(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥された医薬品を再形成するための再形成容器装置であって、
近位端、遠位端、および端部間に配置されたサイド部分を有するプラグコンポーネントであって、サイド部分は外側表面をもった周縁を有し、プラグコンポーネントは外部希釈液コネクターポートを有し、希釈液コネクターポートからサイド周縁に位置するプラグ排出口ポートまでの内部希釈液流路を有するものと、
プラグコンポーネントと係合されたバレルコンポーネントであって、バレルコンポーネントは、粉末にまで乾燥するための液体医薬品の予め決められた量を包含するように選択されたサイズをもった内部キャビティがその内部に形成される内側表面をもった壁を有し、バレルコンポーネントはまた外部排出コネクターポートをもった遠位端を有するものと、
細長い曲がりくねった混合チャネルを形成するようにそれ自体の周りに巻かれた曲がりくねった形状を有する細長いチャネル壁であって、チャネル壁は、チャネルが閉じた底部と開いた頂部を有するようにバレルコンポーネント内に位置しており、チャネル壁は、混合チャネル中に残された開いたスペースを依然として有しながら粉末の全量を完全に混合チャネル内に包含するように選択された高さと長さを有し、混合チャネルは入力端と出力端を有し、出力端は排出コネクターポートと接続されているものと、
プラグサイド部分とバレルの内部表面の少なくとも１つにおいて形成された希釈液分配溝であって、希釈液分配溝は、プラグ排出口ポートと接続されるように位置しているものと、
バレルコンポーネントの内部壁の表面に縦方向に形成され、希釈液分配溝および混合チャネルの入力端と接続するように選択された長さを有する、希釈液相互接続溝であって、混合チャネルが希釈液相互接続溝と排出コネクターポートの間の間接的流路を提供するものと、を含み、
細長いチャンネル壁の頂部が、プラグコンポーネントに面するバレルコンポーネント内に位置しており、液体医薬品が乾燥された後でプラグコンポーネントとバレルコンポーネントが組み立てられた時に、プラグコンポーネントの遠位端が粉末を混合チャネル中に押し込み、細長い混合チャネルの頂部と接触して閉じて、粉末への唯一のアクセスが混合チャネルの入力および出力端によって提供されるようになっており、
希釈液を希釈液コネクターポートに強制的に通すことは、それがプラグコンポーネントを通して、分配溝を通して、希釈液相互接続溝を通して、混合チャネルの入力端中に流れ、また粉末と接触して混合チャネル中のスペースを通して流れることを引き起こして、送出溶液の後のフローよりも高い医薬品の濃度を有する送出溶液の初期フローでそれが排出コネクターポートから流れるにつれて、医薬品濃度勾配を有する送出溶液を形成するように粉末を再形成する、
再形成容器装置。
【請求項２】
細長い曲がりくねったチャネル壁は、バレルコンポーネントと曲がりくねった混合チャネルが単一ピースであるように、バレルコンポーネントの一部として一体的に形成されており、プラグコンポーネントは、バレルコンポーネントと組み立てられた時に、曲がりくねった混合チャネルの閉じる頂部を形成する遠位閉鎖表面を含む、請求項１の再形成容器装置。
【請求項３】
細長いチャネル壁は、螺旋形状を有する混合チャネルを形成するようにそれ自体の周りに巻かれている、請求項１または２の再形成容器装置。
【請求項４】
近位端、遠位端、サイド部分、外部希釈液コネクターポートおよびプラグの排出口ポートを有するプラグコンポーネントが、全て単一の第１の単位ピースとして一緒に形成されており、
バレル壁、内部キャビティ、外部排出コネクターポート、細長いチャネル壁と細長い曲がりくねった混合チャネル、および混合チャネルの底部が、全て単一の第２の単位ピースとして一緒に形成されており、
再形成容器装置が２つのピースのみからなる、
請求項１−３のいずれか１つの再形成容器装置。
【請求項５】
曲がりくねった混合チャネルの入力端が、バレルコンポーネントの内側表面に位置しており、排出ポートが、バレルコンポーネントの縦方向の中心軸に沿ってバレルコンポーネントの遠位端において中心にある、請求項１−４のいずれか１つの再形成容器装置。
【請求項６】
プラグ排出口ポートが、プラグコンポーネントの近位端に隣接して位置する、請求項１−５のいずれか１つの再形成容器装置。
【請求項７】
プラグコンポーネントとバレルコンポーネントが、プラグコンポーネントの近位端に隣接してお互いと係合し、
希釈液分配溝が、プラグおよびバレルコンポーネンツの係合の位置において形成され、プラグ排出口ポートがそこと接続されている、
請求項６の再形成容器装置。
【請求項８】
希釈液分配溝の２つの外周側の係合の位置においてプラグコンポーネントとバレルコンポーネントの少なくとも１つ上に溶接材料が形成され、溶接材料への適切なエネルギーの印加が、プラグおよびバレルコンポーネンツを一緒に密封し、希釈液分配溝を漏洩から密封するようになっている、請求項７の再形成容器装置。
【請求項９】
プラグ排出口ポートがプラグコンポーネントの遠位端に隣接して位置している、請求項１−８のいずれか１つの再形成容器装置。
【請求項１０】
希釈液分配溝が、連続しており、プラグサイド部分を完全に取り囲む、請求項９および１６−２０のいずれか１つの再形成容器装置。
【請求項１１】
バレルコンポーネントのキャビティが、プラグ載置棚を含み、
プラグが、プラグ載置棚と係合するように位置された載置ショルダーを含み、
プラグ載置棚と載置ショルダーの１つが斜角を付けられて、それにより希釈液分配溝を作り出している、
請求項９または１０の再形成容器装置。
【請求項１２】
バレルコンポーネントが第１のスナップフィット装置を含み、プラグコンポーネントが第１のスナップフィット装置と係合するように構成された第２のスナップフィット装置を含み、プラグおよびバレルコンポーネンツが一緒に係合された時に、第１および第２のスナップフィット装置がお互いと係合して、プラグおよびバレルコンポーネンツの解体に強固に抵抗するようになっている、請求項１−１１のいずれか１つの再形成容器装置。
【請求項１３】
プラグコンポーネントのバレルコンポーネントとの組み立ての前に、バレルコンポーネントが、開いたチャネル構成の曲がりくねった混合チャネルで、チャネルの開いた部分が上向きに面しており、液体医薬品が乾燥プロセスを受ける目的のための開いたキャビティ中に在駐しているものをもったサポート装置中に載置され得るように、バレルコンポーネントの外側形状が選択されており、
プラグコンポーネントの遠位端が平坦な形状を有しており、液体医薬品が粉末にまで乾燥され、プラグコンポーネントがバレルコンポーネントと係合された後に、平坦な遠位表面が粉末を完全に混合チャネル中に押し込んで混合チャネルの頂部を閉じるようになっており、再形成容器装置が、液体医薬品を乾燥し、乾燥された医薬品を貯蔵し、乾燥された医薬品を再形成するために有用である、
更に液体医薬品を乾燥するための請求項１−１２のいずれか１つの再形成容器装置。
【請求項１４】
プラグコンポーネントと曲がりくねった混合チャネルが単一ピースであるように、曲がりくねった混合チャネルがプラグコンポーネントの一体的な部分として形成されており、バレルコンポーネントが、プラグコンポーネントと組み立てられた時に、曲がりくねった混合チャネルの閉じる頂部を形成する近位閉鎖表面を含む、請求項１−１３のいずれか１つの再形成容器装置。
【請求項１５】
プラグコンポーネントが、内側および外側部分で、２つの間に配置されたシールをもつものと、
バレルコンポーネントの内側壁上にその近位端に隣接して配置されたスナップフィット部分と、
２つが一緒に組み立てられた時に望ましい構成でプラグコンポーネントをバレルコンポーネントに物理的にロックするように、バレルコンポーネントスナップフィット部分と係合すべく配置されたプラグコンポーネントの外側壁上に配置された、相補的スナップフィット部分と、
を含む、請求項１−１４のいずれか１つの再形成容器装置。
【請求項１６】
乾燥された医薬品を再形成するための再形成容器装置であって、
近位端、平坦な遠位端、および端部間に配置されたサイド部分を有するプラグコンポーネントであって、サイド部分は外側表面をもった周縁を有し、プラグコンポーネントは外部希釈液コネクターポートを有し、希釈液コネクターポートからサイド周縁に位置するプラグ排出口ポートまでの内部希釈液流路を有し、それら全てが単一の単位ピースとして一緒に形成されているものと、
プラグコンポーネントと係合されたバレルコンポーネントであって、バレルコンポーネントは、粉末にまで乾燥するための液体医薬品の予め決められた量を包含するように選択されたサイズをもった内部キャビティがその内部に形成される内側表面をもった壁を有し、バレルコンポーネントはまた中心縦方向軸に沿って位置する外部排出コネクターポートをもった遠位端を有するものと、
螺旋形状の細長い曲がりくねった混合チャネルを形成するようにそれ自体の周りに巻かれた曲がりくねった形状を有する細長いチャネル壁であって、チャネル壁は、チャネルが閉じた底部と開いた頂部を有するようにバレルコンポーネント内に位置しており、チャネル壁は、混合チャネル中に残された開いたスペースを依然として有しながら粉末の全量を完全に混合チャネル内に包含するように選択された高さと長さを有し、混合チャネルはバレル壁の内側表面に位置する入力端と出力端を有し、出力端は排出コネクターポートと接続されているものと、
バレル壁において形成された希釈液分配溝であって、希釈液分配溝は、プラグ排出口ポートと接続されているものと、
バレルコンポーネントの内部壁の表面に縦方向に形成され、希釈液分配溝および混合チャネルの入力端と接続するように選択された長さを有する、希釈液相互接続溝であって、混合チャネルが希釈液相互接続溝と排出コネクターポートの間の間接的流路を提供するものと、を含み、
細長いチャンネル壁の頂部が、プラグコンポーネントに面するバレルコンポーネント内に位置しており、液体医薬品が乾燥された後でプラグコンポーネントとバレルコンポーネントが組み立てられた時に、プラグコンポーネントの遠位端が粉末を混合チャネル中に押し込み、細長い混合チャネルの頂部と接触して閉じて、粉末への唯一のアクセスが混合チャネルの入力および出力端によって提供されるようになっており、
