(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２０７】
0005940562.tif 000240
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式Ｉにおいて、各場合について独立して：
Ｗは、ＮまたはＣＲ１であるか、あるいは１個のＷは結合であり、そして残りのＷは、Ｎ、ＮＲ１、またはＣＲ１であり、ここで２個までのＷは、ＮまたはＮＲ１であり；
破線の円は、芳香族性を表し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＦ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＮＲ８、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２により置き換えられ得るか、あるいはＲ３の２個の存在が一緒になったものは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであるか、あるいは２個のＲ７は、これらが結合している原子と一緒になって、
環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ７、ＯＨ、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＮ、もしくはＳＯ２Ｒ７であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ｎは、１および４を含めて１〜４の整数であり；そして
ｏは、０および４を含めて０〜４の整数であり；
ただし：
ａ）Ｒ２がＯＲ７である場合、Ｒ７は、Ｈではなく；
ｂ）Ｒ２は、ヘテロシクロアルキルではない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
全てのＷがＣＲ１である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
全てのＷがＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
１個のＷがＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
少なくとも１個のＷがＮＲ１である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容
可能な塩。
【請求項６】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
ＸがＳＯ２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に受容可
能な塩。
【請求項９】
Ｒ１がＣＨ３またはｔＢｕである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に受容可
能な塩。
【請求項１０】
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ７）２、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１がＦ、ＣＮ、またはｔＢｕである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ７で置き換えられ得る、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ２が
【化１７２】
0005940562.tif 000241
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４】
ｏが０である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
Ａが
【化１７３】
0005940562.tif 000242
であり、ここで：
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｒ８、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｒ８、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｒ８、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得るか；あるいは
Ｒ４とＲ５、またはＲ５とＲ６との２個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｒ８、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｆ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８】
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、Ｒ８、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１９】
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣＮである、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２０】
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｒ８、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ６が
【化１７４】
0005940562.tif 000243
である、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２２】
【化１７５】
0005940562.tif 000244
が：
【化１７６】
0005940562.tif 000245
【化１７７】
0005940562.tif 000246
から選択される、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２３】
Ａは、ヘテロアリールまたは複素環式である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２４】
Ａが：
【化１７８】
0005940562.tif 000247
【化１７９】
0005940562.tif 000248
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２５】
前記化合物が、式ＩＡ：
【化１８０】
0005940562.tif 000249
を有し、
式ＩＡにおいて、各場合について独立して：
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｒ８、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得るか；あるいは
Ｒ４とＲ５、またはＲ５とＲ６との２個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し；そして
ｎは、１または２である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２６】
１個のＷがＣＲ１である、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２７】
１個のＷがＮである、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２８】
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ７）２、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２９】
Ｒ１は、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、またはｔＢｕである、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３０】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ７）２、アリール、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ７で置き換えられ得る、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３１】
Ｒ２が
【化１８１】
0005940562.tif 000250
である、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３２】
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｒ８、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３３】
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｆ、ＣＨ３、またはＣＨ３である、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３４】
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３５】
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣＮである、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３６】
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３７】
Ｒ６が
【化１８２】
0005940562.tif 000251
である、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３８】
ｎが１である、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３９】
【化１８３】
0005940562.tif 000252
が：
【化１８４】
0005940562.tif 000253
【化１８５】
0005940562.tif 000254
【化１８６】
0005940562.tif 000255
から選択される、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４０】
式ＩＢ：
【化１８７】
0005940562.tif 000256
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式ＩＢにおいて、各場合について独立して：
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＮＲ８、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２により置き換えられ得るか、あるいはＲ３の２個の存在が一緒になったものは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであるか、あるいは２個のＲ７は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ７、ＯＨ、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＮ、もしくはＳＯ２Ｒ７であり；
ｎは、０および４を含めて０〜４の整数であり；そして
ｏは、０および４を含めて０〜４の整数であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得るか；あるいは
Ｒ４とＲ５、またはＲ５とＲ６との２個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４１】
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４２】
Ｒ２は、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、またはＯＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４３】
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４４】
Ｒ４はＨまたはＯＣＨＦ２である、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４５】
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４６】
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４７】
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４８】
Ｒ６がＯＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４９】
ｎは、０または１である、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５０】
ｎは１である、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５１】
ｏは０である、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５２】
【化１８８】
0005940562.tif 000257
が：
【化１８９】
0005940562.tif 000258
から選択される、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５３】
式ＩＣ：
【化１９０】
0005940562.tif 000259
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式ＩＣにおいて、各場合について独立して：
Ｗは、Ｎ、ＮＲ１またはＣＲ１であり、ここで２個までのＷは、ＮまたはＮＲ１であり；
破線の円は、芳香族性を表し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
ＣＦ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＮＲ８、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２により置き換えられ得るか、あるいはＲ３の２個の存在が一緒になったものは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであるか、あるいは２個のＲ７は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ７、ＯＨ、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＮ、もしくはＳＯ２Ｒ７であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ｎは、０および４を含めて０〜４の整数であり；そして
ｏは、０および４を含めて０〜４の整数であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ８脂肪族）−Ｒ８、またはＣ３〜Ｃ８脂環式−Ｒ８であり、ここで脂肪族基および脂環式基の３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得るか；あるいは
Ｒ４とＲ５、またはＲ５とＲ６との２個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５４】
少なくとも１個のＷがＮＲ１である、請求項５３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５５】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５６】
Ｒ１がＣＨ３またはｔＢｕである、請求項５３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５７】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５８】
Ｒ１がＣＨ３またはｔＢｕである、請求項５３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５９】
Ｒ２がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項５３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６０】
Ｒ２がＯＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項５３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６１】
Ｒ４がＨである、請求項５３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６２】
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項５３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６３】
Ｒ５がＣＨ３またはＯＣＨ３である、請求項５３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６４】
Ｒ６がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項５３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６５】
Ｒ６がＯＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項５３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６６】
ｎは、０または１である、請求項５３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６７】
ｎは１である、請求項５３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６８】
ｏは０である、請求項５３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６９】
【化１９１】
0005940562.tif 000260
請求項５３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７０】
以下の表：
【化１９２】
0005940562.tif 000261
【化１９３】
0005940562.tif 000262
【化１９４】
0005940562.tif 000263
【化１９５】
0005940562.tif 000264
【化１９６】
0005940562.tif 000265
【化１９７】
0005940562.tif 000266
【化１９８】
0005940562.tif 000267
【化１９９】
0005940562.tif 000268
【化２００】
0005940562.tif 000269
【化２０１】
0005940562.tif 000270
【化２０２】
0005940562.tif 000271
【化２０３】
0005940562.tif 000272
【化２０４】
0005940562.tif 000273
【化２０５】
0005940562.tif 000274
【化２０６】
0005940562.tif 000275
から選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７１】
請求項１〜７０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項７２】
患者；または
生物学的サンプル；
において、電位開口型ナトリウムイオンチャネルを阻害するための組成物であって、該組成物は請求項１〜７０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含み、該組成物は、該患者に投与されるか、または該生物学的サンプルに接触させられることを特徴とする、組成物。
【請求項７３】
前記電位開口型ナトリウムイオンチャネルがＮａＶ  １．７である、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７４】
急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安症、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、または異常な胃腸運動性に罹患する被験体において、疼痛を処置するかまたはその重篤度を軽減するための組成物であって、有効量の請求項１〜７０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
【請求項７５】
前記組成物が、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；側頭下顎関節痛；慢性内臓痛、腹痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；緊張性頭痛、群発性頭痛；慢性および急性神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー−マリートゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位興奮；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；損傷／運動痛；急性内臓痛、腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤痛、腎疝痛、急性の産科的疼痛、陣痛；帝王切開疼痛；急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛；急性間欠的疼痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛：鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；口腔顔面痛、副鼻腔炎痛、歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；ハンセン病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；膀胱および泌尿生殖器疾患、尿失禁；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；広範痛症、発作性激痛症、そう痒、耳鳴、または狭心症誘発性疼痛に罹患する被験体において、疼痛を処置するかまたはその重篤度を軽減するために使用される、請求項７４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、米国仮特許出願番号６１／４４４，２５０（２０１１年２月１８日出願）、および同６１／５４０，１２１（２０１１年９月２８日出願）に対する優先権を主張する。全ての出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
疼痛は、健常な動物が組織の損傷を回避すること、および負傷組織へのさらなる損傷を防止することを可能にする、防御機構である。それにもかかわらず、疼痛がその有用期間を超えて持続する多くの状態、または患者が疼痛の阻害から利益を得る多くの状態が存在する。電位開口型ナトリウムチャネルは、疼痛シグナル伝達において決定的に重要な役割を果たすと考えられる。この考えは、正常な生理学におけるこれらのチャネルの既知の役割、ナトリウムチャネル遺伝子の変異から生じる病理学的状態、および、既知のナトリウムチャネル調節因子の臨床上の有用性に基づいている（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。
【０００４】
電位開口型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、電気的シグナル伝達の重要な生物学的メディエーターである。ＮａＶは、多くの興奮性細胞型（例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心筋細胞）の活動電位の迅速な上り行程の主要なメディエーターであり、したがって、これらの細胞におけるシグナル伝達の開始にとって決定的に重要である（非特許文献４）。神経シグナルの開始および伝播においてＮａＶが果たす役割に起因して、ＮａＶ電流を減らすアンタゴニストは、神経シグナル伝達を妨害または減少し得る。このように、ＮａＶチャネルは、疼痛、癲癇および一部の心不整脈のような、低下した興奮性が臨床上の症状を軽減すると予測される病理学的状態における有望な標的と考えられる（非特許文献５）。
【０００５】
ＮａＶは、電位開口型イオンチャネルスーパーファミリーのサブファミリーを形成し、ＮａＶ  １．１〜ＮａＶ  １．９と呼ばれる９つのアイソフォームを含む。９つのアイソフォームの組織局在性は非常に多様である。ＮａＶ  １．４は、骨格筋の主要ナトリウムチャネルであり、ＮａＶ  １．５は、心筋細胞の主要ナトリウムチャネルである。ＮａＶ１．７、１．８および１．９が主に末梢神経系に局在する一方、ＮａＶ１．１、１．２、１．３および１．６は、中枢神経系および末梢神経系の両方で見られる神経細胞チャネルである。９つのアイソフォームの機能的挙動は同様であるが、その電位依存的および動的な挙動の特質は異なる（非特許文献６）。
【０００６】
ＮａＶチャネルは、疼痛を低減する一部の臨床上有用な薬剤にとっての主要な標的として同定されている（非特許文献１）。リドカインのような局所麻酔薬は、ＮａＶチャネルを抑制することによって疼痛をブロックする。これらの化合物は、優れた局所疼痛の減少を提供するが、正常な急性疼痛および知覚入力を無効にするという短所を欠点として持つ。これらの化合物の全身投与は、一般にＣＮＳにおける神経細胞チャネルのブロックが原因とされる用量を制限する副作用（吐き気、鎮静状態、錯乱状態、運動失調症）をもたらす。心臓性の副作用もまた生じ得、そして、実際に、これらの化合物は、おそらく心臓内のＮａＶ１．５チャネルのブロックに起因してクラス１の抗不整脈薬としても使用される。カルバマゼピン、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒａｇｉｎｅ）および三環系抗鬱薬を含む、疼痛の減少において有効であることが証明されている他の化合物もまた、ナトリウムチャネルの遮断によって作用することが示唆されている（非特許文献７；非特許文献８）。これらの化合物も同様に、局所麻酔薬で見られるものと同様の有害な作用によって用量が制限される。侵害受容（ｎｏｃｉｏｃｅｐｔｉｏｎ）にとって決定的に重要なアイソフォームのみを特異的にブロックするアンタゴニストは、増大した有効性を有するものと期待される。なぜなら、非特異的なチャネルのブロックによって引き起こされる有害作用の低減は、より高用量での投薬を可能にし、したがって、標的チャネルアイソフォームのより完全なブロックを可能にするはずであるからである。
【０００７】
４種のＮａＶアイソフォーム、ＮａＶ  １．３、１．７、１．８および１．９が、有望な疼痛標的として具体的に指摘されている。ＮａＶ  １．３は通常、発生初期にのみ後根神経節（ＤＲＧ）の痛覚ニューロンにおいて見られ、ヒトおよび齧歯類の両方において、生後直ぐ失われる。それにも関わらず、神経を損なう傷害は、ＤＲＧニューロンへのＮａＶ  １．３チャネルの戻りを生じることが分かっており、これが、神経損傷から生じる様々な慢性疼痛状態（神経障害性疼痛）における異常な疼痛シグナル伝達の一因となり得る。これらのデータは、ＮａＶ  １．３の薬学的ブロックが神経障害性疼痛の有効な処置となり得るという示唆につながった。このアイデアに対し、マウスにおけるＮａＶ  １．３の全体的な遺伝子ノックアウトは、神経障害性疼痛のマウスモデルにおける異痛症の発症を防止しない（非特許文献９）。ＮａＶ  １．１のノックアウトが、ＮａＶ  １．３の劇的なアップレギュレーションをもたらすことが報告されているが、他のチャネルにおける代償性の変化が、ＮａＶ  １．３ノックアウトマウスにおける通常の神経障害性疼痛を可能にするかどうかは不明なままである。ＮａＶ  １．３ノックアウトにおける逆の作用が、これらの結果の説明となり得る。
【０００８】
ＮａＶ  １．７、１．８、および１．９は、ＤＲＧニューロン（その軸索がＣ線維およびＡδ神経線維（これらは、ほとんどの疼痛信号を、侵害受容終末から中枢神経に運ぶと考えられている）を構成するニューロンが挙げられる）において高度に発現される。ＮａＶ  １．３と同様に、ＮａＶ  １．７の発現は、神経損傷後に増大し、そして神経障害性疼痛の状態に寄与し得る。侵害受容器におけるＮａＶ  １．７、１．８、および１．９の局在は、これらのチャネルを通るナトリウム電流の減少が疼痛を軽減し得るとの仮説をもたらした。実際に、これらのチャネルのレベルを低下させる具体的な介入は、疼痛の動物モデルにおいて有効であることが示されている。
【０００９】
複数の異なる技術による、齧歯類におけるＮａＶ  １．７の特異的減少は、モデル動物における観察可能な疼痛挙動の減少をもたらした。ウイルス性アンチセンスＮａＶ  １．７  ｃＤＮＡ構築物の注入は、炎症性障害または機械的障害に起因して、正常な疼痛応答を大いに減少させる（非特許文献１０）。同様に、侵害受容ニューロンのサブセットにおけるＮａＶ  １．７遺伝子ノックアウトは、マウスモデルにおいて、急性疼痛および炎症性疼痛を減少させた（非特許文献１１）。マウスにおけるＮａＶ  １．７の全体的なノックアウトは、生後初日に死亡する動物をもたらした。これらのマウスは、摂食ができず、そしてこれが、推定される死因である。
【００１０】
齧歯類モデルにおいて、ＮａＶ  １．８チャネルを特異的に減少させる処置は、疼痛感受性を効果的に低下させる。ラットにおける、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの硬膜下腔注入による、ＮａＶ  １．８のノックダウンは、神経障害性疼痛挙動を減少させ、一方で、急性疼痛感覚は無傷なまま残す（非特許文献１２；非特許文献１３）。マウスにおけるＮａＶ  １．８の全体的な遺伝子ノックアウト、またはＮａＶ  １．８発現ニューロンの特異的破壊は、急性機械的疼痛、炎症性疼痛、および内蔵疼痛の知覚を大いに低下させる（非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６）。ラットにおけるアンチセンス実験とは対照的に、遺伝子ノックアウトマウスは、通常は神経損傷後、神経障害性疼痛挙動を発症するようである（非特許文献１２；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６）。
【００１１】
ＮａＶ  １．９の全体的ノックアウトマウスは、通常の急性疼痛挙動および神経障害性疼痛にもかかわらず、炎症誘導疼痛に対する感受性を低下させた（非特許文献１７；非特許文献１８）。ＮａＶ  １．９の脊髄ノックダウンは、ラットにおいて、疼痛挙動に対して明らかな影響を有さなかった（非特許文献１３）。
【００１２】
ヒトの生理および病理におけるＮａＶチャネルの役割の理解は、天然に存在するヒト変異の発見および分析によって、大いに進歩している。ＮａＶ  １．１変異およびＮａＶ  １．２変異は、種々の形態の癲癇をもたらす（非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１）。ＮａＶ  １．４の変異は、先天性パラミオトニアなどの筋肉障害を引き起こす（非特許文献２２）。ＮａＶ  １．５変異は、Ｂｒｕｇａｄａ症候群およびＱＴ延長症候群などの心臓の異常をもたらす（非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５）。
【００１３】
最近の発見は、ＮａＶ  １．７チャネルをコードする遺伝子（ＳＣＮ９Ａ）における変異が、増大された疼痛症候群と低下した疼痛症候群との両方を引き起こし得ることを実証した。Ｗａｘｍａｎのグループなどによる研究は、ＮａＶ  １．７を通る増大した電流をもたらし、そして優勢な先天性の疼痛症候群に結び付けられる、少なくとも１５の変異を同定した。ＮａＶ  １．７活性化の閾値より低い変異は、遺伝した先端紅痛症（ＩＥＭ）を引き起こす。ＩＥＭ患者は、彼らの経験において、異常な火傷疼痛を示す。ＮａＶ  １．７の正常な不活性化特性を妨害する変異は、延長したナトリウム電流をもたらし、そして発作性激痛症障害（ＰＥＰＤ）を引き起こす。ＰＥＰＤ患者は、一生進行し続ける、眼周囲疼痛症候群、髄膜周囲疼痛症候群、および直腸疼痛症候群を示す（非特許文献２６；非特許文献２７）。
【００１４】
ヒト患者におけるＮａＶ  １．７ヌル変異は、最近、数グループにより記載された（非特許文献２８；非特許文献２９；非特許文献３０）。全ての場合において、患者は、先天性の無痛覚を示す。これらの患者は、いかなる状況においても疼痛を報告しない。これらの患者の多くは、小児期の初期に、極度の障害に悩まされる。なぜなら、組織の損傷を予防して適切な防御挙動を発することを補助する、保護的な正常な疼痛を有さないからである。疼痛感覚の顕著な損失および嗅覚の低下または非存在を除いて（非特許文献３０）、これらの患者は、完全に正常であるように見える。交感ニューロン（非特許文献３１）、および副腎クロム親和性細胞（非特許文献３２）におけるＮａＶ  １．７の通常に高い発現にもかかわらず、これらのＮａＶ  １．７ヌル患者は、神経内分泌または交感神経の神経の機能不全の兆候を示さない。
【００１５】
疼痛を引き起こすＮａＶ  １．７機能獲得変異は、疼痛を廃止するＮａＶ  １．７機能損失変異と組み合わさって、ＮａＶ  １．７がヒト疼痛シグナル伝達において重要な役割を果たすことの強い証拠を与える。ＮａＶ  １．７ヌル患者の比較的良好な健康状態は、ＮａＶ  １．７の切断がこれらの患者において十分に許容されていることを示す。
【００１６】
不運なことに、上記疾患状態のために現在使用されているナトリウムチャネル遮断薬の効力は、多数の副作用によって、広範囲に制限されている。これらの副作用としては、種々のＣＮＳ障害（例えば、かすんだ視力、めまい感、悪心、および鎮静）、ならびにより強く生命を脅かす心律動異常および心不全が挙げられる。従って、さらなるＮａチャネルアンタゴニスト（好ましくは、より高い効力およびより少ない副作用を有するもの）を開発する必要性が残っている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｔ．Ｒ．，Ｓｈｅｅｔｓ，Ｐ．Ｌ．，およびＷａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｔｈｅ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ．Ｐａｉｎ  １３１（３），２４３（２００７）
【非特許文献２】Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．，Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  １７（１２），１８４９（２００８）
【非特許文献３】Ｋｒａｆｔｅ，Ｄ．Ｓ．およびＢａｎｎｏｎ，Ａ．Ｗ．，Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ：ｒｅｃｅｎｔ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ８（１），５０（２００８）
【非特許文献４】Ｈｉｌｌｅ  Ｂｅｒｔｉｌ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，第３版（Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ  ＭＡ  ２００１）
【非特許文献５】Ｃｈａｈｉｎｅ  Ｍ．Ｃｈａｔｅｌｉｅｒ  Ａ．Ｂａｂｉｃｈ  Ｏ．およびＫｒｕｐｐ  Ｊ．Ｊ．Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｄｉｓｏｒｄ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ７（２）１４４（２００８）
【非特許文献６】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ  Ｗ．Ａ．Ｇｏｌｄｉｎ  Ａ．Ｌ．およびＷａｘｍａｎ  Ｓ．Ｇ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＬＶＩＩ．Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ５７（４）３９７（２００５）
【非特許文献７】Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ  Ｂ．Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ：ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６補遺Ａ  ３（２００２）
【非特許文献８】Ｗａｎｇ  Ｇ．Ｋ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  Ｊ．およびＷａｎｇ  Ｓ．Ｙ．Ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ｌａｔｅ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｂｙ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ．Ｊ  Ｍｅｍｂｒ  Ｂｉｏｌ  ２２２（２）７９（２００８）
【非特許文献９】Ｎａｓｓａｒ  Ｍ．  Ａ．ら、Ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｏｂｕｓｔ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ａｎｄ  ｅｃｔｏｐｉｃ  ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ  ｉｎ  ＮａＶ  １．３  ｎｕｌｌ  ｍｕｔａｎｔ  ｍｉｃｅ．Ｍｏｌ  Ｐａｉｎ  ２  ３３（２００６）
【非特許文献１０】Ｙｅｏｍａｎｓ  Ｄ．  Ｃ．ら．Ｄｅｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｂｙ  ｈｅｒｐｅｓ  ｖｅｃｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ  ｏｆ  ＮａＶ  １．７  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｆｆｅｒｅｎｔｓ．Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  １６（２）２７１（２００５）
【非特許文献１１】Ｎａｓｓａｒ  Ｍ．  Ａ．ら．Ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｅｎｅ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  ｍａｊｏｒ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＮａＶ  １．７（ＰＮ１）ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１（３４）１２７０６（２００４）
【非特許文献１２】Ｌａｉ  Ｊ．ら．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＮａＶ１．８．Ｐａｉｎ  ９５（１−２）１４３（２００２）
【非特許文献１３】Ｐｏｒｒｅｃａ  Ｆ．ら．Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ＰＮ３／ＳＮＳ  ａｎｄ  ＮａＮ／ＳＮＳ２  ｉｎ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）７６４０（１９９９）
【非特許文献１４】Ａｋｏｐｉａｎ  Ａ．Ｎ．ら．Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｈａｓ  ａ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２（６）５４１（１９９９）
【非特許文献１５】Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ  Ｂ．ら．Ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｃｏｌｄ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２１（５８８９）７０２（２００８）
【非特許文献１６】Ｌａｉｒｄ  Ｊ．Ｍ．Ｓｏｕｓｌｏｖａ  Ｖ．Ｗｏｏｄ  Ｊ．Ｎ．およびＣｅｒｖｅｒｏ  Ｆ．Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  ＮａＶ  １．８（ＳＮＳ／ＰＮ３）−ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１９）８３５２（２００２）
【非特許文献１７】Ａｍａｙａ  Ｆ．ら．Ｔｈｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．９  ｉｓ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｏｆ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２６（５０）１２８５２（２００６）
【非特許文献１８】Ｐｒｉｅｓｔ  Ｂ．Ｔ．ら．Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＮａＶ１．９  ｔｏ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０２（２６）９３８２（２００５）
【非特許文献１９】Ｆｕｊｉｗａｒａ  Ｔ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＳＣＮ１Ａ  ｇｅｎｅ：ｓｅｖｅｒｅ  ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｉｎ  ｉｎｆａｎｃｙ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ  ７０補遺１  Ｓ２２３（２００６）
【非特許文献２０】Ｇｅｏｒｇｅ  Ａ．Ｌ．Ｊｒ．Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１５（８）１９９０（２００５）
【非特許文献２１】Ｍｉｓｒａ  Ｓ．Ｎ．Ｋａｈｌｉｇ  Ｋ．Ｍ．およびＧｅｏｒｇｅ  Ａ．Ｌ．Ｊｒ．  Ｉｍｐａｉｒｅｄ  ＮａＶ１．２  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｂｅｎｉｇｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｎｅｏｎａｔａｌ−ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ４９（９）１５３５（２００８）
【非特許文献２２】Ｖｉｃａｒｔ  Ｓ．Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ  Ｄ．Ｆｏｎｔａｉｎｅ  Ｂ．およびＭｅｏｌａ  Ｇ．Ｈｕｍａｎ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ．Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２６（４）１９４（２００５）
【非特許文献２３】Ｂｅｎｎｅｔｔ  Ｐ．Ｂ．Ｙａｚａｗａ  Ｋ．Ｍａｋｉｔａ  Ｎ．およびＧｅｏｒｇｅ  Ａ．Ｌ．Ｊｒ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ａｎ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ．  Ｎａｔｕｒｅ  ３７６（６５４２）６８３（１９９５）
【非特許文献２４】Ｄａｒｂａｒ  Ｄ．ら．Ｃａｒｄｉａｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ（ＳＣＮ５Ａ）ｖａｒｉａｎｔｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１７（１５）１９２７（２００８）
【非特許文献２５】Ｗａｎｇ  Ｑ．ら．ＳＣＮ５Ａ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｃｅｌｌ  ８０（５）８０５（１９９５）
【非特許文献２６】Ｄｒｅｎｔｈ  Ｊ．Ｐ．ら．ＳＣＮ９Ａ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｄｅｆｉｎｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ  ａｓ  ａ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ  ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １２４（６）１３３３（２００５）
【非特許文献２７】Ｅｓｔａｃｉｏｎ  Ｍ．ら．ＮａＶ  １．７  ｇａｉｎ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｓ  ａ  ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ：Ａ１６３２Ｅ  ｄｉｓｐｌａｙｓ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｎｇｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｅｒｙｔｈｒｏｍｅｌａｌｇｉａ  ａｎｄ  ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ｐａｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ｂｏｔｈ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２８（４３）１１０７９（２００８）
【非特許文献２８】Ａｈｍａｄ  Ｓ．ら．Ａ  ｓｔｏｐ  ｃｏｄｏｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＳＣＮ９Ａ  ｃａｕｓｅｓ  ｌａｃｋ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ．Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  １６（１７）２１１４（２００７）
【非特許文献２９】Ｃｏｘ  Ｊ．Ｊ．ら．Ａｎ  ＳＣＮ９Ａ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ  ｃａｕｓｅｓ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｉｎａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｐａｉｎ．Ｎａｔｕｒｅ  ４４４（７１２１）８９４（２００６）
【非特許文献３０】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  Ｙ．Ｐ．ら．Ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＮａＶ  １．７  ｇｅｎｅ  ｕｎｄｅｒｌｉｅ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｈｕｍａｎ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ．Ｃｌｉｎ  Ｇｅｎｅｔ  ７１（４）３１１（２００７）
【非特許文献３１】Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ  Ｊ．Ｊ．ら．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＮ１  ａ  ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｐｒｉｎｃｉｐａｌｌｙ  ｉｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９４（４）１５２７（１９９７）
【非特許文献３２】Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ  Ｎ．Ｌａｃｉｎｏｖａ  Ｌ．Ｆｌｏｃｋｅｒｚｉ  Ｖ．およびＨｏｆｍａｎｎ  Ｆ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆａｍｉｌｙ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ．ＥＭＢＯ  Ｊ  １４（６）１０８４（１９９５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の要旨）
