(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物：
【化１】
0006054406.tif 000301
［式中、
Ｗは、−Ｎ（Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）−であり；
各Ｒ２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（ここで、各Ｃ１−４アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から選択され；あるいは２個のＲ２基が、隣接する炭素原子と結合している場合は、それらは一緒に式：
−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１７）２）ｐ−Ｏ−；
−Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−；または
−Ｘ−ＣＨ＝Ｎ−
（式中、Ｒ１７は水素またはフッ素を表し、ｐは１または２を表し、かつＸはＯまたはＳを表す）
の基を形成してもよく；
Ｙは、−ＣＲ１８＝Ｎ−ＯＲ１９または−Ｅ−Ｄを表し；
Ｅは、結合、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ−、Ｒ２２で置換されていてもよいＣ２−４アルケンジイル、Ｒ２２で置換されていてもよいＣ２−４アルキンジイル、−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＣＯ−、−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−、−Ｏ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＣＯ−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−または−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−を表し；
Ｄは、３〜１２環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよく；
ただし、Ｙが−Ｅ−Ｄを表し、かつ、Ｅが結合を表す場合には、Ｄは
【化２】
0006054406.tif 000302
を表さず、ここで、Ｒ１’は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；かつ、各Ｒ１ａは独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたは−ＮＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）で置換されたＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、および１以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ３ａは、−ＮＲ１０Ｒ１１、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｒ９で置換されており、かつ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルでさらに置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルケニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１または２個のハロゲンと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ３ｂは、水素またはヒドロキシルを表し；ただし、Ｒ３ａが−ＮＲ１０Ｒ１１を表す場合には、Ｒ３ｂは水素を表し；あるいは
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に＝Ｏを形成するか、＝ＮＲ１０を形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、Ｒ３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ０−４アルキルを形成するか、または
【化３】
0006054406.tif 000303
｛式中、環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式５〜７員飽和複素環であり、前記ヘテロ原子は二重結合のα位には位置せず、環Ａは、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）２Ｎ−Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されていてもよい｝
を形成し；
Ｒ３ｃは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｒ９で置換されており、かつ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルでさらに置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルケニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１または２個のハロゲンと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３またはＲ１３で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、４〜７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または３〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（ここで、各Ｃ１−４アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１６で置換されていてもよいフェニル、フェニルＣ１−６アルキル（ここで、前記フェニルはＲ１６で置換されていてもよい）、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはＲ１６で置換されていてもよい）から選択され；
あるいはＲ９の置換基のうち２つが同じ原子と結合している場合には、それらは一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１２は、水素、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、＝Ｏ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＮＲ１４Ｒ１５から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、水素、またはハロＣ１−４アルキル、またはヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、もしくはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５を表し；
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１９は、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；−Ｏ−Ｒ２０で置換されたＣ１−６アルキル；−（ＣＨ２）ｒ−ＣＮ；−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１；−（ＣＨ２）ｒ１−ＮＲ２０Ｒ２１；−（ＣＨ２）ｒ１−ＮＲ２０ＣＯＲ２１；−（ＣＨ２）ｒ１−ＮＲ２０−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−Ｒ２１；−（ＣＨ２）ｒ１−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ２０Ｒ２１；−（ＣＨ２）ｒ１−ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２１；−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１；ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノまたはアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族単環式複素環（前記複素環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノまたはアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい）を表し；ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは、１個以上のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ２０およびＲ２１は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表すか、あるいは窒素原子と結合している場合には、Ｒ２０およびＲ２１は一緒に、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい単環式飽和４、５員または６員環を形成することもでき；
Ｒ２２およびＲ２３は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、またはヒドロキシＣ１−６アルキルを表し；
ｍは独立に、０、１または２に等しい整数を表し；
ｎは独立に、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
ｓは独立に、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
ｒは独立に、１、２、３、または４に等しい整数を表し；
ｒ１は独立に、２、３または４に等しい整数を表し；
ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが一緒に＝Ｏを形成し、ｎ＝０、Ｙが−Ｅ−Ｄを表し、かつ、Ｅが結合を表す場合には、Ｄは非置換フェニルを表さない］。
【請求項２】
Ｙが−ＣＲ１８＝Ｎ−ＯＲ１９を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが−Ｅ−Ｄである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｅが結合、Ｃ２−４アルケンジイル、−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＣＯ−、−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＣＯ−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−または−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−を表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｅが結合を表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＥがＣ２−４アルケンジイル、−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＣＯ−、−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＣＯ−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−または−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−を表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが置換されていてもよいピラゾリルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｄがピペリジニル、ピリジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルであり、前記環は置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが−Ｎ（Ｒ３）−である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが−Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）−である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から独立に選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がＣ１−４アルキルオキシを表す、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１または２個のハロゲンと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＲ１３を表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がＣ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが−ＣＲ１８＝Ｎ−ＯＲ１９または−Ｅ−Ｄを表し；Ｒ１８およびＲ１９がＣ１−６アルキルを表し；Ｅが結合、Ｃ２−４アルケンジイル、−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＣＯ−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−または−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−を表し；Ｄがピペリジニル、ピリジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルであり、前記環は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ４Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；Ｗが、−Ｎ（Ｒ３）−であり；Ｒ２がＣ１−４アルコキシを表し；ｎが２に等しく；Ｒ３がＣ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表し；Ｒ９がＣ３−６シクロアルキル、３員飽和ヘテロシクリル、置換されていてもよい５員飽和複素環、置換されていてもよい６員芳香族または飽和複素環、置換されていてもよい二環式複素環を表し；Ｒ１０およびＲ１１が水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキルを表し；Ｒ６が、置換されていてもよい６員単環式飽和または芳香族ヘテロシクリルを表し；Ｒ１４およびＲ１５がそれぞれ独立に水素またはＣ１−４アルキルを表し；Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立に水素を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１８】
ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療において使用するための、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
癌の予防または治療において使用するための、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
癌が、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、および口腔扁平上皮癌から選択される、癌の治療において使用するための請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
癌が、肺癌、扁平上皮癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、および前立腺癌から選択される、癌の治療において使用するための請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
癌がＮＳＣＬＣである、癌の治療において使用するための請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
癌が、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、胃癌、および肝臓癌から選択される、癌の治療において使用するための請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
癌が、多発性骨髄腫である、癌の治療において使用するための請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
癌が、ｔ（４；１４）転座陽性多発性骨髄腫である、癌の治療において使用するための請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
癌が、膀胱癌である、癌の治療において使用するための請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
癌が、ＦＧＦＲ３染色体転座を有する膀胱癌である、癌の治療において使用するための請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
癌が、ＦＧＦＲ３点突然変異を有する膀胱癌である、癌の治療において使用するための請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
癌が、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４の突然変異体を有する腫瘍である、癌の治療において使用するための請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
癌が、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３の機能獲得型突然変異体を有する腫瘍である、癌の治療において使用するための請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
癌が、ＦＧＦＲ１の過剰発現を有する腫瘍である、癌の治療において使用するための請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
癌の治療において、１以上の抗癌剤と組み合わせて使用するための、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
第一の有効成分としての請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、およびさらなる有効成分としての１以上の抗癌剤を含有する、癌に罹患している患者の治療において同時使用、個別使用または逐次使用するための組合せ製剤としての、製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なキノキサリン誘導体化合物、前記化合物を含んでなる医薬組成物、前記化合物の製造方法、および疾患、例えば癌の治療における前記化合物の使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の第一の側面によれば、式（Ｉ）：
【化１】
0006054406.tif 000002
［式中、
Ｗは、−Ｎ（Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）−であり；
各Ｒ２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（ここで、各Ｃ１−４アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から選択され；あるいは２個のＲ２基が、隣接する炭素原子と結合している場合は、それらは一緒に式：
−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１７）２）ｐ−Ｏ−；
−Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−；または
−Ｘ−ＣＨ＝Ｎ−
（式中、Ｒ１７は水素またはフッ素を表し、ｐは１または２を表し、かつＸはＯまたはＳを表す）
の基を形成してもよく；
Ｙは、−ＣＲ１８＝Ｎ−ＯＲ１９または−Ｅ−Ｄを表し；
Ｅは、結合、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ−、Ｒ２２で置換されていてもよいＣ２−４アルケンジイル、Ｒ２２で置換されていてもよいＣ２−４アルキンジイル、−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＣＯ−、−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−、−Ｏ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＣＯ−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−または−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−を表し；
Ｄは、３〜１２環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよく；
ただし、Ｙが−Ｅ−Ｄを表し、かつ、Ｅが結合を表す場合には、Ｄは
【化２】
0006054406.tif 000003
を表さず、ここで、Ｒ１’は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；かつ、各Ｒ１ａは独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたは−ＮＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）で置換されたＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、および１以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ３ａは、−ＮＲ１０Ｒ１１、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｒ９で置換されており、かつ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルでさらに置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルケニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１または２個のハロゲンと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ３ｂは、水素またはヒドロキシルを表し；ただし、Ｒ３ａが−ＮＲ１０Ｒ１１を表す場合には、Ｒ３ｂは水素を表し；あるいは
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に＝Ｏを形成するか、＝ＮＲ１０を形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、Ｒ３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ０−４アルキルを形成するか、または
【化３】
0006054406.tif 000004
｛式中、環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式５〜７員飽和複素環であり、前記ヘテロ原子は二重結合のα位には位置せず、環Ａは、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）２Ｎ−Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されていてもよい｝
を形成し；
Ｒ３ｃは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｒ９で置換されており、かつ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルでさらに置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルケニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１または２個のハロゲンと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３またはＲ１３で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、４〜７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または３〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（ここで、各Ｃ１−４アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１６で置換されていてもよいフェニル、フェニルＣ１−６アルキル（ここで、前記フェニルはＲ１６で置換されていてもよい）、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはＲ１６で置換されていてもよい）から選択され；
あるいはＲ９の置換基のうち２つが同じ原子と結合している場合には、それらは一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１２は、水素、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、＝Ｏ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＮＲ１４Ｒ１５から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、水素、またはハロＣ１−４アルキル、またはヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、もしくはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５を表し；
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１９は、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；−Ｏ−Ｒ２０で置換されたＣ１−６アルキル；−（ＣＨ２）ｒ−ＣＮ；−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１；−（ＣＨ２）ｒ１−ＮＲ２０Ｒ２１；−（ＣＨ２）ｒ１−ＮＲ２０ＣＯＲ２１；−（ＣＨ２）ｒ１−ＮＲ２０−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−Ｒ２１；−（ＣＨ２）ｒ１−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ２０Ｒ２１；−（ＣＨ２）ｒ１−ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２１；−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１；ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノまたはアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族単環式複素環（前記複素環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノまたはアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい）を表し；ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは、１個以上のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ２０およびＲ２１は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表すか、あるいは窒素原子と結合している場合には、Ｒ２０およびＲ２１は一緒に、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい単環式飽和４、５員または６員環を形成することもでき；
Ｒ２２およびＲ２３は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、またはヒドロキシＣ１−６アルキルを表し；
ｍは独立に、０、１または２に等しい整数を表し；
ｎは独立に、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
ｓは独立に、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
ｒは独立に、１、２、３、または４に等しい整数を表し；
ｒ１は独立に、２、３または４に等しい整数を表し；
ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが一緒に＝Ｏを形成し、ｎ＝０、Ｙが−Ｅ−Ｄを表し、かつ、Ｅが結合を表す場合には、Ｄは非置換フェニルを表さない］
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供される。
【０００３】
それぞれ一連のヘテロシクリル誘導体を開示するＷＯ２００６／０９２４３０、ＷＯ２００８／００３７０２、ＷＯ０１／６８０４７、ＷＯ２００５／００７０９９、ＷＯ２００４／０９８４９４、ＷＯ２００９／１４１３８６、ＷＯ２００４／０３０６３５、ＷＯ２００８／１４１０６５、ＷＯ２０１１／０２６５７９、ＷＯ２０１１／０２８９４７、ＷＯ２００７／００３４１９、ＷＯ００／４２０２６およびＷＯ２０１１／１３５３７６。
【発明の具体的説明】
【０００４】
文脈がそうではないことを示さない限り、本明細書の総ての節において（本発明の使用、方法および他の側面を含む）式（Ｉ）という場合には、本明細書に定義される他の総ての部分式、サブグループ、選択肢、実施態様および例に対する言及を含む。
【０００５】
本明細書において接頭辞「Ｃｘ−ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）は、所与の基における炭素原子の数を意味する。従って、Ｃ１−６アルキル基は１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含み、Ｃ１−４アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含むなどである。
【０００６】
本明細書において用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【０００７】
本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ１−４アルキル」、または「Ｃ１−６アルキル」は、１〜４個または１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐型飽和炭化水素基を意味する。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルなどが挙げられる。
【０００８】
本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ２−４アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」とは、２〜４個または２〜６個の炭素原子を含有し、かつ、炭素炭素二重結合を含有する直鎖または分岐型炭化水素基を意味する。
【０００９】
本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ２−４アルケンジイル」とは、２〜４個の炭素原子を含有し、かつ、炭素炭素二重結合を含有する直鎖または分岐型二価炭化水素基を意味する。
【００１０】
本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ２−４アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」とは、２〜４個または２〜６個の炭素原子を有し、かつ、炭素炭素三重結合を含有する直鎖または分岐型炭化水素基を意味する。
【００１１】
本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ１−４アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基または−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基を意味し、ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−６アルキルは本明細書に定義される通りである。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
【００１２】
本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」または「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」とは、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基を意味し、ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−６アルキルは本明細書に定義される通りである。このような基の例としては、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシメチル、ブトキシプロピルなどが挙げられる。
【００１３】
本明細書において用語「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を意味する。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどが挙げられる。
【００１４】
本明細書において用語「Ｃ３−８シクロアルケニル」とは、炭素炭素二重結合を有する３〜８個の炭素原子の単環式炭化水素環を意味する。
【００１５】
本明細書において基または基の一部としての用語「ヒドロキシＣ１−４アルキル」または「ヒドロキシＣ１−６アルキル」とは、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換されている、本明細書に定義されるＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル基を意味する。従って、用語「ヒドロキシＣ１−４アルキル」または「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、モノヒドロキシＣ１−４アルキル、モノヒドロキシＣ１−６アルキル、また、ポリヒドロキシＣ１−４アルキルおよびポリヒドロキシＣ１−６アルキルを含む。１、２、３またはそれを超える水素原子がヒドロキシル基で置換されてよく、従って、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルは１、２、３またはそれを超えるヒドロキシル基を有し得る。このような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。
【００１６】
本明細書において基または基の一部としての用語「ハロＣ１−４アルキル」または「ハロＣ１−６アルキル」とは、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書に定義されるＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル基を意味する。従って、用語「ハロＣ１−４アルキル」または「ハロＣ１−６アルキル」は、モノハロＣ１−４アルキル、モノハロＣ１−６アルキル、また、ポリハロＣ１−４アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルを含む。１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換されてよく、従って、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−６アルキルは１、２、３またはそれを超えるハロゲンを有し得る。このような基の例としては、フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００１７】
本明細書において基または基の一部としての用語「ヒドロキシハロＣ１−４アルキル」または「ヒドロキシハロＣ１−６アルキル」とは、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書に定義されるＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル基を意味する。従って、用語「ヒドロキシハロＣ１−４アルキル」または「ヒドロキシハロＣ１−６アルキル」は、１、２、３またはそれを超える水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル基を意味する。
【００１８】
本明細書において基または基の一部としての用語「ヒドロキシＣ１−４アルコキシ」または「ヒドロキシＣ１−６アルコキシ」とは、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−６アルキル基が上記に定義される通りであり、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル基の１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基または−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基を意味する。従って、用語「ヒドロキシＣ１−４アルコキシ」または「ヒドロキシＣ１−６アルコキシ」は、モノヒドロキシＣ１−４アルコキシ、モノヒドロキシＣ１−６アルコキシ、また、ポリヒドロキシＣ１−４アルコキシおよびポリヒドロキシＣ１−６アルコキシを含む。１、２、３またはそれを超える水素原子がヒドロキシル基で置換されてよく、従って、ヒドロキシＣ１−４アルコキシまたはヒドロキシＣ１−６アルコキシは１、２、３またはそれを超えるヒドロキシル基を有し得る。このような基の例としては、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシなどが挙げられる。
【００１９】
本明細書において基または基の一部としての用語「ハロＣ１−４アルコキシ」または「ハロＣ１−６アルコキシ」とは、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書に定義される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基または−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基を意味する。従って、用語「ハロＣ１−４アルコキシ」または「ハロＣ１−６アルコキシ」は、モノハロＣ１−４アルコキシ、モノハロＣ１−６アルコキシ、また、ポリハロＣ１−４アルコキシおよびポリハロＣ１−６アルコキシを含む。１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換されてよく、従って、ハロＣ１−４アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシは１、２、３またはそれを超えるハロゲンを有し得る。このような基の例としては、フルオロエチルオキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００２０】
本明細書において基または基の一部としての用語「ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシ」とは、Ｃ１−４アルキル基が本明細書に定義される通りであり、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を意味する。従って、用語「ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシ」は、１、２、３またはそれを超える水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を意味する。
【００２１】
本明細書において基または基の一部としての用語「ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」とは、Ｃ１−４アルキルが本明細書に定義される通りであり、かつ、一方または両方のＣ１−４アルキル基において、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を意味する。従って、用語「ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」とは、一方または両方のＣ１−４アルキル基において、１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換され、かつ、Ｃ１−４アルキルが本明細書に定義される通りである、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を意味する。好ましくは、一方のＣ１−４アルキル基において、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換される。好ましくは、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルは、ハロＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルを意味する。
【００２２】
本明細書において用語「ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」とは、Ｃ１−４アルキルが本明細書に定義される通りであり、一方または両方のＣ１−４アルキル基において、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を意味する。従って、用語「ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」とは、一方または両方のＣ１−４アルキル基において、１、２、３またはそれを超える水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換され、Ｃ１−４アルキルが本明細書に定義される通りである、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を意味する。
【００２３】
本明細書において用語「ヒドロキシＣ２−６アルケニル」とは、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、Ｃ２−６アルケニルが本明細書に定義される通りである、Ｃ２−６アルケニル基を意味する。
【００２４】
本明細書において用語「ヒドロキシＣ２−６アルキニル」とは、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、Ｃ２−６アルキニルが本明細書に定義される通りである、Ｃ２−６アルキニル基を意味する。
【００２５】
本明細書において用語フェニルＣ１−６アルキルとは、１個のフェニル基で置換された、本明細書に定義されるＣ１−６アルキル基を意味する。
【００２６】
本明細書において用語シアノＣ１−４アルキルまたはシアノＣ１−６アルキルとは、１個のシアノ基で置換された、本明細書に定義される、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル基を意味する。
【００２７】
本明細書において用語「ヘテロシクリル」は、文脈がそうではないことを示さない限り、芳香環系と非芳香環系の両方を含むものとする。従って、例えば、用語「ヘテロシクリル基」は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和および完全飽和ヘテロシクリル環系を含む。一般に、文脈がそうではないことを示さない限り、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より通常には５〜１０環員を含み得る。４〜７環員という場合には、その環に４、５、６または７原子を含み、４〜６環員という場合には、その環に４、５、または６原子を含む。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より通常には３〜７、好ましくは５、６または７環員、より好ましくは５または６環員を含有する基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より通常には９または１０環員を含有するものがある。本明細書においてヘテロシクリル基が参照される場合、ヘテロシクリル環は、文脈がそうではないことを示さない限り、本明細書に述べられている１以上の置換基で置換されていてもよい（すなわち、置換されていなくても置換されていてもよい）。
【００２８】
ヘテロシクリル基は、５〜１２環員、より通常には５〜１０環員を有するヘテロアリール基であり得る。用語「ヘテロアリール」は、本明細書において芳香性を有するヘテロシクリル基を表して用いられる。用語「ヘテロアリール」は、１以上の環が非芳香族である（ただし、少なくとも１つの環は芳香族である）多環式（例えば、二環式）環系を包含する。このような多環式系では、この基は芳香環と結合していても非芳香環と結合していてもよい。
【００２９】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より通常には５〜１０環員を含有する単環式基および二環式基がある。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員の単環式環、または５員環と６員環の縮合環、もしくは２つの６員環の縮合環、もしくは２つの５員環の縮合環から形成される二環式構造であり得る。各環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される最大約５個のヘテロ原子を含み得る。一般に、ヘテロアリール環は、最大４個のヘテロ原子、より一般には最大３個のヘテロ原子、より通常には最大２個、例えば、１個のヘテロ原子を含む。一つの実施態様では、ヘテロアリール環は少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環のアミノ置換基を含めて５個未満である。
【００３０】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【００３１】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【００３２】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、
ａ）ベンゼン環と、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｂ）ピリジン環と、０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｃ）ピリミジン環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｄ）ピロール環と、０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｅ）ピラゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｆ）イミダゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｇ）オキサゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｈ）イソキサゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｉ）チアゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｊ）イソチアゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｋ）チオフェン環と、０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｌ）フラン環と、０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｍ）シクロヘキシル環と、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；および
ｎ）シクロペンチル環と、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環
から選択される基であり得る。
【００３３】
５員環と別の５員環との縮合環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられる。
【００３４】
６員環と５員環との縮合環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、イソベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソール、イミダゾピリジンおよびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられる。
【００３５】
２つの６員環の縮合環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【００３６】
芳香環および非芳香環を含有する多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロトリアゾロピラジン（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
【００３７】
窒素含有ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含まなければならない。各環は、さらに、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される最大約４個の他のヘテロ原子を含んでもよい。一般に、ヘテロアリール環は、最大３個のヘテロ原子、例えば、１、２または３個、より通常には最大２個の窒素、例えば、１個の窒素を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環のアミノ置換基を含めて５個未満である。
【００３８】
窒素含有ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾリルおよびベンズイソチアゾール、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン［６−アミノプリン］、グアニン［２−アミノ−６−ヒドロキシプリン］）、インダゾリル、キノリジニル、ベンゾキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられる。
【００３９】
芳香環および非芳香環を含む窒素含有多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびインドリニルが挙げられる。
【００４０】
用語「非芳香族基」は、文脈がそうではないことを示さない限り、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和ヘテロシクリル環系を包含する。用語「不飽和」および「部分飽和」とは、環構造が２価以上の結合を共有する原子を含む、すなわち、環が少なくとも１個の多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む環を意味する。用語「完全飽和」とは、環原子間に多重結合が存在しない環を意味する。飽和ヘテロシクリル基としては、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンが挙げられる。部分飽和ヘテロシクリル基としては、ピラゾリン、例えば、２−ピラゾリンおよび３−ピラゾリンが挙げられる。
【００４１】
非芳香族ヘテロシクリル基の例としては、３〜１２環員、より通常には５〜１０環員を有する基がある。このような基は単環式または二環式であり得、例えば、一般に、通常には窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子環員（より通常には、１、２、３または４個のヘテロ原子環員）を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、環式エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環式チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環式アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環式アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環式チオアミド、環式チオエステル、環式尿素（例えば、イミダゾリジン−２−オンの場合）環式エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）、環式スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環式スルホキシド、環式スルホンアミドおよびそれらの組合せ（例えば、チオモルホリン）を含み得る。
【００４２】
特定の例としては、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族ヘテロシクリル基としては、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジンなどの飽和基が挙げられる。
【００４３】
窒素含有非芳香族ヘテロシクリル環では、環は少なくとも１個の環窒素原子を含まなければならない。複素環式基(heterocylic groups)は、例えば、環式アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環式アミド（例えば、ピロリジノン、ピペリドンまたはカプロラクタム）、環式スルホンアミド（例えば、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、［１，２］チアジナン１，１−ジオキシドまたは［１，２］チアゼパン１，１−ジオキシド）およびそれらの組合せを含み得る。
【００４４】
窒素含有非芳香族ヘテロシクリル基の特定の例としては、アジリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ジヒドロチアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、６Ｈ−１，２，５−チアジアジン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンが挙げられる。
【００４５】
ヘテロシクリル基は、多環式縮合環系または架橋環系、例えば、ビシクロアルカン、トリシクロアルカンのオキサ類似体およびアザ類似体（例えば、アダマンタンおよびオキサ−アダマンタン）であり得る。縮合環系と架橋環系の間の識別に関する説明としては、Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 第4版, Wiley Interscience, 131-133頁, 1992を参照。
【００４６】
ヘテロシクリル基は、それぞれ非置換型であっても、１以上の置換基で置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリル基は非置換型であっても、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル基が単環式または二環式である場合、一般に、そのヘテロシクリル基は非置換型であるか、または１、２もしくは３個の置換基を有する。
【００４７】
本明細書において用語「カルボシクリル」は、文脈がそうではないことを示さない限り、芳香環系と非芳香環系の両方を含むものとする。従って、例えば、用語「カルボシクリル基」は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和および完全飽和カルボシクリル環系を含む。一般に、文脈がそうではないことを示さない限り、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より通常には５〜１０環員を含み得る。４〜７環員という場合には、その環に４、５、６または７原子を含み、４〜６環員という場合には、その環に４、５、または６原子を含む。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より通常には３〜７、好ましくは５、６または７環員、より好ましくは５または６環員を含有する基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より通常には９または１０環員を含有するものがある。本明細書においてカルボシクリル基が参照される場合、カルボシクリル環は、文脈がそうではないことを示さない限り、本明細書に述べられている１以上の置換基で置換されていてもよい（すなわち、置換されていなくても置換されていてもよい）。
【００４８】
用語カルボシクリルは、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルを含んでなる。
【００４９】
本明細書において用語「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基を含む、カルボシクリル芳香族基を意味する。
【００５０】
以上または以下に用いる場合には常に、置換基は、多数の定義の一覧外からそれぞれ独立に選択することができ、化学的に可能なあらゆる組合せが意図される。以上または以下に用いる場合には常に、特定の置換基は、例えば、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシのように、２以上の基でさらに置換され、化学的に可能なあらゆる組合せが意図される。
【００５１】
一つの実施態様では、Ｙは、−ＣＲ１８＝Ｎ−ＯＲ１９を表す。特に、式中、Ｒ１８およびＲ１９はＣ１−６アルキルを表し、特に、Ｒ１８は−ＣＨ３であり、かつ、Ｒ１９は−ＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００５２】
一つの実施態様では、Ｙは−Ｅ−Ｄを表し、ここで、Ｅは結合を表す。
【００５３】
一つの実施態様では、Ｙは、３〜１２環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい。
【００５４】
一つの実施態様では、Ｙは、５〜１２環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１２環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい。
【００５５】
一つの実施態様では、Ｙは、芳香族３〜１２環員、特に、芳香族５〜１２環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族３〜１２環員、特に、芳香族５〜１２環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい。
【００５６】
一つの実施態様では、Ｙは、芳香族３〜１２（例えば、５〜１０）環員単環式または二環式カルボシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルは、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい。
【００５７】
一つの実施態様では、Ｙは、フェニルまたはナフチルを表し、ここで、前記フェニルまたはナフチルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい。
【００５８】
一つの実施態様では、Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１２環員単環式または二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい。
【００５９】
一つの実施態様では、Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜１２環員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリル基はそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい。
【００６０】
一つの実施態様では、Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６環員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい。
【００６１】
一つの実施態様では、Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６環員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい。
【００６２】
一つの実施態様では、Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５環員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい。
【００６３】
一つの実施態様では、Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５環員単環式芳香族ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい。
【００６４】
一つの実施態様では、Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６環員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい。
【００６５】
一つの実施態様では、Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６環員単環式芳香族ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい。
【００６６】
一つの実施態様では、Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する１２環員二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい。
【００６７】
一つの実施態様では、Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する１２環員二環式芳香族ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい。
【００６８】
一つの実施態様では、Ｅは、結合、Ｒ２２で置換されていてもよいＣ２−４アルケンジイル、−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＣＯ−、−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−、−Ｏ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＣＯ−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−または−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−を表す。
【００６９】
一つの実施態様では、Ｅは、結合、Ｃ２−４アルケンジイル、−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＣＯ−、−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＣＯ−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−または−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−を表す。
【００７０】
一つの実施態様では、Ｅは、Ｃ２−４アルケンジイル、−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＣＯ−、−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＣＯ−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−または−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−を表す。
【００７１】
一つの実施態様では、Ｅは、結合、Ｃ２−４アルケンジイル、−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＣＯ−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−または−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−を表す。
【００７２】
一つの実施態様では、Ｅは結合を表す。
【００７３】
一つの実施態様では、Ｙは−Ｅ−Ｄを表し、ここで、Ｅは結合以外である。
【００７４】
一つの実施態様では、Ｙは−Ｅ−Ｄを表し、ここで、Ｅは結合以外であり、かつ、Ｄは下記のうちいずれか一つを表す：
・３〜１２環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル（ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい）；
・５〜１２環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１２環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル（ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい）；
・フェニルまたはナフチル（ここで、前記フェニルまたはナフチルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい）；
・Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１２環員単環式または二環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい）；
・Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６環員単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい）；
・Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５環員単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい）；
・Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５環員単環式芳香族ヘテロシクリル（ここで、前記テロシクリル基はそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい）；
・Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６環員単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい）；
・Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６環員単環式芳香族ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい）；
・Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する１２環員二環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい）；
・Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する１２環員二環式芳香族ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい）；
・
【化４】
0006054406.tif 000005
｛式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；かつ、各Ｒ１ａは独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたは−ＮＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）で置換されたＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、および１以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−４アルキルから選択される｝；
・
【化５】
0006054406.tif 000006
｛式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表す｝。
【００７５】
一つの実施態様では、Ｄはフェニル以外である。一つの実施態様では、Ｄは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２環員単環式または二環式ヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリルはピラゾール−４−イル以外であり、ここで、前記ヘテロシクリルは、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよい。
【００７６】
