(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２１】
0005977344.tif 000026
（式中、Ｘは、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｒ１、または−ＰＯ（Ｏ−Ｍ＋）Ｏ−Ｒ１であり、
Ｍ＋は、薬学的に許容される一価陽イオンであり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）−アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、またはＲ２であり、前記アルキルまたはアルケニルは、Ｒ２、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＮＯ２で場合により置換されており、
各Ｒ２は、独立して５〜６員の炭素環式または複素環式脂肪族環系であり、前記複素環系のいずれも、Ｏ、Ｎ、およびＮ（Ｒ９）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有し、前記環系のいずれも、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基を場合により含有し、
各Ｒ９は、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
ｎは、整数１〜５である）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｘが、−ＰＯ（Ｏ−Ｍ＋）Ｏ−Ｒ１であり、Ｍ＋が、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびＮ（Ｒ９）４＋からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）−アルケニル、または−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３（ｎは、整数１、２、もしくは３である）、モルホリノエチル、４−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、またはピロリジニルエチルである、請求項１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、モルホリノエチル、４−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、またはピロリジニルエチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３であり、式中、ｎは、整数１、２、または３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
（Ｒ）−２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル２−（２−メトキシエトキシ）エチルハイドロジェンホスフェートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
アンモニウム（Ｒ）−２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル２−（２−メトキシエトキシ）エチルホスフェートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
（Ｒ）−２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イルヘキサデシルハイドロジェンホスフェートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
アンモニウム（Ｒ）−２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イルヘキサデシルホスフェートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル２−モルホリノエチルハイドロジェンホスフェートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１３】
抗生物質、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、増殖因子、免疫調節剤、プロスタグランジン、もしくは抗血管過剰増殖化合物から選択される第２の治療剤をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
細菌性生物の抗生物質に対する感受性を増大させる作用物質をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物であって、前記組成物は、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、クロストリジウム・ディフィシール（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ナイセリア・ゴノロエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、マイコバクテリウム・カンサシー（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ）、クラミドフィラ・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、またはβ−溶血性連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）の生体試料における細菌量を減少させ、またはこれらの細菌を阻害するために、前記生体試料と接触する、組成物。
【請求項１６】
患者における院内または非院内細菌感染症を制御するか、処置するか、またはその進行、重症度、もしくは影響を低減するための、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
【請求項１７】
前記細菌感染症が、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、クロストリジウム・ディフィシール（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ナイセリア・ゴノロエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、マイコバクテリウム・カンサシー（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ）、クラミドフィラ・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、またはβ−溶血性連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）のうちの１つまたは複数の存在を特徴とする、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記細菌感染症が、以下：上気道感染症、下気道感染症、耳感染症、胸膜肺感染症および気管支感染症、複雑性尿路感染症、単純性尿路感染症、腹腔内感染症、心血管感染症、血流感染症、敗血症、菌血症、ＣＮＳ感染症、皮膚感染症および軟部組織感染症、ＧＩ感染症、骨感染症および関節感染症、生殖器感染症、眼感染症、または肉芽腫性感染症、単純性皮膚および皮膚構造感染症、複雑性皮膚および皮膚構造感染症（ｃＳＳＳＩ）、カテーテル感染症、咽頭炎、副鼻腔炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、膿胸、肺炎、市中肺炎（ＣＡＰ）、院内肺炎、院内細菌性肺炎、糖尿病性足感染症、バンコマイシン耐性ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ感染症、膀胱炎および腎盂腎炎、腎結石、前立腺炎、腹膜炎、ならびに他の腹腔内感染症、透析関連腹膜炎、内臓膿瘍、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、輸血関連敗血症、髄膜炎、脳炎、脳膿瘍、骨髄炎、関節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、膣炎、子宮頸管炎、歯肉炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、嚢胞性線維症患者の感染症、または発熱性好中球減少症患者の感染症のうちの１つまたは複数から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記細菌感染症が、以下：市中肺炎（ＣＡＰ）、院内肺炎、院内細菌性肺炎、菌血症、糖尿病性足感染症、カテーテル感染症、単純性皮膚および皮膚構造感染症、複雑性皮膚および皮膚構造感染症（ｃＳＳＳＩ）、バンコマイシン耐性ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ感染症、または骨髄炎のうちの１つまたは複数からから選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記化合物もしくは塩と一緒に複数回剤形の一部として、または別個の剤形として、抗生物質、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、増殖因子、免疫調節剤、プロスタグランジン、または抗血管過剰増殖化合物が前記患者に投与されることをさらに特徴とする、請求項１６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１１年６月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／４９９，１４４号の利益を米国特許法§１１９の下、主張する。この出願の全内容が、参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
抗生物質に対する細菌耐性は、長い間認識されてきており、これは、今日では、深刻な世界的健康問題であると考えられている。耐性の結果として、いくつかの細菌感染症は、抗生物質で処置することが困難であり、または処置不能でさえある。この問題は、細菌のある特定の系統、例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＳＰ）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、およびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓなどにおける多剤耐性の最近の展開を伴って特に深刻となっている。バンコマイシン耐性ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの出現は、特に憂慮すべきことであった。その理由は、バンコマイシンは、以前は、この感染症を処置するための唯一の有効な抗生物質であり、多くの感染症にとって「最後の手段」の薬物であると考えられていたためである。ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉなどの多くの他の薬物耐性細菌は、生命を危うくする疾患を引き起こさないが、耐性を誘発する遺伝子が、メチシリン耐性がすでに蔓延しているＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓなどのより死に至る危険のある生物に蔓延し得るという恐怖がある（非特許文献１；非特許文献２）。
【０００３】
別の懸念は、どの程度急速に抗生物質耐性が蔓延し得るかである。例えば、１９６０年代まで、ＳＰは、ペニシリンに普遍的に感受性であり、１９８７年では、米国において、ＳＰ系統の０．０２％のみが耐性であった。しかし、１９９５年までに、ペニシリンに対するＳＰの耐性は、約７パーセントであり、米国の一部の地域では３０％もの高さであることが報告された（非特許文献３）。
【０００４】
特に、病院は、薬物耐性生物の形成および伝播の中心として機能を果たす。病院内で発生する感染症は、院内感染として公知であり、ますます深刻な問題となっている。毎年病院内で感染する２００万の米国人のうち、これらの感染症の半分超が少なくとも１つの抗生物質に耐性となる。疾病管理センターは、１９９２年に、１３，０００を超える病院患者が抗生物質処置に耐性である細菌感染症で死亡したことを報告した（非特許文献４）。
【０００５】
薬物耐性細菌を退治する必要性、および利用可能な薬物の機能停止の増大の結果として、新規抗生物質を発見する関心が復活している。新規抗生物質を開発するための１つの魅力的なストラテジーは、ＤＮＡ複製に必要な、したがって、細菌性細胞増殖および分裂に必要な細菌酵素である、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶを阻害することである。ジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ活性は、ＤＮＡ転写、修復、および組換えにおける事象にも関連する。
【０００６】
ジャイレースは、ＤＮＡのトポロジカル異性体の相互変換を触媒する酵素の群であるトポイソメラーゼの１つである（一般に、非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７を参照）。ジャイレース自体は、ＤＮＡスーパーコイル形成を制御し、親二本鎖のＤＮＡ鎖が複製プロセスの間によりが戻される際に起こるトポロジカルストレスを軽減する。ジャイレースは、弛緩型閉環状二本鎖ＤＮＡの、組換えにとってより好都合である負高次らせんへの変換も触媒する。スーパーコイル形成反応の機構は、ＤＮＡの一領域周囲へのジャイレースのラッピング、その領域における二本鎖破壊、破壊箇所を通じたＤＮＡの第２の領域の通過、および破壊された鎖の再結合を伴う。このような開裂機構は、ＩＩ型トポイソメラーゼの特徴である。スーパーコイル形成反応は、ＡＴＰがジャイレースに結合することによって推進される。次いで、ＡＴＰは、反応の間に加水分解される。このＡＴＰの結合および後続の加水分解は、ＤＮＡに結合したジャイレースの活性に必要であるこのジャイレースのコンホメーション変化を引き起こす。ＤＮＡスーパーコイル形成（または弛緩）のレベルは、ＡＴＰ／ＡＤＰ比に依存することも判明している。ＡＴＰの非存在下で、ジャイレースは、スーパーコイルＤＮＡを弛緩することができるだけである。
【０００７】
細菌ＤＮＡのジャイレースは、２つのＡ（ＧｙｒＡ）および２つのＢサブユニット（ＧｙｒＢ）からなる４００キロダルトンのタンパク質四量体である。ＤＮＡの結合および開裂は、ＧｙｒＡに関連し、一方、ＡＴＰは、ＧｙｒＢタンパク質によって結合および加水分解される。ＧｙｒＢは、ＡＴＰａｓｅ活性を有するアミノ末端ドメイン、ならびにＧｙｒＡおよびＤＮＡと相互作用するカルボキシ末端ドメインからなる。対照的に、真核生物のＩＩ型トポイソメラーゼは、負のスーパーコイルおよび正のスーパーコイルを弛緩することができるが、負のスーパーコイルを導入することができないホモ二量体である。理想的には、細菌ＤＮＡのジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶの阻害に基づく抗生物質は、これらの酵素に選択的であり、真核生物のＩＩ型トポイソメラーゼに対して相対的に不活性であるはずである。
【０００８】
トポイソメラーゼＩＶは主に、ＤＮＡ複製の最後に、連結した染色体二量体を分離する。
【０００９】
広く使用されているキノロン抗生物質は、細菌ＤＮＡジャイレース（ＧｙｒＡ）および／またはトポイソメラーゼＩＶ（ＰａｒＣ）を阻害する。キノロンの例として、早期の化合物、例えば、ナリジクス酸およびオキソリン酸など、ならびに後期の化合物であるより強力なフルオロキノロン、例えば、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、およびトロバフロキサシンなどが挙げられる。これらの化合物は、ＧｙｒＡおよび／またはＰａｒＣに結合し、開裂された複合体を安定化させ、したがって、全体的なジャイレースの機能を阻害し、細胞死に導く。フルオロキノロンは、ジャイレース（ＧｙｒＡ）および／またはトポイソメラーゼＩＶ（ＰａｒＣ）の触媒サブユニットを阻害する（非特許文献７を参照）。しかし、薬剤耐性も、このクラスの化合物の問題として認識されている（非特許文献８）。キノロンでは、他のクラスの抗生物質と同様に、より早期の化合物に曝された細菌は、同じクラスのより強力な化合物に対する交差耐性を急速に発達させることが多い。
【００１０】
触媒ターンオーバーに必要なエネルギーの供給／ＡＴＰ加水分解を介した酵素のリセットに関与する関連サブユニットは、それぞれＧｙｒＢ（ジャイレース）およびＰａｒＥ（トポイソメラーゼＩＶ）である（非特許文献９）。ＧｙｒＢおよびＰａｒＥサブユニット中のこれらの同じＡＴＰ結合部位を標的にする化合物は、様々な細菌感染症を処置するのに有用であるはずである（非特許文献１０）。
【００１１】
ＧｙｒＢに結合する公知の阻害剤はより少ない。例として、クマリン、ノボビオシン、およびクメルマイシンＡ１、シクロチアリジン、シノジン、およびクレロシジンが挙げられる。クマリンは、非常にしっかりとＧｙｒＢに結合することが示されている。例えば、ノボビオシンは、タンパク質との水素結合のネットワーク、およびいくつかの疎水性接触を作る。ノボビオシンとＡＴＰは、ＡＴＰ結合部位内で確かに結合するように思われるが、２つの化合物の結合配向（ｂｏｕｎｄ  ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）における重なりは最小である。重なり部分は、ノボビオシンの糖ユニットおよびＡＴＰアデニンである（非特許文献１１）。
【００１２】
クマリン耐性細菌については、最も蔓延している点変異は、クマリン環のカルボニルに結合する表面アルギニン残基（Ｅ．ｃｏｌｉのＧｙｒＢ中のＡｒｇ１３６）におけるものである。この変異を有する酵素は、より低いスーパーコイル形成およびＡＴＰａｓｅ活性を示すが、これらはまた、クマリン薬物による阻害に対して感受性がより低い（非特許文献１２）。
【００１３】
ジャイレーススーパーコイル形成の強力な阻害剤であるにもかかわらず、クマリンは、抗生物質として広く使用されていない。これらは、細菌において浸透性が低く、真核生物に毒性であり、水溶性が乏しいために、一般に適当でない（非特許文献１１）。これらの欠点を克服し、好ましくは、活性のためにＡｒｇ１３６への結合を利用しない新規の有効なＧｙｒＢおよびＰａｒＥ阻害剤を有することが望ましい。このような阻害剤は、他のクラスの抗生物質を悩ます耐性問題の履歴を伴わない魅力的な抗生物質候補であるはずである。
【００１４】
抗生物質に対する細菌耐性は、重要な公衆衛生問題となっているので、より新しく、より強力な抗生物質を開発する必要性が継続している。より具体的には、細菌感染症を処置するのに以前に使用されていない新しいクラスの化合物を代表する抗生物質が必要とされている。ＧｙｒＢ（ジャイレース）およびＰａｒＥ（トポイソメラーゼＩＶ）サブユニットの両方におけるＡＴＰ結合部位を標的にする化合物は、様々な細菌感染症を処置するのに有用であるはずである。このような化合物は、耐性菌の形成および伝播がますます蔓延した状態になりつつある病院における院内感染を処置するのに特に有用であるはずである。さらに、有利な毒性学的特性を伴った広スペクトルの活性を有する新規抗生物質が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｄｅ  Ｃｌｅｒｑら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、１９９９年、１巻、１号
【非特許文献２】Ｌｅｖｙ、「Ｔｈｅ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ」、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ、１９９８年３月
【非特許文献３】Ｌｅｗｉｓ、ＦＤＡ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  ｍａｇａｚｉｎｅ  （１９９５年９月）；Ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＲｅｐｏｒｔｅｒにおけるＧｅｒｓｈｍａｎ、１９９７年
【非特許文献４】Ｌｅｗｉｓ、「Ｔｈｅ  Ｒｉｓｅ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ」、ＦＤＡ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  ｍａｇａｚｉｎｅ、１９９５年９月
【非特許文献５】ＫｏｒｎｂｅｒｇおよびＢａｋｅｒ、ＤＮＡ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ、２版、１２章、１９９２年、Ｗ．  Ｈ．  Ｆｒｅｅｍａｎおよび共著者
【非特許文献６】Ｄｒｌｉｃａ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、１９９２年、６巻、４２５頁
【非特許文献７】ＤｒｌｉｃａおよびＺｈａｏ、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９７年、６１巻、３７７〜３９２頁
【非特許文献８】ＷＨＯ  Ｒｅｐｏｒｔ、「Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｆｏｏｄ  Ａｎｉｍａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｈｅａｌｔｈ」、１９９８年
【非特許文献９】Ｃｈａｍｐｏｕｘ，  Ｊ．Ｊ．、Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００１年、７０巻、３６９〜４１３頁
【非特許文献１０】Ｃｈａｒｉｆｓｏｎら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００８年、５１巻、５２４３〜５２６３頁
【非特許文献１１】Ｍａｘｗｅｌｌ、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、１９９７年、５巻、１０２頁
【非特許文献１２】Ｍａｘｗｅｌｌ、Ｍｏｌ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、１９９３年、９巻、６８１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
本発明は、ジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ阻害剤として有用な化合物および薬学的に許容されるこれらの塩、組成物を対象とする。本発明のジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ阻害剤は、式（Ｉ）：
【００１７】
【化１】
