(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0006054368.tif 000020
式（Ｉ）
（式中、
Ａｒは、任意選択により置換された単環式または縮合芳香環系または芳香族複素環系であり；
ｎは、０〜１の整数であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−であり；
Ｒ１、Ｒ４及びＲ６は、水素、任意選択により置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、任意選択により置換された（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、任意選択により置換された（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、任意選択により置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、任意選択により置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、ヒドロキシ、任意選択により置換された（Ｃ２〜Ｃ１０）ジアルキルアミノ、任意選択により置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルチオ、任意選択により置換された（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキル、任意選択により置換された（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキレン、任意選択により置換された（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、任意選択により置換された（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換された（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキレン、任意選択により置換された（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキレン、ハロ、ニトリル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルフェニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルフィニル、任意選択により置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニル、任意選択により置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル、任意選択により置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）パーハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）−アルキニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、および任意選択により置換されたアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、水素、任意選択により置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、任意選択により置換された（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、任意選択により置換された（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、任意選択により置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、任意選択により置換された（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキル、任意選択により置換された（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルケニル、任意選択により置換された（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキレン、任意選択により置換された（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、任意選択により置換された（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニル、任意選択により置換された（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキレン、任意選択により置換された（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換された（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、任意選択により置換された（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキレン、任意選択により置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル、任意選択により置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルケニル、任意選択により置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキレン、任意選択により置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）パーハロアルキル、任意選択により置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）パーハロアルケニル、任意選択により置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）パーハロアルキレン、および任意選択により置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；
ＡｒおよびＲ２は、Ｒ６でさらに置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素およびハロゲンから選択され；
Ｒ５は、水素および任意選択により置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；
ここで、置換されたとは、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ’’’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、および−ＮＯ２から選択される一つ以上の置換基で置換されていることを意味し、（ここで、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’’’はそれぞれ独立して、水素、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基および（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル基、非置換アリール基、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール基、非置換（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ基または（Ｃ１〜Ｃ４）−チオアルコキシ基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基を指し、Ｒ’とＲ”が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と化合して５員環、６員環または７員環を形成していてもよい）、
但し、次の化合物：
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛（Ｒ）−４−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］ペンタ−１−インイル｝−２−フルオロフェニル）プロピオン酸は保護から除外する）
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が水素および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が水素である、請求項２または３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ３が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
ｎが１であり、Ａｒが、任意選択により置換されたフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、４−トリアゾリル、５−テトラゾリル、２−ナフチル、３−ナフチル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリルおよび７−インドリルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
ｎが１であり、Ａｒがフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ２が式（Ｉ）のアルキンに対してオルト位またはメタ位に置換されている、請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ２が水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、請求項８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
ｎが０であり、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニルから選択される、請求項１０に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ２が１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されたビニルである、請求項１０または１１に記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を調節することができる新規な２−ハロ置換化合物、本化合物を含む組成物、ならびにｉｎ  ｖｉｖｏでインスリンレベルをコントロールするための、およびＩＩ型糖尿病、高血圧症、ケトアシドーシス、肥満症、耐糖能低下、および高コレステロール血症、および血漿リポタンパク質、トリグリセリドまたはグルコースレベルが異常に高いまたは低いことに伴う関連障害などの症状を治療するためのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インスリンの産生は、炭水化物および脂質代謝の調節の中心である。インスリン不均衡は、重大な代謝性疾患であるＩＩ型糖尿病などの症状に至り、現在、世界中で約２億４６００万人がそれに罹患しており、２０２５年までに３億８０００万人が罹患すると予想されている。インスリンは、血漿グルコースの上昇に応答して膵臓β細胞から分泌され、それは脂肪酸の存在により増大する。インスリン分泌の調節におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の機能が最近認識され、それにより脊椎動物における炭水化物および脂質代謝の調節に関する見識が得られ、さらに、肥満症、糖尿病、心血管疾患および脂質異常症などの障害用の治療薬開発の標的が明らかになった。
【０００３】
ＧＰＲ４０は、Ｇ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）または７回膜貫通型受容体（７ＴＭ受容体）の遺伝子スーパーファミリーに属する。これらの受容体は、７つの膜貫通ドメインを有するものと特徴付けられる膜タンパク質であり、多様な生理学的機能に重要な細胞内シグナル伝達経路の活性化により様々な分子に応答する。
【０００４】
現在、糖尿病の治療法はないが、この疾患は十分に管理できることが多く、この疾患の寛解に様々な治療法が使用されている。例えば、患者のタンパク質、脂肪、および炭水化物の相対量のバランスを取る食事療法（ｄｉｅｔｅｔｉｃ  ｍｅａｓｕｒｅｓ）が使用されてきた。幾つかの国では、糖尿病教育および認識プログラムも実施されてきた。さらに、中程度から重度の糖尿病症状は、インスリンの投与により治療される。また、成人発症型糖尿病におけるインスリン産生障害の回復にチアゾリンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｎｅｄｉｏｎｅｓ）などの処方薬が使用されてきた。インスリンの有効性を調節するために、他の薬物が使用されている。いずれの場合も、若年または成人発症型糖尿病の治療は、部分的な成果しか達成しなかった。これは、大部分の薬剤がβ細胞機能の改善またはインスリン抵抗性の低下を目標にしており、疾患が増悪するにつれ効果が減弱することによるものである。このように患者は、疾患をコントロールする薬剤の併用（多くの場合、毎日）を必要とする。
【０００５】
メトホルミンなどのビグアナイド系薬剤は、１９５０年代後半に２型糖尿病の治療に使用可能となり、それ以来ずっと有効な血糖降下剤であった（非特許文献１）。これらの薬剤の正確な分子機構についてはほとんど知られていない。メトホルミンはインスリン感受性改善剤として主に肝臓に作用し、そこでグルコース放出を抑制する（非特許文献２）。メトホルミンは、呼吸鎖複合体Ｉの酵素活性を阻害することも分かったが、それによりミトコンドリア機能と細胞呼吸の両方が低下し、こうすることによりＡＴＰ／ＡＤＰ比が低下し、それによりＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）が活性化し、短期では異化反応が、長期ではインスリン感受性の改善が起こる（非特許文献３；非特許文献４）。この薬物は、単独療法でも、スルホニルウレア系薬剤またはインスリンとの併用でも有効性が証明された（非特許文献５）。若年層における糖尿病は世界的な現象であり、その発生率は増加している。β細胞の発生、分化および機能に重要な幾つかの主要な転写因子は、若年層における糖尿病に関与している。これらの幾つかは、現在の治療剤の直接の標的となっている。現在の糖尿病薬の費用は非常に高く、より手頃な代替療法の開発が有利であろう。２型糖尿病の世界的負担は非常に大きく、これらの罹患した個人の生活の質を改善する手頃な糖尿病治療に耐えるために措置が必要とされている。
【０００６】
その脂肪生成効果のため、インスリンは２型糖尿病患者の肥満症を促進する望ましくない効果を有する（非特許文献６）。残念ながら、現在、２型糖尿病患者のグルコース輸送を刺激するために使用されているメトホルミンを含む他の抗糖尿病薬も脂肪生成活性を有する。従って、現在の薬物療法により血糖は低下し得るが、肥満症が促進されることが多い。従って、高血糖症を治療する新規な組成物および方法が望ましい。付随する脂肪生成副作用を生じることなく、且つ過剰なインスリン分泌およびその結果として起こる低血糖症を引き起こすリスクがない、グルコースの取り込みを刺激する組成物がとりわけ望ましい。
【０００７】
７回膜貫通型受容体ＧＰＲ４０、または遊離脂肪酸受容体１（ＦＦＡ１／ＦＦＡＲ１）は、膵臓β細胞に高発現し、生理学的濃度の遊離脂肪酸によって活性化されることが最近判明した。ＧＰＲ４０の活性化によりグルコース応答性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）は亢進したが、低グルコース濃度ではインスリン分泌に影響がなかった。ＧＰＲ４０によるＧＳＩＳの亢進はｉｎ  ｖｉｖｏで確認されてきた。さらに、ＧＰＲ４０の２つの一塩基多型は、肥満症およびインスリン分泌障害と顕著な相関があり、さらに受容体と疾患との関係を証明している。
【０００８】
特許文献１（代謝性障害の治療に使用されるベンゾ縮合化合物（ＢＥＮＺＯ−ＦＵＳＥＤ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＦＯＲ  ＵＳＥ  ＩＮ  ＴＲＥＡＴＩＮＧ  ＭＥＴＡＢＯＬＩＣ  ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ））は、ＩＩ型糖尿病などの代謝性障害を治療するための組成物を開示している。この文献は、特に、ＧＰＲ４０を調節することができる化合物に関する。
【０００９】
特許文献２（代謝性障害の治療に使用される化合物、医薬組成物、および方法（ＣＯＭＰＯＮＤＳ，ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＵＳＥ  ＩＮ  ＴＲＥＡＴＩＮＧ  ＭＥＴＡＢＯＬＩＣ  ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ））は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を調節することができるアルキニル含有化合物、その化合物を含む組成物、ならびにｉｎ  ｖｉｖｏでインスリンレベルをコントロールするための、およびＩＩ型糖尿病などの症状を治療するためのその使用方法を記載している。
【００１０】
特許文献３（縮合環化合物（ＦＵＳＥＤ  ＣＹＣＬＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ））は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有し、インスリン分泌促進物質または糖尿病等の予防剤または治療剤として有用な、新規な縮合環化合物を記載している。
【００１１】
特許文献４（受容体機能調節剤（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ））も、縮合イミダゾール化合物を含むＧＰＲ４０受容体機能調節剤に関する。この明細書によれば、ＧＰＲ４０受容体機能調節剤は、肥満症、高インスリン血症、および２型糖尿病等の予防剤または治療剤として有用である。
【００１２】
特許文献５（抗糖尿病二環式化合物（ＡＮＴＩＤＩＡＢＥＴＩＣ  ＢＩＣＹＣＬＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ））は、新種のＧＰＲ４０アゴニストに重点を置いている。この化合物は、２型糖尿病、および２型糖尿病または糖尿病前症インスリン抵抗性に伴い得る高血糖症を含む、ＧＰＲ４０アゴニストによって調節される疾患の治療に有用である。
【００１３】
特許文献６（ＧＰＲ４０に対するアゴニストとしてのアミノフェニルシクロプロピルカルボン酸および誘導体（ＡＭＩＮＯＰＨＥＮＹＬＣＹＣＬＯＰＲＯＰＹＬ  ＣＡＲＢＯＸＹＬＩＣ  ＡＣＩＤＳ  ＡＮＤ  ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ  ＡＳ  ＡＧＯＮＩＳＴＳ  ＴＯ  ＧＰＲ４０））は、ＧＰＲ４０アゴニストとして使用される新規な治療用化合物を開示している。
【００１４】
特許文献７は、ＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有する化合物を開示している。それらは、安全で、且つ糖尿病などのＧＰＲ４０受容体が関与する病理学的状態または疾患の予防／治療剤として有用な医薬となり得る。
【００１５】
特許文献８は、インスリン分泌促進物質、糖尿病等の予防剤または治療剤として使用できる、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する化合物を開示している。
ウィンゼル（Ｗｉｎｚｅｌｌ）およびアーレン（Ａｈｒｅｎ）（非特許文献７）は、２型糖尿病薬としての可能性を調べるために低分子ＧＰＲ４０受容体アゴニストおよびアンタゴニストを製造することに多くの努力がなされてきたことを述べている。クローンβ細胞ではＧＰＲ４０アゴニストの添加によりインスリン分泌を増強できることが記載されており、これは、ＧＰＲ４０の急性活性化がインスリン分泌の刺激に有用となり得ることを示唆している。しかしながら、ＧＰＲ４０をトランスジェニック過剰発現したマウスモデルはβ細胞機能障害および２型糖尿病を示したため、受容体の慢性的活性化は有害作用を引き起こす可能性がある。従って、著者らは、２型糖尿病患者では、通常、血中遊離脂肪酸が上昇するため、ＧＰＲ４０アンタゴニストの方がより効率的な概念となり得ることを示唆している。
【００１６】
ブリスコー（Ｂｒｉｓｃｏｅ）ら（非特許文献８）は、ＧＰＲ４０の新規な低分子アゴニストと共にＧＰＲ４０の選択的アンタゴニストの薬理学も開示している。これらの化合物を使用して、著者らは、脂肪酸によるインスリン分泌の増強が、少なくとも部分的にＧＰＲ４０によって媒介されるように見受けられ、ＧＰＲ４０アゴニストがｉｎ  ｖｉｔｒｏでグルコース感受性分泌促進物質の機能を果たし得ることを検証した。
【００１７】
ギャリドー（Ｇａｒｒｉｄｏ）ら（非特許文献９）、およびマキューン（ＭｃＫｅｏｗｎ）ら（非特許文献１０）は、低分子ＧＰＲ４０受容体アゴニストおよびアンタゴニストに重点を置き、２型糖尿病薬としての可能性を調べている。この研究で収集したデータから、低分子ＧＰＲ４０リガンドはインスリン分泌の調節を助けることができ、このようなものとしてＧＰＲ４０がＩＩ型糖尿病の標的となり得ることが示唆される。
【００１８】
タン（Ｔａｎ）ら（非特許文献１１）は、急性試験および慢性試験において野生型マウスとＧＰＲ４０ノックアウトマウスで３種の新規な選択的ＧＰＲ４０アゴニストの試験を行い、ＧＰＲ４０は、膵島機能に対する遊離脂肪酸の慢性的毒性作用を媒介しないが、急性投与後と慢性投与後の両方ともＧＳＩＳを増強し、従って、ヒトにおいても２型糖尿病のコントロールに有益となり得ると結論付けた。
