(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
尿をアルカリ化するための医薬；、そして／あるいは
生理的ｐＨ、尿のアシドーシス、低重炭酸塩血症、低クエン酸尿症、高カルシウム尿症、及び／又は高シュウ酸尿症、において生じる尿路結石症及び関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬
として用いるための、少なくとも一つの錠剤の形態における経口用の固体医薬組成物であって、
ここで、前記錠剤は、活性成分として少なくとも一つの重炭酸塩と少なくとも一つの持続放出マトリックスを含んでなるコア、及び少なくとも一つのコーティング剤を含んでなるコーティングからなり、前記組成物は、単回用量の投与後４分の１時間から最大１２時間の期間にわたり、連続的な生体内放出が可能であることを特徴とし、
上記組成物は、ヨーロッパ薬局方２．９．３「固体製剤のための溶出試験」による２型溶出装置を用いて、ｐＨ７の精製水又はｐＨ１．３の緩衝液の溶出媒体中で１時間に５％〜１５％の範囲に含まれる速度で、５時間に３５％〜５５％の範囲に含まれる速度で、及び１０時間に７０％〜９０％の範囲に含まれる速度で、試験管内で重炭酸塩を放出することができ、
上記持続放出マトリックスは、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、及びヨーロッパ薬局方に記載されるような３０％の分散を含むポリアクリレートから選択され、
上記コーティング剤は、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロースワックス、パラフィンワックス、カルナバワックス、ヨーロッパ薬局方に記載されるようなＡ型及びＢ型のメタクリル酸アンモニウムコポリマー、及びヨーロッパ薬局方に記載されるような３０％分散のポリアクリレートから選択される、固体医薬組成物。
【請求項２】
前記重炭酸塩が重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、及び重炭酸マグネシウムから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、組成物の全重量に基づいて、４０重量％〜８０重量％の重炭酸塩を含んでなる、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、組成物の全重量と比較して、１０重量％〜３０重量％の持続放出マトリックスを含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、組成物の全重量と比較して、１重量％〜２０重量％のコーティング剤を含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、前記組成物の全重量と比較して、５重量％〜２０重量％の、微結晶セルロース、ポリビドン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、シェラック、ゼラチン、ポリメタクリレート、合成樹脂、アクリレート、マルトデキストリン、及びでんぷんから選択される結合剤をさらに含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、前記組成物の全重量と比較して、０．０１重量％〜５重量％の、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、シリカ、水素化キャスター油、ベヘン酸グリセリル、及びパルミトステアリン酸グリセリルから選択されるフロー剤をさらに含んでなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、２〜２５ｍｍの範囲内に含まれるサイズを有する錠剤の形態である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、組成物の全重量と比較して、６０重量％〜７０重量％の重炭酸カリウム、１５重量％〜２５重量％のヒプロメロース、７重量％〜１７重量％の微結晶セルロース、１重量％〜３重量％のベヘン酸グリセリル、０．０１重量％〜１重量％のステアリン酸マグネシウム、及び１．５重量％〜３重量％のエチルセルロースを含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、コートされた持続放出錠剤の形態における経口用の固体医薬組成物であって、前記医薬組成物は、少なくとも一つの重炭酸塩を含んでなり、特に尿のアルカリ化のための、そして／あるいは生理的ｐＨ、及び／又は尿のアシドーシス（acidosis）、及び／又は低重炭酸塩血症（hypobicarbonataemia）、及び／又は低クエン酸尿症、及び／又は高カルシウム尿症、及び／又は高シュウ酸尿症において生じる尿路結石症及び関連疾患の治療及び／又は予防のために用いられる、固体医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
生理的な尿のｐＨは、典型的に、約５〜５．５の程度である。
【０００３】
前記関連疾患は、一般的に、第二の兆候として尿路結石症を誘導し得る代謝性疾患である。最も典型的な例は、アシドーシス及び高尿酸尿症を引き起こし、結果として尿酸の尿路結石を引き起こす２型糖尿病、又は肥満糖尿病であり、これは、尿のアルカリ化により防ぐことができる。
