(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
センサシステムであって、
外側表面と水性環境中の分析対象物質を感知するのに適した少なくとも１つの感知を行う複合体を含む内側マトリクスとを有するセンサと、
吸湿性の組成物と、
を含み、
前記センサが実質的に水を含まず、
前記吸湿性の組成物が前記センサの１つ以上の領域に連結されて、前記センサが水性環境中に配置される際に前記感知を行う複合体の水和速度を増大させるようにするものであり、
前記吸湿性の組成物が、単糖、二糖、三糖、オリゴ糖、ポリオール、ポリエチレングリコール及び塩からなる群から選ばれる少なくとも１つを含む、
ことを特徴とするセンサシステム。
【請求項２】
センサシステムであって、
外側表面と水性環境中の分析対象物質を感知するのに適した少なくとも１つの感知を行う複合体を含む内側マトリクスとを有するセンサと、
吸湿性の組成物と、
を含み、
前記センサが実質的に水を含まず、
前記吸湿性の組成物が前記センサの１つ以上の領域に連結されて、前記センサが水性環境中に配置される際に前記感知を行う複合体の水和速度を増大させるようにするものであり、
前記センサの内側マトリクスが空気を含み、
前記センサが、
前記センサの１つ以上の領域に連結され且つ前記センサが前記水性環境中に配置される際に二酸化炭素を発生して空気を前記センサから押し出すのに適した、ガスを放出する組成物と、
前記センサの１つ以上の領域に連結され且つ二酸化炭素を変換して、前記センサ中から水性環境中へと拡散できる可溶性の炭酸水素イオン及びプロトンにするのに適した、二酸化炭素を除去する組成物と、
を含むことを特徴とするセンサシステム。
【請求項３】
請求項２に記載のセンサシステムであって、
前記空気の９０％がセンサから４、３、２、又は１時間未満で押し出され、及び／又は、
水性環境とのセンサの接触と観察可能な分析対象物質の信号の発生との間の時間が、４、３、２、又は１時間未満である、
ことを特徴とする、センサシステム。
【請求項４】
センサシステムであって、
外側表面と水性環境中の分析対象物質を感知するのに適した少なくとも１つの感知を行う複合体を含む内側マトリクスとを有するセンサと、
吸湿性の組成物と、
を含み、
前記センサが実質的に水を含まず、
前記吸湿性の組成物が前記センサの１つ以上の領域に連結されて、前記センサが水性環境中に配置される際に前記感知を行う複合体の水和速度を増大させるようにするものであり、
前記センサが、前記センサの１つ以上の領域に連結され且つ前記センサが水性環境中に配置される際に前記センサ中に対流を発生させるのに適した、対流組成物を含むことを特徴とする、センサシステム。
【請求項５】
センサシステムであって、
外側表面と水性環境中の分析対象物質を感知するのに適した少なくとも１つの感知を行う複合体を含む内側マトリクスとを有するセンサと、
吸湿性の組成物と、
を含み、
前記センサが実質的に水を含まず、
前記吸湿性の組成物が前記センサの１つ以上の領域に連結されて、前記センサが水性環境中に配置される際に前記感知を行う複合体の水和速度を増大させるようにするものであり、
前記センサが、前記センサの１つ以上の領域に連結され且つ前記センサが水性環境中に配置される際に前記センサ中のｐＨを調節するのに適した酸性組成物を含むことを特徴とする、センサシステム。
【請求項６】
請求項１に記載のセンサシステムであって、
前記センサが、インビボに挿入されるのに適した生体適合性の領域を含み、及び／又は、
前記感知を行う複合体が、グルコースを感知するのに適している、
ことを特徴とする、センサシステム。
【請求項７】
センサシステムであって、
外側表面と水性環境中の分析対象物質を感知するのに適した少なくとも１つの感知を行う複合体を含む内側マトリクスとを有するセンサと、
吸湿性の組成物と、
を含み、
前記センサが実質的に水を含まず、
前記吸湿性の組成物が前記センサの１つ以上の領域に連結されて、前記センサが水性環境中に配置される際に前記感知を行う複合体の水和速度を増大させるようにするものであり、
前記センサが、
インビボに挿入されるのに適し且つ１ｍｍ未満、０．５ｍｍ未満、又は０．２５ｍｍ未満の直径を有する、円筒形構造と、
内側マトリクス中に配置された被包された長手方向のキャビティと、
を含み、
前記吸湿性の組成物が前記長手方向のキャビティ中に配置される、
ことを特徴とする、センサシステム。
【請求項８】
請求項１に記載のセンサシステムであって、
前記センサが、
電極を含む導電性層、
前記導電性層を覆って配置された分析対象物質を感知する層、及び
前記分析対象物質を感知する層を覆って配置された分析対象物質を調節する層、
の少なくとも１つを含み、
前記吸湿性の組成物が、前記分析対象物質を感知する層及び／又は前記分析対象物質を調節する層の中に配置される、
ことを特徴とする、センサシステム。
【請求項９】
センサシステムであって、
外側表面と水性環境中の分析対象物質を感知するのに適した少なくとも１つの感知を行う複合体を含む内側マトリクスとを有するセンサと、
吸湿性の組成物と、
を含み、
前記センサが実質的に水を含まず、
前記吸湿性の組成物が前記センサの１つ以上の領域に連結されて、前記センサが水性環境中に配置される際に前記感知を行う複合体の水和速度を増大させるようにするものであり、
前記センサが、ＣＯ２に対して不透過性である乾燥した滅菌包装中に含まれることを特徴とする、センサシステム。
【請求項１０】
水性環境へのセンサの配置と感知される分析対象物質の濃度に関連付けられるセンサの信号の発生との間の時間を調節するための方法であって、
（ａ）外側表面と、水性環境中の分析対象物質を感知するのに適した少なくとも１つの感知を行う複合体を含む内側マトリクスと、
前記センサの１つ以上の領域に連結されて、前記センサが水性環境中に配置される際に前記感知を行う複合体の水和速度を調節するようにする吸湿性の組成物と、
を有するように前記センサを選択し、
（ｂ）前記センサを水性環境中に配置し、
（ｃ）前記吸湿性の組成物が前記感知を行う複合体の水和を調節することを可能にし、
水性環境中へのセンサ配置と前記分析対象物質の濃度と関連づけられ得るセンサの信号の発生との間の時間が調節されるようにする、
ことを含むことを特徴とする、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、
センサの１つ以上の領域に連結されたガスを放出する組成物を含むようにセンサを選択することによって、空気を前記センサの前記内側マトリクスから押し出すことをさらに含み、
前記ガスを放出する組成物は、前記センサが前記水性環境中に配置される際に二酸化炭素を生成し、それによって空気を前記センサの前記内側マトリクスから押し出すのに適する、
ことを特徴とする、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、
前記センサが水性環境中に配置される際に発生する二酸化炭素を除去することをさらに含み、そのために、
前記センサが炭酸脱水酵素を含むように選択して、
前記炭酸脱水酵素が前記二酸化炭素を可溶性の炭酸水素イオンに変換することを可能にし、
前記炭酸水素イオンがセンサを出て水性環境中へと拡散することを可能にする、
ことを特徴とする、方法。
【請求項１３】
請求項１０に記載の方法であって、
前記センサ中に対流を発生させるために前記センサが対流組成物を含むように選択することによって、前記センサの前記内側マトリクス中に対流を発生させることを含むことを特徴とする、方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載の方法であって、
前記センサが、１ｍｍ未満、０．５ｍｍ未満、又は０．２５ｍｍ未満の直径を有する円筒形のポリマー材料を含み、
前記内側マトリクスが、前記感知を行う複合体と前記吸湿性の組成物とを含む被包された長手方向のキャビティを含み、
前記感知を行う複合体が、フルオロフォアに連結された炭水化物結合レクチンを含む、
ことを特徴とする、方法。
【請求項１５】
請求項１０に記載の方法であって、
（ａ）前記センサが、
ベース層、
前記ベース層を覆って配置された導電性層であって、前記導電性層が電極を含むもの、
前記導電性層を覆って配置されたグルコースオキシダーゼ組成物、
グルコースオキシダーゼ組成物を覆って配置されたグルコース制限膜、
を含み、且つ、
（ｂ）前記センサがカテーテルのルーメン内に配置される、
ことを特徴とする、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、
（ａ）前記吸湿性の組成物が、前記電極上に配置されたコーティング内に配置され、及び／又は、
（ｂ）前記吸湿性の組成物が、前記ルーメンの表面をコーティングする、
ことを特徴とする、方法。
【請求項１７】
請求項１０に記載の方法であって、
前記方法が３６〜３８℃の温度で実施されることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１０に記載の方法であって、
前記水性環境がインビボの組織を含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
分析対象物質の濃度を観察するためのキットであって、
