(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
【化１】
0005881718.tif 000295
式中：
Ｒ１は、−ＣＯＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ１‐４‐アルコキシ、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキルから選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよいピリジルであり、
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｘは、式（Ａ）〜（Ｆ）を含むラジカルから選択され、これらのいずれについても、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ１‐４‐アルコキシ、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、およびフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ここで、＊でマークされた結合は、Ｒ１と結合し、＊＊でマークされた結合は、Ｙと結合しており：
【化２】
0005881718.tif 000296
Ｙは、式（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、および（Ｍ）のラジカルから選択され、これらのいずれについても、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１‐４‐アルキル、そのホモピペラジンまたはピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のＣ１‐４‐アルキレンラジカル、Ｃ１‐４‐アルコキシ、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、そのホモピペラジンまたはピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキレンラジカル、およびフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ここで、＊でマークされた結合は、Ｘと結合し、＊＊でマークされた結合は、Ｒ２と結合しており：
【化３】
0005881718.tif 000297
ならびに、ｎおよびｍは、各々独立して、１または２であり；
Ｒ２は、式（Ｎ）〜（Ｒ）を含むラジカルから選択され、これらのいずれについても、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ１‐４‐アルコキシ、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、およびフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ここで、＊でマークされた結合は、Ｙと結合しており：
【化４】
0005881718.tif 000298
ならびに、ｏおよびｐは、各々独立して、１または２であり、Ｗは、ＯまたはＮＲ９であり；
Ｒ６は、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ３‐５‐シクロアルキル、Ｃ３‐５‐シクロアルキル‐Ｃ１‐４‐アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキル、およびＣ６‐１０‐アリールから選択され、ここで、
（ｉｉｉ）前記Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ３‐５‐シクロアルキル、ヘテロシクリル、または前記ヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキルもしくはＣ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキルのＣ１‐４‐アルキル部分、または前記ヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキルのヘテロシクリル部分は、フッ素、ヒドロキシル、およびＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ならびに、
（ｉｖ）前記Ｃ６‐１０‐アリールまたは前記Ｃ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキルのＣ６‐１０‐アリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ１‐４‐アルコキシ、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシ、Ｃ１‐４‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキル、およびフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく；
Ｒ７は、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ３‐５‐シクロアルキル、Ｃ３‐５‐シクロアルキル‐Ｃ１‐４‐アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキル、およびＣ６‐１０‐アリール、および−ＮＲ１０ＡＲ１０Ｂから選択され、ここで、
（ｖ）前記Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ３‐５‐シクロアルキル、ヘテロシクリル、または前記ヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキルもしくはＣ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキルのＣ１‐４‐アルキル部分、または前記ヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキルのヘテロシクリル部分は、フッ素、ヒドロキシル、およびＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ならびに、
（ｖｉ）前記Ｃ６‐１０‐アリールまたは前記Ｃ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキルのＣ６‐１０‐アリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ１‐４‐アルコキシ、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシ、Ｃ１‐４‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキル、およびフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく；
Ｒ９は、水素、Ｃ３‐５‐シクロアルキル、Ｃ１‐６‐アルキル、およびＣ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキルから選択され、ここで、いずれのアルキル残基、またはシクロアルキル、またはＣ６‐１０‐アリール環系も、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく；
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂは、各々独立して、水素およびＣ１‐６‐アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１‐６‐アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、およびＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよいか、または、
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員飽和ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、それは、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１‐４‐アルキル、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、およびＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく；ただし、
Ｙが、ｎ＝１である式（Ｈ）のピペラジンである場合、Ｒ２は、ｐ＝１およびｏ＝２であるピペリジンではない。
【請求項２】
Ｒ３が、１つ以上のメチル基により、所望に応じて置換されていてよい４‐ピリジルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｘが、式（Ａ）の２，６‐ピリジルラジカルである、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｙが、ｎが２である場合の式（Ｈ）のホモピペラジンラジカルであり、これは、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１‐４‐アルキル、そのホモピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のＣ１‐４‐アルキレンラジカル、Ｃ１‐４‐アルコキシ、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、またはそのホモピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキレンラジカル、およびフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｙが、ｎが１である場合の式（Ｈ）のピペラジンラジカルであり、これは、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１‐４‐アルキル、そのホモピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のＣ１‐４‐アルキレンラジカル、Ｃ１‐４‐アルコキシ、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、またはそのホモピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキレンラジカル、およびフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ２が、ｏが２であり、ｐが１である式（Ｎ）の４‐ピペリジンラジカル、ｏが２であり、ｐが２である式（Ｎ）の４‐アゼピンラジカル、式（Ｒ）の１，４‐シクロヘキシルラジカル、またはＷがＯである式（Ｑ）の−ＣＨ２モルホリン‐３‐イルラジカルであり、前記４‐ピペリジン、４‐アゼピン、１，４‐シクロヘキシル、および−ＣＨ２モルホリン‐３‐イルラジカルは、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ１‐４‐アルコキシ、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、およびフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ２が、ｏが２であり、ｐが２である式（Ｎ）の４‐アゼピンラジカル、式（Ｒ）の１，４‐シクロヘキシルラジカル、またはＷがＯである式（Ｑ）の−ＣＨ２モルホリン‐３‐イルラジカルであり、前記４‐アゼピン、１，４‐シクロヘキシル、および−ＣＨ２モルホリン‐３‐イルラジカルは、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ１‐４‐アルコキシ、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、およびフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい、請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐フルオロアルキル、Ｃ１‐４‐アルコキシ、Ｃ１‐２‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ３‐５‐シクロアルキル、Ｃ３‐５‐フルオロシクロアルキル、ベンジル、およびアルファメチル‐ベンジルから選択され、ここで、ベンジルおよびアルファメチル‐ベンジルはそれぞれハロゲン、Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ１‐４‐アルコキシから選択される１もしくは２つの置換基により所望に応じて環置換されていてよい、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
式（ＩＡ）を有し：
【化５】
0005881718.tif 000299
式中、Ｒ６は、請求項１で定める通りであり、Ｒ２１およびＲ２２は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ１‐４‐フルオロアルキル、およびＣ１‐４‐アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ２１およびＲ２２が、水素およびメチルから独立して選択され、Ｒ６が、イソプロピルである、請求項９に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１１】
６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（４‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（４‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（４‐｛１‐［（２Ｒ）‐ブタン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（４‐｛１‐［（２Ｓ）‐ブタン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐［４‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブチルピペリジン‐４‐イル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）‐６‐（４‐｛１‐［（２Ｒ）‐１，１，１‐トリフルオロプロパン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）‐６‐（４‐｛１‐［（２Ｓ）‐１，１，１‐トリフルオロプロパン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐［４‐（１‐シクロペンチルピペリジン‐４‐イル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（４‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（４‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（２，６‐ジメチルピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
Ｎ‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）‐６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐カルボキサミド、
Ｎ‐（２，６‐ジメチルピリジン‐４‐イル）‐６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐カルボキサミド、
Ｎ‐（３‐メチルピリジン‐４‐イル）‐６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐｛７，７‐ジヒドロゲニオ‐４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（４‐｛１‐｛（２Ｒ）‐ブタン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝‐７，７‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（４‐｛１‐［（２Ｓ）‐ブタン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝‐７，７‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
６‐（７，７‐ジヒドロゲニオ‐４‐｛１‐［（２Ｓ）‐１，１，１‐トリフルオロプロパン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐［４‐（１‐シクロペンチルピペリジン‐４‐イル）‐７，７‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（４‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐７，７‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐｛６‐メチル‐４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐｛５，５‐ジヒドロゲニオ‐４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐｛４‐［３‐フルオロ‐１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐５，５‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（４‐｛１‐［（２Ｒ）‐ブタン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝‐５，５‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（４‐｛１‐［（２Ｓ）‐ブタン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝‐５，５‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（５，５‐ジヒドロゲニオ‐４‐｛１‐［（２Ｓ）‐１，１，１‐トリフルオロプロパン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐［４‐（１‐シクロペンチルピペリジン‐４‐イル）‐５，５‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐｛３‐メチル‐４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐｛５，５‐ジヒドロゲニオ‐３‐メチル‐４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（５，５‐ジヒドロゲニオ‐３‐メチル‐４‐｛１‐［（２Ｓ）‐１，１，１‐トリフルオロプロパン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐｛６‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐３，６‐ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン‐３‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐｛６‐［３‐フルオロ‐１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐３，６‐ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン‐３‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（４‐｛２‐［４‐（プロパン‐２‐イル）モルホリン‐３‐イル］エチル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（４‐｛［（２Ｒ）‐１‐メチル‐４‐（プロパン‐２‐イル）ピペラジン‐２‐イル］メチル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（４‐｛１‐［（２‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐５，５‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（４‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル）‐５，５‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（４‐｛１‐［（２‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル）‐７，７‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（４‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐５，５‐ジヒドロゲニオ‐３‐メチル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（４‐｛１‐［（２‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐５，５‐ジヒドロゲニオ‐３‐メチル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（６‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐３，６‐ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン‐３‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（６‐｛１‐［（２‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐３，６‐ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン‐３‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐｛４‐［３‐フルオロ‐１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐｛４‐［３‐フルオロ‐１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐７，７‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（１０‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐３，１０‐ジアザビシクロ［４．３．１］デカン‐３‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（｛１‐［１‐（プロパン‐２‐イル）アゼパン‐４‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝オキシ）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（｛１‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］ピペリジン‐３‐イル｝アミノ）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐［（３Ｒ）‐３‐（｛［（３Ｓ）‐１‐シクロペンチルピロリジン‐３‐イル］メチル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐［（３Ｒ）‐３‐（｛［（３Ｒ）‐１‐シクロペンチルピロリジン‐３‐イル］メチル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐［（３Ｒ）‐３‐｛［（１‐シクロペンチルピペリジン‐４‐イル）メチル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（４‐｛１‐［（２‐メチルフェニル）メチル］アゼパン‐４‐イル｝ピペラジン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
６‐（４‐｛１‐［（２‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）メチル］アゼパン‐４‐イル｝ピペラジン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）アゼパン‐４‐イル］ピペラジン‐１‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（４‐｛［（２Ｒ）‐４‐（プロパン‐２‐イル）モルホリン‐２‐イル］メチル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
６‐（４‐｛［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］アミノ｝ピペリジン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）‐６‐（４‐｛４‐［２‐（トリフルオロメチル）ピロリジン‐１‐イル］シクロヘキシル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、
およびそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるいずれか１つである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１２】
請求項１〜請求項１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を、１つ以上の医薬的に許容可能なキャリアおよび／または賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
ＣＸＣＲ４が媒介する活性の低減に応答する病状の治療のための組成物であって、請求項１〜請求項１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む組成物。
【請求項１４】
前記病状が、造血系の癌、非小細胞肺癌、乳癌、および神経芽細胞腫を含む癌、癌転移、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、疼痛、炎症、脳炎症、神経変性、認知変性、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、網膜血管新生、ならびにウィルス感染である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
造血および非造血幹細胞ならびに前駆幹細胞を含む幹細胞の遊離および動員を採取前に促進するための、アフェレーシス手順のための組成物であって、請求項１〜請求項１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の組成物であって、前記アフェレーシス手順においてＧＣＳＦを用いる、組成物。
【請求項１７】
前記アフェレーシス手順が、化学療法または放射線療法に起因する白血球減少を低減するために、対象を化学療法または放射線療法で治療する前に実施される、請求項１５または請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩が、化学療法または放射線療法の補助薬であり、腫瘍をそのような化学療法または放射線療法に対して感受性化するものである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
血管新生、血管形成、または脈管形成の阻害のための、請求項１３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
緒言
本発明は、ＣＸＣＲ４アンタゴニストである化合物、それらを含有する組成物、それらの作製のためのプロセス、ならびに医療、特に、癌（多発性骨髄腫および非ホジキンリンパ腫などの造血系の癌、非小細胞肺癌、乳癌、ならびに神経芽細胞腫を含む）、癌転移、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、脳炎症、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、および網膜血管新生などのＣＸＣＲ４受容体のアンタゴニズムに応答する病状の治療におけるそれらの使用、およびこれらの病状を予防、治療、または寛解する方法に関する。本発明はさらに、例えば、造血および非造血幹細胞ならびに前駆幹細胞を含む幹細胞の遊離および動員を採取前に促進することを含む幹細胞アフェレーシス手順で用いるための、ＣＸＣＲ４アンタゴニストである化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＸＣＲ４は、その天然の内在性リガンドがサイトカインＳＤＦ‐１（ストロマ細胞由来因子‐１）またはＣＸＣＬ１２であるＧタンパク質共役型受容体である。ＣＸＣＲ４は、最初、Ｔ細胞株向性（Ｘ４）ＨＩＶ‐１をＴ細胞中へ侵入させるためのＣＤ４との共受容体として発見された。ＣＸＣＲ４の操作（顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ‐ＣＳＦ）と組み合わせて）により、造血系（Broxmeyer et al., 2005）および内皮前駆細胞（Pitchford et al., 2009）幹細胞の動員の結果が向上することが証明されている。ＣＸＣＲ４‐ＳＤＦ‐１相互作用はまた、ヒト体内での癌幹細胞輸送の主要制御因子でもあり（Croker and Allan, 2008）、ＳＤＦ‐１を高度に発現する器官での様々な種類の癌細胞の進行および転移において重要な役割を担っている（Zlotnik, 2008）。ＣＸＣＲ４によって媒介されるこれらの重要な生物学的機能を考慮すると、ＣＸＣＲ４受容体の小分子アンタゴニストは、幹細胞移植、ならびに糖尿病性網膜症、癌、ＨＩＶ、およびＡＩＤＳなどの疾患の治療のための将来的な治療薬として有望である。
【０００３】
造血系幹細胞の動員
造血系幹細胞またはＨＳＣは、多発性骨髄腫および非ホジキンリンパ腫を例とする造血系の癌の治療に広く用いられている。ＨＳＣを動員し、採取することで、骨髄内にて腫瘍細胞を死滅させるための細胞傷害性薬物の使用が可能となる。これに続いて、予め採取しておいた幹細胞を用いて、造血系を再導入することができる。
【０００４】
一般的に、幹細胞および前駆細胞は、そのような細胞によって発現されたＣＸＣＲ４への局所的に産生されたＳＤＦ‐１の作用により、骨髄へ引き寄せられ、そこに保持される（例えば、Lapidot et al., 2005参照）。移植に用いられる幹細胞は、Ｇ‐ＣＳＦによる４または５日間の処理の後、ドナーから（同種移植）または患者から（自家移植）動員することができる。Ｇ‐ＣＳＦは、造血幹細胞移植のおよそ７０パーセントで用いられ（残りは骨髄および臍帯移植、Copelan, 2006）、幹細胞中でのＣＸＣＲ４の発現を減少させ、骨髄ＳＤＦ‐１レベルを低下させることによって作用する（Levesque et al., 2003）。そのような処理の成功は、単離された幹細胞の再生着の成功に基づいている。幹細胞の単離が不十分である場合（＜５×１０６／ｋｇ）、再生着は、不成功となる可能性が高く、患者の治療は行われない。複数日にわたるＧ‐ＣＳＦによる処理で十分な収量が得られるのは、およそ５０％のケースのみであり得る。現在、ＣＸＣＲ４アンタゴニストであるモゾビルが、動員効率を高めるために用いられており、おおよその成功率として９０％が得られる。発明者らの予測では、ＣＸＣＲ４アンタゴニストの単一の投与により、僅かに数時間の動員の遅延にて、効果的な移植に十分な幹細胞が発生する（Devine et al., 2008）。そのような幹細胞は、Ｇ‐ＣＳＦ処理によるこの受容体の発現の低減が行われていないことから、再生着効率の上昇が示されるものと発明者らは考えている。
【０００５】
非造血幹細胞および前駆細胞の動員
血漿中ＳＤＦ‐１の増加が、心臓梗塞（Kucia et al., 2004、Wojakowski et al., 2004）、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）（Kucia et al., 2006）、肝臓損傷（Hatch et al., 2002）、腎臓損傷（Togel et al., 2005）、膵臓損傷（Hess et al., 2003）、骨折（Sata et al., 2005）、および肺損傷（Gomperts et al., 2006）を含む様々なモデルで見られている。ＳＤＦ‐１の増加は、組織損傷によって引き起こされること、およびこのサイトカインの勾配が、関連する幹細胞を損傷部位へ引き付けるように作用することという仮説が立てられる。このことは、そのすべてがＣＸＣＲ４／ＳＤＦ‐１経路によって調節される広範囲にわたる損傷に対する幹細胞治療薬の実用的な応用を示唆している。興味深いことに、Pitchford et al (2009)において、ＣＸＣＲ４アンタゴニストと共に投与された異なる成長因子（ＶＥＧＦ、ＧＣＳＦ）が、幹細胞の異なる集団の動員をもたらしたことが示されており、このことは、因子の適切な組み合わせを用いて、特定の組織を修復するための幹細胞を単離することが可能であることを示唆している。
【０００６】
ＨＩＶおよびＨＩＶ関連疼痛
ＣＣＲ５とＨＩＶとの関係が知られている（Alkhatib et al., 1996）。ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５受容体は、ＨＩＶ感染における侵入補助因子（entry cofactors）として作用する。簡潔に述べると、細胞膜中へのウィルス挿入の前に、ＨＩＶ  ｇｐ１２０タンパク質がＣＤ４＋リンパ球またはマクロファージ上のＣＤ４と結合することで、ｇｐ１２０タンパク質中のドメインが露出され、それは続いて、ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４受容体とも結合する。ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、このウィルスのＸ４株の感染性を低減することが示されており（Fransen et al., 2008）、従って、ＣＸＣＲ４アンタゴニストの使用は、特にマラビロクなどのＣＣＲ５アンタゴニストと組み合わせることで、ＨＩＶ感染の効果的な治療薬となることが示唆される。ＨＩＶのＸ４株は、最も病原性が高く、これらの株は、神経障害性疼痛が患者にとって増大する問題となる感染の後期にて支配的となる傾向にある。疼痛を伴う末梢神経障害は、ＨＩＶ患者のおよそ５０％が患っている。ＨＩＶ  ｇｐ１２０タンパク質は、神経細胞およびグリア細胞で発現されるＣＸＣＲ４および／またはＣＣＲ５と結合し（Pardo et al, 2001； Oh et al., 2001）、末梢軸索損傷を引き起こし（Melli et al, 2006）、グリアおよび免疫細胞が関与するサイトカイン誘導神経毒性カスケードを開始させる（Herzberg and Sagen, 2001； Milligan et al, 2000, 2001）。高活性抗レトロウィルス療法（ＨＡＡＲＴ）も、疼痛を伴う神経障害を引き起こし得るが（Dalakas et al, 2001）、これは、改善された療法が用いられるに従い、あまり起こらなくなることが予測される。
【０００７】
従って、発明者らは、ＣＸＣＲ４アンタゴニストが、抗ウィルス、認知向上、および神経障害疼痛緩和の特性のいずれをも示すものであり、他の抗（レトロ）ウィルス療法、ならびにアミトリプチリン（amitryptiline）、デュロキセチン、およびオピエートなどの鎮痛薬と共に投与することができると考えている。
【０００８】
疼痛および炎症
白血球および単球による血液脳関門の透過もまた、ＣＸＣＲ４受容体によって影響されることから、脳炎症および神経変性の形態が（Bachis et al., J. Neuroscience, 2006, 26, 6771）、ウィルスによる誘発であるかまたはそうでないかに関わらず、ＣＸＣＲ４アンタゴニストによる療法に適しているものと発明者らは考える（Kohler et al., 2008； McAndless et al., 2008）。同様に、一次感覚ニューロン上でＣＸＣＲ４が発現されることも、この受容体のアンタゴニストが、疼痛の制御における鎮痛薬として作用し得ることを示唆している（Oh et al., J Neurosci. 2001 21, 5027-35）。加えて、炎症細胞に対するＳＤＦ‐１の強力な走化性作用も（Gouwy et al., Eur J Immunol. 2011 41, 963-73）、ＣＸＣＲ４アンタゴニストが抗炎症治療薬として作用し得ることを示唆している。
【０００９】
網膜血管新生
網膜血管新生は、糖尿病および加齢黄斑変性を有する患者における失明の主因である。ＳＤＦ‐１／ＣＸＣＲ４軸は、眼血管新生に強く関与しており、糖尿病性網膜症治療のための標的として提案されている。ＣＸＣＲ４受容体の遮断により、糖尿病性網膜症の病態の一部である新しい微小血管の形成に不可欠である内皮前駆細胞の動員が阻止される（Lima e Silva et al., 2009）。ＣＸＣＲ４アンタゴニストの効果は、アバスチンなどのＶＥＧＦ抗体の効果と共に相加的なものになると発明者らは考えている。従って、発明者らは、ＣＸＣＲ４アンタゴニストの局所または硝子体内投与が、糖尿病および加齢に伴う網膜変性の効果的な治療になると考えている。
【００１０】
癌および癌転移
いくつかの種類の癌（非小細胞肺癌、乳癌、および神経芽細胞腫を含む）は、ＣＸＣＲ４を発現し、ＳＤＦ‐１は、対応する癌細胞の主たる転移先である内部器官において高度に発現される（Ben Baruch, 2008のレビューを参照）。ＣＸＣＲ４およびＳＤＦ‐１は、癌幹細胞の維持（Wang et al., 2006； Croker and Allan, 2008）、および放射線療法後の腫瘍の再発とも関係付けられている。癌および癌幹細胞転移におけるＳＤＦ‐１／ＣＸＣＲ４軸の役割は、Gelmini S et al., 2008にて考察されている。ＣＸＣＲ４の遮断は、放射線治療後の脈管形成および多形神経膠芽腫腫瘍の再発の両方を阻止した（Kioi et al., 2010）。腫瘍に誘導される脈管形成を阻害するこの能力により、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、ＶＥＧＦを阻害する薬剤（例：アバスチンおよびアフリベルセプト）、ならびにセジラニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、チボザニブ、バタラニブ、バンデタニブ（vandertanib）、ブリバニブ、ドビチニブ（dovitinib）、モテサニブ、テラチニブ（telatinib）、およびアキシチニブなどのＶＥＧＦおよびＰＤＧＦ受容体の阻害薬を含むその他の抗血管新生薬と共に投与される場合に、効果的なものになると発明者らは考える（Bhargava and Robinson Curr Oncol Rep (2011) 13: 103-111）。ＣＸＣＲ４アンタゴニストと組み合わせて用いられるその他の抗血管新生薬としては、ＥＧＦ、アンジオポエチン（angiopioetins）、ＭＭＰ‐９、ＴＮＦ、ｂＦＧＦ、ＣＸＣＬ８、ＨＧＦ，およびＴＦを阻害するものが挙げられる（Nozawa et al., Proc Natl Acad Sci USA. 103, 12493-12498, 2006； Murdoch et al., Nature Reviews Cancer 8, 618-631 2008）。従って、発明者らは、ＣＸＣＲ４アンタゴニストが、転移の阻止、および抗血管新生治療、さらには癌幹細胞の保護および維持、ならびに腫瘍の放射線療法に対する高感受性化において有用であると考える。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、ＣＸＣＲ４受容体のアンタゴニストである化合物のクラス、および上述のものなどのＣＸＣＲ４受容体のアンタゴニズムに応答する適応症におけるそれらの使用を利用可能とするものである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ＣＸＣＲ４向性ＨＩＶ‐１接着アッセイにおける実施例３０の効果を示す。
【図２】ＨＩＶ抗ウィルスアッセイにおける実施例３０の効果を示す。
