(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の体脂肪を低減するための組成物であって、
【化１４２】
0005881266.tif 000153
である化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項２】
前記対象が肥満症に罹っている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記体脂肪が皮下脂肪を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
トロメタミンをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が局所投与のための医薬品組成物である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が経皮投与のための医薬品組成物である、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が徐放性製剤として製剤化されている医薬品組成物である、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物の濃度が０．３％（ｗ／ｗ）から１０％（ｗ／ｗ）までの間である、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
前記化合物が毎日の使用のためである、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によって本明細書に組み込まれる、２０１１年１月１９日に出願された
米国特許仮出願第６１／４３４，３３７号に対する米国特許法１１９条（ｅ）項に基づく
優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、対象の身体中の、代謝症候群または代謝症候群に関連した障害、例えば、肥
満症、異脂肪血症、および／または糖尿病症状を治療および／または予防するための方法
および組成物に関する。より具体的には、肥満症、異脂肪血症、および／または糖尿病症
状は、本明細書に記載される治療有効量の１種または複数の化合物を対象に投与すること
によって治療および／または予防することができる。
【背景技術】
【０００３】
代謝Ｘ症候群、心血管代謝症候群、症候群Ｘ、およびインスリン抵抗性症候群としても
知られる代謝症候群は、一緒に起こると糖尿病および心疾患の危険性が増す医学的障害の
集合体である。例えば、Ａｌｂｅｒｔｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０
０９；１２０：１６４０−１６４５）を参照のこと。代謝症候群は、アメリカの成人の３
５〜４０％に影響を与え、年齢とともに罹患率が増える。代謝症候群と関連した、または
診断に使用される主要な障害は、肥満症、異脂肪血症、糖尿病症状および高ブドウ糖値、
ならびに高血圧症などのこれらの障害に関連した症状を含むがこれらに限定されない。
【０００４】
肥満症は、多様な疾患、例えば、２型糖尿病、高血圧症、高脂血症、冠動脈疾患、卒中
、乳癌および結腸癌、睡眠無呼吸、胆嚢疾患、胃食道＊ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａ
ｌ逆流疾患、脂肪肝疾患、痛風、および血栓塞栓症に対する危険因子である。血圧、血糖
、血清コレステロール、および血清尿酸は、通常、標準体重の人々より肥満の人々により
高い。これらの健康上の危険性の意識が高まったにもかかわらず、肥満症の罹患率は、多
くの先進国で数十年間確実に上昇している。その結果、肥満症を低減する方法に相当な関
心が持たれている。
【０００５】
肥満した対象の過剰な体脂肪は、通常、脂肪組織に沈着する。この組織、およびその主
細胞の種類である脂肪細胞は、多様な疾患、例えば、代謝症候群、２型糖尿病、アテロー
ム性動脈硬化症、脂肪肝、肝線維症、乳癌、炎症、鬱病、および痴呆症に密接に関連して
いる。これらの疾患における脂肪組織の原因となる役割は、アディポネクチン、レジスチ
ン、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、Ｃ−反応
性タンパク質（ＣＲＰ）、フィブリノーゲン、プラスミノゲン活性化因子インヒビター−
１（ＰＡＩ−１）、および／または、Ｃ−末端結合タンパク質（ＣｔＢＰ）などのメディ
エーターを必要とするように思われる。その結果、脂肪細胞それ自体が、熱量の単なる貯
蔵庫であるのではなく、多くの疾患の発症の役割を果たし、治療的介入の標的を意味する
。
【０００６】
幾つかの病状が、肥満症または体脂肪の局部的過剰の原因であると考えられる。例とし
て、薬剤性肥満症、甲状腺機能低下症、偽性上皮小体機能低下症、視床下部性肥満症、多
嚢胞卵巣、鬱病、過食症、プラーダー・ヴィリ症候群、バルデー・ビードル症候群、コー
エン症候群、ダウン症候群、ターナー症候群、成長ホルモン欠乏症、成長ホルモン抵抗性
、レプチン欠如または抵抗性、ＨＩＶリポジストロフィ、ならびにクッシング症候群およ
び偽クッシング症候群（すなわち、過剰体脂肪を特徴とする症候群、および過剰の内因性
または外因性コルチコステロイド値によるその他の所見）を含む。これらの症状の幾つか
、例えば、クッシング症候群、偽クッシング症候群、およびＨＩＶ関連リポジストロフィ
は、インスリン抵抗性および異脂肪血症などの代謝症候群の他の特色と関連している。
【０００７】
肥満症または体脂肪の局部的過剰を引き起こすと知られている薬剤は、コルチゾールお
よび類似体、他のコルチコステロイド、メゲース（ｍｅｇａｃｅ）、スルホニル尿素、抗
レトロウイルス剤、三環式抗鬱薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、選択的セロトニン再吸収
阻害薬、経口避妊薬、インスリン、リスペリドン、クロザピン、ならびにチアゾリジンジ
オンを含む。これらの薬剤の幾つか、例えば、コルチコステロイドおよび抗レトロウイル
ス剤は、インスリン抵抗性および異脂肪血症などの代謝症候群の他の特色に関連している
。
【０００８】
妊娠または閉経などの生理的な変化を含むホルモン状態の変化は、結果として対象の肥
満症をもたらす場合がある。禁煙は、一般に体重増加および肥満症をもたらす。外傷は、
四肢の非可動または不使用による過剰な体脂肪の蓄積を促進し得る。同様の問題は、長時
間固定される宇宙飛行士または寝たきりの対象などの運動不能の対象に影響を与え得る。
幾つかの腫瘍、例えば、脂肪腫は、体脂肪を低減する方法に適用可能である脂肪細胞の捕
集を特徴とする。土台となる病状がなくても、対象は、体脂肪について美容上の関心を有
する場合がある。これらは、通常、体質的または遺伝要因、発育歴、年齢、性別、食事、
アルコール摂取、または生活様式の他の側面に帰することができる。
【０００９】
幾つかの方法が肥満症を低減するために開発されている。これらの方法を抽出式、代謝
式、または脂肪分解式（ａｄｉｐｏｌｙｔｉｃ）と分類することは有用である。形成術（
例えば、脂肪吸引）または局部切除などの抽出法は、それによって脂肪が関心領域から物
理的に除去される方法である。そのような方法は、代謝症候群の他の特色を矯正するよう
には思えない。それらは高価格であり、傷跡、手術後の変形または退縮、不快感、感染症
、および他の副作用を伴うことがある。
【００１０】
抽出法とは対照的に、投薬、栄養補給剤、装置、減量手術、および運動、または他の身
体治療を含む代謝法は、対象に脂肪の純損失が生じるように、対象の代謝（例えば、熱量
摂取量、消費であれ、またはその両方であれ）を修正しようとする。欠点は、水、炭水化
物、タンパク質、ビタミン、無機質、および他の栄養素を同時に喪失し得ることである。
さらに、従来のやせ薬は、食欲抑制薬として刺激薬を使用する対象において、望ましくな
い副作用、例えば、動悸、振戦、不眠症、および／または、過敏症を有し得る。手術の欠
点は上記の通りである。健康によい価値があるにもかかわらず、食事制限および運動の従
来の代謝法は、誰にとっても実際的であるとは限らない。
【００１１】
脂肪分解法は、脂肪細胞および／またはその脂質含量の分解を引き起こすことを目標と
する。例えば、脂肪沈着は、冷温への、または細胞膜を溶解し、局部的な壊死をもたらす
可溶化剤であるデオキシコール酸への曝露によって低減することができる。これらの方法
の欠点は、脂肪と近くの他の組織との間の識別が不十分なこと、皮下注射針または特殊装
置を必要とする送達に対する障壁、ならびに壊死、炎症、および疼痛などの副作用を含む
場合がある。
【００１２】
脂肪は、様々な脂質およびリポタンパク質の形態で血液を循環する。血液中の脂質濃度
の共通の尺度は、血清トリグリセリド、血清総コレステロール、血清低密度リポタンパク
質（ＬＤＬ）、および血清高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を含む。これらの脂質濃度は
、食事制限および代謝によって非常に影響を受ける。
【００１３】
異脂肪血症は、血液中の１種または複数の脂質またはリポタンパク質値における異常で
ある。異脂肪血症は、次の１種または複数を含む：高い血清トリグリセリド、高い総コレ
ステロール、高い低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、低い高密度リポタンパク質（ＨＤＬ
）、および／または、例えば、核磁気共鳴法によって測定される血清リポタンパク質の異
常な分布。
【００１４】
幾つかの脂質濃度、例えば、トリグリセリド、および／または、ＬＤＬが高いと、アテ
ローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、卒中、神経脈管疾患、末梢血管疾患、および糖尿
病などの疾患に対する危険因子になる。反対に、異常に低い値のＨＤＬは、心疾患と関連
する。多数の薬剤が、例えば、脂質および／またはリポタンパク質濃度を低減することに
よって異脂肪血症を治療するために開発されている。これらのうち、ＬＤＬ値を低下させ
る「スタチン」またはＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害薬は周知の例である。しかしながら、
多くの患者にとって現在利用可能な療法は、例えば、筋疾患などの副作用のために不十分
か、または不適当である。
【００１５】
糖尿病の症状は、真正糖尿病および糖尿病前症を含む。１型糖尿病および２型糖尿病を
含む真正糖尿病は、血中ブドウ糖をエネルギーのために使用することができないことに起
因する高血糖を特徴とする症状である。糖尿病前症は、血中ブドウ糖値が正常より高いが
糖尿病と診断されるほどではない症状であるが、糖尿病前症の人々は、２型糖尿病を発症
する危険性が高い。２型糖尿病および糖尿病前症、インスリン抵抗性の共通の特色は、イ
ンスリンが血糖値をそれほど有効に低下させることなく、結果として高い血糖値になる生
理学的な症状である。耐糖能異常は、ブドウ糖摂取（例えば、経口的にまたは静脈経由で
）が異常に高い血糖値をもたらす症状である。耐糖能は、例えば、経口ブドウ糖負荷（経
口ブドウ糖負荷試験）を用いる系統的な試験によって測定することができる。「糖尿病合
併症」は、糖尿病の慢性および急性合併症を含む。慢性合併症は、アテローム性動脈硬化
症、卒中、心筋虚血、腎症、末梢神経障害、網膜症、感染症、足潰瘍、および死亡を含む
。急性合併症は、代謝性アシドーシス、非ケトン性高浸透圧＊ｈｙｐｅｒｓｏｓｍｏｌａ
ｒ状態、血液量減少症、昏睡、および死亡を含む。
【００１６】
脂肪組織の局部的な低減は、異脂肪血症または糖尿病を治療することにはならない。あ
る、論文審査のある学術誌は、脂肪細胞の溶解が血流へ脂質を放り出し、それによって血
清脂質濃度を増す恐れがあるという懸念すら示した。例えば、Ｋｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ，
Ｌａｓｅｒｓ  Ｓｕｒｇｍｅｄ  ２００９；４１：７８５−７９０を参照のこと。ある
治験において、脂肪凍死法による横腹脂肪の局部的低減は、血清トリグリセリド、総コレ
ステロール、ＬＤＬまたはＨＤＬの変化を引き起こさなかった。例えば、Ｋｌｅｉｎ  ｅ
ｔ  ａｌ，  Ｌａｓｅｒｓ  Ｓｕｒｇ  Ｍｅｄ  ２００９；４１：７８５−７９０を参照
のこと。同様にレーザー脂肪分解による殿部脂肪の局部的低減は、これらのパラメーター
の変化を引き起こさなかった。例えば、Ｍｏｒｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｃｏｓｍｅｔ
Ｌａｓｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２００９；１１：７４−７４を参照のこと。さらに、ハムスタ
ーの皮下脂肪の外科的除去は、腹腔内脂肪の代償的沈着によって、血清トリグリセリド値
およびインスリン抵抗性を実際に増した。例えば、Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｍ  Ｊ
Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２０００；
２７９：Ｒ９３６−９４３を参照のこと。局部的な脂肪低減とは異なる大量の脂肪組織切
除さえ、一貫して、血清脂質または血清ブドウ糖の低減を誘発しない。ある報告では、大
量の脂肪組織切除を受けた１０人の患者のうち９人は、低い血清総コレステロールを示し
たが、トリグリセリド、またはＨＤＬ：ＬＤＬ比の低下は示さなかった。例えば、Ｂａｘ
ｔｅｒ，  Ａｅｓｔｈｅｔ  Ｓｕｒｇ  Ｊ  １９９７；１７：２１３−２１５を参照のこ
と。ズッカーラットの外科的脂肪組織切除では、血清トリグリセリドおよび総コレステロ
ールの中程度の低下を示したが、血清ブドウ糖の低下は示さなかった。例えば、Ｌｉｓｚ
ｋａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｌａｓｔ  Ｒｅｃｏｎｓｔｒ  Ｓｕｒｇ  １９９８；１０２：１
１２２−１１２７を参照のこと。
【００１７】
体重損失のための全身的な医薬療法さえ、必ずしも血清脂質またはブドウ糖において絶
対的な利益をもたらさない。画期的な無作為化対照比較試験において、肥満の成人におけ
る２年間の全身的なオルリスタット療法の作用が検討された。Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ｅｔ  
ａｌ，  ＪＡＭＡ  １９９９；２８１：２３５−２４３を参照のこと。２年後、毎日３回
オルリスタット１２０ｍｇを無作為に投与された対象は、プラセボ群の５．８％と比較し
て、基準線体重が８．８％減少した（ｐ＜．００１）。しかし、この体重損失は、血清脂
質または血清ブドウ糖において何らの絶対的改善も伴わなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
したがって、代謝症候群および関連症状を治療および／または予防する、例えば、その
必要のある対象の肥満症、異脂肪血症および／または糖尿病症状を治療または予防する、
新しい方法および組成物を含む新規の手法に対する必要性がある。これらの手法は、対象
の脂肪および／または脂肪細胞を低減すること、およびまた、血流中の血清脂質および／
または血清ブドウ糖の望ましくない値を場合によって低減することを含むことができる。
【００１９】
本発明は、肥満、異脂肪血症、および／または糖尿病の対象への特定のＦ−系列プロス
タグランジンの全身投与が、対象に有益な効果を有するという新規の発見から一部は生じ
ている。そのようなプロスタグランジンで全身的に治療された対象において観察された効
果は、肥満症の低減、体重増加の低減、血清トリグリセリドの低減、血清ＬＤＬの低減、
血清ＨＤＬの増加、および／または血清ブドウ糖の低減、耐糖能の改善を含む。
【００２０】
本発明はまた、特定のＦ−系列プロスタグランジン化合物の肥満した対象への全身投与
が、対象の体重を低減するおよび／または、その対象における体重増加を低減するという
観察から生じている。
【００２１】
本発明はまた、本発明の目的に合わせてＦ−系列プロスタグランジン類の中からある種
の有用な種類を特定したことから生じている。
【００２２】
米国特許第７，６６６，９１２号は、特定のプロスタグランジン、例えば、ビマトプロ
スト、ラタノプロスト、およびトラボプロストの非全身的な局所、皮下、筋肉内、および
病巣内の投与が、投与の部位で対象の脂肪を局部的に低減することを企図している。例え
ば、米国特許第７，６６６，９１２号の実施例は、０．００３％、０．０３％、または０
．３％の濃度でのビマトプロストの非全身的な経皮的適用が、投与の部位で対象の脂肪を
局部的に低減することを企図している。ここで本発明者は、０．３％局所的ビマトプロス
トが対象の皮下脂肪を局部的に低減するが、ビマトプロストのイソプロピルエステルおよ
び遊離酸が、皮下脂肪を低減するのに有意により有効であることを発見した。本発明者は
、０．３％でのビマトプロストの経皮投与は脂肪の全身的な低減に効果がないが、対応す
る遊離酸およびイソプロピルエステルが劇的な全身的効果および全身的な脂肪低減を有す
ることをさらに発見した。本発明者は、全身的な効果を経皮的に得るためには、はるかに
高用量、例えば、０．７％用量のラタノプロストが望まれ得ることをさらに見出した。さ
らに、本発明者は、皮下でなく腹腔内＊ｉｎｔｒａａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌでもない、ビ
マトプロストの投与が、脂肪低減に何らかの有意な効果を有することを発見した。本発明
者は、経口または皮下投与に対して制御放出式または徐放式などの時間放出製剤が送達さ
れる場合、経皮投与の観察される利益が同様に観察され得ると企図している。様々な時間
放出製剤のための他の投与経路が企図されている。本発明にとって根拠となっているこれ
らの発見および観察は、米国特許第７，６６６，９１２号がそのような化合物を全身投与
することを断念させていることを特に考慮に入れると、実に驚くべきことであり予期され
ないことである。
【００２３】
一態様において、本発明は、その必要性のある対象の代謝症候群を治療または予防する
ための方法、組成物、キット、およびシステムを提供し、該方法は、以下または本明細書
に記載される式（Ｉ）または（ＩＩ）の１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に
許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体に富む誘導体
、もしくはプロドラッグを対象に全身投与することを含む。
【００２４】
特定の実施形態において、本発明で使用される化合物は、式（Ｉ）
【化１】
0005881266.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、
【化２】
0005881266.tif 000003
の各場合は、独立して、シスまたはトランス配置であってもよい単結合または二重結合を
表し；
Ａは、場合によって置換されたＣ１−１０アルキレン、場合によって置換されたＣ２−１
０アルケニレン、または場合によって置換されたＣ２−１０アルキニレンであり、ここで
、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基は、１個もしくは複数の−Ｏ−また
は−Ｓ−基場合によって割込まれており；
Ｂは、水素、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換された
三〜八員ヘテロシクリル、場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールまたは場合
によって置換されたＣ６−１０アリール、場合によって置換されたＣ１−３０アルキル、
場合によって置換されたＣ２−３０アルケニル、または場合によって置換されたＣ２−３
０アルキニルであり；
Ｘは、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、Ｒ４の各場合は、独
立して水素、場合によって置換されたＣ１−３０アルキル、場合によって置換されたＣ２
−３０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−３０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ１−３０
アルキル、場合によって置換されたＣ２−３０アルケニル、または場合によって置換され
たＣ２−３０アルキニルであり、または、２個のＲ４基は、結合して場合によって置換さ
れた三〜八員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリール環
を形成し；
Ｚは、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲＺであり、ここで、ＲＺは、水素、アミノ保護基、−Ｏ
Ｈ、置換されたヒドロキシル、場合によって置換されたＣ１−１０アルキル、場合によっ
て置換されたＣ２−１０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−１０アルキニル、場
合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換された三〜八員ヘテロ
シクリル、場合によって置換されたＣ６−１０アリール、または場合によって置換された
五〜十四員ヘテロアリールから選択され、または、Ｚは２個の水素原子を表し；
Ｒ１およびＲ２の一方は、＝Ｏ、−ＯＨ、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６基であり、他方は−Ｏ
Ｈまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、または、Ｒ１は＝Ｏであり、Ｒ２はＨであり、ここで
、Ｒ６は、場合によって置換されたＣ１−２０アルキル、場合によって置換されたＣ２−
２０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍ
Ｒ７であり、ここで、ｍは０または１〜１０までの間の整数であり、および、Ｒ７は、場
合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換された三〜八員ヘテロ
シクリル、場合によって置換されたＣ６−１０アリール、または場合によって置換された
五〜十四員ヘテロアリールである。］。
【００２５】
式（Ｉ）の例示の化合物は、以下を含むがこれらに限定されない。
本明細書においてＣＡＹ１０５０９とも呼ばれる
【化３】
0005881266.tif 000004
本明細書においてＣＡＹ１０５０９遊離酸とも呼ばれる
【化４】
0005881266.tif 000005
本明細書において１７−フェニルトリノルプロスタグランジンＦ２αエチルアミド、また
はビマトプロストとも呼ばれる
【化５】
0005881266.tif 000006
本明細書において１７−フェニルトリノルプロスタグランジンＦ２αイソプロピルエステ
ル、またはビマトプロストイソプロピルエステルとも呼ばれる
【化６】
0005881266.tif 000007
本明細書において１７−フェニルトリノルプロスタグランジンＦ２αまたはビマトプロス
ト遊離酸とも呼ばれる
【化７】
0005881266.tif 000008
本明細書においてフルプロステノールイソプロピルエステル、またはトラボプロストとも
呼ばれる
【化８】
0005881266.tif 000009
本明細書においてトラボプロスト遊離酸とも呼ばれる
【化９】
0005881266.tif 000010
本明細書において１７−フェニル−１３，１４−ジヒドロトリノルプロスタグランジンＦ
２イソプロピルエステル、またはラタノプロストとも呼ばれる
【化１０】
0005881266.tif 000011
本明細書においてラタノプロスト遊離酸とも呼ばれる
【化１１】
0005881266.tif 000012
本明細書においてタフルプロストとも呼ばれる
【化１２】
0005881266.tif 000013
本明細書においてタフルプロスト遊離酸とも呼ばれる
【化１３】
0005881266.tif 000014
ＡＬ−１６０８２とも呼ばれる
【化１４】
0005881266.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグ。
【００２６】
特定の実施形態において、本発明で使用される化合物は、式（ＩＩ）
【化１５】
0005881266.tif 000016
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである
［式中、Ｌは、式
【化１６】
0005881266.tif 000017
の基であり、
ここで、
【化１７】
0005881266.tif 000018
は、シスまたはトランス配置であってもよい単結合または二重結合を表し；
Ａは、場合によって置換されたＣ１−１０アルキレン、場合によって置換されたＣ２−１
０アルケニレン、または場合によって置換されたＣ２−１０アルキニレンであり、ここで
、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基は、１個もしくは複数の−Ｏ−また
は−Ｓ−基場合によって割込まれており；
Ｂは、水素、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換された
三〜八員ヘテロシクリル、場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールまたは場合
によって置換されたＣ６−１０アリール、場合によって置換されたＣ１−３０アルキル、
場合によって置換されたＣ２−３０アルケニル、または場合によって置換されたＣ２−３
０アルキニルであり；
Ｘは、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、Ｒ４の各場合は、独
立して水素、場合によって置換されたＣ１−３０アルキル、場合によって置換されたＣ２
−３０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−３０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ１−３０
アルキル、場合によって置換されたＣ２−３０アルケニル、または場合によって置換され
たＣ２−３０アルキニルであり、または、２個のＲ４基は、結合して場合によって置換さ
れた三〜八員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリール環
を形成し；
Ｚは、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲＺであり、ここで、ＲＺは、水素、アミノ保護基、−Ｏ
Ｈ、置換されたヒドロキシル、場合によって置換されたＣ１−１０アルキル、場合によっ
て置換されたＣ２−１０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−１０アルキニル、場
合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換された三〜八員ヘテロ
シクリル、場合によって置換されたＣ６−１０アリール、または場合によって置換された
五〜十四員ヘテロアリールから選択され、または、Ｚは２個の水素原子を表し；
Ｒ１は、＝Ｏ、−ＯＨ、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は、場合によって
置換されたＣ１−２０アルキル、場合によって置換されたＣ２−２０アルケニル、場合に
よって置換されたＣ２−２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ７であり、ここで、ｍ
は０または１〜１０までの間の整数であり、および、Ｒ７は、場合によって置換されたＣ
３−７カルボシクリル、場合によって置換された三〜八員ヘテロシクリル、場合によって
置換されたＣ６−１０アリール、または場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリー
ルである。］。
【００２７】
式（ＩＩ）の例示の化合物は、以下を含むがこれらに限定されない。
ＡＬ−１２１８２とも呼ばれる
【化１８】
0005881266.tif 000019
および
ＡＬ−１２１８２遊離酸とも呼ばれる
【化１９】
0005881266.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグ
［式中、
【化２０】
0005881266.tif 000021
Ｙ、Ｘおよびｎは、本明細書において定義された通りである。］。
【００２８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、本明細書に記載される
化合物のいずれか１つのプロドラッグである。例示のプロドラッグは、親の遊離酸のエス
テル、アミド、および／またはチオアミドを含み、アシル基は、五員環ヒドロキシル基上
に存在する。
【００２９】
本明細書に記載される化合物は、例えば、米国特許第４，５９９，３５３号、第５，２
９６，５０４号、第５，４２２，３６８号、第５，６８８，８１９号、第６，２３２，３
４４号、第６，４０３，６４９号、および第７，６６６，９１２号、Ｓｅｌｌｉａｈ  ｅ
ｔ  ａｌ  （Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００４；１４：４５２５−
４５２８）、およびＦｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ  （Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００
９；１７：５７６−５８４）にかつて記載されていた種類の成員であり、これらのそれぞ
れは参照によって本明細書に組み込まれる。プロスタグランジンＦ２αの類似体である化
合物のこの種類は、眼において眼圧を低下させると知られている。
【化２１】
0005881266.tif 000022
プロスタグランジンＦ２
【００３０】
第２の態様において、本発明は、その必要性のある対象の肥満症、異脂肪血症などの代
謝症候群に関連した障害またはその診断に使用される障害、および／または、糖尿病症状
、および／または、これらの障害に関連した症状を治療または予防するための方法、組成
物、キット、およびシステムを提供し、該方法は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１種もしく
は複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多
形、互変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含
む。
【００３１】
第３の態様において、本発明は、対象における肥満症を治療または予防するための方法
、組成物、キット、およびシステムを提供し、該方法は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１種
もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性
体、多形、互変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与するこ
とを含む。幾つかの実施形態において、対象は、肥満症を有するが代謝症候群には罹って
いない。
【００３２】
特定の実施形態において、肥満症を治療する方法は、脂肪細胞を低減することを含む。
特定の実施形態において、対象はまた、脂肪細胞関連疾患に罹るか、または罹る恐れがあ
る。特定の実施形態において、脂肪細胞関連の疾患は、代謝症候群、過剰体脂肪（例えば
、太り過ぎ、肥満症であること）、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリ
ド血症、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、アテローム性動脈硬化症、血管疾患、冠動脈疾
患、卒中、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂肪肝疾患、肝線維症、膵臓炎、癌（例えば、乳
癌、子宮癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、食道癌）、炎症または炎症性疾患、鬱病、およ
び痴呆症からなる群から選択される。特定の実施形態において、脂肪細胞関連疾患は、代
謝症候群、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、肝疾患、アテローム性動脈硬化症、脂肪肝疾
患、肝線維症、乳癌、結腸癌、炎症または炎症性疾患、鬱病、および痴呆症からなる群か
ら選択される。
［００３３］第４の態様において、本発明は、異脂肪血症を治療または予防するための方
法であって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に
許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体に富む誘導体
、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む方法を提供する。幾つかの実施形態
において、対象は、異脂肪血症を有するが代謝症候群には罹っていない。
【００３３】
特定の実施形態において、異脂肪血症の治療は、血清トリグリセリドの低減、血清総コ
レステロールの低減、血清リポタンパク質（例えば、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、
超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ））の低減、および／または血清高密度リポタンパク
質（ＨＤＬ）の増加のうちの１つまたは複数を含む。特定の実施形態において、異脂肪血
症の治療は、対象の血液中の脂質（例えば、トリグリセリド、コレステロール、リポタン
パク質、例えば、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、および／または超低密度リポタンパ
ク質（ＶＬＤＬ））の濃度の低減を含む。特定の実施形態において、対象は、異脂肪血症
に関連した疾患、障害、または症状に罹っているか、または、罹る恐れがある。特定の実
施形態において、対象は、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、
１つまたは複数の異常な血清脂質値（例えば、家族性高コレステロール血症、家族性高ト
リグリセリド血症）を少なくとも一部特徴とする遺伝性障害、過剰体脂肪（例えば、太り
過ぎ、肥満症）、代謝症候群、血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、卒中、
脳血管疾患、末梢血管疾患、代謝症候群、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、脂肪肝疾患、
肝線維症、膵臓炎、癌（例えば、乳癌、子宮癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、食道癌）、
炎症または炎症性疾患、鬱病、および痴呆症からなる群から選択される疾患、障害、また
は症状に罹っているか、または罹る恐れがある。
【００３４】
第５の態様において、本発明は、糖尿病症状を治療および／または予防するための方法
であって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許
容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体に富む誘導体、
もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む方法を提供する。幾つかの実施形態に
おいて、対象は、糖尿病症状を有するが代謝症候群には罹っていない。
【００３５】
特定の実施形態において、糖尿病症状の治療は、血清ブドウ糖の低減、糖化ヘモグロビ
ン値の低減、血清インスリンの低減、インスリン感受性の増加、耐糖能（例えば、耐糖試
験で測定されるグルコース値の低減）の改善、正常な血糖値を維持するための別の投薬（
例えば、インスリン）に対する対象の必要性の低減、および／または糖尿病合併症の治療
または予防を含む。
【００３６】
特定の実施形態において、治療されている糖尿病の対象は、２型糖尿病、１型糖尿病、
糖尿病前症、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血症、糖尿病腎症、糖尿病性網膜
症、糖尿病性神経障害、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、卒中、心筋虚血、心筋梗
塞、糖尿病性心筋小血管病、糖尿病性胃不全麻痺、糖尿病性聴力損失、糖尿病性皮膚疾患
、糖尿病関連感染症、糖尿病性口腔疾患（例えば、歯肉炎）、糖尿病性アシドーシス（例
えば、糖尿病性ケトアシドーシス）、非ケトン性高浸透圧状態、および糖尿病性足部潰瘍
からなる群から選択される疾患、障害または症状に罹っているか、または罹る恐れがある
。
【００３７】
発明の方法または組成物のいずれかに関して、特定の実施形態において、投与経路は、
局所（例えば経皮的）、腸（例えば経口）、および非経口（例えば皮下）投与からなる群
から選択される。特定の実施形態において、投与経路は経皮的である。特定の実施形態に
おいて、化合物は、親油性賦形剤中で投与される。本発明の前述の態様および実施形態は
、以下の定義、図、詳細、実施例、およびクレームへの言及によってより完全に理解する
ことができる。
定義
化学上の定義
【００３８】
具体的な官能基および化学用語の定義は、より詳細に以下に記載される。化学元素は、
Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，  ＣＡＳ  ｖｅｒｓ
ｉｏｎ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  
７５ｔｈ  Ｅｄの内表紙に従って特定され、具体的な官能基は、一般に、そこに記載され
た通りに定義される。さらに、有機化学、ならびに具体的な官能性部分および反応性の一
般原理は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，  １９９
９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎ
ｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  
Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００１；Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒ
ｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８９；およびＣａｒｒｕｔ
ｈｅｒｓ，  Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔ
ｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  １９８７に記載されている。
【００３９】
本明細書に記載される特定の化合物は、１個または複数の不斉中心を含むことができ、
したがって様々な異性体の形態、例えば、鏡像体、および／または、ジアステレオマーで
存在することができる。本明細書において提供される化合物は、個々の鏡像体、ジアステ
レオマーまたは幾何異性体の形態をとることができ、または、ラセミ混合物および１つま
たは複数の立体異性体に富む混合物を含む、立体異性体の混合物の形態をとることができ
る。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、鏡像体が高純度の化合物
である。特定の他の実施形態において、立体異性体の混合物が提供される。
【００４０】
さらに、本明細書に記載される特定の化合物は、特に断らなければ、シスもしくはトラ
ンス、またはＥもしくはＺ異性体のいずれかとして存在することができる１個または複数
の二重結合を有することができる。本発明は、他方の異性体を実質的に含まない個別の異
性体としての化合物、および代替として、様々な異性体の混合物として、例えば、Ｅ／Ｚ
異性体のラセミ混合物、または一方のＥ／Ｚ異性体に富む混合物をさらに包含する。
【００４１】
本明細書において交換可能に使用される「鏡像体に富む」、「鏡像体が高純度の」、お
よび「非ラセミの」という用語は、一方の鏡像体の重量パーセントが、ラセミ組成物の対
照混合物のその一方の鏡像体の量より大きい組成物（例えば、重量で１：１を超える）を
指す。例えば、（Ｓ）−鏡像体の鏡像体に富む調製とは、（Ｒ）−鏡像体に対して、５０
重量％、より好ましくは少なくとも７５重量％、さらにより好ましくは少なくとも８０重
量％を超える（Ｓ）−鏡像体を有する化合物の調製を意味する。幾つかの実施形態におい
て、濃縮は８０重量％をはるかに超え、「実質的に鏡像体に富む」、「実質的に鏡像体が
高純度の」または「実質的に非ラセミの」調製を提供することができ、これは、他方の鏡
像体に対して少なくとも８５重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、さらにより
好ましくは少なくとも９５重量％の一方の鏡像体を有する組成物の調製を指す。好ましい
実施形態において、鏡像体に富む組成物は、単位質量当たり治療有用性に関してその組成
物のラセミ混合物より高い効力を有する。鏡像体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業界で公知の方法によって混
合物から単離することができ、または、好ましい鏡像体は不斉合成によって調製すること
ができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒ
ａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉ
ｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１）；Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ
．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５  （１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．Ｌ
．  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｍ
ｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ＮＹ，  １９６２）；および  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．Ｈ．  Ｔａ
ｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓ
ｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．  ２６８  （Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，  Ｅｄ．，  Ｕｎｉｖ．  
ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，  ＩＮ  １９７２
）を参照のこと。
【００４２】
ある範囲の値が挙げられた場合、その範囲内の各値および小領域を包含するように意図
される。例えば「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−
６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−
３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、およびＣ５−６アルキルを包
含するように意図される。
【００４３】
本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、「アルキル」は
、１から３０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ
１−３０アルキル」）を指す。幾つかの実施形態において、アルキル基は、１から２０個
の炭素原子を有する（「Ｃ１−２０アルキル」）。幾つかの実施形態において、アルキル
基は、１から１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１−１０アルキル」）。幾つかの実施形態
において、アルキル基は、１から６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。幾
つかの実施形態において、アルキル基は、１から５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５ア
ルキル」）。幾つかの実施形態において、アルキル基は、１から４個の炭素原子を有する
（「Ｃ１−４アルキル」）。幾つかの実施形態において、アルキル基は、１から３個の炭
素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。幾つかの実施形態において、アルキル基は、
１から２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。幾つかの実施形態において、
アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。幾つかの実施形態におい
て、アルキル基は、２から６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６
アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロ
ピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４
）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル
（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（
Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を含む。別段の定めがない限り、アルキル基の各場
合は、独立して非置換（「非置換アルキル」）、または１個または複数の置換基で置換さ
れ置換された（「置換されたアルキル」）アルキルである。特定の実施形態において、ア
ルキル基は非置換Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。特定の実施形態におい
て、アルキル基は、置換されたＣ１−６アルキルである。
【００４４】
本明細書において使用される場合、本明細書において定義される「ペルハロアルキル」
、または「ハロ置換されたアルキル」は、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基を
指し、ここで、水素原子はすべて、それぞれ独立して置き換えられたハロゲン（例えば、
フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードから選択される）である（「Ｃ１−１０ペルハロ
アルキル」）。幾つかの実施形態において、アルキル部分は、１から６個の炭素原子を有
する（「Ｃ１−６ペルハロアルキル」）。幾つかの実施形態において、アルキル部分は、
１から５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５ペルハロアルキル」）。幾つかの実施形態に
おいて、アルキル部分は、１から４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４ペルハロアルキル
」）。幾つかの実施形態において、アルキル部分は、１から３個の炭素原子を有する（「
Ｃ１−３ペルハロアルキル」）。幾つかの実施形態において、アルキル部分は、１から２
個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２ペルハロアルキル」）。幾つかの実施形態において、
水素原子はすべて、それぞれフルオロと置き換えられている。幾つかの実施形態において
、水素原子はすべて、それぞれクロロと置き換えられている。ペルハロアルキル基の例は
、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−Ｃ
Ｆ２Ｃｌなどを含む。
【００４５】
本明細書において使用される場合、本明細書において定義される「アルキルオキシ」は
、結合点が酸素原子である酸素原子で置換されたアルキル基を指す。特定の実施形態にお
いて、該アルキル基は、１から６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキルオキシ」）
。幾つかの実施形態において、該アルキル基は、１から４個の炭素原子を有する（「Ｃ１
−４アルキルオキシ」）。Ｃ１−４アルキルオキシ基の例は、メトキシ（Ｃ１）、エトキ
シ（Ｃ２）、プロポキシ（Ｃ３）、イソプロポキシ（Ｃ３）、ブトキシ（Ｃ４）、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ（Ｃ５）などを含む。Ｃ１−６アルキルオキシ基の例は、前述のＣ１−４ア
ルキルオキシ基、ならびにペンチロキシ（Ｃ５）、イソペンチロキシ（Ｃ５）、ネオペン
チロキシ（Ｃ５）、ヘキシロキシ（Ｃ６）などを含む。別段の定めがない限り、アルキル
オキシ基のアルキル部分の各場合は、独立して、非置換（「非置換アルキルオキシ」）で
あるか、または１個または複数の置換基で置換されている（「置換されたアルキルオキシ
」）。特定の実施形態において、アルキルオキシ基は非置換Ｃ１−６アルキルオキシであ
る。特定の実施形態において、アルキルオキシ基は、置換されたＣ１−６アルキルオキシ
である。
【００４６】
本明細書において使用される場合、「アルキルカルボキシ」は、Ｒａが本明細書におい
て定義されるアルキル基である、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａの基を
指す。特定の実施形態において、アルキルカルボキシ基のアルキルは、１から６個の炭素
原子を有する（「Ｃ１−６アルキルカルボキシ」）。幾つかの実施形態において、アルキ
ルカルボキシ基のアルキルは、１から５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキルカル
ボキシ」）。幾つかの実施形態において、アルキルカルボキシ基のアルキルは、１から４
個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキルカルボキシ」）。幾つかの実施形態において
、アルキルカルボキシ基のアルキルは、１から３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３アル
キルカルボキシ」）。幾つかの実施形態において、アルキルカルボキシ基のアルキルは、
１から２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキルカルボキシ」）。別段の定めがない
限り、アルキルカルボキシ基のアルキルの各場合は、独立して、非置換（「非置換アルキ
ルカルボキシ」）であるか、または１個または複数の置換基で置換されている（「置換さ
れたアルキルカルボキシ」）。特定の実施形態において、アルキルカルボキシ基は非置換
Ｃ１−６アルキルカルボキシである。特定の実施形態において、アルキルカルボキシ基は
置換されたＣ１−６アルキルカルボキシである。
【００４７】
本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、「アルケニル」
は、２から３０個の炭素原子および１個または複数の炭素炭素二重結合を有する、直鎖ま
たは分枝炭化水素基のラジカル（「Ｃ２−３０アルケニル」）を指す。幾つかの実施形態
において、アルケニル基は、２から２０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−２０アルケニル
」）。幾つかの実施形態において、アルケニル基は、２から１０個の炭素原子を有する（
「Ｃ２−１０アルケニル」）。幾つかの実施形態において、アルケニル基は、２から６個
の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。幾つかの実施形態において、アルケニ
ル基は、２から５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。幾つかの実施形態
において、アルケニル基は、２から４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）
。幾つかの実施形態において、アルケニル基は、２から３個の炭素原子を有する（「Ｃ２
−３アルケニル」）。幾つかの実施形態において、アルケニル基は２個の炭素原子を有す
る（「Ｃ２アルケニル」）。１個または複数の炭素炭素二重結合は、内部（２−ブテニル
などの）、または末端（１−ブテニルなどの）にあってもよい。Ｃ２−４アルケニル基の
例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテ
ニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などを含む。Ｃ２−６アル
ケニル基の例は、前述のＣ２−４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジ
エニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などを含む。別段の定めがない限り、アルケニル基
の各場合は、独立して、非置換（「非置換アルケニル」）であるか、または１個または複
数の置換基で置換されている（「置換されたアルケニル」）。特定の実施形態において、
アルケニル基は非置換Ｃ２−６アルケニルである。特定の実施形態において、アルケニル
基は置換されたＣ２−６アルケニルである。
【００４８】
本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、「アルキニル」
は、２から３０個の炭素原子および１個または複数の炭素炭素三重結合を有する、直鎖ま
たは分枝炭化水素基のラジカル（「Ｃ２−３０アルキニル」）を指す。幾つかの実施形態
において、アルキニル基は、２から２０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−２０アルキニル
」）。幾つかの実施形態において、アルキニル基は、２から１０個の炭素原子を有する（
「Ｃ２−１０アルキニル」）。幾つかの実施形態において、アルキニル基は、２から６個
の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。幾つかの実施形態において、アルキニ
ル基は、２から５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。幾つかの実施形態
において、アルキニル基は、２から４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）
。幾つかの実施形態において、アルキニル基は、２から３個の炭素原子を有する（「Ｃ２
−３アルキニル」）。幾つかの実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有
する（「Ｃ２アルキニル」）。１個または複数の炭素炭素三重結合は、内部（２−ブチニ
ルなどの）、または末端（１−ブチニルなどの）にあってもよい。Ｃ２−４アルキニル基
の例は、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブ
チニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などを含むがこれらに限定されない。Ｃ２−６ア
ルケニル基の例は、前述のＣ２−４アルキニル基、ならびに、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキ
シニル（Ｃ６）などを含む。別段の定めがない限り、アルキニル基の各場合は、独立して
非置換（「非置換アルキニル」）であるか、または１個または複数の置換基で置換されて
いる（「置換されたアルキニル」）。特定の実施形態において、アルキニル基は非置換Ｃ
２−６アルキニルである。特定の実施形態において、アルキニル基は置換されたＣ２−６
アルキニルである。
【００４９】
本明細書において使用される場合、「飽和または不飽和の非環式炭化水素」は、１から
２０個の炭素原子および場合によって１個または複数の炭素炭素二重または三重結合を有
する、飽和または不飽和の、直鎖または分枝炭化水素基のラジカルを指す。特定の実施形
態において、炭化水素基は飽和している。幾つかの実施形態において、炭化水素基は不飽
和であり、１個または複数の炭素炭素の二重または三重結合を含んでいる。幾つかの実施
形態において、炭化水素基は１〜１０個の炭素原子を含んでいる。特定の実施形態におい
て、炭化水素基は１〜５個の炭素原子を含んでいる。幾つかの実施形態において、炭化水
素基は１〜４個の炭素原子を含んでいる。幾つかの実施形態において、炭化水素基は１〜
３個の炭素原子を含んでいる。幾つかの実施形態、において、炭化水素基は１〜２個の炭
素原子を含んでいる。
【００５０】
本明細書において使用される場合、「カルボシクリル」は、非芳香族環系において３か
ら７個の環炭素原子（「Ｃ３−７カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する、
非芳香族環状炭化水素基のラジカルを指す。幾つかの実施形態において、カルボシクリル
基は、３から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。幾つかの実施
形態において、カルボシクリル基は、３から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６カル
ボシクリル」）。例示のＣ３−７カルボシクリル基は、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロ
プロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル
（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ
６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ
７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）などを含むがこ
れらに限定されない。前述の例が説明するように、特定の実施形態において、カルボシク
リル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）、または多環式（例えば、縮合、架橋ま
たは二環式系（「二環式カルボシクリル」）などのスピロ環系を含む）のいずれかであり
、飽和していてもよく、または１個または複数の炭素炭素の二重または三重結合を含んで
いてもよい。「カルボシクリル」はまた、上に定義されるカルボシクリル環が、結合点が
カルボシクリル環上にある１個または複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合して
いる環系を含み、そのような場合、炭素の数は、続いて炭素環式環系中の炭素の数を指す
。別段の定めがない限り、カルボシクリル基の各場合は、独立して非置換である（「非置
換カルボシクリル」）か、または本明細書に記載される１、２、３、４もしくは５個の置
換基で置換されている（「置換されたカルボシクリル」）。特定の実施形態において、カ
ルボシクリル基は非置換Ｃ３−１０カルボシクリルである。特定の実施形態において、カ
ルボシクリル基は置換されたＣ３−１０カルボシクリルである。
【００５１】
幾つかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３から７個の環炭素原子を有する
単環式、飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−７シクロアルキル」）。幾つかの実施形
態において、シクロアルキル基は、３から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロ
アルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、５から６個の環炭素原
子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例は、シクロ
ペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を含む。Ｃ３−６シクロアルキル基の例
は、前述のＣ５−６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブ
チル（Ｃ４）を含む。Ｃ３−７シクロアルキル基の例は、前述のＣ３−６シクロアルキル
基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）を含む。別段の定めがない限り、シクロアルキル基の
各場合は、独立して非置換である（「非置換シクロアルキル」）か、または１個または複
数の置換基で置換されている（「置換されたシクロアルキル」）。特定の実施形態におい
て、シクロアルキル基は非置換Ｃ３−７シクロアルキルである。特定の実施形態において
、シクロアルキル基は置換されたＣ３−７シクロアルキルである。
【００５２】
本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、「ヘテロシクリ
ル」は、環炭素原子および１から４個の環ヘテロ原子を有する、三〜八員の非芳香族環系
のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択さ
れる（「三〜八員ヘテロシクリル」）。１個または複数の窒素原子を含むヘテロシクリル
基において、原子価が許す場合、結合点は炭素または窒素原子であってもよい。ヘテロシ
クリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋ま
たは二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などのスピロ環系）であってもよく、飽和し
ていてもよく、または１個または複数の炭素炭素の二重または三重結合を含んでいてもよ
い。ヘテロシクリル多環式環系は、１個または複数の（ｏｎｅ  ｏｒ  ｂｏｔｈ）環中に
１個または複数のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロシクリル」はまた、上に定義
されるヘテロシクリル＊ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ環が、１個または複数のカルボシクリル
＊ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ基と縮合（結合点はカルボシクリルまたはヘテロシクリル環上の
いずれかにある）されている環系を含む。または上に定義されるヘテロシクリル環が、１
個または複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合（結合点はヘテロシクリル環上に
ある）されている環系を含み、そのような場合、環員の数は、続いてヘテロシクリル環系
中の環員の数を指す。
【００５３】
幾つかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテ
ロ原子を有する五〜八員の非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素お
よび硫黄から独立して選択される（「五〜八員ヘテロシクリル」）。幾つかの実施形態に
おいて、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する五〜六
員の非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して
選択される（「五〜六員ヘテロシクリル」）。幾つかの実施形態において、五〜六員ヘテ
ロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。
幾つかの実施形態において、五〜六員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択
される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。幾つかの実施形態において、五〜六員ヘテロシ
クリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。１個のヘ
テロ原子を含む例示の三員ヘテロシクリルは、アジリジニル＊ａｚｉｒｄｉｎｙｌ、オキ
シラニル、チオレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）を含むがこれらに限定されない。１個のヘ
テロ原子を含む例示の四員ヘテロシクリルは、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタ
ニルを含むがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示の五員ヘテロシクリル
は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチ
オフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンを含むが
これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示の五員ヘテロシクリルは、ジオキソ
ラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルを含むがこれらに限定されない。３個のヘ
テロ原子を含む例示の五員ヘテロシクリルは、トリアゾリニル（ｔｒｉａｚｏｌｉｎｙｌ
）、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを含むがこれらに限定されない。１個
のヘテロ原子を含む例示の六員ヘテロシクリル基は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）を含むがこれらに限定され
ない。２個のヘテロ原子を含む例示の六員ヘテロシクリル基は、ピペラジニル、モルホリ
ニル、ジチアニル、ジオキサニルを含むがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含
む例示の六員ヘテロシクリル基は、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）を含むが
これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示の七員ヘテロシクリル基は、アゼパ
ニル、オキセパニルおよびチエパニルを含むがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子
を含む例示の八員ヘテロシクリル基は、アゾカニル、オキセカニル（ｏｘｅｃａｎｙｌ）
、チオカニルを含むがこれらに限定されない。別段の定めがない限り、ヘテロシクリルの
各場合は、独立して非置換である（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１個または複
数の置換基で置換されている（「置換されたヘテロシクリル」）。特定の実施形態におい
て、ヘテロシクリル基は非置換の三〜八員ヘテロシクリルである。特定の実施形態におい
て、ヘテロシクリル基は置換された三〜八員ヘテロシクリルである。
【００５４】
本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、「アリール」は
、芳香族環系中に６〜１０個の環炭素原子を有しヘテロ原子がない、単環式または多環式
（例えば二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香族環系のラジカル（「Ｃ６−１０アリール
」）を指す。幾つかの実施形態において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ
６アリール」；例えば、フェニル）。幾つかの実施形態において、アリール基は１０個の
環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルな
どのナフチル）。「アリール」はまた、上に定義されるアリール環が、１個または複数の
シクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合（結合部のラジカルまたは結合点はアリー
ル環上にある）している環系を含み、そのような場合、炭素原子の数は、続いてアリール
環系中の炭素原子の数を指す。別段の定めがない限り、アリール基の各場合は、独立して
非置換である（「非置換アリール」）か、または本明細書に記載される１個または複数の
置換基で置換されている（「置換されたアリール」）。特定の実施形態において、アリー
ル基は非置換Ｃ６−１０アリールである。特定の実施形態において、アリール基は置換さ
れたＣ６−１０アリールである。
【００５５】
本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、「ヘテロアリー
ル」は、芳香族環系中に４〜１０個の環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する
、五〜十四員単環式または多環式（例えば二環式）の４ｎ＋２芳香族環系のラジカルを指
し、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「五〜十
員ヘテロアリール」）。１個または複数の窒素原子を含むヘテロアリール基において、原
子価が許す場合、結合点は炭素または窒素原子であってもよい。ヘテロアリール多環式環
系は、１個または複数の環中に１個または複数のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテ
ロアリール」は、上に定義されるヘテロアリール環が１個または複数のカルボシクリル＊
ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌまたはヘテロシクリル＊ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ基と縮合（結合点
はヘテロアリール環上にある）した環系を含み、そのような場合、環員の数は、続いてヘ
テロアリール環系中の環員の数を指す。「ヘテロアリール」はまた、上に定義されるヘテ
ロアリール環が１個または複数のアリール基と縮合（結合点はアリールまたはヘテロアリ
ール環上にある）した環系を含み、そのような場合、環員の数は、縮合多環式（アリール
／ヘテロアリール）環系中の環員の数を指す。１個の環がヘテロ原子を含まない多環式ヘ
テロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）において、結合
点は、どちらの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）上、
またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）上のいずれにあってもよい。
幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に環炭素原子および１〜
４個の環ヘテロ原子を有する五〜十員芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素
、酸素および硫黄から独立して選択される（「五〜十員ヘテロアリール」）。幾つかの実
施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に環炭素原子および１〜４個の環ヘ
テロ原子を有する五〜八員芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素およ
び硫黄から独立して選択される（「五〜八員ヘテロアリール」）。幾つかの実施形態にお
いて、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を
有する五〜六員芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から
独立して選択される（「五〜六員ヘテロアリール」）。幾つかの実施形態において、五〜
六員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を
有する。幾つかの実施形態において、五〜六員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄
から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。幾つかの実施形態において、五〜六員
ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含む例示の五員ヘテロアリールは、ピロリル、フラニルおよびチオフ
ェニルを含むがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示の五員ヘテロアリー
ルは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およ
びイソチアゾリルを含むがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示の五員ヘ
テロアリールは、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルを含むがこれらに限
定されない。４個のヘテロ原子を含む例示の五員ヘテロアリールは、テトラゾリルを含む
がこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示の六員ヘテロアリールは、ピリジ
ニルを含むがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示の六員ヘテロアリール
は、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを含むがこれらに限定されない。３ま
たは４個のヘテロ原子を含む例示の六員ヘテロアリールは、それぞれトリアジニルおよび
テトラジニルを含むがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示の七員ヘテロ
アリールは、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニル（ｔｈｉｅｐｉｎｙｌ）を含む
がこれらに限定されない。例示の５，６−二環式ヘテロアリールは、インドリル、イソイ
ンドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフ
ェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソ
チアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを含むがこれらに
限定されない。例示の６，６−二環式ヘテロアリールは、ナフチリジニル、プテリジニル
、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキ
ナゾリニルを含むがこれらに限定されない。別段の定めがない限り、ヘテロアリール基の
各場合は、独立して非置換である（「非置換ヘテロアリール」）か、または１個または複
数の置換基で置換されている（「置換されたヘテロアリール」）。特定の実施形態におい
て、ヘテロアリール基は非置換の五〜十員ヘテロアリールである。特定の実施形態におい
て、ヘテロアリール基は置換された五〜十員ヘテロアリールである。
【００５６】
接尾辞「エン」なしで引用されるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル
、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ本明細書において定義さ
れるアルキル、アルケニル、アルキニルのモノラジカル、カルボシクリル、ヘテロシクリ
ル、アリール、またはヘテロアリールを記述し、ここで、一価ラジカルは唯一の単結合に
よって別の基に結合している。アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリ
レン、ヘテロシクリレン、アリーレンおよびヘテロアリーレン基などの接尾辞「エン」と
共に引用される基は、それぞれ本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アル
キニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの二価ラジ
カルを記述し、ここで、二価ラジカルは２個の単結合によって１または２個の基と結合し
ている。
【００５７】
本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘ
テロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、場合によって置換されている。（
例えば「置換された」もしくは「非置換の」アルキル、「置換された」もしくは「非置換
の」アルケニル、「置換された」もしくは「非置換の」アルキニル、「置換された」もし
くは「非置換の」カルボシクリル、「置換された」もしくは「非置換の」ヘテロシクリル
、「置換された」もしくは「非置換の」アリール、または「置換された」もしくは「非置
換の」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換された」は、用語「場合によって」が先
行しようとしまいと、基（例えば、炭素または窒素原子など）に存在する少なくとも１個
の水素は、許容可能な置換基、例えば、置換して安定な化合物（例えば、転位、環化、脱
離、または他の反応によるなどの転換を自発的に起こさない化合物）を生じる置換基と置
き換えられる。特に断らなければ、「置換された」基は、基の１個または複数の置換可能
な位置（例えば、１、２、３、４または５位）に置換基を有し、任意の所与の構造におい
て複数の位置が置換されている場合、置換基は、各位置で同一であるか、または異なる。
用語「置換された」は、有機化合物のすべての許容可能な置換基、安定な化合物の形成を
生じる、本明細書に記載される置換基のいずれかでの置換を含むように企図される。本発
明は、安定な化合物に到達するために、そのようなありとあらゆる組み合わせを企図して
いる。本発明の目的に合わせて、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／または
、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分の形成を生じる、本明細書に記載される任意
の適切な置換基を有する。
【００５８】
例示の炭素原子置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ
３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（ＯＲｃｃ）
Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ
Ｏ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ
ａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂ
ｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｎ
Ｒｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂ
ｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａ
ａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲ
ａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ
）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ
（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）
ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−
Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２
、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ
Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−
ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒ
ｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（
ＯＲｃｃ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カ
ルボシクリル、三〜八員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および五〜十員ヘテロア
リールを含むがこれらに限定されず、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カル
ボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、０、１、２
、３、４または５個のＲｄｄ基で独立して置換されており；
または、炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝
ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ
）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃと置き換えられ；
Ｒａａの各場合は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３
−７カルボシクリル、三〜八員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および五〜十員ヘ
テロアリールから独立して選択され、または、２個のＲａａ基は、結合して三〜八員ヘテ
ロシクリルまたは五〜十員ヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、
アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールはそれ
ぞれ、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で独立して置換されており；
Ｒｂｂの各場合は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ
）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｎ
Ｒｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｓ
Ｏ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝
Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）
２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、三〜八員ヘテロシ
クリル、Ｃ６−１０アリール、および五〜十員ヘテロアリールから独立して選択され、ま
たは、２個のＲｂｂ基は、結合して三〜八員ヘテロシクリルまたは五〜十員ヘテロアリー
ル環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシ
クリル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、０、１、２、３、４または５個の
Ｒｄｄ基で独立して置換されており；
Ｒｃｃの各場合は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル
、Ｃ３−７カルボシクリル、三〜八員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および五〜
十員ヘテロアリールから独立して選択され、
または、２個のＲｃｃ基は、結合して三〜八員ヘテロシクリルまたは五〜十員ヘテロアリ
ール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロ
シクリル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、０、１、２、３、４、または５
