(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態または塩形態の式Ｉ：
【化１】
0005879335.tif 000050
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))−、−Ｃ(＝Ｏ)−またはＣＨ２であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(iv)Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルおよびＲ２およびＲ３は独立して：
Ｈ、
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一体となって３〜６員環を形成し；または
Ｒ２はＨおよびＲ３およびＲ４は、一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し；
(ｖ)Ｒ５は
ｄ)−Ｄ−Ｅ−FFであり、ここで：
Ｄは単結合、Ｃ１−４アルキレンまたは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｅは単結合、Ｃ１−４アルキレン、アリーレン、アリールＣ１−４アルキレンまたはヘテロアリーレンであり；
FFは
Ｈ、
アリール、
ヘテロアリール、
ハロ、
Ｃ１−４アルキル、
ハロＣ１−４アルキル、
ハロＣ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルコキシ、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、
−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１、
Ｃ３−７シクロアルキルまたは
ヘテロＣ３−７シクロアルキルであり；
ここで、Ｄ、ＥおよびFFは独立しておよび場合により次のもの：
ハロ、
Ｃ１−４アルキル、
ハロＣ１−４アルキルおよび
Ｃ１−４アルコキシ
から選択される１個以上の基で置換されていてよく；
またはFFは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキルであるか；
ｅ)置換されているヘテロアリールＣ１−４アルキルあり；
または
ｆ)式Ｉのピラゾロ部分の窒素原子の１個に結合し、式Ａ
【化２】
0005879335.tif 000051
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ(Ｒ２２)(Ｒ２３)または−Ｃ１−４アルキル−ヘテロ(heter)Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｒ１０は：
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
ハロＣ１−４アルキル、
ハロＣ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ｈｅｔＣ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−４ハロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはオキソジアゾリル、
アリールカルボニル、
Ｃ１−４アルキルスルホニル、
アミノスルホニル、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−４アルキルカルボニル、
Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、
ハロＣ１−４アルコキシカルボニル(carbony)、
−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)または
−Ｃ１−４アルキル−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立しておよび場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよび−ＳＨから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(vi)Ｒ６は
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリールまたは
アリールＣ１−４アルキルであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、
(vii)ｎ＝０または１であり；
(viii)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１３またはＲ１４はＲ２またはＲ４とジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成でき；
(ix)Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、アリールまたは−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)であり；
(ｘ)Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xi)Ｒ１８およびＲ１９は独立して
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル、
アリールまたは
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により次のもの：
ハロ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
アリール、
ヘテロアリールおよび
Ｃ３−８シクロアルキル
から選択される１個以上の基で置換されていてよく；
(xii)Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
(xiii)Ｒ２１はＣ１−６アルキルまたは−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
(xiv)Ｒ２２およびＲ２３は独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物。
【請求項２】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
Ａ)遊離形態または塩形態の式II
【化３】
0005879335.tif 000052
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))−、−Ｃ(＝Ｏ)−またはＣＨ２であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(iv)Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルおよびＲ２およびＲ３は独立して：
Ｈ、
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシまたは
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３それらが結合している炭素と一体となって３〜６員環を形成し；または
Ｒ２はＨおよびＲ３およびＲ４が一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
(ｖ)Ｒ５は
ａ)−Ｄ−Ｅ−FFであり、ここで
ＤはＣ１−４アルキレンであり；
Ｅはアリーレンであり；
FFはアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロＣ３−７シクロアルキルであり、ここで、FFは場合により１個以上のハロまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよく；
または
ｂ)式IIのピラゾロ部分の窒素原子の１個と結合し、式Ａ
【化４】
0005879335.tif 000053
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、ハロゲンであり、Ｒ１０はＣ３−７シクロアルキル、ｈｅｔＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはオキサジアゾリルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立しておよび場合により１個以上のハロ、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよく；
(vi)Ｒ６は
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールＣ１−４アルキルであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてよく；
(vii)ｎ＝０または１であり；
(viii)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立してＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１３またはＲ１４はＲ２またはＲ４とジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成でき；
(ix)Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物；
Ｂ)遊離形態または塩形態の式III：
【化５】
0005879335.tif 000054
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))−、−Ｃ(＝Ｏ)−またはＣＨ２であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(iv)Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は独立して：
Ｈ、
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３それらが結合している炭素と一体となって３〜６員環を形成し；または
Ｒ２はＨおよびＲ３およびＲ４が一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
(ｖ)Ｒ５は
ａ)−Ｄ−Ｅ−FFであり、ここで
ＤはＣ１−４アルキレンであり；
Ｅはアリーレンであり；
FFはアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロＣ３−７シクロアルキルであり、ここで、FFは場合により１個以上のハロまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよく；
または
ｂ)式IIIのピラゾロ部分の窒素原子の１個に結合し、式Ａ
【化６】
0005879335.tif 000055
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり、Ｒ１０はＣ３−７シクロアルキル、ｈｅｔＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立しておよび場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよく；
(vi)Ｒ６は：
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよく、
(vii)ｎ＝０または１であり；
(viii)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は独立してＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１３またはＲ１４はＲ２またはＲ４とジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成でき；
(xii)Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物；
Ｃ)遊離形態または塩形態の式IV：
【化７】
0005879335.tif 000056
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))−、−Ｃ(＝Ｏ)−またはＣＨ２であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(iv)Ｒ５は
ａ)−Ｄ−Ｅ−FFであり、ここで
ＤはＣ１−４アルキレンであり；
Ｅはアリーレンであり；
FFはアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロＣ３−７シクロアルキルであり、ここで、FFは場合により１個以上のハロまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよく；
または
ｂ)式IVのピラゾロ部分の窒素原子の１個に結合し、式Ａ
【化８】
0005879335.tif 000057
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり、Ｒ１０はＣ３−７シクロアルキル、ｈｅｔＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立しておよび場合により１個以上のハロ、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよく；
(ｖ)Ｒ６は：
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよく、
(xiii)Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物；
Ｄ)遊離形態または塩形態の式Ｖ：
【化９】
0005879335.tif 000058
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
(iv)Ｒ５は式Ｖのピラゾロ部分の窒素原子の１個に結合し、式Ａ
【化１０】
0005879335.tif 000059
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨであり、Ｒ１０は：
ｈｅｔＣ３−７シクロアルキル、
アリールまたは
ヘテロアリール、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはオキソジアゾリルであり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立しておよび場合により１個以上のハロ、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよく；
(ｖ)Ｒ６は
Ｃ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールＣ１−４アルキルであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてよい。〕
の化合物；
Ｅ)遊離形態または塩形態の式VI：
【化１１】
0005879335.tif 000060
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
(iv)Ｒ５は式VIのピラゾロ部分の窒素原子の１個に結合し、式Ａ
【化１２】
0005879335.tif 000061
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨであり、Ｒ１０はピペリジニル、ピロリジニル、ピリジル、ジアゾリル、６−フルオロピリド−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−１−イルまたは１−メチルピペリジン−２−イルから選択され；
(ｖ)Ｒ６は
Ｃ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールＣ１−４アルキルであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてよい。〕
の化合物；
Ｆ)遊離形態または塩形態の式VII：
【化１３】
0005879335.tif 000062
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
(iv)Ｒ５は式VIのピラゾロ部分の窒素原子の１個に結合し、式Ａ
【化１４】
0005879335.tif 000063
の基であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨであり、Ｒ１０はピペリジニル、ピロリジニル、ピリジル、ジアゾリル、６−フルオロピリド−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−１−イルまたは１−メチルピペリジン−２−イルから選択され；
(ｖ)Ｒ６はシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルから選択される。〕
の化合物；
Ｇ)遊離形態または塩形態の式VIII：
【化１５】
0005879335.tif 000064
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
(iv)Ｒ５は式VIIIのピラゾロ部分の窒素原子の１個に結合し、式Ａ
【化１６】
0005879335.tif 000065
の基であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨであり、Ｒ１０はピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−１−イルまたは１−メチルピペリジン−２−イルであり；
(ｖ)Ｒ６はフェニルまたは４−フルオロフェニルである。〕
の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０が５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イルから選択される、遊離形態または塩形態の請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
遊離形態または塩形態の次のものから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物：
【化１７】
0005879335.tif 000066
【請求項５】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項６】
以下の状態：パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、薬剤誘発性運動障害、鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤退薬、薬物依存、脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧または肺高血圧、性機能障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、月経周期異常、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘発子宮内膜過形成または癌腫、精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害、躁病、双極性障害、外傷性脳障害のいずれかの処置のための、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
状態がパーキンソン病である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
状態が認知機能障害である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
状態がナルコレプシーである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
中枢神経系刺激剤、モダフィニル、抗鬱剤およびガンマヒドロキシブチレートから選択される１種または複数種の化合物と併用投与することを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
状態が女性性機能障害である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類、プロゲステロンおよびプロゲスチン類からなる群から選択される１種または複数種の化合物と併用投与することを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
