(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カフェイン類、去痰剤、ポリビニルピロリドン、イブプロフェン、水及びマクロゴールを含有する液状組成物をカプセルに充填したカプセル剤。
【請求項２】
カフェイン類が、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン及びクエン酸カフェインから選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載のカプセル剤。
【請求項３】
去痰剤が、アンブロキソール塩酸塩、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、ブロムヘキシン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩及びリゾチーム塩酸塩から選ばれる１種又は２種以上である請求項１又は２記載のカプセル剤。
【請求項４】
去痰剤が、アンブロキソール塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩から選ばれる１種又は２種以上である請求項１〜３のいずれか１項に記載のカプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カフェインを含有する液状組成物及び該組成物を充填したカプセル剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
カフェインは、キサンチン誘導体に分類される中枢神経興奮薬であり、解熱鎮痛作用の増強、疲労感を一時的に取り除く作用を示す。斯かる作用を期待して、解熱鎮痛剤、総合感冒薬、鎮咳去痰薬、鼻炎用内服薬、乗物酔い予防薬、滋養強壮剤にカフェインは配合されている（非特許文献１）。
【０００３】
しかしながら、カフェインは水溶性が低いため（非特許文献２）、結晶析出が生じやすいという問題があった。カフェインの結晶が析出すると、その効果発現に影響が生じる可能性があるばかりでなく、外観に劣るものとなり、前述の解熱鎮痛剤等の商品価値が低下する。
【０００４】
このような背景の下、液状組成物中のカフェインの結晶析出を抑制する手段が検討されている。例えば、カフェインを含むカプセル充填液において、ポリエチレングリコール、乳酸及び水を組み合わせて用い、カフェインと乳酸とを特定比率で配合したもの（特許文献１）や、ポリエチレングリコール、リン酸及び水を組み合わせて用い、カフェインとリン酸とを特定比率で配合したもの（特許文献２）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００６−０８９４１５号公報
【特許文献２】特開２００６−０６２９９９号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第１９８−１９９頁
【非特許文献２】第１５改正日本薬局方解説書  株式会社廣川書店  第Ｃ−９２７−９３４頁
【非特許文献３】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第２９２頁
【非特許文献４】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第２３５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、特許文献１及び２に記載のカプセル充填液が示すカフェインの結晶析出抑制作用は、未だ十分には満足できるものではなかった。
また、ブロムヘキシンやアンブロキソールは去痰作用を示すため、総合感冒薬、鎮咳去痰剤等に配合されており（非特許文献３及び４）、これら去痰剤に、カフェインを組み合わせた感冒薬が知られているが、斯様なカフェインを含む総合感冒薬等のカプセル剤の外観の改善や安定性の向上が望まれている。
したがって、本発明の課題は、カフェイン類の結晶析出が抑制され、外観安定性に優れた液状組成物及び該組成物を充填したカプセル剤の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで、本発明者らは、鋭意検討した結果、カフェイン類及び去痰剤に、ポリビニルピロリドンを組み合わせて用いることにより、カフェイン類の結晶析出が抑制され、外観安定性に優れた液状組成物が得られ、該組成物をカプセルに充填することで外観上良好でかつ安定なカプセル剤が得られることを見出した。
【０００９】
すなわち、本発明は、カフェイン類、去痰剤及びポリビニルピロリドンを含有する液状組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記液状組成物をカプセルに充填したカプセル剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の液状組成物は、カフェイン類の結晶析出が少なく優れた外観安定性を有する。したがって、本発明によれば、良好な外観と優れた安定性を有するカプセル剤を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の液状組成物は、カフェイン類、去痰剤及びポリビニルピロリドンを含有するものである。まず、これら成分について詳細に説明する。
【００１２】
