(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005848768.tif 000043
［式中、
Ｒ1は、水素、−Ｃ1-6−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒであり；
Ｒ2は、水素、又は−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ3は、−ＯＲ、−ＮＨＲ、又は−ＮＲ2であり；
Ｒ4は、水素、又は−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ5は、水素、又は−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ6は、水素、又は−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒは、水素、又は−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｘは、基−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ7は、水素、メチル、エチル、又はプロピルである］
の化合物、又はその光学異性体、製薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ7が、水素、又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は、水素、−Ｃ1-3−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3であり；
Ｒ2は、水素、又は−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｒ3は、−ＯＲ、−ＮＨＲ、又は−ＮＲ2であり；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｒ6は、−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｒは、水素、又は−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｘは、基−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ7は、水素である；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその光学異性体、製薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ1は、水素、−Ｃ1-3−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3であり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、−ＯＲ、又は−ＮＨＲであり；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、水素、又は−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｒ6は、水素、又は−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｒは、水素、又は−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｘは、基−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ7は、水素である；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその光学異性体、製薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ1は、水素、又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3であり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、−ＯＲ、又は−ＮＨＲであり；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｒ6は、−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｒは、水素、又は−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｘは、基−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ7は、水素である；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその光学異性体、製薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項６】
基Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその光学異性体、製薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項７】
アミノ基及び基Ｘを持っているキラル中心が、Ｒ−立体配置を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、下記：
Ｎ−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル）−２，２−ジメチルマロンアミド酸、
（Ｅ）−（Ｒ）−５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサ−３−エン酸、
（Ｅ）−（Ｒ）−５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサ−３−エン酸アミド、
（Ｅ）−（Ｒ）−５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサ−３−エン酸−メチルアミド、
（Ｅ）−（Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサ−３−エン酸、
（Ｒ，Ｅ）−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ヘキサ−３−エン酸、
（Ｅ）−（Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサ−３−エン酸−アミド、
（Ｅ）−（Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサ−３−エン酸−メチルアミド、
（Ｅ）−（Ｓ）−５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサ−３−エン酸−アミド、
（Ｅ）−（Ｓ）−５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサ−３−エン酸−メチルアミド、
（Ｒ）−５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル４−オキソ−ヘキサン酸−メチルアミド
の化学名の１つを有している、前記化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（Ｉ）による化合物であって、下記：
（Ｒ）−Ｎ１−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−２，２−ジメチルマロンアミド、
（Ｒ）−３−（（２−（３，３−ジメチルブタンアミド）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸、
（Ｒ）−Ｎ１−（２−（３，３−ジメチルブタンアミド）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−２，２−ジメチルマロンアミド、
（Ｒ）−３−（（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピバルアミドプロピル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸、
（Ｒ）−Ｎ１−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピバルアミドプロピル）−２，２−ジメチルマロンアミド、
（Ｒ）−Ｎ１−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−Ｎ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，２−ジメチルマロンアミド
の化学名の１つを有している、上記化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる、Ａβペプチドの異常な凝集又は重合に関連する障害又は疾患を処置し、又は予防するための医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる、アルツハイマー病を処置し、又は予防するための医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる、眼障害又は疾患、特に緑内障を処置し、又は予防するための医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる、
下記：
アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ症候群／病、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、β−アミロイド及び／又はタウオパチーを伴なう疾患、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、オリーブ橋小脳萎縮症、術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、シェーグレン症候群、ニューロンセロイド脂褐素沈着症、神経変性小脳性運動失調症、パーキンソン病、パーキンソン認知症、認知障害、軽度認知障害の種々の形の認知欠損、認知症の種々の形態の認知欠損、ボクサー認知症、血管性
及び前頭葉型認知症、認知障害、学習障害、眼損傷、眼疾患、眼障害、緑内障、網膜症、黄斑変性症、頭部又は脳又は脊髄損傷、頭部又は脳又は脊髄外傷、外傷、低血糖、低酸素症、周産期低酸素症、虚血、けいれん、てんかん発作、てんかん、側頭葉てんかん、ミオクローヌスてんかん、内耳損傷、耳鳴、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア、ジスキネジア、舞踏病、ハンチントン舞踏病、アテトーシス、ジストニア、常同症、バリスム、遅発性ジスキネジア、チック障害、痙性斜頚、眼瞼けいれん、局所性及び全身性ジストニア、眼振、遺伝性小脳性運動失調、大脳皮質基底核変性症、振せん、本態性振せん、乱用、嗜癖、ニコチン嗜癖、ニコチン乱用、アルコール嗜癖、アルコール乱用、アヘン嗜癖、アヘン乱用、コカイン嗜癖、コカイン乱用、アンフェタミン嗜癖、アンフェタミン乱用、不安障害、パニック障害、不安及びパニック障害、社会不安障害（ＳＡＤ）、注意欠如多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥症候群（ＡＤＳ）、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、小児における多動性、自閉症、認知症、アルツハイマー病における認知症、コルサコフ症候群における認知症、コルサコフ症候群、血管性認知症、大うつ病性障害、うつ病、双極性躁うつ病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、片頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、筋痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、統合失調症、痙縮、トゥーレット症候群、睡眠障害、不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖症、恐怖性障害及び統合失調症様障害、ダウン症候群、糖尿病（ＩＩ型）、家族性アミロイドポリニューロパチー及び脳アミロイド血管症：
から成る群より選択される障害又は疾患を処置し、又は予防するための、医薬組成物。
【請求項１５】
活性成分として、請求項１〜９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、又はその光学異性体、製薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を、１つ又はいくつかの製薬学的に許容される賦形剤と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）：
【化２】
0005848768.tif 000044
［式中、
Ｒ1は、水素、−Ｃ1-6−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒであり；
Ｒ2は、水素、又は−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ3は、−ＯＲ、−ＮＨＲ、又は−ＮＲ2であり；
Ｒ4は、水素、又は−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ5は、水素、又は−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ6は、水素、又は−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒは、水素、又は−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｘは、基−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ7は、水素である］
の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
【化３】
0005848768.tif 000045
［式中、
Ｘaは、例えば、基−ＣＨＯのようなカルボニル機能を持っている基である］
の化合物から出発する工程を含んでなり、すなわち、該式（ＩＩ）の化合物を１つ又はいくつかの工程で変換して式（Ｉ）の化合物を生じせしめる、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
インドール誘導体及びその製造方法
この発明は、β−アミロイドペプチド（Ａβペプチド（Abeta（Ａベータ）peptides））の凝集（aggregation）及び／又は重合（polymerization）のモジュレーターとしての機能を果たしうるインドール誘導体に関する。本発明はまた、インドール誘導体の製造方法、並びに様々な疾患及び障害の処置及び／又は予防のための医薬としてのその使用を対象とする。こうした化合物は、例えば、神経疾患及び眼障害に対して使用することができる。
【０００２】
この発明は特に、ＣＮＳ関連疾患及び眼障害、とりわけ、緑内障の予防及び処置に関する。この化合物は、Ａβペプチドのマイナスの影響を遮断することを介して作用することができる。本発明はまた、こうした予防及び処置を行なうための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ＣＮＳ疾患及び眼障害の処置は、世界的に重要な研究分野である。いくつかのヘテロ環式化合物が、中枢神経系（ＣＮＳ）の神経細胞によって放出される神経伝達物質と相互作用することが知られている。アルツハイマー病などのＣＮＳ障害の処置のために試験されている化合物もある。科学的研究により、緑内障が失明の原因の第１位であることも知られている。緑内障の１つの病的兆候は、視神経を形成している網膜神経節細胞及びその軸索の進行性変性である。緑内障の分類はまた、以下のタイプを含む：
