(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの調製方法で、
ｉ）1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドを有機溶媒に添加する工程と、
ii）前記混合物を加熱してエマルジョンを形成する工程と、
iii）前記エマルジョンを冷却して透明溶液を得る工程と、
iv）前記透明溶液を撹拌して懸濁液を得る工程と、
ｖ）得られた1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶形態を単離する工程とを含む、調製方法。
【請求項２】
前記有機溶媒が水性有機溶媒である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記水性有機溶媒が、アセトンと水との混合物、酢酸ｎ-プロピルと水との混合物、メチルエチルケトンと水との混合物、及び、イソプロパノールと水との混合物から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記工程ii）において、前記混合物を温度約40〜60℃まで加熱する、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
前記工程iii）において、前記エマルジョンを温度約20〜35℃まで冷却する、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記工程iv）において、前記透明溶液を20〜90時間撹拌する、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記工程iii）の次に、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶種を添加する工程を更に含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記工程ｖ）において、前記結晶形態を濾過により単離する、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記工程ｖ）による単離に続いて、前記結晶形態を風乾する、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バソプレッシンＶ2作動薬、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミド [CAS 347887-36-9]の結晶性多形体の新規な調製方法に関する。
【０００２】
【化１】
0005889391.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
医薬製剤の製造においては、商業的に実行可能な製造方法を得るために、活性化合物は取扱いや加工が簡便にできる形態であることが重要である。したがって、活性化合物の化学的安定性及び物理的安定性は重要な要因である。活性化合物及び活性化合物を含有する製剤は、かなり長い期間にわたって活性化合物の物理化学特性（例えば、化学組成、密度、吸湿性、溶解性等）に著しい変化を示すことなく、有効に貯蔵ができなければならない。更に、活性化合物を錠剤などの経口投与剤形に包含させる場合、活性化合物は容易に微粉化され、製造しやすいように流動性の良い粉体となることが望ましい。
化合物の製造方法は、一貫していること、繰り返しが可能であること、工業規模で行うことが可能でなければならない。更に、該製造方法が経済的に実行可能であるために、効率的でなければならない（例えば、溶剤／試薬及びエネルギーの必要とされる使用量を最小にする）。
【０００４】
医薬成分は特定の固体状態にして製造することにより、その固体状態の特性の多方面に影響を与え、溶解性、溶出速度、化学的安定性、機械的特性、技術的な実現可能性、加工性、薬物動態及びバイオアベイラビリティー（生物学的利用能）といった面で利点が得られることは公知である。これらのいくつかは、「Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use（製薬用塩のハンドブック；特性、選択及び使用）」 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.) (Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich)に記載がある。固体状態の製造方法についても、「Practical Process Research and Development（実践的なプロセスの研究開発）」Neal G. Anderson (Academic Press, San Diego)及び「Polymorphism: In the Pharmaceutical Industry（製薬業界における多形）」Rolf Hilfiker (Ed) (Wiley VCH)に記載されている。製薬用結晶の多形については、Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., Stowell, J.G.「Solid-State Chemistry of Drugs（医薬品の固体化学）」SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999), Brittain,H.G., 「Polymorphism in Pharmaceutical Solids（製薬用固体における多形）」Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1999)又はBernstein (Bernstein, J.,「Polymorphism in Molecular Crystals（分子結晶における多形）」Oxford University Press, 2002)に記載がある。
【０００５】
