(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性心筋梗塞後の心筋障害治療に用いられる、選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイスであって、
貫通孔リザーバを有するステントであって、拡張時の長さ、および直径を有する、ステントと、
選択的アデノシン受容体作動薬、および少なくとも１つのポリマーを含む組成物であって、前記ポリマーが、ポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）を含み、当該ポリマー鎖中のラクチド対グリコリドのモル比（Ｌ：Ｇ）は、８５：１５〜６５：３５であり、前記選択的アデノシン受容体作動薬と前記ＰＬＧＡとの重量比が９５：５〜６０：４０である、組成物と、
を含み、
前記組成物は、前記貫通孔リザーバの少なくとも１つの中に堆積され、かつ血管内の血流の復元後少なくとも４時間にわたって、１時間当たり少なくとも１０μｇの速度で血流中に前記選択的アデノシン受容体作動薬を溶出するように構成され、
前記選択的アデノシン受容体作動薬は、前記ステントの前記長さ、および直径に等しい長さ、および直径を有する円筒の表面積の平方ミリメートル当たり０．２〜２．７５μｇの量で存在する、医療デバイス。
【請求項２】
前記選択的アデノシン受容体作動薬が、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬を含む、請求項１に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【請求項３】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬が、前記リザーバの少なくとも第１の部分内に堆積される、請求項２に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【請求項４】
抗再狭窄剤を更に含む、請求項３に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【請求項５】
前記抗再狭窄剤が、ラパマイシンを含む、請求項４に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【請求項６】
前記ラパマイシンが、前記リザーバの少なくとも第２の部分内に堆積され、かつ周囲組織の中に溶出するように構成される、請求項５に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【請求項７】
前記ステントのリザーバ部分以外に付着される抗血栓剤を更に含む、請求項６に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【請求項８】
前記抗血栓剤が、ヘパリンを含む、請求項７に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【請求項９】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬が、前記リザーバの全ての中に堆積される、請求項２に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【請求項１０】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬が、ポリマーと混合される、請求項２に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１０年１１月１８日に出願された米国特許仮出願第６１／４１５，０４５号の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、急性心筋梗塞後の心筋障害を低減するための、治療薬及び／又は治療薬の組み合わせの局所投与に関し、より詳細には、灌流を復元しかつ急性心筋梗塞後の心筋障害を低減させるために、治療薬及び／又は治療薬の組み合わせを局所送達するための管腔内医療デバイスに関する。
【背景技術】
【０００３】
多くの人が、心臓及び他の主要臓器を灌流する血管の進行性閉塞又は狭窄によって引き起こされる循環器疾患又は血管疾患を患っている。そのような人の血管の閉塞がより重症であると、しばしば、高血圧、虚血性損傷、卒中又は心筋梗塞を引き起こす。冠動脈血流を制限又は遮断するアテローム性動脈硬化症は、虚血性心疾患の主な原因である。あるいは、炎症性アテローム硬化型病変又は不安定プラークの自然断裂は、間欠的又は完全な動脈の血栓性閉塞の原因となり、発作及び／又は急性心筋梗塞などの虚血性傷害を引き起こす場合がある。経皮的冠動脈形成術は、動脈を通る血流量を増加させることを目的とする医療処置である。経皮的冠動脈形成術は、広く行われている冠状動脈狭窄症の治療法である。この手順が益々用いられている理由は、冠動脈バイパス手術と比較した場合のその高い成功率と低侵襲性である。経皮的冠動脈形成術に関する限界は、この手順の直後に生じ得る血管の突然閉鎖、及びこの手順の後に除々に生じる再狭窄である。加えて、再狭窄は、伏在静脈バイパス移植を受けた患者における慢性的な問題である。急性閉塞のメカニズムはいくつかの要因が関与すると思われ、血管反跳及びその結果の動脈閉鎖、並びに／又は新たに開放した血管の、損傷した長さに沿った血小板及びフィブリンの沈着により生じ得る。
【０００４】
経皮的冠動脈形成術後の再狭窄は、血管損傷によって始まるより漸進的なプロセスである。再狭窄のプロセスには、血栓症、炎症、増殖因子及びサイトカイン放出、細胞増殖、細胞遊走並びに細胞外マトリックス合成を含む多数のプロセスのそれぞれが寄与する。
【０００５】
血管形成術中の冠動脈内バルーンカテーテルの加圧拡張により、血管壁内の平滑筋細胞及び内皮細胞が損傷し、血栓性及び炎症性応答が開始する。血小板、侵入するマクロファージ及び／又は白血球から、又は平滑筋細胞から直接放出される、血小板由来増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子、上皮増殖因子、トロンビン等の細胞由来増殖因子は、中膜平滑筋細胞における増殖及び遊走応答を誘発する。これらの細胞は、収縮表現型から合成表現型への変化を受け、合成表現型は僅かな収縮フィラメント束、大幅に粗い小胞体、ゴルジ及び遊離リボソームにより特徴付けられる。増殖／遊走は、通常、損傷から１〜２日後に開始し、その後数日でピークに達する（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ａｎｄ  Ｃａｍｐｂｅｌｌ，１９８７；Ｃｌｏｗｅｓ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，１９８５）。
【０００６】
娘細胞は、動脈平滑筋の内膜層に遊走し、増殖を継続して有意な量の細胞外マトリックスタンパク質を分泌する。増殖、遊走及び細胞外マトリックスの合成は、損傷した内皮層が修復される迄継続し、その時点で、増殖は、通常損傷から７〜１４日後、内膜内で遅延する。新たに形成された組織は、新生内膜と呼ばれる。次の３〜６ヶ月間に亘って生じる更なる血管の狭まりは、主に負のリモデリング又は狭窄リモデリングによるものである。
【０００７】
