(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0006053795.tif 000027
を有する化合物、その互変異性体、その幾何異性体、その鏡像異性体の群から選択される光学活性体、ジアステレオマー及びラセミ体、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩であって、
式中、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はアリールであるか、あるいは
それぞれ２つの隣接する炭素原子に連結するＲ１及び１つのＲ４は、ｎが２又は３の場合、共にシクロプロパン環を形成し、
Ｒ２は、ハロゲン、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル又はＣＦ３で任意に置換されたフェニル；（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；アリールがベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル又はＣＦ３で任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ３はＨ、ＰＯ（ＯＨ）２又は式（ＩＩ）
【化２】
0006053795.tif 000028
の基であり、
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ又は−ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ８であり、
Ｒ８はＨ、又は天然α−アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ４及びＲ５は、いずれの場合も独立してＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、あるいはｎが２又は３の場合、それぞれ２つの隣接する炭素原子に連結する１つのＲ４及び１つのＲ５は、共にシクロプロパン環を形成し、
Ｒ６はＨであるか、あるいは
Ｒ２及びＲ６は、共にアリール部分と融合され得る５員から６員のヘテロ環を形成し、
−Ａ−Ｅ−は−（ＣＯ）−（ＮＲ９）−又は−（ＮＲ９）−（ＣＯ）−であり、
Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり、
ｍは０〜３の整数であり、
ｎは０〜３の整数であり、但し、２又は３の場合、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、各々の場合で異なる意味を取ることができ、
前記記号
【化３】
0006053795.tif 000029
は、前記記号を有する前記炭素原子がＲ又はＳの立体配置を取ることができることを意味し、
前記記号○は不在であり得るが、存在する場合、Ｒ４を有する前記炭素原子が二重結合中に含まれる場合に、Ｒ５が不在であるという条件で、前記環が部分的に不飽和でもよいことを意味する、化合物。
【請求項２】
ｎが１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（Ｓ）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−［（Ｓ）−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−（３−ベンジルオキシ−ベンジルカルバモイル）−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−７−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−７−オキソ−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−ヘプチル}エステル、チオ酢酸Ｓ−［（Ｓ）−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−（２−ｍ−トリル−エチルカルバモイル）−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（Ｒ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル）−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−ｐ−トリルカルバモイル−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−ｍ−トリルカルバモイル−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−シクロペンチルカルバモイル−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（Ｒ＊）−（２−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロペンチルカルバモイル−６−メルカプト−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンジルカルバモイル）−６−メルカプト−ヘキシル］アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−６−メルカプト−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ヘキシル］−アミド、（Ｓ）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（３Ｓ，４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（３Ｒ，４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（３Ｒ，４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−６−メルカプト−ヘキシル］−アミド、（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−６−メルカプト−１−（２−ｍ−トリル−エチルカルバモイル）−ヘキシル］−アミド、（Ｒ）−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｒ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、チオ炭酸エチルエステル｛（Ｓ）−６−［（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル｝エステル、チオイソブチル酸Ｓ−｛（Ｓ）−６−［（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル｝エステル、チオ酢酸Ｓ−｛（Ｓ）−６−［（（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル｝エステル、チオ酢酸Ｓ−｛（Ｓ）−６−［（（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−ｍ−トリルカルバモイル−ヘキシル｝エステル、チオ酢酸Ｓ−｛（Ｓ）−６−［（（Ｒ）−１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル｝エステル、チオ炭酸エチルエステル｛（Ｓ）−６−［（（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル｝エステル、チオ酢酸Ｓ−｛（Ｓ）−６−［（（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−ｍ−トリルカルバモイル−ヘキシル｝エステル、チオ酢酸Ｓ−｛（Ｓ）−６−［（（Ｒ）−１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−ｍ−トリルカルバモイル−ヘキシル｝エステル、チオ酢酸Ｓ−［（Ｓ）−６−［（（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル−ヘキシル｝エステル、チオ酢酸Ｓ−｛（Ｓ）−６−［（（Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル｝エステル、（Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−ｍ−トリルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−ｐ−トリルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、及びチオ酢酸Ｓ−｛（Ｓ）−６−［（（Ｓ）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル｝エステルからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
少なくとも１つの薬学的に許容可能なビヒクル及び／又は賦形剤との混合物中の活性成分として請求項１〜４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物。
【請求項６】
ＨＤＡＣ活性の調整が患者の健康の改善につながる、病理症状の治療のための請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記病理症状が、癌疾患、神経変性疾患、炎症性疾患、脳卒中、局所虚血又はプラスモディウム感染症である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記癌疾患が、乳房、膵臓、肺、大腸、胸膜、腹膜、顔頚部、腎臓、膀胱、脳、前立腺、卵巣又は目の癌である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記癌疾患が、転移型の癌である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記炎症性疾患が、リウマチ性関節炎である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記神経変性疾患が、ハンチントン病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
癌疾患に罹患している患者に投与される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
カップリング剤の存在下、極性の非プロトン性溶媒中で、式（ＩＩＩ）
【化４】
0006053795.tif 000030
の化合物を、塩化されているか又は塩化されていない式（ＩＶ）
【化５】
0006053795.tif 000031
の化合物と反応させることによる請求項１に記載の化合物を合成するための方法であって、
式ＩＩＩ中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６並びにｍは、請求項１に記載された通りであり、
式ＩＶ中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５並びにｎは、請求項１に記載された通りである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なチオ化合物及びそれらの治療剤としての使用に関する。本発明は、癌疾患、炎症性疾患、神経細胞疾患、寄生虫感染症（例えば、プラスモディウム感染症）、並びに、ＨＤＡＣの抑制が応答性であるその他の疾患に関連する医療における、そのような化合物の使用、及びそのような化合物を含有する医薬組成物を含む。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、細菌、菌類、植物、及び動物の多数の生物体内で見出される酵素のファミリーである。これらの酵素は、ヒストン、転写制御因子、α−チューブリン、及び核の取込み輸送体を含む多様なタンパク質基質のε−Ｎ−アセチル化リジン残基からのアセチル基の除去を触媒する。現在までに１８個のアイソフォームがＨＤＡＣとして特徴付けられている。これらは、細胞内のそれらのＤＮＡ配列類似度及び生物学的役割に関して４つの異なるファミリーに分類される。
【０００３】
ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ８及びＨＤＡＣ３はクラス−Ｉのメンバーである。最初の３つのアイソフォームは、核内に主に見出される一方で、ＨＤＡＣ３は、細胞質又は結合膜にも見出される。
【０００４】
ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＳＡＣ７、ＨＤＡＣ９及びＨＤＡＣ１０がクラス−ＩＩを形成する。このクラスは、更に２つのサブクラスに分けられ、クラスＩＩａ（ＨＤＡＣ４、５、７及び９）及びクラスＩＩｂ（ＨＤＡＣ６及び１０）である。クラス−ＩＩ酵素は、限られた数の細胞型で発現され、核と細胞質との間を往復するか（すなわち、クラス−ＩＩａ）か、又は主に細胞質に存在する（すなわち、クラス−ＩＩｂ）（Ｙａｎｇ  Ｘ．Ｊ．ら著、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、２００５年、２５、２８７３）。
【０００５】
クラス−ＩＶには、１つのメンバー（ＨＤＡＣ１１）しかない一方、サーチュインとも呼ばれるクラス−ＩＩＩは、ＮＡＤ＋依存酵素から構成される。クラスＩ、ＩＩ及びＩＶ酵素の共通の特徴は、これらの亜鉛依存的性質にある。ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）は、試験管内及び生体内において、形質転換細胞の増殖停止、分化及びアポトーシス細胞死の強力な誘導物質であることが示されている。
【０００６】
また、ＨＤＡＣ抑制は、自己免疫性及び炎症性疾患のモデルにおいて炎症を減少させることが示されている（Ｌｅｏｎｉ  Ｆ．ら著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２００２年、９９、２９９５）。
【０００７】
ＨＤＡＣｉとして報告された最初の化合物の１つは、抗てんかん剤のバルプロン酸として知られており、これは、クラスＩ、ＩＩ及びＩＶの全てのアイソフォームを抑制する。癌の発生時のこの酵素ファミリーの重要な役割が認識されると、強力なＨＤＡＣｉの発見に向けて、多数の学術的グループによって並びに製薬会社によって多大な努力が払われている。
【０００８】