【０００４】
前記関連疾患は、下記で説明するように腎疾患でもある。
【０００５】
尿路結石症は、尿路における結石の形成からなる疾患である。尿路結石は、主に結晶性物質からなる。結晶化は、結晶性化合物、例えばカルシウム、シュウ酸塩、リン、マグネシウム、重炭酸塩、尿酸、尿酸塩、ナトリウム、又はシスチンによる尿の飽和に大きく依存する。尿中に排泄されるこれらの様々な化合物は、それ故結石の形成において、これらの濃度、及びこれらの結晶化する傾向を通して、直接的に関与する。しかしながら、この傾向はまた、様々な結晶化を阻害又は誘導する物質により影響を受ける。従って、副次的効果としてクエン酸尿症を増加させるクエン酸及びクレブス回路前駆体塩は、試験管内及び生体内において結晶成長、凝集、及び核形成を制限、又は阻止さえすることにより、結石の形成に関する阻害作用を有する。
【０００６】
尿のアシドーシス、及び／又は低クエン酸尿症、及び／又は高カルシウム尿症、及び／又は高シュウ酸尿症は、尿路結石症を促進する要因である。特定の尿路結石症のための一つの治療は、尿のアルカリ化である。実際、特定の物質、例えばシスチン及び尿酸の溶解性は、酸性環境において減少する。アルカリ塩を含んでなるアルカリ組成物は、尿のアシドーシスの治療に必要とされている。さらに、腎臓又は他の臓器に関する多くの疾患及び治療状況は、代謝性アシドーシスを引き起し得る。例えば、慢性及び急性腎不全、腎移植の後遺症、又は尿細管性アシドーシス、シスチン尿症を含む特定の腎細尿管症、及び特定の遺伝的又は非遺伝的代謝性疾患、例えば遺伝的遠位尿細管性アシドーシス（シスチン症）、糖尿病、及び特定の中毒症が言及される。
【０００７】
アルカリ化は、尿のｐＨを永久的に所定の範囲（シュウ酸カルシウム（oxalocalcium）又は尿酸結晶の場合において６．５〜７．０、シスチン結晶の場合において７．０〜８．０）に維持するべきである。処置しない場合、尿の生理的ｐＨは、一般的に、約５．０〜５．５、あるいは５．０〜６．０の範囲である。このｐＨは、４．４の程度の最小値に達し得る。尿の生理的ｐＨが低い場合、尿のｐＨを高い値に維持することは、より一層困難である。
【０００８】
用いられるアルカリ塩の中でも、重炭酸塩、特に、例えばヴィシー水中に存在する重炭酸ナトリウム、及び重炭酸カリウムが言及される。これらの塩を含んでなる組成物は、しばしば速効性を有する特別調合の調製物である。しかしながら、重炭酸塩が、定期的な毎日の投与を困難にさせる不快な風味を有することは強調されるべきである。
【０００９】
一定数の腎疾患、例えば、遠位尿細管性アシドーシス、重炭酸塩の腎臓損失を伴う腎疾患（特に、腎移植後又は腎形成不全）、アシドーシスを伴う腎不全、及びファンコニー症候群は、重炭酸塩の損失を導く。重炭酸塩は、一般に、重炭酸塩のこの損失を補うために投与される。
【００１０】
重炭酸塩の有利な点の一つは、腸管を介した生物へのこれらの吸収がｐＨに独立的であることである。重炭酸塩の別の有利な点は、これらが、尿中に存在するクエン酸の量の補強を可能にすることである。実際、重炭酸塩は、生物におけるクエン酸の分解産物である。（重炭酸塩の高負荷による）重症のアルカローシスの場合、クエン酸の排出は、二つの機構：クエン酸の内因的合成の増加、及び尿におけるクエン酸の分泌の増加により増加する。従って、重炭酸塩は、低クエン酸尿症と闘うためにも用いることができる。
【００１１】
高用量（１日あたり３０〜４０グラム）での重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウムの投与は、しばしば、尿のｐＨを永久的に７．６超に維持することを可能にするが、代謝性アルカローシス又は消化器疾患の症状、主に下痢を引き起こす。
【００１２】
それ故、重炭酸塩を摂取することの欠点は、高用量における低い胃耐容性である。
【００１３】
２４時間の期間にわたりよく分配された、２〜３リットルの水中に１日あたり８〜１６グラムの低用量での重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウムの投与は、尿のアルカリ化を提供することができる。しかしながら、このような２４時間の期間に亘る分配は、患者を著しく拘束する２時間毎の投与を要求する。前記治療は、それ故、しばしば不完全に行なわれる。
【００１４】
欧州特許第１９７００６６号明細書、及び特にBreitkreutzらによる研究“Enteric-coated solid dosage forms containing sodium bicarbonate as a drug substance: an exception from the rule?”, JPP 2007, 59: 59-65 (2007)、及びCompendium Suisse des Medicaments［スイス医薬全書］における通知は、血液の代謝性過酸性（metabolic hyperacidity）（代謝性アシドーシス）の治療、及び慢性腎不全における過度の代謝性アシドーシスの再発を防ぐための維持療法のために処方されるカプセルあたり５００ｍｇの単位用量で重炭酸ナトリウムを含んでなるソフトカプセルの形態における医薬であるＮｅｐｈｒｏｔｒａｎｓを記載する。この医薬の治療的使用は、本発明により想定される治療的使用、即ち、尿のアルカリ化、及び／又は生理的ｐＨ、及び／又は尿のアシドーシス、及び／又は低重炭酸塩血症、及び／又は低クエン酸尿症、及び／又は高カルシウム尿症、及び／又は高シュウ酸尿症において生じる尿路結石症及び関連疾患の治療及び／又は予防とは大きく異なる。さらに、医薬であるＮｅｐｈｒｏｔｒａｎｓは、胃液に対して大変優れた耐性を有するという特別な性質を有する。実際、Breitkreutzらによる研究は、ｐＨ１又はｐＨ４．５において、Ｎｅｐｈｒｏｔｒａｎｓカプセルは、数時間、重炭酸ナトリウムを少しも（又はほとんど全く）放出しないことを例証する。さらに、この出版物は、５時間後に１４〜１６％の重炭酸ナトリウムのみがカプセル中に残っているので、Ｎｅｐｈｒｏｔｒａｎｓが、５〜６時間で重炭酸ナトリウムを放出することを示す。
