(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．ｏ−フタルアルデヒドと、
ｂ．ポリオールと、
ｃ．前記ｏ−フタルアルデヒドと前記ｏ−フタルアルデヒド１モルに対して２〜２０モルの前記ポリオールとの反応により形成された１種又は複数種のアセタール誘導体と、
ｄ．アニオン性、カチオン性、又は非イオン性の一般的部類から選択される１種又は複数種の界面活性剤と、
ｅ．リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、四ホウ酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸、ホウ酸、及びクエン酸からなる群から選択される１種又は複数種のｐＨ緩衝剤と、
を含み、
前記アセタールは、前記ｄ成分及びｅ成分を添加する前にｏ−フタルアルデヒドと前記ポリオールとが酸性条件下で反応したものである、消毒剤溶液。
【請求項２】
ポリオールが、ジオールである、請求項１に記載の消毒剤溶液。
【請求項３】
ジオールが、１，２−ジオールである、請求項２に記載の消毒剤溶液。
【請求項４】
ジオールが、１，３−ジオールである、請求項２に記載の消毒剤溶液。
【請求項５】
ポリオールが、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチルグリコール、及びシクロへキサンジオールからなる群から選択される、請求項１に記載の消毒剤溶液。
【請求項６】
ポリオールが、プロピレングリコール、ブチルグリコール、及びシクロへキサンジオールからなる群から選択される、請求項１に記載の消毒剤溶液。
【請求項７】
モノアセタール及びジアセタールの両方が、ｏ−フタルアルデヒドと前記ジオールとの間の酸触媒反応によって生成される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の消毒剤溶液。
【請求項８】
溶液のｐＨが、ｐＨ７．０〜ｐＨ１０．０の間に保持される、請求項７に記載の消毒剤溶液。
【請求項９】
遊離ｏ−フタルアルデヒドとアセタール誘導体とのモル比率が、非平衡比率で保持される、請求項７に記載の消毒剤溶液。
【請求項１０】
ｐＨ３での滴定により得られたｏ−フタルアルデヒドの分析値が、中性条件下での気−液クロマトグラフィーにより得られたｏ−フタルアルデヒドの分析値よりも大きい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の消毒剤溶液。
【請求項１１】
アセタール誘導体を含有しない溶液よりも、マイコバクテリアの高いログリダクションを示す、請求項８に記載の消毒剤溶液。
【請求項１２】
ｐＨ３での滴定により得られたｏ−フタルアルデヒドの分析値と中性条件下での気−液クロマトグラフィーにより得られたｏ−フタルアルデヒドの分析値とが等しい溶液よりも、マイコバクテリアの高いログリダクションを示す、請求項８に記載の消毒剤溶液。
【請求項１３】
着色剤、消泡剤、腐食防止剤、第２の殺生物剤、及びキレート剤からなる群から選択される、任意選択の１つ又は複数の成分を含有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の消毒剤溶液。
【請求項１４】
消毒剤溶液を製造する方法であって、
前記消毒剤溶液が、
ａ．ｏ−フタルアルデヒドと、
ｂ．ポリオールと、
ｃ．前記ｏ−フタルアルデヒドと前記ｏ−フタルアルデヒド１モルに対して２〜２０モルの前記ポリオールとの反応により形成された１種又は複数種のアセタール誘導体と、
ｄ．アニオン性、カチオン性、又は非イオン性の一般的部類から選択される１種又は複数種の界面活性剤と、
ｅ．リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、四ホウ酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸、ホウ酸、及びクエン酸からなる群から選択される１種又は複数種のｐＨ緩衝剤と、を含み、
残りの成分を添加する前に、前記ｏ−フタルアルデヒドが前記ポリオールと酸性条件下で反応する、方法。
【請求項１５】
前記ｏ−フタルアルデヒドと前記ポリオールとの混合物に酸が添加される、請求項１４に記載の消毒剤溶液を製造する方法。
【請求項１６】
ｏ−フタルアルデヒドに対するポリオールのモル比が、２〜５の間に調整される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記ポリオールと前記ｏ−フタルアルデヒドとの酸性溶液が、前記ｏ−フタルアルデヒドの水溶液に添加される、請求項１４に記載の消毒剤溶液を製造する方法。
【請求項１８】
熱に敏感な医療機器を消毒及び／又は滅菌する方法であって、消毒剤溶液で、前記医療機器を処理することを含み、
前記消毒剤溶液が、
ａ．ｏ−フタルアルデヒドと、
ｂ．ポリオールと、
ｃ．前記ｏ−フタルアルデヒドと前記ｏ−フタルアルデヒド１モルに対して２〜２０モルの前記ポリオールとの反応により形成された１種又は複数種のアセタール誘導体と、