【００１９】
特許文献９（代謝性障害治療用化合物（ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＭＥＴＡＢＯＬＩＣ  ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ））は、ＧＰＲ１１９のアゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶの阻害剤としての２つの活性を併せ持ち、ＩＩ型糖尿病を含む代謝性障害の治療に有用な治療用化合物を開示している。この国際出願の６３頁の製剤１２４に、中間体、即ち：
【００２０】
【化１】
0006054368.tif 000002
が、開示されており、これは本発明の一般式に包含される。従って、ＧＰＲ１１９および／またはＤＰＰ−ＩＶに関する活性の原因と考えられてこなかったこの中間体は、これにより本発明の範囲から除外される。
【００２１】
以下、それらの文献のいずれも本発明の化合物を開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第０８０３０６１８Ａ１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０５０８６６６１Ａ２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０８００１９３１Ａ２号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願公開第２００８００２１０６９Ａ１号明細書
【特許文献５】国際公開第０８０５４６７５Ａ２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０５０５１８９０Ａ１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０５０８７７１０Ａ１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０５０６３７２９Ａ１号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００９／０３４３８８号パンフレット
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】ビグネリ（Ｖｉｇｎｅｒｉ）およびゴールドファイン（Ｇｏｌｄｆｉｎｅ）著、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ、第１０巻、１１８〜１２２頁（１９８７年）
【非特許文献２】ゴールドファイン（Ｇｏｌｄｆｉｎｅ）著、Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、第３６巻、２６〜３６頁（２００１年）
【非特許文献３】ブルンメア（Ｂｒｕｎｍａｉｒ）ら著、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、第５３巻、１０５２〜１０５９頁（２００４年）
【非特許文献４】ティカイネン（Ｔｉｉｋｋａｉｎｅｎ）ら著、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、第５３巻、２１６９〜２１７６頁（２００４年）
【非特許文献５】デービッドソン（Ｄａｖｉｄｓｏｎ）およびピーターズ（Ｐｅｔｅｒｓ）著、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎ、第１０２巻、９９〜１１０頁（１９９７年）
【非特許文献６】モラーＤ．Ｅ．（Ｍｏｌｌｅｒ，Ｄ．Ｅ．）著、Ｎａｔｕｒｅ、第４１４巻：８２１〜８２７頁（２００１年）
【非特許文献７】Ｇタンパク質共役受容体および膵島機能−２型糖尿病の治療に対する影響（Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｉｓｌｅｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ−Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ）−Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１１６巻、４３７〜４４８頁（２００７年）
【非特許文献８】脂肪酸受容体ＧＰＲ４０によるＭＩＮ６細胞でのインスリン分泌の薬理学的調節：アゴニストおよびアンタゴニスト低分子の同定（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ＭＩＮ６  ｃｅｌｌｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＧＰＲ４０：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｇｏｎｉｓｔ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）−Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１４８巻、６１９〜６２８頁（２００６年）
【非特許文献９】低分子ＧＰＲ４０アゴニストの合成および活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＧＰＲ４０  ａｇｏｎｉｓｔｓ）−Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１６巻、１８４０〜１８４５頁（２００６年）
【非特許文献１０】ＧＰＲ４０受容体の低分子アゴニストの固相合成およびＳＡＲ（Ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ＳＡＲ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＧＰＲ４０  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）−Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１７巻、１５８４〜１５８９頁（２００７年）
【非特許文献１１】Ｇタンパク質共役受容体４０の選択的低分子アゴニストはグルコース依存インスリン分泌を促進し、マウス糖尿病の血糖を低下させる（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ４０  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅ  ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ）−Ｄｉａｂｅｔｅｓ、第５７巻、２２１１〜２２１９頁（２００８年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本明細書では、ＩＩ型糖尿病、肥満症、高血糖症、耐糖能低下、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓性障害、ネフロパチー、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良症、低血糖症、癌または浮腫などの症状または障害の治療または予防に有用な化合物、医薬組成物および方法を提供する。驚くべきことに、当該種類のｏ−フルオロ置換化合物は、対応するメタ置換およびパラ置換類似体と比較して優れた抗糖尿病能を有することが判明した。
【００２５】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）
【００２６】
【化２】
0006054368.tif 000003
（式中
Ａｒは、任意選択により置換された単環式または縮合芳香環系または芳香族複素環系であり；
ｎは、０〜１の整数であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｍ−であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２〜Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキレン、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキレン、（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキレン、ハロ、ニトリル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルフェニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）パーハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）−アルキニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、および任意選択により置換されたアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキレン、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキレン、（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキレン、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキレン、（Ｃ１〜Ｃ１０）パーハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）パーハロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）パーハロアルキレン、および任意選択により置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；
ＡｒおよびＲ２は、Ｒ６でさらに置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素およびハロゲンから選択され；
Ｒ５は、水素および任意選択により置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；
−−−−−は、Ｒ１およびＲ４が、ハロから選択されない場合、任意選択によりＸに対してオルト位でベンゼン環に、Ｒ３に、Ｘに、または互いに共有結合、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−により結合していてもよいことを定義する）
の化合物、またはその塩を提供する。
【００２７】
好ましくは、Ｘは−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−である。また、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が水素および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択されることも好ましい。本発明の別の好ましい実施形態では、Ｒ１は水素である。Ｒ４およびＲ５が水素である化合物も好ましい。
【００２８】
Ａｒに関して、これは、好ましくは、任意選択により置換されたベンゼン、ピリジン、チオフェン、チアゾール、フラン、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、ピリミジン、トリアゾール、テトラゾール、ナフタレン、キノリン、およびインドールからなる群から選択される。特に好ましい実施形態では、Ａｒはベンゼンまたはピリジンである。
【００２９】
好ましくは、ｎは１であり、Ｒ２は、アルキンに対してオルト位またはメタ位に置換されている。Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニルから選択される。特に好ましい実施形態では、Ｒ２は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ２は、ニトリルで置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
【００３０】
本発明の別の好ましい実施形態では、ｎは０であり、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルから選択される。より好ましくは、ｎは０であり、Ｒ２は、１〜３個のＲ６基で置換された（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルケン−１−イルである。
【００３１】
先行技術のため、次の化合物：
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛（Ｒ）−４−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］ペンタ−１−インイル｝−２−フルオロフェニル）プロピオン酸
は保護から除外される。
【００３２】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、立体異性的に（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋なＳ−鏡像異性体を含む。他の実施形態では、化合物は立体異性的に純粋なＲ−鏡像異性体を含む。さらに他の実施形態では、化合物はＳ−鏡像異性体とＲ−鏡像異性体の混合物を含む。
【００３３】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体、希釈剤、または医薬品添加物、および本発明の実施形態のいずれかの化合物を含む医薬組成物を提供する。好ましい実施形態によれば、医薬として使用される本発明の化合物が提供される。
【００３４】
別の態様では、本発明は、ＩＩ型糖尿病、肥満症、高血糖症、耐糖能低下、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓性障害、ネフロパチー、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良症、低血糖症、高血圧症、癌、および浮腫からなる群から選択される疾患または症状の治療または予防方法を提供する。このような方法は、必要とする対象に実施形態のいずれかの化合物を治療有効量投与することを含む。幾つかのこのような実施形態では、疾患または症状はＩＩ型糖尿病である。
【００３５】
幾つかの実施形態では、実施形態のいずれかの化合物は、第２の治療剤と併用投与される。幾つかのこのような実施形態では、第２の治療剤はメトホルミンであるか、またはチアゾリジンジオンである。第２の治療剤は、実施形態のいずれかの化合物の投与前、投与中、または投与後に投与されてもよい。
【００３６】
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ４０の調節に応答する疾患または症状の治療または予防方法を提供する。このような方法は、必要とする対象に実施形態のいずれかの化合物を治療有効量投与することを含む。
【００３７】
別の態様では、本発明は、膵臓β細胞によって媒介される、調節される、または膵臓β細胞の影響を受ける疾患または症状の治療または予防方法を提供する。このような方法は、必要とする対象に実施形態のいずれかの化合物を治療有効量投与することを含む。
【００３８】
別の態様では、本発明は、細胞内のＧＰＲ４０機能を調節する方法を提供する。このような方法は、細胞を実施形態のいずれかの式の化合物と接触させることを含む。
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ４０機能を調節する方法を提供する。このような方法は、ＧＰＲ４０を実施形態のいずれかの化合物と接触させることを含む。別の態様では、本発明は、対象の血中インスリン濃度（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を調節する方法を提供する。このような方法は、実施形態のいずれかの化合物を対象に投与することを含む。幾つかのこのような実施形態では、投与後、対象の血中インスリン濃度が上昇するが、他のこのような実施形態では、投与後、対象の血中インスリン濃度が低下する。
【００３９】
別の態様では、本発明は、ＩＩ型糖尿病、肥満症、高血糖症、耐糖能低下、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓性障害、ネフロパチー、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良症、低血糖症、癌、および浮腫からなる群から選択される疾患もしくは症状を治療するための、または疾患もしくは症状を治療する医薬を製造するための、実施形態のいずれかの化合物の使用を提供する。幾つかのこのような実施形態では、疾患または症状はＩＩ型糖尿病である。本発明の化合物は、メトホルミンまたはチアゾリジンジオンなどの第２の治療剤を含む医薬の製造に使用することもできる。
【００４０】
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ４０を調節するための、またはＧＰＲ４０を調節する医薬の製造に使用するための実施形態のいずれかの化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、実施形態のいずれかの化合物、および、例えば、メトホルミンまたはチアゾリジンジオンなどの本明細書に記載のものなどの第２の治療剤を、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または症状の治療に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）として含む、治療用組成物を提供する。幾つかのこのような実施形態では、疾患または症状はＩＩ型糖尿病である。幾つかの実施形態では、実施形態のいずれかの化合物と第２の治療剤は単一の組成物として提供されるが、他の実施形態では、それらはキットの一部として別々に提供される。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】溶媒対照、２、１０、５０および２５０ｍｇ／ｋｇの経口用量の化合物ＴＵＧ−７７０（実施例６）、ならびにシタグリプチン（１０ｍｇ／ｋｇ、経口）の血漿グルコース濃度の時間に対するプロットを示す。
【図２】図１の各群の血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、本明細書で使用する場合、症状または疾患および／またはそれに伴う症候の緩和または抑止を含むものとする。「予防（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、本明細書で使用する場合、症状または疾患および／またはそれに伴う症候の発症を遅延または防止する方法、対象が症状または疾患に罹ることを防止する方法、または対象が症状または疾患に罹るリスクを低減する方法を指す。
【００４３】
「治療有効量」という用語は、目指している組織、系、または対象の生物学的または医学的反応を惹起する化合物の量を指す。「治療有効量」という用語は、投与されたとき、対象の治療される症状または障害の症候の１つ以上の発現を予防する、またはそれをある程度緩和するのに十分な化合物の量を含む。対象の治療有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される対象の年齢、体重などに応じて変わることになる。
【００４４】
「対象」という用語は、本明細書では、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、およびマウス等を含むがこれらに限定されるものではない、哺乳動物などの動物を含むものと定義される。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
【００４５】
「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」、および「調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）」等の用語は、ＧＰＲ４０の機能または活性を直接または間接的に増減する化合物の能力を指す。阻害剤とは、例えば、結合して、部分的にまたは完全に刺激を遮断する、低下する、防止する、活性化を遅延する、不活性化する、脱感作する、または、シグナル伝達をダウンレギュレートする化合物、例えば、アンタゴニストなどである。活性化剤とは、例えば、結合して、刺激する、増加する、活性化する、促進する、活性化を亢進する、感作する、またはシグナル伝達をアップレギュレートする化合物、例えば、アゴニストなどである。調節は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで起こっても、またはｉｎ  ｖｉｖｏで起こってもよい。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「ＧＰＲ４０媒介症状または障害」および「ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または症状」等の語句は、不適切な、例えば、通常より低いまたは高いＧＰＲ４０活性を特徴とする症状または障害を指す。ＧＰＲ４０媒介症状または障害は、不適切なＧＰＲ４０活性によって完全にまたは部分的に媒介され得る。
【００４７】
しかしながら、ＧＰＲ４０媒介症状または障害は、ＧＰＲ４０の調節により、基礎症状または基礎疾患に対して何らかの効果が生じる（例えば、ＧＰＲ４０調節剤により、少なくとも一部の患者で患者の健康に何らかの改善が生じる）ものである。例示的なＧＰＲ４０媒介症状または障害としては、癌および代謝性障害、例えば、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満症、高血糖症、耐糖能低下、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、ケトアシドーシス、低血糖症、血栓性障害、メタボリックシンドローム、症候群Ｘおよび関連障害、例えば、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ネフロパチー、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良症、および浮腫が挙げられる。