希釈液を希釈液コネクターポートに強制的に通すことは、それがプラグコンポーネントを通して、分配溝を通して、希釈液相互接続溝を通して、混合チャネルの入力端中に流れ、また粉末と接触して混合チャネル中のスペースを通して流れることを引き起こして、送出溶液の後のフローよりも高い医薬品の濃度を有する送出溶液の初期フローでそれが排出コネクターポートから流れるにつれて、医薬品濃度勾配を有する送出溶液を形成するように粉末を再形成する、
再形成容器装置。
【請求項１７】
近位端、遠位端、サイド部分、外部希釈液コネクターポートおよびプラグの排出口ポートを有するプラグコンポーネントが、全て単一の第１の単位ピースとして一緒に形成されており、
バレル壁、内部キャビティ、外部排出コネクターポート、細長いチャネル壁と細長い曲がりくねった混合チャネル、および混合チャネルの底部が、全て単一の第２の単位ピースとして一緒に形成されており、
再形成容器装置が２つのピースのみからなる、
請求項１６の再形成容器装置。
【請求項１８】
プラグコンポーネントとバレルコンポーネントが、プラグコンポーネントの近位端に隣接してお互いと係合し、
希釈液分配溝が、プラグおよびバレルコンポーネンツの係合の位置において形成され、プラグ排出口ポートがそこと接続されている、
請求項１７の再形成容器装置。
【請求項１９】
希釈液分配溝の２つの外周側の係合の位置においてプラグコンポーネントとバレルコンポーネントの少なくとも１つ上に溶接材料が形成され、溶接材料への適切なエネルギーの印加が、プラグおよびバレルコンポーネンツを一緒に密封し、希釈液分配溝を漏洩から密封するようになっている、請求項１８の再形成容器装置。
【請求項２０】
乾燥された医薬品を再形成するための再形成容器装置であって、
近位端、平坦な遠位端、および端部間に配置されたサイド部分を有するプラグコンポーネントであって、サイド部分は外側表面をもった周縁を有し、プラグコンポーネントは外部希釈液コネクターポートを有し、希釈液コネクターポートからサイド周縁に位置するプラグ排出口ポートまでの内部希釈液流路を有し、それら全てが単一の単位ピースとして一緒に形成されているものと、
プラグコンポーネントと係合されたバレルコンポーネントであって、バレルコンポーネントは、粉末にまで乾燥するための液体医薬品の予め決められた量を包含するように選択されたサイズをもった内部キャビティがその内部に形成される内側表面をもった壁を有し、バレルコンポーネントはまた中心縦方向軸に沿って位置する外部排出コネクターポートをもった遠位端を有するものと、
螺旋形状の細長い曲がりくねった混合チャネルを形成するようにそれ自体の周りに巻かれた曲がりくねった形状を有する細長いチャネル壁であって、チャネル壁は、チャネルが閉じた底部と開いた頂部を有するようにバレルコンポーネント内に位置しており、チャネル壁は、混合チャネル中に残された開いたスペースを依然として有しながら粉末の全量を完全に混合チャネル内に包含するように選択された高さと長さを有し、混合チャネルはバレル壁の内側表面に位置する入力端と出力端を有し、出力端は排出コネクターポートと接続されているものと、
プラグコンポーネントのサイド壁において形成された希釈液分配溝であって、希釈液分配溝は、プラグ排出口ポートと接続されているものと、
バレルコンポーネントの内部壁の表面に縦方向に形成され、希釈液分配溝および混合チャネルの入力端と接続するように選択された長さを有する、希釈液相互接続溝であって、混合チャネルが希釈液相互接続溝と排出コネクターポートの間の間接的流路を提供するものと、を含み、
細長いチャンネル壁の頂部が、プラグコンポーネントに面するバレルコンポーネント内に位置しており、液体医薬品が乾燥された後でプラグコンポーネントとバレルコンポーネントが組み立てられた時に、プラグコンポーネントの遠位端が粉末を混合チャネル中に押し込み、細長い混合チャネルの頂部と接触して閉じて、粉末への唯一のアクセスが混合チャネルの入力および出力端によって提供されるようになっており、
希釈液を希釈液コネクターポートに強制的に通すことは、それがプラグコンポーネントを通して、分配溝を通して、希釈液相互接続溝を通して、混合チャネルの入力端中に流れ、また粉末と接触して混合チャネル中のスペースを通して流れることを引き起こして、送出溶液の後のフローよりも高い医薬品の濃度を有する送出溶液の初期フローでそれが排出コネクターポートから流れるにつれて、医薬品濃度勾配を有する送出溶液を形成するように粉末を再形成する、
再形成容器装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[関連出願へのクロスリファレンス]この出願は２０１１年１月１０日に出願された米国仮出願番号61/431,319の恩恵を主張し、この出願は２０１１年６月１３日に出願された出願番号13/159,346の一部継続であり、それは２００７年３月９日に出願された出願番号11/716,223の分割であり、それは現在特許番号7,959,600であり、それは２００５年６月３０日に出願された出願番号11/172,064の一部継続であり、それは２００４年１２月３０日に出願された60/640,625の恩恵を主張し、それら全てはここに引用によって組み込まれる。
【０００２】
発明は、全体的に医薬品再形成に関し、より特定には、乾燥された医薬品を貯蔵し急速に再形成するためのコンパクトな装置と方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
遺伝子および細胞工学技術の継続した進歩により、生体内で様々な薬理学的活動を顕示することが知られた蛋白質は、薬学的応用のために大量生産が可能である。しかしながら、蛋白質医薬の開発における最も挑戦的なタスクの１つは、特に水性剤型における、そのような蛋白質の生来の物理的および化学的な不安定性に対処することである。その中にそれらの蛋白質医薬とその他の医薬品が水性形態で貯蔵された予め充填された皮下注射器は、多くの効率性を供する。しかしながら、多くの注射可能な医薬品は、急速に劣化し、溶液中ではそれらの効能を失う。冷凍および特別なパッケージングは、貯蔵寿命を増加することができるが、コストや複雑な貯蔵が追加され、予め充填された注射器によって提供される多くの効率性をオフセットする。
【０００４】
水性剤型と関連付けられた不安定性のために、製品の望ましい貯蔵寿命のために十分な安定性を達成するために粉末製剤が一般的に好まれる。乾燥粉末を用意するための様々な技術が、製薬およびバイオテクノロジー産業において知られており実践されている。そのような技術は、凍結乾燥、スプレー乾燥、スプレーフリーズドライ、バルク結晶化、真空乾燥、および泡乾燥を含む。凍結乾燥（フリーズドライ）はしばしば、蛋白質を含んだ乾燥粉末（凍結乾燥物）を用意するために使われる好まれた方法である。凍結乾燥の様々な方法が、当業者には周知である。凍結乾燥装置およびプロセスは、医薬品の液体部分を固体に変換する真空を印加し、それは蒸気を作り出すために亜大気圧に曝される。蒸気は凍結乾燥チェンバーから蒸気通路を通して引き出され、凍結乾燥装置の外部の領域に排気される。凍結乾燥プロセスは、液体医薬品を乾燥された粉末または粒状形態に還元する。
【０００５】
より特定には、フリーズドライまたは凍結乾燥は、脱水技術である。それは、製品が凍結状態（真空下での氷昇華）にある間に、真空下（弱火での乾燥）で行われる。それらの条件は製品を安定化し、酸化およびその他の劣化プロセスを最小化する。フリーズドライの条件は、プロセスを低温で実行することを許容し、従って、熱的に不安定な製品を保存することができる。フリーズドライは、凍結より高い温度で長期間の貯蔵を要する熱に敏感な製品の処理の受け入れられた方法になっている。
【０００６】
フリーズドライでのステップは、前処理、凍結、一次的乾燥および二次的乾燥を含む。前処理は、凍結の前に製品を処理するあらゆる方法を含む。これは、製品を濃縮すること、処方変更（即ち、安定性を増加するおよび／または処理を向上するための成分の追加）、高蒸気圧溶剤を減少すること、または表面エリアを増加することを含む。前処理の方法は、凍結濃縮、溶相濃縮、および製品の外観を保存するためかまたは反応生成物のための凍結乾燥を提供するために特定に処方することを含む。
【０００７】
第二のステップは、製品を凍結することである。製品を凍結することは、分子運動を減少させることによって化学的活動を減少させる。凍結はフリーズドライでは本質的には脱水ステップである。一旦溶剤母体が固体（凍結）状態にあると、溶質母体は「乾燥」している（それはいくらかの非晶質水を含み得るが）。製品を凍結するための経験則は、製品容器が好ましくはその総容積量の半分よりも多くまで製品で満たされないべきであることである。実際にはこれはまた、凍結、氷昇華、および最終水／溶剤除去を容易にするために或る深さまでだけ製品を満たすことを意味し得る。これは、殆どの場合、表面対深さ比がフリーズドライが製品の深さによって妨げられないようなものであることを確かにするのを助ける。
【０００８】
一旦製品がその凍結乾燥サイクルの終わりにあると、それはフリーズドライヤーから取り出されるべきである。ストッパーリング棚／トレイドライヤーでは、不活性ガスがチェンバー中に供給されて、停止の前に製品の上に不活性な「ガスギャップ」を形成しても良い。多くの製品は真空下の間に単純に栓をされる。血清小ビン／ボトル上で最も一般的に使われるストッパーは、剥ぎ取りシールと共に使われた時に約５年の真空完全性を有する。一旦製品が栓をされると、システムは大気圧まで戻され、凍結乾燥棚が積み降ろされる。
【０００９】
凍結乾燥された医薬品が皮下注射器のチェンバー中に貯蔵される多くの装置が現在存在する。患者への送出しの直前に、注射器から先端キャップを取り外し、注射器の鋭利なカニューレを、小ビン、アンプルまたは注射器に係合することができるその他の堅いかまたは柔軟な貯蔵器のような希釈液容器中に置くことによって、再形成が達成される。注射器のプランジャーがそれから、混合のために希釈液を凍結乾燥された医薬品チェンバー中に引き出すように近位に引っ張られる。希釈液貯蔵器がそれから、取り外されて廃棄される。注射器中の希釈液／粉末溶液がそれから、完全な混合のために十分に振られる。鋭利なカニューレが既に取り付けられていない限り、その１つが注射器の遠位端に載置され、カニューレが注入サイトにおいて患者の皮膚を貫通するのに使われる。注射器のプランジャーがそれから、患者に混合物を送出しするために注射器バレル中に押し込まれる。もし必要であれば、凍結乾燥された医薬品の再形成のために使われた針は取り外されて患者中への注入のためにより好適なカニューレと置き換えられることができる。この性質のシステムの例は、Grimardへの米国特許番号5,752,940に示されたものである。
