(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005940062.tif 000058
［式中
Ａは（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルまたは式：
【化２】
0005940062.tif 000059
｛式中：
＊はピリミジン環との結合部位であり、
＃はカルボニル基との結合部位であり、
環Ｑは４〜６員ヘテロ環であり、ここで
（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルはフッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノの群より独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
その中の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルの群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい｝
で示される基であり、
Ｒ１は水素またはフッ素であり、
Ｒ２はベンジルであり、
ベンジルは１〜３個のフッ素置換基で置換されている］
で示される化合物、あるいはそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩またはＮ−オキシドもしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ａが式：
【化３】
0005940062.tif 000060
［式中、
＊はピリミジン環との結合部位であり、
＃はカルボニル基との結合部位であり、
環Ｑはアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環である］
で示される基であり、
Ｒ１が水素またはフッ素であり、
Ｒ２がベンジルであり、
ここでベンジルが１〜３個のフッ素置換基で置換されている、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ａが（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルはフッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノの群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、および
（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルはフッ素およびトリフルオロメチルの群より選択される１個の置換基で置換されており、
Ｒ１が水素またはフッ素であり、
Ｒ２がベンジルであり、
ここでベンジルは１〜３個のフッ素置換基で置換されている、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項１〜３に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）：
【化４】
0005940062.tif 000061
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１〜３の記載と同意義である］
で示される化合物を、酸性条件下で、式（ＩＩＩ）：
【化５】
0005940062.tif 000062
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１〜３の記載と同意義である］
で示される化合物に変換し、その化合物を、適当な塩基の存在下で不活性溶媒中、式（ＩＶ）：
【化６】
0005940062.tif 000063
［式中、Ａは請求項１〜３の記載と同意義であり、Ｔ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである］
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ）：
【化７】
0005940062.tif 000064
［式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１〜３の記載と同意義である］
で示される化合物を得るか、または
［Ｂ］式（ＩＩＩ）の化合物を、適当な塩基の存在下、不活性溶媒中にて、式（Ｖ）：
【化８】
0005940062.tif 000065
［式中、
Ａ１は（Ｃ２−Ｃ３）−アルカンジイルであり、
ここで、（Ｃ２−Ｃ３）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルの群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
この中で（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルの群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｔ２は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを意味する］
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）：
【化９】
0005940062.tif 000066
［式中、Ａ１、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１〜３の記載と同意義である］
で示される化合物を得、
得られた式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）の化合物を、所望により、適当な（ｉ）溶媒および
／または（ｉｉ）酸または塩基でその溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換してもよいことを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬の製造における請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防方法にて用いるための式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性で、非毒性の医薬上適切な賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、有機硝酸塩、ＮＯドナー、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、抗血栓剤、降圧剤および脂質代謝作用修飾剤からなる群より選択されるさらなる活性成分とを含む、医薬。
【請求項１０】
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための請求項８または９記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は新規な縮合４−アミノピリミジン、その製法、その単独または併用での、疾患の処置および／または予防のための使用、およびその疾患の処置および／または予防のための、特に心血管障害の処置および／または予防のための医薬の製造における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類細胞にて最も重要な細胞伝達システムの一が環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。内皮より放出され、ホルモン信号および機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と一緒になって、ｃＧＭＰはＮＯ／ｃＧＭＰシステムを形成する。グアニル酸シクラーゼはｃＧＭＰのグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からの生合成に触媒作用を及ぼす。今日までに知られているこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドの型に従って２つの：ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびＮＯにより刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼで示される群に分類され得る。可溶性グアニル酸シクラーゼは、２つのサブユニットから構成され、高い確率で、調節部位の一部である、ヘテロダイマー当たり１個のヘムを含有する。このことは活性化のメカニズムにとって中心的役割を果たすほど重要なものである。ＮＯはヘムの鉄原子に結合し、酵素の活性を著しく増加させ得る。ヘム不含調製物は、反対に、ＮＯによって刺激され得ない。一酸化炭素（ＣＯ）もまた、ヘムの中心にある鉄原子に結合し得るが、ＣＯによる刺激はＮＯによる刺激よりもずっと小さい。
【０００３】
ｃＧＭＰの形成および、それに由来する、ホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよび蛋白キナーゼの制御を介して、グアニル酸シクラーゼは、種々の生理学的プロセスにおいて、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖において、血小板凝集および血小板接着において、神経シグナル伝達において、およびまた上記したプロセスの欠陥に基づく障害の事象において重要な役割を果たす。病態生理学的条件下、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムは抑制され、そのことが、例えば高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中および性機能不全をもたらしうる。
【０００４】
効能が高く、副作用のレベルが低いと考えられるため、生物にてｃＧＭＰシグナル伝達経路に影響を与えることを目的とする、かかる障害についてのＮＯ−非依存性処置は、可能性のある有望な解決方法である。
【０００５】
その作用がＮＯに基づく、有機硝酸塩などの化合物が、今日まで、可溶性グアニル酸シクラーゼを治療的に刺激するために独占的に使用されてきた。ＮＯは生物変換により形成され、ヘムの中心にある鉄原子を攻撃することで可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性を生じることがこの治療法の重大な欠点の一つである。
【０００６】
ここ数年にて、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接刺激する、すなわち事前にＮＯを放出することなく刺激するある種の化合物、３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−１−ベンジルインダゾール［ＹＣ−１；Wuら、Blood 84（1994）、4226；Mulschら、Brit. J. Pharmacol. 120（1997）、681］、脂肪酸［Goldbergら、J. Biol. Chem. 252（1977）、1279］、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート［Pettiboneら、Eur. J. Pharmacol 116（1985）、307］、イソリクイリチゲニン［Yuら、Brit. J. Pharmacol. 114（1995）、1587］および種々の置換ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／１６２２３）の記載がある。
【０００７】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として、ＷＯ００／０６５６９は、縮合ピラゾール誘導体を開示し、ＷＯ０３／０９５４５１はカルバメート置換の３−ピリミジニルピラゾロピリジンを開示する。ＷＯ２０１０／０６５２７５は、ｓＧＣ活性化剤として置換ピロロ−およびジヒドロピリドピリミジンを開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
可溶性グアニル酸シクラーゼの極めて強力な刺激物質として作用する新規な物質を提供することが本願発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本願発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0005940062.tif 000002
（Ｉ）
［式中：
Ａは（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルまたは式：
【化２】
0005940062.tif 000003
｛式中：
＊はピリミジン環との結合部位であり、
＃はカルボニル基との結合部位であり、
環Ｑは４−ないし６−員ヘテロ環であり、ここで
（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルはフッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノの群より独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
その中の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルの群より独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよい｝
で示される基であり、
Ｒ１は水素またはフッ素であり、
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはベンジルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは１個のトリフルオロメチル置換基で置換されており、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは１ないし３個のフッ素置換基で置換されていてもよく、および
ベンジルは１ないし３個のフッ素置換基で置換されている］
で示される化合物、あるいはそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩またはＮ−オキシドもしくは塩の溶媒和物を提供する。
【００１０】
本願発明の化合物は、式（Ｉ）に含まれ、以下に特定される化合物がまだ塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物でない限りにおいて、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物；式（Ｉ）に含まれ、以下に記載の式で示される化合物およびその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物；および式（Ｉ）に含まれ、実施例として以下に記載の化合物およびその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物である。
【００１１】
本願発明の化合物は、同様に、式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物のＮ−オキシド、およびその塩の溶媒和物である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本願発明に関して、好ましい塩は、本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩である。それ自体は医薬的使用に適しないが、例えば、本願発明の化合物の単離または精製に用いることのできる塩も包含される。
【００１３】
本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。