0005977344.tif 000002
またはその塩によって表すことができ、式中、Ｘは、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｒ１、または−ＰＯ（Ｏ−Ｍ＋）Ｏ−Ｒ１であり、Ｍ＋は、薬学的に許容される一価陽イオンであり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）−アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、またはＲ２であり、前記アルキルまたはアルケニルは、Ｒ２、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＮＯ２で場合により置換されており、各Ｒ２は、独立して５〜６員の炭素環式または複素環式脂肪族環系であり、前記複素環系のいずれも、Ｏ、Ｎ、およびＮ（Ｒ９）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有し、前記環系のいずれも、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基を場合により含有し、各Ｒ９は、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、ｎは、整数１〜５である。式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｒ）−１−エチル−３−（６−フルオロ−５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素のリン酸エステルプロドラッグであり、これは、広範囲の抗菌活性および有利な毒性学的特性を有する。
【００１８】
本明細書で提供される化合物に加えて、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル、および抗生物質、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、増殖因子、免疫調節剤、プロスタグランジン、もしくは抗血管過剰増殖化合物から選択される追加の治療剤を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、患者における細菌感染症を制御するか、処置するか、またはその進行、重症度、もしくは影響を低減する方法であって、前記患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法に関する。
【００２１】
さらなる実施形態では、本発明は、患者における細菌感染症を制御するか、処置するか、またはその進行、重症度、もしくは影響を低減する方法であって、前記患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および前記化合物と一緒に複数回剤形（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）の一部として、または別個の剤形として、抗生物質、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、増殖因子、免疫調節剤、プロスタグランジン、または抗血管過剰増殖化合物を投与するステップを含む方法に関する。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物における細菌感染症を予防するか、制御するか、処置するか、またはその進行、重症度、もしくは影響を低減する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法に関する。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
【化２１】
0005977344.tif 000003
（式中、Ｘは、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｒ１、または−ＰＯ（Ｏ−Ｍ＋）Ｏ−Ｒ１であり、
Ｍ＋は、薬学的に許容される一価陽イオンであり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）−アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、またはＲ２であり、前記アルキルまたはアルケニルは、Ｒ２、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＮＯ２で場合により置換されており、
各Ｒ２は、独立して５〜６員の炭素環式または複素環式脂肪族環系であり、前記複素環系のいずれも、Ｏ、Ｎ、およびＮ（Ｒ９）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有し、前記環系のいずれも、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基を場合により含有し、
各Ｒ９は、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
ｎは、整数１〜５である）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｘが、−ＰＯ（Ｏ−Ｍ＋）Ｏ−Ｒ１であり、Ｍ＋が、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびＮ（Ｒ９）４＋からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）−アルケニル、または−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３（ｎは、整数１、２、もしくは３である）、モルホリノエチル、４−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、またはピロリジニルエチルである、項目１のいずれかに記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が、モルホリノエチル、４−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、またはピロリジニルエチルである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルである、項目３に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３であり、式中、ｎは、整数１、２、または３である、項目３に記載の化合物。
（項目７）
（Ｒ）−２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル２−（２−メトキシエトキシ）エチルハイドロジェンホスフェートである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
アンモニウム（Ｒ）−２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル２−（２−メトキシエトキシ）エチルホスフェートである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
（Ｒ）−２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イルヘキサデシルハイドロジェンホスフェートである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
アンモニウム（Ｒ）−２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イルヘキサデシルホスフェートである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル２−モルホリノエチルハイドロジェンホスフェートである、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
項目１のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
（項目１３）
抗生物質、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、増殖因子、免疫調節剤、プロスタグランジン、もしくは抗血管過剰増殖化合物から選択される第２の治療剤をさらに含む、項目１２に記載の医薬組成物。
（項目１４）
細菌性生物の抗生物質に対する感受性を増大させる作用物質をさらに含む、項目１２に記載の医薬組成物。
（項目１５）
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、またはβ−溶血性ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉの生体試料における細菌量を減少させ、またはこれらの細菌を阻害する方法であって、前記生体試料を項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含む、方法。
（項目１６）
患者における院内または非院内細菌感染症を制御するか、処置するか、またはその進行、重症度、もしくは影響を低減する方法であって、前記患者に、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
（項目１７）
前記細菌感染症が、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、またはβ−溶血性ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉのうちの１つまたは複数の存在を特徴とする、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記細菌感染症が、以下：上気道感染症、下気道感染症、耳感染症、胸膜肺感染症および気管支感染症、複雑性尿路感染症、単純性尿路感染症、腹腔内感染症、心血管感染症、血流感染症、敗血症、菌血症、ＣＮＳ感染症、皮膚感染症および軟部組織感染症、ＧＩ感染症、骨感染症および関節感染症、生殖器感染症、眼感染症、または肉芽腫性感染症、単純性皮膚および皮膚構造感染症、複雑性皮膚および皮膚構造感染症（ｃＳＳＳＩ）、カテーテル感染症、咽頭炎、副鼻腔炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、膿胸、肺炎、市中肺炎（ＣＡＰ）、院内肺炎、院内細菌性肺炎、糖尿病性足感染症、バンコマイシン耐性ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ感染症、膀胱炎および腎盂腎炎、腎結石、前立腺炎、腹膜炎、ならびに他の腹腔内感染症、透析関連腹膜炎、内臓膿瘍、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、輸血関連敗血症、髄膜炎、脳炎、脳膿瘍、骨髄炎、関節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、膣炎、子宮頸管炎、歯肉炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、嚢胞性線維症患者の感染症、または発熱性好中球減少症患者の感染症のうちの１つまたは複数から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記細菌感染症が、以下：市中肺炎（ＣＡＰ）、院内肺炎、院内細菌性肺炎、菌血症、糖尿病性足感染症、カテーテル感染症、単純性皮膚および皮膚構造感染症、複雑性皮膚および皮膚構造感染症（ｃＳＳＳＩ）、バンコマイシン耐性ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ感染症、または骨髄炎のうちの１つまたは複数からから選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記化合物もしくは塩と一緒に複数回剤形の一部として、または別個の剤形として、抗生物質、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、増殖因子、免疫調節剤、プロスタグランジン、または抗血管過剰増殖化合物を前記患者に投与するステップをさらに含む、項目１６に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、化合物２３の対称性が無関係な２つの分子の熱振動楕円体プロットである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
本化合物は、これらの親化合物、（Ｒ）−１−エチル−３−（６−フルオロ−５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素のプロドラッグである。したがって、プロドラッグを投与すると呈される活性は、プロドラッグの開裂から生じる親化合物の存在に主に起因する。
【００２５】
用語「プロドラッグ」は、投与および吸収された後、何らかの代謝過程を介してｉｎ  ｖｉｖｏで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す。一般に、プロドラッグは、その親薬物より低い生物活性を有する。プロドラッグは、親薬物の物理的特性も改善することができ、かつ／またはこれは、例えば、その吸収、血中濃度、代謝分布、および細胞取込みを制御することにより、薬物の毒性および望まれない作用を低減することによって、全体的な薬効も改善することができる。
【００２６】
用語「親化合物」または「親薬物」は、プロドラッグを投与した後の代謝過程もしくは異化過程の酵素作用を介して、または化学的過程を介して放出される生物学的に活性な実体を指す。親化合物は、その対応するプロドラッグを調製するための出発原料であってもよい。
【００２７】
Ｍ＋によって定義される一価陽イオンには、アンモニウム、アルカリ金属イオン、例えば、ナトリウムイオン、リチウムイオン、およびカリウムイオンなど、ジシクロヘキシルアミンイオン、ならびにＮ−メチル−Ｄ−グルカミンイオンが含まれる。アミノ酸陽イオン、例えば、アルギニン、リシン、オルニチンなどのイオンなども含まれる。また、ハロゲン化低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの臭化物、ならびにメチル、エチル、プロピル、およびブチルのヨウ化物など；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルなどの硫酸ジアルキル；硫酸ジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの臭化物、ならびにデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルのヨウ化物など；臭化ベンジルなどのハロゲン化アラルキルなどの作用物質で、塩基性窒素含有基を四級化することができる。
【００２８】
語句「場合により置換された」は、語句「置換または非置換の」と互換的に使用される。別段の指定のない限り、場合により置換された基は、基の各置換可能な位置に置換基を有することができ、各置換は、他の置換と独立している。
【００２９】
用語「アルキル」は、単独で、またはより大きい部分の一部として使用され、直鎖状であっても分枝状であってもよく、指定された炭素原子の数を有する（すなわち、「（Ｃ１〜Ｃ２０）」は、１〜２０個の炭素を意味し、「（Ｃ１〜Ｃ４）」または「Ｃ１〜Ｃ４」は、１〜４個の炭素を意味する、など）炭化水素基を指す。用語「アルケニル」は、単独で、またはより大きい部分の一部として使用され、直鎖状であっても分枝状であってもよく、指定された炭素原子の数を有する（すなわち、「（Ｃ１〜Ｃ２０）」は、１〜２０個の炭素を意味し、「（Ｃ１〜Ｃ４）」または「Ｃ１〜Ｃ４」は、１〜４個の炭素を意味する、など）不飽和炭化水素基を指す。
【００３０】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体で、または置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素の原子を指す。
【００３１】
用語「炭素環」は、本明細書において、完全に飽和しており、または不飽和の１つまたは複数のユニットを含有し、分子の残りの部分への単一の結合点を有する環状炭化水素基を意味する。用語「５〜６員の炭素環式の」は、完全に飽和しており、または不飽和の１つまたは複数のユニットを含有するが、芳香族ではないＣ５またはＣ６環状アルキル基を指す。適当な「５〜６員の炭素環式」基として、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンチルメチルなどが挙げられる。
【００３２】
用語「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式脂肪族環系」は、窒素、酸素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（一般に１〜４個のヘテロ原子）を含有する飽和または不飽和非芳香族環を指す。好ましくは、これらの基は、０〜４個の窒素原子、０〜２個の硫黄原子、および０〜２個の酸素原子を含有する。より好ましくは、これらの基は、０〜３個の窒素原子、０〜１個の硫黄原子、および０〜１個の酸素原子を含有する。複素環基の例として、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。
【００３３】
１つまたは複数の原子が、自然界において通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている式（Ｉ）の化合物の同位体標識された形態も、本明細書に含められる。本発明の化合物中に組み込むことができる同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、およびフッ素の同位元素、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、および１７Ｏが挙げられる。このような放射標識された化合物および安定な同位体で標識された化合物は、例えば、研究ツールもしくは診断ツール、または治療プロファイルが改善されたジャイレースおよび／もしくはトポイソメラーゼＩＶ阻害剤として有用である。構造は、適切な場合、化合物または塩の双性イオン形態も包含する。
【００３４】
本発明の様々な実施形態は、以下に示す式（Ｉ）の化合物または塩を含む：
（１）Ｘが、
（ａ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｒ１、または
（ｂ）−ＰＯ（Ｏ−Ｍ＋）Ｏ−Ｒ１
である化合物、
（２）Ｍ＋が、
（ａ）Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、もしくはＮ（Ｒ９）４＋、または
（ｂ）Ｎａ＋もしくはＮＨ４＋
である化合物、
（３）Ｒ１が、
（ａ）（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）−アルケニル、または−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３（式中、ｎは、整数１、２、もしくは３である）、モルホリノエチル、４−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニルエチル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）、ピペラジニルエチル、またはピロリジニルエチル、
（ｂ）モルホリノエチル、４−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、またはピロリジニルエチル、
（ｃ）（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキル、あるいは
（ｄ）−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３（式中、ｎは、整数１、２、もしくは３である）
である化合物、
（４）（Ｒ）−２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル２−（２−メトキシエトキシ）エチルハイドロジェンホスフェート、
（５）アンモニウム（Ｒ）−２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル２−（２−メトキシエトキシ）エチルホスフェート、
（６）（Ｒ）−２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イルヘキサデシルハイドロジェンホスフェート、
（７）アンモニウム（Ｒ）−２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イルヘキサデシルホスフェート、および
（８）２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル２−モルホリノエチルハイドロジェンホスフェート。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物または塩の様々な代替の実施形態は、上記（１）〜（３）に列挙した代替の実施形態の１つまたは複数を要求することによって選択することができることが理解される。例えば、本発明のさらなる実施形態は、（１）（ａ）と（３）（ａ）；（１）（ａ）と（３）（ｂ）；（１）（ａ）と（３）（ｃ）；（１）（ａ）と（３）（ｄ）；（１）（ｂ）、（２）（ａ）と（３）（ａ）；（１）（ｂ）、（２）（ａ）と（３）（ｂ）；（１）（ｂ）、（２）（ａ）と（３）（ｃ）；（１）（ｂ）、（２）（ａ）と（３）（ｄ）；（１）（ｂ）、（２）（ｂ）と（３）（ａ）；（１）（ｂ）、（２）（ｂ）と（３）（ｂ）；（１）（ｂ）、（２）（ｂ）と（３）（ｃ）；（１）（ｂ）、（２）（ｂ）と（３）（ｄ）などを組み合わせることによって得ることができる。
【００３６】
本発明のプロドラッグは、予想外に高い水溶解度を特徴とする。この溶解度は、より高い用量のプロドラッグの投与を促進し、１ユニット投与量当たりより多い薬物充填量をもたらす。
【００３７】
本発明の一実施形態は、患者における細菌感染症を制御するか、処置するか、またはその進行、重症度、もしくは影響を低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与するステップを含む、方法に関する。
【００３８】
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的試料中の細菌量を減少させるか、または抑制する方法を提供する。この方法は、前記生物学的試料を式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含む。
【００３９】