緑内障または高眼内圧の処置のための、眼部に適合性の担体中の治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を含む、患者の目への局所投与用の医薬組成物。
【請求項１４】
状態が外傷性脳障害である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
睫毛を長くするまたは成長を促進するための、有効量のプロスタグランジンアナロググと同時に、一緒にまたは逐次的に眼に投与することを特徴とする、有効量の遊離形態または塩形態の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮出願番号６１／３４９,９５２(２０１０年５月３１日出願)の優先権の利益を主張し、その内容を、その全体を引用することにより本明細書に包含させる。
【０００２】
技術分野
本発明は、場合により置換されていてよい４,５,７,８−テトラヒドロ−(場合により４−オキソ、４−チオキソまたは４−イミノ)−(１Ｈまたは２Ｈ)−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン化合物または４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−(場合により４−オキソ、４−チオキソまたは４−イミノ)−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン化合物、好ましくは下記式Ｉの化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。特に興味深いのは、例えば、パーキンソン病、鬱病、ナルコレプシー、例えば、統合失調症における認知機能損傷のようなドーパミンＤ１受容体細胞内経路の障害が関与する疾患またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強を介して改善し得る障害、例えば、女性性機能障害の処置おいて、ホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)阻害剤として有用な新規化合物である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ホスホジエステラーゼ類(ＰＤＥ)で１１種のファミリーが同定されているが、ファミリーＩのＰＤＥで、Ｃａ２＋−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ類(ＣａＭ−ＰＤＥ)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えばｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ)シグナル伝達経路の両方に介在することが示されている。３種の既知ＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃは、全て中枢神経系組織で発現される。ＰＤＥ１Ａは脳全体にわたり発現され、海馬のＣＡ１〜ＣＡ３層および小脳において高レベルで発現され、線条体で低レベルである。ＰＤＥ１Ａはまた肺および心臓でも発現される。ＰＤＥ１Ｂは線条体、歯状回、嗅索および小脳で優勢に発現され、その発現はドーパミン系神経支配が高レベルである脳領域と相関する。ＰＤＥ１Ｂは主に中枢神経系で発現されるが、心臓でも検出され得る。ＰＤＥ１Ｃは主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。ＰＤＥ１Ｃはまた心臓および血管平滑筋でも発現される。
【０００４】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ類は、細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達を、これらの環状ヌクレオチド類をその不活性５’−モノホスフェート(５’ＡＭＰおよび５’ＧＭＰ)に加水分解することにより低下させる。ＣａＭ−ＰＤＥは、特に基底核または線条体として知られる脳領域内の、脳細胞のシグナル伝達の介在に必須の役割を有する。例えば、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体活性化および／またはドーパミンＤ２受容体活性化は細胞内カルシウム濃度の上昇をもたらし、カルモジュリン依存性キナーゼII(ＣａＭＫII)およびカルシニューリンのようなエフェクターの活性化およびＣａＭ−ＰＤＥの活性化を生じ、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを低下させる。ドーパミンＤ１受容体活性化は、他方で、ヌクレオチドシクラーゼ類の活性化を生じ、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを上昇させる。これらの環状ヌクレオチド類は、続いてタンパク質キナーゼＡ(ＰＫＡ；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ)および／またはタンパク質キナーゼＧ(ＰＫＧ；ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ)を活性化させ、これらは、ＤＡＲＰＰ−３２(ドーパミンおよびｃＡＭＰ調節性リンタンパク質)およびｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質(ＣＲＥＢ)のような下流シグナル伝達経路要素をリン酸化する。リン酸化ＤＡＲＰＰ−３２が、続いてプロテインホスファターゼ−１(ＰＰ−１)活性を阻害し、それによりプロゲステロン受容体(ＰＲ)のような基質タンパク質のリン酸化状態を高め、生理的応答の誘発に至る。齧歯類での研究は、ドーパミンＤ１またはプロゲステロン受容体の活性化を介するｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ合成誘発は、ある齧歯類においては交尾の受容性と関連するロードシス応答を含む、種々の生理的応答と関連するプロゲステロンシグナル伝達を増強することを示唆する。Mani, et al., Science (2000) 287: 1053参照、この内容を引用により本明細書に包含させる。
【０００５】
ＣａＭ−ＰＤＥは、それ故に、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、VIＰ、セロトニン、グルタメート(例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体)、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン(例えば、Ａ２Ａ受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ)、ＤＡＲＰＰ−３２およびエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、基底核(線条体)のドーパミン調節性および他の細胞内シグナル伝達経路に影響し得る。
【０００６】
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)活性、特に、ホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)活性は、脳組織で自発運動活性および学習および記憶のレギュレーターとして機能する。ＰＤＥ１は、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタメート(例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体)、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン(例えば、Ａ２Ａ受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ)、エンドルフィン細胞内シグナル伝達経路およびプロゲステロンシグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、好ましくは神経系の、細胞内シグナル伝達経路の制御の治療標的である。例えば、ＰＤＥ１Ｂ阻害はｃＧＭＰおよびｃＡＭＰを分解から保護することによりドーパミンＤ１アゴニストの作用を増強するように働くはずであり、同様に、ＰＤＥ１活性阻害によりドーパミンＤ２受容体シグナル伝達経路を阻害するはずである。細胞内カルシウムレベルの慢性的上昇は多様な障害、特にアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性疾患および卒中および心筋梗塞に至る循環器系の障害で細胞死に結びつく。ＰＤＥ１阻害剤は、それ故に、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、鬱病、ナルコレプシーおよび認知機能障害のようなドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられる疾患に有用である可能性がある。ＰＤＥ１阻害剤はまた女性性機能障害のようなプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る疾患にも有用である。
【０００７】
それ故に、ＰＤＥ１活性、特にＰＤＥ１Ａおよび／またはＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害する化合物に対する要求がある。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、遊離形態または塩形態の、場合により置換されていてよい４,５,７,８−テトラヒドロ−(場合により４−オキソ、４−チオキソまたは４−イミノ)−(１Ｈまたは２Ｈ)−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン化合物または４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−(場合により４−オキソ、４−チオキソまたは４−イミノ)−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン化合物、例えば、遊離形態または塩形態の、場合により置換されていてよい：
・４,５,７,８−テトラヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン、
・４,５,７,８−テトラヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン、
・４,５,７,８−テトラヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−チオン、
・４,５,７,８−テトラヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−イミン、
・４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン、
・４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン、
・４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−チオン、
・４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−イミン、
好ましくは(１または２および／または３および／または５)置換、より好ましくは３−オキシ−置換化合物を提供する。
【０００９】
他の態様において、本発明は遊離形態または塩形態の式Ｉ：
【化１】
0005879335.tif 000002
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))−、−Ｃ(＝Ｏ)−またはＣＨ２であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iv)Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、Ｒ２であり、Ｒ３は独立して：
Ｈ、
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、Ｒ２およびＲ３は両方ともメチルであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一体となって３〜６員環を形成し；または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し、
(Ｒ３およびＲ４は一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置であるのが好ましい)；
(ｖ)Ｒ５は
ａ)−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで：
Ｄは単結合、Ｃ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)または−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｅは単結合、Ｃ１−４アルキレン(例えば、メチレン、−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えば、フェニレン)、アリールＣ１−４アルキレン(例えば、ベンジレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり；そして
Ｆは
Ｈ、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
ハロＣ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、
−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)または
ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−３−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−２−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは次のもの：
ハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、
Ｃ１−４アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−２−イン−１−イル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)および
Ｃ１−４アルコキシ(メトキシ)
から選択される１個以上の基で独立しておよび場合により置換されていてよく、
例えば、Ｆは場合によりハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル)、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−１−イルまたはピラゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリルまたはオキサジアゾリル(例えば、１,２,４−オキソジアゾール−３−イル)(例えば、４−メチル−イミダゾール−１−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)であるか、
またはＦは場合により１個以上のハロで置換されていてよいアリール、例えば、フェニル(例えば、４−フルオロフェニル)であり；
またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−１−イルまたは１−メチルピペリジン−２−イル)であるか；
【００１０】
ｂ)置換、例えば、ハロＣ１−４アルキルで置換されたヘテロアリールＣ１−４アルキルであるか；
または
ｃ)式Ｉのピラゾロ部分の窒素原子の１個に結合し、式Ａ
【化２】
0005879335.tif 000003
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、ハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ(Ｒ２２)(Ｒ２３)(例えば、アミノメチル、イソプロピルアミノメチルまたはイソブチルアミノメチル)または−Ｃ１−４アルキル−ヘテロ(heter)Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジン−１−イルメチル)であり、Ｒ１０は：
水素、
ハロゲン(クロロまたはフルオロ)、
Ｃ１−４アルキル、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
ハロＣ１−４アルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ｈｅｔＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル、例えばピペリジン−２−イルまたはピロリジン−２−イル)、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル)、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−１−イルまたはピラゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリルまたはオキソジアゾリル(例えば、１,２,４−オキソジアゾール−３−イル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
Ｃ１−４アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アミノスルホニル(例えば、−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−４アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル)、
Ｃ１−４アルコキシカルボニル、(例えば、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３)、
−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、
ハロＣ１−４アルコキシカルボニル(carbony)(例えば、トリフルオロメチルカルボニル)、
−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)または
−Ｃ１−４アルキル−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)(例えば、メチルアミノメチル)であり、
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−２−イン−１−イル)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)および−ＳＨから選択される１個以上の基で独立しておよび場合により置換されていてよく；
例えば、Ｒ１０は場合によりハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−２−イン−１−イル)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)および−ＳＨから選択される１個以上の基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニルオキサジアゾリルピリミジニル、例えばＲ１０は１−メチルピペリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、ハロピリジル(例えば６−フルオロピリド−２−イル)であるが、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
【００１１】
(vi)Ｒ６は
Ｃ１−４アルキル(例えば、イソプロピル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)または
アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、例えば、Ｒ６は３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vii)ｎ＝０または１であり；
(viii)ｎ＝１のとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１３またはＲ１４はＲ２またはＲ４とジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
