(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロデキストリンと組み合わせられているイブプロフェンリシナート、コロイド剤、および、薬学的に許容可能な賦形剤を、経口投与可能な懸濁液の形態で含んでおり、
上記イブプロフェンリシナートと上記シクロデキストリンとの重量比が、１：１〜１：５であり、
上記薬学的に許容可能な賦形剤が、保存剤としてのパラベンおよびソルビン酸カリウム、希釈剤としてのマルチトールおよびソルビトール、甘味料、芳香剤、ならびに、人工着色料からなる群より選択される薬学的組成物。
【請求項２】
上記コロイド剤が、０．４重量％〜３重量％で含まれている、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
上記コロイド剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウムと組み合わされた微晶質のセルロースである、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
上記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリン、または、ヒドロキシプロピル  β−シクロデキストリンであることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
上記パラベンが、メチルパラベン、エチルパラベン、および／または、プロピルパラベンであることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
上記保存剤が、０．０２重量％〜２重量％含まれていることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
上記希釈剤が、２重量％〜２０重量％含まれていることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
ａ）イブプロフェンリシナートをシクロデキストリン内にカプセル封入するステップと、
ｂ）上記保存料を、精製水中またはプロピレングリコール中で可溶化するステップと、
ｃ）ステップｂ）において、上記コロイド剤を添加して高速で混合して、上記懸濁液を形成するステップと、
ｄ）ステップｃ）において、希釈剤、甘味料、上記イブプロフェンリシナート−シクロデキストリン、芳香剤、人工着色料、および、精製水を添加するステップと、
ｅ）濾過するステップと、を含む、請求項１〜７の何れか１項に記載の薬学的組成物を調製するための方法。
【請求項９】
上記ステップａ）が、イブプロフェンリシナートおよびβ−シクロデキストリンを１：１〜１：５の重量比で篩にかけて超高速混合することによって実施されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、経口投与用の懸濁液としての、イブプロフェンリシナート（ibuprofen lysinate）をベースにした薬学的組成物、および、該薬学的組成物を調製する方法に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
発熱および痛みは、複数の幼児期の疾病の症状であり、身体の変化や感染などの原因の結果として発生する。
【０００３】
現在、医薬品の市場には、これらの症状を治療するための複数の薬が存在し、そのほとんどが、イブプロフェンをベースにした薬、または、パラセタモールをベースにした薬である。イブプロフェンを用いた治療では、薬物投与から解熱効果および鎮痛効果が現れるまでの間に空白期間があることがよく知られている。この空白期間は、発熱および痛みの治療において、薬物投与から体温および除痛が減少するまでの期間の好ましくない事項である。鎮痛薬、解熱薬および抗炎症薬は、イブプロフェンのように水溶性ではなく、胃粘膜の特定の領域が、高濃度の有効成分の組織破壊作用（histolesive action）に長時間曝される。
【０００４】
イブプロフェンリシナートは、化学合成のプロセスによってイブプロフェンおよびリジンアミノ酸から得られる塩である。イブプロフェンがリジン塩を形成する際に起こるもっとも重要な物理化学的な変化の１つは、イブプロフェンが素早く完全に水に溶解する時に、イブプロフェンが、水溶液中において少し溶解性を示す物質になることである。このことは、胃腸への吸収が、より急速かつ均質に起こることを意味する。これによって、イブプロフェンの官能味覚特性（organoleptic taste characteristics）は悪化するものの、イブプロフェンの薬物動態特性が変化し、別の好適な治療特性が付加される。
【０００５】
イブプロフェンリシナートの主要な効果の１つは、経口投与できる可溶性の塩であるので、イブプロフェンリシナートが、広い胃の表面上で均一に分散できる。これによって、一方では、より急速かつ均一な吸収が可能になり、他方では、水に対して不溶性の鎮痛薬、解熱薬、および、抗炎症薬に関連する副作用の発生率を著しく低下させることが可能になる。これらの効果は、イブプロフェンリシナートの動力学的特性および許容特性が、イブプロフェンに比べて良好であることを意味する。さらに、発熱および痛みを治療することにとって決定的な特性であるより素早い治癒と、イブプロフェンに比べて差異的かつ好適な差異である、胃粘膜に対する害をより少なくすることを可能にするので、より良好な臨床結果が得られることを意味している。イブプロフェンリシナートとβシクロデキストリンとを組み合わせると、これらの特性を向上させることができ、味の問題も解決できて、容認可能な投与法を実現できる。
【０００６】
