(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）組成物１００ｍｌ当たり０．０４〜０．４ｇの量のＮ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩、
ｂ）組成物１００ｍｌ当たり０．００５〜５ｇの量の増粘剤、
ｃ）組成物１００ｍｌ当たり０．０１〜１０ｇの量の糖アルコールとは異なる甘味剤、
ｄ）組成物１００ｍｌ当たり０〜１０ｇの量の保存剤、酸調整剤、消泡剤、香料、着色剤から選択された他の適切な添加剤、及び
ｅ）水
からなる組成物。
【請求項２】
温度２０℃で５０ｍＰａｓ〜３０Ｐａｓの範囲の粘度を有する請求項１記載の組成物。
【請求項３】
２．０〜６．０の範囲のｐＨを有する請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも７０質量％の水分含量を有する請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
咳止めエリキシル剤又は咳止めシロップ剤である請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
急性及び慢性の気管支肺疾患の粘液溶解治療のための、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
急性及び慢性の気管支肺疾患の粘液溶解治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ブロムヘキシンは、植物由来の活性物質であるバシシンの合成誘導体であることが知られている。ブロムヘキシンは、気管支管の領域で粘液溶解（secretolytic）作用及び分泌活性化（secretomotor）作用を有する。臨床試験では、ブロムヘキシンが、痰を和らげて、痰の排出を補助することが示されている。ブロムヘキシンは、粘液の粘度を低減し、繊毛上皮を活性化することによって、粘液の除去を促進する。結果的に、ブロムヘキシンは、粘膜形成及び粘膜輸送の疾患に関連した、急性及び慢性の気管支肺疾患の治療に用いられる。
【０００２】
ブロムヘキシン塩酸塩は、保管している間、徐々に分解されることも知られている。ブロムヘキシン塩酸塩に関するヨーロッパの研究論文（Ph Eur monograph 0706）によると、分解物質は、特に、（Ａ）（２−アミノ−３，５−ジブロモフェニル）メタノール、（Ｂ）２−アミノ−３，５−ジブロモ−ベンズアルデヒド、（Ｃ）Ｎ−（２−アミノベンジル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン、（Ｄ）Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン及び（Ｅ）（３ＲＳ）−６，８−ジブロモ−３−シクロヘキシル−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イウムである。
【０００３】
ブロムヘキシンを含む組成物を安定化するため、特開平１０−１０１５８１号公報は、還元剤及び／又はキレート錯化剤の使用を教示している。
特開２００２−８１５６２号公報及び特開２００７−１１９４５３号公報は、ブロムヘキシンを含む組成物を安定化するため、糖アルコールの使用を教示している。特開昭６３−３１３７２５号公報は、特に適した安定化剤としてマルチトールを教示している。特開平１０−０３６２９２号公報及び特開平１０−３０６０３８号公報は、糖アルコールの更なる利点として、ブロムヘキシンの固有の苦味をマスクする事実を教示している。
【０００４】
