(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検者が喘息に罹患しているか否かの検出、又は喘息に罹患している被検者のモニタリングの補助方法であって：
検出器アレイモジュールに取り付けられたガスクロマトグラフモジュールを有する携帯用装置において、前記被験者により吸気されるべき周囲空気を受け取る工程であって、前記携帯用装置はガスクロマトグラフモジュール及び検出器アレイモジュールを含むものとし；
前記周囲空気におけるバックグラウンドＶＯＣ含量の少なくとも一部を除去するために、揮発性有機化合物（ＶＯＣ）フィルターにより前記周囲空気を濾過する工程；
前記周囲空気からバックグラウンドＮＯ含量の少なくとも一部を除去するために、一酸化窒素（ＮＯ）フィルターにより前記周囲空気をさらに濾過する工程；
前記携帯用装置において、吸気されるべき周囲空気の少なくとも一部を前記被験者に供給する工程；
前記携帯用装置において前記被験者からの呼気を受け取る工程；
前記携帯用装置上の検出器アレイモジュールにより前記被験者からの呼気に基づくシグナルを生成する工程であって、前記シグナルは、呼気中のバイオマーカーの１又はそれ以上の指標となるものとし；及び
前記携帯用装置上に配置された分析手段が、前記生成されたシグナルを分析し、前記被験者が喘息に羅患しているか否かを決定するか又は喘息に罹患している被検者をモニタリングする工程、
を含む、前記補助方法。
【請求項２】
前記装置がハンドヘルド装置である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記生成されたシグナルを分析する工程が、喘息の重症度レベルを決定する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記被験者の前記呼気がＮＯを含むかどうかを検出する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記被験者の前記呼気がＶＯＣを含むかどうかを検出する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＶＯＣが、４−メチルオクタン、２，４−ジメチルヘプタン、イソプロパノール、トルエン、イソプレン、アルカン、アセチック、アセトン、２，６，１１−トリメチルドデカン、３，７−ジメチルウンデカン、２，３−ジメチルヘプタン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される構成員である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
治療の効果をモニタリングするために、前記携帯用装置により定期的な呼気試料を得る工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記装置がスパイロメーターを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記スパイロメーターが被験者からの呼気の流量及び流速を測定及び／又は制御する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記被験者からの呼気が、流速を含み、そして前記スパイロメーターが前記呼気の流速を調整する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記被検者からの呼気が、前記被検者の肺と流体連絡している人工呼吸器を通して受け取られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記装置が予備濃縮器を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記予備濃縮器が、ＮＯ及びＶＯＣ類に対して親和性を有する物質を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記被検者に対する環境的警告を前記装置により提示するために周囲空気をモニタリングする、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記携帯用装置により前記周囲空気をモニタリングする工程；
前記周囲空気におけるバックグラウンドＶＯＣ含量のベースライン濃度レベルが、閾値レベルを超えた場合に、前記被験者に対して環境的警告を提示する工程；
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記検出器アレイモジュールがＭＥＭＳセンサアレイを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記生成されたシグナルの分析がパターン認識アルゴリズムによるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記検出器アレイモジュールが着脱可能及び交換可能である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記予備濃縮器及びガスクロマトグラフモジュールが使い捨てである、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記装置がマウスピースを更に含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記マウスピースが着脱可能、交換可能及び使い捨てである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
被検者が結核に罹患しているか否かの検出、又は結核に罹患している被検者のモニタリングの補助方法であって：
検出器アレイモジュールに取り付けられたガスクロマトグラフモジュールを有する携帯用装置において、前記被験者により吸気されるべき周囲空気を受け取る工程であって、前記携帯用装置はガスクロマトグラフモジュール及び検出器アレイモジュールを含むものとし；
前記周囲空気におけるバックグラウンドＶＯＣ含量の少なくとも一部を除去するために、揮発性有機化合物（ＶＯＣ）フィルターにより前記周囲空気を濾過する工程；
前記周囲空気からバックグラウンドＮＯ含量の少なくとも一部を除去するために、一酸化窒素（ＮＯ）フィルターにより前記周囲空気をさらに濾過する工程；
前記携帯用装置において、吸気されるべき周囲空気の少なくとも一部を前記被験者に供給する工程；
前記携帯用装置において前記被験者からの呼気を受け取る工程；
前記携帯用装置上の検出器アレイモジュールにより前記被験者からの呼気に基づくシグナルを生成する工程であって、前記シグナルは、呼気中のバイオマーカーの１又はそれ以上の指標となるものとし；及び
前記携帯用装置上に配置された分析手段が、前記生成されたシグナルを分析し、前記被験者が結核に羅患しているか否かを決定するか又は結核に罹患している被検者をモニタリングする工程、
を含む、前記補助方法。
【請求項２３】
前記装置がハンドヘルド装置である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記被験者の前記呼気がＶＯＣを含むかどうかを決定する工程をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記呼気が、ヒト結核菌、ウシ結核菌及びそれらの組み合わせからなる群から選択される構成員からのオフガスを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
治療の効果をモニタリングするために、前記携帯用装置により定期的な呼気試料を得る工程をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記装置がスパイロメーターを更に含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記スパイロメーターが被験者からの呼気の流量及び流速を測定及び／又は制御する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記被験者からの呼気が、流速を含み、そして前記スパイロメーターが前記呼気の流速を調整する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記被検者からの呼気が、前記被検者の肺と流体連絡している人工呼吸器を通して受け取られる、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
前記装置が予備濃縮器を更に含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
前記予備濃縮器が、ＶＯＣ類に対して親和性を有する物質を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記被検者に対する環境的警告のために周囲空気をモニタリングする、請求項２２に記載の方法。