用語「生物学的試料」は、本明細書において、細胞培養液またはその抽出物、哺乳動物から得られる生検物質またはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液、またはこれらの抽出物が含まれる。用語「生物学的試料」には生体も含まれ、この場合、「本発明の化合物を生物学的試料と接触させること」は、用語「前記化合物または前記化合物を含む組成物を哺乳動物に投与すること」と同義である。
【００４０】
一実施形態は、前記生物学的試料を、式（Ｉ）によって定義される、（Ｒ）−１−エチル−３−（６−フルオロ−５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素のリン酸エステルプロドラッグと接触させるステップを含む。このような方法に有用な医薬組成物は、以下に記載されている。
【００４１】
本発明のジャイレースおよび／もしくはトポイソメラーゼＩＶ阻害剤、またはこれらの医薬用塩を製剤化して、動物またはヒトに投与するための医薬組成物にすることができる。細菌量を計れる程度に減少させるのに十分な量のジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ阻害剤ならびに薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、細菌感染症を処置または予防するのに有効なこれらの医薬組成物は、本発明の別の実施形態である。用語「細菌量を計れる程度に減少させる」は、本明細書において、前記阻害剤を含有する試料と、細菌のみを含有する試料との間の細菌数の測定可能な変化を意味する。
【００４２】
細菌性生物の抗生物質に対する感受性を増大させる作用物質は公知である。例えば、米国特許第５，５２３，２８８号、米国特許第５，７８３，５６１号、および米国特許第６，１４０，３０６号には、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の抗生物質感受性を増大させるために、殺菌性／透過性増強タンパク質（ＢＰＩ）を使用する方法が記載されている。細菌性生物の外膜の透過性を増大させる作用物質は、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９２年）、３９５〜４１１頁においてＶａａｒａ，  Ｍ．によって記載されており、グラム陰性菌の感作は、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（２０００年）、３０８５〜３０９２頁においてＴｓｕｂｅｒｙ，  Ｈ．らによって記載されている。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、患者における細菌感染症を制御、処置、またはその進行、重症度、もしくは影響を低減する、上述した方法であるが、細菌性生物の抗生物質に対する感受性を増大させる作用物質を前記患者に投与するステップをさらに含む、方法に関する。
【００４４】
別の実施形態によれば、本発明の方法は、それだけに限らないが、霊長類、げっ歯類、爬虫類、およびトリを含めた、動物園動物、実験室動物、人のコンパニオンアニマル、および家畜を含む獣医分野における患者を処置するのに有用である。前記動物の例として、それだけに限らないが、モルモット、ハムスター、アレチネズミ、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ウシ、ヤギ、シカ、アカゲザル、サル、タマリン（ｔａｍａｒｉｎｄｓ）、類人猿、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、ダチョウ、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、およびガチョウが挙げられる。
【００４５】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、またはβ−溶血性ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉの生体試料における細菌量を減少させ、またはこれらの細菌を阻害する方法であって、前記生体試料を式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含む、方法を提供する。
【００４６】
本発明の医薬組成物および方法は、細菌感染症をｉｎ  ｖｉｖｏで制御するのに一般に有用となる。本発明の組成物および方法によって制御することができる細菌性生物の例には、それだけに限らないが、以下の生物が含まれる：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｐｒｏｔｅｕｓ種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性（Ｃｏａｇ．Ｎｅｇ．）Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ。
【００４７】
したがって、この組成物および方法は、院内感染または非院内感染を制御、処置、またはその進行、重症度、もしくは影響を低減するのに有用となる。院内感染および非院内感染の例として、それだけに限らないが、上気道感染症、下気道感染症、耳感染症、胸膜肺感染症および気管支感染症、複雑性尿路感染症、単純性尿路感染症、腹腔内感染症、心血管感染症、血流感染症、敗血症、菌血症、ＣＮＳ感染症、皮膚感染症および軟部組織感染症、ＧＩ感染症、骨感染症および関節感染症、生殖器感染症、眼感染症、または肉芽腫性感染症が挙げられる。特定の細菌感染症の例として、それだけに限らないが、単純性皮膚および皮膚構造感染症、複雑性皮膚および皮膚構造感染症（ｃＳＳＳＩ）、カテーテル感染症、咽頭炎、副鼻腔炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、膿胸、肺炎、市中肺炎（ＣＡＰ）、院内肺炎、院内細菌性肺炎、糖尿病性足感染症、バンコマイシン耐性ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ感染症、膀胱炎および腎盂腎炎、腎結石、前立腺炎、腹膜炎、ならびに他の腹腔内感染症、透析関連腹膜炎、内臓膿瘍、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、輸血関連敗血症、髄膜炎、脳炎、脳膿瘍、骨髄炎、関節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、膣炎、子宮頸管炎、歯肉炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、嚢胞性線維症患者の感染症、または発熱性好中球減少症患者の感染症が挙げられる。
【００４８】
用語「非院内感染」は、地域感染型感染症とも呼ばれる。
【００４９】
一実施形態では、したがって、この組成物および方法は、市中肺炎（ＣＡＰ）、院内肺炎、院内細菌性肺炎、菌血症、糖尿病性足感染症、カテーテル感染症、単純性皮膚および皮膚構造感染症、複雑性皮膚および皮膚構造感染症（ｃＳＳＳＩ）、バンコマイシン耐性ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ感染症、または骨髄炎を制御、処置、またはその進行、重症度、もしくは影響を低減するのに有用となる。
【００５０】
別の実施形態では、したがって、この組成物および方法は、上気道感染症、下気道感染症、耳感染症、胸膜肺感染症および気管支感染症、複雑性尿路感染症、単純性尿路感染症、腹腔内感染症、心血管感染症、血流感染症、敗血症、菌血症、ＣＮＳ感染症、皮膚感染症および軟部組織感染症、ＧＩ感染症、骨感染症および関節感染症、生殖器感染症、眼感染症、または肉芽腫性感染症、単純性皮膚および皮膚構造感染症、複雑性皮膚および皮膚構造感染症（ｃＳＳＳＩ）、カテーテル感染症、咽頭炎、副鼻腔炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、膿胸、肺炎、市中肺炎（ＣＡＰ）、院内肺炎、院内細菌性肺炎、糖尿病性足感染症、バンコマイシン耐性ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ感染症、膀胱炎および腎盂腎炎、腎結石、前立腺炎、腹膜炎、ならびに他の腹腔内感染症、透析関連腹膜炎、内臓膿瘍、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、輸血関連敗血症、髄膜炎、脳炎、脳膿瘍、骨髄炎、関節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、膣炎、子宮頸管炎、歯肉炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、嚢胞性線維症患者の感染症、または発熱性好中球減少症患者の感染症を制御、処置、またはその進行、重症度、もしくは影響を低減するのに有用となる。
【００５１】
別の実施形態では、細菌感染症は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｌｏｃｏｃｃｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、またはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓのうちの１つまたは複数の存在を特徴とする。
【００５２】
別の実施形態では、細菌感染症は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓのうちの１つまたは複数の存在を特徴とする。
【００５３】
別の実施形態では、細菌感染は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、またはＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅのうちの１つまたは複数の存在を特徴とする。
【００５４】
別の実施形態では、細菌感染症は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、およびＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｏｍａｔｉｓのうちの１つまたは複数の存在を特徴とする。
【００５５】
別の実施形態では、細菌感染症は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、またはβ−溶血性ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉのうちの１つまたは複数の存在を特徴とする。
【００５６】
いくつかの実施形態では、細菌感染症は、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、フルオロキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン中間体耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、リネゾリド耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、マクロライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、フルオロキノロン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、リネゾリド耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、フルオロキノロン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、リネゾリド耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、フルオロキノロン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、アンピシリン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、マクロライド耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、β−ラクタム耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、フルオロキノロン耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、β−ラクタム耐性Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、フルオロキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、マクロライド耐性Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、イソニアジド耐性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、リファンピン耐性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、フルオロキノロン耐性コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、糖ペプチド中間体耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ヘテロバンコマイシン中間体耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ヘテロバンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、マクロライド−リンコサミド−ストレプトグラミン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、β−ラクタム耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、β−ラクタム耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、ケトライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、ケトライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、マクロライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、バンコマイシン耐性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、フルオロキノロン耐性Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、多剤耐性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、またはセファロスポリン耐性Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅのうちの１つまたは複数の存在を特徴とする。
【００５７】
別の実施形態によれば、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉは、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、またはメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓから選択される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の一形態が、地域感染型ＭＲＳＡ（即ち、ｃＭＲＳＡ）を処置するのに使用される。
【００５９】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の一形態が、それだけに限らないが、ダプトマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、およびダプトマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓを含めたダプトマイシン耐性生物を処置するのに使用される。
【００６０】
別の実施形態によれば、フルオロキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉは、フルオロキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、フルオロキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、またはフルオロキノロン耐性コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓから選択される。
【００６１】
別の実施形態によれば、糖ペプチド耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉは、糖ペプチド中間体耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン中間体耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ヘテロバンコマイシン中間体耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、またはヘテロバンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓから選択される。
【００６２】
別の実施形態によれば、マクロライド−リンコサミド−ストレプトグラミン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉは、マクロライド−リンコサミド−ストレプトグラミン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓである。
【００６３】
別の実施形態によれば、リネゾリド耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉは、リネゾリド耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、またはリネゾリド耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍから選択される。
【００６４】
別の実施形態によれば、糖ペプチド耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉは、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、またはバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓから選択される。
【００６５】
別の実施形態によれば、β−ラクタム耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓは、β−ラクタム耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍである。
【００６６】
別の実施形態によれば、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉは、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅである。
【００６７】
別の実施形態によれば、マクロライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉは、マクロライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａである。
【００６８】
別の実施形態によれば、ケトライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉは、マクロライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、およびケトライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓから選択される。
【００６９】
別の実施形態によれば、フルオロキノロン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉは、フルオロキノロン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅである。
【００７０】
別の実施形態によれば、β−ラクタム耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓは、β−ラクタム耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅである。
【００７１】
別の実施形態によれば、フルオロキノロン耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓは、フルオロキノロン耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅである。
【００７２】
別の実施形態によれば、マクロライド耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓは、マクロライド耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅである。
【００７３】
別の実施形態によれば、マクロライド耐性Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａは、マクロライド耐性Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅである。
【００７４】
別の実施形態によれば、イソニアジド耐性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、イソニアジド耐性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓである。
【００７５】
別の実施形態によれば、リファンピン耐性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、リファンピン耐性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓである。
【００７６】
別の実施形態によれば、β−ラクタム耐性Ｍｏｒａｘｅｌｌａは、β−ラクタム耐性Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓである。
【００７７】