局所増殖及び遊走と同時に、炎症細胞が血管損傷の部位に付着する。損傷から３〜７日後には、炎症細胞が血管壁のより深い層に遊走している。バルーン損傷又はステント植え込みのいずれかを用いた動物モデルでは、炎症細胞は、血管損傷部位に少なくとも３０日間存続し得る（Ｔａｎａｋａら、１９９３；Ｅｄｅｌｍａｎら、１９９８）。したがって、炎症細胞は存在し、再狭窄の急性期及び慢性期の両方に寄与し得る。
【０００８】
全身的な薬理学的療法とは異なり、ステントは、再狭窄の有意な低減に有用であることが証明されている。典型的には、ステントはバルーン拡張型の孔のある金属管（通常、限定されるものではないが、ステンレス鋼又はコバルト−クロミウム合金）であり、血管形成術が実施された冠動脈管腔内で拡張されると、動脈壁に対する剛性の足場作用により構造的支持を提供する。この支持は、血管管腔の開通性の維持に役立つ。２つの無作為化臨床試験では、ステントは最小の管腔直径を増大させ、６ヶ月後の再狭窄の発生率を、排除せずとも低減したことにより、経皮的冠動脈形成術後の血管造影成功率を向上させた（Ｓｅｒｒｕｙｓら、１９９４；Ｆｉｓｃｈｍａｎら、１９９４）。加えて、ステントは、虚血性心筋組織に対する血流の急速回復が、長期的臨床効果の一次決定因子である血栓性冠動脈（急性心筋梗塞）の血管再生に対する最適な治療法となっている。症状が現れてから６時間以内、好ましくは３時間未満にステントを用いて冠血流を完全に回復させることが、血栓性閉塞を溶解するための血栓溶解剤（ｔＰＡ、ストレプトキナーゼなど）の投与よりも優れた臨床転帰をもたらすことが示されている。
【０００９】
ラパマイシン（シロリムス、エベロリムス、並びに他のラパマイシン類似体及び誘導体（ｍＴＯＲ阻害剤）などを含む）の局所送達のために用いられるステントは、ベアメタルステントよりも、経皮経管血管形成術、及び他の同様の動脈／静脈処置後の再狭窄及び関連合併症を有意に低減するのに奏功することが証明されている。ラパマイシンは、複数の方法でをステント上に組み込まれる、又はステントに付着されることができる。例えば、ラパマイシンは、ポリマーマトリックスに組み込まれた後、任意の好適な手段によってステントの表面上に付着されてもよい。あるいは、ラパマイシンは、ポリマーマトリックスに組み込まれた後、ステント上又はステント中のリザーバに装填されてもよい。どちらにしても、ラパマイシンは、特定期間にポリマーマトリックスから周囲組織内に溶出する。
【００１０】
更に、ステントのヘパリンコーティングは、ステント植え込み後の亜急性血栓症の減少をもたらすという付加的な利益を有すると思われる。このように、ステントによる狭窄した冠動脈の持続的な機械的拡張は、再狭窄予防にある程度の手段を提供することが示されており、ステントをラパマイシン及びヘパリンでコーティングすることは、損傷組織の部位に薬物を局所送達する実行可能性及び臨床的有用性の両方を示している。
【００１１】
ステントを用いた薬物の局所送達の実現可能性及び望ましさが実証されていることを考えれば、ステント並びに他の植え込み型医療デバイスを利用して、他の疾患を治療するために、ステント又は他の医療デバイスの場所の下流の動脈並びに臓器に他の薬物又は治療薬を送達することが可能である。例えば、急性心筋梗塞後の心筋障害を低減させるための薬剤の局所送達の必要性が存在する。より一般的には、虚血性傷害を低減するために、治療剤の局所投与の必要性が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上述した治療の欠点を克服するために、本発明によるステント又は他の好適なデバイスを介した選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達を用いることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一態様によると、本発明は、急性心筋梗塞後の心筋障害の治療を目的として、選択的アデノシン受容体作動薬を局所送達するための医療デバイスを目的とする。医療デバイスは、貫通孔リザーバを有するステントと、貫通孔リザーバの少なくとも１つの中に堆積され、かつ血管内の血流の復元後少なくとも４時間にわたって、１時間当たり少なくとも１０μｇの速度で血流中に溶出するように構成された選択的アデノシン受容体作動薬と、を含む。
【００１４】
アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の局所送達のためのステント又は他の植え込み型医療デバイスは、急性心筋梗塞後の心筋障害を低減するために使用され得る。急性心筋梗塞の後可能な限り早く、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬を含みかつこれを送達することが可能なステント又は他の好適なデバイスを、梗塞を引き起こす原因である閉塞を有する血管内に位置付ける。適所に位置付けられると、ステント又は他の管腔内デバイスは展開し、閉塞を除去し、かつ心臓の特定の部位、領域、又は組織容量への血流を復元する。以下に詳述される特定期間にわたって、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬は、心筋障害の程度を低減するのに十分な時間の間、心筋障害のステント又は他のデバイスから下流冠血流及び低酸素の心臓組織の中に溶出する。本明細書に記載のように、本発明はまた、他の臓器を治療するために用いられ得る。
【００１５】
アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の早期で持続的な放出は、心筋梗塞組織のサイズ又は量を低減することによって、筋細胞（myocellular）壊死の程度を軽減することによって、再潅流傷害の程度を低減することによって、筋毛細血管床（myocapillary bed）の更なる機能を維持することによって、及び／又はいわゆる「無血流再開（no-reflow）」の状態を軽減することによって、心筋障害を低減することができる。こうした効果は、ひいては、梗塞後の心拍出量、駆出率、及び心臓壁運動を改善することになる。ステント又は他のデバイスから低酸素組織へのアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の送達は、デバイスの展開によって閉塞血管が開かれた直後に開始する、又はより詳細には、デバイスからの薬剤の送達は、血液が薬剤を下流に運搬するので、治療部位の組織への血流が復元するまで開始しない。表面コーティングされた薬物溶出ステント又はリザーバ溶出ステントの場合、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の送達は、ステントの拡張及び作動薬を溶出させるバルーンの除去直後に開始する。自己拡張型ステントを使用する場合には、作動薬の送達は、ステントが展開し、血液と接触すると開始する。
【００１６】
局所送達は、同じ及び／又は異なる治療薬の全身送達と組み合わせて用いられてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
本発明の上記に述べた特徴及び利点、並びに他の特徴及び利点は、添付の図面に示されるような以下の本発明の好ましい実施形態のより詳細な説明から明らかとなるであろう。
【図１】ステントの外面及び特徴的なバンド模様を示す、拡張前のステント（末端部は図示せず）の長さに沿った図。