【請求項３４】
前記携帯用装置により前記周囲空気をモニタリングする工程；
前記周囲空気におけるバックグラウンドＶＯＣ含量のベースライン濃度レベルが、閾値レベルを超えた場合に、前記被験者に対して環境的警告を提示する工程；
をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３５】
前記検出器アレイモジュールがＭＥＭＳセンサアレイを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３６】
前記検出器アレイモジュールが着脱可能、交換可能又は使い捨てである、請求項２２に記載の方法。
【請求項３７】
前記生成されたシグナルがパターン認識アルゴリズムを用いて分析される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３８】
被検者が肺癌に罹患しているか否かの検出、又は肺癌に罹患している被検者のモニタリングの補助方法であって：
検出器アレイモジュールに取り付けられたガスクロマトグラフモジュールを有する携帯用装置において、前記被験者により吸気されるべき周囲空気を受け取る工程であって、前記携帯用装置はガスクロマトグラフモジュール及び検出器アレイモジュールを含むものとし；
前記周囲空気におけるバックグラウンドＶＯＣ含量の少なくとも一部を除去するために、揮発性有機化合物（ＶＯＣ）フィルターにより前記周囲空気を濾過する工程；
前記周囲空気からバックグラウンドＮＯ含量の少なくとも一部を除去するために、一酸化窒素（ＮＯ）フィルターにより前記周囲空気をさらに濾過する工程；
前記携帯用装置において、吸気されるべき周囲空気の少なくとも一部を前記被験者に供給する工程；
前記携帯用装置において前記被験者からの呼気を受け取る工程；
前記携帯用装置上の検出器アレイモジュールにより前記被験者からの呼気に基づくシグナルを生成する工程であって、前記シグナルは、呼気中のバイオマーカーの１又はそれ以上の指標となるものとし；及び
前記携帯用装置上に配置された分析手段が、前記生成されたシグナルを分析し、前記被験者が肺癌に羅患しているか否かを決定するか又は肺癌に罹患している被検者をモニタリングする工程、
を含む、前記補助方法。
【請求項３９】
前記装置がハンドヘルド装置である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記被験者の前記呼気がＶＯＣを含むかどうかを決定する工程をさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
治療の効果をモニタリングするために、前記携帯用装置により定期的な呼気試料を得る工程をさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記装置がスパイロメーターを更に含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記スパイロメーターが被験者からの呼気の流量及び流速を測定及び／又は制御する請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記被験者からの呼気が、流速を含み、そして前記スパイロメーターが前記呼気の流速を調整する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記被検者からの呼気が、前記被検者の肺と流体連絡している人工呼吸器を通して受け取られる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
前記装置が予備濃縮器を更に含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４７】
前記予備濃縮器が、ＶＯＣ類に対して親和性を有する物質を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記被検者に対する環境的警告のために周囲空気をモニタリングする、請求項３８に記載の方法。
【請求項４９】
被検者が呼吸器疾患に罹患しているか否かを検出するか又は呼吸器疾患に罹患している被検者をモニタリングするシステムであって：
検出器アレイモジュールに取り付けられたガスクロマトグラフモジュールを有する携帯用装置において、前記被験者により吸気されるべき周囲空気を受け取る手段であって、前記携帯用装置はガスクロマトグラフモジュール及び検出器アレイモジュールを含むものとし；
前記周囲空気におけるバックグラウンドＶＯＣ含量の少なくとも一部を除去するための、前記周囲空気濾過用の揮発性有機化合物（ＶＯＣ）濾過手段；
前記周囲空気におけるバックグラウンドＮＯ含量の少なくとも一部を除去するための、前記周囲空気濾過用の一酸化窒素（ＮＯ）濾過手段；
前記携帯用装置において、吸気されるべき周囲空気の少なくとも一部を前記被験者に供給する手段；
前記携帯用装置において前記被験者からの呼気を受け取る手段；
前記携帯用装置上の検出器アレイモジュールにより前記被験者からの呼気に基づくシグナルを生成する手段であって、前記シグナルは、呼気中のバイオマーカーの１又はそれ以上の指標となるものとし；及び
前記携帯用装置上に配置された分析手段が、前記生成されたシグナルを分析し、前記被験者が呼吸器疾患に羅患しているか否かを決定するか又は呼吸器疾患に罹患している前記被験者をモニタリングする手段、
を含む、前記システム。
【請求項５０】
前記周囲空気濾過用の揮発性有機化合物（ＶＯＣ）濾過手段及び一酸化窒素（ＮＯ）濾過手段が、前記被験者に吸気されるべき清浄な空気を生成するために、周囲空気中のバックグラウンドのＮＯ含量とバックグラウンドのＶＯＣ含量を除去する、請求項４９に記載のシステム。
【請求項５１】
前記ガスクロマトアレイモジュールが、前記被験者からの呼気と関連している流体を、流体連絡を通して前記検出器アレイモジュールに出力し、
前記システムが、前記ガスクロマトグラフモジュールにより流体中のそれぞれの化学物質を時間領域で分離する手段をさらに含み、それによって異なる化学物質が、ガスクロマトグラフモジュールから時間にわたって別々に出力され、そして前記シグナルが、前記流体中のそれぞれの化学物質に基づいて生産されるものとする、請求項４９に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
《関連出願に対する相互参照》
本願は、２００８年１２月１日出願の米国仮特許出願第６１／１１８，９７７号の優先権を主張するものであって、その内容の全体はあらゆる目的で参照することにより本願明細書中に組み込まれる。
【０００２】
《発明の分野》
本発明は、ガスセンサ技術を用いて、呼吸器疾患（例えば、感染及び慢性疾患、とりわけ喘息、結核及び肺癌）を低コストで迅速且つ正確に診断する及びモニタリングするシステム及び方法を提供する。
【０００３】
《発明の背景》
ヒトの呼気分析についての臨床研究によって、ヒトの息からの一定の微量ガスが一定の疾患、とりわけ肺に関連した疾患、例えば、喘息、結核（ＴＢ）、及び肺癌と相関していることが発見された（M. Philips, et al., Cancer Biomarkers, 3:95-109 (2007)； M. Philips, et al., Tuberculosis, 87:44-52 (2007) 参照）。他の適用において、ガス分析を用いてヒトの存在と適合しない危険物又は漏出ガス、例えば、メタン、一酸化炭素又は二酸化炭素の存在を測定することができる。
【０００４】
現在のガス分析システムはまだ、大型で高価な実験室用機器、例えば、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）及びマススペクトロメトリー（ＭＳ）に大きく依存している。これらの機器の大部分（とりわけ、質量分析装置）は、その大きさを有意に減少させることを阻む操作特性を有しており、このことは現在のガス分析システムが大型で高価なデバイスでありそして操作が面倒であることを意味する（例えば、実験室サイズのＧＣ／ＭＳ）。
【０００５】
現在のガス分析装置は高価であることに加えて、その大きなサイズがこれらの機器の普及を妨げている。ポイントオブケア分析は極めて有益なものに違いないが、現在利用できるシステムはない。
【０００６】
喘息は、咳、喘鳴、胸部絞扼感（chest tightness）及び呼吸苦（respiratory discomfort）という再発エピソードにより特徴付けられる慢性の肺疾患である。肺炎症は、喘息の発作を引き起こすことがある気管支収縮、及びこの慢性疾患の進行の一因となる。米国内で２，０００万人を超える人が喘息を罹っていると推定される。米国心臓肺血液研究所（The National Heart Lung and Blood Institute）は、毎年の直接的及び間接的な健康管理コストのうち喘息が１６１億ドルを占めると指摘している。