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用であることがここで見出された。これらの化合物は、一般式Ｉ：
【００１９】
【化１】
0005940562.tif 000002
を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００２０】
これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない、種々の疾患、障害、または状態を処置するため、またはこれらの重篤度を軽減するために有用である。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
【化１７０】
0005940562.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式Ｉにおいて、各場合について独立して：
Ｗは、ＮまたはＣＲ１であるか、あるいは１個のＷは結合であり、そして残りのＷは、Ｎ、ＮＲ１、またはＣＲ１であり、ここで２個までのＷは、ＮまたはＮＲ１であり；
破線の直線または破線の円は、不飽和を表し；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＦ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＮＲ８、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２により置き換えられ得るか、あるいはＲ３の２個の存在が一緒になったものは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであるか、あるいは２個のＲ７は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ７、ＯＨ、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＮ、もしくはＳＯ２Ｒ７であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ｎは、０および４を含めて０〜４の整数であり；そして
ｏは、０および４を含めて０〜４の整数であり；
ただし：
ａ）Ｒ２がＯＨである場合、別のＲ２はＣ１〜Ｃ６アルキルではなく；
ｂ）以下の化合物：
【化１７１】
0005940562.tif 000004
は除外される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
全てのＷがＣＲ１である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
全てのＷがＣＨである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
１個のＷがＮである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
少なくとも１個のＷがＮＲ’である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
ＸがＯである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
ＸがＳＯ２である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ’がＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目５に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ’がＣＨ３またはｔＢｕである、項目５に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｒ８、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１がＦ、ＣＮ、またはｔＢｕである、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ７で置き換えられ得る、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２が
【化１７２】
0005940562.tif 000005
である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
ｎが０である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
ｏが０である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ａが
【化１７３】
0005940562.tif 000006
であり、ここで：
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｒ８、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｒ８、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｒ８、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得るか；あるいは
Ｒ４とＲ５、またはＲ５とＲ６との２個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｒ８、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｆ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＯＣＨ３である、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、Ｒ８、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る、項目１６に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣＮである、項目１６に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｒ８、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る、項目１６に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ６が
【化１７４】
0005940562.tif 000007
である、項目１６に記載の化合物。
（項目２３）
【化１７５】
0005940562.tif 000008
が：
【化１７６】
0005940562.tif 000009
【化１７７】
0005940562.tif 000010
から選択される、項目１６に記載の化合物。
（項目２４）
Ａは、ヘテロアリールまたは複素環式である、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
Ａが：
【化１７８】
0005940562.tif 000011
【化１７９】
0005940562.tif 000012
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
前記化合物が、式ＩＡ：
【化１８０】
0005940562.tif 000013
を有し、
式ＩＡにおいて、各場合について独立して：
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｒ８、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得るか；あるいは
Ｒ４とＲ５、またはＲ５とＲ６との２個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し；そして
ｎは、１または２である、
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２７）
１個のＷがＣＲ１である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
１個のＷがＮである、項目２６に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＯＲ７、Ｒ８、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る、項目２６に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ１は、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、またはｔＢｕである、項目２６に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ７）２、アリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ７で置き換えられ得る、項目２６に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ２が
【化１８１】
0005940562.tif 000014
である、項目２６に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｒ８、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る、項目２６に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｆ、ＣＨ３、またはＣＨ３である、項目２６に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る、項目２６に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣＮである、項目２６に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る、項目２６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ６が
【化１８２】
0005940562.tif 000015
である、項目２６に記載の化合物。
（項目３９）
ｎが１である、項目２６に記載の化合物。
（項目４０）
【化１８３】
0005940562.tif 000016
が：
【化１８４】
0005940562.tif 000017
【化１８５】
0005940562.tif 000018
【化１８６】
0005940562.tif 000019
から選択される、項目２６に記載の化合物。
（項目４１）
前記化合物が、式ＩＢ：
【化１８７】
0005940562.tif 000020
を有し、
式ＩＢにおいて、各場合について独立して：
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得るか；あるいは
Ｒ４とＲ５、またはＲ５とＲ６との２個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４２）
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ２は、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、またはＯＣＨ（ＣＨ３）２である、項目４１に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、項目４１に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ４はＨまたはＯＣＨＦ２である、項目４１に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る、項目４１に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である、項目４１に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る、項目４１に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ６がＯＣＨ（ＣＨ３）２である、項目４１に記載の化合物。
（項目５０）
ｎは、０または１である、項目４１に記載の化合物。
（項目５１）
ｎは１である、項目４１に記載の化合物。
（項目５２）
ｏは０である、項目４１に記載の化合物。
（項目５３）
【化１８８】
0005940562.tif 000021
が：
【化１８９】
0005940562.tif 000022
から選択される、項目４１に記載の化合物。
（項目５４）
前記化合物が、式ＩＣ：
【化１９０】
0005940562.tif 000023
を有し、
式ＩＣにおいて、各場合について独立して：
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得るか；あるいは
Ｒ４とＲ５、またはＲ５とＲ６との２個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５５）
少なくとも１個のＷがＮＲ’である、項目５４に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ’がＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目５４に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ’がＣＨ３またはｔＢｕである、項目５４に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目５４に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ１がＣＨ３またはｔＢｕである、項目５４に記載の化合物。
（項目６０）
Ｒ２がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、項目５４に記載の化合物。
（項目６１）
Ｒ２がＯＣＨ（ＣＨ３）２である、項目５４に記載の化合物。
（項目６２）
Ｒ４がＨである、項目５４に記載の化合物。
（項目６３）
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、項目５４に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ５がＣＨ３またはＯＣＨ３である、項目５４に記載の化合物。
（項目６５）
Ｒ６がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、項目５４に記載の化合物。
（項目６６）
Ｒ６がＯＣＨ（ＣＨ３）２である、項目５４に記載の化合物。
（項目６７）
ｎは、０または１である、項目５４に記載の化合物。
（項目６８）
ｎは１である、項目５４に記載の化合物。
（項目６９）
ｏは０である、項目５４に記載の化合物。
（項目７０）
【化１９１】
0005940562.tif 000024
項目５４に記載の化合物。
（項目７１）
前記化合物が、以下の表：
【化１９２】
0005940562.tif 000025
【化１９３】
0005940562.tif 000026
【化１９４】
0005940562.tif 000027
【化１９５】
0005940562.tif 000028
【化１９６】
0005940562.tif 000029
【化１９７】
0005940562.tif 000030
【化１９８】
0005940562.tif 000031
【化１９９】
0005940562.tif 000032
【化２００】
0005940562.tif 000033
【化２０１】
0005940562.tif 000034
【化２０２】
0005940562.tif 000035
【化２０３】
0005940562.tif 000036
【化２０４】
0005940562.tif 000037
【化２０５】
0005940562.tif 000038
【化２０６】
0005940562.tif 000039
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７２）
項目１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（項目７３）
患者；または
生物学的サンプル；
において、電位開口型ナトリウムイオンチャネルを阻害する方法であって、項目１に記載の化合物を、該患者に投与する工程、または該生物学的サンプルに接触させる工程を包含する、方法。
（項目７４）
前記電位開口型ナトリウムイオンチャネルがＮａＶ  １．７である、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安症、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性に罹患する被験体において、疼痛を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法であって、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目７６）
前記方法が、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；側頭下顎関節痛；慢性内臓痛、腹痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；緊張性頭痛、群発性頭痛；慢性および急性神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー−マリートゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位興奮；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；損傷／運動痛；急性内臓痛、腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤痛、腎疝痛、急性の産科的疼痛、陣痛；帝王切開疼痛；急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛；急性間欠的疼痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛：鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；口腔顔面痛、副鼻腔炎痛、歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；ハンセン病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；膀胱および泌尿生殖器疾患、尿失禁；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；広範痛症、発作性激痛症、そう痒、耳鳴、または狭心症誘発性疼痛に罹患する被験体において、疼痛を処置するかまたはその重篤度を軽減するために使用される、項目７５に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（発明の詳細な説明）
１つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【００２２】
【化２】
0005940562.tif 000040
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
式Ｉにおいて、各場合について独立して：
Ｗは、ＮまたはＣＲ１であるか、あるいは１個のＷは結合であり、そして残りのＷは、Ｎ、ＮＲ１、またはＣＲ１であり、ここで２個までのＷは、ＮまたはＮＲ１であり；
破線の直線または破線の円は、不飽和を表し；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＦ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＮＲ８、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２により置き換えられ得るか、あるいはＲ３の２個の存在が一緒になったものは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであるか、または２個のＲ７は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ７、ＯＨ、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＮ、またはＳＯ２Ｒ７であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ｎは、０および４を含めて０〜４の整数であり；そして
ｏは、０および４を含めて０〜４の整数であり；
ただし：
ａ）Ｒ２がＯＨである場合、別のＲ２はＣ１〜Ｃ６アルキルではなく；
ｂ）以下の化合物：
【００２３】
【化３】
0005940562.tif 000041
は除外される。
【００２４】
本発明の目的で、本明細書で使用される場合、以下の定義は、他に指示されない限り適用されるものとする。本発明の目的に対して、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版により明らかにされる。さらに、有機化学の一般的原理は、参照によりその内容が本明細書に援用される「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版：編者Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
【００２５】
本明細書に記載される場合、本発明の化合物は、上記にて概略的に例示されるような、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような、１個または複数の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。「必要に応じて置換され」という語句は、「置換されまたは置換されていない」という語句と同義に使用される。本明細書中で使用される場合、式Ｉにおける可変物Ｒ１〜Ｒ８は、具体的な基（例えば、アルキルおよびアリール）を包含する。他に記載されない限り、可変物Ｒ１〜Ｒ８の具体的な基の各々は、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルの１つ以上の置換基で、必要に応じて置換され得る。例えば、アルキル基は、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１つ以上で、必要に応じて置換され得る。さらなる例として、アリール基は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１つ以上で、必要に応じて置換され得る。当業者が認識するように、本発明により考えられる置換基の組合せは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される場合、用語「安定な」は、その化合物の生成、検出、および好ましくはその回収、精製、ならびに本明細書に開示される目的の１つ以上のための使用が可能な条件下に置かれたときに、実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分またはその他の化学的に反応性である条件が存在しない状態で少なくとも１週間、４０℃以下の温度で保持したときに、実質的に変化しないものである。２個のアルコキシ基が、同じ原子または隣接する原子に結合している場合、これらの２つのアルコキシ基は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し得る。
【００２６】
一般に、「置換され」という語句は、用語「必要に応じて」が先に存在するか否かに関わらず、所与の構造の水素基が指定された置換基で置き換えられることをいう。具体的な置換基は、定義において上で、ならびに化合物の説明およびその実施例において下で、記載されている。他に指示しない限り、必要に応じて置換された基は、その基の置換可能な位置のそれぞれに置換基を有していてもよく、そして任意の所与の構造内の複数の位置を、指定された基から選択された複数の置換基で置換してもよい場合、その置換基は、各位置で同じであっても異なっていてもよい。環置換基（例えば、ヘテロシクロアルキル）は、別の環（例えば、シクロアルキル）に結合して、スピロ二環式環系（例えば、両方の環が１個の共通の原子を共有する）を形成し得る。当業者が認識するように、本発明によって想定される置換基の組み合わせは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。
【００２７】
語句「まで」とは、本明細書中で使用される場合、０、またはこの語句の前に記載される数以下の、任意の整数をいう。例えば、「３まで」とは、０、１、２、および３のうちのいずれか１つを意味する。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「脂肪族」、「脂肪族基」または「アルキル」は、完全に飽和しまたは１個または複数の不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、非分枝状）または分枝状の置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。他に指示しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。その他の実施形態では、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらにその他の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の炭素原子を含有し、さらにその他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。適切な脂肪族基には、限定するものではないが直鎖または分枝状の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基が含まれる。用語「脂環式」または「シクロアルキル」とは、単環式炭化水素、二環式炭化水素、または三環式炭化水素であって、完全に飽和しまたは１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対して単一の結合点を有するものを意味する。いくつかの実施形態において、「脂環式」とは、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素であって、完全に飽和しまたは１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対して単一の結合点を有し、前記二環系の任意の個々の環が３〜７員を有しているものをいう。
【００２９】
用語「電子吸引性基」とは、本明細書中で使用される場合、水素に対しで電気陰性である原子または基を意味する。例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９２）の、例えばｐｐ．１４−１６，１８−１９などを参照のこと。例示的なこのような置換基としては、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦ）、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３などが挙げられる。
【００３０】
他に特定されない限り、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、「ヘテロシクロアルキル」または「複素環式」は、本明細書で使用される場合、１つ以上の環員における１つ以上の環原子が独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族の、単環式、二環式、または三環式の環系を意味する。複素環式環は、飽和であり得るか、または１つ以上の不飽和結合を含み得る。いくつかの実施形態では、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ脂環式」基、「ヘテロシクロアルキル」基または「複素環式」基は、３から１４の環員を有し、１つ以上の環員は、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されたヘテロ原子であり、その環系内の各環は３から７の環員を含有する。
【００３１】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の４級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルに見られる）、ＮＨ（ピロリジニルに見られる）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルに見られる））を含む）を意味する。
【００３２】
本明細書で使用される場合、用語「不飽和」は、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有するが芳香族ではないことを意味する。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を通して主炭素鎖に結合された、先に定義されたようなアルキル基をいう。
【００３４】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」のようにより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、単環式、二環式、および三環式の環系であって、合計で５個〜１４個の環炭素原子を有し、この系内の少なくとも１つの環が芳香族であり、この系内の各環が３から７の環員を含有する環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用してもよい。
【００３５】
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようにより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、合計で５から１４の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系であって、この系の少なくとも１つの環は芳香族であり、この系の少なくとも１つの環は１個または複数のヘテロ原子を含有し、そしてこの系の各環は３から７の環員を含有するものをいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用してもよい。
【００３６】
用語「アルキリデン鎖」とは、完全に飽和であっても、１つ以上の不飽和単位を有してもよく、そしてその分子の残りの部分への２個の結合点を有する、直鎖または分枝鎖の炭素鎖をいう。
【００３７】
他に記載しない限り、本明細書に示される構造は、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））形態；例えば、各不斉中心のＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体も含むものとする。したがって、単一の立体化学異性体、ならびに本発明の化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内にある。他に記載しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内にある。従って、式Ｉの化合物の互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３８】
さらに、他に記載しない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体に富む原子の存在だけが異なる化合物を含むものとする。例えば、１つ以上の水素原子が重水素もしくは三重水素により置き換えられているか、または１つ以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素により置き換えられている、式Ｉの化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイでのプローブ、または改善された治療プロファイルを有するナトリウムチャネル遮断薬として有用である。
【００３９】
式および図において、
【００４０】
【化４】
0005940562.tif 000042
【００４１】
においてのように、環を横断してＲ基に結合している線は、その原子価が可能にする場合、このＲ基が、この環の任意の炭素原子、またはあてはまる場合、ヘテロ原子（例えば、Ｎ）に結合し得ることを意味する。
【００４２】
例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６などの用語の定義において、ＣＨ２単位、または交換可能であるようにメチレン単位が、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ７によって置き換えられ得る場合、末端メチル基内のＣＨ２を含めて、任意のＣＨ２単位を含むことを意味する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＨは、２個までのＣＨ２単位がＳにより置き換えられ得る、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの定義の範囲内である。なぜなら、末端メチル基のＣＨ２単位がＳによって置き換えられているからである。別の例において、−Ｏ−Ｐｈは、２個までのＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ７で置き換えられ得る、（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８の定義の範囲内である。なぜなら、これは、−ＣＨ２−単位がＯにより置き換えられ、そしてＲ８がアリールであり得る、−ＣＨ２−Ｐｈであるからである。
【００４３】
式Ｉの破線の円は、Ｗの定義により、この部分が縮合芳香族環または複素芳香族環であるように、芳香族性を表す。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は、全てのＷがＣＲ１である式Ｉおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、全てのＷがＣＨである。別の実施形態において、１個のＷがＮである。
【００４５】
別の実施形態において、ＷはＮＲ’である。別の実施形態において、Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ’はＣＨ３またはｔＢｕである。
【００４６】
別の実施形態において、本発明は、ＸがＯである、式Ｉおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、ＸはＳＯ２である。
【００４７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｒ８、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る、式Ｉおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、Ｒ１はＦまたはＣＮである。
【００４８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ７で置き換えられ得る、式Ｉおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、Ｒ２は
【００４９】
【化５】
0005940562.tif 000043
である。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、ｎが０である、式Ｉおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、ｏは０である。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、Ａが
【００５２】
【化６】
0005940562.tif 000044
【００５３】
であり、ここで：
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｒ８、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｒ８、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｒ８、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得るか；あるいは
Ｒ４とＲ５、またはＲ５とＲ６との２個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
式Ｉおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。
【００５４】
別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｒ８、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｆ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００５５】
別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、Ｒ８、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る。別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣＮである。
【００５６】
別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｒ８、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８，であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る。別の実施形態において、Ｒ６は
【００５７】
【化７】
0005940562.tif 000045
である。
【００５８】
別の実施形態において、
【００５９】
【化８】
0005940562.tif 000046
【００６０】
は：
【００６１】
【化９】
0005940562.tif 000047
【００６２】
【化１０】
0005940562.tif 000048
【００６３】
【化１１】
0005940562.tif 000049
から選択される。
【００６４】
別の実施形態において、本発明は、Ａがヘテロアリールまたは複素環式である、式Ｉおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、Ａは：
【００６５】
【化１２】
0005940562.tif 000050
【００６６】
【化１３】
0005940562.tif 000051
から選択される。
【００６７】
別の実施形態において、本発明は、上記化合物が式ＩＡ：
【００６８】
【化１４】
0005940562.tif 000052
を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩である、式Ｉおよびその付随する定義の化合物を特徴とし、
式ＩＡにおいて、各場合について独立して：
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｒ８、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得るか；あるいは
Ｒ４とＲ５、またはＲ５とＲ６との２個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し；そして
ｎは、１または２である。
【００６９】
別の実施形態において、１個のＷはＣＲ１である。別の実施形態において、１個のＷはＮである。
【００７０】
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＯＲ７、Ｒ８、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る。別の実施形態において、Ｒ１はＦまたはＣＮである。
【００７１】
別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ７）２、アリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで２個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ７で置き換えられ得る。別の実施形態において、Ｒ２は
【００７２】
【化１５】
0005940562.tif 000053
である。
【００７３】
別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｒ８、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｆ、ＣＨ３、またはＣＨ３である。
【００７４】
別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る。別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣＮである。
【００７５】
別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る。別の実施形態において、Ｒ６は
【００７６】
【化１６】
0005940562.tif 000054
である。
【００７７】
別の実施形態において、ｎは１である。
【００７８】
別の実施形態において、
【００７９】
【化１７】
0005940562.tif 000055
【００８０】
は：
【００８１】
【化１８】
0005940562.tif 000056
【００８２】
【化１９】
0005940562.tif 000057
【００８３】
【化２０】
0005940562.tif 000058
から選択される。
【００８４】
別の実施形態において、本発明は、上記化合物が式ＩＢ：
【００８５】
【化２１】
0005940562.tif 000059
を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩である、式Ｉおよびその付随する定義の化合物を特徴とし、
式ＩＢにおいて、各場合について独立して：
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得るか；あるいは
Ｒ４とＲ５、またはＲ５とＲ６との２個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する。
【００８６】
別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ２は、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、またはＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００８７】
別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ４はＨまたはＯＣＨＦ２である。
【００８８】
別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る。別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である。
【００８９】
別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得る。別の実施形態において、Ｒ６はＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００９０】
別の実施形態において、ｎは、０または１である。別の実施形態において、ｎは１である。別の実施形態において、ｏは０である。
【００９１】
別の実施形態において、
【００９２】
【化２２】
0005940562.tif 000060
【００９３】
は：
【００９４】
【化２３】
0005940562.tif 000061
から選択される。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、上記化合物が式ＩＣ：
【００９６】
【化２４】
0005940562.tif 000062
を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩である、式Ｉおよびその付随する定義の化合物を特徴とし、
式ＩＣにおいて、各場合について独立して：
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ８であり、ここで３個までのＣＨ２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７で置き換えられ得るか；あるいは
Ｒ４とＲ５、またはＲ５とＲ６との２個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する。
【００９７】
別の実施形態において、ＷはＮまたはＮＲ’である。別の実施形態において、Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ’はＣＨ３またはｔＢｕである。
【００９８】
別の実施形態において、Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ２はＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００９９】
別の実施形態において、Ｒ４はＨである。
【０１００】
別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ５はＣＨ３またはＯＣＨ３である。
【０１０１】
別の実施形態において、Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ６はＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１０２】
別の実施形態において、ｎは、０または１である。別の実施形態において、ｎは１である。別の実施形態において、ｏは０である。
【０１０３】
別の実施形態において、
【０１０４】
【化２５】
0005940562.tif 000063
別の実施形態において、本発明は、上記化合物が以下の表：
【０１０５】
【化２６】
0005940562.tif 000064
【０１０６】
【化２７】
0005940562.tif 000065
【０１０７】
【化２８】
0005940562.tif 000066
【０１０８】
【化２９】
0005940562.tif 000067
【０１０９】
【化３０】
0005940562.tif 000068
【０１１０】
【化３１】
0005940562.tif 000069
【０１１１】
【化３２】
0005940562.tif 000070
【０１１２】
【化３３】
0005940562.tif 000071
【０１１３】
【化３４】
0005940562.tif 000072
【０１１４】
【化３５】
0005940562.tif 000073
【０１１５】
【化３６】
0005940562.tif 000074
【０１１６】
【化３７】
0005940562.tif 000075
【０１１７】
【化３８】
0005940562.tif 000076
【０１１８】
【化３９】
0005940562.tif 000077
【０１１９】
【化４０】
0005940562.tif 000078
【０１２０】
から選択される、式Ｉおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。
【０１２１】
別の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を特徴とする。
【０１２２】
別の局面において、本発明は：
患者；または
生物学的サンプル；
において、電位開口型ナトリウムイオンチャネルを阻害する方法を特徴とし、この方法は、本発明の化合物または組成物を、この患者に投与する工程、またはこの生物学的サンプルと接触させる工程を包含する。別の実施形態において、この電位開口型ナトリウムイオンチャネルは、ＮａＶ  １．７である。
【０１２３】
別の局面において、本発明は、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安症、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性に罹患する被験体における疼痛の処置またはその重篤度の軽減の方法を特徴とし、この方法は、有効量の本発明の化合物または組成物を投与する工程を包含する。
【０１２４】