個のＲｄｄ基で独立して置換されており；
Ｒｄｄの各場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−
ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、
−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ
、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝
Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆ
ｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅ
ｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｎ
Ｒｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、ＮＲｆｆＳＯ２
Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅ
ｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ
（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ
、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−
ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキ
ニル、Ｃ３−７カルボシクリル、三〜八員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および
五〜十員ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、
０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で独立して置換されており、または、２個の
ジェミナルＲｄｄ置換基は、結合して＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
Ｒｅｅの各場合は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３
−７カルボシクリル、三〜八員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および五〜十員ヘ
テロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カル
ボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、０、１、２
、３、４、または５個のＲｇｇ基で独立して置換されており；
Ｒｆｆの各場合は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル
、Ｃ３−７カルボシクリル、三〜八員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および五〜
十員ヘテロアリールから独立して選択され、または、２個のＲｆｆ基は、結合して三〜八
員ヘテロシクリルまたは五〜十員ヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール
はそれぞれ、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で独立して置換されており；
Ｒｇｇの各場合は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−Ｓ
Ｏ３Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１
−６アルキル）２、−Ｎ（Ｏ  Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）
（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−Ｓ  Ｃ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ
１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−
６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）
、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（
Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル
）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝
Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ
（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６
アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｏ  Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アル
キル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（
＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ
（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ
２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２
ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｏ  Ｃ
１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ  Ｃ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ
１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキ
ル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ
１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ  Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｓ  Ｃ１−６ア
ルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、
−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ  Ｃ１−６アルキル）２、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル
、三〜八員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および五〜十員ヘテロアリールであり
；または、２個のジェミナルＲｇｇ置換基は、結合して＝Ｏまたは＝Ｓを形成することが
できる。
【００５９】
本明細書において使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フル
オロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨー
ド、−Ｉ）を指す。
【００６０】
本明細書において使用される場合、「ニトロ」は基−ＮＯ２を指す。
【００６１】
本明細書において使用される場合、「オキソ」は基＝Ｏを指す。
【００６２】
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は基−ＯＨ
を指す。用語「置換されたヒドロキシル」または拡張して「置換されたヒドロキシ」は、
酸素原子が、水素以外の、例えば−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ
ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｏ
Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒ
ｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（
Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）
２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（
＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択された基で置換されたヒドロキシル基を指し、ここで、Ｒ
ａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書において定義された通りである。
【００６３】
本明細書において使用される場合、用語「チオール」または「チオ」は、基−ＳＨを指
す。用語「置換されたチオール」または拡張して「置換されたチオ」は、硫黄原子が水素
以外の基で置換されたチオール基を指し、−ＳＲａａ、−Ｓ＝ＳＲｃｃ、−ＳＣ（＝Ｓ）
ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、および−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ
ａａから選択される基を含み、ここで、ＲａａおよびＲｃｃは本明細書において定義され
た通りである。
【００６４】
本明細書において使用される場合、用語「アミノ」は基−ＮＨ２を指す。本明細書にお
いて使用される場合、用語「置換されたアミノ」は、本明細書において定義される一置換
、二置換、または三置換アミノ基を指す。
【００６５】
本明細書において使用される場合、用語「一置換アミノ」は、１個の水素および水素以
外の１個の基で置換されたアミノ基を指し、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ
、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（
Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（
＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、ここで、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは
本明細書において定義される通りであり、ここで、基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは水素で
はない。
【００６６】
本明細書において使用される場合、用語「二置換アミノ」は水素以外の２個の基で置換
されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ
Ｏ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒ
ｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｎ
ＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂおよ
びＲｃｃは本明細書において定義される通りである。ただし、親分子に直接結合した窒素
原子は、水素で置換されていない。
【００６７】
窒素原子は、原子価がを許す場合、置換されていてもまたは非置換であってもよく、第
一級、第二級、第三級、および第四級＊ｑｕａｒｔｅｒｎａｒｙ窒素原子を含む。例示の
窒素原子置換基は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）、２、−ＣＮ、−Ｃ（＝
Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝
ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、
−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝
Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒ
ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ
ｃｃ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カル
ボシクリル、三〜八員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および五〜十員ヘテロアリ
ールを含むがこれらに限定されず、または、Ｎ原子に結合した２個のＲｃｃ基は、結合し
て三〜八員ヘテロシクリルまたは五〜十員ヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル
、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロ
アリールはそれぞれ、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で独立して置換されてお
り、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは上に定義された通りである。
【００６８】
特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は「アミノ保護基」である。ア
ミノ保護基は、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝
Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−
Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）
２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、
−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えば、アラルキ
ル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カ
ルボシクリル、三〜十四員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および五〜十四員ヘテ
ロアリール基を含むがこれらに限定されず、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル
、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールはそ
れぞれ、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で独立して置換されており、ここで
、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは本明細書において定義される通りである。アミ
ノ保護基は当業界で周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉ
ｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒ
ｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈ
ｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９に詳細に記載されているものを含む。
【００６９】
例えば、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などのアミノ保護基は、ホルムアミ
ド、アセトアミド、クロルアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセト
アミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピ
リジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フ
ェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニル＊ｏ−ｎｉｔｏｐｈｅｎｙｌアセトアミド、ｏ
−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシ
カルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３
−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）
プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４
つのクロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド
、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミドおよびｏ−（ベンゾイルオキ
シメチル）ベンズアミドを含むがこれらに限定されない。
【００７０】
カーバマート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などのアミノ保護基は、カルバミン
酸メチル、カルバミン酸＊ｃａｒｂａｍａｎｔｅエチル、、９−フルオレニルメチルカー
バマート（Ｆｍｏｃ）、（９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカーバマート、９−（
２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカーバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９
−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］
メチルカーバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカーバマート（Ｐｈ
ｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカーバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチル
シリルエチルカーバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカーバマート（ｈＺ）、１
−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカーバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメ
チル−２−ハロエチルカーバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカーバ
マート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカーバ
マート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカーバマート（Ｂ
ｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカーバマート（
ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカーバマート（Ｐｙｏ
ｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカーバマート、カルバミ
ン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸１−アダマンチル（Ａｄｏｃ）、カルバミン酸
ビニル（Ｖｏｃ）、カルバミン酸アリル（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカーバ
マート（Ｉｐａｏｃ）、カルバミン酸シンナミル（Ｃｏｃ）、カルバミン酸４−ニトロシ
ンナミル（Ｎｏｃ）、カルバミン酸８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカーバマ
ート、アルキルジチオカーバマート、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、カルバミン酸ｐ
−メトキシベンジル（Ｍｏｚ）、カルバミン酸ｐ−ニロトベンジル＊ｐ−ｎｉｔｏｂｅｎ
ｚｙｌ、カルバミン酸ｐ−ブロモベンジル、カルバミン酸ｐ−クロロベンジル、カーバミ
ン酸２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジルカーバマート（Ｍｓｚ
）、９−アントリルメチルカーバマート、ジフェニルメチルカーバマート、２−メチルチ
オエチルカーバマート、２−メチルスルホニルエチルカーバマート、２−（ｐ−トルエン
スルホニル）エチルカーバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカーバマート
（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカーバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチ
オフェニルカーバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカーバマート（Ｐｅｏｃ）
、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカーバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチ
ル−２−シアノエチルカーバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカーバマー
ト、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカーバマート、５−ベンズイソオキサゾリルメ
チルカーバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカーバマート（
Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカーバマート、３，５−ジメトキシベンジルカーバマ
ート、ｏ−ニトロベンジルカーバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカー
バマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカーバマート、ｔ−アミルカーバマー
ト、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカーバマート、シクロブチルカ
ーバマート、シクロヘキシルカーバマート、シクロペンチルカーバマート、シクロプロピ
ルメチルカーバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカーバマート、２，２−ジメトキシカ
ルボニルビニルカーバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカーバ
マート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカーバマ
ート、１，１−ジメチルプロピニルカーバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカーバマー
ト、２−フラニルメチルカーバマート、２−ヨードエチルカーバマート、イソボルニル＊
ｉｓｏｂｏｒｙｎｌカーバマート、イソブチルカーバマート、イソニコチニルカーバマー
ト、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカーバマート、１−メチルシクロブチ
ルカーバマート、１−メチルシクロヘキシルカーバマート、１−メチル−１−シクロプロ
ピルメチルカーバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカー
バマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカーバマート、１−メ
チル−１−フェニルエチルカーバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカー
バマート、フェニルカーバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカーバマート、２，４
，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカーバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジ
ルカーバマート、および２，４，６−トリメチルベンジルカーバマートを含むがこれらに
限定されない。
【００７１】
スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などのアミノ保護基は、ｐ−トル
エンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４
−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスル
ホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍ
ｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）
、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（ｍｂ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスル
ホンアミド（Ｍｔ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄ
ｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メ
タンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、
９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベン
ゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスル
ホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを含むがこれらに限定されない。
【００７２】
他のアミノ保護基は、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−ト
ルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体
、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジ
フェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド
（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−
１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、
５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換
１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５
−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメ
チルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、
Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン（ｐｙｒｏｏｌｉｎ）
−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキ
シフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリル（ｓｕｂｅｒｙｌ）アミン、Ｎ−
トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル
］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−
ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）
、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ
−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレン
アミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチ
ルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジリデンアミン、Ｎ−サリシリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリシリデンアミン、Ｎ−（
５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデ
ンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−
ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロ
ム−またはタングステンカルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−
ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド
（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミ
ド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミダート、ジベンジルホスホルアミダート、ジフェ
ニルホスホルアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンア
ミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンス
ルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメ
チルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を含む
がこれらに限定されない。
【００７３】
特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は「酸素保護基」である。酸素
保護基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ
（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ
）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ
ａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（
＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含むがこれらに限定されず、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲ
ｃｃは本明細書において定義される通りである。酸素保護基は当業界で周知であり、その
全体が参照によって本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  
Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏ
ｎｓ，  １９９９に詳細に記載されているものを含む。
【００７４】
例示の酸素保護基は、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴ
Ｍ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）
、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、
（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ
−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メト
キシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル（ＭＥＭ）、ビス（２−ク
ロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テト
ラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラ
ニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、
４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ
−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン
−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テト
ラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，
８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（
２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベン
ジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２
−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、
ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフ
ェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シア
ノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピ
コリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベ
ンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェ
ニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキ
シフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル
、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４
’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス
（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４
’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピ
レニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニ
ル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチア
ゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）
、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、
ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジル
シリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（Ｄ
ＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、フォルマート、ベンゾイ
ルフォルマート、アセタート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセ
タート、トリフルオロアセテート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセター
ト、フェノキシアセタート、ｐ−クロロフェノキシアセタート、３−フェニルプロピオナ
ート、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタ
ノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロアート、アダマントアート、クロト
ナート、４−メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、２，４
，６−トリメチルベンゾアート（メシトアート）、炭酸メチル、９−フルオレニルメチル
カルボナート（Ｆｍｏｃ）、炭酸エチル、２，２，２−トリクロロエチルカルボナート（
Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボナート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェ
ニルスルホニル）エチルカルボナート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオエチ
ルカルボナート（Ｐｅｏｃ）、炭酸イソブチル、ビニルカルボナート、アリルカーボネー
ト、ｐ−ニトロフェニルカルボナート、ベンジルカルボナート、ｐ−メトキシベンジルカ
ルボナート、３，４−ジメトキシベンジルカルボナート、ｏ−ニトロベンジルカルボナー
ト、ｐ−ニトロベンジルカルボナート、Ｓ−ベンジルチオカルボナート、４−エトキシ−
１−ナフチル＊ｎａｐｔｈｔｈｙｌカルボナート、メチルジチオカルボナート、２−ヨー
ドベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−
（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチ
オメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキ
シメチル）ベンゾアート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセタート、２，６
−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，
４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタ
ート、イソブチラート、モノスクシノアート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート、
ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾアート、α−ナフトアート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチルホスホロジアミダート、Ｎ−フェニルカルバマート、ジメチルホスフィノチオ
イル、２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンフルホナート（
メシラート）、ベンジルスルフォナート、およびトシラート（Ｔｓ）を含むがこれらに限
定されない。１，２−または１，３−ジオールの保護については、保護基は、メチレンア
セタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエ
チリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリ
クロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシ
リデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシ
ベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキ
シベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセ
タール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキ
シエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリデン＊ｅｔｈｙｌｉｄｉｎｅオルトエ
ステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオル
トエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメ
チルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−
ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジ
シロキサニリデン誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−
ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状カルボナート、環状ボロナート、エチルボロナート
、およびフェニルボロナートを含む。
【００７５】
