(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）プロピオン酸系又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬と、（Ｂ）アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと、（Ｃ）ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースと、（Ｄ）二酸化珪素、結晶セルロース、糖アルコール、並びに乳糖、粉糖、ショ糖及びブドウ糖から選ばれる１種以上とを含有し、（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｃ）成分との質量比が０．３〜１．５であり、（Ｄ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有質量比が、０．８〜１．３であり、上記（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｄ）成分を含む粒子と、上記（Ｃ）成分を含む粒子とを配合してなり、（Ａ）成分が非晶質化したものである固形医薬組成物。
【請求項２】
（Ａ）成分が、イブプロフェンである請求項１記載の固形医薬組成物。
【請求項３】
（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比が、０．３〜３である請求項１又は２記載の固形医薬組成物。
【請求項４】
固形医薬組成物中の含有量が、（Ａ）成分：１〜５０質量％、（Ｂ）成分：０．１〜５０質量％、（Ｃ）成分：０．１〜５０質量％、（Ｄ）成分：０．１〜５０質量％である請求項１〜３のいずれか１項記載の固形医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の固形医薬組成物を配合してなり、錠剤、粒状剤、細粒剤又はカプセル剤である医薬製剤。
【請求項６】
（Ａ）プロピオン酸系又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬と、（Ｂ）アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと、（Ｃ）ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースと、（Ｄ）二酸化珪素、結晶セルロース、糖アルコール、並びに乳糖、粉糖、ショ糖及びブドウ糖から選ばれる１種以上とを含有し、（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｃ）成分との質量比が０．３〜１．５であり、（Ｄ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有質量比が、０．８〜１．３であり、（Ａ）成分が非晶質化したものである固形医薬組成物の製造方法であって、上記（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｄ）成分を含む粒子と、上記（Ｃ）成分を含む粒子とを予め調製して配合することを特徴とする固形医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロピオン酸又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬を含有する固形医薬組成物、及びこれを配合してなる医薬製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
経口投与された薬剤は、体液にて溶解されて初めて吸収される。薬物には水難溶性成分が多く、解熱鎮痛薬であるプロピオン酸系又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬もその一つである。溶解が不十分であると、その効果が生体で十分に発揮されていない、その発現に時間がかかるという課題があり、溶解性・溶解速度向上の手段が検討されてきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平３−８３９２２号公報
【特許文献２】特開平８−２９１０６３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
（Ａ）プロピオン酸系又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬と、（Ｂ）アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥとを含有する製剤が、他の非晶化手段において有利な理由として、上記（Ａ）成分の溶解度を大きく超える溶解性（過飽和溶解）を示す点が挙げられる。しかしながら、いったん溶けた（Ａ）成分は、酸性溶液中において経時で析出する傾向がある。本発明は上記事情に鑑みなされたもので、溶解した（Ａ）成分の胃中（酸性）における溶解状態を安定化させ、さらに（Ａ）成分による胃障害性が抑制された、固形医薬組成物、及びこれを配合してなる医薬製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）プロピオン酸系又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬と、（Ｂ）アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと、（Ｄ）賦型剤とを含有する固形医薬組成物に、（Ｃ）ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合することにより、酸性中における（Ａ）成分の溶解状態の維持が可能となり、さらに、胃障害性も低下することを知見し、本発明をなすに至ったものである。
【０００６】
従って、本発明は下記を提供する。
［１］．（Ａ）プロピオン酸系又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬と、（Ｂ）アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと、（Ｃ）ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースと、（Ｄ）二酸化珪素、結晶セルロース、糖アルコール、並びに乳糖、粉糖、ショ糖及びブドウ糖から選ばれる１種以上とを含有し、（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｃ）成分との質量比が０．３〜１．５であり、（Ｄ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有質量比が、０．８〜１．３であり、上記（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｄ）成分を含む粒子と、上記（Ｃ）成分を含む粒子とを配合してなり、（Ａ）成分が非晶質化したものである固形医薬組成物。