【００１０】
より複雑な従来技術は、複数のチェンバー、殆どの場合には２つのチェンバー、を有するガラスまたはプラスチックで作られた皮下注射器を含む。１つの特定の場合には、チェンバーは、中間の位置にスライド可能に配置されたストッパーを有する。凍結乾燥された医薬品が、ストッパーに対して遠位に位置したチェンバー中に貯蔵される一方で、選択された希釈液が、ストッパーの近位のチェンバー中に貯蔵される。プランジャーが、希釈液の近位のチェンバー壁との流体密封係合でスライド可能に配置される。遠位方向へのプランジャーの動きは、希釈液とストッパーの両方を凍結乾燥された医薬品に向けて促す。ストッパーは最終的には、注射器バレル中に形成されたバイパス領域と揃い、プランジャーの更なる動きは、希釈液が凍結乾燥された医薬品との完全な混合のためにチェンバーの遠位部分中にバイパスを通して流れることを引き起こす。上記と同様の皮下注射器の例が、Grimardへの米国特許番号4,599,082に示されている。
【００１１】
上述された２コンポーネント皮下注射器アッセンブリーは、良く機能することができるが、皮下注射器の本体に沿った２つの軸方向に間隔を空けられたチェンバーについての必要は、より長い注射器を必要なものとする。特に、患者への送出しの前に全ての希釈液を全ての凍結乾燥された医薬品と混合するのに十分に大きなチェンバーについての必要は、容器を送出しステップの前に全ての希釈液と医薬品が混合されない場合よりも大きくするスペース要求を必要とする。凍結乾燥プロセスは一般に注射器中で行われるので、そうすると凍結乾燥装置は、より長い注射器を収容するのに十分に大きくならなければならない。より大きな皮下注射器と対応するより大きな凍結乾燥装置は、より費用がかかり、より多くのスペースを要求し、それもまたコストを増加する。
【００１２】
現在知られている装置と方法は、注入の前に徹底的な再形成と凍結乾燥された製品の希釈液中への混合を要求し、典型的には投薬の前に固体の医薬品を液体の製剤に再形成するために、長大な手順（１０ステップを超える）が関与する。そのような長大な再形成ステップは、複雑で、面倒で、煩雑であり得て、凍結乾燥された製品の注入を実行不可能なものにし得る。しかも、それらの複雑な手順は、泡立ち、汚染、および偶発的な針刺しのリスクを介護者に提示する。
【００１３】
凍結乾燥された製品の分配での最も重要な側面の１つは、容器の信頼性である。別の重要な側面は、分配のコストに対するコントロールである。医薬製品のために使われる装置は、患者が処方された医薬品を正確に受け取ることを確信するように、廃棄可能であると同時に、高品質のものでなければならない。凍結乾燥された医療製品のための容器は、低コストであるべきで、信頼性をもって使用可能であるべきで、製品の貯蔵寿命またはその品質に負の影響を与えるべきではない。加えて、容器は、容易に安全に使用可能で、使用するのが直感的であるべきである。多数のパーツを有する容器は、信頼性がより低く、製造するのがより高価であり得る。可動なパーツをもつものはもっとそうである。
【００１４】
別の小ビンまたはアンプルからの希釈液を使うことで、医薬品容器中には希釈液のための別のスペースが要求されず、それはよりコンパクトになり得る。よって、注射器バレルは、従来技術の２コンポーネント注射器アッセンブリーよりも実質的により短くなることができ、より小さな凍結乾燥装置も使われることができる。もっと良いのは、希釈液を凍結乾燥された医薬品中に伝導するために鈍いカニューレの使用である。可動なプランジャーを含まない再形成容器を提供することは、信頼性と削減されたコストのためにもっと良い。
【００１５】
従来の再形成装置および方法では、希釈液は、患者への送出しの前に凍結乾燥された医薬品と完全に混合される。そのような完全に混合された形態では、患者送出し中の医薬品の濃度は、ライン３０によって図１に示されているように注入全体を通して一定である、即ち、勾配がない。しかしながら、医薬品の勾配送出しが患者にとって臨床的に恩恵のあるものであろうことが、いくつかの治療的セッティングで見つけられている。特に、ライン３６によって図２に示されているように、初期送出しにおける医薬品のより高い濃度が、後の送出し中により低い濃度に次第に少なくなるのは、或る種の利点を提供することが見つけられている。いかなる別の操作も無しでそのような濃度勾配送出しプロファイルを提供する装置と方法は、恩恵のあるものであろう。
【００１６】
よって当業者は、乾燥された医薬品の凍結乾燥、貯蔵および急速な再形成を容易にする改善された再形成装置についての必要を認識している。凍結乾燥と貯蔵の両方でのコストが削減されるように、削減されたサイズの再形成装置についても別の必要が認識されている。別の認識された必要は、乾燥された医薬品の再形成におけるステップの数を削減することの能力についてである。製造の複雑さとコストにおける削減もまた、当業者によって認識された必要である。勾配濃度をもって制御可能に送出しする装置について、追加の必要が認識されている。本発明はこれらの必要およびその他のものを満たす。
【発明の概要】
【００１７】
簡潔に一般的な用語では、濃度勾配中での接触に際して希釈液が乾燥された医薬品を急速に再形成するように配置されたコンパクトな医薬品凍結乾燥および再形成容器が提供される。
【００１８】
発明の側面に従って、乾燥された医薬品を再形成するための再形成容器装置であって、近位端、遠位端、および端部間に配置されたサイド部分を有するプラグコンポーネントであって、サイド部分は外側表面をもった周縁を有し、プラグコンポーネントは外部希釈液コネクターポートを有し、希釈液コネクターポートからサイド周縁に位置するプラグ排出口ポートまでの内部希釈液流路を有するものと、プラグコンポーネントと係合されたバレルコンポーネントであって、バレルコンポーネントは、粉末にまで乾燥するための液体医薬品の予め決められた量を包含するように選択されたサイズをもった内部キャビティがその内部に形成される内側表面をもった壁を有し、バレルコンポーネントはまた外部排出コネクターポートをもった遠位端を有するものと、細長い曲がりくねった混合チャネルを形成するようにそれ自体の周りに巻かれた曲がりくねった形状を有する細長いチャネル壁であって、チャネル壁は、チャネルが閉じた底部と開いた頂部を有するようにバレルコンポーネント内に位置しており、チャネル壁は、混合チャネル中に残された開いたスペースを依然として有しながら粉末の全量を完全に混合チャネル内に包含するように選択された高さと長さを有し、混合チャネルは入力端と出力端を有し、出力端は排出ポートと接続されているものと、プラグサイド部分を完全に取り囲み、プラグサイド部分とバレルの内部表面の少なくとも１つにおいて形成された、連続した希釈液分配溝であって、希釈液分配溝は、プラグ排出口ポートと接続されるように位置しているものと、バレルコンポーネントの内部壁の表面に縦方向に形成され、希釈液分配溝および混合チャネルの入力端と接続するように選択された長さを有する、希釈液相互接続溝であって、混合チャネルが希釈液相互接続チャネルと排出ポートの間の間接的流路を提供するものと、を含み、細長いチャンネル壁の頂部が、プラグコンポーネントに面するバレルコンポーネント内に位置しており、液体医薬品が乾燥された後でプラグコンポーネントとバレルコンポーネントが組み立てられた時に、プラグコンポーネントの遠位端が粉末を混合チャネル中に押し込み、細長い混合チャネルの頂部と接触して閉じて、粉末への唯一のアクセスが混合チャネルの入力および出力端によって提供されるようになっており、希釈液を希釈液ポートに強制的に通すことは、それがプラグコンポーネントを通して、分配溝を通して、希釈液相互接続溝を通して、混合チャネルの入力端中に流れ、また粉末と接触して混合チャネル中のスペースを通して流れることを引き起こして、再形成された医薬品の後のフローよりも高い医薬品の濃度を有する再形成溶液の初期フローでそれが排出ポートから流れるにつれて、医薬品濃度勾配を有する送出し溶液を形成するように粉末を再形成する、再形成容器装置が提供される。
【００１９】
より詳細な側面では、細長い曲がりくねったチャネル壁は、バレルコンポーネントと曲がりくねった混合チャネルが単一ピースであるように、バレルコンポーネントの一部として一体的に形成されており、プラグコンポーネントは、バレルコンポーネントと組み立てられた時に、曲がりくねった混合チャネルの閉じる頂部を形成する遠位閉鎖表面を含む。細長いチャネル壁は、螺旋形状を有する混合チャネルを形成するようにそれ自体の周りに巻かれている。近位端、遠位端、サイド部分、外部希釈液コネクターポートおよびプラグの排出口ポートを有するプラグコンポーネントが、全て単一の第１の単位ピースとして一緒に形成されており、バレル壁、内部キャビティ、外部排出コネクターポート、細長いチャネル壁と細長い曲がりくねった混合チャネル、および混合チャネルの底部が、全て単一の第２の単位ピースとして一緒に形成されており、再形成容器装置が２つのピースのみからなる。
【００２０】
もっと更なる詳細な側面では、曲がりくねった混合チャネルの入力端が、バレルコンポーネントの内側表面に位置しており、排出ポートが、バレルコンポーネントの縦方向の中心軸に沿ってバレルコンポーネントの遠位端において中心にある。プラグ排出口ポートが、プラグコンポーネントの近位端に隣接して位置する。
【００２１】
その他の詳細な側面では、プラグコンポーネントとバレルコンポーネントが、プラグコンポーネントの近位端に隣接してお互いと係合し、希釈液分配溝が、プラグおよびバレルコンポーネンツの係合の位置において形成され、プラグ排出口ポートがそこと接続されている。希釈液分配溝の２つの外周側の係合の位置においてプラグコンポーネントとバレルコンポーネントの少なくとも１つ上に溶接材料が形成され、溶接材料への適切なエネルギーの印加が、プラグおよびバレルコンポーネンツを一緒に密封し、希釈液分配溝を漏洩から密封するようになっている。
【００２２】
加えて、プラグ排出口ポートがプラグコンポーネントの遠位端に隣接して位置している。希釈液分配溝が、プラグ排出口ポートとの関係でプラグコンポーネント中に３６０°形成されている。
【００２３】