これらおよび他の例示の置換基は、詳細な説明、実施例およびクレームにさらに詳細に
記載されている。本発明は、上記の例示の置換基のリストによって決して限定されるよう
に意図するものではない。
他の定義
【００７６】
本明細書において使用される場合、用語「塩」、「許容される塩」、または「薬学的に
許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反
応などがなくヒトおよび下等動物の組織に接触する使用に適切で、妥当な利益／リスク比
と釣合っている塩を指す。薬学的に許容される塩は当業界で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ
．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７
７，  ６６，  １−１９に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物
の薬学的に許容される塩は、適切な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩
基に由来するものを含む。薬学的に許容される無毒な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸
、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒
石酸、、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と、または、イオン交換など
の当業界で使用される他の方法の使用によって形成される、アミノ基の塩である。他の薬
学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カ
ンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、
ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリ
セロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、へプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸
塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、
ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナ
フタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン
酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸、ピク
リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸
塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩塩などを含
む。適した塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよび
Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、
ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学
的に許容される塩は、適宜、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩
、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用
して形成された、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含
む。
【００７７】
本明細書において使用される場合、用語「プロドラッグ」は、生物学的な条件下（イン
ビトロまたはインビボ）で加水分解、酸化、またはそうでなければ反応し薬理学的に活性
な化合物を提供することができる化合物の生物学上活性な誘導体を意味する。この場合、
「プロドラッグ」は対象に投与される化合物であり、薬理学的に活性な化合物は「その活
性代謝物」である。特定の事例において、プロドラッグは、親化合物より改善された物理
的および／または送達特性を有する。プロドラッグは、通常、親化合物に関連した特性を
基本にして薬学的におよび／または薬物動態学的に増強するように設計されている。プロ
ドラッグの利点は、親化合物と比較して非経口投与用で生理学的ｐＨでの増強された水溶
解性などの物理的性質において存在し得るか、または、皮膚からの吸収を増強するか、ま
たは、長期貯蔵の薬物安定性を増強し得る。
【００７８】
「代謝症候群」は、一緒に起こる場合、心疾患および糖尿病を発症する危険性を増加さ
せる医学的障害の組み合わせである。最近の合同の学述的表明（Ａｌｂｅｒｔｉ、上記）
によると、以下の５つの所見のうち少なくとも３つの存在が必要である。大きい腰部周囲
（定義は国によって変動する）、高いトリグリセリド（１５０ｍｇ／ｄＬ以上）、低いＨ
ＤＬ（男性で４０ｍｇ／ｄＬ未満または女性で５０ｍｇ／ｄＬ未満）、高い血圧（収縮期
１３０ｍｍ以上および／または心拡張期８５ｍｍＨｇ以上）、および高い空腹時ブドウ糖
（１００ｍｇ／ｄＬ以上）。代謝症候群の診断に関連する、または診断に使用される主要
な障害は、肥満症、異脂肪血症、および糖尿病症状、ならびに高いブドウ糖値および高血
圧症などのこれらの障害に関連した症状を含むがこれらに限定されない。
【００７９】
本明細書において使用される場合、投与が企図される「個体」または「対象」は、ヒト
（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児の対象（例えば、子ども、青
年）または成人の対象（例えば、若い成人、中年の成人または高齢の成人））、他の霊長
類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ならびに牛、ブタ、馬、ヒツジ、ヤギ、ネコ
、および／または、イヌなどの商業上重要な哺乳動物を含むがこれらに限定されない。本
発明の任意の態様および／または実施形態において、対象はヒト対象である。
【００８０】
本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、「治療有効量」、「十分量
」または「十分な量」の化合物は、身体または治療される組織に著しい否定的または有害
な副作用をもたらすことなく、代謝症候群および／または代謝症候群に関連した障害を治
療または予防するために、または対象の身体の特定のパラメーター（例えば、体重、体脂
肪、脂肪細胞、血液中の脂質またはブドウ糖濃度）を治療または予防するために必要な化
合物のレベル、量または濃度を意味する。用語「治療有効量」は、全体的な療法を改善し
、代謝症候群および／もしくは代謝症候群に関連した障害の症候もしくは原因を低減もし
くは回避し、または別の治療上活性な薬剤の治療上の効能を増強する量を包含することが
できる。
【００８１】
本明細書において使用される場合、「治療上有効濃度」は、治療域内の対象の血液中の
化合物の濃度（例えば、μｇ／ｍＬ）またはその活性代謝物を指す。「治療域」は、最小
有効濃度（すなわち治療効果に必要とされる化合物の必要レベル）を超え、かつ副作用に
対する最小有効濃度（すなわち、化合物の中毒レベル）未満の濃度を指す。
【００８２】
本明細書において使用される場合、用語は、「低減する」、「低減」、「低減すること
」、「引き下げる」、または「引き下げること」は、対象の身体中の物質の体積、大きさ
、質量、嵩、密度、量、および／または、分量（例えば、体重、体脂肪、脂肪細胞の大き
さ、脂肪細胞数、脂肪組織体積、脂肪組織厚さ、脂質濃度、ブドウ糖濃度）を縮小または
減少させることを意味する。
【００８３】
本明細書において使用される場合、用語「排出する」は、対象の身体中の物質の何らか
の望ましくない、または望まれない体積、大きさ、質量、嵩、密度、量、および／または
分量（例えば、過剰な体重、過剰な体脂肪、過剰な脂肪細胞、過剰な脂肪組織、高い脂質
濃度、高いブドウ糖濃度）を完全に除去することを意味する。
【００８４】
本明細書において使用される場合、「罹る」または「に罹ること」は、代謝症候群およ
び／または代謝症候群に関連した障害を有する対象を指す。本明細書において使用される
場合、「罹る恐れがある」は、代謝症候群および／または代謝症候群に関連した障害と医
師によって診断されていないが、素因（例えば、遺伝性および／または生理的な素因）を
有する、または代謝症候群および／または代謝症候群に関連した障害の徴候または症候を
示す対象を指す。
【００８５】
本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、用語「治療する」、「治療
すること」および「治療」は、対象が代謝症候群および／または代謝症候群と関連した障
害に罹っている間に起こり、代謝症候群および／または代謝症候群に関連した障害の重症
度を軽減するか、または代謝症候群および／または代謝症候群に関連した障害の進行を緩
めるまたは遅らせる作用を企図する。
【００８６】
本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、用語は「予防する」、「予防すること」および「予防」は、対象が代謝症候群および／または代謝症候群と関連した障害にかかり始める前に起こり、代謝症候群および／または代謝症候群に関連した障害の重症度を抑制または軽減する作用を企図する。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
対象の代謝症候群に関連した障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）
【化１】
0005881266.tif 000023
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグを対象に全身投与することを含む方法［式中、
Ａは、場合によって置換されたＣ１−１０アルキレン、場合によって置換されたＣ２−１０アルケニレン、または場合によって置換されたＣ２−１０アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基は、１個もしくは複数の−Ｏ−または−Ｓ−基場合によって割込まれており；
Ｂは、水素、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換された三〜八員ヘテロシクリル、場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールまたは場合によって置換されたＣ６−１０アリール、場合によって置換されたＣ１−３０アルキル、場合によって置換されたＣ２−３０アルケニル、または場合によって置換されたＣ２−３０アルキニルであり；
Ｘは、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、Ｒ４の各場合は、独立して水素、場合によって置換されたＣ１−３０アルキル、場合によって置換されたＣ２−３０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−３０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ１−３０アルキル、場合によって置換されたＣ２−３０アルケニル、または場合によって置換されたＣ２−３０アルキニルであり、または、２個のＲ４基は、結合して場合によって置換された三〜八員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリール環を形成し；
Ｚは、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲＺであり、ここで、ＲＺは、水素、アミノ保護基、−ＯＨ、置換されたヒドロキシル、場合によって置換されたＣ１−１０アルキル、場合によって置換されたＣ２−１０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−１０アルキニル、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換された三〜八員ヘテロシクリル、場合によって置換されたＣ６−１０アリール、または場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールから選択され、または、Ｚは２個の水素原子を表し；
Ｒ１およびＲ２の一方は、＝Ｏ、−ＯＨ、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６基であり、他方は−ＯＨまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、または、Ｒ１は＝Ｏであり、Ｒ２はＨであり、ここで、Ｒ６は、場合によって置換されたＣ１−２０アルキル、場合によって置換されたＣ２−２０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ７であり、ここで、ｍは０または１〜１０までの間の整数であり、および、Ｒ７は、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換された三〜八員ヘテロシクリル、場合によって置換されたＣ６−１０アリール、または場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールである。］。
（項目２）
対象の代謝症候群に関連した障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の式（ＩＩ）
【化２】
0005881266.tif 000024
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグを対象に全身投与することを含む方法
［式中、
Ｌは式
【化３】
0005881266.tif 000025
の基であり、ここで、
【化４】
0005881266.tif 000026
の各場合は、シスまたはトランス配置であってもよい単結合または二重結合を独立して表し；
Ａは、場合によって置換されたＣ１−１０アルキレン、場合によって置換されたＣ２−１０アルケニレン、または場合によって置換されたＣ２−１０アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基は、１個もしくは複数の−Ｏ−または−Ｓ−基場合によって割込まれており；
Ｂは、水素、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換された三〜八員ヘテロシクリル、場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールまたは場合によって置換されたＣ６−１０アリール、場合によって置換されたＣ１−３０アルキル、場合によって置換されたＣ２−３０アルケニル、または場合によって置換されたＣ２−３０アルキニルであり；
Ｘは、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、Ｒ４の各場合は、独立して水素、場合によって置換されたＣ１−３０アルキル、場合によって置換されたＣ２−３０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−３０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ１−３０アルキル、場合によって置換されたＣ２−３０アルケニル、または場合によって置換されたＣ２−３０アルキニルであり、または、２個のＲ４基は、結合して場合によって置換された三〜八員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリール環を形成し；
Ｚは、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲＺであり、ここで、ＲＺは、水素、アミノ保護基、−ＯＨ、置換されたヒドロキシル、場合によって置換されたＣ１−１０アルキル、場合によって置換されたＣ２−１０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−１０アルキニル、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換された三〜八員ヘテロシクリル、場合によって置換されたＣ６−１０アリール、または場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールから選択され、または、Ｚは２個の水素原子を表し；
Ｒ１は、＝Ｏ、−ＯＨ、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は、場合によって置換されたＣ１−２０アルキル、場合によって置換されたＣ２−２０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ７であり、ここで、ｍは０または１〜１０までの間の整数であり、および、Ｒ７は、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換された三〜八員ヘテロシクリル、場合によって置換されたＣ６−１０アリール、または場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールである。］。
（項目３）
代謝症候群に関連した障害が肥満症である、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
対象の脂肪細胞を低減する、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
代謝症候群に関連した障害が異脂肪血症である、項目１から４のいずれか一項に記載
の方法。
（項目６）
対象におけるトリグリセリドを低減し、ＬＤＬを低減し、総コレステロールを低減し、および／またはＨＤＬを増加させる、項目５に記載の方法。
（項目７）
代謝症候群に関連した障害が糖尿病症状である、項目１から６のいずれか一項に記載
の方法。
（項目８）
糖尿病症状が２型糖尿病である、項目７に記載の方法。
（項目９）
血清ブドウ糖を低減し、糖化ヘモグロビンを低減し、血清インスリンを改善し、耐糖能を改善し、対象のインスリンに対する必要性を低減し、および／または対象の糖尿病合併症の発生を低減する、項目８に記載の方法。
（項目１０）
対象が、代謝症候群、太り過ぎ、肥満症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、真正糖尿病、血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、卒中、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂肪肝、膵臓炎、炎症または炎症性疾患、鬱病、および痴呆症からなる群から選択される疾患、障害または症状に罹っている、または罹る恐れがある、項目１または２に記載の方法。
（項目１１）
投与経路が経口、非経口または経皮からなる群から選択される、項目１から１０のい
ずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
化合物が時間放出製剤を使用して送達される、項目１から１１のいずれか一項に記載
の方法。
（項目１３）
化合物が、２４時間に約０．５ｍｇから２４時間に約５０ｍｇまでの間の用量で皮下または静脈内投与される、項目１、２または１２に記載の方法。
（項目１４）
化合物が、２４時間に約０．５ｍｇから２４時間に約５０ｍｇまでの間の用量で経口投与される、項目１、２または１２に記載の方法。
（項目１５）
化合物が、２４時間に約３ｍｇから２４時間に約５０ｍｇまでの間の用量で皮膚に投与される、項目１、２または１２に記載の方法。
（項目１６）
化合物またはその活性代謝物のピーク血清濃度が約５０ｐｇ／ｍｌから１０００ｐｇ／ｍｌの間にある、項目１、２または１２に記載の方法。
（項目１７）
化合物が、式（Ｉ−ａ）の化合物
【化５】
0005881266.tif 000027
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである、項目１に記載の方法
［式中、
【化６】
0005881266.tif 000028
の各場合は、シスまたはトランス配置であってもよい単結合または二重結合を独立して表し；Ｒ３およびＲ３′の各場合は、独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換されたヒドロキシル、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、場合によって置換されたＣ１−２０アルキル、場合によって置換されたＣ２−２０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ９であり、ここで、ｍは０、または１から１０までの間の整数であり、Ｒ９は、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換されたＣ６−１０アリール、または場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールであり、または、Ｒ３およびＲ３′は結合して＝Ｏを形成し；
Ｙは、場合によって置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、場合によって置換されたＣ２−１０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−１０アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、置換されたチオール、ヒドロキシル、置換されたヒドロキシル、アミノ、一置換アミノ、および二置換アミノからなる群から選択され；
Ｇは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｙは０、１または２であり；
ｘは０または１であり；
ｎは０または１から５までの整数である。］。
（項目１８）
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである項目１６
に記載の方法。
【化７】
0005881266.tif 000029
（項目１９）
化合物が、式（ＩＩ−ａ）
【化８】
0005881266.tif 000030
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである、項目２に記載の方法
［式中、
【化９】
0005881266.tif 000031
の各場合は、シスまたはトランス配置であってもよい単結合または二重結合を独立して表し；
Ｒ３およびＲ３′の各場合は、独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換されたヒドロキシル、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、場合によって置換されたＣ１−２０アルキル、場合によって置換されたＣ２−２０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ９であり、ここで、ｍは０、または１から１０までの間の整数であり、Ｒ９は、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換されたＣ６−１０アリール、または場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールであり、または、Ｒ３およびＲ３′は結合して＝Ｏを形成し；
Ｙは、場合によって置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、場合によって置換されたＣ２−１０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−１０アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、置換されたチオール、ヒドロキシル、置換されたヒドロキシル、アミノ、一置換アミノ、および二置換アミノからなる群から選択され；
Ｇは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｙは０、１または２であり；
ｘは０または１であり；
ｎは０または１から５までの整数である。］。
（項目２０）
化合物が、
【化１０】
0005881266.tif 000032
またその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
治療有効量の式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物、および場合によって１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、対象の代謝症候群に関連した障害の全身的な治療のための医薬品組成物。
（項目２２）
経皮投与に適合した１種または複数の賦形剤をさらに含む、項目２１に記載の組成物。
（項目２３）
医薬品組成物が経皮貼布剤として提供される、項目２２に記載の組成物。
（項目２４）
貼付剤が包括的な時間当たり約０．０５ｍｇから約２ｍｇまでの間の用量を対象の血流に送達するのに適合した、項目２３に記載の組成物。
（項目２５）
組成物が化合物の時間放出に適合した、項目２１から２４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２６）
組成物が体積当たりの重量で、約０．４％から約１０％までの間の濃度の化合物を含む、項目２１から２５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２７）
項目２１に記載の医薬品組成物を含むキット、および使用のための説明書。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】レプチン受容体が不完全であるｄｂ／ｄｂマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で行った、無作為化、制御した、繰り返し用量の４週間の治験を表す。これらのマウスは、遺伝子的に肥満で、異脂肪血症、および糖尿病である。マウスはＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手し、施設に順応させた。約５週齢で先を見越してマウスを群に無作為化し、図１に示される処置条件に割当てた。局所処置を閉鎖包帯を用いずに薄いフィルムで右横腹皮膚に適用した。皮下注射も右横腹に施した。マウスは症状を観察し、毎日秤量した。これらは、群によって１１のケージ中の同室に収容し、間断なく給餌した。皮膚組織を試料採取し、血清脂質は２８日目に試験した。組織はホルマリン中に固定し、ヘマトキシリン−エオジンで染色した。
【図２】群毎の０から２８日の間の図１において処置したマウスの平均体重増加を示す。ビヒクルのみで処置した動物（群１および２）は、この系統として予想される体重増加量を示した（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによる標準データ）。経皮のビマトプロストイソプロピルエステル（ＢＩＥ）およびビマトプロスト遊離酸（ＢＦＡ）は有意に用量に依存して体重増加を低減したが、局所のビマトプロストは低減しなかった。皮下のＢＩＥ、皮下のＢＦＡ、および腹腔内のＢＦＡは、体重増加に対する有意な作用はなかった。
【図３】ビヒクルのみ（群１）、局所のビマトプロスト０．３％（群４）、および局所のＢＩＥ０．３％（群１１）に割当てた動物の未処置（左）、および処置した（右）横腹からの皮膚および皮下脂肪の代表的な組織学的断面図である。断面図はすべて、同一の倍率で示される（右上のスケールバー＝６４０ミクロン）。皮膚の表面は各パネルの左上に向いている。各断面図中の矢印は、より深い、下部皮下（ｓｕｂｐａｎｎｉｃｕｌａｒ）脂肪から皮下脂肪の第１の層を分離する解剖学的層である皮幹筋を示す（分離という人為的な跡が共通して組織層まで深く見られ、これはインビボプロセスではない）。
【図４】対照（群１）に対して低減パーセントとして表現した各群（２８日目）の平均摂食時血清脂質濃度を示す。
【図５】図４の局所的処置条件に対するトリグリセリドおよび総コレステロール（ｍｇ／ｄｌ）の結果を以下のように示す図である。群１＝Ｃ、３＝Ｄ、４＝Ｅ、５＝Ｆ、６＝Ｇ、１０＝Ｈ、１１＝Ｉ。
【図６】レプチン受容体が不完全で、肥満、高脂血症、および糖尿病であるＺｕｃｋｅｒ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆａｔｔｙ  （ＺＤＦ）ラット（ＺＤＦＬｅｐｒｆａ／Ｃｒｌ）において行った、制御した、繰り返し用量の、４週間の、ラタノプロストの経皮用クリーム剤の用量範囲の調査である。およそ８週齢のオスのＺＤＦラットをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手し、施設に順応させた。これらは、先を見越して図６に示される処置条件に割当てた。処置群当たり３匹の動物がいた。被験物質は、２８日間０．３ｍｌで薄いフィルムに閉鎖包帯なしで右の横腹に毎日適用した。ラットは間断なく給餌し、群によって４つのケージの同屋に収容した。これらは症状を観察し、毎日秤量した。食料消費は餌の残量によって測定した。動物は、２９日目前の終夜、絶食させ、２９日目に経口ブドウ糖負荷試験（ｋｇ体重当たり１ｇのブドウ糖）を行った。皮膚組織および血清化学試料を２９日目に採取した。
【図７】０から２９日目の間の群毎の平均体重増加である。ビヒクルと比較して、局所のラタノプロスト０．５％、０．０５％、０．００５％は、０．５％および０．０５％の濃度で統計的に有意である体重増加において用量依存性の低減を引き起こした。
【図８】ビヒクルのみ（群１）、ラタノプロスト０．００５％（群２）、およびラタノプロスト０．５％（群４）に割当てた、未処置（左）、および処置した（右）動物の横腹からの皮膚および皮下脂肪の代表的な組織学断面図である。断面図はすべて同一の倍率で示される（右上のスケールバー＝５００ミクロン）。皮膚の表面は各パネルの上に向いている。
【図９】２９日目に測定した群毎の血清脂質値のまとめである。ビヒクル処置した対照動物と比較して、ラタノプロストは、トリグリセリドおよびＬＤＬの用量依存性の低減、ならびにＨＤＬおよびＨＤＬ：ＬＤＬ比の用量依存性の増加に関連している。これらの利益は、０．５％および０．０５％の濃度で見られ、０．００５％の濃度では存在しなかった。試料の規模が小さいため、これらの差異は、ラタノプロスト０．５％対ビヒクルのＨＤＬ：ＬＤＬ比（片側ｐ＜．０５）を除いて統計的有意性に達しなかった。
【図１０】２９日目の経口耐糖能試験の結果である。ラタノプロストは、０．５％および０．０５％の濃度で見られた経口耐糖能において用量依存性の改善をもたらした。
【図１１】ブドウ糖負荷後１５から１２０分の血清ブドウ糖曲線下面積（ＡＵＣ１５−１２０）は、ラタノプロスト０．０５％および０．５％で処置した動物において、ビヒクル処置した動物と比較して、それぞれ１２％および２６％低かった。ラタノプロスト０．００５％では経口耐糖能への作用はなかった。
【図１２】マウス、ラットおよびヒトにおいてラタノプロストの様々な局所の用量を、見積もった全身の用量に関して、比較している。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
本発明は、対象、例えば、ヒトの体脂肪、例えば、脂肪組織および／または脂肪細胞を
低減、またはすべて排出するための、特定のプロスタグランジン、すなわち、式（Ｉ）も
しくは（ＩＩ）の１種または複数の化合物、または本明細書に記載される、その薬学的に
許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体に富む誘導体
、もしくはプロドラッグの使用を記載する。本発明は、さらに、対象の血液中の脂質の濃
度（例えば、トリグリセリド、コレステロール、リポタンパク質（例えば、低密度リポタ
ンパク質および超低密度リポタンパク質））を低減し、および／またはＨＤＬを増加させ
るための前記化合物の使用に関する。
【００８９】
Ｆ−系列プロスタグランジン類の以前の成員は、降圧薬として認識されていた。例えば
、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第５，６８８，８１９号および第６，４
０３，６４９号を参照のこと。これらの化合物は血管拡張をもたらすことが示され、それ
によって急性心筋梗塞、血管血栓症、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患、鬱血性心＊
ｈｅａｔ不全、および狭心症を含む高血圧に関連した様々な疾患の徴候を和らげると予想
された。これらの化合物はまた、高い眼圧、例えば、緑内障の治療に有用な有効な眼の降
圧薬であることが示された。
【００９０】
以前の調査では、緑内障の治療用のビマトプロスト点眼剤の使用が眼圧を低下させるが
、また眼のまわりに通常存在する脂肪、すなわち、眼窩脂肪の衰退によるためと最終的に
理解された望ましくない副作用を誘発することを示した。局部的な投与によって望ましく
ない脂肪を低減するビマトプロストの使用は、参照によって本明細書に組み込まれる米国
特許第７，６６６，９１２号に開示されている。
【００９１】
本発明は、肥満、異脂肪血症および／または糖尿病の動物への特定のＦ−系列プロスタ
グランジンの投与が、これらの動物の代謝症候群に関連した障害に有益な効果を有すると
いう新規発見から一部は生じている。観察された効果は、肥満症の低減、体重増加の低減
、血清トリグリセリドの低減、血清ＬＤＬの低減、血清ＨＤＬの増加、および／または血
清ブドウ糖の低減、耐糖能の改善を含む。
【００９２】
本発明はまた、特定のＦ−系列プロスタグランジンの肥満の動物への全身的な投与が、
動物の体重および／または体重増加を低減するという観察から生じている。
【００９３】
本発明はまた、本発明の目的に合わせてＦ−系列プロスタグランジン類の中からある種
の好ましい種類を実験的に特定したことから生じている。
【００９４】
本検討以前には、全身的ではなく局部的に、局所に、皮下に、筋肉内に、または病巣内
に特定の濃度、例えば、０．００３％、０．０３％、０．３％でビマトプロストを投与す
ると、投与の部位で対象の脂肪を局部的に低減するであろうと想定された。例えば本明細
書に参照によって組み込まれる米国特許第７，６６６，９１２号の実施例を参照のこと。
ヒトにおいて、０．３％の軟膏剤を使用する全用量３０ｍｇ／ｍ２／ｄ（約５７ｍｇ）は
、毎日約２０ｇの軟膏剤の塗布を伴う。本発明者は、局所の０．３％ビマトプロスト（全
用量約３０ｍｇ／ｍ２／ｄで）が、対象の皮下脂肪を局部的に低減するが、ビマトプロス
トのイソプロピルエステルおよび遊離酸は、皮下脂肪を低減するのに有意により有効であ
ることを発見した。本発明者は、ビマトプロストの局所投与が局部的に脂肪を低減するが
、ビマトプロストのイソプロピルエステルおよび遊離酸の局所投与は、脂肪を局部的にの
みならず身体の全体にわたって低減し、全身的な効果を示すことをさらに観察した。事実
、ビマトプロストの局所投与は全身的な作用を示さないが、０．３％のビマトプロストイ
ソプロピルエステル（全用量約３０ｍｇ／ｍ２／ｄで）の局所投与は、対象の血流中の血
清脂質の低減に有意な全身的効果を示す。下記の実施例１を参照のこと。本明細書におい
て開示される所見および観察は、特に米国特許第７，６６６，９１２号がそのような化合
物の全身投与を断念させることを考えると、実に驚くべきで予期しないことである。
【００９５】
さらに、本発明者は、ビマトプロストエステルまたは遊離酸の経皮投与と異なり、ビマ
トプロストエステルまたは遊離酸の皮下投与、腹腔内投与のいずれも、脂肪低減に有意な
効果がなかったことを発見した。何らかの特定の理論によって束縛されることは欲しない
が、本発明者は、化合物が血流から急速に排出されても（例えば、ラタノプロストは約１
７分の血清排出半減期を有する）、経皮投与は蓄積効果を与えることができ、それによっ
て皮膚に施された化合物は、結果的に活性成分の血流中への緩やかな放出をもたらすこと
ができ、それによって血流中にさらなる持続する治療上有効な濃度を生じると推定してい
る。さらに、理論によって束縛されることは欲しないが、同様の効果は、例えば、経口、
皮下、腹腔内の投与、または連続的な静脈注射などのための制御した、延長した、または
徐放性の製剤などの時間放出製剤を用いて得ることができる。
【００９６】
何らかの特定の理論によって束縛されることは欲しないが、本明細書に開示される化合
物の投与の関数としての脂肪の減少は、肥満した細胞（脂肪細胞）の数の低減、１個また
は複数の肥満した細胞（脂肪細胞）の体積の低減、１個または複数の肥満した細胞（脂肪
細胞）の成熟度の低減、および／または１個または複数の肥満した細胞（脂肪細胞）の脱
分化を含んでもよい。そのような効果は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン
様受容体を介して媒介することができ、本発明による化合物は、これらの受容体で作動薬
として働くことにより本明細書に開示される作用を及ぼすことができる。脂肪細胞が多様
なヒト疾患に特異的に密接に結び付いているので、本発明は、限定されないが、代謝症候
群、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、肝臓病、アテローム性動脈硬化症、脂肪肝、肝臓の
繊維症、炎症または炎症性の疾患、鬱病、および痴呆症などの、脂肪細胞関連の疾患を治
療および／または予防するための手段を示唆する。本発明は、本明細書に記載される１種
または複数の化合物、例えば、式（Ｉ）、または（ＩＩ）の１種または複数の化合物を投
与することによって脂肪細胞を低減するために使用することができる。
【００９７】
したがって、一態様において、本発明は、対象に化合物を、例えば、対象の血流に全身
的な効果を生じるのに十分な濃度で全身投与することによって、対象の身体の代謝症候群
または代謝症候群に関連した障害を治療および／または予防するための特定のプロスタグ
ランジン、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１種または複数の化合物の使用を対象とす
る。より具体的には、肥満症、異脂肪血症、および／または、糖尿病症状などの症状は、
本明細書に記載される化合物を対象に投与することによって治療および／または予防する
ことができる。さらに、代謝症候群、肥満症、異脂肪血症および／または糖尿病症状に関
連した疾患および／または医学的転帰は、本明細書に記載される化合物を対象に投与する
ことによって治療および／または予防することができる。
【００９８】
本明細書において開示されるＦ−系列プロスタグランジンは、プロスタグランジンＦ２
α受容体作動薬の種類の成員であると考えられ、これは、脂肪細胞の分化および生存のイ
ンビトロ阻害薬であると知られている。例えば、Ｓｅｒｒｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．  （１９
９２）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １８３：４
３８−４４２；Ｌｅｐａｋ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ
ｓ  ４６：５１１−５１７；Ｓｅｒｒｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）  Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．２１２：１１２５−１１３２；お
よびＬｅｐａｋ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３６：
３２２２−３２２９を参照のこと。したがって、何らかの特定の理論によって束縛される
ことは欲しないが、これらの化合物の脂肪を減少させる特性は、プロスタグランジンまた
はプロスタグランジン様受容体、特にプロスタグランジンＦＰ受容体（ＰＴＧＦＲ）のア
ゴニズムに関連し得る。
本発明で使用される化合物
【００９９】
本発明は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水
和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロド
ラッグの使用に関する。
【０１００】
特定の実施形態において、本発明において有用な化合物は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の
化合物
【化２２】
0005881266.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである  ［式中、Ｌは、式
【化２３】
0005881266.tif 000034
の基であり；
ここで、
【化２４】
0005881266.tif 000035
の各場合は、シスまたはトランス配置であってもよい単結合または二重結合を独立に表し
；
Ａは、場合によって置換されたＣ１−１０アルキレン、場合によって置換されたＣ２−１
０アルケニレン、または場合によって置換されたＣ２−１０アルキニレンであり、ここで
、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基は、１個もしくは複数の−Ｏ−また
は−Ｓ−基場合によって割込まれており；
Ｂは、水素、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換された
三〜八員ヘテロシクリル、場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールまたは場合
によって置換されたＣ６−１０アリール、場合によって置換されたＣ１−３０アルキル、
場合によって置換されたＣ２−３０アルケニル、または場合によって置換されたＣ２−３
０アルキニルであり；
Ｘは、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、Ｒ４の各場合は、独
立して水素、場合によって置換されたＣ１−３０アルキル、場合によって置換されたＣ２
−３０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−３０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ１−３０
アルキル、場合によって置換されたＣ２−３０アルケニル、または場合によって置換され
たＣ２−３０アルキニルであり、または、２個のＲ４基は、結合して場合によって置換さ
れた三〜八員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリール環
を形成し；
