(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マグネシウム合金を含み、かつ、生体吸収性ポリマーを含む生体吸収性材料中に鉄を含む磁性粒子を含む、生体吸収性の磁化可能な内部人工器官。
【請求項２】
ステントである請求項1に記載の内部人工器官。
【請求項３】
前記内部人工器官の一部は、身体内に留置後の6から12ヶ月の間に、前記ステントの構造上の完全性が失われるように前記身体によって吸収され得る、請求項1または2に記載の内部人工器官。
【請求項４】
前記マグネシウム合金が、重量比で少なくとも96％のマグネシウムと、重量比で少なくとも1％のマンガンと、重量比で少なくとも0.5％の希土類の1つの金属と、を含むマグネシウム合金である、請求項1〜3のいずれかに記載の内部人工器官。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれかに記載の内部人工器官と、動脈を修復可能な磁化可能細胞と、を含むキット。
【請求項６】
前記細胞は前駆細胞である、請求項5に記載のキット。
【請求項７】
前記前駆細胞は内皮前駆細胞である、請求項6に記載のキット。
【請求項８】
前記細胞は鉄を含む、請求項5〜7のいずれかに記載のキット。
【請求項９】
治療における同時の、別個の、又は、連続した使用のための組合せ調製品としての、請求項5〜8のいずれかに記載のキット。
【請求項１０】
治療における使用のための、請求項1〜4のいずれかに記載の内部人工器官。
【請求項１１】
前記治療は、ステントを磁化可能にするための手段によって少なくとも部分的に達成される、請求項10に記載の内部人工器官。
【請求項１２】
前記治療は血管の疾患又はステント血栓症の治療である、請求項10又は11に記載の内部人工器官。
【請求項１３】
前記治療は血管の疾患又はステント血栓症の治療である、請求項5〜9のいずれかに記載のキット。
【請求項１４】
前記治療は再狭窄の治療である、請求項10〜12のいずれかに記載の内部人工器官。
【請求項１５】
前記治療は再狭窄の治療である、請求項5〜9及び13のいずれかに記載のキット。
【請求項１６】
血管形成術後の血管の修復又は再生のための、請求項10〜12及び14のいずれかに記載の内部人工器官。
【請求項１７】
血管形成術後の血管の修復又は再生のための、請求項5〜9、13及び15のいずれかに記載のキット。
【請求項１８】
前記生体吸収性ポリマーを含む生体吸収性材料が、マグネシウム合金ステント上に被覆されている、請求項2に記載の内部人工器官。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は内部人工器官に関し、特に、冠状動脈ステント並びに血管形成術後の冠状動脈の疾患の予防及び治療でのこのステントの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓血管系疾患は英国において最大の死因となっている。この疾患の特徴は、心臓に血液を供給している冠状動脈が肥厚化し硬化するアテローム性動脈硬化と呼ばれる疾患過程である。これは、しばしば胸痛(血流の部分的閉塞)又は心臓発作(症例の50％で致命的となっている血流の完全な閉塞)をもたらす。アテローム性動脈硬化による閉塞性狭窄は、狭窄部分を「膨らませて」開き、狭窄が再発するのを防ぐためにステンレス鋼製の足場(身体内の他の「管」にステントを留置するためにも使用可能である冠状動脈ステント)を挿入することによって緩和することが可能である。経皮的血管形成術ステント挿入と命名されたこの処置は、局部麻酔にて施術され、心臓疾患を持つ人々の治療においては定例的なものと考えられている。
【０００３】