もっとその他の側面では、バレルコンポーネントのキャビティが、プラグ載置棚を含み、プラグが、プラグ載置棚と係合するように位置された載置ショルダーを含み、プラグ載置棚と載置ショルダーの１つが斜角を付けられて、それにより希釈液分配溝を作り出している。バレルコンポーネントが第１のスナップフィット装置を含み、プラグコンポーネントが第１のスナップフィット装置と係合するように構成された第２のスナップフィット装置を含み、プラグおよびバレルコンポーネンツが一緒に係合された時に、第１および第２のスナップフィット装置がお互いと係合して、プラグおよびバレルコンポーネンツの解体に強固に抵抗するようになっている。
【００２４】
更により詳細な側面では、再形成容器装置は更に液体医薬品を乾燥するためのものであり、プラグコンポーネントのバレルコンポーネントとの組み立ての前に、バレルコンポーネントが、開いたチャネル構成の曲がりくねった混合チャネルで、チャネルの開いた部分が上向きに面しており、液体医薬品が乾燥プロセスを受ける目的のための開いたキャビティ中に在駐しているものをもったサポート装置中に載置され得るように、バレルコンポーネントの外側形状が選択されており、プラグコンポーネントの遠位端が平坦な形状を有しており、液体医薬品が粉末にまで乾燥され、プラグコンポーネントがバレルコンポーネントと係合された後に、平坦な遠位表面が粉末を完全に混合チャネル中に押し込んで混合チャネルの頂部を閉じるようになっており、再形成容器装置が、液体医薬品を乾燥し、乾燥された医薬品を貯蔵し、乾燥された医薬品を再形成するために有用である。
【００２５】
別のより詳細な側面では、プラグコンポーネントと曲がりくねった混合チャネルが単一ピースであるように、曲がりくねった混合チャネルがプラグコンポーネントの一体的な部分として形成されており、バレルコンポーネントが、プラグコンポーネントと組み立てられた時に、曲がりくねった混合チャネルの閉じる頂部を形成する近位閉鎖表面を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、従来技術の再形成装置によって提供された通りの、この場合はｍｇでの蛋白質含有量についての、医薬品濃度（縦座標）対累積注入容量（横座標）のグラフを提示する。
【図２】図２は、濃度（ｍｇ／ｍｌ）が急速にピークまで上昇し、それから１ｍｌの累積注入容量におけるほぼゼロ濃度まで注入容量の残りの間に次第に少なくなる、「製品」または医薬品の勾配送出しのグラフを提示する。
【図３】図３は、この場合には希釈液ポートを有する近位端におけるプラグと排出ポートを有する遠位端におけるバレルで形成され、各端部にルアーコネクターを持ち、容器が再形成のためにその内部に粉末または同様の形態で乾燥された医薬品を有する、発明の側面に従った、組み立てられたコンパクトな再形成容器の斜視図を提供する。
【図４】図４は、プラグとバレルのより詳細を示し、特にその内部に乾燥された医薬品が再形成のために貯蔵された細長い曲がりくねった混合チャネルのその閉じた構成での断面図を示す、図３の容器の断面化された僅かな斜視図である。
【図５】図５は、図５Ａでその中が全体的に空洞であるプラグコンポーネントの実施形態を示している、更なる詳細を示す図４のものと同様の図３の装置の立面斜視図を描く。
【図６】図６は、バレルコンポーネントの内側壁中に形成された縦方向の希釈液フロー溝から排出コネクターポートまでの間接的経路を提供する、この場合には螺旋の形態での、曲がりくねった混合チャネルを形成するようにそれ自体の周りに巻きついている細長いチャネル壁の上面図を提示し、曲がりくねった混合チャネルは、排出ポートに到達するために混合チャネルを通して必然的に流れなければならない希釈液との接触に際して急速に再形成される乾燥された医薬品を包含しており、図６Ａが、曲がりくねった混合チャネルの入力端と接続されているバレルコンポーネント中の縦方向の希釈液溝を示している。
【図７】図７は、再形成のための医薬品容器中に包含された粉末化された医薬品中に希釈液を強制するのに希釈液注射器が使われる、図３のコンパクトな医薬品容器の応用と、患者への静脈注射またはその他の送出しのための装置の排出ポートに配置された鋭利なカニューレで、希釈液ポートと排出ポートの両方がその他の装置との鈍い接続のためのルアーコネクターを有するものの分解図である。
【図８Ａ−Ｂ】図８Ａ及び図８Ｂは、図３のプラグのバレルへの接合のアプローチの一実施形態を描く。
【図８Ｃ−Ｄ】図８Ｃ及び図８Ｄは、図３のプラグのバレルへの接合のアプローチの別の実施形態を描くが、この実施形態では溶接活動で作成され得るあらゆる粒子をはじくために接合エリアの内部に溶接シールドを加えている。
【図９】図９は、ゴム密封リングの包含の特徴を示す図面の一群である。特に、図９は、希釈液ポートと排出ポートの各々のための保護貯蔵キャップも含んだ、図３の装置の斜視分解図であり、図はまた、プラグを通した横方向の希釈液流路の一部分と、プラグコンポーネント上に設置された密封リングも示している。図９Ａ、９Ｂおよび９Ｃが、密封リングの更なる詳細を提供する。
【図１０】図１０は、図３の装置のための代替的なプラグコンポーネントの僅かな斜視図を描き、そこではプラグを通した横方向の希釈液流路がプラグの遠位端に向けて下げられ、プラグの解放された部分が、プラグを通した横方向の経路の外部フローポートを含んでプラグの周りに３６０°設けられている。
【図１１】図１１は、バレルと組み立てられた図１０のプラグの断面図であるが、実施形態では、プラグは解放された部分を含んでいない。
【図１２】図１２は、分解図でプラグコンポーネントの代替的な実施形態を示し、そこでは横方向の流路が遠位に動かされており、バレルの相関する削減された内径と係合するようにプラグの遠位端の直径が削減されている。
【図１３】図１３は、横方向流路外部ポートにおけるプラグの周縁の周りのフロー循環路を示している、図１２に示されたコンポーネンツの組み立てられた図である。
【図１４】図１４は、曲がりくねった混合チャネルが形成されていない図３の装置のバレルコンポーネントの代替的な実施形態の斜視図を描く。
【図１５】図１５は、図１４の代替的なバレルコンポーネントの断面側面図である。
【図１６】図１６は、曲がりくねった混合チャネルがその開いた構成で示され、それはこの場合には螺旋状の混合チャネルである、プラグコンポーネントの代替的な実施形態の斜視図である。
【図１７】図１７は、曲がりくねった混合チャネルをよりはっきりと示し、装置の両ルアーコネクター状の保護キャップを示している、図１４−１６の実施形態の分解斜視図を描く。
【図１８】図１８は、装置から出る再形成された溶液をフィルタリングするための、バレルの排出ポート中に配置されたフィルターを有するプラグ部分の斜視断面図を提示する。
【図１９】図１９は、プラグとバレルコンポーネンツがそれらの間にシールをもって一緒にスナップフィットし、それによりプラグとバレルを一緒に溶接することが必要ない、代替的な実施形態を示す。
【図２０】図２０は、ここで使われる一実施形態としてのスナップフィット機構の拡大である。
【図２１】図２１は、更なる詳細を示した図１９の２ピース容器装置の斜視分解図である。
【図２２】図２２は、更なる詳細を示した図１９のスナップフィットシステムの拡大である。
【図２３】図２３は、スナップフィット機構をもった内側および外側部分からなるプラグコンポーネントを有するもっと別の実施形態を示した分解図である。
【図２４】図２４は、プラグコンポーネントが組み立てられている図２３の容器の図である。
【図２５】図２５は、図２３に示された容器の実施形態のための希釈液分配配置の拡大図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
ここで図面を更に詳細に見ると、そこでは同様の参照番号が図中の対応するかまたは同一の特徴を指し示し、図３および４には、凍結乾燥のためにも使用可能なコンパクトな再形成容器装置４０が示されている。再形成容器装置は、２つの作動するコンポーネンツ：プラグコンポーネント４２と、バレルコンポーネント４４からなる。プラグコンポーネントは、希釈液コネクターポート４６からなり、それはこの場合には、標準的な雌ルアーコネクターである。コネクター４６の外側に位置する図３に示されたタブ４８は、雄ルアーコネクター５２（図７参照）のロックカラー５０と係合するのに使用可能で、２つをしっかりと係合されたままとする。ロックカラーと雄ルアーコネクターは全てヘルスケア産業における標準的なコネクターアイテムである。
【００２８】
図３および４は両方とも、発明の側面に従った組み立てられた容器装置の図であり、図４が断面である。図５は、図３および４でのものと同じ容器装置の分解、部分的断面図である。ここでプラグコンポーネント４２の説明を続けて図３〜５の全てを参照すると、プラグ希釈液コネクターポート４６はプラグ本体中に連続し、相互接続する横方向の希釈液チャネル５４が、プラグ排出口ポート５６において終端しているプラグからの流体連通を提供する。参照点として、プラグコンポーネント４２は、それを通して横方向の内部希釈液流路５４が開く近位端４３とサイド部分４５を有する。プラグコンポーネント４２はまた、平坦表面６０を有する遠位端５９を含み、それはこの実施形態では、以下で説明されるように、混合チャネル７０の頂部壁を形成し、内部の曲がりくねった混合チャネル７０を閉じた構成に構成するのに使われる。
【００２９】
コンパクトな再形成容器４０の第２の部分は、バレルコンポーネント４４である。バレルコンポーネント４４の近位端は、プラグコンポーネントの遠位端６４を受け取るためのキャビティ６２を有する。この実施形態では、混合チャネル７０もまたキャビティ中に位置している。バレル４４の遠位部分は、混合チャネル７０の底部壁を提供する平坦表面６６を含む。図６を参照すると、混合チャネル７０の簡略化された上面図が示されており、この実施形態では、それは螺旋の形態をとることに注意されたい。曲がりくねった形状を有する細長いチャネル壁６９が、細長い混合チャネル７０を形成するためにそれ自体の周りに巻かれていることを見ることができる。図４および５の図は、細長いチャネル壁６９のもっとより多くの巻回を含むが、巻回の正確な数と、従って混合チャネル７０の全体的な長さは、変動することができる。
【００３０】