外側表面と、水性環境中の分析対象物質を感知するのに適した少なくとも１つの感知を行う複合体を含む内側マトリクスと、
センサの一領域をコーティングする吸湿性の組成物と、
を有するセンサと、
前記センサを封入する、密封された乾燥した滅菌包装と、
を含み、
前記吸湿性の組成物が、単糖、二糖、三糖、オリゴ糖、ポリオール、ポリエチレングリコール及び塩からなる群から選ばれる少なくとも１つを含む、
ことを特徴とするキット。
【請求項２０】
分析対象物質の濃度を観察するためのキットであって、
外側表面と、水性環境中の分析対象物質を感知するのに適した少なくとも１つの感知を行う複合体を含む内側マトリクスと、
センサの一領域をコーティングする吸湿性の組成物と、
を有するセンサと、
前記センサを封入する、密封された乾燥した滅菌包装と、
を含み、
（ａ）前記感知を行う複合体が、
（ｉ）フルオロフォアに連結された炭水化物結合レクチン、又は、
（ｉｉ）グルコースオキシダーゼ組成物でコーティングされた電極、
の少なくとも１つを含み、
（ｂ）前記吸湿性の組成物が、
（ｉ）単糖、二糖、三糖、若しくはオリゴ糖、
（ｉｉ）ポリオール、又は
（ｉｉｉ）塩、
の少なくとも１つを含む、ことを特徴とするキット。
【請求項２１】
請求項２０に記載のキットであって、
前記センサが、二酸化炭素ガスを放出する組成物及び二酸化炭素ガスを除去する組成物を含み、
前記二酸化炭素ガスを放出する組成物が、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮＨ４ＨＣＯ３、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３及びＫ２ＣＯ３からなる群から選択される化合物を含み、
前記二酸化炭素ガスを除去する組成物が、炭酸脱水酵素及び炭酸脱水酵素アナログからなる群から選択される組成物を含む、ことを特徴とするキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１１年１１月１日に出願された米国特許仮出願第６１／５５４，０５７号及び２０１２年１月１８日に出願された米国特許仮出願第６１／５８７，８１９号の利益を主張し、さらに２０１２年５月２３日に出願された米国実用特許第１３／４７８，３５６号の利益を主張する。それらの内容全体は参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、糖尿病の管理に用いられるグルコースセンサなどの水性環境において有用なセンサに関する。
【背景技術】
【０００３】
センサは、インビボの分析対象物質（analyte）を含む、種々の水性環境中の様々な化合物を監視するために用いられる。体液中の分析対象物質の定量は、多数の病態の診断及び管理において非常に重要である。多数者において通常監視される例示的な分析対象物質は、グルコース、乳酸、コレステロール、及びビリルビンを含む。体液中のグルコース濃度の測定は、糖尿病者（自身の体液中のグルコースレベルを頻繁に検査して食事中のグルコース摂取量を調整しなければならない者）にとって特に重要である。かかる検査の結果は、どのようなインスリン及び／又は他の薬物が投与される必要があるのかを適宜見定めるのに極めて重要となり得る。
【０００４】
分析対象物質センサは、通常は、分析対象物質との相互作用を、分析対象物質の濃度と関連づけられ得る検出可能な信号に変換する成分を含む。例えば、一部のグルコースセンサは競合結合アッセイを用いており、その読み出しは検出可能な光信号である。それらのアッセイは、グルコース存在下で種々の光信号を発生する素子（例えばフルオロフォア）に連結された、グルコース結合分子などの成分を含み得る。他のグルコースセンサは、電流測定手段を用いてインビボのグルコースを監視する。このような電流測定式のグルコースセンサは、通常、グルコースオキシダーゼ（グルコースと酸素との反応を触媒してグルコン酸及び過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を生ずる酵素）でコーティングされた電極を含む。この反応で生成したＨ２Ｏ２は、次に、電極電流を変化させて検出可能な信号を生成する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８０１８８７２３号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００９０２２１８９１号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００９０１８７０８４号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００９０１３１７７３号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００７０２２７９０７号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２０１０００２５２３８号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２０１１０３１９７３４号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２０１１０１５２６５４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
水性環境中での使用に向けて設計される多数のセンサは、例えばセンサの滅菌及び／又はセンサの包装及び／又はセンサの保管を容易にするために、それらの製造後に乾燥状態に置かれる。このような状況においては、かかる環境におけるセンサの機能に関わる他の特徴と同様、水性環境中におけるかかる乾燥したセンサの水和を容易にする方法及び材料が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の実施形態は、増強された機能特性及び／又は材料特性（例えば、より迅速な起動時間）を有するセンサを提供するために、センサ構成の特定の領域に配置された組成物を含むセンサシステムを提供する。本発明の実施形態は、さらに、かかるセンサシステムを製造及び使用するための方法を提供する。本発明の通常の実施形態はグルコースセンサに関するが、本明細書に開示されるシステム、方法、及び材料は、当分野において公知の様々なセンサ用に適し得る。
【０００８】
本明細書に開示される発明は多数の実施形態を有する。本発明の通常の実施形態は、外側表面と水性環境中の分析対象物質を感知するのに適した少なくとも１つの感知を行う複合体を含む内側マトリクスとを有するセンサを含む、センサシステムである。前記センサは使用前に実質的に水を含まず、特定の機能特徴をもたらすためにセンサの１つ以上の部分に配置された吸湿性の組成物を含む。特に、吸湿性の組成物は、センサの１つ以上の領域に連結されて、センサが水性環境中に配置される際に感知を行う複合体の水和速度を調節する（例えば増大させる）ようにする。このようにして、本発明の実施形態は、かかるシステムを使用する者（例えば、自身の生理的グルコース濃度を監視する糖尿病患者）にとって非常に望ましい機能特徴（例えばより迅速な起動時間）を示す。例えば、本明細書に開示される本発明の一部の実施形態においては、水性環境とのセンサの接触（例えばインビボへの挿入（implant））と観察可能な分析対象物質の信号の発生との間の時間は、４、３、２、又は１時間未満である。
【０００９】
多数の水性の分析対象物質センサは、例えばセンサの滅菌及び保管を容易にするために乾燥状態に置かれる（例えば、密封された乾燥した滅菌包装の環境中にセンサが保管される状況）。かかるセンサの製造、包装、及び保管に関わるプロセスは、センサ中への空気の存在をもたらし得る。この現象は、例えば、センサが観察可能な分析対象物質の信号（例えば、血中グルコース濃度を示すもの）を発生できるようになるまでに水性環境中に配置されなければならない時間の長さを増大させ得る。このような状況において、本発明の一部の実施形態は、空気をセンサから押し出すように設計された組成物を含む。１つのそのようなセンサシステムの例示的な実施形態においては、センサは、センサの１つ以上の領域に連結され且つ水への暴露の際に（例えばセンサが水性環境中に配置される際に）ガス（通常、二酸化炭素）を発生するのに適した、ガスを放出する組成物を含む。このようにして空気を排除し、センサから押し出されるようにする。本明細書に開示される本発明の一部の実施形態においては、当該空気の９０％が、水性環境に対するセンサの暴露後４、３、２、又は１時間未満でセンサから押し出される。
【００１０】
通常、ガスを放出する組成物を含むのに適したセンサシステムの実施形態は、ガスを放出する組成物によって発生されたガスを隔離する、除去する、溶媒和させるなどに適した組成物をも含む。例示的な実施形態においては、発生するガスは二酸化炭素であり、センサシステムはセンサの１つ以上の領域に連結された炭酸脱水酵素（ＣＡ）組成物を含む。かかる実施形態においては、炭酸脱水酵素は二酸化炭素ガスを可溶性の炭酸水素イオン及びプロトンに変換し、これらはその後にセンサ中から水性環境中へと拡散する。以下に詳細に記載されるように、本発明の実施形態のセンサシステムは、多数の他の組成物（例えば、水和、ガス発生、及び／又はガス除去など、詳細に上記されたものを含むセンサの特徴を調節できるもの）を含み得る。本発明の一部の実施形態においては、センサは、センサの１つ以上の領域に連結され且つセンサが水性環境中に配置される際にセンサ中のｐＨを調節するのに適した、酸性組成物又は塩基性組成物を含む。本発明の一部の実施形態においては、センサは、センサの１つ以上の領域に連結され且つセンサが水性環境中に配置される際にセンサ内に対流を発生するのに適した、対流組成物を含む。
