(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラタノプロスト、ミリスチン酸イソプロピル、およびワセリンを含む組成物。
【請求項２】
ラタノプロスト、ミリスチン酸イソプロピル、およびワセリンから本質的に成る、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ラタノプロストの濃度が、０．０１％（ｗ／ｗ）〜０．５％（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ラタノプロストの濃度が、０．０３％（ｗ／ｗ）〜０．１％（ｗ／ｗ）である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ラタノプロストの濃度が、０．０１％（ｗ／ｗ）〜０．５％（ｗ／ｗ）である、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記ラタノプロストの濃度が、０．０３％（ｗ／ｗ）〜０．１％（ｗ／ｗ）である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ミリスチン酸イソプロピルの濃度が、１％（ｗ／ｗ）〜２０％（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ミリスチン酸イソプロピルの濃度が、１％（ｗ／ｗ）〜１０％（ｗ／ｗ）である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記ミリスチン酸イソプロピルの濃度が、５％（ｗ／ｗ）〜１５％（ｗ／ｗ）である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ミリスチン酸イソプロピルの濃度が、１％（ｗ／ｗ）〜２０％（ｗ／ｗ）である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ミリスチン酸イソプロピルの濃度が、１％（ｗ／ｗ）〜１０％（ｗ／ｗ）である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ミリスチン酸イソプロピルの濃度が、５％（ｗ／ｗ）〜１５％（ｗ／ｗ）である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ワセリンの濃度が、７０％（ｗ／ｗ）〜９９％（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ワセリンの濃度が、７０％（ｗ／ｗ）〜９９％（ｗ／ｗ）である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１５】
保存剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
保存剤をさらに含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物は無菌である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物は無菌である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ラタノプロストの濃度が、０．０１％（ｗ／ｗ）〜０．５％（ｗ／ｗ）であり；前記ミリスチン酸イソプロピルの濃度が、１％（ｗ／ｗ）〜１０％（ｗ／ｗ）であり；そして、前記ワセリンの濃度が、７０％（ｗ／ｗ）〜９９％（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ラタノプロストの濃度が、０．０１％（ｗ／ｗ）〜０．５％（ｗ／ｗ）であり；前記ミリスチン酸イソプロピルの濃度が、１％（ｗ／ｗ）〜１０％（ｗ／ｗ）であり；そして、前記ワセリンの濃度が、７０％（ｗ／ｗ）〜９９％（ｗ／ｗ）である、請求項２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下、２０１３年５月１０日に出願された米国仮特許出願第６１／８２２，１３９号への優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、皮膚の下の脂肪組織に治療有効量のプロスタグランジンＦＰ受容体アゴニスト（ＰＦＰＲＡ化合物）を局所送達するための方法および組成物に関する。その治療効果は、例えば、皮膚の下、例えば、顔部、眼瞼、頚部、下顎（ｃｈｉｎ）、オトガイ下部、脚部、胸部、腹部、腰部などの皮膚の下の過剰脂肪の減少である。さらに詳細には、本発明は、ＰＦＰＲＡ化合物および脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）を含み、場合によって炭化水素基剤（例えば、ワセリン）などの軟膏基剤をさらに含み、かつ／または場合によって有機アルコール（例えば、プロピレングリコール）をさらに含む、新規組成物に関する。本発明はさらに、皮膚に上記の組成物（複数可）を適用するステップを含む、方法に関する。本発明はさらに、上記の組成物（複数可）を製造する方法に関する。
【０００３】
実験的に、試験した他の広範な組成物と比べて、本明細書で開示されている組成物は、インビトロで皮膚全体にある種のＰＦＰＲＡ化合物を送達すること、インビボで皮膚の下の脂肪に治療有効量を送達すること、および／またはインビボで皮下脂肪を減少させることに、ひときわ優れた予想外の有効性を実証する。理論的には、この予想外の有効性は、本明細書で記載されている、ＰＦＰＲＡ化合物（例えば、ラタノプロスト）と脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）との間の類似の構造および極性による可能性がある。本組成物は、刺激性がなく、十分に耐容性があり、かつ見た目に美しい。さらなる利点として、上記の組成物は、顔部、眼瞼および／または眼窩周囲の皮膚に適用するのに適すると考えられる。さらに、この組成物は、安定であり、かつ無菌形態が必要な場合、容易に製造することができる。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
過剰な体脂肪は、ヒトの疾患、能力障害、および美容的障害の重要な原因である。多くの人々にとって、過剰な体脂肪は、心理社会的苦痛および自尊心の低下の根源でもある。
【０００５】
過剰な体脂肪は、びまん性の場合もあるし、または身体の特定の部分（複数可）に集中する場合もある。特に重要なものは、顔部、例えば眼瞼、下顎または顎の過剰な体脂肪である。過剰な体脂肪の他の重要な部位には、例えば、腕部、腹部、臀部（ｂｕｔｔｏｃｋ）、腰部（ｈｉｐ）、胸郭部、大腿部、および頚部を挙げることができる。過剰な体脂肪はまた、女性または男性の過剰な胸部組織、すなわち女性化乳房も含むことができる。過剰な体脂肪は、眼瞼の内部またはその近くに位置する可能性があり、こうした脂肪の局所処置は、眼の近くへの適用に安全な組成物、すなわち、眼科用製剤および／または眼科上適合可能な製剤を必要とする。体脂肪の局部蓄積は、構成的要因、疾患、ホルモン状態に起因し得るか、または薬物療法もしくは他の物質の副作用として起こり得る。疾患のない場合でさえも、過剰な脂肪に気づいており、かつそれを治すことを望んでいる個体への美容的な考えにも当てはまる。例えば、一般に、「二重顎」として知られている過剰のオトガイ下脂肪は、疾患とはみなされないが、過剰のオトガイ下脂肪を有する人は、魅力に乏しく、それほど若くないように見えることが多く、その結果、自尊心が低下する恐れがある。同様に、個体は、前腹部上の過剰皮下脂肪、腹斜部上、例えば腸骨稜上の過剰皮下脂肪（「脇腹の贅肉」）、過剰な胸郭部脂肪、過剰な胸部脂肪、過剰な臀部脂肪、過剰な腰部脂肪、過剰な大腿部脂肪、過剰な脚部脂肪、過剰な上腕部脂肪、過剰な頬の（ｃｈｅｃｋ）脂肪、過剰な頚部脂肪などを有することがある。
【０００６】
いくつかの医学的状態が、過剰な体脂肪の原因であると考えられる。例としては、薬物誘導性肥満症、甲状腺低下症、偽性副甲状腺機能低下症、視床下部性肥満症、多嚢胞性卵巣疾患、うつ病、過食症、プラーダー−ヴィリ症候群、バルデー−ビードル症候群、コーエン症候群、ダウン症候群、ターナー症候群、成長ホルモン欠乏症、成長ホルモン抵抗性、およびレプチン欠乏症または抵抗性が挙げられる。外観を損なう過剰な部位的脂肪沈着、例えば、過剰な頸背部脂肪は、ＨＩＶ脂肪異栄養症、クッシング症候群および偽クッシング症候群（すなわち、過剰な体脂肪の特徴的症候群および過剰な内因性または外因性コルチコステロイドレベルによる他の所見）、他の後天性脂肪異栄養症、家族性脂肪異栄養症、脂肪腫、脂肪腫症、およびマデルング病などの状態に見出すことができる。
【０００７】
過剰な体脂肪をもたらすことが公知の医薬品としては、コルチゾールおよび類似体、他のコルチコステロイド、Ｍｅｇａｃｅ、スルホニル尿素、抗レトロウイルス、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、選択的セロトニン再吸収阻害薬、経口避妊薬、インスリン、リスペリドン、クロザピン、ならびにチアゾリジンジオンが挙げられる。
【０００８】
妊娠または閉経などの生理的変化を含むホルモン状態の変化は、結果として被験体に過剰な体脂肪をもたらし得る。禁煙は、一般に体重増加および過剰な体脂肪をもたらす。外傷は、四肢の非可動または不使用によって過剰な体脂肪の蓄積に有利に働き得る。同様の問題が、例えば、損傷のために身動きが取れなくなっている被験体に影響を与え得る。一部の腫瘍、例えば、脂肪腫および脂肪肉腫は、脂肪細胞の局部収集を特徴とする。脂肪腫症は、身体上の多発性脂肪腫の形成を特徴とする任意の状態、例えば、家族性多発性脂肪腫症、疼痛性脂肪蓄積症（ダーカム病）、骨盤脂肪腫症である。
【０００９】
根本的な病変がない場合でさえも、個体は、体脂肪の局部的またはびまん性の沈着に関する美容的な懸念を有することがある。これらは、通常、構成的または遺伝的な要因、発育歴、年齢、性別、食事、アルコール摂取、または生活スタイルの他の要素に起因し得る。こうした環境にある個体は、一般に、顔部、眼瞼、下顎、腕部、頚部、腹部、胸郭部、胸部、臀部、腰部、大腿部および／または脚部上の脂肪量を減少させたいと願っている。一部の場合、局部的な過剰脂肪は、加齢性眼窩脂肪脱または頬骨部脂肪体の低下におけるものと同様に、脂肪脱、移動および／または移行によるものとなり得る。グレーブス眼症（甲状腺関連性眼疾患）は、眼窩脂肪の体積の減少により処置し得る状態である。
【００１０】
過剰な体脂肪を減少させまたは除去するためにいくつかの方法が開発されている。これらの方法を、抽出、代謝、または脂肪分解として分類することは役立つ。脂肪形成（例えば、脂肪吸引）または局部切除などの抽出法は、それにより脂肪が関心領域から物理的に除去される方法である。このような方法は、費用がかかるとともに、瘢痕、術後変形または退化、不快、感染、および他の有害反応を伴い得る。
【００１１】
抽出法と対照的に、全身薬物療法、栄養補給剤、装置、および運動または他の身体処置を含む代謝法は、被験体が脂肪の正味の消失を受けるように、被験体の代謝（例えば、カロリー摂取、消費、または両方にかかわらず）を修正することを追求する。不利点は、これらの方法は、典型的には身体の特定の部位に向けることができないことである。別の欠点は、水、炭水化物、タンパク質、ビタミン、ミネラル、および他の栄養素の潜在的な付随する消失である。さらに、伝統的食生活の改善（ｄｉｅｔ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）は、食欲抑制剤として刺激薬を使用する被験体に望ましくない副作用、例えば、動悸、振戦、不眠、および／または過敏性を示し得る。健康的な価値にもかかわらず、食事および運動の伝統的な代謝法は、だれにでも実際的であるとは限らない。
【００１２】
脂肪分解法は、脂肪細胞および／またはそれらの脂質内容物の分解を引き起こすことを目的とする。例えば、脂肪沈着は、冷温またはデオキシコレート（細胞膜を溶解し、局部壊死をもたらす可溶化剤）への曝露によって減少させ得る。これらの方法の欠点としては、脂肪組織と他の近くの組織との間の識別不良、皮下注射針または特別の機器を必要とする送達に対する障壁、ならびに壊死、炎症、および疼痛などの副作用を挙げることができる。
【００１３】
プロスタグランジンＦＰ受容体アゴニスト（ＰＦＰＲＡ化合物）クラスの化合物、例えばラタノプロストおよびタフルプロストは、皮膚の下、すなわち皮下脂肪の脂肪組織を局部減少させるために、皮下に投与することができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第８，４２６，４７１号および米国特許出願公開第２０１０／０２３４４６６号を参照されたい。皮下脂肪への送達は、角質層、表皮、真皮、および皮膚微小循環を通過させて脂肪下へ送達することを含むので、ＰＦＰＲＡ化合物の局所送達の開発はかなりの困難を伴う。
【００１４】
例えば、皮膚、特に角質層は、薬物浸透に対して厄介な物理的障壁を示す。例えば、Ｒｏｓｅｎ  Ｍ、Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗｉｌｌｉａｍ  Ａｎｄｒｅｗ、２００５年、１０３〜１０４頁における、Ｄａｙａｎ  Ｎ、Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｉｎ  Ｔｏｐｉｃａｌｌｙ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：  Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗを参照されたい。任意の特定の薬物に関すると、製剤は、経験的に選択しなければならない。製剤は、薬物と物理的かつ化学的に適合性がなければならない。
【００１５】
さらに、製剤化により、薬物が皮膚を通過して、皮下脂肪に到達することができるのであれば、皮膚循環の「シンク条件」として公知であるものも回避もしなければならない。例えば、Ｒｏｓｅｎ  Ｍ、Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗｉｌｌｉａｍ  Ａｎｄｒｅｗ、２００５年、１０３〜１０４頁における、Ｄａｙａｎ  Ｎ、Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｉｎ  Ｔｏｐｉｃａｌｌｙ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：  Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ；Ｈｏｂｓｏｎ  ＤＷ、Ｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１年、２７２〜２７３頁における、Ｋａｏ  Ｊ、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｌ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎを参照されたい。真皮は、迅速な血流を有する毛細管の網目構造により取り囲まれているので、真皮に浸透するいかなる溶質（例えば、薬物）の場合でも、皮膚と血流との間に広い濃度勾配が生じる。したがって、薬物は、真皮に浸透して、この勾配から血流に向かって下方にすばやく拡散するという強い傾向がある。このシンク現象は、（例えば、ニコチンパッチ剤と同様に、血流に対する）全身送達を有利にするが、（例えば、本発明と同様に、皮下脂肪への）局部送達をしようとする試みを無効にする。もしあるならばどのような製剤がシンク条件を回避できるのかを示唆する、当分野において利用可能な論法または予測は存在しない。したがって当業者は、こうした製剤を、経験的に、かつこうした製剤がまさに存在するという事前の知識がないままに探索しなければならない。
【００１６】
製剤は、例えば、血流の過剰な薬物レベルを回避する、有利な全身性薬物曝露プロファイルも有していなければならない。こうした要件は、シンク条件により、より困難になる。
【００１７】
さらに、製剤は、妥当な有効性を伴って活性成分を送達すべきである。有効性の１つの尺度は、最終製品中の活性成分の濃度を最少化し、かつ所望の治療効果を依然として維持する能力である。これは、製造可能性、製品コスト、ならびに局部安定性および耐容性に関係する。有効性の別の尺度は、投与頻度を最少化し、かつ所望の治療効果を依然として維持する能力であり、これは、患者の利便性および製品の市場性に関係する。
【００１８】
同様に、製剤は、皮膚刺激をわずかしか引き起こさないか、またはまったく引き起こしてはならない。眼の近くの皮膚、例えば眼瞼へ適用する場合、製剤は眼科用製剤とみなされる。一般に、眼科用製剤は、例えば、米国薬局方の第７１章に従い、無菌でなければならない。好ましくは、眼科用製剤はまた、例えば、米国薬局方の第８５章に従い、細菌内毒素が不含であるか、または実質的に不含でなければならない（例えば、内毒素レベルは、組成物１グラムあたり、＜１０ＥＵ（内毒素単位）である）。眼の近くの皮膚に適用する場合、製剤は、眼科上適合可能でなければならない。すなわち、製剤は、臨床的に眼に深刻な刺激を引き起こしてはならず、かつ眼、例えば、眼球表面、例えば角膜に毒性があってはならない。刺激可能性および眼球毒性は、標準前臨床モデルにより、またはヒト試験において経験的に検討される。個々の不活性成分の、皮膚または眼への刺激可能性は一般に公知であるが、不活性成分と活性成分とを組み合わせると、予期されない刺激を引き起こす恐れがあり、これは経験的に試験しなければならない。
さらに、製剤は、局所用製剤を作製してそれを消費者に市販するために必要な他の特質、すなわち、製造の容易さ、物理的かつ化学的安定性、および商業的に容認される外観、匂い、および触感の特質を有していなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第８，４２６，４７１号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１０／０２３４４６６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
したがって、皮膚の下の脂肪組織にＰＦＰＲＡ化合物を局所送達するための、新規組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
発明の要旨
ＰＦＰＲＡ化合物（例えば、ラタノプロストまたはタフルプロスト）およびある種の脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）を含む、ある種の局所用組成物が、上記の化合物およびその活性代謝産物の皮下脂肪へのひときわ効率的な送達を実現すること、およびこうして、本明細書で記載されているとおりの、特定の使用および利点を有することが実験的に今や発見された。理論的には、この有効性は、本明細書で記載されている、ＰＦＰＲＡ化合物（例えば、ラタノプロストまたはタフルプロスト）と脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）との間に類似した構造および極性に帰する可能性がある。
【００２２】
したがって、一態様において、ＰＦＰＲＡ化合物、例えばラタノプロストまたはタフルプロスト、および脂肪酸エステル、例えばミリスチン酸イソプロピルを含む、皮下脂肪の低下に有用な組成物が提供される。ある種の実施形態において、該組成物中のＰＦＰＲＡ化合物の濃度は、該組成物の総重量の割合として、最終組成物の約０．０００１重量パーセントから約１重量パーセントの間、例えば、約０．０５重量パーセントから約０．５重量パーセントの間、または約０．０１重量パーセントから約０．１重量パーセントの間である。一部の実施形態において、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）の最終濃度は、該組成物の約１重量パーセントから約２０重量パーセントの間、例えば約１重量パーセントから約１０重量パーセントの間である。ある種の実施形態において、本組成物はさらに、軟膏基剤、例えばワセリンなどの炭化水素基剤を含む。一部の実施形態において、軟膏基剤の最終濃度は、該組成物の総重量の約５０重量パーセントから約９９重量パーセントの間、例えば約７０重量パーセントから約９９重量パーセントの間である。一部の実施形態において、本組成物はさらに、有機アルコール（例えば、プロピレングリコール）を含む。一部の実施形態において、有機アルコールの最終濃度は、該組成物の総重量の約５重量パーセントから約５０重量パーセントの間、例えば約５重量パーセントから約２０重量パーセントの間である。一部の実施形態において、本組成物はエマルションでなはい。一部の実施形態において、本組成物は水に非混和性である。一部の実施形態において、本組成物は眼科用組成物であり、眼科上適合可能である。一部の実施形態において、本組成物は無菌である。
【００２３】
別の態様において、被験体において体脂肪を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書で記載されている組成物を局所投与するステップを含む、方法が提供される。ある種の実施形態において、本方法は治療法である。他の実施形態において、本方法は美容法である。
【００２４】
別の態様において、被験体において体脂肪を減少させる方法において使用するための、本明細書で記載されている組成物が提供される。別の態様において、被験体において体脂肪を減少させるための医薬の製造における、本明細書で記載されている組成物の使用が提供される。
【００２５】
別の態様において、眼瞼脂肪（ｓｔｅａｔｏｂｌｅｐｈａｒｏｎ）に罹っている被験体において脂肪を減少させるのに使用するための組成物が提供される。別の態様において、被験体において眼瞼脂肪を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書で記載されている組成物を局所投与するステップ（例えば、被験体の眼瞼に適用するステップ）を含む、方法が提供される。別の態様において、被験体において眼瞼脂肪を処置する方法において使用するための、本明細書で記載されている組成物が提供される。別の態様において、被験体において眼瞼脂肪を処置するための医薬の製造における、本明細書で記載されている組成物の使用が提供される。
【００２６】
さらに別の態様において、本明細書で記載されている組成物、および使用指示書を含む、キットが提供される。
【００２７】
別の態様において、無菌法で１種または複数の本発明の組成物を製造するための方法であって、これにより、該組成物が無菌であり、内毒素不含であり、かつ眼科上適合可能であり、したがって眼瞼または眼の近くの使用に適する、方法が提供される。例えば、一実施形態において、無菌軟膏を製造する方法であって、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）中にＰＦＰＲＡ化合物（例えば、ラタノプロストまたはタフルプロスト）を溶解して溶液を作製するステップ、該溶液の精密ろ過を行い、ろ液を作製するするステップ、およびこのろ液と軟膏基剤（例えば、ワセリンなどの炭化水素基剤）とを合わせるステップを含む、方法が提供される。ある種の実施形態において、本方法はさらに、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）中に保存剤（例えば、クロロブタノール）を溶解するステップをさらに含む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ラタノプロストおよびミリスチン酸イソプロピルを含む組成物。
（項目２）
ラタノプロスト濃度が、前記組成物の総重量の重量に基づき、最終組成物の約０．０５パーセントから約０．５パーセントの間である、項目１に記載の組成物。
（項目３）
タフルプロストおよびミリスチン酸イソプロピルを含む組成物。
（項目４）
タフルプロスト濃度が、前記組成物の総重量の重量に基づき、最終組成物の約０．０１パーセントから約０．１パーセントの間である、項目３に記載の組成物。
（項目５）
前記組成物の総重量の重量に基づき、約１パーセントから約２０パーセントの間のミリスチン酸イソプロピルを含む、項目１から４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
前記組成物の総重量の重量に基づき、約１パーセントから約１０パーセントの間のミリスチン酸イソプロピルを含む、項目５に記載の組成物。
（項目７）
軟膏基剤をさらに含む、項目５に記載の組成物。
（項目８）
前記軟膏基剤がワセリンである、項目７に記載の組成物。
（項目９）
前記組成物の総重量の重量に基づき、約７０パーセントから約９９パーセントの間のワセリンを含む、項目８に記載の組成物。
（項目１０）
プロピレングリコールをさらに含む、項目５に記載の組成物。
（項目１１）
前記組成物の総重量の重量に基づき、約５パーセントから約２０パーセントの間のプロピレングリコールを含む、項目１０に記載の組成物。
（項目１２）
無菌である、項目５に記載の組成物。
（項目１３）
過剰な眼瞼脂肪に罹っている被験体において脂肪を減少させるための方法であって、項目１２に記載の組成物を前記被験体の眼瞼に適用するステップを含む、方法。
（項目１４）
体脂肪を減少させる必要のある被験体において体脂肪を減少させるための方法であって、項目５に記載の組成物を前記被験体に局所投与するステップを含む、方法。
（項目１５）
被験体において体脂肪を減少させるための方法において使用するための、項目１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１６）
過剰な眼瞼脂肪に罹っている被験体において脂肪を減少させるのに使用するための、項目１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１７）
被験体において体脂肪を減少させるための医薬の製造における、項目１から１２のいずれか一項に記載の組成物の使用。
（項目１８）
ラタノプロストをミリスチン酸イソプロピルに溶解して、溶液を作製するステップ、
前記溶液の精密ろ過を行い、ろ液を作製するステップ、および
前記ろ液をワセリンと合わせるステップ
を含む、無菌軟膏を製造する方法。
（項目１９）
タフルプロストをミリスチン酸イソプロピルに溶解して、溶液を作製するステップ、
前記溶液の精密ろ過を行い、ろ液を作製するステップ、および
前記ろ液をワセリンと合わせるステップ
を含む、無菌軟膏を製造する方法。
【００２８】
他の目的および利点は、以下の詳細説明、実施例、および特許請求の範囲の考慮から当業者に明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、エネルギー最小化立体構造（真空で解析）におけるミリスチン酸イソプロピルおよびラタノプロストの３次元分子モデルを図示している。炭素原子は灰色で示されており、酸素原子は赤色で示されており、水素は図示されていない。測定された両端間距離（重原子中心間）は、ミリスチン酸イソプロピルの場合、１９．９Åであり、ラタノプロストの場合、１７．７Åである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
定義
化学的定義
具体的な官能基および化学用語の定義は、以下により詳細に記載される。化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、表紙裏に従って特定され、具体的な官能基は、一般にその中に記載されたとおりに定義される。さらに、有機化学の一般原理、ならびに具体的な官能性部分（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｍｏｉｅｔｙ）および反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９年；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１年；Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９年；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９８７年に記載されている。
【００３１】
本明細書で記載されるとおりのある種の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって、様々な異性体形態、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在することができる。本明細書で提供される化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物および１種もしくは複数の立体異性体が濃縮された混合物を含めて、立体異性体の混合物の形態であり得る。ある種の実施形態において、本明細書で記載されるとおりの化合物は、エナンチオ純粋化合物である。ある種の他の実施形態において、立体異性体の混合物が提供される。
【００３２】
さらに、本明細書で記載されるとおりのある種の化合物は、特に断りのない限り、シスもしくはトランス、またはＥもしくはＺ異性体のいずれかとして存在し得る１つまたは複数の二重結合を有してもよい。本発明は、実質的に他の異性体を含まない個々の異性体として、および代替として、様々な異性体の混合物、例えば、Ｅ／Ｚ異性体のラセミ混合物または１種のＥ／Ｚ異性体が濃縮された混合物としての化合物をさらに包含する。
【００３３】
本明細書で同義的に使用される場合の「エナンチオマー的に濃縮された」、「エナンチオマー的に純粋の」および「非ラセミの」という用語は、１種のエナンチオマーの重量パーセントが、ラセミ組成物の対照混合物中のその１種のエナンチオマーの量よりも多い（例えば、重量で１：１より多い）組成物を指す。例えば、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー的に濃縮された調製は、（Ｒ）−エナンチオマーと比べて５０重量％を超える、より好ましくは少なくとも７５重量％の、さらにより好ましくは少なくとも８０重量％の（Ｓ）−エナンチオマーを有する化合物の調製を意味する。一部の実施形態において、濃縮は、８０重量％をはるかに超え、「実質的にエナンチオマー的に濃縮された」、「実質的にエナンチオマー的に純粋の」または「実質的に非ラセミの」調製を与えることができ、これは、他のエナンチオマーと比べて少なくとも８５重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、さらにより好ましくは少なくとも９５重量％の１種のエナンチオマーを有する組成物の調製を指す。好ましい実施形態において、エナンチオマー的に濃縮された組成物は、その組成物のラセミ混合物よりも単位質量当たりの治療有用性に関してより高い効力を有する。エナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含めて、当業者に公知の方法によって混合物から単離することができ；または好ましいエナンチオマーは、不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１年）；Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３巻：２７２５頁（１９７７年）；Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．Ｌ．  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２年）；およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．Ｈ．  Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、ＩＮ  １９７２年）を参照されたい。
【００３４】
値の範囲が列挙される場合、それぞれの値およびその範囲内の部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６アルキルを包含することが意図される。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「脂肪族」は、本明細書で定義される、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはカルボシクリル基を指す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、「アルキル」は、１から２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状の飽和炭化水素基（「Ｃ１〜２０アルキル」）のラジカルを指す。一部の実施形態において、アルキル基は、１から１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１０アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１から６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１から５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１から４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１から３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１から２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、２から６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。特に断りのない限り、アルキル基のそれぞれの例は、独立して非置換である（「非置換アルキル」）か、または１個もしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。ある種の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある種の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１〜６アルキルである。
