(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩ
【化１】
0005930278.tif 000180
の構造式を有する化合物またはその塩であって、
式中、
Ｙ３は、結合又はＣＨ２から選択され、
Ｒ３は、低級シクロアルキル、および二環式ヘテロアリールから選択され、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、低級フェニルアミド、低級フェニルアルキルアミド、低級ヘテロシクロアルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１以上の置換基で置換されており、２つの置換基が、０から３のヘテロ原子を備える、縮合した５、６又は７員の炭素環又は複素環を形成するように結合されてもよく、
Ｒ１４−Ｙ４−Ｒ２は、
【化２】
0005930278.tif 000181
から選択され、
式中、
ｕは、０〜３の整数であり、
Ｙ４は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ−、および−ＣＨ２ＮＨ−から選択され、
各Ｒ１５は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、低級アミノ、低級アミド、低級スルホンアミド、および低級スルホニルから選択され、
Ｒ１４は、水素、及び低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキシアミド、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、スルホン酸塩、又はスルホン酸で任意に置換された低級ヘテロシクロアルキル
から選択される、
化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択され、それらのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１４は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、低級カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｏ）、ハロアルキル、フェニル、および低級シクロアルキルから選択される１以上の置換基で任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１４は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、低級カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｏ）、ハロアルキル、フェニル、および低級シクロアルキルから選択される１以上の置換基で任意に置換されたピペラジニルまたはモルホリノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ１５は独立して、フッ素、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、メトキシ、およびメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、５／６縮合二環式ヘテロアリールであり、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アミノ、低級アミド、低級フェニルアミド、低級フェニルアルキルアミド、低級ヘテロシクロアルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１以上の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３は、ベンゾチアゾリル、ピロロピリジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、およびインドリルから選択され、それらのいずれも、フッ素、塩素、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、モルホリノ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、アセトアミド、メチルアセトアミド、メチルプロピオンアミド、フェニルアセトアミドメチレン、ベンズアミドメチレン、フェニルプロパンアミドメチレン、メトキシ、およびメチルから選択される１以上の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３は、インドリル及びインダゾリルから選択され、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ハロゲン、低級アミノ、および低級カルボキシから選択される１以上の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
以下から選択される、化合物。
0005930278.tif 000182
0005930278.tif 000183
0005930278.tif 000184
0005930278.tif 000185
0005930278.tif 000186
0005930278.tif 000187
0005930278.tif 000188
0005930278.tif 000189
0005930278.tif 000190
0005930278.tif 000191
【請求項１０】
薬物として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
真性糖尿病、高血糖、網膜症、腎症、ニューロパチー、潰瘍、微小血管障害および大血管障害、痛風および糖尿病性足部疾患、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化、末梢性炎症、癌、ならびに肝炎から選択されるＭＬＫ媒介性疾患；あるいは、鬱病、双極性障害、および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含む精神神経障害；あるいは、脳卒中を含む外傷性脳損傷；あるいは、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、またはＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）；あるいは、中毒性難聴、難聴、内耳の急性損傷、音響外傷、および発破音に起因する損傷を含む聴覚または視覚の神経疾患、の処置のための薬物として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物を薬学的に許容される担体とともに含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年１１月２５日出願の米国特許仮出願第６１／１１７，９５０号、２００９年１月３０日出願の第６１／１４８，７５５号、および２００９年１月３０日出願の第６１／１４８，７７８号の利益を主張し、それらの全ては、参照により、それら全体が本明細書に記載されているかのように組み込まれる。
【０００２】
本研究は、ＮＩＨ助成金番号ＮＩＨ  Ｐ０１  ３ＭＨ６４５７０によって一部資金援助された。
【背景技術】
【０００３】
哺乳類タンパク質キナーゼは、重要な細胞機能の調節に関与する。タンパク質キナーゼ活性の機能不全が、いくつかの疾患および障害と関連する事実のため、タンパク質キナーゼは、薬物開発の対象となっている。
【０００４】
混合系統キナーゼ（ＭＬＫ）は、細胞にストレスを与える様々な刺激に応答して活性化するために、ＪＮＫおよびｐ３８ＭＡＰＫを標的とする、ＭＡＰＫキナーゼキナーゼである。結果として、ＭＬＫは、広範な細胞過程を調節する。ＭＬＫ３は、最も広範囲に発現するＭＬＫファミリーに属し、ニューロン中に存在する。ＲａｓスーパーファミリーのＧＴＰａｓｅ、例えば、Ｃｄｃ４２およびＲａｃによって活性化され、ロイシンジッパーインターフェイスを介して、タンパク質の二量体化を誘起し、タンパク質活性ループ内のＴｈｒ２７７およびＳｅｒ２８１における自己リン酸化、ならびにその後の酵素の活性をもたらす。
【０００５】
混合系統キナーゼ（ＭＬＫ）阻害剤、ＣＥＰ１３４７の臨床前研究は、本薬剤が、アルツハイマーペプチドＡβへの曝露を含む、広範囲の侵襲からニューロンを保護し得ることを示した。パーキンソニズムの１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンモデルを使用した研究は、運動障害および神経変性の治療におけるＣＥＰ１３４７の有効性を示し、ＣＥＰ１３４７媒介性の神経保護作用も、メタンフェタミンに曝露したヒト中脳由来ニューロンを使用する、パーキンソン病のインビトロモデルにおいて認められた。この発見は、ＣＣＥＰ１３４７が、ＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）等の神経学的合併症の状況においても、保護的であり得ることを示唆する。実際に、Ｂｏｄｎｅｒらは、ＣＥＰ１３４７が、一次ラット海馬ニューロンならびに後根神経節ニューロンを、ＣＥＰ１３４７を使用しなければ致死的であったＨＩＶ−１  ｇｐ１２０への曝露の効果から保護することができることを示した。ＣＥＰ１３４７は、混合系統キナーゼ（ＭＬＫ）ファミリーの活性を阻害することによって、この効果を媒介することが決定された。
【０００６】
Ｍａｇｇｉｒｗａｒらは、近年、ＭＬＫ３へのＴａｔおよびｇｐ１２０の効果を試験した。Ｔａｔおよびｇｐ１２０は、一次ラットニューロンにおけるＭＬＫ３の自己リン酸化を誘導し、これはＣＥＰ１３４７の添加によって無効にされたことを示した。これらの研究は、ＭＬＫ３の正常機能が、ＨＩＶ−１神経毒によって障害され、下流シグナル伝達事象をもたらし、結果として神経細胞死および単球活性化（炎症性サイトカインの放出を伴う）を引き起こすことを示唆する。ごく最近、Ｅｇｇｅｒｔらは、ＣＥＰ１３４７が、ＨＩＶ−１感染のインビボモデルにおいて神経保護的であり、小膠細胞の活性を反転させ、正常シナプス構造を回復させるとともに、ＨＩＶ−１感染に応答して、マクロファージ分泌プロファイルを栄養対毒性発現型に回復させることを示した。Ｅｇｇｅｒｔ，Ｄ．，Ｇｏｒａｎｔｌａ，Ｓ．，Ｐｏｌｕｅｋｏｖａ，Ｌ．，Ｄｏｕ，Ｈ．，Ｓｃｈｉｆｉｔｔｏ，Ｇ．，Ｍａｇｇｉｒｗａｒ，Ｓ．Ｂ．，Ｄｅｗｈｕｒｓｔ，Ｓ．，Ｇｅｌｂａｒｄ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｈ．Ｅ．Ｇｅｎｄｅｌｍａｎ：″Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ＣＥＰ−１３４７  ｉｎ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ，″Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（印刷中）．］
【０００７】
最近では、ＭＬＫ３が、ＨＩＶウイルスの生成を誘発することが示された。結果として、いくつかの証拠は、現在、ＭＬＫ３の阻害剤が、神経ＡＩＤＳを含む、多数の神経学的状態の治療として機能し得ることを支持する。ＣＥＰ１３４７は、理想的な薬物動態的特性を有さず、ＣＮＳへ入り込むその能力に潜在的な影響を及ぼし得る。向上した薬物動態および脳透過特性を有する他の小分子ＭＬＫ３阻害剤が必要とされる。
【０００８】
ＭＬＫ３の阻害剤は、精神疾患の治療における用途も見出すことができる。鬱病は、多因子病因を有する複雑な疾患である。これは、脳の特定領域内の遺伝因子、正常な神経シグナル伝達の変化、および所定のニューロトロフィン（例えば、脳由来ニューロトロフィン因子、ＢＤＮＦ）のレベルの低下を含み得る（Ｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｖ．，ａｎｄ  Ｅ．Ｊ．Ｎｅｓｔｌｅｒ．２００８．Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：８９４−９０２）。鬱病の治療は、ＳＳＲＩ等の薬物、ならびに認知行動療法（「会話療法」）および他の考案、例えば、運動を含む。興味深いことに、ＳＳＲＩおよび運動は、それらが神経発生を促進するという共通の特性を共有し、これは、神経可塑性および再形成に及ぼす効果に起因する抗鬱作用に関連すると考えられる（Ｋｒｉｓｈｎａｎ、上記）。
【０００９】
混合系統キナーゼ３（ＭＬＫ３）の薬理学的遮断は、ニューロトロフィン媒介性のシグナル伝達経路の活性、およびニューロトロフィン受容体の発現の増加をもたらし、結果として、ＢＤＮＦを含む内因性ニューロトロフィンに対する応答性を強化することが示されている（Ｗａｎｇ，Ｌ．Ｈ．，Ａ．Ｊ．Ｐａｄｅｎ，ａｎｄ  Ｅ．Ｍ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊｒ．２００５．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３１２：１００７−１９）。ＭＬＫ３阻害剤は、ＢＤＮＦ自体の生成を増加させることも示されている（Ｃｏｎｆｏｒｔｉ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．２００８．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３９：１−７）。
【００１０】
ＳＳＲＩおよびＭＬＫ３阻害剤による複合治療は、ＭＬＫ３阻害剤のニューロトロフィン感作効果およびそれらがＢＤＮＦを直接上方調節する能力に起因して、神経発生の相乗的な促進をもたらし得る（Ｗａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｎｆｏｒｔｉ、上記）。この化合物が共投与された場合、ＳＳＲＩの治療効果の向上（おそらく会話療法および運動についても）ももたらされ得る。
【００１１】
ＭＬＫ３阻害剤への曝露は、鬱病のある個人の海馬におけるＢＤＮＦレベルの低下も補い得、それによって、鬱病を緩和する（「ＢＤＮＦ仮説」に基づいて）（Ｋｒｉｓｈｍａｎ、上記）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｅｇｇｅｒｔ，Ｄ．，Ｇｏｒａｎｔｌａ，Ｓ．，Ｐｏｌｕｅｋｏｖａ，Ｌ．，Ｄｏｕ，Ｈ．，Ｓｃｈｉｆｉｔｔｏ，Ｇ．，Ｍａｇｇｉｒｗａｒ，Ｓ．Ｂ．，Ｄｅｗｈｕｒｓｔ，Ｓ．，Ｇｅｌｂａｒｄ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｈ．Ｅ．Ｇｅｎｄｅｌｍａｎ：″Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ＣＥＰ−１３４７  ｉｎ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ，″Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
【非特許文献２】Ｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｖ．，ａｎｄ  Ｅ．Ｊ．Ｎｅｓｔｌｅｒ．２００８．Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：８９４−９０２
【非特許文献３】Ｗａｎｇ，Ｌ．Ｈ．，Ａ．Ｊ．Ｐａｄｅｎ，ａｎｄ  Ｅ．Ｍ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊｒ．２００５．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３１２：１００７−１９
【非特許文献４】Ｃｏｎｆｏｒｔｉ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．２００８．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３９：１−７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本明細書では、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、およびＭＬＫ３に対して阻害効果を有する化合物が開示される。関連態様において、本明細書では、以下に記載される式Ｉの化合物も開示される。したがって、本明細書では、ＭＬＫの調節を伴う治療方法に使用することができる、新規の化合物が提供される。また、ＭＬＫ阻害によって影響を受ける疾患および状態を治療するための薬学的組成物、該化合物を調製する方法、合成中間体、ならびに該化合物を単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用する方法も提供される。
【００１４】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
【００１５】
【化１】
0005930278.tif 000002
【００１６】
式中、破線は、第２の結合が、代替的に存在しても、なくてもよいことを示し、Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選択され、Ｘ２は、ＣおよびＮから選択され、Ｙ１は、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｍ−Ｚ１−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｎ−であり、Ｙ２は、−（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｐ−Ｚ２−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｑ−であり、Ｙ３は、−（ＣＲ１０ａＲ１０ｂ）ｒ−Ｚ３−（ＣＲ１１ａＲ１１ｂ）ｓ−であり、Ｙ４は、−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ４−であり、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒ１２）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）、およびＮ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２から選択され、Ｚ４は、結合、Ｏ、およびＮから選択され、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは、それぞれ独立して、０〜６の整数であり、ｔは、０〜２の整数であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アミド、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよいか、またはＲ１およびＲ２は、それぞれ追加として、ヘテロアルキルであってもよく、またＲ１およびＲ２が、任意で置換され得る、３〜５個の原子から成る、アルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルキル架橋を一緒に形成するように、一緒に結合されてもよく、Ｒ４は、水素、（Ｏ）、（Ｓ）、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルオキシ、低級チオアルコキシ、低級ヘテロシクロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級ヘテロアリール、低級へテロアラルキル、アミド、アシル、アミノ、および低級アルコキシから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよいか、またはＲ３およびＲ４は、それぞれ追加として、ヘテロアルキルであってもよく、またＲ１およびＲ２が、任意で置換され得る、３〜５個の原子から成る、アルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルキル架橋を一緒に形成するように、一緒に結合されてもよく、Ｒ５およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、低級アリール、低級アリールアルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロアリール、低級ヘテロアリールアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ヘテロシクロアルキルアルキル、および低級アルコキシから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよく、追加として、またＲ１３およびＲ３が、任意で置換され得る、３〜６個の原子から成る、低級スピロ−シクロアルキルまたはスピロ−フェニルを一緒に形成するように、一緒に結合されてもよく、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、およびＲ１２は、それぞれ独立して、結合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ１４は、不在、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、フェニル、および低級ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよい。
【００１７】
例えば、Ｙ１が、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｍ−Ｚ１−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｎ−であり、ｍおよびｎが、いずれも０であり、Ｚ１が結合である場合、Ｙ１は、親環系をＲ１と結合する直接結合に折り畳まれる。これは、Ｙ２およびＹ３を含む、本明細書で使用される全ての類似構成に当てはまる。また、例えば、Ｙ１が、−（ＣＲ６ａＲ６ｂｂ）ｍ−Ｚ１−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｎ−である場合、Ｙ１の右端部分は、親分子に付着する。
【００１８】
特定の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、６原子長以下である。
【００１９】
特定の実施形態において、Ｒ４は、水素、（Ｏ）、および（Ｓ）から選択される。
【００２０】
特定の実施形態において、Ｒ４は、（Ｏ）であり、Ｒ４と縮合二環式コアとを結合する第２の結合は存在し、かつ縮合二環式コアの５員部分における第２の結合は、存在しない。
【００２１】
特定の実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ４と縮合二環式コアとを結合する第２の結合は存在せず、かつ縮合二環式コアの５員部分における第２の結合は、存在する。
【００２２】
特定の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｃである。
【００２３】
特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。
【００２４】
特定の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎである。
【００２５】
特定の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｃである。
【００２６】
特定の実施形態において、ｍおよびｎは、いずれも０であり、Ｚ１は、結合であり、Ｒ１およびＲ５は、いずれも水素である。
【００２７】
特定の実施形態において、ｐおよびｒは、それぞれ独立して、０〜３の整数であり、ｑおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して、結合およびＯから選択される。
【００２８】
特定の実施形態において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、およびＲ１２は、全て水素である。
【００２９】
特定の実施形態において、化合物は、構造式ＩＩを有し、
【００３０】
【化２】
0005930278.tif 000003
【００３１】
式中、破線は、第２の結合が、代替的に存在しても、なくてもよいことを示し、Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選択され、Ｘ２は、ＣおよびＮから選択され、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ独立して、結合、低級アルキル、低級カルボキシル、および低級ヘテロアルキルから選択され、Ｙ４は、-（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（Ｏ）、−（ＣＨ２）ｍＯ−、および−（ＣＨ２）ｍＮ−から選択され、ｍは、０〜２の整数であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アミド、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよいか、またはＲ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ヘテロアルキルであってもよく、Ｒ１およびＲ２が一緒に、任意で置換され得る３〜５個の原子を含む、アルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルキル架橋を形成するように、一緒に結合されてもよく、Ｒ４は、水素、（Ｏ）、および（Ｓ）から選択され、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級シクロアルキル、および低級アルコキシから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよく、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級アルコキシから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよく、また追加として、Ｒ１３およびＲ３は、一緒に結合されて、任意で置換され得る３〜６個の原子を含む、低級スピロ−シクロアルキルまたはスピロ−ファニルを形成してもよく、Ｒ１４は、不在、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、フェニル、および低級ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよい。
【００３２】
特定の実施形態において、化合物は、構造式ＩＩＩを有し、
【００３３】
【化３】
0005930278.tif 000004
【００３４】
式中、破線は、第２の結合が、代替的に存在しても、なくてもよいことを示し、Ｘ１およびＸ２は、独立してＣＨおよびＮから選択され、Ｙ３は、結合、低級アルキル、低級カルボキシル、および低級ヘテロアルキルから選択され、Ｙ４は、Ｃ（Ｏ）、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、および−（ＣＨ２）ｍＮ−から選択され、ｍは、０〜１の整数であり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよく、Ｒ４は、水素、（Ｏ）、および（Ｓ）から選択され、Ｒ１３は、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級アルコキシから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよく、Ｒ１４は、不在、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、フェニル、および低級ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよい。
【００３５】
特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶおよび式Ｖから選択される構造式を有し、
【００３６】
【化４】
0005930278.tif 000005
【００３７】
式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＣＨおよびＮから選択され、Ｙ３は、結合、低級アルキル、低級カルボキシル、および低級ヘテロアルキルから選択され、Ｙ４は、Ｃ（Ｏ）、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、および−（ＣＨ２）ｍＮ−から選択され、ｍは、０〜１の整数であり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級アリール、および低級ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよく、Ｒ１４は、不在、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、フェニル、および低級ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよい。
【００３８】
特定の実施形態において、化合物は、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、および式ＩＸから選択される構造式を有し、
【００３９】
【化５】
0005930278.tif 000006
【００４０】
式中、Ｙ３は、結合、低級アルキル、低級カルボキシル、および低級ヘテロアルキルから選択され、Ｙ４は、Ｃ（Ｏ）、−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ（ＣＨ２）ｍＯ−、および−（ＣＨ２）ｍＮ−から選択され、ｍは、０〜１の整数であり、Ｒ２は、フェニル、６員の単環式ヘテロアリール、および５／６縮合二環式ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよく、Ｒ３は、低級シクロアルキル、フェニル、および低級ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよく、Ｒ１４は、不在、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、フェニル、および低級ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよい。
【００４１】
特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、低級シクロアルキル、低級アリール、および単環または二環ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよい。
【００４２】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、１つ以上の置換基と置換される。
【００４３】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよび低級ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよい。
【００４４】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、フェニル、６員の単環式ヘテロアリール、および５／６縮合二環式ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよい。
【００４５】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびインドリルから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよい。
【００４６】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、フッ素、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、メトキシ、およびメチルから選択される、１つ以上の置換基と置換される。
【００４７】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、任意でフェニルと置換される。
【００４８】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、
【００４９】
【化６】
0005930278.tif 000007
【００５０】
から選択され、式中、ｕは、０〜３の整数であり、Ｙ４は、Ｃ（Ｏ）、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、および−（ＣＨ２）ｍＮ−から選択され、ｍは、０〜１の整数であり、Ｒ１４は、不在、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、フェニル、および低級ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよく、各Ｒ１５は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、低級アミノ、低級アミド、低級スルホンアミド、および低級スルホニルから選択される。
【００５１】
特定の実施形態において、Ｒ１４は、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、およびＮ（ＣＨ３）２から選択される。
【００５２】
特定の実施形態において、各Ｒ１５は、独立して、フッ素、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３、メトキシ、およびメチルから選択される。
【００５３】
特定の実施形態において、Ｙ４は、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは、０であり、Ｒ１４は、存在せず、ｕは、０〜３の整数であり、Ｒ１５は、独立して、フッ素、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３、メトキシ、およびメチルから選択される。
【００５４】
特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｎ、および−ＣＨ２−から選択される。
【００５５】
特定の実施形態において、Ｙ４は、−ＣＨ２−である。
【００５６】
特定の実施形態において、Ｙ３は、結合および低級アルキルから選択される。
【００５７】
特定の実施形態において、Ｙ３は、結合およびメチルから選択される。
【００５８】
特定の実施形態において、Ｙ３は、結合である。
【００５９】
特定の実施形態において、Ｒ３は、低級シクロアルキル、低級アリール、および単環または二環ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよい。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、低級フェニルアミド、低級フェニルアルキルアミド、低級ヘテロシクロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、１つ以上の置換基で置換される。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｒ３は、ベンゾチアゾリル、ピロロピリジニル、インダニル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびインドリルから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよい。
【００６２】
特定の実施形態において、Ｒ３は、フッ素、塩素、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、モルホリノ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、アセトアミド、メチルアセトアミド、メチルプロピオンアミド、フェニルアセトアミドメチレン、ベンズアミドメチレン、フェニルプロパンアミドメチレン、メトキシ、およびメチルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００６３】
