(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロデキストリンを用いて調製した神経刺激性ステロイド麻酔薬を含む製剤において、当該神経刺激性ステロイド麻酔薬が、アルファキサロン、アルファドロン、アロプレグナノロン、ガナキソロン、プレグナノロン、アセブロコール、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、テトラヒドロキシコルチコステロン、又はその重水素化、トリチウム化、標識化誘導体、又はその塩からなるリストから選択され、前記シクロデキストリンが（７）スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン又はそのアルキル誘導体であり、前記神経刺激性ステロイド麻酔薬とシクロデキストリンのモル比が、複合体形成比が１：２乃至１：６であるアルファドロンを除いて、１：１．６乃至１：６であり、前記製剤が滅菌可能であって、麻酔および鎮静のための静脈内注射投与が可能であることを特徴とする製剤。
【請求項２】
請求項１における製剤において、前記神経刺激性ステロイド麻酔薬とシクロデキストリンのモル比が、１：２乃至１：６であること特徴とする製剤。
【請求項３】
請求項１における製剤において、前記神経刺激性ステロイド麻酔薬とシクロデキストリンのモル比が、１：４乃至１：６であること特徴とする製剤。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の製剤がさらに、抗菌剤、保存剤、緩衝剤及び／又はポリマーのうちの一またはそれ以上を含むことを特徴とする製剤。
【請求項５】
請求項４に記載の製剤において、前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及び、カルボキシメチルセルロースから選択されることを特徴とする製剤。
【請求項６】
請求項４に記載の製剤において、前記緩衝剤が存在する場合に、ｐＨが５．５乃至８であることを特徴とする製剤。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか１項に記載の製剤において、前記誘導体がスルホブチルエーテル−アルキル−エーテル−β−シクロデキストリン又はそのナトリウム塩であることを特徴とする製剤。
【請求項８】
ヒト対象に麻酔又は鎮静を導入する薬剤の製造における請求項１乃至７のいずれか１項に記載の製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、「麻酔薬製剤」と題する２０１０年１月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／２９７，２４９号明細書および「麻酔薬製剤」と題する２０１０年９月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／３８５，３１８号明細書に関連し、それらに基づく優先権を主張するものであり、それらの内容全体を参照によって本明細書に組み込むものとする。
【０００２】
本発明は、一般に、神経刺激性ステロイド麻酔薬のための薬物送達システムの分野に関する。より具体的には、麻酔薬組成物および鎮静薬組成物は、１つまたは複数の神経刺激性ステロイド麻酔薬およびシクロデキストリンまたはその修飾形態を含むホスト／ゲスト調製物の形態で提供される。
【背景技術】
【０００３】
本明細書に挙げた参考文献の書誌詳細は、本明細書の最後に掲載してある。
【０００４】
いかなる従来技術に言及しても、その従来技術がいずれかの国において一般常識の一部を形成しているとの認識、または何らかの形での示唆であるとは解釈されず、解釈されるべきでもない。
【０００５】
薬物送達システムは、全身または標的部位に、所望の効果を得るのに十分な時間および条件下で、必要量の薬物を供給することを目標とする。一部の薬物送達システムでは、特定の望ましくない薬物特性を緩和するために担体物質が必要となる。そのようなタイプの担体分子の１つとして、選択されたゲスト分子のためのホストとして働くシクロデキストリンがある。
【０００６】
シクロデキストリンは、その外表面に水酸基および中心に親油性の空洞を有する環状オリゴ糖である。シクロデキストリンは、疎水性分子と共に包接複合体を形成することができる。形成されるホスト／ゲスト複合体の安定性は、ゲスト分子がどれほど容易にホストの中心空洞を占有するかに依存する。
【０００７】
最も一般的なシクロデキストリンは、６、７および８個のα−１，４結合グルコース単位からそれぞれなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。シクロデキストリンは、水および有機溶媒への溶解度が比較的低く、これが医薬製剤におけるシクロデキストリンの使用を限定している。シクロデキストリンの一般化学についての説明は、以下の文献を参照されたい。Ｆｒｏｍｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｚｅｊｔｌｉｃ（ｅｄｓ），Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｋｌｕｗｅｒ：Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，１９９４；Ａｔｗｏｏｄ，Ｄａｖｉｅｓ，ＭａｃＮｉｃｏｌ  ａｎｄ  Ｖｏｇｔｉｅ（Ｅｄｓ），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ  ４，Ｐｅｒｇａｍｏｎ：Ｏｘｆｏｒｄ  ＵＫ，１９９６；およびＴｈｏｍａｓｏｎ，Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｔｈｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ  １４：１，１９９７。
【０００８】
アルファキサロン［アルファキサロンすなわち３−α−ヒドロキシ−５−α−，プレグナン−１１，２０−ジオン］は、獣医学で現在使用される強力な神経刺激性ステロイド麻酔薬である（Ｃｈｉｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  ４３：２−１３，１９７１）。
【０００９】
アルファキサロンは、アルファドロンと共に［アルテシン；アルファテシン］、１９８３年までヒト患者に対して静脈麻酔薬として世界中で広く使用されていた。これらの麻酔薬は高い治療係数を有するが、それにもかかわらず、ポリエトキシ化ヒマシ油賦形剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ［登録商標］）に対する、偶発的で予測不能であり、かつ重度のアナフィラキシー様反応のため、医療から撤退した。
【００１０】
現在は、ジイソプロピルフェノール（プロポフォール）の脂質製剤が、最もよく使用される麻酔薬である。しかし、プロポフォールは、その血圧低下作用、すなわち心拍出量を低減させ、呼吸調節に悪影響を及ぼし得る作用のため、危険率の高い特定の患者には禁忌となり得る。具体的には、プロポフォールは、微生物に汚染されればその増殖を促進する可能性のある脂質エマルジョン中に製剤化される。この製剤は、事実上滅菌することができない。微生物に汚染されたプロポフォール製剤が患者に感染を引き起こした例があった。現在のプロポフォール製剤に関する別の問題の１つは、静脈内注射の後またはその間に誘発される痛みである。水をベースとした調製物で再製剤化する試みは、注射痛の増大をもたらした。プロポフォールはまた、心血管および呼吸の抑制をもたらすことがあり、治療係数は５と低い。すなわち、標準麻酔薬用量のわずか５倍で死に至る恐れがある。さらに、この麻酔薬はプラスチック保存容器およびプラスチック注射器と適合性がなく、そのため、静脈麻酔および鎮静のために標準的にしばしば使用される注射器送達装置の使用は難しい。この薬物はさらに高脂血症を引き起こすことがあり、点滴により大用量で使用する場合、毒性を誘発することがある。これは、集中治療環境では特に問題となる。
【００１１】
神経刺激性ステロイド麻酔薬は、プロポフォールより少ない副作用でより効果的である可能性がある。
【００１２】
したがって、対象に神経刺激性ステロイド麻酔薬を使用できるようにする適切な製剤を開発する必要性がある。
【発明の概要】
【００１３】
本明細書を通して、文脈上、他の意味に解釈すべき場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、明記された要素もしくは整数もしくは方法ステップまたは要素もしくは整数もしくは方法ステップの群を包含することを意味するものであって、他の任意の要素もしくは整数もしくは方法ステップまたは要素もしくは整数もしくは方法ステップの群を除外することを意味するものでないことは理解されよう。
【００１４】
本発明は、神経刺激性ステロイド麻酔薬およびシクロデキストリンまたはその修飾形態を含む、哺乳類対象に麻酔または鎮静を誘導する際に使用するためのホスト／ゲスト複合体製剤を提供する。一般に、神経刺激性ステロイド麻酔薬はやや難溶である。したがって、ホスト／ゲスト複合体製剤は、神経刺激性ステロイド麻酔薬のための薬物送達システムになる。一実施形態では、シクロデキストリンは修飾ポリアニオン性β−シクロデキストリンであり、神経刺激性ステロイド麻酔薬はアルファキサロン、アルファドロン、アセブロコール（ａｃｅｂｒｏｃｈｏｌ）、アロプレグナノロン、エルタノロン（プレグナノロン）、ガナキソロン（ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ）、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、Ｏｒｇ２０５９９、Ｏｒｇ２１４６５およびテトラヒドロデオキシコルチコステロン、ならびにそれらの薬理学的に許容される誘導体、塩またはプロドラッグ形態から選択される。しかしながら、シクロデキストリンはすべて、γ、αシクロデキストリンまたはそれらの修飾形態およびそれらの塩を含むことを本明細書では意図する。用語「誘導体」には、神経刺激性ステロイド麻酔薬の重水素化誘導体が含まれる。重水素化誘導体は改良された医薬品としての使用が意図される。１つまたは複数の水素原子が重水素に置換され得る。シクロデキストリンの修飾形態としては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、分岐、アルキル化、アシル化およびアニオン性シクロデキストリンが挙げられる。「アルキル化」に関しては、アルキルエーテル誘導体およびアルキルエーテル−アルキルエーテルシクロデキストリンが含まれる。薬剤「アルファドロン」には、その塩、酢酸アルファドロンが含まれる。シクロデキストリンまたはその修飾形態に言及する場合、その塩（例えばナトリウム塩）も含まれる。
【００１５】
したがって、本発明の一態様は、シクロデキストリンまたはその修飾形態を用いて製剤化された神経刺激性ステロイド麻酔薬を含む麻酔薬組成物または鎮静薬組成物を対象とする。
【００１６】
本発明の麻酔薬製剤または鎮静薬製剤は、滅菌可能であり、注射痛の発生率を低減させ、プロポフォールに比較して高い治療係数（５を超える治療係数を含む）を有し、プラスチック容器の中に保存可能であり、外科レベルに達する麻酔の迅速誘導に加え、プロポフォールまたはアルテシン（アルファキサロンおよびアルファドロン）と同様かそれよりも迅速な覚醒時間をもたらすなどの特徴を示す。
【００１７】
したがって、本発明の別の態様は、麻酔薬組成物または鎮静薬組成物であって、神経刺激性ステロイド麻酔薬およびシクロデキストリンまたはその修飾形態を含み、この麻酔薬およびシクロデキストリンが、滅菌可能であること、静脈内注射痛が最小であること、５を超える治療係数を有すること、およびプラスチック容器への保存が可能であることから選択される特性を示す麻酔薬組成物を提供するように製剤化されている、麻酔薬組成物または鎮静薬組成物を提供する。一実施形態では、この製剤は、これらの特性の１つ、２つ、３つまたは４つすべてを含む。
【００１８】
関連する実施形態では、本発明は、麻酔薬または鎮静薬送達ホスト／ゲスト組成物であって、神経刺激性ステロイド麻酔薬ゲストとシクロデキストリンホストまたはその修飾形態とを含み、ホスト／ゲスト組成物が、滅菌可能であり、最小の静脈内注射痛で投与することができ、かつ５を超える治療係数を示すように製剤化されている、麻酔薬または鎮静薬送達ホスト／ゲスト組成物を提供する。製剤は、さらにプラスチック容器に保存可能であってもよい。
