(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
微小孔を介して膜本体によって結合している２つの外部主表面を有し、少なくとも１５０℃への加熱後室温へ再冷却の際に膜の機械特性の変化を示さない、微多孔ポリマー膜であって、５０ｋＧｙの線量のγ照射が原因のポリマー膜の強度の低下が、２０％以下であり、第一の外部主表面から、膜本体を通って、第二の外部主表面に向かって疎水性勾配を有し、疎水性勾配が、疎水性が第一の外部主表面において最大であり、最初に第二の外部主表面に向かって減少し、微多孔膜本体内で最小となるが、未だ存在し、続いて、第一の外部主表面の最大に到達することなく、第二の外部主表面に向かって増加するよう設定される、前記微多孔膜。
【請求項２】
第一の主表面の表面張力が、２１ｍＮ／ｍ未満であり、第二の主表面の表面張力が、２３〜４０ｍＮ／ｍである、請求項１に記載の微多孔膜。
【請求項３】
疎水性勾配が、フッ素含有有機化合物の存在によって生じる、請求項１または２に記載の微多孔膜。
【請求項４】
フッ素含有有機化合物が、微多孔膜上に固定されたフッ素置換基含有ポリマーの形で存在する、請求項３に記載の微多孔膜。
【請求項５】
フッ素含有化合物が、モノマー、オリゴマーまたはポリマーフッ素含有化合物とポリマー膜の出発材料の反応基との反応生成物である、請求項３に記載の微多孔膜。
【請求項６】
ポリマー膜が、少なくとも１つの芳香族主鎖ポリマーを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の微多孔膜。
【請求項７】
芳香族主鎖ポリマーが、ＰＳＵ（ポリスルホン）、ＰＥＳ（ポリエーテルスルホン）およびそれらの混合物の群から選択される、請求項６に記載の微多孔膜。
【請求項８】
微多孔膜にその２つの主表面の１つを通ってフッ素含有有機化合物を含浸させるステップ、１２０〜１５０℃の範囲で乾燥させるステップおよび１５０〜２００℃の範囲で微多孔膜を後処理するステップを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の微多孔膜の製造方法。
【請求項９】
ガス状流体の滅菌ろ過における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の微多孔膜の使用。
【請求項１０】
通気される液体含有システムにおける液体バリアとしての、請求項１〜７のいずれか一項に記載の微多孔膜の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疎水性勾配を有する放射線耐性微多孔膜に、その製造方法に、ガス状流体の滅菌ろ過における膜の使用に、および通気される液体含有システムにおける液体バリアとしての膜の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
食料品製造および製薬のおよびバイオテクノロジー生産のおよびヘルスケアの分野において、滅菌作業は、商業的成功のための前提条件である。無菌作業のために、処理される溶液が滅菌であるのみならず、作業用器具および製造用器具が無菌であることが重要である。後者のグループは、金属、ガラスまたはプラスチック製の調製、混合、輸送または保管用タンク、また反応装置および発酵装置、より特定すると、使い捨て用可撓性プラスチック壁を有するものを含む。
【０００３】
再利用可能な金属容器の工業作業における慣例の処理ステップは、過熱蒸気を使用した清浄および滅菌、充填、温度調節、輸送および液体の排出である。清浄ステップを除いて、上述の処理は、昇圧または減圧による製造用器具への損傷を防止するために、また同時に溶液が接触する内部が通気中無菌であることを確実にするために、少なくとも１つのタンク開口部（フランジ）に滅菌ろ過通気エレメント（通気デバイス）が必要である。
【０００４】
通気エレメントは、好ましくは滅菌の、液体含有タンク内部および外部、好ましくは非滅菌雰囲気の間の境界面である（例えば、透析デバイス、輸液タンクまたは発酵装置における液体バリアとして）。通気エレメントにおいて選択される実際の分離媒体は、ほとんどの場合、合成ポリマーからなる滅菌ろ過膜フィルターである。まれに、合成繊維性材料からなる不織布が組み込まれる。
【０００５】