別の実施形態において、この方法は、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；側頭下顎関節痛；慢性内臓痛、腹痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含めた緊張性頭痛；慢性および急性神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー−マリートゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位興奮（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；損傷／運動痛；急性内臓痛、腹痛；腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤痛、腎疝痛、急性の産科的疼痛、陣痛；帝王切開疼痛；急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛；急性間欠的疼痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛：鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；ハンセン病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；広範痛症、発作性激痛症、そう痒、耳鳴、または狭心症誘発性疼痛に罹患する被験体における疼痛を処置するためまたはその重篤度を軽減するために使用される。
【０１２５】
本発明の化合物は、以下の方法を使用して、容易に調製され得る。スキーム１〜スキーム６において以下に記載されるのは、本発明の化合物を調製する方法である。
【０１２６】
スキーム１
【０１２７】
【化４１】
0005940562.tif 000079
【０１２８】
Ｒ４＝ベンジル、ＣＯ２Ｂｎ、ＢＯＣ、ＣＯアリール；ＬＧ＝脱離基（すなわち、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ）
ａ）ピロリジン、ＭｅＯＨ；ｂ）Ｒ４＝ＢＯＣ：酸（すなわち、ＨＣｌ）、溶媒（すなわち、ジオキサン、ｉＰｒＯＨ、ＥｔＯＨ、ＣＨ３ＣＮ）；Ｒ４＝ＣＯ２Ｂｎ：触媒（すなわち、Ｐｄ／Ｃ）、Ｈ２、溶媒（すなわち、ｉＰｒＯＨ、ＥｔＯＨ）；ｃ）Ａ−ＣＯ２Ｈ、カップリング試薬（すなわち、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＨＢＴＵ）、塩基（すなわち、Ｅｔ３Ｎ、Ｅｔ２ＮｉＰｒ）、溶媒（すなわち、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮ）またはＡ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、塩基（すなわち、Ｅｔ３Ｎ、Ｅｔ２ＮｉＰｒ）、溶媒（すなわち、ＣＨ２Ｃｌ２）；ｄ）還元剤（すなわち、ＮａＢＨ４）、溶媒（すなわち、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）；ｅ）Ｒ５−ＬＧ、塩基（すなわち、ＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ）、溶媒（すなわち、ＤＭＦ、ＴＨＦ）またはＲ５−ＯＨ、酸（すなわち、ＨＣｌ）、溶媒（すなわち、ジオキサン）。
【０１２９】
スキーム２
【０１３０】
【化４２】
0005940562.tif 000080
【０１３１】
Ｒ４＝ベンジル、ＣＯ２Ｂｎ、ＢＯＣ；ＬＧ＝脱離基（すなわち、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ）
ａ）還元剤（すなわち、ＮａＢＨ４）、溶媒（すなわち、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）；ｂ）Ｒ５−ＬＧ、塩基（すなわち、ＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ）、溶媒（すなわち、ＤＭＦ、ＴＨＦ）またはＲ５−ＯＨ、酸（すなわち、ＨＣｌ）、溶媒（すなわち、ジオキサン）または触媒（すなわち、ＫＡｕＣｌ４）、Ｒ５−ＯＨ；ｃ）Ｒ４＝ＢＯＣ：酸（すなわち、ＨＣｌ）、溶媒（すなわち、ジオキサン、ｉＰｒＯＨ、ＥｔＯＨ、ＣＨ３ＣＮ）またはＲ４＝ＣＯ２Ｂｎ：触媒（すなわち、Ｐｄ／Ｃ）、Ｈ２、溶媒（すなわち、ｉＰｒＯＨ、ＥｔＯＨ）。
【０１３２】
スキーム３
【０１３３】
【化４３】
0005940562.tif 000081
【０１３４】
Ｒ４＝ベンジル、ＣＯ２Ｂｎ、ＢＯＣ、ＣＯアリール；ＬＧ＝脱離基（すなわち、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ）
ａ）酸（すなわち、ｐＴｓＯＨ）、溶媒（すなわち、ジオキサン）；ｂ）エポキシ化剤（すなわち、ｍＣＰＢＡ、ＭｅＲｅＯ３／Ｈ２Ｏ２／ピリジン）、溶媒（すなわち、ＣＨ２Ｃｌ２）；ｃ）酸またはルイス酸触媒（すなわち、ＩｎＣｌ３）、Ｒ５−ＯＨ；ｄ）Ｒ６−ＬＧ、塩基（すなわち、ＮａＨ）、溶媒（すなわち、ＤＭＦ、ＴＨＦ）。
【０１３５】
スキーム４
【０１３６】
【化４４】
0005940562.tif 000082
【０１３７】
Ｒ４＝ベンジル、ＣＯ２Ｂｎ、ＢＯＣ、ＣＯアリール；ＬＧ＝脱離基（すなわち、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ）
ａ）触媒（すなわち、ＺｎＩ）、溶媒（すなわち、ベンゼン）；ｂ）Ｒ４＝ＢＯＣ：酸（すなわち、ＨＣｌ）、溶媒（すなわち、ジオキサン、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＣＨ３ＣＮ）；Ｒ４＝ＣＯ２Ｂｎ：触媒（すなわち、Ｐｄ／Ｃ）、Ｈ２、溶媒（すなわち、ｉＰｒＯＨ、ＥｔＯＨ）；ｃ）Ａ−ＣＯ２Ｈ、カップリング試薬（すなわち、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＨＢＴＵ）、塩基（すなわち、Ｅｔ３Ｎ、Ｅｔ２ＮｉＰｒ）、溶媒（すなわち、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮ）またはＡ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、塩基（すなわち、Ｅｔ３Ｎ、Ｅｔ２ＮｉＰｒ）、溶媒（すなわち、ＣＨ２Ｃｌ２）；ｄ）塩基（すなわち、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ）、Ｒ２−ＬＧ、溶媒（すなわち、ＤＭＦ、ＴＨＦ）；ｅ）触媒（すなわち、Ｐｄ／Ｃ）、Ｈ２、溶媒（すなわち、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ）。
【０１３８】
スキーム５
【０１３９】
【化４５】
0005940562.tif 000083
【０１４０】
Ｒ４＝ベンジル、ＣＯ２Ｂｎ、ＢＯＣ、ＣＯＡｒ；ＬＧ＝脱離基（すなわち、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ）
ａ）塩基（すなわち、ＬｉＨＭＤＳ）、Ｒ２−ＬＧ、溶媒（すなわち、ＴＨＦ、ＤＭＦ）；ｂ）還元剤（すなわち、ＮａＢＨ４）、溶媒（すなわち、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）；ｃ）酸（すなわち、ＨＣｌ）、Ｒ５−ＯＨ。
【０１４１】
スキーム６
【０１４２】
【化４６】
0005940562.tif 000084
【０１４３】
Ｒ４＝ベンジル、ＣＯ２Ｂｎ、ＢＯＣ、ＣＯＡｒ
ａ）塩基（すなわち、ＬｉＨＭＤＳ）、溶媒（すなわち、ＴＨＦ）、ＰｈＮＴｆ２；ｂ）触媒（すなわち、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｃ−ｈｅｘ２ＰｈＰ）（ｔＢｕ３Ｐ）Ｃｌ２）、塩基（すなわち、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）、溶媒（すなわち、ジオキサン、水、ＤＭＦ）、Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２またはＲ２−ＢＦ３Ｋ；ｃ）触媒（すなわち、Ｐｄ／Ｃ）、Ｈ２、溶媒（すなわち、ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ）。
【０１４４】
（使用、処方物および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上で議論されたように、本発明は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの阻害剤である化合物を提供し、従って、本発明の化合物は、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁が挙げられるがこれらに限定されない、疾患、障害、および状態の処置のために有用である。従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書中に記載されるような化合物のいずれかを含有し、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する。特定の実施形態において、これらの組成物は必要に応じて、１種以上のさらなる治療剤をさらに含有する。
【０１４５】
本発明の化合物のある特定のものは、処置のために遊離形態で存在することができ、または適切な場合には、薬学的に許容されるその誘導体として存在できることも理解される。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体には、限定するものではないが、薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、または任意のその他の付加物もしくは誘導体であって、必要がある患者に投与したときに他の部分は本明細書で記載されるような化合物を直接または間接的に提供することが可能なもの、またはその代謝産物もしくは残留物が含まれる。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、およびアレルギー応答などを引き起こすことなくヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに適しており、かつ妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う塩をいう。「薬学的に許容される塩」は、任意の無毒性塩または本発明の化合物のエステルの塩であって、レシピエントに投与したときに本発明の化合物を直接または間接的に提供することが可能なもの、または阻害的に活性なその代謝産物もしくは残留物を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「阻害的に活性なその代謝産物もしくは残留物」とは、その代謝産物もしくは残留物もまた、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの阻害剤であることを意味する。
【０１４７】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に援用されるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１９７７年，６６，１−１９で、薬学的に許容される塩について詳細に述べている。本発明の化合物の、薬学的に許容される塩には、適切な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から得られたものが含まれる。薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸と、またはイオン交換などの当技術分野で使用されるその他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。その他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基から得られた塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書に開示された化合物の、任意の塩基性窒素含有基の４級化についても考える。水または油に可溶なまたは分散可能な生成物は、そのような４級化によって得てもよい。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが含まれる。他の薬学的に許容される塩には、適切な場合には、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された無毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミン陽イオンが含まれる。
【０１４８】
上述のように、本発明の、薬学的に許容される組成物はさらに、薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含み、これらは、本明細書で使用される場合、任意のおよび全ての溶媒、賦形剤、またはその他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、または乳化剤、保存剤、固体結合剤、および滑沢剤などであって、所望の特定の剤形に適するようなものを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物を配合するのに使用される様々なキャリアとその公知の調製技法を開示する。任意の望ましくない生物学的作用をもたらし、またはその他の手法によって、薬学的に許容される組成物の任意のその他の（１種または複数の）成分に有害なやり方で相互に作用するなど、任意の従来のキャリア媒体が本発明の化合物に適合しない範囲を除き、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に許容されるキャリアとして働くことができる材料のいくつかの例には、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、ラクトースやグルコース、スクロースなどの糖；トウモロコシデンプンやジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースと、カルボキシメチルセルロースナトリウムやエチルセルロース、酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン：滑石；ココアバターや坐剤蝋などの賦形剤；ピーナツ油、綿実油；紅花油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油；および大豆油などの油；プロピレングリコールやポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウムなどのその他の無毒性適合滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤、防腐剤、および酸化防止剤が含まれ、これらは、配合者の判断に応じて組成物中に存在し得る。
【０１４９】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
なお別の局面において、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、または癌性疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。
【０１５０】
特定の実施形態において、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。
【０１５１】
特定の実施形態において、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。特定の他の実施形態において、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。なお他の実施形態において、激痛もしくは難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、背痛、耳鳴または癌性疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。
【０１５２】
特定の実施形態において、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；側頭下顎関節痛；腹痛を含めた慢性内臓痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含めた緊張性頭痛；ヘルペス後神経痛を含めた慢性および急性神経障害性疼痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー−マリートゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位興奮；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；損傷／運動痛；腹痛を含めた急性内臓痛；腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニアなど；心臓痛を含めた胸痛；骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含めた急性の産科的疼痛；帝王切開疼痛；急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛；子宮内膜症を含めた急性間欠的疼痛；急性帯状疱疹疼痛：鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；ハンセン病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；または前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；あるいは狭心症誘発性疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。
【０１５３】
本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、耳鳴または癌性疼痛のうちの１つ以上を処置するため、またはその重篤度を軽減するために有効な量である。
【０１５４】
これらの化合物および組成物は、本発明の方法によれば、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、耳鳴または癌性疼痛のうちの１つ以上の処置またはその重篤度の軽減のために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および性別、感染の重篤度、特定の剤、その投与方法などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に配合される。本明細書で使用する「単位剤形」という表現は、治療がなされる患者に適した薬剤の、物理的に切り離された単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医療分野で周知の同様の要因を含めた様々な要因に依存する。用語「被験体」または「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【０１５５】
単一剤形に組成物を生成するのにキャリア材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与形態に応じて変わる。本発明の、薬学的に許容される組成物は、ヒトおよびその他の動物に、治療がなされる感染の重症度に応じて経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤などによる）、経頬的に、または経口スプレー剤もしくは経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日当たりの被験体体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与され得る。
【０１５６】
経口投与用の液体剤形には、限定するものではないが薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば水またはその他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤であって、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。不活性希釈剤の他、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
【０１５７】
注射製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により配合され得る。滅菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意のブランド不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射物質の調製に使用される。
【０１５８】
注射製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌水もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１５９】
本発明の化合物の効果を長続きさせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって実現され得る。したがって化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって実現される。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなど、生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
【０１６０】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物と、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤蝋などの、適切な非刺激性賦形剤またはキャリアとを混合することによって調製できる坐薬である。
【０１６１】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤またはキャリア、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【０１６２】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品配合の技術分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
【０１６３】
活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品配合の分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロースやラクトース、デンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤成形滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどその他の錠剤成形助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。
【０１６４】
本発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容されるキャリアおよび任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに本発明は、身体に対して制御された化合物送達を行うことができるというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図するものである。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させることによって調製される。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物の流れを増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
【０１６５】
上に一般的に記載されたように、本発明の化合物は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの阻害剤として有用である。１つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つ以上の阻害剤であり、従って、いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、これらの化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つ以上の活性化または過剰活性が疾患、状態、または障害に関与する、疾患、状態、または障害の処置またはその重篤度の軽減のために、特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の活性化または過剰活性が特定の疾患、状態、または障害に関与する場合、その疾患、状態、または障害は、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９により媒介される疾患、状態または障害」ともまた称され得る。従って、別の局面において、本発明は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つ以上の活性化または過剰活性が疾患状態に関与する疾患、状態、または障害の処置またはその重篤度の軽減のための方法を提供する。
【０１６６】
本発明において利用される化合物の、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の阻害剤としての活性は、本明細書中の実施例において一般的に記載される方法に従って、または当業者に利用可能な方法に従って、評価され得る。
【０１６７】
特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．７および／またはＮａＶ１．８の阻害剤として有用である。
【０１６８】
本発明の化合物および薬学的に許容される組成物は、併用療法において用いることができ、すなわち、化合物および薬学的に許容される組成物は、１種または複数のその他の所望の治療薬または医学的手順と同時に、またはその前に、またはその後に投与できることも理解される。組合せレジメンで用いられる療法（治療薬または手順）の特定の組合せは、所望の治療薬および／または手順と、達成されるべき所望の治療効果との適合性を考慮する。用いられる療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成できること（例えば、本発明の化合物を、同じ障害の治療に使用される別の薬剤と同時に投与してもよい）、または異なる効果を発揮できること（例えば、任意の有害な作用の制御）も理解される。本明細書で使用される、特定の疾患または状態を治療しまたは予防するのに通常投与されるさらなる治療薬は、「治療がなされる疾患または状態に適切である」ことが既知である。例えば、例示的なさらなる治療薬には、限定するものではないが：非オピオイド鎮痛薬（エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチンなどのインドール；ナブメトンなどのナフチルアルカノン；ピロキシカムなどのオキシカム；アセトアミノフェンなどのパラ−アミノフェノール誘導体；フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジンなどのプロピオン酸；アスピリン、コリンマグネシウムトリサリチレート、ジフルニサルなどのサリチレート；メクロフェナム酸、メフェナム酸などのフェナメート；およびフェニルブタゾンなどのピラゾール）；または、オピオイド（麻薬）作動薬（コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシンなど）が含まれる。さらに、非薬物鎮痛薬によるアプローチは、本発明の１種または複数の化合物の投与と併せて利用してもよい。例えば、麻酔学的（髄腔内輸液、神経遮断）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経剥離術）、神経刺激的（経皮的電気神経刺激、脊髄後索刺激）、理学療法的（理学療法、矯正機器、ジアテルミー）、または心理的（認知法−催眠、バイオフィードバック、または行動論的方法）アプローチを利用してもよい。さらなる適切な治療薬またはアプローチは、参照によりその内容全体が本明細書に援用されるＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１７版、編者Ｍａｒｋ  Ｈ．ＢｅｅｒｓおよびＲｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ、Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、１９９９年、およびｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎのウェブサイト、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに概略的に記載されている。
【０１６９】
別の実施形態において、さらなる適切な治療剤は、以下のものから選択される：
（１）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
（２）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック；
（３）バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；
（４）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
（５）鎮静作用を有するＨｉアンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルサイクリジン；
（６）鎮静薬、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラールフェナゾン；
（７）骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフェナドリン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
（８）ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物であるデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（Ｒ）、モルヒネとデキストロメトルファンとの併用処方物）、トピラマート、ネラメキサンまたはペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）（ＮＲ２Ｂアンタゴニストが挙げられる）、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ｌ−ピペリジニル］−ｌ−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（ｌＨ）−キノリノン；
（９）α−アドレナリン作用性物質、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−ｌ，２，３，４−テトラヒドロイソキノロ−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
（１０）三環系抗鬱薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
（１１）鎮痙薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラマートまたはバルプロアート；
（１２）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３アンタゴニスト、ＮＫ−２アンタゴニストまたはＮＫ−Ｉアンタゴニスト、例えば、（［α］Ｒ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［ｌ，４］ジアゾシノ［２，ｌ−ｇ］［ｌ，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（ｌＲ）−ｌ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−ｌ，２−ジヒドロ−３Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
（１３）ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
（１４）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）；
（１５）コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；
（１６）精神遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール（ｓｏｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、パリペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリンドレ（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ）、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（Ｒ）またはサリゾタン（ｓａｒｉｚｏｔａｎ）；
（１７）バニロイドレセプターアゴニスト（例えば、レシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）；
（１８）β−アドレナリン作用性、例えば、プロプラノロール；
（１９）局所麻酔薬、例えば、メキシレチン；
（２０）コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
（２１）５−ＨＴレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−ＨＴｉ  Ｂ／Ｉ  Ｄアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン；
（２２）５−ＨＴ２Ａレセプターアンタゴニスト、例えば、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ｌ−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）；
（２３）コリン作用性（ニコチン様）鎮痛薬、例えば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−ｌ−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチン；
（２４）Ｔｒａｍａｄｏｌ（Ｒ）；
（２５）ＰＤＥＶ阻害剤、例えば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−ｌ−メチル−３−ｎ−プロピル−ｌ，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，ｌ’：６，ｌ］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−ｌ，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−ｌ−イル−ｌ−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［ｌ，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−ｌ−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−ｌ−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（ｌ−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−ｌＨ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（ｌ−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；α−２−δリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（ｌ［α］，３［α］，５［α］）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（ｌＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（ｌ−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（ｌ−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
（２６）  カンナビノイド；
（２７）代謝生成物産生グルタメートサブタイプ１レセプター（ｍＧｌｕＲｌ）アンタゴニスト；
（２８）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝産物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセティン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン；
（２９）ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロピオンの代謝産物であるヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（Ｒ））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；
（３０）二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝産物であるＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン；
（３１）誘導一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤、例えば、Ｓ−［２−［（ｌ−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（ｌ−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（ｌ−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（ｌ−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ｌ−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−Ｓ−クロロ−Ｓ−ピリジンカルボニトリル；２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ｌ−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ｌ−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、またはグアニジノエチルジスルフィド；
（３２）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル；
（３３）プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、例えば、７Ｖ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−ｌ−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１５）−ｌ−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
（３４）ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；例えば、ｌ−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０、
（３５）５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジロイトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−ｌ−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），ｌ，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）；
（３６）ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、リドカイン；
（３６）５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン；ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【０１７０】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療薬の量は、唯一の治療上活性な剤としてその剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％に及ぶことになる。
【０１７１】
本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物は、プロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステント、およびカテーテルなどの埋め込み可能な医療用デバイスをコーティングするための組成物に組み込んでもよい。したがって本発明は、別の局面において、一般に上述のような、また本明細書のクラスおよびサブクラスにあるような、本発明の化合物と、前記埋め込み可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアと含む、埋め込み可能なデバイスをコーティングするための組成物を含む。さらに別の局面では、本発明は、一般に上述のような、また本明細書のクラスおよびサブクラスにあるような、本発明の化合物と、前記埋め込み可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアとを含む組成物でコーティングされた、埋め込み可能なデバイスを含む。適切なコーティングと、コーティングされた埋め込み可能なデバイスの一般的作製方法は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、組成物に制御放出特性を与えるため、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組合せの適切なトップコートによって、必要に応じてさらに覆ってもよい。
【０１７２】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは被験体におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つの活性の阻害に関し、この方法は、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与するステップ、またはそれらを前記生物学的サンプルに接触させるステップを含む。本明細書で使用される場合、用語「生物学的サンプル」は、限定するものではないが細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙、もしくはその他の体液またはその抽出物を含む。
【０１７３】
生物学的サンプル中のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つの活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そのような目的の例には、限定するものではないが、生物学的および病理学的現象でのナトリウムイオンチャネルの研究；ならびに新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が含まれる。
【実施例】
【０１７４】
一般方法。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトルおよび１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）スペクトルを、ジュウテリオアセトニトリル（ＣＤ３ＣＮ）、クロロホルム−ｄ（ＣＤＣｌ３）またはジメチルスルホキシド−Ｄ６（ＤＭＳＯ）中の溶液として得た。質量分析（ＭＳ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ５０×４．６０ｍｍ  ｌｕｎａ−５μＣ１８カラムを備えるＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ  ＥＸ  ＬＣ／ＭＳシステムを使用して得た。ＬＣ／ＭＳ溶出系は、０．０３５％ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸または５ｍＭのＨＣｌを含む、Ｈ２Ｏ中１０％から９９％のアセトニトリルであり、３分、４分、５分、６分または１５分の直線勾配および４．０ｍＬ／分の流量を使用した。シリカゲルクロマトグラフィーを、２３０〜４００メッシュの粒子サイズを有するシリカゲル−６０を使用して実施した。ピリジン、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、および１，４−ジオキサンは、乾燥窒素下に維持したＡｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌビンから用いた。他に記載されない限り、全ての反応を、磁気で撹拌した。
【０１７５】
スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩化水素
工程１：４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７６】
【化４７】
0005940562.tif 000085
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３．６７ｇ，４７０．１ｍｍｏｌ）の、ピロリジン（５６．２ｍＬ，６７３．３ｍｍｏｌ）および無水ＭｅＯＨ（１１２ｍＬ）中の溶液に、１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン（５６．３６ｍＬ，４６８．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、１ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物をヘキサン（４００ｍＬ）で希釈し、そしてこの混合物を、溶液になるまで６０℃で加熱した。溶解したら、この溶液を周囲温度まで冷却した。その触媒を減圧濾過により集め、そしてヘキサンですすいで、４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｇ，７０％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３１７．２，実測値３１８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５４分（４分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  −  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  −  ６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７  −  ３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１７７】
以下の化合物を、上で報告した手順を使用して調製した：
【０１７８】
【化４８】
0005940562.tif 000086
工程２：スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩化水素
【０１７９】
【化４９】
0005940562.tif 000087
１Ｌのフラスコに、４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．０ｇ，９４．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）を加えた。ジオキサン中のＨＣｌ（１１８ｍＬの４．０Ｍ，４７２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を濃縮して、スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩化水素（２３．９ｇ，９９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２１７．１，実測値２１８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．４２分（３分間の実行）。