【００４８】
「アルキル」という用語は、それ単独であってもまたは別の置換基の一部であっても、特記しない限り、指定の炭素原子数（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０は炭素数１〜１０を意味する）を有する、完全に飽和している直鎖もしくは分岐鎖、または環状の炭化水素基、またはそれらの組み合わせを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ならびに、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル等の同族体および異性体が挙げられる。
【００４９】
「アルケニル」という用語は、それ単独であってもまたは別の置換基の一部であっても、指定の炭素原子数（即ち、Ｃ２〜Ｃ８は炭素数２〜８を意味する）と１個以上の二重結合とを有する、一価不飽和であってもまたは多価不飽和であってもよい直鎖もしくは分岐鎖、または環状の炭化水素基、またはそれらの組み合わせを意味する。アルケニル基の例としてはビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、ならびにそのより高級な同族体および異性体が挙げられる。
「アルキニル」という用語は、それ単独であってもまたは別の置換基の一部であっても、指定の炭素原子数（即ち、Ｃ２〜Ｃ８は炭素数２〜８を意味する）と１個以上の三重結合とを有する、一価不飽和であってもまたは多価不飽和であってもよい直鎖または分岐鎖炭化水素基、またはそれらの組み合わせを意味する。アルキニル基の例としてはエチニル、１−プロピニルおよび３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにそのより高級な同族体および異性体が挙げられる。
【００５０】
「アルキレン」という用語は、それ単独であってもまたは別の置換基の一部であっても、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるような、アルキルから誘導された二価の基を意味する。２つの原子価は、同じ炭素上（この場合、二重結合で結合されたアルキルになる）を含む、鎖の任意の炭素上にあってもよい。通常、アルキル（またはアルキレン）基は炭素数１〜２４となり、本発明では炭素数１２以下の基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」とは、一般に炭素数８以下の比較的短鎖のアルキル基またはアルキレン基である。
【００５１】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、それらの通常の意味で使用されており、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキル基を指す。同様に、ジアルキルアミノという用語は、２つのアルキル基が結合しているアミノ基を指す。ジアルキルアミノの２つのアルキル基は同じであってもまたは異なっていてもよい。
【００５２】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ単独であってもまたは別の用語との組み合わせであっても、特記しない限り、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる、安定な直鎖もしくは分岐鎖、または環状の炭化水素基、またはそれらの組み合わせを意味し、ここで窒素原子と硫黄原子は任意選択により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択により四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳはヘテロアルキル基の任意の位置に配置されていてもよい。例としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２ＮＨ−ＯＣＨ３のように、２個以下のヘテロ原子が連続していてもよい。ヘテロアルキル基に言及するのに（Ｃ２〜Ｃ８）などの接頭辞を使用する場合、炭素数（この例では、２〜８）は、ヘテロ原子も含むものとする。例えば、Ｃ２−ヘテロアルキル基は、例えば、−ＣＨ２ＯＨ（１個の炭素原子と、炭素原子に代わる１個のヘテロ原子）および−ＣＨ２ＳＨを含むものとする。
【００５３】
ヘテロアルキル基の定義をさらに説明すると、ヘテロ原子が酸素である場合、ヘテロアルキル基はオキシアルキル基である。例えば（Ｃ２〜Ｃ８）オキシアルキルは、例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３（２個の炭素原子と、炭素原子に代わる１個の酸素とを有するＣ２−オキシアルキル基）、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ等を含むものとする。
【００５４】
「ヘテロアルキレン」という用語は、それ単独であってもまたは別の置換基の一部であっても、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＳＣＨ２−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−によって例示されるような、ヘテロアルキルから誘導された二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基に関して、ヘテロ原子は鎖末端のいずれか一方を占めても、または両方を占めてもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、およびアルキレンジアミノ等）。さらにまた、アルキレン連結基およびヘテロアルキレン連結基に関して、連結基の向きは含意していない。オキシメチル基（−ＣＨ２Ｏ−）などのヘテロアルキレン基は置換されていても、または置換されていなくてもよい。幾つかの実施形態では、ヘテロアルキレン基はアルキル基で置換されていてもよい。例えば、式−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−の基において、オキシメチレン基の炭素原子がメチル基で置換されてもよい。
【００５５】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ単独であってもまたは他の用語との組み合わせであっても、特記しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状の形態を表す。従って、「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」という用語に含まれるものとする。さらに、ヘテロシクロアルキルに関して、複素環が分子の残りの部分に結合する位置を、ヘテロ原子が占めてもよい。シクロアルキルの例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、およびシクロヘプチル等が挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、および４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル等が挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ピペリジンなどの完全飽和化合物と、芳香族ではない部分飽和の化合物とを含む。このような基の例としては、二重結合を１個だけ含有するように部分的に水素化されたイミダゾール、オキサゾールまたはイソオキサゾールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、それ単独であってもまたは他の用語との組み合わせであっても、特記しない限り、それぞれ「アルキレン」および「ヘテロアルキレン」の環状の形態を表す。従って、「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、それぞれ「アルキレン」および「ヘテロアルキレン」という用語に含まれるものとする。さらに、ヘテロシクロアルキレンに関して、複素環が分子の残りの部分に結合する位置を、１個以上のヘテロ原子が占めてもよい。通常、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、環を形成する３〜９個の原子を有し、より典型的には環を形成する４〜７個の原子を有し、さらにより一般的には５個または６個の原子がシクロアルキレン環またはヘテロシクロアルキレン環を形成することになる。
【００５７】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ単独であってもまたは別の置換基の一部であっても、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、１から（２ｍ＋１）（式中、ｍはアルキル基中の総炭素原子数である）までの範囲の数の、同じであってもまたは異なっていてもよいハロゲン原子で置換されたアルキルを含むものとする。例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、および３−ブロモプロピル等を含むものとする。
【００５８】
従って、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されたアルキル）およびポリハロアルキル（２から（２ｍ＋１）個までのハロゲン原子の範囲の数のハロゲン原子で置換されたアルキル）を含む。「パーハロアルキル」という用語は、特記しない限り、（２ｍ＋１）（式中、ｍはアルキル基中の総炭素原子数である）個のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。例えば、「パーハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、および１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチル等を含むものとする。
【００５９】
「アリール」という用語は、特記しない限り、多価不飽和の、通常は芳香族の炭化水素環を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、ここで窒素原子と硫黄原子は任意選択により酸化されており、窒素原子は任意選択により四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合していてもよい。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的例としては、フェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニルおよび４−ピリダジニルが挙げられる。
【００６０】
「縮合アリール」という用語は、特記しない限り、別の環状芳香環または非芳香環と縮合しているアリールを意味する。「縮合ヘテロアリール」という用語は、特記しない限り、別の環状芳香環または非芳香環と縮合しているヘテロアリールを意味する。縮合アリール基および縮合ヘテロアリール基の例としては、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、ジベンゾフリル、５−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、カルバゾリル、カルボニリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、および８−キノリルが挙げられる。
【００６１】
好ましくは、「アリール」という用語は、非置換または置換のフェニル基を指す。好ましくは、「ヘテロアリール」という用語は、置換または非置換のピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル（チオフェニル）、ピリジル、またはピリミジルを指す。好ましくは、「縮合アリール」という用語は、ナフチル、インダニル、インデニル、またはキノリルを指す。好ましくは、「縮合ヘテロアリール」という用語は、非置換または置換のキノリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、またはキノキサリニル基を指す。
【００６２】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）はそれぞれ、特記しない限り、示した基の置換形態と非置換形態の両方を含むものとする。各タイプの基の好ましい置換基を以下に記載する。
【００６３】
アルキル基またはヘテロアルキル基に、ならびに、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと称される基に、または「任意選択により置換された」と示される他の基に存在し得る、「置換基」という用語は：−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ’’’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲＲ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、および−ＮＯ２から、０から３までの範囲の数で選択される様々な基であってもよく、０個、１個または２個の置換基を有する基が特に好ましい。他の好適な置換基としてはアリール基およびヘテロアリール基が挙げられる。Ｒ’、Ｒ”およびＲ’’’はそれぞれ独立して、水素、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基および（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル基、非置換アリール基、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール基、非置換（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ基または（Ｃ１〜Ｃ４）−チオアルコキシ基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基を指す。Ｒ’とＲ”が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と化合して５員環、６員環または７員環を形成していてもよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものとする。
【００６４】
通常、アルキル基またはヘテロアルキル基は０〜３個の置換基を有し、本発明では２個以下の置換基を有する基が好ましい。より好ましくは、アルキル基またはヘテロアルキル基は非置換または一置換であろう。最も好ましくは、アルキル基またはヘテロアルキル基は非置換であろう。置換基についての上記の説明から、当業者には、「アルキル」という用語がトリハロアルキル（例えば−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）などの基を含むことを意味していることが分かるであろう。
【００６５】
アルキル基とヘテロアルキル基の好ましい置換基は：−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ”Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニルおよび−ＮＯ２（式中、Ｒ’およびＲ”は前述の通りである）から選択される。さらに好ましい置換基は：−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ’’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、および−ＮＯ２から選択される。
【００６６】
同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は様々であり、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、パーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびパーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから、０から芳香環系の空いている原子価の総数までの範囲の数で選択され；Ｒ’、Ｒ”およびＲ’’’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、および−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニルから独立して選択される。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「ベンゾ縮合シクロアルカン環」という用語は、ベンゼンがシクロアルカン（またはシクロヘテロアルカン）と縮合している二環式構造を含むものとする。
【００６８】
本明細書で使用する場合、「ヘテロベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルカン環」という用語は、ベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルカン環のベンゼンが１個または２個の窒素（Ｎ）原子を含む６員環ヘテロアリールに置き換わっていること以外、「ベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルカン環」と同じ意味を有する。ベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルカン環およびヘテロベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルカン環の（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルカンは、炭素原子だけを含んでもよいが、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい。そのようなヘテロ原子は、通常、Ｏ、ＮまたはＳから選択される。
【００６９】
本明細書で使用する場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）を含むものとする。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に存在する特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸または塩基を用いて製造される薬理活性化合物の塩を含むものとする。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、このような化合物の中性の形態を十分量の所望の塩基と、希釈せずに（ｎｅａｔ）または好適な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、またはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、このような化合物の中性の形態を十分量の所望の酸と、希釈せずにまたは好適な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素、または亜リン酸等の無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルイルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、およびメタンスルホン酸等の比較的無毒の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギニン等のアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等の有機酸の塩も挙げられる（例えば、ベルジェ（Ｂｅｒｇｅ）ら著、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６６巻：１〜１９頁（１９７７年）を参照）。本発明のある特定の化合物は塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有し、これにより化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することが可能となる。
【００７０】
化合物の中性の形態は、塩を塩基または酸と接触させて、親化合物を常法で単離することにより再生することができる。化合物の親の形態は、極性溶媒に対する溶解性などの特定の物理的特性が様々な塩の形態とは異なるが、その他の点では、塩は本発明の目的では化合物の親の形態と同等である。
【００７１】
塩の形態の他に、本発明はプロドラッグの形態の化合物も提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグとは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物となる化合物である。さらに、プロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境で化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を有する経皮パッチリザーバ内に配置されたとき、本発明の化合物にゆっくり変換することができる。プロドラッグは、状況によっては親薬物よりも投与が容易な場合があるため、プロドラッグは有用であることが多い。例えば、親薬物は経口投与でのバイオアベイラビリティがないが、プロドラッグは経口投与でのバイオアベイラビリティを有している場合がある。