【図２】本発明によるリザーバを有する図１のステントの長さに沿った斜視図。
【図３】孔に装填された有益な薬剤を有する、本発明による拡張可能な医療デバイスの等角図。
【図４】架橋要素内の開口部に有益な薬剤を有する、本発明による拡張可能な医療デバイスの一部分の拡大された側面図。
【図５】本発明による薬物溶出ステントの一部の概略側面図。
【図６】ベアメタルステントが植え込まれた麻酔開胸ブタ及び本発明によるＡＴＬ−３５９を溶出するステントが植え込まれた麻酔開胸ブタにおける冠血流のグラフ表示。
【図７】本発明によるステントからのＡＴＬ−３５９の生体外での放出動力学（正規化されている）のグラフ表示。
【図８】本発明によるステントからのＡＴＬ−３５９の生体外での放出動力学のグラフ表示。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の例示的な実施形態は、急性心筋梗塞後の心筋障害の処置及び低減に関して記載されるが、薬物／薬物の組み合わせの局所送達は、様々な医療デバイスを使用する多種多様な疾患を治療するため、又はデバイスの機能及び／若しくは耐用期間を向上させるために用いることができることに留意することが重要である。例えば、白内障の手術後に視力を回復するために留置される眼内レンズはしばしば後発白内障の形成によって機能が損なわれる。後発白内障はしばしばレンズ表面における細胞の異常増殖の結果起こり、薬物をデバイスと組み合わせることによって最小限にされる可能性がある。組織の内部成長やデバイスの内部、表面、及び周囲へのタンパク性物質の蓄積によってその機能がしばしば損なわれる、水頭症用のシャント、透析グラフト、人工肛門形成術用バッグ取り付け装置、耳のドレナージ管、ペースメーカーのリード、及び移植型除細動器といった他の医療デバイスもこうしたデバイス／薬物の複合的アプローチによって利するものである。組織又は臓器の構造及び機能を改善する機能を有するデバイスも、適当な薬剤と組み合わせた場合にやはり効果を示す。例えば、埋め込まれた装置の安定化を改善する、改善された矯正装置のオッセオインテグレーションを、それを骨形態形成タンパク質等の作用物質と合わせることによって達成することができる可能性が高い。同様に他の手術器具、縫合糸、ステープル、吻合装置、椎間板（vertebral disk）、骨ピン、縫合糸アンカー、止血バリア、クランプ、スクリュー、プレート、クリップ、血管インプラント、組織接着剤及びシーラント、組織スキャフォールド、各種ドレッシング、骨代用材、管腔内装置、及び血管支持具もこうした機器／薬物の複合的アプローチを用いることで患者にとって利するところが大きい。血管周囲ラップは単独又は他の医療デバイスと組み合わせても特に効果的である。血管周囲ラップは治療部位に更なる薬物を供給することが可能である。本質的に、あらゆる種類の医療デバイスを、薬物又は薬物の組み合わせで何らかの方法でコーティングする又は装填させることが可能であり、これにより、デバイス又は医薬品の単独使用と比較して優れた治療効果が得られる。
【００１９】
様々な医療デバイスに加え、これらデバイス上へのコーティングを用いて治療薬及び医薬品を送達してもよく、これらの治療薬及び医薬品には、ビンカアルカロイド（即ち、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレビン）、パクリタキセル、エピジポドフィルトキシン（即ち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギンを体系的に代謝させ、固有のアスパラギンを合成する能力を有していない細胞を奪うＬ−アスパラギナーゼ）などの天然物を含む抗増殖／抗分裂剤；糖タンパク質（ＧＰ）ｌｌｂ／ｌｌｌａ抑制剤及びビトロネクチン受容体拮抗薬などの抗血小板剤；窒素マスタード（メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、アルキルスルホン酸塩ブスルファン、ニトロソ尿素（カルマスティン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）などの抗増殖／抗分裂アルキル化剤；葉酸の類似体（メトトレキサート）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体、並びに関連の抑制剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２−クロロデオキシアデノシン｛クラドリビン｝）などの抗増殖／抗分裂代謝拮抗物質薬；プラチナ共調複合体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトーテン、アミノグルテチミド；ホルモン（即ち、エストロゲン）；抗凝固薬（ヘパリン、合成ヘパリン塩、及び他のトロンビン抑制剤）；線維素溶解薬（例えば、組織プラズミノゲン活性剤、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走薬；分泌抑制剤（ブレベルジン）；抗炎症性、例えば、副腎皮質ステロイド（コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、及びデキサメタゾン）、非ステロイド剤（サリチル酸誘導体、即ち、アスピリン）；パラアミノフェノール誘導体、即ち、アセトアミノフェン；インドール及びインデン酢酸（インドメタシンン、スリンダク、及びエトドラック）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラク）、アリールプロピオン酸（イブプロフェン及び誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸及びメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、及びオキシフェンタトラゾン）、ナブメトン、金化合物（オウラノフィン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム）；免疫抑制薬（サイクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；血管形成剤：脈管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；アンギオテンシン受容体遮断薬；酸化窒素供与体；アンチセンスオリジオヌ���レオチド及びそれらの組み合わせ；細胞周期抑制剤、シロリムス、エベロリムス及び他のラパマイシン類似体類似体などのｍＴＯＲ抑制剤、及び成長因子受容体信号変換キナーゼ抑制剤；レテノイド；サイクリン／ＣＤＫ抑制剤；ＨＭＧ補酵素レダクターゼ抑制剤（スタチン）；並びにプロテアーゼ抑制剤が挙げられる。
【００２０】
ステントは通常、閉塞を解放するために、管の管腔内部に残された管状構造体として使用される。通常、ステントは非拡張形態で管腔内に挿入され、次いで自発的に拡張され、又は第２のデバイスの補助によりその場で拡張される。典型的な拡張方法は、カテーテルに装着された血管形成術用バルーンの使用を介して生じ、このバルーンは狭窄した血管又は身体通路内で膨張されて、血管の壁構成成分に関連した閉塞を剪断及び破壊し、拡大した管腔を得る。しかしながら、自己拡張型ステントは、バルーンを必要とせずに使用することができる。