(ix)Ｒ１５はＣ１−４アルキル(例えば、メチル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)、アリール(例えば、フェニル)または−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)であり；
(ｘ)Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xi)Ｒ１８およびＲ１９は独立して
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合により次のもの：
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)、
Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
アリール、
ヘテロアリールおよび
Ｃ３−８シクロアルキル
から選択される１個以上の基で置換されていてよく；
(xii)Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−７シクロアルキルであり；
(xiii)Ｒ２１はＣ１−６アルキル(例えば、メチル)または−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
(xiv)Ｒ２２およびＲ２３は独立してＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である。〕
の化合物を提供する。
【００１２】
他の態様において、本発明は次のとおりの遊離形態または塩形態の式Ｉの化合物を提供する：
１.１  Ｑが−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))−、−Ｃ(＝Ｏ)−またはＣＨ２である、式Ｉ；
１.２  Ｑが−Ｃ(＝Ｓ)−である、式Ｉまたは１.１；
１.３  Ｑが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式Ｉまたは１.１；
１.４  Ｑが−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))−である、式Ｉまたは１.１；
１.５  Ｑが−ＣＨ２−である、式Ｉまたは１.１；
１.６  Ｒ１がＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である、式Ｉまたは１.１−１.５のいずれか；
１.７  Ｒ１がＨである、式Ｉまたは１.６；
１.８  Ｒ１がＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である、式Ｉまたは１.６；
１.９  Ｒ４がＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３が独立して：
Ｈ、
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、Ｒ２およびＲ３が両方ともメチルであるか、またはＲ２がＨおよびＲ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルまたは
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素と一体となって３〜６員環を形成するか；
または
Ｒ２がＨおよびＲ３およびＲ４が一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成する、
(Ｒ３およびＲ４は一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置であるのが好ましい)
式Ｉまたは１.１−１.８のいずれか；
【００１３】
１.１０  Ｒ２またはＲ３がＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)である、式Ｉまたは１.９；
１.１１  Ｒ２またはＲ３がＨである、式Ｉまたは１.９；
１.１２  Ｒ２またはＲ３がＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)である、式Ｉまたは１.９；
１.１３  Ｒ２またはＲ３がメチルである、式Ｉまたは１.９；
１.１４  Ｒ２またはＲ３がイソプロピルである、式Ｉまたは１.９；
１.１５  Ｒ２がＨおよびＲ３およびＲ４が一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成する(Ｒ３およびＲ４は一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置であるのが好ましい)、式Ｉまたは１.１−１.８のいずれか；
１.１６  Ｒ５が−Ｄ−Ｅ−Ｆである、式Ｉまたは１.１−１.１５のいずれか；
１.１７  Ｄが単結合、Ｃ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)または−Ｃ(＝Ｏ)−である、式Ｉまたは１.１６；
１.１８  Ｄが単結合である、式Ｉまたは１.１７；
１.１９  ＤがＣ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)である、式Ｉまたは１.１７；
１.２０  Ｄがメチレンである、式１.１７；
１.２１  Ｅが単結合、Ｃ１−４アルキレン(例えば、メチレン、−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えば、フェニレン)、アリールＣ１−４アルキレン(例えば、ベンジレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)である、式Ｉまたは１.１６−１.２０のいずれか；
１.２２  Ｅがアリーレン(例えば、フェニレン)である、式Ｉまたは１.１６−１.２０のいずれか；
１.２３  Ｅがフェニレンである、式Ｉまたは１.１６−１.２０のいずれか；
１.２４  Ｅがヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)である、式Ｉまたは１.１６−１.２０のいずれか；
１.２５  ＥがＣ１−４アルキレン(例えば、メチレン、−Ｃ≡Ｃ−)である、式Ｉまたは１.１６−１.２０のいずれか；
１.２６  ＥがアリールＣ１−４アルキレン(例えば、ベンジレン)である、式Ｉまたは１.１６−１.２０のいずれか；
１.２７  Ｅが単結合である、式Ｉまたは１.１６−１.２０のいずれか；
【００１４】
１.２８  Ｆが
Ｈ、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、ピリド−４−イル、ピリド−３−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
ハロＣ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、
−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)または
ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−３−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−２−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｆが場合により次のもの：
ハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、
Ｃ１−４アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−２−イン−１−イル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
Ｃ１−４アルコキシおよび
Ｃ１−４アルキル(例えば、５−メチルピリド−２−イル)
から選択される１個以上の基で置換されていてよく、
例えば、Ｆが、場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−２−イン−１−イル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、Ｃ１−４アルコキシ)またはＣ１−４アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル、ピラゾリルまたはイミダゾリル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−３−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−２−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)(例えば、Ｆが５−メチルピリド−２−イル、４−メチル−イミダゾール−１−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル、４−フルオロフェニル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−１−イルまたは１−メチルピペリジン−２−イル)である、
式１.１６−１.２７のいずれか；
【００１５】
１.２９  ＦがＨである、式Ｉまたは１.２８；
１.３０  ＦがハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)である、式Ｉまたは１.２８；
１.３１  Ｆがトリフルオロメチルである、式Ｉまたは１.２８；
１.３２  Ｆがハロ(例えば、Ｆ、ＢｒまたはＣｌ)である、式Ｉまたは１.２８；
１.３３  ＦがＣｌである、式Ｉまたは１.２８；
１.３４  Ｆが、場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−２−イン−１−イル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−１−イルまたはピラゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリルまたはオキサジアゾリル(例えば、１,２,４−オキソジアゾール−３−イル)(例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル、４−メチル−イミダゾール−１−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)である、式Ｉまたは１.２８；
１.３５  Ｆが場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−２−イン−１−イル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、Ｃ１−４アルコキシ)またはＣ１−４アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、ピリド−４−イル、ピリド−３−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)である、式Ｉまたは１.２８；
１.３６  Ｆがピリド−２−イル(例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル)である、式Ｉまたは１.３４−１.３５のいずれか；
１.３７  Ｆが場合により１個以上のハロで置換されていてよいピリジル(例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル)(例えば、フェニル、４−フルオロフェニルまたは３−クロロフェニル)である、式Ｉまたは１.３４；
１.３８  Ｆが６−フルオロピリド−２−イルである、式Ｉまたは１.３４または１.３７；
１.３９  Ｆが３−フルオロピリド−２−イルである、式Ｉまたは１.３４または１.３７；
１.４０  Ｆが４−フルオロピリド−２−イルである、式Ｉまたは１.３４または１.３７；
１.４１  Ｆが５−フルオロピリド−２−イルである、式Ｉまたは１.３４；
１.４２  Ｆが５−トリフルオロメチルピリド−２−イルである、式Ｉまたは１.３４；
１.４３  Ｆが５−メチルピリド−２−イルである、式Ｉまたは１.３４；
１.４４  Ｆが６−チオ−ピリド−２−イルである、式Ｉまたは１.３４；
１.４５  Ｆが１,２,４−トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾリル)である、式Ｉまたは１.３４；
１.４６  Ｆがジアゾリル(例えば、イミダゾール−１−イルまたはピラゾール−１−イル)である、式Ｉまたは１.３４−１.３５のいずれか；
１.４７  Ｆがイミダゾール−１−イルまたはピラゾール−１−イルである、式Ｉまたは１.３４；
１.４８  Ｆが場合により次のもの：
ハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、
Ｃ１−４アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−２−イン−１−イル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
Ｃ１−４アルコキシまたは
Ｃ１−４アルキル(例えば、５−メチルピリド−２−イル)
の１個以上で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)である、式Ｉまたは１.３４；
【００１６】
１.４９  Ｆが場合により式Ｉまたは１.４７に示した置換基で置換されていてよいフェニルである、式Ｉまたは１.３４または１.４７；
１.５０  Ｆが４−フルオロフェニルまたは３−クロロフェニルである、式Ｉまたは１.３４または１.４７；
１.５１  Ｆが場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−２−イン−１−イル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)である、式Ｉまたは１.３４；
１.５２  Ｆがシクロヘキシルである、式Ｉまたは１.５１；
１.５３  Ｆがシクロペンチルである、式Ｉまたは１.５１；
１.５４  Ｆが場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−２−イン−１−イル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよいヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−３−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−２−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)である、式Ｉまたは１.２８；
１.５５  Ｆが場合により１個以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよいピロリジニル(例えば、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−１−イル)である、式Ｉまたは１.５４；
１.５６  Ｆが１−メチルピロリジニルまたは１−エチルピロリジニルである、式Ｉまたは１.５４；
１.５７  Ｆが場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−２−イン−１−イル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよいピペリジニル(例えば、ピペリジン−２−イル)である、式Ｉまたは１.５４；
１.５８  Ｆが場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてよいピペリジニル(例えば、ピペリジン−２−イル)(例えば、メチルまたはプロプ−２−イン−１−イル)である、式１.５４または１.５７；
１.５９  Ｆが１−メチルピペリジン−２−イルまたは１−エチルピペリジン−２−イルである、式Ｉまたは１.５４または１.５７；
１.６０  Ｆがテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである、式Ｉまたは１.５４；
１.６１  Ｆが場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−２−イン−１−イル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)である、式Ｉまたは１.２８；
１.６２  Ｆがフェニルである、式Ｉまたは１.６１；
１.６３  Ｆが４−フルオロフェニルである、式Ｉまたは１.６１；
１.６４  Ｆが−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１であり、ここで、Ｒ２１がＣ１−６アルキル(例えば、メチル)または−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)である、式Ｉまたは１.２８；
１.６５  Ｒ２１がＣ１−６アルキル(例えば、メチル)である、式Ｉまたは１.６４；
１.６６  Ｒ２１が−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)である、式Ｉまたは１.６４；
１.６７  Ｆが−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５であり、Ｒ１５がＣ１−４アルキル(例えば、メチル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)、アリール(例えば、フェニル)または−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)である、式Ｉまたは１.２８；
【００１７】
１.６８  Ｆが−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５であり、Ｒ１５がＣ１−４アルキル(例えば、メチル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)、アリール(例えば、フェニル)または−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)である、式Ｉまたは１.２８；
１.６９  Ｒ１５がＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である、式Ｉまたは１.６８；
１.７０  Ｒ１５がハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)である、式Ｉまたは１.６８；
１.７１  式Ｉまたは１.６８  Ｒ１５が−ＯＨである、；
１.７２  Ｒ１５が−ＯＣ１−４アルキル(例えば、メトキシまたはエトキシ)である、式Ｉまたは１.６８；
１.７３  Ｒ１５がエトキシである、式Ｉまたは１.６８；
１.７４  Ｆが−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)である、式Ｉまたは１.２８；
１.７５  Ｄ、ＥおよびＦが独立しておよび場合により１個以上の次のもの：
ハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、
Ｃ１−４アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−２−イン−１−イル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)または
Ｃ１−４アルコキシ(メトキシ)
で置換されていてよい
式Ｉまたは１.１６−１.７４のいずれか；
１.７６  Ｒ５が置換、例えば、ハロアルキルで置換されている、ヘテロアリールアルキルである、式Ｉまたは１.１−１.１５のいずれか；
【００１８】
１.７７  Ｒ５が式Ｉのピラゾロ部分の窒素原子の１個に結合し、式Ａ
【化３】
0005879335.tif 000004
の基であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺが独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が独立してＨ、ハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ(Ｒ２２)(Ｒ２３)(例えば、アミノメチル、イソプロピルアミノメチルまたはイソブチルアミノメチル)または−Ｃ１−４アルキル−ヘテロ(heter)Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジン−１−イルメチル)であり、Ｒ１０が：