【００１４】
本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩はまた、通常の塩基の塩、一例として、好ましくはアルカリ金属塩（例、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは炭素数１〜１６の有機アミン、一例として、好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンより誘導されるアンモニウム塩を包含する。
【００１５】
本願発明との関連で、溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態の複合体を形成する本願発明の化合物の形態をいう。水和物は、配位が水との間で生じる、溶媒和物の特別な形態である。本願発明との関連で、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１６】
本願発明の化合物は、その構造に応じて、種々の立体異性体の形態にて、すなわち立体配置異性体、または必要ならば、配座異性体（アトロプ異性体の場合の異性体を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）にて存在しうる。したがって、本願発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびその混合物を包含する。立体異性的に均一な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物より既知の方法で単離することが可能である；クロマトグラフィー操作、特にアキラルまたはキラル相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーがこのために用いるのに好ましい。
【００１７】
本願発明の化合物が互変異性の形態にて存在しうる場合、本願発明は互変異性の形態のすべてを包含する。
【００１８】
本願発明はまた、本願発明の化合物の適当なあらゆる同位体変種を包含する。本願発明の化合物の同位体変種は、該化合物のうちにある少なくとも一の原子が、同じ原子番号であるが、通常または優先的に天然で存在する原子質量と異なる原子質量を有する、別の原子と交換されている化合物を意味すると理解される。本願発明の化合物に組み込まれうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃl、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本願発明の特定の同位体変種、例えばより具体的には、一または複数の放射活性同位体が組み込まれている変種は、例えば、作用機序の研究に、あるいは活性成分の体内の分布の研究に有益であるかもしれない；調製および検出が比較的容易であるため、特に３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的に適している。さらには、同位体、例えば重水素の組み込みは、該化合物の代謝安定性が増大した結果として、例えば体内での半減期の拡張または必要とされる活性線量の減少をもたらすことが可能であり；したがって本願発明の化合物のかかる修飾は、ある場合には、本願発明の好ましい実施態様を構成するかもしれない。本願発明の化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法により、例えば以下に記載の方法、および実施例に記載の操作により、個々の試薬および／または出発物質の対応する同位体修飾体を用いることにより調製され得る。
【００１９】
本願発明はまた、本願発明の化合物のプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」なる語は、それ自体が生理学的に活性または不活性であるが、体内に滞留する間に本願発明の化合物に（例えば、代謝的に、または加水分解により）変換される化合物を包含する。
【００２０】
Ａで示される基の式にて、記号＊または＃が付されている線の終点は、炭素原子またはＣＨ２基を表すものではなく、Ａが結合する個々の原子との結合部を表す。
【００２１】
本願発明との関連で、特に限定されない限り、置換基は次のように限定される：
アルキルは、本願発明との関連で、１ないし４個の炭素原子を有する線状または分岐状アルキル基である。好ましい例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００２２】
アルカンジイルは、本願発明との関連で、１ないし３個の炭素原子を有する線状の二価アルキル基である。例として、メチレン、エタン−１，２−ジイルまたはプロパン−１，３−ジイルが挙げられる。
【００２３】
ヘテロ環は、本願発明との関連で、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群より１または２個のヘテロ環原子を含有する、合計４ないし６個の環原子を有する飽和ヘテロ環であり、炭素環原子を介して連結されている。例として、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロピラニルが優先される。
【００２４】
本願発明の化合物にある基が置換されている場合、該基は、特記されない限り、一置換または多置換されていてもよい。本願発明との関連で、２個以上で存在する基はすべて相互に独立して限定される。１、２または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。
【００２５】
本願発明との関連で、一般式（Ｉ−１）：
【化３】
0005940062.tif 000004
（Ｉ−１）
［式中：
Ａは（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルまたは式：
【化４】
0005940062.tif 000005
｛式中：
＊はピリミジン環との結合部位であり、
＃はカルボニル基との結合部位であり、
環Ｑは４−ないし６−員のヘテロ環である｝
で示される基であり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルより独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は水素またはフッ素である］
で示される化合物、そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、該Ｎ−オキシドの塩および該Ｎ−オキシドまたは塩の溶媒和物が優先される。
【００２６】
本願発明との関連で、
Ａが式：
【化５】
0005940062.tif 000006
［式中、
＊はピリミジン環との結合部位であり、
＃はカルボニル基との結合部位であり、
環Ｑはアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環である］
で示される基であり、
Ｒ１が水素またはフッ素であり、
Ｒ２が２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イル、４，４，４−トリフルオロブタ−１−イル、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタ−１−イルまたはベンジルであり、
ここでベンジルが１ないし３個のフッ素置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物も優先される。
【００２７】
本願発明との関連で、
Ａが（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルはフッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノの群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、および
（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルはフッ素およびトリフルオロメチルの群より選択される１個の置換基で置換されており、
Ｒ１が水素またはフッ素であり、
Ｒ２が２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イル、４，４，４−トリフルオロブタ−１−イル、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタ−１−イルまたはベンジルであり、
ここでベンジルは１ないし３個のフッ素置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物も優先される。
【００２８】
本願発明との関連で、式（Ｉ−１）の化合物であって、ここで
Ａが式：
【化６】
0005940062.tif 000007
［式中、
＊はピリミジン環との結合部位であり、
＃はカルボニル基との結合部位であり、
環Ｑはアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環である］
で示される基であり、
Ｒ１が水素またはフッ素である、式（Ｉ−１）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物も優先される。
【００２９】
本願発明との関連で、
Ａが（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルであり、
ここで（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルはフッ素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルの群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルはフッ素およびトリフルオロメチルの群より独立して選択される１個の置換基で置換されており、
Ｒ１が水素またはフッ素である、式（Ｉ−１）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物も優先される。
【００３０】
本願発明との関連で、
Ａがメチレンまたはエタン−１，２−ジイルであり、
ここでメチレンおよびエタン−１，２−ジイルはフッ素およびトリフルオロメチルの群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物も優先される。
【００３１】
本願発明との関連で、
Ａが式：
【化７】
0005940062.tif 000008
［式中、
＊はピリミジン環との結合部位であり、
＃はカルボニル基との結合部位であり、
環Ｑは４−ないし６−員のヘテロ環である］
で示される式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物も優先される。
【００３２】
本願発明との関連で、
Ａが式：
【化８】
0005940062.tif 000009
［式中、
＊はピリミジン環との結合部位であり、
＃はカルボニル基との結合部位である］
で示される、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物も優先される。
【００３３】
本願発明との関連で、Ｒ１がフッ素である、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物も優先される。
【００３４】
本願発明との関連で、Ｒ２が３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタ−１−イルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物も優先される。
【００３５】
本願発明との関連で、Ｒ２がベンジルであり、ここでベンジルが１ないし３個のフッ素置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物も優先される。
【００３６】
本願発明との関連で、式（Ｉ）の次の化合物が特に優先される：
４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
４’−アミノ−２’−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロスピロ［フラン−３，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
４−アミノ−５，５−ジメチル−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
が特に優先される。
【００３７】
本願発明との関連で、具体的には、式（Ｉ）の次の化合物：
４’−アミノ−２’−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロスピロ［フラン−３，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
が優先される。
【００３８】
基の個々の組み合わせまたは好ましい組み合わせにて特定される個々の基の定義は、特定される基の個々の組み合わせとは別に、必要に応じて、他の組み合わせの基の定義とも置き換えられる。
【００３９】
上記した好ましい範囲の２個またはそれ以上の組み合わせが特に優先される。
【００４０】
本願発明はさらに、本願発明の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）：
【化９】
0005940062.tif 000010
（ＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を、酸性条件下で、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
0005940062.tif 000011
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物に変換し、式（ＩＩＩ）の化合物を、適当な塩基の存在下で不活性溶媒中、式（ＩＶ）：
【化１１】
0005940062.tif 000012
（ＩＶ）
［式中、Ａは上記と同意義であり、Ｔ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである］
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ）：
【化１２】
0005940062.tif 000013
（Ｉ）
［式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を得るか、または
【００４１】
［Ｂ］式（ＩＩＩ）の化合物を、適当な塩基の存在下、不活性溶媒中にて、式（Ｖ）：
【化１３】
0005940062.tif 000014
（Ｖ）
［式中、
Ａ１は（Ｃ２−Ｃ３）−アルカンジイルであり、
ここで、（Ｃ２−Ｃ３）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルの群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
この中で（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルの群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｔ２は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを意味する］
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）：
【化１４】
0005940062.tif 000015
（Ｉ−Ａ）
［式中、Ａ１、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を得、