1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドが最初に記載されたのは、国際特許出願ＷＯ2001/049682（PCT/GB2001/000023）である。しかしながら、PCT/GB2001/000023に記載の調製では非晶質の固体を産出するが、これが、蒸気収着重量分析（Gravimetric Vapour Sorption Analysis）（GVA）によると湿りやすいことがわかった。そのうえ、この非晶質形態を走査型電子顕微鏡写真（SEM）で見ると、不規則で、大部分が大きな凝集体（直径＞５μm）からなることがわかる。前記非晶質形態のこの特徴は、製造プロセスでの使用にはあまり向いていない。
公知技術に記載の様々な方法（ＷＯ2001/049682、ＷＯ2002/000626及びYea et al,「New Benzylureas as a Novel Series of Potent, Non-peptidic Vasopressin V2 Receptor Agonists」Journal of Medicinal Chemistry (2008), 51(24), 8124-8134）を適用して、本出願人は、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの合成を行ったが、いずれも非晶質固体（以下「非晶質形態」とする）となった。これらの研究を鑑みて、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶形態が見い出される可能性はほとんどないと考えられていた。
【０００６】
しかし、予期せずして、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの安定した結晶性の固体の形態（以下「結晶形態」とする）の調製が可能であることがわかった。この結晶形態は、例えば、化学的安定性、吸湿性、加工性、形態構造、技術的な実現可能性に関して有利な物理化学特性を有している。この結晶形態について、本出願人は同時係属中の特許出願に記載している。
この結晶形態を調製するために最初に採用した方法は、非晶質形態を水に懸濁させる工程と、長時間撹拌する工程とを有していた。小規模（非晶質材料約15g）に行った場合でも、変換を完結させるのに12日間かかった。そのため、規模を大きくした場合、この変換はもっと長くかかるはずで、製造という意味においては経済的に著しく不利である。
したがって、結晶形態を調製するために最初に採用した方法は、実験室レベルでの結晶形態の製造には適切な手立てを提供したが、この化合物の工業規模での製造にはもっと適合した、しっかりとした方法に対してのニーズがあることは明らかであった。このニーズにこたえるため、本出願人は、該結晶形態を調製するための新規で独特な方法であって、工業規模での使用に適した方法を開発した。更に、本方法は、調合薬としての処方に適した製品を確実かつ一貫して製造する。
【０００７】
1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドを結晶化させるための、例えばアセトン／水等の溶媒系に前記化合物を溶解させると、前記化合物が予想外の驚くべき挙動を示すことが、本発明の新規な方法の開発中にわかった。この挙動は非イオン界面活性剤の挙動を連想させる。非イオン界面活性剤の典型的な挙動は、その分子中に見られる。即ち、低めの温度においては、完全な溶解を見込んで分子は水和物の殻に覆われている。温度が上昇すると、水素結合が開裂し、化合物の溶解性が急速に低下して油分として溶液から分離することになる。界面活性剤の専門用語では、加熱の際に相分離が起き、突然濁りが生じることは「曇り点」として知られている。
【０００８】
1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの構造は、例えば「Triton X-100」等の周知の非イオン界面活性剤とは非常に異なるのは事実であるが、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドをアセトン／水（20/80）に溶解した溶液を加熱すると、およそ38℃で「曇り点」が観察される。特定のいずれの理論に限定されるものではないが、先行の界面活性剤から類推すると、曇り点より低い温度では水和物の殻に化合物は囲まれていることが推測され、分子組織が高次になる（increased order）ことが、水和物の結晶化にとって構造上の重要な前触れとなっていると考えられる。水和物の殻がなくなると相分離が促され、結晶性水和物の形成を直観的に嫌う分子組織の消失がすすむ。この挙動は特異であり、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドのような化合物には予想していなかった。非イオン界面活性剤の典型的な挙動については、M. Alauddin, T. Parvin & T. Begum, Journal of Applied Sciences, (2009), 9, 2301-2306；P. Huibers, D. Shah & A. Katritzky, Journal of Colloid and Interface Science, (1997), 193, 132-136；T. Inoue, H. Ohmura & D. Murata, Journal of Colloid and Interface Science, (2003), 258, 374-382；T. Iwanaga & H. Kunieday, Journal of Colloid and Interface Science, (2000), 227, 349-355；H. Schott, Colloids and Surfaces A, (2001), 186, 129-136；ならびにD. Myers, 2005, Surfactant Science and Technology, 3rd Edition, Oxford University Press, New York, ISBN:978-0-471-68024-6等の出版物に記載されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によると、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶性多形体の調製方法であって、