【００１１】
本発明の実施形態に用いられる組成物は驚くべきほどの柔軟性及び多用途性を示し、それらの特徴は、様々なセンサの構造に使用するのに適したものにする。任意選択で、センサは、生体適合性ポリマーから形成されて１ｍｍ未満、０．５ｍｍ未満、又は０．２５ｍｍ未満の直径を有する、管状カプセルの形態の円筒形構造を含む。本発明の一部の実施形態においては、円筒形センサの内側マトリクスが、１つ以上のキャビティ（例えば、被包された長手方向のキャビティ）を含む。本発明の一部の実施形態においては、感知を行う複合体、吸湿性の組成物、ガスを放出する組成物、ガスを放出する組成物によって発生されたガスを隔離する、除去する、溶媒和させるなどに適した前記組成物、前記対流組成物、及び／又は前記ｐＨを調節する組成物は、これらのキャビティの１つ以上の中に配置される。
【００１２】
本発明の別の実施形態においては、センサ構造は平面状の積層素子を含み、例えば、電極を含む導電性層、導電性層を覆って配置された分析対象物質を感知する層（例えば、グルコースオキシダーゼを含むもの）、及び分析対象物質を感知する層を覆って配置された分析対象物質を調節する層を含む。本発明の一部の実施形態においては、吸湿性の組成物は平面状の層の中、例えば分析対象物質を感知する層又は分析対象物質を調節する層の中に配置される（例えば、層のポリマー中に捕捉される）。本発明の一部の実施形態においては、センサ電極が筐体内（例えばカテーテルのルーメン）に配置され、吸湿性の組成物が筐体の一領域をコーティングする。本発明の例示的な一実施形態においては、吸湿性の組成物が、カテーテルのルーメンの内壁に配置された組成物の中に捕捉される。
【００１３】
多くの本発明の実施形態においては、センサは、インビボへの挿入に適した生体適合性の領域を含む。一部の実施形態においては、外側のセンサ構造は１つ以上の生体適合性ポリマー（例えば、それを通り抜けるグルコースの拡散を可能にするもの）から形成され、インビボに完全に挿入されるのに適する。別の実施形態においては、センサはインビボの環境に突き刺さる目立たないプローブを含み、センサの他の部分は外部環境中に留まる。本発明の実施形態においては、生体適合性の領域は、インビボの組織に接触するポリマーを含み得る。任意選択で、ポリマーは親水性ポリマー（例えば、水を吸収するもの）である。このようにして、本発明のシステムにおいて用いられるセンサは、種々の水性環境中の様々な分析対象物質を感知するのに用いられ得る。通常の本発明の実施形態においては、感知を行う複合体は、グルコースを感知するのに適するものである。
【００１４】
本発明の関連する一実施形態は、水性環境中へのセンサの配置と感知される分析対象物質の濃度に関連付けられるセンサの信号の発生との間の時間を調節するための方法である。その方法は、外側表面と、水性環境中の分析対象物質を感知するのに適した少なくとも１つの感知を行う複合体を含む内側マトリクスと、センサの１つ以上の領域に連結された吸湿性の組成物とを有するようにセンサを選択して、センサが水性環境中に配置される際に感知を行う複合体の水和速度を調節する（例えば、吸湿性の組成物を欠く対照のセンサと比較して水和速度を増大させる）ようにすることを含む。この方法は、吸湿性の組成物が感知を行う複合体の水和に影響する水性環境中に、センサを置くことをさらに含む。かかる方法においては、センサ中の吸湿性の組成物の使用及び配置は、（１）水性環境中へのセンサ配置と（２）前記分析対象物質の濃度と関連づけられ得るセンサの信号の発生との間の時間を調節するために用いられ得る。
【００１５】
本発明の一部の方法論的な実施形態は、センサの内側マトリクス（例えば、感知を行う複合体を含むものなどのキャビティ）から空気を押し出すことを含む。これは、例えば、センサの１つ以上の領域に連結されたガスを放出する組成物を含むように構成されたセンサを用いることによる。ガスを放出する組成物は、センサが水性環境中に配置される際に二酸化炭素を生成するのに適し、それによって空気をセンサの内側マトリクスから押し出す。通常、これらの方法は、センサが水性環境中に配置される際に発生した二酸化炭素原子を、例えば、炭酸脱水酵素を含むように構成されたセンサを用い、炭酸脱水酵素が二酸化炭素を可溶性の炭酸水素イオン及びプロトンに変換することを可能にし、次にそれらの分子がセンサ中から水性環境中へと拡散することを可能にすることなどによって、除去することを含む。本発明の一部の方法論的な実施形態は、他の機能特性を提供する組成物を含むセンサを選択すること及び用いることを含む。例えば、一部の実施形態においては、その方法は、対流組成物を含むように構成されたセンサを用いることによって、センサの内側マトリクス中に対流を発生させることを含む。対流組成物はセンサの１つ以上の領域に連結されて、センサ中に対流を発生させる（例えば他のセンサの成分の混合を容易にする）ようにする。任意選択で、対流組成物は吸湿性の組成物を含む。さらに、一部の実施形態においては、その方法は、水性環境中のｐＨを調節する組成物（例えば緩衝性の化合物、酸性及び塩基性の化合物など）を含むように構成されたセンサを用いることによって、センサ領域のｐＨを調節することを含む。
【００１６】
本発明の方法論的な実施形態は、様々な構成及び／又は感知を行う複合体を有するセンサ用に用いられ得る。本発明の一部の方法論的な実施形態においては、センサは１ｍｍ未満、０．５ｍｍ未満、又は０．２５ｍｍ未満の直径を有する円筒形のポリマー材料を含み、その内側マトリクスは被包された長手方向のキャビティを含み、その感知を行う複合体は１つ以上のフルオロフォアに連結された炭水化物結合レクチン（例えば、グルコースに結合するマンノース結合レクチン）を含む。他の本発明の方法論的な実施形態においては、センサは、グルコースオキシダーゼでコーティングされた電極とグルコースオキシダーゼを覆って配置されたグルコース制限膜とを含む。前記グルコース制限膜は、それを通り抜けるグルコースの拡散を調節する。さらに、本発明の方法は、様々な環境において、具体的な環境に適切であるように選択される条件下で実施され得る。例えば、本発明の一部の実施形態においては、水性環境はインビボの組織を含み、その方法は３６〜３８℃の温度（例えばヒトの体温）で行われる。
【００１７】
本発明の実施形態は、分析対象物質の濃度を観察するための製品及びキットも提供する。例示的な実施形態においては、キットは、外側表面を含み、且つ水性環境中の分析対象物質を感知するのに適した少なくとも１つの感知を行う複合体と１つ以上の吸湿性の組成物とを含む内側マトリクスを含むセンサを含む。例示的な本発明の実施形態においては、吸湿性の組成物は、糖化合物（例えば、単糖、オリゴ糖など）及び／又はポリビニルアルコール若しくはポリエチレングリコールなどのポリオール及び／又は塩（例えば、医薬組成物中に通常用いられる１つ以上の塩）を含み得る。任意選択で、センサは、１つ以上のガス（例えば二酸化炭素）を放出する組成物を１つ以上のガスを除去する組成物と組み合わせて含む。例示的な本発明の実施形態においては、ガスを放出する組成物はＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮＨ４ＨＣＯ３、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、及びＫ２ＣＯ３からなる群から選択される化合物を含み、二酸化炭素ガスを除去する組成物は炭酸脱水酵素及び炭酸脱水酵素アナログからなる群から選択される組成物を含む。一部の実施形態においては、感知を行う複合体は、フルオロフォアに連結された炭水化物結合レクチンを含む。あるいは、感知を行う複合体は、グルコースオキシダーゼ組成物でコーティングされた電極を含む。一部の実施形態においては、センサは、ＣＯ２に対して不透過性の密封され、乾燥した滅菌包装中のキット内に配置される。
【００１８】
本発明の他の目的、特徴、及び効果は、以下の詳細な説明から当業者には明らかであろう。ただし当然のことながら、それらの詳細な説明及び具体的な実施例は本発明の一部の実施形態を示すものであり、限定ではなく例示を意図して提供される。多くの変更及び修正が、本発明の範囲内においてその趣旨から逸脱することなく成され得る。本発明は全てのかかる修正を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１Ａ】皮下に挿入されて分析対象物質（グルコース）に応答する光学式センサを提供する管状カプセルを含む、センサの設計を示す。
【図１Ｂ】このカプセルの概観を示す。
【図１Ｃ】このカプセルの相対的なサイズを示す。
【図１Ｄ】別のセンサの設計であって、複数の平面状の積層素子から構成された電流測定式の分析対象物質センサを含むものを示す図を示す。