ほとんどの場合、合成ポリマーは、合成材料の固有の疎水性に起因し得る疎水性表面特性を有する。疎水性は、材料定数である。それは、ポリマーを形成する原子の群の分子外相互作用によって起こる。
【０００６】
水に対して９０°より大きい接触角を有する表面を、疎水性という。疎水性物質は、水に混和または湿潤しない。物質は通常、非極性である。それらの２０℃での表面張力は、７２ｍＮ／ｍを下回る。
【０００７】
滅菌ろ過分離媒体の疎水性特徴は、２つの異なる理由により、通気エレメント内への組み込みのための前提条件である。第一に、閉じた水の薄膜が、水または媒体へのあるいは、より特定すると、水蒸気への接触の際（バイオリアクターを蒸気処理またはガス処理するとき）、分離媒体の表面またはその中に形成されてはならない。水の薄膜は、内部および外部雰囲気の間の圧力均等化（ガス交換）を防止し、その結果、タンクの機械的完全性に支障をきたす。この場合、分離媒体が強疎水性（例えば、フッ素含有有機ポリマーの場合）から疎油性特徴を示すとき、有利である。
【０００８】
通気用途の場合、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）およびポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）など、膜フィルターに慣例の材料で作られたものが使用され、繊維性材料の場合、ポリエチレン（ＰＥ）で作られたものが使用される。
【０００９】
第二に、疎水性分離媒体は、使用前後に分離媒体の完全性を検査するための単純な有機溶媒（例えばアルコール）による湿潤を可能にする。分離媒体は、圧力保持試験および／またはバブルポイント試験によって検査される。圧力保持試験のために、湿潤した膜に圧力をかける。この目的のために、例えば、予想されるバブルポイント値の約８０％までが選択される。この圧力が、続いて、数分間観察される。このとき、圧力低下は、特定の限界を超えてはならない。その後、バブルポイントを、圧力の連続的上昇下で決定することができる。エアバブルの連続的放出を膜の非加圧側においてみることができるちょうどそのときに、到達した圧力を、圧力計で読む。膜特性を考慮に入れ、続いて、最大孔を計算することおよび膜の保持特性を推定することが可能である。
【００１０】
上記の場合、全体にわたり疎油性であるフィルター媒体は、完全性試験に慣例の多くの有機溶媒による単純な均一湿潤が不可能であることから、不都合である。
【００１１】
疎油性フィルター媒体を有するろ過製品の完全性（＝ろ過ハウジング内へのフィルター媒体の完璧な密封、保持特性を推定するための最大孔）を、侵入圧力を決定することにより確認することができる。ここで、最小圧力（＝侵入圧力）に達したときに孔に入り、それらを対流によって貫通させるための表面張力が非湿潤多孔質システムのものよりも大きい加圧液体の特性を、利用する。侵入圧力が高いほど、第一の貫通した最大孔の半径が小さい。この目的のために、標準の条件（室温、大気圧）下で非湿潤であるフィルター−媒体表面に、試験液体を全面的に塗る。湿潤システムでのバブル通過点を確認するためのバブルポイント方法と類似して、液体にかける圧力を増大させる。試験液体が、フィルター媒体の非加圧側に現れたら、侵入圧力が到達したことになり、そのレベルは、疎油性フィルター媒体における最大孔の半径（直径）の寸法である。
【００１２】
同じ実験セットアップを使用して、予想される侵入圧力の約８０％の圧力を試験液体にかける圧力保持試験を行うことが可能である。
【００１３】
とくに高い疎水性により区別される疎油性物質は、油および他の非極性物質に混和または湿潤しない。２０℃でのそれらの表面張力は、２１ｍＮ／ｍ未満である。
【００１４】
水または塩の純水溶液（例えば０．９％ＮａＣｌ、緩衝液）は、数種類のみの用途において処理される。多くの場合、無機塩のみならず、湿潤剤、有機溶媒、タンパク質、ビタミンおよび栄養素を含有する水ベースの処方物があり、それらは全体として、使用される溶媒の表面張力を下げ、そして固体に対してその湿潤挙動を変える。これらの場合、湿潤挙動を検査するために、試験目的のために多孔質分離媒体を液体と接触させることが推奨される。
【００１５】
先行技術文献において、疎水性特性および疎油性特性の両方を有する膜を提供するさまざまな方法が、記載されている。
【００１６】