原発性閉塞隅角緑内障、続発性開放隅角緑内障、ステロイド誘発性緑内障、外傷性緑内障、色素散乱症候群、偽落屑症候群、続発性閉塞隅角緑内障、血管新生緑内障、ぶどう膜炎及び緑内障並びに他の更なる非特定眼病変。
【０００４】
これに加えて、加齢黄斑変性症は、緑内障の特徴部分を有する典型的な病態であり、視野の進行性喪失をもたらし、最終的には失明に至る。眼疾患の処置は、正常の範囲を超える眼内圧力（ＩＯＰ）亢進の処置を含む。明瞭に眼内圧力（ＩＯＰ）が上昇している多くの個体が緑内障を発症せず、ＩＯＰの上昇がない緑内障に罹患している患者も多い。
【０００５】
眼疾患、特に緑内障の処置のために現在利用可能な医薬／薬物化合物は、β−アドレナリン遮断薬、コリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬及びα作動薬を含むいくつかの薬理学的な種類に分けられる。これらはすべて、ＩＯＰが低下する作用機序に従って作動する。こうした既存の医薬は通例、例えば、点眼薬として局所的に投与される。高張浸透圧剤もまた、応急処置の場合に静脈内に投与されうる。これに加えて、レーザー治療及び外科的アプローチは、眼疾患の特別な場合に適用される。
【０００６】
しかしながら、従来と比較してより改善された薬学的薬物化合物及び代替的処置ストラティジーのためのアンメット・メディカルニーズが存在する。特に、正常なＩＯＰ下での進行性緑内障損傷に罹患している患者の場合には、変性している網膜神経節細胞を救出することに焦点をあてた薬物療法が必要である。ヒト及び他の哺乳類に容易に適用されうる安定な薬物化合物に特別のニーズがある。
【０００７】
網膜神経節細胞の変性の原因の関しては、力学的作用機序、血管の作用機序、そして興奮毒性に関する作用機序を含めて種々の科学的理論がある。β−アミロイドペプチドは、死滅しつつある網膜神経節細胞と共局在することが判明している［非特許文献１参照］。更に動物試験によれば、可溶性Ａβ1-42ペプチドオリゴマーは、網膜神経節細胞に対する
強力な毒素であることが実証されている［非特許文献２参照］。L. Guoのこれに関する研究は、Ａβの凝集を阻害すると、網膜神経節細胞の緑内障変性が減少することを示した。動物実験で使用される阻害剤は、ジアゾ−ビフェニル誘導体 コンゴレッド及びＡβ抗体などの公知化合物であった。しかしながら、こうした薬剤は薬理学的リサーチツールのみに過ぎない。Ａβ抗体は、Ａβ凝集を特異的に阻止することが知られているが、しかしながら、ヒトの緑内障の処置のための抗Ａβ抗体の有用性は知られている副作用によって制限されている。
【０００８】
β−セクレターゼ阻害剤のなかには、Ａβ関連神経毒性に対して有益な作用を有しうるものがあるが、しかしながら、ラットの網膜神経節細胞において観察された効果は有意ではない。文献では、興味深い医薬特性を有する種々の種類の置換インドール化合物が開示されている。いくつかの公知のペプチド性インドール誘導体が、糖尿病、アルツハイマー病などの処置などの医薬目的のために使用されうる［例えば、特許文献１及び２参照］。また、神経保護医薬組成物が記載されている［特許文献３及び４参照］。Ａβ重合を阻害し、動物モデルで有効であるいくつかの化合物、例えば、シクロヘキサンヘキソール（cyclohexanehexol）化合物が科学文献に記載されている［非特許文献３参照］。
【０００９】
フェノール性黄色カレー色素 クルクミンの溶液がインビトロでＡβ凝集を阻害することが判明した［非特許文献４参照］。
【００１０】
しかしながら、先行技術中に述べられている物質は、Ａβ凝集及び／又は重合の阻止に十分には活性ではない場合がしばしばであり、あるいはそれらは望ましくない副作用を有している。
【００１１】
非特許文献５には、このテトラペプチドの合成のために使用することができるいくつかのインドール化合物が記載されている。
【００１２】
１つの化合物として、構造（Ｄ１）が示されている。
【化１】
0005848768.tif 000002
【００１３】
非特許文献６では、多段階製造が記載されている。この論文では、下記の反応が構造（Ｄ２）に導くことが示されている。
【化２】
0005848768.tif 000003
【００１４】
非特許文献７には、アミノペプチダーゼＢに対して阻害活性を有する種々のジペプチド化合物が記載されている。
【００１５】
非特許文献８には、下記の化合物（Ｄ４）などのいくつかのインドール誘導体が記載されている。
【化３】
0005848768.tif 000004
【００１６】
特許文献５では、１つのアミノ酸としてＬ−トリプトファンを含みうる種々のタイプのレニン阻害ペプチドが開示されている。特許文献６では、アルツハイマー病の処置に有用でありうるいくつかのタイプの小ペプチドが記載されている。開示されているペプチドのいくつかはトリプトファン構造を含みうる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】ＷＯ ２００５／０００１９３
【特許文献２】ＷＯ ２００９／０２４３４６
【特許文献３】ＷＯ ２００３／０６３７６０
【特許文献４】ＷＯ ２００３／０７７８６９
【特許文献５】ＷＯ １９８８／０３９２７
【特許文献６】ＷＯ ２００５／０６０６８３
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Yoneda S, “Vitreous fluid levels of beta-amyloid (1-42) and tau in patients with retinal diseases”, Jpn. J. Ophthalmol. 2005, 49(2) p.106-108
【非特許文献２】Guo L, “Targeting amyloid-β in glaucoma treatment”, PNAS 2007, 104(33), p.13444-13449
【非特許文献３】J. Mc Laurin, Nature Medicine 12(7), 2006, p. 801-808
【非特許文献４】F. Yang, Journal of Biological Chemistry 208(7), 2005, p. 5892-5901
【非特許文献５】Y.K. Shueの公表文献“Double bond isosteres of the peptide bond: Synthesis and biological activity of cholecystokinin (CCK) C-terminal hexapeptide analogs”(Bioorganics & Medicinal Chemistry 1, No. 3, 1993, 161-179)
【非特許文献６】B. E. Kornbergの公表文献“Synthesis of TRP-VAL non-cleavable dipeptide transition state isosteres”（Bioorganics & Medicinal Chemistry 3, No. 6, 1993, 1257-1262）
【非特許文献７】Maria Teresa Garcia-Lopezの公表文献“Synthesis and Inhibitory Activities against Aminopeptidase B and Enkephalin-Degrading Enzymes of Ketomethylene Dipeptide Analogues of Arphamenines” (Archiv der Pharmazie, 325, No. 1, 1992, 3-8）
【非特許文献８】Maria Teresa Garcia-Lopezの公表文献“Synthesis of ketomethylene dipeptides containing basic amino acid analogues at C-terminus”（Tetrahedron, 44, No. 16, 1988, 1531-1538）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の詳細な説明
先行技術中に記載されている化合物とは構造の点で異なるある種のインドール誘導体が、中枢神経系における神経伝達物質と相互作用することができるということを現在見出した。こうした化合物はまた、Ａβ凝集及び／又は重合の強力な阻害剤である。それ故、こうしたインドール誘導体は、異常なＡβ重合が関連する、あるいは、ＣＮＳ並びに眼障害及び疾患などのＡβ重合のモジュレーションが治療的有効性をもたらす状態の処置において治療的に有益でありうる。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、具体的には、式（Ｉ）：
【化４】
0005848768.tif 000005
［式中、
Ｒ1は、水素、−Ｃ1-6−アルキル、シクロＣ3-12−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲであり；
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-6−アルキル、又はシクロＣ3-12−アルキルであり；
Ｒ3は、−ＯＲ、−ＮＨＲ、又は−ＮＲ2であり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ6-10−アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲであり；
Ｒ5は、水素、−Ｃ1-6−アルキル、又はＣ2-6−アルケニルであり；又は
Ｒ5及びＲ6は、それらを持っている炭素原子と一緒になって３〜６個の炭素原子を有する環系（cyclic system）を形成し；
Ｒ6は、水素、−Ｃ1-6−アルキル又はＣ2-6−アルケニルであり；
Ｒは、水素、−Ｃ1-6−アルキル、又は−Ｃ6-10−アリールであり；
Ｘは、基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ7は、水素、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルである］
のインドール化合物、又はその光学異性体、製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体（polymorph）に関する。
【００２１】
この発明はまた、式（Ｉ）の化合物の光学異性体、製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、及び多形体を、すべて含む。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の類似体（analogs）及び誘導体に関する。
【００２２】
２つの置換基 Ｒ5及びＲ6は、それらを持っている炭素原子と一緒になって３〜６個の炭素原子を有する環系を形成することができる。この環系はまた、基−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−からの１つの環構成要素（環元素：ring element）を含むことができる。典型的な環系としては、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロブタン、シクロプロパン、オキセタン及びアゼチジン（acetidine）環がある。
【００２３】
基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、しばしば、互いに独立して、水素又はＣ1-3−アルキルを表す。
【００２４】
用語“Ｃ1-6−アルキル（C1-6-alkyl）”は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルなどの直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表す。
【００２５】
本発明の１つの実施態様では、アルキル基は、場合により、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシル、あるいは基−ＣＦ3より選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよい。
【００２６】
用語“Ｃ2-6−アルケニル（C2-6-alkenyl）”は、直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基を表す。
【００２７】
用語“シクロＣ3-12−アルキル（cycloC3-12-alkyl）”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む、単環式又は二環式のアルキル基を表す。本発明の１つの実施態様では、シクロアルキル基は、場合により、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシルより選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよい。
【００２８】
用語“Ｃ6-10−アリール（C6-10-aryl）”は、フェニル又はナフチルを表し、本発明の１つの実施態様では、フェニル又はナフチル基は、場合により、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシルより選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよい。
【００２９】
用語“ヘテロアリール（heteroaryl）”は、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族の５〜６員環、あるいはベンゼン環、又は酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員環と縮合した酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員環を含む二環式基を表し、本発明の１つの実施態様では、このヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシルより選択される１つ又は２つの置換基によって置換されていてもよい。
【００３０】
用語“ハロゲン（halogen）”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
【００３１】
用語“類似体（analog）”又は“誘導体（derivative）”は、本明細書中では通常の薬学的意味で使用され、言及した対象分子に構造的に似ている分子を意味するが、但し、標的とした、かつ制御された方法で修飾して、言及した対象分子の１つ又は複数の特定の置換基を代替の置換基で置き換え、それによって言及した対象分子に構造的に類似している分子を生じさせる。改善された特性（例えば、特定の標的受容体タイプにおけるより高い力価及び／又は選択性、眼内により多く浸透することができること、より少ない副作用）を有しうる、公知の化合物の若干修飾した変形体（versions）を同定するための類似体の合成及びスクリーニング（例えば、構造的解析又は生化学的解析を用いる）が典型的な薬物設計アプローチである。
【００３２】
本発明はまた、式（Ｉ）において、
Ｒ1は、水素、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであり；
Ｒ2は、水素、又は−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ3は、−ＯＲ、−ＮＨＲ、又は−ＮＲ2であり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ5は、水素、又は−Ｃ1-6−アルキル；特に−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｒ6は、水素、又は−Ｃ1-6−アルキル；特に−Ｃ1-3−アルキルであり；又は