ｄ．アニオン性、カチオン性、又は非イオン性の一般的部類から選択される１種又は複数種の界面活性剤と、
ｅ．リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、四ホウ酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸、ホウ酸、及びクエン酸からなる群から選択される１種又は複数種のｐＨ緩衝剤と、を含み、
前記アセタールは、前記ｄ成分及びｅ成分を添加する前にｏ−フタルアルデヒドと前記ポリオールとが酸性条件下で反応したものである、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
オルトフタルアルデヒド（ＯＰＡ）は、１９９０年１１月２０日に、米国特許第４，９７１，９９９号が公開された後、重要な化学的な高水準消毒剤（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｈｉｇｈ  ｌｅｖｅｌ  ｄｉｓｉｎｆｅｃｔａｎｔ）となった。それ以来、ＯＰＡは、内視鏡及び再使用可能な金属製手術器具の消毒に有効な、一般に認められ、且つ広く器具を消毒する化学物質となっている。現在、ＯＰＡは、すぐに使用できる０．３又は０．５％ｗ／ｗの緩衝された水溶液として、各国で販売されている。ＯＰＡは、いくつかのモデルのものが利用可能である全閉型の洗浄消毒機（ｔｏｔａｌｌｙ  ｅｎｃｌｏｓｅｄ  ｗａｓｈｅｒ−ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｏｒ  ｍａｃｈｉｎｅ）において、主に使用されている。
【０００２】
ＯＰＡは、内視鏡を消毒することが同様に意図された、グルタルアルデヒド又は過酢酸を主体とする化学滅菌剤と競合して販売されている。各化学タイプの製剤は、それが、通常のプロセスサイクルにおいて殺滅する（又は永久に不活化する）ことになる微生物に対する有効スペクトル、化学的危害、金属及び外科用プラスチックへの腐食性、包装製品としての化学的安定性、及び最も重要なこととして、使用の経済性に関して、独特の特性を有する。
【０００３】
これらの代替的化学滅菌剤のうち、過酢酸は、最も腐食性で、有毒で、高価であるが、より優れた抗菌スペクトル（ａｎｔｉ−ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ）を有する。
【０００４】
ＯＰＡは、低い蒸気濃度で無臭でありつつ、それでも極めて有毒であり、非常に優れた抗菌スペクトルを有するが、殺芽胞活性（ｓｐｏｒｉｃｉｄａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）が弱いという重大な制限を有する。
【０００５】
グルタルアルデヒドは、二液性アルカリ活性化溶液（ｔｗｏ  ｐａｒｔ  ａｌｋａｌｉ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）として使用される場合、臭いが強烈で、独特で、刺激的であるという使用上の問題を有する。米国特許第４，７４８，２７９号で保護されている、より広く使用されているグルタルアルデヒド製剤は、グリコール及び非イオン界面活性剤と共に複合体を形成した、グルタルアルデヒドを含有する。そのグルタルアルデヒド製剤は、臭いをあまり放たず、且つ殺生物スペクトル（ｂｉｏｃｉｄａｌ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ）が改善されている。ＯＰＡのように、そのグルタルアルデヒド製剤は、非常に優れた抗菌スペクトルを有し、その群の中で、飛び抜けて経済的でフレキシブル（ｆｌｅｘｉｌｅ）である。密閉型処理装置において、推奨された使用法で用いられた場合、各群の化学物質は、使用上の危険を引き起こすことはない。
【０００６】
ほんのわずかしか水に溶けないＯＰＡは、０．３又は０．５パーセントｗ／ｗの活性物質を含有するものとして販売されている単純な水溶液を含む、化学消毒剤として現在製造されている。その溶液は、ＯＰＡが、殺生物剤（ｂｉｏｃｉｄｅ）として最も有効であり、摂氏１５〜３０度の温度で、数か月間化学的に安定なままであるｐＨ７〜８に緩衝される。
【０００７】
Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎによる、シデックス（ＣＩＤＥＸ）０．５％ＯＰＡという商品の一般的な殺生物特性は、Ａｌｆａ  Ｍ  Ｊらによる研究論文、「Ｉｎ  ｈｏｓｐｉｔａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｒｔｈｏｐｈｔｈａｌｄｅｈｙｄｅ  ａｓ  ａ  ｈｉｇｈ  ｌｅｖｅｌ  ｄｉｓｉｎｆｅｃｔａｎｔ  ｆｏｒ  ｅｎｄｏｓｃｏｐｅｓ．」Ｊ．Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（１９９４）２６、１５〜２６において、十分に検討されている。