本発明におけるカフェイン類としては、例えば、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェイン等が挙げられ、単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００１３】
本発明の液状組成物中のカフェイン類の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、１日あたりの服用量を適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、１０〜１０００ｍｇ服用できる量が好ましく、２０〜８００ｍｇ服用できる量がより好ましく、３０〜６００ｍｇ服用できる量が更に好ましい。そして、カフェイン類がカフェイン水和物及び／又は無水カフェインである場合は、１日あたり、３０〜１５０ｍｇ服用できる量が特に好ましく、一方、安息香酸ナトリウムカフェインである場合、１日あたり、６０〜３００ｍｇ服用できる量が特に好ましい。
【００１４】
また、上記カフェイン類の含有量は、液状組成物中、通常、０．１〜２０質量％程度であるが、０．２５〜１０質量％が好ましく、０．５〜７．５質量％がより好ましく、１〜５質量％が特に好ましい。
なお、上記カフェイン類は公知の方法により製造でき、市販品を用いることもできる。
【００１５】
本発明における去痰剤としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、ブロムヘキシン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、リゾチーム塩酸塩等が挙げられ、単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。これらの中でも、アンブロキソール塩酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩が特に好ましい。
【００１６】
本発明の液状組成物中の去痰剤の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、１日あたりの服用量を適宜検討して決定すればよい。例えば、去痰剤がブロムヘキシン塩酸塩の場合、１日あたり、０．１〜５０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．５〜２５ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜１５ｍｇ服用できる量が特に好ましい。また、去痰剤がアンブロキソール塩酸塩の場合、１日あたり、０．１〜１５０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．５〜１００ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜５０ｍｇ服用できる量が特に好ましい。  
【００１７】
また、上記去痰剤の含有量は、液状組成物全質量中、通常０．００１〜２０質量％程度であるが、０．００４〜１０質量％が好ましく、０．０２〜７質量％がより好ましく、０．０２〜５質量％が更に好ましく、０．０４〜４質量％が更に好ましく、０．１〜２質量％が特に好ましい。
【００１８】
また、上記カフェイン類と去痰剤との含有比としては、カフェイン類１質量部に対し、去痰剤が、０．０１〜１０質量部であるのが好ましく、０．０５〜５質量部であるのがより好ましく、０．１〜２質量部であるのが特に好ましい。
【００１９】
また、上記ポリビニルピロリドンは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの直鎖重合物である。
また、ポリビニルピロリドンのＫ値としては、５〜１００が好ましく、１０〜５０がより好ましい。なお、Ｋ値は分子量と相関する粘性特性値であり、毛細管粘度計により測定される相対粘度値（２５℃）をＦｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒの式に適用して算出される値を意味する。
斯様なポリビニルピロリドンとしては、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ９０等が挙げられる。この中でも、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０が好ましい。
【００２０】
上記ポリビニルピロリドンの含有量としては、液状組成物中、０．５〜１０質量％が好ましく、１〜７．５質量％がより好ましく、２〜５質量％がさらに好ましい。
【００２１】
また、上記カフェイン類とポリビニルピロリドンとの含有比としては、カフェイン類の溶解性の観点から、カフェイン類１質量部に対し、ポリビニルピロリドンが、０．５〜８質量部であるのが好ましく、０．７５〜６質量部であるのがより好ましく、１〜４質量部であるのが特に好ましい。
【００２２】
また、本発明の液状組成物は、前記のカフェイン類及び去痰剤以外の薬効成分を含んでいてもよい。
上記薬効成分としては、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方、キサンチン系成分等が挙げられる。なお、これらを単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２３】
上記解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン、ロキソプロフェンナトリウム水和物等が挙げられる。
