(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005940764.tif 000141
[式中Ａｒ１は、置換されたもしくは置換されていないフェニルであり；該置換されたフェニルの置換基は、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択される１から５の置換基であり；
ＡはＮまたはＣＲ４であり；
【化２】
0005940764.tif 000142
は以下から成る群：
Ｎ−Ｎ＝Ｎ
Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝ Ｎ
Ｎ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）
より選択され；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、存在する場合には独立して、水素、ハロゲン、置換されたもしくは置換されていないＣ１−８直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキル、置換されたもしくは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたもしくは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’、−ＮＲ”Ｒ’、 −ＮＲ’”ＣＯ２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”Ｒ’、−ＮＲ”Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、置換されたもしくは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたもしくは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたもしくは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択される；または、Ｒ２およびＲ３は、それらを置換基とする原子と共に、置換されたもしくは置換されていない、フェニル、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択される６員環を形成する； 
Ｒ５は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”Ｒ’、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”は各々独立して、水素、もしくは置換されていないＣ１−４直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキルであるか；またはＲ’およびＲ”は、それらを置換基とする原子と共に、置換されていない５、６、もしくは７員環を形成する；
置換された直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキル、アルケニル、およびアルキニルに関する置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＨＲ”）＝ＮＲ”’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−Ｎ３、置換されていないＣ６−１０アリール、置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されていない３から１０員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、可能な置換基の数は０から（２ｍ’＋１）までの範囲であり、ここでｍ’は、そのようなアルキル、アルケニル、およびアルキニルの炭素原子の総数であり；
置換されたフェニル、アリール、ピリジン、ピリミジン、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルに関する置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＨＲ”）＝ＮＲ”’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−Ｎ３、置換されていないＣ１−８アルキル、置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されていないＣ６−１０アリール、置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されていない３から１０員ヘテロシクリルであり、可能な置換基の数は、０から芳香族環系上のオープンな結合価の総数までの範囲である]
の化合物、塩、またはＮ−オキシド。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化３】
0005940764.tif 000143
[式中Ａｒ１は、置換されたもしくは置換されていないフェニルであり；該置換されたフェニルの置換基は、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択される１から５の置換基であり；
ＡはＮまたはＣＲ４であり；
【化４】
0005940764.tif 000144
は以下から成る群：
Ｎ−Ｎ＝Ｎ
Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝ Ｎ
Ｎ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）
Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）
より選択され；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２およびＲ３は、それらを置換基とする原子と共に、置換されたもしくは置換されていない、フェニル、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択される６員環を形成する； 
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、存在する場合には独立して、水素、ハロゲン、置換されたもしくは置換されていないＣ１−８直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキル、置換されたもしくは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたもしくは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’、−ＮＲ”Ｒ’、 −ＮＲ’”ＣＯ２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”Ｒ’、−ＮＲ”Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、置換されたもしくは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたもしくは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたもしくは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択される；
Ｒ５は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”Ｒ’、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”は各々独立して、水素、もしくは置換されていないＣ１−４直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキルであるか；またはＲ’およびＲ”は、それらを置換基とする原子と共に、置換されていない５、６、もしくは７員環を形成する；
置換された直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキル、アルケニル、およびアルキニルに関する置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＨＲ”）＝ＮＲ”’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−Ｎ３、置換されていないＣ６−１０アリール、置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されていない３から１０員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、可能な置換基の数は０から（２ｍ’＋１）までの範囲であり、ここでｍ’は、そのようなアルキル、アルケニル、およびアルキニルの炭素原子の総数であり；
置換されたフェニル、アリール、ピリジン、ピリミジン、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルに関する置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＨＲ”）＝ＮＲ”’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−Ｎ３、置換されていないＣ１−８アルキル、置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されていないＣ６−１０アリール、置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されていない３から１０員ヘテロシクリルであり、可能な置換基の数は、０から芳香族環系上のオープンな結合価の総数までの範囲である]
の化合物、塩、またはＮ−オキシド。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化５】
0005940764.tif 000145
を有するもの、またはその塩である、
［式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、置換されたもしくは置換されていないＣ１−８直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキル、−ＣＮ、またはＣ１−８ハロアルキルからなる群より選択される］
請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
以下の式:
【化６】
0005940764.tif 000146
を有する、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
式（ＶＩＩＩ）を有し、Ｒ８が−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ９が水素である、請求項５に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
少なくとも１つのＲ４がクロロである、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
式（ＣＩ）：
【化７】
0005940764.tif 000147
[式中
Ｘ２はＣＲ９またはＮであり；
Ｘ３はＣＲ８またはＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、置換されたもしくは置換されていないＣ１−８直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキル、−ＣＮ、またはＣ１−８ハロアルキルであり；
Ｒ２は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたもしくは置換されていないＣ１−８直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキル、−ＣＮ、またはＣ１−８ハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１−８直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、または置換されたもしくは置換されていないＣ１−８直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキルであり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたもしくは置換されていないＣ１−８直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキル、置換されたもしくは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたもしくは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’、−ＮＲ”Ｒ’、−ＮＲ’”ＣＯ２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”Ｒ’、−ＮＲ”Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、置換されたもしくは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたもしくは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたもしくは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらを置換基とする原子と共に、置換されたもしくは置換されていない、フェニル、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択される６員環を形成する；
Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”は各々独立して、水素、もしくは置換されていないＣ１−４直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキルであるか；またはＲ’およびＲ”は、それらを置換基とする原子と共に、置換されていない５、６、もしくは７員環を形成する；ただし、Ｘ２がＣＲ９であり、かつＸ３がＣＲ８である場合、Ｒ６およびＲ７は、それらを置換基とする原子と共に、置換されたもしくは置換されていない、フェニル、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択される６員環を形成する；
置換された直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキル、アルケニル、およびアルキニルに関する置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＨＲ”）＝ＮＲ”’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−Ｎ３、置換されていないＣ６−１０アリール、置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されていない３から１０員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、可能な置換基の数は０から（２ｍ’＋１）までの範囲であり、ここでｍ’は、そのようなアルキル、アルケニル、およびアルキニルの炭素原子の総数であり；
置換されたフェニル、アリール、ピリジン、ピリミジン、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルに関する置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＨＲ”）＝ＮＲ”’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−Ｎ３、置換されていないＣ１−８アルキル、置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されていないＣ６−１０アリール、置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されていない３から１０員ヘテロシクリルであり、可能な置換基の数は、０から芳香族環系上のオープンな結合価の総数までの範囲である]
の化合物、塩、またはＮ−オキシド。
【請求項９】
式：
【化８】
0005940764.tif 000148
を有する、請求項８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
式（ＣＶＩＩ）：
【化９】
0005940764.tif 000149
を有するもの、またはその塩である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、請求項８−１０のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ５がクロロである、請求項８−１１のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
【請求項１３】
化合物が、Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド、またはその塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、Ｎ−（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミドである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、Ｎ−（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド  ナトリウム塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、Ｎ−（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、またはその塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＣＣＩ）：
【化１０】
0005940764.tif 000150
[式中
Ｘ２はＣＲ９またはＮであり；
Ｘ３はＣＲ８またはＮであり；  
Ｒ１は、ハロゲン、置換されたもしくは置換されていないＣ１−８直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキル、−ＣＮ、またはＣ１−８ハロアルキルであり；
Ｒ２は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたもしくは置換されていないＣ１−８直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキル、−ＣＮ、またはＣ１−８ハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、ハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１−８直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−ＣＮ、ハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１−８直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキルであり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたもしくは置換されていないＣ１−８直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキル、置換されたもしくは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたもしくは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’、−ＮＲ”Ｒ’、−ＮＲ’”ＣＯ２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”Ｒ’、−ＮＲ”Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、置換されたもしくは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたもしくは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたもしくは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらを置換基とする原子と共に、置換されたもしくは置換されていない、フェニル、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択される６員環を形成する；
Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”は各々独立して、水素、もしくは置換されていないＣ１−４直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキルであるか；またはＲ’およびＲ”は、それらを置換基とする原子と共に、置換されていない５、６、もしくは７員環を形成する；ただし、Ｘ２がＣＲ９であり、かつＸ３がＣＲ８である場合、Ｒ６およびＲ７は、それらを置換基とする原子と共に、置換されたもしくは置換されていない、フェニル、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択される６員環を形成する；
置換された直鎖、環式若しくは分岐鎖アルキル、アルケニル、およびアルキニルに関する置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＨＲ”）＝ＮＲ”’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−Ｎ３、置換されていないＣ６−１０アリール、置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されていない３から１０員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、可能な置換基の数は０から（２ｍ’＋１）までの範囲であり、ここでｍ’は、そのようなアルキル、アルケニル、およびアルキニルの炭素原子の総数であり；
置換されたフェニル、アリール、ピリジン、ピリミジン、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルに関する置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＨＲ”）＝ＮＲ”’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−Ｎ３、置換されていないＣ１−８アルキル、置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されていないＣ６−１０アリール、置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されていない３から１０員ヘテロシクリルであり、可能な置換基の数は、０から芳香族環系上のオープンな結合価の総数までの範囲である]
の化合物、塩、またはＮ−オキシド。
【請求項１９】
以下の式：
【化１１】
0005940764.tif 000151
を有するもの、またはその塩である、請求項１８に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
化合物が、以下から成る群から選択される化合物またはその塩：
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
エチル１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−インドール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，２，３]トリアゾール−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−９−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（７Ｈ−プリン−７−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（２−アミノ−７Ｈ−プリン−７−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（３Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−３−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−３（２Ｈ）−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピロロ[３，２−ｃ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピロロ[３，２−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ペンチルベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−（２−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルフェニルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
エチル１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート；
Ｎ−（２−（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（５−アミノ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−モルホリノ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−モルホリノ−２−（４−モルホリノ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−シアノフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−３−フルオロ−４−モルホリノベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｂ]ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｂ]ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｂ]ピリジン−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
エチル１−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，２，３]トリアゾール−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−９−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
１−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
Ｎ−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−アセチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−（メトキシイミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−（メチルアミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−（ジメチルアミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−モルホリノエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼン−スルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−（エトキシイミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−（アリルオキシイミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−（ｔ−ブトキシイミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（１−（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）スルファモイル）フェニル）エチリデンアミノオキシ）酢酸；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
メチル２−（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）スルファモイル）フェニル）−２−メチルプロパノエート；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチニル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
メチル１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（モルホリノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
エチル１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−３−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド； 
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド。
【請求項２１】
以下から成る群：
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチニル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼン−スルホンアミドナトリウム塩；
Ｎ−（４−クロロ−２[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼン−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド  ナトリウム塩；および
Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
より選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発
[0001]本明細書に記載した本発明は、少なくとも部分的にＮＩＨ（Ｕ１９−ＡＩ０５６６９０−０１）により資金提供を受けた。政府は本発明におけるある種の権利を有してよい。
【０００２】
[0002]本発明は、ケモカイン受容体に対する多様なケモカインの結合または機能を阻害する上で有効である化合物、１以上のそれら化合物またはそれらの医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を提供する。ケモカイン受容体のアンタゴニストまたはモジュレーターとして、当該化合物および組成物は、多様な免疫障害の状態および疾患を治療する上での有用性を有する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]走化性サイトカインとしても知られているケモカインは、広範な多様な細胞により放出され、そして様々な生物学的活性を有する、一群の低分子量タンパク質である。ケモカインは免疫系の多様なタイプの細胞、例えばマクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を誘引し、血液から多様なリンパ組織および非リンパ組織へのそれらの遊走を引き起こす。ケモカインは炎症細胞の炎症部位への浸潤を仲介し、多くの炎症性疾患の惹起および永続化の原因となる（Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994)にまとめられている）。
【０００４】
[0004]走化性の刺激に加えて、ケモカインは、細胞の形の変化、顆粒のエキソサイトーシス、インテグリンのアップレギュレーション、生理活性脂質（例えばロイコトリエン）の形成、白血球の活性化に関連する呼吸性バースト、細胞の増殖、アポトーシスの誘導に対する抵抗性、および血管新生を含む、応答細胞におけるその他の変化を誘導することができる。このようにケモカインは炎症応答の早期の引き金であり、感染または炎症部位への炎症メディエーターの放出、走化性および血管外遊走を引き起こす。サイトカインはまた、重要な生理学的機能および病理学的結果を有する、多数の細胞プロセスの刺激物質でもある。
【０００５】
[0005]ケモカインは、応答細胞により発現されるケモカイン受容体を活性化することにより、それらの効果を及ぼす。ケモカイン受容体は、７回膜貫通型受容体としても知られているＧタンパク質共役受容体の１つのクラスであり、広範な様々な細胞タイプ、例えば白血球、血管内皮細胞、平滑筋細胞および腫瘍細胞の表面上に見出される。
【０００６】
[0006]ケモカインおよびケモカイン受容体は、腎炎症の間、内因性の腎細胞および浸潤細胞によって発現される（Segerer et al., J. Am. Soc. Nephrol., 11:152-76 (2000); Morii et al., J. Diabetes Complications, 17:11-5 (2003); Lloyd et al. J. Exp. Med., 185:1371-80 (1997); Gonzalez-Cuadrado et al. Clin. Exp. Immunol., 106:518-22 (1996); Eddy & Giachelli, Kidney Int., 47:1546-57 (1995); Diamond et al., Am. J. Physiol., 266:F926-33 (1994)）。
【０００７】
[0007]Ｔリンパ球（Ｔ細胞）の小腸および結腸内への浸潤は、セリアック病、食物アレルギー、関節リウマチ、ヒト炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）の病変形成にリンクしていた。関連するＴ細胞集団の腸への輸送を遮断することで、ヒトＩＢＤを治療するための有効なアプローチを導くことができる。ごく最近ケモカイン受容体９（ＣＣＲ９）が、末梢血中の腸にホーミングするＴ細胞上で発現され、小腸の炎症を伴う患者、例えばクローン病およびセリアック病の患者において上昇していることが注目された。今日までに同定された唯一のＣＣＲ９のリガンドであるＴＥＣＫ（thymus-expressed chemokine：胸腺で発現されるケモカイン）が小腸で発現され、そしてこのリガンド受容体ペアがＩＢＤの発症における中心的役割を担うと、現在考えられている。特にこのペアは疾患の原因であるＴ細胞の腸への遊走を仲介する。例えば、Zaballos et al., J. Immunol., 162(10):5671 5675 (1999); Kunkel et al., J. Exp. Med., 192(5):761-768 (2000); Papadakis et al., J. Immunol., 165(9):5069-5076 (2000); Papadakis et al., Gastroenterology, 121(2):246-254 (2001); Campbell et al., J. Exp. Med., 195(1):135-141 (2002); Wurbel et al., Blood, 98(9):2626-2632 (2001);および Uehara et al., J. Immunol., 168(6):2811-2819 (2002); Rivera-Nieves et al., Gastroenterology, 2006 Nov;131(5):1518-29; およびKontoyiannis et al., J. Exp. Med., Vol. 196, Number 12, Dec. 16, 2002を参照のこと。加えてＣＣＲ９を有するリンパ球は、フィラリア症（リンパ系フィラリア疾患）の病態を仲介することが示され、ＣＣＲ９の阻害はそのような状態に関連する病態の低減との相関を示した。例えば、Babu et al., Journal of Infectious Diseases, 191: 1018-26, 2005を参照のこと。
【０００８】