元々ＳＡＨＡ（ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド）として知られていたボリノスタットは、稀な癌、すなわち少なくとも１つの以前の全身療法を受けた患者における皮膚Ｔ細胞リンパ腫を治療するために、２００６年にＦＤＡによって承認されたファースト・イン・クラス（画期的新薬）の小分子ヒドロキサミン酸塩誘導体であった（Ｇｒａｎｔ  Ｓ．ら著、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．、２００７年、６、２１）。ＳＡＨＡは、臨床試験で現在大多数を占めるＨＤＡＣｉとしてのクラスＩ及びＩＩを抑制する強力なＨＤＡＣｉである（Ｐａｒｉｓ  Ｍ．ら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００８年、５１、１５０５）。
【０００９】
実際には、阻害剤の様々なファミリーは、その構造に従って、
ａ）短鎖脂肪酸（例えば、酪酸ナトリウム、フェニル酪酸、ピバネックス（ピバロイルオキシメチルブチレート、ＡＮ−９）、及びバルプロ酸）、
ｂ）ヒドロキサム酸塩（例えば、ＳＡＨＡ、ベリノスタット（ＰＸＳ１０１）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、ダシノスタタット（ＬＡＱ−８２４）、及びトリコスタチン）と、
ｃ）環状誘導体（例えば、ロミデプシン又はＦＫ−２２８）、
ｄ）ベンズアミド（例えば、エチノスタット（ＭＳ−２７５）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ−０１０３）及びアセチルジナリン（ＣＩ−９９４）の４つの主要グループにグループ分けされ得る。
【００１０】
併用療法を含むいくつかの臨床試験が、進行及び再発した肺癌、膀胱癌、又は前立腺癌（臨床治ＮＣＴ００５６５２２７）の患者で、標準的化学療法剤（例えば、ドセタキセル及びボリノスタット）と組み合わせた広範囲の様々なＨＤＡＣｉの有効性を評価するために実施された。ＨＤＡＣは、１３年ほど前に寄生虫感染症（例えば、プラスモディウム感染症）治療の潜在的標的であると仮説化された。科学界からの大部分の努力が、選択的なＨＤＡＣｉの同定を主な活動としたならば、多様な癌疾患が同一のＨＤＡＣアイソフォームを含まないことが立証されたために、全阻害剤への大きな医学的ニーズが未だに存在する。更に、科学界は、特定の癌への特定のＨＤＡＣアイソフォームの評価に関して意見が分かれている（Ｇｉａｎｎｉｎｉ  Ｇ．ら著、Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、４、１１、１４３９−１４６０）。実際、ＨＤＡＣ１は前立腺癌においてはアップレギュレートされ（Ｈａｌｋｉｄｏｕ  ｋ．ら著、Ｐｒｏｓｔａｔｅ、２００４年、５９、１７７）、胃癌においてアップレギュレートされ（Ｃｈｏｉ  Ｊ．Ｈら著、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００１年、９２、１３００）、ＨＤＡＣ２は、胃癌においてアップレギュレートされ（Ｓｏｎｇ  Ｊ．ら著、ＡＰＭＩＳ、２００５年、９２、１３００）、ＨＤＡＣ３は、肺癌においてアップレギュレートされ（Ｂａｒｔｌｉｎｇ  Ｂ．ら著、Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ、２００５年、４９、１４５）、口腔扁平上皮癌においてＨＤＡＣ６の発現の上昇がある（Ｓａｋｕｍａ  Ｔ．ｒ著、Ｊ．  Ｏｎｃｏｌ．、２００６年、２９、１１７）。
【００１１】
神経変性疾患（Ｃｈｕａｎｇ  Ｄ．Ｍ．ら著、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００９年、３２、１１、５９１；Ｓｌｅｉｍａｎ  Ｓ．Ｆ．ら著、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ、２００９年、１８、５、５７３）、心臓肥大（Ｈａｍａｍｏｒｉ．Ｙ．ら著、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００３年、１１２、６、８２４）などの他の疾患におけるＨＤＡＣの関与もまた立証されている。最近のレビューは、ＨＤＡＣ抑制が新しいアプローチとして認識されている疾患を詳しく述べている（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ  Ｃ．Ａ．ら著、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、２０１１年、１７、３３３）。
【００１２】
二座ヒドロキサム酸部分は、最適な亜鉛結合基の１つであることが認められ、このような部分を有する多数のＨＤＡＣ阻害剤が開発されている（Ｓａｍｐａｔｈ−Ｋｕｍａｒ  Ａ．ら著、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００５年、１５、８、１９６９）。しかしながら、このような官能性は、乏しい薬物動態特性（Ｃｏｌｌｅｔｔｉ  Ｓ．ら著、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１年、１１、１０７）並びに持続毒性（Ｓｕｚｕｋｉ  Ｔ．著、Ｃｕｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００５年、１２、２４、２８６７）に結びついた。したがって、生物学的標的に対する高い結合親和性並びに強力な細胞活性を示すことができる新しいＨＤＡＣｉの同定に多大な努力が費やされてきた。最近公開されたレビュー（Ｂｅｒｔｒａｎｄ  Ｐ．著、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１０年、４５、２０９５）は、多様な非ヒドロキサム酸塩系誘導体を評価し、その中でチオ付加物が開示され、後者は、ヒドロキサム酸塩類似体のものとは完全に異なる活性部位内の配位を潜在的に有することができるとの仮説を提唱した。
【００１３】
直線状のチオ結合基を有するＨＤＡＣｉが研究されてきたが、このような誘導体は今まで臨床試験の段階に入ることはなかった。
【００１４】
また、Ｂｅｒｔｒａｎｄ  Ｐ．も、ＦＫ２２８の生物学的活性が、ジスルフィド結合の還元（チオ付加物１へと繋がる）に起因することを提唱しており、後者は、以下のスキーム１で示すような活性物質である。
【化１】
0006053795.tif 000002
しかしながら、ＦＫ２２８の作用のこのメカニズムは、別の代謝産物が活性種であると仮定した米国特許出願第１２／８４５６５８号を前にしては疑問であり得る。しかし、多様な理論づけた代謝産物の生物学的活性は示されていないために、この研究から明確な教示が得られなかった。
【００１５】
ＳＡＨＡの直線状のチオ類似体（スキーム２）が合成され（Ｓｕｚｕｋｉ  Ｔ．ら著、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００４年、１４、３３１３）、両化合物は同様なＨＤＡＣ親和性を示した。
【化２】
0006053795.tif 000003
Ｓｕｚｕｋｉ  Ｔ．らは、ＳＡＨＡのフェニル基の代わりにビフェニル、ベンゾフラン、インドール又はキノリンなどの立体的に更に障害型のアミド基を有するより強力なチオ含有金属結合基（ＭＢＧ）ＨＤＡＣｉを更に開示した（Ｓｕｚｕｋｉ  Ｔ．ら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８、１０１９）。
【００１６】
特開第２００７−２３８４５２号公報は、式２の誘導体を開示し、式中、カルボニルアミドに対するα位の炭素原子は、カルバメート部分（すなわち、Ｒ２＝ＣＯ２Ｒ）によって置換された。
【化３】
0006053795.tif 000004
このような誘導体はまた、ＣＡＰ基（Ｓｕｚｕｋｉ  Ｔ．ら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００６年、４９、４８０９）及び／又はスペーサ（Ｉｔｏｈ  Ｙ．ら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７年、５０、５４２５）の最適化を報告して、後に開示された。興味深いことに、このような誘導体は、ＨＤＡＣ６選択性として開示された。特に、Ｉｔｏｈ  Ｙは、カルボニルアミドに対してα位における中間サイズのアミノ置換基を有する誘導体を開示し、これは他のアイソフォームにおいてこのような基を受け取る疎水性ポケットの不在のために、恐らくはＨＤＡＣ６選択性であることが見出された。
【００１７】
チオ誘導体は、それらのヒドロキサム酸塩対照物よりも活性で劣る１つのＬｏｇ単位であることが一般的に認められている（Ｗａｎｇ  Ｄ．ら著、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００７年、７２、５４４６）。
【００１８】
ＳＡＨＡは、局所的脳虚血のモデルで有用な効果を示した（Ｆａｒａｃｏ  Ｇ．ら著、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００６年、７０、６、１８７６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許出願第１２／８４５６５８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
したがって、ＨＤＡＣタンパク質に対して低いナノモルの結合親和性並びに強力な細胞活性を示す新しいＨＤＡＣ阻害剤を提供することに対する大きなニーズが今なお存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
新しいチオ誘導体は、ＨＤＡＣに対して強力な活性が付与されることがここで見出された。
【００２２】
本発明は、ＨＤＡＣ活性の抑制のための組成物の調製において、式（Ｉ）の化合物：
【化４】
0006053795.tif 000005
（式中、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はアリールであるか、あるいは
それぞれ２つの隣接する炭素原子に連結するＲ１及び１つのＲ４は、ｎが２又は３の場合、共にシクロプロパン環を形成し、
Ｒ２は、ハロゲン、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル又はＣＦ３で任意に置換されたフェニル；（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；アリールがベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル又はＣＦ３で任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ３はＨ、ＰＯ（ＯＨ）２又は式（ＩＩ）
【化５】
0006053795.tif 000006
の基であり、
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ又は−ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ８であり、
Ｒ８はＨ、又は天然α−アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ４及びＲ５は、いずれの場合も独立してＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、あるいはｎが２又は３の場合、それぞれ２つの隣接する炭素原子に連結する１つのＲ４及び１つのＲ６は、共にシクロプロパン環を形成し、
Ｒ６はＨであるか、あるいは
Ｒ２及びＲ６は、共にアリール部分と融合され得る５員から６員のヘテロ環を形成し、
−Ａ−Ｅ−は−（ＣＯ）−（ＮＲ９）−又は−（ＮＲ９）−（ＣＯ）−であり、
Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり、
ｍは０〜３の整数であり、
ｎは０〜３の整数であり、但し、ｎが２又は３の場合、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、各々の場合で異なる意味を取ることができ、
記号
【化６】
0006053795.tif 000007
は、該記号を有する炭素原子がＲ又はＳの立体配置を取ることができることを意味し、
記号○は不在でもよいが、存在する場合、Ｒ４を有する炭素原子が二重結合中に含まれる場合に、Ｒ５が不在であるという条件で、環が部分的に不飽和でもよいことを意味する）、
あるいは、その塩、水和物又は溶媒和化合物、その互変異性体、その幾何異性体、その鏡像異性体、ジアステレオマー及びラセミ体などの光学活性体、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２３】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の、治療剤としての使用のためのものである。
【００２４】
更なる実施形態において、該薬物は、癌疾患、炎症性疾患、神経細胞疾患及び寄生虫感染症（例えば、プラスモディウム感染症）に罹患している対象を治療するために使用される。
【００２５】
本発明は、更に式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供し、この化合物は通常の合成方法によって調製でき、これについては後述する。
【００２６】
一般式（Ｉ）の化合物は、ペプチドのカップリングにおいて当業者に周知であるカップリング剤の存在下、極性の非プロトン溶媒中で、式（ＩＩＩ）の化合物
【化７】
0006053795.tif 000008
を式（ＩＶ）の化合物
【化８】
0006053795.tif 000009
又はその有機塩と反応させることによって得ることができる。
式（ＩＩＩ）中で、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、上で定義した通りであり、
式（ＩＶ）中で、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５、−Ａ−Ｅ−及びｎは、上で定義した通りである。
【００２７】
Ｒ３がＨである一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が上で定義したような式（ＩＩ）の基であり、全てのその他の置換基及びパラメータが上で定義したような式（Ｉ）の化合物を、極性溶媒中で水酸化ナトリウムと反応させることによって得ることができる。あるいは、このような化合物は、上述の反応において、記載された手順を使用して、水酸化ナトリウムをナトリウムチオメトキシドで置き換えることによって得ることができる（Ｗａｌｌａｃｅ  Ｏ．Ｂ．ら著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９８年、３９、２６９３）。
【００２８】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、８０℃までの温度で、極性溶媒中で、式（Ｖ）の化合物
【化９】
0006053795.tif 000010
を式（ＶＩ）の化合物
【化１０】