【０００７】
ＴＢによって毎年およそ２００万人もの人が亡くなっており、そしてＴＢは世界中で最もよく研究されている死をもたらす病因の一つである。ＴＢの診断は、その認識されている乏しい業績にもかかわらず、数十年間も変わらないままであった。現在の診断方法は、喀痰塗抹標本の顕微鏡検査、培養、及び胸部Ｘ線を含む。しかしながら、これらの方法はいずれも低い感度（塗抹標本の顕微鏡検査で４５〜６０％）、低い特異度（Ｘ線で〜６６％）であり、又は大変に時間がかかる（培養の場合に３〜６週間）。
【０００８】
最近の研究は、患者の呼気中のＶＯＣ類及び培養したマイクロバクテリアのガスに基づくＧＣ／ＭＳ機器を用いたＴＢ試験が極めて高い感度及び特異度を有することを示している（Michael Phillips, et al., Tuberculosis 87:44-52 (2007)；Reinhard Fend, J. Clin. Microb., p. 2039-2045 (June 2006) 参照）。しかし、この方法はとても複雑な設定を必要とするため当該分野で用いるには実用的でない。
【０００９】
肺癌は肺の組織における制御されない細胞増殖の疾患である。原発性肺癌の大部分は、上皮細胞から生じた肺の癌腫である。男性において癌に関連した死の最も一般的な原因であり及び女性においても最も一般的な原因である肺癌は、世界中で毎年１３０万人の死の原因となっている。肺癌の主たる型は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。治療が異なるため、その区別は重要であり；すなわち、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は外科的処置により治療されることがあるのに対し、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）は通常、化学療法及び放射線照射に対してより良好に反応する。
【００１０】
喘息、結核及び肺癌の検出及び診断のためのヒトの呼気分析を可能とするシステム及び方法が必要である。呼気分析及び周囲空気のモニタリングを行なうための使い易くそして高い感度及び特異度を有するデバイスが必要である。本発明はこれら及び他の要求を満足させるものである。
【００１１】
《発明の概要》
本発明は、呼吸器疾患、肺感染症及び慢性疾患の検出、診断及びモニタリングのためのヒト呼気分析を可能にするシステム及び方法を提供する。薬効試験の方法も開示する。
【００１２】
或る実施態様において、本発明は、被検者が喘息に罹患しているか否かを検出するか又は喘息に罹患している被検者をモニタリングする方法であって：
前記被検者からの息を装置と接触させる工程、ここで、前記装置はガスクロマトグラフを備えており、前記ガスクロマトグラフは検出器アレイに流体的に連結されてシグナルを生成するものとする；及び
前記検出器アレイからのシグナルを分析して前記被検者が喘息に罹患しているか否かを決定する工程；
を含む、前記方法を提供する。
【００１３】
好ましい態様において、前記装置は、ガスクロマトグラフの上流に予備濃縮器を更に含む。
【００１４】
有利なことに、本発明のシステム及び方法は、ＶＯＣ類、及び／又はＮＯ、及び／又は呼吸流速を検出することによって、喘息の段階及び重症度をモニタリングする特異度、感度及びダイナミックレンジを従来技術よりも増大させる。
【００１５】
或る観点において、本発明のシステム及び方法は、軽度の喘息に罹患しているか又は喘息に罹患していない患者についてＶＯＣ類をモニタリングすることができる。周囲空気をモニタリングし、そして、参照用のバックグランドシグナルとして保存することができる。或る観点において、患者が吸入する前に周囲空気を濾過する。別の実施態様において、バックグランドシグナルを保存した後、呼気から検出されたシグナルからそのバックグランドシグナルをフィルター処理又は減算する。
【００１６】
或る場合には、投薬に関する決定は、例えば、薬物治療の前、その間及び／又は後に、ＶＯＣ類、ＮＯ、及び流速をモニタリングすることにより管理することができる。更に、本明細書に開示のシステム及び方法は、喘息患者に対して環境汚染物質についての早期警告を与え、そのことにより一定の環境中のＶＯＣ類を回避するよう患者に注意を促す。
【００１７】
本明細書に開示の方法及びシステムは、種々のフォーマット及びプラットフォーム、例えば、携帯用、ハンドヘルド又は実験室用機器において実行することができる。前記装置は、ガス分析器、例えば、ＧＣ／ＭＳ、ＧＣ／ＦＩＤ、ＧＣ／レーザー光検出器、ＧＣ／ナノ粒子センサ、ＧＣ／ＱＣＭ及びｅＮｏｓｅ装置に含められるか又は統合することができる。
【００１８】
別の態様において、本発明は、正確、迅速な及び携帯用であるＴＢの検出のシステム及び方法、例えば、驚くほど手頃な価格であるポイントオブケアサービスを提供する。
【００１９】
同様に、本発明は、被検者が結核に罹患しているか否かを検出するか又は結核に罹患している被検者をモニタリングする方法であって：
被検者の試料からのヘッドスペース又は被検者の息を装置と接触させる工程、ここで、前記装置はガスクロマトグラフを備えており、前記ガスクロマトグラフは検出器アレイに流体的に連結されてシグナルを生成するものとする；及び
前記検出器アレイからのシグナルを分析して前記被検者が結核に罹患しているか否かを決定する工程；
を含む、前記方法を提供する。
【００２０】
好ましい態様において、前記装置は、ガスクロマトグラフの上流に予備濃縮器を更に含む。
【００２１】
有利なことに、本明細書に開示のシステム及び方法は、患者の呼気中のＶＯＣ類及び／又は培養されたＴＢ菌のガスに基づくＴＢ試験に対して特異度が高く、感度が高い。試験及び分析は迅速であり、数分間以内に行なうことができる。
【００２２】
或る観点において、本発明のシステム及び方法は携帯用であり、そして投薬の前、その間及び後のＴＢ患者のＶＯＣ類を安価に検出してＴＢ患者の薬物治療を効果的に管理及び制御する。別の観点において、本発明のシステム及び方法は、種々の薬物治療の前、その間及び／又は後にＴＢ培養物又は患者のＶＯＣ類をモニタリングして薬剤耐性ＴＢ菌に対する最も効果的な薬剤を同定する。
【００２３】
更に、本明細書に開示のシステム及び方法は、患者の喀痰又は喀痰培養物からのヘッドスペースガス中の揮発性有機化合物（ＶＯＣ類）をモニタリングして患者がＴＢに罹患しているか否かを診断する。
【００２４】
或る他の観点において、本発明の方法及びシステムは、被検者の息、喀痰又は喀痰培養物を用いてＴＢ感染を検出する。或る観点において、マイコバクテリウム培養物からのヘッドスペースサンプリングを用いて治療の間に薬剤耐性菌を検出することができる。医療専門家は、投薬の間のＴＢ患者のＶＯＣ類を検出してＴＢ患者の薬物治療を有効に管理及び制御することができる。更に、本明細書に記載の方法及びシステムは、薬剤耐性試験のための培養物からのＶＯＣ類のモニタリングを可能にする。
【００２５】
更にまた別の実施態様において、本発明は被検者が肺癌に罹患しているか否かを検出するか又は肺癌に罹患している被検者をモニタリングする方法であって：
前記被検者からの息を装置と接触させる工程、ここで、前記装置はガスクロマトグラフを備えており、前記ガスクロマトグラフは検出器アレイに流体的に連結されてシグナルを生成するものとする；及び
前記検出器アレイからのシグナルを分析して前記被検者が肺癌に罹患しているか否かを決定する工程；
を含む、前記方法を提供する。
【００２６】
好ましい態様において、前記装置は、ガスクロマトグラフの上流に予備濃縮器を更に含む。
【００２７】
本発明の他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な記載及び図面から当業者に明白となるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１Ａ−Ｃ】喘息の検出及びモニタリングについての本発明の或る実施態様を示し；パネルＢは口腔及び肺の洗浄を示しそしてパネルＣは口腔及び肺の洗浄を示す。
【００２９】
【図２Ａ−Ｂ】喘息の検出及びモニタリングについての本発明の実施態様を示し；パネルＢは喘息の検出及びモニタリングについての本発明の或る実施態様を示す。
【００３０】
【図３】ＴＢの検出及びモニタリングについての本発明の或る実施態様を示す。
【００３１】
【図４Ａ−Ｂ】ＴＢの検出及びモニタリングについての本発明の実施態様を示し；パネルＢはＴＢの検出及びモニタリングについての本発明の或る実施態様を示す。
【００３２】
【図５Ａ−Ｂ】ＴＢの検出及びモニタリングについての本発明の実施態様を示し；パネルＢはＴＢの検出及びモニタリングについての本発明の或る実施態様を示す。
【００３３】
【図６】ＴＢの検出及びモニタリングについての本発明の或る実施態様を示す。
【００３４】
【図７】ＴＢの検出及びモニタリングについての本発明の或る実施態様を示す。