【００１９】
より具体的には、本発明は、シクロデキストリンまたはその修飾形態を用いて製剤化されたアルファキサロン、アルファドロン、アセブロコール、アロプレグナノロン、エルタノロン（プレグナノロン）、ガナキソロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、Ｏｒｇ２０５９９、Ｏｒｇ２１４６５およびテトラヒドロデオキシコルチコステロン、ならびにそれらの薬理学的に許容される誘導体、塩およびプロドラッグ形態から選択される神経刺激性ステロイド麻酔薬を含む麻酔薬組成物または鎮静薬組成物を提供する。
【００２０】
一層具体的には、本発明は、麻酔薬組成物または鎮静薬組成物であって、シクロデキストリンまたはその修飾形態を用いて製剤化されたアルファキサロン、アルファドロン、アセブロコール、アロプレグナノロン、エルタノロン（プレグナノロン）、ガナキソロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、Ｏｒｇ２０５９９、Ｏｒｇ２１４６５およびテトラヒドロデオキシコルチコステロン、ならびにそれらの薬理学的に許容される誘導体、塩およびプロドラッグ形態から選択される神経刺激性ステロイド麻酔薬を含み、この組成物が、滅菌可能であること、静脈内注射痛が最小であること、５を超える治療係数を有すること、およびプラスチック容器への保存が可能であることから選択される特性を示す、麻酔薬組成物または鎮静薬組成物を対象とする。
【００２１】
本発明の実施に有用な具体的なシクロデキストリンは、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどのスルホアルキルエーテルシクロデキストリンである。この化合物は、米国特許第５，３７６，６４５号明細書に記載のとおりに調製することができる。別の有用なシクロデキストリンは、スルホアルキルエーテル−アルキルエーテルシクロデキストリンを含むアルキルエーテル誘導体である。しかしながら、本発明はメチル化、ヒドロキシアルキル化、分岐、アシル化およびアニオン性形態などの他のシクロデキストリン誘導体にも及ぶ。本発明の麻酔薬製剤は、哺乳類対象、具体的にはヒト患者に対して注射投与を可能にする。
【００２２】
本発明の別の態様は、５を超える治療係数を有する滅菌可能な組成物を生成するためにスルホアルキルエーテルシクロデキストリンまたはその修飾形態を用いて製剤化されたアルファキサロン、アルファドロン、アセブロコール、アロプレグナノロン、エルタノロン（プレグナノロン）、ガナキソロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、Ｏｒｇ２０５９９、Ｏｒｇ２１４６５およびテトラヒドロデオキシコルチコステロン、ならびにそれらの薬理学的に許容される誘導体、塩またはプロドラッグ形態から選択される神経刺激性ステロイドを含む麻酔薬組成物または鎮静薬組成物を提供する。
【００２３】
一実施形態では、この組成物は、さらにプラスチック容器において保存可能である。
【００２４】
この製剤は、約ｐＨ５．５〜ｐＨ８の範囲内にｐＨを維持するために緩衝液を含んでもよい。あるいは、製剤のｐＨが約ｐＨ３〜約ｐＨ９．５になる場合は、製剤を緩衝化しなくてもよい。製剤はまた、防腐剤、抗菌薬および／または毒性軽減薬を含んでもよい。さらに、溶解性および／または安定性を改善するために、コポリマーを含んでもよい。好適なコポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）（ＰＶＰ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が挙げられる。
【００２５】
本発明は、点滴または間欠的ボーラス投与により、対象において麻酔または鎮静を誘導または維持することをさらに意図するものであり、その方法は、麻酔または鎮静を誘導するための時間および条件下で、シクロデキストリンを用いて製剤化された神経刺激性ステロイド麻酔薬の麻酔有効量を投与することを含む。
【００２６】
より具体的には、本発明は、点滴または間欠的ボーラス投与により、対象において麻酔または鎮静を誘導または維持する方法であって、麻酔または鎮静を誘導するのに十分な時間および条件下で、シクロデキストリンまたはその修飾形態を用いて製剤化されたアルファキサロン、アルファドロン、アセブロコール、アロプレグナノロン、エルタノロン（プレグナノロン）、ガナキソロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、Ｏｒｇ２０５９９、Ｏｒｇ２１４６５およびテトラヒドロデオキシコルチコステロン、ならびにそれらの薬理学的に許容される誘導体、塩またはプロドラッグ形態から選択される神経刺激性ステロイド麻酔薬の麻酔有効量を投与することを含み、この麻酔薬製剤または鎮静薬製剤が、滅菌可能であること、静脈内注射痛が最小であること、５を超える治療係数を有することから選択される特性を示す方法を提供する。
【００２７】
一実施形態では、この製剤は、さらにプラスチック容器に保存可能である。
【００２８】
一般に、神経刺激性ステロイド麻酔薬とシクロデキストリンとのモル比は、約１：１〜約１：６、より具体的には約１：１〜約１：４、さらにより具体的には約１：１〜約１：３、一層より具体的には約１：２である。
【００２９】
本発明のこれらの態様は、点滴または間欠的ボーラス投与により、対象において麻酔もしくは鎮静またはその両方を誘導または維持することに及ぶ。
【００３０】
この製剤は、１組の説明書を含む販売パッケージとしてもよい。この説明書には、麻酔を誘導するのに十分な時間および条件下で、シクロデキストリンを用いて製剤化されたアルファキサロン、アルファドロン、アセブロコール、アロプレグナノロン、エルタノロン（プレグナノロン）、ガナキソロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、Ｏｒｇ２０５９９、Ｏｒｇ２１４６５およびテトラヒドロデオキシコルチコステロン、ならびにそれらの薬理学的に許容される誘導体、塩およびプロドラッグ形態から選択されるものなどの神経刺激性ステロイド麻酔薬の有効量を患者に投与することを含む患者管理プロトコルを含めてもよい。上述のとおり、好適なシクロデキストリンとしては、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどのスルホアルキルエーテルデキストリンおよびスルホアルキル−アルキルエーテルシクロデキストリンなどのアルキルエーテル誘導体が挙げられる。他の誘導体としては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、分岐、アルキル化、アシル化およびアニオン性シクロデキストリンが挙げられる。
【００３１】
本発明は、対象に麻酔を誘導する医薬品の製造における、神経刺激性ステロイド麻酔薬およびシクロデキストリンまたはその修飾形態の使用をさらに意図する。特定の実施形態では、神経刺激性ステロイド麻酔薬は、アルファキサロン、アルファドロン、アセブロコール、アロプレグナノロン、エルタノロン（プレグナノロン）、ガナキソロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、Ｏｒｇ２０５９９、Ｏｒｇ２１４６５およびテトラヒドロデオキシコルチコステロン、ならびにそれらの薬理学的に許容される誘導体、塩およびプロドラッグ形態から選択される。
【００３２】
第１のコンパートメントの中に神経刺激性ステロイド麻酔薬を、第２のコンパートメントの中にスルホアルキルエーテルシクロデキストリンなどのシクロデキストリンを、そして場合によっては、第３または他のコンパートメントの中に賦形剤および／またはコポリマーを含む、コンパートメント形態のキットもまた、本明細書では意図される。このキットは、改変注射器の形態になることもある。
【００３３】
さらに、神経刺激性ステロイド麻酔薬の標識化形態は、鎮静または麻酔の間に麻酔薬をモニターし追跡するのに有用である。したがって、標識化神経刺激性ステロイド麻酔薬のモニタリングを支援するキットおよび装置が本明細書において提供される。標識化誘導体には、重水素化、トリチウム化およびその他の標識化薬剤が含まれる。
【００３４】
一部の図にはカラー表示またはカラー要素が含まれている。カラー写真は、要請に応じて特許権所有者からまたは適切な特許局から入手可能である。特許局から得る場合は、料金が課されることがある。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１ａから図１ｆは、ハロタン麻酔下で、留置用内頚静脈内カテーテルを埋め込み、次いで、プロポフォール（ａ、ｂ）、アルテシン［アルファキサロンおよび酢酸アルファドロン］（ｃ、ｄ）またはＰｈａｘａｎＣＤ［アルファキサロンと（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンが１：２モル複合比］（ｅ、ｆ）を注射した雄性ウィスターラットに関する実験を示すグラフである。
【図２】図２は、２つのアルファキサロン調製物［ラットにおけるＰｈａｘａｎＣＤおよびアルテシン］の致死量投与を示すグラフである。
【図３】図３は、ラットにおけるアルテシン調製物の致死量投与に対するプロビットプロットを示すグラフである。
【図４】図４は、ＰｈａｘａｎＣＤ（アルファキサロンと（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンが１：２モル複合比）の反復投与を用いた場合のラットの睡眠時間を示すグラフである。
【図５】図５は、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン中のプレグナノロンを用いた場合のラットにおける正向反射の時間応答曲線を示すグラフである。
【図６】図６は、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン中のプレグナノロンを用いた場合のラットにおける尾ピンチの時間応答曲線を示すグラフである。
【図７】図７は、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン中のプレグナノロンを用いた場合のラットにおけるロータロッド試験の時間応答曲線を示すグラフである。
【図８】図８は、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン中のアルファドロンを用いた場合のラットにおける正向反射の時間応答曲線を示すグラフである。
【図９】図９は、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン中のアルファドロンを用いた場合のラットにおける尾ピンチの時間応答曲線を示すグラフである。
【図１０】図１０は、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン中のアルファドロンを用いた場合のラットにおけるロータロッド試験の時間応答曲線を示すグラフである。
【図１１】図１１は、プロポフォール、アルテシンまたはＰｈａｘａｎＣＤを注射した後のラットにおける平均収縮期血圧のパーセント変化を示すグラフである。
【図１２】図１２は、プロポフォール、アルテシンまたはＰｈａｘａｎＣＤを注射した後のラットにおける平均拡張期血圧のパーセント変化を示すグラフである。
【００３６】
「ＰｈａｘａｎＣＤ」に言及する場合、アルファキサロンと（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンとの調製物を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明は神経刺激性ステロイド麻酔薬のための薬物送達システムを提供する。一般に、神経刺激性ステロイド麻酔薬は水にやや難溶である。この薬物送達システムはホスト担体をシクロデキストリン形態またはその修飾形態で含む。一実施形態では、「シクロデキストリン」に言及する場合、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの修飾形態もしくは誘導形態が含まれる。別の実施形態では、「シクロデキストリン」に言及する場合、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどのスルホアルキルエーテルデキストリンまたはスルホブチルエーテル−アルキルエーテルシクロデキストリンなどのそのアルキルエーテル誘導体が含まれる。シクロデキストリンの誘導体としては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、分岐、アルキル化、アシル化およびアニオン性シクロデキストリンが挙げられる。「アルキル化」に関しては、アルキルエーテル−アルキルエーテルシクロデキストリンなどのアルキルエーテル誘導体が含まれる。本明細書において意図される具体的なシクロデキストリンは、表７［Ｕｅｋａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９８：２０４５−２０７６，１９９８］に示され、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、エチルエーテル、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル（平面型）、γ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルおよびα−シクロデキストリンスルホブチルエーテルならびにそれらの塩（例えばナトリウム塩）が含まれる。
