(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エペリゾン塩と酸性化剤及び遅延放出剤を含んで形成されるが、０．５％（Ｗ／Ｖ）水性溶液の酸度がｐＨ０．５〜ｐＨ５．６であり、前記酸性化剤は、酸性ｐＨ調節剤又は水に懸濁、溶解、膨潤又は混和された際にｐＨ５．０以下を示す賦形剤のうちから選択され、前記遅延放出剤の含量は前記エペリゾン塩１重量部に対して０．０５〜３重量部であることを特徴とする安定化されたエペリゾンを含有し、
前記賦形剤は、カルボマー、ポリカルボフィル及びポリデキストロースのうちから選択されたいずれか一つ以上である安定化されたエペリゾンを含有する徐放性製剤。
【請求項２】
前記遅延放出剤としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースと、ポリサカリド、ポリアクリレート、ヒドロゲル、ポリビニールアルコール、ポリビニールピロリドン、カルボポール、ポリエチレンオキシド、マグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉誘導体と、アクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体、ポリエチレン、ポリアミド、ポリビニールクロライド、ポリビニールアセテート、ポリビニールアルコールと、ポリアクリル酸、アクリル樹脂、アクリルラテックス分散物、セルロースアセテートフタレート、ポリビニールアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートと、のうちから選択されたいずれか一つ以上であることを特徴とする請求項１に記載の安定化されたエペリゾンを含有する徐放性製剤。
【請求項３】
前記徐放性製剤は溶出初期６０分以内に全体含量の３０〜５０重量％、６時間以内に５５〜７５重量％未満、そして２４時間以内に８５重量％以上溶出されることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の安定化されたエペリゾンを含有する徐放性製剤。
【請求項４】
前記徐放性製剤は溶出初期１５分以内に全体含量の１５〜５５重量％、１時間以内に５５〜７５重量％、３時間以内に８５重量％以上溶出されることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の安定化されたエペリゾンを含有する徐放性製剤。
【請求項５】
前記エペリゾン塩と酸性化剤及び遅延放出剤以外にも追加的に非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）を含むが、前記非ステロイド性消炎鎮痛剤としてアセクロフェナック、ジクロフェナック、メロキシカム、ナプロキセン、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ロキソプロフェン、ザルトプロフェン、フェルビナク、ケトプロフェン、エトドラック、ナブメトン、セレコキシブ、ニメスリドのうちから選択された一つ以上であることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の安定化されたエペリゾンを含有する徐放性製剤。
【請求項６】
前記酸性ｐＨ調節剤は、アルギン酸、酢酸、ギ酸、アジピン酸、エデト酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸、酒石酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸、クエン酸、蓚酸、琥珀酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、塩酸、リン酸及び硫酸のうちから選択されたいずれか一つ以上である請求項１又は請求項２に記載の安定化されたエペリゾンを含有する徐放性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は安定化されたエペリゾン医薬造成物及びそれを含有する徐放性製剤に関するものであり、より詳しくは、活性成分であるエペリゾン塩と酸性化剤で構成されていて完成品の保管途中はもちろん薬物が患者の体内で滞留する途中でも活性成分の化学的安定性を維持させる安定化されたエペリゾン医薬造成物と、前記エペリゾンと酸性化剤以外にも遅延放出剤を追加に含んでいて速効性と持効性の二重放出特性を示す安定化されたエペリゾンを含有する徐放性製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