【００３７】
本明細書で使用される場合、本明細書で定義される「ペルハロアルキル」または「ハロ置換アルキル」は、水素原子のすべてが、それぞれ独立して置き換えられたハロゲン（例えば、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードから選択される）である、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基を指す（「Ｃ１〜１０ペルハロアルキル」）。一部の実施形態において、アルキル部分は、１から６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６ペルハロアルキル」）。一部の実施形態において、アルキル部分は、１から５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５ペルハロアルキル」）。一部の実施形態において、アルキル部分は、１から４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４ペルハロアルキル」）。一部の実施形態において、アルキル部分は、１から３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３ペルハロアルキル」）。一部の実施形態において、アルキル部分は、１から２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２ペルハロアルキル」）。一部の実施形態において、水素原子のすべてが、それぞれフルオロで置き換えられている。一部の実施形態において、水素原子のすべてが、それぞれクロロで置き換えられている。ペルハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどが挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「アルキルオキシ」は、本明細書で定義されるとおりの、酸素原子で置換された（ここで、結合点が酸素原子である）アルキル基を指す。ある種の実施形態において、アルキル基は、１から６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキルオキシ」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１から４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキルオキシ」）。Ｃ１〜４アルキルオキシ基の例としては、メトキシ（Ｃ１）、エトキシ（Ｃ２）、プロポキシ（Ｃ３）、イソプロポキシ（Ｃ３）、ブトキシ（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブトキシ（Ｃ５）などが挙げられる。Ｃ１〜６アルキルオキシ基の例としては、ペンチルオキシ（Ｃ５）、イソペンチルオキシ（Ｃ５）、ネオペンチルオキシ（Ｃ５）、ヘキシルオキシ（Ｃ６）などに加えて、前述のＣ１〜４アルキルオキシ基が挙げられる。特に断りのない限り、アルキルオキシ基のアルキル部分のそれぞれの例は、独立して非置換である（「非置換アルキルオキシ」）、または１個もしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルキルオキシ」）。ある種の実施形態において、アルキルオキシ基は、非置換Ｃ１〜６アルキルオキシである。ある種の実施形態において、アルキルオキシ基は、置換Ｃ１〜６アルキルオキシである。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「アルキルカルボキシ」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒａは、本明細書で定義されるとおりのアルキル基である）の基を指す。ある種の実施形態において、アルキルカルボキシ基のアルキルは、１から６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキルカルボキシ」）。一部の実施形態において、アルキルカルボキシ基のアルキルは、１から５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキルカルボキシ」）。一部の実施形態において、アルキルカルボキシ基のアルキルは、１から４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキルカルボキシ」）。一部の実施形態において、アルキルカルボキシ基のアルキルは、１から３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキルカルボキシ」）。一部の実施形態において、アルキルカルボキシ基のアルキルは、１から２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキルカルボキシ」）。特に断りのない限り、アルキルカルボキシ基のアルキルのそれぞれの場合は、独立して非置換である（「非置換アルキルカルボキシ」）、または１個もしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルキルカルボキシ」）。ある種の実施形態において、アルキルカルボキシ基は、非置換Ｃ１〜６アルキルカルボキシである。ある種の実施形態において、アルキルカルボキシ基は、置換Ｃ１〜６アルキルカルボキシである。
【００４０】
本明細書で使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、「アルケニル」は、２から２０個の炭素原子および１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐炭化水素基（「Ｃ２〜２０アルケニル」）のラジカルを指す。一部の実施形態において、アルケニル基は、２から１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２から６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２から５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２から４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２から３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば、２−ブテニルにおける）または末端（例えば、１−ブテニルにおける）であり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などに加えて、前述のＣ２〜４アルケニル基が挙げられる。特に断りのない限り、アルケニル基のそれぞれの場合は、独立して非置換である（「非置換アルケニル」）、または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある種の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜６アルケニルである。ある種の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜６アルケニルである。
【００４１】
本明細書で使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、「アルキニル」は、２から２０個の炭素原子および１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐炭化水素基（「Ｃ２〜２０アルキニル」）のラジカルを指す。一部の実施形態において、アルキニル基は、２から１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２から６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２から５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２から４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２から３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素三重結合は、内部（例えば、２−ブチニルにおける）または末端（例えば、１−ブチニルにおける）であり得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、限定するものではないが、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などに加えて、前述のＣ２〜４アルキニル基が挙げられる。特に断りのない限り、アルキニル基のそれぞれの場合は、独立して非置換である（「非置換アルキニル」）、または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある種の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜６アルキニルである。ある種の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜６アルキニルである。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「飽和または不飽和非環式炭化水素」は、１から２０個の炭素原子および場合によって１つまたは複数の炭素−炭素二重または三重結合を有する、飽和または不飽和の直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す。ある種の実施形態において、炭化水素基は飽和である。一部の実施形態において、炭化水素基は不飽和であり、かつ１つまたは複数の炭素−炭素二重または三重結合を有する。一部の実施形態において、炭化水素基は、１〜１０個の炭素原子を有する。ある種の実施形態において、炭化水素基は、１〜５個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、炭化水素基は、１〜４個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、炭化水素基は、１〜３個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、炭化水素基は、１〜２個の炭素原子を有する。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」は、非芳香族環系中に３から７個の環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基（「Ｃ３〜７カルボシクリル」）のラジカルを指す。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、３から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、３から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜７カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証するように、ある種の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば、二環系（「二環カルボシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ環系を有する）のいずれかであり、かつ飽和であり得るか、または１つもしくは複数の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたとおりのカルボシクリル環が、１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており（ここで、結合点がカルボシクリル環上にある）、このような場合、炭素の数は、炭素環式環系中の炭素の数を継続して指定する。特に断りのない限り、カルボシクリル基のそれぞれの場合は、独立して非置換である（「非置換カルボシクリル」）、または本明細書で記載されるとおりの１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある種の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある種の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００４４】
一部の実施形態において、「カルボシクリル」は、３から７個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜７シクロアルキル」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、３から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、５から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜７シクロアルキルの例としては、シクロヘプチル（Ｃ７）に加えて、前述のＣ３〜６シクロアルキル基が挙げられる。特に断りのない限り、シクロアルキル基のそれぞれの場合は、独立して非置換である（「非置換シクロアルキル」）、または１個もしくは複数の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある種の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜７シクロアルキルである。ある種の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜７シクロアルキルである。
【００４５】
本明細書で使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、「ヘテロシクリル」は、環炭素原子、ならびに１から４個の環ヘテロ原子（それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される）を有する３員から８員の非芳香族環系のラジカルを指す（「３〜８員ヘテロシクリル」）。１個または複数の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許容する場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または多環式（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ環系）のいずれかであり得、かつ飽和であり得るかまたは１つもしくは複数の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環式環系は、一方または両方の環に１個または複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上に定義されたとおりのヘテロシクリル環が、１個もしくは複数のカルボシクリル基と縮合している（ここで、結合点がカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上のいずれかにある）環系、または上に定義されたとおりのヘテロシクリル環が、１個もしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合している（ここで、結合点がヘテロシクリル環上にある）環系も含み、このような場合、環員の数は、ヘテロシクリル環系中の環員の数を継続して指定する。
【００４６】
一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子、および１〜４個の環ヘテロ原子（それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される）を有する５〜８員非芳香族環系である（「５〜８員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子、および１〜４個の環ヘテロ原子（それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される）を有する５〜６員非芳香族環系である（「５〜６員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員のヘテロシクリルとしては、アジルジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリルとしては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリルとしては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリルとしては、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリルとしては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定するものではないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。特に断りのない限り、ヘテロシクリルのそれぞれの場合は、独立して非置換である（「非置換ヘテロシクリル」）、または１個もしくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある種の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜８員ヘテロシクリルである。ある種の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３〜８員ヘテロシクリルである。
【００４７】
本明細書で使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、「アリール」は、芳香族環系に与えられる６〜１０個の環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（「Ｃ６〜１０アリール」）のラジカルを指す。一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。「アリール」は、上で定義されたとおりのアリール環が、１個または複数のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合している（ここで、結合のラジカルまたは点がアリール環上にある）環系も含み、このような場合、炭素原子の数は、アリール環系中の炭素原子の数を継続して指定する。特に断りのない限り、本明細書中で記載されるとおり、アリール基のそれぞれの場合は、独立して非置換である（「非置換アリール」）、または１個もしくは複数の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある種の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１０アリールである。ある種の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６〜１０アリールである。
【００４８】
本明細書で使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、「ヘテロアリール」は、芳香族環系に与えられる４〜１０個の環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１４員の単環式または多環式（例えば、二環式）４ｎ＋２芳香族環系のラジカルを指し、ここで、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１個または複数の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許容する場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は、一方または両方の環に１個または複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたとおりのヘテロアリール環が、１個または複数のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している（ここで、結合点がヘテロアリール環上にある）環系を含み、このような場合、環員の数は、ヘテロアリール環系中の環員の数を継続して指定する。「ヘテロアリール」は、上に定義されたとおりのヘテロアリール環が、１個または複数のアリール基と縮合している（ここで、結合点がアリール環またはヘテロアリール環上のいずれかにある）環系も含み；このような場合、環員の数は、縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員の数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）の場合、結合点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば、５−インドリル）のいずれかの上にあることができる。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系に与えられる環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香族環系であり、ここで、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系に与えられる環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員芳香族環系であり、ここで、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系に与えられる環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環系であり、ここで、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。一部の実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリールとしては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリールとしては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリールとしては、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリールとしては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリールとしては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリールとしては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリールとしては、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリールとしては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリールとしては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリールとしては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。特に断りのない限り、ヘテロアリール基のそれぞれの場合は、独立して非置換である（「非置換ヘテロアリール」）、または１個もしくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある種の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１０員ヘテロアリールである。ある種の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【００４９】
接尾辞「エン（−ｅｎｅ）」なしで称されるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、かつ本明細書で定義されるとおりの、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのモノラジカルを表し、ここで、モノラジカルは、１つの結合（例えば、１つの単結合または二重結合）によって親分子または別の基に直接結合している。本明細書で定義されるとおりのモノラジカル基は、場合によって置換されていてもよい。接尾辞「エン（−ｅｎｅ）」とともに称される基、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレンおよびヘテロアリーレン基は、それぞれ、かつ本明細書で定義されるとおりの、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのジラジカルを表し、ここで、ジラジカルは、２個の基の間（例えば、親分子と別の基の間）にあり、かつ２つの結合（例えば、単結合または二重結合）によって２個の基に直接結合している。ジラジカル基は、場合によって置換されていてもよい。
【００５０】
本明細書で定義されるとおりの、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、場合によって置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「場合によって」という用語が先行するかしないかにかかわらず、「置換された」という用語は、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１個の水素が、許容できる置換基、例えば、置換後に安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）、または他の反応などによる変換を自発的に受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられていることを意味する。特に断りのない限り、「置換」基は、基の１つまたは複数の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造における２以上の位置が置換されている場合、置換基は、それぞれの位置で同じであるかまたは異なるかのいずれかである。
【００５１】
本明細書で定義されるとおりの、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、場合によって置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「場合によって」という用語が先行するかしないかにかかわらず、「置換された」という用語は、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１個の水素が、許容できる置換基、例えば、置換後に安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによる変換を自発的に受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられていることを意味する。特に断りのない限り、「置換」基は、基の１つまたは複数の置換可能な位置（例えば、１位、２位、３位、４位、または５位）に置換基を有し、任意の所与の構造における１つより多い位置が置換されている場合、置換基は、それぞれの位置で同じであるかまたは異なるかのいずれかである。「置換された」という用語は、有機化合物の許容できる置換基のすべて（安定な化合物の形成をもたらす、本明細書で記載される置換基のいずれか）による置換を含むことが企図される。本発明は、安定な化合物に達するためにありとあらゆるこのような組合せを企図する。本発明において、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たし、かつ安定な部分の形成をもたらす、本明細書で記載されるとおりの任意の適切な置換基を有してもよい。
【００５２】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールが挙げられるがこれらに限定されず、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で独立して置換されているか；
または炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられており；
Ｒａａのそれぞれの場合は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、または２個のＲａａ基は、連結されて、３〜８員ヘテロシクリルもしくは５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で独立して置換されており；
Ｒｂｂのそれぞれの場合は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、または２個のＲｂｂ基は、連結されて、３〜８員ヘテロシクリルもしくは５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で独立して置換されており；
Ｒｃｃのそれぞれの場合は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、または２個のＲｃｃ基は、連結されて、３〜８員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成し、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で独立して置換されており；
Ｒｄｄのそれぞれの場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で独立して置換されているか、または２個のジェミナルＲｄｄ置換基は、連結されて、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；
Ｒｅｅのそれぞれの場合は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で独立して置換されており；
Ｒｆｆのそれぞれの場合は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、または２個のＲｆｆ基は、連結されて、３〜８員ヘテロシクリルもしくは５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で独立して置換されており；ならびに
Ｒｇｇのそれぞれの場合は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールであるか、または２個のジェミナルＲｇｇ置換基は、連結されて、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成することができる。
【００５３】
