(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の標的腎神経細胞を死滅させるための、強心配糖体と興奮性神経伝達物質とを含む医薬組成物であって、
前記強心配糖体が、前記興奮性神経伝達物質により誘導される興奮シグナルの毒性作用を増強するのに十分な量で、前記腎神経細胞に局所的に送達され、
前記興奮性神経伝達物質が、前記腎神経細胞を過度に刺激して前記腎神経細胞のアポトーシスを促進し、前記哺乳動物の高血圧を治療するのに十分な量で、前記腎神経細胞に局所的に送達されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記強心配糖体がジゴキシン、プロシラリジン、又はウアビン（ｏｕａｂｉｎ）であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記興奮性神経伝達物質がグルタメート又はドーモイ酸であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４】
哺乳動物の標的腎神経細胞を死滅させるための、強心配糖体とカルバマゼピンとを含む医薬組成物であって、
前記強心配糖体が、前記カルバマゼピンの毒性作用を増強するのに十分な量で、前記腎神経細胞に局所的に送達され、
前記カルバマゼピンが、前記腎神経細胞の活動電位及び再分極を遮断するのに十分な量で、前記腎神経細胞に局所的に送達されて前記腎神経細胞を死滅させ、前記哺乳動物の高血圧を治療することを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の医薬組成物において、前記強心配糖体がジゴキシン、プロシラリジン、又はウアビン（ｏｕａｂｉｎ）であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
哺乳動物の標的腎神経細胞を死滅させるための、強心配糖体を含む医薬組成物であって、
前記強心配糖体が、前記腎神経細胞を死滅させるのに十分な量で、前記腎神経細胞に局所的に送達され、前記哺乳動物の高血圧を治療することを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の医薬組成物において、前記強心配糖体がジゴキシンであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の医薬組成物において、前記量が０．０００１〜１０ｍＭであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
請求項６に記載の医薬組成物において、前記強心配糖体がプロシラリジンであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の医薬組成物において、前記量が０．０００１〜１０ｍＭであることを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１０年１月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／３３６，８３８号明細書の利益を主張し、これは参照により援用される。
【背景技術】
【０００２】
血管又は他の生体通路を使用して身体の一部に到達することで、管壁における標的部位に薬剤を送達することができる。例えば、腎動脈を到達経路として使用して、腎動脈壁内を走る腎神経に治療剤を送達することができる。しかしながら、治療剤を十分な精度で腎神経に送達することは困難であり得る。一つの手法は、腎動脈の周囲にわたる領域全体を、薬剤を用いて「溢れさせる」ことである。この手法では必要量を超える薬剤が用いられ、患者又は周囲組織に毒性であり得る。さらに、毒性に関する懸念から、神経を死滅させる特定の治療剤の選択及び有効な治療を提供する能力も大幅に制限され得る。
【０００３】
所望の治療応答を生じさせるのに必要な量の薬剤を局所的に送達する一方で周囲組織が受ける損傷又は傷害を低減する方法が必要とされている。また、薬剤をより高い精度で血管壁内の標的部位に送達する方法、及び過剰量の薬剤を除去又は中和して潜在的な毒性作用又は血管外傷を低減する方法も必要とされている。
【０００４】
神経支配除去は、高血圧症、うっ血性心不全、末期腎疾患、及び他の病態の管理に用いることができる。腎神経の高周波（ＲＦ）アブレーションが実践されており、これは多くの場合に微調整が効かず、血管の内側を覆う内皮及び血管壁を構成する平滑筋などの隣接組織に意図せぬ損傷を引き起こし、結果として血管の損傷又は閉塞に至り得る。
【０００５】
ＲＦアブレーション又はボーラス注入と比べて優れた除神経法の制御を提供する腎除神経のための方法、装置、及び薬剤、並びに制御された送達とそれに続く中和によって血管閉塞、スパスム、又は他の組織損傷を低減する適切な化学が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
薬剤を複数の腎神経標的部位に標的化して送達するための装置が開示される。腎神経標的部位は腎動脈壁内にある。腎神経標的部位は、（１）腎動脈口に対する長手方向位置、（２）腎動脈の周囲に対する半径方向位置、及び（３）腎動脈の内壁に対する深さに関連する。
【０００７】
この装置は、カテーテルと、カテーテルに摺動自在に結合する送達要素とを含む。送達要素は、少なくとも部分的に腎動脈内に位置決めされるように構成される。送達要素は、送達要素に結合する複数の送達先端を含む。送達要素は格納構成を有し、この構成では送達先端が格納されている。送達要素は展開構成を有し、この構成では送達先端が、腎動脈の内壁に侵入し、且つ薬剤を腎神経標的部位に実質的に同時に送達する能力を有する。
【０００８】
送達先端は、腎神経標的部位の長手方向位置、半径方向位置、及び深さに対応するパターンで構成される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１Ａは、腹部大動脈、腎動脈、腎神経、及び腎臓の正面図を示す。図１Ｂは、腎動脈ＲＡ及び腎神経ＲＮの断面図を示す。
【図２】図２Ａ〜２Ｈは、送達装置の様々な実施形態を示す。
【図３】図３Ａ〜３Ｇは、送達装置の様々な実施形態を示す。
【図４】図４Ａは、放射線不透過性マーカーを備える送達装置を示す。図４Ｂは、深さマーキングを備える送達装置を示す。図４Ｃは、超音波トランスデューサを備える送達装置を示す。図４Ｄは、超音波装置を備える送達装置を示す。図４Ｅは、可視化装置を備える送達装置を示す。図４Ｆは、深さ制御器を備える送達装置を示す。
【図５】図５Ａは、フラッシュポートを備える送達装置を示す。図５Ｂは、二つのバルーンを備える送達装置を示す。
【図６】図６は、閉フィードバックループを備える送達システムを示す。
【図７】図７Ａは薬物溶出性ステントを示す。図７Ｂは徐放性薬剤を示す。
【図８】図８Ａ〜８Ｈは送達装置１００の使用方法の一実施形態を示す。
【図９】図９Ａ〜９Ｅは送達装置１０００の使用方法の一実施形態を示す。
【図１０】図１０Ａは、薬剤のうちのいくつかによって一定長さの時間に生じた細胞死の量を示す。図１０Ｂは、いくつかの薬剤によって生じた細胞死の経時的な量を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
一時的及び永久的な神経遮断を提供し、特定の部位における神経系の支配を除去して神経細胞を死滅させ、それにより疾患を治療する方法、装置、薬剤、及び送達方法が記載される。制御効果が限局化されるように部位特異的な処置及び制御を提供し、且つ時間の経過に伴い神経反応を妨害又は調節し、臓器機能を上方又は下方制御するように調整することができる送達システム及び薬剤が記載される。このような薬剤はまた、神経物質を標的化し、又はそれに対する親和性を有するように配合される。薬剤はまた、周囲組織及び関連機能に対する負の効果を低減し、且つ血管内層及び周囲組織を保護する一方で、処置を持続的な形で所望の神経物質に集中させる時間依存的な放出構成で送達されてもよい。薬剤はまた、標的神経物質に対する薬剤のバイオアベイラビリティ又は生物活性の増強がもたらされるように、併用で、又は逐次的に送達されてもよい。一部の神経調節薬剤は、より高いエネルギー入力、バイオアベイラビリティ、浸透、熱活性、又は化学活性が提供される機械的、熱的、電気的、磁気的、電磁気的、極低温的、又は他のエネルギー形態を使用する方法によって送達されるとき、より高い効果を有し得る。
【００１１】
一時的な神経遮断の提供には様々な薬剤、化学物質、タンパク質及び毒素が使用されている。これらの薬剤の一部には、部位１ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、テトロドトキシン（ＴＴＸ）、サキシトキシン（ＳＴＸ）、デカルバモイルサキシトキシン、バニロイド、及びネオサキシトキシンが含まれ、局所麻酔製剤として使用されている。リドカインなどの他の薬剤を一時的な神経遮断剤として使用し得る一方、コノトキシンもまた一時的な神経妨害を提供し得る。神経の妨害をもたらすことが知られる以外の他の薬剤は強心配糖体などの変力薬であり、これはうっ血性心不全及び不整脈の治療に使用されているもので、最近ではホイアミドが変力特性を示すことが特定されている。これらの薬剤は一時的な神経遮断を実現するのに有用であり、過剰では、又は変力剤との併用では、長期神経妨害を実現して神経細胞傷害を増強する。永久的な神経遮断、除神経及び／又は神経調節を実現し、心拍数、高血圧症、代謝機能、疼痛、及び関節炎などの生体機能を制御する装置、薬剤及び／又は制御方法が求められている。加えて、永久的に神経細胞の機能を障害し、又は特に神経細胞を死滅させてアポトーシスを誘導し、ひいては神経伝導経路に影響を及ぼす化合物又は薬剤が必要とされている。薬剤の例は、テトロドトキシン、血清毒、ω−コノトキシンなどの神経毒；有機リン、サリン、及びその他の神経剤；ノイロトロピンファミリーの原型メンバーである神経成長因子（ＮＧＦ）などの神経成長ホルモンに対する拮抗抗体；過剰での、又は変力薬との併用でのグルタメート及びドーモイ酸などの興奮性アミノ酸である。リチウム、カルバマゼピン、及びベラパミルなどの２つ以上のチャネル遮断薬の過剰濃度又は併用を用いて神経細胞死を促進することができる。
【００１２】
部位特異的な除神経薬剤を送達する装置には、標的位置、組織深さ及び神経物質の位置の正確な制御が必要である。かかる方法及び装置は、中空の注入ポート又は薬剤で被覆された中実の突出部及び可膨張性バルーン又は自己拡張式のばね様構造などの位置決め構造と一体化した、最小侵襲インターベンション手技で使用される標準的なカテーテルベースの送達及び展開方法を用いるカテーテルを含み得る。一方法では、ばね鋼、又はニッケルチタンなどの材料で形成された機械的に拡張する自己拡張装置又は編組構造を所望の部位に置き、適切な位置で作動させ、又は放出することにより、神経物質が存在する、又は神経シグナル経路が位置する管腔表面から特定の深さの動脈壁に沿って離散する不連続な部位に所定のパターンで薬剤を送達することが可能となり得る。かかる拡張装置は処置中に潅流が可能であってもよく、またかかる拡張装置を利用してストッパ機構又は刻み付き機構を提供し、使用者が大動脈口から所定の長さを処置できるようにしてもよい。
【００１３】