Ｒ5及びＲ6は、それらを持っている炭素原子と一緒になって３〜６個の炭素原子を有する環系を形成し；
Ｒは、水素、又は−Ｃ1-6−アルキル；特に水素、又は−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｘは、基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ7は、水素又はメチルである；
式（Ｉ）の化合物、又はその光学異性体、製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体に関する。
【００３３】
本発明はまた、式（Ｉ）において、
Ｒ1は、水素、−Ｃ1-3−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3であり；
Ｒ2は、水素、又は−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｒ3は、−ＯＲ、−ＮＨＲ、又は−ＮＲ2であり；
Ｒ4は、水素、又はハロゲンであり；
Ｒ5は、−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｒ6は、−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｒは、水素、又は−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｘは、基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ7は、水素である、
式（Ｉ）の化合物、又はその光学異性体、製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体に関する。
【００３４】
本発明はまた、式（Ｉ）において、
Ｒ1は、水素、−Ｃ1-3−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3であり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、−ＯＲ、又は−ＮＨＲであり；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、水素、又は−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｒ6は、水素、又は−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｒは、水素、又は−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｘは、基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ2
ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ7は、水素である；
式（Ｉ）の化合物、又はその光学異性体、製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体に関する。
【００３５】
本発明はまた、式（Ｉ）において、
Ｒ1は、水素、又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3であり
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、−ＯＲ、又は−ＮＨＲであり；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｒ6は、−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｒは、水素、又は−Ｃ1-3−アルキルであり；
Ｘは、基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ7は、水素である；
式（Ｉ）の化合物、又はその光学異性体、製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体に関する。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物において、
【化５】
0005848768.tif 000006
−基Ｒ1は、しばしば、水素、又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3を表す。
−基Ｒ2は、しばしば、水素を表す。
−基Ｒ3は、しばしば、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、又は−ＮＨ−ＣＨ3を表す。
−基Ｒ4は、しばしば、水素を表す。
−基Ｒ5及びＲ6は、しばしば、同一であり、特にそれらは−ＣＨ3を表す。
−基Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−、又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−を表す（基Ｘの向きは、示されているように、左側はアミノ基を持っているキラル炭素原子と結合している）。
【００３７】
本発明はまた、式（Ｉ）において、基Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−、又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表す式（Ｉ）の化合物、又はその光学異性体、製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体に関する。
【００３８】
本発明はまた、式（Ｉ）において、アミノ基と、基Ｘを持っているキラル中心がＲ−立体配置を有している式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体に関する。
【００３９】
本発明はまた、請求項１の式（Ｉ）による化合物、及びこの出願の実験部分に引用されている化学名の１つを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体に関する。
【００４０】
本発明の１つの更なる局面は、医薬として使用するための、上記に述べられている式（Ｉ）の化合物、又はそれらの光学異性体、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物若しくは多形体である。この医薬は種々の製剤の形で調製することができ、そして様々な治療目的のために使用することができる。
【００４１】
本発明の１つの更なる局面は、ＣＮＳ障害、特にアルツハイマー疾患を処置又は予防するための、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの光学異性体、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又は多形体である。
【００４２】
本発明の１つの更なる局面は、Ａβペプチドの異常な凝集又は重合に関連する障害又は疾患を処置又は予防するための、上記に述べられている式（Ｉ）の化合物、又はそれらの光学異性体、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又は多形体である。
【００４３】
本発明の１つの更なる局面は、眼障害又は疾患、特に緑内障を処置又は予防するための、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの光学異性体、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又は多形体である。
【００４４】
本発明の別の局面は、下記からなる群より選択される障害又は疾患を処置し、又は予防するための、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの光学異性体、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又は多形体である：
原発性閉塞隅角緑内障、続発性開放隅角緑内障、広隅角緑内障、ステロイド誘発性緑内障、外傷性緑内障、色素散乱症候群、偽落屑症候群、続発性閉塞隅角緑内障、血管新生緑内障、ぶどう膜炎及び緑内障、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、変性視神経症、並びに進行性視力喪失によって特徴付けられる他の眼病変。
【００４５】
本発明はまた、処置される状態が、原発性閉塞隅角緑内障、続発性開放隅角緑内障、広隅角緑内障、ステロイド誘発性緑内障、外傷性緑内障、色素散乱症候群、偽落屑症候群、続発性閉塞隅角緑内障、血管新生緑内障、ぶどう膜炎及び緑内障、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、変性視神経症、並びに進行性視力喪失、そして最終的には失明に至ることによって特徴付けられる眼病変から成る群より選択される、処置のための医薬組成物を対象としている。こうした組成物は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を、単独、あるいは眼病態を処置するのに有効である少なくとも１つの更なる医薬品と組み合わせて含んでなるように調製することができる。
【００４６】
この発明によれば、式（Ｉ）のβ−アミロイドペプチド（Ａβペプチド）の凝集又は重合のモジュレーターを、更に下記の急性又は慢性病態又は疾患の場合に、神経保護及び／又は疾患修飾（disease modification）を可能にするように投与することができる：
アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ症候群／病、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、β−アミロイド及び／又はタウオパチーを伴なう疾患、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、オリーブ橋小脳萎縮症、術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症（systemic clerosis）、シェーグレン症候群、ニューロンセロイド脂褐素沈着症、神経変性小脳性運動失調症（neurodegenerative cerebellar ataxias）、パーキンソン病、パーキンソン認知症、認知障害、軽度認知障害の種々の形の認知欠損、認知症の種々の形態の認知欠損、ボクサー認知症、血管性及び前頭葉型認知症、認知障害、学習障害（learning impairment）、眼損傷、眼疾患、眼障害、緑内障、網膜症、黄斑変性症、頭部又は脳又は脊髄損傷（head or brain or spinal cord injuries）、頭部又は脳又は脊髄外傷（head or brain or spinal cord trauma）、外傷、低血糖、低酸素症、周産期低酸素症、虚血、けいれん、てんかん発作、てんかん、側頭葉てんかん、ミオクローヌスてんかん、内耳損傷、耳鳴、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア（L-dopa-induced dykinesias）、ジスキネジア、舞踏病、ハンチントン舞踏病、アテトーシス、ジストニア（dystonia）、常同症、バリスム（ballism）、遅発性ジスキネジア、チック障害、痙性斜頚（torticollis spasmodicus）、眼瞼けいれん、局所性及び全身性ジストニア、眼振、遺伝性小脳性運動失調、大脳皮質基底核変性症、振せん（tremor）、本態性振せん、乱用、嗜癖、ニコチン嗜癖、ニコチン乱用、アルコール嗜癖、アルコール乱用、アヘン嗜癖、アヘン乱用、コカイン嗜癖、コカイン乱用、アンフェタミン嗜癖、アンフェタミン乱用、不安障害、パニック障害、不安及びパニック障害、社会不安障害（ＳＡＤ）、注意欠如多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥症候群（ＡＤＳ）、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、小児における多動性、自閉症、認知症、アルツハイマー病における認知症、コルサコフ症候群における認知症、コルサコフ症候群、血管性認知症、大うつ病性障害、うつ病、双極性躁うつ病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、片頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、筋痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、統合失調症、痙縮（spasticity）、トゥーレット症候群（Tourette'syndrome）、睡眠障害、不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖症、恐怖性障害及び統合失調症様障害、ダウン症候群、糖尿病（ＩＩ型）、家族性アミロイドポリニューロパチー及び脳アミロイド血管症。
【００４７】
所望により、この組成物は更に、式（Ｉ）の化合物ではない別の活性成分を含みうる。本発明はまた、治療的に有効な量の上記に述べられている化合物（Ｉ）を、例えば、ＣＮＳ障害又は眼科病態を処置する際に有効である少なくとも１つの追加の医薬品と組み合わせて［上記において、化合物（Ｉ）と少なくとも１つの追加の医薬品との組み合わせは、こうした病態を処置する際に有効である］生きているヒト又は動物に共投与するための組み合わせに関する。
【００４８】
更なる医薬物質は、例えば、ＣＮＳ障害（例えば、アルツハイマー）を処置又は予防する、あるいは眼疾患を処置するのに投与される薬物化合物から選択される。典型的な組み合わせ薬物には、抗アルツハイマー薬、抗緑内障薬、抗生物質、抗炎症薬、ステロイド、抗アレルギー薬及び人工涙液がある。
【００４９】
本発明の更なる実施態様は、少なくとも２つの異なる活性成分を含んでなる医薬組成物であり、該組成物は、上記に定義されている少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、又はその光学異性体、製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は多形体と、少なくとも１つの更なる活性成分を含んでなり、そして１つ又はいくつかの製薬学的に許容される賦形剤を含む。この２つの活性成分（薬物化合物）は、原則として、一緒に、あるいは別々に投与することができる。こうした更なる追加の活性成分（薬物化合物）は、例えば、下記より選択される：
【００５０】
アセタゾラミド、ジクロフェナミド、カルテオロール、チモロール、メチプラノロール、ベタキソロール、ピンドロール、レボブノロール（levobundolol）、ブリモニジン、クロニジン、ピロカルピン、カルバコール、ジピベフリン、アプラクロニジン、ブリンゾラミド、ドルゾラミド（dorzolaminde）、ビマトプロスト（bimatroprost）、トラバプロスト、ラタノプロスト、クロルテトラサイクリン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、フジシン酸（fusidinic acid）、ゲンタマイシン、カナマイシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ナタマイシン、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、トブラマイシン、エリスロマイシン、ポリミキシン−Ｂ、アシクロビル（acaclovir）、トリフルリジン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、リメキソロン、クロモグリケート、アゼラスチン、ロドキサミド、エメダスチン、ネドクロミル、レボカバスチン（levocabstine）、オロパタジン（olopatadinea）、ケトチフェン（ketoifene）、ヒアルロナート（hyaluronate）、デクスパンテノール、テトリゾリン、トロキセルチン、トラマゾリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、フェニレフリン及びアンタゾリン。