[0008]ＣＣＲ９の機能を調節する化合物の同定は、ＣＣＲ９の活性に関連する炎症ならびにその他の状態および疾患、例えば炎症性腸疾患の治療のための治療薬の魅力的な新規ファミリーを示す。
【０００９】
[0009]ＰＣＴ公開出願ＷＯ  ２００３／０９９７７３(Millennium Pharmaceuticals, Inc.)は、以下の式
【００１０】
【化１】
0005940764.tif 000002
【００１１】
のＣＣＲ９受容体に結合することができる化合物を開示している。
[0010]ＰＣＴ公開出願ＷＯ  ２００５／００４８１０(Merck & Co., Inc.)は、以下の      式
【００１２】
【化２】
0005940764.tif 000003
【００１３】
のブラジキニンＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニストを開示している。
[0011]ＰＣＴ公開出願ＷＯ  ２００５／１１３５１３(ChemoCentryx, Inc.)は、多様なケモカイン受容体を調節する化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】ＷＯ  ２００３／０９９７７３
【特許文献２】ＷＯ  ２００５／００４８１０
【特許文献３】ＷＯ  ２００５／１１３５１３
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991)
【非特許文献２】Schall et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865 873 (1994)
【非特許文献３】Segerer et al., J. Am. Soc. Nephrol., 11:152-76 (2000)
【非特許文献４】Morii et al., J. Diabetes Complications, 17:11-5 (2003)
【非特許文献５】Lloyd et al. J. Exp. Med., 185:1371-80 (1997)
【非特許文献６】Gonzalez-Cuadrado et al. Clin. Exp. Immunol., 106:518-22 (1996)
【非特許文献７】Eddy & Giachelli, Kidney Int., 47:1546-57 (1995)
【非特許文献８】Diamond et al., Am. J. Physiol., 266:F926-33 (1994)
【非特許文献９】Zaballos et al., J. Immunol., 162(10):5671 5675 (1999)
【非特許文献１０】Kunkel et al., J. Exp. Med., 192(5):761-768 (2000)
【非特許文献１１】Papadakis et al., J. Immunol., 165(9):5069-5076 (2000)
【非特許文献１２】Papadakis et al., Gastroenterology, 121(2):246-254 (2001)
【非特許文献１３】Campbell et al., J. Exp. Med., 195(1):135-141 (2002)
【非特許文献１４】Wurbel et al., Blood, 98(9):2626-2632 (2001)
【非特許文献１５】Uehara et al., J. Immunol., 168(6):2811-2819 (2002)
【非特許文献１６】Rivera-Nieves et al., Gastroenterology, 2006 Nov;131(5):1518-29
【非特許文献１７】Kontoyiannis et al., J. Exp. Med., Vol. 196, Number 12, Dec. 16, 2002
【非特許文献１８】Babu et al., Journal of Infectious Diseases, 191: 1018-26, 2005
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
[0012]本発明は、ケモカインの活性を調節する上で有用な化合物および医薬的に許容可能なその塩、組成物、ならびに方法を対象とする。本明細書に記載する化合物およびその塩、組成物、ならびに方法は、ある種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患を含む、ケモカインを介した状態または疾患を治療または予防する上で有用である。
【００１７】
[0013]本発明の化合物は、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、およびＣＸ３ＣＲ１の１以上を調節することが示された。特に本発明の多様な化合物は、実施例に示すようにＣＣＲ９を調節する。
【００１８】
[0014]本発明の化合物は、以下に記載する式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）、（ＣＩ）−（ＣＶＩＩ）および（ＣＣＩ）−（ＣＣＶＩ）により表わされる。
[0015]もう１つの側面において、本発明はケモカイン活性を調節する上で有用な組成物を提供する。１つの態様において本発明による組成物は、本発明による化合物、および医薬的に許容可能な担体または賦形剤を含む。
【００１９】
[0016]なおもう１つの側面において本発明は、治療有効量の本発明による化合物または組成物と、細胞を接触させることを含む、細胞におけるケモカインの機能を調節する方法を提供する。
【００２０】
[0017]まだもう１つの側面において本発明は、治療有効量の本発明による化合物または組成物と、ケモカイン受容体を接触させることを含む、ケモカインの機能を調節するための方法を提供する。
【００２１】
[0018]まだもう１つの側面において本発明は、安全なそして有効な量の本発明による化合物または組成物を、対象に投与することを含む、ケモカインを介した状態または疾患を治療するための方法を提供する。投与は、経口、非経口、経直腸、経皮、舌下、経鼻または局所であってよい。いくつかの側面において当該化合物は、抗炎症薬または鎮痛薬と組み合わせて投与してよい。
【００２２】
[0019]本明細書において提供した化合物に加えて、本発明はさらに、１以上のこれら化合物を含有する医薬組成物、ならびに主にケモカインシグナリング活性に関連する疾患を治療するための治療法における、これら化合物の使用に関する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（概略）
[0020]本発明は、ケモカイン受容体の機能、特にＣＣＲ９の機能の調節において有用な化合物およびその塩、組成物、ならびに方法を対象とする。ケモカイン受容体の活性の調節は、本明細書においてその多様な形で使用するように、特定のケモカイン受容体、好ましくはＣＣＲ９受容体に関連する活性の、アンタゴニズム、アゴニズム、部分アンタゴニズム、インバースアゴニズム、および/または部分アゴニズムを包含することを意図する。したがって本発明の化合物は、哺乳類のＣＣＲ９、例えばヒトＣＣＲ９タンパク質の、少なくとも１つの機能または特徴を調節する化合物である。ＣＣＲ９の機能を調節する化合物の能力は、結合アッセイ（例えばリガンドの結合もしくはアゴニストの結合）、遊走アッセイ、シグナリングアッセイ（例えば哺乳類のＧタンパク質の活性化、細胞質ゾルの遊離カルシウムの濃度の急激なそして一時的な増加の誘導）、および/または細胞の応答アッセイ（例えば走化性、エキソサイトーシスまたは白血球による炎症メディエーターの放出の刺激）において、実証することができる。
【００２４】
（略語および定義）
[0021]本発明の化合物、組成物、方法、および製法を記載する場合、以下の用語は他に指摘していなければ以下の意味を有する。
【００２５】
[0022]“アルキル”は、それ自体によりまたは別の置換基の一部として、示した炭素の数を有する（すなわちＣ1-8は、１から８の炭素原子を意味する）、直鎖、環式、もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせであってよい炭化水素基をいう。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ビシクロ[２．２．１]ヘプタン、ビシクロ[２．２．１]オクタン、等を含む。アルキル基は他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。置換されたアルキルの例として、ハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、等を含む。適切な置換されたアルキルの付加的な例として、ヒドロキシ−イソプロピル、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨ、アミノメチル、２−ニトロエチル、４−シアノブチル、２，３−ジクロロペンチル、および３−ヒドロキシ−５−カルボキシヘキシル、２−アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、およびペンタフルオロエチルを含むが、これに限定されない。置換されたアルキルに関する適切な置換基として、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ-)、−ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、−ＮＯ2、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ"、−ＮＲ'"Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'ＣＯ2Ｒ"、−ＮＲ'Ｓ（Ｏ）Ｒ"、−ＮＲ'Ｓ（Ｏ）2Ｒ"'、−ＮＲ"'Ｓ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ"'Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ"、−ＳＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'−Ｃ（ＮＨＲ"）＝ＮＲ"'、−ＳｉＲ'Ｒ"Ｒ"'、−Ｎ3、置換されたまたは置換されていないＣ6-10アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルを含む。可能な置換基の数は０から（２ｍ'＋１）までであり、ここでｍ'は、そのようなラジカルの炭素原子の総数である。置換されたアルキルに関して、Ｒ"およびＲ'"は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ1-8アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ2-8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ2-8アルキニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていないアリールオキシアルキルを含む様々な基をいう。Ｒ'およびＲ"が同じ窒素原子に結合する場合、それらは窒素原子と合同して、３、４、５、６、または７員環を形成することができる（例えば−ＮＲ'Ｒ"は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含む）。さらにＲ'およびＲ"、Ｒ"およびＲ"'、またはＲ'およびＲ"'は、それらの結合する原子（１つまたは複数）と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。
【００２６】
[0023]“アルコキシ”は、−Ｏ−アルキルをいう。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ等を含む。
[0024]“アルケニル”は、直鎖、環式、もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせであってよい不飽和炭化水素基をいう。２−８の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。アルケニル基は、１、２または３の炭素−炭素二重結合を含有してよい。アルケニル基の例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブト−２−エニル、ｎ−ヘキシ−３−エニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、等を含む。アルケニル基は、他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。
【００２７】
[0025]“アルキニル”は、直鎖、環式、もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせであってよい不飽和炭化水素基をいう。２−８の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。アルキニル基は、１、２または３の炭素−炭素三重結合を含有してよい。アルキニル基の例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブト−２−イニル、ｎ−ヘキシ−３−イニル、等を含む。アルキニル基は、他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。
【００２８】
[0026]“アリール”は、共に融合したり、または共有結合で連結することのできる、単環（単環式）または複数の環（二環式）を有するポリ不飽和、芳香族炭化水素基をいう。６−１０の炭素原子を有するアリール基が好ましく、この場合この炭素原子の数は、例えばＣ6-10により示すことができる。アリール基の例として、フェニル、およびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ビフェニル等を含む。アリール基は他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。
【００２９】
[0027]“ハロ”または“ハロゲン”は、それ自体によりまたは置換基の一部として、塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素の原子をいう。
[0028]“ハロアルキル”は置換されたアルキル基として、最も典型的には１−３のハロゲン原子で置換された、モノハロアルキル基またはポリハロアルキル基をいう。例として、１−クロロエチル、３−ブロモプロピル、トリフルオロメチル、等を含む。
【００３０】
[0029]“ヘテロシクリル”は、窒素、酸素またはイオウより選択される少なくとも１つのヘテロ原子（典型的には１から５のヘテロ原子）を含有する、飽和または不飽和の非芳香環をいう。ヘテロシクリル環は単環式であっても、または二環式であってもよい。好ましくはこれらの基は、０−５の窒素原子、０−２のイオウ原子、および０−２の酸素原子を含有する。より好ましくはこれらの基は、０−３の窒素原子、０−１のイオウ原子、および０−１の酸素原子を含有する。ヘテロシクリル基の例として、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、等を含む。好ましいヘテロシクリル基は単環式であるが、それらはアリール環系またはヘテロアリール環系と融合または共有結合により連結してよい。
【００３１】
[0030]１つの好ましい態様においてヘテロシクリル基は、以下の式（ＡＡ）：
【００３２】
【化３】
0005940764.tif 000004
【００３３】
により表してよく、
[0031]ここで式（ＡＡ）は、Ｍ1上またはＭ2上のどちらかの遊離の結合価を介して結合する； Ｍ1 は、Ｏ、ＮＲe、またはＳ（Ｏ）lを表す； Ｍ2はＣＲfＲg、Ｏ、Ｓ（Ｏ）l、またはＮＲeを表す; ｌは０、１または２である；ｊは１、２または３であり、そしてｋは１、２または３であるが、ただしｊ＋ｋは３、４、または５である；そしてＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、およびＲgは独立して、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ1-8アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ2-8アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ2-8アルキニル、−ＣＯＲh、−ＣＯ2Ｒh、−ＣＯＮＲhＲi、−ＮＲhＣＯＲi、−ＳＯ2Ｒh、−ＳＯ2ＮＲhＲi、−ＮＳＯ2ＲhＲi、−ＮＲhＲi、−ＯＲh、−Ｑ1ＣＯＲh、−Ｑ1ＣＯ2Ｒh、−Ｑ1ＣＯＮＲhＲi、−Ｑ1ＮＲhＣＯＲi、−Ｑ1ＳＯ2Ｒ28、−Ｑ1ＳＯ2ＮＲhＲi、−Ｑ1ＮＳＯ2ＲhＲi、−Ｑ1ＮＲhＲi、−Ｑ1ＯＲhから成る群より選択され、ここでＱlはＣ1-4アルキレン、Ｃ2-4アルケニレン、Ｃ2-4アルキニレンからなる群より選択されるメンバーであり、そしてＲhおよびＲiは独立して、水素およびＣ1-8アルキルからなる群より選択され、そしてここでＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、ＲhおよびＲiの各置換基の脂肪族部分は所望により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲn、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲn、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲnＲo、−ＳＨ、−ＳＲn、−Ｓ（Ｏ）Ｒn、−Ｓ（Ｏ）2Ｒn、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲn、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲnＲo、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒn、−ＮＲnＳ（Ｏ）2Ｒo、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲn、−Ｃ（Ｏ）ＮＲnＲo、−Ｃ（Ｏ）Ｒn、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＲnＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲnＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲnＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲn、−ＮＲnＣ（Ｏ）ＮＲoＲp、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲnＲo、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒn、−ＮＨＣＯ2Ｒn、−ＮＲnＣＯ2Ｒo、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲn、−ＮＲnＲo、−ＮＲnＳ（Ｏ）ＮＨ2、および−ＮＲnＳ（Ｏ）2ＮＨＲoから成る群より選択される１から３のメンバーで置換されており、ここでＲn、ＲoおよびＲpは独立して、置換されていないＣ1-8アルキルである。加えてＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、およびＲgのいずれか２つが合同して、架橋されたまたはスピロ環式の環系を形成してもよい。
【００３４】
[0032]１つの好ましい態様において、水素以外であるＲa ＋ Ｒb ＋ Ｒc ＋ Ｒd基の数は、０、１または２である。より好ましい態様において、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、およびＲgは独立して、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ1-8アルキル、−ＣＯＲh、−ＣＯ2Ｒh、−ＣＯＮＲhＲh、−ＮＲhＣＯＲh、−ＳＯ2Ｒh、−ＳＯ2ＮＲhＲi、−ＮＳＯ2ＲhＲi、−ＮＲhＲi、および−ＯＲhから成る群より選択され、ここでＲhおよびＲiは独立して、水素、および置換されていないＣ1-8アルキルから成る群より選択され、そしてここでＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、およびＲgの各置換基の脂肪族部分は所望により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲn、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲn、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲnＲo、−ＳＨ、−ＳＲn、−Ｓ（Ｏ）Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2Ｒn、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲn、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲnＲo、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒn、−ＮＲnＳ（Ｏ）2Ｒo、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲn、−Ｃ（Ｏ）ＮＲnＲo、−Ｃ（Ｏ）Ｒn、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒn、−ＮＲnＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲnＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲnＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲn、−ＮＲnＣ（Ｏ）ＮＲoＲp、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲnＲo、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒn、−ＮＨＣＯ2Ｒn、−ＮＲnＣＯ2Ｒo、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲn、−ＮＲnＲo、−ＮＲnＳ（Ｏ）ＮＨ2、および−ＮＲnＳ（Ｏ）2ＮＨＲoから成る群より選択される１から３のメンバーで置換されており、ここでＲn、ＲoおよびＲpは独立して、置換されていないＣ1-8アルキルである。
【００３５】
[0033]より好ましい態様において、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、およびＲgは独立して、水素またはＣ1-4アルキルである。もう１つの好ましい態様において、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、およびＲgの少なくとも３つは水素である。
【００３６】
[0034]“ヘテロアリール”は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族基をいい、ここでヘテロアリール基は、単環式でも二環式でもよい。例として、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジン類、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、アザインドリル、アザインダゾリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、またはチエニルを含む。好ましいヘテロアリール基は、少なくとも１つのアリール環の窒素原子を有するもの、例えばキノリニル、キノキサリニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリル、等である。好ましい６員環ヘテロアリール系は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、等を含む。好ましい５員環ヘテロアリール系は、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、等を含む。
【００３７】
[0035]ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、あらゆる利用可能な環上の炭素またはヘテロ原子で結合することができる。各々のヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１以上の環を有してよい。複数の環が存在する場合、それらは共に融合したり、共有結合により連結したりすることができる。各々のヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、窒素、酸素またはイオウより選択される少なくとも１つのヘテロ原子（典型的には１から５のヘテロ原子）を含有しなければならない。好ましくはこれらの基は、０−５の窒素原子、０−２のイオウ原子、および０−２の酸素原子を含有する。より好ましくは、これらの基は、０−３の窒素原子、０−１のイオウ原子、および０−１の酸素原子を含有する。ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は、他に記載していなければ置換されていることも置換されていないこともできる。置換された基に関して、置換は炭素上でもヘテロ原子上でもよい。例えば置換がオキソ（＝Ｏまたは−Ｏ-)である場合、得られる基は、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）またはＮ−オキシド（−Ｎ+−Ｏ-）のどちらかを有してよい。
【００３８】
[0036]置換されたアルキル、置換されたアルケニル、および置換されたアルキニルに関する適切な置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ-)、−ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、−ＮＯ2、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ"、−ＮＲ'"Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'ＣＯ2Ｒ"、−ＮＲ'Ｓ（Ｏ）Ｒ"、−ＮＲ'Ｓ（Ｏ）2Ｒ'"、−ＮＲ"'Ｓ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ"'Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ"、−ＳＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'−Ｃ（ＮＨＲ"）＝ＮＲ"'、−ＳｉＲ'Ｒ"Ｒ"'、−Ｎ3、置換されたまたは置換されていないＣ6-10アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルを含む。可能な置換基の数は０から（２ｍ'＋１）までの範囲であり、ここでｍ'は、そのようなラジカルの炭素原子の総数である。
【００３９】
[0037]置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、および置換されたヘテロシクリルに関する適切な置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ-)、−ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、−ＮＯ2、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ"、−ＮＲ'"Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'ＣＯ2Ｒ"、−ＮＲ'Ｓ（Ｏ）Ｒ"、−ＮＲ'Ｓ（Ｏ）2Ｒ"、−ＮＲ"'Ｓ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ"'Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ"、−ＳＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'−Ｃ（ＮＨＲ"）＝ＮＲ"'、−ＳｉＲ'Ｒ"Ｒ"'、−Ｎ3、置換されたまたは置換されていないＣ1-8アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ2-8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ2-8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ6-10アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルを含む。可能な置換基の数は、０から芳香族環系上のオープンな結合価の総数までの範囲である。
【００４０】
[0038]上で使用する場合、Ｒ'、Ｒ"およびＲ'"は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ1-8アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ2-8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ2-8アルキニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていないアリールオキシアルキルを含む様々な基をいう。Ｒ'およびＲ"が同じ窒素原子に結合する場合、それらは窒素原子と合同して、３、４、５、６、または７員環を形成することができる（例えば−ＮＲ'Ｒ"は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含む）。さらにＲ'およびＲ"、Ｒ"およびＲ"'、またはＲ'およびＲ"'は、それらの結合する原子（１つまたは複数）と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。
【００４１】
[0039]アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、所望により式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−Ｕ−の置換基で置き換えられてもよく、ここでＴおよびＵは独立して−ＮＲ""−、−Ｏ−、−ＣＨ2−、または単結合であり、そしてｑは０から２の整数である。あるいはアリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、所望により式−Ａ'−（ＣＨ2）r−Ｂ'−の置換基でおきかえられてもよく、ここでＡ'およびＢ'は独立して、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＲ""−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ""−、または単結合であり、そしてｒは１から３の整数である。そのように形成された新しい環の単結合の１つは、所望により二重結合に置き換えられてもよい。あるいはアリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、所望により式−（ＣＨ2）s−Ｘ−（ＣＨ2）t−の置換基で置き換えられてもよく、ここでｓおよびｔは独立して０から３の整数であり、そしてＸＩＶは、−Ｏ−、−ＮＲ""−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'−である。Ｒ""は水素、または置換されていないＣ1-8アルキルより選択される。
【００４２】
[0040]“ヘテロ原子”は、酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、イオウ(Ｓ)およびケイ素(Ｓｉ)を含むことを意味する。
[0041]“医薬的に許容可能な”担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤のその他の成分と適合する、そしてそのレシピエントに有害でない担体、希釈剤、または賦形剤である。
【００４３】
[0042]“医薬的に許容可能な塩”は、患者、例えば哺乳動物への投与に許容可能である塩（例えば所定の投与計画に関して許容可能な哺乳類の安全性を有する塩）をいう。そのような塩は、本明細書に記載した化合物に見出される特定の置換基に依存して、医薬的に許容可能な無機または有機の塩基、および医薬的に許容可能な無機または有機の酸から誘導することができる。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性の形を、ニートのまたは適切な不活性溶媒中のどちらかの、十分量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容可能な無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、等の塩を含む。医薬的に許容可能な有機塩基から誘導される塩は、置換されたアミン、環式アミン、天然に生成されるアミン等を含む、第一級、第二級、第三級、第四級のアミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミンレジン類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、等の塩を含む。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性の形を、ニートのまたは適切な不活性溶媒中のどちらかの、十分量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容可能な酸から誘導される塩は、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、等の塩を含む。
【００４４】
[0043]また、アミノ酸の塩  例えばアルギネート等、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩を含む（例えばBerge, S.M. et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19を参照のこと）。本発明のある種の特定の化合物は、化合物を、塩基付加塩または酸付加塩のどちらかに変換することを可能にする、塩基性および酸性双方の官能基を含有する。
【００４５】
[0044]化合物の中性の形は、従来の様式でその塩を塩基または酸と接触させて、親化合物を単離することにより再度生成してよい。化合物の親の形は、ある種の生理学的特性、例えば極性溶媒中の溶解度において多様な塩の形とは異なるが、それ以外には本発明の目的に関してこれらの塩は化合物の親の形と同等である。
【００４６】
[0045]“その塩”は、酸の水素がカチオン、例えば金属カチオンまたは有機カチオン等により置き換えられる時に形成される化合物をいう。好ましくは塩は、医薬的に許容可能な塩であるが、このことは、患者に投与する意図のない中間体化合物の塩に関しては必要ではない。
【００４７】
[0046]塩の形に加えて、本発明はプロドラッグの形にある化合物を提供する。本明細書に記載する化合物のプロドラッグは、生理学的状態下で容易に化学変化を起こして、本発明の化合物を提供する化合物である。加えてプロドラッグは、ex vivoの環境において化学的または生化学的方法により、本発明の化合物に変換することができる。例えばプロドラッグは、経皮パッチの貯蔵部分に適切な酵素または化学試薬と共に置かれた時に、本発明の化合物に緩やかに変換することができる。
【００４８】
[0047]プロドラッグは、ルーチンの操作またはin vivo のどちらかで修飾が開裂されて、親化合物になるというような方式で、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製してよい。プロドラッグは、ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、またはカルボキシル基がいずれかの基に結合していて、哺乳類の対象に投与された時に開裂して、遊離のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、またはカルボキシル基を各々形成する、という化合物を含む。プロドラッグの例として、本発明の化合物中のアルコールおよびアミンの官能基の、アセテート、ホルメート、およびベンゾエートの誘導体を含むが、これに限定されない。プロドラッグの調製、選択、および使用は、T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," the A.C.S. Symposium Seriesの第14巻; "Design of Prodrugs", H. Bundgaard編, Elsevier, 1985; およびBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、に考察されており、これらの各文献を本明細書によりそれらの全内容において参照として援用する。