装置はまた、薬剤を組織又は血管壁に潅流又は注入するための中実の突出部を備えたバルーン、又はチューブ及びシリンジ送達方法であってもよい。編組構造を使用してデリバリーカテーテルを腎動脈などの血管に固定して定置を促進し、動脈に沿った１つ以上の部位に薬剤を実質的に同時に送達してもよい。血管構造（内皮細胞、内膜、及び中膜）及び機能を維持する一方で、熱、ＲＦ、又は他の形態のエネルギーを加えることにより引き起こされる繊細な血管内層に対する損傷を低減しながら所望の治療効果を実現するには、送達する部位の深さ、直線上の間隔、及び円周上の間隔が重要である。加えて編組構造は、内皮の剥落を低減しながら低い膨張圧で管の形状に適合して薬剤送達用の突出部を位置決めする材料で作製され得る。編組構造はまた、除神経中の閉塞を防止する機能（腎動脈の場合には血流潅流、又は肝臓の胆汁分泌）のための特徴を含んでもよい。
【００１４】
他の送達システムとしては、突出構造（中実の突出部又はチューブ）を備えたステントなどの生分解性装置又はコーティングを有する非生分解性装置から作製されることで、神経遮断に影響を及ぼし、及び／又は神経シグナル伝達を制御する神経支配除去薬物又は分子を送達すると同時にアテローム硬化性疾患などを治療する植込み型システム及びバルーンを挙げることができる。送達システムに超音波又は他の形態の機械的なアジテーションを加えて、外膜中への薬剤の送達、拡散及び活性をさらに促進及び増強することができる。
【００１５】
他の送達方法としては、周囲組織に対する影響を低減する一方で、薬剤の送達速度を調節し、又は薬剤の半減期に対して影響を及ぼすことのできる送達媒体中に薬剤を詰め込む局所治療を挙げることができる。かかる構成には、生分解性ポリマー又はハイドロゲルからの徐放性マイクロスフェア、並びに特定の崩壊速度及び送達プロファイルを有する流体が含まれ得る。神経線維が再生する可能性もまた、時間が経過すると再生する神経線維を継続的に死滅又は遮断することのできる徐放系により対処され得る。
【００１６】
標的神経物質をより正確に位置特定するため、治療を送達する送達システムと組み合わせて様々な診断装置が用いられ得る。かかるイメージングモダリティとしては、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、蛍光透視、又は超音波が挙げられる。超音波は体外で誘導されても、又は体内で誘導されてもよく、超音波造影剤又は超音波微小気泡剤などの様々な薬剤を使用することで、神経物質、その位置及び除神経する部位の画像化を促進し得る。超音波は血管壁の厚さ及び送達装置の配置の双方を計測することができ、高精度の送達が確実となる。血管造影とは異なり、超音波はプラークも画像化することができ、神経物質に到達するのに必要な侵入深さの決定を補助し得る。例えば、健常な動脈では、大部分が血管壁の外膜領域に存在するニューロンは、血管内腔から約２〜３ミリメートルに位置する。罹患している場合、この距離がプラークの厚さ分だけ大きくなる。動脈硬化性プラークは多くの場合に血管の周囲及び長さに沿って不均一に分布する。超音波ガイドイメージングは、除神経のための標的位置の特定を補助し得る。
【００１７】
電気解剖学的マッピング法及びＭＲＩ法もまた、標的位置の特定及び薬剤の送達に用いられ得る。電気解剖学的マッピングでは、マッピング用トランスデューサを外部電磁場と併せて使用して、血管及び組織を取り囲む電気伝導経路及びニューロンシグナル活性をマッピングする。体外性（コイル磁石）及び体内性（カテーテルベースのコイル）のＭＲＩイメージング法もまた、神経物質及び神経シグナル活性のマッピングに用いることができる。
【００１８】
これらの薬剤の送達における別の側面は、周囲組織及び臓器に対する有害な作用を低減することである。記載される送達システム及び方法は、所望の送達部位を越え出る任意の薬剤又は標的部位内で標的ニューロンに結合しない任意の薬剤を不活性化する中和フラッシュシステムを含み得る。この制御及び中和機能を提供するため、送達システムは二つの隔離バルーンを含んで、薬剤がバルーン間に送達されるようにするか、又は薬剤の送達中若しくは送達後に任意の過剰な材料又は流体を吸引又は中和するシステムを含むことができる。ポリマー送達システムもまた、計画的に失活させ、又は破壊するための酸化剤などのコーティングを使用して、所定の方法又は時間で残留薬剤を失活させ、又は破壊する材料を組み込み得る。或いは送達薬剤を、展開されると未結合の薬剤が腎臓によって流される徐放性材料に製剤化してもよい。
【００１９】
図１Ａは、腹部大動脈ＡＡ、腎動脈ＲＡ、腎神経ＲＮ、及び腎臓Ｋの正面図を示す。腎神経は腎動脈壁内を長さ方向に走る。図１Ｂは腎動脈ＲＡ及び腎神経ＲＮの断面図を示す。
【００２０】
薬剤を腎神経に局所的に標的化して送達するための様々な送達装置が記載される。送達装置は腎動脈に位置決めされ、腎動脈壁に侵入して腎神経に薬剤を送達する。これらの送達装置を使用することで、３つのパラメータに従い薬剤を送達し得る、すなわち：
【００２１】
（１）長手方向位置。腎神経は腎動脈に沿って長さ方向に走る。記載される送達装置を使用すると、１つの長手方向位置にある神経だけに薬剤を送達するのではなく、腎動脈の長さに沿って複数の離散した（不連続な）長手方向位置にある神経に薬剤を送達し得る。
【００２２】
（２）半径方向位置。腎神経は腎動脈の周囲に対して様々な半径方向位置に位置する。記載される送達装置を使用すると、１つの半径方向位置だけに薬剤を送達するのではなく、腎動脈における複数の半径方向位置に同時に薬剤を送達し得る。
【００２３】
（３）深さ。腎神経は腎動脈の内壁に対して様々な深さに位置する。記載される送達装置を使用すると、一定の深さ又は距離に薬剤を送達するのではなく、所定範囲内の所望の深さ又は距離に薬剤を送達し得る。所望の深さは、腎動脈の長さに沿った解剖学的変化を考慮して送達装置の長手方向軸に沿って異なり得る。
【００２４】
記載される送達装置は、腎神経の長さに沿って離散的な隣接していない複数の点に薬剤を送達することが可能であり、処置される、又は薬剤に曝露される腎神経の量が有効に増加する。記載される送達装置はまた、薬剤をより標的化された正確な方法で送達することにより、少量の薬剤を使用して送達することも可能にする。
【００２５】
図２Ａは送達装置１００の一実施形態を示す。送達装置１００は、カテーテル１１０と、カテーテル１１０内に摺動自在に結合する送達チューブ１２０とを含む。送達チューブ１２０は、送達先端１２６を備えた遠位端部１２４を含む。送達チューブ１２０は送達ルーメン１２５を含み得る。或いは送達チューブ１２０は、中空ではなく中実であってもよい。
【００２６】
送達チューブ１２０はカテーテル１１０の長手方向軸から外側に偏向される。送達チューブ１２０はニッケルチタンなどの形状記憶及び超弾性合金、ステンレス鋼、又は所望の侵入深さを実現するのに十分な強度及び靱性の他の好適な材料から作製されてもよい。送達チューブ１２０は、ニッケル−チタンの形状記憶特性若しくは超弾性（ｓｕｐｅｒｌｅａｓｔｉｃ）特性、又は鋼若しくはばねの作製に使用される他の合金のばね特性を使用して、カテーテルを後退させると送達チューブ１２０が壁Ｗに接触して侵入するような所望の三次元構成に予め付形されてもよい。送達先端１２６は尖っていてもよい。送達ルーメン１２５は、ポリエチレン又は他の好適な材料で被覆又は処理された内表面を有してもよく、それにより薬剤を送達する間に送達ルーメン１２５の内側に付着することによる薬剤の損失又は分解が低減される。
【００２７】
送達チューブ１２０は、カテーテル１１０の内部に後退した、送達先端１２６が露出していない状態で送達される。送達チューブ１２０は血管Ｖにおいて標的部位Ｔの長手方向位置に位置決めされる。またカテーテル１１０を回転させることで送達先端１２６を標的部位Ｔの半径方向位置に位置決めし得る。次に送達チューブ１２０がカテーテル１１０から伸張されると送達先端１２６が露出し、壁Ｗに侵入する。送達チューブ１２０は、送達先端１２６が標的部位Ｔの深さに位置決めされるまで伸張される。次に送達チューブ１２０が送達ルーメン１２５を通じて標的部位Ｔに薬剤を送達する。或いは、標的部位Ｔによって吸収されることが可能な薬剤で送達先端１２６を処理又は被覆してもよい。
【００２８】
図２Ｂは送達装置２００の別の実施形態を示す。送達装置２００は送達装置１００と同様であるが、複数の送達チューブ１２０を含む。送達チューブ１２０は、各々を独立してカテーテル１１０から伸張させたり、及び後退させたりし得る。送達装置２００により、同じ長手方向位置にある複数の標的部位Ｔを同時に処置することが可能となる。
【００２９】
図２Ｃ〜２Ｄは送達装置３００の別の実施形態を示す。図２Ｃは送達装置３００の側面図を示す。図２Ｄは送達装置３００の端面図を示す。送達装置３００は、複数のポート３１６を備えたカテーテル３１０を含む。ポート３１６はカテーテル３１０の長手方向軸に対して同じ角度で形成される。送達装置３００はまた、カテーテル３１０内に摺動自在に結合した複数の送達チューブ３２０も含む。送達チューブ３２０は均等に離間されても、又は不規則に離間されてもよい。送達チューブ３２０は、各々が送達先端３２６を備えた遠位端部３２４を含む。送達チューブ３２０は、各々が送達ルーメン３２５を含んでもよい。或いは１つ以上の送達チューブ３２０が、中空ではなく中実であってもよい。
【００３０】
送達チューブ３２０はカテーテル３１０の長手方向軸から外側に偏向される。送達チューブ３２０はニッケルチタンなどの形状記憶合金、又は他の好適な材料で作製されてもよい。送達チューブ３２０は、ニッケル−チタンの形状記憶特性若しくは超弾性（ｓｕｐｅｒｌｅａｓｔｉｃ）特性又は鋼若しくはばねの作製に使用される他の合金のばね特性を使用して、カテーテルを後退させると送達チューブ３２０が壁Ｗに接触して侵入するような所望の三次元構成に予め付形されてもよい。送達先端３２６は尖っていてもよい。送達ルーメン３２５は、ポリエチレン又は他の好適な材料で被覆又は処理された内表面を有してもよく、それにより送達ルーメン３２５の内側に付着することによる薬剤の損失又は分解が低減される。
【００３１】
送達チューブ３２０は、カテーテル３１０の内部に後退した、送達先端３２６が露出していない状態で送達される。送達チューブ３２０は血管Ｖにおいて標的部位Ｔの長手方向位置に位置決めされる。またカテーテル３１０を回転させることで送達先端３２６を標的部位Ｔの半径方向位置に位置決めし得る。次に送達チューブ３２０がカテーテル３１０からポート３１６を通じて伸張されると送達先端３２６が露出し、壁Ｗに侵入する。送達チューブ３２０は、送達先端３２６が標的部位Ｔの深さに位置決めされるまで伸張され得る。次に送達チューブ３２０が送達ルーメン３２５を通じて標的部位Ｔに薬剤を送達する。或いは、標的部位Ｔによって吸収されることが可能な薬剤で送達先端３２６を処理又は被覆してもよい。送達装置３００により、同様の半径方向位置にあるより長い標的部位Ｔを同時に処置することが可能となる。
【００３２】
図２Ｅ〜図２Ｆは送達装置４００の別の実施形態を示す。図２Ｅは送達装置４００の側面図を示す。図２Ｆは送達装置４００の端面図を示す。送達装置４００は送達装置３００と同様であるが、カテーテル３１０の長手方向軸に対して異なる角度で形成された複数のポート３１６を含む。従って送達チューブ３２０がカテーテル３１０から種々の角度で伸張する。送達装置４００により、複数の半径方向位置にあるより長い標的部位Ｔを同時に処置することが可能となる。
【００３３】