0006053795.tif 000011
と反応させることによって得ることができる。
式（Ｖ）中、Ｒ２及びＲ６は、上で定義した通りであり、ＰＧは、例えばｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基を指し、
式（ＶＩ）中、Ｒ３は上で定義した通りである。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】実施例１４の化合物による処置後のＮＣＩ−Ｈ４６０細胞の細胞質抽出物及び核抽出物のウェスタンブロット分析である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
全ての該変質において、任意の干渉する反応基は、有機化学で記述され確立された、当業者によく知られた手順によって保護し、その後脱保護することができる（例えば： Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ． Ｗ．及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．第３版、１９９９年を参照されたい）。前記全ての変質は、有機化学で記述され確立された（例えば：Ｍａｒｃｈ  Ｊ．著、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、第４版、１９９２年を参照されたい）、当業者に良く知られた手順の例のみに過ぎない。
【００３１】
用語「Ｃ１−Ｃｘ−アルキル」及び「Ｃ１−Ｃｘ−アルコキシ」、及び「Ｃ３−Ｃｘ」−シクロアルキル」（ｘが２と７の間に含まれる整数である（シクロアルキルに関しては、４と７の間に含まれる整数である））は、それ単独、又はより複雑な構造に包含された場合、それぞれ１から７個までの炭素原子を有する線形であるか枝分かれしたアルキル、線形又は枝分かれしたアルコキシ、又は３から７個までの炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。
【００３２】
用語「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロ環」とは、少なくとも１つの窒素原子及び任意に１つ以上の更なるヘテロ原子（窒素、酸素及びイオウからなる群から選択され、同一でもよく異なってもよい）を含有する、飽和されているか又は部分的に不飽和の（しかし芳香族ではない）４員、５員、６員又は７員環で、この環は、アミノ部分又はアルキル部分で置換されてもよいものを指す。好ましいヘテロシクロアルキルとしては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ケトピペラジン、２，５−ジケトピペラジン、モルフォリン及びチオモルフォリンが挙げられる。６員のヘテロシクロアルキルは、下記で定義する通りのアリール基と必要に応じて融合されることができる。好ましいこのような融合ヘテロ環は、例えば、テトラヒドロキノリン及びテトラヒドロイソキノリンである。
【００３３】
用語「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）又はペンダント様式で取り付けられてもよく融合されてもよい多環を有する６から１４個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、ビフェニル等が挙げられる。該「アリール」は、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃｘ）−アルキル、（Ｃ１−Ｃｘ）−アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アミノアルキル又はアルキルアミノの中から選ばれる１から３個の置換基を有してもよい。
【００３４】
用語「アミノ」とは、基−ＮＨ２を指す。
【００３５】
用語「アルキルアミノ」とは、基−ＮＨＲ（式中、Ｒは上で定義した通りの「（Ｃ１−Ｃｘ）−アルキル」である）を指す。
【００３６】
用語「アミノアルキル」とは、アミノ基によって置換されている、上で定義した通りの（Ｃ１−Ｃｘ）−アルキルを指す。
【００３７】
用語「ハロアルキル」とは、ＣＦ３又はＣＨＦ２部分を指すか又はＣＦ３又はＣＨＦ２部分を含有する上で定義した通りのアルキル基を指す。
【００３８】
用語アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとは、上で定義した通りの１つのアリール置換基を有する、上で定義した通りのアルキル基を指す。好ましいアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとしては、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル等が挙げられる。
【００３９】
表現「天然α―アミノ酸」とは、全ての可能な異性型における２０個の天然アミノ酸を指し、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、リジン、ヒスチジン、メチオニン、プロリン、システイン、スレオニン、トリプトファン、アルギニン及びチロシンからなる。
【００４０】
用語癌とは、周辺組織に侵入しこれを破壊し、転移させることもあり、最終的には宿主を致死させ得る悪性の新生物を意味する。
【００４１】
「薬学的に許容可能な塩類」とは、望ましい生物活性を保持する下の式（Ｉ）の同定された化合物の塩類を指す。そのような塩類の例は、以下に限定される訳ではないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸）で形成される酸付加塩類、及び酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイック酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸ン、ナフタレンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタン硫酸酸、及びポリガラクツロ酸などの有機酸で形成される塩類が挙げられる。
【００４２】
我々は、本発明により調製された誘導体（Ｉ）及びそれらの薬学的に許容可能な塩類が、ＨＤＡＣによって仲介された病状、障害及び病理学的状態の治療のために、特に癌、炎症性疾患、神経細胞疾患及び寄生虫感染症（例えば、プラスモディウム感染症）の治療のために有用な薬剤であることを見出した。
【００４３】
医薬組成物は、例えば有意な治療効果を生じる量にて、活性成分として式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む。本発明で抱合される組成は全く従前通りで、レミントンのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ． Ｎ．Ｙ．―最終版）で例示されているものなど、製薬産業で通常に実施されている方法で得られる。選択された投与経路に従って、組成物は固体又は液体状態で、経口、非経口的又は局所投与に適している。本発明による組成物は、活性成分に加えて、少なくとも１つの薬学的に許容可能なビヒクル又は賦形剤を含む。これらは、特に有用な製剤補助剤（例えば、可溶化剤、分散剤、懸濁剤及び乳化剤）である場合がある。
【００４４】
一般に、本発明の化合物は、「治療的有効量」で投与される。実際に投与される化合物の量は、治療すべき状態、投与の選択された経路、投与された実際の化合物、薬剤の組合せ、個々の患者の年齢、体重、反応、患者の徴候の重症度等を含む関連した状況に照らし合わせて、一般的に医師が決定する。任意の化合物について、治療的に有効な服用は、細胞培養アッセイ、又は動物モデル、通常はマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ又はブタで初期に推定できる。動物モデルはまた、投与の適切な濃度範囲及び経路を決定するために使用できる。そして、そのような情報は、ヒトへの投与に有用な用量及び経路を決定するのに用いることができる。ヒト等価の用量（ＨＥＤ）を計算する際に、それはＩｎｄｕｓｔｒｙとＲｅｖｉｅｗｅｒｓ文書のためのＧｕｉｄａｎｃｅ（２００２年、米食品医薬品局、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、米国）で提供される換算表の使用が推奨されている。
【００４５】
一般に、有効量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、望ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇまである。任意の化合物について、治療的に有効な服用は、細胞培養アッセイ、または、動物モデル、通常はマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ又はブタで初期に推定できる。ヒト対象のための正確な有効量は、疾病状態の重症度、対象の一般的健康度、年齢、体重あるいは対象の性別、食事、投与の時間と頻度、薬剤の組み合わせ（複数可）、反応感度、及び治療に対する寛容性／反応に依存するであろう。この量は、日常的実験によって決定でき、臨床医の判断の範囲内にある。
【００４６】
組成物は個々に患者に投与されるか、他の薬物、薬剤又はホルモン類と組み合わせて投与しても良い。
【００４７】
薬物はまた、治療剤の投与のために、薬学的に許容可能なキャリアーを含有しても良い。そのようなキャリアーは、組成物を受け取った個々人に有害な抗体の産生を誘発せず、そして過度の毒性なしに投与できるならば、抗体あるいはその他ポリペプチド、遺伝子並びにリポソームなどの他の治療剤を含む。適当なキャリアーは、大きく、緩徐に新陳代謝する高分子（例えばタンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール酸、重合アミノ酸、アミノ酸共重合体と不活性のウイルス粒子）であってよい。
【００４８】
薬学的に許容可能なキャリアーに関する徹底した議論は、レミントンのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ． １９９１）で入手可能である。
【００４９】
治療用組成物内の薬学的に許容可能なキャリアーは、液体（例えば、水、生理食塩水、グリセロール及びエタノール）を更に含むこともある。
【００５０】
更に、補助物質（例えば、湿潤化剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝化物質等）が、そのような組成中に存在する場合がある。そのようなキャリアーによって、患者が摂取するために、医薬組成物を錠剤、丸薬、ドラジェ、カプセル、液体、ゲル類、シロップ、泥漿、懸濁液等として処方できる。
【００５１】
一度処方されると、本発明の組成物が対象に直接投与できる。治療される対象は、動物であってよく、特に、ヒト対象を治療することができる。
【００５２】
本発明の薬物は、限定されるものではないが、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、クモ膜下腔内、脳室内、経皮性又は経皮的用途、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所的、舌下、腟内又は直腸の手段を含む多数の経路によって投与できる。
【００５３】
経口投与の組成は、バルク液体溶液又は懸濁液、若しくはバルク粉末の形をとる。しかしながら、より一般的に、組成物は正確な投薬を容易にするために、単位剤形を呈する。用語「単位剤形」とは、ヒト対象及び他の哺乳類のために単位剤形として物理的に別々の単位を指し、各々の単位は、適当な医薬賦形剤と共に望ましい治療的効果を生じるように計算された活性物質を予め定められた量で含んでいる。典型的な単位剤形は、液体組成の場合、補充され、予め計量したアンプル又は注射器、若しくは固形組成の場合、丸薬、錠剤、カプセル等を含む。そのような組成物で、本発明の化合物は、通常、微量成分（約０．１〜約５０重量％まで、又は、望ましくは約１〜約４０重量％まで）で残部が、望ましい投薬型を形成するために有用な多様な媒体又はキャリアー及びプロセシング補助成分である。投薬量治療は、単一用量スケジュール又は複数用量スケジュールであって良い。上に開示したように、本発明の化合物は、このような抑制が患者の健康を改善する結果を生じる障害の治療に対するＨＤＡＣ抑制特性のために薬物として有用である。（特に、癌及び炎症性疾患を患っている患者）。
【００５４】
問題とする組成は、式（Ｉ）の化合物と共に、既知の活性成分を含む。
【００５５】
本発明の更なる目的は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を適切な賦形剤、安定剤及び／又は薬学的に許容可能な希釈液と混合することによって特徴づけられる医薬組成物を調製するための方法である。
【００５６】
本発明の一実施形態は、ｎが１又は２である、以前に記述した式（Ｉ）の化合物の実施形態である。
【００５７】
本発明の好ましい実施形態は、Ｒ３が上で定義した通りの式（ＩＩ）の基である、以前に記述した式（Ｉ）の化合物の実施形態である。
【００５８】
本発明の別の実施形態によると、治療されるべき癌は、肉腫、上皮癌、黒色腫、骨腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ性白血病、骨髄性白血病、単球性白血病、巨核球性白血病、急性前骨髄球性白血病、又はホジキン病を含む群から選択される原発腫瘍である。
【００５９】
上述の肉腫及び上皮癌は、乳癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を含める肺癌；食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、結腸癌及び直腸癌を含める胃腸癌；神経膠芽種を含める神経膠腫；卵巣癌；子宮頚部癌、子宮体癌；中皮腫；腎臓癌；前立腺癌；腹膜癌；胸膜癌；顔頚部癌；膀胱癌；脳腫瘍；及び皮膚又は目の癌を含む群からなる。
【００６０】
新生物はまた、小児癌を指す場合もある。例えば、本発明により治療され得る、又は病状の進行が遅延され得る小児癌は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、星状膠細胞腫、膀胱癌、脳幹神経膠種、中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、脳腫瘍、中枢神経系胎芽性癌、脳腫瘍、星状細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、小児髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉腫瘍及び松果体芽腫、乳癌、気管支癌、カルチノイド癌、子宮頚部癌、脊索腫、結直腸癌、食道癌、頭蓋外胚細胞癌、胃癌、神経膠種、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、腎臓癌、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性／骨髄性白血病、肝臓癌、非ホジキンリンパ腫、髄芽細胞腫、中皮腫、多発性内分泌腺腹、鼻咽頭癌、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、腎細胞癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、皮膚癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌並びに膣癌からなる群から選択される。