【０００８】
水中で、ＯＰＡは、他のジアルデヒドのように、いくつかの水和物の平衡混合物を形成し、その特性は、ｐＨに強く影響される。ＯＰＡ水溶液の化学は、Ｚｈｕ  Ｐ  Ｃら、「Ｓｏｌｖｅｎｔ  ｏｒ  Ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｗｉｔｃｈｅｓ  ｉｎ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｄｉａｌｄｅｈｙｄｅ（ＯＰＡ）ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｐｈｏｌｙｔｉｃ  １，３−ｐｈｔｈａｌａｄｉｏｌ  ａｎｄ  ＯＰＡ  Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  Ｍａｃｈａｎｉｓｍ」Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５、１１５５〜１１６６により十分に説明されている。カルボニル基上の水和物は、濃度、温度及びｐＨに応じて、分解してＯＰＡと１，３−フタランジオール（ｐｈｔｈａｌａｎｄｉｏｌ）との平衡混合物を形成する。
【０００９】
この機構は、０．３及び０．５％ｗ／ｗ希薄水溶液として与えられた場合、ＯＰＡの殺生物性の制限として例示されるが、その殺生物作用は、制限されたｐＨ範囲内の平衡混合物に応じて、親油性又は両親媒性のいずれかである。
【００１０】
希薄（０．５％）ＯＰＡ水溶液の重要な特徴は、医療用洗浄剤で一般に見出される種類の界面活性剤の存在に敏感なことである。希薄（０．５％）水溶液のＯＰＡと１，３−フタランジオールとの平衡混合物の存在は、ほとんどの部類の界面活性剤と混合された場合、分子ＯＰＡ（及びそれの水性誘導体）がミセル中に取り込まれるために、重大な影響を受ける。これは、微生物の潜在的に反応性の表面構成成分に対するＯＰＡ（及びその誘導体）の利用度（ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）及び反応性を制限するものであり、器具がＯＰＡにさらされる前に、一次洗浄用（ｐｒｅ−ｃｌｅａｎｉｎｇ）洗浄剤が十分に除去されていないことが実際に多い洗浄消毒機において、希薄ＯＰＡを用いる場合、重要な問題となる。
【００１１】
包装された希薄ＯＰＡの使用上の他の重大な欠点は、保管条件に敏感なこと、及び、すぐに使用できる製品としての、使用者に対するコストの両方である。
【００１２】
最近の研究は、改良されたＯＰＡ製剤が、これらの後者の欠点を克服できると同時に、内視鏡及び金属製手術器具の自動洗浄及び消毒に非常に必要とされる要件である、改善された殺生物スペクトルをもたらすことを明確に示している。
【００１３】
ＯＰＡを化学消毒剤として使用する問題の大部分を克服することが、Ｒ  Ｋ  Ｗｈｉｔｅｌｅｙらへの近年の国際特許ＷＯ２００８／１１６２７１Ａの基礎であった。その特許は、（ＯＰＡを含めた）少なくとも１つのモノ又はジアルデヒド、少なくとも１つのグリコール若しくはポリオール又はそれらの誘導体、非イオン性の第１の界面活性剤、３０〜５０℃の範囲の曇り点を有し、第２の界面活性剤が四級化合物である、組成物を記載した。
【００１４】
アルデヒドが、アルコールと反応してアセタールを生成できることは、よく理解されている。１，２−ジオール又は１，３ジオールの場合では、アルデヒドとの反応により、全体的に非環状アセタールよりも安定である傾向がある環状アセタールが生成されることとなる。
【００１５】
これは、平衡プロセスであるので、モル大過剰のアルコールでは、アセタールの生成が促されるであろうが、モル大過剰の水の存在下では、平衡は、遊離アルデヒドの生成を促すであろう（図１参照）。酸の非存在下では、この平衡プロセスは、抑制されるであろう。
【００１６】
ＯＰＡなどのジアルデヒドの場合では、酸触媒条件下で、一連のより複雑な平衡が確立でき、遊離アルデヒドと、モノアセタール及びジアセタール誘導体との平衡混合物がもたらされる。その混合物が、ヘミアセタールを含有することも可能である。
【００１７】
アルデヒド系消毒液からのアセタールの形成は、以前から説明され、グルタルアルデヒド系消毒剤の臭いを抑制する手段として利用されている。例えば、豪州特許第５６２０１７号は、殺生物組成物を記載し、そこでは、グルタルアルデヒドを、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコール又はトリエチレングリコールなどの多価アルコールと反応させて、臭いが弱まった殺生物組成物を形成させる。豪州特許第５６２０１７号で提示された試験データから、アセタール含有製剤の殺生物活性は、グルタルアルデヒド自体の殺生物活性と類似した。しかし、豪州特許第５６２０１７号に記載されている製剤は、７より低いｐＨ値を有しており、そのため、記載された製造物は、平衡混合物として存在したであろうことに注意すべきである。
【００１８】