【００４９】
[0048]本発明の化合物は、医薬的に許容可能なその代謝物の形で存在してよい。“代謝物”という用語は、本発明の化合物（またはその塩）の代謝誘導体の医薬的に許容可能な形を意味する。いくつかの側面において代謝物は、in vivo で活性な化合物に容易に変換され得る、化合物の官能基の誘導体であってよい。他の側面において、代謝物は活性な化合物であってよい。
【００５０】
[0049]“治療有効量”は、治療を必要とする患者に投与された時に、治療を達成するための十分な量をいう。
[0050]“治療すること”または“治療”は、本明細書で使用する場合、患者、例えば哺乳類（特にヒトまたは愛玩動物）における疾患または医学的状態（例えばウイルス、細菌もしくは真菌の感染、またはその他の感染性疾患、ならびに自己免疫または炎症性の状態）を治療することまたはそれらの治療をいい、これには、疾患もしくは医学的状態を寛解させること、すなわち患者の疾患もしくは医学的状態を排除するもしくは後退を引き起こすこと；疾患もしくは医学的状態を抑制すること、すなわち患者の疾患もしくは医学的状態の発症を遅延もしくは抑止すること；または患者の疾患もしくは医学的状態の症状を軽減すること、を含む。
【００５１】
[0051]本発明のある種の化合物は、溶媒和していない形、並びに水和した形を含む溶媒和した形で存在することができる。一般に、溶媒和した形および溶媒和していない形の双方とも、本発明の範囲内に包含されることを意図する。本発明のある種の化合物は、多重結晶またはアモルファスの形で（すなわち多形として）存在してよい。一般にすべての物理的形は、本発明によって意図された使用に関しては同等であり、本発明の範囲内であることを意図する。
【００５２】
[0052]本発明のある種の化合物は互変異性の形で存在してよく、その化合物のそのようなすべての互変異性の形は本発明の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。本発明のある種の化合物は非対称の炭素原子（光学中心）または二重結合を保有する；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体（例えば分離したエナンチオマー）はすべて、本発明の範囲内に包含されることを意図する。本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１以上の原子に、天然には存在しない比率の原子の同位元素を含有してもよい。例えば当該化合物は、放射性同位元素、例えばトリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）、または炭素−１４（14Ｃ）で放射性標識してよい。本発明の化合物のすべての同位体のバリエーションは、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【００５３】
[0053]本発明の化合物は、検出可能な標識を含んでよい。検出可能な標識は、低濃度で、通常マイクロモル未満、可能であればナノモル未満で検出可能であり、そして分子の特性（例えば分子量、質量  対  電荷比、放射活性、酸化還元能、発光、蛍光、電磁気学的特性、結合特性、等）の差異によって、他の分子から容易に識別することができる群である。検出可能な標識は、分光学、光化学、生化学、免疫化学、電気、磁気、電磁気、光学、または化学的な手段、等により検出してよい。
【００５４】
[0054]広く多様な検出可能な標識は本発明の範囲内であり、これらには、ハプテン標識（例えばビオチン、または検出可能な抗体、例えばホースラディッシュペルオキシダーゼ抗体、と結合させて使用する標識）；質量によるタグの標識（例えば安定な同位体の標識）；放射性同位体の標識（3Ｈ、125Ｉ、35Ｓ、14Ｃ、または32Ｐを含む）；金属キレート標識；発光標識（蛍光標識（例えばフルオレセイン、イソチオシアネート、テキサスレッド、ローダミン、緑色蛍光タンパク質、等）、リン光標識、および化学発光標識を含み、典型的には０．１より高い量子収量を有する）；電子活性および電子伝達の標識；酵素モジュレーターの標識（補酵素、有機金属触媒、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、およびＥＬＩＳＡにおいて通常使用されるその他の標識を含む）；光感受性の標識；磁気ビーズの標識（ダイナビーズを含む）；比色分析による標識、例えばコロイド金、銀、セレン、もしくはその他の金属、および金属ゾルの標識（米国特許第５，１２０，６４３号を参照のこと。同文献をすべての目的に関するその全内容において本明細書にて参照として援用する）、または着色したガラスもしくはプラスチック（例えばポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックス、等）のビーズの標識；ならびにカーボンブラックの標識、を含む。そのような検出可能な標識の使用を教示する特許として、米国特許第３，８１７，８３７号；３，８５０，７５２号；３，９３９，３５０号；３，９９６，３４５号；４，２７７，４３７号；４，２７５，１４９号；４，３６６，２４１号；６，３１２，９１４号；５，９９０，４７９号；６，２０７，３９２号；６，４２３，５５１号；６，２５１，３０３号；６，３０６，６１０号；６，３２２，９０１号；６，３１９，４２６号；６，３２６，１４４号；および６，４４４，１４３号を含み、これら文献を、すべての目的に関するそれらの全内容において本明細書にて参照として援用する。
【００５５】
[0055]検出可能な標識は、市販により入手可能であり、あるいは当業者に公知のように調製してもよい。検出可能な標識は、反応性の官能基を使用して化合物に共有結合により結合させてよく、あらゆる適当な位置に置くことができる。検出可能な標識を結合させるための方法は、当業者に公知である。反応基を、アルキル鎖、またはアリールの核につながれた置換されたアルキル鎖に結合させる場合、反応基はアルキル鎖の末端に置いてよい。
【００５６】
（化合物）
本発明は、ＣＣＲ９の活性の少なくとも１つを調節する化合物を提供する。ケモカイン受容体は、細胞外のリガンド、例えばケモカインと相互作用し、そしてリガンドに対する細胞応答、例えば走化性、増加される細胞内カルシウムイオン濃度、等を仲介する内在性膜タンパク質である。それ故ケモカイン受容体の機能の調節、例えばケモカイン受容体とリガンドの相互作用の妨害は、ケモカイン受容体を介した応答を調節し、そしてケモカイン受容体を介した状態または疾患を治療または予防することになる。ケモカイン受容体の機能の調節は、その機能の誘導および阻害の双方を含む。達成される調節のタイプは、化合物の特徴、すなわちアンタゴニスト、または完全アゴニスト、部分アゴニスト、もしくはインバースアゴニストに依存することになる。
【００５７】
[0057]例えば本発明の化合物は、強力なＣＣＲ９アンタゴニストとして作用し、この拮抗的活性を、ＣＣＲ９に関する特徴的疾患の１つの状態である炎症に関して、動物試験でさらに確証した。よって本明細書に提供した化合物は、ＣＣＲ９を介した疾患の治療のための医薬的組成物、方法において、そして競合的ＣＣＲ９アンタゴニストの同定に関するアッセイにおけるコントロールとして有用である。
【００５８】
[0058]以下に示す式において、同じ式内である可変基(variables)が１回より多く認められる場合、その可変基は同じでも異なっていてもそのいずれであることもできる。例えば式（ＩＩ）において、１つのＲ4がハロゲンであって、残りが水素であることができる。
【００５９】
[0059]１つの態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）：
【００６０】
【化４−１】
0005940764.tif 000005
【００６１】
またはその塩により表される。
[0060]式中Ａｒ1は、置換されたもしくは置換されていないＣ6-10アリール、または置換されたもしくは置換されていない５から１０員ヘテロアリールであり；各々が、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ1-8アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ2-8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ2-8アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ2、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−ＯＲ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ5ＣＯ2Ｒ3、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ3、−ＳＲ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ3Ｒ4、置換されたまたは置換されていないＣ6-10アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択される０から５の置換基を有しており；
[0061]ＡはＮまたはＣＲ4であり；
[0062]
【００６２】
【化４−２】
0005940764.tif 000006
【００６３】
は以下から成る群：
Ｎ−Ｎ＝Ｎ、
Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ5）、
Ｎ−Ｃ（Ｒ6）＝Ｎ、
Ｎ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ7）、
Ｎ−Ｃ（Ｒ6）＝Ｃ（Ｒ7）、
Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ7）、および
Ｃ＝Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ5）；
ここで
【００６４】
【化４−３】
0005940764.tif 000007
【００６５】
は単結合または二重結合のいずれかであるものとする；
より選択され；
[0063]Ｒ1は、水素またはＣ1-8アルキルであり；
[0064]Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は各々、存在する場合には独立して、水素、ハロゲン、置換されたもしくは置換されていないＣ1-8アルキル、置換されたもしくは置換されていないＣ2-8アルケニル、置換されたもしくは置換されていないＣ2-8アルキニル、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＯ2、−ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯ2Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ'、−ＮＲ'"Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'"Ｃ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ'、−ＮＲ"Ｒ'、 −ＮＲ'"ＣＯ2Ｒ'、−ＳＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ"Ｒ'、−ＮＲ"Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、置換されたもしくは置換されていないＣ6-10アリール、置換されたもしくは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたもしくは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択されるか；または
[0065]Ｒ2およびＲ3は、それらを置換基とする原子と共に、置換されたもしくは置換されていない５、６、または７員環を形成し；
[0066]Ｒ5は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ1-8アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ2-8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ2-8アルキニル、−ＣＯ2Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ"Ｒ'、置換されたまたは置換されていないＣ6-10アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；そして
[0067]Ｒ'、Ｒ"およびＲ'"は各々独立して、水素、もしくは置換されていないＣ1-4アルキルであるか；またはＲ'およびＲ"は、それらを置換基とする原子と共に、置換されたもしくは置換されていない５、６、もしくは７員環を形成する。
【００６６】
[0068]本発明の１つの態様において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は各々、存在する場合には独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ1-8アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ2-8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ2-8アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯ2Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ'、−ＮＲ'"Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'"Ｃ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ'、−ＮＲ"Ｒ'、−ＮＲ'"ＣＯ2Ｒ'、−ＳＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ"Ｒ'、−ＮＲ"Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、置換されたまたは置換されていないＣ6-10アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択される。
【００６７】
[0069]１つの態様において本発明の化合物は、以下から成る群：すなわち
[0070]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0071]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0072]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0073]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[0074]１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
[0075]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0076]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0077]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0078]エチル１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；
[0079]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0080]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0081]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0082]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−インドール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0083]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0084]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0085]Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，２，３]トリアゾール−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[0086]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−９−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0087]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（７Ｈ−プリン−７−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0088]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0089]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0090]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0091]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0092]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0093]Ｎ−（２−（２−アミノ−７Ｈ−プリン−７−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド
[0094]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[0095]Ｎ−（２−（３Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−３−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[0096]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0097]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0098]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[0099]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00100]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−３（２Ｈ）−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00101]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00102]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピロロ[３，２−ｃ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00103]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピロロ[３，２−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00104]１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
[00105]１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
[00106]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
[00107]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00108]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ペンチルベンゼンスルホンアミド；および
[00109]Ｎ−（２−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；またはその塩、より選択される。
【００６８】
[00110]１つの態様に置いて、本発明の化合物は以下から成る群：
[00111]Ｎ−（２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00112]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00113]エチル１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート；
[00114]Ｎ−（２−（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00115]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00116]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド；
[00117]Ｎ−（２−（５−アミノ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00118]１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
[00119]１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
[00120]Ｎ−（２−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00121]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00122]１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
[00123]１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
[00124]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00125]Ｎ−（２−（４−アミノ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00126]Ｎ−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00127]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00128]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−モルホリノ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00129]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−モルホリノ−２−（４−モルホリノ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00130]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00131]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−シアノフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00132]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00133]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00134]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00135]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00136]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00137]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00138]Ｎ−（２−（４−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00139]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00140]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00141]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00142]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00143]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00144]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00145]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−３−フルオロ−４−モルホリノベンゼンスルホンアミド；
[00146]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00147]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｂ]ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00148]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｂ]ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00149]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
[00150]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00151]またはその塩、より選択される。
【００６９】
[00152]１つの態様において本発明の化合物は、以下から成る群：
[00153]Ｎ−（２−（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｂ]ピリジン−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00154]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00155]エチル１−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；
[00156]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00157]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00158]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00159]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00160]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00161]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00162]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00163]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00164]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00165]Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00166]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00167]Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，２，３]トリアゾール−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00168]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−９−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00169]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00170]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00171]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00172]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00173]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00174]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00175]Ｎ−（２−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00176]１−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
[00177]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00178]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00179]１−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
[00180]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00181]１−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
[00182]１−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
[00183]１−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
[00184]１−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
[00185]１−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
[00186]Ｎ−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00187]Ｎ−（１−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
[00188]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00189]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00190]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00191]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−アセチルベンゼンスルホンアミド；および
[00192]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00193]またはその塩、より選択される。
【００７０】
[00194]１つの態様において本発明の化合物は、以下から成る群：
[00195]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−（メトキシイミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00196]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00197]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−（メチルアミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00198]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−（ジメチルアミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00199]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−モルホリノエチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00200]Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼン−スルホンアミド；
[00201]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−（エトキシイミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00202]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−（アリルオキシイミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00203]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−（ｔ−ブトキシイミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00204]２−（１−（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）スルファモイル）フェニル）エチリデンアミノオキシ）酢酸；
[00205]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00206]メチル２−（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）スルファモイル）フェニル）−２−メチルプロパノエート；
[00207]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド；
[00208]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
[00209]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00210]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00211]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00212]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00213]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00214]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド；