【００３８】
本発明の薬物送達システムにより、神経刺激性ステロイド麻酔薬を、滅菌された形態で対象に投与することができる。さらに、この送達それ自体は、プロポフォールの静脈内投与と比較して痛みが少ない。加えて、本発明の製剤は５を超える治療係数を有する（麻酔用量の５倍を超える投与で試験動物の死がもたらされ得ることを意味する）。「５を超える」に関しては、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０および２００を含む、５と２００との間ならびにその間の整数または分数で示される治療係数を意味する。本発明の製剤はまた、プラスチック容器に保存可能であり、プラスチック送達装置での使用に適合する。
【００３９】
したがって、本発明の一態様は、麻酔薬または鎮静薬送達ホスト／ゲスト組成物であって、シクロデキストリンホストまたはその修飾形態と神経刺激性ステロイド麻酔薬ゲストとを含み、このホスト／ゲスト組成物が、滅菌可能であり、最小の静脈内注射痛で投与することができ、かつ５を超える治療係数を示すように製剤化されている、麻酔薬または鎮静薬送達ホスト／ゲスト組成物を提供する。一実施形態では、この製剤は、さらにプラスチック容器に保存可能であってもよい。一実施形態では、この製剤は、これらの特性の１つ、２つ、３つまたは４つすべてを示してもよい。
【００４０】
「軽減した痛み」は、プロポフォールを含む製剤をリファレンスとして比較したことを意味する。
【００４１】
この製剤は、哺乳類対象、具体的にはヒト対象に麻酔または鎮静を誘導するのに有用である。
【００４２】
一実施形態では、神経刺激性ステロイド麻酔薬は、アルファキサロン、アルファドロン、アセブロコール、アロプレグナノロン、エルタノロン（プレグナノロン）、ガナキソロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、Ｏｒｇ２０５９９、Ｏｒｇ２１４６５およびテトラヒドロデオキシコルチコステロン、ならびにそれらの薬理学的に許容される誘導体、塩またはプロドラッグ形態から選択される。
【００４３】
薬理学的に許容される塩の一例は酢酸アルファドロンであり、これは本発明に包含される。神経刺激性ステロイド麻酔薬の誘導体の一例は重水素化誘導体である。「修飾」シクロデキストリンには、シクロデキストリンの誘導体が含まれる。
【００４４】
したがって、本発明の別の態様は、薬物送達ホスト／ゲスト組成物であって、シクロデキストリンホストまたはその修飾形態とアルファキサロン、アルファドロン、アセブロコール、アロプレグナノロン、エルタノロン（プレグナノロン）、ガナキソロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、Ｏｒｇ２０５９９、Ｏｒｇ２１４６５およびテトラヒドロデオキシコルチコステロン、ならびにそれらの薬理学的に許容される誘導体、塩またはプロドラッグ形態から選択される神経刺激性ステロイド麻酔薬ゲストとを含み、このホスト／ゲスト組成物が、滅菌可能であり、最小の静脈内注射痛で投与することができ、５を超える治療係数を示し、かつ／またはプラスチック容器に保存可能である、薬物送達ホスト／ゲスト組成物を対象とする。この製剤は、外科レベルに達する麻酔の迅速誘導に加え、プロポフォールと同様かそれよりも迅速な覚醒時間をもたらす。上述のように、この製剤は、これらの特性の１つ、２つ、３つまたはすべてを含む。
【００４５】
本発明の組成物は、製剤、ホスト／ゲスト組成物、薬物送達システム、医薬品、麻酔薬または鎮静薬と呼ばれ、また麻酔薬製剤または鎮静薬製剤などと、さらに記述的に呼ばれ得る。
【００４６】
本発明の別の態様は、麻酔薬製剤または鎮静薬製剤であって、神経刺激性ステロイド麻酔薬およびシクロデキストリンまたはその修飾形態を含み、この製剤が、滅菌可能であること、静脈内投与痛が少ないこと、５を超える治療係数を有すること、および／またはプラスチック容器への保存が可能であることを含む特性を示す、麻酔薬製剤または鎮静薬製剤を提供する。
【００４７】
より具体的には、本発明は、麻酔薬製剤または鎮静薬製剤であって、アルファキサロン、アルファドロン、アセブロコール、アロプレグナノロン、エルタノロン（プレグナノロン）、ガナキソロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、Ｏｒｇ２０５９９、Ｏｒｇ２１４６５およびテトラヒドロデオキシコルチコステロン、ならびにそれらの薬理学的に許容される誘導体、塩またはプロドラッグ形態から選択される神経刺激性ステロイド麻酔薬を含み、この製剤が、滅菌可能であること、静脈内投与痛が少ないこと、および５を超える治療係数を有することを含む特性を示す、麻酔薬製剤または鎮静薬製剤に関する。
【００４８】
一実施形態では、この製剤は、さらにプラスチック容器に保存可能である。
【００４９】
本発明は、アルファキサロンならびにアルファドロンおよび／もしくは酢酸アルファドロンまたはそれらの薬理学的に許容される誘導体、塩もしくはプロドラッグ形態を含む組成物など２つ以上の神経刺激性ステロイド麻酔薬の混合物に及ぶ。
【００５０】
「薬理学的に許容される誘導体」は、副作用を増強せずに、麻酔を依然として誘導する誘導体である。１つまたは複数の水素原子が重水素と置換される場合には、用語「誘導体」には重水素化誘導体が含まれる。これは効果の改善をもたらすことがある。さらに、麻酔薬は、アルキル化、アルコキシ化、アセチル化および／またはリン酸化を受けて他の誘導体を精製し得る。他のタイプの誘導体としては、体内の麻酔薬をモニターし追跡するために有用な重水素化形態もしくはトリチウム化形態またはその他の標識形態が挙げられる。用語「誘導体」および「修飾形態」は、本明細書において互換的に使用される。アルファドロンの塩には酢酸アルファドロンが含まれる。プロドラッグに言及する場合、輸送プロドラッグが含まれる。
【００５１】
一実施形態では、シクロデキストリンは、これらに限定されないが、スルホアルキルエーテルデキストリンなどβ−シクロデキストリンまたはその修飾形態である。具体的に有用なスルホアルキルエーテルデキストリンは、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。スルホアルキルエーテル−アルキルエーテルシクロデキストリンなどのアルキルエーテル誘導体もまた意図される。アルキルエーテル誘導体の一例は、スルホブチルエーテル−アルキルエーテルシクロデキストリンである。本明細書において意図される他のシクロデキストリンは表７に記載されており、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アルキル化、分岐、アシル化およびアニオン性誘導体が含まれる。
【００５２】
したがって、本発明の一態様は、麻酔薬または鎮静薬送達ホスト／ゲスト組成物であって、スルホアルキルエーテルデキストリンホストまたはその修飾形態と神経刺激性ステロイド麻酔薬ゲストとを含み、このホスト／ゲスト組成物が、滅菌可能で、最小の静脈内注射痛で投与できるように製剤化され、５を超える治療係数を示す、麻酔薬または鎮静薬送達ホスト／ゲスト組成物を提供する。一実施形態では、この製剤は、さらにプラスチック容器に保存可能であってもよい。
【００５３】
本発明の別の態様は、薬物送達ホスト／ゲスト組成物であって、スルホアルキルエーテルデキストリンホストまたはその修飾形態とアルファキサロン、アルファドロン、アセブロコール、アロプレグナノロン、エルタノロン（プレグナノロン）、ガナキソロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、Ｏｒｇ２０５９９、Ｏｒｇ２１４６５およびテトラヒドロデオキシコルチコステロン、ならびにそれらの薬理学的に許容される誘導体、塩またはプロドラッグ形態から選択される神経刺激性ステロイド麻酔薬ゲストとを含み、このホスト／ゲスト組成物が、滅菌可能であり、最小の静脈内注射痛で投与することができ、かつ５を超える治療係数を示す、薬物送達ホスト／ゲスト組成物を対象とする。
【００５４】
一実施形態では、組成物は、さらにプラスチック容器において保存可能である。
【００５５】
本発明の別の態様は、麻酔薬製剤または鎮静薬製剤であって、神経刺激性ステロイド麻酔薬およびスルホアルキルエーテルデキストリンまたはその修飾形態を含み、この製剤が、滅菌可能であること、静脈内投与痛が少ないこと、５を超える治療係数を有すること、および／またはプラスチック容器への保存が可能であることを含む特性を示す、麻酔薬製剤または鎮静薬製剤を提供する。
【００５６】
上述のように、具体的に有用なスルホアルキルエーテルデキストリンの１つは、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。特定の実施形態では、この製剤は示された特性のうちの２つ以上、３つ以上またはすべての特性を示す。これらの特性には、外科レベルに達する麻酔の迅速誘導に加え、プロポフォールと比較した場合同様かそれよりも迅速な覚醒時間の模倣（ｉｍｉｔａｔｉｎｇ）が含まれる。
【００５７】
神経刺激性ステロイドとシクロデキストリンとの製剤は、一般に、モル比が１：１〜１：６（神経刺激性ステロイド：シクロデキストリン）、より具体的には約１：１〜１：４、さらにより具体的には１：１〜約１：３、一層より具体的には約１：２である。１：１〜１：６の範囲には、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５、１：２．６、１：２．７、１：２．８、１：２．９、１：３、１：３．１、１：３．２、１：３．３、１：３．４、１：３．５、１：３．６、１：３．７、１：３．８、１：３．９、１：４、１：４．１、１：４．２、１：４．３；１：４．４、１：４．５、１：４．６、１：４．７、１：４．８、１：４．９、１：５、１：５．１、１：５．２、１：５．３、１：５．４、１：５．５、１：５．６、１：５．７、１：５．８、１：５．９および１：６が含まれる。
【００５８】
したがって、本発明は、薬物送達ホスト／ゲスト組成物であって、シクロデキストリンホストまたはその修飾形態と神経刺激性ステロイド薬ゲストとを含み、神経刺激性ステロイドとシクロデキストリンとのモル比が約１：１〜約１：６であり、この組成物が、滅菌可能で、最小の静脈内注射痛で投与できるように製剤化され、かつ５を超える治療係数を示す、薬物送達ホスト／ゲスト組成物を提供する。一実施形態では、この製剤は、さらにプラスチック容器に保存可能であってもよい。
【００５９】
より具体的には、本発明は、薬物送達ホスト／ゲスト組成物であって、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンあるいはスルホアルキルエーテルデキストリンもしくはスルホアルキルエーテル−アルキルエーテル誘導体または表７に記載の他の誘導体を含むそれらの修飾形態から選択されるシクロデキストリンと、アルファキサロン、アルファドロン、アセブロコール、アロプレグナノロン、エルタノロン（プレグナノロン）、ガナキソロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、Ｏｒｇ２０５９９、Ｏｒｇ２１４６５およびテトラヒドロデオキシコルチコステロン、ならびにそれらの薬理学的に許容される誘導体、塩またはプロドラッグ形態から選択される神経刺激性ステロイド薬ゲストとを含み、神経刺激性ステロイドとシクロデキストリンとのモル比が約１：１〜約１：６であり、この組成物が、滅菌可能であり、最小の静脈内注射痛で投与することができ、かつ５を超える治療係数を示すように製剤化されている、薬物送達ホスト／ゲスト組成物を対象とする。一実施形態では、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンは１００ｐｐｍ未満のリン酸を含み、溶液１ｍｌ当たりデキストリン３００ｍｇを含有する、光路１ｃｍのセル中の水溶液に対して２４５ｎｍ〜２７０ｎｍの波長でＵＶ／ｖにより分光測定した場合に薬物分解酵素による吸収が０．５ＡＵ未満である。一実施形態では、この製剤は、さらにプラスチック容器に保存可能であってもよい。