Ｚは、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲＺであり、ここで、ＲＺは、水素、アミノ保護基、−Ｏ
Ｈ、置換されたヒドロキシル、場合によって置換されたＣ１−１０アルキル、場合によっ
て置換されたＣ２−１０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−１０アルキニル、場
合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換された三〜八員ヘテロ
シクリル、場合によって置換されたＣ６−１０アリール、または場合によって置換された
五〜十四員ヘテロアリールから選択され、または、Ｚは２個の水素原子を表し；
式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ１およびＲ２の一方は、＝Ｏ、−ＯＨ、または−Ｏ（ＣＯ
）Ｒ６基であり、他方は−ＯＨまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、または、Ｒ１は＝Ｏであ
り、Ｒ２はＨであり、ここで、Ｒ６は、場合によって置換されたＣ１−２０アルキル、場
合によって置換されたＣ２−２０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−２０アルキ
ニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ７であり、ここで、ｍは、０または１から１０までの間の
整数であり、Ｒ７は、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置
換された三〜八員ヘテロシクリル、場合によって置換されたＣ６−１０アリール、または
場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールであり；
式（ＩＩ）の化合物に関して、Ｒ１は、＝Ｏ、−ＯＨ、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、
ここで、Ｒ６は、場合によって置換されたＣ１−２０アルキル、場合によって置換された
Ｃ２−２０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−２０アルキニル、または−（ＣＨ
２）ｍＲ７であり、ここで、ｍは０または１〜１０までの間の整数であり、および、Ｒ７
は、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換された三〜八員
ヘテロシクリル、場合によって置換されたＣ６−１０アリール、または場合によって置換
された五〜十四員ヘテロアリールである。］。
【０１０１】
例えば、式（Ｉ）の環内の点線がそれぞれ単結合を表す特定の実施形態において、以下の
立体化学のいずれか１つを有する化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物
、立体異性体、多形、互変異性体、同位体に富む誘導体、またはプロドラッグが提供され
る。
【化２５】
0005881266.tif 000036
［式中、
【化２６】
0005881266.tif 000037
Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、ＺおよびＸは本明細書において定義される通りである。］。
【０１０２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の環外の点線
【化２７】
0005881266.tif 000038
（すなわち五員環の外部に表された）またはその部分集合は、シスまたはトランス配置の
二重結合を表す。特定の実施形態において、環外の点線
【化２８】
0005881266.tif 000039
は、シス立体配置の二重結合を表す。
【０１０３】
特定の実施形態において、
【化２９】
0005881266.tif 000040
の各場合は、シスまたはトランス配置であってもよい単結合または二重結合を独立して表
す。
【０１０４】
上で全体として定義されるように、Ｒ１およびＲ２の一方は、＝Ｏ、−ＯＨ、または
−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６基であり、他方は−ＯＨまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、または、Ｒ１
は＝Ｏであり、Ｒ２はＨであり、ここで、Ｒ６は、場合によって置換されたＣ１−２０ア
ルキル、場合によって置換されたＣ２−２０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−
２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ７であり、ここで、ｍは、０または１から１０
までの間の整数であり、Ｒ７は、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合
によって置換された三〜八員ヘテロシクリル、場合によって置換されたＣ６−１０アリー
ル、または場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールである。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｒ１は＝Ｏであり、Ｒ２はＨである。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の一方は、−ＯＨ、置換されたヒドロキシル
、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ３であり、他方は−ＯＨ、置換されたヒドロキシル、または−Ｏ
（ＣＯ）Ｒ６である。
【０１０７】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の両方が−ＯＨである。
【０１０８】
上に全体として定義されるように、Ａは、場合によって置換されたＣ１−１０アルキレ
ン、場合によって置換されたＣ２−１０アルケニレン、または場合によって置換されたＣ
２−１０アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン
基は、１個または複数の−Ｏ−または−Ｓ−基によって場合によって割込まれている。本
明細書において使用される場合、「によって割込まれた」は、１個の−Ｏ−または−Ｓ−
基が場合によって側面に位置していてもよい、および／または、１個の−Ｏ−または−Ｓ
−基が炭素鎖内に含まれているアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンを指す。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ａは、場合によって置換されたＣ１−１０アルキレン、場合
によって置換されたＣ２−１０アルケニレン、または場合によって置換されたＣ２−１０
アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基は、１
個の−Ｏ−基によって場合によって割込まれている。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ａは、場合によって置換されたＣ４−６アルキレン、場合に
よって置換されたＣ４−６アルケニレン、または場合によって置換されたＣ４−６アルキ
ニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基は、１個の−
Ｏ−基によって場合によって割込まれている。
【０１１１】
特定の実施形態において、Ａは、１個の−Ｏ−基によって場合によって割込まれた、場
合によって置換されたＣ４−６アルキレンである  。特定の実施形態において、Ａは、１
個の−Ｏ−基によって場合によって割込まれた、場合によって置換されたＣ４−６アルケ
ニレンである。特定の実施形態において、Ａは、１個の−Ｏ−基によって場合によって割
込まれた、場合によって置換されたＣ４−６アルキニレンである。
【０１１２】
特定の実施形態において、Ａは、場合によって置換されたＣ１−１０アルキレン、場合
によって置換されたＣ２−１０アルケニレン、または場合によって置換されたＣ２−１０
アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基は、１
個の−Ｓ−基によって場合によって割込まれている。
【０１１３】
特定の実施形態において、Ａは、場合によって置換されたＣ４−６アルキレン、場合に
よって置換されたＣ４−６アルケニレン、または場合によって置換されたＣ４−６アルキ
ニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基は、１個の−
Ｓ−基によって場合によって割込まれている。
【０１１４】
特定の実施形態において、Ａは、１個の−Ｓ−基によって場合によって割込まれた、場
合によって置換されたＣ４−６アルキレンである。特定の実施形態において、Ａは、１個
の−Ｓ−基によって場合によって割込まれた、場合によって置換されたＣ４−６アルケニ
レンである。特定の実施形態において、Ａは、１個の−Ｓ−基によって場合によって割込
まれた、場合によって置換されたＣ４−６アルキニレンである。
【０１１５】
特定の実施形態において、Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、置換されたヒドロキシル、または
−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８からなる群から選択される１個または複数の基で置換されており、ここ
で、Ｒ８は、場合によって置換されたＣ１−２０アルキル、場合によって置換されたＣ２
−２０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−２０アルキニル、または−（ＣＨ２）
ｍＲ９であり、ここで、ｍは、０または１から１０までの間の整数であり、Ｒ９は、場合
によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換されたＣ６−１０アリー
ル、および場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールである。
【０１１６】
特定の実施形態において、Ａは＝Ｏで置換されている。
【０１１７】
特定の実施形態において、Ａは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８で置換されており、ここで、Ｒ８は
、場合によって置換されたＣ１−２０アルキル、場合によって置換されたＣ２−２０アル
ケニル、場合によって置換されたＣ２−２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ９であ
り、ここで、ｍは、０または１から１０までの間の整数であり、Ｒ９は、場合によって置
換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換されたＣ６−１０アリール、または
場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールである。
【０１１８】
特定の実施形態において、Ａは、−ＯＨまたは置換されたヒドロキシルで置換されてい
る。
【０１１９】
特定の実施形態において、Ａは、置換されたヒドロキシルで置換されている。
【０１２０】
特定の実施形態において、Ａは−ＯＨで置換されている。
【０１２１】
特定の＊ｃｅｒｔａｔｉｎ実施形態において、Ａは、ハロゲン、例えば、−Ｆで置換さ
れている。
【０１２２】
特定の実施形態において、Ａは、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）
または（ｖｉ）の基である
【化３０】
0005881266.tif 000041
［式中、
【化３１】
0005881266.tif 000042
の各場合は、シスまたはトランス配置であってもよい単結合または二重結合を独立して表
し；
Ｒ３およびＲ３′の各場合は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換されたヒドロキシル、また
は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、場合によって置換されたＣ１−２０アルキ
ル、場合によって置換されたＣ２−２０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−２０
アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ９であり、ここで、ｍは、０または１から１０まで
の間の整数であり、Ｒ９は、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によ
って置換されたＣ６−１０アリール、または場合によって置換された五〜十四員ヘテロア
リールであり、または、Ｒ３およびＲ３′は、結合して＝Ｏを形成し；
Ｇは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｙは０、１または２であり；
ｘは０または１である。］。
【０１２３】
特定の実施形態において、Ｇは−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｇは−Ｓ−で
ある。
【０１２４】
特定の実施形態において、式（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）の
【化３２】
0005881266.tif 000043
はシス配置の二重結合を表す。
【０１２５】
特定の実施形態において、式（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）の
【化３３】
0005881266.tif 000044
は、トランス配置の二重結合を表す。
【０１２６】
特定の実施形態において、式（ｉ）の基は、式
【化３４】
0005881266.tif 000045
である。
【０１２７】
特定の実施形態において、式（ｉｉ）の基は、式
【化３５】
0005881266.tif 000046
である。
【０１２８】
特定の実施形態において、式（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）の
【化３６】
0005881266.tif 000047
は単結合を表す。
【０１２９】
特定の実施形態において、式（ｉ）の基は、式
【化３７】
0005881266.tif 000048
である。
【０１３０】
特定の実施形態、において、式（ｉｉ）の基は、式
【化３８】
0005881266.tif 000049
である。
【０１３１】
上に全体として定義されたように、Ｒ３およびＲ３′の各場合は、独立して水素、ハロ
ゲン、−ＯＨ、置換されたヒドロキシル、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であり、ここで、Ｒ８
は、場合によって置換されたＣ１−２０アルキル、場合によって置換されたＣ２−２０ア
ルケニル、場合によって置換されたＣ２−２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ９で
あり、ここで、ｍは、０または１から１０までの間の整数であり、Ｒ９は、場合によって
置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換されたＣ６−１０アリール、また
は場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールであり；または、Ｒ３およびＲ３′
は結合して＝Ｏを形成する。
【０１３２】
特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。特定の実施形態において、Ｒ３′は水素
である。特定の実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ３′は水素基ではない。特定の
実施形態において、Ｒ３′は水素であり、Ｒ３は水素基ではない。しかし、特定の実施形
態においては、Ｒ３、Ｒ３′のいずれも水素ではない。
【０１３３】
特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ３′は結合して＝Ｏを形成する。
【０１３４】
特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ３′は同一の基である。
特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ３′は異なる基である。
【０１３５】
特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＨ、置換されたヒドロキシル、または−Ｏ（Ｃ
Ｏ）Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、場合によって置換されたＣ１−２０アルキル、場合に
よって置換されたＣ２−２０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−２０アルキニル
、または−（ＣＨ２）ｍＲ９であり、ここで、ｍは、０または１から１０までの間の整数
であり、Ｒ９は、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換さ
れたＣ６−１０アリール、または場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールであ
る。特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８である。特定の実施形態において
、Ｒ３は−ＯＨまたは置換されたヒドロキシルである。特定の実施形態において、Ｒ３は
置換されたヒドロキシルである。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＯＨである。
【０１３６】
特定の実施形態において、Ｒ３′は、−ＯＨ、置換されたヒドロキシル、または−Ｏ（
ＣＯ）Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、場合によって置換されたＣ１−２０アルキル、場合
によって置換されたＣ２−２０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−２０アルキニ
ル、または−（ＣＨ２）ｍＲ９であり、ここで、ｍは、０または１から１０までの間の整
数であり、Ｒ９は、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換
されたＣ６−１０アリール、または場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールで
ある。特定の実施形態において、Ｒ３′は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８である。特定の実施形態にお
いて、Ｒ３′は−ＯＨまたは置換されたヒドロキシルである。特定の実施形態において、
Ｒ３′は置換されたヒドロキシルである。特定の実施形態において、Ｒ３′は−ＯＨであ
る。
【０１３７】
特定の実施形態において、Ｒ３は、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードか
ら選択されるハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ３′は、例えばフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、およびヨードから選択されるハロゲンである。特定の実施形態において、
Ｒ３はハロゲンであり、Ｒ３′は、例えばそれぞれがフルオロ、クロロ、ブロモ、および
ヨードから独立して選択されるハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ
３′は共にフルオロである。
【０１３８】
特定の実施形態において、ｙは０であり、ｘは１である。特定の実施形態において、ｙ
は０であり、ｘは０である。特定の実施形態において、ｙは１であり、ｘは１である。
特定の実施形態において、ｙは１であり、ｘは０である。特定の実施形態において、ｙは
２であり、ｘは０である。特定の実施形態において、ｙは２であり、ｘは１である。
【０１３９】
上に全体として定義されたように、Ｂは、水素、場合によって置換されたＣ３−７カル
ボシクリル、場合によって置換された三〜八員ヘテロシクリル、場合によって置換された
五〜十四員ヘテロアリール、場合によって置換されたＣ６−１０アリール、場合によって
置換されたＣ１−３０アルキル、場合によって置換されたＣ２−３０アルケニル、または
場合によって置換されたＣ２−３０アルキニルである。
【０１４０】
特定の実施形態において、Ｂは水素である。
【０１４１】
特定の実施形態において、Ｂは、場合によって置換されたＣ１−３０アルキルである。
特定の実施形態において、Ｂは、場合によって置換されたＣ２−３０アルケニルである。
特定の実施形態において、Ｂは、場合によって置換されたＣ２−３０アルキニルである。
【０１４２】
特定の実施形態において、Ｂは、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、例
えば、場合によって置換されたシクロヘキシルである。特定の実施形態において、Ｂは、
場合によって置換された三〜八員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｂは
、場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、
Ｂは、場合によって置換されたＣ６−１０アリールである。特定の実施形態において、Ｂ
は、場合によって置換されたＣ６アリール（すなわち、フェニル）である。特定の実施形
態において、Ｂは、場合によって置換されたＣ１０アリール（すなわち、ナフチル＊ｎａ
ｐｔｈｙｌ）である。
【０１４３】
例えば、特定の実施形態において、Ｂは、式（ｖｉｉｉ）
【化３９】
0005881266.tif 000050
の場合によって置換されたフェニルである［式中、Ｙは、場合によって置換されたＣ１−
１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、場合によって置換されたＣ２−１０アルケ
ニル、場合によって置換されたＣ２−１０アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール
、置換されたチオール、ヒドロキシル、置換されたヒドロキシル、アミノ、一置換アミノ
、および二置換アミノであり；ｎは、０または１から５までの整数である。］。
【０１４４】
特定の実施形態において、ｎは、０または１から３までの整数である。特定の実施形態
において、ｎは、０または１から２までの整数である。特定の実施形態において、ｎは０
である。特定の実施形態において、ｎは１である。特定の実施形態において、ｎは２であ
る。特定の実施形態において、ｎは３である。
【０１４５】
例えば、ｎが１である特定の実施形態において、式（ｖｉｉｉ）の基は、式：
【化４０】
0005881266.tif 000051
である。
【０１４６】
ｎが２である特定の実施形態において、式（ｖｉｉｉ）の基は、式：  
【化４１】
0005881266.tif 000052
である。
【０１４７】
特定の実施形態において、Ｙは、フルオロ、ヨード、ブロモ、またはクロロから選択さ
れるハロである。特定の実施形態において、Ｙはクロロである。特定の実施形態において
、Ｙはフルオロである。
【０１４８】
特定の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたＣ１−１０アルキルまたはＣ
１−１０ペルハロアルキルである。
【０１４９】
特定の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたＣ１−１０アルキルである。
特定の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたＣ１−６アルキルである。特定
の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたＣ１−４アルキルである。特定の実
施形態において、Ｙは、場合によって置換されたＣ１−３アルキルである。特定の実施形
態において、Ｙは、場合によって置換されたＣ１−２アルキルである。特定の実施形態に
おいて、Ｙは、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２である。
【０１５０】
特定の実施形態において、ＹはＣ１−１０ペルハロアルキルである。特定の実施形態に
おいて、ＹはＣ１−６ペルハロアルキルである。特定の実施形態において、ＹはＣ１−４
ペルハロアルキルである。特定の実施形態において、ＹはＣ１−３ペルハロアルキルであ
る。特定の実施形態において、ＹはＣ１−２ペルハロアルキルである。特定の実施形態に
おいて、Ｙは、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｃｌ、または−ＣＦＣｌ２である。
【０１５１】
上に全体として定義されたように、Ｚは、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲＺであり、ここで
、ＲＺは、水素、アミノ保護基、−ＯＨ、置換されたヒドロキシル、場合によって置換さ
れたＣ１−１０アルキル、場合によって置換されたＣ２−１０アルケニル、場合によって
置換されたＣ２−１０アルキニル、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場
合によって置換された三〜八員ヘテロシクリル、場合によって置換されたＣ６−１０アリ
ール、または場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールから選択され、または、
Ｚは２個の水素原子を表す。
【０１５２】
特定の実施形態において、Ｚは＝Ｏである。
【０１５３】
特定の実施形態において、Ｚは＝Ｓである。
【０１５４】
特定の実施形態において、Ｚは＝ＮＲＺであり、ここで、ＲＺは、水素、アミノ保護基
、−ＯＨ、置換されたヒドロキシル、場合によって置換されたＣ１−１０アルキル、場合
によって置換されたＣ２−１０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−１０アルキニ
ル、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換された三〜八員
ヘテロシクリル、場合によって置換されたＣ６−１０アリール、または場合によって置換
された五〜十四員ヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｚは＝ＮＲ
Ｚであり、ＲＺは水素である。
【０１５５】
特定の実施形態において、Ｚは２個の水素原子を表す。
【０１５６】
上に全体として定義されるように、Ｘは、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−Ｎ（Ｒ４）２
であり、ここで、Ｒ４の各場合は、独立して、水素、場合によって置換されたＣ１−３０
アルキル、場合によって置換されたＣ２−３０アルケニル、場合によって置換されたＣ２
−３０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５
は、場合によって置換されたＣ１−３０アルキル、場合によって置換されたＣ２−３０ア
ルケニル、または場合によって置換されたＣ２−３０アルキニルであり、または、２個の
Ｒ４基は、結合して場合によって置換された三〜八員ヘテロシクリル、または場合によっ
て置換された五〜十四員ヘテロアリール環を形成する。
【０１５７】
特定の実施形態において、Ｘは−ＯＲ４である。特定の実施形態において、Ｘは−ＯＲ
４であり、Ｒ４は水素である。特定の実施形態において、Ｘは−ＯＲ４であり、Ｒ４は、
場合によって置換されたＣ１−２０アルキル、場合によって置換されたＣ２−２０アルケ
ニル、または場合によって置換されたＣ２−２０アルキニルである。特定の実施形態にお
いて、Ｒ４は、場合によって置換されたＣ１−１０アルキル、場合によって置換されたＣ
２−１０アルケニル、または場合によって置換されたＣ２−１０アルキニルである。特定
の実施形態において、Ｒ４は、場合によって置換されたＣ１−６アルキル、例えば、Ｃ１
−３アルキル、Ｃ３−４アルキル、Ｃ４−６アルキルである。特定の実施形態において、
Ｒ４は、場合によって置換されたＣ２−６アルケニル、例えば、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ
３−４アルケニル、Ｃ４−６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、場合
によって置換されたＣ２−６アルキニル、例えば、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ３−４アルキ
ニル、Ｃ４−６アルキニルである。
【０１５８】
特定の実施形態において、Ｘは−ＯＲ４であり、ここでＲ４は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ま
たは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５である。
【０１５９】
特定の実施形態において、Ｘは−ＯＲ４であり、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５
は、場合によって置換されたＣ１−２０アルキル、場合によって置換されたＣ２−２０ア
ルケニル、または場合によって置換されたＣ２−２０アルキニルである。特定の実施形態
において、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ１−１０アルキル、場合によって置換され
たＣ２−１０アルケニル、または場合によって置換されたＣ２−１０アルキニルである。
特定の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ１−６アルキル、例えば、
Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−４アルキル、Ｃ４−６アルキルである。特定の実施形態におい
て、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ２−６アルケニル、例えば、Ｃ２−３アルケニル
、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ４−６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、
場合によって、置換されたＣ２−６アルキニル、例えば、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ３−４
アルキニル、Ｃ４−６アルキニルである。
【０１６０】
特定の実施形態において、Ｘは−ＯＲ４であり、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、Ｒ
５は、場合によって置換されたＣ１−２０アルキル、場合によって置換されたＣ２−２０
アルケニル、または場合によって置換されたＣ２−２０アルキニルである。特定の実施形
態において、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ１−１０アルキル、場合によって置換さ
れたＣ２−１０アルケニル、または場合によって置換されたＣ２−１０アルキニルである
。特定の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ１−６アルキル、例えば
、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−４アルキル、Ｃ４−６アルキルである。特定の実施形態にお
いて、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ２−６アルケニル、例えば、Ｃ２−３アルケニ
ル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ４−６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ５は
、場合によって置換されたＣ２−６アルキニル、例えば、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ３−４
アルキニル、Ｃ４−６アルキニルである。
【０１６１】
特定の実施形態において、Ｘは−ＳＲ４である。特定の実施形態において、Ｘは−ＳＲ
４であり、Ｒ４は水素である。特定の実施形態において、Ｘは−ＳＲ４であり、Ｒ４は、
場合によって置換されたＣ１−２０アルキル、場合によって置換されたＣ２−２０アルケ
ニル、または場合によって置換されたＣ２−２０アルキニルである。特定の実施形態にお
いて、Ｒ４は、場合によって置換されたＣ１−１０アルキル、場合によって置換されたＣ
２−１０アルケニル、または場合によって置換されたＣ２−１０アルキニルである。特定
の実施形態において、Ｒ４は、場合によって置換されたＣ１−６アルキル、例えば、Ｃ１
−３アルキル、Ｃ３−４アルキル、Ｃ４−６アルキルである。特定の実施形態において、
Ｒ４は、場合によって置換されたＣ２−６アルケニル、例えば、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ
３−４アルケニル、Ｃ４−６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、場合
によって置換されたＣ２−６アルキニル、例えば、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ３−４アルキ
ニル、Ｃ４−６アルキニルである。
【０１６２】
特定の実施形態において、Ｘは−ＳＲ４であり、ここで、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５である。
【０１６３】
特定の実施形態において、Ｘは−ＳＲ４であり、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５
は、場合によって置換されたＣ１−２０アルキル、場合によって置換されたＣ２−２０ア
ルケニル、または場合によって置換されたＣ２−２０アルキニルである。特定の実施形態
において、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ１−１０アルキル、場合によって置換され
たＣ２−１０アルケニル、または場合によって置換されたＣ２−１０アルキニルである。
特定の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ１−６アルキル、例えば、
Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−４アルキル、Ｃ４−６アルキルである。特定の実施形態におい
て、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ２−６アルケニル、例えば、Ｃ２−３アルケニル
、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ４−６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、
場合によって置換されたＣ２−６アルキニル、例えば、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ３−４ア
ルキニル、Ｃ４−６アルキニルである。
【０１６４】
特定の実施形態において、Ｘは−ＳＲ４であり、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、Ｒ
５は、場合によって置換されたＣ１−２０アルキル、場合によって置換されたＣ２−２０
アルケニル、または場合によって置換されたＣ２−２０アルキニルである。特定の実施形
態において、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ１−１０アルキル、場合によって置換さ
れたＣ２−１０アルケニル、または場合によって置換されたＣ２−１０アルキニルである
。特定の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ１−６アルキル、例えば
、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−４アルキル、Ｃ４−６アルキルである。特定の実施形態にお
いて、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ２−６アルケニル、例えば、Ｃ２−３アルケニ
ル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ４−６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ５は
、場合によって置換されたＣ２−６アルキニル、例えば、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ３−４
アルキニル、Ｃ４−６アルキニルである。
【０１６５】
特定の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）２である。特定の実施形態において、Ｘは
−Ｎ（Ｒ４）２であり、少なくとも１個のＲ４基は水素である。特定の実施形態において
、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）２であり、２個のＲ４基のどちらも水素ではない。特定の実施形態に
おいて、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）２であり、少なくとも１個のＲ４は、場合によって置換された
Ｃ１−２０アルキル、場合によって置換されたＣ２−２０アルケニル、または場合によっ
て置換されたＣ２−２０アルキニルである。特定の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）
２であり、少なくとも１個のＲ４は、場合によって置換されたＣ１−１０アルキル、場合
によって置換されたＣ２−１０アルケニル、または場合によって置換されたＣ２−１０ア
ルキニルである。特定の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）２であり、少なくとも１個
の  Ｒ４は、場合によって置換されたＣ１−６アルキル、例えば、Ｃ１−３アルキル、Ｃ
３−４アルキル、Ｃ４−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）
２であり、少なくとも１個のＲ４は、場合によって置換されたＣ２−６アルケニル、例え
ば、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ３−４アルケニル、またはＣ４−６アルケニルである。特定
の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）２であり、少なくとも１個のＲ４は、場合によっ
て置換されたＣ２−６アルキニル、例えば、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ３−４アルキニル、
Ｃ４−６アルキニルである。しかし、特定の実施形態において、Ｘは−ＮＨ（ｉＰｒ）で
はない。
【０１６６】
特定の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）２であり、少なくとも１個のＲ４は、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５である。
【０１６７】
特定の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）２であり、少なくとも１個のＲ４は−Ｃ（
＝Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ１−２０アルキル、場合によって
置換されたＣ２−２０アルケニル、または場合によって置換されたＣ２−２０アルキニル
である。特定の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ１−１０アルキル
、場合によって置換されたＣ２−１０アルケニル、または場合によって置換されたＣ２−
１０アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ１
−６アルキル、例えば、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−４アルキル、Ｃ４−６アルキルである
。特定の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ２−６アルケニル、例え
ば、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ４−６アルケニルである。特定の実施
形態において、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ２−６アルキニル、例えば、Ｃ２−３
アルキニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ４−６アルキニルである。
【０１６８】
特定の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）２であり、少なくとも１個のＲ４は−Ｃ（
＝Ｏ）ＯＲ５であり、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ１−２０アルキル、場合によっ
て置換されたＣ２−２０アルケニル、または場合によって置換されたＣ２−２０アルキニ
ルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ１−１０アルキ
ル、場合によって置換されたＣ２−１０アルケニル、または場合によって置換されたＣ２
−１０アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ
１−６アルキル、例えば、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−４アルキル、Ｃ４−６アルキルであ
る。特定の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ２−６アルケニル、例