一つの実施態様では、Ｄはピラゾリル以外であり、特に、Ｄは、ピペリジニル、ピリジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルであり、前記環は置換されていてもよい。前記任意選択の置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ４Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキルを表し得る。
【００７７】
一つの実施態様では、Ｄはピラゾリルおよびフェニル以外であり、特に、Ｄは、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルであり、前記環は置換されていてもよい。
【００７８】
一つの実施態様では、Ｅは結合以外であり、かつ、Ｄはピラゾリル以外であり、特に、Ｄは、ピペリジニル、ピリジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルであり、前記環は置換されていてもよい。
【００７９】
一つの実施態様では、Ｄは、ピペリジニル、ピリジニル（例えば、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル）、フェニル、ピロリル（例えば、ピロール−２−イルまたはピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イルまたはイミダゾール−４−イル）、トリアゾリル（例えば、１，２  ３  トリアゾール−４−イルまたは１，２，４  トリアゾール−１−イル）、ピロロピリジニル（例えば、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソリル）、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−５−イル）、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）を表し、前記環は置換されていてもよい。前記任意選択の置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ４Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキルを表し得る。
【００８０】
一つの実施態様では、前記任意選択の置換基は、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、シアノ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）、ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨ）、−ＮＲ４Ｒ５（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ−モルホリニルまたは−ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６（例えば、Ｒ６がＮまたはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式ヘテロシクリルである場合、例えば、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニルである）、Ｒ６（例えば、ＮまたはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式ヘテロシクリル、例えば、モルホリニル、Ｎ−メチルピペラジニルまたはピペラジニル）、またはＲ６で置換されたＣ１−６アルキル（例えば、ＮまたはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式ヘテロシクリル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル）を表し得る。
【００８１】
一つの実施態様では、Ｅは結合以外であり、かつ、Ｄはピラゾリルまたはフェニル以外であり、特に、Ｄは、ピペリジニル、ピリジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニルであり、前記環は置換されていてもよい。
【００８２】
一つの実施態様では、Ｅは結合であり、かつ、Ｄは１−ピラゾリルまたは２−ピラゾリルまたは３−ピラゾリルであり、総て置換されていてもよい。
【００８３】
一つの実施態様では、Ｅは結合であり、かつ、Ｄは１−ピラゾリルまたは２−ピラゾリルであり、両方とも置換されていてもよい。
【００８４】
一つの実施態様では、Ｅは結合以外であり、かつ、Ｄは１−ピラゾリルまたは２−ピラゾリルであり、両方とも置換されていてもよい。
【００８５】
一つの実施態様では、Ｅは結合以外であり、かつ、Ｄは置換されていてもよいピラゾリルである。
【００８６】
一つの実施態様では、Ｅは結合以外であり、かつ、Ｄは置換されていてもよいピラゾール−４−イルである。
【００８７】
一つの実施態様では、Ｗは−Ｎ（Ｒ３）−である。
【００８８】
一つの実施態様では、Ｗは−Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）−である。
【００８９】
一つの実施態様では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
【００９０】
一つの実施態様では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、または−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
【００９１】
一つの実施態様では、Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ４Ｒ５、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
【００９２】
一つの実施態様では、Ｒ１は水素を表す。
【００９３】
一つの実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルを表す。一つの実施態様では、Ｒ１は、メチルを表す。
【００９４】
一つの実施態様では、各Ｒ２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から選択され；または２個のＲ２基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒に式−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１７）２）ｐ−Ｏ−（式中、Ｒ１７は水素またはフッ素を表し、かつ、ｐは１または２を表す）の基を形成していてもよい。
【００９５】
一つの実施態様では、各Ｒ２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から選択される。
【００９６】
一つの実施態様では、１以上のＲ２がＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表す。
【００９７】
一つの実施態様では、１以上のＲ２がＣ１−４アルコキシまたはハロゲン、例えば、ＣＨ３Ｏ−またはフルオロまたはクロロを表す。
【００９８】
一つの実施態様では、ｎは０に等しい。一つの実施態様では、ｎは１に等しい。一つの実施態様では、ｎは２に等しい。一つの実施態様では、ｎは３に等しい。一つの実施態様では、ｎは４に等しい。
【００９９】
一つの実施態様では、ｎは２、３または４に等しい。
【０１００】
一つの実施態様では、ｎは２に等しく、一方のＲ２は３位に位置し、他方は５位に位置する。
【０１０１】
一つの実施態様では、ｎは２に等しく、一方のＲ２は３位に位置し、他方は５位に位置し、かつ、各Ｒ２はＣ１−４アルコキシを表し、例えば、各Ｒ２はＣＨ３Ｏ−を表す。
【０１０２】
一つの実施態様では、ｎは３に等しく、一つのＲ２は２位に位置し、一つのＲ２は３位に位置し、一つのＲ２は５位に位置する。
【０１０３】
一つの実施態様では、ｎは３に等しく、かつ、一つのＲ２は３位に位置して、Ｃ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表し；一つのＲ２は５位に位置して、Ｃ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表し；一つのＲ２は２位に位置して、ハロゲン、例えば、フルオロを表す。
【０１０４】
一つの実施態様では、ｎは４に等しく、一つのＲ２は２位に位置し、一つのＲ２は３位に位置し、一つのＲ２は５位に位置し、一つのＲ２は６位に位置する。
【０１０５】
一つの実施態様では、ｎは４に等しく、一つのＲ２は３位に位置して、Ｃ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表し；一つのＲ２は５位に位置して、Ｃ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表し；一つのＲ２は２位に位置して、ハロゲン、例えば、フルオロを表し、一つのＲ２は６位に位置して、ハロゲン、例えば、フルオロを表す。
【０１０６】
一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい（例えば、置換された）ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１または２個のハロゲンと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換され、かつ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｒ１３、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
【０１０７】
一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１または２個のハロゲンと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｒ１３、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
【０１０８】
一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１または２個のハロ原子および−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換され、かつ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｒ１３、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
【０１０９】
一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１または２個のハロゲンと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＲ１３を表す。
【０１１０】
一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
【０１１１】
一つの実施態様では、Ｒ３は、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルを表す。
【０１１２】
一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｃ２−６アルケニルを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を表し得る。
【０１１３】
一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｃ２−６アルキニルを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈを表し得る。
【０１１４】
一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル（例えば、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−）を表す。
【０１１５】
Ｒ９は、１または２個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族６員単環式複素環、例えば、ピリジニルまたはピリミジニルを表し得る。ヘテロシクリルは非置換であっても置換されていてもよく、例えば、１個のＣ１−４アルコキシル置換基、例えば、−ＯＣＨ３で置換されている。一つの実施態様では、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリミジニル）または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）を表し得る。
【０１１６】
一つの実施態様では、Ｒ３は、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、またはＣ２−６アルキニルを表す。
【０１１７】
一つの実施態様では、Ｒ３は、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、またはＣ２−６アルキニルを表す。
【０１１８】
一つの実施態様では、Ｒ３は、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキニルを表す。
【０１１９】
一つの実施態様では、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）を表す場合、Ｒ９は、置換されていてもよい飽和または芳香族５員または６員単環式ヘテロシクリルを表す。
【０１２０】
一つの実施態様では、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）を表す場合、Ｒ９は、１または２個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族６員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピリジニルを表す。ヘテロシクリルは非置換であっても置換されていてもよく、例えば、−ＮＲ１４Ｒ１５（例えば、−ＮＨ２）で置換されたＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＮＨ２で置換されている。
【０１２１】
一つの実施態様では、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）を表す場合、Ｒ９は、ＮまたはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５員または６員飽和単環式ヘテロシクリル、例えば、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピペラジニルを表す。一つの実施態様では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−（４−ピペラジン−１−イル−エタノン）または−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジン−２−オンを表す。
【０１２２】
一つの実施態様では、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）を表す場合、Ｒ９は、Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、シクロプロピルを表す。一つの実施態様では、Ｒ３は、−ＣＨ２−シクロプロピルを表す。
【０１２３】
一つの実施態様では、Ｒ３は、ヒドロキシル、ハロおよび／または−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す。一つの実施態様では、Ｒ３は、ヒドロキシル、ハロまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表し、ここで、Ｃ１−６アルキル基は、直鎖アルキル基、例えば、２−エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルである。さらなる実施態様では、Ｒ３は、ヒドロキシルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
【０１２４】
一つの実施態様では、Ｒ３は、ヒドロキシＣ１−６アルキルを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し得る。
【０１２５】
一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルを表し、ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい。Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣＨ３を表し得る。
【０１２６】
一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表し得る。
【０１２７】
一つの実施態様では、Ｒ３は、ヒドロキシハロＣ１−６アルキルを表し、例えば、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＦ３を表し得る。
【０１２８】
一つの実施態様では、Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキルを表し、例えば、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３を表し得る。
【０１２９】
一つの実施態様では、Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３で置換されていてもよいハロＣ１−６アルキルを表し、例えば、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）ＣＦ３を表し得る。
【０１３０】
なおさらなる実施態様では、Ｒ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
【０１３１】
一つの実施態様では、Ｒ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−４アルキルを表す。一つの実施態様では、Ｒ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−４アルキルを表し、ここで、Ｃ１−４アルキル基は、直鎖アルキル基、例えば、２−エチル、ｎ−プロピルである。一つの実施態様では、Ｒ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−４アルキルを表し、ここで、Ｃ１−４アルキル基はエチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）である。
【０１３２】
一つの実施態様では、Ｒ３が、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル（例えば、２−エチル、ｎ−プロピル）を表す場合、Ｒ１０およびＲ１１は独立に、水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキル（例えば、水素、イソ−プロピルまたは−ＣＨ２ＣＦ３）から選択される。
【０１３３】
一つの実施態様では、Ｒ３が、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ１０およびＲ１１は以下の意味を有する：
ａ）Ｒ１０およびＲ１１の一方が水素を表し、他方がＣ１−６アルキル、例えば、ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表し得る；
ｂ）Ｒ１０およびＲ１１の一方が水素を表し、他方がハロＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＦ３を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３を表し得る；
ｃ）Ｒ１０およびＲ１１の一方が水素を表し、他方がヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し得る；
ｄ）Ｒ１０およびＲ１１の両方が水素を表す。
【０１３４】
一つの実施態様では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表す。
【０１３５】
Ｒ３ａは、−ＮＲ１０Ｒ１１、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１または２個のハロゲンと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｒ１３、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキルを表し得る。
【０１３６】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、−ＮＲ１０Ｒ１１、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１３７】
一つの実施態様では、Ｒ３ａはヒドロキシルを表す。
【０１３８】
一つの実施態様では、Ｒ３ｂは水素を表す。
【０１３９】
一つの実施態様では、Ｒ３ｂはヒドロキシルを表す。
【０１４０】
一つの実施態様では、Ｒ３ａはヒドロキシルを表し、Ｒ３ｂは水素を表す。
【０１４１】
一つの実施態様では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に＝Ｏを形成するか、＝ＮＲ１０を形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、Ｒ３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ０−４アルキルを形成するか、または
【化６】
0006054406.tif 000007
｛式中、環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式５〜７員飽和複素環であり、前記ヘテロ原子は二重結合のα位には位置せず、環Ａは、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）２Ｎ−Ｃ１−４アルキル、（ハロＣ１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されていてもよい｝
を形成する。
【０１４２】
一つの実施態様では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に＝Ｏを形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、Ｒ３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ０−４アルキルを形成するか、または
【化７】
0006054406.tif 000008
（式中、環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式５〜７員飽和複素環であり、前記ヘテロ原子は二重結合のα位には位置しない）
を形成する。
【０１４３】
一つの実施態様では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に＝Ｏを形成する。
【０１４４】
一つの実施態様では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成する。
【０１４５】
一つの実施態様では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に、Ｒ３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ０−４アルキルを形成する。
【０１４６】
一つの実施態様では、Ｒ３ｃは水素を表す。
【０１４７】
一つの実施態様では、Ｒ３ｃは、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ１−６アルキルを表す。
【０１４８】
一つの実施態様では、Ｒ３ｃは、ヒドロキシル、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルを表す。
【０１４９】
一つの実施態様では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に、Ｚ配置の＝ＣＨ−Ｃ０−４アルキルを形成する。
【０１５０】
一つの実施態様では、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３を表す。
【０１５１】
一つの実施態様では、Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３を表す。
【０１５２】
一つの実施態様では、Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルを表す。
【０１５３】
一つの実施態様では、Ｒ１４およびＲ１５は水素を表す。
【０１５４】
一つの実施態様では、Ｒ１３は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、モルホリニルを表す。
【０１５５】
一つの実施態様では、Ｒ９は、
置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、
置換されていてもよい飽和６員単環式ヘテロシクリル、
１または２個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和または芳香族３、４、５または６員単環式ヘテロシクリル、
１個の酸素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい４員ヘテロシクリル、
１または２個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族６員単環式複素環、
１個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい部分飽和６員単環式ヘテロシクリル、
１個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい飽和４員単環式ヘテロシクリル、
１個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和５員単環式ヘテロシクリル、
１個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和６員単環式ヘテロシクリル、
１、２または３環ヘテロ原子を含有する５員または６員環と縮合したベンゼン環を含有する二環式ヘテロシクリル、
同じ原子と結合し、かつ、一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成する、２個の置換基で置換された４、５または６員単環式飽和複素環、
１個の硫黄ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、
１個の硫黄および１個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、
２個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和６員単環式ヘテロシクリル、
４個の窒素ヘテロ原子を含有する芳香族５員単環式ヘテロシクリル、
１個の酸素および２個の窒素ヘテロ原子を含有する芳香族５員単環式ヘテロシクリル、
２個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、
３個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、
１個の窒素および１個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和５員単環式ヘテロシクリル、
１個の窒素および１個の硫黄ヘテロ原子を含有する飽和６員単環式ヘテロシクリル、
２個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和７員単環式ヘテロシクリル、
１個の窒素および１個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和７員単環式ヘテロシクリル、および
フェニルまたはナフチル、特に、フェニル
から選択される。
【０１５６】
一つの実施態様では、Ｒ９は、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、３員飽和ヘテロシクリル（例えば、オキシラニル）、置換されていてもよい５員飽和複素環（例えば、ピロリジノニル）、置換されていてもよい６員芳香族または飽和複素環（例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル）、置換されていてもよい二環式複素環（例えば、１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン）を表す。任意選択の置換基は、＝Ｏ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−を表し得る。
【０１５７】
一つの実施態様では、Ｒ９は、置換されていてもよい５員芳香族複素環（例えば、イミダゾリル）、または置換されていてもよい６員芳香族複素環（例えば、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニル）を表す。任意選択の置換基は、Ｃ１−４アルコキシまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５を表し得る。
【０１５８】
一つの実施態様では、Ｒ９は、置換されていてもよい５員芳香族複素環、例えば、イミダゾリルを表す。任意選択の置換基は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５を表し得る。
【０１５９】
一つの実施態様では、Ｒ９は、置換されていてもよい６員芳香族複素環、例えば、ピリジニルまたはピリミジニルを表す。任意選択の置換基は、Ｃ１−４アルコキシを表し得る。
【０１６０】
一つの実施態様では、Ｒ９は、置換されていてもよい５員芳香族または飽和複素環、例えば、イミダゾリル、ピロリジニル、オキサゾリジニルを表す。任意選択の置換基は、＝Ｏ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはＲ１６で置換されていてもよい）；または−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５を表し得る。
【０１６１】
一つの実施態様では、Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルを表す。
【０１６２】
一つの実施態様では、Ｒ１０は水素である。
【０１６３】
一つの実施態様では、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、シアノＣ１−６アルキル、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルを表す。
【０１６４】
一つの実施態様では、Ｒ１０またはＲ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキルを表す。
【０１６５】
一つの実施態様では、Ｒ１０およびＲ１１は、水素またはＣ１−６アルキルを表す。
【０１６６】
一つの実施態様では、Ｒ１０は、水素またはＣ１−６アルキルを表す。
【０１６７】
一つの実施態様では、Ｒ１０は水素である。
【０１６８】
一つの実施態様では、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、シアノＣ１−６アルキル、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルを表す。
【０１６９】
一つの実施態様では、Ｒ６は、置換されていてもよい６員単環式飽和ヘテロシクリルを表す。例えば、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよい、ピペラジニルもしくはモルホリニルもしくはテトラヒドロピラニル。
【０１７０】
一つの実施態様では、Ｒ６は、置換されていてもよい６員単環式芳香族ヘテロシクリルを表す。例えば、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいピリジニル。
【０１７１】
一つの実施態様では、Ｒ１２は、水素、またはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表す。
【０１７２】
一つの実施態様では、Ｒ１３は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員単環式ヘテロシクリルを表す。
【０１７３】
一つの実施態様では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−４アルキルを表す。
【０１７４】
一つの実施態様では、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立に水素を表す。
【０１７５】
一つの実施態様では、Ｙは、−ＣＲ１８＝Ｎ−ＯＲ１９または−Ｅ−Ｄを表し；Ｒ１８およびＲ１９は、Ｃ１−６アルキルを表し；Ｅは、結合、Ｃ２−４アルケンジイル、−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＣＯ−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−または−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−を表し；Ｄは、ピペリジニル、ピリジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルであり、前記環は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ４Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；Ｗは、−Ｎ（Ｒ３）−であり；Ｒ２は、Ｃ１−４アルコキシを表し；ｎは２に等しく；Ｒ３は、Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表し；Ｒ９は、Ｃ３−６シクロアルキル、３員飽和ヘテロシクリル、置換されていてもよい５員飽和複素環、置換されていてもよい６員芳香族または飽和複素環、置換されていてもよい二環式複素環を表し；Ｒ１０およびＲ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキルを表し；Ｒ６は、置換されていてもよい６員単環式飽和または芳香族ヘテロシクリルを表し；Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−４アルキルを表し；Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立に水素を表す。
【０１７６】
一つの実施態様では、
Ｗが、−Ｎ（Ｒ３）−であり；
各Ｒ２が、Ｃ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表し；
Ｙが、−ＣＲ１８＝Ｎ−ＯＲ１９または−Ｅ−Ｄを表し；
Ｅが、結合、Ｃ２−４アルキンジイル、例えば、−Ｃ（三重結合）Ｃ−、−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、例えば、−ＮＨ−、または−ＮＨ−（ＣＨ２）−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＣＯ−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、または−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、例えば、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
Ｄが、３〜１２環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよく；例えば、Ｄが、ピペリジニル、ピリジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、または３−ピラゾリル）を表し；
Ｒ１が、
・ハロ、例えば、フルオロまたはクロロ；
・シアノ；
・Ｃ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３；
・Ｃ１−６アルコキシ、例えば、−Ｏ−ＣＨ３；
・−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３；
・ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ；
・−ＮＲ４Ｒ５、例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、モルホリン−４−イルで置換された−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−；
・−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３；
・−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３；
・−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）５ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）５ＯＨ；
・Ｒ６、例えば、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、塩素で置換されたピリジニル、−ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３で置換されたピペラジニル；
・Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、モルホリン−４−イルで置換された−ＣＨ２ＣＨ２−；または
・−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、例えば、モルホリン−４−イルで置換された−Ｃ（＝Ｏ）
を表し；
Ｒ３が、
・Ｃ２−６アルキニル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（三重結合）ＣＨ；
・−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）ＣＦ３；
・−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）；
・ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３；
・Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３で置換されていてもよい）；
・Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２−（Ｃ３Ｈ５）、１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンで、または４位が＝Ｏまたは−ＣＨ２ＯＨで置換されたピロリジン−１−イルで置換された−ＣＨ２ＣＨ２、オキシラニルまたは２位が−ＣＨ２ＮＨ２で置換されたピリジン−５−イルで置換された−ＣＨ２−、４位が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３で置換されていてもよいピペラジン−１−イルで置換された−ＣＨ２ＣＨ２−、モルホリン−４−イルで置換された−ＣＨ２ＣＨ２−；
・Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、例えば、３位が−Ｏ−ＣＨ３で置換されたピリジン−２−イルで、またはピリミジン−２−イルで置換された−ＣＨ２−Ｃ（三重結合）Ｃ；
・−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；または
・−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル；例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３
を表し；
Ｒ１８が、Ｃ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表し；
Ｒ１９が、Ｃ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３を表し；かつ
ｎが２に等しい整数を表す、
その互変異性型または立体化学異性型を含む式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供される。
【０１７７】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、下記化合物：
【化８】
0006054406.tif 000009
0006054406.tif 000010
0006054406.tif 000011
のうちのいずれか一つ、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である。
【０１７８】
一つの実施態様では、Ｗは−Ｎ（Ｒ３）−であり、かつ、ＹはＤ（Ｅは結合）である。
【０１７９】
一つの実施態様では、Ｗは−Ｎ（Ｒ３）−であり、かつ、Ｙは−Ｅ−Ｄであり、ここで、Ｅは結合以外である。
【０１８０】
一つの実施態様では、Ｗは−Ｎ（Ｒ３）−であり、かつ、Ｙは−ＣＲ１８＝Ｎ−ＯＲ１９である。
【０１８１】
一つの実施態様では、Ｗは−Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｙは−Ｅ−Ｄであり、ここで、Ｅは結合であり、かつ、Ｄは５員または６員単環式芳香族ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよく、下記：
ｎが２であること；
Ｒ２がＣ１−６アルキルオキシであること；
Ｒ２が３位および５位に位置すること
のうち１以上が当てはまる。
【０１８２】
一つの実施態様では、Ｗは−Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｙは−Ｅ−Ｄであり、ここで、Ｅは結合であり、かつ、Ｄは、ピペリジニル、ピリジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルであり、前記環は置換されていてもよく、より詳しくは、Ｄは、ピペリジニル、ピリジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルであり、前記環は置換されていてもよく、かつ、ｎは２であり、いっそうより詳しくは、Ｄは、ピペリジニル、ピリジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルであり、前記環は置換されていてもよく；ｎは２であり、Ｒ２はＣ１−６アルキルオキシであり、いっそうさらに詳しくは、Ｄは、ピペリジニル、ピリジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルであり、前記環は置換されていてもよく；ｎは２であり、Ｒ２はＣ１−６アルキルオキシであり、かつ、前記Ｒ２は３位および５位に位置する。
【０１８３】
一つの実施態様では、Ｗは−Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）−であり、かつ、ＹはＤである（Ｅは結合である）。
【０１８４】
一つの実施態様では、Ｗは−Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）−であり、かつ、Ｙは−Ｅ−Ｄであり、ここで、Ｅは結合以外である。
【０１８５】
一つの実施態様では、Ｗは−Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）−であり、かつ、Ｙは−ＣＲ１８＝Ｎ−ＯＲ１９である。
【０１８６】
一つの実施態様では、Ｗは−Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）−であり、Ｙは−Ｅ−Ｄであり、ここで、Ｅは結合であり、かつ、Ｄは５員または６員単環式芳香族ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ１基で置換されていてもよく、下記：
ｎが２であること；
Ｒ２がＣ１−６アルキルオキシであること；
Ｒ２が３位および５位に位置すること
のうち１以上が当てはまる。
【０１８７】
一つの実施態様では、Ｗは−Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）−であり、Ｙは−Ｅ−Ｄであり、ここで、Ｅは結合であり、かつ、Ｄは、ピペリジニル、ピリジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルであり、前記環は置換されていてもよく、より詳しくは、Ｄは、ピペリジニル、ピリジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルであり、前記環は置換されていてもよく、かつ、ｎは２であり、いっそうより詳しくは、Ｄは、ピペリジニル、ピリジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルであり、前記環は置換されていてもよく；ｎは２であり、Ｒ２はＣ１−６アルキルオキシであり、いっそうさらに詳しくは、Ｄは、ピペリジニル、ピリジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルであり、前記環は置換されていてもよく；ｎは２であり、Ｒ２はＣ１−６アルキルオキシであり、かつ、前記Ｒ２は３位および５位に位置する。
【０１８８】
疑念を避けるため、１つの置換基の一般的かつ具体的選択肢、実施態様および例のそれぞれは、可能であれば、本明細書に定義される１以上の、好ましくは、総ての他の置換基の一般的かつ具体的選択肢、実施態様および例のそれぞれと組み合わせることができ、また、このような実施態様は総て本出願に包含されると理解すべきである。
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
本出願の他の総ての節と同様にこの節でも、文脈がそうではないことを示さない限り、式（Ｉ）という場合には、本明細書に定義される他の総てのそのサブグループおよび例も含む。
【０１９０】
一般に、Ｗが−Ｎ（Ｒ３）−であり、かつ、ＹがＤである（Ｅは結合である）式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉａ）で表される）は、下記の反応スキーム１に従って製造することができる。
【化９】
0006054406.tif 000012
【０１９１】
スキーム１では、式（ＩＶ）の中間体は、Ｗ１およびＷ２がそれぞれ独立に適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、クロロまたはブロモなど）を表す式（ＩＩ）の中間体と式（ＩＩＩ）の中間体を、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム）、適切なリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン）、および適切な溶媒または溶媒混合物（例えば、エチレングリコールジメチルエーテルおよび水）の存在下で反応させることによって製造される。また、式（ＩＩＩ）の中間体の代わりにＤのボロン酸を使用することもできる。次に、式（ＩＶ）の中間体を次の工程で、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＣｓ２ＣＯ３）、適切なリガンド（例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］）、および適切な溶媒または溶媒混合物（例えば、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテルおよび水）の存在下で式（Ｖ）の中間体とさらに反応させて式（ＶＩ）の中間体を得る。次に、前記式（ＶＩ）の中間体を、Ｗ３が適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモ）を表し、かつ、ＲｘおよびＲｙがＣ１−４アルキルを表し、かつ、ＲｚがＣ１−４アルキルまたはフェニルを表す（例えば、ＲｘおよびＲｙがＣＨ３を表し、かつ、ＲｚがＣ（ＣＨ３）３またはフェニルを表す）式（ＶＩＩ）の中間体と、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）の存在下で反応させて式（ＶＩＩＩ）の中間体を得ることができる。Ｒ１置換基が適切な保護基を保持する式（ＶＩＩＩ）の中間体または式（ＶＩＩＩ）の中間体もまた、Ｒ１置換基が適切な保護基を保持する式（ＩＶ）の中間体または式（ＩＶ）の中間体と、Ｒ３ｄ’が−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｓｉ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）を表す式（ＸＸＩＩＩ’）の中間体を、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切なリガンド（例えば、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、適切な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）、および適切な溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン）の存在下で反応させることによって製造することができる。式（ＶＩＩＩ）の中間体は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下でフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることによって、Ｒ３が−Ｃ１−６アルキル−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉａ−ａ）で表される）またはＲ１置換基が適切な保護基を保持する式（Ｉ−ａ）の化合物に変換することができる。このタイプの反応はまた、適切な酸（例えば、酢酸またはＨＣｌ）および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）の存在下で行うこともできる。あるいは、式（ＶＩ）の中間体を、Ｗ３が適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモなど）を表す式（ＶＩＩ’）の中間体と、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）の存在下で反応させて式（ＸＸＶ）の中間体を得、次にこれを適切な酸（例えば、ＨＣｌ）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノールまたはイソプロパノール）の存在下で脱保護して式（Ｉａ−ａ）の化合物を得ることができる。Ｒ１置換基が適切な保護基を保持する式（Ｉａ−ａ）の化合物または式（Ｉａ−ａ）の化合物と塩化メタンスルホニルを、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）の存在下で反応させて、式（ＩＸ）の中間体（メシル酸誘導体）または式（ＩＸ’）の中間体（塩化物誘導体）またはＲ１置換基が適切な保護基を保持する式（ＩＸ）または（ＩＸ’）の中間体を得ることができる。次に、式（ＩＸ）または（ＩＸ’）の中間体と式（Ｘ）の中間体を反応させて、Ｒ３が、ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉａ）の化合物（前記化合物は式（Ｉａ−ｂ）で表される）またはＲ１置換基が適切な保護基を保持する式（Ｉａ−ｂ）の化合物を得ることができる。この反応は、場合により、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３または水素化ナトリウム）および場合により適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジノン）、適切なアルコール（例えば、１−ブタノールなど）の存在下で行ってもよい。このタイプの反応はまた、式（Ｘ）の中間体の適切な塩、例えば、式（Ｘ）の中間体のＨＣｌ塩を用いて行うこともでき、あるいはヨウ化カリウムの存在下で行ってもよい。このようにして、Ｒ３がヨードＣ１−６アルキルを表す化合物を得ることができる。Ｒ１置換基が適切な保護基を保持する式（Ｉａ−ｂ）の化合物は、式（Ｉａ−ｂ）の化合物において、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と反応させて変換することができる。
【０１９２】
また、式（ＩＸ）の中間体とＲ９の定義の範囲内の適切な窒素含有環（前記環は式（ＸＸＩ）で表される）または式（ＸＸＩ）の中間体の適切な塩を、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリジノン、またはアルコール、例えば、１−ブタノール）の存在下、場合によりヨウ化カリウムまたは適切な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはトリエチルアミン）の存在下で反応させて、式（Ｉａ−ｄ）の化合物を得ることもできる。また、式（ＩＸ）の中間体と、Ｐが適切な保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３）を表す式（Ｘ−ａ）の中間体を、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド）の存在下で反応させて式（ＸＸＸ）の中間体を得ることもでき、これを適切な酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、またはアルコール、例えば、メタノール）の存在下で脱保護して式（Ｉａ−ｂ−１）の化合物とすることができる。式（ＸＸＸ）の中間体はまた、式（ＶＩ）の中間体とＷ６−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１０Ｐの中間体（ここで、Ｗ６は適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモなど）、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表し、かつ、Ｐは上記に定義される通りである）を、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）の存在下で反応させることによって製造することもできる。あるいは、式（Ｉａ−ｄ）または（Ｉａ−ｂ−１）の化合物はまた、式（ＶＩ）の中間体と式Ｗ６−Ｃ１−６アルキル−Ｎ環またはＷ６−Ｃ１−６アルキル−ＮＨＲ１０（式中、Ｗ６は上記に定義される通り）の中間体とそれぞれ反応させることによって製造することができる。
【０１９３】
式（ＶＩ）の中間体とＷ６−Ｒ３ｄ（式中、Ｗ６は適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモなど）、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表し、かつ、Ｒ３ｄは置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２−Ｃ３Ｈ５）を表す）を、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはＣｓ２ＣＯ３）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはアセトニトリル）の存在下で反応させて、式（Ｉａ−ｃ）の化合物を得ることができる。このようにして、Ｒ３が−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２を表す式（Ｉａ−ｃ）の化合物もまた、式（ＶＩ）の中間体と塩化ジメチルスルファモイルを、適切な塩基（例えば、ＮａＨ）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させることによって製造することができる。
【０１９４】
Ｒ３ｄが−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ’）（Ｒ’’）（式中、Ｒ’は置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、かつ、Ｒ’’は水素または置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表す）を表す式（Ｉａ−ｃ）の化合物（前記化合物は式（Ｉａ−ｃ−１）で表される）は、式（ＶＩ）の中間体と式（ＸＸＩＩ）の中間体を、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、Ｃｓ２ＣＯ３、または水酸化カリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたは水）の存在下で反応させることによって製造することができる。
【０１９５】
また、式（ＩＶ）の中間体と式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、適切なリガンド（例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下で反応させて、式（Ｉａ−ｃ）の化合物を得ることもできる。
【０１９６】
また、Ｒ１１が、アミノで置換されたＣ１−６アルキルである、式（Ｉａ−ｂ）の化合物（前記化合物（式（Ｉａ−ｂ−２）で表される）も、下記の反応スキーム１Ａに従って製造することができる。
【化１０】
0006054406.tif 000013
【０１９７】
スキーム１Ａでは、式（Ｉａ−ｂ−１）の化合物とＮ−（ハロＣ１−６アルキル）フタルイミドを、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で反応させて式（ＸＸＸＶＩ）の中間体を得、これを適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下でヒドラジンと反応させることによって式（Ｉａ−ｂ−２）の化合物に変換することができる。
【０１９８】
Ｒ３が、置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表す、式（Ｉａ）の化合物（前記化合物は式（Ｉａ−ｋ）で表される）は、反応スキーム１Ｂに従って製造することができる。
【化１１】
0006054406.tif 000014
【０１９９】
スキーム１Ｂでは、式（ＶＩ）の中間体と式Ｗ１１−Ｒ３ｅの中間体｛式中、Ｒ３ｅは置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表し、かつ、Ｗ１１は適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、クロロ）、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表す｝を、適切な塩基（例えば、ＮａＨ）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させる。Ｗ１１が−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表す中間体Ｗ１１−Ｒ３ｅは、対応するアルコール誘導体と塩化メタンスルホニルを、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で反応させることによって製造することができる。
【０２００】
Ｒ３ｅが、ヒドロキシルで置換されたＣ２−６アルキニルを表す、式（Ｉａ−ｋ）の化合物（前記化合物は式（Ｉａ−ｋ−１）で表される）は、下記の反応スキーム１Ｃに従って製造することができる。
【化１２】
0006054406.tif 000015
【０２０１】
スキーム１Ｃでは、式（ＶＩ）の中間体と式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体を、適切な塩基（例えば、ＮａＨ、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下反応させて式（ＶＩＩＩ’）の中間体を得、これを、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と反応させることによって式（Ｉａ−ｋ−１）の化合物に変換する。この反応はまた、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン(tetrqahydrofuran)）の存在下でフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて行うこともできる。
【０２０２】
あるいは、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体の代わりにハロ−Ｃ２−６アルキニル−Ｏ−Ｓｉ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）を使用することもできる。
【０２０３】
Ｒ３ｅがＣ２−６アルキニルを表す式（Ｉａ−ｋ）の化合物（前記化合物は式（Ｉａ−ｋ−２）で表される）は、下記の反応スキーム１Ｄに従って製造することができる。
【化１３】
0006054406.tif 000016
【０２０４】
スキーム１Ｄでは、式（Ｉａ−ｋ−２）の化合物は、適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノールなど）の存在下で式（ＸＸＸＸＩＩ）の中間体を脱保護することによって製造する。前記式（ＸＸＸＸＩＩ）の中間体は、式（ＶＩ）の中間体とＷ１３−Ｃ２−６アルキニル−Ｓｉ（ＣＨ３）３（式中、Ｗ１３は適切な脱離基（例えば、ハロゲン）である）を、適切な塩基（例えば、ＮａＨ）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させることによって製造することができる。
【０２０５】
Ｒ３が、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたエチルを表す、式（Ｉａ）の化合物（前記化合物は式（Ｉａ−ｌ）で表される）は、下記の反応スキーム１Ｅに従って製造することができる。
【化１４】
0006054406.tif 000017
【０２０６】
スキーム１Ｅでは、式（ＶＩ）の中間体とビニルホスホン酸ジ（Ｃ１−６アルキル）を、適切な触媒（例えば、トリ−Ｎ−ブチルホスフィン）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で反応させて、式（Ｉａ−ｌ）の化合物を得る。
【０２０７】
式（ＶＩ）の中間体はまた、下記の反応スキーム２に従って製造することもできる。
【化１５】
0006054406.tif 000018
【０２０８】
スキーム２では、式（ＸＩＩ）の中間体は、Ｗ１が適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、クロロなど）を表す式（ＸＩ）の中間体と式（ＩＩＩ）の中間体を、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））、適切な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）、および適切な溶媒または溶媒混合物（例えば、エチレングリコールジメチルエーテルおよび水）の存在下で反応させることによって製造する。次の工程で、式（ＸＩＩ）の中間体を適切な触媒（例えば、ニッケル）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール、またはテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物）の存在下で水素化して式（ＸＩＩＩ）の中間体とする。式（ＸＩＩＩ）の中間体はまた、式（ＩＶ）の中間体とＮＨ４ＯＨをＣｕ２Ｏの存在下で反応させることによって製造することもできる。次の工程で、式（ＸＩＩＩ）の中間体とＷ５が適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモなど）を表す式（ＸＩＶ）の中間体を、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、適切なリガンド（例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］）、および適切な溶媒（例えば、エチレングリコールジメチルエーテルまたはジオキサン）の存在下で反応させて式（ＶＩ）の中間体を得る。この反応はまた、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３、リガンドとしてのＸｐｈｏｓ、適切な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、ブタノール）の存在下で行うこともできる。
【０２０９】
Ｒ１が水素である式（ＩＶ）の中間体は、適切な塩基（例えば、ＮａＨ）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、Ｗ１４が適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモ）であるＷ１４−Ｒ１’と反応させることによって、Ｒ１が水素以外である式（ＩＶ）の中間体（前記Ｒ１はＲ１’で表される）に変換することができる。
【０２１０】
あるいは、式（ＶＩ）の中間体はまた、下記の反応スキーム３に従って製造することもできる。
【化１６】
0006054406.tif 000019
【０２１１】
スキーム３では、式（ＸＶ）の中間体と式（Ｖ）の中間体を、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、適切なリガンド（例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］）、および適切な溶媒（例えば、エチレングリコールジメチルエーテル）の存在下で反応させて式（ＸＶＩ）の中間体を得る誘。次の工程で、式（ＸＶＩ）の中間体とＰ（＝Ｏ）Ｃｌ３またはクロロスクシンイミドを、場合により溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で反応させて式（ＸＶＩＩ）の中間体を得、これを、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、適切な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４）の存在下、場合により適切なリガンド（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）、および適切な溶媒（例えば、エチレングリコールジメチルエーテル）の存在下で式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることによって式（ＶＩ）の中間体に変換する。
【０２１２】
上記の反応において、式（ＩＩＩ）の中間体は、例えば、
【化１７】
0006054406.tif 000020
(式中、Ｄ’はＤの定義の範囲内の環部分を表す）などの、その保護形態で反応させることができる。結果として保護された式（ＶＩ）の中間体は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下でフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることによって、脱保護型の−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ中間体に変換することができる。前記−Ｃ１−６アルキル−ＯＨは、まず、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨと塩化メタンスルホニルを、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で反応させ、次に、得られた中間体とイミノカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、適切な塩基（例えば、ＮａＨ）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させ、その後、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と反応させることによって、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ２に変換することができる。
【０２１３】
あるいは、式（ＶＩＩＩ）の中間体はまた、下記の反応スキーム４に従って製造することもできる。
【化１８】
0006054406.tif 000021
【０２１４】
スキーム４では、式（ＸＶＩＩ）の中間体と式（ＶＩＩ）の中間体を、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を得る。次に、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体と式（ＩＩＩ）の中間体を、適切な触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、適切な塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４）、適切なリガンド（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサンまたは水またはそれらの混合物）の存在下で反応させることができる。
【０２１５】
式（ＶＩＩＩ’）の中間体は、下記の反応スキーム４Ａに従って製造することができる。
【化１９】
0006054406.tif 000022
【０２１６】
スキーム４Ａにおいて、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体と式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体を、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルフィスフィン）パラジウム（０））、および適切な溶媒（例えば、トルエン）の存在下で反応させる。
【０２１７】
スキーム４Ｂに表されるように、Ｄが窒素原子を含有する環部分である式（ＶＩＩＩ’）の中間体は、下記の反応スキーム４Ｂに従ってさらに反応させることができる。
【化２０】
0006054406.tif 000023
【０２１８】