【００６０】
一実施形態では、本発明の麻酔薬組成物は、リン酸もしくはトリスまたはクエン酸リン酸緩衝液などの緩衝液を含み、ｐＨを約５．５〜約８に維持する。このｐＨ値には、５．５、６、６．５、７、７．５および８のｐＨ値が含まれる。あるいは、この組成物に緩衝液を含ませず、そのｐＨをｐＨ３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９または９．５など約ｐＨ３〜約ｐＨ９．５とする。
【００６１】
さらなる態様では、本発明の製剤はまた、賦形剤および／または防腐剤、微生物遅延剤などの１つまたは複数の薬剤を含む。他の薬剤もまた毒性を軽減するために含むことができる。薬剤としては、例えば、ＥＤＴＡ、ベンジルアルコール、重亜硫酸塩、ラウリン酸のモノグリセリルエステル（モノラウリン）、カプリン酸および／またはその可溶性アルカリ性塩もしくはそのモノグリセリルエステル（モノカプリン）、エデト酸塩、ならびにカプリン酸および／またはその可溶性アルカリ性塩もしくはそのモノグリセリルエステル（モノカプリン）ならびにエデンテート（ｅｄｅｎｔａｔｅ）が挙げられる。この製剤はまた、麻酔薬の溶解性または安定性を補助するために１つまたは複数のコポリマーを含有してもよい。例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および／またはカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が挙げられる。
【００６２】
好都合なことに、神経刺激性ステロイド麻酔薬は、シクロデキストリンを含む生理食塩水懸濁液中に約０．５〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度で提供される。このような薬物濃度としては、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、および１００ｍｇ／ｍｌが挙げられる。上述のように、この組成物は、一般に、神経刺激性ステロイドとシクロデキストリンとのモル比が約１：１〜約１：６、具体的には約１：１〜１：４、より具体的には約１：１〜約１：３、最も具体的には約１：２となるように製剤化される。
【００６３】
任意の具体的な神経刺激性ステロイドまたはその塩に言及する場合、それぞれの麻酔薬の単一エナンチオマーと同様にそれぞれの薬剤のエナンチオマーのラセミ混合物も含まれる。
【００６４】
特定の実施形態では、神経刺激性ステロイドはアルファキサロン、アルファドロンおよび／または酢酸アルファドロンである。一実施形態では、アルファキサロンは、１０ｍｇ／ｍｌなど１〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度の製剤である。別の実施形態では、アルファドロンまたは酢酸アルファドロンは、３ｍｇ／ｍｌなど０．５〜５０ｍｇ／ｍｌで存在する。
【００６５】
本明細書の製剤は、神経刺激性ステロイド麻酔薬が、静脈内、皮下、腹腔内、髄腔内、筋肉内、硝子体内、経皮、坐薬（直腸）、膣座薬（膣）、吸入、鼻腔内などにより送達されることを意味するｉｎ  ｖｉｖｏ送達用である。最も効果的には、この製剤は静脈内（ｉｖ）製剤である。
【００６６】
したがって、本発明の別の態様は、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンまたはアルキルエーテル誘導体などのシクロデキストリンを用いて製剤化され、滅菌可能であり、最小の静脈内注射痛で投与することができ、５を超える治療係数を示し、かつプラスチック容器に保存可能であるように選択された神経刺激性ステロイド麻酔薬の注射用製剤を提供する。
【００６７】
神経刺激性ステロイド麻酔薬は、単独であるいは別の麻酔薬もしくは鎮静薬または他の有効薬剤と組み合わせて用いてもよい。一実施形態では、アルファキサロンはアルファドロンまたはその塩、酢酸アルファドロンと共に用いられる。したがって、「アルファドロン」に言及する場合、酢酸アルファドロンが含まれる。したがって、この組成物は、アルファキサロン単独またはアルファドロン単独、あるいはアルファキサロンとアルファドロン、またはそれらの誘導体、塩もしくはプロドラッグ形態のいずれかの組合せを含み得る。
【００６８】
それ故、特定の実施形態では、本発明は、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどのスルホアルキルエーテルデキストリンを用いて製剤化されたアルファキサロンまたはその薬理学的に許容される誘導体、塩もしくはプロドラッグおよび／あるいはアルファドロンまたはその薬理学的に許容される誘導体、塩もしくはプロドラッグを含み、アルファキサロンおよび／またはアルファドロンとデキストリンとのモル比が約１：１〜約１：６である、組成物を提供する。製剤の方法および試薬については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｔｏｎ，ＵＳＡ，１９９０、およびＲｏｗｅ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２００９を便利に参照することができる。
【００６９】
本発明は、点滴または間欠的ボーラス投与により、ヒト対象において麻酔を誘導または維持することを意図するものであり、この方法は、麻酔を誘導するための時間および条件下で、スルホアルキルエーテルデキストリンなどのシクロデキストリンを用いて製剤化された神経刺激性ステロイド麻酔薬の麻酔有効量を投与することを含む。
【００７０】
より具体的には、本発明は、点滴または間欠的ボーラス投与により、ヒト対象において麻酔を誘導または維持する方法であって、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンを用いて製剤化されたアルファキサロン、アルファドロン、アセブロコール、アロプレグナノロン、エルタノロン（プレグナノロン）、ガナキソロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、Ｏｒｇ２０５９９、Ｏｒｇ２１４６５およびテトラヒドロデオキシコルチコステロン、ならびにそれらの薬理学的に許容される誘導体、塩またはプロドラッグ形態から選択される神経刺激性ステロイド麻酔薬の麻酔有効量を、麻酔を誘導するのに十分な時間および条件下で投与することを含み、この麻酔薬製剤が、滅菌可能で、最小の静脈内注射痛で投与することができ、かつ５を超える治療係数を示す、方法を提供する。さらに、この製剤は、迅速な麻酔誘導に加え、プロポフォールまたはアルテシン（登録商標）と比較して、同様かより迅速な覚醒時間をもたらすことができる。この製剤は、さらにプラスチック容器に保存可能であってもよい。
【００７１】
本発明は、点滴または間欠的ボーラス投与により、鎮静を誘導または維持することに及ぶ。したがって、本発明の別の態様は、点滴または間欠的ボーラス投与により、対象において鎮静を誘導または維持する方法であって、スルホアルキルエーテルデキストリン、例えば（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンを用いて製剤化された神経刺激性ステロイド麻酔薬の鎮静有効量を、鎮静を誘導するのに十分な時間および条件下で投与することを含む方法を提供する。
【００７２】
「（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン」に言及する場合、スルホブチルエーテル−アルキルエーテルβ−シクロデキストリンなど、そのメチル化、ヒドロキシアルキル化、分岐、アルキル化、アシル化およびアニオン性誘導体が含まれる。他の誘導体（ｄｅｒｉｖｅｓ）には、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、エチルエーテル、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル（平面型）、γ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルおよびα−シクロデキストリンスルホブチルエーテルならびにそれらの塩（例えばナトリウム塩）が含まれる。
【００７３】
上述のように、具体的な対象はヒト対象である。
【００７４】
この麻酔薬製剤は、使用説明書を含む販売パッケージとすることができる。この使用には、スルホアルキルエーテルデキストリン、例えば（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンを用いて製剤化されたアルファキサロン、アルファドロンならびにそれらの薬理学的に許容される誘導体、塩およびプロドラッグ形態から選択されるものなどの神経刺激性ステロイド麻酔薬の有効量を、麻酔を誘導するのに十分な時間および条件下で患者に投与することを含む患者管理プロトコルが含まれる。
【００７５】
本発明は、ヒト対象などの対象に麻酔を誘導する医薬品の製造における、神経刺激性ステロイド麻酔薬およびスルホアルキルエーテルデキストリン、例えば（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンの使用をさらに意図する。特定の実施形態では、神経刺激性ステロイド麻酔薬は、アルファキサロン、アルファドロンおよびそれらの薬理学的に許容される誘導体、塩およびプロドラッグ形態から選択される。別の実施形態では、麻酔薬は、アセブロコール、アロプレグナノロン、エルタノロン（プレグナノロン）、ガナキソロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、Ｏｒｇ２０５９９、Ｏｒｇ２１４６５およびテトラヒドロデオキシコルチコステロン、ならびにそれらの薬理学的に許容される誘導体、塩またはプロドラッグ形態から選択される。
【００７６】
麻酔有効量に関しては、一般に、約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。鎮静有効量は、同量かまたはより低量になり、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重が含まれる。
【００７７】
本発明はさらにキットを提供する。このキットは、注射器または改変注射器を含む任意の形態としてもよい。キットは、１つまたは複数のコンパートメントの中にアルファキサロンおよび／またはアルファドロンまたはその他の神経刺激性ステロイド麻酔薬またはそれらの誘導体、塩もしくはプロドラッグを、さらなるコンパートメントの中にスルホアルキルエーテルデキストリンを、そして続くコンパートメントの中に賦形剤を含んでもよい。コンパートメントの内容物を使用前に混合してもよい。
【００７８】
特定の実施形態では、本発明は、スルホブチルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成したアルファキサロンおよび／またはアルファドロンおよび／またはそれらの薬理学的に許容される誘導体、塩もしくはプロドラッグ形態を含む、点滴または間欠的ボーラス投与により、ヒト対象において麻酔または鎮静を誘導または維持するのに使用するための製剤を提供する。
【００７９】
麻酔薬形態を、重水素化形態もしくはトリチウム化形態などにするかまたはその他の標識により標識して、体内の麻酔薬のモニタリングおよび追跡を容易にしてもよい。したがって、標識化神経刺激性ステロイド麻酔薬をモニターするキットおよび装置が提供される。
【００８０】
本発明はヒトに使用するための麻酔薬製剤を具体的には対象としているが、他方、この製剤は、臨床試験または獣医学的使用などのために、動物に使用してもよい。本明細書において意図する非ヒト動物としては、ラット、マウス、モルモット、ハムスター、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギ、ラクダおよび非ヒト霊長類が挙げられる。
【００８１】
したがって、本発明は、麻酔薬組成物または鎮静薬組成物であって、神経刺激性ステロイド麻酔薬およびシクロデキストリンまたはその修飾形態を含み、この組成物が以下の特性：
