(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【化１】
0005940984.tif 000080
ここで、
ＺはＮであり；
環Ａはアリール又はヘテロアリールであり、それらは各々任意にハロに置換されてもよく；
環Ｂはアリール又はヘテロアリールであり、それらは各々任意にアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ”、ＣＮ、Ｎ３、又はＮＯ２によって置換されてもよく；
Ｒ１はＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２であり、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環は、任意に置換されてもよく；
ＲはＨ又はアルキルであり；
Ｒ”はＨ又はアルキルであり；
各Ｒ２は独立にアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
ｎは４、５、６、７又は８である。
【請求項２】
環Ａはフェニル、ナフチル、アントラセニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、又は５，６，７，８‐テトラヒドロイソキノリンであり、それらは各々任意にハロに置換されてもよい、請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１はＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ‐プロピル、ブチル、ｉ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ナフチル、又はピリジニルであり、メチル、エチル、プロピル、ｉ‐プロピル、ブチル、ｉ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ナフチル、又はピリジニルは、任意に置換されてもよい、請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
カルボニル基及びＺ基は環Ａに互いにパラの位置で結合する、請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項５】
カルボニル基及びＺ基は環Ａに互いにメタの位置で結合する、請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項６】
カルボニル基及びＺ基は環Ａに互いにオルトの位置で結合する、請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
化合物が化学式ＩＩの化合物である、請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【化２】
0005940984.tif 000081
ここで、
各Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，又はＸ４は独立にＮ又はＣＲ’であり；Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，又はＸ４のうち、３つまではＮでよく；
環Ｂはアリール又はヘテロアリールであり、それらは各々任意にアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ”、ＣＮ、Ｎ３、又はＮＯ２によって置換されてもよく；
Ｒ１はＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、Ｃ（Ｏ）−Ｒ２，又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２であり、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環は、任意に置換されてもよく；
ＲはＨ又はアルキルであり； 
各Ｒ’は独立にＨ又はハロであり；
Ｒ”はＨ又はアルキルであり；及び
Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【請求項８】
Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，及びＸ４はすべてＣＲ’である、請求項７記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｘ２及びＸ３はすべてＮであり、Ｘ１及びＸ４はＣＲ’である、請求項７記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項１０】
環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、それらは各々任意にアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ”、ＣＮ、Ｎ３、又はＮＯ２によって置換されてもよい、請求項７記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアリールであり、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアリールは、任意に置換されてもよい、請求項７記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項１２】
化合物が化学式ＩＩＩの化合物である、請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【化３】
0005940984.tif 000082
ここで、
環Ｂはアリール又はヘテロアリールであり、それらは各々任意にアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２によって置換されてもよく；
Ｒ１はＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、Ｃ（Ｏ）−Ｒ２，又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２であり、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環は、任意に置換されてもよく；
Ｒ２はヘテロアリールであり；及び
ＲはＨ又はアルキルである。
【請求項１３】
環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、それらは各々任意にアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２によって置換されてもよい、請求項１２記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項１４】
Ｒ１はＨ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−Ｒ２，又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２であり、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアリールは、任意に置換されてもよい、請求項１２記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項１５】
Ｒ２はピリジニルである、請求項１４記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項１６】
化合物が化学式ＩＶの化合物である、請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【化４】
0005940984.tif 000083
ここで、
環Ｂはアリール又はヘテロアリールであり、それらは各々任意にアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２によって置換されてもよく；
Ｒ１はＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環であり、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環は、任意に置換されてもよく；及び
ＲはＨ又はアルキルである。
【請求項１７】
環Ｂはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、それらは各々任意にアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２によって置換されてもよい、請求項１６記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項１８】
Ｒ１はＨ、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアリールであり、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアリールは、任意にＯＨ又はハロによって置換されてよい、請求項１６記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項１９】
化合物が以下から選択される、請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【化５】
0005940984.tif 000084
【化６】
0005940984.tif 000085
【化７】
0005940984.tif 000086
【化８】
0005940984.tif 000087
【化９】
0005940984.tif 000088
【化１０】
0005940984.tif 000089
【化１１】
0005940984.tif 000090
【化１２】
0005940984.tif 000091
【化１３】
0005940984.tif 000092
【化１４】
0005940984.tif 000093
【化１５】
0005940984.tif 000094
【化１６】
0005940984.tif 000095
【化１７】
0005940984.tif 000096
【化１８】
0005940984.tif 000097
【化１９】
0005940984.tif 000098
【化２０】
0005940984.tif 000099
【化２１】
0005940984.tif 000100
【化２２】
0005940984.tif 000101
【化２３】
0005940984.tif 000102
【化２４】
0005940984.tif 000103
【化２５】
0005940984.tif 000104
【化２６】
0005940984.tif 000105
【化２７】
0005940984.tif 000106
【化２８】
0005940984.tif 000107
【化２９】
0005940984.tif 000108
【化３０】
0005940984.tif 000109
【化３１】
0005940984.tif 000110
【化３２】
0005940984.tif 000111
【化３３】
0005940984.tif 000112
【化３４】
0005940984.tif 000113
【化３５】
0005940984.tif 000114
【化３６】
0005940984.tif 000115
【化３７】
0005940984.tif 000116
【化３８】
0005940984.tif 000117
【化３９】
0005940984.tif 000118
【化４０】
0005940984.tif 000119
【化４１】
0005940984.tif 000120
【化４２】
0005940984.tif 000121
【化４３】
0005940984.tif 000122
【化４４】
0005940984.tif 000123
【化４５】
0005940984.tif 000124
【化４６】
0005940984.tif 000125
【化４７】
0005940984.tif 000126
【化４８】
0005940984.tif 000127
【化４９】
0005940984.tif 000128
【化５０】
0005940984.tif 000129
【化５１】
0005940984.tif 000130
【化５２】
0005940984.tif 000131
【化５３】
0005940984.tif 000132
【化５４】
0005940984.tif 000133
【化５５】
0005940984.tif 000134
【化５６】
0005940984.tif 000135
【化５７】
0005940984.tif 000136
【化５８】
0005940984.tif 000137
【化５９】
0005940984.tif 000138
【化６０】
0005940984.tif 000139
【化６１】
0005940984.tif 000140
【化６２】
0005940984.tif 000141
【化６３】
0005940984.tif 000142
【化６４】
0005940984.tif 000143
【化６５】
0005940984.tif 000144
【化６６】
0005940984.tif 000145
【化６７】
0005940984.tif 000146
【化６８】
0005940984.tif 000147
【化６９】
0005940984.tif 000148
【化７０】
0005940984.tif 000149
【化７１】
0005940984.tif 000150
【化７２】
0005940984.tif 000151
【化７３】
0005940984.tif 000152
【化７４】
0005940984.tif 000153
【化７５】
0005940984.tif 000154
【化７６】
0005940984.tif 000155
【化７７】
0005940984.tif 000156
【化７９】
0005940984.tif 000157
【化８０】
0005940984.tif 000158
【化８１】
0005940984.tif 000159
【化８２】
0005940984.tif 000160
【化８３】
0005940984.tif 000161
；
【化８４】
0005940984.tif 000162
【化８５】
0005940984.tif 000163
【化８６】
0005940984.tif 000164
【化８７】
0005940984.tif 000165
【化８８】
0005940984.tif 000166
【請求項２０】
請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む組成物であって、対象に投与し、その対象において他のＨＤＡＣよりも選択的にＨＤＡＣ６を阻害する方法に用いるための該組成物。
【請求項２２】
前記化合物は、ＨＤＡＣ６に５〜１０００倍の選択性を有する、請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
前記化合物は、ＨＤＡＣ酵素活性で試験したときに５〜１０００倍、ＨＤＡＣ６に選択性を有する、請求項２１記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む組成物であって、対象に投与し、その対象におけるＨＤＡＣ-６によって介在される疾患を治療する方法に用いるための該組成物。
【請求項２５】
前記疾患が癌、又は増殖性疾患である、請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
前記疾患が、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、膵癌、脳腫瘍、腎癌、卵巣癌、胃癌（stomach cancer）、皮膚癌、骨肉腫、胃癌(gastric cancer)、乳癌、膵癌、神経膠腫、膠芽腫、肝細胞癌、乳頭型腎癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫及び固形腫瘍である、請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
前記癌が多発性骨髄腫である、請求項２５記載の組成物。
【請求項２８】
前記疾患は、ウイルソン病、脊髄小脳変性症、プリオン病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アミロイドーシス、アルツハイマー病、アレキサンダー病、アルコール性肝疾患、膵嚢胞線維症、ピック病、脊髄性筋萎縮症又はレビー小体型認知症である、請求項２４記載の組成物。
【請求項２９】
前記疾患は、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ性脊椎炎、乾癬、虚血再灌流障害、炎症性大腸炎、慢性炎症性肺疾患、湿疹、喘息、虚血再灌流障害、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、乾癬性関節炎、感染性関節炎、進行性慢性関節炎、変形関節炎、変形性関節炎、外傷性関節炎、痛風性関節炎、ライター症候群、多発性軟骨炎、急性滑膜炎及び脊椎炎、糸球体腎炎、溶血性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少症、好中球減少症、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病、同種移植拒絶反応、慢性甲状腺炎、グレーブス病、強皮症、糖尿病、活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、日焼け、慢性腎不全、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、サルコイドーシス、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎、結膜炎、角結膜炎、中耳炎、歯周病、間質性肺線維症、喘息、気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、じん肺、呼吸不全症候群、肺気腫、肺線維症、珪肺又は慢性炎症性肺疾患である、請求項２４記載の組成物。
【請求項３０】
請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む組成物であって、その対象の必要において治療に効果的な量を投与して、多発性骨髄腫に罹患している、又は感受性のある対象を治療する方法に用いるための該組成物。
【請求項３１】
対象がヒトである、請求項２４〜３０いずれか１項記載の組成物。
【請求項３２】
化合物が以下から選択される、請求項１９記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【化８９】
0005940984.tif 000167
【化９０】
0005940984.tif 000168
【化９１】
0005940984.tif 000169
【化９２】
0005940984.tif 000170
【化９３】
0005940984.tif 000171
【化９４】
0005940984.tif 000172
【化９５】
0005940984.tif 000173
【化９６】
0005940984.tif 000174
【請求項３３】
下記の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【化９７】
0005940984.tif 000175
【請求項３４】
下記の化合物。
【化９８】
0005940984.tif 000176
【請求項３５】
下記の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【化９９】
0005940984.tif 000177
【請求項３６】
下記の化合物。
【化１００】
0005940984.tif 000178
【請求項３７】
下記の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【化１０１】
0005940984.tif 000179
【請求項３８】
下記の化合物。
【化１０２】
0005940984.tif 000180
【請求項３９】
下記の化合物又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【化１０３】
0005940984.tif 000181
【請求項４０】
下記の化合物と、医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【化１０４】
0005940984.tif 000182
【請求項４１】
下記の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む組成物であって、対象に投与し、その対象における多発性骨髄腫を治療する方法に用いるための該組成物。
【化１０５】
0005940984.tif 000183
【請求項４２】
下記の化合物を含む組成物であって、対象に投与し、その対象における多発性骨髄腫を治療する方法に用いるための該組成物。
【化１０６】
0005940984.tif 000184
【請求項４３】
下記の化合物又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物であって、対象に投与し、その対象における多発性骨髄腫を治療する方法に用いるための該医薬組成物。
【化１０７】
0005940984.tif 000185
【請求項４４】
下記の化合物と、医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物であって、対象に投与し、その対象における多発性骨髄腫を治療する方法に用いるための該医薬組成物。
【化１０８】
0005940984.tif 000186
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質デアセチラーゼ阻害剤とその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
［優先権］