【００６１】
本発明の更に別の実施形態は、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロペンチルカルバモイル−６−メルカプト−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンジルカルバモイル）−６−メルカプト−ヘキシル］アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−６−メルカプト−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ヘキシル］−アミド、（Ｓ）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（３Ｓ，４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（３Ｒ，４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（３Ｒ，４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−６−メルカプト−ヘキシル］−アミド、（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−６−メルカプト−１−（２−ｍ−トリル−エチルカルバモイル）−ヘキシル］−アミド、（Ｒ）−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｒ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−２−オキソ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］へプタン−４−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−６−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−４−オキソ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］へプタン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−５−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ペンチル）−アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−７−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘプチル）−アミド、（Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−ｍ−トリルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、及び（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−ｐ−トリルカルバモイル−ヘキシル）−アミド並びにＲ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであるがＨではない、対応するプロドラッグからなる群から選択される化合物から構成される。
【００６２】
本発明の更に別の実施形態は、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（Ｓ）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−［（Ｓ）−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−（３−ベンジルオキシ−ベンジルカルバモイル）−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−７−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−７−オキソ−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−ヘプチル}エステル、チオ酢酸Ｓ−［（Ｓ）−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−（２−ｍ−トリル−エチルカルバモイル）−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（Ｒ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル）−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−ｐ−トリルカルバモイル−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−ｍ−トリルカルバモイル）−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−シクロペンチルカルバモイル−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル、チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（Ｒ＊）−（２−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロペンチルカルバモイル−６−メルカプト−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンジルカルバモイル）−６−メルカプト−ヘキシル］アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−６−メルカプト−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ヘキシル］−アミド、（Ｓ）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（３Ｓ，４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（３Ｒ，４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（３Ｒ，４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−６−メルカプト−ヘキシル］−アミド、（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−６−メルカプト−１−（２−ｍ−トリル−エチルカルバモイル）−ヘキシル］−アミド、（Ｒ）−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｒ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、チオ炭酸エチルエステル｛（Ｓ）−６−［（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル｝エステル、チオイソブチル酸Ｓ−｛（Ｓ）−６−［（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル｝エステル、チオ酢酸Ｓ−｛（Ｓ）−６−［（（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル｝エステル、チオ酢酸Ｓ−｛（Ｓ）−６−［（（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−ｍ−トリルカルバモイル−ヘキシル｝エステル、チオ酢酸Ｓ−｛（Ｓ）−６−［（（Ｒ）−１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル｝エステル、チオ炭酸エチルエステル｛（Ｓ）−６−［（（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル｝エステル、チオ酢酸Ｓ−｛（Ｓ）−６−［（（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−ｍ−トリルカルバモイル−ヘキシル｝エステル、チオ酢酸Ｓ−｛（Ｓ）−６−［（（Ｒ）−１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−ｍ−トリルカルバモイル−ヘキシル｝エステル、チオ酢酸Ｓ−［（Ｓ）−６−［（（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル−ヘキシル｝エステル、チオ酢酸Ｓ−｛（Ｓ）−６−［（（Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル｝エステル、（Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−ｍ−トリルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−ｐ−トリルカルバモイル−ヘキシル）−アミド、及びチオ酢酸Ｓ−｛（Ｓ）−６−［（（Ｓ）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル｝エステルからなる群から選択される化合物を構成する。
【実施例】
【００６３】
下記に説明される実施例は、本発明が保護しようとするものを完全に網羅するものではない。
実施例
略語：
ＡｃＯＥｔ:酢酸エチル
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＥｔ３：トリエチルアミン
ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＲＴ：室温
ＳＡｃ：チオアセチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【００６４】
概論：
すべての非水系反応は、空気感受性化合物を操作するための標準的な方法を使用して、試薬及びガラス製品から水分を除去し、アルゴンの陽圧力下、炎乾燥ガラス製品で実行した。無水ＴＨＦ、トルエン、Ｅｔ２Ｏ及びＤＣＭは、乾燥カラムを通す濾過（溶媒送達システム）によって得られた。他の溶媒は、使用前に乾燥アルゴンの陽圧力の下で蒸留し、標準的な方法によって乾燥した。市販グレードの試薬を、更に精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーを、指示した溶媒システムで２３０〜４００のメッシュのリカゲル上で遂行した。薄層クロマトグラフィーを、前もって被覆したガラス背のシリカゲルプレート（メルク６０Ｆ２５４）の上で遂行した。視覚化は、短波長紫外線光の下で及び／又はプレートをセリウム硫酸塩／アンモニウムモリブデン酸塩、過マンガン酸カリウム又はアニスアルデヒドのエタノール溶液の水性Ｈ２ＳＯ４溶液に浸すことによって遂行し、次にヒートガンで炭化させた。あるいは、ＴＬＣは、これをヨウ素発色チャンバーに向けられた要素蒸気に曝すことによって染色されることができる。低解像度及び高分解能質量解析を、エレクトロスプレー（ＥＳ）技術を使用するＡＥＩ−ＭＳ９０２又はＭＳ−５０分光計上で遂行した。核磁気共鳴スペクトルを、３００又は５００ＭＨｚで、Ｇｅｍｉｎｉ分光計（Ｖａｒｉａｎ）で記録した。質量分析を、エレクトロスプレー（ＥＳ）技術を使用するＷａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００分光計で遂行した。ＬＣＭＳ分析を、ＬＣ−Ｗａｔｅｒｓ装置（ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５、ＺＱ２０００  ＭＳ及びＰＤＡ−ＵＶ検出器２９９６）で遂行した。
実施例１
【００６５】
チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（Ｓ）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル
【化１１】
0006053795.tif 000012
【００６６】
ステップＡ：（（Ｓ）−１−フェニルカルバモイル−ヘキサ−５−エニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＰｙＢＯＰ（５．２４ミリモル）及び無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を加える前に、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘプタ−６−エン酸（５．２４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１５．７ミリモル）及びアニリン（５．７６ミリモル）をＤＣＭ（７０ｍｌ）中、ＲＴで２０分間撹拌した。反応混合物をＲＴで２時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、５％のＮａ２ＣＯ３、水、次いで５％のクエン酸水で、最後に塩水で洗浄した。減圧下で溶媒を除去した後に、シリカゲル上で精製し（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１）、所望の付加物を得た。
収率：８５％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｓ、９Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、２Ｈ）、５．７７（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【００６７】
ステップＢ：チオ酢酸（（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル）エステル