血管形成術ステント挿入の後、人々の最大30％で冠状動脈の狭窄が再発している。この過程すなわち再狭窄は、ステント自体の内部で発生する。身体の自然治癒過程の一部として、機能性内皮層がステントを覆って形成される。これは比較的進行の遅い過程だが、ステントを覆う瘢痕組織の増殖(再狭窄)を許容し得ている。この合併症の低減を試みるために様々な方法が用いられている。(抗がん剤で被覆した)薬剤溶出ステントの出現は、ステント内再狭窄の発生率を劇的に低減した。この治療法は、ステント周辺の「瘢痕化」の過程を防止することによって自然治癒反応を阻害し、従って、再狭窄を遅らせる。従来のステントより高価ではあるが、長期的転帰の改善は特定の患者における総費用の低減につながっている。しかしながら、治癒でのこの遅れはステント内での血餅の形成にもつながり得る。これは血液の供給を完全に停止し得るものであり、かつ、心臓発作を引き起こし得るものである。
【０００４】
最近、循環する内皮前駆細胞(EPC)の存在が再内皮化の鍵因子であると確認された。機能性内皮層の形成を遅らせることが(瘢痕組織の形成も遅らせるので)再狭窄を予防することがある一方、血管損傷後の機能性内皮層の早期確立は新生内膜増殖(再狭窄過程)及び血栓形成(血餅)の防止に役立つことが示されている。内皮層は迅速に形成されるため、大きな瘢痕組織がステントを覆って形成される時間はない。
【０００５】
WO03/065881は抗体被覆ステントを開示している。このステントはEPC細胞を引き付けて機能性内皮裏打ちの形成を促進する。しかしながら、抗体は必ずしも特定の症状に有効であるとは限らず、かつ、他の細胞並びに環境にも反応することがある。非特異性の効能が観察されることもあり、システムの有効性は不明確である。
【０００６】
Polyak et at., PNAS 2007, 105, 698〜703は、磁性ステントを内皮細胞の標的にするという構想を開示している。このステントは、磁化(常磁性)するために磁場の存在中に置かなければならない。このステントは、一旦磁化されれば、磁化済みウシ大動脈内皮細胞を引き付け、ステントが挿入された血管の治癒を促進する。
【０００７】
生体吸収性ステントは、血管形成術後の動脈の修復にも使用されている。生体吸収性ステントの例には、マグネシウム合金、又は、ポリ乳酸などのポリマーから作成したステントがある。生体吸収性ステントは、ステントのサイズの不一致の問題を克服しているため普及しており、内腔の拡張を防止し得るものである。生体吸収性ステントの特徴はX線を使用したステントの可視化が困難なことである。これは、ステントの留置を困難にし得ている。しかしながら、これは、このステントがMRI走査と共に使用可能であることも意味している。
【０００８】
WO2008/034030は磁化済み生体内分解性内部人工器官を開示している。(ステントである)内部人工器官は、ステントの留置を支援するための磁化済み部と、薬剤の溶出のための別個の生体内分解性部と、を有する。ステントは全体が生体内分解性というわけではない。
【０００９】
生体内分解性ステントは有用ではあるが、ステントが分解し終わる前に確実に発生し得る再狭窄の予防にはさほど有効ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】WO03/065881
【特許文献２】WO2008/034030
【特許文献３】US 7,691,142
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Polyak et at., PNAS 2007, 105, 698〜703
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
生体吸収性内部人工器官は、再狭窄の予防にはさほど有効性を有さない。本発明は、生体吸収性でもあり磁化可能でもある内部人工器官を提供することによってこの問題を克服する。以前は、このような材料が存在するとは考えられていなかった。このような材料は、内部人工器官が動脈を修復可能な磁化可能細胞を引き付けることを可能にする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
第1の態様によれば、本発明は生体吸収性磁化可能内部人工器官である。
【００１４】
第2の態様によれば、キットは、好ましくは治療における同時の、連続した、又は、別個の投与のための組合せ調整品として、上記に定義した内部人工器官と、動脈を修復可能な磁化可能細胞と、を含む。
【００１５】
