(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
【表１】
0006054954.tif 000208
【表２】
0006054954.tif 000209
【表３】
0006054954.tif 000210
【表４】
0006054954.tif 000211
の群より選ばれる化合物及びその薬学的に有用な塩、その互変異性体及び立体異性体、すべての割合でのそれらの混合物。
【請求項２】
式I：
【化１】
0006054954.tif 000212
[式中、
Xは、CHを示し；
Rは、Ar又はHetを示し；
R1は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミズダゾリル、インダゾリル、キノリル、1 3-ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、又はフロ[3,2-b]ピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、又はHal、A、OR5、CN、COOA, COOH、CON(R5)2及び/又はNR5COA'によって一置換もしくは二置換され；
Arは、フェニル、ビフェニル又はナフチルを示し、その各々は、非置換であるか、又はHal、A、Het1、(CH2)nOR5、(CH2)nN(R5)2、N02、CN、(CH2)nCOOR5、CON(R5)2、CONH(CH2)qNHCOOA'、CON[R5(CH2)nHet1]、NR5COA、NHCOOA、NR5S02A、COR5、S02Het2、S02N(R5)2及び/又はS(0)pAによって一置換、二置換もしくは三置換され：
Hetは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、又はイミダゾピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、又はA、COA、(CH2)pHet2、OH、OA、Hal、(CH2)pN(R5)2、N02、CN、(CH2)pCOOR5、(CH2)pCON(R5)2、NR5COA、(CH2)pCOHet2及び/又は(CH2)pフェニルによって一置換、二置換もしくは三置換され；
Het1は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、又はA、OH、OA、Hal、CN及び/又は(CH2)PCOOR5によって一置換、二置換もしくは三置換され；
Het2は、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロキシピリダジニル、ヘキサヒドロキシピリミジニル、[1,3]ジオキソラニル、ピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、又はOH及び/又はAによって置換され；
A'は、1〜6個のC原子を有する非分岐又は分岐のアルキルを示し、そこでは1〜7 H原子はFによって置換されていてもよく；
Aは、1〜10個のC原子を有する非分岐又は分岐のアルキルを示し、そこでは、1又は2個の非-隣接CH及び/又はCH2基は、N、O、S原子によって、及び/又は-CH=CH-基によって置換されてもよく、及び/又は1〜7 H原子はFによって置換されていてもよく；
R5は、H、又は1〜6個のC原子を有する非分岐又は分岐のアルキルを示し、そこでは1〜7 H原子はFによって置換されていてもよく；
Halは、F、Cl、Br又はIを示し；
nは、0、1、2、3又は4を示し；
pは、0、1又は2を示し；
qは、1、2、3又は4を示す。]
で表される化合物及びその薬学的に有用な塩、その互変異性体及び立体異性体（但し、２−アミノ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イル−ニコチンアミド塩酸塩、及び２−アミノ−５−｛４−［（４−ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イル−ニコチンアミドを除く。）の製造方法であって、
a）式II：
【化２】
0006054954.tif 000213
[式中、YはBr又はIを示す。]
の化合物を、式III：
【化３】
0006054954.tif 000214
[式中、Lはボロン酸又はボロン酸エステル基を示す。]
の化合物と反応させるか、あるいは、
b）式IV：
【化４】
0006054954.tif 000215
[式中、L1はCl、Br、I、又は反応的に機能的に修飾されたOH基を示す。]
の化合物を、式V：
【化５】
0006054954.tif 000216
の化合物と反応させるか、あるいは、
c）加溶媒分解又は加水分解剤で処理することにより、保護基で保護された該化合物の1つから遊離される、
及び/又は
式Iの塩基又は酸がその塩の1つに変換される、
ことを特徴とする、方法。
【請求項３】
請求項１記載の少なくとも1つの化合物及び/又はその薬学的に有用な塩、その互変異性体及び立体異性体、全ての割合でのそれらの混合物、並びに場合により賦形剤及び/又はアジュバント、を含む医薬。
【請求項４】
癌、感染性ショック、原発性開放角緑内障（POAG）、過形成、リウマチ様関節炎、乾癬、アテローム性動脈硬化、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症、及び/又は神経変性疾患の治療のために使用のための、請求項１記載の化合物及び/又はその薬学的に有用な塩、その互変異性体及び立体異性体、全ての割合でのそれらの混合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
腫瘍の治療のための使用のための、請求項１記載の化合物及び/又は生理学的に許容される塩、その互変異性体及び立体異性体であって、該化合物の治療上有効量が、1）エストロゲン受容体モジュレーター、2）アンドロゲン受容体モジュレーター、3）レチノイド受容体モジュレーター、4）細胞毒性剤、5）抗増殖剤、6）プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7）HMG-CoA還元酵素阻害剤、8）HIVプロテアーゼ阻害剤、9）逆転写酵素阻害剤、及び10）更なる脈管形成阻害剤の群から選ばれる化合物と組み合わせて投与される、化合物及び/又は生理学的に許容される塩、その互変異性体及び立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項６】
腫瘍の治療のための使用のための、請求項１記載の化合物及び/又は生理学的に許容される塩、その互変異性体及び立体異性体であって、式Iの化合物の治療上有効量が、放射線治療と、1）エストロゲン受容体モジュレーター、2）アンドロゲン受容体モジュレーター、3）レチノイド受容体モジュレーター、4）細胞毒性剤、5）抗増殖剤、6）プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7）HMG-CoA還元酵素阻害剤、8）HIVプロテアーゼ阻害剤、9）逆転写酵素阻害剤、及び10）更なる脈管形成阻害剤の群から選ばれる化合物を組み合わせて投与される、化合物及び/又は生理学的に許容される塩、その互変異性体及び立体異性体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有益性を有する新規化合物、特に、医薬の製造のために使用され得る化合物を発見する目的を有した。
【０００２】
本発明は、1以上のキナーゼを阻害することができるピリジン化合物に関する。該化合物は、癌、感染性ショック、原発性開放角緑内障（POAG）、過形成、リウマチ様関節炎、乾癬、アテローム性動脈硬化、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症、及び/又はアルツハイアー病等の神経変性疾患を含む様々な障害の治療において適用を見出す。
【０００３】
本発明は、化合物、並びに、キナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、制御及び/又は調節における化合物の使用、更には、これらの化合物を含む医薬組成物、及びキナーゼ-誘導疾患の治療のための化合物の使用に関する。
【０００４】
プロテインキナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化、及び細胞生存を含むほとんどすべての細胞プロセスを制御するので、それらは、様々な疾患状態のための治療的介入のための魅力的な標的である。例えば、プロテインキナーゼが極めて重要な役割を果たしている細胞周期制御及び脈管形成は、癌、炎症疾患、異常脈管形成及びそれに関連した疾患、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性症、糖尿病、肥満症及び疼痛等に限定されない多数の疾患症状に関連した細胞プロセスである。
【０００５】
特に、本発明は、化合物、並びに、TBK1及びIKKεによるシグナル伝達の阻害、制御及び/又は調節が役割を果たす化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００６】
細胞制御が影響を受ける主なメカニズムの1つは、細胞内の生化学的経路を順々に調節する膜を通過する細胞外シグナルの伝達を介する。タンパク質リン酸化は、細胞内シグナルが分子から分子まで伝達され、最後には細胞応答をもたらす、1つの経路を示す。これらのシグナル伝達カスケードは、多くのプロテインキナーゼ及びホスファターゼの存在から明らかなように、高度に制御され、頻繁に重複する。タンパク質のリン酸化は、主に、セリン、スレオニン又はチロシン残基で起こり、そのため、プロテインキナーゼは、リン酸化部位、すなわち、セリン/スレオニンキナーゼ及びチロシンキナーゼのその特異性によって分類されてきた。リン酸化は、細胞内のこのような至る所に存在するプロセスであるため、また、細胞表現型は、これらの経路の活性によって大きく影響を受けるので、多数の疾患状態及び/又は疾患がキナーゼカスケードの分子成分において、異常な活性化又は機能的突然変異のいずれかに因る、と現在では考えられている。したがって、その活性を調節することができるこれらのタンパク質及び化合物の特徴付けにかなりの注意が向けられた（レビューのために以下参照：Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279）。
【０００７】
IKKε及びTBK1は、もう1つの及び他のIkBキナーゼに高い相同性を有するセリン/スレオニンキナーゼである。これらの2つのキナーゼは、本質的な免疫系において不可欠な役割を演じる。二重鎖RNAウイルスは、Toll-様受容体3及び4、及びRNAヘリカーゼRIG-I及びMDA-5によって認識され、I型インターフェロン応答をもたらすトリF-TBK1/IKKe-IRF3シグナル伝達カスケードの活性化をもたらす。
【０００８】
2007年に、Boehm等は、新規な乳癌遺伝子としてIKKεを記載している [J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007]。MAPKキナーゼMekの活性化形態と共にRas-形質転換表現型を再現するその能力について、354のキナーゼを研究した。IKKεは、本明細書では協同的癌遺伝子として同定した。加えて、著者は、IKKεが増幅され、多数の乳癌細胞株及び腫瘍試料中で過剰発現されることを明らかにすることができた。乳癌細胞中のRNA干渉の手段による遺伝子発現の減少は、アポトーシスを誘導し、その増殖を減じる。Eddy等は、2005年に、乳癌疾患におけるIKKεの重要性を強調する同様な発見をしている [S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383]。
【０００９】
TBK1の腫瘍化促進効果は、2006年の最初の時点で報告された。251,000個のcDNAを含む遺伝子ライブラリーのスクリーニングにおいて、 Korherr等は、血管新生促進因子としての本質的免疫防御に典型的に関連する3つの遺伝子、すなわち、トリF、TBK1及びIRF3を正確に特定した [C. Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006]。2006年に、Chien等 [Y.Chien et al., Cell 1 27, 157-170, 2006] は、TBK1-/-細胞が、Ras-介在変化におけるTBK1の関与を示唆する腫瘍形成Rasを用いて、限られた程度で、変換されるにすぎないことを公表した。さらに、彼らは、TBK1のRNAi-介在ノックダウンがMCF-7及びPanc-1細胞のアポトーシスを誘起することを示すことができた。Barbie等は、変異K-Rasを有する多数の癌細胞株においてTBK1が欠くことのできない重要性を有することを最近公表した、このことは、TBK1介入が対応する腫瘍において治療的重要性を有し得ることを示唆している [D.A. Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009]。 
【００１０】
プロテインキナーゼによって引き起こされる疾患は、かかるプロテインキナーゼの異常な活性又は活性亢進によって特徴付けられる。異常活性は、（1）これらのプロテインキナーゼを通常発現しない細胞での発現；（2）望ましくない細胞増殖、例えば癌をもたらす高いキナーゼ発現；又は、3）望ましくない細胞増殖、例えば癌、及び/又は対応するプロテインキナーゼの活性亢進をもたらす高いキナーゼ活性、のいずれかに関する。活性亢進は、あるプロテインキナーゼをコードする遺伝子の増幅、又は細胞増殖性疾患に相関し得る活性レベルの発生（すなわち、キナーゼレベルの増加と共に。細胞増殖疾患の1以上の症候の重度が増加する）のいずれかに関する。プロテインキナーゼの生物利用性は、このキナーゼの1群の結合タンパク質の存在又は非存在によっても影響を受けることがある。
【００１１】
IKKε及びTBK1は、1型インターフェロン及び他のサイトカインの誘導を介する本質的な免疫応答に決定的に関連する高い相同性Ser/Thrキナーゼである。これらのキナーゼは、ウイルス性/細菌性感染に応答して刺激される。ウイルス性/細菌性感染に対する免疫応答は、細菌性リポ多糖類（LPS）、Toll様受容体に対するウイルス二重鎖RNA（dsRNA）、次いでTBK1経路の次の活性化などの抗原の結合を含む。活性化されたTBK1及びIKKεは、これらのインターフェロン制御転写因子の二量化及び核移行を誘起し、最後にはIFN産生を導くシグナル伝達カスケードを誘起する、IRF3及びIRF7をリン酸化する。
【００１２】
近年、IKKε及びTBK1はまた、癌で関連付けられている。IKKεが活性化されたMEKと協同して、ヒト細胞を変換する、ことが示されている。加えて、IKKεは、一般に、乳癌細胞株及び患者由来腫瘍で増幅/過剰発現される。TBK1は、低酸素条件下で誘起され、多くの固形腫瘍で顕著なレベルで発現される。
【００１３】
さらに、TBK1は、腫瘍形成Ras変換を支持するように要求され、TBK1キナーゼ活性は、形質転換された細胞において上昇し、培養物中でその生存が必要とされる。同様に、TBK1及びNF-kBシグナル伝達は、KRAS突然変異腫瘍では必須であることが見出された。彼らは、腫瘍形成KRASの合成致死性パートナーとしてTBK1を同定した。
文献：
Y.-H.Ou等, Molecular Cell 41, 458-470, 2011；
D.A. Barbie等, nature, 1-5, 2009。
【発明の概要】
【００１４】
したがって、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、固形癌、例えば癌（例えば、肺、膵、甲状腺、膀胱又は結腸）、骨髄性疾患（例えば、骨髄性白血病）又は腺腫（例えば、絨毛性結腸腺腫）を含む癌の治療のために投与される。
【００１５】
腫瘍は、さらに、肺腺癌及び小細胞肺癌、膵癌及び/又は乳癌を含む、単球性白血病、脳腫瘍、尿生殖癌、リンパ系癌、胃癌、咽頭癌及び肺癌を含む。
【００１６】
本化合物は、さらにまた、HIV-1（ヒト免疫不全ウイルス1型）によって誘起される免疫不全の治療に好適である。
【００１７】
癌-様過剰増殖性疾患は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、肝癌、腎癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、咽頭癌、婦人科（gynecological）癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病及び急性白血病として認められる。特に、癌-様細胞成長は、本発明の標的を示す疾患である。そのため、本発明は、上記疾患の治療及び/又は予防における医薬及び/又は医薬活性成分としての本発明の化合物、上記疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、並びに本発明の1以上の化合物の投与の必要な患者に該化合物を投与することを含む、上記疾患の治療方法、に関する。
【００１８】
本発明の化合物は抗増殖活性を有することが示される。本発明の化合物は、例えば、腫瘍成長を阻止するために、リンパ増殖性疾患に関連した炎症を減じるために、組織修復に起因する移植拒否又は神経損傷を阻害等するために、過剰増殖性疾患を有する患者に投与される。本化合物は、予防又は治療目的のために好適である。本明細書で使用される用語「治療」は、疾患の予防及び予め存在する症状の治療の両方を言うために使用される。増殖/活性（vitality）の抑制は、例えば腫瘍成長を抑制するために、明らかな疾患の発症の前に本発明の化合物の投与によって達成される。あるいは、本化合物は、患者の臨床症候を安定化又は改善することによって進行中の疾患の治療のために使用される。
【００１９】
宿主又は患者は、任意の哺乳動物種、例えば、霊長類、特にヒト；マウス、ラット及びハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等に属する。ヒト疾患の治療用モデルを提供する動物モデルは、実験的研究のために興味がある。
【００２０】
本発明の化合物を用いる治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験によって決定され得る。典型的には、細胞の培養物は、活性剤に細胞死を誘起させるか又は細胞増殖、細胞活性もしくは移行を阻害させるために十分な時間、通常、約1時間から1週間、様々な濃度で、本発明の化合物でインキュベートされる。インビトロ試験は、生検試料由来の培養細胞を用いて行われ得る。次いで、治療後に残存する細胞量が決定される。用量は、使用される特定の化合物、特定の疾患、患者の状態等に依って変動する。治療的用量は、典型的には、標識組織中の望ましくない細胞集団を減少させるにはかなり十分であり、同時に、患者の活力は維持される。治療は、一般的には、相当の減少が起こるまで、例えば、細胞負荷の少なくとも約50％までは継続され、本質的にこれ以上の望ましくない細胞が体内に検出されなくなるまで継続されることがある。
【００２１】
細胞増殖及び細胞死（アポトーシス）の調節解除（deregulation）に関連する多くの疾患がある。興味のある症状は、以下を含むがこれらに限定されない。本発明の化合物は、平滑筋細胞及び/又は炎症性細胞の、血管の内膜層への増殖及び/又は移行があり、その結果、その血管を通過する血流を制限する、様々な症状、例えば内膜閉塞性損傷の場合、の治療のために好適である。興味のある閉塞性移植血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、移植後の冠血管疾患、静脈移植狭窄、吻合部（perianastomotic）人工再狭窄、血管形成又はステント設置後の再狭窄等を含む。
【００２２】
加えて、本発明の化合物は、特定の現存の癌化学療法及び放射線療法における付加的又は相乗的効果を達成し、及び/又は特定の現存の癌化学療法及び放射線療法の効力を回復するために使用され得る。用語「方法」は、所定の課題を達成するための方法、手段及び手順を言うが、化学の、薬学の、生物学の、生化学の及び医学の分野の技術者に
公知であるか、又は該技術者によって公知の方法、手段、技術及び手順から容易に開発されたかのいずれかの、その方法、手段、技術及び手順に限定されない。
【００２３】
本明細書で用いられる用語「投与」は、本発明の化合物及び標的キナーゼを、該化合物が、直接的に、すなわち、キナーゼン自体と相互作用することによって、又は間接的に、キナーゼの触媒的活性が依拠する別の分子と相互作用することによってのいずれかで、キナーゼの酵素活性に影響を与えることができるような方法で、一緒に用いるための方法を言う。本明細書で使用されるように、投与は、インビトロ、すなわち、試験管内で、又はインビボ、すなわち、生物の細胞又は組織内のいずれかで達成され得る。
【００２４】
本明細書における用語「治療すること」は、疾患又は障害の進行を排除し、実質的には、阻害し、遅延し又は覆すこと、実質的には、疾患又は障害の臨床的症候を緩和し、あるいは疾患又は障害の臨床的症候の出現を予防することを含む。
【００２５】
本明細書における用語「予防すること」は、最初の場所で、生物が障害又は疾患を獲得しない方法に関する。
【００２６】
本発明で使用される任意の化合物について、本明細書では治療上有効用量とも称される治療上有効量は、細胞培養アッセイから最初に見積られる。例えば、ある用量は、細胞培養物で決定されるIC50又はIC100を含む血中濃度範囲を達成するための動物モデルにおいて製剤化され得る。かかる情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用できる。初期用量はまた、インビボデータから見積もられる。これらの初期ガイドラインを用いて、当業者はヒトにおける有効用量を決定することができるであろう。
【００２７】
さらに、本明細書に記載の化合物の毒性及び治療的効力は、細胞培養物又は実験動物における標準的な医薬手段によって、例えば、LD50及びED50を決定することによって決定できる。毒性と治療的効果との用量比は、治療的指標であり、LD50とD50との比として表現できる。高い治療的指標を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータは、ヒトでの使用のために毒性でない用量範囲を策定する点で使用できる。かかる化合物の用量は、好ましくは、毒性がほとんどないか又はまったくないED50を含む血中濃度の範囲内にある。用量は、採用された投薬財形及び利用された投与経路に因ってこの範囲内で変動することがある。正確な製剤化、投与経路及び用量は、患者の状態の点から個々の医師によって選択できる（例えば、Fingl等, 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第1章, 第1頁参照）。
【００２８】
用量及び間隔は、治療的効果を維持するために十分である活性化合物の血漿レベルを提供するように個別に調整されることがある。経口投与用の通常の患者の用量は、約50〜2000 mg/kg/日、一般的には、約100〜1000 mg/kg/日、好ましくは約150〜700 mg/kg/日、及び最も好ましくは約250〜500 mg/kg/日の範囲である。
【００２９】
好ましくは、治療上有効な血清レベルは、毎日複数回投与することによって達成されるだろう。局所的投与又は選択的取り込みの場合には、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しないだろう。当業者は、過度な実験をすることなく治療上有効な局所用量を最適化することができるだろう。
【００３０】