【０１８０】
以下の化合物を、上で報告した手順を使用して調製した：
６−ブロモスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン。
【０１８１】
スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
工程１：４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル
【０１８２】
【化５０】
0005940562.tif 000088
フラスコに、１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１００ｇ，７３５ｍｍｏｌ）、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１４５ｍＬ，７３５ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１２３ｍＬ，１．４７ｍｏｌ）およびメタノール（２４ｍＬ）を入れ、これにより、透明な琥珀色の溶液を得た。この混合物を８０℃で２０時間加熱した。この暗色溶液を２５℃まで冷却し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、そして１ＭのＨＣｌ（８００ｍＬ）で分配した。その水層を廃液し、そして残った有機層を１ＭのＨＣｌ（２×８００ｍＬ）、水（８００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、琥珀色の油状物を得た。その残渣を、ヘキサン中０％から３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物画分を合わせ、そして減圧下でエバポレートして、４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（２０７ｇ，８０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３５１．２，実測値３５２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４１分（３分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．４，  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１２  −  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．５４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１８３】
以下の化合物を、上で報告した手順を使用して調製した：
【０１８４】
【化５１】
0005940562.tif 000089
工程２：スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０１８５】
【化５２】
0005940562.tif 000090
【０１８６】
４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（３．５０ｇ，９．９６ｍｍｏｌ）に、ｉ−ＰｒＯＨ（３９ｍＬ）および１０％のＰｄ／Ｃ（５３０ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。水素バルーンを取り付け、そしてこの反応物を２５℃で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（２．１１ｇ，９８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２１７．１，実測値２１８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．４１分（３分間の実行）。
【０１８７】
以下の化合物を、上で報告した手順を使用して調製した：
６−フルオロスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；
６，８−ジフルオロスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；
８−フルオロスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；
７−フルオロスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン。
【０１８８】
４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］
工程１：４−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル
【０１８９】
【化５３】
0005940562.tif 000091
【０１９０】
４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（２．００ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（２５ｍＬ）との混合物を０℃まで冷却し、その後、ＮａＢＨ４（６４６ｍｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、その後、これを１ＭのＨＣｌでクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、４−ヒドロキシスピロ−［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（１．９７ｇ，９８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３５３．２，実測値３５４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９４分（５分間の実行）。
【０１９１】
工程２：４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
【０１９２】
【化５４】
0005940562.tif 000092
【０１９３】
４−ヒドロキシスピロ−［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（１６０ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１．５ｍＬ）との混合物を０℃まで冷却した。ＮａＨ（２２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そしてこの混合物を２０分間撹拌した。２−ヨードプロパン（９０μＬ，０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３％から７０％の酢酸エチル）により精製して、４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１３５ｍｇ，７５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３９５．２，実測値３９６．（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１３分（３分間の実行）。
【０１９４】
工程３：４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン
【０１９５】
【化５５】
0005940562.tif 000093
【０１９６】
４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（２４７ｍｇ，０．６２４５ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（６６ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（３ｍＬ）を添加した。この反応フラスコにセプタムを備え付け、そして水素バルーンを取り付けた。この反応物を２５℃で一晩撹拌し、その後、これを濾過した。その溶媒を除去して、４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］（１３４ｍｇ，８２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２６１．２，実測値２６２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：  １．１８分（３分間の実行）。
【０１９７】
以下の化合物を、上で報告された手順を使用して調製した：
４（Ｒ）４−エトキシ−６−フルオロ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン。
【０１９８】
（Ｒ）−４−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル
【０１９９】
【化５６】
0005940562.tif 000094
乾燥させた２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（６．０ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２４ｍＬ）を加えた。このフラスコを窒素でパージし、そして−２０℃まで冷却したイソプロパノール（１．０３ｇ，１．３１ｍＬ，１７．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ボラン−ＤＭＳ錯体（３．２ｇ，３．８ｍＬ，４２．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を−３０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳによれば、このケトンの還元は観察されなかった。（３αＳ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−３ａ，４，５，６−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（３．４ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液，３．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を−３０℃で３０分間保持し、次いで、４５分間かけてゆっくりと１５℃まで温めた。アルコールへの完全な転換が、ＬＣＭＳにより決定された。この反応をメタノールで１５℃でクエンチした。次いで、この反応フラスコをエバポレートして、溶媒および揮発性物質を除去した。その粗製反応物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、ジクロロメタン中中０％から２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、そして白色泡状物として単離した。その生成物は、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ），５μｍ；移動相：４０％のＭｅＯＨ（０．１％のＤＥＡを含む）、６０％ＣＯ２；流量：３．０ｍＬ／分）により、９６．３のｅｅを有することが決定された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３５３．２，実測値３５４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９４分（５分間の実行）。
【０２００】
以下の化合物を、上で報告した手順を使用して、触媒の適切なエナンチオマーを使用して調製した：
【０２０１】
【化５７】
0005940562.tif 000095
スピロ［３Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩化水素
工程１：１−（１−オキシドピリジン−１−イウム−３−イル）エタノン
【０２０２】
【化５８】
0005940562.tif 000096
【０２０３】
１−（３−ピリジル）エタノン（９．５４ｇ，７８．８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（９７ｍＬ）中の溶液に、メチル（トリオキソ）レニウム（９８２ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を添加した。過酸化水素（１６．４ｍＬの３０％ｗ／ｗ，１６１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてこの混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、その酢酸を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で中和し、そしてこの混合物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、１−（１−オキシドピリジン−１−イウム−３−イル）エタノン（６．００ｇ，５６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１３７．１，実測値１３８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．２３分（３分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  −  ７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２０４】
工程２：３−アセチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよび５−アセチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２０５】
【化５９】
0005940562.tif 000097
１−（１−オキシドピリジン−１−イウム−３−イル）エタノン（１．９３ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２１．６ｍＬ，２２９ｍｍｏｌ）中の懸濁物を６４時間加熱還流した。その溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてその粗製残渣を酢酸エチルに溶解させた。シリカゲルを添加し、そしてそのスラリーを撹拌した。そのスラリーを酢酸エチルを使用して濾過し、そしてその濾液を減圧下でエバポレートして、３−アセチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと５−アセチルピリジン−２（１Ｈ）−オンとの混合物を得た。この混合物に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７８ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）、ピロリジン（２．５７ｍＬ，３０．７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１９ｍＬ）を添加した。モレキュラーシーブ（１ｇ）を添加し、そしてこの混合物を１１０℃で１７時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルを使用して濾過した。その濾液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートした。その粗製残渣を、ヘキサン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配を利用するシリカゲルで精製して、４−オキソスピロ［３Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１４ｍｇ，１４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３１８．２，実測値３１９．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３２分（３分間の実行）。
【０２０６】
工程３：スピロ［３Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２，４’−ピペリジン］−４−オン二塩酸塩
【０２０７】
【化６０】
0005940562.tif 000098
４−オキソスピロ［３Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１４ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）をトルエン（４．６ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中のＨＣｌ（２．４ｍＬの４．０Ｍ，９．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で４０分間撹拌した。その溶媒を減圧下でエバポレートして、スピロ［３Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２，４’−ピペリジン］−４−オン二塩酸塩を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２１８．１，実測値２１９．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．２０分（３分間の実行）。
【０２０８】
スピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−４’−オン
工程１：１−（２−スルファニルフェニル）エタノン
【０２０９】
【化６１】
0005940562.tif 000099
【０２１０】
２−スルファニル安息香酸（２５．０ｇ，１６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８１０ｍＬ）中の溶液に、メチルリチウム（３３４ｍＬの１．６Ｍ，５３５ｍｍｏｌ）を０℃で１時間かけて添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、これを水および飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、１ＮのＨＣｌの添加により酸性（ｐＨ約２）にした。その層を分離し、そしてその水相を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（２−スルファニルフェニル）エタノン（２３．６ｇ，９１％）を橙色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１５２．０，実測値１５３．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．１０分（３分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５  −  ７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２１１】
工程２：４’−オキソスピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１２】
【化６２】
0005940562.tif 000100
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４２ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の、ピロリジン（２８５μＬ，３．４２ｍｍｏｌ）および無水ＭｅＯＨ（４６０μＬ）中の溶液に、１−（２−スルファニルフェニル）エタノン（２６０ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解させ、１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物をヘキサン（２５ｍＬ）で希釈し、そして溶液になるまで６０℃で加熱した。溶解したら、この溶液を濾過し、そして周囲温度まで冷却した。触媒を減圧濾過により集め、そしてヘキサンですすいで、４’−オキソスピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，６１％）を淡黄褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３３３．１，実測値３３４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８７分（３分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  −  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  −  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７４  −  １．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２１３】
工程３：スピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−４’−オン塩酸塩
【０２１４】
【化６３】
0005940562.tif 000101
４’−オキソスピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．９８ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）およびジオキサン中のＨＣｌ（１８ｍＬの４．０Ｍ，７２ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（１２０ｍＬ）中の混合物を５０℃で３０分間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、スピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−４’−オン塩酸塩（６．４ｇ，９９％）を淡褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２３３．１，実測値２３４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７４分（３分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４  −  ３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４  −  ２．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ４．２  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【０２１５】
（２−メトキシフェニル）−（４−メトキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
工程１：１’−（２−メトキシベンゾイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０２１６】
【化６４】
0005940562.tif 000102
【０２１７】
２−メトキシ安息香酸（６０９ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．６７ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、およびＥｔ３Ｎ（１．６７ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（８６９ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３時間撹拌した。この反応をブラインでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３％から７０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１’−（２−メトキシベンゾイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３５１．２，実測値３５２．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４９分（３分間の実行）。
【０２１８】
以下の化合物を、上に報告した手順を使用して調製した：
【０２１９】
【化６５】
0005940562.tif 000103
工程２：（４−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（２−メトキシフェニル）メタノン
【０２２０】
【化６６】
0005940562.tif 000104
【０２２１】
１’−（２−メトキシベンゾイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（３５１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の混合物を０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そしてこの混合物を室温まで温めた。この反応物を濃縮し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をＤＭＦに溶解させ、そして分取ＨＰＬＣ（１％から９９％のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）により精製して、（４−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（２−メトキシフェニル）メタノンを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３５３．２，実測値３５４．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３７分（３分間の実行）。
【０２２２】
以下の化合物を、上に報告した手順を使用して調製した：
【０２２３】
【化６７】
0005940562.tif 000105
工程３：（２−メトキシフェニル）−（４−メトキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
【０２２４】
【化６８】
0005940562.tif 000106
【０２２５】
（４−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（２−メトキシフェニル）−メタノン（３５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，６０％）を添加した。ＭｅＩ（７．５μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌し、その後、これを濾過し、そして分取ＨＰＬＣ（１％から９９％のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）により精製して、（２−メトキシフェニル）−（４−メトキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノンを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３６７．２，実測値３６８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６５分（３分間の実行）。
【０２２６】
（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）（４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
【０２２７】
【化６９】
0005940562.tif 000107
【０２２８】
４−イソプロポキシ−３−メトキシ安息香酸（２１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．７ｍＬ）、およびＥｔ３Ｎ（４２μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］（２６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３時間撹拌した。この反応をブラインでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３％から７０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）（４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノンを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５３．３，実測値４５４．７（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．００分（３分間の実行）。
【０２２９】
以下の化合物を、上で報告した手順を使用して調製した：
【０２３０】
【化７０−１】
0005940562.tif 000108
【０２３１】
【化７０−２】
0005940562.tif 000109
【０２３２】
【化７０−３】
0005940562.tif 000110
【０２３３】
【化７０−４】
0005940562.tif 000111
【０２３４】
【化７０−５】
0005940562.tif 000112
【０２３５】
【化７０−６】
0005940562.tif 000113
【０２３６】
【化７０−７】
0005940562.tif 000114
【０２３７】
【化７０−８】
0005940562.tif 000115
【０２３８】
【化７０−９】
0005940562.tif 000116
【０２３９】
【化７０−１０】
0005940562.tif 000117
【０２４０】
【化７０−１１】
0005940562.tif 000118
【０２４１】
【化７０−１２】
0005940562.tif 000119
【０２４２】
【化７０−１３】
0005940562.tif 000120
【０２４３】
【化７０−１４】
0005940562.tif 000121
【０２４４】
【化７０−１５】
0005940562.tif 000122
【０２４５】
【化７０−１６】
0005940562.tif 000123
（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４−メトキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
工程１：１’−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０２４６】
【化７１】
0005940562.tif 000124
【０２４７】
スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（３．２６ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）、４−イソプロポキシ−３−メトキシ−安息香酸（２．９７ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．５０ｍＬ，４６．６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（２．７１ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中で合わせた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を塩酸の１Ｍ溶液で３回洗浄し、その後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で３回洗浄し、その後、塩化ナトリウムの飽和水溶液で３回洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾固させて、１’−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（５．１４ｇ，９７％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０９．２，実測値４１０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６１分（３分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ６．８８  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５９  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  −  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０６  −  １．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０２４８】
工程２：（４−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン
【０２４９】
【化７２】
0005940562.tif 000125
【０２５０】
１’−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（１．７４ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＢＨ４（８０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾固させて、（４−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（１．４５ｇ，８３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４１１．２，実測値４１２．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４７分（３分間の実行）。
【０２５１】
以下の化合物を、上に報告した手順を使用して調製した：
【０２５２】
【化７３】
0005940562.tif 000126
工程３：（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４−メトキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
【０２５３】
【化７４】
0005940562.tif 000127
【０２５４】
バイアルに、（４−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。このバイアルを０℃まで冷却し、その後、ＮａＨ（７．３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，６０％）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、その後、ＭｅＩ（５１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩撹拌し、その後、これを濾過し、そして濃縮した。その残渣をＤＭＦに溶解させ、そして分取ＨＰＬＣ（２０％から９９％のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）により精製して、（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４−メトキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノンを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４２５．２，実測値４２６．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８１分（３分間の実行）。
【０２５５】
以下の化合物を、上で報告した手順を使用して調製した：
【０２５６】
【化７５−１】
0005940562.tif 000128
【０２５７】
【化７５−２】
0005940562.tif 000129
（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−［４−（２−メチルスルホニルエトキシ）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］メタノン
【０２５８】
【化７６】
0005940562.tif 000130
バイアルに、（４−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（２１ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）エタノール（１９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．５ｍＬ）、およびＨＣｌ（３８μＬ，０．１５ｍｍｏｌ，ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。この混合物を６５℃で６時間加熱し、その後、これを濾過し、そして分取ＨＰＬＣ（２０％から９９％のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）により精製して、（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−［４−（２−メチルスルホニルエトキシ）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］メタノンを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５１７．２，実測値５１８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６３分（３分間の実行）。
【０２５９】
以下の化合物を、上に報告した手順を使用して調製した：
【０２６０】
【化７７】
0005940562.tif 000131
（８−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロピルスルホニル−３−メチル−フェニル）メタノン
【０２６１】
【化７８】
0005940562.tif 000132
【０２６２】
（８−フルオロ−４−ヒドロキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロピルスルホニル−３−メチル−フェニル）メタノン（１３４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル（８．２ｍｇ，４．９μＬ，０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をマイクロ波照射下１１０℃で３０分間加熱した。１時間静置した後に、この反応混合物を濾過して、結晶性白色固体を集めた。これをＤＭＦに溶解させ、そしてＵＶで誘発されるＨＰＬＣ（ＵＶ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ  ＨＰＬＣ）により精製して、（８−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロピルスルホニル−３−メチル−フェニル）メタノンを無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  −  ６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９１  −  ３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７  −  ３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１８  −  １．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２５．７，  １０．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５０３．２１４１７，実測値５０４．４（Ｍ＋１）  ＋  ；保持時間：１．８８分間。
【０２６３】
以下の化合物を、上で報告した手順を使用して調製した：
（８−フルオロ−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン；
（８−フルオロ−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）メタノン。
【０２６４】
（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノンおよび（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン
【０２６５】
【化７９】
0005940562.tif 000133
【０２６６】
（２Ｓ）−２−［１’−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）スピロ−［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−イル］オキシプロパン酸メチル（２０ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）およびＮａＢＨ４（４．６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして分取ＨＰＬＣ（２０％から９９％のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）により精製して、（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン［ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６９．３，実測値４７０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６４分（３分間の実行）］および（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン  ［ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６９．３，実測値４７０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５８分（３分間の実行）］を得た。
【０２６７】
（Ｒ）−（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−メトキシフェニル）（４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
【０２６８】
【化８０】
0005940562.tif 000134
【０２６９】
水素化ホウ素ナトリウム（２６．８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（４−（４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパナール（１１０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のメタノール中の溶液に室温で添加した。３０分後、この混合物を濾過し、そして濃縮し、そして質量により誘発されるＨＰＬＣ（ｍａｓｓ  ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ  ＨＰＬＣ）（１０％から９９％）ＡＣＮ：Ｈ２Ｏにより、改質剤を用いずに精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６７．４，実測値４６８．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：５．８５分（１５分間の実行）。
【０２７０】
以下の化合物を、上で報告した手順を使用して調製した：
（Ｓ）−（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−メトキシフェニル）（４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン；
（Ｒ）−（６−フルオロ−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−メトキシフェニル）メタノン。
【０２７１】
（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
工程１：（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル−メタノン
【０２７２】
【化８１】
0005940562.tif 000135
（４−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（１．４５ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた。４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（７７１ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。その酢酸エチルの層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾固させて、（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル−メタノン（１．４０ｇ，９９％）を淡黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３９３．２，実測値３９４．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８５分（３分間の実行）。
【０２７３】
工程２：（１ａ，７ｂ−ジヒドロスピロ［オキシレノ［２，３−ｃ］クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン
【０２７４】
【化８２】
0005940562.tif 000136
【０２７５】
（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル−メタノン（１８０ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）にｍＣＰＢＡ（１５４ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水性亜硫酸ナトリウムでクエンチし、そして３０分間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％から７０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（１ａ，７ｂ−ジヒドロスピロ［オキシレノ［２，３−ｃ］クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノンを無色油状物として得た。
【０２７６】
工程３：（３−ヒドロキシ−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン
【０２７７】
【化８３】
0005940562.tif 000137
【０２７８】
（１ａ，７ｂ−ジヒドロスピロ［オキシレノ［２，３−ｃ］クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン（２７ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）にｉＰｒＯＨ（７２０μＬ，９．４０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＩｎＣｌ３（１０．１ｍｇ，０．０４５９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間撹拌し、その後、これを濾過し、そして分取ＨＰＬＣ（２０％から９９％のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）により精製して、（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−イソプロポキシ−３−メトキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］メタノン（３３ｍｇ，１４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６９．３，実測値４７０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７１分（３分間の実行）。