特定の実施形態において、構造式ＩＩＩの化合物、
【００６４】
【化７】
0005930278.tif 000008
【００６５】
またはその塩が提供され、式中、破線は、第２の結合が、代替的に存在しても、なくてもよいことを示し、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＣＨおよびＮから選択され、Ｙ３は、結合であり、Ｙ４は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨＦ、およびＣＦ２から選択され、Ｒ２は、フェニルおよび６員の単環式ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよく、Ｒ３は、任意で置換された二環式ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、（Ｏ）、および（Ｓ）から選択され、Ｒ１４は、任意で置換された単環式ヘテロシクロアルキルである。
【００６６】
特定の実施形態において、Ｒ３は、任意で置換された５／６縮合二環式ヘテロアリールである。
【００６７】
特定の実施形態において、式中、Ｙ４は、ＣＨ２である。
【００６８】
特定の実施形態において、Ｒ１４は、任意で置換されたピペラジニルである。
【００６９】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ、アリール、シアノ、またはニトロから選択される。
【００７０】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒に、ブタジエニレン架橋を形成する。
【００７１】
特定の実施形態において、ｍおよびｎは、いずれも０であり、Ｚ１は、結合であり、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ４は、水素であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよい。
【００７２】
特定の実施形態において、ｍおよびｎは、いずれも０であり、Ｚ１は、結合であり、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ４は、水素であり、Ｒ２は、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよく、Ｒ３は、５置換−１Ｈ−インドール、５置換−ピリジン−２−アミン、および５置換ピリミジン−２−アミンから選択される。
【００７３】
特定の実施形態において、ｍは、０または１であり、ｎは、０であり、Ｚ１は、結合であり、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ４は、水素であり、Ｒ１は、５置換−１Ｈ−インドール、５置換−ピリジン−２−アミン、および５置換ピリミジン−２−アミンから選択され、Ｒ２は、５置換−１，２，３−トリメトキシベンゼン、４置換−１，２−ジメトキシフェニル、５置換ピリジン−２−アミン、および５置換ピリミジン−２−アミンから選択される。
【００７４】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ４は、水素であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよい。
【００７５】
式Ｉの特定の実施形態において、ｍおよびｎは、いずれも０であり、Ｚ１は、結合であり、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ４は、水素であり、Ｒ２は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよく、Ｒ３は、５置換−１Ｈ−インドール、５置換−ピリジン−２−アミン、および５置換−ピリミジン−２−アミンから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよい。
【００７６】
式Ｉの特定の実施形態において、ｍおよびｎはいずれも０であり、Ｚ１は結合であり、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ４は、水素を表し、Ｒ３は、５置換−１Ｈ−インドール、５置換−ピリジン−２−アミン、および５置換−ピリミジン−２−アミンから選択され、Ｒ２は、５置換−１，２，３−トリメトキシベンゼン、４置換−１，２−ジメトキシベンゼン、５置換ピリジン−２−アミン、および５置換ピリミジン−２−アミンから選択される。
【００７７】
特定の実施形態において、Ｒ４は（Ｏ）であり、Ｒ４と縮合二環式コアとを結合する第２の結合が存在し、かつ縮合二環式コアの５員部分における第２の結合は存在せず、ｍおよびｎはいずれも０であり、Ｚ１は結合であり、Ｒ１およびＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよい。
【００７８】
特定の実施形態において、Ｒ４は、（Ｏ）であり、Ｒ４と縮合二環式コアとを結合する第２の結合が存在し、かつ縮合二環式コアの５員部分における第２の結合は存在せず、ｍおよびｎはいずれも０であり、Ｚ１は結合であり、Ｒ１およびＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ２は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよく、Ｒ３は、５置換−１Ｈ−インドール、５置換−ピリジン−２−アミン、および５置換−ピリミジン−２−アミンから選択される。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒ４は、（Ｏ）であり、Ｒ４と縮合二環式コアとを結合する第２の結合が存在し、かつ縮合二環式コアの５員部分における第２の結合は存在せず、ｍおよびｎはいずれも０であり、Ｚ１は結合であり、Ｒ１およびＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ３は、５置換−１Ｈ−インドール、５置換−ピリジン−２−アミン、または５置換−ピリミジン−２−アミンから選択され、Ｒ２は、５置換−１，２，３−トリメトキシベンゼン、４−置換−１，２−ジメトキシベンゼン、５−置換ピリジン−２−アミン、および５−置換ピリミジン−２−アミンから選択される。
【００８０】
特定の実施形態において、任意に置換される基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００８１】
特定の実施形態において、Ｒ４は、フッ素で一置換または多置換される。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｒ５は、フッ素で一置換または多置換される。
【００８３】
特定の実施形態において、実施例１〜１６７から選択される化合物が提供される。
【００８４】
本明細書では、薬物として使用するための、本明細書に記載されるような化合物も提供される。
【００８５】
本明細書では、ＭＬＫ媒介性疾患の治療用の薬物として使用するための、本明細書に記載されるような化合物も提供される。
【００８６】
本明細書では、ＭＬＫ媒介性疾患の治療用の薬物の製造における、本明細書に開示されるような化合物の使用も提供される。
【００８７】
本明細書では、薬学的に許容される担体と一緒に、式Ｉの化合物を含む、薬学的組成物も提供される。
【００８８】
実施例１〜１６７から選択される化合物を含む、薬学的組成物も提供される。
【００８９】
本明細書では、ＭＬＫを式Ｉの化合物と接触させることを含む、ＭＬＫの阻害の方法も提供される。
【００９０】
特定の実施形態において、該ＭＬＫは、ＭＬＫ３である。
【００９１】
特定の実施形態において、該阻害は、他のキナーゼに対して選択的である。
【００９２】
本明細書では、治療有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＭＬＫ媒介性疾患の治療の方法も提供される。
【００９３】
特定の実施形態において、該疾患は、炎症性疾患または代謝性疾患である。
【００９４】
特定の実施形態において、該疾患は、真性糖尿病、高血糖、網膜症、腎症、ニューロパチー、潰瘍、微小血管障害および大血管障害、痛風および糖尿病性足部疾患、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化、末梢性炎症、およびＨＩＶ認知症から選択される。
【００９５】
本明細書では、ａ）治療有効量の式Ｉの化合物、およびｂ）別の治療薬の投与を含む、ＭＬＫ媒介性疾患の治療の方法も提供される。
【００９６】
特定の実施形態において、該疾患は、精神疾患である。
【００９７】
特定の実施形態において、該疾患は、鬱病、双極性障害、および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される。
【００９８】
特定の実施形態において、該疾患は、外傷性脳損傷である。
【００９９】
特定の実施形態において、該外傷性脳損傷は、脳卒中である。
【０１００】
特定の実施形態において、該障害は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ＨＩＶ認知症、およびＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）から選択される。
【０１０１】
特定の実施形態において、該障害は、聴覚または視覚の神経疾患である。
【０１０２】
特定の実施形態において、該障害は、中毒性難聴、難聴、内耳の急性損傷、音響外傷、および発破音に起因する損傷から選択される。
【０１０３】
特定の実施形態において、本明細書に開示される治療の方法は、追加として、第２の治療薬の投与を、治療レジメンの一部として含む。化合物は、同一の投与形態で、または別個に送達されてもよく、さらに一方と同時に、または一方の後に他方が摂取されてもよい。
【０１０４】
特定の実施形態において、該第２の治療薬は、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）である。
【０１０５】
特定の実施形態において、該第２の治療薬は、ＣＥＰ１３４７である。
【０１０６】
本明細書では、ａ）治療有効量のＭＫＬ阻害剤、およびｂ）別の治療薬の投与を含む、ＭＬＫ媒介性疾患の治療の方法も提供される。
【０１０７】
特定の実施形態において、該第２の治療薬は、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）である。
【０１０８】
特定の実施形態において、該第２の治療薬は、ＣＥＰ１３４７である。
【０１０９】
本明細書では、本明細書に記載されるような治療有効量の化合物を患者に投与することを含む、患者において効果を達成する方法も提供され、効果は、神経系の細胞、蝸牛細胞、前庭細胞、または網膜細胞の生存の増加、心臓細胞の生存の増加、神経発生の促進、シナプス形成の促進、神経損傷の予防または低減、神経機能の回復または向上、神経炎症または末梢性炎症の抑制、免疫細胞の活性の抑制、損傷後の肝細胞の増殖の抑制、および癌細胞の増殖の抑制から選択される。
【０１１０】
特定の実施形態において、効果は、心臓細胞の生存の増加、神経炎症または末梢性炎症の抑制、免疫細胞の活性の抑制、損傷後の肝細胞の増殖の抑制、および癌細胞の増殖の抑制から選択される。
【０１１１】
特定の実施形態において、該免疫細胞は、単球、マクロファージ、および小膠細胞から選択される。
【０１１２】
特定の実施形態において、効果は、神経系の細胞、蝸牛細胞、前庭細胞、または網膜細胞の生存の増加、心臓細胞の生存の増加、神経発生の促進、シナプス形成の促進、神経損傷の予防または低減、神経機能の回復または向上、神経炎症または末梢性炎症の抑制、免疫細胞の活性の抑制、損傷後の肝細胞の増殖の抑制、および癌細胞の増殖の抑制から選択される。
【０１１３】
特定の実施形態において、該免疫細胞は、単球、マクロファージ、および小膠細胞から選択される。
【０１１４】
特定の実施形態において、効果は、神経系の細胞、蝸牛細胞、前庭細胞、または網膜細胞の生存の増加、神経発生の促進、シナプス形成の促進、神経損傷の予防または低減、および神経機能の回復または向上から選択される。
【発明を実施するための形態】
【０１１５】
本明細書において、以下の用語は、示される意味を有する。
【０１１６】
値の範囲が開示され、「ｎ１〜ｎ２」という表記が使用される場合、ｎ１およびｎ２は数字であり、次に、特に指定されない限り、数字自体およびそれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、末端値の間の全体または連続であり得、末端値を含む。例として、「２〜６個の炭素」という範囲は、炭素が整数単位であるため、２つ、３つ、４つ、５つ、および６つの炭素を含むことが意図される。例として、「１〜３μＭ（マイクロモル）」の範囲を比較すると、１μＭ、３μＭ、および任意の数の有意な数字の間にあるすべてを含むことが意図される（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭ等）。
【０１１７】
「約」という用語は、本明細書において、それが修飾する数値を適格とすることが意図され、値を誤差の範囲内の変数として表示する。特定の誤差範囲、例えば、データのチャートまたは表において提供される平均値に対する標準偏差が列挙されていない場合、「約」という用語は、列挙された値を包含する範囲、および有効数字を考慮して、該図面に対して同様に切り上げまたは切り捨てることによって含まれる範囲を意味することを理解されたい。
【０１１８】
「アシル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、または任意の他の部分に付着したカルボニルを意味し、カルボニルに付着した原子は、炭素である。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を意味する。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に付着したアルキル基を意味する。そのような基の例には、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例には、ホルミル、アルカノイル、およびアロイルが挙げられる。
【０１１９】
「アルケニル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、１つ以上の二重結合を有し、２〜２０個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。特定の実施形態において、該アルケニルは、２〜６個の炭素原子から成る。「アルケニレン」という用語は、例えば、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−）、（−Ｃ：：Ｃ−）］等の２つ以上の位置に付着した炭素−炭素二重結合を意味する。適切なアルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、２−プロペニル、２−メチルプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，４−ブタジエニル、イソプレニル、ビニル等が挙げられる。特に明記されない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含み得る。
【０１２０】
「アルコキシ」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、、アルキルが以下に定義されるとおりであるアルキルエーテル基を意味する。適切なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【０１２１】
「アルキル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。特定の実施形態において、該アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含む。さらなる実施形態において、該アルキルは、１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基は、本明細書に定義されるように、任意で置換され得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、へキシル、オクチル、ノイル等が挙げられる。「アルキレン」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、２つ以上の位置に付着した直鎖または分岐鎖飽和炭化水素、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）に由来する、飽和脂肪族基を意味する。特に指定のない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。
【０１２２】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、アミノ基を介して親分子部分に付着したアルキル基を意味する。適切なアルキルアミノ基は、モノまたはジアルキル化された形成基、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノ等であり得る。
【０１２３】
「アルキリデン」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、炭素−炭素二重結合の１つの炭素原子が、アルケニル基が付着する部分に属する、アルケニル基を意味する。
【０１２４】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、アルキルという用語が上で定義されるとおりであり、硫黄が単一または二重に酸化され得る、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）基を意味する。適切なアルキルチオエーテル基の例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニル等が挙げられる。
【０１２５】
「アルキニル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、１つ以上の三重結合を有し、２〜２０個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。特定の実施形態において、該アルキニルは、２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態において、該アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、２つの位置に付着した炭素−炭素三重結合、例えば、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イル等が挙げられる。特に指定のない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
【０１２６】
「アミド」および「カルバモイル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に付着した、またはその逆である、下記のようなアミノ基を意味する。「Ｃ−アミド」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、ここに記載されるか、具体的に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される、ＲおよびＲ′を有する−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ′）基を意味する。「Ｎ−アミド」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、ここに記載されるか、具体的に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される、ＲおよびＲ′を有するＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）−基を意味する。「アシルアミド」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、アミノ基を介して親部分に付着したアシル基を含む。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【０１２７】
「アミノ」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、ＲおよびＲ′が、独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれかも任意で置換されてもよい、−ＮＲＲ′を意味する。また、ＲおよびＲ′は結合して、ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、それらのいずれも、任意で置換されてもよい。
【０１２８】
「アリール」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、１個、２個、または３個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような多環式環系は、一緒に縮合される。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリル等の芳香族を包含する。
【０１２９】
「アリールアルケニル」または「アラルケニル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に付着したアリール基を意味する。
【０１３０】
「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、アルコキシ基を介して親分子部分に付着したアリール基を意味する。
【０１３１】
「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に付着したアリール基を意味する。
【０１３２】
「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、アルキニル基を介して親分子部分に付着したアリール基を意味する。
【０１３３】
「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、例えば、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル等のアリール置換アルカンカルボン酸に由来するアシル基を意味する。
【０１３４】
「アリールオキシ」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、オキシを通じて親分子部分に付着したアリール基を意味する。
【０１３５】
「ベンゾ」および「ベンズ」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、ベンゼンに由来する二価の基Ｃ６Ｈ４＝を意味する。例には、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールが挙げられる。
【０１３６】
「カルバミン酸」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、窒素または酸素末端のいずれかから親分子部分に付着されてもよく、本明細書に定義されるように、任意で置換されてもよい、カルバミン酸（−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−）のエステルを意味する。「Ｏ−カルバミル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、「Ｎ−カルバミル」という用語が、本明細書において、単独または組み合わせで、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ′−基を意味する、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ′基を意味する。ＲおよびＲ′は、本明細書に定義されるとおりであるか、または特異的に列挙される指定の（Ｒ）基によって定義されるとおりである。
【０１３７】
「カルボニル」という用語は、本明細書において、単独の場合はホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせの場合は−Ｃ（Ｏ）−基である。
【０１３８】
「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、本明細書において、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは対応する「カルボキシレート」陰イオンを意味し、例えば、カルボン酸塩中にある。「Ｏ−カルボキシ」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を意味し、Ｒは本明細書に定義されるとおりである。「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、Ｒは本明細書に定義されるとおりである。
【０１３９】
「シアノ」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、−ＣＮを意味する。
【０１４０】
「シクロアルキル」または代替として「カルボシクル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、飽和または部分的に飽和した単環、二環、または三環アルキル基を意味し、各環状部分は、３〜１２個の炭素原子環員を含有し、任意で、本明細書に定義されるように任意で置換される、ベンゾ融合環系であってもよい。特定の実施形態において、該シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含む。そのようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチル等が挙げられる。「二環」および「三環」は、本明細書において、融合環系、例えば、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ならびに多環（多中心）飽和または部分的飽和型の両方を含むことが意図される。後者の種類の異性体は、一般に、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、樟脳、アダマンタン、およびビシクロ［３，２，１］オクタンによって例証される。
【０１４１】
「エステル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、炭素原子において結合された２つの部分を架橋するカルボキシ基を意味する。
【０１４２】
「エーテル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、炭素原子において結合された２つの部分を華僑するオキシ基を意味する。
【０１４３】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【０１４４】
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に付着したハロアルキル基を意味する。ハロアルコキシは、ペルハロアルコキシを含む。「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子のすべてがハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を意味する。ペルハロアルコキシの例は、ペルフルオロメトキシである。
【０１４５】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、１つ以上の水素がハロゲンと置換される、上記の意味を有するアルキル基を意味する。具体的に、モノハロアルキル、ジハロアルキル、ポリハロアルキル、およびペルハロアルキル基が含まれる。モノハロアルキル基は、一例として、ヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ原子を基内に有し得る。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２つ以上の同一ハロ原子を有しても、異なるハロ基の組み合わせを有してもよい。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置に付着したハロアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロエチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」という用語は、２つ以上の位置に付着したハロアルキル基を意味する。例には、フルオロメチレン（−ＣＨＦ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）等が挙げられる。「ペルハロアルキル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、水素原子のすべてがハロゲン原子で置換されるアルキル基を意味する。例には、ペルフルオロメチルが挙げられる。
【０１４６】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、完全に飽和であるか、または１〜３度の不飽和を含み、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される指定数の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子から成り、窒素および硫酸原子は、任意で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意で四級化されてもよい、安定した直鎖または分岐鎖、または環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせを意味する。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、およびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されてもよい。最大２個のヘテロ原子は、連続してもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３であってもよい。
【０１４７】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、融合環の少なくとも１つは、芳香族であり、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１つの原子を含む、３〜１５員の不飽和ヘテロ単環式環、または融合単環、二環、または三環式環系を意味する。また、ヘテロアリールは、１つまたは２つのＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２基を環員として含有してもよい。特定の実施形態において、該ヘテロアリールは、５〜１０個の原子を含む。特定の実施形態において、該ヘテロアリールは、５〜７個の原子を含む。特定の実施形態において、該ヘテロアリールは、１〜４個のヘテロ原子を環員として含む。さらなる実施形態において、該ヘテロアリールは、１〜２個のヘテロ原子を環員として含む。用語は、融合多環基も包含し、ヘテロ環式環は、アリール環と融合するか、ヘテロアリール環は、他のヘテロアリール環と融合するか、ヘテロアリール環は、ヘテロシクロアルキル環と融合するか、またはヘテロアリール環は、シクロアルキル環と融合する。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンジミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル等が挙げられる。例示的な三環ヘテロ環基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
【０１４８】
「ヘテロシクロアルキル」および同義的に「ヘテロ環」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有し、それぞれの該ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、それぞれ飽和、部分的飽和、または完全に不飽和の単環、二環、または三環ヘテロ環基を意味する。また、ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２基を、環員として含有してもよい。特定の実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、１〜４個のヘテロ原子を環員として含む。さらなる実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、１〜２個のヘテロ原子を環員として含む。特定の実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、３〜８環員を各環に含む。さらなる実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、３〜７員環を各環に含む。なおもさらなる実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、５〜６環員を各環に含む。「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロ環」は、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ−オキシド、および炭素環式融合およびベンゾ融合環系を含むことが意図され、また、両用語は、ヘテロ環式環は、本明細書に定義されるようなアリール基または追加のヘテロ環基に融合される系も含む。ヘテロ環基の例には、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル等が挙げられる。ヘテロ環基は、特に禁止されない限り、任意で置換されてもよい。
【０１４９】
「ヒドロキシ」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、−ＯＨを意味する。
【０１５０】
「低級」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、特に定義されない限り、１〜６個の炭素原子を含むことを意味する。
【０１５１】
「低級アルキル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。「低級アルケニル」という用語は、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルを意味する。「低級アルキニル」という用語は、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキニルを意味する。
【０１５２】
「低級アリール」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、フェニルまたはナフチルを意味し、それらのいずれも、規定されているとおり、任意で置換されてもよい。
【０１５３】
「低級へテロアリール」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、１）５員または６員環を含む単環式へテロアリールであって、１〜４個の該環員は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であってもよく、または２）二環式へテロアリールのいずれかを意味し、縮合環のそれぞれは、５員または６員環を含み、それらの間に、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。
【０１５４】
「低級シクロアルキル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、３〜６員環を有する単環シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは、非飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１５５】