遊離ＯＰＡの水溶液を得る手段としてではあるが、ＯＰＡのアセタールの使用も例示されており、例えば、米国特許第５，８７２，１５３号は、ＯＰＡ−グルタルアルデヒド消毒組成物の製造方法を記載し、そこでは、ＯＰＡアセタールが、グルタルアルデヒドの水溶液に添加され、その混合物が、減圧下で蒸留され、アセタールから遊離したアルコールが除去される。最終の殺生物混合物が、遊離ＯＰＡとグルタルアルデヒドとの混合物であるので、ＯＰＡアセタールに起因する任意の殺生物効力を示唆するデータがない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第４，９７１，９９９号
【特許文献２】国際公開第２００８／１１６２７１号公報
【特許文献３】豪州特許第５６２０１７号
【特許文献４】米国特許第５，８７２，１５３号
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】アセタールを生成する、アルデヒドとアルコールとの反応を示す略図である。
【図２】モノアセタール及びジアセタールを生成する、ＯＰＡとプロピレングリコールとの反応を示す図である。
【図３】実施例１から得られたＨＰＬＣトレースである。
【図４】実施例２から得られたＨＰＬＣトレースである。
【図５】実施例３から得られたＨＰＬＣトレースである。
【図６】図６は、最終消毒剤溶液中の遊離ＯＰＡ、ＯＰＡモノアセタール及びＯＰＡジアセタールのレベルを調節することができるプロセスの流れを、概略的に示す。
【００２１】
［発明の説明］
第１の態様によれば、本発明は、ジアルデヒドと、ジアルデヒドのモノ及びジアセタール誘導体の非平衡混合物（ｎｏｎ−ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  ｍｉｘｔｕｒｅ）との相乗的混合物（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅ）に基づく高水準の消毒剤又は滅菌剤を提供する。第２の態様では、本発明は、ＯＰＡと、マイコバクテリウム・テラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｅｒｒａｅ）などのマイコバクテリウムに対して特に有効である、ＯＰＡモノ及びジアセタール誘導体との相乗的ブレンド（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｂｌｅｎｄ）を製造する手段を提供する。
【００２２】
ＯＰＡに基づく消毒剤溶液は、軟性内視鏡（ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ｅｎｄｏｓｃｏｐｅ）などの熱に敏感な医療機器の高水準の消毒及び／又は滅菌用に市販されている。高水準消毒剤として分類されるためには、米国食品医薬品局（ＵＳ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）及び豪州政府薬品医薬品行政局（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｇｏｏｄｓ  Ａｇｅｎｃｙ）（ＴＧＡ）などのほとんどの規制機関により、その溶液は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）などの細菌種、及びＭ．テラエなどのマイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）を含む、細菌、マイコバクテリア属の種、一連のウイルス、真菌、及び好気性と嫌気性の芽胞形成細菌（ｓｐｏｒｅ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ｂａｃｔｅｒｉａ）の両方を含めた一団の生物に対して、最低でも６ｌｏｇの減少（ｌｏｇ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）を達成することが要求される。消毒剤の試験は、活性成分の最小有効濃度（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、ＭＥＣ）として行われる。そして、要求される６ログリダクション（ｌｏｇ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）を達成するのに必要とされる時間は、消毒剤と消毒すべき機器との最短の推奨接触時間として使用される。
【００２３】
高水準消毒剤にとって最も厄介な生物は、一般に、マイコバクテリアである。なぜなら、これらの生物は、化学消毒剤に対する該細菌の感受性を低下させる蝋質の外膜を有するからである。
【００２４】