【００５１】
ＣＮＳ適用の場合には、追加の薬物化合物は、例えば、メマンチン、ガランタミン、ドネペジル及びリバスチグミンより選択される。特に興味深いのは、式（Ｉ）の化合物とメマンチンとの組み合わせである。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物又はその併用薬は、例えば、１日に１回、１日に２回、あるいは１日に３回投与される。これは継続的に長期投与されることが多い。１つの実施態様では、この組成物は、点眼剤、アイクリーム、及び眼内デポ製剤の形で投与される。この組成物はまた、即時放出又は放出調節製剤の形態で投与することができる。式（Ｉ）の化合物と追加の医薬は、別々に、あるいはコンジョイントに（cojointly）投与することができる。
【００５３】
こうした式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物が、１つ又はいくつかの製薬学的に許容される希釈剤、担体、又は賦形剤と一緒に存在する、ヒト又は動物に使用するのに容易である、医薬組成物の形で投与することが好ましい。
【００５４】
１つ又はいくつかの製薬学的に許容される賦形剤と共に、上記に定義されているような少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、又はその光学異性体、製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物若しくは多形体を、活性成分として含んでなる医薬組成物を提供することが、本発明の１つの更なる局面である。
【００５５】
望ましくないＣＮＳ障害を、処置し、除去し、軽減し、緩和し又は改善する新規な方法を提供することが本発明の更なる目的であって、該方法は、式（Ｉ）の化合物又はそれを含む医薬組成物を使用することによってＡβの重合をモジュレートすることが関与する。
【００５６】
インドール誘導体を製造する方法を提供することが、本発明の更なる目的である。それ故、本発明は、式（Ｉ）：
【化６】
0005848768.tif 000007
［式中、
Ｒ1は、水素、−Ｃ1-6−アルキル、シクロＣ3-12−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、又は−Ｃ（Ｓ）−Ｒであり；
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-6−アルキル、又はシクロＣ3-12−アルキルであり；
Ｒ3は、−ＯＲ、−ＮＨＲ、又は−ＮＲ2であり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ6-10−アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲであり；
Ｒ5は、水素、−Ｃ1-6−アルキル、又はＣ2-6−アルケニルであり；
Ｒ6は、水素、−Ｃ1-6−アルキル、又はＣ2-6−アルケニルであり；又は
Ｒ5及びＲ6は、それらを持っている炭素原子と一緒になって３〜６個の炭素原子を有する環系（cyclid system）を形成し；
Ｒは、水素、又は−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｘは、基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ7は、水素、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルである］
の化合物の製造方法であって、
【００５７】
中間体 式（ＩＩ）：
【化７】
0005848768.tif 000008
［式中、
Ｘaは、例えば、−ＣＨＯのようなカルボニル機能を持っている基であり、
そして他のラジカルは上記の定義と同様である］
の化合物から出発する工程を含んでなり、すなわち、該式（ＩＩ）の化合物を、好ましくは、縮合剤の存在下で１つ又はいくつかの工程で変換して式（Ｉ）の化合物を生じせしめ、所望であれば、次いで該式（Ｉ）の化合物を、製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又は多形体に変換する、前記方法に関する。
【００５８】
更に、式（Ｉ）の化合物の光学異性体、製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、及び多形体の製造は本発明の一部である。また、医薬の製造又は製剤（preparation）も本発明の一部である。
【００５９】
本発明はまた、放射性原子によって標識される式（Ｉ）の化合物に関する。通例の化合物には、１つ又は複数の水素がトリチウムによって置換されているもの、１つ又は複数のＣ12がＣ14によって置換されているもの、１つ又は複数のフッ素原子がＦ18によって置換されているもの、あるいは他の同位元素が含まれる。こうしたものは、疾患（例えば、がん）の処置の場合に使用することができるが、診断目的の場合にも使用することができる。分子内で交換される放射性原子は、しばしば、炭素、水素、ハロゲン、硫黄又はリンの同位元素である。
【００６０】
本発明は、一般に、医薬製剤のための、ヒトを含む哺乳類における上記に言及したような種々の疾患の処置のためのＡβペプチドの重合のモジュレーターの使用に関する。
【００６１】
本発明はまた、式（ＩＩ）：
【化８】
0005848768.tif 000009
［式中、
Ｘaは、例えば、−ＣＨＯのようなカルボニル機能を持っている基である］
の中間体化合物に関する。
【００６２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物をエナンチオ選択的反応（好ましくは、Ｒ立体配置化合物を生じさせる）で製造する、製造方法に関する。
【００６３】
更に、上記に述べられているような式（Ｉ）のＡβペプチドの重合のモジュレーターは、異なるメカニズムを介して神経作用を示す他の物質と組み合わせて投与すると高い活性を有する。本発明はまた、１つ又は複数の製薬学的に許容される賦形剤と共に、少なくとも１つの上記に述べられている式（Ｉ）の化合物、及び更に少なくとも１つのＮＭＤＡアンタゴニストを含む、少なくとも２つの異なる活性成分を含んでなる医薬組成物に関する。こうした組成物は、ＣＮＳ関連疾患、認知機能を高めることの処置のために、そして神経保護のために使用することができる。Ａβペプチドの重合モジュレーターと、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの同時投与は、動物モデルにおいて神経保護を可能にすることができる。
【００６４】
上記に述べられている式（Ｉ）の化合物に関して、併用療法は、Ａβペプチドの重合モジュレーター、又はＮＭＤＡ受容体アンタゴニストのいずれかの単剤療法と比較してより高い神経保護作用を示す。特に活性のあるＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとしては、化合物 メマンチンの名前を挙げることができ、該メマンチンは、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンとも呼ばれている（ＵＳ４，１２２，１９３；ＵＳ４，２７３，７７４；及びＵＳ５，０６１，７０３参照）。
【００６５】
メマンチンは、受容体に対して適度な親和性を有する全身性に活性な（systemically-active）非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。ＮＭＤＡアンタゴニストと式（Ｉ）のモジュレーターの併用は、コンジョイントに（conjointly）（同時に又は逐次的に）投与されるように、この発明の式（Ｉ）の化合物とＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを１つの医薬製剤中に含む１つの医薬組成物（基本的には、先行技術に記載されている）の形で、あるいは、１つはこの発明の式（Ｉ）の化合物を含み、そして１つは医薬製剤中にＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含む、２つの別々の医薬組成物又は製剤中の形で実現することができる。しかしながら、“コンジョイント（conjoint）”と見なされる逐次投与の場合には、この発明の式（Ｉ）の化合物と、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、哺乳類においてその結果生じる有益な作用を依然として可能にする時間間隔に分離して投与する必要がある。例えば、式（Ｉ）の化合物及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、同じ日（例えば、それぞれ、１日、１回又は２回）に、好ましくは、互いに１時間以内に、そして最も好ましくは同時に投与する必要がある。
【００６６】
下記のスキームは、この発明の式（Ｉ）の化合物の製造を記載している。出発物質はすべて、これらのスキーム中に記載されている手順によって、有機化学における当業者に周知である手順によって製造することができるか、あるいは商業上得ることができる。この発明の最終化合物はすべて、これらのチャート中に記載されている手順によって、又は有機化学における当業者に周知であるそれと類似の手順によって製造することができる。このスキーム中で使用される可変部分はすべて、下記の定義と同様であるか、又は請求項の場合と同様である。１つ又は複数のキラル中心を含む化合物は、ラセミ体又は種々の立体異性体の混合物として製造することができ、その後分離することができる。しかしながら、これらはまた、特別なエナンチオ選択性合成によって製造することができる。エナンチオマーは薬理学的活性の点で異なることが、キラル化合物の場合にいくつかある。
【００６７】
この発明のインドール化合物は、大抵の熟練した化学者に知られている反応を用いることによって種々の合成ルートによって合成することができる。
【００６８】
式（Ｉ）：
【化９】
0005848768.tif 000010
の化合物のいくつかの好ましい製造方法は、スペーサーエレメント(spacer element) Ｘが、基
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−、
−ＣＨ＝ＣＨ−、それとも
−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−
であるかによるが、以下の一般的なスキームＩに要約されている。
【００６９】
【化１０】
0005848768.tif 000011
｛式中、
Ｘaは、例えば、−ＣＨＯ、（又は−ＣＨ2−ＮＨ2）であり；
Ｘbは、例えば、（Ｐｈ）2Ｐ（Ｏ）ＣＨ2−［ここで、Ｐｈはフェニルである］、（又は−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ8は、例えば、−ＣＨ2Ｏ−ＴＢＳ、又はＣＨ2Ｏ−Ｓｉ（アルキル）3［ここで、ＴＢＳはトリブチルシリルである］、（又は−ＣＯＯＣＨ3）である｝
【００７０】
スキームＩＩは、実施例６〜１４のタイプの化合物を製造する方法を示す。
【化１１】
0005848768.tif 000012
【００７１】
スキームＩＩＩは、実施例１のタイプの化合物を製造する方法を示す。
【化１２】
0005848768.tif 000013
【００７２】
この発明の化合物及び中間体の純立体異性体形態（及び、特に光学異性体）は、既知の手順を適用することによって得ることができる。ジアステレオマーは、選択的結晶化及びクロマトグラフィー手法（例えば、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィー）などの物理的分離方法によって分離することができる。エナンチオマー（光学的に活性な異性体）は、光学的に活性な酸を用いて、それらのジアスレテオマー塩の選択的結晶化によってそれぞれに分離することができる。あるいは、エナンチオマーはキラル固定相を用いてクロマトグラフィー手法によって分離することができる。
【００７３】
前記純立体異性体形態はまた、反応が立体選択的に起こることを条件として、適切な出発物質の対応する純立体異性体形態から誘導することができる。式（Ｉ）の立体異性体形態は、この発明の範囲内に含まれる。
【００７４】
治療的使用の場合には、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容可能なものである。しかしながら、製薬学的に許容可能でない酸（及び塩基）の塩はまた、例えば、製薬学的に許容される化合物の製造及び精製において使用を見出すことができる。製薬学的に許容可能であろうとなかろうと、すベての塩がこの発明中に含まれる。上記に言及された製薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な非毒性塩形態を含むことを意図している。後者は、塩基形態を、例えば、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などの無機酸；あるいは酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの有機酸のような適切な酸で処理することによって好都合に得ることができる。逆に、塩形態は、アルカリで処理することによって遊離塩基形態に変換することができる。
【００７５】
医薬組成物の製造
本発明の式（Ｉ）の活性成分は、１つ又は複数の従来から使用されている賦形剤（補助剤、担体、又は希釈剤）と一緒に、医薬組成物及びその単位投与剤形の形態に入れることができる。この組成物は、被覆又は非被覆錠剤、又は充填されたカプセルなどの固体、あるいは、溶液、懸濁液、エマルションなどの液体、あるいはそれで充填されたカプセルとして使用することができる。この組成物は経口使用のために調製することができる。
【００７６】
これらは、直腸投与のための坐剤又はカプセルの形態でありうる。
【００７７】
組成物は、非経口（静脈内又は皮下を含む）使用のための滅菌された注入可能な溶液の形態でありうる。これらは眼への眼科適用のための液体又は半液体の形態でありうる。
【００７８】
こうした医薬組成物及びその単位投与剤形は、更なる活性化合物を加えるか、あるいは加えないで、従来から行なわれている、又は特定の割合で、従来の又は新規な成分を含むことができる。こうした単位投与剤形は、使用される意図した１日の投与量範囲に相当する、任意の適切な有効な量の式（Ｉ）の活性成分を含むことができる。
【００７９】
適用単位あたり０．５〜１０００ミリグラム、好ましくは、１〜１００ミリグラムの活性成分を含む組成物が、適切、かつ典型的な単位投与剤形である。
【００８０】
本発明の医薬組成物に適用される、用語“賦形剤（excipient）”とは、それと一緒に活性のある式（Ｉ）の化合物が投与される希釈剤、補助剤又は担体を意味する。こうした医薬賦形剤はしばしば、水又は生理食塩水などの滅菌された液体である。他の賦形剤は、投与の種類次第であるが、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、及び動物、植物又は合成起源のものを含む油でありうる（A.R. Gennaro, 20th Edition, “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”参照）。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、好ましい治療指数を示すとともにその高い活性度及びその低い毒性のため、対象、例えば、生きている哺乳動物（ヒトを含む）の体に、それに感受性が高い適応症又は状態を処置し、軽減し、又は改善し、緩和し、あるいは除去するために、あるいはこの出願の他の箇所に記載されている適応症又は状態に対応して、経口であろうと、直腸的であろうと、非経口的であろうと、それとも局所的経路であろうと、好ましくは、１つ又は複数の製薬学的に許容される賦形剤と共に、同時に、あるいは一緒に、特にその医薬組成物の形で有効な投与量で投与することができる。適切な投与量範囲は通常の通り、正確な投与様式、投与する形態、投与の対象となる適応症、関与する対象及び関与する対象の体重、及び担当の医師または獣医の選択及び経験に応じて、１日あたり１〜１０００ミリグラム、好ましくは、１日あたり５〜５００ミリグラム、特に１日あたり１０〜５００ミリグラムである。投与量又は量に適用される、用語“治療的に有効な（therapeutically effective）”とは、治療を必要とする生きている動物の体に投与することによって所望の活性が得られるのに十分である化合物又は医薬組成物の量を意味する。