図６には螺旋として示されているが、曲がりくねった混合チャネル７０は、バレル４４のキャビティ６２の周縁６８から排出ポートコネクター８０までの間接的な経路に結果としてなるその他の形状を有することができる。これもまた図６に示されているのは、乾燥された医薬品７２であり、小粒または小点として示されている。乾燥された医薬品は通常は、粉末の「ケーキ」として混合チャネル７０の内部を充填し、ここでは単に「粉末」とも呼ばれる。希釈液が希釈液コネクターポート４６からバレル４４中に強制されるにつれて、それは必然的に混合チャネル中の医薬品７２を通して流れることを強制され、それによりその排出コネクターポート８０を通した再形成容器４０から出る途上で医薬品を再形成する。
【００３１】
図６を更に参照すると、曲がりくねった混合チャネル７０は、プラグコンポーネント４２がバレルコンポーネント４４を密封しておらず、プラグコンポーネントの遠位端５９の平坦な遠位表面６０が混合チャネルの頂部壁を形成していないので、開いた構成にある。この構成では、またはそれと同様のものでは、バレルのキャビティ６２中に在駐する液体医薬品は、それを乾燥された形態に変換するように凍結乾燥されることができ、その場合それはキャビティ、特に混合チャネル７０内に包含される。凍結乾燥の後で、プラグコンポーネント４２は、粉末を混合チャネル中に押し込むために図４および５に示されたようにバレルコンポーネント内にしっかりと押し込まれ、また混合チャネルを閉じた構成に変更する。この閉じた構成では、バレルコンポーネント中に強制された希釈液は、排出ポート８０を通して出て行く前に混合チャネル全体を横切らなければならない。粉末と頂部壁６０の間には混合チャネル中にスペースもある。希釈液が混合チャネル中に強制されるにつれて、それはスペースを横切り、同時に粉末と接触し、従って粉末を再形成して、最終的に濃度勾配をもって排出コネクター８０を通して流れ出る（図２、番号３６参照）。
【００３２】
図６を続けると、縦方向の希釈液フロー溝９０が、バレル壁４４の内側表面８９中に形成されている。この場合、１つの希釈液流チャネルのみが存在しているが、より多くが形成されても良い。螺旋の混合チャネルが内側壁８９のキャビティ６２に配置された固定された入力端９１を有する、ということが図から注目される。それはまた、排出コネクターポート８０における固定された出力端９３も有する。一旦プラグと共に組み立てられれば、遠位端６０は混合チャネルの頂部を形成し、入力端９１と出力端９３という、混合チャネルへの２つのアクセスポイントのみを残す。よって、希釈液は、再形成が起こることができるように、入力端に向けられなければならない。この理由から、縦方向のフロー溝９０が、バレル内側壁８９中に形成されている。それは、混合チャネル７０の入力端９１中に直接供給される。但し、縦方向の希釈液フロー溝９０はまた、その位置が固定されている。製造中に、その回転的向きと関係無くそれがバレルコンポーネント４４のキャビティ６２中に挿入されることができるように、プラグがデザインされることが望ましい。これは、製造におけるはるかに少ない経費に結果としてなるであろう。
【００３３】
プラグコンポーネント４２のバレルコンポーネント４４との回転的揃えが非重要であるように、連続した希釈液分配溝９４が使われる。この溝は、プラグコンポーネント４２とバレルコンポーネント４４の少なくとも１つ中に形成され、プラグ排出口ポート５６と接続するように配置されている。希釈液分配溝９４が形成され、そこではプラグ排出口ポート５６を離れる希釈液が、縦方向の希釈液フロー溝９０に遭遇するまでプラグコンポーネント４２の周縁の周りを流れ、その際にそれは医薬品７２の再形成のためにバレル中の縦方向の溝を通して曲がりくねった混合チャネル７０の入力端９１まで流れる。希釈液入力コネクター４６に導入された希釈液は圧力下にあるので、それは全ての経路、即ち、内部希釈液流路、プラグ排出口ポート、分配溝、縦方向の溝、混合チャネルおよび排出ポート、を通して強制される。
【００３４】
図４および５に示された実施形態では、希釈液分配溝９４は、バレルコンポーネント４４の近位端の斜面９４で形成される。特に、斜面９４は、バレルコンポーネントの近位端の内側エッジを除去するカットである。この実施形態では、それはバレルコンポーネントの近位端の周りに完全に（３６０°）形成される。希釈液のための分配溝を設けることに加えて、この斜面は更に、その先細りまたは「斜面」がプラグコンポーネントをバレルコンポーネントとの正しい縦方向の揃えに導く傾向があり、従って容器装置４０となるように２つを組み立てることにより大きな容易さを与えるので、製造上の利点を提供する。一実施形態での斜面の角度は約４５°から約８５°である。或る実施形態では、斜面は、約５０°から約６５°であっても良く、或る実施形態ではベベル角は約６０°であっても良い。
【００３５】
ここで短く排出ポート８０を見ると、それはまたルアーコネクター、この場合は、取り囲むロックカフ８２をもった雄ルアーコネクター、を含む。排出ポートから流れ出る再形成された送出し溶液が、患者の皮膚を貫通することを通して患者に送出しされても良いように、雌ルアーコネクターを有する鋭利なカニューレが、排出ポートコネクターに取り付けられても良い。その他の装置が、排出ポート８０から流れ出る送出し溶液の送出しのために使われても良い。
【００３６】
プラグコンポーネント４２を通した希釈液流路５４は、正確に横方向である必要はなく、事実その他の角度をとっても良い。同様に、希釈液流チャネル９０は、正確に縦方向である必要はなく、その他の角度をとっても良い、ということに注意されたい。
【００３７】
図７は、図３、４および５のコンパクトな再形成容器装置４０の応用を提示する。希釈液注射器１００が示されており、それは容器装置４０の希釈液ポート４６に取り付けられる。一旦取り付けられると、プランジャー１０２が、希釈液を圧力下で容器装置４０中に追い出すように希釈液注射器のバレル中に押し込まれ、最終的にはその中に包含された粉末を再形成し、濃度勾配をもった混合溶液として容器装置の排出ポート８０を離れるように、その希釈液を混合チャネル７０中に強制する。鋭利なカニューレ１１０が、容器装置４０の遠位端における雄ルアーコネクターへの取り付けのために配置され、容器装置による溶液出力を患者の静脈またはその他の注射サイト中に送出しするのに使われても良い。上述したように、その他の送出し装置が、排出ポート８０と共に使われても良い。
【００３８】
ここで図８を参照すると、それはＡ、Ｂ、ＣおよびＤで表記された４つの図の一群であり、図８Ａと８Ｂは、プラグコンポーネント４２をバレルコンポーネント４４に恒久的に接合するための技術を示す。この場合、超音波溶接、またはレーザー溶接のような同様の方法が、２つのコンポーネントの間のしっかりした接合を作り出し、耐水の希釈液分配溝またはチャネル９４を提供するのに使われる。溶接材料１２０は、この実施形態ではバレルコンポーネント４４の一部として提供されるが、それはプラグコンポーネント４２または両方の一部として提供されても良い。その他の場合には、溶接ポイントと希釈液流チャネルの間にバリアを有することが望ましくても良い。そのような配置が図８Ｃと８Ｄに示されている。図８Ｃと８Ｄの実施形態では、バリア１２２が、バレルコンポーネント４４によって提供され、溶接ポイントから内向きに位置している。溶接活動から結果としてなるあらゆる粒子は、バリア１２２と溶接１２０の間に捕捉される。
【００３９】
図９は、容器装置の貯蔵と出荷のための２つの追加の密封キャップを含んだ、発明の側面に従った再形成容器装置４０の分解図を提示する。特に、希釈液ポートは、貯蔵および出荷中に希釈液ポートを密封して保護する耐水キャップ１２０を含む。排出ポートも同様に、密封および保護のための耐水保護キャップ１２２を有する。これらのキャップは、ポート上にスライドするように形成されていても良く、またはツイストマウンティング（ねじ）あるいはその他を有していても良く、その内部に密封材料を含んでいても良い。一実施形態では、それらは凍結乾燥プロセスの前に設置されるであろう。そのプロセスは典型的には窒素の雰囲気中でなされるので、キャップは、それが組み立てられて一緒に接合されて、フォイルで内張りされたポーチ中に密封された後に容器装置４０に重要な保護を提供する。
【００４０】
加えて図９、９Ａ、９Ｂおよび９Ｃは、コンポーネンツを一緒に接合する間に形成され得るあらゆる溶接粒子に対して希釈液流チャネルへのバリアを提供し、耐水シールを形成する目的のためのバレルコンポーネント４４とプラグコンポーネント４２の間でのゴム密封リング１２４の使用を示す。図９Ａと９Ｂは、密封リング１２４と、リング１２４を受け取るようにプラグコンポーネント４２の近位端４３中に形成された凹み１２３を示す。プラグのバレル中への挿入と２つを一緒に溶接することに際し、ゴムリングが凹み１２３中に、またプラグコンポーネントとバレルコンポーネントの両方との緊密な接触に押し込まれて、耐水シールを提供し、また溶接に対する完全なバリアを提供しながら希釈液流チャネルをオープンにして残す。図９Ｃは、密封のための動作中に圧縮されたシールを示す。
【００４１】
図１０、１１、１２および１３は、プラグコンポーネントの代替的な実施形態を提示する。図１０を参照すると、プラグコンポーネント１４０は、プラグコンポーネントの遠位端６０に隣接して位置する希釈液プラグ排出口ポート１４２をもった内部の横方向の流路（図示せず）を有する。またこの実施形態では、希釈液分配溝１４４が、図４および５でバレル中に形成されたのと対照的に、プラグコンポーネント自体中に形成される。分配溝１４４は、その他の実施形態でのようにプラグ排出口ポート１４２と接続される。バレルコンポーネント中に挿入された時にプラグコンポーネントの回転的向きと関係無く、希釈液分配溝が縦方向の希釈液溝９０と接続される（図６参照）という点で効果は前の実施形態と同じである。
【００４２】
図１１は、図１０と同様の実施形態を提示し、そこではプラグ排出口ポート１５８がプラグコンポーネントの遠位端に隣接している。この場合、縦方向の溝１５９が近位方向にプラグコンポーネント中に形成されて、希釈液分配溝９４と接続するようにプラグ排出口ポート１５８から繋がっていても良い。
【００４３】
図１２および１３では、プラグコンポーネントの遠位端６０とバレルコンポーネント中のプラグ載置棚１６１の間の形状の違いが、プラグコンポーネントの遠位端６０に隣接して位置する希釈液分配チャネル１５２に結果としてなる。特に、図１２および１３は、プラグコンポーネント１５４を通した内部の横方向の流路１５０の位置に関して図１１と同様の構成を有するが、この実施形態では、希釈液分配チャネル１５２は、希釈液排出口ポート１５８におけるプラグコンポーネント１５４とバレルコンポーネント１５６の間の形状の違いによってもたらされる。この実施形態では、バレルコンポーネントは、正方形にされたプラグ載置棚１６１を含む。但し、プラグコンポーネントは、斜角を付けられた載置ショルダー１６３を有し、バレルを係合する時には、希釈液分配溝１５２として作動するスペースが残される。プラグコンポーネントとバレルコンポーネントの間に希釈液分配溝を作り出すために、その他の構成および形状が可能である。