【図２Ａ】２つの凍結乾燥された管状カプセルセンサであって、トリス緩衝液（５０ｍＭ）中に室温で浸漬されたものの経時的に撮影された一連の写真を提供する。これらの写真に示されるように、吸湿性の組成物、ＣＯ２ガスを放出する組成物、及びＣＯ２ガスを溶媒和させる組成物が用いられて、水和を調節したり水性環境中に浸漬されたセンサから空気を排除したりできる。これらの写真の２つのセンサは次の通りである。上側のセンサ：「Ｓ２７９」で示され、円筒形のポリマー材料から形成され、その中に感知を行う複合体に加えてそれらの組成物が配置された長手方向のキャビティを有するセンサ。具体的には、上側のセンサは、グルコースの感知を行う複合体及び０．２ＭのＮａＨＣＯを含むキャビティを含む。下側のセンサは、グルコースの感知を行う複合体、さらにＣＡ、０．２ＭのＮＨ４ＨＣＯ３、０．５Ｍショ糖、及び０．５Ｍガラクトースを含むＳ２９７センサである。
【図２Ｂ】吸湿性の組成物、ＣＯ２を発生する組成物、及びＣＯ２を溶媒和させる組成物の選ばれた組み合わせ（例えば下記の表１参照）を有する凍結乾燥された管状カプセルセンサであって、水性環境中に浸漬されたものの経時的に撮影された一連の写真を提供する。
【図３Ａ】インビトロの構成における、吸湿性の化合物を欠く凍結乾燥された管状カプセルセンサの起動を示すデータのグラフを、提供する。上側の線は、３つの湿潤状態のセンサ及び３つの乾燥したセンサの応答を示す。示されるように、乾燥したセンサのセンサ起動は、予め充填された湿潤状態のセンサよりもかなり遅い。乾燥したセンサの起動時間は約３６時間であることが見いだされる。
【図３Ｂ】インビトロの構成における、吸湿性の化合物を含む凍結乾燥された管状カプセルセンサの起動を示すデータのグラフを、提供する。各線は、３つの乾燥したセンサの応答を示す。示されるように、２つの二糖をセンサの組成物に添加することのみによって、乾燥したセンサのセンサ起動は約４時間まで短縮された。
【図３Ｃ】種々の組成物の具体的な組み合わせがどのようにセンサ起動時間を調節するのに用いられ得るかを示す、データのグラフを提供する。
【図３Ｄ】種々の組成物の具体的な組み合わせがどのようにセンサ起動時間を調節するのに用いられ得るかを示す、データのグラフを提供する。
【図３Ｅ】種々の組成物の具体的な組み合わせがどのようにセンサ起動時間を調節するのに用いられ得るかを示す、データのグラフを提供する。
【図４】本明細書に開示される組成物（さらに、圧力などの条件）の様々な組み合わせが、どのようにして管状カプセルセンサの中のキャビティ／ボイドの空間（例えば、感知を行う複合体を含むもの）を充填するために必要な時間を調節するのに用いられ得るかを当業者に例示するデータの一覧を提供する。この空間を比較的短時間で充填する（従って、迅速なセンサ起動が望ましい状況で有用な）組成物の組み合わせは丸で囲まれている。
【図５】様々な構成を有する電流測定式のセンサシステムの図を提供する。この図によって例示されるように、本発明の一部の実施形態においては、センサは管状筐体内（例えばカテーテルのルーメン）に配置される。本発明の一部の実施形態においては、吸湿性の組成物が、この筐体の一領域をコーティングする。それらの開口部を通して観察される長方形は、作用電極、参照電極、及びカウンター電極である。本発明の一部の実施形態においては、吸湿性の組成物は、電極を覆ってコーティングされた材料の層の中に配置される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
別に定義されない限りにおいて、本明細書で用いられる全ての技術用語、表記法、及び他の科学用語又は専門用語は、本発明が関係する当業者によって一般に理解された意味を有するものとする。場合によっては、一般に理解された意味を有する用語は、本明細書において明瞭性及び／又は容易な参照のために定義される。本明細書におけるかかる定義の包含は、当分野において一般に理解されるものを越える実質的な差異を必ずしも表すものではない。本明細書に記載され、又は参照される技術及び手続きの多くは、当業者によって十分理解されており、従来の方法論を用いて普通に実施される。適宜、市販のキット及び試薬の使用を必要とする手続きは、別に断りがない限り、通常は製造者が定めるプロトコール及び／又はパラメータに従って実施される。いくつかの用語は以下で定義される。
【００２１】
本明細書で用いられている用語「分析対象物質」は広義の用語であって、その通常の意味で用いられ、例えば、限定されないが、分析可能な体液（例えば、血液、間質液、脳脊髄液、リンパ液、または尿）などの液体中の物質または化学成分を指す。分析対象物質には、天然に存在する物質、人工物質、代謝産物、および／または反応生成物が含まれる。通常の実施形態においては、分析対象物質はグルコースである。しかし、本発明の実施形態は、様々な他の分析対象物質の検出用に設計されたセンサと一緒に用いることができる。例示的な分析対象物質には、乳酸や、インビボ（例えば血中又は間質液中）に自然発生する塩、糖、蛋白質、脂肪、ビタミン、及びホルモンが含まれるが、これらに限定されない。分析対象物質は、体液中に天然に存在したり内因性であったりし得、例えば、代謝産物、ホルモン、抗原、抗体などであり得る。あるいは、分析対象物質は、体内に導入されたり外因性であったりし得、例えば、造影剤、放射性同位体、化学薬品、フルオロカーボン系合成血液、又は限定されないがインスリンなどの薬物若しくは医薬組成物であり得る。薬物や医薬組成物の代謝産物も考えられる分析対象物質である。
【００２２】
「センサ」という用語は、例えば「分析対象物質センサ」において、その通常の意味（例えば、限定されないが、分析対象物質などの化合物を検出するための手段）で用いられる。「センサシステム」は、例えば、センサの使用及び機能を容易にするように設計された素子、構造、及び構成（例えば素子の特定の３次元配置）を含む。センサシステムは、例えば、選ばれた材料特性を有するものなどの組成物、さらに信号検出に用いられる素子及び装置などの電子部品（例えば光検出器、電流検出器、モニタ、プロセッサなど）を含み得る。「感知を行う複合体」という用語は、本明細書においては、特定の分析対象物質（例えばグルコースなど）と相互作用してそれを示す信号を発生するセンサの素子を指す。「マトリクス」という用語は、本明細書においては、その中に又はそこから何か他のものが見いだされ、発達し、及び／又は形を成すような何かとうい、当分野で許容される意味に従って用いられる。
【００２３】
以下で詳しく論じられるように、典型的な本発明の実施形態は、注目する水性の分析対象物質又はインビボの分析対象物質の濃度若しくは存在を示す物質の濃度を測定する、センサの使用に関する。一部の実施形態においては、センサは、皮下的、筋内的、腹腔内的、血管内的、又は経皮的な装置である（例えば、カプセル及び／又は繊維の形態である）。通常、センサは、継続的な分析対象物質の監視に用いられ得る。一部の実施形態においては、装置は、複数の間歇的な血液サンプルを分析できる。本明細書に開示されるセンサの実施形態は任意の公知の方法を用いることができ、侵襲的、最小侵襲的、及び非侵襲的な感知技術を含み、注目する分析対象物質の濃度を示す出力信号を提供できる。
【００２４】
本明細書に開示される本発明の実施形態は、センサに増強された機能特性及び／又は材料特性を付与するために、センサの特定の領域に配置された組成物を含むように設計されたセンサを提供する。本開示は、かかるセンサを製造し使用するための方法も提供する。本明細書に記載される本発明の実施形態は、様々な公知のセンサ用に適し且つ実施され得る。かかるセンサは、例えば、分析対象物質（例えばグルコース）の濃度に関連付けられる光信号を発生する、感知を行う複合体を有するものを含む。多数のこれらのセンサが、例えば米国特許出願公開第２００８０１８８７２３号、第２００９０２２１８９１号、第２００９０１８７０８４号、及び第２００９０１３１７７３号明細書に開示されており、それぞれの内容は参照によって本明細書に援用される。本明細書に記載される本発明の実施形態は、電流測定式のセンサ構造、例えば米国特許出願公開第２００７０２２７９０７号、第２０１０００２５２３８号、第２０１１０３１９７３４号、及び第２０１１０１５２６５４号明細書に開示されたものに適し且つ実施され得、それぞれの内容は参照によって本明細書に援用される。
【００２５】
多数の水性分析対象物質センサは、例えばセンサの滅菌及び保管を容易にするために乾燥状態に置かれる（例えば、密封された乾燥した滅菌包装の環境中にセンサが保管される状況）。乾燥しているのに加えて、かかるセンサの製造、包装、及び保管に関連するプロセスは、センサ中への空気の存在をもたらし得る。この現象は、例えば、センサが観察可能な分析対象物質の信号（例えば、血中グルコース濃度を示すもの）を発生できるようになるまでに水性環境中に配置されなければならない時間の長さを増大させ得る。一部のセンサ設計の内部の空気は、センサがセンサ内側の緩衝液と同じ浸透圧の緩衝液中に単に浸漬される場合には、除去するのに数日かかり得る。
【００２６】