「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、３〜６員環を有する単環式ヘテロシクロアルキルを意味し、これらのうち１〜４個は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であってもよい。低級ヘテロシクロアルキルの例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは、非飽和であってもよい。
【０１５６】
「低級アミノ」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、−ＮＲＲ′を意味し、ＲおよびＲ′は、独立して、水素、低級アルキル、および低級ヘテロアルキルから選択され、それらのいずれも、任意で置換されてもよい。また、低級アミノ基のＲおよびＲ′を組み合わせて、５員または６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、それらのいずれも、任意で置換されてもよい。
【０１５７】
「ニトロ」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、−ＮＯ２を意味する。
【０１５８】
「オキシ」または「オキサ」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、−Ｏ−を意味する。
【０１５９】
「オキソ」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、＝Ｏを意味する。
【０１６０】
「ペルハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を意味し、水素原子の全ては、ハロゲン原子に置換される。
【０１６１】
「ペルハロアルキル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、水素原子の全てがハロゲン原子に置換されているアルキル基を意味する。
【０１６２】
「スルホン酸塩」、「スルホン酸」、および「スルホン基の」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、−ＳＯ３Ｈ基を意味し、スルホン酸としてのその陰イオンは、塩形態で使用される。
【０１６３】
「Ｎ−スルホンアミド」という用語は、ここに記載されるか、具体的に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される、ＲおよびＲ′を有するＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ′−基を意味する。
【０１６４】
「Ｓ−スルホンアミド」という用語は、ここに記載されるか、具体的に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される、ＲおよびＲ′を有する−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ′基を意味する。
【０１６５】
「チア」および「チオ」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、−Ｓ−基または酸素が硫黄と置換されているエーテルを意味する。チオ基の酸化誘導体、つまり、スルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。「スルファニル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、−Ｓ−を意味する。「スルフィニル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。「スルホニル」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【０１６６】
「チオール」という用語は、本明細書において、単独または組み合わせで、−ＳＨ基を意味する。
【０１６７】
「チオカルボニル」という用語は、本明細書において、単独の場合はチオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせの場合は、−Ｃ（Ｓ）−基である。
【０１６８】
本明細書における任意の定義は、複合構造基を説明する任意の他の定義と組み合わせて使用されてもよい。慣例により、任意のそのような定義の末尾要素は、親部分に付着するものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に付着したアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に付着したアルコキシ基を表す。
【０１６９】
基が「不在」であると定義される場合、該基は存在しないことを意味する。
【０１７０】
「任意に置換された」という用語は、先に挙げた基が置換されても、または非置換であってもよいことを意味する。置換される場合、「任意に置換された」基の置換基は、制限なしに、以下の基または特定の指定の群の基から独立して選択された１つ以上の置換基を、単独または組み合わせで含んでもよい。低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキシアミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホン酸塩、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバミン酸、および低級尿素。２つの置換基を一緒に結合して、０〜３個のヘテロ原子から成る、縮合した５員、６員、または７員の炭素環式または複素環を形成してもよく、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。任意で置換された基は、非置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、単置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）でも、または完全置換から単置換の間の任意の置換数で置換されてもよい（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換基が、置換に関する条件なしに列挙される場合、置換および非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換」として条件付けられる場合、置換形態が具体的に意図される。また、特定の部分に対する任意の置換基の異なるセットは、必要に応じて定義されてもよく、これらの場合において、任意の置換は定義されるとおりとなり、「〜で任意に置換された」という表現の直後に続く場合が多い。
【０１７１】
単独で現れ、番号指定のないＲという用語、またはＲ′という用語は、特に指定されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される部分を意味し、それらのいずれも、任意で置換されてもよい。そのようなＲ基およびＲ′基は、本明細書に定義されるように、任意に置換されることを理解されたい。Ｒ基が、番号指定を有するか否かにかかわらず、全てのＲ基（Ｒ、Ｒ′、およびＲｎ（ｎ＝（１、２、３、．．．ｎ））、全ての置換基、および全ての用語は、群からの選択に関して、他の全てから独立していることを理解されたい。任意の変数、置換基、または用語（例えば、アリール、ヘテロシクロ、Ｒ等）は、式または包括的構造において、１回以上発生する場合、使用時ごとにその定義は、他の全ての使用時の定義から独立している。当業者であれば、ある基が親分子に付着し得るか、または記載のとおり、いずれかの末端から一連の要素における位置を占拠し得ることを認識するであろう。したがって、単なる例として、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−等の非対称基が、炭素または窒素のいずれかにおいて、親部分に付着してもよい。
【０１７２】
非対称中心は、本明細書に開示される化合物中に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周囲にある置換基の構成に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって指定される。本発明は、全ての立体化学異性体を包含し、ジアステレオマー、エネンチオマー、およびエピマー体、ならびにｄ−異性体および１−異性体、およびそれらの混合物を含むことを理解されたい。化合物の個別の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の開始物質から合成的に、またはエナンチオマー生成物の混合物の調製後に、ジアステレオマーの混合物への変換等の分離ののち、分離または再結晶化、クロマトグラフィー法、キラルクロマトグラフカラム上のエナンチオマーの直接分離、または当該技術分野において知られている任意の他の適切な方法によって調製することができる。化合物、エナンチオマー、またはラセミ混合物を開始物質として使用して調製することができる。特定の立体配置の開始化合物は、商業的に入手可能であるか、または当該技術分野において知られている手法によって形成および溶解することができる。さらに、ジアステレオマーおよびエナンチオマー生成物は、クロマトグラフィー、分別結晶、または当業者に知られている他の方法によって分離することができる。また、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、全てのｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体ならびにそれらの適切な混合物を含む。また、化合物は、互変異性体として存在してもよく、全ての互変異性体は、本発明により提供される。溶媒和物、水和物、同形体、多形体も提供される。また、本明細書に開示される化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒とともに、非溶媒和ならびに溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態に相当すると考えられる。
【０１７３】
「結合」という用語は、２つの原子間、あるいは、または結合により連結された原子が、より大きい構造の一部であると考えられる場合は、２つの部分間の共有結合を意味する。結合は、特に指定されない限り、単一、二重、または三重であり得る。分子図において、２つの原子間の破線は、追加の結合が、該位置において存在しても、またはなくてもよいことを示す。例えば、Ｙ１が−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｍ−Ｚ１−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｎ−であり、ｍおよびｎがいずれも０であり、Ｚ１が結合である場合、次に、Ｙ１は、親環系をＲ１と結合する直接結合に折り畳まれる。これは、Ｙ２およびＹ３を含む、本明細書に使用される全ての類似組成物に当てはまる。または、例えば、（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｍのＲ６ａおよびＲ６ｂのいずれかが、「結合」であると指定され、ｍが１以上である場合、追加の結合が（ＣＲ６ａＲ６ｂ）のＣと隣接する原子との間に形成される。ｍが２以上である場合、（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｍは、アルケン（アルケニレン）またはアルカイン（アルキニレン）を形成し得る。
【０１７４】
本明細書において、「治療する」および「治療」という用語は、用語が適用する疾患または状態、あるいはそのような疾患または状態の１つ以上の症状のいずれかの発症を遅延させる、進行を後退または反転させる、あるいは緩和または予防することを意味する。
【０１７５】
「患者」（および同義的に「対象」）という用語は、ヒトを含む全ての哺乳類を意味する。患者の例には、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０１７６】
「疾患」という用語は、本明細書において、一般的な同義語であることが意図され、「障害」、「症候群」および「状態」（医療状態）が全て、ヒトまたは動物の身体、または正常機能を害するその１つ以上の部分の状態の異常が、通常、兆候および症状を区別することによって現れ、および／またはヒトまたは動物の寿命を短縮するか、または生活の質を低下させるという意味において、「障害」、「症候群」および「状態」（医療状態）と同義的に使用される。
【０１７７】
「精神神経障害」という用語は、制限なしに、心理的、精神的、および神経学的疾患を含む。
【０１７８】
「ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）」という用語は、ＨＩＶ認知症、ＡＩＤＳ認知症、ＨＩＶ脳症、および神経ＡＩＤＳと関連し、ほぼ同義であることが意図される。
【０１７９】
「複合療法」という用語は、本開示において説明される治療状態または疾患を治療するために、２種以上の治療薬を投与することを意味する。そのような投与は、実質的に同時に、例えば、固定比率の活性成分を有する単一カプセル、または各活性成分に個別の複数カプセルで、これらの治療薬を共投与することを包含する。さらに、そのような投与は、各種類の治療薬を、連続的に使用することも包含する。いずれの場合においても、治療レジメンは、本明細書に開示される状態または疾患を治療する際に、薬物の組み合わせの有益な効果を提供する。
【０１８０】
本明細書において、「投与する」という用語は、経口投与、坐薬、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内、または皮下投与としての投与、または遅延放出用具、例えば、小型浸透圧ポンプを対象に埋め込むことを意味する。投与は、非経口および経粘膜（例えば、経口、経鼻腔、経膣、経直腸、または経皮）を含む、任意の経路による。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、および髄内が挙げられる。他の送達態様には、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
本明細書において、「プロドラッグ」という用語は、投与後に、一部の化学的または生理的過程を介して（例えば、プロドラッグが生理的ｐＨに達するか、または酵素活性により、生物学的に活性な化合物に変換される）、生物学的に活性な化合物をインビボで放出する、前駆化合物を意味する。
【０１８２】
「制御放出」、「持続放出」、「徐放」、および「時限放出」という用語は、同義的に任意の薬物含有製剤を意味することが意図され、薬物の放出は、即時ではなく、すなわち、「制御放出」製剤を用いる場合、経口投与は、吸収プールへの薬物の即時放出をもたらさない。用語は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００３）において定義されるように、「非即時放出」と同義的に使用される。本明細書で論じられるように、即時および非即時放出は、以下の等式を参照により動態学的に定義することができる。
【０１８３】
【化８】
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【０１８４】
「吸収プール」は、特定の吸収部位に投与された薬物の吸収を表し、ｋｒ、ｋａ、およびｋｅは、それぞれ製剤からの薬物の（１）放出、（２）吸収、および（３）排除の一次速度定数である。即時放出投与形態の場合、薬物放出の速度定数ｋｒは、吸収速度定数ｋａよりもはるかに大きい。制御放出製剤の場合は、この反対である、すなわち、ｋｒ＜＜ｋａであり、投与形態からの薬物の放出速度が、標的領域への薬物の送達における律速段階であるようにする。
【０１８５】
「持続放出」および「徐放」という用語は、それらの従来の意味において使用され、長期間、例えば、１２時間以上をかけて薬物の徐放を提供し、必須ではないが、好ましくは、長期間に渡って薬物の血中濃度をほぼ一定にする薬物製剤を意味する。
【０１８６】
本明細書において、「遅延放出」という用語は、胃を無傷のまま通過し、小腸で溶解する薬学的調製物を意味する。
【０１８７】
「ＭＬＫ３阻害剤」は、本明細書において、以下に概説されるＭＬＫ３（分析名）において測定されるように、約１００μＭ以下、より典型的には、約５０μＭ以下のＭＬＫ３活性に関して、ＩＣ５０を呈する化合物を意味するように使用される。「ＩＣ５０」とは、酵素（例えば、ＭＬＫまたはＭＬＫ３）の活性および／または発現を最適レベルの半分に低減する阻害剤の濃度である。本明細書に開示される特定の化合物は、ＭＬＫ３に対する阻害を呈することが分かっている。特定の実施形態において、本明細書に記載されるＭＬＫ３分析において測定されるように、化合物は、約１０μＭ以下のＭＬＫ３に関してＩＣ５０を呈し、さらなる実施形態において、化合物は、約５μＭ以下のＭＬＫ３に関してＩＣ５０を呈し、さらに別の実施形態において、化合物は、約１μＭ以下のＭＬＫ３に関してＩＣ５０を呈し、なおもさらなる実施形態において、化合物は、約２００ｎＭ以下のＭＬＫ３に関してＩＣ５０を呈する。
【０１８８】
「治療上有効な」という表現は、疾患または障害の治療に使用される活性成分の量を適格とすることが意図される。この量は、該疾患または障害を軽減または排除する目的を達成する。
【０１８９】
「治療上許容される」という用語は、それらの化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態等）を意味し、これらは、不要な毒性、刺激、およびアレルギー反応なしに、患者の組織と接触させる用途に適しており、適当な利益／リスク比に一致し、それらの意図される用途に有効である。
【０１９０】
「プロドラッグ」という用語は、インビボでより活性になる化合物を意味する。本明細書に開示される所定の化合物は、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載されるように、プロドラッグとして存在してもよい。本明細書に開示される化合物のプロドラッグは、化合物の構造的に修飾された形態であり、生理学的状態下で化学変化を容易に受けて、化合物を提供する。また、プロドラッグは、エクスビボ環境において、化学または生化学的方法によって、化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬とともに、経皮パッチ貯留層に配置されると、徐々に化合物に変換することができる。プロドラッグは、一部の状況において、化合物または親薬物よりも容易に投与できるため、有用である場合が多い。それらは、例えば、経口投与可能であり得るが、親薬物は可能でない。プロドラッグは、薬学的組成物中で親薬物よりも高い溶解性を有し得る。多様なプロドラッグ誘導体、例えば、プロドラッグの加水分解または酸化活性に依存するものは、当該技術分野において知られている。プロドラッグの実施例は、制限なしに、エステル（「プロドラッグ」）として投与される化合物であるが、次に、カルボン酸という活性体に代謝的に加水分解される。追加の例には、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０１９１】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、本明細書に提供される。本明細書に提供される化合物のプロドラッグには、カルボキシレートエステル、炭酸エステル、半エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタル、およびケタルが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグエステルおよび炭酸は、例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の１つ以上のヒドロキシル基を、当業者に知られている方法を使用して、アルキル、アルコキシ、またはアリール置換したアシル化試薬と反応させることによって形成し、炭酸メチル、酢酸、安息香酸、ピバル酸等を生成してもよい。本明細書に提供される化合物のプロドラッグエステルの例示的実施例には、カルボキシル部分を有する式Ｉの化合物が挙げられるが、これに限定されず、式中、遊離水素は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイルオキシ）−エチル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニルオキシ）エチル、Ｎ−（（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル）アミノメチル、１−（Ｎ−（（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。オリゴペプチド修飾および生分解性ポリマー誘導体（例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５，６１−６７，１９９５において記載されるような）は、本開示の範囲内である。適切なプロドラッグを選択および調製するための方法は、例えば、以下において提供される。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，″Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，″Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，１９７５、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，″Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，″Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５、および″Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，″ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７。
【０１９２】
本明細書に開示される化合物は、治療上許容される塩として存在し得る。本発明は、酸付加塩を含む塩の形態で、本明細書に開示される化合物を含む。適切な塩は、有機および無機酸の両方で形成されたものを含む。そのような酸付加塩は、通常、薬学的に許容される。しかしながら、薬学的に許容されない塩の塩は、問題の化合物の調製において有用となり得る。塩基付加塩を形成してもよく、薬学的に許容される。塩の調製および選択に関する完全な考察は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０１９３】
「治療上許容される塩」という用語は、本明細書で使用されるように、本明細書に開示される化合物の塩または双性イオン形態を表し、それらは、本明細書に定義されるように、水溶または脂溶性であるか、または分散性であり、治療上許容される。塩は、化合物の最終単離および精製中に調製することができるか、または遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって個別に調製することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸エステル塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、重硫酸塩、ブチル酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸、重グルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエランスルホン酸塩（イセチオネート）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、オキサル酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（ｐ−トシレート）、およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書に開示される化合物中の塩基は、メチル、エチル、プロピル、および塩化ブチル、臭化物、およびヨウ化物、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物、ならびに弁じるおよびフェネチル臭化物で四級化することができる。治療上許容される付加塩を形成するために採用され得る酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸、およびオキサル酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類イオンによる化合物の調整によって形成することもできる。したがって、本発明は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩等を考慮する。
【０１９４】
塩基付加塩は、化合物の最終単離および精製中に、カルボキシ基を適切な塩基、例えば、金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩、または有機一次、二次、または三次アミンのアンモニアと反応させることによって、調製することができる。治療上許容される塩の陽イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに非毒性第４級アミン陽イオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ピロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェンエチルアミン、１−エフェナミン、およびＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンを含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
【０１９５】
本明細書では、式Ｉのアイソトープ置換または標識された化合物も提供され、式中、１つ以上の原子は、特定の原子質量または質量数を有する、１つ以上の原子と置き換えられる。本明細書に開示される化合物に組み込むことができるアイソトープの例には、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄、および塩素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓおよび３６Ｃｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。アイソトープ標識された式Ｉの化合物およびそのプロドラッグ、ならびに式Ｉの化合物のアイソトープ標識された薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグは、本明細書において開示される。アイソトープ標識された化合物は、化合物およびそれらのプロドラッグおよび代謝物の組織分散の分析に有用であり、そのような分析に好適なアイソトープには、３Ｈおよび１４Ｃが挙げられる。さらに、ある状況において、重いアイソトープ、例えばジウテリウム（２Ｈ）との置換は、高い代謝安定性を提供することができ、インビボ半減期の増加または用量用件の低下等の治療効果をもたらす。アイソトープ標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般的に、アイソトープ標識された試薬をアイソトープ標識されていない試薬に置換することによって、本明細書に記載される方法に従って調製することができる。
【０１９６】
他の態様において、本明細書では、中間体および下記の中間体を調製するために有用な過程、ならびに式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが提供される。
【０１９７】
同様の方法において、本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供し、これは、スキーム１〜２１に概説される合成プロトコルおよび当業者によく知られている方法に基づき、実施例は、実験セクションで以下に提示されるより詳細な特定実施例において説明されている。以下に論じられる一般的な調製方法に従って、または変型例あるいは代替方法を採用して、当業者に知られている化学反応および手順を使用することにより、化合物を容易に調製することができる。特に明記されない限り、下記の一般的な方法において、基を表す変数（例えば、Ｒ基）は、前記で定義されるような意味を有する。
【０１９８】
当業者であれば、記載される各官能基を有する化合物は、一般に、以下に列挙される汎用方法のわずかな変型を使用して調製されることを認識するであろう。各方法の範囲内で、反応条件に適した官能基を使用する。ある反応を干渉し得る官能基は、必要に応じて、保護形態で提示され、そのような保護基の除去は、適切な段階において、当業者によく知られている方法によって遂行される。
【０１９９】
特定の場合、化合物は、存在する官能基の同化、変換、交換等の本明細書に開示される他の化合物から調製することができる。そのような同化は、加水分解、還元、酸化、アルキル化、アシル化、エステル化、アミド化、および脱水が挙げられるが、これらに限定されない。そのような変換は、一部の例において、参照することによって本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）において開示される方法によって、保護基を使用する必要がある。そのような方法は、所望の化合物の合成後、または当業者に容易に明らかとなる合成経路の別の時点で開始される。
【０２００】
別の態様において、本明細書では、下記の一般的な調製方法および当業者に知られている他の過程に従って、式Ｉの化合物を調製するために有用な合成中間体、およびその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが提供される。
【０２０１】
以下の省略形および頭字語が、本開示全体で使用される場合、それらは以下の意味を有する。ＣＤＣｌ３：クロロホルム−ｄ、ＣＨ２Ｃｌ２：塩化メチレン、ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、Ｅｔ：エチル、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ（またはＡｃＯＥｔ）：エチル酢酸、ＥｔＯＨ：エタノール、ｈ：時間、ＨＣｌ：塩酸、１Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴、Ｈ２ＳＯ４：硫酸、ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー、Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム、ＫＯＨ：水酸化カリウム、ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析、Ｍｅ：メチル、ＭｅＯＨ：メタノール、ｍｉｎ：分、ＭＳ  ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化質量分析、ＭｓＯＨ：メタンスルホン酸、ＮａＨ：水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム、ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム、ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ＮＣＳ：Ｎ−クロロコハク酸イミド、ＮＨ３：アンモニア、ＮＩＳ：Ｎ−インドコハク酸イミド、Ｐｄ／Ｃ：炭素上のパラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、Ｒｆ：保持因子、ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド、ＴＢＡＩ：テトラブチルアンモニウムヨウ化物、ＴＢＤＭＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル、Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、ＴＭＳ：トリメチルシリル、ＴＭＳＣＮ：トリメチルシリルシアニド、ＴｓＯＨ：トルエンスルホン酸。
【０２０２】
化合物を原料化学物質として投与することは可能であり得るが、薬学的組成物としてそれらを提示することも可能である。したがって、本明細書では、本明細書に開示される所定の化合物の１種以上を含む、薬学的組成物、またはその１種以上の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、アミド、または溶媒が、その１種以上の薬学的に許容される担体および任意で１種以上の他の治療成分と一緒に提供される。担体は、製剤の他の成分と適合可能であり、その受容体に対して有害でないという意味において「許容され」なければならない。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。十分に知られている技術、担体、および賦形剤のいずれかは、当該技術分野において、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００３）において適切であり理解されるように使用されてもよい。本明細書に開示される薬学的組成物は、当該技術分野において知られている任意の方法、例えば、従来の混合、溶解、粉砕、ドラジェ形成、粉末化、乳化、カプセル化、取り込み、または圧縮過程によって製造されてもよい。
【０２０３】
本明細書に提供されるような化合物は、固形、半固形、液体、またはガス形態で、治療投与のための様々な形態に組み込むことができる。製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、および髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、および局所（経皮、口腔、舌下、および眼内）投与に適切なものを含むが、最も適切な経路は、例えば、受容体の状態および疾患に依存し得る。製剤は、単位用量形態で便宜的に提示されてもよく、薬学の分野においてよく知られているような方法のいずれかによって調製されてもよい。通常、これらの方法は、化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または溶媒（「活性成分」）を、１つ以上の付随成分から成る担体と関連付けるステップを含む。一般に、製剤は、均一かつ緊密に調製され、活性成分を液体担体または微粉化した固形担体、あるいは両方と関連付け、次に、必要に応じて、生成物を所望の製剤に形成する。
【０２０４】
経口投与に適した本明細書に開示される化合物の製剤は、カプセル、カシェット、または錠剤等の個別単位として提示されてもよく、それぞれ規定量の活性成分を、粉末または下流として、水溶液または非水溶液中の溶液または懸濁液として、または水中油乳濁液または油中水乳濁液として含有する。活性成分は、ボーラス、舐剤、またはペーストとしても提示され得る。
【０２０５】
経口的に使用することができる薬学的調製物には、錠剤、ゼラチンで形成された押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、グリセロールまたはソルビトール等で形成された軟性の密閉カプセルが挙げられる。錠剤は、任意で１種以上の付随成分とともに、圧縮または成型によって形成されてもよい。圧縮錠剤は、適切な機械において、活性成分を自由流動性形態、例えば、粉末または顆粒に圧縮することによって調製してもよく、任意で結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、表面活性剤または分散剤と混合してもよい。成型錠剤は、不活性希釈液で湿潤させた粉末化合物の混合物を、適切な機械において成型することによって形成され得る。錠剤は、任意で、コーティングまたはスコアされてもよく、そこでの活性成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤されてもよい。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に適した投与量である必要がある。押し出し型カプセルは、ラクトース等の充填剤、スターチ等の結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、および任意で安定剤との混合物中に活性成分を含有し得る。軟性カプセルにおいて、活性化合物は、適切な液体、例えば、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁されてもよい。さらに、安定剤を添加してもよい。
