(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤、キレート化剤及び緩衝剤を含む、医療用具用微生物増殖抑制溶液であって、前記Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤がカプリル酸ナトリウムを含み、前記キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを含み、かつ０．０１ｍｇ／ｍＬ〜２ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在し、前記緩衝剤がクエン酸塩を含む、微生物増殖抑制溶液。
【請求項２】
前記Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤が０．０５ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項１に記載の微生物増殖抑制溶液。
【請求項３】
前記キレート化剤が０．１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項１に記載の微生物増殖抑制溶液。
【請求項４】
前記キレート化剤が０．２５ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項１に記載の微生物増殖抑制溶液。
【請求項５】
薬理学的に許容される担体溶液をさらに含む、請求項１に記載の微生物増殖抑制溶液。
【請求項６】
前記薬理学的に許容される前記担体溶液が、ｐＨを５．２以下に調整した、食塩水、リンゲル液又は水を含む、請求項５に記載の微生物増殖抑制溶液。
【請求項７】
前記緩衝剤が１．５〜２４ｍＭの範囲の量で存在し、前記Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤が０．０７１ｍｇ／ｍＬ〜１．１５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在し、前記キレート化剤が０．０６２５ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項１に記載の微生物増殖抑制溶液。
【請求項８】
埋め込み型カテーテルの管腔の細菌及び真菌からの消毒用の微生物増殖抑制溶液の調製のためのＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤及びキレート化剤の使用であって、前記微生物増殖抑制溶液がＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤、キレート化剤及び緩衝剤を含み、前記Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤がカプリル酸ナトリウムを含み、かつ０．０５ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在し、前記キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを含み、かつ０．０１ｍｇ／ｍＬ〜２ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在し、前記緩衝剤がクエン酸塩を含む、使用。
【請求項９】
前記カテーテルの少なくとも一部分が、管腔からカテーテルの外表面へ、及びカテーテルの周囲の組織又は血流内へ、外向きに溶液が拡散して感染を抑制することを可能にするのに十分に多孔性である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記キレート化剤が０．１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
前記キレート化剤が０．２５ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
前記緩衝剤が１．５〜２４ｍＭの範囲の量で存在し、前記Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤が０．０７１ｍｇ／ｍＬ〜１．１５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在し、前記キレート化剤が０．０６２５ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項８に記載の使用。
【請求項１３】
医療用具を、前記用具の曝露表面にコーティングを形成するのに十分な時間にわたり微生物増殖抑制溶液に曝露するステップを含み、前記微生物増殖抑制溶液がＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤、キレート化剤及び緩衝剤を含み、前記Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤がカプリル酸ナトリウムを含み、かつ０．０５ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在し、前記キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを含み、かつ０．０１ｍｇ／ｍＬ〜２ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在し、前記緩衝剤がクエン酸塩を含む、医療用具を被覆する方法。
【請求項１４】
前記用具を前記微生物増殖抑制溶液に曝露する前に前記用具を界面活性剤で処理するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記界面活性剤が塩化トリドデシルメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム及びこれらの組合せからなる界面活性剤の群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記キレート化剤が０．１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記キレート化剤が０．２５ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記緩衝剤が１．５〜２４ｍＭの範囲の量で存在し、前記Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤が０．０７１ｍｇ／ｍＬ〜１．１５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在し、前記キレート化剤が０．０６２５ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤、キレート化剤及び緩衝剤を含む微生物増殖抑制溶液で被覆された医療用具であって、前記Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤がカプリル酸ナトリウムを含み、かつ０．０５ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在し、前記キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを含み、かつ０．０１ｍｇ／ｍＬ〜２ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在し、前記緩衝剤がクエン酸塩を含む医療用具。
【請求項２０】
前記医療用具が、中心静脈カテーテル、末梢静脈内カテーテル、動脈カテーテル、スワンガンツカテーテル、血液透析カテーテル、臍カテーテル、経皮的非トンネル型シリコーンカテーテル、カフ付きトンネル型中心静脈カテーテル及び皮下中心静脈ポートからなる用具の群から選択される、請求項１９に記載の医療用具。
【請求項２１】
前記キレート化剤が０．１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項１９に記載の医療用具。
【請求項２２】
前記キレート化剤が０．２５ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項１９に記載の医療用具。
【請求項２３】
前記緩衝剤が１．５〜２４ｍＭの範囲の量で存在し、前記Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤が０．０７１ｍｇ／ｍＬ〜１．１５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在し、前記キレート化剤が０．０６２５ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項１９に記載の医療用具。
【請求項２４】
埋め込み型カテーテルの管腔の細菌及び真菌からのロック及び／又はフラッシュ用の微生物増殖抑制溶液の調製のためのＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤、キレート化剤及び緩衝剤の使用であって、前記埋め込み型カテーテルの管腔が体腔に開かれており、前記Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤がカプリル酸ナトリウムを含み、かつ０．０５ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在し、前記キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを含み、かつ０．０１ｍｇ／ｍＬ〜２ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在し、前記緩衝剤がクエン酸塩を含む、使用。