【００８２】
この発明の式（Ｉ）の化合物は、従来から使用されている非毒性の製薬学的に許容される賦形剤を含む単位投与剤形製剤で、経口的に、局所的に、非経口的に、又は粘膜的（例えば、口腔に、吸入によって、または直腸的に）に投与することができる。
【００８３】
眼科適用（眼疾患及び障害）の場合には、局所的製剤がしばしば適用される。それらはしばしば、水をベースとした溶液又は分散液（dispensions）である。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物はまた、カプセル、錠剤などの形態で経口投与することができる（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition参照）。経口投与される組成物は、拡散制御系（diffusion-controlled systems）、浸透デバイス（osmotic devices）、溶解制御マトリックス（dissolution-controlled matrices）、及び浸食性／分解性マトリックス（erodible/degradable matrices）を含む時間制御型放出ビヒクル（time-controlled release vehicle）の形態で投与することができる。
【００８５】
錠剤またはカプセルの形態で経口投与する場合には、式（Ｉ）の化合物を、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン（pregelatinized maize starch）、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、及び他の還元および非還元糖、微結晶セルロース、硫酸カルシウム、又はリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ、ステアリン酸（steric acid）、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウムなど）；崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプン、又はデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤及び矯味矯臭剤、ゼラチン、甘味料、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、トラガカント、又はアルギナート）、緩衝塩、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどの非毒性の製薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物そ含む錠剤は、当技術分野で周知である方法によってコーティングすることができる。
【００８６】
液体形態で経口投与する場合には、薬物成分を、非毒性の製薬学的に許容される不活性な担体又は溶媒（例えば、エタノール、グリセロール、水）、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、又は水素化食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチン、又はアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、又は分別植物油）、保存剤（例えば、メチル又はプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸、又はソルビン酸）などと組み合わせることができる。安定化剤、例えば、抗酸化剤（ＢＨＡ、ＢＨＴ、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸）もまた、投与剤形を安定化するために加えることができる。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物を含む本発明の組成物はまた、例えば、ポリグリコール酸／乳酸（ＰＧＬＡ）から加工してビーズ、ミクロスフェア又はマイクロカプセル中に導入することもできる。経口投与のための液体製剤は、液剤、シロップ、エマルション、又は懸濁剤の形態をとることができ、あるいはそれらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルで薬剤復元するための乾燥生成物として提供することができる。経口投与のための製剤は、適切に製剤化して、活性化合物の放出を制御又は延長することができる。
【００８８】
式（Ｉ）の活性薬物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクル及び多層ベシクルなどのリポソーム送達システムの形態で投与することができる。リポソームは、周知の如くコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【００８９】
式（Ｉ）の活性な化合物はまた、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。こうしたポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる。更に、式（Ｉ）の活性な化合物は、薬物の制御放出を達成する際に、有用な生分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋された又は両親媒性のブロックコポリマーと結合させることができる。
【００９０】
吸入による投与の場合には、活性化合物として式（Ｉ）の化合物を含むこの発明による治療法は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、又は他の適切なガスを用いて加圧パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレー提示（aerosol spray presentation）の形態で好都合に送達することができる。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物を含む本発明の製剤は、非経口的に、すなわち、静脈内（i.v.）、側脳室内（i.c.v.）、皮下（s.c.）、腹腔内（i.p.）、筋肉内（i.m.）、皮下（s.d.）、又は皮内（i.d.）投与によって、例えば、ボーラス注射による直接注射、又は連続的な注入によって送達することができる。
【００９２】
注射（特に、眼に適用するため）のための製剤は、保存剤を加えて、例えば、アンプル、又は多回投与容器中の単位投与剤形で提供することができる。この組成物は、例えば、水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルションでありえ、そして懸濁化、安定化及び／又は分散剤などの賦形剤を含むことができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、薬剤復元（reconstitution）のために、適切な賦形剤、例えば、滅菌発熱性物質除去蒸留水で薬剤復元するための粉末形態でありうる。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物を含むこの発明の組成物はまた、例えば、坐剤として、又は停留浣腸剤（retention enemas）として（例えば、カカオ脂又は他のグリセリドなどの従来から使用されている坐剤基を含む）、直腸投与のために製剤化することができる。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、パック又はディスペンサーデバイス中に提供されることが可能であり、これは活性成分を含む１つ又は複数の単位投与剤形を含むことができ、及び／又は投与量の滴定を容易にするために異なる投与量レベルを含むことができる。パックは、ブリスターパックなどの、金属又はプラスチックホイルを含むことができる。パック又はディスペンサーデバイスには、投与のための説明書を添付することができる。適合可能な医薬担体中に製剤化された本発明の組成物はまた、示されている状態を処置するために製造し、適切な容器中に入れ、そしてラベルをつけることができる。
【００９５】
本明細書中に開示されているように、この発明の組成物中の成分の用量は、連続的に、又は断続的に投与される用量が、試験動物における結果及び患者の個々の状態を考慮した後に決定される量を確実に超えないようにして決定される。具体的な用量は、投与手順、患者又は対象動物の状態、例えば、年齢、体重、性別、感受性、食料、投薬期間、併用して使用する薬物、疾患の重症度に応じて変化することは当然である。ある種の条件下における適切な用量及び投与回数は、上述の指数に基づく試験によって決定することができるが、標準臨床手法により従事者の判断及び各患者の状況（年齢、全般的状態、症状の重症度、性別など）に従って改良し、そして最終的に決定することができる。
【００９６】
本発明の組成物の毒性および治療有効性は、実験動物における標準的な医薬手法によって、例えば、ＬＤ50（母集団の５０％が致死する用量）およびＥＤ50（母集団の５０％に治療上有効な用量）を測定することによって決定することができる。治療および毒性効果との間の用量比は治療指数であり、そしてこれは比率ＥＤ50／ＬＤ50として表現することができる。大きい治療指数を示すそうした医薬組成物が好ましい。
【００９７】
本発明の実施例
通常用いられている溶媒及び賦形剤を用いて、式（Ｉ）の化合物は、液剤製剤にすることができ、あるいは錠剤、被覆錠、カプセル、点滴液、坐剤、注射液及び注入製剤に加工処理し、そして局所的、経口的、直腸、非経口的、及びその他のルートによって治療的に適用することができる。
【００９８】
局所（眼を含む）用滅菌液の場合には、通常の量での従来から使用されている賦形剤と共に、式（Ｉ）の化合物を使用する。該賦形剤は、例えば、塩化ナトリウム及び再蒸留水（適量）であり、従来から使用されている手順、例えば、ろ過、アンプルへの無菌充填によって、そして必要により滅菌のためにオートクレーブ処理する。
【００９９】
Ａ）インドール誘導体の製造
実施例１ 化合物（１２１）の合成
【化１３】
0005848768.tif 000014
Ｎ−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル）−２，２−ジメチル−マロンアミド酸（malonamic acid）
【０１００】
化合物（１２１）を、以下の工程に従って製造した：
【化１４】
0005848768.tif 000015
【０１０１】
ａ）化合物２２
化合物１（１０．０ｇ，３３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を、Ｎ2雰囲気下にて０℃に冷却し、次いでＢＨ3／ＴＨＦを滴下した。この反応混合物を放置し、温度を室温にした。１６時間撹拌後、この反応混合物をＫ2ＣＯ3（水溶液：ａｑ．）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を集め、これをブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮し、そしてカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製すると、生成物２２（５．７２ｇ，６０％ 収率）が白色固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.46 (s, 9H), 3.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80-3.55 (m, 2H), 4.10-3.95 (m, 1H), 4.86 (br s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H)。
【０１０２】
ｂ）化合物２３
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２２（４．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）及びＥｔ3Ｎ（３．２３ｇ，３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、次いでＮ2雰囲気下にて、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のＳＯ3・Ｐｙ（三酸化硫黄ピリジン錯体）（４．８３ｇ，３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。室温で１時間撹拌後、この混合物を氷／水（２０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を集め、これをブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空中で濃縮すると、精製していない粗生成物（２．８６ｇ，７１％ 収率）が生じた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.37 (s, 9H), 3.02-2.85 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 4.20-4.06 (m, 1H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.88 (s, 1H)。
【０１０３】
ｃ）化合物２４
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の化合物２３（５００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢｎＮＨ2（２１４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．１ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、この混合物を氷／水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１，２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を集め、これをブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（Prep-TLC）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）を用いて精製すると、生成物２４（３７０ｍｇ，５６％ 収率）が白色固体として生じた。
【０１０４】
ｄ）化合物２５