【００３５】
【図８】ＴＢの検出及びモニタリングについての本発明の或る実施態様を示す。
【００３６】
【図９】喘息の分類概要の或る実施態様を示す。
【００３７】
【図１０Ａ−Ｂ】喘息の検出の或る実施態様を示し、ここでＶＯＣ類は、喘息なし又は軽度の喘息の検出及び診断に有効であり（パネルＡ）、そしてＮＯは、軽度及び重度の喘息の検出に有効である（パネルＢ）。
【００３８】
《発明の詳細な記載》
《Ｉ．導入》
本発明は、呼吸器疾患（例えば、感染及び慢性疾患）の低コストで迅速且つ正確な診断及びモニタリングに有効なシステム及び方法を提供する。本明細書に開示のシステム及び方法は、ガス分析システム技術を用いて化学的及び生物学的マーカーガスを検出して、医療専門家及び／又は患者に、喘息、ＴＢ及び肺癌の低コストで迅速且つ正確な診断のための臨床データを提供する。薬効試験の方法も開示する。
【００３９】
《ＩＩ．態様》
《Ａ．喘息》
或る観点において、本発明のシステム及び方法は、喘息の迅速且つ正確な診断及びモニタリングを提供する。喘息は、一般に、小児及び成人の気道に影響を与え、息切れ、胸の締め付けを引き起こし、そして咳、喘鳴及び呼吸苦を伴う慢性の炎症性疾患であると考えられている。喘息の症状は人によって異なることがある。喘息の症状は、被検者への空気の流れの閉塞を更に含む。換言すれば、被検者の吸気及び呼気は、正常な個体の場合より少ない。このことは、典型的には、気道内部が炎症を起こし、刺激され、及び／又は腫大するために起こる。粘液分泌が気道を塞ぐこともあり、そして気道が炎症を起こす程度が増せば増すほど、気道はますます過敏となりより多くの症状を持続させることになる。炎症は、気管支痙攣と呼ばれる筋肉の緊張を引き起こし、次第に呼吸を困難にさせることもある。
【００４０】
図１Ａは、被検者が喘息に罹患しているか否かを検出するか又は喘息に罹患している被検者をモニタリングするシステム及び方法１００が示された本発明の或る実施態様を表す。本発明の方法は、被検者１２５からの吸気からの周囲空気１１０を装置と接触させることを含む。吸気の流速及び流量１２０を場合により測定又は／及び制御し、そしてベースラインレベルとして（例えば、参照として）周囲の揮発性有機化合物（ＶＯＣ類）及び一酸化窒素（ＮＯ）を測定する。或る観点において、バックグランド又は周囲空気からフィルター（例えば、インライン）によりＶＯＣ類を濾過して除きそれによってそれらを除去する（１２９）。次いで、濾過した吸気が被検者１２５の肺に入る。その後、その呼気１３０が装置に入る。場合により、呼気１３３に対する予備濃縮器を設けることができる（例えば、インライン）。装置の一例は、予備濃縮器モジュール（吸気、呼気又はその両方に対して）、ガスクロマトグラフモジュール及び検出器アレイモジュール１５０を含む。検出器アレイモジュール１５０は種々のバイオマーカー１５５（例えば、ＶＯＣ類及びＮＯ）を示すシグナルを生成する。シグナルを分析して、被検者が喘息に罹患しているか否か及び／又はその重症度及び段階を決定する（１６０）。
【００４１】
或る観点において、携帯用のガス分析器は、場合により、呼気の流れを調整するモジュールを含む。望ましい流速となるように呼気を補助又は調整することができる。モジュール又は流量計１３１（例えば、インライン）は、呼気１３０の気流速度を直接制御する。センサ室を通る分析対象物含有ガスの流速は変化することがあるが、モジュール又は流量計によってその速度を増加又は減少させることができる。或る実施態様において、約２００ｍＬ／分間〜約１０００ｍＬ／分間の流速を用いる。他の場合に、流速は約３００ｍＬ／分間〜約７５０ｍＬ／分間である。更に他の場合に、流速は約４００ｍＬ／分間〜約６５０ｍＬ／分間である。更にまた他の場合には、一定の速度、例えば、６００ｍＬ／分間、１０００ｍＬ／分間、３０００ｍＬ／分間、又は６０００ｍＬ／分間に流速を固定することができるが、実測値はこれらの流速に限定されない。
【００４２】
或る場合に、反復測定を行なう前に、本発明の方法は場合により、個体による純粋空気を用いた数回の深呼吸を行いそしてこの息を測定しない「肺洗浄」プロトコルを含む。更に、実測の前に場合により、口腔洗浄プロトコルを含めることができる。例えば、図１Ｂを見ると、清浄水供給１６５を被検者に与えて被検者の口腔をすすぎ及び洗浄（１６８）した後、これを廃棄する。同様にして、清浄空気供給システム１７０を被検者１７５に与えて周囲空気を清浄にした後、呼気させる（１８５）。別の態様において、図１Ｃに示すように、ＶＯＣ類及びＮＯ（１８９）を含む周囲空気を濾過して全ての周囲ＶＯＣ類及びＮＯを除去する（１９０）。この方法により、ＶＯＣ及びＮＯを含まない清浄空気をヒト肺１９８に通す。息を吐いて（１９９）肺を洗浄する。
【００４３】
或る場合において、ファン又はポンプを備えたモジュール１３１によって（図１Ａ）、又は追加の空気、例えば、圧縮空気で希釈することによって、呼気速度を増加させる。或る観点において、気相中の分析対象物は、その気相と別のガス、例えば、空気とを混合することによって更に希釈することができる。更に、所定の温度の水の中で空気（又は不活性ガス）をバブリングし、次いでそれを分析対象蒸気を含むガスと混合することにより、ガス試料中に湿気を導入することができる。空気流を制限するモジュールを用いて呼気の流速を低減させることができる。
【００４４】
或る観点において、本明細書に開示の方法は、参照することにより本明細書中に組み込まれる２００８年６月１７日に出願された発明の名称「Handheld Breath Analysis Microsystems for Rapid Disease Classification, Disease Diagnostics and Health Monitoring」の米国特許出願第１２／１４０，８２２号に開示されるようなスモールフォームファクタを備えた携帯用ガス分析システム（ＰＧＡＳ）を用いる。或る観点において、呼気分析及び周囲空気モニタリングは医師及び患者によって日常的に行なうことができる。更に、本明細書に開示の方法及びシステムは、ベンチトップ又は中央試験室（central-lab）機器、例えば、ＧＣ／ＭＳに適用することができる。
【００４５】
或る態様において、被検者の息は、例えば、喘息の検出、診断及びモニタリングに適したマーカー又はバイオマーカーを含んでいる。或る観点において、本発明の方法及びシステムによって検出されるバイオマーカーは、揮発性有機化合物（ＶＯＣ）又は複数種の揮発性化合物（ＶＯＣ類）である。或る観点において、ＶＯＣは、４−メチルオクタン、２，４−ジメチルヘプタン、イソプロパノール、トルエン、イソプレン、アルカン、酢酸、アセトン、２，６，１１−トリメチルドデカン、３，７−ジメチルウンデカン、２，３−ジメチルヘプタン又はそれらの組み合わせからなる群から選択される構成員である。或る観点において、息ガス又はマーカーは一酸化窒素である。有利なことに、本発明の方法は、従来技術の方法と比べて高められた特異度及び広げられたダイナミックレンジで、呼気からのＮＯ及びＶＯＣ類の両方を検出することができる。
【００４６】
或る他の場合において、呼気中のＮＯ濃度測定値は、治療の間の喘息制御と相互に関連している（例えば、Jones SL, Kittelson J, Cowan JO et al., Am J Respir Crit Care Med.;164:738-743 (2001)；Beck-Ripp J, Griese M, Arenz S, et al., Eur. Respir. J., 19:1015-1019 (2002) 参照）。或る場合において、ＮＯ濃度レベルは、気道炎症の総合的なマーカーであることができる。このように、或る実施態様において、ＮＯ濃度レベルをＶＯＣ類と共に用いて喘息を検出、診断及びモニタリングすることができる。
【００４７】
或る観点において、周囲空気をＶＯＣ類についてモニタリングして参照用のベースラインレベルとして保存する。患者の肺に入る前に、吸入される空気を周囲ＶＯＣ類から濾過する。言い換えれば、周囲ＶＯＣ類を濾過することにより、被検者はＶＯＣを含まない空気を吸う。吸気も流速及び流量について測定する。喘息評価に対して流速及び流量の参照と共にＮＯ及びＶＯＣ類の検出のために呼気を捕集する。
【００４８】
好ましい観点において、喘息の段階及び重症度を決定する。ＶＯＣ濃度又は複数種のＶＯＣ類を用いて喘息を間欠性、軽度、中等度又は喘息と特徴づけ又は診断する。別の態様において、ＮＯ濃度レベルを用いて喘息を重度の喘息と特徴づける。喘息の段階は、通常、間欠性、軽度、中等度、重度又は前記の組み合わせ、例えば、軽度〜中等度又は中等度〜重度であると分類される。本発明のシステム及び方法は、喘息の診断に対して高い特異度及び高い感度を与える。有利なことに、本発明の方法及びシステムはダイナミックレンジを高め大変に正確となるので喘息の段階及び重症度（例えば、重度から軽度）を識別することができる。
【００４９】