この出願は、２０１０年１月２２日の米国仮出願６１／３３６，４６０の優先権を主張し、その内容は完全に本明細書に包含される。
【０００３】
特定の生物学的機能に影響する小有機分子の同定は、生物学及び医学双方に衝撃を与える努力である。そのような分子は、治療薬や生物機能のプローブとして有用である。そのような小分子は、化学的なタンパク質ノックアウトとして作用するので、タンパク質の機能を失わせるためにシグナル伝達経路の解明に有用である（非特許文献１、２）。さらに、これら小分子と特定の生物学的標的との相互作用や、特定の生物学的機能（例えば、遺伝子の転写）に影響を与える能力のために、新しい治療法の開発のための候補として役立つ可能性がある。
【０００４】
最近関心を持たれている生物学的標的の１つにヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）（例えば、癌治療にヒストンデアセチラーゼ阻害剤の使用することの議論等を参照、非特許文献３、４）がある。リジン残基のアセチル化、脱アセチル化によるタンパク質の翻訳後修飾は、細胞機能の調節に重要な役割を有する。ＨＤＡＣは、ヒストンタンパク質や他の転写調節因子のＮ末端リジン残基の脱アセチル化を通じて、遺伝子発現を調節する亜鉛ヒドロラーゼである（非特許文献５）。ＨＤＡＣは細胞の形態や分化を調節する細胞経路に関与し、ＨＤＡＣ阻害剤は他の治療抵抗性の癌の治療に効果があることが示されている（非特許文献６）。現時点では、亜鉛を補因子とする１１のヒトＨＤＡＣが同定されており（非特許文献７−１３）、これらは３つのクラス（クラスＩ、ＩＩ及びＩＶ）に分類されている。さらに、ＮＡＤを補因子とする７つのＨＤＡＣが同定されている。今日までに、特定のクラスや、このファミリーの個々のメンバーを選択的に標的とする小分子は知られていない（例えば、選択的なＨＤＡＣ阻害剤の相同分子種（ortholog）は報告されている（ａ）非特許文献１４、（ｂ）非特許文献１５）。構造的に多様なＨＤＡＣやチューブリンデアセチラーゼ（tubulin deacetylase （ＴＤＡＣ））阻害剤、特に強力及び／又は特定のクラスのＨＤＡＣあるいはＴＤＡＣに選択的な、あるいは個々のＨＤＡＣ又はＴＤＡＣに選択的な阻害剤を作成することが依然として必要である。
【０００５】
近年、細胞質性のヒストンデアセチラーゼタンパク質、ＨＤＡＣ６が、アグリソーム（aggresome）形成やユビキチン化されミスフォールディングされたタンパク質ストレスからの細胞の生存に必要であることが同定された。アグリソームは、癌細胞が生存するための不可欠な構成要素である。ＨＤＡＣ６を介したアグリソーム形成の機構は、未同定のヒストン以外の標的を標的としたＣ末端のデアセチラーゼドメインの触媒活性の結果である。本発明はまた、ＨＤＡＣ６の低分子阻害剤を提供する。いくつかの実施形態において、これらの新しい化合物は、有効で選択性のあるＨＤＡＣ６阻害剤となる。
【０００６】
アグリソームは１９９８年に最初に記載され、嚢胞性繊維症の膜コンダクタンス制御因子（cystic fibrosis transmembrane conductance receptor, ＣＦＴＲ）の 病原性の対立遺伝子ΔＦ５０８を過剰発現させた細胞の核周辺に微小管が結合する封入体（inclusion body）として出現することが報告された。それに引き続く報告では、プレセニリン-１（presenilin-1）（非特許文献１６)、パーキン（parkin）（非特許文献１７）、末梢ミエリンタンパク質ＰＭＰ２２（peripheral myelin protein PMP22） （非特許文献１８）, インフルエンザウイルス核タンパク質（非特許文献１９）、ＧＦＰと膜輸送タンパク質ｐｉ１５のキメラ（非特許文献２０）及び新しいアミロイド形成軽鎖（非特許文献６１）を過剰発現するアグリソームの病的な出現として同定された。ユビキチン化された（ΔＦ５０８  ＣＦＴＲ）（非特許文献１６）、そしてユビキチンン化されていない（ＧＦＰ−２５０）（非特許文献２０）タンパク質凝集体のアグリソームへの膜移送の研究のためにモデル系が確立されてきた。分泌型、変異を有する、また野生型のタンパク質は、不安定な動態学的中間体であるかもしれないが、２６Ｓプロテアソームの細い導管を通って分解されることが不可能な安定な凝集体になる。これらの複合体は、活性化され、ダイニンによって中心子周辺のアグリソームに逆移送され、部分的にヒストンデアセチラーゼ、ＨＤＡＣ６によって媒介される（非特許文献２１）。
【０００７】
ヒストンデアセチラーゼは、少なくとも１１のヒストンタンパク質のリジン残基の脱アセチル化を触媒する亜鉛結合加水分解酵素のファミリーである。ＨＤＡＣの阻害は、クロマチンの高アセチル化、転写の変化、成長阻害、癌細胞株のアポトーシスをもたらす。入手可能な非選択的なＨＤＡＣ阻害剤の臨床試験は、初期に重篤な毒性を有するけれども、多発性骨髄腫を含む血液の腫瘍が反応することを示した。留意すべき点は、プロテアソームをアグリソームの両者の阻害は提唱されていないけれども、従来の化学療法薬（メルファランのような）とボルテゾミブのインビトロでの相乗効果はミエローマ細胞株で報告されていたことである。最近まで、ＨＤＡＣ阻害剤は実現されていなかった。
【０００８】
ＨＤＡＣ６は、ユビキチン化タンパク質ストレスによるアグリソーム形成に必要であり、この状況において細胞生存に本質的である。ＨＤＡＣ６は、ユビキチン化されたタンパク質にＺｎフィンガードメインを介して結合し、他の結合モチーフを介してダイニンモーター複合体と相互作用すると考えられている。ＨＤＡＣ６は、２つの脱アセチル化触媒ドメインを備えている。Ｎ末ヒストンデアセチラーゼドメイン、あるいはＣ末チューブリンデアセチラーゼ（ＴＤＡＣ）ドメインのいずれがアグリソーム形成を仲介するのかは今のところ知られていない。
【０００９】
異常なタンパク質の異化作用は癌の特徴であり、癌関連タンパク質の安定化や、腫瘍抑制物質の分解に関与している（非特許文献２２）。核内因子κＢ（nuclear factor kappa B, ＮＦＫＢ）の活性化を誘導する腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）は関連した例であり、腫瘍化したプラズマ細胞のＮＦＫＢ阻害因子β（ＩＫＢ）のタンパク質分解により仲介される。プロテアソーム阻害剤によるＩＫＢ異化作用の阻害は、部分的に、治療された骨髄腫細胞のアポトーシスによる成長停止を説明する（非特許文献２３）。多発性骨髄種は、癌におけるタンパク質分解の機構を研究するのに理想的な系である。１９８０年のウィリアム  ラッセル（William Russell）以来、細胞質封入体は腫瘍化プラズマ細胞の組織学的特徴の定義の１つとして考えられてきた。ラッセル小体の正確な構成は知られていないが、ＥＲ由来の単一の型の免疫グロブリンの凝集体を含む小胞であると考えられており（非特許文献２４）、ユビキチン染色が見られる（非特許文献２５）。ラッセル小体はＣＦＴＲを過剰発現した酵母でも報告されており（非特許文献２６）、圧倒的なタンパク質異化作用、及びおそらくアグリソームに関連する構造の可能性が挙がっている。アグリソームの癌における役割は不明のままである。
【００１０】
異常なヒストンデアセチラーゼ活性はまた、脳卒中、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ)やアルツハイマー病を含む様々な神経系ならびに神経変性疾患と関連している。ＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ２１やＨＳＰ−７０のような生存を促す抗有糸分裂、抗アポトーシス遺伝子の発現を誘導し得る。ＨＤＡＣ阻害剤は、反応性アストロサイトやミクログリアのような中枢神経系の他の神経細胞種に作用し、炎症や神経傷害や疾病の際の二次的な障害を減じる。ＨＤＡＣ阻害は、中枢神経系疾患領域の治療のための期待できる治療研究である（非特許文献２７）。
【００１１】
ヒストンデアセチラーゼは、ヒストンの高アセチル化を誘導し、遺伝子発現に影響を与え、遺伝子発現調節の転写機構において重要な役割を有することが知られている。したがって、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病性合併症、同型接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、器官移植拒絶、自己免疫疾患、原虫感染、癌等の異常な遺伝子発現に起因する疾患の治療ならびに予防薬として有用である。
【００１２】
したがって、ヒストンデアセチラーゼやチューブリンヒストンデアセチラーゼの新しい阻害剤の開発は依然として必要である。特に、既知のＨＤＡＣやＴＤＡＣ阻害剤より有効かつ／又は特異的な標的に対し、より選択的な阻害剤が必要である。ＨＤＡＣファミリーのあるクラス、あるいはあるメンバーに特異的なＨＤＡＣ阻害剤は、増殖性疾患やタンパク質が沈着する疾患や、ＨＤＡＣ、特にＨＤＡＣ６の研究に特に有用であろう。ＴＤＡＣに対してＨＤＡＣにより特異的な、あるいは逆の阻害剤は、また疾患の治療や生物学的経路を証明するのに有用である。本発明は、新しい化合物、医薬組成物、癌、炎症、自己免疫疾患、神経系並びに神経変性疾患を含むＨＤＡＣ６に関連する疾患の治療にこれら化合物を使用する方法に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第６０９９５６２号明細書
【特許文献２】米国特許第５８８６０２６号明細書
【特許文献３】米国特許第５３０４１２１号明細書
【特許文献４】米国特許第６５１７８８９号明細書
【特許文献５】米国特許第６２７３９１３号明細書
【特許文献６】米国特許第６２５８１２１号明細書
【特許文献７】米国特許第６２５１１３６号明細書
【特許文献８】米国特許第６２４８１２７号明細書
【特許文献９】米国特許第６２３１６００号明細書
【特許文献１０】米国特許第６２０３５５１号明細書
【特許文献１１】米国特許第６１５３２５２号明細書
【特許文献１２】米国特許第６０７１３０５号明細書
【特許文献１３】米国特許第５８９１５０７号明細書
【特許文献１４】米国特許第５８３７３１３号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開２００１／００２７３４０号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Schreiber et al, J. Am. Chem. Soc, 1990, 112, 5583
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【非特許文献３】Marks et al. Nature Reviews Cancer 2001, 7,194
【非特許文献４】Johnstone et al. Nature Reviews Drug Discovery 2002,  287
【非特許文献５】Hassig et al Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308
【非特許文献６】Warrell et al J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621- 1625
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【非特許文献８】Yang et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 28001- 28007
【非特許文献９】Grozinger et al. Proc. Natl. Acad. Sd. U.S.A. 1999, 96, 4868-4873
【非特許文献１０】Kao et al. Genes Dev. 2000, 14, 55-66
【非特許文献１１】Hu et al J. Biol. Chem. 2000, 275, 15254-15264
【非特許文献１２】Zhou et al. Proc. Natl. Acad. ScI U.S.A. 2001, 98, 10572-10577
【非特許文献１３】Venter et al. Science 2001, 291, 1304-1351
【非特許文献１４】Meinke et al. J. Med. Chem. 2000, 14, 4919-4922
【非特許文献１５】Meinke, et al Curr. Med. Chem. 2001, 8, 211-235
【非特許文献１６】Johnston JA, et al. J Cell Biol. 1998;143:1883-1898
【非特許文献１７】Junn E, et al. J Biol Chem. 2002; 277: 47870-47877
【非特許文献１８】Notterpek L, et al. Neurobiol Dis. 1999; 6: 450-460
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【非特許文献３７】J. Med. Chem. 1996, 39, 10
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【非特許文献５５】Hideshima, T., et al. (2001) Oncogene 20, 4519-4527
【非特許文献５６】Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, 1980 by Mack Publishing Company, Easton, Pa.
【非特許文献５７】Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, 1985, both published by Mack Publishing Company, Easton, Pa.
【非特許文献５８】Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. I. and Smith H. E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, FIa. (1995）
【非特許文献５９】Buyuktimkin et al, Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T. K., Pfister W. R., Yum S. I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, IU. (1997)
【非特許文献６０】The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999
【非特許文献６１】DuI JL, et al.J Cell Biol. 2001;152:705-716
【発明の概要】
【００１５】
一つの側面において、本発明は化学式Ｉの化合物；
【化１】
0005940984.tif 000002
【００１６】
又は、その医薬的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する；
ここで、
ＺはＮ又はＣＲ＊であり、ここでＲ＊は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである； 
環Ａは任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールである；
環Ｂは任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールである；
Ｒ１は、（ｉ）Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２，又はＳ（Ｏ）ｐであり、任意に置換されてもよく；又は
（ｉｉ）ＺがＣＲ＊のときは、Ｒ１は任意に置換された分岐アルキル、ＯＲ３、又はＮ（Ｒ３）（Ｒ３）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＨ又はチオアルコキシでもよく；
又は、環Ｂ及びＲ１はともに、各々に結合される原子によって任意に置換された複素環、又は、任意に置換されたヘテロアリールを形成してもよい；
又は、Ｒ＊及びＲ１はともに、各々に結合される原子によって任意に置換された炭素環、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成してもよい；
ＲはＨ又は任意に置換されたアルキル、又はＲ及び環Ａは、任意に置換された融合した二環式環基を形成するように結合されてもよい；
各Ｒ２は独立に、各々任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ３は独立に、各々任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
ｎは４、５、６、７又は８であり、
ｐは０、１、又は２である。
【００１７】
別の側面において、本発明は化学式Ｉの化合物を含む医薬組成物、又は、その医薬的に許容できるエステル、塩、又はそれによるプロドラッグを医薬的に許容できる担体とともに提供する。
【００１８】
一形態において、本発明は、対象において化学式Ｉの化合物；
【化２】
0005940984.tif 000003
【００１９】
又は、その医薬的に許容できる塩、エステル、又はプロドラッグをを投与することを含むヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害方法を提供する；
ここで、
ＺはＮ又はＣＲ＊であり、ここでＲ＊は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである； 
環Ａは任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールである；
環Ｂは任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールである；
Ｒ１は、（ｉ）Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２，又はＳ（Ｏ）ｐであり、任意に置換されてもよく；又は
（ｉｉ）ＺがＣＲ＊のときは、Ｒ１は任意に置換された分岐アルキル、ＯＲ３、又はＮ（Ｒ３）（Ｒ３）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＨ又はチオアルコキシでもよく；
又は、環Ｂ及びＲ１はともに、各々に結合される原子によって任意に置換された複素環、又は、任意に置換されたヘテロアリールを形成してもよい；
又は、Ｒ＊及びＲ１はともに、各々に結合される原子によって任意に置換された炭素環、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成してもよい；
ＲはＨ又は任意に置換されたアルキル、又はＲ及び環Ａは、任意に置換された融合した二環式環基を形成するように結合されてもよい；
各Ｒ２は独立に、各々任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ３は独立に、各々任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
ｎは４、５、６、７又は８であり、
ｐは０、１、又は２である。
【００２０】
別の形態では、本発明は、化学式Ｉの化合物；
【化３】
0005940984.tif 000004
【００２１】
又は、その医薬的に許容できる塩、エステル、又はプロドラッグを対象に投与することによりＨＤＡＣ−６を介した疾病を有する対象を治療する方法を提供する。
【００２２】
ここで、
ＺはＮ又はＣＲ＊であり、ここでＲ＊は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである； 
環Ａは任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールである；
環Ｂは任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールである；
Ｒ１は、（ｉ）Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２，又はＳ（Ｏ）ｐであり、任意に置換されてもよく；又は
（ｉｉ）ＺがＣＲ＊のときは、Ｒ１は任意に置換された分岐アルキル、ＯＲ３、又はＮ（Ｒ３）（Ｒ３）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＨ又はチオアルコキシでもよく；
又は、環Ｂ及びＲ１はともに、各々に結合される原子によって任意に置換された複素環、又は、任意に置換されたヘテロアリールを形成してもよい；
又は、Ｒ＊及びＲ１はともに、各々に結合される原子によって任意に置換された炭素環、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成してもよい；
ＲはＨ又は任意に置換されたアルキル、又はＲ及び環Ａは、任意に置換された融合した二環式環基を形成するように結合されてもよい；
各Ｒ２は独立に、各々任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ３は独立に、各々任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
ｎは４、５、６、７又は８であり、
ｐは０、１、又は２である。
【００２３】
別の側面では、本発明は、化学式Ｉの化合物；
【化４】
0005940984.tif 000005
【００２４】
又は、その医薬的に許容できる塩、エステル、プロドラッグを対象に治療に効果的な量を投与することを含み、対象は多発性骨髄腫である、又は感受性のある、を治療する方法を提供する。
【００２５】
ここで、
ＺはＮ又はＣＲ＊であり、ここでＲ＊は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである； 
環Ａは任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールである；
環Ｂは任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールである；