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２４（１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）2（５０ｍｇ）及びＨＯＡｃ（触媒）を加えた。Ｈ2雰囲気下にて、室温で１６時間撹拌後、この混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１，２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を集め、これをブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空中で濃縮し、残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）を用いて精製すると、生成物２５（８３ｍｇ，７０％ 収率）が白色固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.37 (s, 9H), 3.02-2.85 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 4.20-4.06 (m, 1H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.79 (s, 1H)。
【０１０５】
ｅ）化合物２６
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２５（３５０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（メトキシカルボニル）−２−メチルプロパン酸（２５６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４３ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６０７ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７７４ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ2雰囲気下にて、室温で１６時間撹拌後、この混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮し、そして残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）を用いて精製すると、生成物２６（３３８ｍｇ，６７％ 収率）が白色固体として生じた。
【０１０６】
ｆ）化合物２７
ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（５：２．７ｍＬ）中の化合物２６（４１７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１６８ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌後、濃ＨＣｌをこの混合物に加えＰＨを５にし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を集め、これをブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空中で濃縮すると、生成物２７（２５６ｍｇ，８１％ 収率）が白色固体として生じた。
【０１０７】
ｇ）化合物１２１
ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（２０ｍＬ，４Ｍ）中の化合物２７（２００ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮すると、生成物１２１（１３６ｍｇ，８０％ 収率）が白色固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (s, 6 H), 3.20-2.85 (m, 2 H), 3.50-3.25 (m, 3H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.50-7.90 (m, 4H), 11.04 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ［移動相：９５％ 水（０．０２％ ＮＨ4Ａｃ）及び５％ ＣＨ3ＣＮ→４０％ 水（０．０２％ ＮＨ4Ａｃ）及び６０％ ＣＨ3ＣＮ（６分）、最後にこうした条件で０．５分間］。純度は９８．３％であった。Ｒt＝２．９７４分；ＭＳ 計算値：３０３．１；ＭＳ 実測値：３０４．１（［Ｍ＋１］+）。
【０１０８】
実施例２ 化合物（１７１）の合成
【化１５】
0005848768.tif 000016
（Ｅ）−（Ｒ）−５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサ−３−エン酸（hex-3-enoic acid）
【０１０９】
化合物（１７１）を以下の工程に従って製造した：
【化１６】
0005848768.tif 000017
【０１１０】
ａ）化合物２９
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物２８（２０．０ｇ，０．１２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（２１．８ｇ，０．１４ｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（２０．２ｇ，０．２０ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８．０ｇ，６５．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、そしてカラム（ＰＥ）で精製すると生成物（３２．０ｇ，９５％ 収率）が生じた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.08 (s, 6 H), 0.92 (s, 9 H), 1.00 (s, 6 H), 3.40 
(s, 4 H)。
【０１１１】
ｂ）化合物３１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３０（３．３１ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、次いでＢｕＬｉ（２．５Ｍ（ヘキサン中），９．３ｍＬ，２３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。同じ温度で１時間撹拌後、次いで化合物２９（４．９８ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を放置し室温にした。３時間撹拌後、この反応混合物をＮＨ4Ｃｌ（飽和，２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮し、そして残留物をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製すると、生成物３１（４．２０ｇ，６０％ 収率）が生じた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.03 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.04 (s, 6H), 2.44 (d,
J = 10.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 7.50-7.45 (m, 6H), 7.86-7.70 (m, 4H)。
【０１１２】
ｃ）化合物３２
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１（３．０４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン・塩酸塩（１．９５ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．９０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７７４ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ2雰囲気下にて、室温で１６時間撹拌後、この混合物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を集め、これをブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮し、そして残留物をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製すると、生成物３２（３．０６ｇ，８８％ 収率）が白色固体として生じた。
【０１１３】
ｄ）化合物３３
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物３２（６．５０ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ2Ｏ（８．２０ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｇ，８．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．５８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ2雰囲気下にて、室温で１６時間撹拌後、この混合物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮し、そして残留物をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製すると、生成物３３（７．３０ｇ，８７％ 収率）が生じた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.43 (s, 9 H), 1.70 (s, 9H), 3.20-3.01 (m, 5H), 3.73 (s, 1H), 5.40-5.00 (m, 1H), 7.35-7.20 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H)。
【０１１４】
ｅ）化合物３４
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＡＨ（１１１ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）の混合物を−７８℃に冷却し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３３（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に滴下した。０℃で２時間撹拌後、反応混合物を、ＫＨＳＯ4（飽和）によってクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を集め、これをＨＣｌ（１Ｎ）（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮すると、粗生成物３４（６０９ｍｇ，７０％ 収率）が生じた。
【０１１５】
ｆ）化合物３５
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物３１（４．２ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、次いでＢｕＬｉ（２．５Ｍ（ヘキサン中），４．５ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３４（４．０ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下した。この反応混合物を放置し、室温にした。３時間撹拌後、この反応混合物をＮＨ4Ｃｌ（飽和，２０ｍＬ
）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮し、そして残留物を、カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製すると、生成物３５（１．０ｇ，１７％ 収率）が生じた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.01 (s, 6H), 0.93-0.85 (m, 15H), 1.28 (s, 9H), 1.68 (s, 9H), 3.00-2.90 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 4.61-4.50 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.36-7.20 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H)。
【０１１６】
ｇ）化合物３６
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３５（１ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（９１３ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、この混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を集め、これをブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮し、そして残留物をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製すると、生成物３６（７２１ｍｇ，９０％ 収率）が生じた。
【０１１７】
ｈ）化合物３７
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物３６（４５９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＤＣ（１．９０ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、この混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を集め、これをブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮し、そして残留物を、カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）で精製すると、生成物３７（３９６ｍｇ，８６％ 収率）が生じた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 3 H), 1.18 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.62 (s, 9H), 2.80-2.70 (m, 2H), 4.28-4.15 (m, 2H), 5.61 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 12.24 (br s, 1H)。
【０１１８】
ｉ）化合物１７１
ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（１０ｍＬ，４Ｍ）中の化合物３７（２３６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、生成物１７１のＴＦＡ塩（２０１ｍｇ，７５％ 収率）が白色固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.03 (s, 3H), 1.14 (s, 3H) 3.25-2.85 (m, 2H), 4.5-3.85 (m, 1H), 5.48 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.18-6.99 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20-7.90 (br s, 3H ), 10.98 (s, 1H), 12.41 (br s, 1H)。