特に安定な、ブロムヘキシンを含む水性組成物は、ビソルボン（登録商標）咳止めシロップ［内服液（solution to be taken）］という名前で上市されている。この組成物は、ブロムヘキシン塩酸塩（８ｍｇ／５ｍｌ）、マルチトールシロップ、安息香酸、レボメントール、スクラロース、香料及び純水を含んでいる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、特に高い安定性（すなわち、特に低いブロムヘキシン分解率）によって特徴付けられるブロムヘキシンの水溶液を提供することにあった。このことは、ホイル包装体に包装するのに適した組成物を製造することを意図している。また、本発明の組成物は、可能ならばブロムヘキシンの苦味を十分にマスクする点を特徴とすべきである。さらに、本発明の組成物は、可能ならば適切な口内感覚（食感）を付与する質感を特徴とすべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明では、ブロムヘキシンが溶解されて含まれる水性組成物であって、前記組成物１００ｍｌ当たり１０ｇ未満の量の糖アルコールを含む組成物によって、上記課題が解決される。
【０００７】
驚くべきことに、本発明の組成物は、安定化のために適した糖アルコールが少量であるにも拘らず、極めて低いブロムヘキシン分解率を特徴としている。結果的に、先行文献に教示された還元剤及び／又はキレート錯化剤を加える必要はない。
【０００８】
本発明の組成物は、ブロムヘキシンの公知の作用のため、咳止めエリキシル剤又は咳止めシロップ剤として特に適している。
【０００９】
従って、別の態様では、本発明は、急性及び慢性の気管支肺疾患の粘液溶解治療（secretolytic therapy）のための、本明細書中に定義される発明の組成物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の範囲内において、用語「ブロムヘキシン」は、Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩を意味する。
【００１１】
通常、本発明の組成物は、組成物１００ｍｌ当たり０．０４〜０．４ｇの量でブロムヘキシンを含んでいる。それぞれの場合で特定されるブロムヘキシンの量は、使用される塩の量を参照する。好ましくは、本発明の組成物は、組成物１００ｍｌ当たり０．０８〜０．３２ｇの量（例えば、０．１６ｇの量）でブロムヘキシンを含んでいる。
【００１２】
本発明の特定の実施態様は、唯一の活性成分としてブロムヘキシンを含む本発明の組成物（すなわち、いわゆる単一製剤）に関する。
【００１３】
本発明の範囲内において、用語「糖アルコール」は、糖類（特に、単糖類又は二糖類）の還元によって得られうる化合物を意味する。医薬組成物で添加剤として慣用的に使用される糖アルコールの具体例としては、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、イソマルト、マンニトール、トレイトール、エリスリトール及びアラビトールを含んでいる。
【００１４】
本発明の組成物に含まれる糖アルコールの量は、組成物１００ｍｌ当たり１０ｇ未満である。本発明の組成物に含まれる糖アルコールの量は、組成物１００ｍｌ当たり、好ましくは５ｇ未満、最も好ましくは１ｇ未満である。本発明の特定の実施態様は、糖アルコールを含まない組成物に関する。
【００１５】
本発明の範囲内において、用語「水性組成物」は、溶媒が少なくとも５０質量％の水で構成された液状組成物を意味する。残りの溶媒は、エタノール、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、プロピレングリコール及びグリセロールから慣用的に選択される。しかし、用語「水性組成物」は、溶媒が、好ましくは少なくとも８０質量％、より好ましくは少なくとも９０質量％の水で構成された組成物を意味する。特定の実施態様は、溶媒が水のみで構成された本発明の組成物に関する。このような組成物は、アルコールを含まず、従って、基本的に子供の使用に適している。
【００１６】
本発明の組成物に含まれる溶媒の割合は、通常、少なくとも５０質量％である。本発明の組成物は、好ましくは少なくとも７０質量％、最も好ましくは少なくとも８０質量％の溶媒含有量によって特徴付けられる。本発明の組成物は、安定化のための糖アルコールを含まない事実によって、少なくとも９０又は少なくとも９５質量％の溶媒含有量を許容する。
【００１７】