【請求項２５】
前記キレート化剤が０．１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記キレート化剤が０．２５ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
前記緩衝剤が１．５〜２４ｍＭの範囲の量で存在し、前記Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤が０．０７１ｍｇ／ｍＬ〜１．１５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在し、前記キレート化剤が０．０６２５ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項２４に記載の使用。
【請求項２８】
Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤、キレート化剤及び緩衝剤を含むある容積の微生物増殖抑制溶液を保持する容器であり、前記Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤がカプリル酸ナトリウムを含み、かつ０．０５ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在し、前記キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを含み、かつ０．０１ｍｇ／ｍＬ〜２ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在し、前記緩衝剤がクエン酸塩を含む、容器と、
前記微生物増殖抑制溶液を受け入れる埋め込み型カテーテル管腔と
を含む、埋め込み型カテーテルをロックし、及び／又はフラッシュするためのキット。
【請求項２９】
前記容器が注射器を含む、請求項２８に記載のキット。
【請求項３０】
前記キレート化剤が０．１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項２８に記載のキット。
【請求項３１】
前記キレート化剤が０．２５ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項２８に記載のキット。
【請求項３２】
前記緩衝剤が１．５〜２４ｍＭの範囲の量で存在し、前記Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤が０．５ｍＭ〜８ｍＭの範囲の量で存在し、前記キレート化剤が０．０６２５ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項２８に記載のキット。
【請求項３３】
粉末状のＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤及びキレート化剤を保持する第１の区画と、薬理学的に許容される担体溶液を保持する第２の区画とを有する容器を含み、前記Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤がカプリル酸ナトリウムを含み、かつ薬理学的に許容される前記担体溶液と混合されたとき０．０５ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在し、前記キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを含み、かつ薬理学的に許容される前記担体溶液と混合されたとき０．０１ｍｇ／ｍＬ〜２ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在し、前記第１又は第２の区画がクエン酸塩を含む緩衝剤をさらに含む、埋め込み型カテーテルをロックし、及び／又はフラッシュするためのキット。
【請求項３４】
前記容器が埋め込み型カテーテル管腔を含む、請求項３３に記載のキット。
【請求項３５】
前記容器が注射器を含む、請求項３３に記載のキット。
【請求項３６】
前記キレート化剤が、薬理学的に許容される前記担体溶液と混合されたとき０．１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項３３に記載のキット。
【請求項３７】
前記キレート化剤が、薬理学的に許容される前記担体溶液と混合されたとき０．２５ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項３３に記載のキット。
【請求項３８】
前記緩衝剤が１．５〜２４ｍＭの範囲の量で存在し、薬理学的に許容される前記担体溶液と混合されたとき前記Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤が０．０７１ｍｇ／ｍＬ〜１．１５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在し、前記キレート化剤が０．０６２５ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項３３に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【分野】
【０００１】
[0001]本発明は、カテーテルなどの経皮的留置型医療用具の分野、並びにこれらの医療用具をフラッシュし、ロックし、被覆するための微生物増殖抑制溶液の分野に関する。より詳細には、本発明の分野は、微生物増殖抑制溶液に関する。本発明はまた、カテーテルの開通性を維持し、感染を予防するのに有用な微生物増殖抑制溶液に関する。経皮的血管アクセスカテーテルの管理及び保守において本発明の微生物増殖抑制溶液を用いる方法も本開示に関連する。
【背景】
【０００２】
[0002]血管カテーテルを含む、経皮的医療用具は、入院患者又は慢性疾患患者の管理に不可欠のものとなっている。残念なことに、血管カテーテルは、院内敗血症の主な原因となっている。したがって、血管カテーテルなどの経皮的医療用具から生ずる便益は、感染性合併症によってしばしば台無しになる。中心静脈カテーテル（「ＣＶＣ」）の管腔の血栓性閉塞は、カテーテルの除去にしばしばつながる他の合併症である。
【０００３】
[0003]血栓の形成に伴う問題を低減するために、連続使用の間に血管内アクセスカテーテルを「ロック」することが現在一般的である。ロッキングは、一般的には、最初にカテーテルを食塩水でフラッシュして、カテーテル管腔から血液、薬物、細胞破片及び他の物質を除去することを必要とする。カテーテルをフラッシュした後、次にロック溶液、一般的にはヘパリンを注入して、食塩水を置き換え、管腔に満たす。ヘパリンロック溶液は、管腔から血液を排除し、管腔内での凝固及び血栓形成を積極的に抑制する。感染に対処するために、様々な抗微生物物質が、血栓症を抑制すると同時に感染を抑制するためにロック溶液と併用された。しかし、現在及び継続的に出現する抗微生物物質に対する耐性並びに抗微生物剤の過剰使用（及びしたがって抵抗性を発現する危険の増大）は、高まりつつある懸念材料である。
【０００４】
[0004]スタフィロコッカスエピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）及びスタフィロコッカスアウレウス（Ｓ．  ａｕｒｅｕｓ）は、ＣＶＣに関連する感染の７５％を占める。カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）の種は、そのような感染の他の１０％〜１５％の原因を占める。これらの感染を予防するための抗ブドウ球菌属抗生物質の使用は、ＣＶＣ関連細菌感染を低減することが認められたが、より高い率の真菌（カンジダ）感染の発生を代償にするのみであった。スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）及びカンジダにより産生される線維性グリコカリックス物質は、カテーテル表面へのこれらの生物の付着及び固着を促進する。これらの微生物学的バイオフィルム層は、本質的に主として多糖である線維性グリコカリックス物質でできている。感染部位においてグリコカリックスによって形成された保護鞘は、これらの感染の除去及び治療を効果的に妨げる。結果として、カテーテル定着及び感染を一般的に伴う感染性微生物のグリコカリックスを低減又は除去するのに有効な微生物増殖抑制溶液が必要である。
【０００５】
[0005]経皮的血管カテーテルは、カテーテルの内及び外表面を覆うように後に作用するフィブリンシースによって包み込まれる。経皮的血管カテーテルのフィブリンシースは、スタフィロコッカス及びカンジダのような微生物にカテーテル表面への付着能力の増大をもたらす。これらの特定の微生物と異なり、グラム陰性桿菌は、フィブリン及びフィブロネクチンに十分に付着しない。したがって、フィブリン形成を停止させる組成物は、経皮的カテーテル部位におけるスタフィロコッカス、カンジダなどの定着を停止させるのに特に有用であると思われる。
【０００６】