【００４２】
得られた式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）の化合物を、所望により、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基でその溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換してもよい、ことを特徴とする方法を提供する。
【００４３】
（ＩＩ）→（ＩＩＩ）への変換は、当業者に既知の方法により、２段階工程にてなされ、まずメタノール中、０℃ないし＋４０℃にてナトリウムメトキシドでイミノエステルを形成させ、つづいてアンモニア等価物、例えばアンモニアまたは塩化アンモニウムを適当な酸中で求核付加させ、アミジン（ＩＩＩ）を＋５０ないし＋１５０℃で形成させる。
【００４４】
アミジン（ＩＩＩ）の形成に適する酸は、無機酸、例えば塩化水素／塩酸、硫酸、ポリリン酸またはリン酸、あるいは有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸またはギ酸である。塩酸または酢酸の使用が優先される。
【００４５】
工程（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｉ）のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、あるいはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルあるいはまた水などの他の溶媒である。同様に、上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。ｔｅｒｔ−ブタノールが優先される。
【００４６】
工程（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｉ）に適する塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウム、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムまたはカリウムメトキシド、ナトリウムまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）である。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが優先される。
【００４７】
（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｉ）の反応は、一般に、＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋７５℃ないし＋１００℃、所望によりマイクロ波中で実施される。該反応は、常圧、高圧または低圧（例えば、０.５ないし５バール）でなされうる。一般に、常圧が利用される。
【００４８】
工程（ＩＩＩ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルあるいはまた水などの他の溶媒である。同様に上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。
【００４９】
工程（ＩＩＩ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）に適する塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウム、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムまたはカリウムメトキシド、ナトリウムまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）である。
【００５０】
メタノール中のナトリウムメトキシドまたはｔｅｒｔ−ブタノール中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの使用が優先される。
【００５１】
（ＩＩＩ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）の反応は、一般に、＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋６０℃ないし＋１００℃、所望によりマイクロ波中で実施される。該反応は、常圧、高圧または低圧（例えば、０.５ないし５バール）でなされうる。一般に、常圧が利用される。
【００５２】
上記した方法は、例示としての、以下の合成スキーム（スキーム１および２）を参照して説明される：
【化１５】
0005940062.tif 000016
【００５３】
［ａ）：１．ナトリウムメトキシド、メタノール；２．塩化アンモニウム、酢酸；ｂ）：ＫＯｔ−Ｂｕ、ｔ−ＢｕＯＨ］:
【００５４】
【化１６】
0005940062.tif 000017
【００５５】
［ａ）：ＮａＯＭｅ、メタノール、６５℃］
【００５６】
式（ＩＩ）の化合物は文献より公知であるか（例えば、ＷＯ０３／０９５４５１、実施例４Ａを参照のこと）または式（ＶＩ）：
【化１７】
0005940062.tif 000018
（ＶＩ）
［式中、Ｒ１は上記と同意義である］
で示される化合物を、不活性溶媒中、ヒドラジンハイドレートで環化させ、式（ＶＩＩ）：
【化１８】
0005940062.tif 000019
（ＶＩＩ）
［式中、Ｒ１は上記と同意義である］
で示される化合物を得、ついで該式（ＶＩＩ）の化合物を、適当なルイス酸の存在下、不活性溶媒中、まず亜硝酸イソペンチルと反応させて対応するジアゾニウム塩を得、次に該ジアゾニウム塩をヨウ化ナトリウムを用いて、式（ＶＩＩＩ）：
【化１９】
0005940062.tif 000020
（ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は上記と同意義である］
で示される化合物に変換し、その後で該化合物を、適当な塩基の存在下、不活性溶媒中、式（ＩＸ）：
【化２０】
0005940062.tif 000021
（ＩＸ）
［式中、Ｒ２は上記と同意義であり、Ｘ１は適当な脱離基、例えばトシレート、メシレートまたはハロゲン、特に臭素またはヨウ素を意味する］
で示される化合物と反応させ、式（Ｘ）：
【化２１】
0005940062.tif 000022
（Ｘ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を得、ついで該化合物を、不活性溶媒中、シアン化銅と反応させることで調製され得る。
【００５７】
工程（ＶＩ）→（ＶＩＩ）のための不活性溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたは１，２−エタンジオールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルあるいはまた水などの他の溶媒である。同様に、上記した溶媒の混合液を用いることも可能である。１，２−エタンジオールが優先される。
【００５８】
反応（ＶＩ）→（ＶＩＩ）は、一般に、＋６０℃ないし＋２００℃、好ましくは＋１２０℃ないし＋１８０℃の温度範囲で実施される。該反応は、常圧、高圧または低圧（例えば、０.５ないし５バール）でなされうる。一般に、常圧が利用される。
【００５９】
反応（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロ炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。ＤＭＦが優先される。
【００６０】
工程（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）のための適当なルイス酸は、ボロントリフルオリド−ジエチルエーテル複合体、セリウム（ＩＶ）アンモニウムニトレート（ＣＡＮ）、塩化スズ（ＩＩ）、過塩素酸リチウム、塩化亜鉛（ＩＩ）、塩化インジウム（ＩＩＩ）または臭化インジウム（ＩＩＩ）である。ボロントリフルオリド−ジエチルエーテル複合体が優先される。
【００６１】
反応（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）は、一般に、−７８℃ないし＋４０℃、好ましくは０℃ないし＋２０℃の温度範囲で実施される。該反応は、常圧、高圧または低圧（例えば、０.５ないし５バール）でなされうる。一般に、常圧が利用される。
【００６２】
反応（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロ炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。ＤＭＦが優先される。
【００６３】
工程（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）に適する塩基は、水素化カリウムまたは水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、炭酸リチウム、ナトリウム、 カリウムまたはセシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、ナトリウムまたはカリウムメトキシド、ナトリウムまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、あるいはナトリウムアミド、リチウム、ナトリウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミンである。炭酸セシウムが優先される。
【００６４】
反応（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）は、一般に、０℃ないし＋６０℃、好ましくは＋１０℃ないし＋２５℃の温度範囲で実施される。該反応は、常圧、高圧または低圧（例えば、０.５ないし５バール）でなされうる。一般に、常圧が利用される。
【００６５】
反応（Ｘ）→（ＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。同様に上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。ＤＭＳＯが優先される。
【００６６】
反応（Ｘ）→（ＩＩ）は、一般に、＋２０℃ないし＋１８０℃、好ましくは＋１００℃ないし＋１６０℃の温度範囲で、所望によりマイクロ波で実施される。該反応は、常圧、高圧または低圧（例えば、０.５ないし５バール）でなされうる。一般に、常圧が利用される。
【００６７】
記載される調製方法は、例示としての、以下の合成スキーム（スキーム３）に従って説明され得る：
【化２２】
0005940062.tif 000023
【００６８】
［ａ）：ヒドラジンハイドレート、１，２−エタンジオール；ｂ）：亜硝酸イソペンチル、ＮａＩ、ＴＨＦ；ｂ）：臭化２−フルオロベンジル、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｄ）：ＣｕＣＮ、ＤＭＳＯ］
【００６９】
式（ＶＩ）の化合物は文献より公知である［例えば、Winn M.、J. Med. Chem. 1993、36、2676-7688；ＥＰ６３４４１３−Ａ１；ＣＮ１６１３８４９−Ａ；ＥＰ１６２６０４５−Ａ１；ＷＯ２００９／０１８４１５を参照のこと］か、あるいは該文献より公知の方法と同様にして、または以下の合成経路（スキーム４）に示されるように、調製され得る：
【００７０】
【化２３】
0005940062.tif 000024
【００７１】
［ａ）：硫酸；ｂ）：亜鉛、メタノール、氷酢酸；ｃ）：無水トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン］
【００７２】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は市販品として入手可能であり、文献より公知であり、文献より公知の方法と同様にして、または例示としての以下の合成経路（スキーム５および６）に示されるように、調製され得る：
【００７３】
【化２４】
0005940062.tif 000025
［ａ）：１．ＬｉＨＭＤＳ、−７８℃、ＴＨＦ；２．ＮＢＳ；ｂ）：ＮａＨ、５０℃、ＴＨＦ］
【００７４】
【化２５】
0005940062.tif 000026
［ａ）：ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、６５℃］
【００７５】
本願発明の化合物は可溶性グアニル酸シクラーゼの強力な刺激剤であり、価値ある薬理特性を有し、したがって、ヒトおよび動物における障害の処置および／または予防に適する。
【００７６】
本願発明の化合物は血管弛緩および血小板凝集阻害を惹起し、血圧の低下および冠血流の増加をもたらす。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的刺激および細胞内ｃＧＭＰの増加により媒介される。加えて、本願発明の化合物は、ｃＧＭＰレベルを向上させる物質、例えばＥＤＲＦ（内皮誘導性弛緩因子）、ＮＯドナー、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を強化する。
【００７７】
本願発明の化合物は、心血管障害、肺障害、血栓塞栓性障害および線維性障害の処置および／または予防に適する。
【００７８】
従って、本願発明の化合物は、心血管障害、例えば、高血圧症、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈および伝導障害、例えば、グレードＩ−ＩＩＩの房室ブロック（ＡＢブロックＩ−ＩＩＩ）、上室性頻拍性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻脈、心房性および心室性期外収縮、ＡＶ接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、ＡＶ結節性リエントリー性頻脈、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群（ＡＣＳ）、自己免疫性心臓障害（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、心原性ショック、敗血症ショックおよびアナフィラキシーショックなどのショック、動脈瘤、ボクサー型心筋症（心室性期外収縮（ＰＶＣ））を処置および／または予防するための、血栓塞栓性障害および心筋虚血などの虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈のけいれん、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫または心不全により惹起される浮腫、末梢灌流障害、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿症、心筋不全、内皮機能不全の処置および／または予防のための、血栓溶解処置、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス手術をした後などの再狭窄、および微小血管および大血管損傷（血管炎）、高濃度のフィブリノゲンおよび低密度ＬＤＬ、および高濃度のプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤１（ＰＡＩ−１）の予防のための、ならびに勃起機能不全および女性性機能不全の処置および／または予防のための、医薬にて使用され得る。
【００７９】
本願発明との関連で、「心不全」なる語はまた、より特定された、または関連付けられた型の疾患、例えば急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥、心臓弁欠陥に伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合型心臓弁欠陥、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓蓄積障害、拡張期心不全および収縮期心不全を包含する。