【００２４】
上記抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エバスチン、エメダスチンフマル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニドール塩酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、ジメンヒドリナートトリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェニラミンマレイン酸塩、フェネタジン塩酸塩、フェネタジンタンニン酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、エメダスチンフマル酸塩等が挙げられる。
【００２５】
上記鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、グアヤコールスルホン酸カリウム等が挙げられる。
【００２６】
上記ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
【００２７】
上記気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
【００２８】
上記催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。
【００２９】
上記ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ群（ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＢ７、ビタミンＢ９及びビタミンＢ１２）、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、チアミン二リン酸、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。
【００３０】
上記抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。
【００３１】
上記胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、アルジオキサ、ケイ酸マグネシウム、ゲファルナート、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、炭酸マグネシウム、テプレノン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。
【００３２】
上記抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチキセン塩酸塩、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。
【００３３】
上記生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、ウコン（鬱金）、エンゴサク（延胡索）、エンメイソウ（延命草）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志) 、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、カンゾウ（甘草）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハッカ（薄荷）、ハンゲ（半夏）、バ
ンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ボレイ（牡蠣）、マオウ(麻黄)、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。
【００３４】
上記漢方処方としては、例えば、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。
【００３５】
上記キサンチン系成分としては、例えば、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン等が挙げられる。
【００３６】
上述のようなカフェイン類及び去痰剤以外の薬効成分の中でも、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤が好ましい。また、これらを組み合わせて用いることにより、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（鼻水、鼻づまり、くしゃみ、のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）、急性鼻炎、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎による諸症状（くしゃみ、鼻水（鼻汁過多）、鼻づまり、なみだ目、のどの痛み、頭重）等に対する効能又は効果、せき及びたん等に対する効能又は効果等が得られる。
【００３７】
また、これらカフェイン類及び去痰剤以外の薬効成分の含有量は特に限定されないが、液状組成物中、通常、１０〜４０質量％程度であり、１５〜３０質量％が好ましい。
【００３８】