エペリゾン（Ｅｐｅｒｉｓｏｎｅ）は古くから筋骨格系疾患に伴う疼痛性筋肉攣縮を初めとする神経系疾患による硬直性麻痺の治療に使用されてきた薬物であり、その化学構造は下記化学式１のようである。
【０００３】
［化学式１］
【化１】
0005948648.tif 000002
【０００４】
前記薬物はアルカリ環境でピペリジン環に容易に分解されるなど化学的に非常に不安定な特徴がある。そのため現在市販のエペリゾン製剤の場合、製造直後から活性成分の分解が始まって製品保管開始から１，２ヶ月以内に不純物の含量が１〜２％まで増加する問題がある。
【０００５】
また、前記薬物は半減期及び血液内での消失時間が短くて服用方法が主に１日に３回となっている。ところが、最近エペリゾン製剤と共によく処方される非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤｓ）系統の薬物が主に１日１回又は１日２回の用法で開発されることで、患者の服薬順応度を上げるために１日１回又は１日２回服用可能なエペリゾン徐放性製剤の開発が要求されている。
【０００６】
従来にもエペリゾンの１日３回用法による不便を改善しようとする努力が多様に試みられてきた。その例を挙げると、ワックスマトリックスを製造する方法（特許文献１）、徐放性カプセルを利用する方法（特許文献２）、ヒドロゲルを利用する方法（特許文献３）、有核錠と被服層との間に遅延放出コーティング層を置く方法（特許文献４）、膨張性膜でコーティングする方法（特許文献５）、疎水性有機化合物及び水不溶性重合体フィルムでコーティングする方法（特許文献６）、ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）を徐放性基材として利用する方法（特許文献７）、胃腸滞留薬物システムを利用する方法（特許文献８）などが知られている。
【０００７】
しかし、前記のような方法で製造される従来の徐放性製剤は全て活性成分であるエペリゾンの放出を遅延させようとする目的があるだけであって、エペリゾンの化学的安定性を改善しようとする意図は見られない。いくら活性成分の放出を遅延させることができるとしても、製品の保管途中や薬物を服用した後に人体内で活性成分の安定性が確保されなければ当然効果的な治療を期待することは難しい。
【０００８】
特に、エペリゾンは腸管の上部で主に吸収されるため、このような吸収部位内で長時間滞留しながら徐々に薬物を放出する徐放性製剤を開発するためには、まず腸管内のアルカリ環境での安定性を改善する必要がある。
【０００９】
よって、本発明が解決しようとする課題は、完成品の保管途中はもちろん、患者が薬物を服用した後で人体の腸管内のアルカリ環境でも活性成分を化学的に安定に維持させる安定化されたエペリゾン医薬造成物を提供することである。
【００１０】
また、本発明が解決しようとする他の課題は、１日１回又は１日２回服用する際にも有用な値溶効果を発現するように二重放出特性を有するエペリゾンを含有する徐放性製剤を提供することである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明による安定かれたエペリゾン医薬造成物はエペリゾン塩と酸性化剤を含んで形成されるが、０．５％（Ｗ／Ｖ）水性溶液の酸度がｐＨ０．５〜ｐＨ５．６であり、前記酸性化剤は酸性ｐＨ調節剤又は水に懸濁、溶解、膨潤又は混和された際にｐＨ５．０以下を示す賦形剤のうちから選択されることを特徴とする。
【００１２】
まず、活性成分であるエペリゾンは薬剤学的に許容可能な塩の形態を全て含むが、好ましい塩は塩酸塩であって、塩酸エペリゾンの有効量は１５０〜３００ｍｇ／日である。
【００１３】
そして、前記酸性化剤は本発明の医薬造成物を０．５％（Ｗ／Ｖ）水性溶液に製造した際にその酸度がｐＨ０．５〜５．６になるように調節する機能をし、このような酸性環境下で活性成分であるエペリゾンは完成品の貯蔵途中はもちろん、服用後の腸管内のアルカリ環境でも化学的安定性を有する。よって、前記酸性化剤の含量は前記医薬造成物の０．５％（Ｗ／Ｖ）水性溶液がｐＨ０．５〜５．６の酸度を有する量を含む。
【００１４】