【図３】ビヒクルコントロールグループと比較した場合、実施例３０による処理の１時間後、循環白血球（ＷＢＣ）が大きく増加していることを示している。
【図４】実施例３０および／またはＧ‐ＣＳＦによる処理後の造血前駆細胞の評価を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩が提供され：
【００１４】
【化１】
0005881718.tif 000002
式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１‐４‐アルキル、シアノ、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、およびヘテロアリールから選択され、ここで、
（ａ）前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ３‐５‐シクロアルキル、Ｃ１‐４‐アルコキシ、フルオロ‐Ｃ１‐６‐アルキル、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシ、Ｃ１‐４‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキル、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ６‐１０‐アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−Ｃ１‐４‐アルキル−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐４‐アルキル、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｃ１‐４‐アルキル、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１‐４‐アルキル、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ならびに、
（ｂ）前記Ｃ１‐４‐アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、およびＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく；
Ｘは、式（Ａ）〜（Ｆ）を含むラジカルから選択され、これらのいずれについても、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ１‐４‐アルコキシ、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、およびフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ここで、＊でマークされた結合は、Ｒ１と結合し、＊＊でマークされた結合は、Ｙと結合しており：
【００１５】
【化２】
0005881718.tif 000003
Ｙは、式（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、および（Ｍ）のラジカルから選択され、これらのいずれについても、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１‐４‐アルキル、前記ホモピペラジンまたはピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のＣ１‐４‐アルキレンラジカル、Ｃ１‐４‐アルコキシ、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、前記ホモピペラジンまたはピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキレンラジカル、およびフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ここで、＊でマークされた結合は、Ｘと結合し、＊＊でマークされた結合は、Ｒ２と結合しており：
【００１６】
【化３】
0005881718.tif 000004
ならびに、ｎおよびｍは、各々独立して、１または２であり、およびＲ２０は、水素またはＣ１‐４‐アルキルであり；
Ｒ２は、式（Ｎ）〜（Ｓ）を含むラジカルから選択され、これらのいずれについても、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ１‐４‐アルコキシ、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、およびフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ここで、＊でマークされた結合は、Ｙと結合しており：
【００１７】
【化４】
0005881718.tif 000005
ならびに、ｏおよびｐは、各々独立して、１または２であり、Ｗは、ＯまたはＮＲ９であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ３‐５‐シクロアルキル、Ｃ３‐５‐シクロアルキル‐Ｃ１‐４‐アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ６‐１０‐アリール、ヘテロアリール、Ｃ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキル、およびヘテロアリール‐Ｃ１‐４‐アルキルから選択され、ここで、
（ｉ）前記Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ３‐５‐シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくは前記ヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキルのヘテロシクリル部分、または前記ヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキル、もしくはヘテロアリール‐Ｃ１‐４‐アルキルのＣ１‐６‐アルキル部分は、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１‐４‐アルコキシ、および−ＮＲ５ＡＲ５Ｂから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ならびに、
（ｉｉ）前記Ｃ６‐１０‐アリールもしくはヘテロアリール、または前記Ｃ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキルのＣ６‐１０‐アリール部分、または前記ヘテロアリール‐Ｃ１‐４‐アルキルのヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ１‐４‐アルコキシ、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシ、Ｃ１‐４‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキル、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキル、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−Ｃ１‐４‐アルキル−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐４アルキル、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｃ１‐４アルキル、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−フルオロ‐Ｃ１‐４アルキル、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−フルオロ‐Ｃ１‐４アルキル、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１‐４アルキル、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−フルオロ‐Ｃ１‐４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく；
Ｒ４、Ｒ５Ａ、およびＲ５Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１‐４‐アルキル、およびフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキルから選択されるか、
または、
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員飽和ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、前記環は、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１‐４‐アルキル、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、およびＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよいか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員飽和ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、前記環は、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１‐４‐アルキル、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、およびＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく；ならびに、
Ｒ６は、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ３‐５‐シクロアルキル、Ｃ３‐５‐シクロアルキル‐Ｃ１‐４‐アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキル、およびＣ６‐１０‐アリールから選択され、ここで、
（ｉｉｉ）前記Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ３‐５‐シクロアルキル、ヘテロシクリル、または前記ヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキルもしくはＣ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキルのＣ１‐６‐アルキル部分、または前記ヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキルのヘテロシクリル部分は、フッ素、ヒドロキシル、およびＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ならびに、
（ｉｖ）前記Ｃ６‐１０‐アリールまたは前記Ｃ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキルのＣ６‐１０‐アリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ１‐４‐アルコキシ、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシ、Ｃ１‐４‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキル、およびフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく；
Ｒ７は、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ３‐５‐シクロアルキル、Ｃ３‐５‐シクロアルキル‐Ｃ１‐４‐アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキル、およびＣ６‐１０‐アリール、および−ＮＲ１０ＡＲ１０Ｂから選択され、ここで、
（ｖ）前記Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ３‐５‐シクロアルキル、ヘテロシクリル、または前記ヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキルもしくはＣ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキルのＣ１‐６‐アルキル部分、または前記ヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキルのヘテロシクリル部分は、フッ素、ヒドロキシル、およびＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ならびに、
（ｖｉ）前記Ｃ６‐１０‐アリールまたは前記Ｃ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキルのＣ６‐１０‐アリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ１‐４‐アルコキシ、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシ、Ｃ１‐４‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキル、およびフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく；
Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ３‐５‐シクロアルキル、Ｃ１‐６‐アルキル、およびＣ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキルから選択され、ここで、いずれのアルキル残基、またはシクロアルキル、またはＣ６‐１０‐アリール環系も、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよいか、
または、
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ６‐１０‐アリールまたはヘテロアリール環系と所望に応じて縮合していてよい４〜７員飽和ヘテロ環を形成し、この４〜７員飽和ヘテロ環またはＣ６‐１０‐アリールもしくはヘテロアリール環系は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１‐４‐アルキル、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、およびＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく；
ならびに、
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂは、各々独立して、水素およびＣ１‐６‐アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１‐６‐アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、およびＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよいか、または、
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員飽和ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、それは、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１‐４‐アルキル、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、およびＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく；ただし、
Ｙが、ｎ＝１である式（Ｈ）のピペラジンである場合、Ｒ２は、ｐ＝１およびｏ＝２であるピペリジンではなく；ならびに、
Ｙが、ｎ＝１である式（Ｈ）のピペラジンである場合、Ｒ２は、式（Ｓ）のアルキルアミノではない。
【００１８】
上記の式（Ｉ）の化合物は、その塩、特に、医薬的に許容可能な塩、Ｎ‐オキシド、水和物、溶媒和物、および多形体の形態（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｆｏｒｍｓ）で作製してよい。本明細書における化合物へのいずれの請求も、または本明細書における「本発明の化合物」、「本発明に関する化合物」、「式（Ｉ）の化合物」などへの言及も、そのような化合物の塩、Ｎ‐オキシド、水和物、溶媒和物、および多形体を含む。
【００１９】
上記の定義は、潜在的に高分子量の分子を含むものであるが、医薬品化学の慣習の一般的原則に従って、好ましくは、本発明に関する化合物は、６００以下の分子量を有するべきである。
【００２０】
本発明の化合物は、ＣＸＣＲ４受容体のアンタゴニストである。従って、別の広い態様では、本発明は、ＣＸＣＲ４が媒介する活性の低下に応答する疾患もしくは病状の治療における、またはそれらの治療のための組成物の作製における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２１】
ＣＸＣＲ４が媒介する活性の低下に応答する疾患または病状の例としては、多発性骨髄腫および非ホジキンリンパ腫などの造血系の癌、非小細胞肺癌、乳癌、および神経芽細胞腫を含む癌、癌転移、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、疼痛、炎症、脳炎症、神経変性、認知変性（cognative degeneration）、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、網膜血管新生、ならびにウィルス感染が挙げられる。
【００２２】
本発明に関する化合物は、生体外または生体内における、ＣＸＣＲ４が媒介する活性の低下のために用いてよい。
【００２３】
本発明の１つの態様では、本発明の化合物は、多発性骨髄腫および非ホジキンリンパ腫などの造血系の癌、非小細胞肺癌、乳癌、および神経芽細胞腫を含む癌、癌転移、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、疼痛、炎症、脳炎症、神経変性、認知変性、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、網膜血管新生、ならびにウィルス感染の治療のための組成物の作製に用いることができる。
【００２４】
別の態様では、本発明は、前述の種類の疾患の治療のための方法を提供し、その方法は、そのような疾患に罹患している対象へ、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
【００２５】
別の態様では、本発明の化合物は、造血幹細胞の動員、ならびに非造血幹細胞および前駆細胞の動員を含む幹細胞アフェレーシスのために用いることができる。アフェレーシスとは、その最も広い意味において、例えば透析により、血液を抜き取ってその成分に分離し；一部の成分は保持し、残りを、ドナーへ戻すかまたは別の対象へ輸液するなどのさらなる医療手順に用いる手順である。従って、アフェレーシスは、例えば、幹細胞移植に続いて用いるための、血漿からの幹細胞の採取に適用することができる。幹細胞アフェレーシスの治療的応用のさらなる例は、これを行わなければ化学療法または放射線療法によって引き起こされることになる白血球減少の低減におけるものである。幹細胞は、化学または放射線療法の過程で損傷するため、そのような治療の前に、幹細胞アフェレーシスを用いて、幹細胞を体内から採取し、そして放射線または化学療法の終了後、無傷の状態で体内へ戻すことができる。
【００２６】
別の態様では、アフェレーシス手順は、化学療法または放射線療法に起因する白血球減少を低減する目的で、対象を化学療法または放射線療法で治療する前に実施することができる。
【００２７】
別の態様では、本発明の化合物は、化学療法または放射線療法の補助薬として投与して、腫瘍をそのような化学療法または放射線療法に対して感受性化することができる。
【００２８】
別の態様では、本発明の化合物は、血管新生、血管形成、または脈管形成の阻害のために用いることができる。
【００２９】
本発明の別の態様では、１つ以上の医薬的に許容可能なキャリアおよび／または賦形剤と共に本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００３０】
別の態様では、１つ以上の抗血管新生薬と共に本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。１つの実施形態では、抗血管新生薬は、ＶＥＧＦ受容体の阻害薬である。別の実施形態では、抗血管新生薬は、ＰＤＧＦ受容体の阻害薬である。別の実施形態では、抗血管新生薬は、セジラニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、チボザニブ、バタラニブ、バンデタニブ、ブリバニブ、ドビチニブ、モテサニブ、テラチニブ、およびアキシチニブから選択される。
【００３１】
本発明の化合物は、様々な剤形で投与してよい。従って、それらは、錠剤、カプセル、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散可能粉末もしくは顆粒などとして、経口投与してよい。化合物は、舌下製剤、例えば頬側製剤として投与してよい。本発明の化合物はまた、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経皮、吸入による、鼻腔内、または注入技術による投与のいずれかであれ、非経口投与してもよい。化合物はまた、坐薬として投与してもよい。従って、本発明の化合物は、経口、または吸入、または鼻腔内で投与されるが、好ましくは、本発明の化合物は、経口投与され、より好ましくは、本発明の化合物は、錠剤またはカプセルとして投与される。後者に関連して、硬質ゼラチンカプセル形態として、または本技術分野にて公知である多くの徐放製剤の１つとしての化合物の投与が多くの場合好ましい。
【００３２】
本発明の化合物は、通常、医薬的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に投与されるように製剤される。例えば、固体経口剤形は、活性化合物と共に、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプン、またはジャガイモデンプンを例とする希釈剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールを例とする滑沢剤；デンプン、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリドンを例とする結合剤；デンプン、アルギン酸、アルギネート、またはデンプングリコール酸ナトリウムを例とする凝集防止剤；発泡剤（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅ）；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェートなどの湿潤剤；ならびに、一般的に、医薬製剤に用いられる無毒性および薬理学的不活性物質を含有してよい。そのような医薬製剤は、公知の方法で製造してよく、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖コーティング、またはフィルムコーティングプロセスによる。
【００３３】
経口投与用の分散液は、シロップ、エマルジョン、および懸濁液であってよい。シロップは、キャリアとして、例えば、サッカロースもしくはグリセリン含有サッカロース、および／またはマンニトール、および／またはソルビトールを含有してよい。懸濁液およびエマルジョンは、キャリアとして、例えば、天然ガム、カンテン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有してよい。筋肉内注射用懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、滅菌水、オリーブオイル、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望される場合は、適量のリドカイン塩酸塩を例とする医薬的に許容可能なキャリアを含有してよい。
【００３４】
本発明の化合物は、経口投与されることが好ましいことから、本発明は、さらに、上記で定める本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可能なキャリアを含有する、カプセルまたは錠剤の形態の医薬組成物も提供する。
【００３５】
注射または注入用の溶液は、キャリアとして、例えば、滅菌水を含有してよく、または、好ましくは、それらは、滅菌、水性、等張性生理食塩水溶液の形態であってよい。
【００３６】
特定のいずれの患者に対する具体的な用量レベルも、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬の組合せ、および治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む様々な因子に応じて異なることは理解される。最適な用量レベルおよび投与頻度は、本技術分野で求められる通り、臨床試験によって決定される。しかし、典型的な用量は、体重１ｋｇあたり約０．００１〜５０ｍｇの範囲内であると考えられる。
【００３７】
専門用語
以下の定義は、特に断りのない限り、明細書および添付の請求項全体を通して適用される。
【００３８】
本発明の化合物中に存在する元素が、炭素（Ｃ１３およびＣ１４）、窒素（Ｎ１４およびＮ１５）、および水素（Ｈ１およびＨ２、すなわちジュウテリウム）を例とする異なる同位体として存在する場合、そのような化合物は、化合物中に存在する元素の同位体の形態に関わらず、本発明の一部を形成する。特に、本発明の化合物が、いずれかの位置に水素原子を有する場合、その水素は、ジュウテリウムで置換されていてよい。本技術分野にて、ジュウテリウム置換は、生物活性分子の代謝安定性を高めることができることが知られている。
【００３９】
「ハロゲン」の用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード置換基を示す。本発明の好ましい実施形態では、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。
【００４０】
ａおよびｂが整数である「Ｃａ‐ｂ‐アルキル」の用語は、ａ〜ｂ個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基を示す。例えば、「Ｃ１‐４‐アルキル」は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｉｓｏ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、およびｔｅｒｔ‐ブチルを含み、「Ｃ１‐６‐アルキル」は、上記のもの、ならびに直鎖状および分岐鎖状のペンチルおよびヘキシルを含む。
【００４１】
ａおよびｂが整数である「フルオロ‐Ｃａ‐ｂ‐アルキル」の用語は、１つ以上のフッ素原子で置換された直鎖状または分岐鎖状Ｃａ‐ｂ‐アルキル基を示す。例えば、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２‐フルオロエチル、および２，２，２‐トリフルオロエチルを含む。
【００４２】
ａおよびｂが整数である「Ｃａ‐ｂ‐アルコキシ」の用語は、酸素原子を通して分子の残りの部分と結合する直鎖状または分岐鎖状Ｃａ‐ｂ‐アルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１‐４‐アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、ｉｓｏ‐プロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｉｓｏ‐ブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、およびｔｅｒｔ‐ブトキシを含む。
【００４３】
ａおよびｂが整数である「フルオロ‐Ｃａ‐ｂ‐アルコキシ」の用語は、酸素原子を通して分子の残りの部分と結合するフルオロ‐Ｃａ‐ｂ‐アルキル基を示す。例えば、「フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシ」基は、トリフルオロメトキシおよび２，２，２‐トリフルオロエトキシを含む。
【００４４】
ａ、ｂ、ｃ、およびｄが整数である「Ｃａ‐ｂ‐アルコキシ‐Ｃｃ‐ｄ‐アルキル」の用語は、ｃ〜ｄ個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基と連結されたａ〜ｂ個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルコキシ基を示す。例えば、「Ｃ１‐４‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキル」は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ｉｓｏ‐プロポキシエチル、ｎ‐ブトキシエチル、およびｔｅｒｔ‐ブトキシエチルを含む。別の選択肢としての例では、「Ｃ１‐２‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキル」は、メトキシメチル、メトキシエチル、およびエトキシエチルを含む。
【００４５】
ａ、ｂ、ｃ、およびｄが整数であるフルオロ‐Ｃａ‐ｂ‐アルコキシ‐Ｃｃ‐ｄ‐アルキルの用語は、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣａ‐ｂ‐アルコキシ‐Ｃｃ‐ｄ‐アルキル基を示す。例えば、「フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキル」は、トリフルオロメトキシメチルおよびトリフルオロメトキシエチルを含む。
【００４６】
ａおよびｂが整数である「Ｃａ‐ｂ‐シクロアルキル」の用語は、ａ〜ｂ個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素環を示す。例えば、「Ｃ３‐５‐シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含む。「Ｃ３‐５‐シクロアルキル」の用語はまた、フェニルなどのＣ６‐１０‐アリール基と縮合したシクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環系も含む。
【００４７】
ａ、ｂ、ｃ、およびｄが整数である「Ｃａ‐ｂ‐シクロアルキル‐Ｃｃ‐ｄ‐アルキル」の用語は、ｃ〜ｄ個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基と連結されたａ〜ｂ個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素環を示す。例えば、「Ｃ３‐５‐シクロアルキル‐Ｃ１‐４‐アルキル」は、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルを含む。
【００４８】
特に断りのない限り、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」の用語は、４〜７個の環原子を有し、少なくとも１つがＯ、Ｎ、またはＳなどのヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、飽和単環式環を示す。ヘテロ環の例としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、およびホモピペラジニルが挙げられる。存在する場合、硫黄原子は、酸化された形態（すなわち、Ｓ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏ）であってよい。酸化された形態の硫黄を含有する代表的なヘテロ環式基は、１，１‐ジオキシド‐チオモルホリニル、および１，１‐ジオキシド‐イソチオアゾリジニルである。「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」の用語はまた、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」がフェニルなどのＣ６‐１０‐アリール環系と縮合した環系も含む。
【００４９】
特に断りのない限り、ａおよびｂが整数である「ヘテロシクリル‐Ｃａ‐ｂ‐アルキル」の用語は、上記で定めるヘテロ環であって、前記環の炭素または窒素原子を介して直鎖状または分岐鎖状Ｃａ‐ｂ‐アルキル基と直接結合した、ヘテロ環を示す。例えば、「ヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキル」基は、ピペリジン‐１‐イルメチル、ピペリジン‐４‐イルメチル、およびモルホリン‐４‐イルメチルを含む。
【００５０】
特に断りのない限り、「ヘテロアリール」の用語は、環原子の１つ以上が、窒素、硫黄、または酸素などの炭素以外である、５〜１０個の環原子を含む単環式または縮合二環式ヘテロ芳香族環系を示す。芳香族である必要があるのは１つの環のみであり、前記ヘテロアリール部分は、いずれの環の炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分と連結されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、キナゾリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、キノキサリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、２，３‐ジヒドロベンゾフラニル、１，３‐ベンゾジオキソリル、１，４‐ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾリル、およびクロマニルが挙げられる。
【００５１】
特に断りのない限り、ａおよびｂが整数である「Ｃａ‐ｂ‐アリール」の用語は、ａ〜ｂ個の環原子を含む単環式または縮合二環式炭化水素環系を示し、ここで、少なくとも１つの環が芳香族環である。例えば、「Ｃ６‐１０‐アリール」基は、フェニル、インデニル、２，３‐ジヒドロインデニル（インダニル）、１‐ナフチル、２‐ナフチル、または１，２，３，４‐テトラヒドロナフチルを含む。
【００５２】
特に断りのない限り、ａ、ｂ、ｃ、およびｄが整数である「Ｃａ‐ｂ‐アリール‐Ｃｃ‐ｄ‐アルキル」の用語は、直鎖状または分岐鎖状Ｃｃ‐ｄ‐アルキル基と直接連結されたＣａ‐ｂ‐アリール基を意味する。例えば、「Ｃ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキル」基は、フェニルメチル（すなわち、ベンジル）およびフェニルエチルを含む。
【００５３】
特に断りのない限り、ａおよびｂが整数である「ヘテロアリール‐Ｃａ‐ｂ‐アルキル」の用語は、上記で定めるヘテロアリール環であって、前記環の炭素または窒素原子を介して直鎖状または分岐鎖状Ｃａ‐ｂ‐アルキル基と直接連結されたヘテロアリール環を示す。例えば、「ヘテロアリール‐Ｃ１‐４‐アルキル」基は、２‐（ピリジン‐２‐イル）‐エチルおよび１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イルメチルを含む。
【００５４】
本発明の化合物は、１つ以上の幾何異性体、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体の形態で存在してよく、これらに限定されないが、シス‐およびトランス体、ＥおよびＺ体、Ｒ、Ｓ、およびメソ体、ケトおよびエノール体が挙げられる。特に断りのない限り、特定の化合物への言及は、そのラセミ体およびその他の混合物を含む、そのような異性体のすべてを含む。該当する場合、そのような異性体は、公知の方法（例：クロマトグラフィー法および再結晶法）の適用または適合によって、それらの混合物から分離することができる。該当する場合、そのような異性体は、公知の方法（例：不斉合成）の適合の適用によって作製することができる。
【００５５】
本明細書で用いられる場合、「塩」の用語は、塩基付加塩、酸付加塩、およびアンモニウム塩を含む。上記で簡潔に述べたように、酸性である本発明の化合物は、水酸化ナトリウムおよびカリウムを例とするアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、バリウム、およびマグネシウムを例とするアルカリ土類金属水酸化物などの塩基と共に；Ｎ‐メチル‐Ｄ‐グルカミン、コリン  トリス（ヒドロキシメチル）アミノ‐メタン、Ｌ‐アルギニン、Ｌ‐リジン、Ｎ‐エチルピペリジン、ジベンジルアミンなどを例とする有機塩基と共に、医薬的に許容可能な塩を含む塩を形成することができる。塩基性である本発明の化合物は、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸などの無機酸と共に、ならびに、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、およびマンデル酸などの有機酸と共に、医薬的に許容可能な塩を含む塩を形成することができる。塩基性窒素を有する化合物（Ｉ）は、クロリド、ブロミド、アセテート、ホルメート、ｐ‐トルエンスルホネート、スクシネート、ヘミスクシネート、ナフタレン‐ビススルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、キシナホエートなどの医薬的に許容可能な対イオンと共に四級アンモニウム塩を形成することもできる。塩に関するレビューについては、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley- VCH, Weinheim, Germany, 2002)、を参照されたい。
【００５６】
本発明の化合物は、水和物および溶媒和物の形態で作製してよいと考えられる。本明細書の請求項を含む本明細書における「本発明に関する化合物」または「本発明の化合物」または「本化合物」などへのいずれの言及も、そのような化合物の塩、水和物、および溶媒和物への言及を含む。「溶媒和物」の用語は、本明細書にて、本発明の化合物、およびエタノールを例とする１つ以上の医薬的に許容可能な溶媒分子の化学量論量を含む分子複合体を記述するために用いられる。「水和物」の用語は、前記溶媒が水の場合に用いられる。
【００５７】
本発明の個々の化合物は、アモルファス体および／または複数の多形体として存在してよく、異なる晶癖として得てよい。本明細書の請求項を含む本明細書における「本発明に関する化合物」または「本発明の化合物」または「本化合物」などへのいずれの言及も、アモルファス体または多形体に関わらず、化合物への言及を含む。
【００５８】
芳香族環に窒素原子を有する本発明のいくつかの化合物は、Ｎ‐オキシドを形成してよく、本発明は、Ｎ‐オキシド体としての本発明の化合物を含む。
【００５９】
本発明の化合物において、適合性を有するいずれの組み合わせであれ、および化合物が６００未満の分子量を有することが好ましいことを考慮して、以下を記載する。
【００６０】
基Ｒ１
上記で定めるように、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ‐もしくはｉｓｏ‐プロピル、ｎ‐、ｓｅｃ‐、もしくはｔｅｒｔ‐ブチルなどのＣ１‐４‐アルキル、シアノ、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、ならびにフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、キナゾリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、キノキサリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、２，３‐ジヒドロベンゾフラニル、１，３‐ベンゾジオキソリル、１，４‐ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、およびクロマニルなどのヘテロアリールから選択され、ここで、
