(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）：
【化１】
0006054875.tif 000065
で示される化合物の調製方法であって、
式（ＩＩ’）：
【化２】
0006054875.tif 000066
［式中、Ｒは、Ｈ又は下記：
【化３】
0006054875.tif 000067
である］で示される化合物を、
不均一系遷移金属水素化触媒の存在下、Ｈ２と反応させることを含む、方法。
【請求項２】
式（Ｘ）：
【化４】
0006054875.tif 000068
で示される化合物の調製方法であって、
式（ＩＩ’）：
【化５】
0006054875.tif 000069
［式中、Ｒは、Ｈ又は下記：
【化６】
0006054875.tif 000070
である］で示される化合物を、
不均一系遷移金属水素化触媒の存在下、Ｈ２と反応させることを含む、方法。
【請求項３】
式（Ｉａ）：
【化７】
0006054875.tif 000071
［式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリールである］で示される化合物の調製方法であって、
式（ＩＩ’）：
【化８】
0006054875.tif 000072
［式中、Ｒは、Ｈ又は下記：
【化９】
0006054875.tif 000073
である］で示される化合物を、
無水物誘導体［（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）］２Ｏもしくは［アリール（Ｃ＝Ｏ）］２Ｏ又はハロゲン化誘導体（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ハライドもしくはアリール（Ｃ＝Ｏ）ハライドから選択されるアシル化剤、及び不均一系遷移金属水素化触媒の存在下、Ｈ２と反応させることを含む、方法。
【請求項４】
式（Ｘ）：
【化１０】
0006054875.tif 000074
［式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリールである］で示される化合物の調製方法であって、
式（ＩＩ’）：
【化１１】
0006054875.tif 000075
［式中、Ｒは、Ｈ又は下記：
【化１２】
0006054875.tif 000076
である］で示される化合物を、
無水物誘導体［（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）］２Ｏもしくは［アリール（Ｃ＝Ｏ）］２Ｏ又はハロゲン化誘導体（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ハライドもしくはアリール（Ｃ＝Ｏ）ハライドから選択されるアシル化剤、及び不均一系遷移金属水素化触媒の存在下、Ｈ２と反応させることを含む、方法。
【請求項５】
Ｒが、下記：
【化１３】
0006054875.tif 000077
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、イソプロピルである、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項７】
アシル化剤が、イソ酪酸無水物又はイソブチリルハライドである、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
アシル化剤が、イソ酪酸無水物である、請求項３〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ’）のジスルフィドに対して、イソ酪酸無水物の２．０〜４．０当量が使用される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
１つの溶媒又は２つ以上の溶媒の混合物の存在下での請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
溶媒が、有機溶媒である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
溶媒が、エーテル様溶媒、エステル様溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、飽和脂環式炭化水素溶媒もしくは芳香族溶媒、又はそれらの混合物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
溶媒が、脂肪族炭化水素溶媒、飽和脂環式炭化水素溶媒又は芳香族溶媒である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
無水物誘導体が、溶媒又は共溶媒として、無水物／アミドジスルフィドの２〜２０のモル比で作用することができる、請求項３〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ’）：
【化１４】
0006054875.tif 000078
で示される化合物の形成を含む、２−メチルプロパンチオ酸Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］の調製方法であって、
式（ＩＩ）：
【化１５】
0006054875.tif 000079
で示される化合物を、
不均一系遷移金属水素化触媒の存在下、Ｈ２と反応させることを含む、方法。
【請求項１６】
Ｈ２が、少なくとも０．１barの圧力で加圧される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
反応が、１５０℃までの温度で実施される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
不均一系遷移金属水素化触媒が、ラネー触媒、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、ポリ尿素マトリクス中にマイクロカプセル化したナノ粒子パラジウム（０）、Ａｕ／ＴｉＯ２、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｕ／Ａｌ２Ｏ３、Ｉｒ／ＣａＣＯ３、Ｐｔ／Ｃ、又はそれらの混合物である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
不均一系遷移金属水素化触媒が、ラネー触媒、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ａｕ／ＴｉＯ２、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｕ／Ａｌ２Ｏ３、Ｉｒ／ＣａＣＯ３、Ｐｔ／Ｃ、又はそれらの混合物である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
不均一系遷移金属水素化触媒が、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ａｕ／ＴｉＯ２、Ｒｈ／Ｃ、Ｒａ−Ｎｉ又はＰｔ／Ｃである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
不均一系遷移金属水素化触媒が、Ｐｄ／Ｃ又はＲａ−Ｎｉである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
式（Ｘ）：
【化１６】
0006054875.tif 000080
で示される化合物。
【請求項２３】
２−メチルプロパンチオ酸Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］及び式（Ｘ）：
【化１７】
0006054875.tif 000081
の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
組成物が、式（Ｘ）：
【化１８】
0006054875.tif 000082
の化合物を１ppbと１００ppmとの間で含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有用な薬学的に活性な化合物である、２−メチルチオプロピオン酸Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−フェニル］の調製方法に関する。
【０００２】