本発明によるエペリゾン医薬造成物の０．５％（Ｗ／Ｖ）水性溶液の酸度がｐＨ０．５未満であれば、酸特性が強すぎるため服用の際に患者の口腔及び食道粘膜を損傷する恐れがあるため好ましくない。また、前記酸度がｐＨ５．６を超過してアルカリ化されれば活性成分の安定性が著しく落ちるようになり、特に薬物服用後の腸管内部のアルカリ環境で活性成の分解を遮断することができない問題が発生する。
【００１５】
本発明において、前記酸性化剤としては酸性ｐＨ調節剤又は水に懸濁、溶解、膨潤又は混和（ｍｉｓｃｉｂｌｅ）された際にｐＨ５．０以下を示す賦形剤を使用する。ここで、前記酸性ｐＨ調節剤としてはアルギン酸（Ａｌｇｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、酢酸（Ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、ギ酸（Ｆｏｒｍｉｃ  ａｃｉｄ）、アジピン酸（Ａｄｉｐｉｃ  ａｃｉｄ）、エデト酸（Ｅｄｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、フマル酸（Ｆｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、乳酸（Ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）、リンゴ酸（Ｍａｌｉｃ  ａｃｉｄ）、マレイン酸（Ｍａｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、パルミチン酸（Ｐａｌｍｉｔｉｃ  ａｃｉｄ）、プロピオン酸（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ソルビン酸（Ｓｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）、ステアリン酸（Ｓｔｅａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、酒石酸（Ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、アスコルビン酸（Ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）、エリソルビン酸（Ｅｒｔｈｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸（Ｃｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、蓚酸（Ｏｘａｌｉｃ  ａｃｉｄ）、琥珀酸（Ｓｕｃｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、塩酸、リン酸、硫酸のうちから選択されたいずれか一つ以上を使用してもよく、特にクエン酸が最も好ましい。
【００１６】
また、前記賦形剤としては水に懸濁、溶解、膨潤又は混和された際にｐＨ５．０以下を示す全ての賦形剤を使用してもよいが、より詳しくは、カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）、ポリカルボフィル（Ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）、ポリデキストロース（Ｐｏｌｙｄｅｘｔｒｏｓｅ）のうちから選択された１種以上を使用することが好ましい。
【００１７】
一般に、薬物服用後の初期時点で活性成分の放出速度が目標溶出率より低すぎると患者が速い薬効を得ることができず、逆に目標溶出率を超過すると服用初期のドーズダンピングなどの問題で体内の血中濃度が過度に上昇して患者が危険になる問題が発生する恐れがある。そして、中間又は最終時点での放出速度が目標溶出率に比べ速すぎると次の服用時点までの薬物の有効血中濃度を維持することができないため効果的な治療効果を期待することができず、目標溶出率に比べ遅すぎると持続的な血中濃度を維持することができないだけでなく、次の投与容量によって薬物の体内濃度が追加に上昇して副作用を引き起こす恐れがある。よって、薬物の服用後に時間帯別に放出含量を調節することは望みの治療目的を達成するのに非常に重要な要素である。
【００１８】