本明細書に記載の化合物が予防、治療及び/又は試験において有用であり得る好ましい疾患又は障害は、細胞増殖性疾患、特に癌であり、例えば、乳頭腫、膠芽腫、カポジ肉腫、黒色腫、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、星状細胞腫、頭部癌、頸部癌、皮膚癌、肝臓癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、子宮癌、精巣癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、胃癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、及びバーキット病に限定されない。
【００３１】
先行技術
他の複素環式誘導体及び抗癌剤としてのそれらの使用は、WO 2007/129044に記載されている。
【００３２】
他のピリジン及びピラジン誘導体は、WO 2009/053737には癌の治療のための使用において記載され、WO 2004/055005には他の疾患の治療のための使用において記載されている。他の複素環誘導体は、WO 2009/122180にはIKKε阻害剤として開示されている。
【００３３】
ピロピリミジンは、WO 2010/100431には、IKKε及びTBK1として記載されている。
【００３４】
ピリジン誘導体は、WO 2009/030890には、IKKε及びTBK1として記載されている。
【００３５】
発明の概要
本発明は、式I：
【００３６】
【化１】
0006054954.tif 000002
【００３７】
[式中、
Xは、CH又はNを示し；
Rは、Ar又はHetを示し；
R1は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミズダゾリル、インダゾリル、キノリル、1 3-ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、又はフロ[3,2-b]ピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、又はHal、A、OR5、CN、COOA, COOH、CON(R5)2及び/又はNR5COA'によって一置換もしくは二置換され；
Arは、フェニル、ビフェニル又はナフチルを示し、その各々は、非置換であるか、又はHal、A、Het1、(CH2)nOR5、(CH2)nN(R5)2、N02、CN、(CH2)nCOOR5、CON(R5)2、CONH(CH2)qNHCOOA'、CON[R5(CH2)nHet1]、NR5COA、NHCOOA、NR5S02A、COR5、S02Het2、S02N(R5)2及び/又はS(0)pAによって一置換、二置換もしくは三置換され：
Hetは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、又はイミダゾピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、又はA、COA、(CH2)pHet2、OH、OA、Hal、(CH2)pN(R5)2、N02、CN、(CH2)pCOOR5、(CH2)pCON(R5)2、NR5COA、(CH2)pCOHet2及び/又は(CH2)pフェニルよって一置換、二置換もしくは三置換され；
Het1は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、又はA、OH、OA、Hal、CN及び/又は(CH2)PCOOR5によって一置換、二置換もしくは三置換され；
Het2は、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロキシピリダジニル、ヘキサヒドロキシピリミジニル、[1,3]ジオキソラニル、ピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、又はOH及び/又はAによって置換され；
A'は、1〜6個のC原子を有する非分岐又は分岐のアルキルを示し、そこでは1〜7 H原子はFによって置換されていてもよく；
Aは、1〜10個のC原子を有する非分岐又は分岐のアルキルを示し、そこでは、1又は2個の非-隣接CH及び/又はCH2基は、N、O、S原子によって、及び/又は-CH=CH-基によって置換されてもよく、及び/又は1〜7 H原子はFによって置換されていてもよく；
R5は、H、又は1〜6個のC原子を有する非分岐又は分岐のアルキルを示し、そこでは1〜7 H原子はFによって置換されていてもよく；
Halは、F、Cl、Br又はIを示し；
nは、0、1、2、3又は4を示し；
pは、0、1又は2を示し；
qは、1、2、3又は4を示す。]
で表される化合物及びその薬学的に有用な塩、その互変異性体及び立体異性体、すべての割合でのそれらの混合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明はまた、これらの化合物の、光学的に活性な形態（立体異性体）、塩、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、及び水和物及び溶媒和物に関する。該化合物の用語「溶媒和物」は、その相互引力に起因して形成する、該化合物上の不活性溶媒分子の内転（adduction）を意味するために使用される。溶媒和物は、例えば、一-もしくは二-水和物又はアルコキシドである。当然のことながら、本発明はまた、塩の溶媒和物にも関する。
【００３９】
用語「薬学的に有用な誘導体」は、例えば、本発明の化合物の塩、及びいわゆるプロドラッグ化合物を意味するために使用される。用語「プロドラッグ誘導体」は、例えば、アルキル又はアシル基、糖類又はオリゴペプチドの手段によって修飾されている、また、本発明の有効な化合物を形成するために生物中で迅速に開裂される、式Iの化合物を意味するために使用される。
【００４０】
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 6-67 (1995) に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００４１】
表現「有効量」は、組織、系、動物又はヒトに、生物学的又は医薬的応答を起こさせる、例えば研究者又は医師によって追求され又は望まれる、医薬の量又は薬学的活性成分の量を言う。
【００４２】
加えて、表現「治療上有効量」は、この量を投与されなかった対応する患者に比べて、以下の結果を有する量を言う：改善された治療、治癒、疾患、症候、症状、不平、障害又は副作用の抑制又は除去、あるいは、また、疾患、症状又は障害の前の減少。
【００４３】
表現「治療上有効量」はまた、正常な生理学的機能を増加させるために有効である量を含む。
【００４４】
本発明は、式Iの化合物の混合物、例えば、例えば1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100又は1:1000の割合での2つのジアステレオマーの混合物、の使用にも関する。特に好ましくは立体異性体化合物の混合物がある。
【００４５】
本発明は、式Iの化合物及びその塩、並びに請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物及びその薬学的に有用な塩、互変異性体及び立体異性体の製造方法であって、
a）式II：
【００４６】
【化２】
0006054954.tif 000003
【００４７】
[式中、YはBr又はIを示し、X及びR1は請求項１で定義されて意味を有する。]
の化合物を、式III：
【００４８】
【化３】
0006054954.tif 000004
【００４９】
[式中、Rは請求項１で定義されて意味を有し、Lはボロン酸又はボロン酸エステル基を示す。]
の化合物と反応させるか、あるいは、
b）式IV：
【００５０】
【化４】
0006054954.tif 000005
【００５１】
[式中、R及びXは請求項１で定義されて意味を有し、L1はCl、Br、I、又は反応的に機能的に修飾されたOH基を示す。]
の化合物を、式V：
【００５２】
【化５】
0006054954.tif 000006
【００５３】
[式中、R1は請求項１で定義されて意味を有する。]
の化合物と反応させるか、あるいは、
c）加溶媒分解又は加水分解剤で処理することにより、その機能性誘導体の1つから遊離される、
及び/又は
式Iの塩基又は酸がその塩の1つに変換される、
ことを特徴とする製造方法、に関する。
【００５４】
上記又は下記の基R1、R及びXは、他に明らかに記載しない限り、式Iで示して意味を有する。
【００５５】
Aは、非分岐（線状）又は分岐のアルキルを示し、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10 C原子を有する。Aは、好ましくは、メチルであり、更にはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり、更にまたはペンチル、1-、2-又は3-メチルブチル、1,1-、1,2-又は2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-、2-、3-又は4-メチルペンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-又は3,3-ジメチルブチル、1-又は2-エチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-又は1,2,2-トリメチルプロピルであり、更に好ましくは、例えばトリフルオロメチルである。
【００５６】
非常に好ましくは、1、2、3、4、5又は6個のC原子を有するアルキルを示し、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、又は1,1,1-トリフルオロエチルを示す。
【００５７】
Aにおける1又は2個のCH及び/又はCH2基は、N、O又はS原子によって置換されてもよく、及び/又は-CH=CH-基によって置換されてもよい。したがって、Aは、例えば、2-メトキシエチルを示す。
【００５８】
より好ましくは、Aは、1又は2個の非-隣接CH及び/又はCH2基は、N及び/又はO原子によって置換されていてもよく、及び/又は1〜7 H原子はFによって置換されていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分岐又は分岐のアルキルを示す。
【００５９】
A'は、アルキルを示し、それは、非分岐（線状）又は分岐しており、1、2、3、4、5又は6個のC原子を有する。好ましくは、Aは、メチル、さらにまた、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、又はtert-ブチル、さらにまた、ペンチル、1-、2-又は3-メチルブチル、1,1-、1,2-又は2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-、2-、3-又は4-メチルペンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-又は3,3-ジメチルブチル、1-又は2-エチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-又は1,2,2-トリメチルプロピル、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチルである。A'は、好ましくは、1、2、3又4個のC原子を有するアルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、又はトリフルオロメチルである。
【００６０】
Arは、例えば、フェニル、o-、m-又はp-トリル、o-、m-又はp-エチルフェニル、o-、m-又はp-プロピルフェニル、o-、m-又はp-イソプロピルフェニル、o-、m-又はp-tert-ブチルフェニル、o-、m-又はp-トリフルオロメチルフェニル、o-、m-又はp-フルオロフェニル、o-、m-又はp-ブロモフェニル、o-、m-又はp-クロロフェニル、o-、m-又はp-ヒドロキシフェニル、o-、m-又はp-メトキシフェニル、o-、m-又はp-メチルスルホニルフェニル、o-、m-又はp-ニトロフェニル、o-、m-又はp-アミノフェニル、o-、m-又はp-メチルアミノフェニル、o-、m-又はp-ジメチルアミノフェニル、o-、m-又はp-アミノスルホニルフェニル、o-、m-又はp-メチルアミノスルホニルフェニル、o-、m-又はp-アミノカルボニルフェニル、o-、m-又はp-カルボキシフェニル、o-、m-又はp-メトキシカルボニル-フェニル、o-、m-又はp-エトキシカルボニルフェニル、o-、m-又はp-アセチルフェニル、o-、m-又はp-ホルミルフェニル、o-、m-又はp-シアノフェニル、さらに好ましくは、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-又は3,5-ジフルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-又は3,5-ジクロロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-又は3,5-ジブロモフェニル、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-又は3,4,5-トリクロロフェニル、p-ヨードフェニル、4-フルオロ-3-クロロフェニル、2-フルオロ-4-ブロモフェニル、2,5-ジフルオロ-4-ブロモフェニル、又は2,5-ジメチル-4-クロロフェニルを示す。
【００６１】
Arは、特に好ましくは、フェニル、ビフェニル又はナフチルを示し、その各々は、非置換であるか、又はHal、A、Het1、COR5、CON(R5)2、CONH(CH2)qNHCOOA'、CON[R5(CH2)nHet1]、NHCOOA、(CH2)nN(R5)2、(CH2)nOR5、(CH2)nCOOR5、S02Het2及び/又はS02N(R5)2によって一置換、二置換もしくは三置換される。
【００６２】
Hetは、チエニル、ピラゾリル、ピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、又はA、(CH2)pHet2、(CH2)pCON(R5)2及び/又は(CH2)pフェニルによって一置換もしくは二置換される。
【００６３】
Het1は、ピラゾリル又はイミダゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、又はAによって一置換される。
【００６４】
Het2は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、[1,3]ジオキソラニル、ピペラジニルを示し、その各々が、非置換であるか、又はOH及び/又はAによって一置換される。
【００６５】
R1は、好ましくは、ピリジル、ピリミジル、ピルダジニル又はフロ[3,2-b]ピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、又はHal、A、OR5、COOA、COOH、CON(R5)2及び/又はNR5COA’によって一置換される。
【００６６】
R5は、好ましくは、H、1、2、3又は4 C 原子を有するアルキル、より好ましくは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、又はトリフルオロメチルを示す。
【００６７】
Halは、好ましくは、F、Cl又はBrのみならずI、特に好ましくは、F又はClを示す。
【００６８】
本発明の全体を通じて、1回超現れるすべての基は、同一又は異なってよく、すなわち互いに独立である。
【００６９】
式Iの化合物は、1以上のキラル中心を有してもよく、そのため、様々な立体異性体が存在し得る。式Iは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００７０】
したがって、本発明は、特に、前記の基の少なくとも1つが上記の好ましい意味の1つを有する、式Iの化合物に関する。化合物の好ましい基の中には、式Iに従う以下の下位式Ia〜Igによって表されるものがある。ここで、式Ia〜Igは、式Iに従い、より詳細には表されていない該基が式Iについて示された意味を有するが、
Iaにおいて、R1は、ピリジル、ピリミジル、ピルダジニル又はフロ[3,2-b]ピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、又はHal、A、OR5、COOA、COOH、CON(R5)2及び/又はNR5COA’によって一置換され；
Ibにおいて、Arは、フェニル、ビフェニル又はナフチルを示し、その各々は、非置換であるか、又はHal、A、Het1、COR5、CON(R5)2、CONH(CH2)qNHCOOA'、CON[R5(CH2)nHet1]、NHCOOA、(CH2)nN(R5)2、(CH2)nOR5、(CH2)nCOOR5、S02Het2及び/又はS02N(R5)2によって一置換、二置換もしくは三置換され；
Icにおいて、Hetは、チエニル、ピラゾリル、ピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、又はA、(CH2)pHet2、(CH2)pCON(R5)2及び/又は(CH2)pフェニルによって一置換もしくは二置換され；
Idにおいて、Het1は、ピラゾリル又はイミダゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、又はAによって一置換され；
Ieにおいて、Het2は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、[1,3]ジオキソラニル、ピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、又はOH及び/又はAによって一置換され；
Ifにおいて、Aは、1個又は2個の非-隣接CH及び/又はCH2基は、N及び/又はO原子によって置換されていてもよく、及び/又は1〜7 H原子はFによって置換されていてもよい、1-6 C原子を有する非分岐又は分岐のアルキルを示す；
Igにおいて、
Xは、CH又はNを示し；
Rは、Ar又はHetを示し；
R1は、ピリジル、ピリミジル、ピルダジニル又はフロ[3,2-b]ピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、又はHal、A、OR5、COOA、COOH、CON(R5)2及び/又はNR5COA’によって一置換され；
Arは、フェニル、ビフェニル又はナフチルを示し、その各々は、非置換であるか、又はHal、A、Het1、COR5、CON(R5)2、CONH(CH2)qNHCOOA'、CON[R5(CH2)nHet1]、NHCOOA、(CH2)nN(R5)2、(CH2)nOR5、(CH2)nCOOR5、S02Het2及び/又はS02N(R5)2によって一置換、二置換もしくは三置換され；
Hetは、チエニル、ピラゾリル、ピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、又はA、(CH2)pHet2、(CH2)pCON(R5)2及び/又は(CH2)pフェニルによって一置換もしくは二置換され；
Het1は、ピラゾリル又はイミダゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、又はAによって一置換され；
Het2は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、[1,3]ジオキソラニル、ピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、又はOH及び/又はAによって一置換され；
A'は、1〜6 C原子を有する非分岐又は分岐のアルキルを示し、そこでは1〜7 H原子はFによって置換されていてもよく；
Aは、1個又は2個の非-隣接CH及び/又はCH2基は、N及び/又はO原子によって置換されていてもよく、及び/又は1〜7 H原子はFによって置換されていてもよい、1-6 C原子を有する非分岐又は分岐のアルキルを示し；
R5は、H、又は1〜6個のC原子を有する非分岐又は分岐のアルキルを示し、そこでは1〜7 H原子はFによって置換されていてもよく；
Halは、F、Cl、Br又はIを示し；
nは、0、1、2、3又は4を示し；
pは、0、1又は2を示し；
qは、1、2、3又は4を示す、
化合物及びその薬学的に有用な塩、その互変異性体及び立体異性体、すべての割合でのそれらの混合物である。
【００７１】
加えて、式Iの化合物及びその調製のための出発材料は、文献（例えば、標準的な研究では、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）に記載の、それ自体公知の方法によって、公知でかつ前記反応のために好適である反応条件下で正確であるように、調製される。使用は、本明細書にはより詳細には記載されていない、それ自体公知の変法を使用してもよい。
【００７２】
式Iの化合物は、好ましくは、式IIの化合物と式IIIの化合物を反応させることによって得られる。
【００７３】
式II及び式IIIの化合物は一般的に公知である。しかし、それらが新規であるならば、それ自体公知の方法によって調製できる。
【００７４】
反応は、Suzuki反応のような当業者に公知の標準的な条件下で実施される。
【００７５】
式IIIの化合物では、Lは、
【００７６】
【化６】
0006054954.tif 000007
【００７７】
を示す。
【００７８】
使用される条件に依拠して、反応時間は5分間〜14日間であり、反応温度は約-30℃〜140℃、通常、0℃〜110℃、特に約60℃〜約110℃である。
【００７９】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、又はジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はtert-ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）又はジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトン又はブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（DMF）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（DMSO）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸又は酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタン又はニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、又は前記溶媒の混合物である。 
【００８０】
特に好ましくは、エタノール、トルエン、メトキシエタン、アセトニトリル、ジクロロメタン、DMF及び/又は水である。
【００８１】
さらに、式Iの化合物は、好ましくは、式IVの化合物を式Vの化合物と反応させることによって得られる。
【００８２】
式IVの化合物を式Vの化合物は一般的に知られている。しかしながら、それらが新規であるならば、それ自体公知の方法によって調製できる。
【００８３】
式IVの化合物において、L1は、好ましくは、Cl、Br、I、又は遊離もしくは反応的に修飾されたOH基、活性化エステル、イミダゾール又は1〜6 C原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、又は6〜10 C原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル-又はp-トリルスルホニルオキシ）である。
【００８４】
反応は、一般的に、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばDIPEA, トリエチルアミンジメチルアニリン、ピリジン又はキノリンの存在下で行われる。
【００８５】