[00215]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチニル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00216]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00217]メチル１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート；
[00218]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00219]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00220]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00221]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00222]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（モルホリノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00223]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00224]１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
[00225]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00226]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00227]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00228]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00229]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00230]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00231]エチル１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；
[00232]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00233]Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド；
[00234]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
[00235]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−３−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00236]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；および
[00237]Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00238]またはその塩、より選択される。
【００７１】
[00239]１つの態様において本発明の化合物は、以下から成る群：
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチニル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−４−クロロフェニル）−４−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼン−スルホンアミドナトリウム塩；
Ｎ−（４−クロロ−２[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼン−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミドナトリウム塩；および
Ｎ−（４−クロロ−２[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
より選択される。
【００７２】
[00240]１つの態様において本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【００７３】
【化５】
0005940764.tif 000008
【００７４】
またはその塩、により表され、
[00241]式中Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキル、−ＣＮ、またはＣ1-8ハロアルキルから成る群より選択され、ここでＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3は式Ｉにおいて上に定義したとおりである。
【００７５】
[00242]１つの態様において本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００７６】
【化６】
0005940764.tif 000009
【００７７】
またはその塩、により表され、式中Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12は、式（ＩＩ）に関して定義したとおりである。
[00243]１つの態様において本発明の化合物は、式（ＩＶ）：
【００７８】
【化７】
0005940764.tif 000010
【００７９】
またはその塩、により表され、式中Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12は、式（ＩＩ）に関して定義したとおりである。
[00244]１つの態様において当該化合物は、式（Ｖ）：
【００８０】
【化８】
0005940764.tif 000011
【００８１】
を有し、式中Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ならびにＸ1およびＡは、式（ＩＩ）において定義したとおりである。
[00245]１つの態様において当該化合物は、式（ＶＩ）：
【００８２】
【化９】
0005940764.tif 000012
【００８３】
を有し、式中Ｒ4、Ｒ8、Ｒ9、およびＡは、式（ＩＩ）において定義したとおりである。
[00246]１つの態様において当該化合物は、式（ＶＩＩ）：
【００８４】
【化１０】
0005940764.tif 000013
【００８５】
を有し、式中Ｒ4、Ｒ8、およびＲ9は、式（ＩＩ）において定義したとおりである。
[00247]１つの態様において当該化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【００８６】
【化１１】
0005940764.tif 000014
【００８７】
を有し、式中Ｒ4、Ｒ8、およびＲ9は、式（ＩＩ）において定義したとおりである。
[00248]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＣＩ）：
【００８８】
【化１２】
0005940764.tif 000015
【００８９】
を有し、
[00249]式中Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキル、−ＣＮ、またはＣ1-8ハロアルキルであり；
[00250]Ｒ2は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-8アルキル、−ＣＮ、またはＣ1-8ハロアルキルであり；
[00251]Ｒ3は、水素、またはＣ1-8アルキルであり；
[00252]Ｒ4は、水素、ハロゲン、またはＣ1-8アルキルであり；
[00253]Ｒ5は、ハロゲン、−ＣＮ、またはＣ1-8アルキルであり；
[00254]Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたもしくは置換されていないＣ1-8アルキル、置換されたもしくは置換されていないＣ2-8アルケニル、置換されたもしくは置換されていないＣ2-8アルキニル、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＯ2、−ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯ2Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ'、−ＮＲ'"Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'"Ｃ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ'、−ＮＲ"Ｒ'、−ＮＲ'"ＣＯ2Ｒ'、−ＳＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ"Ｒ'、−ＮＲ"Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、置換されたもしくは置換されていないＣ6-10アリール、置換されたもしくは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたもしくは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択されるか；または
[00255]Ｒ6およびＲ7は、それらを置換基とする原子と共に、置換されたもしくは置換されていない５、６、もしくは７員環を形成し；
[00256]Ｒ'、Ｒ"およびＲ'"は各々独立して、水素、もしくは置換されていないＣ1-4アルキルであるか；またはＲ'およびＲ"は、それらを置換基とする原子と共に、置換されたもしくは置換されていない５、６、もしくは７員環を形成し；
[00257]Ｘ1はＣＲ8またはＮであり；そして
[00258]Ｘ2はＣＲ9またはＮである。
【００９０】
[00259]１つの態様において、式（ＣＩ）の本発明の化合物に関して、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ1-8アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ2-8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ2-8アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯ2Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ'、−ＮＲ'"Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'"Ｃ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ'、−ＮＲ"Ｒ'、−ＮＲ'"ＣＯ2Ｒ'、−ＳＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ"Ｒ'、−ＮＲ"Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、置換されたまたは置換されていないＣ6-10アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択される。
【００９１】
[00260]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＣＩＩ）：
【００９２】
【化１３】
0005940764.tif 000016
【００９３】
を有し、式中Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1およびＸ2は、式（Ｉ）において記載したとおりである。
[00261]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＣＩＩＩ）：
【００９４】
【化１４】
0005940764.tif 000017
【００９５】
を有し、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は、式（ＣＩ）において記載したとおりである。
[00262]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＣＩＶ）：
【００９６】
【化１５】
0005940764.tif 000018
【００９７】
を有し、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は、式（ＣＩ）において記載したとおりである。
[00263]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＣＶ）：
【００９８】
【化１６】
0005940764.tif 000019
【００９９】
を有し、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は、式（ＣＩ）において記載したとおりである。
[00264]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＣＶＩ）：
【０１００】
【化１７】
0005940764.tif 000020
【０１０１】
を有し、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は、式（ＣＩ）において記載したとおりである。
[00265]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＣＶＩＩ）：
【０１０２】
【化１８】
0005940764.tif 000021
【０１０３】
を有し、式中Ｒ1およびＲ5は、式（ＣＩ）において記載したとおりである。
[00266]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＣＣＩ）：
【０１０４】
【化１９】
0005940764.tif 000022
【０１０５】
を有し、
[00267]式中Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキル、−ＣＮ、またはＣ1-8ハロアルキルであり；
[00268]Ｒ2は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-8アルキル、−ＣＮ、またはＣ1-8ハロアルキルであり；
[00269]Ｒ3は、水素、またはＣ1-8アルキルであり；
[00270]Ｒ4は、ハロゲン、またはＣ1-8アルキルであり；
[00271]Ｒ5は、水素、ハロゲン、またはＣ1-8アルキルであり；
[00272]Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたもしくは置換されていないＣ1-8アルキル、置換されたもしくは置換されていないＣ2-8アルケニル、置換されたもしくは置換されていないＣ2-8アルキニル、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＯ2、−ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯ2Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ'、−ＮＲ'"Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'"Ｃ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ'、−ＮＲ"Ｒ'、−ＮＲ'"ＣＯ2Ｒ'、−ＳＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ"Ｒ'、−ＮＲ"Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、置換されたもしくは置換されていないＣ6-10アリール、置換されたもしくは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたもしくは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択されるか；または
[00273]Ｒ6およびＲ7は、それらを置換基とする原子と共に、置換されたもしくは置換されていない５、６、もしくは７員環を形成し；
[0100]Ｒ'、Ｒ"およびＲ'"は各々独立して、水素、もしくは置換されていないＣ1-4アルキルであるか；またはＲ'およびＲ"は、それらを置換基とする原子と共に、置換されたもしくは置換されていない５、６、もしくは７員環を形成し；
[0101]Ｘ1はＣＲ8またはＮであり；そして
[0102]Ｘ2はＣＲ9またはＮである。
【０１０６】
[0103]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＣＣＩＩ）：
【０１０７】
【化２０】
0005940764.tif 000023
【０１０８】
を有し、式中Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1およびＸ2は、式（ＣＣＩ）において定義したとおりである。
[0104]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＣＣＩＩＩ）：
【０１０９】
【化２１】
0005940764.tif 000024
【０１１０】
を有し、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ9は、式（ＣＣＩ）において定義したとおりである。
[0105]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＣＣＩＶ）：
【０１１１】
【化２２】
0005940764.tif 000025
【０１１２】
を有し、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は、式（ＣＣＩ）において定義したとおりである。
[0106]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＣＣＶ）：
【０１１３】
【化２３】
0005940764.tif 000026
【０１１４】
を有し、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、式（ＣＣＩ）において定義したとおりである。
[0107]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＣＣＶＩ）：
【０１１５】
【化２４】
0005940764.tif 000027
【０１１６】
を有し、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、式（ＣＣＩ）において定義したとおりである。
[0108]以下の好ましい態様において、可変基があればそれを定義する。例えば好ましい態様Ｉ−ＩＶに関して、Ａｒは式（Ｉ）においてのみ存在し；一方Ｒ8は式（Ｉ−ＩＶ）においてのみ存在する。
【０１１７】
（公知の化合物）
[0109]以下に示す化合物：
【０１１８】
【化２５】
0005940764.tif 000028
【０１１９】
[0110]はまた以下のように：
[0111]２−チオフェンスルホンアミド，５−（５−イソキサゾリル）−Ｎ−[５−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル]；
[0112]ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−[２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル]；
[0113]ベンゼンスルホンアミド，４−メチル−Ｎ−[２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル]；
[0114]３−ピリジンスルホンアミド，５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−[２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル]；
[0115]ベンゼンスルホンアミド，４−フルオロ−Ｎ−[２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル]；および
[0116]２−チオフェンスルホンアミド，５−（３−イソキサゾリル）−Ｎ−[５−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル]、
[0117]とも呼ばれ、公知であるが、ＣＣＲ９またはＣＣＲ２のアンタゴニストとしてではない。
【０１２０】
（好ましい態様Ｉ−ＩＶ）
[0118]１つの態様において、ＡｒはＣ6-10アリールである。
[0119]１つの態様において、Ａｒはフェニルである。
【０１２１】
[0120]１つの態様において、ＡｒはＣ5-10ヘテロアリールである。
[0121]１つの態様において、Ａｒは、好ましくはＮ、ＯまたはＳである１つのヘテロ原子を有するＣ5ヘテロアリールである。
【０１２２】
[0122]１つの態様において、Ａｒは、水素以外の少なくとも１つの置換基；好ましくはハロゲンまたはアルキルを有するＣ6-10アリールである。
[0123]１つの態様において、Ａｒは、水素以外の少なくとも２つの置換基を有するＣ6-10アリールであり；好ましくはここで少なくとも１つの置換基はハロゲンまたはアルキルである。
【０１２３】
[0124]１つの態様において、Ａｒは、置換されたもしくは置換されていない二環式アリール、または置換されたもしくは置換されていない二環式ヘテロアリールである。
[0125]１つの態様において、ＡはＣＲ4である。
【０１２４】
[0126]１つの態様において、ＡはＮである。
[0127]１つの態様において、Ｒ8はＣ1-8アルキルまたはハロゲンである。
[0128]１つの態様において、Ｒ8は置換されたＣ1-8アルキルである。
【０１２５】
[0129]１つの態様において、Ｒ8は置換されたＣ1-8アルキルであり、ここでＲ8は−ＯＨで置換されている。
[0130]１つの態様において、Ｒ8は−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨである。
【０１２６】
[0131]１つの態様において、Ｒ9はＣ1-8アルキルまたはハロゲンである。
[0132]１つの態様において、Ｒ9はフッ素である。
[0133]１つの態様において、Ｘ1はＮであり、Ｘ2はＣＲ6であり、そしてＸ3はＣＲ7である。
【０１２７】
[0134]１つの態様において、Ｘ1はＣであり、Ｘ2はＮであり、そしてＸ3はＣＲ7である。
[0135]１つの態様において、Ｘ1はＣであり、Ｘ2はＣＲ6であり、そしてＸ3はＮである。
【０１２８】
[0136]１つの態様において、Ｘ1はＮであり、Ｘ2はＮであり、そしてＸ3はＣＲ7である。
[0137]１つの態様において、Ｘ1はＮであり、Ｘ2はＣＲ6であり、そしてＸ3はＮである。
【０１２９】
[0138]１つの態様において、Ｘ1はＣであり、Ｘ2はＮであり、そしてＸ3はＮである。
[0139]１つの態様において、Ｘ1はＮであり、Ｘ2はＮであり、そしてＸ3はＮである。
[0140]１つの態様において、Ｒ2およびＲ3は、それらを置換基とする原子と共に５または６員環を形成する。
【０１３０】
[0141]１つの態様において、Ｒ2およびＲ3は、それらを置換基とする原子と共にフェニルを形成する。
[0142]１つの態様において、Ｒ2およびＲ3は、それらを置換基とする原子と共にピリジンを形成する。
【０１３１】
[0143]１つの態様において、Ｒ2およびＲ3は、それらを置換基とする原子と共にピリミジンを形成する。
[0144]１つの態様において、Ｒ2およびＲ3は、それらを置換基とする原子と共にピラジンを形成する。
【０１３２】
[0145]１つの態様において、スルホンアミド結合に対してパラに位置するＲ4は、ハロゲンである。
[0146]１つの態様において、スルホンアミド結合に対してメタに位置し、５員環に対してパラに位置するＲ4は、ハロゲンである。
【０１３３】
（好ましい態様Ｖ−ＶＩＩＩ）
[0147]１つの態様において、スルホンアミド結合に対してパラに位置するＲ4は、ハロゲンである。
【０１３４】
[0148]１つの態様において、スルホンアミド結合に対してメタに位置し、５員環に対してパラに位置するＲ4は、ハロゲンである。
[0149]１つの態様において、Ｒ8は置換されたＣ1-8アルキルである。
【０１３５】
[0150]１つの態様において、Ｒ8は置換されたＣ1-8アルキルであり、ここでＲ8は−ＯＨで置換されている。
[0151]１つの態様において、Ｒ8は−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨである。
【０１３６】
[0152]１つの態様において、Ｒ9はフッ素である。
（式ＣＩ−ＣＶＩＩの好ましい置換基）
[0153]１つの態様において、Ｒ1は置換されていないまたは置換されたＣ1-8アルキルである。
【０１３７】
[0154]１つの態様において、Ｒ1は置換されたＣ1-8アルキルであり、ここでＲ8は−ＯＨで置換されている。
[0155]１つの態様において、Ｒ1は−Ｃ（ＣＨ3）3である。
【０１３８】
[0156]１つの態様において、Ｒ1は置換されたＣ1-8アルキルである。
[0157]１つの態様において、Ｒ1は−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨである。
[0158]１つの態様において、各Ｒ2は水素である。
【０１３９】
[0159]１つの態様において、少なくとも１つのＲ2はフッ素である。
[0160]１つの態様において、Ｒ3は水素である。
[0161]１つの態様において、Ｒ4は水素である。
【０１４０】
[0162]１つの態様において、Ｒ5はハロゲンであり、より好ましくは塩素である。
[0163]１つの態様において、Ｒ6は、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ1-8アルキル、−ＣＯ2Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ' Ｒ"、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ-）、および−ＯＲ'であり、ここでＲ'およびＲ"は、置換されたアルキルに関する適切な置換基の定義の項で上に定義したとおりとする。Ｒ6は置換されたアルキルであり、好ましい置換基はハロゲン、および−ＯＲ'を含む。
【０１４１】
[0164]１つの態様において、Ｒ7は、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ1-8アルキルである。
[0165]１つの態様において、Ｒ6およびＲ7は共に、置換されたまたは置換されていないＣ6アリールを形成する。
【０１４２】
[0166]１つの態様において、Ｒ6およびＲ7は共に、置換されたまたは置換されていないＣ6ヘテロアリールを形成する。
[0167]１つの態様において、Ｒ6およびＲ7は共に、置換されたまたは置換されていないピリジンを形成する。
【０１４３】
[0168]１つの態様において、Ｒ9は、水素、または置換されたもしくは置換されていないＣ1-8アルキルである。
（式ＣＣＩ−ＣＣＶＩの好ましい態様）
[0169]１つの態様において、Ｒ1はＣ1-8アルキルである。
【０１４４】
[0170]１つの態様において、Ｒ1は置換されていないまたは置換されたＣ1-8アルキルである。
[0171]１つの態様において、Ｒ1は置換されたＣ1-8アルキルであり、ここでＲ8は−ＯＨで置換されている。
【０１４５】
[0172]１つの態様において、Ｒ1は−Ｃ（ＣＨ3）3である。
[0173]１つの態様において、Ｒ1は置換されたＣ1-8アルキルである。
[0174]１つの態様において、Ｒ1は−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨである。
【０１４６】
[0175]１つの態様において、各Ｒ2は水素である。
[0176]１つの態様において、Ｒ3は水素である。
[0177]１つの態様において、Ｒ4はハロゲン、好ましくは塩素である。
【０１４７】
[0178]１つの態様において、Ｒ5は水素である。
[0179]１つの態様において、Ｒ6およびＲ7は共に、置換されたまたは置換されていないＣ6アリールを形成する。
【０１４８】
[0180]１つの態様において、Ｒ6およびＲ7は共に、置換されたまたは置換されていないＣ6ヘテロアリールを形成する。
[0181]１つの態様において、Ｒ6およびＲ7は共に、置換されたまたは置換されていないピリジンを形成する。
【０１４９】
(ケモカインの活性を調節する組成物)
[0182]もう１つの側面において、本発明はケモカインの活性、具体的にはＣＣＲ９活性を調節する組成物を提供する。一般にヒトおよび動物におけるケモカイン受容体の活性を調節するための組成物は、医薬的に許容可能な賦形剤または希釈剤、および式（Ｉ−ＶＩＩＩ）のいずれかを有する化合物を含むものとする。
【０１５０】
[0183]“組成物”という用語は本明細書で使用する場合、特定の量の特定の成分を含む製品、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に得られるあらゆる製品を、含むことを意図する。“医薬的に許容可能な”により、担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合しなければならず、そしてそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【０１５１】
[0184]本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、便利なようにユニット投与量の形で提示してよく、そして薬学の領域でよく知られているあらゆる方法により調製してもよい。すべての方法は、活性成分を、１つまたはそれより多くの付属的成分から構成される担体と会合させるステップを含む。一般に医薬組成物は、液体の担体または微細に分割した固体の担体、または双方と、活性成分を一様にそしてしっかりと会合させた後、必要であれば製品を所望の製剤に形作ることにより、調製する。医薬組成物中に、活性な目的の化合物は、疾患の経過または状態に所望の効果をもたらすために十分な量で含まれる。
【０１５２】
[0185]活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適する形で、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水溶性もしくは油性の懸濁液、分散可能な粉末もしくは顆粒、エマルジョン、および米国特許第６，４５１，３３９号に記載されているような自己乳化剤(self emulsifications)、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルとしてよい。経口使用として意図した組成物は、医薬組成物の製造に関する技術領域に公知のあらゆる方法に従って調製してよい。そのような組成物は、医薬的に上品で味のよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤より選択される１以上の物質を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適するその他の非毒性の医薬的に許容可能な賦形剤と混合して、活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性の希釈剤、例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えばＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、スターチ、ゼラチンまたはアカシア、および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤はコーティグしていなくてもよいし、または腸溶的（enterically）に、さもなければ胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続的な作用を提供する公知の技術によりコーティグしてもよい。例えば時間を遅延させる材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを使用してよい。それらはまた米国特許第４，２５６，１０８号；４，１６６，４５２号；および４，２６５，８７４号に記載された技術によりコーティングし、コントロール放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成してもよい。
【０１５３】
[0186]経口使用のための製剤はまた、ハードゼラチンカプセルとして（その場合活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合させる）またはソフトゼラチンカプセルとして（その場合活性成分は、水または油性の媒質、例えばピーナッツオイル、流動パラフィン、またはオリーブオイルと混合させる）提示してよい。加えてエマルジョンは、水混和性でない成分  例えばオイルを用いて調製し、界面活性剤  例えばモノ−ジグリセリド、ＰＥＧエステル、等を用いて安定化させることができる。
【０１５４】
[00187]水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物中に、活性成分を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムである；分散剤または湿潤剤は天然に生成されるリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液はまた、１以上の保存剤、例えばエチルベンゾエート、ｎ−プロピルベンゾエート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１以上の着色剤、１以上の香味剤、および１以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含有してもよい。
【０１５５】
[0188]油性懸濁液は、ベジタブル油（例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油）、または鉱物油（例えば流動パラフィン）中に、活性成分を懸濁することにより製剤化してよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えばビーズワックス、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してよい。甘味剤、例えば上に記載したもの、および香味剤を加えて味のよい経口調製剤を提供してよい。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存してよい。
【０１５６】
[0189]水の添加による水性懸濁液の調製に適する、分散可能な粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１以上の保存剤との混合物中に、活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上に述べたものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在してよい。
【０１５７】
[0190]本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形であってよい。油相は、ベジタブル油（例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油）、または鉱物油（例えば流動パラフィン）、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に生成されるゴム（例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に生成されるリン脂質（例えば大豆、レシチン）、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であってよい。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤を含有してよい。
【０１５８】
[0191]シロップおよびエリキシルは、甘味剤  例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤化してよい。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、ならびに香味剤および着色剤を含有してよい。経口用溶液は、例えばシクロデキストリン、ＰＥＧおよび界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
【０１５９】