ある種の実施形態において、炭素原子の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で独立して置換されている。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、基−ＯＨを指す。拡張して、「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシ」という用語は、酸素原子が、例えば、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、から選択された、水素以外の基で置換されているヒドロキシル基を指し、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「チオール」または「チオ」という用語は、基−ＳＨを指す。拡張して、「置換チオール」または「置換チオ」という用語は、硫黄原子が、水素以外の基で置換されているチオール基を指し、−ＳＲａａ、−Ｓ＝ＳＲｃｃ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、および−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａから選択される基を含み、ここで、ＲａａおよびＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、基−ＮＨ２を指す。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「置換アミノ」という用語は、本明細書で定義されるとおりの、一置換、二置換、または三置換アミノ基を指す。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「一置換アミノ」という用語は、１個の水素、および水素以外の１個の基で置換されたアミノ基を指し、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、ここで、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりであり、基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは、水素でない。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「二置換アミノ」という用語は、水素以外の２個の基で置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりであるが、但し、親分子に直接結合した窒素原子は、水素で置換されていないことを条件とする。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「スルホニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａａから選択される基を指し、ここで、ＲａａおよびＲｂｂは、本明細書で定義されるとおりである。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａを指し、ここで、Ｒａａは、本明細書で定義されるとおりである。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「カルボニル」という用語は、親分子に直接結合した炭素が、ｓｐ２混成であり、かつ酸素、窒素または硫黄原子で置換されている基、例えば、ケトン（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、およびイミン（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）から選択される基を指し、ここで、ＲａａおよびＲｂｂは、本明細書で定義されるとおりである。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「シリル」という用語は、基−Ｓｉ（Ｒａａ）３を指し、ここで、Ｒａａは、本明細書で定義されるとおりである。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「ボロニル」という用語は、ボラン、ボロン酸、ボロン酸エステル、ボリン酸、およびボリン酸エステル、例えば、式−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、および−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）のボロニル基を指し、ここで、ＲａａおよびＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「ホスフィノ」という用語は、基−Ｐ（Ｒｃｃ）３を指し、ここで、Ｒｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。例示的なホスフィノ基は、トリフェニルホスフィンである。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「アジド」は、基−Ｎ３を指す。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「オキソ」は、基＝Ｏを指す。
【００７１】
窒素原子は、原子価が許容する場合、置換されるかまたは非置換であることができ、第一級、第二級、第三級、および第四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるがこれらに限定されず、またはＮ原子に結合した２個のＲｃｃ基は、連結されて、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基で独立して置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上記で定義されるとおりである。
【００７２】
ある種の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、「アミノ保護基」である。アミノ保護基としては、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基が挙げられるがこれらに限定されず、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で独立して置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、本明細書で定義されるとおりである。アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されたものを含む。
【００７３】
例えば、アミド基などのアミノ保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）としては、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンアミド（ｎｉｔｒｏｃｉｎｎａｍｉｄｅ）、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミドおよびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７４】
カルバメート基などのアミノ保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）としては、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート（ｉｓｏｂｏｒｙｎｌ  ｃａｒｂａｍａｔｅ）、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７５】
スルホンアミド基などのアミノ保護基（例えば、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａａ）としては、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７６】
他のアミノ保護基としては、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン（ｐｙｒｏｏｌｉｎ）−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７７】
ある種の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は、「酸素保護基」である。酸素保護基としては、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、が挙げられるがこれらに限定されず、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。酸素保護基は、当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されたものを含む。
【００７８】
例示的な酸素保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチ���シリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、メチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、α−ナフトエート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ジメチルホスフィノチオイル、２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられるがこれらに限定されない。１，２−または１，３−ジオールを保護するために、保護基としては、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシ��ンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリジンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状カーボネート、環状ボロネート、エチルボロネート、およびフェニルボロネートが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７９】
ある種の実施形態において、硫黄原子上の存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護基とも称される）である。硫黄保護基としては、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、が挙げられるがこれらに限定されず、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。硫黄保護基は、当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されたものを含む。
【００８０】
これらのおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および特許請求の範囲においてより詳細に説明される。本発明は、置換基の上記の例示的なリストによって限定されることは決して意図されない。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「塩」、「許容される塩」、または「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒトおよび下等動物の組織と接触した使用に適しており、かつ妥当な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻：１〜１９頁に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を用いることによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生物学的な条件（例えば、インビトロまたはインビボ酵素条件）下で加水分解、酸化、または別様に反応して、薬理学的に活性な化合物を与え得る化合物を意味する。特定の事例では、プロドラッグは、親化合物を上回って改善された物理的および／または送達特性を有する。プロドラッグは、典型的には親化合物に関連した、薬理学的、薬学的および／または薬物動態学的に基づく特性を増強するように設計される。プロドラッグの利点は、親化合物と比較して生理学的ｐＨにおける非経口投与のための増強された水溶解性などの、その物理的特性にあり得るか、またはプロドラッグは、消化管からの吸収を増強するか、またはプロドラッグは、長期貯蔵の薬剤安定性を増強し得る。
【００８３】
他の定義
「疾患」、「障害」、および「状態」は、本明細書で同義的に使用される。
【００８４】
本明細書で使用される場合、投与が企図される「個体」または「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児の被験体（例えば、子ども、青年）または成人の被験体（例えば、若い成人、中年の成人または高齢の成人）、他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）ならびに商業的に関連した哺乳動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌが挙げられるがこれらに限定されない。本発明の任意の態様および／または実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「局部投与」または「局部的に投与する」または「局部効果」は、活性成分またはその活性代謝産物を、前記活性物質がその作用を発揮することが意図される身体、組織、または病変の部分への直接、または近接した投与／適用を意味する。これは、例えば、皮膚の部分への局所投与を含み得る。
【００８６】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、「局所投与」または「局所」は、例えば、非侵襲的に皮膚の表面に適用することを意味する。
【００８７】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、化合物の「治療有効量」、「十分な量（ａｎ  ａｍｏｕｎｔ  ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ）」または「十分量（ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｍｏｕｎｔ）」は、疾患、障害または状態を処置するために、または身体もしくは処置された組織に有意なマイナスのもしくは不利な副作用を引き起こすことなく、被験体の身体の特定のパラメータ（例えば、体脂肪）を減少もしくは低下させるために必要とされる化合物のレベル、量または濃度を意味する。「治療有効量」という用語は、全体的な治療を改善し、疾患もしくは状態の症状もしくは原因を減少させもしくは回避し、または別の治療的に活性な薬剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「減少させる（ｒｅｄｕｃｅ）」、「減少（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）」、「減少させる（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）」、「低下させる（ｌｏｗｅｒ）」、または「低下させる（ｌｏｗｅｒｉｎｇ）」という用語は、被験体の身体における物質（例えば、体脂肪、脂肪組織）の体積、大きさ、質量、容積（ｂｕｌｋ）、密度、量（ａｍｏｕｎｔ）、および／または分量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）を縮小する（ｄｉｍｉｎｉｓｈ）または少なくする（ｌｅｓｓｅｎ）ことを意味する。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「排除する（ｅｌｉｍｉｎａｔｅ）」という用語は、被験体の身体における物質（例えば、過剰な体脂肪、過剰な脂肪組織）の何らかの不要な、または望まれていない体積、大きさ、質量、容積、密度、量、および／または分量を完全に除去することを意味する。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「罹る（ｓｕｆｆｅｒ）」、「罹る（ｓｕｆｆｅｒｓ）」または「に罹っている（ｓｕｆｆｅｒｉｎｇ  ｆｒｏｍ）」は、特定の疾患または状態と診断された被験体を指す。本明細書で使用される場合、「罹る恐れがある（ｌｉｋｅｌｙ
ｔｏ  ｓｕｆｆｅｒ）」は、医師により特定の疾患または状態と診断されていないが、素因（例えば、遺伝的および／または生理的素因）を有するか、または疾患もしくは状態の徴候もしくは症状を示す被験体を指す。
【００９１】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、被験体が特定の疾患または状態に罹っている間に起こり、疾患もしくは状態の重症度を軽減するか、または疾患もしくは状態の進行を遅延させる（ｒｅｔａｒｄ）もしくは遅くさせる（ｓｌｏｗ）作用を企図する。
【００９２】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、被験体が特定の疾患または状態に罹り始める前に起こり、疾患または状態の重症度を抑制または軽減する作用を企図する。
【００９３】
処置および予防が企図される状態は、医学的状態または美容状態として、さらに分類することができる。本明細書で使用される「医学的状態」とは、身体に影響を及ぼす異常な状態を指す。本明細書で使用される「美容状態」とは、身体の外見に影響を及ぼす、医学的状態以外の状態を指す。美容状態は、例えば、加齢、妊娠、思春期などの身体における正常な過程、および太陽もしくは要素への曝露により、または健常な個体において見られる遺伝的な顔部の特徴もしくは体形などの身体の正常な特徴により起こり得る。様々な医学的状態および美容状態が、本明細書で記載されている、「美容法」とは、例えば、被験体の身体またはその一部の美化のために、被験体における美容状態を改善するよう意図されている方法または手順を指し、こうした目的に有用な「美容用組成物」が企図される。「治療法」とは、医学的状態を処置もしくは予防するよう意図されている方法または手順を指し、こうした目的に有用な「医薬組成物」が企図される。しかし、治療的および予防的目的に有用な医薬組成物が企図され、また美容目的に有用な美容用組成物が企図されるが、該組成物の使用に関すると、これら２種の組成物間に重複がある。例えば、美化目的に有用な医薬組成物も企図される。
【００９４】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、「過剰のオトガイ下脂肪」は、例えば、輪状軟骨の下縁のレベルまでの、オトガイ、顎の下側、および前頚部を含めた身体領域上の過剰の脂肪を意味する。
【００９５】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、「眼瞼脂肪」とは、眼瞼および／または眼窩周囲組織の過剰脂肪を特徴とする状態を指す。この過剰脂肪は、眼窩内脂肪または眼窩周囲脂肪の脱出に起因する可能性がある。眼瞼脂肪は、下眼瞼もしくは上眼瞼、またはそれら両方に起こり得る。眼瞼脂肪は、「眼の下のたるみ」の原因とみなすことができる。
【００９６】
過剰の脂肪の存在、量または重症度は、例えば、磁気共鳴画像法、コンピュータ断層撮影法、生検または皮脂厚計（ｓｋｉｎ  ｃａｌｉｐｅｒ）により客観的に、または場合によって、写真数値化尺度、言葉による尺度、すなわち言語尺度、または分類システム、例えば５段階重症度尺度を参照して、臨床医、患者または他の観察者により主観的に評価することができる。
【００９７】
本発明のある種の実施形態の詳細な説明
本発明は、皮膚に局所適用した場合、治療有効量のプロスタグランジンＦＰ受容体アゴニスト（ＰＦＰＲＡ化合物）、例えば、プロスタグランジンＦ２α類似体、例えばラタノプロストまたはタフルプロストを皮下脂肪に送達する、安定で、製造可能で、十分に耐容性があり、見た目に美しい、新規な組成物に関する。より詳細には、本発明は、ＰＦＰＲＡ化合物および脂肪酸エステル、例えばミリスチン酸イソプロピルを含む、ＰＦＰＲＡ化合物を皮下脂肪に送達するための組成物に関する。本製剤は、皮下脂肪の局部減少、および本明細書で記載されている他の治療的使用に有用である。本発明はまた、本発明の組成物を皮膚に投与するステップを含む、体脂肪を局部減少させるための方法にも関する。本発明はまた、例えば、無菌法で１種または複数の本発明の組成物を製造する方法であって、これにより、該組成物が、無菌であり、内毒素不含であり、かつ眼科上適合可能であり、したがって眼瞼または眼の近くの使用に適する、方法にも関する。本発明の製剤の特定の利点は、顔部および／または眼窩周囲の皮膚上への適用に関する適合性である。
【００９８】
本明細書で記載されているとおり、皮下脂肪にＰＦＰＲＡ化合物を送達するための組成物を選択または改善するための、利用可能な論理的枠組みは本発明者らにはなかった。むしろ、本発明者らは、様々な濃度、および様々な組合せにおいて、様々な製剤の構成成分を用いて、インビトロとインビボの両方の、幅広い範囲の条件を試験することが必要であることを見出した。この試験により、組成物中に脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）を含ませると、例えば、１，３−ブタンジオール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、エタノール、モノオレイン酸グリセロール、ヒドロキシプロピルセルロース、乳酸ラウリル、ラウリル酸メチル、オレイルアルコール、ポリソルベート８０、プロピレングリコールおよびそれらの組合せの使用に比べて、ＰＦＰＲＡ化合物の送達および皮下脂肪の減少に対して、極めて優れた性能をもたらすという発見に至った。
【００９９】
いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）とＰＦＰＲＡとを組み合わせることによりもたらされる特別な特性は、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）とＰＦＰＲＡ化合物との間のある種の類似性、すなわち類似構造および類似極性に起因する可能性がある。例えば、ラタノプロスト（実施例１〜３を参照）およびミリスチン酸イソプロピルは、どちらも、親酸が類似の鎖長（ミリスチン酸イソプロピルは、脂質尾部中に１３個の脂肪族炭素がある。ラタノプロストは、シクロペンチル環の環化している炭素９〜１１を計算に含まない場合、１３個の脂肪族炭素がある）を含む、イソプロピルエステルである。図１に示されているとおり、それらのエネルギー最小化３次元立体構造において、両方の化合物が概ね線状であり、類似した長さをしている。さらに、この構造的な仮定に従うと、不飽和分子の構造的ねじれは、リン脂質二重層の密充填を妨げることが知られており、これにより浸透が改善され得るので、ラタノプロストの５−シス二重結合（同様に、他のほとんどのＰＦＰＲＡ化合物に存在している）がミリスチン酸イソプロピルの浸透特徴へのある種の改善に役立ち得るという点で、ラタノプロストそれ自体が本文脈において、浸透促進剤として働き得る。
【０１００】
一部の実施形態において、本組成物は、５−シス二重結合を有するＰＦＰＲＡ化合物を含む。一部の実施形態において、本組成物は、ＰＲＰＲＡ化合物エステルおよび脂肪酸エステルを含み、両方のエステルは、同じエーテル（−ＯＲＦＡ１）部分を含む。一部の実施形態において、本組成物は、ＰＲＰＲＡ化合物エステルおよび脂肪酸エステルを含み、両方のエステルは、類似鎖長の脂肪族尾部（ＲＦＡ２）を含む。
【０１０１】
一部の実施形態において、本組成物は、ミリスチン酸イソプロピルを含む。一部の実施形態において、本組成物は、ミリスチン酸イソプロピル、および１種または複数の追加の様々な、例えば以下の式の脂肪酸エステルを含み、該エステル（ＲＦＡ１）のエーテル部分は、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該エステル（ＲＦＡ２）の脂肪族部分は、場合によって置換されているＣ１０〜Ｃ２０アルキルまたは場合によって置換されているＣ１０〜Ｃ２０アルケニルであり、かつこの追加の様々な脂肪酸エステルはミリスチン酸イソプロピルではない。上の理論によれば、例えば、本組成物が、以下の式の脂肪酸エステルを含むよう、ミリスチン酸イソプロピル以外の様々な脂肪酸エステルが本組成物に使用することができ、該エステル（ＲＦＡ１）のエーテル部分は、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該エステル（ＲＦＡ２）の脂肪族部分は、場合によって置換されているＣ１０〜Ｃ２０アルキルまたは場合によって置換されているＣ１０〜Ｃ２０アルケニルであり、但し、本組成物はミリスチン酸イソプロピルを含まないものとすることが理解される。あるいは、一部の実施形態において、ミリスチン酸イソプロピルは、様々な脂肪酸エステルで置き換えることはできない。一部の実施形態において、本組成物は、ミリスチン酸イソプロピルを含み、１種または複数の追加的な様々な脂肪酸エステルを含まない。
【化１】
0005930568.tif 000002
【０１０２】
ある種の実施形態において、ＲＦＡ１は、場合によって置換されているＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜５アルキル、Ｃ２〜４アルキル、Ｃ２〜３アルキル、Ｃ３〜６アルキル、Ｃ３〜５アルキル、Ｃ３〜４アルキル、Ｃ４〜６アルキル、Ｃ４〜５アルキル、またはＣ５〜６アルキルである。ある種の実施形態において、ＲＦＡ１は、分岐アルキル基、例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはネオペンチルである。ある種の実施形態において、ＲＦＡ１は、非分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルである。ある種の実施形態において、ＲＦＡ１は、非置換アルキル基であり、すなわち炭素原子および水素原子しか含まない。ある種の実施形態において、ＲＦＡ１は、置換アルキル基であり、例えばハロゲン原子により置換されている。
【０１０３】
ある種の実施形態において、ＲＦＡ２は、場合によって置換されているＣ１０〜Ｃ１９アルキル、Ｃ１０〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１０〜Ｃ１７アルキル、Ｃ１０〜Ｃ１６アルキル、Ｃ１０〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１０〜Ｃ１４アルキル、Ｃ１０〜Ｃ１３アルキル、Ｃ１１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１１〜Ｃ１９アルキル、Ｃ１１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１１〜Ｃ１７アルキル、Ｃ１１〜Ｃ１６アルキル、Ｃ１１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ１１〜Ｃ１３アルキル、Ｃ１２〜Ｃ１９アルキル、Ｃ１２〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１２〜Ｃ１７アルキル、Ｃ１２〜Ｃ１６アルキル、Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１２〜Ｃ１４アルキル、Ｃ１２〜Ｃ１３アルキル、Ｃ１３〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１３〜Ｃ１９アルキル、Ｃ１３〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１３〜Ｃ１７アルキル、Ｃ１３〜Ｃ１６アルキル、Ｃ１３〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１３〜Ｃ１４アルキル、Ｃ１４〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１４〜Ｃ１９アルキル、Ｃ１４〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１４〜Ｃ１７アルキル、Ｃ１４〜Ｃ１６アルキル、Ｃ１４〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１５〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１５〜Ｃ１９アルキル、Ｃ１５〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１５〜Ｃ１７アルキル、またはＣ１５〜Ｃ１６アルキルである。ある種の実施形態において、ＲＦＡ２は、直鎖（非分岐）アルキル基である。ある種の実施形態において、ＲＦＡ２は、非置換アルキル基であり、すなわち炭素原子および水素原子しか含まない。ある種の実施形態において、ＲＦＡ２は、置換アルキル基であり、例えばハロゲン原子により置換されている。
【０１０４】
ある種の実施形態において、ＲＦＡ２は、場合によって置換されているＣ１０〜Ｃ１９アルケニル、Ｃ１０〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ１０〜Ｃ１７アルケニル、Ｃ１０〜Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０〜Ｃ１５アルケニル、Ｃ１０〜Ｃ１４アルケニル、Ｃ１０〜Ｃ１３アルケニル、Ｃ１１〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ１１〜Ｃ１９アルケニル、Ｃ１１〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ１１〜Ｃ１７アルケニル、Ｃ１１〜Ｃ１６アルケニル、Ｃ１１〜Ｃ１５アルケニル、Ｃ１１〜Ｃ１４アルケニル、Ｃ１１〜Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２〜Ｃ１９アルケニル、Ｃ１２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ１２〜Ｃ１７アルケニル、Ｃ１２〜Ｃ１６アルケニル、Ｃ１２〜Ｃ１５アルケニル、Ｃ１２〜Ｃ１４アルケニル、Ｃ１２〜Ｃ１３アルケニル、Ｃ１３〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ１３〜Ｃ１９アルケニル、Ｃ１３〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ１３〜Ｃ１７アルケニル、Ｃ１３〜Ｃ１６アルケニル、Ｃ１３〜Ｃ１５アルケニル、Ｃ１３〜Ｃ１４アルケニル、Ｃ１４〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ１４〜Ｃ１９アルケニル、Ｃ１４〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ１４〜Ｃ１７アルケニル、Ｃ１４〜Ｃ１６アルケニル、Ｃ１４〜Ｃ１５アルケニル、Ｃ１５〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ１５〜Ｃ１９アルケニル、Ｃ１５〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５〜Ｃ１７アルケニル、Ｃ１５〜Ｃ１６アルケニルである。ある種の実施形態において、ＲＦＡ２は、非分岐アルケニル基である。ある種の実施形態において、ＲＦＡ２は、非置換アルケニル基であり、すなわち炭素原子および水素原子しか含まない。ある種の実施形態において、ＲＦＡ２は、置換アルケニル基であり、例えばハロゲン原子により置換されている。ある種の実施形態において、ＲＦＡ２は、それぞれ独立してシスまたはトランスの、１つ、２つ、３つまたは４つの二重結合を含む、アルケニル基である。
【０１０５】
ある種の実施形態において、ＲＦＡ２は、以下の飽和または不飽和脂肪アシル部分
【化１−１】
0005930568.tif 000003
のいずれか１つから選択される。
【０１０６】
ある種の実施形態において、ＲＦＡ１およびＲＦＡ２の炭素数を含む、脂肪酸エステル中の総炭素原子数は、１５から１９の間（両端含む）、すなわち、１５個、１６個、１７個、１８個または１９個の炭素原子を合計で含む。
【０１０７】
一部の実施形態において、脂肪酸エステル中の総炭素数は、ＰＦＰＲＡ化合物の脂肪族鎖長に近づくよう、選択される。例えば、ある種の実施形態において、ＰＲＰＲＡ化合物は、ＰＦＰＲＡ化合物の脂肪族鎖とエステル部分との合計が同じ総炭素原子数、すなわち合計で１５個、１６個、１７個、１８個または１９個の炭素原子数を有する。
【０１０８】
一部の実施形態において、脂肪酸エステルは、その予測長（例えば、分子モデリングにより）が、ＰＦＰＲＡ化合物の予想長に類似するように（例えば、±３Å以内）選択される。例えば、ミリスチン酸イソプロピルは、約２０Åの予測長（２個の最も離れた重原子間）を有しており、これは、ラタノプロストおよびタフルプロストの場合、約１８Å、ビマトプロストの場合、約１９Å、トラボプロストの場合、約２０Åの長さと遜色がない。一部の実施形態において、この予測長は、エネルギー最小化立体構造におけるものである。一部の実施形態において、この予測長は、立体構造のものであり、これにより、自由回転結合が、最大長をもたらすよう、回転する。
【０１０９】
ある種の実施形態において、本組成物はさらに、軟膏基剤を含む。本明細書で使用される場合、軟膏は均質であり、粘性があり、半固体の調製物であり、中程度から高度の粘度を有する、脂肪性の軟膏基剤を含み、すなわち、皮膚への局所適用が意図されている。例示的な軟膏基剤としては、以下に限定されないが、炭化水素基剤／ワックス（例えば、植物性および動物性ワックス（例えば、ビーワックス、ラノリン、カルナウバワックス）、石油由来ワックス（例えば、硬質パラフィンワックスまたは軟質パラフィンワックス、すなわちワセリン）、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス、ホワイトワックス、イエローワックス、およびセチルエステルワックス）が挙げられる。ある種の実施形態において、軟膏基剤は、炭化水素基剤、例えば軟質パラフィンワックス、例えばワセリンである。ワセリン（ペトロラタム、ホワイトペトロラタム、軟質パラフィン、または多成分炭化水素（ｍｕｌｔｉ−ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）としても公知である）は、主に２５個（通常、２５〜４０個など、２５〜３５個など、通常２５〜５０個）より多い炭素数を有する、１種または複数の飽和炭化水素を通常含む（または、それからなる）半固体調製物である。ワセリンは約２８０℃〜約３２０℃、好ましくは約３００℃などの約２５０℃〜約３５０℃の沸点、および通常、約３６℃〜約６０℃の融点を有する。ある種の実施形態において、ワセリンは、無菌形態で得られるか、または組成物の製造前に、滅菌される。ある種の実施形態において、ワセリンは、純粋な超白色のワセリンである。