スキーム４Ｂでは、Ｄ’Ｎ部分は−Ｄ部分を表し、Ｄ環部分は窒素原子を含有する。ＤがＤ’ＮＨを表す式（ＶＩＩＩ’）の中間体（前記中間体は式（ＶＩＩＩ’−ａ）で表される）は、適切な塩基（例えば、ＮａＨ）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、Ｗ１２が適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、クロロ）を表すＷ１２−Ｃ１−６アルキル−ハロと反応させることによって式（ＶＩＩＩ’−ｂ）の中間体に変換することができる。前記式（ＶＩＩＩ’−ｂ）の中間体は、適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下でＲ６と反応させることによって式（ＶＩＩＩ’−ｃ）の中間体に変換することができる。式（ＶＩＩＩ’−ｃ−１）の中間体と同様に、式（ＶＩＩＩ’−ｃ）の中間体においてＲ６がヒドロキシル基を保持する場合には、前記ヒドロキシル基は適切な保護基Ｐ（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル）で保護することができ、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ１２と反応させて式（ＶＩＩＩ’−ｃ−２）の中間体を得、これを、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下でフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることによって式（ＸＸＸＩＸ）の中間体に変換することができる。前記式（ＸＸＸＩＸ）の中間体は、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で塩化メタンスルホニルと反応させることによって、Ｒｕが−ＳＯ２ＣＨ３を表す式（ＸＸＸＸ）の中間体に変換することができ、これを、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）中で式（Ｘ）の中間体と反応させることによって式（ＸＸＸＸＩ）の中間体に変換することができる。次に、前記式（ＸＸＸＸＩ）の中間体を、適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノールなど）の存在下で脱保護して式（Ｉａ−ｂ−４）の化合物とすることができる。他のどのＤ環部分に記載の反応が当てはまるのかを認識することは当業者の知識の範囲内にあると考えられる。
【０２１９】
式（ＶＩＩＩ’）の中間体はまた、スキーム１に示される反応スキームに従って本発明の化合物を製造するために反応させることもできる。どの条件において、また、Ｄ環部分上のＲ１のどの定義の場合に、実施される反応に保護基が適当であり得るかを認識することは当業者の知識の範囲内にあると考えられる。例えば、Ｒ１の定義の範囲内のヒドロキシル基はｔｅｒｔ．ブチルジメチルシリル部分で保護してもよく；Ｒ１の定義の範囲内のＮＨ基は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３基で保護してもよい。
【０２２０】
適当な脱保護反応を認識することは当業者の知識の範囲内にあると考えられる。
【０２２１】
Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉａ）の化合物（前記化合物は式（Ｉａ−ｃ）で表される）はまた、下記の反応スキーム５に従って製造することもできる。
【化２１】
0006054406.tif 000024
【０２２２】
スキーム５では、式（ＸＶＩＩ）の中間体とＷ６−Ｒ３ｄ（式中、Ｗ６は適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモなど）を表し、かつ、Ｒ３ｄは置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２−Ｃ３Ｈ５）を表す）を、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させて、式（ＸＩＸ）の中間体を得る。次の工程で、式（ＸＩＸ）の中間体と式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ−ａ）の中間体を、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニル）ホスフィンパラジウムまたはＰｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）））、場合により適切なリガンド（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）、適切な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４）、および適切な溶媒（例えば、エチレングリコールジメチルエーテルまたはジオキサンまたは水）の存在下で反応させる。または、式（ＸＩＸ）の中間体と式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体を、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニル）ホスフィンパラジウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはトルエン）の存在下で反応させる。または、式（ＸＩＸ）の中間体と、Ｗが適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモ、ヨード(iodod)など）を表すＤ−Ｗを、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニル）ホスフィンパラジウム、塩化エチルマグネシウム、塩化亜鉛）の存在下で反応させて、反応性有機金属種と適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）をｉｎ  ｓｉｔｕで生成させる。式（ＸＩＸ）の中間体はまた、適切な触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、適切なリガンド（例えば、Ｒａｃ−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）の存在下、適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、および適切な溶媒（例えば、トルエン）の存在下で、Ｄで表される適切な環部分、例えば、イミダゾールまたは４−メチルイミダゾールまたは３−メチルピラゾールまたは２−メチルイミダゾールと反応させて、対応する最終化合物を得ることもできる。または、式（ＸＩＸ）の中間体と、例えば、４−（アミノメチル）ピペリジン、モルホリン、１，２，４−トリアゾール、４−メチル−５−イミダゾールカルボン酸エチル、ピペラジンまたはその誘導体、例えば、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンまたは１−メチル−ピペラジンを、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンまたは水素化ナトリウムまたは炭酸セシウム）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはアルコール、例えば、１−ブタノール）の存在下で反応させて、対応する最終化合物を得ることができる。
【０２２３】
式（ＸＩＸ）の中間体はまた、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニル）ホスフィンパラジウム）、Ｃ−ケイ素結合を切断するための適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム）、および適切な溶媒（例えば、エチレングリコールジメチルエーテル）の存在下で１−（トリイソプロピルシリル）ピロール−３−ボロン酸と反応させて、式（Ｉａ−ｃ−２）の化合物を得ることができる。式（ＸＩＸ）の中間体とシアン化亜鉛を、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニル）ホスフィンパラジウム）、適切なリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で反応させることができる。得られた式（ＩＸＬ）の中間体とアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムを、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させて、式（Ｉａ−ｃ−３）の化合物を得ることができる。Ｒ３ｄの代わりにＲ３ｄの適切な保護形態も使用可能であることを認識することは当業者の知識の範囲内にあると考えられる。
【０２２４】
あるいは、式（Ｉａ−ｃ）の化合物はまた、下記の反応スキーム６に従って製造することもできる。
【化２２】
0006054406.tif 000025
【０２２５】
スキーム６では、式（ＩＶ）の中間体とＲ３ｄ−ＮＨ２を、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、および適切なリガンド（例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］）の存在下で反応させて式（ＸＸ）の中間体を得、これを、次の工程で、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはＰｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）））、適切なリガンド(例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−トリス−イソプロピル−ビフェニルまたは１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］）、適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、および適切な溶媒（例えば、エチレングリコールジメチルエーテル）の存在下で式（ＸＩＶ）の中間体と反応させる。
【０２２６】
Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、かつ、ＹがＥ−Ｄであり、Ｅが結合以外である式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（ＩＡｂ）で表される）は、下記の反応スキーム７に従って製造することができる。
【化２３】
0006054406.tif 000026
【０２２７】
スキーム７では、式（ＸＩＸ）の中間体とＤ−ＮＨ２を、適切な触媒（例えば、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）））、適切なリガンド（例えば、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン）、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下で反応させて、式（Ｉｂ−１）の化合物を得る。または、式（ＸＩＸ）の中間体と
【化２４】
0006054406.tif 000027
を、適切な触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）およびヨウ化銅）、適切なリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させて、式（Ｉｂ−２）の化合物を得る。式（Ｉｂ−２）の化合物はまた、式（ＸＬＩ）の中間体と上記に定義されるＤ−Ｗを、適切な触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）およびヨウ化銅）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリル）の存在下で反応させることによって製造することもできる。式（ＸＬＩ）の中間体は、（ＸＩＸ）の中間体と（トリメチルシリル）アセチレンを、適切な触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）およびヨウ化銅）、適切なリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）の存在下で反応させた後、得られた式（ＸＬ）の中間体と炭酸カリウムを、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール）中で反応させることによって製造することができる。式（ＸＬＩ）の中間体はまた、適切な触媒（例えば、ヨウ化銅）、適切な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で、アジ化２−（４−モルホリノ）エチルと反応させて、Ｅが結合であり、かつ、Ｄが２−（４−モルホリノ）エチル−１−トリアゾリルである化合物を得ることができる。式（ＸＬＩ）の中間体はまた、適切な触媒（例えば、硫酸銅およびＬアスコルビン酸ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサンおよび酢酸）の存在下で、アジ化ナトリウムおよびホルムアルデヒドと反応させて、式（ＩＡ−ｃ−４）の化合物を得ることができる。
【０２２８】
式（Ｉｂ）の化合物はまた、下記の反応スキーム７Ｂに従って製造することもできる。
【化２５】
0006054406.tif 000028
【０２２９】
スキーム７Ｂでは、式（ＸＩＸ）の中間体とＣＯガス、酢酸カリウムを、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニル）ホスフィンパラジウム）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下で反応させる。得られた式（ＸＬＩＩ）の中間体とＤ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−ＮＨ２を、適切なペプチドカップリング試薬（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、塩化メチレン）の存在下で反応させて、式（Ｉｂ−３）の化合物を得る。式（ＸＬＩＩ）の中間体はまた、適切なペプチドカップリング試薬（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、塩化メチレン）の存在下で、Ｄ−Ｈと反応させて、式（Ｉｂ−４）の化合物を得ることもできる。式（ＸＩＸ）の中間体はまた、適切な溶媒（例えば、エチレングリコールジメチルエーテル）の存在下でＮＨ３と反応させて中間体（ＸＬＩＩＩ）を得ることもでき、これを、適切なペプチドカップリング試薬（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、塩化メチレン）の存在下でＤ−ＣＯＯＨと反応させて、式（Ｉｂ−５）の化合物を得ることができる。
【０２３０】
Ｗが−ＮＲ３−である式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉｃ）で表され、かつ、前記Ｒ３は５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾリルで置換されたＣ１−６アルキルである）は、下記の反応スキーム８に従って製造することができる。
【化２６】
0006054406.tif 000029
【０２３１】
スキーム８では、式（Ｉｃ−１）の化合物とＮＨ２−ＮＨ２を、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下で反応させて式（ＸＸＸＩ）の中間体を得、次にこれを次の工程で、適切な塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）、および適切な溶媒（例えば、水またはジオキサン）の存在下で、Ｗ８が適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモ）を表すＷ８−ＣＮと反応させる。
【０２３２】
Ｒ３が３，３−ジメチル−モルホリンで置換されたＣ１−６アルキルである式（Ｉｃ）の化合物は、下記の反応スキーム８Ａに従って製造することができる。
【化２７】
0006054406.tif 000030
【０２３３】
スキーム８Ａでは、式（Ｉｃ−３）の化合物と２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを、適切な塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させて、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体を得、適切な溶媒（例えば、ジオキサン）、および適切な塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下で、例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって、このＮＨ２部分を適切な保護基Ｐ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３）で保護して、式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体を得る。次の工程で、前記中間体と塩化メタンスルホニルを、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）、および適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で反応させて式（ＸＸＸＩＶ）の中間体を得、これを、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と反応させることによって式（ＸＸＸＶ）の中間体に変換する。式（ＸＸＸＶ）の中間体を、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール）の存在下で適切な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミン）と反応させることによって、式（Ｉｃ−４）の化合物に変換する。
【０２３４】
一般に、Ｙが−ＣＲ１８＝Ｎ−ＯＲ１９を表す式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉｄ）で表される）は、スキーム９のように製造することができる。
【化２８】
0006054406.tif 000031
【０２３５】
スキーム９では、式（ＸＬＩＶ）の中間体とトリブチル（１−エトキシビニル）スズを、適切な触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））の存在下、場合によりヨウ化銅および適切なリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させた後、得られた式（ＸＬＶ）の中間体を適切な酸（例えば、塩酸）、および適切な溶媒（例えば、アセトン）と反応させる。次に、得られた式（ＸＬＶＩ）の中間体とＲ１９−Ｏ−ＮＨ２を、適切な塩基（例えば、ピリジン）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下で反応させて、式（Ｉｄ−１）の化合物を得る。好ましい式（ＸＬＩＶ）の中間体は、式（ＸＩＸ）の中間体である。
【０２３６】
式（ＸＬＶＩ）の中間体はまた、適切な塩基（例えば、炭酸二カリウム）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール）の存在下で、イソシアン化１−メチル−１−トシルメチルまたはイソシアン化トシルメチルと反応させることによって、Ｅが直接結合であり、かつ、Ｄが３−メチル−オキサゾールまたはオキサゾールである式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２３７】
一般に、Ｗが−Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）−である式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉｅ）で表される）は、下記の反応スキーム１に従って製造することができる。
【化２９】
0006054406.tif 000032
【０２３８】
スキーム１０では、式（Ｉｅ−１）の化合物は、Ｗ１５が適切な基（例えば、ハロ、例えば、ブロモなど）を表す式（ＸＬＶＩＩ）の中間体とビス（ピナコラト）二ホウ素を、適切な触媒（例えば、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ）の存在下、塩基（例えば、酢酸カリウム）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下で反応させた後、得られた式（ＸＬＸ）の中間体と、Ｗ１６が適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、クロロなど）を表す式（ＸＬＩＸ）の中間を、触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）、適切な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で反応させることによって製造される。式（Ｉｅ−１）の化合物はまた、式（ＸＬＶＩＩ）の中間体と式（ＸＬＶＩＩＩ）の中間体を、反応体としてのＣＯ、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切なリガンド（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、トルエン）の存在下で反応させることによって製造することもできる。
【０２３９】
式（Ｉｅ）の化合物はまた、下記の反応スキーム１０Ａに従って製造することもできる。
【化３０】
0006054406.tif 000033
【０２４０】
スキーム１０Ａでは、式（ＬＸＸＩ）の中間体とエチルグリオキサレート溶液を、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノールなど）の存在下で反応させて、式（ＬＸＸＩＩ）の中間体を得る。式（ＬＸＸＩＩ）の中間体を脱離基導入剤（例えば、オキシ塩化リン）とさらに反応させて式（ＬＸＸＩＩＩ）の中間体を得、これを、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））、適切な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）、および適切な溶媒または溶媒混合物（例えば、エチレングリコールジメチルエーテルおよび水）の存在下で、式（ＩＩＩ）の中間体と反応させて、式（Ｉｅ−１−１）の化合物を得る。
【０２４１】
式（Ｉｅ）の化合物はまた、下記の反応スキーム１１に従って製造することもできる。
【化３１】
0006054406.tif 000034
【０２４２】
スキーム１１では、式（ＸＬＶＩＩ）の中間体と式（ＬＩ）の中間体を塩化イソプロピルマグネシウムの存在下で反応させて、ＸＬＶＩＩの塩化マグネシウム誘導体および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）を製造する。
【０２４３】
式（Ｉｅ）の化合物はまた、下記の反応スキーム１２に従って製造することもできる。
【化３２】
0006054406.tif 000035
【０２４４】
スキーム１２では、式（ＸＬＶＩＩ）中間体と式（ＬＩＩ）の中間体を、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切な塩基（例えば、固体塩基としての酢酸カリウム、および臭化テトラブチルアンモニウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させて、式（Ｉｅ−３）の化合物を得る。式（Ｉｅ−３）の化合物はまた、式（ＸＬＶＩＩ）の中間体と式（ＬＩＶ）の中間体を、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切なリガンド（例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で反応させて式（ＬＩＩＩ）の中間体を得、これを、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切な塩基（例えば、固体塩基としての酢酸カリウム、および臭化テトラブチルアンモニウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、Ｗ５が適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモ）を表す式（ＸＩＶ）の中間体と反応させることによって製造することもできる。
【０２４５】
式（Ｉｅ）の化合物はまた、下記の反応スキーム１３に従って製造することもできる。
【化３３】
0006054406.tif 000036
【０２４６】
スキーム１３では、式（ＬＶ）の中間体、好ましくは、その塩形態、例えば、ＨＣｌ塩形態および（ＬＩ）とパラホルムアルデヒドを、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下で反応させ、次いで、適切な保護基Ｐ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３ここで、Ｐ−Ｏ−Ｐは（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３である）を導入するための適切な薬剤Ｐ−Ｏ−Ｐを、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で付加して式（ＬＶＩ）の中間体を得、これを、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下でｐ−トルエンスルホンヒドラジドとさらに反応させて、式（ＬＶＩＩ）の中間体を得る。次に、式（ＬＶＩＩ）の中間体を、適切な触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、適切なリガンド（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）、適切な塩基（例えば、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下で、式（ＸＬＶＩＩ）の中間体と反応させて式（ＬＶＩＩＩ）の中間体を得、このＥ異性体とＺ異性体を、カラムクロマトグラフィーなどの適当な分離技術により分離することができる。次に式（ＬＶＩＩＩ）の中間体を、適切な酸（例えば、ＨＣｌ）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール）の存在下での脱保護により、式（Ｉｅ−４）の化合物に変換することができる。式（Ｉｅ−５）の化合物は、式（ＬＸ）の中間体とｐ−トルエンスルホンヒドラジドを、適切な酸（例えば、塩酸）、および適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテルおよび水）の存在下で反応させることにより製造され、この結果式（ＬＩＸ）の中間体が得られ、このＥ異性体とＺ異性体はカラムクロマトグラフィーなどの適当な分離技術により分離することができる。次に、式（ＬＩＸ）の中間体と式（ＸＬＶＩＩ）の中間体を、適切な触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、適切なリガンド（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）、適切な塩基（例えば、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下で反応させて、式（Ｉｅ−５）の化合物を得ることができる。式（Ｉｅ−６）の化合物は、式（ＬＸＩ）の中間体と適切な還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）を反応させることによって製造される。式（ＬＸＩ）の中間体は、式（ＸＬＶＩＩ）の中間体と式（ＬＸＩＩ）の中間体を、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切なリガンド（例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で反応させることによって製造される。
【０２４７】
式（Ｉｅ）の化合物はまた、下記の反応スキーム１４に従って製造することもできる。
【化３４】
0006054406.tif 000037
【０２４８】
スキーム１４では、式（Ｉｅ−６）の化合物と脱離基導入剤（例えば、塩化メタンスルホニル）を、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンの存在下で反応させて、Ｗ１７が適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、クロロ）を表す式（ＬＸＩＩＩ）の中間体を得、次にこれを適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下でＮＨＲ１１とさらに反応させて式（Ｉｅ−４）の化合物を得る。
【０２４９】
式（Ｉｅ）の化合物はまた、下記の反応スキーム１５に従って製造することもできる。
【化３５】
0006054406.tif 000038
【０２５０】
スキーム１５では、式（Ｉｅ−７）の化合物は、式（ＬＸＩ）の中間体とマグネシウムを、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランおよびアルコール、例えば、メタノールなど）の存在下で反応させることによって製造される。式（Ｉｅ−８）の化合物は、式（ＬＸＩＶ）の中間体とシアン化カリウムを、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させることによって製造される。式（ＬＸＩＶ）の中間体は、式（Ｉｅ−９）の化合物と塩化メタンスルホニルを、適切な塩基(例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で反応させることによって製造される。（Ｉｅ−９）は、例えば、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、ＬｉＡｌＨ４を用いた（Ｉｅ−６）の反応によって製造することができる。式（ＬＸＩＶ）の中間体は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下でＨＲ９と反応させることによって式（Ｉｅ−１０）の化合物に変換する。
【０２５１】
式（Ｉｅ）の化合物はまた、下記の反応スキーム１６に従って製造することもできる。
【化３６】
0006054406.tif 000039
【０２５２】
スキーム１６では、式（Ｉｅ−１）の化合物とヨウ化トリメチルスルホキソニウムを、適切な塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔブトキシド）、および適切な溶媒（例えば、ジメトキシメタンおよびジメチルスルホキシド）の存在下で反応させて式（ＬＸＶ）の中間体を得、これを、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノールなど）の存在下でＮＨＲ１０Ｒ１１と反応させることによって式（Ｉｅ−１１）の化合物に変換することができる。
【０２５３】
式（Ｉｅ）の化合物はまた、下記の反応スキーム１７に従って製造することもできる。
【化３７】
0006054406.tif 000040
【０２５４】
スキーム１７では、上記に定義される式（ＸＩＶ）の中間体、およびＰが上記に定義される適切な保護基を表す（ＬＸＶＩ）と、ヘキサン中のブチルリチウムを、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはそれらの混合物）の存在下で反応させて式（ＬＸＶＩＩ）の中間体を得、これを、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下でｐ−トルエンスルホンヒドラジドとさらに反応させて、式（ＬＸＶＩＩＩ）の中間体を得る。式（ＬＸＶＩＩＩ）の中間体を、適切な触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、適切なリガンド（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）、適切な塩基（例えば、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下で、式（ＸＬＶＩＩ）の中間体とさらに反応させて、式（ＬＸＩＸ）の中間体を得る。次に、式（ＬＸＩＸ）の中間体を、適切な触媒（例えば、パラジウム炭素）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール）の存在下での水素化によって式（ＬＸＸ）の中間体に変換する。次に、式（ＬＸＸ）の中間体を、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール）の存在下で、適切な酸（例えば、塩酸）と反応させることによって、式（Ｉｅ−１２）の化合物に変換することができる。
【０２５５】
上記にすでに示されているように、式（Ｉ）の化合物または上記の中間体のいくつかは、対応する保護化合物を脱保護することによって製造することができる。その他の保護−脱保護反応を下記の反応スキーム１８に示す。
【化３８】
0006054406.tif 000041
【０２５６】
スキーム１８では、Ｙ’Ｎ部分は−Ｅ−Ｄ部分を表し、ここで、Ｄ環部分は窒素原子を含有する。Ｒ１がヒドロキシＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＶＩ）の中間体を、適切な酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）、または適切な脱シリル化剤（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）、および適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、メタノール、またはテトラヒドロフラン）の存在下で脱保護することによって製造することができる（工程２）。式（ＸＸＶＩ）の中間体は、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物と、Ｗ９が適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモなど）を表し、かつ、Ｐが適切な保護基（例えば、−Ｓｉ（ＣＨ３）２（Ｃ（ＣＨ３）３））または
【化３９】
0006054406.tif 000042
を表す式（ＸＸＩＶ）の中間体を、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはＫ２ＣＯ３）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）の存在下で反応させることによって製造することができる（工程１）。Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６（ここで、Ｒ６は、窒素原子を介してＣ（＝Ｏ）部分と連結された適当な窒素含有環である）で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＸ）の中間体と式（ＸＸＩ）の中間体を、適切なペプチドカップリング試薬（例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ）の存在下で反応させることによって製造することができる（工程５）。式（ＸＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体とＬｉＯＨを、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたは水）の存在下で反応させることによって製造することができる（工程４）。式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、工程３に示すように、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、Ｗ９が上記に定義される通りである式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を用いることによって製造することができる。
【０２５７】
工程６は、式（ＸＸＩＸ）の中間体から出発して、適切なペプチドカップリング試薬(例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ）および適切な塩基(例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でＮＨＲ４Ｒ５と反応させることによる式（Ｉ）の化合物の製法を示す。
【０２５８】
下記の反応スキーム１９に概略を示すように、さらなる保護−脱保護反応を使用することもできる。
【化４０】
0006054406.tif 000043
【０２５９】
スキーム１９では、下記の反応条件が当てはまる。
【０２６０】
１；適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下。
２：適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、適切なリガンド（例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテル）の存在下。
３：適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、適切なリガンド（例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテル）の存在下。
４：適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下。
５：適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）、および適切な溶媒（例えば、１−メチル−２−ピロリジノン）の存在下。
６：ヒドラジン一水和物、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下。
７：適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下。
【０２６１】
どの条件で、また、分子のどの部分保護基が適当であり得るかを認識することは当業者の知識の範囲内にあると考えられる。例えば、Ｒ１置換基もしくはＤ部分上の保護基、またはＲ３置換基もしくはＲ２置換基上の保護基、またはそれらの組合せ。当業者ならばまた、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは
【化４１】
0006054406.tif 000044
またはＯ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（Ｃ（ＣＨ３）３）または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３など、実現可能性の最も高い保護基を認識することができると考えられる。当業者はまた、例えば、適切な酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、または適切な塩、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムなど、実現可能性の最も高い脱保護反応条件を認識することができると考えられる。以上のことは、以下の実験の部に記載される実施例についても参照される。
【０２６２】
当業者はまた、Ｒ１がＣ（＝Ｏ）−モルホリニルを表す場合には、前記Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＳＯ２−４−メチルフェニルから、水素化ナトリウム、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で製造され得ることを認識することができると考えられる。または、Ｒ１が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニルを表す場合には、前記Ｒ１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３から、モルホリン、および適切な溶媒（例えば、１−メチル−２−ピロリジノン）の存在下で製造され得る。または、Ｒ１がヒドロキシルＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨを表す場合には、前記Ｒ１は対応するアルコキシカルボニル中間体、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３から、ヘキサン中、Ｄｉｂａｌ−Ｈ  １Ｍ、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で製造され得る。
【０２６３】
本発明はまた、重水素化化合物も含んでなる。これらの重水素化化合物は、合成工程中に適当な重水素化中間体を用いることによって製造することができる。例えば、式（ＩＶ−ａ）：
【化４２】
0006054406.tif 000045
の中間体は、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下でヨードメタン−Ｄ３と反応させることによって、式（ＩＶ−ｂ）：
【化４３】
0006054406.tif 000046
の中間体に変換することができる。
【０２６４】
式（Ｉ）の化合物はまた、技術分野で公知の反応または官能基変換によって互いに変換することができる。
【０２６５】
例えば、Ｒ１がテトラヒドロピラニルを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、またはアルコール、例えば、メタノール、イソプロパノールなど）の存在下で適切な酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）と反応させることによって、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２６６】
Ｒ１またはＲ３がモノハロアルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、場合により適切な塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＫ２ＣＯ３または水素化ナトリウム）の存在下、および場合により適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノン）の存在下で式（ＸＸＩ）の中間体と反応させることによって、Ｒ１またはＲ３が、上記で式（ＸＸＩ）の中間体により定義され、かつ、窒素原子によりＣ１−６アルキル部分に連結されている環部分で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２６７】
Ｒ１またはＲ３がＣ１−６アルキル−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下および触媒量のアルコール（例えば、エタノール）の存在下で三フッ化ジエチルアミノ硫黄と反応させることによって、Ｒ１またはＲ３がＣ１−６アルキル−Ｆを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。同様に、Ｒ１またはＲ３が、Ｒ６またはＲ９（ここで、前記Ｒ６またはＲ９はＯＨで置換されている）で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で三フッ化ジエチルアミノ硫黄と反応させることによって、Ｒ１またはＲ３が、Ｒ６またはＲ９（ここで、前記Ｒ６またはＲ９はＦで置換されている）で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２６８】
Ｒ１またはＲ３が、Ｒ６またはＲ９（ここで、前記Ｒ６またはＲ９は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている）で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下でＬｉＡｌＨ４と反応させることによって、Ｒ１またはＲ３が、Ｒ６またはＲ９（ここで、前記Ｒ６またはＲ９は−ＣＨ２−ＯＨで置換されている）で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２６９】
Ｒ３が、１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イルで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下でヒドラジン一水和物と反応させることによって、Ｒ３が、アミノで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２７０】
Ｒ１またはＲ３が、アミノで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でＣｌ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルと反応させることによって、Ｒ１またはＲ３が、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２７１】
Ｒ１またはＲ３が、ハロで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、アミノを大過剰で使用するかまたは適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−ピロリジノン）の存在下で、ＮＨＲ４Ｒ５またはＮＨＲ１０Ｒ１１と反応させることによって、Ｒ１またはＲ３が、ＮＲ４Ｒ５またはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２７２】
Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはＫ２ＣＯ３またはトリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノ−ピリジンまたはジイソプロピルアミン）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルまたはジクロロメタン）の存在下で、ポリハロＣ１−６アルキル−ＷまたはポリヒドロキシＣ１−６アルキル−ＷまたはＣ１−６アルキル−ＷまたはＷ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５またはＷ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｗは適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなどを表す）と反応させることによって、Ｒ１がポリハロＣ１−６アルキルまたはポリヒドロキシＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２７３】
Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下でＷ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（Ｃ（ＣＨ３）３）と反応させた後、適切な脱シリル化剤(例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）と反応させることによって、Ｒ１がＣ１−６アルキル−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２７４】
Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物はまた、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール）の存在下でＣ１−６アルキル−ビニルスルホンと反応させることによるか、あるいは適切な脱プロトン化剤（例えば、ＮａＨ）、および適切な溶媒（例えば、ジメチホルムアミド(dimethyformamide)の存在下でＣ１−６アルキル−２−ブロモエチルスルホンと反応させることによって、Ｒ１が、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたエチルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２７５】
Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物はまた、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で
【化４４】
0006054406.tif 000047
と反応させることによって、Ｒ１が
【化４５】
0006054406.tif 000048
を表す式（Ｉ）の化合物に変換することもできる
（ここで、
【化４６】
0006054406.tif 000049
は、Ｒ６の定義の範囲内の適切な窒素含有環を表す）。
【０２７６】
Ｒ１が、Ｒ６（ここで、前記Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されている）で置換されたＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ３が、Ｒ９（ここで、前記Ｒ９は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されている）で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な酸（例えば、ＨＣｌ）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、またはアルコール、例えば、イソプロピルアルコール）と反応させることによって、Ｒ６またはＲ９が非置換型である式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ１が、Ｒ６（ここで、前記Ｒ６は、−ＣＨ２−ＯＨで置換された、窒素原子を含んでなる環部分である）で置換されたＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ３が、Ｒ９（前記Ｒ９は、−ＣＨ２−ＯＨで置換された、窒素原子を含んでなる環部分である）で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で水酸化ナトリウムと反応させることによって、Ｒ６またはＲ９が非置換型である式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２７７】
Ｒ１が、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物（ここで、前記Ｒ６または前記Ｒ９は非置換型である）は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、Ｗ−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｗは上記に定義される通り）と反応させることによって、前記Ｒ６または前記Ｒ９がＣ１−６アルキルで置換されている式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２７８】
Ｒ１またはＲ３がヒドロキシＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で、デス−マーチン−ペルヨージナンと反応させることによって、対応するカルボニル化合物に変換することができる。
【０２７９】
Ｒ１が、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物（ここで、前記Ｒ６または前記Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル−ハロで置換されている）は、適切な溶媒（例えば、水またはアルコール、例えば、エタノール）の存在下でシアン化ナトリウムと反応させることによって、前記Ｒ６または前記Ｒ９がＣ１−６アルキル−ＣＮで置換されている式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２８０】
Ｒ１が、Ｒ６（ここで、前記Ｒ６は非置換型である）で置換されたＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ３が、Ｒ９（ここで、前記Ｒ９は非置換型である）で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、またはアルコール、例えば、メタノール）の存在下で、ホルムアルデヒドまたはアセトンおよびＮａＢＨ３ＣＮと反応させることによって、Ｒ６またはＲ９が−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されている式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２８１】
Ｒ１が、ＯＨで置換されたＲ６置換基を含むか、またはＲ３が、ＯＨで置換されたＲ９置換基を含む、式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下でＷ−Ｃ１−６アルキルと反応させることによって、Ｒ６またはＲ９置換基がＣ１−６アルキルオキシで置換されている式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２８２】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルオキシで置換されたＲ６置換基を含有するか、またはＲ３が、Ｃ１−６アルキルオキシで置換されたＲ９置換基を含有する、式（Ｉ）の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸）と反応させることによって、Ｒ６またはＲ９置換基が−ＯＨで置換さている式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２８３】
Ｒ１が、ハロで置換されたＲ６置換基を含有するか、またはＲ３が、ハロで置換されたＲ９置換基を含有する、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒(sovent)（例えば、１−メチル−ピロリジノン)中でＮＨＲ１４Ｒ１５と反応させることによって、Ｒ６またはＲ９置換基が−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されている式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２８４】
Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下でＬｉＯＨと反応させることによって、Ｒ３が、ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ３が、ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキルを表す、前記式（Ｉ）の化合物は、適切なペプチドカップリング試薬（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下でＮＨ（Ｓｉ（ＣＨ３）３）２またはＭｅＮＨ３＋Ｃｌ−またはＮＨＲ１０Ｒ１１と反応させることによって、Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ３が、ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物はまた、カルボニルジイミダゾールおよび適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でメチルメトキシアミンと反応させることによって、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。
【０２８５】
Ｒ３が、
【化４７】
0006054406.tif 000050
で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサンまたは水）と反応させることによって、Ｒ３が、２個のＯＨで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ３が、
【化４８】
0006054406.tif 000051
で置換されたＣ１−６アルキルを表す、これらの式（Ｉ）の化合物はまた、場合により適切な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはＮａ２ＣＯ３またはトリエチルアミン）、適切な添加剤(例えば、ＫＩ）の存在下、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはアルコール、例えば、１−ブタノールまたはエタノール）の存在下で、場合により塩の形態のＮＨ２Ｒ１０Ｒ１１（例えば、ＮＨＲ１０Ｒ１１＋Ｃｌ−）と反応させることによって、Ｒ３が、ＯＨとＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。
【０２８６】
Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−３アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）の存在下でヨードメタンおよびＭｇ粉末と反応させることによって、Ｒ３が、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨで置換されたＣ１−３アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２８７】
Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−５アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中でＬｉＡｌＨ４と反応させることによって、Ｒ３が、−ＯＨで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２８８】
Ｒ３が、ＯＨで置換されたＣ１−５アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、ＮａＨ）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下でＣｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルと反応させることによって、Ｒ３が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−５アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２８９】
Ｒ３が−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を表す式（Ｉ）の化合物は、過マンガン酸カリウム、および適切な溶媒（例えば、アセトンまたは水）と反応させることによって、Ｒ３が−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２９０】
Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、ピリジン）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下で、ヒドロキシルアミンと反応させることによって、Ｒ３が、−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）＝Ｎ−ＯＨで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２９１】
Ｒ３が、ＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切なペプチドカップリング試薬（例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド）の存在下、場合により、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、対応するＣＯＯＨ類似体、例えば、Ｒ６−ＣＯＯＨまたはＣＦ３−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−ＣＯＯＨなどと反応させることによって、Ｒ３が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ポリヒドロキシＣ１−６アルキルで、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキルで、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ポリヒドロキシポリハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ３が、ＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキルを表す、前記式（Ｉ）の化合物はまた、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下でトリフルオロ無水酢酸と反応させることによって、Ｒ３が、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。Ｒ３が、ＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキルを表す、前記式（Ｉ）の化合物はまた、適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）の存在下で、ポリハロＣ１−６アルキル−Ｗ（ここで、Ｗは上記に定義される通り、例えば、ヨード−２−フルオロエタン）と反応させることによって、Ｒ３が、−ＮＨ−ポリハロＣ１−６アルキル、例えば、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。
【０２９２】
Ｒ３が、ＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキルを表す、前記式（Ｉ）の化合物は、適切な還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）、適切な酸（例えば、酢酸）、および適切な溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）の存在下で適当なＲ６と反応させることによって、Ｒ３が、−ＮＨ−Ｒ６または−Ｎ（Ｒ６）２（ここで、Ｒ６は例えばオキセタンを表す）で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。
【０２９３】
Ｒ３が、シアノで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、アジ化ナトリウムおよびＮＨ４＋Ｃｌ−と反応させることによって、Ｒ３が、テトラゾリルで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２９４】
Ｒ３が−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨを表す式（Ｉ）の化合物は、ＣｕＩおよび適切な塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン(tetraydrofuran)）の存在下でアジド酢酸エチルと反応させることによって、Ｒ３が
【化４９】
0006054406.tif 000052
を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２９５】
Ｒ３が−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な触媒（例えば、ＣｕＳＯ４およびＬアスコルビン酸ナトリウム）、適切な酸（例えば、酢酸）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下でアジ化ナトリウムおよびホルムアルデヒドと反応させることによって、Ｒ３が
【化５０】
0006054406.tif 000053
を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２９６】
Ｒ３がＣ２−６アルキニルを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）、適切な補助触媒（例えば、ＣｕＩ）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）の存在下で、Ｗ−Ｒ９（ここで、Ｗは上記に定義される通り）と反応させることによって、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２９７】
Ｒ３が、ハロで置換されたＲ９を含んでなる、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、１−メチル−２−ピロリジノン）の存在下でＮＨＲ１４Ｒ１５と反応させることによって、Ｒ３が、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＲ９を含んでなる、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２９８】
Ｒ３がＣ２−６アルキニルを含んでなる式（Ｉ）の化合物は、適切な触媒（例えば、パラジウム炭素、および適切な溶媒（例えば、酢酸エチル）の存在下で水素化して、Ｒ３がＣ２−６アルキルを含んでなる式（Ｉ）の化合物とすることができる。
【０２９９】
Ｒ３がＣ２−６アルキニルを含んでなる式（Ｉ）の化合物は、適切な触媒（例えば、リンドラ−(Lindlar)触媒）、および適切な溶媒（例えば、酢酸エチル）の存在下で水素化して、Ｒ３がＣ２−６アルケニルを含んでなる式（Ｉ）の化合物とすることができる。
【０３００】
Ｒ３が、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でブロモトリメチルシランと反応させることによって、Ｒ３が、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０３０１】
Ｒ９置換基が＝Ｏで置換されている式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で適切な還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ４）と反応させることによって、対応する還元型のＲ９置換基に変換することができる。
【０３０２】
Ｒ３が−ＮＨＲ１０を含んでなる式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で対応するＷ−（Ｃ＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（ここで、Ｗは適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、クロロなど）を表す）と反応させることによって、Ｒ３が、−ＮＲ１０−（Ｃ＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを含んでなる、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０３０３】
Ｒ３が、ＮＲ１０（ベンジル）で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でクロロギ酸１−クロロエチルと反応させることによって、Ｒ３が、ＮＨＲ１０で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０３０４】
Ｒ１が非置換ピペリジンを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下でヨードメタンと反応させることによって、Ｒ１が１−メチル−ピペリジンを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０３０５】
Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｗ（ここで、Ｗは適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモなど）を表す）と反応させることによって、Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０３０６】
Ｒ２がハロ、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）および適切なリガンド（例えば、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）の存在下、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、シアン化亜鉛と反応させることによって、Ｒ２がシアノを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０３０７】
前記Ｒ２置換基がシアノである場合、ＮＨ３およびニッケルの存在下で水素化することによって−ＣＨ２−ＮＨ２に変換することができる。
【０３０８】
Ｒ２が−ＯＣＨ３を表す式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で三臭化ホウ素と反応させることによって、Ｒ２が−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０３０９】
Ｒ２が−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下でメチルヨウ素(methyl iodine) と反応させることによって、Ｒ２が−ＯＣＨ３を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０３１０】
Ｒ２が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミケタールと反応させることによって、Ｒ２が−ＣＨＯＨ−ＣＦ３を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０３１１】
これらの変換反応については、以下の実験の部に記載されている実施例も参照されたい。
【０３１２】
本発明のさらなる側面は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であり、その方法は、
（ｉ）式（ＸＸＸ）（式中、Ｐは適切な保護基、例えば、ブチルオキシカルボニル基（−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）を表す）の化合物：
【化５１】