【００８０】
加えて、本願発明の化合物はまた、動脈硬化症、脂質代謝異常、低リポタンパク血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無ベータリポタンパク血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジアー病、脂肪症、肥満症および複合型高脂血症の、さらに代謝症候群の処置および／または予防に使用され得る。
【００８１】
その上、本願発明の化合物は、一次および二次レイノー現象、微小循環の障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、クレスト症候群、エリテマトーデス、爪甲真菌症およびリウマチ障害の処置および／または予防に、および創傷治癒の促進に使用され得る。
【００８２】
さらには、本願発明の化合物は、泌尿器系障害、例えば、良性前立腺症候群（ＢＰＳ）、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、良性前立腺腫大（ＢＰＥ）、膀胱下尿道閉塞症（ＢＯＯ）、下部尿路症候群（ＬＵＴＳ、ネコ泌尿器症候群（ＦＵＳ）を含む）、神経性過活動膀胱（ＯＡＢ）および（ＩＣ）を含む、泌尿生殖器系の障害、失禁（ＵＩ）、例えば、混合型、切迫性、腹圧性または溢流性尿失禁（ＭＵＩ、ＵＵＩ、ＳＵＩ、ＯＵＩ）、骨盤痛、男性および女性の泌尿生殖器系における器官の良性および悪性障害の処置に適する。
【００８３】
さらには、本願発明の化合物は、腎臓疾患、特に急性および慢性の腎機能不全、および急性および慢性の腎不全の処置および／または防止に適する。本願発明の関連で、「腎機能不全」なる語は、急性および慢性の両方の腎機能不全の症状を含み、ならびに、根本のまたは関連する腎障害、例えば腎血流量の低下、透析中の血圧低下、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質疾患、原発性および先天性腎疾患などの腎障害性疾患、腎炎、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘発性腎障害などの免疫学的腎障害、有害物質誘発性腎症、造影剤誘発性腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症、およびネフローゼ症候群を含むのであって、診断的には、例えば、異常に少ないクレアチニンおよび／または水の排泄、異常に高い尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えばグルタミルシンセターゼなどの腎酵素の活性の変化、尿浸透圧または尿容量の変化、微量アルブミン尿の上昇、大量アルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管膨張、高リン血症、および／または透析の必要性によって特徴付けることができる。本願発明はまた、腎不全の後遺症、例えば、肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質平衡異常（例えば、高カルシウム血症、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物の代謝の異常を処置および／または防止するための本願発明の化合物の使用を含む。
【００８４】
さらには、本願発明の化合物はまた、喘息障害、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）、および左心疾患、ＨＩＶ、鎌形赤血球貧血、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、ＣＯＰＤまたは肺線維症に伴う肺高血圧症を含む他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、アルファ１アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えば、たばこの煙により誘発される肺気腫）ならびに嚢胞性線維症（ＣＦ）の処置および／または予防に適する。
【００８５】
本願発明において記載される化合物はまた、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系の障害を制御するための有効成分でもある。より具体的には、それらは、軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（「卒中後認知症」）、外傷後の頭蓋大脳外傷、一般的な集中障害、学習および記憶に問題のある子供の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群、パーキンソン病、進行性核麻痺を含む前頭葉の変性を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。それらはまた、不安、緊張および抑鬱状態などの中枢神経系の障害、ＣＮＳ関連の性機能不全および睡眠障害の処置および／または防止、ならびに食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的障害の制御にも適する。
【００８６】
本願発明の化合物は、さらには、脳血流の制御にも適し、従って、偏頭痛の制御に有効な剤である。それらはまた、卒中などの脳梗塞（脳卒中）、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適する。本願発明の化合物は、同様に、疼痛および耳鳴りの症状の制御にも用いることができる。
【００８７】
その上、本願発明の化合物は抗炎症作用を有し、従って、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症障害、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚障害および炎症性眼障害の処置および／または予防のための抗炎症剤として使用され得る。
【００８８】
加えて、本願発明の化合物は、同様に、自己免疫障害の処置および／または予防に使用され得る。
【００８９】
さらには、本願発明の化合物は、内臓器官の、例えば、肺の、心臓の、腎臓の、骨髄の、および特に肝臓の線維性障害、ならびに皮膚科的線維症および眼の線維性障害の処置および／または予防に適している。本願発明との関連で、「線維性障害」なる語は、特に次の用語を包含する：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎障害、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病よりもたらされる線維損傷、骨髄線維症および類似の線維性障害、強皮症、モルフェア、ケロイド、外科的処置後を含む肥大性瘢痕、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および連結組織の障害（例えば、サルコイドーシス）。
【００９０】
さらには、本願発明の化合物は、例えば、緑内障の手術より由来の術後の瘢痕の制御に適する。
【００９１】
本願発明の化合物は、同様に、加齢および角質化した皮膚にて、美容学的に使用され得る。
【００９２】
その上、本願発明の化合物は、肝炎、腫瘍、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺の処置および／または予防に適する。
【００９３】
本願発明はさらには、障害、特に上記した障害の処置および／または予防のための本願発明の化合物の使用を提供する。
【００９４】
本願発明はさらには、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための本願発明の化合物の使用を提供する。
【００９５】
本願発明はさらには、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための方法にて用いるための本願発明の化合物を提供する。
【００９６】
本願発明はさらには、障害、特に上記した障害の処置および／または予防用の医薬の製造のための本願発明の化合物の使用を提供する。
【００９７】
本願発明はさらには、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置用および／または予防用の医薬の製造のための本願発明の化合物の使用を提供する。
【００９８】
本願発明はさらには、有効量の少なくとも１種の本願発明の化合物を用いる、障害、特に上記した障害の処置および／または予防のための方法を提供する。
【００９９】
本願発明はさらには、有効量の少なくとも１種の本願発明の化合物を用いる、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための方法を提供する。
【０１００】
本願発明の化合物は、単独で、または必要に応じて、他の有効化合物と組み合わせて用いることができる。本願発明はさらに、特に上記した障害の処置および／または予防に用いるための、少なくとも１種の本願発明の化合物および１種または複数のさらなる有効成分を含む医薬を提供する。併用される適当な有効成分の好ましい例として：
・有機硝酸塩およびＮＯドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入性ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤；
・例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓剤；
・例えば、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断剤、ベーター受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの、降圧性有効成分；および／または
・例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を修飾する有効成分
が挙げられる。
【０１０１】
抗血栓活性を有する剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味すると理解される。
【０１０２】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、血小板凝集阻害剤、例えば、好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。
【０１０３】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、トロンビン阻害剤、例えば、好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。
【０１０４】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。
【０１０５】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、Ｘａ因子阻害剤、例えば、好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、ファンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ―１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与される。
【０１０６】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１０７】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、好ましくは、クマリンと組み合わせて投与される。
【０１０８】
降圧剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断剤、ベーター受容体遮断剤、ミネラロコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味すると解される。
【０１０９】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、カルシウムアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。
【０１１０】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、アルファ−１−受容体遮断剤、例えば、好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与される。
【０１１１】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ベーター受容体遮断剤、例えば、好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。
【０１１２】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタンと組み合わせて投与される。
【０１１３】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＡＣＥ阻害剤、例えば、好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与される。
【０１１４】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。
【０１１５】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、レニン阻害剤、例えば、好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与される。
【０１１６】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ミネラロコルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与される。
【０１１７】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ループ利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニドと組み合わせて、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロリドおよびトリアムテレンと組み合わせて、アルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノンと組み合わせて、およびまたチアジド利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与される。
【０１１８】
脂質代謝を修飾する剤は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味すると解される。
【０１１９】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、好ましくは、ダルセトラピブ、ＢＡＹ６０−５５２１、アナセトラピブまたはＣＥＴＰワクチン（ＣＥＴｉ−１）と組み合わせて投与される。
【０１２０】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、好ましくは、Ｄ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与される。