２−メチルプロパンチオ酸Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］は、ヒト（de Grooth et al., Circulation, 105, 2159-2165 (2002)）及びウサギ（Shinkai et al., J. Med. Chem., 43, 3566-3572 (2000); Kobayashi et al., Atherosclerosis, 162, 131-135 (2002)；及び Okamoto et al., Nature, 406 (13), 203-207 (2000)）におけるＣＥＴＰ活性の阻害剤であるとして示されている。２−メチルプロパンチオ酸Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］は、ヒト（de Grooth et al.、前記）及びウサギ（Shinkai et al.、前記；Kobayashi et al.、前記；Okamoto et al.、前記）における血漿ＨＤＬコレステロールを上昇させることが示されている。より更に、２−メチルプロパンチオ酸Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］は、ヒト（de Grooth et al.、前記）及びウサギ（Okamoto et al.、前記）におけるＬＤＬコレステロールを減少させることが示されている。加えて、２−メチルプロパンチオ酸Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］は、ウサギにおけるアテローム性動脈硬化症の進行を阻害する（Okamoto et al.、前記）。
【０００３】
第１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ”）：
【化１】
0006054875.tif 000002
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＲｃ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ又は−ＮＲｅ２であるか；或いは
２個の隣接する置換基（すなわち、Ｘ１とＸ２、又はＸ２とＸ３、又はＸ３とＸ４）は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により、Ｏ、ＮＨ及びＳより選択される更なるヘテロ原子を含む、４員、５員又は６員シクロアルキル環を形成し、ここで、該４員、５員又は６員シクロアルキル環は、場合により、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリールより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒｅは、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリールである］で示される化合物の調製方法を提供し、この方法は、
式（ＩＩ”）：
【化２】
0006054875.tif 000003
［式中、
Ｘ１’、Ｘ２’、Ｘ３’及びＸ４’は、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＲｃ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ又は−ＮＲｅ２であるか；或いは
２個の隣接する置換基（すなわち、Ｘ１’とＸ２’、又はＸ２’とＸ３’、又はＸ３’とＸ４’）は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により、Ｏ、ＮＨ及びＳより選択される更なるヘテロ原子を含む、４員、５員又は６員シクロアルキル環を形成し、ここで、該４員、５員又は６員シクロアルキル環は、場合により、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリールより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；そして
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、先に定義のとおりである］で示される化合物を、
不均一系遷移金属水素化触媒の存在下、Ｈ２と反応させることを含む。
【０００４】
一般的な還元ジスルフィドプロセスは、とりわけ、同様な不利益に終わる。そのプロセスは、安全性の問題、大量の廃棄物及び／又は骨の折れる作業をもたらす化学量論的量で還元剤を使用する。実験室規模でのこれらの不利益は非常に重要には見えないかもしれないが、大規模生産に移行する場合、これらの不利益は、それ相応の階乗的影響が慎重に検討される。
【０００５】
Ｓ−Ｓジスルフィド結合（及び水素化の間に形成されるＳ−Ｈ結合）は、金属面上の硫黄含有分子の強力な化学吸着のせいで、触媒毒であると考えられている（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band IV/1c, 1980年発行、ページ486；又は、F. Zymalkowski, Katalytische Hydrierungen im Organisch-Chemischen Laboratorium, F. Enke Verlag Stuttgart, 1965年発行、ページ37）。したがって、驚くべきことに本発明によるジスルフィド結合の還元は、高生産性を有し、選択的であることを見出した。
【０００６】
本発明は、触媒の前処理を必要とせず、特に、触媒のスルフィド前処理の必要がない。
【０００７】
特記のない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される下記の用語は、以下に示す意味を有する。
【０００８】
「ハロ」又は「ハライド」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、特にクロロ又はブロモを意味する。
【０００９】
「（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」とは、炭素原子１〜８個の分岐鎖状又は直鎖状の炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、エチル−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを指す。
【００１０】
「（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ」とは、式−ＯＲａｂ［式中、Ｒａｂは、本明細書で定義された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル部分である］の部分を意味する。アルコキシ部分の例には、非限定的に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
【００１１】
「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」とは、環炭素３〜８個の単一飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを指す。シクロアルキルは、場合により、１個以上の置換基、好ましくは１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル置換基は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アシル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される。
【００１２】
「アリール」とは、場合により、１個以上、好ましくは１、２又は３個の置換基で置換されている一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素部分を意味し、置換基の各々は、好ましくは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルスルホニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又は−ＳＯ２−ＮＲａｃ２からなる群より選択され、ここで、各Ｒａｃは、独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。より具体的には、アリールという用語は、非限定的に、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を含み、その各々は、置換されていることができるか又は非置換であることができる。