１つの市販の消毒剤、すなわち、シデックスＯＰＡ（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎにより製造されている）は、ＭＥＣが、０．３％ＯＰＡであり、最短の高水準消毒時間（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｈｉｇｈ  ｌｅｖｅｌ  ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ）が、用手消毒の場合、２０℃で、１０分であり、内視鏡自動洗浄装置（ａｕｔｏｍａｔｉｃ  ｅｎｄｏｓｃｏｐｅ  ｒｅｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）において使用される場合、２５℃で、５分であった。
【００２５】
特定の内視鏡を、１日の間に数回使用することが必要となり得ること、及び各使用前に、前記内視鏡の高水準消毒が必要とされることを考えれば、最短の可能時間で確実な消毒を実現する明らかな必要性がある。また、消毒剤を設定温度で加熱し、維持する必要性が回避されるため、必要とされる消毒をより低い温度で実現できる任意の解決法に対して、明らかな市場的な利点もある。
【００２６】
アルデヒドと、ポリオールと、アルデヒド及びポリオールの対応するモノ及びジアセタール反応生成物とを含む消毒水溶液は、アセタール種が存在しない消毒剤溶液と比較すると、マイコバクテリアに対する効力の顕著な増大を示すことが、本発明者らによって発見された。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態では、アルデヒドは、芳香族アルデヒドであり、特に好ましい実施形態では、アルデヒドは、芳香族ジアルデヒドである。
【００２８】
最も好ましいのは、アルデヒドが、ｏ−フタルアルデヒド（ＯＰＡ）である場合である。最終消毒剤溶液のアルデヒド含有率は、０．２％ｗ／ｖ〜５％ｗ／ｖの間となるであろう。
【００２９】
ポリオールは、エチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、１，３−プロピレングリコール、１，２−ブチルグリコール、１，３−ブチルグリコール、１，４−ブチルグリコール、１，２−シクロプロパンジオール、１，２−シクロヘキサンジオールを含む非限定的リストから選択することができる。好ましい実施形態では、ポリオールは、１，２−ジオール又は１，３−ジオールとすべきであり、非常に好ましい実施形態では、ポリオールは、１，２−ジオールとすべきである。最も好ましいのは、１，２−プロパンジオール（以下、プロピレングリコール又はＰＧと呼ぶ）である。最終消毒剤溶液内のポリオールに対するアルデヒドのモル比は、好ましくは２〜２０の間、より好ましくは、１０〜２０の間である。
【００３０】
好ましくは、消毒剤溶液は、界面活性剤も含有することとなろう。これらの界面活性剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、又は双性イオン性でもよい。好ましくは、界面活性剤は、本出願人らの同時係属出願ＷＯ２００８１１６２７１に開示されているように、非イオン性であろう。
【００３１】
好ましい実施形態では、アルデヒドは、微量の酸と共に、過剰のポリオールに溶解され、混合物は、穏やかに温められ、アルデヒドと、ポリオールと、アルデヒド及びポリオールから誘導されたアセタールとを含む混合物を形成する。次いで、混合物は、緩衝塩、界面活性剤、及び場合によっては、腐食防止剤、消泡剤、着色剤などの他の成分を含有する、水溶液に添加される。
【００３２】
好ましくは、消毒剤溶液のｐＨは、７．００〜１０．００の間、より好ましくは７．００〜８．００の間に保持されるであろう。ｐＨは、これらに限定されないが、リン酸、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、ホウ酸、四ホウ酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウムから選択される、１種又は複数の緩衝剤によって制御される。当業者は、他の塩も同様に適することも認識されよう。
【００３３】
より好ましい実施形態では、アルデヒドは、ポリオールに溶解され、溶液は、リン酸などの酸で処理され、次いで、３０〜５０℃の間に加熱される。そして、アセタール誘導体の混合物を含有する得られた溶液は、水と、遊離アルデヒドと、緩衝塩と界面活性剤とを含む溶液に、少量の遊離アルデヒドと共に添加される。
【００３４】
溶液はまた、着色剤、消泡剤、腐食防止剤及びキレート剤などの任意選択の他の成分を含有することもできる。第２の殺菌剤（ｂｉｏｃｉｄｅ）も、その製剤に組み込むことができる。第２の殺生物剤の非限定的な例としては、トリクロサン、ｏ−フェニルフェノールなどのフェノール誘導体、塩化ベンザルコニウムなどの四級アンモニウム殺生物剤、ポリヘキサメチレンビグアニドなどがある。
【００３５】
実施例１
プロピレングリコール（４６．０）を、ビーカーに入れて、３０℃〜４０℃の間に温め、撹拌しながらＯＰＡ（５．７５ｇ）を添加した。ＯＰＡがすべて溶解するまで、この温度で混合物を撹拌した。次いで、溶液を、室温に冷却させて、その後、一晩静置した。プロピレングリコール中に存在する微量の酢酸により、酸触媒作用がもたらされた。
【００３６】