えば、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ４−６アルケニルである。特定の実
施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されたＣ２−６アルキニル、例えば、Ｃ２−
３アルキニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ４−６アルキニルである。
【０１６９】
他の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）２であり、２個のＲ４基は、結合して、場合
によって置換された三〜八員ヘテロシクリル、または場合によって置換された五〜十四員
ヘテロアリール環を形成する。
【０１７０】
Ｘが−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−Ｎ（Ｒ４）２である特定の実施形態において、Ｒ４
またはＲ５のいずれか１つは、場合によって置換されたＣ１−３０アルキル（例えば、Ｃ
１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ７−３０アルキル、Ｃ１０
−３０アルキル、Ｃ７−２５アルキル、Ｃ１０−２５アルキル、Ｃ１５−２５アルキル）
である。特定の実施形態において、Ｒ４またはＲ５のいずれか１つは、場合によって置換
されたＣ２−３０アルケニル（例えば、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ
１−３アルケニル、Ｃ７−３０アルケニル、Ｃ１０−３０アルケニル、Ｃ７−２５アルケ
ニル、Ｃ１０−２５アルケニル、Ｃ１５−２５アルケニル）である。特定の実施形態にお
いて、Ｒ４またはＲ５のいずれか１つは、場合によって置換されたＣ２−３０アルキニル
（例えば、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−３アルキニル、Ｃ７−３
０アルキニル、Ｃ１０−３０アルキニル、Ｃ７−２５アルキニル、Ｃ１０−２５アルキニ
ル、Ｃ１５−２５アルキニル）である。
【０１７１】
上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ４またはＲ５がＣ７−３０アルキル、またはＣ７−
３０アルケニル基として定義される場合、そのような基はまた「脂質尾部」と呼んでもよ
い。これらの脂質基に存在する脂質尾部は、脂質尾部が二重結合を含むか否かに応じて、
飽和であっても、不飽和であってもよい。脂質尾部はまた、様々な長さを有することがで
き、中程度（すなわち７〜１２個の間の炭素の尾部を有する、例えば、Ｃ７−１２アルキ
ル、Ｃ７−１２アルケニル）、長い（すなわち１２個の炭素を超え最大２２個の炭素の尾
部を有する、例えば、Ｃ１３−２２アルキル、Ｃ１３−２２アルケニル）、または非常に
長い（すなわち２２個を超える炭素の尾部を有する、例えば、Ｃ２３−３０アルキル、Ｃ
２３−３０アルケニル）としてしばしば分類される。
【０１７２】
例示の不飽和脂質尾部は、以下を含むがこれらに限定されない。
ミリストレイン−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、
パルミトレイン＊Ｐａｌｍｉｔｏｌｉｅｃ−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３
、
サピエン−（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）８ＣＨ３、
オレイン−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、
リノール−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、
α−リノレン−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３
、
アラキドン＊Ａｒａｃｈｉｎｏｄｏｎｉｃ  −（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ
ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、
エイコサペンタエン−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２
ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、
エルカ−（ＣＨ２）１１ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、および
ドコサヘキサエン−（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３。
【０１７３】
例示の飽和脂質尾部は、以下を含むがこれらに限定されない。
ラウリン−（ＣＨ２）１０ＣＨ３、
ミリスチン−（ＣＨ２）１２ＣＨ３、
パルミチン−（ＣＨ２）１４ＣＨ３、
ステアリン−（ＣＨ２）１６ＣＨ３、
アラキジン−（ＣＨ２）１８ＣＨ３、
ベヘン−（ＣＨ２）２０ＣＨ３、
リグノセリン−（ＣＨ２）２２ＣＨ３、
およびセロチン−（ＣＨ２）２４ＣＨ３。
【０１７４】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ａ）  
【化４２】
0005881266.tif 000053
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＸは、本明細書において定義される通りであり；
【化４３】
0005881266.tif 000054
の各場合は、シスまたはトランス配置であってもよい単結合または二重結合を独立して表
し；
Ｒ３およびＲ３′の各場合は、独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換されたヒドロキシ
ル、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、場合によって置換されたＣ１−２
０アルキル、場合によって置換されたＣ２−２０アルケニル、場合によって置換されたＣ
２−２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ９であり、ここで、ｍは、０または１から
１０までの間の整数であり、Ｒ９は、場合によって、置換されたＣ３−７カルボシクリル
、場合によって置換されたＣ６−１０アリール、または場合によって置換された五〜十四
員ヘテロアリールであり、または、Ｒ３および、Ｒ３′は結合して＝Ｏを形成し；
Ｙは、場合によって置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、場合
によって置換されたＣ２−１０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−１０アルキニ
ル、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、置換されたチオール、ヒドロキシル、置換された
ヒドロキシル、アミノ、一置換アミノ、および二置換アミノからなる群から選択され；
Ｇは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｙは０、１、または２であり；
ｘは０または１であり；
ｎは０または１から５までの整数である。］。
【０１７５】
Ｒ３′が水素である式（Ｉ−ａ）の特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｂ）
【化４４】
0005881266.tif 000055
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、
【化４５】
0005881266.tif 000056
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｇ、ｙ、ｘおよびｎは、本明細書において定義される通
りである。］
【０１７６】
Ｒ３が水素である式（Ｉ−ａ）の特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｃ）の
化合物、
【化４６】
0005881266.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、
【化４７】
0005881266.tif 000058
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３′、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｇ、ｙ、ｘ、およびｎは本明細書において定義された
通りである。］。
【０１７７】
特定の実施形態において、Ｇは−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｇは−Ｓ−で
ある。
【０１７８】
Ｇが−Ｏ−である式（Ｉ−ａ）の特定の実施形態において、式（Ｉ−ａ１）の化合物、
【化４８】
0005881266.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグが提供される［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚおよび
Ｘは、本明細書において定義された通りであり；ここで、
【化４９】
0005881266.tif 000060
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書において定義さ
れた通りである。］。
【０１７９】
Ｇが−Ｏ−である式（Ｉ−ｂ）の特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｂ１）
の化合物、
【化５０】
0005881266.tif 000061
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、
【化５１】
0005881266.tif 000062
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書において定義された通り
である。］。
【０１８０】
Ｇが−Ｏ−である式（Ｉ−ｃ）の特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｃ１）
【化５２】
0005881266.tif 000063
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、またはプロドラッグである［式中、
【化５３】
0005881266.tif 000064
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３′、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書において定義された通
りである。］。
【０１８１】
Ｇが−Ｓ−である式（Ｉ−ａ）の特定の実施形態において、式（Ｉ−ａ２）
【化５４】
0005881266.tif 000065
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグが提供される［式中、
【化５５】
0005881266.tif 000066
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書において定義さ
れた通りである。］
【０１８２】
Ｇが−Ｓ−である式（Ｉ−ｂ）の特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｂ２）
【化５６】
0005881266.tif 000067
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、
【化５７】
0005881266.tif 000068
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書において定義された通り
である］。
【０１８３】
Ｇが−Ｓ−である式（Ｉ−ｃ）の特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｃ２）
、
【化５８】
0005881266.tif 000069
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、
【化５９】
0005881266.tif 000070
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３′、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書において定義された通
りである。］。
【０１８４】
特定の実施形態において、式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ）  
【化６０】
0005881266.tif 000071
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグとも本明細書において称される以下
の立体化学を有する
［式中、
【化６１】
0005881266.tif 000072
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｚ、Ｙ、Ｇ、Ｘ、ｙ、ｘ、およびｎは本明細書において定義
される通りである。］。
【０１８５】
Ｒ３′が水素である式（Ｉ−ｄ）の特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｅ）
、
【化６２】
0005881266.tif 000073
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、
【化６３】
0005881266.tif 000074
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｇ、ｙ、ｘ、およびｎは本明細書において定義された通
りである。］。
【０１８６】
Ｒ３が水素である式（Ｉ−ｄ）の特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｆ）  
【化６４】
0005881266.tif 000075
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、
【化６５】
0005881266.tif 000076
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３′  Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｇ、ｙ、ｘ、およびｎは本明細書において定義された
通りである。］。
【０１８７】
特定の実施形態において、Ｇは−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｇは−Ｓ−で
ある。
【０１８８】
Ｇが−Ｏ−である式（Ｉ−ｄ）の特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｄ１）
【化６６】
0005881266.tif 000077
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、
【化６７】
0005881266.tif 000078
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｚ、Ｙ、Ｘ、ｙ、ｘ、およびｎは本明細書において定義され
る通りである。］。
【０１８９】
Ｇが−Ｏ−である式（Ｉ−ｅ）の特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｅ１）
【化６８】
0005881266.tif 000079
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、
【化６９】
0005881266.tif 000080
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書において定義された通り
である。］。
【０１９０】
Ｇが−Ｏ−である式（Ｉ−ｆ）の特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｆ１）
【化７０】
0005881266.tif 000081
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、
【化７１】
0005881266.tif 000082
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３′、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書において定義された通
りである。］。
【０１９１】
Ｇが−Ｓ−である式（Ｉ−ｄ）の特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｄ２）
【化７２】
0005881266.tif 000083
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、
【化７３】
0005881266.tif 000084
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｚ、Ｙ、Ｘ、ｙ、ｘ、およびｎは本明細書において定義され
る通りである。］。
【０１９２】
Ｇが−Ｓ−である式（Ｉ−ｅ）の特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｅ２）
【化７４】
0005881266.tif 000085
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、
【化７５】
0005881266.tif 000086
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書において定義された通り
である。］。
【０１９３】
Ｇが−Ｓ−である式（Ｉ−ｆ）の特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｆ２）
【化７６】
0005881266.tif 000087
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、
【化７７】
0005881266.tif 000088
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３′、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書において定義された通
りである。］。
【０１９４】
特定の実施形態において、Ｚは＝Ｏである。
【０１９５】
特定の実施形態において、各
【化７８】
0005881266.tif 000089
は単結合を表す。
【０１９６】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の各場合は−ＯＨである。
【０１９７】
Ｚが＝Ｏであり、各
【化７９】
0005881266.tif 000090
が単結合を表す式（Ｉ−ｄ２）の特定の実施形態において、式（Ｉ−ｇ）
【化８０】
0005881266.tif 000091
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグが提供される［式中、Ｘ、Ｙ、ｙ
、ｘ、およびｎは本明細書において定義された通りである。］。
【０１９８】
特定の実施形態において、本発明で使用される化合物は、また本明細書においてＣＡＹ
１０５０９とも呼ばれる
【化８１】
0005881266.tif 000092
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１９９】
特定の実施形態において、本発明で使用される化合物は、また本明細書においてＣＡＹ
１０５０９遊離酸とも呼ばれる、
【化８２】
0005881266.tif 000093
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２００】
特定の実施形態において、少なくとも１個の環外にある
【化８３】
0005881266.tif 000094
はシス二重結合を表す。
【０２０１】
例えば、Ｒ１およびＲ２の各場合が−ＯＨであり、Ｚが＝Ｏである式（Ｉ−ｄ１）の特
定の実施形態において、式（Ｉ−ｅ）  
【化８４】
0005881266.tif 000095
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグが提供される［式中、
【化８５】
0005881266.tif 000096
Ｒ３、Ｒ３′、Ｙ、Ｘ、ｙ、ｘ、およびｎは本明細書において定義される通りである。］
。
【０２０２】
Ｒ３′が水素である式（Ｉ−ｈ）の特定の実施形態において、式（Ｉ−ｉ）
【化８６】
0005881266.tif 000097
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグが提供される［式中、
【化８７】
0005881266.tif 000098
Ｒ３、Ｙ、Ｘ、ｙ、ｘ、およびｎは本明細書において定義される通りである。］。
【０２０３】
Ｒ３が−ＯＨである式（Ｉ−ｉ）の特定の実施形態において、本発明で使用される化合
物は、式（Ｉ−ｊ）  
【化８８】
0005881266.tif 000099
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、
互変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、Ｙ、Ｘ、ｙ、ｘ
、およびｎは本明細書において定義された通りである。］
【０２０４】
特定の実施形態において、
【化８９】
0005881266.tif 000100
がトランス二重結合であり、Ｘは−ＮＨＣＨ２ＣＨ３であり、ｙが１であり、ｘが０であ
り、ｎが０である式（Ｉ−ｊ）の化合物は、本明細書において１７−フェニルトリノルプ
ロスタグランジンＦ２αエチルアミド、またはビマトプロストとも呼ばれる化合物
【化９０】
0005881266.tif 000101
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２０５】
特定の実施形態において、
【化９１】
0005881266.tif 000102
がトランス二重結合であり、Ｘが−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、ｙが１であり、ｘが０で
あり、ｎが０である式（Ｉ−ｊ）の化合物は、また本明細書において１７−フェニルトリ
ノルプロスタグランジンＦ２αイソプロピルエステル、またはビマトプロストイソプロピ
ルエステルとも呼ばれる化合物、
【化９２】
0005881266.tif 000103
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２０６】
特定の実施形態において、
【化９３】
0005881266.tif 000104
がトランス二重結合であり、Ｘが−ＯＨであり、ｙが１であり、ｘが０であり、ｎが０で
ある式（Ｉ−ｊ）の化合物は、また本明細書において１７−フェニルトリノルプロスタグ
ランジンＦ２α
またはビマトプロスト遊離酸とも呼ばれる化合物、
【化９４】
0005881266.tif 000105
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２０７】
特定の実施形態において、
【化９５】
0005881266.tif 000106
がトランス二重結合であり、、Ｘが−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、ｙが０であり、ｘが１
であり、ｎが１である式（Ｉ−ｊ）の化合物は、本明細書においてフルプロステノールイ
ソプロピルエステル、またはトラボプロストとも呼ばれる化合物、
【化９６】
0005881266.tif 000107
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２０８】
特定の実施形態において、
【化９７】
0005881266.tif 000108
がトランス二重結合であり、Ｘが−ＯＨであり、ｙが０であり、ｘが１であり、ｎが１で
ある式（Ｉ−ｊ）の化合物は、本明細書においてトラボプロスト遊離酸とも呼ばれる化合
物、
【化９８】
0005881266.tif 000109
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２０９】
特定の実施形態において、
【化９９】
0005881266.tif 000110
が単結合であり、Ｘが−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、ｙが１であり、ｘが０であり、ｎが
０である式（Ｉ−ｊ）の化合物は、本明細書において１７−フェニル−１３，１４−ジヒ
ドロトリノルプロスタグランジンＦ２αイソプロピルエステル、またはラタノプロストと
も呼ばれる化合物、
【化１００】
0005881266.tif 000111
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２１０】
特定の実施形態、において、
【化１０１】
0005881266.tif 000112
が単結合であり、Ｘが−ＯＨであり、ｙが１であり、ｘが０であり、ｎが０である式（Ｉ
−ｊ）の化合物は、本明細書においてラタノプロスト遊離酸とも呼ばれる化合物、
【化１０２】
0005881266.tif 000113
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２１１】
Ｒ３がＦであり、Ｒ３′がＦである式（Ｉ−ｈ）の特定の実施形態において、本発明で
使用される化合物は、式（Ｉ−ｋ）  
【化１０３】
0005881266.tif 000114
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、
【化１０４】
0005881266.tif 000115
Ｙ、Ｘ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書において定義される通りである。］。
【０２１２】
特定の実施形態において、
【化１０５】
0005881266.tif 000116
がトランス二重結合であり、Ｘが−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、ｙが１であり、ｘが１で
あり、ｎが０である式（Ｉ−ｋ）の化合物は、本明細書においてタフルプロストとも呼ば
れる化合物、
【化１０６】
0005881266.tif 000117
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２１３】
特定の実施形態において、
【化１０７】
0005881266.tif 000118
がトランス二重結合であり、Ｘが−ＯＨであり、ｙが１であり、ｘが１であり、ｎが０で
ある式（Ｉ−ｋ）の化合物は、本明細書においてタフルプロスト遊離酸とも呼ばれる化合
物、
【化１０８】
0005881266.tif 000119
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２１４】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｌ）の化合物、
【化１０９】
0005881266.tif 000120
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、およびＸは
本明細書において定義された通りであり；
【化１１０】
0005881266.tif 000121
の各場合は、シスまたはトランス配置であってもよい単結合または二重結合を独立して表
し；
Ｒ３およびＲ３′の各場合は、独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換されたヒドロキシ
ル、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、場合によって置換されたＣ１−２
０アルキル、場合によって置換されたＣ２−２０アルケニル、場合によって置換されたＣ
２−２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｍＲ９であり、ここで、ｍは、０または１から
１０までの間の整数であり、Ｒ９は、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、
場合によって置換されたＣ６−１０アリール、または場合によって置換された五〜十四員
ヘテロアリールであり、または、Ｒ３およびＲ３′は、結合して＝Ｏを形成し；
Ｙは、場合によって置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、場合
によって置換されたＣ２−１０アルケニル、場合によって置換されたＣ２−１０アルキニ
ル、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、置換されたチオール、ヒドロキシル、置換された
ヒドロキシル、アミノ、一置換アミノ、および二置換アミノからなる群から選択され；
Ｇは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｙは０、１、または２であり；
ｘは０または１であり；
ｎは０または１から５までの整数である。］。
【０２１５】
Ｚが＝Ｏであり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ−ＯＨである式（Ｉ−ｌ）の特定の実施形
態において、式（Ｉ−ｍ）  
【化１１１】
0005881266.tif 000122
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグが提供される［式中、Ｒ１、Ｒ２
、Ｚ、およびＸは、本明細書において定義された通りである。］。
【０２１６】
Ｒ３′が水素であり、ｙが２であり、ｘが０である式（Ｉ−ｍ）の特定の実施形態にお
いて、式（Ｉ−ｎ）
【化１１２】
0005881266.tif 000123
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグが提供される［式中、Ｒ１、Ｒ２
、Ｚ、およびＸは、本明細書において定義された通りである。］。
【０２１７】
特定の実施形態において、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｘが−ＯＨである式（Ｉ−ｎ）の化合
物は、
ＡＬ−１６０８２とも呼ばれる化合物、
【化１１３】
0005881266.tif 000124
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、およびＸは
、本明細書において定義された通りである。］。例えば、参照によって本明細書において
組み込まれる、上記Ｆｅｎｇらを参照のこと。
【０２１８】
特定の実施形態において、本発明において有用な化合物は、式（Ｉ）の化合物、
【化１１４】
0005881266.tif 000125
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、
【化１１５】
0005881266.tif 000126
の各場合は、シスまたはトランス配置であってもよい単結合または二重結合を独立して表
し；
Ａは、２から６個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレンであり、ここで、ア
ルキレンまたはアルケニレン基は、１個または複数の−Ｏ−基によって場合によって割込
まれ、１個または複数のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルキルオキシまたはアルキル
カルボキシ基で場合によって置換されており、ここで、アルキルの各場合は、単独でまた
は別の基の一部として、独立して１から６個の炭素原子を含み；
Ｂは、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル、６から１０個の炭素原子を有する
アリール、または４から１０個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群か
ら選択される１から４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり；
Ｘは−ＯＲ４または−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、Ｒ４は、水素、１から６個の炭素原
子を有するアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択
され、ここで、Ｒ５は１から６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｚは＝Ｏであるか、または２個の水素原子を表し；
Ｒ１およびＲ２の一方は、＝Ｏ、−ＯＨ、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６基であり、他方は−Ｏ
Ｈまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、または、Ｒ１は＝Ｏであり、Ｒ２はＨであり、ここで
、Ｒ６は、１から約２０個の炭素原子を有する飽和または不飽和の非環式炭化水素基、ま
たは−（ＣＨ２）ｍＲ７であり、ここで、ｍは０から１０であり、Ｒ７は、３から７個の
炭素原子を有するシクロアルキル、６から１０個の炭素原子を有するアリール、または４
から１０個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から
４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールである。］。
【０２１９】
上に全体として定義されたように、特定の実施形態において、本発明において有用な化
合物は、式（ＩＩ）  
【化１１６】
0005881266.tif 000127
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、
Ｌ、およびＲ１は本明細書において定義される。］。
【０２２０】
特定の実施形態において、Ｌは、
【化１１７】
0005881266.tif 000128
が単結合を表す、式
【化１１８】
0005881266.tif 000129
の基である。
【０２２１】
特定の実施形態において、Ｌは式
【化１１９】
0005881266.tif 000130
の基であり、ここで
【化１２０】
0005881266.tif 000131
はシスまたはトランス配置であってもよい二重結合を表す。特定の実施形態＊ｅｍｂｏｄ
ｉｍｅｔｎｓにおいて、二重結合はシス配置である。特定の実施形態＊ｅｍｂｏｄｉｍｅ
ｔｎｓにおいて、二重結合はトランス配置である。
【０２２２】
特定の実施形態において、Ｌは、
【化１２１】
0005881266.tif 000132
が単結合を表す式
【化１２２】
0005881266.tif 000133
の基である。
【０２２３】
特定の実施形態において、Ｌは式
【化１２３】
0005881266.tif 000134
の基であり、ここで
【化１２４】
0005881266.tif 000135
はシスまたはトランス配置であってもよい二重結合を表す。特定の実施形態＊ｅｍｂｏｄ
ｉｍｅｔｎｓにおいて、二重結合はシス配置である。特定の実施形態＊ｅｍｂｏｄｉｍｅ
ｔｎｓにおいて、二重結合はトランス配置である。
【０２２４】
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−ａ）  
【化１２５】
0005881266.tif 000136
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、Ｒ１、Ｚ、および
Ｘは本明細書において定義された通りであり；ここで、
【化１２６】
0005881266.tif 000137
Ｒ１、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｇ、Ｒ３、Ｒ３′、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書において定義され
た通りである。］。
【０２２５】
Ｒ３′が水素である式（ＩＩ−ａ）の特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−
ｂ）  
【化１２７】
0005881266.tif 000138
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、
【化１２８】
0005881266.tif 000139
Ｒ１、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｇ、ｙ、ｘ、およびｎは本明細書において定義された通りであ
る。］。
【０２２６】
Ｒ３が水素である式（ＩＩ−ａ）の特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＩｃ）
【化１２９】
0005881266.tif 000140
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、
【化１３０】
0005881266.tif 000141
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３′、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｇ、ｙ、ｘ、およびｎは本明細書において定義された
通りである。］。
【０２２７】
特定の実施形態において、Ｇは−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｇは−Ｓ−で
ある。
【０２２８】
Ｇは−Ｏ−である式（ＩＩ−ａ）の特定の実施形態において、式（ＩＩ−ａ１）  
【化１３１】
0005881266.tif 000142
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグが提供される［式中、Ｒ１、Ｒ２
、Ｚ、およびＸは本明細書において定義された通りであり；ここで、
【化１３２】
0005881266.tif 000143
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｙ、ｘ、およびｎは、本明細書において定義さ
れた通りである。］。
【０２２９】
特定の実施形態において、Ｚは＝Ｏである。
【０２３０】
特定の実施形態において、少なくとも１個の環外にある
【化１３３】
0005881266.tif 000144
はシス二重結合を表す。
【０２３１】
例えば、Ｚが＝Ｏである式（ＩＩ−ａ１）の特定の実施形態において、式（ＩＩ−ｄ）
【化１３４】
0005881266.tif 000145
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグが提供される
［式中、
【化１３５】
0005881266.tif 000146
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３′、Ｙ、Ｘ、ｙ、ｘ、およびｎは本明細書において定義された通りであ
る。］。
【０２３２】
Ｒ１がＯＨであり、Ｒ３′が水素であり、Ｒ３が−ＯＨであり、ｙが０であり、ｘが１
である式（ＩＩ−ｄ）の特定の実施形態において、式（ＩＩ−ｅ）  
【化１３６】
0005881266.tif 000147
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグが提供される［式中、
【化１３７】
0005881266.tif 000148
Ｙ、Ｘおよびｎは本明細書において定義された通りである。］。
【０２３３】
Ｘが−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である式（ＩＩ−ｅ）の特定の実施形態において、化合物は
、ＡＬ−１２１８２とも呼ばれる化合物、
【化１３８】
0005881266.tif 000149
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである［式中、
【化１３９】
0005881266.tif 000150
Ｙ、Ｘ、およびｎは本明細書において定義された通りである。］。
【０２３４】
Ｘが−ＯＨである式（ＩＩ−ｅ）の特定の実施形態において、化合物は、ＡＬ−１２１
８２遊離酸とも呼ばれる化合物、
【化１４０】
0005881266.tif 000151
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体に富む誘導体、またはプロドラッグである［式中、
【化１４１】
0005881266.tif 000152
Ｙ、Ｘ、およびｎは本明細書において定義された通りである。］。
【０２３５】
本発明で使用される式（ＩＩ）の他の化合物は本明細書において企図され、例えば、参
照によって本明細書に組み込まれる上記Ｓｅｌｌｉａｈらを参照のこと。
【０２３６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、本明細書において記載
される化合物のいずれか１つのプロドラッグである。例示のプロドラッグは、親の遊離酸
および五員環ヒドロキシル基上に存在するアシル基のエステル、アミド、および／または
チオアミドを含む。何ら特定の理論によって束縛されることはないが、本明細書に記載さ
れる化合物の遊離酸（例えば、限定されないが、ビマトプロスト遊離酸、トラボプロスト
遊離酸、ラタノプロスト遊離酸、タフルプロスト遊離酸、またはその塩などの、Ｚが＝Ｏ
であり、Ｘが−ＯＨである）は、本発明の目的に合わせて主要な薬理学的に活性化合物（
「活性代謝物」）を表すことを本発明は構想している。また、本発明の特定の化合物は、
身体の加水分解酵素（例えば、エステラーゼ、リパーゼ、アミダーゼなどの）の基質とし
て役立ち、これはインビトロまたはインビボで対応する遊離酸を次に生じることが想定さ
れている。
医薬品組成物および製剤
【０２３７】
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される１種もしくは複数の式（Ｉ
）または（ＩＩ）の化合物（「活性成分」）、および薬学的に許容される賦形剤を含む、
本明細書に記載される本発明の方法のいずれかに使用される医薬品組成物および製剤を提