【０２７９】
工程４：（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
【０２８０】
【化８４】
0005940562.tif 000138
【０２８１】
（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−イソプロポキシ−３−メトキシ−スピロ−［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］メタノン（３３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＮａＨ（２０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、およびＭｅＩ（３１μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後、これを濾過し、そして分取ＨＰＬＣ（２０％から９９％のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）により精製して、（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノンを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４８３．３，実測値４８４．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９２分（３分間の実行）。
【０２８２】
（４−ヒドロキシ−３−メチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノンおよび（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン
工程１：１’−（４−イソプロポキシ−３−メトキシベンゾイル）−３−メチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンおよび１’−（４−イソプロポキシ−３−メトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０２８３】
【化８５】
0005940562.tif 000139
【０２８４】
１’−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（２６５ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）の混合物を−７８℃まで冷却し、そして１０分間撹拌した。ＬｉＨＭＤＳ（６５０μＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．６５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの混合物を−７８℃３０分間撹拌した。０．５ｍＬのＴＨＦに溶解させたＭｅＩ（４１μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、そしてこの反応混合物を室温まで一晩温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、１’−（４−イソプロポキシ−３−メトキシベンゾイル）−３−メチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンと１’−（４−イソプロポキシ−３−メトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンとの混合物を得た。
【０２８５】
工程２：（４−ヒドロキシ−３−メチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノンおよび（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン
【０２８６】
【化８６】
0005940562.tif 000140
【０２８７】
１’−（４−イソプロポキシ−３−メトキシベンゾイル）−３−メチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンおよび１’−（４−イソプロポキシ−３−メトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、０℃に冷却した混合物に、ＮａＢＨ４（５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０分間かけて室温まで温めた。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を分取ＨＰＬＣ（２０％から９９％のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）により精製して、（４−ヒドロキシ−３−メチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン（ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４２５．２，実測値４２６．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５６分（３分間の実行））、および（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン（ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３９．２，実測値４４０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６３分（３分間の実行））を得た。
【０２８８】
（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）（４−イソプロポキシ−３−メチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
【０２８９】
【化８７】
0005940562.tif 000141
【０２９０】
（４−ヒドロキシ−３−メチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（２６５ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（４９５μＬ，６．４７ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（１６μＬ，ジオキサン中４．０Ｍ，０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で５時間加熱した。この混合物を濾過し、そして分取ＨＰＬＣ（２０％から９９％のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）により精製して、（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）（４−イソプロポキシ−３−メチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノンを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６７．３，実測値４６８．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０６分（３分間の実行）。
【０２９１】
（４−イソプロポキシ−３，３−ジメチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン
【０２９２】
【化８８】
0005940562.tif 000142
【０２９３】
（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン（２６５ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（４９５μＬ，６．４７ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（１６μＬ，ジオキサン中４．０Ｍ，０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で５時間加熱した。この混合物を濾過し、そして分取ＨＰＬＣ（２０％から９９％のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）により精製して、（４−イソプロポキシ−３，３−ジメチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノンを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４８１．３，実測値４８２．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１３分（３分間の実行）。
【０２９４】
（４−ｔｅｒｔ−ブトキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン
【０２９５】
【化８９】
0005940562.tif 000143
【０２９６】
ｔＢｕＯＨ（６３０μＬ）中の（４−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−メタノン（６５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）に、ＫＡｕＣｌ４（１．６ｍｇ，０．００７９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を密封し、そして７０℃で４８時間加熱した。この混合物を濾過し、そして分取ＨＰＬＣ（２０％から９９％のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）に供して、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−メタノンを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６７．３，実測値４６８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１３分（３分間の実行）。
【０２９７】
（４’−イソプロポキシ−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノン
工程１：１−（４−イソプロポキシ−３−メチルベンゾイル）スピロ［ピペリジン−４，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン
【０２９８】
【化９０】
0005940562.tif 000144
【０２９９】
スピロ［３Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２，４’−ピペリジン］−４−オン二塩酸塩（２６４ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５０５μＬ，３．６２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。４−イソプロポキシ−３−メチル安息香酸（１７６ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５分間撹拌した。ＥＤＣＩ（１９１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１４時間撹拌した。この反応混合物を塩酸の１Ｍ溶液（３×３ｍＬ）で３回洗浄し、その後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３×３ｍＬ）で３回洗浄し、その後、塩化ナトリウムの飽和水溶液（３×３ｍＬ）で３回洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾固させた。この粗製生成物を、ヘキサン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配を利用するシリカゲルで精製して、１−（４−イソプロポキシ−３−メチルベンゾイル）スピロ［ピペリジン−４，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オンを黄色粘性固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３９４．２，実測値３９５．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５１分（３分間の実行）。
【０３００】
工程２：（４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノン
【０３０１】
【化９１】
0005940562.tif 000145
【０３０２】
ＭｅＯＨ（５．８ｍＬ）中の１−（４−イソプロポキシ−３−メチルベンゾイル）スピロ［ピペリジン−４，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン（３０２ｍｇ，０．７６０ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ４（５１．４ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３５分間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。水（３ｍＬ）をこの混合物に添加し、そしてこれを酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、（４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノンを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３９６．２，実測値３９７．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．１７分（３分間の実行）。
【０３０３】
工程３：（４’−イソプロポキシ−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノン
【０３０４】
【化９２】
0005940562.tif 000146
【０３０５】
（４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノン（２８０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、ＮａＨ（８５ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１０分間撹拌した。２−ブロモプロパン（６３８μｌ，６．７９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３５℃で撹拌した。この反応物に、さらに６回、ＮａＨおよび２−ブロモプロパンを再度入れた。ＭｅＯＨをこの反応物に添加し、そしてこの混合物を濾過した。その溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで水（５ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）、および塩化ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして混合物を得、これを、ヘキサン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配を利用するシリカゲルで精製して、（４’−イソプロポキシ−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノン（７５ｍｇ，２３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３８．３，実測値４３９．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．０１分（１５分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ８．１４  −  ８．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  −  ７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  −  ６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７１  −  ４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３５  −  ３．１８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２６  −  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  −  １．６５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３０６】
（４’−イソプロポキシ−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノンを、上に記載された手順と類似の手順に従って調製した。この粗製生成物を、ヘキサン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配を利用するシリカゲルで精製して、黄色固体（６７ｍｇ，７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５４．３，実測値４５５．７（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．０５分（１５分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ８．１５  −  ８．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  −  ６．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．６７  −  ４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３４  −  ３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７  −  ３．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２５  −  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．６７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３０７】
（Ｒ）−（５−ブロモピリジン−２−イル）（４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
【０３０８】
【化９３】
0005940562.tif 000147
【０３０９】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（２．１ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．９ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（４．１ｍＬ，２９．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１０分間撹拌した。（４Ｒ）−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］（２．５ｇ，９．７ｍｍｏｌ）（１０ｍＬのＤＭＦに溶解させた）を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌した。ｌｃｍｓにより、この反応が完了したことが分かったので、この反応をブラインでクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、そしてその有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その粗製反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中（０％から３０％）のＥｔＯＡｃ）により精製してた。（５−ブロモ−２−ピリジル）−［（４Ｒ）−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］メタノン（３．３ｇ，７７％）が濃厚な黄色油状物として単離され、これは、ジクロロメタン中１２％のＥｔＯＡｃでカラムから溶出した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４４４．１，実測値４４５．１（Ｍ＋１）  ＋；保持時間：１．９２分（３分間の実行）。
【０３１０】
（Ｒ）−（５−ブロモピリジン−２−イル）（６−フルオロ−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
【０３１１】
【化９４】
0005940562.tif 000148
【０３１２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（７２１ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１．０ｇ，１．４ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１０分間撹拌し、次いで（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］（９４９ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応物を室温で３時間撹拌した。ｌｃｍｓにより、この反応が完了したことが分かったので、この反応をブラインでクエンチした。この反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、そしてその有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中（０％から６０％）のＥｔＯＡｃ）により精製した。その生成物は、ジクロロメタン中２５％のＥｔＯＡｃで溶出する。（５−ブロモ−２−ピリジル）−［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］メタノン（９２０ｍｇ，５８％）を、桃色油状物として単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６２．１，実測値４６５．０（Ｍ＋１）  ＋；保持時間：１．９５分（３分間の実行）。
【０３１３】
バッチごとのカップリング手順
【０３１４】
【化９５】
0005940562.tif 000149
撹拌棒を備え付けた２ｍＬのマイクロ波バイアルに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．６ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９．２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応バイアルにキャップをし、そして窒素でパージした。（Ｒ）−（５−ブロモピリジン−２−イル）（６−フルオロ−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン（４６．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を添加し、その後、上記アミン（０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を予熱した８０℃の油浴に入れ、そして一晩撹拌した。この反応物をこの油浴から外し、そして室温まで冷却した。この反応物をＤＭＦ（０．５ｍＬ）で希釈し、そしてフリットで濾過したその粗製反応混合物を、（１０％から９９％）のＡＣＮ：Ｈ２Ｏでの０．１％のＨＣｌ改質剤を用いるＨＰＬＣにより精製した。
【０３１５】
以下の化合物を、上記一般手順によって、適切な臭化物およびアミンを使用して調製した。
【０３１６】
［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−（５−モルホリノ−２−ピリジル）メタノン；
［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−［５−（プロピルアミノ）−２−ピリジル］メタノン；
［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−［５−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジル］メタノン；
［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−［５−［イソプロピル（メチル）アミノ］−２−ピリジル］メタノン；
［５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ピリジル］−［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］メタノン；
［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−［５−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−ピリジル］メタノン；
［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−［５−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］メタノン；
［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−［５−（３−メチルスルホニルアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］メタノン；
［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−［５−（４−メトキシ−１−ピペリジル）−２−ピリジル］メタノン；
［５−［２−ジメチルアミノエチル（メチル）アミノ］−２−ピリジル］−［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］メタノン；
［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−［５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］−２−ピリジル］メタノン；
［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−［５−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−ピリジル］メタノン；
［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−［５−（４−メチル−１−ピペリジル）−２−ピリジル］メタノン；
［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−［５−［［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］アミノ］−２−ピリジル］メタノン；
［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−［５−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］アミノ］−２−ピリジル］メタノン；
［（４Ｒ）−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−（５−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）メタノン；
（５−（２，６−ジメチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）（（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン；
（５−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）（（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン；
（（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（５−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（５−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）ピリジン−２−イル）（（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン；
（（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（５−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０３１７】
（４Ｒ）−（３−（アミノメチル）−４−イソプロポキシフェニル）（６−フルオロ−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
【０３１８】
【化９６】
0005940562.tif 000150
【０３１９】
１００ｍＬのフラスコに、５−［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル］−２−イソプロポキシ−ベンゾニトリル（４５０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、Ｃ担持Ｐｄ（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ）（１２７ｍｇ）およびイソプロパノール（１０ｍＬ）を加えた。この反応物を窒素でパージし、そして水素のバルーンを取り付けた。この反応物を４０℃一晩加熱し、そしてｌｃｍｓにより生成物が示された。この反応物を濾過し、そしてその溶媒をエバポレートした。その粗製反応混合物を（１０％から９９％）のＡＣＮ：Ｈ２Ｏでの改質剤を用いないｈｐｌｃにより精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４７０．２，実測値４７１．２（Ｍ＋１）  ＋；保持時間：１．６分（３分間の実行）。
【０３２０】
（Ｒ）−（６−フルオロ−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）メタノン
【０３２１】
【化９７】
0005940562.tif 000151
【０３２２】
２５ｍＬの丸底フラスコに、［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−［３−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロポキシ−フェニル］メタノン（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、そしてこの反応物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１７７μＬ，１．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド（３６μＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１時間撹拌し、この間に２５℃まで温まった。
【０３２３】
１０ｍＬの丸底フラスコに、１ｍＬの上記反応混合物を加え、そしてメチルアミンを添加した。この反応物を室温で１時間撹拌し、そしてｌｃｍｓによれば完了した。この反応物を濾過し、そして（１０％から９９％）の（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）でのＨＰＬＣにより精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４８４．２７３７４，実測値４８５．６（Ｍ＋１）  ＋；保持時間：１．６４分（３分間の実行）。
【０３２４】
（Ｒ）−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−イソプロポキシフェニル）（６−フルオロ−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
【０３２５】
【化９８】
0005940562.tif 000152
【０３２６】
２５ｍＬの丸底フラスコに、［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−［３−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロポキシ−フェニル］メタノン（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、そしてこの反応物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１７７μＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド（３６μＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１時間撹拌し、この間に２５℃まで温まった。
【０３２７】
１０ｍＬの丸底フラスコに、１ｍＬの上記反応混合物を加え、そしてジメチルアミン（３１８μＬのＴＨＦ中２Ｍの溶液，０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１撹拌した。この反応物を濾過し、そして（１０％から９９％）の（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）でのＨＰＬＣにより精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４９８．３，実測値４９９．５（Ｍ＋１）  ＋；保持時間：１．６３分（３分間の実行）。
【０３２８】
（Ｒ）−（６−フルオロ−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（５−（イソプロピルスルホニル）−６−メチルピリジン−２−イル）メタノン
工程１：５−イソプロピルスルホニルピリジン−２−カルボン酸メチル
【０３２９】
【化９９】
0005940562.tif 000153
【０３３０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−イソプロピルスルホニルピリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）を加え、そしてこの反応物を１０分間撹拌した。ヨードメタン（８９μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌した。この反応をブラインでクエンチした。この反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、そしてその有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。５−イソプロピルスルホニルピリジン−２−カルボン酸メチル（３１０ｍｇ）を単離し、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０３３１】
工程２：６−ブロモ−５−イソプロピルスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸メチル
【０３３２】
【化１００】
0005940562.tif 000154
【０３３３】
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、５−イソプロピルスルホニルピリジン−２−カルボン酸メチル（３１０ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３ｇ，１３ｍｍｏｌ）、クロロホルム（６ｍＬ）、およびメタノール（１．５ｍＬ）を加え、そしてこの反応容器を密封した。この反応物を８０℃で２４時間加熱し、そしてこの反応は、ほんの部分的な転換および出発物質を示した。この反応を止め、そして２５℃まで温めた。この反応物を濾過し、そして（１％から９９％）のＡＣＮ：Ｈ２Ｏでの０．１％のＴＦＡを用いるＨＰＬＣにより精製した。６−ブロモ−５−イソプロピルスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸メチル（１３１ｍｇ，３１％）をオフホワイトの固体として単離した。
【０３３４】
【化１０１】
0005940562.tif 000155
【０３３５】
工程３：（Ｒ）−（６−ブロモ−５−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
丸底フラスコに、６−ブロモ−５−（イソプロピルスルホニル）ピコリン酸（４８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、およびトリエチルアミン（６２μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を室温で１０分間撹拌した。（Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］（４２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物を濾過し、そしてこの粗製反応混合物を（１０％から９９％）のＡＣＮ：Ｈ２Ｏでの改質剤を用いないＨＰＬＣにより精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５６９．４，実測値５７１．２（Ｍ＋１）  ＋；保持時間：１．９６分（３分間の実行）。
【０３３６】
【化１０２】
0005940562.tif 000156
【０３３７】
工程４：［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−（５−イソプロピルスルホニル−６−メチル−２−ピリジル）メタノン
マイクロ波バイアルに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．４ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（７．７ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（メチル）ボラヌイド（２５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、そしてこの反応物を窒素でパージした。ＴＨＦ（０．３ｍＬ）に溶解させた（６−ブロモ−５−イソプロピルスルホニル−２−ピリジル）−［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］メタノン（４０ｍｇ，０．０７０２４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（２１０μＬの３Ｍ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳにより、この反応は生成物を示した。この反応物を濾過し、そしてエバポレートした。この粗製反応混合物を、（１０％から９９％）のＡＣＮ：Ｈ２Ｏでの改質剤を用いないＨＰＬＣにより精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５０４．２，実測値５０５．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８４分（３分間の実行）。
【０３３８】
［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−（５−イソプロポキシ−２−ピリジル）メタノン
【０３３９】
【化１０３】
0005940562.tif 000157
【０３４０】
［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）メタノン（４１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、その後、炭酸カリウム（４２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１０分間撹拌し、次いで、２−ブロモプロパン（２８μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を一晩撹拌した。この反応物を濾過し、そして（１０％から９９％）のＡＣＮ：Ｈ２Ｏでの改質剤を用いないｈｐｌｃにより精製した。［（４Ｒ）−６−フルオロ−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−（５−イソプロポキシ−２−ピリジル）メタノン（２４ｍｇ，５２％）を黄色油状物として単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４４２．２，実測値４４３．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９６分（３分間の実行）。
【０３４１】
１’−（４−イソプロポキシ−３−メトキシベンゾイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−３−オン
工程１：４−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４２】
【化１０４】
0005940562.tif 000158
【０３４３】
４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液を、ＮａＢＨ４（４３５ｍｇ，１１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７．４ｍＬ）中の懸濁物に、４５分間かけてゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を７５℃で２時間加熱した。この反応混合物をエバポレートして乾固させ、そしてその残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液との間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾固させて、４−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３１９．２，実測値３２０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６３分（３分間の実行）。
【０３４４】
工程２：スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４５】
【化１０５】
0005940562.tif 000159
４−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させた。４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（３．３４ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を６０℃で１時間加熱した。４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（３．３４ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを添加し、そしてこの反応混合物を９０℃で１時間加熱した。この反応混合物をエバポレートして乾固させ、そしてその残渣を酢酸エチルと１Ｍの塩酸水溶液との間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層を１Ｍの塩酸水溶液で３回洗浄した。合わせた水層を、水酸化ナトリウムの６Ｍの水溶液を用いて塩基性にした。次いで、この溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾固させて、赤色油状物を得た。次いで、この油状物をトリエチルアミン（４．４０ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（３．８０ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応混合物を塩酸の１Ｍの溶液で３回洗浄し、その後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で３回洗浄し、その後、塩化ナトリウムの飽和水溶液で３回洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾固させた。その粗製物質を、ヘキサン中０％から２５％の酢酸エチルの勾配を利用するシリカゲルで精製して、スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７３ｇ，７８％）を無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３０１．２，実測値３０２．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１４分（３分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ７．１２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  −  ６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  −  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  −  ３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  −  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３４６】
工程３：１ａ，７ｂ−ジヒドロスピロ［オキシレノ［２，３−ｃ］クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４７】
【化１０６】
0005940562.tif 000160
スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７３ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）およびメチル（トリオキソ）レニウム（６１．７ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３４ｍＬ）中で合わせた。この反応混合物を、窒素の雰囲気下で０℃まで冷却し、そしてピリジン（２５０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を、この混合物にゆっくりと添加した。次いで、過酸化水素（３．５ｍＬの３０％ｗ／ｖ，３１ｍｍｏｌ）を滴下の様式で添加し、そして得られた混合物を０℃１０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次亜塩素酸ナトリウム（２．５０ｍＬの６．１５％ｗ／ｖ，２．０７ｍｍｏｌ）（Ｃｈｌｏｒｏｘブランドの化学漂白剤）を添加し、そしてこの反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷に注ぎ、そしてジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾固させて、スピロ［１ａ，７ｂ−ジヒドロオキシレノ［２，３−ｃ］クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０７ｇ，９９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  −  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  −  ３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  −  ３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１  −  ２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  −  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３８  −  １．２８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３４８】