【００１３】
「ヘテロアリール」とは、ヘテロアリール部分の結合点が芳香族環上にあるという了解の下で、Ｎ、Ｏ、又はＳ（好ましくはＮ又はＯ）より選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する５〜１２個の環原子の一価の単環式又は二環式部分を意味する。該ヘテロアリール環は、場合により、独立に、１個以上の置換基、好ましくは１、２又は３個の置換基で置換されており、該置換基の各々は、独立に、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロ、ニトロ及びシアノより選択される。より具体的には、ヘテロアリールという用語は、非限定的に、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル又はベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、及びそれらの誘導体を含む。
【００１４】
「不均一系遷移金属水素化触媒」とは、基質とは異なる相で作用する遷移金属水素化触媒を指す。特に、遷移金属水素化触媒は、固相中である。特に、遷移金属水素化触媒が、固相中にあるとき、反応物は液相中にある。遷移金属水素化触媒は、ｄ軌道を不完全に満たしている、１個以上の安定したイオンを形成する遷移金属（すなわち、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ａｕ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｒｕ、Ｉｒ）、特に貴金属、例えばＰｄ、Ｐｔ、Ｒｈ又はＡｕを含有する。これらの触媒において、遷移金属は、特に「担持」されており、このことは、有効性を増強する第二の材料上に触媒が分散していることを意味する。「担体（support）」は単に、金属が表面積を増大させるために拡散された面であることができる。担体は、高表面積を有する多孔質材料、最も一般的にはアルミナ、又は炭素の様々な種類である。担体の更なる例には、非限定的に、二酸化ケイ素、二酸化チタン、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、珪藻土及び粘土が挙げられる。他のいかなる担体も存在しない場合、金属自体も担体として作用することができる。より具体的には、「不均一系遷移金属水素化触媒」という用語には、非限定的に、ラネー（Raney）触媒（例えば、Ｒａ−Ｎｉ、Ｒａ−Ｃｏ）Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ａｕ／ＴｉＯ２、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｕ／Ａｌ２Ｏ３、Ｉｒ／ＣａＣＯ３、又はＰｔ／Ｃが挙げられる。特定の実施態様において、「不均一系遷移金属水素化触媒」は、硫化物で前処理されていない。
【００１５】
物質Ａに関する「面積％（面積率）」とは、（物質Ａの面積）／（全てのピークの総面積）×１００（ここで、面積とは、ＨＰＬＣ又はＧＣ分析から得た面積）を指す。
【００１６】
特に、その定義が上記で示されている化学基は、実施例において特別に例示されたものである。
【００１７】
特記のない限り、すべての％は、式（Ｉ）の化合物の総重量の重量％で示される。
【００１８】
第２の実施態様において、本発明は、式（Ｉ'''）：
【化３】
0006054875.tif 000004
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＲｃ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ又は−ＮＲｅ２であるか；或いは
２個の隣接する置換基（すなわち、Ｘ１とＸ２、又はＸ２とＸ３、又はＸ３とＸ４）は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により、Ｏ、ＮＨ及びＳより選択される更なるヘテロ原子を含む、４員、５員又は６員シクロアルキル環を形成し、ここで、該４員、５員又は６員シクロアルキル環は、場合により、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリールより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリールであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒｅは、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリールである］で示される化合物の調製方法を提供し、この方法は、
式（ＩＩ”）：
【化４】
0006054875.tif 000005
［式中、
Ｘ１’、Ｘ２’、Ｘ３’及びＸ４’は、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＲｃ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ又は−ＮＲｅ２であるか；或いは
２個の隣接する置換基（すなわち、Ｘ１’とＸ２’、又はＸ２’とＸ３’、又はＸ３’とＸ４’）は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により、Ｏ、ＮＨ及びＳより選択される更なるヘテロ原子を含む、４員、５員又は６員シクロアルキル環を形成し、ここで、該４員、５員又は６員シクロアルキル環は、場合により、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリールより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；そして
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、先に定義のとおりである］で示される化合物を、
アシル化剤、例えば、無水物誘導体［（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）］２Ｏもしくは［アリール（Ｃ＝Ｏ）］２Ｏ又はハロゲン化誘導体（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ハライドもしくはアリール（Ｃ＝Ｏ）ハライド、及び不均一系遷移金属水素化触媒の存在下、Ｈ２と反応させることを含む。
【００１９】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ”）：
【化５】
0006054875.tif 000006
［式中、
Ｘ１は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄであり、ここで、Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルで置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、特にＲｄは、（２−エチル−ブチル）−シクロヘキシルであり；
Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＲｃ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ又は−ＮＲｅ２であり、特にＸ２、Ｘ３及びＸ４は、各々独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒｅは、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリールである］で示される化合物の調製方法を提供し、この方法は、
式（ＩＩ”）：
【化６】
0006054875.tif 000007
［式中、
Ｘ１’は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ又は−ＮＲｅ’２であり；
Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルで置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、特にＲｄは、（２−エチル−ブチル）−シクロヘキシルであり；