【００２１】
図１に、本発明の例示的な実施形態に従って使用し得る例示的なステント１００を示す。拡張可能な円筒形のステント１００は、血管、管又は管腔内に配置されて血管、管又は管腔の開放を保持するための、より詳細には動脈セグメントを血管形成術後の再狭窄から保護するための有窓の構造体を含む。ステント１００は、周囲方向に拡張され、周囲方向又は径方向に剛性な拡張形態を維持し得る。ステント１００は軸線方向に可撓性であり、バンドにて屈曲された場合、ステント１００は任意の構成成分の部分が外部に突出するのを回避する。
【００２２】
ステント１００は一般に、第１の及び第２の末端部と、その間の中間部分とを含む。ステント１００は長手方向軸線を有し、長手方向に配置された複数のバンド１０２を含み、各バンド１０２は、長手方向軸線に平行な線セグメントに沿って概ね連続する波を画成している。周囲方向に配置された複数の結合部１０４は、バンド１０２を実質的に管状構造体に維持する。本質的に、長手方向に配置された各バンド１０２は、周囲方向に配置された短い結合部１０４により、隣接するバンド１０２に複数の周期的位置にて接続されている。各バンド１０２に関連した波は、中間部分においてほぼ同一の基本空間頻度を有し、バンド１０２は、該バンドに関連した波が概ね整合されるように配置され、それにより波は互いに概ね同相である。図に示すように、長手方向に配置された各バンド１０２は、隣接するバンド１０２に対する結合部が存在する前に、ほぼ２周期を経て波状にうねる。
【００２３】
ステント１００は、任意数の方法を用いて製作することができる。例えば、ステント１００は、レーザー、放電フライス加工、化学的エッチング又は他の手段を用いて機械加工されてもよい中空又は形成されたステンレス鋼から製作することができる。ステント１００は未拡張形態で身体内に挿入され、所望の部位に配置される。例示的実施形態では、拡張は、バルーンカテーテルの作用を受けて血管中で生じ、ステント１００の最終直径は、使用するバルーンカテーテルの直径並びにステントの設計（拡張比）の関数である。
【００２４】
本発明によるステント１００は、ニッケル及びチタン又はステンレス鋼の適切な合金等を含む、形状記憶合金で具体化し得ることを理解するべきである。ステンレス鋼から形成される構造体は、ステンレス鋼を所定の様式に構成することにより、例えば網目状に編むことにより自己拡張型に作製されてもよい。この実施形態では、ステント１００の形成後、ステントは、適切なカテーテル又は可撓性のロッドを含む挿入手段によって血管又は他の組織への挿入が可能となるような十分に小さい空間を占めるように、圧縮され得る。カテーテルから出現した際、ステント１００は所望の形態に拡張するよう構成されてもよく、拡張は自動的であり又は圧力、温度若しくは電気刺激の変化により誘発される。
【００２５】
図２は、軽微な修正を有する図１に示されるステント１００を使用した本発明の例示的な実施形態を示す。図示するように、ステント１００は、１つ以上のリザーバ１０６を含むよう変更されてもよい。各リザーバ１０６は、所望により開放又は閉鎖されてもよい。これらのリザーバ１０６は、送達するべき薬物／薬物の組み合わせを保持するよう特に設計されていてもよい。ステント１００の設計に関わらず、治療すべき症状に有効な用量を提供するのに十分な特異性及び十分な濃度にて、薬物／薬物の組み合わせの用量を適用することが好ましい。この点から、バンド１０２内のリザーバの寸法は、薬物／薬物の組み合わせの用量を所望の位置及び所望の量で十分に適用する寸法であることが好ましい。しかしながら、薬物／薬物の組み合わせを送達するために、図１に示されるステントを使用することができることにも留意することが重要である。例えば、ステントの表面は、薬物／薬物の組み合わせで直接コーティングされてもよく、又はステントの表面に付着されたポリマーマトリックスの一部としてコーティングされてもよい。換言すれば、ステント表面コーティングは、薬物送達持続性薬剤（drug delivery depot）である、又は薬物送達持続性薬剤として作用する。
【００２６】
図３は、拡張可能な医療デバイスによって組織又は血流中に送達するための有益な薬剤を収容する複数の貫通孔を有する、代替の代表的な拡張可能な医療デバイスを示す。図３に示す拡張可能な医療デバイス３００は、材料の管から切られて、円筒形の拡張可能なデバイスが形成される。拡張可能な医療デバイス３００は、複数の架橋要素３０２により相互接続された複数の円筒形部分３０４を含む。架橋要素３０４は、脈管の曲がりくねった経路を留置部位まで通過する際に、組織支持デバイスが軸方向に屈曲することを可能にし、また支持される管腔の屈曲に一致する必要がある場合、デバイスが軸方向に屈曲することを可能にする。円筒形のセクション３０２のそれぞれは、延性ヒンジ３０８により相互接続された細長いストラット３０６及び周方向ストラット３１０の網状組織から形成されている。医療デバイス３００の拡張中、延性ヒンジ３０８は変形するが、ストラット３０６は変形されない。
【００２７】
図３に示すように、細長いストラット３０６及び周囲方向ストラット３１０は開口部３１２を含み、この開口部の一部又は全ては、拡張可能な医療デバイスが内部に植え込まれた管腔に送達するための有益な薬剤を収容する。これに加えて、架橋要素３０４などのデバイス３００の他の部分は、図４に示すように、開口部を含んでもよい。図４に示されるデバイス４００では、架橋要素４０２は、更なる開口部又はリザーバ４０４を収容するために、図３に示されているものを修正した設計を有する。好ましくは、デバイスが拡張している間、開口部が変形せず、有益な薬剤が破断、放出ないしは他の方法で損傷を受ける危険性を伴わずに送達されるように、架橋要素４０２の開口部又はリザーバ４０４、及びデバイス４００の残りの部分の開口部又はリザーバ４０６は、デバイス４００の非変形部分に設けられる。
【００２８】
図３に示される本発明のステントの例示的実施形態は、有限要素解析（Finite Element Analysis）及び他の技術により更に改良されて、開口部３１２内の有益な薬剤の留置を最適化してもよい。基本的には、開口部３１２の形状及び位置は、延性のあるヒンジ部３０８に対して、ストラットの相対的に高い強度及び剛性を維持しつつ、空隙の体積を最大にするように修正することができる。典型的には、開口部３１２は、あらゆる用途に関して１００％未満充填される。
【００２９】
本発明の例示的実施形態によると、単一の有益な薬剤が、ステントのリザーバ若しくは孔に装填されてもよく、又はステント表面にコーティングされてもよい。加えて、複数の有益な薬剤が、ステントのリザーバ若しくは孔に装填されてもよく、又はステント表面にコーティングされてもよい。図３に関連して上述したように薬物又は薬剤の放出のためにリザーバ又は孔を用いることにより、異なる有益な薬剤の使用が容易となり、加えて本明細書に記載される多くの利点が提供される。異なる薬物を含む異なる有益な薬剤を、ステントの異なる開口部に配置することもできる。このことは、任意の所望の送達パターン及び独立した薬物放出速度プロファイルで、２種以上の有益な薬剤を単一ステントから送達するのを可能にする。あるいは、同一の薬物を異なる濃度で含有する異なる有益な薬剤を、異なる開口部に配置することもできる。これは、均一ではない装置の構造を有する組織に薬物を均一に分配することを可能にする。
【００３０】