アルカリ又はアリカリ土類金属水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩、又はアルカリ又はアリカリ土類金属の弱酸の他の塩、好ましくはカリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩又はセシウム塩、の添加も好ましい。
【００８６】
使用される条件に依拠して、反応時間は、数分〜14日間であり、反応温度は約-30℃〜140℃、通常-10℃〜90℃、特に約0℃〜約70℃である。好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、又はジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はtert-ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）又はジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトン又はブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（DMF）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（DMSO）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸又は酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタン又はニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、又は前記溶媒の混合物である。 
【００８７】
特に好ましくは、アセトニトリル、ジクロロメタン、DMF及び/又は水である。エーテルの開裂は、当業者に公知の方法で行われる。
【００８８】
エーテルの開裂、例えばメチルエーテル、の標準的方法は、三臭化ホウ素の使用である。
【００８９】
水素化分解的に除去可能な基、例えば、べンジルエーテルの開裂は、例えば、触媒（例えば、貴金属触媒、例えば有利にはは支持体、例えば炭素上のパラジウム）の存在下で水素による処理によって開裂される。
【００９０】
本明細書に記載に記載の好適な溶媒は、上に示したとおりであり、特に、例えば、アルコール、例えばメタノール又はエタノール、又はアミド、例えばDMFである。水素化分解は、一般的に、約0〜100℃の温度、約1〜200バールの圧力でで行われ、好ましくは20〜30℃及び1〜10バールで行われる。
【００９１】
エステルは、例えば酢酸又は水、水/THF又は水/ジオキサン中のNaOH又はKOHを用いて、0〜100℃の温度でケン化できる。
【００９２】
窒素上でのアルキル化は、当業者に公知ように標準的条件下で行われる。式Iの化合物は、さらに、加溶媒分解特に加水分解又は水素添加分解によって、その機能的誘導体からそれらを遊離させることによって得られる。
【００９３】
加溶媒分解又は水素添加分愛のための好ましい出発材料は、1以上の遊離のアミノ及び/又はヒドロキシル基の代わりに、対応する保護アミノ及び/又はヒドロキシル基を含む材料、好ましくは、N原子に結合したH原子の代わりにアミノ-保護基を有する材料、例えば式Iと一致するがNH2の代わりにNHR'基を含む材料（ここで、R'はアミノ-保護基、例えばBOC又はCBZを言う）である。
【００９４】
好ましくは、さらには、ヒドロキシル基のH原子の代わりにヒドロキシル-保護基を有する出発材料、例えば式Iに合致するが、ヒドロキシフェニル基の代わりにRO-フェニル基（R"は、ヒドロキシル-保護基である）を含まないもの、である。
【００９５】
出発材料の分子に存在することになる、多数の同一の又は異なった保護アミノ及び/又はヒドロキシル基でもよい。存在する保護基は他のものと異なる場合には、それらは、多くの場合、選択的に開裂される。
【００９６】
表現「アミノ-保護基」は、一般的な用語として知られており、化学反応に対するアミノ基を保護（ブロック）するために好適であるが、所望の化学反応が分子の至る所で行われた後に除去するために容易である、基に関する。かかる基の典型例は、特に、非置換又は置換アシル、アリール、アルアルコキシメチル又はアラルキル基である。アミノ-保護基は所望の反応（又は反応シークエンス）の後に除去されるので、その種類及び大きさは、さらに重要ではない；しかし、好ましくは1〜20、特に1〜8 C原子である。表現「アシル基」は、本方法と関連して最も広い意味で理解されるべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族又は複素環式カルボン酸又はスルホン酸から誘導されたアシル基、特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、特にアルアルコキシカルボニル基を含む。かかるアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル；アルアルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイル、トリル；アリールオキシアルカノイル、例えばPOA；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2-トリ-クロロエトキシカルボニル、BOC、2-ヨードエトキシカルボニル；アルアルコキシカルボニル、例えばCBZ（「カルボベンゾキシ」）、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、FMOC；アリールスルホニル、例えばMtr、Pbf、Pmcである。好ましいアミノ-保護基は、BOC及びMtr、さらにはCBZ、Fmoc、ベンジル及びアセチルである。
【００９７】
表現「ヒドロキシル-保護基」は、一般的用語で同様に知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するために好適であるが、所望の化学反応が分子の至る所で行われた後に除去されるのに容易である、基に関する。かかる基の典型例は、上記の非置換又は置換アリール、アラルキル又はアシル基、さらにはアルキル基である。アミノ-保護基は所望の反応（又は反応シークエンス）の後に除去されるので、ヒドロキシル-保護基の種類及び大きさは重要ではない；好ましくは、1〜20、特に1〜10 原子である。ヒドロキシル-保護基の例は、特に、tert-ブトキシカルボニル、ベンジル、p-ニトロベンゾイル、p-トルエンスルホニル、tert-ブチル及びアセチルであり、ベンジル及びtert-ブチるは特に好ましい。アスパラギン酸及びグルタミン酸のCOOH基は、好ましくは、そのtert-ブチルエステル（例えば、Asp(OBut)）の形態で保護される。
【００９８】
式Iの化合物は、使用される保護基に因って、例えば、強酸を使用して、有利にはTFA又は過塩素酸を用いて、さらにまた、他の強無機酸、例えば塩化水素酸又は硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸又はスルホン酸、例えばベンゼン-又はp-トルエンスルホン酸を用いて、その機能性誘導体から遊離される。追加の不活性溶媒の存在も可能であるが、必ずしも必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機の、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、アミド、例えばDNF、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さらにはアルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール、及び水である。上記溶媒の混合物は、さらに好適である。TFAは、好ましくは、さらなる溶媒の添加なしに過剰に使用され、過塩素酸は、、このましくは、酢酸と70％過塩素酸との9:1の比での混合物の形態で使用される。開裂のための反応温度は、有利には、約0〜約50℃、好ましくは15〜約30℃（室温）である。
【００９９】
BOC、OBut、Pbf、Pmc及びMtr基は、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のTFAを用いて、又はジオキサン中の約3〜5 N HClを用いて開裂でき、FMOC基は、DMF中のジメチルアミン、ジエチルアミン又はピペリジンの約5〜50％溶液を15〜30℃で用いて開裂できる。
【０１００】
水素化分解的に除去可能な保護基（例えばCBZ又はベンジル）は、例えば、触媒（例えば、貴金属触媒、例えば、有利には炭素等の支持体上のパラジウム）の存在下に水素で処理することによって開裂できる。本明細書における好適な溶媒は、上記の溶媒、特に、例えば、アルコール、例えばメタノール又はエタノール、又はアミド、例えばDMFである。水素化分解は、一般的には、約0〜100℃の温度で、約1〜200バール、好ましくは20〜30℃及び1〜10バールで実施される。CBZ基の水素化分解は、例えば、5〜10% Pd/Cのメタノールで、又は（水素の代わりに）Pd/Cのメタノール/DMFで、20〜30℃で、ギ酸アンモニウムを用いて成功する。
【０１０１】
薬学的塩及び他の形態
本発明の上記化合物は、その最終の非-塩形態で使用できる。一方、本発明はまた、当該分野で公知の方法によって様々な有機及び無機酸及び塩基から誘導される、その薬学的に許容される塩の形態でのこれらの化合物の使用を含む。
【０１０２】
式Iの化合物の薬学的に許容される塩形態は、慣用的方法によって調製されたほとんどの部分についてである。式Iの化合物がカルボニル基を含む場合には、その好適な塩の1つは、該化合物を好適な塩基と反応させることによって形成されて、対応する塩基付加塩を与える。
【０１０３】
かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウム及び水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシド及びナトリウムプロポキシド；及び様々な有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン及びN-メチルグルタミンである。式Iの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる、式Iのある化合物の場合には、酸付加塩は、薬学的に許容される有機塩及び無機塩、例えば、ハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素、他の鉱酸及びその対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩等、並びにアルキル-及びモノアリールスルホン酸塩、例えばエタノールスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩、及び他の有機酸及びその対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等、でこれらの化合物を処理することによって形成できる。したがって、式Iの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、以下：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（べシレート）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩。カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコへプトン酸塩（glucoheptanoate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ-コハク酸塩、ヘミ硫酸塩、へプタン酸塩。ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩、塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、2-ナフタレン-スルホン塩塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ぺクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩を含むが、これに限定されない。 
【０１０４】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（III）、鉄（II）、リチウム。マグネシウム。マンガン（III）、マンガン（II）、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛の塩を含むが、これらに限定されない。上記塩の内で、好ましくは、アンモニウム塩；アルカリ金属塩ナトリウム及びカリウム、及びアルカリ土類金属塩カルシウム及びマグネシウムである。薬学的に許容される有機非毒性塩基から得られる式Iの化合物の塩は、一級、二級、三級アミン、置換アミンの塩を含み、また、天然由来の置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-ジエチル-アミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、N-メチル-D-グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、及びトリス(ヒドロキシメチル)-メチルアミン（トロメタミン）を含むが、これらに限定されない。
【０１０５】
塩基性窒素-含有基を含む本発明の化合物は、物質、例えば(C1-C4)アルキルハライド、例えば、メチル、エチル、イソプロピル及びtert-ブチルクロリド、ブロミド及びヨード；ジ(C1-C4)アルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチル及びジアミル硫酸塩；(C10-C18)アルキルハライド、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨード；及びアリール(C1-C4)アルキルハライド、例えばベンジルクロリド及びフェネチルブロミドを用いて四級化できる。本発明の水-及び油-可溶性化合物はいずれも、かかる塩を用いて調製できる。
【０１０６】
好ましい上記の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、べシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヒプル酸塩、塩化水素塩、臭化水素塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、リン酸塩、ピバール酸塩、リン酸ナトリウム塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、次サリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩、及びトロメタミンを含むが、これらに限定されない。
【０１０７】
式Iの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基性形態を所望の酸の十分量と接触させ、慣用的な方法で塩の形成を起こさせることによって調製される。遊離塩基は、その塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を慣用的な方法で単離することによって再生成できる。遊離塩基は、極性溶媒中での溶解性等の特定の物理的性質に関して、その対応する塩形態とある点で相違する；しかしながら、本発明の目的のためには、その他の点では、塩は、その各々の遊離塩基形態に相当する。
【０１０８】
記載したように、式Iの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミン等の金属又はアミンで形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカリウムである。好ましい有機アミンは、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチル-D-グルカミン及びプロカインである。
【０１０９】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、遊離の酸形態を、所望の塩基の十分量と接触させ、慣用的な方法で塩の形成を起こさせることによって調製される。遊離酸は、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を慣用的な方法で単離することによって再生成できる。遊離酸形態は、極性溶媒中での溶解性等の特定の物理的性質に関して、その対応する塩形態とはある点で異なる；しかしながら、本発明の目的のためには、その他の点では、塩は、その各々の遊離酸形態に相当する。
【０１１０】
本発明の化合物がこの種の薬学的に許容される塩を形成することができる1超の基を含む場合には、本発明はまた複数の塩を包含する。典型的な複数の塩形態は、例えば、二酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、二メグルミン塩、二リン酸塩、二ナトリウム塩、及びトリ塩化水素塩を含むが、これらに限定されない。
【０１１１】
上で述べたことに関して、本関連における表現「薬学的に許容される塩」は、特にこの塩形態が、活性成分の遊離形態又は先に使用された活性成分の任意の他の塩形態と比べて、活性成分に対する改善された薬物動態学的性質を与える場合には、その塩の1つの形態での式Iの化合物を含む活性成分を意味するものと理解される。活性成分の薬学的に許容される塩形態はまた、この活性成分に初めて所望の薬物動態学的性質を与えることができ、それは、体内での治療的効力に関してこの活性成分の薬物動態学に対する正の影響を、これまでは有してなかった、そして、まさにそれを有するものである。
【０１１２】
同位元素
式Iの化合物がその同位元素標識形態を含むことをさらに意図する。式Iの化合物の同位元素標識形態は、該化合物の1以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子量又は原子番号とは異なる原子量又は原子番号を有する1つの原子又は複数の原子によって置換されているという事実とは別に、この化合物と同一である。商業的に容易に入手可能で、周知の方法で式Iの化合物に取り込める同位元素の例は、い水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素、例えばそれぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、18F及び36Clを含む。式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は上記同位元素の1以上及び/又は他の原子の他の同位元素を含むいずれかの薬学的に許容される塩は、本発明の一部とする。式Iの同位元素標識化合物は、多数の有益な方法で使用できる。例えば、例えば放射性同位元素、例えば3H又は13Cが取り込まれた式Iの同位元素標識化合物は、医薬及び/又は基質組織分布アッセイに好適である。こららの放射性同位元素、すなわち、トリチウム（3H）及び炭素-14（14C）は、簡便な調製及び優れた検出能のために特に好ましい。重同位元素、例えばジュウテリウム（2H）の式Iの化合物への取り込みは、この同位元素標識化合物のより高い代的安定性にために治療的有益性を有する。より高い代謝的安定性は、本発明の好ましい実施態様を示すほとんどの環境下で、増加したインビボ半減期又はより低い投薬量に直接に変換（translate）される。式Iの同位元素標識化合物は、通常、非-同位元素標識反応物を容易に入手可能な同位元素標識反応物と置換する本明細書の実施例部分及び調製部分における、合成スキーム及び関連した記載に開示された手順を実行することによって調製できる。ジュテリウム（2H）はまた、一次速度論的同位元素効果の方法によって該化合物の酸化的代謝を操作する目的で、式Iの化合物に取り込むことができる。一次速度論的同位元素効果は、同位元素核の交換をもたらす化学反応速度の変化であり、これは、後に、この同位元素交換後に共有結合形成のために必要な基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位元素の交換は、通常、化学結合のための基底状態エネルギーの低下をもたらし、よって、速度限定結合開裂の減少を引き起こす。結合開裂が複数の生成物反応の座標に沿う鞍点領域で又はその近傍で起こる場合には、生成物分布率は実質的に変化し得る。説明のために、ジュウテリウムが非-交換可能な位置で炭素原子に結合する場合には、kM/kDの比率差 = 2〜7は典型的である。この速度差が酸化に供される式Iの化合物に成功的に適用される場合には、インビボでのこの化合物のプロファイルは、劇的に修飾され、改善された薬物動力学的性質をもたし得る。
【０１１３】
治療剤を発見し及び開発する時に、当業者は、薬物動力学的パラメタを最適化し同時にインビトロでの望ましい性質を保持しようとする。低い薬物動力学的プロファイルを有する多くの化合物が酸化的代謝に供せられることを推測するのは合理的である。現在利用できるインビトロ肝ミクロソームアッセイは、この種の酸化的代謝の過程に関する有用な情報であって、かかる酸化的代謝への耐性によって改善された安定性を有する式Iの重水素化化合物の合理的設計を後で可能にする、情報を提供する。式Iの化合物の薬物動力学的プロファイルの顕著な改善は、それによって得られ、インビトロ半減期ア（t/2）、最大治療効果濃度（Cmax）、用量応答曲線下面積（AUC）及びFの点から；減少したクリアランス、用量及び原料コストの点から定量的に表される。
【０１１４】
以下は、上記を例証する意図である：酸化的代謝のための攻撃の複数の可能な部位、例えば、窒素原子に結合されたベンジル水素原子及び水素原子を有する式Iの化合物は、これらの水素原子の一部、ほとんど又はすべてがジュウテリウム原子によって置換されるように、水素原子の様々な組み合わせがジュウテリウム原子によって置換される一群のアナログとして調製される。半減期決定は、酸化的代謝に対する改善が改善される程度の、好ましくかつ正確な決定を可能にする。このように、親化合物の半減期が、この種のジュテリウム-水素効果の結果として最高100％まで延長されると決定される。
【０１１５】
式Iの化合物のジュウテリウム-水素交換はまた、望ましくない毒性代謝物を減少又はなくすために、出発物質の代謝スペクトルの望ましい修飾を達成するために使用できる。例えば、毒性代謝物が酸化的炭素-水素（C-H）結合開裂によって起こる場合には、特定の酸化が速度決定ステップでないとしても、ジュウテリウムアナログが望ましくない代謝物の産生を相当に減少させ又はなくすと合理的に推測される。ジュウテリウム-水素交換に関する当該分野の状況に関する更なる情報は、例えば、Hanzlik等, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider等, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette等, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994、及びJarman等. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見い出される。
【０１１６】
本発明はさらに、式Iの少なくとも1つの化合物及び/又は薬学的に有用な塩、その互変異性体及び立体異性体、すべての割合でのそれらの混合物、及び場合により賦形剤及び/又はアジュバント、を含む医薬に関する。
【０１１７】