【００１５】
さらに、前記重炭酸塩は、Ｎｅｐｈｒｏｔｒａｎｓの全組成物に対して、約３７．５重量％の割合で存在する。
【００１６】
Ｎｅｐｈｒｏｔｒａｎｓによる重炭酸塩は、それ故、溶出媒体のｐＨに応じて放出される。それ故、生体内において、前記製品が小腸に行く場合、その放出は遅延され、時間が限定される。かかる放出は、必ずしもアルカリ性の尿のｐＨを最大８〜１２時間、連続的に維持することを可能にしない。
【００１７】
いずれの場合でも、現存する医薬組成物を用いた尿のアルカリ化は、塩基性処置での適切な遵守をもってしても最適ではない。特に、尿のｐＨの大きな減少は、夜間に生じ、前記期間は結石形成に最も好ましい。
【００１８】
さらに、長期間にわたりアルカリ性の尿のｐＨを維持することは、特に高カルシウム尿症に関連する場合において、混合された尿の結石を作るリン酸カルシウムの沈殿のリスクを提供する。最終的に、３．５ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウムを含んでなるヴィシー水で処置される患者は、特に腎不全がある場合、フッ素症に長期間曝露される。
【００１９】
従って、少なくとも約６〜８時間、さらにより好ましくは約８時間超にわたり、制御され、且つ持続する態様において、腸管全体にわたり、重炭酸塩の通過を有利に可能にする医薬組成物についての必要性が未だ存在する。本発明による医薬組成物は、それ故、一般的に、そして特に有利なことに、約６〜１２時間、好ましくは約８〜１２時間の期間にわたり、本質的に重炭酸塩の放出を可能にする。
【００２０】
本発明の組成物は、上述の欠点を回避しつつ、重炭酸塩の有利な点を保持することを可能にするように、これらの課題を扱う。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の組成物は、尿のアルカリ化のための、そして／あるいは生理的ｐＨ、及び／又は尿のアシドーシス、及び／又は低重炭酸塩血症、及び／又は低クエン酸尿症、及び／又は高カルシウム尿症、及び／又は高シュウ酸尿症において生じる尿路結石症及び関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬として用いるための少なくとも一つの錠剤の形態における経口用の固体医薬組成物であって、前記錠剤は、活性成分、好ましくは唯一の活性成分として少なくとも一つの重炭酸塩と少なくとも一つの持続放出マトリックスを含んでなるコア、及び少なくとも一つのコーティング剤を含んでなるコーティングからなり、前記組成物は、単回用量の投与後４分の１時間から最大１２時間の期間にわたり、連続的な生体内放出が可能であることを特徴とする、固体医薬組成物である。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩにより同定される三つの異なる組成物についての時間Ｄ（時間：分）に応じた溶出速度Ｔ（活性成分：重炭酸カリウムのパーセンテージ）としての溶出プロファイルを示す。
【図２】図２は、Ａ及びＤにより同定される二つの異なる組成物についての時間Ｄ（時間：分）に応じた溶出速度Ｔ（活性成分：重炭酸カリウムのパーセンテージ）としての溶出プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
好ましくは、本発明の錠剤は、コア及びコーティングからなる。
【００２４】
従って、本発明による錠剤はコートされる。ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）の定義に従って、コートされた錠剤は、様々な物質、例えば天然若しくは合成樹脂、ガム、ゼラチン、不溶性不活性充填剤、糖、可塑剤、ポリオール、ワックス、所轄官庁により許容される着色剤、及びしばしば香味料、並びに活性物質の混合物の１又は複数の層で覆われた錠剤である。しかしならが、本発明によれば、これは、前記コーティングが、重炭酸塩を含んでなることを除く。
【００２５】
前記コーティングが大変薄いポリマーフィルムからなる場合、前記錠剤は、フィルムコートと呼ばれる（Ph. Eur.を参照のこと）。
【００２６】
有利なことに、前記コーティングは、風味を隠すこと、及び重炭酸塩の放出速度を制御することの双方を可能にする。
【００２７】
ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）は、改変された放出を有する錠剤の中でも、持続放出錠剤、遅延放出錠剤、及び逐次放出錠剤を定義する。改変された放出錠剤は、コートされた、あるいは未コートの錠剤であり、これは活性物質の放出の速度、場所、又は時期を改変するために、特別な賦形剤で、あるいは特別な方法により、あるいはその双方により調製される。