0006054406.tif 000054
を、適切な酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）の存在下で脱保護すること；
または
（ｉｉ）式（ＩＸ）または（ＩＸ’）の化合物：
【化５２】
0006054406.tif 000055
またはその保護形態と、適切に置換されたアミンまたはその反応性誘導体（例えば、ＮＨＲ１０Ｒ１１（Ｘ）、ＮＨＲ１０Ｐ（Ｘ−ａ）または
【化５３】
0006054406.tif 000056
）を、例えば、密閉容器中、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、および／またはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒の存在下もしくは不在下で反応させること；または
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）の化合物：
【化５４】
0006054406.tif 000057
またはその保護形態と、式Ｗ６−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１０Ｐ（式中、Ｐは適切な保護基を表し、かつ、Ｗ６は適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモなど）、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表す）の化合物を、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）の存在下で反応させた後に、Ｐを除去し、かつ、場合により、存在するさらなる保護基を除去すること；または
（ｉｖ）式（ＶＩ）の化合物：
【化５５】
0006054406.tif 000058
またはその保護形態と、式Ｗ６−Ｃ１−６アルキル−ＮＨＲ１０（式中、Ｗ６は適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモなど）、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表す）の化合物を、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）の存在下で反応させること；
（ｖ）式（ＸＸＸＶＩ）の化合物：
【化５６】
0006054406.tif 000059
とヒドラジンを適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下で反応させること；
（ｖｉ）式（ＩＸ−１）（式中、Ｒｕは−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表す）の化合物：
【化５７】
0006054406.tif 000060
と式（Ｘ）の中間体を適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で反応させること；
（ｖｉｉ）式（ＶＩ）の化合物：
【化５８】
0006054406.tif 000061
と式Ｗ１１−Ｒ３ｂ（式中、Ｒ３ｂは、置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表し、かつ、Ｗ１１は適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、クロロ）、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表す）の中間体を、適切な塩基（例えば、ＮａＨ）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させること；
（ｖｉｉｉ）式（ＶＩＩＩ’）（式中、ＲｘおよびＲｙはＣ１−４アルキルを表し、かつ、ＲｚはＣ１−４アルキルまたはフェニルを表す）の化合物：
【化５９】
0006054406.tif 000062
と適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で反応させること；
（ｖｉｉｉ）式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物：
【化６０】
0006054406.tif 000063
を、適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノールなど）およびの存在下で脱保護すること；
（ｉｘ）式（ＶＩ）の化合物：
【化６１】
0006054406.tif 000064
とビニルホスホン酸ジ（Ｃ１−６アルキル）を、適切な触媒（例えば、トリ−Ｎ−ブチルホスフィン）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で反応させること；
（ｘ）式（ＸＸＸＸＩ）（式中、Ｄ’Ｎ部分はＤ部分を表し、Ｄ部分は窒素原子を含有する）の化合物：
【化６２】
0006054406.tif 000065
を適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノールなど）の存在下で脱保護すること；
（ｘｉ）式（ＸＩＸ）の化合物と式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ−ａ）の化合物：
【化６３】
0006054406.tif 000066
を、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニル）ホスフィンパラジウムまたはＰｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、適切なリガンド（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）、適切な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４）、および適切な溶媒（例えば、エチレングリコールジメチルエーテルまたはジオキサンまたは水）の存在下で反応させること；
（ｘｉ−１）式（ＸＩＸ）の化合物と式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物：
【化６４】
0006054406.tif 000067
を、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニル）ホスフィンパラジウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはトルエン）の存在下で反応させること；
（ｘｉ−２）式（ＸＩＸ）の化合物とＤ−Ｗ（ここで、Ｗは適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモ、ヨードなどを表す）：
【化６５】
0006054406.tif 000068
を、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニル）ホスフィンパラジウム、塩化エチルマグネシウム、塩化亜鉛）の存在下で反応させて、反応性有機金属種と適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）をｉｎ  ｓｉｔｕで生成させること；
（ｘｉｉ）式（ＸＸ）（式中、Ｒ３ａは、置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物：
【化６６】
0006054406.tif 000069
を、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはＰｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、適切なリガンド（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−トリス−イソプロピル−ビフェニルまたは１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］）、適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、および適切な溶媒（例えば、エチレングリコールジメチルエーテル）の存在下で反応させること；
（ｘｉｉｉ）式（ＸＸＸＩ）の化合物：
【化６７】
0006054406.tif 000070
とＷ８−ＣＮ（ここで、Ｗ８は適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモを表す）を、適切な塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）、および適切な溶媒（例えば、水またはジオキサン）の存在下で反応させること；
（ｘｉｖ）式（ＸＸＸＶ）の化合物：
【化６８】
0006054406.tif 000071
と適切な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミン）を、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール）の存在下で反応させること；
（ｘｖ）式（ＸＸＶＩ）｛式中、Ｐは適切な保護基、例えば、−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（Ｃ（ＣＨ３）３）または
【化６９】
0006054406.tif 000072
を表し、かつ、Ｙ’Ｎは−Ｅ−Ｄ部分を表し、Ｄ環部分は窒素原子を含有する｝の化合物：
【化７０】
0006054406.tif 000073
を、適切な酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）、または適切な脱シリル化剤（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール、またはテトラヒドロフラン）の存在下で脱保護すること；
（ｘｖｉ）式（ＸＸＩＸ）（式中、Ｙ’Ｎは−Ｅ−Ｄ部分を表し、Ｄ環部分は窒素原子を含有する）の化合物と式（ＸＸＩ）の化合物：
【化７１】
0006054406.tif 000074
を、適切なペプチドカップリング試薬（例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ）の存在下で反応させること；
（ｘｖｉｉ）式（ＸＸＩＸ）（式中、Ｙ’Ｎは−Ｅ−Ｄ部分を表し、Ｄ環部分は窒素原子を含有する）の化合物：
【化７２】
0006054406.tif 000075
とＮＨＲ４Ｒ５を、適切なペプチドカップリング試薬（例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ）および適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で反応させること；
（ｘｖｉｉｉ）下記の化合物：
【化７３】
0006054406.tif 000076
とＮＨＲ７Ｒ８を、適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で反応させること；
（ｘｖｉｉｉ）下記の化合物：
【化７４】
0006054406.tif 000077
を、ヒドラジン一水和物、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下で脱保護すること；
（ｘｉｘ）式（ＸＬＩ）化合物とＤ−Ｗ：
【化７５】
0006054406.tif 000078
を、適切な触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）およびヨウ化銅）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリル）の存在下で反応させること；
（ｘｘ）式（ＸＩＸ）の化合物とＤ−ＮＨ２：
【化７６】
0006054406.tif 000079
を、適切な触媒（例えば、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、適切なリガンド（例えば、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン）、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下で反応させること；
（ｘｘｉ）式（ＸＩＸ）の化合物と
【化７７】
0006054406.tif 000080
【化７８】
0006054406.tif 000081
を、適切な触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）およびヨウ化銅、適切なリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させること；
（ｘｘｉｉ）式（ＸＬＩＩ）の化合物とＤ−Ｈ：
【化７９】
0006054406.tif 000082
を、適切なペプチドカップリング試薬（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、塩化メチレン）の存在下で反応させること；
（ｘｘｉｉｉ）式（ＸＬＩＩ）の化合物とＤ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−ＮＨ２：
【化８０】
0006054406.tif 000083
を、適切なペプチドカップリング試薬（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、塩化メチレン）の存在下で反応させること；
（ｘｘｉｖ）式（ＸＬＩＩＩ）の化合物とＤ−ＣＯＯＨ：
【化８１】
0006054406.tif 000084
を、適切なペプチドカップリング試薬（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、塩化メチレン）の存在下で反応させること；
（ｘｘｖ）式（ＸＬＶＩ）の化合物とＲ１９−Ｏ−ＮＨ２：
【化８２】
0006054406.tif 000085
を、適切な塩基（例えば、ピリジン）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下で反応させること；
（ｘｘｖｉ）式（ＸＬＶＩＩ）の化合物と式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物：
【化８３】
0006054406.tif 000086
を、反応体としてのＣＯ、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切なリガンド（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、トルエン）の存在下で反応させること；
（ｘｘｖｉｉ）       式（ＸＬＸ）の化合物と式（ＸＬＩＸ）（式中、Ｗ１６は適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなどを表す）の化合物：
【化８４】
0006054406.tif 000087
を、触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）、適切な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で反応させること
（ここで、前記の変数は本明細書に定義される通り）；および場合により、その後に式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること
を含んでなる。
【０３１３】
さらなる実施態様は、式（ＶＩ）の化合物の合成方法であり、
【化８５】
0006054406.tif 000088
この方法では、
１）式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の中間体を、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム）、適切なリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン）、および適切な溶媒または溶媒混合物（例えば、エチレングリコールジメチルエーテルおよび水）の存在下で反応させ；この場合、Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立に適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、クロロまたはブロモ）を表し；次に、
２）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の中間体を、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＣｓ２ＣＯ３）、適切なリガンド（例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］）、および適切な溶媒または溶媒混合物（例えば、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテルおよび水）の存在下で反応させ；
ここで、場合により、式（ＩＩ）（式中、Ｗ１はクロロであり、かつ、Ｗ２はブロモである）の中間体は、７−ブロモ−２（１Ｈ）−キノキサリノンを、適切な溶媒（例えば、トルエン）中で、オキシ塩化リンと、あるいはまた塩化チオニルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させることによって製造してもよく；
または逆であってもよく、この場合には、上記の方法を用いて、式（ＩＩ）の化合物をまず式（Ｖ）の中間体と反応させ、次に式（ＩＩＩ）の中間体と反応させる。
【０３１４】
さらなる実施態様では、本発明は新規な中間体を提供する。一つの実施態様では、本発明は、上記の式の新規な中間体を提供する。別の実施態様では、本発明は、式（ＶＩ）または式（ＩＸ）の新規な中間体を提供する。
【０３１５】
一つの実施態様では、本発明はまた、下記の式：
【化８６】
0006054406.tif 000089
｛式中、Ｅ’は−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ−、Ｒ２２で置換されていてもよいＣ２−４アルケンジイル、Ｒ２２で置換されていてもよいＣ２−４アルキンジイル、−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＣＯ−、−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−、−Ｏ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＣＯ−ＮＲ２２−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−または−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−ＮＲ２２−ＣＯ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｓ−を表し；
Ｙ、Ｄ、Ｒ２およびｎは上記の式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである｝
を有する化合物に関する。
【０３１６】
その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または誘導体
本出願の他の総ての節と同様にこの節でも、文脈がそうではないことを示さない限り、式（Ｉ）という場合には、本明細書に定義される他の総てのそのサブグループ、選択肢、実施態様および例も含む。
【０３１７】
特に断りのない限り、特定の化合物をさす場合には、例えば後述されるような、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態、好ましくは、そのイオン形態または塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、そのイオン形態または塩または互変異性体または溶媒和物または保護形態、いっそうより好ましくは、その塩または互変異性体または溶媒和物も含む。式（Ｉ）の多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩、またはある特定の場合には、有機塩基および無機塩基の塩、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩の形態で存在し得る。このような塩は総て、本発明の範囲内にあり、式（Ｉ）の化合物という場合には、それらの化合物の塩形態も含む。「誘導体」という場合には、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態も含むと考えられる。
【０３１８】
本発明の一つの側面によれば、本明細書に定義される化合物またはその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物が提供される。本発明のさらなる側面によれば、本明細書に定義される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブループという場合には、それらの化合物の塩または溶媒和物または互変異性体またはＮ−オキシドもそれらの範囲内に含む。
【０３１９】
本発明の化合物の塩形態は一般に薬学的に許容可能な塩であり、薬学的に許容可能な塩の例はBerge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts," J.Pharm. Sci., Vol. 66, 1-19頁に記載されている。しかしながら、薬学的に許容可能なものではない塩が中間体形態として製造されてもよく、これらの中間体形態はその後、薬学的に許容可能な塩に変換することができる。例えば、本発明の化合物の精製または分離に有用であり得るこのような薬学的に許容可能なものではない塩形態も、本発明の一部をなす。
【０３２０】
本発明の塩は、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (編), Camille G. Wermuth (編), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388頁, 2002年8月に記載されている方法などの通常の化学法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸型または遊離塩基型を、水中または有機溶媒中、または両者の混合物中で適当な塩基または酸と反応させることにより製造することができ、一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が用いられる。本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じて一塩または二塩として存在し得る。
【０３２１】
酸付加塩は、無機および有機双方の多様な酸で形成できる。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、酪酸、（＋）樟脳酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸および吉草酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂により形成される塩が挙げられる。
【０３２２】
塩の１つの特定の群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成される塩からなる。酸付加塩の別の群としては、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン酸、ＤＬ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸および酒石酸から形成される塩を含む。
【０３２３】
化合物が陰イオン性であるか、または陰イオン性となり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となり得る）を有する場合には、塩は、適切な陽イオンを伴って形成できる。適切な無機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類金属陽イオン、ならびにＡｌ３＋などの他の陽イオンが挙げられる。適切な有機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。
【０３２４】
いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸に由来するものが挙げられる。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例として、Ｎ（ＣＨ３）４＋が挙げられる。
【０３２５】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば当業者に周知の方法に従ったアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成し得る。このような第四級アンモニウム化合物も式（Ｉ）の範囲内にある。また、アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシドを形成し得る。本明細書においてアミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物という場合には、Ｎ−オキシドも含む。化合物がいくつかのアミン官能を含む場合には、１以上の窒素原子を酸化して、Ｎ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドの特定の例として、窒素含有複素環の第三級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドがある。Ｎ−オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することにより形成することができる（例えば、Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 第4版, Wiley Interscience, pages.参照）。より具体的には、Ｎ−オキシドは、L.W.Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の方法により製造することができ、この方法では、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０３２６】
本発明の化合物は、例えば水との溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。ある特定の例では、溶媒和物は、例えば１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に単離可能となる。用語「溶媒和物」には、液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含するものとする。適切な溶媒和物の限定されない例としては、本発明の化合物と水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンなどの組合せが挙げられる。本発明の化合物は、溶液中にある場合にそれらの生物学的効果を示し得る。
【０３２７】
溶媒和物は製薬化学において周知である。溶媒和物は物質の製造方法（例えば、それらの精製、その物質の貯蔵（例えば、その安定性）およびその物質の取り扱いの容易さ）にとって重要となり得、化学合成の単離または精製工程の一部として形成される場合が多い。当業者ならば、ある化合物を製造するために使用される単離条件または精製条件によって水和物が形成されたか他の溶媒和物が形成されたかを、標準的かつ長く使用されている技術によって決定することができる。このような技術の例としては、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶学（例えば、単結晶Ｘ線結晶学またはＸ線粉末回折）および固体ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ、Ｍａｇｉｃ  Ａｎｇｌｅ  Ｓｐｉｎｎｉｎｇ  ＮＭＲまたはＭＡＳ−ＮＭＲとしても知られる）が挙げられる。このような技術は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣおよびＭＳと同様に、熟練の化学者の標準点分析ツールキットの一部となっている。あるいは、当業者ならば、特定の溶媒和物に必要とされる溶媒の量を含む結晶化条件を用いて、溶媒和物を計画的に形成することができる。その後、上記の標準的方法を用いて、どの溶媒和物が形成されたか確認することができる。式（Ｉ）にはまた、これらの化合物の任意の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体もしくは包接体、または金属との錯体）が包含される。
【０３２８】
さらに、本発明の化合物は、１以上の多型（結晶性）または非晶質形態を持つ場合があり、それら自体、本発明の範囲に含まれるものとする。
【０３２９】
式の（Ｉ）の化合物は、多数の異なる幾何異性型および互変異性型で存在することができ、式（Ｉ）の化合物には、このような形態を全て含む。疑念を避けるため、化合物は、いくつかの幾何異性型または互変異性型のうちの１つで存在することができ、１つのみが具体的に記載または表示されている場合にも、他の全てのものがやはり式（Ｉ）に含まれる。互変異性型の他の例としては、例えば、次の互変異性体対：ケト／エノール（下記に示す）、イミン／エタミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／エネジアミン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、およびニトロ／アシ−ニトロなどの場合のように、例えば、ケト型、エノール型、およびエノレート型が挙げられる。
【０３３０】
【化８７】
0006054406.tif 000090
【０３３１】
式（Ｉ）の化合物が１以上のキラル中心を含み、かつ、２以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物には、特に断りのない限り、その総ての光学異性型（例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体）を、個々の光学異性体として、または２以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）のいずれかとして含む。これらの光学異性体はそれらの光学活性（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けおよび同定することができるか、あるいは、それらの絶対的立体化学から、Cahn, Ingold and Prelog（Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 第4版, John Wiley & Sons, New York, 1992, 109-114頁参照、また、Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415も参照）によって開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて特徴付けることができる。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）を含むいくつかの技術によって分離することができ、このような技術は当業者に周知のものである。キラルクロマトグラフィーの別法として、光学異性体を、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸によりジアステレオ異性体塩を形成させ、優先的結晶化によりそのジアステレオ異性体を分離した後、それらの塩を解離させて遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることにより、分離することができる。
【０３３２】
本発明は、いずれかの純粋な異性型または２以上の異性型の混合物として、本発明の化合物のあらゆる異性型を含む。
【０３３３】
式（Ｉ）の化合物が２以上の光学異性型として存在する場合、鏡像異性体対のうち一方の鏡像異性体は他方の鏡像異性体よりも、例えば生物活性の点で優位性を示すことがある。従って、ある状況では、鏡像異性体対の一方のみ、または複数のジアステレオ異性体のうち１つのみを治療薬として使用するのが望ましい場合がある。よって、本発明は、１以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有し、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在している組成物を提供する。一般的な一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全部）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在することができる。具体的な異性型が特定される場合（例えば、Ｓ配置、またはＥ異性体）、これは前記の異性型が他の異性体を実質的に含まないこと、すなわち、前記の異性型が、本発明の化合物の総量の少なくとも５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％またはそれを超える割合で存在する（例えば、実質的に全部である）ことを意味する。
【０３３４】
本発明の化合物は、１以上の同位体置換を有する化合物を含み、特定の元素は、その範囲内にその元素の総ての同位体を含む。例えば、水素の場合、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素の場合は、それらの範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃと、１６Ｏおよび１８Ｏを含む。これらの同位体は放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一つの実施態様では、これらの化合物は非放射性同位体を含む。このような化合物は治療用として好ましい。しかしながら、別の実施態様では、これらの化合物は１以上の放射性同位体を含んでもよい。このような放射性同位体を含む化合物は診断の場合に有用であり得る。
【０３３５】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステル、例えば、カルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルも、式（Ｉ）に包含される。本発明の一つの実施態様では、式（Ｉ）はその範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含む。本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）はその範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含まない。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−６アルキル基、ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−６アルキル基である）を含む化合物が挙げられる。エステル基の特定の例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）で表される。アシルオキシ基の特定の例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０３３６】
例えば、いくつかのプロドラッグは、有効化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステル）である。「プロドラッグ」とは、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏで式（Ｉ）の生物学的に活性な化合物に変換される化合物を意味する。代謝の際、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂して有効薬物を生じる。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかのエステル化により形成でき、適当であれば、親化合物に存在するいずれかの他の反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。
【０３３７】
このような代謝上不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；Ｃ１−６アミノアルキル［例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）］；およびアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル［例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）］である。また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて有効化合物を生じるか、またはさらなる化学反応の際に有効化合物を生じる化合物（例えば、抗原指向性酵素プロドラッグ療法（antigen-directed enzyme pro-drug therapy）（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy）（ＧＤＥＰＴ）、およびリガンド指向性酵素プロドラッグ療法（ligand-directed enzyme pro-drug therapy）（ＬＩＤＥＰＴ）などの場合）。例えば、プロドラッグは、糖誘導体もしくは他の配糖体であってよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０３３８】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）
本明細書に記載される本発明の化合物は、特定のチロシンキナーゼの活性を阻害または調節するものであり、従って、これらの化合物は、これらのチロシンキナーゼ、特にＦＧＦＲにより媒介される疾患状態もしくは病態の治療または予防、特に治療に有用である。
【０３３９】
ＦＧＦＲ
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）受容体の線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化、および血管新生を含む多様な一連の生理学的機能、ならびに発育を調節する。正常細胞および悪性細胞の両方の成長ならびに増殖は、オートクリンならびにパラクリン因子として作用する細胞外シグナル伝達分子であるＦＧＦの局部的濃度の変化によって影響を受ける。オートクリンＦＧＦシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌のホルモン非依存性状態への進行において特に重要であり得る。ＦＧＦおよびそれらの受容体はいくつかの組織および細胞株において高レベルで発現され、過剰発現が悪性表現型に寄与していると考えられている。さらに、いくつかの癌遺伝子は、増殖因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌においてＦＧＦ依存性シグナル伝達を異常に活性化する可能性がある(Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651))。
【０３４０】
２つの原型メンバーは、酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦまたはＦＧＦ１）および塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦまたはＦＧＦ２）であり、これまでのところ、少なくとも２０の異なるＦＧＦファミリーメンバーが同定されている。ＦＧＦに対する細胞応答は、１〜４（ＦＧＦＲ１〜ＦＧＦＲ４）の番号が付けられた４種類の高親和性トランスメンブランタンパク質チロシンキナーゼ線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）を介して伝達される。
【０３４１】
ＦＧＦＲ１経路の破壊は、腫瘍細胞の増殖に影響を与えるはずであり、これはこのキナーゼが内皮細胞を増殖させることに加えて多くの腫瘍種において活性化されるからである。腫瘍関連血管構造におけるＦＧＦＲ１の過剰発現および活性化は、腫瘍血管新生におけるこれらの分子の役割を示唆している。
【０３４２】
最近の研究から、古典的小葉癌(Classic Lobular Carcinomas)（ＣＬＣ）におけるＦＧＦＲ１発現と腫瘍原性との間の関連が示されている。ＣＬＣは、全乳癌の１０〜１５％を占め、一般に、ｐ５３およびＨｅｒ２の発現が欠損しているが、エストロゲン受容体の発現は保持している。８ｐ１２−ｐ１１．２の遺伝子増幅がＣＬＣ症例の約５０％で示され、これはＦＧＦＲ１の発現増強と関連していることが示された。ＦＧＦＲ１に対して向けられたｓｉＲＮＡまたは前記受容体の小分子阻害剤を用いた予備研究から、この増幅を有する細胞株がこのシグナル伝達経路の阻害に特に感受性を持つことが示された。最も一般的な小児軟部組織肉腫である横紋筋肉腫（ＲＭＳ）は、骨格筋形成の過程での異常な増殖および分化に起因している可能性がある。ＦＧＦＲ１は、原発性横紋筋肉腫の腫瘍で過剰発現され、５’ＣｐＧ島の低メチル化、ならびにＡＫＴ１、ＮＯＧ、およびＢＭＰ４遺伝子の異常発現に関連している。ＦＧＦＲ１はまた、扁平上皮肺癌、結腸直腸癌、膠芽腫、星状細胞腫、前立腺癌、小細胞肺癌、黒色腫、頭頚部癌、甲状腺癌、子宮癌とも関連づけられている。
【０３４３】
線維芽細胞増殖因子受容体２は、酸性および／または塩基性線維芽細胞増殖因子、ならびにケラチノサイト増殖因子リガンドに高い親和性を有する。線維芽細胞増殖因子受容体２はまた、骨芽細胞の成長および分化の際にＦＧＦの強力な造骨作用を伝達する。複雑な機能的変化をもたらす線維芽細胞増殖因子受容体２における突然変異は、異常な頭蓋縫合骨化（頭蓋骨癒合症）を誘発することが示されており、膜内骨形成におけるＦＧＦＲシグナル伝達の主要な役割を暗示している。例えば、早期頭蓋縫合骨化を特徴とするアペール（ＡＰ）症候群では、ほとんどの場合が、機能獲得を生じる線維芽細胞増殖因子受容体２における点突然変異に関連している。さらに、症候性頭蓋癒合患者における突然変異スクリーニングでは、いくつかの反復ＦＧＦＲ２突然変異が重症型のプファイファー症候群を説明することが示されている。ＦＧＦＲ２の特定の突然変異としては、ＦＧＦＲ２のＷ２９０Ｃ、Ｄ３２１Ａ、Ｙ３４０Ｃ、Ｃ３４２Ｒ、Ｃ３４２Ｓ、Ｃ３４２Ｗ、Ｎ５４９Ｈ、Ｋ６４１Ｒが含まれる。
【０３４４】
アペール症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ベーレ−スチーブンソン脳回状頭皮症候群、およびプファイファー症候群を含む、ヒト骨格発達におけるいくつかの重篤な異常が、線維芽細胞増殖因子受容体２における突然変異の発生に関連している。総てではなくともほとんどの場合、プファイファー症候群（ＰＳ）の症例は線維芽細胞増殖因子受容体２遺伝子のｄｅ  ｎｏｖｏ突然変異によっても起こり、最近、線維芽細胞増殖因子受容体２における突然変異が、リガンド特異性を支配する基本規則のうちの１つを破ることが示された。すなわち、線維芽細胞増殖因子受容体の２つの突然変異スプライス型ＦＧＦＲ２ｃおよびＦＧＦＲ２ｂは、非定型ＦＧＦリガンドと結合し、それにより活性化される能力を獲得していた。このリガンド特異性の欠損は異常なシグナル伝達をもたらし、これらの疾病症候群の重篤な表現型が異所性リガンドに依存する、線維芽細胞増殖因子受容体２の活性化によるものであることを示唆する。
【０３４５】
ＦＧＦＲ３受容体チロシンキナーゼの、染色体転座または点突然変異などの遺伝子異常は、異所発現されるかまたは調節解除された構成的に活性なＦＧＦＲ３受容体をもたらす。このような異常は多発性骨髄腫の一部および膀胱癌、肝細胞癌、口腔扁平上皮癌および子宮頚癌に関連している。従って、ＦＧＦＲ３阻害剤は多発性骨髄腫、膀胱癌および子宮頚癌の治療に有用となる。ＦＧＦＲ３はまた、膀胱癌、特に、浸潤性膀胱癌においても過剰発現される。ＦＧＦＲ３は、尿路上皮癌（ＵＣ）における突然変異により頻繁に活性化される。発現の増強は突然変異に関連していた（突然変異腫瘍の８５％が高レベルの発現を示した）が、多くの筋肉浸潤性腫瘍を含め、検出可能な突然変異を持っていない、腫瘍の４２％も過剰発現を示した。ＦＧＦＲ３はまた、子宮内膜癌および甲状腺癌にも関連している。
【０３４６】
ＦＧＦＲ４の過剰発現は、前立腺癌および甲状腺癌の両方において予後の悪さと関連付けられている。さらに、生殖細胞系多型（Ｇｌｙ３８８Ａｒｇ）が、肺癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌（ＨＣＣ）および前立腺癌の高い罹患率と関連している。また、末端切断型ＦＧＦＲ４（キナーゼドメインを含む）が、下垂体腫瘍の４０％に存在するが、正常組織には存在しないことが判明している。ＦＧＦＲ４過剰発現は、肝臓、結腸および肺の腫瘍で見出されている。ＦＧＦＲ４は、結腸直腸癌および肝臓癌に関連が見出されており、このような癌ではリガンドＦＧＦ１９の発現が高まっている場合が多い。ＦＧＦＲ４はまた、星状細胞腫、横紋筋肉腫にも関連している。
【０３４７】
線維症の病態は、線維組織の異常または過剰な沈着に起因する大きな医学的問題である。これは、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチを含む多くの疾患、ならびに創傷治癒の自然プロセスにおいて発生する。病的線維化機序は完全には理解されていないが、線維芽細胞の成長および細胞外マトリックスタンパク質（コラーゲンおよびフィブロネクチンを含む）の沈着に関与する様々なサイトカイン（腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、および形質転換増殖因子β（ＴＧＦβ）を含む）の作用に起因していると考えられる。これは組織構造および機能の変化、ならびにそれに続く病変をもたらす。
【０３４８】
いくつかの前臨床研究では、肺線維症の前臨床モデルにおいて線維芽細胞増殖因子のアップレギュレーションが示されている。ＴＧＦβ１およびＰＤＧＦは、線維形成プロセスに関与していることが報告され、さらに公開された研究から、ＦＧＦの上昇、およびその結果としての線維芽細胞の成長の増大は、ＴＧＦβ１の上昇に応答したものであり得ることが示唆されている。特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの病態においてこの線維化機序を標的とすることの治療的利益の可能性が、報告されている抗線維症薬ピルフェニドンの臨床効果によって示唆されている。特発性肺線維症（原因不明線維性肺胞炎とも呼ばれる）は、肺の瘢痕化を伴う進行性の病態である。肺の気嚢が徐々に線維組織によって置き換えられ、それが厚みを増し、酸素を血流へ運搬する組織の能力の不可逆的喪失が引き起こされる。この病態の症状としては、息切れ、慢性乾性咳、疲労、胸痛、および急な体重減少をもたらす食欲不振が挙げられる。この病態は極めて重篤であり、５年後死亡率がおよそ５０％である。
【０３４９】
従って、ＦＧＦＲを阻害する化合物は、特に血管新生を阻害することにより腫瘍の成長を妨げ、アポトーシスを誘発する手段を提供するのに有用となる。よって、これらの化合物は、癌などの増殖性障害を治療または予防するのに有用であることが分かるであろう。特に、受容体チロシンキナーゼの活性化突然変異または受容体チロシンキナーゼのアップレギュレーションを伴う腫瘍は、これらの阻害剤に特に感受性を持つ可能性がある。本明細書に述べられている特定のＲＴＫのアイソフォームのいずれかの活性化突然変異を伴う患者でも、ＲＴＫ阻害剤による治療が特に有益であることが分かるであろう。
【０３５０】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦＲ）
慢性増殖性疾患は、多くの場合、重大な血管新生を伴い、この血管新生は炎症および／もしくは増殖状態に寄与するかまたはこれを維持し、または血管の浸潤性増殖によって組織破壊をもたらし得る。
【０３５１】
血管新生とは、一般に、新血管または交換血管の発生、または新生血管形成を表すために用いられる。血管新生は、それによって血管構造が胚で確立される、必要かつ生理的な正常プロセスである。血管新生は、一般に、ほとんどの正常成人組織では起こらない（例外として、排卵、月経および創傷治癒の部位がある）。しかしながら、多くの疾患は、持続的で制御を欠いた血管新生を特徴とする。例えば、関節炎では、新しい毛細血管が関節に侵入し、軟骨を破壊する。糖尿病（および多くの種々の眼疾患）では、新血管は、黄斑または網膜またはその他の眼構造に侵入し、失明を引き起こす場合がある。アテローム性動脈硬化症のプロセスも血管新生に関連付けられている。腫瘍の成長および転移が、血管新生に依存することが見出されている。
【０３５２】
主要な疾患に血管新生が関与しているという認識は、血管新生の阻害剤を特定および開発するための研究に伴うものであった。これらの阻害剤は一般に、血管新生シグナルによる内皮細胞の活性化；分解性酵素の合成および放出；内皮細胞遊走；内皮細胞の増殖；および毛細血管の形成などの血管新生カスケードにおける個々の標的に応じて分類される。従って、血管新生は多段階で起こり、これらの様々な段階で血管新生を遮断する働きをする化合物を発見および開発する試みが進行中である。
【０３５３】
多様な機序で作用する血管新生の阻害剤が、癌および転移、眼疾患、関節炎および血管腫などの疾患に有益であることを教示する刊行物が存在する。
【０３５４】
ポリペプチドである血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは内皮細胞に対する有糸分裂促進性であり、ｉｎ  ｖｉｖoでは血管新生応答を刺激する。ＶＥＧＦは、不適切な血管新生とも関連付けられている。ＶＥＧＦＲは、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）である。ＰＴＫは、細胞機能に関与するタンパク質内の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒し、それによって細胞の成長、生存、および分化を制御する。
【０３５５】
ＶＥＧＦに対する３つのＰＴＫ受容体、すなわち、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ）、およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）が同定されている。これらの受容体は、血管新生に関与し、シグナル伝達に関わっている。特に注目されるのはＶＥＧＦＲ−２であり、これは、主として内皮細胞で発現されるトランスメンブラン受容体ＰＴＫである。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、腫瘍血管新生を開始するシグナル伝達経路において極めて重要な段階である。ＶＥＧＦ発現は、腫瘍細胞では構成的である場合もあるし、特定の刺激に応答してアップレギュレーションされる場合もある。このような刺激の１つは低酸素であり、この場合、ＶＥＧＦ発現は、腫瘍および関連する宿主組織の両方でアップレギュレーションされる。ＶＥＧＦリガンドは、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位と結合することにより、ＶＥＧＦＲ−２を活性化する。これは、ＶＥＧＦＲの受容体二量体化、およびＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインにおけるチロシン残基の自己リン酸化をもたらす。キナーゼドメインは、ＡＴＰからチロシン残基へリン酸を転移する働きをし、このようにしてＶＥＧＦＲ−２の下流にシグナル伝達タンパク質のための結合部位を提供し、最終的には血管新生を開始させる。
【０３５６】
ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位における阻害は、チロシン残基のリン酸化を遮断し、血管新生の開始を妨害する働きをする。
【０３５７】
血管新生は、血管新生因子と称される様々なサイトカインによって媒介される新血管形成の生理学的プロセスである。固形腫瘍におけるその潜在的な病態生理学的役割が３０年以上にわたり広く研究されてきたが、最近になって、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）およびその他の悪性造血系障害における血管新生の増大が認識されてきた。血管新生レベルの上昇は、ＣＬＬ患者の骨髄およびリンパ節の両方において、様々な実験的方法により報告されている。この疾患の病態生理学における血管新生の役割は完全には解明されていないが、実験データから、いくつかの血管新生因子が疾患の進行に役割を果たしていることが示唆される。血管新生の生物学的マーカーは、ＣＬＬの予後と関連することも示された。このことは、ＶＥＧＦＲ阻害剤が、ＣＬＬなどの白血病の患者にも有益であり得ることを示している。
【０３５８】
腫瘍塊が限界サイズを超えるには、それに付随する血管構造を発達させる必要がある。腫瘍血管構造を標的とすることは、腫瘍の拡大を制限し、有用な癌治療となり得ると提案されている。腫瘍成長の観察によれば、小腫瘍塊は、腫瘍特異的血管構造を持たない組織において存続可能であることが示されている。血管構造のない腫瘍の成長停止は、腫瘍の中央部における低酸素の効果によるものであった。より最近では、様々な血管新生促進因子および血管新生抑制因子が同定され、腫瘍塊における血管新生の刺激と阻害剤の正常比の乱れが自律的血管新生を可能とするプロセス、「血管新生スイッチ(angiogenic switch)」の概念が導かれた。血管新生スイッチは、悪性化を駆動するものと同じ遺伝子変化、すなわち、癌遺伝子の活性化、および腫瘍抑制遺伝子の喪失により支配されると思われる。いくつかの増殖因子が、血管新生の正の調節因子として作用する。これらの中で最も重要なものが、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、およびアンギオゲニンである。トロンボスポンジン（Ｔｓｐ−１）、アンジオスタチン、およびエンドスタチンなどのタンパク質は、血管新生の負の調節因子として機能する。
【０３５９】
ＶＥＧＦＲ１とは異なり、ＶＥＧＦＲ２の阻害は、マウスモデルにおいて、血管新生スイッチ、持続的血管新生、および初期腫瘍成長を著しく妨害する。後期の腫瘍では、治療過程では、初期の成長抑制期間の後に腫瘍が再成長するにつれ、ＶＥＧＦＲ２遮断に対する表現型耐性が現れた。ＶＥＧＦ遮断に対するこの耐性は、ＶＥＧＦとは独立に、ＦＧＦファミリーのメンバーを含むその他の血管新生促進因子の、低酸素が媒介する誘発と関連する腫瘍血管新生の再活性化を伴う。このようなその他の血管新生促進シグナルは、ＶＥＧＦ阻害の状態にあってもＦＧＦ遮断が進行を低下させるので、機能的には、回避期における腫瘍の再血管形成および再成長に関係付けられる。
【０３６０】
第２相治験でｐａｎ−ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤ＡＺＤ２１７１で処置された患者において、膠芽腫血管の正常化の証拠がある。血管正常化に関するＭＲＩ検査と循環バイオマーカーの組合せは、抗血管新生薬に対する応答を評価するための有効な手段を提供する。
【０３６１】
ＰＤＧＦＲ
悪性腫瘍は、制御を欠いた細胞増殖の産物である。細胞成長は、成長促進因子と成長阻害因子との間の微妙なバランスにより制御されている。正常組織では、これらの因子の産生および活性は、臓器の正常な完全性および機能性を維持する制御および調節された様式で成長する分化細胞をもたらす。悪性細胞はこの制御を回避しており、自然バランスが（様々な機構を介して）乱され、調節を欠いた異常な細胞成長が起こる。腫瘍発生において重要な増殖因子は、細胞表面チロシンキナーゼ受容体（ＰＤＧＦＲ）を介してシグナルを伝達し、成長、増殖および分化を含む様々な細胞機能を刺激するペプチド増殖因子のファミリーを含んでなる血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）である。
【０３６２】
選択的阻害剤の利点
差別化された選択性の特性を有するＦＧＦＲキナーゼ阻害剤の開発は、その疾患がＦＧＦＲの調節解除によって駆動されるものである患者のサブグループにおいてこれらの標的化剤を用いる新たな機会を提供する。付加的キナーゼ、特にＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲ−βに対して阻害作用の低下を示す化合物は、差別化された副作用または毒性プロフィールを有する機会を提供し、従って、これら適応症のより効果的な治療が可能となる。ＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲ−βの阻害剤は、それぞれ、高血圧または浮腫などの毒性に関連する。ＶＥＧＦＲ２阻害剤の場合、この高血圧作用は、多くの場合、用量制限的であり、特定の患者集団で禁忌となり得るものであり、臨床管理を要する。
【０３６３】
生物活性および治療用途
本発明の化合物およびそのサブグループは、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害もしくは調節活性、および／または血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害もしくは調節活性、および／または血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害もしくは調節活性を有し、本明細書に記載の疾患状態または病態の予防または治療に有用となる。加えて、本発明の化合物およびそのサブグループは、キナーゼにより媒介される疾患または病態の予防または治療に有用となる。癌などの疾患状態または病態の回避または予防または治療という場合には、それらの範囲内に、癌の緩和またはその罹患率の軽減が含まれる。
【０３６４】
本明細書において、キナーゼの活性に適用される用語「調節」は、タンパク質キナーゼの生物活性のレベルにおける変化を定義することを意図している。従って、調節には、関連するタンパク質キナーゼ活性の増強または低下を果たす生理学的変化が包含される。後者の場合、調節は、「阻害」と記載することができる。調節は、直接的に起こっても間接的に起こってもよく、任意の機構により、例えば、遺伝子発現のレベル（例えば、転写、翻訳および／または翻訳後修飾を含む）、キナーゼ活性のレベルで直接的または間接的に作用する調節エレメントをコードする遺伝子の発現レベルを含む、任意の生理学的レベルで媒介されてよい。従って、調節は、遺伝子増幅（すなわち、複数の遺伝子コピー）を含むキナーゼの発現の上昇／抑制、または過剰発現もしくは過少発現、および／または転写作用による発現の増強または低下、ならびに突然変異によるタンパク質キナーゼの過剰（もしくは過少）活性および（非）活性化（（非）活性化を含む）を意味する場合がある。用語「調節された」、「調節している」、および「調節する」も、相応に解釈されるべきである。
【０３６５】
本明細書において、例えば本明細書に記載されるキナーゼと組み合わせて用いられる（および、例えば様々な生理学的プロセス、疾患、状態、病態、療法、治療または介入に適用される）、用語「媒介される」とは、この用語が適用される様々なプロセス、疾患、状態、病態、治療および介入が、キナーゼが生物学的役割を果たすものである場合に限定して用いられることを意図している。この用語が、疾患、状態または病態に適用される場合、キナーゼが果たす生物学的役割は、直接的であってもまたは間接的であってもよく、その疾患、状態または病態の症状の顕在化（またはその病因もしくは進行）に必要および／または十分なものであり得る。従って、キナーゼ活性（特に、異常なレベルのキナーゼ活性、例えばキナーゼ過剰発現）は必ずしも疾患、状態または病態の基本的な原因である必要はなく、むしろ、キナーゼにより媒介される疾患、状態または病態には、問題のキナーゼが部分的に関与するだけである多因子性の病因および複雑な進行を有するものを含むことが意図される。この用語が、治療、予防または介入に適用される場合、キナーゼが果たす役割は、直接的であってもまたは間接的であってもよく、治療、予防の実施、または介入の転帰に必要および／または十分なものであり得る。従って、キナーゼにより媒介される疾患状態または病態には、任意の特定の抗癌剤または治療に対する耐性の発達を含む。
【０３６６】
従って、例えば、本発明の化合物は、癌の緩和またはその罹患率の軽減に有用であり得る。
【０３６７】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、ＦＧＦＲの阻害剤である。例えば、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、および／またはＦＧＦＲ４、特に、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３から選択されるＦＧＦＲに対して活性を有し、あるいは特に式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、ＦＧＦＲ４の阻害剤である。
【０３６８】
好ましい化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４から選択される１以上のＦＧＦＲを阻害する化合物である。本発明の好ましい化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有するものである。
【０３６９】
本発明の化合物はまた、ＶＥＧＦＲに対しても活性を有する。
【０３７０】
さらに、本発明の化合物の多くは、ＶＥＧＦＲ（特にＶＥＧＦＲ２）および／またはＰＤＧＦＲと比較して、ＦＧＦＲ１、２、および／または３、および／または４に対する選択性を示し、このような化合物は、本発明の１つの好ましい実施態様を表す。特に、本化合物は、ＶＥＧＦＲ２を超える選択性を示す。例えば、本発明の多くの化合物は、ＦＧＦＲ１、２、および／または３、および／または４に対するＩＣ５０値が、ＶＥＧＦＲ（特にＶＥＧＦＲ２）および／またはＰＤＧＦＲ  Ｂに対するＩＣ５０の１０分の１〜１００分の１の間である。特に、本発明の好ましい化合物は、ＦＧＦＲ、特に、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３および／またはＦＧＦＲ４に対する活性または阻害が、ＶＥＧＦＲ２よりも、少なくとも１０倍大きい。より好ましくは、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ、特に、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３および／またはＦＧＦＲ４に対する活性または阻害が、ＶＥＧＦＲ２よりも少なくとも１００倍大きい。これは本明細書に記載の方法を用いて測定することができる。
【０３７１】
ＦＧＦＲ、および／またはＶＥＧＦＲキナーゼを調節または阻害するその活性の結果として、本化合物は、特に血管新生を阻害することによって、新生物の成長を妨げるかまたはアポトーシスを誘発する手段を提供する上で有用となる。従って、本化合物は、癌などの増殖性障害の治療または予防に有用となると考えられる。さらに、本発明の化合物は、増殖、アポトーシスまたは分化の障害がある疾患の治療に有用となり得る。
【０３７２】
特に、ＶＥＧＦＲの活性化変異体またはＶＥＧＦＲのアップレギュレーションを有する腫瘍、および血清乳酸デヒドロゲナーゼレベルが高い患者は、本発明の化合物に特に感受性があり得る。本明細書に述べた特定のＲＴＫのアイソフォームのいずれかの活性化変異体を有する患者にも、本発明の化合物による治療が特に有益であり得る。例えば、クローン前駆細胞がＶＥＧＦＲを発現し得る急性白血病細胞におけるＶＥＧＦＲの過剰発現。また、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、またはＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４などのＦＧＦＲのアイソフォームのいずれかの活性化変異体またはアップレギュレーションもしくは過剰発現を有する特定の腫瘍も、本発明の化合物に特に感受性があり得、従って、このような特定の腫瘍を有する本明細書に述べた患者にも、本発明の化合物による治療が特に有益であり得る。治療は、本明細書に述べたものなどの受容体チロシンキナーゼの１つの変異型に関するか、またはそれに向けたものであることが好ましいと考えられる。このような突然変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨなど、当業者に公知であり、本明細書に記載される技術を用いて実施することができる。
【０３７３】
治療（または阻害）され得る癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、尿路上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、（例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌）、食道癌、頭頚部癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、膵外分泌癌）、胃癌、消化管癌（胃癌(gastric)としても知られる）（例えば、消化管間質腫瘍）、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌（例えば、扁平上皮癌または隆起性皮膚線維肉腫）；下垂体癌；リンパ細胞系列の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫；骨髄細胞系列の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性障害、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、または前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；甲状腺濾胞癌；間葉系由来腫瘍（例えば、ユーイング肉腫）、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢または末梢神経系腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫（例えば、多形性膠芽腫）またはシュワン腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。特に、扁平上皮肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膠芽腫、星状細胞腫、前立腺癌、小細胞肺癌、黒色腫、頭頚部癌、甲状腺癌、子宮癌、胃癌、肝細胞癌、子宮頚癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮内膜癌、尿路上皮癌、結腸癌、横紋筋肉腫、下垂体癌。
【０３７４】
特定の癌は、特定の薬物による治療に対して耐性を有する。これは、腫瘍の種類に起因する場合もあり、または化合物による治療に起因して生じる場合もある。この点において、多発性骨髄腫という場合には、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫または不応性多発性骨髄腫が含まれる。同様に、慢性骨髄性白血病という場合には、イミタニブ感受性慢性骨髄性白血病および不応性慢性骨髄性白血病が含まれる。慢性骨髄性白血病は、慢性骨髄球性白血病、慢性顆粒球性白血病、またはＣＭＬとしても知られる。同様に、急性骨髄性白血病は、急性骨髄芽球性白血病、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病、またはＡＭＬとも称される。
【０３７５】
本発明の化合物はまた、骨髄増殖性疾患など、前悪性であっても安定型であっても、異常細胞増殖の造血系疾患の治療にも用いることができる。骨髄増殖性疾患（「ＭＰＤ」）とは、細胞が過剰に産生される骨髄の疾患群である。それらは、骨髄異形成症候群と関連しており、それへ進行する場合がある。骨髄増殖性疾患としては、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および原発性骨髄線維症が挙げられる。さらなる血液性障害としては、好酸球増加症候群がある。Ｔ細胞リンパ増殖性疾患としては、ナチュラルキラー細胞に由来するものが含まれる。
【０３７６】
加えて、本発明の化合物は、消化管癌（胃癌としても知られる）、例えば、消化管間質腫瘍に使用することもできる。消化管癌は、食道、胃、肝臓、胆管系、膵臓、腸、および肛門を含む消化管の悪性病態を意味する。
【０３７７】
従って、異常な細胞成長を含む疾患または病態を治療するための本発明の医薬組成物、使用、または方法において、一つの実施態様では、異常な細胞成長を含む疾患または病態は癌である。
【０３７８】
癌の特定のサブセットには、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頚癌、前立腺癌、および甲状腺癌、肺癌、乳癌、および結腸癌が含まれる。
【０３７９】
癌のさらなるサブセットには、多発性骨髄腫、膀胱癌、肝細胞癌、口腔扁平上皮癌、および子宮頚癌が含まれる。
【０３８０】
ＦＧＦＲ１などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、乳癌、特に古典的小葉癌（ＣＬＣ）の治療または予防に特に有用であり得る。
【０３８１】
本発明の化合物はＦＧＦＲ４活性を有するので、それらは前立腺癌または下垂体癌の治療にも有用であり、それらは乳癌、肺癌、前立腺癌、肝臓癌（ＨＣＣ）または肺癌の治療に有用である。
【０３８２】
特に、ＦＧＦＲ阻害剤としての本発明の化合物は、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、および口腔扁平上皮癌の治療に有用である。
【０３８３】
癌のさらなるサブセットは、多発性骨髄腫、子宮内膜癌、膀胱癌、子宮頚癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、および甲状腺癌である。
【０３８４】
特に、本発明の化合物は、多発性骨髄腫（特に、ｔ（４；１４）転座を有するかまたはＦＧＦＲ３を過剰発現する多発性骨髄腫）、前立腺癌（ホルモン不応性前立腺癌）、子宮内膜癌（特に、ＦＧＦＲ２における活性化突然変異を有する子宮内膜腫瘍）、および乳癌（特に、小葉乳癌）の治療に有用である。
【０３８５】
特に、本化合物は、ＣＬＣ（古典的小葉癌）などの小葉癌の治療に有用である。
【０３８６】
本化合物はＦＧＦＲ３に対して活性を有するので、それらは、多発性骨髄腫および膀胱癌の治療に有用である。
【０３８７】
特に、本化合物は、ｔ（４；１４）転座陽性多発性骨髄腫の治療に有用である。
【０３８８】
一つの実施態様では、本化合物は肉腫の治療に有用であり得る。一つの実施態様では、本化合物は、肺癌、例えば、扁平上皮癌の治療に有用であり得る。
【０３８９】
本化合物は、ＦＧＦＲ２に対して活性を有するので、それらは、子宮内膜癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、子宮癌、子宮頚癌および結腸直腸癌の治療に有用である。ＦＧＦＲ２はまた、上皮卵巣癌でも過剰発現されるので、本発明の化合物は、上皮卵巣癌などの卵巣癌の治療に特に有用であり得る。
【０３９０】