［２］．（Ａ）成分が、イブプロフェンである［１］記載の固形医薬組成物。
［３］．（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比が、０．３〜３である［１］又は［２］記載の固形医薬組成物。
［４］．固形医薬組成物中の含有量が、（Ａ）成分：１〜５０質量％、（Ｂ）成分：０．１〜５０質量％、（Ｃ）成分：０．１〜５０質量％、（Ｄ）成分：０．１〜５０質量％である［１］〜［３］のいずれかに記載の固形医薬組成物。
［５］．［１］〜［４］のいずれかに記載の固形医薬組成物を配合してなり、錠剤、粒状剤、細粒剤又はカプセル剤である医薬製剤。
［６］．（Ａ）プロピオン酸系又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬と、（Ｂ）アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと、（Ｃ）ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースと、（Ｄ）二酸化珪素、結晶セルロース、糖アルコール、並びに乳糖、粉糖、ショ糖及びブドウ糖から選ばれる１種以上とを含有し、（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｃ）成分との質量比が０．３〜１．５であり、（Ｄ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有質量比が、０．８〜１．３であり、（Ａ）成分が非晶質化したものである固形医薬組成物の製造方法であって、上記（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｄ）成分を含む粒子と、上記（Ｃ）成分を含む粒子とを予め調製して配合することを特徴とする固形医薬組成物の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、溶解した（Ａ）プロピオン酸系又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬の胃中（酸性）における溶解状態を安定化させ、さらに胃障害性を低下させる、イブプロフェンを含有する固形医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。
（Ｉ）固形医薬組成物
本発明の固形医薬組成物は、（Ａ）プロピオン酸系又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬と、（Ｂ）アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと、（Ｃ）ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースと、（Ｄ）賦型剤とを含有するものである。
【０００９】
（Ａ）プロピオン酸系又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬
プロピオン酸系、酢酸系とは、それぞれプロピオン酸基、酢酸基を有するものをいう。
１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。非ステロイド性抗炎症
薬としては公知のものが挙げられ、例えば、プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬としては、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン等が挙げられる。酢酸系非ステロイド性抗炎症薬としては、ジクロフェナク、インドメタシン、フェルビナク、エトドラク等が挙げられる。
【００１０】
（Ａ）成分の含有量は内服薬への配合許容範囲内（医薬品承認基準量）であれば、特に限定されない。ＯＴＣ医薬品とする場合、例えば、イブプロフェン１日量として２００〜６００ｍｇが好ましく、３９０〜４５０ｍｇがより好ましい。また、固形医薬組成物中に１〜５０質量％が好ましく、５〜５０質量％がより好ましく、１０〜５０質量％がさらに好ましい。
【００１１】
（Ｂ）アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥは、化学名：メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーであり、医薬品添加物規格に記載された成分である。前記（Ｂ）成分としては、市販のものを用いることができ、例えば、エボニック社のオイドラギットＥ１００、オイドラギットＥＰＯ（モノマーモル比；メタクリル酸メチル１：メタクリル酸ブチル１：メタクリル酸ジメチルアミノエチル２、いずれも商品名）等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１２】
（Ａ）成分は水難溶性の薬物で、溶出性の改善が課題であるが、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを混合し複合化することで、（Ａ）成分の溶出性が向上する。そのメカニズムは不明であるが、（Ａ）プロピオン酸系又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬が有するカルボキシ基と、（Ｂ）成分の（メタアクリル酸ジメチルアミノエチル）のアミノ基とで、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とが相互作用することによると予想される。この相互作用は（Ａ）成分が非晶質化（非結晶化）することにより確認することができる。（Ａ）成分の非晶質化は、例えば、ＤＳＣやＸＲＤ等での（Ａ）成分のピークにより確認することができる。
【００１３】
（Ｂ）成分の含有量は内服薬として許容される範囲内（医薬品使用前例量）であれば、特に限定されないが、１日量（大人一人当たり、以下同様）としては６０〜１８００ｍｇが好ましく、１００〜１２００ｍｇがより好ましい。また、（Ｂ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比は０．３〜３が好ましく、０．５〜２がより好ましい。上記（Ｂ）／（Ａ）が、０．３以上とすることで、（Ａ）成分の溶出性がより改善される。３を超えると、製剤が大きくなりすぎて服用性が悪くなるおそれがある。なお、本発明の効果は、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比の影響が大きく、（Ｂ）成分の含有量は特に限定されないが、固形医薬組成物中に０．１〜５０質量％が好ましく、１〜５０質量％がより好ましく、１〜３０質量％がさらに好ましい。