ＬＣＭＳ［移動相：９５％ 水（０．０２％ ＮＨ4Ａｃ）及び５％ ＣＨ3ＣＮ→４０％ 水（０．０２％ ＮＨ4Ａｃ）及び６０％ ＣＨ3ＣＮ（６分）、最後にこうした条件で０．５分間］。純度は＞９５％であった。Ｒt＝３．１２７分；ＭＳ 計算値：２７２．１；ＭＳ
実測値：２７３．１（［Ｍ＋１］+）。
【０１１９】
実施例３及び実施例４ 化合物（１７２）及び（１７３）の合成
【化１７】
0005848768.tif 000018
（Ｅ）−（Ｒ）−５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサ−３−エン酸アミド
【０１２０】
【化１８】
0005848768.tif 000019
（Ｅ）−（Ｒ）−５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサ−３−エン酸−メチルアミド
【０１２１】
化合物（１７２）及び（１７３）を以下の工程に従って製造した：
【化１９】
0005848768.tif 000020
【０１２２】
ａ）化合物３８
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物３７（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ4Ｃｌ（５４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２５８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ2雰囲気下にて、室温で１６時間撹拌後、この混合物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を集め、これをブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空中で濃縮し、残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）を用いて精製すると、生成物３８（７７ｍｇ，７８％ 収率）が白色固体として生じた。
【０１２３】
ｂ）化合物３９
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物３７（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン・塩酸塩（６８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２５８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ2雰囲気下にて、室温で１６時間撹拌後、この混合物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を集め、これをブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空中で濃縮し、残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）を用いて精製すると、生成物３９（８２ｍｇ，８４％ 収率）が白色固体として生じた。
【０１２４】
ｃ）化合物１７２
ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（１０ｍＬ，４．０Ｍ）中の化合物３８（０．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌し、この反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、１７２のＨＣｌ塩（５２ｍｇ，４２％ 収率）が白色固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.00 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 3.20-2.95 (m, 2H), 3.90-3.42 (m, 1H), 5.51 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.20-6.99 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20-7.95 (br s, 3H ), 10.98 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ［移動相：９５％ 水（０．０５％ ＴＦＡ）及び５％ ＣＨ3ＣＮ→５％ 水（０．０５％ ＴＦＡ）及び９５％ ＣＨ3ＣＮ（６分）、最後にこうした条件で０．５分間］。純度は＞９５％であった。Ｒt＝２．５５２分。ＭＳ 計算値：２７１．１；ＭＳ 実測値：２７２．１（［Ｍ＋１］+）。
【０１２５】
ｄ）化合物１７３
ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（１０ｍＬ，４．０Ｍ）中の化合物３９（０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌し、この反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、１７２のＨＣｌ塩（５１ｍｇ，４０％ 収率）が白色固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.00 (s, 3H), 1.10 (s, 3H) 2.51 (s, 3H), 3.20-2.90
(m, 2H), 3.95-3.80 (m, 1H), 5.51 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.20-6.99 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25-8.10 (br s, 3H ), 11.00 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ［移動相：９５％ 水（０．０５％ ＴＦＡ）及び５％ ＣＨ3ＣＮ→５％ 水（０．０５％ ＴＦＡ）及び９５％ ＣＨ3ＣＮ（６分）、最後にこうした条件で０．５分間］。純度は＞９５％であった。Ｒt＝２．６０６分；ＭＳ 計算値：２８５．１；ＭＳ 実測値：２８６．１（［Ｍ＋１］+）。
【０１２６】
実施例５ 化合物（２７１）の合成
【化２０】
0005848768.tif 000021
（Ｅ）−（Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサ−３−エン酸
【０１２７】
化合物（２７１）を以下の工程に従って製造した：
【化２１】
0005848768.tif 000022
【０１２８】
ａ）化合物４５
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物３７（２．５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジアゾメタンのＥｔ2Ｏ溶液（５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌後、この混合物を真空中で濃縮すると、４５が生じ（２．３７ｇ，９２％ 収率）、これは精製することなく次の工程中で使用した。
【０１２９】
ｂ）化合物４６
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ，２．９Ｍ）中の化合物４５（２５０ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去すると、粗４６（１４７ｍｇ，１００％収率）が生じ、これは精製することなく次の工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.26 (d, J = 14.4 Hz, 6H), 1.95 (s, 3H), 3.00-3.11 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.88-4.91 (m, 1H), 5.51-5.57 (m, 2H), 5.71-5.75 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.37-7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.61-7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.28 (s, 1H)。
【０１３０】
ｃ）化合物４７
Ｎ2雰囲気下、氷−水で冷却して、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物４６（１４７ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（７９ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｃ2Ｏ（３０８ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に暖め、終夜撹拌した。この混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で蒸留し、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）（３ｍｌ×２）及びブライン（５ｍｌ）で洗浄した。有機層を集め、これをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮すると、粗生成物が生じ、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製すると、所望の生成物４７（１５０ｍｇ，８９％ 収率）が生じた。
【０１３１】
ｄ）化合物２７１
ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中の化合物４７（１５０ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｎ ＮａＯＨ（１．４ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌後、この反応混合物を、ＨＣｌ（２Ｎ）を用いてｐＨ＝５．０に調整し、そしてＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、そして水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１，２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を集め、これをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮すると粗生成物が生じ、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、所望の生成物２７１（１１０ｍｇ，７６％ 収率）が白色固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.09 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.82-2.85 (m, 2H), 4.50-4.53 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.32-7.34 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.53-7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92-7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H) , 12.22 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ（移動相：９５％ 水（０．０２％ ＮＨ4Ａｃ）及び１０％ ＣＨ3ＣＮ→４０％ 水（０．０２％ ＮＨ4Ａｃ）及び６０％ ＣＨ3ＣＮ（６分）、最後にこうした条件にて０．５分間）。純度は、＞９５％であった。Ｒt＝２．６８７分、ＭＳ 計算値：３１４．１；ＭＳ 実測値：３１５．２（Ｍ+＋Ｈ）。
【０１３２】
実施例６〜実施例１４
下記のインドール誘導体（Ｅ６〜Ｅ１４）及び（Ｅ１４ａ〜Ｅ１４ｊ）は、適切な出発物質を用いることによって実施例１〜実施例５に準じて製造することができる。
【０１３３】
【化２２】
0005848768.tif 000023
（Ｒ）−５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−ヘキサン酸
【０１３４】
【化２３】
0005848768.tif 000024
（Ｒ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０１３５】
【化２４】
0005848768.tif 000025
（Ｒ，Ｅ）−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ヘキサ−３−エン酸
【０１３６】
【化２５】
0005848768.tif 000026
（Ｅ）−（Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサ−３−エン酸−アミド
【０１３７】
【化２６】
0005848768.tif 000027
（Ｅ）−（Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサ−３−エン酸−メチルアミド
【０１３８】
【化２７】
0005848768.tif 000028
（Ｅ）−（Ｓ）−５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサ−３−エン酸−アミド
【０１３９】
【化２８】
0005848768.tif 000029
（Ｅ）−（Ｓ）−５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサ−３−エン酸−メチルアミド
【０１４０】
【化２９】
0005848768.tif 000030
（Ｒ）−５−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−ヘキサン酸−メチルアミド
【０１４１】
【化３０】
0005848768.tif 000031
（Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−ヘキサン酸
【０１４２】
【化３１】
0005848768.tif 000032
（Ｒ）−Ｎ１−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−２，２−ジメチルマロンアミド
【０１４３】
【化３２】
0005848768.tif 000033
（Ｒ，Ｅ）−３−（３−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタ−１−エン−１−イル）オキセタン−３−カルボン酸
【０１４４】
【化３３】
0005848768.tif 000034
（Ｒ，Ｅ）−３−（３−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタ−１−エン−１−イル）オキセタン−３−カルボキシアミド
【０１４５】
【化３４】
0005848768.tif 000035
（Ｒ）−３−（（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）カルバモイル）オキセタン−３−カルボン酸
【０１４６】
【化３５】
0005848768.tif 000036
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）オキセタン−３，３−ジカルボキサミド
【０１４７】
【化３６】
0005848768.tif 000037