或る好ましい観点において、ヒトの呼気中のＮＯ濃度レベル並びにＶＯＣ類の一致性及び量は、喘息の程度及び重症度と相関している。
【００５０】
「感度」という用語は、本明細書中で用いる場合、試料が陽性である場合、例えば、被検者が疾患（例えば、喘息）に罹患している場合に、本発明の診断方法又はシステムが陽性の結果を与える確率をいう。感度は、真陽性及び偽陰性の合計で真陽性結果を割った数値として計算される。感度は、本質的に、本発明の方法又はシステムが疾患（例えば、喘息）に罹患している者を該疾患に罹患していない者からどれだけよく正確に同定するかの尺度である。好ましい実施態様において、疾患（例えば、喘息）を分類する感度は、本発明のシステム及び方法を用いて、少なくとも約９０％、例えば、約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である。
【００５１】
「特異度」という用語は、試料が陽性でない、例えば、疾患（例えば、喘息）に罹患していないものである場合に、本発明の診断方法又はシステムが陰性の結果を与える確率をいう。特異度は、真陰性及び偽陽性の合計で真陰性結果を割った数値として計算される。特異度は、本質的に、本発明の方法又はシステムが疾患（例えば、喘息）に罹患していない者を該疾患に罹患している者からどれだけよく除外するかの尺度である。好ましい態様において、分類の特異度は、本発明のシステム及び方法を用いて、少なくとも約９０％、例えば、約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である。
【００５２】
或る好ましい観点において、本明細書に記載の方法及びシステムは、被検者についての流速及び流量測定を含む。装置は、吸気、呼気又は吸気と呼気との両方の流速及び／又は流量を測定するスパイロメーターを含む。或る場合に、患者は、気道狭窄を誘発するメタコリン中で呼吸する。この手順は、喘息の段階の計算に対して追加のデータを与えることができる。当業者であれば、本発明に有効な他の方法があることを知っているであろう。
【００５３】
或る観点において、本発明の方法を用いて定期的な息試料によって治療の効果をモニタリングすることができる。例えば、吸入されたコルチコステロイドを用いる場合又は気管支拡張剤を用いる場合、その治療を本発明の方法を用いて評価することができる。
【００５４】
或る観点において、本明細書に開示の方法は、好ましくはスパイロメーターを用いて、息、例えば、吸気、呼気又はその両方の流れを測定することを含む。スパイロメーターモジュールは、好ましくは、装置に不可欠である。或る場合に、呼吸からの気流の容積及び速度を測定する。被検者は、場合によりノーズクリップをつけ、使い捨て（disposable）のマウスピースを通して息を吸い及び息を吐く装置を使用することができる。次いで、息を約２．０リットル／分間で約２〜５分間サンプリングして予備濃縮器を通して引くことによりＶＯＣ類を捕捉する。同様にして、周囲の室内空気の試料を別の予備濃縮器上へ捕集する。或る観点において、被検者は病院内などで人工呼吸器を付けているので、本明細書に開示の装置は被検者の肺と流体連絡している。
【００５５】
或る観点において、被検者の息は、被検者からの息を捕集するように構成されたバッグからのものである（例えば、米国特許第５，４６５，７２８号又は第６，７２３，０５６号参照）。装置の予備濃縮器モジュールを用いて息を濃縮することができる。或る観点において、予備濃縮器モジュールは対象のＶＯＣ類に対して親和性を有する材料又は溶媒を含む。更なる分析のために予備濃縮モジュールを加熱してＶＯＣを脱着する。
【００５６】
有利には、一定の分析対象物、例えば、高い蒸気圧の分析対象物の場合、該分析対象物を吸着剤上で濃縮する。予備濃縮器を用いて試験試料中の分析対象物の濃度を高めることができる。予備濃縮器は、吸着剤材料からなるトラップである。吸着剤材料は、使用時に、ガス試料から分子を引き付けて該吸着剤の表面で濃縮する。引き続き、試料は「脱着」されて分析される。適当な予備濃縮材料として、以下に限定されるものではないが、高分子吸着剤材料、シラン処理されていないグラスウール、テフロン（商標）又は多孔性ガラス繊維等を挙げることができる。吸着剤材料は、管、例えば、スチール管に充填される。
【００５７】
更に他の観点によれば、本発明の方法は環境的警告のための周囲空気のモニタリングを提供する。周囲空気、例えば、ウイルス、アレルゲン、煙霧（fume）、及び煙をモニタリングすることによって、かかる有害成分の存在に関して喘息患者に警戒させることができる。個々の患者についての喘息を引き起こす要因に基づいて、例えば、パターン認識、により一定のガスにロックオンするように本明細書に記載の方法をプログラムすることができる。或る観点において、被検者の息から減算することができるバックグランドシグナルとして周囲空気を保存する。
【００５８】
ここで図２Ａを参照すると、そこに示されるように、本発明の方法は、患者が環境に入ることに注意を促す環境的警告のための周囲空気のモニタリング２００を提供する。吸入する周囲空気２１０はバックグランドのＶＯＣ類及びＮＯガスを含む。装置は分析器２１５を含み、前記分析器２１５は、スパイロメーター（１）と、周囲空気中のＶＯＣ及びＮＯベースラインレベル２１７を出力するＶＯＣ検出器（２）及びＮＯ検出器（３）を含む検出器アレイモジュールとを備えている。ベースラインレベルが極めて高い、すなわち、閾値を超えている場合には、警告、すなわち、赤色光又は音楽が発せられ、居住できないような（inhospitable）環境のユーザーに注意を促す。早期の環境的閉じ込めのために周囲空気、例えば、ウイルス、アレルゲン、煙霧、煙、塵埃等をモニタリングすることにより、本発明のシステム及び方法は喘息患者に警告する。個々の患者の喘息を引き起こす要因に基づいて、パターン認識アルゴリズムによって一定のガスをロックオンするように装置をプログラムすることができる。本発明のシステム及び方法は、実際に或る場合には、喘息患者に早期に警告するための特定のアレルゲンに対する個人専用の環境検出装置である。或る観点において、本発明のシステム及び方法は、操作しやすいようにマウスピース及びフィルター（例えば、使い捨て）２２０を備える。或る実施態様において、肺に入る前に周囲空気中のＶＯＣ類を物理的に濾過除去する。個体の肺２３０は、本発明のシステムを介して吸気し及び呼気する（２４０）手段を提供する。呼気２４０は２５０を通り分析器２１５に進む。呼気のＶＯＣ類及びＮＯの濃度並びに流速についての出力データ２５５を評価することができる。図２Ｂに示すように、別の実施態様において、次に、一定のアルゴリズムを用いたシグナル処理及びデータ操作を用いてバックグランド減算２８０を行なうことができる。次いで、喘息の重症度の定量的評価２９０を与えることができる。
【００５９】
或る場合に、検出器アレイは着脱可能、交換可能及び／又は使い捨てである。検出器アレイは、特定の増強及び機能性のために「プラグインプレイ」モードで挿入及び取り外しをすることができる。
【００６０】
本明細書に開示の方法は、被検者の進行を追跡する上で医療専門家又は患者にとって有益である被検者の状態の規則的なモニタリングを行なうという観点を含む。或る場合には、本明細書に記載の呼気分析は、被検者の息からＶＯＣ類を測定することにより気管支収縮の根本原因を提供することができる。特定の実施態様において、携帯用ガス分析システムを用いて投薬及び治療の効果をモニタリングすることができる。更に、在宅用装置を用いることによりこの能動的なモニタリングを通して個々の患者（個人専用の装置）に合わせた薬物治療を行なうことができる。
【００６１】
或る観点において、医療専門家は、投薬前後の喘息患者のＮＯ及びＶＯＣ類を検出する。これは、患者の薬物治療を管理及び／又は制御する効果的な手段となることができる。或る観点において、患者が治療後に高いＮＯレベルを有し続けている場合に、これは喘息によるものでなく体の別の領域の炎症によるものである。しかしながら、更なるＶＯＣ類を検出することは喘息の治癒を示すことがある。
【００６２】
或る観点において、種々の時間間隔で患者のＮＯレベル及びＶＯＣレベルを測定する。例えば、Ｔ１（時点１）で患者の息を測定しそしてＮＯレベル及びＶＯＣ濃度レベルをモニタリング又は計算することができる。Ｔ１のしばらく後のＴ２（時点２）で、患者のＮＯレベル及びＶＯＣ濃度レベルを再度測定する。Ｔ１とＴ２との間の差は、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１年間、２年間等であることができる。
【００６３】
《Ｂ．結核（ＴＢ）》