（ｉ）神経刺激性ステロイドおよびシクロデキストリンが約１：１〜約１：６のモル比で製剤化されること；
（ｉｉ）神経刺激性ステロイドが、アルファキサロン、アルファドロン、アセブロコール、アロプレグナノロン、エルタノロン（プレグナノロン）、ガナキソロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、Ｏｒｇ２０５９９、Ｏｒｇ２１４６５およびテトラヒドロデオキシコルチコステロン、ならびにそれらの薬理学的に許容される誘導体、塩またはプロドラッグ形態から選択されること；
（ｉｉｉ）シクロデキストリンが、α−、β−およびγ−シクロデキストリンまたはそれらの修飾形態から選択されること；
（ｉｖ）緩衝液が場合によっては存在し、存在する場合には、製剤のｐＨは、約ｐＨ５．５〜約ｐＨ８．０であり、緩衝液が存在しない場合には、製剤のｐＨは約ｐＨ３〜約ｐＨ９．５であること；
（ｖ）この製剤が滅菌可能であること；
（ｖｉ）この製剤の静脈内注射がプロポフォール製剤よりも痛みが少ないこと；
（ｖｉｉ）この製剤の治療係数が５を超えること；
（ｖｉｉｉ）この製剤がプラスチック容器に保存可能であること；および
（ｉｘ）この製剤が、外科レベルに達する麻酔の迅速誘導に加え、プロポフォールと比較して同様かそれよりも迅速な覚醒時間をもたらすことができること
を有する麻酔薬組成物または鎮静薬組成物を提供する。
【００８２】
特定の実施形態では、スルホアルキルエーテルまたはスルホアルキルエーテル−アルキルエーテルデキストリン、神経刺激性ステロイド麻酔薬（アルファキサロンまたはアルファドロンなど）および１つまたは複数のコポリマー（ＨＰＭＣ、ＰＶＰおよび／またはＣＭＣなど）を含む麻酔薬製剤または鎮静薬製剤を提供する。
【００８３】
特定の実施形態では、神経刺激性ステロイド麻酔薬は、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどのスルホアルキルエーテルデキストリンを用いて製剤化される。
【００８４】
本発明は、麻酔薬組成物または鎮静薬組成物を製剤化する方法であって、シクロデキストリンおよび神経刺激性ステロイドを含むホスト／ゲスト組成物を生成する方法をさらに意図する。一実施形態では、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルまたは（７）スルホブチルエーテル（ｅｉｔｈｅｒ）β−シクロデキストリンもしくはスルホブチルエーテル−アルキルエーテルβ−シクロデキストリンなどのスルホアルキルエーテル−アルキルエーテルデキストリンである。他のシクロデキストリンとしては、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル−エチルエーテル、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル（平面型）、γ−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、α−シクロデキストリンスルホブチルエーテルおよびそれらのナトリウム塩が挙げられる。
【００８５】
本発明は、以下の非限定実施例においてさらに説明される。神経刺激性ステロイド麻酔薬がシクロデキストリンを用いて製剤化される場合、「神経刺激性ステロイド麻酔薬ＣＤ」と称される。例としてＰｈａｘａｎＣＤがあるが、これは、シクロデキストリン、この場合では（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを用いて製剤化されたアルファキサロンを含む。他の例としては、プレグナノロンＣＤおよびアルファドロンＣＤが挙げられる。
【実施例】
【００８６】
実施例１
３０％ｗ／ｖの（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン中のアルファキサロンの麻酔効果
アルファキサロンは、
・  アルファキサロン６０ｍｇ（１０ｍｇ／ｍｌ）；
・  （７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン１８００ｍｇ；
・  生理食塩水（０．９％ｗ／ｖ）６ｍｌ
を含む６ｍｌの無色澄明の液体として製剤化した。
【００８７】
この製剤では、アルファキサロンと（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンとのモル複合比が１：４．６になる。頚静脈内カテーテルを留置した雄性ウィスターラット（体重［ｗｔ］２７０〜３１５ｇ）を、Ｐｅｒｓｐｅｘ保定器に入れて、注射投与し、保定器から解放した際に得られた観察を表１に示す。
0005930311.tif 000002
0005930311.tif 000003
【００８８】
２５および１００ｍｇ／ｋｇ体重を投与されたラットは、６０分までに回復し、これらの用量で死亡せず、いかなる副作用も受けなかった。これらの実験では、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン中に溶解したアルファキサロン１０ｍｇ／ｍｌを静脈内注射すると、１０ｍｇ／ｋｇを超える用量で意識消失がもたらされ、広い安全域を有する用量相関麻酔効果があったことを認めることができ、２５および１００ｍｇ／ｋｇ体重（麻酔用量の２倍および１０倍）を投与されたラットは死亡せず、この調製物の安全域が広いことが示された。これは、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン中のアルファキサロン製剤とは明確に異なる。Ｊｕｒｏｘ  Ｐｔｙ，Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  ＮＳＷ  Ａｕｓｔｒａｌｉａにより製造されたそのような調製物（ＡｌｆａｘａｎＣＤ−ＲＴＵ）では、静脈内投与されたときラットの５０％が死亡するアルファキサロンの用量であるＬＤ５０が１９ｍｇ／ｋｇ体重であることが公表されており、この数字は、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン中に製剤化されたアルファキサロンに対してここで示された数字より顕著に低い数字である［アルファキサンＣＤ−ＲＴＵ物質安全性データシート；Ｊｕｒｏｘ  Ｐｔｙ，Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  ＮＳＷ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ］。
【００８９】
実施例２
ラットにおける薬物動態
内頚静脈内カテーテルおよび内頚動脈内カテーテルを埋め込まれた１０匹のラットからなる２つの群に、アルファキサロンの（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン製剤を１０ｍｇ／ｋｇ体重（ｎ＝１０ラット）、またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（ポリエトキシル化ひまし油）中のアルファキサロンとアルファドロンとの混合物を１．１ｍｌ／ｋｇ（ｎ＝１０ラット）、頚静脈を介してボーラス静脈内注射した。この注射の後に時間間隔を置いたいくつかの時点で頚動脈または尾から採取した血液をアルファキサロン血中濃度のために分析した。そのデータを３コンパートメント薬物動態モデルにフィットさせ、キーパラメーターの平均±ｓｅｍをステロイド麻酔薬の両方の調製物について計算した。
【００９０】
（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン製剤およびアルテシン（登録商標）製剤について計算されたＰＫパラメーター間に有意差がないことが推測される。これは、具体的に麻酔および鎮静に必要とされる用量、また回復の速さに関して、アルテシン（登録商標）が以前に示した挙動と同様の様式の挙動を新しい製剤が示すと推測されることを示す。これらの実験から推測することができる血中濃度のサンプル表を表２に示す。
0005930311.tif 000004
【００９１】
実施例３
アルテシン（登録商標）としてのアルファキサロンおよびプロポフォールと比較した（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン中のアルファキサロンの麻酔効果
雄性ウィスターラット（体重１５０〜２２０ｇ）にハロタン麻酔下で留置用内頚静脈内カテーテルを埋め込んだ。２４時間後に、各ラットに、プロポフォール（１０％ｗ／ｖのＩｎｔｒａｌｉｐｉｄエマルジョン中に１０ｍｇ／ｍｌ；Ｄｉｐｒｉｖａｎ［登録商標］）；アルテシン［登録商標］（２０％ｗ／ｖのＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ中にアルファキサロン９ｍｇ／ｍｌと酢酸アルファドロン３ｍｇ／ｍｌ）；またはＰｈａｘａｎＣＤ（アルファキサロン１０ｍｇ／ｍｌとＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）−（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンとが１：２のモル複合比）のいずれかを一連の用量で静脈内注射した。静脈内注射後に一定の時間間隔で下記のことを評価した。
１．正向反射：次のようにスコア化した：１  正常；２  遅い；３  若干有り；４  無し−これを意識消失状態の開始および期間の基準とした；
２．尾ピンチ応答：次のようにスコア化した：１  正常；２  弱い；３  若干有り；４  無し−これを外科麻酔状態の開始および期間の基準とした；および
３．ラットがロータロッド（回転シリンダ）上を歩行することができた時間を秒単位で測定した。最大の正常走行時間を非鎮静のラットで１２０秒とする−この値を得ることが、麻酔薬注射の鎮静効果から完全に回復するのにかかる時間の基準とした。
【００９２】
同じ麻酔薬および用量で処置されたラット１０匹の群から得られた結果を、統計処理のためにまとめた。正向反射の消失のために４のスコアを得たラットは、意識を消失していると見なし、尾ピンチ応答の消失のために４のスコアを得たラットは、外科麻酔状態にあると見なした。同様に処置された１０匹の動物からなるそれぞれの群の中で４のスコアを得たラットの数を、ＳＰＳＳ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ１８を用いてプロビット回帰分析して、プロビット値対対数用量（プロビットプロット）のグラフを作製し、さらに、意識消失状態（正向反射測定）および外科麻酔状態（尾ピンチ応答）に関して対象の５０％および９５％（それぞれＡＤ５０およびＡＤ９５）が麻酔状態になる推定用量を計算した。ロータロッド歩行時間も、各用量および処置についてプロットした。これを完全回復の尺度として用いた。結果を図１ａ〜１ｆに示し、各麻酔薬、用量毎のｎ＝１０ラットでのロータロッド成績を示す。
【００９３】
この一連の実験結果を下記の表３に要約する。ＰｈａｘａｎＣＤは意識消失状態および外科麻酔状態を引き起こす点においてアルテシン（登録商標）と効力が等しく、両方ともこの点でプロポフォールよりも効力があることを認めることができる。ＰｈａｘａｎＣＤにより引き起こされた意識消失状態からの回復はプロポフォールとまったく同様に迅速である。しかしながら、麻酔深度が外科レベルになる場合には、ＰｈａｘａｎＣＤからの回復はプロポフォールより若干遅くなるが、アルテシン（登録商標）よりは迅速である。対照実験から、単独で静脈内投与されたビヒクル、２０％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ、１０％Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄおよび１３％Ｃａｐｔｉｓｏｌには鎮静効果も麻酔効果もないことが明らかになった。
0005930311.tif 000005
【００９４】
この一連の実験から、以下の結論を得ることができる。
・  ＰｈａｘａｎＣＤは、静脈内注射後に迅速に全身麻酔を誘導する有効な静脈麻酔薬である。
・  ＰｈａｘａｎＣＤは、アルテシンと効力が等しく、プロポフォールの２倍の効力がある。
【００９５】
実施例４
アルファキサロン麻酔薬調製物の致死量判定