【００７２】
プロドラッグは、親薬物と比較して、医薬組成物に対する溶解性が改善されている場合もある。プロドラッグの加水分解切断または酸化活性化によるものなどの、様々なプロドラッグ誘導体が当該技術分野で公知である。プロドラッグの非限定例には、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、代謝により加水分解されて薬理活性成分であるカルボン酸になる本発明の化合物がある。その他の例としては、化合物のぺプチジル誘導体が挙げられる。
【００７３】
本明細書で使用する場合、且つ特記しない限り、「立体異性体」または「立体異性的に純粋な」という用語は、化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、化合物の１つの立体異性体を約８０重量％超、および化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満含み、より好ましくは、化合物の１つの立体異性体を約９０重量％超、および化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満含み、さらにより好ましくは、化合物の１つの立体異性体を約９５重量％超、および化合物の他の立体異性体を約５重量％未満含み、最も好ましくは、化合物の１つの立体異性体を約９７重量％超、および化合物の他の立体異性体を約３重量％未満含む。構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太線または破線で示されていない場合、構造または構造の一部はその立体異性体を全て包含するものと解釈されたい。波線で描かれた結合は、立体異性体が両方とも包含されることを示す。
【００７４】
本発明の様々な化合物は１個以上のキラル中心を含有し、鏡像異性体のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、または鏡像異性的にまたは光学的に純粋な化合物として存在し得る。本発明は、このような化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、およびそれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、本発明の特定の化合物の鏡像異性体を等量または不等量含む混合物を、本発明の方法および組成物に使用してもよい。キラルカラムまたはキラル分割剤などの標準的方法を使用して、これらの異性体を不斉合成または分割してもよい。例えば、ジャック，Ｊ．（Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．）ら著、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（鏡像異性体、ラセミ体、および分割）（ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク、１９８１年）；ウィレン，Ｓ．Ｈ．（Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．）ら著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第３３巻：２７２５頁（１９９７年）；エリエル，Ｅ．Ｌ．（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．）著、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学）（マグロー・ヒル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）、ニューヨーク、１９６２年）；および、ウィレン，Ｓ．Ｈ．（Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．）著、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（分割剤および光学分割の表）２６８頁、（ＥＸ．エリエル版、ノートル・ダム大学出版局（ＥＸ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ）、ノートル・ダム、インディアナ州、１９７２年）を参照されたい。
【００７５】
一態様では、ＧＰＲ４０を調節する化合物の種類を本明細書に記載する。生物学的環境（例えば、細胞の種類、対象の病理学的症状など）に応じて、これらの化合物はＧＰＲ４０の作用を調節することができる、例えば、活性化または阻害することができる。ＧＰＲ４０を調節することにより、化合物は、対象のインスリンレベルを調節することができる治療剤として使用される。
【００７６】
化合物は、ＧＰＲ４０の調節に応答する、および／またはＧＰＲ４０によって媒介される、および／または膵臓β細胞によって媒介される疾患および症状を調節する治療剤として使用される。上述したように、このような疾患および症状の例としては、糖尿病、肥満症、高血糖症、耐糖能低下、インスリン抵抗性、癌、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、ケトアシドーシス、低血糖症、メタボリックシンドローム、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ネフロパチー、血栓性障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚障害、消化不良症および浮腫が挙げられる。
【００７７】
さらに、化合物は、これらの疾患および障害（例えば、ＩＩ型糖尿病、性的機能不全、および消化不良症等）の合併症の治療および／または予防に有用である。
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０との相互作用によりその効果を発揮すると考えられるが、化合物が作用する作用機序は本発明の限定的実施形態ではない。
【００７８】
本発明で検討される化合物としては、本明細書に記載の例示的化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別の態様では、本発明は、本発明の１種以上の化合物と、薬学的に許容される担体、医薬品添加物または希釈剤とを含む、医薬用途に好適な医薬組成物を提供する。
【００７９】
「組成物」という用語は、本明細書で使用する場合、指定された成分を（表示されている場合、指定された量で）含む製品、および、指定された量の指定された成分の組み合わせから、直接または間接的に得られる任意の製品を包含するものとする。
【００８０】
「薬学的に許容される」とは、担体、医薬品添加物または希釈剤が製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害でないことを意味する。
組成物製剤は、本発明の化合物（本明細書では有効成分と称される）の１つ以上の薬物動態学的特性（例えば、経口バイオアベイラビリティ、膜透過性）を改善し得る。
【００８１】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、好都合には単位剤形で提供され、当該技術分野で公知の方法のいずれかで製造することができる。方法は全て、有効成分を、１種以上の補助成分となる担体と配合する工程を含む。一般に医薬組成物は、有効成分を液体担体、または微粉砕された固体担体またはその両方と均一に且つ完全に配合した後、必要に応じて、その製品を所望の製剤に成形することにより製造される。医薬組成物では、薬理活性のある目的化合物は、疾患の経過または症状に所望の効果を生じさせるのに十分な量で含まれる。
【００８２】
有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などの経口用に好適な形態であってよい。経口用の組成物は、医薬組成物の製造分野で公知の任意の方法により製造されてもよい。このような組成物は、医薬として上品で口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤から選択される１種以上の薬剤を含有してもよい。
【００８３】
錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に好適な他の無毒の薬学的に許容される医薬品添加物と混合して含有する。これらの医薬品添加物は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン、またはアラビアゴムなどの結合剤、および、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延し、それにより比較的長時間にわたり作用が持続するように公知の技術でコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用してもよい。それらは、放出制御するために浸透圧を利用した治療用錠剤を形成する米国特許第４，２５６，１０８号明細書、第４，１６０，４５２号明細書、および第４，２６５，８７４号明細書に記載の技術でコーティングされていてもよい。
【００８４】
経口用製剤は、有効成分が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセルとして、または、有効成分が水もしくは、例えば、落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などの油性媒体と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【００８５】
水性懸濁剤は、薬理活性物質を水性懸濁剤の製造に好適な医薬品添加物と混合して含有する。このような医薬品添加物は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムなどの懸濁化剤であり；分散剤または湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然リン脂質、または、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、または、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、または、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、または、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物であってもよい。水性懸濁剤はまた、例えば、エチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、および、スクロースまたはサッカリンなどの１種以上の甘味剤を含有してもよい。
【００８６】
油性懸濁剤は、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油などの植物油に、または、流動パラフィンなどの鉱油に有効成分を懸濁させることにより製剤化されてもよい。油性懸濁剤は、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。
【００８７】
口当たりのよい経口製剤を提供するために前述のものなどの甘味剤、および香味剤を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することにより保存されてもよい。
【００８８】
水の添加により水性懸濁剤を調製するのに好適な分散性散剤および顆粒剤は、有効成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種以上の保存剤と混合して提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上記に既述したものにより例示される。その他の医薬品添加物、例えば、甘味剤、香味剤、および着色剤などが存在してもよい。
【００８９】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、例えば、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油、または、例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然ゴム、例えば、大豆、レシチンなどの天然リン脂質、および、例えばソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導されるエステルまたは部分エステル、および、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物であってもよい。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含有してもよい。
【００９０】
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤を用いて製剤化されてもよい。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、ならびに香味剤および着色剤を含有してもよい。
【００９１】
医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、前述した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術により製剤化されてもよい。滅菌注射用製剤は、無毒の非経口用に許容される希釈剤または溶剤に溶解または懸濁した滅菌注射用溶液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール溶液としたものであってもよい。使用され得る許容可能な溶媒および溶剤には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油も通常、溶剤または懸濁媒として使用される。
【００９２】
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の製造に使用される。
医薬組成物は、薬物を直腸投与するために坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶融し薬物を放出する好適な非刺激性医薬品添加物と薬物を混合することにより製造することができる。このような材料としては、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９３】
局所用に、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁剤等が使用される。本明細書で使用する場合、局所適用は、洗口剤および含嗽剤の使用を含むものとする。
【００９４】
本発明の医薬組成物および方法は、ＩＩ型糖尿病、肥満症、高血糖症、耐糖能低下、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓性障害、ネフロパチー、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良症、低血糖症、癌および浮腫の治療に有用な、本明細書に記載の、他の治療活性化合物をさらに含んでもよい。
【００９５】
別の態様では、本発明は、必要とする対象に本発明の化合物または組成物を治療有効量投与することを含む、ＩＩ型糖尿病、肥満症、高血糖症、耐糖能低下、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓性障害、ネフロパチー、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良症、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される疾患または症状の治療または予防方法を提供する。
【００９６】
一実施形態では、疾患または症状はＩＩ型糖尿病である。
別の態様では、本発明は、必要とする対象に本発明の化合物または組成物を治療有効量投与することを含む、ＧＰＲ４０の調節に応答する疾患または症状の治療方法を提供する。
【００９７】
幾つかの実施形態では、疾患または症状は、ＩＩ型糖尿病、肥満症、高血糖症、耐糖能低下、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓性障害、ネフロパチー、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良症、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される。
【００９８】
特定の実施形態では、接触させる細胞は、例えば、細胞に導入される異種核酸からＧＰＲ４０を発現させることにより、または、別の例として、細胞に内在する核酸からＧＰＲ４０の発現をアップレギュレートすることにより、ＧＰＲ４０を発現または過剰発現するように作製することができる。
【００９９】
治療される疾患および対象の症状に応じて、本発明の化合物は経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳室内、槽内注射または注入、皮下注射または移植）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）（例えば、経皮、局所（ｌｏｃａｌ））投与経路により投与されてもよく、各投与経路に適切な通常の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび溶媒を含有する好適な投与単位製剤として、単独でまたは一緒に製剤化されてもよい。
【０１００】
本発明は、有効成分が所定の期間にわたり放出されるデポー製剤として本発明の化合物を投与することも検討する。
ＩＩ型糖尿病、肥満症、高血糖症、耐糖能低下、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓性障害、ネフロパチー、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良症、低血糖症、癌および浮腫、またはＧＰＲ４０に関連する他の症状または障害の治療または予防において、適切な投与量レベルは、一般に、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜１００ｍｇとなり、これは単回用量または複数回用量で投与することができる。好ましくは、投与量レベルは、１日当たり約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである。好適な投与量レベルは、１日当たり約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１〜５ｍｇ／ｋｇであってもよい。この範囲内で、投与量は、１日当たり０．００５〜０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇ、または０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇであってよい。
【０１０１】
しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変わり得、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与方法および投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の症状の重症度、およびホストが受けている療法を含む様々な要因に依存することが理解されるであろう。
【０１０２】
本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病、肥満症、高血糖症、耐糖能低下、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓性障害、ネフロパチー、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良症、低血糖症、癌および浮腫を含む、本発明の化合物が有用な疾患または症状の治療、予防、抑制または寛解に有用な他の薬剤と組み合わせるまたは併用することができる。このような他の薬剤または薬物は、本発明の化合物と同時にまたは順次、そのために通常使用される経路および量で投与されてもよい。本発明の化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の有効成分または治療剤も含有するものを含む。
【０１０３】
本発明の化合物は、本明細書に記載のものなどの第２の治療剤と併用してもよい。従って、幾つかの実施形態では、本発明の化合物および第２の治療剤をＧＰＲ４０によって媒介される疾患または症状を有する対象の治療に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として含む治療用組成物が提供される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物および第２の治療剤をＧＰＲ４０によって媒介される疾患または症状のリスクがある対象の予防的治療に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として含む治療用組成物が提供される。幾つかのこのような実施形態では、これらの成分は単一の組成物として提供される。他の実施形態では、化合物と第２の治療剤は、キットの一部として別々に提供される。
【０１０４】