通常、本発明の組成物は、適切な増粘剤を含んでいる。このように、本発明の組成物は、製剤の望ましい剤形に応じて、必要とされる粘度に調整できる。その結果として、本発明の組成物は、望ましい粘度を得るために適した量で増粘剤を含んでいる。通常、本発明の組成物は、組成物１００ｍｌ当たり０．０５〜５ｇの量で増粘剤を含んでいる。適切な増粘剤は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びメチルエチルセルロース（ＭＥＣ）から選択される。好ましくは、増粘剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）から選択される。特に、本発明に使用される増粘剤は、ヒドロキシエチルセルロースである。
【００１８】
本発明の組成物は、通常、温度２０℃で５０ｍＰａｓ〜３０Ｐａｓの範囲の粘度によって特徴付けられる。
特定の実施態様は、咳止めエリキシル剤又は咳止めシロップ剤である本発明の組成物に関する。これらの特別な製剤の剤形は、通常、温度２０℃で、少なくとも１００ｍＰａｓ、特に少なくとも１２０ｍＰａｓの粘度を有している。本発明の増粘剤の量は、通常、組成物１００ｍｌ当たり０．１〜１ｇの範囲にある。
【００１９】
通常、本発明の組成物は、適切な甘味剤を含んでいる。本発明では、好ましくは、糖アルコールとは異なる甘味剤が使用される。すなわち、この態様では、本発明の組成物は糖アルコールを含まない。
【００２０】
適切な甘味剤は、例えば、スクラロース、アセスルファム、アスパルテーム、シクラメート、サッカリン、イソマルト、マルチトール、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、アリテーム、タウマチン及びネオヘスペリジンジヒドロカルコンから選択される。好ましくは、スクラロース、アセスルファム、アスパルテーム、シクラメート、サッカリン、アリテーム、タウマチン及びネオヘスペリジンジヒドロカルコンが使用される。甘味剤スクラロースが特に好ましい。
【００２１】
本発明の組成物は、通常、組成物１００ｍｌ当たり０．０１〜１０ｇの量で甘味剤を含んでいる。本発明の組成物は、組成物１００ｍｌ当たり、好ましくは０．１〜１ｇの量、特に好ましくは０．１〜０．５ｇの量で甘味剤を含んでいる。
【００２２】
通常、本発明の組成物は、適切な保存剤を含んでいる。
明確性のため、本明細書で使用される用語「保存剤」は、保存作用を有することも知られている糖アルコールを意味しない。
【００２３】
適切な保存剤の具体例としては、安息香酸、ソルビン酸、硫酸又はこれらの塩を含んでいる。特に、安息香酸は、ブロムヘキシンを含む組成物に対して適切な保存剤であることを証明している。
【００２４】
本発明の組成物は、通常、組成物１００ｍｌ当たり０．００５〜０．５ｇの量の保存剤を含んでいる。本発明の組成物は、組成物１００ｍｌ当たり、好ましくは０．０１〜０．１ｇの量、特に好ましくは０．０２〜０．０５ｇの量で保存剤を含んでいる。
【００２５】
通常、本発明の組成物は、２．０〜６．０、好ましくは２．５〜４．５の範囲のｐＨを有する。特に好ましくは、本発明の組成物のｐＨは３．０〜４．０の範囲にある。
【００２６】
適切な酸調整剤は、例えば、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、オルトリン酸、メタ酒石酸、アジピン酸又はコハク酸である。
【００２７】
本発明の組成物で、酸又はその塩が保存剤として使用されるなら、通常、付加的な酸調整剤を使用する必要はない。従って、この特定の実施態様では、本発明の組成物は、通常、酸調整剤を含まない。
【００２８】
別の好ましい実施態様では、本発明の組成物は、酒石酸、ＥＤＴＡなどのいかなる還元剤及び／又はキレート錯化剤も含まない。
【００２９】
ａ）０．０４〜０．４ｇの量のブロムヘキシン、
ｂ）０．００５〜５ｇの量の増粘剤、
ｃ）０．０１〜１０ｇの量の甘味剤、
ｄ）０〜１０ｇの量の保存剤、酸調整剤、消泡剤、香料、着色剤から選択された他の適切な添加剤、及び
ｅ）全量が１００ｍｌとなるまで追加される水
で構成された前項のいずれか１つに記載の組成物
この特別な実施態様の構成成分の好ましい量及び特性に関し、先になされた言及が適用される。
【００３０】
例えば、シメチコンなどの適切な消泡剤は、当業者に知られている。
適切な香料及び着色剤は当業者に知られている。
【００３１】
本発明の組成物は、慣用の製剤技術によって調製される。本発明の組成物の構成成分が、同時に又は逐次的に混合されるかどうかは、重要ではない。同様に、混合順序も重要ではない。本発明の構成成分は、純粋な形態、溶液の形態、又は本発明の組成物のいくつかの構成成分をすでに含む部分的な組成物の形態であってもよい。