本発明によるエペリゾンを含有する徐放性製剤は、服用初期に迅速な筋弛緩及び鎮痛効果を得るための速効性と、１日１回又は２回服用可能な持効性を同時に示す二重放出特性を有する。このような二重放出特性を有するために本発明の徐放性製剤は、活性成分であるエペリゾン塩と酸性化剤以外にも追加的に前記エペリゾン塩１重量部に対して０．０５〜３重量部、好ましくは０．１〜２．５重量部の遅延放出剤を含む。
【００１９】
この際、前記遅延放出剤としては、セルロース誘導体としてメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースと、親水性重合体としてポリサカリド、ポリアクリレート、ヒドロゲル、ポリビニールアルコール、ポリビニールピロリドン、カルボポール、ポリエチレンオキシド、マグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉誘導体又はこれらの混合物と、疎水性重合体としてアクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体、ポリエチレン、ポリアミド、ポリビニールクロライド、ポリビニールアセテート、ポリビニールアルコール又はこれらの混合物と、非水溶性重合体としてポリアクリル酸、アクリル樹脂、アクリルラテックス分散物、セルロースアセテートフタレート、ポリビニールアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートと、のうちから選択されたいずれか一つ以上を使用してもよい。
【００２０】
前記遅延放出剤は初期放出速度や効果発現持続程度などに応じて使用量を調節してもよい。また、前記遅延放出剤は単独に又は混合したものを使用してもよく、単独に称する場合にはヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましく、混合して使用する場合には親水性重合体及び疎水性重合体としてポリビニールピロリドンとポリビニールアセテートが２：８重量部に混合されたものが好ましい。
【００２１】
前記エペリゾンを含有する徐放性製剤は１日１回服用可能な第１徐放性製剤と、１日２回服用可能な第２徐放性製剤を含む。前記第１徐放性製剤は溶出初期６０分以内に活性成分含量の３０〜５０重量％、６時間以内に５５〜７５重量％、そして２４時間以内に８５重量％以上溶出される特性を有する。前記第１徐放性製剤と第２徐放性製剤は必要に応じて活性成分と遅延放出剤の含量を適切に調節することで調剤することができる。
【００２２】
本発明のエペリゾンを含有する徐放性製剤が１日１回又は１日２回服用のみで１日３回服用と同じ薬理効果を示すためには胃腸管内で持続的に活性成分を放出しなければならない。ところが、エペリゾンは腸管内環境であるアルカリに非常に不安定な特性があり、また薬物の吸収部位も主に胃腸管の上部に位置しているためなるべく酸性環境である胃に長く滞留させる必要がある。よって、通常のフローティング（Ｆｏｌａｔｉｎｇ）システムや胃付着システム、膨潤システムなどの胃内滞留システムを利用することが好ましく、特に製剤全体の比重を胃液の比重と類似するか低い範囲に調節することが好ましい。
【００２３】
詳しくは、ポリプロピレンフォームパウダー（Ａｃｃｕｒｅｌ）又は多孔性カルシウムシリケート（Ｆｌｏｒｉｔｅ）などの低い密度を示す賦形剤を使用して徐放性製剤の比重がｐＨ１の水溶液で０．５〜１．２ｇ／ｍｌの範囲を有することが好ましい。なぜならば、徐放性製剤の比重が１．２ｇ／ｍｌを超過すると胃液より比重が高くて胃の下部に沈むようになり、このようになると胃に滞留した状態で継続的に薬物を放出しようとする目的を達成することができなくなる。また、前記徐放性製剤の比重が０．５ｇ／ｍｌより低くなると固形剤としての形状を維持することができずに粉末又は顆粒状に容易に砕けるため製造及び流通の際に取扱に問題が生じる。前記徐放性製剤の好ましい比重範囲は０．８〜１．２ｇ／ｍｌである。
【００２４】
また、本発明のエペリゾンを含有する徐放性製剤は通常の胃内滞留システムとして製剤内に重炭酸ナトリウムを初めとする公知の全てのガス発生剤を含んでもよい。この際、前記ガス発生剤は活性成分の安定性に悪影響を及ぼさないようにするために活性成分との接触を避けるように別途に分離された外部層に位置させることが好ましく、特に前記二重放出特性を阻害しないように錠剤などの一面にのみ接触することが好ましい。また、前記徐放性製剤内部のｐＨはガス発生剤が含まれた層を除いた薬物層のみのｐＨが０．５から５．６になるように調整する必要がある。