別の実施形態によれば、細菌感染症は、以下のうちの１つまたは複数の存在を特徴とする：メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、フルオロキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン中間体耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、リネゾリド耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、マクロライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、フルオロキノロン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、リネゾリド耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、フルオロキノロン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、リネゾリド耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、フルオロキノロン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、アンピシリン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、マクロライド耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、β−ラクタム耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、フルオロキノロン耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、β−ラクタム耐性Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、フルオロキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、マクロライド耐性Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、イソニアジド耐性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、リファンピン耐性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、フルオロキノロン耐性Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、またはセファロスポリン耐性Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ。
【００７８】
別の実施形態によれば、細菌感染症は、以下のうちの１つまたは複数の存在を特徴とする：メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、フルオロキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、フルオロキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、フルオロキノロン耐性コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、糖ペプチド中間体耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン中間体耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ヘテロバンコマイシン中間体耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ヘテロバンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、マクロライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、フルオロキノロン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、マクロライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、またはβ−ラクタム耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ。
【００７９】
別の実施形態によれば、細菌感染症は、以下のうちの１つまたは複数の存在を特徴とする：メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン中間体耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ヘテロバンコマイシン中間体耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ヘテロバンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、多剤耐性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、イソニアジド耐性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、またはリファンピン耐性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ。
【００８０】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機酸、有機酸、無機塩基、および有機塩基に由来するものが含まれる。適切な酸塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体では薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびこれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るとき、中間体として有用な塩を調製するのに使用され得る。
【００８１】
適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩が含まれる。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水溶性もしくは油溶性、または水分散性もしくは油分散性の生成物を、このような四級化によって得ることができる。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む。このような組成物は、追加の治療剤を場合により含むことができる。このような作用物質として、それだけに限らないが、抗生物質、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、増殖因子、免疫調節剤、プロスタグランジン、または抗血管過剰増殖化合物が挙げられる。
【００８３】
用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の化合物と一緒に患者に投与することができ、本発明の化合物の薬理学的活性を消失させない無毒性担体を指す。
【００８４】
本発明の医薬組成物に使用することができる薬学的に許容される担体として、それだけに限らないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などのバッファー物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、もしくは硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、およびα−トコフェロールなどの自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、ポリエチレングリコール１０００スクシネート、または他の同様のポリマー送達マトリックスが挙げられる。
【００８５】
用語「薬学的有効量」は、患者における細菌感染症を処置するか、または寛解させるのに有効な量を指す。用語「予防有効量」は、患者における細菌感染症を予防するか、または実質的に和らげるのに有効な量を指す。
【００８６】
処置または予防される特定の状態または疾患状態に応じて、その状態を処置または予防するのに通常投与される追加の治療剤を、本発明の阻害剤と一緒に投与することができる。このような治療剤として、それだけに限らないが、抗生物質、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、増殖因子、免疫調節剤、プロスタグランジン、または抗血管過剰増殖化合物が挙げられる。
【００８７】
本発明の化合物は、細菌感染症レベルをｉｎ  ｖｉｖｏで制御するため、および疾患を処置するか、または細菌によって媒介される影響の進行もしくは重症度を低減するための従来の様式で使用され得る。処置のこのような方法、これらの投与量レベル、および必要条件は、利用可能な方法および技法から当業者によって選択され得る。
【００８８】
例えば、本発明の化合物は、細菌感染症または疾患を罹患している患者に、薬学的に許容される様式で、かつその感染症または疾患の重症度を和らげるのに有効な量で投与するために、薬学的に許容されるアジュバントと一緒に組み合わせられ得る。
【００８９】
あるいは、本発明の化合物を、長期間にわたって、細菌感染症または疾患に対して個体を処置または保護するための組成物および方法において使用することができる。この化合物は、医薬組成物中の酵素阻害剤の従来の利用と一致する様式で、単独で、または本発明の他の化合物と一緒に、このような組成物に使用され得る。例えば、本発明の化合物は、細菌感染症または疾患に対して長期間にわたって個体を保護するために、ワクチンに慣例的に使用される薬学的に許容されるアジュバントと組み合わされ、予防有効量で投与され得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、細菌感染症を予防するために予防的に使用され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、歯科的処置または外科的処置の前、最中、または後に使用することによって、細菌性心内膜炎において遭遇されるものなどの日和見感染症を予防することができる。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、それだけに限らないが、抜歯、歯周処置、歯科インプラント配置、および歯内手術を含めた歯科処置において予防的に使用され得る。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、それだけに限らないが、一般的な手術、呼吸器手術（扁桃摘出術／アデノイド切除）、消化管手術（上部ＧＩおよび待期的小腸手術、食道硬化療法および拡張、大腸切除、緊急虫垂切除）、外傷手術（穿通性腹部手術）、尿生殖路手術（前立腺切除術、尿道拡張、膀胱鏡検査、膣式子宮摘出術または腹式子宮摘出術、帝王切開）、移植手術（腎臓、肝臓、膵臓、または腎臓移植）、頭頸部手術（皮膚切除、頸部廓清術、喉頭切除、頭頸部がん手術、下顎骨折）、整形外科手術（関節全置換術、外傷性開放骨折）、血管手術（末梢血管処置）、心胸郭手術、冠状動脈バイパス手術、肺切除、ならびに脳手術を含めた外科手術において予防的に使用され得る。
【００９１】
用語「細菌感染症を予防する」は、本明細書において、別段の指定のない限り、細菌感染症を予防するための、本発明のジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ阻害剤などの抗生物質の予防的使用を意味する。ジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ阻害剤を用いた処置は、ジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ阻害剤に感受性である生物によって引き起こされる感染症を予防するのに予防的に行われ得る。予防的処置が考慮され得る状態の１つの一般的なセットは、個体が、例えば、弱くなった免疫、手術、外傷、体内の人工デバイスの存在（一時的もしくは永続的）、解剖学的欠損、高レベルの細菌への曝露、または疾患を引き起こす病原体への予想される曝露に起因して、感染症に対してより脆弱であるときである。免疫を弱まらせ得る要因の例には、化学療法、放射線療法、糖尿病、年齢の進行、ＨＩＶ感染症、および移植が含まれる。解剖学的欠損の例は、心臓弁の欠損であり、これは、細菌性心内膜炎のリスクを増大させる。人工デバイスの例には、人工関節、手術用ピン、カテーテルなどが含まれる。ジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ阻害剤の予防的使用が適切となり得る状況の別のセットは、個体同士間の病原体の蔓延（直接的または間接的）を予防することである。病原体の蔓延を予防するための予防的使用の具体例は、健康管理機関（例えば、病院または養護ホーム）の者によるジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ阻害剤の使用である。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物は、様々な細菌感染症に対する療法または予防の効果を増大させるために、他の抗生物質と共投与されてもよい。本発明の化合物が他の作用物質と併用療法で投与される場合、これらは、患者に順次または同時に投与され得る。あるいは、本発明による医薬組成物または予防用組成物は、式（Ｉ）の化合物と別の治療剤または予防剤との組合せを含む。
【００９３】
いくつかの実施形態では、追加の１つまたは複数の治療剤は、天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第一世代セファロスポリン、第二世代セファロスポリン、第三世代セファロスポリン、第四世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、ポリミキシン、テトラサイクリン、糖ペプチド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、リファマイシン、またはスルホンアミドから選択される抗生物質である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、追加の１つまたは複数の治療剤は、ペニシリン、セファロスポリン、キノロン、アミノグリコシド、またはオキサゾリジノンから選択される抗生物質である。
【００９５】
他の実施形態では、追加の治療剤は、ベンザチンペニシリンＧ、ペニシリンＧ、およびペニシリンＶを含めた天然ペニシリンから、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、およびオキサシリンを含めたペニシリナーゼ耐性ペニシリンから、カルベニシリン、メズロシリン、ピペルシリン、ピペルシリン／タゾバクタム、チカルシリン（Ｔｉｃａｒｉｃｉｌｌｉｎ）、およびチカルシリン／クラブラネートを含めた抗緑膿菌性ペニシリンから、アモキシシリン、アンピシリン、およびアンピシリン／スルバクタムを含めたアミノペニシリンから、セファゾリン、セファドロキシル、セファレキシン、およびセファドリン（Ｃｅｐｈａｄｒｉｎｅ）を含めた第一世代セファロスポリンから、セファクロル、セファクロル−ＣＤ、セファマンドール、セフォニシド（Ｃｅｆｏｎａｃｉｄ）、セフプロジル、ロラカルベフ、およびセフロキシムを含めた第二世代セファロスポリンから、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム（Ｃｅｆｔｉｚｏｘｍｅ）、およびセフトリアキソンを含めた第三世代セファロスポリンから、セフェピム、セフタロリン、およびセフトビプロールを含めた第四世代セファロスポリンから、セフォテタンおよびセフォキシチンを含めたセファマイシンから、ドリペネム、イミペネム、およびメロペネムを含めたカルバペネムから、アズトレオナムを含めたモノバクタムから、シノキサシン、ナリジクス酸、オキソリニック酸、およびピペミド酸を含めたキノロンから、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、およびスパルフロキサシンを含めたフルオロキノロンから、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、およびトブラマイシンを含めたアミノグリコシドから、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびエリスロマイシンを含めたマクロライドから、テリスロマイシンを含めたケトライドから、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、およびテトラサイクリンを含めたテトラサイクリンから、オリタバンシン、ダルババンシン、テラバンシン、テイコプラニン、およびバンコマイシンを含めた糖ペプチドから、ダルホプリスチン／キヌプリスチンを含めたストレプトグラミンから、リネゾリドを含めたオキサゾリドンから、リファブチンおよびリファンピンを含めたリファマイシンから、ならびにバクチトラシン（ｂａｃｔｉｔｒａｃｉｎ）、コリスチン、チガシル、ダプトマイシン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、イソニアジド、メトロニダゾール、ムピロシン、ポリミキシンＢ、ピラジナミド、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、およびスルフイソキサゾールを含めた他の抗生物質から選択される。
【００９６】
他の実施形態では、追加の治療剤は、ペニシリンＧを含めた天然ペニシリンから、ナフシリンおよびオキサシリンを含めたペニシリナーゼ耐性ペニシリンから、ピペルシリン／タゾバクタムを含めた抗緑膿菌性ペニシリンから、アモキシシリンを含めたアミノペニシリンから、セファレキシンを含めた第一世代セファロスポリンから、セファクロル、セファクロル−ＣＤおよびセフロキシムを含めた第二世代セファロスポリンから、セフタジジムおよびセフトリアキソンを含めた第三世代セファロスポリンから、セフェピムを含めた第四世代セファロスポリンから、イミペネム（Ｉｍｅｐｅｎｅｍ）、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム、およびビアペネムを含めたカルバペネムから、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、およびモキシフロキサシンを含めたフルオロキノロンから、トブラマイシンを含めたアミノグリコシドから、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンを含めたマクロライドから、ドキシサイクリンを含めたテトラサイクリンから、バンコマイシンを含めた糖ペプチドから、リファンピンを含めたリファマイシンから、ならびにイソニアジド、ピラジナミド、チガシル、ダプトマイシン、またはトリメトプリム／スルファメトキサゾールを含めた他の抗生物質から選択される。
【００９７】
いくつかの実施形態では、固体形態の式（Ｉ）の化合物は、グラム陽性感染症を処置するために投与され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、固体、液体（例えば、懸濁液）、またはｉｖ（例えば、一形態の式（Ｉ）の化合物を液体中に溶解させ、それがｉｖ投与される）組成物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、追加の抗生物質剤、例えば、天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第一世代セファロスポリン、第二世代セファロスポリン、第三世代セファロスポリン、第四世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、ポリミキシン、テトラサイクリン、糖ペプチド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、リファマイシン、またはスルホンアミドと併用して投与される。いくつかの実施形態では、固体形態の式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、経口投与され、追加の抗生物質剤、例えば、天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第一世代セファロスポリン、第二世代セファロスポリン、第三世代セファロスポリン、第四世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、ポリミキシン、テトラサイクリン、糖ペプチド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、リファマイシン、またはスルホンアミドは、ｉｖ投与される。
【００９８】
いくつかの実施形態では、固体形態の式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性感染症を処置するために投与され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、固体、液体（例えば、懸濁液）、またはｉｖ（例えば、一形態の式（Ｉ）の化合物を液体中に溶解させ、それがｉｖ投与される）組成物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第一世代セファロスポリン、第二世代セファロスポリン、第三世代セファロスポリン、第四世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、ポリミキシン、テトラサイクリン、またはスルホンアミドから選択される追加の抗生物質剤と併用して投与される。いくつかの実施形態では、固体形態の式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、経口投与され、追加の抗生物質剤、例えば、天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第一世代セファロスポリン、第二世代セファロスポリン、第三世代セファロスポリン、第四世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、ポリミキシン、テトラサイクリン、またはスルホンアミドは、経口投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はｉｖ投与される。
【００９９】
上述した追加の治療剤は、複数回投薬レジメンの一部として、阻害剤含有組成物と別個に投与され得る。あるいは、これらの作用物質は、単一組成物中の阻害剤と一緒に混合された単一剤形の一部とすることができる。
【０１００】