本発明の第3及び第4の態様によれば、上記に定義した内部人工器官は、上記に定義した細胞も受け取る患者の体内で治療に使用するためのものである。あるいは、この細胞は、上記の内部人工器官が取り付けられた患者の体内での使用のためのものである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
内部人工器官はステント又は類似の人工器官であってよい。好ましくは、内部人工器官はステントである。
【００１７】
本発明の内部人工器官は磁化可能であり、これは、この内部人工器官が磁化可能細胞を自身の表面に引き付けることを可能にしている。
【００１８】
内部人工器官は生体吸収性のものである。内部人工器官を構成し得る好適な生体吸収性材料は、マグネシウム合金、ポリラクトンを含めたポリマー、及び、鉄合金である。好ましくは、内部人工器官の全体が磁化可能かつ/又は生体吸収性である。磁化可能でもあり生体吸収性でもある材料は鉄合金である。あるいは、内部人工器官は別個になった生体吸収性及び磁化可能な複数の部分を含む。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態では、身体内にステントを留置した後の6から12ヶ月の間にステントの構造上の完全性が失われるように内部人工器官の少なくとも一部が身体によって吸収可能である。構造上の完全性の喪失は、ステントの本来の形状が失われたことを意味する。ステントは、構造上の完全性が失われる時まで身体に完全には吸収されないことがある。好ましい実施形態において、身体内に留置した後の6から12ヶ月の間にステントの少なくとも30％が吸収されている。さらに好ましくは、この数字は少なくとも40％、50％、60％、70％、80％、又は、90％である。これが動脈の最適な再生を可能にすると考えられている。機能性内皮の形成を支援し、かつ、再狭窄を予防するために、内部人工器官の磁気特性は、内部人工器官が身体に完全に吸収される前に特定の細胞を引き付けることを可能にする。
【００２０】
生体吸収性内部人工器官は、当技術分野では公知である。本発明による生体吸収性磁化可能ステントを形成するために、公知の生体吸収性人工器官は、本明細書の記載により磁化可能である。好ましい実施形態において、ステントは身体内に留置した後の6から12ヶ月の間に吸収される。これを達成するために、当業者は適した材料及び/又はその材料の適した厚さを選択可能である。
【００２１】
本発明において使用可能な生体吸収性ステントの例は、出典の明記によりその開示内容を本明細書の一部としたUS 2012/0143318に開示されている。
【００２２】
好ましい実施形態において、内部人工器官は重量比で少なくとも96％のマグネシウムと、重量比で少なくとも1％のマンガンと、重量比で少なくとも0.5％の希土類の1つの金属と、を含むマグネシウム合金を含む金属材料から作成する。
【００２３】
好ましくは、この状況での希土類金属はスカンジウム、イットリウム、及び、ランタン並びに元素周期表のランタンに続く元素、すなわち、所謂ランタノイド系元素である。これらの元素は、特に、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルビウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、及び、ルテチウムであり、好ましくはセリウムである。
【００２４】
本発明によれば、埋込物の金属材料は固体構造物、格子構造物、針金又は織物構造物、並びに、金属発泡体又は多孔性金属を含んでよい。
【００２５】
スポンジ状又は多孔性の構造物は、これがさらに大きな再吸収速度を可能にし、存在する細孔は身体自身の組織の内方成長に貢献するという利点をもたらす。これは、例えば骨折の治療のために及び身体の骨又は他の組織を補うために、代理物としてマグネシウムスポンジ体を使用することを可能にする。
【００２６】
この発明的埋込物のために使用する金属材料の構造及び強度は、例えば薬剤送出システムとしてのこの埋込物の機械的特性及び/又は用途に関する限り、留置する部位及び目的に適するように適合されている。
【００２７】