工程４：スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩
【０３４９】
【化１０７】
0005940562.tif 000161
【０３５０】
スピロ［１ａ，７ｂ−ジヒドロオキシレノ［２，３−ｃ］クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（６．５ｍＬ）に溶解させた。ヨウ化亜鉛（２７５ｍｇ，０．８６０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を遮光し、そして室温で２５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、エバポレートして乾固させ、そしてその残渣をジオキサン中のＨＣｌ（３．０ｍＬの４．０Ｍ，１２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を５分間静置し、その後、これを濃縮して、スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２１７．１，実測値２１８．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８３分（３分間の実行）。
【０３５１】
工程５：１’−（４−イソプロポキシ−３−メトキシベンゾイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−３−オン
【０３５２】
【化１０８】
0005940562.tif 000162
【０３５３】
粗製スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（５２０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、４−イソプロポキシ−３−メトキシ−安息香酸（４３１ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８５６μＬ，６．１４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７７９ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中で合わせた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、エバポレートして乾固させた。その粗製物質を、ヘキサン中０％から５０％の酢酸エチルの勾配を利用するシリカゲルで精製した。この半精製した１’−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−３−オン（４６２ｍｇ，５５％）をさらに精製せずに、次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０９．２，実測値４１０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７９分（３分間の実行）。
【０３５４】
工程１：（３−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン
【０３５５】
【化１０９】
0005940562.tif 000163
【０３５６】
１’−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−３−オン（２２４ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた。ＮａＢＨ４（１０．３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で５分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートして乾固させ、そしてその残渣を、ヘキサン中１０％から１００％の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（３−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（１２２ｍｇ，５４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４１１．２，実測値４１２．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５４分（３分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ７．１２  −  ７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  −  ６．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８７  −  ６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓｅｐｔ．，  １Ｈ），  ４．５１  −  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３  −  ３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  −  ２．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．０，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９２  −  １．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０３５７】
工程２：（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）（３−メトキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
【０３５８】
【化１１０】
0005940562.tif 000164
【０３５９】
（３−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（１２２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）とＤＭＦ（０．９ｍＬ）との混合物に溶解させた。ＮａＨ（１２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を３分間撹拌した。ヨードメタン（１８μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この反応混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートして乾固させた。その粗製物質を、ヘキサン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−（３−メトキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン（１０１ｍｇ，７８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４２５．２，実測値４２６．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８２分（３分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ７．１２  −  ７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  −  ６．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８７  −  ６．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５９  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８  −  ３．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．１，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９６  −  １．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０３６０】
（３−エトキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノンおよび（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）（３−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノンを、上で報告された手順と類似の手順を使用して調製した。
【０３６１】
（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）（４−（メトキシメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
工程１：４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３６２】
【化１１１】
0005940562.tif 000165
【０３６３】
４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アザニド（１４ｍＬの１．０Ｍ，１４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させた１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（４．９５ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。この反応混合物をゆっくりと２５℃まで温め、そして一晩撹拌した。この反応を氷水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を、０％から２０％の酢酸エチル：ヘキサンの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４４９．４，実測値４５０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３７分（３分間の実行）。
【０３６４】
以下の化合物を、上記手順により調製した：
４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７−フルオロ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−８−フルオロ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０３６５】
工程２：４−（ベンジルオキシメチル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩
【０３６６】
【化１１２】
0005940562.tif 000166
マイクロ波バイアルに、炭酸セシウム（３．３７ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）、（ベンジルオキシメチル）トリフルオロホウ酸カリウム（１．１８ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１６ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）、およびジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジイソプロポキシフェニル）フェニル］−ホスフェート（４８３ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルにキャップをし、そして窒素で１０分間パージした。ジオキサン（１２．４ｍＬ）に溶解させた４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５５ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水（１．３８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を予熱した１００℃の油浴に一晩入れた。この反応をブラインでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した（３回）。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー（５％から４０％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、ＢＯＣ保護された中間体を透明油状物として得た。次いで、このＢｏｃ保護されたアミンをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ（４．３ｍＬの４．０Ｍ，１７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を３時間撹拌した。その溶媒をエバポレートして、４−（ベンジルオキシメチル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３２１．２，実測値３２２．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４１分（３分間の実行）。
【０３６７】
工程３：（４−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン
【０３６８】
【化１１３】
0005940562.tif 000167
【０３６９】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−イソプロポキシ−３−メトキシ−安息香酸（５１７ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９３５ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１．５６ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０分間撹拌した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた４−（ベンジルオキシメチル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］（８００ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）をこの反応フラスコに加え、そしてこの混合物を４時間撹拌した。この反応混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、そしてその有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３％から７０％の酢酸エチル）により精製して、（４−（ベンジルオキシメチル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン（１．３０ｇ，９９％）を淡青色油状物として得た。
【０３７０】
［４−（ベンジルオキシメチル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノンを含む２５０ｍＬの丸底フラスコに、活性炭担持Ｐｄ（０．１３ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応フラスコを窒素で１０分間パージした。イソプロパノール（１５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を５分間撹拌した。水素ガスで満たしたバルーンをこのフラスコの頂部に取り付け、そしてこの混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをイソプロパノールで洗浄した。その溶媒をエバポレートして、（４−（ヒドロキシメチル）スピロ−［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン（５４７ｍｇ，９９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４２５．５，実測値４２６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５１分（３分間の実行）。
【０３７１】
工程４：（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）（４−（メトキシメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
【０３７２】
【化１１４】
0005940562.tif 000168
【０３７３】
［４−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（１３ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＮａＨ（１．８ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５分間撹拌した。ヨウ化メチル（２．１μＬ，０．０３０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして分取ＨＰＬＣ（２０％から９９％のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（改質剤なし））により精製して、（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）（４−（メトキシメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノンを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３９．５，実測値４４０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８６分（３分間の実行）。
【０３７４】
（４−（エトキシメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン
【０３７５】
【化１１５】
0005940562.tif 000169
【０３７６】
［４−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（１３ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＮａＨ（１．８ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５分間撹拌した。ヨウ化エチル（２．６μＬ，０．０３０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１０分間撹拌した。この反応物を濾過し、そして分取ＨＰＬＣ（２０％から９９％のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（改質剤なし））により精製して、（４−（エトキシメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノンを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５３．６，実測値４５４．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９６分（３分間の実行）。
【０３７７】
以下の化合物を、上で報告した手順を使用して調製した：
【０３７８】
【化１１６】
0005940562.tif 000170
４−（イソプロポキシメチル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３７９】
【化１１７】
0005940562.tif 000171
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、炭酸セシウム（４．４３１ｇ，１３．６０ｍｍｏｌ）、（イソプロポキシメチル）トリフルオロホウ酸カリウム（１．０６ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、およびＲＵＰＨＯＳ（６３４ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応容器にキャップをし、そして窒素で１０分間パージした。ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を５分間撹拌した。４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０４ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）（６ｍＬのジオキサンに溶解させた）を添加し、その後、水（１．６ｍＬ）を添加した。この反応容器を１００℃の予熱した油浴に入れ、そして一晩撹拌した。この反応をブラインでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を除去した。その粗製反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中（２％から３０％）のＥｔＯＡｃ）により精製した。４−（イソプロポキシメチル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４０ｍｇ，１．７１４ｍｍｏｌ，３８％）がヘキサン中１２％のＥｔＯＡｃで溶出し、これを濃厚な黄色油状物として単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３７３．４，実測値３７４．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３分（３分間の実行）。
【０３８０】
４−（イソプロポキシメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩
【０３８１】
【化１１８】
0005940562.tif 000172
４−（イソプロポキシメチル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬのフラスコに、イソプロパノール（５ｍＬ）およびＣ担持Ｐｄ（湿潤，Ｄｅｇｕｓｓａ）（５４７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素でパージした。水素のバルーンを加え、そしてこの反応物を一晩撹拌した。この反応物をセライトのフリットで即座に濾過し、そしてイソプロパノールで洗浄した。その溶媒をエバポレートして、４−（イソプロポキシメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３７５．２，実測値３７６．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３７分（３分間の実行）。
【０３８２】
４−（イソプロポキシメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬのフラスコに、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびジオキサン中のＨＣｌ（１．２８ｍＬの４Ｍ，５．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。この反応物をエバポレートし、そして４−（イソプロポキシメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩を粘性黄褐色固体として単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２７５．２，実測値２７６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０１分（３分間の実行）。
【０３８３】
（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−フェニルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
工程１：４−フェニルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３８４】
【化１１９】
0005940562.tif 000173
【０３８５】
４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１５０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、ジクロロ−［ジシクロヘキシル（フェニル）ホスファニウミル］−トリｔｅｒｔ−ブチルホスファニウミル−パラジウム（ｄｉｃｈｌｏｒｏ−［ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ（ｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈａｎｉｕｍｙｌ］−ｔｒｉｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈａｎｉｕｍｙｌ−ｐａｌｌａｄｉｕｍ）（２０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、水性Ｋ２ＣＯ３（７７０μＬの２．０Ｍ，１．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）を、シンチレーションバイアル中で合わせた。この混合物を８０℃で一晩加熱し、その後、これを２５℃まで冷却した。そのＤＭＦを減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、４−フェニルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３７７．２，実測値３７８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２０分（３分間の実行）。
【０３８６】
工程２：４−フェニルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩
【０３８７】
【化１２０】
0005940562.tif 000174
【０３８８】
４−フェニルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．７９５ｍｍｏｌ）およびジオキサン中のＨＣｌ（６００μＬの４．０Ｍ，２．４ｍｍｏｌ）の、ｉＰｒＯＨ（４．５ｍＬ）中の混合物を５０℃で３０分間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、４−フェニルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩（２４０ｍｇ，９６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２７７．２，実測値２７８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．１１分（３分間の実行）。
【０３８９】
工程３：（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−フェニルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
【０３９０】
【化１２１】
0005940562.tif 000175
【０３９１】
３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド（３０７ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を、４−フェニルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩（２４０ｍｇ，０．７６５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５３３μＬ，３．８２ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物に室温で添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後、これをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、そして１ＮのＨＣｌ、水、次いでブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣に対するカラムクロマトグラフィー（１０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサン）により、（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−フェニルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン（２５９ｍｇ，７５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４４１．２，実測値４４２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．１１分（３分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ７．４７  −  ７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３５  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  −  ６．８７  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．５４  −  ３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０２  −  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  −  １．７９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３９２】
工程４：（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−フェニルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
【０３９３】
【化１２２】
0005940562.tif 000176
【０３９４】
（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−フェニルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン（３０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）中の懸濁物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，７．１ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を水素のバルーン下室温で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、そしてその溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−フェニルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノンを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４４３．２，実測値４４４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．８３分（３分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．２７  −  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  −  ７．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９４  −  ６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １４．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４２  −  ４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５  −  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  −  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  １３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７０  −  １．５２  （ｍ，  ２Ｈ）  ａｎｄ  １．２４  −  １．１４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３９５】
（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）（４−（１−メトキシエチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
【０３９６】
【化１２３】
0005940562.tif 000177
２５ｍＬの丸底フラスコに、［４−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（１６０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、その後、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（ＣＨ２Ｃｌ２中０．３Ｍを２．５０ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間撹拌した。この反応物をセライトのプラグで濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その粗製残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、そしてこの混合物を０℃まで冷却した。メチルマグネシウムクロリド（１５０μＬの３．０Ｍ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃まで温め、そして１時間撹拌した。この反応物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（２０％から９９％のＭｅＯＨ  Ｈ２Ｏ）により精製して、［４−（１−ヒドロキシエチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノンを白色固体（４０ｍｇ，２４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３９．５，実測値４４０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５７分（３分間の実行）。
【０３９７】
［４−（１−ヒドロキシエチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（３０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）をバイアルに加え、そしてＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、その後、ＮａＨ（１４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。ヨードメタン（３０μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を３０分間撹拌した。この反応物を濾過し、そしてＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２０％から９９％）の勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）（４−（１−メトキシエチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノンを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５３．６，実測値４５４．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８８分（３分間の実行）。
【０３９８】
（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）（４−（メチルチオメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
工程１：スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’，４−ジ炭酸１’−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル
【０３９９】
【化１２４】
0005940562.tif 000178
【０４００】
４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３ｇ，２８．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５８ｍＬ）およびＤＭＦ（１１５ｍＬ）中の溶液を脱気し、そしてＮ２の雰囲気下に置いた。この混合物をジイソプロピルエチルアミン（１７．６ｍＬ，１０１．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を一酸化炭素雰囲気下（１ａｔｍ，バルーン）に置き、そして５０℃で２０時間温めた。この反応物を冷却し、そして飽和水性ＮａＣｌでクエンチした。そのメタノールを減圧下で除去し、そしてこの混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして形成した固体生成物を減圧濾過により集めた。これをさらに２回繰り返した後に、残った濾液をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’，４−ジ炭酸１’−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（９．８ｇ，９４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３５９．４，実測値３６０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２分（３分間の実行）。
【０４０１】
工程２：４−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４０２】
【化１２５】
0005940562.tif 000179
【０４０３】
スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’，４−ジ炭酸１’−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（３．７７ｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）とｉＰｒＯＨ（２６０ｍＬ）との混合物を、窒素で１０分間パージした。この混合物をＰｄ（炭素担持、１０％）（３．５ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＨ２雰囲気下（バルーン）に置いた。この反応混合物を４８時間撹拌し、そしてセライトで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’，４−ジ炭酸１’−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（３．４９ｇ，９２％）を得た。
【０４０４】
スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’，４−ジ炭酸１’−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（１０ｇ，２７．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６５ｍＬ）中の溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（１５．２２ｍＬの２Ｍ，３０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を０℃まで温め、そして１時間撹拌し、そしてＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）、１５％の水性ＮａＯＨ（０．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．１ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を１時間撹拌し、セライトで濾過し、そしてＨ２Ｏで希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１％から７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン，ＥＬＳＤ検出）による精製により、４−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．１ｇ，６６％）を無色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３３３．４，実測値３３４．７（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８５  分（３分間の実行）。
【０４０５】
工程３：スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−イルメタノール
【０４０６】
【化１２６】
0005940562.tif 000180
４−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３７ｍＬ）中の溶液を塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（１５ｍＬの４Ｍ，６０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１時間撹拌し、そして減圧下で濃縮して、スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−イルメタノール塩化水素（３．３３ｇ，９５％）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４０７】
４−イソプロポキシ−３−メトキシ−安息香酸（６９３ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液をＥｔ３Ｎ（９１０ｍｇ，１．２５ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして１０分間撹拌した。この反応混合物をスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−イルメタノール塩化水素（０．７ｇ，３．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして２５℃で１時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ，３０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製により、［４−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（１．２５ｇ，９７％）を無色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４２５．２，実測値４２６．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７３分（３分間の実行）。
【０４０８】
工程４：メタンスルホン酸［１’−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−イル］メチル
【０４０９】
【化１２７】
0005940562.tif 000181
【０４１０】
［４−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（７５０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２１４ｍｇ，２９５μＬ，２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてＭｓＣｌ（２２２ｍｇ，１５０μＬ，１．９ｍｍｏｌ）の滴下により処理した。この反応混合物を２５℃まで温め、そして２時間撹拌し、そしてＨ２Ｏに注いだ。この混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、メタンスルホン酸［１’−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−イル］メチル（７６２ｍｇ，ｍｍｏｌ，８６％）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５０３，実測値５０４（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８９分（３分間の実行）。
【０４１１】
工程５：（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）（４−（メチルチオメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
【０４１２】
【化１２８】
0005940562.tif 000182
【０４１３】
メタンスルホン酸［１’−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−イル］メチル（２２５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液をＭｅＳＮａ（８８．６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を５０℃で１２時間加熱し、冷却し、そして冷水に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣を逆相ＨＰＬＣ（１％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ，改質剤なし）により精製して、（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）（４−（メチルチオメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノンを無色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５５．２，実測値４５６．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８４分（３分間の実行）。
【０４１４】
以下の化合物を、上で報告した手順を使用して調製した：
（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン。
【０４１５】
（４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン
【０４１６】
【化１２９】
0005940562.tif 000183
【０４１７】
［４−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（１２３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）中の脱気溶液をヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物に２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル−酢酸（５１．５ｍｇ，２９μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を４５℃で４時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。その有機物を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。逆相ＨＰＬＣ（１％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ；改質剤なし）による精製により、所望の生成物である［４−（ジフルオロメトキシメチル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノンを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４７５．２，実測値４７６．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１１分（３分間の実行）。