脱気したジオキサン中、７５℃の（（Ｓ）−１−フェニルカルバモイル−ヘキサ−５−エニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ）、チオ酢酸（５６４μｌ、７．８ミリモル）の撹拌溶液に、ＡＩＢＮ（１２９ｍｇ、０．７８ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間にわたって撹拌した。反応混合物を０℃に冷やし、過剰量のシクロヘキサンを撹拌下で加え、後者を２０分間維持した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じた粗生成物をヘキサンで何回も濯ぎ、所望の付加物を得た。
収率：８１％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【００６８】
ステップＣ：チオ酢酸（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル）エステル
チオ酢酸（（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル）エステルのＤＣＭ中の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡをゆっくりと加えた。次いで反応混合物をＲＴまで温めて、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、所望の付加物をトリフルオロ酢酸塩として得て、これを更なる精製なしに、次のステップで使用した。
【００６９】
ステップＤ：チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（Ｓ）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のステップＣで得たようなトリフルオロ酢酸塩の溶液に、ＮＥｔ３（３１２μｌ、２．２４ミリモル）、（Ｓ）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボン酸（９０ｍｇ、０．７９ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（４０８ｍｇ、０．７９ミリモル）及びＤＭＦ（１．７ｍｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、その後ＡｃＯＥｔで希釈し、水、５％のＮａ２ＣＯ３水溶液、塩水、５％クエン酸溶液、更に塩水で再度洗浄した。粗物質を、ＡｃＯＥｔを溶出液として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーを通して精製し、所望の付加体を白色固体として得た。
収率４２％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｄｔ、１Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、３．０９（ｄｄ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４．２（Ｍ＋ＣＦ３ＣＯＯ）−。
【００７０】
ステップＡにおける適切なアミン及びステップＤにおける適当な酸を使用して、スキーム１に記述した手順に従い、実施例２から１２を合成した。
実施例２
【００７１】
チオ酢酸Ｓ−［（Ｓ）−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−（４−トリフルオロメチル−べンジルカルバモイル）−ヘキシル］エステル
収率：５１％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ：１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．９４（ｍ、５Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．４７（ｍ、４Ｈ、７．６０（ｍ、２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３
【００７２】
チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−（３−ベンジルオキシ−ベンジルカルバモイル）−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−ヘキシル}エステル
収率：５１％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ：１．２５−１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．９７（ｍ、５Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．８３（t、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、２Ｈ）、６．８２−６．９２（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．３２−７．５０（ｍ、５Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４
【００７３】
チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−７−（３、４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−７−オキソ−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−ヘキシル}エステル
収率：２８％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．８５（ｍ、１３Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．９０（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｓ、４Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５
【００７４】
チオ酢酸Ｓ−［（Ｓ）−６−［（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−（２−ｍ−トリル−エチルカルバモイル）−ヘキシル］エステル
収率：２７％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０６−１．３２（ｍ、４Ｈ）、１．３６−１．７６（ｍ、７Ｈ）、１．７６−１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｔ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、６．９３−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．８６−８．００（ｍ、３Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６
【００７５】
チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−［（（Ｒ）−１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−ｍ−トリルカルバモイル−ヘキシル}エステル
収率：３７％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．４８  （ｍ、２Ｈ）、１．６３  （ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋；５４６．５（Ｍ＋ＣＦ３ＣＯＯ）−。
実施例７
【００７６】
チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−［（（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−ｍ−トリルカルバモイル−ヘキシル}エステル
収率：５３％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３３（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｔ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．３８  （ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、９．９６（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８
【００７７】
チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−［（（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−ｍ−トリルカルバモイル−ヘキシル}エステル
収率：４３％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、９．９６（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９
【００７８】
チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−［（（Ｒ）−１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル
収率：３６％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｔ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０
【００７９】
チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−［（（Ｓ）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル
収率：６４％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、５．６６（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１
【００８０】
チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−［（（Ｓ）−６−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル
収率：２５％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２
【００８１】
チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−［（（Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル
収率：６８％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３
【００８２】
チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−［（（Ｒ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル
【化１２】
0006053795.tif 000013
【００８３】
ステップＡ：（（Ｓ）−１−フェニルカルバモイル−ヘキサ−５−エニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物を実施例１で記載された通りに、ステップＡに従って得た。
【００８４】
ステップＢ：（Ｓ）−２−アミノ−ヘプタ−６−エン酸フェニルアミド
（（Ｓ）−１−フェニルカルバモイル−ヘキサ−５−エニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの撹拌溶液に（すなわち、実施例１、ステップＡ）、０℃でＴＦＡをゆっくりと加えた。次いで反応混合物をＲＴまで温め、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、所望の付加物をトリフルオロ酢酸塩として定量的に得て、これを更なる精製なしに、次のステップで使用した。
【００８５】
ステップＣ：（Ｒ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニルカルバモイル−ヘキサ−５−エニル）−アミド
ステップＡで得たトリフルオロ酢酸塩のＤＣＭ／ＤＭＦ（１０ｍｌ、１０／２）の溶液を、ＮＥｔ３（２．２５ミリモル）の存在下、（Ｒ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（０．７９ミリモル）及びＰｙＢＯＰ（０．７９ミリモル）と２時間にわたって反応させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、５％のＮａ２ＣＯ３、塩水、５％のクエン酸及び塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９／１）を溶出液として使用して、シリカゲル上のクロマトグラフィーを通して精製し、所望の付加物を白色固体として得た。
収率：８５％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、５Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｔ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、２Ｈ）、５．７７（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．３（Ｍ＋Ｎａ）＋；３４２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【００８６】
ステップＤ：チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−［（（Ｒ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル
脱気したジオキサン（７ｍｌ）中、（Ｒ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニルカルバモイル−ヘキサ−５−エニル）−アミド（２２０ｍｇ、０．６４ミリモル）、チオ酢酸（４６０μｌ、６．４ミリモル）の撹拌溶液に、７５℃でＡＩＢＮ（１０５ｍｇ、０．６４ミリモル）を加えた。ＴＬＣ分析によって監視されるような出発物質の完全な変換まで、反応混合物を撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、撹拌下での過剰のシクロヘキサンで急冷し、後者を２０分間維持した。減圧下で濃縮し、ヘキサン／ＤＣＭ／ＩＰＡ：５０／４０／１０を溶出液として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーを通して精製し、所望の付加物を得た。