医薬製剤は、投薬単位当たり所定の活性成分量を含む投薬単位の形態で投与できる。かかる単位は、処置される症状、投薬方法及び年齢、患者の体重及び症状に依拠して、例えば、本発明の化合物の0.5 mg〜1 g、好ましくは1 mg〜700 mg、特に好ましくは5 mg〜100 mgを含むことができ、あるいは、医薬製剤は、投薬単位当たり所定の活性成分量を含む投薬単位の形態で投与できる。好ましい投薬単位製剤は、上記のように日量又は部分量、又は活性成分のその対応する分画を含む製剤である。さらに、この種の医薬製剤は、医薬分野で一般的に公知の方法を用いて調製できる。
【０１１８】
医薬製剤は、任意の所望の好適な方法による投与、例えば、経口（舌下（buccal）又は舌下（sublingual）を含む）、直腸、鼻腔、局所（舌下（buccal）、舌下（sublingual）又は経皮を含む）、膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む）的な方法にによる投与、のために適合できる。かかる製剤は、医薬分野で公知のすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（複数）又はアジュバント（複数）を組み合わせることによって、調製できる。
【０１１９】
経口投与に適合した医薬製剤は、別個の単位、例えば。カプセル剤又は錠剤；粉剤又は顆粒剤；水性又は非-水性液中での液剤又は懸濁剤；食用気泡剤又は気泡食品；又は、水中油型液体エマルション又は油中水型液体エマルション、として投与できる。
【０１２０】
したがって、例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与の場合には、活性成分は、経口、非-毒性、かつ薬学的に許容される不活性な賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水等、と組み合わせることができる。粉剤は、化合物を好適な細かいサイズに粉砕し、それを、同様な方法で粉砕された薬学的な賦形剤、例えば食用糖類、例えばデンプン又はマンニトール、と混合することによって調製される。香料、保存料、分散剤及び色素も同様に存在してもよい。
【０１２１】
カプセル剤は、上記の粉末混合物を調製し、それで形成したゼラチンシェルを充填することによって製造される。滑剤（glidant）及び滑剤（lubricant）、例えば、高分散ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム。ステアリン酸カルシウム、又は固体のポリエチレングリコールは、充填操作の前に粉末混合物に添加できる。崩壊剤又は可溶化剤、例えばアガーアガー、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムは、カプセル剤を服用した後の医薬の有用性を改善するために、同様に添加できる。
【０１２２】
加えて、必要であれば、好適な結合剤、滑剤及び崩壊剤並びに色素は、同様に、混合物に取り込まれる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコース又はβ-ラクトース、小麦から作られた甘味料、天然及び合成ゴム、例えばアカシア、トラガント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングルコール、ワックス等を含む。これらの投薬形態で使用される滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガム等を含むが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化又は乾燥圧縮し、滑剤及び崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を形成することによって製剤化される。粉末混合物は、上記のように、好適な方法で粉砕した化合物を希釈剤又は塩基、及び場合により結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース。アルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドン、溶出遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば四級塩、及び/又は吸収剤、例えばベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムと混合することによって製剤化される。粉末混合物は、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液、又はセルロース溶液又はポリマー材料で濡らし、そしてそれを篩に圧縮することによって顆粒化できる。顆粒化の別の方法として、粉末混合物は、錠剤機械にかけ、顆粒を形成するために粉砕される、非-均一形状の塊を提供することができる。成させることができる。顆粒は、錠剤の鋳型にくっ付かないようにするために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油によって滑らかにできる。滑らかにされた混合物は、次いで、圧縮されて錠剤を提供する。本発明の化合物はまた、流れるように動く（free-flowing）不活性な賦形剤と混合され、次いで、顆粒化又は乾燥圧縮ステップを行うことなく、直接圧縮されて錠剤を与える。
シェラック被覆層、糖又はポリマー物質の総、総ワックス層からなる透明又は不透明な保護層が存在してよい。色素は、異なった投薬単位を識別することができるようにこれらの層に加えることができる。経口液体、例えば液剤、シロップ剤及びエリキシル剤は、所定の量が予め特定された量の化合物を含むように投薬単位の形態で調製できる。シロップ剤は、好適な香料を含む溶液中に化合物を溶解することによって調製できるが、エリキシル剤は、非-毒性アルコールビヒクルを用いて調製される。懸濁液は、非-毒性ビヒクル中の化合物の懸濁によって製剤化できる。溶解性及び乳化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存料、香料添加剤、例えばペパーミント油又は天然甘味料又はサッカリン、又は他の人工甘味料等が、同等に添加できる。
【０１２３】
経口投与のための投薬単位製剤は、必要であれば、マイクロカプセルに封入することができる。該製剤は、例えばポリマー、ワックス等中で粒子材料を被覆するか又は埋没させることによって、放出が延長又は遅れるような方法で調製することもできる。
【０１２４】
式Iの化合物及びその薬学的に有用な塩、その互変異性体及び立体異性体はまた、リポソーム送達系の形態、例えば小単層小胞、大単層小胞、及び多層状の小胞で投与される。リポソームは、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成できる。
【０１２５】
式の化合物及びその薬学的に有用な塩、その互変異性体及び立体異性体は、化合物分子が結合する個々の担体としてのモノクローナル抗体を用いて送達することもできる。該化合物はまた、標的医薬担体としての可溶性ポリマーに結合される。かかるポリマーは、パルミトイル基で置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール又はポリエチレンオキシドポリリジンを含んでよい。該化合物は、さらに、医薬の制御された放出を達成するために好適である、ある種類の生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリ-イプシロンーカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、及びハイドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合されてもよい。
【０１２６】
経皮的投与に適合した医薬製剤は、長期で、レシピエントの表皮と接触した独立のプラスタとして投与できる。したがって、例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 31 8 (1986) に一般的用語で記載されているように、イオントフォレーゼによってプラスタから送達できる。
【０１２７】
局所投与に適合した医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレイ、アエロゾル又は油剤として製剤化できる。
【０１２８】
眼又は他の外的組織、例えば口及び皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは、局所的軟膏又はクリームとして塗布される。軟膏を提供するための製剤の場合には、活性成分は、パラフィン系又は水混和性クリーム基剤のいずれかと共に採用できる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を提供するように製剤化できる。
【０１２９】
眼への局所的用に適合した医薬製剤は、活性成分が好適な担体、特に水溶性溶媒中に溶解されているか又は懸濁されている、点眼剤を含む。
【０１３０】
口での局所的用に適合した医薬製剤は、トローチ剤、香錠及びマウスウオッシュを含む。
【０１３１】
直腸投与に適合した医薬製剤は、座薬又は浣腸の形態で投与できる。
【０１３２】
担体物質が固体である鼻腔投与に適合した医薬製剤は、例えば、20〜500未ミクロンの範囲の粒子径を有する粗粉末を含み、においを嗅ぐ方法で、すなわち、鼻に近接し手握られた粉末を含む容器から鼻腔経路による迅速吸入によって投与される。担体物質としての液体を含む鼻腔スプレイ又は点鼻剤としての投与のための好適な製剤は、水又は油中の活性成分溶液を含む。
【０１３３】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、アエロゾル、噴霧器又は吸入器を用いて様々な種類の加圧した分散剤によって形成される、細粒の埃又は霧を含む。
【０１３４】
膣投与に適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレイの製剤として投与できる。
【０１３５】
非経口投与に適合した医薬製剤は、製剤が処置されるレシピエントの血液と等張となるような手段によって、抗酸化剤、バッファ、静菌剤及び溶質を含む水溶性及び非-水溶性の殺菌注射液；懸濁媒体及び増粘剤を含んでもよい水溶性及び非-水溶性の殺菌懸濁液、を含む。製剤は、単回用量又は複数回用量の容器、例えば密封したアンプル及びバイアルで投与でき、殺菌担体液体、例えば注射目的のための水の添加のみが使用直前に必要であるように、冷凍乾燥（凍結乾燥した）状態で保存される。該レシピに従って調製された注射液及び懸濁液は、殺菌した粉剤、顆粒剤及び錠剤から調製できる。
【０１３６】
言うまでもないが、上で特に述べた構成に加えて、本製剤は、製剤の特定の種類に関して当該分野で一般的な他の物質を含んでもよい；したがって、例えば、経口投与に好適な製剤は香料を含んでよい。
【０１３７】
式Iの化合物の治療上有効量は、例えば動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な症状、及びその重度、製剤の性質及び投与方法を含む多数の因子に依拠し、治療する医師又は獣医によって最終的には決定される。しかしながら、新生物成長、例えば直腸癌又は乳癌の治療のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、1日当たりのレシピエント（哺乳動物）の0.1〜100 mg/kg体重、特に典型的には1〜10 mg/kg体重/日の範囲にある。したがって、70 kg体重の成人哺乳動物の1日当たりの実際の量は、一般的に、70〜700 mgであり、この量は、1日に単一量として、又は、総日量が同じになるように通常1日当たりの一連の部分投薬量（例えば、2、3、4、5又は6）で投与することができる。その塩、溶媒和物又は生理学上機能的な誘導体の有効量は、本発明の化合物自体の有効量画分として決定できる。同様の投薬量が上記の他の条件の処置に好適であると推定できる。
【０１３８】
本発明はさらに、式Iの少なくとも1つの化合物及び/又は薬学的に有用な塩、その互変異性体及び立体異性体、すべての割合でのそれらの混合物、並びに少なくとも1つの更なる医薬活性成分を含む医薬に関する。
【０１３９】
本発明はまた、以下の別箇の包装からなるセット（キット）に関する：
（a）式Iの少なくとも1つの化合物及び/又は薬学的に有用な塩、その互変異性体及び立体異性体、すべての割合でのそれらの混合物、の有効量；並びに
（b）更なる医薬活性成分の有効量。
【０１４０】
上記セットは、好適な容器、例えば箱、個別のボトル、バッグ又はアンプルを含む。このセットは、例えば、別箇のアンプルを含んでもよく、各々は、溶解又は凍結乾燥された形態で、式Iの少なくとも1つの化合物及び/又は薬学的に有用な塩、その互変異性体及び立体異性体、すべての割合でのそれらの混合物の有効量、並びに更なる医薬活性成分の有効量を含む。
【０１４１】
使用
本発明は、癌、感染性ショック、原発開放隅角緑内症（POAG）、肥厚、リウマチ様関節炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、骨関節炎、子宮内膜症、慢性炎症、及び/又は神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の治療のために使用のための式Iの化合物に関する。
【０１４２】
本発明は、癌、感染性ショック、原発開放隅角緑内症（POAG）、肥厚、リウマチ様関節炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、骨関節炎、子宮内膜症、慢性炎症、及び/又は神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の治療のための医薬の製造のための式Iの化合物の使用に関する。
【０１４３】
本発明は、癌、感染性ショック、原発開放隅角緑内症（POAG）、肥厚、リウマチ様関節炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、骨関節炎、子宮内膜症、慢性炎症、及び/又は神経変性疾患、例えばアルツハイマー病から選択される疾患を有する哺乳動物の治療方法であって、式Iの化合物の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【０１４４】
本化合物は、癌疾患及び炎症性疾患の治療及び抑制における、哺乳動物、特にヒトのための医薬活性成分として好適である。
【０１４５】
宿主又は患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類、特にヒト；マウス及びハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウシ、イヌ、ネコ等に属する。動物モデルは、ヒト疾患の治療用モデルを提供する実験的研究のために興味深い。
【０１４６】
本発明の化合物による治療への特定の細胞の受容は、インビトロ試験によって決定できる。典型的には、細胞の培養物は、活性剤、例えば、抗IgM、に細胞応答、例えば表面マーカーの発現、を誘導するために十分な期間、通常約1時間〜1週間、様々な濃度での本発明の化合物と混合される。インビトロでの試験は、血液又は生検試料からの培養細胞を用いて行うことができる。提示された表面マーカーの量は、該マーカーを認識する特定の抗体を用いてフローサイトメトリーによって評価される。
【０１４７】
用量は、使用された特定の化合物、特定の疾患、患者の状況等によって変動する。治療量は、典型的には、標的組織における望ましくない細胞集団を減少させ、同時に患者の生存を維持するためにかなり十分である。治療は、一般的に、相当の減少、例えば細胞負荷の少なくとも約50％減少、が起こるまで継続され、望ましくない細胞が体内に本質的に検出されなくなるまで継続されることがある。
【０１４８】
シグナル伝達経路の同定のために及び様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者は、例えば細胞培養モデル（例えば、Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）及びトランスジェニック動物（例えば、White et al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072）用の好適なモデル又はモデル系を開発してきた。シグナル伝達カスケードのある段階の決定のために、相互作用する化合物は、シグナルを調節するために利用できる（例えば、Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明の化合物はまた、動物及び/又は細胞培養モデル、又は本願に記載の臨床的疾患におけるキナーゼ-依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用できる。
【０１４９】
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知である技術である。基質、例えばヒストン（Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338）又は塩基性ミエリンを用いるキナーゼ活性の決定のための遺伝的試験系は、文献（例えば、Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535）に記載されている。キナーゼ阻害剤の同定のために、様々なアッセイ系が利用できる。シンチレーション近傍アッセイ（Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）及びフラッシュプレートアッセイでは、γATPによる、基質としてのタンパク質又はペプチドの放射活性リン酸化が測定される。阻害化合物の存在下では、減少した放射活性シグナルが検出されるか、又はまったく検出されない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（HTR−FRET）及び蛍光偏光（FP）技術は、アッセイ法として好適である（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
【０１５０】
他の非放射活性ELISAアッセイ法は、特定のリン酸化抗体（リン酸化-AB）を使用する。リン酸-ABは、リン酸化された基質のみと結合する。この結合は、第2のぺルオキシダーゼ-複合化抗ヒツジ抗体を用いて化学発光により検出できる（Ross et al., 2002, Biochem. J.）。
【０１５１】
本発明は、癌の治療又は予防のための医薬の製造のための、式Iの化合物及び/又は生理学的に許容される塩、その互変異性体及び溶媒和物の使用を包含する。治療のための好ましい癌は、脳腫瘍、泌尿器管癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌及び腸癌からなる群より選ばれる。癌の好ましい形態の更なる群」は、単球白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽腫及び乳癌である。
【０１５２】
哺乳動物における腫瘍誘導疾患の治療及び/又は制御のための医薬の製造のための、式Iの化合物及び/又は生理学的に許容される塩、その互変異性体及び溶媒和物の使用も含まれ、この方法では、本発明の化合物の治療上有効量をそのような治療を必要としている病気の哺乳動物に投与される。この治療量は、特定の疾患によって変動し、過度な努力なしに当業者によって決定できる。特に好ましくは、癌疾患が固形癌である疾患の治療のための使用である。
【０１５３】
固形癌は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頸管、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、泌尿管、リンパ系、喉頭及び/又は肺臓、の癌からなる群より選ばれる。
【０１５４】
固形癌は、更に好ましくは、腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽腫、結腸癌及び乳癌からなる群より選ばれる。
【０１５５】
好ましくは、更に、血液及び免疫系の腫瘍の治療、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病及び/又は慢性リンパ性白血病からなる選ばれる腫瘍の治療のために使用される。
【０１５６】
本発明はさらに、骨肉腫、骨関節炎及びくる病から起こる骨病理の治療のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１５７】
式Iの化合物は、治療されるべき症状に対するその特定の有用性について選択される、他の周知の治療剤と同時に投与されてもよい。
【０１５８】
本化合物はまた、公知の抗癌剤と組み合わせに好である。これらの公知の抗癌剤は、以下を含む：エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及び更なる血管新生阻害剤を含む。本化合物は、特に、放射線療法と同時での投与に好適である。「エストロゲン受容体調節剤」は、マカニズムに関係なく、該受容体へのエストロゲンの結合を妨害するか又は阻害する化合物を言う。エストロゲン受容体調節剤の例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イソキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4-[7-(2,2-ジメチル-1-オキシプロポキシ-4-メチル-2-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]フェニル 2,2-ジメチルプロパン酸塩、4,4'-ジヒドロキシベンゾフェノン-2,4-ジニトロフェニルヒドラゾン及びSH646を含むが、これらに限定されない。
【０１５９】
「アンドロゲン受容体調節剤」は、メカニズムに関係なく、該受容体に対するアンドロゲンの結合を妨害する又は阻害する化合物を言う。アンドロゲン受容体調節剤の例は、フィナステリド及び他の5α-還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロン酢酸塩を含む。
【０１６０】
「レチノイド受容体調節剤」は、メカニズムに関係なく、該受容体に対するレチノイドの結合を妨害する又は阻害する化合物を言う。かかるレチノイド受容体調節剤の例は、を含む。ベキサロテン、トレチノイン、13-シス-レチノイン酸、9-シス-レチノイン酸、α-ジフルオロメチルオルニチン、ILX23-7553、トランス-N-(4'-ヒドロキシフェニル)レチンアミド、及びN-4-カルボキシフェニルレチンアミドを含む。
【０１６１】
「細胞毒性剤」は、細胞機能に対する直接的な作用によって主に細胞死を起こし、あるいは細胞減数分裂を阻害するか又は妨害する、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、微小管阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤を含む化合物を言う。細胞毒性剤の例は、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イソスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスシン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、テストタムスチン、イムプロスルファントシレート、トロフォスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス-アミンジクロロ(2-メチルピリジン)プラチナ、ベンジルグアニン、グルホスアミド、GPX100、(トランス,トランス,トランス)ビス-mu-(ヘキサン-1,6-ジアミン)-mu-[ジアミン-プラチナ(II)]ビス[ジアミン(クロロ)プラチナ(II)] 四塩化物、ジアニシジニルスペルミン、三塩化ヒ素、1-(11-ドデシルアミノ-10-ヒドロキシウンデシル)-3,7-ジメチルキサ、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、3'-デアミノ-3'-モルホリノ-13-デオキソ-10-ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、MEN10755、及び4-デメトキシ-3-デアミノ-3-アジリジニル-4-メチルスルホニルダウノルビシン（WO 00/50032参照）を含むが、これらに限定されない。