【００２５】
一方、本発明によるエペリゾンを含有する徐放性製剤は追加的に非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）を含んでもよいが、詳しくはアセクロフェナック、ジクロフェナック、メロキシカム、ナプロキセン、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ロキソプロフェン、ザルトプロフェン、フェルビナク、ケトプロフェン、エトドラック、ナブメトン、セレコキシブ、ニメスリドのうちから選択されたいずれか一つ以上を含む。このように前記徐放性製剤が非ステロイド性消炎鎮痛剤を含むと２つの薬物間の上昇効果を介して消炎作用はもちろん鎮痛作用まで一緒に得られる長所があり、それによって患者の服用便利性を増進させて服薬順応度を上げることができる。
【００２６】
最後に、本発明のエペリゾンを含有する徐放性製剤は活性成分であるエペリゾン塩と酸性化剤及び遅延放出剤を一緒に混合し、それを通常の直打方や湿式放、乾式法などを介して製造することができ、顆粒、ビーズ、ペレット、二層以上を含む錠剤状やカプセル、多層、コーティング、有核、マトリックス状などの一般製剤はもちろん、胃又は胃腸管の上部で徐放出される全ての放出制御型製剤を含む。
【発明の効果】
【００２７】
本発明による安定したエペリソンの薬造成物は、酸性化剤が活性成分の周辺の雰囲気をｐＨ５．６以下の範囲に維持させることから、完製品保管の途中は勿論、患者が薬物を服用した以降に人体の腸管内のアルカリ環境でも従来の市販製剤に比べて活性成分の化学的な安定性を２０倍以上向上させる効果がある。
【００２８】
また、本発明の安定したエペリソン含有徐放性製剤は、活性成分と酸性化剤及び遅延放出剤を含んでいることから、速効性と持効性の二重放出特性を有し、更に１日１回又は、１日２回服用が可能であることから、患者の服薬順応度を向上させ得る効果がある。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】本発明による第１徐放性製剤（１日１回服用）に対する時間別溶出率を示したグラフ
【００３０】
【図２】本発明による第２徐放性製剤（１日２回服用）に対する時間別溶出率を示したグラフ
【００３１】
【図３】本発明による第２徐放性製剤（１日２回服用）に対して回転検体筒法によって測定した時間別溶出率を示したグラフ
【００３２】
【図４】本発明による徐放性製剤と従来の市販製剤の血中濃度を比較したグラフ
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下、本発明の理解を容易にするために好ましい実施例を提示する。しかし、下記の実施例は、本発明をより易しく理解するために提供するにすぎず、本発明の範囲を制限しない。
【００３４】
[実施例１]
【００３５】
塩酸エペリゾン７５．０ｇ、微結晶性セルロース４０．０ｇ、コリドンＳＲ（Kollidon SR)７２．５ｇ、カルボマー５．０ｇ及びクエン酸４．０ｇを量ってビニールバックに入れ、１０分間混合した。前記のコリドンＳＲは、ＢＡＳＦ社の商品名であって、ポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとが２：８重量部で混合した遅延放出剤である。
【００３６】
それに、コロイド二酸化ケイ素１．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム ２．０ｇを量って５０メッシュ（mesh）篩に選別（sifting）した後、投入して３分間混合した。この混合物を打錠機で圧縮して１錠当り塩酸エペリゾン１５０ｍｇが含まれた４００ｍｇ錠剤を製造した。
【００３７】
[実施例２]
【００３８】
塩酸エペリゾン７５．０ｇ、微結晶性セルロース５５．０ｇ、コリドンＳＲ５０．０ｇ、及びカルボマー１５．０ｇを量ってビニールバックに入れ、１０分間混合した。追加に、コロイド二酸化ケイ素３．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２.０ｇを量って５０メッシュ（mesh）篩に選別（sifting）した後、投入して３分間混合した。この混合物を打錠機で圧縮して１錠当り塩酸エペリゾン１５０ｍｇが含まれた４００ｍｇ錠剤を製造した。
【００３９】
[実施例３]