Ｒｅ’は、水素であり；
Ｘ２’、Ｘ３’及びＸ４’は、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＲｃ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ又は−ＮＲｅ２であり、特にＸ２’、Ｘ３’及びＸ４’は、各々独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；そして
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、先に定義のとおりである］で示される化合物を、
不均一系遷移金属水素化触媒の存在下、Ｈ２と反応させることを含む。
【００２０】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ'''）：
【化７】
0006054875.tif 000008
［式中、
Ｘ１は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄであり、ここで、Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルで置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、特にＲｄは、（２−エチル−ブチル）−シクロヘキシルであり；
Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＲｃ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ又は−ＮＲｅ２であり、特にＸ２、Ｘ３及びＸ４は、各々独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒｅは、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリールであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリールである］で示される化合物の調製方法を提供し、この方法は、
式（ＩＩ”）：
【化８】
0006054875.tif 000009
［式中、
Ｘ１’は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ又は−ＮＲｅ’２であり；
Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルで置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、特にＲｄは、（２−エチル−ブチル）−シクロヘキシルであり；
Ｒｅ’は、水素であり；
Ｘ２’、Ｘ３’及びＸ４’は、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＲｃ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ又は−ＮＲｅ２であり、特にＸ２’、Ｘ３’及びＸ４’は、各々独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；そして
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、先に定義のとおりである］で示される化合物を、
不均一系遷移金属水素化触媒の存在下、Ｈ２と反応させることを含む。
【００２１】
更なる実施態様において、本発明は、式（Ｉ’）：
【化９】
0006054875.tif 000010
で示される化合物の調製方法を提供し、この方法は、
式（ＩＩ’）：
【化１０】
0006054875.tif 000011
［式中、Ｒは、Ｈ又は下記：
【化１１】
0006054875.tif 000012
である］で示される化合物を、
不均一系遷移金属水素化触媒の存在下、Ｈ２と反応させることを含む。
【００２２】
更なる実施態様において、本発明は、式（Ｉ’）及び式（Ｘ）：
【化１２】
0006054875.tif 000013
で示される化合物の調製方法を提供し、この方法は、
式（ＩＩ’）：
【化１３】
0006054875.tif 000014
［式中、Ｒは、Ｈ又は下記：
【化１４】
0006054875.tif 000015
である］で示される化合物を、
不均一系遷移金属水素化触媒の存在下、Ｈ２と反応させることを含む。
【００２３】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ’）及び式（Ｘ）：
【化１５】
0006054875.tif 000016
で示される化合物の調製方法を提供し、この方法は、
式（ＩＩ）：
【化１６】
0006054875.tif 000017
で示される化合物を、
不均一系遷移金属水素化触媒の存在下、Ｈ２と反応させることを含む。
【００２４】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ’）：
【化１７】
0006054875.tif 000018
で示される化合物の調製方法を提供し、この方法は、
式（ＩＩ）：
【化１８】
0006054875.tif 000019
で示される化合物を、
不均一系遷移金属水素化触媒の存在下、Ｈ２と反応させることを含む。
【００２５】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化１９】
0006054875.tif 000020
［式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリールであり、特にＲ１は、イソプロピルである］で示される化合物の調製方法を提供し、この方法は、
式（ＩＩ’）：
【化２０】
0006054875.tif 000021
［式中、Ｒは、Ｈ又は下記：
【化２１】
0006054875.tif 000022
である］で示される化合物を、
アシル化剤、例えば、無水物誘導体［（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）］２Ｏもしくは［アリール（Ｃ＝Ｏ）］２Ｏ又はハロゲン化誘導体（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ハライドもしくはアリール（Ｃ＝Ｏ）ハライド、及び不均一系遷移金属水素化触媒の存在下、Ｈ２と反応させることを含む。特に、Ｒ１がイソプロピルである場合、アシル化剤は、イソ酪酸無水物又はイソブチリルハライド、特にイソ酪酸無水物である。
【００２６】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）及び式（Ｘ）：
【化２２】
0006054875.tif 000023
［式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリールであり、特にＲ１は、イソプロピルである］で示される化合物の調製方法を提供し、この方法は、
式（ＩＩ’）：
【化２３】
0006054875.tif 000024
［式中、Ｒは、Ｈ又は下記：
【化２４】
0006054875.tif 000025
である］で示される化合物を、
アシル化剤、例えば、無水物誘導体［（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）］２Ｏもしくは［アリール（Ｃ＝Ｏ）］２Ｏ又はハロゲン化誘導体（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ハライドもしくはアリール（Ｃ＝Ｏ）ハライド、及び不均一系遷移金属水素化触媒の存在下、Ｈ２と反応させることを含む。特に、Ｒ１がイソプロピルである場合、アシル化剤は、イソ酪酸無水物又はイソブチリルハライド、特にイソ酪酸無水物である。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化２５】
0006054875.tif 000026
で示される化合物の調製方法を提供し、この方法は、
式（ＩＩ’）：
【化２６】
0006054875.tif 000027
［式中、Ｒは、Ｈ又は下記：
【化２７】
0006054875.tif 000028
である］で示される化合物を、