本明細書に記載される装置に入れる２種以上の異なる有益な薬剤は、（１）異なる薬物、（２）異なる濃度の同一の薬物、（３）放出動力学が異なる、即ち、マトリクス侵食速度が異なる同一の薬物又は（４）同一薬物の異なる形態を含有してもよい。異なる放出動力学を有する同一の薬物を含む、異なる有益な薬剤の例は、異なる担体を使用して、異なる形状の溶出プロファイルを達成し得る。同一薬物の異なる形態のいくつかの例としては、様々な親水性又は親油性を有する薬物の形態を含む。
【００３１】
異なる既定組織領域又は血流にて異なる薬剤濃度を達成するために異なる開口部内で異なる有益な薬剤を使用することに加え、拡張可能な医療デバイスが拡張形態にて非均一な開口部の分布を有する場合、異なる開口部内に異なる有益な薬剤を装填して、送達される有益な薬剤のより均等な空間分布を提供することができる。
【００３２】
散在するように又は交互になるように、異なる開口部の異なる薬物を用いることにより、同一のポリマー／薬物マトリックス組成物内で組み合わせた場合に送達することができない２種の異なる薬物を送達することが可能となる。例えば、薬物自体が望ましくない方法で相互に作用することがある。あるいは、２種の薬物は、マトリックスを形成するために同一のポリマーと適合可能でなくてもよく、又はポリマー／薬物マトリックスを開口部内へ送達するために同一の溶媒と適合可能でなくてもよい。
【００３３】
図３のステント内の開口部が貫通孔だとすると、開口部に１種以上の有益な薬剤を装填する構造を用いて、例えば、主に拡張可能な医療デバイスの管腔側又は反管腔側への１種以上の有益な薬剤の放出方向を決定することができる。血管壁を処置するために拡張可能な医療デバイスの壁面側又は反管腔側に異なる有益な薬剤を送達することに加えて、血栓症を防止若しくは低減するために、又は、以下に詳細に記載されるように、着床部位の下流の臓器を処置するために血流の中に薬剤を直接かつ局所的に送達するために、有益な薬剤を、拡張可能な医療デバイスの管腔側に送達することもできる。デバイスの管腔側から血流中に送達される薬物は、デバイスの近位端に位置してもよく、デバイスの遠位端に位置してもよく、又はデバイスの所望の特定領域に位置してもよい。
【００３４】
有益な薬剤を拡張可能な医療デバイスの異なる開口部の中に充填する方法としては、浸漬及びコーティング等公知の手法、更には、公知の圧電式マイクロ噴出法（piezoelectric micro-jetting technique）を挙げることができる。マイクロインジェクション装置は、正確な量の１種以上の有益な液体処方薬剤を、公知の方法で拡張可能な医療デバイス上の正確な位置へ送達するために、コンピュータ制御されてもよい。例えば、二重薬剤噴射デバイス又は方法は、２種類の薬剤を同時に又は連続的に開口部内に送達することができる。有益な薬剤を拡張可能な医療装置の貫通している開口部の中に充填する場合は、充填する間、その貫通している開口部の管腔側を弾性のあるマンドレルで塞いで、有益な薬剤を、溶媒等を用いて、液状の形態で送達することができるようにしてもよい。有益な薬剤はまた、手動式注入装置（manual injection devices）で充填してもよい。
【００３５】
本発明によると、選択的アデノシン受容体作動薬を含む孔又はリザーバを有するステントが、本明細書に記載される。リザーバを有するステントを使用する場合、様々な放出速度及び様々な薬剤濃度又は投与量を達成することが可能であり得る。例えば、薬剤は、時間によって異なる相で及び／又は異なる投与量で、選択的に放出されてもよい。これは、異なるリザーバに薬剤の溶出速度を変更することができる物質を充填することによって、異なる濃度の同一薬物を利用することによって、及び／又は異なる形態の同一薬剤を利用することによって達成され得る。
【００３６】
アデノシン受容体は、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、及びＡ３と表わされる、Ｇタンパク質共役型受容体の４つのメンバーサブファミリーを含む。４つのサブタイプのそれぞれは選択的作動薬を有し、そのかなり多くは、様々な疾患の治療のために臨床実験中である、臨床実験を受けている、又は臨床実験が終わっている。本明細書に記載される例示的実施形態では、選択的アデノシン受容体作動薬は、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬である。しかしながら、他の選択的アデノシン受容体作動薬を使用することができることに留意することが重要である。
【００３７】
アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の局所送達のためのステント又は他の植え込み型医療デバイスは、急性心筋梗塞後の心筋障害を低減するために使用され得る。急性心筋梗塞の後可能な限り早く、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬を含みかつこれを送達することが可能なステント又は他の好適なデバイスを、梗塞を引き起こす原因である閉塞を有する血管内に位置付ける。適所に位置付けられると、ステント又は他の管腔内デバイスは展開し、閉塞を除去し、かつ心臓の特定の部位、領域、又は組織容量への血流を復元する。以下に詳述される特定期間にわたって、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬は、心筋障害の程度を低減するのに十分な時間の間、心筋障害のステント又は他のデバイスから下流冠血流及び低酸素の心臓組織の中に溶出する。
【００３８】
アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の早期で持続的な放出は、心筋梗塞組織のサイズ又は量を低減することによって、筋細胞（myocellular）壊死の程度を軽減することによって、再潅流傷害の程度を低減することによって、筋毛細血管床の更なる機能を維持することによって、及び／又はいわゆる「無血流再開」の状態を軽減する（このことがひいては梗塞後の心拍出量、駆出率、及び心臓壁運動を改善することになる）ことによって、心筋障害を低減することができる。ステント又は他のデバイスから低酸素組織へのアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の送達は、デバイスの展開によって閉塞血管が開かれた（再灌流）直後に開始する、又はより詳細には、デバイスからの薬剤の送達は、血液が薬剤を運搬するので、治療部位の組織への血流が復元するまで開始しない。薬剤溶出ステント又はリザーバ溶出ステントの場合、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の送達は、ステントの拡張及び作動薬を溶出させるバルーンの除去直後に開始する。自己拡張型ステントを使用する場合には、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の送達は、ステントが展開し、血液と接触すると開始する。
【００３９】