【０１１０】
一部の実施形態において、本組成物はさらに、有機アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール、またはプロピレングリコールを含む。ある種の実施形態において、有機アルコールは、プロピレングリコールである。しかし、ある種の実施形態において、１，３−ブタンジオールは除外される。
【０１１１】
臨床的実施では、皮膚を通過する化合物の局所送達は、通常、受動拡散の原理に依存する。この原理は、化合物が、より高い熱力学的ポテンシャル領域からより低い熱力学的ポテンシャル領域のみに流れ得ることを決定づける。ビヒクルにより堅固に保持される溶質は、わずかな拡散を示すか、または拡散しないことを示すであろう。したがって、当業者は、ＰＦＰＲＡ化合物（これは、油溶性化合物である）は、油性ビヒクルからよりも水性ビヒクルからの方がよく浸透するであろうと予期する（例えば、Ｂａｒｒｅｔｔ  ＣＷ、Ｓｋｉｎ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ．  Ｊ．  Ｓｏｃ．  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ  １９６９年、２０巻、４８７〜４９９頁を参照されたい）。これまで、局所使用向けＰＦＰＲＡ化合物の製剤は、臨床使用向けの好ましい担体として繰り返し選択されてきた水またはエタノールを有するので、この理論は、実際に裏付けられたものである。例えば、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）、Ｔｒａｖａｔａｎ（登録商標）、Ｌｕｍｉｇａｎ（登録商標）およびＺｉｏｐｔａｎ（登録商標）に関する処方添付文書を参照されたい。Ｂｌｕｍｅ−Ｐｅｙｔａｖｉ  Ｕら、Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ  ｔｏ  ａｓｓｅｓｓ  ｔｈｅ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａ  ２４−ｗｅｅｋ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｂｙ  ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ  ０．１％  ｏｎ  ｈａｉｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ  ａｌｏｐｅｃｉａ、Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２０１２年、６６巻、７９４〜８００頁も参照されたい。したがって、本発明の別の予想外の態様は、本明細書で開示されているとおり、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）および軟膏基剤、例えばワセリンなどの炭化水素基剤を用いて製剤化された、ＰＦＰＲＡ化合物を含む組成物は、他の一連のビヒクルよりも効率的にＰＦＰＲＡ化合物を送達するということである。ある種の実施形態において、本組成物は、有機アルコールなどの、水性または水溶性構成成分を含まない。しかし、ある種の実施形態において、本組成物は、有機アルコール、例えば、プロピレングリコールを含み、ある種の実施形態において、本組成物は、５０重量％以下の有機アルコールを含む。ある種の実施形態において、本組成物は疎水性であり、例えば、本組成物は水と混和しない。ある種の実施形態において、本組成物は、エマルションでなはい。ある種の実施形態において、本組成物は、鉱物油を含有しない。
【０１１２】
ＰＦＰＲＡ化合物
本明細書で使用される場合、「ＰＦＰＲＡ化合物」は、治療上関連性のある、天然または合成プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体のいずれかとすることができ、但し、それまたはその活性代謝産物（例えば、エステルの場合、親酸）は、適切な機能アッセイにおいて、プロスタグランジンＦＰ受容体を好適にアゴナイズするものとする。本明細書で使用される場合、好適なアゴニスト作用の程度は、例えば、１マイクロモル濃度またはそれ未満、好ましくは１００ナノモル濃度またはそれ未満の半数効果濃度（ＥＣ５０）として定義することができる。適切な機能アッセイは、例えば、クローン化したＦＰプロスタグランジン受容体を発現する、ＨＥＫ２９３細胞におけるイノシトールリン脂質代謝回転の評価とすることができる。例えば、Ｓｈａｒｉｆら、Ｊ．  Ｏｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  ２００２年、１８巻、３１３〜３２４頁を参照されたい。多くのＰＦＰＲＡ化合物は、プロスタグランジン、プロスタノイド、またはプロスタミドとして分類することができる。天然プロスタグランジンは、アラキドン酸から酵素により誘導される、構造的に関連性があるエイコサノイドホルモンのクラスである。天然プロスタグランジンＰＦＰＲＡ化合物の一例は、プロスタグランジンＦ２αである。プロスタグランジンＦ２α類似体である、例示的な合成プロスタグランジンとしては、以下に限定されないが、ラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸、ビマトプロスト、ビマトプロスト遊離酸、タフルプロスト、タフルプロスト遊離酸、トラボプロスト、トラボプロスト遊離酸（フルプロステノールとしても公知である）、およびそれらのプロドラッグ（例えば、９−、１１−および／または１５−エステル誘導体）が挙げられる。
【０１１３】
ある種の実施形態において、ＰＦＰＲＡ化合物は式（Ｉ）または（ＩＩ）
【化２】
0005930568.tif 000004
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体（ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、もしくはプロドラッグであり、
式中、
Ｌは、式
【化３】
0005930568.tif 000005
であり、
【化４】
0005930568.tif 000006
は、それぞれ出現ごとに独立して、単結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合を表し、
Ａは、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキレン、場合によって置換されているＣ２〜１０アルケニレン、または場合によって置換されているＣ２〜１０アルキニレンであり、ここでアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数の−Ｏ−または−Ｓ−基により場合によって分断されており、
Ｂは、水素、場合によって置換されているＣ３〜７カルボシクリル、場合によって置換されている３〜８員ヘテロシクリル、場合によって置換されている５〜１４員ヘテロアリール、場合によって置換されているＣ６〜１０アリール、場合によって置換されているＣ１〜３０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜３０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜３０アルキニルであり、
Ｘは、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、Ｒ４は、それぞれ出現ごとに独立して、水素、場合によって置換されているＣ１〜３０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜３０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜３０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１〜３０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜３０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜３０アルキニルであるか、または２個のＲ４基は、連結されて、場合によって置換されている３〜８員ヘテロシクリルまたは場合によって置換されている５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲＺであり、ここで、ＲＺは、水素、アミノ保護基、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜１０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜１０アルキニル、場合によって置換されているＣ３〜７カルボシクリル、場合によって置換されている３〜８員ヘテロシクリル、場合によって置換されているＣ６〜１０アリール、または場合によって置換されている５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、またはＺは、２個の水素原子を表し、
式（Ｉ）の化合物に関すると、Ｒ１とＲ２の一方は、＝Ｏ、−ＯＨ、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６基であり、他方は、−ＯＨまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であるか、またはＲ１は＝Ｏであり、Ｒ２はＨであり、ここで、Ｒ６は、場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ７であり、ここで、ｍは、０または１から１０の間（両端含む）の整数を含み、Ｒ７は、場合によって置換されているＣ３〜７カルボシクリル、場合によって置換されている３〜８員ヘテロシクリル、場合によって置換されているＣ６〜１０アリール、または場合によって置換されている５〜１４員ヘテロアリールであり、
式（ＩＩ）の化合物に関すると、Ｒ１は、＝Ｏ、−ＯＨ、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は、場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ７であり、ここで、ｍは、０または１から１０の間（両端含む）の整数を含み、Ｒ７は、場合によって置換されているＣ３〜７カルボシクリル、場合によって置換されている３〜８員ヘテロシクリル、場合によって置換されているＣ６〜１０アリール、または場合によって置換されている５〜１４員ヘテロアリールである。
【０１１４】
ある種の実施形態において、式（Ｉ）の環内の点線（すなわち、５員環に図示されている）は、それぞれ、単結合を表す。
【０１１５】
例えば、式（Ｉ）の環内の点線がそれぞれ単結合を表す、ある種の実施形態において、以下の立体化学
【化５】
0005930568.tif 000007
【化６】
0005930568.tif 000008
のいずれか１つを有する化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、またはプロドラッグであり、式中、
【化７】
0005930568.tif 000009
Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、ＺおよびＸは、本明細書で定義されているとおりである。
【０１１６】
ある種の実施形態において、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の環外の点線
【化８】
0005930568.tif 000010
（すなわち、５員環の外側に図示されている）またはその部分集合は、シスまたはトランス配置にある二重結合を表す。ある種の実施形態において、この環外の点線
【化９】
0005930568.tif 000011
は、シス配置の二重結合を表す。
【０１１７】
ある種の実施形態において、
【化１０】
0005930568.tif 000012
は、それぞれ出現ごとに独立して、単結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合を表す。
【０１１８】
上で一般に定義したとおり、Ｒ１とＲ２の一方は、＝Ｏ、−ＯＨ、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６基であり、他方は、−ＯＨまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であるか、またはＲ１は＝Ｏであり、Ｒ２はＨであり、ここで、Ｒ６は、場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ７であり、ここで、ｍは、０または１から１０の間（両端含む）の整数を含み、Ｒ７は、場合によって置換されているＣ３〜７カルボシクリル、場合によって置換されている３〜８員ヘテロシクリル、場合によって置換されているＣ６〜１０アリール、または場合によって置換されている５〜１４員ヘテロアリールである。
【０１１９】
ある種の実施形態において、Ｒ１は＝Ｏであり、Ｒ２はＨである。
【０１２０】
ある種の実施形態において、Ｒ１とＲ２の一方は、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、他方は、−ＯＨ、置換ヒドロキシルまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６である。
【０１２１】
ある種の実施形態において、Ｒ１とＲ２のどちらも−ＯＨである。
【０１２２】
ある種の実施形態において、Ｒ１とＲ２の一方は、−ＯＨであり、他方は、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６である。ある種の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６である。ある種の実施形態において、Ｒ２は−ＯＨであり、Ｒ１は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６である。ある種の実施形態において、Ｒ６は、場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、例えば、場合によって置換されているＣ１〜１５アルキル、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、場合によって置換されているＣ１〜８アルキル、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、場合によって置換されているＣ１〜５アルキル、場合によって置換されているＣ１〜４アルキル、場合によって置換されているＣ１〜３アルキル、または場合によって置換されているＣ１〜２アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｒＣＨ３（ｒは、０、１、２、３、４、５または６である）、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、または−Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１２３】
上で一般に定義されているとおり、Ａは、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキレン、場合によって置換されているＣ２〜１０アルケニレン、または場合によって置換されているＣ２〜１０アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルキニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数の−Ｏ−または−Ｓ−基により場合によって分断されている。
【０１２４】
ある種の実施形態において、Ａは、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキレン、場合によって置換されているＣ２〜１０アルケニレン、または場合によって置換されているＣ２〜１０アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルキニレンまたはアルキニレン基は１個の−Ｏ−基により場合によって分断されている。
【０１２５】
ある種の実施形態において、Ａは、場合によって置換されているＣ４〜６アルキレン、場合によって置換されているＣ４〜６アルケニレン、または場合によって置換されているＣ４〜６アルキニレンであり、ここでアルキレン、アルキニレンまたはアルキニレン基は１個の−Ｏ−基により場合によって分断されている。
【０１２６】
ある種の実施形態において、Ａは、１個の−Ｏ−基により場合によって分断されている、場合によって置換されているＣ４〜６アルキレンである。ある種の実施形態において、Ａは、１個の−Ｏ−基により場合によって分断されている、場合によって置換されているＣ４〜６アルケニレンである。ある種の実施形態において、Ａは、１個の−Ｏ−基により場合によって分断されている、場合によって置換されているＣ４〜６アルキニレンである。
【０１２７】
ある種の実施形態において、Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８からなる群から選択される１個または複数の基で置換されており、ここで、Ｒ８は、場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ９であり、ここで、ｍは、０または１から１０の間（両端含む）の整数を含み、Ｒ９は、場合によって置換されているＣ３〜７カルボシクリル、場合によって置換されているＣ６〜１０アリール、および場合によって置換されている５〜１４員ヘテロアリールである。
【０１２８】
ある種の実施形態において、Ａは＝Ｏで置換されている。
【０１２９】
ある種の実施形態において、Ａは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８で置換されており、ここで、Ｒ８は、場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ９であり、ここで、ｍは、０または１から１０の間（両端含む）の整数を含み、Ｒ９は、場合によって置換されているＣ３〜７カルボシクリル、場合によって置換されているＣ６〜１０アリール、または場合によって置換されている５〜１４員ヘテロアリールである。
【０１３０】
ある種の実施形態において、Ａは−ＯＨまたは置換ヒドロキシルで置換されている。
【０１３１】
ある種の実施形態において、Ａは置換ヒドロキシルで置換されている。
【０１３２】
ある種の実施形態において、Ａは−ＯＨで置換されている。
【０１３３】
ある種の実施形態において、Ａは、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）
【化１１】
0005930568.tif 000013
であり、
式中、
【化１２】
0005930568.tif 000014
は、それぞれ出現ごとに独立して、単結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合を表し、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ出現ごとに、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ９であり、ここで、ｍは、０または１から１０の間（両端含む）の整数を含み、Ｒ９は、場合によって置換されているＣ３〜７カルボシクリル、場合によって置換されているＣ６〜１０アリールもしくは場合によって置換されている５〜１４員ヘテロアリールであるか、またはＲ３とＲ３’は連結されて＝Ｏを形成し、
Ｇは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
ｙは、０、１または２であり、
ｘは、０または１である。
【０１３４】
ある種の実施形態において、Ｇは−Ｏ−である。ある種の実施形態において、Ｇは−Ｓ−である。
【０１３５】
ある種の実施形態において、
式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の
【化１３】
0005930568.tif 000015
は、シス配置の二重結合を表す。
【０１３６】
ある種の実施形態において、
式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の
【化１４】
0005930568.tif 000016
は、トランス配置の二重結合を表す。
【０１３７】
ある種の実施形態において、式（ｉ）の基は、以下の式
【化１５】
0005930568.tif 000017
ある。
【０１３８】
ある種の実施形態において、式（ｉｉ）の基は、以下の式
【化１６】
0005930568.tif 000018
である。
【０１３９】
ある種の実施形態において、式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の
【化１７】
0005930568.tif 000019
は、単結合を表す。
【０１４０】
ある種の実施形態において、式（ｉ）の基は、以下の式
【化１８】
0005930568.tif 000020
である。
【０１４１】
ある種の実施形態において、式（ｉｉ）の基は、以下の式
【化１９】
0005930568.tif 000021
である。
【０１４２】
上で一般に定義されているとおり、Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ出現ごとに独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ９であり、ここで、ｍは、０または１から１０の間（両端含む）の整数を含み、Ｒ９は、場合によって置換されているＣ３〜７カルボシクリル、場合によって置換されているＣ６〜１０アリールもしくは場合によって置換されている５〜１４員ヘテロアリールであるか、またはＲ３とＲ３’は、連結されて＝Ｏを形成する。
【０１４３】
ある種の実施形態において、Ｒ３は水素である。ある種の実施形態において、Ｒ３’は水素である。ある種の実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ３’は非水素基である。ある種の実施形態において、Ｒ３’は水素であり、Ｒ３は非水素基である。しかし、ある種の実施形態において、Ｒ３とＲ３’のどちらも水素ではない。
【０１４４】
ある種の実施形態において、Ｒ３とＲ３’は連結されて＝Ｏを形成する。
【０１４５】
ある種の実施形態において、Ｒ３とＲ３’は同じ基である。ある種の実施形態において、Ｒ３とＲ３’は異なる基である。
【０１４６】
ある種の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＨ、置換ヒドロキシルまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ９であり、ここで、ｍは、０または１〜１０（両端含む）の間の整数を含み、Ｒ９は、場合によって置換されているＣ３〜７カルボシクリル、場合によって置換されているＣ６〜１０アリール、または場合によって置換されている５〜１４員ヘテロアリールである。ある種の実施形態において、Ｒ３は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８である。ある種の実施形態において、Ｒ３は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であり、Ｒ８は、場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、例えば、場合によって置換されているＣ１〜１５アルキル、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、場合によって置換されているＣ１〜８アルキル、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、場合によって置換されているＣ１〜５アルキル、場合によって置換されているＣ１〜４アルキル、場合によって置換されているＣ１〜３アルキル、または場合によって置換されているＣ１〜２アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ３は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑＣＨ３（ｑは、０、１、２、３、４、５または６である）、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、または−Ｃ（ＣＨ３）３である。ある種の実施形態において、Ｒ３は−ＯＨまたは置換ヒドロキシルである。ある種の実施形態において、Ｒ３は置換ヒドロキシルである。ある種の実施形態において、Ｒ３は−ＯＨである。
【０１４７】
ある種の実施形態において、Ｒ３’は、−ＯＨ、置換ヒドロキシルまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ９であり、ここで、ｍは、０または１から１０（両端含む）の間の整数を含み、Ｒ９は、場合によって置換されているＣ３〜７カルボシクリル、場合によって置換されているＣ６〜１０アリール、または場合によって置換されている５〜１４員ヘテロアリールである。ある種の実施形態において、Ｒ３’は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８である。ある種の実施形態において、Ｒ３’は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であり、Ｒ８は、場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、例えば、場合によって置換されているＣ１〜１５アルキル、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、場合によって置換されているＣ１〜８アルキル、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、場合によって置換されているＣ１〜５アルキル、場合によって置換されているＣ１〜４アルキル、場合によって置換されているＣ１〜３アルキル、または場合によって置換されているＣ１〜２アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ３’は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑＣＨ３（ｑは、０、１、２、３、４、５または６である）、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、または−Ｃ（ＣＨ３）３である。ある種の実施形態において、Ｒ３’は−ＯＨまたは置換ヒドロキシルである。ある種の実施形態において、Ｒ３’は置換ヒドロキシルである。ある種の実施形態において、Ｒ３’は−ＯＨである。
【０１４８】
ある種の実施形態において、Ｒ３は、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロゲンである。ある種の実施形態において、Ｒ３’は、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロゲンである。ある種の実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ３’は、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからそれぞれ独立して選択されるハロゲンである。ある種の実施形態において、Ｒ３とＲ３’のどちらもフルオロである。
【０１４９】
ある種の実施形態において、ｙは０であり、ｘは１である。ある種の実施形態において、ｙは０であり、ｘは０である。ある種の実施形態において、ｙは１であり、ｘは１である。ある種の実施形態において、ｙは１であり、ｘは０である。ある種の実施形態において、ｙは２であり、ｘは０である。ある種の実施形態において、ｙは２であり、ｘは１である。
【０１５０】
上で一般に定義されているとおり、Ｂは、水素、場合によって置換されているＣ３〜７カルボシクリル、場合によって置換されている３〜８員ヘテロシクリル、場合によって置換されている５〜１４員ヘテロアリール、場合によって置換されているＣ６〜１０アリール、場合によって置換されているＣ１〜３０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜３０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜３０アルキニルである。
【０１５１】
ある種の実施形態において、Ｂは水素である。
【０１５２】
ある種の実施形態において、Ｂは場合によって置換されているＣ１〜３０アルキルである。ある種の実施形態において、Ｂは場合によって置換されているＣ２〜３０アルケニルである。ある種の実施形態において、Ｂは場合によって置換されているＣ２〜３０アルキニルである。
【０１５３】
ある種の実施形態において、Ｂは、場合によって置換されているＣ３〜７カルボシクリル、例えば、場合によって置換されているシクロヘキシルである。ある種の実施形態において、Ｂは、場合によって置換されている３〜８員ヘテロシクリルである。ある種の実施形態において、Ｂは、場合によって置換されている５〜１４員ヘテロアリールである。ある種の実施形態において、Ｂは、場合によって置換されているＣ６〜１０アリールである。ある種の実施形態において、Ｂは、場合によって置換されているＣ６アリール（すなわち、フェニル）である。ある種の実施形態において、Ｂは、場合によって置換されているＣ１０アリール（すなわち、ナフチル）である。
【０１５４】
例えば、ある種の実施形態において、Ｂは、場合によって置換されている、式（ｖｉｉｉ）のフェニル
【化２０】
0005930568.tif 000022
（式中、
Ｙは、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、場合によって置換されているＣ２〜１０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜１０アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、置換チオール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、一置換アミノ、および二置換アミノからなる群から選択され、ｎは、０または１〜５（両端含む）の整数を含む）である。
【０１５５】
ある種の実施形態において、ｎは、０または１〜３（両端含む）の整数を含む。ある種の実施形態において、ｎは、０または１〜２（両端含む）の整数を含む。ある種の実施形態において、ｎは０である。ある種の実施形態において、ｎは１である。ある種の実施形態において、ｎは２である。ある種の実施形態において、ｎは３である。
【０１５６】
例えば、ｎが１である、ある種の実施形態において、式（ｖｉｉｉ）の基は、以下の式
【化２１】
0005930568.tif 000023
である。
【０１５７】
ｎが２である、ある種の実施形態において、式（ｖｉｉｉ）の基は、以下の式
【化２２】
0005930568.tif 000024
である。
【０１５８】
ある種の実施形態において、Ｙはハロであり、すなわち、フルオロ、ヨード、ブロモまたはクロロから選択される。ある種の実施形態において、Ｙはクロロである。ある種の実施形態において、Ｙはフルオロである。
【０１５９】
ある種の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキルまたはＣ１〜１０ペルハロアルキルである。
【０１６０】
ある種の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキルである。ある種の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されているＣ１〜６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されているＣ１〜４アルキルである。ある種の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されているＣ１〜３アルキルである。ある種の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されているＣ１〜２アルキルである。ある種の実施形態において、Ｙは、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２である。
【０１６１】