いくつかの条件がかかるセンサに適用されると、水和速度及び／又はガスの溶解度及び／又は閉じ込められたガス（例えば空気）の溶解を増大させることによって、空気除去を容易にし得る。条件は、低下した温度（ガスの溶解度を概ね増大させることが知られている）、さらには増大した圧力（ヘンリーの法則によって表されるように、増大した圧力はガスの溶解度を増大させる）を含む。しかしながら、これらの条件の操作は、ある種の状況（例えばインビボにおけるある種の使用）におけるセンサの使用とは必ずしも適合しない。例えばインビボのセンサ（例えばグルコースセンサ）の場合、望ましい起動時間として、起動手続き中にセンサの冷却又はセンサの加圧をすることなしに１時間以下の空気除去を必要とするであろう。さらに、一部の状況においては、例えば半分充填された湿潤状態のセンサと比較して、乾燥したセンサが用いられることが望ましい。あいにく、乾燥状態は、その中にセンサが配置される溶液に関してさらに多くを要求する。センサを湿潤化し、且つ湿潤化中にセンサ内側から空気を除去できることが非常に望ましい。多くの望ましい状況においては、かかるプロセスは患者体内で（即ち比較的高温で）起こることが可能でなければならない。
【００２７】
本明細書に開示される発明はかかる課題を達成するために設計されており、本開示はそれを行うための多数の実施用の実施形態を提供する。本発明の典型的な一実施形態は、外側表面と水性環境中の分析対象物質を感知するのに適した少なくとも１つの感知を行う複合体を含む内側マトリクスとを有するセンサを含む、センサシステムである。このシステムにおけるセンサは、使用前に実質的に水を含まず、特定の望ましい機能特徴をもたらすためにセンサの１つ以上の部分に配置された組成物を含む。
【００２８】
本発明の一部の実施形態においては、１つ以上の吸湿性の組成物がセンサの１つ以上の領域に連結されて、前記センサが水性環境中に配置される際に感知を行う複合体の水和速度を調節する（例えば増大させる）ようにし得る。「連結」という用語は、本明細書では、特定の領域（例えば感知を行う複合体を含むもの）への一時的又は永続的な組成物の局在化を意味する。組成物は特定の領域に対して様々な様式で連結され得る。組成物が一領域に連結され得る例示的だが非限定的な方法は、例えば、組成物を、封入されたボイド若しくはキャビティ中に配置すること（例えば実施例参照）及び／又は材料中（例えばポリマーマトリクス中）に組成物を配置すること及び／又は材料表面を組成物でコーティングすることなどを含む。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「吸湿性の組成物」は、水を所与の領域に引き込める材料を包含する。本明細書に開示されるように、センサの湿潤化は、吸湿性の組成物を用いてセンサを製造することによって大いに増強され得る。本発明の実施形態用に適し得る様々な吸湿性の組成物が、当分野において公知である。本明細書に開示されるセンサの実施用の実施形態は、様々な塩及び糖、さらにポリビニルアルコール（ＰＶＡ）などのポリオールを用いる。本発明の一部の実施形態においては、吸湿性の組成物は、単糖（例えばグルコース）と二糖（例えばショ糖、乳糖など）との組み合わせを含む。
【００３０】
本発明の実施形態において有用な吸湿性の組成物は、単糖、二糖、及び多糖を含む炭水化物を含むがこれらに限定されない。それらは、グルコース、ブドウ糖（無水及び一水和物）、ガラクトース、マンニトール、Ｄ‐マンノース、ソルビトール、ソルボースなどの単糖；乳糖、マルトース、ショ糖、トレハロースなどの二糖；ラフィノースなどの三糖；並びに澱粉（ヒドロキシエチル澱粉）、シクロデキストリン、マルトデキストリン、及びヒアルロン酸などの他の炭水化物を含む。吸湿性の組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な塩などの塩、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」（フィラデルフィア科学大学編）第２１版（２００５年）に開示されたものも含み得る。本発明の一部の実施形態においては、吸湿性の組成物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、炭酸カリウム、リン酸カリウム、カーナライト、クエン酸鉄アンモニウム、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムからなる群から選択される塩を含む。
【００３１】
上記のように、所望のセンサの構造及び機能に応じて、本発明に有用な吸湿性の組成物は、糖、塩、水溶性電解質、小有機化合物、及び浸透圧調節組成物の様々な組み合わせを含んで、所与の領域の浸透圧を増大させて水を引きつけ得る。吸湿性の組成物の他の例は、ポリエチレングリコール、微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ２００、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ１０１）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（クロスカルメロースナトリウム）及びＰＶＰ−ＸＬ（架橋されたポリビニルピロリドン）、澱粉及び変性澱粉、ポリマー、アラビアガム及びキサンタンガムなどのガム、並びにヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含む。本発明の一部の吸湿性の組成物は、ヒドロゲル（高度に吸収性の天然又は合成のポリマー）、例えば生体適合性ポリマー（ポリエチレングリコールなど）の網目構造から構築されるものを含む。
【００３２】
図２〜４に示されるように、吸湿性の化合物、例えば糖（例えば単糖、二糖、三糖、オリゴ糖など）、さらにポリオール（例えばポリビニルアルコール、マンニトール、ソルビトールなど）、様々な分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子、さらに塩（例えばＮａＣｌ、ＫＣｌなど）が用いられて、センサの起動時間を大いに増強できる。図３Ａ及び３Ｂに示されるデータは、吸湿性の組成物が起動時間を例示的なセンサについて３６時間（即ち、それらの組成物を欠く対照のセンサの場合の時間）から４時間未満へと縮められることを示している（同センサが、吸湿性の組成物であるショ糖及びトレハロースを含むように製造される場合）。
【００３３】
図３に示されるデータは、吸湿性の組成物の添加がセンサの起動時間を調節する（通常、増大させる）のに有用であり得ることを示している。このことは、例えば、感知を行う複合体（例えば、結合アッセイ（binding assay）を含むもの）も配置されるキャビティ／ボイド中に吸湿性の化合物を含むようにセンサのマトリクス（最終的に乾燥されるもの）を構成することによって、例えば、かかる組成物を特定のセンサの領域に配置することが、起動時間を増大させるのを助けることを示している。条件を特定の様式で調節するために、種々の組成物が種々のセンサ用に用いられ得る。例えば本発明の一部の実施形態においては、湿潤化中に用いられる組成物の浸透圧が、最初に配置されていた部位から移動する能力（例えば、水性環境中へのセンサ配置後に当該部位から拡散することによる）によって選択される吸湿性の化合物を用いる（例えば、閉じ込められることなくポリマーマトリクスを通り抜けて拡散できる低分子量の糖を選択する）ことによって調節され得る。あるいは、吸湿性の化合物は、ある程度長時間に渡ってセンサの特定の領域に留まるように適合させ得る又は選択され得る。これは、例えば、決まった位置に不可逆的に連結することによるか、又は、ポリマーマトリクス（例えば特定の分子量のポリオール）を通り抜ける拡散がされ難い高分子量の吸湿性の化合物及び／又は特定の分子量を有する糖などを用いることによって行われ、このようにして、制御された時間に渡って一定部位の浸透圧を維持する（例えばより迅速な起動時間を得るために）。本発明のセンサを構成するのに有用なポリマーは、ヒドロゲル、アクリラートなどを含む（例えば、それぞれの内容が参照により本明細書に援用される米国特許出願公開第２００８０１８８７２３号、第２００９０２２１８９１号、第２００９０１８７０８４号、及び第２００９０１３１７７３号参照）。
【００３４】
本発明の実施形態は、センサ中のガス（即ち空気、Ｏ２とＮ２との組み合わせ、及び他の少量成分）、さらには他のガス（例えば、その比較的不活性及び／又は溶解度の特性ゆえにセンサ及び／又は包装中に導入されるＮ２、Ｈｅ、又はＮｅガス）を、湿潤化されたポリマー構造の内側から除去するための、材料及び方法を含む。これは、吸湿性の組成物によって発生した浸透力、圧力を増大させるためのガス放出、及び放出されたガスをガス相から溶媒和物相に常圧且つ体温で移動させる効率的な方法を用いることによる。本発明の実施形態は、かかるシステムを使用する者（例えば、生理的グルコース濃度を監視するのに能動的役割を果たす糖尿病患者）にとって非常に望ましい機能特徴（例えばより迅速な起動時間）を示す。例えば、本明細書に開示される本発明の一部の実施形態においては、水性環境とのセンサの接触（例えばインビボへの挿入）と観察可能な分析対象物質の信号の発生との間の時間は、４、３、２、又は１時間未満である。
【００３５】