US2008/0237117A1は、多層構造を有し、疎水性基膜からなる非対称膜を記載している。疎水性基膜は、あらゆる所望の疎水性ポリマーから、例えば発泡ＰＴＦＥから形成することができる。
【００１７】
疎水性膜は、その主表面に、孔を密封せず、疎油性ポリマー（例えばフッ素化ポリマー）からなる非連続のコーティングを有する。
【００１８】
片側のみ疎油化した膜は、その第二の反対の疎水性主表面に、連続した、孔を覆う、親水性コーティングを有するか、あるいは、膜複合体の２つの疎油性コーティングが外側に向かうよう疎油性コーティングも有する第二の疎水性膜上に接着剤を介して積層される。US 2008/0237117 A1は、膜断面にわたり徐々に段階的に変わる疎水性特性を有する膜も、疎水性勾配を有する膜の製造方法も、記載していない。
【００１９】
WO 2009/065092 A1は、ＰＥからなる微多孔織物強化ポリオレフィン膜であって、その主表面が含浸方法によって選択的に疎水化または疎油化されたものを開示している。
【００２０】
上述の含浸方法は、フッ素置換基含有ポリマーにより微多孔ＰＥ膜の主表面を疎油性にする一方、ＰＥ膜の反対の主表面がその疎水性出発特性を保持することを可能にする。
【００２１】
WO 2009/065092 A1から知られている、原則、衣類製造における通気性材料としてそれ自身が証明しているこれらの膜の欠点は、それらが、高エネルギー放射、例えばガンマ線に対し十分な耐性を示さず、不十分な温度安定性のみを示すことである。
【００２２】
US 5,554,414は、内および外表面全体がフッ素置換基含有モノマーおよび架橋剤から形成される架橋ポリマーで被覆された微多孔複合膜を開示している。
【００２３】
微多孔膜のコーティングは、２１ｍＮ／ｍより大きい表面張力を有する液体により湿潤されない結果となる。US 5,554,414は、膜断面にわたり徐々に段階的に変わる疎水性特性を有する（すなわち、疎水性勾配を有する）膜も、その製造方法も、記載していない。
【００２４】
US 6,579,342 B2は、疎水性基材（例えばポリスルホンまたはＰＶＤＦ）がパーフルオロアルキル基およびスルホン基により官能化された疎油性オリゴマーで被覆された通気フィルターを開示している。コーティングを、上述のオリゴマーをグラフトすることにより基材の表面に塗布する。この文献もまた、疎水性勾配を有する膜を開示していない。
【００２５】
近年、液体の処理においてプラスチックタンクの使い捨ての使用への傾向が増大している。金属タンクと比較して、有機ポリマーからなるタンクは、滅菌目的のためにオートクレーブされないが、高エネルギー放射、例えばガンマ線によって、使用のために通常無菌に作製される。照射は、室温で行われる物理的処理である。高エネルギー放射の滅菌（死滅）作用は、ガンマ線が貫通した有機物内の結合開裂に基づく。
【００２６】
有機ポリマーは、高エネルギー放射により異なる範囲で損傷を受ける。ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）およびポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）はとくに、それらの機械安定性の劇的弱化が認められるのに対し、ポリエーテルスルホン（ポリスルホン（ＰＳＵ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ））およびポリイミド（ＰＩ）などの芳香族ポリマーは、若干の変化のみを示す。ガンマ線への中程度の耐性は、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリエステル（ＰＥＴ）およびポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）が示す（表１参照）。
【００２７】
【表１】
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ＰＯＭ：ポリオキシメチレン；ＰＡ６．６：ナイロン６，６、ポリヘキサメチレンアジパミド；ＰＭＭＡ：ポリメチルメタクリレート；ＰＣ：ポリカーボネート；ＰＡＩ：ポリアミド−イミド；ＰＥＥＫ：ポリエーテルエーテルケトン；ＰＳ：ポリスチレン；ＰＢＴ：ポリブチレンテレフタレート