ある種の実施形態において、ＹはＣ１〜１０ペルハロアルキルである。ある種の実施形態において、ＹはＣ１〜６ペルハロアルキルである。ある種の実施形態において、ＹはＣ１〜４ペルハロアルキルである。ある種の実施形態において、ＹはＣ１〜３ペルハロアルキルである。ある種の実施形態において、ＹはＣ１−２ペルハロアルキルである。ある種の実施形態において、Ｙは、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｃｌまたは−ＣＦＣｌ２である。
【０１６２】
上で一般に定義されているとおり、Ｚは、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲＺであり、ここで、ＲＺは、水素、アミノ保護基、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜１０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜１０アルキニル、場合によって置換されているＣ３〜７カルボシクリル、場合によって置換されている３〜８員ヘテロシクリル、場合によって置換されているＣ６〜１０アリール、または場合によって置換されている５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、またはＺは２個の水素原子を表す。
【０１６３】
ある種の実施形態において、Ｚは＝Ｏである。
【０１６４】
ある種の実施形態において、Ｚは＝Ｓである。
【０１６５】
ある種の実施形態において、Ｚは＝ＮＲＺであり、ここでＲＺは、水素、アミノ保護基、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜１０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜１０アルキニル、場合によって置換されているＣ３〜７カルボシクリル、場合によって置換されている３〜８員ヘテロシクリル、場合によって置換されているＣ６〜１０アリール、または場合によって置換されている５〜１４員ヘテロアリールから選択される。ある種の実施形態において、Ｚは＝ＮＲＺであり、ＲＺは水素である。
【０１６６】
ある種の実施形態において、Ｚは、２個の水素原子を表す。
【０１６７】
上で一般に定義されているとおり、Ｘは、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、Ｒ４は、それぞれ出現ごとに独立して、水素、場合によって置換されているＣ１〜３０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜３０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜３０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１〜３０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜３０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜３０アルキニルであるか、または２個のＲ４基は、連結されて、場合によって置換されている３〜８員ヘテロシクリルまたは場合によって置換されている５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。
【０１６８】
ある種の実施形態において、Ｘは−ＯＲ４である。ある種の実施形態において、Ｘは−ＯＲ４であり、Ｒ４は水素である。ある種の実施形態において、Ｘは−ＯＲ４であり、Ｒ４は場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜２０アルキニルである。ある種の実施形態において、Ｒ４は場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜１０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜１０アルキニルである。ある種の実施形態において、Ｒ４は、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、例えばＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜４アルキル、またはＣ４〜６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ４は、場合によって置換されているＣ２〜６アルケニル、例えばＣ２〜３アルケニル、Ｃ３〜４アルケニル、またはＣ４〜６アルケニルである。ある種の実施形態において、Ｒ４は、場合によって置換されているＣ２〜６アルキニル、例えばＣ２〜３アルキニル、Ｃ３〜４アルキニル、またはＣ４〜６アルキニルである。
【０１６９】
ある種の実施形態において、Ｘは−ＯＲ４であり、ここで、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５である。
【０１７０】
ある種の実施形態において、Ｘは−ＯＲ４であり、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜２０アルキニルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜１０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜１０アルキニルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、例えばＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜４アルキル、またはＣ４〜６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ２〜６アルケニル、例えばＣ２〜３アルケニル、Ｃ３〜４アルケニル、またはＣ４〜６アルケニルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ２〜６アルキニル、例えばＣ２〜３アルキニル、Ｃ３〜４アルキニル、またはＣ４〜６アルキニルである。
【０１７１】
ある種の実施形態において、Ｘは−ＯＲ４であり、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜２０アルキニルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜１０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜１０アルキニルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、例えばＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜４アルキル、またはＣ４〜６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ２〜６アルケニル、例えばＣ２〜３アルケニル、Ｃ３〜４アルケニル、またはＣ４〜６アルケニルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ２〜６アルキニル、例えばＣ２〜３アルキニル、Ｃ３〜４アルキニル、またはＣ４〜６アルキニルである。
【０１７２】
ある種の実施形態において、Ｘは−ＳＲ４である。ある種の実施形態において、Ｘは−ＳＲ４であり、Ｒ４は水素である。ある種の実施形態において、Ｘは−ＳＲ４であり、Ｒ４は場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜２０アルキニルである。ある種の実施形態において、Ｒ４は場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜１０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜１０アルキニルである。ある種の実施形態において、Ｒ４は、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、例えばＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜４アルキル、またはＣ４〜６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ４は、場合によって置換されているＣ２〜６アルケニル、例えばＣ２〜３アルケニル、Ｃ３〜４アルケニル、またはＣ４〜６アルケニルである。ある種の実施形態において、Ｒ４は、場合によって置換されているＣ２〜６アルキニル、例えばＣ２〜３アルキニル、Ｃ３〜４アルキニル、またはＣ４〜６アルキニルである。
【０１７３】
ある種の実施形態において、Ｘは−ＳＲ４であり、ここで、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５である。
【０１７４】
ある種の実施形態において、Ｘは−ＳＲ４であり、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜２０アルキニルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜１０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜１０アルキニルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、例えばＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜４アルキル、またはＣ４〜６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ２〜６アルケニル、例えばＣ２〜３アルケニル、Ｃ３〜４アルケニル、またはＣ４〜６アルケニルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ２〜６アルキニル、例えばＣ２〜３アルキニル、Ｃ３〜４アルキニル、またはＣ４〜６アルキニルである。
【０１７５】
ある種の実施形態において、Ｘは−ＳＲ４であり、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜２０アルキニルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜１０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜１０アルキニルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、例えばＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜４アルキル、またはＣ４〜６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ２〜６アルケニル、例えばＣ２〜３アルケニル、Ｃ３〜４アルケニル、またはＣ４〜６アルケニルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ２〜６アルキニル、例えばＣ２〜３アルキニル、Ｃ３〜４アルキニル、またはＣ４〜６アルキニルである。
【０１７６】
ある種の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）２である。ある種の実施形態において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ４）２であり、少なくとも１個のＲ４基は水素である。ある種の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）２であり、２個のＲ４基のどちらも水素ではない。ある種の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）２であり、少なくとも１個のＲ４は場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜２０アルキニルである。ある種の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）２であり、少なくとも１個のＲ４は場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜１０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜１０アルキニルである。ある種の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）２であり、少なくとも１個のＲ４は、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、例えばＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜４アルキル、またはＣ４〜６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）２であり、少なくとも１個のＲ４は、場合によって置換されているＣ２〜６アルケニル、例えば、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ３〜４アルケニル、またはＣ４〜６アルケニルである。ある種の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）２であり、少なくとも１個のＲ４は、場合によって置換されているＣ２〜６アルキニル、例えば、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ３〜４アルキニル、またはＣ４〜６アルキニルである。しかし、ある種の実施形態において、Ｘは−ＮＨ（ｉＰｒ）ではない。
【０１７７】
ある種の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）２であり、少なくとも１個のＲ４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５である。
【０１７８】
ある種の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）２であり、少なくとも１個のＲ４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜２０アルキニルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜１０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜１０アルキニルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、例えばＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜４アルキル、またはＣ４〜６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ２〜６アルケニル、例えばＣ２〜３アルケニル、Ｃ３〜４アルケニル、またはＣ４〜６アルケニルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ２〜６アルキニル、例えばＣ２〜３アルキニル、Ｃ３〜４アルキニル、またはＣ４〜６アルキニルである。
【０１７９】
ある種の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）２であり、少なくとも１個のＲ４は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜２０アルキニルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜１０アルケニル、または場合によって置換されているＣ２〜１０アルキニルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、例えばＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜４アルキル、またはＣ４〜６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ２〜６アルケニル、例えばＣ２〜３アルケニル、Ｃ３〜４アルケニル、またはＣ４〜６アルケニルである。ある種の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ２〜６アルキニル、例えばＣ２〜３アルキニル、Ｃ３〜４アルキニル、またはＣ４〜６アルキニルである。
【０１８０】
他の実施形態において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ４）２であり、２個のＲ４基は、連結されて、場合によって置換されている３〜８員ヘテロシクリルまたは場合によって置換されている５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。
【０１８１】
ある種の実施形態において、Ｘは、−ＯＲ４、−ＳＲ４または−Ｎ（Ｒ４）２であり、Ｒ４またはＲ５のいずれか１個は、場合によって置換されているＣ１〜３０アルキル（例えば、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ７〜３０アルキル、Ｃ１０〜３０アルキル、Ｃ７〜２５アルキル、Ｃ１０〜２５アルキル、Ｃ１５〜２５アルキル）である。ある種の実施形態において、Ｒ４またはＲ５のいずれか１個は、場合によって置換されているＣ２〜３０アルケニル（例えば、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜３アルケニル、Ｃ７〜３０アルケニル、Ｃ１０〜３０アルケニル、Ｃ７〜２５アルケニル、Ｃ１０〜２５アルケニル、Ｃ１５〜２５アルケニル）である。ある種の実施形態において、Ｒ４またはＲ５のいずれか１個は、場合によって置換されているＣ２〜３０アルキニル（例えば、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜３アルキニル、Ｃ７〜３０アルキニル、Ｃ１０〜３０アルキニル、Ｃ７〜２５アルキニル、Ｃ１０〜２５アルキニル、Ｃ１５〜２５アルキニル）である。
【０１８２】
上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ４またはＲ５がＣ７〜３０アルキル基またはＣ７〜３０アルケニル基として定義される場合、こうした基は、「脂質尾部」とも呼ぶことができる。これらの脂質基中に存在している脂質尾部は、脂質尾部が二重結合を含むか、または含まないかに応じて、飽和および不飽和とすることができる。この脂質尾部はまた、中鎖（すなわち、７から１２個の間の炭素、例えば、Ｃ７〜１２アルキルまたはＣ７〜１２アルケニルの尾部を有する）、長鎖（すなわち、１２個超から最大２２個の炭素、例えば、Ｃ１３〜２２アルキルまたはＣ１３〜２２アルケニルの尾部を有する）、または超長鎖（すなわち、２２個超の炭素、例えばＣ２３〜３０アルキルまたはＣ２３〜３０アルケニルの尾部を有する）として分類されることが多い、異なる長さのものも含む。
【０１８３】
例示的な不飽和脂質尾部としては、以下に限定されないが、
【化２２−１】
0005930568.tif 000025
が挙げられる。
【０１８４】
例示的な飽和脂質尾部としては、以下に限定されないが、
【化２２−２】
0005930568.tif 000026
が挙げられる。
【０１８５】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、本化合物は、式（Ｉ−ａ）
【化２３】
0005930568.tif 000027
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、およびＸは、本明細書で定義されているとおりであり、
【化２４】
0005930568.tif 000028
は、それぞれ出現ごとに独立して、単結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合を表し、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ出現ごとに独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ９であり、ここで、ｍは、０または１から１０の間（両端含む）の整数を含み、Ｒ９は、場合によって置換されているＣ３〜７カルボシクリル、場合によって置換されているＣ６〜１０アリールもしくは場合によって置換されている５〜１４員ヘテロアリールであるか、またはＲ３とＲ３’は連結されて＝Ｏを形成し、
Ｙは、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、場合によって置換されているＣ２〜１０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜１０アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、置換チオール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、一置換アミノ、および二置換アミノからなる群から選択され、
Ｇは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
ｙは、０、１または２であり、
ｘは、０または１であり、
ｎは、０または１〜５（両端含む）の整数を含む。
【０１８６】
式（Ｉ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ３’は水素であり、本化合物は、式（Ｉ−ｂ）
【化２５】
0005930568.tif 000029
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
【化２６】
0005930568.tif 000030
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｇ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０１８７】
式（Ｉ−ａ）のある種の実施形態において、Ｒ３は水素であり、本化合物は、式（Ｉ−ｃ）
【化２７】
0005930568.tif 000031
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
【化２８】
0005930568.tif 000032
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｇ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０１８８】
ある種の実施形態において、Ｇは−Ｏ−である。ある種の実施形態において、Ｇは−Ｓ−である。
【０１８９】
Ｇが−Ｏ−である、式（Ｉ−ａ）のある種の実施形態において、式（Ｉ−ａ１）
【化２９】
0005930568.tif 000033
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＸは、本明細書で定義されているとおりであり、ここで、
【化３０】
0005930568.tif 000034
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０１９０】
式（Ｉ−ｂ）のある種の実施形態において、Ｇは−Ｏ−であり、本化合物は、式（Ｉ−ｂ１）
【化３１】
0005930568.tif 000035
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
【化３２】
0005930568.tif 000036
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０１９１】
式（Ｉ−ｃ）のある種の実施形態において、Ｇは−Ｏ−であり、本化合物は、式（Ｉ−ｃ１）
【化３３】
0005930568.tif 000037
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
【化３４】
0005930568.tif 000038
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０１９２】
Ｇが−Ｓ−である、式（Ｉ−ａ）のある種の実施形態において、式（Ｉ−ａ２）
【化３５】
0005930568.tif 000039
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＸは、本明細書で定義されているとおりであり、ここで、
【化３６】
0005930568.tif 000040
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０１９３】
式（Ｉ−ｂ）のある種の実施形態において、Ｇは−Ｓ−であり、本化合物は、式（Ｉ−ｂ２）
【化３７】
0005930568.tif 000041
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
【化３８】
0005930568.tif 000042
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０１９４】
式（Ｉ−ｃ）のある種の実施形態において、Ｇは−Ｓ−であり、本化合物は、式（Ｉ−ｃ２）
【化３９】
0005930568.tif 000043
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
【化４０】
0005930568.tif 000044
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０１９５】
ある種の実施形態において、式（Ｉ−ａ）の化合物は、本明細書では式（Ｉ−ｄ）の化合物とも呼ばれる、以下の立体化学
【化４１】
0005930568.tif 000045
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
【化４２】
0005930568.tif 000046
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｚ、Ｙ、Ｇ、Ｘ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０１９６】
式（Ｉ−ｄ）のある種の実施形態において、Ｒ３’は水素であり、本化合物は、式（Ｉ−ｅ）
【化４３】
0005930568.tif 000047
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
【化４４】
0005930568.tif 000048
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｇ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０１９７】
式（Ｉ−ｄ）のある種の実施形態において、Ｒ３は水素であり、本化合物は、式（Ｉ−ｆ）
【化４５】
0005930568.tif 000049
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
【化４６】
0005930568.tif 000050
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｇ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０１９８】
ある種の実施形態において、Ｇは−Ｏ−である。ある種の実施形態において、Ｇは−Ｓ−である。
【０１９９】
式（Ｉ−ｄ）のある種の実施形態において、Ｇは−Ｏ−であり、本化合物は、式（Ｉ−ｄ１）
【化４７】
0005930568.tif 000051
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
【化４８】
0005930568.tif 000052
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｚ、Ｙ、Ｘ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２００】
式（Ｉ−ｅ）のある種の実施形態において、Ｇは−Ｏ−であり、本化合物は、式（Ｉ−ｅ１）
【化４９】
0005930568.tif 000053
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
【化５０】
0005930568.tif 000054
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２０１】
式（Ｉ−ｆ）のある種の実施形態において、Ｇは−Ｏ−であり、本化合物は、式（Ｉ−ｆ１）
【化５１】
0005930568.tif 000055
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
【化５２】
0005930568.tif 000056
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２０２】
式（Ｉ−ｄ）のある種の実施形態において、Ｇは−Ｓ−であり、本化合物は、式（Ｉ−ｄ２）
【化５３】
0005930568.tif 000057
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
【化５４】
0005930568.tif 000058
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｚ、Ｙ、Ｘ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２０３】
式（Ｉ−ｅ）のある種の実施形態において、Ｇは−Ｓ−であり、本化合物は、式（Ｉ−ｅ２）
【化５５】
0005930568.tif 000059
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
【化５６】
0005930568.tif 000060
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２０４】
式（Ｉ−ｆ）のある種の実施形態において、Ｇは−Ｓ−であり、本化合物は、式（Ｉ−ｆ２）
【化５７】
0005930568.tif 000061
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
【化５８】
0005930568.tif 000062
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２０５】
ある種の実施形態において、Ｚは＝Ｏである。ある種の実施形態において、
【化５９】
0005930568.tif 000063
のそれぞれは、単結合を表す。ある種の実施形態において、環内の
【化６０】
0005930568.tif 000064
のそれぞれは、単結合を表す。ある種の実施形態において、少なくとも１つの環外の
【化６１】
0005930568.tif 000065
は、シス二重結合を表す。ある種の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ出現ごとに、−ＯＨである。ある種の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ出現ごとに、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６である。ある種の実施形態において、Ｒ１とＲ２の一方は−ＯＨであり、他方は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６である。ある種の実施形態において、Ｒ３とＲ３’の一方は−（ＣＯ）Ｒ８であり、他方は水素である。ある種の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、Ｒ３とＲ３’の一方は−ＯＨであり、他方は水素である。ある種の実施形態において、Ｒ２は−ＯＨであり、Ｒ１は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、Ｒ３とＲ３’の一方は−ＯＨであり、他方は水素である。ある種の実施形態において、Ｒ１およびＲ２’は、それぞれ、−ＯＨであり、Ｒ３とＲ３’の一方は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であり、他方は水素である。ある種の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ出現ごとに、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、Ｒ３とＲ３’の一方は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であり、他方は水素である。ある種の実施形態において、化合物に結合している−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６および−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８は、同じ基である。ある種の実施形態において、化合物に結合している−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６および−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８は、異なる基である。