【０４１８】
（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）（スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
工程１：スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル
【０４１９】
【化１３０】
0005940562.tif 000184
【０４２０】
４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（５１１ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）およびＺｎ（９５１ｍｇ，１４．５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中の混合物を１００℃で３時間加熱した。この反応混合物をエバポレートして乾固させ、そしてその残渣をジクロロメタンと１ＮのＮａＯＨとの間で分配した。その有機物を分離し、そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジルを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３３７．４，実測値３３８．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１１分（３分間の実行）。
【０４２１】
スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（４９０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１５４ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中水素のバルーン下で１６時間撹拌した。この反応物を濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］（２８７ｍｇ，９７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２０３．３，実測値２０４．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７９分（３分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ７．０７  −  ６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２  −  ６．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８  −  ２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  −  ２．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８４  −  １．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５  −  １．５２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４２２】
工程２：（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）（スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
【０４２３】
【化１３１】
0005940562.tif 000185
【０４２４】
スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、４−イソプロポキシ−３−メチル安息香酸（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２８μＬ，０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）（スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノンを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３７９．５，実測値３８０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１６分（３分間の実行）。
【０４２５】
（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）（スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノンおよび（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）（スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノンを、上で報告された手順と類似の手順を使用して調製した。
【０４２６】
［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−３−メトキシ−フェニル］−（４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
【０４２７】
【化１３２】
0005940562.tif 000186
【０４２８】
１００ｍＬのフラスコに、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１０３ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、ＺｎＦ２（１７４ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素でパージし、そして１０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−（４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン（３２０ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリメチル（２−メチルプロパ−１−エノキシ）シラン（４８７ｍｇ，６２０μＬ，３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で３時間加熱した。この混合物をブラインでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機物を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒をエバポレートし、そしてその粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３％から７０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（４−（４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパナールを白色固体として得た。この固体に０℃でＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、その後、ＮａＢＨ４（５１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この混合物を濃縮し、そしてその残渣を分取ＨＰＬＣ（２０％から９９％のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（改質剤なし））により精製して、［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−３−メトキシ−フェニル］−（４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノンをオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６７．３，実測値４６８．７（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８９分（３分間の実行）。
【０４２９】
（４−イソプロポキシ−１，１−ジオキソ−スピロ［３，４−ジヒドロチオクロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン
工程１：１−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）スピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−４’−オン
【０４３０】
【化１３３】
0005940562.tif 000187
【０４３１】
Ｅｔ３Ｎ（４．１３ｍＬ，２９．７ｍｍｏｌ）を、スピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−４’−オン（２．００ｇ，７．４１ｍｍｏｌ）、４−イソプロポキシ−３−メトキシ−安息香酸（１．５６ｇ，７．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．４２ｇ，７．４１ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の混合物に室温で添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌ、およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣に対するカラムクロマトグラフィー（０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により、１−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）スピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−４’−オン（２．３１ｇ，７３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４２５．２，実測値４２６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７２分（３分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  −  ６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  Ｊ  ＝  ２６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０４３２】
工程２：（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４’−イソプロポキシスピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−１−イル）メタノン
【０４３３】
【化１３４】
0005940562.tif 000188
【０４３４】
１−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）スピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−４’−オン（７５０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）にＮａＢＨ４（１３３ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、その後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物のｐＨを、１ＮのＨＣｌを用いて約７に調整し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（４’−ヒドロキシスピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−１−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノンを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４２７．２，実測値４２８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６０分（３分間の実行）。
【０４３５】
（４’−ヒドロキシスピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−１−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−メタノンにｉＰｒＯＨ（１３．５ｍＬ，１７６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍを８８μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１５ｍＬ）を添加した。この混合物を６０℃で５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４’−イソプロポキシスピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−１−イル）メタノン（１７０ｍｇ，２０％）［ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６９．２，実測値４７０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０２分（３分間の実行）］を得た。これは、１−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）スピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−４’−オンおよび脱離反応生成物で汚染されていた。この混合物をさらに操作せずに使用した。
【０４３６】
工程３：（４−イソプロポキシ−１，１−ジオキソ−スピロ［３，４−ジヒドロチオクロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン
【０４３７】
【化１３５】
0005940562.tif 000189
【０４３８】
（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４’−イソプロポキシスピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−１−イル）メタノン（１５０ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（２５１ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）、次いで分取ＨＰＬＣ（０％から９９％のＡＣＮ／水；改質剤なし）により精製して、（４−イソプロポキシ−１，１−ジオキソ−スピロ［３，４−ジヒドロチオクロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（４５ｍｇ，２８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５０１．２，実測値５０２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６８分（３分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  −  ６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  −  ４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５  −  ４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ９．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６７  −  ２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３  −  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．１６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ３９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｓ，  １Ｈ），  １．７０  （ｓ，  １Ｈ），  １．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ４．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３５  −  １．２２  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０４３９】
（４−イソプロポキシ−１，１−ジオキソ−スピロ［３，４−ジヒドロチオクロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロポキシフェニル）メタノンおよび［（４Ｓ）−４−イソプロポキシ−１，１−ジオキソ−スピロ［３，４−ジヒドロチオクロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）メタノンを、上記手順を使用して調製した。
【０４４０】
（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４−メトキシ−１，１−ジオキソ−スピロ［３，４−ジヒドロチオクロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
工程１：（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４’−メトキシスピロ−［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−１−イル）メタノン
【０４４１】
【化１３６】
0005940562.tif 000190
【０４４２】
（４’−ヒドロキシスピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−１−イル）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（１９０ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に、ＮａＨ（５３ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、ＭｅＩ（１１１μＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１４時間撹拌した。メタノールをこの反応物に添加し、そしてこれを濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、そして水（３ｍＬ）、１Ｍの塩酸（３ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４’−メトキシスピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−１−イル）メタノン（１５７ｍｇ，８０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４４１．２，実測値４４２．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８６分（３分間の実行）。
【０４４３】
工程２：（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４−メトキシ−１，１−ジオキソ−スピロ［３，４−ジヒドロチオクロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン
【０４４４】
【化１３７】
0005940562.tif 000191
（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４’−メトキシスピロ［ピペリジン−４，２’−チオクロマン］−１−イル）メタノン（１５７ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．９ｍＬ）に溶解させ、その後、水（３８８μＬ）およびオキソン（４３７ｍｇ，０．７１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈した。その溶液を水（２×５ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー（０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４−メトキシ−１，１−ジオキソ−スピロ［３，４−ジヒドロチオクロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノンを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４７３．２，実測値４７４．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．９０分（１５分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  −  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  −  ６．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７３  −  ４．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７  −  ３．６４  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５６  −  ３．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８４  −  ２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７  −  ２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  −  １．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０４４５】
（４−エトキシ−１，１−ジオキソ−スピロ［３，４−ジヒドロチオクロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノンもまた、上記手順を使用して調製した。
【０４４６】
１’−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチルベンゾイル）−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボニトリル
工程１：１’−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチルベンゾイル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボニトリル
【０４４７】
【化１３８】
0005940562.tif 000192
【０４４８】
６−ブロモ−１’−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−ベンゾイル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（３５３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液をジシアノ亜鉛（８８ｍｇ，４７μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８６ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を９０℃まで９０分間温め、冷却し、そしてＤＣＭおよび水で希釈した。この混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、１’−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−ベンゾイル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボニトリル（３０３ｍｇ，９７％）を無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４１８．２，実測値４１９．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６１分（３分間の実行）。
【０４４９】
工程２：４−ヒドロキシ−１’−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチルベンゾイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボニトリル
【０４５０】
【化１３９】
0005940562.tif 000193
【０４５１】
１’−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−ベンゾイル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボニトリル（２８９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の溶液をＮａＢＨ４（５２ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１時間撹拌し、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。そのメタノールを減圧下で除去し、そしてこの混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、４−ヒドロキシ−１’−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチルベンゾイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボニトリル（２７０ｍｇ，９３％）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４２０．２，実測値４２１．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５２分（３分間の実行）。
【０４５２】
工程３：１’−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチルベンゾイル）−４−イソプロポキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボニトリル
【０４５３】
【化１４０】
0005940562.tif 000194
【０４５４】
４−ヒドロキシ−１’−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−ベンゾイル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボニトリル（３１３ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そして水素化ナトリウム（６５ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、２−ブロモプロパン（１０９ｍｇ，８４μＬ，０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を２５℃まで温め、そして２０分間撹拌した。この反応物を濾過し、そして逆相ｈｐｌｃ（１０％から９９％，改質剤なし）のＡＣＮ：Ｈ２Ｏにより精製して、１’−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−ベンゾイル］−４−イソプロポキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボニトリルを無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６２．２，実測値４６３．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９２分（３分間の実行）。
【０４５５】
（２’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７’−イソプロポキシ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，５’−ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール］−１−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン
工程１：２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−オキソ−スピロ［６Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４５６】
【化１４１】
0005940562.tif 000195
２５０ｍＬのフラスコに、Ｈ２Ｏ（５５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（６．７ｇ，５４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を全ての固体が溶解するまで２５℃で１５分間撹拌した。２−オキソプロパナール（７．５ｇ，４２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を４時間撹拌し、この時間の間に、色が明黄色になった（２つの層を形成した）。この混合物をＭＴＢＥ（２×４０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機物を１ＮのＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして濃縮した。その粗製物質をＨ２Ｏ（５５ｍＬ）で希釈し、そしてオキシアルデヒド（ｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）（１３．９ｇ，１１．０ｍＬの４０％ｗ／ｗ，９６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を９５℃まで１時間温め、２５℃まで冷却し、そしてＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を１ＮのＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた水層を５℃まで冷却し、ＨＣＩ（水中３３から４０ｗｔ／ｗｔ％）を用いてｐＨ３まで酸性化し、次いでＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。この濃縮物に、ＭｅＯＨ（８３ｍＬ）、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．４６ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（５９２ｍｇ，６９５μＬ，８．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６８℃で２４時間加熱し、２５℃まで冷却し、そして１ＮのＨＣｌで中和した。この混合物を濃縮し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製により、２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−オキソ−スピロ［６Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９ｇ，５９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３６３．５，実測値３６４．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８３分（３分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０８  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  −  １．５４  （ｍ，  １１Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４５７】
以下の化合物を、上記手順により調製した：
２’−メチル−７’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，５’−ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０４５８】
工程２：２−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［６Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５，４’−ピペリジン］−７−オン
【０４５９】
【化１４２】
0005940562.tif 000196
【０４６０】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−オキソ−スピロ［６Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．２ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１３ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そして塩化アセチル（１．８ｇ，１．６ｍＬ，２２．５ｍｍｏｌ）で滴下により３０分間にわたって処理した。この反応混合物を２５℃まで温め、そして４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてＤＣＭで希釈した。この混合物を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、そしてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［６Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５，４’−ピペリジン］−７−オン（５０８ｍｇ，５８％）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２６３．３，実測値２６４．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７５分（３分間の実行）。
【０４６１】
以下の化合物を、上記手順により調製した：
２’−メチル−２’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，５’−ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール］−７’（６’Ｈ）−オン。
【０４６２】
工程３：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）スピロ［６Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５，４’−ピペリジン］−７−オン
【０４６３】
【化１４３】
0005940562.tif 000197
【０４６４】
４−イソプロポキシ−３−メトキシ−安息香酸（２６３ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６５０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．４ｍＬ）中の溶液をＥｔ３Ｎ（４８０μＬ，３．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして１０分間撹拌した。この反応混合物を２−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［６Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５，４’−ピペリジン］−７−オン（３００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）で処理し、そして２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製により、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）スピロ［６Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５，４’−ピペリジン］−７−オン（４９８ｍｇ，９６％）を無色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５５．２，実測値４５６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７１分（３分間の実行）。
【０４６５】
以下の化合物を、上記手順により調製した：
１−（４−イソプロポキシ−３−メチルベンゾイル）−２’−メチル−２’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，５’−ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール］−７’（６’Ｈ）−オン。
【０４６６】
工程４：（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−スピロ［６，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン
【０４６７】
【化１４４】
0005940562.tif 000198
【０４６８】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）スピロ［６Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５，４’−ピペリジン］−７−オン（５１８ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．２ｍＬ）中の溶液をＮａＢＨ４（８６ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１時間撹拌し、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。そのメタノールを減圧下で除去し、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２４ｇ，１％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製により、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−スピロ［６，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（４８７ｍｇ，９４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５７．３，実測値４５８．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６４分（３分間の実行）。
【０４６９】
以下の化合物を、上記手順により調製した：
（７’−ヒドロキシ−２’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，５’−ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール］−１−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノン。
【０４７０】
工程５：（２’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７’−イソプロポキシ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，５’−ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール］−１−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン
【０４７１】
【化１４５】
0005940562.tif 000199
【０４７２】
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−スピロ［６，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（１０３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（０．８６ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を２５℃まで温め、そして１２時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（１％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ，改質剤なし）により精製して、（２’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７’−イソプロポキシ−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，５’−ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール］−１−イル）（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）メタノン（４０ｍｇ，３６％）を無色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４９９．３，実測値５００．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０７分（３分間の実行）。
【０４７３】
（７’−イソプロポキシ−２’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，５’−ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール］−１−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノン
【０４７４】
【化１４６】
0005940562.tif 000200
【０４７５】
水素化ナトリウム（５４ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を、（７−ヒドロキシ−２−メチル−スピロ［６，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）メタノン（３８０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１．５ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（７．５ｍＬ）の混合物に周囲温度で添加し、その後、２−ブロモプロパン（１．１６ｇ，８８４μＬ，９．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３５℃で８時間撹拌し、その後、このプロセス（ＮａＨの添加、次いで２−ブロモプロパンの添加）を４８時間にわたって７回繰り返した。この混合物をＭｅＯＨで０℃でクエンチした。この混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その層を分離し、そしてその水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）−（７−イソプロポキシ−２−メチル−スピロ［６，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メタノン（９０ｍｇ，２１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４４１．３，実測値４４２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：  １．７２分（３分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．２５  −  ７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｓ，  １Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０４７６】
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−安息香酸
【０４７７】
【化１４７】
0005940562.tif 000201
【０４７８】
４−ブロモ−３−メチル−安息香酸（３．９６ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を−７８℃まで冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１６．２ｍＬの２．５Ｍ，４１ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでアセトン（１．３５ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ）を滴下の様式で添加した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでこれを室温まで温めた。次いで、この反応混合物を１００ｍＬの１Ｍ水性水酸化ナトリウムで希釈した。その有機層を廃棄し、そしてその水層を４Ｍの水性塩酸を用いて酸性にした。次いで、その水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでエバポレートして乾固させた。この粗製物質を、ジクロロメタン中０％から１０％のメタノールの勾配を利用してシリカゲルでさらに精製して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−安息香酸（１．５１ｇ，４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ１２．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０４７９】
５−イソプロポキシ−６−メチルピコリン酸
工程１：４，６−ジブロモ−２−メチルピリジン−３−オール
【０４８０】
【化１４８】
0005940562.tif 000202
【０４８１】
２−メチル−３−ピリジノール（８．３ｇ，７６．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２５ｍＬ）に懸濁させた。ＮＢＳ（２７．７ｇ，１５５．６ｍｍｏｌ，２．０５当量）のアセトニトリル（２７５ｍＬ）中の溶液をこの懸濁物に滴下により１時間かけて添加した。この混合物を１．５時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して、４，６−ジブロモ−２−メチルピリジン−３−オール（１５．８ｇ，７８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４８２】
工程２：６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−オール
【０４８３】
【化１４９】
0005940562.tif 000203
【０４８４】