【０１６２】
微小管阻害剤の例は、パクリタキセル、ビンデシン硫酸塩、3',4'-ジヒドロ-4'-デオキシ-8'-ノルビンカレウコブラスチン、デセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、未ボブリンイセチオン酸塩、アウリスタチン、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、N,N-ジメチル-L-バリル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル-L-プロリン-t-ブチルアミド、TDX258及びBMS188797を含む。
【０１６３】
トポイソメラーゼ阻害剤は、例えば、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、6-エトキシプロピオニル-3',4'-O-エキソベンジリデネンカルトレウシン、9-メトキシ-N,N-ジメチル-5-ニトピラゾロ[3,4,5-kl]アクリジン-2-(6H)プロパンアミン、1-アミノ-9-エチル-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3',4':b,7]インドリジノ[1,2b]キノリン-10,13(9H,15H)-ジオン、ルルトテカン、7-[2-(N-イソプロピルアミノ)エチル]-(20S)カンプトテシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、エトポシドリン酸塩、テニポシド、ソブゾキサン、2'-ジメチルアミノ-2'-デオキシエトポシド、GL331、N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-9-ヒドロキシ-5,6-ジメチル-6H-ピリド[4,3-b]カルバゾール-1-カルボキサミド、アスラクリン、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(ジ-メチルアミノ)エチル]-N-メチルアミノ]エチル]-5-[4-ヒドロキシ-3,5-diメトキシフェニル]-5,5a,6,8,8a,9-ヘキソヒドロフロ(3',4':6,7)ナフト(2,3-d)-1,3-ジオキソール-6-オン、2,3-(メチレン-ジオキシ)-5-メチル-7-ヒドロキシ-8-メトキシベンゾ[c]フェンナンスリジニウム、6,9-ビス[(2-アミノ-エチル)アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン-5,10-ジオン、5-(3-アミノプロピルアミノ)-7,10-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシエチルアミノメチル)-6H-ピラゾロ[4,5,1-de]アクリジン-6-オン、N-[1-[2(ジエチルアミノ)エチルアミノ]-7-メトキシ-9-オキソ-9H-チオキサンテン-4-イルメチル]ホルムアミド、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン-4-カルバキサミド、6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]-3-ヒドロキシ-7H-インデノ[2,1-c]キノリン-7-オン、及びジメスナである。
【０１６４】
「抗増殖剤」は、アンチセンスRNA及びDNAオリゴヌクレオチド、例えば、G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231及びINX3001、抗代謝剤、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビン・水素化ナトリウム、ラルシトレキシド、パルシトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ナラトレキシド、ペメトレキシド、ネルザラビン、2'-デオキシ-2'-メチリデンシチジン、2'-フルオロメチレン-2'-デオキシシチジン、N-[5-(2,3-ジヒドロベンゾフリル)スルホニル]-N'-(3,4-ジクリロロプリエニル)ウレア、N6-[4-デオキシ-4-[N2-[2(E),4(E)-テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]-L-グリセロ-B-L-マンノヘプト-ピラノシル]アデニン、アプリジン、エクテイナスクリジン、トロキサシタビン、4-[2-アミノ-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロ-3H-ピリミジノ[5,4-b]-1,4-チアジン-6-イル-(S)-エチル]-2,5-チエノイル-L-グルタミン酸、アミノプテリン、5-フルオロウラシル、アラノシン、11-アセチル-8-(カルバモイルオキシメチル)-4-ホルミル-6-メトキシ-14-オキサ-1,11-ジアザテトラシクロ(7.4.1.0.0)テトラデカ-2,4,6-トリエン-9-イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキシラゾキサン、メチオニナーゼ、2'-シアノ-2'-ジオキシ-N4-パルミトリル-1-B-D-アラビノフラノシルシトシン及び3-アミノピリジン-2-カルボキサアルデヒド、チオセミカルバゾンを含む。「抗増殖剤」はまた、「血管新生阻害剤」に挙げたもの以外の成長因子に対するモノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ、及び腫瘍抑制遺伝子、例えば組換え-介在遺伝子移入によって送達できるp53（例えば、US特許番号第6,069,134号参照）を含む。
【実施例】
【０１６５】
IKKε-キナーゼアッセイ（IKKイプシロン）
概要
キナーゼアッセイは、384-ウェル平底プレートアッセイ (例えば、Topcount測定) として行った。
【０１６６】
1 nM IKKε、800 nM ビオチン化IκBα (19-42) ペプチド (Biotin-C6-C6-GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE) 及び10 μM ATP (0.3 μCi 33P-ATP/ウェルでスパイクした) を、総体積 50 μl (10 mM MOPS, 10 mM Mg-酢酸塩, 0.1 mM EGTA, 1 mM ジチオスレイトール, 0.02 % Brij35, 0.1 % BSA, 0.1 % BioStab, pH 7.5) 中で、試験化合物と共に又は試験化合物無しで、30℃で2時間インキュベートした。25 μlの200 mM EDTAで反応を停止した。室温で30分後に、該液体を除き、各ウェルを100 μｌの0.9%塩化ナトリウム溶液で3回洗浄した。3 μM MSC2119074 (BX-795) の存在下で非特異的反応を測定した。Topcount (PerkinElmer) で放射活性を測定した。結果（例えば、IC50値）は、IT-部門 (例えば、AssayExplorer, Symyx) によって提供されたプログラムツールで計算した。
【０１６７】
TBK1の阻害試験
酵素試験
概要
キナーゼアッセイは、384-ウェル平底プレートアッセイ (例えば、Topcount測定) として行った。
0.6 nM TANK結合キナーゼ (TBK1)、800 nMビオチン化MELK-由来ペプチド (Biotin-Ah-Ah-AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR) 及び 10 μM ATP (0.25 μCi 33P-ATP/ウェルでスパイクした) を、総体積 50 μl (10 mM MOPS, 10 mM Mg-酢酸塩, 0.1 mM EGTA, 1 mM DTT, 0.02 % Brij35, 0.1 % BSA, pH 7.5) 中で、試験化合物と共に又は試験化合物無しで、30℃で120分間インキュベートした。25 μlの200 mM EDTAで反応を停止した。室温で30分後に、該液体を除き、各ウェルを100 μｌの0.9%塩化ナトリウム溶液で3回洗浄した。100 nM Staurosporineの存在下で非特異的反応を測定した。Topcount (PerkinElmer) で放射活性を測定した。結果（例えば、IC50値）は、IT-部門 (例えば、AssayExplorer, Symyx) によって提供されたプログラムツールで計算した。
【０１６８】
細胞試験
ホスホ-IRF3 @ Ser 386の用量応答阻害
細胞/MDAMB468/INH/PHOS/IMAG/plRF3
1. 範囲
TBK1及びIKKεは、本質的な免疫応答における重要な働き手として最も良く知られているが、近年の発見は、Ras-誘導発癌転換におけるTBK1及びIKKεの役割を指摘している。TBK1は、Ras-誘導変換のために必要とされるRas-様（Ral）-グアニンヌクレオチド交換因子（DEF）経路におけるRalBエフェクタとして同定された。TBK1は、リン酸化の際に、核にホモ二量化し、転座する、IRF3を直接活性化し、そこでは、炎症、免疫調節、細胞生存及び増殖に関連したプロセスを活性化する。
【０１６９】
このアッセイは、TBK1の標的直接的ダウンストリームである、核に局在化したホスホ-IRF3の免疫細胞化学的検出に基づくTBK1/IKKε阻害剤化合物の効率/能力を評価するために考案された。ポリイノシン-ポリシチジン酸（Poly(l:C）、二重鎖RNA（dsRNA）の合成アナログ、Toll-様受容体3 (TLR3) によって認識されるウイルス感染に関連した分子パターンでの処理は、Ser386でのTBK1/IKKε活性及びIRF3リン酸化を誘導するために使用される。
【０１７０】
2. アッセイ概要
1日目: MDA-MB-468細胞をHyQ-Taseで剥がし、計数し、総体積35 μlの完全培地中で10,000細胞/ウェルの密度で384-ウェル透明底TC-プレートに播いた。あるいは、細胞を直接、凍結バイアルに播いた。
2日目: Poly(l:C)刺激の前に、阻害剤化合物で細胞を1時間予備処理した。Poly(l:C)でのインキュベーションの2時間後に、細胞をパラホルムアミド（PFA）で固定し、メタノール（MeOH）で易透過させた。次いで、細胞をブロックし、40℃で終夜、抗 plRF3抗体でインキュベートした。
3日目: 一次抗体を洗浄し、AlexaFluor-複合化二次（抗体）を加え、細胞をヨウ化プロピジウムで対比染色した後、IMX Ultraハイコンテントリーダー上で画像を取得した。
【０１７１】
3. 試薬、材料
細胞: ATCC HTB 132, Burger lab (MP-CB 2010-327、又はMDA-MB-468/10) 
播種培地 = 培養培地: 
RPMI 1640, Invitrogen # 31870 
10% FCS, Invitrogen # 10270-106 
2mM Glutamax, Invitrogen #35050-038 
1 mM ピルビン酸ナトリウム（Natrium-Pyruvat）, Invitrogen # 11360 
1 % Pen/Strep 
37℃, 5% C02 
プレート: 黒色/透明底 384ウェル底細胞培養プレート, Falcon #353962又はGreiner #781090 
サブ培養: HyQ-Tase, Thermo Scientific (HyClone) # SV30030.01
他の試薬: 
Poly(l:C) (LMW), Invivogen # tlrl-picw (殺菌PBS中での20 mg/mlストック調製, 温浴中で55℃で30分間変性, RTまでゆっくり冷却, アリコートで-20℃で保存) 
参照阻害剤: MSC2119074A-4 = BX-795 (IC50 : 200-800 nM) 
阻害対照: 10μm MSC2119074A-4 = BX-795 
中性対照: 0.5% DMSO 
MSC2119074A-4 = BX-795を用いる10点用量応答曲線を各々の実験に含む
Hepes, Merck #1.10110 
PBS 1 x DPBS, Invitrogen # 14190 
ホルムアルデヒド (メタノール無し, 16%, 超純粋EM Grade), Polysciences # 18814 (RTで保存), 最終濃度: 4% 
メタノール, Merck # 1.06009.1011 (-20℃に予備冷却) 
ヤギ血清, PAA # B15-035 (4℃で保存, -20℃で長時間), 最終濃度: 10% 
BSA (IgG及びプロテアーゼ無し, 30%), US-Biological # A1317(4℃で保存, -20℃で長時間), 最終濃度: 2% 
Tween 20界面活性剤, Calbiochem # 655204 (RTで保存), (水中で10%ストック保存; 最終濃度: 0.1 %) 
抗-plRF-3 ウサギmAb, Epitomics # 2526-B (-20℃で保存), 最終濃度: PBS/% BSAで1:2000
Alexa Fluorヤギ-抗-ウサギ-488, Invitrogen # A11034又は # A11008 (4℃で保存, 暗), 最終濃度: PBS/2% BSA 0.1% Tweenで1:2000 
ヨウ化プロピジウム (PI), Fluka # 81845, H20で1 mg/ml (4℃で保存, 暗), 最終濃度: 0.2μg/ml
【０１７２】
4. 手段
【０１７３】
【表１】
0006054954.tif 000008
【０１７４】
【表２】
0006054954.tif 000009
【０１７５】
【表３】
0006054954.tif 000010
【０１７６】
HPLC/MS条件: 
カラム: Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 x 4.6 mm2
グラジエント: A:B = 96:4〜0:100 
流速: 2.4 ml/分
溶出液A: 水 + 0.05 %ギ酸
溶出液B: アセトニトリル + 0.04 %ギ酸 
波長: 220 nm 
マス分光法: ポジティブモード 
1H NMR: カップリング定数J [Hz]。
【０１７７】
式Iの化合物の製造のための好ましい一般的なスキームは以下のとおりである。
【０１７８】
【化７】
0006054954.tif 000011
【０１７９】
実験的手法：
5-ブロモ-2-アミノ-ニコチン酸 (500 mg, 2.3 mol, 1 eq) 及び4-アミノピリジン (260 mg, 2.7 mol, 1.2 eq) の乾燥DMF (5 ml)の撹拌溶液に、HATU (1.31 g, 3.4 mol, 1.5 eq) 及びN-エチルモルホリン (690 mg, 6.9 mol, 3 eq)を加え、3時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を濃縮し、水を加え、固体を析出させ、ろ過し、NaHC03及び水で洗浄して、生成物を得た。
【０１８０】
【化８】
0006054954.tif 000012
【０１８１】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド (1 eq) のトルエン：エタノール (4:1) の撹拌溶液に、置換ボロン酸 (1.2 eq)、2 M Na2C03 (1.5 eq) を加え、N2雰囲気下に15分間脱気した。この反応混合物に、Pd(PPh3)4 (0.012 eq) を加え、100℃で18時間加熱した、反応の完了後に、混合物をセライトベッド通過させ、無機不純物を除いた。濾液を減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィは純粋な化合物を与えた。
【０１８２】
実施例 1
2-アミノ-5-(5-ピぺリジン-1-イルメチル-チオフェン-2-イル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A1") の調製は、以下のスキームに従って同様に行った。
【０１８３】
【化９】
0006054954.tif 000013
【０１８４】
1.1  2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド:
2.0 gの2-アミノ-5-ブロモニコチン酸及び1.06 gの4-アミノ-ピリジンを20 mL DMFに溶解した。5.26 g HATU (2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスフェート) 及び3.04 mL N-メチモルホリンを該溶液に加えた。この混合物を室温で5時間撹拌した、DMFを濃縮し、残渣を水で砕いた。固体をろ取し、NaHC03溶液及び水で洗浄した。2.5 gの薄茶色固体を得た。
【０１８５】
【化１０】
0006054954.tif 000014
【０１８６】
1.2  2-アミノ-5-(5-ピペリジン-1-イルメチル-チオフェン-2-イル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A1") 
200 mgの2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド及び218 mg 5-(1-ピペリジンイルメチル)-チオフェン-2-ボロン酸ピナコールエステルを8 mlのDMFに溶解した。0.84 mlの2モルNa2C03溶液を窒素下で加えた。7.81 mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)を加えた。混合物を100℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、DMFを濃縮した。水を加え、得られた沈殿物をろ取し、水で洗浄し、乾燥した。固体を酢酸エチルで砕き、ろ取した。47 mgの所望生成物"A1"を薄茶色固体として得た。
【０１８７】
【化１１】
0006054954.tif 000015
【０１８８】
以下の化合物を同様にして得た。
2-アミノ-N-ピリジン-4-イル-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-チオフェン-2-イル)-ニコチンアミド ("A2") 
【０１８９】
【化１２】
0006054954.tif 000016
【０１９０】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと5-(1-ピロリジニル-メチル)チオフェン-2-ボロン酸ピナコールエステルとの反応は、化合物"A2"を与えた。
【０１９１】
【化１３】
0006054954.tif 000017
【０１９２】
2-アミノ-5-5-メチル-チオフェン-2-イルl)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A3")
【０１９３】
【化１４】
0006054954.tif 000018
【０１９４】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと5-メチルチオフェン-2-ボロン酸ピナコールエステルとの反応は、化合物"A3"を与えた。
【０１９５】
【化１５】
0006054954.tif 000019
【０１９６】
2-アミノ-5-3-ピラゾール-1-イル-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A4")
【０１９７】
【化１６】
0006054954.tif 000020
【０１９８】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキソボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-ピラゾールとの反応は、化合物"A4"を与えた。
【０１９９】
【化１７】
0006054954.tif 000021
【０２００】
2-アミノ-5-4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A5")
【０２０１】
【化１８】
0006054954.tif 000022
【０２０２】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ボロン酸との反応は、化合物"A5"を与えた。
【０２０３】
【化１９】
0006054954.tif 000023
【０２０４】
2-アミノ-5-[1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A6") 
【０２０５】
【化２０】
0006054954.tif 000024
【０２０６】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと1-(2-メトキシ-エチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールとの反応は、化合物"A6"を与えた。
【０２０７】
【化２１】
0006054954.tif 000025
【０２０８】
2-アミノ-N-ピリジン-4-イル-5-(4-スルファモイル-フェニル)-ニコチンアミド ("A7")
【０２０９】
【化２２】
0006054954.tif 000026
【０２１０】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドとベンゼン-スルホンアミド-4-ボロン酸ピナコールエステルとの反応は、化合物"A7"を与えた。
【０２１１】
【化２３】
0006054954.tif 000027
【０２１２】
2-アミノ-N-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-チオフェン-2-イル)-ニコチンアミド ("A8") 
【０２１３】
【化２４】
0006054954.tif 000028
【０２１４】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと5-(4-モルホリニルメチル)チオフェン-2-ボロン酸ピナコールエステルとの反応は、化合物"A8"を与えた。
【０２１５】
【化２５】
0006054954.tif 000029
【０２１６】
2-アミノ-N-(2-エトキシ-ピリジン-4-イル)-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-チオフェン-2-イル)-ニコチンアミド ("A9") 
【０２１７】
【化２６】
0006054954.tif 000030
【０２１８】
2-アミノ-5-ブロモ-N-(2-エトキシ-ピリジン-4-イル)-ニコチンアミドと5-(4-モルホリニルメチル)チオフェン-2-ボロン酸ピナコールエステルとの反応は、化合物"A9"を与えた。
【０２１９】
【化２７】
0006054954.tif 000031
【０２２０】
実施例 2
3-アミノ-6-(5-モルホリン-4-イルメチル-チオフェン-2-イル)-ピラジン-2-カルボン酸ピリジン-4-イルアミド ("A10") 
【０２２１】
【化２８】
0006054954.tif 000032
【０２２２】
2.1  3-アミノ-6-ブロモ-ピラジン-2-カルボン酸 ピリジン-4-イルアミド 
【０２２３】
【化２９】
0006054954.tif 000033
【０２２４】