欧州特許第１１２９７０９号明細書は、イブプロフェンリシナートをβシクロデキストリンと組み合わせて活性成分として含有する、イブプロフェンをベースにした粉末状の薬学的組成物について記載している。この欧州特許には、イブプロフェンリシナートの効果が記載されている。しかしながら、小児に対する投与量はその体重に合わせて決定され、また、経口投与では、投与量を変えて投与することを可能にする唯一の医薬品形態は溶液または懸濁液の形態であるので、該欧州特許は、上記薬学的組成物を小児に投与することを否定している。
【０００７】
市場には、複数のイブプロフェン懸濁液が存在するが、その何れもイブプロフェンリシナートを活性成分として包含していない。イブプロフェンリシナートは、イブプロフェンと比較すると安全性および効力に関して有意な差を有するので、イブプロフェンとは異なる有効成分である。また、イブプロフェンリシナートは、通常糖を含んでいるので、糖尿病を患う患者には投与できない。
【０００８】
したがって、イブプロフェンリシナートを小児に対して経口的に投与する方法を見いだし、この活性成分が水に対して不溶性である鎮痛薬、解熱薬、および、抗炎症薬と比較した場合に有する上述の治療効果の利点を、小児が享受できるようにする必要がある。
【０００９】
〔発明の開示〕
本発明は、小児に対して投与することが可能であり、かつ、糖尿病またはフルクトース／ショ糖不耐症（fructose/sucrose intolerance）を患う患者に適切に投与可能なように、鎮痛活性、解熱活性および抗炎症活性を有し、ショ糖を含まず、さらに、投与量を変えることができて患者の体重に合わせて調整可能である、経口投与できる懸濁液の形態のイブプロフェンリシナートをベースにした薬学的組成物に関する。
【００１０】
したがって、本発明の第１の態様は、イブプロフェンリシナートおよび薬学的に許容可能な賦形剤を、経口投与可能な懸濁液の形態で含んでいる薬学的組成物である。
【００１１】
より具体的な態様において、上記薬学的組成物は、イブプロフェンリシナートおよび薬学的に許容可能な賦形剤を、経口投与可能な懸濁液の形態で含んでいるが、ショ糖を含んでいない。
【００１２】
より具体的な態様において、上記イブプロフェンリシナートは、シクロデキストリンと組み合わせられる。さらに具体的な態様では、上記シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンであり、別の具体的な態様では、上記シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル  β−シクロデキストリンである。
【００１３】
より具体的な態様において、上記イブプロフェンリシナートは、β−シクロデキストリンと組み合わせられ、このとき、イブプロフェンリシナート／β−シクロデキストリンの重量比が、１：１〜１：５となる。
【００１４】
本願において、「β−シクロデキストリンと組み合わせられたイブプロフェンリシナート」とは、β−シクロデキストリン内にカプセル封入されたイブプロフェンリシナートを意図する。
【００１５】
より具体的な別の態様では、本発明の薬学的組成物に含まれる薬学的に許容可能な賦形剤は、コロイド剤（colloidal agent）、保存剤、希釈剤、甘味料、芳香剤、および、人工着色料からなる群より選択される。
【００１６】
さらにより具体的な別の態様では、上記コロイド剤は、０．４重量％〜３重量％にて含まれる。さらにより具体的な別の態様では、上記コロイド剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウムと組み合わせられた微晶質のセルロース（microcrystalline cellulose）である。
【００１７】
さらにより具体的な別の態様では、本発明の薬学的組成物の保存剤は、０．０２重量％〜２重量％にて含まれる。さらにより具体的な別の態様では、上記保存剤は、例えばパラベンやソルビン酸カリウムなどの保存料から選択される。さらにより具体的な別の態様では、上記保存剤は、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、および、ソルビン酸カリウムの組み合わせである。
【００１８】
さらにより具体的な別の態様では、本発明の薬学的組成物の甘味料は、０．１０重量％〜０．２０重量％にて含まれる。さらにより具体的な別の態様では、上記甘味料は、スクロースナトリウム（sodium sucrose）、サイクラミン酸ナトリウム、および、アスパルテームである。
【００１９】
さらにより具体的な別の態様では、本発明の薬学的組成物は、芳香剤として木の実を含む。
【００２０】
さらにより具体的な別の態様では、本発明の薬学的組成物は、人工着色料としてアルーラレッドＡＣ（allura red AC）を含む。
【００２１】
本発明の第２の態様は、本発明の薬学的組成物を調製する方法であって、以下のステップを含む。つまり、
ａ）イブプロフェンリシナートをシクロデキストリン内にカプセル封入するステップ。より具体的な態様では、上記シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンである。さらにより具体的な別の態様では、イブプロフェンリシナートのカプセル封入は、イブプロフェンリシナートおよびβ−シクロデキストリンを１：１〜１：５の比で１分間〜２０分間、篩にかけて超高速混合することによって実施される；
ｂ）保存料を、プロピレングリコール中、または、その替わりの精製水中に可溶化するステップ。より具体的な態様では、上記保存料は、例えばパラベンやソルビン酸カリウムなどの保存料から選択される。より具体的な態様では、上記可溶化は、６０℃〜１００℃の温度で実施される；
ｃ）上記保存料の混合物を、精製水中で２５℃〜３７℃の温度にまで冷却するステップ；