【００１４】
（Ｃ）ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース
本発明の特定の水溶性高分子化合物を配合することで、溶解した（Ａ）イブプロフェンの胃中（酸性）における溶解状態を安定化させることができる。
【００１５】
（Ｃ）成分の含有量は内服薬として許容される範囲内（医薬品使用前例量）であれば、特に限定されないが、１日量としては１０〜１０００ｍｇが好ましく、２０〜５００ｍｇがより好ましい。また、（Ｃ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有質量比が０．０１〜３が好ましく、０．０８〜３がより好ましく、０．１〜２がさらに好ましく、０．１２〜２が特に好ましい。（Ｃ）／（Ａ）の比率が０．０１未満だと、溶解した（Ａ）イブプロフェンの胃中（酸性）における溶解状態の安定化が不十分となるおそれがあり、３を超えると、製剤が大きくなりすぎて服用性が悪くなるおそれがある。本発明においては、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有質量比の影響が大きく、（Ｃ）成分の含有量は特に限定されないが、固形医薬組成物中に０．１〜５０質量％が好ましく、０．５〜３０質量％がより好ましい。
【００１６】
（Ｄ）賦型剤
本願発明の賦型剤としては、二酸化珪素、結晶セルロース、糖アルコール、糖類等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。賦型剤を配合することで、製剤の凝集が防止され、製造性も向上する。二酸化珪素としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化珪素、シリカ、ホワイトカーボン等の一般名称を有する。また、市販品を用いることもでき、富士シリシア化学社の「サイリシア」、「サイロスフェア」（いずれも商品名）等が挙げられる。糖アルコールとしては、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、パラチニット等が挙げられる。糖類としては、乳糖、コーンスターチ、粉糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられる。賦型剤としては、結晶セルロースが好ましい。
【００１７】
（Ｄ）成分の含有量は内服薬として許容される範囲内であれば、特に限定されないが、１日量としては５０〜１０００ｍｇが好ましく、１００〜８００ｍｇがより好ましい。また、（Ｄ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有質量比が０．３〜３が好ましく、０．４〜２がより好ましい。（Ｄ）／（Ａ）を０．３以上とすることで、製剤の凝集防止効果、製造性（粉砕性等）が向上する。（Ｄ）成分の含有量は特に限定されないが、固形医薬組成物中に０．１〜５０質量％が好ましく、０．５〜３５質量％がより好ましい。
【００１８】
本発明の固形医薬組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、上記成分以外の任意成分を配合することができる。任意成分としては、上記成分以外の医薬品の有効成分や機能性食品の機能成分等の生理活性成分、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、香料、矯味剤（甘味料、酸味料等）、色素、安定化剤、コーティング剤、可塑剤、隠蔽剤等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて適量を用いることができる。固形医薬組成物中の（Ａ）〜（Ｄ）成分以外の任意成分の含有量は０質量％でもよく、０〜８０質量％でもよい。
【００１９】
本発明の固形医薬組成物は、例えば、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）成分を混合又は均一混合して得ることができる。さらに、速溶性の点から、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｄ）成分を含む混合物を予め調製し、これに（Ｃ）成分を配合することが好ましい。混合には、ボーレ型混合機、Ｖ型混合機等を用いることができる。（Ａ）成分を（Ｂ）成分で非晶質化させ、溶解性を向上させる点から、混合中又は混合後に４０℃以上に加熱することが好ましい。加熱時間は特に限定されず、６〜２０時間が好ましい。また、混合粉砕（共粉砕）をする場合は加熱なしでも非晶質化が可能である。（Ａ）成分の溶解性の点から、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｄ）成分を含む粒子と、（Ｃ）成分を含む粒子とを予め調製し、配合するとよい。造粒方法は特に限定されず、例えば、上記（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｄ）成分を含む混合物や（Ｃ）成分を、ミキサー等で粉砕してもよい。また、流動層造粒、撹拌造粒、押出造粒等の湿式造粒を用いてもよい。湿式造粒のバインダーは、ＨＰＣ、デンプン系など公知のバインダー又は水のみでも可能である。また、ローラーコンパクター等にて乾式造粒することもできる。（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｄ）成分を含む粒子、（Ｃ）成分を含む粒子の平均粒径は２０〜１０００μｍが好ましく、５０〜８５０μｍがより好ましい。なお、本発明の平均粒径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（例えばＢＥＣＫＭＡＮ  ＣＯＵＬＴＥＲ社製  ＬＳ１３  ３２０）を使用して、５０％径（メディアン径、体積基準）を測定して得られた値である。
【００２０】
（ＩＩ）医薬製剤
固形医薬組成物は内服用とすることができ、そのまま医薬製剤（この場合は固形医薬組成物と医薬製剤は同じ組成である）、又は他の任意成分と混合して医薬製剤とすることができる。例えば、粒状剤（顆粒剤、細粒剤、散剤）や、さらに必要に応じて打錠して錠剤、カプセル剤等の内服用固形医薬組成物にすることができる。固形医薬組成物の含有量は１００質量％でもよく、医薬製剤中２０〜１００質量％が好ましく、３０〜１００質量％がより好ましい。上限は９８質量％としてもよい。なお、医薬製剤には、上記（Ｄ）成分を、固形医薬組成物とは別に配合することができる。医薬製剤中の（Ｄ）成分の配合量はＯＴＣ医薬品として許容される配合量であれば特に限定されず、０．５〜５０質量％が好ましい。