本発明の化合物と組み合わせて、別々にまたは同じ医薬組成物として投与することができる他の治療剤の例としては：（ａ）コレステロール低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン系薬剤）、胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール）、ビタミンＢ３（ニコチン酸またはナイアシンとしても知られる）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、フィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、プロブコール、ニトログリセリン、およびコレステロール吸収阻害剤（例えば、メリナミドなどのβ−シトステロールおよびアシルＣｏＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤）、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクワレンエポキシダーゼ阻害剤およびスクワレンシンテターゼ阻害剤；（ｂ）抗血栓剤、例えば、血栓溶解剤（例えば、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼおよびレテプラーゼ）、ヘパリン、ヒルジンおよびワルファリン誘導体、β遮断薬（例えば、アテノロール）、βアドレナリン作動薬（例えば、イソプロテレノール）、ＡＣＥ阻害剤および血管拡張剤（例、ニトロプルシドナトリウム、塩酸ニカルジピン、ニトログリセリンおよびエナロプリラート）；および（ｃ）抗糖尿病剤、例えば、インスリンおよびインスリン模倣薬、スルホニルウレア系薬剤（例えば、グリブライド、メグリナチド）、ビグアナイド系薬剤、例えば、メトホルミン（グルコファージ（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ）（登録商標））、グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、インスリン抵抗性改善薬、例えば、チアゾリジノン化合物、ロシグリタゾン（アバンディア（Ａｖａｎｄｉａ）（登録商標））、トログリタゾン（レズリン（Ｒｅｚｕｌｉｎ）（登録商標））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（アクトス（ＡＣＴＯＳ）（登録商標））およびエングリタゾン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えば、ビルダグリプチン（ガルバス（Ｇａｌｖｕｓ）（登録商標））、シタグリプチン（ジャヌビア（Ｊａｎｕｖｉａ）（登録商標））、およびＧＬＰ−Ｉ類似体、例えば、エクセナチド（バイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）（登録商標））；が挙げられるが、これらに限定されるものではない。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤またはＧＬＰ−Ｉ類似体と共に投与されてもよい。
【０１０５】
本発明の化合物対第２の有効成分の重量比は変わり得、各成分の有効用量に依存することになる。一般に、それぞれの有効用量が使用される。本発明の化合物と他の有効成分との組み合わせも一般に前述の範囲内にあるが、いずれの各場合も、各有効成分の有効用量を使用すべきである。
【０１０６】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物または組成物を投与することを含む、対象の血中インスリン濃度の調節方法を提供する。
【実施例】
【０１０７】
一般的手順Ｉ：薗頭カップリング
シュレンクフラスコにＮａ２ＰｄＣｌ４（１ｍｏｌ％）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ−フェニルインドール（ＰｌｎｔＢ、２ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（２ｍｏｌ％）、ハロゲン化アリール（１当量）、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（１．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）を仕込み、これを真空排気し、アルゴンを３回充填した後、７０℃に加熱した。アルキン（１．１〜２当量）を添加し、反応物を８０℃に加熱した。ＨＰＬＣで出発原料の消費が監視された後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。
一般的手順ＩＩ：エステル加水分解
アセチレンメチルプロパノエート（１当量）の１，４−ジオキサン／ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・ｘＨ２Ｏ（２〜３当量）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を添加した。ＴＬＣで出発原料の完全な消費が示されるまで、反応物を室温で撹拌した。反応物に水、３％ＨＣｌをｐＨが＜１になるまで添加し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮して対応するアセチレンプロピオン酸を得た。
一般的手順ＩＩＩ：ウィッティヒ反応
丸底フラスコにアリールアルデヒド（１当量）、ブロモ酢酸エチル（１．５当量）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．４当量）を添加し、室温で激しく撹拌した。出発原料を消費した後、反応物に水を添加し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。
一般的手順ＩＶ：還元
ＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．１当量）およびアクリル酸アリール（１当量）をアルゴン雰囲気下でＭｅＯＨ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した。色が黒褐色から桃色に退色したとき、ＮａＢＨ４（１．２５〜２当量）を２５〜５０ｍｇずつ添加した。出発原料を消費した後、反応物に水を添加し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。
【０１０８】
中間体１：（Ｅ）−エチル３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アクリレート
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１００５ｍｇ，４．９３ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモアセテート（０．８０ｍｌ，７．２１ｍｍｏｌ）、水溶性ＮａＨＣＯ３及びＰＰｈ３（１．８１ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、室温にて強く攪拌した。出発物質の消費後、反応物に水を加えて、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、真空下で濃縮し、かつフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：５）、１１７８ｍｇ（８７％）の透明な油状物を得た（５℃にて白色固体）。Ｒｆ＝１３．６７ｍｉｎ（ＨＰＬＣ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１６６．６，１６０．９（ｄ，Ｊ＝２５８．３Ｈｚ），１３６．０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１２９．９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１２８．０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１２４．４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），１２１．７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），１２１．５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１１９．９（ｄ，Ｊ＝２５．１Ｈｚ），６０．８，１４．３。
【０１０９】
中間体２：エチル３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパノエート
表題の化合物は、（Ｅ）−エチル３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アクリレート（１１２４ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（２７７ｍｇ，７．３３ｍｍｏｌ）より、一般的手順ＩＶに従って０℃にて調製し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：５）後、９７９ｍｇ（８６％）の透明な油状物を得た。Ｒｆ＝１３．２４ｍｉｎ（ＨＰＬＣ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７２．４，１６１．０（ｄ，Ｊ＝２５１．５Ｈｚ），１３１．８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１２７．３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２６．６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），１２０．２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１９．０（ｄ，Ｊ＝２５．３Ｈｚ），６０．６，３４．１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），２４．２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１４．２；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１１０】
実施例１：３−（２−フルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）プロパン酸
【０１１１】
【化３】
0006054368.tif 000004
エチル３−（２−フルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）プロパノエートは、エチル３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパノエート（１３９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及びフェニルアセチレン（０．０７ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）から、一般的手順Ｉに従って調製し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：５）後、１０４ｍｇ（６９％）の橙色油状生成物を得た。Ｒｆ＝０．４７（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７２．５，１６０．７（ｄ，Ｊ＝２４６．４Ｈｚ），１３１．７，１３０．６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１２８．５，１２８．４，１２８．１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），１２７．５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２３．２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１２２．９，１１８．３（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ），８９．９，８８．１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６０．６，３４．２，２４．６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１４．２；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１１２】
表題の化合物は、エチル３−（２−フルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）プロパノエート（８４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）から一般的手順ＩＩに従って調製し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）後、６３ｍｇ（７９％）の淡黄色固形物（ＨＰＬＣによる純度９９．７％）を得た。Ｒｆ＝１２．４９ｍｉｎ（ＨＰＬＣ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７３．３，１６０．０（ｄ，Ｊ＝２４５．４Ｈｚ），１３１．３，１３０．９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１２８．９，１２８．７，１２８．６，１２７．５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２１．９，１２１．８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１１７．７（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ），８９．７，８８．０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３３．３，２３．５；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ１３ＦＯ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値：２９１．０７９３，実測値：２９１．０８０６。
【０１１３】
実施例２：３−（２−フルオロ−４−（３−メチルブト−３−エン−１−イン−１−イル）フェニル）プロパン酸
【０１１４】
【化４】
0006054368.tif 000005
エチル３−（２−フルオロ−４−（３−メチルブト−３−エン−１−イン−１−イル）フェニル）プロパノエートは、メチル３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパノエート（１２７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び２−メチルブト−１−エン−３−イン（６０μＬ，０．６３ｍｍｏｌ）から一般的手順Ｉに従って調製し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：９）後、１００ｍｇ（７７％）の黄色油状生成物を得た。Ｒｆ＝０．５２（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．２６−６．９７（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝３３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．００  −２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７２．５，１６０．６（ｄ，Ｊ＝２４７．０Ｈｚ），１３０．５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１２７．９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），１２７．５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２６．６，１２３．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１２２．４，１１８．２（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ），９１．１，８７．１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６０．５，３４．２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），２４．６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），２３．４，１４．２。
【０１１５】
表題の化合物は、メチル３−（２−フルオロ−４−（３−メチルブト−３−エン−１−イン−１−イル）フェニル）プロパノエート（７９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から一般的手順ＩＩに従って調製し、６５ｍｇ（９２％）の淡黄色固形物（ＨＰＬＣによる純度９７．５％）を得た。：Ｒｆ＝１２．０３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１１．２４（ｓ，１Ｈ），７．２８−６．９８（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｄ、Ｊ＝３３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，  ３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７８．６，１６０．６（ｄ、Ｊ＝２４７．１Ｈｚ），１３０．５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ），１２７．５（ｄ、Ｊ＝３．０  Ｈｚ），１２７．５（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ），１２６．６，１２３．４（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１２２．５，１１８．３（ｄ、Ｊ＝２４．２Ｈｚ），９１．２，８７．０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ），３３．９，２４．２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ），２３．４；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ１５ＦＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：２３３．０９７２，実測値：２３３．０９６３。
【０１１６】
中間体３：メチル３−（４−エチニル−２−フルオロフェニル）プロパノエート
【０１１７】
【化５】
0006054368.tif 000006
エチル３−（２−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）プロパノエートを、エチル３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパノエート（６７０ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（０．６４ｍＬ，４．９３ｍｍｏｌ）から一般的手順Ｉに従って調製した。粗生成物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６８３ｍｇ，４．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間、強く攪拌した。反応物を水に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、真空下で濃縮し、かつフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：５）、３７５ｍｇ（７４％）の黄色油状物を得た。Ｒｆ：０．４９（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．２４−７．１０（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７２．９，１６０．５（ｄ、Ｊ＝２４７．５Ｈｚ），１３０．７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ），１２８．７（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ），１２８．１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ），１２２．０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１８．９（ｄ、Ｊ＝２４．２Ｈｚ），８２．３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ），７７．８，５１．７，３３．９（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ），２４．５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１１８】
実施例３：（Ｚ）−３−（２−フルオロ−４−（３−メチルペント−３−エン−１−イン−１−イル）フェニル）プロパン酸
【０１１９】
【化６】
0006054368.tif 000007