【００２８】
一般的に、持続放出錠剤は、長時間持続し、規定の速度論に従う活性物質の放出を可能にする錠剤である。これは、好ましくは、錠剤コア、又は活性成分を含んでなる持続放出マトリックスを用いたプレーンの（即ち未コートの）錠剤を作製することにより達成される。持続放出マトリックスは、一般的に、親水性又は親油性のマトリックスシステム、多くの場合ポリマーネットワークである。このネットワーク内での活性物質の拡散は、一般的に、この又はこれらの活性物質の固有の物理化学的な特性（例えば、溶出性、分子量等）のみならず、マトリックスネットワークを特徴付けるもの（例えば、親水性、ポリマー化度、ゲル化速度、崩壊）により影響を受ける。
【００２９】
有利なことに、本発明による持続放出マトリックスは、重炭酸塩の放出速度を制御することを可能にする。
【００３０】
前記「錠剤コア」は、本発明によれば、コーティングを除いた錠剤全体である。
【００３１】
「医薬組成物」とは、本発明によれば、組成物の成分が医薬的観点から許容される組成物である。特に、前記組成物は、経口医薬的投与に適した、そして許容される成分からなる。
【００３２】
「エレメントから選択される成分」とは、前記成分が、前記エレメントの一つ、又はこれらのエレメントの混合物であることを意味する。
【００３３】
本発明による医薬製剤は、大変有利なことに、単回用量摂取後、即ち単回投与後、長期、一般的には４分の１時間から最大１２時間にわたり、連続的で持続的な生体内放出を可能にする。放出は、一般的に、この単回投与の直後、あるいは多くの場合この投与の４分の１時間後に開始されるが、放出は投与後すぐに開始することができる。「連続放出」とは、本発明によれば、組成物の投与から最大約１２時間の期間、生体内において連続的に行なわれる放出を意味する。この放出の反応速度は、一般的に、０次反応速度に近い。かかる放出は、１時間の期間に達する、又は超過するので、「持続的」として記述される。
【００３４】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、組成物の単回投与後８〜１２時間の期間にわたり、重炭酸塩の大部分（即ち、前記塩の少なくと５０％）を生体内において放出することができる。
【００３５】
試験管内で観察されるこの持続した放出は、生物における制御された放出を反映し、これは、通常一定間隔、例えば２時間毎に、この組成物で処置される対象の尿のｐＨを測定することにより検証することができる。
【００３６】
いずれの仮説にも束縛されることなく、本出願人は、前記組成物が経口により対象に投与される場合、作用機構を、活性成分の放出は、制御され、持続され：前記重炭酸塩は、全消化管にわたり吸収されるものと考える。
【００３７】
有利なことに、胃耐容性は、先行技術により既知の製剤に比較して改良されている。実際、活性成分の放出は、一般的に８時間超にわたり行なわれるので、用量の投与に対するカリウム又はアルカローシスに対する不耐性はない。それ故、代謝性アルカローシスに関連した副作用、又は消化器疾患、例えば下痢は生じない。
【００３８】
本発明の組成物は、尿のアルカリ化、及び／又は代謝性疾患若しくは腎疾患若しくは中毒症において生じるアシドーシスの治療に特に好適であり、これは、先行技術の製剤よりも、より有効的な抗アシドーシス作用を与える。従って、１日あたり２回の投与で、２４時間の期間を網羅することを可能にする。
【００３９】
好ましい態様によれば、本発明の組成物は、ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）２．９．３「固体製剤のための溶出試験」による２型溶出装置を用いて、ｐＨ７の精製水の溶出媒体中で４時間に最大５０％、６時間に最大７５％、及び８時間に最大９０％の速度で、試験管内で重炭酸塩を放出（又は溶出）することができる。
【００４０】
特に好ましくは、本発明によれば、先の態様に独立して又は独立しないで、本発明の組成物は、ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）２．９．３「固体製剤のための溶出試験」による２型溶出装置を用いて、ｐＨ７の精製水の溶出媒体中で１時間に５％〜１５％の範囲に含まれる速度で、５時間に３５％〜５５％の範囲に含まれる速度で、そして１０時間に７０％〜９０％の範囲に含まれる速度で、試験管内で重炭酸塩を放出（又は溶出）することができる。
【００４１】
この７のｐＨは、精製水のｐＨであるので、実験室において容易に行なうことができる測定である。前記測定は、それ故、精製水への溶出により簡単に行なわれる。
【００４２】
好ましい態様によれば、本発明の組成物は、ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）２．９．３「固体製剤のための溶出試験」による２型溶出装置を用いて、ｐＨ１．３の緩衝液の溶出媒体中で４時間に最大５０％、６時間に最大７５％、及び８時間に最大９０％の速度で、試験管内で重炭酸塩を放出（又は溶出）することができる。
【００４３】