【００２１】
なお、粒状剤の場合、適宜粉砕等や篩い分け等をすることができる。固形医薬組成物の平均粒径は２０〜１０００μｍが好ましく、５０〜８５０μｍがより好ましい。
また、錠剤の場合は、錠剤の取り扱いやすさと嚥下性の観点から、錠剤の径として８．０〜１３ｍｍφが好ましく、８．０〜１１ｍｍφがより好ましい。また、１錠あたりの錠剤質量としては１８０〜６００ｍｇ程度が適切である。
【００２２】
錠剤にする場合は、（Ａ）〜（Ｄ）成分及び必要に応じて適量の任意成分を混合し、この混合物を打錠機内に充填し、打錠して錠剤として得ることができる。また、造粒機で造粒して顆粒剤、細粒剤とすることもできる。任意成分としては、下記のものが挙げられる。
【００２３】
具体的には、生理活性成分としては、アスピリン、アセトアミノフェン、メフェナミック、メクロフェナミック、ピロキシカム、イソプロピルアンチピリン、トラネキサム酸等の（Ａ）以外の抗炎症剤；ニトラゼパム、トリアゾラム、フェノバルビタール、アミバルビタ−ル、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレニル尿素等の催眠・鎮静剤；カフェイン等の鎮痛助剤、フェニトイン、メタルビタール、プリミドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸等の抗てんかん剤；塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート等の鎮うん剤；イミプラニン、ノキシプチリン、フェネルジン等の抗うつ剤；ハロペリドール、メプロバメート、クロルジアゼポキシド、ジアゼバム、オキサゼバム、スルピリド等の精神神経用剤；パパベリン、アトロピン、エトミドリン等の鎮けい剤；ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ユビデカレノン等の強心剤；ピンドロール、アジマリン、ジソピラミド等の不整脈剤；ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド等の利尿剤；レセルピン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸プラゾシン、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール等の抗高血圧剤；ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ジルチアゼム、ニフェジピン、ジピリダモール等の冠血管拡張剤；ノスカピン、サルブタモール、プロカテロール、ツロプテロール、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジヒドロコデイン等の鎮咳剤；ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、グアイフェネシン等の去痰剤；ニカルジピン、ピンポセチン等の脳循環改善剤；塩酸メチルエフェドリン等の交感神経興奮剤；エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、リファンピシン、グリセオフルビン等の抗生物質；ジフェンヒドラミン、プロメタジン、メキタジン、クレマスチンフマル酸塩等の抗ヒスタミン剤；トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニソロン、ダナゾール、メチルテストステロン、酢酸クロルマジノン等のステロイド剤；ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類（アスコルビン酸等）、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、葉酸（ビタミンＭ類）等のビタミン剤；ジメチコン、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、メトクロプラミド、ファモチジン、オメプラゾール、スルピリド、トレピブトン、スクラルファート、制酸剤（合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム等）等の消化器系疾患治療剤；ジクマロール、シンナリジン、クロフィブラート、ゲファルナート、ブロベネシド、メルカプトプリン、メトトレキサート、ウルソデスオキシコール酸、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、グルクロノラクトン、γ−アミノ酪酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ラクトフェリン、乳性タンパク、システイン、コラーゲン、乾燥水酸化アルミニウムゲル等が挙げられる。
【００２４】
結合剤としては、例えば、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、プルラン、デキストリン等を用いることができる。
【００２５】
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等を用いることができる。
【００２６】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム等を用いることができる。香料としては、例えば、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。
【００２７】
甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース、果糖等が挙げられる。
【００２８】
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等が挙げられる。
界面活性剤としては、ノニオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられる。
【実施例】
【００２９】
以下、実施例、参考例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００３０】
［実施例１〜１０、参考例１、比較例１〜６］
（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｄ）成分を粉体混合後、４０℃で１６時間加熱し、冷却後卓上ミキサーにて粉砕した。得られた粉砕物に、（Ｃ）成分を添加し、粒状剤を得た。なお、粒状剤の平均粒径は２００〜４００μｍであった。
【００３１】
［参考例２，３］
（Ａ）〜（Ｄ）成分を粉体混合後、４０℃で１６時間加熱し、冷却後卓上ミキサーにて粉砕し粒状剤を得た。