また、本発明の液状組成物は、前述の成分の他に、溶媒、前記ポリビニルピロリドン以外の医薬品に通常用いられる添加物を含んでいてもよい。なお、これらを単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３９】
上記溶媒は特に限定されないが、例えば、水と混和しない又は水に溶解しない揮発性若しくは非揮発性の溶媒（植物油、脂肪族又は芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、エーテル類、エステル類、高級アルコール類等）、水と混和する非揮発性の溶媒、水、多価アルコール等が挙げられる。この中でも、カプセルに充填可能なものが好ましく、カフェイン類の溶解性及びカプセル皮膜の軟化抑制の観点から、水、多価アルコールがより好ましく、水と多価アルコールとの混液が特に好ましい。また、斯様な多価アルコールとしては、平均分子量１００〜８００程度のマクロゴールが好ましい。斯かるマクロゴールの平均分子量としては、１５０〜７００が好ましく、１９０〜６３０がより好ましい。斯様なマクロゴールとしては、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００が挙げられる。中でも、マクロゴール４００が特に好ましい。
【００４０】
上記溶媒の含有量は特に限定されないが、液状組成物中、通常、６０〜９０質量％程度であり、６０〜８５質量％が好ましい。
また、前記カフェイン類と溶媒との含有比としては、カフェイン類１質量部に対し、溶媒が３５〜１００質量部であるのが好ましく、４０〜９０質量部であるのがより好ましく、４５〜８０質量部であるのが特に好ましい。
【００４１】
前記ポリビニルピロリドン以外の医薬品に通常用いられる添加物としては、例えば、他の粘稠化剤、ｐＨ調節剤、色素、界面活性剤等が挙げられる。
【００４２】
上記他の粘稠化剤としては、例えば、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、グリセリン、ソルビトール、ポリビニルアルコール、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等が挙げられる。
【００４３】
上記ｐＨ調節剤としては、液状組成物のカプセル剤皮の安定性を考慮すると、酸性〜中性領域（好ましくは酸性領域）に調整することが可能なｐＨ調節剤が好ましい。斯様なｐＨ調節剤としては、例えば、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、エリソルビン酸、塩酸、クエン酸、グルタミン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、乳酸、リン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸等の酸が挙げられる。なお、斯かるｐＨ調節剤のうち、乳酸及び／又はリン酸の含有量としては、０〜５質量％が好ましく、０〜１質量％がより好ましく、０質量％が特に好ましい。斯様な乳酸やリン酸が低濃度の場合、或いは乳酸やリン酸を使用しない場合であったとしても、本発明によればカフェイン類の結晶析出が抑制される。
【００４４】
上記色素としては、例えば、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色４０号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号、食用緑色３号、食用青色１号、食用青色２号、赤キャベツ、赤大根、アナトー、アントシアニン、ウコン、カカオ、カラメル、クチナシ、クロロフィル、コチニール、シソ、トウガラシ、パプリカ、ビートレッド、ブドウ果皮、ブドウ果汁、フラボノイド、紅麹、ベニバナ、ベリー類、紫トウモロコシ、ムラサキイモ、ラック等が挙げられる。
【００４５】
上記界面活性剤としては、例えば、モノヘキサン酸グリセリン、モノオクタン酸グリセリン、モノデカン酸グリセリン、モノラウリン酸グリセリン、ジオクタン酸グリセリン、ジデカン酸グリセリン、デカン酸オクタン酸グリセリン、モノミリスチン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン等のグリセリン脂肪酸エステル；モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；ラウロマクロゴール等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル；、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００４６】
上記ポリビニルピロリドン以外の医薬品に通常用いられる添加物の含有量は特に限定されず、本発明の効果を妨げない範囲で含有せしめることができる。
【００４７】
次に、本発明の液状組成物の性状等について説明する。
本発明の液状組成物の色調としては、透明、澄明が好ましい。また、本発明の液状組成物は、外観安定性に優れるため、カプセル（好ましくは透明カプセル）に充填する液体としての使用に適する。
【００４８】
次に、本発明のカプセル剤について説明する。
本発明のカプセル剤は、前述の液状組成物をカプセルに充填したものである。