このような状況において、本発明の一部の実施形態は、空気をセンサから押し出すように設計された組成物を含む。かかるセンサシステムの例示的な実施形態においては、センサは、センサの１つ以上の領域に連結され且つ水への暴露の際に（例えばセンサが水性環境中に配置される際に）ガスを発生するのに適した、ガスを放出する組成物を含む。このようにして空気を排除し、センサから押し出されるようにする。本明細書に開示される本発明の一部の実施形態においては、空気の９０％が、水性環境に対するセンサの暴露後４、３、２、又は１時間未満でセンサから押し出される。以下に詳細に記載されるように、典型的な本発明の実施形態においては、ガスを放出する組成物は二酸化炭素を生ずる。本発明の一部の実施形態においては、センサ中のガス（例えば製造中に導入されるもの）は、空気中に見いだされるガス（例えばＨｅ、Ｎｅなど）と比較して比較的高い溶解度を有するように選択される。一部の実施形態においては、センサに導入される及び／又はガスを放出する組成物によって生ずる１つ以上のガスは、水中の平衡に基づく高い溶解度（例えばＮＨ３／ＮＨ４＋）及び／又は水性環境に暴露される際に可溶性の化合物を形成する能力（任意選択で、酸性又は塩基性の添加剤組成物と組み合わせる）によって選択される。
【００３６】
本明細書に開示される本発明の実施用の実施形態は、ガスを放出する組成物として酸性条件下でＣＯ２ガスを放出できる重炭酸塩（炭酸水素塩）を用いる。このような状況において、起動中の酸性条件は、酸性添加剤を組成物に添加することによって生じ得る。同様に、高濃度の糖又は他の吸湿性組成物の存在も、溶液の活量係数を変化させて溶液を酸性にする（例えば０．５Ｍショ糖を５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．６８）に添加することは、得られる溶液のｐＨを約３．５に変化させる）。これに鑑みて、本発明の一部の実施形態は、高い糖濃度及び炭酸水素イオンを用いて、湿潤化の間にＣＯ２ガスを放出し、従ってセンサ内側のガス圧を増大させる。任意選択で、ＣＯ２ガスを発生する組成物は、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮＨ４ＨＣＯ３、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、及びＫ２ＣＯ３からなる群から選択される化合物を含む。本発明の一部の実施形態においては、例えばかかる炭酸塩からのＣＯ２の減少（そして炭酸塩含量の変化）を抑制するために、センサはガス不透過性の包装中に密封される。
【００３７】
ＣＯ２ガスの発生後において、水中へのこのＣＯ２の溶解は比較的緩慢なプロセスである。その結果、Ｏ２及びＮ２（即ち空気）をＣＯ２と交換するだけでは、必ずしも起動時間を増大させない。その結果、本明細書に開示されるように、一部のセンサシステムの実施形態はガスを放出する組成物を含むのに適した上に、ガスを放出する組成物によって発生されたガスを隔離する、溶媒和させる、又は除去するなどに適した組成物も含む。このような状況において、ＣＯ２などのガスを隔離する多数の材料が、当分野において公知である（例えばＨｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２０１１  １０８（４）：  １２２２−１２２７参照）。さらに、ＣＯ２ガスを水中に溶解させる緩慢なプロセスは、自然界においては酵素である炭酸脱水酵素（ＣＡ）又は炭酸デヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．１）によって触媒される。炭酸脱水酵素（又は炭酸デヒドラターゼ）は、二酸化炭素及び水から炭酸水素イオン及びプロトンへの（又は逆の）迅速な相互変換、触媒の非存在下ではかなりゆっくり起こる可逆反応（ＣＯ２＋Ｈ２Ｏ⇔Ｈ２ＣＯ３）を触媒する酵素のファミリーを形成する。動物におけるこの酵素の機能の１つは、二酸化炭素及び炭酸水素イオンを相互変換して血液及び他の組織の酸‐塩基バランスを維持することであり、二酸化炭素を組織中から外へ輸送するのを助けることである。変換速度は、拡散によって支配される。即ち、可能な限り速い反応はＣＡの存在によって得られる。ＣＡは、全ての高等動物において全コンパートメント中に見いだされる。実験室においては、ＣＡは、（ＣＯ２インキュベータ中で）哺乳類細胞株を用いて作業する際に、ＣＯ２／Ｈ２ＣＯ３平衡状態を維持するために広く用いられている。ＣＡはシグマアルドリッチ社から例えばウシ異形及びヒト異形として容易に入手できる。
【００３８】
ＣＡ、二糖、単糖、及びＨＣＯ３−を用いてセンサを製造することは、吸湿性の化合物及び／又はガスを放出する組成物のみを含むセンサと比較して、空気を比較的迅速に除去できる組成物をもたらす。下記の表１に示される対照実験の結果は、吸湿性の組成物、ガスを放出する組成物、及びＣＡが、迅速な起動を得るために用いられ得ることを裏付けている。例示的な実験の結果は次の通りである。
【表１】
0005848459.tif 000002
【００３９】
以上で示されたように、０．５Ｍ二糖、０．５Ｍ単糖、及び０．２ＭのＨＣＯ３−を含む組成物と過剰なＣＡとを代表的なセンサの内側に含むことによって、空気の９０％が約３０分で除去される。図４に示されるように、かかる情報を用いて、当業者なら様々なセンサ用の最適化された濃度及び／又は所望の用途用に組成物の最適化された組み合わせ（二糖及び単糖など）を実現することができる（例えば、全ての空気が除去されるまで反応が所望の速度で進行し続けるのに必要な最適な炭酸水素イオン濃度）。水和及び／又は空気除去の速度を様々なセンサ構造において最適化する方法は、例えば特定の方向に液を押し流す又は特定の部位において（例えば感知を行う複合体に向かって）ガスを発生させる（又は溶媒和させる）などのための、センサの構造中における組成物の３次元配置及び／又は分布を含む。以下に詳細に記載されるように、センサの実施形態が用いられるセンサの種類に応じて、種々のセンサ構造の水和及び／又は空気除去の速度を最適化する更なる方法は、例えば（１）ガス放出を最適化するために起動中のｐＨを調節すること、（２）種々の組成物の濃度を変更すること、（３）組成物の特定の組み合わせを選択すること、例えば高度に可溶性の化合物（速い溶解）とより低い溶解度を有する化合物（遅い溶解）とを組み合わせること、（４）かかる組成物がセンサ中に配置される特定の部位（例えば内部のキャビティ）及び様式を選択すること（例えばその部位から特定の速度で拡散させるため、又はその部位にそれらを捕捉するためなど）、を含む。例えば、当分野において公知のように、より高い濃度の添加剤はより高い浸透圧を生じ得、従って空気除去はその分迅速になる。本発明の機序に関係する他の因子も同様に考慮され得る。例えば、本発明の一部の実施形態は、組成物の「重量オスモル濃度」が二糖、単糖、及び炭酸水素イオンを含めて合計で２Ｍ〜４Ｍの濃度範囲になるように設計される。
【００４０】
上記のように、本発明の例示的な実施形態においては、発生するガスは二酸化炭素であり、センサシステムはセンサの１つ以上の領域に連結された炭酸脱水酵素組成物を含む。かかる実施形態においては、炭酸脱水酵素は、二酸化炭素ガスを可溶性の炭酸水素イオン及びプロトンに変換し、それらはその後センサ中から水性環境中へと拡散する。本明細書に開示されるように、本発明の実施形態のセンサシステムは、多数の他の組成物、例えば詳細に上記されたもの（例えば水和、ガス発生、及び／又はガス除去）を含むセンサの特徴を調節できるものを含み得る。本発明の一部の実施形態においては、センサは、センサの１つ以上の領域に連結され且つセンサが水性環境中に配置される際にセンサ中のｐＨを調節するのに適した、酸性添加剤又は塩基性添加剤を構成する組成物を含む。「酸性添加剤」という用語は、本明細書では任意の有機酸を指す。それらの添加剤は、酸として又は酸の共役塩基の塩形態として添加され得る。例えば、酸性添加剤のクエン酸は、酸形態のクエン酸又は共役塩基の塩形態（例えば、クエン酸の一、二、又は三ナトリウム塩）の何れでも添加され得る。例示的な酸性添加剤は、クエン酸、アスコルビン酸、酢酸、エチレンジアミン四酢酸、飽和脂肪酸、胆汁酸、ジカルボン酸、及びその組み合わせを含む。例示的な塩基性添加剤は、少なくとも用いられる用量範囲では生理的に無害な（即ち薬学的に許容可能な）多数の無機又は有機の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、リン酸三ナトリウム、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、又はＬ−リジンを含む。
【００４１】
本明細書に開示されるように、センサは、界面活性剤（例えば、実施例で用いられるＴｗｅｅｎ−８０、トリトンＸ−１００）などの様々な他の化合物も含み得る。それらは、陰イオン性、陽イオン性、非イオン性、及び双性イオン性の界面活性剤であり得る。本発明の一部の実施形態においては、センサは、ガスを発生する組成物によって発生されたガスの溶解度を増大させるように選択されるコロイド組成物を含む。本発明の一部の実施形態においては、センサは、センサの１つ以上の領域に連結され且つセンサが水性環境中に配置される際にセンサ中に対流を発生させるのに適した、対流組成物を含む。
【００４２】