特に好ましくは、本発明によれば、先の態様に独立して又は独立しないで、本発明の組成物は、ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）２．９．３「固体製剤のための溶出試験」による２型溶出装置を用いて、ｐＨ１．３の緩衝液の溶出媒体中で１時間に５％〜１５％の範囲に含まれる速度で、５時間に３５％〜５５％の範囲に含まれる速度で、そして１０時間に７０％〜９０％の範囲に含まれる速度で、試験管内で重炭酸塩を放出（又は溶出）することができる。
【００４４】
一般的に、上述の条件の所定に従った溶出媒体中における試験管内での本発明の組成物の溶出は、ｐＨから独立的である。これは、１．３〜７の範囲内の溶出媒体のｐＨに関わらず、溶出が同一の反応速度論に従って行なわれることを意味する。本願において、出願人は、試験管内で容易に再現可能である試験に有利に従って、特徴的な態様におけるこのプロファイルを定義するために、それ自身のｐＨ、即ちｐＨ１．３及びｐＨ７よりそれぞれ特徴付けられる二つの異なる溶出媒体を選択した。
【００４５】
これらの測定のために、単位用量に相当する１ｇの医薬組成物が、Pharmatest型、PTW S3Cモデルの溶出装置中に置かれ、ここで温度条件は３７℃±０．５℃であり、回転速度は１００ｒｐｍ（１分あたりの回転数）である。溶出ベッセルの容量は、１Ｌであり、そして用いられる溶出媒体は、ｐＨ７の精製水又はｐＨ１．３の緩衝液である。
【００４６】
前記重炭酸塩は、当業者に知られているように分析される。例えば、放出される重炭酸カリウムは、ＩＣＨ勧告ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／３８１／９５−ＩＣＨ  Ｑ２（Ｒ１）に従って検証される分析方法である電気伝導法により分析される。
【００４７】
好ましくは、前記塩は、４分の１時間後にやっと溶出を開始し（溶出速度は、一般的に約０％に近い）、従って溶出速度論は、ほぼ０次である。
【００４８】
前記重炭酸塩は、好ましくは、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、及び重炭酸マグネシウムから選択され、そしてさらにより好ましくは、重炭酸塩は、重炭酸カリウムである。
【００４９】
本発明の組成物は、前記組成物の全重量に対して、４０重量％〜８０重量％、好ましくは５０〜８０重量％、例えば５０〜７０重量％の重炭酸塩を含んでなる。前記重炭酸塩は、従って、標準的な患者に対して、生理学的に有効な用量で存在し、あるいはマルチプルな又はサブマルチプルな有効量を表す。
【００５０】
これは、既知のものと比較して、前記組成物の全重量に対して高いレベルの活性成分を示す。これは、有利なことに、医薬組成物の量、ひいては毎日の投与の量を最小化することを可能にする。結果として、これは、患者による優れた受容性をもたらす。
【００５１】
これは、高用量の組成物の摂取、及び／又は小児科の治療的処置に特に有用である。
【００５２】
前記コーティング剤は、一般的に、アルギネート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース誘導体、キサンタンガム、及びポリエチレンオキシド、ワックス、例えばパラフィンワックス、蜜ろう又はカルナバワックス、ヨーロッパ薬局方に記載されるようなＡ型及びＢ型のメタクリル酸アンモニウムコポリマー、並びにヨーロッパ薬局方に記載されるような約３０％分散のポリアクリレートから選択される。好ましくは、本発明によれば、前記コーティング剤は、エチルセルロースポリマーである。
【００５３】
本発明の一つの実施形態によれば、前記コーティングは、例えば上記リストから選択されるコーティング剤に加えて、香味剤及び／又は着色剤を含んでなる。
【００５４】
前記コーティングの厚み及び均一性は、コーティングを通した重炭酸塩の拡散、それ故この塩の溶出速度に影響を与えるので、本発明の必須のパラメータの一つである。用いられるコーティング剤の性質及び量の選択は、本発明の重要なパラメータである。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、一般的に、前記組成物の全重量と比較して、１重量％〜２０重量％、好ましくは、１．５重量％〜３重量％のコーティング剤を含んでなる。
【００５６】
前記持続放出マトリックスは、一般的に、親水性マトリックス、即ち、ゲル化を経て、そして水性媒体を吸収することができる材料から形成されるマトリックス、又は不活性マトリックス、即ち熱可塑性ポリマーのクラスに本質的に属する賦形剤を含んでなるマトリックスであり；これらのポリマーは、一般的に生物組織、製剤中の他の賦形剤、及び活性成分に不活性であり、これらは、不溶性であり、胃腸管の液体において消化されない。より好ましくは、前記持続放出マトリックスは、アルギネート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース誘導体、ヨーロッパ薬局方に記載されるような約３０％分散のポリアクリレートから選択され、さらにより好ましくは、前記持続放出マトリックスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、一般的に、前記組成物の全重量と比較して、１０重量％〜３０重量％、好ましくは、１５〜２５重量％の持続放出マトリックスを含んでなる。
【００５８】
本発明による医薬組成物は、さらに、