（ａ）前記ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモなどのハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｎ‐もしくはｉｓｏ‐プロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、およびｔ‐ブチル、ならびに直鎖状もしくは分岐鎖状ペンチルまたはヘキシルなどのＣ１‐６‐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルなどのＣ３‐５‐シクロアルキル、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｉｓｏ‐ブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、およびｔｅｒｔ‐ブトキシなどのＣ１‐４‐アルコキシ、モノ‐、ジ‐、もしくはトリ‐フルオロメチル、２‐フルオロエチル、および２，２，２‐トリフルオロエチルなどのフルオロ‐Ｃ１‐６‐アルキル、トリフルオロメトキシおよび２，２，２‐トリフルオロエトキシなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ‐ブトキシエチル、およびｔｅｒｔ‐ブトキシエチルなどのＣ１‐４‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキル、トリフルオロメトキシメチルおよびトリフルオロメトキシエチルなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキル、フェニル、インデニル、２，３‐ジヒドロインデニル（インダニル）、１‐ナフチル、２‐ナフチル、もしくは１，２，３，４‐テトラヒドロナフチルなどのＣ６‐１０‐アリール、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、キナゾリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、キノキサリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、２，３‐ジヒドロベンゾフラニル、１，３‐ベンゾジオキソリル、１，４‐ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、およびクロマニルなどのヘテロアリール、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−Ｃ１‐４‐アルキル−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐４‐アルキル、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｃ１‐４‐アルキル、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１‐４‐アルキル、ならびに−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、から独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ならびに、
（ｂ）前記Ｃ１‐４‐アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、ならびにメトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、ｉｓｏ‐プロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｉｓｏ‐ブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、およびｔｅｒｔ‐ブトキシなどのＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい。
【００６１】
基Ｘ
上記で定めるように、Ｘは、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、または（Ｆ）を含むラジカルから選択され、これらのいずれも、フルオロ、クロロ、ブロモなどのハロゲン、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｎ‐もしくはｉｓｏ‐プロピル、ｎ‐、ｓｅｃ‐、もしくはｔｅｒｔ‐ブチルなどのＣ１‐４‐アルキル、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、ｉｓｏ‐プロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｉｓｏ‐ブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、およびｔｅｒｔ‐ブトキシなどのＣ１‐４‐アルコキシ、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２‐フルオロエチル、および２，２，２‐トリフルオロエチルなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、ならびにトリフルオロメトキシおよび２，２，２‐トリフルオロエトキシなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい。
【００６２】
基Ｙ
上記で定めるように、Ｙは、ピペラジンおよびホモピペラジンなどの式（Ｈ）、アミノ‐ピペリジンおよびアミノ‐ホモピペリジンなどの式（Ｊ）、アミノ‐ピペリジンおよびアミノ‐ホモピペリジンなどの式（Ｋ）、１，２‐ジアミノエタンおよび１，３‐ジアミノプロパンなどの式（Ｌ）、ならびにオキシ‐ピペリジンなどの式（Ｍ）のラジカルから選択され、これらのいずれも、フッ素、ヒドロキシル、メチル、エチル、ｎ‐もしくはｉｓｏ‐プロピル、ｎ‐、ｓｅｃ‐、もしくはｔｅｒｔ‐ブチルなどのＣ１‐４‐アルキル、例として−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含む前記ホモピペラジンまたはピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のＣ１‐４‐アルキレンラジカル、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、ｉｓｏ‐プロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｉｓｏ‐ブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、およびｔｅｒｔ‐ブトキシなどのＣ１‐４‐アルコキシ、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２‐フルオロエチル、および２，２，２‐トリフルオロエチルなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、例として１つ以上の水素がフッ素で置換された−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含む前記ホモピペラジンまたはピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキレンラジカル、ならびにトリフルオロメトキシおよび２，２，２‐トリフルオロエトキシなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい。
【００６３】
基Ｒ２
上記で定めるように、Ｒ２は、（Ｎ）、（Ｏ）、（Ｐ）、（Ｑ）、（Ｒ）、および（Ｓ）を含む式のラジカルから選択され、これらのいずれも、フッ素、ヒドロキシル、メチル、エチル、ｎ‐もしくはｉｓｏ‐プロピル、ｎ‐、ｓｅｃ‐、もしくはｔｅｒｔ‐ブチルなどのＣ１‐４‐アルキル、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、ｉｓｏ‐プロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｉｓｏ‐ブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、およびｔｅｒｔ‐ブトキシなどのＣ１‐４‐アルコキシ、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２‐フルオロエチル、および２，２，２‐トリフルオロエチルなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、ならびにトリフルオロメトキシおよび２，２，２‐トリフルオロエトキシなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい。
【００６４】
基Ｒ３
上記で定めるように、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ｎ‐もしくはｉｓｏ‐プロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、およびｔｅｒｔ‐ブチル、直鎖状もしくは分岐鎖状ペンチルおよびヘキシルなどのＣ１‐６‐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルなどのＣ３‐５‐シクロアルキル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルなどのＣ３‐５‐シクロアルキル‐Ｃ１‐４‐アルキル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、１，１‐ジオキシド‐チオモルホリニル、および１，１‐ジオキシド‐イソチアゾリジニルなどのヘテロシクリル、ピペリジン‐１‐イルメチル、ピペリジン‐４‐イルメチル、およびモルホリン‐４‐イルメチルなどのヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキル、フェニル、インデニル、２，３‐ジヒドロインデニル（インダニル）、１‐ナフチル、２‐ナフチル、もしくは１，２，３，４‐テトラヒドロナフチルなどのＣ６‐１０‐アリール、フェニルメチル（すなわち、ベンジル）およびフェニルエチルなどのＣ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、キナゾリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、キノキサリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、２，３‐ジヒドロベンゾフラニル、１，３‐ベンゾジオキソリル、１，４‐ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、およびクロマニルなどのヘテロアリール、ならびに２‐（ピリジン‐２‐イル）‐エチルおよび１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イルメチルなどのヘテロアリール‐Ｃ１‐４‐アルキルから選択され、ここで、
（ｉ）前記Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ３‐５‐シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくは前記ヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキルのヘテロシクリル部分、または前記ヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキル、Ｃ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキル、もしくはヘテロアリール‐Ｃ１‐４‐アルキルのＣ１‐６‐アルキル部分は、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、およびｔｅｒｔ‐ブトキシなどのＣ１‐４‐アルコキシ、ならびに−ＮＲ５ＡＲ５Ｂから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ならびに、
（ｉｉ）前記Ｃ６‐１０‐アリールもしくはヘテロアリール、または前記Ｃ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキルのＣ６‐１０‐アリール部分、または前記ヘテロアリール‐Ｃ１‐４‐アルキルのヘテロアリール部分は、フルオロ、クロロ、もしくはブロモなどのハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｎ‐もしくはｉｓｏ‐プロピル、ｎ‐、ｓｅｃ‐、もしくはｔｅｒｔ‐ブチルなどのＣ１‐４‐アルキル、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、ｉｓｏ‐プロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｉｓｏ‐ブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、およびｔｅｒｔ‐ブトキシなどのＣ１‐４‐アルコキシ、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２‐フルオロエチル、および２，２，２‐トリフルオロエチルなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、トリフルオロメトキシおよび２，２，２‐トリフルオロエトキシなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ｉｓｏ‐プロポキシエチル、ｎ‐ブトキシエチル、およびｔ‐ブトキシエチルなどのＣ１‐４‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキル、トリフルオロメトキシメチルおよびトリフルオロメトキシエチルなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキル、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−Ｃ１‐４‐アルキル−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１‐４アルキル、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｃ１‐４アルキル、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−フルオロ‐Ｃ１‐４アルキル、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−フルオロ‐Ｃ１‐４アルキル、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１‐４アルキル、ならびに−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−フルオロ‐Ｃ１‐４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい。
【００６５】
基Ｒ４、Ｒ５Ａ、およびＲ５Ｂ
上記で定めるように、Ｒ４、Ｒ５Ａ、およびＲ５Ｂは、各々独立して、水素、メチル、エチル、ｎ‐もしくはｉｓｏ‐プロピル、ｎ‐、ｓｅｃ‐、もしくはｔｅｒｔ‐ブチルなどのＣ１‐４‐アルキル、ならびにフルオロメチル、トリフルオロメチル、２‐フルオロエチル、および２，２，２‐トリフルオロエチルなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキルから選択されるか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、およびモルホリンなどの４〜７員飽和ヘテロ環、またはピロール、イミダゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、もしくはプリンなどのヘテロアリール環を形成し、前記環は、フッ素、ヒドロキシル、メチル、エチル、ｎ‐もしくはｉｓｏ‐プロピル、ｎ‐、ｓｅｃ‐、もしくはｔｅｒｔ‐ブチルなどのＣ１‐４‐アルキル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２‐フルオロエチル、および２，２，２‐トリフルオロエチルなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、ならびにメトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｉｓｏ‐ブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、およびｔｅｒｔ‐ブトキシなどのＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい。
【００６６】
基Ｒ６
上記で定めるように、Ｒ６は、メチル、エチル、ｎ‐もしくはｉｓｏ‐プロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、およびｔｅｒｔ‐ブチル、ならびに直鎖状もしくは分岐鎖状ペンチルおよびヘキシルなどのＣ１‐６‐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルなどのＣ３‐５‐シクロアルキル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルなどのＣ３‐５‐シクロアルキル‐Ｃ１‐４‐アルキル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、１，１‐ジオキシド‐チオモルホリニル、および１，１‐ジオキシド‐イソチアゾリジニルなどのヘテロシクリル、ピペリジン‐１‐イルメチル、ピペリジン‐４‐イルメチル、およびモルホリン‐４‐イルメチルなどのヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキル、フェニル、インデニル、２，３‐ジヒドロインデニル（インダニル）、１‐ナフチル、２‐ナフチル、もしくは１，２，３，４‐テトラヒドロナフチルなどのＣ６‐１０‐アリール、ヘテロアリール、ならびにフェニルメチル（すなわち、ベンジル）およびフェニルエチルなどのＣ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキルから選択され、ここで、
（ｉｉｉ）前記Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ３‐５‐シクロアルキル、ヘテロシクリル、または前記ヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキルもしくはＣ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキルのＣ１‐６‐アルキル部分、または前記ヘテロシクリル‐Ｃ１‐４‐アルキルのヘテロシクリル部分は、フッ素、ヒドロキシル、ならびにメトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、ｉｓｏ‐プロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｉｓｏ‐ブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、およびｔｅｒｔ‐ブトキシなどのＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ならびに、
（ｉｖ）前記Ｃ６‐１０‐アリールまたは前記Ｃ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキルのＣ６‐１０‐アリール部分は、フルオロもしくはクロロを含むハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｎ‐もしくはｉｓｏ‐プロピル、ｎ‐、ｓｅｃ‐、もしくはｔｅｒｔ‐ブチルなどのＣ１‐４‐アルキル、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｉｓｏ‐ブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、およびｔｅｒｔ‐ブトキシなどのＣ１‐４‐アルコキシ、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２‐フルオロエチル、および２，２，２‐トリフルオロエチルなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、フルオロメトキシおよび２，２，２‐トリフルオロエトキシなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ‐ブトキシエチル、およびｔ‐ブトキシエチルなどのＣ１‐４‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキル、ならびにトリフルオロメトキシメチルおよびトリフルオロエトキシエチルなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシ‐Ｃ１‐４‐アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい。
【００６７】
基Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、およびＲ９
上記で定めるように、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、およびＲ９は、各々独立して、水素、シクロプロピル、もしくはシクロブチル、もしくはシクロペンチルなどのＣ３‐５‐シクロアルキル、フェニルメチル（ベンジル）などのＣ６‐１０‐アリール‐Ｃ１‐４‐アルキル、ならびにメチル、エチル、ｎ‐もしくはｉｓｏ‐プロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、およびｔ‐ブチル、ならびに直鎖状もしくは分岐鎖状ペンチルおよびヘキシルなどのＣ１‐６‐アルキルから選択され、ここで、いずれのアルキル残基も、フッ素、ヒドロキシル、ならびにメトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、およびｔｅｒｔ‐ブトキシなどのＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよいか、
または、
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、フルオロもしくはクロロなどのハロゲン、ヒドロキシル、メチル、エチル、ｎ‐もしくはｉｓｏ‐プロピル、ｎ‐、ｓｅｃ‐、もしくはｔｅｒｔ‐ブチルなどのＣ１‐４‐アルキル、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、ならびにメトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、およびｔｅｒｔ‐ブトキシなどのＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により所望に応じて置換されていてよい、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、およびモルホリンなどの４〜７員飽和ヘテロ環を形成し、または、この４〜７員飽和ヘテロ環は、Ｃ６‐１０アリールもしくはヘテロアリール環系と所望に応じて縮合していてよく、この４〜７員飽和ヘテロ環もしくはＣ６‐１０アリールは、フルオロもしくはクロロなどのハロゲン、ヒドロキシル、メチル、エチル、ｎ‐もしくはｉｓｏ‐プロピル、ｎ‐、ｓｅｃ‐、もしくはｔｅｒｔ‐ブチルなどのＣ１‐４‐アルキル、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、ならびにメトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、およびｔｅｒｔ‐ブトキシなどのＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基によって、所望に応じて置換されてよい。
【００６８】
基Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂ
上記で定めるように、Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂは、各々独立して、水素、ならびにメチル、エチル、ｎ‐もしくはｉｓｏ‐プロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、およびｔ‐ブチル、直鎖状もしくは分岐鎖状ペンチルおよびヘキシルなどのＣ１‐６‐アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１‐６‐アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、ならびにメトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、およびｔｅｒｔ‐ブトキシなどのＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよいか、
または、
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、およびモルホリンなどの４〜７員飽和ヘテロ環、またはピロール、イミダゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、およびプリンなどのヘテロアリール環を形成し、これらは、フッ素、ヒドロキシル、メチル、エチル、ｎ‐もしくはｉｓｏ‐プロピル、ｎ‐、ｓｅｃ‐、もしくはｔｅｒｔ‐ブチルなどのＣ１‐４‐アルキル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２‐フルオロエチル、および２，２，２‐トリフルオロエチルなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、ならびにメトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、およびｔｅｒｔ‐ブトキシなどのＣ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基によって、所望に応じて置換されていてよい。
【００６９】
本発明の現時点で好ましい実施形態において、Ｒ１は、ＣＯＮＲ３Ｒ４、またはベンゾキサゾリル、インドリル、アザインドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、もしくはテトラゾリルなどのヘテロアリールであり、これらのいずれも、例えば、フルオロ、クロロなどのハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ‐プロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｎ‐ブチルなどのＣ１‐６‐アルキル、シクロプロピル、シクロペンチルなどのＣ３‐５‐シクロアルキル、メトキシなどのＣ１‐４‐アルコキシ、トリフルオロメチルなどのフルオロ‐Ｃ１‐６‐アルキル、フルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシ、およびピリジルなどのヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基によって、所望に応じて置換されていてよい。
【００７０】
本発明の現時点で好ましい別の実施形態において、Ｒ１は、ＣＯＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、水素またはメチルであり、Ｒ３は、テトラヒドロピラニル、イソプロピルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、イミダゾリルエチル、メトキシエチル、Ｎ‐メチルイミダゾリルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、１‐フルオロチル（1-fluorothyl）、オキサゾリルメチル、ピリジルメチル、２，２‐ジフルオロメチル、テトラヒドロフラニル、メチル、エチル、ｎ‐もしくはｉｓｏ‐プロピル、ｎ‐  ｓｅｃ‐、もしくはｔｅｒｔ‐ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、フェニル、ピリジル、クロロフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、ヒドロキシフェニル、チアゾロイルメチル、インドリル、メトキシプロピル、テトラヒドロイソキノリニル、フリルメチルピリジルエチル、チアゾリル、シクロプロピルメチルから選択される。好ましい実施形態では、Ｒ３置換基のいずれの１つも、ハロゲンまたはＣ１‐４‐アルキルなどの１つ以上の所望に応じて存在してよい置換基で、所望に応じて置換されていてよい。
【００７１】
本発明の現時点で好ましい実施形態において、Ｘは、式（Ａ）の２，６‐ピリジルラジカルである。
【００７２】
本発明の現時点で好ましい別の実施形態において、Ｙは、ｎが２である場合の式（Ｈ）のホモピペラジニルラジカル、またはｎが１である場合の式（Ｈ）のピペラジンラジカルであり、これらのいずれも、フッ素、ヒドロキシル、メチルなどのＣ１‐４‐アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などの前記ホモピペラジンまたはピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のＣ１‐４‐アルキレンラジカル、メトキシなどのＣ１‐４‐アルコキシ、ジ‐およびトリフルオロメチルなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、または前記ホモピペラジンもしくはピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキレンラジカル、ならびにモノ‐、ジ‐、およびトリ‐フルオロメトキシなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい。
【００７３】
本発明の現時点で好ましいなおさらなる実施形態において、Ｙは、ｎが２である場合の式（Ｈ）のホモピペラジニルラジカル、またはｎが１である場合の式（Ｈ）のピペラジンラジカルであり、これらのいずれも、フッ素、ヒドロキシル、メチルなどのＣ１‐４‐アルキル、−エチレン−もしくは−プロピレン−などの前記ホモピペラジンまたはピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のＣ１‐４‐アルキレンラジカル、メトキシなどのＣ１‐４‐アルコキシ、ジ‐およびトリフルオロメチルなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、または前記ホモピペラジンもしくはピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキレンラジカル、ならびにモノ‐、ジ‐、およびトリ‐フルオロメトキシなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ならびにＲ２は、ｏが２であり、ｐが１である式（Ｎ）の４‐ピペリジンラジカル、式（Ｒ）の１，４‐シクロヘキシルラジカル、またはｗがＯである式（Ｑ）の−ＣＨ２モルホリン‐３‐イルラジカルから選択され、ここで、前記４‐ピペリジンおよび前記１，４‐シクロヘキシルおよび前記−ＣＨ２モルホリン‐３‐イルラジカルは、フッ素、ヒドロキシル、メチル、エチルなどのＣ１‐４‐アルキル、メトキシなどのＣ１‐４‐アルコキシ、モノ‐、ジ‐、およびトリ‐フルオロメチルなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、ならびにモノ、ジ‐、およびトリ‐フルオロメトキシなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい。
【００７４】
本発明の現時点で好ましい別の選択肢としての実施形態において、Ｙは、ｎが１である式（Ｈ）のピペラジンラジカルであり、これは上記で定めるように所望に応じて置換されていてよく、Ｒ２は、ｏが２であり、ｐが２である式（Ｎ）の４‐アゼピンラジカルであり、前記４‐アゼピンラジカルは、フッ素、ヒドロキシル、メチルなどのＣ１‐４‐アルキル、メトキシなどのＣ１‐４‐アルコキシ、トリフルオロメチルなどのフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキル、およびフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい。
【００７５】
好ましい実施形態では、Ｒ３は、フルオロもしくはクロロなどのハロゲン、メチルもしくはエチルもしくはイソプロピルなどのＣ１‐４‐アルキル、メトキシなどのＣ１‐４‐アルコキシ、またはフルオロ‐Ｃ１‐４‐アルキルから選択される１つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい、ピリジルである。
【００７６】
別の選択肢としての実施形態では、Ｒ３は、所望に応じて１つ以上のメチル基で置換されていてよい、４‐ピリジルである。
【００７７】
実用性
本発明の化合物は、癌の治療に有用である。そのような癌の例としては、多発性骨髄腫および非ホジキンリンパ腫などの造血系の癌が挙げられる。例えば造血系の癌を含む癌の治療において本発明の化合物と組み合わせて用いてよい他の薬物の例としては、ＧＣＳＦおよびＶＥＧＦなどの成長因子を阻害する薬剤が挙げられる（例：アバスチンおよびアフリベルセプト）。
【００７８】
本発明の化合物はまた、心臓、肝臓、腎臓、脳、および骨への損傷を含む傷害の治療にも有用である。そのような傷害の治療において本発明の化合物と組み合わせて用いてよい他の薬物の例としては、ＧＣＳＦおよびＶＥＧＦなどの成長因子を阻害する薬剤が挙げられる。
【００７９】
本発明の化合物は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳを例とするウィルス感染の治療に有用である。ウィルス感染の治療において本発明の化合物と組み合わせて用いてよい他の薬物の例としては、例えば、マラビロクおよびＳＣＨ５３２７０２を含むＣＣＲ５アンタゴニスト、ならびに逆転写酵素阻害薬（例：ジドブジン、アバカビル、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、テノフォビル、アデホビル、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、デラビルジンなど）、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（例：サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル）、およびインテグラーゼ阻害薬（例：ラルテグラビル）、およびアシクロビルおよびプレコラニル（plecoranil）などの抗ウィルス薬を含む抗レトロウィルス薬が挙げられる。
【００８０】
本発明の化合物は、神経障害の治療に有用である。神経障害の例は、ＨＩＶ関連末梢神経障害であり、これには、ＨＩＶ患者のおよそ５０％が罹患する。ＨＩＶ関連末梢神経障害を含む神経障害の治療において本発明の化合物と組み合わせて用いてよい他の薬物の例としては、フェンタニルなどのオピエート、ガバペンチンおよびプレガバリンなどの抗てんかん薬、ならびにアミトリプチリンなどの三環系薬が挙げられる。
【００８１】
本発明の化合物は、糖尿病および加齢黄斑変性を有する患者における失明の主因である網膜血管新生の治療に有用である。網膜血管新生の治療において本発明の化合物と組み合わせて用いてよい他の薬物の例としては、アバスチンおよびルセンティスなどのＶＥＧＦ阻害薬が挙げられる。
【００８２】
本発明の化合物は、非小細胞肺癌、乳癌、および神経芽細胞腫を含む様々な種類の癌の治療に有用である。癌の治療において本発明の化合物と組み合わせて用いてよい他の薬物の例としては、アバスチンなどの抗血管新生薬、ならびにルセンティスおよびスーテントなどのＶＥＧＦおよびＰＤＧＦ受容体の阻害薬を含むその他の抗癌薬が挙げられる。
【００８３】
合成
上記の式（Ｉ）の化合物は、従来の方法により、またはそれに類似する方法により作製することができる。本発明の実施例に従う中間体および化合物の作製は、特に以下のスキームで示すことができるが、これらに限定されない。本明細書におけるスキーム中の構造の可変部の定義は、本明細書で示される式中の対応する位置のそれと同じである。
【００８４】
スキーム１．  Ｘが、式（Ａ）の２，６‐ピリジルラジカルである式（Ｉ）の化合物の作製
【００８５】
【化５】
0005881718.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、およびＹは、式（Ｉ）で定める通りである。
【００８６】
Ｘが２，６‐ピリジルラジカルである一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の中間体化合物から（上記スキーム１に示す）、ハロゲンのＨ−Ｙ−Ｒ２による置換、または別の選択肢として、ハロゲンのＨ−Ｙ−Ｈ（またはその適切に保護された形態）による置換、および続いての、例えば式Ｏ＝Ｒ２のカルボニル化合物を用いた還元アルキル化によるＲ２基の付加により、容易に作製することができる。基Ｈ−Ｙ−Ｒ２は、例えば、式Ｏ＝Ｒ２のカルボニル化合物を用いたＨ−Ｙ−Ｈ（またはその適切に保護された形態）の還元アルキル化によって作製することができる。一般式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、例えば、ボロン酸Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２と２‐クロロ‐６‐ヨードピリジンとの鈴木反応により、アミンＲ３Ｒ４ＮＨ２と６‐クロロピリジン‐２‐カルボン酸との縮合により、またはα‐ハロケトンと６‐クロロピリジン‐２‐カルボキシアミドとの縮合により、容易に作製することができる。これらの代替法はすべて、以下の実験セクションにて例示される。
【００８７】
スキーム２．  Ｘが、式（Ａ）の２，６‐ピリジルラジカルである式（Ｉ）の化合物の別の選択肢としての作製
【００８８】
【化６】
0005881718.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、およびＹは、式（Ｉ）で定める通りである。
【００８９】
Ｘが２，６‐ピリジルラジカルである一般式（Ｉ）の化合物は、別の選択肢として、一般式（ＩＶ）の中間体化合物から（上記スキーム２に示す）、例えば、標準的な手順による、アミンＲ３Ｒ４ＮＨ２との縮合、カルボン酸基のケトン基Ｒ３ＣＯへの変換、またはカルボン酸基のヘテロアリール基への変換により、容易に作製することができる。一般式（ＩＶ）の中間体化合物は、一般式（Ｖ）の中間体化合物から、ｔｅｒｔ‐ブチルエステルの脱保護により、容易に作製することができる。そして一般式（Ｖ）の中間体化合物は、ｔｅｒｔ‐ブチル６‐クロロピリジン‐２‐カルボキシレートから、ハロゲンのＨ−Ｙ−Ｒ２による置換により、または別の選択肢として、ハロゲンのＨ−Ｙ−Ｈ（またはその適切に保護された形態）による置換により、および続いての、例えば式Ｏ＝Ｒ２のカルボニル化合物を用いた還元アルキル化によるＲ２基の付加により、容易に作製することができる。基Ｈ−Ｙ−Ｒ２は、例えば、式Ｏ＝Ｒ２のカルボニル化合物を用いたＨ−Ｙ−Ｈ（またはその適切に保護された形態）の還元アルキル化によって作製することができる。これらの代替法はすべて、以下の実験セクションにて例示される。
【００９０】
スキーム１および２の基Ｒ１およびＲ２はまた、標準的な合成方法により、別の選択肢としての基Ｒ１およびＲ２に変換することもできる。スキーム１および２に記載の経路は、Ｘが式（Ａ）の２，６‐ピリジルラジカルであることを意味している。類似の方法を用いて、Ｘが、別の選択肢として、式（Ｂ）〜（Ｇ）を含むラジカルである式（Ｉ）の化合物を作製することができる。
【００９１】
個々の反応工程に対する適切な反応条件は、当業者に公知である。本発明の実施例に対する特定の反応条件は、実験セクションにも記載される。式（Ｉ）の化合物を作製するために必要である出発物質は、市販のものであるか、または本技術分野で公知の方法によって作製してもよい。
【００９２】
実験セクションにて以下に記載するプロセスは、遊離塩基または酸付加塩の形態の本発明の化合物を与えるために実施してよい。医薬的に許容可能な酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を作製するための従来の手順に従って、適切な有機溶媒中に遊離塩基を溶解し、その溶液を酸で処理することによって得ることができる。付加塩を形成する酸の例は上述である。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上のキラル炭素原子を有してよく、従ってそれらは、例えば、純粋エナンチオマーとして、またはエナンチオマーの混合物（ラセミ体）として、またはジアステレオマーを含有する混合物として、光学異性体の形態で得られ得る。純粋エナンチオマーを得るための光学異性体の混合物の分離は、本技術分野にて公知であり、例えば、光学活性（キラル）酸による塩の分別結晶によるか、またはキラルカラム上でのクロマトグラフィによる分離によって達成することができる。
【００９４】