本発明が提案する埋込物はこのような再吸収可能な金属材料を全体として又は部分的に含んでよい。発明的な再吸収可能金属材料とは別に、このような材料は他の再吸収可能な又は再吸収不能な金属又は非金属の材料であってよい。さらに、このような構成要素は、特に、再吸収可能な物質、例えばポリラクチド又はポリグリコリドなどを含むプラスチック材料であってよい。
【００２８】
この性質を持つ再吸収可能プラスチック材料は、ステントを被覆する目的のためにしばしば使用されている。さらに、キチン及びキトサンの生物ポリマーは同じく被覆の目的のために使用可能である。被覆は、この方法によって周辺の領域に徐々に放出及び分配される医療用物質のための基板としてしばしば機能している。
【００２９】
好ましくは、本発明による再吸収可能マグネシウム合金は重量比で96から97.9％のマグネシウムと、重量比で1.6から2％のマンガンと、重量比で0.5から2％の希土類金属と、を含む。この目的のために、好ましくは希土類金属としてネオジム又はセリウムを使用する。特に、重量比で97.45％のマグネシウムと、重量比で1.8％のマンガンと、重量比で0.75％のセリウムと、を含む組成物が好ましい。
【００３０】
生体吸収の時間は、所望に応じてマンガンの含有量を調整することによって制御可能であり、すなわち、マンガンの含有量が少ないほど再吸収の速度が大きくなる。
【００３１】
生体吸収性内部人工器官の作成は当技術分野において公知である。例示的な実施形態において、ステントは、例えば押し出し工程の手段によって、該当するマグネシウム合金で製造した管から切り出してよい。
【００３２】
ステントを所定寸法に切り出すと、ステントは当技術分野において公知の方法の手段によって拡張バルーンに装着可能であり、このバルーンとともに留置部位に移送可能である。
【００３３】
当業者は、ポリマー材料の溶解の挙動又はポリマー層外への医療用物質の分配に影響を及ぼすことを視野に入れて、本発明の内部人工器官がポリマー材料で被覆可能であることを理解されよう。この薬剤溶出ステント(DES)は長期にわたり、かつ、増殖阻害医薬品が投与された多くの症例において知られている。
【００３４】
さらなる好ましい実施形態において、最大の磁気効果は身体内に留置後の少なくとも1週間(及び、好ましくは、約1週間)の期間にわたり存続する。好ましくは、身体外の、又は、食道内に定置した磁石を介してステントにさらなる磁力を印加可能である。
【００３５】
特に好ましい実施形態において、ステントは、出典の明記によりその開示内容を本明細書の一部としたUS 7,691,142によって作成する。この公報は、高い安定性、特に半径方向の強度を有する一方、材料の良好な利用を可能にするステントについて記載している。この公報に記載のステントは、初期状態から支持状態に拡張可能な管状支持フレームを有する。支持フレームは複数の輪状断片から作られ、輪状断片は長手方向ステント軸において順に配列され、支持フレームの円周方向に波状に連続して結合された筋交いによって形成されている。隣接した輪状断片は、U字型補償部分を備えた異なる長さのコネクタによって連結されている。これらの全ての補償部分は同じ円周方向にある。異なった長さのコネクタは、円周方向並びに長手方向ステント軸において交互になっている。
【００３６】
US 7,691,142に記載のステントの構成は、無摩擦継手として機能する節点にそれぞれの端部が来るように集まっている複数の不動筋交いが一種の自己安定式枠組み構造を確立する形に構成されている。ステントを装填するために外側から働く半径方向の力は節点に吸収され、そこで様々な筋交い方向に向きを変えられる。
【００３７】
本明細書の目的のために、用語「磁性の」は、「磁化可能な」を含み、例えば特性が留置位置で影響を受け得るステントを含む。このステントは常磁性又は超常磁性とすることが可能である。
【００３８】
本明細書で使用しているように、磁化可能は、好ましくは「磁性の」である。例えば、磁化可能なステントは留置位置で磁化することが可能なステントである。磁性ステントは磁化されているステントである。
【００３９】