更に他の実施態様において、本発明は、被検者が結核に罹患しているか否かの検出又は結核被検者のモニタリングの方法及びシステムを提供する。ここで図３を参照すると、図に示されるように、本発明の方法は、或る環境に入ることから患者を変更させる環境的警告のための周囲空気３１０のモニタリングを提供する。呼気３２０又は被検者の喀痰（例えば、粘液、痰、唾液等、図示せず）、又は喀痰培養物３３０からのヘッドスペースガスがＶＯＣ類３５０を含んでいると、それらはガス分析器と接触してシグナルを生成する。このシグナルを用いて、患者がＴＢに罹患しているか否か（３８０）を診断するか又はＴＢ感染が薬剤耐性であるか否かを診断し、ＴＢの管理等を行うことができる。或る場合に、反復測定を行なう前に、本発明の方法は、数回の深呼吸を行いそしてそれを測定しない「肺洗浄」プロトコルを含む。
【００６４】
或る好ましい観点において、本明細書に開示の方法及びシステムは、薬剤耐性ＴＢを防ぐための効果的な治療を患者が確実に受けられるようにする上で重要である。現在、ＭＧＩＴシステムによる相対的迅速培養試験（relative rapid culture test；例えば、９〜１５日間）は、Ｏ２消費を測定することにより９５〜９７％の正確性（すなわち、許容値(accepted value)に対する近さの程度）を提供する。しかしながら、その試験は本発明の方法に比べるとまだかなり遅い。その試験は訓練された専門技術者や適正な細菌学的実験室設備を必要とし、また本発明の簡単で迅速な方法に比べて相対的に高価である。
【００６５】
或る観点において、本発明の方法及びシステムは、喀痰又は喀痰培養物への治療的処置あるいは薬物処理の前、その間及び／又は後で、患者の喀痰培養物からのヘッドスペースガス又は患者の息のＶＯＣ類をモニタリングして患者のＴＢ菌に対する最も有効な薬剤を同定する。また、能動的モニタリングは、投薬を止める最良のタイミングを決定することができる。
【００６６】
図４Ａに示すように、本明細書に開示の方法の或る実施態様４００において、被検者は、スパイロメーター（１）及びＶＯＣ検出器アレイ（２）を備えた分析器４１５を通されるバックグランドＶＯＣ類を含む周囲空気４１０を吸入する。出力データ４２０は閾値に対して測定される周囲ＶＯＣ類ベースラインレベルを有する。出力データが閾値を超えた場合には、警告４２１が伝えられる。或る場合に、本発明のシステム及び方法は、操作しやすいように使い捨てのマウスピース及びフィルター４２５を備える。周囲空気中のＶＯＣ類は、肺４３０に入る前に濾過される。個体の肺４３０は、本発明のシステムを介して吸気及び呼気する（４３５）手段を提供する。呼気は分析器４１５に進む。任意の態様において、装置は、予備濃縮器４４０（例えば、インライン）及び／又は流量計モジュール４４４（例えば、インライン）を含む。ＶＯＣ類を濃縮するために、呼気を濃縮することができる。更に、流量計モジュールは呼気の流れを調整することができる。望ましい流速となるように呼気を補助又は調整することができる。流量計モジュール４４４は、前記説明のように空気流を制限するか又は空気流を増加させることによって直接に空気流の速度を制御する。呼気中のＶＯＣ類について出力データ４５５の評価を行なうことができる。別の実施態様によれば、次に、シグナル処理及びデータ操作を用いてバックグランド減算４６０（例えば、図４Ｂ）を行なうことができる。有利なことに、次に、ＴＢ感染の定量的評価４８０を与えることができる。
【００６７】
図５Ａに示す別の実施態様５００において、被検者は、スパイロメーター（１）及びＶＯＣ検出器（２）を備えた分析器５１５を通されるバックグランドＶＯＣ類を含む周囲空気５１０を吸入する。再び、出力データ５２０は閾値に対して測定される周囲ＶＯＣ類ベースラインレベルを有する。出力データが閾値を超えた場合には、警告５２１が伝えられる。或る場合に、本発明のシステム及び方法は、操作しやすいようにマウスピース及びフィルター（例えば、使い捨て）５２５を備える。周囲空気中のＶＯＣ類は、肺に入る前に濾過される。個体の肺５３０は、本発明のシステムを介して吸気し及び呼気する（５３５）手段を提供する。呼気は分析器５１５に進む。呼気中のＶＯＣ類について出力データ５５５の評価を行なうことができる。別の実施態様によれば、次に、シグナル処理及び一定のアルゴリズムを用いたデータ操作を用いてバックグランド減算５６０（例えば、図５Ｂ）を行なうことができる。有利なことに、治療の間に患者の状態をモニタリングすることによって、ＴＢ投薬の管理５８０を達成することができる。種々の薬物治療の前、その間及び後に本発明のシステム及び方法を用いることによって、個々の患者に対し最も有効な薬剤を選択することができる。
【００６８】
ここで、図６を参照すると、本発明の更に別の実施態様６００が示される。図６に示されるように、分析器６２０を介して喀痰培養物のヘッドスペースガス、又は息を評価し（６１０）及びマーカーＶＯＣ類の濃度６２１を測定する。有利なことに、種々の薬剤を用いて（６２２）、喀痰又は喀痰培養物６３３中の特定の細菌へのその効果を評価することができる。分析器６４５を介してヘッドスペースガス６４０を分析しそしてバイオマーカーの濃度を評価する（６５０）。本明細書に開示のシステム及び方法は、個々の患者の喀痰又は喀痰培養物に対する薬剤（例えば、薬剤Ａ、６２２）の効果を評価する。異なる薬剤（Ｂ−Ｚ）を用いてこの手順を繰り返すことにより最も有効な薬剤６３０を見出すことができる。この実施態様は、本明細書に開示のシステム及び方法の臨床試験及び薬物研究への用途も意図している。
【００６９】
図７は、本発明の別の実施態様７００を示す。図７に示すように、ＴＢ汚染環境として高リスクである種々の場所、例えば、ＴＢ試験室、病院、クリニック、健康管理施設、ナーシングホーム、監獄、刑務所等７１０で周囲空気のサンプリングを行なうことができる。分析器７３０は、種々の濃度のＶＯＣ類の濃度７５０を評価する。ＶＯＣ類が閾値を超える場合には、警告が伝えられる（７８０）。
【００７０】
或る場合に、以下のものはＴＢ検出に役立つＶＯＣ類である：１−メチル−ナフタレン、３−ヘプタノン、メチルシクロドデカン、２，２，４，６，６−ペンタメチル−ヘプタン、１−メチル−４−（１−メチルエチル）−ベンゼン、１，４−ジメチルシクロヘキサン、１，３−イソベンゾフランジオン、２，３−ジメチル−ペンタン、アセトアルデヒド、α，α，ジメチルベンゼンメタノール、シクロヘキサン、２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、及び２，３−ジヒドロ−１，１，３−トリメチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン。他に、以下に限定されるものではないが、トランス１，３−ジメチル−シクロヘキサン、１，４−ジヒドロ−ベンゼン、１−オクタノール、２−ブタノン、カンフェン、４−メチル−デカン、３−エチル−２−メチル−ヘプタン、２，６−ジメチルオクタン、１，２，３，４−テトラメチルベンゼン、トランス−３，６，６−トリメチル−ビシクロ−３−１−１−ヘプト−２−エン、トランス１−エチル−４−メチル−シクロヘキサン、及び１−β−ピネンを挙げることができる。
【００７１】
更に、本発明のアプリケーションは、ベンチトップ又は中央試験室機器、例えば、ＧＣ／ＭＳ、又は電子鼻に適用することもできる。本明細書に開示の方法及びシステムは、患者の呼気中のＶＯＣ類及び培養マイクロバクテリアのヘッドスペースガスに基づくＴＢ試験について大変に高い感度及び特異度を可能にする。
【００７２】
図８は、本発明の更に別の実施態様８００を示す。図８に示すように、本発明は、喀痰培養物、例えば、ヘッドスペース８１０をサンプリングする装置及び方法であって、分析器８３０が種々のマーカーＶＯＣ類の濃度８５０を評価するか、又はＶＯＣ類濃度の経時的変化（例えば、濃度の勾配）をモニタリングする装置及び方法を提供する。本発明の装置及び方法は、ＶＯＣ類が閾値を超えることにより、又は、例えば、勾配が一定の値を超えることによりＴＢ感染という評価８７０を行なうことができる。患者に対して最も効果的であることについての種々の治療化合物を試験することができる。この方法により、種々の抗体を試験することを通じて個々の患者（個人専用の装置）に合わせた薬物治療を行なうことができる。この実施態様は、現在のＴＢ診断方法に取って代わることができ、そして、より迅速且つより正確となる。
【００７３】
《Ｃ．肺癌》