本明細書で示される合成経路で用いられる化学物質としては、例えば、溶媒、試薬、触媒、ならびに保護基および脱保護基試薬が挙げられ得る。保護基の例は、ｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルである。上述の方法はさらに、本明細書で具体的に記載する工程の前または後のいずれかに、最終的に化合物の合成を可能とするために、適切な保護基の付加または除去の工程を追加して含んでもよい。加えて、所望される化合物を得る目的で、種々の合成工程を、代替的な順序または順番で実施してもよい。適用可能な化合物の合成に有用である合成的化学変換および基の保護法（保護および脱保護）は、本技術分野にて公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、ならびにこれらの続版に記載のものが挙げられる。
【００９５】
以下の略語を用いた：
【００９６】
ａｑ    水性
ＢＩＮＡＰ    ２，２’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１’‐ビナフチル
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル
ＤＡＳＴ    三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＥ    １，２‐ジクロロエタン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ    ジメチルアセタミド
ＤＭＥ    １，２‐ジメトキシエタン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ．ＨＣｌ    １‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＳ＋    エレクトロスプレー
ＥＳＩ＋    エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ３Ｎ    トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＨＢＴＵ    ２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ    Ｎ‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＮＢ    エンド‐Ｎ‐ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプト‐５‐エン‐２，  ３‐ジカルボキシイミド
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィ
ＨＰＬＣ‐ＭＳ    高速液体クロマトグラフィ‐質量分析
ＨＲＭＳ    高分解能質量分析
ＩＢＸ    ２‐ヨードキシ安息香酸
Ｉｎｔ    中間体
ＩＰＡ    イソプロパノール
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィ質量分析
Ｍ    モル濃度
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＯＨ    メタノール
［ＭＨ］＋    プロトン化分子イオン
ＭＳＤ‐ＴＯＦ    質量選択検出器‐飛行時間型
ＮＥＭ    Ｎ‐エチルモルホリン
ＮＭＰ    Ｎ‐メチルピロリドン
ＰＰｈ３    トリフェニルホスフィン
Ｐｒｏｃ    手順
ｓａｔ    飽和
ＳＭ    出発物質
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィ
【００９７】
本明細書中での可変部のいずれの定義における化学基のリストの記述も、いずれかの単一の基として、またはリストに挙げた基の組み合わせとしてのその可変部の定義を含む。本明細書中での実施形態の記述は、いずれかの単一の実施形態として、または他のいずれかの実施形態もしくはその一部との組み合わせとしてのその実施形態を含む。
【００９８】
ここから、本発明を、以下の限定されない実施例によってさらに説明する。以下の具体的な実施例は、単なる説明のためのものとして解釈されるべきであり、いかなる形であっても、本開示の残りの部分を限定するものではない。さらなる追加の説明なしに、当業者であれば、本明細書の記述に基づいて、本発明を最大限に利用することができるものと考えられる。本明細書にて引用される参考文献および刊行物はすべて、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００９９】
実施例および中間体化合物
実験方法
試薬はすべて市販グレードであり、特に断りのない限り、さらなる精製は行わず、入手した状態で使用した。すべての場合において、試薬グレードの溶媒を用いた。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムと接続したＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ‐ＴＯＦで取得した。分析の間、キャリブレーションは、２つの質量で確認し、必要に応じて、自動補正された。スペクトルは、ポジティブエレクトロスプレーモードで取得した。取得した質量範囲は、ｍ／ｚ  １００〜１１００であった。質量ピークのプロファイル検出を用いた。特に断りのない限り、分析用ＨＰＬＣは、３０℃における流速を１分あたり１．５ｍＬとし、勾配を７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）とし、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ‐Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μｍのカラムを用いたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００システムで行った（２００〜３００ｎｍ）。フラッシュクロマトグラフィは、ＲｅｄｉＳｅｐもしくはＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖシリカカラムを備えたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステム、またはＳｔｒａｔａ  ＳＩ‐１シリカギガチューブを備えたＦｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｐｅｒｓｏｎａｌシステム、または重力下でのガラスカラム（ＩＣＮシリカ、１８〜３２μｍ、６０Å）のいずれかで行った。逆相ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ  １５０×１０ｍｍ、ＡＣＥ‐５ＡＱ、１００×２１．２０ｍｍ、またはＹＭＣ  ＯＤＳ‐Ａ  １００／１５０×２０ｍｍカラムを備えたＧｉｌｓｏｎシステム（Ｇｉｌｓｏｎ  ３２１平衡ポンプを有するＧｉｌｓｏｎ  ３２２ポンプ、およびＧｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー）で実施した。逆相カラムクロマトグラフィは、Ｍｅｒｃｋ  ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ（登録商標）ＲＰ‐１８（４０〜６３ｕｍ）シリカカラムを備えたＧｉｌｓｏｎシステム（Ｇｉｌｓｏｎ  ３２１ポンプおよびＧｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクションコレクター）で実施した。マイクロ波照射は、ＢｉｏｔａｇｅまたはＣＥＭマイクロ波を用いた実施した。水素化は、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ‐ｃｕｂｅまたはＨ‐ｃｕｂｅ  ｍｉｄｉを用いて実施した。化合物の命名は、ＡＣＤ  ６．０を用いて自動的に行った。化合物はすべて、真空オーブン中にて一晩乾燥した。収率は、端数を丸めて最も近い％値とした。収率が含まれていない場合は、中間体を粗物質のまま用いた。反応は、ＴＬＣ、ＬＣＭＳ、またはＨＰＬＣでモニタリングした。特に断りのない限り、反応は室温で行った。
【０１００】
中間体１
２‐（ジベンジルアミノ）シクロペンタン‐１‐オール
【０１０１】
【化７】
0005881718.tif 000008
２‐アミノシクロペンタノール塩酸塩（５００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（８１０ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．３１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２４時間攪拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、鹹水（ｂｒｉｎｅ）（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。この反応混合物を、イソシアネート樹脂と共に１８時間攪拌し、ろ過し、真空濃縮して、粗表題化合物（４３６ｍｇ、４３％）を無色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２８２．１［ＭＨ］＋
【０１０２】
中間体２
Ｎ，Ｎ‐ジベンジル‐２‐フルオロシクロペンタン‐１‐アミン
【０１０３】
【化８】
0005881718.tif 000009
中間体１（４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＤＡＳＴ（３４４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４時間攪拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、粗表題化合物（３３０ｍｇ、８２％）を薄淡褐色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２８４．１［ＭＨ］＋
【０１０４】
中間体３
２‐フルオロシクロペンタン‐１‐アミン
【０１０５】
【化９】
0005881718.tif 000010
中間体２（３３０ｍｇ、１１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、Ｈ‐Ｃｕｂｅ（８０バール、６０℃、１ｍＬ／分）を用いて、１０％  Ｐｄ／Ｃ上にて水素化した。得られたＭｅＯＨ溶液を、精製を行わずに用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１０４．０［ＭＨ］＋
【０１０６】
中間体４
１‐フルオロプロパン‐２‐アミン
【０１０７】
【化１０】
0005881718.tif 000011
フルオロアセトン（５００ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（７０４ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．１８ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、１８時間攪拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）、鹹水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、この反応混合物を、Ｈ２雰囲気下にて、４日間攪拌した。この反応混合物を、セライトを通してろ過し、得られたＭｅＯＨ溶液を、精製を行わずに用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：７７．８［ＭＨ］＋
【０１０８】
中間体５
４，４，４‐トリフルオロブタン‐２‐アミン
【０１０９】
【化１１】
0005881718.tif 000012
中間体５は、フルオロアセトンの代わりに４，４，４‐トリフルオロ‐２‐ブタノンを用いて、中間体４と同様に作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１２８．１［ＭＨ］＋
【０１１０】
中間体６
１，１‐ジフルオロプロパン‐２‐アミン
【０１１１】
【化１２】
0005881718.tif 000013
中間体６は、フルオロアセトンの代わりに、１，１‐ジフルオロアセトンを用いて、中間体４と同様に作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：９６．０［ＭＨ］＋
【０１１２】
中間体７
１‐（２‐フルオロ‐１‐フルオロメチル‐エチル）‐ピペリジン‐４‐オン
【０１１３】
【化１３】
0005881718.tif 000014
１，４‐ペンタジエン‐３‐オール（２００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（９９９ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１５ｍＬ）中に溶解し、７０℃にて３時間加熱した。この反応混合物をろ過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、２‐フルオロ‐１‐フルオロメチル‐エチルアミン（２２６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、７０℃にて３時間攪拌した。イソシアネート樹脂を添加し、この反応混合物を、室温にて６時間攪拌し、ろ過し、真空濃縮して、粗表題化合物（１６０ｍｇ、３８％）をオレンジ色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１７８．１［ＭＨ］＋
【０１１４】
中間体８〜２０
中間体８〜２０を、中間体７と同様にして作製した。以下の表１を参照されたい。
【０１１５】
【表１】
0005881718.tif 000015
【０１１６】
中間体２１
１‐（２‐メトキシエチル）ピペリジン‐４‐オン
【０１１７】
【化１４】
0005881718.tif 000016
４‐ピペリドン塩酸塩一水和物（１．００ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、２‐ブロモエチルメチルエーテル（１．００ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．８０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を、７５℃にて６時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、イソシアネート樹脂と共に２時間攪拌し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、粗表題化合物（１８０ｍｇ、１８％）を無色ガムとして得た。
【０１１８】
中間体２２〜２５
中間体２２〜２５を、中間体２１と同様にして作製した。以下の表２を参照されたい。
【０１１９】
【表２】
0005881718.tif 000017
【０１２０】
中間体２６
１‐ブロモペンタン‐２‐オン
【０１２１】
【化１５】
0005881718.tif 000018
２‐ペンタノン（１０．６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中に溶解し、−５℃へ冷却した。臭素（５．１３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、温度を１０℃未満に維持しながら４時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した（２×２００ｍＬ）。１つにまとめた有機画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＣａＣｌ２）し、真空濃縮した。残渣を、クーゲルロール蒸留で精製して、表題化合物を淡黄色オイルとして得た（８．２２ｇ、５０％）。
【０１２２】
中間体２７〜３２
中間体２７〜３２を、中間体２６と同様にして作製した。以下の表３を参照されたい。
【０１２３】
【表３】
0005881718.tif 000019
【０１２４】
中間体３３
３‐ヨードへキサン‐２‐オン
【０１２５】
【化１６】
0005881718.tif 000020
２‐ヘキサノン（４．９４ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２０．２ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１００ｍＬ）中に溶解し、２４時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  チオ硫酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、クーゲルロール蒸留（１２０℃、１ミリバール）で精製して、表題化合物を暗褐色オイルとして得た（２．４６ｇ、２７％）。
【０１２６】
中間体３４
ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐｛１‐［メトキシ（メチル）カルバモイル］プロピル｝カルバメート
【０１２７】
【化１７】
0005881718.tif 000021
２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐酪酸（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．０３ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．２２ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、３０分間攪拌した。Ｎ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３６０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、６３％）をクリーム色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２６９．２［ＭＮａ］＋
【０１２８】
中間体３５
４‐アミノヘキサン‐３‐オン  ２，２，２‐トリフルオロ酢酸
【０１２９】
【化１８】
0005881718.tif 000022
中間体３４（４．９７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、臭化エチルマグネシウム（２０．０ｍＬ、２‐メチルテトラヒドロフラン中３．２Ｍ、６４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍＬ）。１つにまとめた有機画分を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を３時間攪拌し、真空濃縮して、粗表題化合物（４．９８ｇ）を赤色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１１６．２［ＭＨ］＋
【０１３０】
中間体３６
ｔｅｒｔ‐ブチル６‐クロロピリジン‐２‐カルボキシレート
【０１３１】
【化１９】
0005881718.tif 000023
６‐クロロピリジン‐２‐カルボン酸（５．００ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解し、塩化オキサリル（５．４５ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、３時間攪拌し、真空濃縮し、ＤＣＭと共に共沸させた。残渣をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解し、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（３．３９ｍｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間攪拌し、水（２５０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×１５０ｍＬ）。１つにまとめた有機画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（３．１１ｇ、４６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２３６．１［ＭＮａ］＋
【０１３２】
中間体３７
メチル６‐クロロピリジン‐２‐カルボキシレート
【０１３３】
【化２０】
0005881718.tif 000024
６‐クロロピリジン‐２‐カルボン酸（１５．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解し、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）および塩化オキサリル（２７．４ｇ、０．２２ｍｏｌ）を、１０分間かけて滴下した。この反応混合物を１時間攪拌し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を５分間かけて滴下し、この反応混合物を１．５時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭと共に共沸させて（２×１５０ｍＬ）、粗表題化合物（１６．５ｇ、１００％）を緑色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１５４．５［ＭＨ］＋
【０１３４】
中間体３８
６‐クロロ‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０１３５】
【化２１】
0005881718.tif 000025
６‐クロロピリジン‐２‐カルボン酸（５．００ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および塩化オキサリル（６．５４ｍＬ、７６．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、２時間攪拌し、真空濃縮し、ＤＣＭと共に共沸させた。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２２．６ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）およびアミノメチルシクロプロパン（５．５１ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を４時間攪拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、粗表題化合物（６．５０ｇ、９７％）を薄褐色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２１１．２［ＭＨ］＋
【０１３６】
中間体３９〜４４
中間体３９〜４４を、中間体３８と同様にして作製した。以下の表４を参照されたい。
【０１３７】
【表４】
0005881718.tif 000026
【０１３８】
中間体４５
６‐クロロピリジン‐２‐カルボキサミド
【０１３９】
【化２２】
0005881718.tif 000027
６‐クロロピリジン‐２‐カルボン酸（１．２０ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．８１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５．３１ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＮＢ（２．０５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（４．３３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１時間攪拌し、溶媒を真空除去した。残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とに分配し、水性画分をＤＣＭで抽出した（２×２５ｍＬ）。１つにまとめた有機画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／水から再結晶して、表題化合物（１．１２ｇ、９４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１５７．４［ＭＨ］＋
【０１４０】
中間体４６
６‐クロロ‐Ｎ‐（４‐オキソへキサン‐３‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０１４１】
【化２３】
0005881718.tif 000028
中間体４６を、塩化アンモニウムの代わりに、中間体３５を用いて、中間体４５と同様に作製して、粗表題化合物（３３％）をオレンジ色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２５５．１［ＭＨ］＋
【０１４２】
中間体４７
Ｎ‐ブチル‐６‐クロロピリジン‐２‐カルボキサミド
【０１４３】
【化２４】
0005881718.tif 000029
６‐クロロ‐ピリジン‐２‐カルボン酸（５００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３４ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＮ（１．４２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、ＮＥＭ（９１４ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）およびｎ‐ブチルアミン（３７６μＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×２０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（３２１ｍｇ、４８％）を無色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２１３．５［ＭＨ］＋
【０１４４】
中間体４８
６‐クロロ‐Ｎ‐エチルピリジン‐２‐カルボキサミド
【０１４５】
【化２５】
0005881718.tif 000030
中間体４８を、ｎ‐ブチルアミンの代わりに、エチルアミンを用いて、中間体４７と同様に作製して、粗表題化合物（４５％）を無色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１８５．５［ＭＨ］＋
【０１４６】
中間体４９
６‐クロロ‐Ｎ‐［３‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）プロピル］ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０１４７】
【化２６】
0005881718.tif 000031
６‐クロロ‐ピリジン‐２‐カルボン酸（１．００ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＨＯＢｔ（１．０３ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．４６ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）、および１‐（３‐アミノプロピル）イミダゾール（０．９５ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間攪拌し、ＤＣＭ（１３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、鹹水（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を水で研和して、粗表題化合物（１．０５ｇ、６３％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２６６［ＭＨ］＋
【０１４８】
中間体５０
２‐（６‐クロロピリジン‐２‐イル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール
【０１４９】
【化２７】
0005881718.tif 000032
２‐クロロ‐６‐ヨードピリジン（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルインドール‐２‐ボロン酸（２９２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（４４２ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波（１１０℃、高吸収（absorption high））を用いて１時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。水性画分をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、粗表題化合物（４０６ｍｇ）を褐色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４３．２［ＭＨ］＋
【０１５０】
中間体５１〜６０
中間体５１〜６０を、中間体５０と同様にして作製した。以下の表５を参照されたい。
【０１５１】
【表５】
0005881718.tif 000033
【０１５２】
中間体６１
６‐クロロピリジン‐２‐カルボキシイミドアミド
【０１５３】
【化２８】
0005881718.tif 000034
２‐クロロ‐６‐シアノピリジン（１１．２ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌガスをその溶液に５分間通し、この反応混合物を、１８時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、ＭｅＯＨ中の７Ｍ  アンモニア溶液（１００ｍＬ）中に溶解し、３日間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃで研和して（３×５０ｍＬ）、粗表題化合物を淡ピンク色固体として得た（１２．３ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１５６．２［ＭＨ］＋
【０１５４】
中間体６２
２‐クロロ‐６‐（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン
【０１５５】
【化２９】
0005881718.tif 000035
中間体６１（５００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ブロモアセトン（２９６μＬ、３．５３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４４４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、還流下にて２時間加熱した。さらにブロモアセトン（１４８μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、還流下にて４時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。１つにまとめた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、６８％）をオレンジ色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１９４．１［ＭＨ］＋
【０１５６】
中間体６３〜７４
中間体６３〜７４を、適切なアルファ‐ブロモケトン中間体を用いて、中間体６２と同様にして作製した。以下の表６を参照されたい。
【０１５７】
【表６】
0005881718.tif 000036
【０１５８】
中間体７５
２‐クロロ‐６‐（４，５‐ジエチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン
【０１５９】
【化３０】
0005881718.tif 000037
中間体４６（１．８１ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２７４ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、メタノール中の７Ｍ  アンモニア（１５ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波を用いて１００℃にて３０分間、および１２０℃にて３０分間加熱した。さらに酢酸アンモニウム（１．００ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、マイクロ波を用いて１２０℃にて２時間加熱し、水（１００ｍＬ）中へ注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。１つにまとめた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（１．５４ｇ、９２％）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２３６．１［ＭＨ］＋
【０１６０】
中間体７６
２‐クロロ‐６‐（４‐エチル‐１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン
【０１６１】
【化３１】
0005881718.tif 000038
中間体６３（２０３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４７．０ｍｇ、ミネラルオイル中６０％の分散液、１．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、ヨードメタン（６７．０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、２時間攪拌し、水（２５ｍＬ）中へ注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。１つにまとめた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、粗表題化合物を淡黄色オイルとして得た（２１２ｍｇ、９８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２２．２［ＭＨ］＋
【０１６２】
中間体７７
２‐クロロ‐６‐｛１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル｝ピリジン
【０１６３】
【化３２】
0005881718.tif 000039
６‐クロロピリジン‐２‐カルボン酸（２．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、３，４‐ジアミノピリジン（１．５２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．４３ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＨＢＴＵ（５．２９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、４８時間攪拌し、真空濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＡｃＯＨ中に溶解し、１２０℃にて５０分間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）中に懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５×５０ｍＬ）。１つにまとめた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよびＭｅＯＨからの再結晶で精製して、表題化合物（５３４ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。
【０１６４】
中間体７８
ｔｅｒｔ‐ブチル６‐（１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリジン‐２‐カルボキシレート
【０１６５】
【化３３】
0005881718.tif 000040
中間体３６（３．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（６０ｍＬ）中に溶解し、ホモピペラジン（７．０３ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波（１８０℃、高吸収）を用いて３５分間加熱し、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去して、粗表題化合物（３．３７ｇ、８７％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２７８．１［ＭＨ］＋
【０１６６】
中間体７９〜１１８
中間体７９〜１１８を、６‐クロロ‐２‐置換ピリジンをホモピペラジンと反応させることにより、中間体７８と同様にして作製した。以下の表７を参照されたい。
【０１６７】
【表７−１】
0005881718.tif 000041
【表７−２】
0005881718.tif 000042
【表７−３】
0005881718.tif 000043
【表７−４】
0005881718.tif 000044
【０１６８】
中間体１１９
Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐６‐［４‐（ピペリジン‐４‐イル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル］ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０１６９】
【化３４】
0005881718.tif 000045
中間体８１（１．５０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）および４‐オキソ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ  ブチルエステル（１．０９ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．７９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、４日間攪拌し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×７５ｍＬ）、鹹水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。この反応混合物を、イソシアネート樹脂と共に２時間攪拌し、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加し、この反応混合物を１８時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、脱塩し（ＤＣＭ中のＫ２ＣＯ３）、カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（６００ｍｇ、３１％）を無色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５７．８［ＭＨ］＋
【０１７０】
中間体１２０〜１２４
中間体１２０〜１２４を、６‐（１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐２‐置換ピリジンを４‐オキソ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ  ブチルエステルと反応させ、Ｂｏｃ保護基を除去することにより、中間体１１９と同様にして作製した。以下の表８を参照されたい。
【０１７１】
【表８】
0005881718.tif 000046
【０１７２】
中間体１２５
６‐［４‐（３‐フルオロピペリジン‐４‐イル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０１７３】
【化３５】
0005881718.tif 000047
中間体１２５は、中間体８１の代わりに中間体８３、および４‐オキソ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ  ブチルエステルの代わりにｔｅｒｔ‐ブチル３‐フルオロ‐４‐オキソピペリジン‐１‐カルボキシレートを用いて、中間体１１９と同様に作製し、表題の化合物（９％）を無色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９９．４［ＭＨ］＋
【０１７４】
中間体１２６
１‐［６‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐（３‐フルオロピペリジン‐４‐イル）‐１，４‐ジアゼパン
【０１７５】
【化３６】
0005881718.tif 000048