標題化合物は、"A1"のステップ1に記載の方法と同じ方法を用いて、3-アミノ-6-ブロモ-ピラジン-2-カルボン酸及び4-アミノピリジンから得た；HPLC/MS: 1.18分, [M+H] = 294。
【０２２５】
2.2  3-アミノ-6-(5-モルホリン-4-イルメチル-チオフェン-2-イル)-ピラジン-2-カルボン酸 ピリジン-4-イルアミド ("A10") 
標題化合物は、"A1"のステップ2と同様に調製した；HPLC/MS: 1.08分, [M+H] = 397。
【０２２６】
実施例 3
6-アミノ-6'-ピペラジン-1-イル-[3,3']ビピリジニル-5-カルボン酸ピリジン-4-イルアミド ("A11") 
【０２２７】
【化３０】
0006054954.tif 000034
【０２２８】
3.1  4-[6'-アミノ-5'-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-[3,3']ビピリジニル-6-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル 
【０２２９】
【化３１】
0006054954.tif 000035
【０２３０】
標題化合物は、"A1"のステップ2と同様に、2-アミノ-5-ブロモ-N-(2-エトキシ-ピリジン-4-イル)-ニコチンアミド及び2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステルから得た；HPLC/MS: 1.43分, [M+H] = 476。
【０２３１】
3.2  1.1 gの4-[6'-アミノ-5'-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-[3,3']ビピリジニル-6-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、25 mlジオキサンに溶解した。11 mlのHClのジオキサン (4モーラー) を加えた。混合b通を室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をジオキサンで洗浄した。生成物をクロマトグラフィで精製した。
【０２３２】
【化３２】
0006054954.tif 000036
【０２３３】
実施例 4
以下の化合物を実施例2と同様に得た。
3-アミノ-6-(1-[1,3]ジオキソラン-2-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピラジン-2-カルボン酸ピリジン-4-イルアミド ("A12") 
【０２３４】
【化３３】
0006054954.tif 000037
【０２３５】
3-アミノ-6-ブロモ-ピラジン-2-カルボン酸 ピリジン-4-イルアミド ("A10"について記載された合成) と、1-[1,3]ジオキソラン-2-イルメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールとの反応は、化合物"A12"を与えた。
【０２３６】
【化３４】
0006054954.tif 000038
【０２３７】
3-アミノ-6-(5-ピペリジン-1-イルメチル-チオフェン-2-イル)-ピラジン-2-カルボン酸ピリジン-4-イルアミド ("A13") 
【０２３８】
【化３５】
0006054954.tif 000039
【０２３９】
3-アミノ-6-ブロモ-ピラジン-2-カルボン酸ピリジン-4-イルアミド ("A10"について記載された合成) と、1-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキソラン-2-イル)-チオフェン-2-イルメチル]-ピペリジンとの反応は、化合物"A13"を与えた。
【０２４０】
【化３６】
0006054954.tif 000040
【０２４１】
3-アミノ-6-(5-ピロリジン-1-イルメチル-チオフェン-2-イル)-ピラジン-2-カルボン酸 ピリジン-4-イルアミド ("A14") 
【０２４２】
【化３７】
0006054954.tif 000041
【０２４３】
3-アミノ-6-ブロモ-ピラジン-2-カルボン酸ピリジン-4-イルアミド ("A10"について記載された合成) と、1-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-チオフェン-2-イルメチル]-ピロリジンとの反応は、化合物"A14"を与えた。
【０２４４】
【化３８】
0006054954.tif 000042
【０２４５】
2-アミノ-N-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-チオフェン-3-イル)-ニコチンアミド ("A15") 
【０２４６】
【化３９】
0006054954.tif 000043
【０２４７】
2-アミノ-5-ブロモ-N-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-ニコチンアミドと4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-チオフェン-2-イルメチル]-モルホリンとの反応は、化合物"A15"を与えた。
【０２４８】
【化４０】
0006054954.tif 000044
【０２４９】
実施例 5
2-アミノ-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-チオフェン-2-イル)-N-ピリダジン-4-イル-ニコチンアミド ("A16") 
【０２５０】
【化４１】
0006054954.tif 000045
【０２５１】
5.1  2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリダジン-4-イル-ニコチンアミド 
【０２５２】
【化４２】
0006054954.tif 000046
【０２５３】
標題化合物は、ステップ2の"A1"と同様に、2-アミノ-5-ブロモニコチン酸及び4-アミノピリダジンから得た；HPLC/MS: 1.40分, [M+H] = 294。 
【０２５４】
5.2  2-アミノ-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-チオフェン-2-イル)-N-ピリダジン-4-イル-ニコチンアミドは、ステップ1の"A1"と同様に、2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリダジン-4-イル-ニコチンアミド及び5-(4-モルホリニルメチル)チオフェン-2-ボロン酸ピナコールエステルから得た。
【０２５５】
【化４３】
0006054954.tif 000047
【０２５６】
以下の化合物を同様に得た。
【０２５７】
2-アミノ-5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-ニコチンアミド ("A17") 
【０２５８】
【化４４】
0006054954.tif 000048
【０２５９】
2-アミノ-5-ブロモ-N-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-ニコチンアミドと、4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-チオフェン-2-イルメチル]-モルホリンとの反応は、化合物"A17"を与えた。
【０２６０】
【化４５】
0006054954.tif 000049
【０２６１】
2-アミノ-5-(3-ピラゾール-1-イル-フェニル)-N-ピリダジン-4-イル-ニコチンアミド ("A18") 
【０２６２】
【化４６】
0006054954.tif 000050
【０２６３】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリダジン-4-イル-ニコチンアミド ("A16"の合成におけるステップ1参照) と、1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-ピラゾールとの反応は、化合物"A18"を与えた。
【０２６４】
【化４７】
0006054954.tif 000051
【０２６５】
2-アミノ-N-(3-メチル-ピリジン-4-イル)-5-(4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-ニコチンアミド ("A19") 
【０２６６】
【化４８】
0006054954.tif 000052
【０２６７】
2-アミノ-5-ブロモ-N-(3-メチル-ピリジン-4-イル)-ニコチンアミドと[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ボロン酸との反応は、化合物"A19"を与えた。
【０２６８】
【化４９】
0006054954.tif 000053
【０２６９】
2-アミノ-5-[1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-ニコチンアミド ("A20") 
【０２７０】
【化５０】
0006054954.tif 000054
【０２７１】
2-アミノ-5-ブロモ-N-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-ニコチンアミドと1-(2-メトキシ-エチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールとの反応は、化合物"A20"を与えた。
【０２７２】
【化５１】
0006054954.tif 000055
【０２７３】
2-アミノ-N-(3-メチル-ピリジン-4-イル)-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-チオフェン-2-イル)-ニコチンアミド ("A21") 
【０２７４】
【化５２】
0006054954.tif 000056
【０２７５】
2-アミノ-5-ブロモ-N-(3-メチル-ピリジン-4-イル)-ニコチンアミドと5-(4-モルホリンイルメチル)チオフェン-2-ボロン酸ピナコールエステルとの反応は、化合物"A21"を与えた。
【０２７６】
【化５３】
0006054954.tif 000057
【０２７７】
2-アミノ-5-[1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-(3-メチル-ピリジン-4-イル)-ニコチンアミド ("A22") 
【０２７８】
【化５４】
0006054954.tif 000058
【０２７９】
2-アミノ-5-ブロモ-N-(3-メチル-ピリジン-4-イル)-ニコチンアミドと1-(2-メトキシ-エチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールとの反応は、化合物"A22"を与えた；HPLC/MS: 1.07分, [M+H] = 353。
【０２８０】
2-アミノ-5-(4'-メチル-ビフェニル-3-イル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A23") 
【０２８１】
【化５５】
0006054954.tif 000059
【０２８２】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと[3-(p-トリル)フェニル]-ボロン酸との反応は、化合物"A23"を与えた。
【０２８３】
【化５６】
0006054954.tif 000060
【０２８４】
2-アミノ-5-[1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-ピリダジン-4-イル-ニコチンアミド ("A24") 
【０２８５】
【化５７】
0006054954.tif 000061
【０２８６】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリダジン-4-イル-ニコチンアミド ("A16"の合成におけるステップ1参照) と、1-(2-メトキシ-エチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサ-ボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールとの反応は、化合物"A24"を与えた。
【０２８７】
【化５８】
0006054954.tif 000062
【０２８８】
2-アミノ-5-(1-カルバモイルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A25") 
【０２８９】
【化５９】
0006054954.tif 000063
【０２９０】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-アセトアミドとの反応は、化合物"A25"を与えた。
【０２９１】
【化６０】
0006054954.tif 000064
【０２９２】
2-アミノ-N-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-チオフェン-2-イル)-ニコチンアミド ("A26") 
【０２９３】
【化６１】
0006054954.tif 000065
【０２９４】
2-アミノ-5-ブロモ-N-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-ニコチンアミドと5-(4-モルホリニルメチル)チオフェン-2-ボロン酸ピナコールエステルとの反応は、化合物"A26"を与えた。
【０２９５】
【化６２】
0006054954.tif 000066
【０２９６】
実施例 6
2-アミノ-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-チオフェン-2-イル)-N-ピリミジン-4-イル-ニコチンアミド ("A27") 
【０２９７】
【化６３】
0006054954.tif 000067
【０２９８】
6.1 ステップ1の"A1"について記載された合成に従う、2-アミノ-5-ブロモ-ピリジン-3-カルボン酸とピリミジン-4-アミンとの反応は、2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリミジン-4-イル-ピリジン-3-カルボキサミドを与えた。
【０２９９】
6.2 "A27"は、"A1"の合成のステップ2に従って、2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリミジン-4-イル-ピリジン-3-カルボキサミド及び5-(4-モルホリニルメチル)チオフェン-2-ボロン酸ピナコールエステルから調製した。
【０３００】
【化６４】
0006054954.tif 000068
【０３０１】
実施例 7
2-アミノ-N-フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル-5-[1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ニコチンアミド ("A28") 
【０３０２】
【化６５】
0006054954.tif 000069
【０３０３】
7.1 "A1"のステップ1に記載の合成に従う、2-アミノ-5-ブロモ-ピリジン-3-カルボン酸とフロ[3,2-b]ピリジン-7-アミンとの反応は、2-アミノ-5-ブロモ-N-フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル-ピリジン-3-カルボキサミドを与えた。
【０３０４】
7.2 "A28"は、"A1"のステップ2に記載の方法に従って、2-アミノ-5-ブロモ-N-フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル-ピリジン-3-カルボキサミド及び1-(2-メトキシ-エチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールから得た。
【０３０５】
【化６６】
0006054954.tif 000070
【０３０６】
以下の化合物を同様に得た。
【０３０７】
2-アミノ-N-フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-チオフェン-2-イル)-ニコチンアミド ("A29") 
【０３０８】
【化６７】
0006054954.tif 000071
【０３０９】
2-アミノ-5-ブロモ-N-furo[3,2-b]ピリジン-7-イル-ピリジン-3-カルボキサミド (上記の合成) と、5-(4-モルホリニルメチル)チオフェン-2-ボロン酸ピナコールエステルとの反応は、化合物"A29"を与えた。
【０３１０】
【化６８】
0006054954.tif 000072
【０３１１】
4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸メチルエステル ("A30") 
【０３１２】
【化６９】
0006054954.tif 000073
【０３１３】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと4-メトキシカルボニル)-安息香酸との反応は、化合物"A30"を得た；HPLC/MS: 1.48分, [M+H] = 349。
【０３１４】
4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸 ("A31")
【０３１５】
【化７０】
0006054954.tif 000074
【０３１６】
190 mgの4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸メチルエステルを20 mlのMeOHに溶解した。175 mg Na2CO3の6 ml水溶液を加えた。反応混合物を50℃で終夜撹拌した。
所望の物質"A31"はクロマトグラフィで精製した。 
【０３１７】
【化７１】
0006054954.tif 000075
【０３１８】
3-{4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-ピオピオン酸 ("A32") 
【０３１９】
【化７２】
0006054954.tif 000076
【０３２０】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと3-(4-ボロノフェニル)-プロパン酸との反応は、化合物"A32"を与えた。
【０３２１】
【化７３】
0006054954.tif 000077
【０３２２】
2-アミノ-N-(3-クロロ-ピリジン-4-イル)-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-チオフェン-2-イル)-ニコチンアミド ("A33") 
【０３２３】
【化７４】
0006054954.tif 000078
【０３２４】
2-アミノ-5-ブロモ-N-(3-クロロ-4-ピリジル)ピリジン-3-カルボキサミドと5-(4-モルホリニルメチル)チオフェン-2-ボロン酸ピナコールエステルとの反応は、化合物"A33"を与えた。
【０３２５】
【化７５】
0006054954.tif 000079
【０３２６】
2-アミノ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A34") 
【０３２７】
【化７６】
0006054954.tif 000080
【０３２８】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールとの反応は、化合物"A34"を与えた。
【０３２９】
【化７７】
0006054954.tif 000081
【０３３０】
4-{[2-アミノ-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-チオフェン-2-イル)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸メチルエステル ("A35") 
【０３３１】
【化７８】
0006054954.tif 000082
【０３３２】
メチル 4-[(2-アミノ-5-ブロモ-ピリジン-3-カルボニル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレートと5-(4-モルホリンylメチル)チオフェン-2-ボロン酸ピナコールエステルとの反応は、化合物"A35"を与えた。
【０３３３】
【化７９】
0006054954.tif 000083
【０３３４】
N-(2-アセチルアミノ-ピリジン-4-イル)-2-アミノ-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-チオフェン-2-イル)-ニコチンアミド ("A36") 
【０３３５】
【化８０】
0006054954.tif 000084
【０３３６】
N-(2-アセトアミド-4-ピリジル)-2-アミノ-5-ブロモ-ピリジン-3-カルボキサミドと5-(4-モルホリニルメチル)チオフェン-2-ボロン酸ピナコールエステルとの反応は、化合物"A36"を与えた。
【０３３７】
【化８１】
0006054954.tif 000085
【０３３８】
3-[6-アミノ-5-ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-2-イル]-安息香酸 ("A37") 
【０３３９】
【化８２】
0006054954.tif 000086
【０３４０】
1. (3-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸及び2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドを"A1"のステップ2と同様に反応させて、メチル 3-[6-アミノ-5-(4-ピリジルカルバモイル)-3-ピリジル]ベンゾエートを与えた。 
【０３４１】
2. "A37"は、"A31"について記載した方法を用いて、メチル 3-[6-アミノ-5-(4-ピリジルカルバモイル)-3-ピリジル]ベンゾエートから得た。
【０３４２】
【化８３】
0006054954.tif 000087
【０３４３】
2-アミノ-N-(3-クロロ-ピリジン-4-イル)-5-[1-(2-メトキシ-エチル-)-1H-ピラゾール-4-イル]ニコチンアミド ("A38") 
【０３４４】
【化８４】
0006054954.tif 000088
【０３４５】
2-アミノ-5-ブロモ-N-(3-クロロ-4-ピリジル)ピリジン-3-カルボキサミドと1-(2-メトキシ-エチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールとの反応は、化合物"A38"を得た。
【０３４６】
【化８５】
0006054954.tif 000089
【０３４７】
2-アミノ-N-(4-メトキシ-フェニル)-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-チオフェン-2-イル)-ニコチンアミド ("A39") 
【０３４８】
【化８６】
0006054954.tif 000090
【０３４９】
2-アミノ-5-ブロモ-N-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-カルボキサミドと5-(4-モルホリニルメチル)チオフェン-2-ボロン酸ピナコールエステルとの反応は、化合物"A39"を与えた；HPLC/MS: 1.46分, [M+H] = 425。
【０３５０】
2-アミノ-N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-チオフェン-2-イル)-ニコチンアミド ("A40") 
【０３５１】
【化８７】
0006054954.tif 000091
【０３５２】