一つの実施態様では、本化合物は、肺癌、特に、ＮＳＣＬＣ、扁平上皮癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌の治療に有用であり得る。
【０３９１】
一つの実施態様では、本化合物は、前立腺癌、膀胱癌、ＮＳＣＬＣなどの肺癌、乳癌、胃癌、および肝臓癌（ＨＣＣ（肝細胞癌））の治療に有用であり得る。
【０３９２】
本発明の化合物はまた、ＶＥＧＦＲ２阻害剤またはＶＥＧＦＲ２抗体（例えば、アバスチン）で前処置された腫瘍の治療にも有用であり得る。
【０３９３】
特に、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２耐性腫瘍の治療に有用であり得る。ＶＥＧＦＲ２阻害剤および抗体は、甲状腺癌および腎細胞癌の治療に用いられ、従って、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２耐性甲状腺癌および腎細胞癌の治療に有用であり得る。
【０３９４】
癌は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４から選択されるいずれか１以上のＦＧＦＲ、例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３から選択される１以上のＦＧＦＲの阻害に感受性のある癌であり得る。
【０３９５】
特定の癌がＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲシグナル伝達の阻害に感受性があるものかどうかは、下記で示す細胞成長アッセイによって、または「診断方法」の表題の節で示す方法によって判断することができる。
【０３９６】
本発明の化合物、および特にＦＧＦＲまたはＰＤＧＦＲ阻害活性を有する化合物は、高レベルのＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲの存在と関連するか、またはそれを特徴とするタイプの癌、例えば、この意味において本出願の導入の節に挙げた癌、の治療または予防に特に有用であり得る。
【０３９７】
本発明の化合物は成人集団の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、小児集団の治療にも有用であり得る。
【０３９８】
一部のＦＧＦＲ阻害剤は、その他の抗癌剤と組み合わせて使用することができることが見出された。例えば、アポトーシスを誘発する阻害剤を、異なる機構によって細胞成長を調節する働きをする別の薬剤と組み合わせ、それによって癌の発達に特徴的な特性のうちの２つを治療することが有益であり得る。このような組合せの例を以下に示す。
【０３９９】
本発明の化合物は、ＩＩ型または非インスリン依存性真性糖尿病、自己免疫疾患、頭部外傷、脳卒中、癲癇、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症およびピック病）、例えば、自己免疫疾患および神経変性疾患などの増殖の障害に起因するその他の病態の治療に有用であり得る。
【０４００】
本発明の化合物が有用であり得る疾患状態および病態の１つのサブグループは、炎症性疾患、心血管疾患および創傷治癒からなる。
【０４０１】
ＦＧＦＲおよびＶＥＧＦＲはまた、アポトーシス、血管新生、増殖、分化、および転写において役割を果たしていることも知られており、従って、本発明の化合物はまた、癌以外の下記疾患：慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫介在性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性真性糖尿病、湿疹性過敏反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上気道疾患；心血管疾患、例えば、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、エイズ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害関連心筋梗塞、脳卒中、および再潅流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性またはアルコール関連肝疾患、血液疾患、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎；アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患、ならびに癌性疼痛の治療にも有用であり得る。
【０４０２】
加えて、ＦＧＦＲ２の突然変異は、ヒト骨格発達におけるいくつかの重度な異常と関連しており、従って、本発明の化合物は、異常な頭蓋縫合骨化（頭蓋骨癒合症）、アぺール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ベーレ−スチーブンソン脳回状頭皮症候群、およびプファイファー症候群を含む、ヒト骨格発達における異常の治療に有用であり得る。
【０４０３】
ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、骨格疾患の治療または予防に特に有用であり得る。特定の骨格疾患としては、軟骨形成不全または致死性小人症（致死性骨異形成症としても知られる）がある。
【０４０４】
ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、またはＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、進行性線維症が症状である病態における治療または予防に特に有用であり得る。本発明の化合物が治療に有用であり得る線維症の病態としては、線維組織の異常なまたは過剰な沈着を示す疾患、例えば、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチ、ならびに創傷治癒の自然プロセスが挙げられる。特に、本発明の化合物は、肺線維症、特に、特発性肺線維症の治療にも有用であり得る。
【０４０５】
腫瘍関連血管構造におけるＦＧＦＲおよびＶＥＧＦＲの過剰発現および活性化はまた、腫瘍血管新生の開始を予防および妨害する上での本発明の化合物の役割も示唆している。特に、本発明の化合物は、癌、転移、ＣＬＬなどの白血病、加齢性黄斑変性、特に、滲出型の加齢性黄斑変性などの眼疾患、未熟児網膜症（ＲＯＰ）および糖尿病性網膜症などの虚血性増殖性網膜症、関節リウマチ、ならびに血管腫の治療に有用であり得る。
【０４０６】
ＦＧＦＲ１〜４、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲ  Ａ／Ｂの阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下の実施例で示すアッセイを用いて測定することができ、所定の化合物によって示される活性のレベルは、ＩＣ５０値として定義することができる。
【０４０７】
本発明の好ましい化合物は、ＩＣ５０値が１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満である化合物である。
【０４０８】
本発明は、ＦＧＦＲ阻害または調節活性を有し、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療に有用であり得る化合物を提供する。
【０４０９】
一つの実施態様では、治療に使用される、薬として使用される本明細書に定義される化合物が提供される。さらなる実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療、特に治療、に使用される本明細書に定義される化合物が提供される。
【０４１０】
従って、例えば、本発明の化合物は、癌の緩和またはその罹患率の軽減に有用であり得る。従って、さらなる実施態様では、癌の予防または治療、特に治療に使用される本明細書に定義される化合物が提供される。一つの実施態様では、本明細書に定義される化合物は、ＦＧＦＲ非依存性癌の予防または治療において使用するためのものである。一つの実施態様では、本明細書に定義される化合物は、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される癌予防または治療において使用するためのものである。
【０４１１】
従って、本発明は、とりわけ、下記のものを提供する。
・ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
【０４１２】
・本明細書に記載される疾患状態または病態の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
【０４１３】
・癌の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
【０４１４】
・ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態を緩和する、またはその罹患率を軽減するための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
【０４１５】
・ＦＧＦＲキナーゼを阻害する方法であって、該キナーゼを本明細書に定義される式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物と接触させることを含んでなる方法。
【０４１６】
・本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を用いてＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
【０４１７】
・ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）のモジュレーターとして使用するための本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物。
【０４１８】
・癌の予防または治療、特に、癌の治療において使用するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物。
【０４１９】
・ＦＧＦＲのモジュレーター（例えば、阻害剤）として使用するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物。
【０４２０】
・ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用（該化合物は本明細書に定義される式（Ｉ）を有する）。
【０４２１】
・本明細書に記載される疾患状態または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【０４２２】
・癌の予防または治療、特に、治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【０４２３】
・ＦＧＦＲの活性を調節する（例えば、阻害する）ことを目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【０４２４】
・ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調節するための薬剤の製造における、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【０４２５】
・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【０４２６】
・癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用（該癌はＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とするものである）。
【０４２７】
・ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有する部分集団から選択される患者における癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【０４２８】
・ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有する部分集団の一部を形成すると診断された患者における癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【０４２９】
・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患または病態の予防または治療のための方法であって、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
【０４３０】
・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患または病態を緩和する、またはその罹患率を軽減するための方法であって、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
【０４３１】
・癌に罹患している、または罹患が疑われる患者における癌の予防または治療（またはその緩和もしくはその罹患率の軽減）のための方法であって、（ｉ）患者に対して、その患者がＦＧＦＲ３遺伝子の遺伝子異常を有するかどうかを判定するための診断試験を行うこと；および（ｉｉ）前記患者が前記変異体を有する場合に、その後、前記患者に、ＦＧＦＲ３キナーゼ阻害活性を有する本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
【０４３２】
・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患状態または病態の予防または治療（またはその緩和もしくはその罹患率の軽減）のための方法であって、（ｉ）患者に対して、ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断試験を行うこと、および（ｉｉ）前記診断試験がＦＧＦＲキナーゼのアップレギュレーションを示す場合に、その後、前記患者に、ＦＧＦＲキナーゼ阻害活性を有する本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
【０４３３】
一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、腫瘍学関連疾患（例えば、癌）である。一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、非腫瘍学関連疾患（例えば、癌以外の本明細書で開示されるいずれかの疾患）である。一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、本明細書に記載される病態である。一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、本明細書に記載される骨格の病態である。ヒトの骨格発達における特定の異常としては、異常な頭蓋縫合骨化（頭蓋骨癒合症）、アぺール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ベーレ−スチーブンソン脳回状頭皮症候群、およびプファイファー症候群、軟骨形成不全および致死性小人症（致死性骨異形成症としても知られる）が挙げられる。
【０４３４】
変異型キナーゼ
薬剤耐性キナーゼ突然変異が、キナーゼ阻害剤で治療された患者集団で発生する場合がある。これらは、一部、療法で用いられた特定の阻害剤と結合または相互作用するタンパク質の領域で発生する。このような突然変異は、問題のキナーゼと結合し、これを阻害する阻害剤の能力を低下または増大させる。これは、阻害剤と相互作用するか、または標的への前記阻害剤の結合を補助するのに重要なアミノ酸残基のいずれにおいても発生し得る。変異型アミノ酸残基との相互作用を必要とせずに標的キナーゼと結合する阻害剤は、突然変異によって影響を受けない可能性が高く、その酵素の効果的な阻害剤のままで維持されることになる。
【０４３５】
胃癌患者のサンプルの研究によれば、ＦＧＦＲ２に２つの突然変異、すなわち、エキソンＩＩＩａにおけるＳｅｒ１６７ＰｒｏおよびエキソンＩＩＩｃにおけるスプライス部位変異９４０−２Ａ−Ｇが存在することが示された。これらの突然変異は、頭蓋骨癒合症候群を引き起こす生殖細胞系列活性化突然変異と同一であり、供試原発性胃癌組織の１３％で観察された。さらに、ＦＧＦＲ３における活性化突然変異は、供試患者サンプルの５％で観察され、ＦＧＦＲの過剰発現は、この患者群における予後不良との相関が見られた。
【０４３６】
さらに、機能獲得型、過剰発現型、または構成的に活性な生物学的状態を生じる、ＦＧＦＲで観察された染色体転座または点突然変異が存在する。
【０４３７】
従って、本発明の化合物は、ＦＧＦＲなどの変異型分子標的を発現する癌に関して適用が見出せる。このような突然変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨなどの当業者に公知であり、本明細書に記載される技術を用いて実施することができる。
【０４３８】
ＦＧＦＲのＡＴＰ結合部位における、保存されているスレオニン残基の突然変異は、阻害剤耐性をもたらすことが示唆されている。ＦＧＦＲ１において、アミノ酸バリン５６１はメチオニンに変異しているが、これは、選択的阻害剤に対する耐性を付与することが示されているＡｂｌ（Ｔ３１５）およびＥＧＦＲ（Ｔ７６６）で見られる、これまでに報告された突然変異に相当する。ＦＧＦＲ１  Ｖ５６１Ｍに関するアッセイデータによれば、この突然変異が、野生型の場合と比較してチロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性を付与したことが示された。
【０４３９】
診断方法
式（Ｉ）の化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または病態が、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲに対して活性を有する化合物での治療に感受性があるものかどうかを判定するために患者をスクリーニングすることができる。
【０４４０】
例えば、患者から採取した生体サンプルを分析し、その患者が罹患している、または罹患している可能性のある癌などの病態または疾患が、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲのレベルまたは活性のアップレギュレーション、あるいは正常なＦＧＦＲおよび／もしくはＶＥＧＦＲ活性へ向かう経路の増感、あるいは増殖因子リガンドレベルまたは増殖因子リガンド活性などの、これらの増殖因子シグナル伝達経路のアップレギュレーション、あるいはＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ活性化の下流の生化学経路のアップレギュレーションをもたらす、遺伝子異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものかどうかを判定することができる。
【０４４１】
ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲシグナルの活性化または増感をもたらすこのような異常の例としては、アポトーシス経路の欠損もしくは阻害、受容体もしくはリガンドのアップレギュレーション、または受容体もしくはリガンドの突然変異体、例えば、ＰＴＫ変異体の存在が挙げられる。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２もしくはＦＧＦＲ３もしくはＦＧＦＲ４の突然変異体、またはＦＧＦＲ１のアップレギュレーション、特に、過剰発現、またはＦＧＦＲ２もしくはＦＧＦＲ３の機能獲得型突然変異体を有する腫瘍は、ＦＧＦＲ阻害剤に対して特に感受性があり得る。
【０４４２】
例えば、機能獲得を生じるＦＧＦＲ２における点突然変異がいくつかの病態で同定されている。特に、ＦＧＦＲ２における活性化突然変異は、子宮内膜腫瘍の１０％で同定されている。
【０４４３】
さらに、異所発現されるかまたは調節解除された構成的に活性なＦＧＦＲ３受容体をもたらす染色体転座または点突然変異などのＦＧＦＲ３受容体チロシンキナーゼの遺伝子異常が同定され、多発性骨髄腫、膀胱癌および子宮頚癌のサブセットに関連づけられている。ＰＤＧＦ受容体の特定の突然変異Ｔ６７４Ｉが、イマチニブ処置患者で同定されている。さらに、８ｐ１２−ｐ１１．２の遺伝子増幅が小葉乳癌（ＣＬＣ）症例の約５０％で示され、これはＦＧＦＲ１の発現の増強と関連していることが示された。ＦＧＦＲ１に対して向けられたｓｉＲＮＡまたは前記受容体の小分子阻害剤を用いた予備研究から、この増幅を有する細胞株がこのシグナル伝達経路の阻害に特に感受性を持つことが示された。
【０４４４】
あるいは、患者から採取した生体サンプルを、ＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲの負のレギュレーターまたはサプレッサーが欠損しているかどうか分析してもよい。これに関して、用語「欠損」とは、レギュレーターまたはサプレッサーをコードする遺伝子の欠失、その遺伝子の末端切断（例えば、突然変異による）、その遺伝子の転写産物の末端切断、またはその転写産物の不活性化（例えば、点突然変異による）または別の遺伝子産物による隔離を包含する。
【０４４５】
用語アップレギュレーションには、発現増強または過剰発現（遺伝子増幅（すなわち、多重遺伝子コピー）および転写効果による発現増強を含む）、ならびに活性亢進および活性化（突然変異による活性化を含む）が含まれる。よって、患者に、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲのアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断試験を行ってもよい。診断という用語にはスクリーニングを含む。マーカーには、例えば、ＤＮＡ組成の評価を含め、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲの突然変異を同定するための遺伝子マーカーを含めるものとする。マーカーという用語にはまた、酵素活性、酵素レベル、酵素状態（例えば、リン酸化されているかいないか）および前述のタンパク質のｍＲＮＡレベルを含め、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲのアップレギュレーションに特徴的なマーカーも含む。
【０４４６】
診断試験およびスクリーニングは一般に、例えば、腫瘍生検サンプル、血液サンプル（解離させた腫瘍細胞の単離および富化）、糞便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹腔液、頬側スミア(buccal spear)、生検または尿から選択される生体サンプルに対して行う。
【０４４７】
タンパク質の突然変異およびアップレギュレーションに関する同定および分析方法は当業者に公知である。スクリーニング方法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、または蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）のようなｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションなどの標準的方法が挙げられる。
【０４４８】
ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲに突然変異を有する個体が特定されるということは、その患者がＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ阻害剤による治療に特に好適であることを意味し得る。優先的には、腫瘍を、治療前にＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ変異体の存在に関してスクリーニングすることができる。このスクリーニング方法は一般に、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、または変異体特異的抗体を含む。さらに、このような突然変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴ−ＰＣＲおよびＦＩＳＨなど、当業者に公知であり、本明細書に記載される技術を用いて行うことができる。
【０４４９】
さらに、例えば、ＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲ２の変異型は、ＰＣＲおよび上述のようにＰＣＲ産物の直接的配列決定を行う方法を用いた、例えば腫瘍生検の直接配列決定により同定することもできる。当業者ならば、上述のタンパク質の過剰発現、活性化または突然変異の検出のための、このような周知の技術が総て本場合に適用可能であることが認識できるであろう。
【０４５０】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作出した後、そのｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F. M. et al.編(2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc.、またはInnis, M. A. et al.編(1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diegoに記載のような標準的な方法により行う。核酸技術を含む反応および操作はまた、Sambrook et al.,(2001),第3版, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販キット（例えば、Roche Molecular biochemicals）、または米国特許第４，６６６，８２８号明細書；同第４，６８３，２０２号明細書；同第４，８０１，５３１号明細書；同第５，１９２，６５９号明細書；同第５，２７２，０５７号明細書；同第５，８８２，８６４号明細書および同第６，２１８，５２９号明細書に示されている方法が使用でき、これらは引用することにより本明細書の一部とされる。ｍＲＮＡの発現を評価するためのｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技術の一例は、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）（Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649)であろう。
【０４５１】
一般に、in situハイブリダイゼーションは以下の主要工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるため、また、非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）その核酸混合物と生体構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後洗浄；および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような適用で用いるプローブは一般に、例えば放射性同位体または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸と特異的ハイブリダイゼーションが可能となるように十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００またはそれを超えるヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、Ausubel, F. M. et al.編(2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 第2版; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series :Methods in Molecular Medicineに記載されている。
【０４５２】
遺伝子発現プロファイリング法は、DePrimo et al.(2003), BMC Cancer, 3:3に記載されている。簡単に述べると、このプロトコールは次の通りである：第一鎖ｃＤＮＡ合成を誘導するための（ｄＴ）２４オリゴマーを用い、全ＲＮＡから二本鎖ｃＤＮＡを合成した後、ランダムヘキサマープライマーを用い、第二鎖ｃＤＮＡを合成する。この二本鎖ｃＤＮＡを、ビオチン化リボヌクレオチドを用いるｃＲＮＡのｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写の鋳型として用いる。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）が記載しているプロトコールに従い、ｃＲＮＡを化学的にフラグメント化した後、ヒトゲノムアレイに一晩ハイブリダイズさせる。
【０４５３】
あるいは、これらのｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット法、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法によりアッセイしてもよい。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、ＦＧＦＲおよび／もしくはＶＥＧＦＲのアップレギュレーションの検出、またはＦＧＦＲおよび／もしくはＶＥＧＦＲ変異体もしくは突然変異体の検出のための、このような周知の技術が総て本場合に適用可能であることが認識できるであろう。
【０４５４】
ＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲなどのタンパク質の異常なレベルは、標準的な酵素アッセイ、例えば、本明細書に記載されるアッセイを用いて測定することができる。また、活性化または過剰発現は、組織サンプル、例えば腫瘍組織において、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから入手できるものなどのアッセイを用いてチロシンキナーゼ活性を測定することによって検出することもできる。目的のチロシンキナーゼをサンプル溶解液から免疫沈降させ、その活性を測定する。
【０４５５】
そのアイソフォームを含めてＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲの過剰発現または活性化を測定するための別法としては、微細血管密度の測定を含む。これは例えば、Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8)が記載している方法を用いて測定することができる。アッセイ法にはマーカーの使用も含み、例えば、ＶＥＧＦＲの場合には、これらにはＣＤ３１、ＣＤ３４およびＣＤ１０５が含まれる。
【０４５６】
よって、これらの技術は総て、本発明の化合物による治療に特に適切な腫瘍を同定するためにも使用可能である。
【０４５７】
本発明の化合物は、変異型ＦＧＦＲを有する患者の治療に特に有用である。ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ突然変異は、口腔扁平上皮癌の６２％に見られ、このキナーゼ活性の構成的活性化を引き起こす。ＦＧＦＲ３の活性化突然変異は膀胱癌の場合にも同定されている。これらの突然変異は、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑという、様々な存在度の６種類であった。さらに、ＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多型が、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌（ＨＣＣ）および乳癌の罹患率の上昇および急速進行性と関連していることも判明している。
【０４５８】
よって、さらなる側面において、本発明は、スクリーニングを受け、かつ、ＦＧＦＲに対して活性を有する化合物による治療に感受性があると考えられる疾患または病態に罹患している、または罹患のリスクがあると判定された患者における、疾患状態または病態の治療または予防を目的とする薬剤の製造のための、本発明による化合物の使用を含む。
【０４５９】
患者がスクリーニングされる特定の突然変異としては、ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑ突然変異、ならびにＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多型を含む。
【０４６０】
別の側面では、本発明は、ＦＧＦＲ遺伝子の変異体（例えば、ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ突然変異、およびＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多型）を有する部分集団から選択される患者において、本発明の予防または治療において使用するための化合物を含む。
【０４６１】
血管正常化のＭＲＩ測定（例えば、ＭＲＩグラジェントエコー、スピンエコー、ならびに血液容量、相対的血管サイズ、および血管透過性を評価するための造影）と循環バイオマーカー（循環前駆細胞（ＣＰＣ）、ＣＥＣ、ＳＤＦ１、およびＦＧＦ２）の組合せを用い、本発明の化合物による治療に関するＶＥＧＦＲ２耐性腫瘍を同定することもできる。
【０４６２】
医薬組成物および組合せ
対象化合物は、それらの有用な薬理特性を考慮して、投与目的の種々の医薬形態に処方することができる。
【０４６３】
一つの実施態様では、医薬組成物（例えば、処方物）は、少なくとも１種類の本発明の有効化合物を、１種類以上の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の材料、および場合により他の治療薬または予防薬とともに含んでなる。
【０４６４】
本発明の医薬組成物を調製するためには、有効成分としての有効量の本発明の化合物を、薬学的に許容可能な担体と緊密に混合して組み合わせるが、担体は投与に望ましい製剤の形態に応じて多様な形態をとってよい。本医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、眼内投与、耳内投与、直腸投与、膣内投与、または経皮投与に適切な任意の形態であり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与、または非経口注射に適切な単位投与形であることが望ましい。例えば、本組成物を経口投与形で調製する場合、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および溶液などの経口液体製の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなど；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体といった、通常の製薬媒体のいずれを用いてもよい。
【０４６５】
投与が容易なために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位となるが、この場合には、明らかに固体製薬担体が使用される。非経口組成物の場合、例えば溶解性を助けるために他の成分を含んでもよいが、担体は通常、少なくとも大部分が無菌水を含んでなる。例えば、注射溶液を調製してもよく、この場合には、担体は生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注射懸濁液も調製可能であり、この場合には、適当な液体担体、沈殿防止剤などを使用してよい。経皮投与に適切な組成物では、担体は場合により、浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を、場合により、微量の適切な任意の天然添加物（このような添加物は皮膚に著しく有害な作用を及ぼさない）とともに含んでもよい。前記の添加物は皮膚への投与を助長し、かつ／または所望の組成物の調製を助け得る。これらの組成物は、例えば、経皮パッチとして、滴下剤として、軟膏としてなど、種々の方法で投与することができる。上述の医薬組成物は、投与の容易さと用量の均一性のために単位投与形で処方することが特に有利である。本明細書で使用され、ここで特許請求される単位投与形は、各単位が所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を必要とされる製薬担体とともに含有する、単位用量として適切な物理的に別個の単位を意味する。このような単位投与形の例は、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠剤）、カプセル剤、丸剤、パウダーパケット、ウエハース、注射溶液または懸濁液、ティースプーン１さじ、テーブルスプーン１さじなど、およびそれらの別個の複数物である。
【０４６６】
上述の医薬組成物は、投与の容易さと用量の均一性のために単位投与形で処方することが特に有利である。本明細書で使用され、ここで特許請求される単位投与形は、各単位が所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を必要とされる製薬担体とともに含有する、単位用量として適切な物理的に別個の単位を意味する。このような単位投与形の例は、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠剤）、カプセル剤、丸剤、パウダーパケット、ウエハース、注射溶液または懸濁液、ティースプーン１さじ、テーブルスプーン１さじなど、およびそれらの別個の複数物である。
【０４６７】
本発明の化合物は、その抗腫瘍活性を発揮するに十分な量で投与される。
【０４６８】
当業者ならば、以下に示す試験結果から有効量を容易に決定することができる。一般に、治療上有効な量は０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。必要な用量を１回、または１日のうちに適当な間隔をおいて２回、３回、４回またはそれを超える分割用量で投与することが適当であり得る。前記の分割用量は、例えば、単位投与形当たりに０．５〜５００ｍｇ、特に１ｍｇ〜５００ｍｇ、さらに特には１０ｍｇ〜５００ｍｇの有効成分を含有する単位投与形として処方することができる。
【０４６９】
投与様式に応じて、本医薬組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、いっそうより好ましくは０．１〜５０重量％の本発明の化合物と、１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、いっそうより好ましくは５０〜９９．９重量％の薬学的に許容可能な担体とを含んでなる（パーセンテージは総て、組成物の総重量に基づくものである）。
【０４７０】
本発明の別の側面として、特に医薬として使用するための、より具体的には、癌または関連の疾患の治療に使用するための、本発明の化合物と別の抗癌剤との組合せが意図される。
【０４７１】
上記病態の治療のため、本発明の化合物は、１以上の他の医薬剤、より詳しくは、他の抗癌剤または癌治療におけるアジュバントと組み合わせて使用することが有利であり得る。抗癌剤またはアジュバント（療法における補助薬剤）の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
・白金錯体化合物、例えば、シスプラチン（場合によりアミフォスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと組み合わせてもよい）；
・タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（アブラキサン（商標））またはドセタキセル；
・トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン化合物、例えば、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
・トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド；
・抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン；
・抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
・アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イフォスファミド（場合によりメスナと組み合わせてもよい）、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド、ウラシル；
・抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（場合によりデクスラゾキサンと組み合わせてもよい）、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン；
・ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えば、ピクロポドフィリン；
・テトラカルシン(tetracarcin)誘導体、例えば、テトラカルシン(tetracarcin)Ａ；
・グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン；
・抗体、例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ３２８；
・エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体調節薬またはエストロゲン合成阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール；
・アロマターゼ阻害剤、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾール；
・分化剤、例えば、レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えば、アキュテイン；
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジンまたはデシタビン；
・葉酸拮抗剤、例えば、プレメトレキセド(premetrexed)二ナトリウム；
・抗生物質、例えば、アンチノマイシン(antinomycin)Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
・代謝拮抗物質、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
・アポトーシス誘発剤および抗血管新生剤、例えば、Ｂｃｌ−２阻害剤、例えば、ＹＣ  １３７、ＢＨ  ３１２、ＡＢＴ  ７３７、ゴシポール、ＨＡ  １４−１、ＴＷ  ３７またはデカン酸；
・チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール；
・キナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲットキナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えば、フラボペリドール(flavoperidol)、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、二トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス；
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ；
・ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ  ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
・ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、例えば、ＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１またはボルテゾミブ；
・ヨンデリス；
・テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン；
・マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット；
・組換えインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグインターフェロンα２ｂ；
・ＭＡＰＫ阻害剤；
・レチノイド、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
・三酸化ヒ素；
・アスパラギナーゼ；
・ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカン酸、フェンプロピオン酸）、デキサメタゾン；
・ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬または作用薬、例えば、アバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド；
・サリドマイド、レナリドマイド；
・メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ；
・ＢＨ３模倣薬、例えば、ＡＢＴ−７３７；
・ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
・コロニー刺激因子類似体、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチンまたはその類似体（例えば、ダルベポエチンα）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレンドロン酸；フェンタニル；ビスホスホネート；パリフェルミン；
・ステロイド系シトクロムＰ４５０  １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン。
【０４７２】
本発明の化合物はまた、腫瘍細胞を放射線療法および化学療法に増感させる上での治療適用も持つ。
【０４７３】
従って、本発明の化合物は、「放射線増感剤」および／または「化学療法増感剤」として使用可能であるか、または別の「放射線増感剤」および／または「化学療法増感剤」と組み合わせて投与することもできる。
【０４７４】
本明細書において用語「放射線増感剤」は、電磁放射線に対する細胞の感受性を高めるため、かつ／または電磁放射線で治療可能な疾患の治療を促進するために、治療上有効な量で動物に投与される分子、好ましくは、低分子量分子と定義される。
【０４７５】
本明細書において用語「化学療法増感剤」は、化学療法に対する細胞の感受性を高めるため、かつ／または化学療法薬で治療可能な疾患の治療を促進するために、治療上有効な量で動物に投与される分子、好ましくは、低分子量分子と定義される。
【０４７６】
放射線増感剤の作用様式についていくつかの機構が文献で提案されており、これには下記のものが含まれる：低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物、およびベンゾトリアジンジオキシド化合物）は、酸素を模倣するか、あるいはまた低酸素症下で生物還元剤のように振る舞う；非低酸素細胞放射線増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩基の類似体であり得、癌細胞のＤＮＡに優先的に組み込まれ、それにより、放射線により誘発されるＤＮＡ分子の破断を促進し、かつ／または正常なＤＮＡ修復機構を妨げる；疾患の治療における放射線増感剤に関して、他の種々の可能性のある作用機構が仮定されている。
【０４７７】
現行の多くの癌治療プロトコールが、Ｘ線照射とともに放射線増感剤を使用している。Ｘ線活性化放射線増感剤の例としては、限定されるものではないが、以下のもの：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ  １０６９、ＳＲ  ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ  ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにその治療上有効な類似体および誘導体が挙げられる。
【０４７８】
癌の光線力学療法（ＰＤＴ）では、増感剤の放射線活性化因子として可視光を用いる。光力学的放射線増感剤の例としては、限定されるものではないが以下のもの：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド−ａ、バクテリアクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにその治療上有効な類似体および誘導体が挙げられる。
【０４７９】
放射線増感剤は、限定されるものではないが、標的細胞への放射線増感剤の組み込みを促進する化合物；標的細胞への治療薬、栄養素および／または酸素の流入を制御する化合物；さらなる放射線を伴って、または伴わずに腫瘍で働く化学療法薬；または癌もしくは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物を含む、治療上有効な量の他の１以上の化合物とともに投与することができる。
【０４８０】
化学療法増感剤は、限定されるものではないが、標的細胞への化学療法増感剤の組み込みを促進する化合物；標的細胞への治療薬、栄養素および／または酸素の流入を制御する化合物；腫瘍で働く化学療法薬；または癌もしくは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物を含む、治療上有効な量の他の１以上の化合物とともに投与することができる。カルシウム拮抗薬、例えば、ベラパミルは、受け取られた化学療法薬に対して耐性のある腫瘍細胞において化学療法感受性を確立するため、また、薬物感受性悪性腫瘍においてこのような化合物の有効性を増強するために、抗悪性腫瘍薬と組み合わせると有用であることが分かっている。
【０４８１】
本発明による組合せの成分、すなわち、１以上の他の医薬剤と本発明による化合物は、それらの有用な薬理特性を考慮して、投与目的の種々の医薬形態に処方することができる。これらの成分は、個々の医薬組成物として個別に処方してもよいし、または総ての成分を含有する単一医薬組成物として処方してもよい。
【０４８２】
従って、本発明はまた、１以上の他の医薬剤および本発明による化合物を製薬担体とともに含んでなる医薬組成物に関する。
【０４８３】
本発明はさらに、腫瘍細胞の成長を阻害するための医薬組成物の製造における、本発明による組合せの使用に関する。
【０４８４】
本発明はさらに、第一の有効成分としての本発明による化合物、およびさらなる有効成分としての１以上の抗癌剤を含有する、癌に罹患している患者の治療において同時使用、個別使用または逐次使用するための組合せ製剤としての製品に関する。
【０４８５】
これら１以上の他の医薬剤と本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物または単一の組成物として）投与してもよいし、またはいずれかの順序で逐次投与してもよい。後者の場合、２種類以上の化合物が、有利な作用または相乗作用が達せられるように十分な期間内に、十分な量および様式で投与される。組合せの各成分の好ましい投与方法および投与順序、ならびに個々の用量および投与計画は、投与する特定の他の医薬剤および本発明の化合物、それらの投与経路、治療する特定の腫瘍および治療する特定の宿主によって異なる。最適な投与方法および投与順序、ならびに用量および投与計画は、当業者ならば、従来の方法を用い、本明細書に示されている情報を考慮して容易に決定することができる。
【０４８６】
組合せとして与える場合の、本発明による化合物と１以上の他の抗癌剤の重量比は、当業者により決定可能である。前記の比および厳密な用量および投与頻度は、当業者には周知であるように、本発明による特定の化合物および使用する他の抗癌剤、治療する特定の病態、治療する病態の重篤度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間および健康状態、投与様式、ならびにその個体が受けている可能性のある他の投薬によって異なる。さらに、この有効一日量は、治療を受けた被験体の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を指示する医師の評価に応じて、引き下げても引き上げてもよいということは明らかである。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤の特定の重量比は、１／１０〜１０／１、より特には１／５〜５／１、いっそうより特には１／３〜３／１の範囲であり得る。
【０４８７】
白金錯体化合物は有利には、１治療クールにつき、１〜５００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）体表面積、例えば、５０〜４００ｍｇ／ｍ２の用量、特に、シスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２、カルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
【０４８８】
タキサン化合物は有利には、１治療クールにつき、５０〜４００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）体表面積、例えば、７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量、特に、パクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２、ドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
【０４８９】
カンプトテシン化合物は有利には、１治療クールにつき、０．１〜４００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）体表面積、例えば、１〜３００ｍｇ／ｍ２の用量、特にイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２、トポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
【０４９０】
抗腫瘍ポドフィルトキシン誘導体は有利には、１治療クールにつき、３０〜３００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）体表面積、例えば、５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、特に、エトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２、テニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
【０４９１】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは有利には、１治療クールにつき、２〜３０ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）体表面積の用量で、特に、ビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の用量、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量、ビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
【０４９２】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は有利には、１治療クールにつき、２００〜２５００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）体表面積、例えば、７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の用量で、特に、５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の用量、カペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
【０４９３】
ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤は有利には、１治療クールにつき、１００〜５００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）体表面積、例えば、１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量で、特に、シクロホスファミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量、クロラムブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量、カルムスチンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量、ロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
【０４９４】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は有利には、１治療クールにつき、１０〜７５ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）体表面積、例えば、１５〜６０ｍｇ／ｍ２の用量で、特に、ドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の用量、イダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
【０４９５】
抗エストロゲン作用薬は有利には、特定の薬剤および治療する病態に応じて１日約１〜１００ｍｇの用量で投与する。タモキシフェンは有利には、１日２回、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの用量で経口投与し、治療効果を達成および維持するのに十分な期間治療を継続する。トレミフェンは有利には、１日１回、約６０ｍｇの用量で経口投与し、治療効果を達成および維持するのに十分な期間治療を継続する。アナストロゾールは有利には、１日１回、約１ｍｇの用量で経口投与する。ドロロキシフェンは有利には、１日１回、約２０〜１００ｍｇの用量で経口投与する。ラロキシフェンは有利には、１日１回、約６０ｍｇの用量で経口投与する。エキセメスタンは有利には、１日１回、約２５ｍｇの用量で経口投与する。
【０４９６】
抗体は有利には、約１〜５ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）体表面積の用量で、異なる場合には当技術分野で公知のように投与する。トラスツズマブは有利には、１治療クールにつき、１〜５ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）体表面積、特に、２〜４ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。これらの用量は１治療クールにつき、例えば、１回、２回またはそれを超える回数投与してもよく、これを例えば７日、１４日、２１日または２８日ごとに繰り返すことができる。
【０４９７】
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な付加塩、特に、薬学的に許容可能な酸付加塩、およびその立体異性形は、標識化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素または受容体との間の複合体の形成を検出または同定するために使用可能であるという点で、有用な診断特性を持ち得る。
【０４９８】
これらの検出または同定方法は、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光物質などの標識剤で標識された化合物を使用することができる。放射性同位体の例としては、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３Ｈおよび１４Ｃが挙げられる。酵素は通常、適当な基質とコンジュゲートし、これにより検出可能な反応を触媒することで検出可能となる。その例としては、例えば、β−ガラクトシダーゼ、β−グルコシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、ペルオキシダーゼおよびリンゴ酸デヒドロゲナーゼ、好ましくは、セイヨウワサビペルオキシダーゼが挙げられる。発光基質としては、例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリンおよびルシフェラーゼが挙げられる。
【０４９９】
生体サンプルは身体組織または体液と定義することができる。体液の例は、脳脊髄液、血液、血漿、血清、尿、痰、唾液などである。
【０５００】
一般合成経路
以下、実施例により本発明を説明するが、これらは単に例に過ぎず、特許請求の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０５０１】
実験の部
以下、用語「ｒ．ｍ．」は反応混合物を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｒ．ｔ．」は室温を意味し、「ａｑ．」は水性を意味し、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＣｕＩ」はヨウ化銅（Ｉ）を意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＮＨ４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し、「ＮＭＰ」１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロピルアミンを意味し、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＮａＨ」は水素化ナトリウムを意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味し、「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを意味し、「ＮＨ４ＯＨ」は水酸化アンモニウムを意味し、「ＴＢＤＭＳＣｌ」は塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味し、「Ｓ−Ｐｈｏｓ」はジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィンを意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味し、「ｉＰｒＯＨ」は２−プロパノールを意味し、「ｔ−ＢｕＯＨ」は２−メチル−２−プロパノールを意味し、「Ｋ３ＰＯ４」はリン酸カリウムを意味し、「ＭＰ」は融点を意味し、「ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２」はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し、「１８−ｃｒｏｗｎ−６」は１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「Ｎａ２ＣＯ３」は炭酸ナトリウムを意味し、「ＮａＨＣＯ３」は重炭酸ナトリウムを意味し、「Ｃｓ２ＣＯ３」は炭酸セシウムを意味し、「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジンを意味し、「ＮａＯｔＢｕ」はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「Ｈ２ＳＯ４」は硫酸を意味し、「ＥＤＣＩ」は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド一塩酸塩を意味し、「ＣＯ２」は二酸化炭素を意味し、「ＣＯ」は一酸化炭素を意味し、「ＤＰＰＰ」は１，３−プロパンジイルビス［ジフェニルホスフィン］を意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し、「ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ」はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）を意味し、「（±）−ＢＩＮＡＰ」はＲａｃ−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを意味し、「ＳｉＯＨ」は未修飾シリカ(bare silica)を意味し、「ＤＳＣ」は示差走査熱量測定を意味する。
【０５０２】
セライト(登録商標）は珪藻土である。
【０５０３】
ＮａＨは鉱油中６０％として使用する。
【０５０４】
いくつかの化合物では、融点は、直線的温度勾配を有する加熱プレート、スライドポインターおよび摂氏度の温度スケールからなるＫｏｆｌｅｒホットベンチで得た。
【０５０５】
いくつかの化合物では、融点（ｍ．ｐ．）は、ＤＳＣ１（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で決定した。融点は１０℃／分の温度勾配で測定した。最大温度は３５０℃であった。値はピーク値である。
【０５０６】
本発明の化合物には、塩形態もしくは水和物として得られたもの、または少量の溶媒を含有するものがある。以下、これらの化合物は元素分析に基づいて同定されるものとして報告する。
【０５０７】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【化８８】
0006054406.tif 000091
【０５０８】
エチレングリコールジメチルエーテル（４００ｍＬ）中、７−ブロモ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（２５ｇ；０．１１ｍｏｌ）、３，５−ジメトキシアニリン（２０．４２ｇ；０．１３ｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２ｇ；０．３３３ｍｏｌ）、および（±）−ＢＩＮＡＰ（６．９ｇ；０．０１ｍｏｌ）の混合物をＮ２で１０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．５ｇ；０．０１ｍｏｌ）を加え、この混合物を５時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を１５０ｍＬとなるまで真空濃縮した。残渣を撹拌下で氷水（１．５Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた（１００ｍＬ）。この懸濁液を室温で一晩撹拌し、沈殿を濾別し、水、次いでＡＣＮで洗浄し、乾燥させ、３３ｇの中間体１を得た。
【０５０９】
ｂ−１）中間体２の製造
【化８９】
0006054406.tif 000092
【０５１０】
中間体１（３０ｇ；０．１ｍｏｌ）を室温でオキシ塩化リン（４１５ｍＬ）に少量ずつ加えた。次に、この反応混合物を８０℃で加熱し、この温度で４０分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、真空下でオキシ塩化リンを除去した。残渣をＫ２ＣＯ３水溶液に注意深く注いだ。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４５０ｇ；移動相、１００％ＤＣＭから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、２２．６ｇ（７０％）の中間体２（ｍ．ｐ．＝１３７℃、Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。
【０５１１】
ｂ−２）あるいはまた中間体２は下記の手順を用いて製造した。
室温にてジオキサン（５００ｍＬ）中、ＰＰｈ３（２２．０５ｇ、８４．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１１．２３ｇ；８４．０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を３０分間撹拌した。中間体１（５ｇ；１６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間還流した後、室温まで冷却し、撹拌下、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ）で塩基性とした。この懸濁液を一晩撹拌し、不溶性材料を濾去した。濾液を濃縮し、残渣（３５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４００ｇ；移動相１００％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、２ｇ（３７％）の中間体２を得た。
【０５１２】
ｃ）中間体３の製造
【化９０】
0006054406.tif 000093
【０５１３】
５ｇの中間体２に対して、下記の操作手順を２回繰り返した。次に、反応混合物を後処理および精製のために合わせた。
【０５１４】
１，４−ジオキサン（１８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１３ｍＬ）中、中間体２（５ｇ；１５．８ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（３．９ｇ；１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．４ｇ；３９．６ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（０．６５ｇ；１．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温にてＮ２流下で１０分間撹拌した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．４５ｇ；１．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応混合物を一晩８０℃で加熱した。
【０５１５】
この反応混合物を室温まで冷却し、合わせた。得られた混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この混合物をセライト(登録商標）パッドで濾過した。有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、９．８ｇ（８５％）の中間体３を得た。
【０５１６】
ｄ）中間体４の製造
【化９１】
0006054406.tif 000094
【０５１７】
ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中、中間体３（４ｇ；１１．２ｍｍｏｌ）に、油中６０％のＮａＨ（０．９ｇ；２２．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌した。次に、３−ブロモ−（１−トリメチルシリル）−１−プロピン（４．９ｍＬ；３０．９ｍｍｏｌ）をＮ２流下、５℃で滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、中間体４を含有する１．４５ｇの粗混合物を得た（そのまま次の反応工程で用いた）。