ｉ）1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドを有機溶媒に添加する工程と、
ii）前記混合物を加熱してエマルジョンを形成する工程と、
iii）前記エマルジョンを冷却して透明溶液を得る工程と、
iv）前記透明溶液を撹拌して懸濁液を得る工程と、
ｖ）得られた1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶形態を単離する工程とを含む調製方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】図２は、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶形態の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）を示す。
【図３】図３は、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶形態の赤外線スペクトラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
好適な有機溶媒としては、酢酸エチル、ヘプタン、テトラヒドロフラン、酢酸イソブチル、酢酸ｎ-ブチル、エタノール、イソアミルアルコール、２-メチルテトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、２-ヘキサノン、２-ペンタノン、アセトン、酢酸ｎ-プロピル、メチルエチルケトン及びイソプロパノールが挙げられる。
【００１２】
好ましくは、本発明の方法は、水の存在下、有機溶媒中で行われるとよい。本発明の文脈において、「水性有機溶媒」という用語は、有機溶媒に水が添加されている溶媒系、有機溶媒中に補充されながら水が存在する溶媒系（即ち、非無水溶媒）、出発物質（即ち、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミド)中に水が存在する溶媒系を示すのに使用される。
好適な水性有機溶媒としては、酢酸エチルとヘプタンと水との混合物、テトラヒドロフランと水との混合物、酢酸イソブチルと水との混合物、酢酸ｎ‐ブチルと水との混合物、エタノールと水との混合物、イソアミルアルコールと水との混合物、２-メチルテトラヒドロフランと水との混合物、メチルイソブチルケトンと水との混合物、２-ヘキサノンと水との混合物、２-ペンタノンと水との混合物、アセトンと水との混合物、酢酸ｎ-プロピルと水との混合物、メチルエチルケトンと水との混合物、イソプロパノールと水との混合物が挙げられる。有機溶媒と水との混合物に、任意であるがｎ-ヘプタンを添加してもよい。
本発明の態様において、水性有機溶媒は、アセトンと水、酢酸ｎ-プロピルと水、メチルエチルケトンと水、イソプロパノールと水、から選択される。有機溶媒と水との混合物に、任意であるがｎ-ヘプタンを添加してもよい。
【００１３】
本発明の態様において、水性有機溶媒はアセトンと水との混合物である。この混合物に、任意であるがｎ-ヘプタンを添加してもよい。
本発明の態様の１つは、水性有機溶媒がアセトン／水（20:80）である。この混合物に、任意であるがｎ-ヘプタンを添加してもよい。
本発明の態様によると、製造工程ii）では、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドと水性有機溶媒との混合物を約40〜60℃に加熱する。本発明の態様では、前記混合物を約45〜55℃に加熱する。本発明の態様では、前記混合物を約60℃に加熱する。本発明の態様では、前記混合物を約55℃に加熱する。本発明の態様では、前記混合物を約50℃に加熱する。本発明の態様では、前記混合物を約45℃に加熱する。本発明の態様では、前記混合物を約40℃に加熱する。
【００１４】
本発明の態様によると、製造工程iii）ではエマルジョンを約20〜35℃に冷却する。本発明の態様ではエマルジョンを約24〜30℃に冷却する。本発明の態様ではエマルジョンを約34℃に冷却する。本発明の態様ではエマルジョンを約32℃に冷却する。本発明の態様ではエマルジョンを約30℃に冷却する。本発明の態様ではエマルジョンを約28℃に冷却する。本発明の態様ではエマルジョンを約26℃に冷却する。本発明の態様ではエマルジョンを約25℃に冷却する。本発明の態様ではエマルジョンを約24℃に冷却する。
本発明の態様によると、本方法は、工程iii）の後に、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶種を添加する工程を更に含む。
本発明の態様によると、製造工程iv）では、透明溶液を10〜100時間撹拌する。本発明の態様では、透明溶液を20〜90時間撹拌する。本発明の態様では、透明溶液を30〜90時間撹拌する。本発明の態様では、透明溶液を40〜90時間撹拌する。本発明の態様では、透明溶液を50〜90時間撹拌する。
本発明の態様によると、製造工程ｖ）では、結晶形態を濾過により単離する。
【００１５】
本発明の態様によると、製造工程ｖ）の後に、結晶形態を乾燥する。本発明の態様では、結晶形態を風乾する。本発明の態様では、結晶形態を真空乾燥する。
本発明の態様の１つでは、本発明の方法により製造されたときの本発明の結晶形態が提供される。
本発明の結晶形態には数多くの治療用途があり、特にバソプレッシンＶ2が介在する疾病又は疾患の治療に用途を有する。このような疾病又は疾患としては、夜尿症、夜間多尿、下垂体性尿崩症を原因とする多尿症、尿失禁、出血性疾患が挙げられる。
【実施例】
【００１６】
下記の非制限的実施例により本発明を説明する。実施例において、以下の図を示す。
図１：1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶形態の粉末Ｘ線回折パターン。
図２： 1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶形態の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）の画像。
図３： 1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶形態の赤外線スペクトラム。
【００１７】