【０２０６】
Ｚが＝Ｏであり、環内の
【化６２】
0005930568.tif 000066
のそれぞれが単結合を表し、かつ少なくとも１つの環外の
【化６３】
0005930568.tif 000067
が、シス二重結合を表す、式（Ｉ−ｄ）のある種の実施形態において、以下の立体化学を有する、式（Ｉ−ｄ３）
【化６４】
0005930568.tif 000068
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
【化６５】
0005930568.tif 000069
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｇ、Ｙ、Ｘ、ｙ、ｘおよびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２０７】
Ｚが＝Ｏであり、環内の
【化６６】
0005930568.tif 000070
のそれぞれが単結合を表し、かつ少なくとも１つの環外の
【化６７】
0005930568.tif 000071
が、シス二重結合を表す、式（Ｉ−ｅ）のある種の実施形態において、以下の立体化学を有する、式（Ｉ−ｅ３）
【化６８】
0005930568.tif 000072
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
【化６９】
0005930568.tif 000073
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘおよびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２０８】
Ｚが＝Ｏであり、環内の
【化７０】
0005930568.tif 000074
のそれぞれが単結合を表し、かつ少なくとも１つの環外の
【化７１】
0005930568.tif 000075
が、シス二重結合を表す、式（Ｉ−ｆ）のある種の実施形態において、以下の立体化学を有する、式（Ｉ−ｆ３）
【化７２】
0005930568.tif 000076
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
【化７３】
0005930568.tif 000077
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘおよびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２０９】
Ｒ１が−ＯＨであり、Ｒ２が−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であるか、またはＲ２が−ＯＨであり、Ｒ１が−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であるか、またはＲ１とＲ２の両方が−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６である、式（Ｉ−ｄ３）のある種の実施形態において、以下の立体化学を有する、式（Ｉ−ｄ４）、（Ｉ−ｄ５）および（Ｉ−ｄ６）
【化７４】
0005930568.tif 000078
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
【化７５】
0005930568.tif 000079
、Ｒ６、Ｒ３、Ｒ３’、Ｇ、Ｙ、Ｘ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２１０】
Ｒ３が−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であり、Ｒ３’が−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８である、式（Ｉ−ｄ３）のある種の実施形態において、以下の立体化学を有する式（Ｉ−ｄ７）および（Ｉ−ｄ８）
【化７６】
0005930568.tif 000080
【化７７】
0005930568.tif 000081
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
【化７８】
0005930568.tif 000082
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ８、Ｇ、Ｙ、Ｘ、ｙ、ｘおよびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２１１】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが−ＯＨであり、Ｒ３が−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であるか、またはＲ１およびＲ２のそれぞれが−ＯＨであり、Ｒ３’が−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８である、式（Ｉ−ｄ３）のある種の実施形態において、以下の立体化学を有する、式（Ｉ−ｄ９）および（Ｉ−ｄ１０）
【化７９】
0005930568.tif 000083
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
【化８０】
0005930568.tif 000084
、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ８、Ｇ、Ｙ、Ｘ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２１２】
Ｒ１が−ＯＨであり、Ｒ２が−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であるか、またはＲ２が−ＯＨであり、Ｒ１が−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であるか、またはＲ１とＲ２の両方が−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、Ｒ３’が水素であり、Ｒ３が−ＯＨである、式（Ｉ−ｅ３）のある種の実施形態において、以下の立体化学を有する、式（Ｉ−ｄ１１）、（Ｉ−ｄ１２）および（Ｉ−ｄ１３）
【化８１】
0005930568.tif 000085
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
【化８２】
0005930568.tif 000086
、Ｒ６、Ｒ３、Ｒ３’、Ｇ、Ｙ、Ｘ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２１３】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、Ｒ３’が水素である、式（Ｉ−ｄ８）のある種の実施形態において、以下の立体化学を有する式（Ｉ−ｄ１４）
【化８３】
0005930568.tif 000087
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
【化８４】
0005930568.tif 000088
、Ｒ６、Ｒ８、Ｇ、Ｙ、Ｘ、ｙ、ｘおよびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２１４】
Ｚが＝Ｏであり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ出現ごとに−ＯＨであり、
【化８５】
0005930568.tif 000089
のそれぞれが、単結合を表す、式（Ｉ−ｄ２）のある種の実施形態において、式（Ｉ−ｇ）
【化８６】
0005930568.tif 000090
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ３’、ｙ、ｘおよびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２１５】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ出現ごとに−ＯＨであり、Ｚが＝Ｏである、式（Ｉ−ｄ１）のある種の実施形態において、式（Ｉ−ｈ）
【化８７】
0005930568.tif 000091
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
【化８８】
0005930568.tif 000092
、Ｒ３、Ｒ３’、Ｙ、Ｘ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２１６】
Ｒ３’が水素である、式（Ｉ−ｈ）のある種の実施形態において、式（Ｉ−ｉ）
【化８９】
0005930568.tif 000093
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
【化９０】
0005930568.tif 000094
、Ｒ３、Ｙ、Ｘ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２１７】
Ｒ３が−ＯＨである、式（Ｉ−ｉ）のある種の実施形態において、式（Ｉ−ｊ）
【化９１】
0005930568.tif 000095
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、Ｙ、Ｘ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２１８】
Ｒ３がＦであり、Ｒ３’がＦである、式（Ｉ−ｈ）のある種の実施形態において、式（Ｉ−ｋ）
【化９２】
0005930568.tif 000096
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
【化９３】
0005930568.tif 000097
、Ｙ、Ｘ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２１９】
Ｒ３が−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８である、式（Ｉ−ｉ）のある種の実施形態において、式（Ｉ−ｊ）
【化９４】
0005930568.tif 000098
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、Ｒ８、Ｙ、Ｘ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２２０】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、本化合物は、式（Ｉ−ｌ）
【化９５】
0005930568.tif 000099
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、およびＸは、本明細書で定義されているとおりであり、
【化９６】
0005930568.tif 000100
は、それぞれ出現ごとに独立して、単結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合を表し、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ出現ごとに独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換ヒドロキシル、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、場合によって置換されているＣ１〜２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ９であり、ここで、ｍは、０または１〜１０の間（両端含む）の整数を含み、Ｒ９は、場合によって置換されているＣ３〜７カルボシクリル、場合によって置換されているＣ６〜１０アリールもしくは場合によって置換されている５〜１４員ヘテロアリールであるか、またはＲ３とＲ３’は連結されて＝Ｏを形成し、
Ｙは、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、場合によって置換されているＣ２〜１０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜１０アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、置換チオール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、一置換アミノ、および二置換アミノからなる群から選択され、
Ｇは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
ｙは、０、１または２であり、
ｘは、０または１であり、
ｎは、０または１〜５（両端含む）の整数を含む。
【０２２１】
Ｚが＝Ｏであり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、−ＯＨである式（Ｉ−ｌ）のある種の実施形態において、式（Ｉ−ｍ）
【化９７】
0005930568.tif 000101
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、およびＸは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２２２】
Ｒ３’が水素であり、ｙが２であり、Ｘが０である、式（Ｉ−ｍ）のある種の実施形態において、式（Ｉ−ｎ）
【化９８】
0005930568.tif 000102
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、およびＸは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２２３】
上で一般に定義されているとおり、ある種の実施形態において、式（ＩＩ）
【化９９】
0005930568.tif 000103
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、Ｌ、およびＲ１は、本明細書で定義されているとおりである。
【０２２４】
ある種の実施形態において、Ｌは、式
【化１００】
0005930568.tif 000104
の基であり、ここで、
【化１０１】
0005930568.tif 000105
は単結合を表す。
【０２２５】
ある種の実施形態において、Ｌは、式
【化１０２】
0005930568.tif 000106
の基であり、ここで、
【化１０３】
0005930568.tif 000107
は、シスまたはトランス配置にあることができる、二重結合を表す。ある種の実施形態において、この二重結合は、シス配置にある。ある種の実施形態において、この二重結合は、トランス配置にある。
【０２２６】
ある種の実施形態において、Ｌは、式
【化１０４】
0005930568.tif 000108
の基であり、ここで、
【化１０５】
0005930568.tif 000109
は単結合を表す。
【０２２７】
ある種の実施形態において、Ｌは、式
【化１０６】
0005930568.tif 000110
の基であり、ここで、
【化１０７】
0005930568.tif 000111
は、シスまたはトランス配置にあることができる、二重結合を表す。ある種の実施形態において、この二重結合は、シス配置にある。ある種の実施形態において、二重結合は、トランス配置にある。
【０２２８】
式（ＩＩ）のある種の実施形態において、本化合物は、式（ＩＩ−ａ）
【化１０８】
0005930568.tif 000112
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
【化１０９】
0005930568.tif 000113
、Ｒ１、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｇ、Ｒ３、Ｒ３’、ｙ、ｘおよびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２２９】
Ｒ３’が水素である、式（ＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、本化合物は、式（ＩＩ−ｂ）
【化１１０】
0005930568.tif 000114
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
【化１１１】
0005930568.tif 000115
Ｒ１、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｇ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２３０】
Ｒ３が水素である、式（ＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、本化合物は、式（ＩＩ−ｃ）
【化１１２】
0005930568.tif 000116
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
【化１１３】
0005930568.tif 000117
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｇ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２３１】
ある種の実施形態において、Ｇは−Ｏ−である。ある種の実施形態において、Ｇは−Ｓ−である。
【０２３２】
Ｇが−Ｏ−である、式（ＩＩ−ａ）のある種の実施形態において、式（ＩＩ−ａ１）
【化１１４】
0005930568.tif 000118
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＸは、本明細書で定義されているとおりであり、ここで、
【化１１５】
0005930568.tif 000119
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２３３】
ある種の実施形態において、Ｚは＝Ｏである。
【０２３４】
ある種の実施形態において、少なくとも１つの環外の
【化１１６】
0005930568.tif 000120
は、シス二重結合を表す。
【０２３５】
例えば、Ｚが＝Ｏである、式（ＩＩ−ａ１）のある種の実施形態において、式（ＩＩ−ｄ）
【化１１７】
0005930568.tif 000121
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
【化１１８】
0005930568.tif 000122
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｙ、Ｘ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２３６】
Ｒ１がＯＨであり、Ｒ３’が水素であり、Ｒ３が−ＯＨであり、ｙが０であり、Ｘが１である、式（ＩＩ−ｄ）のある種の実施形態において、式（ＩＩ−ｅ）
【化１１９】
0005930568.tif 000123
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
【化１２０】
0005930568.tif 000124
Ｙ、Ｘ、およびｎは、本明細書で定義されているとおりである。
【０２３７】
例示的な式（Ｉ）の化合物としては、以下に限定されないが、
本明細書ではプロスタグランジンＦ２αと呼ばれる、
【化１２１】
0005930568.tif 000125
本明細書ではビマトプロストとも呼ばれる、
【化１２２】
0005930568.tif 000126
本明細書ではビマトプロストイソプロピルエステルとも呼ばれる、
【化１２３】
0005930568.tif 000127
本明細書ではビマトプロスト遊離酸とも呼ばれる、
【化１２４】
0005930568.tif 000128
本明細書ではトラボプロストとも呼ばれる、
【化１２５】
0005930568.tif 000129
本明細書ではトラボプロスト遊離酸またはフルプロステノールとも呼ばれる、
【化１２６】
0005930568.tif 000130
本明細書ではラタノプロストとも呼ばれる、
【化１２７】
0005930568.tif 000131
本明細書ではラタノプロスト遊離酸とも呼ばれる、
【化１２８】
0005930568.tif 000132
本明細書ではタフルプロストとも呼ばれる、
【化１２９】
0005930568.tif 000133
本明細書ではタフルプロスト遊離酸またはＡＦＰ−１７２とも呼ばれる、
【化１３０】
0005930568.tif 000134
本明細書ではＣＡＹ１０５０９とも呼ばれる、
【化１３１】
0005930568.tif 000135
および
本明細書ではＣＡＹ１０５０９遊離酸とも呼ばれる、
【化１３２】
0005930568.tif 000136
および上記、例えば、式
【化１３３】
0005930568.tif 000137
【化１３４】
0005930568.tif 000138
（式中、
Ｒ１は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、Ｒ２は−ＯＨであるか、または
Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であるか、または
Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であるか、または
Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、Ｒ３は−ＯＨであるか、または
Ｒ１は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、Ｒ２は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、Ｒ３は−ＯＨであるか、または
Ｒ１は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、Ｒ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であるか、または
Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、Ｒ３は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であるか、または
Ｒ１は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、Ｒ２は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、Ｒ３は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であり、
ここで、Ｒ６およびＲ８は、本明細書で定義されているとおりである）の９−、１１−および／または１５−エステル誘導体（例えば、プロドラッグ）、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、ならびにプロドラッグが挙げられる。ある種の実施形態において、Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｑＣＨ３（ｑは、０、１、２、３、４、５または６である）、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、または−Ｃ（ＣＨ３）３である。ある種の実施形態において、Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｒＣＨ３（ｒは、０、１、２、３、４、５または６である）、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３または−Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０２３８】
ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸、タフルプロスト、タフルプロスト遊離酸、トラボプロスト、フルプロステノール、ビマトプロスト、ビマトプロスト遊離酸、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体およびプロドラッグからなる群から選択される。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸、タフルプロスト、タフルプロスト遊離酸、および薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、ならびにプロドラッグからなる群から選択される。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ラタノプロスト、ならびに薬学的に許容されるその水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、およびプロドラッグからなる群から選択される。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ラタノプロスト遊離酸、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、およびプロドラッグからなる群から選択される。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ラタノプロストである。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、タフルプロスト、ならびに薬学的に許容されるその水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、およびプロドラッグからなる群から選択される。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、タフルプロスト遊離酸、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、およびプロドラッグからなる群から選択される。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、タフルプロストである。
【０２３９】
例示的な式（ＩＩ）の化合物としては、以下に限定されないが、
ＡＬ−１２１８２とも呼ばれる、
【化１３５】
0005930568.tif 000139
ＡＬ−１２１８２遊離酸とも呼ばれる、
【化１３６】
0005930568.tif 000140
および上記、例えば、式
【化１３７】
0005930568.tif 000141
（式中、
Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であるか、または
Ｒ１は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、Ｒ３は−ＯＨであるか、または
Ｒ１は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、Ｒ３は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であり、
ここで、Ｒ６およびＲ８は、本明細書で定義されているとおりである）のエステル誘導体（例えば、プロドラッグ）、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、およびプロドラッグが挙げられる。ある種の実施形態において、Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｑＣＨ３（ｑは、０、１、２、３、４、５または６である）、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３または−Ｃ（ＣＨ３）３である。ある種の実施形態において、Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｒＣＨ３（ｒは、０、１、２、３、４、５または６である）、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３または−Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０２４０】
ある種の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、本明細書で記載されている化合物のいずれか１つのプロドラッグである。例示的なプロドラッグとしては、親遊離酸のエステル、アミドおよび／またはチオアミド、ならびに親化合物のヒドロキシル基（例えば、五環式ヒドロキシル基Ｒ１および／もしくはＲ２、またはＲ３および／またはＲ３’位のヒドロキシル基）がエステル化されている化合物、例えば、本明細書で記載されている９−、１１−および／または１５−エステル誘導体が挙げられ、例えば、ここで前記位置におけるエステルは、Ｃ１〜６エステル、例えば、９−プロピオニルビマトプロスト、１１−プロピオニルビマトプロスト、１５−プロピオニルビマトプロスト、９−ブチリルビマトプロスト、１１−ブチリルビマトプロスト、１５−ブチリルビマトプロストなどである。
【０２４１】
組成物および製剤
ある種の実施形態において、本発明は、本明細書で記載されているＰＦＰＲＡ化合物、および脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）を含む組成物を局所投与するための、組成物を提供する。本明細書で使用される組成物は、医薬組成物、および美容組成物を包含する。
【０２４２】
ある種の実施形態において、本組成物は、ＰＦＰＲＡ化合物、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）、および軟膏基剤を含む。一部の実施形態において、本組成物はさらに、有機アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール、またはプロピレングリコールを含む。ある種の実施形態において、有機アルコールは、プロピレングリコールである。ある種の実施形態において、本組成物は、ラタノプロスト、ミリスチン酸イソプロピル、および軟膏基剤を含む。ある種の実施形態において、本組成物は、タフルプロスト（ｔａｆｌｕｏｐｒｏｓｔ）、ミリスチン酸イソプロピル、および軟膏基剤を含む。ある種の実施形態において、本組成物は、上で列挙した構成成分から実質的になる。ある種の実施形態において、本組成物は、皮膚に刺激がない。ある種の実施形態において、本組成物は、無菌の内毒素不含であるか、または実質的に内毒素が不含の、眼科用である、かつ／または眼科上適合可能である。
【０２４３】
Ｋａｌａｙｏｇｌｕ（ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２１６９２；ＷＯ２０１２／０９９９４２）は、血流へのＰＦＰＲＡの全身性（経皮）送達のためのある種の製剤を教示している。これらには、２種のエマルション剤（リポダーム（Ｌｉｐｏｄｅｒｍ）またはプルロニックレシチンオルガノゲル（ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｏｒｇａｎｏｇｅｌ））が挙げられる。エマルション剤は、製造が困難であり、相分離しやすい。例えば、プルロニックレシチンオルガノゲルは、約５℃またはそれ未満の温度では、相分離をする傾向がある。したがって、一部の実施形態において、本組成物は、非エマルション、すなわちエマルションではない。一部の実施形態において、本組成物は、ＰＦＰＲＡ化合物、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）、および軟膏基剤を含む、非エマルションである。一部の実施形態において、本組成物は、ＰＦＰＲＡ化合物、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）、有機アルコール、および軟膏基剤を含む、非エマルションである。
【０２４４】