その一方で、リン酸二ナトリウム（１１．３４ｇ）及びリン酸一ナトリウム（０．９６ｇ）の脱イオン水（９１８．７７ｇ）溶液を調製した。この溶液に、ネオドール９１−６（Ｎｅｏｄｏｌ９１−６）（２１．５６ｇ）及びプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）ＰＥ６２００（７．１９ｇ）を添加し、混合物を、均一になるまで撹拌した。次いで、ＯＰＡプロピレングリコール溶液を添加した。得られた溶液の分析は、０．３０７％ｗ／ｖのＯＰＡ濃度を示した。次いで、追加の３．３５ｇのＯＰＡを添加し、溶解するまで、混合物を撹拌した。滴定による分析は、０．５７５％ｗ／ｖのＯＰＡ濃度を示した。最終製造物のｐＨは、７．８０であった。
【００３７】
実施例２
ネオドール９１−６（２１．５６ｇ）とプルロニックＰＥ６２００（７．１９ｇ）との混合物に、ＯＰＡ（５．７５ｇ）を添加した。ＯＰＡが完全に溶解するまで、室温で、混合物を撹拌した（３時間）。
【００３８】
その一方で、リン酸二ナトリウム（１１．３４ｇ）、リン酸一ナトリウム（０．９６ｇ）及びプロピレングリコール（４６．０ｇ）の脱イオン水（９１８．７７ｇ）溶液を調製した。この溶液に、界面活性剤−ＯＰＡ溶液を添加した。混合物を、均一になるまで撹拌した。得られた溶液の分析は、０．５７５％ｗ／ｖのＯＰＡ濃度を示した。溶液のｐＨは、７．８２であった。
【００３９】
消毒剤の両サンプルは、滴定によって分析した場合、ＯＰＡの濃度が同じであることが分かった。しかし、ＧＬＣで分析した場合、ＯＰＡ濃度の顕著な違いが見られた（表１参照）。
【００４０】
【表１】
0005979133.tif 000002
【００４１】
ＧＬＣ分析は、本質的に中性の条件下で行う（分析サンプルのｐＨは７．８であった）が、滴定は、酸性条件下で行う（ｐＨ３：方法の詳細な説明については、以下を参照）ので、したがって、サンプル１は、酸に不安定な物質を含有する可能性が高い。
【００４２】
ＨＰＬＣによる定性分析を受けたとき、実施例１では、実施例２に存在しなかった追加のピークが見られた（図３及び４参照）。
【００４３】
ＬＣ−ＭＳ分析は、保持時間４分でのピークに、分子量１９２があり、５分でのピークに、分子量２５０があることを示した。これらの分子量は、それぞれ、ＯＰＡモノアセタール及びＯＰＡジアセタールと一致する（図２参照）。
【００４４】
したがって、サンプル１の滴定分析とＧＬＣ分析との間で見られた違いは、サンプル内のＯＰＡモノアセタールの存在によるものである可能性が高い。サンプルを酸性化する時に、追加のＯＰＡが放出されることを考えれば、ＯＰＡ及びアセタールは、溶液のｐＨが７を超えるため、非平衡溶液中に存在することが明らかである。
【００４５】
酸性化（したがって、酸触媒の添加）時、ＯＰＡ及びアセタールの濃度は、大過剰の水の存在下では遊離ＯＰＡ及びプロピレングリコールの側にある、平衡位置に移動する。
【００４６】
したがって、所期の重量測定濃度と滴定された濃度との間の違いは、ジアセタールによるものである可能性が高い。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ジアセタール誘導体は、水に難溶性であり、したがって、消毒剤内の界面活性剤により形成されたミセル内に限定的に存在し得る可能性が最も高い。ミセルは、ジアセタールを隔離し、水性の酸による加水分解を妨げると思われる。
【００４７】
殺生物性能の比較
豪州政府薬品医薬品行政局のＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｇｏｏｄｓ  Ｏｒｄｅｒ  Ｎｏ．５４（ＴＧＯ５４）の消毒剤に関する性能基準（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｓｉｎｆｅｃｔａｎｔｓ）に記載されているＯｐｔｉｏｎ  Ｂ試験を使用して、サンプル１とサンプル２の両方を、４種の微生物の一団に対するそれらの殺生物性能（ｂｉｏｃｉｄａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ）について評価した。Ｏｐｔｉｏｎ  Ｂテストの場合において、２つの濃度、すなわち、水による１：１希釈物、及び水での１：３希釈物を評価した。
【００４８】
ＡＯＡＣ試験法を使用して、サンプルを、マイコバクテリウム・テラエに対しても試験した。Ｍ．テラエに対する試験においては、サンプルを希釈し、ＯＰＡ濃度を０．３％にした。
【００４９】
ＴＧＯ５４  Ｏｐｔｉｏｎ  Ｂテスト（５０％希釈物）
【００５０】
【表２】
0005979133.tif 000003
【００５１】
【表３】
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【００５２】
【表４】
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【００５３】
【表５】
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【００５４】