[0192]医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形であってよい。この懸濁液は、上に述べた適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製剤はまた、毒性のない非経口に許容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてよい。使用してよい許容可能なビヒクルおよび溶媒の中に、水、リンガー溶液、および等張の塩化ナトリウム溶液がある。加えて無菌のaxed油が、溶媒または懸濁用媒質として従来より使用されている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆるブランドの固定油を使用してよい。加えて、脂肪酸  例えばオレイン酸は、注射可能な調製剤中での使用も認められる。
【０１６０】
[0193]本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与用の座剤の形で投与してよい。これらの組成物は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内で溶けて薬剤を放出する、適切な非刺激性賦形剤と共に薬剤を混合することにより調製することができる。そのような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールである。加えて当該化合物は、溶液または軟膏という手段により目からの送達にて投与することができる。まださらに主題の化合物の経皮送達は、イオントフォレーシスパッチ（iontophoretic patches）等の手段により達成することができる。
【０１６１】
[0194]局所的使用のため、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェル、溶液または懸濁液を使用する。本明細書において使用する場合、局所投与はまた、口腔洗浄液およびうがい薬の使用を含むことを意味する。
【０１６２】
[0195]本発明の医薬組成物および方法は、本明細書に示したような治療的に活性なその他の化合物、例えば上述の病理学的状態の治療に適用されるものをさらに含んでよい。
[0196]１つの態様において本発明は、医薬的に許容可能な担体、および本発明の化合物から成る組成物を提供する。
【０１６３】
(治療法)
[0197]治療する疾患、および対象の状態に依存して、本発明の化合物および組成物は、経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内への注射もしくは注入、皮下注射、または植込み錠）、吸入、経鼻、経膣、経直腸、舌下、または局所の投与経路により投与してよく、そして各投与経路に適当な、従来の非毒性の医薬的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する、適切な投与量ユニット製剤中に、単独でまたは合わせて製剤化してよい。本発明はまた、デポ製剤における本発明の化合物および組成物の投与を意図する。
【０１６４】
[0198]ケモカイン受容体の調節を必要とする状態の治療または予防において、適当な投与量レベルは一般に、患者の体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．００１から１００ｍｇとし、この用量は１回または複数回の投与で投与することができる。好ましくは投与量レベルは、１日当たり約０．０１から約２５ｍｇ/ｋｇ；より好ましくは１日当たり約０．０５から約１０ｍｇ/ｋｇとする。適切な投与量レベルは、１日当たり約０．０１から２５ｍｇ/ｋｇ、１日当たり約０．０５から１０ｍｇ/ｋｇ、または１日当たり約０．１から５ｍｇ/ｋｇであってよい。この範囲内で投与量は、１日当たり０．００５から０．０５、０．０５から０．５、０．５から５．０、または５．０から５０ｍｇ/ｋｇであってよい。経口投与用に組成物は好ましくは、治療する患者への投与量の症候に応じた調整として、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供する。当該化合物は、１日当たり１から４回、好ましくは１日当たり１から２回の投与計画で投与してよい。
【０１６５】
[0199]しかしながらあらゆる特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与量の頻度は変化させてよく、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝的安定性および作用の長さ、年齢、体重、遺伝的特徴、全身の健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重症度、およびホストに行っている治療を含む、様々な因子に依存することになる。
【０１６６】
[0200]まだその他の態様において、本方法はアレルギー性疾患の治療を対象とし、その場合本発明の化合物または組成物は、単独で、または第二の治療薬と組み合わせてのどちらかで投与し、その場合第二の治療薬は抗ヒスタミン薬である。組み合わせて使用する場合、医師は本発明の化合物または組成物、および第二の治療薬を組み合わせたものを投与することができる。また、当該化合物または組成物、および第二の治療薬は、逐次的にあらゆる順序で投与することもできる。
【０１６７】
[0201]本発明の化合物および組成物は、興味ある状態または疾患、例えば炎症性腸疾患、アレルギー性皮膚炎、乾癬、アトピー性皮膚炎および喘息を含む炎症性の状態および疾患、ならびに上記の病態を予防および治療するための、関連する有用性を有するその他の化合物および組成物と組み合わせることができる。併用療法に使用するための適当な薬剤の選択は、当業者が行うことができる。治療薬を組み合わせることで相乗的に作用させ、多様な障害の治療または予防を達成してもよい。このアプローチを用いて、各薬剤のより低い投与量で治療の有効性を達成することができ、したがって有害な副作用の可能性を低減する。
【０１６８】
[0202]炎症のリスクを治療、予防、緩和、コントロール、または低減する上で、本発明の化合物は、抗炎症薬または鎮痛薬、例えばオピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害薬、例えば５−リポキシゲナーゼの阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えばシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、インターロイキン阻害薬、例えばインターロイキン−１阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害薬もしくは一酸化窒素の合成の阻害薬、非ステロイド抗炎症薬、またはサイトカインを抑制する抗炎症薬と協同して、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、生物学的なＴＮＦの捕捉薬、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップ、等の化合物と協同して使用してよい。
【０１６９】
[0203]同様に本発明の化合物は、痛み止め；増強薬、例えばカフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム；うっ血除去薬、例えばプソイドエフェドリン；鎮咳薬、例えばコデイン；利尿薬；鎮静作用のあるまたは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬；最晩期抗原（ＶＬＡ−４）アンタゴニスト；免疫抑制薬、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ＥＤＧ受容体アゴニスト、またはその他のＦＫ−５０６タイプの免疫抑制薬；ステロイド；非ステロイド抗喘息薬、例えばβ２アゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、またはロイコトリエン生合成阻害薬；ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；コレステロール降下薬、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害薬、捕捉薬、またはコレステロールの吸収阻害薬、および抗糖尿病薬、例えばインスリン、α−グルコシダーゼ阻害薬、またはグリタゾン系、と共に投与してよい。
【０１７０】
[0204]本発明の化合物の、第二の活性成分に対する重量比は変化させてもよく、各成分の有効な用量に依存するものとする。一般には各々の有効な用量を使用する。したがって例えば本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合、本発明の化合物の、ＮＳＡＩＤに対する重量比は一般に、約１０００：１から約１：１０００の範囲、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲とする。本発明の化合物および他の活性成分の組み合わせはまた一般に、上述の範囲内とするが、ケース毎に各活性成分の有効な用量を使用しなければならない。
【０１７１】
(ＣＣＲ９を介した状態または疾患を治療または予防する方法)
[0205]なおもう１つの側面において、本発明は、ＣＣＲ９を介した状態または疾患を有する対象に、治療有効量の上の式のいずれかの化合物を投与することにより、そのような状態または疾患を治療または予防する方法を提供する。本方法において使用するための化合物は、上の式による化合物、態様として上に提供した化合物、以下の実施例に具体的に例示した化合物、そして本明細書において具体的な構造で提供した化合物を含む。“対象”は本明細書において、動物、例えば、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、等を含むがこれに限定されない哺乳動物を含むことと定義する。好ましい態様において、対象はヒトである。
【０１７２】
[0206]本明細書において使用する場合、“ＣＣＲ９を介した状態または疾患”という語句、および関連する語句および用語は、不適当な、すなわち正常より低いまたは高いＣＣＲ９機能の活性を特徴とする状態または疾患をいう。不適当なＣＣＲ９機能の活性は、正常にはＣＣＲ９を発現しない細胞におけるＣＣＲ９の発現、増加したＣＣＲ９の発現（例えば炎症性および免疫調節性の障害および疾患をもたらす）、または減少したＣＣＲ９の発現の結果として起こるかもしれない。不適当なＣＣＲ９機能の活性はまた、正常にはＴＥＣＫを分泌しない細胞によるＴＥＣＫの分泌、増加したＴＥＣＫの発現（例えば炎症性および免疫調節性の障害および疾患をもたらす）、または減少したＴＥＣＫの発現の結果として起こるかもしれない。ＣＣＲ９を介した状態または疾患は、不適当なＣＣＲ９機能の活性により完全にまたは部分的に仲介されると思われる。しかし、ＣＣＲ９を介した状態または疾患は、ＣＣＲ９を調節することで、根底にある状態または疾患における何らかの効果を結果として得られるものであるといえる（例えばＣＣＲ９アンタゴニストは、少なくとも一部の患者においては患者の安寧に何らかの改善を結果としてもたらす）。
【０１７３】
[0207]“治療有効量”という用語は、研究者、獣医、医師、または他の治療提供者によって求められる、細胞、組織、系、または動物、例えばヒトの生物学的応答または医学的応答を引き出す主題の化合物の量を意味する。
【０１７４】
[0208]炎症、免疫疾患、感染、および癌に関連する疾患および状態は、本発明の化合物、組成物、および方法を用いて治療または予防することができる。態様の１つの群において、ヒトまたはその他の種の慢性疾患を含む疾患または状態は、ＣＣＲ９機能の阻害薬を用いて治療することができる。これらの疾患または状態は以下を含む：（１）アレルギー性疾患、例えば全身アナフィラキシーまたは過敏症の応答、薬剤アレルギー、虫刺されによるアレルギー、および食物アレルギー、（２）炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、回腸炎および小腸炎、（３）膣炎、（４）乾癬および炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、および掻痒、（５）血管炎、（６）脊椎関節症、（７）強皮症、（８）喘息および呼吸器アレルギー疾患、例えばアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、等、（９）自己免疫疾患、例えば線維筋痛症、強皮症、強直性脊椎炎、若年性関節リウマチ、スティル病、多関節型若年性関節リウマチ、小関節型若年性関節リウマチ、リウマチ性多発筋症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、多関節型関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糸球体腎炎、等、（１０）移植片拒絶（同種移植片拒絶を含む）、（１１）移植片対宿主病（急性および慢性の双方を含む）、（１２）望ましくない炎症応答が阻害されなければならないその他の疾患、例えばアテローム硬化症、筋炎、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、ベーチェット症候群、および痛風、（１３）免疫を介した食物アレルギー、例えばセリアック病、（１４）肺線維症、およびその他の線維性疾患、（１５）過敏性腸症候群、（１６）原発性硬化性胆管炎、ならびに（１７）癌（原発性および転移性の双方を含む）。
【０１７５】
[0209]態様のもう１つの群において、疾患または状態は、ＣＣＲ９機能のモジュレーターおよびアゴニストを用いて治療することができる。ＣＣＲ９機能を調節することにより治療できる疾患の例は、癌、心血管疾患、血管形成または血管新生が一役を担う疾患（新生物の疾患、網膜症、および黄斑変性）、感染性疾患（ウイルス感染、例えばＨＩＶ感染、および細菌感染）ならびに免疫抑制による疾患、例えば臓器移植の状態、および皮膚移植の状態、を含む。“臓器移植の状態”という用語は、骨髄移植の状態および実質臓器（例えば腎臓、肝臓、肺、心臓、膵臓、またはそれらの組み合わせ）の移植の状態を含むことを意味する。
【０１７６】
[0210]好ましくは本方法は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎および喘息、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、ならびに免疫を介した食物アレルギー、例えばセリアック病、より選択される疾患または状態の治療を対象とする。
【０１７７】
[0211]なおその他の態様において本方法は、乾癬の治療を対象とし、その場合本発明の化合物または組成物は単独で、または第二の治療薬、例えばコルチコステロイド、潤滑剤、角質溶解薬、ビタミンＤ3誘導体、ＰＵＶＡ、およびアントラリンと組み合わせて使用する。
【０１７８】
[0212]その他の態様において本方法は、本発明の化合物または組成物を単独で、または第二の治療薬、例えば潤沢剤およびコルチコステロイドと組み合わせて、のどちらかで使用するアトピー性皮膚炎の治療を対象とする。
【０１７９】
[0213]さらなる態様において本発明は、本発明の化合物または組成物を単独で、または第二の治療薬、例えばβ２−アゴニストおよびコルチコステロイドと組み合わせて、のどちらかで使用する喘息の治療を対象とする。
【０１８０】
（モジュレーターの調製）
[0214]以下の実施例は主張した発明を説明するために提供しており、限定するものではない。
【０１８１】
[0215]加えて当業者は、本特許において主張した分子は、様々な標準的有機化学の変換反応を使用して合成してよいことを認識するだろう。
[0216]本発明の目的の化合物を合成するために広範囲に利用したある種の一般的な反応のタイプを、実施例にまとめる。具体的には、スルホンアミドの形成、ピリジンＮオキシドの形成、およびフリーデル・クラフツのタイプのアプローチによる２−アミノフェニル−アリールメタノンの合成に関する一般的製法を示すが、多数のその他の標準的な化学もその中で記載しており、ルーチンに利用した。
【０１８２】
[0217]網羅的であることを意図してはいないが、本発明の化合物を調製するために使用することのできる代表的な合成の有機化学の変換反応として以下を含む。
[0218]これらの代表的変換反応には；標準的な官能基の操作；還元、例えばニトロからアミノへ；アルコールおよびピリジンを含む官能基の酸化；ニトリル、メチルおよびハロゲンを含む様々な基の導入のための、ＩＰＳＯまたはその他のメカニズムによるアリールの置換；保護基の導入および除去；グリニャール形成および求電子試薬を用いての反応；Buckwald, Suzukiおよび Sonigashiraの反応を含むがこれに限定されない金属を介したクロスカップリング；ハロゲン化およびその他の求電子試薬の芳香族置換反応；ジアゾニウム塩の形成およびこれらの種の反応；エーテル化；ヘテロアリール基を導く環状構造(cyclative)の縮合、脱水、酸化および還元；アリールのメタル化およびトランスメタル化、およびそれに続くアリール−金属種の求電子試薬、例えば酸塩化物またはワインレブアミドを用いての反応；アミド化；エステル化；求核置換反応；アルキル化；アシル化；スルホンアミド形成；クロロスルホニル化；エステルおよび関連の加水分解、等を含む。
【０１８３】
[0219]本特許に主張したある種の分子は、異なるエナンチオマーおよびジアステレオマーの形で存在することができ、これらの化合物のそのようなバリアントはすべて、本発明の範囲内である。
【０１８４】
[0220]以下に示す合成の記載において、いくつかの前駆物質は市販元より入手した。これらの市販元として、Aldrich Chemical Co.、Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated、Oakwood Products Incorporated、Lancaster Chemicals、Sigma Chemical Co.、Lancaster Chemical Co.、TCI-America、Alfa Aesar、Davos Chemicals、および GFS Chemicalsを含む。
【０１８５】
[0221]活性の表に列記したものを含む本発明の化合物は、以下の実施例の項に記載した方法およびアプローチにより、そして当業者によく知られている標準的な有機化学の変換反応の使用により製造することができる。
【実施例】
【０１８６】
[0222]本発明の方法、および本発明の医薬組成物において使用する例示としての化合物は、以下の表に列記した化合物を含むがこれに限定されない。この表に列記した化合物の医薬的に許容可能な塩もまた、本発明の方法、および本発明の医薬組成物において有用である。これらの化合物は本発明の範囲内であり、以下に記載するようにＣＣＲ９活性について検査した。
【０１８７】
[0223]以下に使用する試薬および溶媒は、市販元、例えばAldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)より入手することができる。1Ｈ−ＮＭＲは、Varian Mercury ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計にて記録した。有意なピークは以下の順：多重度（ｂｒ、ブロード；ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項）およびプロトン数、で表す。マススペクトル法の結果は、質量/チャージの比率、続いて各イオンの相対量（括弧内）として報告する。データ表において、１つのｍ/ｅ値は、最も一般的な原子同位体を含有するＭ＋Ｈ（またはＭ−Ｈと記す）イオンに関して報告している。同位体のパターンは、すべてのケースにおいて期待される式に対応する。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）マススペクトル分析は、サンプルの送達のためのＨＰ１１００  ＨＰＬＣを用いて、ヒューレットパッカード  ＭＳＤエレクトロスプレーマススペクトロメーターにて行った。通常、分析物はメタノール中に０．１ｍｇ/ｍＬで溶解し、１マイクロリットルを送達溶媒と共にマススペクトロメーター内に注入し、これを１００から１５００ダルトンでスキャンした。すべての化合物は、ＥＳＩポジティブモードで、送達溶媒として１％ギ酸を含むアセトニトリル/水を用いて分析することができた。下に提供した化合物はまた、ＥＳＩネガティブモードで、送達溶媒としてアセトニトリル/水中の２ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃを用いて分析することができた。
【０１８８】
(実施例)
[0224]本発明の方法、および本発明の医薬組成物において使用した例示としての化合物は、表１に列記した化合物を含むがこれに限定されない。表１に列記した化合物の医薬的に許容可能な塩もまた、本発明の方法、および本発明の医薬組成物において有用である。
【０１８９】
[0225]表１に示した化合物は、図表に示した方法および以下に詳述した方法を使用して合成することができる。
[0226]本発明の化合物は、本明細書において“走化性アッセイ”について記載している以下の“in vitro アッセイの実施例”という表題の項に記載した、走化性アッセイにおける活性について評価した。表１に列記したすべての化合物は、走化性アッセイにおいて＜１０００ｎＭのＩＣ50を有する。
【０１９０】
表１：走化性アッセイ、結合アッセイ、またはカルシウム移動度のアッセイの１つにおいてＩＣ５０＜１０００ｎＭのＣＣＲ９活性を有する例示としての化合物
【０１９１】
【表１−１】
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【０１９２】
【表１−２】
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【０１９３】
【表１−３】
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【０１９４】
【表１−４】
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【０１９５】
【表１−５】
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【０１９６】
【表１−６】
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【０１９７】
【表１−７】
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【０１９８】
【表１−８】
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【０１９９】
【表１−９】
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【０２００】
【表１−１０】
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【０２０１】
【表１−１１】
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【０２０２】
【表１−１２】
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【０２０３】
【表１−１３】
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【０２０４】
【表１−１４】
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【０２０５】
【表１−１５】
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【０２０６】
【表１−１６】
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【０２０７】
【表１−１７】
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【０２０８】
【表１−１８】
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【０２０９】
【表１−１９】
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【０２１０】
【表１−２０】
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【０２１１】
【表１−２１】
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【０２１２】
【表１−２２】
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【０２１３】
【表１−２３】
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【０２１４】
【表１−２４】
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【０２１５】
【表１−２５】
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【０２１６】
【表１−２６】
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【０２１７】
【表１−２７】
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【０２１８】
【表１−２８】
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【０２１９】
【表１−２９】
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【０２２０】
【表１−３０】
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【０２２１】
【表１−３１】
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【０２２２】
【表１−３２】
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【０２２３】
【表１−３３】
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【０２２４】
【表１−３４】
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【０２２５】
【表１−３５】
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【０２２６】
【表１−３６】
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【０２２７】
【表１−３７】
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【０２２８】
【表１−３８】
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【０２２９】
【表１−３９】
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【０２３０】
【表１−４０】
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【０２３１】
【表１−４１】
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【０２３２】
【表１−４２】
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【０２３３】
【表１−４３】
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【０２３４】
【表１−４４】
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【０２３５】
【表１−４５】
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【０２３６】
【表１−４６】
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【０２３７】
【表１−４７】
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【０２３８】
【表１−４８】
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【０２３９】
【表１−４９】
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【０２４０】
【表１−５０】
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【０２４１】
【表１−５１】
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【０２４２】
【表１−５２】
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【０２４３】
【表１−５３】
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【０２４４】
【表１−５４】
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【０２４５】
【表１−５５】
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【０２４６】
[0227]構造１−１６３に関する化学名を以下の表に提供する：
【０２４７】
【表２−１】
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【０２４８】
【表２−２】
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【０２４９】
【表２−３】
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【０２５０】
【表２−４】
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【０２５１】
【表２−５】
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【０２５２】
【表２−６】
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【０２５３】
【表２−７】
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【０２５４】
[0228]以下に使用する試薬および溶媒は、市販元、例えばAldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)より入手することができる。1Ｈ−ＮＭＲは、Varian Mercury ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計にて記録した。有意なピークは以下の順：多重度（ｂｒ、ブロード；ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項）およびプロトン数、で表す。マススペクトル法の結果は、質量/チャージの比率、続いて各イオンの相対量（括弧内）として報告する。データ表において、１つのｍ/ｅ値は、最も一般的な原子同位体を含有するＭ＋Ｈ（またはＭ−Ｈ、Ｍ＋Ｎａ、等と記す）イオンに関して報告する。同位体のパターンは、すべてのケースにおいて期待される式に対応する。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）マススペクトル分析は、サンプルの送達のためのＨＰ１１００  ＨＰＬＣを用いて、ヒューレットパッカード  ＭＳＤエレクトロスプレーマススペクトロメーターにて行った。通常、分析物はメタノール中に０．１ｍｇ/ｍＬで溶解し、１マイクロリットルを送達溶媒と共にマススペクトロメーター内に注入し、これを１００から１５００ダルトンまでスキャンした。すべての化合物は、ＥＳＩポジティブモードで、送達溶媒として１％ギ酸を含むアセトニトリル/水を用いて分析することができた。下に提供した化合物はまた、ＥＳＩネガティブモードで、送達溶媒としてアセトニトリル/水中の２ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃを用いて分析することができた。
【０２５５】
（一般的製法Ａ）
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２５６】
【化２６】
0005940764.tif 000091
【０２５７】
[0229]１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ヨード−４−クロロアニリン（８．４０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）および４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（８．２８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを脱気し、窒素でパージし、続いてピリジン（３３ｍＬ）を加えた。均質な紫色の溶液を４時間撹拌し（この間ピリジンの塩が激しく反応した）、次にこれを６Ｍ  ＨＣｌ（６６ｍＬ）の高速撹拌冷却スラリー（ドライアイス−アセトン内に酸性溶液を置くことにより作成）上に注いだ。得られた沈殿したスルホンアミドを濾過し、１０％  ＨＣｌで徹底的に洗浄し、真空中で乾燥させて、１５．５８６ｇの紫色固体を得た。その後粗スルホンアミドに２００ｍＬのＥｔＯＨを加え、不均一な紫色溶液を激しく撹拌し、容積が〜１５０ｍＬに減量するまで加熱した。次に溶液を一晩周囲温度まで冷却し、冷凍庫内に２時間置き、その間に溶液からスルホンアミドを再結晶させた。固体を濾過し、冷却ＭｅＯＨ（０℃）で洗浄して、純粋なスルホンアミド（１４．２ｇ、９５％）を白色固体として生成した：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４５０．０、実測値  ４５０．１。
【０２５８】
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヨード−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２５９】
【化２７】
0005940764.tif 000092
【０２６０】
[0230]ステップ１：ヨウ素（８７３ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（“ＤＭＦ”）（１０ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロアニリン（５００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１９３ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応液を６０℃で１８時間撹拌した。その後粗混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で分配させ、層分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％酢酸エチル）により精製して、所望のヨードアニリンを得た（２３４ｍｇ、２５％）。
【０２６１】
[0231]ステップ２：４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヨード−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドを、上のヨードアニリンおよび４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドより、一般的製法Ａに従って合成した：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４６８．０、実測値  ４６７．９。
【０２６２】
実施例：Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２６３】
【化２８】
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【０２６４】
[0232]２００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イルアミン（１０．４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）および４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（２０．０ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３８ｍＬ）を充填した。得られた溶液を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。翌日ピリジンを真空中で除去し、３０ｍＬ  ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）および１００ｍＬの４．０Ｎ  ＮａＯＨを加え、反応液を６０℃で一晩撹拌した。その後有機物を真空中で除去し、残渣を４００ｍＬの水で希釈した。少量の不溶性固体を濾過して除去し、濃ＨＣｌでｐＨ６−７に調整した。得られた水溶液からＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望のスルホンアミド（１３．４ｇ）を６６％の収率で得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４０３．０、実測値  ４０３．１。