・前記組成物の全重量と比較して、５重量％〜２０重量％、好ましくは５重量％〜１０重量％の、微結晶セルロース、ポリビドン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、シェラック、ゼラチン、ポリメタクリレート、合成樹脂、アクリレート、マルトデキストリン、及びでんぷんから選択される結合剤（好ましくは、前記結合剤は、少なくとも一つの微結晶セルロースを含んでなる）；
・前記組成物の全重量と比較して、０．０１重量％〜５重量％、好ましくは、０．０１重量％〜３重量％のステアリン酸、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、シリカ、水素化キャスター油、ベヘン酸グリセリル、及びパルミトステアリン酸グリセリルから選択されるフロー剤（好ましくは、前記フロー剤は、ステアリン酸マグネシウムである）；及び／又は
・当該分野で従来用いられている量、例えば前記組成物の全重量の０．０００１％〜２０％における、任意の好適な医薬賦形剤
を含んでなる。
【００５９】
前記医薬賦形剤は、一般的に、不活性（inert）、即ち不活性（inactive）かつ非毒性であり、医薬的観点から許容される。かかる賦形剤は、ほとんどの場合、希釈剤、結合剤、崩壊剤、フロー剤、潤滑剤、所轄官庁により許容される着色剤、分散剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤、可塑剤、及び香味剤から選択される。かかる賦形剤は、例えば、セルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリン、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、動物油、炭酸塩、でんぷん、及びアカシアを含む群から選択される支持体であってもよい。
【００６０】
好ましくは、全ての錠剤は、同一の組成物を有し、そして本発明の医薬組成物を特徴付けることができる溶出速度である、同様の溶出速度を示す。
【００６１】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記医薬組成物は、マイクロ錠剤の形態である。
【００６２】
ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）は、１又は複数の活性成分の単位用量を含んでなる固体調製物として錠剤を定義する。錠剤は、圧搾により、あるいは、いくつかの他の好適な製造方法、例えば押し出し、成形、又は凍結乾燥（freeze-drying）（凍結乾燥（lyophilization））により粒子の一定体積を凝集させることにより得られる。錠剤は、経口投与が意図される。錠剤は、一般的に、直円柱の形態であり、この底面及び上面は、平面又は凸面であってもよく、端は斜めになっていてもよい。錠剤のサイズ又は平均直径は、それ故、一般的に、この円柱の直径又は同等物である。しかしならが、円柱の高さが円柱の直径よりも著しく大きい場合、錠剤のサイズは、この円柱の高さである。
【００６３】
「マイクロ錠剤」とは、本発明によれば、２〜４ｍｍ（一般的に、±１０％の精度である）の範囲に含まれるサイズを有する錠剤を意味する。好ましくは、全てのマイクロ錠剤は同一の組成物を有し、本発明の医薬組成物を特徴付けることができる溶出速度である同様の溶出速度を有する。この溶出速度は、通常、１単位の調製物、又は本発明の明細書において１ｇのマイクロ錠剤に基づいて確立される。
【００６４】
マイクロ錠剤の小さいサイズのために、単一のマイクロ錠剤は、一回の投与に十分ではなく、いくつかのマイクロ錠剤が、各用量のために投与される。
【００６５】
マイクロ錠剤形態の有利な点は、大きい容量の一つの錠剤を摂取することに比べて、患者が容易にこれらを摂取することができる点である。これは、患者が子供である場合、特に有利である。
【００６６】
本発明によれば、患者に好適な治療的用量（１日あたりの投与の回数により分けられる１日の用量）に応じて、患者が各投与においていくつかのマイクロ錠剤を摂取することができることは、理解される。従って、医薬の一回の投与は、いくつかのマイクロ錠剤、即ち一組のマイクロ錠剤に相当する。本発明はそれ故、治療的投与に相当する一組のマイクロ錠剤を網羅することを目的とする。当業者は、患者の必要性、彼らの年齢、彼らの体重に応じて、マイクロ錠剤あたりの重炭酸塩の量、及び１日あたりの投与回数に応じて、治療用量に相当するマイクロ錠剤の数を見積もることができる。
【００６７】
本発明の組成物は、マイクロ錠剤の形態における提示に限定されない。本発明の組成物は、より一般的には、本明細書において、錠剤の形態である。前記錠剤のサイズは、一般的に、少なくとも２ｍｍ、例えば、２〜２５ｍｍの範囲内に含まれる。当業者は、錠剤のサイズを選択することができる。これらの錠剤は、マイクロ錠剤、又は例えば、４〜２５ｍｍの範囲内に含まれる大きなサイズの錠剤でもよい。
【００６８】
本発明による錠剤はコートされ、これは風味を隠すことを可能にする。
【００６９】
本発明の錠剤は、これらの最適化された放出プロファイルにより、尿のアルカリ化、並びに／又は生理的ｐＨ、及び／若しくは尿のアシドーシス、及び／若しくは低重炭酸塩血症、及び／若しくは低クエン酸尿症、及び／若しくは高カルシウム尿症、及び／若しくは高シュウ酸尿症において生じる尿路結石症及び関連疾患の治療に特に適している。