[0006]エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）は、採血管に用いられる抗凝固剤である。これは、カルシウムキレート化剤としても認識されている。ＥＤＴＡはまた、抗細菌及び抗ブドウ球菌作用を有する（単独又は組合せで）と認識されている（Ｈａｒｐｅｒ＆Ｅｐｉｓ（１９８７年）Ｍｉｃｒｏｂｉｏｓ．、５１巻、１０７頁、Ｓａｉｄら（１９８７年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、２４巻、２６７頁、Ｒｏｏｔら（１９８８年）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、３２巻、１６２７頁）。それらの研究者らは、ＥＤＴＡが殺細菌性であることを見いだしたが、用具関連感染の微生物グリコカリックスをどのようにして除去することができるかの改善策又は提案は示されなかった。
【０００７】
[0007]エチレングリコール四酢酸（「ＥＧＴＡ」）は、他の広く認められているキレート化剤である。この薬剤は、抗微生物剤として記載されてこなかった。トリエチレンテトラミン二塩酸塩（トリエンチン２ＨＣｌ）（「ＴＴＨ」）は、銅をキレート化すると広く認められているキレート化剤である。ＴＴＨ、及びジエチレントリアミン五酢酸（「ＤＴＰＡ」）を含む他のキレート化剤は、同様に、抗微生物活性を有するとは認識されていない。
【０００８】
[0008]糖ペプチド系抗生物質（バンコマイシン及びテイコプラミン）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び組織でブドウ球菌に対して有効であるが、グリコカリックスなどのバイオフィルム層に埋め込まれた付着ブドウ球菌に対しては活性でない。このような薬剤によるフラッシングによってこれらの微生物は急性的に死滅し得るが、治療を受けた患者における耐性及び抵抗性菌株の急速な発生の危険があるため、このような薬剤によるフラッシングは、ほとんどの場合に禁忌処置となる。
【０００９】
[0009]Ｒａａｄの米国特許第５３６２７５４号（「Ｒａａｄ  Ｉ」）は、ミノサイクリンなどのテトラサイクリン系抗生物質及びＥＤＴＡを含むカテーテルとともに使用する組成物を記載している。Ｒａａｄ  Ｉは、１０〜１００ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡと０．００１〜１００ｍｇ／ｍｌのミノサイクリンとの併用、及び２０〜６０ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡと２〜９ｍｇ／ｍｌのミノサイクリンとのより好ましい併用を教示している。またＲａａｄの米国特許第５，６８８，５１６号（「Ｒａａｄ  ＩＩ」）は、実施例１０においてＥＤＴＡが３ｍｇ／ｍｌ未満であるミノサイクリンとＥＤＴＡとの組成物が、すべての微生物の増殖を制御するのに効果がないことを教示している。Ｒａａｄ  ＩＩはさらに、「これらの試験は、１０：１のミノサイクリンとＥＤＴＡとの比（１０％ＥＤＴＡ）を用いる場合に、抗カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）阻害活性が顕著に増大することも示す。」ことを教示している。
【００１０】
[0010]Ｒ．Ｖ．Ｍｕｓｔａｃｉｃｈの米国特許第４３４３７８８号及び同第４４７９７９５号は、カテーテルに組み込むためのカルボン酸系抗微生物剤を含むポリマー組成物を記載している。Ｄ．Ｓ．Ｌｕｃａｓの米国特許第４３９２８４８号は、カルボン酸系抗微生物剤に対して透過性であるカテーテルに組み込むためのポリマー組成物を記載している。Ｒ．Ｌ．Ｓｔｏｎｅの米国特許第４４８９０９７号（「Ｓｔｏｎｅ」）は、カルボン酸系抗微生物剤、好ましくはｎ−ヘキサン及びｎ−オクタン酸並びに薬学的に許容されるその水溶性塩を含む静脈注射用溶液を記載している。Ｓｔｏｎｅは、静脈注射用溶液を滅菌するため、及び取扱い時のこれらの静脈注射用溶液の無菌性を維持するための、ｎ−ヘキサン及びｎ−オクタン酸並びに薬学的に許容されるその水溶性塩のカルボン酸系抗微生物剤の使用を教示している。静的（無流動）状態にカテーテルを「ロック」するための静脈内カテーテル内への上述のＳｔｏｎｅの溶液の投与は、用具内への血液の逆流及び上述の組成物の抗凝固特性の欠如に起因する、アクセスの速やかな閉塞をもたらすと思われる。
【００１１】
[0011]カテーテルの保守のための予防薬は、多糖に富むグリコカリックスの形成を抑制／除去するとともに、スタフィロコッカス及び真菌を除去すべきである。前述のことを考慮すると、カテーテルをフラッシュし、ロックし、消毒するための組成物、キット及び方法の改善の必要がある。このような組成物は、広範囲の微生物、好ましくは真菌並びにグラム陽性及びグラム陰性菌の両方を含む微生物に対する抗微生物活性を有し、好ましくはバイオフィルムに埋め込まれたプランクトン様（浮遊性）及び付着性微生物に対して有効であるべきである。組成物は、耐性微生物の発生を妨げ、比較的に安価であり、非毒性であり、カテーテル材料との適合性があり、不注意により全身注入した場合に安全であり、使用するのに容易であり、最小限の溶液を必要とするか又は溶液を全く必要とせず、血液透析及び血液ろ過カテーテル、ＩＶカテーテル、腹膜透析カテーテル、導尿カテーテル、化学療法カテーテルなどを含むほとんど又はすべての種類の埋め込み型カテーテルとともに用いて有用であるべきである。これらの目的の少なくとも一部は、下記に述べる本発明の実施形態によって達成される。
【概要】
【００１２】
[0012]本発明の実施形態は、有効量のＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤又は抗真菌薬などのカルボン酸系抗微生物剤、及びキレート化剤を含む、独特且つ有効な微生物増殖抑制溶液（例えば、ロック溶液）を提供する。１つの好ましい実施形態において、キレート化剤は、ＥＤＴＡであり、Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤は、ｎ−オクタン酸である。他の実施形態において、微生物増殖抑制溶液は、Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤及びＥＤＴＡ以外のキレート化剤を含む。好ましい組合せは、Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤及びＥＧＴＡなどのカルシウムキレート化剤を含む。本発明と併せて用いることができるキレート化剤は、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、ＤＴＰＡ、ジメルカプトコハク酸（「ＤＭＳＡ」）、デフェロキサミン、ジメルカプロール、トリエチレンテトラミン二塩酸塩、クエン酸亜鉛、ビスマスとクエン酸との組合せ、ペニシラミン、エチドロネート及び薬学的に許容されるこれらの塩を含むが、これらに限定されない。好ましいキレート化剤は、Ｃａ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｆｅ及びＺｎなどの二価金属陽イオンをキレート化するものを含む。
【００１３】
[0013]約２ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ又はそれ未満の量で存在するキレート化剤と併用したＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤がカテーテルにおける微生物又は真菌の増殖を効果的に抑制し得ることが驚くべきことに見いだされた。本明細書で述べる実施形態のいずれかにおいて、微生物増殖抑制溶液は、キレート化剤及びＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤の組合せを含み得、キレート化剤の濃度は、溶液中に約０．０１〜約２ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在し、抗微生物剤の濃度は、溶液中に約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌの範囲の量で存在する。好ましい実施形態において、組合せは、約０．５ｍｇ／ｍｌのキレート化剤及び約１．１５ｍｇ／ｍｌのＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤を含む。
【００１４】
[0014]ｎ−オクタン酸が最適の抗微生物剤である場合、ｎ−オクタン酸をｎ−オクタン酸のバイアルから適切な濃度に再構成し、次いで、本明細書で述べる方法で組み合わせて、微生物増殖抑制溶液の当業者に周知の方法により所望のｎ−オクタン酸の濃度を有する溶液を得ることができる。担体溶液は、例として、ｐＨを５．２以下に調整した、食塩水、リン酸緩衝食塩水、水中デキストロース、リンゲル液又は水を含み得る。
【００１５】
[0015]一実施形態において、微生物増殖抑制溶液は、ｐＨを５．２以下に調整した、水、リンゲル液又は食塩水などの薬理学的に許容される担体溶液を含む。微生物増殖抑制溶液は、約６．０以下、一般的に約３．５〜約５．８の範囲、又は最も好ましくは約３．５〜約５．２のｐＨ範囲の使用中ｐＨを有し得る。この酸性ｐＨ範囲内で、適切な濃度の遊離酸形のカルボン酸化合物は、多種多様な細菌及び真菌を速やか且つ効率的に殺滅する。
【００１６】