中間体１２６は、中間体８１の代わりに中間体１０６、および４‐オキソ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ  ブチルエステルの代わりにｔｅｒｔ‐ブチル３‐フルオロ‐４‐オキソピペリジン‐１‐カルボキシレートを用いて、中間体１１９と同様に作製し、表題の化合物（１％）を淡黄色固体として得た。
【０１７６】
中間体１２７
６‐［４‐（２‐メチルピペリジン‐４‐イル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０１７７】
【化３７】
0005881718.tif 000049
中間体１２７は、中間体８１の代わりに中間体８７、および４‐オキソ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ  ブチルエステルの代わりにｔｅｒｔ‐ブチル２‐メチル‐４‐オキソピペリジン‐１‐カルボキシレートを用いて、中間体１１９と同様に作製し、表題の化合物（４９％）を無色ガムとして得た。
【０１７８】
中間体１２８
６‐｛４‐［（３Ｒ，４Ｒ）‐３‐ヒドロキシピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０１７９】
【化３８】
0005881718.tif 000050
中間体８７（２．００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、ｔｅｒｔ‐ブチル７‐オキサ‐３‐アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン‐３‐カルボキシレート（４．３６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．０３ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、還流下にて２０時間加熱し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相ＨＰＬＣで精製した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を５時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、粗表題化合物を得た。
【０１８０】
中間体１２９
ｔｅｒｔ‐ブチル６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐カルボキシレート
【０１８１】
【化３９】
0005881718.tif 000051
中間体７８（３．３７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２５ｍＬ）中に溶解し、１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐オン（３．６１ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２．９ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間攪拌し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で反応停止した。水性画分をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、１つにまとめた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（３．２９ｇ、６７％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０３．５［ＭＨ］＋
【０１８２】
中間体１３０〜１３３
中間体１３０〜１３３を、６‐（１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐２‐置換ピリジンの還元アルキル化により、中間体１２９と同様にして作製した。以下の表９を参照されたい。
【０１８３】
【表９】
0005881718.tif 000052
【０１８４】
中間体１３４
６‐［４‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルシクロヘキシル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル］ピリジン‐２‐カルボン酸
【０１８５】
【化４０】
0005881718.tif 000053
中間体７８（１．００ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）および４‐ｔｅｒｔ‐ブチルシクロヘキサノン（５６０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．０６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、３日間攪拌し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、鹹水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）およびＴＦＡ（６ｍＬ）中に溶解し、８日間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（５３６ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６０．５［ＭＨ］＋
【０１８６】
中間体１３５
６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐カルボン酸
【０１８７】
【化４１】
0005881718.tif 000054
中間体１２９（３．２９ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（４０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を、１８時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和した。水溶液をＤＣＭで洗浄し、真空濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（２．１９ｇ、７７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３４７．５［ＭＨ］＋
【０１８８】
中間体１３６
６‐（４‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリジン‐２‐カルボン酸
【０１８９】
【化４２】
0005881718.tif 000055
中間体１３６は、中間体１２９の代わりに中間体１３０を用いて、中間体１３５と同様に作製し、表題の化合物（７７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３４７．５［ＭＨ］＋
【０１９０】
中間体１３７
Ｎ‐ヒドロキシ‐６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐カルボキシイミドアミド
【０１９１】
【化４３】
0005881718.tif 000056
中間体１３１（８３０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８８０ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．０６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、還流下、８０℃にて２時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、析出物をろ過によって除去した。母液を真空濃縮して、粗表題化合物（９１０ｍｇ、９９％）を薄黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６１．１［ＭＨ］＋
【０１９２】
中間体１３８
１‐［６‐（５‐メチル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐３‐イル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン
【０１９３】
【化４４】
0005881718.tif 000057
中間体１３８は、中間体１３１の代わりに中間体１３２を用いて、中間体１３７と同様に作製し、粗表題化合物（６５％）を黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３７５．３［ＭＨ］＋
【０１９４】
中間体１３９
１‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐４‐［６‐（２Ｈ‐１，２，３，４‐テトラゾール‐５‐イル）ピリジン‐２‐イル］‐１，４‐ジアゼパン
【０１９５】
【化４５】
0005881718.tif 000058
中間体１３１（９８２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（２１５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、１２０℃にて４時間加熱した。さらにＮＨ４Ｃｌ（１２５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１２０℃にて５．５時間加熱した。溶媒を真空除去し、ＮａＮ３（１００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、１２０℃にて７時間加熱した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物（１６８ｍｇ、１５％）を暗赤色固体として得た。
【０１９６】
中間体１４０
ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐｛［メトキシ（メチル）カルバモイル］メチル｝カルバメート
【０１９７】
【化４６】
0005881718.tif 000059
２‐｛［（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸（５．００ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＣＤＩ（５．０９ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、１時間攪拌した。Ｎ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空濃縮して、粗表題化合物（５．１３ｇ、８２％）を白色固体として得た。
【０１９８】
中間体１４１
ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（２‐オキソへキシル）カルバメート
【０１９９】
【化４７】
0005881718.tif 000060
中間体１４０（１．０９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に−１０℃にて溶解し、塩化ｎ‐ブチルマグネシウム（７．５０ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、一晩かけて室温まで加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、粗表題化合物（１．００ｇ、９３％）を無色オイルとして得た。
【０２００】
中間体１４２
１‐アミノヘキサン‐２‐オン塩酸塩
【０２０１】
【化４８】
0005881718.tif 000061
中間体１４１（９９５ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（１０ｍＬ、ジオキサン中４．０Ｍ）中に溶解し、この反応混合物を、４時間攪拌した。溶媒を真空除去して、粗表題化合物（６５３ｍｇ、９４％）をオフホワイト色固体として得た。
【０２０２】
中間体１４３
Ｎ‐（２‐オキソへキシル）‐６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０２０３】
【化４９】
0005881718.tif 000062
中間体１４２（２５２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、中間体１３５（１．３３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（７６０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７．５ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．７２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩攪拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を、水で洗浄し（３×５ｍＬ）、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（４５７ｍｇ、６２％）をオフホワイト色固体として得た。
【０２０４】
中間体１４４
メチル６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐カルボキシレート
【０２０５】
【化５０】
0005881718.tif 000063
中間体１２９（１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（２ｍＬ、ジオキサン中４．０Ｍ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を一晩攪拌した。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を添加し、この反応混合物を、１１０℃にて７．５時間加熱し、溶媒を真空除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配し、有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、粗表題化合物（５９．０ｍｇ、６３％）をオレンジ色オイルとして得た。
【０２０６】
中間体１４５
６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐カルボヒドラジド
【０２０７】
【化５１】
0005881718.tif 000064
中間体１４４（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２８０ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、ＭｅＯＨ中に溶解し、溶媒を真空除去して、粗表題化合物（２６５ｍｇ、８９％）を淡黄色ガラスとして得た。
【０２０８】
中間体１４６
Ｎ’‐［（６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐イル）カルボニル］シクロプロパンカルボヒドラジド
【０２０９】
【化５２】
0005881718.tif 000065
中間体１４５（６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８１．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中に溶解し、０℃へ冷却し、シクロプロパンカルボニルクロリド（１６．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を添加した。この反応混合物を、一晩かけて室温まで加温した。ＤＣＭを添加し、この反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、粗表題化合物（５８．０ｍｇ、８５％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２９［ＭＨ］＋
【０２１０】
中間体１４７
１‐（６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐イル）プロパン‐１‐オン
【０２１１】
【化５３】
0005881718.tif 000066
中間体１３１（３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。塩化エチルマグネシウム（１．５０ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、３．００ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を、還流下にて４時間加熱した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×２）。１つにまとめた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、粗表題化合物（３００ｍｇ、８５％）をオレンジ色ガムとして得た。
【０２１２】
中間体１４８
（２Ｅ）‐３‐（ジメチルアミノ）‐２‐メチル‐１‐（６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐イル）プロプ‐２‐エン‐１‐オン
【０２１３】
【化５４】
0005881718.tif 000067
中間体１４７（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／ＤＭＡ（３ｍＬ）中に溶解し、還流下にて一晩加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（４５．０ｍｇ、２０％）をオレンジ色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１４．４［ＭＨ］＋
【０２１４】
中間体１４９
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐メチル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐カルボキシレート
【０２１５】
【化５５】
0005881718.tif 000068
５‐メチル‐［１，４］ジアゼパン（６００ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐ジカーボネート（１．０３ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間かけて滴下した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。水性画分をＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）、１つにまとめた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水性画分をＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）、１つにまとめた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、表題化合物（１９４ｍｇ、１７％）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２１５．３［ＭＨ］＋
【０２１６】
中間体１５０
Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐６‐（７‐メチル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０２１７】
【化５６】
0005881718.tif 000069
中間体３８（６０．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、中間体１４９（１２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（７５０μＬ）中に溶解し、マイクロ波（１８５℃、高吸収）を用いて８０分間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。水性画分をＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）、１つにまとめた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、粗表題化合物（５０．０ｍｇ）を褐色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２８９．４［ＭＨ］＋
【０２１８】
中間体１５１
１‐ベンジル‐５，５‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン
【０２１９】
【化５７】
0005881718.tif 000070
１‐ベンジル‐１，４‐ジアゼパン‐５‐オン（２．００ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＡｌＤ４（９．８０ｍＬ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ、１９．６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、この反応混合物を２４時間攪拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ろ過し、真空濃縮して、粗表題化合物（１．８０ｇ、９６％）を淡黄色ガムとして得た。
【０２２０】
中間体１５２
６‐（４‐ベンジル‐７，７‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０２２１】
【化５８】
0005881718.tif 000071
中間体３９（８００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および中間体１５１（９８８ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を、マイクロ波（２００℃、高吸収）を用いて３時間加熱した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、２４％）を淡黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９０．４［ＭＨ］＋
【０２２２】
中間体１５３〜１５６
中間体１５３〜１５６を、６‐クロロ‐２‐置換ピリジンを置換ホモピペラジンと反応させることにより、中間体１５２と同様にして作製した。以下の表１０を参照されたい。
【０２２３】
【表１０】
0005881718.tif 000072
【０２２４】
中間体１５７
６‐（７，７‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０２２５】
【化５９】
0005881718.tif 000073
中間体１５２（３１５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ‐Ｃｕｂｅ（８０バール、６０℃、１ｍＬ／分）を用い、１０％Ｐｄ／Ｃ上にて水素化した。溶媒を真空除去して、粗表題化合物（１８６ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３００．５［ＭＨ］＋
【０２２６】
中間体１５８
Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐６‐（７，７‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０２２７】
【化６０】
0005881718.tif 000074
中間体１５８は、中間体１５２の代わりに中間体１５３を用いて、中間体１５７と同様に作製し、表題化合物（４８％）を薄黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２７７．４［ＭＨ］＋
【０２２８】
中間体１５９
７，７‐ジヒドロゲニオ‐１‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン
【０２２９】
【化６１】
0005881718.tif 000075
中間体１５１（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐オン（１１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４９６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、４日間攪拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、鹹水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、イソシアネート樹脂と共に３時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、溶媒を真空除去した。残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解し、Ｈ‐Ｃｕｂｅ（８０バール、６０℃、１ｍＬ／分）を用い、１０％Ｐｄ／Ｃ上にて水素化した。溶媒を真空除去して、粗表題化合物（１３５ｍｇ、７６％）を無色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２８．５［ＭＨ］＋
【０２３０】
中間体１６０
１‐ベンジル‐３‐メチル‐１，４‐ジアゼパン‐５‐オン
【０２３１】
【化６２】
0005881718.tif 000076
１‐ベンジル‐３‐メチル‐ピペリジン‐４‐オン（５．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を０℃に冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４（１２ｍＬ）を滴下した。ＮａＮ３（３．２０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて少しずつ添加し、この反応混合物を、室温にて１８時間、および５０℃にて２時間攪拌した。氷水（１２０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を、ＮａＯＨで中和し、ＤＣＭで抽出し（２×５０ｍＬ）、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、粗表題化合物（４．８６ｇ、９１％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２１９．３［ＭＨ］＋
【０２３２】
中間体１６１
１‐ベンジル‐３‐メチル‐１，４‐ジアゼパン
【０２３３】
【化６３】
0005881718.tif 000077
中間体１６０（４．８６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（１１．７ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中４．０Ｍ、４６．８ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて滴下した。この反応混合物を、４時間攪拌し、水で反応停止し、ろ過し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、粗表題化合物（４．１５ｇ、９１％）を無色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２０５．３［ＭＨ］＋
【０２３４】
中間体１６２
１‐ベンジル‐５，５‐ジヒドロゲニオ‐３‐メチル‐１，４‐ジアゼパン
【０２３５】
【化６４】
0005881718.tif 000078
中間体１６２は、ＬｉＡｌＨ４の代わりに、ＬｉＡｌＤ４を用いて、中間体１６１と同様に作製し、粗表題化合物（８４％）を薄黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２０７．３［ＭＨ］＋
【０２３６】
中間体１６３〜１７２
中間体１６３〜１７２を、置換ベンジルホモピペラジンの適切なケトンによる還元アルキル化、およびそれに続く脱ベンジル化により、中間体１５９と同様にして作製した。以下の表１１を参照されたい。
【０２３７】
【表１１−１】
0005881718.tif 000079
【表１１−２】
0005881718.tif 000080
【０２３８】
中間体１７３
６‐ブロモ‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０２３９】
【化６５】
0005881718.tif 000081
２‐ブロモピリジン‐６‐カルボン酸（５．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、塩化オキサリル（７．５４ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）を、５分間かけて滴下した。この反応混合物を２時間攪拌し、溶媒を真空除去した。この反応混合物を、ＤＣＭと共に２回共沸し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１２．８ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）および４‐アミノピリジン（４．６６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨから再結晶して、表題化合物（５．００ｇ、７３％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２７８．２［ＭＨ］＋
【０２４０】
中間体１７４
６‐ブロモ‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０２４１】
【化６６】
0005881718.tif 000082
中間体１７４は、４‐アミノピリジンの代わりにアミノメチルシクロプロパンを用いて、中間体１７３と同様に作製し、表題化合物（７７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２５５．２［ＭＨ］＋
【０２４２】
中間体１７５
６‐［５，５‐ジヒドロゲニオ‐４‐（ピペリジン‐４‐イル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０２４３】
【化６７】
0005881718.tif 000083
中間体１６３（７３４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、中間体１７３（６５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３７．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中に懸濁した。この反応混合物を、１５分間脱気し、９５℃にて１８時間加熱した。この反応混合物を、真空濃縮し、ＤＣＭ中に溶解し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製した。残渣を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）とに分配した。水性画分をＤＣＭで抽出し（２×４０ｍＬ）、１つにまとめた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、表題化合物（６０２ｍｇ、６７％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３８３．６［ＭＨ］＋
【０２４４】
中間体１７６
６‐［４‐（３‐フルオロピペリジン‐４‐イル）‐７，７‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０２４５】
【化６８】
0005881718.tif 000084
中間体１５７（７５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ‐ブチル３‐フルオロ‐４‐オキソピペリジン‐１‐カルボキシレート（５４．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０日間攪拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣで精製し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物を１８時間攪拌し、溶媒を真空除去して、表題化合物を得た。
【０２４６】
中間体１７７
１‐［６‐（５‐シクロプロピル‐４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐（３‐フルオロピペリジン‐４‐イル）‐１，４‐ジアゼパン
【０２４７】
【化６９】
0005881718.tif 000085
中間体１７７は、中間体１５７の代わりに中間体１１３を用いて、中間体１７６と同様に作製し、粗表題化合物（１００％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９９．２［ＭＨ］＋
【０２４８】
中間体１７８
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐ベンジル‐７，７‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐３‐フルオロピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０２４９】
【化７０】
0005881718.tif 000086
中間体１５１（４００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、３‐フルオロ‐４‐オキソ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（４５２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３２ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解し、４日間攪拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、鹹水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、イソシアネート樹脂と共に３時間攪拌した。この反応混合物を、ろ過し、真空濃縮して、粗表題化合物（４８０ｍｇ、５９％）を無色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９４．５［ＭＨ］＋
【０２５０】
中間体１７９
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐ベンジル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐３‐フルオロピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０２５１】
【化７１】
0005881718.tif 000087
中間体１７９は、中間体１５１の代わりに１‐ベンジル‐１，４‐ジアゼパンを用いて、中間体１７８と同様に作製し、粗表題化合物（４２％）を無色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９２．５［ＭＨ］＋
【０２５２】
中間体１８０
１‐ベンジル‐４‐［３‐フルオロ‐１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐５，５‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン
【０２５３】
【化７２】
0005881718.tif 000088
中間体１７８（４８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解し、１８時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、アセトン（１４２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２９ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間攪拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、イソシアネート樹脂と共に１８時間攪拌した。この反応混合物を、ろ過し、真空濃縮して、粗表題化合物（３００ｍｇ、７３％）を無色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３３６．５［ＭＨ］＋
【０２５４】
中間体１８１
１‐ベンジル‐４‐［３‐フルオロ‐１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン
【０２５５】
【化７３】
0005881718.tif 000089
中間体１８１は、中間体１７８の代わりに中間体１７９を用いて、中間体１８０と同様に作製し、表題化合物（７１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３３４．５［ＭＨ］＋
【０２５６】
中間体１８２
１‐［３‐フルオロ‐１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐７，７‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン
【０２５７】
【化７４】
0005881718.tif 000090
中間体１８０を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ‐Ｃｕｂｅ（８０バール、６０℃、１ｍＬ／分）を用いて、１０％  Ｐｄ／Ｃ上にて水素化した。溶媒を真空除去して、粗表題化合物（１５５ｍｇ、７１％）を無色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４６．４［ＭＨ］＋
【０２５８】
中間体１８３
１‐［３‐フルオロ‐１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン
【０２５９】
【化７５】
0005881718.tif 000091
中間体１８３は、中間体１８０の代わりに中間体１８１を用いて、中間体１８２と同様に作製し、粗表題化合物（７３％）を無色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４４．４［ＭＨ］＋
【０２６０】
中間体１８４
Ｎ‐メトキシ‐Ｎ‐メチル‐６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０２６１】
【化７６】
0005881718.tif 000092
中間体１３５（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４２２ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（５４７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解し、２０時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９０．５［ＭＨ］＋
【０２６２】
中間体１８５
６‐［５，５‐ジヒドロゲニオ‐３‐メチル‐４‐（ピペリジン‐４‐イル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０２６３】
【化７７】
0005881718.tif 000093
中間体１８５は、中間体１６３の代わりに中間体１７１を用いて、中間体１７５と同様に作製し、表題化合物（２１％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９７．２［ＭＨ］＋
【０２６４】
中間体１８６
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐｛３‐ベンジル‐３，６‐ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン‐６‐イル｝‐３‐フルオロピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０２６５】
【化７８】
0005881718.tif 000094
中間体１８６は、中間体１５１の代わりに３‐ベンジル‐３，６‐ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンを用いて、中間体１７８と同様に作製し、表題化合物（９３％）を淡黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１８．４［ＭＨ］＋