【００４４】
図１４〜１７は、異なる実施形態を提示し、そこでは混合チャネル１６０がプラグコンポーネント１６２の一体的な部分として形成される。図１４と１５に示されるように、バレル１６６は、プラグコンポーネント１６２の一体的な部分として形成された曲がりくねった混合チャネル１６０を受け取るのに十分に大きいサイズを有する空のキャビティ１６４を有する（図１６参照）。図１６も見ると、プラグコンポーネント１６２は、同じ希釈液コネクターポート１６８、横方向の希釈液チャネル１７０を有するが、螺旋の混合チャネル１６０の入力端１７３に直接繋がるプラグの外側表面１７４中に形成された縦方向の希釈液フロー溝１７２を有する。再度、バレルコンポーネント１６６中に挿入された時のプラグコンポーネント１６２の向きは、お互いとの関係で２つを揃えることが必要ではないという点で非重要である。図１７は、容器装置１７８の２つのポートの各々上の保護密封キャップ１７４と１７６を示す。
【００４５】
図１８は、排出口コネクターポート８０中に設置されたフィルター１８０をもった図３の再形成容器装置４０の図を提示する。
【００４６】
図１９は、依然として２つのピースを有する医薬品の凍結乾燥、貯蔵および再形成のためのコンパクトな再形成容器装置２００の代替的な実施形態を描く。但し、ピースの形状は、プラグコンポーネント２０２が円錐台形の形状を有し、バレルコンポーネント２０４とそのキャビティ２０６がプラグコンポーネントを受け取るための相補的な形状を有するという点で、前の図から変動している。スナップフィットシステム２０５の追加を除いて、全てのその他の特徴は図１０と同様のままである。このシステム２０５では、プラグコンポーネント２０２とバレルコンポーネント２０４を恒久的に接続するのに溶接は必要が無い。特に、バレルコンポーネントの内側表面２１０は、キャビティ２０６中に突出するスナップラッチ２１２を含む。この場合、それはバレルコンポーネントの近位端２１４の近くに置かれる。プラグコンポーネント２０２中に形成されているのは、バレルコンポーネントのスナップラッチ２１２を受け取り、２つを一緒に恒久的に接続するための相補的なスナップフィット溝／ラッチ２２０である。
【００４７】
図２０は、そのようなスナップフィットシステムの一実施形態の動作の拡大されていくらか誇張された図を提供する。その他のタイプのスナップフィットシステムが使われても良い。
【００４８】
図２１は、図１９の実施形態の更なる詳細を示し、更なる明確さのためにその斜視図を提供する。図１９と２１の両方を参照すると、プラグコンポーネント２０２は、その他の実施形態でのように、プラグ排出口ポート２２４を終端する横方向の希釈液路２２２を含む。プラグコンポーネント中に形成されているのは、図１０でのように、希釈液分配溝２２８である。バレル内側壁表面２１０は、その中に形成された、プラグコンポーネントの希釈液分配溝２２８からの希釈液を受け取り、希釈液を混合チャネル２３２の入力端に伝導するための縦方向の希釈液溝２３０を有する（図１９）。図２２は、縦方向の希釈液溝もまたバレルコンポーネントのスナップフィットラッチ２１２を通してカットされた実施形態を提供する。
【００４９】
図２３は、プラグコンポーネント１９１をバレルコンポーネント１９２に恒久的に接続するのに溶接が必要無い別の代替的な実施形態を描く。この実施形態では、プラグコンポーネント１９１は、外側プラグ部分１９７と内側プラグ部分１９３を含む。ゴムリング１９４が、内側プラグ部分１９３の遠位端１９９に形成されたリップ１９８と外側プラブ部分の遠位端１８９の間に位置する。図２４に示されるように、ゴムリング１９４は、プラグアッセンブリー１９１の密封を完成するために内側および外側プラグ部分の間で圧縮される。スナップラッチ機構１８８は、一旦それがバレルコンポーネント中に完全に挿入されればプラグアッセンブリーをバレルコンポーネント１９２にロックする。バレルコンポーネントは、完全な円であるかまたはいくつかのバンプであることができ、プラグアッセンブリー１９１中のバンプ１９５ａがそれを通過するにつれてスナップラッチ機能のために入ってくるプラグアッセンブリー１９１を捕まえる役目を果たす、敷居１９５ｂを含む。
【００５０】
図２５に示されるように、水流は、混合チャネル９０の始まりまでの縦方向の希釈液溝１８８を見つける前にゴムリングの真下で水が３６０°循環することができるように、内側プラグ１９３のリップ１９８中の水チャネル１９６をカットすることによって向き付けられる。
【００５１】
図３、４、５およびその他の実施形態にはっきりと示されているように、コンパクトな再形成装置４０全体は、プラグコンポーネントとバレルコンポーネントの２つのピースのみで形成されることができる。これは、以前に入手可能であったよりもはるかに安価な容器装置に結果としてなり、貯蔵を提供するだけでなく、液体医薬品が再形成と送出しを通して乾燥されるプロセスの最初から有用である。加えて、勾配濃度送出しが提供される。製造コストは大幅に削減され、幅広いレンジの医薬品が再形成装置４０と適合的である。
【００５２】
限定されたレベルに空気スペースを保つこともデザインのゴールである。ここでは最小流体ヘッドスペースとも呼ばれる総空気スペースは、希釈液注射器１００（図７参照）の先端において始まり、そこで希釈液チャネル９０が混合チャネル７０において終端する縦方向の希釈液流チャネル９０（図６参照）の近位端までの、容器装置４０中のオープンなスペースを指す。望ましい最小流体ヘッドスペースは約０．００１ｍＬから約２ｍＬまたは約０．００１ｍＬ、約０．０１ｍＬ，約０．１ｍＬまたは約０．５ｍＬである。充填容量の空気スペースに対する望ましい比は、約２：１または約３：１または約４：１である。例えば、約０．２ｍＬの充填容量と約０．１ｍＬの総空気スペースを有する再形成容器装置は、約２：１の比を有する。発明の原理と側面に従ったここに示された実施形態は、これらの必要を満たす。
【００５３】
コンポーネンツの製造での使用のために想定されている好適な材料は、例えば、サイクロオレフィンコポリマー、サイクロオレフィンポリマー、ポリカーボネ−ト、ポリスチレン、テフロン（登録商標）等を含む。そのような材料は当業者には周知であり、容易に入手可能である。
【００５４】
再形成容器装置は、サイズと構成において変動し得るが、典型的には円筒形の全体的な形状であり、一端に希釈液コネクターポートを、他端に排出コネクターポートを有する。再形成容器装置の重要で独自のデザイン特徴は、曲がりくねった混合チャネルである。混合チャネルは、再形成容器装置中に包含された凍結乾燥製品を再形成するために希釈液が従う特定の経路を提供する。混合チャネルは、再形成容器装置内の流体経路による粉末の復元を強化する役目を果たす。混合チャネルは、流体の流れを向き付けするために特定の経路が提供されている限り、あらゆるサイズまたは形状であることができる。例えば、混合チャネルは、螺旋、迷路等であることができ、再形成容器装置中に一体化される。いくつかの実施形態では、混合チャネルは、水が通って流れるための複数の巻回を有する螺旋混合チャネルである。例えば、螺旋混合チャネルは、約２、３、４、５、１０または２０の巻回を有することができる。
【００５５】
排出コネクターポート端において、製品容器は、杭針（針シールドをもった）からなるか、鼻での送出しのためのノズルスプレー先端からなるか、または口または目への適用のための鈍い先端からなる、ルアーロックまたはルアースリップ標準針のどちらかへの摩擦フィットを介した取り付けを許容するように特定にデザインされても良い。各構成では、製品容器の排出ポート端は、充填中と凍結乾燥プロセス中に製品容器を保持して安定化する役目を果たす取り外し可能なベースを有する。加えて、取り外し可能なベースは、製品容器の排出ポート端が杭針からなる時に針シールドとしての役目を果たす。
【００５６】
プラグコンポーネント４２は、サイズと構成において変動しても良く、変動する製造および／またはエンドユーザー機能性を有する再形成容器装置を形成するために、ぴったり合ったフィットでバレルコンポーネント４４と係合することが可能である。代替的に、プラグコンポーネントは、取り付けられた注射器からの希釈液がプラグコンポーネントを通して流れて混合チャネル中の凍結乾燥された粉末に遭遇することを許容する、１つ以上の流体転送チャネルからなっていても良い。
【００５７】
或る実施形態では、開示は、凍結乾燥された粉末製品を包含する再形成容器装置の準備のための改善されたプロセスを提供する。特に、バレルコンポーネント（多分取り外し可能なベースをもった）は、通常の小ビン、注射器またはカートリッジと同様のやり方で、業界標準の小ビン／注射器／カートリッジ製造充填ライン中に装填される。バレルコンポーネントは、医薬製品を包含した最適化された液体製剤で充填される。プラグコンポーネントは、バレルコンポーネントの上に保持され、揃えられ、連動させられる。連動したプラグコンポーネントをもったバレルコンポーネントはそれから、凍結乾燥機中に置かれ、凍結乾燥プロセスに曝される。凍結乾燥中に、蒸気がバレルコンポーネントから脱出する。凍結乾燥の完了の際に、凍結乾燥機棚の垂直圧縮が、プラクコンポーネントをバレルコンポーネント中に押し込み、密封された再形成容器装置を作り出し、乾燥粉末を混合チャネル中の最小ヘッドスペースに圧縮する。密封された容器クロージャ−アッセンブリーは、有効成分の不妊性を保持する耐タンパー性のアッセンブリーを提供するように接合される。
【００５８】
重要なことに、このプロセスでは、プラグコンポーネントは、それが医薬粉末を混合チャネル中に押し込み、混合チャネルとプラグコンポーネントの間に最小空気スペースがあるように、押し下げられる。このデザインコンセプトは、空気の容量を削減し、注入の完了における残留薬物を削減し、希釈液との粉末の別の再形成／混合／初期注入ステップの必要無しに凍結乾燥された粉末の直接注入を容易にする。
【００５９】
