〜７名が浸透感を感じたと判定
×：浸透感を感じたと判定した人が４名以下
【００５９】
【表１】
0005848511.tif 000002
【００６０】
【表２】
0005848511.tif 000003
【００６１】
上記表に示す結果から、成分（Ａ）〜（Ｃ）を含有する実施例のリポソーム組成物はいずれも、リポソームの形状、粒径及び分散性が良好であり、その結果、使用感にも優れていた。
また、実施例のリポソーム組成物はいずれも、調製後初期のリポソームの状態が良好であるだけでなく、酸性であるにも係わらず、長期保存後もリポソームの状態は良好であり、経時安定性にも優れていた。
【００６２】
一方、成分（Ｃ）を含有しない比較例１では、リポソームの球状性が失われ、粒径も適切な範囲から変動してしまい、さらに分散性も悪化してしまったため、使用感に劣るものとなった。成分（Ｃ）の代わりに他の水溶性高分子を含有する比較例２及び３では、さらにリポソームの安定性が悪化し、その結果、使用感にも劣っていた。また、成分（Ｂ）を含有しない比較例４も同様であり、リポソームの球状性が失われ、粒径も適切な範囲から変動してしまい、さらに分散性も悪化してしまったため、使用感に劣るものとなった。
【００６３】
実施例１のリポソーム組成物の顕微鏡写真を図１に示す。図１に示す通り、本発明の実施例では、平均粒径が１００〜４００ｎｍの球状であり、多層膜構造を有する多重膜リポソームが調製できたことが理解できる。この様な形態のリポソームは皮膚浸透性もよく、肌に対する使用感にも優れるものである。
【００６４】
次に、上記製法を以下の製法Ｂ又はＣに代えた以外は、実施例１と同様の組成のリポソームを調製した（参考例１及び２）。即ち、参考例１（製法Ｂ）では、リポソーム形成時、即ち高圧分散処理時に成分（Ｃ）を存在させず、後に他の成分とともに添加し、参考例２（製法Ｃ）では、さらに高圧分散処理を全く行わなかった。
また、実施例１において、クエン酸又はクエン酸ナトリウムを添加せず、高圧分散処理時のｐＨを５．８にかえた以外は、実施例１と同様にしてリポソーム組成物を調製した（参考例３）。
・製法Ｂ
Ａ．  Ｎｏ.１〜５の成分を混合した後、マイクロフルイダイザー（みづほ工業（株）製）で高圧分散処理した。高圧分散処理時の加圧は１００ＭＰａであった。
Ｂ．  Ｎｏ.６〜２２の成分を混合した後、Ａを添加し均一に混合した。
・製法Ｃ
Ａ．  Ｎｏ.１〜５の成分を混合した。
Ｂ．  Ｎｏ.６〜２２の成分を混合した後、Ａを添加し均一に混合した。
【００６５】
成分（Ａ）〜（Ｃ）を混合した後に、高圧分散処理した実施例１は、高圧分散処理時に成分（Ｃ）が存在しなかった参考例１や、高圧分散処理を全く行わなかった参考例２と比較して、均一な形状且つ均一な粒径のリポソームが得られ、リポソーム分散性が特に高かった。また、成分（Ａ）〜（Ｃ）を混合した後に、高圧分散処理しても、高圧分散処理時のｐＨが５．５を超えていた参考例３と比較しても、リポソーム分散性に優れていた。
この様に、成分（Ａ）〜（Ｃ）を混合した後に、ｐＨ３〜５．５で高圧分散処理する本発明の方法によれば、形状、粒径、及び分散性の観点で特に優れたリポソーム組成物が得られることが理解できる。
【００６６】
以下に、本発明の実施例のリポソーム組成物を用いて、皮膚外用剤を調製した例を示す。
［実施例１０］（軟膏）
（成分）                                                        （％）
１．モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０モル）        ２
２．親油型モノステアリン酸グリセリル                          ２
３．ベヘニルアルコール                                        ２
４．セトステアリルアルコール                                  ２．５
５．マカデミアンナッツ油                                      ８
６．スクワラン                                                ８
７．１，３−ブチレングリコール                              １０
８．グリセリン                                                ５
９．グリチルリチン酸ジカリウム                                ０．１
１０．精製水                                                  残量
１１．キサンタンガム                                            ０．０５
１２．クエン酸                                                  ０．１
１３．クエン酸ナトリウム                                        ０．１
１４．水素添加大豆リン脂質                                      １．２
１５．コレステロール                                            ０．３
１６．グリセリン                                                ４
１７．１，３−ブチレングリコール                                ６
１８．クエン酸                                                  ０．０１
１９．クエン酸ナトリウム                                        ０．０１
２０．ポリオキシエチレン（４モル）ラウリルエーテルリン酸ナトリウム
０．０４
２１．精製水
２２．アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体  注１            ０．０２
２３．水酸化ナトリウム                                          ０．０２
【００６７】
（製法）
Ａ．  あらかじめＮｏ.１４〜１７の成分を混合しておき、Ｎｏ.１８〜２３の成分を混合した後、それらを混合し、マイクロフルイダイザー（みづほ工業（株）製）で高圧分散処理した。高圧分散処理時の加圧は７０ＭＰａで、且つｐＨは４．９であり、高圧分散処理後のｐＨも４．９であった。
Ｂ．  加熱混合したＮｏ.１〜６の成分に加熱混合したＮｏ.７〜１３を添加し均一に分散した後、室温まで冷却した。
Ｃ．  Ａ．とＢ．を均一に混合しｐＨが４．５の軟膏を得た。
【００６８】
実施例１０の軟膏は、リポソームの形状、粒径（平均粒径は１００〜４００ｎｍの範囲内）及び分散性が良好であり、その結果、使用感にも優れていた。
【図１】
0005848511.tif 000004