水素、
ハロゲン(クロロまたはフルオロ)、
Ｃ１−４アルキル、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
ハロＣ１−４アルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ｈｅｔＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル、例えばピペリジン−２−イルまたはピロリジン−２−イル)、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル)、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−１−イルまたはピラゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリルまたはオキソジアゾリル(例えば、１,２,４−オキソジアゾール−３−イル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
Ｃ１−４アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アミノスルホニル(例えば、−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−４アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル)、
Ｃ１−４アルコキシカルボニル、(例えば、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３)、
−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、
ハロＣ１−４アルコキシカルボニル(carbony)(例えば、トリフルオロメチルカルボニル)、
−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)または
−Ｃ１−４アルキル−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)(例えば、メチルアミノメチル)であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立しておよび場合によりハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−２−イン−１−イル)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)および−ＳＨから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
例えば、Ｒ１０が場合によりハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−２−イン−１−イル)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)および−ＳＨから選択される１個以上の基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニルオキサジアゾリルピリミジニルであり、例えばＲ１０が１−メチルピペリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、ハロピリジル(例えば６−フルオロピリド−２−イル)である、が、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在しない
式Ｉまたは１.１−１.１５のいずれか；
【００１９】
１.７８  Ｒ５が置換、例えば、ハロアルキルでパラ置換されているヘテロアリールメチルである、式Ｉまたは１.７７；
１.７９  Ｒ５が式Ａの基であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、Ｒ１０がフェニルである、式Ｉまたは１.７７；
１.８０  Ｒ５が式Ａの基であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、Ｒ１０がピリジルまたはチアジアゾリルである、式Ｉまたは１.７７；
１.８１  Ｒ５が式Ａの基であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が独立してＨまたはハロゲンであり、Ｒ１０がハロアルキルである、式Ｉまたは１.７７；
１.８２  Ｒ５が式Ａの基であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が独立してＨであり、Ｒ１０がアルキルスルホニルである、式ＩまたはＩまたは１.７７；
１.８３  Ｒ６が
Ｃ１−４アルキル(例えば、イソプロピル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)または
アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)、
であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、例えば、Ｒ６が３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルである、
式Ｉまたは１.１−１.８２のいずれか；
１.８４  Ｒ６がＣ１−４アルキル(例えば、イソプロピル)である、式Ｉまたは１.８３；
１.８５  Ｒ６がＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)である、式Ｉまたは１.８３；
１.８６  Ｒ６がヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)である、式Ｉまたは１.８３；
１.８７  Ｒ６がアリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)である、式Ｉまたは１.８３；
１.８８  Ｒ６が場合によりハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)である、式Ｉまたは１.８３；
１.８９  Ｒ６がフルオロフェニル(例えば、４−フルオロフェニル)である、式Ｉまたは１.８３；
１.９０  ｎ＝０である、式Ｉまたは１.１−１.８９のいずれか；
１.９１  ｎ＝１である、式Ｉまたは１.１−１.８９のいずれか；
１.９２  ｎ＝１、Ａが−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、Ｒ１３およびＲ１４が独立してＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルである、式Ｉまたは１.９１；
１.９３  Ｒ１６およびＲ１７が独立してＨまたはＣ１−４アルキルである、式Ｉまたは１.１−１.９２のいずれか；
１.９４  Ｒ１６およびＲ１７がＨである、式Ｉまたは１.９３；
１.９５  Ｒ１６およびＲ１７がＣ１−４アルキルである、式Ｉまたは１.９３；
１.９６  Ｒ１６がＨであり、Ｒ１７がＣ１−４アルキルである、式Ｉまたは１.９３；
【００２０】
１.９７  Ｒ１８およびＲ１９が独立して
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合により次のもの：
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)、
Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
アリール、
ヘテロアリールおよび
Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されていてよい、式Ｉまたは１.１−１.９６のいずれか；
１.９８  Ｒ１８およびＲ１９が独立してＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である、式Ｉまたは１.１−１.９７のいずれか；
１.９９  Ｒ２０がＨ、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−７シクロアルキルである、式Ｉまたは１.１−１.９８のいずれか；
１.１００  Ｒ２０がＨである、式Ｉまたは１.９９；
１.１０１  Ｒ２０がＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である、式Ｉまたは１.９９；
１.１０２  Ｒ２０がＣ３−７シクロアルキルである、式Ｉまたは１.９９；
１.１０３  Ｒ２１がＣ１−６アルキル(例えば、メチル)または−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり、Ｒ１８およびＲ１９が独立してＨまたはＣ１−４アルキルである、式Ｉまたは１.１−１.１０２のいずれか；
１.１０４  Ｒ２１がＣ１−６アルキル(例えば、メチル)である、式Ｉまたは１.１０３；
１.１０５  Ｒ２１が−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり、Ｒ１８およびＲ１９が独立してＨまたはＣ１−４アルキルである、式Ｉまたは１.１０３；
１.１０６  Ｒ２２およびＲ２３が独立してＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である、式Ｉまたは１.１−１.１０５のいずれか；
１.１０７  Ｒ２２およびＲ２３がＨである、式Ｉまたは１.１０６；
１.１０８  Ｒ２２およびＲ２３がＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である、式Ｉまたは１.１０６；
１.１０９  Ｒ２２がＨであり、Ｒ２３がＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である、式Ｉまたは１.１０６；
【００２１】
１.１１０  化合物が次のもの：
【化４】
0005879335.tif 000005
から選択される、前項のいずれか；
１.１１１  例えば、実施例１２に記載の固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイで、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ介在(例えば、ＰＤＥ介在、特にＰＤＥ１Ｂ介在)加水分解を、例えば、１μM未満、好ましくは５００nM未満、より好ましくは５０nM未満、なお好ましくは１０nM未満、最も好ましくは１nM未満のＩＣ５０で阻害する、前記式のいずれか。
【００２２】
一つの態様において、上記式Ｉの化合物は、遊離形態または塩形態の式II：
【化５】
0005879335.tif 000006
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))−、−Ｃ(＝Ｏ)−またはＣＨ２であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iv)Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して：
Ｈ、
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、Ｒ２およびＲ３は両方ともメチルであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシまたは
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一体となって３〜６員環を形成し；または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(Ｒ３およびＲ４は一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置であるのが好ましい)；
(ｖ)Ｒ５は
ａ)−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅはアリーレン(例えば、フェニレン)であり；
Ｆはアリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)またはヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−３−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−２−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり、ここで、Ｆは場合により１個以上のハロまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよく(例えば、Ｆは４−メチル−イミダゾール−１−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル、４−フルオロフェニル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−１−イルまたは１−メチルピペリジン−２−イル)であるか；
または
【００２３】
ｂ)式IIのピラゾロ部分の窒素原子の１個と結合し、式Ａ
【化６】
0005879335.tif 000007
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、ハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０はＣ３−７シクロアルキル、ｈｅｔＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル、例えばピペリジン−２−イルまたはピロリジン−２−イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−１−イルまたはピラゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリルまたはオキサジアゾリル(例えば、１,２,４−オキソジアゾール−３−イル)であり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立しておよび場合により１個以上のハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)またはＣ１−４アルキルで置換されていてよく、例えばＲ１０は４−メチル−イミダゾール−１−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル、４−フルオロフェニル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−１−イルまたは１−メチルピペリジン−２−イルであり；
(vi)Ｒ６は
Ｃ１−４アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)または
アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、Ｒ６はイソプロピル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり；
(vii)ｎ＝０または１であり；
(viii)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は独立してＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであるか、Ｒ１３またはＲ１４はＲ２またはＲ４とジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成でき；
(ix)Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物である。
【００２４】
さらに別の態様において、上記式Ｉの化合物は遊離形態または塩形態の式III：
【化７】
0005879335.tif 000008
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))−、−Ｃ(＝Ｏ)−またはＣＨ２であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iv)Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して：
Ｈ、
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、Ｒ２およびＲ３は両方ともメチルであるか、またはＲ２はＨおよびＲ３はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシまたは
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一体となって３〜６員環を形成し；または
Ｒ２はＨおよびＲ３およびＲ４が一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(Ｒ３およびＲ４は一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置であるのが好ましい)；
(ｖ)Ｒ５は
ａ)−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで、
ＤはＣ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅはアリーレン(例えば、フェニレン)であり；
Ｆはアリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)またはヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−３−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−２−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり、Ｆは場合により１個以上のハロまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよく(例えば、Ｆは４−メチル−イミダゾール−１−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル、４−フルオロフェニル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−１−イルまたは１−メチルピペリジン−２−イルである)；
または
ｂ)式IIIのピラゾロ部分の窒素原子の１個と結合し、式Ａ
【化８】
0005879335.tif 000009
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０はＣ３−７シクロアルキル、ｈｅｔＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル、例えばピペリジン−２−イルまたはピロリジン−２−イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−１−イルまたはピラゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル、オキサジアゾリル(例えば、１,２,４−オキソジアゾール−３−イル)であり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立しておよび場合により１個以上のハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)またはＣ１−４アルキルで置換されていてよく；
(vi)Ｒ６は：
Ｃ１−４アルキル(例えば、イソプロピル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vii)ｎ＝０または１であり；
(viii)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は独立してＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１３またはＲ１４はＲ２またはＲ４とジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成でき；
(ｘ)Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物である。
【００２５】
本発明のさらに別の態様において、式Ｉの化合物は遊離形態または塩形態の式IV：
【化９】
0005879335.tif 000010
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))−、−Ｃ(＝Ｏ)−またはＣＨ２であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iv)Ｒ５は