この一連の実験は、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ［アルテシン（登録商標）］および（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＰｈａｘａｎＣＤ）中で製剤化されたアルファキサロンのＬＤ５０およびＬＤ９５用量、すなわち対象の５０％および９５％を死亡させるＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）中のアルファキサロンの用量を決定するために行った。雄性ウィスターラット（体重１５０〜２２０ｇ）にハロタン麻酔下で留置用内頚静脈内カテーテルを埋め込んだ。２４時間後に、各ラットに、アルテシン（登録商標）（２０％ｗ／ｖのＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ中にアルファキサロン９ｍｇ／ｍｌと酢酸アルファドロン３ｍｇ／ｍｌ）；またはＰｈａｘａｎＣＤ（アルファキサロン１０ｍｇ／ｍｌとＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）−７スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンとが１：２のモル複合比）のいずれかを一連の用量で静脈内注射した。同じ用量の薬物を投与された１０匹のラットからなるそれぞれの群について、死亡したラットの数を記録した。同じ麻酔薬および用量で処置されたラット１０匹の群から得られた結果を、統計処理のためにまとめた。生データのグラフを図２に示す［各投薬群で死亡した％ラット対用量］。
【００９６】
５０ｍｇ／ｋｇと６０ｍｇ／ｋｇとの間のアルファキサロン用量で、アルテシン（登録商標）群のラットはすべて死亡したが、同じ用量のアルファキサロンを投与されたＰｈａｘａｎＣＤ群では、いずれのラットも死亡しなかった。ＰｈａｘａｎＣＤの致死率は２０％で天井を示し、ＰｈａｘａｎＣＤとして投与されたアルファキサロンの用量が増加しても、ラットの死亡は２０％を超えなかった。すべての異なる投薬処置群において死亡したラットのパーセントを、ＳＰＳＳ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ１８を用いて、プロビット回帰分析に供し、プロビット値を麻酔薬の対数用量に対してグラフ上にプロットした。これをプロビットプロットと呼ぶ。このプロットを図３に示す。
【００９７】
アルテシン（登録商標）のプロビットプロットを用いて、５０％および９５％のラットを死亡させる、この製剤中のアルファキサロンの用量（それぞれＬＤ５０およびＬＤ９５）を計算した。これらの値は、４３．６ｍｇ／ｋｇ［ＬＤ５０］および５１．５ｍｇ／ｋｇ［ＬＤ９５］であった。アルファキサロンがアルテシン（登録商標）として投与された場合、アルファキサロンの用量が増加するにつれて、比例して死亡したラットの数が増加した。これに対して、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＰｈａｘａｎＣＤ）製剤中のアルファキサロンの致死率には天井効果があった。致死率により評価すると、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（アルテシン［登録商標］）を用いて製剤化されたアルファキサロンと比較して、このアルファキサロンの毒性は顕著に少ないものであった。アルテシン（登録商標）としてのアルファキサロンの用量が５２ｍｇ／ｋｇの場合、この群の１０匹のラットはすべて死亡したが、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＰｈａｘａｎＣＤ）を用いて製剤化されたアルファキサロンを６４ｍｇ／ｋｇの用量で投与された１０匹のラットの中で、この用量のアルファキサロンにより死亡するラットはいなかった。さらに、用量の増加と共に致死率が増加する直接的比例関係を示したアルテシン（登録商標）のプロビットプロットと異なり、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＰｈａｘａｎＣＤ）中で製剤化されたアルファキサロンは、致死率に関して天井効果を示した。この調製物中のアルファキサロンの用量を７１、７８、次いで８４ｍｇ／ｋｇに増加しても、２０％のラットのみがそれぞれの群で死亡した。このように、５０％および９５％のラットを死亡させる、この製剤中のアルファキサロンの用量（それぞれＬＤ５０およびＬＤ９５）を見出すことは可能ではなかった。いずれにせよ、これらの値は両方とも、アルテシン（登録商標）の対応量の２倍を超え、またＪｕｒｏｘにより製造された、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン中で製剤化されたアルファキサロンのＬＤ５０値［アルファキサンＣＤ−ＲＴＵ物質安全性データシート；Ｊｕｒｏｘ  Ｐｔｙ，Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  ＮＳＷ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ］の４倍を超える８４ｍｇ／ｋｇ超である。
【００９８】
これらの結果から、治療係数（５０％の対象を死亡させる用量（ＬＤ５０）を５０％の対象を麻酔状態にする用量（ＡＤ５０）で割って得られる比率）は、アルテシン（登録商標）に対して１４．８、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（Ｃａｐｔｉｓｏｌ［登録商標］ＰｈａｘａｎＣＤ）中で製剤化されたアルファキサロンに対して＞３０．２となる。この相違は賦形剤の毒性の相違によるものではない。下記の表４に、頚静脈内カテーテルを留置された１０匹のラットにおける実験結果を示す。５匹のラットに２０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ溶液を静脈内投与し、別の５匹のラットに（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン溶液を投与した。両溶液とも、最大用量のアルファキサロンが投与された上記実験と同じ用量および容量で投与した。いずれの賦形剤もラットをまったく死亡させず、アルファキサロンの２つの製剤の安全性／致死性の相違が賦形剤の用量相関毒性によるものではないことが示された。
0005930311.tif 000006
【００９９】
実施例５
Ｃａｐｔｉｓｏｌ［登録商標］（スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）によりアルファキサロンの毒性が制限されることの証明
２０％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（アルテシン［登録商標］）中であろうと（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＰｈａｘａｎＣＤ）中であろうと、ボーラス用量のアルファキサロンに関して、麻酔状態にする効力は同じであるので、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン製剤中のアルファキサロンをより高用量で投与する場合における毒性の天井効果は、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンに関係しているはずである。このような特性は、静脈麻酔薬についてこれまで記載されていない。さらに、この特性は、他のシクロデキストリン中で製剤化されたアルファキサロンについてもこれまで記載されていない。
【０１００】
ＰｈａｘａｎＣＤの低毒性がＣａｐｔｉｓｏｌ賦形剤によるものか否かを試験するために、頚静脈内カテーテルを留置された２０匹のラットをそれぞれ１０匹のラットの２つの群に分けた。これらのラットすべてに、２０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ中で製剤化されたアルファキサロンを、実施例４で報告した前の実験においてすべてのラットを死亡させた用量で静脈内注射した（アルテシン［登録商標］；アルファキサロン用量５２．５ｍｇ／ｋｇ  ｉｖ−この用量は、極めて高い割合のラットまたはすべてのラットが死亡すると推測されるアルテシン（登録商標）のＡＤ９５の１６倍に等しい）。アルテシン（登録商標）注射の６０秒前に、前投薬注射を行った。
・  群１（１０匹のラット）には、アルテシン（登録商標）としてアルファキサロン５２．５ｍｇ／ｋｇを投与する６０秒前に０．９％塩化ナトリウム溶液５．３ｍｌｓ／ｋｇを投与した；
・  群２（１０匹のラット）には、アルテシン（登録商標）としてアルファキサロン５２．５ｍｇ／ｋｇを投与する６０秒前に０．９％塩化ナトリウム溶液中の１３％（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン溶液５．３ｍｌｓ／ｋｇを投与した。
【０１０１】
表５に示すそれぞれの群で死亡したラットの数を記録した。２０匹のラットはすべて、アルテシン（登録商標）としてアルファキサロン５２．５ｍｇ／ｋｇを注射することにより麻酔状態になった。しかしながら、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンの存在により、アルファキサロンを起因とする死亡率が統計的および臨床的に有意に低下した。
0005930311.tif 000007
【０１０２】
これはほとんど予想されなかった結果である。
【０１０３】
実施例６
睡眠時間に対するＰｈａｘａｎＣＤ反復投与の効果
アルファキサロン毒性に対する天井効果を引き起こす、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを原因とするメカニズムは未知である。アルファキサロンは水に極めて難溶性であることが知られており、したがって、大多数のアルファキサロン分子は、１：２の比（複合比）でシクロデキストリン分子と複合体を形成する。ＰｈａｘａｎＣＤを静脈内注射すると、アルファキサロンの一部がシクロデキストリン複合体から解離することが知られている。毒性に対して天井効果を示すアルファキサロンスルホブチルエーテルシクロデキストリン複合体のユニークな特性が提起する疑問は、これが複合体から放出されるアルファキサロンの量が限定されることに起因するのか否か、またはさもなければ脳に侵入して毒性を引き起こす可能性のあるアルファキサロン分子が、肝臓によるアルファキサロン代謝により解放された、複合体を形成していない過剰のシクロデキストリン分子により「除去」されるのか否かについてである。後者の効果により、遊離アルファキサロンのレベルが漸進的に減少すると予測される。その理由は、複合体を形成していないスルホブチルエーテルシクロデキストリンの濃度が、
・  アルファキサロンの肝臓代謝；
・  ＰｈａｘａｎＣＤの投与回数が多くなると、それによって複合体を形成していないシクロデキストリンがより多く利用可能になること
の結果として増加するからである。
【０１０４】
この通りであったとすると、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン中で製剤化されたアルファキサロンの反復投与に対して耐性になることが予測される。すなわち、ＰｈａｘａｎＣＤの反復注射により、鎮静効果および麻酔効果が漸進的に低下することになろう。
【０１０５】
これを試験するために、頚静脈内カテーテルを留置された５匹のラットに、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン中のアルファキサロンを、正向反射の完全な消失から判断される麻酔状態に１０／１０のラットがなった最小用量（５ｍｇ／ｋｇのＰｈａｘａｎＣＤ）で反復注射した。各ラットが正向反射を回復し始めた時間（上記の実施例２に記載した正向反射におけるスコア４からスコア３への移行）を測定し、次いで、５ｍｇ／ｋｇのＰｈａｘａｎＣＤをさらに投与した。麻酔薬の２回目投与の後に正向反射の回復を開始した時間を測定し、次いで、５ｍｇ／ｋｇのＰｈａｘａｎＣＤをさらにｉｖ投与し、このプロセスをさらに８回繰り返した。１回目から１０回目の投与までの回復時間の漸進性を、それら５匹のラットついての平均（ｓｅｍ）として、下記のヒストグラム（図４）および表６に示す。最初の４投与それぞれの後に回復時間が漸進的に顕著に増加したことを認めることができる。さらなる投与５〜１０回目では、それ以上顕著な増加は起こらず、さらに重要なことには、睡眠時間の減少がなかった。これらの結果から、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンに起因するアルファキサロン毒性天井効果は、おそらく複合体からのアルファキサロンの放出が、麻酔状態にするのに十分な速度であるが、いかに多くの複合体が投与されたにしても、それを超えない速度に制御されていることによるものであるとわかる。これは、アルファキサロンおよび（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンの化学的関係と、体液を含む水性環境へのアルファキサロンの難溶解性と、脳に侵入して麻酔状態にするために必要とされるアルファキサロンの量と、アルファキサロンの薬物動態との間のユニークなバランスにある。結果を図４および表６に示す。この結果はどれも予想されなかったし、従来技術からも予測することができなかった。