【０２６５】
（一般的製法Ｂ）
実施例：Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２６６】
【化２９】
0005940764.tif 000094
【０２６７】
[0233]８ｍＬの無水ＴＨＦ中のＮ−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．７２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロメチルメチルエーテル（２９９ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた不均一な溶液を周囲温度で６０分間撹拌し、その後固体を濾過にて除去した。その後濾液を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機物を飽和Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。次に得られた残渣を自動化シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、所望の保護されたスルホンアミドを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４４６．０、実測値  ４４６．０。
【０２６８】
実施例：Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２６９】
【化３０】
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【０２７０】
[0234]８０ｍＬの無水ＴＨＦ中のＮ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（１２．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２４．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロメチルメチルエーテル（４．０ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた不均一な溶液を周囲温度で６０分間撹拌し、その後固体を濾過にて除去した。次に濾液を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機物を飽和Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、褐色油状物質を得た。この油状物質をヘキサンで最終的には粉末にし、得られた固体を濾過して、所望の生成物を淡黄色固体として生成した（１１．５ｇ、収率８６％）：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４４７．０、実測値  ４４７．０。
【０２７１】
（一般的製法Ｄ）
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２７２】
【化３１】
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【０２７３】
[0235]４ｍＬシンチレーションバイアルに、４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−アザベンゾトリアゾール（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、trans−Ｎ，Ｎ'−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（５００μＬ）を充填した。反応液を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。翌日、揮発性物質を真空中で除去した。その後残渣をＥｔＯＡｃ中に希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）で洗浄した。次に有機層を真空中で濃縮し、残渣を調製用ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）により精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４４２．１、実測値  ４４２．０。
【０２７４】
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−ピラゾロ[４，３−ｂ]ピリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２７５】
【化３２】
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【０２７６】
[0236]２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の、Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（２２６ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｂ]ピリジン（１００ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、trans−Ｎ，Ｎ'−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１８μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３８３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で２時間加熱した。酢酸エチルおよび水を加え、層分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その後粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−ピラゾロ[４，３−ｂ]ピリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４４２．１、実測値  ４４２．０。
【０２７７】
（一般的製法Ｅ）
実施例：１−[２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
【０２７８】
【化３３】
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【０２７９】
[0237]１−[２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（一般的製法Ｄに従って合成、５５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）および１ｍＬの水酸化アンモニウムを７０℃で１８時間撹拌した。得られた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウムおよびジクロロメタン間に分配させ、水層からジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その後粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、１−[２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４３３．１、実測値  ４３３．０。
【０２８０】
実施例：１−[３−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−ピリジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ジメチルアミド
【０２８１】
【化３４】
0005940764.tif 000099
【０２８２】
[0238]２５ｍＬのシンチレーションバイアルに、１−[３−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−ピリジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（一般的製法Ｄに従って合成、９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２ｍＬ、１．０Ｍ  水溶液）、およびＴＨＦ（３ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、８０℃で１６時間撹拌した。その後反応溶液を氷酢酸でｐＨ＝５に中和した。混合物から酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を真空中で濃縮した。その後粗生成物を、２５ｍＬシンチレーションバイアル内で２ｍＬのＴＨＦ中に溶かした。得られた溶液に、ジメチルアミン（０．２ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）、無水１−プロパンホスホン酸溶液（１８４ｍｇ、酢酸エチル中５０％溶液）、およびトリエチルアミン（４１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを封入し、周囲温度で１時間撹拌した。次に揮発物を真空中で脱気し、残渣を調製用ＨＰＬＣにて精製して、１−[３−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−ピリジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ジメチルアミドを白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４６２．１、実測値  ４６２．０。
【０２８３】
（一般的製法Ｆ）
実施例：４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニルアミン
【０２８４】
【化３５】
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【０２８５】
[0239]ステップ１：４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン（１８．８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を、マグネティックスターラーをセットした２００ｍＬ丸底フラスコ内のＤＭＦ（５０ｍＬ）中でスラリーとした。混合物に炭酸カリウム（２９．５ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を加え、次にこれをＮ2下、６０℃油浴中で撹拌しながら加熱した。２時間後のＬＣＭＳ分析は、ニトロベンゼンが完全に消費され、所望の生成物の２つの異なる異性体が形成されていることを示した。その後水（２５０ｍＬ）を、この高速撹拌混合物に一定流量で加えて、粗生成物を沈殿させた。得られた沈殿を真空濾過により集め、２×１００ｍＬの水で洗浄した。
【０２８６】
[0240]濾過して得られた湿った固形物を５０ｍＬのトルエンでスラリーとし、真空濾過により固体を集めた。この措置をさらに３回繰り返した後、得られた固体を真空中で乾燥させて、２１．６ｇ（収率５５％）の１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジンをオフホワイトの固体として得た。
【０２８７】
[0241]ステップ２：１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン（１０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を、マグネティックスターラーをセットした１Ｌ丸底フラスコ内の２００ｍＬの濃ＨＣｌ中に溶かした。鉄粉末（４．２ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）をこの高速撹拌溶液に少量ずつ加えた。得られた濃厚な黄色スラリーを、反応容器内に金属の鉄が見えなくなるまで、一晩撹拌したまま放置した。翌日ＬＣＭＳ分析は、アニリンに完全に還元されていることを示した。その後混合物を５００ｍＬブフナー漏斗に移したが、その際残っているスラリーを少量の濃ＨＣｌを補助的に使用して反応容器からすすぎ出した。そして不溶性材料を真空濾過により集めた。次に濾過ケークを水（１５ｍＬ）を用いて濃厚なペースト状になるまで撹拌し、固体を真空濾過により集めた。材料を再び１５ｍＬの水中で撹拌して濾過し、母液を捨て、固体材料を真空中で乾燥させた。得られた淡褐色固体を、５０ｍＬの１：１（ｖ/ｖ）ＥｔＯＡｃ：アセトニトリル中でスラリーとし、ヒートガンを用いて沸点まで加熱した。混合物を放置して室温まで冷却し、固体を真空濾過により集めた。その後固体を少量の１：１ＥｔＯＡｃ：アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥させて、７．５ｇの４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニルアミンを得た（淡灰色固体、収率８４％）：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ２４６．０、実測値  ２４６．０。
【０２８８】
実施例：１−[３−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−ピリジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０２８９】
【化３６】
0005940764.tif 000101
【０２９０】
[0242]２５ｍＬシンチレーションバイアルに、１−[３−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−ピリジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（一般的製法Ｄに従って合成、９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２ｍＬ、１．０Ｍ  水溶液）、およびＴＨＦ（３ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、８０℃で１６時間撹拌した。その後反応溶液を氷酢酸でｐＨ＝５に中和した。混合物から酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を真空中で濃縮した。得られた残渣を調製用ＨＰＬＣにて精製して、１−[３−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−ピリジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を白色粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４３５．１、実測値  ４３５．０。
【０２９１】
（一般的製法Ｇ）
実施例：Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−４−（１，１−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２９２】
【化３７】
0005940764.tif 000102
【０２９３】
[0243]４ｍＬシンチレーションバイアルに、４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニルアミン（１００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、４−（１，１−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロリド（９８ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ/１Ｍ  ＨＣｌで分配させた。その後有機物を１Ｍ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄し；無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ；そして真空中で取り出した。次に得られた残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、所望のスルホンアミドを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４５６．２、実測値  ４５６．３。
【０２９４】
実施例：Ｎ−[２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−５−クロロ−ピリジン−３−イル]−４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２９５】
【化３８】
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【０２９６】
[0244]ステップ１：５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の、Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（５３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、４−ニトロピラゾール（２２４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、trans−Ｎ，Ｎ'−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４２μＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９０３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で２時間加熱した。酢酸エチルおよび水を加え、層分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その後粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[５−クロロ−２−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル]−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。
【０２９７】
[0245]ステップ２：２ｍＬのエタノール中の、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[５−クロロ−２−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル]−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％  Ｐｄ/Ｃを加え、この不均質な溶液を水素雰囲気下で撹拌した。２時間後反応液をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。その後粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−[２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−５−クロロ−ピリジン−３−イル]−４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドを、白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４０６．１、実測値  ４０６．０。
【０２９８】
（一般的製法Ｈ）
実施例：１−[２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−フェニル]−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸アミド
【０２９９】
【化３９】
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【０３００】
[0246]４ｍＬシンチレーションバイアルに、１−[２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−フェニル]−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（一般的製法Ｇに従って合成、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3（１ｍＬ）を充填した。反応液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。翌日揮発物質を真空中で除去し、残渣を調製用ＴＬＣクロマトグラフィーにより精製して、１−[２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−フェニル]−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸アミドを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４３４．１、実測値  ４３４．０。
【０３０１】
実施例：Ｎ−｛１−[３−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−ピリジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アセトアミド
【０３０２】
【化４０】
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【０３０３】
[0247]Ｎ−[２−（４−アミノ−ピラゾル−１−イル）−５−クロロ−ピリジン−３−イル]−４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（３．５μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１４μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、続いてジクロロメタン（１ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウムフロリド（０．４ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、粗混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで分配させた。その後水相からジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−｛１−[３−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−ピリジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アセトアミドを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４４８．１、実測値  ４４８．０。
【０３０４】
（一般的製法Ｉ）
実施例：１−[２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−フェニル]−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボン酸
【０３０５】
【化４１】
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【０３０６】
[0248]４ｍＬシンチレーションバイアルに、１−[２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−フェニル]−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（一般的製法Ｇに従って合成、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および３Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）/ＴＨＦ（１：３）（１ｍＬ）を充填した。反応液を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。翌日揮発物質を真空中で除去し、残渣を調製用ＴＬＣにより精製して、１−[２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−フェニル]−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸を得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４３５．１、実測値  ４３５．０。
【０３０７】
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−[５−クロロ−２−（４−オキサゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル]−ベンゼンスルホンアミド
【０３０８】
【化４２】
0005940764.tif 000107
【０３０９】
[0249]２５ｍＬシンチレーションバイアルに、１−[３−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−ピリジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（２ｍＬ、ジクロロメタン中１．０Ｍ溶液）、およびジクロロメタン（３ｍＬ）を充填した。混合物を室温で２時間撹拌し、揮発物を真空中で除去し、そしてさらに残渣を減圧下で４時間乾燥させた。その後粗酸塩化物を含有するシンチレーションバイアルに、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびスルホラン（２ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を氷酢酸でｐＨ＝７に中和した。混合物から酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を真空中で濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣにて精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[５−クロロ−２−（４−オキサゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル]−ベンゼンスルホンアミドを白色粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４５８．１、実測値  ４５８．０。
【０３１０】
（一般的製法Ｊ）
実施例：Ｎ−[２−（４−アミノ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−１−イル）−４−クロロ−フェニル]−４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３１１】
【化４３】
0005940764.tif 000108
【０３１２】
[0250]４ｍＬシンチレーションバイアルに、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（４−クロロ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−１−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド（一般的製法Ｇに従って合成、２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3（２ｍＬ）を充填した。反応液を密封し、１８時間１２０℃に加熱した。次にＥｔＯＨを真空中で除去し、得られた残渣を調製用ＴＬＣにより精製して、Ｎ−[２−（４−アミノ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−１−イル）−４−クロロ−フェニル]−４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４５７．１、実測値  ４５７．０。
【０３１３】
（一般的製法Ｋ）
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−シアノ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
【０３１４】
【化４４】
0005940764.tif 000109
【０３１５】
[0251]４ｍＬシンチレーションバイアルに、Ｎ−（４−ブロモ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（一般的製法Ｇに従って合成、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（dppf）Ｃｌ2（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびトルエン（３００μＬ）を充填した。反応液を密封し、１８時間１００℃に加熱した。その後溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を調製用ＴＬＣにより精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−シアノ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４３３．１、実測値  ４３３．０。
【０３１６】
（一般的製法Ｌ）
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
【０３１７】
【化４５】
0005940764.tif 000110
【０３１８】
[0252]２５ｍＬシンチレーションバイアルに、４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（一般的製法Ｄに従って合成、７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（２．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および四塩化炭素（４ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、８０℃で１８時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルおよび水間に分配させ、合わせた有機物を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で洗浄し；硫酸マグネシウム上で乾燥し；濾過し；そして真空中で濃縮した。その後粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−１００％酢酸エチル）により、続いて調製用ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：水の１０−９０％濃度勾配）により精製して、表題の化合物を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４２４．１、実測値  ４２４．１。
【０３１９】
（一般的製法Ｍ）
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【０３２０】
【化４６】
0005940764.tif 000111
【０３２１】
[0253]２５０ｍＬ加圧容器に、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド（一般的製法Ｇに従って合成、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ2（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を充填した。加圧容器を６０p.s.i.のＨ2下に置き、８時間激しく撹拌した。その後反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮し、調製用ＴＬＣにより精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４４６．１、実測値  ４４６．１。
【０３２２】
（一般的製法Ｎ）
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【０３２３】
【化４７】
0005940764.tif 000112
【０３２４】
[0254]４ｍＬシンチレーションバイアルに、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド（一般的製法Ｍに従って合成、１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｈ2ＣＯ（水中３７％、３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、およびＨＣＯ2Ｈ（１００μＬ）を充填した。バイアルを密封し、１００℃に１時間加熱した。その後溶媒を真空中で除去し、残渣を調製用ＴＬＣにより精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４６０．２、実測値  ４６０．０。
【０３２５】
（一般的製法Ｏ）
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（４−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【０３２６】
【化４８】
0005940764.tif 000113
【０３２７】
[0255]４ｍＬシンチレーションバイアルに、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド（一般的製法Ｍに従って合成、１３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＭｅＳＯ2Ｃｌ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびピリジン（５００μＬ）を充填した。反応液を１時間撹拌した。その後溶媒を真空中で除去し、残渣を調製用ＴＬＣにより精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（４−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ５２４．１、実測値  ５２４．０。
【０３２８】
（一般的製法Ｐ）
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（５−イソプロピル−[１，２，３]トリアゾール−１−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【０３２９】
【化４９】
0005940764.tif 000114
【０３３０】
[0256]ステップ１：３０ｍＬシンチレーションバイアルに、２−アジド−４−クロロ−１−ニトロベンゼン（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中０．７５Ｍ  ３−メチル−１−ブチニルマグネシウムクロリド（１．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ；室温で３−メチル−１−ブチン（１２０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＭｇＣｌ（１．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を室温で混合し、４０℃に３０分間加熱した後、室温に冷却することにより調製）を充填した。反応液を室温で１時間撹拌したまま放置し、その後ＳｉＯ2で反応を停止させ、溶媒を除去した。次に（ＳｉＯ2に吸着させた）生成物をＳｉＯ2カラムにのせ、精製して、１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを得た。
【０３３１】
[0257]ステップ２：次に生成物を（一般的製法Ｆ、ステップ２に従って）還元し、（一般的製法Ｇに従って）スルホン化して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（５−イソプロピル−[１，２，３]トリアゾール−１−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４３３．２、実測値  ４３３．１。