上記カプセルは、その皮膜中に基剤を含むものが好ましい。斯様な基剤としては、例えば、ゼラチン、ヒプロメロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール共重合体（好ましくは、ポリビニルアルコールとメチルメタクリレートとアクリル酸又はその塩との共重合体）等が挙げられ、単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。これらの中でも、ゼラチン、マクロゴール、ポリビニルアルコール共重合体が好ましい。
【００４９】
上記ゼラチンは特に限定されないが、例えば、熱変化に伴いゾルゲル変化するもので、牛、豚、鳥、魚等を原料とするゼラチンやコハク化ゼラチン等のアシル化ゼラチン等が挙げられる。
【００５０】
上記マクロゴールの平均分子量としては、９５０〜２５０００が好ましく、２５００〜４０００がより好ましい。斯様なマクロゴールとしては、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００が挙げられる。中でも、マクロゴール４０００が好ましい。
【００５１】
また、基剤の含有量は、カプセル皮膜中、通常、６０〜９９．５質量％程度であるが、６５〜９９質量％が好ましい。なお、ゼラチンとマクロゴールを併用する場合、ゼラチンの含有量としては、カプセル皮膜全量に対して、５０〜９９．５質量％が好ましく、６５〜９９質量％がより好ましい。マクロゴールの含有量は、カプセル皮膜中、０．５〜１５質量％が好ましく、１〜１０質量％がより好ましい。
【００５２】
また、上記カプセルの皮膜は、上記基剤の他に、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ショ糖、果糖、プロピレングリコール、マクロゴール等の可塑剤；アラビアガム、アルギン酸、カラギーナン、寒天、キサンタンガム、グァーガム、グルコマンナン、ジェランガム、タマリンドガム、ファーセレラン、ペクチン、ローカストビーンガム等のゲル化剤を含んでいてもよく、必要に応じて、塩化アンモニウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸カリウム等のゲル化助剤を含んでいてもよい。
上記可塑剤は、基剤に対して、通常、１〜５０質量％程度であるが、５〜４０質量％が好ましく、５〜１５質量％がより好ましい。
【００５３】
また、カプセル皮膜には、上記の基剤、可塑剤、ゲル化剤及びゲル化助剤の他に、例えば、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色４０号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号、食用緑色３号、食用青色１号、食用青色２号、赤キャベツ、赤大根、アナトー、アントシアニン、ウコン、カカオ、カラメル、クチナシ、クロロフィル、コチニール、シソ、トウガラシ、パプリカ、ビートレッド、ブドウ果皮、ブドウ果汁、フラボノイド、紅麹、ベニバナ、ベリー類、紫トウモロコシ、ムラサキイモ、ラック等の色素、酸化チタン等の顔料、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、防腐剤、芳香剤、崩壊剤、界面活性剤等を含んでいてもよい。
【００５４】
また、本発明のカプセル剤には、硬カプセル剤及び軟カプセル剤のいずれもが含まれる。
本発明に用いられるカプセル皮膜の色は、特に限定されるものではないが、カプセル剤の商品価値の観点から、充填された液を目視可能な透明又は半透明が好ましい。
なお、カプセル剤の色は暖色系（赤〜オレンジ〜黄色）の色でもよいが、充填された液を目視可能な程度に、透明又は半透明でありながら暖色系の色を呈しているものが好ましい。これにより、あたたかさ、落ち着き、安定感・安心感のイメージをもたらし、リラックスして症状の緩和等につなげることができる。
【００５５】
なお、本発明のカプセル剤は、常法に従って製することができる。例えば、ゼラチンを吸水膨潤させた後、加熱溶解し、次いでカプセル皮膜中に含ませるべきマクロゴールやグリセリンを適当量加え、所望により色素や防腐剤等を添加し、適宜粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得、このジェリーを、カプセル成形装置を用いてカプセルに成形し、このカプセルに本発明の液状組成物を充填することにより硬カプセル剤が得られる。また、ゼラチンを吸水膨潤させた後、加熱溶解し、次いでカプセル皮膜中に含ませるべきマクロゴールやグリセリンを適当量加え、所望により、可塑剤、色素や防腐剤等を添加して、適宜粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得る。得られたジェリー及び本発明の液を用いて、ロータリー・ダイ法や滴下法等に基づくことにより、本発明のカプセル剤（軟カプセル剤）を製することができる。
【００５６】
そして、本発明の液状組成物は、低い温度条件下で長期間保存したとしてもカフェイン類の結晶析出が少なく、優れた外観安定性を有する。斯様にカフェイン類の溶解度が高いため、本発明の液状組成物を人に投与した際に速やかな効果の発現が期待できる。また、前述の優れた外観安定性から、商品価値の向上が見込まれ、服薬コンプライアンスに大きく寄与する。
また、本発明によれば、良好な外観と優れた安定性を有し、商品価値の高いカプセル剤を提供できる。
【実施例】
【００５７】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００５８】
実施例１