供する。
【０２３８】
薬学的に許容される賦形剤は、所望される特定の剤形に適した、ありとあらゆる溶媒、
希釈剤または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤また
は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。製剤および／または医薬品調合剤の
製造における一般的考慮事項は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅ．  Ｗ．
Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ
．，  １９８０），  およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  
Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｌｉｐｐ
ｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００５）において見出すこ
とができる。
【０２３９】
本明細書に記載される医薬品組成物は、薬理学の業界で公知の方法によって調製するこ
とができる。一般に、そのような調製の方法は、活性成分を担体および／または１種また
は複数の他の副成分と合わせるステップ、および次いで、必要および／または所望の場合
、望まれる単一用量または多重用量単位へ生成物を成形および／または包装するステップ
を含む。
【０２４０】
特定の実施形態において、医薬品組成物は、時間放出＊ｒｅｌａｓｅ製剤として製剤化
され、例えば、徐放性（ＳＲ）、持続作用（ＳＡ）、延長放出（ＥＲ、ＸＲまたはＸＬ）
、時間放出（ＴＲ）、制御放出（ＣＲ）、修飾放出（ＭＲ）、および連続放出（ＣＲ）の
製剤は、最小の副作用で、血流中の活性成分またはその活性代謝物を特定の時間一定値に
維持することによって所定速度で活性成分を放出するのに有用な剤形を指す。時間放出製
剤は、不溶性粒子のマトリックス中への活性成分の埋込み、マイクロカプセル化、リポソ
ームの使用、および／またはゲル（例えば、ヒドロゲル）の使用を含んでもよい。
【０２４１】
医薬品組成物は、バルクで、単一単位用量としておよび／または複数の単一単位用量と
して調製、包装および／または販売することができる。本明細書において使用される場合
、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む離散的な量の医薬品組成物である。活性成分
の量は、対象に投与される活性成分の投薬量と概略等しく、および／またはそのような投
薬量の都合のよい分数、例えば、そのような投薬量の半分、または３分の１などである。
【０２４２】
本発明の医薬品組成物中の活性成分、薬学的に許容される担体、および／または、任意
の追加の成分の相対量は、治療された対象の身元、大きさ、および／または症状に依存し
て、また組成物が投与されるべき経路にさらに依存して変動する。
【０２４３】
提供された医薬品組成物の製造において使用される薬学的に許容される賦形剤は、不活
性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤、および／または乳化剤、崩壊剤、
結合剤、防腐剤、緩衝剤、平滑剤および／または油剤を含む。カカオ脂および坐剤ワック
ス、着色剤、コーティング剤、甘味料、調味料、および芳香剤などの賦形剤もまた組成物
中に存在してもよい。
【０２４４】
例示の希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カル
シウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ラクトースナトリウム、蔗糖、
セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトー
ル、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖など、およびその組み合わ
せを含む。
【０２４５】
例示の造粒剤および／または分散剤は、バレイショデンプン、コーンスターチ、タピオ
カデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーゴム、シトラ
スパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木製品、天然スポンジ、陽イオン交換
樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（ク
ロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウ
ム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム（ク
ロスカルメロース）、メチルセルロース、α化デンプン（デンプン１５００）、微晶質デ
ンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミウニ
ムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物
など、およびその組み合わせを含む。
【０２４６】
例示の界面活性剤、および／または乳化剤は、脂質／天然乳化剤（例えば、アラビアゴ
ム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガント、コンドラックス（ｃｈｏｎ
ｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛
脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、ベントナイト（例えばベントナイト
［ケイ酸アルミニウム］およびＶｅｅｇｕｍ［ケイ酸アルミウニムマグネシウム］）、長
鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコー
ル、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアラート、エチレングリコールジステア
ラート、グリセリルモノステアラート、およびプロピレングリコールモノステアラート、
ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸
、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース
誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタ
ンモノラウラート［Ｔｗｅｅｎ  ２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ  
６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート［Ｔｗｅｅｎ  ８０］、ソルビタ
ンモノパルミタート［Ｓｐａｎ  ４０］、ソルビタンモノステアラート［Ｓｐａｎ  ６０
］、ソルビタントリステアラート［Ｓｐａｎ  ６５］、グリセリルモノオレアート、ソル
ビタンモノオレアート［Ｓｐａｎ  ８０］、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリ
オキシエチレンモノステアラート［Ｍｙｒｊ  ４５］、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ
油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、およびＳｏｌｕｔｏ
ｌ）、蔗糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばＣｒｅｍｏ
ｐｈｏｒ）、ポリオキシエチレンエーテル（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル
［Ｂｒｉｊ  ３０］）、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウラー
ト、トリエタノールアミンオレアート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オ
レイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニッ
クＦ  ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジウム、塩化ベ
ンザルコニウム、ドキュセートナトリウムなど、および／または、その組み合わせを含む
。
【０２４７】
例示の結合剤は、デンプン（例えばコーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖
（例えば、蔗糖、ブドウ糖、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチ
トール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例えば、アラビアゴム、アルギン酸
ナトリウム、アイルランドゴケの抽出物、パンワールガム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガ
ティガム、イサポール殻（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋｓ）の粘液、カルボキシメチルセルロ
ース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸
セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミウニムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕ
ｍ）、およびカラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ））
、アルギン酸塩、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機のカルシウム塩
、ケイ酸、ポリメタクリラート、ワックス、水、アルコールなど、および／または、その
組み合わせを含む。
【０２４８】
例示の防腐剤は、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性防腐剤、殺菌性防腐剤、アルコール防
腐剤、酸性防腐剤、および他の防腐剤を含む。
【０２４９】
例示の抗酸化剤はアルファトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビル＊ａｃｏｒ
ｂｙｌパルミタート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モ
ノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコ
ルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナ
トリウムを含む。
【０２５０】
例示のキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、塩およびその水和物（
例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸
カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸とその塩および水和物（
例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸とその塩および水和物、リンゴ酸とその塩および
水和物、リン酸とその塩および水和物、ならびに酒石酸とその塩および水和物を含む。例
示の抗菌性防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール
、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジウム、クロルヘキシジン、クロロブタノ
ール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセ
リン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチル
アルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを含む。
【０２５１】
例示の殺菌性防腐剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピル
パラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安
息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を含む。
【０２５２】
例示のアルコール防腐剤は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェ
ノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾアート、およびフ
ェニルエチルアルコールを含む。
【０２５３】
例示の酸性防腐剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸
、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を含む。
【０２５４】
他の防腐剤は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテルオキシム（ｄｅｔｅｒｏ
ｘｉｍｅ）メシラート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール＊ａｎｉｓｏｌ（Ｂ
ＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン＊ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅｄ（ＢＨＴ）、エ
チレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム
（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ
重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇ
ｅｒｍａｌｌ  １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎおよび
Ｅｕｘｙｌを含む。特定の実施形態において、防腐剤は抗酸化剤である。他の実施形態に
おいて、防腐剤はキレート剤である。
【０２５５】
例示の緩衝剤はクエン酸緩衝液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭
酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセ
プト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム
、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、リン酸水素カルシ
ウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化カルシウムリン酸塩、酢酸カリウム、塩化
カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｍｉｘｔｕｒｅ
ｓ）、リン酸一水素カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナト
リウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リ
ン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミ
ン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質を含まない水、
等張性塩水、リンゲル液、エチルアルコールなど、およびその組み合わせを含む。
【０２５６】
例示の平滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
、シリカ、タルク、麦芽、グリセリルベヘナート＊ｂｅｈａｎａｔｅ、水素化植物油、ポ
リエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシ
ン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど、およびその組み合わせを
含む。
【０２５７】
例示の油剤は、アーモンド、杏仁、アボカド、ババスー、ベルガモット、ブラックカラ
ント種子、ルリヂサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェー、カルナウバ、ト
ウゴマ、シナモン、カカオ脂、ココナッツ、たら肝油、コーヒー、トウモロコシ、綿実、
エミュー、ユーカリ、オオマツヨイグサ、魚類、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、ブ
ドウ種子、ハシバミナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、クークーエ
ーナッツ、ラバンディン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカダミア（ｍａｃａｄｅｍ
ｉａ）ナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ニクズク、オ
リーブ、オレンジ、オレンジラフィー、ヤシ、ヤシ核、桃仁、ピーナッツ、ケシの実、パ
ンプキンシード、菜種、米糠、ローズマリー、紅花、ビャクダン、サスクアナ（ｓａｓｑ
ｕａｎａ）、セイボリー、シーバックソーン、ごま、シアバター、シリコーン、大豆、ヒ
マワリ、チャノキ、アザミ、ツバキ、ベチベルソウ、クルミ、および麦芽油を含む。例示
の油は、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、
シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、
鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびその組み合わ
せを含むがこれらに限定されない。
【０２５８】
医薬品製剤は、脂肪組織中で、またはより具体的には脂肪細胞中もしくはその近くに医
薬品活性成分が輸送され、行き来し、蓄積し、濃縮し、および／または保持されるように
する賦形剤を含んでもよい。例えば、「親油性賦形剤」（例えば、上記および本明細書に
おいて定義される、リポソーム、油剤、界面活性剤、乳化剤、またはその混合物からなる
群から選択される）は、経腸（例えば経口）製剤に使用されてもよく、それによって活性
成分は親油性賦形剤と共に投与され、一緒に小腸の腸細胞に吸収されて、キロミクロンに
形成され、次には優先的に脂肪組織に血流によって輸送される。代替の例として、リポソ
ームは、親油性賦形剤として腸、非経口、または局所用の製剤のために使用されてもよい
。
【０２５９】
経口および非経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマル
ジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体
剤形は、例えば、水または他の溶媒（例えば、炭酸エチル、酢酸エチル、安息香酸ベンジ
ル、ジメチルホルムアミド）、ソルビタンの脂肪酸エステル、ポリソルベート、可溶化剤
、アルコール（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフル
フリルアルコール、ベンジルアルコール、グリセリンおよびグリコール（例えば、１，３
−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール））、油剤（例
えば、綿実、落花生、トウモロコシ、胚、オリーブ、トウゴマ、およびゴマ油）、Ｃｒｅ
ｍｏｐｈｏｒ、シクロデキストリン、ポリマーおよびその混合物などの一般に当業界で使
用される不活性希釈剤を含んでもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳
化剤および懸濁剤、甘味料、調味料、芳香剤などのアジュバントを含むことができる。非
経口投与のための特定の実施形態において、活性成分は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、アルコー
ル、油剤、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およ
びその組み合わせなどの可溶化剤と混合される。
【０２６０】
注射可能な調製品、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、適切な分散剤
または湿潤剤および懸濁剤を使用する公知の技術に従って製剤化することができる。無菌
の注射可能な調製品は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒な非経口
的に許容される希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液、懸濁液または乳剤であっ
てもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液
、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張食塩水がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁
媒体として従来通りに用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含
む、任意の無刺激の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸
が注射可能な調製品に使用される。
【０２６１】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することによって、また
は使用前に滅菌水もしくは他の無菌の注射可能な媒体に溶解もしくは分散することができ
る、無菌の固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって殺菌することができる。
【０２６２】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含む。その
ような固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム
などの少なくとも１種の不活性の、薬学的に許容される賦形剤または担体、および／また
は、ａ）デンプン、ラクトース、蔗糖、ブドウ糖、マンニトール、およびケイ酸などの充
填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン
、ポリビニルピロリジノン、蔗糖、およびアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセリンな
どの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン
酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅
延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）  例えば、セチルアルコー
ルおよびグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト
粘土などの吸収剤、ならびに、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物な
どの滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形が緩衝剤を含ん
でもよい。
【０２６３】
同様の種類の固体組成物は、例えばラクトースすなわち乳糖ならびに高分子量ポリエチ
レングリコールなどの賦形剤を使用して軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填
剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤
形は、医薬品製剤分野において周知の腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコ
ーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、乳白剤を場合によっ
て含んでよく、活性成分のみ、または優先的に腸管の特定の部分に、場合によって遅延方
式で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋する組成物の例は、ポリ
マー材料およびワックスを含む。同様の種類の固体組成物は、例えばラクトースすなわち
乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して軟質および硬質充
填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることができる。
【０２６４】
活性成分は、上記に示される１種または複数の賦形剤を用いてマイクロカプセル化形態
で提供することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は
、医薬品製剤分野において周知の腸溶コーティング、放出制御コーティング、および他の
コーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのよう
な固体剤形において、活性成分は、蔗糖、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１
種の不活性希釈剤と混合することができる。そのような剤形は、通常の実施のように、不
活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロ
ースのような滑沢剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤
の場合には、剤形が緩衝剤を含んでもよい。これらは乳白剤を場合によって含んでよく、
活性成分のみ、または優先的に腸管の特定の部分に、場合によって遅延方式で放出する組
成物であってもよい。使用することができる包埋する組成物の例は、ポリマー材料および
ワックスを含む。
【０２６５】
直腸または膣の投与用組成物は、通常、常温で固体であるが体温で液体になり、そのた
め、直腸または膣腔で溶融し活性成分を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまた
は坐剤ワックスなどの適切な刺激のない賦形剤または担体と活性成分を混合することによ
り調製することができる坐剤である。
【０２６６】
特定の実施形態において、医薬品組成物は、経皮投与のために適合した１種または複数
の賦形剤をさらに含む。活性成分の局所および／または経皮投与のための剤形は、軟膏剤
、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、散剤、溶液、スプレー剤、吸入剤、およ
び／または、貼付剤を含んでもよい。一般に、活性成分は、滅菌状態で、薬学的に許容さ
れる担体、および／または、任意の必要とされる防腐剤、および／または、必要な場合の
緩衝剤と混合される。さらに本発明は、身体への活性成分の制御された送達の提供という
付加的利点をしばしば有する経皮貼付剤の使用を企図している。そのような剤形は、例え
ば、適当な媒体に活性成分を溶解および／または調剤することにより調製することができ
る。代替としてまたはその上に、速度は、速度制御膜を準備する、および／または、ポリ
マーマトリクスおよび／またはゲル中に活性成分を分散させるかのどちらかによって、制
御することができる。経皮投与用の例示の担体は、ジメチルスルホキシド、ＨＲＴ（ホル
モン補充療法）基剤、プルロニック（商標）レシチンオルガノゲル、Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（
登録商標）、Ｖａｎｐｅｎ（登録商標）、Ａｌａｄｅｒｍ（登録商標）、および無水ゲル
を含む。
【０２６７】
本明細書に記載される医薬品組成物の皮内送達で使用される適切な装置は、米国特許第
４，８８６，４９９号、第５，１９０，５２１号、第５，３２８，４８３号、第５，５２
７，２８８号、第４，２７０，５３７号、第５，０１５，２３５号、第５，１４１，４９
６号、および第５，４１７，６６２号に記載されているものなどの短い針の装置を含む。
皮内の組成物は、国際出願国際公開第９９／３４８５０号およびその機能的な均等物にお
いて記載されていたものなどの、皮膚中への針の有効な貫通長さを限定する装置によって
投与することができる。液体ジェット注射器を介しておよび／または角質層を貫通する針
を介して真皮に液体ワクチン剤を送達し、真皮に到達するジェットを生じるジェット注射
装置が適切である。ジェット注射装置は、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号、第
５，５９９，３０２号、第５，３３４，１４４号、第５，９９３，４１２号、第５，６４
９，９１２号、第５，５６９，１８９号、第５，７０４，９１１号、第５，３８３，８５
１号、第５，８９３，３９７号、第５，４６６，２２０号、第５，３３９，１６３号、第
５，３１２，３３５号、第５，５０３，６２７号、第５，０６４，４１３号、第５，５２
０，６３９号、第４，５９６，５５６号、第４，７９０，８２４号、第４，９４１，８８
０号、第４，９４０，４６０号、ならびに国際出願国際公開第９７／３７７０５号、およ
び国際公開第９７／１３５３７号に記載されている。圧縮ガスを使用して粉末形態のワク
チンを皮膚の外層に通して真皮まで加速する衝撃的散剤／粒子送達装置は、適している。
代替としてまたはその上に、従来の注射器は、皮内投与の古典的マントー法で使用するこ
とができる。
【０２６８】
局所投与に適切な製剤は、リニメント剤、ローション剤などの液体および／または半液
体の調製品、クリーム剤、軟膏剤、および／またはパスタ剤などの水中油型および／また
は油中水型乳剤、および／または溶液、および／または懸濁液を含むがこれらに限定され
ない。局所投与可能な製剤は、例えば、約０．３％から約１０％（ｗ／ｗ）または（ｗ／
ｖ）の活性成分を含むことができるが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度
と同じ程度であってもよい。局所投与のための製剤は、本明細書に記載される１種または
複数の追加の成分をさらに含むことができる。
【０２６９】
医薬品組成物は、口腔を介する経肺投与に適切な製剤に調製および／または包装、販売
することができる。そのような製剤は、活性成分を含み、約０．５から約７ナノメートル
、または約１から約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含んでもよい。その
ような組成物は、好都合には、噴射剤の流れを導き粉末を分散させる乾燥粉末貯蔵器を備
える装置を使用する、および／または密封容器中の低沸点噴射剤に溶解および／または懸
濁した活性成分を含む装置などの自己噴射性溶媒／粉末分注容器を使用する投与のための
乾燥散剤の形態をしている。そのような粉末は、その少なくとも９８重量％が０．５ナノ
メートルを超える直径を有し、個数で少なくともその９５％が７ナノメートル未満の直径
を有する粒子を含む。代替として、粒子の少なくとも９５重量％は、１ナノメートルを超
える直径を有し、個数で粒子の少なくともその９０％は、６ナノメートル未満の直径を有
している。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉希釈剤を含んでもよく、好都合には単位
用量形態で提供される。
【０２７０】
低沸点噴射剤は、一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一
般に、噴射剤は、組成物の５０から９９．９％（ｗ／ｗ）で構成されてもよく、活性成分
は、組成物の０．１から２０％（ｗ／ｗ）で構成されてもよい。噴射剤は、液体非イオン
性、および／または、固体陰イオン界面活性剤、および／または、固体希釈剤（これは活
性成分を含む粒子と同程度の粒子の大きさを有していてもよい）などの追加の成分をさら
に含むことができる。
【０２７１】
肺送達のために製剤化される医薬品組成物は、溶液および／または懸濁液の小滴の形態
で活性成分を提供することができる。そのような製剤は、活性成分を含み、場合によって
無菌の、水性および／または希薄なアルコール系溶液および／または懸濁液として調製、
包装、および／または販売することができ、好都合には、任意の噴霧化および／または微
粒化装置を使用して投与することができる。そのような製剤は、サッカリンナトリウムな
どの調味料、揮発性油剤、緩衝剤、界面活性剤、および／または、オキシ安息香酸メチル
などの防腐剤を含むがこれらに限定されない１種または複数の追加の成分をさらに含む。
この投与経路によって得られる小滴は、約０．１から約２００ナノメートルの範囲の平均
直径を有し得る。
【０２７２】
肺送達に有用であるとして本明細書に記載される製剤は、本発明の医薬品組成物の鼻腔
内送達に有用である。鼻腔内投与に適切な別の製剤は、活性成分を含み、約０．２から５
００マイクロメートルの平均粒子を有する粗い粉末である。鼻近くに保持された粉末の容
器から鼻通路に通す高速の吸入によって投与される鼻の投与に適切なそのような製剤は、
例えば、わずか約０．１％（ｗ／ｗ）から１００％（ｗ／ｗ）もの活性成分を含むことが
でき、本明細書に記載される１種または複数の追加の成分を含んでもよい。本発明の医薬
品組成物は、口腔内投与に適切な製剤で調製、包装および／または販売することができる
。そのような製剤は、例えば、従来法を使用して製造される錠剤および／またはロゼンジ
の形態をしていてもよく、例えば、０．１から２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み、残部
は、経口的に溶解可能なおよび／または分解性の組成物、ならびに、場合によって、本明
細書に記載される１種または複数の追加の成分を含んでいてよい。あるいは、口腔内投与
に適切な製剤は、活性成分を含む粉末、および／または、アエロゾル化および／または微
粒子化溶液、および／または懸濁液を含んでもよい。そのような粉末化、アエロゾル化、
および／またはアエロゾル化した製剤は、分散した場合、約０．１から約２００ナノメー
トルの範囲の粒子および／または小滴の平均サイズを有することができ、本明細書に記載
される１種または複数の追加の成分をさらに含むことができる。
【０２７３】
本発明の医薬品組成物は、眼の投与に適切な製剤で調製、包装および／または販売する
ことができる。例えば、そのような製剤は、例えば、水性または油性液体担体中の０．１
／１．０％（ｗ／ｗ）の活性成分の溶液および／または懸濁液を含む目薬の形態をしてい
てもよい。そのような液滴は、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載される１種ま
たは複数の追加の他の成分をさらに含むことができる。有用な他の眼に投与可能な製剤は
、微晶質形態および／またはリポソーム調製品中に活性成分を含むものを含む。点耳液、
および／または目薬は、本発明の範囲内として企図される。
【０２７４】
本明細書において提供される医薬品組成物の記載は、主にヒトに対する投与に適切な医
薬品組成物を対象としているが、そのような組成物がすべての種類の動物に対する投与に
一般に適切であることは当業者によって理解されている。組成物を様々な動物への投与に
対して適切なものにするためにヒトへの投与に適切な医薬品組成物を修正することはよく
理解されており、獣医学的薬理学の当業者は、通常の実験を用いてそのような修正を設計
および／または実施することができる。医薬品組成物の製剤および／または製造において
考慮すべき点は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐ
ｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２１ｓｔ  ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ
Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００５に見出すことができる。
【０２７５】
本明細書に記載される化合物および使用の説明書を含むキットが、本発明によってなお
さらに包含される。提供されるキットは、提供される組成物および容器（例えば、バイア
ル、アンプル、瓶、注射器、および／または、ディスペンサー包装、または他の適切な容
器）を含んでもよい。幾つかの実施形態において、提供されるキットは、対象に投与する
調製品のために提供される組成物の希釈または懸濁に適切な水性担体を含む第２の容器を
場合によってさらに含む。幾つかの実施形態において、提供される製剤容器および溶媒容
器の内容物は、混ぜ合せて少なくとも１つの単位剤形を形成する。
【０２７６】
活性成分は、治療に有効な任意の量、および任意の投与経路を使用して投与することが
できる。必要とされる正確な量は、種、年齢、および対象の全体的な症状、感染症の重症
度、特定の組成物、投与の様式、活性の様式などに応じて対象毎に変動する。
【０２７７】
活性成分は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位剤形で通常製剤化される
。しかし、本発明の組成物の毎日の合計使用量が正しい医学判断の範囲内で主治医によっ
て決定されることは理解されている。特定の対象の具体的な治療上有効な用量レベルは、
治療されている症状および症状の重症度；用いられる特定の活性成分の活性；用いられる
特定組成；対象の年齢、体重、健康状態、性別および食事制限；投与の時間、投与経路、
および用いられる特定の活性成分の排泄の速度；治療の継続時間；用いられる特定の活性
成分と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医学分野において周知の同様
な因子を含む様々な因子に依存する。
【０２７８】
活性成分は、経腸（例えば経口、直腸）、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、
髄内、鞘内、皮下、脳室内、皮内）、および局所投与（例えば、経皮、経粘膜）を含む任
意の経路によって投与することができる。
【０２７９】
特定の実施形態において、活性成分は全身投与される。本明細書において使用される場
合、「全身投与」または「全身投与すること」、または「全身的な作用」は、経腸、非経
口、または局所（例えば経皮）投与による対象への投与を意味し、それによってその活性
成分または活性代謝物は、血流中で治療上有効な濃度に到達し、ある時間の間維持する。
全身的な作用は、例えば実施例１で示されるような様々な方法で、局所作用から識別可能
であり、全身的な作用は、対象の身体の処置された領域、未処置の領域のいずれにおいて
も脂肪の低減を示す。
【０２８０】
特定の実施形態において、「全身投与」または「全身投与すること」、または「全身的
な作用」は、対象に対する活性成分の投与を指し、それによって活性成分またはその活性
代謝物は、血流中で治療上有効な濃度に到達し、少なくとも４時間、少なくとも８時間、
少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１５時間、少なくとも２４時間、
４時間から２４時間の間、８時間から２４時間の間、１０時間から２４時間の間、または
１５時間から２４時間の間、維持する。特定の実施形態において、投与は経皮投与である
。何らかの特定の理論によって束縛されることは欲しないが、活性成分が血流から急速に
排出されても（例えば、ラタノプロストは約１７分の血清排出半減期を有する）、経皮投
与は蓄積効果を与えることができ、それによって皮膚への単回の適用は、結果的に活性成
分の血流中への緩やかな放出をもたらすことができ、それによって血流中にさらなる持続
治療上で有効な濃度を生じる。時間放出製剤または連続的な静脈注入（ＩＶ）などの他の
製剤または技法は、活性成分のこの所望の緩やかな放出を他の投与経路によって可能にす
ることができる。
【０２８１】
特定の実施形態において、活性成分は、毎日２回、毎日１回、３日毎に１回、または少
なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも
３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月に１回、１週間から６
か月の間、２週間から６か月の間、１か月から６か月の間、２か月から６か月の間、３か
月から６か月の間、４か月から６か月の間、または５か月から６か月の間で１回、対象に
投与される。特定の実施形態において、投与は経皮投与である。特定の実施形態において
、活性成分は毎日１回経皮投与される。
【０２８２】
治療有効量を達成するのに必要とする正確な量の活性成分は、例えば、対象の種、年齢
、および全体的な症状、特定の化合物（複数可）の副作用または障害の重症度、同一性、
投与の様式などに応じて対象毎に変動する。所望の投薬量は、１日３回、
１日２回、１日１回、１日おき、３日毎、１週間毎、２週間毎、３週間毎、または４週間
毎に送達することができる。特定の実施形態において、所望の投薬量は、多重投与を使用
して送達することができる。（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、
１２、１３、１４回以上の投与）。添付の実施例において示されるように、対象に対する
毎日の投与は、所望の効果を達成するのに十分である場合がある（しかし、必ずしも好ま
しくない）。日々の投与計画表は、ヒトの使用に都合がよいと考えられる。対象は、繰り
返し特殊な装置または訓練なしで活性成分を彼自身または彼女自身に投与することができ
るが、医学専門家もまた対象に活性成分を投与することもできる。
【０２８３】
本明細書に記載される用量範囲が、提供される医薬品組成物の成人に対する投与のため
の手引を提供することは理解されるであろう。例えば、子どもまたは青年に投与される量
は、医師または当業者が求めることができ、成人に投与される量より低いか、または同じ
であってもよい。
【０２８４】
特定の実施形態において、化合物の治療上有効な濃度は、約５０  ｐｇ／ｍｌから１０
００ｐｇ／ｍｌまで、例えば５０ｐｇ／ｍｌを超える、６０ｐｇ／ｍｌを超える、７０ｐ