2-アミノ-5-ブロモ-N-(6-メトキシ-3-ピリジル)ピリジン-3-カルボキサミドと5-(4-モルホリニルメチル)チオフェン-2-ボロン酸ピナコールエステルとの反応は、化合物"A40"を与えた；HPLC/MS: 1.29分, [M+H] = 426。
【０３５３】
実施例 8
2-アミノ-N-(3-メチルカルバモイル-ピリジン-4-イル)-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-チオフェン-2-イル)-ニコチンアミド ("A41") 
【０３５４】
【化８８】
0006054954.tif 000092
【０３５５】
100 mgのメチル 4-[[2-アミノ-5-[5-(モルホリノメチル)-2-チエニル]ピリジン-3-カルボニル]アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート (MSC 2392368) を4 ml THFに溶解し、4 mlのメチルアミン (40%水) を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、石油エーテル及び酢酸エチルで処理した。濾過後、79 mgの黄色固体を得た。
【０３５６】
【化８９】
0006054954.tif 000093
【０３５７】
2-アミノ-5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A42") 
【０３５８】
【化９０】
0006054954.tif 000094
【０３５９】
9.1  2-アミノ-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ニコチン酸: 
1.5 gの1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサ-ボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール、及び808 mgの2-アミノ-5-ブロモニコチン酸を、10 mlのDMFに溶解した。3.3 gの炭酸カリウムを該溶液に加えた。混合物を80℃に加熱した。395 mgの1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタン付加生成物を加え、混合物を2時間加熱した。溶液を濃縮し、酢酸エチル/MeOH 9:1を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで粗生成物を精製した；496 mgの2-アミノ-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ニコチン酸を茶色油として得た；HPLC/MS: 1.27分, [M+H] = 333。
【０３６０】
9.2  2-アミノ-N-ピリジン-4-イル-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ニコチンアミド: 
303 mgの2-アミノ-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ニコチン酸、84 mgの4-アミノピリジン及び284 mgのO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオルボレート (TBTU) を10 mlのDMFに溶解した。0.5 mlのN-エチルジイソプロピルアミン及び21 mgの4-(ジメチルアミノ)-ピリジンを加えた。混合物を終夜室温で撹拌した。
混合物を濃縮し、ジクロロメタン/MeOH 9:1を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで粗生成物を精製した。
160 mgの2-アミノ-N-ピリジン-4-イル-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ニコチンアミドを黄色固体として得た；HPLC/MS: 1.27っ分, [M+H] = 409。
【０３６１】
9.3  2-アミノ-5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド: 
160 mgの2-アミノ-N-ピリジン-4-イル-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ニコチンアミドを4 mlのジクロロメタンに溶解した。0.4 mlのHClのジオキサン (約4 mol/l) を加えた。1時間後、沈殿をろ取し、ジクロロメタンで洗浄した。
99 mgの2-アミノ-5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドを黄色固体として得た。
【０３６２】
【化９１】
0006054954.tif 000095
【０３６３】
実施例 10
以下の化合物を実施例1に同様に得た；HPLC法: A- 0.1 % TFAのH20溶液, B- 0.1 % TFAのACN溶液: 流速-2.0 ml/分。カラム: X Bridge C8 (50x4.6mm.3.5 μ)。 
【０３６４】
2-アミノ-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-チオフェン-3-イル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A43") 
【０３６５】
【化９２】
0006054954.tif 000096
【０３６６】
5-(4-アセチル-1H-ピロール-2-イル)-2-アミノ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A44") 
【０３６７】
【化９３】
0006054954.tif 000097
【０３６８】
2-アミノ-5-フラン-3-イル-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A45") 
【０３６９】
【化９４】
0006054954.tif 000098
【０３７０】
2-アミノ-5-1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A46") 
【０３７１】
【化９５】
0006054954.tif 000099
【０３７２】
2-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A47") 
【０３７３】
【化９６】
0006054954.tif 000100
【０３７４】
2-アミノ-5-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A48") 
【０３７５】
【化９７】
0006054954.tif 000101
【０３７６】
2-アミノ-N-ピリジン-4-イル-5-チオフェン-3-イル-ニコチンアミド ("A49") 
【０３７７】
【化９８】
0006054954.tif 000102
【０３７８】
2-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A50") 
【０３７９】
【化９９】
0006054954.tif 000103
【０３８０】
2-アミノ-5-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A51") 
【０３８１】
【化１００】
0006054954.tif 000104
【０３８２】
2-アミノ-5-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A52")
【０３８３】
【化１０１】
0006054954.tif 000105
【０３８４】
5-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-2-アミノ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A53") 
【０３８５】
【化１０２】
0006054954.tif 000106
【０３８６】
2-アミノ-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-チオフェン-2-イル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A54") 
【０３８７】
【化１０３】
0006054954.tif 000107
【０３８８】
2-アミノ-5-(1H-インドール-2-イル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A55") 
【０３８９】
【化１０４】
0006054954.tif 000108
【０３９０】
2-アミノ-5-1H-インドール-3-イル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A56") 
【０３９１】
【化１０５】
0006054954.tif 000109
【０３９２】
2-アミノ-N-ピリジン-4-イル-5-(1H-ピロール-2-イル)-ニコチンアミド ("A57") 
【０３９３】
【化１０６】
0006054954.tif 000110
【０３９４】
2-アミノ-5-(1H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A58") 
【０３９５】
【化１０７】
0006054954.tif 000111
【０３９６】
2-アミノ-N-ピリジン-4-イル-5-(1H-ピロール-3-イル)-ニコチンアミド ("A59") 
【０３９７】
【化１０８】
0006054954.tif 000112
【０３９８】
2-アミノ-5-ベンゾフラン-3-イル-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A60") 
【０３９９】
【化１０９】
0006054954.tif 000113
【０４００】
2-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A61") 
【０４０１】
【化１１０】
0006054954.tif 000114
【０４０２】
実施例 11
LC-MS条件
以下の特徴を有するHewlett Packard HP 1200シリーズ装置：電気スプレイ（ポジティブモード）；スキャン：100-1000 m/e：フラグメンテーション電圧: 100 V；ガス温度：350℃, UV: 220 nm。
【０４０３】
【表４】
0006054954.tif 000115
【０４０４】
2-アミノ-5-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A62")
【０４０５】
【化１１１】
0006054954.tif 000116
【０４０６】
100 mgの2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド及び62.2 mgの3-ヒドロキシ-メチル)-ベンゼンボロン酸を4 mlのDMFに溶解した。90.4 mgのNa2CO3及び1 ml水をアルゴン下で加えた。13.9 mgの[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を加えた。混合物を100℃で14時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、DMFを濃縮し、生成物をクロマトグラフィで精製した。
45 mgの"A62"を得た；方法1：
【０４０７】
【化１１２】
0006054954.tif 000117
【０４０８】
以下の化合物を同様に得た。
【０４０９】
2-アミノ-5-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A63") 
【０４１０】
【化１１３】
0006054954.tif 000118
【０４１１】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと2-(ヒドロキシメチル)-ベンゼンボロン酸との反応は、"A63"を与えた；方法1：
【０４１２】
【化１１４】
0006054954.tif 000119
【０４１３】
2-アミノ-5-(2-tert-ブチルスルファモイル-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A64") 
【０４１４】
【化１１５】
0006054954.tif 000120
【０４１５】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと2-tert-ブチル-スルファモイル-ベンゼンボロン酸との反応は、"A64"を与えた；方法1： 
【０４１６】
【化１１６】
0006054954.tif 000121
【０４１７】
2-アミノ-5-4-アミノ-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A65") 
【０４１８】
【化１１７】
0006054954.tif 000122
【０４１９】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと4-アミノフェニル-ボロン酸塩酸塩との反応は、"A65"を与えた；方法2： 
【０４２０】
【化１１８】
0006054954.tif 000123
【０４２１】
2-アミノ-5-(2-ホルミル-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A66") 
【０４２２】
【化１１９】
0006054954.tif 000124
【０４２３】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと2-ホルミルフェニル-ボロン酸との反応は、"A66"を与えた；方法1： 
【０４２４】
【化１２０】
0006054954.tif 000125
【０４２５】
3-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸エチルエステル ("A67") 
【０４２６】
【化１２１】
0006054954.tif 000126
【０４２７】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと3-エトキシカルボニル-フェニルボロン酸との反応は、"A67"を与えた；方法1： 
【０４２８】
【化１２２】
0006054954.tif 000127
【０４２９】
2-アミノ-5-4-ヒドロキシメチル-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A68") 
【０４３０】
【化１２３】
0006054954.tif 000128
【０４３１】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと4-(ヒドロキシメチル)-フェニルボロン酸との反応；方法1： 
【０４３２】
【化１２４】
0006054954.tif 000129
【０４３３】
2-アミノ-5- 3-ヒドロキシ-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A69") 
【０４３４】
【化１２５】
0006054954.tif 000130
【０４３５】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと3-ヒドロキシフェニル-ボロン酸ピナコールエステルとの反応は、"A70"を与えた；方法1：
【０４３６】
【化１２６】
0006054954.tif 000131
【０４３７】
2-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸エチルエステル ("A70") 
【０４３８】
【化１２７】
0006054954.tif 000132
【０４３９】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドとエチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエートとの反応は、"A70"を与えた；方法1： 
【０４４０】
【化１２８】
0006054954.tif 000133
【０４４１】
4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸エチルエステル ("A71") 
【０４４２】
【化１２９】
0006054954.tif 000134
【０４４３】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと4-エトキシカルボニル-フェニルボロン酸との反応は、"A71"を与えた；方法1：
【０４４４】
【化１３０】
0006054954.tif 000135
【０４４５】
2-アミノ-5-(4-ヒドロキシ-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A72") 
【０４４６】
【化１３１】
0006054954.tif 000136
【０４４７】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと4-ヒドロキシベンゼン-ボロン酸との反応は、"A72"を与えた；方法1： 
【０４４８】
【化１３２】
0006054954.tif 000137
【０４４９】
2-アミノ-5-(2-ヒドロキシ-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A73") 
【０４５０】
【化１３３】
0006054954.tif 000138
【０４５１】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール との反応は、"A73"を与えた；方法1： 
【０４５２】
【化１３４】
0006054954.tif 000139
【０４５３】
2-アミノ-5-3-ホルミル-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A74") 
【０４５４】
【化１３５】
0006054954.tif 000140
【０４５５】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと3-ホルミルベンゼン-ボロン酸との反応は、"A74"を与えた；方法1：
【０４５６】
【化１３６】
0006054954.tif 000141
【０４５７】
2-アミノ-5-(4-ホルミル-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A75") 
【０４５８】
【化１３７】
0006054954.tif 000142
【０４５９】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと4-ホルミルベンゼン-ボロン酸との反応は、"A75"を与えた；方法1： 
【０４６０】
【化１３８】
0006054954.tif 000143
【０４６１】
2-アミノ-5-(3-アミノメチル-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A76") 
【０４６２】
【化１３９】
0006054954.tif 000144
【０４６３】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと3-アミノメチル-フェニルボロン酸塩酸塩との反応は、"A76"を与えた；方法1：
【０４６４】
【化１４０】
0006054954.tif 000145
【０４６５】
2-アミノ-5-(4-アミノメチル-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A77") 
【０４６６】
【化１４１】
0006054954.tif 000146
【０４６７】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと4-アミノメチル-フェニルフェニルボロン酸塩酸塩との反応は、"A77"を与えた；方法1：
【０４６８】
【化１４２】
0006054954.tif 000147
【０４６９】
2-アミノ-N-ピリジン-4-イル-5-(3-スルファモイル-フェニル)-ニコチンアミド ("A78") 
【０４７０】
【化１４３】
0006054954.tif 000148
【０４７１】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドとベンゼンスルホン-アミド-3-ボロン酸ピナコールエステルとの反応は、"A78"を与えた；方法1：
【０４７２】
【化１４４】
0006054954.tif 000149
【０４７３】
2-アミノ-5-[3-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-スルホニル)-フェニル]-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A79") 
【０４７４】
【化１４５】
0006054954.tif 000150
【０４７５】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン-4-オールとの反応は、"A79"を与えた；方法1：
【０４７６】
【化１４６】
0006054954.tif 000151
【０４７７】
4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル ("A80") 
【０４７８】
【化１４７】
0006054954.tif 000152
【０４７９】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと3-フルオロ-4-メトキシカルボニル-フェニルボロン酸との反応は、"A80"を与えた；方法1： 
【０４８０】
【化１４８】
0006054954.tif 000153
【０４８１】
{2-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル ("A81")
【０４８２】
【化１４９】
0006054954.tif 000154
【０４８３】
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルとの反応は、"A81"を与えた；方法1：HPLC/MS: 1.38分, [M+H] = 406。
【０４８４】
{3-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル ("A82") 
2-アミノ-5-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドと3-(N-Boc-アミノ)フェニルボロン酸との反応は、"A82"を与えた；方法1：HPLC/MS: 1.56分, [M+H] = 406。
【０４８５】
実施例 12
2-アミノ-5-{4-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-カルバモイル]-フェニル}-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A83") 
【０４８６】
【化１５０】
0006054954.tif 000155
【０４８７】
12.1  4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸 ("A31") 
4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸エチルエステル (290 mg, 0.08 mmol)、THF (5 mL) 及び1 N NaOH (4 mL, 25.0) の溶液を室温で14時間撹拌した。THFを減圧下に除き、混合物を1 N HCLで酸性にした。得られた沈殿をろ取し、水で洗浄し、乾燥した。260 mgの所望の生成物を白色固体として得た；方法1：