一部の実施形態において、ＰＦＰＲＡ化合物は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグである。一部の実施形態において、ＰＦＰＲＡ化合物は、ラタノプロスト、タフルプロスト、トラボプロストもしくはビマトプロスト、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグである。ある種の実施形態において、ＰＦＰＲＡ化合物は、ラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸、タフルプロスト、タフルプロスト遊離酸、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、およびプロドラッグからなる群から選択される。ある種の実施形態において、ＰＦＰＲＡ化合物は、ラタノプロスト、ならびに薬学的に許容されるその水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、およびプロドラッグからなる群から選択される。ある種の実施形態において、ＰＦＰＲＡ化合物は、ラタノプロスト遊離酸、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、およびプロドラッグからなる群から選択される。ある種の実施形態において、ＰＦＰＲＡ化合物は、タフルプロスト、ならびに薬学的に許容されるその水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、およびプロドラッグからなる群から選択される。ある種の実施形態において、ＰＦＰＲＡ化合物は、タフルプロスト遊離酸、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、およびプロドラッグからなる群から選択される。ある種の実施形態において、ＰＦＰＲＡ化合物は、ラタノプロストである。ある種の実施形態において、ＰＦＰＲＡ化合物は、タフルプロストである。ある種の実施形態において、ＰＦＰＲＡ化合物は、皮膚に投与すると、活性代謝産物（例えば、ラタノプロスト、タフルプロスト、トラボプロストまたはビマトプロストの遊離酸）に加水分解する。
【０２４５】
一部の実施形態において、本組成物中で提供されるＰＦＰＲＡ化合物の最終濃度は、約０．０００１パーセントから約１パーセント（重量に基づく）の間である。一部の実施形態において、最終濃度は、約０．００１パーセント〜約１パーセント、０．００１〜約０．００３パーセント、約０．００１〜約０．０１パーセント、約０．００３〜約０．０１パーセント、約０．０１〜約０．０３パーセント、約０．０１〜約０．１パーセント、約０．０５〜約５パーセント、約０．０３〜約０．１パーセント、約０．１〜約０．３パーセント、約０．１〜約１パーセント、または約０．３〜約１パーセント（重量に基づく）（両端含む）の間である。これらの百分率は、組成物の総重量の重量に基づき表される。
【０２４６】
一部の実施形態において、ＰＦＰＲＡ化合物はラタノプロストであり、ラタノプロストの最終濃度は、約０．００１パーセント〜約１パーセント、０．００１〜約０．００３パーセント、約０．００１〜約０．０１パーセント、約０．００３〜約０．０１パーセント、約０．０１〜約０．０３パーセント、約０．０１〜約０．１パーセント、約０．０５〜約５パーセント、約０．０３〜約０．１パーセント、約０．１〜約０．３パーセント、約０．１〜約１パーセント、約０．０５〜約５パーセント、または約０．３〜約１パーセント（重量に基づく）（両端含む）の間である。
【０２４７】
一部の実施形態において、ＰＦＰＲＡ化合物はタフルプロストであり、タフルプロストの最終濃度は、約０．００１パーセントから約１パーセント、０．００１から約０．００３パーセント、約０．００１から約０．０１パーセント、約０．００３から約０．０１パーセント、約０．０１から約０．０３パーセント、約０．０１から約０．１パーセント、約０．０５から約５パーセント、約０．０３から約０．１パーセント、約０．１から約０．３パーセント、約０．１から約１パーセント、約０．０５から約５パーセント、または約０．３から約１パーセント（重量に基づく）（両端含む）の間である。これらの百分率は、組成物の総重量の重量に基づき表される。
【０２４８】
一部の実施形態において、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）の最終濃度は、約１重量パーセントから約２０重量パーセント（両端含む）の間である。一部の実施形態において、最終濃度は、約５パーセントから約１５パーセント、約１から約１０パーセント、約１から約２パーセント、約１から約３パーセント、約２から約４パーセント、約３から約５パーセント、約３から約７パーセント、約４から約６パーセント、約５から約７パーセント、約６から約８パーセント、約７から約１０パーセント、約１０から約２０パーセント、約１０から約１５パーセント、または約１５から約２０パーセント（両端含む）の間である。ある種の実施形態において、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）の最終濃度は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０重量パーセントである。これらの百分率は、組成物の総重量の重量に基づき表される。
【０２４９】
一部の実施形態において、ＰＦＰＲＡ化合物はラタノプロストであり、ラタノプロストの最終濃度は、約０．００１パーセント〜約１パーセント、０．００１〜約０．００３パーセント、約０．００１〜約０．０１パーセント、約０．００３〜約０．０１パーセント、約０．０１〜約０．０３パーセント、約０．０１〜約０．１パーセント、約０．０３〜約０．１パーセント、約０．１〜約０．３パーセント、約０．１〜約１パーセント、約０．０５〜約５パーセント、または約０．３〜約１パーセント（重量に基づく）（両端含む）の間である。また、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）の最終濃度は、約５〜約１５重量パーセント、約１〜約１０重量パーセント、約１〜約２重量パーセント、約１〜約３重量パーセント、約２〜約４重量パーセント、約３〜約５重量パーセント、約３〜約７重量パーセント、約４〜約６重量パーセント、約５〜約７重量パーセント、約６〜約８重量パーセント、約７〜約１０重量パーセント、約１０〜約２０重量パーセント、約１０〜約１５重量パーセント、または約１５〜約２０重量パーセント（両端含む）の間である。これらの百分率は、組成物の総重量の重量に基づき表される。
【０２５０】
一部の実施形態において、ＰＦＰＲＡ化合物はタフルプロストであり、タフルプロストの最終濃度は、約０．００１パーセント〜約１パーセント、０．００１〜約０．００３パーセント、約０．００１〜約０．０１パーセント、約０．００３〜約０．０１パーセント、約０．０１〜約０．０３パーセント、約０．０１〜約０．１パーセント、約０．０５〜約５パーセント、約０．０３〜約０．１パーセント、約０．１〜約０．３パーセント、約０．１〜約１パーセント、または約０．３〜約１パーセント（重量に基づく）（両端含む）の間である。また、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）の最終濃度は、約５〜約１５重量パーセント、約１〜約１０重量パーセント、約１〜約２重量パーセント、約１〜約３重量パーセント、約２〜約４重量パーセント、約３〜約５重量パーセント、約３〜約７重量パーセント、約４〜約６重量パーセント、約５〜約７重量パーセント、約６〜約８重量パーセント、約７〜約１０重量パーセント、約１０〜約２０重量パーセント、約１０〜約１５重量パーセント、または約１５〜約２０重量パーセントの間（両端含む）である。これらの百分率は、組成物の総重量の重量に基づき表される。
【０２５１】
一部の実施形態において、本組成物は、軟膏基剤、例えば炭化水素基剤を含む。一部の実施形態において、該炭化水素基剤は、ホワイトワックス、イエローワックス、硬質パラフィンワックス、ワセリン、およびセチルエステルワックスからなる群から選択される。一部の実施形態において、軟膏基剤の最終濃度は、約５０重量パーセントから約９９重量パーセントの間である。一部の実施形態において、軟膏基剤の最終濃度は、約５０パーセントから６０パーセント、５０パーセントから約７０パーセント、約６０パーセントから約７０パーセント、約６０パーセントから約８０パーセント、約７０パーセントから約８０パーセント、約７０パーセントから約９０パーセント、約７０パーセントから約９９パーセント、約８０パーセントから約９０パーセント、約８５パーセントから約９５パーセント、約９０パーセントから約９５パーセント、約９０パーセントから約９９パーセント、および約９５パーセントから約９９パーセント（両端含む）の間である。一部の実施形態において、軟膏基剤はワセリンであり、ワセリンの最終濃度は、約５０重量パーセントから約９９重量パーセント（両端含む）の間である。一部の実施形態において、ワセリンの最終濃度は、約５０パーセントから６０パーセント、５０パーセントから約７０パーセント、約６０パーセントから約７０パーセント、約６０パーセントから約８０パーセント、約７０パーセントから約８０パーセント、約７０パーセントから約９０パーセント、約７０パーセントから約９９パーセント、約８０パーセントから約９０パーセント、約８５パーセントから約９５パーセント、約９０パーセントから約９５パーセント、約９０パーセントから約９９パーセント、および約９５パーセントから約９９パーセント（両端含む）の間である。
【０２５２】
一部の実施形態において、ＰＦＰＲＡ化合物はラタノプロストであり、ラタノプロストの最終濃度は、約０．００１パーセント〜約１パーセント、０．００１〜約０．００３パーセント、約０．００１〜約０．０１パーセント、約０．００３〜約０．０１パーセント、約０．０１〜約０．０３パーセント、約０．０１〜約０．１パーセント、約０．０５〜約５パーセント、約０．０３〜約０．１パーセント、約０．１〜約０．３パーセント、約０．１〜約１パーセント、または約０．３〜約１パーセント（重量に基づく）（両端含む）の間である。脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）の最終濃度は、約５〜約１５重量パーセント、約１〜約１０重量パーセント、約１〜約２重量パーセント、約１〜約３重量パーセント、約２〜約４重量パーセント、約３〜約５重量パーセント、約３〜約７重量パーセント、約４〜約６重量パーセント、約５〜約７重量パーセント、約６〜約８重量パーセント、約７〜約１０重量パーセント、約１０〜約２０重量パーセント、約１０〜約１５重量パーセント、または約１５〜約２０重量パーセント（両端含む）の間である。軟膏基剤（例えば、ワセリン）の最終濃度は、約５０パーセント〜６０パーセント、５０パーセント〜約７０パーセント、約６０パーセント〜約７０パーセント、約６０パーセント〜約８０パーセント、約７０パーセント〜約８０パーセント、約７０パーセント〜約９０パーセント、約７０パーセント〜約９９パーセント、約８０パーセント〜約９０パーセント、約８５パーセント〜約９５パーセント、約９０パーセント〜約９５パーセント、約９０パーセント〜約９９パーセント、および約９５パーセント〜約９９パーセント（両端含む）の間である。これらの百分率は、組成物の総重量の重量に基づき表される。
【０２５３】
一部の実施形態において、ＰＦＰＲＡ化合物はタフルプロストであり、タフルプロストの最終濃度は、約０．００１パーセント〜約１パーセント、０．００１〜約０．００３パーセント、約０．００１〜約０．０１パーセント、約０．００３〜約０．０１パーセント、約０．０１〜約０．０３パーセント、約０．０１〜約０．１パーセント、約０．０３〜約０．１パーセント、約０．１〜約０．３パーセント、約０．１〜約１パーセント、約０．０５〜約５パーセント、または約０．３〜約１パーセント（重量に基づく）（両端含む）の間である。また、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）の最終濃度は、約５〜約１５重量パーセント、約１〜約１０重量パーセント、約１〜約２重量パーセント、約１〜約３重量パーセント、約２〜約４重量パーセント、約３〜約５重量パーセント、約３〜約７重量パーセント、約４〜約６重量パーセント、約５〜約７重量パーセント、約６〜約８重量パーセント、約７〜約１０重量パーセント、約１０〜約２０重量パーセント、約１０〜約１５重量パーセント、または約１５〜約２０重量パーセント（両端含む）の間である。また、軟膏基剤（例えば、ワセリン）の最終濃度は、約５０パーセント〜６０パーセント、５０パーセント〜約７０パーセント、約６０パーセント〜約７０パーセント、約６０パーセント〜約８０パーセント、約７０パーセント〜約８０パーセント、約７０パーセント〜約９０パーセント、約７０パーセント〜約９９パーセント、約８０パーセント〜約９０パーセント、約８５パーセント〜約９５パーセント、約９０パーセント〜約９５パーセント、約９０パーセント〜約９９パーセント、および約９５パーセント〜約９９パーセント（両端含む）の間である。これらの百分率は、組成物の総重量の重量に基づき表される。
【０２５４】
一部の実施形態において、本組成物はさらに、有機アルコール（例えば、プロピレングリコール）を含む。一部の実施形態において、プロピレングリコールの最終濃度は、約５重量パーセントから約５０重量パーセント（両端含む）の間である。一部の実施形態において、有機アルコール（例えば、プロピレングリコール）の最終濃度は、約５パーセントから１０パーセント、約５パーセントから約１５パーセント、約５パーセントから約２０パーセント、約１０パーセントから約１５パーセント、約１０パーセントから約２０パーセント、約１５パーセントから約２０パーセント、約１５パーセントから約２５パーセント、約２０パーセントから約２５パーセント、約２０パーセントから３０パーセント、約２５パーセントから約３０パーセント、約２５パーセントから約３５パーセント、約３０パーセントから約３５パーセント、約３０パーセントから約４０パーセント、約３５パーセントから約４０パーセント、約３５パーセントから約４５パーセント、約４０パーセントから約５０パーセント、約４０パーセントから約４５パーセント、または約４５パーセントから約５０パーセント（両端含む）の間である。
【０２５５】
一部の実施形態において、ＰＦＰＲＡ化合物はラタノプロストであり、ラタノプロストの最終濃度は、約０．００１パーセント〜約１パーセント、０．００１〜約０．００３パーセント、約０．００１〜約０．０１パーセント、約０．００３〜約０．０１パーセント、約０．０１〜約０．０３パーセント、約０．０１〜約０．１パーセント、約０．０５〜約５パーセント、約０．０３〜約０．１パーセント、約０．１〜約０．３パーセント、約０．１〜約１パーセント、または約０．３〜約１パーセント（重量に基づく）（両端含む）の間である。また、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）の最終濃度は、約５〜約１５重量パーセント、約１〜約１０重量パーセント、約１〜約２重量パーセント、約１〜約３重量パーセント、約２〜約４重量パーセント、約３〜約５重量パーセント、約３〜約７重量パーセント、約４〜約６重量パーセント、約５〜約７重量パーセント、約６〜約８重量パーセント、約７〜約１０重量パーセント、約１０〜約２０重量パーセント、約１０〜約１５重量パーセント、または約１５〜約２０重量パーセントの間（両端含む）を含む。また、有機アルコール（例えば、プロピレングリコール）の最終濃度は、約５パーセント〜１０パーセント、約５パーセント〜約１５パーセント、約５パーセント〜約２０パーセント、約１０パーセント〜約１５パーセント、約１０パーセント〜約２０パーセント、約１５パーセント〜約２０パーセント、約１５パーセント〜約２５パーセント、約２０パーセント〜約２５パーセント、約２０パーセント〜３０パーセント、約２５パーセント〜約３０パーセント、約２５パーセント〜約３５パーセント、約３０パーセント〜約３５パーセント、約３０パーセント〜約４０パーセント、約３５パーセント〜約４０パーセント、約３５パーセント〜約４５パーセント、約４０パーセント〜約５０パーセント、約４０パーセント〜約４５パーセント、または約４５パーセント〜約５０パーセント（両端含む）の間である。これらの百分率は、組成物の総重量の重量に基づき表される。
【０２５６】
一部の実施形態において、ＰＦＰＲＡ化合物はタフルプロストであり、タフルプロストの最終濃度は、約０．００１パーセント〜約１パーセント、０．００１〜約０．００３パーセント、約０．００１〜約０．０１パーセント、約０．００３〜約０．０１パーセント、約０．０１〜約０．０３パーセント、約０．０１〜約０．１パーセント、約０．０３〜約０．１パーセント、約０．１〜約０．３パーセント、約０．１〜約１パーセント、約０．０５〜約５パーセント、または約０．３〜約１パーセント（重量に基づく）（両端含む）の間である。また、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）の最終濃度は、約５〜約１５重量パーセント、約１〜約１０重量パーセント、約１〜約２重量パーセント、約１〜約３重量パーセント、約２〜約４重量パーセント、約３〜約５重量パーセント、約３〜約７重量パーセント、約４〜約６重量パーセント、約５〜約７重量パーセント、約６〜約８重量パーセント、約７〜約１０重量パーセント、約１０〜約２０重量パーセント、約１０〜約１５重量パーセント、または約１５〜約２０重量パーセント（両端含む）の間である。また、有機アルコール（例えば、プロピレングリコール）の最終濃度は、約５パーセント〜１０パーセント、約５パーセント〜約１５パーセント、約５パーセント〜約２０パーセント、約１０パーセント〜約１５パーセント、約１０パーセント〜約２０パーセント、約１５パーセント〜約２０パーセント、約１５パーセント〜約２５パーセント、約２０パーセント〜約２５パーセント、約２０パーセント〜３０パーセント、約２５パーセント〜約３０パーセント、約２５パーセント〜約３５パーセント、約３０パーセント〜約３５パーセント、約３０パーセント〜約４０パーセント、約３５パーセント〜約４０パーセント、約３５パーセント〜約４５パーセント、約４０パーセント〜約５０パーセント、約４０パーセント〜約４５パーセント、または約４５パーセント〜約５０パーセント（両端含む）の間である。これらの百分率は、組成物の総重量の重量に基づき表される。
【０２５７】
一部の実施形態において、ＰＦＰＲＡ化合物はラタノプロストであり、ラタノプロストの最終濃度は、約０．００１パーセント〜約１パーセント、０．００１〜約０．００３パーセント、約０．００１〜約０．０１パーセント、約０．００３〜約０．０１パーセント、約０．０１〜約０．０３パーセント、約０．０１〜約０．１パーセント、約０．０５〜約５パーセント、約０．０３〜約０．１パーセント、約０．１〜約０．３パーセント、約０．１〜約１パーセント、または約０．３〜約１パーセント（重量に基づく）（両端含む）の間である。また、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）の最終濃度は、約５〜約１５重量パーセント、約１〜約１０重量パーセント、約１〜約２重量パーセント、約１〜約３重量パーセント、約２〜約４重量パーセント、約３〜約５重量パーセント、約３〜約７重量パーセント、約４〜約６重量パーセント、約５〜約７重量パーセント、約６〜約８重量パーセント、約７〜約１０重量パーセント、約１０〜約２０重量パーセント、約１０〜約１５重量パーセント、または約１５〜約２０重量パーセント（両端含む）の間である。有機アルコール（例えば、プロピレングリコール）の最終濃度は、約５パーセント〜１０パーセント、約５パーセント〜約１５パーセント、約５パーセント〜約２０パーセント、約１０パーセント〜約１５パーセント、約１０パーセント〜約２０パーセント、約１５パーセント〜約２０パーセント、約１５パーセント〜約２５パーセント、約２０パーセント〜約２５パーセント、約２０パーセント〜３０パーセント、約２５パーセント〜約３０パーセント、約２５パーセント〜約３５パーセント、約３０パーセント〜約３５パーセント、約３０パーセント〜約４０パーセント、約３５パーセント〜約４０パーセント、約３５パーセント〜約４５パーセント、約４０パーセント〜約５０パーセント、約４０パーセント〜約４５パーセント、または約４５パーセント〜約５０パーセント（両端含む）の間である。また、軟膏基剤（例えば、ワセリン）の最終濃度は、約５０パーセント〜６０パーセント、５０パーセント〜約７０パーセント、約６０パーセント〜約７０パーセント、約６０パーセント〜約８０パーセント、約７０パーセント〜約８０パーセント、約７０パーセント〜約９０パーセント、約７０パーセント〜約９９パーセント、約８０パーセント〜約９０パーセント、約８５パーセント〜約９５パーセント、約９０パーセント〜約９５パーセント、約９０パーセント〜約９９パーセント、および約９５パーセント〜約９９パーセント（両端含む）の間である。これらの百分率は、組成物の総重量の重量に基づき表される。
【０２５８】
一部の実施形態において、ＰＦＰＲＡ化合物はタフルプロストであり、タフルプロストの最終濃度は、約０．００１パーセントから約１パーセント、０．００１から約０．００３パーセント、約０．００１から約０．０１パーセント、約０．００３から約０．０１パーセント、約０．０１から約０．０３パーセント、約０．０１から約０．１パーセント、約０．０５から約５パーセント、約０．０３から約０．１パーセント、約０．１から約０．３パーセント、約０．１から約１パーセント、または約０．３から約１パーセント（重量に基づく）（両端含む）の間である。また、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）の最終濃度は、約５から約１５重量パーセント、約１から約１０重量パーセント、約１から約２重量パーセント、約１から約３重量パーセント、約２から約４重量パーセント、約３から約５重量パーセント、約３から約７重量パーセント、約４から約６重量パーセント、約５から約７重量パーセント、約６から約８重量パーセント、約７から約１０重量パーセント、約１０から約２０重量パーセント、約１０から約１５重量パーセント、または約１５から約２０重量パーセント（両端含む）の間である。有機アルコール（例えば、プロピレングリコール）の最終濃度は、約５パーセントから１０パーセント、約５パーセントから約１５パーセント、約５パーセントから約２０パーセント、約１０パーセントから約１５パーセント、約１０パーセントから約２０パーセント、約１５パーセントから約２０パーセント、約１５パーセントから約２５パーセント、約２０パーセントから約２５パーセント、約２０パーセントから３０パーセント、約２５パーセントから約３０パーセント、約２５パーセントから約３５パーセント、約３０パーセントから約３５パーセント、約３０パーセントから約４０パーセント、約３５パーセントから約４０パーセント、約３５パーセントから約４５パーセント、約４０パーセントから約５０パーセント、約４０パーセントから約４５パーセント、または約４５パーセントから約５０パーセント（両端含む）の間である。また、軟膏基剤（例えば、ワセリン）の最終濃度は、約５０パーセントから６０パーセント、５０パーセントから約７０パーセント、約６０パーセントから約７０パーセント、約６０パーセントから約８０パーセント、約７０パーセントから約８０パーセント、約７０パーセントから約９０パーセント、約７０パーセントから約９９パーセント、約８０パーセントから約９０パーセント、約８５パーセントから約９５パーセント、約９０パーセントから約９５パーセント、約９０パーセントから約９９パーセント、および約９５パーセントから約９９パーセント（両端含む）の間である。これらの百分率は、組成物の総重量の重量に基づき表される。
【０２５９】
ある種の実施形態において、本組成物はさらに、以下に限定されないが、溶媒、賦形剤または他の液状ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、滑沢剤などを含めた、他の薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。局所用組成物の製剤化および／または製造において一般に考慮されることは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．、１９８０年）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５年）に見出すことができる。
【０２６０】
一部の実施形態において、本組成物は、無菌である。一般に、無菌組成物を製造する方法としては、ガンマ線照射、加熱（例えば、オートクレーブまたは乾式加熱）、および精密ろ過（例えば、０．２マイクロメートルのフィルターによる）が挙げられる。しかし、これらの方法の一部は、ある種の組成物に対して適切とはなり得ない。例えば、ガンマ線照射または加熱は、ＰＦＰＲＡ化合物の分解を引き起こす恐れがある。ワセリンなどの油性基剤は、オートクレーブ殺菌に影響を受けやすい。または一部の添加剤は、０．２マイクロメートルのフィルターには不適合であるか、または適合性に乏しいことがある。
【０２６１】
組成物は、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、バルクで、調製、包装および／または販売することができる。本明細書で使用される場合、「単位用量」は、所定量のＰＦＰＲＡ化合物を含む組成物の個別の量である。ＰＦＰＲＡ化合物の量は、一般に、被験体に投与されるＰＦＰＲＡ化合物の投与量に等しいか、および／または例えばこうした投与量の２分の１もしくは３分の１などの、こうした投与量の便利な分割量に等しい。
【０２６２】
組成物中のＰＦＰＲＡ化合物、薬学的に許容される添加剤、および／または任意の追加的な成分の相対量は、処置される被験体の素性、大きさ、および／または状態に、さらには、該組成物が投与されることになる経路に応じて変更される場合もある。
【０２６３】
組成物の他の特徴
提供される組成物の製造に使用される薬学的に許容される添加剤としては、不活性賦形剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝化剤、滑沢剤および／または油が挙げられる。着色剤、コーティング剤、芳香剤、および日焼け防止剤などの添加剤も、本組成物中に存在してもよい。
【０２６４】
例示的な造粒剤および／または分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファデンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物など、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【０２６５】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤としては、脂質／天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状クレー（例えば、ベントナイト［ケイ酸アルミニウム］およびＶｅｅｇｕｍ［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、およびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［Ｔｗｅｅｎ２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート［Ｔｗｅｅｎ８０］、ソルビタンモノパルミテート［Ｓｐａｎ４０］、ソルビタンモノステアレート［Ｓｐａｎ６０］、ソルビタントリステアレート［Ｓｐａｎ６５］、グルセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート［Ｓｐａｎ８０］、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート［Ｍｙｒｊ４５］、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびＳｏｌｕｔｏｌ）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ３０］、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニックＦ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウムなど、および／またはこれらの組合せが挙げられる。
【０２６６】
例示的な結合剤としては、デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例えば、ショ糖、ブドウ糖、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイルランドゴケの抽出物、パンワールガム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガティガム、イサポール殻（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、およびカラマツアラビノガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、アルギンネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコールなど、ならびに／またはこれらの組合せが挙げられる。
【０２６７】
例示的な保存剤としては、酸化防止剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤が挙げられる。
【０２６８】
例示的な酸化防止剤としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート（ａｃｏｒｂｙｌ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２６９】
例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、その塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸と、その塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸と、その塩および水和物、リンゴ酸と、その塩および水和物、リン酸と、その塩および水和物、ならびに酒石酸と、その塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌性保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。保存剤として、例えば、クロロブタノールを、最終組成物の総重量の０．００１重量％〜１重量％（重量あたり０．５％など）の濃度で、軟膏製剤中に使用することができる。
【０２７０】
例示的な抗真菌性保存剤としては、ブチルバラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
【０２７１】
例示的なアルコール保存剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０２７２】
例示的な酸性保存剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
【０２７３】
他の保存剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロキシムメシレート（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅｄ）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ１１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、およびＥｕｘｙｌが挙げられる。ある種の実施形態において、保存剤は酸化防止剤である。他の実施形態において、保存剤はキレート剤である。
【０２７４】
例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、リン酸水素カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化カルシウムホスフェート（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸一水素カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質を含まない水、等張性塩水、リンゲル液、エチルアルコールなど、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０２７５】
例示的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、グリセリルベヘネート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｂｅｈａｎａｔｅ）、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０２７６】
例示的な油剤としては、アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババスー油、ベルガモット油、クロスグリ種子（ｂｌａｃｋ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｅｅｄ）油、ルリジサ油、ケード油、カモミール油、キャノーラ油、キャラウェー油、カルナウバ油、ヒマシ油、シナモン油、ココアバター油、ココナッツ油、たら肝油、コーヒー油（ｃｏｆｆｅｅ）、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油（ｅｍｕ）、ユーカリ油、オオマツヨイグサ油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、クークーエーナッツ油、ラバンディン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ（ｌｉｔｓｅａ  ｃｕｂｅｂａ）油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ニクズク油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、ピーナッツ油、ケシ粒油、パンプキンシード油、菜種油、米糠油、ローズマリー油、紅花油、ビャクダン油、サザンカ（ｓａｓｑｕａｎａ油）、セイボリー油、シーバックソーン（ｓｅａ  ｂｕｃｋｔｈｏｒｎ）油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベルソウ（ｖｅｔｉｖｅｒ）油、クルミ油、および麦芽油が挙げられる。例示的な油剤としては、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０２７７】