Ｒ１は、（ｉ）Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２，又はＳ（Ｏ）ｐであり、任意に置換されてもよく；又は
（ｉｉ）ＺがＣＲ＊のときは、Ｒ１は任意に置換された分岐アルキル、ＯＲ３、又はＮ（Ｒ３）（Ｒ３）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＨ又はチオアルコキシでもよく；
又は、環Ｂ及びＲ１はともに、各々に結合される原子によって任意に置換された複素環、又は、任意に置換されたヘテロアリールを形成してもよい；
又は、Ｒ＊及びＲ１はともに、各々に結合される原子によって任意に置換された炭素環、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成してもよい；
ＲはＨ又は任意に置換されたアルキル、又はＲ及び環Ａは、任意に置換された融合した二環式環基を形成するように結合されてもよい；
各Ｒ２は独立に、各々任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ３は独立に、各々任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
ｎは４、５、６、７又は８であり、
ｐは０、１、又は２であり、
その結果、多発性骨髄腫に罹患している、あるいは感受性のある対象を治療する。
【００２６】
別の側面では、本発明は、１つ又はそれ以上の化学式１の化合物；
【化５】
0005940984.tif 000006
【００２７】
又は、その医薬的に許容できる塩、エステル、又はプロドラッグから選択されたＨＤＡＣ活性を阻害することができる化合物を含むキットを提供する。
【００２８】
ここで、
ＺはＮ又はＣＲ＊であり、ここでＲ＊は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである； 
環Ａは任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールである；
環Ｂは任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールである；
Ｒ１は、（ｉ）Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２，又はＳ（Ｏ）ｐであり、任意に置換されてもよく；又は
（ｉｉ）ＺがＣＲ＊のときは、Ｒ１は任意に置換された分岐アルキル、ＯＲ３、又はＮ（Ｒ３）（Ｒ３）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＨ又はチオアルコキシでもよく；
又は、環Ｂ及びＲ１はともに、各々に結合される原子によって任意に置換された複素環、又は、任意に置換されたヘテロアリールを形成してもよい；
又は、Ｒ＊及びＲ１はともに、各々に結合される原子によって任意に置換された炭素環、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成してもよい；
ＲはＨ又は任意に置換されたアルキル、又はＲ及び環Ａは、任意に置換された融合した二環式環基を形成するように結合されてもよい；
各Ｒ２は独立に、各々任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ３は独立に、各々任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
ｎは４、５、６、７又は８であり、
ｐは０、１、又は２であり；
そして、多発性骨髄腫の治療に使用するための説明書を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
定義
下記に挙げたリストは、本発明で明細書に用いられた様々な用語の定義である。これらの定義は、個別のあるいは大きなグループの一部としての特別な例に限れられる以外は、この明細書及び請求項を通して用語に適用される。 
【００３０】
ここで用いられる用語「アルキル」は、飽和、直鎖、分岐鎖の炭化水素部分をさし、いくつかの実施態様では、１から６、又は１から８の炭素原子を各々含む。Ｃ１−Ｃ６のアルキル部分の例は、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル部分を含み；
Ｃ１−Ｃ８のアルキル部分の例は、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、及び他の部分を含む。
【００３１】
ここで用いられる用語「アルケニル」は、炭化水素部分に由来する一価の基を意味し、いくつかの実施態様では、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を備える２から６、又は２から８の炭素原子を含む。二重結合は、他の基の結合部位であってもなくてもよい。アルケニル基は、これに限定されるものではないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１‐メチル‐２‐ブテン‐１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどを含む。
【００３２】
ここで用いられる用語「アルキニル」は、炭化水素部分に由来する一価の基を意味し、いくつかの実施態様では、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を備える２から６、又は２から８の炭素原子を含む。アルキニル基は、他の基の結合部位であってもなくてもよい。代表的なアルキニル基は、これに限定されるものではないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどを含む。
【００３３】
用語「アルコキシ」は、−O−アルキル部分をいう。
【００３４】
ここで用いられる用語「アリール」は、融合又は融合していない、一又は複数の芳香族環を有する一環又は複環の炭素環系であって、これに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニルなどを含む。
【００３５】
ここで用いられる用語「アラキル」又は「アリールアラキル」はアルキル基がアリール環に結合しているものをいう。例としては、これに限定されるものではないが、ベンジル、フェネチルなどを含む。
【００３６】
ここで用いられる用語「炭素環」は、一環又は複環の、飽和、部分的に飽和、完全に不飽和の炭素環化合物に由来する一価の基を意味する。炭素環基の例は、シクロアルキルの定義及びアリールの定義に見出される基を含む。
【００３７】
ここで用いられる用語「シクロアルキル」は、一環又は複環の飽和、部分的に飽和、完全に不飽和の炭素環化合物に由来する一価の基を意味する。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルの例としては、これに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びシクロオクチルを含む；そして、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルの例としては、これに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘクシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル及びビシクロ［２．２．２］オクチルを含む。また、一つの水素原子を除くことによる少なくとも一つの炭素‐炭素二重結合を有する一環又は複環の炭素環化合物から由来する一価の基を意味する。そのような基の例としては、これに限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等を含む。
【００３８】
ここで用いられる用語「ヘテロアリール」は、一環又は複環（例えば、二環、三環、又はそれ以上）の融合、又は融合していない部分又は環、又は、少なくとも一つの芳香族環を有するもの、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される原子を環に有する５から１０の環原子を備えるものを意味する；０、１、または２つの環原子がさらにヘテロ原子として独立にＳ、Ｏ、及びＮから選択される；残りの環原子は炭素である。ヘテロアリールは、これに限定されるものではないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンジイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノオキサリニルなどを含む。
【００３９】
ここで用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族の三−、四−、五−、六−又は七−員環、又は二環性、又は三環性の融合、又は融合していない系をいう。ここで（ｉ）各環は酸素、硫黄、窒素から選択される１から３のヘテロ原子を独立に含み、（ｉｉ）各五員環は０から１の二重結合、及び六員環は０から２の二重結合を有し、（ｉｉｉ）窒素及び硫黄へテロ原子は任意に酸化されていてもよく、（ｉｖ）窒素へテロ原子は任意に四級化され、（ｖ）上記環のいくつかはベンゼン環と融合していてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基は、これに限定されるものではないが、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラソリニル、ピラソリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、オキゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、及びてテトラヒドロフリルを含む。
【００４０】
用語「アルキルアミノ」は、構造−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）有する基をいい、ここで、Ｃ１−Ｃ１２アルキルは前記定義されたとおりである。
【００４１】
用語「アシル」は、これに限定されるものではないが、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸、リン酸のような酸に由来する基を含む。例としては、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族リン酸を含む。脂肪族カルボニルは、これに限定されるものではないが、アセチル、プロピオニル、２−フルオロアセチル、ブチリル、２−ヒドロキシアセチルなどを含む。
【００４２】
本発明に基づいて、ここに記載されたいかなるアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールは、いかなる芳香族基であり得る。芳香族基は置換されていることも、置換されていなくてもよい。
【００４３】
ここで用いられる用語「ハル（hal)」、「ハロ（halo）」、及び「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素をいう。
【００４４】
ここで用いられる用語「オキソ（oxo）」は炭素に好ましくは二重結合（例えば、カルボニル）している酸素をいう。
【００４５】
ここに記載しているように、本発明の化合物は、任意に一つあるいはそれ以上の上記のような一般的な、又は、本発明で例示されている特定のクラス、サブクラス、種の置換基で置換されていてもよい。語句「任意に置換された（optionally substituted）」は、語句「置換された、又は、置換されていない」と交換可能に用いられていると認識されるであろう。用語「任意に」が前にあってもなくても、一般的に、用語「置換された」は、特定の置換基の与えられた構造において水素に置き換わることをいう。他に定めた場合を除き、任意に置換された基は、基の置換され得る各位置に置換基を有してもよく、与えられた構造の一以上の位置に、特定の基から選択された一以上の置換基で置換されてもよく、置換基は、各位置で同一、又は異なっていてもよい。用語「任意に置換された」、「任意にアルキルで置換された」、「任意に置換された」、「任意にアルケニルに置換された」、「任意にアルキニルに置換された」、「任意にシクロアルキルに置換された」、「任意にシクロアルケニルに置換された」、「任意にアリールに置換された」、「任意にヘテロアリールに置換された」、「任意にアラルキルに置換された」、「任意にヘテロアラルキルに置換された」、「任意にヘテロシクロアルキルに置換された」及び、ここで用いられているいかなる他の任意の置換基は、これに限定されるものではないが、水素原子が一つ、二つ、三つ、又はそれ以上独立に、以下の置換基で置換、又は置換されていない基であることを意味する：
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ，
−ＯＨ、保護された水酸基、酸素、オキソ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、
−ＮＨ２、保護されたアミノ、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−アリール、ジアルキルアミノ、
−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル，−Ｏ−アリール、
−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、
−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、
−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、
−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、
−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、
−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、
−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、又は−Ｓ−アリール。
【００４６】
いくつかの実施態様では、任意に置換される基は以下を含む：Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−アリール、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ１２−アリールアルキル、又は、Ｃ２−Ｃ１２−ヘテロアリールアルキル。
【００４７】
アリール、ヘテロアリール、アルキル等は、さらに置換され得ると解される。
【００４８】
ここで用いられている用語「金属キレート剤」は、金属イオンと複合体（すなわちキレート）を形成し得るいかなる分子、又は部分をいう。いくつかの典型的な実施態様では、金属キレート剤は、溶液中で、金属イオンと「結合」し、化学的／酵素的反応の使用に利用できなくさせる、いかなる分子、又は部分をいう。いくつかの実施態様において、溶液は生理学的条件下の水性の環境を含む。金属イオンの例は、これに限定されないが、Ｃａ２＋、Ｆｅ３＋、Ｚｎ２＋、Ｎａ＋等を含む。いくつかの実施態様では、キレート剤はＺｎ２＋と結合する。いくつかの実施態様では、金属イオンを沈殿させる部分の分子は金属キレート剤とはみなされない。
【００４９】
ここで用いられる用語「小分子」は、実験室で合成される、あるいは自然界に存在する非ペプチド性、非オリゴマー有機化合物である。ここで用いられる、小分子は、「自然界の産物様の」化合物をさし得るが、用語「小分子」は「自然界の産物様の」化合物に限定されない。むしろ、小分子は、典型的には、２、３の炭素‐炭素結合を含み、分子量１５００以下であると特徴付けられる。しかしながら、この特徴は、本発明の目的のために限定されることを意図されていない。自然に存在する「小分子」の例は、これに限定されるものではないが、タキソール、ジネマイシン（dynemicin）、及びラパマイシンがある。いくつかの他の好ましい実施態様では自然界の産物様の小分子が利用される。
【００５０】
ここで用いられる用語「対象」は哺乳類をいう。対象はしたがって、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどをいう。好ましくは対象はヒトである。対象がヒトであるときは、対象を患者ということがある。
【００５１】
「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」、「治療（treatment）」は、病気及び／又は付随する症状を軽減、又は減少する方法をいう。
【００５２】
ここで用いられる用語「医薬的に許容できる塩」は、本発明の過程によって形成される化合物の塩をいい、医学的判断の観点から、毒性、刺激、アレルギー反応などヒト及び下等動物の組織に接触させるのに適し、利益／リスクの比が妥当で均衡があるものをいう。医薬的に許容できる塩は、技術分野においてよく知られている。例えば、S.M.Berge,et al.は医薬的に許容できる塩を詳細に記述している（非特許文献２８）。塩は、本発明の化合物を最終的に単離、精製する状態で、又は、独立して好適な有機酸と遊離塩基機能との反応によって準備され得る。医薬的に許容できる塩の例は、これに限定されるものではないが、毒性のない酸と付加的な塩であり、塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸のような無機酸、又は、酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、サクシニル酸、マロン酸のような有機酸と形成されるアミノ基の塩であり、又は、イオン交換のような技術分野で用いられている他の方法をいう。他の医薬的に許容できる塩は、これに限定されるものではないが、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ビスルフェート、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウ硫酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミスルフェート、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩化水素、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピルビン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸エステル、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸の塩などがある。代表的なアルカリ、又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウウ、マグネシウムなどが含まれる。さらなる医薬的に許容できる塩は、適切には、無毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム、及び対イオンとして、ハロゲン化合物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、１から６の炭素原子を有するアルカリ、スルホン酸、及びアリールスルホン酸などによって形成されるアミン陽イオンが含まれる。
【００５３】
ここで用いられる用語「医薬的に許容できるエステル」は、生体内で加水分解されたり、ヒト体内で出発化合物やその塩からすばやく分解されることを含む、本発明の過程で形成される化合物のエステルをいう。好適なエステル基は、例えば、医薬的に許容される脂肪族カルボン酸、各々のアルキル及びアルケニル部分が、有利には炭素原子が６以上ではなく、特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルケン酸、アルカンジオン酸に由来する。特定のエステルの例は、これに限定されるものではないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、アクリル酸、エチルコハク酸のエステルを含む。
【００５４】
ここで用いられる用語「医薬的に許容されるプロドラッグ」は、医学的判断の観点から、毒性、刺激、アレルギー反応などヒト及び下等動物の組織に接触させるのに適し、利益／リスクの比が妥当で均衡がある本発明の過程で形成される化合物のプロドラッグをいい、意図される使用に効果的であり、本発明の化合物において可能であれば、両性イオン型である。ここで用いられる「プロドラッグ」は、生体内において代謝手段（例えば、加水分解によって）で変換される、本発明の化学式によって説明される任意の化合物を意味する。プロドラッグのさまざまな種類が当技術分野では知られており、例えば、非特許文献２９〜３５で論じられている。
【００５５】
本発明はまた、医薬組成物、及び投与により疾患を治療する方法、本発明の化合物の医薬的に許容できるプロドラッグを包含する。例えば、本発明の化合物は、プロドラッグに変換し得る遊離のアミノ基、アミド基、カルボキシル基を有する。プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２あるいはそれ以上（例えば２、３、又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合で本発明の化合物の遊離のアミノ基、水酸基、カルボキシル基と共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基はこれに限定されるものではないが、一般的に３文字記号によって表記される２０の天然のアミノ酸や、４‐ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、３‐メチルヒスチジン、ノルバリン（norvalin）、β‐アラニン、γ‐アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、オルニチン及びメチオニンスルホンを含む。プロドラッグの付加的な種類もまた含む。例としては、遊離のカルボキシル基は、アミドやアルキルエステルに誘導体化し得る。遊離の水酸基は、これに限られないが、ヘミコハク酸、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて、非特許文献３６に概説されているように誘導体化され得る。水酸基及びアミノ基のカルバメート  プロドラッグもまた、カルボネート  プロドラッグ、スルホン酸エステル、水酸基の硫酸エステルとして含まれる。（アシルオキシ）メチルや（アシルオキシ）エチルエステルのような水酸基の誘導体化はもまた包含される。ここでアシル基は、アルキルエステル、好ましくはこれに限定されるものではないが、アミン及びカルボン酸官能基であるか、又はアシル基は上述のアミノ酸エステルを含む。この種のプロドラッグは非特許文献３７に記載されている。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドなどに誘導体化され得る。これらのプロドラッグの部分は全て、これに限定されるものではないが、アミン、カルボン酸官能基を含む基に組み込まれ得る。