更に他の実施態様によれば、本発明は、被検者が肺癌に罹患しているか否かの検出又は肺癌に罹っている被検者のモニタリングの方法及びシステムを提供する。或る場合に、肺癌に関するＶＯＣ類として、限定的でなく、２−へプタノン、４−メチル−ナノン、ヘプタナール、２−メチル−ノナン、１，１’−ビシクロペンチル，ノナン、４−メチル−オクタン、ヘキサナール、プロピル−シクロヘキサン、トリジュウテロアセトニトリル、５−メチル−２−へキサンアミン、１−ブチル−２メチル，シス−シクロプロパン、１，１，３−トリメチル−シクロヘキサン、２−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−１，１，２−トリフルオロ−エタン、３−エチル−２−メチル−ヘプタン、１，３−ジメチル−，トランス−シクロヘキサン、３−（メチルチオ）−１−プロペン、３，６−ジメチル−オクタン、２，３−ジメチル−ペンタン、クロロホルム、１−（１−メチル−２−シクロペンテン−１−イル）−エタノン、２−シアノ−アセトアミド、４−（１，１−ジメチルエチル）−シクロヘキサン、１−メチル−４−（１−メチルエテニル），シクロヘキサン、１，１−ジメチル−シクロプロパン、２−メトキシ−エチル，アセテート、1−メチル−１−（１−メチルエチル）ヒドラジン、トランス−アンチ−１−メチル−デカヒドロナフタレン、エチニル−ベンゼン、２−メチルブチリデン−シクロペンタン、オクタヒドロ４，７−エタノ−１Ｈ−インデン、５−メトキシ−１−アザ−６−オキサビシクロ（３．１．０）ヘキサン、１，１−ジメチルシクロヘキサン、４−（１−メチルエチル）−ヘプタン、１，４−ジメチル−シス−シクロヘキサン、ペンタナール、３−メチル−ノナン、１，２，３−トリメチル−，（１α２β３α）シクロヘキサン、２−β−ピネン、［１０Ｂ］−トリエチルボラン、２，５−ジメチル−，シス−ピペラジン、デルタ−４−カレン、２−メチル−２−メチルブチルプロパン酸エステル、３−メチル−ペンタン及びそれらの組み合わせを挙げることができる。
【００７４】
或る観点において、本明細書に記載の方法及びシステムは、２つの主要な型の肺癌、すなわち、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌を診断することができる。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、肺癌の約８０％を占め、これらは扁平上皮癌、腺癌、及び肺胞細胞癌（bronchioalveolar carcinoma）を含む。小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）は全ての肺癌の約２０％を占める。
【００７５】
《ＩＩＩ．センサアレイ》
或る観点において、検出器アレイは一つのセンサ又は複数のセンサを含む。或る観点において、センサは、表面微細加工センサ（ＭＥＭＳ）である。他の実施態様において、センサは、ＭＥＭＳセンサの少なくとも一部が表面の代わりに基板内部に形成されることを意味する、バルク微細加工センサであることができる。ＭＥＭＳセンサを用いたセンサアレイの更に他の実施態様は、表面微細加工センサとバルク微細加工センサとの組み合わせを含んでいることができる。アプリケーション及び要求される感度に応じて、異なるタイプのセンサ（ＭＥＭＳタイプに限定されない）を用いることができる。用いることができるＭＥＭＳセンサの例として、ケミレジスタ（chemiresistor）、バルク弾性波（bulk acoustic wave）（ＢＡＷ）センサ等を挙げることができる。他の実施態様において、検出器アレイは、非ＭＥＭＳセンサであることができる１種又は２種以上のセンサを含む。検出器アレイに用いることができる非ＭＥＭＳセンサの例として、石英若しくはガリウムヒ素基板を用いたＳＡＷ（表面弾性波（surface acoustic wave））センサ又はＱＣＭ（水晶振動子マイクロバランス）を挙げることができる。
【００７６】
或る観点において、各センサはコーティングを有する表面を含む。用いられる各コーティングは、検出すべき１種又は２種以上の特定の化学物質、例えば、（ＮＯ、ＶＯＣ類）に対する親和性を有し、該コーティングはその対応する１種又は２種以上の化学物質を吸収するか又はそれと化学的に相互作用する。コーティングと化学物質との間の相互作用は、次に、センサの物理的特性、例えば、共振周波数、静電容量又は電気抵抗を変化させ、そしてその変化したセンサの物理的特性は変換器又は他の測定装置を用いて測定することができる。或る観点において、センサ用に選択される特定のコーティングは、センサアレイを用いて検出する化学物質に応じる。コーティングの化学親和力は温度に伴って大きく変化することがあるので、操作温度範囲はコーティングの選択において考慮すべきである。或る態様において、センサアレイを用いてヒトの息中の揮発性有機化合物、例えば、ベンゼン、トルエン、ｎ−オクタン、エチルベンゼン、ｍ−又はｐ−キシレン、α−ピネン、ｄ−リモネン、ノナナール、ベンズアルデヒド、２−メチルヘキサン、及び４−メチルオクタンを検出する。異なるアプリケーションに用いることができるコーティングとしては、２，２−ビストリフルオロメチル−４，５−ジフルオロ−１，３−ジオキソール（ＰＤＤ）とテトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）、ＰｔＣ１２（オレフィン）、Ｃ８−ＭＰＮ等との非晶質コポリマーを挙げることができる。
【００７７】
必要とされるセンサの数は、検出すべき種々の化学物質の数に、及びセンサに用いられるコーティングの性質に応じる。各コーティングが１種類の化学物質だけを吸収し又はそれと化学的に相互作用する態様において、センサの数は検出すべき化学物質の数と正確に一致することがあるが、他の実施態様においては、冗長性のために２個以上のセンサに所定のコーティングを施すことが望ましいことがある。或る観点において、コーティングに対する化学物質の関係は一対一の相関関係ではない。換言すれば、各コーティングは２種以上の異なる化学物質と反応しそして化学物質と所定のコーティングとの間の反応は化学物質が異なれば性質及び強度が変化する。従って、検出器アレイの反応は異なるガスに対して異なるパターンを有することがあるので、種々のコーティングを有するセンサを備えた検出器アレイが有効である。
【００７８】
《ＩＶ．シグナル処理》
或る観点において、ニューラルネットワークアルゴリズム又は学習アルゴリズムによりシグナル分析を行なう。ニューラルネットワークを用いたパターン認識は当該分野では確立している。訓練セットを用いてニューラルネットワークを訓練しそしてその後に検証セットを用いて検証する。
【００７９】
ニューラルネットワークは、コネクショニストの計算へのアプローチに基づく情報処理の数理又は計算モデルを用いる人工ニューロンの相互接続されたグループである。典型的には、ニューラルネットワークは、ネットワークを通じて流れる外部又は内部情報に基づきその構造を変化させる適応システムである。ニューラルネットワークの具体例として、フィードフォワードニューラルネットワーク、例えば、パーセプトロン、単層パーセプトロン、多層パーセプトロン、バックプロパゲーションネットワーク、ＡＤＡＬＩＮＥネットワーク、ＭＡＤＡＬＩＮＥネットワーク、ラーンマトリックス（Learnmatrix）ネットワーク、動径基底関数（ＲＢＦ）ネットワーク、及び自己組織化マップ又はコホーネン自己組織化ネットワーク；リカレントニューラルネットワーク、例えば、単純リカレントネットワーク及びホップフィールドネットワーク；確率的ニューラルネットワーク、例えば、ボルツマンマシン；モジュラーニューラルネットワーク、例えば、コミッティーオブマシンズ（committee of machines）及び連想型（associative）ニューラルネットワーク；及び他のタイプのネットワーク、例えば、即時訓練型（instantaneously trained）ニューラルネットワーク、スパイキングニューラルネットワーク、ダイナミックニューラルネットワーク、及びカスケーディング（cascading）ニューラルネットワークを挙げることができる。
【００８０】
ニューラルネットワーク解析は、例えば、ＳｔａｔＳｏｆｔ社から入手することができるＳｔａｔｉｓｔｉｃａデータ解析ソフトウェアを用いて行なうことができる。ニューラルネットワークの更なる説明は、例えば、Freeman et al., In “Neural Networks:  Algorithms, Applications and Programming Techniques,” Addison-Wesley Publishing Company (1991)；Zadeh, Information and Control, 8:338-353 (1965)；Zadeh, “IEEE Trans. on Systems, Man and Cybernetics,” 3:28-44 (1973)；Gersho et al., In “Vector Quantization and Signal Compression,” Kluywer Academic Publishers, Boston, Dordrecht, London (1992)；及びHassoun, “Fundamentals of Artificial Neural Networks,” MIT Press, Cambridge, Massachusetts, London (1995) を参照されたい。
【００８１】
ＶＯＣ刺激警告のために周囲空気をモニタリングしそしてベースラインレベルとして保存する。吸気及び呼気の両方を流速及び流量について測定する。呼気を捕集しそして喘息評価に対するＮＯ及びＶＯＣ類検出のためにバックグランドデータによってフィルター処理する。