本発明の組成物は、パッチ剤または包帯剤と合わせられる、これらに組み込まれる、かつ／またはこれらにより送達することができ、パッチ剤または包帯剤は、ＰＦＰＲＡ化合物を身体に制御送達するのを実現するという、追加の利点を有することが多い。代替的または追加的に、その速度は、速度制御膜を設けることにより、ならびに／またはポリマーマトリックスおよび／もしくはゲル中にＰＦＰＲＡ化合物を分散することのいずれかにより、制御することができる。
【０２７８】
本組成物はさらに、本明細書で記載されている、追加の成分を１種または複数含んでもよい。一部の実施形態において、追加的な成分は、日焼け防止剤、保湿剤、着色料、抗生剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗線維化剤、抗炎症剤、麻酔剤、鎮痛剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ビタミンもしくはミネラル、または抗酸化剤である。
【０２７９】
本明細書で提供される組成物の説明は、ヒトに局所投与するのに適した組成物を主に対象としているが、こうした組成物は、すべての種類の動物への投与に一般に適していることが、当業者により理解されよう。本組成物を様々な動物への投与に適したものとするために、ヒトへの投与に適した組成物の改変も十分に理解されており、当分野の薬理獣医学者は、通常の実験により、こうした改変を設計および／または実施することができる。組成物の製剤化および／または製造において一般に考慮されることは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５年に見出すことができる。
【０２８０】
本明細書で記載されている本発明の組成物、および使用のための指示書を含むキットもやはり、本発明によりさらに包含される。提供されるキットは、提供される組成物、および容器（例えば、チューブ、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分注包装、または他の適切な容器）を含むことができる。
【０２８１】
処置および使用の方法
本明細書で一般に記載されているとおり、それを必要とする被験体において、皮下脂肪を減少させるのに有用な、本明細書で記載されている組成物が企図される。使用および処置の方法としては、本明細書で記載されている治療法および美容法が挙げられる。例えば、一態様では、被験体において体脂肪を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書で記載されている組成物を局所投与するステップを含む、方法が提供される。別の態様において、被験体において体脂肪を減少させる方法において使用するための、本発明の組成物が提供される。別の態様において、被験体において体脂肪を減少させるための医薬の製造における、本発明の組成物の使用が提供される。ある種の実施形態において、本方法は治療法である。ある種の実施形態において、本方法は美容法である。
【０２８２】
脂肪減少は、体積、大きさ、質量、容積、密度、量、および／または分量の少なくとも１つによって測定される脂肪の減少を含み得る。本発明は、７５％より高いかまたはそれに等しく、７０％より高いかまたはそれに等しく、６０％より高いかまたはそれに等しく、５０％より高いかまたはそれに等しく、４０％より高いかまたはそれに等しく、３０％より高いかまたはそれに等しく、２５％より高いかまたはそれに等しく、２０％より高いかまたはそれに等しく、１５％より高いかまたはそれに等しく、１０％より高いかまたはそれに等しく、あるいは５％より高いかまたはそれに等しく脂肪を減少させることが期待される。例えば、脂肪減少は、脂肪細胞の量（例えば、脂肪細胞の数）の減少、脂肪細胞体積の減少、脂肪細胞成熟の減少、および／または脂肪細胞の脱分化も含み得る。
【０２８３】
ある種の実施形態において、体脂肪は、局部であり、例えば顔部、下顎、頚部、腕部、腹部、胸郭部、胸部、臀部、腰部、大腿部、脚部、および／または膝に集中している。
【０２８４】
ある種の実施形態において、被験体は、肥満症、胸部上の過剰脂肪、下顎上の過剰脂肪、女性化乳房、薬物誘導性肥満症、甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、視床下部性肥満症、多嚢胞性卵巣疾患、うつ病、過食症、分娩後肥満症、禁煙に伴う肥満症、プラーダー−ヴィリ症候群、バルデー−ビードル症候群、コーエン症候群、ダウン症候群、ターナー症候群、成長ホルモン欠乏症、成長ホルモン抵抗性、レプチン欠乏症または抵抗性、クッシング症候群、偽クッシング症候群、頸背部脂肪の肥大／頸背部脂肪肥大（「野牛肩」）、満月様顔貌、ＨＩＶ脂肪異栄養症、眼窩脂肪脱（ｏｒｂｉｔａｌ  ｆａｔ  ｐｒｏｌａｐｓｅ）、異常脂肪の加齢性下垂、他の後天性脂肪異栄養症、家族性脂肪異栄養症、脂肪腫、脂肪腫症またはマデルング病に罹患しているか、または罹患する可能性が高い。ある種の実施形態において、被験体は、肥満症、女性化乳房、ＨＩＶ脂肪異栄養症、脂肪腫、眼瞼脂肪、過剰の眼瞼脂肪（ｅｘｃｅｓｓ  ｅｙｅｌｉｄ  ｆａｔ）、過剰の眼窩周囲脂肪、または下顎上の過剰脂肪に罹る、または罹る恐れがある。ある種の実施形態において、被験体は美容状態を有する。
【０２８５】
ある種の実施形態において、被験体は、過剰のオトガイ下脂肪に罹る、または罹る恐れがある。したがって、一態様において、過剰のオトガイ下脂肪に罹っている被験体において、脂肪を減少させるのに使用するための組成物が提供される。別の態様において、被験体において過剰のオトガイ下脂肪を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書で記載されている組成物を局所投与するステップ（例えば、被験体のオトガイ下の皮膚に適用するステップ）を含む、方法が提供される。別の態様において、被験体において過剰のオトガイ下脂肪を処置する方法において使用するための、本明細書で記載されている組成物が提供される。別の態様において、被験体において過剰のオトガイ下脂肪を処置するための医薬の製造における、本明細書で記載されている組成物の使用が提供される。
【０２８６】
ある種の実施形態において、被験体は、眼瞼脂肪に罹る、または罹る恐れがある。したがって、一態様において、眼瞼脂肪に罹っている被験体において脂肪を減少させるのに使用するための組成物が提供される。別の態様において、被験体において眼瞼脂肪を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書で記載されている組成物を局所投与するステップ（例えば、被験体の眼瞼に適用するステップ）を含む、方法が提供される。別の態様において、被験体において眼瞼脂肪を処置する方法において使用するための、本明細書で記載されている組成物が提供される。別の態様において、被験体において眼瞼脂肪を処置するための医薬の製造における、本明細書で記載されている組成物の使用が提供される。
【０２８７】
本明細書で記載されているとおり、投与経路は局所である。ある種の実施形態において、この投与は、顔部、下顎、オトガイ下部、顎、頬、眼窩周囲の皮膚、頚部、腕部、腹部、胸郭部、胸部、臀部、腰部、大腿部、脚部および膝からなる群から選択される、身体部分に対するものである。
【０２８８】
ある種の実施形態において、被験体は、薬物療法（例えば、コルチゾールおよび類似体、コルチコステロイド、メゲース（ｍｅｇａｃｅ）、スルホニル尿素、抗レトロウイルス、抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、選択的セロトニン再吸収阻害薬、経口避妊薬、インスリンまたはインスリンの形態、リスペリドン、クロザピンおよびチアゾリジンジオン）の副作用として、過剰な体脂肪を有する。
【０２８９】
ある種の実施形態において、被験体は、ホルモン状態の変化（例えば、妊娠または閉経などの生理的変化の結果）による過剰な体脂肪を有する。
【０２９０】
ある種の実施形態において、過剰な体脂肪を有する被験体は、禁煙中であるか、または最近禁煙をしている。
【０２９１】
ある種の実施形態において、被験体は、例えば加齢性眼窩脂肪脱、過剰のオトガイ下脂肪、または頬骨部脂肪体の垂下（ｄｅｓｃｅｎｔ）による、美容上重要な体脂肪を有する。
【０２９２】
本発明のこの態様は、術前、術中または術後の期間における使用を問わず、様々な種類の手術および／または非侵襲治療法のいずれかに対する補助として有用な場合もある。本発明はさらに、先に行われる腹部手術、胸部手術、腫瘍手術、内分泌手術、神経手術、移植手術、および皮膚手術（これにより、手術による曝露を改善することができる）、先または後に行われる整形外科手順（これにより、手術による曝露および術後の回復を改善し得る）、およびレーザー、他のタイプの照射、温熱療法、冷凍療法、超音波、電気分解療法、化学処置などを使用する、先行する美容手順（例えば、肌引き締め、肌再生（ｓｋｉｎ  ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）、コラーゲンリモデリングなど）における使用を企図する。
【０２９３】
無菌軟膏を製造する方法
眼科用途、例えば、眼瞼脂肪の減少のための眼瞼上への適用の場合、無菌組成物が好ましい。本発明のある種の製剤（例えば、ラタノプロスト、ミリスチン酸イソプロピル、およびペトロラタムを含む組成物）は、殺菌のすべての形態とは適合しない。例えば、本発明者らは、ガンマ線照射は、ラタノプロストの分解を引き起こすことを見出した（実施例１４）。ワセリンは、オートクレーブ殺菌には適合せず、精密ろ過への適性は乏しい。
【０２９４】
本発明者らは、実用的な代替法を探求した。本発明者らは、ラタノプロストがミリスチン酸イソプロピルに例外的に溶解することを発見し（実施例３）、（１）脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）に、ＰＦＰＲＡ（例えば、ラタノプロスト）および場合によって他の構成成分（例えば、クロロブタノール）を溶解して、溶液を作製するステップ、（２）この溶液を精密ろ過（例えば、滅菌条件）して、無菌ろ液を作製するステップ、および（３）このろ液を、例えば加熱（例えば、約４０℃〜約７０℃、例えば約５０〜約６０℃）により場合によって液化した無菌ワセリンに添加するステップ、および（４）混合して、均質な混合物を得るステップを含む、製造法（実施例４を参照）を開発した。実施例を一読すると、当業者であれば、これらの構成成分を個別にろ過する場合とは対照的に、精密ろ過前に、ラタノプロストとＰＦＰＲＡ化合物とを合わせることに対する利点を認識することができる。ラタノプロストは非常に粘度が高く、精密ろ過への適性に乏しい。ラタノプロストの体積は一般に小さく、したがって、測定誤差（すなわち、不正確）、およびいわゆるマイクロフィルターの「デッドスペース」において損失を生じやすい。さらに、ミリスチン酸イソプロピルにラタノプロストを希釈すると、最終組成物中のラタノプロストの均質性が促進される。しかし、当業者はまた、ミリスチン酸イソプロピルにラタノプロストを溶解する戦略は、本発明者らにより見出された偶発的に良好な溶解度を除くと、実用的であるとは認識しないであろう（実施例３）。さらに、ワセリン中でミリスチン酸イソプロピルを混合するという、意外かつ有利な特性は、この特性により、純粋なワセリンのそれと比べて、上記混合物の粘度が実質的に低下するという点にある。これは、混合を容易にすることに加えて（これにより上記混合物の均質性が促進される）、皮膚上で組成物をより流動しやすくして塗り広げやすくし、すなわち本医薬組成物を容器から分取して皮膚に適用することが容易になる。
【０２９５】
したがって、別の態様において、無菌法で１種または複数の本発明の組成物を製造するための方法であって、これにより、該組成物が無菌であり、内毒性不含であり、かつ眼科上適合可能であり、したがって眼瞼または眼の近くの使用に好適となる、方法が提供される。例えば、一実施形態において、滅菌軟膏を製造する方法であって、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）中にＰＦＰＲＡ化合物（例えば、ラタノプロストまたはタフルプロスト）を溶解して溶液を作製するステップ、該溶液の精密ろ過を行うステップ、およびこのろ液と軟膏基剤（例えば、ワセリンなどの炭化水素基剤）とを合わせるステップを含む、方法が提供される。ある種の実施形態において、本方法はさらに、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）中に保存剤（例えば、クロロブタノール）を溶解するステップをさらに含む。
【実施例】
【０２９６】
組成物が、具体的な構成成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ものとして記載されている、説明全体を通して、これらの組成物はまた、列挙されている構成成分から実質的になり得る、またはそれらからなり得るものと企図される。さらに、ステップの順序、またはある作業を実施する順序は、本発明が操作可能であり続ける限り、重要ではない。さらに、２つまたはそれ超のステップまたは行為は、同時に行ってもよい。前記の説明に照らせば、以下に示されている具体的な非限定例は、例示目的であり、本発明の範囲を決して限定する意図はない。
（実施例１）
【０２９７】
皮下脂肪を局部減少させるための組成物を以下のとおり調製した。
【表１】
0005930568.tif 000142
【０２９８】
プロピレングリコールとミリスチン酸イソプロピルとの混合物に、ニートなラタノプロストを添加した。得られた混合物に、溶融ワセリンを添加した。この混合物を十分に撹拌して、冷却したところ、最終ラタノプロスト濃度が０．１％（ｗ／ｗ）の軟膏が約１００グラム得られた。この混合物は、純粋なペトロラタムと比べてより流動性があり、より塗りやすく、より容易に混合され（すなわち、混合にそれほどの力を必要としない）、かつ容器、例えば、広口ビンまたは圧縮可能なチューブからより簡単に分注された（すなわち、それほど力を必要とせず、かつより制御された方法で流動する）。
（実施例２）
【０２９９】
皮下脂肪を局部減少させるための組成物を以下のとおり調製した。
【表２】
0005930568.tif 000143
【０３００】
クロロブタノールをミリスチン酸イソプロピルに溶解し、得られた溶液に、ニートなラタノプロストを添加して溶解した。得られた溶液に、溶融ワセリンを添加した。この混合物を十分に撹拌して、冷却すると、最終ラタノプロスト濃度が０．３％（ｗ／ｗ）の軟膏が約１００グラム得られた。組成物は、約５０〜約１０００ｇの範囲の様々なスケールで、上の配合に従って調製した。さらに、ラタノプロスト含有量が０．１％、０．１５％および０．５％（ｗ／ｗ）と異なって含んでおり、ワセリンの量によってバランスをとった、同等の製剤を同様に調製した。ＨＰＬＣ分析すると、これらの組成物は、均質であること、および正確な効力を有することが分かった。
（実施例３）
【０３０１】
２５℃において、ミリスチン酸イソプロピルおよびクロロブタノールの１０：１の溶液へのラタノプロストの溶解度を標準（ＵＳＰ）プロトコルにより評価した。この温度における溶解度の上限値は、約６０〜約８５ｍｇ／ｇであることが分かった。ラタノプロストはほとんどの溶媒に不溶であるか、または溶解度が乏しいので、この高い溶解度の程度は、予想外であった。さらに、この高い溶解度の程度は、次の実施例において記載されている、無菌法を実施するために重要であった。
【０３０２】
（実施例４）
脂肪を局部減少させるための、無菌の眼科上適合可能な組成物を以下のとおり調製した。
【表３】
0005930568.tif 000144
【０３０３】
この方法は、無菌で実施した。クロロブタノール（ＣＢ）をミリスチン酸イソプロピル（ＩＭ）に溶解した。この溶液にラタノプロストを添加すると、容易に溶解した。得られた溶液を０．２マイクロメートルのフィルターによりろ過を行い、ろ液が得られ、これを無菌容器に入れた。この容器に溶融ワセリンを無菌で添加した。この混合物を十分に撹拌すると、最終ラタノプロスト濃度が０．１％（ｗ／ｗ）の均質な軟膏が約１００グラム得られた。実験室分析すると、この軟膏は無菌であり、内毒素不含であった。同様量のワセリンを追加のラタノプロストに置き換えて、０．３％（ｗ／ｗ）を含む同等の軟膏を調製した。当業者であれば、上記の方法は、それぞれ、０．１％および０．３％の製品とするためには、ラタノプロストのＩＭ：ＣＢ溶液中への溶解度が、少なくとも１８または５５ｍｇ／ｇ必要であることを理解するであろう。
（実施例５）
【０３０４】
組成物は、実施例２に従って調製し、しっかりと密封した容器中、室温で保管した。ラタノプロスト濃度、均質性、および不純物がないことは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した。２か月間、この組成物を保管し、ＨＰＬＣで定期的な間隔で、再分析および試験を行った。各間隔において、官能検査により、組成物の物理的安定性が示され、かつＨＰＬＣにより、ラタノプロスト濃度の安定性および公知の分解物（例えば、ラタノプロスト遊離酸、１５−ケトラタノプロスト）がないことが示された。したがって、この組成物は、優れた物理的および化学的安定性を実証すると結論づけた。
（実施例６）
【０３０５】
皮膚浸透検討は、ラタノプロストの様々な製剤を用い、エクスビボで、新鮮なヒト皮膚上で実施した。新鮮なヒト皮膚は、腹部整形術を受けた生体ドナーから得て、標準的な（フランツ型）拡散セル装置に取り付けた。すべての製剤は、該組成物の総重量あたりのラタノプロストの重量として表すと、ラタノプロスト０．８％を含有した。各試験品（８ｍｇ）を、０．８ｃｍ２の皮膚表面に均一に適用した。製剤はすべて、少なくとも２人の異なるドナーからの皮膚上で試験した。処置した皮膚を大気に開放して放置し、臨床条件を模擬した。受容者の体液が２４時間かけて連続して流れ、画分毎に採集した。これらの画分中の薬物（ラタノプロスト遊離酸）の量を、紫外検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定した。以下の薬物量が、２４時間にわたる受容者の体液から回収された。
【表４−１】
0005930568.tif 000145
【０３０６】
したがって、炭化水素基剤中のミリスチン酸イソプロピルを含むラタノプロストの製剤は、ミリスチン酸イソプロピルのない類似の製剤と比べて、実質的により多くの薬物の皮膚浸透をもたらした。ミリスチン酸イソプロピルを含む製剤はまた、ＤＭＳＯ９９％のゲル剤であるポジティブ対照よりも、ならびに乳酸ラウリル、ポリソルベート８０およびジエチレングリコールモノエチルエーテルなどの増強剤を含む様々な他の製剤と比べて、優れた薬物浸透をもたらした。
（実施例７）
【０３０７】
皮膚浸透試験は、前述の実施例において記載されている方法に従い、ラタノプロストの様々な製剤を用い、エクスビボで、新鮮なブタの皮膚上で実施した。すべての製剤は、該組成物の総重量あたりのラタノプロストの重量として表すと、ラタノプロスト０．２５％を含有した。ＬＦＡに対して、以下のフラックス値が、２４時間にわたり観測された。
【表５−１】
0005930568.tif 000146
【０３０８】
こうして、ワセリンおよびミリスチン酸イソプロピルを含むが、鉱物油のないラタノプロストの製剤は、鉱物油と、ミリスチン酸イソプロピル、ワセリン、またはそれらの両方とを含むラタノプロストの製剤よりも、優れたＬＦＡ送達をもたらした。
（実施例８）
【０３０９】
ラタノプロストを０．１％または０．５％の最終濃度で含む、実施例２に記載されている組成物を、ゲッチンゲンミニブタ（Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ  ｍｉｎｉｐｉｇ）で試験した（１用量濃度あたり３頭の動物）。動物はすべて、背部皮膚上の、身体の表面積の１０％にわたり、１０日間、毎日１回、試験した。動物を、皮膚状態、体重、および安全性についてモニタリングした。一連の血漿試料を採取し、薬物動態を評価した。最後の投与の２４時間後に、動物を屠殺した。皮膚および脂肪を処置領域から切除した。組織を組織学的に検査した。液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により、皮下脂肪（組織の中間深度）における薬物（ＬＦＡ）濃度を測定するためにも組織を使用した。この製品は、いかなる動物でも、有害作用を伴うことなく、十分に耐容性があった。１０日目の皮下脂肪および血漿中のＬＦＡ濃度を表６に示す。
【表６】
0005930568.tif 000147
【０３１０】
こうして、この組成物は十分に耐容性があり、厚い皮膚の哺乳動物への適用後に、ＬＦＡを皮下脂肪に局所送達した。
（実施例９）
【０３１１】
ラタノプロストを０．１％または０．５％の最終濃度で含む、実施例２に記載されている組成物は、ゲッチンゲンミニブタの眼球周囲の皮膚上で試験した（１用量濃度あたり３頭の動物）。動物はすべて、１０日間、毎日１回、試験した。動物を、皮膚状態、体重、および安全性についてモニタリングした。最後の投与の２４時間後、動物を屠殺した。皮膚および脂肪を処置領域から切除した。この組織の一部を、組織学的に検査した。この製品は、いかなる動物でも、有害作用を伴うことなく、十分に耐容性があった。
（実施例１０）
【０３１２】
ラタノプロスト（０．１％または０．５％）、クロロブタノール０．５％、ミリスチン酸イソプロピル５％、および白色ワセリン（十分量）（すべて、ｗ／ｗ）からなる製剤を、ウサギの標準的な視覚刺激試験で試験した。この製剤は有害作用を何ら引き起こさなかった。
（実施例９）
【０３１３】
ミリスチン酸イソプロピル５％、プロピレングリコール１５％、および白色ワセリン８０％（活性成分を含まず）を含む組成物を、健常な成人男性および女性（ｎ＝４）の前腕の手のひら側の皮膚に適用した。この適用面積は、５ｃｍ×５ｃｍであった。適用は、７日間連続で毎日１回とした。皮膚状態および参加者の経験を毎日記録し、結果は以下のとおりであった。
【表４−２】
0005930568.tif 000148
【０３１４】
こうして、上記の製剤は、ヒト皮膚に適用しても、非刺激性であり、見た目に美しいものであった。
（実施例１０）
【０３１５】
ラタノプロストを例えば０．１％ｗ／ｗ含む様々な組成物を、肥満マウスで試験した。すべて、類似のベースライン体重を有する、約６週齢のマウスを無作為抽出し、以下のとおり前向き処置を行った（群あたりｎ＝５の動物）。
【表５−２】
0005930568.tif 000149
【０３１６】
用量は右側腹に毎日０．１ｃｃであった。マウスは餌を自由摂取させて、約２８日間、毎日体重を測定した。２８日目または約２８日目に、マウスを屠殺し、組織学的検査のために、皮下脂肪を含む皮膚試料を採集した。約２８日後、群Ｄのマウスは、群Ａ、ＢまたはＣのいずれのマウスと比べても、比較的少ない体重増加（または、より大きな体重の減少）および比較的小さな肥満度を示すことが予期される。すなわち、肥満のマウスモデルにおいて、前述の結果は、ワセリン、クロロブタノールおよびミリスチン酸イソプロピルを含むラタノプロスト製剤により、ワセリンから実質的になるビヒクルを有する、等モル量のラタノプロスト製剤と比べて、優れた肥満度の低下を示すことが予期される。
（実施例１１）
【０３１７】
ラタノプロスト０．５％、ミリスチン酸イソプロピル５％、クロロブタノール０．５％、および白色ワセリン９４％（すべて、ｗ／ｗ）から実質的になる組成物を、６頭のゲッチンゲンミニブタの背部皮膚（身体表面積の１０％）に、毎日１回で１３週間、投与した。ミリスチン酸イソプロピル５％、クロロブタノール０．５％、および白色ワセリン９４．５％（すべて、ｗ／ｗ）から実質的になるプラセボ組成物により、同頭数の動物を処置した。安全性および耐容性について、動物を観察した。この組成物は、すべての動物において、十分に耐容性があった。１３週間後、動物を屠殺し、背部皮膚、脂肪および筋肉を、処置領域の画一部分から一括切除した。プラセボ組成物により処置した動物と比べて、ラタノプロスト０．５％品により処置した動物では、全体的な萎縮、すなわち皮下脂肪の３０％〜７０％の厚み低下があった。
（実施例１２）
【０３１８】
実施例１１に記載されている検討から、組織の一部分をホルマリン中で固定化し、ヘマトキシリンおよびエオシンを用いて染色し、組織学的検査を行った。皮下脂肪の厚みを、例えば、ＩｍａｇｅＪ（米国国立衛生研究所）などの画像分析ソフトウェアを使用し、真皮から皮膚筋層（ｐａｎｎｉｃｕｌｕｓ  ｃａｒｎｏｓｕｓ）に至る脂肪の厚みを測定することにより全身測定した。組織の別の部分から皮下脂肪を切除し、洗浄して細かく砕いてホモジナイズし、このホモジネートをタンデム質量分析法を含む液体クロマトグラフィー（当分野で公知の方法）を使用して、ラタノプロスト遊離酸の濃度の定量に供した。ラタノプロストを含有する組成物は、対照と比べて、皮下脂肪の厚みの低下を伴うであろうと予期される。ラタノプロスト組成物は、他のインビボ実験およびインビトロアッセイを参照すると、治療効果があると考えられる、皮下脂肪における、ラタノプロスト遊離酸の量と関連することがさらに予期される。本実施例のラタノプロスト組成物は、これまで開示されている他の製剤と比べて、ラタノプロスト遊離酸のより高い組織濃度、および／または皮下脂肪のより高い低下度を伴うことがさらに予期される。
（実施例１３）
【０３１９】
以下の実験は、オトガイ下脂肪の低下のための、ＰＦＰＲＡ化合物の組成物の安全性および効力がどうかを試験するために、ヒト被験体における、無作為のプラセボを対照とする、二重盲検試験を記載する。この組成物は、例えば実施例２に記載されているとおりとすることができ、ここでは、ＰＦＰＲＡ化合物はラタノプロストである。あるいは、ＰＦＰＲＡ化合物は、例えばタフルプロストとすることができる。
【０３２０】
過剰のオトガイ下脂肪を有する、適格な被験体（例えば、ｎ＝６０）が、無作為二重盲検検討に参加する。被験体は、１：１形式で無作為化され、活性組成物（例えば、ラタノプロスト０．３％を含む）または対応する不活性ビヒクルのどちらか一方の投与を受ける。被験体は、下顎に薄い膜で、用量０．５ｍｌを１日１回適用するよう指示を受ける。一連の臨床評価、写真、および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）走査を、最初の投与前、次に１３週間目に実施する。処置は、合計で１３週間継続する。臨床評価および／またはＭＲＩにより測定すると、ラタノプロスト（またはタフルプロスト）を含む組成物は、経時的に、例えば処置の１３週間後に、ビヒクル単独と比べて、オトガイ下脂肪の深さおよび／または体積のより多くの減少を伴うことが予期される。
（実施例１４）
【０３２１】
以下の実験は、眼窩周囲脂肪の減少のための、ＰＦＰＲＡ化合物の組成物の安全性および効力がどうかを試験するために、ヒト被験体における、無作為のプラセボを対照とする、二重盲検試験を記載する。この組成物は、例えば実施例４に記載されている無菌組成物とすることができ、ここでは、ＰＦＰＲＡ化合物はラタノプロストである。あるいは、ＰＦＰＲＡ化合物は、例えばタフルプロストとすることができる。
【０３２２】
過剰の眼窩周囲脂肪を有する、適格な被験体（例えば、ｎ＝６０）が、無作為二重盲検検討に参加する。被験体は、１：１形式で無作為化され、活性組成物（例えば、ラタノプロスト０．１％を含む）または対応する不活性ビヒクルのどちらか一方の投与を受ける。被験体は、眼窩周囲の皮膚に薄い膜で、用量０．１ｍｌを１日１回適用するよう指示を受ける。一連の臨床評価および写真を、最初の投与前、次に６週間時および１２週間時に実施する。処置は、合計で１２週間継続する。臨床評価により測定すると、ラタノプロスト（または他の活性成分）を含む組成物は、経時的に、例えば処置の１２週間後に、ビヒクル単独と比べて、眼窩周囲脂肪の体積のより多くの減少を伴うことが予期される。
（実施例１５）
【０３２３】
ラタノプロスト軟膏を実施例２に従って調製し、殺菌に一般に使用されている、様々な用量のガンマ線照射を施した。バリデーション済みのＨＰＬＣ法を使用して、ラタノプロスト含有量および分解物に関して軟膏を評価した。ラタノプロストのかなりの分解が、ガンマ線照射のすべての用量で観測された。こうして、ガンマ線照射は、ラタノプロストを含む組成物を滅菌するには適していないことが見出された。
【０３２４】
他の実施形態
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの冠詞は、特に反対の記載がない限り、または文脈から特に明白ではない限り、１つまたは１つ超を意味することができる。特に反対の記載がない限り、または特に文脈から明白ではない限り、ある群の１つまたは複数の要素間に「または（ｏｒ）」を含む特許請求の範囲または説明は、その群の要素の１つ、１つ超またはすべてが、所与の生成物または方法において存在する、それらに使用されている、またはそれ以外の方式でそれらに関連している場合、条件を満たすとみなされる。本発明は、その群のちょうど１つの要素が、所与の生成物または方法に存在するか、それらに使用されるか、またはそれらに関連している実施形態を含む。本発明は、その群の要素１つ超またはすべてが、所与の生成物または方法に存在するか、それらに使用されるか、またはそれらに関連している実施形態を含む。
【０３２５】
さらに、本発明は、その中で、列挙されている特許請求の範囲の１つまたは複数からの１つまたは複数の限定、要素、節、および記述用語が別の請求項に導入されている、すべての変更、組合せおよび変形を包含する。例えば、別の請求項に従属するいかなる請求項も、その同じ基本請求項に従属する他の任意の請求項において見出される１つまたは複数の限定を含むように改変することができる。要素が列挙として、例えば、マーカッシュ群形式で示されている場合、その要素の各下位群もやはり開示されており、その群から任意の要素（複数可）を排除することができる。一般に、本発明、または本発明の態様が特定の要素および／または特徴を含むと言及されている場合、本発明のある実施形態または本発明の態様は、こうした要素および／または特徴からなるか、または実質的にこれからなることを理解すべきである。簡潔にするために、そうした実施形態は、本明細書では、このとおりの言葉で具体的に示されていない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、非限定を意図しており、追加の要素またはステップの包含を許容することも留意されたい。範囲が示されている場合、端点が含まれる。さらに、特に示さない限り、または文脈からかつ当業者の理解から特に明白ではない限り、範囲として示されている値は、その文脈が明らかに別段の指定をしない限り、本発明の様々な実施形態において明記されている範囲内で、その範囲の下限の単位の１０分の１までの具体的な任意の値または部分範囲を想定することができる。
【０３２６】
本出願は、様々な発行された特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物を参照しており、これらはすべて参照により本明細書に組み込まれている。組み込まれた参照文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本出願が支配する。さらに、従来技術内に含まれる本発明の特定の実施形態のいずれもが、いずれか１つまたは複数の特許請求の範囲から、明確に除外され得る。こうした実施形態は、当業者に公知であるとみなされるので、除外されるものが本明細書において明確に説明されていない場合でさえ、除外され得る。本発明のいかなる特定の実施形態も、従来技術の存在に関係するか否かにかかわらず、いかなる理由でも、いかなる請求項からも除外することができる。
【０３２７】
当業者は、型とおりの実験だけを使用して、本明細書で記載されている具体的な実施形態に対する、多くの等価物を認識するか、または確認することができよう。本明細書で記載されている本発明の実施形態の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲において説明されているとおりである。当業者であれば、以下の特許請求の範囲において定義されている、本発明の主旨または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変を行うことができることが理解されよう。
【要約】
プロスタグランジンＦＰ受容体アゴニスト（ＰＦＰＲＡ）化合物および脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）を含み、場合によって炭化水素基剤（例えば、ワセリン）などの軟膏基剤および／または有機アルコール（例えば、プロピレングリコール）を含む組成物であって、皮膚に局所適用すると、治療有効量のＰＦＰＲＡ化合物を皮膚の下の皮下脂肪に局部送達する、組成物、および調製方法が本明細書で記載されている。この治療効果は、例えば、皮膚の下の皮下脂肪の減少である。被験体に本組成物を局所投与するステップを含む、被験体において体脂肪を減少させる方法がさらに提供される。【図１】
0005930568.tif 000150