（Ｒ）−３−（（２−（３，３−ジメチルブタンアミド）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸
【０１４８】
【化３７】
0005848768.tif 000038
（Ｒ）−Ｎ１−（２−（３，３−ジメチルブタンアミド）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−２，２−ジメチルマロンアミド
【０１４９】
【化３８】
0005848768.tif 000039
（Ｒ）−３−（（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピバルアミドプロピル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸
【０１５０】
【化３９】
0005848768.tif 000040
（Ｒ）−Ｎ１−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピバルアミドプロピル）−２，２−ジメチルマロンアミド
【０１５１】
【化４０】
0005848768.tif 000041
（Ｒ）−Ｎ１−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−Ｎ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，２−ジメチルマロンアミド
【０１５２】
Ｂ）製剤実施例
下記の実施例は、式（Ｉ）の化合物の組成物の説明のために記載される。活性成分として、実施例１による化合物は下記の組成物中で使用することができる。
【０１５３】
実施例１５ 錠剤製剤
１０ミリグラムの実施例１の活性成分を含む錠剤の製剤は、下記の通りである：
ｍｇ
活性成分                          １０
乳糖                              ６１
微結晶セルロース                  ２５
タルカム（Talcum（滑石））          ２
ステアリン酸マグネシウム            １
コロイド状二酸化ケイ素              １
【０１５４】
実施例１６ 被覆錠剤製剤
１００ｍｇの実施例２の化合物を含む錠剤の別の適切な製剤は以下の通りである。
ｍｇ
活性成分                        １００
架橋ポリビニルピロリドン          １０
馬鈴薯デンプン                    ２０
ポリビニルピロリドン              １９
ステアリン酸マグネシウム            １
微結晶セルロース                  ５０
コーティングフィルム（着色）
フィルムコーティング物質は、以下から構成される：
ヒプロメロース                    １０
微結晶セルロース                    ５
タルカム                            ５
ポリエチレングリコール              ２
着色顔料                            ５
【０１５５】
実施例１７ カプセル製剤
５０ミリグラムの実施例１の活性成分を含むカプセルのための適切な製剤は以下の通りである：
ｍｇ
活性成分                                            ５０
トウモロコシデンプン                                ２６
リン酸水素カルシウム（Dibasic calcium phosphate）   ５０
タルカム                                              ２
コロイド状二酸化ケイ素                                ２
この製剤はゼラチンカプセル中に充填された。
【０１５６】
実施例１８ 注射用溶液
注射可能な溶液の適切な製剤は次の通りである：
活性成分            ｍｇ              １０
塩化ナトリウム      ｍｇ              適量
注射用水            ｍＬ      全量で１．０
【０１５７】
実施例１９ 液剤製剤
混合液１ミリリットル中に２ミリグラムの活性成分を含む眼科用溶液の１リットルのための適切な製剤は以下の通りである：
ｍｇ
活性成分                            ２
ソルビトール                    １５０
緩衝剤                            適量
着色剤                            適量
精製水              全量で１０００ｍｌ
【０１５８】
実施例２０ 眼科用製剤
１００ｇの溶液は以下を含む
ｇ
活性成分                            ０．１
ヒドロキシエチルセルロース          ０．４
塩化ナトリウム                        適量
精製水                      全量で１００ｇ
【０１５９】
実施例２１ 懸濁製剤
１．０ｇの懸濁液は以下を含む：
ｇ
活性成分                      ０．１０
ヒプロメロース                ０．０１
精製水                  全量で１．０ｇ
【０１６０】
ヒプロメロースを水中に高速ミキサー／ブレンダーを用いて均一に分散させた。ヒプロメロースの約１時間の水和時間の後、活性成分をヒプロメロース溶液に均一に混和させた。懸濁液の粘度はヒプロメロースの量によって調整することができ、その結果、粒子沈降及び粒子凝集の大変遅い傾向をもつ非常に安定な懸濁液となった。
【０１６１】
実施例２２ 注射用溶液
１．０ｍｌの溶液は以下を含む：
ｇ
活性成分                      ０．０５
マンニトール                      適量
ＤＭＳＯ                      ０．１０
注射用水              全量で１．０ｍｌ
【０１６２】
活性成分を撹拌及び加熱しながら、ＤＭＳＯ中に溶解する（溶液１）。マンニトールをＷＦＩに溶解する（溶液２）。室温に冷却した後、溶液１を、撹拌を継続しながら溶液２と混和する。この溶液をろ過又はオートクレーブ処理によって滅菌した。
【０１６３】
Ｃ）薬理学試験
この発明の式（Ｉ）の化合物及びそれを含む医薬組成物は、有利な特性によって特徴づけられる。こうした化合物及び医薬組成物は、標準的な認容された信頼できる試験手順において、下記の価値のある特性及び特徴を示す：
【０１６４】
薬理学的試験モデル１
緑内障の実験モデルでは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の発現の増加が起こり、そしてそれに関連すると思われるアポトーシスが網膜神経節細胞（ＲＧＣ）において起こりうる［McKinnon, S.J., “Caspase activation and amyloid precursor protein cleavage in rat ocular hypertension”, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002 Apr; 43(4):1077-87］。更に、Ａβ1-42を注入すると、ＲＧＣ中のアポトーシスが誘発される。抗体の硝子体内適用、βセクレターゼ活性の阻害、又はオリゴマー化阻止などのＡＰＰ−Ａβ経路の妨害は、眼圧の上昇に起因する緑内障におけるＲＧＣアポトーシスを少なくとも一時的に（処置次第のもよるが）防止する（Guo, et al., 2007）。それ故、作用のデュアルメカニズム、すなわち、βシート破壊活性及びオリゴマー化阻止を示す式（Ｉ）の物質は、神経保護活性を示すということが結論付けられうる。
【０１６５】
雄性Dark Agutiラットモデルでは、片方の眼の強膜上静脈中に５０μｌの高張食塩水を注入して、眼内圧上昇（慢性高眼圧−ＯＨＴ）を誘発することによって緑内障を生じさせ、一方、反対の眼は、対照としての役割を果たす［Morrison J.C., “A rat model of chronic pressure-induced optic nerve damage”， Exp Eye Res. 1997; 64(1): 85-96］。処置群（１群あたりＮ＝４〜６）では、種々の用量のこの発明の物質を、緑内障誘発の直前に硝子体内注入（液量５μｌ）した。慢性高眼圧（ＯＨＴ）誘発の３週間後及び６週間後におけるＲＧＣアポトーシスの程度を、動的共焦点走査型レーザー検眼鏡検査及び蛍光標識アネキシンＶによりそれぞれの動物において評価する。
【０１６６】
６週間後に動物を犠死させ、それらの眼を摘出し、４％ パラホルムアルデヒド中で終夜固定する。その後、例えば、ＦＩＴＣアネキシンＶキット（BD Biosciences, Franklin
Lakes, USA）［Cordeiro, M.F. 2004 “Real-time imaging of single nerve cell apoptosis in retinal neurodegeneration”， Proc Natl Acad Sci USA, 101, 13352-6； Kietselaer, B.L., 2003，“The role of labeled Annexin A5 in imaging of programmed cell death. Form animal to clinical imaging”， Q J Nucl Med, 47, 349-61］、又はＴＵＮＥＬ（ｄＵＴＰニック末端標識法（dUTP nick end labeling））［Roche，インサイチュ細胞死検出キット，フルオレセイン標識（In situ cell death detection kit, fluorescein labeled）］で可視化されるアポトーシスに関係する変化を評価するために網膜を分離した［Szydlowsky K., Kaminska B., 2007，“Neuroprotective activity of selective mGlu1 and mGlu5 antagonists in vitro and in vivo”，Eur. J. Pharmacol. 554, 18-29］。この発明の実験物質で処置した動物では、評価した一時点で最小、０．１ｍｇ／ｍｌの用量においてＲＧＣアポトーシスの減少があった。
【０１６７】
薬理学的試験モデル２
更なる実験では、ラットを全身的に（s.c）処置し、上記の如く実験を繰り返した。この試験の目的は、硝子体内適用後、それと同様な眼（内）濃度を生じさせる式（Ｉ）の化合物の全身的投与が、更にＩＯＰ誘発アポトーシスに対して神経保護作用を可能にするかどうかを検証することである。こうした物質で全身的に処置した動物では、ＲＧＣアポトーシスの用量依存性低下があり、これは２４０ｍｇ／ｋｇ（メシラート）の用量で有意性に達し、緑内障誘発の６週間後に観察された。
【０１６８】
薬理学的試験モデル３
これに加えて、式（Ｉ）の化合物のモノマー Ａβ1-42に対する作用を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって決定することができる。
【０１６９】
材料及び方法
Ａβの調製
Ａβ1-42（#60-0-80, American Peptide, Sunnyvale, CA, USA）を、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）中、１ｍｇ／ｍｌに溶解した。管を堅く密封し、そして振とうしながら１．５時間室温でインキュベートした。１００μｇのアリコートをエッペンドルフ管（低吸着仕様）中で調製し、−８０℃で３０〜６０分間凍結した。終夜にわたって凍結乾燥した後、このアリコートを使用するまで−２０℃で貯蔵した。１つのＨＦＩＰ処理Ａβアリコートを解凍し、そしてＤＭＳＯ（無水）中に新たに溶解し、そしてこの５ｍＭ ストック溶液を、固定化直前に１０ｍＭ 酢酸ナトリウム（ｐＨ４．０）中、１００μＭに希釈した。
【０１７０】
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）
ＳＰＲ試験を、センサーチップ上に２つのフローセルを備えたビアコアＸ１００バイオセンサー装置（Biacore X100 biosensor instrument）（GE Lifesciences, Uppsala, Sweden）を用いて行なった。Ａβモノマーを、ＣＭ７センサーチップ（GE Lifesciences, Uppsala, Sweden）の１つのフローセルにアミンカップリングキット（GE Lifesciences, Uppsala, Sweden）を用いて第１級アミンを介して共有結合的に結合させた。対照として、エタノールアミンを表面チャネル上に固定化した。３つの異なるチップを使用し、そしてＡβに対する固定化レベルは同程度であった（それぞれ、２１６０５ＲＵ、２２１８０ＲＵ及び２１９２９ＲＵ）。１ＲＵは、センサーチップの表面マトリックス上の約１ｐｇ／ｍｍ2のアナライトに相当する。
【０１７１】
化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、更にＤＭＳＯ中に希釈して、１０００×濃度のストック溶液を得た。次いでそれらを、０．０１Ｍ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、及び０．００５％ 界面活性剤Ｐ２０を含む、ＨＢＳ−ＥＰバッファー中に１：１０００希釈した。０．１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを含むＨＢＳ−ＥＰを、アッセイランニングバッファーとして使用した。化合物をセンサーチップ上に、０．１ｎＭ〜３００ｎＭの範囲の濃度、２５℃、１０μｌ／分の流速で、１８０ｓ間にわたって注入した。濃度は、二連で試験した。
【０１７２】
エタノールアミン対照フローセルに注入された化合物によって生じたＲＵが、参照レスポンスとして設定され、そしてＡβ飽和フローセルに注入された同じ化合物によって生じたＲＵから差し引かれた。結合の定常状態（結合曲線のプラトー）で得られた各ＲＵと、化合物の各濃度の間の関連がプロットされた。
【０１７３】
アナライト注入を停止した後、ＨＢＳ−ＥＰバッファーを１８０ｓにわたってチップ上でフローさせ、結合アナライトを固定化されたＡβから解離させて解離曲線を得た。解離相終了後に、再生溶液（１Ｍ ＮａＣｌ，５０ｍＭ ＮａＯＨ）を注入し、そして３０ｓにわたってチップ上でフローさせ、残留する結合アナライトを固定化Ａβから除去した。
【０１７４】
Biacore X100 control software Ver 1.1を用いて結合曲線を記録し、Biacore X100 evaluation software Ver 1.1を用いてそれらを解析した（定常状態における各ＲＵ対アナライトの濃度をプロットさせる、プロットをフィットさせる、ＫD値を決定する）。アナライトの固定化Ａβに対する解離平衡定数ＫDを、最大ＲＵ Ｒmaxを推定する定常状態レベルから決定し、ＫDを、１／２ Ｒmaxを生じる化合物濃度として算出した。
【０１７５】
試験を繰り返し行なうことによって、実施例化合物の場合の下記のＩＣ−５０値を見出すことができた。
【表１】
0005848768.tif 000042
【０１７６】
こうしたデータによって、この発明の式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病の処置、及び緑内障などの眼疾患の処置に有用であることが示された。
【０１７７】
更に、式（Ｉ）の化合物と、緑内障に現在使用されている眼内圧低下剤、又は抗酸化剤、カルシウムチャネルブロッカー、ＮＯシンターゼ阻害剤、ニューロトロフィン（neurotrophins）及び抗アポトーシス剤（antiapoptotic agents）などの他の薬物化合物のどちらかとの併用処置から妥当と思われる相乗的な治療効果を見出すことができる。
【０１７８】
更なる相乗効果を、式（Ｉ）の化合物（例えば、実施例１）と、薬物化合物 メマンチンの併用投与から見出すことができる。