危険な組織へのアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の局所送達は、動脈が再開通された時点から１時間〜７２時間にわたって継続され得る。好ましくは、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬は、梗塞後４時間〜２４時間送達される。所与の期間にわたって低酸素組織に送達されるアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の量は、最大で約２ｍｇ又は２０００μｇである。本明細書で使用するアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬は、アデノシン自体よりも活性が高い高力価のアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬であるのが好ましい（例えば、ＰＧｘＨｅａｌｔｈ  ＬＬＣから入手可能なＡＴＬ−３５９）。他のアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬としては、共にＰＧｘＨｅａｌｔｈ  ＬＬＣから入手可能なＡＴＬ−１２２２及び／又はＡＴＬ−１４６ｅが挙げられる。溶出プロファイル並びにステントに装填される治療薬複合体の詳細な説明は、以下に記載される。
【００４０】
アデノシンは、冠動脈拡張薬、抗炎症薬、虚血プレコンディショニングのメディエーター、並びに無血流再開及び梗塞寸法の減少といった多くの特性を有する。本明細書に記載されるアデノシン受容体作動薬は、冠動脈灌流を改善しかつ梗塞サイズを低減する可能性がある冠動脈拡張薬としてのアデノシンよりも１００倍以上強力であることが同定されている。しかしながら、本明細書に記載のアデノシン受容体作動薬が、脳を含む身体の至る所の虚血組織を治療するために、局所的に送達され得ることに留意することが重要である。
【００４１】
典型的な薬剤溶出デバイスでは、薬物は、ポリマーなどの多くの構成成分と混合される。様々な生体適合性ポリマーを使用することができる。薬物をリザーバキャビティ内に保持し、かつ薬物の溶出速度を調節する働きをするポリマーは、好ましくは生体吸収性ポリマーである。生体吸収性ポリマーの例としては、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ又はＤＬ−ＰＬＡ）、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸−コ−カプロラクトンなどのポリ−α−ヒドロキシ酸エステル、ポリ（ブロック−エチレンオキシド−ブロック−ラクチド−コ−グリコリド）ポリマー（ＰＥＯ−ブロック−ＰＬＧＡ及びＰＥＯ−ブロック−ＰＬＧＡ−ブロック−ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ（ブロック−エチレンオキシド−ブロック−プロピレンオキシド−ブロック−エチレンオキシド）、ポリキサマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリオルトエステル（ＰＯＥ）、ポリヒアルロン酸、ヘパリン、ポリ（グルコース）、ポリアルギン酸、キチン、キトサン、キトサン誘導体、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどの多糖類及び多糖類誘導体、ポリリシン、ポリグルタミン酸、アルブミンなどのポリペプチド及びタンパク質、ポリ無水物、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレートなどのポリヒドロキシアルカノエート、並びに同類物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
図５は、本発明による薬物溶出ステントの一部の概略側面図である。治療薬又は薬物送達に関するパターンは、上述のように、多数の異なる状況又は治療計画に合わせて調整することができるが、説明を簡単にするために、隣接するリザーバは２つの異なる薬剤を含むものとして記載される。薬剤溶出ステント５００は、２つのリザーバ５０２及び５０４を含むよう図示され、一方は第１の組成物５０６で充填され、他方は第２の組成物５０８で充填されている。矢印５１２で示すように、第１の組成物５０６を主に血管壁に向けて、血管壁を含む組織の中に溶出させるために、障壁層５１０はステント５００の管腔側に位置付けられることができる。矢印５１６で示すように、第２の組成物５０８を主に血管の管腔に向けて、血流の中に溶出させるように、障壁層５１４はステント５００反管腔側に位置付けられることができる。図のように、障壁層を容易に利用して溶出の方向を制御することができる。本発明においては、本明細書に記載される理由により、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬は、心臓（好ましくは以前に閉塞した血管によって送り込まれる又は灌流される心臓の領域）などの臓器の下流処置（downstream treatment）のため、血流中に溶出するのが好ましい。
【００４３】
図５は、組成物及び障壁層を開口部内の異なる領域として図示しているが、これら領域は、異なる領域及びそれらを構成する材料の融合によって形成されているという点で、完全に異なる領域ではないことを理解すべきである。よって、障壁層は主として薬物を含まないポリマーであるが、利用される製造過程により、次の領域のいくらかの少量の薬物が障壁領域の中に組み込まれる場合がある。
【００４４】
上述したように、ステントのリザーバは、様々な方法により充填され、又は装填され得る。例示的な実施形態において、組成物は、２つの別個の連続した一連の工程にてリザーバウェル又はリザーバ内に充填又は装填され、該工程は、最初に流体充填溶液組成物をリザーバ内に堆積し、次に充填溶液の溶媒の実質的に全部ではなくとも大部分を蒸発させることを含む。溶媒を有さないのは理想的状態であるが、現在の方法及び材料では、残留溶媒が全く存在しない混合物とはならない。本明細書に記載されるような本発明による組成物は、充填溶液組成物から溶媒を実質的に全て、好ましくは全て除去した後、リザーバ内に残留する固形物質である。
【００４５】
アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬を含む固体組成物を形成するために用いられる液体組成物は、生体再吸収性又は生体吸収性ポリマー、好ましくはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ＰＬＧＡ、ポリマー、ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ、又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの好適な溶媒、ＡＴＬ−３５９などのアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬、及び任意に安定剤又はＢＨＴなどの抗酸化剤を含む。ＤＭＳＯ及びＮＭＰの代替としては、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられる。ＡＴＬ−３５９はＤＭＳＯの存在下でより安定であり、ＤＭＳＯはより生体に適した溶媒であるので、ＤＭＳＯが好ましい。
【００４６】