[0016]一実施形態において、キレート化剤は、強力なグリコカリックス抑制能を備えている。さらに、高濃度のｎ−オクタン酸などの、組成物のＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤は、殺真菌作用、及び多糖に富むグリコカリックスバイオフィルム層に浸透する独特の能力を有することが好ましい。Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤及びキレート化剤の組合せは、有利なことに、血栓形成、微生物付着及び用具関連感染の予防のための、抗凝固、グリコカリックス抑制、抗細菌及び抗真菌薬になり得る。ｎ−オクタン酸とＥＤＴＡとの組合せは、キットに用いることが好ましい可能性があるこのような組合せの１つの例である。ＥＤＴＡ以外の望ましいキレート化剤は、ＥＧＴＡ及びＤＴＰＡなどである。
【００１７】
[0017]他の実施形態において、様々な治療応用におけるキレート化剤とＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤を含む微生物増殖抑制溶液を用いる方法を提供する。１つのそのような治療応用は、カテーテル感染の予防である。これらの方法の実施に用いるべき組成物の例は、キレート化剤に加えてｎ−オクタン酸を含む。ＥＤＴＡは、これらの方法に用いることが考えられるキレート化剤の例であるが、他のキレート化剤も有用であると予想されよう。
【００１８】
[0018]カテーテルの開通性を維持するのに使用することについては、微生物増殖抑制溶液は、中心静脈カテーテル、末梢静脈内カテーテル、動脈カテーテル、スワンガンツ（Ｓｗａｎ−Ｇａｎｚ）カテーテル、血液透析カテーテル、臍カテーテル、経皮的非トンネル型シリコーンカテーテル、カフ付きトンネル型中心静脈カテーテル並びに皮下中心静脈ポートなどの医療用具とともに効果的に用いることができる。
【００１９】
[0019]本発明の実施形態はまた、前述の微生物増殖抑制溶液のいずれかで被覆されているカテーテルなどの医療用具を提供する。１つの好ましい実施形態において、微生物増殖抑制溶液は、ＥＤＴＡ及びｎ−オクタン酸を含む。キレート化剤がＥＤＴＡ以外である場合、１つの例における微生物増殖抑制溶液は、ＥＧＴＡと一緒にｎ−オクタン酸などの抗微生物剤を含む。本発明の溶液で調製し、被覆することができる特定の代表的な医療用具は、上記リストに示されている。
【００２０】
[0020]本発明の実施形態はまた、本明細書で述べた組成物を用いて被覆医療用具を調製する方法を提供する。一実施形態において、方法は、医療用具を、該用具の曝露表面にコーティングを施すのに十分な時間にわたりＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤と組み合わせたキレート化剤を含む微生物増殖抑制溶液に曝露するステップを含む。微生物増殖抑制溶液が液体の形態である場合、用具の表面で乾燥させて、膜を形成させることができる。
【００２１】
[0021]上述の方法の好ましい実施形態において、用具を微生物増殖抑制溶液に曝露する前に、用具を界面活性剤で最初に処理する。そのような界面活性剤は、例として、塩化トリドデシルメチルアンモニウム及び塩化ベンザルコニウムを含む。
【００２２】
[0022]他の態様において、カテーテルフラッシング溶液を提供する。最も好ましくは、カテーテルフラッシング溶液は、薬学的に許容される担体溶液（例えば、５．２以下にｐＨを調整した食塩水）中に、グリコカリックス抑制濃度のキレート化剤、及び有効量のＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤を含む。
【００２３】
[0023]溶液の１つの好ましい実施形態において、キレート化剤は、ＥＧＴＡであり、Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤は、ｎ−オクタン酸である。カテーテルフラッシング溶液の他の実施形態は、約０．５ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ及び約１．１５ｍｇ／ｍｌのｎ−オクタン酸を含む。例として、１つの担体溶液は、５．２以下にｐＨを調整した、食塩水、水又はリンゲル液である。カテーテルフラッシング溶液は、多糖に富むグリコカリックスの形成を抑制するために有利に用いることができる。このような形成によって特徴付けられる感染を、このように効果的に排除することができる。
【００２４】
[0024]本発明の他の態様は、バイオフィルム耐性医療用具を調製する方法を提供する。１つの実施形態において、当該方法は、本明細書で述べた微生物増殖抑制溶液を用いて用具を曝露するステップを含む。様々な任意のカテーテルを、当業者に周知のコーティング技術を用いて、上述の方法に従って処理又は被覆することができる。
【００２５】
[0025]上記方法は、グリコカリックスの形成を抑制することが望ましい場合にあらゆる表面を実質的に覆うために用いることができるが、微生物バイオフィルム耐性カテーテル用具を調製することに上記方法を用いることが特に想定される。例として、本発明の実施形態により調製し、処理することができるカテーテルは、中心静脈カテーテル及び３腔カテーテルを含む。上記方法は、スタフィロコッカスに特有なものであるような多糖に富むグリコカリックスの形成に対して耐性を有する用具を提供することが予期される。
【００２６】
[0026]上述の好ましい態様において、キレート化剤及びＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤の微生物増殖抑制溶液を用いてバイオフィルム耐性医療用具を調製する。そのような溶液の例は、ｎ−オクタン酸及びＥＤＴＡの組合せ、又はＥＤＴＡ以外のキレート化剤とＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤との組合せを含む。上述のＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤及びキレート化剤の様々な濃度範囲も医療用具を被覆するための組成物において有用であると考えられる。
【００２７】
[0027]１つの態様において、上記方法は、生体適合性付着性コーティング担体溶液に所望の組合せの微生物増殖抑制溶液を調製するステップを含む。次に、対象の医療用具の表面を、医療用具の表面に溶液の膜又はコーティングの形成を可能にするのに十分な時間にわたり微生物増殖抑制溶液に曝露する。曝露は、例えば、該用具を溶液に浸すことによって達成することができる。被覆すべき用具は、カテーテルであることが最も好ましい。そのような処理によって、バイオフィルム耐性カテーテルが得られる。
【００２８】
[0028]本発明の実施形態はまた、カテーテルポートにおける糖タンパク質に富むグリコカリックスの形成を抑制する方法を提供する。１つの実施形態における方法は、薬理学的に許容される担体溶液中のグリコカリックス抑制濃度のキレート化剤及びＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤を含む微生物増殖抑制溶液でカテーテルを定期的にフラッシュするステップを含む。
【００２９】
[0029]上述の方法は実質的にあらゆるトンネル型又は非トンネル型カテーテルにおける感染を抑制するために用いることができる。カテーテル保守計画の一部として、薬学的に許容される担体溶液中のＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤及びキレート化剤を含む組成物でカテーテルをフラッシュすることが最も好ましい。上述の計画は、週１回、４日ごとに１回、２日ごとに１回、１日に（約２４時間ごとに）１回、１日２回、４時間ごと又は患者の必要により必要に応じて反復する。
【００３０】
[0030]さらなる他の態様において、本発明の実施形態は、カテーテルの管腔における微生物グリコカリックスの形成、特に多糖に富む（スタフィロコッカス）グリコカリックスの形成を排除する方法を提供する。方法は、１つの実施形態において、担体溶液中のキレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ又は両方）と一緒にＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤（例えば、ｎ−ブタン酸、ｎ−ペンタン酸、ｎ−ヘキサン酸、ｎ−ヘプタン酸、ｎ−オクタン酸若しくはｎ−ノナン酸及び／又は薬学的に許容されるその塩）を含む微生物増殖抑制溶液を調製してフラッシング組成物を得るステップと、微生物の増殖を抑制するのに有効な量のフラッシング組成物でカテーテルをフラッシュするステップとを含む。
【００３１】
[0031]約０．５ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ及び約１．１５ｍｇ／ｍｌのｎ−オクタン酸を含む、容積約３ｍＬの上述のｎ−オクタン酸並びにＥＤＴＡ溶液でカテーテルをフラッシュすることが最も好ましい。カテーテルは、週１回、４日ごとに１回、２日ごとに１回、１日１回、１日２回、４時間ごとの間隔で定期的に又は患者の必要により必要に応じて約２〜３ｍＬのｎ−オクタン酸及びＥＤＴＡ溶液でフラッシュすることができる。カテーテルフラッシングレジメンは、単にカテーテルを使用又は交換するたびごとに１回とし得る。上記方法の好ましい態様において、カテーテルは、本明細書に記載する溶液で４時間間隔でフラッシュすべきである。
【００３２】