【０２０６】
ドラジェコアは、適切なコーティングが施される。この目的で、濃縮砂糖液を使用してもよく、任意で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。染料または色素を、識別のために錠剤またはドラジェコーティングに添加して、活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けてもよい。経口製剤は、本明細書に開示される１種以上の化合物を含有する粉末および顆粒の形態でも提供される。
【０２０７】
化合物は、注入、例えば、ボーラス注入または連続注入による非経口投与用に製剤されてもよい。注入用製剤は、添加保存剤とともに、単位用量形態、例えば、アンプルまたは複数回投与容器で提示されてもよい。組成物は、懸濁液、溶液、または油性または水性媒体中の乳液等の形態を取ってもよく、懸濁、安定化、および／または分散剤等の製剤薬を含有してもよい。製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアルで提示されてもよく、粉末形態またはフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよく、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水またはピロゲンを含まない水を、使用の直前に添加するだけでよい。即時注入溶液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製されてもよい。
【０２０８】
非経口投与用の製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および意図される受容体の血液と製剤を等張させる溶質を含有し得る、活性化合物の水性および非水性（油性）滅菌注入液、および懸濁剤および増粘剤を含み得る、水性および非水性滅菌懸濁液を含む。適切な親油性溶媒または媒体は、ゴマ油等の脂質油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド等の合成脂肪酸、あるいはリポソームを含む。水性注入懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン等の懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよい。任意で、懸濁液は、高濃縮溶液の調製を可能にするように、適切な安定剤または化合物の溶解性を増加させる薬剤を含有してもよい。
【０２０９】
前述の製剤に加えて、化合物は、デポー製剤として製剤されてもよい。そのような長期作用製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョン）またはイオン交換樹脂で製剤されても、難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として製剤されてもよい。
【０２１０】
口腔または舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤された錠剤、ドロップ、トローチ、またはゲルの形態を取ってもよい。そのような組成物は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント等の香味ベースに活性成分を含み得る。
【０２１１】
化合物は、直腸組成物、例えば、坐薬または停留かん腸で製剤されてもよく、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリド等の従来の坐薬ベースを含有する。
【０２１２】
本明細書に開示される所定の化合物は、局所的、つまり非全身投与によって投与されてもよい。これは、本明細書に開示される化合物を、上皮または口腔に対して外的に適用し、そのような化合物を耳、目、および鼻に滴下することを含み、化合物が、血流に著しく侵入しないようにする。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内投与を意味する。
【０２１３】
局所投与に適した製剤には、皮膚を通過して、炎症部位に到達させるのに適した液体または半液体製剤、例えば、ゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏、またはペースト、および目、耳、または鼻への投与に適した点滴薬が挙げられる。局所投与用の活性成分は、例えば、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量）を含んでもよい。特定の実施形態において、活性成分は、１０％ｗ／ｗも含んでもよい。他の実施形態において、５％ｗ／ｗ未満含んでもよい。特定の実施形態において、活性成分は、２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ含んでもよい。他の実施形態において、製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗ含んでもよい。
【０２１４】
吸入による投与の場合、化合物は、吸入器、噴霧器、加圧パック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の便宜的な手段から便宜的に送達され得る。加圧パックは、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスを含み得る。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計測された量を送達するためのバルブを提供することによって決定されてもよい。代替として、吸入または吹送による投与の場合、化合物は、乾燥粉末組成物の形態、例えば、化合物と適切な粉末ベース、例えば、ラクトースまたはスターチの粉末混合物の形態を取ってもよい。粉末組成物は、単位投与形態、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスター包装で提示されてもよく、吸入器または吹送器の助けを得て、そこから粉末が投与され得る。
【０２１５】
一実施形態において、化合物は、持続放出、制御放出、徐放、時限放出、または遅延放出製剤、例えば、治療薬を含有する固形疎水性ポリマーの半透性マトリクスで送達するために調製される。様々な種類の持続放出物質が確立されており、当業者によく知られている。現在の徐放製剤には、フィルムコーティングされた錠剤、多微粒子またはペレット系、親水性または親油性材料を使用するマトリクス技術、および孔形成賦形剤を有する、ろうベースの錠剤が挙げられる（例えば、Ｈｕａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２９：７９（２００３）；Ｐｅａｒｎｃｈｏｂ，ｅｔ  ａｌ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２９：９２５（２００３）；Ｍａｇｇｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．５５：９９（２００３）、Ｋｈａｎｖｉｌｋａｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２２８：６０１（２００２）、およびＳｃｈｍｉｄｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２１６：９（２００１）を参照）。持続放出送達システムは、それらの設計に応じて、数時間または数日、例えば、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４時間以上かけて化合物を放出することができる。通常、持続放出製剤は、自然発生ポリマーまたは合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等のポリマービニルピロリドン、カルボキシビニル親水性ポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース等の疎水性および／または親水性コロイド、およびカルボキシポリメチレンを使用して調製することができる。
【０２１６】
持続放出または徐放製剤は、二酸化チタン、二酸化シリコン、酸化亜鉛、および粘土を含む、鉱物等の天然成分を使用して調製することもできる（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，６３８，５２１号）。化合物を送達する際に使用することができる、例示的な徐放製剤には、米国特許第６，６３５，６８０号、第６，６２４，２００号、第６，６１３，３６１号、第６，６１３，３５８号、第６，５９６，３０８号、第６，５８９，５６３号、第６，５６２，３７５号、第６，５４８，０８４号、第６，５４１，０２０号、第６，５３７，５７９号、第６，５２８，０８０号、および第６，５２４，６２１号明細書に記載されるものが挙げられ、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる。特定の関心対象の制御放出製剤には、米国特許第６，６０７，７５１号、第６，５９９，５２９号、第６，５６９，４６３号、第６，５６５，８８３号、第６，４８２，４４０号、第６，４０３，５９７号、第６，３１９，９１９号、第６，１５０，３５４号、第６，０８０，７３６号、第５，６７２，３５６号、第５，４７２，７０４号、第５，４４５，８２９号、第５，３１２，８１７号、および第５，２９６，４８３号明細書に記載されるものが挙げられ、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる。当業者であれば、他の適用可能な持続放出製剤を容易に認識するであろう。
【０２１７】
全身投与は、経粘膜または経皮的手段によって行うこともできる。経粘膜または経皮投与の場合、通過する障壁に適切な浸透剤が製剤において使用される。局所投与の場合、薬剤は、軟膏、クリーム、膏薬、粉末またはゲルに製剤することができる。一実施形態において、経皮送達剤は、ＤＭＳＯであり得る。経皮送達システムは、例えば、パッチを含み得る。経皮投与の場合、通過する障壁に適切な浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤は、一般に、当該技術分野において知られている。本明細書に開示される化合物との併用が認められ得る、例示的な経皮送達製剤には、米国特許第６，５８９，５４９号、第６，５４４，５４８号、第６，５１７，８６４号、第６，５１２，０１０号、第６，４６５，００６号、第６，３７９，６９６号、第６，３１２，７１７号、第６，３１０，１７７号明細書に記載されるものが挙げられ、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１８】
患者に投与される化合物の正確な量は、担当医師の責任となる。任意の特定患者への特定の投与レベルは、用いられる特定化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組み合わせ、治療対象の正確な疾患、および治療対象の適応または状態の重篤度を含む、様々な因子に依存する。また、投与の経路は、状態およびその重篤度に応じて異なり得る。用量は、個別に患者による必要に応じて、経時敵に増加または減少させることができる。最初に、低用量を患者に付与してもよく、次に、患者が耐え得る有効用量に増加させる。通常、成人に有用な用量は、５〜２０００ｍｇであり得るが、０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であることが知られている。一例として、用量は、経口投与される場合、１〜２００ｍｇの範囲、または０．１〜１００ｍｇの範囲であってもよく、または特定の実施形態において、経静脈投与される場合は１〜３０ｍｇ、各例において、例えば、１日当たり１〜４回投与される。化合物が、別の治療薬と組み合わせて投与される場合、組み合わせる薬剤の有用な用量は、以下に論じられるように、それ自体が投与される場合に治療量以下である所定の薬物の用量であっても、別の薬剤と組み合わせて使用する場合に治療的となり得るため、通常推奨される用量の２０％から１００％であってもよい。
【０２１９】
用量および間隔は、治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿レベルを提供するように、個別に調整することができる。特定の実施形態において、治療上有効な血清レベルは、単一の日量を投与することによって達成されるが、有効な複数日量スケジュールも同様に使用され得る。局所投与または選択的摂取の場合において、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しなくてもよい。当業者であれば、過度の実験なしに、治療上有効な局所用量を最適化することができるであろう。また、本明細書に開示されるもの等の化合物の投与に適切な用量および投与スケジュールを決定するために適用可能な方法は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ′ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１ｔｈ  Ｅｄ．，Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｌａｚｏ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（２００６）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００３）に記載され、いずれも参照により本明細書に組み込まれる。
【０２２０】
特定の場合、本明細書に記載の化合物の少なくとも１つ（または薬学的に許容される塩、エステル、またはそのプロドラッグ）を、別の治療薬と組み合わせて投与することが適切となり得る。単なる一例として、本明細書において化合物の１つを受容する際に、患者が経験する副作用の１つが高血圧である場合、次に、初期治療薬と組み合わせて、抗高血圧剤を投与することが適切となり得る。または、単なる一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強され得る（すなわち、アジュバントは、それ自体では最小の治療効果を有するに過ぎないが、別の治療薬と組み合わせると、患者への全体的な治療効果が増強される）。または、単なる一例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、同じく治療効果を有する別の治療薬（治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加し得る。単なる一例として、本明細書に記載される化合物の１つの投与を伴うＨＩＶ認知症の治療において、上昇した治療効果は、認知症または炎症用の別の治療薬とともに患者に提供することによってももたらされ得る。任意の場合において、治療されている疾患、障害、または状態にかかわらず、患者によって経験される全体利益は、単なる２つの治療薬の添加であり得るか、または患者は、相乗効果を経験し得る。
【０２２１】
可能な複合両方の特定の限定ではない例には、本明細書に開示される所定の化合物を、ＳＧＬＴ阻害に影響され得る疾患および状態を治療するために使用される化合物、例えば、抗糖尿病薬、脂質低下／資質調節剤、糖尿病合併症を治療するための薬剤、抗肥満薬、抗高血圧剤、抗高尿酸血性剤、および慢性心不全、アテローム性動脈硬化、または関連障害を治療するための薬剤とともに使用することが挙げられる。
【０２２２】
任意の場合において、複数の治療薬（本明細書に開示される化合物の少なくとも１つ）は、任意の順序または同時に投与されてもよい。同時の場合、複数の治療薬は、単一の均一形態で提供されても、複数形態で提供されてもよい（単なる一例として、単一のピルまたは２つの個別のピルのいずれかとして）。治療薬の１つを複数回投与しても、または両方を複数回投与してもよい。同時でなければ、複数回投与の間隔は、数分〜４週間の範囲の任意の期間であり得る。
【０２２３】
本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用される薬剤の例には、リチウム、バルプロエートおよび神経保護に使用される他の薬剤、ＰＡＦ受容体拮抗薬、ミトコンドリアに標的化された抗酸化剤を含む抗酸化剤、ＳＩＲＴ１および他のサーチュインの活性剤、インドールアミン２，３脱水素酵素（ＩＤＯ）の阻害剤、ＢＢＢにおいて薬物ポンプを阻害する化合物、例えば、リトナビール、ＨＡＡＲＴ薬およびＨＩＶ治療にしようする他の薬剤を含む、薬物の血液脳関門（ＢＢＢ）通過摂取を強化する薬剤、心血管、心臓、および代謝異常の治療用薬剤、例えば、スタチン、インスリン、およびインスリン模倣体、およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β（ＧＳＫ３β）阻害剤を含む、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミトコンドリア機能を「正常化する」薬剤、ＰＡＦ受容体拮抗薬またはＰＡＦアセチルヒドロラーゼ、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ−２選択的および非選択的を含む）、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびセレコキシブを含む、抗炎症薬、および肝細胞増殖を遮断するための薬剤、例えば、ＪＮＫ阻害剤が挙げられる。
【０２２４】
本明細書に提供される化合物と併用される、複数の薬剤の組み合わせ、例えば、リチウムとＧＳＫ３β遮断薬も提供される。
【０２２５】
また、神経保護および／または神経発生のための薬剤は、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）およびニュートロフィン受容体の小分子アゴニストを含む。
【０２２６】
前述の薬剤のいずれかは、同様に、神経前駆細胞を誘発することが意図される遺伝子を発現するウイルスベクターと組み合わされてもよい。
【０２２７】
本明細書に開示される化合物による治療は、脳深部電気刺激法によって送達される場合、例えば、パーキンソニズムおよびＨＩＶ関連認知症／ＨＩＶ関連神経認知障害においても有効であり得る。
【０２２８】
したがって、別の態様において、特定の実施形態は、ＭＬＫ３媒介性疾患を治療するための方法を、そのような治療を必要とするヒトまたは動物対象において提供し、対象における該疾患を低減または予防するために有効な、本明細書に開示される化合物の量を、当該技術分野において知られている該疾患の治療のための少なくとも１つの追加薬剤と組み合わせて、該対象に投与することを含む。関連態様において、特定の実施形態は、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む治療用組成物を、ＭＬＫ３媒介性疾患を治療するための１つ以上の追加薬剤と組み合わせて提供する。
【０２２９】
本明細書に記載される化合物、組成物、および方法によって治療される特定疾患には、代謝性疾患、例えば、１型および２型真性糖尿病、高血糖、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症、ニューロパチー、潰瘍、微小血管障害および大血管障害、痛風および糖尿病性足部疾患）、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性心不全、およびアテローム性動脈硬化が挙げられる。
【０２３０】
本明細書に開示される化合物は、炎症性疾患、例えば、細菌性敗血症、中耳炎、内毒素血、粘膜過形成、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、および潰瘍性大腸炎、ならびに呼吸器疾患および状態、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および急性吸入性肺損傷の治療にも有用であり得る。
【０２３１】
本明細書に開示される化合物は、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、紅斑性狼瘡、およびクローン病等の自己免疫疾患の治療にも有用であり得る。
【０２３２】
本明細書に開示される化合物は、肝臓癌等の癌を含む、増殖性疾患の治療にも有用であり得る。さらに、本明細書に開示される化合物は、ウイルス性肝炎、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む、肝炎の治療にも有用であり得る。
【０２３３】
本明細書に開示される化合物は、脳卒中、脳虚血／再かん流、心筋梗塞、および虚血性心疾患を含む、虚血性損傷の治療にも有用であり得る。
【０２３４】
本明細書に開示される化合物は、神経系の疾患および障害の治療、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ＨＩＶ認知症、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、神経炎症性疾患、および薬物性末梢ニューロパチー、および糖尿病性ニューロパチー、ならびにＨＩＶ関連ニューロパチーを含むニューロパチー、耳毒性難聴および難聴、音響外傷を含む内耳の急性損傷、（例えば、軍人が経験するような）発破音、癌治療のための耳毒性化学治療薬への曝露（例えば、シスプラチン）、およびアミノグリコシド抗生物質による治療にも有用であり得る。本明細書に開示される化合物は、脳卒中を含む外傷性脳損傷の治療にも有用であり得る。
【０２３５】
本明細書に開示される化合物は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、椎間板起因の疼痛を含む腰痛、関節痛および自己免疫疾患、例えば、リウマチ性関節炎、および骨転移に起因する疼痛を含む癌性疼痛を含む疼痛の治療にも有用であり得る。
【０２３６】
本明細書に開示される化合物は、鬱病または大鬱病性障害（ＭＤＤ）、双極性障害、および心的外傷後ストレス障害を含む、精神疾患の治療にも有用であり得る。
【０２３７】
本明細書に開示される化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）における幹細胞療法の強化にも有用であり得る。
【０２３８】
本明細書において引用される全ての公表文献および特許出願は、それぞれ個別の公表文献または特許出願が、参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。前述は、理解を明確にする目的で、例証および実施例によってある程度詳細に説明されているが、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、所定の変更および修正をそこに加えることができることは、本発明の教示に照らして、当業者には容易に明らかとなるであろう。
【０２３９】
実施例
本発明を、例示的目的で提供され、いずれの方法によっても本発明を制限することを意図しない、以下の実施例によってさらに説明する。当業者は、本質的に同一の結果を得るために変化または修正され得る、多種多様の重大でないパラメータを容易に認識するであろう。
【０２４０】
以下の実施例で合成される化合物の構造を、以下の手順を使用して確認した。ＬＣ−ＭＳ／ＵＶ／ＥＬＳ分析は、島津製作所  ＬＣ−１０ＡＤ  ｖｐシリーズＨＰＬＣポンプおよび二波長ＵＶ検出器、Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動サンプラ、Ｓｅｄｅｘ７５ｃ蒸発光散乱（ＥＬＳ）検出器、ならびにＰＥ／Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ１５０ＥＸ質量分析計から成る器具類上で実行した。ＥＬＳ検出器は、４０℃の温度、７の利得設定、および３．３ａｔｍのＮ２圧力に設定した。Ｔｕｒｂｏ  ＩｏｎＳｐｒａｙ源を、５ｋＶのイオンスプレー電圧、３００℃の温度、ならびにそれぞれ、５Ｖおよび１７５Ｖの開口部およびリング電圧を用いて、ＡＰＩ１５０上で採用した。陽イオンを、１６０〜６５０ｍ／ｚのＱ１で走査した。５．０μＬの注入を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍ  Ｃ１８カラム上で、各試料用に実行した。移動相は、ＨＰＬＣ等級の水（Ａ）およびＨＰＬＣ等級のアセトニトリル（Ｂ）の両方において、０．０５％のギ酸で構成された。５．０μＬの注入を、２．０ｍＬ／分の流速で、５％のＢから１００％のＢまでの４分での勾配溶離を使用し、１００％のＢで１．８分間最終保持して、各サンプル用に実行した。日常的な一次元ＮＭＲスペクトル分析を、３００  ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−Ｐｌｕｓスペクトル分析器で実施した。試料は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手した重水素化溶媒に溶解し、５ｍｍのＩＤ  ＮＭＲ管に移した。スペクトルは、２９３Ｋで得た。化学シフトをｐｐｍスケールで記録し、１Ｈスペクトルに対して、ＤＭＳＯ−ｄ６の２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の５．３２ｐｐｍ、およびＣＤＣｌ３の７．２６ｐｐｍ等の適切な溶媒シグナルに参照した。
【０２４１】
化学分析および特性解析の分野で標準の他の設備および技術が使用され得る。
実施例１
スキーム１
【０２４２】
【化９】
0005930278.tif 000010
【０２４３】
５−ブロモ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体Ａ）の調製
【０２４４】
【化１０】
0005930278.tif 000011
【０２４５】
氷浴で０℃に冷却した１５ｍＬの無水ＴＨＦ中、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．７０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ［鉱物油中の６０％の分散］（０．１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後ｐ−塩化トルエンスルホニル（０．４７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌し、その後０．５Ｍの冷ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃと０．５Ｍ  ＨＣｌととの間に分配させ、その後有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて残渣を得、ヘキサン中の２０％のＣＨ２Ｃｌ２で粉砕して、淡黄色の粉末として表題化合物（０．８４ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ８．５１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、０．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４７７．０／４７９．０（Ｍ＋１）＋、計算値４７６。
【０２４６】
５−ブロモ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体Ｂ）の調製
【０２４７】
【化１１】
0005930278.tif 000012
【０２４８】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（０．１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０５０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で一晩撹拌した。混合物を真空内で蒸発乾固した後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、セライトに吸着させ、乾燥させた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２を溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．２６ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．４８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｂｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６６．２／４６８．２（Ｍ＋１）＋、計算値４６５。
【０２４９】
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物Ｃ）の調製
【０２５０】
【化１２】
0005930278.tif 000013
【０２５１】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で１０分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびアセトン（２ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、６５℃で３０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮散させ、分取ＨＰＬＣによって精製した残渣を得て、白色の固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１１．７８（ｓ、１Ｈ）、１１．０３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、２Ｈ）、６．４５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：２．０４分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４００．４（Ｍ＋１）＋、計算値３９９。
【０２５２】
実施例２
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物Ｄ）の調製
【０２５３】
【化１３】
0005930278.tif 000014
【０２５４】
化合物Ｄは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を使用３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：２．３３分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３６９。
【０２５５】
実施例３
Ｎ−（４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物Ｅ）の調製
【０２５６】
【化１４】
0005930278.tif 000015
【０２５７】
化合物Ｅは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて、４−アセトアミドフェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．８６分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３６６。
【０２５８】
実施例４
５−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物Ｆ）の調製
【０２５９】
【化１５】
0005930278.tif 000016
【０２６０】
化合物Ｆは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１１．７３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１１．０５（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝０．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｍ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：１．１０分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３２５。
【０２６１】
実施例５
４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メトキシアニリン（化合物Ｇ）の調製
【０２６２】
【化１６】
0005930278.tif 000017
【０２６３】
化合物Ｇは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて４−アミノ−３−メトキシフェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．５４分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３５４。
【０２６４】
実施例６
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物Ｈ）の調製
【０２６５】
【化１７】
0005930278.tif 000018
【０２６６】
化合物Ｈは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：２．１６分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４１．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３４０。
【０２６７】
実施例７
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物Ｉ）の調製
【０２６８】
【化１８】
0005930278.tif 000019
【０２６９】
化合物Ｉは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．３７分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４０８。
【０２７０】
実施例８
４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アニリン（化合物Ｊ）の調製
【０２７１】
【化１９】
0005930278.tif 000020
【０２７２】
化合物Ｊは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて４−アミノフェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．４７分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３２４。
【０２７３】
実施例９
５−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物Ｋ）の調製
【０２７４】
【化２０】
0005930278.tif 000021
【０２７５】
化合物Ｋは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．８１分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３２６。
【０２７６】
実施例１０
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物Ｌ）の調製
【０２７７】
【化２１】
0005930278.tif 000022
【０２７８】
化合物Ｌは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．１５分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３９４。
【０２７９】
実施例１１
Ｎ−（４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物Ｍ）の調製