【表６】
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【００５５】
上述の殺生物効力の結果に見られるように、実施例１の消毒剤は、４種の生物の一団に対するＯｐｔｉｏｎ  Ｂ試験において、実施例２の消毒剤と同程度の性能を示す（表２〜５）一方で、Ｍ．テラエに対する試験の場合、実施例２と比較して、実施例１の殺生物活性の明白で明瞭な向上がある（表６）。
【００５６】
したがって、実施例１中のアセタール誘導体の存在が、マイコバクテリアに対して、遊離ＯＰＡと相乗的に作用することが明らかである。
【００５７】
実施例１のＯＰＡ−プロピレングリコール予混合物（ｐｒｅｍｉｘ）に存在するアセタール誘導体の量は、いくつかの手段で調節することができる。
【００５８】
第一に、予混合物を溶解する温度を上昇させることによって、最終製造物内のアセタール誘導体の相対量が増加するであろう。
【００５９】
第二に、ＯＰＡ−プロピレングリコール予混合物の作成と、残りの成分へのその添加との間の時間を長くすれば、形成されるアセタール誘導体の量が増加するであろう。
【００６０】
最後に、酸性度の増大は、アセタール誘導体の形成を促すであろう。このことを、実施例３に例示する。
【００６１】
実施例３
プロピレングリコール（４６．０）をビーカーに入れて、３０℃〜４０℃の間に温め、８５％リン酸（０．４０ｇ）を添加した。次いで、撹拌しながら、ＯＰＡ（５．７５ｇ）を添加した。ＯＰＡがすべて溶解するまで、混合物を、この温度で撹拌した。次いで、溶液を、室温に冷却させて、その後、一晩静置した。
【００６２】
その一方で、リン酸二ナトリウム（１１．９２ｇ）の脱イオン水（９１８．７７ｇ）溶液を調製した。この溶液に、ネオドール９１−６（２１．５６ｇ）及びプルロニックＰＥ６２００（７．１９ｇ）を添加し、混合物を、均一になるまで撹拌した。次いで、ＯＰＡプロピレングリコール溶液を添加した。得られた溶液の分析は、０．１４６％ｗ／ｖのＯＰＡ濃度を示した。最終製造物のｐＨは、７．８０であった。
【００６３】
表７に見られるように、実施例２は、検出可能なアセタール誘導体を含有していない。プロピレングリコールを意図的に酸性化させてから、ＯＰＡを添加すること（実施例３）によって、モノ及びジアセタール誘導体の両方のレベルが増大すると共に、モノアセタールと比較して、ジアセタールのレベルが相対的に増大する。
【００６４】
【表７】
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【００６５】
ジアセタールに対するモノアセタールの比率は、プロピレングリコールに対するＯＰＡの初期比率によって調節することができる。実施例１及び３では、ＯＰＡに対するプロピレングリコールのモル比が、１４．７である。モル比の減少は、ジアセタールよりもモノアセタールの生成を促す傾向があり、したがって、最終製造物の組成をある程度調節することを可能にするであろう。
【００６６】
したがって、最終消毒剤溶液中の遊離ＯＰＡ、ＯＰＡモノアセタール及びＯＰＡジアセタールのレベルは、調節することができる。プロセスの流れを、図６に概略的に示す。
【００６７】
ステップ１
初めに、プロピレングリコールを８５％リン酸で酸性化させ、ＯＰＡを添加する。混合物を穏やかに温め、ＯＰＡがすべて溶解するまで撹拌する。最終製造物において、モノ及びジアセタールが所望のモル比になるように、プロピレングリコール：ＯＰＡのモル比を選択することができる。得られた溶液は、溶液中で未反応のままの残っているＯＰＡの量を評価するために、ＧＬＣによって分析することができる。
【００６８】
ステップ２
第２の混合容器中で、各界面活性剤を混合し、ＯＰＡを添加する。添加すべきＯＰＡの量は、所望の最終ＯＰＡ含有量から、プロピレングリコール−ＯＰＡ溶液中に残る遊離ＯＰＡの量を差し引いたものに等しくなろう。ＯＰＡがすべて溶解するまで、界面活性剤／ＯＰＡ混合物を撹拌する。
【００６９】
ステップ３
ステップ２からのＯＰＡ−界面活性剤混合物を、リン酸二ナトリウム水溶液に添加する。ステップ１においてプロピレングリコールにリン酸を添加することを考慮し、リン酸二ナトリウムの量を、最終消毒剤溶液においてｐＨが７．５〜８．０の間になるように計算する。
【００７０】
ステップ４
ステップ１からのＯＰＡプロピレングリコール溶液を、ステップ３で作製した溶液に添加し、均一になるまで撹拌する。
【００７１】
ステップ５
着色剤、消泡剤、腐食防止剤、キレート剤などの任意の他の成分を、任意の追加のプロピレングリコールと共に、ステップ４の溶液に添加する。
【００７２】
最終消毒剤溶液は、すぐにボトルに入れられる状態である。
【００７３】
アセタール誘導体はまた、溶媒抽出により、場合によっては、それに続いてカラムクロマトグラフィーにより単離し、（実施例２に記述したものなどの）アセタール非含有消毒剤溶液に添加することもできる。単離の手順を、実施例４に例示する。
【００７４】
実施例４