ｇ／ｍｌを超える、８０ｐｇ／ｍｌを超える、９０ｐｇ／ｍｌを超える、１００ｐｇ／ｍ
ｌを超える、１５０ｐｇ／ｍｌを超える、２００ｐｇ／ｍｌを超える、２５０ｐｇ／ｍｌ
を超える、３００ｐｇ／ｍｌを超える、３５０ｐｇ／ｍｌを超える、４００ｐｇ／ｍｌを
超える、４５０ｐｇ／ｍｌを超える、５００ｐｇ／ｍｌを超える、５５０ｐｇ／ｍｌを超
える、６００ｐｇ／ｍｌを超える、６５０ｐｇ／ｍｌを超える、７００ｐｇ／ｍｌを超え
る、７５０ｐｇ／ｍｌを超える、８００ｐｇ／ｍｌを超える、８５０ｐｇ／ｍｌを超える
、９００ｐｇ／ｍｌを超える、９５０ｐｇ／ｍｌを超える範囲である。本発明はかなりの
量の化合物またはその活性代謝物、例えば遊離酸が、全身に、すなわち血液中に現われる
ことを企図している。しかし、その濃度は、投与間隔の全体にわたってこの範囲に必ずし
も維持されず、投与間隔の間変動し得る。
【０２８５】
特定の実施形態において、化合物は、例えば、経口的に、皮下に、または静脈内に、２
４時間に約０．５ｍｇから２４時間に約５０ｍｇまでの間の、例えば、２４時間に、約０
．５ｍｇから約４０ｍｇまでの間の、約０．５ｍｇから約３０ｍｇまでの間の、約０．５
ｍｇから約２０ｍｇまでの間の、約０．５ｍｇから約１０ｍｇまでの間の、約０．５ｍｇ
から約５ｍｇまでの間の、約１ｍｇから約５０ｍｇまでの間の、約１０ｍｇから約５０ｍ
ｇまでの間の、約１５ｍｇから約５０ｍｇまでの間の、約２０ｍｇから約５０ｍｇまでの
間の、約３０ｍｇから約５０ｍｇまでの間の、約４０ｍｇから約５０ｍｇまでの間の用量
で、投与される。
【０２８６】
特定の実施形態において、化合物は、２４時間に約３ｍｇから２４時間に約５０ｍｇま
での間で、例えば、２４時間に、約３ｍｇから約４０ｍｇまでの間の、約３ｍｇから約３
０ｍｇまでの間の、約３ｍｇから約２０ｍｇまでの間の、約３ｍｇから約１０ｍｇまでの
間の、約３ｍｇから約５ｍｇまでの間の、約５ｍｇから約５０ｍｇまでの間の、約１０ｍ
ｇから約５０ｍｇまでの間の、約２０ｍｇから約５０ｍｇまでの間の、約３０ｍｇから約
５０ｍｇまでの間の、または約４０ｍｇから約５０ｍｇまでの間の用量で例えば、皮膚に
投与される。
【０２８７】
特定の実施形態において、化合物は、例えば、皮膚に投与され、１時間当たり約０．０
５ｍｇから約２ｍｇまでの間の、例えば、１時間当たり、約０．１ｍｇから約２ｍｇまで
の間の、約０．５ｍｇから約２ｍｇまでの間の、約１ｍｇから約２ｍｇまでの間の用量が
、対象の血流に送達される。
【０２８８】
特定の実施形態において、化合物は、経皮貼布またはゲルによって皮膚に投与される。
【０２８９】
特定の実施形態において、組成物は、全身的な作用を達成するために約０．３％（ｗ／
ｖ）以上の活性成分を含む。特定の実施形態において、組成物は、０．３％、０．４％、
０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、２．０％、３．０％、
４．０％、５．０％、６．０％、７．０％、８．０％、９．０％、または１０．０％（ｗ
／ｖ）を超える活性成分を含む。特定の実施形態において、組成物は、体積当たり重量で
約０．４％から約１０％までの間を含む。特定の実施形態において、組成物は、体積当た
り重量で約０．４％から約２％までの間を含む。
【０２９０】
特定の実施形態において、皮膚への適用のための組成物は、全身的な作用を達成するた
めに約０．３％（ｗ／ｖ）以上の活性成分を含む。特定の実施形態において、組成物は、
０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、
２．０％、３．０％、４．０％、５．０％、６．０％、７．０％、８．０％、９．０％、
または１０．０％（ｗ／ｖ）を超える活性成分を含む。特定の実施形態において、組成物
は、体積当たり重量で約０．４％から約１０％までの間を含む。特定の実施形態において
、組成物は、体積当たり重量で約０．４％から約２％までの間を含む。
【０２９１】
特定の実施形態において、皮下注射用の組成物は、全身的な作用を達成するために０．
０５％（ｗ／ｖ）以上の活性成分を含む。特定の実施形態において、組成物は、０．１％
、０．３％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５．０％、６．０％、７．０％、８．
０％、９．０％、または１０．０％（ｗ／ｖ）を超える活性成分を含む。特定の実施形態
において、組成物は、体積当たり重量で０．４％から約１０％までの間を含む。特定の実
施形態において、組成物は、体積当たり重量で約０．４％から約２％の間を含む。
【０２９２】
特定の実施形態において、化合物は、２４時間に、約０．５ｍｇ／ｍ２／ｄから約５０
ｍｇ／ｍ２／ｄまでの間の、例えば約０．５ｍｇ／ｍ２／ｄから約４０ｍｇ／ｍ２／ｄま
での間の、約０．５ｍｇ／ｍ２／ｄから約３０ｍｇ／ｍ２／ｄまでの間の、約０．５ｍｇ
／ｍ２／ｄから約２０ｍｇ／ｍ２／ｄまでの間の、約０．５ｍｇ／ｍ２／ｄから約１０ｍ
ｇ／ｍ２／ｄまでの間の、約０．５ｍｇ／ｍ２／ｄから約５ｍｇ／ｍ２／ｄまでの間の、
約０．５ｍｇ／ｍ２／ｄから約４ｍｇ／ｍ２／ｄまでの間の、約１ｍｇ／ｍ２／ｄから約
５ｍｇ／ｍ２／ｄまでの間の、約２ｍｇ／ｍ２／ｄから約５ｍｇ／ｍ２／ｄまでの間の、
約３ｍｇ／ｍ２／ｄから約５ｍｇ／ｍ２／ｄまでの間の、約３ｍｇ／ｍ２／ｄから約４ｍ
ｇ／ｍ２／ｄまでの間の、約５ｍｇ／ｍ２／ｄから約５０ｍｇ／ｍ２／ｄまでの間の、約
１０ｍｇ／ｍ２／ｄから約５０ｍｇ／ｍ２／ｄまでの間の、約２０ｍｇ／ｍ２／ｄから約
５０ｍｇ／ｍ２／ｄまでの間の、約３０ｍｇ／ｍ２／ｄから約５０ｍｇ／ｍ２／ｄまでの
間の、または約４０ｍｇ／ｍ２／ｄから約５０ｍｇ／ｍ２／ｄまでの間の用量で投与され
る。
【０２９３】
より強力な化合物がそれほど強力でない化合物より低い投薬量で投与されてもよいこと
は理解される。例えば、実施例３において示されるように、約３．７ｍｇ／ｍ２／ｄのラ
タノプロストの用量は全身療法として許容することができるが、より強力な化合物につい
ては、全身的な用量はより低くてもよい。
【０２９４】
また、活性成分が１種または複数の追加の治療上活性な薬剤（「薬剤」または「活性な
薬剤」）と組み合わせて投与することができることは理解される。化合物または組成物は
、１種または複数の追加の薬剤と同時に、以前に、または、後に続いて投与することがで
きる。一般に、活性成分および各追加の活性な薬剤は、その成分および薬剤のために決定
される用量および／または時間計画表で投与される。さらに、この組み合わせで使用され
る活性成分および活性な薬剤は、単一組成で一緒に投与するか、または、異なる組成物で
別々に投与することができることが理解される。レジメンに用いる特定の組み合わせは、
活性な薬剤との活性成分の適合性、および／または達成されるべき所望の治療効果を考慮
に入れる。一般に、組み合わせて使用される追加の活性な薬剤は、個々に使用されるレベ
ルを超えないレベルで使用されることが期待される。幾つかの実施形態において、組み合
わせて使用されるレベルは、個々に使用されたレベルより低くなる。
【０２９５】
活性成分は、その生物学的利用能を改善する、その代謝を低減および／または変更する
、その排泄を抑制する、および／または、身体内のその分布を変更する活性な薬剤と組み
合わせて投与することができる。また、用いられる療法は、同一の障害に対して所望の作
用を達成することができ（例えば、活性成分は抗炎症剤および／または抗鬱剤などと組み
合わせて投与することができる）、および／または、異なる作用（例えば有害な副作用の
抑制）を達成することができることが理解される。
【０２９６】
例示の活性な薬剤は、抗肥満剤、ステロイド剤、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド
性抗炎症剤、ホルモン、プロスタグランジン、プロゲステロン製剤、抗緑内障剤、眼科の
薬剤、利尿薬、心臓血管の活性な薬剤、血管作用薬、血管拡張剤、抗昇圧薬、脈管形成剤
、または細胞細胞外マトリックス相互作用のモジュレーター（例えば細胞成長抑制剤およ
び抗接着分子）を含むがこれらに限定されない。活性な薬剤は、薬物化合物などの有機小
分子（例えば連邦施行規則集（ＣＦＲ）で提供される食品医薬品局によって承認された化
合物）、
ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖、多糖類、核タンパク質、ムコタン
パク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結した小
分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド
、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンお
よび細胞を含む。
代謝症候群に関連した障害を治療する方法
【０２９７】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を対象に投与することを
含む、それを必要とする＊ｎｅｄｄ対象の代謝症候群または代謝症候群に関連した障害を
治療および／または予防する方法を提供する。
【０２９８】
本方法は、何らかの企図された全身的な経路によって、対象の代謝症候群または代謝症
候群に関連した障害を治療および／または予防するのに十分な量で１種もしくは複数の式
（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を対象に投与することを包含する。特定の実施形態におい
て、化合物は、対象に経皮的に全身投与される。特定の実施形態において、化合物は、対
象に経口で全身投与される。特定の実施形態において、化合物は、対象に非経口的に全身
投与される。
【０２９９】
幾つかの実施形態において、代謝症候群に関連した障害は、本明細書に記載される肥満
症、異脂肪血症、および糖尿病症状からなる群から選択される。
肥満症を治療する方法
【０３００】
この態様において、本発明は、１種もしくは複数の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を
その必要性のある対象に投与することを含む、対象の肥満症を治療および／または予防す
る方法を提供する。
【０３０１】
本方法は、何らかの企図された全身的な経路によって１種もしくは複数の式（Ｉ）また
は（ＩＩ）の化合物を対象の肥満症を治療および／または予防するのに十分な量で、対象
に投与することを包含する。特定の実施形態において、化合物は、対象に経皮的に全身投
与される。特定の実施形態において、化合物は、対象に経口で全身投与される。特定の実
施形態において、化合物は、対象に非経口的に全身投与される。
【０３０２】
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される１種または複数の化合物を
その必要性のある対象に全身投与することを含む、対象の脂肪細胞を低減する方法を提供
する。対象における脂肪細胞の低減は、体積、大きさ、質量、嵩、密度、量、および／ま
たは、分量のうちの少なくとも１つで測定される、脂肪細胞量（例えば、脂肪細胞の数な
ど）の低減、脂肪細胞体積の低減、脂肪細胞形成の低減、脂肪細胞成熟度の低減、脂肪細
胞の脱分化、および／または脂肪細胞の死の誘発（例えば細胞死によるなどの）を含むが
これらに限定されない。特定の実施形態において、脂肪細胞を低減する方法は、７５％以
上、７０％以上、６０％以上、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２５％以上、２０
％以上、１５％以上、１０％以上、または５％以上の、対象における脂肪細胞量の低減、
脂肪細胞体積の低減、脂肪細胞形成の低減、脂肪細胞成熟度の低減を含む。肥満症の治療
は、体重の低減または肥満度指数（ＢＭＩ）の低減を含んでもよい。本発明は、７５％以
上、７０％以上、６０％以上、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２５％以上、２０
％以上、１５％以上、１０％以上、または５％以上、体重を低減すると予想される。
【０３０３】
肥満症の治療は、体積、大きさ、質量、嵩、密度、量、および／または、分量のうちの
少なくとも１つで測定される、体脂肪を低減することを含むことができる。体脂肪は、皮
脂厚計、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）、コンピューター断層撮影（ＣＴ）
、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、または当業界で公知の他の適切な方法によって測定すること
ができる。その測定は、総体脂肪、または身体の特定の部分の体脂肪のみであってもよい
。脂肪低減はまた、脂肪細胞量（例えば、脂肪細胞の数）の低減、脂肪細胞体積の低減、
脂肪細胞成熟度の低減および／または脂肪細胞の脱分化を含むことができる。これらの現
象は、例えば、体脂肪の組織学的検査によって見え、測定することができる。
【０３０４】
本発明は、７５％以上、７０％以上、６０％以上、５０％以上、４０％以上、３０％以
上、２５％以上、２０％以上、１５％以上、１０％以上、または５％以上、脂肪を低減す
ると予想される。
【０３０５】
特定の実施形態において、対象は太り過ぎである。「太り過ぎ」は、医学症状であり、
対象のＢＭＩによって定義される。２５以上のＢＭＩを有する対象は、太り過ぎであると
考えられる。太り過ぎの対象は、前肥満の対象（例えば、２５から３０のＢＭＩを有する
）および肥満の対象（例えば、３０以上のＢＭＩを有する）を包含する。本発明の幾つか
の実施形態において、「肥満症」を治療または予防するために使用される方法または組成
物は、「太り過ぎ」または「前肥満症」を治療または予防するのと同様に使用することが
できる。
【０３０６】
特定の実施形態において、太り過ぎの対象は肥満であり、肥満症に罹っている。
３５から４０までの間のＢＭＩを有する対象は、「非常に肥満である」と考えられ、「重
篤な肥満症」に罹っている。４０から４５までの間のＢＭＩを有する対象は、「病的に肥
満である」と考えられ、「病的肥満」に罹っている。４５以上のＢＭＩを有する対象は、
「過度に肥満である」と考えられ、「過度の肥満症」に罹っている。
【０３０７】
特定の実施形態において、対象は、投薬（例えば、コルチゾールおよび類似体、他のコ
ルチコステロイド、メゲース、スルホニル尿素、抗レトロウイルス剤、抗鬱薬、モノアミ
ン酸化酵素阻害薬、選択的セロトニン再吸収阻害薬、経口避妊薬、インスリンまたはイン
スリンの形態、リスペリドン、クロザピン、および  チアゾリジンジオン）の副作用とし
て肥満症を有している。
【０３０８】
特定の実施形態において、対象は、ホルモン状態（例えば、妊娠または閉経などの生理
的な変化の結果として）の変化による肥満症を有している。
【０３０９】
特定の実施形態において、肥満症を有する対象は禁煙を経験したか、または最近経験し
ている。
【０３１０】
特定の実施形態において、肥満症を有する対象はまた、下記に罹っているか、またはお
そらく罹る。糖尿病、高血圧症、高脂血症、冠動脈疾患、卒中、睡眠無呼吸、胆嚢疾患、
胃食道＊ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ逆流疾患、脂肪肝疾患、痛風、血栓塞栓症、
高い血圧、高い血糖、高い血清コレステロール、高い血清尿酸、癌（例えば、特に多重脂
肪腫瘍がある場合、乳癌、結腸癌、脂肪腫、脂肪腫瘍）、または少なくとも一部過剰体脂
肪を特徴とした遺伝病または病状（例えば、クッシング症候群、偽クッシング症候群、薬
剤性肥満症、ＨＩＶ関連リポジストロフィ、部分的＊ｐａｒｔｉｃａｌリポジストロフィ
、良性の対称性脂肪腫症、マーデルング病、甲状腺機能低下症、偽性上皮小体機能低下症
、視床下部性肥満症、多嚢胞卵巣、鬱病、過食症、プラーダー・ヴィリ症候群、バルデー
・ビードル症候群、コーエン症候群、ダウン症候群、ターナー症候群、成長ホルモン欠乏
症、成長ホルモン抵抗性、およびレプチン欠如または、抵抗性）。本発明は、記載の本発
明の方法のいずれかを使用するそのような任意の疾患、障害、または症状を治療すること
を企図している。
【０３１１】
特定の実施形態において、対象は太り過ぎではない。例えば、対象の肥満症を治療する
のに有用であるのみでなく、太り過ぎでないが、なお除脂肪体重と総＊ｔｏａｌ体重との
比率を増加させることを望む対象を治療するのにも有用である、対象の体脂肪を低減する
方法が企図されている。
【０３１２】
特定の実施形態において、対象は代謝症候群に罹っていない。
【０３１３】
特定の実施形態において、本発明の方法は、脂肪細胞関連の疾患を治療または予防する
のに有用である。本明細書において使用される場合、「脂肪細胞関連疾患」は以下の疾患
を意味する：（ｉ）脂肪細胞の低減が、対象が罹っている疾患、障害、または症状を治療
する疾患；または（ｉｉ）脂肪細胞および／またはその分子産生物、例えば、分泌される
タンパク質、例えば、アディポネクチン、レジスチン、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−
α）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フィブリノ
ーゲン、プラスミノゲン活性化因子インヒビター−１（ＰＡＩ−１）、および／または、
Ｃ末端結合タンパク質（ＣｔＢＰ）を含むメカニズムの疾患。例示の脂肪細胞関連の疾患
は、代謝症候群、過剰体脂肪（例えば、太り過ぎ、肥満症であること）、異脂肪血症、高
コレステロール血症、高トリグリセリド血症、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、アテロー
ム性動脈硬化症、血管疾患、冠動脈疾患、卒中、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂肪肝、膵
臓炎、炎症または炎症性疾患、鬱病、および痴呆症を含むがこれらに限定されない。特定
の実施形態において、脂肪細胞関連疾患は、代謝症候群、糖尿病（例えば、２型糖尿病）
、肝疾患、アテローム性動脈硬化症、脂肪肝疾患、炎症または炎症性疾患、鬱病、および
痴呆症からなる群から選択される。特定の実施形態において、脂肪細胞関連の疾患の治療
は、肉眼で見えるより微視的な、または局所的ではなく拡散した脂肪細胞の低減によって
達成することができる。
異脂肪血症を治療する方法
【０３１４】
別の態様において、１種または複数の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を対象に投与す
ることを含む、その必要性のある対象の異脂肪血症を治療および／または予防する方法が
提供される。
【０３１５】
本方法は、１種もしくは複数の化合物式（Ｉ）または（ＩＩ）を対象の異脂肪血症を治
療および／または予防するのに十分な量で、企図された＊ｃｏｎｔｅｍｐａｔｅｄ任意の
経路によって対象に投与することを包含する。特定の実施形態において、化合物は、対象
に経皮的に全身投与される。特定の実施形態において、化合物は、対象に経口で全身投与
される。特定の実施形態において、化合物は、対象に非経口的に全身投与される。
【０３１６】
血液中の脂質またはリポタンパク質の濃度が異常に高い（例えば、高い血清トリグリセ
リド、高いＬＤＬ）特定の実施形態において、本方法は、５０％以上、４０％以上、３０
％以上、２５％以上、２０％以上、１５％以上、１０％以上、および／または５％以上、
その濃度を低減する。
【０３１７】
血液中の脂質またはリポタンパク質の濃度が異常に低い（例えば、低いＨＤＬ）特定の
実施形態において、本方法は、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２５％以上、２０
％以上、１５％以上、１０％以上、および／または５％以上、その濃度を増加させる。
【０３１８】
特定の実施形態において、異脂肪血症の治療は、次の１つまたは複数を含む：血清トリ
グリセリドの低減、血清総コレステロールの低減、血清ＬＤＬの低減、および／または血
清ＨＤＬの増加。特定の実施形態において、対象は、異脂肪血症に関連した疾患、障害、
または症状に罹っているか、または罹る恐れがある。特定の実施形態において、対象は、
異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、１つまたは複数の異常な血
清脂質値（例えば、家族性高コレステロール血症、家族性高トリグリセリド血症）を少な
くとも一部特徴とした遺伝性障害、過剰体脂肪（例えば、太り過ぎ、肥満症）、代謝症候
群、血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、卒中、脳血管疾患、末梢血管疾患
、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、脂肪肝疾患、肝線維症、膵臓炎、炎症または炎症性疾
患、鬱病、および痴呆症からなる群から選択される疾患、障害または症状に罹っているか
、または罹る恐れがある。
【０３１９】
特定の実施形態において、対象は代謝症候群に罹っていない。
糖尿病症状を治療する方法
【０３２０】
別の態様において、１種または複数の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を対象に投与す
ることを含む、その必要性のある対象の糖尿病症状を治療および／または予防する方法が
提供される。
【０３２１】
本方法は、企図された任意の全身的な経路によって対象の糖尿病症状を治療および／ま
たは予防するのに十分な量で１種または複数の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を対象に
投与することを包含する。特定の実施形態において、化合物は、対象に経皮的に全身投与
される。特定の実施形態において、化合物は、対象に経口で全身投与される。特定の実施
形態において、化合物は、対象に非経口的に全身投与される。
【０３２２】
特定の実施形態において、糖尿病症状の治療は、次の１つまたは複数を含む：血清ブド
ウ糖の低減、糖化ヘモグロビン値の低減、血清インスリンの低減、インスリン感受性の増
加、耐糖能（例えば耐糖試験中に測定されるブドウ糖値の低減）の改善、別の投薬（例え
ば、インスリン）が正常な血糖値を維持する対象の必要性の低減、および／または糖尿病
合併症の治療または予防。
【０３２３】
特定の実施形態において、本方法は、血清ブドウ糖濃度、糖化ヘモグロビン濃度、血清
インスリン濃度、投薬必要条件（例えば、インスリン必要条件）、および／または、糖尿
病合併症の発生または重症度を、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２５％以上、２
０％以上、１５％以上、１０％以上、および／または５％以上、低減する。
【０３２４】
特定の実施形態において、対象は、２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病前症、高血糖、イ
ンスリン抵抗性、高インスリン血症、糖尿病腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、
アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、卒中、心筋虚血、心筋梗塞、糖尿病性心筋小血管
病、糖尿病性胃不全麻痺、糖尿病性聴力損失、糖尿病性皮膚疾患、糖尿病関連感染症、糖
尿病性口腔疾患（例えば、歯肉炎）、糖尿病性アシドーシス（例えば、糖尿病性ケトアシ
ドーシス）、非ケトン性高浸透圧＊ｈｙｐｅｒｓｏｓｍｏｌａｒ状態、昏睡、および糖尿
病性足部潰瘍からなる群から選択される疾患、障害または症状に罹っているか、または罹
る恐れがある。
【０３２５】
特定の実施形態において、対象は代謝症候群に罹っていない。
組成物および化合物の他の使用
【０３２６】
脂肪、脂肪細胞および脂質の濃度を低減する本明細書において開示される化合物の能力
、ならびに、これらの種類の代謝経路および疾患（例えば代謝症候群の一部として）との
関係を仮定するならば、本明細書に記載される化合物、組成物、および方法は、身体中の
以下の１つまたは複数の臨床的なパラメーターを低減するのに使用することができること
がさらに想定される。血清ブドウ糖濃度、糖化ヘモグロビン濃度（すなわち、ヘモグロビ
ンＡ１Ｃ、「ＨｂＡ１ｃ」）、循環インスリン濃度、血清尿酸塩濃度、肝臓血清バイオマ
ーカー、例えばトランスアミナーゼの濃度（複数可）、および膵臓関連の血清バイオマー
カー、例えばアミラーゼ、リパーゼの濃度。本明細書において使用される場合、用語「血
清ブドウ糖濃度」は、血液中のブドウ糖の濃度の適切な任意の尺度を包含するように意図
される。
【０３２７】
本明細書に記載される化合物、組成物、および方法は、インスリン（すなわち、インスリ
ン抵抗性の治療）、またはレプチン（すなわち、レプチン欠如の治療）に対する個体の応
答を改善するために使用することができることがさらに想定される。
実施例
【０３２８】
例えば、ブドウ糖または脂質の濃度の実験室的アッセイが特定のマトリックス、例えば
血清を指す記載の全体にわたって、そのようなアッセイは、分析種に応じて、他のマトリ
ックスまたは試料の種類（例えば、血漿）で、または比較可能な測定を与える他の技術（
例えば、非侵襲的方法）を用いて行うことができることが理解されるべきである。
【０３２９】
組成物が特定要素を有する、含有するまたは含むと説明される、または、ここで、方法
が特定成分を有する、含有するまたは含むと説明される記載の全体にわたって、本発明の
組成物はまた、記述された要素から本質的になっていても、または、なっていてもよいこ
と、および、本発明の方法はまた、記述される加工ステップから本質的になっていても、
または、なっていてもよいことが企図されている。さらに、本発明が実施可能である限り
、ステップの順序または特定の行為を実施する順序が重要でないことは理解されるべきで
ある。さらに、２つ以上のステップまたは作用が同時に行われてもよい。
【０３３０】
前述の記載に照らして、以下に提示される具体的な非限定的実施例は、説明の目的のた
めであり、決して本発明の範囲を限定するようには意図されない。
実施例１
【０３３１】
無作為化、制御した、繰り返し用量の４週間の治験をレプチン受容体が不完全であるｄ
ｂ／ｄｂマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で行った。これらのマウ
スは、遺伝子的に肥満で、異脂肪血症、および糖尿病である。
【０３３２】
方法：
マウスはＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手し、施設に順応させた。約
５週齢で先を見越してマウスを群に無作為化し、図１に示される処置条件に割当てた。局
所処置を閉鎖包帯を用いずに薄いフィルムで右横腹皮膚に適用した。皮下注射も右横腹に
施した。マウスは症状を観察し、毎日秤量した。これらは、群によって１１のケージ中の
同室に収容し、間断なく給餌した。皮膚組織を試料採取し、血清脂質は２８日目に試験し
た。組織をホルマリン中に固定し、ヘマトキシリン−エオジンで染色した。
【０３３３】
結果：
動物は餌を食べ、調査の全体にわたって普通に振舞った。皮膚の症状は通常のままであっ
た。群毎の０から２８日の間の平均体重増加を図２に示す。ビヒクルのみで処置した動物
（群１および２）は、この系統として予想される量の体重増加を示した（Ｊａｃｋｓｏｎ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによる標準データ）。経皮のビマトプロストイソプロピルエ
ステル（ＢＩＥ）およびビマトプロスト遊離酸（ＢＦＡ）は有意に用量に依存して体重増
加を低減したが、局所のビマトプロストは低減しなかった。皮下のＢＩＥ、皮下のＢＦＡ
、および腹腔内のＢＦＡは、体重増加に対する有意な作用はなかった。
【０３３４】
図３は、ビヒクルのみ（群１）、局所のビマトプロスト０．３％（群４）、および局所
のＢＩＥ０．３％（群１１）に割当てた動物の未処置（左）、および処置した（右）横腹
からの皮膚および皮下脂肪の代表的な組織学的断面図を示す。断面図はすべて、同一の倍
率で示される（右上のスケールバー＝６４０ミクロン）。皮膚の表面は各パネルの左上に
向いている。各断面図中の矢印は、より深い下部皮下脂肪から皮下脂肪の第１層を分離す
る解剖学的層である皮幹筋を示す。（分離の人為的な跡が共通して組織層に深く見られ、
これはインビボプロセスではない）。
【０３３５】
ビヒクルのみで処置した動物（群１）において、皮膚と組織層の間の脂肪層は、およそ
１０の擬似層の膨らんた脂肪細胞を含み厚かった。
【０３３６】
局所のビマトプロスト０．３％で処置した動物において、より小さい脂肪細胞およびよ
り薄い脂肪層が右（処置した）の横腹で見られたが、左（未処置）の横腹では見えなかっ
た。未処置の横腹は、厚い脂肪層および膨らんた脂肪細胞を有するビヒクルで処置した動
物のそれと類似していた。この観察は、０．３％までの濃度の局所のビマトプロストから
、局部作用と矛盾しないが、全身的な作用ではない。
【０３３７】
局所のＢＩＥ０．３％で処置した動物において、より小さい脂肪細胞およびより薄い脂
肪細胞層が処置、および未処置両方の横腹で見られた。作用は対称的であり、全身的な作
用であることを示している。ビヒクルまたはビマトプロスト０．３％で処置した動物とは
対照的に、ＢＩＥ０．３％で処置した動物はまた、脈管構造により近い組織層（各パネル
の下方）まで深く、脂肪細胞の著しい収縮を示した。これもまた、全身的な作用を示して
いる。
【０３３８】
図４は、対照（群１）に対して低減パーセントとして表現した各群（２８日目）の平均
摂食時血清脂質濃度を示す。図５は、局所的処置条件に対するトリグリセリドおよび総コ
レステロール（ｍｇ／ｄｌ）の結果を以下のように示す。群１＝Ｃ、３＝Ｄ、４＝Ｅ、５
＝Ｆ、６＝Ｇ、１０＝Ｈ、１１＝Ｉ。
【０３３９】
トリグリセリドは、経皮のＢＦＡ（０．１％または０．３％）で処置した動物において
有意に低減し、経皮のＢＩＥ（０．１％または０．３％）で処置したものはさらに低減し
た。総コレステロールは、経皮のＢＩＥ０．１％で処置した動物において有意により低か
った。局所のビマトプロストは、血清脂質に有意な作用がなかった。皮下のＢＩＥ、皮下
のＢＦＡ、および腹腔内のＢＦＡは、血清脂質に有意な作用がなかった。
【０３４０】
したがって肥満症および異脂肪血症のマウスモデルにおいて、前述の結果は、ＢＩＥお
よびＢＦＡ（ビマトプロストを除き）の経皮投与の後、体重増加および血清脂質の低減を
示す。組織構造は、試験濃度でのＢＩＥの全身的な作用を示したが、同一濃度のビマトプ
ロストでは見られなかった。したがって、脂肪組織は局部的な積極的処置（例えば、局所
のビマトプロスト０．３％による）によって低減したが、血清脂質および全体の体重にお
ける有意な低減は、全身での積極的処置（例えば、局所のＢＩＥ０．３％）でのみ起こる
ように思われた。
【０３４１】
上記の各作用について、経皮のＢＩＥは経皮のＢＦＡより強力であった。いずれの化合
物の皮下投与も腹腔内投与のいずれも、化合物がシステムから速やかに代謝され追い出さ
れるために有意な効果がなかった。経皮投与は、より長い時間にわたって（例えば、投与
間隔にわたって）化合物のより緩やかな曝露を可能にするように思われる。これらの化合
物の皮下および腹腔内投与のための時間放出性製剤は、経皮投与と同様の全身的な作用を
付与するものとして企図される。
実施例２
【０３４２】
レプチン受容体が不完全で、肥満、高脂血症、および糖尿病であるＺｕｃｋｅｒ  Ｄｉ
ａｂｅｔｉｃ  Ｆａｔｔｙ  （ＺＤＦ）ラット（ＺＤＦＬｅｐｒｆａ／Ｃｒｌ）において
、制御した、繰り返し用量の、４週間の、ラタノプロストの経皮用クリーム剤の用量範囲
の調査を行った。
【０３４３】
方法：およそ８週齢のオスのＺＤＦラットをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓから入手し、施設に順応させた。これらは、先を見越して図６に示される処置条件に割
当てた。処置群当たり３匹の動物があった。被験物質は、２８日間０．３ｍｌで薄いフィ
ルムに閉鎖包帯なしで右の横腹に毎日適用した。ラットは間断なく給餌し、群によって４
つのケージの同屋に収容した。これらは症状を観察し、毎日秤量した。食料消費は餌の残
量によって測定した。動物は、２９日目前の終夜、絶食させ、２９日目に経口ブドウ糖負
荷試験（ｋｇ体重当たり１ｇのブドウ糖）を行った。皮膚組織および血清化学試料を２９
日目に採取した。
【０３４４】
結果：毎日の観察および皮膚の症状には特徴がなかった。処置条件間で摂食量の差異は
なかった。図７は０から２９日目の間の群毎の平均体重増加を示す。ビヒクルと比較して
、局所のラタノプロスト０．５％、０．０５％、０．００５％は、０．５％および０．０
５％の濃度で統計的に有意である体重増加において用量依存性の低減を引き起こした。
【０３４５】
図８は、ビヒクルのみ（群１）、ラタノプロスト０．００５％（群２）、およびラタノ
プロスト０．５％（群４）に割当てた、未処置（左）、および処置した（右）動物の横腹
からの皮膚および皮下脂肪の代表的な組織学断面図を示す。断面図はすべて同一の倍率で
示される（右上のスケールバー＝５００ミクロン）。皮膚の表面は各パネルの上に向いて
いる。
【０３４６】
ビヒクルのみで処置した動物（群１）において、皮下脂肪組織は、幾つかの擬似層の膨
らんた脂肪細胞からなり、これは真皮網状層へ延び、皮筋と共に散在しているのが時折見
られた。真皮は厚かった。
【０３４７】
ラタノプロスト０．００５％で処置した動物において、右の（処置した）横腹ではより
少数でより小さい脂肪細胞、およびより薄い脂肪層が見られた。脂肪細胞は真皮と共には
散在せず、真皮はビヒクルのみの動物においてよりも薄かった。未処置の（左）横腹は、
厚い脂肪層および充満した脂肪細胞を有するビヒクル処置した動物と類似していた。この
観察は、０．００５％の濃度の局所のラタノプロストから、局所作用と一致するが、全身
的な作用ではない。
【０３４８】
局所のラタノプロスト０．５％で処置した動物において、より少数でより小さい脂肪細
胞、およびより薄い脂肪層および真皮が、処置、未処理の横腹両方で見られた。作用は対
称的であり、全身的な作用を示している。
【０３４９】
図９は、２９日目に測定した群毎の血清脂質値のまとめである。ビヒクル処置した対照
動物と比較して、ラタノプロストは、トリグリセリドおよびＬＤＬの用量依存性の低減、
ならびにＨＤＬおよびＨＤＬ：ＬＤＬ比の用量依存性の上昇に関連している。これらの利
益は、０．５％および０．０５％の濃度で見られ、０．００５％の濃度では存在しなかっ
た。試料の規模が小さいため、これらの差異は、ラタノプロスト０．５％対ビヒクルのＨ
ＤＬ：ＬＤＬ比（片側ｐ＜．０５）を除いて統計的有意性に達しなかった。
【０３５０】
図１０は、２９日目の経口耐糖能試験の結果を示す。ラタノプロストは、０．５％およ
び０．０５％の濃度で見られた経口耐糖能において用量依存性の改善を引き起こした。（
０．００５％の濃度についての結果［示さず］は対照と同様であった。）。図１１に要約
したように、ブドウ糖負荷後１５から１２０分の血清ブドウ糖曲線下面積（ＡＵＣ１５１
２０）は、ラタノプロスト０．０５％および０．５％で処置した動物において、ビヒクル
処置した動物と比較して、それぞれ１２％および２６％低かった。ラタノプロスト０．０
０５％では経口耐糖能への作用はなかった。
【０３５１】
したがって、肥満症、異脂肪血症、および糖尿病のラットモデルにおいて、前述の結果
は、０．５％および０．０５％（０．００５％を除き）の濃度でのラタノプロストの経皮
投与後の、体重増加の低減、血清脂質の改善、および耐糖能の改善を示す。これらの作用
は用量依存性であり、これらの作用の最小有効量は０．０５％の濃度であると見なされた
。
【０３５２】
組織構造は、ラタノプロスト０．５％の全身的な作用を示したが、ラタノプロスト０．
００５％では見られなかった。したがって、脂肪組織は局部的な積極的処置（例えば、局
所のラタノプロスト０．００５％による）によって低減したが、血清脂質および全体の体
重の有意な低減は、全身での積極的処置（例えば、局所のラタノプロスト０．０５％また
は０．５％）でのみ起こるように思われた。
実施例３
【０３５３】
図１２は、マウス、ラットおよびヒトにおいてラタノプロストの様々な局所的な用量を
、見積もった全身的な用量に関して、比較している。計算はすべて、毎日１回投薬および
１００％の血清生物学的利用能を仮定している。各用量の由来は、動物体重、薬物濃度、
および薬物体積に基づいて述べている。結局、ほとんどの低分子量分子に適合するように
、用量は、体表面積（ｍｇ／ｍ２／ｄ）に比例しない尺度である。
【０３５４】
ラットにおいて、脂質、糖尿病および肥満症の低減に対する局所のラタノプロストの最
小有効量は、０．５ｍｇ／ｍｌ（実施例２）と同等の、０．０５％であるが、全身的な用
量３．６ｍｇ／ｍ２／ｄに対応する。このことはマウス（実施例１）で確証され、血清脂
質および肥満症は、ラタノプロストの近い類似体であるＢＩＥに１０ｍｇ／ｍ２／ｄの全
身的な用量で応答した。ＢＩＥの最小有効量をマウスでは求めなかった。
【０３５５】
それにもかかわらず、ヒトにおいて、ヒトの眼の辺りの脂肪組織を局部的に低減するの
に十分なラタノプロスト点眼薬（キサラタン（登録商標））の投与は、両眼が治療される
場合、０．００８ｍｇ／ｍ２／日、または０．０１６ｍｇ／ｍ２／日の非常に低い全身的
な用量を必要としている。したがって、両眼が治療される場合、推奨されるヒトの眼の用
量は、ラットにおける脂質および肥満低減のための最小有効量の４５０分の１である。
【０３５６】
理論によって束縛されることは決して欲しないが、ラットでのラタノプロストの最小有
効量との比較によって、したがって、１日当たり約７ｍｇのラタノプロストのヒトの経皮
用量が、血清脂質、糖尿病症状、および／または、肥満症について全身的な利益を達成す
るのに十分であると予想される。これは、例えば、濃度０．７％（ｗ／ｖ）すなわち７ｍ
ｇ／ｍｌのラタノプロストを含む１ｍｌの経皮ゲルの一日量として送達することができる
。
実施例４
【０３５７】
以下の記載は、ヒトに対する経皮投与のためのラタノプロストゲルの医薬品組成物の調
製品を例示する。
【０３５８】
適正製造基準（Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）の下で製
造された７００ｍｇの高純度ラタノプロスト粉末を、レシチン（約１０ｍｌ）、およびパ
ルミチン酸イソプロピル（約１０ｍｌ）からなる２０ｍｌの有機相に完全に溶解する。こ
の有機相に、あらかじめ摂氏＊ｃｅｎｔｒｉｇｒａｄｅ４度に冷却しておいた、ポロキサ
マー４０７（約１６〜２４ｍｌ）および水（十分な量）からなる８０ｍｌの水相を徐々に
混合する。適切な防腐剤（例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム）が製剤に含まれて
いる。この混合物は、ゲルを形成するまで室温で混合し、次いで混合物を軟膏ミルに通し
て加工する。約１００ｍｌのラタノプロストの経皮ゲルが、７ｍｇ／ｍｌ、すなわち０．
７％の濃度で得られる。
実施例５
【０３５９】
以下の記載は、ヒトに対する経皮投与のためのラタノプロストクリーム剤の医薬品組成
物の調製品を例示する。
【０３６０】
適正製造基準の下で製造した５００ｍｇの高純度ラタノプロスト粉末を５ｍｌのエトキ
シジグリコールと乳鉢で混合し、パスタ剤を形成する。１００ｍｌのＬｉｐｏｄｅｒｍ  
ｂａｓｅ（登録商標）（ＰＣＣＡ、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）を乳鉢に幾何級数的に添加す
る。ソルビン酸カリウムなどの適切な防腐剤を添加する。この混合物は電動乳鉢および乳
棒に移動し、２ｒｐｍで２分間混合する。場合によっては、次に、軟膏ミルに通して、＃
２、次いで＃１に設定して混合物を処理する。約１００ｍｌのラタノプロストの経皮クリ
ーム剤が、５ｍｇ／ｍｌすなわち０．５％の濃度で得られる。
実施例６
【０３６１】
以下の記載は、ヒトに対する経皮投与のためのラタノプロスト無水液体の医薬品組成物
の調製品を例示する。
【０３６２】
適正製造基準の下で製造した６３０ｍｇの高純度ラタノプロスト粉末を、ベンジルアル
コール８．４ｍｌ、アセトン３３．６ｍｌ、およびイソプロピルアルコールの十分な量と
混合して８４ｍｌにする。液体は完全に混合する。約８４ｍｌのラタノプロストの経皮用
液体が、７．５ｍｇ／ｍｌすなわち０．７５％の濃度で得られる。
実施例７
【０３６３】
以下の記載は、代謝症候群を有する人の肥満症、異脂肪血症、および２型糖尿病を治療
するための本発明の臨床応用を例示する。
【０３６４】
５２歳の人が肥満症、異脂肪血症、および２型糖尿病に罹っている。医学評価は、彼の
身長が５フィート８インチ、および３６．５（医学的に肥満）の肥満度指数（ＢＭＩ）に
相当する２４０ポンドの体重であることを示す。彼の腰部周囲は４２インチである。彼の
非侵入性の血圧は１８４／９８である。彼の空腹時血清ブドウ糖は１３７ｇ／ｄＬであり
、糖化ヘモグロビン（ヘモグロビンＡ１Ｃ）は８．１である。空腹時血清脂質は以下の通
りである。トリグリセリド２２０ｍｇ／ｄＬ、総コレステロール３１０ｍｇ／ｄＬ、ＬＤ
Ｌ２４０ｍｇ／ｄＬ、ＨＤＬ３５ｍｇ／ｄＬ。彼の健康診断では著しい中央部（腹部）肥
満症が顕著である。医薬療法に加えて、この人の主治医は、食事制限および運動のレジメ
ンを推奨している。６か月後、この人の体重、ヘモグロビンＡ１Ｃ、血清ブドウ糖、およ
び血清脂質は改善されていない。主治医は、例えば、用量計量式ディスペンサー０．７％
の経皮ゲルラタノプロストを用いる全身的な療法を、肩の皮膚に毎日１回２ｍｌの用量を
計量して塗布する説明書と合わせて処方している。例えば１から６か月の時間の後、この
人の体重は低減する。血清ブドウ糖、ヘモグロビンＡ１Ｃ、空腹時血清ＬＤＬ、および空
腹時血清トリグリセリドも縮小する。空腹時血清ＨＤＬは上昇する。
実施例８
【０３６５】
以下の記載は、冠動脈疾患および心筋梗塞の病歴を有する異脂肪血症の患者の脂質濃度
を低減する本発明の臨床応用を例示する。
【０３６６】
肥満症、高脂血症、冠動脈疾患、および心筋梗塞の病歴のある６７歳の女性は、スタチ
ンの使用にもかかわらず血清トリグリセリド、総コレステロール、および低密度リポタン
パク質が高いことがわかる。女性の主治医は、タフルプロストの経口の延長放出の製剤、
例えば、５ｍｇのタフルプロストを含む延長放出の錠剤を１個のカプセルを毎日経口でと
る説明書と合わせて処方している。例えば１から６か月の時間の後、この女性の血清トリ
グリセリド、総コレステロール、および低密度リポタンパク質濃度は低減する。
体重も改善が見られる。
他の実施形態
【０３６７】
本明細書において引用された特許、特許出願、および参考文献はすべて、参照によって
本明細書に組み込まれる。
【０３６８】
前述のものは本発明のある非限定的な実施形態の記載である。この記載に対する、様々
な変更および修正が、以下のクレームにおいて定義される本発明の趣旨または範囲から離
れることなく行うことができることを当業者は理解している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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