【００７０】
本発明の組成物は、哺乳動物、より正確にはヒト、特に子供に用いることができる。
【００７１】
本発明による医薬組成物の製造方法は、一般的に、下記の３つの連続する工程を含んでなる。
【００７２】
第一の工程は、活性成分、好ましくは一つの活性成分を、本発明の医薬組成物のコアを構成する他の成分と混合する工程である。混合は、例えばStuart STR4型の重力式混合器において行われるが、任意の他の種類の産業混合器においても行うことができる。
【００７３】
第二の工程は、第一の工程から得られた混合物から錠剤を製造する工程であり、一般的に、一般的に、例えば、６個の２−ｍｍのパンチを有するヘッドをそれぞれ有する６個の支持体を用いた（ＰＲ１２型の）２ｍｍのサイズのマイクロ錠剤を製造するために、ロータリープレスにおける直接圧搾の第一の操作により行われる。この第二の工程は、第一の操作において生産される錠剤を脱塵（dedusting）する第二の操作を含む。
【００７４】
第三の工程は、第二の工程から得られる錠剤をコーティング剤でコーティングする工程である。前記コーティング剤は、一般的に、溶媒の蒸発を促進する条件下で溶液又は懸濁液の形態において塗布される。
【００７５】
本発明の実施形態によれば、前記組成物は、前記組成物の全重量と比較して、６０重量％〜７０重量％の重炭酸カリウム、１５〜２５重量％のヒプロメロース、７〜１７％の微結晶セルロース、１〜３重量％のベヘン酸グリセリル、０．０１重量％〜１重量％のステアリン酸マグネシウム、及び１．５〜３重量％エチルセルロースを含んでなる。
【００７６】
本発明は、添付の図１及び２において例証される。
図１は、Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩにより同定される三つの異なる組成物についての時間Ｄ（時間：分）に応じた溶出速度Ｔ（活性成分：重炭酸カリウムのパーセンテージ）としての溶出プロファイルを示す。
【００７７】
図２は、Ａ及びＤにより同定される二つの異なる組成物についての時間Ｄ（時間：分）に応じた溶出速度Ｔ（活性成分：重炭酸カリウムのパーセンテージ）としての溶出プロファイルを示す。
【００７８】
図１は、下記の実施例１において言及される。
図２は、下記の実施例２において言及される。
以下の実施例は、限定することなく本発明を例証する。
【実施例】
【００７９】
実施例１：
バッチＩ：曲線Ｉ
２ｍｍサイズ（平均直径）のマイクロ錠剤のバッチＩを、バッチあたり２０００ｇのマイクロ錠剤の割合で、上述の方法、即ち粉末の混合工程、続く圧搾工程、その後のコーティング工程により生産した。これらの錠剤は、以下の組成：
重炭酸カリウム（活性成分、Dr Paul Lohmannに由来）：６６．４％
ヒプロメロース（マトリックス、ＨＰＭＣ  １００  ０００  ９０ＳＨ０）：１９．５％
ヒプロメロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
微結晶セルロース（結合剤、市販の対照、Asahi-Kasei社製Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）ＵＦ−７１１）：９．８％
ステアリン酸マグネシウム（フロー剤）：０．０１％
ベヘン酸グリセリル（潤滑剤、市販の対照、GATTEFOSSE社製Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）ＡＴＯ  ８８８）：２％
エチルセルロース（ポリマー）（コーティング材料、市販の対照、Dow Chemical社製Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）２０スタンダードプレミアム）：２．３％
を有する。
【００８０】
図１中の曲線Ｉは、ｐＨ７の精製水中のこれらのマイクロ錠剤の試験管内溶出プロファイルを示す。
【００８１】
かかるプロファイルは、３７°Ｃ±０．５℃の温度において、１Ｌの溶出ベッセルの容量で、１００ｒｐｍの回転速度において、Pharmatest溶出装置PTW S3Cモデル中にミニ錠剤を置くことにより得られた。
【００８２】
前記重炭酸カリウムは、ＩＣＨ勧告ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／３８１／９５−ＩＣＨ  Ｑ２（Ｒ１）に従って検証される分析方法に従って、電気伝導法により分析される。
【００８３】
バッチＩＩ：曲線ＩＩ
２ｍｍサイズ（平均直径）のマイクロ錠剤のバッチＩＩを、バッチあたり１０００ｇのマイクロ錠剤の割合で、上述の方法、即ち粉末の混合工程、続く圧搾工程、その後のコーティング工程により生産した。これらの錠剤は、以下の組成：
重炭酸カリウム（活性成分、Dr Paul Lohmannに由来）：６８．４％
ヒプロメロース（マトリックス、ＨＰＭＣ  １００  ０００  ９０ＳＨ）：１９．６％
微結晶セルロース（結合剤、市販の対照、Asahi-Kasei社製Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）ＵＦ−７１１）：９．８％
ステアリン酸マグネシウム（フロー剤）：０．０６％
エチルセルロース（ポリマー）（コーティング材料、市販の対照、Dow Chemical社製Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）２０スタンダードプレミアム）：２．３％