【０２８０】
【化２２】
0005930278.tif 000023
【０２８１】
化合物Ｍは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて４−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．９９分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４０２。
【０２８２】
実施例１２
３，５−ジ（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物Ｎ）の調製
【０２８３】
【化２３】
0005930278.tif 000024
【０２８４】
化合物Ｎは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：２．０１分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３４８。
【０２８５】
実施例１３
５−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（化合物Ｏ）の調製
【０２８６】
【化２４】
0005930278.tif 000025
【０２８７】
化合物Ｏは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．５８分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５４．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３５３。
【０２８８】
実施例１４
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物Ｐ）の調製
【０２８９】
【化２５】
0005930278.tif 000026
【０２９０】
化合物Ｐは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えてフェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：２．４９分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３０９。
【０２９１】
実施例１５
４−（５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アニリン（化合物Ｑ）の調製
【０２９２】
【化２６】
0005930278.tif 000027
【０２９３】
化合物Ｑは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸に代えて４−アミノフェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．４５分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３７５。
【０２９４】
実施例１６
Ｎ−（４−（５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド（化合物Ｒ）の調製
【０２９５】
【化２７】
0005930278.tif 000028
【０２９６】
化合物Ｒは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸に代えて４−アセトアミドフェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．９８分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１８．６（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４１７。
【０２９７】
実施例１７
５−（５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物Ｓ）の調製
【０２９８】
【化２８】
0005930278.tif 000029
【０２９９】
化合物Ｓは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸に代えて２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．９８分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３７７。
【０３００】
実施例１８
５−（５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（化合物Ｔ）の調製
【０３０１】
【化２９】
0005930278.tif 000030
【０３０２】
化合物Ｔは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸に代えて５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１１．８２（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：１．１０分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３７６。
【０３０３】
実施例１９
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（化合物Ｕ）の調製
【０３０４】
【化３０】
0005930278.tif 000031
【０３０５】
化合物Ｕは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸に代えて６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．４３分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０５．６（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４０４。
【０３０６】
実施例２０
５，５’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，５−ジイル）ジピリミジン−２−アミン（化合物Ｗ）の調製
【０３０７】
【化３１】
0005930278.tif 000032
【０３０８】
化合物Ｗは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸に代えて２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸を使用し、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．１７分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３０４。
【０３０９】
実施例２１
５，５’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，５−ジイル）ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）（化合物Ｘ）の調製
【０３１０】
【化３２】
0005930278.tif 000033
【０３１１】
化合物Ｘは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸に代えて６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルボロン酸を使用し、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．１７分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３５８。
【０３１２】
実施例２２
５−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（化合物Ｙ）の調製
【０３１３】
【化３３】
0005930278.tif 000034
【０３１４】
化合物Ｙは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸に代えて３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸をを使用し、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．７３分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３６６。
【０３１５】
実施例２３
５−（３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物Ｚ）の調製
【０３１６】
【化３４】
0005930278.tif 000035
【０３１７】
化合物Ｚは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸に代えて４−アミノフェニルボロン酸を使用し、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて６−アミノピリジン−３−イルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：０．６８分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３０１。
【０３１８】
実施例２４
３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物ＡＡ）の調製
【０３１９】
【化３５】
0005930278.tif 000036
【０３２０】
化合物ＡＡは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸に代えて１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：２．２９分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４１３。
【０３２１】
実施例２５
４−（５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物ＡＢ）の調製
【０３２２】
【化３６】
0005930278.tif 000037
【０３２３】
化合物ＡＢは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸に代えて４−カルバモイルフェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．６４分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０４．６（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４０３。
【０３２４】
実施例２６
４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物ＡＣ）の調製
【０３２５】
【化３７】
0005930278.tif 000038
【０３２６】
化合物ＡＣは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸に代えて４−カルバモイルフェニルボロン酸を使用し、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．６０分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３７３。
【０３２７】
実施例２７
４−（５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物ＡＤ）の調製
【０３２８】
【化３８】
0005930278.tif 000039
【０３２９】
化合物ＡＤは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸に代えて４−カルバモイルフェニルボロン酸を使用し、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて４−アミノ−３−メトキシフェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．４６分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３５８。
【０３３０】
実施例２８
４−（５−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物ＡＥ）の調製
【０３３１】
【化３９】
0005930278.tif 000040
【０３３２】
化合物ＡＥは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸に代えて４−カルバモイルフェニルボロン酸を使用し、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．１３分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３０．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３２９。
【０３３３】
実施例２９
５−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物ＡＦ）の調製
【０３３４】
【化４０】
0005930278.tif 000041
【０３３５】
化合物ＡＦは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸に代えて３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を使用し、および中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを使用して、実施例で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．４７分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３３８。
【０３３６】
実施例３０
スキーム２
【０３３７】
【化４１】
0005930278.tif 000042
【０３３８】
５−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（化合物ＡＨ）の調製
【０３３９】
【化４２】
0005930278.tif 000043
【０３４０】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（ＩＩ）（５．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で１０分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮し、中間体Ｑを得た。残渣を、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）およびメチルアミン塩酸塩（２９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で溶解し、Ｋ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃で４８時間撹拌し、その後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣに供して、表題化合物（６．０ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１１．７７（ｓ、１Ｈ）、１１．０７（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：１．１０分、ＨＰＬＣ保持時間：１．５６分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４０．２（Ｍ＋１）＋、計算値３３９。
【０３４１】
実施例３１
５−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（化合物ＡＩ）の調製
【０３４２】
【化４３】
0005930278.tif 000044
【０３４３】
化合物ＡＩは、中間体Ｑとの反応において、メチルアミン塩酸塩に代えて２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンを使用して、実施例１５で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．５８分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５４．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３５３。
【０３４４】
実施例３２
スキーム３
【０３４５】
【化４４】
0005930278.tif 000045
【０３４６】
４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド（中間体ＡＪ）の調製
【０３４７】
【化４５】
0005930278.tif 000046
【０３４８】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［中間体Ｂ］（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ホルミルフェニルボロン酸（６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で１０分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、ＥｔＯＡｃとブラインとの間に分配させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、中間体ＡＪを得た。ＨＰＬＣ保持時間：３．０１分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４９１。
【０３４９】
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物ＡＫ）の調製
【０３５０】
【化４６】
0005930278.tif 000047
【０３５１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中、４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド［中間体ＡＪ］（０．１１ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン（４０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、３：２のＭｅＯＨ：アセトン（５ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、６５℃で３０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取ＨＰＬＣに供して、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間：１．６３分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４２２．４（Ｍ＋１）＋、計算値４２１。
【０３５２】
実施例３３
１−（４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルｍエタンアミン（化合物ＡＬ）の調製
【０３５３】
【化４７】
0005930278.tif 000048
【０３５４】
化合物ＡＬは、中間体Ｔとの反応において、１−メチルピペラジンに代えてジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を使用して、実施例３３で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．６６分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３６６。
【０３５５】
実施例３４
スキーム４
【０３５６】
【化４８】
0005930278.tif 000049
【０３５７】
１−（２−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン（中間体ＡＭ）の調製
【０３５８】
【化４９】
0005930278.tif 000050
【０３５９】
０℃の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（０．７８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．９５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）、次いで、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、さらにトリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．９５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間撹拌した後、得られた混合物を真空内で蒸発乾固し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＨＰＬＣ分析による表題化合物の約６０％を含む黄色の油（１．８９ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：１．０１分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６３．６（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３６２。
【０３６０】
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（３−メトキシ−４−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物ＡＯ）の調製
【０３６１】
【化５０】
0005930278.tif 000051
【０３６２】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体Ｂ）（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（２−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン（中間体ＡＭ）（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、Ａｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で２５分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮し、中間体ＡＮを得た。残渣を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびアセトン（２ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、５０℃で２時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取ＨＰＬＣに供して、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間：１．２９分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４６８．６（Ｍ＋１）＋、計算値４６７。
【０３６３】
実施例３５
２−（４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（化合物ＡＰ）の調製
【０３６４】
【化５１】
0005930278.tif 000052
【０３６５】
化合物ＡＰは、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールとの反応において、２−（ピペラジン−１−イル）エタノールに代えて２−（ジメチルアミノ）エタノールを使用して、実施例３６で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．２０分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４２６。
【０３６６】
実施例３６
スキーム５
【０３６７】
【化５２】
0005930278.tif 000053
【０３６８】
５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン（中間体ＡＱ）の調製
【０３６９】
【化５３】
0005930278.tif 000054
【０３７０】
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．９１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５３ｍＬ、０．５５ｍｏｌ）、およびＡｒで脱気したテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２．３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルアセチレン（６．７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、雰囲気下で、１２０℃で１時間撹拌し、その後、真空内で蒸発乾固した。残渣をヘキサン中の３５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して茶色の油を得、ヘキサンで粉砕して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、０．２８（ｓ、９Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：２．７５分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７０．０、２７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値２６９。
【０３７１】
Ｎ−（５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−イル）アセトアミド（中間体ＡＲ）の調製
【０３７２】
【化５４】
0005930278.tif 000055
【０３７３】
無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．８ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）の溶液に、液滴化方法で塩化アセチル（１．６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４８時間撹拌した後、さらに塩化アセチル（０．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温でさらに４８時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣をヘキサン中の３０％のＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を濾過し、濾液を、ヘキサン中の３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色の固体（１．８ｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、０．３２（ｓ、９Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：２．２９分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１２．２、３１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３１１。
【０３７４】
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン（中間体ＡＳ）の調製
【０３７５】
【化５５】
0005930278.tif 000056
【０３７６】
無水ＴＨＦ（２６ｍＬ）中、Ｎ−（５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−イル）アセトアミド［中間体ＡＲ］（２．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム［ＴＨＦ中の１Ｍ］（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃で２０時間加熱し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で蒸発させて残渣を得、ヘキサン中の３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色の固体（０．６９ｇ、４２％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．８８（ｂｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、３．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：１．７３分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１９８．２、２００．２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値１９７。
【０３７７】
２−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン（中間体ＡＴ）の調製
【０３７８】
【化５６】
0005930278.tif 000057
【０３７９】
アセトン（１７ｍＬ）中、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン［中間体ＡＳ］（０．６８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．８２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空内で蒸発させて残渣を得、ヘキサン中の４０％のＴＨＦで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（０．９９ｇ、８９％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１２．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：２．２３分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２４．０、３２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３２３。
【０３８０】
２−ブロモ−７−ヨード−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン（中間体ＡＵ）の調製
【０３８１】
【化５７】
0005930278.tif 000058
【０３８２】
０℃に冷却した無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン［中間体ＡＴ］（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ［鉱物油中、６０％の分散］（０．１７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｐ−塩化トルエンスルホニル（０．７３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて残渣を得、ヘキサンで粉砕して、淡黄色の粉末として表題化合物（１．６ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ８．６２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：２．８４分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４７８．０／４８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４７７。
【０３８３】
２−ブロモ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン（中間体ＡＶ）の調製
【０３８４】
【化５８】
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【０３８５】
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中、２−ブロモ−７−ヨード−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン［中間体ＡＵ］（０．２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（０．１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で２時間撹拌した。濾過によって、黄色の固体としてＣＨ３ＣＮ層から表題化合物を（０．２３ｇ、９４％）単離した。ＨＰＬＣ保持時間：３．２３分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６７．２／４６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４６６。
【０３８６】
７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン（化合物ＡＷ）の調製
【０３８７】
【化５９】
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【０３８８】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中、２−ブロモ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン［中間体ＡＶ］（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、Ａｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で１０分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびアセトン（２ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、６５℃で３０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取ＨＰＬＣで精製して、黄色の固体として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．２５分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４０１．２（Ｍ＋１）＋、計算値４００。
【０３８９】
実施例３７
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン（化合物ＡＸ）の調製
【０３９０】
【化６０】
0005930278.tif 000061
【０３９１】
化合物ＡＸは、中間体ＡＶとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて３，４−ジメトキシボロン酸を使用して、実施例３８で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：２．４５分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３７０。