[0032]本明細書に記載する組成物は、冷蔵温度での保存後にカテーテルフラッシング剤としての使用するために好ましくは治療上有効のままである。しかし、ｎ−オクタン酸及びＥＤＴＡ溶液は、動物又は患者における使用の前に室温にすべきである。
【００３３】
[0033]本発明は、さらなる他の態様において、キットを提供する。１つの実施形態において、キットは、Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤及びキレート化剤を含むある容積の前述の溶液の１つを保持する注射器などの容器並びに前述の溶液を受け入れるための埋め込み型カテーテル管腔を含む。キットは、容器を保持するための箱、トレー、管、封筒、パウチなどの包装をさらに含み得る。容器中の溶液の容積は、典型的には１ｍＬ〜２０ｍＬ、好ましくは２ｍＬ〜１０ｍＬの範囲にあり、通常約２ｍＬ〜４ｍＬである。場合によって、容器は通常、注射器又は留置型カテーテルへの溶液の直接的な導入を可能にする用具を含む。
【００３４】
[0034]他の実施形態において、キットは、複数の区画を含む、区画化された注射器などの容器を含む。例えば、容器は、３つの区画を有し得、１つの区画は、ｎ−オクタン酸などのＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤を含み、第２の区画は、ＥＤＴＡなどのキレート化剤を含み、第３の区画は、ｐＨを５．２以下に調整した、食塩水、リンゲル液又は水などの希釈剤を含む。少なくとも２つの区画を収容するように構成された担体を含むキットは、キットのさらなる他の実施形態である。これらの実施形態において、キレート化剤は、Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤と一緒に容器の一区画に含まれることとなる。第２の区画は、上述のもののような希釈剤を含むこととなる。一実施形態において、キレート化剤及び抗微生物剤は、上記用具の第１の区画に乾燥粉末の形態で一緒に含まれる。乾燥成分は、好ましくは第２の区画の希釈剤と混ぜ合わされて、使用に適する溶液となる。
【００３５】
[0035]これらの様々な実施形態において、キットは、好ましくはキレート化剤を含む。特定の実施形態において、キレート化剤は、ＥＤＴＡであり、Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤は、例として、ｎ−オクタン酸である。
【００３６】
[0036]本発明のさらなる他の態様において、カテーテルの管腔に、薬学的に許容される担体溶液中にＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤及びキレート化剤を含む溶液を導入するステップを含み、そこではカテーテルの少なくとも一部分は、管腔からカテーテルの外表面への、及びカテーテルの周囲の組織又は血流内への外向きの溶液の拡散を可能にして感染を抑制するのに十分に多孔性である、埋め込み型カテーテルを消毒する方法を提供する。埋め込み型カテーテルは、皮下又は経皮留置カテーテルであり得る。
【００３７】
[0037]埋め込み型カテーテルの感染を抑制又は予防する能力は、カテーテル本体の少なくとも一部分が、抗微生物性ロック溶液がカテーテル本体を透過し、好ましくはカテーテル周囲の組織部位に外向きに通過する（すなわち、しみ出る、にじみ出る、漏れる、拡散する）ことを可能にするのに十分に多孔性であるカテーテルを用いることにより改善することができる。多孔性又は部分的に多孔性のカテーテル本体の使用は、米国特許第４，１８６，７４５号、同第４，７６７，４００号、同第４，９６８，３０６号、同第５，０７７，２８１号、同第５，９１３，８５６号、同第６，９４９，０８７号、同第７，００４，９２３号並びに米国特許出願公開第２００６／００７４３８８号及び同第２００６／０２５３１０１号に教示されているような多くの抗微生物性ロック溶液について有益であり得るが、本発明の酸について特に有用である。Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤が、多くの多孔性材料中に、及び多くの多孔性材料を通して容易に浸透することを可能にする分子量及び他の性質を有することは、十分理解されよう。カテーテル本体の構築用の代表的な多孔性材料は、シリコーンゴム、延伸ＰＴＦＥ（例えば、ゴアテックス（ＧＯＲＥ−ＴＥＸ）（登録商標）、医用膜）、テフロン（ＴＥＦＬＯＮ）（登録商標）フィルム、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、クプロファンなどの天然、再生又は半合成セルロース材料を含む。そのような材料は、管状カテーテル本体に形成することができ、又は個別の構成要素（複数可）としてカテーテル本体に組み込むことができる。
【００３８】
[0038]上述の微生物増殖抑制溶液は、スタフィロコッカスアウレウス、スタフィロコッカスエピデルミディス及び真菌によるカテーテル表面の付着及び定着を予防するのに有効であり、また、これらの感染性生物の既に形成されたグリコカリックス形成を処理し、除去するのに有効であると予想される。
【００３９】
[0039]実施形態が本発明の異なる態様又は実施形態のもとに記載されているにしても、適切な場合には、本発明のあらゆる実施形態を本発明の１つ又は複数の他の実施形態と組み合わせることができると考えられる。さらなる特徴及び利点は、本明細書に記載されており、以下の詳細な説明及び図から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
[0040]図１Ａ及び図１Ｂは、経皮カテーテルをロックし、消毒するための本発明による方法を説明する。
[0041]図２Ａ〜図２Ｃは、皮下埋め込み型カテーテルをフラッシュし、ロックし、消毒するための本発明による方法を説明する。
[0042]図３Ａ〜図３Ｃは、腹膜透析カテーテルをフラッシュし、ロックし、消毒するための本発明による方法を説明する。
[0043]図４は、抗微生物性ロック溶液が埋め込み型カテーテル本体及び好ましくはカテーテル本体周囲の組織に透過する本発明の実施形態を説明する。
[0044]図５は、本発明の原理に従って構成されたキットを説明する。
[0045]図６は、ＰＴＴによるオクタン酸Ｎａ／ＥＤＴＡとヘパリンとの比較を示す。
【詳細な説明】
【００４１】
[0046]本発明の１つ又は複数の実施形態の詳細を下の記述で説明する。本明細書で述べるものと類似又は同等の任意の方法及び材料を本発明の実施又は試験に用いることができるが、方法及び材料をこれから述べる。本発明の他の特徴、目的及び利点は、説明から明らかである。本明細書において、単数形は、文脈が明確にそうでないと指示しない限り、複数形も含む。他の状態を定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術及び科学用語は、本発明が属する分野の技術者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。不一致がある場合、本明細書が支配するものとする。
【００４２】
[0047]定義
[0048]以下の用語は、他の意味が示されない限り、以下の意味を有する。
【００４３】
[0049]「バイオフィルム」という用語は、本明細書で用いる場合、一般的には微生物表面定着を伴う、多糖に富むグリコカリックスを指す。
【００４４】
[0050]本明細書で用いる場合、「バイオフィルム耐性」用具又は表面は、多糖に富むグリコカリックス物質を産生する生物の付着若しくは増殖を妨げる表面又は用具である。そのような生物は、スタフィロコッカスアウレウス及びスタフィロコッカスエピデルミディスを含むが、これらに限定されない。
【００４５】
[0051]「グリコカリックス抑制濃度」という用語は、本明細書で用いる場合、多糖に富むグリコカリックスを分解、溶解又は別の方法で抑制するのに有効な濃度を意味する。例として、そのような多糖に富むグリコカリックスは、スタフィロコッカスアウレウス及びスタフィロコッカスエピデルミディスの確立したブドウ球菌感染の特徴である。
【００４６】
[0052]本明細書で用いる場合、「埋め込み型」、「皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）」、「皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）」及び「留置」という用語は、医療用具、例えば、カテーテルの配置を指すために同義で用いられる。これらの埋め込み型カテーテルは、一般的に体腔に少なくとも部分的に開かれた遠位端を有する。最も一般的には、カテーテルは、遠位端が血管−通常は静脈（ｖｅｉｎ）、ただし場合によって動脈（ａｒｔｅｒｙ）に埋め込まれている又は取り付けられている血管内カテーテルである。代表的な血管内カテーテルは、血液透析及び血液ろ過カテーテル並びに静脈内カテーテルを含む。静脈内カテーテルは、流体注入及び薬物送達を含む多種多様な目的のために用いることができる。血管系以外に取り付けられるカテーテルは、腹腔に開かれた腹膜透析カテーテル及び膀胱に開かれた導尿カテーテルを含む。
【００４７】