図２Ｇは送達装置５００の別の実施形態を示す。送達装置５００は、複数のポート５１６を備えるカテーテル５１０を含み、各ポート５１６は別個のカテーテルセクション５１８に形成されている。各カテーテルセクション５１８は、その前にあるカテーテルセクション５１８の中に摺動自在に配置され得る。送達装置５００はまた、カテーテル５１０内に摺動自在に結合した複数の送達チューブ５２０も含む。送達チューブ５２０は、各々が送達先端５２６を備えた遠位端部５２４を含む。送達チューブ５２０は、各々が送達ルーメン５２５を含んでもよい。或いは１つ以上の送達チューブ５２０が、中空ではなく中実であってもよい。
【００３４】
送達チューブ５２０はカテーテル５１０の長手方向軸から外側に偏向される。送達チューブ５２０はニッケルチタンなどの形状記憶合金、又は他の好適な材料で作製されてもよい。送達チューブ５２０は、ニッケル−チタンの形状記憶特性若しくは超弾性（ｓｕｐｅｒｌｅａｓｔｉｃ）特性、又は鋼若しくはばねの作製に使用される他の合金のばね特性を使用して、カテーテルを後退させると送達チューブ５２０が壁Ｗに接触して侵入するような所望の三次元構成に予め付形されてもよい。送達先端５２６は尖っていてもよい。送達ルーメン５２５は、ポリエチレン又は他の好適な材料で被覆又は処理された内表面を有してもよく、それにより送達ルーメン５２５の内側に付着することによる薬剤の損失又は分解が低減される。
【００３５】
送達チューブ５２０は、カテーテル５１０の内部に後退した、送達先端５２６が露出していない状態で送達される。各カテーテルセクション５１８を独立して伸張させたり、及び後退させたりすることで、標的部位Ｔの長手方向位置に送達チューブ５２０を位置決めし得る。また各カテーテルセクション５１８を独立して回転させることで送達先端５２６を標的部位Ｔの半径方向位置に位置決めし得る。次に送達チューブ５２０がカテーテルセクション５１８からポート５１６を通じて伸張されると送達先端５２６が露出し、壁Ｗに侵入する。送達チューブ５２０は、各々が独立して、送達先端５２６が標的部位Ｔの深さに位置決めされるまで伸張され得る。次に送達チューブ５２０が送達ルーメン５２５を通じて標的部位Ｔに薬剤を送達する。或いは、標的部位Ｔによって吸収されることが可能な薬剤で送達先端５２６を処理又は被覆してもよい。送達装置５００により、異なる長手方向位置、半径方向位置、及び深さの複数の標的部位を同時に処置することが可能となる。
【００３６】
図２Ｈは送達装置６００の別の実施形態を示す。送達装置６００は、その長さに沿って１つ以上の送達先端６２６を有するコイル６２０を備えたカテーテル６１０を含む。コイル６２０はまた送達ルーメン６２５も含む。
【００３７】
コイル６２０は自己拡張式である。コイル６２０はニッケルチタンなどの形状記憶合金、又は任意の他の好適な材料で作製されてもよい。コイル６２０は、ニッケル−チタンの形状記憶特性若しくは超弾性（ｓｕｐｅｒｌｅａｓｔｉｃ）特性、又は鋼若しくはばねの作製に使用される他の合金のばね特性を使用して、カテーテルを後退させるとコイル６２０が拡張して壁Ｗに接触し、送達先端６２６がそこに侵入するような所望の三次元構成に予め付形されてもよい。送達先端６２６は尖っていてもよい。送達ルーメン６２５は、ポリエチレン又は他の好適な材料で被覆又は処理された内表面を有してもよく、それにより送達ルーメン６２５の内側に付着することによる薬剤の損失又は分解が低減される。
【００３８】
コイル６２０はカテーテル６１０内部において拡張されていない構成で、送達先端６２６が露出していない状態で送達される。コイル６２０は血管Ｖにおいて標的部位Ｔの長手方向位置に位置決めされる。次にカテーテル６１０が引き込まれるとコイル６２０が広がり、送達先端６２６が露出して壁Ｗに侵入する。次にコイル６２０は送達ルーメン６２５を通じて標的部位Ｔに薬剤を送達する。或いは、標的部位Ｔによって吸収されることが可能な薬剤で送達先端６２６を処理又は被覆してもよい。
【００３９】
図３Ａは送達装置７００の別の実施形態を示す。送達装置７００は送達装置１００と同様であるが、カテーテル１１０の遠位端部１１４に結合したバルーン１３０もまた含む。
【００４０】
バルーン１３０は、送達チューブ１２０を挿通することのできるポート１３２を有し得る。バルーン１３０は膨張ルーメン１３５を介して膨張及び収縮させることができる。膨張させると、バルーン１３０がカテーテル１１０の遠位端部１１４を血管Ｖ内に固定し得る。
【００４１】
図３Ｂは送達装置８００の別の実施形態を示す。送達装置８００は送達装置２００と同様であるが、カテーテル１１０の遠位端部１１４に結合したバルーン１３０もまた含む。
【００４２】
図３Ｃは送達装置９００の別の実施形態を示す。送達装置９００は送達装置４００と同様であるが、各ポート３１６に隣接してバルーン３３０を含む。
【００４３】
図３Ｄは送達装置１０００の別の実施形態を示す。送達装置１０００は、バルーン１０３０を備えるカテーテル１０１０を含む。バルーン１０３０の表面に複数の送達先端１０２６が結合している。カテーテル１０１０は、送達先端１０２６と流体連通する送達ルーメン１０２５を含む。カテーテル１０１０はまた、バルーンに結合した膨張ルーメン１０３５も含む。
【００４４】
送達先端１０２６は尖っていてもよい。送達ルーメン１０２５はポリエチレン又は他の好適な材料で被覆又は処理されてもよく、それにより送達ルーメン１０２５の内側に付着することによる薬剤の損失が低減される。
【００４５】
バルーン１０３０はカテーテル１０１０内において空気が抜かれた構成で、送達先端１０２６が露出していない状態で送達される。バルーン１０３０は血管Ｖにおいて標的部位Ｔの長手方向位置に位置決めされる。次にカテーテル１０１０が引き込まれ、バルーン１０３０を膨張させると送達先端１０２６が露出し、壁Ｗに侵入する。次に送達先端１０２６が標的部位Ｔに薬剤を送達する。
【００４６】
図３Ｅは送達装置１１００の一実施形態を示す。送達装置１１００は、カテーテル１１１０と、カテーテル１１１０内に摺動自在に結合する複数の送達チューブ１１２０とを含む。送達チューブ１１２０は、各々が送達先端１１２６を備えた遠位端部１１２４を含む。送達チューブ１１２０は、各々が送達ルーメン１１２５を含んでもよい。或いは１つ以上の送達チューブ１１２０が、中空ではなく中実であってもよい。
【００４７】
送達装置１１００はまた、送達チューブ１１２０の中心でカテーテル１１１０内に摺動自在に結合するバルーン１１３０も含む。バルーン１１３０は送達チューブ１１２０とは結合していない。バルーン１１３０は膨張ルーメン１１３５を介して膨張及び収縮させることができる。膨張させると、バルーン１１３０がカテーテル１１１０の遠位端部１１１４を血管Ｖ内に固定し得る。
【００４８】
送達チューブ１１２０はニッケルチタンなどの形状記憶及び超弾性合金、ステンレス鋼、又は所望の侵入深さを実現するのに十分な強度及び靱性の他の好適な材料から作製されてもよい。送達先端１１２６は尖っていてもよい。送達ルーメン１１２５は、ポリエチレン又は他の好適な材料で被覆又は処理された内表面を有してもよく、それにより送達ルーメン１１２５の内側に付着することによる薬剤の損失又は分解が低減される。
【００４９】
送達チューブ１１２０は、カテーテル１１１０の内部に後退した、送達先端１１２６が露出していない状態で送達される。送達チューブ１１２０は血管Ｖにおいて標的部位Ｔの長手方向位置に位置決めされる。またカテーテル１１１０を回転させることで送達先端１１２６を標的部位Ｔの半径方向位置に位置決めし得る。次に送達チューブ１１２０がカテーテル１１１０から伸張されると送達先端１１２６が露出する。次にバルーン１１３０がカテーテル１１１０から送達チューブ１１２０の遠位に伸張され、膨張ルーメン１１３５を介して膨張させると、送達先端１１２６が壁Ｗに向かって付勢される。送達チューブ１１２０を伸張し続けると、送達部が壁Ｗに向かってさらに付勢され、壁Ｗに入り得る。送達チューブ１１２０は、送達先端１１２６が標的部位Ｔの深さに位置決めされるまで伸張される。次に送達チューブ１１２０が送達ルーメン１１２５を通じて標的部位Ｔに薬剤を送達する。或いは、標的部位Ｔによって吸収されることが可能な薬剤で送達先端１１２６を処理又は被覆してもよい。
【００５０】
図３Ｆは送達装置１２００の一実施形態を示す。送達装置１２００は送達装置１１１０と同様であるが、バルーン１１３０の近位及び遠位の双方にある複数の送達チューブ１１２０もまた含む。
【００５１】
図３Ｇは送達装置１３００の一実施形態を示す。送達装置１３００は、カテーテル１３１０と、カテーテル１３１０内に摺動自在に結合する複数の送達チューブ１３２０とを含む。送達チューブ１３２０は、各々が送達先端１３２６を備えた遠位端部１３２４を含む。送達チューブ１３２０は、各々が送達ルーメン１３２５を含んでもよい。或いは１つ以上の送達チューブ１３２０が、中空ではなく中実であってもよい。
【００５２】
送達装置１３００はまた、カテーテル１３１０内に摺動自在に結合する位置決め装置１３３０も含む。位置決め装置１３３０は、目の荒いメッシュ様の構造の自己拡張式構造であってもよい。
【００５３】
送達チューブ１３２０はニッケルチタンなどの形状記憶及び超弾性合金、ステンレス鋼、又は所望の侵入深さを実現するのに十分な強度及び靱性の他の好適な材料から作製されてもよい。送達先端１３２６は尖っていてもよい。送達ルーメン１３２５は、ポリエチレン又は他の好適な材料で被覆又は処理された内表面を有してもよく、それにより送達ルーメン１３２５の内側に付着することによる薬剤の損失又は分解が低減される。
【００５４】
送達チューブ１３２０は、カテーテル１３１０の内部に後退した、送達先端１３２６が露出していない状態で送達される。送達チューブ１３２０は血管Ｖにおいて標的部位Ｔの長手方向位置に位置決めされる。またカテーテル１３１０を回転させることで送達先端１３２６を標的部位Ｔの半径方向位置に位置決めし得る。位置決め構造１３３０は、カテーテル１３１０の内部において拡張していない状態で送達される。位置決め構造１３３０をカテーテル１３１０から伸張して拡張させると、カテーテル１３１０の遠位端部１３１４が血管Ｖ内に固定される。次に送達チューブ１３２０がカテーテル１３１０から伸張されると送達先端１３２６が露出し、位置決め構造１３３０を通過して壁Ｗに侵入する。送達チューブ１３２０は、送達先端１３２６が標的部位Ｔの深さに位置決めされるまで伸張される。次に送達チューブ１３２０が送達ルーメン１３２５を通じて標的部位Ｔに薬剤を送達する。或いは、標的部位Ｔによって吸収されることが可能な薬剤で送達先端１３２６を処理又は被覆してもよい。
【００５５】
位置決め装置１３３０及び送達先端１３２６を動脈内で後退させたり、さらに前進させたり、及び位置決めし直したりすることで、腎動脈に沿ったいくつかの位置に沿ってさらに薬剤を送達し得る。
【００５６】
図４Ａは、カテーテル１１０の遠位端部１１４に放射線不透過性マーカー１４０が結合された送達装置１００を示す。放射線不透過性マーカー１４０は、送達チューブ１２０の位置決めを支援する手段として働く。放射線不透過性マーカー１４０は金、白金、白金イリジウム合金、又は他の好適な材料で作製されてもよい。
【００５７】
図４Ｂは、送達チューブ１２０に放射線不透過性の深さマーキング１５０を備える送達装置１００を示す。深さマーキング１５０は、送達チューブ１２０の送達先端１２６を標的部位Ｔまで案内する間の侵入深さの計測を支援する。送達チューブ１２０はまた、壁Ｗとの接触及び侵入深さを監視する歪み計又は他の好適な力変換器又はセンサを内蔵してもよい。