アシル化剤、例えば、イソ酪酸無水物又はイソブチリルハライド（より特別にはアシル化剤は、イソ酪酸無水物である）の存在下、Ｈ２と反応させることを含む。
【００２８】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）及び式（Ｘ）：
【化２８】
0006054875.tif 000029
で示される化合物の調製方法を提供し、この方法は、
式（ＩＩ’）：
【化２９】
0006054875.tif 000030
［式中、Ｒは、Ｈ又は下記：
【化３０】
0006054875.tif 000031
である］で示される化合物を、
アシル化剤、例えば、イソ酪酸無水物又はイソブチリルハライド（より特別にはアシル化剤は、イソ酪酸無水物である）の存在下、Ｈ２と反応させることを含む。
【００２９】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化３１】
0006054875.tif 000032
［式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリールであり、特にＲ１は、イソプロピルである］で示される化合物の調製方法を提供し、この方法は、
式（ＩＩ）：
【化３２】
0006054875.tif 000033
で示される化合物を、
アシル化剤、例えば、無水物誘導体［（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）］２Ｏもしくは［アリール（Ｃ＝Ｏ）］２Ｏ又はハロゲン化誘導体（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ハライドもしくはアリール（Ｃ＝Ｏ）ハライド、及び不均一系遷移金属水素化触媒の存在下、Ｈ２と反応させることを含む。特に、Ｒ１が、イソプロピルの場合、アシル化剤は、イソ酪酸無水物又はイソブチリルハライド、特にイソ酪酸無水物である。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）及び式（Ｘ）：
【化３３】
0006054875.tif 000034
［式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリールであり、特にＲ１は、イソプロピルである］で示される化合物の調製方法を提供し、この方法は、
式（ＩＩ）：
【化３４】
0006054875.tif 000035
で示される化合物を、
アシル化剤、例えば、無水物誘導体［（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）］２Ｏもしくは［アリール（Ｃ＝Ｏ）］２Ｏ又はハロゲン化誘導体（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ハライドもしくはアリール（Ｃ＝Ｏ）ハライド、及び不均一系遷移金属水素化触媒の存在下、Ｈ２と反応させることを含む。特に、Ｒ１がイソプロピルの場合、アシル化剤は、イソ酪酸無水物又はイソブチリルハライド、特にイソ酪酸無水物である。
【００３１】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化３５】
0006054875.tif 000036
で示される化合物の調製方法を提供し、この方法は、
式（ＩＩ）：
【化３６】
0006054875.tif 000037
で示される化合物を、
アシル化剤、例えば、イソ酪酸無水物又はイソブチリルハライド、特にイソ酪酸無水物の存在下、Ｈ２と反応させることを含む。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）及び式（Ｘ）：
【化３７】
0006054875.tif 000038
で示される化合物の調製方法を提供し、この方法は、
式（ＩＩ）：
【化３８】
0006054875.tif 000039
で示される化合物を、
アシル化剤、例えば、イソ酪酸無水物又はイソブチリルハライド、特にイソ酪酸無水物の存在下、Ｈ２と反応させることを含む。
【００３３】
特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ’）：
【化３９】
0006054875.tif 000040
で示される化合物の生成を含む、２−メチルプロパンチオ酸Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］の調製方法を提供し、この方法は、
式（ＩＩ）：
【化４０】
0006054875.tif 000041
で示される化合物を、
不均一系遷移金属水素化触媒の存在下、Ｈ２と反応させることを含む。
【００３４】
上記の本発明は、１つの溶媒又は２つ以上の溶媒の混合物の存在下で実施してもよい。特に溶媒は、有機溶媒、例えば、エーテル様溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル又はジブチルエーテル）、エステル様溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル）、脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン又はペンタン）、飽和脂環式炭化水素溶媒（例えば、シクロヘキサン又はシクロペンタン）、又は芳香族溶媒（例えば、トルエン、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−キシレン又はｔ−ブチル−ベンゼン）、或いはそれらの混合物である。特に、本発明による水素化工程は、アシル化剤が存在しない場合、エーテル様溶媒、エステル様溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、飽和脂環式炭化水素溶媒もしくは芳香族溶媒、又はそれらの混合物より選択される溶媒の存在下で実施され、より特別には、溶媒は、脂肪族炭化水素溶媒、飽和脂環式炭化水素溶媒又は芳香族溶媒である。
【００３５】
別の実施態様において、無水物誘導体は、溶媒又は共溶媒として、例えば、無水物／アミドジスルフィドの２〜２０、特に２〜５のモル比で作用することができる。
【００３６】
特定の実施態様において、本発明は、アシル化剤がイソ酪酸無水物である、上記の方法を提供する。特に、式（ＩＩ）のジスルフィドに対して、イソ酪酸無水物の２．０〜４．０当量が使用される。より特別には、２．５〜３．５当量が使用される。
【００３７】
特定の実施態様において、本発明は、反応が、１５０℃までの温度で、特に２５℃〜１５０℃の間、より特別には６０℃〜９０℃の間、最も特別には、８０℃で実施される、上記の方法を提供する。
【００３８】
特定の実施態様において、本発明は、Ｈ２が、少なくとも０．１barの圧力で、特に０．１〜１００barの間の圧力で、より特別には０．２bar〜３０barの間の圧力で、最も特別には５〜２５barで加圧される、上記の方法を提供する。
【００３９】
特定の実施態様において、本発明は、不均一系遷移金属水素化触媒が、ラネー触媒、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、ポリ尿素マトリクス中にマイクロカプセル化したナノ粒子パラジウム（０）（NP Pd(0) Encat（商標）30）、Ａｕ／ＴｉＯ２、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｕ／Ａｌ２Ｏ３、Ｉｒ／ＣａＣＯ３、もしくはＰｔ／Ｃ、又はそれらの混合物であり、特に、不均一系遷移金属水素化触媒が、ラネー触媒、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ａｕ／ＴｉＯ２、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｕ／Ａｌ２Ｏ３、Ｉｒ／ＣａＣＯ３、もしくはＰｔ／Ｃ、又はそれらの混合物であり、より特別には、不均一系遷移金属水素化触媒が、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ａｕ／ＴｉＯ２、Ｒｈ／Ｃ、Ｒａ−Ｎｉ又はＰｔ／Ｃであり、最も特別には、不均一系遷移金属水素化触媒が、Ｐｄ／Ｃ又はＲａ−Ｎｉである、上記の方法を提供する。水素化は、ジスルフィドに対してモル過剰量のパラジウムの存在下で実行することができる。より好都合には、パラジウムを、ジスルフィドに対して、例えば０．００１〜０．１当量、好ましくは０．０１〜０．１当量の触媒量で使用する。触媒は、変換されるジスルフィドと使用するパラジウムのモル数との比が一致して増加するようにして、数回再利用することができる。