好ましい実施形態において、内部人工器官は生物分解性ポリマーを含む。好ましくは、生物分解性ポリマーは乳酸グリコール酸共重合体(PLGA)である。このポリマーは生体吸収性ステントのプラットフォーム、すなわち、マグネシウム合金ステント上に被覆してよい。生物分解性ポリマーは、以下にさらに詳細に説明する磁化可能粒子を含んでよい。
【００４０】
好ましい実施形態において、内部人工器官はマグネシウムの金属又は合金を含む。マグネシウム内部人工器官は、デバイスの血液に接触する表面にマグネシウムを放出して、身体内での医療デバイスの制御された分解を可能にしてよい。
【００４１】
好ましい実施形態において、内部人工器官は生体吸収性マトリクスを含み、磁性粒子がマトリクスの表面内に埋め込まれ、又は、同表面上に設置されている。
【００４２】
本発明における使用に適した磁性粒子は、その多くが知られている磁性粒子のいずれか、詳細には、MRI造影剤、電磁ビーズ、又は、磁鉄鉱に基づく粒子などの超常磁性酸化鉄粒子(SPIO)を含んでよい。好ましい実施形態において、内部人工器官はステントであり、このステントは、好ましくは、生物分解性マトリクスに埋め込まれた磁鉄ナノ粒子を含む。
【００４３】
好ましくは、磁性粒子は、化学式Fe3O4を持つフェリ磁性鉱物である磁鉄鉱である。
【００４４】
好ましい実施形態において、磁性粒子、例えば磁鉄鉱は、ポリマー、好ましくはPLGAに積載されている。ポリマーはナノ粒子を形成してよい。ポリマーは生体吸収性ステントに噴霧してよく、又は、生体吸収性ステント内に埋め込んでもよい。
【００４５】
内部人工器官は薬剤溶出型であってよい。このようなステントが溶出してよい薬剤の例は、シロリムス又はパクリタキセルなどの増殖阻止薬剤を含む。
【００４６】
本発明を実施する磁性生体吸収性ステントは多くの方法で作成可能である。一実施形態において、ステントは高濃度のポリマー系生物分解性金属/磁化可能塗料で被覆可能である。これは、磁化された細胞を引き付けるのに充分な磁気をステントに与える。ステントは、機械的に高強度のMg系生体吸収性ステント、又は、例えばポリグリコール酸、ポリL乳酸、ポリDLラクチド/グリコリド共重合体、ポリオルトエステル、若しくは、ポリカプロラクトンなどのポリマー系化合物のいずれかであってよい。
【００４７】
ステントは、磁化可能材料を含むポリマーを含んでよい。磁化可能材料はポリマー上の被覆として、又は、ポリマー体の中に提供可能である。磁化可能材料は、磁場又は電流を印加することによって磁化することが可能である。好ましくは、磁化可能材料は上記に定義した磁性粒子を含む。
【００４８】
加えて、ステントのみからでは必要な磁気効果が充分でない場合、ステントは、標準的な塗布方法によって酸化鉄系生物分解性ポリマー又は同様の磁化可能塗料で被覆してよい。単層又は多層の系を作成してよい(例えば、下地塗り、薬剤塗り、若しくは、上塗りの各層、又は、平行積層)。
【００４９】
好ましい実施形態において、磁鉄鉱は、ステントに塗布する、又は、ステント内に含むための磁性材料として使用する。磁鉄鉱は化学式Fe3O4を持つフェリ磁性鉱物である。
【００５０】
好ましくは、内部人工器官は、炭化タングステンなどのX線造影剤を含む。
【００５１】
好ましい実施形態において、内部人工器官は遺伝子治療のための送達システムを含む。例えば、ウイルス遺伝子導入生成物が、被覆、例えばポリマー被覆中にあってよく、又は、例えばカプセル化ウイルス粒子を使用して、ステントの表面上に存在してもよい。
【００５２】
本発明の一態様において、上記に定義した内部人工器官と、動脈を修復可能な磁化可能細胞との組み合わせを提供する。この細胞は当業者にはよく知られ、かつ、単核白血球と、複数かつ多能性の幹細胞と、前駆細胞と、を含む。好ましい実施形態において、この細胞は内皮前駆細胞である。
【００５３】
このような細胞を磁化する(又は、磁化可能にする)ための手段は、当技術分野では知られており、かつ、細胞に鉄ナノ粒子を組み込むことを含む。
【００５４】
本発明の一態様において、生体吸収性磁化可能内部人工器官と、動脈を修復可能な磁化可能細胞と、を含むキットを提供する。
【００５５】