図４に開示されるように、組成物の様々な組み合わせが本発明の実施形態に用いられ得る（例えば、ショ糖＋ＮａＨＣＯ３＋ＣＡを含むもの）。この組み合わせは、それらが用いられる具体的なセンサの構造、さらにはそのセンサに望まれる具体的な機能上の効果を考慮して選択され得る。図１及び２に示される管状カプセルセンサの実施形態においては、迅速な水和及び空気除去が望まれており、単糖と二糖との組み合わせで１つの糖が高度に可溶性であるように選択される場合に実施形態が良好に働くことが観察される（例えば、ショ糖＞乳糖＞トレハロース及び関連の溶解度の比較を参照）。センサが可溶化できるセンサの複合体を含む内部のキャビティを含む状況では、特定の結果を得るために、センサのキャビティの内側表面全体に複合体／アッセイが分布する。ショ糖（又はグルコース）は、センサのキャビティの内側における湿潤化及び溶解／アッセイの分布を保証する（且つ浸透圧を上げる）のに貢献する、高度に可溶性の糖である。様々な分子量（例えば６ｋＤａ又は１９５ｋＤａなど）のＰＶＡも用いられて、空気除去のための時間を縮め得る。
【００４３】
本発明の実施形態において用いられる組成物は驚くべきほどの柔軟性及び多用途性を示し、それらの特徴は、様々なセンサの構造に使用するのに適したものにする。このような状況において、本発明の実施形態は、センサを通り抜ける拡散に影響する形状、サイズ、及び材料を有するように選択される、センサ及び／又はセンサ素子を用いることができる。例えば、本発明の一部の実施形態においては、センサは、インビボの配置及びセンサ中への分析対象物質の拡散を容易にする幾何学的形状を有するように設計され、例えば球形、楕円体、管状などである。発明の一部の実施形態においては、センサのサイズは、それを通り抜ける化合物の拡散を容易にするために極小サイズ以下に抑えられる。本発明の一部の実施形態においては、１つ以上のセンサ素子が、水及び他の化合物、例えば分析対象物質（グルコースなど）がそれを通って拡散できるポリマー組成物から形成された構造を含み得る。例示的なポリマー組成物は米国特許出願公開第２００９０２２１８９１号明細書に開示されており、例えば、疎水性及び親水性の単位を有するポリマーを含む材料（例えば生分解性のもの）を含む。具体的なポリマーは、所望の用途に基づいて選択され得る。例えばグルコースの移動性に関しては、材料は２５０００Ｄａ以下又は１００００Ｄａ以下の分子量カットオフ限度を有するように選択され得る。かかるポリマー材料中に配置される部品（例えば感知を行う複合体）は、ポリマー材料を通り抜ける拡散によるセンサからのそれらの減少を防ぐために、高分子量、例えば蛋白質又はポリマーであり得る。例示的な一実施形態においては、ポリマー材料の親水性の単位はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と２価酸とのエステルを含み、分子量カットオフ限度はＰＥＧ鎖長、ポリマーの分子量、及び親水性の単位の重量分率によって影響される。ＰＥＧ鎖が長いほど分子量カットオフ限度は大きくなり、ポリマーの分子量が大きいほど分子量カットオフ限度は小さくなり、親水性の単位の重量分率が低いほど分子量カットオフ限度は小さくなる。
【００４４】
センサ部品は、それらの保管及び／又は滅菌を容易にする特性を有するように選択され得る。本発明の一部の実施形態においては、センサの全ての部品は、滅菌手続き（例えば電子線滅菌）後にもセンサ機能を保持する能力によって選択される。本発明の一部の実施形態においては、センサの全ての部品は、乾燥手続き（例えば凍結乾燥）後にもセンサ機能を保持する能力によって選択される。
【００４５】
例示的な本発明の実施形態においては、センサは円筒形／管状の構成を含み、１ｍｍ、０．９ｍｍ、０．８ｍｍ、０．７ｍｍ、０．６ｍｍ、０．５ｍｍ、０．４ｍｍ、０．３ｍｍ、又は０．２ｍｍ未満の直径を有する。この種類の例示的なセンサは図１に示されている。一部の例においては、センサは約０．５ｍｍ又は約０．２５ｍｍの直径を有する。一部の実施形態においては、センサの本体はポリマー材料から形成される。任意選択で、センサは繊維形態である。本発明の一部の実施形態においては、円筒形センサの内側マトリクスは、１つ以上のキャビティ又はボイド（例えば、被包された長手方向のキャビティ）を含む。本発明の一部の実施形態においては、感知を行う複合体、吸湿性の組成物、ガスを放出する組成物、ガスを放出する組成物によって発生されたガスを隔離する、除去する、溶媒和させるなどに適した前記組成物、対流組成物、及び／又は前記ｐＨを調節する組成物は、これらのキャビティ／ボイドの１つ以上の中に配置される。
【００４６】
任意選択で、感知を行う複合体は、注目する分析対象物質（例えばグルコース）に関連づけられる光信号を生ずる。光信号を発生する感知を行う複合体（例えば結合アッセイを含むもの）は、好ましくは可逆的であって、分析対象物質の変動するレベルを継続的に監視することが達成されるようにする。任意選択で、検出可能又は測定可能な光信号が、近接性に基づく信号を発生する／調節する部位の対を用いて発生して、対の一方が対のもう一方と非常に近接した場合に信号が発生する又は調節されるようにする。例示的な一実施形態においては、分析対象物質に結合する物質（例えば、ＷＯ２００６／０６１２０７に開示されるマンノース結合レクチンなどのレクチン）が、近接性に基づく信号を発生する／調節する部位の対の一方で標識され、分析対象物質のアナログが、近接性に基づく信号を発生する／調節する部位の対のもう一方で標識される。分析対象物質のアナログと分析対象物質に結合する物質とが複合体を形成する際と、分析対象物質のアナログが分析対象物質によって複合体から排除される際とで、信号に検出可能な違いがある。通常、近接性に基づく信号を発生する／調節する部位の対は、エネルギードナー部位とエネルギーアクセプタ部位との対である。エネルギードナー部位とエネルギーアクセプタ部位とは、それぞれドナークロモフォア及びアクセプタクロモフォア（又は光吸収性材料）と呼ばれる。蛍光を発しないエネルギーアクセプタは消光部位と呼ばれる。かかる実施形態においては、レクチンは、エネルギードナー部位とエネルギーアクセプタ部位との対の一方で標識され、分析対象物質のアナログは、エネルギードナー部位とエネルギーアクセプタ部位との対のもう一方で標識される。信号の検出可能な違いは、エネルギードナー部位からエネルギーアクセプタ部位へのエネルギー移動の検出可能な違いに対応している。任意選択で、分析対象物質アナログはエネルギーアクセプタ部位を有し、分析対象物質に結合する物質はエネルギードナー部位を有する。本発明の一部の実施形態においては、本発明のセンサは、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の技術を用いる光学的読み出しを発生するアッセイを含む。
【００４７】
上項に詳細に記載されたセンサの例示的な一実施形態においては、競合結合アッセイの変形はそれぞれ、分析対象物質に結合する物質が第１の光吸収性材料で標識されたものと、高分子が第２の光吸収性材料で標識され且つ少なくとも１つの分析対象物質のアナログ部位を含むものとを含む。前記の分析対象物質に結合する物質は、高分子の前記の少なくとも１つの分析対象物質のアナログ部位に結合して、前記高分子が前記分析対象物質によって排除可能な複合体を形成する。前記複合体は光エネルギーを吸収でき、前記の吸収された光エネルギーは、光吸収性材料の一方と光吸収性材料の他方との間を非放射的に移動できる。結果として、前記高分子が前記分析対象物質によって前記複合体から排除される場合のそれらの前記蛍光特性と比較して、前記複合体中に存在する場合の前記光吸収性材料の蛍光特性の測定可能な変化が起こる。アッセイの種々の変形は、高分子中に存在する分析対象物質のアナログ部位の個数によって区別される。かかるセンサは例えば米国特許出願公開第２００８０１８８７２３号、第２００９０２２１８９１号、第２００９０１８７０８４号、及び第２００９０１３１７７３号明細書に開示されており、それぞれの内容は参照によって本明細書に援用される。
【００４８】
本発明の別の実施形態においては、センサは平面状の積層素子を含み、例えば、電極を含む導電性層、導電性層を覆って配置された分析対象物質を感知する層（例えばグルコースオキシダーゼを含むもの）、及び分析対象物質を感知する層を覆って配置された分析対象物質を調節する層を含む。本発明の一部の実施形態においては、吸湿性の組成物は平面状の層の中に配置され（例えば層のポリマー中に捕捉され）、例えば分析対象物質を感知する層又は分析対象物質を調節する層の中に配置される。本発明の一部の実施形態においては、センサ電極が筐体内（例えばカテーテルのルーメン）に配置され、吸湿性の組成物が筐体の一領域をコーティングする。この種の例示的な実施形態は図５に示されている。本発明の例示的な一実施形態においては、吸湿性の組成物は、カテーテルの内壁に配置されたポリマー組成物の中に捕捉される。本発明の別の例示的な実施形態においては、吸湿性の組成物は、センサ電極を覆って配置された組成物の中に捕捉される。
【００４９】