【０３３２】
（一般的製法Ｑ）
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（５−ジメチルアミノメチル−[１，２，３]トリアゾール−１−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【０３３３】
【化５０】
0005940764.tif 000115
【０３３４】
[0258]３０ｍＬシンチレーションバイアルに、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（５−ジエトキシメチル−[１，２，３]トリアゾール−１−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド（一般的製法Ｑに従って合成、１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＡｃ2Ｏ/ピリジン（１：２ｖ/ｖ、６ｍＬ）を充填し、室温で４時間撹拌した。その後反応混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。次に合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた生成物（３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（８０μＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を４ｍＬシンチレーションバイアル内で合わせ、３０分間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１２時間撹拌した。その後反応混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、合わせた有機物を調製用ＴＬＣにより精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（５−ジメチルアミノメチル−[１，２，３]トリアゾール−１−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドを生成した：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４４８．２、実測値  ４４８．４。
【０３３５】
（一般的製法Ｒ）
実施例：Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド
【０３３６】
【化５１】
0005940764.tif 000116
【０３３７】
[0259]４−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（一般的製法Ｇに従って合成、１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、３ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に溶かした、この混合物に、モルホリン（１６１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、２，２'−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１'−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（３４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム一水和物（５１１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）を加え、得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。翌日反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液およびジクロロメタンで分配させ、水層からジクロロメタンで３回抽出した。その後合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより、続いて酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を使用してのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８０ｍｇの所望の生成物を白色粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４８９．１、実測値  ４８９．０。
【０３３８】
（一般的製法Ｓ）
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−[４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピラゾール−１−イル]−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【０３３９】
【化５２】
0005940764.tif 000117
【０３４０】
[0260]４ｍＬシンチレーションバイアルに、０．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−[２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（一般的製法Ｄに従って合成、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を充填し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。この溶液に臭化メチルマグネシウム（０．３６ｍＬ、Ｅｔ2Ｏ中３．０Ｍ）を加え、この反応液を放置して周囲温度までゆっくり温めた。出発材料が完全に消費されていることを確認（ＬＣＭＳにて）した上で、ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加により反応を停止させた。その後溶媒を真空中で除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣにて精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−[４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピラゾール−１−イル]−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドを、白色粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４４８．１、実測値  ４４８．１。
【０３４１】
（一般的製法Ｔ）
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾロ）[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【０３４２】
【化５３】
0005940764.tif 000118
【０３４３】
[0261]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン（７１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（ＩＩ）ジクロリド（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびヘキサメチル二すず（７０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、０．７ｍＬのジオキサン中に懸濁し、密封した４ｍＬシンチレーションバイアル内で１００℃に２４時間加熱した。得られた黒色粗残渣を調製用ＴＬＣにより精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４４１．１、実測値  ４４１．０。
【０３４４】
（一般的製法Ｕ）
実施例：Ｎ−（２−ボラニル−４−クロロ−フェニル）−４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３４５】
【化５４】
0005940764.tif 000119
【０３４６】
[0262]ステップ１：１００ｍＬ丸底フラスコに、２−ブロモ−４−クロロアニリン（２０．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（Ｃｙ3Ｐ）（０．７３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１１５ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４'，４'，５'，５'−オクタメチル−[２，２']ビ[[１，３，２]ジオキサボロラニル]（２５．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２００ｍＬ）を充填した。反応液を窒素下、８５℃で１８時間撹拌した。２００ｍＬの水を加えることにより反応混合物の反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ、３回）。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で一晩乾燥させた。固体を濾過して除去し、濾液を乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１３．２ｇの生成物を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  １４０．１、実測値  １４０．１。
【０３４７】
[0263]ステップ２：１００ｍＬ丸底フラスコに、２−ボラニル−４−クロロ−フェニルアミン（１．１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）および４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリド（２．７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを脱気し、窒素でパージし、続いてピリジン（２０ｍＬ）を加えた。均質な淡紫色の溶液を４時間撹拌した後、６Ｍ  ＨＣｌ（６６ｍＬ）の高速撹拌冷却スラリー（ドライアイス−アセトン内に酸性溶液を置くことにより作成）上に注いだ。得られた沈殿したスルホンアミドを濾過し、１０％  ＨＣｌで徹底的に洗浄し、真空中で乾燥させて紫色固体を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．３ｇの生成物を無色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ３３６．５、実測値  ３３６．５。
【０３４８】
（一般的製法Ｖ）
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【０３４９】
【化５５】
0005940764.tif 000120
【０３５０】
[0264]２５ｍＬシンチレーションバイアルに、Ｎ−（２−ボラニル−４−クロロ−フェニル）−４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，４'，６'−トリイソプロピルビフェニル（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を充填した。反応液を窒素下、８０℃で一晩撹拌した。翌日反応液を室温に冷却し、１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。その後溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄した後、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３ｍｇの生成物を得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４４１．１、実測値  ４４１．１。
【０３５１】
（一般的製法Ｗ）
実施例：Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−４−[１−[（Ｅ）−ヒドロキシイミノ]−エチル]ベンゼンスルホンアミド
【０３５２】
【化５６】
0005940764.tif 000121
【０３５３】
[0265]４ｍＬバイアルに、４−アセチル−Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（一般的製法ＦおよびＧに従って合成、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（４９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、および２ｍＬのＴＨＦを充填した。得られたスラリーをよく混合した後、チタンエトキシド（９８μＬ、４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に一晩加熱した。その後反応混合物を、〜２ｍＬのアセトニトリル/Ｈ2Ｏで希釈し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−４−[１−[（Ｅ）−ヒドロキシイミノ]−エチル]ベンゼンスルホンアミドを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４４３．０、実測値  ４４３．０。
【０３５４】
（一般的製法Ｘ）
実施例：４−（１−アミノ−エチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
【０３５５】
【化５７】
0005940764.tif 000122
【０３５６】
[0266]４ｍＬバイアルに、４−アセチル−Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（一般的製法ＦおよびＧに従って合成、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ3（１００μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、および２ｍＬのＴＨＦを充填した。得られたスラリーをよく撹拌した後、チタンエトキシド（９８μＬ、４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に３時間加熱した。次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および酢酸（５滴）を加え、混合物を６０℃で一晩維持した。反応混合物を、〜２ｍＬのアセトニトリル/Ｈ2Ｏで希釈し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−（１−アミノ−エチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４２８．０、実測値  ４２８．０。
【０３５７】
（一般的製法Ｙ）
実施例：Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼン−スルホンアミドナトリウム塩
【０３５８】
【化５８】
0005940764.tif 000123
【０３５９】
[0267]ステップ１：４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン（１８．８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を、マグネティックスターラーをセットした２００ｍＬ丸底フラスコ内のＤＭＦ（５０ｍＬ）中でスラリーとした。混合物に炭酸カリウム（２９．５ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を加え、次にこれをＮ2下、６０℃油浴中で撹拌しながら加熱した。２時間後のＬＣＭＳ分析は、ニトロベンゼンが完全に消費され、所望の生成物の２つの異なる異性体が形成されていることを示した。その後水（２５０ｍＬ）を、この高速撹拌混合物に一定流量で加え、粗生成物を沈殿させた。得られた沈殿を真空濾過により集め、１００ｍＬの水で２回洗浄した。濾過して得られた湿った固形物を５０ｍＬのトルエンでスラリーとし、真空濾過により固体を集めた。この措置をさらに３回繰り返した後、得られた固体を真空中で乾燥させて、２１．６ｇ（収率５５％）の１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジンをオフホワイトの固体として得た。
【０３６０】
[0268]ステップ２：１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン（１０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を、マグネティックスターラーをセットした１Ｌ丸底フラスコ内の２００ｍＬの濃ＨＣｌ中に溶かした。鉄粉末（４．２ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）を、この高速撹拌溶液に少量ずつ加えた。得られた濃厚な黄色スラリーを、反応容器内に金属の鉄が観察されなくなるまで一晩撹拌したまま放置した。翌日ＬＣＭＳ分析は、アニリンに完全に還元されていることを示した。その後混合物を５００ｍＬブフナー漏斗に移し、その際残っているスラリーを少量の濃ＨＣｌを補助的に使用して反応容器からすすぎ出した。そして不溶性材料を真空濾過により集めた。次に濾過ケークを水（１５ｍＬ）を用いて濃厚なペースト状になるまで撹拌し、固体を真空濾過により集めた。材料を再び１５ｍＬ  水中で撹拌し、濾過し、母液を捨て、そして固体材料を真空中で乾燥させた。得られた淡褐色固体を、５０ｍＬの１：１（ｖ/ｖ）ＥｔＯＡｃ：アセトニトリル中でスラリーとし、ヒートガンを用いて沸点まで加熱した。混合物を放置して室温まで冷却し、固体を真空濾過により集めた。その後固体を少量の１：１のＥｔＯＡｃ：アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥させて、７．５ｇの４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニルアミン（淡灰色固体、収率８４％）を生成した。
【０３６１】
[0269]ステップ３：４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニルアミン（３３．９ｇ、１３８．０ｍｍｏｌ）に、ピリジン（１７０ｍＬ）、続いて４−アセチルベンゼンスルホニルクロリド（４５．３ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分間撹拌した上で、フラスコを０℃に冷却し、ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ（８．０ｍＬ、１０３．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下させながら加えた。得られた反応混合物を撹拌しながら８時間以上放置して室温まで温めた。その後５Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、７５℃で１２時間撹拌して、ビス−スルホンアミドを加水分解した。次に熱した反応混合物を、効率的に撹拌しながら２Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）中にゆっくり注いだ。この溶液を１５分間撹拌し、沈殿した固体をガラス焼結フィルターを通しての濾過にて単離した。次に固体を水（１０００ｍＬ）およびヘプタン（１０００ｍＬ）で洗浄した後、７５℃で真空中で１２時間乾燥させて、所望のスルホンアミドを黄色固体（５６．５ｇ）として９６％の収率で提供した。
【０３６２】
[0270]１Ｌ丸底フラスコに得られたケトン（５４．２ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を充填した。次に固体を５００ｍＬの無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中に溶かし、溶液を−４０℃に冷却した。この高速撹拌溶液に３．０Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（１６９ｍＬ、５０８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−２０℃まで温め、２時間撹拌した。出発物質が消費されたことを確認した上で、−２０℃でアセトン（４０ｍＬ）を用いて反応を停止させた後、周囲温度まで温めた。この反応液にさらに１００ｍＬの水を加え、主に水溶性の不均一なシロップとなるまで濃縮した。その後このシロップを５００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ上に注ぎ、室温で１時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、固体を水（１Ｌ）およびヘプタン（７５０ｍＬ）で洗浄した後、真空オーブン内で一晩７０℃で乾燥させて、５４．５ｇの粗生成物を淡褐色固体として生成した。その後固体を還流温度で１．３Ｌの８５％ＭｅＣＮ/水に還流にて溶解させた後、溶液を周囲温度まで冷却した。得られた溶液に活性炭（２８ｇ）を加え、溶液を５分間撹拌した。次に不均一な懸濁液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、濾過ケークをＭｅＣＮで徹底的に洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、４６．３ｇのわずかに黄色がかった固体を得た。得られた固体を還流にて８５％  ＭｅＣＮ/水（７１２ｍＬ）中に溶かし、（熱いうちに）濾過して、最少量の不溶性材料を除去した後、結晶化の進行が可能となるように、徐々に室温まで冷却した。フラスコを周囲温度で４時間静置した後、冷蔵庫内で一晩保存した。翌日濾過にて固体を集め、次にＭｅＣＮで洗浄した。最後に固体を真空オーブン内で７０℃で一晩乾燥させて、所望のジメチルカルビノールを白色固体として得た（４２．８ｇ、７６％）：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｎａ  期待値  ４６６．０、実測値  ４６６．０。
【０３６３】
（一般的製法Ｚ）
実施例：Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０３６４】
【化５９】
0005940764.tif 000124
【０３６５】
[0271]ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ジイソブチルアルミニウムヒドリド）（０．７１ｍＬ、ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ  溶液）を、−７８℃でＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の２−[４−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニルスルファモイル）−フェニル]−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（一般的製法ＦおよびＧに従って合成、１３７ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）に加えた。１時間後ＬＣＭＳは、所望の生成物および対応するアルデヒド中間体が２：１の比率で生成されていることを示した。１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を反応混合物に加え、フラスコを室温まで温め、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空中で蒸発させた。得られた粗残渣を室温で１０分間、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮａＢＨ4（３０ｍｇ、過剰量）で処理し、調製用ＨＰＬＣにより直接精製して、表題の化合物を白色粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４５８．１、実測値  ４５８．０。
【０３６６】
（一般的製法ＡＡ）
実施例：Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０３６７】
【化６０】
0005940764.tif 000125
【０３６８】
[0272]ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−アセチル−Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−ベンゼン−スルホンアミド（一般的製法ＦおよびＧに従って合成、５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ4（１４４ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。その後有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空中で濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を泡状白色固体（４２４ｍｇ）として８４％の収率で得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４３０．１、実測値  ４３０．１。
【０３６９】
（一般的製法ＢＢ）
実施例：Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０３７０】
【化６１】
0005940764.tif 000126
【０３７１】
[0273]４−アセチル−Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−ベンゼン−スルホンアミド（一般的製法ＦおよびＧに従って合成、５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＣＦ3−ＴＭＳ（トリフルオロメチル−トリメチルシラン）（４．７ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）、続いてＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）（２．３４ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を加え、この溶液を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳの双方の分析とも、反応が〜１０−１５％完了していることを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機物を２Ｎ  ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。その後有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空中で濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィーにより、続いて調製用ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を白色粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４９８．１、実測値  ４９８．０。
【０３７２】
（一般的製法ＣＣ）
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
【０３７３】
【化６２】
0005940764.tif 000127
【０３７４】
[0274]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−ヨード−５−メチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（一般的製法Ｐに従って合成、７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ二口フラスコに入れ、フラスコを脱気し、Ｎ2で３回パージした。この固体にＴＨＦ（０．７１ｍＬ）を加え、溶液を−７８℃に冷却した。ＰｈＭｇＢｒ（０．０７９ｍＬ、１．８Ｍ）をこの溶液に加え、１５分間撹拌した。その後ｎ−ＢｕＬｉ（０．０６９ｍＬ、２．０Ｍ）を加え、反応液をさらに６０分間撹拌した。アセトン（０．０４２ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を反応液に加え、周囲温度まで温めた。その後この溶液をＥｔＯＡｃ/１０％ＨＣｌで分配させ、水層からＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、所望のトリアゾールを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４０５．１、実測値  ４０５．４。
【０３７５】
（一般的製法ＤＤ）
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（１-ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
【０３７６】
【化６３】
0005940764.tif 000128
【０３７７】
[0275]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−ヨード−５−メチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（一般的製法Ｐに従って合成、２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ二口フラスコに入れ、フラスコを脱気し、Ｎ2で３回パージした。この固体にＴＨＦ（１．９ｍＬ）を加え、溶液を−７８℃に冷却した。ＰｈＭｇＢｒ（０．２１ｍＬ、１．８Ｍ）をこの溶液に加え、１５分間撹拌した。その後ｎ−ＢｕＬｉ（０．１９ｍＬ、２．０Ｍ）を加え、反応液をさらに３０分間撹拌した。アセトアルデヒド（０．０８５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を０℃まで温めた。その後この溶液の反応を１０％ＨＣｌで停止させ、水層からＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（１-ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−ベンゼンスルホンアミドを、白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４４９．１、実測値  ４４９．１。
【０３７８】
（一般的製法ＥＥ）
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチニル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
【０３７９】
【化６４】
0005940764.tif 000129
【０３８０】
[0276]ステップ１：１ドラムバイアルに、４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−ヨード−５−メチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（一般的製法Ｐに従って合成、５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ＴＭＳアセチレン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（触媒量）、ＣｕＩ（触媒量）、トリエチルアミン（２６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を充填した。懸濁液を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。その後粗反応液を乾燥させてシリカゲル上にのせ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のアセチレンを得た。
【０３８１】
[0277]ステップ２：ＴＨＦ（０．２ｍｌ）中の上のＴＭＳ保護したアセチレン（２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ、３Ｍ）を加えた。その後この溶液を６０℃に加熱し、３時間撹拌した。粗反応液を真空中で濃縮し、最小量のＴＨＦに溶かし、調製用ＴＬＣにより精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチニル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドを生成した：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４２９．１、実測値  ４２９．３。
【０３８２】
（一般的製法ＦＦ）
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチニル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
【０３８３】
【化６５】
0005940764.tif 000130
【０３８４】
[0278]加圧容器に、４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチニル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（一般的製法ＥＥに従って合成、１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ2（触媒量）、およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を充填した。加圧容器を７０p.s.i.のＨ2下に置き、２時間激しく撹拌した。その後反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮し、調製用ＴＬＣにより精製して、所望の二置換トリアゾールを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４３３．１、実測値  ４３３．４。
【０３８５】
（一般的製法ＧＧ）
実施例：メチル１−（２-(４-ｔ-ブチルフェニルスルホンアミド)-５-クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
【０３８６】
【化６６】
0005940764.tif 000131
【０３８７】
[0279]加圧容器に、４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−ヨード−５−メチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（一般的製法Ｐに従って合成、１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（dppf）Ｃｌ2（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５２μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）を充填した。加圧容器を９０℃で５０p.s.i.のＣＯ下に置き、１０時間撹拌した。その後反応混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の二置換トリアゾールを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４６３．１、実測値  ４６３．４。
【０３８８】
（一般的製法ＨＨ）
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（(メチルアミノ)メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
【０３８９】
【化６７】
0005940764.tif 000132
【０３９０】
[0280]ステップ１：１ドラムバイアルに、４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−ヨード−５−メチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（一般的製法Ｐに従って合成、２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）すず（１４４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（触媒量）、およびトルエン（１．５ｍＬ）を充填した。この懸濁液を１００℃に加熱し、１０時間撹拌した。その後粗反応液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、多少の残渣のすず副生成物を含有する、所望のビニルで置換されたトリアゾールを得た。