【０２６６】
中間体１８７
３‐ベンジル‐６‐［３‐フルオロ‐１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐３，６‐ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０２６７】
【化７９】
0005881718.tif 000095
中間体１８７は、中間体１７８の代わりに中間体１８６を用いて、中間体１８０と同様に作製し、表題化合物（９０％）を淡黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６０．４［ＭＨ］＋
【０２６８】
中間体１８８
６‐［３‐フルオロ‐１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐３，６‐ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０２６９】
【化８０】
0005881718.tif 000096
中間体１８８は、中間体１８０の代わりに中間体１８７を用いて、中間体１８２と同様に作製し、表題化合物（４４％）を淡黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２７０．４［ＭＨ］＋
【０２７０】
中間体１８９
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐｛３‐ベンジル‐３，６‐ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン‐６‐イル｝ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０２７１】
【化８１】
0005881718.tif 000097
中間体１８９は、３‐フルオロ‐４‐オキソ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルの代わりにｔｅｒｔ‐ブチル４‐オキソピペリジン‐１‐カルボキシレートを用いて、中間体１８６と同様に作製し、粗表題化合物を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４００．３［ＭＨ］＋
【０２７２】
中間体１９０
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐｛３，６‐ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン‐６‐イル｝ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０２７３】
【化８２】
0005881718.tif 000098
中間体１８９（１．２９ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｈ‐ｃｕｂｅ（８０バール、６０℃、１ｍＬ／分）を用いて、１０％  Ｐｄ／Ｃ上にて水素化した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（５９６ｍｇ、６０％）を黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３１０．３［ＭＨ］＋
【０２７４】
中間体１９１
６‐［６‐（ピペリジン‐４‐イル）‐３，６‐ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン‐３‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０２７５】
【化８３】
0005881718.tif 000099
中間体１９１は、中間体１６３の代わりに中間体１９０を用いて、中間体１７５と同様に作製し、粗表題化合物（４２％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０７．２［ＭＨ］＋
【０２７６】
中間体１９２
Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐６‐｛３，１０‐ジアザビシクロ［４．３．１］デカン‐３‐イル］ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０２７７】
【化８４】
0005881718.tif 000100
１０‐ベンジル‐３，１０‐ジアザビシクロ［４．３．１］デカン（７８５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、中間体１７４（７９０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．００ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１９２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５ｍＬ）中に懸濁し、脱気し、９５℃にて１８時間加熱した。溶媒を、真空除去し、残渣をＤＣＭで希釈し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、水素バルーンを用いて、１０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ上、５０℃にて６０時間水素化した。この反応混合物を、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（８９．０ｍｇ、４９％）を得た。
【０２７８】
中間体１９３
６‐｛３，１０‐ジアザビシクロ［４．３．１］デカン‐３‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０２７９】
【化８５】
0005881718.tif 000101
中間体１９３は、中間体１７４の代わりに中間体３９を用いて、中間体１９２と同様に作製し、粗表題化合物（２８％）を黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３３８．５［ＭＨ］＋
【０２８０】
中間体１９４
６‐クロロ‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐３‐メチルピリジン‐２‐カルボキサミド
【０２８１】
【化８６】
0005881718.tif 000102
６‐クロロ‐３‐メチルピリジン‐２‐カルボン酸（５９５ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、アミノメチルシクロプロパン（３５６μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．４６ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＮ（１．５４ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、およびＮＥＭ（１．１０ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、１６時間攪拌した、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）、鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（２１５ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２５．５［ＭＨ］＋
【０２８２】
中間体１９５
Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐６‐（１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐３‐メチルピリジン‐２‐カルボキサミド
【０２８３】
【化８７】
0005881718.tif 000103
中間体１９５は、中間体３８の代わりに中間体１９４を用いて、中間体８１と同様に作製し、粗表題化合物を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２８９．２［ＭＨ］＋
【０２８４】
中間体１９６
１‐（１，３‐チアゾール‐２‐イル）‐１，４‐ジアゼパン
【０２８５】
【化８８】
0005881718.tif 000104
２‐ブロモチアゾール（１．００ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）およびホモピペラジン（２．４４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波（１８０℃、高吸収）を用いて３０分間加熱した。この反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、粗表題化合物（１．０５ｇ、９４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１８４．２［ＭＨ］＋
【０２８６】
中間体１９７
６‐［（１‐ベンジルピペリジン‐４‐イル）オキシ］ピリジン‐２‐カルボン酸
【０２８７】
【化８９】
0005881718.tif 000105
ｔｅｒｔ‐ブチル６‐クロロピリジン‐２‐カルボキシレート（１．００ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）およびＮ‐ベンジルピペリジン‐４‐オール（１．８８ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解した。ＮａＨ（３９３ｍｇ、ミネラルオイル中６０％の分散液、９．８３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、マイクロ波（８０℃、高吸収）を用いて１時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（８６０ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３１３．１［ＭＨ］＋
【０２８８】
中間体１９８
６‐［（１‐ベンジルピペリジン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０２８９】
【化９０】
0005881718.tif 000106
中間体１９７（４３０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、塩化オキサリル（４１９ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２時間攪拌し、溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（７１１ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）および４‐アミノピリジン（２５９ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３時間攪拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３８９．２［ＭＨ］＋
【０２９０】
中間体１９９
６‐（ピペリジン‐４‐イルオキシ）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０２９１】
【化９１】
0005881718.tif 000107
中間体１９８（３６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を、Ｈ‐Ｃｕｂｅ（８０バール、６０℃、１．０ｍＬ／分）を用いて、１０％  Ｐｄ／Ｃ上にて水素化した。溶媒を真空除去して、粗表題化合物（２３１ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２９９．２［ＭＨ］＋
【０２９２】
中間体２００
６‐｛［１‐（アゼパン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル］オキシ｝‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０２９３】
【化９２】
0005881718.tif 000108
中間体１９９（７７．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解し、Ｎ‐Ｂｏｃ‐ヘキサヒドロ‐１Ｈ‐アゼピン‐４‐オン（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、４日間攪拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２時間攪拌した。この反応混合物を、真空濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、粗表題化合物（１０２ｍｇ、１００％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９６．２［ＭＨ］＋
【０２９４】
中間体２０１
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（｛６‐［（ピリジン‐４‐イル）カルバモイル］ピリジン‐２‐イル｝アミノ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０２９５】
【化９３】
0005881718.tif 000109
中間体３９（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、３‐アミノ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（５１５μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７４６μＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波（１８５℃、高吸収）を用いて２００分間加熱した。この反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し（１０ｍＬ×５）、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、カラムにより部分精製して、粗表題化合物を褐色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９８．２［ＭＨ］＋
【０２９６】
中間体２０２
ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（１‐｛６‐［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］ピリジン‐２‐イル｝ピペリジン‐４‐イル）カルバメート
【０２９７】
【化９４】
0005881718.tif 000110
中間体２０２は、中間体３９の代わりに中間体３８を、３‐アミノ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルの代わりに４‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノピペリジンを用いて、中間体２０１と同様に作製し、表題化合物（５８４ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３７５．７［ＭＨ］＋
【０２９８】
中間体２０３
６‐（４‐アミノピペリジン‐１‐イル）‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０２９９】
【化９５】
0005881718.tif 000111
中間体２０２（５８４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（４ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）を添加した。この反応混合物を、１６時間攪拌し、溶媒を真空除去して、粗表題化合物（４８４ｍｇ）を薄ピンク色ガムとして得た。
【０３００】
中間体２０４
（３Ｒ）‐１‐［６‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］ピロリジン‐３‐アミン
【０３０１】
【化９６】
0005881718.tif 000112
中間体６６（２．００ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）‐ピロリジン‐３‐イル‐カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（５．０８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６．３４ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（４０ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を、マイクロ波（１８０℃、高吸収）を用いて２時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を４時間攪拌し、溶媒を真空除去し、残渣を、ＭＰ‐ＴｓＯＨ  ＳＰＥカートリッジを用い、ＭｅＯＨ中の７Ｎ  アンモニアで溶出することで脱塩した。溶媒を真空除去して、粗表題化合物（２．４５ｇ）を褐色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２７０．２［ＭＨ］＋
【０３０２】
中間体２０５
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐｛［（３Ｒ）‐１‐［６‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］ピロリジン‐３‐イル］カルバモイル｝ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０３０３】
【化９７】
0005881718.tif 000113
中間体２０４（４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボン酸（３４１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３４６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＮＢ（３９９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間攪拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）とに分配した。水性画分をＤＣＭで抽出し（２×２０ｍＬ）、１つにまとめた有機画分を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（２４１ｍｇ、３４％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４８１．１［ＭＨ］＋
【０３０４】
中間体２０６
Ｎ‐［（３Ｒ）‐１‐［６‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］ピロリジン‐３‐イル］‐１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド
【０３０５】
【化９８】
0005881718.tif 000114
中間体２０５（２４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、この反応混合物を３時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、ＭＰ‐ＴｓＯＨ  ＳＰＥカートリッジを用い、ＭｅＯＨ中の７Ｎ  アンモニアで溶出することで脱塩した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。アセトン（０．３３ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０６ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１８時間攪拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で反応停止した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水性画分をＤＣＭで抽出した（２×３０ｍＬ）。１つにまとめた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（７５．０ｍｇ、３５％）を黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２３．２［ＭＨ］＋
【０３０６】
中間体２０７
（３Ｒ）‐１‐［６‐（５‐シクロプロピル‐４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］ピロリジン‐３‐アミン
【０３０７】
【化９９】
0005881718.tif 000115
中間体２０７は、中間体６６の代わりに中間体７２を用いて、中間体２０４と同様に作製し、粗表題化合物を褐色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２８４．３［ＭＨ］＋
【０３０８】
中間体２０８
（３Ｒ）‐Ｎ‐［（３Ｒ）‐１‐［６‐（５‐シクロプロピル‐４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］ピロリジン‐３‐イル］ピロリジン‐３‐カルボキサミド
【０３０９】
【化１００】
0005881718.tif 000116
（Ｒ）‐ピロリジン‐１，３‐ジカルボン酸１‐ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（９１２ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．１６ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．６１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、および中間体２０７（１．２０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、２０時間攪拌した。この反応混合物を、真空濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水性画分をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、１つにまとめた有機画分を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、この反応混合物を３時間攪拌した。この反応混合物を真空濃縮し、ＳＣＸカートリッジを用い、ＭｅＯＨ中の７Ｎ  アンモニアで溶出することで脱塩した。この反応混合物を真空濃縮して、粗表題化合物（８０６ｍｇ）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３８１．２［ＭＨ］＋
【０３１０】
中間体２０９
（３Ｓ）‐Ｎ‐［（３Ｒ）‐１‐［６‐（５‐シクロプロピル‐４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］ピロリジン‐３‐イル］ピロリジン‐３‐カルボキサミド
【０３１１】
【化１０１】
0005881718.tif 000117
中間体２０９は、（Ｒ）‐ピロリジン‐１，３‐ジカルボン酸１‐ｔｅｒｔ‐ブチルエステルの代わりに（Ｓ）‐ピロリジン‐１，３‐ジカルボン酸１‐ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを用いて、中間体２０８と同様に作製し、粗表題化合物を褐色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３８１．２［ＭＨ］＋
【０３１２】
中間体２１０
（３Ｒ）‐１‐シクロペンチル‐Ｎ‐［（３Ｒ）‐１‐［６‐（５‐シクロプロピル‐４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］ピロリジン‐３‐イル］ピロリジン‐３‐カルボキサミド
【０３１３】
【化１０２】
0005881718.tif 000118
中間体２０８（２６９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、シクロペンタノン（１８８μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７４９ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１８時間攪拌した。この反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。水性画分をＤＣＭで抽出し（２×２０ｍＬ）、１つにまとめた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（５２．０ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４９．１［ＭＨ］＋
【０３１４】
中間体２１１
（３Ｓ）‐１‐シクロペンチル‐Ｎ‐［（３Ｒ）‐１‐［６‐（５‐シクロプロピル‐４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］ピロリジン‐３‐イル］ピロリジン‐３‐カルボキサミド
【０３１５】
【化１０３】
0005881718.tif 000119
中間体２１１は、中間体２０８の代わりに中間体２０９を用いて、中間体２１０と同様に作製し、表題化合物（６８．０ｍｇ、２４％）を黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４９．１［ＭＨ］＋
【０３１６】
中間体２１２
６‐［（３Ｒ）‐３‐アミノピロリジン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０３１７】
【化１０４】
0005881718.tif 000120
中間体２１２は、中間体６６の代わりに中間体３９を用いて、中間体２０４と同様に作製し、粗表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２８４．２［ＭＨ］＋
【０３１８】
中間体２１３
Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）‐６‐［（３Ｒ）‐３‐｛［（３Ｒ）‐ピロリジン‐３‐イルメチル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル］ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０３１９】
【化１０５】
0005881718.tif 000121
中間体２１２（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解した。ベンジル（３Ｒ）‐３‐ホルミルピロリジン‐１‐カルボキシレート（４１２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４１１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で反応停止し、有機画分を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製し、ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）中に溶解した。この溶液を、Ｈ‐Ｃｕｂｅ（８０バール、６０℃、１ｍＬ／分）を用いて、１０％  Ｐｄ／Ｃ上にて水素化した。溶媒を真空除去して、粗表題化合物（３００ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６７．３［ＭＨ］＋
【０３２０】
中間体２１４
Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）‐６‐［（３Ｒ）‐３‐｛［（３Ｓ）‐ピロリジン‐３‐イルメチル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル］ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０３２１】
【化１０６】
0005881718.tif 000122
中間体２１４は、ベンジル（３Ｒ）‐３‐ホルミルピロリジン‐１‐カルボキシレートの代わりにベンジル（３Ｓ）‐３‐ホルミルピロリジン‐１‐カルボキシレートを用いて、中間体２１３と同様に作製し、粗表題化合物を黄色ガム（９３％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６７．３［ＭＨ］＋
【０３２２】
中間体２１５
６‐［（３Ｒ）‐３‐［（ピペリジン‐４‐イルメチル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０３２３】
【化１０７】
0005881718.tif 000123
中間体２１２（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、４‐ホルミルピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（３７６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７４８ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間攪拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で反応停止した。有機画分を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、６時間攪拌し、ＭＰ‐ＴｓＯＨ  ＳＰＥカートリッジを用い、ＭｅＯＨ中の７Ｎ  アンモニアで溶出することで脱塩して、粗表題化合物を黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３８１．２［ＭＨ］＋
【０３２４】
中間体２１６
Ｎ‐（２‐アミノエチル）‐６‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐アミン
【０３２５】
【化１０８】
0005881718.tif 000124
中間体６６（７７０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（１．１７ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．４４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１３ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を、マイクロ波（２００〜２２０℃、高吸収）を用いて８０分間加熱した。さらにエチレンジアミン（１．１７ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、マイクロ波（２２０℃、高吸収）を用いて５０分間加熱した。この反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで部分精製して、粗表題化合物（１．２０ｇ）を黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４４．２［ＭＨ］＋
【０３２６】
中間体２１７〜２２３
中間体２１７〜２２３を、６‐クロロ‐２‐置換ピリジンによるアミンのＳＮＡｒ反応により、中間体２１６と同様にして作製した。以下の表１２を参照されたい。
【０３２７】
【表１２】
0005881718.tif 000125
【０３２８】
中間体２２４
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐［（２‐｛［６‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］アミノ｝エチル）カルバモイル］ピロリジン‐１‐カルボキシレート
【０３２９】
【化１０９】
0005881718.tif 000126
ピロリジン‐１，３‐ジカルボン酸１‐ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（２２１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２５ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、および中間体２１６（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、２０時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水性画分をＤＣＭで抽出し（２×２０ｍＬ）、１つにまとめた有機画分を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（３３５ｍｇ、７４％）を黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４１．１［ＭＨ］＋
【０３３０】
中間体２２５
１‐シクロペンチル‐Ｎ‐（２‐｛［６‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］アミノ｝エチル）ピロリジン‐３‐カルボキサミド
【０３３１】
【化１１０】
0005881718.tif 000127
中間体２２４（３３５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。水性画分を、ＮａＯＨを用いてｐＨ１４まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。１つにまとめた有機画分を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣の半分を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、シクロペンタノン（６０．０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で反応停止した。有機画分を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、粗表題化合物（１５０ｍｇ）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０９．２［ＭＨ］＋
【０３３２】
中間体２２６
（３Ｒ）‐Ｎ‐（２‐｛［６‐（５‐シクロプロピル‐４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］アミノ｝エチル）ピロリジン‐３‐カルボキサミド
【０３３３】
【化１１１】
0005881718.tif 000128
中間体２２６は、中間体２０７の代わりに中間体２１８を用いて、中間体２０８と同様に作製し、粗表題化合物を黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５５．２［ＭＨ］＋
【０３３４】
中間体２２７
（３Ｒ）‐１‐シクロペンチル‐Ｎ‐（２‐｛［６‐（５‐シクロプロピル‐４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］アミノ｝エチル）ピロリジン‐３‐カルボキサミド
【０３３５】
【化１１２】
0005881718.tif 000129
中間体２２７は、中間体２０８の代わりに中間体２２６を用いて、中間体２１０と同様に作製し、粗表題化合物（９１％）を黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２３．２［ＭＨ］＋
【０３３６】
中間体２２８
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐［（２‐｛［６‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０３３７】
【化１１３】
0005881718.tif 000130
中間体２１６（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、ｔｅｒｔ‐ブチル３‐オキソピペリジン‐１‐カルボキシレート（２７０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で反応停止した。有機画分を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（２２６ｍｇ、４３％）を黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２７．１［ＭＨ］＋
【０３３８】
中間体２２９〜２３３
中間体２２９〜２３３を、中間体２１６、２１８、および２１９の還元アルキル化により、中間体２２８と同様にして作製した。以下の表１３を参照されたい。
【０３３９】
【表１３】
0005881718.tif 000131
【０３４０】
中間体２３４
ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐｛２‐［（２‐｛［６‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］アミノ｝エチル）カルバモイル］エチル｝カルバメート
【０３４１】
【化１１４】
0005881718.tif 000132
中間体２３４は、ピロリジン‐１，３‐ジカルボン酸１‐ｔｅｒｔ‐ブチルエステルの代わりに３‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸を用いて、中間体２２４と同様に作製し、粗表題化合物（６１％）を黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１５．１［ＭＨ］＋
【０３４２】
中間体２３５
３‐（シクロペンチルアミノ）‐Ｎ‐（２‐｛［６‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］アミノ｝エチル）プロパンアミド
【０３４３】
【化１１５】
0005881718.tif 000133
中間体２３５は、中間体２２４の代わりに中間体２３４を用いて、中間体２２５と同様に作製し、粗表題化合物（７７％）を淡黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３８３．２［ＭＨ］＋
【０３４４】
中間体２３６
１‐（プロパン‐２‐イル）アゼパン‐４‐オン
【０３４５】
【化１１６】
0005881718.tif 000134
Ｎ‐Ｂｏｃ‐ヘキサヒドロ‐１Ｈ‐アゼピン‐４‐オン（３．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）とに分配した。水性画分を、ＤＣＭで抽出し（２×２５０ｍＬ）、１つにまとめた有機画分を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、アセトン（１０ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間攪拌し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で反応停止した。有機画分を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、粗表題化合物（２．１８ｇ）を褐色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１５６．２［ＭＨ］＋
【０３４６】
中間体２３７
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐｛６‐［（ピリジン‐４‐イル）カルバモイル］ピリジン‐２‐イル｝ピペラジン‐１‐イル）アゼパン‐１‐カルボキシレート
【０３４７】
【化１１７】
0005881718.tif 000135
中間体２２２（１．８８ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２５ｍＬ）中に溶解し、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐オキソアゼパン‐１‐カルボキシレート（２．１２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．０３ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０時間攪拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、イソシアネート樹脂（４ｇ）と共に１．５時間振とうし、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（２．１７ｇ、６８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４８１．５［ＭＨ］＋