*  ガンマ線照射の場合の耐性範囲：ＢＧＳからのデータシート（供給元：Beta-Gamma-Service GmbH & Co. KG, Fritz-Kotz-Strasse 16, 51674 Wiehl, Germany)
**  Saechtling Kunststoff Taschenbuch” (“Saechtling Plastics Handbook”), ed. K. Oberbach, C. Hanser Verlag, 27th edition、表５．１４からの温度の値
【００２８】
表１からの現在一般に使用される多孔質分離媒体の材料特性の一覧は、いずれの材料も、要件の総和を満たすことができず、したがって、滅菌通気用途のための汎用フィルター媒体として使用することができないことを明らかにする：疎水性ＰＴＦＥは、優れた温度安定性と共に、滅菌放射線処置への最低限の耐性を示す。疎水性ＰＥは、低温安定性が原因の欠点があり、疎水性ＰＰは、不十分な放射線耐性が原因の欠点がある（表１参照）。
【００２９】
純粋な脂肪族主鎖を有するポリマー（例えばＰＥ、ＰＴＦＥ）の場合または芳香族鎖セグメント間に少なくとも２つの連続した飽和炭素原子を有するもの（例えばＰＥＴ、ＰＣ）の場合、高エネルギー放射は、芳香族構成要素から、１つの非芳香族主鎖原子のみにより割り込まれた芳香族鎖（例えばＰＳＵ、ＰＥＳ）から、または非芳香環系によって互いに結合した芳香族構成要素からのみ構築された芳香族主鎖ポリマーの場合より、その機械強度のより大きな傷害をもたらす。
【００３０】
ポリマー材料についての文献に記載のガンマ線についての耐性範囲の大半は、固体の造形品の機械的測定値（例えばＢＧＳ（Beta-Gamma-Service, 51674 Wiehl, Germany）からのデータシート）に基づく。フィルター媒体は、多孔質薄膜または繊維性材料であり、それらの内孔隙率は、５０％および８０％の間である。孔形成マトリックスの低材料密度は、高エネルギー放射の損傷作用が原因の多孔質分離媒体の強度の低下を増加させる。
【発明の概要】
【００３１】
本発明の目的は、微多孔膜を提供することであり、その第一の外部疎油性主表面は、低級アルコール（例えばエタノール、イソプロパノール）または界面活性剤含有水溶液などの親水性物質に湿潤しないのに対し、該膜の第二の外部疎水性主表面は、上述の親水性物質に湿潤し、完全性試験または検査されるのに適しており、ここで、本発明の膜は同時に、温度および放射線処置を可能とする。
【００３２】
この目的は、請求項１に記載の疎水性勾配を有する放射線耐性微多孔膜、請求項８に記載のその製造方法、請求項９に記載のガス状流体の滅菌ろ過における膜の使用または請求項１０に記載の通気される液体含有システムにおける液体バリアとしての膜の使用を提供することにより、達成される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は、膜断面にわたるフッ素原子の分布を示す図である。
【００３４】
本発明との関連で、微多孔膜は、膜が０．０１〜１０μｍの孔径を有することを意味すると理解される。
【００３５】
本発明の微多孔膜は、微小孔を介して膜本体によって接続される２つの外部主表面を有する微多孔、放射線耐性、耐熱性ポリマー膜であり、ここで、微多孔膜は、第一の外部主表面から、膜本体を通って、第二の外部主表面に向かって、疎水性勾配を有する。
本発明の膜の好ましい態様において、第一の外部主表面は、疎油性であり、第二の外部主表面は、疎水性である。
【００３６】
特性のこの組み合わせにより、本発明の膜は、特別な方法で、ガス状流体の滅菌ろ過にまたは通気されるシステムのための液体バリアとして好適である。なぜなら、その上面は、疎油的に、界面活性剤含有溶液によっても低級アルコール（例えばエタノール、イソプロパノール）によっても濡れ得ないのに対し、疎水性の下面は、完全性（バブルポイント試験、圧力保持試験）を検査するために上述のアルコールまたは界面活性剤含有溶液で濡らすことができるからである。
【００３７】
本発明の膜の好ましい態様は、少なくとも１２５℃、とくに好ましくは少なくとも１５０℃であり、最も好ましくは少なくとも１８０℃である最大短期使用温度を示す。“Saechtling Kunststoff Taschenbuch”, ed. K. Oberbach, C. Hanser Verlag, 27th editionおよび本発明によると、「最大短期使用温度」は、室温へ再冷却の際にその機械特性の変化を示すことなく、本発明の膜を一時的に加熱することができる最高温度を意味すると理解され、すなわち最大短期使用温度への加熱後および室温への冷却後のその機械特性は、かかる使用温度に一時的に加熱されなかった本発明の膜の機械特性に一致する。しかしながら、最大短期使用温度を超える際は、機械特性の変化が生じる。