堆積される各連続流体組成物は同一の成分を含有してもよく、又は連続充填溶液は異なる成分を含有する充填溶液から調製されてもよい。好ましくは、最初の一連の充填溶液堆積物は、ポリマー、治療薬及び溶媒を含有し、これらは各充填工程後に乾燥される。このプロセスの部分により、主要な治療薬構造が形成又は構築される。第２の一連の充填溶液堆積物は、ポリマー及び溶媒のみ含有し、これらは各充填工程後に乾燥される。この製造順序により、リザーバの管腔側面の領域内により高い濃度のＡＴＬ−３５９が存在し、各リザーバの反管腔側面内に比較的低濃度のＡＴＬ−３５９が存在するリザーバ組成物が形成される。そのような形態は、上で詳細に説明したように、管腔側面と比較して、薬剤の反管腔側面へのより長い経路、又は薬剤の薬剤への溶出に対するより高い抵抗を形成し、したがって実質的に全てのＡＴＬ−３５９が、ステントの管腔側へ、そして動脈血流中へ送達される筈である。換言すれば、ＡＴＬ−３５９を優位に管腔方向に送達するリザーバは、ステントの反管腔側表面上及び該表面近傍のリザーバの容積が、大部分がポリマーで構成されかつ少量のＡＴＬ−３５９を含む一方、同じリザーバの管腔表面及びその近傍の容積が、大部分がＡＴＬ−３５９で構成されかつポリマーの比率が僅かである設計を有する。
【００４７】
リザーバ内のアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬組成物は、好ましくは、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬と、生体吸収性ポリマーと、溶媒と、任意に安定剤とを含み、かつ互いに一定の比率である。好ましくは、薬剤溶出ステントから利用可能なＡＴＬ−３５９の総投与量又は量は、１０〜２０００μｇ、より好ましくは３０〜４５０μｇ（３．５×１７ｍｍのステントの場合）であり、３．５×１７ｍｍのステントからは、動脈組織領域の平方ミリメートル当たり０．２〜２．７５μｇとなり、その場合、動脈組織領域は、その直径及び長さが動脈内で展開される拡張ステントの直径及び長さである理論円筒の表面領域として定義される。ＡＴＬ−３５９又は他のアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の総送達投与量は、ステントの直径及び長さに対応する。
【００４８】
上記に示したように、組成物中に使用される生体再吸収性ポリマーは、ＰＬＧＡを含む。より好ましくは、組成物はＰＬＧＡポリマーを含み、ここでポリマー鎖中のラクチド対グリコリド残基のモル比（Ｌ：Ｇ）は、約８５：１５〜約６５：３５である。尚より好ましくは、組成物はＰＬＧＡポリマーを含み、ここでポリマー鎖中のラクチド対グリコリド残基のモル比（Ｌ：Ｇ）は、約８０：２０〜７０：３０である。ＰＬＧＡは、好ましくは、約０．１〜約０．９ｄＬ／ｇの範囲内の固有粘度を有するはずである。例示的な実施形態において、組成物はＰＬＧＡポリマーを含み、ここでポリマー鎖中のラクチド対グリコリドのモル比（Ｌ：Ｇ）は、薬物組成物及び障壁層の双方において７５／２５であり、固有粘度は、薬物組成物で０．６８及び障壁層で０．２１である。Ｄ／Ｐ比と呼ばれるＡＴＬ−３５９とＰＬＧＡとの重量比は、好ましくは、９５／５（４パーセント容積のキャップ及び総Ｄ／Ｐが８５．７／１４．３の３．５×１７ｍｍステント上の約５２３μｇ投与量で）から約６０／４０（１８パーセント容積のキャップ及び総Ｄ／Ｐが４７．５／５２．５の約２７５μｇ投与量で）までの範囲内である。これらの値は、投与量及びステントサイズと対応可能である。全ての比は、重量の百分率である。
【００４９】
上述した成分を作製するためには、充填目的のための溶液、好適な溶媒が必要である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は好ましい溶媒であり、ＤＭＳＯ充填溶液（DMSO filling solution）の総重量に対して約１重量％〜約３０重量％の範囲内の量のＡＴＬ−３５９で用いられるのが好ましい。更により好ましくは、ＡＴＬ−３５９は、ＤＭＳＯ充填溶液の総重量に対して約１０重量％〜約２５重量％の範囲内の量で用いられる。更により好ましくは、ＡＴＬ−３５９は、ＤＭＳＯ充填溶液の総重量に対して約１５重量％〜約２１重量％の範囲内の量で用いられる。
【００５０】
各薬物に関する薬物負荷又は用量は、上記に示すものを含む任意数の方法で表し得ることに留意することが重要である。好ましい例示的な実施形態では、用量範囲は、標準的な３．５ｍｍ×１７ｍｍステント寸法に基づき、薬物重量のネスト絶対範囲（nested absolute range）として表されてもよい。この方法では、用量範囲は、ステントの寸法及びリザーバ数に対応するであろう。例えば、３．５ｍｍ×１７ｍｍのステント寸法では、孔又はリザーバの数は５８５である。別の例示的な実施形態では、所定の寸法のステントのリザーバの数は、２．５ｍｍ×８ｍｍステントに関して２１１のリザーバ、３．０ｍｍ×８ｍｍステントに関して２３８、３．５ｍｍ×８ｍｍステントに関して２９０のリザーバ、２．５ｍｍ×１２ｍｍステントに関して３１１のリザーバ、３．０ｍｍ×１２ｍｍステントに関して３４７、３．５ｍｍ×１２ｍｍステントに関して４１７のリザーバ、２．５ｍｍ×１７ｍｍステントに関して４３１のリザーバ、３．０ｍｍ×１７ｍｍステントに関して５０１、２．５ｍｍ×２２ｍｍステントに関して５５１のリザーバ、３．０ｍｍ×２２ｍｍステントに関して６３３、３．５ｍｍ×２２ｍｍステントに関して７５３のリザーバ、２．５ｍｍ×２８ｍｍステントに関して７１１のリザーバ、３．０ｍｍ×２８ｍｍステントに関して８０９、３．５ｍｍ×２８ｍｍステントに関して９４９のリザーバ、２．５ｍｍ×３３ｍｍステントに関して８３１のリザーバ、３．０ｍｍ×３３ｍｍステントに関して９６３及び３．５ｍｍ×３３ｍｍステントに関して１１１７のリザーバを含んでもよい。
【００５１】
図６は、ＡＴＬ−３５９を血流中に放出するステントを通る改善された血流を、ベアメタルステントを通る血流と比較してグラフで示す。曲線６０２は、ベアメタルステントを通る測定された血流であり、曲線６０４は、ＡＴＬ−３５９を溶出するステントを通る測定された血流である。２つの曲線の比較から容易に判るように、ステントから放出されたＡＴＬ−３５９により、血流は有意に多くなる。
【００５２】
曲線６０２及び６０４を作成するデータは、麻酔された飼育ブタを用いた実験プロトコルの結果であった。この実験では、単一ステント（３．０×１７ｍｍ）は、イソフルレンガスを使用して麻酔したブタの中に、大腿動脈アクセスによりＸ線透視方法で中央左冠動脈前下行枝に植え込まれた。合計で９匹のブタを使用した。６匹のブタのステントは上記のようにＡＴＬ−３５９を含有し、残りの３匹のブタでも同じステントを利用したが、ＡＴＬ−３５９は含有していなかった。ステントを植え込んだら、４時間にわたり連続して血行動態記録を行い、結果は図６に示されている。
【００５３】
他の選択的作動薬としては、Ｓｅｌｏｄｅｎｏｓｏｎ（ＤＴＩ０００９）、Ｔｅｃａｄｅｎｏｓｏｎ（ＣＶＴ−５１０）、ＣＶＴ−２７５９、Ｂｉｎｏｄｅｎｏｓｏｎ（ＭＲＥ０４７０）、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ（ＣＶＴ−３１４６）、ＭＲＥ００９４、ＢＡＹ−６０−６５８３）、ＣＦ１０１（ＩＢ−ＭＥＣＡ）、ＣＦ１０２（ＣＩ−ＩＢ−ＭＥＣＡ）、ＣＦ５０２（ＭＲＳ３５５８）、及びＡＭＰ−５７９が挙げられる。
【００５４】