密封されたアッセンブリーを接合するのに使われるべき方法と技術は、当業者には周知であり、例えば、糊付け、溶接を含む。接合は、密封の完全性を維持することを助け、有効成分の不妊性を保持する耐タンパー性のアッセンブリーを提供する。このように、本発明の接合され密封された再形成容器装置は、医薬粉末製品の不妊性を保持することができ、製品の貯蔵寿命に渡る室温での貯蔵安定性がある。
【００６０】
再形成容装置は、サイズにおいて変動しても良く、あらゆる標準タイプの予め充填された注射器および標準タイプの針に容易に適応可能でそれらと機能的であることが理解される。そのような注射器および針は、当業者には周知であり容易に入手可能である。一般的に、容器の物理的寸法は、約１０ｍｍ×１０ｍｍ×５０ｍｍから５０ｍｍ×５０ｍｍ×２００ｍｍであるべきであり、いくつかの実施形態では、物理的寸法は約２５ｍｍ×２５ｍｍ×１５０ｍｍである。再形成容器装置は、約０．０１ｍＬから約２０ｍＬの充填容量のために十分な寸法を有するべきである。いくつかの実施形態では、容器は、約０．０１ｍＬ、０．１ｍＬ、０．２ｍＬ、０．３ｍＬ、０．５ｍＬ、１．０ｍＬ、１．５ｍＬ、２．０ｍＬ、５ｍＬ、１０ｍＬ、１５ｍＬ、または約２０ｍＬの凍結乾燥されるべき液体医薬製品の充填容量のために十分な寸法を有する。
【００６１】
開示の実施形態に従ったコンパクトな容器を使った凍結乾燥された医薬製品の投薬のための改善された方法では、希釈液ポートにおける目盛りキャップが取り外され、よって取り入れ口ポートを露出する。希釈液注射器が、容器の近位端における雌ルアーコネクターの一部として形成されたルアータブまたは複数タブと係合するルアーカラーによって取り入れ口ポートに載置されても良い。排出ポートにおける目盛りキャップが取り外され、適切な装置がその場所でルアーコネクターに取り付けられる。適切な装置は、容器の再形成された医薬品の直接注入のための鋭利なカニューレであっても良い。これがそうである場合には、鋭利なカニューレが、医薬品送出しのために適切な注入サイトにおいて患者の皮膚を貫通するように強制される。
【００６２】
同時的再形成および送出しは、バレル中に希釈液注射器プランジャーを強制することによって始められ、その際に注射器中の希釈液が、コンパクトな医薬品容器中に、プラグを通して、そして曲がりくねった混合チャネル中に、強制される。希釈液の混合チャネル中の乾燥された医薬品との接触に際して、乾燥された医薬品の液体への急速な再形成が始まり、再形成された医薬品が排出ポートから、鋭利なカニューレを通して、患者中に流れる。別の混合ステップが無いので、再形成され送出された溶液は、最初はより高い濃度を有し、送出し溶液中の希釈液に対する医薬品の濃度は、どんどんより低い方へ次第に少なくなる。これは従って、より高い濃度からより低い濃度への送出しの時間に渡った濃度勾配を有する送出し溶液である。
【００６３】
上記への代替として、コンパクトな再形成容器は、保護キャップを取り外すことによって露出される、排出ポート端における杭針を有していても良い。別の実施形態では、コンパクトな再形成容器は、保護キャップの取り外しによって露出される、排出ポートにおけるノズルスプレー先端からなっていても良い。重要なことに、上述した構成のいずれにおいても、別の再形成／混合／初期注入ステップが行われず、それにより患者にとってより都合の良い医薬品の送出しを提供している。
【００６４】
重要なことに、ここに開示された改善された送出し方法は、注入可能な医薬製品の「勾配送出し」を提供する。例えば、希釈液との接触に際して粉末化された薬物のすぐの再形成が達成されるので、より高い濃度の製品が最初に注入されるやり方で製品が患者中に注入される。別の再形成／混合ステップの必要無しに、粉末化された有効成分の直接的な投薬を容易にするのは、ここに記載された改善されたプロセスおよび再形成容器装置デザインコンセプトである。従って、ここに記載された凍結乾燥された製剤、凍結乾燥プロセスおよび再形成容器装置デザインコンセプトは、勾配送出しを提供し、患者および／またはエンドユーザーにとってよりユーザーフレンドリーな粉末化された薬物の投薬の改善された方法を提供するために、例えば、ペンシステム、オートインジェクターシステム、針無しインジェクターシステム、デュアルチェンバー注入カートリッジおよび／または予め充填された注射器システムのような、既存の送出し装置に適用されることができる。
【００６５】
本発明の製剤、凍結乾燥プロセスおよび容器クロージャ−アッセンブリーデザインを使った粉末化された薬物の投薬と関連付けられた勾配送出し注入プロファイルを実証するために試験が行われた。
【００６６】
試験は、標準的な添加物、マンニトールおよび燐酸塩をもったモデル蛋白質原薬、組み換え人副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を利用して行われた。試験は、本発明のプロセスを使って準備された０．２ｍＬの混合チャネル容量をもち、典型的な凍結乾燥プロセスで乾燥された１０ｍｇのＰＴＨ粉末を包含した、密封されたLyoTip装置を使って行われた。１ｍｌの希釈液（水）を包含した注射器が、容器クロージャ−アッセンブリーのプランジャーアッセンブリーに取り付けられ、容器クロージャ−アッセンブリーのネック端における取り外し可能なベースが取り外された。水がアッセンブリーを通して流れ、粉末を再形成し、結果として得られた溶液がアッセンブリーの排出ポートを出るように、注射器プランジャーに力が印加された。溶液の各一滴のＰＴＨの濃度が、紫外線分光計で測定された。図２に示された収集されたデータは、本発明の製剤、凍結乾燥プロセスおよび容器クロージャ−アッセンブリーデザインを使った粉末化された薬物の投薬と関連付けられた勾配送出しの全体的なプロファイルを特徴付ける。図２に描かれたように、勾配送出しのための注入容量に渡って送出された服用量の濃度は、非一定であって、有効な医薬成分のバルクは注入の初期部分中に送出された。
【００６７】
注入可能な医薬粉末製品のこの独自の勾配送出しは、或る種の治療的セッティングにおいて患者にとって有利であり得る。今日まで、粉末化された薬物の送出しのために使われた既知の従来技術の送出し技術および装置はいずれも、全て注入の前に希釈液での粉末化された薬物の再形成および／または混合ステップを要求するので、そのようなプロファイルを有しておらず、従って、図２に描かれたものと同様の注入プロファイルを有していない。この例ではＰＴＨが使われたが、勾配送出し注入プロファイルを達成するためにここに開示された容器クロージャ−アッセンブリーおよび方法に従って、あらゆる有効な医薬製品、添加物および／またはその他の成分が使われることができるということを当業者は理解するであろう。
【００６８】
開示の容器クロージャ−アッセンブリーでの使用を想定されているのは、医薬製品の貯蔵安定性の粉末製剤である。重要なことに、粉末製剤は、凍結乾燥された粉末の「急速な」溶解を提供する粉末を作成するように最適化されている、即ち、粉末は液体希釈液との接触に際して容易に直ちに溶解される。凍結乾燥された粉末は、有効成分、例えば蛋白質と、安定剤からなる。安定剤は、有効成分の安定性を強化するために凍結乾燥された製剤に添加される。例えば、表面活性剤、糖、ポリマー、抗酸化剤、アミノ酸、塩のような安定剤が、冷凍プロセスの間に有効成分を安定化するために添加されることができ、脱水プロセス中に水の水素結合を置き換えることができる添加剤、例えば、スクロース、トレハロース、ラクト−スまたはその他の糖が、それらの生来の構造を維持することによって医薬を安定化するために添加されることができる。
【００６９】
大きな表面エリアを維持するために、粉末製剤は、結晶母体（例えば、マンニトール、グリシン、ポリエチレングリコール等）を形成することができる充填剤から更になっていても良い。代替的に、糖やポリマーのようなその他のガラス状の充填剤、例えば、スクロース、トレハロース、ラクト−ス、蛋白質、デキストランおよびその派生物、サイクロデキストラン、カーボキシメチルセルロース、ＰＶＡ、ＰＶＣ、スターチおよびその派生物が、製剤に添加されることができる。
【００７０】
粉末製剤は、表面活性剤と緩衝剤から更になっていても良い。そのような表面活性剤は、ポリソルベート８０（またはTween 80）、ポリソルベート２０（または Tween 20）、またはプルロニクスを含む。そのような緩衝剤は、例えば、燐酸塩、ヒスチジン、イミダゾール、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、トリス、およびグリシンを含み、望ましいｐＨを保持するために添加されることができる。
【００７１】
注入中に溶解される必要のある質量を最小化するために、製剤は主に有効成分からなることができる。例えば、蛋白質またはペプチド製品は、９５％の蛋白質またはペプチドと５％の安定剤の最終固体内容量で凍結乾燥されることができる。
【００７２】
使用が想定されている医薬製品（有効成分）は、予防的、治療的、または診断的応用のために有用な、人間か動物のどちらかの、小さい分子、ワクチン、生体または弱毒化された細胞、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ペプチド、抗体、および組み換え型または自然発生の蛋白質を含む。有効成分は、天然、人工、半人工またはそれらの派生物であることができる。加えて、有効成分は知覚可能であることができる。幅広いレンジの有効成分が想定される。それらは、ホルモン、サイトカイン、造血因子、成長因子、抗肥満因子、栄養因子、抗炎症因子、および酵素を含むが、それらに限定はされない。当業者は、望ましい有効成分をここに記載された粉末化された製剤に適応することが容易に可能であろう。
【００７３】