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または移植されたリザーバを介して投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含有し得る。いくつかの場合では、製剤のｐＨを、薬学的に許容される酸、塩基、またはバッファーを用いて調整することによって、製剤化された化合物、またはその送達形態の安定性を増強することができる。用語の非経口は、本明細書において、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、クモ膜下、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技法を含む。
【０１０１】
医薬組成物は、例えば、滅菌した注射可能な水性または油性の懸濁液としての、滅菌した注射可能な調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）、および懸濁剤を使用して、当技術分野で公知の技法によって製剤化され得る。滅菌した注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した固定油が、溶媒または懸濁化媒質として慣用的に使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意の無刺激性固定油を使用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、天然の薬学的に許容される油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油などと同様に、特にこれらのポリオキシエチル化型で、注入可能医薬品の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａに記載されているものなどの長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、または同様のアルコールも含有する場合がある。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は、それだけに限らないが、カプセル、錠剤、ならびに水性懸濁液および水溶液を含めた任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口用途用の錠剤の場合では、一般に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も一般に添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤には、ラクトース、および乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液および水溶液、ならびにプロピレングリコールが経口投与される場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。必要に応じて、ある特定の甘味料および／または香味料および／または着色剤が添加される場合がある。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で融解して活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。このような材料には、それだけに限らないが、カカオバター、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０４】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の処置が、局所的な適用によって容易にアクセス可能な領域または臓器を伴う場合、特に有用である。皮膚に局所的に塗布する場合、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化されるべきである。本発明の化合物の局所投与用担体として、それだけに限らないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン  ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、および水が挙げられる。あるいは、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解した活性化合物を含有する適切なローション剤またはクリームで製剤化されてもよい。適切な担体として、それだけに限らないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。本発明の医薬組成物は、直腸用坐剤製剤によって、または適切な浣腸製剤で下部腸管に局所的に適用されてもよい。局所的に投与される経皮パッチも本発明に含まれる。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知である技法によって調製され、ベンジルアルコール、または他の適切な保存剤、生体利用率を増強するための吸収プロモーター、フルオロカーボン、および／または当技術分野で公知である他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水の溶液として調製され得る。
【０１０６】
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、埋め込み型デバイスまたは留置デバイスなどを用いて、移植によって（例えば、外科的に）送達され得る。埋め込み型デバイスまたは留置デバイスは、被験体中に永久に、または一時的にあるようにデザインされ得る。埋め込み型デバイスならびに留置デバイスの例として、それだけに限らないが、コンタクトレンズ、中心静脈カテーテル、ならびに無針コネクタ、気管内チューブ、子宮内デバイス、機械心臓弁、ペースメーカー、腹膜透析カテーテル、腰および膝の代替品などの人工関節、中耳腔換気用チューブ、導尿カテーテル、ボイスプロステーシス、ステント、吐出ポンプ、血管フィルター、ならびに移植可能な制御放出組成物が挙げられる。生物膜は、埋め込み型または留置医療用デバイスを有する患者の健康に有害となり得、その理由は、これらは、体内に人工基質を導入し、持続感染を引き起こし得るためである。したがって、埋め込み型デバイスまたは留置デバイスの中または上に式（Ｉ）の化合物を供給することにより、生物膜の生成を予防または低減することができる。さらに、埋め込み型デバイスまたは留置デバイスは、式（Ｉ）の化合物のデポーまたはリザーバとして使用され得る。任意の埋め込み型デバイスまたは留置デバイスを、式（Ｉ）の化合物を送達するのに使用することができるが、ただし、ａ）デバイス、式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物を含む任意の医薬組成物は生体適合性であり、ｂ）デバイスは、有効量の式（Ｉ）の化合物を送達または放出することによって、処置される患者に治療効果を付与され得る。
【０１０７】
埋め込み型デバイスまたは留置デバイスを介した治療剤の送達は、当技術分野で公知である。例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ
Ｒｅｐｏｒｔｓ、２００１年、３巻：２８〜３６頁に公開されたＨｏｆｍａらによる「Ｒｅｃｅｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｓｔｅｎｔｓ」を参照。これに引用された参考文献を含むその内容全体は、参考として本明細書に援用される。埋め込み型デバイスの他の説明は、米国特許第６，５６９，１９５号、および同第６，３２２，８４７号、ならびに米国特許出願第２００４／００４４４０５号、同第２００４／００１８２２８号、同第２００３／０２２９３９０号、同第２００３／０２２５４５０号、同第２００３／０２１６６９９号、および同第２００３／０２０４１６８号に見出すことができ、これらのそれぞれは、その全体が参考として本明細書に援用される。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、埋め込み型デバイスはステントである。特定の一実施形態では、ステントは、インターロックメッシュケーブル（ｉｎｔｅｒｌｏｃｋｅｄ  ｍｅｓｈｅｄ  ｃａｂｌｅ）を含むことができる。各ケーブルは、構造支柱用金属ワイヤ、および治療剤を送達するためのポリマーワイヤを含むことができる。ポリマーワイヤは、治療剤の溶液中にポリマーを浸漬することによって添加され得る。あるいは、ポリマー前駆体溶液からワイヤを形成する間に、ポリマーワイヤ中に治療剤を埋め込むことができる。
【０１０９】
他の実施形態では、埋め込み型デバイスまたは留置デバイスは、治療剤を含むポリマー被膜で被覆され得る。ポリマー被膜は、治療剤の放出速度を制御するようにデザインされ得る。治療剤の制御放出は、様々な技術を利用することができる。ポリマー物質中に活性剤の不均一溶液および／または分散液を組み込んでいるモノリシック層または被膜を有するデバイスが公知であり、この場合、作用物質は、ポリマーを通じてポリマー−流体界面に拡散し、周囲流体中に放出されるので、作用物質の拡散が律速である。いくつかのデバイスでは、可溶性物質もポリマー材料中に溶解または分散させ、その結果、材料が溶解した後、追加の孔またはチャネルが残される。マトリックスデバイスは一般に、同様に拡散に制限されるが、デバイスのチャネルまたは他の内部形状も、流体への作用物質の放出に役割を果たす。チャネルは、既存のチャネル、または放出される作用物質もしくは他の可溶性物質の後に残されるチャネルであり得る。
【０１１０】
浸食性または分解性のデバイスは一般に、ポリマー中に物理的に固定化された活性剤を有する。活性剤を、ポリマー材料全体にわたって溶解かつ／または分散させてもよい。ポリマー材料は、多くの場合、不安定な結合の加水分解を通じて経時的に、加水分解的に分解され、ポリマーが流体中へと浸食することを可能にし、流体中に活性剤を放出する。親水性ポリマーの浸食速度は一般に、疎水性ポリマーと比べてより速い。疎水性ポリマーは、表面から内側に浸食されて、活性剤をほとんど純粋に表面拡散させると考えられている。親水性ポリマーは、水がポリマーの表面を貫通することを可能にし、表面の真下の不安定な結合の加水分解を可能にし、これは、ポリマーを均質に、またはバルクで浸食させることができると考えられている。
【０１１１】
埋め込み型デバイスまたは留置デバイスの被膜は、それぞれが、治療剤の異なる放出速度を有するポリマーのブレンドを含むことができる。例えば、被膜は、ポリ乳酸／ポリエチレンオキシド（ＰＬＡ−ＰＥＯ）コポリマーおよびポリ乳酸／ポリカプロラクトン（ＰＬＡ−ＰＣＬ）コポリマーを含み得る。ポリ乳酸／ポリエチレンオキシド（ＰＬＡ−ＰＥＯ）コポリマーは、ポリ乳酸／ポリカプロラクトン（ＰＬＡ−ＰＣＬ）コポリマーと比べて、治療剤のより高い放出速度を呈することができる。経時的に送達される治療剤の相対量および投与速度は、遅放出性ポリマーに対する速放出性ポリマーの相対量を制御することによって制御することができる。初期放出速度をより速くするために、速放出性ポリマーの比率を、遅放出性ポリマーに対して増大させることができる。投与量のほとんどが長時間にわたって放出されることが望まれる場合、ポリマーのほとんどを遅放出性ポリマーとすることができる。デバイスは、デバイスにポリマー、活性剤、および溶媒の溶液または分散液を吹き付けることによって被覆され得る。溶媒は、ポリマーおよび活性剤の被膜を残して蒸発することができる。活性剤を、ポリマー中に溶解かつ／または分散させてもよい。いくつかの実施形態では、コポリマーをデバイス上に押し出すことができる。
【０１１２】
１日当たり、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇの間、好ましくは１日当たり、体重１ｋｇ当たり０．５〜約７５ｍｇの間、最も好ましくは、１日当たり、体重１ｋｇ当たり約１〜５０ｍｇの間の活性成分化合物の投与量レベルが、細菌感染症を予防および処置するための単剤療法において有用である。
【０１１３】
一般に、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１〜５回、または代わりに、持続注入として投与されることになる。あるいは、本発明の組成物は、パルス製剤で投与してもよい。このような投与は、長期療法または救急療法として使用され得る。単一剤形を生成するのに担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置されるホスト、および特定の投与方法に応じて変化する。一般的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有することになる。好ましくは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０１１４】
本発明の組成物が、式（Ｉ）の化合物と１つまたは複数の追加の治療剤または予防剤との組合せを含む場合、化合物および追加の作用物質の両方は、単剤療法投与法で通常投与される投与量の約１０％〜８０％の間の投与量レベルで存在するはずである。
【０１１５】
患者の状態が改善した後、維持用量の本発明の化合物、組成物、または組合せを、必要であれば投与することができる。その後、投与量もしくは投与の頻度、または両方を、改善された状態が保持されるレベルに、症状に応じて低減することができ、症状が所望レベルに軽減したとき、処置を終えるべきである。しかし、患者は、いずれかの再発または疾患症状の後、長期間ベースの間欠的処置を必要とする場合がある。
【０１１６】
当業者が理解するように、上記に列挙したものより低い、または高い用量を必要とする場合がある。任意の特定の患者に対する具体的な投与量および処置レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、飲食物、投与の時間、排泄率、薬物の組合せ、疾患の重症度および過程、ならびに疾患に対する患者の処置、および治療医師の判断を含めた様々な要因に依存することになる。
【０１１７】
別の実施形態によれば、本発明は、細菌感染症、または疾患状態を処置または予防するための方法であって、本明細書に記載される任意の化合物、医薬組成物、または組合せを患者に投与するステップを含む、方法を提供する。用語「患者」は、本明細書において、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１１８】
本発明の化合物は、ジャイレースＢおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ酵素に有効に結合する市販の試薬としても有用である。市販の試薬として、本発明の化合物およびこれらの誘導体は、細菌性ジャイレースＢおよび／もしくはトポイソメラーゼＩＶ、またはこれらの相同体についての生化学的アッセイまたは細胞アッセイにおいて、ジャイレースＢおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ活性を遮断するのに使用され得、あるいは親和性クロマトグラフィー用途用のテザー係留された基質（ｔｅｔｈｅｒｅｄ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）としての安定な樹脂に結合するように誘導体化され得る。市販のジャイレースＢおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ阻害剤を特徴付けるこれらの使用および他の使用は、当業者に明白となるであろう。
【０１１９】
本発明の化合物は、米国再発行特許発明第４０２４５Ｅ号、米国特許第７，４９５，０１４Ｂ２号、米国特許第７，５６９，５９１Ｂ２号、米国特許第７，５８２，６４１Ｂ２号、米国特許第７，６１８，９７４Ｂ２号、および米国特許第７，７２７，９９２Ｂ２号によって教示された、類似の化合物について当業者に公知の一般的な方法に従って、（Ｒ）−１−エチル−３−（６−フルオロ−５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素（以下の化合物２３）を最初に合成することによって調製することができる。前記特許の６つすべては、本明細書に完全に示されているように参照により組み込まれている。本発明の化合物を調製するのに使用される条件の詳細は、実施例でさらに示す。続いて、（Ｒ）−１−エチル−３−（６−フルオロ−５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素２３は、以下のスキーム１に従ってホスフェートまたはリン酸塩プロドラッグに転換することができる。
【０１２０】
【化２】
0005977344.tif 000004
試薬および条件：（ａ）Ｒ１ＯＨ、ＤＩＰＥＡ、２３℃、ＤＣＭ；（ｂ）２３、テトラゾール、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、２３℃；（ｃ）ｍＣＰＢＡ、０〜２３℃、ＤＭＦ；（ｄ）ａｑ  Ｍ＋ＯＨ−；（ｅ）ａｑ  Ｈ＋。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示した化合物２３から調製することができる。ステップ１において、３−（（クロロ（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）オキシ）プロパンニトリルは、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、アルコール（Ｒ１ＯＨ）で処理されて、反応性ホスホラミジットＡをｉｎ  ｓｉｔｕでもたらす。ステップ２において、化合物２３は、ホスホラミジットＡおよびテトラゾール、続いてメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）で処理されて、シアノエチルホスフェートＢをもたらす。ステップ３において、シアノエチルホスフェートＢは、Ｍ＋ＯＨ−水溶液で処理されて式（Ｉ）の化合物の陰イオン型（Ｘ＝ＰＯ（Ｏ−Ｍ＋）−ＯＲ１）をもたらす。式（Ｉ）の化合物の遊離酸型（Ｘ＝ＰＯ（ＯＨ）−ＯＲ１）は、陰イオン型を酸性水溶液で処理することによって得ることができる。
【実施例】
【０１２２】
本発明がより完全に理解されるために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示目的だけのものであり、本発明の範囲を限定するものとして決して解釈されるべきでない。
【０１２３】
以下の定義は、本明細書で使用される用語および略語を説明するものである：
Ａｃ  アセチル
Ｂｕ  ブチル
Ｅｔ  エチル
Ｐｈ  フェニル
Ｍｅ  メチル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＣＨ３ＣＮ  アセトニトリル
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＨＯＡｃ  酢酸
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ  トリフルオロ酢酸無水物
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  チオ硫酸ナトリウム
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
Ｋ３ＰＯ４  リン酸カリウム
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
ＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量スペクトル
ＧＣＭＳ  ガスクロマトグラフィー質量スペクトル
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＧＣ  ガスクロマトグラフィー
ＬＣ  液体クロマトグラフィー
ＩＣ  イオンクロマトグラフィー
ＩＭ  筋肉内
ＣＦＵ／ｃｆｕ  コロニー形成単位
ＭＩＣ  最小阻害濃度
ｈｒまたはｈ  時間
ａｔｍ  気圧
ｒｔまたはＲＴ  室温
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＨＣｌ  塩酸
Ｈ２Ｏ  水
ＥｔＮＣＯ  イソシアン酸エチル
Ｐｄ／Ｃ  炭素上のパラジウム
ＮａＯＡｃ  酢酸ナトリウム
Ｈ２ＳＯ４  硫酸
Ｎ２  窒素ガス
Ｈ２  水素ガス
ｎ−ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム
ＤＩ  脱イオン化された
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン
ｉ−ＰｒＯＨ  イソプロピルアルコール
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｄ［（Ｐｈ３）Ｐ］４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＴＦＥ  ポリテトラフルオロエチレン
ｒｐｍ  毎分回転数
ＳＭ  出発物質
Ｅｑｕｉｖ．  当量
１Ｈ−ＮＭＲ  プロトン核磁気共鳴
ｍＣＰＢＡ  メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ａｑ  水性
Ｂｏｃ２Ｏ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
ＤＭＡＰ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ｍＬ  ミリリットル
ｍｏｌ  モル
ｇ  グラム
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＭＨｚ  メガヘルツ
ＣＤＣｌ３  ジュウテリオクロロホルム
ＮＥｔ３  トリエチルアミン
ｍｍｏｌ  ミリモル
ｐｓｉ  １平方インチ当たりのポンド
ｉＰｒＯＨ  イソプロピルアルコール
ｐｐｍ  百万分率
ＮＨ４ＮＯ３  硝酸アンモニウム
Ｈｚ  ヘルツ
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｌ  リットル
ＭｅＯＤ  ジュウテロ−メタノール
ＣＤ３ＯＤ  ジュウテロ−メタノール
ｅｅ  エナンチオマー過剰率
ｍｉｎ  分
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ｍｇ  ミリグラム
μＬ  マイクロリットル
ＭＰＬＣ  中圧液体クロマトグラフィー      
ＥＳＭＳ  エレクトロスプレー質量分析法
ＯＢＤ  最適ベッド密度
ＮＨ４ＯＨ  水酸化アンモニウム
Ｍ  モル濃度
ＡＴＰ  アデノシン三リン酸
ＡＤＰ  アデノシン二リン酸
ＮＡＤＨ  ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（還元型）
ＮＡＤ＋  ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（酸化型）
ＴＲＩＳ  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ｍＭ  ミリモル濃度