【００３８】
具体的には、本発明は、微多孔膜、例えば通気されるシステムのための液体バリアとして気体または他のものを滅菌ろ過するためのものであって、その１つの主表面は疎油性特性を有するのに対し、その第二の主表面は疎水性特性を有し、１２５℃より大きい最大短期使用温度を示し（“Saechtling Kunststoff Taschenbuch”, ed. K. Oberbach, C. Hanser Verlag, 27th edition参照）、５０ｋＧｙ以下の量の滅菌ガンマ線が原因の機械特性のあらゆる有害な低下を経験しないものを記載する。
【００３９】
本発明の膜は、１３４℃での過熱蒸気による２０分間の処置および５０ｋＧｙの線量での病原体死滅ガンマ線による照射の両方によって滅菌可能である。何年も前には、例えば、オートクレーブ内で１２１℃（０．１Ｍｐａの陽圧に相当）での過熱蒸気処置によって滅菌することが許容されていたが、現在では、１２５℃〜１３４℃（０．２ＭＰａの陽圧に相当）の温度が、十分な確実性をもって微生物を殺すために（とくに生産プラントにおいて）使用される。安全性の理解におけるこの変化は、１２５℃未満の短期最大使用温度を有する材料（“Saechtling Kunststoff Taschenbuch”, ed. K. Oberbach, C. Hanser Verlag, 27th edition、例えばＰＶＣ、ＰＳ、ＰＥ、表５．１４）がもはや使用されない結果となる。
【００４０】
本発明の膜の好ましい態様において、５０ｋＧｙの線量でのガンマ線照射後の膜の強度の低下は、３０％以下、好ましくは２０％以下およびとくに好ましくは１０％以下である。本発明の膜の強度の低下は、前記の量でのガンマ線照射前の膜の強度レベルに基づく５０ｋＧｙの線量でのガンマ線照射後の膜の強度レベルの減少からくる。照射膜の強度レベルが、非照射膜の強度レベルの８０％である場合、本発明の強度の低下は、２０％である。本発明との関連で、照射および非照射膜の強度レベルは、室温でそれらの最大張力値Ｆｍａｘという観点で記載される（表２Ａおよび２Ｂ参照）。
【００４１】
本発明の膜は、ガンマ線による単回および複数回の滅菌に耐性がある。ガンマ線照射は、好ましくは、４〜８時間にわたり５０ｋＧｙの最小線量を達成するために、放射線源の周りを動く収集容器において行う。
【００４２】
本発明の微多孔膜において、疎水性勾配は、好ましくは、疎水性が第一の外部主表面上で最大であり、第二の外部主表面に向かって減少するよう設定される。
【００４３】
代替的に、疎水性勾配は、好ましくは、疎水性が微多孔膜の第一の外部主表面上で最大であり、最初に第二の外部主表面に向かって減少し、微多孔膜本体内が最小であると想定されるが、未だ存在し、続いて、第一の外部主表面の最大に到達することなく、第二の外部主表面に向かって増加するよう、本発明にしたがい設定される。
【００４４】
本発明の微多孔膜の上記態様の両方において、第一の外部主表面の表面張力は、２１ｍＮ／ｍ未満であるのに対し、第二の外部主表面の表面張力は、２３および４０ｍＮ／ｍの間である。
【００４５】
本発明の微多孔膜に存在する疎水性勾配は、好ましくは、フッ素含有有機化合物の存在により生じる。本発明の微多孔膜において、疎水性勾配の指標として膜本体内のフッ素含有有機化合物の存在によって起こるフッ素含有量の勾配は、ＥＤＸ分析（エネルギー分散Ｘ線分光分析）により確認することができる。
【００４６】
ＥＤＸ分析は、元素が電子衝撃の際に出される特徴的な高エネルギー電磁放射線（＝Ｘ線放射）を利用する。放射線は、内殻電子が、外因性電子との衝突後に、ＫまたはＬ内殻に戻るとき、放出される。高周波電磁振動の形で放出されるエネルギーは、分析される元素に特異的であり（この場合、フッ素）、外部検出器によって分析することができる。ＥＤＸ分析方法は、フッ素含有有機化合物のフッ素置換基の原子％の原子分布として、第一の外部主表面から第二の外部主表面に向かって膜本体を通る本発明の膜の疎水性勾配を検出することを可能にする（図１参照）。