プロピレングリコール（４６．０）を、ビーカーに入れて、３０℃〜４０℃の間に温め、８５％リン酸（０．４０ｇ）を添加した。次いで、撹拌しながら、ＯＰＡ（５．７５ｇ）を添加した。ＯＰＡがすべて溶解するまで、混合物を、この温度で撹拌した。次いで、溶液を、室温に冷却させて、その後、一晩静置した。
【００７５】
次いで、得られた溶液を分液漏斗に注ぎ、炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）水溶液（１００ｍｌ）を、１００ｍｌのジクロロメタンと共に添加する。混合物を振とうし、その後、そのまま静置する。次いで、下の有機層を取り出し、水層を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）でさらに２回抽出した。
【００７６】
有機抽出物を混合し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。次いで、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を除去すると、わら色の流動性のある液体が得られる。この液体のＨＰＬＣは、その液体が、少量の遊離ＯＰＡと共に、ＯＰＡのモノ及びジアセタール誘導体を主に含有することを示す。
【００７７】
ヘキサンと酢酸エチルとの混合物で溶出する、アルミナ上のクロマトグラフィーにより、遊離ＯＰＡ、モノアセタール誘導体、及びジアセタール誘導体の分離が可能になる。
【００７８】
試験方法
滴定によるＯＰＡ分析（ＯＰＡ  ａｓｓａｙ）
１０％塩酸ヒドロキシルアミン溶液を用意し、そのｐＨを、０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の添加によって、３．００に調整した。
【００７９】
２０ｇの０．５５％ＯＰＡ溶液を１５０ｍｌビーカーに正確に量り取り、脱イオン水で１００ｍｌに希釈する。次いで、得られた溶液のｐＨを、塩酸の添加によって、３．００に調整する。この溶液に、水酸化ナトリウム溶液でｐＨを３．００に調整した、２０ｍｌの１０％塩酸ヒドロキシルアミン溶液を添加する。
【００８０】
混合物を、少なくとも５分間撹拌し、次いで、０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で滴定して、ｐＨを３．００にする。
【００８１】
次いで、ＯＰＡの濃度は、
％ＯＰＡ＝［ｖ＊Ｎ＊６７．０５＊１００／（ＷＸ１０００）］
（ここで、ｖ＝ＮａＯＨ滴定液のｍｌ
Ｎ＝ＮａＯＨのモル濃度
Ｗ＝グラム単位のサンプル重量
６７．０５＝ＯＰＡの当量）
によって与えられる。
【００８２】
ＧＬＣによるＯＰＡ
濃度が０．５％ｗ／ｖである５ｍｌの標準ＯＰＡ溶液を、５ｍｌの１％ベンジルアルコール水溶液と共に、ピペットでバイアルに入れる。ベンジルアルコールを、内部標準として添加する。得られた溶液を一定分量取り、１２×３２ｍｍオートサンプラーバイアルに入れて、以下の条件を使用するＧＬＣによって分析する：
カラム：          Ｒｅｓｔｅｋ  スタビルワックス（Ｓｔａｂｉｌｗａｘ）３０ｍ×０．３２
キャリアガス      ヘリウム
カラム流速        ２．１７ｍｌ／分
注入口温度        ２００℃
スプリット比      ４６
ＦＩＤ温度        ２５０℃
オーブン温度
初期温度          １２０℃
初期保持時間      ０分
温度勾配（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｒａｍｐ）  ５℃／分
最終温度          ２２０℃
最終保持時間      ８分
【００８３】
分析すべき５ｍｌのＯＰＡ溶液を使用して、上述のことを繰り返す。未知のサンプルの濃度は、
％ＯＰＡ＝（ＷＲｓｔ×ＡＲｕｎｋ×Ｃｓｔ）／（ＡＲｓｔ）
（ここでは、
ＡＲｓｔ＝標準試薬におけるＯＰＡと内部標準とのピーク面積比
ＡＲｕｎｋ＝試験サンプルにおけるＯＰＡと内部標準とのピーク面積比
ＷＲｓｔ＝標準試薬におけるＯＰＡと内部標準との濃度比
Ｃｓｔ＝内部標準溶液の濃度）
によって求める。
【００８４】
ＨＰＬＣ
ＨＰＬＣ分析は、１５０×２ｍｍのＣ１８逆相カラムを使用し、アセトニトリル６０％と１０ｍＭｏｌリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）水溶液４０％との混合物で、０．２ｍｌ／分で溶出して行った。検出は、２５４ｎｍに合わせたＵＶ−可視検出器を使用して行った。
【００８５】
ＬＣ−ＭＳは、緩衝液を酢酸アンモニウムに変えたことを除いて、同じクロマトグラフィー条件を使用して行った。イオン化は、ＥＳＩプローブを使用して行った。
【００８６】
定性ＧＬＣ
ＧＬＣ定性分析は、オーブンプログラムに追加の加熱段階を加えたことを除いて、ＯＰＡ分析について説明した通りに行った。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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