【００５８】
図４Ｃは、カテーテル１１０の遠位端部１１４に超音波トランスデューサ１６０が結合された送達装置１００を示す。超音波トランスデューサ１６０は、薬剤の送達量に加えて、送達チューブ１２０の位置の画像化並びに位置及び深さの監視を可能にする。標的位置の超音波ベースの画像化は、手技前に体循環中に静脈内投与されるガス充填微小気泡などの造影剤（コントラスト増強超音波）を使用することにより促進され得る。さらに、これらのガス充填微小気泡はまた、画像化の対象範囲が発現する特定の分子マーカーを結合するリガンドで標的化することもできる。造影剤は全身的に少量をボーラス注入され、結合した微小気泡の検出により対象範囲が示され、又は対象範囲における特定の細胞が同定される。
【００５９】
図４Ｄは、送達チューブ１２０の近位端部１２２に超音波装置１７０が結合された送達装置１００を示す。超音波装置１７０は送達チューブ１２０を介して超音波エネルギーを送達先端１２６に伝達し、それにより薬剤のバイオアベイラビリティが増強され得る。
【００６０】
図４Ｅは、カテーテル１１０の遠位端部１１４に可視化装置１８０が結合された送達装置１００を示す。可視化装置１８０により、送達チューブ１２０及び壁Ｗを直接見ることが可能となる。可視化装置１８０は、電磁トランスデューサ、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）トランスデューサ、血管鏡、カメラ、又は他の好適な装置であってもよい。
【００６１】
可視化装置１８０は、１つ以上の電極対を含め、カテーテル１１０の遠位端部１１４に結合された電磁トランスデューサであってもよい。電磁トランスデューサは、患者の下にある手術台に配設された電磁コイルが発生する低レベルの磁界（５×１０−６〜５×１０−５テスラ）と共に機能する。電磁トランスデューサを血管に沿って動かすことにより、腎動脈の表面全体に沿った電気的活動を記録してマッピングすることができる。これらの電気シグナルにより、腎動脈を取り囲む末梢神経系のニューロン活性又は電気伝導経路がマッピングされ、薬剤を送達する標的位置の特定が支援される。
【００６２】
可視化装置１８０は、カテーテル１１０の遠位端部１１４に結合された磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）トランスデューサであってもよい。ＭＲＩトランスデューサは特定の造影剤と共に機能し、この造影剤はボーラスとして患者に送達されることで、腎動脈を取り囲む末梢神経系の電気伝導の画像化を支援し、且つ除神経の標的部位の特定を補助する。
【００６３】
図４Ｆは、カテーテル１１０の近位端部１１２及び送達チューブ１２０の近位端部１２２に深さ制御器１９０が結合された送達装置１００を示す。深さ制御器１９０は、送達チューブ１２０がどの程度まで伸張したかを指示するマークを含む。
【００６４】
図４Ｇは、手技中にＸ線透視法又は血管造影法を用いてカテーテル及び標的部位の位置を画像化するため放射線不透過性造影剤を注入する別個のルーメンポートをカテーテルに備える送達装置１００を示す。
【００６５】
図５Ａは、フラッシュポート１１７を備えたカテーテル１１０を有する送達装置１００を示す。フラッシュポート１１７は血管Ｖに中和物質を導入することができ、この中和物質は、送達チューブ１２０により送達された薬剤のうち漏出して血管Ｖに戻る薬剤の少なくとも一部を中和する。
【００６６】
図５Ｂは送達装置１４００の一実施形態を示す。送達装置１４００は、送達チューブポート１４１６と吸引ポート１４１７とを備えるカテーテル１４１０を含む。送達装置１４００はまた、カテーテル１４１０内に摺動自在に結合する送達チューブ１４２０も含む。送達チューブ１４２０は、送達先端１４２６を備えた遠位端部１４２４を含む。送達チューブ１４２０はまた送達ルーメン１４２５も含み得る。或いは送達チューブ１４２０は、中空ではなく中実であってもよい。送達装置１４００はまた、送達チューブポート１４１６及び吸引ポート１４１７の近位及び遠位の双方でカテーテル１４１０に結合されるバルーン１４３０も含む。カテーテル１４１０は、バルーン１４３０の遠位及び近位にある潅流ポート１４１９を含む。
【００６７】
送達チューブ１４２０はカテーテル１４１０の長手方向軸から外側に偏向される。送達チューブ１４２０はニッケルチタンなどの形状記憶合金、又は他の好適な材料で作製されてもよい。送達チューブ１４２０は、ニッケル−チタンの形状記憶特性若しくは超弾性（ｓｕｐｅｒｌｅａｓｔｉｃ）特性、又は鋼若しくはばねの作製に使用される他の合金のばね特性を使用して、カテーテルを後退させると送達チューブ１４２０が壁Ｗに接触して侵入するような所望の三次元構成に予め付形されてもよい。送達先端１４２６は尖っていてもよい。送達ルーメン１４２５は、ポリエチレン又は他の好適な材料で被覆又は処理された内表面を有してもよく、それにより送達ルーメン１４２５の内側に付着することによる薬剤の損失又は分解が低減される。
【００６８】
送達チューブ１４２０は、カテーテル１４１０の内部に後退した、送達先端１４２６が露出していない状態で送達される。送達チューブ１４２０は血管Ｖにおいて標的部位Ｔの長手方向位置に位置決めされる。またカテーテル１４１０を回転させることで送達先端１４２６を標的部位Ｔの半径方向位置に位置決めし得る。バルーン１４３０が膨張されるとカテーテルが血管Ｖに固定され、血管Ｖの一部分が隔離される。次に送達チューブ１４２０が送達チューブポート１４１６を通じてカテーテル１４１０から伸張されると送達先端１４２６が露出し、壁Ｗに侵入する。送達チューブ１４２０は、送達先端１４２６が標的部位Ｔの深さに位置決めされるまで伸張される。次に送達チューブ１４２０が送達ルーメン１４２５を通じて標的部位Ｔに薬剤を送達する。或いは、標的部位Ｔによって吸収されることが可能な薬剤で送達先端１４２６を処理又は被覆してもよい。血管Ｖに戻る過剰な薬剤がバルーン１４３０により隔離され、吸引ポート１４１７から排出され得る。潅流ポート１４１９により、バルーン１４３０が膨張されても血管Ｖを通じる流体の流れは継続させることが可能となる。
【００６９】
図６は送達装置１５００の一実施形態を示す。送達装置１５００は、ポンプ１５２０に結合されたセンサ１５１０とカテーテル１５３０とを含む。センサ１５１０は生理学的パラメータを計測するように構成される。ポンプ１５２０は制御ソフトウェアと薬剤とを含む。カテーテル１５３０は体内の好適な位置に植え込まれる。ポンプ１５２０はセンサ１５１０からデータを受け取り、制御ソフトウェアを使用してカテーテル１５３０を通じて送達する薬剤の量を決定することにより応答する。例えば、センサ１５１０を使用して血圧が計測されてもよく、ポンプ１５２０がそれを使用して、カテーテル１５３０を通じて送達する除神経薬剤（ｄｅｎｅｒｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）の量を決定し、カテーテル１５３０は薬剤を腎神経に送達するように植え込まれている。従って送達装置１５００は閉フィードバックループを用いて血圧などの生理学的パラメータを制御する。
【００７０】
図７Ａは薬物溶出性ステント１６００を示し、これは腎動脈に植え込まれ得る。図７Ｂはポリマーに封入された徐放性薬剤１７００を示す。
【００７１】
図８Ａ〜８Ｂは送達装置１００の使用方法の一実施形態を示す。
【００７２】
図８Ａは、マッピングカテーテルＣを使用して血管Ｖ及び神経をマッピングするステップを示す。マッピングカテーテルＣは血管Ｖに導入され、血管Ｖを取り囲む神経の位置特定及びマッピングに使用される。この例では血管Ｖは腎動脈であり、神経は腎神経である。或いは、血管Ｖは腎静脈又は腎神経にアクセスを提供する他の血管であってもよい。マッピングカテーテルＣは、電気マッピングカテーテル、超音波カテーテル、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）カテーテル、又は他の好適なカテーテルであり得る。電気マッピングカテーテルは、腎動脈及び腎神経での使用向けに構成された心臓マッピングカテーテルであってもよい。超音波カテーテルは、ナノ粒子の形態又は他の好適な形態の、常磁性造影剤（例えば、ガドリニウム、マンガン）及び超常磁性造影剤（例えば、酸化鉄）などの造影剤と共に使用され得る。ＭＲＩカテーテルは、蛍光ナノスフェア、蛍光マイクロスフェア及び画像化を促進する他の薬剤と共に使用され得る。
【００７３】
図８Ｂは、送達装置１００を血管Ｖに導入するステップを示す。カテーテル１１０が血管Ｖに沿って動かされ、送達チューブ１２０の送達先端１２６が標的部位Ｔの長手方向位置に配置され得る。カテーテル１１０は、大動脈と腎動脈との大動脈−入口部接合部を起点とする腎動脈の近位３分の１に配置可能である。カテーテル１１０は放射線不透過性マーカー１４０を用いて配置され得る。
【００７４】
図８Ｃは、血管Ｖにおいてカテーテル１１０を回転させて送達チューブ１２０を標的部位Ｔの半径方向位置に配置するステップを示す。
【００７５】
図８Ｄは、カテーテル１１０から送達チューブ１２０を伸張させて血管Ｖの壁Ｗに侵入させるステップを示す。送達チューブ１２０は、送達先端１２６が標的部位Ｔの深さに配置されるまで伸張される。送達先端１２６は、深さマーキング１５０、超音波トランスデューサ１６０、又は他の好適な機能及び装置を用いて標的部位Ｔに配置され得る。深さ制御器１９０を使用して送達チューブ１２０及び送達先端１２６を制御し得る。腎動脈では、健常な管の深さは１〜１０ｍｍの範囲であり、２〜３ｍｍが典型的な範囲であり得る。罹患した管、例えば動脈硬化性プラークに覆われた管については、深さは３〜１５ｍｍの範囲であり、４〜７ｍｍが典型的な範囲であり得る。
【００７６】
図８Ｅは、送達チューブ１２０を使用して準備薬剤を標的部位Ｔに送達するステップを示す。準備薬剤は、追跡可能なマーカー、ステロイド、又は他の好適な薬剤とコンジュゲートされた麻酔薬、血管収縮剤、血管拡張薬、向神経薬剤であり得る。準備薬剤は、麻酔（ａｎｅｓｔｈｅｓｉｚｅ）、送達された薬剤の血管Ｖによる取り込みの低減、及び他の目的を果たす。追跡可能なマーカーは、親油性色素又はフルオロフォア（例えば、ナイルレッド、長鎖カルボシアニン）、放射性同位体（例えば、タリウム２０１Ｔｉ、テクネチウム９９ｍＴＣ、ガリウム６７Ｇａ、リチウム６Ｌｉ、リチウム７Ｌｉ）、金属ナノ粒子（例えば、ガドリニウム、酸化鉄、マンガン）、酵素、造影剤（例えば、ゴダジアミド（ｇｏｄａｄｉａｍｉｄｅ））、及び／又は抗体（例えば、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、アキソニン−１、神経細胞接着分子、ニューログリア細胞接着分子（ｎｅｕｒｏｇｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）に対する抗体）であってもよい。
【００７７】
図８Ｆは、送達チューブ１２０を使用してプライミング薬剤を標的部位Ｔに送達するステップを示す。プライミング薬剤の送達は制御された速度で行われ得る。プライミング薬剤は、神経細胞内のシグナル伝達、神経細胞の活動電位、又は神経細胞膜の再分極を活性化又は不活性化する初期シグナルとして使用され得る。