【０５１８】
実施例Ａ２
ａ）中間体５ａの製造
【化９２】
0006054406.tif 000095
【０５１９】
５℃にてＮ２流下で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、中間体２（９ｇ；２８．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．４８ｇ；３７．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、５℃にてＮ２流下で、（３−ブロモプロポキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（８．５８ｍＬ；３７．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温まで温め、４時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１７．５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、１０００ｇ；移動相９８％ＤＣＭ、２％シクロヘキサン）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、１３．３ｇ（９５％）の中間体５ａを得た。
【０５２０】
中間体５ｂ
【化９３】
0006054406.tif 000096
は、中間体５ａの製造に関して記載したものと同様の反応プロトコールに従って得た。出発材料として（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランの代わりに（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランを用いた。
【０５２１】
ｂ）中間体６の製造
【化９４】
0006054406.tif 000097
【０５２２】
エチレングリコールジメチルエーテル（６０ｍＬ）中、中間体５ａ（１．９ｇ；４ｍｍｏｌ）、１−（トリイソプロピルシリル）ピロール−３−ボロン酸（１．４ｇ；５．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（８ｍＬ；１６ｍｍｏｌ）の混合物を室温にてＮ２流下で１０分間撹拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５ｇ；０．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ；移動相：６５％ヘプタン、３５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、１ｇ（４９％）の中間体６を得た。
【０５２３】
下記の中間体は、中間体５ａの代わりに中間体５ｂから出発し、同様の反応プロトコールに従って合成した。
【０５２４】
【表１】
0006054406.tif 000098
【０５２５】
ｃ）中間体７の製造
【化９５】
0006054406.tif 000099
【０５２６】
室温にて、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、中間体６（１ｇ；１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３ｇ；２．５ｍｍｏｌ）および１８−ｃｒｏｗｎ−６（０．０６ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ヨードメタン（０．４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、中間体７を含有する１．９ｇの粗混合物（褐色油状物）を得た。
【０５２７】
実施例Ａ３
中間体８の製造
【化９６】
0006054406.tif 000100
【０５２８】
５℃にてＮ２流下で、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中、化合物４（０．６ｇ；１．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ；３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．２２ｍＬ；２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、０．７８ｇ（１００％）の中間体８を得た。
【０５２９】
下記の中間体も同様の反応プロトコールに従って合成した。
【０５３０】
【表２】
0006054406.tif 000101
0006054406.tif 000102
【０５３１】
実施例Ａ４
ａ）中間体９の製造
【化９７】
0006054406.tif 000103
【０５３２】
エチレングリコールジメチルエーテル（１１０ｍＬ）中、中間体５ｂ（３．７ｇ；７．８ｍｍｏｌ）、１−（トリイソプロピルシリル）ピロール−３−ボロン酸（２．７ｇ；１０．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（１５．５ｍＬ；３１ｍｍｏｌ）の混合物を室温にてＮ２流下で撹拌した。１０分後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４５ｇ；１．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を１００℃で１２時間加熱し、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ；移動相：６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、１．６ｇ（４１％）の中間体９を得た。
【０５３３】
ｂ）中間体１０の製造
【化９８】
0006054406.tif 000104
【０５３４】
室温にて、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中、中間体９（１．６ｇ；３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４ｇ；３．９ｍｍｏｌ）および１８−ｃｒｏｗｎ−６（０．１ｇ；０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、ヨードメタン（０．６ｍＬ；９．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、氷に注ぎ、抽出した（ＥｔＯＡｃ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させ、中間体１０を含有する２．８５ｇの粗混合物（褐色油状物）を得た。
【０５３５】
実施例Ａ５
中間体１１の製造
【化９９】
0006054406.tif 000105
【０５３６】
５℃にてＮ２流下で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、化合物７（０．９５ｇ；２．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．８ｍＬ；５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．３７ｍＬ；４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で３０分間、次いで、室温で１時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、１ｇ（９６％）の中間体１１を得た。
【０５３７】
実施例Ａ６
中間体１２の製造
【化１００】
0006054406.tif 000106
【０５３８】
１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中、中間体５ｂ（１．５ｇ；３．２ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（０．７ｇ；３．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．４ｇ；６．４ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（０．１３ｇ；０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温にてＮ２流下で１０分間撹拌した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３ｇ；０．３２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を８０℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して２ｇ（定量的）の中間体１２を得、これをそのまま次の反応工程で用いた。
【０５３９】
下記の中間体も同様の反応プロトコールに従って合成した。
【０５４０】
【表３】
0006054406.tif 000107
【０５４１】
実施例Ａ７
中間体１３の製造
【化１０１】
0006054406.tif 000108
【０５４２】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、化合物９（０．６５ｇ；１．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ；３．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃にてＮ２流下で、塩化メタンスルホニル（０．２５ｍＬ；３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。この固体残渣をＥｔ２Ｏに溶かし、沈殿を濾過し、乾燥させ、０．８ｇ（９９％）の中間体１３を得た。
【０５４３】
実施例Ａ８
中間体１５の製造
【化１０２】
0006054406.tif 000109
【０５４４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、化合物１１（０．４３ｇ；１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３４ｍＬ；２．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃にてＮ２流下で、塩化メタンスルホニル（０．１７ｍＬ；２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、氷水に注ぎ、抽出した（ＤＣＭ）。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させ、０．５１ｇ（１００％）の中間体１５を得た。
【０５４５】
実施例Ａ９
ａ）中間体１６ａの製造
【化１０３】
0006054406.tif 000110
【０５４６】
１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中、４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１ｇ；５．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．８ｇ；７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９ｇ；８．７ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（０．１４ｇ；０．３ｍｍｏｌ）を、室温にてＮ２流下で、１０分間撹拌した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４ｇ；０．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、１．９ｇ（９９％）の中間体１６ａを得た。
【０５４７】
ｂ）中間体１６の製造
【化１０４】
0006054406.tif 000111
【０５４８】
１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中、中間体５ｂ（１．５ｇ；３．２ｍｍｏｌ）、中間体１６ａ（１．７ｇ；６．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．４ｇ；６．４ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（０．１３ｇ；０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温にてＮ２流下で、１０分間撹拌した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３ｇ；３．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ；移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、０．８ｇ（４４％）の中間体１６を得た。
【０５４９】
実施例Ａ１０
中間体１７の製造
【化１０５】
0006054406.tif 000112
【０５５０】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、化合物１３（０．６ｇ；１．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４５ｍＬ；３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃にてＮ２流下で、塩化メタンスルホニル（０．２ｍＬ；２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて０．７ｇの中間体１７を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【０５５１】
実施例Ａ１１
ａ）中間体１８の製造
【化１０６】
0006054406.tif 000113
【０５５２】
１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中、中間体５ｂ（１０ｇ；２１ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（４．６ｇ；２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１．２ｇ；５２．７ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（０．８７ｇ；２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にてＮ２流下で１０分間撹拌した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．９ｇ；２．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応混合物を８０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ、１ｋｇ；移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）により精製した。  純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、６．８ｇ（６０％）の中間体１８を得た。
【０５５３】
下記の中間体も同様の反応プロトコールに従って合成した。
【表４】
0006054406.tif 000114
0006054406.tif 000115
【０５５４】
ｂ−１）中間体１９の製造
【化１０７】
0006054406.tif 000116
【０５５５】
２−メチル−プロパノール（３０ｍＬ）中、中間体１８（６．８ｇ；１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、スルファミン酸（０．０６２ｇ；０．６４ｍｍｏｌ）、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．４ｇ；３８．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  ３５〜４５μｍ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、６．５ｇ（８０％）の中間体１９を得た。
【０５５６】
ｂ−２）中間体６９の製造
【化１０８】
0006054406.tif 000117
【０５５７】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、
【化１０９】
0006054406.tif 000118
（１．３ｇ；２．３２ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ；１１．６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２８ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて中間体６９を得、これをそのまま次の反応工程に用いた。
【０５５８】
実施例Ａ１２
中間体２０の製造
【化１１０】
0006054406.tif 000119
【０５５９】
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、化合物１５（２ｇ；３．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．６ｍＬ；１１．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０４７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃にてＮ２流下で、塩化メタンスルホニル（０．８１ｍＬ；１０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。固体残渣をＤＩＰＥに溶かし、沈殿を濾過し、乾燥させ、２．３ｇ（１００％）の中間体２０を得た。
【０５６０】
実施例Ａ１３
中間体１４の製造
【化１１１】
0006054406.tif 000120
【０５６１】
１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中、中間体５ｂ（１．５ｇ；３．２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（０．７ｇ；３．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．４ｇ；６．４ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（０．１３ｇ；０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にてＮ２流下で１０分間撹拌した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３ｇ；０．３２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて２ｇ（定量的）の中間体１４を得、これをそのまま次の反応工程で用いた。
【０５６２】
実施例Ａ１４
ａ）中間体２１の製造
【化１１２】
0006054406.tif 000121
【０５６３】
Ｎ２下、５℃にて、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、中間体２（５．８ｇ；１８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８８２ｍｇ；２２．０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を２０分間撹拌し、（ブロモメチル）シクロプロパン（２．２ｍＬ；２２．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を５℃でさらに２０分間、次いで、室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させ、６．７ｇ（９８％）の中間体２１を得た。
【０５６４】
【化１１３】
0006054406.tif 000122
も、同様の反応プロトコールに従って製造した。
【０５６５】
ｂ）中間体２２の製造
【化１１４】
0006054406.tif 000123
【０５６６】
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中、の中間体２１（３ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（５．７７ｍＬ；４０．５５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．３８ｍＬ；２４．３３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３ポリマー結合体（５４ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で１０分間脱気した。ＣｕＩ（１５．５ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１４ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６５℃で５時間加熱し、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、抽出した（ＥｔＯＡｃ）。有機層を分離し、洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  １５／４０μｍ  ３０ｇ；移動相：ＤＣＭ１００％ＭｅＯＨ０％からＤＣＭ９９％ＭｅＯＨ℃への勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、２．６６ｇ（７６％）の中間体２２を得た。
【０５６７】
ｃ）中間体２３の製造
【化１１５】
0006054406.tif 000124
【０５６８】
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中、中間体２２（２．６ｇ；６．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２５ｇ；９．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水に注いだ。有機層をデカントし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ５０ｇ；移動相：ＤＣＭ１００％ＭｅＯＨ０％からＤＣＭ９８％ＭｅＯＨ２％への勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、１．８５ｇ（８５％）の中間体２３を得た。
【０５６９】
実施例Ａ１５
中間体２４の製造
【化１１６】
0006054406.tif 000125
【０５７０】
耐圧容器にて、ＤＭＥ（２５ｍＬ）中、中間体２１（５ｇ；１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、液体ＮＨ３（５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１５時間加熱し（圧力は６０バールに上昇した）、室温まで冷却し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を濃縮し、３．１５ｇ（６６％）の中間体２４（ＭＰ：１４６℃（ＤＳＣ））を得た。
【０５７１】
実施例Ａ１６
ａ）中間体２５の製造
【化１１７】
0006054406.tif 000126
【０５７２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、中間体５ｂ（１．０９ｇ；２．３０ｍｍｏｌ）およびトリブチル−（１−エトキシビニル）スズ（０．８５４ｍＬ；２．５３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３１ｍｇ；０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：８５％シクロヘキサン、１５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、６００ｍｇ（５１％）の中間体２５を得た。
【０５７３】
ｂ）中間体２６の製造
【化１１８】
0006054406.tif 000127
【０５７４】
３ＭのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）およびアセトン（１０ｍＬ）中、中間体２５（６００ｍｇ；１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性とした。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、４１０ｍｇ（９５％）の中間体２６を得た。
【０５７５】
実施例Ａ１７
ａ）中間体２７の製造
【化１１９】
0006054406.tif 000128
【０５７６】
１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中、４（５）−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール（８５３ｍｇ；８．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、油中６０％のＮａＨ（３３７ｍｇ；８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した後、１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中、中間体５ｂ（２ｇ；４．２２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を６５℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ；移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、９２５ｍｇ（４１％）の中間体２７を得た。
【０５７７】
ｂ）中間体２８の製造
【化１２０】
0006054406.tif 000129
【０５７８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、中間体２７（１ｇ；１．８７ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１８３ｍＬ；２．００ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３１４ｍｇ；１．８２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した後、一晩還流させた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、この反応混合物を５時間還流させた。この混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ；移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨから０．５％ＮＨ４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製し、純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、１６０ｍｇ（１６％）の中間体２８を得た。
【０５７９】
実施例Ａ１８
中間体２９の製造
【化１２１】
0006054406.tif 000130
【０５８０】
耐圧容器にて、ＡＣＮ（２４ｍＬ）中、中間体２１（２．４ｇ；６．５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１７０ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（７６２ｍｇ；６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２で５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加え、この混合物をさらに５分間脱気した。この反応混合物を１４０℃で２時間撹拌し、蒸発乾固させ、水／ＤＣＭの混合物に溶かした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ９０ｇ；移動相：８０％シクロヘキサン、２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を乾固するまで蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾過して１．７３ｇ（７４％）の中間体２９を得た。
【０５８１】
実施例Ａ１９
中間体３０の製造
【化１２２】
0006054406.tif 000131
【０５８２】
室温にて、Ｎ２流下、ＴＨＦ（３ｍＬ）中、４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（０．５ｇ；１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化エチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）（４６０μＬ；１．３８ｍｍｏｌを滴下した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＺｎＣｌ（３１３ｍｇ；２．２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中、中間体２１（４２４ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）の溶液およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６６ｍｇ；０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩還流した。この反応混合物を水に注ぎ、セライト（登録商標）パッドで濾過した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体３０を含有する２画分を得た：１２８ｍｇ（ＬＣ／ＭＳに基づく純度：８３％）の中間体３０および１１０ｍｇ（ＬＣ／ＭＳに基づく純度：８１％）の中間体３０。
【０５８３】
実施例Ａ２０
ａ）中間体３１の製造
【化１２３】
0006054406.tif 000132
【０５８４】
７０℃で、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中、２−（２−アミノエトキシ）−エタノール（１１．７ｍＬ；１１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル（２ｇ；１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇ；移動相：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、２．４ｇ（８４％）の中間体３１を得た。
【０５８５】
ｂ）中間体３２の製造
【化１２４】
0006054406.tif 000133
【０５８６】
１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中、中間体３１（２．３ｇ；９．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２．８６ｇ；１１．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３８ｇ；１４．１ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（２３１ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気した。１０分後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６３ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、２．１ｇ（６６％）の中間体３２を得た。
【０５８７】
ｃ）中間体３３の製造
【化１２５】
0006054406.tif 000134
【０５８８】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）中、中間体５ａ（９６８ｍｇ；１．９８ｍｍｏｌ）、中間体３２（１ｇ；２．９７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８４２ｍｇ；３．９７ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（８１．４ｍｇ；０．１９８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にてＮ２流下で撹拌した。１０分後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８２ｍｇ；０．１９８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を１００℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０；移動相：９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、６２４ｍｇ（４７％）の中間体３３を得た。
【０５８９】
ｄ）中間体３４の製造
【化１２６】
0006054406.tif 000135
【０５９０】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中、中間体３３（５５０ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２６６μＬ；１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃にてＮ２流下で、塩化ｐ−トルエンスルホニル（３１７ｍｇ；１．６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水を加えた。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、４００ｍｇ（５９％）の中間体３４を得た。
【０５９１】
ｅ）中間体３５の製造
【化１２７】
0006054406.tif 000136
【０５９２】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中、中間体３４（４００ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６３７μＬ；０．６４ｍｍｏｌ）中、１Ｍ  ＴＢＡＦｎの溶液を加えた。この反応混合物を２時間撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  ＳｉＯＨ、５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨ、０．８％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、１１８ｍｇ（３４％）の中間体３５、および５０ｍｇ（１９％）の化合物４３を得た（これらはＢ４０に記載の合成プロトコールに従って製造することもできる）。
【０５９３】
実施例Ａ２１
ａ）中間体３６の製造
【化１２８】
0006054406.tif 000137
【０５９４】
室温にて、ＴＨＦ（７ｍＬ）中、４−クロロ−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル（８８３ｍｇ；３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化マグネシウム（１９０ｍｇ；１．９９ｍｍｏｌ）、次いでＮ−Ｂｏｃ−１，４−ジアミノブタン（１．５ｇ；７．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、５ｍＬの水、次いで、２．５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを加えた。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇ；移動相：０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから２％ＭｅＯＨ、９８％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、１ｇ（７６％）の中間体３６を得た。
【０５９５】
ｂ）中間体３７の製造
【化１２９】
0006054406.tif 000138
【０５９６】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、中間体３６（１ｇ；３．０５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．９３ｇ；３．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４４９ｍｇ；４．５７ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（７５ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気した。１０分後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０．５ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物をセライト（登録商標）の層で濾過した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて中間体３７を得、これをそのまま次の反応工程に用いた。
【０５９７】
ｃ）中間体３８の製造
【化１３０】
0006054406.tif 000139
【０５９８】
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中、中間体５ａ（１ｇ；２．０５ｍｍｏｌ）、中間体３７（１．２８ｇ；３．０５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８６９ｍｇ；４．１ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（８４ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にてＮ２流下で撹拌した。１０分後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８７ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を１００℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ；移動相：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、１．２７ｇ（８３％）の中間体３８を得た。
【０５９９】
ｄ）中間体３９の製造
【化１３１】
0006054406.tif 000140
【０６００】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中、中間体７８．４（３００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮ２流下で、ＴＨＦ（４４３μＬ；０．４４ｍｍｏｌ）中、１Ｍ  ＴＢＡＦの溶液を加えた。この反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、２５１ｍｇ（９９％）の中間体３９を得た。
【０６０１】
ｅ）中間体４０の製造
【化１３２】
0006054406.tif 000141
【０６０２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、中間体３９（２５０ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（８５．１μＬ；０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃にてＮ２流下で、塩化メタンスルホニル（３６．８μＬ；０．４７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水を加えた。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、２６７ｍｇ（９５％）の中間体４０を得た。
【０６０３】
ｆ）中間体４１の製造
【化１３３】
0006054406.tif 000142
【０６０４】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中、中間体４０（１００ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ）およびグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６μＬ；０．７０５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：０．４％ＮＨ４ＯＨ、９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨから０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、９０ｍｇ（８６％）の中間体４１を得た。
【０６０５】
【化１３４】
0006054406.tif 000143
も、中間体４１に関して記載したものと同様の反応プロトコールに従って製造した。
【０６０６】
実施例Ａ２２
中間体４２の製造
【化１３５】
0006054406.tif 000144
【０６０７】
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中、中間体５ａ（３．７５ｇ；７．６８ｍｍｏｌ）、２−（４−ｂｏｃ−ピペラジン）ピリジン−５−ボロン酸ピナコール（２．９９ｇ；７．６８ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４．０８ｇ；１９．２ｍｍｏｌ）を、室温にてＮ２流下（バブリング）で撹拌および脱気した。１０分後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０５ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（３１５ｍｇ；０．７６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、蒸発乾固させた。この油状物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃから４０％ヘプタン、６０％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮し、２．１４ｇ（３７％）の中間体４２を得た。
【０６０８】
実施例Ａ２３
ａ）中間体４３の製造
【化１３６】
0006054406.tif 000145
【０６０９】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、２，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン（３．７８ｇ；１４．３ｍｍｏｌ）に、室温にて、カリウムフタルイミド（２．６４ｇ；１４．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温でその週にわたって撹拌した。この混合物を氷に注いだ。得られた沈殿を濾過し、乾燥させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  ３５／４５μｍ  ８０ｇ；移動相：ＤＣＭ  １００％）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、２．２３ｇ（４７％）の中間体４３を得た。
【０６１０】
ｂ）中間体４４の製造
【化１３７】
0006054406.tif 000146
【０６１１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、中間体２（１．９３ｇ；６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃にてＮ２下で、油中６０％の水素化ナトリウム（２９４ｍｇ；７．３５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を２０分間撹拌し、中間体４３（２．２３ｇ；６．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で２０分間、次いで、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を氷に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏから結晶化させ、乾燥させ、３ｇ（８７％）の中間体４４を得た。
【０６１２】
ｃ）中間体４５の製造
【化１３８】
0006054406.tif 000147
【０６１３】
１，４−ジオキサン（５８ｍＬ）および水（１７ｍＬ）中、中間体４４（１．２ｇ；２．１２ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．５６ｇ；２．５４ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（８７ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（９００ｍｇ；４．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にてＮ２流下（バブリング）で撹拌した。１０分後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３を少量ずつ加え、この混合物を８０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、これをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層と水層を分離した。次に、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。これらの有機層を混合し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．７％ＮＨ４ＯＨ、９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、０．２２ｇ（１６％）の中間体４５を得た。
【０６１４】
実施例Ａ２４
ａ）中間体４６および中間体４６ａの製造
【化１３９】
0006054406.tif 000148
【０６１５】
ＤＭＦ（３２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３２ｍＬ）中、中間体２１（３．２ｇ；８．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９４ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．４ｇ；１２．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．３９ｇ；１７．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧容器内の１０バールのＣＯ２下、９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、これをＥｔＯＡｃで洗浄した。次に、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ  ９０ｇ；移動相：８０％シクロヘキサン、２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。２つの生成物画分を回収し、蒸発乾固させた：５００ｍｇ（１４％）の中間体４６；および３４０ｍｇの中間体残渣は、ＤＩＰＥ／ペンタンから結晶化させ、濾過し、真空乾燥させ、１０８ｍｇ（３％）の中間体４６ａ（ＭＰ：８５℃  Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。
【０６１６】
ｂ）中間体４７の製造
【化１４０】
0006054406.tif 000149
【０６１７】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中、中間体４６（５００ｍｇ；１．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温にて、ヒドラジン一水和物（３８１μＬ；１２．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を８０℃で６時間加熱し、室温まで冷却し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏで摩砕した。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させ、４２０ｍｇ（８７％）の中間体４７を得た。
【０６１８】
実施例Ａ２５
中間体４８の製造
【化１４１】
0006054406.tif 000150
【０６１９】
室温にて、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中、中間体５ｂ（７２０ｍｇ；１．５１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ溶液（１．７ｍＬ；１．６７１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、４９１ｍｇ（９０％）の中間体４８を得た。
【０６２０】
実施例Ａ２６−Ａ
中間体４９の製造
【化１４２】
0006054406.tif 000151
【０６２１】
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、中間体２１（２．４ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．４ｇ；１４．２７ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７５ｇ；０．６５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃にて１０バールのＣＯ２下で１５時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この反応混合物をデカントし、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。固体残渣をＡＣＮに溶かし、沈殿を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、１．６ｇ（６５％）の中間体４９を得た。濾液を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ  ５０ｇ；移動相：０％ギ酸水溶液、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨから０．２％ギ酸水溶液、９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。得られた残渣をＡＣＮ／Ｅｔ２Ｏに溶かした。沈殿を濾過し、乾燥させ、さらなる量（１４３ｍｇ；６％）の中間体４９（ＭＰ：１９６℃（ＤＳＣ））を得た。
【０６２２】
実施例Ａ２６−Ｂ
ａ）中間体５０の製造
【化１４３】
0006054406.tif 000152
【０６２３】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、［３−［［（４−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル］アミノ］プロピル］カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１．３２ｇ；４．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．２８ｇ；５．０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６１９ｍｇ；６．３１ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１０４ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気した。１０分後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物をセライト（登録商標）の層で濾過した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて中間体５０を得、これをそのまま次の反応工程に用いた。
【０６２４】
ｂ）中間体５１の製造
【化１４４】
0006054406.tif 000153
【０６２５】
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中、中間体５ａ（１ｇ；２．０５ｍｍｏｌ）、中間体５０（１．１６ｇ；２．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８６９ｍｇ；４．１ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（８４ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を室温にてＮ２流下で撹拌した。１０分後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８７ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を１００℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ４０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨ、０％ＮＨ４ＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、１．３５ｇ（９０％）の中間体５１を得た。
【０６２６】
実施例Ａ２７
ａ）中間体５２の製造
【化１４５】
0006054406.tif 000154
【０６２７】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、中間体４９（４．５ｇ；１１．８６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．３ｍＬ；２３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃にて、クロロギ酸イソブチル（２ｍＬ；１５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物をこの温度で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）の混合物中、水素化ホウ素ナトリウム（８９７ｍｇ；２３．７２１ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を５℃に維持しながら滴下した。この反応混合物をこの温度でさらに１時間撹拌した後、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ；移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、１．５ｇ（３５％）の中間体５２を得た。
【０６２８】
ｂ）中間体５３の製造
【化１４６】
0006054406.tif 000155
【０６２９】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、中間体５２（１．２５ｇ；３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１．４９ｇ；１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１８時間還流した後、室温まで冷却し、触媒を濾去した。濾液を蒸発乾固させて１．２ｇ（９６％）の中間体５３を得、これをそれ以上精製を行わずにそのまま次の反応工程で用いた。
【０６３０】
実施例Ａ２８
中間体５４の製造
【化１４７】
0006054406.tif 000156
【０６３１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、化合物３６（６５０ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（６２１ｍｇ；２．６ｍｍｏｌ）に、０℃にて、油中６０％のＮａＨ（１０４ｍｇ；２．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を密閉試験管内で一晩還流し、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を乾固するまで蒸発させ、５７０ｍｇ（６３％）の中間体５４を得た。
【０６３２】
実施例Ａ２９
中間体５５の製造
【化１４８】
0006054406.tif 000157
【０６３３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ中、中間体２３（３６２ｍｇ；１．０１ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸エチル（０．５ｍＬ；２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃にて、ＣｕＩ（１９ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（３０２μＬ；１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．３％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、３７０ｍｇ（７５％）の中間体５５を得た。
【０６３４】
実施例Ａ３０
ａ）中間体５６の製造
【化１４９】
0006054406.tif 000158
【０６３５】
１，４−ジオキサン（１２．２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中、中間体５ａ（５００ｍｇ；１．０２ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸（２３７ｍｇ；１．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４３５ｍｇ；２．０５ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（８４ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気した。１０分後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９４ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を９０℃で５時間加熱し、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、４２０ｍｇ（７３％）の中間体５６を得た。
【０６３６】
中間体５６を化合物１４１の合成において用いた。
【０６３７】
下記の中間体も同様の反応プロトコールに従って合成した。
【表５】
0006054406.tif 000159
【０６３８】
ｂ−１）中間体５７の製造
【化１５０】
0006054406.tif 000160
【０６３９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、化合物１４１（２７５ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１３２μＬ；０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃にてＮ２流下で、塩化メタンスルホニル（６４μＬ；０．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水を加えた。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、３０２ｍｇ（９３％）の中間体５７を得た。
【０６４０】
ｂ−２）中間体５８の製造
【化１５１】
0006054406.tif 000161
【０６４１】
５℃にてＮ２流下で、ＤＭＡ（１０ｍＬ）中、中間体５７（３００ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、油中６０％のＮａＨ（４５．７ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１５分間撹拌した後、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２７ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて中間体５８を得、これをそのまま次の反応工程に用いた。
【０６４２】
実施例Ａ３１
ａ）中間体５９の製造
【化１５２】
0006054406.tif 000162
【０６４３】
ＤＭＦ（７ｍＬ）中、４（５）−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール（０．５ｇ；４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．７ｍＬ；１２．３ｍｍｏｌ）、次いで、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．８２ｇ；５．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水とＥｔＯＡｃとで分液した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：１００％ＤＣＭ）により精製し、９２０ｍｇ（８７％；無色の油状物）の中間体５９を得た。
【０６４４】
ｂ）中間体６０の製造
【化１５３】
0006054406.tif 000163
【０６４５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、中間体５９（１２２ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＮａＨ（２６ｍｇ；０．６４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で３０分撹拌した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、中間体２１（２００ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を６５℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃとで分液した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（３０２ｍｇ、橙色油状物）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  ＳｉＯＨ  １０μｍ  ６０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を混合し、濃縮し、それぞれ８５ｍｇ（２９％）および６１ｍｇ（２１％）の中間体６０の２画分を得た。
【０６４６】
中間体６０は化合物１０５の合成に用いた。
【０６４７】
実施例Ａ３２
中間体６１の製造
【化１５４】
0006054406.tif 000164
【０６４８】
ＤＭＡ（３ｍＬ）中、中間体５ｂ（５５４ｍｇ；１．１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ複合体（２８ｍｇ；０．０３５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１３ｍｇ；０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２流下で、ヨウ化４−ピペリジニル亜鉛（６１０ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１１５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨ、０％ＮＨ４ＯＨから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．３％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、６５ｍｇ（９％）の中間体６１を得た。
【０６４９】
実施例Ａ３３
中間体６２および中間体６３の製造
【化１５５】
0006054406.tif 000165
【０６５０】
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中、中間体５ａ（５００ｍｇ；１．０２４ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−４−ボロン酸（２４２ｍｇ；１．５３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４３５ｍｇ；２．０５ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（８４ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気した。１０分後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９４ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を８０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ；移動相：６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、３２５ｍｇ（５６％）の中間体６２および２０７ｍｇ（３１％）の中間体６３を得た。
【０６５１】
中間体６２は化合物１３６の合成に用いた。
【０６５２】
中間体６３は化合物１３３の合成に用いた。
【０６５３】
実施例Ａ３４
ａ）中間体６４の製造
【化１５６】
0006054406.tif 000166
【０６５４】
ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中、中間体５ｂ（３ｇ；６．３３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７１０ｍｇ；３．１６ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．３ｇ；３．１６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．２ｇ；１２．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧容器内、５バールのＣＯ下、９０℃で１８時間加熱した。この反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルパッドで濾過した（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  ６０μＭ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ）。濾液を蒸発乾固させ、３．４ｇ（１００％）の中間体６４を得た。
【０６５５】
【化１５７】
0006054406.tif 000167
（中間体６４ｂ）は、中間体５ｂの代わりに中間体５ａを用いたこと以外は、同様のプロトコールに従って製造した。
【０６５６】
ｂ）中間体６５の製造
【化１５８】
0006054406.tif 000168
【０６５７】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）中、中間体６４（５００ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ）および１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（２８５ｍｇ；２．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉試験管内で９０℃にて１８時間加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、６５ｍｇ（１２％）の中間体６５を得た。
【０６５８】
中間体６５は化合物１８４の合成に用いた。
【０６５９】
【化１５９】
0006054406.tif 000169
は、１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの代わりに１−（３−アミノプロピル）−ピペリジンを用いたこと、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に加えなかったこと以外は、同様のプロトコールに従って、中間体６４から製造した。化合物１７７の合成に用いた。
【０６６０】
【化１６０】
0006054406.tif 000170
は、１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの代わりにピペリジンを用いたこと、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に加えなかったこと以外は、同様のプロトコールに従って、中間体６４から製造した。化合物１７５の合成に用いた。
【０６６１】
【化１６１】
0006054406.tif 000171
は、１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの代わりにモルホリンを用いたこと、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に加えなかったこと以外は、
同様のプロトコールに従って、中間体６４から製造した。化合物１７６の合成に用いた。
【０６６２】
【化１６２】
0006054406.tif 000172
は、１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンに代わりに１−メチルピペラジンを用いたこと、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に加えなかったこと以外は、同様のプロトコールに従って、中間体６４から製造した。化合物１７４の合成に用いた。