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【０１０６】
５匹のラットへのＰｈａｘａｎＣＤ５ｍｇ／ｋｇの１０回反復投与後の睡眠時間のデータに一元配置分散分析［Ｔｕｋｅｙ  Ｋｒａｍｅｒ  ｐｏｓｔ  ｈｏｃ］を適用することにより、１回目から２回目、２回目から３回目および３回目から４回目にかけて睡眠時間は統計的に有意な漸進的増加を示したが、それ以降は睡眠時間の増加はなかったことが明らかとなった。さらに、ＰｈａｘａｎＣＤの低毒性および天井効果のメカニズムが、複合体を形成していない「遊離」スルホブチルエーテルシクロデキストリン［Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）］が血液からアルファキサロンを除去することによるものであれば予測されたであろう睡眠時間の漸進的減少が、なかったことに留意することは重要である。この通りであった場合には、複合体を形成していない遊離Ｃａｐｔｉｓｏｌの量は、投与回数が多くなるにつれて、またアルファキサロンが肝臓により代謝されるにつれて増加し、したがって、反復暴露実験が進行するにつれて複合体を形成していない遊離Ｃａｐｔｉｓｏｌの漸進的増加がもたらされたであろう。アルファキサロンがこれにより除去される場合には、それぞれの逐次的投与に伴って睡眠時間が減少すると推測されよう。しかし、これに反して、睡眠時間は最初の４回の各投与では増加し、後続の各投与では一定のままであった。
【０１０７】
実施例７
天井毒性
以下の仮定をする。
Ａ．アルテシン（登録商標）の静脈内注射は血漿中でアルファキサロンを即時に分散させるが、１回の血液循環で薬物注射による麻酔状態になり、また肝臓の初回通過によりアルファキサロンが血液から除去されるため、血漿中での混合により達成されるアルファキサロンレベルは、即時の混合を仮定した場合の理論的最大値の３０％に到達するだけであろう。
【０１０８】
以下の点を考慮する。
１．アルファキサロンは０．０３ｍｇ／ｍｌまで水に可溶である；
２．アルファキサロンは血漿中で３５％がタンパク質に結合している；
３．ラットの血漿量は３１ｍｌ／ｋｇである（Ｄａｖｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１０（７）：１０９３−９５，１９９３）；
４．アルテシン（登録商標）およびＰｈａｘａｎＣＤは両方とも、アルファキサロン濃度が１０ｍｇ／ｍｌである；
５．麻酔誘導に対して、アルテシン（登録商標）およびＰｈａｘａｎＣＤは効力が等しい；いずれの調製物でも最低限４．３ｍｇ／ｋｇのアルファキサロンがあれば、ほとんど（９５％）のラットに睡眠が誘導される；
６．最初のボーラス注射の後、最初の睡眠周期の間に薬物調製物は血漿量と平衡になるが、その後、薬物は、２９７ｍｌ／ｋｇの細胞外液［ＥＣＦ］（Ｄａｖｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ，１９９３ｓｕｐｒａ）の中へ分散する；
７．ＣａｐｔｉｓｏｌはＥＣＦに分布し、このスペースに限定される；そして
８．水性環境中の遊離アルファキサロンのレベルが未飽和、すなわち＜０．０３ｍｇ／ｍｌ［事実１］である場合にのみ、アルファキサロンがＣａｐｔｉｓｏｌから水性環境の中へ放出される。
【０１０９】
本明細書において以下のことを提案する。
Ｉ．上記のＡおよび５から、睡眠を誘導するのに必要な薬物の血漿レベル＝アルテシンとして投与された用量／血漿量＝４．３／３１＝０．１４ｍｇ／ｍｌ。
ＩＩ．Ａを適用すると、血液が循環して薬物を効果的に混合した場合、血漿濃度はこの３０％であると推測される＝０．０４６ｍｇ／ｍｌ。
ＩＩＩ．これから、単一ｉｖボーラス注射後における、麻酔誘導と関連した血漿中の遊離非結合アルファキサロンのレベル＝全体の６５％（事実２から）＝０．０４５×０．６５＝０．０３ｍｇ／ｍｌ。
ＩＶ．上記の提案ＩＩＩは、まさに、公知のアルファキサロンの水溶解度である。
Ｖ．提案ＩＶと項目５および８を組み合わせて、ＰｈａｘａｎＣＤの１回目の誘導用量により、複合体からアルファキサロンがすべて放出され、麻酔レベルおよび遊離アルファキサロンの飽和レベルにちょうど到達することによって、麻酔がもたらされたと本明細書において提案する。
ＶＩ．麻酔薬の２回目の投与が実施例９においてなされたとき、一部の遊離アルファキサロンが肝臓により代謝されており、一部の遊離アルファキサロンがＥＣＦに再分布しており、かつアルファキサロンを含有するＣａｐｔｉｓｏｌもまたＥＣＦに再分布していたため、ラットは麻酔から回復し始めていた。このようにして、遊離アルファキサロンレベルが低下し、アルファキサロンが脳を離れて、その結果覚醒がもたらされた。そこで、さらなる投与が行われた。１回目の投与と異なり、血液中に依然としてアルファキサロンが存在していたため、アルファキサロンの一部のみが複合体から放出され、遊離アルファキサロンレベルを０．０３ｍｇ／ｍｌに戻した；脳は再負荷され、続いて睡眠が起こる。
ＶＩＩ．しかしながら、ＥＣＦが、０．０３ｍｇ／ｍｌのアルファキサロンおよびアルファキサロン／Ｃａｐｔｉｓｏｌ複合体［項目６および７］で負荷されるまで、睡眠は２回目、３回目、さらに４回目の投与後により長時間続く。その後、Ｃａｐｔｉｓｏｌのさらなる投与は、肝臓代謝がその用量のアルファキサロンを除去するまで、遊離アルファキサロンの血中濃度を補充し、それを維持するだけである。
ＶＩＩＩ．いったん遊離アルファキサロンのレベルが０．０３ｍｇ／ｍｌに到達すれば、脳は麻酔状態になる。遊離アルファキサロンのレベルが増加すれば、脳は単により多くのアルファキサロンを吸収することになる。これはアルテシン（登録商標）に関しては可能であり、その薬物の麻酔用量の１５倍がボーラスとして投与されると、０．４５ｍｇ／ｍｌの理論的な遊離アルファキサロンレベルに到達して、結果として死亡する。これに対して、アルファキサロンのその用量が、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）との複合体のＰｈａｘａｎＣＤとして投与される場合には、いったん遊離アルファキサロンレベルが０．０３ｍｇ／ｍｌ［項目１］に到達すると、アルファキサロンは複合体から放出されない。これにより、１３％スルホブチル−７−エーテルβ−シクロデキストリン中で製剤化された場合のアルファキサロンの致死率に関する天井効果が説明される。
ＩＸ．ＰｈａｘａｎＣＤ５ｍｇ／ｋｇの５回目の投与およびそれ以降の同じ量の投与の後で、睡眠時間のさらなる増加が起こらないので、そのときアルファキサロンのクリアランスは用量投与速度と平衡にあるはずである。したがって、アルファキサロンの平衡クリアランスは５ｍｇ／ｋｇ／４．２分である。血漿中の濃度が約０．０４ｍｇ／ｍｌであるので、そのとき、平衡にある血漿クリアランス速度＝（（５÷４．２）÷０．０４）＝３０ｍｌｓ／ｋｇ／分である。これは、肝臓血流の公知の値の範囲内である（Ｄａｖｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ，１９９３  ｓｕｐｒａ）。アルファキサロンが、主として、初回通過肝臓代謝により血漿から除去されることは周知である。
Ｘ．後者は、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン中のアルファキサロンのこの特定の製剤では、脳に侵入する遊離非結合麻酔薬のレベルが、麻酔状態にするレベルであるがそれを超えないレベルに制御されていることを意味する；血漿の水に飽和したアルファキサロンレベルよりも多くの化合物がもはやＣａｐｔｉｓｏｌから放出されることはなく、したがって、毒性を引き起こすことになる、より高い血中濃度は得られない。
【０１１０】
この特性は、静脈麻酔薬または静脈内投与シクロデキストリンについてこれまで記載されていない。これは記載されていないかまたはこれまでに発見されていない、以下のユニークな一連の状況から生じる：
１．ユニークなホスト：ゲスト相互作用。これに対する証拠は、別のホストシクロデキストリン（ＡｌｆａｘａｎＣＤ−ＲＴＵ；ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン−Ｊｕｒｏｘ調製物）中で製剤化された同じゲスト［アルファキサロン］が、ラットにおいて、毒性に対して天井を示さず、２０％の致死率をもたらすだけである（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン中のアルファキサロンの用量より７５％少ない用量である１９ｍｇ／ｋｇ  ｉｖの見積もりＬＤ５０を有するという事実である；
２．ゲストは、その水溶解度と等しい遊離薬物レベルで麻酔状態にする化合物である；および
３．ゲストは、遊離薬物レベルが毒性レベルよりかなり下にあるような高い治療係数を有する化合物である。
【０１１１】
実施例８
プレグナノロン製剤
神経刺激性ステロイド麻酔薬プレグナノロンを、０．９％生理食塩水中で１３％ｗ／ｖのスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（Ｃａｐｔｉｓｏｌ［登録商標］）と混合し、プレグナノロンＣＤを形成させた。プレグナノロンは１０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解が不完全であり、アルファキサロンと異なり、４時間の連続撹拌の後にやっと溶液になった。この溶液は乳白光を発していた。この観察は、すべての神経刺激性ステロイドが、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンに同じように相互作用するとは限らないことを示す。内頚静脈内カテーテルを外科的に埋め込まれた１５匹の雄性ウィスターラット（体重１５０〜２００ｇ）を、この実験に用い、実験では、ラットにプレグナノロンＣＤを静脈内注射した：２．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）；５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）；および１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）。
【０１１２】
正向反射に基づいてラットの麻酔に関し評価し、スコアは以下のとおりとした：１  正常；２  遅い；３  若干有り；４  無し。４のスコアは、意識消失（麻酔）の状態に到達したことを意味する。２．５、５および１０ｍｇ／ｋｇのプレグナノロンを投与された３つの群のラットに対するこの試験の結果を下記の図５に示す。図示した結果は、プレグナノロンの静脈内注射後の各時点における５匹のラットすべてからの記録の平均である。
【０１１３】
さらに、尾ピンチ応答を用いてラットの外科麻酔に関し評価し、スコアは以下のとおりとした；１  正常；２  弱い；３  若干有り；４  無し。４のスコアは、外科麻酔に到達したことを示す。２．５、５および１０ｍｇ／ｋｇのプレグナノロンＣＤを投与された３つの群のラットに対するこの試験の結果を図６に示す。図示した結果は、プレグナノロンＣＤの静脈内注射後の各時点における５匹のラットすべてからの記録の平均である。
【０１１４】
プレグナノロンＣＤの鎮静効果から完全に回復するまでの時間を、ロータロッド走行時間を用いて評価した−正常な非鎮静ラットの高速回転ドラム上の走行は１２０秒である；ラットがロータロッドトレッドミル上を１２０秒間歩行することができたとき、ラットは完全に回復している。２．５、５および１０ｍｇ／ｋｇのプレグナノロンＣＤを投与された３つの群のラットに対するこの試験の結果を下記の図７に示す。図示した結果は、プレグナノロンＣＤの静脈内注射後の各時点における５匹のラットすべてからの記録の平均である。
【０１１５】
結論
プレグナノロンＣＤは静脈麻酔薬であるが、長時間の静脈麻酔薬である。これは静脈内注射直後に麻酔を誘導する。この効果は用量に相関し、中枢神経系を十分に抑制して、外科麻酔に導くことが可能である。