【００５６】
本発明による想定される置換基と可変部の組合せは、安定な化合物の形態として得られたもののみをいう。ここで用いられる用語「安定な」は、生産を許容し、ここに記載されている詳細な目的（例えば、治療又は対象に対する予防的投与）に有効な十分な期間、化合物の保存性を維持する、十分な安定性を有する化合物をいう。
【００５７】
用語「単離された」、「精製された」又は「生物学的に純粋な（biologically pure）」は、実施的に、又は本質的に、天然の状態で見出されるような通常付随する成分を含まないことをいう。精製度や均一性は、典型的には、ポリアクリルアミド電気泳動や高性能液体クロマトグラフィーのような分析化学的手法を用いて決定される。特に、実施態様では化合物は少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、もっとも好ましくは少なくとも９９％の純度である。
【００５８】
［本発明の化合物］
一形態において、本発明は化学式Ｉの化合物； 
【化６】
0005940984.tif 000007
【００５９】
又は医薬的に許容し得る塩、エステル又はプロドラッグを提供し、
ここで、
ＺはＮ又はＣＲ＊であり、ここでＲ＊は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである； 
環Ａは任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールである；
環Ｂは任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールである；
Ｒ１は、（ｉ）Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２，又はＳ（Ｏ）ｐであり、任意に置換されてもよく；又は
（ｉｉ）ＺがＣＲ＊のときは、Ｒ１は任意に置換された分岐アルキル、ＯＲ３、又はＮ（Ｒ３）（Ｒ３）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＨ又はチオアルコキシでもよく；
又は、環Ｂ及びＲ１はともに、各々に結合される原子によって任意に置換された複素環、又は、任意に置換されたヘテロアリールを形成してもよい；
又は、Ｒ＊及びＲ１はともに、各々に結合される原子によって任意に置換された炭素環、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成してもよい；
ＲはＨ又は任意に置換されたアルキル、又はＲ及び環Ａは、任意に置換された融合した二環式環基を形成するように結合されてもよい；
各Ｒ２は独立に、各々任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ３は独立に、各々任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
ｎは４、５、６、７又は８であり、
ｐは０、１、又は２である。
【００６０】
一つの実施態様では、環Ａはフェニル、ナフチル、アントラセニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、又は５，６，７，８‐テトラヒドロイソキノリンをいい、各々任意に置換されていてもよい。
【００６１】
別の実施態様では、環Ｂはフェニル、ナフチル、アントラセニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、又は５，６，７，８‐テトラヒドロイソキノリンをいい、各々任意に置換されていてもよい。
【００６２】
任意の実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリール、又はＲ１は水酸基、又はアルコキシ基である。
【００６３】
さらなる実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ‐プロピル、ブチル、ｉ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−Ｐｒ、Ｏ−ｉＰｒ、Ｏ−Ｂｕ、Ｏ−ｓＢｕ、又はＯ−ｔＢｕであり；各々任意に置換されていてもよい。
【００６４】
いくつかの実施態様では、Ｒ１は、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、ＮＨ‐アリール、ＮＨ‐ヘテロアリール、Ｎ（アリール）（アリール）、Ｎ（アリール）（ヘテロアリール）、又はＮ（ヘテロアリール）（ヘテロアリール）である。
【００６５】
別の実施態様では、カルボニル及びＺ基は、環Ａに互いにパラの位置に結合する。
【００６６】
別の実施態様では、カルボニル及びＺ基は、環Ａに互いにメタの位置に結合する。
【００６７】
別の実施態様では、カルボニル及びＺ基は、環Ａに互いにオルトの位置に結合する。
【００６８】
一つの実施態様では、本発明は化合物ＩＩ；
【化７】
0005940984.tif 000008
【００６９】
又はその医薬的に許容できる塩、エステル、又はプロドラッグを提供する；
ここで、
各Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，またはＸ４独立にＮ，ＣＲ’，Ｏ，Ｓ，ＮＣＲ’，ＣＲ’ＣＲ’，ＯＣＲ’，ＳＣＲ’，又はなくてもよく、又はＸ１又はＸ４はＲと結合し二環式環基を形成してもよく;ここで、Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，又はＸ４のうち、３つまではＮでよい；
環Ｂは任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１はＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、Ｃ（Ｏ）−Ｒ２，又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２であり、各々任意に置換されていてもよく；
ＲはＨ、又は任意に置換されたアルキルであり；又はＲ及びＸ１又はＸ４は任意に置換されてもよい融合した二環式環基を形成してもよく；
各Ｒ’は独立にＨ、任意に置換されたアルキル、ハロ、ＯＨ，ＮＨ２，ＮＨＲ”，ハロアルキル、ＣＮ，Ｎ３，ＮＯ２であり；  
Ｒ”はＨ又はアルキル;；及び
Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、各々任意に置換されていてもよい。
【００７０】
いくつかの実施態様では、Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，及びＸ４はすべてＣＲ’である。
【００７１】
他の実施態様では、Ｘ２及びＸ３は、Ｎであり、Ｘ１及びＸ４はＣＲ’である。
【００７２】
別の実施態様では、Ｘ２及びＸ３はＣＲ’であり、Ｘ１及びＸ４はＮである。
【００７３】
さらなる実施態様では、Ｘ２はＮであり；Ｘ３はＳ，Ｎ又はＯであり；Ｘ１はＣＲ’であり、Ｘ４は欠如している。
【００７４】
一つの実施態様では、環Ｂはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、各々任意に置換されていてもよい。
【００７５】
さらなる実施態様では、環Ｂはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ハロアルキル、ハル、ＯＨ，ＮＨ２，ＮＨＲ”，ＣＮ，Ｎ３，又はＮＯ２によって置換されている。
【００７６】
いくつかの実施態様では、Ｒ１はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールであって、各々任意に置換されていてもよい。
【００７７】
別の実施態様では、本発明は、化学式ＩＩＩの化合物；
【化８】
0005940984.tif 000009
【００７８】
又は、その医薬的に許容できる塩、エステル、又はプロドラッグを提供する；
ここで、
環Ｂは、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、Ｃ（Ｏ）−Ｒ２，Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２，であり、各々は任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒは、Ｈ、又は任意に置換されたアルキルであり；又はＲと芳香環は結合し、任意に置換された融合した［６，５］二環式環基を形成してもよい。
【００７９】
一つの実施態様では、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、各々は任意に置換されていてもよい。
【００８０】
さらなる実施態様において、環Ｂは、アルキル、アリール、アラアルキル、ハロアルキル、ハル、ＯＨ，ＮＨ２，ＣＮ，又はＮＯ２によって置換される。
【００８１】
別の実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−Ｒ２，又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２であり、各々任意に置換されていてもよい。
【００８２】
様々な実施態様において、Ｒ２は任意に置換されたピリジニルがよい。
【００８３】
別の実施態様において、本発明は化学式ＩＶ；
【化９】
0005940984.tif 000010
【００８４】
又はその医薬的に許容できる塩、エステル又はプロドラッグを提供する；
ここで、
環Ｂは、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリール；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環であり、各々任意に置換されていてもよく；
又は、環Ｂ及びＲ１は、各々結合される原子とともに、任意に置換された複素環、又は、任意に置換されたヘテロアリールでよく、並びに、
Ｒは、Ｈ又は任意に置換されたアルキル、又はＲ及び１，３−ピリミジニル環が結合し、任意に置換されてもよい融合した二環式環基を形成してもよい。
【００８５】
いくつかの実施態様では、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、各々任意に置換されていてもよい。
【００８６】
さらなる実施態様では、環Ｂは任意にアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ハロ、ＯＨ，ＮＨ２，ＣＮ，又はＮＯ２によって置換される。
【００８７】
他の実施態様では、Ｒ１はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールであり、各々任意に置換されてよい。
【００８８】
別の実施態様では、Ｒ１はＯＨ、ハロによって置換される。
【００８９】
いくつかの実施態様において、環ＢとＲ１によって形成された環は、各々任意に置換されるピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロキノリン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロ‐テリアゾロピラジン、ジアゼパンである。
【００９０】
別の実施態様では、本発明は化学式Ｖの化合物；
【化１０】
0005940984.tif 000011
【００９１】
又は、その医薬的に許容できる塩、エステル、又はプロドラッグを提供する：
ここで、
各々Ｘ１，Ｘ２，又はＸ３は独立にＮ又はＣＲ’であり；
環Ｂは、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環又は炭素環であり、各々任意に置換されてよい；
各ＲＡ及びＲＢは独立にＨ，ＮＨ（ＲＣ），Ｎ（ＲＣ）（ＲＣ），Ｎ（ＲＣ）ＣＯ（ＲＣ），ＣＯ２Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＲＣ，Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＣ），Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＣ），ＳＯ２ＲＣ，ＳＯＲＣ，ＳＲＣ，アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環及び炭素環であり、各々さらに置換されていてもよく；又はＲＡ及びＲＢは、それらに結合している炭素とともに、カルボニルを形成し；
各ＲＣは、独立にＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であり、各々さらに置換されていてもよく；
Ｒ’は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、ハロ、ＯＨ，ＮＨ２，ＮＨＲ”，ハロアルキル、ＣＮ，Ｎ３，ＮＯ２であり；
Ｒ”はＨ、又はアルキルであり；及び
ｍは１又は２である。
【００９２】
関連する実施態様において、本発明は、化学式Ｖａの化合物；
【化１１】
0005940984.tif 000012
【００９３】
又は、その医薬的に許容できる塩、エステル、又はプロドラッグを提供する：
各々Ｘ１，Ｘ２，又はＸ３は独立にＮ又はＣＲ’であり；
環Ｂは、任意に置換されたアリール、又は置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１はＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環であり、各々任意に置換されていてもよく；
各々ＲＡ及びＲＢは独立に、Ｈ、ＮＨ（ＲＣ），Ｎ（ＲＣ）（ＲＣ），Ｎ（ＲＣ）ＣＯ（ＲＣ），ＣＯ２Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＲＣ，Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＣ），Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＣ），ＳＯ２ＲＣ，ＳＯＲＣ，ＳＲＣ，アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環及び炭素環であり、各々さらに置換されていてもよく；又はＲＡ及びＲＢは、それらに結合している炭素とともに、カルボニルを形成し；
各ＲＣは、独立にＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環であり、各々さらに置換されていてもよく；
Ｒ’は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、ハロ、ＯＨ，ＮＨ２，ＮＨＲ”，ハロアルキル、ＣＮ，Ｎ３，ＮＯ２であり；
Ｒ”はＨ、又はアルキルであり；及び
ｍは１又は２である。
【００９４】
一つの実施態様において、Ｘ１，Ｘ２，及びＸ３はすべて独立にＣＲ’である。
【００９５】
別の実施態様において、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、各々任意に置換されていてもよい。
【００９６】
さらなる実施態様においては、環Ｂは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ハロアルキル、ハロ、ＯＨ，ＮＨ２，ＮＨＲ”，ＣＮ，Ｎ３，又はＮＯ２によって置換される。
【００９７】
いくつかの実施態様において、
Ｒ１はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールであり、各々任意に置換されていてもよい。
【００９８】
別の実施態様いおいて、化学式ＶＩの化合物；
【化１２】
0005940984.tif 000013
【００９９】
又は、その医薬的に許容できる塩、エステル、又はプロドラッグを提供する；
ここで、
環Ｂは任意に置換されたアリール、又は置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ＊は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨ２，ＮＨ（アルキル），又はＮ（アルキル）（アルキル）であり；
又は、Ｒ＊及びＲ１は、各々に結合している原子とともに、任意に置換された炭素環、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成してもよく；並びに、
Ｒは、Ｈ又は任意に置換されたアルキルである。
【０１００】
一つの実施態様において、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はチアゾールであり、各々置換されていてもよい。
【０１０１】
別の実施態様いおいて、Ｒ＊は、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はチアゾールであり、各々任意に置換されてもよい。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、Ｒ１はＯＨ、メトキシ又はエトキシである。
【０１０３】
様々な実施態様において、環Ｂ及びＲ＊は、各々独立に１又は複数のアルキル、ハロゲン又はＣ（Ｏ）ＮＲＸＲＹで置換され、ここで、ＲＸは、Ｈ又はアルキルであり、ＲＹはＨ又はアルキルである。
【０１０４】
他の実施態様において、環Ｂ及びＲ＊は、各々独立に１又は複数のメチル、Ｆ，又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２で置換されている。
【０１０５】
別の特徴において、本発明は、化学式Ｉの化合物、又は、その医薬的に許容できるエステル、円、又はそのプロドラックを含む医薬組成物とともに、医薬的に許容できる担体を提供する。
【０１０６】
これに限定されるものではないが、本発明の代表的な化合物、以下の表１の化合物が含まれる。
【０１０７】
【表１】
0005940984.tif 000014
0005940984.tif 000015
0005940984.tif 000016
0005940984.tif 000017
0005940984.tif 000018
0005940984.tif 000019
0005940984.tif 000020
0005940984.tif 000021
0005940984.tif 000022
0005940984.tif 000023
0005940984.tif 000024
0005940984.tif 000025
0005940984.tif 000026
0005940984.tif 000027
0005940984.tif 000028
0005940984.tif 000029
0005940984.tif 000030
0005940984.tif 000031
0005940984.tif 000032
0005940984.tif 000033
0005940984.tif 000034
0005940984.tif 000035
0005940984.tif 000036
0005940984.tif 000037
0005940984.tif 000038
0005940984.tif 000039
0005940984.tif 000040
0005940984.tif 000041
0005940984.tif 000042
0005940984.tif 000043
0005940984.tif 000044
0005940984.tif 000045
0005940984.tif 000046
0005940984.tif 000047
0005940984.tif 000048
【０１０８】
好ましい実施態様では、本発明の有用な化合物は、１つまたは複数の以下の特性を備える：化合物は少なくとも１つのヒルトンデアセチラーゼを阻害することができる；化合物はＨＤＡＣ６を阻害することができる；化合物は選択的なＨＤＡＣ６の阻害剤である；化合物はＨＤＡＣ６のポリユビキチン結合ドメインに結合する；化合物は、癌細胞（特に、多発性骨髄腫細胞、非ホジキンリンパ腫（ＮＭＬ）細胞、乳癌細胞、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞）において、アポトーシスを誘導することができる；及び／又はアグリソーム形成を阻害することができる。
【０１０９】
いくつかの好ましい実施態様では、本発明の化合物は金属結合部分、好ましくは、ヒドロオキサメートのような亜鉛結合部位を含む。上記述べたように、いくつかのヒドロオキサメートは、ＨＤＡＣ６活性の有効な阻害剤である；理論によって拘束されることはないが、これらヒドロオキサメートの効力は、少なくとも部分的には、亜鉛に結合する化合物の能力によるものだと推察されている。好ましい実施態様は、本発明の化合物は、少なくとも一部分、又は一領域が、例えば、チューブリンデアセチラーゼ（ＴＤＡＣ）又はＨＤＡＣ、例えば、ＨＤＡＣ６を有する生物学的標的のアグリソームが関与する経路において、生物学的標的に選択性を与えることができることを含む。したがって、いくつかの好ましい実施態様においては、本発明の化合物は、分子の他の部分から離れて生物学的標的に結合するための亜鉛結合部位を備える。
【０１１０】
本発明はまた、化学式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容できるエステル、塩、又はプロドラッグを、医薬的に許容できる担体とともに含む医薬組成物を提供する。