【００７８】
プライミング薬剤は、変力薬（例えば、強心配糖体、ホイアミド）、チャネル遮断薬（例えば、コノトキシン、アムロジピン、ジルチアゼム、ベラパミル）、興奮性アミノ酸（例えば、グルタメート、ドーモイ酸）、β遮断薬（例えば、プロプラノロール）、バイパータイト融合コンストラクト（ｂｉ−ｐａｒｔｉｔｅ  ｆｕｓｉｏｎ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ）、アポトーシス促進因子（例えば、スタウロスポリン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、神経成長因子受容体ｐ７５に対する抗体、グルココルチコイド）、神経活性剤とコンジュゲートされた向神経薬剤、又は抗躁剤（例えば、リチウム）であってもよい。
【００７９】
向神経薬剤は、ＵＣＨＬ１、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、アキソニン−１、神経細胞接着分子、ニューログリア細胞接着分子（ｎｅｕｒｏｇｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）に対する抗体；神経成長因子、レオウイルスσ１タンパク質、狂犬病スパイク糖タンパク質、タイラーマウス脳脊髄炎ウイルス（ＴＭＥＶ）、又は神経細胞の表面に特異的な形で結合させるために使用される他の好適な薬剤であってもよい。
【００８０】
プライミング薬剤はまた、毒素又は毒性ペプチド（例えば、コノトキシン、テトロドトキシン、サキシトキシン）、アルコール（例えば、エタノール）、酵素（例えば、好酸球陽イオンタンパク質／ＲＮアーゼ３）、フェノール、又は抗痙攣薬（カルバマゼピン）であってもよい。
【００８１】
プライミング薬剤はまた、向神経薬剤（例えば、毛様体向神経因子（ＣＮＴＦ）、脳由来向神経因子（ＢＤＮＦ）、グリア由来ネキシン（ＧＤＮ））であってもよい。
【００８２】
プライミング薬剤はまた、バトラコトキシン、ネオサキシトキシン、ゴニオトキシン群、アウロトキシン（ａｕｒｏｔｏｘｉｎ）、アジトキシン、カリブドトキシン、マルガオキシン（ｍａｒｇａｏｘｉｎ）、スロトキシン、シラトキシン、ヘフトキシン、カルシセプチン、タイカトキシン、カルシクルジン、ＰｈＴｘ３、アンフェタミン、メタンフェタミン、又はＭＤＭＡであってもよい。
【００８３】
図８Ｇは、超音波装置１７０を使用して薬剤の送達を促進する任意選択のステップを示す。或いは、送達の促進は機械、超音波、熱、及び／又は他のエネルギー手段で行われてもよい。
【００８４】
図８Ｈは、カテーテル１１０のフラッシュポート１１７を使用して中和剤を送達する任意選択のステップを示す。中和剤により、漏出して血管Ｖに戻る任意の過剰の薬剤又は神経細胞と結合しないまま残る過剰の薬剤の少なくとも一部が失活する。中和剤は、生理食塩水などの希釈剤、中和抗体（例えば、ジゴキシン免疫Ｆａｂ）、酵素（例えば、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ）、重炭酸ナトリウム（フェノールの中和）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ）、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、シロリムス）、又は他の好適な薬剤であってもよい。
【００８５】
図８Ｉは、送達チューブ１２０を使用して二次薬剤を標的部位Ｔに送達するステップを示す。二次薬剤は制御された速度で送達され得る。二次薬剤はプライミング薬剤と同時に送達されても、又はプライミング薬剤からいくらかの所定の時間が経った後に送達されてもよい。プライミング薬剤と二次薬剤とは異なる薬剤であってもよい。プライミング薬剤と二次薬剤とはまた、同じ又は異なる量及び／又は濃度の同じ薬剤であってもよい。プライミング薬剤と二次薬剤とは異なる薬剤であってもよく、且つ共に連結されてバイパータイトコンストラクトを形成してもよい。プライミング薬剤はまた、２つの異なる二次薬剤と連結されてトリパータイトコンストラクト（ｔｒｉ−ｐａｒｔｉｔｅ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ）を形成してもよい。プライミング薬剤と二次薬剤とを逐次的に、又は併用して送達することには、神経細胞に複数の刺激を送達して神経細胞死を促進又は誘導する機能がある。
【００８６】
プライミング薬剤と二次薬剤とを使用することで相乗効果が生じ得る。この相乗効果は、（１）いずれかの薬剤が単独で使用された場合と比べて少ない必要薬剤量、（２）いずれかの薬剤が単独で使用された場合と比べて高い速効性、及び（３）いずれかの薬剤が単独で使用された場合と比べて高い有効性をもたらし得る。
【００８７】
必要に応じて本方法の一部又は全てが繰り返されてもよい。例えば、二次薬剤の送達に続いて送達の促進及び中和剤の送達が行われてもよい。別の例として、二次薬剤の送達に続いて別の二次薬剤の送達が行われてもよい。
【００８８】
図９Ａ〜９Ｅは送達装置１０００の使用方法の一実施形態を示す。
【００８９】
図９Ａは、マッピングカテーテルＣを使用して血管Ｖ及び神経をマッピングするステップを示す。マッピングカテーテルＣは血管Ｖに導入され、血管Ｖを取り囲む神経の位置特定及びマッピングに使用される。この例では血管Ｖは腎動脈であり、神経は腎神経である。或いは、血管Ｖは腎静脈又は腎神経へのアクセスを提供する他の血管であってもよい。マッピングカテーテルＣは、電気マッピングカテーテル、超音波カテーテル、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）カテーテル、又は他の好適なカテーテルであってもよい。
【００９０】
図９Ｂは、送達装置１０００を血管Ｖに導入するステップを示す。カテーテル１０１０が血管Ｖに沿って動かされ、遠位端部１０１４が標的部位Ｔの長手方向位置に配置される。カテーテル１０１０は、大動脈と腎動脈との大動脈−入口部接合部を起点とする腎動脈の近位３分の１に配置可能である。カテーテル１０１０は、バルーン又は自己拡張式構造などの位置決め要素１０１１を用いて配置され得る。位置決め要素１０１１は遠位端部１０１４から一定の又は既知の距離でカテーテル１０１０に結合されている。位置決め要素１０１１は腎動脈口に適合するように構成され得る。
【００９１】
図９Ｃは、カテーテル１０１０からバルーン１０３０を展開するステップを示す。位置決め要素１０１１が完全に拡張され、これは腎動脈口に着座し得るため、従って遠位端部１０１４及びバルーン１０３０が腎動脈口から一定の又は既知の距離に位置決めされる。
【００９２】
図９Ｄは、血管Ｖにおいてバルーン１０３０を回転させてバルーン１０３０の送達先端１０２６を標的部位Ｔの半径方向位置に配置するステップを示す。
【００９３】
図９Ｅは、血管Ｖにおいてバルーン１０３０を拡張して送達先端１０２６を血管Ｖの壁Ｗの中へと付勢するステップを示す。送達先端１０２６は既知の長さであり、及び壁Ｗに既知の距離を侵入して標的部位Ｔに達する。送達先端１０２６は異なる長さ及び構成を有してもよい。例えば送達先端１０２６は、腎動脈口からの距離に従い短くなる長さを有するようになってもよい。別の例として、送達先端１０２６は、腎動脈口からの距離に従い細くなるとともに送達する薬剤が少なくなる送達ルーメン１０２５を有してもよい。
【００９４】
送達先端１０２６は所定の構成又はパターンで配列され得る。送達先端１０２６の構成又はパターンは、腎神経の分布データに基づき、腎動脈において腎神経上又はその近傍に位置決めされることになる確率を最大化するように選択されてもよい。いくつかの予め構成された異なるパターンが利用可能であってもよく、選択は腎神経のマッピング結果に基づく。送達先端１０２６の構成又はパターンはまた、任意の腫脹又は狭窄の影響を低減するため、非円周方向となるように選択されてもよい。例えば構成又はパターンは、１つ以上の環状の円周とは対照的に、らせん又は渦巻きパターンであってもよい。
【００９５】
送達先端１０２６は、隣接していない又は離散した送達範囲をもたらすことが可能である。送達先端１０２６は極めて少量の薬剤を送達することが可能である。極少量を極めて集中した標的化された形で送達することが可能なため、使用することのできる極めて毒性の高い薬剤の選択肢が広がる。
【００９６】
図９Ｆは、標的部位Ｔに薬剤を送達するステップを示す。薬剤は、逐次的に、又は実質的に同時に送達される１つ以上の薬剤であってもよい。
【００９７】
他の方法を用いて薬剤を送達してもよい。例えば、薬物溶出性ステントで薬剤を送達することができる。ステントは腎動脈の内側に適合するように構成されてもよく、且つ生体吸収性であってもよい。ステントは第１の期間中にプライミング薬剤を送達し、第２の期間中に二次薬剤を送達するように構成されてもよい。別の例として、ポリマーに封入されたものなどの徐放性製剤で薬剤を送達することができる。徐放性製剤は第１の期間中にプライミング薬剤を放出し、第２の期間中に二次薬剤を放出するように構成されてもよい。さらに別の例として、約１〜１０マイクロメートルの直径を有する微小気泡により、集束超音波と組み合わせて使用して薬剤を送達することができる。このような微小気泡は、血管壁を局所的な範囲で一時的に透過性にし、向神経活性薬剤又は神経毒性薬剤を血管系を通じて神経細胞近傍の周囲間質組織に通過させることを可能にし得る。
【００９８】
薬剤は過渡的にリポソームの中に包含されても、又はリポソームと複合体を形成してもよい。リポソームはリポソーム膜の外葉上に神経成長因子（ＮＧＦ）を含み、又は１つ以上の他の向神経薬剤（例えば、毛様体向神経因子（ＣＮＴＦ）、脳由来向神経因子（ＢＤＮＦ）、グリア由来ネキシン（ＧＤＮ））を含有してもよい。
【００９９】
除神経薬剤（ｄｅｎｅｒｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）としてグルタメート又はドーモイ酸（０．００００５〜７００ｍＭ）を、単独で、又は併用で投与することができる。グルタメートでニューロンを過剰に刺激すると、神経細胞においてイオン流束、細胞腫脹及び死滅のカスケードが惹起される。加えて、ヒトＮＲ１ａ／２Ａ又はＮＲ１ａ／２Ｂ  ＮＭＤＡ受容体を発現する線維芽細胞はグルタメート受容体介在性の毒性に過感受的であり、及びＮＲ１ａ／２Ｂ  ＮＭＤＡ受容体は脳以外の組織（腎臓、副腎皮質、膵臓、心臓及びその他）では発現量が低い。
【０１００】
Ｌ−グルタメートは中枢神経系の主要な興奮性神経伝達物質であり、変力性及び代謝調節型の双方のグルタミン酸受容体を活性化する。グルタミン酸作動性神経伝達は正常な脳機能のほとんどの側面で関与し、多くの神経病理学的病態で摂動し得る。代謝調節型グルタミン酸受容体は、配列相同性、推定上のシグナル伝達機構、及び薬理学的特性に基づき３群に分けられるＧタンパク質共役受容体のファミリーである。Ｉ群はＧＲＭ１及びＧＲＭ５を含み、これらの受容体はホスホリパーゼＣを活性化することが示されている。ＩＩ群はＧＲＭ２及びＧＲＭ３を含み、一方、ＩＩＩ群はＧＲＭ４、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８を含む。
【０１０１】