ａ)−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで、
ＤはＣ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅはアリーレン(例えば、フェニレン)であり；
Ｆはアリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)またはヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−３−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−２−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり、ここで、Ｆは場合により１個以上のハロまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよく(例えば、Ｆは４−メチル−イミダゾール−１−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル、４−フルオロフェニル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−１−イルまたは１−メチルピペリジン−２−イルである)；
または
ｂ)式IVのピラゾロ部分の窒素原子の１個と結合し、式Ａ
【化１０】
0005879335.tif 000011
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０はＣ３−７シクロアルキル、ｈｅｔＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル、例えばピペリジン−２−イルまたはピロリジン−２−イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−１−イルまたはピラゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル、オキサジアゾリル(例えば、１,２,４−オキソジアゾール−３−イル)であり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立しておよび場合により１個以上のハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)またはＣ１−４アルキルで置換されていてよく；
(ｖ)Ｒ６は：
Ｃ１−４アルキル(例えば、イソプロピル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(xi)Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物である。
【００２６】
さらに別の態様において、式Ｉの化合物は遊離形態または塩形態の式Ｖ：
【化１１】
0005879335.tif 000012
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iv)Ｒ５は式Ｖのピラゾロ部分の窒素原子の１個と結合し、式Ａ
【化１２】
0005879335.tif 000013
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨであり、Ｒ１０は：
ｈｅｔＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル、例えばピペリジン−２−イルまたはピロリジン−２−イル)、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−１−イルまたはピラゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリルまたはオキサジアゾリル(例えば、１,２,４−オキソジアゾール−３−イル)であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立しておよび場合により１個以上のハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)またはＣ１−４アルキルで置換されていてよく、例えばＲ１０は４−メチル−イミダゾール−１−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル、４−フルオロフェニル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−１−イルまたは１−メチルピペリジン−２−イルであり；
(ｖ)Ｒ６は
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)またはアリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、Ｒ６はイソプロピル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルである。〕
の化合物である。
【００２７】
他の態様において、式Ｉの化合物は遊離形態または塩形態の式VI：
【化１３】
0005879335.tif 000014
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iv)Ｒ５は式VIのピラゾロ部分の窒素原子の１個と結合し、式Ａ
【化１４】
0005879335.tif 000015
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨであり、Ｒ１０はピペリジニル(例えば、ピペリジン−２−イル)、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−２−イル)、ピリジル(例えばピリド−２−イル、ピリド−３−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)、６−フルオロピリド−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−１−イルまたは１−メチルピペリジン−２−イルから選択され；
(ｖ)Ｒ６は
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)または
アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、
例えば、Ｒ６はシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルである。〕
の化合物である。
【００２８】
さらに別の態様において、本発明は、遊離形態または塩形態の式VII：
【化１５】
0005879335.tif 000016
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iv)Ｒ５は式VIIのピラゾロ部分の窒素原子の１個と結合し、式Ａ
【化１６】
0005879335.tif 000017
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨであり、Ｒ１０はピペリジニル(例えば、ピペリジン−２−イル)、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−２−イル)、ピリジル(例えばピリド−２−イル、ピリド−３−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)、６−フルオロピリド−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−１−イルまたは１−メチルピペリジン−２−イルから選択され；
(ｖ)Ｒ６はシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルから選択される。〕
の化合物を提供する。
【００２９】
さらに別の態様において、本発明は、遊離形態または塩形態の式VIII：
【化１７】
0005879335.tif 000018
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iv)Ｒ５は式VIIIのピラゾロ部分の窒素原子の１個と結合し、式Ａ
【化１８】
0005879335.tif 000019
の基であり、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨであり、Ｒ１０はピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−１−イルまたは１−メチルピペリジン−２−イルであり；
(ｖ)Ｒ６はフェニルまたは４−フルオロフェニルである。〕
の化合物を提供する。
【００３０】
さらに別の態様において、本発明は、前記式のいずれかの化合物、例えば、式Ｉ−VIIIのいずれかまたは１.１−１.１１１であって、Ｒ１０が３−フルオロピリド−２−イルおよび４−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イルのいずれかから選択されるものを提供する。
【００３１】
他に特定されない限りまたは文脈から明らかでない限りまたは特記されない限り、次の用語は次の意味を有する：
(ａ)ここで使用する“アルキル”は、好ましくは飽和の、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、ある場合には、１〜４個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の炭化水素基を意味し、それは直鎖でも分枝鎖でもよく、場合により例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで一、二または三置換されていてよい。
【００３２】
(ｂ)ここで使用する“シクロアルキル”は、好ましくは飽和の、３〜９個の炭素原子を含み、ある場合には、３〜７個の原子を含み、少なくともその一部が非芳香族単または二環式または架橋環状構造を形成する、飽和または不飽和の非芳香族炭化水素基を意味し、それは、場合により、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
【００３３】
(ｃ)“ヘテロシクロアルキル”は、特記しない限り、少なくとも１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置き換えられている、好ましくは飽和の、３〜９個の炭素原子、ある場合には、３〜７個の原子を含み、少なくともその一部が非芳香族単または二環式または架橋環状構造を形成する、飽和または不飽和の非芳香族炭化水素基を意味し、そのヘテロシクロアルキル場合により、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
【００３４】
(ｄ)ここで使用する“アリール”は、単または二環式芳香族炭化水素、好ましくはフェニルである。ある場合には、アリールは、場合により、例えば、アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい。
【００３５】
(ｅ)ここで使用する“ヘテロアリール”は、芳香環を形成する原子の１個以上が炭素ではなく硫黄、酸素または窒素である芳香族基、例えば、ピリジルまたはチアジアゾリルを意味し、それは、場合により、例えば、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
【００３６】
(ｆ)Ｅがフェニレンであるとき、番号付けは次のとおりである：
【化１９】
0005879335.tif 000020
【００３７】
(ｇ)“エン(レン)”で終わるこれらの置換基、例えば、アルキレン、フェニレンまたはアリールアルキレンについて、該置換基は、２個の置換基を架橋しているまたは連結していることを意図する。それ故、メチレンは−ＣＨ２−を意図し、エチレンは−ＣＨ２−ＣＨ２−を意図し、フェニレンは−Ｃ６Ｈ４−を意図し、アリールアルキレンは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を意図する。
【００３８】
(ｈ)本発明の化合物は次のとおり番号付けされることを意図する：
【化２０】
0005879335.tif 000021
【００３９】
ここで使用する用語“置換”は、指定された原子上の任意の１個以上の水素が、指定された原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらす限り、示される基から選択された基で置換されることを意味する。同様に、本発明の化合物について定義される置換基は安定な化合物を生じることを意図する。
【００４０】
ここに開示した全ての化合物を包含する本発明の化合物、例えば、場合により置換されていてよい４,５,７,８−テトラヒドロ−(場合により４−オキソ、４−チオキソまたは４−イミノ)−(１Ｈまたは２Ｈ)−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン化合物または４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−(場合により４−オキソ、４−チオキソまたは４−イミノ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン化合物、例えば、(１または２および／または３および／または５)−置換：４,５,７,８−テトラヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン化合物、４,５,７,８−テトラヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン化合物、４,５,７,８−テトラヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−チオン化合物、４,５,７,８−テトラヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−イミン化合物、４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン化合物、４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン、４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−チオン化合物、４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−イミン化合物、例えば、ここに記載する式Ｉの化合物、例えば、式１.１−１.１１１のいずれかまたは式II−VIIIのいずれかの化合物は、遊離形態または塩形態、例えば、酸付加塩類として存在し得る。本明細書において特記しない限り、“本発明の化合物”のような用語は、あらゆる形態の化合物、例えば遊離または酸付加塩形態または本化合物が酸性置換基を含むとき、塩基付加塩形態を包含すると解釈すべきである。本発明の化合物は医薬として使用することが意図され、それ故に薬学的に許容される塩類が好ましい。医薬使用に適さない塩類は、例えば、本発明の遊離化合物またはその薬学的に許容される塩類の単離または精製に使用してよく、それ故にまた包含される。特定の態様において、本発明の化合物の塩はギ酸付加塩である。
【００４１】
本発明の化合物はある場合はまたプロドラッグ形態でも存在できる。プロドラッグ形態は、体内で本発明の化合物に変換する化合物である。例えば本発明の化合物がヒドロキシ置換基またはカルボキシ置換基を含むとき、これらの置換基は生理的に加水分解可能であり、かつ許容されるエステル類を形成し得る。ここで使用する“生理的に加水分解可能であり、かつ許容されるエステル”は、生理的条件下加水分解可能であり、投与する量で生理的に耐容性である酸類(ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)またはアルコール類(カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)を生じる本発明の化合物のエステル類を意味する。それ故、ヒドロキシ基、例えば、化合物−ＯＨを含む本発明の化合物において、かかる化合物のアシルエステルプロドラッグ、例えば、化合物−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキルを体内で加水分解して、一方で生理的に加水分解可能アルコール(化合物−ＯＨ)および他方で酸(例えば、ＨＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキル)を形成できる。あるいは、カルボン酸を含む本発明の化合物、例えば、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨにおいて、かかる化合物の酸エステルプロドラッグ、例えば、化合物−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−４アルキルを加水分解して、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＨＯ−Ｃ１−４アルキルを形成できる。当然であるが、本用語はそれ故に慣用の医薬プロドラッグ形態を含む。
【００４２】
本発明はまた本発明の化合物の製造方法および下に記載する疾患および障害の処置のための本発明の化合物の使用方法も提供する(特にパーキンソン病、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、ＡＤＨＤ、下肢静止不能症候群、鬱病、統合失調症の認知機能障害、ナルコレプシーのようなドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられる疾患および女性性機能障害のようなプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る疾患または精神病または緑内障のような疾患または障害)。この列記は網羅的であることを意図せず、下に示す他の疾患および障害を含み得る。
【００４３】
他の態様において、本発明は、さらに、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００４４】
発明の詳細な記載
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類は、ここに記載のおよび例示した方法によりおよびそれに類似した方法によりおよび化学分野で既知の方法により製造し得る。かかる方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。市販されていないならば、これらの方法のための出発物質は、既知化合物の合成に類似するまたは準ずる方法を使用する化学技術から選択される方法により製造し得る。種々の出発物質および／または本発明の化合物を、ＷＯ２００６／１３３２６１；ＷＯ２００９／０７５７８４；ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４３８(またはＷＯ２０１０／０６５１４８)；ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００６４４２(またはＷＯ２０１０／０６５１５１)およびＰＣＴ／ＵＳ２００９／００６４３９(またはＷＯ２０１０／０６５１４９)に記載の方法を使用して製造し得る。ここで引用する全ての文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【００４５】
本発明の化合物は、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体、ならびにその多形、水和物、溶媒和物および複合体を含む。本発明の範囲内のいくつかの化合物は二重結合を含み得る。本明細書における二重結合の表現は、二重結合のＥおよびＺ異性体の両方を含むことを意図する。加えて、本発明の範囲内のいくつかの化合物は１個所以上の不斉中心を含み得る。本発明は、あらゆる光学的に純粋な異性体ならびにあらゆる立体異性体の組合せの使用を含む。
【００４６】
当業者には当然であるが、本発明の化合物はケト−エノール互変異性を示し得る。それ故、本明細書で定義する本発明は、ここに示す構造およびその互変異性形態の両方を包含すると解釈すべきである。
【００４７】