収率：５３％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、５Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｔ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；５３２．２（Ｍ＋ＣＦ３ＣＯＯ）＋。
【００８７】
実施例１４〜１８を、ステップＡにおける適切なアミン及びステップＣにおける適当な酸を使用して、スキーム２に記述した手順に従って合成した。
実施例１４
【００８８】
チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−［（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル
収率：８７％
１Ｈ  ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、５Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｔ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、９．９７（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋；５３２．２（Ｍ＋ＣＦ３ＣＯＯ）−。
実施例１５
【００８９】
チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−［（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−ｐ−トリルカルバモイル−ヘキシル}エステル
収率：８８％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、５Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｔ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６
【００９０】
チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−［（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−ｍ−トリルカルバモイル−ヘキシル}エステル
収率：６２％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、５Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｔ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７
【００９１】
チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−［（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−シクロペンチルカルバモイル−ヘキシル}エステル
収率：５１％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０５−１．９０（ｍ、２０Ｈ）、２．１０（ｔ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．３８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１８
【００９２】
チオ酢酸Ｓ−［（Ｓ）−６−［（（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−６−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ヘキシル］エステル
収率：８４％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−６２．９７
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋；５８６．３（Ｍ＋ＣＦ３ＣＯＯ）−。
実施例１９
【００９３】
チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル
【化１３】
0006053795.tif 000014
【００９４】
ステップＡ：（（Ｓ）−６−ブロモ−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＤＣＩ（２．１０ｇ、１１．１ミリモル）及びアニリン（０．６８ｍｌ、７．５ミリモル）を、ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の（Ｓ）−７−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘプタン酸（Ｇｕｐｔａ  Ｐ．Ｋ．ら著、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１０年、２０、２３、７０６７）の溶液に添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水、次いで１０％のクエン酸水溶液、最終的に飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。減圧下での溶媒の除去及びシリカゲル上での精製（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／９中）後に、所望の付加体を得た。
収率：９１％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．４８（ｍ、１４Ｈ）、１．７５−２．００（ｍ、３Ｈ）、３．４８（ｔ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．２１（Ｍ＋Ｎａ）＋；４２３．２１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【００９５】
ステップＢ：チオ酢酸Ｓ−（（Ｓ）６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル）エステル
チオ酢酸カリウム（９．７ミリモル）を、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中の（（Ｓ）−６−ブロモ−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた沈殿物を水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。蒸発前に有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、所望の付加物を得た。
収率：９７％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．５０（ｍ、１３Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、３Ｈ）、２．１０（ｔ、３Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．４１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【００９６】
ステップＣ：チオ酢酸Ｓ−（（Ｓ）６−アミノ−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル）エステル−トリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸（６１ミリモル）を、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のチオ酢酸Ｓ−（（Ｓ）６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル）エステル（６．１０ミリモル）の溶液に加えた。減圧下での濃縮の前に、反応混合物をＲＴにて５時間にわたって撹拌した。得られた粗反応混合物をＥｔ２Ｏに２回取り、過剰量のトリフルオロ酢酸を完全に除去させた。所望の付加物を赤色油状物として得た。
収率：定量的
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−２．００（ｍ、８Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）。
【００９７】
ステップＤ：チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル
チオ酢酸Ｓ−（（Ｓ）６−アミノ−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル）エステル−トリフルオロアセテート（１．０３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（３．０８ミリモル）及びＰｙＢＯＰ（１．０３ミリモル）を、ＤＣＭ／ＤＭＦ：５／９中の（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸の溶液に加えた。結果として生じた反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。減圧下での溶媒の除去の後に、結果として生じた固体を水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する前に、有機相をＮａＨＣＯ３、水及び塩水で洗浄し、油状物を得た。後者をシリカゲルクロマトグラフィーで部分的に精製し、その後ＨＰＬＣ精製にかけた。
収率：１２％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：１．３０−１．８０（ｍ、８Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｔ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．４０（ｍ、８Ｈ）、７．５３（ｂｓ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、９．８０（ｂｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
実施例２０〜２２を、ステップＡにおける適切なアミン及びステップＤにおける適当な酸を使用して、スキーム３に記述した手順に従って合成した。
実施例２０
【００９９】
チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル
ステップＤにおいて、反応する酸は、２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸のシスラセミ体（すなわち、「３Ｒ＊，４Ｒ＊」）混合物であった。
収率：６０％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：１．３５−２．００（ｍ、８Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．４０（ｍ、９Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、９．２５（ｂｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１
【０１００】
チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル
収率：３５％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２０−２．００（ｍ、１０Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．１７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例２２
【０１０１】
チオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（Ｒ＊）−（２−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル
収率：６０％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４２−１．１９（ｍ、１０Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｔ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．１４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例２３
【０１０２】
（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド
【化１４】
0006053795.tif 000015
ＮａＯＨの２Ｎの溶液（７．０ミリモル）を、ＥｔＯＨ（１３ｍｌ）中のチオ酢酸Ｓ−{（Ｓ）−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル（０．９５ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、水、塩水で洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下での溶媒の除去が、所望の付加物の生成に導き、これを、ＨＰＬＣを通して精製した。
収率：２０％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．４０（Ｍ＋Ｎａ）＋；３７６．３４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１０３】
実施例２４〜４０を、適切な出発物質を使用して、スキーム４に記述した手順に従って合成した。
実施例２４
【０１０４】
（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロペンチルカルバモイル−６−メルカプト−ヘキシル）−アミド
出発物質は、実施例１７の出発物質であった。
収率：４４％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０５−１．９０（ｍ、２０Ｈ）、２．１２（ｔ、２Ｈ）、２．２１（ｔ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋；３６８．１（Ｍ−Ｈ）−。