ＭｇＣｌ２  塩化マグネシウム
ＫＣｌ  塩化カリウム
μＭ  マイクロモル濃度
ＤＴＴ  ジチオトレイトール
ｎＭ  ナノモル濃度
Ｋｉ  解離定数
μｇ  マイクログラム
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＬＤＨ  乳酸デヒドロゲナーゼ
ＰＶＤＦ  フッ化ポリビニリデン
ＡｃＮ  アセトニトリル。
【０１２４】
一般的な実験手順
元素解析。元素解析を、炭素、水素、および窒素（ＣＨＮ）；フッ素（Ｆ）；ならびにリン（Ｐ）について別個に行った。ＣＨＮの百分率は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ２４００  Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して燃焼解析によって求めた。Ｆの百分率は、イオン特異的電極技法によって求めた。Ｐの百分率は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｔｉｍａ  ＩＣＰ分光計を使用して誘導結合プラズマ分光計によって求めた。
【０１２５】
第Ｉ部：中間体化合物２３の合成
市販材料から化合物２３を調製するための合成方法を、以下の実験手順に提供する。化合物２３は、式（Ｉ）のリン酸エステルの合成で使用される中間体である。
【０１２６】
（調製１）
２−（２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）−２，３−ジヒドロフラン（１５Ａ）および２−（２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）−２，５−ジヒドロフラン（１５Ｂ）の調製。
【０１２７】
【化３】
0005977344.tif 000005
【０１２８】
２−ブロモ−１−フルオロ−３−ニトロ−ベンゼン（１４）（２００．３ｇ、９８％、８９２．３ｍｍｏｌ、Ｂｏｓｃｈｅ  Ｆ６６５７）、１，４−ジオキサン（９８１．５ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ３６０４８１）および２，３−ジヒドロフラン（２）（３４１．１ｍＬ、９９％、４．４６２ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ２０００１８）を反応フラスコに充填し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５５．４ｍＬ、８９２．３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ５５００４３）およびブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）ダイマー（６．９３６ｇ、８．９２３ｍｍｏｌ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｃ４０９９）を加えた。この混合物を還流させて２時間撹拌した（ＨＰＬＣは、出発アリールブロマイドの９８％消費を示した）。これを冷却し、濾過により沈殿物を除去し、ＥｔＯＡｃでリンスし、濾液を真空濃縮して、濃い赤褐色の半固体の油状物とした。これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、シリカのプラグを通してＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、真空濃縮して、１５Ａおよび１５Ｂの混合物を濃い琥珀色の油状物として得た（２９１．３ｇ）。この粗生成物をさらに精製することなく先に進んだ。主要生成物は、２−（２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）−２，３−ジヒドロフラン（１５Ａ）（９６％）であった：ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：２１０．２３（３．１３分間）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ８．３，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  −  ３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４  −  ２．８２  （ｍ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．少ない方の生成物は、２−（２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）−２，５−ジヒドロフラン（１５Ｂ）（４％）であった：ＧＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ−５ＭＳ  ３０ｍ×２５０μｍ×０．２５μｍカラム、６０℃で２分間から３００℃に１５分間かけて加熱、流速１ｍＬ／分）Ｍ＋１：２１０（１１．９５分間）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  −  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２１  −  ６．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１１  −  ６．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９７  −  ５．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８９  −  ４．７３  （ｍ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ。
【０１２９】
（調製２）
３−フルオロ−２−テトラヒドロフラン−２−イル−アニリン（１６）の調製。
【０１３０】
【化４】
0005977344.tif 000006
【０１３１】
窒素下、炭素上の５％パラジウム（３７．３ｇ、５０％ウェット、８．７６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ３３０１１６）をＰａｒｒボトル内に入れ、続いてＭｅＯＨ（７０ｍＬ、ＪＴ−Ｂａｋｅｒ  ９０９３３３）を加えた。ＭｅＯＨ（１１７ｍＬ）に溶解させた２−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロフランおよび２−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）−２，５−ジヒドロフラン（１５Ａ＆１５Ｂ）（１８６．６ｇ、８９２．１ｍｍｏｌ）の粗混合物を添加し、続いてＮＥｔ３（１２４．３ｍＬ、８９２．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ４７１２８３）を加えた。Ｐａｒｒ振盪機に容器を置き、Ｈ２で飽和させた。４５ｐｓｉ  Ｈ２を添加した後、出発物質の消費が完了するまで反応混合物を振盪した（ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、完全な反応を示した）。反応混合物を窒素でパージし、セライト（商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。濾液をロータリーエバポレーターにおいて濃縮して、褐色の油状物を得、これをＥｔ２Ｏに溶解させ、水（２×）で洗浄した。エーテル相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５×２５０ｍＬ）で抽出し、これをＥｔ２Ｏ（３×）で洗浄し、続いて６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２〜１４となるまで塩基性化した。塩基性水相をＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和水溶ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しつつシリカのパッドを通して濾過した。所望の濾液を減圧下で濃縮して、１６を淡褐色の油状物として得た（１２１．８ｇ、８４％ＧＣＭＳプラスＮＭＲ純度）。ＧＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ−５ＭＳ  ３０ｍ×２５０μｍ×０．２５μｍカラム、６０℃で２分間〜３００℃に１５分間かけて加熱、流速１ｍＬ／分）Ｍ＋１：１８２．０（１１．４４分間）。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：１８２．１０（２．６１分間）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  −  ６．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２１  −  ５．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１６  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  −  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  −  ２．００  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ．次の通り、追加的な収穫物を得た。合わせたエーテル相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、減圧下で濃縮した。油状物を真空蒸留し（約１５ｔｏｒｒ）、留出物を１０１〜１０８℃で収集した。ＥｔＯＨ（１容積）に溶解させた蒸留油状物の溶液に撹拌下２℃で、ｉＰｒＯＨにおける５Ｍ  ＨＣｌ（１ｅｑ）を徐々に添加した。得られた懸濁液を室温にし、ＥｔＯＡｃ（３容積、ｖｏｌ／ｖｏｌ）で希釈し、２時間撹拌した。白色の固体を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物の２回目の収穫物をＨＣｌ塩として得た。母液を濃縮してスラリーとし、ＥｔＯＡｃで希釈し、固体を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、生成物の３回目の収穫物としてＨＣｌ塩を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：１８２．１０（２．５８分間）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．７３  （ｂｒ．ｓ，  ３Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  −  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  −  ４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  −  ３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  −  ２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  −  １．９５  （ｍ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．３回の収穫物の全収率は、７６％であった。
【０１３２】
（調製３）
４−ブロモ−３−フルオロ−２−テトラヒドロフラン−２−イル−アニリン（１７）の調製。
【０１３３】
【化５】
0005977344.tif 000007
【０１３４】
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１．４５６Ｌ）およびアセトニトリル（４８５ｍＬ）に溶解中の３−フルオロ−２−テトラヒドロフラン−２−イル−アニリン（１６）（１３１．９ｇ、９２％、６６９．７ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃まで冷却し、これに撹拌下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２０．４ｇ、９９％、６６９．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｂ８１２５５）を３回に分けて添加して、約−１５℃を下回る反応温度を維持した。完全に添加した後、撹拌を−１５〜−１０℃で３０分間継続した。後処理したアリコートの１Ｈ  ＮＭＲは、出発アニリンの９６％消費を示したため、さらに４．８２ｇのＮＢＳを添加し、−１０℃でさらに３０分間撹拌した。１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（６７０ｍＬ）を反応混合物に添加した。冷浴を除去し、混合物を２０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、減圧下で濃縮して、濃い琥珀色の油状物を得た。残渣をヘキサンで希釈し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しつつ、シリカの短いプラグを通して溶出した。所望の濾液を真空濃縮して、１７を濃い琥珀色の油状物として得た（１８２．９ｇ、９０％収率；８６％ＮＭＲ純度）。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：２６０．１２（３．２０分間）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  −  ５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１６  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  −  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  −  １．９９  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ。
【０１３５】
（調製４）
Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ−２−テトラヒドロフラン−２−イル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１８）の調製。
【０１３６】
【化６】
0005977344.tif 000008
【０１３７】
無水トリフルオロ酢酸（５６５．３ｍＬ、４．０６７ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  １０６２３２）に撹拌下２℃で、ニートの４−ブロモ−３−フルオロ−２−テトラヒドロフラン−２−イル−アニリン（１７）（１２３．０ｇ、８６％、４０６．７ｍｍｏｌ）を濃厚油状物として、滴下漏斗により約２０分間かけて徐々に添加した（反応温度は１３℃まで上昇）。残りの油状物を無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）でリンスして反応混合物に入れた。冷浴を除去し、反応液を３５℃に加熱し、続いてＮＨ４ＮＯ３（４．８８ｇ×２０回、１．２２ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ａ７４５５）を２．５時間かけて数回に分けて添加し、必要なときのみ氷水浴を用いて反応温度を３０〜４１℃の間に維持して、発熱を制御した。完全に添加した後、反応混合物をさらに１０分間撹拌した（ＨＰＬＣは、反応９９％完了を示した）。これをクラッシュアイス（１．２３ｋｇ）に徐々に注ぎ、１時間撹拌して、濾過性の固体沈殿物を生成させ、これを収集し、水、控えめな量の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、再度水で（ｐＨ７となるまで）洗浄した。対流式オーブンにおいて一晩４０℃、続いてオーブンにおいて減圧下で５０℃一晩生成物を乾燥させて、１８をベージュ色の固体として得た（１５２．５ｇ、９０％収率；９６％ＨＰＬＣ純度）。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：４０１．３０（３．４１分間）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．８，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５０  −  ２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  −  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  −  １．７１  （ｍ，  １Ｈ）  ｐｐｍ。
【０１３８】
（調製５）
４−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ−２−テトラヒドロフラン−２−イル−アニリン（１９）の調製。
【０１３９】
【化７】
0005977344.tif 000009
【０１４０】
反応フラスコにＮ−（４−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ−２−テトラヒドロフラン−２−イル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１８）（２４２．３ｇ、６０４．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．２１２Ｌ）、水性２Ｍ硫酸（３６２．４ｍＬ、７２４．９ｍｍｏｌ）を充填し、還流させて５日間撹拌した（ＨＰＬＣは、９８％変換を示した）。冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（２×）。合わせた有機相をブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、１９を緑褐色の固体として得た（１８１．７ｇ、９４％収率；９５％ＨＰＬＣ純度）。この生成物をさらに精製することなく次のステップを行った。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：３０５．２０（３．６３分間）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２３  −  ５．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  −  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  −  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  −  １．９６  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ。
【０１４１】
（調製６）
２−［５−（４−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロ−３−テトラヒドロフラン−２−イル−フェニル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（２０）の調製。
【０１４２】
【化８】
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【０１４３】
１，４−ジオキサン（４．２０Ｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ３６０４８１）中の４−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ−２−テトラヒドロフラン−２−イル−アニリン（１９）（５２５．０ｇ、１．７２１ｍｏｌ、Ｂｒｉｄｇｅ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．）の溶液に撹拌下、ＮａＨＣＯ３の１．２Ｍ水溶液（４．３０２Ｌ、５．１６３ｍｏｌ）を添加した。撹拌下の混合物に窒素流を通して２時間泡立て、続いて２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（７）（５４５．４ｇ、２．０６５ｍｏｌ、Ｂｒｉｄｇｅ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウムジクロロメタン付加物（４２．１６ｇ、５１．６３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  ４６０４５０）を添加した。反応混合物を還流させながら一晩撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（８．４Ｌ）で希釈し、層を分離した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、続いてブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で再度抽出し、この有機抽出物をブラインで洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、フロリジル（登録商標）の短いプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出し、濾液をロータリーエバポレーターにおいて濃縮して、暗褐色の湿った固体を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、シリカゲルのパッド上にロードし、ヘキサン、続いて２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。ロータリーエバポレーターにおいて所望の濾液を濃縮して濃厚懸濁液とし、固体を濾過により収集し、ＭＴＢＥと摩砕し、真空乾燥させて、２０を鮮黄色の固体として得た（５５．８％収率、９０〜９７％ＨＰＬＣ純度）。濾液を濃縮し、上述の精製を反復して、２０の２回目の収穫物を鮮黄色の固体として得た（１９．７％収率）。濾液を再度濃縮して、暗褐色の油状物を得、これをトルエンおよび最小ＣＨ２Ｃｌ２と共にシリカカラム上にロードした。これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％〜５０％）により溶出した。所望の画分を濃縮してスラリーとし、ＭＴＢＥ／ヘキサンで希釈した。固体を濾過により収集し、最小ＭＴＢＥで洗浄して、２０の３回目の収穫物を鮮黄色の固体として得た（４．９％収率）ところ、３回の収穫から８０％の全収率が得られた。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：３６３．４８（２．９５分間）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３１  −  ５．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２７  −  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  −  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  −  ２．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ。