メチル（Ｚ）−３−（２−フルオロ−４−（３−メチルペント−３−エン−１−イン−１−イル）フェニル）プロパノエートは、メチル３−（４−エチニル−２−フルオロフェニル）プロパノエート（１０５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）−２−ブロモブト−２−エン（６０μＬ，０．５９ｍｍｏｌ）から一般的手順Ｉに従って調製し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：６）後、６０ｍｇ（４５％）の淡黄色油状生成物を得た。Ｒｆ＝０．６２（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．１８−７．０６（ｍ，３Ｈ），５．８６−５．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７３．０，１６０．６（ｄ、Ｊ＝２４６．９Ｈｚ），１３１．３，１３０．５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ），１２７．５（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ），１２７．３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ），１２３．７（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ），１１８．５，１１８．１（ｄ、Ｊ＝２３．６Ｈｚ），９１．９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ），８９．３，５１．７，３４．０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ），２４．６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ），２２．８，１６．３；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２０】
表題の化合物を、メチル（Ｚ）−３−（２−フルオロ−４−（３−メチルペント−３−エン−１−イン−１−イル）フェニル）プロパノエート（５４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から一般的手順ＩＩに従って調製し、４４ｍｇ（８６％）の淡黄色固形物（ＨＰＬＣによる純度９９．５％）を得た。Ｒｆ＝１２．５６ｍｉｎ（ＨＰＬＣ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．１８−７．０８（ｍ，３Ｈ），５．８６−５．７７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７８．４，１６０．６（ｄ、Ｊ＝２４７．０Ｈｚ），１３３．４，１３０．５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ），１２７．４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ），１２７．２（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ），１２３．８（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ），１１８．５，１１８．２（ｄ、Ｊ＝２３．５Ｈｚ），９１．８（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ），８９．４，３３．９，２４．２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ），２２．８，１６．４；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ１５ＦＯ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値２６９．０９４８，実測値２６９．０９５５。
【０１２１】
実施例４：（Ｅ）−３−（２−フルオロ−４−（３−メチルペント−３−エン−１−イン−１−イル）フェニル）プロパン酸
【０１２２】
【化７】
0006054368.tif 000008
メチル（Ｅ）−３−（２−フルオロ−４−（３−メチルペント−３−エン−１−イン−１−イル）フェニル）プロパノエートは、メチル３−（４−エチニル−２−フルオロフェニル）プロパノエート（１０５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−２−ブロモブト−２−エン（６０μＬ，０．５９ｍｍｏｌ）から一般的手順Ｉに従って調製し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：６）後、８５ｍｇ（６４％）の淡黄色油状生成物を得た。Ｒｆ＝０．６２（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０８−５．９８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７３．０，１６０．６（ｄ、Ｊ＝２４６．４Ｈｚ），１３３．４，１３０．４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ），１２７．３（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ），１２７．３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ），１２３．８（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ），１１８．３，１１８．１（ｄ、Ｊ＝２３．６Ｈｚ），９３．１，８４．５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ），５１．７，３４．０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ），２４．５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ），１６．８，１４．２。
【０１２３】
表題の化合物はメチル（Ｅ）−３−（２−フルオロ−４−（３−メチルペント−３−エン−１−イン−１−イル）フェニル）プロパノエート（７８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から一般的手順ＩＩに従って調製し、６８ｍｇ（９２％）の白色固形物（ＨＰＬＣによる純度９９．４％）を得た。Ｒｆ＝１２．５３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０８−５．９９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．１，０．７Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７８．５，１６０．６（ｄ、Ｊ＝２４６．９Ｈｚ），１３３．５，１３０．４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ），１２７．４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ），１２６．９（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ），１２３．９（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ），１１８．３，１１８．１（ｄ、Ｊ＝２３．６），９３．２，８４．５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ），３３．９（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ），２４．２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ），１６．８，１４．２；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ１５ＦＯ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値２６９．０９４８，実測値２６９．０９６１。
【０１２４】
実施例５：３−（２−フルオロ−４−（ｏ−トリルエチニル）フェニル）プロパン酸
【０１２５】
【化８】
0006054368.tif 000009
メチル３−（２−フルオロ−４−（ｏ−トリルエチニル）フェニル）プロパノエートはメチル３−（４−エチニル−２−フルオロフェニル）プロパノエート（１１０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メチルベンゼン（７０μＬ，０．５８ｍｍｏｌ）から一般的手順Ｉに従って調製し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：８）後、８２ｍｇ（５２％）の淡黄色油状生成物を得た。Ｒｆ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．４７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１２（ｍ，６Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７２．９，１６０．７（ｄ、Ｊ＝２４７．１Ｈｚ），１４０．３，１３１．９，１３０．６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ），１２９．５，１２８．６，１２７．９（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ），１２７．４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２５．６，１２３．５（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１２２．７，１１８．２（ｄ、Ｊ＝２３．２Ｈｚ），９２．１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ），８８．９，５１．７，３４．０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ），２４．６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ），２０．７；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
表題の化合物は、メチル３−（２−フルオロ−４−（ｏ−トリルエチニル）フェニル）プロパノエート（７２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から一般的手順ＩＩに従って調製し、６５ｍｇ（９５％）の白色固形物（ＨＰＬＣによる純度９９．８％）を得た。Ｒｆ＝１３．０３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．４８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１２（ｍ，６Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７８．５，１６０．７（ｄ、Ｊ＝２４７．３Ｈｚ），１４０．３，１３１．９，１３０．６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ），１２９．５，１２８．６，１２７．５（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ），１２７．５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ），１２５．６，１２３．６（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１２２．６，１１８．２（ｄ、Ｊ＝２４．２Ｈｚ），９２．０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ），８９．０，３３．９，２４．３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ），２０．７；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１６ＦＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値２８３．１１２９，実測値２８３．１１３９。
【０１２７】
実施例６：３−（４−（（２−（シアノメチル）フェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）プロパン酸
【０１２８】
【化９】
0006054368.tif 000010
メチル３−（４−（（２−（シアノメチル）フェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）プロパノエートは、メチル３−（４−エチニル−２−フルオロフェニル）プロパノエート（１０５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及び２−（２−イオドフェニル）アセトニトリル（１４９ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）から、一般的手順Ｉに従って調製し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：５）後、１０５ｍｇ（６４％）の淡黄色固形物を得た。Ｒｆ＝０．２９（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．５３（ｄｄ、Ｊ＝２４．１Ｈｚ，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１７（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７２．９，１６０．７（ｄ、Ｊ＝２４８．５Ｈｚ），１３２．５，１３１．８，１３０．９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ），１２９．３，１２８．７（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ），１２８．３，１２８．３，１２７．６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２２．５，１２２．４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１８．３（ｄ、Ｊ＝２４．２Ｈｚ），１１７．３，９４．４（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ），８６．５，５１．７，３３．９（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ），２４．６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ），２２．８；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１２９】
表題の化合物は、メチル３−（４−（（２−（シアノメチル）フェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）プロパノエート（７３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）から一般的手順ＩＩに従って調製し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル［１％ＡｃＯＨを含む］，２：３）後、４８ｍｇ（６９％）の白色固形物（ＨＰＬＣによる純度９８．７％）を得た。Ｒｆ＝１１．６５ｍｉｎ（ＨＰＬＣ）；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１７３．５，１６１．５（ｄ、Ｊ＝２４５．８Ｈｚ），１３４．１，１３３．２，１３２．０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ），１３０．４，１３０．１（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ），１２９．６，１２９．１，１２８．５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２３．３（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ），１２３．３，１１８．８（ｄ、Ｊ＝２４．３Ｈｚ），１１８．４，９４．８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ），８７．４，３４．０，２４．８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ），２２．９；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１４ＦＮＯ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値３３０．０９０１，実測値３３０．０９０７。
【０１３０】
実施例７：３−（４−（（５−シアノ−２−メチルフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）プロパン酸
【０１３１】
【化１０】
0006054368.tif 000011
メチル３−（４−（（５−シアノ−２−メチルフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）プロパノエートは、メチル３−（４−エチニル−２−フルオロフェニル）プロパノエート（１１０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及び３−イオド−４−メチルベンゾニトリル（１４０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）から一般的手順Ｉに従って調製し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：５）後、１１５ｍｇ（６８％）の淡黄色油状生成物を得た。：Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７２．８，１６０．７（ｄ、Ｊ＝２４７．７Ｈｚ），１４５．６，１３５．２，１３１．５，１３０．８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ），１３０．４，１２８．８（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ），１２７．６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ），１２４．３，１２２．４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１８．３（ｄ、Ｊ＝２４．０Ｈｚ），１１８．３，１１０．１，９４．２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ），８６．４，５１．７，３３．９（ｄ，＝１．１Ｈｚ），２４．６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ），２１．２；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１３２】
表題の化合物は、メチル３−（４−（（５−シアノ−２−メチルフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）プロパノエート（１１０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）から一般的手順ＩＩに従って調製し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル［１％ＡｃＯＨを含む］，２：３）後、７１ｍｇ（６８％）の白色固形物（ＨＰＬＣによる純度９９．３％）を得た。Ｒｆ＝１２．２６ｍｉｎ（ＨＰＬＣ）；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．２９（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１７３．５，１６１．６（ｄ、Ｊ＝２４５．４Ｈｚ），１４６．６，１３５．８，１３２．７，１３２．１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ），１３１．７，１３０．３（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ），１２８．５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２５．０，１２３．１（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ），１１８．９，１１８．７，１１１．０，９４．８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ），８７．１，３４．０，２４．８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ），２１．１；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１４ＦＮＯ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値３３０．０９０１，実測値３３０．０８９２。
【０１３３】
中間体４：１−ブロモ−２−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゼン
２−ブロモベンジルブロミド（２５０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（３０３ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍＬ）を１０ｍＬの三角フラスコに加え、６０℃にて１時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（ｘ３）。有機相を合わせ、水（×２）及び塩水（×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、真空下で濃縮し、２３５ｍｇ（９４％）の白色固形物を得た。Ｒｆ＝０．３４（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１３３．４，１３３．１，１３０．８，１２８．５，１２８．３，１２５．０，６０．４，３９．９；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０．９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１３４】
実施例８：３−（２−フルオロ−４−（（２−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）プロパン酸
【０１３５】
【化１１】
0006054368.tif 000012
メチル３−（２−フルオロ−４−（（２−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）プロパノエートは、メチル３−（４−エチニル−２−フルオロフェニル）プロパノエート（１０４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゼン（１３６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）から一般的手順Ｉに従って調製し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）後、１３６ｍｇ（７２％）の淡黄色固形物を得た。Ｒｆ＝０．１２（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１６（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７２．８，１６０．７（ｄ、Ｊ＝２４８．１Ｈｚ），１３３．３（ｄ、Ｊ＝３２．７Ｈｚ），１３２．８，１３１．５，１３１．０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ），１３０．３，１２９．５，１２９．２，１２７．５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２３．６，１２２．０（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ），１１８．３（ｄ、Ｊ＝２４．０Ｈｚ），９３．４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ），８７．２，５９．５，５１．９，３９．４，３３．９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ），２４．６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
表題の化合物は、メチル３−（２−フルオロ−４−（（２−（（メチルスルホニル）−メチル）フェニル）エチニル）フェニル）プロパノエート（１０９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）から一般的手順ＩＩに従って調製し、１００ｍｇ（９５％）の淡黄色固形物（ＨＰＬＣによる純度９９．６％）を得た。Ｒｆ＝１０．７１ｍｉｎ（ＨＰＬＣ）；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ７．７３−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．３１（ｍ，５Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１７３．５，１６１．５（ｄ、Ｊ＝２４５．８Ｈｚ），１３４．１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ），１３３．３，１３２．７，１３２．０，１３０．１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ），１２９．９，１２９．７，１２８．６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２４．９，１２３．３（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ），１１８．８（ｄ、Ｊ＝２４．３Ｈｚ），９３．５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ），８８．４，５９．６，４０．５，３４．０，２４．８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１９Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値３６１．０４６７，実測値３６１．０８９７。
【０１３７】
中間体５：１−ブロモ−３−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゼン
３−ブロモベンジルブロミド（２６０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（３１８ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍＬ）を１０ｍＬの三角フラスコに加え、６０°Ｃにて１時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（ｘ３）。有機相を合わせ、水（×２）及び塩水（×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、真空下で濃縮し、２５２ｍｇ（９７％）の白色固形物を得た。Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１３３．４，１３２．４，１３０．６，１３０．４，１２９．２，１２３．１，６０．６，３９．４；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０．９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１３８】
実施例９：３−（２−フルオロ−４−（（３−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）プロパン酸
【０１３９】
【化１２】
0006054368.tif 000013
メチル３−（２−フルオロ−４−（（３−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）プロパノエートは、メチル３−（４−エチニル−２−フルオロフェニル）プロパノエート（１０２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゼン（１３８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）から一般的手順Ｉに従って調製し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）後、１１６ｍｇ（６２％）の淡黄色固形物を得た。Ｒｆ＝０．１２（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．１５（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７２．９，１６０．６（ｄ、Ｊ＝２４７．３Ｈｚ），１３３．５，１３２．３，１３０．７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ），１３０．５，１２９．３，１２８．７，１２８．４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ），１２７．６（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２４．０，１２２．７（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ），１１８．３（ｄ、Ｊ＝２３．９Ｈｚ），８９．２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ），８８．８，６０．９，５１．７，３９．２，３３．９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ），２４．６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
表題の化合物は、メチル３−（２−フルオロ−４−（（３−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）プロパノエート（９０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から一般的手順ＩＩに従って調製し、８３ｍｇ（９６％）の淡黄色固形物（ＨＰＬＣによる純度９９．７％）を得た。Ｒｆ＝１０．５６ｍｉｎ（ＨＰＬＣ）；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ，９．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１７３．５，１６１．５（ｄ、Ｊ＝２４５．９Ｈｚ），１３４．７，１３２．４，１３２．２，１３２．０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ），１３１．１，１２９．９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ），１２９．８，１２８．５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２４．０，１２３．５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ），１１８．７（ｄ、Ｊ＝２４．２Ｈｚ），８９．９，８９．２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ），６０．４，３９．９，３４．０，２４．８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１９Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値３６１．０４６７，実測値３６１．０９０２。
【０１４１】
実施例１０：３−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）プロパン酸
【０１４２】
【化１３】
0006054368.tif 000014
エチル（Ｅ）−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）アクリレートは、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１００６ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ）及びエチル２−ブロモアセテート（０．７５ｍＬ，６．７６ｍｍｏｌ）から一般的手順ＩＩＩに従って調製し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：４）後、１２７４ｍｇ（９６％）の黄色固形物を得た。Ｒｆ＝０．６０（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１６６．６，１６１．３（ｄｄ、Ｊ＝２６０．１Ｈｚ，８．０Ｈｚ），１２９．７，１２４．９（ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ），１２３．４（ｄｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１３．１Ｈｚ），１１６．０（ｄｄ、Ｊ＝２１ＡＨｚ，２．７Ｈｚ），１１１．８（ｄｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１５．２Ｈｚ），６０．８，１４．３；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４３】
エチル３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパノエートは、（Ｅ）−エチル３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）アクリレート（２９０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（１０２ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）から０℃にて一般的手順ＩＶに従って調製し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）後、２０２ｍｇ（６９％）の透明な油状物を得た。Ｒｔ＝１３．３８ｍｉｎ（ＨＰＬＣ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７２．２，１６１．３（ｄｄ、Ｊ＝２５１．５Ｈｚ，９．６Ｈｚ），１２７．９（ｄｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１０．１Ｈｚ），１１９．７（ｄｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１２．１Ｈｚ），１１５．２（ｄ、Ｊ＝２９．８Ｈｚ），６１．６，３３．４，１７．９（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ），１４．１。
【０１４４】
エチル３−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）プロパノエートは、エチル３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパノエート（１４９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及びフェニルアセチレン（０．０７ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）から一般的手順Ｉに従って調製し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：１０）後、９０ｍｇ（５６％）の淡黄色固形物を得た。Ｒｆ＝０．５５（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．５６−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７２．２，１６１．１（ｄｄ、Ｊ＝２４８．４Ｈｚ，１１．１Ｈｚ），１３１．７，１２８．８，１２８．４，１２３．３（ｄｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１２．１Ｈｚ），１２２．５，１１６．９（ｄｄ、Ｊ＝２０．２Ｈｚ，２０．２Ｈｚ），１１４．４（ｄｄ、Ｊ＝１９．９Ｈｚ，８．２Ｈｚ），９０．９，８７．２（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ），６１．６，３３．６，１８．１，１４．２；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４５】
表題の化合物は、３−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）プロパノエート（７８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から一般的手順ＩＩに従って調製し、６９ｍｇ（９７％）の白色固形物（ＨＰＬＣによる純度９９．６％）を得た。Ｒｆ＝１２．７１ｍｉｎ（ＨＰＬＣ）；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ７．６２−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１７３．２，１６２．１（ｄｄ、Ｊ＝２４７．３Ｈｚ，１０．１Ｈｚ），１３２．５，１２９．９，１２９．５，１２４．１（ｄｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１２．６Ｈｚ），１２３．３，１１８．３（ｄｄ、Ｊ＝２０．７Ｈｚ，２０．７Ｈｚ），１１５．１（ｄｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ，８．５Ｈｚ），９１．６，８７．７（ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ，３．７Ｈｚ），３３．５，１８．７（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ１３Ｆ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値２８７．０８７８，実測値２８７．０８８１。
【０１４６】
実施例１１：３−（３−フルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）プロパン酸
【０１４７】
【化１４】
0006054368.tif 000015
エチル（Ｅ）−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アクリレートは、４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）及びエチル２−ブロモアセテート（０．４０ｍＬ，３．６１ｍｍｏｌ）から一般的手順ＩＩＩに従って調製し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：５）後、６５０ｍｇ（９７％）の淡黄色油状生成物（１ＨＮＭＲによる純度約９０％）を得た。Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．５７（ｄｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１６６．４，１５９．３（ｄ、Ｊ＝２４９．３Ｈｚ），１４２．１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ），１３５．９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ），１３４．０，１２４．８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ），１２０．３，１１５．２（ｄ、Ｊ＝２３．２Ｈｚ），１１１．０（ｄ、Ｊ＝２１．２Ｈｚ），６０．８，１４．３；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
エチル３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）プロパノエートは、（Ｅ）−エチル３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アクリレート（３１０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（７７ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）から０℃にて一般的手順ＩＶに従って調製し、２７０ｍｇ（８７％）の透明な油状生成物を得た。Ｒｆ＝１２．９８ｍｉｎ（ＨＰＬＣ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７２．３，１５９．０（ｄ、Ｊ＝２４８．５Ｈｚ），１４２．４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ），１３３．４，１２５．３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ），１１６．５（ｄ、Ｊ＝２２．２Ｈｚ），１０６．５（ｄ、Ｊ＝２１．２Ｈｚ），６０．６，３５．３，３０．２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ），１４．２。
【０１４９】
エチル３−（３−フルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）プロパノエートは、エチル３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）プロパノエート（１３７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びフェニルアセチレン（０．０７ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）から一般的手順Ｉに従って調製し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：８）後、１１５ｍｇ（７８％）の褐色油状物を得た。Ｒｆ＝０．６０（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．００−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７２．４，１６２．６（ｄ、Ｊ＝２５２．５Ｈｚ），１４３．５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ），１３３．３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ），１３１．７，１２８．５，１２８．４，１２４．０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ），１２３．０，１１５．５（ｄ、Ｊ＝２１．１Ｈｚ），１０９．７（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ），９４．０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ），８２．７，６０．６，３５．３，３０．７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ），１４．２；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