【００４０】
塩酸エペリゾン３００．０ｇ、微結晶性セルロース３６８．０ｇ、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース１００．０ｇ、カルボマー４．０ｇ及び クエン酸１６．０ｇを量ってスピードミキサー（キサン機械、KM-5）に入れて、 アジテーターで１００ｒｐｍで回転させ３分間混合した。それに水を入れてアジテータ１００ｒｐｍ、チョッパー１５００ｒｐｍで回転させ３分間させて顆粒を形成した。
【００４１】
前記の顆粒をオーブンで５０℃の条件で２時間乾燥した後、オシレーター（Oscillator, ERWEKA社 AR-402）で２０メッシュ（標準規格ＫＳＡ５１０１−１）を用いて粉砕及び配合して顆粒を製造した。
【００４２】
それから、コロイド二酸化ケイ素４．０ｇ及びクエン酸マグネシウム８．０ｇを量って５０メッシュの篩で選別した後、投入してビニールバックで３分間混合した。この混合物を打錠機で圧縮して１錠当り塩酸エペリゾン１５０ｍｇが含まれた４００ｍｇ錠剤を製造した。
【００４３】
[実施例４]
【００４４】
前記の実施例３でクエン酸１６．０ｇの代わりにアルギン酸１６．０ｇを用いるの以外は、前記の実施例３と同一の方法で錠剤を製造した。
【００４５】
[実施例 ５]
【００４６】
前記の実施例３でクエン酸１６．０ｇの代わりに酒石酸１６．０ｇを用いるの以外は、前記の実施例３と同一の方法で錠剤を製造した。
【００４７】
[実施例６]
【００４８】
塩酸エペリゾン３００．０ｇ、微結晶性セルロース３９９．０ｇ、クエン酸３０．０ｇ及びオイドラギット（Eudragit）ＲＳ  ＰＯ２４．０ｇを量ってスピードミキサー（キサン機械、ＫＭ-５）に入れてアジテーターで１００ｒｐｍで回転させ３分間混合した。前記のオイドラギットは、ＥＶＯＮＩＫＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社の商品名であって、アクリル酸とメタアクリル酸エステルの共重合体である。
【００４９】
それに、エタノールを入れてアジテーター１００ｒｐｍ、チョッパー１５００ｒｐｍで３分間回転させ顆粒が形成された。前記の顆粒をオーブンで５０℃の条件で１時間の間乾燥した後、オシレーター（Oscillator, ＥＲＷＥＫＡ社ＡＲ−４０２）で２０メッシュ（標準規格ＫＳＡ５１０１−１）を用いて粉砕及び配合して顆粒を製造した。
【００５０】
それから、ステアリン酸マグネシウム７．０ｇを量って５０メッシュ篩で選別した後、投入してビニールパックで３分間混合し、この混合物を打錠機で圧縮して１錠当り塩酸エペリゾン１５０ｍｇが含まれた３８０ｍｇ錠剤を製造した。
【００５１】
[実施例７]
【００５２】
塩酸エペリゾン１５０．０ｇ、微結晶性セルロース３３．８ｇ、コリドンＳＲ１１０．０ｇ、カルボマー１２．０ｇ及びクエン酸８．０を量って ビニールバックに入れて１０分間混合した。それに、コロイド二酸化ケイ素３．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３.２ｇを量って５０メッシュ篩で選別した後、投入して３分間混合して薬物層混合物を製造した。
【００５３】
これとは別に微結晶性セルロース２２．８ｇ、コリドンＳＲ８０．０ｇ、カルボマー６．０ｇ、クエン酸５．０及び重炭酸ナトリウム１５．０ｇを量ってビニールバックに入れて１０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム１．２ｇを量って５０メッシュ篩で選別した後、投入して３分間混合し浮遊層混合物を製造した。
【００５４】
前記の薬物層混合物３２０ｍｇと浮遊層混合物１３０ｍｇが各層に含まれるように二層錠剤用打錠機で打錠して１錠当りの塩酸エペリゾンが１５０ｍｇ含まれた４５０ｍｇの二層錠剤を製造した。
【００５５】
[実施例８]
【００５６】
塩酸エペリゾン３７．５ｇ、微結晶性セルロース４８．７ｇ、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース６．５ｇ、クエン酸４．０ｇ及びテンブンぎるコール酸ナトリウム２．０ｇを量って、ビニールバックに入れて５混合した。それに、コロイド二酸化ケイ素０．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．９ｇを量って５０メッシュ篩で選別した後、投入して１分間混合した。