本発明の化合物はまたその安定なおよび不安定な同位体を含むことも意図する。安定な同位体は、同じ種(すなわち、元素)の豊富な核種と比較して、１個の余分な中性子を含む非放射性同位体である。かかる同位体を含む化合物の活性は保持され、かかる化合物はまた非同位体化合物の薬物動態学的の測定にも有用性を有することが予期される。例えば、本発明の化合物のある位置の水素原子を重水素(非放射性の安定な同位体に置き換え得る)。既知の安定な同位体の例は、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏを含むが、これらに限定されない。あるいは、同じ種(すなわち、元素)の豊富な核種と比較して、余分な複数中性子を含む放射性同位体である不安定な同位体、例えば、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１８Ｆを、対応する豊富な種、例えば、Ｉ、ＣおよびＦとそれぞれ置き換え得る。本発明の化合物の同位体の他の有用な例は１１Ｃ同位体である。これらの放射性同位体は、放射線造影および／または本発明の化合物の薬物動態学的研究に有用である。引用によりその全体を本明細書に包含させるＷＯ２０１１／０４３８１６に開示されたＰＤＥ１阻害剤の同位体の製造方法を、本発明の同位体の製造に使用してよい。
【００４８】
融点は未補正であり、(ｄｅｃ)は分解を意味する。温度は摂氏度(℃)で示す；特記しない限り、操作は室温または環境温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で行う。クロマトグラフィーは、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレート上で行う。ＮＭＲデータは、主構造決定的プロトンのデルタ値であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)で示す。シグナル形状について慣用の略語を使用する。カップリング定数(Ｊ)はＨｚで示す。マススペクトル(ＭＳ)について、同位体分裂が複数マススペクトルピークをもたらすとき、最低質量カップリング定数主要イオンを記載する。溶媒混合物組成は体積パーセントまたは体積比で示す。ＮＭＲスペクトルが複雑であるとき、構造決定的シグナルのみを記載する。
【００４９】
用語および略語：
ＢＯＰ＝(ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ)トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、
ＢｕｔＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
ＣＡＮ＝硝酸アンモニウムセリウム(IV)、
ＤＢＵ＝１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン、
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
ｅｑｕｉｖ.＝当量、
ｈ＝時間、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド、
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム、
Ｐｄ２(ｄｂａ)３＝トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(０)
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、
ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン、
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＦＭＳＡ＝トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン(tetrahedrofuran)。
【００５０】
本発明の合成法を下に説明する。Ｒ基の定義は、特記しない限り、式Ｉ−VIIIまたは式１.１−１.１１１のいずれかについて上記したとおりである。
【００５１】
本発明の一面において、中間体式IIｂの化合物を、式IIａの化合物とジカルボン酸、酢酸無水物および酢酸混合を、例えば、約９０℃で約３時間加熱しながら反応させ、冷却することにより合成できる：
【化２１】
0005879335.tif 000022
〔式中、Ｒ１はメチルである。〕。
【００５２】
中間体IIｃを、例えば中間体IIｂと例えば塩素化化合物、例えば、ＰＯＣｌ３を、ある例では少量の水を添加し、加熱し、例えば、約８０℃で約４時間加熱して反応させ、次いで冷却することにより合成できる：
【化２２】
0005879335.tif 000023
【００５３】
中間体IIｄは、中間体IIｃと例えばＰ１−Ｌを、溶媒、例えばＤＭＦおよび塩基、例えばＫ２ＣＯ３、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどと室温でまたは加熱しながら反応させることにより形成し得る：
【化２３】
0005879335.tif 000024
〔式中、Ｐ１は保護基[例えば、ｐ−メトキシベンジル基(ＰＭＢ)またはＢＯＣ]であり；Ｌは脱離基、例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートである。好ましくは、Ｐ１はＰＭＢであり、塩基は炭酸カリウムである。〕。
【００５４】
中間体IIｅを、中間体IIｄとヒドラジンまたはヒドラジン水和物を、溶媒、例えばメタノール中、加熱しながら、例えば還流で約４時間反応させ、冷却することにより製造し得る：
【化２４】
0005879335.tif 000025
【００５５】
中間体IVａを、例えば中間体IIｅとＰＯＣｌ３およびＤＭＦを反応させることにより、製造し得る：
【化２５】
0005879335.tif 000026
〔式中、Ｒ１は先に定義したとおり、例えばメチル基である。〕。
【００５６】
中間体IVｂを、中間体IVａと例えばＲ５−Ｘを、溶媒、例えばＤＭＦおよび塩基、例えばＫ２ＣＯ３、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンなどの存在下、室温でまたは加熱しながら反応させることにより形成させ得る(反応１)：
【化２６】
0005879335.tif 000027
【００５７】
中間体IVｃを、中間体IVｂから、保護基Ｐ１を適当な方法により除去することにより合成し得る。例えば、Ｐ１がＰＭＢ基であるならば、ＣＡＮまたはＴＦＡ／ＴＦＭＳＡを室温で用いて除去できる(反応２)：
【化２７】
0005879335.tif 000028
〔式中、Ｐ１はＢＯＣであり、本化合物は酸、例えば塩酸またはＴＦＡを用いて除去できる。〕。
【００５８】
中間体IVｄを、中間体IVｃと例えば塩素化化合物、例えばＰＯＣｌ３を、場合により加熱して、例えば、還流で約２日間またはマイクロ波装置を用いて１５０〜２００℃で約５〜１０分間、密封バイアル中で反応させ、冷却することにより製造し得る(反応３)：
【化２８】
0005879335.tif 000029
【００５９】
中間体IVｅを、中間体IVｄとアミノアルコールを、塩基性条件下、溶媒、例えばＤＭＦ中、一夜反応させ、冷却することにより形成し得る(反応４Ａ)：
【化２９】
0005879335.tif 000030
【００６０】
あるいは、中間体IVｅを、直接、中間体IVｃからアミノアルコールおよびカップリング剤、例えばＢＯＰを塩基、例えばＤＢＵ(反応４Ｂ)の存在下に反応させることにより合成できる：
【化３０】
0005879335.tif 000031
〔式中、全ての置換基は先に定義したとおりである。〕。
【００６１】
中間体IVｆを、式IVｅの化合物と、例えば脱水／ハロゲン化剤、例えばＳＯＣｌ２を溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２中、室温で一夜または３５℃で数時間加熱して反応させ、冷却することにより形成し得る(反応５)：
【化３１】
0005879335.tif 000032
【００６２】
中間体IVｇ(式中、Ｘはハロゲン(例えば、クロロ)である)を、中間体IVｆと例えばハロゲン化剤、例えばヘキサクロロエタン、ＮＣＳ、ＮＢＳ、Ｉ２および塩基、例えばＬｉＨＭＤＳを溶媒中、例えばＴＨＦ中、低温で数時間反応させることにより形成し得る(反応６)。
【化３２】
0005879335.tif 000033
【００６３】
本発明の化合物を、中間体IVｇ(式中、Ｘはハロゲン(例えば、クロロ)である)とＲ６−ＯＨを加熱しながら反応させることにより形成し得る(反応７)：
【化３３】
0005879335.tif 000034
【００６４】
本発明の化合物(式中、ＱはＣＨ２である)を、本発明の化合物(式中、ＱはＣ(＝Ｏ)である)と還元剤、例えば、ＤＩＢＡＬ−ＨまたはＬＡＨ、好ましくはＤＩＢＡＬ−Ｈを反応させることにより製造し得る。
【化３４】
0005879335.tif 000035
【００６５】
本発明の化合物(式中、ＱはＣ(＝Ｓ)である)を、本発明の化合物(式中、ＱはＣ(＝Ｏ)である)とＰ４Ｓ１０を、マイクロ波バイアル中、塩基、例えば、ピリジンの存在下、場合により混合物を高温に加熱しながら、例えば、マイクロ波で、例えば、約１５０℃に加熱しながら反応させることにより製造し得る。
【化３５】
0005879335.tif 000036
【００６６】
本発明の化合物(式中、ＱはＣ(＝Ｎ(Ｒ２０))である)を、本発明の化合物(式中、ＱはＣ(＝Ｓ)である)とＮＨ２(Ｒ２０)を、ＨｇＣｌ２の存在下、加熱しながら反応させることにより製造し得る。
【化３６】
0005879335.tif 000037
【００６７】
あるいは、本発明は本発明の化合物の製造方法、例えば、中間体(Ｉ)−Ａと例えばＲ５−Ｘを溶媒中、例えばＤＭＦ中、塩基、例えばＫ２ＣＯ３、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムなどの存在下で反応させることを含む、方法を提供する：
【化３７】
0005879335.tif 000038
(式中、全ての置換基は上で式Ｉ−VIIIのいずれかについて定義したとおりであり；Ｘは脱離基例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートである。)。
【００６８】
上に記載した反応１〜６は、各内容をその全体を引用により本明細書に包含する、例えば、ＷＯ２００６／１３３２６１、ＷＯ２００９／０７５７８４、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００６４４２(またはＷＯ２０１０／０６５１５１)およびＰＣＴ／ＵＳ２００９／００６４３９(またはＷＯ２０１０／０６５１４９)に記載の化合物のような、類似の骨格構造を有する化合物の製造のための中間体として有用である。それ故、本発明は、そこに開示する全ての中間体、特に式(IVａ)、(IVＢ)、(IVｃ)、(IVｄ)、(IVｅ)、(IVｆ)および(IVｇ)の化合物または中間体を請求する。上記反応１〜６は本発明の化合物の製造に有用なだけでなく、ＷＯ２００６／１３３２６１、ＷＯ２００９／０７５７８４、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００６４４２(またはＷＯ２０１０／０６５１５１)およびＰＣＴ／ＵＳ２００９／００６４３９(またはＷＯ２０１０／０６５１４９)に開示の化合物の製造にも有用である。それ故に本発明は、反応１〜６のいずれかに記載した工程を含み、ＷＯ２００６／１３３２６１、ＷＯ２００９／０７５７８４、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００６４４２(またはＷＯ２０１０／０６５１５１)およびＰＣＴ／ＵＳ２００９／００６４３９(またはＷＯ２０１０／０６５１４９)に開示の化合物の製造方法を提供し、ここで、該中間体は各出願において定義されたとおり、例えば、ＷＯ２００６／１３３２６１またはＷＯ２００９／０７５７８４において定義されたとおりである。例えば、ＷＯ２００９／０７５７８４で定義される中間体(IVｃ)を、アミノアルコールおよびカップリング剤、例えばＢＯＰを塩基、例えばＤＢＵの存在下、反応４Ｂのように反応させて、ＷＯ２００９／０７５７８４に定義する式(IVｅ)の中間体を形成させ得る。同様に、ＷＯ２００６／１３３２６１で定義された中間体(IVｃ)をアミノアルコールおよびカップリング剤、例えばＢＯＰを塩基、例えばＤＢＵの存在下、反応４Ｂに記載のように反応させて、ＷＯ２００６／１３３２６１で定義された式(IVｅ)の中間体を形成させ得る。ＷＯ２００６／１３３２６１で定義された化合物Ｉａを、ハロゲン化剤、例えばヘキサクロロエタン、ＮＣＳ、ＮＢＳ、Ｉ２および塩基、例えばＬｉＨＭＤＳと、溶媒中、例えばＴＨＦ中、低温で数時間、反応６に記載のように反応させ得る。得られた生成物を、次いで、Ｒ６−ＮＨ２(式中、Ｒ６はＷＯ２００６／１３３２６１に定義したとおりである)と、場合により触媒、例えばＰｄ２(ｐｄａ)３およびリガンド、例えばxantphosおよび塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に反応させて、ＷＯ２００６／１３３２６１で定義された化合物を得ることができる。
【００６９】
あるいは、反応１〜６を異なる順番で行ってよく、例えば、反応６を中間体(IVｂ)で、例えば、中間体(IVｂ)とハロゲン化剤、例えばヘキサクロロエタン、ＮＣＳ、ＮＢＳ、Ｉ２および場合により塩基、例えばＬｉＨＭＤＳを、溶媒中、例えばＴＨＦ中、低温で数時間反応させることにより行う。次いで、得られた生成物をＲ６−ＮＨ２(式中、Ｒ６はＷＯ２００６／１３３２６１で定義したとおりである)を、場合により触媒、例えばＰｄ２(ｐｄａ)３およびリガンド、例えばxantphosおよび塩基、例えば炭酸カリウムの存在下反応させて、ＷＯ２００６／１３３２６１で定義した化合物を得ることができる。次いで、得られた生成物を上記反応２のように脱保護する。脱保護生成物をアミノアルコールおよびカップリング剤、例えばＢＯＰと、塩基、例えばＤＢＵの存在下、反応４Ｂに記載のように反応させ、続いて反応５に記載した反応を行う。
【００７０】
本発明の化合物の使用方法
本発明の化合物は、例えば、環状ヌクレオチド合成のインデューサー、例えばドーパミンおよび一酸化窒素(ＮＯ)の阻害またはレベル低下によるＰＤＥ１発現増加またはｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ発現低下の結果として、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ介在経路の混乱または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。ＰＤＥ１ＢによるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの分解を阻止することにより、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内レベルを上昇させ、本発明の化合物は環状ヌクレオチド合成インデューサーの活性を増強する。
【００７１】
本発明は次の状態：
(ｉ)パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患；
(ii)鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤退薬および薬物依存を含む精神障害；
(iii)脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧または肺高血圧および性機能障害を含む循環器および心血管障害；
(iv)喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む呼吸器および炎症性障害；
(ｖ)ＰＤＥ１発現細胞における低レベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ(またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路阻害)により特徴付けられるあらゆる疾患または状態；および／または
(vi)ドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態、
のいずれか１種以上の処置方法であって、有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば、式Ｉ−VIIIまたは１.１−１.１１１のいずれかを、それを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００７２】
特に好ましい態様において、本発明はナルコレプシーの処置または予防方法を提供する。この態様において、ＰＤＥ１阻害剤を唯一の治療剤として使用してよいが、また他の活性剤と組合せまたは共投与してもよい。それ故、本発明はさらにナルコレプシーの処置方法であって、治療有効量の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
(ｉ)ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉ−VIIIまたは１.１−１.１１１のいずれかおよび
(ii)例えば、(ａ)中枢神経系刺激剤−アンフェタミン類およびアンフェタミン様化合物、例えば、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミンおよびペモリン；(ｂ)モダフィニル、(ｃ)抗鬱剤、例えば、三環系抗鬱剤(イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミンおよびプロトリプチリンを含む)および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチンおよびセルトラリンを含む)；および／または(ｄ)ガンマヒドロキシブチレート(ＧＨＢ)から選択される、覚醒を促進するまたは睡眠を制御する化合物
を、それを必要とするヒトまたは動物患者に同時に、逐次的にまたは一緒に投与することを含む、方法を含む。本発明の化合物は唯一の治療剤として使用してよくまたは他の活性剤と組合せまたは共投与してもよい。
【００７３】
他の態様において、本発明は、さらに、プロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減し得る状態の処置または予防方法であって、有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば、式Ｉ−VIIIまたは１.１−１.１１１のいずれかを、それを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を提供する。プロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減し得る疾患または状態は、女性性機能障害、二次的無月経(例えば、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症)、月経前緊張症、早産、不妊症、例えば反復流産による不妊症、月経周期異常、異常子宮出血、骨粗鬆症、自己免疫疾患、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌および甲状腺機能低下症を含むが、これらに限定されない。例えば、プロゲステロンシグナル伝達の増強により、ＰＤＥ１阻害剤を、子宮の裏層に対する効果を介して卵着床を亢進させ、妊娠に対する免疫応答または低プロゲステロン機能により流産し易い女性の妊娠の維持を助けるために使用できる。新規ＰＤＥ１阻害剤、例えば、ここに記載のものはまた、例えば、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチン類と組み合わせて投与して閉経後女性におけるホルモン補充療法の効果の亢進およびエストロゲン誘発子宮内膜過形成および癌腫に有用であり得る。本発明の方法はまた動物繁殖、例えば繁殖すべき非ヒト雌哺乳動物の性受容性および／または発情の誘発にも有用である。
【００７４】
この態様において、ＰＤＥ１阻害剤は前記の処置または予防方法において唯一の治療剤として使用してよいが、また他の活性剤、例えばホルモン補充療法と組み合わせまたは共投与に使用してもよい。それ故、本発明は、さらに、プロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減し得る障害の処置方法であって、治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
(ｉ)ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉ−VIIIまたは１.１−１.１１１のいずれかおよび
(ii)例えば、ストロゲンおよびエストロゲンアナログ(例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類)およびプロゲステロンおよびプロゲステロンアナログ(例えば、プロゲスチン類)から選択されるホルモン
を、それを必要とするヒトまたは動物患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を含む。
【００７５】