実施例２５
【０１０５】
（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸[（Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンジルカルバモイル）−６−メルカプト−ヘキシル]−アミド
出発物質は、実施例３の出発物質であった。
収率：３２％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ：１．２０−１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．４８−２．０２（ｍ、８Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．４２（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、６．８０−６．９５（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．２８−７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６
【０１０６】
（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸[（Ｓ）−６−メルカプト−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ヘキシル]−アミド
出発物質は、実施例２の出発物質であった。
収率：３３％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ：１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．５２−２．１２（ｍ、９Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．７２（ｍ、６Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７
【０１０７】
（Ｓ）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド
出発物質は、実施例１の出発物質であった。
収率：５６％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．５７（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｔ、１Ｈ）、２．４７（ｑ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｄｄ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋；３４８．２（Ｍ−Ｈ）−。
実施例２８
【０１０８】
（３Ｓ，４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル）−ヘキシル）−アミド
出発物質は、実施例２０の出発物質であった。一旦加水分解すると、２つのチオレート誘導体のジアステレオマー混合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、それぞれの純粋な異性体を得た。
収率：４４％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：１．３５−２．００（ｍ、８Ｈ）、２．４２（ｔ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．４０（ｍ、９Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、９．２５（ｂｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．２７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例２９
【０１０９】
（３Ｒ，４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル）−ヘキシル）−アミド
実施例２９は、実施例２８の手順に従っての精製の後に得た。
収率：３７％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：１．３５−２．００（ｍ、８Ｈ）、２．４２（ｔ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．４０（ｍ、９Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、９．２５（ｂｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．２７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例３０
【０１１０】
（３Ｒ，４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル）−ヘキシル）−アミド
出発物質は、実施例１９の出発物質であった。一旦加水分解すると、２つのチオレート誘導体のジアステレオマー混合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、それぞれの純粋な異性体を得た。
収率：４０％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：１．３０−１．８０（ｍ、８Ｈ）、２．４２（ｔ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．４０（ｍ、８Ｈ）、７．５３（ｂｓ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、９．８０（ｂｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．８１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例３１
【０１１１】
（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル）−ヘキシル）−アミド
実施例３１は、実施例３０の手順に従う精製の後に得た。
収率：３７％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３５−２．４０（ｍ、８Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．２７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例３２
【０１１２】
（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸[（Ｓ）−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−６−メルカプト−ヘキシル]−アミド
出発物質は、実施例４の出発物質であった。
収率：３７％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０−１．９０（ｍ、１３Ｈ）、２．０５−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．３５−３．００（ｍ、４Ｈ）、３．６０−４．１０（ｍ、３Ｈ）、４．４８−４．８６（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｓ、４Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３
【０１１３】
（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド
出発物質は、実施例２１の出発物質であった。
収率：４２％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−２．００（ｍ、１０Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｔ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４
【０１１４】
（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸[（Ｓ）−６−メルカプト−１−（２−ｍ−トリル−エチルカルバモイル）−ヘキシル]−アミド
出発物質は、実施例５の出発物質であった。
収率：４１％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０−１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．７６（ｍ、７Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｔ、２Ｈ）、２．２１（ｔ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、６．９０−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、７．５１（ｂｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５
【０１１５】
（Ｒ）−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド
出発物質は、実施例２２の出発物質であった。一旦加水分解すると、２つのチオレート誘導体のジアステレオマー混合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な異性体を得た。
収率：３９％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４２−１．１９（ｍ、１２Ｈ）、２．５５（ｔ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．４０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例３６
【０１１６】
（Ｓ）−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド
実施例３６は、実施例３５の手順に従っての精製の後に得た。
収率：２０％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４０−２．２２（ｍ、１２Ｈ）、２．５５（ｔ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．４０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例３７
【０１１７】
（Ｒ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド
出発物質は、実施例１３の出発物質であった。
収率：８２％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、５Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｔ、２Ｈ）、２．２２（ｔ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．２（Ｍ＋Ｎａ）＋；３７６．２（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３８
【０１１８】
（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−ｍ−トリルカルバモイル−ヘキシル）−アミド
出発物質は、実施例１６の出発物質であった。
収率：２５％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、５Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｔ、２Ｈ）、２．２０（ｔ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．３（Ｍ＋Ｎａ）＋；３９０．４（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３９
【０１１９】
（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−ｐ−トリルカルバモイル−ヘキシル）−アミド
出発物質は、実施例１５の出発物質であった。
収率：５３％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３３（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、５Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｔ、２Ｈ）、２．２１（ｔ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．３（Ｍ＋Ｎａ）＋；３９０．４（Ｍ−Ｈ）−。
実施例４０
【０１２０】
（Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド
出発物質は、実施例１２の出発物質であった。
収率：２８％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、３Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４１
【０１２１】
チオ炭酸エチルエステル{（Ｓ）−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミド（０．２１ミリモル）の溶液に、ＮＥｔ３（０．２３ミリモル）及びエチルクロロホルメート（０．２３ミリモル）を加えた。反応混合物をＲＴにて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：８０／２０を溶出液として使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーを通して精製した。
収率：７４％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０（ｔ、３Ｈ）、１．２５−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．５２−１．８０（ｍ、７Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｔ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｑ、２Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、２Ｈ）、７．４８（ｂｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