【０１１１】
本発明の別の対象は、本明細書中の疾患や病気の治療に使用するための薬剤生産において、本明細書に記載したような化合物（例えば、本明細書のいずれかの化学式）の使用である。本発明の別の対象は、本明細書に記載したような化合物（例えば、本明細書のいずれかの化学式）の本明細書中の疾患や病気の治療への使用である。
【０１１２】
別の特徴として、本発明は、化学式Ｉの化合物の合成方法を提供する。本発明の化合物の合成は、以下の実施例に見出すことができる。
【０１１３】
別の実施態様は、本明細書に記載した反応のいずれか一つ又は組み合わせによって、本明細書のいずれかの化学式の化合物を製造する方法である。方法は、本明細書に記載した、一又は複数の中間体、又は化学試薬を使用することを含み得る。
【０１１４】
別の特徴は、明細書に記載されたいずれかの化学式の同位元素で標識された化合物である。そのような化合物は、一又は複数の、化合物に導入された放射性又は非放射性の同位元素(例えば、 ３Ｈ，２Ｈ，１４Ｃ，１３Ｃ，３５Ｓ，３２Ｐ，１２５Ｉ，及び１３１Ｉ）である。そのような化合物は、薬物代謝の研究や診断に治療応用と同様に有用である。
【０１１５】
本発明の化合物は、化合物の遊離塩基と医薬的に許容され得る無機又は有機酸との反応によって医薬的に許容できる酸の付加塩として調製できる。代わりに、本発明の化合物の医薬的に許容できる塩の付加塩は、化合物の遊離酸と医薬的に許容できる無機塩、又は有機塩との反応によって調製できる。
【０１１６】
あるいは、本発明の化合物の塩は、出発物質や中間体の塩を用いて調製できる。
【０１１７】
本発明の遊離酸や遊離塩基は、各々一致する付加塩の塩基又は付加塩の酸から調整できる。例えば、本発明の化合物の酸の付加塩は、適切な塩（例えば、水酸化アンモニウム溶液や、水酸化ナトリウムのような）で処理することによって、相当する遊離塩に変換し得る。本発明の化合物の塩の付加塩は、適切な酸（例えば、塩酸のような）で処理することによって、相当する遊離酸に変換し得る。
【０１１８】
本発明の化合物から派生するプロドラッグは、当業者に周知の方法（例えば、詳細は非特許文献３８）によって調整し得る。例えば、好適なプロドラッグは、適したカルバミル化剤（例えば、１，１‐アシルオキシアルキルカルバノクロリダート、パラ‐ニトロフェニルカルボナート等）と誘導体化していない本発明の化合物を反応させることにより調整し得る。
【０１１９】
本発明の化合物で保護されている誘導体は、当業者に周知の方法によって製造し得る。保護基の生成やその除去に適用できる技術の詳細な記載は、非特許文献３９や後続の版に見出される。
【０１２０】
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）として都合よく準備されるか、又は発明の工程の間に形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はメタノールのような有機溶媒を用いた水性／有機溶媒混合物から再結晶させることによって簡便に調製できる。
【０１２１】
本明細書の方法に有用な酸及び塩基は先行技術として知られている。酸触媒は、いかなる酸性の化学物質、自然界に存在する無機（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）又は有機（例えば、カンファースルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）の化学物質でよい。酸は化学反応を触媒、あるいは化学量論的に促進させるのに有効である。塩基は、いかないかなる塩基性の化学物質、自然界に存在する無機（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）又は有機（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）の化学物質でよい。塩基は化学反応を触媒、あるいは化学量論的に促進させるのに有効である。     
【０１２２】
さらに、本発明のいくつかの化合物は一又は複数の二重結合、一又は複数の非対称中心を有する。そのような化合物は、ラセミ化合物、ラセミ化合物の混合物、単一の光学異性体、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、並びにシス‐、又はトランス‐、又はＥ‐、Ｚ‐二重異性体、及び、（Ｒ）‐、（Ｓ）‐のように絶対立体化学の観点や、アミノ酸の（Ｄ）‐、又は（Ｌ）‐のように定義される他の立体異性体として存在し得る。これら化合物のすべてのそのような異性体は、本発明に明示的に含まれる。光学異性体は、それぞれの光学的に活性のある前駆物質から、上記記載の方法、又はラセミ化合物の混合物を分解することによって、製造される。分離は、分離剤存在かで、クロマトグラフィー、又は、結晶化を繰り返すことや、当業者に周知のこれら技術のいくつかの組み合わせによって、実施することができる。分離に関する更なる詳細は、非特許文献４０に見出すことができる。本発明の化合物はまた、複数の互変異性形を表していてもよく、その例示として、発明は、明細書に記載した化合物のすべての互変異性形を明示的に含む。明細書に記載した化合物が、オレフィン二重結合、又は、幾何学的非対称の他の中心を有し、特定しない限りは、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両者を含む。同様に、すべての互変異性形もまた、含まれることを意図されている。明細書に挙げるいずれの炭素‐炭素二重結合の構造も便宜的に選択され、本文中に断りのない限り、特定の構造を指定することを意図しているものではない；したがって、明細書にトランスとして便宜的に描かれている炭素−炭素二重結合はシス、又は任意の割合で２つが混合しているかもしれない。化合物のそのようなすべての異性体は明示的に本発明に含まれる。明細書に記載されている化合物のすべての結晶形は、本発明に明示的に含まれる。
【０１２３】
合成された化合物は反応混合物から分離され、さらに、カラムクロマロトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、又は再結晶化等の方法によって精製され得る。熟練した技術者が評価するように、明細書の分子式の化合物の合成のさらなる方法は、通常の当業者に明らかであろう。さらに、様々な合成工程は、順序を代えて、又は所望の化合物を得るために実施されてもよい。さらに、明細書に記載されている溶媒、温度、反応時間等は、単に説明のためであり、当業者は、反応条件の変化が、本発明の所望の化合物を生産できることを認識するであろう。明細書に記載された化合物の合成に有用な合成化学変換及び保護基の方法（保護及び脱保護）は、技術的に知られ、例えば、非特許文献４１〜４４及びこれらの後続の版等の記述が含まれる。
【０１２４】
本発明の化合物は、生物学的役割の選択性を増強するために、明細書に記載されているいずれかの合成方法によって、様々に機能を付加することによって、変更を加えてもよい。そのような変更は技術的に知られ、既知の生物学的な系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させること、経口による利用の増加、注射による投与を可能にするための溶解性の増加、代謝を変えること、及び、排出の速度を変えることを含む。
【０１２５】
本発明の化合物は、明細書に化学構造及び／又は化学名で定義されている。化合物が、化学構造と化学名によって言及され、化学構造と化学名が異なる場合には、化学構造が化合物の同一性を決定する。
【０１２６】
.明細書の変形のいずれかの定義による列挙されている化学基の記載は、変化をいずれかの単一の基として、又は様々に基を列挙し組み合わせで定義することを含む。変化する実施態様の記載は、実施態様は、いずれか一つの実施例か、又は他の実施態様、あるいはこれの部分との組み合わせであることを含む。
【０１２７】
［発明の方法］
一つの態様において、本発明は、化学式Ｉの化合物；
【化１３】
0005940984.tif 000049
【０１２８】
又はその医薬的に許容できる塩、エステル、又はプロドラッグを投与する方法を含む、対象における他のＨＤＡＣを上回って、ＨＤＡＣ６を選択的に阻害する方法を提供する；
ここで、
ＺはＮ又はＣＲ＊であり、ここでＲ＊は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである； 
環Ａは任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールである；
環Ｂは任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールである；
Ｒ１は、（ｉ）Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２，又はＳ（Ｏ）ｐであり、任意に置換されてもよく；又は
（ｉｉ）ＺがＣＲ＊のときは、Ｒ１は任意に置換された分岐アルキル、ＯＲ３、又はＮ（Ｒ３）（Ｒ３）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＨ又はチオアルコキシでもよく；
又は、環Ｂ及びＲ１はともに、各々に結合される原子によって任意に置換された複素環、又は、任意に置換されたヘテロアリールを形成してもよい；
又は、Ｒ＊及びＲ１はともに、各々に結合される原子によって任意に置換された炭素環、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成してもよい；
ＲはＨ又は任意に置換されたアルキル、又はＲ及び環Ａは、任意に置換された融合した二環式環基を形成するように結合されてもよい；
各Ｒ２は独立に、各々任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ３は独立に、各々任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
ｎは４、５、６、７又は８であり、
ｐは０、１、又は２である。
【０１２９】
一実施態様では、化学式Ｉの化合物は選択的にＨＤＡＣ６に５〜１０００倍の選択性を有する。いくつかの実施態様では、選択性はＨＤＡＣ６に１０〜５００倍である。
【０１３０】
別の実施態様では、化学式Ｉの化合物は、実施例５に記載された試験では、およそ5〜１０００７倍のＨＤＡＣ６に対する選択性を有する。いくつかの実施態様ではＨＤＡＣ６に対する選択性は１０〜５００倍である。
【０１３１】
別の態様では、本発明は、化学式Ｉの化合物；
【化１４】
0005940984.tif 000050
【０１３２】
又は、その医薬的に許容できる塩、エステル、又はプロドラッグを対象に投与することを含む対象のＨＤＡＣ−６によって介在される疾患の治療方法を提供する；
ここで、
ＺはＮ又はＣＲ＊であり、ここでＲ＊は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである； 
環Ａは任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールである；
環Ｂは任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールである；
Ｒ１は、（ｉ）Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２，又はＳ（Ｏ）ｐであり、任意に置換されてもよく；又は
（ｉｉ）ＺがＣＲ＊のときは、Ｒ１は任意に置換された分岐アルキル、ＯＲ３、又はＮ（Ｒ３）（Ｒ３）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＨ又はチオアルコキシでもよく；
又は、環Ｂ及びＲ１はともに、各々に結合される原子によって任意に置換された複素環、又は、任意に置換されたヘテロアリールを形成してもよい；
又は、Ｒ＊及びＲ１はともに、各々に結合される原子によって任意に置換された炭素環、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成してもよい；
ＲはＨ又は任意に置換されたアルキル、又はＲ及び環Ａは、任意に置換された融合した二環式環基を形成するように結合されてもよい；
各Ｒ２は独立に、各々任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ３は独立に、各々任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
ｎは４、５、６、７又は８であり、
ｐは０、１、又は２である。
【０１３３】
一つの実施態様では、疾病は癌、又は増殖疾患である。
【０１３４】
さらに別の実施態様では、疾患は肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、膵癌、脳腫瘍、腎癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨肉腫、胃癌、乳癌、膵癌、神経膠腫、膠芽腫、肝細胞癌、乳頭型腎癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫及び固形腫瘍である。
【０１３５】
さらに別の実施態様では、癌は多発性骨髄腫である。
【０１３６】
別の実施態様では、疾患は、ウイルソン病、脊髄小脳変性症、プリオン病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アミロイドーシス、アルツハイマー病、アレキサンダー病、アルコール性肝疾患、膵嚢胞線維症、ピック病、脊髄性筋萎縮症又はレビー小体型認知症である。
【０１３７】
いくつかの実施態様では、疾患は関節リウマチ、変形性関節症；リウマチ性脊椎炎；乾癬；虚血再灌流障害；炎症性大腸炎；慢性炎症性肺疾患、湿疹、喘息、虚血再灌流障害、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、乾癬性関節炎、感染性関節炎、進行性慢性関節炎、変形関節炎、変形性関節炎、外傷性関節炎、痛風性関節炎、ライター症候群、多発性軟骨炎、急性滑膜炎及び脊椎炎、糸球体腎炎、溶血性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少症、好中球減少症、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病、同種移植拒絶反応、慢性甲状腺炎、グレーブス病、強皮症、糖尿病、活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、日焼け、慢性腎不全、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、サルコイドーシス、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎、結膜炎、角結膜炎、中耳炎、歯周病、間質性肺線維症、喘息、気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、じん肺、呼吸不全症候群、肺気腫、肺線維症、珪肺又は慢性炎症性肺疾患である。
【０１３８】
他の対象において、本発明は、多発性骨髄腫に罹患している、又は感受性のある対象に、化学式１の化合物；
【化１５】
0005940984.tif 000051
【０１３９】
又は、その医薬的に許容できる塩、エステル、又はプロドラッグを必要な対象に治療に効果的な量を投与することを含む方法であって、
ここで、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ＊であり、ここでＲ＊は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである； 
環Ａは任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールである；
環Ｂは任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールである；
Ｒ１は、（ｉ）Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２，又はＳ（Ｏ）ｐであり、任意に置換されてもよく；又は
（ｉｉ）ＺがＣＲ＊のときは、Ｒ１は任意に置換された分岐アルキル、ＯＲ３、又はＮ（Ｒ３）（Ｒ３）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＨ又はチオアルコキシでもよく；
又は、環Ｂ及びＲ１はともに、各々に結合される原子によって任意に置換された複素環、又は、任意に置換されたヘテロアリールを形成してもよい；
又は、Ｒ＊及びＲ１はともに、各々に結合される原子によって任意に置換された炭素環、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成してもよい；
ＲはＨ又は任意に置換されたアルキル、又はＲ及び環Ａは、任意に置換された融合した二環式環基を形成するように結合されてもよい；
各Ｒ２は独立に、各々任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ３は独立に、各々任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
ｎは４、５、６、７又は８であり、
ｐは０、１、又は２であり、
多発性骨髄腫に罹患している、又は感受性のある対象を治療する方法である。
【０１４０】
多様な実施様態では、本発明は対象者に対し1剤以上の化学療法薬、放射線薬、ホルモン薬、生物製剤又は抗炎症薬の併用投与をさらに含む方法を提供する。
【０１４１】
さらに別の実施態様では、前記化学療法薬はタモキシフェン、トラスツズマブ、ラロキシフェン、ドキソルビシン、フルオロウラシル／５‐ＦＵ、パミドロン酸二ナトリウム、アナストロゾール、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、レトロゾール、トレミフェン、フルベストラント、フルオキシメステロン、トラスツズマブ、メトトレキサート、酢酸メゲストロール、ドセタキセル、パクリタキセル、テストラクトン、アジリジン、ビンブラスチン、カペシタビン、酢酸ゴセレリン、ゾレドロン酸、タキソール、ビンブラスチン又はビンクリスチンである。
【０１４２】
別の実施態様では、本発明の前記対象はヒトである。
【０１４３】
別の態様では、１又は複数の化学式１の化合物；
【化１６】
0005940984.tif 000052
【０１４４】
又は、その医薬的に許容できる塩、エステル、又はプロドラッグから選択されるＨＤＡＣ活性を阻害することができる化合物を含むキットであって、
ここで、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ＊であり、ここでＲ＊は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである； 
環Ａは任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールである；
環Ｂは任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールである；
Ｒ１は、（ｉ）Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２，又はＳ（Ｏ）ｐであり、任意に置換されてもよく；又は
（ｉｉ）ＺがＣＲ＊のときは、Ｒ１は任意に置換された分岐アルキル、ＯＲ３、又はＮ（Ｒ３）（Ｒ３）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＨ又はチオアルコキシでもよく；
又は、環Ｂ及びＲ１はともに、各々に結合される原子によって任意に置換された複素環、又は、任意に置換されたヘテロアリールを形成してもよい；
又は、Ｒ＊及びＲ１はともに、各々に結合される原子によって任意に置換された炭素環、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成してもよい；
ＲはＨ又は任意に置換されたアルキル、又はＲ及び環Ａは、任意に置換された融合した二環式環基を形成するように結合されてもよい；
各Ｒ２は独立に、各々任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ３は独立に、各々任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
ｎは４、５、６、７又は８であり、
ｐは０、１、又は２であり、
多発性骨髄腫を治療する方法のための使用説明書を含む。
【０１４５】
上記議論のように、本発明は多様な疾患の治療に有効な化合物を提供する。
【０１４６】
ある実施態様では、本発明の前記化合物はヒストン又はチューブリンの阻害剤として有用であり、したがって抗癌剤として有用であるし、したがって腫瘍の細胞死に影響するか、あるいは腫瘍細胞の増殖を阻害することにより癌の治療に有用である可能性がある。
【０１４７】
ある例示的な実施態様では、上記発明の抗癌剤は癌及びその他の増殖性疾患の治療に有用であり、前記疾患はこれに限定されるものではないが、乳癌、子宮頸癌、結腸及び直腸癌、白血病、肺癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌及び胃癌等を含む。
【０１４８】
一実施態様では、本発明の上記抗癌剤は白血病細胞及び黒色腫細胞に対して活性があり、したがって白血病（例えば、骨髄性、リンパ球性、骨髄球性及びリンパ芽球性白血病）及び悪性黒色腫の治療に有用である。
【０１４９】
ある実施態様では、上記化合物は多発性骨髄腫の治療に有用である。
【０１５０】