【００４７】
上記のフッ素含有有機化合物は、好ましくは、微多孔膜上に固定されたフッ素置換基含有ポリマーの形で存在する。
【００４８】
本発明の膜の別の態様において、フッ素含有有機化合物は、モノマー、オリゴマーまたはポリマーフッ素含有化合物とポリマー膜の出発材料の反応基との反応生成物である。
【００４９】
下層のモノマー、オリゴマーまたはポリマーフッ素含有化合物のポリマー膜の出発材料への貫通深度（ポリマー膜の出発材料の孔径対フッ素含有化合物の粒子径）は、フッ素分布、ひいては本発明の微多孔膜における疎水性勾配を決定する。
【００５０】
とくに好ましいのは、本発明の膜の第一の外部主表面が疎油性であり、第一の主表面が第二の外部疎水性主表面と比較しておよび微多孔膜本体と比較してより高濃度のフッ素含有化合物を含有し、よって第一の外部主表面が２１ｍＮ／ｍ未満の表面張力を有する液体にのみ湿潤するのに対し、第二の外部主表面および膜本体内の表面は、最大４０ｍＮ／ｍの表面張力を有する液体によって湿潤する態様である。
【００５１】
本発明の好ましい態様において、ポリマー膜の出発材料は、ＰＶＤＦ、ＰＳＵ（ポリスルホン）、ＰＥＳ（ポリエーテルスルホン）、ＰＰＳ（ポリフェニレンスルフィド）、ＰＢＩ（ポリベンズイミダゾール）、ＰＥＥＫまたはＰＡＩからなる。
【００５２】
本発明のとくに好ましい態様において、ポリマー膜は、少なくとも１つの芳香族主鎖ポリマーを含む。最も好ましくは、芳香族主鎖ポリマーは、ＰＳＵ、ＰＥＳまたはそれらの混合物の群から選択される。
【００５３】
本発明の微多孔膜は、好ましくは、５０および２５０μｍの間の厚さを有し、好ましくはウェブ材料の形である。孔径は、０．０１および１０μｍの間である。
【００５４】
本発明の微多孔膜の製造方法は、微多孔膜にその２つの主表面の１つを通ってフッ素含有有機化合物を含浸させ、微多孔膜を加熱するステップを含む。
【００５５】
微多孔膜の本発明の疎水性勾配は、例えば、膜に反応性織物用助剤を含浸させ、続いて１２５℃〜２００℃の範囲の温度で乾燥および架橋させることによって、もたらされる。撥油効果をもたらすための反応性織物用助剤は、織物の繊維に塗布し、昇温でファイバー表面のコーティングとして硬化する、フッ化炭素化合物を含有する。
【００５６】
例えば、織物用助剤を含浸させた平面微多孔膜を乾燥させ、続いて堆積した反応性物質が溶ける１２０〜１５０℃の範囲、例えば１３５℃の乾燥温度へと上げる。
【００５７】
その後、溶けた物質の反応基が活性化されるようになり、処置温度での十分な滞留時間中に架橋反応に入る、１５０〜２００℃の範囲、例えば１７０℃の後処置温度に到達する。
【００５８】
その後、このように処置された多孔質平面膜の外部主表面は、異なる表面張力を示し、ここで、より多量の織物用助剤を有する主表面は、より少量の織物用助剤を有する主表面よりも、より低い表面張力を示す。
【００５９】
最後に、本発明は、ガス状流体の滅菌ろ過における本発明の微多孔膜の使用および通気される液体含有システムにおける液体バリアとしての本発明の微多孔膜の使用を提供する。
【００６０】
本発明は、第一の外部疎油性主表面および第二の外部疎水性主表面を有する微多孔膜を提供し、第一の外部疎油性主表面は、低級アルコール（例えばエタノール、イソプロパノール）または界面活性剤含有水溶液などの親水性物質に湿潤しないのに対し、該膜の第二の外部疎水性主表面は、上述の親水性物質に湿潤し、完全性試験または検査されるのに適しており、ここで、本発明の膜は同時に、温度および放射線処置を可能にする。これは、昇圧または減圧による製造用器具への損傷を防止するために、また同時に、滅菌用途に必要な場合、溶液が接触する内部が通気中は無菌であることを確実にするために、本発明の微多孔膜が、ガス状流体の滅菌ろ過において、例えば少なくとも１つのタンク開口部（フランジ）が滅菌ろ過通気エレメント（通気デバイス）の一部としてまたは通気される液体含有システムのための液体バリアとして有利に使用されるのを可能にする。一方で、微多孔膜は、タンク内部に面するその疎油性側は内部に位置する溶液およびそれらの成分によって湿潤せず、よって、ガス透過性のままである。他方で、本発明の微多孔膜の疎水性外部側（すなわち第二の外部主表面）はさらに、圧力保持試験および／またはバブルポイント試験の形で完全性試験を行う可能性を提供する。同時に、本発明の微多孔膜を含むかかる配置は、ガンマ線照射によって滅菌するために、使い捨てに（例えば滅菌通気フィルターを有する使い捨てのプラスチックの小袋において）有利に適している。疎水性勾配の本発明の微多孔膜の変更にかかわらず、膜は、さらに、最終使用において、十分な通気性を有する。本発明およびさらに得られる利点は、前記態様に求められる保護のための特許請求の範囲を制限することなく、例に記載の態様を参照によりとくに明らかにする。