【０３９２】
実施例３８
４−（７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−メトキシアニリン（化合物ＡＹ）の調製
【０３９３】
【化６１】
0005930278.tif 000062
【０３９４】
化合物ＡＹは、中間体ＡＶとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて４−アミノ−３−メトキシフェニルボロン酸を使用して、実施例３８で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：２．０７分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３５５。
【０３９５】
実施例３９
４−（２−（４−（７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチル）モルホリン（化合物ＡＺ）の調製
【０３９６】
【化６２】
0005930278.tif 000063
【０３９７】
化合物ＡＺは、１−（２−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジンに代えて４−（２−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）モルホリンを使用し、中間体Ｂに代えて２−ブロモ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジンを使用して、実施例３６で説明したのと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．５９分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４６９。
【０３９８】
実施例４０
スキーム６
【０３９９】
【化６３】
0005930278.tif 000064
【０４００】
３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（中間体ＢＡ）の調製
【０４０１】
【化６４】
0005930278.tif 000065
【０４０２】
０℃に冷却した無水塩化メチレン（２１５ｍＬ）中、アミノピラジン（８．２１ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３２．３ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を少量ずつ６時間にわたって添加し、その時間中、反応温度を０℃未満に保った。得られた混合物を４℃で一晩保存し、その後、激しく撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で急冷した。有機層を分離し、その後、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて残渣を得、ヘキサン中の２０％のＥｔＯＡｃで粉砕して、黄色／茶色の粉末として、表題化合物（１０．３ｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｂｓ、２Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：１．９９分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５２．０／２５４．０／２５６．２（Ｍ＋１）＋、計算値２５１。
【０４０３】
６−ブロモ−Ｎ２−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラジン−２，３−ジアミン（中間体ＢＢ）の調製
【０４０４】
【化６５】
0005930278.tif 000066
【０４０５】
ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（３．４８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−５−アミン（２．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン［ＤＩＥＡ］（２．６０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で４８時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、その後、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて残渣を得、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、赤色／茶色の固体として表題化合物（１．７５ｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１０．９８（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、２Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：２．０７分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０４．２／３０６．２（Ｍ＋１）＋、計算値３０３。
【０４０６】
６−ブロモ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（中間体ＢＣ）の調製
【０４０７】
【化６６】
0005930278.tif 000067
【０４０８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、６−ブロモ−Ｎ２−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラジン−２，３−ジアミン（０．４５０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．２０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６５℃で４８時間加熱し、その後、真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して残渣を得、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２０ｇ、４１％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．０７分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３０．２／３３２．２（Ｍ＋１）＋、計算値３２９。
【０４０９】
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＤ）の調製
【０４１０】
【化６７】
0005930278.tif 000068
【０４１１】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中、６−ブロモ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（ＩＩ）（６．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で１０分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（６．５ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１２．１８（ｓ、１Ｈ）、１１．２８（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、２Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：２．３０分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１８．４（Ｍ＋１）＋、計算値４１７。
【０４１２】
実施例４１
１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＥ）の調製
【０４１３】
【化６８】
0005930278.tif 000069
【０４１４】
化合物ＢＥは、中間体ＢＡとの反応において、１Ｈ−インドール−５−アミンに代えて１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンを使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。４．０ｍｇを回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１２．２２（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：２．５０分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４３１。
【０４１５】
実施例４２
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＦ）の調製
【０４１６】
【化６９】
0005930278.tif 000070
【０４１７】
化合物ＢＥは、中間体ＢＡとの反応において、１Ｈ−インドール−５−アミンに代えて１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンを使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製し、６−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンを調製した。化合物Ｄを合成するために使用したのと同様の手順で、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて４−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用し、６−ブロモ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンに代えて６−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンをを使用して、表題化合物を得た。２．２ｍｇを回収した。ＨＰＬＣ保持時間：２．１８分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３５７。
【０４１８】
実施例４３
６−（３，５−ジメチルフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＧ）の調製
【０４１９】
【化７０】
0005930278.tif 000071
【０４２０】
化合物ＢＧは、６−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンとの反応において、４−ヒドロキシフェニルボロン酸に代えて３，５−ジメチルフェニルボロン酸を使用して、実施例３で説明したのと同様の方法で調製した。１．６ｍｇを回収した。ＨＰＬＣ保持時間：３．０４分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３６９。
【０４２１】
実施例４４
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＨ）の調製
【０４２２】
【化７１】
0005930278.tif 000072
【０４２３】
化合物ＢＨは、化合物ＢＣとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えてピリジン−４−イルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。１．６ｍｇを回収した。ＨＰＬＣ保持時間：１．１０分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３２８。
【０４２４】
実施例４５
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＩ）の調製
【０４２５】
【化７２】
0005930278.tif 000073
【０４２６】
化合物ＢＩは、化合物ＢＣとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて４−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。１３．７ｍｇを回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１２．０７（ｓ、１Ｈ）、１１．３０（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．７Ｈｚ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１２．９Ｈｚ）、６．５２（ｍ、１Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：１．９９分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３４３。
【０４２７】
実施例４６
６−（３，５−ジメチルフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＪ）の調製
【０４２８】
【化７３】
0005930278.tif 000074
【０４２９】
化合物ＢＪは、化合物ＢＣとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えて３，５−ジメチルフェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明したのと同様の方法で調製した。４．３ｍｇを回収した。ＨＰＬＣ保持時間：２．８０分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３５５。
【０４３０】
実施例４７−１１９
【０４３１】
以下の表３に示される実施例４７〜１１９は、表１および２の試薬を使用して、以下のスキーム７およびスキーム８に示される手順に従って同時に合成された。
【０４３２】
実施例４７〜６７
スキーム７
【０４３３】
【化７４】
0005930278.tif 000075
【０４３４】
表１の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン化合物の調製
【０４３５】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中、６−ブロモ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（ＩＩ）（６．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で１０分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、無定形固体として単離した、表１の表題化合物（＞３ｍｇ）を得た。
【０４３６】
【表１−１】
0005930278.tif 000076
【０４３７】
【表１−２】
0005930278.tif 000077
【０４３８】
実施例６８〜１１８
スキーム８
【０４３９】
【化７５】
0005930278.tif 000078
【０４４０】
中間体２ＢＢの調製
ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（３．４８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および対応するアルキルアミン、アリールアミン、またはヘテロアリールアミン（１５．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン［ＤＩＥＡ］（２．６０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で４８時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、その後、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて残渣を得、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出する自動中圧シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無定形固体として中間体を得た。
【０４４１】
中間体２ＢＣの調製
中間体２ＢＢ（０．４５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１．２０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）で処置した。得られた混合物を６５℃で４８時間加熱し、その後、真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して残渣を得、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する自動シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無定形固体として中間体２ＢＣを得た。
【０４４２】
表２の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン化合物の調製
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中、中間体２ＢＣ（０．０８ｍｍｏｌ）の個々の溶液に、対応するボロン酸（０．０８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（ＩＩ）（６．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で１０分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、無定形固体として、表２の表題化合物を得た。
【０４４３】
【表２−１】
0005930278.tif 000079
【０４４４】
【表２−２】
0005930278.tif 000080
【０４４５】
【表２−３】
0005930278.tif 000081
【０４４６】
【表２−４】
0005930278.tif 000082
【０４４７】
【表２−５】
0005930278.tif 000083
【０４４８】
【表２−６】
0005930278.tif 000084
【０４４９】
実施例４７〜１１８は、エレクトロスプレイイオン化質量分析によって物理的に特徴付けられた。構造および分子量を以下の表３に示す。
【０４５０】
【表３−１】
0005930278.tif 000085
【０４５１】
【表３−２】
0005930278.tif 000086
【０４５２】
【表３−３】
0005930278.tif 000087
【０４５３】
【表３−４】
0005930278.tif 000088
【０４５４】
【表３−５】
0005930278.tif 000089
【０４５５】
【表３−６】
0005930278.tif 000090
【０４５６】
【表３−７】
0005930278.tif 000091
【０４５７】
【表３−８】
0005930278.tif 000092
【０４５８】
【表３−９】
0005930278.tif 000093
【０４５９】
【表３−１０】
0005930278.tif 000094
【０４６０】
【表３−１１】
0005930278.tif 000095
【０４６１】
【表３−１２】
0005930278.tif 000096
【０４６２】
【表３−１３】
0005930278.tif 000097
【０４６３】
実施例１１９
５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの調製
【０４６４】
【化７６】
0005930278.tif 000098
実施例１１９は、アミノメチルサイクロプロペインとの反応において、３，５−ジブロモピラジン−２−アミンに代えて６クロロ−３，５−ジブロモピラジン−２−アミンを使用して、実施例６８〜１１８で説明したのと同様の方法で調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３９０．８３、計算値
【０４６５】
実施例１２０
スキーム８
【０４６６】
【化７７】
0005930278.tif 000099
【０４６７】
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体ＢＫ）の調製
【０４６８】
【化７８】
0005930278.tif 000100
【０４６９】
０℃に冷却した無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、７−アザインドール（１．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ［鉱物油中、６０％の分散］（０．４８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ１５分にわたって添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン［ＳＥＭ−Ｃｌ］（２．１２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を１５分にわたって添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させ、黄色の油（２．５０ｇ、１００％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．６６分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４９．４（Ｍ＋１）＋、計算値２４８。
【０４７０】
３，３，５−トリブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＬ）の調製
【０４７１】
【化７９】
0005930278.tif 000101
【０４７２】
１：１のｔｅｒｔ−ブタノール／Ｈ２Ｏ（１４０ｍＬ）中、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（６．４０ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で３．５時間撹拌した後、さらに臭素を添加し（６．４０ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）、得られた混合物を１８時間撹拌した。得られた混合物を真空内で濃縮し、表題化合物を得て、さらなる精製なしで使用した。ＨＰＬＣ保持時間：２．９７分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４１．０／４４３．０／４４５．２（フラグメント＋１）＋、計算値４９８。
【０４７３】
５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＭ）の調製
【０４７４】
【化８０】
0005930278.tif 000102
【０４７５】
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中、３，３，５−トリブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（４．９８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛末（１．２８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後、セライトによって濾過し、真空内で濃縮した。得られた残渣を、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油（３つのステップ上で０．８５ｇ、２５％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．６０分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８７．２（フラグメント＋１）＋、計算値３４２。
【０４７６】
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＮ）の調製
【０４７７】
【化８１】
0005930278.tif 000103
【０４７８】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中、５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（５２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（ＩＩ）（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配させ、有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、３：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（６４０ｍｇ、６０％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．５１分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３１．４（Ｍ＋１）＋、計算値４３０。
【０４７９】
３，３−ジメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＯ）の調製
【０４８０】
【化８２】
0005930278.tif 000104
【０４８１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１９μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４８時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配させた。有機層を真空内で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解した。次いで、酢酸カリウム（１００ｍｇ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。得られた溶液を、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（２４ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、６Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：１．８０分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２９．４（Ｍ＋１）＋、計算値３２８。
【０４８２】
実施例１２１
【０４８３】
【化８３】
0005930278.tif 000105
【０４８４】
５’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（化合物ＢＰ）の調製
【０４８５】
【化８４】
0005930278.tif 000106
【０４８６】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＮ、４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および１，４−ジヨードブタン（１３μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配させた。有機層を真空内で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解した。次いで、酢酸カリウム（１００ｍｇ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。得られた溶液を、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１８ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、６Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、４Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：２．００分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５５．４（Ｍ＋１）＋、計算値３５４。
【０４８７】
実施例１２２および１２３
【０４８８】
【化８５】
0005930278.tif 000107
【０４８９】
３，３−ビス（シクロプロピルメチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例２２、化合物ＢＱ）および３−（シクロプロピルメチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例２３、化合物ＢＲ）の調製
【０４９０】
【化８６】
0005930278.tif 000108
【０４９１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）サイクロプロペイン（１０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配させた。有機層を真空内で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解した。次いで、酢酸カリウム（１００ｍｇ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。得られた溶液を、分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ｑ（１１．４ｍｇ）および化合物Ｒ（４．１ｍｇ）を得た。化合物ＢＱ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．３７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、６Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．２９（ｍ、２Ｈ）、−０．０７（ｍ、２Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：２．４９分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０９．４（Ｍ＋１）＋、計算値４０８。化合物ＢＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、６Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｍ、１Ｈ）、０．８３（ｍ、２Ｈ）、０．２５（ｍ、２Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：２．３２分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５５．０（Ｍ＋１）＋、計算値３５４。
【０４９２】
実施例１２４
スキーム９
【０４９３】
【化８７】
0005930278.tif 000109
【０４９４】
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＳ）の調製
【０４９５】
ＴＨＦ中の６０℃でのカルボニルジイミダゾールでの処置を介して、市販の５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン３を６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンに変換し、次いで、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，１５６５−１５８２に記載のものと同様の方法で、モノエトキシカルボニル誘導体４として保護した。中間体４をＮＯＥ分析に供し、７位の水素とカルバミン酸エチル基との間の相互作用は明白であり、上で示した構造を支持する。ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート基での３位のアミンの保護、およびイソプロピルアミンを使用してのエチルカルボキシレート基の脱保護に次いで、ＤＣＭ／ピリジンの混合物中の酢酸銅を使用して、中間体６をインドール−５−ボロン酸に結合し、その後、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して脱保護した。マイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中、得られた６−ブロモ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンに、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で１０分間加熱した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取ＨＰＬＣによって精製して、１．８ｍｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．３６分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１７．４（Ｍ＋１）＋、計算値４１６。
【０４９６】
実施例１２５
１−（シクロプロピルメチル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンの調製
【０４９７】
【化８８】
0005930278.tif 000110
【０４９８】
実施例１２４からの中間体５を、アセトン中のＫ２ＣＯ３を使用して（ブロモメチル）サイクロプロペインでアルキル化し、その後、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して脱保護した。マイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中、得られた６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンに、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で１０分間加熱した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取ＨＰＬＣによって精製して、３．７ｍｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間：１．９０分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５６．２（Ｍ＋１）＋、計算値３５５。
【０４９９】
実施例１２６
スキーム１０
【０５００】
【化８９】
0005930278.tif 000111
【０５０１】
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン（化合物ＢＷ）の調製
【０５０２】
【化９０】
0005930278.tif 000112
【０５０３】
Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ，２００２，Ｖｏｌ．１３、６５−７２に記載の方法に従って、中間体ＢＢをＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、無水ＤＭＦ中、１７５℃で１５分間加熱した。マイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中、得られた６−ブロモ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン１に、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で１０分間加熱した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取ＨＰＬＣによって精製して、４．７ｍｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．４３分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０２．８（Ｍ＋１）＋、計算値４０１。
【０５０４】
実施例１２７
１−（シクロプロピルメチル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−チオン（化合物ＢＸ）の調製
【０５０５】
【化９１】
0005930278.tif 000113
【０５０６】
化合物ＢＸを、還流トルエン中で、実施例７８をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で反応させることによって調製した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＨＣＯ３との間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取ＨＰＬＣによって精製して、２．０ｍｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．２９分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７３．２（Ｍ＋１）＋、計算値３７２。
【０５０７】
実施例１２８
スキーム１１
【０５０８】
【化９２】
0005930278.tif 000114
【０５０９】
３−ピリジン−３−イルメチレン−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
【０５１０】
トルエン（２ｍＬ）中、５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１５７ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５６μＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）、分子篩４Å（１００ｍｇ）、および３−ピリジンカルボキサルデヒド（３８μＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濾過し、ＤＣＭとＨ２Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、４０〜７０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、シスおよびトランス異性体の混合物（１０１ｍｇ、５３％）として、ＳＥＭ保護前駆体を得た。本物質の４１ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、混合物を４５℃で３時間撹拌した。反応を１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で急冷し、飽和ＮａＨＣＯ３の添加で中和し、ＤＣＭで抽出した。０〜５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで、シス／トランス混合物として表題化合物（２２ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ９．１５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．１１（ｂｓ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｊ＝１．１、１Ｈ）、８．６９（ｄｄ、Ｊ＝０．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄｄ、Ｊ＝０．９、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、６Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、６Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。
【０５１１】
実施例１２９
（Ｅ）−および（Ｚ）−３−ピリジン−４−イルメチレン−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
【０５１２】
【化９３】
0005930278.tif 000115
【０５１３】
（Ｅ）−および（Ｚ）−３−ピリジン−４−イルメチレン−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンは、化合物ＢＮとの反応において、４−ピリジンカルボキサルデヒドに代えて３−ピリジンカルボキサルデヒドを使用して、実施例１２８に記載したのと同様の方法で調製した。異性体を、０〜５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して分離した。立体化学の割り当ては、暫定的に１Ｈ  ＮＭＲスペクトルに基づく。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）：Ｅ−異性体：δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ，（Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ  ｚ，ＨＧｍｘｃ，ｍｘ  ｎ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、６Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。Ｚ−異性体：δ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ，（Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ  ｚ，ＨＧｍｘｃ，ｍｘ  ｎ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。
【０５１４】
実施例１３０
３−ベンジリデン−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
【０５１５】
【化９４】
0005930278.tif 000116
【０５１６】
３−ベンジリデン−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンは、化合物ＢＮとの反応において、ベンズアルデヒドに代えて３−ピリジンカルボキサルデヒドを使用して、実施例１２８で説明したのと同様の方法で調製した。１５ｍｇ（３３％）の表題化合物を得た。
【０５１７】
実施例１３１
４−［２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル］−ベンズアミドの調製
【０５１８】
【化９５】
0005930278.tif 000117
【０５１９】
４−［２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル］−ベンズアミジンは、化合物ＢＮとの反応において、４−ホルミルベンズアミドに代えて３−ピリジンカルボキサルデヒドを使用して、実施例１２８で説明したのと同様の方法で調製した。２５ｍｇ（５０％）の表題化合物を得た。
【０５２０】
実施例１３２
３−［２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル］−ベンズアミドの調製
【０５２１】
【化９６】
0005930278.tif 000118
【０５２２】
３−［２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル］−ベンズアミジンは、化合物ＢＮとの反応において、３−ホルミルベンズアミドに代えて３−ピリジンカルボキサルデヒドを使用して、実施例１２８で説明したのと同様の方法で調製した。２６ｍｇ（５２％）の表題化合物を得た。
【０５２３】
実施例１３３
スキーム１２
【０５２４】
【化９７】
0005930278.tif 000119
【０５２５】
５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（中間体ＢＹ）の調製
【０５２６】
【化９８】
0005930278.tif 000120
【０５２７】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）中、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（２３９ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内で、１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、水とＤＣＭとの間に分配させ、０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭのシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、８５ｍｇ（３０％）の化合物＃を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１０．１９（ｂｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）。
【０５２８】
４−［２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル］−ベンゾニトリルの調製
【０５２９】
【化９９】
0005930278.tif 000121
【０５３０】
トルエン（２ｍＬ）中、５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（中間体ＢＹ、４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド（２２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）、および分子篩４Å（１００ｍｇ）の混合物を、８０℃で１日間反応させた。混合物を、ＤＣＭと水との間に分配させ、水相をＤＣＭで抽出し、結合有機相を乾燥させ、蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製し、（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物として、３１ｍｇ（５４％）の表題化合物を得た。
【０５３１】
実施例１３４
３−［２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル］−ベンゾニトリルの調製
【０５３２】
【化１００】
0005930278.tif 000122
【０５３３】
３−［２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル］−ベンゾニトリルは、中間体ＢＹとの反応において、３−シアノベンズアルデヒドに代えて４−シアノベンズアルデヒドを使用して、実施例１３３で説明したのと同様の方法で調製した。シスおよびトランス異性体の混合物として、３６ｍｇ（６２％）の表題化合物を得た。
【０５３４】
実施例１３５
スキーム１３
【０５３５】
【化１０１】
0005930278.tif 000123
【０５３６】
３−ピリジン−３−イルメチル−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
【０５３７】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中、３−ピリジン−４−イルメチレン−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（２４５ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、濾過し、蒸発させ、水とＤＣＭとの間に分配させた。シリカゲルクロマトグラフィーを０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した後、表題化合物（３３ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）。
【０５３８】
実施例１３６
３−ピリジン−４−イルメチル−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
【０５３９】
【化１０２】
0005930278.tif 000124
【０５４０】
実施例１３５で説明したのと同様の方法で、３−ピリジン−４−イルメチル−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンを調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを０〜８％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した後、表題化合物（１４ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ９．５２（ｂｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、６Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝３．１、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、８．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５４１】
実施例１３７
スキーム１４
【０５４２】
【化１０３】
0005930278.tif 000125
【０５４３】
３−ベンジル−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
【０５４４】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）の混合物中、３−ベンジリデン−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（４１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌの添加で急冷し、水とＤＣＭとの間に分配させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（５．２ｍｇ、１３％）を得た。
【０５４５】
実施例１３８
４−［２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミドの調製
【０５４６】
【化１０４】
0005930278.tif 000126
【０５４７】
実施例１３７に記載したのと同様の方法で、４−［２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミドを、４−［２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル］−ベンズアミジンから調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ表題化合物（１２ｍｇ、５４％）で溶出した後、表題化合物（１２ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１１．０６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、６Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝３．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝４．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５４８】
実施例１３９
３，３−ジベンジル−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
【０５４９】
【化１０５】
0005930278.tif 000127
【０５５０】
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中、５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（９５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（９６μＬ、０．６２３ｍｍｏｌ）を溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、４１５μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了後、−７８℃で１時間撹拌し続けた。無水ＴＨＦ中、１０％の溶液として、臭化ベンジル（４１．３μＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、一晩撹拌しながら反応物を室温まで温めた。反応物をＭｅＯＨの添加で急冷し、蒸発させ、水とＤＣＭとの間に分配させた。シリカゲルクロマトグラフィーを０〜５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出し、表題化合物（４７ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、６Ｈ）、６．９９（ｍ、４Ｈ）、６．６１（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、６Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５５１】
実施例１４０
１−（４−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンの調製
【０５５２】
【化１０６】
0005930278.tif 000128
【０５５３】
２−（４−ブロモメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルピペラジン（４７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で混合し、室温で一晩撹拌した。反応物を水の添加で急冷し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させた。残渣をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、中間体Ｂ（１２０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波反応器内で、１５０℃で２０分間加熱した。混合物を、水とＤＣＭとの間に分配させ、有機相を乾燥させ、蒸発させて、０〜５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。５３ｍｇ（４６％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５０．４（Ｍ＋１）＋、計算値４４９。
【０５５４】
実施例１４１
４−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンジル｝−１−メチル−ピペラジン−２−オンの調製
【０５５５】
【化１０７】
0005930278.tif 000129
【０５５６】
４−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンジル｝−１−メチル−ピペラジン−２−オンは、１−メチル−ピペラジン−２−オンに代えてＮ−アセチルピペラジンを使用して、実施例１４０で説明したのと同様の方法で調製した。０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭでシリカゲルクロマトグラフィー溶出した後、表題化合物（１４ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３５．９（Ｍ＋１）＋、計算値４３５。
【０５５７】
実施例１４２
４−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンジル｝−ピペラジン−２−オンの調製
【０５５８】
【化１０８】
0005930278.tif 000130
【０５５９】
４−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンジル｝−ピペラジン−２−オンは、ピペラジン−２−オンに代えてＮ−アセチルピペラジンを使用して、実施例１４０で説明したのと同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した後、表題化合物（２２ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２２．２（Ｍ＋１）＋、計算値４２１。
【０５６０】
実施例１４３
４−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンジル｝−１−メチル−ピペラジン−２−オンの調製
【０５６１】
【化１０９】
0005930278.tif 000131
【０５６２】
４−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンジル｝−１−メチル−ピペラジン−２−オンは、１−メチル−ピペラジン−２−オンに代えてＮ−アセチルピペラジンを使用し、３−（ブロモメチル）フェニルボロン酸に代えて２−（４−ブロモメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを使用して、実施例１４０で説明したのと同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した後、表題化合物（２２ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３６．４（Ｍ＋１）＋、計算値４３５。
【０５６３】
実施例１４４
４−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンジル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０５６４】
【化１１０】
0005930278.tif 000132
【０５６５】
４−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンジル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンに代えてＮ−アセチルピペラジンを使用して、実施例１４０で説明したのと同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを０〜３％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した後、表題化合物（２０ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５０８．２（Ｍ＋１）＋、計算値５０７。
【０５６６】
実施例１４５
スキーム１５
【０５６７】
【化１１１】
0005930278.tif 000133
【０５６８】
｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
【０５６９】
ＣＨ３ＣＮ中で、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（１００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９７ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（触媒量）を混合して、１０分間撹拌し、Ｎ−メチルピペラジン（５４μＬ、０．４８４ｍｍｏｌ）で処置した。混合物を室温で一晩撹拌した。６５０μＬの一定分量を取り出し、中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）と混合し、マイクロ波反応器内で、１５０℃で２０分間加熱した。混合物を、水とＤＣＭとの間に分配させ、有機相を乾燥させ、蒸発させて、０〜６％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。．１３ｍｇ（２８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１１．８８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｂｓ、４Ｈ）、２．３（ｂｓ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。
【０５７０】
実施例１４６
１−（４−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンの調製
【０５７１】
【化１１２】
0005930278.tif 000134
【０５７２】
１−（４−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンは、Ｎ−アセチルピペラジンに代えてＮ−メチルピペラジンを使用して、実施例１４４に記載したのと同様の方法で合成した。シリカゲルクロマトグラフィーを０〜５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した後、表題化合物（１３ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６４．２（Ｍ＋１）＋、計算値４６３。
【０５７３】
実施例１４７
｛３−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
【０５７４】
【化１１３】
0005930278.tif 000135
【０５７５】
｛３−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンは、３−カルボキシフェニルボロン酸に代えて４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸を使用して、実施例１４４に記載したのと同様の方法で合成した。シリカゲルクロマトグラフィーを５〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した後、表題化合物（２３ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３６．４（Ｍ＋１）＋、計算値４３５。
【０５７６】
実施例１４８
スキーム１６
【０５７７】
【化１１４】
0005930278.tif 000136
【０５７８】
４−［５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンズアミド（中間体ＣＡ）の調製
【０５７９】
【化１１５】
0005930278.tif 000137
【０５８０】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）中で、５−ブロモ−３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体ＢＺ、４８３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、４−アミノカルボニルフェニルボロン酸（１９６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を混合し、６０℃で３時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物を７９％の収率（３７３ｍｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．５１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．１（ｂｓ、１Ｈ）、５．７（ｂｓ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０５８１】
４−｛４−［３−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０５８２】
【化１１６】
0005930278.tif 000138
【０５８３】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）中で、４−［５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンズアミド（中間体ＣＡ、２００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１２ｍｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を混合し、マイクロ波反応器内で、１５０℃で１０分間反応させた。混合物を濾過し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、０〜８％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物を４６％の収率（１０２ｍｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１２．２（ｂｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｂｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｂｓ、１Ｈ）、３．６（ｂｓ、２Ｈ）、３．４（ｂｓ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０５８４】
実施例１４９
４−｛５−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド、塩酸塩の調製
【０５８５】
【化１１７】
0005930278.tif 000139
【０５８６】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、４−｛４−［３−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処置し、室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再び蒸発させた。これを２度繰り返し、１０２ｍｇ（１１６％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２６．４（Ｍ＋１）＋、計算値４２５。
【０５８７】
実施例１５０
４−｛５−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドの調製
【０５８８】
【化１１８】
0005930278.tif 000140
【０５８９】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、４−｛５−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド、塩酸塩（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４００μＬ、２．８８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１００μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、排除した。０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用するシリカゲル上での精製で、４．７ｍｇ（２５％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６８．３（Ｍ＋１）＋、計算値４６７。
【０５９０】
実施例１５１
４−｛３−［３−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０５９１】
【化１１９】
0005930278.tif 000141
【０５９２】
４−｛３−［３−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例１４８で説明したのと同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを０〜８％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した後、表題化合物（１０９ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１２．１８（ｂｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｂｓ、２Ｈ）、３．４（ｂｓ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０５９３】
実施例１５２
４−｛５−［３−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド、塩酸塩の調製
【０５９４】
【化１２０】
0005930278.tif 000142
【０５９５】
４−｛５−［３−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドの塩酸塩は、４−｛３−［３−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、４−｛４−［３−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例１４９で説明したのと同様の方法で調製した。１０５ｍｇ（１２８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１２．３２（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、２Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｂｓ、１Ｈ）、３．６−４．０（ｂｓ、８Ｈ）。
【０５９６】
実施例１５３
４−｛５−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドの調製
【０５９７】
【化１２１】
0005930278.tif 000143
【０５９８】
４−｛５−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドは、４−｛５−［３−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド、塩酸塩に代えて、４−｛５−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド、塩酸塩を使用して、実施例１５０で説明したのと同様の方法で調製した。３．１ｍｇ（１４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ８．５６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝０．７、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５−３．９（ｍ、８Ｈ）、２．１４（ｂｄ、３Ｈ）。
【０５９９】
実施例１５４
４−［７−オキシ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンズアミドの調製
【０６００】
【化１２２】
0005930278.tif 000144