本発明の上記化合物は炎症性疾患、免疫疾患及び自己免疫疾患の治療又は防止に特に有効であるが、それらには、関節リウマチ、変形性関節症などの関節炎症状に限らず、リウマチ性脊椎炎、乾癬、リウマチ性脊椎炎；乾癬；虚血再灌流障害；炎症性大腸炎；慢性炎症性肺疾患、湿疹、喘息、虚血再灌流障害、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、乾癬性関節炎、感染性関節炎、進行性慢性関節炎、変形関節炎、変形性関節炎、外傷性関節炎、痛風性関節炎、ライター症候群、多発性軟骨炎、急性滑膜炎及び脊椎炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を有する又はない）、自己免疫性血液系疾患（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少症、好中球減少症）、自己免疫性胃炎及び自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、移植片対宿主病、同種移植拒絶反応、慢性甲状腺炎、グレーブス病、強皮症、糖尿病、活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、日焼け、慢性腎不全、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、サルコイドーシス、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎、結膜炎、角結膜炎、中耳炎、歯周病、間質性肺線維症、喘息、気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、じん肺、呼吸不全症候群、肺気腫、肺線維症、珪肺、慢性炎症性肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患）及びその他の起動の炎症性又は閉塞性疾患を含む。
【０１５１】
さらに、上記発明化合物は原虫感染の治療にも有用である可能性がある。
【０１５２】
上記発明化合物は、異常なタンパク質の異化作用、例えば、タンパク質分解障害、に関連する疾患、変性タンパク質に関連する障害及びタンパク質沈着障害に関連する疾患の治療にも有用である。
【０１５３】
ある実施態様では、上記化合物はタンパク質沈着障害、ウイルソン病、脊髄小脳変性症、プリオン病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、アミロイドーシス、アルツハイマー病、アレキサンダー病、アルコール性肝疾患、膵嚢胞線維症、ピック病及びレビー小体型認知症の治療に有用である。
【０１５４】
ある例示的な実施態様では、上記化合物はヒストン脱アセチル化活性に関連する障害に対して有用である。
【０１５５】
例示的な一実施態様では、上記化合物はチューブリン脱アセチル化活性に関連する障害に対して有用である。
【０１５６】
治療及び防止が可能な神経変性疾患には、数あるなかでも、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、外傷性神経変性疾患、ハンチントン病又は舞踏病、老年性認知症、記憶障害、血管性認知症、脳虚血（脳卒中）及び頭蓋及び延髄の外傷に関連する病変がある。
【０１５７】
明細書に記載されている方法は、対象は特定の治療が必要だと認められるものを含んでいる。そのような治療の必要な対象の同定は、対象、又は医療専門家の判断、
主観的（例えば、意見）又は客観的（例えば、テスト、又は診断方法によって作成可能もの）であり得る。
【０１５８】
上述のように、本発明の化合物はＨＤＡＣ６の選択的阻害剤であり、そのため、ヒストンデアセチラーゼによる変調された疾患の治療に有効である。上記で議論したように、本発明の化合物はチューブリンデアセチラーゼの選択的阻害剤であり、そのため、チューブリンデアセチラーゼによる変調された疾患の治療に有効である。例えば、本発明の化合物は癌（例えば、乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫等）の治療に有効である。したがって、また別の態様では、本発明の治療方法によれば、癌細胞と明細書に記載の化合物又は組成物との接触により、癌細胞は死滅され、又は、その成長が阻害される。
【０１５９】
したがって、本発明の別の実施態様では、明細書に記載されたように、必要とする対象に本発明の化合物（例えば、明細書のいずれかの 処方）の治療的有効量を投与することを含む、癌の治療方法が提供される。いくつかの実施態様では、対象はそのような治療が必要であると同定されている。いくつかの実施態様では、発明の化合物の治療的有効量、又は発明の化合物を含む医薬組成物を必要とする対象に投与すること、所望の結果を達成するのに必要な量と時間とを含む、癌の治療方法が提供される。本発明のいくつかの実施態様では、発明の化合物、又は医薬組成物の「治療的有効量」は、癌細胞の死滅、又は成長阻害に有効な量である。化合物及び組成物は、本発明の方法によって、癌細胞の死滅、又は成長阻害に有効ないかなる量、及びいかなる経路によって投与されてもよい。したがって、「癌細胞の死滅、又は成長阻害の有効量」との表現は、明細書では癌細胞を死滅させるために、又は成長を阻害させるために十分な薬剤の量をいう。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び対象の一般的状態、感染の重篤度、特定の抗癌剤、投与方法等によって異なるであろう。
【０１６０】
いくつかの実施態様では、上記方法は治療的に有効な量の本化合物又はその医薬的に許容される誘導体を対象（ヒト又は動物を含むが、限定はされない）に投与することを含む。ある実施態様では、上記発明化合物は癌（膠芽腫、神経芽細胞腫、乳癌、子宮頸癌、結腸及び直腸癌、白血病（例えば、ＣＭＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＡＬＬ）、リンパ腫、肺癌（小細胞肺癌を含むが、限定はされない）、悪性黒色腫及び／又は皮膚癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌及び胃癌、膀胱癌、子宮癌、腎癌、精巣癌、胃癌、脳腫瘍、肝癌、又は食道癌）の治療に有用である。
【０１６１】
ある実施態様では、上記発明の抗癌剤は癌及びその他の増殖性障害の治療に有効であり、それらには、少数を列挙すると、子宮頸癌、結腸及び直腸癌、白血病、肺癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、腎癌、前立腺癌及び胃癌を含むが、限定はされない。ある実施態様では、上記発明の抗癌剤は白血病細胞及び黒色腫細胞に対する活性があり、したがって白血病（例えば、骨髄性、リンパ球性、骨髄球性及びリンパ芽球性白血病）及び悪性黒色腫の治療に有用である。他の実施態様において、上記抗癌剤は、固形腫瘍に対して活性を有する。
【０１６２】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は形質細胞の悪性腫瘍であり、従来治療（非特許文献４５）ならびに高用量療法及び幹細胞移植（非特許文献４６）によっても依然として不治である。ＭＭ細胞に加えて骨髄（ＢＭ）微小環境を標的とし、従来薬に対する耐性を克服することができる新薬が最近開発されている（非特許文献４７）。例えば、プロテアソーム阻害薬のボルテゾミブ（前ＰＳ‐３４１）はヒトＭＭ細胞株及び患者より採取した新鮮なＭＭ細胞において抗腫瘍活性を誘導するが（非特許文献４７、非特許文献２３、非特許文献４８〜非特許文献５４）、その活性は、ｃ‐Ｊｕｎ  ＮＨ２‐ｔｅｒｍｉｎａｌキナーゼ（ＪＮＫ）（ストレス活性化タンパク質キナーゼとしても知られている）及びカスパーゼの活性化とそれに続くアポトーシスが関連している（非特許文献２３、非特許文献４８、非特許文献５２）。ボルテゾミブは接着分子（ＩＣＡＭ‐Ｉ及びＶＣＡＭ‐Ｉ）の発現を抑制し、ＭＭ細胞が骨髄間質細胞（ＢＭＳＣ）に接着することも阻害する（非特許文献５５）；また、ボルテゾミブは、ＤＮＡ‐タンパク質キナーゼの触媒サブユニットとａｔａｘｉａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  ｍｕｔａｔｅｄの分解を誘導することから、ＤＮＡ修復も阻害することが示唆されている。ＩＬ‐６もＭＭ細胞のＢＭＳＣへの接着もボルテゾミブが誘導するアポトーシスから保護しない。いかなる科学理論にも拘束されることを望まないが、ボルテゾミブは従来の化学療法薬とくにＤＮＡ損傷薬に対するＭＭ細胞の感受性を増強し、抵抗性を克服することができる（非特許文献５０）。上記を支持することには、難治性再発ＭＭ症例２０２例に対するボルテゾミブ療法の第ＩＩ相試験において完全寛解及びほぼ完全寛解１０％を含む寛解率が３５％であった（非特許文献５０）。しかしながら、患者の６５％がに効果がなかった。熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）‐２７はボルテゾミブ耐性に介在しているが、逆に、ｈｓｐ‐２７のアンチセンス、ｐ３８  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ（ＭＡＰＫ）のｓｉＲＮＡ又はｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤でｈｓｐ‐２７の発現を抑制すると、ＭＭ細胞のボルテゾミブに対する感受性が回復することができる（非特許文献５１、非特許文献５４）。
【０１６３】
ある実施態様では、上記発明化合物は血管形成及びステント挿入により外傷を受けた血管の再狭窄の防止における用途も見出している。例えば、本発明の上記化合物は、チューブ、シャント、カテーテル、人工インプラント、ペースメーカーなどの電気インプラント等の移植する医療機器、及び特にバルーン拡張型ステントを含む動脈又は静脈ステントのコーティングとして有用になると考えられる。ある実施態様では、上記発明の化合物は移植用医療機器に結合させる可能性があり、又は移植用機器の表面に受動的に吸収させる可能性がある。別の実施態様では、上記発明化合物は、ステント、縫合糸、留置カテーテル、プロテーゼ及び類似物などの手術又は医療用の機器又はインプラントの内部に含まれるように、またはそこから放出されるように処方される可能性がある。したがって、いかなる科学理論にも拘束されることを望まないが、抗増殖効果を有する上記発明の化合物は、とりわけ再狭窄の防止又は再狭窄率の低下のために、ステント被膜剤として、及び／又はステント内薬物送達装置において使用することが可能である。被覆されたステント可能な装置の適切なコーティング及び一般的な準備は（特許文献１〜３）に記載されており；各々を参照することによって本命最初に組み込まれる。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロンラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニル酢酸、及びこれらの混合のような生態適合性ポリマー物質である。コーティングは、任意に、フルオロシラン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質、又は組成の制御放出特徴が開示されている組み合わせの好適なトップコートによって、さらに被覆されてもよい。再狭窄防止のためのステント被覆及び／又は局部ステント薬剤輸送に関する様々な組成及び方法に関しては、当技術分野で周知である（例えば、特許文献４〜１５参照、各文献は参照によって、本明細書に完全に組み込まれる）。例えば、ステントは、ポリマー薬剤溶液にステントを浸漬すること、又はそのような溶液をステントにスプレーすることにより、ステント薬剤複合体を被覆してもよい。いくつかの実施態様において、インプラント可能な装置のための好適な材料には、生態適合性及び非毒性材料を含み、ニッケル‐チタン合金、スチールのような金属、又は、生態適合性ポリマー、ヒドロゲル、ポリウレタン、ポリエチレン、エチレンビニル酢酸共重合体等から選択されてもよい。いくつかの実施態様においては、本発明の化合物は、血管形成術用バルーンに続く動脈又は静脈挿入のためのステントに被覆される。
【０１６４】
本発明の化合物、又はその医薬的に許容できる組成物は、人工装具、人工弁、移植血管、ステント、及びカテーテルのような、インプラント可能な医療装置に被覆するための組成にもまた組み込まれてもよい。本発明の別の実施態様によれば、一般的に上記記載の本発明の化合物を含むインプラント可能な装置の被覆のための組成物、インプラント可能な装置の被覆のための好適な担体を含む。さらなる別の態様において、本発明は、一般的に上記記載の本発明の化合物を含む組成物、及び前記インプラント可能な装置の被覆のための好適な担体で被覆されたインプラント可能な装置を含む。
【０１６５】
本発明の他の実施態様は、ステントを挿入する経路、ステントが備える一般的な管状構造を含む生体経路の内腔を拡張するための、構造の表面に、経路が拡張するような本発明の化合物、又は組成物とともに被覆される（又は放出されるように適用される）方法を提供する。いくつかの実施態様においては、生体経路の内腔は、胆管、胃腸、食道、気管／気管支、尿道、及び／又は血管の閉塞を除去するための拡張である。
【０１６６】
いくつかの実施態様では、本発明は対象をヒトとする明細書中に記載されたいずれかの疾患の治療方法を提供する。
【０１６７】
前述によれば、本発明は、さらに、そのような治療を必要とする対象の上記いずれかの疾病や疾患の予防、又は治療のための方法を提供する。前記方法は、前記対象に本発明の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を治療に効果的な量投与することを含む。上記使用のいずれにも、必要とされる投与量は、投与方法、治療される特定の状態、所望される効果に依存するであろう。
【０１６８】
［医薬組成物］
別の態様では、本発明は化学式Ｉ、又は医薬的に許容えきるエステル、塩、又はプロドラッグとともに医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１６９】
本発明の組成物は、医薬組成物として、いずれかの慣用経路、特に、経腸、例えば、経口、例えば、錠剤、又はカプセル、又は非経口で、例えば、注射可能な溶液又は懸濁液の形態、局所的に、例えば、乳液、ゲル、軟膏、又はクリームの形態、鼻の、又は座薬の形態で投与され得る。医薬的な組成物は、本発明の化合物を遊離の形態で、又は、少なくとも一つの医薬的に許容できる担体とともに医薬的に許容できる塩の形態で含み、又は、希釈は、混合、粉砕、又は被覆方法による慣用の方法で製造し得る。例えば、経口組成物は、錠剤、又はゼラチンカプセルとして、活性のある成分を、以下の物質ともに含み得る；ａ）希釈剤、例えば、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／又はグリシン；ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩、又はカルシウム塩、及び／又はポリエチレングリコール； 錠剤のためには、またｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウム・アルミニウム、でん粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン；所望の場合にはｄ）崩壊剤、例えば、でん粉、寒天、アルギン酸、又はそのナトリウム塩、又は発泡性混合物、及び／又はｅ）吸収剤、色素、香料、及び甘味剤。注射可能な組成物としては、水性等張溶液、又は懸濁液とすることができ、座薬は、脂質乳液、又は懸濁液として調製し得る。組成物は、殺菌され、及び／又は、保存剤、安定剤、保湿剤のような補助剤、又は、乳化剤、液化剤、浸透圧調整のための塩、及び／又は緩衝液を含み得る。さらに、それらはまた、他の治療的に価値あのある物質を含んでもよい。経皮適用に好適な処方は効果的な量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通して移行するのを補助する吸収可能な医薬的に許容できる溶剤を含む。例えば、経皮的な装置は、裏張り、任意に担体を含む化合物を備えた容器、任意に長期間調節され、一定の割合で宿主の皮膚に化合物を移送するための割合を調節するバリア、及び皮膚に装置を固定する手段を含む帯具である。経皮処方の基質もまた用いられてもよい。典型的な適用、例えば、皮膚及び眼に好適な処方は、当技術周知の水溶液、軟膏、クリーム、又はゲルである。それらには、溶解剤、安定剤、等張化増強剤、緩衝液、保存剤をを含んでもよい。
【０１７０】
本発明の化合物は、一又は複数の治療剤との組み合わせ（医薬的組み合わせ）で治療に効果的な量投与することができる。例えば、相乗効果が他の抗増殖薬、他の抗癌剤、免疫調節薬、又は抗炎症薬と生じ得る。本発明の化合物は他の治療と同時に投与される場合には、ともに投与される化合物の用量は、もちろん使用される薬剤の種類、使用される薬剤の特性、治療される状態等に依存する。
【０１７１】
併用療法は、対象化合物にさらに他の生物学的に活性成分（これに限定されるものではないが、第２の、及び異なる抗腫瘍薬等）の投与、及び非薬剤治療（これに限られるものではないが、手術又は放射線療法等）を含む。例えば、本発明の化合物は、他の医薬的に活性な化合物、好ましくは、本発明の化合物の効果を増強することができる化合物の組み合わせとして使用され得る。本発明の化合物は、同時に（単一の製剤、又は別の製剤として）、又は、他の薬剤療法に連続して投与することができる。一般的に、併用療法は、１サイクル、又は治療過程の間に２又は複数の薬剤を投与することを想定する。
【０１７２】
いくつかの実施態様では、これら組み合わせは任意にさらに一又は複数の付加的な治療薬剤を含む。代わりに、本発明の化合物は、それが必要な患者に、一又は複数の治療薬の投与と組み合わせて、投与することができる。例えば、連帯投与のための付加的な治療薬、又は、本発明の化合物の医薬組成物の含有物は、化学療法薬、又は、原虫感染及び／又は細胞の異常増殖に付随するいかなる疾患の使用の最終的な承認を得る医薬品局（the Food and Drug Administration）に承認されている薬剤のいずれか１つでよい。いくつかの実施態様において、付加的な治療薬は、明細書中により詳細に議論されている抗癌剤である。いくつかの実施態様では、本発明の組成物は、原虫感染の治療のために有用である。癌、又はタンパク質分解疾患の治療には、本発明の化合物は、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、Ｒｌ１５７７７ＦＴＩ，ＭＧ１３２，ＮＰＩ−００５２等）と組み合わせてよい。癌、又はタンパク質分解疾患の治療には、本発明の化合物は、タンパク質分解阻害剤（例えば、別の発明の化合物、ツバシン様化合物、ボルテゾミブ、Ｒｌ１５７７７ＦＴＩ，ＭＧｌ３２，ＮＰＩ−００５２，ＳＡＨＡ，１６６Ｈｏ−ＤＯＴＭＰ，三酸化ヒ素，１７−ＡＡＧ，ＭＧ１３２等）と組み合わせてよい。
【０１７３】
本発明の化合物及び医薬組成物は、併用療法に使用され得ることも理解されるであろう。ここで、併用療法は、化合物及び医薬組成物を、同時に、又は先立って、又は連続的に、一又は複数の他の所望の治療薬、又は医学療法とともに投与することである。併用療法に使用する治療（薬物療法、又は治療）の特定の組み合わせは、所望される薬物療法及び／又は治療と達成される所望の治療効果との適合性が考慮されるであろう。使用される薬物療法は、同一の疾患のために所望の効果を達成されてもよく（例えば、発明の化合物は別の抗癌剤と同時に投与してもよい）、又は異なる効果を達成されてもよい（例えば、副作用の調節）ことも理解されるであろう。
【０１７４】
本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容できる局所製剤を包含する。ここで用いる用語「医薬的に許容できる局所製剤」は、上皮への処方の適用による、本発明の化合物の経皮適用のために医薬的に好ましい、いかなる処方をも意味する。いくつかの実施態様は、局所製剤は担体システムを含む。医薬的に効果的な担体は、これに限定されるものではないが、溶媒（例えば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、乳液、軟膏、オイル、膏薬、リポソーム、パウダー、エマルション、マイクロエマルション、及び緩衝液（例えば、等張、又は緩衝液）、又は、経皮的な投与の薬剤として技術分野で周知の他の担体を含む。周知の担体のより完全な網羅は技術分野において標準的な参考文献、例えば、非特許文献５６、５７により与えられ、その開示は、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。いくつかの実施態様において、本発明の局所製剤は、賦形剤を含んでもよい。当技術分野に周知のいかなる医薬的に許容できる賦形剤は、発明の医薬的に許容できる局所製剤の調整に用いられてよい。発明の局所製剤に含まれ得る賦形剤の例としては、これに限定されるものではないが、保存料、抗酸化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、緩衝剤、溶解剤、他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤、及び推進薬、及び／又は本発明の化合物と組み合わせて用いる付加的な治療薬を含めることができる。好適な保存料は、これに限定されるものではないが、アルコール、有機酸、パラベン、及びフェノールが含まれる。好適な抗酸化剤は、これに限定されるものではないが、アスコルビン酸及びそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェノール、及びＥＤＴＡ等のキレート剤、及びクエン酸が含まれる。好適な保湿剤は、これに限定されるものではないが、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、及びプロピレングリコールが含まれる。本発明の使用に好適な緩衝剤は、これに限定されるものではないが、クエン酸、塩酸、乳酸緩衝液が含まれる。好適な溶解剤は、これに限定されるものではないが、第４級塩化アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチン及びポリソルベートを含む。本発明の局所製剤に使用され得る好適な皮膚保護剤は、これに限定されるものではないが、ビタミンＥ、オイル、アラトイン（allatoin）、ジメチコン、グリセリン、ワセリン、及び酸化亜鉛を含む。
【０１７５】