【００６１】
例
例１
ＰＶＤＦからなる疎水性の０．２μｍマイクロフィルター膜（Millipore、モデルGVHP）の第一の外部主表面を、８質量部の３０％強度ＮＵＶＡ、９５質量部の水および２０質量部の２−プロパノールからなる希釈ＮＵＶＡ３０４９（Clariant、３０％強度）分散液に室温で５秒間留置することにより含浸する。そして、湿潤した膜サンプルを、分散液にさらに１５秒間完全に浸漬し、続いて１分間余分な含浸液体を切るために空気中で垂直に立たせる。このように含浸したマイクロフィルター膜の第二の外部表面を、加熱したプレート上に置き、１２５℃で乾燥させ、続いて１５０℃で１０分間後処理する。加熱処置後疎油性である第一の外部表面は、純粋２−プロパノールにより湿潤しない。処置した膜サンプルの第二の外部表面および内表面は、２−プロパノールに自然に均一に湿潤する。
【００６２】
例２
ポリスルホンからなる非対称な疎水性の０．２μｍマイクロフィルター膜（PSU、Sartorius Stedim Biotech GmbH、モデル14907）の細孔側を、６質量部の３０％強度ＮＵＶＡ、９４質量部の水および２０質量部のエタノールからなる希釈ＮＵＶＡ３０４９（Clariant）分散液に留置することにより含浸し、例１に従って乾燥させ、続いて１７０℃の温度で後処置する。このように得られた片面が疎油性であるＰＳＵマイクロフィルター膜は、下面（未処置の、含浸させていない主表面）がエタノールに自然に湿潤し、処置した、含浸させた表面は、エタノールが垂れ落ちる。
【００６３】
例３
水に湿潤する微多孔０．２μｍＰＥＳ膜（Sartorius Stedim Biotech GmbH、モデル15407）を、５部の３０％強度ＮＵＶＡおよび１０５部の水からなる希釈ＮＵＶＡ３０４９分散液に留置することにより含浸し、例１に従って処置し、ここで、後処置を、片面が疎油性である膜を続いて得るために、１８０℃で行う。
【００６４】
例２および３のとおりの本発明の膜についておよび比較サンプルについての５０ｋＧｙの線量でのガンマ線照射による強度の低下の決定
５０ｋＧｙの線量でのガンマ線照射後の強度の低下の決定のために、長方形の膜切片（第１の膜切片：ガンマ線照射処置なしの膜；第２の膜切片：５０ｋＧｙでのガンマ線照射後の膜）を、以下に詳述する測定装置の縦方向に配置された（１つずつ重ねた）固定器具（締め付け金具(clamping jaw)）内に締め付ける。上部締め付け金具を、結果として一定速度で縦方向に移動することができる力変換器に接続する（スピンドルドライブ）。使用される特徴観測値は、しっかりと固定した膜の伸張についての最大張力Ｆｍａｘである。
【００６５】
この目的のために、寸法２０ｍｍｘ１５０ｍｍの膜サンプルを切断し、締め付け金具間の自由なサンプルの長さ（free sample length)が４ｃｍとなるようZwick GmbHからの「Zwick Z2.5/TN1S」材料試験機内に水平に締め付ける。力変換器「KAP-Z 200N」、A.S.T., 01287 Dresden, Germanyを、例えば、５ｃｍ／分の速度で移動させる。測定データを、連続して記録し、機器ソフトウェア「testXpert」、Zwick GmbH, 89079 Ulm, Germanyにより視覚化する。Ｆｍａｘを、３つの照射膜サンプルの平均値および３つの非照射膜サンプルの平均値として決定する（表２Ａおよび表２Ｂ参照）。
【００６６】
【表２Ａ】
0005881706.tif 000003
【００６７】
【表２Ｂ】
0005881706.tif 000004
【００６８】
例１、２および３のとおりの本発明の膜（サンプル番号５）、１１）および１３））について、５０ｋＧｙの線量でのガンマ線照射後の強度の低下は、非照射膜に基づき２０％を下回り、ポリスルホンおよびポリエーテルスルホンをベースとする本発明の膜について、非照射膜に対してそれぞれ１．１％および２．３％の強度レベルのわずかな増加でさえもみられる。