【０１２１】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、スタチン類からのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。
【０１２２】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、例えば、好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与される。
【０１２３】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルシミブまたはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与される。
【０１２４】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えば、好ましくは、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与される。
【０１２５】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【０１２６】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与される。
【０１２７】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。
【０１２８】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与される。
【０１２９】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与される。
【０１３０】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与される。
【０１３１】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、好ましくは、ゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
【０１３２】
本願発明はさらに、少なくとも１種の本願発明の化合物を、典型的には１種またはそれ以上の、不活性かつ非毒性の医薬的に適する賦形剤と共に含む医薬を、および上記した目的のためのそれらの使用を提供する。
【０１３３】
本願発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的で、それらは、例えば、経口で、非経口で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路に、またはインプラントもしくはステントとしてなどの適当な方法で投与され得る。
【０１３４】
本願発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与され得る。
【０１３５】
経口投与に適する投与形態は、先行技術に準じて機能し、本願発明の化合物を、迅速に、および／または、修飾された様式で放出し、本願発明の化合物を結晶形および／または非晶質および／または溶解された形態で含有する投与形態、例えば、錠剤（非コーティング錠あるいは、例えば、本願発明の化合物の放出を制御する、胃液耐性であるか、または溶解を遅らせるか、または不溶性であるコーティング剤で被覆されている錠剤）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤またはカプセル（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１３６】
非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内での）吸収工程を回避して、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内での）吸収工程を含めて行われうる。非経口投与に適する投与形態は、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射および点滴用製剤を包含する。
【０１３７】
他の投与経路の場合、適当な例は、吸入用医薬形態（粉末吸入器、噴霧器を含む）、点鼻薬、液剤またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用散剤、インプラントまたはステントである。
【０１３８】
経口または非経口投与、特に経口投与が好ましい。
【０１３９】
本願発明の化合物は、上記した投与形態に変換され得る。このことは、不活性かつ非毒性の医薬的に適する賦形剤と混合することにより、自体公知の方法で行われうる。これらの賦形剤は、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例、無機色素、例えば酸化鉄）および矯味および／または矯臭剤を包含する。
【０１４０】
一般に、有効な結果を達成するのに、非経口投与では、約０．００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし０．５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが有利であることが判明した。経口投与の場合、その用量は約０．０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは０．１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１４１】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に体重、投与経路、有効成分に対する個々の応答、製剤の性質および投与を行う時点または間隔の関数として、該用量は上記の量から逸脱してもよい。従って、上記の最小量より少なくても十分な場合があってもよく、一方上記した上限を越えなければならない場合もある。相対的に大量に投与する場合、これらの量を１日で複数の個々の用量に分割することが望ましいこともある。
【０１４２】
以下の実施例を用いて本願発明を説明する。本願発明はその実施例に限定されない。
【０１４３】
以下の試験および実施例における百分率のデータは、特記しない限り、重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒割合、希釈割合および濃度の値は、各場合で、容量を基準とする。
【０１４４】
Ａ．実施例
略語および頭字語：
ａｑ．                水溶液
ｃａｌｃ．            計算値
ＤＣＩ                直接的化学イオン化（ＭＳにおいて）
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ｅｑ．                当量（複数でも可）
ＥＳＩ                電子噴射イオン化（ＭＳにおいて）
Ｅｔ                  エチル
ｈ                    時間（複数でも可）
ＨＰＬＣ              高圧、高性能液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ              高分解能質量分析
ｃｏｎｃ．            濃縮
ＬＣ／ＭＳ            液体クロマトグラフィーを組み合わせた質量分析
ＬｉＨＭＤＳ          リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｍｅ                  メチル
ｍｉｎ                分（複数でも可）
ＭＳ                  質量分析
ＮＭＲ                核磁気共鳴分光法
Ｐｄ２ｄｂａ３          トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｈ                  フェニル
ＲＴ                  室温
Ｒｔ                  保持時間（ＨＰＬＣにおける）
ｔ−Ｂｕ              tert−ブチル
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＵＶ                  紫外分光法
ｖ／ｖ                容量：容量割合（溶液の）
ＸＰＨＯＳ            ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェ
ニル−２−イル）ホスフィン
【０１４５】
ＬＣ／ＭＳ方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8u 50 x 1mm；溶出液Ａ：１Ｌの水＋０.２５ｍｌの９９％ギ酸、溶出液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.２５ｍｌの９９％ギ酸；勾配：０.０分の９０％Ａ→１.２分の５％Ａ→２.０分の５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ
【０１４６】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置：Agilent 1100 Series；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3u 20mm x 4mm；溶出液Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％ギ酸、溶出液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０.０分の１００％Ａ→３.０分の１０％Ａ→４.０分の１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１４７】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8u 30 x 2mm；溶出液Ａ：１Ｌの水＋０.２５ｍｌの９９％ギ酸、溶出液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.２５ｍｌの９９％ギ酸；勾配：０.０分の９０％Ａ→１.２分の５％Ａ→２.０分の５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.６０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【０１４８】
出発物質および中間体：
【０１４９】
実施例１Ａ
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミダミド・塩酸塩
【化２６】
0005940062.tif 000027
この化合物の合成は、ＷＯ２００３／０９５４５１、実施例６Ａに記載されている。
【０１５０】
実施例２Ａ
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド
【化２７】
0005940062.tif 000028
【０１５１】
２５ｇ（１３０.９０ミリモル）の２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノピリジンの濃硫酸（１２５ｍｌ）中懸濁液を６０−６５℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、フラスコの中身を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで３回（各々、１００ｍＬ）抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍｌ）で、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮させた。得られた物質を高真空下で乾燥させた。
【０１５２】
収量：２４.５ｇ（理論値の９０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，１Ｈ）。
【０１５３】
実施例３Ａ
２−クロロ−５−フルオロニコチンアミド
【化２８】
0005940062.tif 000029
【０１５４】
２１.９ｇ（３３５.３５ミリモル）の亜鉛のメタノール（２０７ｍｌ）中懸濁液を室温で４４ｇ（２１０.５８ミリモル）の２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミドと混合した。ついで、酢酸（１８.５ｍｌ）を添加し、該混合物を攪拌しながら２４時間加熱還流させた。ついで、該フラスコの中身を亜鉛よりデカントし、酢酸エチル（４１４ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４１４ｍｌ）を添加し、つづいて激しく攪拌した。その後で、該混合物を珪藻土を介して吸引濾過し、酢酸エチルでの洗浄を３回（各々、５１７ｍＬ）済ませた。有機相を除去し、水相を酢酸エチル（２５８ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４１４ｍｌ）で１回洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮させた。ジクロロメタン（３８８ｍｌ）をこのように得られた結晶に添加し、該混合物を２０分間攪拌した。該混合物をもう一度吸引濾過し、ジエチルエーテルでの洗浄を済ませ、吸引して乾燥させた。
【０１５５】
収量：２０.２ｇ（理論値の５３％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，１Ｈ）、８.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，１Ｈ）
【０１５６】
実施例４Ａ
２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル
【化２９】
0005940062.tif 000030
【０１５７】
８１.２ｍＬ（５８２.２５ミリモル）のトリエチルアミンを、４６.２ｇ（２６４.６６ミリモル）の２−クロロ−５−フルオロニコチンアミドのジクロロメタン（７８３ｍｌ）中懸濁液に添加し、該混合物を０℃に冷却した。ついで、攪拌しながら、４１.１２ｍＬ（２９１.１３ミリモル）の無水トリフルオロ酢酸をゆっくりと滴下し、該混合物を０℃で１.５時間攪拌した。その後で、該反応溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回（各々、３９１ｍＬ）洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮させた。
【０１５８】
収量：４２.１ｇ（理論値の９０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.６６（ｄｄ，１Ｈ）、８.８２（ｄ，１Ｈ）
【０１５９】
実施例５Ａ
５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
【化３０】
0005940062.tif 000031
【０１６０】
３８.５ｇ（２４５.９３ミリモル）の２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリルの懸濁液を、最初に１，２−エタンジオール（３８０ｍｌ）にチャージし、ついでヒドラジン水和物（１１９.６ｍＬ、２.４５９モル）を添加した。該混合物を攪拌しながら４時間加熱還流した。冷却の過程で生成物が沈殿した。水（３８０ｍｌ）を黄色結晶に添加し、該混合物を室温で１０分間攪拌した。ついで、該懸濁液をフリットを通して吸引濾過し、水（２００ｍｌ）および−１０℃でのＴＨＦ（２００ｍｌ）の洗浄を済ませた。残渣を五酸化リン上、高真空下で乾燥させた。