【０１４４】
（調製７）
２−［５−（４，５−ジアミノ−２−フルオロ−３−テトラヒドロフラン−２−イル−フェニル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（２１）の調製。
【０１４５】
【化９】
0005977344.tif 000011
【０１４６】
窒素下、炭素上の５％パラジウム（１４．２１ｇ、５０％ウェット、３．３３９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ３３０１１６）をＰａｒｒボトル内に入れ、続いて、ＭｅＯＨ（２４２ｍＬ、ＪＴ−Ｂａｋｅｒ  ９０９３３３）およびＮＥｔ３（４６．５４ｍＬ、３３３．９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ４７１２８３）を加えた。２−［５−（４−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロ−３−テトラヒドロフラン−２−イル−フェニル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（２０）（１２１．０ｇ  ３３３．９ｍｍｏｌ）を熱したＴＨＦ（３６０ｍＬ）に溶解させ、冷却し、反応混合物に添加し、さらに１回のＴＨＦ（１２４ｍＬ）でリンスした。容器をＰａｒｒ振盪機に置き、Ｈ２で飽和させた。４５ｐｓｉ  Ｈ２を添加し、消費が完了するまで振盪した（ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、完全な反応を示した）。この反応混合物を窒素でパージし、セライト（商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。これを、ペーパー（ガラスマイクロファイバー）を通して再濾過し、濾液を真空濃縮した。反応を同一スケールでさらに３回反復し、バッチを組み合わせて、２１を褐色の固体として得た（４４７ｇ、９９％収率；９３％ＨＰＬＣ純度）。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：３３３．４６（１．７９分間）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７  −  ５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２３  −  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  −  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３２  −  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  −  １．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ。
【０１４７】
（調製８）
１−エチル−３−［６−フルオロ−５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−７−テトラヒドロフラン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］尿素（２２）の調製。
【０１４８】
【化１０】
0005977344.tif 000012
【０１４９】
２−［５−（４，５−ジアミノ−２−フルオロ−３−テトラヒドロフラン−２−イル−フェニル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（２１）（１１１．３ｇ、３３４．９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５５６．５ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ３６０４８１）の懸濁液に撹拌下、１−エチル−３−（Ｎ−（エチルカルバモイル）−Ｃ−メチルスルファニル−カルボンイミドイル）尿素（１０）（９３．３６ｇ、４０１．９ｍｍｏｌ、ＣＢ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）を添加し、続いてＮａＯＡｃ三水和物（１５８．１ｇ）を１ＮのＨ２ＳＯ４水溶液（１．１００Ｌ）に溶解させることにより調製したｐＨ３．５バッファー（１．１１３Ｌ）を加えた。反応混合物を還流させて一晩撹拌し（ＨＰＬＣは、完全な変換を示した）、室温に冷却し、撹拌下の飽和ＮａＨＣＯ３（２．２３Ｌ）水溶液に数回に分けて注いで（起泡）、ｐＨ８〜９とした。これを３０分間撹拌し、固体を濾過により収集し、大量の水で洗浄して中性ｐＨとし、次により控えめな量のＥｔＯＨで洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、２２をオフホワイトの黄色がかった固体として得た（１３５．２ｇ、９４％収率；９９％ＨＰＬＣ純度）。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：４２９．５８（２．０３分間）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．９，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  −  ３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ２．１９  −  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  −  １．８２  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ。
【０１５０】
（調製９）
（Ｒ）−１−エチル−３−（６−フルオロ−５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素（２３）のキラルクロマトグラフィー単離。
【０１５１】
【化１１】
0005977344.tif 000013
【０１５２】
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ（登録商標）カラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）において２５℃でＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（６０／４０／０．１）で溶出して、１−エチル−３−［６−フルオロ−５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−７−テトラヒドロフラン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］尿素（２２）（１３３．６０ｇ）のラセミ試料を分割し、所望のエナンチオマー２３をオフホワイトの固体として得た（６６．８ｇ、４５％収率；９９．８％ＨＰＬＣ純度、９９＋％ｅｅ）。分析的キラルＨＰＬＣ保持時間は、７．７分間であった（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ（登録商標）４．６×２５０ｍｍカラム、流速１ｍＬ／分、３０℃）。固体を２：１ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（５容積）に懸濁し、１０分間撹拌し、濾過により収集し、２：１ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、白色の固体を得た（６０．６ｇ）。
【０１５３】
単結晶Ｘ線回折解析により、２３の構造および絶対立体化学を確認した。密封したチューブＣｕ  Ｋ−アルファ源（Ｃｕ  Ｋα放射線、γ＝１．５４１７８Å）およびＡｐｅｘ  ＩＩ  ＣＣＤ検出器を備えるＢｒｕｋｅｒ  Ａｐｅｘ  ＩＩ回折計において、単結晶回折データを取得した。０．１５×０．１５×０．１０ｍｍの寸法を有する結晶を選択し、鉱物油を用いてきれいにし、ＭｉｃｒｏＭｏｕｎｔにマウントし、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸＩＩシステムの中央に置いた。逆格子空間において分離した４０フレームの３回のバッチを得て、配向マトリックスおよび初期セルパラメータをもたらした。最終セルパラメータを得て、完全データセットに基づきデータ収集が完了した後に精緻化した。系統的非存在および強度統計に基づき構造を解明し、中心を外れたＰ２１空間群において精緻化した。
【０１５４】
各フレーム３０秒間の曝露による０．５°ステップを用いて、０．８５Åの分解能まで逆格子空間の回折データセットを得た。１００（２）Ｋにおいてデータを収集した。ＡＰＥＸＩＩソフトウェアを用いて、強度の統合およびセルパラメータの精緻化を達成した。データ収集後の結晶の観察は、分解の兆候を示さなかった。図１に示す通り、構造において対称性を有する独立した２個の分子が存在し、対称性を有する独立した分子のどちらもＲ異性体である。
【０１５５】
Ａｐｅｘ  ＩＩソフトウェアを用いてデータを収集、精緻化および整理した。ＳＨＥＬＸＳ９７（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、１９９０）プログラム（複数可）を用いて構造を解明し、ＳＨＥＬＸＬ９７（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、１９９７）プログラムを用いて構造を精緻化した。結晶は、Ｐ２１空間群を有する単斜セルを示す。格子パラメータは、ａ＝９．９０１６（２）Å、ｂ＝１０．９１８４（２）Å、ｃ＝１９．２９７５（４）Å、β＝１０２．８２６（１）°である。体積＝２０３４．１９（７）Å３。
【０１５６】
第ＩＩ部：式（Ｉ）のリン酸エステルＸの合成
プロドラッグ化合物Ｘは、以下の実験手順に従って、スキーム１に示した化合物２３から調製することができる。
【０１５７】
【化１２】
0005977344.tif 000014
調製１６
２−シアノエチル２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル２−（２−メトキシエトキシ）エチルホスフェート（３０）の調製
【０１５８】
【化１３】
0005977344.tif 000015
２３℃でＮ２下のＤＣＭ（６ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（３６６．３ｍｇ、４９３．７μＬ、２．８３４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−［クロロ−（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシプロパンニトリル（５０３．２ｍｇ、４７４．３μＬ、２．１２６ｍｍｏｌ）、続いて２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（２５５．４ｍｇ、２５２．９μＬ、２．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下の別個のフラスコ内で、ＤＭＦ（６ｍＬ）の（Ｒ）−１−エチル−３−（６−フルオロ−５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素（２３）（６０７ｍｇ、１．４１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ溶液、６．２９８ｍＬ、２．８３４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間エイジングした後、ホスホラミジットの溶液を、（Ｒ）−１−エチル−３−（６−フルオロ−５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素（２３）およびテトラゾールの懸濁液にシリンジを介して添加した。得られた反応混合物を３時間撹拌し、その時間の後、これを０℃に冷却し、続いてｍＣＰＢＡ（５５８．９ｍｇ、２．２６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、０℃で５分間、続いて２３℃で１０分間撹拌し、その時間の後、粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水溶重炭酸ナトリウム、１０％水溶重亜硫酸ナトリウム、飽和水溶重炭酸ナトリウム、およびブライン（それぞれ１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、続いて乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空濃縮した。６０ｍＬ／分で２０カラム容量にわたるＤＣＭ中０〜１３％ＥｔＯＨ直線勾配で溶出する、ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨブランドのフラッシュクロマトグラフィー精製システム（８０ｇシリカカラム）を用いたＭＰＬＣにより、残渣を精製して、２−シアノエチル２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル２−（２−メトキシエトキシ）エチルホスフェート（３０）（７３４ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ、７８．０５％）を、清澄なガラス状の油状物として得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝６６４．５；１Ｈ  ＮＭＲは、ジアステレオマー（立体異性ホスフェート（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ））に起因して、いくつかのピークの倍加を示す；１Ｈ  ＮＭＲ（３００．０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９０（ｄｄ，  Ｊ＝１．１，  ４．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１５（ｍ，  １Ｈ），  ５．３１（ｓ，  １Ｈ），  ４．５７−４．２３（ｍ，  ４Ｈ），  ４．１６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９２（ｄｄ，  Ｊ＝６．９，  １４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１−３．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９（ｄ，  Ｊ＝３．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．３３（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．０４−２．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．４６（ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−１．８０（ｍ，  ９Ｈ）および１．２０（ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ。
【０１５９】
（実施例１）
アンモニウム（Ｒ）−２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル２−（２−メトキシエトキシ）エチルホスフェート（Ｘ）の調製
【０１６０】
【化１４】
0005977344.tif 000016
２３℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−シアノエチル２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル２−（２−メトキシエトキシ）エチルホスフェート（３０）（７３４ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（４３０μＬ、１１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間撹拌した後、さらなる水酸化アンモニウム（１ｍＬ）を添加した。さらに４時間後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に溶解させ、分取ＨＰＬＣ、すなわち、２０ｍＬ／分の流量で１５分にわたって０．１％ＮＨ４ＯＨバッファーを含む１０〜９０％水溶ＭｅＣＮ勾配で溶出する、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム（１９×１００ｍｍ）を使用した７回注入によって精製した。生成物画分をプールし、凍結させ、凍結乾燥して、アンモニウム（Ｒ）−２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル２−（２−メトキシエトキシ）エチルホスフェート（Ｘ）（４４３ｍｇ、０．７０１０ｍｍｏｌ、６３．３８％）を白色の固体として得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝６１１．５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００．０ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８６（ｄ，  Ｊ＝１．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０（ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２４（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３（ｄｄ，  Ｊ＝７．０，  １４．８，  １Ｈ），  ４．１３−４．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４（ｄｄ，  Ｊ＝７．２，  １５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６４（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５６−３．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４−３．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２−２．４２（ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．００（ｍ，  ２Ｈ），  １．９０（ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．８９−１．７４（ｍ，  １Ｈ）および１．２２（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．Ｃ２６Ｈ３９ＦＮ７Ｏ８Ｐについて計算した元素解析（４．７３％ｗ／ｗ水に対して補正、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒオーブン法によって求めた場合）：Ｃ、４７．４１；Ｈ、６．４９；Ｎ、１４．８８；Ｆ、２．８９；Ｐ、４．７１。測定値：Ｃ、４７．７１；Ｈ、６．２７；Ｎ、１４．０８；Ｆ、２．９３；Ｐ、５．１５。
【０１６１】
第ＩＩＩ部：式（Ｉ）のリン酸エステルＹの合成
プロドラッグ化合物Ｙは、以下の実験手順に従って、スキーム１に示した化合物２３から調製することができる。
【０１６２】
【化１５】
0005977344.tif 000017
調製１７
２−シアノエチル［１−［５−［２−（エチルカルバモイルアミノ）−６−フルオロ−７−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル］−１−メチル−エチル］ヘキサデシルホスフェート（３１）の調製
【０１６３】
【化１６】
0005977344.tif 000018