得られた粒状剤について下記評価を行った。結果を表中に併記する。なお、粒状剤の平均粒径は２００〜４００μｍであった。なお、非晶質化をＤＳＣ（Ａ）成分のピークにより確認した。
【００３２】
＜溶出性（（Ａ）成分の溶出性）＞
日局溶出試験法に基づき、下記試験を実施した。試験開始後５分及び１５分における溶出率を試験した。（５分：溶解速度、１５分：高溶解性維持効果）
イブプロフェン３９０ｍｇ／９００ｍＬとなるように、調製したサンプルを投入して試験を実施した。溶出試験液はｐＨ１．２試験液（日局１液）を用い、溶出試験器（ＤＩＳＳＯＬＵＴＩＯＮ  ＴＥＳＴＥＲ  富山産業（株）製）にて試験した。
溶出率（％）は、製剤中に含まれるイブプロフェンの量と溶液中に溶出したイブプロフェンの溶出量から、下記の式を用いて算出し、得られた溶出率（％）から下記評価基準で溶出性を評価した。
溶出率（％）＝溶出したイブプロフェンの量（ｍｇ）／製剤中のイブプロフェンの量（ｍｇ）×１００
［評価基準］
◎：溶出率７０％以上
○：６０％以上７０％未満
×：６０％未満
【００３３】
【表１】
0005879803.tif 000002
【００３４】
【表２】
0005879803.tif 000003
【００３５】
【表３】
0005879803.tif 000004
【００３６】
【表４】
0005879803.tif 000005
【００３７】
<胃障害性抑制>
（１）経口投与４時間後、イソフルラン麻酔下で胃を摘出した。胃摘出直後、ゾンデにて胃内に生理食塩水１０ｍＬを注入し、１質量％ホルマリン溶液に１時間以上入れて固定した。
（２）ホルマリンにて固定終了後、胃の大湾を切り開き、内容物を生理食塩水にて洗い流し、胃を濾紙に広げて張り付け、潰瘍の長さ（ｍｍ）を測定し、平均値（ｎ＝８）を算出した。得られた平均値から、下記評価基準に従って胃障害性抑制を示す。
［評価基準］
○：１０ｍｍ未満
×：１０ｍｍ以上
【００３８】
【表５】
0005879803.tif 000006
【００３９】
［実施例１１］
下記組成を混合し、タブレッティングテスターにて打錠して直径１０ｍｍの錠剤を得た。
組成                                                                  ｇ
実施例１の顆粒（固体医薬組成物）                              １５３０ｇ
アセトアミノフェン                                              ３９０ｇ
無水カフェイン                                                  ２４０ｇ
アリルイソプロピルアセチル尿素                                  １８０ｇ
乾燥水酸化アルミニウムゲル                                      ２１０ｇ
二酸化珪素（サイリシア３５０）                                  １５０ｇ
結晶セルロース（セオラスＵＦ−７１１）                          ２００ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                              ３０ｇ
クロスカルメロースナトリウム                                      ８０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                            ８ｇ
【００４０】
［実施例１２］
下記組成を混合し、タブレッティングテスターにて打錠して直径１０ｍｍの錠剤を得た。
組成                                                                  ｇ
実施例２の顆粒（固体医薬組成物）                              １２３０ｇ
アセトアミノフェン                                              ３９０ｇ
無水カフェイン                                                  ２４０ｇ
アリルイソプロピルアセチル尿素                                  １８０ｇ
乾燥水酸化アルミニウムゲル                                      ２１０ｇ
二酸化珪素（サイリシア３５０）                                  １５０ｇ
結晶セルロース（セオラスＵＦ−７１１）                          ２９０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−３１）                ３０ｇ
クロスカルメロースナトリウム                                      ８０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                            ８ｇ
【００４１】
［実施例１３］
下記組成を混合し、ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤とした。
実施例２の顆粒（固体医薬組成物）                              １２３０ｇ
アセトアミノフェン                                              ３９０ｇ
無水カフェイン                                                  ２４０ｇ
アリルイソプロピルアセチル尿素                                  １８０ｇ
乾燥水酸化アルミニウムゲル                                      ２１０ｇ
二酸化珪素（サイリシア７４０）                                  １５０ｇ
クロスポビドン                                                    ８０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                            ８ｇ
【００４２】
上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
【００４３】
【表６】
0005879803.tif 000007