全体にわたる実験の詳細
すべての溶剤及び市販の試薬は、入手したものを使用した。
示差走査熱量法（ＤＳＣ）：
試料約１〜３mgをアルミ製ＤＳＣパンに正確に秤量し、非密封性の蓋で封止した後、Julabo F25冷却装置を取り付けた示差走査熱量計Mettler 12Eに試料を充填した。10℃／分の加熱速度で、試料を50℃から200℃に加熱し、熱流応答の変化を観察した。熱量計は、あらかじめインジウムと鉛の参照標準で必要に応じて２点較正をしておいた。
ハイパー示差走査熱量法：
試料約１〜３mgをアルミ製ＤＳＣパンに正確に秤量し、非密封性の蓋で封止した。次いで、液体窒素冷却装置を付けたDiamond DSC(パーキンエルマー社、米国)に試料を充填し、０℃に冷却した。安定した基線が得られたら、200℃／分の速度で試料を０℃から200℃に加熱して、熱流応答の変化を観察した。ヘリウムパージを流速20ml／分で使用し、試料から熱電対への熱伝達工程を促進させ、究極的には感度を向上させた。分析に先立ち、インジウムの参照標準を用いて熱量計の温度と熱流を較正した。
【００１８】
拡散反射率装置に設定したシステムを用いて、臭化カリウムで調製した試料で赤外線スペクトルを測定した。4000〜400cm-1で走査した。
質量が約２〜10mgの試料を用いて、粉末Ｘ線回折（XRPD）パターンを集めた。試料は、XRPDゼロバックグランド単一傾斜カットシリカ試料ホルダーに載せて静かに圧縮した。次いで、試料をPhilips X-Pert MPD回折計に供し、以下の試験条件を用いて分析した。
チューブ陽極：Cu
装置電圧：40kV
チューブ電流：40mA
波長α１：1.5406Å
波長α２：1.5444Å
開始角度[2θ]：５
終了角度[2θ]：50
ステップ当たりの時間：2.5秒（X-Pert MPD）又は31秒（X-Pert Pro）
所望の材料に金の薄層を被覆（スパッタリング被膜）して走査型電子顕微鏡写真を撮り、走査電子顕微鏡FEI-Philips XL30で検討した。分析に使用した電子の加速電圧は10KVであった。すべての画像は.コンピュータ制御ＣＣＤカメラ付属装置でとりこんだ。
【００１９】
1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミド（結晶形態）
方法Ａ（比較例）
1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミド（15.0g；PCT/GB2001/000023に記載の方法で調製）を水（1000mL）に懸濁させ、12日間撹拌した。この混合物を濾過し、固形物を氷冷水で洗浄した。固形物が一定の質量になるまで60℃で乾燥を行い、白色粉末の結晶性の固体形態を得た。
方法Ｂ
1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミド（300mg；PCT/GB2001/000023に記載の方法で調製）を、アセトン／水(20/80)（１mL）に懸濁させ、50℃に加熱してエマルジョンを得た。この混合物を30℃まで冷却し、撹拌して30℃で不透明の溶液を得た。温度を28℃まで下げ、透明溶液とした。撹拌を18時間続けると懸濁液となり、更に30時間撹拌した。固形物を濾過で取り出し、アセトン／水（20/80）で洗浄し、10分間風乾して、さらにデシケータで１時間乾燥したところ、白色粉末の結晶性の固形形態を得た（収率：76％）。
【００２０】
方法Ｃ
1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミド（200g；PCT/GB2001/000023に記載の方法で調製）を、アセトン／水（20/80）混合物（500mL）に添加し、15℃で５分間撹拌した。この混合物を15分かけて50℃に加熱してエマルジョンを得た。50℃で10分撹拌し、38分かけて27℃まで冷却すると透明な溶液となった。冷却中、約38℃で「曇り点」が見られた。結晶性の1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミド（形態１）の種（10g）を、アセトン／水（20/80）混合物（25mL）に懸濁させ、反応混合物に添加した。アセトン／水（20/80）を更に使って（25mL）、残留結晶種懸濁液を混合物中に洗い流した。全実験時間が46時間になるまで27℃で懸濁液の撹拌を続けた。懸濁液を１時間かけて20℃に冷却し、さらに42時間20℃で撹拌を行った。懸濁液を濾過し、固形物を約30分間風乾した。固形物はアセトン／水の混合物（5/95、3x100mL）で洗浄し、約３時間風乾した。固形物を更に45℃で真空乾燥し、白色粉末状態の結晶性の固体形態を得た。収量は166g（76％）であった。
1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミド（結晶形態）のXRPDディフラクトグラムを図１に示す。
【００２１】
【表１】
0005889391.tif 000003
【００２２】
ＳＥＭ分析： 
ＳＥＭの画像から、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶が長方形の形態を有することがわかった（図２参照）。
赤外分光学スペクトルは、約3525、3425、2932、2873、2135、1958、1925、1631、1529、1489、1439、1377、1355、1311、1260、770、743cm-1の波長にピークを有する。このスペクトルを図３に示す。
ＤＳＣ：約109.9℃開始
ハイパーＤＳＣ：約114℃開始
生物学的活性
本発明の結晶形態のバソプレッシンＶ2受容体に作用する能力は、PCT/GB2001/000023に記載の生体内アッセイを用いて求めることができる。
このアッセイで実験を行ったところ、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドを１mg/kgの投与量で投与したところ、尿の量（１時間あたり）が82％抑制された。
【図１】
0005889391.tif 000004
【図２−１】
0005889391.tif 000005
【図２−２】
0005889391.tif 000006
【図３】
0005889391.tif 000007