[0053]本明細書で述べるカテーテルなどの医療用具は、経皮的に埋め込まれ又は皮下に埋め込まれてもよい。「経皮的に埋め込まれる」とは、カテーテルの遠位端が標的体腔に取り付けられ又は標的体腔に埋め込まれ、カテーテルの近位端が患者の体外に位置することを意味する。カテーテルの中間部は、したがって患者の皮膚を通過又は貫通し、カテーテルの近位端は、通常、注入管、注射器、溶液バッグなどの選択的取り付けを可能にするためのハブを有する。最も一般的には、近位取付ハブは、ルア継手を有することが最も一般的である。「皮下に埋め込まれる」とは、カテーテル全体が皮膚の下に埋め込まれており、カテーテルのどの部分も皮膚を貫いて延在しないことを意味する。そのような皮下埋め込み型カテーテルは、一般的にその近位端における完全埋め込み型ハブに取り付けられる。ハブは、針又は他の貫通要素を介して経皮的アクセスが可能である。
【００４８】
[0054]本発明の実施形態は、キレート化剤とＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤とを併用する微生物増殖抑制溶液を提供する。これらの微生物増殖抑制溶液は、一般的に微生物の表面定着を伴う「バイオフィルム」又は多糖に富むグリコカリックスの形成を予防するのに特に有用であると予想される。特に、微生物増殖抑制溶液は、ブドウ球菌グリコカリックスを分解し、その形成を抑制するのに最も有効であると予想される。この特徴により、本発明の微生物増殖抑制溶液は、多糖に富むグリコカリックスが形成した又は形成される可能性があるブドウ球菌感染の治療、並びにスタフィロコッカス及びカンジダ感染の予防及び治療に特に有用なものとなる。
【００４９】
[0055]本発明の実施形態はまた、ブドウ球菌及び真菌の定着を妨げる、カテーテルなどの処理された又は被覆された医療用具を提供する。これらの用具に形成されたコーティング又は膜は、ｎ−オクタン酸などのＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤及びキレート化剤を含む。微生物増殖抑制溶液の成分の特定の好ましい組合せは、ｎ−オクタン酸及びＥＤＴＡを含む。他の好ましい組合せは、グリコカリックス抑制濃度又は量のＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤、及びＥＤＴＡ以外のキレート化剤を含む。これらの物質の組合せで被覆された用具も有用であると想定される。
【００５０】
抗微生物剤
[0056]本明細書に記載する微生物増殖抑制溶液及び方法のいずれかに用いられるＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤は、非芳香族水溶性Ｃ４〜Ｃ９アルキル、アルケニル若しくはアルキニル有機酸、又はこれらの混合物、又はこれらの水溶性の薬学的に許容される塩のいずれかを含み得る。そのような塩は、例えば、ナトリウム、カリウム及びアンモニウム塩を含む。ナトリウム及びカリウム塩が好ましい。
【００５１】
[0057]様々なカルボン酸化合物が種々の程度の（１モル当たりの）抗微生物活性を示すが、Ｒ＝Ｃ３〜Ｃ８ｎ−アルキルである、Ｒ−ＣＯＯＨの式を有する水溶性薬剤並びに薬学的に許容されるこれらの塩又はこれらの組合せは、優れた抗微生物活性を示す。ｎ−ヘキサン酸及びｎ−オクタン酸並びに薬学的に許容されるこれらの水溶性塩が非常に好ましく、ｎ−オクタン酸がより好ましい。遊離酸形のこれらの物質は、酸ｐＨ範囲における低溶液濃度で本質的にすべての重要なグラム陽性及びグラム陰性病原体並びにカンジダを速やかに殺滅する。
【００５２】
[0058]Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤の殺微生物活性は、溶液中のこれらの各遊離酸の存在に直接関連する。溶液中の遊離カルボン酸の濃度は、カルボン酸塩（陰イオン）形とは対照的に、溶液ｐＨの関数である。カルボン酸塩を用いることができるが、溶液ｐＨが最小致死濃度（「ＭＬＣ」）の遊離酸が存在するような値である限りにおいてのみである。したがって、用いる酸又は酸塩の量は、使用ｐＨで多少異なる。所定のｐＨでＭＬＣを実現する所定の酸塩又は酸の量は、酸のｐＫａに依存する。当然、特定の酸のｐＫａ、ＭＬＣ及び使用ｐＨを知ることにより、用いるべきいずれかのＣ４〜Ｃ９酸又は酸塩の量は、以下の式から容易に計算される。
ｐＫａ＝ｐＨ＋ｌｏｇ（［ＨＣｘ］／［Ｃｘ−］）
ここで、［ＨＣｘ］は、鎖長ｘの遊離酸の濃度であり、［Ｃｘ−］は、その陰イオンの濃度である。
【００５３】
[0059]一実施形態において、抗微生物剤は、微生物増殖抑制溶液中に約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌの範囲の量で存在する。より詳細には、抗微生物剤の量は、約０．０５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、０．７５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、１．２５ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、１．２５ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、２．２５ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、２．７５ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、３．２５ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ、３．７５ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、４．２５ｍｇ／ｍＬ、４．５ｍｇ／ｍＬ、４．７５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬなどであり得る。ここに列挙した抗微生物剤の任意の２つの量は、抗微生物剤の治療上好ましい範囲内の端点をさらに示し得ることが、理解されるべきである。例えば、０．５ｍｇ／ｍＬ及び１．５ｍｇ／ｍＬの量は、抗微生物剤の個別の量を示し得るとともに、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬの溶液中の抗微生物剤の好ましい範囲を示し得る。
【００５４】
キレート化剤及び緩衝剤
[0060]Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤に加えて、本明細書に記載する微生物増殖抑制溶液及び方法は、１つ又は複数のキレート化剤も含む。本明細書に記載する任意の微生物増殖抑制溶液及び方法は、１つ又は複数の適切な緩衝剤も含み得る。本発明の様々な実施形態に用いることができる適切なキレート化剤及び緩衝剤の非限定的な例は、それぞれ表１及び２から選択することができる。表１に示すキレート化剤の薬学的に許容される塩（例えば、エデト酸カルシウム二ナトリウム）はいずれも用いることができる。
【００５５】
【表１】
0005930044.tif 000002
【表２】
0005930044.tif 000003
【００５６】
[0061]特定の好ましい実施形態において、Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤はＥＤＴＡと組み合わせられる。ＥＤＴＡは、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム及びＥＤＴＡナトリウム製剤として入手できる。好ましい形態は、ＥＤＴＡナトリウムである。
【００５７】
[0062]代替実施形態において、Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤はＥＤＴＡ以外のキレート化剤と組み合わせられる。過剰な量のロック溶液の投与又は過度に急速なロック溶液の投与が、心室性不整脈及び突然死をもたらす可能性がある低カルシウム血症につながるカルシウム錯体形成をもたらす場合、高濃度のキレート化剤の使用は望ましくない。
【００５８】
[0063]当業者により十分に理解されるように、上記の一覧は、代表的なものであるにすぎない。他のキレート化剤並びに緩衝剤もＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤との組合せで有用且つ有効であると予想される。コーティングとして調合される組合せは、溶液の付着又は膜形成特性を増大させる陽イオン界面活性剤（例えば、塩化トリドデシルメチルアンモニウム又は塩化ベンザルコニウム）などの物質をさらに含むことが好ましい。フラッシング用又は他の医療用の溶液として、成分を、ｐＨを５．２以下に調整した、滅菌食塩水、リン酸緩衝食塩水、水中デキストロース、リンゲル液、蒸留水又はいずれかの他の生理学的に許容される溶液などの担体溶液に懸濁する。
【００５９】