【００４０】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｘ）：
【化４１】
0006054875.tif 000042
で示される化合物を提供する。
【００４１】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化４２】
0006054875.tif 000043
で示される化合物であって、
式（Ｘ）：
【化４３】
0006054875.tif 000044
で示される化合物を含み、かつ式（Ｘ）で示される化合物を０．１重量％未満で有する、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４２】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化４４】
0006054875.tif 000045
で示される化合物であって、
式（Ｘ）：
【化４５】
0006054875.tif 000046
で示される化合物を含み、かつ式（Ｘ）で示される化合物を１ppb（１０億分の１の重量）と１００ppm（１００万分の１の重量）との間で有する、特に式（Ｘ）で示される化合物を１ppbと１ppmとの間で有する、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４３】
式（Ｉ’）及び式（Ｘ）の化合物は、方法の条件が本明細書の先に記載されているスキーム１に従って調製することができる：
【化４６】
0006054875.tif 000047
【００４４】
式（Ｉ）及び式（Ｘ）の化合物は、方法の条件が本明細書の先に記載されているスキーム２に従って調製することができる：
【化４７】
0006054875.tif 000048
【００４５】
式（ＩＩ）及び式（ＩＩ’）の化合物は、スキーム３に従って調製することができる：
【化４８】
0006054875.tif 000049
［ここで、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである］。特に、方法は、式（ＩＶ）で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体を、ハロゲン化剤、例えば、ＰＸ３、ＰＸ５、ＳＯＸ２又はＮＣＸ、ＣＯＸ２と反応させて、式（ＩＩＩ）で示されるアシルハライドを得ることを含む。ハロゲン化工程は、好ましくは、トリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミンの存在下で実施する。更に、方法は、塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ジ−Ｎ−メチルピペラジン、ピリジン）の存在下、アシルハライドをビス（２−アミノフェニル）ジスルフィドと反応させて、ビス（２−アミノフェニル）ジスルフィドのアミノ基をアシル化することを含む。
【００４６】
本明細書においてそれらの合成経路が明確に開示されていない出発物質、試薬及び触媒は、一般的に商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者に公知の方法を使用して容易に調製される。例えば、式（ＩＩ）及び式（ＩＶ）の化合物は、Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)、WO 2007/051714、又はWO 2008/074677に記載されている手順に従って調製することができる。
【００４７】
式（ＩＶ）の化合物の調製は、本明細書の以下及び下記スキーム４に記載のように、後に加水分解工程が続く、式（ＶＩ）で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体の調製を含む。
【化４９】
0006054875.tif 000050
【００４８】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化５０】
0006054875.tif 000051
で示される化合物を、アルキル化剤（例えば、１−ハロ−２−エチルブタン、又は２−エチル−１−ブタノール）及びグリニャール（Grignard）試薬（例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−マグネシウム−ハライド、フェニル−マグネシウム−ハライド、ヘテロアリール−マグネシウム−ハライド、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−マグネシウム−ハライド）と反応させることにより調製することができる。特に、上述のカップリング反応は、第二級アミンの存在下で実施する。特に、グリニャール試薬をシクロヘキサンカルボニトリルに加え、より特別には第二級アミンの存在下で加え、続いて先に定義したようなアルキル化剤を添加する。特に、上述のカップリング反応に続いて、例えば、フッ化水素酸、塩酸、ホウ酸、酢酸、ギ酸、硝酸、リン酸又は硫酸、最も特別には塩酸による、鉱酸クエンチングを行う。
【００４９】
式（ＩＶ）の化合物は、下記工程により調製することができる：
ａ）式（ＶＩ）：
【化５１】
0006054875.tif 000052
で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体の、強酸の存在下でＨ２Ｏを用いる、又は水性塩基を用いる加水分解により、式（Ｖ）：
【化５２】
0006054875.tif 000053
で示されるシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を得る工程；
ｂ）前記シクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体をニトロシル化剤と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る工程。ニトロシル化剤は、例えば、ニトロ硫酸（ＮＯＨＳＯ４）を得るために、Ｈ２ＳＯ４と、亜硝酸（ＨＮＯ２）又はＨ２ＳＯ３／ＨＮＯ３又はＮ２Ｏ３／Ｈ２ＳＯ４又はＨＮＯ３／ＳＯ２とを混合して、その場で生成することができる。
【００５０】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化５３】
0006054875.tif 000054
で示される化合物であって、
式（Ｖ）：
【化５４】
0006054875.tif 000055
で示される化合物を含み、かつ式（Ｖ）で示される化合物を０．１重量％未満で有する、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５１】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化５５】
0006054875.tif 000056
で示される化合物であって、
式（Ｖ）：
【化５６】
0006054875.tif 000057
で示される化合物を含み、かつ式（Ｖ）で示される化合物を１ppb（１０億分の１の重量）と１００ppm（１００万分の１の重量）との間で有する、特に式（Ｖ）で示される化合物を１ppbと１ppmとの間で有する、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５２】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化５７】
0006054875.tif 000058
で示される化合物であって、
式（Ｘ）：
【化５８】
0006054875.tif 000059
で示される化合物、及び
式（Ｖ）：
【化５９】
0006054875.tif 000060
で示される化合物を含み、かつ式（Ｘ）で示される化合物を０．１重量％未満及び式（Ｖ）で示される化合物を０．１％未満で有する、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５３】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化６０】
0006054875.tif 000061