ｄ）ステップｃ）において、微晶質のセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムを添加し、高速で１５分間〜６０分間混合して、懸濁液を形成するステップ；
ｅ）ステップｄ）において、希釈剤、甘味料、イブプロフェンリシナート−β−シクロデキストリン、芳香剤、人工着色料、および、十分な量の精製水を添加するステップ。より具体的な態様では、上記希釈剤は、マルチトールおよびソルビトールである。さらにより具体的な別の態様では、上記甘味料は、スクロースナトリウム、サイクラミン酸ナトリウム、または、アスパルテームである。さらにより具体的な別の態様では、上記芳香剤は、木の実である。さらにより具体的な別の態様では、上記人工着色料は、アルーラレッド（Allura red）である;
ｆ）濾過するステップ。
【００２２】
〔発明の詳細な説明〕
シクロデキストリンと組み合わせられたイブプロフェンリシナートの薬学的組成物（表１）。
【００２３】
【表１】
0005977672.tif 000002
【００２４】
実施例１：β−シクロデキストリンと組み合わせられたイブプロフェンリシナートの薬学的組成物（表２）。
【００２５】
【表２】
0005977672.tif 000003
【００２６】
実施例２：シクロデキストリンと組み合わせられたイブプロフェンリシナートの薬学的組成物（表３）。
【００２７】
【表３】
0005977672.tif 000004
【００２８】
実施例３：シクロデキストリンと組み合わせられたイブプロフェンリシナートの薬学的組成物（表４）。
【００２９】
【表４】
0005977672.tif 000005
【００３０】
実施例４：β−シクロデキストリンと組み合わせられたイブプロフェンリシナートの薬学的組成物（表５）。
【００３１】
【表５】
0005977672.tif 000006
【００３２】
実施例５：イブプロフェンリシナートの薬学的組成物を調製する方法。
【００３３】
本発明のイブプロフェンリシナートの薬学的組成物を調製する方法を、以下のステップによって実施した。
【００３４】
イブプロフェンリシナートおよびシクロデキストリンを１：１〜１：５の比で１分間〜２０分間、篩にかけて超高速混合することによって、イブプロフェンリシナートをカプセル封入する。次いで、保存料を、精製水中に６０℃〜１００℃の温度で可溶化する。この可溶化は、プロピレングリコール中で実施してもよい。上記混合物（精製水中の保存料）を、２５℃〜２７℃の温度にまで冷却した。その後、コロイド剤を上記混合物に添加し、懸濁液が形成されるまで高速で１５分間〜６０分間混合する。希釈剤、甘味料、イブプロフェンリシナート−シクロデキストリン、芳香剤、人工着色料、および、十分な量の精製水を上記混合物に添加し、すべての成分を混合した。最後に、混合物を濾過した。
【００３５】
実施例６：実施例２に記載のイブプロフェンリシナートの薬学的組成物を調製する方法。
【００３６】
ａ）イブプロフェンリシナートおよびβ−シクロデキストリンを１：１〜１：５の比で１分間〜２０分間、篩にかけて超高速混合することによって、イブプロフェンリシナートをカプセル封入する。
【００３７】
ｂ）メチルパラベン、エチルパラベンおよびプロピルパラベンを、精製水中に６０℃〜１００℃の温度で可溶化する。
【００３８】
ｃ）保存料の混合物を、精製水中で２５℃〜３７℃の温度にまで冷却する。
【００３９】
ｄ）ステップｃ）において、微晶質のセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムを添加し、高速で１５分間〜６０分間混合して、懸濁液を形成する。
【００４０】
ｅ）ステップｄ）において、マルチトール、ソルビトール、スクロースナトリウム、木の実の芳香剤、アルーラレッドＡＣ、および、十分な量の精製水を添加する。
ｆ）濾過する。
【００４１】
実施例７：実施例３に記載のイブプロフェンリシナートの薬学的組成物を調製する方法。
【００４２】
ａ）イブプロフェンリシナートおよびシクロデキストリンを１：１〜１：５の比で１分間〜２０分間、篩にかけて超高速混合することによって、イブプロフェンリシナートをカプセル封入する。
【００４３】
ｂ）プロピルパラベンおよびソルビン酸カリウムをプロピレングリコール中で可溶化する。
【００４４】
ｃ）ステップｂ）において、微晶質のセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムを添加し、高速で１５分間〜６０分間混合して、懸濁液を形成する。
【００４５】
ｄ）ステップｃ）において、マルチトール、ソルビトール、アスパルテーム、木の実の芳香剤、アルーラレッドＡＣ、および、十分な量の精製水を添加する。
【００４６】
ｆ）濾過する。
【００４７】
実施例８：実施例４に記載のイブプロフェンリシナートの薬学的組成物を調製する方法。
【００４８】
ａ）イブプロフェンリシナートおよびシクロデキストリンを１：１〜１：５の比で１分間〜２０分間、篩にかけて超高速混合することによって、イブプロフェンリシナートをカプセル封入する。
【００４９】
ｂ）メチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベンおよびソルビン酸カリウムをプロピレングリコール中で可溶化する。
【００５０】
ｃ）ステップｂ）において、微晶質のセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムを添加し、高速で１５分間〜６０分間混合して、懸濁液を形成する。
【００５１】
ｄ）ステップｃ）において、マルチトール、ソルビトール、スクロースナトリウム、木の実の芳香、アルーラレッドＡＣ、および、十分な量の精製水を添加する。
【００５２】
ｆ）濾過する。