【００６９】
水、ＮａＣｌ（０．９重量％）の水溶液または界面活性剤（１重量％）または水−エタノール混合物の水溶液による本発明の膜の湿潤挙動
さまざまな微多孔（０．２μｍ）滅菌ろ過膜フィルターの湿潤挙動の結果を、以下に記載するようにおよび表３に示すように視覚的に決定する。膜サンプルを、反対側から照射した乳白ガラスプレート上に載せる。ピペットを使用して、５０μｌの１滴の液滴を、膜サンプルの水平な外部疎油性主表面に適用する。前記疎油性主表面は、例３の本発明の膜の場合、主表面であり、これを通って膜に例３のとおりの本発明の方法の第一のステップにおいてフッ素含有有機化合物を含浸させている。
【００７０】
「湿潤」（Ｗ）：液体が内表面に入っている。膜サンプルは、湿潤領域においてより明るくみえる。６０秒後に膜サンプルの湿潤がない場合、液体の液滴をピペットを使用して吸い上げる。「薄膜」（Ｆ）：液体の吸引の際、薄膜は表面に残り、液体は表面に広がり、および内表面に入らない。
「液滴」（Ｄ）：液体は、表面に液滴として乗ったままであり、完全に吸引することができる。膜は湿潤しない。
【００７１】
【表３】
0005881706.tif 000005
ＮａＣｌおよびＥｔＯＨについてのすべてのパーセンテージは、食塩水溶液についておよびエタノール−水混合物中のエタノールについて、それぞれの重量パーセンテージである。
*  例３の出発膜
**  疎水性勾配を有する例３の本発明の方法のとおりに調製した本発明の膜
【００７２】
ＥＤＸ分析を使用した例３のとおりの本発明の膜における疎水性勾配の検出
例３のとおりの本発明の非伝導性蒸着膜サンプルの電子衝撃を、Ｆｅｉからの電子顕微鏡の真空チャンバー、モデル「Quanta 200 FEG」において「低真空モード」で０．１〜１Ｔｏｒｒで、７．５ｋＶの加速電圧で行う。チャンバー内に導入されたＥＤＡＸからのＥＤＸ検出器は、液体窒素で冷却される、リチウムをドープしたシリコン結晶である。使用される分析ソフトウェアは、ＥＤＡＸからのプログラム「Genesis」である。
【００７３】
表面のフッ素含有量を分析するために、本発明の膜の第二の外部疎水性主表面および２つの外部主表面の間に広がる内表面は、Ｃ１〜Ｃ３アルカノールに、例えば２−プロパノールに湿潤し、液体窒素で壊れる。破壊表面、すなわち２つの外部主表面の間の膜の断面積を、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）の真空チャンバー内に置き、外部主表面が走査電子ビームの調査範囲にもはや現れないようにするために拡大する。ＥＤＸ検出器は、ＳＥＭのビームに打たれる原子の高い高周波信号を記録する。離散周波数およびそれらの発生率（incidence）を、ソフトウェアにより与え、膜断面にわたるフッ素原子の分布として示す（図１参照）。原子％（ＥＤＡＸソフトウェア）の値は、同じ高さで互いに隣接する３つの１０ｘ１０μｍ測定ウィンドウにおけるフッ素測定の平均値である。
【００７４】
得られた測定結果の２ポイントキャリブレーションのために、フッ素化合物で処置していない出発膜（例えばＰＥＳ；フッ素含有量０％）およびフッ素含有膜（例えばＰＴＦＥ、フッ素含有量３４％）を、記載した検出方法に従い連続して分析する。
【００７５】
例３のとおりの膜の第一の外部主表面は、最も高いフッ素含有量（１．５原子％）を示すのに対し、膜本体内で、フッ素含有量は、第二の外部疎水性主表面上で０．８原子％まで上昇させるために、０．２原子％より低い最小値に下落させる。
【００７６】
表２Ａ、２Ｂおよび３の結果は、図１と共に、本発明の膜が、それらの疎水性勾配が原因で、それらの第一の外部疎油性主表面が親水性物質（低級アルコール（例えばエタノール、イソプロパノール）、界面活性剤含有水溶液など）に湿潤しないが、それらの第二の外部疎水性主表面が上述の親水性物質に湿潤し、完全性試験または検査されるのに適している証拠を提供する。同時に、この有利な疎水性勾配と関連するのは、高温度およびガンマ線照射耐性であり、とくにバイオテクノロジーにおける滅菌使い捨て用途における使用のための膜として運命づけられる。
【図１】
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