【０６０１】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で、４−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、マグネシウムモノペルオキシフタル酸（８０％、３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、および酢酸（１０滴）を混合し、５０℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、０〜８％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１８ｍｇ（３３％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１２．９（ｂｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｂｓ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｂｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）。
【０６０２】
実施例１５５
４−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドの調製
【０６０３】
【化１２３】
0005930278.tif 000145
【０６０４】
４−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドは、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジンに代えて、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例１４８で説明したのと同様の方法で調製した。ＤＣＭからの沈殿によって、表題化合物（２４ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１２．１（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｂｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｂｓ，１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．２−２．４５（ｂｓ、８Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
【０６０５】
実施例１５６
４−｛５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドの調製
【０６０６】
【化１２４】
0005930278.tif 000146
【０６０７】
４−｛５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドは、１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジンに代えて、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例１４８で説明したのと同様の方法で調製した。ＤＣＭからの沈殿によって、表題化合物（８ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１２．１（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．２−２．４５（ｂｓ、８Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。
【０６０８】
実施例１５７
４−｛５−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドの調製
【０６０９】
【化１２５】
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【０６１０】
４−｛５−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドは、中間体ＣＡに代えて中間体Ｂを使用して、実施例１４０で説明したのと同様の方法で調製した。４〜５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用してシリカゲルクロマトグラフィーでの精製で、表題化合物（１３ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５４．１（Ｍ＋１）＋、計算値４５３。
【０６１１】
実施例１５８
４−｛５−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドの調製
【０６１２】
【化１２６】
0005930278.tif 000148
【０６１３】
４−｛５−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドは、中間体ＣＡに代えて中間体Ｂを使用し、１−メチル−ピペラジン−２−オンに代えてＮ−アセチルピペラジンを使用して、実施例１４０で説明したのと同様の方法で調製した。４〜５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用してシリカゲルクロマトグラフィーでの精製で、表題化合物（４ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４０．３（Ｍ＋１）＋、計算値４３９。
【０６１４】
実施例１５９
スキーム１７
【０６１５】
【化１２７】
0005930278.tif 000149
【０６１６】
４−［５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンジルアミン（中間体ＣＢ）の調製
【０６１７】
【化１２８】
0005930278.tif 000150
【０６１８】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）中で、５−ブロモ−３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、４−アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩（９５ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を混合し、６０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、１３６ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５５．９／４５８．１（Ｍ＋１）＋、計算値４５５／４５７。
【０６１９】
Ｎ−｛４−［５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−アセトアミド（中間体ＣＣ）の調製
【０６２０】
【化１２９】
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【０６２１】
４−［５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンジルアミン（中間体ＣＢ、４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、無水中で、トリエチルアミン（４５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）と混合した。ＤＣＭ（２ｍＬ）。混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃを添加し、０．５Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。蒸発で、表題化合物（４８ｍｇ、９６％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４９８．１／５００．１（Ｍ＋１）＋、計算値４９７／４９９。
【０６２２】
Ｎ−｛４−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−アセトアミドの調製
【０６２３】
【化１３０】
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【０６２４】
Ｎ−｛４−［５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−アセトアミド（中間体ＣＣ、２４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（１３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）中で混合し、マイクロ波反応器内で、１５０℃で２０分間加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、水で洗浄し、乾燥させ、０〜４％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１１ｍｇ（５３％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３２．２（Ｍ＋１）＋、計算値４３１。
【０６２５】
実施例１６０
２−フェニル−Ｎ−｛４−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−アセトアミドの調製
【０６２６】
【化１３１】
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【０６２７】
２−フェニル−Ｎ−｛４−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−アセトアミドは、塩化フェナセチルに代えて無水酢酸を使用して、実施例１５９で説明したのと同様の方法で調製した。０〜４％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用してシリカゲルクロマトグラフィーでの精製で、表題化合物（９ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５０８．３（Ｍ＋１）＋、計算値５０７。
【０６２８】
実施例１６１
３−フェニル−Ｎ−｛４−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−プロピオンアミドの調製
【０６２９】
【化１３２】
0005930278.tif 000154
【０６３０】
３−フェニル−Ｎ−｛４−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−プロピオンアミドは、フェニルプロピオン酸クロリドに代えて無水酢酸を使用して、実施例１５９で説明したのと同様の方法で調製した。０〜４％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用してシリカゲルクロマトグラフィーでの精製で、表題化合物（１３ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５２２．４（Ｍ＋１）＋、計算値５２１。
【０６３１】
実施例１６２
スキーム１８
【０６３２】
【化１３３】
0005930278.tif 000155
【０６３３】
５−ブロモ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体ＣＤ）の調製
【０６３４】
【化１３４】
0005930278.tif 000156
【０６３５】
５−ブロモ−３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン（１６０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）中で混合し、６０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水で洗浄して、乾燥させ、蒸発させた。０〜２０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用してシリカゲルクロマトグラフィーでの精製で、２３５ｍｇ（１０４％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５３９．０／５４１．２（Ｍ＋１）＋、計算値５３８／５４０。
【０６３６】
４−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミドの調製
【０６３７】
【化１３５】
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【０６３８】
５−ブロモ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体ＣＤ、７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、アミノカルボニルフェニルボロン酸（２６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）中で混合し、マイクロ波反応器内で、１５０℃で２０分間反応させた。水を添加し、水相をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、蒸発させた。０〜１００％のＭｅＯＨ：水を使用する逆相クロマトグラフィーでの精製で、６ｍｇ（１１％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２６．７（Ｍ＋１）＋、計算値４２５。
【０６３９】
実施例１６３
５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【０６４０】
【化１３６】
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【０６４１】
５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは、インドール−５−ボロン酸に代えてアミノカルボニルフェニルボロン酸を使用して、実施例１６２で説明したのと同様の方法で調製した。０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用してシリカゲルクロマトグラフィーでの精製で、表題化合物（２８ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２２．４（Ｍ＋１）＋、計算値４２１。
【０６４２】
実施例１６４
スキーム１９
【０６４３】
【化１３７】
0005930278.tif 000159
【０６４４】
４−［５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（中間体ＣＥ）の調製
【０６４５】
【化１３８】
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【０６４６】
５−ブロモ−３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（１６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）中で混合し、６０℃で５時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、結合有機相を乾燥させ、蒸発させて、４２８ｍｇ（１２１％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．５０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝５．１、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１（ｂｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６，（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０６４７】
Ｎ−メチル−４−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンズアミドの調製
【０６４８】
【化１３９】
0005930278.tif 000161
【０６４９】
４−［５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（中間体ＣＥ、１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（５３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）中で混合し、マイクロ波反応器内で、１５０℃で２０分間反応させた。水を添加し、水相をＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。０〜８％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用してシリカゲルクロマトグラフィーでの精製で、４０ｍｇ（４７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１２．０９（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｑ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝４．０、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．８０，（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６５０】
実施例１６５
Ｎ−メチル−４−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドの調製
【０６５１】
【化１４０】
0005930278.tif 000162
【０６５２】
Ｎ−メチル−４−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドは、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸を１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジンに代えて、実施例１６４で説明したのと同様の方法で調製した。熱ＤＣＭからの沈殿による精製で、表題化合物（４６ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１２．０９（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｑ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．８１，（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．２−２．４５（ｂｓ．  ８Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
【０６５３】
実施例１６６
スキーム２０
【０６５４】
【化１４１】
0005930278.tif 000163
【０６５５】
５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体ＣＦ）の調製
【０６５６】
【化１４２】
0005930278.tif 000164
【０６５７】
５−ブロモ−３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（２５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）中で混合し、６０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、７３ｍｇ（１１２％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４５．１／４４７．２（Ｍ＋１）＋、計算値４４４／４４６。
【０６５８】
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【０６５９】
【化１４３】
0005930278.tif 000165
【０６６０】
５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）中で混合し、マイクロ波反応器内で、１５０℃で２０分間反応させた。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、０〜２％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、９ｍｇ（２９％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７９．２（Ｍ＋１）＋、計算値３７８。
【０６６１】
実施例１６７
スキーム２１
【０６６２】
【化１４４】
0005930278.tif 000166
【０６６３】
２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（中間体ＣＧ）の調製
【０６６４】
【化１４５】
0005930278.tif 000167
【０６６５】
２−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３７６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中で混合し、８０℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、０〜５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１１６ｍｇ（３６％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．８６（ｓ、４Ｈ）、７．１８（ｓ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、１２Ｈ）。
【０６６６】
５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体ＣＨ）の調製
【０６６７】
【化１４６】
0005930278.tif 000168
【０６６８】
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５４ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（１．８３ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）中で混合し、マイクロ波反応器内で、１５０℃で５分間反応させた。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、０〜２％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．８６ｇ（８４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ９．９（ｂｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ．Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、２Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、６Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０６６９】
３−ヨード−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体ＣＩ）の調製
【０６７０】
【化１４７】
0005930278.tif 000169
【０６７１】
アセトン（１００ｍＬ）中、５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５１０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４４４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を撹拌下で添加した。１時間後、混合物を蒸発させ、０〜２％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（８７０ｍｇ、１１８％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１１．１（Ｍ＋１）＋、計算値４１０。
【０６７２】
３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体ＣＪ）の調製
【０６７３】
【化１４８】
0005930278.tif 000170
【０６７４】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−ヨード−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８７０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％の分散、１３０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間後、塩化トシル（４５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めた。３時間後、混合物を０℃に冷却し、０．５Ｎ  ＨＣｌの添加で急冷した。生成物をＤＣＭで抽出し、溶離剤としてＤＣＭを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６４８ｍｇ（５４％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、６Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０６７５】
３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【０６７６】
【化１４９】
0005930278.tif 000171
【０６７７】
３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体ＣＪ、３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（中間体ＣＧ、１８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）中で混合し、６０℃で２日間撹拌した。さらに中間体ＣＧ（１８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、もう１日撹拌し続けた。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、０〜５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５ｍｇ（２２％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２７．２（Ｍ＋１）＋、計算値４２６。
【０６７８】
生物活性
【０６７９】
ＭＬＫ阻害剤としての実施例１〜１３８の化合物の活性を、以下のアッセイで説明する。まだ生成および／または試験されていない上述の他の化合物も、これらのアッセイにおいて、活性を有すると予測される。
【０６８０】
放射測定濾板ＭＬＫ３アッセイ
２００ｎｇ（１３０ｎＭ）のＭＬＫ３（Ｄｕｎｄｅｅ、ＤＵ８３１３）を、２μＭ冷ＡＴＰ（Ｋｍ）および０．５μＣｉ／アッセイ３３Ｐ  ＡＴＰの存在下、ならびに化合物の適切な濃度で、１μＭ不活性ＭＫＫ７ｂ（Ｄｕｎｄｅｅ、ＤＵ７０３）とともにインキュベートした。２０分間のインキュベート後、反応物を濾板によって洗浄し、シンチレーションカウンター上で読み取った。結果は以下の表４に示され、＋＋＋は、＜０．１μＭを示し、＋＋は、＞０．１μＭおよび＜１μＭを示し、＋は、＞１μＭを示す。
【０６８１】
【表４−１】
0005930278.tif 000172
【０６８２】
【表４−２】
0005930278.tif 000173
【０６８３】
【表４−３】
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【０６８４】
【表４−４】
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【０６８５】
【表４−５】
0005930278.tif 000176
【０６８６】
【表４−６】
0005930278.tif 000177
【０６８７】
【表４−７】
0005930278.tif 000178
【０６８８】
薬物動態学的研究
吸収、分布、代謝、および排出パラメータを決定するために、本明細書に開示される化合物を、薬物動態アッセイおよびモデルで評価することができる。インビトロおよびエクスビボアッセイならびにインビボモデルの選択および調整は、投与／製剤の経路、研究中の適応症、試験化合物の特性等によって、ならびに費用、科学技術および資源の利用可能性等によって変化する。このようなパラメータは、薬理学および薬剤開発の分野でよく知られている。そのような研究を設計および実行すること、またはそれを能力のある第三者に外注することは、当業者の能力の範囲内である。
【０６８９】
マウスにおける薬物動力学的評価
本明細書に開示されるいくつかの化合物を、標準的マウス薬物動態モデルで評価した。適度な溶解度および代謝的安定性、低分子量に基づく良好な予測される血液脳関門透過、水素結合供与体の低下、２〜４の範囲内のｌｏｇＤ、ならびに低極性表面積を示した化合物を選択した。
【０６９０】
化合物を、５％のＤＭＳＯ、４０％のＰＥＧ４００、および５５％の生理食塩水（ｐＨ＝８）、あるいは％のＤＭＳＯ、４０％のＰＥＧ４００、および５５％（脱イオン水、ｐＨ＝８中、２０％のＨＰ−β−ＣＤ）のいずれに溶解し、静脈内投与のための２ｍｇ／ｍＬの公称濃度を得た。化合物を、単回静脈内（ＩＶ）注入を介して、ＤＭＳＯ／ＰＥＧ４００溶液中、１０ｍｇ／ｋｇでＣＬ５７  ＢＬ／６マウスに投与した。各群の３匹のマウスを、各時点にて、血液および脳採取のために使用した。投与前、ならびに投与して５分、０．２５時間後、０．５０時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、および２４時間後に、後眼窩静脈を介して血液試料（３００μＬ）を採取した。血液試料をヘパリンナトリウムを含む管内に設置し、冷蔵状態下で、８０００ｒｐｍで６分間遠心分離し、試料から血漿を分離した。最終血液採取後に、各動物の脳を採取した。全組織を収集し、切除し、生理食塩水ですすぎ、濾紙で乾燥させ、次いで、１動物の１組織毎に１つの管内に設置した。生物分析するまで、全ての試料を−２０℃で保存した。
【０６９１】
高速液体クロマトグラフィー／質量分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法（Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣ、ＡＢ  Ｉｎｃ．ＥＳＩインターフェースおよびＡｎａｌｙｓｔ１．４ソフトウェアを伴うＡＰＩ４０００トリプル四重極型）を使用して、血漿および脳ホモジネート中の化合物濃度を決定した。
【０６９２】
時間対濃度曲線（ＡＵＣ）下面積の形態における結果を以下の表５に示す。本明細書に開示されるさらなる化合物は、本方法に従って試験することができ、同様の結果を示すことが予測される。
【０６９３】
【表５】
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【０６９４】
動物有効性モデル
本明細書に開示される化合物は、ＭＬＫ３阻害が治療的役割を果たし得る疾病のために、任意の数の周知の、および公的に入手可能な動物有効性モデルにおいて試験され得る。そのようなモデルを選択および調整することは、当業者の能力の範囲内である。
【０６９５】
確立されたＨＩＶ−１脳炎（ＨＩＶＥ）マウスモデルにおける有効性のための化合物の試験
例えば、本明細書に開示される化合物を、ＮｅｕｒｏＡｉｄｓ（Ｄ．Ｅｇｇｅｒｔ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｉｎ  ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２００９）に関連するマウスモデルにおいて、インビボ効力についてランク付けすることができる。選択された試験化合物は、脳内のＭＬＫ３効力および好ましい曝露に基づいて優先順位を付けられるが、これは絶対条件ではない。４週齢の雄のＣＢ−１７／ＩｃｒＣｒｌ−ＳＣＩＤｂｒ（ＣＢ１７／ＳＣＩＤ）マウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入することができる。ＨＩＶ−１ＡＤＡ感染ＭＤＭ（５ｍＬ中、０．１のＭＯＩで感染された１．５×１０５細胞）を、ウイルス感染の１日後に定位的に頭蓋内に注入し、ＨＩＶＥマウスと称する。試験化合物を、次いで、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、１．５ｍｇ／ｋｇ／日、５．０ｍｇ／ｋｇ／日、および１５．０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で、７日間、毎日腹腔内に投与する（例えば、ｎ＝４マウス／治療群）。媒体のみは、対照としての機能を果たす。ＣＢ１７／ＳＣＩＤマウスは、培地の頭蓋内（ｉ．ｃ．）注入（疑似手術）を受け、さらなる対照とされる。動物を、頭蓋内注入１日後から、ＭＤＭ注入および試験化合物治療後７日間、媒体または試験化合物（すなわち、本明細書に開示される化合物）で治療する。投与パラメータ、群毎の数等は、必要に応じて変化してもよく、そのような変化は、当業者の技能の範囲内である。
【０６９６】
病理組織および画像分析
脳組織を剖検で収集し、４％のリン酸緩衝パラホルムアルデヒドで固定し、パラフィン内に包埋する。ヒトＭＤＭの注入部位が確認されるまで、パラフィンブロックを切断する。ＨＩＶ−１  ｐ２４  Ａｇ（ｃｌｏｎｅＫａｌ−１、Ｄａｋｏ、カリフォルニア州カーピンテリア）を、ウイルス感染したヒトＭＤＭを試験するために使用する。各マウスにおいて、３０〜１００の連続切片（５ｍｍの厚さ）を注入部位から切除し、３から７の切片（１０切片離れた）を分析する。ビメンチン中間径フィラメント（クローンＶＩＭ  ３Ｂ４、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ、インディアナ州インディアナポリス）に対する抗体を、マウス脳内のヒト細胞の検出のために使用する。Ｉｂａ−１（日本国大阪所在、和光純薬工業）に対する抗体によってマウス小膠細胞を検出し、グリア細胞繊維性酸性タンパク質（［ＧＦＡＰ］Ｄａｋｏ）への抗体によって星状膠細胞を検出する。ＮｅｕＮ、ＭＡＰ−２（ともにＣｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから）、および重鎖（２００ｋＤａ）ニューロフィラメント（Ｄａｋｏ）を、ニューロンの検出のために使用する。全ての切片を、マイヤーヘマトキシリンで対比染色する。多ヒトＭＤＭおよびＨＩＶ−１  ｐ２４  Ａｇ陽性細胞の数を、Ｎｉｋｏｎ  Ｍｉｃｒｏｐｈｏｔ−ＦＸＡ顕微鏡で計数する。入手した全ての画像を、ＧＦＡＰ、Ｉｂａ−１、ＭＡＰ−２、およびＮｅｕＮ陽性染色の面積（％）を定量化するために、Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ、バージョン４．０（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，メリーランド州シルバースプリング）に取り込む。効果的なＭＬＫ阻害剤は、対照動物に対して小膠細胞症における用量依存的抑制および正常なシナプス構築を示す。本明細書に開示される化合物を、本方法に従って試験することができ、同様の結果を示すことが予測される。
【０６９７】
前述の記述から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確認でき、その精神および範囲から逸脱することなく、これを様々な使用および状態に適応するように、本発明の様々な変更および修正を行うことができる。