を有する。
【００８４】
図１中の曲線ＩＩは、ｐＨ７の精製水中のこれらのマイクロ錠剤の試験管内溶出プロファイルを示す。重炭酸カリウムのこのプロファイル及び分析は、バッチＩとして行った。
【００８５】
バッチＩＩＩ：曲線ＩＩＩ
２ｍｍサイズ（平均直径）のマイクロ錠剤のバッチＩＩＩを、バッチあたり２０００ｇのマイクロ錠剤の割合で、上述の方法、即ち粉末の混合工程、続く圧搾工程、その後のコーティング工程により生産した。これらの錠剤は、以下の組成：
重炭酸カリウム（活性成分、Dr Paul Lohmannに由来）：６６．４％
ヒプロメロース（マトリックス、市販の対照、ＨＰＭＣ  １００  ０００  ９０ＳＨ）：１９．５％
微結晶セルロース（結合剤、Asahi-Kasei社製Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）ＵＦ−７１１）：９．８％
ステアリン酸マグネシウム（フロー剤）：０．０１％
ベヘン酸グリセリル（潤滑剤、市販の対照、GATTEFOSSE社製Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）ＡＴＯ  ８８８）：２％
エチルセルロース（ポリマー）（コーティング材料、市販の対照、Dow Chemical社製Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）２０スタンダードプレミアム）：２．３％
を有する。
【００８６】
図１中の曲線ＩＩＩは、ｐＨ７の精製水中のこれらのマイクロ錠剤の試験管内溶出プロファイルを示す。
【００８７】
重炭酸カリウムのかかるプロファイル及び分析は、バッチＩとして達成された。
【００８８】
前記マイクロ錠剤Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩは、対象に大変許容的、かつ耐容的である。さらに、これらは、風味がなく、容易に飲み込むことができる。
【００８９】
曲線Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩは、実質的に同様の形状を有し、そしてこれらの曲線Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩに相当する溶出プロファイルのそれぞれは、本発明の組成物に要求される好ましい条件に適合する。
【００９０】
従って、三つの曲線Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩのそれぞれは、４時間に最大５０％、６時間に最大７５％、８時間に最大９０％の速度の基準を満たす、段階的で均一に行なわれる重炭酸カリウムの放出を例証する。
【００９１】
さらに、三つの曲線Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩのそれぞれは、１２〜１５時間後にほぼ完全な溶出を導く重炭酸カリウムの放出を例証する。
【００９２】
実施例２：
１２ｍｍサイズ（平均直径）の錠剤の二つのバッチＡ及びＤを、バッチあたり２００ｇのマイクロ錠剤の割合で、上述の方法、即ち粉末の混合工程、続く圧搾工程、その後のコーティング工程に従って生産した。
【００９３】
これらの錠剤は、以下の組成：
曲線Ａ：バッチＡ
重炭酸カリウム（活性成分、Dr Paul Lohmannに由来）：５６％
ヒプロメロース（持続放出マトリックス、ＨＰＭＣ  １００  ０００  ９０ＳＨ、SEPPICに由来）：２５％
カルナバワックス（コーティング材料）：１９％
曲線Ｄ：バッチＤ
重炭酸カリウム（活性成分、Dr Paul Lohmannに由来）：７１％
ヒプロメロース（持続放出マトリックス、ＨＰＭＣ  １００  ０００  ９０ＳＨ、SEPPICに由来）：１０％
カルナバワックス（コーティング材料）：１９％
を有する。
【００９４】
図２中の曲線Ａ及びＤは、ｐＨ７の精製水中における、かかる１２−ｍｍ錠剤の試験管内溶出プロファイルを示す。前記錠剤を、温度条件が３７°Ｃ±０．５℃であり、溶出ベッセルの容量が１Ｌであり、回転速度が１００ｒｐｍである、Pharmatest溶出装置PTW S3Cモデル中にミニ錠剤を置く。
【００９５】
前記重炭酸カリウムは、ＩＣＨ勧告ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／３８１／９５−ＩＣＨ  Ｑ２（Ｒ１）に従って検証される分析方法に従って、電気伝導法により分析される。
【００９６】
錠剤Ａ及びＤは、対象に大変許容的、かつ耐容的である。さらに、これらは風味がなく、容易に飲み込むことができる。
【００９７】
曲線Ａ及びＤは、実質的に同様の形状を有し、そしてこれらの溶出プロファイルＡ及びＤのそれぞれは、本発明の組成物に要求される好ましい条件に適合する。
【００９８】
従って、二つの曲線Ａ及びＤのそれぞれは、４時間に最大５０％、６時間に最大７５％、８時間に最大９０％の速度の基準を満たす段階的で均一に行なわれる重炭酸カリウムの放出を例証する。さらに、二つの曲線Ｄ及びＡのそれぞれは、１２〜１５時間後にほぼ完全な溶出を導く重炭酸カリウムの放出を例証する。
【図１】
0005879358.tif 000002
【図２】
0005879358.tif 000003