【０３９１】
[0281]ステップ２：１ドラムバイアル内の上のスルホンアミド（１３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、四酸化オスミウム（６４ｍｇ、ｔＢｕＯＨ中２．５％）、ピリジン（５０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、および３ｍＬの３：１のジオキサン/水の溶液を加えた。過ヨウ素酸ナトリウム（２６８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をこの混合物にゆっくり加え、反応液を周囲温度で一晩撹拌した。翌日粗反応液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のアルデヒドを生成した。
【０３９２】
[0282]ステップ３：１ドラムバイアルに、上のアルデヒド（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２３μＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）、および塩化メチレン（０．３ｍＬ）を充填した。この溶液を室温で３０分間撹拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１０時間撹拌し、真空中で濃縮し、調製用ＴＬＣにより精製して、所望の二置換トリアゾールを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４４８．２、実測値  ４４８．４。
【０３９３】
（一般的製法ＩＩ）
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
【０３９４】
【化６８】
0005940764.tif 000133
【０３９５】
[0283]１ドラムバイアルに、４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−ヨード−５−メチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（一般的製法Ｐに従って合成、２５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１１ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ）、および２−チアゾール亜鉛ブロミド（１ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を充填した。この溶液を９０℃に加熱し、１０時間撹拌した。その後粗反応液を調製用ＴＬＣにより精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドを生成した：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４８８．１、実測値  ４８８．４。
【０３９６】
（一般的製法ＪＪ）
実施例：１−[２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−フェニル]−５−メチル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボン酸
【０３９７】
【化６９】
0005940764.tif 000134
【０３９８】
[0284]３Ｎ  ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）を、ＴＨＦ中の１−[２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−フェニル]−５−メチル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（一般的製法ＧＧに従って合成、２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）に加え、得られた反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、調製用ＴＬＣにより精製して、表題の化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４４９．１、実測値  ４４９．３。
【０３９９】
（一般的製法ＫＫ）
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（５−メチル−４−オキサゾール−２−イル−[１，２，３]トリアゾール−１−イル）フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【０４００】
【化７０】
0005940764.tif 000135
【０４０１】
[0285]ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬi（０．５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）の冷却（−７８℃）溶液に、オキサゾール（０．１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下させながら加え、この溶液を３０分間撹拌した。次にＺｎＣｌ2溶液（３．９ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を加え、この反応混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。次にＰｄ（ＰＰｈ3）4（２０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、および４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（４−ヨード−５−メチル− [１，２，３]トリアゾール−１−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド（一般的製法Ｐに従って合成、７７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。その後反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、合わせた有機物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空中で濃縮した。粗生成物を調製用ＴＬＣにより精製して、表題の化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４７２．１、実測値  ４７２．０。
【０４０２】
（一般的製法ＬＬ）
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル）フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【０４０３】
【化７１】
0005940764.tif 000136
【０４０４】
[0286]ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−[２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（一般的製法Ｄに従って合成、２２０ｍｇ、０．４７ｍＬ）の氷冷溶液に、ＬｉＡｌＨ4（１．０ｍＬ、ＴＨＦ中２．４Ｍ溶液）を滴下させながら加え、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後飽和Ｎａ2ＳＯ4溶液（３ｍＬ）を０℃でゆっくり加え、沈殿した固体をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で徹底的に洗浄した。濾液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４２０．１、実測値  ４２０．１。
【０４０５】
（一般的製法ＭＭ）
実施例：４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（４−メチルアミノメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【０４０６】
【化７２】
0005940764.tif 000137
【０４０７】
[0287]ステップ１：ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル）フェニル]−ベンゼンスルホンアミド（一般的製法ＬＬに従って合成、３１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（３４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）を順次加え、混合物をさらに３０分撹拌した。その後水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空中で濃縮して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（４−ホルミル−ピラゾール−１−イル）フェニル]−ベンゼンスルホンアミドを得、精製せずにさらなる変換反応に使用した。
【０４０８】
[0288]ステップ２：上のアルデヒドを、一般的製法ＨＨ、ステップ３に従って４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（４−メチルアミノメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドに変換した：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４３３．１、実測値  ４３３．４。
【０４０９】
（一般的製法ＮＮ）
実施例：エチル１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４１０】
【化７３】
0005940764.tif 000138
【０４１１】
[0289]ステップ１：２０ｍＬバイアルに、４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（５０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）を充填した。反応液を一晩撹拌し、この間に生成物が溶液から析出した。得られた固体を濾過し、冷却エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、所望のアリールヒドラジンをそのフッ化水素酸塩として得た。
【０４１２】
[0290]ステップ２：２５ｍＬ丸底フラスコ内の、上のヒドラジン（７３６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）に、エチル２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタノエート（６５７ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（７ｍＬ）を加えた。この溶液を６５℃に加熱し、一晩撹拌した。翌日粗反応液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のピラゾールを生成した。
【０４１３】
[0291]ステップ３：二環式ピラゾール（４４８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、この溶液を６０℃に加熱した。この高速撹拌溶液にＦｅ（１６２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、反応液を一晩撹拌した。翌日真空中で酢酸を除去し、残渣を塩化メチレンおよび水に分配させたが、この間に有意量の不溶性材料が残った。水層から、塩化メチレンで３回抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のアニリンを得た。
【０４１４】
[0292]ステップ４：上のアニリン（９６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を一般的製法Ｇに従ってスルホン化して、エチル１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを生成した：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４７６．１、実測値  ４７６．４。
【０４１５】
（一般的製法ＯＯ）
実施例：１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−スルホン酸（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０４１６】
【化７４】
0005940764.tif 000139
【０４１７】
[0293]４ｍＬバイアルに、４−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニルスルファモイル）−２−シアノ−安息香酸メチルエステル（一般的製法Ｇに従って合成、２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１．５ｍＬのＴＨＦを充填した。このスラリーを、ドライアイス−アセトニトリル浴内で−４０℃に冷却し、Ｅｔ2Ｏ中３．０Ｍ  メチルマグネシウムクロリド（８３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。得られた混合物を５時間撹拌し、この間に０℃まで温めた。その後２Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−スルホン酸（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−アミドを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４７０．０、実測値  ４７０．０。
【０４１８】
（一般的製法ＰＰ）
実施例：Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニル）−３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミドナトリウム塩
【０４１９】
【化７５】
0005940764.tif 000140
【０４２０】
ステップ１：ピリジン（２ｍＬ）中の４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニルアミン（１５３．５ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）に、０℃、窒素雰囲気下で、４−クロロスルホニル−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（３２μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を放置して室温まで温め、一晩撹拌した。翌日反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、そして蒸発させた。得られたビス−スルホンアミド粗混合物を、１Ｎ  ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、２ｍＬ）を用いて室温で１時間処理した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、そして蒸発させた。得られた粗生成物を、ヘキサン中５０→１００％  ＥｔＯＡｃ溶媒システムを使用しての、ＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製して、４−（４−クロロ−２−[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル−フェニルスルファモイル）−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得た。
【０４２１】
ステップ２：表題の化合物を、一般的製法Ｙに従ってそのエチルエステルから変換して調製した：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｎａ  期待値  ４８４．０、実測値  ４８４．０。
[0294]（ケモカインモジュレーターの有効性の測定）
「in vitroアッセイ」
[0295]シグナリングアッセイ、走化性アッセイ（遊走アッセイ）、リガンド結合アッセイ、および細胞応答のその他のアッセイを含む様々なアッセイを使用して、本明細書において提供した化合物を評価することができる。ケモカイン受容体シグナリングアッセイを使用して、化合物の能力、例えばＣＣＲ９リガンド（例えばＴＥＣＫ）に誘導されるシグナリングを遮断する潜在的なＣＣＲ９アンタゴニストの能力を測定することができる。遊走アッセイを使用して、興味ある化合物の能力、例えばin vitroにおけるケモカインを介した細胞の遊走を遮断する可能性のあるケモカインアンタゴニストの能力を測定することができる。後者は、in vivoにおけるケモカインに誘導される細胞の遊走に類似すると考えられている。リガンド結合アッセイを使用して、化合物の能力、例えばＴＥＣＫとその受容体との相互作用を遮断する潜在的なＣＣＲ９アンタゴニストの能力を測定することができる。
【０４２２】
[0296]適切なアッセイにおいて、哺乳類のケモカインタンパク質の少なくとも１つの特性、活性、または機能的特徴を有する、ケモカインタンパク質（単離されたものまたはリコンビナントのいずれにしても）を使用する。特性は、結合特性（例えばリガンドまたは阻害剤に対する）、シグナリング活性（例えば哺乳類のＧタンパク質の活性化、細胞質ゾルの遊離カルシウムイオンの濃度の急速なおよび一時的な増加の誘導）、細胞応答の機能（例えば走化性の刺激、または白血球による炎症メディエーターの放出）等、であることができる。
【０４２３】
[0297]アッセイは、ケモカイン受容体をコードする核酸配列を有するベクターまたは発現カセットを用いて、安定的にまたは一時的にトランスフェクトされた細胞を利用する、細胞に基づいたアッセイであることができる。天然にケモカインを発現する細胞株もまた使用することができる。細胞は、受容体の発現に適当な条件下に維持され、そして結合が起こるための適当な条件下で推定上の物質と接触させる。結合は標準的な技術を使用して検出することができる。例えば結合の程度は、適切なコントロールと相対して（例えば推定上の物質の不在のバックグラウンドと相対して、または公知のリガンドと相対して）決定することができる。所望により、受容体を含有する細胞の画分、例えば膜画分を、全細胞の代わりに使用することができる。
【０４２４】
[0298]結合または複合体の形成の検出は、直接的または間接的に検出することができる。例えば推定上の物質を適切な標識（例えば蛍光標識、化学発光標識、同位体標識、酵素標識、等）を用いて標識することができ、そして標識の検出により結合を決定することができる。特異的および/または競合的な結合は、競合物質として未標識の物質またはリガンド（例えばＴＥＣＫ）を使用しての、競合または置き換えの試験により評価することができる。
【０４２５】
[0299]結合阻害アッセイを使用して、本化合物を評価することができる。これらのアッセイにおいて化合物は、例えばＴＥＣＫを使用して、リガンドの結合の阻害物質として評価する。もう１つの態様において、ＣＣＲ９受容体をリガンド、例えばＴＥＣＫと接触させ、リガンドの結合の測定を行う。次に受容体を、リガンド（例えばＴＥＣＫ）の存在下で検査物質と接触させ、第２の結合の測定を行う。リガンドの結合の程度の減少が、検査物質による結合の阻害を示す。結合阻害アッセイは、ケモカインを発現する全細胞、またはケモカインを発現する細胞由来の膜画分を使用して行うことができる。
【０４２６】
[0300]Ｇタンパク質共役受容体の、例えばアゴニストによる結合は、受容体によるシグナリングイベントを結果として生ずることができる。したがってシグナリングアッセイを使用してもまた、本発明の化合物を評価することができ、ある物質によるシグナリング機能の誘導をあらゆる適切な方法を使用してモニタリングすることができる。例えばＧタンパク質の活性、例えばＧＴＰからＧＤＰへの加水分解、または受容体の結合が引き金となる下流のシグナリングイベントを、公知の方法によりアッセイすることができる（例えばPCT/US97/15915; Neote et al., Cell, 72:415425 (1993); Van Riper et al., J.Exp. Med., 177:851856 (1993) およびDahinden et al., J.Exp. Med., 179:751756 (1994)を参照のこと）。
【０４２７】
[0301]走化性アッセイを使用してもまた、受容体の機能を査定し、本明細書に提供した化合物を評価することができる。これらのアッセイは、ある物質により誘導されるin vitro またはin vivoにおける細胞の機能的遊走に基づいており、これらのアッセイを使用して、リガンド、阻害物質、またはアゴニストの結合および/または走化性への効果を評価することができる。様々な走化性アッセイが当該技術領域において知られており、いずれかの適切なアッセイを使用して、本発明の化合物を評価することができる。適切なアッセイの例として、PCT/US97/15915; Springer et al., WO94/20142; Berman etal., Immunol. Invest., 17:625677 (1988);および Kavanaugh etal., J.Immunol., 146:41494156 (1991)に記載されているものを含む。
【０４２８】
[0302]カルシウムシグナリングアッセイは、一定時間にわたる、好ましくは受容体結合の前後のカルシウム濃度を測定する。これらのアッセイを使用して、受容体−シグナリングメディエーターであるＣａ++の産生、続いての受容体の結合（またはその不在）を定量することができる。これらのアッセイは、興味ある受容体への結合による受容体シグナリングメディエーターを産生する、化合物、例えば本発明の化合物の能力を決定する上で有用である。またこれらのアッセイは、興味ある受容体およびリガンド間の結合を妨げることにより、受容体のシグナリングメディエーターの産生を阻害する、化合物、例えば本発明の化合物の能力を決定する上で有用である。
【０４２９】
[0303]ケモカイン受容体および公知のケモカインリガンド間の結合を妨げる化合物の能力を決定するために使用するカルシウムシグナリングアッセイにおいて、ケモカイン受容体発現細胞（ＣＣＲ９発現細胞、例えばＴ細胞株ＭＯＬＴ−４細胞）を最初に、興味ある化合物、例えば潜在的なケモカインアンタゴニストと共に、段階的(increasing)濃度でインキュベートする。細胞数は９６ウェルマイクロ滴定プレートの１ウェル当たり１０5から５×１０5細胞であることができる。検査する化合物の濃度は、０から１００μＭの範囲であってよい。一定時間のインキュベーション（５から６０分の範囲であることができる）後、処理した細胞をFluorometric Imaging Plate Reader (ＦＬＩＰＲ（登録商標）) (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CAより入手可能)内に、製造元の使用説明書に従ってセットする。ＦＬＩＰＲ（登録商標）システムは、アッセイを行うための標準的な方法として、当業者によく知られている。次に、５−１００ｎＭの最終濃度での適当な量のケモカインリガンド（ＣＣＲ９に関してはＴＥＣＫ）で細胞を刺激し、細胞内のカルシウムの増加のシグナル（カルシウム流束とも呼ばれる）を記録する。ケモカインおよびリガンド間の結合の阻害物質としての化合物の有効性を、ＩＣ50（シグナリングにおける５０％の阻害を起こすために必要な濃度）またはＩＣ90（９０％の阻害）として算出することができる。
【０４３０】
[0304]in vitro の細胞遊走アッセイは、９６ウェルマイクロチャンバー（ＣｈｅｍｏＴＸ(登録商標)と呼ばれる）を使用して行うことができる（が、この型式に限定されない）。ＣｈｅｍｏＴＸ(登録商標)システムは、典型的な走化性/細胞の遊走の装置として当業者によく知られている。このアッセイにおいて、ＣＣＲ９発現細胞（例えばＭＯＬＴ−４）を最初に、興味ある化合物、例えば可能性あるＣＣＲ９のアンタゴニストと共に、段階的濃度でインキュベートする。典型的には１ウェル当たり５０，０００細胞を使用するが、この量は１ウェル当たり１０3−１０6細胞の範囲であることができる。ケモカインリガンド（例えばＣＣＲ９リガンドのＴＥＣＫは典型的には５０ｎＭ（しかし５−１００ｎＭの範囲であることができる））を、下のチャンバーに置き、遊走器具を組み立てる。次に２０マイクロリットルの検査化合物処理した細胞をメンブレン上に置く。一定時間、典型的にはＣＣＲ９に関しては２．５時間の間、３７℃で遊走を行わせる。インキュベーションの最後に、メンブレンを超えて下のチャンバー内に遊走した細胞の数を次に定量する。ケモカインを介した細胞の遊走の阻害物質としての化合物の有効性は、ＩＣ50（細胞の遊走を５０％までに低減するために必要な濃度）、またはＩＣ90（９０％の阻害に関する）として算出する。
【０４３１】
（ヒトＩＢＤに関するin vivo有効性モデル）
[0305]小腸および結腸内へのＴ細胞の浸潤は、セリアック病、クローン病、および潰瘍性大腸炎を含むヒトの炎症性腸疾患の病因に関連していた。関連するＴ細胞集団の腸への輸送を遮断することは、ヒトＩＢＤを治療するための有効なアプローチであると考えられている。ＣＣＲ９は、末梢血中の腸にホーミングするＴ細胞上で発現され、小腸の炎症を伴う患者、例えばクローン病およびセリアック病の患者において上昇する。ＣＣＲ９リガンドのＴＥＣＫは小腸内で発現される。したがってこのリガンド・受容体ペアが、Ｔ細胞の腸への遊走を仲介することにより、ＩＢＤの発症における役割を担うと考えられる。ヒトにおけるアンタゴニストの有効性の予測を可能にすると思われる、いくつかの動物モデルが存在しており、そのようなＴ細胞の遊走および/または状態もしくは疾患に影響を及ぼす能力に関して、興味ある化合物、例えば潜在的なＣＣＲ９アンタゴニストを評価するために使用することができる。
【０４３２】
(ヒト潰瘍性大腸炎に類似する病理を有する動物モデル)
[0306]Panwalaおよび共同研究者(Panwala et al., J Immunol., 161(10):5733-44 (1998))により記載されたネズミモデルは、ネズミの多剤耐性遺伝子（ＭＤＲ）の遺伝子欠失を伴う。ＭＤＲノックアウトマウス（ＭＤＲ−/−）は、特定の病原を含まない飼育器の条件下に維持した時にも、重篤な腸の炎症を自然発症しやすい。ＭＤＲ−/−マウスに見られる腸の炎症は、ヒト炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のそれと類似する病理を有し、大腸の固有層内へのＴｈ１型Ｔ細胞の浸潤により定義される。
【０４３３】
[0307]もう１つのネズミモデルは、Davidson et al., J Exp Med., 184(1):241-51(1986)により記載された。このモデルにおいて、ネズミＩＬ−１０遺伝子が欠失されており、ネズミはインターロイキン１０の産生の欠損が与えられた（ＩＬ−１０−/−）。これらのマウスは、結腸に主に認められる慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を発症し、ヒトＩＢＤと組織学的特徴を共有する。
【０４３４】
[0308]ＩＢＤに関するもう１つのネズミモデルは、Powrie et al., Int Immunol., 5(11):1461-71 (1993)により記載されており、この文献において、免疫担当マウス由来のＣＤ４＋  Ｔ細胞のサブセット（ＣＤ４５ＲＢ(high)と呼ばれる）を精製し、免疫欠損マウス（例えばＣ．Ｂ−１７scidマウス）内に養子的に導入している。ＣＤ４５ＲＢhighＣＤ４＋  Ｔ細胞ポピュレーションを獲得した動物は、ヒトＩＢＤと病理学的に類似する、結腸内の重篤な単核細胞の浸潤を伴う致死的消耗性疾患を発症した。
【０４３５】
(ヒトクローン病に類似する病理を有するネズミモデル)
[0309]ＴＮＦ  ＡＲＥ（−/−）モデル。ヒトのクローン病におけるＴＮＦの役割は、Targan et al., N Engl. J. Med., 337(15): 1029-35 (1997) による抗ＴＮＦアルファ抗体を用いての治療の成功により、ごく最近実証された。ＴＮＦ遺伝子における遺伝的変化（ＡＲＥ−/−）によるＴＮＦアルファの異常な産生を有するマウスは、クローン病様の炎症性腸疾患を発症する（Kontoyiannis et al., Immunity, 10(3):387-98 (1999)を参照のこと）。
【０４３６】
[0310]ＳＡＭＰ/ｙｉｔモデル。これは、Kosiewicz et al., J Clin Invest., 107(6): 695-702 (2001) により記載されたモデルである。マウスＳＡＭＰ/Ｙｉｔ株は、末端の回腸に局在する慢性炎症を自然発症する。得られる回腸炎は、固有層内への活性化Ｔリンパ球の大量の浸潤を特徴とし、ヒトクローン病との著明な類似を有する。
【０４３７】
（in vitroアッセイの実施例）
(試薬)
[0311]ＭＯＬＴ−４細胞は、American Type Culture Collection (Manassas, VA)より入手し、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を補ったＲＰＭ１組織培地において、３７℃の加湿した５％ＣＯ2インキュベーター内で培養した。リコンビナントヒトケモカインタンパク質のＴＥＣＫは、R&D Systems (Minneapolis, MN)より入手した。ＣｈｅｍｏＴＸ（登録商標）走化性マイクロチャンバーは、Neuro Probe (Gaithersburg, MD)より購入した。ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）細胞増殖キットは、Molecular Probes (Eugene, Oregon)より購入した。カルシウムインジケーター色素のＦｌｕｏ−４  ＡＭは、Molecular Devices (Mountain View, CA)より購入した。
【０４３８】
(走化性アッセイ)
[0312]走化性アッセイを使用して、ケモカイン（例えばＣＣＲ９）を通して仲介される遊走を遮断することにおいて、潜在的な受容体アンタゴニストの有効性を決定した。このアッセイは、５μｍポアサイズのポリカーボネートメンブレンを備えた、ＣｈｅｍｏＴＸ（登録商標）マイクロチャンバーシステムを使用して、ルーチン的に行った。そのようなアッセイに着手するため、ケモカイン発現細胞（例えばＣＣＲ９アッセイに関してはＭＯＬＴ−４細胞）を、ＧＳ−６Ｒ Beckman遠心機で１０００ＲＰＭでの細胞懸濁液の遠心により集めた。細胞ペレットを走化性バッファー（ＨＢＳＳ  ０．１％ＢＳＡを含む）中に、ＣＣＲ９アッセイに関しては５×１０6細胞/ｍＬで再懸濁した。所望の濃度の検査化合物は、１０ｍＭストック溶液から、走化性バッファー中での段階希釈により調製した。等容量の細胞および化合物を混合し、室温で１５分間インキュベートした。その後、混合液の２０μＬを、遊走マイクロチャンバーの多孔性メンブレン上に移し、２９μＬのケモカインリガンド（ＣＣＲ９アッセイに関しては５０ｎｍ  ケモカインＴＥＣＫタンパク質）を、下のチャンバーに置いた。ケモカインの濃度勾配に対して細胞が遊走する３７℃でのインキュベーション（ＣＣＲ９に関しては１５０分）後、細胞の液滴をフィルターの頂上から取り除くことにより、アッセイを終了させた。メンブレンを越えて遊走した細胞を定量するため、５μＬの７×ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）溶液を、下部チャンバーの各ウェルに加え、蛍光シグナルをSpectrafluor Plus蛍光プレートリーダー(TECAN, Durham, NC)にて測定した。阻害の程度は、化合物で処理した細胞および未処理細胞間の遊走のシグナルを比較することにより決定した。ＩＣ50の算出を、Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).を用いて、非線形二乗回帰分析によりさらに行った。
【０４３９】
（in vivoの有効性）
[0313]ＩＩ型コラーゲン誘導関節炎の１７日の試験を行い、関節炎が誘導された臨床的足首腫脹における、モジュレーターの効果の評価を行う。ラットのコラーゲン誘導関節炎は、多数の抗関節炎薬の前臨床試験のために広く使用されてきた多発関節炎の実験モデルである（Trentham et al., J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977), Bendele et al., Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999), Bendele et al., Arthritis Rheum. 42:498-506 (1999)を参照のこと）。このモデルの顕著な特徴は、強い、容易に測定可能な多関節の炎症、パンヌス形成に関連する著明な軟骨の破壊、ならびに軽度から中程度の骨再吸収および骨膜における骨増殖の、信頼できる開始および進行である。
【０４４０】
[0314]雌ルイスラット（およそ０．２キログラム）をイソフルランで麻酔し、２ｍｇ/ｍＬのウシＩＩ型コラーゲンを含有するフロイド不完全アジュバントを、尾の付け根、および背中の２か所に、この１７日の試験の第０日および６日に注射する。検査モジュレーターは、皮下注射により第９日から１７日まで毎日、１００ｍｇ/ｋｇの用量、および以下のビヒクル（２４．５％ Cremaphore EL、２４．５％一般的な油、１％ベンジルアルコール、および５０％蒸留水）中の１ｍＬ/ｋｇの容量を、投与する。足首関節の直径のノギスによる測定を毎日行い、関節の腫脹の低減を有効性の測定とみなす。
【０４４１】
[0315]Ｐ糖タンパク質遺伝子を欠損するＭＤＲ１ａ−ノックアウトマウスは、特定の病原を含まない条件下で大腸炎を自然発症する。これらの動物の病理は、ヒトにおける潰瘍性大腸炎に類似する、Ｔｈ１型Ｔ細胞を介した炎症として特徴付けられた。疾患は通常、生後ほぼ８−１０週で発症し始める。しかし疾患が出現する年齢および最終浸透度レベルは、異なる動物飼育器の間でかなり変化する。
【０４４２】
[0316]ＭＤＲ１ａ−ノックアウトマウスを使用する試験において、ＣＣＲ９アンタゴニストは、予防的投与により疾患の開始を遅らせるその能力について評価する。雌マウス（ｎ＝３４）に、５０ｍｇ/ｋｇを１日２回皮下注射により、１０週齢に開始して１４連続週の間投与する。この試験は、ＩＢＤに関連する増殖の遅延について評価する。
【０４４３】
（チオグリコレート誘導腹膜炎症のラットモデルにおける検査モジュレーターの評価）
[0317]チオグリコレート誘導炎症の２日の試験を行い、検査モジュレーターの効果の評価を行う。このモデルの特徴は、強い、容易に測定可能な炎症性細胞浸潤の信頼できる開始および進行である。ルイスラットにおける炎症性腹膜炎の誘導のため、Brewer-Thioglycollate（１．０ｍＬ、蒸留水中の４％溶液）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射する。この注射の前に、治療群には検査モジュレーターまたはビヒクルを、コントロール群には同容量のＰＢＳをｉ．ｐ．注射で与えた。２日後、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）で、腹膜洗浄を行った。採取した細胞を細胞カウンター(Coulter Counter; Coulter Pharmaceutical, Palo Alto, CA)でカウントし、単球/マクロファージを、光散乱特性を使用するフローサイトメトリーにより同定した。
【０４４４】
（細菌感染のマウスモデルにおける検査モジュレーターの評価）
[0318]肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）感染の１日の試験を行い、検査モジュレーターの効果を評価する。このモデルは、炎症性細胞の浸潤、および細菌の負荷(burden)の評価によって測定される、生きている細菌培養液による肺炎感染後の動物における細菌感染および拡大を測定する。Ｃ５７/Ｂ６マウスには、第０日に、鼻腔内にＬＤ５０  ４００  ＣＦＵを接種する。マウス群は、細菌接種前１日、および試験を通して１日２回、検査モジュレーターまたはビヒクルコントロールのどちらかを処置する。細菌の負荷は２４時間で、ホモジェネートした肺組織の段階希釈を寒天プレートに播き、コロニーをカウントすることにより測定する。
【０４４５】
[0319]それ故、前述の詳細な記載は限定よりむしろ説明としてみなされること、そして本発明の精神および範囲を定義することを意図しているのは、すべての均等物を含む以下の請求項である、と理解されることを意図する。