本発明の薬剤溶出ステントは、再狭窄、血栓症、急性心筋梗塞、再潅流傷害、毛細血管の非再流状態、及び虚血関連疾患などの、上記の多数の疾病状態を治療するために使用され得る。アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の使用に加えて、他の薬物をデバイスに加えてもよい。例えば、ヘパリン、シロスタゾール、又はチロフィバンなどの抗血栓剤を加えてもよい。追加の薬物は、コーティングとして含まれてもよく、又はリザーバ内に含まれてもよい。留意される重要な点は、任意数の薬物とリザーバの組み合わせ、及びコーティングを使用して、特定の疾病状態にデバイスを誂えることができることである。例えば、再狭窄を治療するための有効な手段を提供するために、血管平滑筋細胞の増殖の有効な阻害剤として知られるシロリムスを、選択的アデノシン受容体作動薬と組み合わせて使用することができる。具体的には、図５に図示したステントでは、血管壁の中にラパマイシンを送達することができ、血流中にアデノシン受容体作動を送達することができる。この同じデバイスを使用して、ヘパリン又は同様の薬物をリザーバ表面以外に付着させることができ、従って、単一デバイスを使用して、再狭窄、低酸素組織、及び血栓症を治療することができる。
【００５５】
図７は、生体外での放出動力学研究から得られた３日間にわたるＡＴＬ−３５９の放出動力学曲線をグラフで示し、放出値は、放出された装填薬物の累積率で正規化される。薬物放出プロファイルを判定するためにＵＳＰ−７装置を使用し、放出媒体は３７℃で４重量％ウシ血清アルブミンを含有するリン酸緩衝生理食塩水であった。曲線７０２は、薬物（ＡＴＬ−３５９）とポリマー（ＰＬＧＡ７５／２５）との比又はＤ／Ｐ比が５０／５０の放出動力学を示す。曲線７０４は、薬物（ＡＴＬ−３５９）とポリマー（ＰＬＧＡ７５／２５）との比又はＤ／Ｐ比が６０／４０の放出動力学を示す。曲線７０６は、薬物（ＡＴＬ−３５９）とポリマー（ＰＬＧＡ７５／２５）との比又はＤ／Ｐ比が７０／３０の放出動力学を示す。曲線７０８は、薬物（ＡＴＬ−３５９）とポリマー（ＰＬＧＡ７５／２５）との比又はＤ／Ｐ比が９０／１０の放出動力学を示す。予想通り、薬物濃度が高いほど、ステントからの薬物溶出がより早くなる。したがって、薬物とポリマーとの比を操作することによって、本明細書に記載される所望の放出プロファイルを提供するように、薬物の放出動力学を調節することが可能である。
【００５６】
図８は、生体外放出動力学研究から得られた４日間にわたるＡＴＬ−３５９の放出動力学曲線をグラフで示し、放出値は、放出された薬物の累積重量（μｇ）である。この研究は３．５×１７ｍｍステントを使用して実施された。薬物放出プロファイルを判定するためにＵＳＰ−７装置を使用し、放出媒体は３７℃で４重量％ウシ血清アルブミンを含有するリン酸緩衝生理食塩水であった。曲線８０２は、薬物（ＡＴＬ−３５９）とポリマー（ＰＬＧＡ７５／２５）との比又はＤ／Ｐ比が５０／５０の放出動力学を示す。曲線８０４は、薬物（ＡＴＬ−３５９）とポリマー（ＰＬＧＡ７５／２５）との比又はＤ／Ｐ比が６０／４０の放出動力学を示す。曲線８０６は、薬物（ＡＴＬ−３５９）とポリマー（ＰＬＧＡ７５／２５）との比又はＤ／Ｐ比が７０／３０の放出動力学を示す。曲線８０８は、薬物（ＡＴＬ−３５９）とポリマー（ＰＬＧＡ７５／２５）との比又はＤ／Ｐ比が９０／１０の放出動力学を示す。予想通り、薬物濃度が高いほど、ステントからの薬物溶出がより早くなる。したがって、薬物とポリマーとの比を操作することによって、本明細書に記載される所望の放出プロファイルを提供するように、薬物の放出動力学を調節することが可能である。
【００５７】
本明細書に図示及び説明した実施形態は、最も実用的かつ好ましい実施形態であると考えられるが、当業者であれば、本明細書に説明及び図示した特定の設計及び方法からの変更はそれ自体当業者にとって自明であり、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく使用できることは明らかであろう。本発明は、記載及び例示した特定の構成に限定されないものであるが、添付の特許請求の範囲内に含まれ得る全ての変更例と整合するように構成されるべきである。
【００５８】
〔実施の態様〕
（１）  急性心筋梗塞後の心筋障害治療を目的とした、選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイスであって、
貫通孔リザーバを有するステントと、
前記貫通孔リザーバの少なくとも１つの中に堆積され、かつ血管内の血流の復元後少なくとも４時間にわたって、１時間当たり少なくとも１０μｇの速度で血流中に溶出するように構成された選択的アデノシン受容体作動薬と、を含む医療デバイス。
（２）  前記選択的アデノシン受容体作動薬が、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬を含む、実施態様１に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
（３）  前記アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬が、前記リザーバの少なくとも第１の部分内に堆積される、実施態様２に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
（４）  抗再狭窄剤を更に含む、実施態様３に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
（５）  前記抗再狭窄剤が、ラパマイシンを含む、実施態様４に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【００５９】
（６）  前記ラパマイシンが、前記リザーバの少なくとも第２の部分内に堆積され、かつ周囲組織の中に溶出するように構成される、実施態様５に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
（７）  前記ステントのリザーバ部分以外（non-reservoir portions）に付着される抗血栓剤を更に含む、実施態様６に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
（８）  前記抗血栓剤が、ヘパリンを含む、実施態様７に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
（９）  前記アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬が、前記リザーバの全ての中に堆積される、実施態様２に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
（１０）  前記アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬が、ポリマーと混合される、実施態様２に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【００６０】
（１１）  前記ポリマーが、ＰＬＧＡを含む、実施態様１０に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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