【０３４８】
中間体２３８
テトラキス（２，２，２‐トリフルオロ酢酸）；６‐［４‐（アゼパン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０３４９】
【化１１８】
0005881718.tif 000136
中間体２３７（１．８８ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２０時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（３．９４ｇ、７１％）を暗赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３８１．５［ＭＨ］＋
【０３５０】
中間体２３９
ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（｛４‐［６‐（ブチルカルバモイル）ピリジン‐２‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝メチル）モルホリン‐４‐カルボキシレート
【０３５１】
【化１１９】
0005881718.tif 000137
中間体８２（１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解し、２‐ホルミル‐モルホリン‐４‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（１１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４９８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌した。さらに、２‐ホルミル‐モルホリン‐４‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（５０．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で反応停止し、有機画分を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで部分精製して、表題化合物を黄色オイルとして得た（１５６ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４７６．４［ＭＨ］＋
【０３５２】
中間体２４０
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐｛４‐［６‐（５‐シクロプロピル‐４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］ピペラジン‐１‐イル｝アゼパン‐１‐カルボキシレート
【０３５３】
【化１２０】
0005881718.tif 000138
中間体２４０は、中間体２２２の代わりに中間体２２３を用いて、中間体２３７と同様に作製し、粗表題化合物（５６％）を淡黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４８１．３［ＭＨ］＋
【０３５４】
中間体２４１
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐［２‐（４‐ベンジル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］モルホリン‐４‐カルボキシレート
【０３５５】
【化１２１】
0005881718.tif 000139
４‐Ｎ‐Ｂｏｃ‐モルホリン‐３‐酢酸（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびベンジルホモピペラジン（３８８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（５５３ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（７７３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機画分を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（７３０ｍｇ、８６％）を薄黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１８．
４［ＭＨ］＋
【０３５６】
中間体２４２
１‐（４‐ベンジル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐２‐［４‐（プロパン‐２‐イル）モルホリン‐３‐イル］エタン‐１‐オン
【０３５７】
【化１２２】
0005881718.tif 000140
中間体２４１（７３０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１６時間攪拌し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、アセトン（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３０分間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を６日間攪拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、表題化合物（０．６２ｇ、９９％）を薄黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６０．５［ＭＨ］＋
【０３５８】
中間体２４３
１‐｛２‐［４‐（プロパン‐２‐イル）モルホリン‐３‐イル］エチル｝‐１，４‐ジアゼパン
【０３５９】
【化１２３】
0005881718.tif 000141
中間体２４２（０．６２ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（０．７１ｍＬ、２．４Ｍ  ＴＨＦ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１６時間攪拌した。この反応混合物を、鹹水（１０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。水性画分を、ＤＣＭで抽出し（２×２０ｍＬ）、１つにまとめた有機画分を、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、Ｈ‐Ｃｕｂｅ（８０バール、６０℃、１ｍＬ／分）を用い、１０％Ｐｄ／Ｃ上にて水素化して、表題化合物（０．４２ｇ、９５％）を黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２５６．５［ＭＨ］＋
【０３６０】
中間体２４４
３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐２‐イル）プロピルメタンスルホネート
【０３６１】
【化１２４】
0005881718.tif 000142
３‐ブロモ‐１‐プロパノール（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、および１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン（９５．８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を、６０℃にて１８時間加熱した。この反応混合物を、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、塩化メタンスルホニル（８２．４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８７．４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１時間攪拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、粗表題化合物（７２．２ｍｇ）を無色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２７０．３［ＭＨ］＋
【０３６２】
中間体２４５
３‐（３，３‐ジフルオロピロリジン‐１‐イル）プロピルメタンスルホネート
【０３６３】
【化１２５】
0005881718.tif 000143
中間体２４５は、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリンの代わりに３，３‐ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いて、中間体２４４と同様に作製し、表題化合物（１５０ｍｇ、８６％）を無色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４４．２［ＭＨ］＋
【０３６４】
中間体２４６
６‐［４‐（３‐クロロ‐２‐ヒドロキシプロピル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０３６５】
【化１２６】
0005881718.tif 000144
中間体８７（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１４１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁し、エピクロロヒドリン（１５６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、２日間攪拌した。さらにエピクロロヒドリン（７８．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、３日間攪拌した。この反応混合物を、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（２０６ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０４［ＭＨ］＋
【０３６６】
中間体２４７
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐［（４‐ベンジル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）カルボニル］‐４‐メチルピペラジン‐１‐カルボキシレート
【０３６７】
【化１２７】
0005881718.tif 000145
（Ｓ）‐４‐Ｂｏｃ‐２‐ピペラジンカルボン酸（５３０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解し、ホルムアルデヒド（１．７６ｍＬ、３７重量％水溶液、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０分間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．９２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィで精製した。この残渣およびベンジルホモピペラジン（０．４１ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．５９ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．８２ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機画分を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（０．６４ｇ、７１％）を薄黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１７．４［ＭＨ］＋
【０３６８】
中間体２４８
１‐ベンジル‐４‐｛［１‐メチル‐４‐（プロパン‐２‐イル）ピペラジン‐２‐イル］カルボニル｝‐１，４‐ジアゼパン
【０３６９】
【化１２８】
0005881718.tif 000146
中間体２４７（０．６４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、この反応混合物を１６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、アセトン（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３０分間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．９８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１．５時間攪拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、表題化合物（０．４６ｇ、８２％）を薄黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５９．５［ＭＨ］＋
【０３７０】
中間体２４９
１‐｛［１‐メチル‐４‐（プロパン‐２‐イル）ピペラジン‐２‐イル］メチル｝‐１，４‐ジアゼパン
【０３７１】
【化１２９】
0005881718.tif 000147
中間体２４８（０．４６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（０．５４ｍＬ、ＴＨＦ中２．４Ｍ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１６時間攪拌し、鹹水（１０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。水性画分を、ＤＣＭで抽出し（２×２０ｍＬ）、１つにまとめた有機画分を、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、Ｈ‐Ｃｕｂｅ（８０バール、６０℃、１ｍＬ／分）を用い、１０％Ｐｄ／Ｃ上にて水素化して、表題化合物（０．２９ｇ、８９％）を黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２５５．５［ＭＨ］＋
【０３７２】
中間体２５０
ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐（ヒドロキシメチル）モルホリン‐４‐カルボキシレート
【０３７３】
【化１３０】
0005881718.tif 000148
（Ｓ）‐Ｎ‐Ｂｏｃ‐２‐モルホリンカルボン酸（２．００ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、ボラン（２５．９ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、２５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、還流下にて２．５時間加熱し、水（１０ｍＬ）で反応停止した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、粗表題化合物（１．７４ｇ、９２％）を淡黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４０．３［ＭＮａ］＋
【０３７４】
中間体２５１
ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐（ヒドロキシメチル）モルホリン‐４‐カルボキシレート
【０３７５】
【化１３１】
0005881718.tif 000149
中間体２５０（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（１．２９ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（２０ｍＬ）中に溶解し、７０℃にて１８時間加熱した。この反応混合物を、ろ過し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、粗表題化合物（６８４ｍｇ）を淡黄色オイルとして得た。
【０３７６】
中間体２５２
ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｒ）‐２‐［（４‐｛６‐［（ピリジン‐４‐イル）カルバモイル］ピリジン‐２‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）メチル］モルホリン‐４‐カルボキシレート
【０３７７】
【化１３２】
0005881718.tif 000150
中間体８３（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解し、中間体２５１（１１９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５３５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌した。さらに、中間体２５１（５２．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５１．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２時間攪拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で反応停止した。有機画分を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を黄色オイルとして得た（２１１ｍｇ、収率８４％）。
【０３７８】
中間体２５３
Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐６‐｛４‐［３‐（１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）プロピル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０３７９】
【化１３３】
0005881718.tif 000151
中間体８１（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（３‐ブロモプロピル）‐フタルイミド（１４７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を、６０℃にて１２時間攪拌した。この反応混合物を、ろ過し、ＤＣＭで洗浄し、イソシアネート樹脂と共に２時間攪拌し、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、９５％）を淡黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６２．８［ＭＨ］＋
【０３８０】
中間体２５４
１‐（ピリジン‐２‐イル）‐１，４‐ジアゼパン
【０３８１】
【化１３４】
0005881718.tif 000152
２‐クロロピリジン（３．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９．２０ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）、およびホモピペラジン（７．９０ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１０ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波（１８０〜２００℃、高吸収）を用いて４０分間加熱した。この反応混合物を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、表題化合物（３．４１ｇ、７２％）を褐色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１７８．６［ＭＨ］＋
【０３８２】
中間体２５５〜２５７
中間体２５５〜２５７を、ホモピペラジンによる２‐クロロピリジンのＳＮＡｒ反応により、中間体２５４と同様にして作製した。以下の表１４を参照されたい。
【０３８３】
【表１４】
0005881718.tif 000153
【０３８４】
中間体２５８
１‐（ピペリジン‐４‐イル）‐４‐（ピリジン‐２‐イル）‐１，４‐ジアゼパン
【０３８５】
【化１３５】
0005881718.tif 000154
中間体２５４（４００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ‐ピペリドン（５４０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．３９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間攪拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で反応停止した。有機画分を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この反応混合物を３時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、粗表題化合物（３６１ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２６１．７［ＭＨ］＋
【０３８６】
中間体２５９〜２６１
中間体２５９〜２６１を、中間体２５５〜２５７の還元アルキル化および脱保護により、中間体２５８と同様にして作製した。以下の表１５を参照されたい。
【０３８７】
【表１５】
0005881718.tif 000155
【０３８８】
中間体２６２
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐カルボキシレート
【０３８９】
【化１３６】
0005881718.tif 000156
中間体２５（１０．０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ‐ホモピペラジン（９．８５ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４７．４ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を１８時間攪拌し、水（２００ｍＬ）で反応停止した。有機画分を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（１１．０ｇ、６０％）を無色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０８．７［ＭＨ］＋
【０３９０】
中間体２６３
１‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン
【０３９１】
【化１３７】
0005881718.tif 000157
中間体２６２（１１．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１０．０ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分配した。水性画分を、ＮａＯＨを用いてｐＨ１４まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、１つにまとめた有機画分を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、表題化合物（７．４２ｇ、８９％）を淡黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３０８．７［ＭＨ］＋
【０３９２】
中間体２６４
２‐ブロモ‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐１，３‐チアゾール‐４‐カルボキサミド
【０３９３】
【化１３８】
0005881718.tif 000158
２‐ブロモチアゾール‐４‐カルボン酸（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、アミノメチルシクロプロパン（２４７μＬ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＮ（１．０８ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、およびＮＥＭ（７６５μＬ、６．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を、１６時間攪拌した。有機画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（４０４ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２６１．４［ＭＨ］＋
【０３９４】
中間体２６５
２‐クロロ‐Ｎ‐［３‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）プロピル］‐６‐メチルピリミジン‐４‐カルボキサミド
【０３９５】
【化１３９】
0005881718.tif 000159
中間体２６５は、２‐ブロモチアゾール‐４‐カルボン酸の代わりに２‐クロロ‐４‐メチルピリミジン‐５‐カルボン酸を、およびアミノメチルシクロプロパンの代わりに１‐（３‐アミノプロピル）イミダゾールを用いて、中間体２６４と同様に作製し、粗表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２８０．５［ＭＨ］＋
【０３９６】
中間体２６６
６‐クロロ‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐４‐メチルピリジン‐２‐カルボキサミド
【０３９７】
【化１４０】
0005881718.tif 000160
６‐クロロ‐４‐メチルピリジン‐２‐カルボン酸（４２２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、塩化オキサリル（４２２μＬ、４．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００μＬ）を添加した。この反応混合物を３時間攪拌し、溶媒を真空除去し、残渣を、ＤＣＭと共に共沸した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．６３ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ）およびアミノメチルシクロプロパン（４２７μＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１時間攪拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（４９４ｍｇ、６９％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２５．５［ＭＨ］＋
【０３９８】
中間体２６７
２‐クロロ‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３９９】
【化１４１】
0005881718.tif 000161
中間体２６７は、２‐ブロモチアゾール‐４‐カルボン酸の代わりに２‐クロロイソニコチン酸を用いて、中間体２６４と同様に作製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２１１．５［ＭＨ］＋
【０４００】
中間体２６８
Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐２‐（１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４０１】
【化１４２】
0005881718.tif 000162
中間体２６８は、中間体３８の代わりに中間体２６７を用いて、中間体８１と同様に作製し、粗表題化合物を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２７５．７［ＭＨ］＋
【０４０２】
中間体２６９
Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐２‐［４‐（ピペリジン‐４‐イル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４０３】
【化１４３】
0005881718.tif 000163
中間体２６９は、中間体８１の代わりに中間体２６８を用いて、中間体１１９と同様に作製し、表題化合物（３７％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５８．７［ＭＨ］＋
【０４０４】
中間体２７０
６‐クロロ‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐５‐メトキシピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４０５】
【化１４４】
0005881718.tif 000164
中間体２７０は、２‐ブロモチアゾール‐４‐カルボン酸の代わりに６‐クロロ‐５‐メトキシピリジン‐２‐カルボン酸を用いて、中間体２６４と同様に作製し、表題化合物（７５％）を無色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４１．５［ＭＨ］＋
【０４０６】
中間体２７１
Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐６‐（１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐５‐メトキシピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４０７】
【化１４５】
0005881718.tif 000165
中間体２７１は、中間体３８の代わりに中間体２７０を用いて、中間体８１と同様に作製し、粗表題化合物を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３０５．７［ＭＨ］＋
【０４０８】
中間体２７２
Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐５‐メトキシ‐６‐［４‐（ピペリジン‐４‐イル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル］ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４０９】
【化１４６】
0005881718.tif 000166
中間体２７２は、中間体８１の代わりに中間体２７１を用いて、中間体１１９と同様に作製し、表題化合物（２４％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３８８．７［ＭＨ］＋
【０４１０】
中間体２７３
６‐［４‐（ピペリジン‐４‐イル）‐７，７‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４１１】
【化１４７】
0005881718.tif 000167
中間体２７３は、ｔｅｒｔ‐ブチル３‐フルオロ‐４‐オキソピペリジン‐１‐カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ‐ブチル４‐オキソピペリジン‐１‐カルボキシレートを用いて、中間体１７６と同様に作製し、粗表題化合物（１００％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３８３．５［ＭＨ］＋
【０４１２】
中間体２７４
ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（１‐｛６‐［（ピリジン‐４‐イル）カルバモイル］ピリジン‐２‐イル｝ピペリジン‐４‐イル）カルバメート
【０４１３】
【化１４８】
0005881718.tif 000168
中間体２７４は、３‐アミノ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルの代わりに４‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノピペリジンを用いて、中間体２０１と同様に作製し、粗表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９８．４［ＭＨ］＋
【０４１４】
実施例１
一般手順Ａ
Ｎ‐（オキサン‐４‐イルメチル）‐６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４１５】
【化１４９】
0005881718.tif 000169
中間体１３５（７５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（９１．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＮＢ（９７．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＮＥＭ（２７５μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した。４‐アミノメチルテトラヒドピラン（１２５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、１８時間攪拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、有機画分を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィおよび逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（３１．４ｍｇ、３３％）を無色ガムとして得た。Ｃ２５Ｈ４１Ｎ５Ｏ２に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４４３．３２６０２６、測定値  ４４３．３２６８９６．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．７０分、純度１００％。
【０４１６】
実施例２
一般手順Ｂ
Ｎ‐（オキサン‐４‐イル）‐６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４１７】
【化１５０】
0005881718.tif 000170
中間体１３５（６５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、４‐アミノメチルテトラヒドピラン（２１０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９７０ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（７１０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を、２０時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空除去した。残渣を、逆相ＨＰＬＣで精製し、脱塩（ＤＣＭ中のＫ２ＣＯ３）して、表題化合物（３００ｍｇ、３８％）を無色ガムとして得た。Ｃ２４Ｈ３９Ｎ５Ｏ２に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４２９．３１０３７６、測定値  ４２９．３１１７２６．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．６１分、純度１００％。
【０４１８】
実施例３
Ｎ‐［３‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）プロピル］‐６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４１９】
【化１５１】
0005881718.tif 000171
中間体１３５．３ＴＦＡ（２１７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、塩化オキサリル（２３２μＬ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００μＬ）を添加し、この反応混合物を５時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（４４６μＬ、２．７０ｍｍｏｌ）および１‐（３‐アミノプロピル）イミダゾール（１２９μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２．５日間攪拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣおよびカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（７．１６ｍｇ、６％）を黄色ガムとして得た。Ｃ２５Ｈ３９Ｎ７Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４５３．３２１６０９、測定値  ４５３．３２００７９．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．９２分、純度１００％
【０４２０】
実施例４〜５８
実施例４〜５８を、中間体１３５および１３６を適切なアミンと反応させることにより、実施例１〜２と同様にして作製した。以下の表１６を参照されたい。
【０４２１】
【表１６−１】
0005881718.tif 000172
【表１６−２】
0005881718.tif 000173
【表１６−３】
0005881718.tif 000174
【表１６−４】
0005881718.tif 000175
【表１６−５】
0005881718.tif 000176
【表１６−６】
0005881718.tif 000177
【表１６−７】
0005881718.tif 000178
【表１６−８】
0005881718.tif 000179
【表１６−９】
0005881718.tif 000180
【表１６−１０】
0005881718.tif 000181
【表１６−１１】
0005881718.tif 000182
【表１６−１２】
0005881718.tif 000183
【表１６−１３】
0005881718.tif 000184
【０４２２】
実施例５９
Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐６‐｛４‐［１‐（１，３‐ジフルオロプロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４２３】
【化１５２】
0005881718.tif 000185
中間体８１（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および中間体７（６４．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３８６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４日間攪拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２．８０ｍｇ、２％）を無色ガムとして得た。Ｃ２３Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４３５．２８０９６７、測定値  ４３５．２８０８９７．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．８６分、純度１００％
【０４２４】
実施例６０〜１２４
実施例６０〜１２４を、中間体８１〜８８、９０〜１１５、および１１７を適切なピペリジン‐４‐オン誘導体と反応させることにより、実施例５９と同様にして作製した。以下の表１７を参照されたい。
【０４２５】
【表１７−１】
0005881718.tif 000186
【表１７−２】
0005881718.tif 000187
【表１７−３】
0005881718.tif 000188
【表１７−４】
0005881718.tif 000189
【表１７−５】
0005881718.tif 000190
【表１７−６】
0005881718.tif 000191
【表１７−７】
0005881718.tif 000192
【表１７−８】
0005881718.tif 000193
【表１７−９】
0005881718.tif 000194
【表１７−１０】
0005881718.tif 000195
【表１７−１１】
0005881718.tif 000196
【表１７−１２】
0005881718.tif 000197
【表１７−１３】
0005881718.tif 000198
【表１７−１４】
0005881718.tif 000199
【表１７−１５】
0005881718.tif 000200
【表１７−１６】
0005881718.tif 000201