表題の化合物は、３−（３−フルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）プロパノエート（１０２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）から一般的手順ＩＩに従って調製し、８５ｍｇ（９２％）の淡黄色固形物（ＨＰＬＣによる純度９９．６％）を得た。Ｒｆ＝１２．２４ｍｉｎ（ＨＰＬＣ）；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ７．６１−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１７３．６，１６３．２（ｄ、Ｊ＝２５０．７Ｈｚ），１４５．９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ），１３４．１，１３２．２，１２９．６，１２９．５，１２５．５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２３．７，１１６．４（ｄ、Ｊ＝２１．２Ｈｚ），１１０．０（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ），９４．５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ），８３．３，３５．２，３１．２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ１４ＦＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値２６９．０９７２，実測値２６９．０９７８。
【０１５１】
中間体６：（Ｚ）−３−メチルペント−２−エン−４−イン−１−オール
水（３０ｍＬ）及び３−メチルペント−１−エン−４−イン−３−オール（５．０ｇ，５２ｍｍｏｌ）の混合物に、濃硫酸（３．９ｍＬ）を加え、反応物を室温にて２日間攪拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷し、エーテルにて抽出した（３ｘ）。有機相を塩水（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、真空下で濃縮し、緑色の粗溶液を得た。粗生成物を７０℃にて１時間蒸留し、過剰のエーテルと出発物質とを除去した。油浴の温度を１２５℃に昇温し、真空状態を付与し（１０−１５ミリバール（１０００−１５００Ｐａ），蒸気温度１０５℃）、２．８１ｇ（５６％）の無色油状物（ＨＰＬＣによる純度８７％、Ｅ−異性体を主たる不純物として含む）を得た。Ｒｆ＝７．６２ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ５．９６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１３７．４，１１９．９，８２．２，８１．８，６１．３，２３．０。
【０１５２】
中間体７：（Ｚ）−エチル３−（２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−３−メチルペント−３−エン−１−イン−１−イル）フェニル）プロパノエート
Ｎａ２ＰｄＣＩ４（１１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフィノ）−Ｎ−フェニルインドール（ＰｌｎｔＢ，２５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（７．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、エチル３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパノエート（０．５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（３．３ｍＬ）及び水（０．３６ｍＬ）を仕込んだ乾燥したシュレンクフラスコを減圧し、アルゴンを用いて３回充填（ｂａｃｋｆｉｌｌｅｄ）し、７５℃まで加熱した。（Ｚ）−３−メチルペント−２−エン−４−イン−１−オール（２８０ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、その後７５℃にて３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，３：７）して、４００ｍｇ（７５％）の黄色油状物（ＨＰＬＣによる純度８２％、Ｅ−異性体を主たる不純物として含む）を得た。Ｒｆ＝１１．９９ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．２０−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７２．６，１６０．６（ｄ、Ｊ＝２４６．２Ｈｚ），１３６．６，１３０．７，１２８．２，１２８．１，１２７．４，１２３．０，１２２．９，１２０．０，１１８．１（ｄ、Ｊ＝２３．７Ｈｚ），９３．０，８８．０，６１．３，６０．６，５１．７，３４．２，２４．５，２３．０，１４．２。
【０１５３】
実施例１２：（Ｚ）−３−（２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−３−メチルペント−３−エン−１−イン−１−イル）フェニル）プロパン酸
【０１５４】
【化１５】
0006054368.tif 000016
表題の化合物を（Ｚ）−エチル３−（２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−３−メチルペント−３−エン−１−イン−１−イル）フェニル）プロパノエート（５４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）から一般的手順ＩＩに従って調製し、分取用ＨＰＬＣを用いて精製後、２３ｍｇ（４７％）の白色固形物（ＨＰＬＣによる純度９９．９％）を得た。Ｒｆ＝１０．００ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７７．１，１６０．６（ｄ、Ｊ＝２４６．５Ｈｚ），１３６．１，１３０．６，１２７．８（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ），１２７．５，１２３．０６（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ），１２０．７，１１８．２（ｄ、Ｊ＝２３．７Ｈｚ），９３．０，８７．９，６１．５，３３．６，２４．２，２３．１；ＥＳＩ−ＨＲＭ  Ｃ１５Ｈ１５ＦＯ３Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値２８５．０８９７，実測値２８５．０８９６。
【０１５５】
実施例１３：３−（４−（（３，５−ジクロロフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）プロパン酸
【０１５６】
【化１６】
0006054368.tif 000017
メチル３−（４−（（３，５−ジクロロフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）プロパノエートは、メチル３−（４−エチニル−２−フルオロフェニル）プロパノエート（１０３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼン（１２５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）から一般的手順Ｉに従って調製し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：５）後、１２８ｍｇ（７３％）の淡黄色固形物を得た。Ｒｆ＝０．４９（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．３９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７２．９，１６０．６（ｄ、Ｊ＝２４７．５Ｈｚ），１３５．０，１３０．８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ），１２９．８，１２９．０，１２８．８，１２７．７（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２５．７，１２２．１（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ），１１８．４（ｄ、Ｊ＝２４．１Ｈｚ），９０．４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ），８７．１，５１．７，３３．９（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ），２４．６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０１５７】
表題の化合物をメチル３−（４−（（３，５−ジクロロフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）プロパノエート（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）から一般的手順ＩＩに従って調製し、９３ｍｇ（９６％）の白色固形物（ＨＰＬＣによる純度９９．９％）を得た。Ｒｆ＝１４．３８ｍｉｎ（ＨＰＬＣ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２５（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７３．３，１６０．０（ｄ、Ｊ＝２４５．４Ｈｚ），１３４．４，１３１．１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ），１２９．８，１２９．５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ），１２８．８，１２７．８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ），１２５．２，１２１．０（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ），１１８．０（ｄ、Ｊ＝２４．３Ｈｚ），９０．６，８６．９，３３．３，２３．６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ１１Ｃｌ２ＦＯ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値３５９．００１２，実測値３５９．０００７。
【０１５８】
実施例１４：３−（４−（（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）プロパン酸
【０１５９】
【化１７】
0006054368.tif 000018
メチル３−（４−（（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）プロパノエートは、メチル３−（４−エチニル−２−フルオロフェニル）プロパノエート（９９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンゼン（７０μＬ，０．５３ｍｍｏｌ）から一般的手順Ｉに従って調製し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：５）後、１１８ｍｇ（７０％）の淡黄色固形物を得た。Ｒｆ＝０．４７（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル，１：２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７２．８，１６３．４（ｄｔ，Ｊ＝２５２．２Ｈｚ，１．９Ｈｚ），１６０．７（ｄ、Ｊ＝２４７．９Ｈｚ），１３１．６（ｄｔ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３．３Ｈｚ），１３０．９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ），１２９．２（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ），１２７．７（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２７．７（ｄｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，５．７Ｈｚ），１２３．８（ｄｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，６．１Ｈｚ），１２１．８（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ），１１９．２（ｄ、Ｊ＝２３．６Ｈｚ），１１８．４（ｄ、Ｊ＝２４．１Ｈｚ），１１６．４（ｄ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ），１１２．８（ｔ，Ｊ＝２３８．８Ｈｚ），９４．６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ），８４．３−８４．２（ｍ），５１．７，３３．９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ），２４．６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１６０】
表題の化合物は、メチル３−（４−（（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）プロパノエート（７５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から一般的手順ＩＩに従って調製し、６８ｍｇ（９５％）の白色固形物（ＨＰＬＣによる純度９８．８％）を得た。ｔＲ＝１２．５３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ）；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１７３．５，１６４．４（ｄｔ，Ｊ＝２５０．５Ｈｚ，１．９Ｈｚ），１６１．５（ｄ、Ｊ＝２４６．２Ｈｚ），１３２．７（ｄｔ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３．２Ｈｚ），１３２．１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ），１３０．８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ），１２８．９（ｄｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，５．９Ｈｚ），１２８．７（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２４．６（ｄｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，５．９Ｈｚ），１２２．６（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ），１２０．０（ｄ、Ｊ＝２４．０Ｈｚ），１１９．０（ｄ、Ｊ＝２４．４Ｈｚ），１１７．４（ｄ、Ｊ＝２２．３Ｈｚ），１１４．１（ｔ，Ｊ＝２３７．０Ｈｚ），９５．３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ），９４．９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ），３４．０（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ），２４．８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１２Ｆ４Ｏ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値３５９．０６６６，実測値３５９．０６８０。
【０１６１】
生物学的アッセイ
ＧＰＲ４０−ｔｒａｎｓｆｅｄ細胞におけるカルシウムを移動させる能力について、クリスチャンセン（Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ）ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，６６９１−６７０３）に記載されたように、化合物を試験した。選択された実施例の結果を表１に示す。
【０１６２】
【表１】
0006054368.tif 000019
健常マウスでの耐糖能試験
英国政府内務省規則に従って試験を行い、Ｃ５７ＢＩ／６マウス（６〜７週齢、チャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ））に固形飼料（バンティン・アンド・キングマン（Ｂａｎｔｉｎ  ａｎｄ  Ｋｉｎｇｍａｎ）、ナンバーワン・ダイエット（ｎｏ  １  ｄｉｅｔ））および水を自由摂取させた。マウスを照明制御条件下（８時００分に点灯、１２時間明／１２時間暗）および２１℃±１℃の室温に置いた。新しい環境およびケージ飼育に適応させるため数日間休息させた後、試験を行った。各ケージ内の平均体重が同様になるようにマウスを無作為化した。３６匹の雄性Ｃ５７ＢＩ／６マウスを次のようにグループ分けした：
Ａ  各群マウス３匹ずつ２群    対照
Ｂ  各群マウス３匹ずつ２群    ＴＵＧ７７０―２ｍｇ／ｋｇ、経口
Ｃ  各群マウス３匹ずつ２群    ＴＵＧ７７０―１０ｍｇ／ｋｇ、経口
Ｄ  各群マウス３匹ずつ２群    ＴＵＧ７７０―５０ｍｇ／ｋｇ、経口
Ｅ  各群マウス３匹ずつ２群    ＴＵＧ７７０―２５０ｍｇ／ｋｇ、経口
Ｆ  各群マウス３匹ずつ２群    シタグリプチン１０ｍｇ／ｋｇ、経口
耐糖能試験の開始５時間前（０７時００分）に飼料を取り除き、動物に清浄なケージを与えた。マウスを１１時３０分に溶媒（クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）１０％（ｖ／ｖ）、ＤＭＳＯ１０％、５％マンニトール水溶液８０％）または化合物で、１２時００分にグルコースで処置した。グルコースは水に溶解し（２ｇ／１０ｍｌ）、２ｇ／ｋｇの負荷量でマウスに腹腔内投与した。グルコース投与の−３０分後、０分後、２０分後、４０分後、６０分後、９０分後および１２０分後に、グルコース濃度分析用に血液試料（２０μｌ）を採取した。
血中グルコース分析
血液試料２０μｌを使い捨てマイクロピペット（デイド・ダイアグノスティクス・インコーポレーテッド（Ｄａｄｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．）、アグアダ、プエルト・リコ）に採取し、溶血試薬０．３８ｍｌと混合した後、グルコース濃度を測定した。個々の試料について、この混合物のデュプリケートを２０μｌずつ採取し、９６ウェルのアッセイプレートに入れた。各ウェルにグルコースオキシダーゼ試薬（サーモ・トレース（ＴｈｅｒｍｏＴｒａｃｅ）、ビクトリア、オーストラリア。カタログ番号ＴＲ５２２１）を１８０μｌずつ添加し、試料を混合した後、約３０分間放置した。次いで、スペクトラマックス−２５０（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ−２５０）およびソフトマックス・プロ・ソフトウェア（ＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏ  ｓｏｆｔｗａｒｅ）（モレキュラー・デバイス・コーポレーション（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、１３１１オーリンズ・ドライブ、サニーベイル、カリフォルニア９４０８９、米国）を使用して、試料を自動分析した。プリズム・ソフトウェア、バージョン３．０（Ｐｒｉｓｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅ，ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０）（グラフパッド・ソフトウェア・インコーポレーテッド（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）、サン・ディエゴ、カリフォルニア、米国）を使用して、結果をグルコース濃度値に換算した。
【０１６３】
図１に、溶媒対照、２、１０、５０および２５０ｍｇ／ｋｇの経口用量の化合物ＴＵＧ−７７０（実施例６）、ならびにシタグリプチン（１０ｍｇ／ｋｇ、経口）の血漿グルコース濃度を時間に対してプロットした。各群の血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を図２に示す。
【図１】
0006054368.tif 000021
【図２】
0006054368.tif 000022