【００５７】
前記の混合物を打錠機で圧縮して１錠当り塩酸エペリゾン７５ｍｇが含まれた２００ｍｇの錠剤を製造した。
【００５８】
[比較例１]
【００５９】
塩酸エペリゾン７５.０ｇ、微結晶性セルロース２１．５ｇ及びコリドンＳＲ１００．０ｇを量ってビニールバックに入れて１０分間混合した。それに、コロイド二酸化ケイ素１．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇを量って５０メッシュ篩で選別した後、投入して３分間混合した。前記の混合物を打錠機で圧縮して１錠当り塩酸エペリゾン１５０ｍｇが含まれた４００ｍｇの錠剤を製造した。
【００６０】
[比較例２]
【００６１】
塩酸エペリゾン３００．０ｇ、微結晶性セルロース４２９．０ｇ、及びオイドラギットＲＳ  ＰＯ２４．０ｇを量ってスピードミキサー（キサン機械、ＫＭ-５）に入れてアジテーターで１００ｒｐｍで回転させ３分間混合した。それに、エタノールを入れてアジテーター１００ｒｐｍ、チョッパー１５００ｒｐｍで３分間回転させ顆粒を形成する。
【００６２】
前記の顆粒をオーブンで５０℃の条件で１時間の間乾燥した後、オシレーター（Oscillator, ＥＲＷＥＫＡ社ＡＲ−４０２）で２０メッシュ（標準規格ＫＳＡ５１０１−１）を用いて粉砕及び配合して顆粒を製造した。それから、ステアリン酸マグネシウム７．０ｇを量って５０メッシュ篩で選別した後、投入してビニールパックで３分間混合した。この混合物を打錠機で圧縮して１錠当り塩酸エペリゾン１５０ｍｇが含まれた３８０ｍｇ錠剤を製造した。
【００６３】
[実験例１]
【００６４】
各実施例及び比較例で製造された錠剤を乳鉢で微細な粉に粉砕し、１錠分量を量って、１００ｍｌ精製水に入れて、１０分間攪拌して完全に混和した後、ｐＨメーター（Ｄｅｎｖｅｒ社、ＵＢ-５）を用いて各溶液のｐＨを測定した。
【００６５】
【表１】
0005948648.tif 000003
【００６６】
前記の表１から分かるように、本発明によってクエン酸又は、カルボマーなどの酸性化剤を添加した実施例の場合、実施例７以外には、すべて０．５％水性溶液のｐＨが５．６以下である。しかし、酸性化剤を添加していない比較例ではすべてｐＨ６．０以上である。
【００６７】
但し、実施例７の場合、全体の錠剤のｐＨは、約６．６９で高く現れたが、これは、浮遊層に含まれた重炭酸ナトリウムから起因したもので、前記の浮遊層を排除して薬物層のみのｐＨを測定した時は、ｐＨ４.３８であることを確認した。
【００６８】
[実験例２]
【００６９】
各実施例及び比較例で製造された錠剤をＨＤＰＥ材質のボトルに入れて蓋をした後、温度４０℃、相対湿度７５％の恒温恒湿機に保管しながら、８週間不純物の生成の程度を比較した。この際、不純物の測定は、各錠剤を０．１％と塩素酸を含めた６０％メタノール溶液に入れて、超音波処理を通じて十分溶かした後、０．４５／皿メンブランフィルターで濾過して液体クロマトグラフ法によって試験した。
【００７０】
【表２】
0005948648.tif 000004
【００７１】
[実験例３]
【００７２】
前記の実施例１及び比較例１の錠剤各１錠をｐＨ６．８液緩衝液１００ｍｌに入れて３７℃で６時間の間放置した。その後、０．１５過塩素酸を含めた６０％メタノール溶液９００ｍｌを追加して超音波処理を通じて十分に溶かした後、０．４５／皿メンブランフィルターで濾過して液体クロマトグラフ法によって試験した。
【００７３】
【表３】
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【００７４】
本発明による徐放性製剤は、胃に滞留する時間のみならず、小腸を通過する時間の間にも錠剤の崩壊が完全に行われずに錠剤内に薬物を含めた状態で移動する。即ち、胃に滞留する間、活性成分であるエペリソンが一部だけ放出され、その残量は、崩壊されていない錠剤内に残って小腸を通過しながら、徐々に放出される様相を示す。
【００７５】
従って、小腸内部の高いｐＨ環境でもエペリソンが化学的に安定性を維持するように錠剤内部のｐＨ環境を低く維持する必要がある。このような技術的な要求により本発明では、酸性化剤を添加することから、ｐＨ６.8の緩衝液の中でエペリソンの分解産物が顕著に低く生成されることが確認できる。
【００７６】
[実験例４]
【００７７】