いくつかの実施例において、本発明の医薬的に許容できる局所製剤は、少なくとも一つの本発明の化合物と浸透促進剤を含む。局所製剤の選択は、治療される条件、本発明の化合物、及び存在する他の賦形剤の物理化学的特性、製剤の安定性、製造装置の入手可能性、及び費用の制限を含むいくつかの要因に依存するであろう。ここで用いられる用語「浸透促進剤」は、角質層を通して、上皮、又は真皮、好ましくはほとんど全身に吸収されることなく、移送され得る医薬的に活性のある化合物の薬剤を意味する。広い範囲の化合物は、皮膚を通して薬剤の浸透性の割合を増強する効果として評価されている。例えば、非特許文献５８では、様々な皮膚浸透促進剤の使用及び試験を調査している、及び非特許文献５９参照。いくつかの例示的な実施態様では、本発明の浸透剤の使用は、これに限定されるものではないが、トリグリセリド（例えば、大豆油）、組成物（例えば、アロエゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクトリフェニルポリエチレングリコール（octolyphenylpolyethylene glycol）、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ‐デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、イソプロピルミリスチン酸、メチルラウリン酸、グリセロールモノオレアート、及びプロピレングリコールモノオレアート）及びＮ−メチルピロリジンを含む。
【０１７６】
いくつかの実施態様では、組成物は軟膏、ペースト、クリーム、乳液、ゲル、パウダー、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチの形態でよい。いくつかの例示的な実施態様では、本発明による組成物の製剤は、クリームであり、さらにステアリン酸、パルミチン酸オレイン酸、パルミト‐オレイン酸、セチルアルコール又はオレイルアルコールのような飽和、又は不飽和脂肪酸が含まれてもよく、中でもステアリン酸が特に好ましい。本発明のクリームは、非イオン界面活性剤、例えば、ステアリン酸ポリオキシ４０を含んでもよい。いくつかの実施態様では、活性のある成分は滅菌条件下で、医薬的に許容できる担体と必要とされる保存剤、又は必要とされるときには緩衝剤と混合される。眼科溶剤、点耳薬、及び点眼薬は、また、本発明の範囲であると考えられる。さらに、本発明は、身体に化合物を調節して移送する利点を付加する経皮用貼賦剤の使用も考慮する。当該剤形は、適切な媒体に化合物を溶解、調剤することにより製造される。上記で論じたように、浸透促進剤は、皮膚を通して化合物の流れを増加するためにもまた使用されることができる。速度は、速度を調節する膜の提供、又はポリマー基質やゲルに化合物を分散させることにより、調節され得る。
【０１７７】
本発明の化合物及び医薬組成物は併用療法で処方し実施することが可能であると理解される。つまり、本発明の化合物及び医薬組成物は他の希望する一つ以上の治療法又は医療処置と同時に、前に、後に、処方あるいは投与することが可能である。併用レジメンで実施する特定の療法（治療法又は医療処置）の組み合わせでは、希望した治療法及び／または医療処置の両立性と希望した治療効果が達成されることが考慮される。また、実施される治療法は同じ障害に対して望まれる効果を達成する可能性があるし（例えば、上記発明化合物は、別の免疫調節約、抗癌剤又は乾癬の治療に有用な薬剤と同時に投与される可能性がある）、又は異なる効果（例えば、副作用のコントロール）を達成する可能性もあることが理解される。
【０１７８】
例えば、本発明の上記発明化合物と併用して使用する可能性のある他の治療法又は抗癌剤には、外科手術、放射線療法（少数ではあるが例を挙げると、ガンマ線照射、中性子線療法、電子線療法、陽子線治療、近接照射療法及び放射性同位体全身投与）、内分泌療法、生物学的反応修飾薬（少数を列挙すると、インターフェロン、インターロイキン、抗体、アプタマー、ｓｉＲＮＡ、オリゴヌクレオチド、酵素、イオンチャンネル及び受容体の阻害薬又は活性化薬）、温熱療法及び凍結療法、副作用を弱める薬剤（例えば、制吐薬）及びその他の承認された化学療法薬を含み、化学療法薬には、少数を列挙すると、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、ホスファミド）、抗代謝薬（例えば、メトトレキサート）、プリン拮抗薬及びピリミジン拮抗薬（例えば、６‐メルカプトプリン、５‐フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）、紡錘体毒（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（例えば、アスパラギナーゼ）及びホルモン（例えば、タモキシフェン、ロイプロリド、フルタナミド及びメゲステロール）があるが、これに限定されない。さらに最新の癌治療の包括的な議論は、非特許文献６０を見ること、引用することでここに全内容を組み入れた。また、医薬品局（the Food and Drug Administration、ＦＤＡ）が承認した腫瘍薬のリストはthe National Cancer Institute (CNI) のウェブサイト(www.nci.nih.gov)及びthe Food and Drug Administration (FDA) のウェブサイト(www.fda.gov/cder/cancer/dmglistfrarne)を参照のこと。
【０１７９】
いくつかの実施態様において、本発明の医薬組成物はさらに一又は複数の付加的な治療活性成分（例えば、化学療法薬、及び／又は苦痛緩和剤）を含む。本発明の目的において、用語「苦痛緩和剤（palliative）」は、疾患及び／又は治療レジメンの副作用の症状を軽減するが、治療ではないことに焦点をおいた処置をいう。例えば、苦痛緩和剤治療は、鎮痛剤、制吐薬、非ピリン薬剤、及び抗吐き気薬（anti-sickness drugs）を包含する。さらに、化学療法、放射性治療、及び手術が、すべて苦痛緩和的に用いられ得る（つまり、治癒することなく、症状を軽減する；例えば、癌を縮小する、苦痛、出血、痛み及び癌の他の症状）。
【０１８０】
本化合物及び組成物は、ホルモン、及びステロイド抗炎症剤、例えば、これに限定されるものではないが、エストラジオール、結合型エストロゲン（例えば、ＰＲＥＭＡＲＩＮ，ＰＲＥＭＰＲＯ，及びＰＲＥＭＰＨＡＳＥ）、１７βエストラジオール、サケカルシトニン、レボチロキシン、デキサメタゾン、メドロキシプロゲステロン、プレドニゾン、コルチゾン、フルニソリド、及びヒドロコルチゾン；非ステロイド抗炎症剤には、これに限定されるものではないが、例えば、トラマドール、フェンタニル、メタミゾール、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナブメトン、ケトロラック、トロメタミン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、アスピリン、及びアセトアミノフェン；抗ＴＮＦ−α抗体には、インフリキシマブ(ＲＥＭＩＣＡＤＥＴＭ)及びエタネルセプト(ＥＮＢＲＥＬＴＭ)と、併用投与することができる。
【０１８１】
本発明の医薬組成物には、治療に有効な量の本発明の化合物が、一又は複数の医薬的に許容できる担体とともに処方され含まれる。本明細書に使用される用語「医薬的に許容できる担体」は、非毒性、不活性固体、半固体、又は、液体充填剤、希釈剤、封入材料、又はいかなる種類の補助剤を意味する。本発明の医薬組成物は、ヒト及び他の動物に経口、経腸、非経口で、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（パウダー、軟膏、又は点滴剤として）、口腔に、又は経口又は鼻のスプレーとして投与され得る。
【０１８２】
経口投与による 液体調剤の形態は、医薬的に許容できる、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤を含む。さらに、活性成分を付加し、液体調剤の形態は当技術分野で一般的に用いられている不活性な希釈剤、例えば、水、又は他の溶媒、溶解剤、及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、トウゴマ、及びゴマの油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物を含んでよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤、甘味、風味、及び香料を含むことができる。
【０１８３】
注射用製剤には、例えば、無菌の注射用水溶液、又は油性懸濁液が、周知の技術により、適切な分散、又は湿潤剤、及び懸濁剤を用いて調剤されてよい。無菌の注射用製剤は、また、非毒性、非経口で許容できる希釈剤、又は、例えば、１，３−ブタンジオール溶解剤中の無菌の注射用水溶液、懸濁液、又はエマルションであってよい。許容できる担体及び溶剤の中で、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張の塩化ナトリウム水溶液が使用されてよい。この目的のために、合成のモノ‐又はジグリセリドを含むどのような無菌の固定油が使用できる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射製剤に使用される。
【０１８４】
薬剤の効果を引き延ばすために、皮下、又は筋内注射から薬剤の吸収を遅くすることはしばしば望まれる。これは、水に溶解性の低い結晶質、又は非結晶質材料の懸濁液を用いることいよって達成されるかもしれない。薬剤の吸収速度は、したがって、溶解速度、同様に結晶の大きさ及び結晶の形態に依存するかもしれない。代わりに、非経口投与された薬剤形態の遅延した吸収は、オイル担体に薬剤を溶解、又は懸濁することにより達成される。
【０１８５】
直腸、又は膣内投与の組成物は好ましくは座薬であり、本発明の化合物を、ココアバター、ポリエチレングリコールのような適切な刺激性のない賦形剤又は担体、又は、気温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸又は膣腔内では溶解し、活性な化合物を放出する座薬ワックスと混合することによって、調剤することができる。
【０１８６】
同種の固体組成物は、高分子のポリエチレングルコール等と同様にラクトースや乳糖のような賦形剤を用いて、軟ゼラチン、並びに硬ゼラチンカプセルに充填されて使用されてもよい。
【０１８７】
活性のある化合物は、一又は複数の上記賦形剤と微量封入体の形状とすることができる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル、丸薬（p ills）、及び顆粒剤の固形の剤形は
腸溶性コーティング、放出を調節するコーティング、及び医薬調剤の技術分野で周知の他のコーティングにより、コーティング及び薬包と調製することができる。当該固形剤形の活性のある化合物は、例えば、蔗糖、乳糖、でん粉のような少なくとも一つの希釈剤と混合することができる。当該剤形は、また、通常の慣行によって、不活性な希釈剤に加えて付加的な物質、例えば、錠剤化潤滑剤、ステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロース等の他の錠剤化補助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤、又は丸薬の場合は、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０１８８】
本発明の化合物の局所、又は経皮吸収投与の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、乳液、ゲル、パウダー溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチを含む。活性のある化合物は無菌条件下で、医薬的に許容できる担体、及び必要とされる保存料、又は必要であれば緩衝剤と混合される。眼科用剤形、点耳薬、眼軟膏、パウダー及び溶液は、また本発明の範囲として考慮される。
【０１８９】
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは本発明の活性のある化合物に加えて、動物、並びに植物の脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、でん粉、トラガカント、セルロース、誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物を含んでもよい。
【０１９０】
パウダー、及びスプレーは本発明の化合物に加えてラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミドパウダー、又はこれら物質の混合物を含み得る。スプレーは付加的にクロロフルオロ炭化水素のような慣習の推進薬を組み込むことができる。
【０１９１】
経皮パッチは生体に化合物の調節された移送を提供するという付加的な利点を備える。当該剤形は、化合物を適切な溶媒に溶解、又は分散させることにより製造し得る。吸収促進剤は、また、皮膚を介した化合物の流入を増加させるために使用され得る。速度は、速度を調節する膜、又は、ポリマー基質やゲルに化合物を分散させることにより調節され得る。
【０１９２】
本発明の治療方法によれば、ヒトや他の動物のような対象において、対象に本発明の化合物を治療に有効な量、すなわち所望の結果を達成するのに必要な量、及び期間、投与することによって、疾患は治療され、又は予防される。ここで用いられている用語、本発明の化合物の「治療に有効な量」とは、対象の疾患の症状を軽減するために十分な化合物の量を意味する。医療技術分野において良く理解されているように、本発明の化合物の治療に有効な量は、合理的な利益／リスクの比であり、いかなる医学的処置にも適用し得る。
【０１９３】
一般的に、本発明の化合物は、単剤であるいは一剤以上の治療薬と併用して、当該技術分野において既知である通常及び許容可能な方法を介して治療的に有効な量が投与される。治療的に有効な量は疾患の重症度、年齢及び対象者の相対的な健康度、使用する化合物の効力及びその他の因子に依存して広範囲に変化する可能性がある。一般に、満足のいく結果とは体重当り０．０３から２．５ｍｇ／ｋｇ（０．０５から４．５ｍｇ／ｍ２）の1日用量の全身投与で得られることを示している。大型動物、例えばヒト、における上記の１日用量は、０．５ｍｇから１００ｍｇの範囲であり、例えば１日４回投与まで用量を分割するかあるいは遅延型剤形で、簡便に投与される。経口投与で適切な単位剤形は約１から５０ｍｇの有効成分から構成されている。
【０１９４】
ある実施態様では、本発明の化合物の治療的に有効な量は０．１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇ（約０．１８ｍｇ／ｍ２から約９００ｍｇ／ｍ２）、あるいは１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ（約１．８ｍｇ／ｍ２から約９０ｍｇ／ｍ２）である可能性がある。一般的に、本発明による治療レジメンは、当該治療を必要とする患者にたいして約１０ｍｇから約１０００ｍｇの本発明の化合物（１剤又は複数剤）を１日あたり１回あるいは複数回投与することを含む。治療量あるいは投与量は他の薬剤の使用の可能性と同様に、投与経路にも依存して変化する。
【０１９５】
対象者の症状の改善により、必要であれば、化合物、組成物又は本発明の組み合わせを維持目的に投与する可能性がある。したがって、症状が期待されるレベルまですでに軽減し、治療を止めるべき時に、改善した症状を保持するレベルに、投与の用量又は頻度、又はその両方を、症状を関数として減量する可能性がある。しかし、長期では対象者は疾患症状の再発に基づき間欠的治療を必要とする可能性もある。
【０１９６】
しかしながら、本発明の化合物及び組成物の１日用量は参加する医師により妥当な医学的判断の範囲内で決定されると理解される。それぞれの患者に特異的な阻害量は多様な因子に依存するが、それらには治療する障害；障害の重症度；使用する化合物の活性；使用する化合物；年齢；体重；全般的な健康；患者の性別及び食事；投与時間；投与経路；使用する化合物の排泄速度；治療期間；併用す薬剤る又は偶発的に同時に使用する薬剤；医学技術においてよく知られている同様の因子を含む。
【０１９７】
本発明は医薬品の組み合わせ(pharmaceutical combinations)も提供する。例えば、ａ）本明細書で開示したような本発明の化合物である第１薬とｂ）少なくとも１剤以上の共薬剤（co-agent）から構成されるキットである。キットは疾病又は疾患に罹患又は感受性のある対象に投与するための指示書を含むことができる。
【０１９８】
本明細書で使用している「併用」又は「併用投与」又は類似の用語は選択した複数の治療薬の単一患者への投与を包含すること意図し、並びに、薬剤が同じ経路によって、又は同時に投与されることを要しない治療レジメンを含むことを意図している。
【０１９９】
本明細書で使用している「医薬品の組み合わせ(pharmaceutical combinations)」は１種類以上の活性成分を混合又は組み合わせの産物を意味しており、活性成分の組み合わせは「固定した組み合わせ」と「非固定の組み合わせ」を含む。用語の「固定した組み合わせ」は、複数の活性成分、例えば、本発明の化合物と1剤の共薬剤が単一実体又は単一投与の形式で一患者に同時に投与することを意味している。用語の「非固定の組み合わせ」は、複数の活性成分、例えば、本発明の化合物と1剤の共薬剤を分離した実態として両方を同時に、同時期に又は特定の時間制限なく順番に投与し、しかもここでは、患者の体内において治療的に有効なレベルの２種類の化合物をこのような投与が提供することを意味している。
【０２００】
医薬的に許容可能な担体として機能することが可能な物質の例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸、グリシンなどの緩衝液の基質、ソルビン酸又はソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムなどの電解質、鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン‐ポリオキシプロピレン‐ブロックポリマー、羊毛脂、ブドウ糖及びショ糖などの糖；コーンスターチ及びポテトスターチなどのでんぷん、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロースとその誘導体；トラガカント粉末；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐薬ワックスなどの腑形剤；ピーナッツ油；綿実油；サフラワー油；ごま油；オリーブオイル；コーンオイル及び大豆油などのオイル；プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質除去蒸留水（pyrogen-free water）、等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール、リン酸緩衝液が含まれるが、それに限定されない。また同様に、設計者の判断にしたがって、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどのその他の非毒性適合性潤滑剤、着色剤、放出剤、コーティング、甘味料、香料及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤も組成物に存在する可能性がある。プロテインキナーゼ阻害剤とその製剤塩は動物又はヒトに投与するために医薬組成物に設計される可能性がある。これらの医薬組成物は、プロテインキナーゼが介在する症状を治療又は防止するために有効なプロテインキナーゼ阻害剤の量と医薬的に許容される担体を含み、本発明のまた別の実施態様である。
【０２０１】
［実施例］
本発明の上記化合物及び上記工程は以下の実施例と関連してより良く理解されるが、実施例は一説明を意図しており、本発明の範囲を限定はしない。開示した態様に対する多様な変更や修飾は上記技術に熟達した者には明白であり、しかも、本発明の化学構造、置換体、誘導体、処方及び／又は方法に限定はされないが、これらを含む多様な変更や修飾は、本発明の思想及び付随する請求の範囲から外れることなく行うことが可能である。本明細書に記載されるスキーム中の構造における可変体の定義は、本明細書に概説されている式中の対応する可変体と相応している。
【０２０２】
実施例１：２‐（ジフェニルアミノ）‐Ｎ‐（７‐（ヒドロキシアミノ）‐７‐オキソヘプチル）‐ピリミジン‐５‐カルボキサミドの合成
【０２０３】
【化１７】
0005940984.tif 000053
【０２０４】
【化１８】
0005940984.tif 000054
【０２０５】
【化１９】
0005940984.tif 000055
【０２０６】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中にアニリン（３．７ｇ，４０ｍｍｏｌ）、エチル２‐クロロピリミジン‐５‐カルボン酸塩１（７．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１ｇ，８０ｍｍｏｌ）を含む混合物を脱気し、窒素下１２０ｏＣで一晩攪拌した。反応混合物は室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈した後に、飽和塩水（２００ｍｌｘ３）で洗浄した。この有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）を用いて精製し、希望産物（desired product）を白色固形物（６．２ｇ，６４％）として得た。
【０２０７】
【化２０】
0005940984.tif 000056
【０２０８】
ＴＥＯＳ（２００ｍｌ）中にヨードベンゼン（６．１２ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．３ｇ，５０ｍｍｏｌ）を含む混合物を脱気し、窒素ガスで洗浄した。その混合物を１４０ｏＣで１４時間攪拌した。室温まで冷却した後に、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と９５％ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）で希釈し、シリカゲルに含ませたＮＨ４Ｆ−Ｈ２Ｏ［５０ｇ，ＮＨ４Ｆ（１００ｇ）を含む水（１５００ｍｌ）をシリカゲル（５００ｇ，１００−２００ｍｅｓｈ）に加えて調製しておく］を加えて、室温で２時間反応させ、固形化した物質を濾過してＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）を用いて精製し、黄色固形物（３ｇ，３８％）を得た。