【０４８８】
【化１５１】
0006054954.tif 000156
【０４８９】
上記の方法を用いて以下の化合物を同様に得た：
3-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸 ("A84")  3-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸エチルの反応は、"A84"を与えた；方法1：
【０４９０】
【化１５２】
0006054954.tif 000157
【０４９１】
2-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸 ("A85") 
2-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸エチルエステルの反応は、"A85"を与えた；方法1：
【０４９２】
【化１５３】
0006054954.tif 000158
【０４９３】
4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-2-フルオロ-安息香酸 ("A86")
4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステルの反応は、"A86"を与えた；方法1：
【０４９４】
【化１５４】
0006054954.tif 000159
【０４９５】
12.2  2-アミノ-5-{4-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-カルバモイル]-フェニル}-N-ピリジン-4-イル- ニコチンアミド ("A83")
60 mg (0.18 mmol) の4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸及び23.13 μl (0.22 mmol) のN-(メトキシエチル)メチルアミンを2 mL DMFに溶解した。102.36 mg HATU ((2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスフェート) 及び59.19 μLのN-メチルモルホリンを該溶液に加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。DMFを濃縮し、生成物をクロマトグラフィで精製した。16 mgの"A83"を得た；方法1： 
【０４９６】
【化１５５】
0006054954.tif 000160
【０４９７】
上記の方法を用いて以下の化合物を同様に得た。
2-アミノ-5-(4-ジエチルカルバモイル-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A87") 
【０４９８】
【化１５６】
0006054954.tif 000161
【０４９９】
4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸とジエチルアミンとの反応は、"A87"を与えた；方法1： 
【０５００】
【化１５７】
0006054954.tif 000162
【０５０１】
2-アミノ-5-4-カルバモイル-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A88") 
【０５０２】
【化１５８】
0006054954.tif 000163
【０５０３】
4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸とアンモニアとの反応は、"A88"を与えた；方法1：
【０５０４】
【化１５９】
0006054954.tif 000164
【０５０５】
2-アミノ-5-{4-[ビス-(2-メトキシ-エチル)-カルバモイル]-フェニル}-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A89") 
4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸とビス-(2-メトキシ-エチル)-アミンとの反応は、"A89"を与えた；方法1： 
【０５０６】
【化１６０】
0006054954.tif 000165
【０５０７】
2-アミノ-5-{4-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-カルバモイル]-フェニル}-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A90") 
【０５０８】
【化１６１】
0006054954.tif 000166
【０５０９】
4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸とN,N,N'-トリメチルエチレンジアミンとの反応は、"A90"を与えた；方法2： 
【０５１０】
【化１６２】
0006054954.tif 000167
【０５１１】
2-アミノ-5-{4-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-エチル-カルバモイル]-フェニル}-N-ピリジン 4-イル-ニコチンアミド ("A91") 
【０５１２】
【化１６３】
0006054954.tif 000168
【０５１３】
4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸とN'-エチル-N,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミンとの反応は、"A91"を与えた；方法1： 
【０５１４】
【化１６４】
0006054954.tif 000169
【０５１５】
2-アミノ-5-[4-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-フェニル]-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A92") 
【０５１６】
【化１６５】
0006054954.tif 000170
【０５１７】
4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸と2-メトキシ-エチルアミンとの反応は、"A92"を与えた；方法1： 
【０５１８】
【化１６６】
0006054954.tif 000171
【０５１９】
2-アミノ-5-{4-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-カルバモイル]-フェニル}-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A93") 
【０５２０】
【化１６７】
0006054954.tif 000172
【０５２１】
4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸と2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-エタノールとの反応は、"A93"を与えた；方法2： 
【０５２２】
【化１６８】
0006054954.tif 000173
【０５２３】
2-アミノ-5-[4-(3-メトキシ-プロピルカルバモイル)-フェニル]-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A94") 
【０５２４】
【化１６９】
0006054954.tif 000174
【０５２５】
4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸と3-メトキシ-プロピルアミンとの反応は、"A94"を与えた；方法1： 
【０５２６】
【化１７０】
0006054954.tif 000175
【０５２７】
2-アミノ-5-{4-[メチル-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)-カルバモイル]-フェニル}-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A95") 
【０５２８】
【化１７１】
0006054954.tif 000176
【０５２９】
4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸とメチル-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)-アミンとの反応は、"A95"を与えた；方法1：
【０５３０】
【化１７２】
0006054954.tif 000177
【０５３１】
2-{4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾイルアミノ}-エチル カルバミン酸tert-ブチルエステル ("A96") 
【０５３２】
【化１７３】
0006054954.tif 000178
【０５３３】
4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸と(2-アミノ-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルとの反応は、"A96"を与えた；方法1：HPLC/MS: 1.47分, [M+H] = 477; 
【０５３４】
2-アミノ-5-{3-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-カルバモイル]-フェニル}-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A97") 
【０５３５】
【化１７４】
0006054954.tif 000179
【０５３６】
3-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸とN (メトキシ-エチル)-メチル-アミンとの反応は、"A97"を与えた；方法1： 
【０５３７】
【化１７５】
0006054954.tif 000180
【０５３８】
2-アミノ-5-(3-ジエチルカルバモイル-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A98") 
【０５３９】
【化１７６】
0006054954.tif 000181
【０５４０】
3-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸とジエチルアミンとの反応は、"A98"を与えた；方法1： 
【０５４１】
【化１７７】
0006054954.tif 000182
【０５４２】
2-アミノ-5-(3-カルバモイル-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A99") 
【０５４３】
【化１７８】
0006054954.tif 000183
【０５４４】
3-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸とアンモニアとの反応は、"A99"を与えた；方法2： 
【０５４５】
【化１７９】
0006054954.tif 000184
【０５４６】
2-アミノ-5-(2-ジエチルカルバモイル-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド 
("A100") 
【０５４７】
【化１８０】
0006054954.tif 000185
【０５４８】
2-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸とジエチルアミンとの反応は、"A100"を与えた；方法2：
【０５４９】
【化１８１】
0006054954.tif 000186
【０５５０】
2-アミノ-5- 2-カルバモイル-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A101")
【０５５１】
【化１８２】
0006054954.tif 000187
【０５５２】
2-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸とアンモニアとの反応は、"A101"を与えた；方法1：
【０５５３】
【化１８３】
0006054954.tif 000188
【０５５４】
2-アミノ-5-{3-フルオロ-4-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-カルバモイル]-フェニル}-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A102") 
【０５５５】
【化１８４】
0006054954.tif 000189
【０５５６】
4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-2-フルオロ-安息香酸とN-(メトキシエチル)-メチルアミンとの反応は、"A102"を与えた；方法1：
【０５５７】
【化１８５】
0006054954.tif 000190
【０５５８】
実施例 13
2-アミノ-5-(2-アミノ-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A103") 
【０５５９】
【化１８６】
0006054954.tif 000191
【０５６０】
13.1  2-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-フェニル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
"A62"、方法1の調製と同様にして、標題化合物を、2-アミノ-5-ブロモ-N-(2-エトキシ-ピリジン-4-イル)-ニコチンアミド及び[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキソボロラン-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルから得た： HPLC/MS: 1.34分, [M+H] = 406。
【０５６１】
13.2  2-アミノ-5-(2-アミノ-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド 
100 mgの{2-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを2 mlのジクロロメタンに溶解し、0.5 mlのHClジオキサン (4モーラー) を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した、混合物をろ過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。80 mgの"A103"塩酸塩を方法1で得た。
【０５６２】
【化１８７】
0006054954.tif 000192
【０５６３】
上記の方法を用いて、以下の化合物を同様に得た。
【０５６４】
2-アミノ-5-(3-アミノ-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A104")
【０５６５】
【化１８８】
0006054954.tif 000193
【０５６６】
{3-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステルの加溶媒分解は、"A104"を与えた；方法1：
【０５６７】
【化１８９】
0006054954.tif 000194
【０５６８】
2-アミノ-5-[4-(2-アミノ-エチルカルバモイル)-フェニル]-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A105") 
【０５６９】
【化１９０】
0006054954.tif 000195
【０５７０】
(2-{4-[6-アミノ-5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾイルアミノ}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの加溶媒分解は、"A105"を与えた；方法2：
【０５７１】
【化１９１】
0006054954.tif 000196
【０５７２】
実施例 14
2-アミノ-N-ピリジン-4-イル-5-(2-スルファモイル-フェニル)-ニコチンアミド ("A106") 
【０５７３】
【化１９２】
0006054954.tif 000197
【０５７４】
14.1  2-アミノ-5-(2-tert-ブチルスルファモイル-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド
上記化合物は、"A62"のステップ1と同様にして、2-アミノ-5-ブロモ-N-(2-エトキシ-ピリジン-4-イル)-ニコチンアミドと2-tert-ブチスルファモイル-ベンゼンボロン酸との反応により得た；方法1：
【０５７５】
【化１９３】
0006054954.tif 000198
【０５７６】
14.2  2-アミノ-N-ピリジン-4-イル-5-(2-スルファモイル-フェニル)-ニコチンアミド ("A106") 
20 mgの2-アミノ-5-(2-tert-ブチルスルファモイル-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミドを0.5 mlのトリフルオロ酢酸に溶解した。混合物を80℃で14時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。2 mlのへプタンを加え、溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、得られた沈殿をろ取して、17 mg "A106"をトリフルオロ酢酸塩として得た；方法1：
【０５７７】
【化１９４】
0006054954.tif 000199
【０５７８】
実施例 15
2-アミノ-5-[4-(tert-ブチルアミノ-メチル)-フェニル]-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A107") 
【０５７９】
【化１９５】
0006054954.tif 000200
【０５８０】
15.1  2-アミノ-5-(4-ホルミル-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド 
標題化合物を"A62"のステップ1と同様にして、2-アミノ-5-ブロモ-N-(2-エトキシ-ピリジン- 4-イル)-ニコチンアミドと4-ホルミルベンゼンボロン酸との反応により得た；方法1：
【０５８１】
【化１９６】
0006054954.tif 000201
【０５８２】
15.2  2-アミノ-5-[4-(tert-ブチルアミノ-メチル)-フェニル]-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A107") 
70 mgのNaB(OAc)3Hを、50 mgの2-アミノ-5-(4-ホルミル-フェニル)-N- ピリジン-4-イル-ニコチンアミド、20.6 μlのtert-ブチルアミン、及び9 μlの酢酸の、0.5 ml 1,2-ジクロロエタン及び0.5 ml テトラヒドロフランの混合物に加えた。得られた懸濁液を50℃で14時間撹拌した。反応混合物を2N NaOH溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、次いで、分離し、Na2S04上で乾燥した。乾燥剤をろ過し、溶媒を減圧下に除去した。生成物をクロマトグラフィで精製して、10 mg "A107"を白色固体として得た；方法1：
【０５８３】
【化１９７】
0006054954.tif 000202
【０５８４】
実施例 16
2-アミノ-5- 2-エチルスルファモイル-フェニル)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ("A108") 
【０５８５】
【化１９８】
0006054954.tif 000203
【０５８６】
アルゴン雰囲気下、反応容器に、100 mgの2-アミノ-5- ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド、86 mg ビス(ピナコレート)ジボラン、5 mlの脱気したN,N-ジメチルホルムアミド、及び134 mgの酢酸カリウムを入れ、室温で撹拌した。該反応容器に、27 mg (1,1'-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)-フェロセン)ジクロロパラジウム(II)を入れ、80℃で14時間撹拌した。該溶液に、108 mgの2-ブロモ-N-エチル-ベンゼンスルホンアミド、27 mg (1,1'-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)-フェロセン)ジクロロパラジウム(II)、及び200 μlの水を加えた。反応混合物を100℃で14時間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィで精製した。8 mgの"A108"を得た；方法1：
【０５８７】
【化１９９】
0006054954.tif 000204
【０５８８】
TBK1及びIKKεを阻害する本発明の化合物のIC50値
【０５８９】
【表５】
0006054954.tif 000205
【０５９０】
【表６】
0006054954.tif 000206
【０５９１】
【表７】
0006054954.tif 000207
【０５９２】
以下の実施例は医薬に関する：
実施例 A: 注射バイアル
100 gの式Iの活性成分及び5 gの水素化リン酸二ナトリウムの3 ml二回蒸留水溶液を、2 N塩酸を用いてpH 6.5に調整し、殺菌ろ過し、注射バイアルに移し、殺菌条件下で凍結乾燥し、殺菌条件下で密封した。各々の注射バイアルは、5 mgの活性成分を含んだ。
【０５９３】
実施例 B: 座薬
20 gの式Iの活性成分と100 gの大豆レシチン及び1400 gのココアバターとの混合物を融解し、型に注ぎ、冷却した。各々の座薬は、20 mgの活性成分を含んだ。
【０５９４】
実施例 C: 液剤
10 gの式Iの活性成分、9.38 gのNaH2P04・2H20、28.48 gのNa2HP04・12H20、及び0.1 gの塩化ベンザルコニウムの940 mlの二重留水から溶液を調製した。pHを6.8に調整し、溶液を1 Lに調製し、照射によって殺菌した。この溶液は点眼剤の形態で使用できる。
【０５９５】
実施例 D: 軟膏
無菌条件下で、500 mgの式Iの活性成分を99.5 gのバセリンと混合した。
【０５９６】
実施例 E: 錠剤
1 kgの式Iの活性成分、4 kgのラクトース、1.2 kgのジャガイモでんぷん、0.2 kgのタルク、及び0.1 kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を慣用的な方法で圧縮して、各錠剤が10 mgの活性成分を含むように錠剤を得た。
【０５９７】
実施例 F: ドラジェ
錠剤は実施例Eと同様にして圧縮し、次いで、ショ糖、ジャガイモでんぷん、タルク、トラガカント及び色素のコーティングで慣用的な方法で被覆した。
【０５９８】
実施例 G: カプセル剤
2 kgの式Iの活性成分を、慣用的な方法で、各カプセル剤が20 mgの活性成分を含むように硬ゼラチンカプセル剤に入れた。
【０５９９】
実施例 H: アンプル
1 kgの式Iの活性成分の60 lの二回蒸留水の水溶液を殺菌ろ過し、アンプルに移し、殺菌条件下で凍結乾燥し、殺菌条件下で密封した。各アンプルは10 mgの活性成分を含んだ。
【配列表】
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