[0064]一実施形態において、キレート化剤は、微生物増殖抑制溶液中に約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する。より詳細には、キレート化剤の量は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．１５ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．３５ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．４５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、０．５５ｍｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｍＬ、０．６５ｍｇ／ｍＬ、０．７ｍｇ／ｍＬ、０．７５ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ、０．８５ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍｇ／ｍＬ、０．９５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、１．０５ｍｇ／ｍＬ、１．１ｍｇ／ｍＬ、１．１５ｍｇ／ｍＬ、１．２ｍｇ／ｍＬ、１．２５ｍｇ／ｍＬ、１．３ｍｇ／ｍＬ、１．３５ｍｇ／ｍＬ、１．４ｍｇ／ｍＬ、１．４５ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、１．５５ｍｇ／ｍＬ、１．６ｍｇ／ｍＬ、１．６５ｍｇ／ｍＬ、１．７ｍｇ／ｍＬ、１．７５ｍｇ／ｍＬ、１．８ｍｇ／ｍＬ、１．８５ｍｇ／ｍＬ、１．９ｍｇ／ｍＬ、１．９５ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬなどであり得る。ここに列挙したキレート化剤の任意の２つの量は、キレート化剤の治療上好ましい範囲の端点をさらに示し得ることが理解されるべきである。例えば、０．２ｍｇ／ｍＬ及び０．５ｍｇ／ｍＬの量は、キレート化剤の個別の量を示し得るとともに約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬの溶液中のキレート化剤の好ましい範囲を示し得る。
【００６０】
カテーテルをフラッシュし、ロックし、消毒する方法
[0065]図１Ａ及び１Ｂを参照すると、埋め込み型静脈カテーテル１０をロックするための本発明の実施形態による方法を説明する。静脈カテーテル１０を患者の皮膚Ｓを経て患者の注入のために静脈Ｖに埋め込む。患者と注入源との接続を絶つことが望ましい場合、凝固によって引き起こされる閉塞及び汚染を抑制し、好ましくは感染の危険をさらに抑制又は排除するために、カテーテルをロックすることが必要である。図１Ａに示すように、ＩＶ溶液を含む管１２を通常カテーテル１０の近位ハブ１４に接続する。ＩＶライン１２の接続を絶ち、カテーテル１０をフラッシング溶液ですすぐ。フラッシングが完了した後、図１Ｂに示すように、Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤及びキレート化剤のロック溶液を導入してカテーテル１０の管腔に満たす。通常、最小限の過剰量がカテーテルの遠位端１６を通過するようにして、十分な容積のロック溶液を導入して埋め込み型静脈カテーテル１０の管腔を完全に満たす。しかし、血管又はほとんどの他の体腔への過剰な溶液の損失は、一般的に問題でない。次いで、溶液の「柱」が管腔を占有し、近位ハブが密封されて、溶液を所定の場所に保持する助けとなる。Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤及びキレート化剤のロック溶液は、カテーテル全体の感染を抑制又は排除することに加えて、遠位端１６における凝血及び凝固も効果的に抑制する。患者をＩＶ源に再び取り付けることが望まれる場合、溶液を除去し、カテーテル管腔をフラッシュする。
【００６１】
[0066]今度は図２Ａ〜２Ｃを参照すると、血液透析アクセスのために用いられる皮下埋め込み型カテーテル２０のフラッシュ及びロックについて説明する。カテーテル２０を一般的に静脈である標的血管ＢＶと埋め込みポート２２との間に埋め込む。血液透析中、血液は、カテーテル２０を介し、ポート２２を介し、ポート２２に経皮的にアクセスするために用いる針Ｎ及び接続ライン２３を経て外部に抜き取られる（図２Ａ）。あるいは、ポート及びカテーテルは、患者に処理血液を戻すために用いることができる。
【００６２】
[0067]血液透析（又は血液ろ過）治療を終了することが望まれる場合、図２Ｂに示すように、Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤及びキレート化剤のフラッシング溶液（「ＦＳ」）を針Ｎを介して導入して（一般的に接続ライン２３に取り付けられている注射器から）、管腔をフラッシュする。フラッシュが完了した後、ロック溶液を注射器２６などの容器からライン２３／ポート２２を介してカテーテル２０の管腔に注入して、フラッシング溶液を置き換え、カテーテルをロックする（図２Ｃ）。ロック溶液は、カテーテル２０内の所定の場所に留まる。あるいは又はさらに、ロック溶液は、Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤及びキレート化剤の溶液であり得る。
【００６３】
[0068]本発明の方法は、図３Ａ〜３Ｃに示すように、腹膜透析カテーテル３０などの非血管カテーテルをフラッシュし、ロックするためにも用いることができる。腹膜透析治療の後、図３Ａに示すように、使用済み透析液をカテーテル３０から抜き取る。透析液が十分に除去された後、図３Ｂに示すように、Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤及びキレート化剤のフラッシング溶液ＦＳで透析カテーテル３０をフラッシュする。フラッシングの後、血管カテーテルについて前述したように、カテーテルの管腔に満たすように、図３Ｃに示すようにロック溶液を腹膜透析カテーテル３０に導入する。あるいは又はさらに、ロック溶液は、Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤及びキレート化剤の溶液であり得る。
【００６４】
[0069]今度は図４を参照すると、Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤及びキレート化剤を含むロック溶液の使用は、少なくとも部分的に多孔性材料により形成されている埋め込み型カテーテルを用いることによって改良することができる。多孔性カテーテル本体４２の管腔４０がＣ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤及びキレート化剤を含む溶液で満たされている場合、図４における矢印により示されているように、溶液は、カテーテル本体に、及びカテーテル周囲の組織Ｔに外向きに徐々に浸透する（すなわち、しみ出る）ことができる。したがって、ロック溶液の抗微生物特性は、カテーテルの管腔内部に完全に限定されるわけでなく、カテーテルの表面上及びカテーテル本体を直接取り囲む組織部位内においても有効である。カテーテル本体の特に適切な材料及び多孔性は、上で示したとおりである。
【００６５】
[0070]今度は図５を参照すると、本発明によるキットは、Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤及びキレート化剤のある容積のロック溶液を保持するための注射器などの容器６０、及びその溶液を受け入れるための埋め込み型カテーテル管腔を少なくとも含む。容積は、一般的には本明細書に示した範囲内である。キットは、容器６０を収容するための包装６２をさらに含み得る。包装は、箱、管、封筒、トレー及びパウチを含むいずれかの通常の医療用具の包装であり得る。さらに、キットは、カテーテルの連続使用の間で埋め込み型カテーテルの管腔に容器から溶液を導入することによって埋め込み型カテーテルをロックし、及び／又は消毒する方法を説明する使用説明書（「ＩＦＵ」）を含み得る。
【実施例】
【００６６】
[0071]本発明は、以下の実施例においてさらに定義する。以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すものであるが、例示のみの目的のために示すことを理解すべきである。上記の検討及び以下の実施例から、当業者は、本発明の本質的な特性を確認することができ、本発明の思想及び範囲から逸脱することなく、様々な使用及び条件に本発明を適応させるために本発明の変更及び修正を行うことができる。
【００６７】
実施例１  微生物増殖抑制溶液の評価
[0072]以下の試験により、本開示による製剤化微生物増殖抑制溶液の抗微生物／抗真菌テストが可能であった。
【００６８】
メチシリン耐性スタフィロコッカスアウレウス（「ＭＲＳＡ」）
[0073]スタフィロコッカスアウレウスの保存培養物を使用時まで−７０℃で凍結保存培養として維持した。細菌テストでは、ヒト血液から単離したスタフィロコッカスアウレウスを用いた。凍結保存培養物から細胞懸濁液を調製し、トリプシンソイブロス（「ＴＳＢ」）中で培養して、ＭＲＳＡの１ミリリットル当たり約１×１０８コロニー形成単位（「ＣＦＵ」）を得た。接種物溶液の最終濃度を平板計数を用いて確認した。
【００６９】
[0074]細菌テスト−テストのために、９．９ｍｌの各テスト溶液を１００ｕｌのＭＲＳＡ細胞懸濁液とともに接種して、約１×１０６ＣＦＵ／ｍｌの最終細胞濃度を得た。これは、１×１０８ＣＦＵ／ｍｌの出発培養物の１：１００希釈物を示し、初期細胞濃度は、接種物平板計数に基づいて計算した。各テスト溶液又は対照溶液を３回評価した。試料は、Ｔ＝１時間に採取した。
【００７０】
[0075]増殖のための処理生物の試料採取−各試料をＰＢＳ（ｐＨ７．０）で連続希釈し、トリプシンソイ寒天（「ＴＳＡ」）プレートで２つずつ平板培養した。すべてのプレートを反転して３７℃で２４時間インキュベートした。処理試料の残りの容積について、１）各試料を０．２２μｍフィルター膜によりろ過し、２）各フィルターを１５ｍｌの滅菌水ですすいだ。フィルターをＴＳＡプレートに直接のせ、反転せずに３７℃で２４時間インキュベートした。