本発明はまた細胞または組織におけるドーパミンＤ１細胞内シグナル伝達活性を亢進または増強する方法であって、該細胞または組織と、ＰＤＥ１Ｂ活性、例えば、ＰＤＥ１ＡまたはＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に十分な量の本発明の化合物、例えば、式Ｉ−VIIIまたは１.１−１.１１１のいずれかを接触させることを含む、方法も提供する。
【００７６】
本発明はまた、処置を必要とする患者におけるＰＤＥ１関連、特にＰＤＥ１Ｂ関連障害、ドーパミンＤ１受容体細胞内シグナル伝達経路障害またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強により軽減し得る障害の処置方法であって、該患者にＰＤＥ１Ｂ(ここで、ＰＤＥ１Ｂ活性はＤＡＲＰＰ−３２および／またはＧｌｕＲ１  ＡＭＰＡ受容体のリン酸化を調節する)を阻害する有効量の本発明の化合物、例えば、式Ｉ−VIIIまたは１.１−１.１１１のいずれかを投与することを含む方法も提供する。
【００７７】
他の面において、本発明はまた緑内障または高眼内圧の処置方法であって、眼部に適合性の担体中の、治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のホスホジエステラーゼＩ型(ＰＤＥ１)阻害剤を、それを必要とする患者の眼に投与することを含む、方法も提供する。しかしながら、本処置は全身治療を含んでもよい。全身治療は直接血流に到達できるまたは、例えば経口投与方法を含む。
【００７８】
本発明は、さらに、ＰＤＥ１阻害剤を含む局所眼使用用医薬組成物；例えば遊離形態または眼科的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤を眼科的に許容される希釈剤または担体と共に含む、眼用溶液剤、懸濁液剤、クリーム剤または軟膏を提供する。
【００７９】
場合により、ＰＤＥ１阻害剤を、緑内障または高眼内圧の処置に有用な第２剤と連続的にまたは同時に投与してよい。２種の活性剤を投与するとき、各薬剤の治療有効量は単剤としての活性に必要な量より少ないことがある。従って、閾値以下の量(すなわち、単剤としての効果に必要なレベルより低い量)を治療有効と見なすことができ、また有効量とも呼ぶことができる。実際、異なる作用機構および異なる副作用プロファイルを有する複数薬剤を投与する利点は、いずれかまたは両方の薬剤の投与量および副作用の減少、ならびに単剤療法としての活性の増強または亢進であり得る。
【００８０】
本発明は、それ故に、緑内障および高眼内圧から選択される状態の処置方法であって、それを必要とする患者に、眼内圧を低下させることが既知の薬剤の有効量、例えば、閾値以下の量を、有効量の、例えば、閾値以下の量の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤と同時に、一緒にまたは逐次的に投与し、その結果、組み合わさった眼内圧を低下させることが既知である薬剤の量およびＰＤＥ１阻害剤の量が該状態の処置に有効である、方法を提供する。
【００８１】
一つの態様において、一方または両方の薬剤を眼に局所的に投与する。それ故に、本発明は、低用量の眼内圧を低下させることが既知の薬剤を、有効量のＰＤＥ１阻害剤と同時に、一緒にまたは逐次的に投与することにより、緑内障または高眼内圧の処置の副作用を軽減する方法を提供する。しかしながら、局所投与以外の方法、例えば全身的処置投与も利用してよい。
【００８２】
ＰＤＥ１阻害剤と組み合わせて使用する場合により存在するさらなる１種または多種の薬剤は、例えば、典型的にプロスタグランジン、ピロカルピン、エピネフリン点眼または局所ベータ−ブロッカー処置、例えばチモロールの処置、ならびに全身投与される炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾラミドを含む既存の薬剤から選択し得る。コリンエステラーゼ阻害剤、例えばフィゾスチグミンおよびエコチオパートもまた用いてよく、ピロカルピンと同等の効果を有する。故に、緑内障の処置に現在使用されている薬物は、例えば、
１. 眼房水のブドウ膜強膜流出を増加させるプロスタグランジンアナログ、例えばラタノプロスト(Xalatan)、ビマトプロスト(Lumigan)およびトラボプロスト(Travatan)。ビマトプロストはまた柵状織流出も増加させる。
２. 毛様体による眼房水生成を減少させる局所ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばチモロール、レボブノロール(Betagan)およびベタキソロール。
３. 眼房水生成減少とブドウ膜強膜流出増加の二機構により作用するアルファ２−アドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジン(Alphagan)。
４. 線維柱帯および恐らくブドウ膜強膜流出経路を介して、恐らくベータ２−アゴニスト作用により、眼房水流出を増加させる低選択性交感神経模倣剤様エピネフリンおよびジピベフリン(Propine)。
５. 毛様体筋肉収縮、線維柱帯締め付けにより作用し、眼房水流出を増加させる、縮瞳剤(副交感神経刺激剤)様ピロカルピン。
６. 毛様体の炭酸脱水酵素阻害により眼房水分泌を低下させる炭酸脱水酵素阻害剤様ドルゾラミド(Trusopt)、ブリンゾラミド(Azopt)、アセタゾラミド(Diamox)。
７. フィゾスチグミンもまた緑内障の処置および胃内容排出遅延に使用される。
【００８３】
例えば、本発明は、本発明のＰＤＥ１阻害剤および(ｉ)プロスタノイド類、ウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロスト；(ii)アルファアドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジン、アプラクロニジンまたはジピベフリンおよび(iii)ムスカリンアゴニスト、例えばピロカルピンから選択される薬剤を含む、医薬組成物を提供する。例えば、本発明は、本発明のＰＤＥ１阻害剤を遊離または眼科用に許容される塩形態のビマトプロスト、アブリモニジン(abrimonidine)、ブリモニジン、チモロールまたはそれらの組み合わせと共に、眼科的に許容される希釈剤または担体と混合してまたは一緒に含む眼用製を提供する。しかしながら、組合せの選択に加えて、当業者は適当な選択的受容体サブタイプアゴニストまたはアンタゴニストを選択できる。例えば、アルファアドレナリンアゴニストについて、例えば、アルファ１アドレナリン受容体に選択的なアゴニストまたはアルファ２アドレナリン受容体に選択的なアゴニスト、例えばブリモニジンを選択できる。ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニストについて、適当な治療適用によって、β１またはβ２またはβ３のいずれかに選択的なアンタゴニストを選択できる。また特定の受容体サブタイプ、例えばＭ１−Ｍ５に選択的なムスカリンアゴニストも選択できる。
【００８４】
ＰＤＥ１阻害剤を、眼用溶液剤、クリーム剤または軟膏剤を含む眼用組成物の形で投与してよい。眼用組成物は、さらに、眼内圧低下剤を含み得る。
【００８５】
さらに別の例において、開示したＰＤＥ１阻害剤を、ビマトプロスト眼用溶液、酒石酸ブリモニジン眼用溶液または酒石酸ブリモニジン／マレイン酸チモロール眼用溶液であり得る閾値以下の量の眼内圧低下剤と組合せ得る。
【００８６】
上記方法に加えて、ＰＤＥ１阻害剤が精神病、例えば、精神病性症状、例えば幻覚、偏執傾向または奇異妄想または支離滅裂な会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病の処置に有用であることも驚くべきことに判明した。いかなる理論にも縛られることを意図しないが、定型および非定型抗精神病剤、例えばクロザピンは、主としてドーパミンＤ２受容体でそのアンタゴニスト活性を有すると考えられる。しかしながら、ＰＤＥ１阻害剤は、ドーパミンＤ１受容体でのシグナル伝達増強に主に作用する。Ｄ１受容体シグナル伝達増強により、ＰＤＥ１阻害剤は種々の脳領域、例えば側坐核ニューロンおよび前頭前皮質でＮＭＤＡ受容体機能を高めることができる。この機能の増強は、例えばＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体で見ることができ、例えば、キナーゼのＳｒｃおよびタンパク質キナーゼＡファミリーの活性化を介して起こり得る。
【００８７】
それ故、本発明は、精神病、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病の新規処置方法であって、治療有効量の本発明の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のホスホジエステラーゼ−１(ＰＤＥ１)阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００８８】
ＰＤＥ１阻害剤は、前記の処置または予防方法において唯一の治療剤として使用してよいが、また、他の活性剤と組み合わせてまたは共投与して使用してもよい。それ故、本発明は、さらに、精神病、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害または躁病の処置方法であって、治療有効量の：
(ｉ)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤；および
(ii)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、抗精神病剤、例えば、
定型抗精神病剤、例えば、
ブチロフェノン類、例えばハロペリドール(Haldol, Serenace)、ドロペリドール(Droleptan)；
フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン(Thorazine, Largactil)、フルフェナジン(Prolixin)、ペルフェナジン(Trilafon)、プロクロルペラジン(Compazine)、チオリダジン(Mellaril, Melleril)、トリフロペラジン(Stelazine)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(Vesprin)、レボメプロマジン(Nozinan)、プロメタジン(Phenergan)、Pimozide(Orap)；
チオキサンテン類、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール(Depixol, Fluanxol)、チオチキセン(Navane)、ズクロペンチキソール(Clopixol, Acuphase)；
非定型抗精神病剤、例えば、
クロザピン(クロザリル)、オランザピン(Zyprexa)、リスペリドン(Risperdal)、クエチアピン(Seroquel)、ジプラシドン(Geodon)、アミスルプリド(Solian)、パリペリドン(Invega)、アリピプラゾール(Abilify)、ビフェプルノックス；ノルクロザピン、
をそれを必要とする患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を提供する。
【００８９】
特定の態様において、本発明の化合物は、統合失調症の処置または予防に特に有用である。
【００９０】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物は、パーキンソン病、統合失調症、ナルコレプシー、緑内障および女性性機能障害の処置に特に有用である。
【００９１】
さらに別の面において、本発明は、睫毛を長くするまたは成長を促進する方法であって、有効量のプロスタグランジンアナログ、例えば、ビマトプロストを、有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤と同時に、一緒にまたは逐次的に、それを必要とする患者の眼に投与することを含む、方法を提供する。
【００９２】
さらに別の面において、本発明は、外傷性脳障害の処置または予防方法であって、治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。外傷性脳障害(ＴＢＩ)は、限局性および散在性脳傷害の両方を含む、一次的傷害ならびに二次的傷害を包含する。二次性傷害は、最初の(一次的)傷害後の炎症性応答および過程が引き起こすまたは増悪させる別々の細胞内過程(例えば、活性酸素種による毒性、グルタメート受容体の過刺激、カルシウムの過剰流入および炎症性上方制御)に起因する生物学的応答の複数の、平衡した、相互作用的および相互依存的カスケードである。異常カルシウム恒常性は、灰白質および白質両方の二次的傷害の進行に必須の要素であると考えられる。ＴＢＩのレビューについては、その全体を引用により本明細書に包含させるPark et al., CMAJ (2008) 178(9):1163-1170参照。ｃＡＭＰ−ＰＫＡシグナル伝達カスケードがＴＢＩ後に下方制御され、ＰＤＥ  IV阻害剤、例えばロリプラムでの処置がｃＡＭＰレベルを上昇または回復させて、ＴＢＩ後の組織病理学的結果を改善し、炎症を低下させることを示す研究がある。本発明の化合物はＰＤＥ１阻害剤であるため、これらの化合物はまた、例えば、外傷性脳障害後のｃＡＭＰレベルおよび／またはカルシウム恒常性の回復により、ＴＢＩの処置に有用であると考えられる。
【００９３】
本発明はまた
(ｉ)前記のあらゆる方法でまたはあらゆる疾患または状態の処置に使用するための、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、前記本発明の化合物、例えば、式Ｉ−VIIIまたは１.１−１.１１１のいずれか、
(ii)前記のあらゆる疾患または状態の処置用医薬の製造における、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の前記の本発明の化合物、例えば式Ｉ−VIIIまたは１.１−１.１１１のいずれかの使用、
(iii)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の前記の本発明の化合物、例えば、式Ｉ−VIIIまたは１.１−１.１１１のいずれかを薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物および
(iv)前記のあらゆる疾患または状態の処置に使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の前記の本発明の化合物、例えば、式Ｉ−VIIIまたは１.１−１.１１１のいずれかを薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物
も提供する。
【００９４】
それ故、本発明は、次の疾患の処置または予防のための遊離形態または薬学的に許容される塩形態の前記の本発明の化合物、例えば、式Ｉ−VIIIまたは１.１−１.１１１のいずれかまたは医薬組成物形態の本発明の化合物(医薬の製造)の使用を提供する：パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤誘発性運動障害；鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤退薬および／または薬物依存；脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧または肺高血圧および／または性機能障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、月経周期異常、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘発子宮内膜過形成または癌腫；および／またはＰＤＥ１発現細胞におけるｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの低レベル(またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路阻害)および／またはドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態；および／またはプロゲステロンシグナル伝達の増強により改善し得るあらゆる疾患または状態。
【００９５】
本発明はまた次のものの処置または予防のための遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物(医薬の製造)の使用も提供する：
ａ)緑内障または高眼内圧、
ｂ)精神病、例えば、精神病性症状により特徴付けられるあらゆる状態、例えば幻覚、偏執傾向または奇異妄想または解体した会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病または
ｃ)外傷性脳障害。
【００９６】
句“本発明の化合物”または“本発明のＰＤＥ１阻害剤”はここに開示する任意のおよび全ての化合物、例えば、遊離または(薬学的)塩形態の場合により置換されていてよい：
・４,５,７,８−テトラヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン、
・４,５,７,８−テトラヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン、
・４,５,７,８−テトラヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−チオン、
・４,５,７,８−テトラヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−イミン、
・４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン、
・４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン、
・４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−チオン、
・４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−イミン、
・式Ｉ−VIIIまたは１.１−１.１１１のいずれか
を包含する。
【００９７】
用語“処置”および“処置する”は、従って疾患症状の予防および処置または改善ならびに疾患原因の処置を包含すると解釈される。
【００９８】
処置方法について、用語“有効量”は、特定の疾患または障害を処置するための治療有効量を包含することが意とされる。
【００９９】
用語“肺高血圧”は、肺動脈高血圧を包含することを意とする。
【０１００】
用語“患者”は、ヒトまたは非ヒト(すなわち、動物)患者を含む。特定の態様において、本発明はヒトおよび非ヒトの両方を包含する。他の態様において、本発明は非ヒトを包含する。他の態様において、本用語はヒトを包含する。
【０１０１】
本明細書で使用する用語“含む”は、開放末端を意図し、さらなる、記載されていない要素または方法工程を除外しない。
【０１０２】
本発明の化合物は、パーキンソン病、ナルコレプシーおよび女性性機能障害の処置に特に有用である。
【０１０３】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物は唯一の治療剤として使用してよいが、また他の活性剤と組み合わせてまたは共投与して使用してもよい。例えば、本発明の化合物はＤ１アゴニスト、例えばドーパミンの活性を亢進するため、例えば、パーキンソン病を有する患者の処置において、慣用のドーパミン作動剤、例えばレボドパおよびレボドパ補助剤(カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤)、ドーパミンアゴニストおよび抗コリン剤と同時に、逐次的にまたは一緒に投与してよい。加えて、新規ＰＤＥ１阻害剤、例えば、ここに記載するものは、ホルモン補充療法またはエストロゲン誘発子宮内膜過形成または癌腫の処置の効果を促進するためにエストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチン類と組み合わせて投与してもよい。
【０１０４】
本発明の実施において用いる投与量は、例えば処置する特定の疾患または状態、使用する特定の本発明の化合物、投与方式および所望の治療により当然変わる。本発明の化合物は、経口、非経腸、経皮または吸入を含む任意の適当な経路で投与してよいが、好ましくは経口投与する。一般に、例えば、前記疾患の処置についての満足な結果が、約０.０１〜２.０mg／kgの程度の投与量の経口投与で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、経口投与で指示される１日投与量は、従って約０.７５〜１５０mgの範囲であり、好都合には１日１回または２〜４回の分割量でまたは徐放性形態で投与する。経口投与のための単位投与量形態は、それ故に、例えば約０.２〜７５または１５０mg、例えば約０.２または２.０〜５０、７５または１００mgの本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【０１０５】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または添加物をおよびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造し得る。それ故に、経口投与形態は錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤などを含み得る。
【実施例】
【０１０６】
種々の本発明の化合物の合成方法を下に説明する。他の本発明の化合物およびその塩類は、下に記載のものに類似の方法を使用しておよび／または詳細な記載に一般的に記載したものに類似の方法および化学分野で既知の方法により製造し得る。
【０１０７】
実施例１
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−フェノキシ−２−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化３８】
0005879335.tif 000039
(ａ)２−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(６６７mg、２.３３mmol)、１−(４−(ブロモメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾール(５５２mg、２.３３mmol)およびＫ２ＣＯ３(６４４mg、４.６６mmol)のＤＭＦ(２０mL)懸濁液を室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧下除去する。得られた残渣を塩化メチレン(４００mL)で処理し、水で３回洗浄する。有機相を蒸発乾固して、１.０ｇの粗製の生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 443.2 [M+H]+。
【０１０８】
(ｂ)２−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
ＴＦＡ(３.０mL)を、２−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(１.０ｇ、２.３mmol)の塩化メチレン(６mL)懸濁液に添加して、黄褐色溶液を得て、ＴＦＭＳＡ(０.８５mL)を添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、１００mLの塩化メチレンで希釈し、５０mLの水を添加して、溶液から生成物を析出させる。濾過後、得られた固体を水で２回洗浄し、真空下で乾燥させて、第一回目の粗製の生成物を得る。濾液中の有機相を水で２回洗浄し、蒸発させて溶媒を除去して、第２回目の粗製の生成物を得る。得られた粗製の生成物を合わせて(合成０.９４ｇ)、さらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 323.1 [M+H]+。
【０１０９】
(ｃ)２−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−６−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
ＤＢＵ(１.２mL、７.９mmol)を粗製の２−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオンＴＦＭＳＡ塩(６２０mg、１.３mmol)およびＢＯＰ(１.７ｇ、３.９mmol)のＴＨＦ(１２mL)懸濁液に添加して、黄色溶液を得る。混合物を室温で５分間撹拌し、(１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩(５４２mg、３.９mmol)を添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌する。溶媒除去後、残渣を塩化メチレンで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄する。有機相を蒸発乾固して、２.１ｇ塩を含む粗製の生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 406.2 [M+H]+。
【０１１０】
(ｄ)(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
塩化チオニル(１８０μL、２.４７mmol)を、粗製の２−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−６−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(２.０ｇ、４.９mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に滴下する。反応混合物を室温で２０分間撹拌する。ＤＭＦを減圧下除去する。得られた残渣を塩化メチレン(２００mL)で処理し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄する(３×８０mL)。有機相を蒸発乾固して、１.１ｇの粗製の生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 388.2 [M+H]+。
【０１１１】
(ｅ)(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−５−メチル−２−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
ＴＨＦ中１.０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ(４.２５mL、４.２５mml)を、粗製の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(１.１ｇ)およびヘキサクロロエタン(４０３mg、１.７mmol)の塩化メチレン(２０mL)溶液に滴下する。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、塩化メチレン(１３０mL)で希釈し」、水で４回洗浄する(４×５０mL)。有機相を蒸発乾固して、８４％純度の７５４mgの粗製の生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS(ESI) m/z 422.2 [M+H]+。
【０１１２】
(ｆ)(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−フェノキシ−２−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
粗製の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−５−メチル−２−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(５０mg)、フェノール(４５mg、０.４７mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(７７mg、０.２４mmol)をマイクロ波バイアルに仕込み、ジオキサン(１mL)を添加する。バイアルを密閉し、Biotageマイクロ波装置で１３０℃で４０分間加熱する。反応混合物を半分取ＨＰＬＣで精製して、１１mgの生成物を灰白色固体として得る(純度：９７％)。MS(ESI) m/z 480.2 [M+H]+。
【０１１３】
実施例２
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−３−(４−フルオロフェノキシ)−５−メチル−２−(４−(ピリジン２−イル)ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化３９】
0005879335.tif 000040
合成方法は実施例１に準じ、ここで、２−(４−(クロロメチル)フェニル)ピリジンを、工程(ａ)で１−(４−(ブロモメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾールの代わりに添加し；４−フルオロフェノールを工程(ｆ)でフェノールの代わりに添加する。MS(ESI) m/z 509.2 [M+H]+
【０１１４】
実施例３
７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−３−フェノキシ−２−(４−(６−フルオロ−ピリジン−２−イル)−ベンジル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化４０】
0005879335.tif 000041
合成方法は実施例１に準じ、ここで、２−(４−(クロロメチル)フェニル)−６−フルオロピリジンを、工程(ａ)で１−(４−(ブロモメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾールの代わりに添加し；２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを工程(ｃ)で(１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩の代わりに添加する。MS(ESI) m/z 497.2 [M+H]+
【０１１５】
実施例４
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(４−フルオロフェノキシ)−２−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化４１】
0005879335.tif 000042
合成方法は実施例１に準じ、ここで、４−フルオロフェノールを工程(ｆ)でフェノールの代わりに添加する。MS(ESI) m/z 498.3 [M+H]+
【０１１６】
実施例５
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−３−(シクロヘキシルオキシ)−５−メチル−２−(４−(６−フルオロ−ピリジン−２−イル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化４２】
0005879335.tif 000043
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−５−メチル−２−(４−(６−フルオロ−ピリジン−２−イル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(２５mg、０.０５５mmol)、シクロヘキサノール(０.５mL)およびＣｓ２ＣＯ３(２７mg、０.０８３mmol)をマイクロ波バイアルに仕込む。バイアルを密閉し、Biotageマイクロ波装置で１４０℃で１時間加熱する。反応混合物を半分取ＨＰＬＣで精製して、１４mgの生成物を白色固体として得る(純度：９８％)。MS(ESI) m/z 515.2 [M+H]+。
【０１１７】
実施例６
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−３−(シクロペンチルオキシ)−５−メチル−２−(４−(６−フルオロ−ピリジン−２−イル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化４３】
0005879335.tif 000044
合成方法は実施例５に準じ、ここで、シクロペンタノールをシクロヘキサノールの代わりに添加する。MS(ESI) m/z 501.3 [M+H]+
【０１１８】
実施例７
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−３−イソブトキシ−５−メチル−２−(４−(６−フルオロ−ピリジン−２−イル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化４４】
0005879335.tif 000045
合成方法は実施例５に準じ、ここで、２−メチルプロパン−１−オールをシクロヘキサノールの代わりに添加する。MS(ESI) m/z 489.3 [M+H]+
【０１１９】
実施例８
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−３−イソプロポキシ−５−メチル−２−(４−(６−フルオロ−ピリジン−２−イル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化４５】
0005879335.tif 000046
合成方法は実施例５に準じ、ここで、プロパン−２−オールをシクロヘキサノールの代わりに添加する。MS(ESI) m/z 475.2 [M+H]+
【０１２０】
実施例９
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−３−フェノキシ−５−メチル−２−(４−(６−フルオロ−ピリジン−２−イル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化４６】
0005879335.tif 000047
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−５−メチル−２−(４−(６−フルオロ−ピリジン−２−イル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(２６mg、０.０５８mmol)、フェノール(１０.８mg、０.１２mmol)およびＫ２ＣＯ３(２４mg、０.１７mmol)をマイクロ波バイアルに仕込み、ジオキサン(０.５mL)を添加する。バイアルを密閉し、Biotageマイクロ波装置で１５０℃で３時間加熱する。反応混合物を半分取ＨＰＬＣで精製して、２１mgの生成物を白色固体として得る(純度：９８.６％)。MS(ESI) m/z 509.2 [M+H]+。
【０１２１】
実施例１０
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−３−(４−フルオロフェノキシ)−５−メチル−２−(４−(６−フルオロ−ピリジン−２−イル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化４７】
0005879335.tif 000048
合成方法は実施例９に準じ、ここで、４−フルオロフェノールをフェノールの代わりに添加する。MS(ESI) m/z 527.2 [M+H]+
【０１２２】
実施例１１
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−３−(３−クロロフェノキシ)−５−メチル−２−(４−(６−フルオロ−ピリジン−２−イル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化４８】
0005879335.tif 000049
合成方法は実施例９に準じ、ここで、３−クロロフェノールをフェノールの代わりに添加する。MS(ESI) m/z 543.2 [M+H]+
【０１２３】
実施例１２
ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを使用したインビトロＰＤＥ１Ｂ阻害の測定
ホスホジエステラーゼ１Ｂ(ＰＤＥ１Ｂ)は環状グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)を５’−グアノシン一リン酸(５’−ＧＭＰ)に変換するカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥ１Ｂはまた修飾ｃＧＭＰ基質、例えば蛍光分子ｃＧＭＰ−フルオレセインを対応するＧＭＰ−フルオレセインに変換もできる。ｃＧＭＰ−フルオレセインからのＧＭＰ−フルオレセインの産生は、例えば、ＩＭＡＰ(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を使用して定量できる。
【０１２４】
簡単に言うと、ＩＭＡＰ試薬は、ＧＭＰ−フルオレセインに見られ、ｃＧＭＰ−フルオレセインには見られない遊離５’−ホスフェートに高親和性で結合する。得られたＧＭＰ−フルオレセイン−ＩＭＡＰ複合体はｃＧＭＰ−フルオレセインと比較して大きい。大きく、ゆっくり転がる複合体に結合した小フルオロフォアは、光子が、蛍光を励起させるのに使用した光子と同じ極性を保持して発光するために、未結合フルオロフォアと区別できる。
【０１２５】
ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ＩＭＡＰに結合できず、それ故にほとんど蛍光極性を保持しないｃＧＭＰ−フルオレセインはＧＭＰ−フルオレセインに変換させ、それは、ＩＭＡＰに結合したとき、蛍光極性化の大きな増加を生じる(Δｍｐ)。ホスホジエステラーゼ阻害は、それ故、Δｍｐの減少として検出される。
【０１２６】
酵素アッセイ
材料：Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から入手可能であるＩＭＡＰ試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、ＦＬ−ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ)以外、全ての化学物質はSigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手可能である。
アッセイ：３’,５’−環状−ヌクレオチド−特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)を５０％グリセロールで２.５Ｕ／mlに再構成する。１単位の酵素は、ｐＨ７.５で３０℃で１分間あたり１.０μmoleの３’,５’−ｃＡＭＰを５’−ＡＭＰに加水分解する。１部の酵素を１９９９部の反応緩衝液(３０μM  ＣａＣｌ２、１０Ｕ／mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、１０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.２、１０mM  ＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ、０.０５％ＮａＮ３)に添加して、最終濃度１.２５mU／mlとする。９９μlの希釈酵素溶液を平底９６ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに１００％ＤＭＳＯに溶解した１μlの試験化合物を添加する。選択した本発明の化合物を混合し、酵素と１０分間室温でプレインキュベートする。
【０１２７】
ＦＬ−ＧＭＰ変換反応を、４部の酵素と阻害剤混合物と、１部の基質溶液(０.２２５μM)を３８４ウェルマイクロタイタープレート中で合わせることにより開始させる。反応物を暗所で室温で１５分間インキュベートする。６０μlの結合試薬(１：１８００希釈の消泡剤を添加した結合緩衝液中の１：４００希釈のＩＭＡＰビーズ)を３８４ウェルプレートの各ウェルに添加することにより反応を停止させる。プレートを室温で１時間インキュベートして、ＩＭＡＰ結合を完了まで進行させ、Envisionマルチモードマイクロプレートリーダー(PerkinElmer, Shelton, CT)に入れて、蛍光極性化(Δｍｐ)を測定する。
【０１２８】
Δｍｐの低下により測定したＧＭＰ濃度は、ＰＤＥ活性阻害の指標である。ＩＣ５０値を、０.００３７nM〜８０,０００nM範囲の８〜１６濃度化合物の存在下酵素活性を測定し、薬物濃度対ΔｍＰでプロットし、それにより、非線形回帰ソフトウェアを使用してＩＣ５０値を概算できる(XLFit; IDBS, Cambridge, MA)。
【０１２９】
本発明の化合物をここに記載のまたはここに記載したのに類似のアッセイにおいて、選択し、ＰＤＥ１阻害活性を試験し得る。例示的本発明の化合物は、一般に、ＰＤＥ１Ａおよび／またはＰＤＥ１Ｂに対して１００nM以下、いくつかは１０nM未満、いくつかは１nM未満のＩＣ５０値を有する。
【０１３０】
実施例１３
雌ラットにおける性的応答に対するＰＤＥ１阻害剤の効果
ＰＤＥ１阻害剤の雌ラットにおけるロードシス応答に対する効果を、Mani, et al., Science (2000) 287:1053に記載のとおり測定し得る。卵巣摘出し、カニューレ処置した野生型ラットを、２μg  エストロゲンで刺激し、２４時間後、プロゲステロン(２μg)、本発明のＰＤＥ１阻害剤(０.１mg、１.０mgまたは２.５mg)またはゴマ油媒体(対照)を脳室内(ｉｃｖ)注射する。雄ラットの存在下、雌ラットのロードシス応答を試験し得る。ロードシス応答をロードシス指数(ＬＱ＝ロードシス数／１０マウント×１００)により定量する。