前記実施例の錠剤各１錠を３７℃、ｐｈ１．２緩衝液に入れてパドル法で５０ｒｐｍの条件で溶出実験を行った。各時点で５ｍｌを採取してメンブレインフィルターで濾過した後、液体クロマトグラフ方で試験し、その結果を図１及び２に収録した。
【００７８】
【表４】
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【００７９】
前記表４及び図１の結果から分かるように、本発明で１日１回用法で開発された第１徐放性製剤（１錠当り塩酸エペリゾン１５０ｍｌ含有）の場合、初期の１時間までは、分当り平均０．７７〜０．８４ｍｇの放出速度を表し、１時間の間約５０ｍｇの塩酸エペリソンを迅速に放出する。このような放出量は、既存の市販製剤である１日３回服用製剤１錠の放出量に該当する量であり、迅速な効果発現のために必要な量であるといえる。
【００８０】
また、前記第１徐放性製剤は、その後６時間の間分当り平均０．１７〜０．１８ｍｇの速度で放出が行われ、長時間に渡って安定な形態の薬物放出パタンを表すことが確認できる。結果的に、本発明エペリソン含有徐放性製剤は、速効性と持効性を全部有する二重放出特性を有することが確認できる。
【００８１】
【表５】
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【００８２】
前記表５及び図２の結果から分かるように、１日２回用法で開発された第２徐放性製剤（１錠当り塩酸エペリゾン７５ｍｇ含有）の場合、初期１５分に全体含量の３４．７％を放出し、６０分に６９％、２４０分に９９．７％の溶出率を表せたことから、目標溶出率に適合なパタンを示す。このような溶出パタンは、服用後、６０分まで分当り０．８６ｍｇの活性成分を放出して１時間の時点で焼く５０ｍｇの塩酸エペリソンを放出することから、従来の１日３回服用製剤や前記第１徐放性製剤（１日１回服用）とほぼ同等な放出量を示す。
【００８３】
また、前記第２徐放性製剤は、６０分から２４０分まで分当り平均０．１３ｍｇの塩酸エペリソンを徐々に放出することが分かる。従って、前期第２徐放性製剤もまた、第１徐放性製剤と同一に二重放出特性を有することが確認できる。
【００８４】
[実験例５]
【００８５】
前記実施例８の錠剤各１錠を３７℃、ｐｈ１．２緩衝液に入れて回転検体筒法で１００ｒｐｍの条件で溶出実験を行った。各時点で５ｍｌを採取してメンブレインフィルターで濾過した後、液体クロマトグラフ方で試験し、その結果を図３にグラフで収録した。
【００８６】
【表６】
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【００８７】
[実験例６]
【００８８】
前記実施例８の錠剤でビーグル犬での血中濃度分析実験を行った。試験に使用したビーグル犬は、投薬全日１０時以降から投薬後４時間の間、切食し、各々６匹のビーグル犬に３０ｍｌの水と共に前記実施例８の徐放性製剤１５０ｍｇ（７５ｍｇ／錠、２錠）と市販の薬品であるミオナル錠（ＭＹＯＮＡＬ  ｔａｂ）１００ｍｇ（５０ｍｇ／錠、２錠）を経口投与した。薬物の半減期を考慮して十分な排出期間である１週間隙で各々の薬物を経口交差投薬して、交差試験を行った。ビーグル犬の上腕静脈から投薬直前、投薬後１．５時間、４時間の時に血液を採取し、ヘパリン含有培養チューブ（ｈeｐaｒiｎiｚeｄ  ｃuｌｔuｒe  ｔuｂe）に入れた後、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分）して血漿を分離し、ＬＣ−ＭＡＳＳを用いて、血中エペリソン濃度を分析してその結果を添付の図４に収録した。
【００８９】
添付の図４の結果から分かるように、本発明の徐放性製剤と市販の薬品であるミオナル錠を服用して血中濃度を分析した時、初期１．５時間の最高血中濃度は、各々１．２０５ｎｇ／ｍｌと０．３５３ｎｇ／ｍｌで類似した程度を示したが、その４時間後、各々０．９７３ｎｇ／ｍｌ、０．４９７ｎｇ／ｍｌ、６時間の時点では、０．５３９ｎｇ／ｍｌ、０．２７１ｎｇ／ｍｌで市販のう薬品に比べて約２倍の血中濃度を維持することが観察できた。即ち、本発明の徐放性製剤を服用した場合には、一般の速放出性製剤に比べて、血中濃度が一層長く維持できることが確認できた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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