２３℃でＮ２下のＤＣＭ（６ｍＬ）中のヘキサデカン−１−オール（５１５．４ｍｇ、２．１２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３６６．３ｍｇ、４９３．７μＬ、２．８３４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−［クロロ−（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシプロパンニトリル（５０３．２ｍｇ、４７４．３μＬ、２．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下の別個のフラスコ内で、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−１−エチル−３−（６−フルオロ−５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素（２３）（６０７ｍｇ、１．４１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ溶液、６．２９８ｍＬ、２．８３４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間エイジングした後、ホスホラミジットの溶液を、１−エチル−３−［６−フルオロ−５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−７−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］尿素（２３）の懸濁液にシリンジを介して添加した。得られた反応混合物を５時間撹拌し、続いて０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（５５８．９ｍｇ、２．２６７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を０℃で５分間、続いて２３℃で３０分間撹拌し、その時間の後、粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水溶重炭酸ナトリウムおよびブライン（それぞれ１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、続いて乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空濃縮した。４０ｍＬ／分の流量で２４カラム容量にわたるＤＣＭ中０〜８％ＥｔＯＨ直線勾配で溶出する、ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨブランドのフラッシュクロマトグラフィー精製システム（４０ｇカラム）を用いたＭＰＬＣにより、残渣を精製して、２−シアノエチル［１−［５−［２−（エチルカルバモイルアミノ）−６−フルオロ−７−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル］−１−メチル−エチル］ヘキサデシルホスフェート（３１）（０．８９ｇ、１．１３２ｍｍｏｌ、７９．８９％）を清澄なガラス状の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲは、ジアステレオマー（立体異性ホスフェート）に起因して、いくつかのピークの倍加を示す。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝７８６．６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００．０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．８２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．９１（ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８（ｄｄ，  Ｊ＝６．０，  １５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．６０−４．５５（ｍ，  １Ｈ），  ４．４４−４．３７（ｍ，  １Ｈ），  ４．１６（ｔｄ，  Ｊ＝１３．３，  ６．７Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．９２（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１２−２．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．４６（ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−１．６５（ｍ，  １１Ｈ），  １．４５−１．１２（ｍ，  ３１Ｈ）および０．８９（ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ。
【０１６４】
（実施例２）
アンモニウム（Ｒ）−２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イルヘキサデシルホスフェート（Ｙ）の調製
【０１６５】
【化１７】
0005977344.tif 000019
２３℃のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の２−シアノエチル［１−［５−［２−（エチルカルバモイルアミノ）−６−フルオロ−７−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル］−１−メチル−エチル］ヘキサデシルホスフェート（３１）（０．８９ｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（２ｍＬ、５１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮した。４０ｍＬ／分の流量で２４カラム容量にわたるＤＣＭ中０〜２５％（メタノール中２Ｍアンモニア）直線勾配で溶出する、ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨブランドのフラッシュクロマトグラフィー精製システム（４０ｇシリカカラム）を用いたＭＰＬＣにより、得られた残渣を精製した。生成物画分をプールし、濃縮した。得られた残渣を１：１のＭｅＣＮ：水（２０ｍＬ）中に溶解させ、凍結させ、凍結乾燥して、アンモニウム（Ｒ）−２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イルヘキサデシルホスフェート（Ｙ）（６７７ｍｇ、０．８５７７ｍｍｏｌ、７５．７６％）を白色の固体として得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝７３３．６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００．０ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９０（ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２９（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４（ｄｄ，  Ｊ＝６．９，  １４．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００−３．８６（ｍ，  ３Ｈ），  ３．３５−３．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０（ｄｄ，  Ｊ＝６．４，  １１．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０３（ｍ，  ２Ｈ），  １．９０（ｓ，  ６Ｈ），  １．８４（ｄｄ，  Ｊ＝３．８，  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６２−１．５３（ｍ，  ２Ｈ），  １．３４−１．１９（ｍ，  ２９Ｈ）および０．８８（ｔ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．Ｃ３７Ｈ６１ＦＮ７Ｏ６Ｐについて計算した元素解析（３．１６％ｗ／ｗ水に対して補正、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒオーブン法によって求めた場合）：Ｃ、５７．３９；Ｈ、８．２９；Ｎ、１２．６６；Ｆ、２．４５；Ｐ、４．００。測定値：Ｃ、５７．１５；Ｈ、８．１９；Ｎ、１２．２７；Ｆ、２．５０；Ｐ、４．３９。
【０１６６】
第ＩＶ部：式（Ｉ）のリン酸エステルＺの合成
プロドラッグ化合物Ｚは、以下の実験手順に従って、スキーム１に示した化合物２３から調製することができる。
【０１６７】
【化１８】
0005977344.tif 000020
調製１８
２−シアノエチル［１−［５−［２−（エチルカルバモイルアミノ）−６−フルオロ−７−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル］−１−メチル−エチル］２−モルホリノエチルホスフェート（３２）の調製。
【０１６８】
【化１９】
0005977344.tif 000021
２３℃でＮ２下のＤＣＭ（６ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（３６６．３ｍｇ、４９３．７μＬ、２．８３４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−［クロロ−（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシプロパンニトリル（５０３．２ｍｇ、４７４．３μＬ、２．１２６ｍｍｏｌ）、続いて２−モルホリノエタノール（２７８．９ｍｇ、２５７．５μＬ、２．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下の別個のフラスコ内で、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−１−エチル−３−（６−フルオロ−５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素（２３）（６０７ｍｇ、１．４１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、テトラゾール溶液（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ、６．２９８ｍＬ、２．８３４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間エイジングした後、ホスホラミジットの溶液を、懸濁液にシリンジを介して添加した。得られた反応混合物を５時間撹拌し、その時間の後、これを０℃に冷却し、続いてｍＣＰＢＡ（５５８．９ｍｇ、２．２６７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を０℃で１５分間、続いて２３℃で３０分間撹拌し、その時間の後、粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水溶重炭酸ナトリウムおよびブライン（それぞれ１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、続いて乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空濃縮した。４０ｍＬ／分で２４ＣＶにわたるＤＣＭ中０〜２０％ＥｔＯＨ直線勾配で溶出する、ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨブランドのフラッシュクロマトグラフィー精製システム（４０ｇシリカカラム）を用いたＭＰＬＣにより、残渣を精製して、２−シアノエチル［１−［５−［２−（エチルカルバモイルアミノ）−６−フルオロ−７−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル］−１−メチル−エチル］２−モルホリノエチルホスフェート（３２）（５８８ｍｇ、０．８７１５ｍｍｏｌ、６１．５１％）を、清澄なガラス状の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲは、ジアステレオマー（立体異性ホスフェート）に起因して、いくつかのピークの倍加を示す。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝６７５．５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００．０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．７６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８２（ｄ，  Ｊ＝１．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２（ｄｄ，  Ｊ＝６．４，  ９．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．５０−４．０２（ｍ，  ５Ｈ），  ３．８９−３．７７（ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．６１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．２４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．９６−２．７５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３（ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．４０（ｍ，  ５Ｈ），  １．９５−１．６０（ｍ，  １０Ｈ）および１．１１（ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ。
【０１６９】
（実施例３）
２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル２−モルホリノエチルハイドロジェンホスフェート（Ｚ）の調製
【０１７０】
【化２０】
0005977344.tif 000022
２３℃のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２−シアノエチル［１−［５−［２−（エチルカルバモイルアミノ）−６−フルオロ−７−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル］−１−メチル−エチル］２−モルホリノエチルホスフェート（３２）（５８８ｍｇ、０．８７１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（１ｍＬ、２５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に溶解させ、分取ＨＰＬＣ、すなわち、２０ｍＬ／分の流量で１５分にわたって０．１％ＮＨ４ＯＨを含む１０〜９０％ａｑ  ＭｅＣＮ勾配で溶出する、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム（１９×１００ｍｍ）を使用した７回注入によって精製した。生成物画分をプールし、凍結させ、凍結乾燥して、２−（５−（２−（３−エチルウレイド）−６−フルオロ−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル２−モルホリノエチルハイドロジェンホスフェート（Ｚ）（４００ｍｇ、０．５９９８ｍｍｏｌ、６８．８３％）を、白色の固体として得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝６２２．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００．０ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９６−８．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４（ｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１−５．３６（ｍ，  １Ｈ），  ４．３１−４．２４（ｍ，  ３Ｈ），  ４．００（ｄｄ，  Ｊ＝７．０，  １５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７（ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ３．３７−３．２６（ｍ，  ４Ｈ），  ２．６０−２．４７（ｍ，  １Ｈ），  ２．１４（ｄｄ，  Ｊ＝６．６，  １４．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９１（ｓ，  ６Ｈ）および１．２１（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．Ｃ２７Ｈ３７ＦＮ７Ｏ７Ｐについて計算した元素解析（５．２８％ｗ／ｗ水に対して補正、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒオーブン法によって求めた場合）：Ｃ、４９．４２；Ｈ、６．２７；Ｎ、１４．９４；Ｆ、２．９０；Ｐ、４．７２。測定値：Ｃ、４８．８７；Ｈ、６．１６；Ｎ、１４．９８；Ｆ、２．７８；Ｐ、５．０５。
【０１７１】
第Ｖ部：酵素学研究
後述する実験において、本発明の選択された化合物の酵素阻害活性を決定した。
【０１７２】
第ＶＡ部：ＤＮＡジャイレースＡＴＰａｓｅアッセイ
ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼによるＡＤＰ産生を、ＮＡＤＨの酸化にカップリングさせることにより、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＤＮＡジャイレースのＡＴＰ加水分解活性を測定した。この方法は、以前に記載されている（ＴａｍｕｒａおよびＧｅｌｌｅｒｔ、１９９０年、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２６５巻、２１３４２頁）。
【０１７３】
１００ｍＭ  ＴＲＩＳ  ｐＨ７．６、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ  ＫＣｌを含有する緩衝溶液において、ＡＴＰａｓｅアッセイを３０℃で行った。カップリングシステムは、２．５ｍＭホスホエノールピルベート、２００μＭニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、１ｍＭ  ＤＴＴ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼの最終濃度を含有する。酵素（９０ｎＭ最終濃度）および選択された化合物のＤＭＳＯ溶液（３％最終濃度）を添加した。反応混合物を１０分間３０℃でインキュベートした。最終濃度０．９ｍＭまでＡＴＰを添加することにより、反応を開始し、３４０ナノメートルで１０分間の過程にわたり、ＮＡＤＨ消失率をモニターした。率対濃度プロファイルからＫｉ値を決定した。
【０１７４】
本発明の選択された化合物は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＤＮＡジャイレースを阻害することが見出された。表１は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＤＮＡジャイレース阻害アッセイにおけるこれらの化合物の阻害活性を示す。
【０１７５】
【表１】
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第ＶＢ部：ＤＮＡ  Ｔｏｐｏ  ＩＶ  ＡＴＰａｓｅアッセイ
Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＴｏｐｏＩＶ酵素によるＡＴＰからＡＤＰへの変換を、ＮＡＤＨからＮＡＤ＋への変換にカップリングさせ、３４０ｎｍにおける吸光度の変化により反応の進行を測定した。ＴｏｐｏＩＶ（６４ｎＭ）を、緩衝液中で選択された化合物（３％ＤＭＳＯ最終）と共に１０分間３０℃でインキュベートした。緩衝液は、１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ７．５、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２００ｍＭ  Ｋ・グルタメート、２．５ｍＭホスホエノールピルベート、０．２ｍＭ  ＮＡＤＨ、１ｍＭ  ＤＴＴ、５μｇ／ｍＬ直鎖化ＤＮＡ、５０μｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、３０μｇ／ｍＬピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍＬ乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）からなった。ＡＴＰにより反応を開始し、２０分間３０℃でＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸプレートリーダーにおいて、率を継続的にモニターした。密接な結合阻害剤のためのＭｏｒｒｉｓｏｎ方程式に適合させた、率ｖｓ．選択された化合物の濃度のプロットから、阻害定数Ｋｉを決定した。
【０１７６】
本発明の選択された化合物は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＤＮＡ  Ｔｏｐｏ  ＩＶを阻害することが見出された。表２は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＤＮＡジャイレース阻害アッセイにおけるこれらの化合物の阻害活性を示す。
【０１７７】
【表２】
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第ＶＩ部：水溶解度研究
次の手順に従って、化合物２３、化合物Ｘ、化合物Ｙおよび化合物Ｚの水溶解度を決定した。
【０１７８】
試料の調製。次の通り、各化合物の水性試料を調製した。水（０．５ｍＬ）添加前に４ｍｌの透明なバイアル内に化合物を秤量し（２０〜３０ｍｇ化合物）、マグネチックスターラーにより撹拌した。この懸濁液に１．０Ｎ  ＨＣｌを添加して、ｐＨを所望の範囲に調整した。９６時間室温で撹拌した後、０．２２ミクロンフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ遠心分離フィルター、Ｄｕｒａｐｏｒｅ  ＰＶＤＦ  ０．２２μｍ、Ｃａｔ＃ＵＦＣ３０ＧＶＮＢ）を通して懸濁液を濾過した。濾液を収集し、ｐＨメーターによりｐＨを測定した。化合物Ｘおよび化合物Ｚを含有する濾液を、それぞれ１００倍および４００倍希釈して、ＨＰＬＣ解析に適切な濃度とした。化合物２３および化合物Ｙを含有する濾液は、希釈を必要としなかった。
【０１７９】
標準溶液の調製。次の手順に従って各化合物の標準溶液を調製した。各化合物を１〜２ｍｇ精密に秤量し、１０ｍＬ容積フラスコに入れ、水（化合物Ｘおよび化合物Ｚのため）、メタノール（化合物Ｙのため）、または１：１メタノール：０．１Ｎ  ＨＣｌ（化合物２３のため）のいずれかを添加して、化合物を完全に溶解させた。化合物２３に対し、１：１メタノール：０．１Ｎ  ＨＣｌにおける溶解を補助するために超音波処理を行った。全固体が溶解したら、追加的な溶媒を添加して各溶液の容積を１０ｍｌに調整した。得られた溶液を徹底的に混合して、各化合物の標準溶液を得た。次に、各標準溶液を溶媒により２倍、１０倍および１００倍希釈した。
【０１８０】
溶解度解析。ＨＰＬＣ解析（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、注入容積１０μＬ、波長２７１ｎｍ、カラムＸＴｅｒｒａ（登録商標）フェニル５μｍ、４．６×５０ｍｍ、Ｐａｒｔ
Ｎｏ．１８６００１１４４、移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、ＡｃＮ中０．１％ＴＦＡ）により、各試料および各標準溶液のアリコートを解析した。各標準溶液を３回注入し、各試料を２回注入した。ＨＰＬＣのピーク面積の平均、対、標準溶液の濃度をプロットすることにより検量線を得た（元素解析により決定された固体の総含水量に基づき、標準の重量の適切な補正を加えた）。ＨＰＬＣ結果の水性試料のピーク面積ならびに検量線の傾きおよび切片から、各試料の濃度を計算した。下の表３に列挙する溶解度値は、試料および試料の希釈係数の濃度の積に由来した。
【０１８１】
【表３】
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【図１】
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