【００３２】
高い安定性により、本発明の組成物は、あらゆる慣用の包装形態に移すのに適している。特に、高い安定性のため、本発明の組成物は、慣用的なガラス容器への充填に加えて、化学的に不活性なホイル包装体に移すのにも適している。適切なホイルは、商業的に入手できる。特に、アクラー（登録商標）又はバレックス（登録商標）などのブランド名で商業的に入手できるようなラミネートホイルは、本発明の組成物をホイル包装するのに適している。
以下、本発明は、非限定的な実施例の形式でより詳細に説明される。
【実施例】
【００３３】
（Ａ）調製例
２０〜２５℃で撹拌しながら、６０ｍｌの水にヒドロキシエチルセルロースを添加した。得られた混合物を、さらに３０分撹拌し、６０分以上かけて、撹拌しながら約８５℃まで加熱した。安息香酸（２５．４ｍｇ）を添加し、得られた混合物を、さらに１０分間撹拌した。次に、３５ｍｌの水を添加し、得られた溶液を６０℃に冷却した。ブロムヘキシン塩酸塩（１６０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を２０分撹拌した。得られた溶液を５０℃に冷却し、スクラロース（２２５ｍｇ）を添加し、得られた混合物を１０分撹拌した。この後、混合物を雰囲気温度に冷却し、香料（４１ｍｇ）を添加した。さらに３０分後、撹拌しながら、混合物に水を添加して全量を１００ｍｌとした。得られた組成物を１０分撹拌し、ろ過し、包装機上で小袋に包装又は茶色のガラス瓶に充填した。
【００３４】
このようにして得られた本発明の組成物は、１３５ｍＰａｓの粘度を有している。粘度は、ヨーロッパ薬局方（European Pharmacopoeia, 6th edition, page 84, chapter 2.2.49）に記載の方法に従って、温度２０℃で落球粘度計を用いて測定された。
【００３５】
（Ｂ）安定性の調査
安定性を調査するため、（Ａ）で得られた組成物及びビソルボン（登録商標）咳止めシロップに対応する組成物を、それぞれ、ホイル包装体（材料：ＤａｎａＰａｋ社のバレックス（登録商標）ホイル）及び商業規格の茶色のガラス瓶に包装した。組成物の安定性を、制御された保存条件（３０℃、７５％ＲＨ）で、ヨーロッパの研究論文に記載の分解生成物Ｅ（（３ＲＳ）−６，８−ジブロモ−３−シクロヘキシル−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イウム）を用いて評価した。この評価を行うため、サンプル中の分解生成物Ｅの含有量をＨＰＬＣ及びＵＶ検出によって決定した。
【００３６】
この調査結果を以下に示す。
ａ）ビソルボン（登録商標）咳止めシロップ（比較例）
組成物：ブロムヘキシン塩酸塩（０．１６ｇ／１００ｍｌ）、マルチトール液（５０ｇ）、安息香酸（０．１３ｇ／１００ｍｌ）、香料、水
【００３７】
ホイル包装体：      １２日          １ヶ月        ３０℃／７５％ＲＨ
分解生成物Ｅ：      ０．１６％      ０．２１％
他の分解生成物：    非検出          ＜０．０５％
【００３８】
茶色のガラス瓶：    １２日          １ヶ月        ３０℃／７５％ＲＨ
分解生成物Ｅ：      ０．１６％      ０．２１％
他の分解生成物：    非検出          ＜０．０５％
【００３９】
ｂ）本発明の組成物
組成物：調製例（Ａ）に準拠
【００４０】
ホイル包装体：      ０日            １ヶ月        ３０℃／７５％ＲＨ
分解生成物Ｅ：      ＜０．０５％    ０．０７％
他の分解生成物：    非検出          ０．０７％
【００４１】
茶色のガラス瓶：    ０日            １ヶ月        ３０℃／７５％ＲＨ
分解生成物Ｅ：      ＜０．０５％    ０．２１％
他の分解生成物：    ０．０８％      非検出
【００４２】
試験結果は、本発明の組成物が、特に低いブロムヘキシン分解率によって、ブロムヘキシンを含む商業規格の組成物とは区別されることを示している。