アンブロキソール塩酸塩４．５ｇ、無水カフェイン４ｇ、ポリビニルピロリドン（ポビドンＫ３０、ＢＡＳＦ社製）１０ｇ、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０：信越化学工業製）０．７ｇ、イブプロフェン４５ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩６ｇ、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩０．３５ｇ、コデインリン酸塩水和物２．４ｇ、ｌ−メントール４ｇ、マクロゴール１７５．１ｇ及び精製水２８．６ｇを混合し、液状組成物（カプセル充填液）を得た。
【００５９】
実施例２
アンブロキソール塩酸塩４．５ｇをブロムヘキシン塩酸塩１．２ｇに換えた以外は実施例１と同様にして液状組成物（カプセル充填液）を得た。
【００６０】
比較例１
ポリビニルピロリドンを無配合とした以外は実施例１と同様にして液状組成物（カプセル充填液）を得た。
【００６１】
試験例１
実施例１〜２及び比較例１で得られた液状組成物について、製造直後及び５℃条件下で１月間保存後に目視にて観察を行い結晶析出の有無を確認することで、外観安定性を評価した。結果を表１に示す。
（評価基準）
結晶析出が生じなかった：○
結晶析出が生じた：×
【００６２】
【表１】
0005977062.tif 000002
【００６３】
表１に示すように、無水カフェイン及び去痰剤（アンブロキソール塩酸塩又はブロムヘキシン塩酸塩）に加えてポリビニルピロリドンを用いた実施例１及び２の液状組成物は、製造直後だけでなく５℃の保存条件で１月経過した後でも結晶析出は認められず、優れた外観安定性を示した。
【００６４】
製造例１  軟カプセル剤
ゼラチン９．０ｋｇに精製水１０．０リットルを加え、約１〜２時間程度自然放置して吸水膨潤させた。ゼラチンが十分に膨潤した後、６０℃に加温し、撹拌してゼラチンを均一に溶解させ、更にこのゼラチン溶液中に濃グリセリン１ｋｇ及びマクロゴール４０００の水溶液（５質量％濃度）を１．０ｋｇ加えて撹拌し、その粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得た。このジェリーを用いてロータリー式カプセル充填機にて、実施例１で製した液状組成物４７１ｍｇを充填し、軟カプセル剤を製造した。
得られた軟カプセル剤は、透明なカプセル中に透明な液が充填されたものであった。また、軟カプセル剤は、５℃条件下で６ヶ月保存しても結晶析出は認められなかった。
【００６５】
製造例２  軟カプセル剤
マクロゴール４０００の水溶液の配合量を、１．０ｋｇ（５質量％濃度）から０．５ｋｇ（２．５質量％濃度）に換えた以外は製造例１と同様にして、軟カプセル剤を製造した。
【００６６】
製造例３  硬カプセル剤
ゼラチン１０．０ｋｇに精製水１８．０リットルを加え、約１〜２時間程度自然放置して吸水膨潤させた。ゼラチンが十分に膨潤した後、６０℃に加温し、撹拌してゼラチンを均一に溶解させ、更にこのゼラチン溶液中にマクロゴール４０００の水溶液（５質量％濃度）１．０ｋｇ及びカラメル色素３ｇ加えて撹拌し、その粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得た。このジェリーをカプセル成形装置に仕込み、サイズ１号のカプセルを成形し、ロータリー式カプセル充填機を用いて、実施例１で製した液状組成物４７１ｍｇを前記のカプセルに充填し、硬カプセル剤を製造した。
得られた硬カプセル剤は、カラメル色の透明なカプセル中に透明な液が充填されたものであった。
【００６７】
製造例４  硬カプセル剤
カプセルのサイズを１号から０号に換えた以外は製造例３と同様にしてカプセルを成形した。
次に、ロキソプロフェンナトリウム水和物：２０．４３ｇ、無水カフェイン：４ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩：６ｇ、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩：０．３５ｇ、グアイフェネシン：２５ｇ、ポビドン：１０ｇ、ヒプロメロース：０．８ｇ、マクロゴール４００：１９２．４ｇ、安息香酸：８ｇ及び精製水：３１．４ｇを混合し、液状組成物（カプセル充填液）を得た。また、斯かる液状組成物は澄明であった。
そして、ロキソプロフェンナトリウム水和物の１カプセルあたりの含有量が３４．０５ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で３０ｍｇ）となるように前記カプセルに前記液状組成物を充填し、硬カプセル剤を製造した。
【００６８】
製造例５  軟カプセル剤
ゼラチン９．０ｋｇに精製水１０．０リットルを加え、約１〜２時間程度自然放置して吸水膨潤させた。ゼラチンが十分に膨潤した後、６０℃に加温し、撹拌してゼラチンを均一に溶解させ、更にこのゼラチン溶液中に、濃グリセリン１ｋｇ、マクロゴール４０００の水溶液（５質量％濃度）１．０ｋｇ及びカラメル色素３ｇを加えて撹拌し、その粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得た。このジェリーを用いてロータリー式カプセル充填機にて、実施例１で製した液状組成物４７１ｍｇを充填し、軟カプセル剤を製造した。
得られた軟カプセル剤は、透明なカプセル中に透明な液が充填されたものであった。また、軟カプセル剤は、−５℃条件下で２ヶ月保存しても結晶析出は認められなかった。