【０６６３】
【化１６３】
0006054406.tif 000173
は、１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンに代わりに４−（２−アミノエチル）−モルホリンを用いたこと、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に加えなかったこと以外は、同様のプロトコールに従って、中間体６４から製造した。化合物１５３の合成に用いた。
【０６６４】
【化１６４】
0006054406.tif 000174
は、１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンに代わりに１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジンを用いたこと、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に加えなかったこと以外は、同様のプロトコールに従って、中間体６４から製造した。化合物１５４の合成に用いた。
【０６６５】
【化１６５】
0006054406.tif 000175
は、１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンに代わりに２−モルホリノエタンアミンを用いたこと、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に加えなかったこと以外は、同様のプロトコールに従って、中間体６４ｂから製造した。化合物１５２の合成に用いた。
【０６６６】
実施例Ａ３５
ａ）中間体６６の製造
【化１６６】
0006054406.tif 000176
【０６６７】
ＡＣＮ中、中間体５ｂ（５００ｍｇ；１．０５５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（３４９ｍｇ；２．１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４４ｍＬ；３．１６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、１２５ｍｇ（２１％）の中間体６６を得た。中間体６６を化合物１７２の合成に用いた。
【０６６８】
実施例Ａ３６
ａ）中間体６７の製造
【化１６７】
0006054406.tif 000177
【０６６９】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中、５−アミノ−１−ペンタノール（６ｇ；５８．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、７０℃で、４−クロロピコリン酸メチル（２ｇ；１１．６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇ；移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、２．３ｇ（８１％）の中間体６７を得た。
【０６７０】
ｂ）中間体６８の製造
【化１６８】
0006054406.tif 000178
【０６７１】
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中、中間体６７（２．３ｇ；９．４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２．９ｇ；１１．３７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４ｇ；１４．２２ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（２３３ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気した。１０分後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２８１ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で６時間加熱し、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて中間体６８を得、そのまま次の工程に用いた。
【０６７２】
実施例Ａ３７
ａ）中間体７０の製造
【化１６９】
0006054406.tif 000179
【０６７３】
中間体７０は、実施例Ａ３に記載したものと同様の反応プロトコールに従って製造した。
【０６７４】
ｂ）中間体７１の製造
【化１７０】
0006054406.tif 000180
【０６７５】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、中間体７０（１．４ｇ；１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８２ｍｇ；５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ５０ｇ；移動相：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、１．１１ｇ（８４％）の中間体７１を得た。
【０６７６】
実施例Ａ３８
ａ）中間体７２の製造
【化１７１】
0006054406.tif 000181
【０６７７】
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中、１，５−ジアミノペンタン（５ｇ；４８．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル（１．５ｇ；８．７２ｍｍｏｌ）を７０℃で少量ずつ加えた。この反応混合物を５時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶かし、有機層を水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇ；移動相：１％ＮＨ４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ）  により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、１．５５ｇ（７３％）の中間体７２を得た。
【０６７８】
ｂ）中間体７３の製造
【化１７２】
0006054406.tif 000182
【０６７９】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、中間体７２（１．５５ｇ；６．４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７８ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．３４ｍＬ；９．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ；８．３４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水を加えた。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ４０ｇ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、２ｇ（９１％）の中間体７３を得た。
【０６８０】
ｃ）中間体７４の製造
【化１７３】
0006054406.tif 000183
【０６８１】
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中、中間体７３（１．９２ｇ；５．６２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．７１ｇ；６．７４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８２７ｍｇ；８．４２ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１３８ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気した。１０分後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３８ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて中間体７４を得、これをそのまま次の反応工程に用いた。
【０６８２】
実施例Ａ３９
中間体７７および７８の混合物の製造
【化１７４】
0006054406.tif 000184
【０６８３】
−１０℃にてＮ２流下で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、化合物１８７（０．５１ｇ；１．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４８ｍｌ；３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．２４９ｍＬ；３．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃未満で１時間、次いで、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷に注ぎ、ＤＣＭを加えた。  有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させ（ロトベイパー(rotovapor)槽温：２５〜３０℃）、中間体７７と中間体７８の混合物０．５９ｇを得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
【０６８４】
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
【化１７５】
0006054406.tif 000185
【０６８５】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、実施例Ａ１．ｄで得られた中間体４（１．４５ｇ；３．１ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（０．４３ｇ；３．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、１．１ｇ（８９％）の化合物１を得た。
【０６８６】
実施例Ｂ２
化合物３ａ、３および４の製造
【化１７６】
0006054406.tif 000186
【０６８７】
室温にて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、実施例Ａ２．ｃで得られた粗残渣（１．９ｇ）（中間体７を含有）の溶液に、ＴＢＡＦ溶液（３．１ｍＬ；３．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を３時間撹拌した後、水を加え、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、５８５ｍｇ（７２％）の化合物４と５５ｍｇの化合物３ａを得た。化合物３ａはＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ中でその塩酸に変換し、沈殿を濾過し、乾燥させ、４９ｍｇ（１５％）の化合物３（．１．０６ＨＣｌ）（ＭＰ：１８０℃  ＤＳＣ）を得た。
【０６８８】
実施例Ｂ３
化合物５および５ａの製造
【化１７７】
0006054406.tif 000187
【０６８９】
ＡＣＮ（３ｍＬ）中、中間体８（０．８ｇ；１．６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルアミン（２．５ｍＬ；３１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉容内で９０℃にて１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させ、０．６７０ｇの褐色油状物を得た。この褐色油状物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。この油状物（化合物５ａ）（０．３ｇ；３９％）をＭｅＯＨ中でその塩酸塩（５当量）に変換した。ジエチルエーテルを加え、沈殿を濾過し、乾燥させ、０．３３ｇ（３８％）の化合物５（．１．８１ＨＣｌ；ＭＰ：１８６℃  ＤＳＣ）を得た。
【０６９０】
実施例Ｂ４
化合物６および７の製造
【化１７８】
0006054406.tif 000188
【０６９１】
室温にて、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中、Ａ４．ｂで得られた中間体１０（２．８５ｇ；４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中、１ＭのＴＢＡＦ溶液（４．８ｍＬ；４．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を１８時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性とし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。
【０６９２】
２つの異なる生成物画分を回収し、各画分の溶媒を蒸発させ、０．１７０ｇの、黄色油状物としての粗化合物６と黄色油状物としての０．９６ｇの化合物７（５４％）を得た。粗化合物６をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で可溶化した。その後、Ｅｔ２Ｏを加え、生じた沈殿を濾過し、乾燥させ、０．１３５ｇ（７％）の化合物６（ＭＰ：１３５℃  ＤＳＣ）を得た。
【０６９３】
実施例Ｂ５
化合物８ａおよび８の製造
【化１７９】
0006054406.tif 000189
【０６９４】
ＡＣＮ（３ｍＬ）中、中間体１１（０．３ｇ；０．６２ｍｍｏｌ）および２−プロパンアミン（２．７ｍＬ；３１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉容器内で９０℃にて７時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水とＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、１０μｍ；移動相  ０．５％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。この油状物（化合物８ａ；１４０ｍｇ；５１％）を、ＭｅＯＨ中５当量のＨＣｌを加えることによって、その塩酸塩に変換した。Ｅｔ２Ｏを加えた。沈殿を濾過し、乾燥させ、１６０ｍｇ（５１％）の化合物８（．１．７９ＨＣｌ）（ＭＰ：２００℃  Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。
【０６９５】
実施例Ｂ６
化合物９の製造
【化１８０】
0006054406.tif 000190
【０６９６】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、中間体１２（１．６ｇ；３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、ＴＨＦ中、１ＭのＴＢＡＦ溶液（４．１ｍＬ；４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を３時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性とし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ；移動相：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、５％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。この油性残渣（０．８６ｇ、６７％）をＡＣＮから結晶化させ、沈殿を濾過し、乾燥させ、０．７８ｇ（６１％）の化合物９（ＭＰ：１５１℃  ＤＳＣ）を得た。
【０６９７】
実施例Ｂ７
化合物１０ａおよび１０の製造
【化１８１】
0006054406.tif 000191
【０６９８】
中間体１３（０．７６ｇ；１．６ｍｍｏｌ）および２−プロパンアミン（５．４ｍＬ；６３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉容器内で９０℃にて３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水とＤＣＭの混合物に注いだ。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（化合物１０ａ）（０．５ｇ；７０％）をＥｔ２Ｏに溶解させた。この溶液を氷浴中で冷却し、１，４−ジオキサン中、４ＮのＨＣｌ溶液を滴下した。沈殿を濾過し、乾燥させ、０．４５ｇ（５２％）の化合物１０（．２．１４ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ）（ＭＰ：１７４℃  Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。
【０６９９】
実施例Ｂ８
化合物１１の製造
【化１８２】
0006054406.tif 000192
【０７００】
室温にて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、中間体１４（１．６ｇ；３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中、１ＭのＴＢＡＦ溶液（４．１ｍＬ；４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を３時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（３ｇ）を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；移動相：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。油性残渣をＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥させ、０．７ｇ（５４％）の化合物１１を得た。
【０７０１】
実施例Ｂ９
化合物１２の製造
【化１８３】
0006054406.tif 000193
【０７０２】
中間体１５（０．５１ｇ；１ｍｍｏｌ）および２−プロパンアミン（３．６ｍＬ；４２ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉容器内で９０℃にて３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  ５μｍ；移動相：０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから０．９％ＮＨ４ＯＨ、９１％ＤＣＭ、９％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、および蒸発乾固させた。油性残渣（０．３３ｇ；７０％）をＡＣＮ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、０．２８ｇ（６０％）の化合物１２（ＭＰ：  １１８℃  ＤＳＣ）を得た。
【０７０３】
化合物１５０
【化１８４】
0006054406.tif 000194
は、中間体７１から出発し、同様の反応プロトコールに従って製造した。
【０７０４】
実施例Ｂ１０
化合物１３の製造
【化１８５】
0006054406.tif 000195
【０７０５】
室温にて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、中間体１６（３．０７ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中、１ＭのＴＢＡＦ溶液（５．３５ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を１８時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性とし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をペンタンに溶かした。沈殿を濾過し、乾燥させ、２．６１ｇ（定量的）の化合物１３を得た。
【０７０６】
中間体７６から出発して化合物１８７を同様に製造。
【化１８６】
0006054406.tif 000196
【０７０７】
実施例Ｂ１１
化合物１４の製造
【化１８７】
0006054406.tif 000197
【０７０８】
ＡＣＮ（５ｍＬ）中、中間体１７（０．７ｇ；１．３ｍｍｏｌ）および２−プロパンアミン（１１．４ｍＬ；１３３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉容器内で１００℃にて１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ；移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏおよび少量のアセトンから沈殿させ、０．３８ｇ（５８％）の化合物１４（ＭＰ：６８℃  Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。
【０７０９】
中間体７７および７８から出発して化合物１８８を同様に製造。
【化１８８】
0006054406.tif 000198
【０７１０】
実施例Ｂ１２
化合物１５の製造
【化１８９】
0006054406.tif 000199
【０７１１】
室温にて、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、中間体１９（６．５ｇ；１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１２．４ｍＬ；１２．４ｍｍｏｌ）中、１ＭのＴＢＡＦ溶液を滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性とし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。固体残渣をＤＩＰＥに溶かし、沈殿を濾別し、乾燥させ、５ｇ（９３％）の化合物１５を得た。
【０７１２】
実施例Ｂ１３
化合物１６の製造
【化１９０】
0006054406.tif 000200
【０７１３】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、中間体２０（２．３ｇ；３．８ｍｍｏｌ）および２−プロパンアミン（６０ｍＬ；７０５ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉容器内で７５℃にて４日間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾固するまで蒸発させた。残渣をＡＣＮおよびＨ２Ｏに溶かし、沈殿を濾別し、ＡＣＮ、次いで、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、１．６ｇ（７５％）の化合物１６を得た。
【０７１４】
実施例Ｂ１４
化合物１８の製造
【化１９１】
0006054406.tif 000201
【０７１５】
ＤＭＥ（３．５ｍＬ）中、中間体２１（２３８ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸（１６１ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７４ｍｇ；０．０６４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．６４ｍＬ；１．２８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を混合し、濃縮し、３００ｍｇの画分Ａ（不純）を得た。
【０７１６】
画分Ａをカラムシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を混合し、濃縮して２２５ｍｇ（８４％）の中間体画分を得、これをＤＩＰＥ／Ｅｔ２Ｏの混合から結晶化させた。沈殿を濾過し、１７９ｍｇ（６７％）の化合物１８（ＭＰ：１３２℃  ＤＳＣ）を得た。
【０７１７】
実施例Ｂ１５
化合物１９の製造
【化１９２】
0006054406.tif 000202
【０７１８】
１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．４ｍＬ）中、中間体４８（４００ｍｇ；１．１１ｍｍｏｌ）、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］モルホリン（３８７ｍｇ；１．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４７２ｍｇ；２．２２ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（９１ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温にてＮ２流下で撹拌した。１０分後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０２ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を１００℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。油性残渣（３２５ｍｇ；６０％）をＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、２７２ｍｇ（５０％）の化合物１９（ＭＰ：１９３℃（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０７１９】
実施例Ｂ１６
化合物２０ａおよび化合物２０の製造
【化１９３】
0006054406.tif 000203
【０７２０】
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、中間体２１（３０５ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール（２５４ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４３８ｍｇ；２．０６ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（３４ｍｇ；０．０８２ｍｍｏｌ）の混合物を室温にてＮ２流下で撹拌した。１０分後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７５．５ｍｇ；０．０８２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を８０℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物をセライト（登録商標）の層で濾過した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  ３０ｇ  １５〜４０μｍ；移動相：８０％シクロヘキサン、２０％ＥｔＯＡｃから５０％シクロヘキサン、５０％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（化合物２０ａ；遊離塩基）（１７６ｍｇ；４６％）をＭｅＯＨに溶解させ、０．１５ｍＬのＨＣｌ（イソプロパノール中５〜６Ｎ）を加えた。この溶液を室温にて３０分間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、１４５ｍｇ（３４％）の化合物２０（．１．１９ＨＣｌ．０．６８Ｈ２Ｏ；ＭＰ：１０５℃（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０７２１】
実施例Ｂ１７
化合物６０の製造
【化１９４】
0006054406.tif 000204
【０７２２】
ＤＭＦ（９ｍＬ）中、中間体２１（９００ｍｇ；２．４５ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−トリブチルスタンナンイル−１Ｈ−イミダゾール（１ｇ；２．４２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２８ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分液した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ；移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を一緒に混合し、濃縮し、２７０ｍｇ（２６％；黄色粉末）の化合物６０（ＭＰ＝１７８℃（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０７２３】
実施例Ｂ１８
化合物６１の製造
【化１９５】
0006054406.tif 000205
【０７２４】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中、中間体２１（０．３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（９４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４−，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３１７ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２流で３０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を密閉試験管内で８５℃にて一晩加熱した。この混合物を水に注ぎ、セライト（登録商標）パッドで濾過した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．９％ＮＨ４ＯＨ、９１％ＤＣＭ、９％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（５０ｍｇ、１４％）をＤＩＰＥ／ＡＣＮ（９０／１０）から結晶化させた。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させ、３０ｍｇ（８％）の化合物６１（ＭＰ：１６０℃（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０７２５】
実施例Ｂ１９
化合物２１の製造
【化１９６】
0006054406.tif 000206
【０７２６】
ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．１ｇ；０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＮ２流下で、ＴＨＦ中、２．８Ｍの塩化エチルマグネシウム（０．２６６ｍＬ；０．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＺｎＣｌ（０．１７０ｇ；１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、中間体２１（０．２３０ｇ；０．６２ｍｍｏｌ）の溶液およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩還流し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層をＥｔＯＡｃで一度抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．６％ＮＨ４ＯＨ、９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して中間体残渣（０．１３５ｇ、黄色油状物、５２％）を得、これを、Ｅｔ２Ｏ／ＡＣＮ／ペンタンの１／１／１混合物を用いて沈殿させ、８７ｍｇ（３３％、黄色固体）の化合物２１（ＭＰ：１４０℃（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０７２７】
実施例Ｂ２０
化合物２２の製造
【化１９７】
0006054406.tif 000207
【０７２８】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、中間体２１（３００ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ）、５−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４１２μＬ；４．０５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３３８μＬ；２．４３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４ｍｇ；０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉試験管内、Ｎ２で１０分間脱気した。ＣｕＩ（１．５ｍｇ；０．００８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１ｍｇ；０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いた。ＤＣＭを加え、この混合物をセライト（登録商標）の層で濾過した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をカラムシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；移動相  ９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させ、１２８ｍｇ（３８％）の化合物２２（ＭＰ：１６６℃（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０７２９】
実施例Ｂ２１
化合物２３の製造
【化１９８】
0006054406.tif 000208
【０７３０】
ＡＣＮ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物中、中間体２３（１４０ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５４．７ｍｇ；０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ；７．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２下で脱気した。４−ヨードピリジン（３９９ｍｇ；１．９５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７．５ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．６％ＮＨ４ＯＨ、９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、１９ｍｇ（１１％）の化合物２３（６０℃未満でガム、Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。
【０７３１】
実施例Ｂ２２
化合物２４の製造
【化１９９】
0006054406.tif 000209
【０７３２】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中、中間体２３（２１０ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）およびアジ化２−（４−モルホリノ）−エチル（２９２μＬ；１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃にて、ＣｕＩ（１１．１ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７５μＬ；１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  ＳｉＯＨ  １０μｍ  ６０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。油性残渣をＤＩＰＥ／ペンタン／ＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、２２２ｍｇ（７３％）の化合物２４（ＭＰ：１２８℃（ＤＳＣ））を得た。
【０７３３】
実施例Ｂ２３
化合物２５の製造
【化２００】
0006054406.tif 000210
【０７３４】
ＤＭＦ（７３ｍＬ）中、２−ピロリジノン（０．３５ｍＬ；４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、油中ＮａＨ（１７９ｍｇ；４．４６ｍｍｏｌ）を５℃にてＮ２流下で少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した。次に、中間体１７（８００ｍｇ；１．４９ｍｍｏｌ）を５℃で加えた。この反応混合物を５℃で１時間、次いで、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ；移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を乾固するまで蒸発させ、８００ｍｇの画分Ａ（十分純粋でない）を得た。画分Ａを非キラル超臨界流体クロマトグラフィー（アミノ  ６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ；移動相：０．３％イソプロピルアミン、１３％ＭｅＯＨ、８７％ＣＯ２）により精製した。純粋な画分を乾固するまで蒸発させた。残渣をアセトンから結晶化させ、濾過および乾燥後に１６６ｍｇ（２１％）の化合物２５（ＭＰ：１７６℃（ＤＳＣ））を得た。
【０７３５】
実施例Ｂ２４
化合物２６の製造
【化２０１】
0006054406.tif 000211
【０７３６】
ＤＣＭ（９ｍＬ）中、中間体５８（５１７ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（９１９μＬ）を加えた。この反応混合物を１８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０／１０溶液で抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨから１％ＮＨ４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（７５ｍｇ；１７％）をＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、５５ｍｇ（１３％）の化合物２６（ＭＰ：９６℃  Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。
【０７３７】
実施例Ｂ２５
化合物２７の製造
【化２０２】
0006054406.tif 000212
【０７３８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、中間体４９（２５０ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５３ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３３ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３８μＬ；０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した後、室温にて、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン（３２０ｍｇ；３．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を５時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を混合し、濃縮して６０ｍｇ（２０％）の中間体画分を得、これをＥｔ２Ｏ／ＡＣＮの混合物で摩砕した。沈殿を濾過し、６０℃にて真空下で乾燥させ、３５ｍｇ（１１％）の化合物２７（ＭＰ：１８０℃（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０７３９】
実施例Ｂ２６
化合物２８の製造
【化２０３】
0006054406.tif 000213
【０７４０】
室温にて、ＤＣＭ（４ｍＬ）中、中間体２４（２０４ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ安息香酸（１２２ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１８ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２１μＬ；０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１３６ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を１５時間撹拌し、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を混合し、濃縮して１１６ｍｇ（４２％）の中間体画分を得、これをＤＩＰＥ中で結晶化させた。沈殿を濾別し、１０４ｍｇ（３８％）の化合物２８（ＭＰ：１３５℃（ＤＳＣ））を得た。
【０７４１】
実施例Ｂ２７
化合物２９の製造
【化２０４】
0006054406.tif 000214
【０７４２】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、中間体２６（２００ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）およびピリジン（８８．１μＬ；１．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メトキシルアミン．ＨＣｌ（５１．２ｍｇ；１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を５０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ．  移動相：０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固させた。残渣を非キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ジフェニル  ５μｍ  １５０×２１．２ｍｍ；移動相：９５％ＣＯ２、５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固させた。残渣をペンタンに溶かした。沈殿を濾別し、乾燥させた。収量：  ６２ｍｇ（２８％）の化合物２９（ＭＰ：１４９℃（Ｋｏｆｌｅｒ））。
【０７４３】
実施例Ｂ２８
化合物３０の製造
【化２０５】
0006054406.tif 000215
【０７４４】
トルエン（６ｍＬ）中、中間体２１（２８３ｍｇ；０．７６ｍｍｏ）、４−メチルイミダゾール（８５ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４．５ｍｇ；０．０２７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１６９ｍｇ；１．７６ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２８．６ｍｇ；０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃にてＮ２下で２０時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨ、０％ＮＨ４ＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を混合し、濃縮し、１０４ｍｇの画分Ａ（不純）を得た。
【０７４５】
画分Ａを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．６％ＮＨ４ＯＨ、９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を混合し、濃縮し、７３ｍｇ（２３％）の画分Ｂ（不純）を得た。画分Ｂの結晶化はできず、従って、この画分を非キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＹＡＮＯ  ６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ；移動相０．３％イソプロピルアミン、９０％ＣＯ２、１０％ＭｅＯＨ）により再び精製した。純粋な画分を混合し、濃縮し、４５ｍｇ（１４％）の画分Ｃを得、これをペンタン中で結晶化させ、２６ｍｇ（８％）の化合物３０（ＭＰ：１１３℃（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０７４６】
実施例Ｂ２９
化合物３１および化合物６２の製造
【化２０６】
0006054406.tif 000216
【０７４７】
トルエン（５．８ｍＬ）中、中間体２１（２３６ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）、３−メチルピラゾール（６２μＬ；０．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０．５ｍｇ；０．０２２ｍｍｏｌ）、（±）−Ｂｉｎａｐ（２３．８ｍｇ；０．０３８ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１４１ｍｇ；１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃にてＮ２下で２０時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨ、０％ＮＨ４ＯＨから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．２％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を混合し、濃縮し、３７ｍｇの画分Ａと６８ｍｇの画分Ｂを得た。
【０７４８】
画分Ｂを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を混合し、濃縮し、１４ｍｇの画分Ｃと２７ｍｇの画分Ｄを得た。
【０７４９】
画分ＡおよびＣを一緒にして残渣（５１ｍｇ）を得、これをｉＰｒＯＨに溶解させた。この溶液をＫ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をペンタンから結晶化させ、沈殿を濾過し、乾燥させ、３１ｍｇ（１２％）の化合物３１（ＭＰ：１０７℃、ＤＳＣ）を得た。
【０７５０】
画分Ｄをペンタンから結晶化させ、濾過および乾燥後、１３ｍｇ（５％）の化合物６２（ＭＰ＝１３９℃、ｋｏｆｌｅｒ）を得た。
【０７５１】
実施例Ｂ３０
化合物３２ａおよび化合物３２の製造
【化２０７】
0006054406.tif 000217
【０７５２】
トルエン（５．８ｍＬ）中、中間体２１（２２６ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）、２−メチルイミダゾール（６０ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９．６ｍｇ；０．０２１ｍｍｏｌ）；（±）−ＢＩＮＡＰ（２２．８ｍｇ；０．０３７ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１３５ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）を、９０℃にてＮ２下で２０時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３水溶液に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨ、０％ＮＨ４ＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を混合し、濃縮し、１５４ｍｇの画分Ａ（十分な純度でない）を得た。画分Ａをシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：６０％ＤＣＭ、４０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を混合し、濃縮して８０ｍｇ（３２％）の画分Ｂ（化合物３２ａ；遊離塩基）を得、これをイソプロパノールに溶解させた。ＨＣｌ（ＩｐｒＯＨ中５〜６Ｎ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、得られた残渣をＥｔ２Ｏで結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、５５ｍｇ（２０％）の化合物３２（．０．９９ＨＣｌ）（ＭＰ：２２３℃（ＤＳＣ））を得た。
【０７５３】
実施例Ｂ３１
化合物３３の製造
【化２０８】
0006054406.tif 000218
【０７５４】
３Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、中間体５１（１００ｍｇ；０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（水性）により塩基性化した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ；移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ、９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨから０．５％ＮＨ４ＯＨ、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。油性残渣（４３ｍｇ；６１％）をＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥させ、２７ｍｇ（３８％）の化合物３３（ＭＰ：１１０℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０７５５】
実施例Ｂ３２
化合物３４および化合物３５の製造
【化２０９】
0006054406.tif 000219
【０７５６】
１−メチル−２−ピロリジノン（８ｍＬ）中、中間体２０（７９２ｍｇ；１．３３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５８５μＬ；６．６５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１時間加熱した。この反応混合物を氷水に注いだ。沈殿を濾過し、水で数回洗浄し、ＤＣＭに溶解させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．６％ＮＨ４ＯＨ、９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、２０５ｍｇ（２６％）の化合物３４と３６０ｍｇ（４５％）の化合物３５を得た。この化合物３５を、ＡＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、２９１ｍｇ（３６％）の化合物３５（ＭＰ：１５３℃（ＤＳＣ））を得た。
【０７５７】
実施例Ｂ３３
化合物３６の製造
【化２１０】
0006054406.tif 000220
【０７５８】
ＤＭＥ（１８ｍＬ）中、中間体２１（５３７ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ）、１−（トリイソプロピルシリル）ピロール−３−ボロン酸（５０４ｍｇ；１．８９ｍｍｏｌ）および水中１ＭのＮａ２ＣＯ３（２．９ｍｌ；２．９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９８ｍｇ；０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２．９ｍｌ；２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、水とＥｔＯＡｃとで分液した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ；移動相：４０％ヘプタン、６０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を混合し、濃縮し、３８０ｍｇ（６５％；橙色固体）の化合物３６（ＭＰ：６６℃でガム  Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。
【０７５９】
実施例Ｂ３４
化合物３７の製造
【化２１１】
0006054406.tif 000221
【０７６０】
ＤＭＥ（９ｍＬ）中、中間体２１（３１３．５ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルボロン酸（２４４ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．８５ｍＬ；１．７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で１０分間脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９８ｍｇ；０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波照射下、１３５℃で４０分間で加熱し、Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨ、０％ＮＨ４ＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を混合し、蒸発乾固させて２４０ｍｇ（５５％）の中間体画分を得、これをＤＩＰＥ／ペンタン混合物から結晶化させた。沈殿を濾過し、１３５ｍｇ（３１％）の化合物３７（ＭＰ：１２５℃（ＤＳＣ））を得た。
【０７６１】
実施例Ｂ３５
化合物３８の製造
【化２１２】
0006054406.tif 000222
【０７６２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、中間体２８（２８０ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸（１９１ｍｇ；１．１１  ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を氷に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  ＳｉＯＨ  １０μｍ  ６０ｇ；移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏから結晶化させ、乾燥させ、１５８ｍｇ（６８％）の化合物３８（ＭＰ：２１５℃（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０７６３】
実施例Ｂ３６
化合物３９の製造
【化２１３】
0006054406.tif 000223
【０７６４】
室温にて、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、中間体３０（０．１８８ｇ；０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．６ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を５０℃で３時間加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて５５ｍｇ（４６％）の中間体画分を得、これをＥｔ２Ｏ／ペンタン（９０／１０）から結晶化させた。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させ、４２ｍｇ（３５％）の化合物３９（ＭＰ：１６６℃（ＤＳＣ））を得た。
【０７６５】
実施例Ｂ３７
化合物４０の製造
【化２１４】
0006054406.tif 000224
【０７６６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、中間体５５（２５０ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃にて、ヘキサン中１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５３ｍＬ；１．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した後、室温まで温め、１８時間撹拌した。この反応混合物を５℃で再び冷却し、ヘキサン中１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５３ｍＬ；１．５３ｍｍｏｌ）を追加して反応を完了させた。この反応混合物をさらに１８時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから０．９％ＮＨ４ＯＨ、９１％ＤＣＭ、９％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏ／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、６１ｍｇ（２６％）の化合物４０（ＭＰ：  １７７℃（ＤＳＣ））を得た。
【０７６７】
実施例Ｂ３８
化合物４１の製造
【化２１５】
0006054406.tif 000225
【０７６８】
ＤＭＦ（７ｍＬ）中、中間体２９（０．５ｇ；１．３９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．２７ｇ；４．１６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．３ｇ；５．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１２５℃で９０分間加熱した。この反応混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（水層をＮａＣｌで飽和させることによる）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏから結晶化させ、乾燥させ、０．５ｇ（８９％）の粗化合物４１（不純）を得た。
【０７６９】
粗化合物４１の一部（２００ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：１％ＮＨ４ＯＨ、８９％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を乾固するまで蒸発させて１１４ｍｇの画分Ａ、すなわち、粗化合物４１を得た（必要な純度でない）。この画分および母液を一緒に混合し、ＥｔＯＡｃに溶かし、３Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣をペンタンに溶かし、乾燥させ、２２０ｍｇの画分Ｂ（なお不純な化合物４１）。
【０７７０】
画分Ｂは、シリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨから８０％ＤＣＭ、２０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を乾固するまで蒸発させて１８０ｍｇの画分Ｃを得、これをＥｔＯＡｃに溶かし、１当量の５〜６Ｎ  ＨＣｌ（ＩｐｒＯＨ中）で酸性化した。有機層を水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させた。得られた残渣をペンタンに溶かし、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、１３９ｍｇの化合物４１（ＭＰ：２１６℃  Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。
【０７７１】
実施例Ｂ３９
化合物４２の製造
【化２１６】
0006054406.tif 000226
【０７７２】
ジオキサン（５ｍｌ）中、ホルムアルデヒド（１．９８ｍＬ；２６．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（２２７μＬ；３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃にて、アジ化ナトリウム（２５７．７ｍｇ；３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５分間撹拌し、ジオキサン（５ｍＬ）中、中間体２３（９５０ｍｇ；２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を５℃で１０分間撹拌した後、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（１０５ｍｇ；０．５２９ｍｍｏｌ）、次いで、０．０８１Ｍの硫酸銅水溶液（１．６３ｍＬ；０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。水を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿を濾別し、水（３×５０ｍＬ）、ＡＣＮ、次いで、Ｅｔ２Ｏで順次洗浄し、乾燥させ、９７０ｍｇ（８４％）の化合物４２を得た。
【０７７３】
実施例Ｂ４０
化合物４３の製造
【化２１７】
0006054406.tif 000227
【０７７４】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、中間体３５（１８４ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃にてＮ２流下で、油中６０％のＮａＨ（３１．４ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．２％ＮＨ４ＯＨから９１％ＤＣＭ、９％ＭｅＯＨ、０．９％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて１０５ｍｇの油性残渣を得、これをＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、８９ｍｇ（６４％）の化合物４３（ＭＰ：１９０℃  ＤＳＣ）を得た。
【０７７５】
実施例Ｂ４１
化合物４４の製造
【化２１８】
0006054406.tif 000228
【０７７６】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、中間体４１（５３ｍｇ；０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡ（０．１ｍＬ）をさらに２回加えて変換を完了させた。４８時間後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ；移動相：８０％ＴＦＡ水中１０ｍＭ、２０％ＡＣＮから０％ＴＦＡ水中１０ｍＭ、１００％ＡＣＮへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、３０ｍｇ（６０％）の化合物４４（．ＣＦ３ＣＯＯＨ；ＭＰ：６４℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０７７７】
実施例Ｂ４２
化合物４６および化合物４７の製造
【化２１９】
0006054406.tif 000229
【０７７８】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、中間体３（１．６ｇ；４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、℃にてＮ２流下で、油中６０％のＮａＨ（３５７ｍｇ；９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、グリシジルメチルエーテル（０．６ｍＬ；６．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、７０℃で４時間加熱した。反応混合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、次いで、ブライン、洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ９０ｇ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。残渣を非キラル超臨界流体クロマトグラフィー（２−エチルピリジン  ６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ；移動相：８５％ＣＯ２、１５％ＭｅＯＨ、０．３％イソプロピルアミン）により精製した。得られた残渣をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；移動相：５５％ＣＯ２、４５％ｉＰｒＯＨ、０．３％イソプロピルアミン）により精製した。純粋な画分を回収し、２種類の鏡像異性体を蒸発乾固させた。
【０７７９】
化合物４６（ＲまたはＳ）を含有する残渣をＥｔ２Ｏに溶かした。沈殿を濾過し、乾燥させ、３４３ｍｇ（１７％）の化合物４６（ＭＰ：１５４℃（ＤＳＣ）；［α］Ｄ：＋１１５．９°（ｃ：０．２５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃））を得た。
【０７８０】
化合物４７（ＳまたはＲ）を含有する残渣をＥｔ２Ｏに溶かした。沈殿を濾過し、乾燥させ、３３８ｍｇ（１７％）の化合物４７（ＭＰ：１５３℃（ＤＳＣ）；［α］Ｄ：−１１７．６°（ｃ：０．２６ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃））を得た。
【０７８１】
実施例Ｂ４３
化合物４８の製造
【化２２０】
0006054406.tif 000230
【０７８２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、中間体４２（３００ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を３日間撹拌した。この溶液をＭｅＯＨ中のアンモニアで塩基性とし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＨＳ  ＢＤＳ  １００Ａ  ８ｍｕ（Ｓｈａｎｄｏｎ）；移動相：４５分で７５％水＋０．２％ＴＦＡおよび２５％ＭｅＯＨ＋０．２％ＴＦＡから１００％ＭｅＯＨ＋０．２％ＴＦＡへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、濃縮した。水層を逆相クロマトグラフィー（Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＨＳ  ＢＤＳ  １００Ａ  ８ｍｕ（Ｓｈａｎｄｏｎ）；移動相：２０分１００％水、次いで、３０分で１００％ＭｅＯＨへの勾配）により再び精製した。純粋な画分を回収し、濃縮し、０．１４ｇ（６６％）の化合物４８（．０．５ＣＦ３ＣＯＯＨ）を得た。
【０７８３】
実施例Ｂ４４
ａ）化合物４９および化合物４９ａの製造
【化２２１】
0006054406.tif 000231
【０７８４】
１−ブタノール（５ｍＬ）中、中間体２１（０．３ｇ；０．８１ｍｍｏｌ）、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン（１４９μＬ；１．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１６９μＬ；１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。この混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（遊離塩基−化合物４９ａ）をＥｔＯＨに溶解させ、５℃にて、２００μＬの、ｉＰｒＯＨ中５ＮのＨＣｌ溶液を滴下した。塩酸塩を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、真空下、６０℃で乾燥させ、１２７ｍｇの化合物４９（．１．６５ＨＣｌ．０．７２Ｈ２Ｏ）（ＭＰ：２０８℃でガム（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０７８５】
ｂ）化合物６３
【化２２２】
0006054406.tif 000232
も同様のプロトコールに従って製造した：ＴＨＦ（７ｍＬ）中、中間体２１（３００ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（７１４μＬ；８．１１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩加熱した。この混合物を水に注いだ。ＤＣＭを加え、有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（１５０ｍｇ）をＤＩＰＥ／ペンタン（５０／５０）から結晶化させた。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させ、８３ｍｇ（２４％）の化合物６３（ＭＰ：１１４℃（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０７８６】
ｃ）化合物６４
【化２２３】
0006054406.tif 000233
も同様のプロトコールに従って製造した：１−ブタノール（６ｍＬ）中、中間体２１（３００ｍｇ；０．８１１ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１３５μＬ；１．２１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１６９μＬ；１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。この混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；移動相：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。得られた残渣（２００ｍｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させ、１０５ｍｇ（３０％）の化合物６４（ＭＰ：９２℃（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０７８７】
ｄ）化合物６５
【化２２４】
0006054406.tif 000234