図１Ｄに示されるセンサの実施形態は、電流測定式のセンサ１００であって、ベース層１０２、ベース層１０２の上に配置される及び／又はベース層１０２と結合される導電性層１０４を含む複数の積層素子を有する。通常、導電性層１０４は１つ以上の電極を含む。分析対象物質を感知する層１１０（通常、グルコースオキシダーゼなどの酵素を含む）が、導電性層１０４の露出した電極の１つ以上の上に配置される。蛋白質層１１６が、分析対象物質を感知する層１１０の上に配置される。分析対象物質を調節する層１１２が、分析対象物質を感知する層１１０の上方に配置されて、分析対象物質を感知する層１１０への分析対象物質（例えばグルコース）の接近を調整する。接着促進層１１４が、図１Ｄに示されるように、分析対象物質を調節する層１１２及び分析対象物質を感知する層１１０などの層間に配置されて、それらの接触及び／又は接着を容易にする。この実施形態は、ポリマーコーティングなどのカバー層１０６がセンサ１００の一部に配置され得ることも含む。開口部１０８は、かかるセンサの１つ以上の層の中に形成され得る。この種の設計を有する電流測定式のグルコースセンサは、例えば米国特許出願公開第２００７０２２７９０７号、第２０１０００２５２３８号、第２０１１０３１９７３４号、及び第２０１１０１５２６５４号明細書に開示されており、それぞれの内容は参照によって本明細書に援用される。
【００５０】
多くの本発明の実施形態においては、センサは、インビボに挿入されるのに適した生体適合性の領域を含む。一部の実施形態においては、センサ全体がインビボに挿入されるのに適する。別の実施形態においては、センサは、インビボの環境に突き刺さる目立たないプローブを含む。本発明の複数の実施形態においては、生体適合性の領域は、インビボの組織に接触するポリマーを含み得る。任意選択で、ポリマーは親水性ポリマー（例えば、水を吸収するもの）である。このようにして、本発明のシステムにおいて用いられるセンサは、種々の水性環境中の様々な分析対象物質を感知するのに用いられ得る。通常の本発明の実施形態においては、感知を行う複合体は、グルコースを感知するのに適する。
【００５１】
本発明の関連する一実施形態は、水性環境中へのセンサの配置と感知される分析対象物質の濃度に関連付けられるセンサの信号の発生との間の時間を調節することを可能にする特性を有する、センサを製造するための方法である。通常、その方法は、外側表面と、水性環境中の分析対象物質を感知するのに適した少なくとも１つの感知を行う複合体を含む内側マトリクスと、センサの１つ以上の領域に連結された吸湿性の組成物とを有するようにセンサを構成して、センサが水性環境中に配置される際に感知を行う複合体の水和速度を調節する（例えば、吸湿性の組成物を欠く対照のセンサと比較して水和速度を増大させる）ようにすることを含む。かかる方法においては、用いられる具体的な化合物、それらの濃度、及びセンサ中における吸湿性の組成物の配置がそれらの製造中に用いられて、（１）水性環境中へのセンサ配置と（２）分析対象物質の濃度に関連づけられるセンサの信号の発生との間の時間を調節できる。
【００５２】
本発明の一部の方法論的な実施形態は、空気をセンサの内側マトリクスから押し出すことを可能にする特性を有するセンサを製造するための方法を含む。これは、例えば、センサの１つ以上の領域に連結されたガスを放出する組成物を含むようにセンサを構成することによる。ガスを放出する組成物は、センサが水性環境中に配置される際に二酸化炭素を生成するのに適し、それによって空気をセンサの内側マトリクスから押し出す。通常、これらの方法は、センサが水性環境中に配置される際に発生した二酸化炭素原子を除去できるセンサを製造することを含む。これは、例えば、二酸化炭素を炭酸水素イオン（センサ中から水性環境中へと拡散する）に変換できる炭酸脱水酵素を含むように、センサを構成することによる。本発明の一部の方法論的な実施形態は、他の望ましい特性を有する組成物を含むようにセンサを製造することを含む。例えば、一部の実施形態においては、その方法は、対流組成物を含む（例えば他のセンサの成分の混合を容易にする）ようにセンサを構成することによって、センサの内側マトリクス中に対流を発生させることを可能にする特性を有するセンサを製造することを含む。さらに、一部の実施形態においては、その方法は、例えば、水性環境のｐＨを調節する組成物（例えば緩衝性の化合物、酸性及び塩基性の化合物など）を含むようにセンサを構成することによって、センサの内部ｐＨを調節できるセンサを製造することを含む。
【００５３】
本発明の更に別の実施形態は、哺乳動物の体内の分析対象物質（例えばグルコース）を感知する方法である。前記方法は、本明細書に開示される分析対象物質センサシステムを哺乳動物の体内に挿入して、次に信号（例えば光信号、電気信号など）を感知し、信号を分析対象物質の存在と関連づけて、分析対象物質が感知されるようにすることを含む。
【００５４】
本発明の方法論的な実施形態は、様々な構成及び／又は感知を行う複合体を有するセンサ用に用いられ得る。本発明の一部の方法論的な実施形態においては、センサは、１ｍｍ未満、０．５ｍｍ未満、又は０．２５ｍｍ未満の直径を有する円筒形のポリマー材料を含み、その内側マトリクスは被包された長手方向のキャビティを含み、その感知を行う複合体はフルオロフォア対に連結された炭水化物結合レクチン（例えば、グルコースに結合するマンノース結合レクチン）を含む。本発明の他の方法論的な実施形態においては、センサは、グルコースオキシダーゼでコーティングされた電極とグルコースオキシダーゼを覆って配置されたグルコース制限膜とを含む。前記グルコース制限膜は、それを通り抜けるグルコースの拡散を調節する。さらに、本発明の方法は、様々な環境において、選ばれた環境に適切なように選択された条件下で実施され得る。例えば、本発明の一部の実施形態においては、水性環境はインビボの組織を含み、その方法は大気圧で３６〜３８℃の温度において実施される。
【００５５】
本発明の実施形態は、分析対象物質の濃度を観察するための製品及びキットも提供する。例示的な一実施形態においては、キットは、外側表面を含み且つ水性環境中の分析対象物質を感知するのに適した少なくとも１つの感知を行う複合体と１つ以上の吸湿性の組成物とを含む内側マトリクスを含む、センサを含む。例示的な本発明の実施形態においては、吸湿性の組成物は、糖化合物（例えば、単糖、二糖、三糖、オリゴ糖）及び／又はポリビニルアルコール若しくはポリエチレングリコールなどのポリオール及び／又は塩（例えば医薬組成物に用いられる塩）を含み得る。任意選択で、センサは、１つ以上のガス（例えば二酸化炭素）を放出する組成物を、１つ以上のガスを除去する組成物と組み合わせて含む。例示的な本発明の実施形態においては、ガスを放出する組成物はＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮＨ４ＨＣＯ３、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、及びＫ２ＣＯ３からなる群から選択される化合物を含み、二酸化炭素ガスを除去する組成物は炭酸脱水酵素及び炭酸脱水酵素アナログからなる群から選択される組成物を含む（例えばＢｅｒｇｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００３，  １２５  （２０），  ｐｐ．  ６１８９−６１９９参照）。一部の実施形態においては、感知を行う複合体は、フルオロフォアに連結された炭水化物結合レクチンを含む。あるいは、感知を行う複合体は、グルコースオキシダーゼ組成物でコーティングされた電極を含む。典型的な実施形態においては、センサは、密封された乾燥した滅菌包装中のキット内に配置される。
【００５６】
任意選択で、キットは、センサの埋入を容易にする埋入器具を含む。キット及び／又はセンサの一式は、通常、容器、ラベル、及び上記の分析対象物質センサを含む。好適な容器は、例えば、金属ホイル、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管などの材料から形成された易開封性包装を含む。容器は、金属（例えばホイル）、紙製品、ガラス、又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器表面の又は容器に附随するラベルは、センサが、選ばれた分析対象物質を試験するために用いられることを表示する。キット及び／又はセンサの一式は、商業的及びユーザ的立場から望ましい他の材料、例えば緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、及び使用説明を含む添付文書を含み得る。
【００５７】
種々の公報の引用が本明細書において参照されている。本明細書における全ての引用の開示は、参照によって本明細書に明示的に援用される。数的に説明され得る値を指す、本明細書及び附属の請求項に記載される全ての数値は、「約」という用語によって修飾され得る。
【図１Ａ−１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図５】
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【図２Ａ１】
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【図２Ａ２】
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【図２Ａ３】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図４】
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