【００７１】
[0076]解析−各溶液のＣＦＵ／ｍｌを対数変換した（底１０）。平板計数がゼロであった場合、０．５の値をゼロ計数の値と置き換えた。この置換値は、平板培養希釈度又はろ過容積に基づいて調整した。３回の実験結果を平均して平均ｌｏｇ密度を求め、関連標準偏差を計算した。２４時間における平均ｌｏｇ密度をゼロ時間における平均ｌｏｇ密度から差し引くことにより、ロック溶液で処理した培養についてのｌｏｇ減少を計算した。
【００７２】
シュードモナスアエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）
[0077]シュードモナスアエルギノーザ（代表的なグラム陰性菌）を培養中で規定の対数期増殖まで増殖させた。培養の代表的試料を様々な媒体（溶媒）又はロック溶液とともに規定の時間インキュベート／処理した。処理試料の分割試料を寒天プレートで平板培養し、対象の生物の殺滅におけるロックの有効性を評価するための増殖に十分な時間の後にコロニーの計数を実施した。
【００７３】
[0078]細菌株及び培養の溶液−テストに供するシュードモナスアエルギノーザの保存培養を使用時まで−７０℃で凍結保存培養物として維持した。細菌テストでは、ヒト血液から単離されたシュードモナスアエルギノーザを用いた。凍結保存培養物から細胞懸濁液を調製し、ＴＳＢで培養して、シュードモナスアエルギノーザの１ミリリットル当たり約１×１０８ＣＦＵを得た。参考までに、０．５  ＭｃＦａｒｌａｎｄ単位は、一般的に生物のこのおおよその数を反映する。接種物溶液の最終濃度を平板計数を用いて確認した。
【００７４】
[0079]細菌テスト−テストのために、９．９ｍｌの各テスト溶液を１００ｕｌのシュードモナスアエルギノーザ細胞懸濁液とともに接種して、約１×１０６ＣＦＵ／ｍｌの最終細胞濃度を得た。これは、１×１０８ＣＦＵ／ｍｌの出発培養物の１：１００希釈物を示すことに注意されたい。初期細胞濃度は、接種物平板計数に基づいて計算した。各テスト溶液又は対照溶液を３回評価した。試料は、Ｔ＝１時間に採取した。各試料をＰＢＳ（ｐＨ７．０）で連続希釈し、ＴＳＡプレートで２つずつ平板培養した。すべてのプレートを反転して３７℃で２４時間インキュベートした。処理試料の残りの容積について、１）各試料を０．２２μｍフィルター膜によりろ過し、２）各フィルターを１５ｍｌの滅菌水ですすいだ。フィルターをＴＳＡプレートに直接のせ、（反転せずに）３７℃で２４時間インキュベートした。
【００７５】
[0080]解析−各溶液のＣＦＵ／ｍｌを対数変換した（底１０）。平板計数がゼロであった場合、０．５の値をゼロ計数の値と置き換えた。この置換値は、平板培養希釈度又はろ過容積に基づいて調整した。３回の実験結果を平均して平均ｌｏｇ密度を求め、関連標準偏差を計算した。２４時間における平均ｌｏｇ密度をゼロ時間における平均ｌｏｇ密度から差し引くことにより、ロック溶液で処理した培養についてのｌｏｇ減少を計算した。
【００７６】
カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）
[0081]カンジダアルビカンス（代表的な真菌／酵母）を培養中で規定の対数期増殖まで増殖させた。培養物の代表的試料を様々な媒体（溶媒）又はロック溶液とともに規定の時間インキュベート／処理した。処理試料の分割試料を寒天プレートで平板培養し、対象の生物の殺滅におけるロック溶液の有効性を評価するための増殖に十分な時間の後にコロニーの計数を実施した。
【００７７】
[0082]カンジダアルビカンスＡＴＣＣの保存培養物を使用時まで−７０℃で凍結保存培養として維持した。細菌テストでは、ヒト血液から単離されたカンジダアルビカンスＡＴＣＣ＃９００２８を用いた。凍結保存培養から細胞懸濁液を調製し、ＴＳＢ中で培養して、カンジダアルビカンスの１ミリリットル当たり約１×１０８ＣＦＵを得た。参考までに、０．５  ＭｃＦａｒｌａｎｄ単位は、一般的に生物のこのおおよその数を反映する。接種物溶液の最終濃度を平板計数を用いて確認した。
【００７８】
[0083]細菌テスト−テストのために、９．９ｍｌの各テスト溶液を１００ｕｌのカンジダアルビカンス細胞懸濁液とともに接種して、約１×１０６ＣＦＵ／ｍｌの最終細胞濃度を得た。これは、１×１０８ＣＦＵ／ｍｌの出発培養物の１：１００希釈物を示すことに注意されたい。初期細胞濃度は、接種物平板計数に基づいて計算した。各テスト溶液又は対照溶液を３回評価した。試料は、Ｔ＝１時間に採取した。
【００７９】
[0084]増殖のための処理生物の試料採取−各試料をＰＢＳ（ｐＨ７．０）で連続希釈し、ＴＳＡプレートで平板培養した。すべてのプレートを２つずつ平板培養し、反転して３７℃で２４時間インキュベートした。処理試料の残りの容積について、１）各試料を０．２２μｍフィルター膜によりろ過し、２）各フィルターを１５ｍｌの滅菌水ですすいだ。フィルターをＴＳＡプレートに直接のせ、（反転せずに）３７℃で２４時間インキュベートした。
【００８０】
[0085]解析−各溶液のＣＦＵ／ｍｌを対数変換した（底１０）。平板計数がゼロであった場合、０．５の値をゼロ計数の値と置き換えた。この置換値は、平板培養希釈度又はろ過容積に基づいて調整した。３つの実験結果を平均して平均ｌｏｇ密度を求め、関連標準偏差を計算した。２４時間における平均ｌｏｇ密度をゼロ時間における平均ｌｏｇ密度から差し引くことにより、ロック溶液で処理した培養についてのｌｏｇ減少を計算した。表３に上で述べた試験１．０の結果の要約を示す。
【００８１】
【表３】
0005930044.tif 000004
【００８２】
【表４】
0005930044.tif 000005
【表５】
0005930044.tif 000006
【００８３】
[0086]スタフィロコッカスアウレウス、スタフィロコッカスエピデルミディス、エンテロコッカスフェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｅｃａｌｉｓ）ＶＲＥ、エシェリキアコリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、クレブシェラニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、及びセラチアマルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）に関するプロトコールは、テストした微生物を除いて同様又は同一であった。試験１．０から、クエン酸緩衝液でｐＨを５．０に調整した０．５７５ｍｇ／ｍＬの濃度のカプリル酸ナトリウム及び０．５ｍｇ／ｍＬの濃度のＥＤＴＡ二ナトリウムが主要な医学的に重要な微生物の７〜８のｌｏｇ減少に有効であったことは明らかである。さらに、ｐＨの０．０６２５ｍｇ／ｍＬという低い濃度のカプリル酸ナトリウム及びＥＤＴＡ二ナトリウムは、少なくとも１つの医学的に重要な微生物（例えば、シュードモナスアエルギノーザ）の６〜７のｌｏｇ減少に有効であった。全般的に、試験１．０により、Ｃ４〜Ｃ９カルボン酸系抗微生物剤及びキレート化剤を有する微生物増殖抑制溶液は、キレート化剤の１ｍｇ／ｍＬ以下の濃度で相乗作用的であったことが示された。
【００８４】
[0087]表４〜５（試験２．０）に示すように、報告した濃度のクエン酸緩衝液のＥＤＴＡ二ナトリウムは、２のｌｏｇ減少をもたらしたが、テストした生物の完全な殺滅はできなかった。しかし、塩基性ＥＤＴＡ二ナトリウムクエン酸緩衝液への１．１５ｍｇ／ｍＬのカプリル酸ナトリウムの添加により、テスト生物の８のｌｏｇ減少がもたらされた。
【００８５】
[0088]試験１．０及び２．０から、評価したキレート化剤の有効濃度は、以前に報告された濃度より十分に低く、より高い用量で随伴する突然心臓死の潜在的危険を著しく低減する可能性のある濃度であった。さらに、評価した微生物増殖抑制溶液は、図６に示すように提案した組成で静脈内カテーテルを「ロックされた」無流動状態に維持することができた。
【００８６】
[0089]留置静脈内アクセス用具において認めると予想され得る微生物の濃度で、本発明によるキレート化剤の濃度を有する微生物増殖抑制溶液は、留置静脈内アクセス用具を維持し、全身感染の原因としての微生物を効果的に低減又は除去することができたと結論された。
【００８７】
[0090]本明細書でここに述べた好ましい実施形態に対する様々な変更及び修正は、当業者に明らかであると理解すべきである。このような変更及び修正は、本発明の主題の思想及び範囲から逸脱することなく、また意図する利点を損なうことなく、行うことができる。したがって、このような変更及び修正は、添付の特許請求の範囲によって網羅されるものとする。
【図１Ａ】
0005930044.tif 000007
【図１Ｂ】
0005930044.tif 000008
【図２Ａ】
0005930044.tif 000009
【図２Ｂ】
0005930044.tif 000010
【図２Ｃ】
0005930044.tif 000011
【図３Ａ】
0005930044.tif 000012
【図３Ｂ】
0005930044.tif 000013
【図３Ｃ】
0005930044.tif 000014
【図４】
0005930044.tif 000015
【図５】
0005930044.tif 000016
【図６】
0005930044.tif 000017