で示される化合物であって、
式（Ｘ）：
【化６１】
0006054875.tif 000062
で示される化合物、及び
式（Ｖ）：
【化６２】
0006054875.tif 000063
で示される化合物を含み、かつ式（Ｘ）で示される化合物を１ppb（１０億分の１の重量）と１００ppm（１００万分の１の重量）との間、及び式（Ｖ）で示される化合物を１ppb（１０億分の１の重量）と１００ppm（１００万分の１の重量）との間で有する、特に式（Ｘ）で示される化合物を１ppbと１ppmとの間及び式（Ｖ）で示される化合物を１ppbと１ppmとの間で有する、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５４】
別の実施態様において、本発明は、チオイソ酪酸Ｓ−（２−｛［１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−フェニル）エステル、２−メチルプロパンチオ酸Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］、又はダルセトラピブ（dalcetrapib）としても公知の式（Ｉ）の化合物、及び式（Ｘ）の化合物を含む、医薬組成物を提供する。特に、該組成物は、式（Ｉ）の化合物、及び式（Ｘ）の化合物を１ppbと１００ppmとの間、より特別には１ppbと１ppmとの間で含む。
【００５５】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物を含む、医薬組成物を提供する。特に、該組成物は、式（Ｉ）の化合物、及び式（Ｖ）の化合物を１ppbと１００ppmとの間、より特別には１ppbと１ppmとの間で含む。
【００５６】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｘ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物を含む、医薬組成物を提供する。特に、該組成物は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｘ）の化合物を１ppbと１００ppmとの間及び式（Ｖ）の化合物を１ppbと１００ppmとの間で含む。
【００５７】
一般に、本出願に使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法を生成するBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOM（商標）2000に基づく。本明細書において示される化学構造は、MDL ISIS（商標）バージョン2.5 SP2を使用して作成した。本明細書における構造中の炭素、酸素又は窒素原子に現れるいかなる空原子価も、水素原子の存在を示している。
【００５８】
以下の実施例は、さらなる説明の目的のために提供されており、そして請求の範囲に記載の発明を限定することを意図しない。
【００５９】
以下の略語及び定義が使用される：Ａｒ（アルゴン）；酸クロリド（１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニルクロリド）；アミドジスルフィド（Ｎ，Ｎ’−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキサンカルボキサミド］）；アミドチオフェノール（１−（２−エチルブチル）−Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−シクロヘキサンカルボキサミド）；チオエステル（２−メチルチオプロピオン酸Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］−フェニル］）；ＤＴＤＡ（２，２’−ジチオジアニリン）；ｄ．ｉ．（脱イオン化）；ｅｑ．（当量）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｇ（グラム）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）；ｈ（時間）；Ｍ（モル濃度［モル／Ｌ］）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｌ（ミリリットル）；ＲＴ（室温）。
実験で示される圧力は、ゲージ圧であり、すなわち、ローカル気圧と相対的な圧力である。
【００６０】
実施例１：  ２−メチルチオプロピオン酸Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］−フェニル］の合成
トルエン１６．９ｇ中のアミドジスルフィド８．２ｇ（１２．９mmol）及びイソ酪酸無水物６．１ｇ（３８．７mmol）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ ５５２mg（Ｐｄ ５１９μmol、EVONIK E101 N/D １０％）と一緒に、１８５mL容量のステンレススチール製オートクレーブに移し、これを密閉し、Ｈ２ ５barで３回加圧し、そして大気圧に解放した。オートクレーブを、プログラム制御下、８０℃に加熱し、その後、Ｈ２ ５barを入れた。水素化を、１８時間の激しい撹拌下、８０℃の温度及び５bar（０．５MPa）で実施した。この後、オートクレーブを室温に冷まし、圧力を解放し、反応混合物を濾過した。濾液を５０℃／１５mbar下、蒸発させ、ＥｔＯＨ ７８ｇに溶解した。Ａｒ下、室温で脱イオン化Ｈ２Ｏ ２２ｇの添加により、チオエステル９．６７ｇ（収率９６．３％）の沈殿物を６４．２〜６４．４℃の融点を有する白色の結晶として得た。１−（２−エチルブチル）−Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−シクロヘキサンカルボキサミドの観察された量は、０．５％未満であった。
【００６１】
実施例２：  ２−メチルチオプロピオン酸Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］−フェニル］の合成
この実施例は、実施例１と同様の方法で実行したが、しかしトルエン１２．８ｇを使用した。処理及び結晶化の後、チオエステル９．６３ｇを、１００％のＨＰＬＣ面積％純度を有する白色の結晶（収率９６％）として単離した。
【００６２】
実施例３：  ２−メチルチオプロピオン酸Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］−フェニル］の合成
この実施例は、実施例１と同様の方法で実行したが、しかしトルエン２６．７ｇを使用した。処理及び結晶化の後、チオエステル９．７３ｇを、１００％のＨＰＬＣ面積％純度を有する白色の結晶（収率９７％）として単離した。
【００６３】
実施例４：  ２−メチルチオプロピオン酸Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］−フェニル］の合成
トルエン１６．８ｇ中のアミドジスルフィド８．２ｇ（１２．９mmol）及びイソ酪酸無水物６．１ｇ（３８．７mmol）を、Ｐｄ／Ｃ ５５２mg（Ｐｄ ５１９μmol、EVONIK E101 N/D １０％）と一緒に、１８５mL容量のステンレススチール製オートクレーブに移した。それを、３時間の激しい撹拌下、９０℃の温度及び５bar（０．５MPa）で水素化した。実施例１に従った処理により、チオエステル９．６３ｇを、白色の結晶（収率９５．９％）として得た。ＨＰＬＣ分析は、１００面積％の純度を示した。
【００６４】
実施例５：  ２−メチルチオプロピオン酸Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］−フェニル］の合成
この実施例は、実施例１と同様の方法で実行したが、しかし２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ触媒５５２mg（Ｐｄ ５１９μmol、湿潤、Ｈ２Ｏ約５０重量％）を使用し、これを、最初にＴＨＦで３回、そして次にトルエンで３回洗浄し、その後、オートクレーブ中に移した。混合物を、５時間の激しい撹拌下、８０℃の温度及び５bar（０．５MPa）で水素化した。実施例１に従った処理により、チオエステル９．７６ｇを白色の結晶（収率９７．２％）として回収した。ＨＰＬＣ分析は、１００面積％の純度を示した。
【００６５】