有効成分は、インシュリン、ガストリン、プロラクチン、人成長ホルモン（ＨＧＨ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、サイロトロピンα、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、人副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ），グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、人柔毛膜性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、モチリン、インターフェロン（α、β、γ）、インターロイキン（ＩＬ−１〜ＩＬ−１２），インターロイキン−１受容体拮抗薬（ＩＬ−１ｒａ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、腫瘍壊死因子結合蛋白質（ＴＮＦ−ｂｐ）、エリトロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、レプチン（ＯＢ蛋白質）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、神経栄養因子３（ＮＴ３）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、神経栄養成長因子（ＮＧＦ）、オステオプロテゲリン（ＯＰＧ）のような骨成長因子、インシュリン様成長因子（ＩＧＦｓ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、巨核球由来成長因子（ＭＧＤＦ）、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、トロンボポイエチン、血小板由来成長因子（ＰＧＤＦ）、新規赤血球産生刺激蛋白質（ＮＥＳＰ）、骨形成蛋白質（ＢＭＰ）、スーパーオキシドジムスターゼ（ＳＯＤ）、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、ウロキナーゼ、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、α―１プロテアーゼ阻害因子、ウロフォリトロピン、メノトロピン、ルトロピンα、Ｌ−アスパラギナーゼ、トロンボポイエチン受容体拮抗薬、アルテプラーゼ、ＣＤ２拮抗薬、コラゲナーゼ、ウロキナーゼ、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、アントロンビンＩＩＩ、ボツリヌス毒素、アバタセプト、アルグルコシダーゼα、ベラグセラーゼα、ヒアルロニダーゼ、ラスブリカーゼ、ａ−ガラクトシダーゼＡ、ベータグルコセレブロシダーゼ、インデュルスルファーゼ、ラリノダーゼ、ガルスファーゼ、Ｃ５拮抗薬、ストレプトキナーゼ、およびカリクレイン、および様々な人抗体および人化抗体、を含むことができるが、それらに限定はされない。ここで使われたような蛋白質という用語は、ペプチド、ポリペプチド、コンセンサス分子、類似物、派生物、またはそれらの組み合わせ、を含む。
【００７４】
一実施形態では、凍結乾燥された製剤は、標準的な添加物、マンニトールおよび燐酸塩をもった、モデル蛋白質原薬、組み換え人副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）からなる。
【００７５】
容器クロージャ−アッセンブリー内に包含された粉末と共に使われるべき希釈液もまた、最善の安定性と患者コンプライアンスのためにカスタム化されることができる。使用が想定される希釈液は、商業的に入手可能な注入用水（ＷＦＩ）、静菌性注入用水（ＢＷＦＩ）、または燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）等を含む。カスタム開発希釈液は、緩衝剤、例えば、酢酸塩、燐酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、表面活性剤、安定剤、塩化ナトリウムのような浸透張力調節剤、金属イオン、リドカインまたはベンジルアルコールのような局所麻酔剤、制御放出のためのヒドロゲル等、を更に含むことができる。
【００７６】
ここに開示された改善された凍結乾燥された製剤、凍結乾燥プロセスおよびクロージャ−アッセンブリーデザインコンセプトは、患者およびエンドユーザーに、代替的な、
凍結乾燥された製品のための現在の技術水準の送出しシステムよりも安価で使うのがより簡単な装置を提供する。既存の送出し装置との関係でのここに開示された容器クロージャ−アッセンブリーについて記載されたデザインコンセプトの利用は、それらの最適投薬方式での粉末化された薬物に依存して、患者に貴重で多く求められていた恩恵を提供する。
【００７７】
そうでないと指し示されない限り、明細書と請求項で使われる成分の量、分子重量のような性質、反応条件等を表現する全ての数は、全ての場合において「約」という用語で修飾されていることが理解されるべきである。従って、そうではないと指し示されない限り、明細書と添付の請求項で説明された数値的パラメータは、本発明によって得られることが求められた望ましい性質に依存して変動し得る近似である。最小限、請求項の範囲への均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値的パラメータは少なくとも、報告された有効な桁の数に照らして、通常の切上げ技術の適用によって、理解されるべきである。発明の広い範囲を説明している数値範囲およびパラメータが近似であるにも関わらず、特定の例で説明された数値は、可能な限り正確に報告されている。但し、あらゆる数値は、それらのそれぞれの試験測定で見つけられた標準偏差から必然的に結果としてなる或る種のエラーを生来的に含む。
【００７８】
発明を記載する文脈で（特に以下の請求項の文脈で）使われた“ａ”、“ａｎ”、“ｔｈｅ”という用語および同様の指示対象は、ここでそうでないと指し示されないかまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方をカバーすると理解されるべきである。ここでの値の範囲の記載は、範囲内に入る各別個の値に個別的に言及することの略記方法としての役目を果たすことだけが意図されている。ここでそうでないと指し示されない限り、各個別の値は、あたかもそれがここで個別的に記載されたかのように明細書中に組み込まれる。ここで記載された全ての方法は、ここでそうでないと指し示されないかそうでなければ文脈によって明らかに矛盾しない限り、あらゆる好適な順番で行われることができる。ここで提供されたいずれかおよび全ての例の使用、または例示的言語（例えば、「のような」）は、発明をより良く明らかにすることだけが意図されており、そうでなければ請求された発明の範囲に限定を課さない。明細書中の言語はいずれも、発明の実施に本質的ないかなる非請求のエレメントをも指し示していると理解されるべきではない。
【００７９】
ここで開示された発明の代替的なエレメントまたは実施形態のグループ分けは、限定として理解されるべきではない。各グループメンバーは、個別にかまたはグループのその他のメンバーまたはここで見つけられるその他のエレメントとのあらゆる組み合わせで、参照され請求され得る。便宜上および／または特許性の理由で、グループの１つ以上のメンバーがグループに含まれるかまたはそれから削除され得ることが予期される。あらゆるそのような包含または削除が起こる時には、明細書は、変形された通りのグループを含むものとされ、よって添付の請求項で使われた全てのマーカッシュグループの書かれた記載を満たす。
【００８０】
発明を実行するための発明者に知られているベストモードを含んだ、この発明の或る実施形態がここで記載される。勿論、それらの記載された実施形態の変形が、前述の記載を読んだ際に当業者には明らかとなるであろう。発明者は、当業者が適当であるようにそのような変形を採用することを期待し、発明者はここで特定に記載されたものではないように発明が実施されることを意図する。従って、この発明は、適用可能な法によって許容されるように、ここに添付された請求項に記載された主題の全ての変形および等価物を含む。しかも、その全ての可能な変形での上述したエレメントのあらゆる組み合わせが、ここでそうでないと指し示されないかまたはそうでなければ文脈によって明らかに矛盾しない限り、発明によって包含される。
【００８１】
ここで開示された発明の実施形態は、本発明の原理を描写するものであることが理解されるべきである。その他の変形が、発明の範囲内で採用されても良い。よって、例としてだが限定としてではなく、本発明の代替的な構成がここでの教示内容に従って利用されても良い。従って、本発明は、示され記載された通りに正確なものに限定はされない。
【００８２】
文脈がそうでないことを明らかに要求しない限り、記載と請求項の全体を通して、「からなる」、「からなり」等の語は、排他的または網羅的な感覚とは対照的に包摂的な感覚で、つまり、「含むがそれに限定はされない」の感覚で、理解されるべきである。単数または複数の数を使った語はまた、それぞれ複数または単数の数を含む。加えて「ここでの」、「これ以下では」、「上で」、「下で」および同様の重要度の語は、この出願全体を指し、この出願のいかなる特定の部分も指さない。２つ以上のアイテムのリストを指して「または」という語が使われた時には、その語は語の以下の解釈の全てをカバーする：リスト中のアイテムのいずれか、リスト中のアイテムの全て、およびリスト中のアイテムのあらゆる組み合わせ。
【００８３】
発明のその他の実施形態は、ここに開示された発明の明細書と実施の考察から当業者には明らかであろう。明細書と例は、例としてだけ考えられることが意図され、発明の真の範囲と精神は、以下の発明の１つ以上の実施形態の範囲を記載している以下のパラグラフとの組み合わせで上の開示によって指し示されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図５Ａ】
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【図６】
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【図６Ａ】
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【図７】
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【図８Ａ−Ｂ】
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【図８Ｃ−Ｄ】
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【図９】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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