ＩＩ群受容体及びＩＩＩ群受容体はサイクリックＡＭＰカスケードの阻害に関係しているが、そのアゴニスト選択性に違いがある。代謝調節型グルタミン酸受容体１遺伝子の正準のαアイソフォームは、Ｇタンパク質共役ホスファチジルイノシトールカルシウム二次メッセンジャー系により活性が媒介されるジスルフィド結合ホモ二量体である。ＧＲＭ受容体発現はニューロンに限定されず、腎臓、肝臓、心臓、肺、甲状腺及び他の臓器に存在することが確定されている。
【０１０２】
強心配糖体は、Ｎａ＋，Ｋ（＋）ＡＴＰアーゼ活性を特異的に阻害する変力薬である。Ｎａ＋，Ｋ（＋）ＡＴＰアーゼのαサブユニットに結合する強心配糖体は細胞内イオン流束を誘導する。Ｎａ＋，Ｋ（＋）ＡＴＰアーゼ機能の長期阻害は神経細胞におけるアポトーシスを誘導することができる。加えて、高濃度の強心配糖体（１〜１０ｍＭ）に対する短期間の曝露（５〜１０分間）は神経細胞に毒性である。
【０１０３】
アミノ酸と変力薬との組み合わせを投与して、神経細胞の遮断、感受性、損傷又は死滅を増強することができる。神経細胞をグルタメートに曝露する前に強心配糖体（０．０１〜１ｍＭ）に曝露すると、神経細胞に過感受性がもたらされ、グルタミン酸興奮毒性が誘導される。
【０１０４】
ジコノチドは、海生巻貝のコヌス・マグス（Ｃｏｎｕｓ  ｍａｇｕｓ）が産生する毒素に由来する合成ペプチドである。ジコノチドはＮ型電位開口型カルシウムチャネルを選択的に標的化する。加えて、システインリッチのコノトキシンスーパーファミリーの他のメンバーを使用して神経細胞を標的化することができる。コノトキシン及びコノトキシン由来のペプチド（コノペプチド）もまた、臨床適用で効力が示されている。高濃度の毒性ペプチドを標的化して投与することにより神経細胞の傷害及び死滅を誘導することができる。
【０１０５】
ホイアミドＢ（２）は、海洋シアノバクテリアにより産生される環状デプシペプチドである。直鎖状リポペプチドのホイアミドＣ（３）もまた海洋シアノバクテリアにより産生される。双方の代謝産物とも固有のホイアミド構造クラスを有し、アセテート伸長及びＳ−アデノシルメチオニン修飾イソロイシン、２個のα−メチル化チアゾリンと１個のチアゾールとのトリヘテロ環式中心コア、及び高度に酸素化され、且つメチル化されたＣ−１５ポリケチド単位を特徴とする。ホイアミドはナトリウム流入を誘導し、カルシウム振動を抑制することが実証されている。
【０１０６】
好酸球陽イオンタンパク質／ＲＮアーゼ３は、アポトーシスと整合する神経毒を用量依存的に誘導することができる。神経細胞表面に結合すると、遊離細胞質カルシウム流の増加、カスパーゼ−３、−８、及び−９の誘導を観察することができる。
【０１０７】
バイパータイト融合コンストラクトは、（ｉ）神経細胞の表面上の１つ以上の受容体に対して高親和性を有し、且つ可動性リンカーにより（ｉｉ）と連結される向神経薬剤と、（ｉｉ）神経細胞を変化させる神経活性剤とを含む。一例において、向神経薬剤は神経成長因子（ＮＧＦ）のβ−サブユニットである。ＮＧＦは、神経細胞上に位置する同種の受容体と結合した後にニューロンに内在化される。
【０１０８】
バイパータイト向神経性融合コンストラクトを使用して神経細胞及び神経束を標識することができる。向神経薬剤はタンパク質、ペプチド又は神経細胞の表面上に位置する受容体に対する他のリガンドであってよい。向神経薬剤は加水分解性又は可動性リンカー（タンパク質、ＰＥＧ化された架橋剤、又はその他）によって追跡可能なマーカーに連結される。追跡可能なマーカーはフルオロフォア、放射性同位体、金属ナノ粒子、酵素、抗体又はその他であってよく、従来の方法により検出することができる。向神経薬剤の結合により、追跡可能なマーカーが神経細胞に送達される。融合コンストラクトを結合すると、神経の外側及び内側（内在化時）が標識される。
【０１０９】
神経細胞の遮断、傷害又は死滅を生じさせるバイパータイト向神経性融合コンストラクト。向神経薬剤はタンパク質、ペプチド又は神経細胞の表面上に位置する受容体に対する他のリガンドであってよい。向神経薬剤は加水分解性又は可動性リンカー（タンパク質、ＰＥＧ化された架橋剤、又はその他）によって神経活性剤に連結される。神経活性剤は毒素、薬物、ホイアミド、抗体又はその他であってよく、神経細胞の恒常性を妨害することができる。向神経薬剤の結合により、神経活性剤が神経細胞に送達される。双方の薬剤を結合すると、神経活性剤の作用が増強される。
【０１１０】
エクスタシーとしても知られるＭＤＭＡは、セロトニン作動性神経のアポトーシス性傷害を誘導することが知られるアンフェタミン様の刺激薬である。
【０１１１】
カルシウムチャネル遮断薬は電位開口型カルシウムチャネルを遮断して神経細胞の電気伝導度を低下させるもので、抗てんかん薬として使用される。高濃度のカルシウムチャネル遮断薬を標的化して投与することで神経細胞の傷害及び死滅を誘導することができる。
【０１１２】
カリウムチャネル遮断薬はカリウムチャネルを遮断して神経細胞の再分極を長引かせるもので、抗不整脈薬として使用される。高濃度のカリウムチャネル遮断薬を標的化して投与することで神経細胞の傷害及び死滅を誘導することができる。
【０１１３】
アポトーシス促進因子はカスパーゼシグナル伝達カスケードを活性化させて、ブレブ形成、細胞膜の非対称性及び付着の喪失、細胞収縮、核断片化、クロマチン凝縮、及び染色体ＤＮＡ断片化により特徴付けられる「静かな」プログラム細胞死をもたらす。これは壊死とは区別され、壊死は、物理的、電気的又は化学的外傷により生じる外傷性の細胞死であって炎症誘発性である。
【実施例】
【０１１４】
実施例１
最初に標的部位を取り囲む血管に血管収縮剤（抗利尿ホルモン（ＡＤＨ又はバソプレッシン）又はテトラヒドロゾリン）を投与して、プライミング薬剤又は二次薬剤の漏出を最小限に抑える。
【０１１５】
次にプライミング薬剤である濃度０．０００１〜１０ｍＭのジゴキシンを０．０５〜２ｃｃの容量で神経近位部位に投与して、神経細胞膜を通るカリウム及びナトリウムの輸送を阻害し、続いて細胞内カルシウム流を誘導することによりニューロンをプライミングする。
【０１１６】
次に約０．１〜２０分後、二次薬剤である濃度０．１〜７００ｍＭのグルタメートを０．０５〜２ｃｃの容量で神経近位部位に投与して神経細胞興奮毒性を誘導する。
【０１１７】
血管平滑筋細胞内のカルシウム（Ｃａ２＋イオン）濃度が上昇すると、血管収縮が生じる。しかしながら、細胞内カルシウム濃度の上昇が生じる具体的な機序は血管収縮剤に依存する。平滑筋収縮を誘発する２つの一般的な刺激は、循環エピネフリン及び筋肉を直接支配する交感神経系の（ノルエピネフリンの放出を介した）活性化である。これらの化合物は細胞表面アドレナリン受容体と相互作用する。かかる刺激はシグナル伝達カスケードを引き起こし、それによりＩＰ３媒介性カルシウム放出を介した筋小胞体（ＳＲ）からの細胞内カルシウムの増加、並びにカルシウムチャネルを介した筋鞘を通るカルシウム流入の亢進がもたらされる。細胞内カルシウムが上昇してカルモジュリンとの複合体が形成され、次にそれによってミオシン軽鎖キナーゼが活性化される。この酵素は、ミオシンの軽鎖のリン酸化による架橋サイクリングの刺激に関与する。
【０１１８】
主にうっ血性心不全の治療においては強心配糖体が治療的に使用される。このような作用は、以下に記載するとおり細胞内カルシウムの増加による収縮力の増加により、カルシウム誘発カルシウム放出、ひいては収縮が増加することによる心拍出量を増加させる能力によって生じる。ウアバイン及びジゴキシンなどの薬物が強心配糖体である。
【０１１９】
通常、細胞（この場合、心筋細胞）の膜におけるナトリウム−カリウムポンプによりカリウムイオンが送り込まれてナトリウムイオンが送り出される。強心配糖体はこのポンプをＥ２−Ｐ遷移状態で安定化させることにより阻害し、従ってナトリウムは押し出されることができず、そのため細胞内ナトリウム濃度が上昇する。第２の膜イオン交換体であるＮＣＸは、（３Ｎａ／Ｃａ）でカルシウムイオンを細胞から送り出してナトリウムイオンを送り込む「ポンピング」に関与する。細胞内ナトリウムレベルが上昇することによりこのポンプが阻害され、そのためカルシウムイオンは押し出されることができず、同様に細胞内部で上昇し始めることになる。
【０１２０】
細胞質カルシウム濃度が上昇すると、ＳＥＲＣＡ２輸送体を介した筋小胞体へのカルシウムの取り込みが増加する。ＳＲにおけるカルシウム貯蔵が上昇することにより刺激に対するカルシウム放出が高まり、そのため筋細胞は、架橋サイクリングによるより速く、且つより強力な収縮を実現することができる。房室結節の不応期が増加し、そのため強心配糖体はまた心拍数を調節する働きもする。
【０１２１】
強心配糖体のＮａ−Ｋ  ＡＴＰアーゼとの結合は遅く、結合後もまた細胞内カルシウムは徐々に増加する。これは、ジギタリスの作用が静脈注射時であっても遅効性である点に認めることができる。
【０１２２】
細胞外カリウムが増加すると強心配糖体のＮａ−Ｋ  ＡＴＰアーゼとの結合が減少し、結果として低カリウム血症の存在下におけるこれらの薬物の毒性が増加する。
【０１２３】
ジゴキシンは、心臓細胞（筋細胞）の膜におけるＮａ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼポンプのαサブユニットの細胞外側の部位に結合し、その機能を低下させる。これにより筋細胞中のナトリウムイオンレベルが上昇し、それが細胞内カルシウムイオンレベルの上昇をもたらす。これは細胞膜上のナトリウム／カルシウム交換体により起こり、この交換体は、カルシウムを送り出す一定した内向きのナトリウム勾配に依存する。ジゴキシンはナトリウム濃度勾配及び続いてカルシウム流出を低下させ、従って心筋細胞及びペースメーカー細胞中のカルシウム濃度が上昇する。
【０１２４】
細胞内カルシウムが増加すると心筋活動電位の第４相及び第０相が長くなり、これは心拍数の低下をもたらす。Ｃａ２＋量の増加はまた、筋小胞体におけるカルシウム貯蔵の増加ももたらし、対応して各活動電位の間におけるカルシウム放出の増加が引き起こされる。これは心臓の収縮性、すなわち収縮する力の増加をもたらす。
【０１２５】
また、ジゴキシンが迷走神経活性を高め、それにより房室結節におけるペースメーカー細胞の脱分極が遅延して心拍数が低下するというエビデンスもある。そのためこの陰性変時作用は、心臓ペースメーカー細胞に対する直接的な作用と相乗作用を有し得る。ジゴキシンは様々な不整脈の治療において広範に使用されている。グルタメートは脊椎動物神経系において最も豊富な興奮性神経伝達物質である。化学的シナプスにおいて、グルタメートは小胞に貯蔵される。神経インパルスがシナプス前細胞からのグルタメートの放出を引き起こす。逆のシナプス後細胞では、ＮＭＤＡ受容体などのグルタミン酸受容体がグルタメートに結合し、活性化される。シナプス可塑性におけるその役割から、グルタメートは脳において学習及び記憶などの認知機能に関与する。長期増強として知られる可塑性の形態は、海馬、新皮質、及び脳の他の部分におけるグルタミン酸作動性シナプスで起こる。グルタメートは二点間の伝達物質として働くのみならず、シナプス間のスピルオーバーシナプスクロストークを介しても働き、ここでは隣接シナプスから放出されるグルタメートの総和によりシナプス外シグナル伝達／容積伝導が生じる。
【０１２６】