【０１１６】
実施例９
アルファドロン製剤
神経刺激性ステロイド麻酔薬アルファドロンを、０．９％ｗ／ｖ生理食塩水中で１３％ｗ／ｖのスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）と混合し、アルファドロンＣＤを形成させた。アルファドロンは１０ｍｇ／ｍｌの濃度で完全に溶解したが、アルファキサロンと異なり、４時間の連続撹拌の後にやっと溶液になった。この観察は、すべての神経刺激性ステロイドが、（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンに同じように相互作用するとは限らないことを示す。内頚静脈内カテーテルを外科的に埋め込まれた１５匹の雄性ウィスターラット（体重１５０〜２００ｇ）を、この実験に用い、実験では、ラットにアルファドロンＣＤを静脈内注射した：１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）；２０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）；および４０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）。
【０１１７】
正向反射に基づいてラットの麻酔に関し評価し、スコアは以下のとおりとした：１  正常；２  遅い；３  若干有り；４  無し。４のスコアは、意識消失（麻酔）の状態に到達したことを意味する。１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇのアルファドロンＣＤを投与された３つの群のラットに対するこの試験の結果を図８に示す。図示した結果は、アルファドロンの静脈内注射後の各時点における５匹のラットすべてからの記録の平均である。
【０１１８】
さらに、尾ピンチ応答を用いてラットの外科麻酔に関し評価し、スコアは以下のとおりとした；１  正常；２  弱い；３  若干有り；４  無し。４のスコアは、外科麻酔に到達したことを示す。１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇのアルファドロンＣＤを投与された３つの群のラットに対するこの試験の結果を図９に示す。図示した結果は、アルファドロンＣＤの静脈内注射後の各時点における５匹のラットすべてからの記録の平均である。
【０１１９】
アルファドロンＣＤの鎮静効果から完全に回復するまでの時間を、ロータロッド走行時間を用いて評価した−正常な非鎮静ラットの高速回転ドラム上の走行は１２０秒である；ラットがロータロッドトレッドミル上を１２０秒間歩行することができたとき、ラットは完全に回復している。１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇのアルファドロンＣＤを投与された３つの群のラットに対するこの試験の結果を図１０に示す。図示した結果は、アルファドロンＣＤの静脈内注射後の各時点における５匹のラットすべてからの記録の平均である。
【０１２０】
結論
アルファドロンＣＤは短時間の静脈麻酔薬である。これは静脈内注射直後に麻酔を誘導する。この効果は用量に相関し、中枢神経系を十分に抑制して、外科麻酔に導くことが可能である。
【０１２１】
実施例１０
アルテシンおよびプロポフォールと比較されたＰｈａｘａｎＣＤの心血管系作用
内頚静脈内カテーテルを外科的に埋め込まれた１５匹の雄性ウィスターラット（体重１５０〜２００ｇ）を、この実験に用い、実験では、３つの群のラットに、プロポフォール（６．６ｍｇ／ｋｇ；Ｄｉｐｒｉｖａｎ  １０％のＩｎｔｒａｌｉｐｉｄエマルジョン中に１０ｍｇ／ｍｌのプロポフォール）、アルテシン（３．２８ｍｇ／ｋｇのアルファキサロン；アルテシン  ２０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬに溶解した９ｍｇ／ｍｌのアルファキサロンと３ｍｇ／ｍｌのアルファドロン）、またはＰｈａｘａｎＣＤ（３．２３ｍｇ／ｋｇのアルファキサロン；１３％のＣａｐｔｉｓｏｌ［（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン］に溶解した１０ｍｇ／ｍｌのアルファキサロン）のいずれかを、効力の等しいＡＤ９５麻酔用量で静脈内注射した；１群当たりｎ＝５のラット。収縮期および拡張期の血圧をこれらの注射前後に測定した。各測定は、そのラットの麻酔前のレベルからのパーセント変化として計算した。各処置群における心血管パラメーターのそれぞれについて時間に対するパーセント変化を図１１および１２に示す。
【０１２２】
結論
アルファキサロン（アルテシン／２０％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ；ＰｈａｘａｎＣＤ／スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（Ｃａｐｔｉｓｏｌ［登録商標］））の両方の製剤は、等効力麻酔用量のプロポフォールよりも心血管障害が少なく、一方の測定（拡張期血圧）では、アルファキサロン（ＰｈａｘａｎＣＤ）のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン製剤は、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ調製物（アルテシン［登録商標］）と比較して、心血管障害が少なかった。
【０１２３】
実施例１１
第１／２ａ相臨床試験
ヒトボランティアのこれらの試験では、プロポフォールおよび（７）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン／アルファキサロン製剤を、二重盲検方式で比較する。各ボランティアは完全設備の麻酔室の中に待機する。プロポフォールまたはアルファキサロンのいずれを投薬するかは、プロポフォールまたはアルファキサロンの選択に関する無作為化表により決定する。麻酔薬を投与するように選定された１人の麻酔専門医が、いずれの薬物をこの患者に投与するべきか知るために封筒を開く。薬物用量は、その薬物の最終使用用量に対する前の患者の応答に応じて、計算表（以下を参照のこと）から決定する−麻酔状態になったか否かは脳波の二波長指数（ＢＩＳ値）の５０の尺度に基づく。患者には、右手に薬物投与用の静脈内カニューレと、薬物の血中濃度測定用試料を採血するための別のカニューレとが挿入されている。その腕および麻酔薬を投与する麻酔専門医は、被験対象とも、対象に接触し対象の一般的ケアおよび生理学的モニタリングに責任がある第２の麻酔専門医ともコミュニケーションをとることはない。その腕および薬物を投与する麻酔専門医は、対象をケアする麻酔専門医ならびにそこにいる対象および麻酔看護師とはカーテンにより分離されている。薬物を注射する第１の麻酔専門医は、ベルを鳴らして麻酔薬注射の開始を知らせるだけであり、ケアする麻酔専門医は、試験が終了して対象が部屋を離れた後にＢＩＳ値が５０以下になったか否かを伝えるために薬物を投与する麻酔専門医とコミュニケーションするだけである。実施する測定および評価：
・  対象の体重（ｋｇ）。これを症例記録に記載した後、投与する麻酔専門医に渡す。
・  ケアする麻酔専門医は、注射の際の痛みを報告するように患者に依頼し、陽性か否かの報告を記載する。
・  ケアする麻酔専門医は、異常な動作の有無を記載する。４
・  麻酔薬注射を知らせるベルの音から、伸ばした左腕の親指とその他の指との間に握った、２０ｍｌの水を負荷された注射器を患者が落とすまでの時間。
・  麻酔薬注射を知らせるベルの音から、患者の呼びかけ応答が消失するまでの時間および呼びかけ応答が回復する時間。
・  麻酔薬注射を知らせるベルの音から、患者の睫毛反射が消失するまでの時間および睫毛反射が回復する時間。
・  ＢＩＳ値、静脈内注射後における５０以下の値への到達の有無、到達した時間および持続時間。
・  ５分間は１分毎に、次の１０分間は２．５分毎に、それ以降は５分毎に非侵襲的方法を用いて測定した収縮期血圧および拡張期血圧ならびに脈拍数。
・  左耳の耳垂に置いたパルスオキシメータプローブを用いて測定した血液の酸素飽和度。酸素飽和レベルが９３％未満に低下しない限り、対象には空気を呼吸させ、低下したときには、マスクおよび麻酔回路から酸素を与える。無呼吸が起こり３０秒を超えて持続する場合には、呼吸を補助する。低い酸素飽和度および無呼吸の発生を記載する。
・  デジタル置換え検査での正常な成績により示される完全回復までの時間。
・  麻酔薬注射後０．５、１．０、１．５、２、５、１０、１５、３０および６０分にアルファキサロン血中レベルの分析のために採取する血液。
・  試験前、試験１時間後、２４時間後および１週間後に採取する、以下のことを目的とした血液：
全血液学的分析。
肝機能検査。
腎機能検査。
【０１２４】
用量スケジュール
麻酔薬を投与する麻酔専門医が封筒を開くと、プロポフォールまたはアルファキサロンを投与するようにとの無作為化された指示がある。この対象がその薬物を投与される最初の対象である場合、対象は以下のものを投与される：プロポフォール２ｍｇ／ｋｇ；アルファキサロン０．５ｍｇ／ｋｇ。
・  その薬物を投与される次の患者に対する投薬は、その薬物を投与された最初の対象の応答に基づいて決定する。
最初の対象が５０以下のＢＩＳに到達しなかった場合は、プロポフォールについては、その用量を３ｍｇ／ｋｇとし、アルファキサロンについては、０．７５ｍｇ／ｋｇとする。
最初の対象が５０以下のＢＩＳに到達した場合は、プロポフォールについては、その用量を１ｍｇ／ｋｇとし、アルファキサロンについては、０．２５ｍｇ／ｋｇとする。
・  その後の投与は以下のとおり：
その薬剤で処置されたそれまでの対象すべてが５０以下のＢＩＳに到達した場合、用量を２５％減少、または
その薬剤で処置されたそれまでの対象すべてが５０のＢＩＳに到達しなかった場合、用量を２５％増加、または
この薬物で処置されて、５０以下のＢＩＳ値に到達した対象もいれば、ＢＩＳ値が５０以下に低下しなかった対象もいる場合は、以下のいずれかとする：
最後の応答が５０以下のＢＩＳである場合には、この薬物を投与される次の対象に対する薬物用量は、その薬物を投与された最後の対象に対する用量とその薬物を投与されかつ５０以下のＢＩＳに到達しなかった最も直近の対象に投与された用量との間の中央値とする。
最後の応答が５０を超えるＢＩＳである場合には、この薬物を投与される次の対象に対する薬物用量は、その薬物を投与された最後の対象に対する用量とその薬物を投与されかつ５０以下のＢＩＳに到達した最も直近の対象に投与された用量との間の中央値とする。
用量範囲の変更が小さくなり、薬物の同用量±１０％を投与された６人の対象が５０以下のＢＩＳに到達するまで、各薬物シリーズについて後者を繰り返す。ＢＩＳが麻酔レベルに到達するこれら６つの用量をまとめて、平均±ｓｅｍ誘導用量を計算する。
【０１２５】
以下の結果が予測される：
・  アルファキサロンは、１回の腕／脳循環時間で、ＢＩＳ値が５０未満となる全身麻酔を誘導する。
・  誘導の質は少なくともプロポフォールと同様に良好であるが、注射痛がないという利点が加わる。
・  「誘導用量」では、プロポフォールは、アルファキサロンに比べて、血圧低下が大きく、無呼吸発生率が増加し、かつ酸素飽和度が減少する。
・  「誘導用量」の投与後における回復の速さおよび質はアルファキサロンがより速やかである。
・  静脈内投与後のアルファキサロンの薬物動態は、文献中にあるアルテシン（登録商標）投与後のアルファキサロンの形と同じである。
【０１２６】
当業者は、本明細書において説明した本発明では具体的に説明したもの以外の変形および変更が可能であることを認識されよう。本発明は、そのような変形および変更をすべて含むことを理解されたい。本発明はまた、本明細書において言及または提示したステップ、特徴、組成物および化合物のすべてを個々にまたは集合的に、かつ前記ステップまたは特徴のうちの任意の２つ以上の任意の組合せおよびすべての組合せを包含する。
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【０１２７】
参考文献
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【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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