【０１６１】
収量：２２.８ｇ（理論値の６１％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５.５４（ｓ，２Ｈ）、７.９６（ｄｄ，１Ｈ）、８.３８（ｍ，１Ｈ）、１２.０７（ｍ，１Ｈ）。
【０１６２】
実施例６Ａ
５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化３１】
0005940062.tif 000032
【０１６３】
１０ｇ（６５.７５ミリモル）の５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンを最初にＴＨＦ（３２９ｍｌ）にチャージし、該混合物を０℃に冷却した。ついで、１６.６５ｍＬ（１３１.４６ミリモル）の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を徐々に添加した。反応混合液をさらに−１０℃に冷却した。ついで、１０.０１ｇ（８５.４５ミリモル）の亜硝酸イソペンチルのＴＨＦ（２４.３９ｍｌ）中溶液を徐々に添加し、該混合物をさらに３０分間攪拌した。該混合物を冷ジエチルエーテル（３２９ｍｌ）で希釈し、得られた固体を濾過した。こうして調製されたジアゾニウム塩を、０℃での１２.８１ｇ（８５.４５ミリモル）のヨウ化ナトリウムのアセトン（３２９ｍｌ）中溶液に少しずつ添加し、該混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合液を氷水（１.８Ｌ）上に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した（各々、４８７ｍＬ）。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液（２４４ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して濃縮させた。この操作により、１２.１ｇ（８６％純度、理論値の６０％）の所望の化合物を固体形態にて得た。粗生成物をさらに精製することなく変換された。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６４】
実施例７Ａ
５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化３２】
0005940062.tif 000033
【０１６５】
１２.１ｇ（３９.６５ミリモル）の実施例６Ａ由来の化合物を、最初にＤＭＦ（２１７ｍｌ）にチャージし、ついで８.２５ｇ（４３.６２ミリモル）の臭化２−フルオロベンジルおよび１４.２１ｇ（４３.６２ミリモル）の炭酸セシウムを添加した。該混合物を室温で２時間攪拌した。ついで、該反応混合液を水（１.１７Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５０２ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液（３３５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出液：９７：３  石油エーテル／酢酸エチル）に付し、生成物フラクションを濃縮させた。この操作により、９.０ｇ（理論値の６１％）の所望の化合物を固体形態にて得た。該固体を酢酸エチルに溶かし、チオ硫酸ナトリウム１０％水溶液で、ついで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮させた。
【０１６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.５７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５.７３（ｓ，２Ｈ）、７.１３−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.３３−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.９４（ｄｄ，１Ｈ）、８.６９−８.７３（ｍ，１Ｈ）
【０１６７】
実施例８Ａ
５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化３３】
0005940062.tif 000034
【０１６８】
１６.０３ｇ（４３.１９ミリモル）の５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（実施例７Ａ）および４.２５ｇ（４７.５１ミリモル）のシアン化銅の懸濁液を最初にＤＭＳＯ（１２０ｍｌ）にチャージし、１５０℃で２時間攪拌した。冷却後、該フラスコの中身を約４０℃に冷却し、濃アンモニア水（９０ｍｌ）と水（５００ｍｌ）との溶液上に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、該混合物を短時間攪拌した。水相を除去し、酢酸エチルでさらに２回抽出した（各々、２００ｍＬ）。合わせた有機相を塩化ナトリウム１０％水溶液で２回洗浄し（各々、１００ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をさらに精製することなく変換させた。
【０１６９】
収量：１１.１ｇ（理論値の９１％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５.８７（ｓ，２Ｈ）、７.１７−７.４２（ｍ，４Ｈ）、８.５２（ｄｄ，１Ｈ）、８.８７（ｄｄ，１Ｈ）
【０１７０】
実施例９Ａ
５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミダミドアセテート
【化３４】
0005940062.tif 000035
【０１７１】
１１.１ｇ（４１.０７ミリモル）の５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例８Ａ）を、メタノール（２７０ｍｌ）中の２.２２ｇ（４１.０７ミリモル）のナトリウムメトキシドに添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。ついで、２.６４ｇ（４９.２９ミリモル）の塩化アンモニウムおよび酢酸（９.１７ｍｌ）を加え、該混合物を一夜加熱還流させた。ついで、濃縮乾固させ、残渣を水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整した。該混合物を室温で約１時間激しく攪拌した。得られた懸濁液を吸引濾過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）での、水（１００ｍｌ）での洗浄を済ませ、もう一度酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。残渣を五酸化リン上、高真空下で乾燥させた。
【０１７２】
収量：９.６ｇ（理論値の７８％）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８５（ｓ，３Ｈ）、５.８０（ｓ，２Ｈ）、７.１４−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.３６（ｍ，１Ｈ）、８.４２（ｄｄ，１Ｈ）、８.７２（ｄｄ，１Ｈ）
【０１７３】
実施例１０Ａ
メチル３，３−ジシアノ−２，２−ジメチルプロパノエート
【化３５】
0005940062.tif 000036
【０１７４】
ＴＨＦ（９１ｍｌ）中、１.８１６ｇ（４５.４１１ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を徐々に３ｇ（４５.４１１ミリモル）のマロノニトリルと徐々に混合した。その後で、５.８７６ｍＬ（４５.４１１ミリモル）のメチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエートを添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。その後で、別の５.８７６ｍＬ（４５.４１１ミリモル）のメチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエートを添加し、該混合物を５０℃で一夜加熱した。ついで、さらにもう一つ別の１.７６２ｍＬ（１３.６２３ミリモル）のメチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエートを添加し、該混合物を５０℃でさらに４時間加熱した。ついで、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この操作により、８.９ｇの粗生成物を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィー（４：１  シクロヘキサン−酢酸エチル）に付して精製した。
【０１７５】
収量：６.４７ｇ（理論値の８５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.４０（ｓ，６Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、５.２７（ｓ，１Ｈ）
【０１７６】
実施例１１Ａ
メチル３−ブロモテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート
【化３６】
0005940062.tif 000037
【０１７７】
５.０ｇ（３８.４１９ミリモル）のメチルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート（J. Org. Chem. 1996, 2690と同様にして調製）を２００ｍＬのＴＨＦに溶かし、−７８℃に冷却し、ついで７６.８３ｍＬのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１Ｍ溶液を添加した。−７８℃で３０分経過した後、５０ｍＬのＴＨＦに懸濁させた１０.２６ｇ（５７.６３ミリモル）のＮ−ブロモコハク酸イミドを徐々に添加した。その後で、該混合物を一夜放置して室温まで加温した。ついで、該混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。相を分離させ、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン）により精製した。この操作により４９１ｍｇ（理論値の６％）の標的化合物を得た。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２.４９（ｄｄｄ，１Ｈ）、２.７４（ｄｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、４.０３−４.１０（ｍ，１Ｈ）、４.１１−４.１７（ｍ，２Ｈ）、４.３１（ｄ，１Ｈ）
【０１７９】
実施例１２Ａ
メチル３−（ジシアノメチル）テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート
【化３７】
0005940062.tif 000038
【０１８０】
４４０ｍｇ（１１.００ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を最初に３０ｍＬのＴＨＦにチャージし、７２６ｍｇ（１１.００ミリモル）のマロノニトリルを少しずつ添加した。その後で、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２.３ｇ（１１.００ミリモル）の実施例１１Ａで得られた化合物を添加した。該混合物を室温で６時間攪拌し、ついで５０℃まで一夜加熱した。冷却後、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣（２.６６ｇ）を高真空下で１時間乾燥させ、ついでさらに精製することなく変換させた。
【０１８１】
実施例１３Ａ
２−メトキシ−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化３８】
0005940062.tif 000039
該化合物の合成は、Heterocycles, 1985; 1135-1141に記載されている。
【０１８２】
実施例１４Ａ
２−メトキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化３９】
0005940062.tif 000040
【０１８３】
メタノール（８５ｍｌ）中の７.４７ｇ（１３８.３９ミリモル）のナトリウムメトキシドをまず氷冷しながらチャージし、６.０４ｇ（９１.４４ミリモル）のマロノニトリルを少しずつ添加した。その後で、１１.８４ｇ（７６.８４ミリモル）のメチル４，４，４−トリフルオロクロトネートを攪拌しながら滴下し、該混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで１時間加熱還流した。その後で、該混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を水と混合し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。さらなる精製をシリカゲル上のクロマトグラフィー（３：１  シクロヘキサン：酢酸エチル）により行った。この操作により、１.９５ｇの標的化合物（理論値の１１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８４】
実施例１５Ａ
５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化４０】
0005940062.tif 000041
この合成はＷＯ２００６／１３０６７３、スキームＤに記載されている。
【０１８５】
実施例１６Ａ
３−ヨード−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化４１】
0005940062.tif 000042
【０１８６】
１０.００ｇ（４０.８１３ミリモル）の実施例１５ＡをまずＤＭＦ（１７０ｍｌ）にチャージし、ついでＤＭＦ（３０ｍｌ）中の１２.３０ｇ（４４.８９４ミリモル）の１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタンおよび１４.６２８ｇ（４４.８９４ミリモル）の炭酸セシウムを加えた。該混合物を室温で２日間攪拌した。その後で、別の１２.３０ｇ（４４.８９４ミリモル）の１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタンおよび１４.６２８ｇ（４４.８９４ミリモル）の炭酸セシウムを加え、該混合物を室温で２日間攪拌した。その後で、３.４８５ｇ（１２.７２０ミリモル）の１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタンおよび４.１４５ｇ（１２.７２０ミリモル）の炭酸セシウムを加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。この期間の経過後、５.００ｇ（１８.２５０ミリモル）の１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタンおよび５.９４６ｇ（１８.２５０ミリモル）の炭酸セシウムを添加し、該混合物を室温で６日間攪拌した。ついで、該混合物を７０℃で２日間攪拌した。固体を吸引濾過し、ＤＭＦで洗浄し、ついで該液体を高真空下で濃縮させた。残渣を分取性ＨＰＬＣ（メタノール：水（０.１％ギ酸を含む）勾配）に付して精製した。この操作により、５.４８ｇ（理論値の３４％）の表題化合物を固体形態にて得た。
【０１８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.２３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.８７−３.００（ｍ，２Ｈ）、４.８１（ｔ，２Ｈ）、７.３３（ｄｄ，１Ｈ）、７.９７（ｄｄ，１Ｈ）、８.６５（ｄｄ，１Ｈ）