グルタミン酸輸送体はニューロン膜及びグリア膜に認められる。グルタミン酸輸送体は細胞外空間からグルタメートを急速に取り除く。脳の損傷又は疾患では、グルタミン酸輸送体は逆に機能し得るとともに、過剰なグルタメートが細胞外に蓄積し得る。この過程によりカルシウムイオンがＮＭＤＡ受容体チャネルを介して細胞に侵入して神経損傷及び最終的には細胞死をもたらし、これは興奮毒性と称される。細胞死の機序には、過度に高い細胞内Ｃａ２＋によるミトコンドリア損傷、及びアポトーシス促進遺伝子の転写因子のＧｌｕ／Ｃａ２＋媒介性の促進、又は抗アポトーシス遺伝子の転写因子の下方制御が含まれる。
【０１２７】
グルタメートに起因する興奮毒性は虚血カスケードの一部として起こり、脳卒中、並びに筋萎縮性側索硬化症、ラチリズム、自閉症、ある種の精神遅滞、及びアルツハイマー病などの疾患に関連する。
【０１２８】
グルタミン酸はてんかん発作に関与するとされている。ニューロンへのグルタミン酸のマイクロインジェクションにより約１秒間隔で自発的脱分極が生じ、この発火パターンはてんかん発作における発作性脱分極シフトとして知られるものと同様である。てんかん発作病巣における静止膜電位のこの変化により電位活性化型カルシウムチャネルの自発的開口が起こり、グルタミン酸放出及びさらなる脱分極がもたらされ得る。
【０１２９】
実施例２
最初に標的部位を取り囲む血管に血管収縮剤（抗利尿ホルモン（ＡＤＨ又はバソプレッシン）又はテトラヒドロゾリン）を投与して、プライミング薬剤又は二次薬剤の漏出を最小限に抑える。
【０１３０】
次にプライミング薬剤である濃度０．０００１〜１０ｍＭのプロシラリジンを０．０５〜２ｃｃの容量で神経近位部位に投与して、神経細胞膜を通るカリウム及びナトリウムの輸送を阻害し、続いて細胞内カルシウム流を誘導することによりニューロンをプライミングする。
【０１３１】
次に約０．１〜２０分後、二次薬剤である濃度０．００００５〜０．００５ｍＭのドーモイ酸を０．０５〜２ｃｃの容量で神経近位部位に投与して神経細胞興奮毒性を誘導する。
【０１３２】
プロシラリジンは、心臓細胞（筋細胞）の膜におけるＮａ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼポンプのαサブユニットの細胞外側の部位に結合し、その機能を低下させる。これにより筋細胞中のナトリウムイオンレベルが上昇し、それが細胞内カルシウムイオンレベルの上昇をもたらす。これは細胞膜上のナトリウム／カルシウム交換体により起こり、この交換体は、カルシウムを送り出す一定した内向きのナトリウム勾配に依存する。プロシラリジンはナトリウム濃度勾配及び続いてカルシウム流出を低下させ、従って心筋細胞及びペースメーカー細胞中のカルシウム濃度が上昇する。
【０１３３】
細胞内カルシウムが増加すると心筋活動電位の第４相及び第０相が長くなり、これは心拍数の低下をもたらす。Ｃａ２＋量の増加はまた、筋小胞体におけるカルシウム貯蔵の増加ももたらし、対応して各活動電位の間におけるカルシウム放出の増加が引き起こされる。これは心臓の収縮性、すなわち収縮する力の増加をもたらす。
【０１３４】
また、プロシラリジンが迷走神経活性を高め、それにより房室結節におけるペースメーカー細胞の脱分極が遅延して心拍数が低下するというエビデンスもある。そのためこの陰性変時作用は、心臓ペースメーカー細胞に対する直接的な作用と相乗作用を有し得る。プロシラリジン及び他のブファジエノリドは米国では広範には使用されていないが、ヨーロッパでは様々な不整脈の治療において使用されている。
【０１３５】
ドーモイ酸は、この毒素を産生することが知られる植物プランクトンを餌にする甲殻類、アンチョビ、及びイワシなどの海洋生物において生体内蓄積し得る。周辺水域における有毒植物プランクトンそれ自体の濃度が高いとき、ＤＡはこれらのプランクトン捕食動物の組織中に高濃度で蓄積し得る。ヒトを含む哺乳動物では、ドーモイ酸は神経毒として作用し、短期記憶喪失、脳損傷、及び重症例では死亡を引き起こす。ＤＡを産生するアオコは記憶喪失性貝中毒（ＡＳＰ）の現象に関連している。
【０１３６】
海洋哺乳動物では、ドーモイ酸は典型的には発作及び振戦を引き起こす。脳においては、ドーモイ酸は特に海馬及び扁桃核に損傷を与える。ドーモイ酸はＡＭＰＡ及びカイニン酸受容体を活性化させてカルシウムの流入を引き起こすことによりニューロンに損傷を与える。細胞へのカルシウムの流入は通常のイベントであるが、カルシウムが無抑制に増加すると細胞の変性が引き起こされる。海馬が重大な損傷を受け得るため、短期記憶喪失が起こる。
【０１３７】
実施例３
最初に標的部位を取り囲む血管に血管収縮剤（抗利尿ホルモン（ＡＤＨ又はバソプレッシン）又はテトラヒドロゾリン）を投与して、プライミング薬剤又は二次薬剤の漏出を最小限に抑える。
【０１３８】
次にプライミング薬剤である濃度０．０１〜３００ｍＭのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）を０．０５〜２ｃｃの容量で神経近位部位に投与して、興奮性細胞内シグナル伝達を誘導することによりニューロンをプライミングする。
【０１３９】
次に約０．１〜２０分後、二次薬剤である濃度０．０００１〜１０ｍＭのジゴキシンを０．０５〜２ｃｃの容量で神経近位部位に投与して、神経細胞膜を通るカリウム及びナトリウムの輸送を阻害し、続いて高レベルの細胞内カルシウムを誘導することにより、アポトーシス促進シグナル伝達及び神経細胞毒性を媒介する。
【０１４０】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）はアミノ酸誘導体であり、ＮＭＤＡ受容体において、通常当該の受容体で作用する神経伝達物質グルタメートの作用を模倣する特異的アゴニストとして作用する。グルタメートと異なり、ＮＭＤＡはＮＭＤＡ受容体にのみ結合してそれを調節し、他のグルタミン酸受容体（ＡＭＰＡ及びカイニン酸に対する受容体など）に対しては影響を及ぼさない。ＮＭＤＡ受容体はアルコールからの離脱中に活性過剰となると、それにより激越、及び時にてんかん様発作などの症状が引き起こされるため、特に重要である。
【０１４１】
ＮＭＤＡは、通常は生物組織に存在しない水溶性合成物質である。ＮＭＤＡは興奮性毒素であり、その特質は行動神経科学研究に応用がある。この技法を利用する一連の研究は用語「病変研究」に分類される。研究者はＮＭＤＡを（動物）対象の脳又は脊髄の特定の領域に適用し、続いてオペラント行動などの対象行動について試験する。行動が損なわれる場合、破壊された組織が当該行動の正常な発現に重要な寄与をなす脳領域の一部であったことが示唆される。しかしながら、低量ではＮＭＤＡは神経毒性を有しない。従って特異的にＮＭＤＡ受容体を介するグルタメートの作用は、少量のＮＭＤＡを脳の特定の領域に注入することにより調べることができる。すなわち、例えば、ＮＭＤＡを脳幹領域に注入すると、ネコ及びラットにおいて不随意運動性歩行が誘導される。
【０１４２】
実施例４
最初に標的部位を取り囲む血管に血管収縮剤（抗利尿ホルモン（ＡＤＨ又はバソプレッシン）又はテトラヒドロゾリン）を投与して、プライミング薬剤又は二次薬剤の漏出を最小限に抑える。
【０１４３】
次にプライミング薬剤である濃度０．１〜６００ｍＭのベラパミルを０．０５〜２ｃｃの容量で神経近位部位に投与して、神経細胞膜を通るカリウム及びナトリウム輸送を妨害し、カルシウムチャネルの遮断及び細胞内シグナル伝達の誘導によりニューロンをプライミングする。
【０１４４】
次に約０．１〜２０分後、二次薬剤である濃度１０〜５００ｍＭのカルバマゼピン又は濃度０．５〜４００ｍＭのリチウムを０．０５〜２ｃｃの容量で神経近位部位に投与して、神経細胞膜を通るカリウム及びナトリウム輸送を妨害し、神経細胞毒性を誘導する。
【０１４５】
ベラパミル（商標：Ｉｓｏｐｔｉｎ、Ｖｅｒｅｌａｎ、Ｖｅｒｅｌａｎ  ＰＭ、Ｃａｌａｎ、Ｂｏｓｏｐｔｉｎ、Ｃｏｖｅｒａ−ＨＳ）はフェニルアルキルアミンクラスのＬ型カルシウムチャネル遮断薬である。ベラパミルは高血圧症、狭心症、心不整脈、及び最近では群発性頭痛の治療において使用されている。ベラパミルはまた、片頭痛に有効な予防薬でもある。ベラパミルはまた、血管を凍結保存する間の血管拡張薬としても使用されている。ベラパミルはクラス４抗不整脈薬であり、心拍数の制御においてジゴキシンより有効性が高い。ベラパミルの機序はいずれの場合にも電位開口型カルシウムチャネルを遮断することである。
【０１４６】
心臓薬理学では、カルシウムチャネル遮断薬はクラスＩＶ抗不整脈剤と見なされる。カルシウムチャネルは特に洞房結節及び房室結節に集中しているため、これらの薬剤を使用して房室結節を介する興奮伝導を低下させ、従って心室を心房性頻脈性不整脈から保護することができる。
【０１４７】
カルシウムチャネルはまた、血管の内側を覆う平滑筋にも存在する。カルシウムチャネル遮断薬はこの平滑筋の緊張を緩和することによって血管を拡張させる。このことから、高血圧症及び狭心症の治療におけるその使用に至っている。アンギナの痛みは心臓への酸素の供給不足により引き起こされる。ベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬は血管を拡張させ得るため、心臓への血液及び酸素の供給が増加し得る。これは胸痛を制御するが、但し定期的に使用する場合に限られる。胸痛が始まると、それがカルシウムチャネル遮断薬によって止むことはない。痛みが始まった後にそれを制御するには、ニトログリセリンなどのより強力な血管拡張薬が必要となり得る。ベラパミルはまた、脳血管攣縮及び群発性頭痛の治療に経動脈的に使用される。
【０１４８】
カルバマゼピンは自己誘導を示す：カルバマゼピンは肝臓ミクロソーム酵素系ＣＹＰ３Ａ４の発現を誘導し、ＣＹＰ３Ａ４はカルバマゼピンそれ自体を代謝する。カルバマゼピン療法の開始時、濃度は予測可能であり、特定の患者について確立されているその各自のベースラインクリアランス／半減期値に従う。しかしながら肝組織に十分なカルバマゼピンが提供されるとＣＹＰ３Ａ４活性が増加し、薬物クリアランス速度が高まるとともに半減期が短くなる。引き続き用量が増加しても自己誘導は続き得るが、通常は維持用量の５〜７日以内にプラトーに達し得る。安定した発作閾値を達成するには、１〜２週間毎に２００ｍｇの割合で用量を増加させることが必要であり得る。カルバマゼピン安定濃度は、通常、治療開始後２〜３週間以内に生じる。カルバマゼピン及びその誘導体の作用機序は比較的十分な理解が得られている。電位開口型ナトリウムチャネルは、脳細胞（ニューロン）による活動電位の発生を可能にする分子細孔であり、この電気的イベントによりニューロンの長距離に及ぶ伝達が可能となる。ナトリウムチャネルが開口して活動電位が生じ始めた後、チャネルは不活性化し、本質的にチャネルは閉じられる。カルバマゼピンはナトリウムチャネルの不活性化した状態を安定させ、すなわちそれらのチャネルのうち続く開口に利用可能なものが少なくなり、脳細胞の興奮性が低くなる（発火しにくくなる）。カルバマゼピンはまた、α１、β２、γ２サブユニットから構成されるＧＡＢＡ受容体を増強することも示されている。
【０１４９】
炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、クエン酸リチウム、及びオロチン酸リチウムなどのリチウム塩は、気分安定剤である。リチウム塩は他の多くの気分変容薬と異なり、うつ病及び躁病の双方を抑制するため（後者に対する方がより有効性が高いが）、双極性障害の治療に使用される。リチウムは常に双極性障害の治療に対する最良の標準物質である。リチウムはまた、統合失調感情障害及び周期性大うつ病などの関連診断にも有用である。リチウム治療の周知の合併症−甲状腺機能低下症及び腎機能の低下−に気を付けることに加え、医療提供者は副甲状腺機能亢進症を意識しなければならない。リチウムはまた抗鬱薬の増強にも使用することができる。リチウムには腎性尿崩症作用があるため、リチウムは抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の治療の促進に使用することができる。リチウムはまた、時に片頭痛疾患及び群発性頭痛の予防的処置として処方された。
【０１５０】
この塩の有効成分はリチウムイオンＬｉ＋である。このイオンはＮａ＋又はＫ＋のいずれと比べても直径が小さいが、細胞質液などの水様性環境ではＬｉ＋は水の酸素原子に結合し、Ｎａ＋又はＫ＋のいずれのイオンよりも事実上大きくなる。Ｌｉ＋が中枢神経系でどのように働くかは、依然として議論の対象となっている。Ｌｉ＋は、トリプトファン、５−ＨＴ（セロトニン）、及び５−ＨＩＡＡ（セロトニン代謝産物）の脳内レベルを上昇させる。セロトニンは気分の安定性に関係する。Ｌｉ＋はまた、脳におけるカテコールアミン活性（脳の活性化及び躁病に関連する）を、再取込みの亢進及び放出の低減により低減する。治療的に有用な量のリチウム（１．０〜１．２ｍｍｏｌ／Ｌ）は毒性量（＞１．５ｍｍｏｌ／Ｌ）より僅かに低いだけであるため、治療中は血中リチウム濃度を注意深くモニタして毒性を回避しなければならない。
【０１５１】
実施例５
最初に標的部位を取り囲む血管に血管収縮剤（抗利尿ホルモン（ＡＤＨ又はバソプレッシン）又はテトラヒドロゾリン）を投与して、プライミング薬剤又は二次薬剤の漏出を最小限に抑える。
【０１５２】
次にプライミング薬剤である濃度０．０００１〜１０ｍＭのジゴキシンを０．０５〜２ｃｃの容量で神経近位部位に投与して、細胞内カルシウム流を誘導することによりニューロンをプライミングする。
【０１５３】
次に約０．１〜２０分後、各々が濃度０．００００５〜０．００１ｍＭの二次薬剤であるテトロドトキシン、ホイアミド、又はω−コノトキシンを０．０５〜０．５ｃｃの容量で神経近位部位に投与して、イオンチャネルを遮断し、神経細胞毒性を誘導する。
【０１５４】
テトロドトキシンは、カリフォルニアイモリ属（Ｔａｒｉｃｈａ）のセイブイモリ（この場合「タリカトキシン」と称された）、フグ、アテロプス属（Ａｔｅｌｏｐｕｓ）のヒキガエル、ヒョウモンダコ属（Ｈａｐａｌｏｃｈｌａｅｎａ）のヒョウモンダコ八腕類のいくつかの種（この場合「マクロトキシン」と呼ばれた）、いくつかのヒトデ、ある種のエンゼルフィッシュ、ヒラムシ、毛顎動物門（Ｃｈａｅｔｏｇｎａｔｈａ）（ヤムシ）のいくつかの種、いくつかの紐形動物（ヒモムシ）及びオウギガニのいくつかの種を含め、幅広く異なる動物種から単離されている。この毒素は捕食を回避するための防御的な生体毒素として、又は防御及び捕食の双方のための毒物として（八腕類、毛顎動物及びヒモムシ）、様々に使用されている。タリカトキシン及びマクロトキシンは、それぞれ１９６４年及び１９７８年にテトロドトキシンと同じであることが示された。近年のエビデンスでは、この毒素がヒョウモンダコ内の細菌によって産生されることが示されている。ＴＴＸ産生に関連して最も一般的な細菌源はビブリオ属（Ｖｉｂｒｉｏ）の細菌であり、ビブリオ・アルギノリチカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ）が最も一般的な種である。フグ、毛顎動物、及び紐形動物は、ビブリオ・アルギノリチカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ）及びＴＴＸを含むことが示されている。   
【０１５５】
テトロドトキシンは、高速電位開口型ナトリウムチャネルの部位１として知られるものに結合する。部位１はイオンチャネルの細胞外細孔の開口に位置する。任意の分子がこの部位に結合すると、イオンチャネルの機能が一時的に失われる。サキシトキシン及びコノトキシンのいくつかもまた同じ部位に結合する。生化学的プローブとしてのこの毒素の使用から、ヒトに存在する２つの異なる種類の電位開口型ナトリウムチャネル：テトロドトキシン感受性電位開口型ナトリウムチャネル（ＴＴＸ−ｓ  Ｎａ＋チャネル）及びテトロドトキシン抵抗性電位開口型ナトリウムチャネル（ＴＴＸ−ｒ  Ｎａ＋チャネル）が明らかとなっている。テトロドトキシンは５〜１５ナノモル濃度の結合親和性でＴＴＸ−ｓ  Ｎａ＋チャネルに結合する一方、ＴＴＸ−ｒ  Ｎａ＋チャネルは低いマイクロモル濃度の親和性でＴＴＸに結合する。ＴＴＸ−ｒ  Ｎａ＋チャネルを含む神経細胞は主に心臓組織に位置する一方、ＴＴＸ−ｓ  Ｎａ＋チャネルを含む神経細胞はその他の身体部分で優勢である。ＴＴＸ−ｓ  Ｎａ＋チャネルを中枢神経系に蔓延させることで、テトロドトキシンは細胞培養物中の神経活性を停止させるのに有益な薬剤となる。
【０１５６】
この毒素はヒトミオサイト（筋肉の収縮性細胞）における高速のＮａ＋流を遮断し、それによりその収縮を阻害する。対照的に心臓のペースメーカー細胞のナトリウムチャネルは低速種であり、そのため心臓結節の活動電位はこの化合物によっては阻害されない。主要な心臓ペースメーカーを取り囲む心房のミオサイトは実にこの高速Ｎａ＋流を発現するため、電気的活動が遮断され、心臓は拍動できない。
【０１５７】
コノトキシンは、海生イモガイのイモガイ属（Ｃｏｎｕｓ）の毒から単離される一群の神経毒性ペプチドのうちの一つである。１０〜３０アミノ酸残基から構成されるペプチドであるコノトキシンは、典型的には１つ以上のジスルフィド結合を有する。コノトキシンは様々な作用機序を有し、そのほとんどは解明されていない。これらのペプチドの多くはイオンチャネルの活性を調節する。
【０１５８】
ω−コノトキシンは、ノッティング足場（ｋｎｏｔｔｉｎｇ  ｓｃａｆｆｏｌｄ）又はインヒビターシステインノット足場（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｋｎｏｔ  ｓｃａｆｆｏｌｄ）を有する。ノッティング足場は極めて特殊なジスルフィド間で作られる結び目であり、ここではＩＩＩ−ＶＩジスルフィド結合が２つの他のジスルフィド結合（Ｉ−ＩＶ及びＩＩ−Ｖ）及び相互接続する骨格セグメントにより形成される大環状分子に交差し、ここでＩ−ＶＩはＮ末端を始端とする６システイン残基を示す。ωコノトキシンがカルシウムチャネル遮断薬であり、一方δコノトキシンがナトリウムチャネルの不活性化を遅延させ、及びκコノトキシンがカリウムチャネル遮断薬であるにもかかわらず、システイン構成はω、δ及びκファミリーについて同じである。ジコノチドはイモガイ種のコヌス・マグス（Ｃｏｎｕｓ  ｍａｇｕｓ）の毒素に由来する。
【０１５９】
以下の表には、薬剤と、約２ｃｃの容積で除神経に使用され得る濃度の例とを掲載する。
0005952195.tif 000002
【０１６０】
図１０Ａは、薬剤のうちのいくつかによって一定長さの時間に生じた細胞死の量を示す。初代神経細胞死はトリパンブルー陽性率を用いて計測した。初代神経細胞は薬剤の存在下で１５分間インキュベートし、新鮮培地で洗浄し、３７℃で３０分間インキュベートした後、トリパンブルーでスコア化した。細胞死は、領域においてトリパンブルー陽性であった細胞の割合により評価した。光学顕微鏡を使用して条件当たり３００個の細胞（ウェル当たり１００個の細胞、条件当たり３ウェル）を計数した。
【０１６１】
図１０Ｂは、いくつかの薬剤によって生じた細胞死の経時的な量を示す。初代神経細胞を薬剤の存在下に５、１０、３０、及び６０分間、３７℃でインキュベートし、新鮮培地で洗浄し、トリパンブルーでスコア化することにより評価した。細胞死は、領域においてトリパンブルー陽性であった細胞の割合により評価した。光学顕微鏡を使用して条件当たり３００個の細胞（ウェル当たり１００個の細胞、条件当たり３ウェル）を計数した。
【０１６２】
上記に提供される説明及び例は、高血圧症を制御するための、腎動脈を取り囲む腎神経の除神経について記載する。しかしながら記載される装置、方法、薬剤及び送達方法は、他の疾患の治療に用いられてもよい。そのような他の疾患としては、糖尿病（インスリン産生レベル）、線維筋痛症、疼痛管理、及び肥満症が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６３】
上記では本発明の特定の実施形態が参照されているが、当業者は、本発明の原理及び趣旨から逸脱することなくそれらの実施形態を変更し得ることを理解するであろう。
【図１Ａ】
0005952195.tif 000003
【図１Ｂ】
0005952195.tif 000004
【図２Ａ】
0005952195.tif 000005
【図２Ｂ】
0005952195.tif 000006
【図２Ｃ】
0005952195.tif 000007
【図２Ｄ】
0005952195.tif 000008
【図２Ｅ】
0005952195.tif 000009
【図２Ｆ】
0005952195.tif 000010
【図２Ｇ】
0005952195.tif 000011
【図２Ｈ】
0005952195.tif 000012
【図３Ａ】
0005952195.tif 000013
【図３Ｂ】
0005952195.tif 000014
【図３Ｃ】
0005952195.tif 000015
【図３Ｄ】
0005952195.tif 000016
【図３Ｅ】
0005952195.tif 000017
【図３Ｆ】
0005952195.tif 000018
【図３Ｇ】
0005952195.tif 000019
【図４Ａ】
0005952195.tif 000020
【図４Ｂ】
0005952195.tif 000021
【図４Ｃ】
0005952195.tif 000022
【図４Ｄ】
0005952195.tif 000023
【図４Ｅ】
0005952195.tif 000024
【図４Ｆ】
0005952195.tif 000025
【図５Ａ】
0005952195.tif 000026
【図５Ｂ】
0005952195.tif 000027
【図６】
0005952195.tif 000028
【図７Ａ】
0005952195.tif 000029
【図７Ｂ】
0005952195.tif 000030
【図８Ａ】
0005952195.tif 000031
【図８Ｂ】
0005952195.tif 000032
【図８Ｃ】
0005952195.tif 000033
【図８Ｄ】
0005952195.tif 000034
【図８Ｅ】
0005952195.tif 000035
【図８Ｆ】
0005952195.tif 000036
【図８Ｇ】
0005952195.tif 000037
【図８Ｈ】
0005952195.tif 000038
【図８Ｉ】
0005952195.tif 000039
【図９Ａ】
0005952195.tif 000040
【図９Ｂ】
0005952195.tif 000041
【図９Ｃ】
0005952195.tif 000042
【図９Ｄ】
0005952195.tif 000043
【図９Ｅ】
0005952195.tif 000044
【図９Ｆ】
0005952195.tif 000045
【図１０Ａ】
0005952195.tif 000046
【図１０Ｂ】
0005952195.tif 000047