内部人工器官は冠状動脈における疾患の予防又は治療のために使用してよい。内部人工器官は、例えば再狭窄の予防又は治療のために、血管形成術後に冠状動脈を修復又は再生するために使用してよい。ステントは他の血管の修復又は再生のために使用してもよい。本発明の内部人工器官/キットは、ステント血栓症の治療において有用であるとしてよい。
【００５６】
一使用方法において、内部人工器官は、血管形成術の手順の一部として冠状動脈内に留置する磁化可能ステントである。幹細胞(好ましくは、内皮前駆細胞)は患者から取り出し、(磁性鉄ナノ粒子などの)磁性粒子で目印を付け、又は、他の方法で磁化し、かつ、例えば注射を介して、身体内に戻す。例えば、幹細胞は、抗体を介して細胞内に供給した、又は、表面に固着された金属粒子を有してよい。ステントは、ステントと動脈壁の界面に磁性幹細胞を引き付け、ここで磁性幹細胞は機能性内皮裏打ちの形成を促進してよい。血管形成術に続くこの裏打ちの迅速な形成は、再狭窄の予防に有用としてよい。
【００５７】
本発明の一態様において、再狭窄又は血管の疾患を予防する治療の方法は、本発明による内部人工器官の患者への取り付けと、磁化されている幹細胞の投与と、を含む。本発明の内部人工器官は既に磁化されていてよく、この場合、治療を達成するためのさらなる治療介入は不要である。あるいは、このステントが身体内に留置される前に磁化されていない場合、本発明による治療を達成するためにステントは留置位置で磁化してよい。
【００５８】
捕捉可能な他の細胞は、身体から取得され、かつ、例えばVEGFなどの有益な遺伝子を発現させるウイルス性又は非ウイルス性の賦形剤とともに移送される患者自身の細胞を含む。このように操作された細胞が磁化済みステントによって捕捉されると、この細胞は、自身の有益なタンパク質を動脈内で局所的に発現させる。
【００５９】
以下の実施例は、本件発明を例証する。
【実施例】
【００６０】
本発明における使用に適した磁性粒子は以下のように作成し、ナノ粒子を形成するためにPLGA内に積載する。結果として得られたナノ粒子は、本発明による生体吸収性磁化可能ステントを形成するために(重量比で96から97.9％のマグネシウムと、重量比で1.6から2％のマンガンと、重量比で0.5から2％の希土類金属と、を含むマグネシウム合金から作成された)生体吸収性ステントに噴霧する。設計上の生体吸収時間枠は、この時間枠に従ってステントの厚さを調整することによって達成される。
【００６１】
磁鉄鉱の合成:鉄アセチルアセトネート(Fe(acac)3)(0.396 g、1.56 mmol)と、オレイン酸(1.47 mL、4.64 mmol)と、オレイルアミン(1.02 mL、3.09 mmol)と、1,2-ヘキサデカネジオル(2.005 g、7.76 mmol)と、ベンジルエーテル(10mL)と、を、磁気撹拌子及び復水器を備えた一つ口丸底フラスコに加え、1時間にわたり酸素を除去した。この反応は200℃になるまで3℃/分で徐々に加熱し、この温度で3時間保持し、室温で冷却させた。最終的な黒色の溶液が観察された。反応混合物はエタノール中で沈殿させ、遠沈を2回行った。エタノール上済みを除き、窒素パージを介して生成物を乾燥し、黒色の粉末が残った。
【００６２】
PLGAに積載した磁鉄鉱の準備:PLGAをクロロホルム(2 mL)に溶解し、5％のポリビニルアルコール(PVA)(4 mL)の渦動溶液に1滴ずつ加え、結果として得られた混合物に38％の振幅(TEKMAR VCW 400W)で10秒間にわたる超音波処理を3回行った。この混合物を100 mLの0.2％PVAに1滴ずつ加え、溶媒を蒸発させるために3時間にわたり撹拌を続けた。粒子は、4℃で10分間にわたり12,000 RPMで遠心分離を行って回収し、脱イオン水で3回洗浄した。粒子は凍結乾燥し、使用するまで-20℃で保管した。アビジンを使用して表面上で官能化した粒子は、5％のPVA溶液に含まれたアビジンパルミテートを使用して同一の方法で準備した。C-6をカプセル化し、かつ、アビジンで官能化されたナノ粒子は、水-油-水技術の改変型変性二重乳剤を使用して製造した。磁鉄鉱及び(DMSOに溶解した)MTXをカプセル化したナノ粒子は単一の乳剤を使用して準備した。磁鉄鉱及びClodをカプセル化したナノ粒子は二重乳剤、水-油-水技術を使用して同様の方法で作成した。