【０１８８】
実施例１７Ａ
１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化４２】
0005940062.tif 000043
【０１８９】
５.４８０ｇ（１４.０１２ミリモル）の実施例１６Ａおよび１.３８０ｇ（１５.４１４ミリモル）のシアン化銅（Ｉ）の懸濁液をまずＤＭＳＯ（５０ｍｌ）にチャージし、１５０℃で3時間攪拌した。冷却後、該混合物をセライトを介して濾過し、酢酸エチルおよびＴＨＦでの洗浄を済ませた。この操作につづいて塩化アンモニウム飽和水溶液と濃アンモニア水（３：１、ｖ／ｖ）との溶液で４回、ついで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮させ、ついで高真空下で乾燥させた。
【０１９０】
収量：３.５９ｇ（理論値の８８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.９７−３.１０（ｍ，２Ｈ）、４.９４（ｔ，２Ｈ）、７.５５（ｄｄ，１Ｈ）、８.５１（ｄｄ，１Ｈ）、８.８１（ｄｄ，１Ｈ）
【０１９１】
実施例１８Ａ
１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミダミドアセテート
【化４３】
0005940062.tif 000044
【０１９２】
メタノール（２０ｍｌ）中の３.５９ｇ（１２，３７１ミリモル）の実施例１７Ａを、メタノール（４０ｍｌ）中の０.６６８ｇ（１２.３７１ミリモル）のナトリウムメトキシドに添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。ついで、０.７９４ｇ（１４.８４５ミリモル）の塩化アンモニウムおよび酢酸（２.７６２ｍｌ）を添加し、該混合物を一夜加熱還流した。その後で、該混合物を濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム１Ｎ溶液と混合した。該混合物を室温で約１時間激しく攪拌した。得られた固体を吸引濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄した。残渣を高真空下で乾燥させた。この操作により、０.５０７ｇ（理論値の１１％、純度１００％）を得た。洗浄フラクションの中では、相が分離しており、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて、ついで高真空下で乾燥させた。この操作により、さらに２.７６ｇ（理論値の４３％、純度７１％）を得た。
【０１９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.５８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８４（ｓ，３Ｈ）、２.９５−３.０８（ｍ，２Ｈ）、４.８５（ｔ，２Ｈ）、７.３９（ｄｄ，１Ｈ）、８.６３−８.６７（ｍ，２Ｈ）
【０１９４】
実施例１９Ａ
５−フルオロ−３−ヨード−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化４４】
0005940062.tif 000045
【０１９５】
５.０ｇ（１９.０１０ミリモル）の５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンをまずＤＭＦ（１００ｍｌ）にチャージし、ついで２０.８３ｇ（７６.０４２ミリモル）の１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタンを加え、１４.８６ｇ（４５.６５ミリモル）の炭酸セシウムおよび０.６３ｇ（３.８０２ミリモル）ヨウ化カリウムも添加した。該混合物を１４０℃で一夜攪拌した。ついで、該混合物を冷却し、２００ｍｇの５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンより同様にして操作された前の試験体と合わせた。固体を吸引濾過し、ＤＭＦで洗浄し、ついで該液体を高真空下で濃縮させた。残渣を分取性ＨＰＬＣ（メタノール：水の勾配）により精製した。この操作により、４.３４ｇ（理論値の５２％）の表題化合物を固体形態にて得た。
【０１９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.３０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.８４−３.００（ｍ，２Ｈ）、４.７９（ｔ，２Ｈ）、７.９３（ｄｄ，１Ｈ）、８.７１（ｄｄ，１Ｈ）
【０１９７】
実施例２０Ａ
５−フルオロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化４５】
0005940062.tif 000046
【０１９８】
４.３４ｇ（１０.６０９ミリモル）の実施例１９Ａおよび１.０４５ｇ（１１.６７０ミリモル）のシアン化銅（Ｉ）の懸濁液をまずＤＭＳＯ（３０ｍｌ）にチャージし、１５０℃で２時間攪拌した。冷却後、該混合物をセライトを介して濾過し、酢酸エチルおよびＴＨＦでの洗浄を済ませ、ついで塩化アンモニウム飽和水溶液と濃アンモニア水（３：１  ｖ／ｖ）との溶液で４回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。
【０１９９】
収量：３.１９ｇ（理論値の９７％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.９４−３.０９（ｍ，２Ｈ）、４.９３（ｔ，２Ｈ）、８.５４（ｄｄ，１Ｈ）、８.８８（ｄｄ，１Ｈ）
【０２００】
実施例２１Ａ
５−フルオロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミダミドアセテート
【化４６】
0005940062.tif 000047
【０２０１】
３.１９ｇ（１０，３５１ミリモル）の実施例２０Ａを、メタノール（２５ｍｌ）中の０.５５９ｇ（１０.３５１ミリモル）のナトリウムメトキシドに添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。その後で、０.６６４ｇ（１２.４２１ミリモル）の塩化アンモニウムおよび酢酸（２.３１ｍｌ）を加え、該混合物を一夜加熱還流させた。その後で、該混合物を濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム１Ｎ溶液と混合した。相を分離した。水相を酢酸エチルでもう一度抽出した。合わせた有機相を合わせ、濃縮させた。
【０２０２】
収量：２.６７ｇ（理論値の３７％、純度約５６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.６８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０３】
実施例：
実施例１
４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化４７】
0005940062.tif 000048
【０２０４】
工程ａ）
１.５１ｇ（３７.８４ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）をまず１０ｍＬのＤＭＳＯにチャージした。その後で、冷却しながら、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の２.５ｇ（３７.８４３ミリモル）のマロノニトリルを徐々に滴下し、該混合物を１０分間攪拌した。その後で、室温にて、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の３.５８２ｍＬ（３７.８４３ミリモル）のメチルブロモアセテートを滴下した。混合物を室温でさらに２時間攪拌した。ついで、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することで該反応を停止させ、酢酸エチルを加えた。相を分離し、水相をもう一度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をもう一度塩化アンモニウム溶液飽和水溶液で洗浄した。
この操作に続いて、硫酸ナトリウム上の乾燥、濾過および濃縮乾固を行った。粗生成物をさらに精製することなく、工程ｂ）にて使用した：
【０２０５】
工程ｂ）
１.０４ｇ（３.４０３ミリモル）の実施例１Ａをまずｔｅｒｔ−ブタノールにチャージし、４５８ｍｇ（４.０８３ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加えた。その後で、ｔｅｒｔ−ブタノール中の４７０ｍｇ（３.４０３ミリモル）の工程ａ）からの粗生成物を加え、該混合物を一夜加熱還流させた。冷却後、水および酢酸エチルを加え、相を分けた。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水で一回、塩化ナトリウム飽和水溶液で一回洗浄した。この操作に続いて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取性ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配）に付して精製した。生成物のフラクションが濃縮された後、ＤＭＦ、水およびアセトニトリルを添加し、不溶性残基を形成させ、それを濾過した。該固体をアセトニトリルで洗浄した後、２３ｍｇの標的化合物を得た（理論値の２％）。
【０２０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３.３４（ｓ，２Ｈ）、５.８１（ｓ，２Ｈ）、６.８５（ｓ ｂｒ，２Ｈ）、７.１３−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.３３−７.４０（ｍ，２Ｈ）、８.６３（ｄｄ，１Ｈ）、８.９９（ｄｄ，１Ｈ）、１０.９５（ｓ ｂｒ、１Ｈ）
【０２０７】
実施例２
４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化４８】
0005940062.tif 000049
【０２０８】
５.８８７ｇ（１９.２５６ミリモル）の実施例１Ａをまずｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍｌ）にチャージし、２.５９３ｇ（２３.１０７ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。その後で、ｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍｌ）中の３.２ｇ（１９.２５６ミリモル）の実施例１０Ａを滴下し、該混合物を一夜加熱還流させた。翌日、別の０.６４ｇ（３.８５１ミリモル）の実施例１０Ａを加え、該混合物をさらにもう一日加熱還流させた。冷却後、沈殿物を濾過し、それをジエチルエーテルで洗浄した。その後で、該沈殿物を水中にてスラリーにし、もう一度濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。高真空下で乾燥させた後、６.６５ｇの標的化合物を得た（理論値の８５％）。
【０２０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.３５（ｓ，６Ｈ）、５.８２（ｓ，２Ｈ）、６.８２（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.１４−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.３３−７.４０（ｍ，２Ｈ）、８.６３（ｄｄ，１Ｈ）、９.０３（ｄｄ，１Ｈ）、１０.９８（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０２１０】
実施例３
４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化４９】
0005940062.tif 000050
【０２１１】
実施例２の調製と同様にして、４.１８ｇ（１２.０３５ミリモル）の実施例９Ａを２.２０ｇ（１３.２３９ミリモル）の実施例１０Ａと反応させた。３.７２ｇの標的化合物が得られた（理論値の７３％）。
【０２１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝ ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.３４（ｓ，６Ｈ）、５.８１（ｓ，２Ｈ）、６.８５（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.１３−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.３６（ｍ，１Ｈ）、８.６９（ｄｄ，１Ｈ）、８.８４（ｄｄ，１Ｈ）、１０.９６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）
【０２１３】
実施例４
４’−アミノ−２’−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロスピロ［フラン−３，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
【化５０】
0005940062.tif 000051
【０２１４】
実施例２の調製と同様にして、２.２５７ｇ（７.３８２ミリモル）の実施例１Ａを１.４３４ｇ（７.３８２ミリモル）の実施例１２Ａと反応させた。５６６ｍｇの標的化合物が得られた（理論値１７％）。
【０２１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２.２０−２.３７（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｄ，１Ｈ）、３.９０（ｑ，１Ｈ）、４.１０（ｄ，１Ｈ）、４.２５−４.３１（ｍ，１Ｈ）、５.８２（ｓ，２Ｈ）、６.５７（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.１２−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.３３−７.４１（ｍ，２Ｈ）、８.６４（ｄｄ，１Ｈ）、９.０２（ｄｄ，１Ｈ）、１１.９６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）
【０２１６】
実施例５
４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化５１】
0005940062.tif 000052
【０２１７】
２.１７４ｇ（７.１１２ミリモル）の実施例１Ａおよび１.３ｇ（７.８２３ミリモル）の実施例１３Ａをまず２０ｍＬのメタノールにチャージし、ついで４２２ｍｇ（７.８２３ミリモル）のナトリウムメトキシドを室温で少しずつ添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌し、ついで一夜加熱還流させた。冷却後、酢酸（０.５ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を該混合物に添加し、氷浴中にて冷却した。沈殿物を吸引濾過し、水およびメタノールで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させた。２.５１ｇの標的化合物が得られた（理論値の８７％）。