実施例４２を、（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミドの代わりに（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−６−メルカプト−１−フェニルカルバモイル−ヘキシル）−アミドを使用して、実施例４１の手順に従って合成した。
実施例４２
【０１２３】
チオ炭酸エチルエステル{（Ｓ）−６−[（（Ｒ）−５−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル
収率：８２％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（ｔ、３Ｈ）、１．３３（ｍ、４Ｈ）、１．６（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４３
【０１２４】
チオイソブチル酸{（Ｓ）−６−[（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ]−６−フェニルカルバモイル−ヘキシル}エステル
この化合物を、エチルクロロホルメートの代わりに塩化イソブチリルを使用して、実施例３０について記述した手順に従って合成した。
収率：４２％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０４（ｔ、６Ｈ）、１．２２−１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．４６−１．７７（ｍ、６Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物Ａ
【０１２５】
チオ酢酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイル−ヘキシル）エステル
骨格の側鎖上のにラクタム−カルボニルアミノ部分が存在しないこの市販の誘導体を、実施例１４の化合物に関連する生体内の実験における比較例としてテストした。
生物学的結果
実施例４４
【０１２６】
ＨＤＡＣ酵素アッセイ法
ＨＤＡＣプロファイリングを、蛍光発生テトラペプチドＲＨＫＫＡｃ（ｐ５３残基３７９−３８２から）基質（１０μＭ）の存在下で、１１個のＨＤＡＣの単離されたヒトアイソフォームに対して実施した。単離されたヒトＨＤＡＣは、バキュロウイルス発現システム中で同時発現された、Ｃ末端Ｈｉｓ−タグを有する全長ヒトＨＤＡＣ３とＮ末端ＧＳＴ−タグを有するＮＣＯＲ２アミノ酸３９５−４８９との複合体としてのヒト組換えタンパク質であるＨＤＡＣ３を除いては、標準的精製によって得た。各化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、連続的に希釈された溶液を試験に使用した。ＴＳＡ及びＳＡＨＡを基準化合物として使用した。化合物の脱アセチル化の際に、蛍光発光を生じて蛍光物質を放出し、これを蛍光光度計により検出し、化合物のＩＣ５０値を、用量反応阻害曲線を分析することによって決定した。ＴＳＡ及びＳＡＨＡを基準化合物として使用した。
【表１】
0006053795.tif 000016
【０１２７】
結果
本発明の化合物は、低いナノモルスケールの範囲の阻害活性で、全てのＨＤＡＣアイソフォームで非常に強力であることが立証した（表１）。このような発見は、比較誘導体（すなわち、（（Ｓ）−１−シクロペンチルカルバモイル−６−メルカプト−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＩｔｏｈ  Ｙ．ら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７年、５０、５４２５で報告されたもの）の生物学的挙動に照らして驚くべきものであった。事実、以前に報告したように、我々は、本明細書に記載のほとんどの化合物よりもＨＤＡＣ６に更に非常に低い活性を認める、そのＨＤＡＣ６選択的プロファイルを検証し確認している。
【０１２８】
上記誘導体のいくつかのＨＤＡＣ抑制プロファイルを対応するヒドロキサメート類似体のものと比較するとき、驚くべきことに、前者のチオ誘導体が、類似体を含有するヒドロキサメートの亜鉛結合基と少なくとも等効力又はそれよりも更により強力であることを見出した（表２）。
【表２】
0006053795.tif 000017
実施例４５
【０１２９】
細胞毒性
本発明のいくつかの化合物のＮＣＩ−Ｈ４６０非小細胞肺癌及びＨＣＴ１１６大腸癌細胞に及ぼす細胞毒性効果を、Ｓｋｅｈａｎらの方法（Ｓｋｅｈａｎ  Ｐ．ら著、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、１９９０年、８２、１３、１１０７）により評価した。
【０１３０】
腫瘍細胞を、１０％の熱不活性化ウシ胎児血清及び５０μｇ／ｍｌの硫酸ゲンタマイシンを含有するＲＰＭＩ  １６４０培地で増殖させ、約１０％の集密状態で９６ウェル組織培養プレートに播種した。これらを少なくとも２４時間にわたって付着及び回収させた。次いで、本発明の化合物のＩＣ５０値（すなわち、細胞生存の５０％を抑制する濃度）を規定するために、種々の濃度の本発明の化合物を各ウェルに添加した。
【０１３１】
プレートを３７℃で２４時間にわたってインキュベートし、その後上澄み液の除去及びＰＢＳの添加によって、これらを洗浄した。ｓついでプレートを３７℃で更に４８時間インキュベートした。２００μｌのＰＢＳ及び５０μｌの冷８０％ＴＣＡを加え、プレートを氷上で少なくとも１時間インキュベートした。ＴＣＡを除去し、蒸留水中に浸漬することにより、プレートを３回洗浄した。次いで、これらを紙上で４０℃にて５分間乾燥させた。１％の酢酸中、０．４％のスルホローダミンＢの２００μｌを加えた。プレートを室温で更に３０分間インキュベートした。スルホローダミンＢを除去し、プレートを、１％の酢酸中に浸漬することによって３回洗浄し、紙上で４０℃にて５分間乾燥させた。次いで２００μｌのＴｒｉｓ（１０ｍＭ）を加えた。プレートを磁気撹拌下で２０分間維持した。細胞生存数を、Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ分光蛍光計により、５４０ｎｍにおける光学密度によって決定した。死滅された細胞の量を、対照培養と比較して、スルホローダミンＢ結合での減少のパーセンテージとして算定した。ＩＣ５０値（表３ではＨ４６０細胞系について、表４ではＨＣＴ１１６細胞系について報告される）は、「ＡＬＩＦＩＴ」プログラムで算定した。
【０１３２】
結果
本発明の化合物は、非常に良好な抑制プロファイルを立証し、多くの場合、基準化合物ＳＡＨＡについて認められるものよりも非常に良好であった。
【表３】
0006053795.tif 000018
【表４】
0006053795.tif 000019
実施例４６
【０１３３】
実施例２１の化合物を、基準化合物として使用されたＳＡＨＡと比較してその細胞毒性を評価するために、細胞系の拡大されたパネルで更に検討した。
【０１３４】
接着状態の腫瘍細胞（Ａ２７８０、ＳＫＯＶ−３、ＭＤＡ−ＭＢ４３６、ＭＣＦ−７、ＨＳＣ３）を、１０％の熱不活性化ウシ胎児血清及び５０μｇ／ｍｌの硫酸ゲンタマイシンを含有するＲＰＭＩ  １６４０培地中で増殖させ、一方ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞系については、ＤＭＥＭを使用した。細胞を約１０％の集密状態で９６ウェル組織培養プレートに播種した。これらを少なくとも２４時間にわたって付着及び回収させた。次いで、細胞生存阻害ＩＣ５０値を規定するために、本発明の化合物を様々な濃度で各ウェルに添加した。プレートを３７℃で７２時間にわたってインキュベートし、その後、上澄み液の除去によって、これらを３回洗浄した。２００μｌのＰＢＳ及び５０μｌの冷８０％ＴＣＡを加え、プレートを氷上で少なくとも１時間インキュベートした。ＴＣＡを除去し、蒸留水中に浸漬することにより、プレートを３回洗浄した。次いで、これらを紙上で４０℃にて５分間乾燥させた。１％の酢酸中、０．４％のスルホローダミンＢの２００μｌを加えた。プレートを室温で更に３０分間インキュベートした。スルホローダミンＢを除去し、プレートを、１％の酢酸中に浸漬することによって３回洗浄し、紙上で４０℃にて５分間乾燥させた。次いで２００μｌのＴｒｉｓ（１０ｍＭ）を加えた。プレートを磁気撹拌下で２０分間維持した。細胞生存数を、Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ分光蛍光計により、５４０ｎｍにおける光学密度によって決定した。死滅された細胞の量を、対照培養と比較して、スルホローダミンＢ結合での減少のパーセンテージとして算定した。ＩＣ５０値（表３ではＨ４６０細胞系について、表４ではＨＣＴ１１６細胞系について報告される）は、「ＡＬＩＦＩＴ」プログラムで算定した。
【０１３５】
Ｕ９３７、ＨＵＴ７８及びＫ５６２を、１０％の熱不活性化ウシ胎児血清及び５０μｇ／ｍｌの硫酸ゲンタマイシンを含有するＲＰＭＩ  １６４０培地中、懸濁液中で増殖させ、一方ＭＶ４−１１細胞は、イスコフの改変ダルベッコの培地中で増殖させた。実験手順は、上澄み液の除去が、１６００ｘｇで１０分間の遠心分離により行われたこと（操作が２回連続して行われる）を除いて、上述の通りであった。
【０１３６】
結果を表５に報告する。
【表５】
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【０１３７】
表５で報告された結果は、比較化合物ＳＡＨＡは、概して非常に低い生物学的活性を一般的に示した一方で、実施例１４の化合物が細胞系の野生型パネルに強力な抗癌特性を付与することを明確に立証した。
実施例４７
【０１３８】
チューブリン及びヒストンアセチル化
実施例１４の化合物又はＳＡＨＡと共に事前にインキュベートされたＮＣＩ−Ｈ４６０細胞の細胞質抽出物及び核抽出物ウェスタンブロット分析を行い、以下に報告されるような様々な抗体を使用して、α−チューブリン及びヒストンのアセチル化を測定した。
−マウス抗−アセチル−チューブリンモノクローナル抗体（Ｓｉｇｍａ；カタログ番号Ｔ６７９３）；
−マウス抗−β−アクチンモノクローナル抗体（Ｓｉｇｍａ；カタログ番号Ａ５３１６）；
−ウサギ抗−アセチル−ヒストンＨ４ポリクローナル抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ；カタログ番号０６−５９８）；
−マウス抗−ヒストンＨ４モノクローナル抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ；カタログ番号０７−１０８）。
【０１３９】
ＥＣＬ  Ｐｌｕｓウェスタンブロッティング検出試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手）を使用して実験を行い、バンドの強度をコンピュータ処理ホスホイメージング分析装置（ＰｈｏｓｐｈｏＩｍａｇｅｒ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、米国）を使用することにより分析した。
【０１４０】
結果
実施例１４の化合物は、基準化合物ＳＡＨＡで認められたものに匹敵する細胞質α−チューブリンのハイパーアセチル化を誘発することを示した。更に、実施例１４の化合物はまた、１００ｎＭの低い濃度においてもＨ４ハイパーアセチル化を誘発し、一方ＳＡＨＡは、ヒストンＨ４アセチル化を誘発することにおいて６倍低い効果であった（すなわち、図１及び表６）。
【表６】
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実施例４８
【０１４１】
抗腫瘍活性
ＨＣＴ１１６大腸癌細胞、又はＮＣＩ−Ｈ４６０  ＮＳＣＬＣ、又はＨ９２９多発性黒色腫細胞（全てが０．１ｍＬの１９９培地中に懸濁された）を、ＣＤ１ヌードマウスの水側腹部に皮下（ｓ．ｃ．）接種した（すなわち、ＨＣＴ１１６については５ｘ１０６個、ＮＣＩ−Ｈ４６０については３ｘ１０６個及びＨ９２９については２０ｘ１０６個）。治療（すなわち、表６に報告されたように）を、ｑ４ｄ／ｗ  ｘ  ３ｗで投与されたシスプラチンを除いては、治療計画ｑｄｘ５／ｗ  ｘ３ｗに従って、腫瘍注入後３日目に開始した。試験された誘導体は、ＰＢＳ／ＤＭＳＯ／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（Ｓｉｇｍａ）：８５／１０／５（体積パーセンテージ）中の懸濁液として投与した。抗腫瘍活性を、式
【数１】
0006053795.tif 000022
に従って、ノギスで腫瘍直径を測定することにより決定し、
ここでｄ及びＤは、それぞれ最短直径及び最長直径である。
【０１４２】
腫瘍が約１０００ｍｍ３の体積に到達したときに、マウスを頚部脱臼により屠殺した。薬剤の効力を以下に記載の式に従って、腫瘍体積抑制として評価した：
【数２】
0006053795.tif 000023
体重記録を実施し、体重減少を以下の等式で計算されるように評価した。
【数３】
0006053795.tif 000024
式中、ＢＷ  ｄａｙ  ｘは、実験のｘ日目における平均体重に相当し、一方ＢＷ  ｄａｙ  １は実験の初日における平均体重に相当する。
【０１４３】
結果
実施例１４の化合物は、３つの実験で、ＳＡＨＡよりも３倍少ない用量で相当するか又は更に優れた腫瘍体積抑制を示した。治療はまた、全ての動物により良く支持された（表７）。
【表７】
0006053795.tif 000025
実施例４９
【０１４４】
抗腫瘍活性
上述のようなＨＣＴ１１６大腸癌又はＡ２７８０卵巣癌を発症するマウス動物モデルで、実施例４８の実験を別の化合物で繰り返し、ＰＥＧ２００／ＤＭＳＯ／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（Ｓｉｇｍａ）：８５／１０／５（体積パーセンテージ）中に溶解した薬剤を経口投与した。結果を表８に報告する。
【表８】
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【０１４５】
実施例２１の化合物は、側鎖を取り除かれているその類似体化合物Ａよりも優れた強力な生物学的活性を示し、これによって、骨格のラクタム−カルボニルアミノ部分の重要性を裏付けた。更に、実施例２１の化合物は、ＳＡＨＡにより引き起こされるものよりも優れたＴＶＩによる卵巣癌動物モデルにおける強力な生物学的活性も示した。経口投与後にも、強力な生物学的活性が見出され、このことは初回通過代謝への高い安定性を示唆することに留意することが重要である。
【図１】
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