も同様のプロトコールに従って製造した：ＤＭＦ（２ｍＬ）中、４−メチル−５−イミダゾエカルボン酸エチル(ethyl 4-methyl-5-imidazoecarboxylate)（１６７ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＮａＨ（４４ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、中間体２１（２００ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を６５℃で一晩加熱し、水とＥｔＯＡｃとで分液した。有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（０．４８ｇ、橙色油状物）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．４％ＮＨ４ＯＨ、９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を混合し、濃縮した。得られた残渣（０．１８７ｇ、黄色油状物、７１％）をＥｔ２Ｏ／ＡＣＮの１／１混合物から沈殿させ、０．１５２ｇ（黄色固体、５８％）の化合物６５（ＭＰ：１３８℃（ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０７８８】
実施例Ｂ４５
化合物５０の製造
【化２２５】
0006054406.tif 000235
【０７８９】
１−ブタノール（５ｍＬ）中、中間体２１（２００ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（５６ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾールナトリウム誘導体（７４ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１３μＬ；０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  ＳｉＯＨ  １０μｍ  ６０ｇ；移動相：０％ＭｅＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＥｔＯＡｃから２％ＭｅＯＨ、９８％ＤＣＭ、０％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製した。純粋な画分を乾固するまで蒸発させ、７９ｍｇ（３６％）の化合物５０（ＭＰ：１６８℃（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０７９０】
実施例Ｂ４６
化合物５１ａおよび化合物５１の製造
【化２２６】
0006054406.tif 000236
【０７９１】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中、中間体４５（２２０ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（７７μＬ；２．４７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。
【０７９２】
残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１．２％ＮＨ４ＯＨ、８８％ＤＣＭ、１２％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、残渣をＡＣＮおよびＥｔ２Ｏから結晶化させ、乾燥後に８４ｍｇの画分Ａを得、これは十分純粋でなかった。この画分をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１．２％ＮＨ４ＯＨ、８８％ＤＣＭ、１２％ＭｅＯＨへの勾配）により再び精製した。生成物を含有する画分を濃縮した。得られた残渣をＡＣＮおよびＥｔ２Ｏから結晶化させ、乾燥後に８３ｍｇの画分Ｂを得、これもまた十分純粋でなかった。
【０７９３】
この最後の画分をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１．３％ＮＨ４ＯＨ、８７％ＤＣＭ、１３％ＭｅＯＨへの勾配）により再び精製した。純粋な画分を濃縮して中間体残渣（０．０５ｇの化合物５１ａ、遊離塩基）を得、これをＤＣＭに溶解させ、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌを加えた。得られた溶液を濃縮した。この塩酸塩をＥｔ２Ｏに溶かし、濾過し、乾燥させ、２０ｍｇ（１０％）の化合物５１（．１．８４ＨＣｌ；ＭＰ：１７０℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０７９４】
実施例Ｂ４７
化合物５３および化合物５４の製造
【化２２７】
0006054406.tif 000237
【０７９５】
この反応は２ｇの中間体３に対して行った（ただし、それぞれ１ｇスケールの中間体３に対して２回）。この反応混合物を後処理のために合わせた。
【０７９６】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、中間体３（１ｇ；２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃にてＮ２流下で、油中６０％のＮａＨ（２２３ｍｇ；５．５８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、１．２−エポキシ−３．３．３−トリフルオロプロパン（０．３６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を７０℃で４時間加熱した。この反応混合物を合わせ、得られた混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、セライト（登録商標）パッドで濾過した。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇ；移動相：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、１．２ｇ（４６％）を得た。残渣を非キラル超臨界流体クロマトグラフィー（アミノ  ６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ；移動相：８５％ＣＯ２、１５％ＭｅＯＨ）により精製し、１．０６ｇ（４０％）の残渣を得た。この残渣をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＭｅＯＨ、０．３％イソプロピルアミン）により精製した。純粋な画分を回収し、２種類の鏡像異性体を蒸発乾固させた。化合物５３を含有する残渣をＥｔ２Ｏに溶かした。沈殿を濾過し、乾燥させ、４７３ｍｇ（１９％）の化合物５３（ＲまたはＳ；ＭＰ：２１１℃（ＤＳＣ）；［α］Ｄ：＋１９６．３°（ｃ：０．２７ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃））を得た。化合物５４を含有する残渣をＥｔ２Ｏに溶かした。沈殿を濾過し、乾燥させ、４７１ｍｇ（１８％）の化合物５４（ＳまたはＲ；ＭＰ：２１０℃（ＤＳＣ）；［α］Ｄ：−１９５．８°（ｃ：０．２８ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃））を得た。
【０７９７】
実施例Ｂ４８
化合物５５の製造
【化２２８】
0006054406.tif 000238
【０７９８】
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中、中間体５３（２４０ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアン化物（１４２ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  ＳｉＯＨ  １０μｍ  ６０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏ／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、１３９ｍｇ（５２％）の化合物５５（ＭＰ：１５２℃（ＤＳＣ））を得た。
【０７９９】
実施例Ｂ４９
化合物５６の製造
【化２２９】
0006054406.tif 000239
【０８００】
室温にて、ＴＨＦ（１１ｍＬ）中、中間体５４（５７０ｍｇ；１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．１２ｍＬ；１．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を２時間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を乾固するまで蒸発させ、Ｅｔ２Ｏから結晶化させた後、１９９ｍｇ（４４％）の化合物５６（ＭＰ：１４３℃（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０８０１】
実施例Ｂ５０
化合物５７の製造
【化２３０】
0006054406.tif 000240
【０８０２】
ＮＭＰ（３．５ｍＬ）中、中間体２０（４２０ｍｇ；０．７０５ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２０７ｍｇ；１．４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１８７ｍｇ；１．７６ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに溶かした。沈殿を濾過し、乾燥させ、２４０ｍｇ（６２％）の化合物５７（ＭＰ：２２２℃（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０８０３】
化合物７８
【化２３１】
0006054406.tif 000241
も、化合物５７に関して記載したものと同様の反応プロトコールを用いることで製造した（中間体１１から出発）。
【０８０４】
実施例Ｂ５１
化合物８５の製造
【化２３２】
0006054406.tif 000242
【０８０５】
中間体４７（３００ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ）、オルト酢酸トリエチル（２．８ｍＬ；１５．２５ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（２０μＬ）の混合物を８０℃で５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、沈殿を濾過した。濾液を蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃと水とで分液した。得られた混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性とした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて８０ｍｇ（２５％）の中間体画分を得、これをＥｔ２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させ、３２ｍｇ（１０％）の化合物８５（ＭＰ：１３４℃（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０８０６】
実施例Ｂ５２
化合物８０および化合物８１の製造
【化２３３】
0006054406.tif 000243
【０８０７】
耐圧容器にて、中間体２０（０．８ｇ；１．３４ｍｍｏｌ）、無水ＥｔＯＨ中３３重量％のメチルアミン溶液（６．７ｍｌ；１３．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９３０ｍｇ；６．７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１１ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を８０℃で一晩加熱した。
【０８０８】
この反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）と水とで分液した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、３００ｍｇ（４２％、黄色固体）の化合物８１（ＭＰ：１９４℃、Ｋｏｆｌｅｒ）と１５０ｍｇの画分Ａ（十分な純度でない）を得た。画分Ａをシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  ＳｉＯＨ  １０μｍ  ６０ｇ；移動相：７０％ＤＣＭ、３０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を混合し、濃縮して１３０ｍｇの残渣を得、これをＥｔ２Ｏに溶かした。生じた沈殿を濾過し、乾燥させ、１２３ｍｇ（１６％；黄色固体）の化合物８０（ＭＰ：２１４℃  Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。
【０８０９】
実施例Ｂ５３
化合物８４および中間体７５の製造
【化２３４】
0006054406.tif 000244
【０８１０】
ＤＭＦ（２８ｍＬ）中、中間体５ｂ（７００ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）ピペリジン（３３７ｍｇ；２．９５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９６２ｍｇ；２．９５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ；移動相：１％ＮＨ４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨから１．５％ＮＨ４ＯＨ、８５％ＤＣＭ、１５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、それぞれ３６５ｍｇ（４８％）の中間体７５と２００ｍｇ（３１％）の油性残渣を得た。この油性残渣をＡＣＮから結晶化させ、沈殿を濾別し、乾燥させ、１６０ｍｇ（２５％）の化合物８４（ＭＰ：１５９℃  ＤＳＣ）を得た。
【０８１１】
実施例Ｂ５４
化合物１８６の製造
【化２３５】
0006054406.tif 000245
【０８１２】
室温にて、ＴＨＦ（１．３２５ｍＬ）中、中間体３３（６０ｍｇ；０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（０．１１８ｍＬ；０．１１８ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭで抽出した。  有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。
【０８１３】
粗残渣（７７ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相：０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．７％ＮＨ４ＯＨ、９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、２４ｍｇの化合物１８６（４８％）を得た。
【０８１４】
Ｃ．変換反応
変換Ｃ１
化合物２の製造
【化２３６】
0006054406.tif 000246
【０８１５】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、化合物１（０．４ｇ；１．０１ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（０．１ｇ；０．６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ；１０．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２下で脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０８９ｇ；ｍｇ；０．１２６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０１２ｇ；０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３０分間９０℃で撹拌した。次に、この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合物をセライト（登録商標）（珪藻土）パッドで濾過した後、ブラインおよび水で洗浄した（２回）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（３８０ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μＭ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相  ０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．７％ＮＨ４ＯＨ、９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１３８ｇ）をＥｔ２Ｏから結晶化させ、０．１０９ｇ（３６％）の化合物２（ＭＰ：１８４℃（ＤＳＣ））を得た。
【０８１６】
変換Ｃ２
化合物１７の製造
【化２３７】
0006054406.tif 000247
【０８１７】
３Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、化合物１６（１．６ｇ；２．９ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流させた。この反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇ；移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、残渣（１．０８ｇ）をＡＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、０．８８ｇ（６７％）の化合物１７（ＭＰ：１４４℃（ＤＳＣ））を得た。
【０８１８】
変換Ｃ３
化合物６６の製造
【化２３８】
0006054406.tif 000248
【０８１９】
化合物１２８（０．０８ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中、ＴＦＡ（１ｍｌ）の予冷溶液で処理した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、この混合物をＤＣＭで希釈し、氷浴中で冷却し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で急冷した。この反応混合物を１５分間撹拌した。有機層をデカントし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。収量：０．０７ｇの化合物６６。
【０８２０】
あるいは、化合物６６は、実施例Ｂ３１に記載したプロトコールと同様にして製造してもよい。
【０８２１】
変換Ｃ４
化合物６７ａおよび化合物６７の製造
【化２３９】
0006054406.tif 000249
【０８２２】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、化合物１４７（１４９ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）の予冷（５℃）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性とした。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨから２％ＮＨ４ＯＨ、８０％ＤＣＭ、２０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。油性残渣（遊離塩基としての化合物６７ａ；８０ｍｇ；６５％）をＥｔＯＨに溶解させた。この溶液を氷浴中で冷却し、過剰量の１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ、次いで、ＤＩＰＥを加えた。この塩酸塩を濾過し、ＤｉＰＥで洗浄し、５０℃にて真空下で一晩乾燥させ、７６ｍｇ（４９％）の化合物６７（．３．１ＨＣｌ．０．７８Ｈ２Ｏ；ＭＰ：１９３℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０８２３】
変換Ｃ５
化合物５８ａおよび化合物５８の製造
【化２４０】
0006054406.tif 000250
【０８２４】
室温にて、１，４−ジオキサン（８．５ｍＬ）中、化合物１００（２３３ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（０．６ｍＬ；２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５時間撹拌し、Ｈ２Ｏに注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ  ０％ＭｅＯＨ  ０％ＮＨ４ＯＨから９５％ＤＣＭ  ５％ＭｅＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を混合し、濃縮し、２５０ｍｇの画分Ａ（十分な純度でない）を得た。
【０８２５】
画分Ａをシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨ、０％ＮＨ４ＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を混合し、濃縮して１９９ｍｇの画分Ｂ（化合物５８ａ；遊離塩基）を得、これをｉＰｒＯＨに溶解させ、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中６Ｎ〜８Ｎ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、蒸発乾固させた。得られた塩をＥｔ２Ｏから結晶化させ、濾過し、乾燥させ、１１３ｍｇ（５０％）の化合物５８（．１．２５ＨＣｌ．０．３６ｉＰｒＯＨ；ＭＰ：９９℃で分解（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０８２６】
変換Ｃ６
ａ）化合物５９の製造
【化２４１】
0006054406.tif 000251
【０８２７】
ＨＣｌ  １２Ｎ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、化合物１５７（７７０ｍｇ；１．２３ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性とした。水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．３％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから１．４％ＮＨ４ＯＨ、８６％ＤＣＭ、１４％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。油性残渣（３１８ｍｇ；５３％）をＡＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥させ、２８４ｍｇ（４７％）の化合物５９（ＭＰ：１１１℃（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０８２８】
ｂ）化合物６８の製造
【化２４２】
0006054406.tif 000252
【０８２９】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中、化合物５９（２３１ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１ｍｇ；０．０９５１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９９μＬ；０．７１４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温にて、塩化アセチル（３５．６μＬ；０．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから８８％ＤＣＭ、１２％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。油性残渣（１５０ｍｇ；６０％）をＡＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥させ、１３０ｍｇ（５２％）の化合物６８（ＭＰ：１６７℃（ＤＳＣ））を得た。
【０８３０】
変換Ｃ７
ａ）化合物６９の製造
【化２４３】
0006054406.tif 000253
【０８３１】
３Ｍ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中、化合物４２（９６５ｍｇ；２．２３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＡＣＮに溶かした。沈殿を濾過し、ＡＣＮ、次いで、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、７８０ｍｇ（８７％）の化合物６９（ＭＰ：１７２℃  ＤＳＣ）を得た。
【０８３２】
ｂ）化合物７０、化合物７１および化合物７２の製造
【化２４４】
0006054406.tif 000254
【０８３３】
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中、化合物６９（６７５ｍｇ；１．６７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１１５μＬ；１．８４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４６４ｍｇ；１．８４ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、水に注いだ。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．３％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、画分Ａ、Ｂ、Ｃを得た。
【０８３４】
・２８５ｍｇ（４０％、油性残渣）の画分Ａ。これをＥｔ２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、１７５ｍｇ（２５％）の化合物７０（ＭＰ：１２９℃、ＤＳＣ）を得た。
【０８３５】
・１４０ｍｇ（２０％、油性残渣）の画分Ｂ。これをＥｔ２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、１１５ｍｇ（１６％）の化合物７１（ＭＰ：１４０℃、ＤＳＣ）を得た。
【０８３６】
・６０ｍｇの不純な画分Ｃ。この残渣を非キラル超臨界流体クロマトグラフィー（２−エチルピリジン  ６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ；移動相０．３％イソプロピルアミン、８８％ＣＯ２、１２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。得られた残渣をＥｔ２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、３２ｍｇ（４．５％）の化合物７２（ＭＰ：１６９℃、ＤＳＣ）を得た。
【０８３７】
変換Ｃ８
化合物７３の製造
【化２４５】
0006054406.tif 000255
【０８３８】
シクロヘキサン（３．６ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）の混合物中、化合物３６（２００ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、室温にて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７１ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）および１８−ｃｒｏｗｎ−６（１５ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）を加えた。ヨードメタン（９１μＬ；１．４７ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣（２００ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  ＳｉＯＨ  １０μｍ  ６０ｇ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を混合し、乾固するまで蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏから結晶化させ、乾燥させ、１３３ｍｇ（６５％）の化合物７３（ＭＰ：１１０℃（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０８３９】
変換Ｃ９
化合物７４の製造
【化２４６】
0006054406.tif 000256
【０８４０】
化合物１１０（１８８ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）および水（１．７ｍＬ）中に希釈した。次に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加え、この混合物を２時間還流した。この反応混合物を氷で飽和させたＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（橙色油状物、２１０ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１．４％ＮＨ４ＯＨ、８６％ＤＣＭ、１４％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を混合し、濃縮して中間体残渣（１１８ｍｇ、橙色油状物）を得、これをＡＣＮに溶かした。沈殿を濾過し、乾燥させ、８９ｍｇ（４５％；黄色固体）の化合物７４（ＭＰ：２１０℃（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。
【０８４１】
変換Ｃ１０
化合物７５の製造
【化２４７】
0006054406.tif 000257
【０８４２】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中、化合物５３（２６７ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮ２流下で、油中６０％のＮａＨ（１１４ｍｇ；２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、塩化アセチル（０．４ｍＬ；５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で一晩加熱した。この溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、２８３ｍｇ（９７％）の化合物７５（ＲまたはＳ；ＭＰ：１８０℃  ＤＳＣ；［α］Ｄ：＋７９．４°（ｃ：０．３３ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）を得た。
【０８４３】
変換Ｃ１１
化合物７６ａおよび化合物７６の製造
【化２４８】
0006054406.tif 000258
【０８４４】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中、化合物４６（９０ｍｇ；０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮ２流下で、油中６０％のＮａＨ（３２ｍｇ；０．８０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、無水酢酸（７６μＬ；０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間還流した。次に、塩化アセチル（７２μＬ；１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。この溶液を水およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：７１％ヘプタン、２８％ＥｔＯＡｃ、１％ＭｅＯＨから０％ヘプタン、８０％ＥｔＯＡｃ、２０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。
【０８４５】
純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（化合物７６ａ；遊離塩基）（６３ｍｇ；６４％）をＥｔ２Ｏに溶解させ、この溶液を０℃に冷却した。１，４−ジオキサン中のＨＣｌ溶液（２当量、４Ｍ）を滴下し、この反応混合物を０℃で一晩撹拌した。沈殿を濾過し、乾燥させ、４５ｍｇ（３９％）の化合物７６（．１．４４ＨＣｌ．０．８Ｈ２Ｏ．０．２４Ｃ４Ｈ８Ｏ２）（ＭＰ：８０℃  ガム  Ｋｏｆｌｅｒ）（［α］Ｄ：＋４４．２°（ｃ：０．１９ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃））を得た。
【０８４６】
変換Ｃ１２
化合物７７の製造
【化２４９】
0006054406.tif 000259
【０８４７】
ＭｅＯＨ（２．１ｍＬ）中、化合物１６７（２７０ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５６ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（１４８ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから０．８％ＮＨ４ＯＨ、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を乾固するまで蒸発させた。残渣（化合物７７ａ；遊離塩基）（１５０ｍｇ；６１％）をＤＣＭに溶解させ、イソプロパノール中５〜６ＮのＨＣｌ溶液を加えた。得られた塩酸塩をＥｔ２Ｏから結晶化させ、濾過し、乾燥させ、１２６ｍｇ（４２％）の化合物７７（．２．０６ＨＣｌ．０．３Ｈ２Ｏ．０．２４Ｃ３Ｈ８Ｏ；ＭＰ：１５０℃  ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。
【０８４８】
変換Ｃ１３
化合物７９の製造
【化２５０】
0006054406.tif 000260
【０８４９】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中、化合物７８（８００ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（６４０μＬ；１０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩、加熱還流し、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  ＳｉＯＨ  １０μｍ  ６０ｇ；移動相：０．４％ＮＨ４ＯＨ、９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（２８５ｍｇ；４７％）をＡＣＮ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、２１０ｍｇ（３５％）の化合物７９（ＭＰ：１０６℃  ＤＳＣ）を得た。
【０８５０】
変換Ｃ１４
化合物８２および化合物８３の製造
【化２５１】
0006054406.tif 000261
【０８５１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、化合物４１（２２０ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３７μＬ；０．６ｍｍｏｌ）に、０℃にて、ＮａＨ（２４ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を密閉試験管内で一晩還流し、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  ＳｉＯＨ  １０μｍ  ６０ｇ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を乾固するまで蒸発させ、１６３ｍｇ（７２％）の化合物８２（ＭＰ：１４３℃、Ｋｏｆｌｅｒ）と３６ｍｇ（１６％）の化合物８３（ＭＰ：１６８℃、Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。
【０８５２】
変換Ｃ１５
化合物１８９の製造
【化２５２】
0006054406.tif 000262
【０８５３】
室温にて、ジオキサン（６．８６ｍｌ）および水（１ｍＬ）中、化合物１８８（２００ｍｇ；０．３８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．４８４ｍＬ；１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で２時間、次いで、室温で２４時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．３４ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ  ３０ｇ；移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を混合し、溶媒を蒸発させ、０．１６５ｇの中間体画分を得た。ジオキサン中４ＮのＨＣｌをこの画分に加え、この塩酸塩をアセトンおよびＥｔ２Ｏから結晶化させた後、濾過し、乾燥させ、０．１５１ｇの化合物１８９（７４％）を得た。ＭＰ：１４５℃（ガム、ｋｏｆｌｅｒ）。
【０８５４】
以下の化合物は、適当であれば別の出発材料を用い、上記実施例のうちの１つの反応プロトコールに従って製造した。
【０８５５】
この表において、ＣｏＸ（またはＢＸ）は、この化合物の製造が変換Ｘ（または方法ＢＸ）に記載されていること、またはこの化合物が変換Ｘ（または方法ＢＸ）に従って製造されることを示す。
【０８５６】
当業者に理解されるように、示されたようなプロトコールを用いて合成された化合物は溶媒和物、例えば、水和物として存在してもよく、かつ／または残留溶媒もしくは微量の不純物を含有し得る。塩形態として単離される化合物は、整数の化学量、すなわち、一塩もしくは二塩、または中間的な化学量であり得る。
【０８５７】
表Ａ１
【表６】
0006054406.tif 000263
0006054406.tif 000264
0006054406.tif 000265
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0006054406.tif 000280
0006054406.tif 000281
【０８５８】
分析の部
ＬＣ／ＧＣ／ＮＭＲ
一般手順Ａ
ＬＣ測定は、脱気装置を備えた二連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクター（ＤＡＤ）および以下の各方法で明示されるカラム（このカラムは４０℃で保持する）を含んでなるＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからの流出はＭＳ検出器に引き込んだ。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源とともに構成されていた。Ｑｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓ製の三連四重極式質量分析計）においてキャピラリーニードル電圧は３ｋＶとし、イオン源温度はで１３０℃に維持した。窒素をネブライザガスとして用いた。データの取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
【０８５９】
方法１
一般手順Ａに加えて：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）にて、流速０．３５ｍｌ／分で逆相ＵＰＬＣを行った。２種類の移動相（移動相Ａ：９５％７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用いて、９０％Ａおよび１０％Ｂ（０．５分間保持）から、３．５分で８％Ａおよび９２％Ｂへ（２分間保持）、また、０．５分で最初の条件に戻して１．５分間保持という勾配条件とした。２μｌの注入容量を用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオンモードで２０Ｖとした。質量スペクトルは、スキャン間隔０．１秒を用い、０．２秒に１００〜１０００スキャンを行うことにより取得した。
【０８６０】
方法２
一般手順Ａに加えて：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）にて、流速０．３４３ｍｌ／分で逆相ＵＰＬＣを行った。２種類の移動相（移動相Ａ：９５％７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用いて、８４．２％Ａおよび１５．８％Ｂ（０．４９分間保持）から、２．１８分で１０．５％Ａおよび８９．５％Ｂへ（１．９４分間保持）、また、０．７３分で最初の条件に戻して０．７３分間保持という勾配条件とした。２μｌの注入容量を用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオンモードで２０Ｖとした。質量スペクトルは、スキャン間隔０．１秒を用い、０．２秒に１００〜１０００スキャンを行うことにより取得した。
【０８６１】
一般手順Ｂ
ＬＣ測定は、二連ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイデテクター（ＤＡＤ）および以下の各方法で明示されるカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからの流出は分割してＭＳ分光計に引き込んだ。質量スペクトルは、滞留時間０．０２秒を用い、０．１８秒に１００〜１０００スキャンを行うことにより取得した。キャピラリーニードル電圧は３．５ｋＶとし、イオン源温度はで１４０℃に維持した。窒素をネブライザガスとして用いた。データの取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
【０８６２】
方法３
一般手順Ｂに加えて：架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）にて、流速０．８ｍｌ／分で逆相ＵＰＬＣ(Ultra Performance Liquid Chromatography) を行った。２種類の移動相（Ｈ２Ｏ中２５ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリル  ９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を用いて、９５％Ａおよび５％Ｂから、１．３分で５％Ａおよび９５％Ｂ（０．３分間保持）への勾配条件とした。５μｌの注入容量を用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードで３０Ｖ、陰イオンモードで３０Ｖとした。
【０８６３】
一般法Ｃ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を備えた四連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクター（ＤＡＤ）および以下の各方法で明示されるカラム（このカラムは３０℃で保持する）を含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからの流出は分割してＭＳ分光計に引き込んだ。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源とともに構成された。ＬＣＴ（Ｗａｔｅｒｓ製のＴｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ  Ｚｓｐｒａｙ質量分析計）においてキャピラリーニードル電圧は３ｋＶとし、イオン源温度はで１００℃に維持した。窒素をネブライザガスとして用いた。データの取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
【０８６４】
方法４
一般手順Ｃに加えて：Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム（２．７μｍ、３．０×５０ｍｍ）にて、流速０．７ｍｌ／分で逆相ＨＰＬＣを行った。２種類の移動相（移動相Ａ：１００％７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用いて、８０％Ａおよび２０％Ｂ（０．５分間保持）から、２．５分で５％Ａおよび９５％Ｂ（４．５分間保持）、また、１．５分で最初の条件に戻して１分間保持という勾配条件とした。５μｌの注入容量を用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオンモードで２０Ｖとした。質量スペクトルは、スキャン間隔０．３秒を用い、０．４秒に１００〜１０００スキャンを行うことにより取得した。
【０８６５】
ＤＳＣ：
融点（ＭＰ）は、ｋｏｆｌｅｒホットバーを用いて取得した。いくつかの化合物では、融点（ｍ．ｐ．）は、ＤＳＣ１  Ｓｔａｒｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて測定した。融点は１０℃／分の温度勾配で測定した。最大温度は３５０℃であった。値はピーク値である。
【０８６６】
ＯＲ：
旋光度は、旋光計３４１  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒを用いて測定した。
【０８６７】
偏光光を、光路長１デシメートルおよびサンプル濃度０．２５０〜０．５００グラム／１００ミリリットルのサンプルに透過させた。
【０８６８】
［α］ｄＴ  ：（赤色旋光×１００）／（１．０００ｄｍ×濃度）。
【０８６９】
ｄはナトリウムＤ線（５８９ナノメートル）である。
Ｔは温度（℃）である。
【０８７０】
【表７】
0006054406.tif 000282
0006054406.tif 000283
0006054406.tif 000284
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0006054406.tif 000286
【０８７１】
ＯＲ：
・化合物１０９：  ［α］ｄ：−３０．０°（ｃ：０．２８ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物５２：  ［α］ｄ：−４１．６°（ｃ：０．２０ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物７６：  ［α］ｄ：＋４４．２１°（ｃ：０．１９ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物７５：  ［α］ｄ：＋７９．４°（ｃ：０．３３ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物４６：  ［α］ｄ：＋１１５．９°（ｃ：０．２５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物４７：  ［α］ｄ：−１１７．６°（ｃ：０．２６ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物５３：  ［α］ｄ：＋１９６．２°（ｃ：０．２７ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物５４：  ［α］ｄ：−１９５．８°（ｃ：０．２８ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物４５：  ［α］ｄ：−７９．５°（ｃ：０．４４ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
【０８７２】
以下のＮＭＲ実験は、内部重水素ロックを用い、５００ＭＨｚ用のリバース三重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ  ＴＸＩ）プローブヘッドおよび４００ＭＨｚ用のリバース二重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００およびＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ４００分光計を用い、周囲温度にて行った。化学シフト（δ）は１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。
【０８７３】
【表８】
0006054406.tif 000287
0006054406.tif 000288
【０８７４】
薬理学の部
生物学的アッセイＡ
ＦＧＦＲ１（酵素アッセイ）
最終反応量３０μＬで、ＦＧＦＲ１（ｈ）（２５ｎｇ／ｍｌ）を化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ  Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および５μＭ  ＡＴＰとともにインキュベートした。室温で６０分間インキュベートした後、反応を２．２７ｎＭ  ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ  ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間存在させた）で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０８７５】
ＦＧＦＲ２（酵素アッセイ）
最終反応量３０μＬにおいて、ＦＧＦＲ２（ｈ）（１５０ｎｇ／ｍｌ）を化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ  Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および０．４μＭ  ＡＴＰとともにインキュベートした。室温で６０分間インキュベートした後、反応を２．２７ｎＭ  ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ  ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間存在させた）で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０８７６】
ＦＧＦＲ３（酵素アッセイ）
最終反応量３０μＬで、ＦＧＦＲ３（ｈ）（４０ｎｇ／ｍｌ）を化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ  Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および２５μＭ  ＡＴＰとともにインキュベートした。室温で６０分間インキュベートした後、反応を２．２７ｎＭ  ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ  ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間存在させた）で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０８７７】
ＦＧＦＲ４（酵素アッセイ）
最終反応量３０μＬで、ＦＧＦＲ４（ｈ）（６０ｎｇ／ｍｌ）を化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ  Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および５μＭ  ＡＴＰとともにインキュベートした。室温で６０分間インキュベートした後、反応を２．２７ｎＭ  ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ  ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間存在させた）で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０８７８】
ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）（酵素アッセイ）
最終反応量３０μＬで、ＫＤＲ（ｈ）（１５０ｎｇ／ｍｌ）を化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ  Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および３Ｍ  ＡＴＰとともにインキュベートした。室温で１２０分間インキュベートした後、反応を２．２７ｎＭ  ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ  ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間存在させた）で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０８７９】
Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ１（ＩＬ３不含またはＩＬ３含有）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートの場合
３８４ウェルプレートにて、１００ｎｌの化合物のＤＭＳＯ希釈溶液を噴霧した後に２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ１トランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ２のインキュベーターに入れた。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ  Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、０．５ｍＭ  Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ２下で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。
【０８８０】
このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０８８１】
対比スクリーンとして、１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で同じ実験を行った。
【０８８２】
９６ウェルプレートの場合
９６ウェルプレートにて、１００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ１トランスフェクト細胞を含有する１８０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）をピペットで移し、２０μｌの化合物ＤＭＳＯ希釈液を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ２のインキュベーターに入れた。２４時間後、４０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ  Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、０．５ｍＭ  Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ２下で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。
【０８８３】
このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０８８４】
対比スクリーンとして、１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で同じ実験を行った。
【０８８５】
Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３（ＩＬ３不含またはＩＬ３含有）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートの場合
３８４ウェルプレートにて、１００ｎｌの化合物のＤＭＳＯ希釈溶液を噴霧した後に２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３トランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ２のインキュベーターに入れた。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ  Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、０．５ｍＭ  Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ２下で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。
【０８８６】
このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０８８７】
対比スクリーンとして、１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で同じ実験を行った。
【０８８８】
９６ウェルプレートの場合
９６ウェルプレートにて、１００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３トランスフェクト細胞を含有する１８０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）をピペットで移し、２０μｌの化合物ＤＭＳＯ希釈液を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ２のインキュベーターに入れた。２４時間後、４０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ  Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、０．５ｍＭ  Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ２下で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。
【０８８９】
このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０８９０】
対比スクリーンとして、１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で同じ実験を行った。
【０８９１】
Ｂａ／Ｆ３−ＫＤＲ（ＩＬ３不含またはＩＬ３含有）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートの場合
３８４ウェルプレートにて、１００ｎｌの化合物のＤＭＳＯ希釈溶液を噴霧した後に２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−ＫＤＲトランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ２のインキュベーターに入れた。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ  Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、０．５ｍＭ  Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ２下で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。
【０８９２】
このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０８９３】
対比スクリーンとして、１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で同じ実験を行った。
【０８９４】
９６ウェルプレートの場合
９６ウェルプレートにて、１００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−ＫＤＲトランスフェクト細胞を含有する１８０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）をピペットで移し、２０μｌの化合物ＤＭＳＯ希釈液を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ２のインキュベーターに入れた。２４時間後、４０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ  Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、０．５ｍＭ  Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ２下で４時間インキュベートし、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。
【０８９５】
このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０８９６】
対比スクリーンとして、１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で同じ実験を行った。
【０８９７】
Ｂａ／Ｆ３−Ｆｌｔ３（ＩＬ３不含またはＩＬ３含有）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートの場合
３８４ウェルプレートにて、１００ｎｌの化合物のＤＭＳＯ希釈溶液を噴霧した後に２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−Ｆｌｔ３トランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ２のインキュベーターに入れた。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ  Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、０．５ｍＭ  Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ２下で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。
【０８９８】
このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０８９９】
対比スクリーンとして、１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で同じ実験を行った。
【０９００】
９６ウェルプレートの場合
９６ウェルプレートにて、１００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−Ｆｌｔ３トランスフェクト細胞を含有する１８０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）をピペットで移し、２０μｌの化合物ＤＭＳＯ希釈液を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ２のインキュベーターに入れた。２４時間後、４０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ  Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、０．５ｍＭ  Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ２下で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。
【０９０１】
このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０９０２】
対比スクリーンとして、１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で同じ実験を行った。
【０９０３】
Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ４（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートにて、１００ｎｌの化合物のＤＭＳＯ希釈溶液を噴霧した後に２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ４トランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ２のインキュベーターに入れた。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ  Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、０．５ｍＭ  Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ２下で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。
【０９０４】
このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０９０５】
上記のアッセイにおける本発明の化合物のデータを表Ａ３に示す。
【０９０６】
【表９】
0006054406.tif 000289
0006054406.tif 000290
0006054406.tif 000291
0006054406.tif 000292
0006054406.tif 000293
0006054406.tif 000294
0006054406.tif 000295
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0006054406.tif 000297
0006054406.tif 000298
0006054406.tif 000299
【０９０７】
生物学的アッセイＢ
ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲin vitroキナーゼ阻害活性アッセイ
２倍終濃度で調製した酵素（Ｕｐｓｔａｔｅから入手）を、適当なアッセイバッファー中、試験化合物、ビオチン化Ｆｌｔ３基質（ビオチン−ＶＡＳＳＤＮＥＹＦＹＶＤＦ）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．）およびＡＴＰとともにインキュベートした（表１）。反応を室温、プレートシェーカーにて７００ｒｐｍで、３時間（ＦＧＦＲ３）、１時間（ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲ−β）を行わせた後、３５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８（ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ２）または５５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８（ＰＤＧＦＲ−β）で停止させた。その後、５倍検出ミックス（ＦＧＦＲ３の場合には、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．１％ＢＳＡ、１１．３４ｎＭ  Ｅｕ−抗ｐＹ（ＰＹ２０）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、７４ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ）、ＶＥＧＦＲ２の場合には、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１％ＢＳＡ、１１．３４ｎＭ  Ｅｕ−抗ｐＹ（ＰＹ２０）、１８７．５ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ６６５、また、ＰＤＧＦＲ−βの場合には、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１％ＢＳＡ、１１．３４ｎＭ  Ｅｕ−抗ｐＹ（ＰＴ６６）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、３７５ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ））を各ウェルに加え、プレートを密閉し、室温、プレートシェーカーにて７００ｒｐｍで、１時間インキュベートした。次に、このプレートをＰａｃｋａｒｄ  ＦｕｓｉｏｎプレートリーダーまたはＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒにて、両方ともＴＲＦモードで読み取った。
【０９０８】
【表９】
0006054406.tif 000300
【０９０９】
キナーゼアッセイバッファーは、次の通りとした：
Ａ：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００；
Ｂ：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム；
Ｃ：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム。
上記のアッセイにおける本発明の化合物のＦＧＦＲ３およびＶＥＧＦＲ２データを表Ａ３に示す。
【０９１０】
Ｂａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３およびＢａ／Ｆ３（ＷＴ）細胞増殖アッセイ
安定トランスフェクトされたＢａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３細胞を、底が透明な黒色９６ウェル組織培養プレートの１０％ＦＢＳおよび０．２５ｍｇ／ｍｌＧ４１８含有ＲＰＭＩ培地中に、５×１０３細胞／ウェル（２００μｌ／ウェル）の密度で播種した。親野生型Ｂａ／Ｆ３細胞（ＤＳＭＺ  ｎｏ．：ＡＣＣ  ３００）を、底が透明な黒色９６ウェル組織培養プレートの１０％ＦＢＳおよび２ｎｇ／ｍｌマウスＩＬ−３（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｅｍｓ）含有ＲＰＭＩ培地中に、２．５×１０３細胞／ウェル（２００μｌ／ウェル）の密度で播種した。プレートをインキュベーター内に一晩置き、翌日に化合物を加えた。化合物の希釈はＤＭＳＯで１０ｍＭから始めて行い、ウェル中で希釈して、アッセイにおいてはＤＭＳＯ終濃度を０．１％とした。化合物は７２時間細胞に加えた状態とし、その後、これらのプレートをインキュベーターから取り出し、各ウェルに２０μｌのアラマーブルー（商標）（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）を加えた。プレートを４〜６時間インキュベーターに置いた後、Ｆｕｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ）にて５３５ｎｍ（励起）／５９０ｎｍ（発光）でプレートの読み取りを行った。阻害が大きい場合には、ＩＣ５０が算出可能である。