【０２１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.０４（ｄ，３Ｈ）、２.３１（ｄ，１Ｈ）、２.７９（ｄｄ，１Ｈ）、３.１３−３.１９（ｍ，１Ｈ）、５.８１（ｓ，２Ｈ）、６.９３（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.１２−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.３４−７.３７（ｍ，２Ｈ）、８.６２（ｄｄ，１Ｈ）、９.１４（ｄｄ，１Ｈ）、１０.５６（ｓ，１Ｈ）
【０２１９】
実施例６
４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化５２】
0005940062.tif 000053
【０２２０】
６９４ｍｇ（２.２７１ミリモル）の実施例１Ａおよび５００ｍｇ（２.２７１ミリモル）の実施例１４Ａをまず１０ｍＬのｔ−ブタノールにチャージし、ついで３０５ｍｇ（２.７２５ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを室温で少しずつ添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、ついで２日間加熱還流させた。冷却後、水および酢酸エチルを該混合物に加えた。沈殿物を吸引濾過した。濾液を濃縮し、少量の酢酸エチルおよびジエチルエーテルを添加し、形成した沈殿物を吸引濾過した。２つの工程の成分からの固体を合わせ、その後で高真空下で乾燥させた。５８８ｍｇの標的化合物を得た（理論値の５３％）。
【０２２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２.６３（ｄ，１Ｈ）、３.１９（ｄｄ，１Ｈ）、４.１６−４.２０（ｍ，１Ｈ）、５.８３（ｓ，２Ｈ）、７.１３−７.４０（ｍ，７Ｈ）、８.６３（ｄｄ，１Ｈ）、９.１５（ｄｄ，１Ｈ）、１０.８５（ｓ，１Ｈ）
【０２２２】
実施例７
４−アミノ−５，５−ジメチル−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化５３】
0005940062.tif 000054
【０２２３】
５００ｍｇ（１.３６１ミリモル）の実施例１８Ａをまずｔｅｒｔ−ブタノール（７.５ｍｌ）にチャージし、１８３ｍｇ（１.３６１ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。その後で、ｔｅｒｔ−ブタノール（２.５ｍｌ）中の２２６ｍｇ（１.３６１ミリモル）の実施例１０Ａを滴下し、該混合物を一夜加熱還流させた。冷却後、酢酸エチルおよび水を添加し、相を分離させ、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣をメタノールと一緒に攪拌し、固体を吸引濾過した。この固体をメタノールでしっかりと洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、ついで分取性ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配）により精製した。１２７ｍｇの表題化合物を得た（理論値の２１％）。
【０２２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.３６（ｓ，６Ｈ）、２.９１−３.０４（ｍ，２Ｈ）、４.８８（ｔ，２Ｈ）、６.８３（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.３８（ｄｄ，１Ｈ）、８.６３（ｄｄ，１Ｈ）、９.０２（ｄｄ，１Ｈ）、１１.０１（ｓ ｂｒ，１Ｈ）
【０２２５】
実施例８
４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化５４】
0005940062.tif 000055
【０２２６】
５２０ｍｇ（１.３５０ミリモル）の実施例２１Ａをまずｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍｌ）にチャージし、１８１ｍｇ（１.６２０ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。その後で、ｔｅｒｔ−ブタノール（２.５ｍｌ）中の２２４ｍｇ（１.３５０ミリモル）の実施例１０Ａを加え、該混合物を一夜加熱還流させた。その後で、別の１１２ｍｇ（０.６７５ミリモル）の実施例１０Ａを添加し、該混合物をさらに７.５時間加熱還流させた。冷却後、水およびエタノールを加え、該混合物を超音波洗浄機に１時間かけた。この操作により、沈殿物が形成され、それを吸引濾過し、水で洗浄した。濾過ケーキを少量のエタノール（２−３ｍｌ）と攪拌し、もう一度吸引濾過した。固体を高真空下で乾燥させた。２１２ｍｇの表題化合物を得た（理論値の３４％）。
【０２２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.３６（ｓ，６Ｈ）、２.９２−３.０４（ｍ，２Ｈ）、４.８７（ｔ，２Ｈ）、６.８８（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.７１（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、８.８５（ｄｄ，１Ｈ）、１１.０１（ｓ ｂｒ，１Ｈ）
【０２２８】
Ｂ．薬理学的効能の評価
本願発明の化合物の薬理学的作用は以下のアッセイにて明らかにされ得る：
【０２２９】
Ｂ−１．インビトロでの血管弛緩作用
頸部への打撃でウサギを気絶させ、放血させる。大動脈を摘出し、付着組織を一掃し、幅１.５ｍｍの環に分け、それを個々にプレストレス下で以下の組成（各ｍＭ）：塩化ナトリウム：１１９；塩化カリウム：４.８；塩化カルシウム・二水和物：１；硫酸マグネシウム・七水和物：１.４；リン酸二水素カリウム：１.２；炭酸水素ナトリウム：２５；グルコース：１０のカルボゲン注入した３７℃のクレブス−ヘンゼライト溶液を満たした５ｍｌの組織槽に入れる。収縮力をStatham UC2セルで測定し、Ａ／Ｄ変換器（ＤＡＳ−１８０２ＨＣ、Keithley Instruments Munich）を用いて増幅してデジタル化し、並行して線形記録計に記録する。収縮を得るのに、フェニレフリンを漸増濃度で累積的に該槽に加える。数回の制御サイクルの後で、実験されるべき物質をさらなる実験毎に各時点で漸増する量で添加し、収縮度を直前の実験にて得られた収縮度と比較する。この操作を用いて対照値の収縮度を５０％まで減少させるのに必要な濃度（ＩＣ５０値）を算定する。標準的投与容量は５μｌであり；槽の溶液のＤＭＳＯ含量は０.１％に相当する。
【０２３０】
本願発明の化合物の代表的なＩＣ５０値を以下の表（表１）に示す：
【表１】
0005940062.tif 000056
【０２３１】
Ｂ−２．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株での作用
本願発明の化合物の細胞作用を、F. Wunderら、Anal. Biochem. 339、104-112 (2005) に記載されるように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株で測定する。
【０２３２】
本願発明の化合物の代表的な値（ＭＥＣ＝最小有効濃度）を以下の表（表２）に示す：
【表２】
0005940062.tif 000057
【０２３３】
Ｂ−３．意識のある自然発症高血圧ラットについての血圧のラジオテレメトリー測定
DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USAから市販されているテレメトリーシステムを、以下に記載の意識のあるラットについて血圧を測定するのに使用する。
【０２３４】
該システムは、３つの主要コンポーネント：
−埋設式伝達装置（Physiotel（登録商標）テレメトリー送信機）
−マルチプレクサー（DSI Data Exchange Matrix）を介してコンピューターに連結される受信器（Physiotel（登録商標）受信器）
−上記したデータ獲得コンピューター
からなる。
【０２３５】
該テレメトリーシステムは、その通常の生活環境にある意識のある動物の血圧、心拍数および身体動作を連続的に記録することを可能とする。
【０２３６】
動物材料
体重が２００ｇよりも重い成体のメスの自然発症高血圧ラット（ＳＨＲオカモト（Okamoto））で検査を行う。Okamoto Kyoto School of Medicine、1963からのＳＨＲ／ＮＣｒｌは、血圧が極めて高い雄のウィスター・キョウト・ラットと、血圧がわずかに高い雌のラットとの交配種であり、Ｆ１３で米国立衛生研究所に手渡された。
【０２３７】
伝達装置を埋設した後、実験動物を個々に３型Makrolonケージに収容する。該動物は標準的な食べ物および水を自由に摂取できる。
【０２３８】
実験室での昼／夜のリズムは、午前６時および午後７時に部屋の照明を切り替えることでなされる。
【０２３９】
伝達装置の埋設
利用されるＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０テレメトリー伝達装置は、最初の実験的使用の少なくとも１４日前に、無菌状態にて実験動物に外科的に埋設される。このように装置を埋設された動物は、傷口が治癒し、埋設物が安定した後も繰り返して使用され得る。
【０２４０】
埋設には、絶食の動物をペントバルビタール（Nembutal、Sanofi、５０ｍｇ／ｋｇ  腹腔内）で麻酔処理し、腹部の大部分を除毛かつ消毒する。白線に沿って腹腔を切開し、該システムの液体で満たされた測定用カテーテルを、分岐より上にある下行大動脈に頭蓋方向に挿入し、組織接着剤（VetBonD（登録商標）、3M）で固定する。伝達装置の収納を腹腔内で腹壁筋に固定し、創傷の積層封鎖を実施する。
【０２４１】
抗生物質（Tardomyocel COMP、Bayer、１ｍｌ／ｋｇ  皮下）を感染予防のために術後に投与する。
【０２４２】
物質および溶液
特記されない限り、実験される物質は一群の動物に各実験（ｎ＝６）にて強制経口投与される。５ｍｌ／体重ｋｇの投与容量に従って、試験物質を適用な溶媒混合液に溶かすか、０．５％タイロース（Tylose）に懸濁させる。
溶媒処理群の動物は対照として使用される。
【０２４３】
試験操作
テレメトリー測定装置を２４匹の動物に設定する。各実験は実験番号（Ｖ年月日）を付して記録される。
【０２４４】
そのシステムにおいて装置を備えた生存するラットに、各々、別々の受信アンテナ（1010 Receiver, DSI）を割り当てる。
【０２４５】
埋設された伝達装置は、組み込まれた磁気スイッチにより外部から起動され得る。該装置は実験を行う際に伝達するようにスイッチが入れられる。発信される信号はデータ獲得システム（Dataquest（登録商標） A.R.T. for Windows、DSI）によりオンラインで記録され、したがって処理され得る。データは各実験でこの目的のために設定され、実験番号を付されたファイルに収容される。
【０２４６】
標準的操作において、各実験にて以下の項目を１０秒間測定する：
−収縮期血圧（ＳＢＰ）
−拡張期血圧（ＤＢＰ）
−平均動脈圧（ＭＡＰ）
−心拍数（ＨＲ）
−活動（ＡＣＴ）
【０２４７】
測定値の獲得は、５分間隔で、コンピューター制御の下、繰り返される。絶対値として得られた原始データを、現在測定されている気圧でダイアグラムにて是正し（Ambient Pressure Reference Monitor；APR-1）、個々のデータとして格納する。さらに技術的な詳細は、製造会社（DSI）の膨大な説明書に記載される。
【０２４８】
特記されない限り、実験当日の午前９時に試験物質が投与される。投与後、上記した項目を２４時間にわたって測定する。
【０２４９】
評価
実験の最後に、獲得された個々のデータを解析ソフトウェア（DATAQUEST（登録商標） A.R.T. TM ANALYSIS）を用いて分類する。ブランクとして、投与前の２時間を想定し、それで選択されるデータは実験当日の午前７時から翌日の午前９時までの期間を含む。
【０２５０】
調節可能な時間にわたって、平均（１５分平均）を決定することでデータを平滑化し、テキストファイルとして記録媒体に移す。このように予め分類され、かつ圧縮された測定値はExcelテンプレートに移され、表が作成される。実験の各日について、得られるデータを実験番号を付した専用のファイルに格納する。結果および試験プロトコルは、数字で分類された書面でファイルされる。
【０２５１】
文献
Klaus Witte、Kai Ｈu、Johanna Swiatek、Claudia Mussig、Georg ErtlおよびBjorn Lemmer：Experimental heart failure in rats：effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial beta-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47（2）：203-405, 2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7： 227-270, 1969；Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55（4）：783-787, 1994
【０２５２】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本願発明の化合物は、以下の方法で医薬組成物に変換され得る：
【０２５３】
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本願発明の化合物、５０ｍｇのラクトース（モノ水和物）、５０ｍｇのトウモロコシ澱粉（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF製、Ludwigshafen、Germany）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
錠剤量  ２１２ｍｇ、直径  ８ｍｍ、曲率半径  １２ｍｍ
【０２５４】
製造：
本願発明の化合物、ラクトースおよび澱粉の混合物をＰＶＰの水中５％溶液（ｗ／ｗ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を一般的な打錠器で圧縮する（上記の錠剤のフォーマットを参照のこと）。圧縮のための指針となる圧縮力は１５ｋＮである。
【０２５５】
経口投与可能な懸濁液：
組成：
１０００ｍｇの本願発明の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのRhodigel（登録商標）（キサンタンガム、FMC製、Pennsylvania、USA）および９９ｇの水
１０ｍｌの経口用懸濁液は、１００ｍｇの本願発明の化合物の単回用量に相当する。
【０２５６】
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁させ、本願発明の化合物を該懸濁液に加える。攪拌しながら水を添加する。該混合物を、Rhodigelが膨潤を終えるまで、約６時間攪拌する。
【０２５７】
経口投与用液剤：
組成：
５００ｍｇの本願発明の化合物、２.５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００
２０ｇの経口用液剤は、１００ｍｇの本願発明の化合物の単回用量に相当する。
【０２５８】
製造：
本願発明の化合物を、攪拌しながら、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合液中に懸濁させる。本願発明の化合物が完全に溶解するまで、攪拌工程を続ける。
【０２５９】
静脈内用液剤：
本願発明の化合物を。生理的に耐容される溶媒（例、等張セイライン、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解させる。該溶液を滅菌濾過に付し、滅菌したピロゲン不含の注射容器ぶ分注する。