４，６−ジブロモ−２−メチルピリジン−３−オール（１５．８ｇ，５９．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてその温度を−７８℃に維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（５０ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下により添加した。この混合物をこの温度で２時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そして２ＮのＨＣｌで中和した。この水性混合物をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−オール（１０．５ｇ，９５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  １Ｈ），  １０．０８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４８５】
工程３：６−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチルピリジン
【０４８６】
【化１５０】
0005940562.tif 000204
６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−オール（１０．５ｇ，５５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（１９．３ｇ，１３９．６ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（１３．１ｍｌ，１３９．６ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、そしてこの混合物を１００℃で一晩加熱した。この混合物を、水とＥｔＯＡｃとの混合物（２００ｍＬ）に注いだ。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗製油状物をカラムクロマトグラフィー（０％から２０％の酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、６−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチルピリジン（１０．９ｇ，８５）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  １．４２  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  １Ｈ）。
【０４８７】
工程４：５−イソプロポキシ−６−メチルピコリン酸メチル
【０４８８】
【化１５１】
0005940562.tif 000205
【０４８９】
６−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチルピリジン（２．００ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１８ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．８ｍｌ，１３．０４ｍｍｏｌ）を、Ｂｅｒｇｈｏｆｆ反応器内でＭｅＯＨ（５．２ｍＬ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）に添加した。この反応器に１０バールのＣＯ（ｇ）を入れ、そして６０℃で一晩加熱した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと水との間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。この混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−イソプロポキシ−６−メチルピコリン酸メチル（１．３ｇ，７１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  １．４０  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ）。
【０４９０】
工程５：５−イソプロポキシ−６−メチルピコリン酸
【０４９１】
【化１５２】
0005940562.tif 000206
【０４９２】
５−イソプロポキシ−６−メチルピコリン酸メチル（１．３ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水２：１（９ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２６ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を、水とＥｔＯＡｃとの混合物に注ぎ、そしてその層を分離した。その水層を２ＮのＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、５−イソプロポキシ−６−メチルピコリン酸（８６０ｍｇ，７４％）をベージュ色の固体として得た。
【０４９３】
４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸
【０４９４】
【化１５３】
0005940562.tif 000207
４−ブロモ−３−メトキシ−安息香酸（２．００ｇ，８．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を−７８℃まで冷却した。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（７．６ｍＬの２．５Ｍ，１９ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでアセトン（６４０μＬ，８．９ｍｍｏｌ）を滴下の様式で添加した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでこれを室温まで温めた。次いで、この反応混合物を１００ｍＬの１Ｍ水性水酸化ナトリウムで希釈した。その有機層を廃棄し、そしてその水層を４Ｍの水性塩酸を用いて酸性にした。次いで、その水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、エバポレートして乾固させた。この粗製物質を、ジクロロメタン中０％から５％のメタノールの勾配を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸（６１８ｍｇ，３４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２１０．１，実測値２０９．１（Ｍ−１）−；保持時間：０．６８分（３分間の実行）。
【０４９５】
４−（イソプロピルスルホニル）−３−メチル安息香酸
工程１：４−（イソプロピルチオ）−３−メチル安息香酸
【０４９６】
【化１５４】
0005940562.tif 000208
【０４９７】
ブチルリチウム（１６ｍＬの１．６Ｍ，２６ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−３−メチル−安息香酸（２．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（６３ｍＬ）との混合物に−７８℃で滴下により添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、２−イソプロピルジスルファニルプロパン（１．７ｇ，１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物を−７８℃で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を１００ｍＬの１Ｍ水性水酸化ナトリウムで希釈した。その有機層を廃棄し、そしてその水層を４Ｍの水性塩酸を用いて酸性にした。次いで、その水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、エバポレートして乾固させた。その粗製物質を、ジクロロメタン中０％から５％のＭｅＯＨの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（イソプロピルチオ）−３−メチル安息香酸（８７０ｍｇ，１８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２１０．３，実測値２１１．２（Ｍ＋１）＋。保持時間：２．３２分（３分間の実行）。
【０４９８】
工程２：４−（イソプロピルスルホニル）−３−メチル安息香酸
【０４９９】
【化１５５】
0005940562.tif 000209
【０５００】
３−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）（９３０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を、４−（イソプロピルチオ）−３−メチル安息香酸（２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５．０ｍＬ）との混合物に２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後、これを減圧下で濃縮した。その白色固体物質をジクロロメタンに溶解させ、そしてカラムクロマトグラフィー（０％から２％のＭｅＯＨ／ジクロロメタン）に供して、４−イソプロピルスルホニル−３−メチル−安息香酸（９０ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２４２．３，実測値２４３．２（Ｍ＋１）＋。保持時間：１．５７分（３分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ１３．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  −  ７．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  −３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１６  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０５０１】
４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）安息香酸
工程１：４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）安息香酸
【０５０２】
【化１５６】
0005940562.tif 000210
【０５０３】
４−フルオロ安息香酸エチル（１．５ｇ，８．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルスルファニルナトリウム（２．００ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で合わせた。この反応混合物を８０℃で２時間加熱した。多量の沈殿物が形成されたので、さらに１５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、そしてこの反応混合物を８０℃でさらに２０時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。その有機層を廃棄し、そしてその水層を４Ｍの塩酸で酸性にした。その水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾固させて、４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）安息香酸を無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２１０．３，実測値２１１．１（Ｍ＋１）＋。保持時間：１．７４分（３分間の実行）。
【０５０４】
工程２：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）安息香酸
【０５０５】
【化１５７】
0005940562.tif 000211
【０５０６】
４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）安息香酸（工程１から）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、そして過酸化水素（５．０ｍＬの３０％ｗ／ｗ，５２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この反応混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして５０ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。その層を分離し、そしてその水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸ナトリウム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾固させて、白色固体を得た。次いで、この白色固体をジクロロメタンに溶解させ、そしてエバポレートして乾固させた。次いで、この固体を減圧下で１６時間乾燥させて、４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル安息香酸（２．２ｇ，９２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２４２．１，実測値２４３．１（Ｍ＋１）＋。保持時間：１．１５分（３分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５０７】
４−（エチルスルホニル）安息香酸および４−（２−プロピルスルホニル）安息香酸もまた、上記手順を使用して合成した。
【０５０８】
３−ホルミル−４−イソプロポキシ安息香酸
工程１：３−ホルミル−４−イソプロポキシ安息香酸メチル
【０５０９】
【化１５８】
0005940562.tif 000212
【０５１０】
３−ホルミル−４−ヒドロキシ−安息香酸メチル（１０．０ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０．７ｇ，２２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６３ｍＬ）に、２−ヨードプロパン（１１．１ｍＬ，１１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１８時間加熱した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）を使用して濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、そして水（３×７５ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（１×７５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、３−ホルミル−４−イソプロポキシ−安息香酸メチル（９８％）を黄色の粘性液体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２２２．２，実測値２２３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５１分（３分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ１０．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  −  ４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０５１１】
工程２：３−ホルミル−４−イソプロポキシ安息香酸
【０５１２】
【化１５９】
0005940562.tif 000213
エステル（前の工程から）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、２ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（５Ｎ）を添加した。この反応混合物を６５℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして２０ｍＬの水で希釈した。その水層を２０ｍＬずつの酢酸エチルで抽出した（２回）。その有機抽出物を廃棄し、そしてその水層を１ＭのＨＣｌを用いて酸性にした。次いで、得られた生成物を酢酸エチルに抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾固させて、３−ホルミル−４−イソプロポキシ−安息香酸（３２０ｍｇ，２工程にわたって５５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ１０．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６  −  ４．８７  （ｍ，  １Ｈ），    １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０５１３】
３−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロポキシ−安息香酸
工程１：３−ホルミル−４−イソプロポキシ−安息香酸メチル
【０５１４】
【化１６０】
0005940562.tif 000214
【０５１５】
３−ホルミル−４−イソプロポキシ−安息香酸メチル（１８０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．８ｍＬ）に溶解させ、そしてＬｉＢＨ４（３５ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、これをメタノール（３ｍＬ）でクエンチした。この反応物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３ｍＬ）の添加により中和し、次いで酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩化ナトリウムの飽和水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、３−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロポキシ−安息香酸メチル（９９％）を粘性液体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２２４．３，実測値２２５．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．２６分（３分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６  −  ４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０５１６】
工程２：３−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロポキシ−安息香酸
【０５１７】
【化１６１】
0005940562.tif 000215
３−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロポキシ−安息香酸メチル（１８０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．８９５ｍＬ）に水酸化ナトリウム（２．１ｍＬの１．０Ｍ，２．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で５０分間加熱した。その溶媒を減圧下でエバポレートした。この粗製混合物を水（１０ｍＬ）に溶解させ、そして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、これを廃棄した。その水層を塩酸で酸性化した。その水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、３−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロポキシ−安息香酸（８９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２１０．２，実測値２１１．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０１分（３分間の実行）。
【０５１８】
３−メチル−４−メチルスルホニル−安息香酸
【０５１９】
【化１６２】
0005940562.tif 000216
【０５２０】
塩化チオニル（３．５５ｍＬ，４８．７ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−３−メチル−安息香酸（２．５０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０２ｍＬ）中の溶液に滴下により０℃で添加した。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートして乾固させ、次いで、その粗製エステルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させた。ナトリウムチオメトキシド（２．５０ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で１５時間加熱した。次いで、この反応混合物を１Ｍの塩酸と酢酸エチルとの間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層を１Ｍの塩酸で洗浄した。次いで、その酢酸エチルの層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾固させた。得られた酸とエステルとの混合物を酢酸（２０ｍＬ）に懸濁させた。過酸化水素（５．０ｍＬの３０％ｗ／ｗ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そして得られた混合物を５０ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物をエバポレートして乾固させ、そしてその残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた。次いで、水（１０ｍＬ）および水酸化リチウム（１．１７ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を６５℃で４時間加熱した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そして得られた混合物を２０ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。次いで、その水層を水性６Ｍ塩酸で酸性にし、そして５０ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸ナトリウム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾固させて、３−メチル−４−メチルスルホニル−安息香酸（２．２５ｇ，７２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２１４．０，実測値２１５．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９７分（３分間の実行）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ１３．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  −  ７．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５２１】
２−（ジフルオロメトキシ）−４−イソプロポキシ−安息香酸
工程１：２−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−安息香酸イソプロピル
【０５２２】
【化１６３】
0005940562.tif 000217
【０５２３】
２，４−ジヒドロキシ安息香酸（５．０ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモプロパン（７．９８ｇ，６．１ｍＬ，６４．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、微細に粉砕した炭酸カリウム（８．９７ｇ，６４．９ｍｍｏｌ）を添加した。かなりの発泡が観察された。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、褐色固体にした。これを、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との混合物に溶解させた。層を十分に混合し、そしてその有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１×７５ｍＬ）およびブライン（１×７５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、４．７３グラムの褐色油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０グラムのシリカゲルカラム，２５分間にわたる０％から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製した。純粋な画分を合わせ、そして濃縮して、２−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−安息香酸イソプロピル（３．１ｇ，４０％）を無色透明の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１１．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  −  ６．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２６  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ６．２  Ｈｚ，  １２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２３８．１２０５１，実測値２３９．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０５分間。
【０５２４】
工程２：２−（ジフルオロメトキシ）−４−イソプロポキシ−安息香酸イソプロピル
【０５２５】
【化１６４】
0005940562.tif 000218
【０５２６】
２−クロロ−２，２−ジフルオロ−酢酸ナトリウム（２．４ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）の水（２．２５ｍＬ）およびＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の溶液に、２−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−安息香酸イソプロピル（１．５ｇ，６．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で２日間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、そして水（１×７５ｍＬ）およびブライン（１×７５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４グラムのシリカゲルカラム，１５分間にわたる０％から５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配；生成物は５％で溶出）により精製した。純粋な画分を合わせ、そして濃縮して、２−（ジフルオロメトキシ）−４−イソプロポキシ−安息香酸イソプロピル（１４８ｍｇ，８％）を無色透明の油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２８８．１１７３，実測値２８９．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８４分。
【０５２７】
工程３：２−（ジフルオロメトキシ）−４−イソプロポキシ−安息香酸
【０５２８】
【化１６５】
0005940562.tif 000219
【０５２９】
２−（ジフルオロメトキシ）−４−イソプロポキシ−安息香酸イソプロピル（１４８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウムの水溶液（２．６ｍＬの１Ｍ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、そして１ＮのＨＣｌ（２×７５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた透明油状物をＵＶで誘発されるＨＰＬＣ（１％から９９％のＡＣＮ／水の勾配（改質剤を用いない））により精製して、２−（ジフルオロメトキシ）−４−イソプロポキシ−安息香酸（２６ｍｇ，２１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  −  ６．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２４６．１，実測値２４７．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３分。
【０５３０】
５−（シクロブチルメチルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸
【０５３１】
【化１６６】
0005940562.tif 000220
【０５３２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（０．５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびナトリウムスルファニド（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆａｎｉｄｅ）（２５９ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６５℃で一晩加熱し、そしてｌｃｍｓにより、生成物を含むことが分かった。ブロモメチルシクロブタン（２６０μＬ，２．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温まで冷却しながら３０分間撹拌した。この反応は、ｌｃｍｓにより、チオエーテル生成物を示した。次いで、この反応をブラインでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートした。次いで、この粗製反応混合物を５０ｍＬのｃｌｏｒｏｘ（登録商標）漂白剤で処理し、そして３０分間撹拌した。ＬｉＯＨ（５ｍＬの３Ｍ）を添加し、そしてこの反応物を１時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を廃棄した。その水層をｐＨ２まで酸性化し、そして酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。この粗製生成物を、（１％から９９％）のＡＣＮ：Ｈ２Ｏでの０．１％のＴＦＡ改質剤を用いるＨＰＬＣにより精製した。５−（シクロブチルメチルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸（３９ｍｇ）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ９．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８０  −  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７  −  １．７５  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５３３】
以下の化合物を、上記手順に従って調製した：
５−（シクロプロピルメチルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸。
【０５３４】
５−イソプロピルスルホニルピリジン−２−カルボン酸
【０５３５】
【化１６７】
0005940562.tif 000221
【０５３６】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチル（２．３７ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、その後、イソプロピルスルファニルナトリウム（３．２ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を５５℃で一晩加熱した。この反応は、ｌｃｍｓによれば完了したことがわかった。この反応物を油浴から外し、そしてブラインでクエンチした。酢酸エチルを添加し、そしてこの反応混合物を抽出し、そしてその水層を取っておいた。次いで、その水層を漂白剤（１００ｍＬ）で処理し、そしてこの反応物を１０分間撹拌した。次いで、１ＮのＨＣｌを、この溶液がｐＨ１になるまで添加した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機層をブラインでさらに３回洗浄した。次いで、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を除去した。５−イソプロピルスルホニルピリジン−２−カルボン酸（１．５３ｇ，５１％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １９．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２２９．０，実測値２３０．２（Ｍ＋１）  ＋；保持時間：０．８７分（３分間の実行）。
【０５３７】
３−シアノ−４−イソプロピルスルホニル−安息香酸
工程１：３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸メチル
【０５３８】
【化１６８】
0005940562.tif 000222
【０５３９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸（２．６ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．６ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を加え、そしてこの反応物を１０分間撹拌した。ヨードメタン（１．１ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応物を１時間撹拌した。この反応は、ｌｃｍｓによれば完了した。この反応をブラインでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで３回洗浄し、そしてその有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸メチル（２．５ｇ，６２％）を白色固体として単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１７９．０，実測値１８０．０（Ｍ＋１）  ＋；保持時間：１．１５分（３分間の実行）。
【０５４０】
工程２：３−シアノ−４−イソプロピルスルホニル−安息香酸
【０５４１】
【化１６９】
0005940562.tif 000223
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸メチル（２．５ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。イソプロピルスルファニルナトリウム（３．８ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を予熱した６５℃の油浴に入れ、そして一晩撹拌した。この反応をブラインでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。次いで、その水層を漂白剤（１００ｍＬ）で処理し、そしてこの反応物を１０分間撹拌した。次いで、１ＮのＨＣｌを、ｐＨ１になるまで添加した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機層をブラインでさらに３回洗浄した。次いで、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を除去した。３−シアノ−４−イソプロピルスルホニル−安息香酸（２．２４ｇ）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  １Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０５４２】
以下の表２は、表１の化合物についての分析データを示す。
【０５４３】
【表２−１】
0005940562.tif 000224
【０５４４】
【表２−２】
0005940562.tif 000225
【０５４５】
【表２−３】
0005940562.tif 000226
【０５４６】
【表２−４】
0005940562.tif 000227
【０５４７】
【表２−５】
0005940562.tif 000228
【０５４８】
【表２−６】
0005940562.tif 000229
【０５４９】
【表２−７】
0005940562.tif 000230
【０５５０】
【表２−８】
0005940562.tif 000231
【０５５１】
【表２−９】
0005940562.tif 000232
【０５５２】
【表２−１０】
0005940562.tif 000233
（化合物のＮａＶ阻害特性を検出および測定するためのアッセイ）
（電気刺激を用いたＥ−ＶＩＰＲ光学膜電位アッセイ法）
ナトリウムチャネルは、電場を適用することによって膜電位（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｖｏｌｔａｇｅ）変化を誘導することにより活性化され得る、電位依存性タンパク質である。電気刺激機器および使用方法は、本明細書中に参考として援用されるＩｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ａｓｓａｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２に記載されており、Ｅ−ＶＩＰＲと呼ばれる。この機器は、マイクロタイタープレートハンドラーと、クマリンおよびオキソノールの放射を記録する間にクマリン色素を励起させるための光学システムと、波形発生器と、電流または電圧制御増幅器と、ウェル内に電極を挿入するための装置とを備える。総合的なコンピュータ制御の下、この機器は、マイクロタイタープレートのウェル内の細胞に、ユーザがプログラムした電気刺激プロトコールを与える。
【０５５３】
Ｅ−ＶＩＰＲでのアッセイの２４時間前に、ＮａＶ  １．７のようなヒトＮａＶサブタイプを発現するＨＥＫ細胞を３８４ウェルのポリリジンコーティングプレート内に１ウェルにつき１５，０００〜２０，０００細胞で播種する。他のサブタイプは、関心のあるＮａＶを発現する細胞株において類似した様式で実施する。ＨＥＫ細胞を、１０％  ＦＢＳ（胎仔ウシ血清，検定済；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１６１４０−０７１）および１％  Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１５１４０−１２２）を補充した培地（正確な組成は、各細胞タイプおよびＮａＶサブタイプに固有である）中で増殖させる。細胞は、９０％湿度および１０％  ＣＯ２にて、ベントキャップ付フラスコ内で１００％のコンフルエンスまで増殖させる。これらを通常、予定される必要性に応じて、トリプシン処理によって１：１０または１：２０にスプリットし、次回のスプリットの前に２〜３日間増殖させる。
【０５５４】
（試薬および溶液）
無水ＤＭＳＯ中１００ｍｇ／ｍＬのＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ２４４３）
化合物用プレート：３８４ウェルの丸底プレート、例えば、Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３８４ウェルＰｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  Ｒｏｕｎｄ  Ｂｏｔｔｏｍ  ＃３６５６
細胞用プレート：３８４ウェルの組織培養処理済プレート、例えば、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃７８１０９１−１Ｂ
無水ＤＭＳＯ中１０ｍＭのＤｉＳＢＡＣ６（３）（Ａｕｒｏｒａ  ＃００−１００−０１０）
無水ＤＭＳＯ中１０ｍＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ  ＃００−１００−００８）
Ｈ２０中２００ｍＭのＡＢＳＣ１
Ｂａｔｈ１バッファー。グルコース１０ｍＭ（１．８ｇ／Ｌ）、塩化マグネシウム（無水物），１ｍＭ（０．０９５ｇ／Ｌ）、塩化カルシウム，２ｍＭ（０．２２２ｇ／Ｌ）、ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ（２．３８ｇ／Ｌ）、塩化カリウム，４．５ｍＭ（０．３３５ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム１６０ｍＭ（９．３５ｇ／Ｌ）。
【０５５５】
ヘキシル色素（Ｈｅｘｙｌ  Ｄｙｅ）溶液：Ｂａｔｈ１バッファー＋０．５％  β−シクロデキストリン（使用前にこれを作製する，Ｓｉｇｍａ  ＃Ｃ４７６７）、８μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ＋２．５μＭ  ＤｉＳＢＡＣ６（３）。溶液を作製するために、ＣＣ２−ＤＭＰＥ＋ＤｉＳＢＡＣ６（３）の容量と等しい容量の１０％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７ストックを加える。調製の順序は、まずＰｌｕｒｏｎｉｃとＣＣ２−ＤＭＰＥを混合し、次いで、ボルテックスしながらＤｉＳＢＡＣ６（３）を加え、その後、Ｂａｔｈ１＋β−シクロデキストリンを加える。
【０５５６】
（アッセイプロトコール）
１）化合物（純（ｎｅａｔ）ＤＭＳＯ中）を化合物プレートに事前スポットする。ビヒクルコントロール（純ＤＭＳＯ）、ポジティブコントロール（２０ｍＭ  ＤＭＳＯストック  テトラカイン、アッセイにおいて最終的に１２５μＭ）および試験化合物を純ＤＭＳＯ中の所望の最終濃度の１６０倍で各ウェルに添加する。最終的な化合物プレートの容量は、８０μＬとなる（１μＬのＤＭＳＯスポットから８０倍の中間希釈；細胞プレートに移した後に、１６０倍の最終希釈）。アッセイにおける全てのウェルについての最終ＤＭＳＯ濃度は、０．６２５％である。
【０５５７】
２）ヘキシル色素溶液を調製する。
【０５５８】
３）細胞プレートを調製する。アッセイ当日、培地を吸引し、そして細胞を１００μＬのＢａｔｈ１溶液で３回洗浄し、各ウェル内に２５μＬの残留容量を維持する。
【０５５９】
４）１ウェルにつき２５μＬのヘキシル色素溶液を細胞プレート内に分配する。室温または周囲条件にて２０〜３５分間インキュベートする。
【０５６０】
５）１ウェルにつき８０μＬのＢａｔｈ１を化合物プレート内に分配する。Ａｃｉｄ  Ｙｅｌｌｏｗ−１７（１ｍＭ）を添加する。塩化カリウムは、ＮａＶのサブタイプおよびアッセイの感度に依存して、４．５ｍＭから２０ｍＭまで変わり得る。
【０５６１】
６）細胞プレートを、１ウェルにつき１００μＬのＢａｔｈ１で３回洗浄し、２５μＬの残留容量を残す。次いで、１ウェルにつき２５μＬを化合物プレートから細胞プレートに移す。室温／周囲条件にて、２０〜３５分間インキュベートする。
【０５６２】
７）Ｅ−ＶＩＰＲ上でプレートを読む。刺激波パルスを代表的には９秒間送達するするために電流制御増幅器と、４００Ｈｚのスキャン速度を用いる。刺激前の記録を０．５秒間行い、非刺激強度ベースラインを得る。刺激波形を９秒間加え、その後、０．５秒間の刺激後記録を行い、休止状態への緩和（ｒｅｌａｘｉｎｇ）を調べる。電気刺激の刺激波形は、各細胞タイプに対して特異的であり、最適なアッセイシグナルを提供するために、加えられる電流の大きさ、継続期間および周波数を変更し得る。
【０５６３】
（データ分析）
データを分析し、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャネルで測定されたバックグラウンド強度を減算した放出強度の正規化された比として報告する。次いでバックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞が存在しない同一に処理されたアッセイウェルからの、同じ時間での放出強度を測定することによって得られる。次いで時間の関数としての応答を、下式を使用して得られた比として報告する：
【０５６４】
【数１】
0005940562.tif 000234
これらのデータは、初期（Ｒｉ）および最終（Ｒｆ）比を計算することによって、さらに換算される。これらは、刺激前期間の一部または全ての間、および刺激期間中のサンプル点の間の、平均の比の値である。次いで刺激に対する応答
【０５６５】
【数２】
0005940562.tif 000235
を計算し、時間の関数として報告する。
【０５６６】
コントロール応答は、テトラカインのような所望の性質を有する化合物の存在下で（ポジティブコントロール）、および薬理学的薬剤が存在しない状態（ネガティブコントロール）でアッセイを行うことによって得られる。ネガティブ（Ｎ）コントロールおよびポジティブ（Ｐ）コントロールに対する応答は、上述のように計算される。化合物のアンタゴニスト活性Ａは、下記のように定義される：
【０５６７】
【数３】
0005940562.tif 000236
ここで、Ｒは試験化合物の応答率（ｒａｔｉｏ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）である。
【０５６８】
（試験化合物のＮａＶ活性および阻害に関する電気生理学的アッセイ）
パッチクランプ電気生理学を使用して、後根神経節ニューロンでのナトリウムチャネル遮断薬の効力および選択性を評価した。ラットのニューロンを後根神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で培地中に２〜１０日間維持した（培養培地は、Ｂ２７、グルタミン、および抗生物質を補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡからなるものであった）。小直径のニューロン（侵害受容器、直径８〜１２μｍ）を視覚により確認し、増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続された微細なチップのガラス電極でプローブを行った。「電位クランプ」モードを使用して、−６０ｍＶで細胞を保持する化合物のＩＣ５０を評価した。さらに、「電流クランプ」モードを用いて、電流注入に応答した活動電位発生を遮断する化合物の効力を試験した。これらの実験の結果は、化合物の効力プロファイルの定義に寄与した。
【０５６９】
（ＩｏｎＷｏｒｋｓアッセイ）
ナトリウム電流を、自動化パッチクランプシステムＩｏｎＷｏｒｋｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．）を用いて記録した。Ｎａｖサブタイプを発現する細胞を組織培養物から回収し、そして、Ｂａｔｈ１  １ｍＬあたり０．５〜４００万細胞で懸濁液中に配置する。ＩｏｎＷｏｒｋｓ機器は、３８４ウェルフォーマットである点を除いて、従来のパッチクランプアッセイと同様に、印加された電位クランプに応答するナトリウム電流の変化を測定する。ＩｏｎＷｏｒｋｓを用い、試験化合物の添加前および添加後に、細胞を、実験特異的な保持電位から約０ｍＶの試験電位まで脱分極させることによって、電位クランプモードにおいて容量−応答の関係性を決定した。電流に対する化合物の影響を、試験電位において測定する。
【０５７０】
（１−ベンゾアゼピン−２−オン結合アッセイ）
本発明の化合物のナトリウムチャネル阻害特性はまた、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｂ．Ｓ．ら、”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  ＮａＶ  １．７”，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，４６，１４６９３−１４７０３（この文献の全内容が本明細書中に参考として援用される）に記載されるアッセイ方法によっても決定され得る。
【０５７１】
本明細書における表１の例示的化合物は、表３に示されるように、本明細書において上記したアッセイを用いて測定した際に、１種以上のナトリウムチャネルに対して活性である。
【０５７２】
【表３−１】
0005940562.tif 000237
【０５７３】
【表３−２】
0005940562.tif 000238
【０５７４】
【表３−３】
0005940562.tif 000239
本明細書中に記載される実施形態の多くの改変およびバリエーションが、当業者に明らかであるように、その範囲から逸脱することなくなされ得る。本明細書中に記載される具体的な実施形態は、例のみとして与えられる。