【００８２】
《Ｖ．実施例》
《実施例１》
２００７米国喘息教育予防プログラム（ＮＡＥＰＰ）ガイドラインに従って評価された種々の段階の喘息重症度について臨床試験を行なう。これらのガイドラインは、National Heart, Lung, and Blood Institute NAEPP Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma, Full Report 2007に記載されている。Expert Panel Report 3（図９参照）のガイドラインを用いて、６００例の患者の障害（impairment）及びリスクを評価しそして１）間欠性；２）軽症；３）中等症；又は４）重症に分類する。Expert Panel Report 3は、１５３例の個体が間欠性の喘息に罹っており；１０１例の個体が軽症の喘息に罹っており；２５６例が中等症の喘息でありそして９０例が重症の喘息であることを示す。
【００８３】
２００７ＮＡＥＰＰガイドラインに従って各患者の喘息の重症度を分類した後、６００例の喘息患者から息試料を得る。例として化合物４−メチルオクタン、２，４−ジメチルヘプタン、イソプロパノール、トルエン、イソプレン、アルカン、アセチック（acetic）、アセトン、２，６，１１−トリメチルドデカン、３，７−ジメチルウンデカン、及び２，３−ジメチルヘプタンを含む揮発性有機成分（ＶＯＣ）及び一酸化窒素のレベルを測定する。周囲空気中のマーカーのベースラインレベルを測定し、そしてその周囲空気中のマーカーのベースラインレベルによって息試料レベルを調整する。
【００８４】
各分類に対しこれらの息試料を用いて、ＶＯＣ類及びＮＯレベルを決定する。試料の未知の病状を分類するために、未知の試料の特徴を比較する際の基礎、モデル、又はテンプレートとして働く、センサアレイの訓練データセットとしてこれらの試料のコホート（３００例）を用いる。訓練後に、訓練セットに用いなかった試料のコホート（３００例）を用いてセンサアレイを検証する。これは検証セットとして知られる。この試験から得られるデータを用いてセンサアレイの全ての精度パラメータを計算する。
【００８５】
前記マーカー訓練に加えて、６００例の各患者の肺活量データ測定を実施し、気管支拡張剤の投与前及び投与後の両方について1秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）を測定する。データ解析ソフトウェアを用いて訓練セット及び検証セットにこの肺活量測定データを加える。センサアレイの感度、特異度、及び精度を計算する。
【００８６】
図１０Ａ〜Ｂに示すように、本明細書に記載の方法は、ＶＯＣ類、ＮＯ、及び流速の全て又は前記のいずれかを検出することによって、喘息の重症度をモニタリングする特異度及びダイナミックレンジを増加させる。好ましくは、本明細書に記載のシステム及び方法は軽症の喘息に罹患した又は喘息に罹患していない患者についてＶＯＣ類をモニタリングし、一方で、軽症又は重症の喘息についてＮＯレベルを定量化する。
【００８７】
《実施例２》
１５０例の喘息患者及び５０例の喘息でない健常対照者からの息試料を得る。実施例１に記載のように、マーカーレベルを測定し、そして肺活量測定を実施する。訓練及び検証されたセンサアレイを用いて、１５０例の喘息患者を重症度の程度によって分類することができる。
【００８８】
訓練したセンサアレイを用いて、２００例の患者のそれぞれについて喘息重症度レベルを予測する。その後、２００７ＮＡＥＰＰガイドラインによって１５０例の患者それぞれの喘息重症度レベルを分類し、そしてその結果を比較する。アルゴリズムの感度、特異度、及び精度を実施例１の結果と比較する。
【００８９】
《実施例３》
センサアレイを開発して患者の息、喀痰及び喀痰培養物中のＶＯＣレベルの測定によって結核感染を同定する。
【００９０】
活動性結核に罹患した２００例の患者、潜伏結核に罹患した２００例の患者、及び１００例の健常対照者から息及び喀痰試料を得る。各患者から採取した検体からヒト結核菌（Mycobacterium tuberculosis）生物を培養することによって結核の確定診断を行なう。
【００９１】
５００例の各患者からの検体から、ヒト結核菌又はウシ結核菌（Mycobacterium bovis）からのオフガスを含む揮発性有機成分（ＶＯＣ）のマーカーのレベルを測定する。周囲空気中のマーカーの濃度によって結果を調整する。各分類に対してこれらの試料を用いて、ＶＯＣ類を決定する。試料の未知の病状を分類するために、未知試料の特徴を比較する上での基礎、モデル、又はテンプレートとして働く、センサアレイの訓練データセットとしてこれらの試料のコホート（２００例）を用いる。訓練した後、訓練セットに用いなかった試料のコホート（２００例）を用いてセンサアレイを検証する。この試験から得られるデータを用いてセンサアレイの全ての精度パラメータを計算する。センサアレイの感度、特異度、及び精度を計算する。
【００９２】
《実施例４》
活動性結核に罹患した１００例の患者、潜伏結核に罹患した１００例の患者、及び５０例の健常対照者から息試料を得る。通常のスクリーニング技術によって、各患者の結核の存在及び重症度を同定する。実施例３に記載したように、マーカーレベルを測定する。
【００９３】
実施例３に定義したアルゴリズムを用いて、各患者について結核分類を計算し、そしてその結果を、標準的スクリーニング技術によって同定された各患者の結核分類と比較する。センサアレイの感度、特異度、及び精度を実施例３の結果と比較する。
【００９４】
《実施例５》
活動性結核に罹患した８７例の患者から息試料を得る。ヒト結核菌のＩＳ６１１０反復性ＤＮＡ要素を用いて各患者における結核の存在及び重症度を確認する。治療の前に、各患者から息ＶＯＣ類を捕集する。イソニアジド、リファンピン（商品名：Ｒｉｆａｄｉｎ）、エタンブトール（商品名：Ｍｙａｍｂｕｔｏｌ）及びピラジナミドを含む種々の薬剤を用いてＴＢを治療する。患者は指示された通りに薬剤を服用する。治療の間、息試料は、患者がより良くなりそしてより健康に感じることを示す。息試料からのＶＯＣ類は患者がより良くなっていることを証明する。治療後、ＶＯＣ類はＴＢ感染がもはや存在しないことを証明する。
【００９５】
同時分析において、８７例の各患者の喀痰を培養する。分析器により各喀痰培養物のヘッドスペースガスを評価しそしてマーカーＶＯＣ類の濃度を決定する。同じ薬剤を用いて、喀痰培養物中の特定の細菌へのその薬剤の効果を評価する。本発明の方法は、薬剤の効果を評価して最も効果的な薬剤を見出す。
【００９６】
《実施例６》
本実施例は、８７例の患者を用いた臨床試験を表す。第Ｉ段階の研究において、８７例の患者から息試料を得る。ＴＢマイコバクテリア（Mycobacteria）のＶＯＣマーカーを検証する。プロトコルは、（１）ＴＢ培養物、（２）ＮＴＭ培養物、（３）口腔及び気道（respiratory track）中の微生物叢、及び（４）対照管（control tubes）のヘッドスペースの捕集を含む。次いで、ＴＢ培養物ヘッドスペースの特定のＶＯＣマーカーの同定が可能となり、そしてそれを最適化する。
【００９７】
第ＩＩ段階において、患者の息からのＶＯＣマーカーを確認しそして臨床試験プロトコルを確立する。プロトコルは、患者及び対照から喀痰及び息の双方の臨床試料を集めること；参照として喀痰試料について第Ｉ段階インビトロ試験を繰り返すこと；ＴＢ患者の息の特定ＶＯＣマーカーを同定することを含む。
【００９８】
第ＩＩＩ段階における、最適化のためのクロスサイト（cross-site）臨床試験。
【００９９】
本明細書中に引用された全ての刊行物及び特許出願は、個別の刊行物又は特許出願それぞれが参考までに引用されるものであると明確に及び個々に示されたかのようにして参考までに本明細書中に引用する。上記の発明は、明確に理解されることを目的として説明及び実施例によって多少とも詳細に記載してきたが、特許請求の範囲に記載した発明の精神又は範囲から逸脱することなく一定の変化及び修正をなすことができるということは、本発明の教示に照らし当業者には容易に明らかとなるであろう。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
0005848608.tif 000003
【図１Ｃ】
0005848608.tif 000004
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
0005848608.tif 000006
【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
0005848608.tif 000009
【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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