【０２０９】
【化２１】
0005940984.tif 000057
【０２１０】
化合物３（３．０ｇ，９．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２００ｍｌ）に２ＮのＮａＯＨ（２００ｍｌ）を加えた。混合物を６０ｏＣで３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、溶液を２ＮのＨＣｌで中和し、白色の沈殿物が生じた。この懸濁液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、有機層を分離し、水（２ｘ１００ｍｌ）と塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去後に褐色の固形物（２．５ｇ，９２％を得た。
【０２１１】
【化２２】
0005940984.tif 000058
【０２１２】
化合物４（２．５ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）、アミノヘプタン酸５（２．５２ｇ，１２．８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．９１ｇ，１０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．４３ｇ，３４．３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応させた混合物を濾過して、濾過物を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）を用いて精製し、褐色の固形物（２ｇ，５４％）を得た。
【０２１３】
２‐（ジフェニルアミノ）‐Ｎ‐（７‐（ヒドロキシアミノ）‐７‐オキソヘプチル）ピリミジン‐５‐カルボキサミドの合成
【０２１４】
【化２３】
0005940984.tif 000059
【０２１５】
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）とＤＣＭ（２５ｍｌ）に化合物６（２．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２Ｎ，２０ｍｌ）を含む混合物を０ｏＣで１０分間攪拌した。ヒドロキシアミン（５０％）（１０ｍｌ）を０ｏＣに冷却し、混合物に加えた。その混合物を室温で２０分間攪拌した。溶媒を除去した後に、混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和し、白色の沈殿物を得た。粗生成物を濾過し、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して白色固形物（９５０ｍｇ，４８％）を得た。
【０２１６】
実施例２：４‐（２，６‐ジメチルフェニルアミノ）‐Ｎ‐（７‐（ヒドロキシアミノ）‐７‐オキソヘプチル）‐Ｎ‐メチルベンザミド
【０２１７】
【化２４】
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【０２１８】
【化２５】
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【０２１９】
【化２６】
0005940984.tif 000062
【０２２０】
１００ｍＬの三口フラスコにマグネチックスターラーバー、側管付き滴下漏斗、窒素ガスフローラインを接続した還流冷却器を装備した。窒素を流しながらニートガンでシステムを乾燥させた。窒素の軽い陽圧を維持しながら反応槽を水槽で冷却した。フラスコにヒドロキサミン‐Ｏ‐スルホン酸２（８．４８ｇ，０．０７５ｍｏｌ）と９５-９７％ギ酸（４５ｍｌ）を入れた。１５ｍｌの９５-９７％ギ酸に溶解したシクロヘプタノン（５．６１ｇ，０．０５ｍｏｌ）（Ｎｏｔｅ３）を攪拌しながら３分間以上かけて加えた。注入が終了した後に、反応混合物を還流下に５時間加熱し、室温に冷却した。混合物の反応を７５ｍｌの氷水で停止した。この水溶液を６Ｎ水酸化ナトリウムでゆっくりと中和し、１００ｍｌのクロロホルムによる抽出を３回行った。有機層はまとめて、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後に、産物のヘキサヒドロアゾシノンを１３３-１３５°Ｃ／４ｍｍＨｇでの蒸留で精製し化合物３（４．６ｇ７２％）を得た。
【０２２１】
【化２７】
0005940984.tif 000063
【０２２２】
化合物３（５．６ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）を水酸化バリウム（３．８ｇ，２６．９５ｍｍｏｌ）と水（５５ｍｌ）と混和した。この混合物を１１０ｏＣで６時間加熱し、氷槽上で冷却した。この溶液から二酸化炭素ガスが２０分間泡立った。懸濁液をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。残渣をアセトニトリルで粉末にし、集め、エーテルで洗浄し、真空で乾燥し、白色固体４（６．０ｇ，９３％）を得た。
【０２２３】
【化２８】
0005940984.tif 000064
【０２２４】
塩化チオニル（１．８１ｍｌ，２４．８ｍｍｏｌ）を冷却して−５ｏＣから−１０ｏＣに保った４（１．８ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）懸濁液に攪拌しながら一定速度で滴下した。塩化チオニルを全量加えた後に、混合物を室温まで上昇させ、一晩攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、白色の固形物を得て、エーテル（２倍量）内で粉砕し、２．３８ｇの７‐アミノヘプタン酸、メチルエステル、塩酸塩（１：１）５を白色固形物（４．８ｇ，１００％）として得た。
【０２２５】
【化２９】
0005940984.tif 000065
【０２２６】
１，２‐ジクロロエタン（５０ｍｌ）に５（１．６７ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１０．８ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した混合物にベンズアルデヒド（１．００ｇ，９．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その溶液を室温で４時間攪拌した。３７％ＨＣＨＯ（５１３ｍｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を１分以内で滴加した。その溶液を室温で一晩攪拌した。溶液はセライトパッドで濾過し、固形物の塊をＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をまとめて蒸発乾燥させ、残渣物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、６（１．４１ｇ，６２．８％）を無色オイルとして得た。
【０２２７】
【化３０】
0005940984.tif 000066
【０２２８】
１，２‐ジクロロエタン（２０ｍｌ））に６（１．５０ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した溶液にクロロギ酸１‐クロロエチル（１．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を０ｏＣで２分以内に滴加した。その溶液を還流下で１０時間攪拌した。溶液を真空下で蒸発させ、残渣物にＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を加えた。その混合物を還流下で１時間攪拌した。溶液を蒸発乾燥させて７の粗製物（１．３ｇ）を固形物として得て、さらに精製することなく次の反応のために直接使用した。
【０２２９】
【化３１】
0005940984.tif 000067
【０２３０】
ＤＣＭ（３０ｍｌ）に酸８（２．０１ｇ，１０ｍｍｏｌ）、アミン７（２．５２ｇ，１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．１７  ｇ，  ４０  ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．５６１ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加えた混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾燥した後に、残渣物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製し、化合物９（２．４ｇ，６６％）を白色固形物として得た。
【０２３１】
【化３２】
0005940984.tif 000068
【０２３２】
トルエン（２０ｍｌ）にアミン１０（０．８４ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）、臭化物９（２．０６ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．５２ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６４ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）及びキサントホス（８１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた混合物を脱気し、１００oＣで一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製し、１１（２．２１ｇ，９６％）を薄い黄色のオイルとして得た。
【０２３３】
４‐（２，６‐ジメチルフェニルアミノ）‐Ｎ‐（７‐（ヒドロキシアミノ）‐７‐オキソヘプチル）‐Ｎ‐メチルベンズアミノの合成
【０２３４】
【化３３】
0005940984.tif 000069
【０２３５】
ＭｅＯＨ（８ｍｌ）とＤＣＭ（６０ｍｌ）に化合物１１と２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を加えた混合物を０oＣで１０分間攪拌した。５０％ａｑ．ヒドロキサミン（７．９３ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を０oＣに冷却し、混合物に加えた。この混合物を０ｏＣで２時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に中和した。溶媒を除いた後に、残渣物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２０ｍｌ）と塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、ＡＣＹ−１６１−８９（１．５５ｇ，９８％）を白色固形物として得た。
【０２３６】
実施例３：２‐（２，６‐ジメチルフェニルアミノ）‐Ｎ‐（７‐（ヒドロキシアミノ）‐７‐オキソヘプチル）‐Ｎ‐メチルピリミジン‐５‐カルボキサミドの合成
【０２３７】
【化３４】
0005940984.tif 000070
【０２３８】
【化３５】
0005940984.tif 000071
【０２３９】
【化３６】
0005940984.tif 000072
【０２４０】
化合物１（２ｇ，１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．３２ｇ，１１ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（２０ｍｌ）の混合物を還流下で１．５時間加熱した。溶媒の除去した後に、残渣物にＥＡを加えた。混合物のｐＨを７にａｑ．ＮａＯＨ（２Ｍ）で調整し、有機層を分離して、塩水で洗浄した。溶媒を除去した後に、残渣物をＰＥで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、軽く黄色い固形物（１ｇ，４５％）を得た。
【０２４１】
【化３７】
0005940984.tif 000073
【０２４２】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）にアニリン（３２５ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）、化合物２（５００ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７０ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を加えた混合物を脱気し、１４０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水（２ｘ２０ｍＬ）と塩水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。残渣物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製し、粗産物を褐色オイル（３２０ｍｇ，４４％）として得た。
【０２４３】
【化３８】
0005940984.tif 000074
【０２４４】
化合物３（３２０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１５ｍＬ）に２Ｍ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１０分間攪拌した。その溶液を２Ｍ  ＨＣｌで中和し、ＥＡ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）と塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると白色固形物（２７０ｍｇ，９４％）．が残った。
【０２４５】
【化３９】
0005940984.tif 000075
【０２４６】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）に化合物４（２７０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、化合物５（２３１ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  （５０６ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ），ＤＩＰＥＡ（５７４ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）を加えた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残渣物をｐｒｅ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）で精製し、褐色オイル（３２０ｍｇ，７２％）を得た。
【０２４７】
２‐（２，６‐ジメチルフェニルアミノ）‐Ｎ‐（７‐（ヒドロキシアミノ）‐７‐オキソヘプチル）‐Ｎ‐メチルピリミジン‐５‐カルボキサミドの合成
【０２４８】
【化４０】
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ＭｅＯＨ（８ｍｌ）とＤＣＭ（４ｍｌ）に化合物６（２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２Ｍ，２ｍｌ）を加えた混合物を０℃で１０分間攪拌した。ヒドロキシアミンを０℃に冷却して、混合物に加えた。この混合物を室温で２０分間攪拌した後に、有機溶媒を真空下で除去した。坐作物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７に酸性化し、ＥＡで抽出した。有機層をを水（２ｘ２０ｍｌ）と塩水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発乾燥させ、その残渣物をｐｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）で精製して褐色固形物（１０６ｍｇ，５３％）を得た。
【０２４９】
実施例４：Ｎ‐（７‐（ヒドロキシアミノ）‐７‐オキソヘプチル）‐４‐（ヒドロキシジフェニルメチル）ベンズアミド
【０２５０】
【化４１】
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【０２５１】
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に化合物１（２０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた溶液にｎ‐ブチルリチウム液（１．６Ｍエキサン溶液，１．５ｍｌ）を−６５°Ｃで滴下した。５分後、ベンゾフェノン液（１８２ｍｇを５ｍｌ乾燥ＴＨＦに加えた液）を１０分間以上かけて加えた（発熱反応）。混合物を−６５°Ｃでさらに３０分間攪拌した後に、室温で一晩攪拌した。混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）で停止し、減圧下で濃縮した。この混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（２Ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾燥させた。残渣物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、化合物２を白色固形物（２０５ｍｇ，６７％）として得た。
【０２５２】
【化４２】
0005940984.tif 000078
【０２５３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に２（１５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９０  ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３２ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）及び３（１９０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣物をｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、化合物４を黄色オイル（１２４ｍｇ，５６％）として得た。
【０２５４】
【化４３】
0005940984.tif 000079
【０２５５】
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）に化合物４（１２４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた溶液を水酸化ナトリウム（ＭｅＯＨ、１．０ｍｌに飽和）とａｑ．ＮＨ２ＯＨ（５０ｗｔ％、０．５５ｍｌ）で順番に処理し、室温で３０分間攪拌した。この反応混合物に２Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加えてｐＨ６−７に酸性化し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題の化合物を黄色固形物（１１１ｍｇ，９０％）として得た。
【０２５６】
実施例５：ＨＤＡＣ酵素アッセイ
試験する化合物をＤＭＳＯを用いて最終濃度で５０倍に希釈し、１０ポイントの３倍希釈系列を作製した。この化合物をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，１００  ｍＭ  ＫＣｌ，０．００１％  Ｔｗｅｅｎ−２０，０．０５％  ＢＳＡ，２０・Ｍ  ＴＣＥＰ）を用いて最終濃度で６倍に希釈した。ＨＤＡＣ酵素（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した）はアッセイ緩衝液を用いて最終濃度で１．５倍に希釈した。最終濃度で０．０５・Ｍのトリペプチド基質及びトリプシンはアッセイ緩衝液を用いて最終濃度で６倍に希釈した。アッセイで使用した最終酵素濃度は、３．３ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ１）、０．２ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ２）、０．０８ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ３）及び２ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ６）であった。使用した最終基質濃度は、１６・Ｍ（ＨＤＡＣ１）、１０・Ｍ（ＨＤＡＣ２）、１７・Ｍ（ＨＤＡＣ３）及び１４・Ｍ（ＨＤＡＣ６）であった。黒色不透明の３８４ウェルプレートのウェルに５μｌの化合物と２０μｌの酵素を入れ、同じプレートを複製して２枚作製した。酵素と基質は一緒に室温に１０分間保温した。５μｌの基質をウェルに加えて、プレートを６０秒間振動し、Ｖｉｃｔｏｒ  ２マイクロタイタープレートリーダーに設置した。蛍光の発色を６０分間測定し、反応の線形速度を算出した。ＩＣ５０はＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて４パラメータの曲線適合法により決定した。
【０２５７】
参考文献による取り込み
本明細書に引用したすべての参考文献（非特許文献、特許公報、出願公開公報、及び同時係属中の特許出願を含む。）は、参照によって完全に本明細書に組み込まれる。定義しない限りにおいて、本明細書で使用したすべての技術的及び科学的用語は当業者に通常周知の意味と一致する。
【０２５８】
均等物
当業者が認識するであろう、又は、慣用の実験方法を用いるにすぎず確認し得る、本発明の特定の実施態様の多くの均等物が明細書に記載されている。そのような均等物は以下の請求の範囲によって包含されることを意図される。