実施例６：  ２−メチルチオプロピオン酸Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］−フェニル］の合成
この実施例は、実施例１と同様の方法で実行したが、しかし４．７８％ ｎＰｄｎＡｌ２Ｏ３／Ａｌ２Ｏ３触媒１．１５ｇ（Ｐｄ ５１９μmol、ＳＤＣ材料）を使用した。混合物を、５時間の激しい撹拌下、８０℃の温度及び５bar（０．５MPa）で水素化した。実施例１に従った処理により、チオエステル９．８６ｇを白色の結晶（収率９８．２％）として得た。ＨＰＬＣ分析は、１００面積％の純度を示した。
【００６６】
実施例７：  ２−メチルチオプロピオン酸Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］−フェニル］の合成
トルエン１６．８ｇ中のアミドジスルフィド８．２ｇ（１２．９mmol）及びイソ酪酸無水物６．１ｇ（３８．７mmol）を、Ｐｄ／Ｃ ５５２mg（Ｐｄ ５１９μmol、EVONIK E101 N/D １０％）と一緒に、１８５mL容量のステンレススチール製オートクレーブに移した。それを、１８時間の激しい撹拌下、８０℃の温度及び０．２bar（０．０２MPa）で水素化した。実施例１に従った処理により、チオエステル９．３９ｇを、白色の結晶（収率９３．５％）として得た。ＨＰＬＣ分析は、１００面積％の純度を示した。
【００６７】
実施例８：  ２−メチルチオプロピオン酸Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］−フェニル］の合成
酢酸エチル１６．８ｇ中のアミドジスルフィド８．２ｇ（１２．９mmol）及びイソ酪酸無水物６．１ｇ（３８．７mmol）を、Ｐｄ／Ｃ ５５２mg（Ｐｄ ５１９μmol、EVONIK E101 N/D １０％）と一緒に、１８５mL容量のステンレススチール製オートクレーブに移した。混合物を、１８時間の激しい撹拌下、８０℃の温度及び５bar（０．５MPa）で水素化した。ＨＰＬＣ分析は、完全な変換を示した。実施例１に従った処理により、チオエステル８．５４ｇを白色の結晶（収率８５．１％）として得た。ＨＰＬＣ分析は、１００面積％の純度を示した。
【００６８】
実施例９：  ２−メチルチオプロピオン酸Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］−フェニル］の合成
この実施例は、実施例８と同様の方法で実行したが、しかしtert−ブチルメチルエーテルを使用した。それを、１８時間の激しい撹拌下、８０℃の温度及び５bar（０．５MPa）で水素化した。ＨＰＬＣ分析は、完全な変換を示した。実施例１に従った処理により、チオエステル８．８９ｇを白色の結晶（収率８８．５％）として得た。ＨＰＬＣ分析は、１００面積％の純度を示した。
【００６９】
実施例１０：  ２−メチルチオプロピオン酸Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］−フェニル］の合成
トルエン１６．８ｇ中のアミドジスルフィド８．２ｇ（１２．９mmol）及び塩化イソブチリル４．２ｇ（３８．７mmol）を、Ｐｄ／Ｃ ５５２mg（Ｐｄ ５１９μmol、EVONIK E101 N/D １０％）と一緒に、１８５mL容量のステンレススチール製オートクレーブに移した。混合物を、１８時間の激しい撹拌下、８０℃の温度及び５bar（０．５MPa）で水素化した。その後、反応混合物をＨＰＬＣで分析し、アミドジスルフィドの７０．６％変換及びのＨＰＬＣ面積％５２％のチオエステルを示した。加えて、１−（２−エチルブチル）−Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−シクロヘキサンカルボキサミドの２．９面積％及び２−［１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキシル］−ベンゾチアゾールの１４．５面積％が形成された。
【００７０】
実施例１１：  ２−メチルチオプロピオン酸Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］−フェニル］の合成
この実施例は、実施例１０と同様の方法で実行したが、しかし試薬としてイソ酪酸無水物２．０当量（４．１ｇ、２５．８mmol）を使用した。混合物を、１８時間の激しい撹拌下、８０℃の温度及び５bar（０．５MPa）で水素化した。ＨＰＬＣ分析は完全な変換を示した。実施例１に従った処理により、チオエステル７．０５ｇを白色の結晶（収率６８．５％）として得た。ＨＰＬＣ分析は、１００面積％の純度を示した。
【００７１】
実施例１２：  ２−メチルチオプロピオン酸Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］−フェニル］の合成
イソ酪酸無水物２２．９ｇ（１４５mmol）中のアミドジスルフィド８．２ｇ（１２．９mmol）を、Ｐｄ／Ｃ ５５２mg（Ｐｄ ５１９μmol、EVONIK E101 N/D １０％）と一緒に、１８５mL容量のステンレススチール製オートクレーブに移した。混合物を、１８時間の激しい撹拌下、８０℃の温度及び５bar（０．５MPa）で水素化した。ＨＰＬＣ分析は完全な変換を示した。実施例１に従った処理により、チオエステル９．５７ｇを白色の結晶（収率９５．３％）として得た。ＨＰＬＣ分析は、１００面積％の純度を示した。
【００７２】
実施例１３  １−（２−エチルブチル）−Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−シクロヘキサンカルボキサミド
トルエン２２．９ｇ中のアミドジスルフィド８．２ｇ（１２．９mmol）を、Ｐｄ／Ｃ ５５２mg（Ｐｄ ５１９μmol、EVONIK E101 N/D １０％）と一緒に１８５mL容量のステンレススチール製オートクレーブに移した。それを、１８時間の激しい撹拌下、８０℃の温度及び１０bar（１．０MPa）で水素化した。その後、反応混合物をＨＰＬＣで分析し、アミドジスルフィドの１００％の変換及びＨＰＬＣ面積％９９．２％のアミドチオフェノールを示した。
【００７３】
実施例１４：  ２−メチルチオプロピオン酸Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］−フェニル］の合成
トルエン１６．８ｇ中のアミドジスルフィド８．２ｇ（１２．９mmol）及びイソ酪酸無水物６．１ｇ（３８．７mmol）を、ラネー−Ｎｉ ３２７mg（Ｎｉ ２．５９mmol、EVONIK B113 Z ４６．５％）と一緒に１８５mL容量のステンレススチール製オートクレーブに移した。それを、１８時間の激しい撹拌下、１００℃の温度及び１bar（０．１MPa）で水素化した。その後、反応混合物をＨＰＬＣで分析し、アミドジスルフィドの１００％の変換及びチオエステル１００％を示した。
【００７４】
実施例１５：  ２−メチルチオプロピオン酸Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］−フェニル］の合成
トルエン１６．８ｇ中のアミドジスルフィド８．２ｇ（１２．９mmol）及びイソ酪酸無水物６．１ｇ（３８．７mmol）を、ポリ尿素マトリクス中にマイクロカプセル化したナノ粒子パラジウム（０）１．３５ｇ（NP Pd(0) Encat（商標）30、Sigma-Aldrich（登録商標）により販売）（Ｐｄ ５４０μmol、０．４mmol Ｐｄ／ｇ）と一緒に１８５mL容量のステンレススチール製オートクレーブに移した。それを、１８時間の激しい撹拌下、９０℃の温度及び３０bar（３MPa）で水素化した。その後、反応混合物をＨＰＬＣで分析し、アミドジスルフィドの完全な変換及び所望の生成物１００％を示した。この触媒は、同じ条件下、更に１０回再利用し、それらの全てが同じ結果、すなわち、完全な変換及び所望の生成物１００％を示した。
【００７５】
実施例１６：  ２−メチルチオプロピオン酸Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］−フェニル］の合成
本明細書の下記表中、反応を実施例１と同様の方法で実行したが、ここで、該反応条件は：トルエン４１０mg中のアミドジスルフィド０．３１４mmol、イソ酪酸無水物３当量、金属触媒０．０４０３当量（下記表中に具体的に記載されている）、８０℃、５bar、反応時間１８時間であった。その後、反応混合物をＨＰＬＣで分析した。
【００７６】
【表１】
0006054875.tif 000064