【０４２６】
実施例１２５
Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐３‐メチル‐６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４２７】
【化１５３】
0005881718.tif 000202
実施例１２５は、中間体８１の代わりに中間体１９５を用いて、実施例６３と同様に作製し、表題化合物（１２％）を黄色ガムとして得た。Ｃ２４Ｈ３９Ｎ５Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４１３．３１５４６１、測定値  ４１３．３１５６６１．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．０１分、純度９８．７％
【０４２８】
実施例１２６
１‐［１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐４‐（１，３‐チアゾール‐２‐イル）‐１，４‐ジアゼパン
【０４２９】
【化１５４】
0005881718.tif 000203
中間体１９６（１５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびラセミ体の中間体１９（１７６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８６７ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間攪拌し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（６４．１ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｓに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ３８２．２１９１１８、測定値  ３８２．２２０３５８．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．４５分、純度９８．９％
【０４３０】
実施例１２７
Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐６‐｛４‐［１‐（１‐メトキシプロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４３１】
【化１５５】
0005881718.tif 000204
中間体１１９（９０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびメトキシアセトン（２２．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３日間攪拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、脱塩して（ＤＣＭ中Ｋ２ＣＯ３）、表題化合物（１３．４ｍｇ、１２％）を薄黄色ガムとして得た。Ｃ２４Ｈ３９Ｎ５Ｏ２に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４２９．３１０３７６、測定値  ４２９．３１１５１６．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．９４分、純度９９．１％
【０４３２】
実施例１２８〜１３９
実施例１２８〜１３９を、中間体１１９〜１２３を適切なアルデヒドまたはケトンと反応させることにより、実施例１２７と同様にして作製した。以下の表１８を参照されたい。
【０４３３】
【表１８−１】
0005881718.tif 000205
【表１８−２】
0005881718.tif 000206
【表１８−３】
0005881718.tif 000207
【０４３４】
実施例１４０
１‐メチル‐２‐（６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，３‐ベンゾジアゾール
【０４３５】
【化１５６】
0005881718.tif 000208
中間体１３５（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１６７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＮＢ（１５６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチル‐１，２‐フェニレンジアミン（１７７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１４４ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、密封チューブ中、４５℃にて一晩攪拌した。この反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製し、酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波（１５０℃、高吸収）を用いて３０分間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（４４．３ｍｇ、１８％）を無色ガムとして得た。Ｃ２６Ｈ３６Ｎ６に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４３３．３０７４２、測定値  ４３３．３０６６７．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．６６分、純度１００％
【０４３６】
実施例１４１〜１５２
実施例１４１〜１５２を、中間体１３５を適切なアニリンと反応させることにより、実施例１４０と同様にして作製した。以下の表１９を参照されたい。
【０４３７】
【表１９−１】
0005881718.tif 000209
【表１９−２】
0005881718.tif 000210
【表１９−３】
0005881718.tif 000211
【０４３８】
実施例１５３
１‐［６‐（５‐メチル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐３‐イル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン
【０４３９】
【化１５７】
0005881718.tif 000212
中間体１３７（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、塩化アセチル（２８．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１６時間攪拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）とに分配し、有機画分を分離し、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）およびキシレン（５ｍＬ）中に懸濁し、１５０℃にて３時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１０．０ｍｇ、１１％）を黄色ガムとして得た。Ｃ２１Ｈ３２Ｎ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ３８４．２６３７６、測定値  ３８４．２６２２１．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．６４分、純度９８．５％
【０４４０】
実施例１５４
１‐｛１‐［（２Ｒ）‐ブタン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝‐４‐［６‐（５‐プロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐３‐イル）ピリジン‐２‐イル］‐１，４‐ジアゼパン
【０４４１】
【化１５８】
0005881718.tif 000213
実施例１５４は、中間体１３７の代わりに中間体１３８を、および塩化アセチルの代わりに塩化ブタノイルを用いて、実施例１５３と同様に作製し、表題化合物（８％）を黄色ガムとして得た。Ｃ２４Ｈ３８Ｎ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４２７．３１７９９、測定値  ４２７．３１７７２．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．６０分、純度１００％
【０４４２】
実施例１５５〜１６７
実施例１５５〜１６７を、中間体１３７を適切な塩化アシルと反応させることにより、実施例１５３と同様にして作製した。以下の表２０を参照されたい。
【０４４３】
【表２０−１】
0005881718.tif 000214
【表２０−２】
0005881718.tif 000215
【表２０−３】
0005881718.tif 000216
【表２０−４】
0005881718.tif 000217
【０４４４】
実施例１６８
１‐［６‐（２‐メチル‐２Ｈ‐１，２，３，４‐テトラゾール‐５‐イル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン
【０４４５】
【化１５９】
0005881718.tif 000218
中間体１３９（３１７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨ（６９．０ｍｇ、ミネラルオイル中６０％分散液、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３０分間攪拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＭｅＩ（１８２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この反応混合物を、一晩室温まで加温し、鹹水（２５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、１つにまとめた有機画分を、鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をヘプタンで洗浄し、逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１４．０ｍｇ、４％）を黄色固体として得た。Ｃ２０Ｈ３２Ｎ８に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ３８４．２７４９９３、測定値  ３８４．２７６６２３．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ６．２０分、純度９７．７％
【０４４６】
実施例１６９
１‐［６‐（３‐シクロプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン
【０４４７】
【化１６０】
0005881718.tif 000219
中間体１３５（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、塩化オキサリル（９２．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００μＬ）を添加した。この反応混合物を３時間攪拌し、溶媒を真空除去した。残渣およびＤＩＰＥＡ（１１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ’‐ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド（３７．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、０℃にて１時間、および室温にて１時間攪拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）とに分配し、有機画分を、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をキシレン（１０ｍＬ）中に懸濁し、１時間１５０℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（５．２０ｍｇ、４％）を黄色ガムとして得た。Ｃ２３Ｈ３４Ｎ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４１０．２７９４１、測定値  ４１０．２８０５８．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．１８分、純度９８．６％
【０４４８】
実施例１７０
１‐［６‐（３‐フェニル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン
【０４４９】
【化１６１】
0005881718.tif 000220
実施例１７０は、Ｎ’‐ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミドの代わりにＮ’‐ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドを用いて、実施例１６９と同様に作製し、表題化合物（６％）を黄色ガムとして得た。Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４４６．２７９４１、測定値  ４４６．２８０４２．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．７３分、純度９８．２％
【０４５０】
実施例１７１
１‐［６‐（５‐ブチル‐１，３‐オキサゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン
【０４５１】
【化１６２】
0005881718.tif 000221
中間体１４３（２２２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のＰＰｈ３（３９３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびヘキサクロロエタン（３５５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この反応混合物を１０分間攪拌し、Ｅｔ３Ｎ（３００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、一晩５０℃にて加熱した。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＰＰｈ３（１３１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびヘキサクロロエタン（１１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のさらなる溶液を添加し、この反応混合物を、一晩５０℃にて加熱した。鹹水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬおよび２×３０ｍＬ）、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、９％）をオレンジ色ガムとして得た。Ｃ２５Ｈ３９Ｎ５Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４２５．３１５４６１、測定値  ４２５．３１６７６１．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．７４分、純度９８．８％
【０４５２】
実施例１７２
１‐［６‐（５‐シクロプロピル‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン
【０４５３】
【化１６３】
0005881718.tif 000222
中間体１４６（２４９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（７ｍＬ）を、１００℃にて３時間加熱した。溶媒を真空除去し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１３ｍＬ）を添加し、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（×３）、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１５．０ｍｇ、６％）を薄黄色ガムとして得た。Ｃ２３Ｈ３４Ｎ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４１０．２７９４１、測定値  ４１０．２８０７６．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．７６分、純度９８．１％
【０４５４】
実施例１７３
１‐［６‐（４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン三塩酸塩
【０４５５】
【化１６４】
0005881718.tif 000223
中間体１４８（４５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（４ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（数滴）を、還流下にて４時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相ＨＰＬＣで精製した。残渣を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ）中に溶解し、溶媒を真空除去して、表題化合物（３．６０ｍｇ、９％）を薄黄色ガムとして得た。Ｃ２２Ｈ３４Ｎ６に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ３８２．２８４４９５、測定値  ３８２．２８５８３５．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．３０分、純度１００％
【０４５６】
実施例１７４〜１８４
実施例１７４〜１８４を、還元アルキル化により、実施例６３と同様にして作製した。以下の表２１を参照されたい。
【０４５７】
【表２１−１】
0005881718.tif 000224
【表２１−２】
0005881718.tif 000225
【表２１−３】
0005881718.tif 000226
【０４５８】
実施例１８５
６‐｛４‐［３‐フルオロ‐１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４５９】
【化１６５】
0005881718.tif 000227
中間体４３（２２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯｔＢｕ（１１１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（５３．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、および中間体１８３（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１００℃にて３日間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ中に溶解し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（５．６１ｍｇ、１％）を薄黄色固体として得た。Ｃ２５Ｈ３５ＦＮ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４５４．２８５６３８、測定値  ４５４．２８７２７８．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．０７分、純度９９．７％
【０４６０】
実施例１８６
６‐｛５，５‐ジヒドロゲニオ‐４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４６１】
【化１６６】
0005881718.tif 000228
中間体１７３（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、中間体１５９（１２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３３．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８．５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２６４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解し、１００℃にて４日間加熱した。この反応混合物を、ろ過し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１４．１ｍｇ、６％）を薄黄色ガムとして得た。Ｃ２４Ｈ３２［２Ｈ］２Ｎ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４２４．２９５０６、測定値  ４２４．２９４１１．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．４３分、純度９８．５％
【０４６２】
実施例１８７〜２０２
実施例１８７〜２０２を、中間体１７３および１７４を用いたブッフバルト‐ハートウィッグ反応により、実施例１８６と同様にして作製した。以下の表２２を参照されたい。
【０４６３】
【表２２−１】
0005881718.tif 000229
【表２２−２】
0005881718.tif 000230
【表２２−３】
0005881718.tif 000231
【表２２−４】
0005881718.tif 000232
【表２２−５】
0005881718.tif 000233
【０４６４】
実施例２０３
６‐（４‐｛１‐［（２‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐５，５‐ジヒドロゲニオ‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４６５】
【化１６７】
0005881718.tif 000234
中間体１７５（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、２‐クロロ‐４‐フルオロベンズアルデヒド（１６６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間攪拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（６９．７ｍｇ、２５％）を淡黄色固体として得た。Ｃ２８Ｈ３０［２Ｈ］２ＣｌＦＮ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ５２４．２４６６６６、測定値  ５２４．２４５９５６．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．９３分、純度９９．３％
【０４６６】
実施例２０４〜２０９
実施例２０４〜２０９を、中間体１７５、１８５、１９１、および２７３を適切なアルデヒドと反応させることにより、実施例２０３と同様にして作製した。以下の表２３を参照されたい。
【０４６７】
【表２３−１】
0005881718.tif 000235
【表２３−２】
0005881718.tif 000236
【０４６８】
実施例２１０
６‐｛４‐［３‐フルオロ‐１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４６９】
【化１６８】
0005881718.tif 000237
実施例２１０は、中間体１７５の代わりに中間体１２５を、および２‐クロロ‐４‐フルオロベンズアルデヒドの代わりにアセトンを用いて、実施例２０３と同様に作製し、表題化合物（２２％）を無色ガムとして得た。Ｃ２４Ｈ３３ＦＮ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４４０．２６９９８８、測定値  ４４０．２７１２９８．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．４０分、純度１００％
【０４７０】
実施例２１１〜２１４
実施例２１１〜２１４を、中間体１２６、１７６、および１７７を適切なケトンと反応させることにより、実施例２１０と同様にして作製した。以下の表２４を参照されたい。
【０４７１】
【表２４】
0005881718.tif 000238
【０４７２】
実施例２１５
６‐｛４‐［２‐メチル‐１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４７３】
【化１６９】
0005881718.tif 000239
実施例２１５は、中間体１７５の代わりに中間体１２７を、および２‐クロロ‐４‐フルオロベンズアルデヒドの代わりにアセトンを用いて、実施例２０３と同様に作製し、表題化合物（１％）を白色固体として得た。Ｃ２６Ｈ３８Ｎ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４５０．３１０７１、測定値  ４５０．３１２４４．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．２４分、純度１００％
【０４７４】
実施例２１６
Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐６‐｛４‐［（３Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４７５】
【化１７０】
0005881718.tif 000240
実施例２１６は、中間体１７５の代わりに中間体１２８を、および２‐クロロ‐４‐フルオロベンズアルデヒドの代わりにアセトンを用いて、実施例２０３と同様に作製し、表題化合物（１４％）を白色固体として得た。Ｃ２３Ｈ３７Ｎ５Ｏ２に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４１５．２９４７２６、測定値  ４１５．２９５４８６．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．５８分、純度１００％
【０４７６】
実施例２１７
Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐６‐｛１０‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐３，１０‐ジアザビシクロ［４．３．１］デカン‐３‐イル｝ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４７７】
【化１７１】
0005881718.tif 000241
実施例２１７は、中間体８１の代わりに中間体１９２を用いて、実施例６３と同様に作製し、表題化合物（１１％）を無色ガムとして得た。Ｃ２６Ｈ４１Ｎ５Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４３９．３３１１１１、測定値  ４３９．３３３２４１．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．１８分、純度９８．９％
【０４７８】
実施例２１８
６‐（１０‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐３，１０‐ジアザビシクロ［４．３．１］デカン‐３‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４７９】
【化１７２】
0005881718.tif 000242
実施例２１８は、中間体１９２の代わりに中間体１９３を、および１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐オンの代わりに中間体２５を用いて、実施例２１７と同様に作製し、表題化合物（２３％）を黄色固体として得た。Ｃ３１Ｈ３７ＣｌＮ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ５４４．２７１７３８、測定値  ５４４．２７１４７８．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．０８分、純度９９．４％
【０４８０】
実施例２１９
１‐（６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐イル）ブタン‐１‐オン
【０４８１】
【化１７３】
0005881718.tif 000243
中間体１８４（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、臭化プロピルマグネシウム（１．２８ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間攪拌し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２０．２ｍｇ、２１％）を黄色ガムとして得た。Ｃ２２Ｈ３６Ｎ４Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ３７２．２８８９１２、測定値  ３７２．２９０１３２．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．１８分、純度９９．２％
【０４８２】
実施例２２０
２‐フェニル‐１‐（６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐イル）エタン‐１‐オン
【０４８３】
【化１７４】
0005881718.tif 000244
中間体１８４（３４２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解し、塩化ベンジルマグネシウム（８．７８ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、８．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間攪拌し、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィおよび逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２．８３ｍｇ、１％）を黄色ガムとして得た。Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４２０．２８８９１２、測定値  ４２０．２９０７６２．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．５０分、純度９９．６％
【０４８４】
実施例２２１
６‐（｛１‐［１‐（プロパン‐２‐イル）アゼパン‐４‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝オキシ）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４８５】
【化１７５】
0005881718.tif 000245
中間体２００（１０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、アセトン（１９．０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２日間攪拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で反応停止した。水性画分をＤＣＭで抽出し（２×１５ｍＬ）、１つにまとめた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（０．８６ｍｇ、１％）を無色ガムとして得た。Ｃ２５Ｈ３５Ｎ５Ｏ２に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４３７．２７９０７５、測定値  ４３７．２７９３１５．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．４５分、純度９５．６％
【０４８６】
実施例２２２
６‐（｛１‐［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］ピペリジン‐３‐イル｝アミノ）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４８７】
【化１７６】
0005881718.tif 000246
中間体２０１（５４．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。水性画分を、ＮａＯＨで塩基性化してｐＨ１４とし、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。１つにまとめた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐オン（４０．０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４日間攪拌した。さらに、１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐オン（４０．０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１日間攪拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で反応停止した。有機画分を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２．３３ｍｇ、４％）を白色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２３．２［ＭＨ］＋．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．４９分、純度９９．２％
【０４８８】
実施例２２３
（３Ｒ）‐１‐［６‐（４‐シクロプロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］‐Ｎ‐｛［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］メチル｝ピロリジン‐３‐アミン
【０４８９】
【化１７７】
0005881718.tif 000247
中間体２０６（７５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（０．７１ｍＬ、ＴＨＦ中２．４Ｍ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、還流下にて５時間加熱し、０℃に冷却した。この反応混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、水（０．４０ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．２０ｍＬ）で反応停止した。ＭｇＳＯ４を添加し、この反応物を１５分間攪拌し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（８．３９ｍｇ、１２％）をベージュ色固体として得た。Ｃ２４Ｈ３６Ｎ６に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４０９．３０７４２、測定値  ４０９．３０７０１．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．６１分、純度９９．４％
【０４９０】
実施例２２４
（３Ｒ）‐Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐１‐シクロペンチルピロリジン‐３‐イル］メチル｝‐１‐［６‐（４‐シクロプロピル‐５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］ピロリジン‐３‐アミン
【０４９１】
【化１７８】
0005881718.tif 000248
実施例２２４は、中間体２０６の代わりに中間体２１０を用いて、実施例２２３と同様に作製し、表題化合物（２２．１ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。Ｃ２６Ｈ３８Ｎ６に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４３５．３２３０７、測定値  ４３５．３２２７５．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．５８分、純度９８．４％
【０４９２】
実施例２２５
（３Ｒ）‐Ｎ‐｛［（３Ｒ）‐１‐シクロペンチルピロリジン‐３‐イル］メチル｝‐１‐［６‐（４‐シクロプロピル‐５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］ピロリジン‐３‐アミン
【０４９３】
【化１７９】
0005881718.tif 000249
実施例２２５は、中間体２０６の代わりに中間体２１１を用いて、実施例２２３と同様に作製し、表題化合物（３０．３ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。Ｃ２６Ｈ３８Ｎ６に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４３５．３２３０７、測定値  ４３５．３２２９１．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．５７分、純度９８．４％
【０４９４】
実施例２２６
６‐［（３Ｒ）‐３‐（｛［（３Ｓ）‐１‐シクロペンチルピロリジン‐３‐イル］メチル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４９５】
【化１８０】
0005881718.tif 000250
中間体２１３（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中に溶解し、シクロペンタノン（７２．３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で反応停止した。有機画分を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た（９８．９ｍｇ、２８％）。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４３５．２８６６９、測定値  ４３５．２８６５９．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．２６分、純度１００％
【０４９６】
実施例２２７
６‐［（３Ｒ）‐３‐（｛［（３Ｒ）‐１‐シクロペンチルピロリジン‐３‐イル］メチル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４９７】
【化１８１】
0005881718.tif 000251
実施例２２７は、中間体２１３の代わりに中間体２１４を用いて、実施例２２６と同様に作製し、表題化合物（６％）を薄黄色固体として得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４３５．２８６６９、測定値  ４３５．２８７１１．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．２７分、純度１００％
【０４９８】
実施例２２８
６‐［（３Ｒ）‐３‐｛［（１‐シクロペンチルピペリジン‐４‐イル）メチル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０４９９】
【化１８２】
0005881718.tif 000252
中間体２１５をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、シクロペンタノン（１７０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７７９ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で反応停止した。有機画分を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１０．９ｍｇ、１％）を白色固体として得た。Ｃ２６Ｈ３６Ｎ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４４９．３０２３４、測定値  ４４９．３０１２７．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．２５分、純度９９．８％
【０５００】
実施例２２９
［（１‐シクロペンチルピロリジン‐３‐イル）メチル］（２‐｛［６‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］アミノ｝エチル）アミン
【０５０１】
【化１８３】
0005881718.tif 000253
中間体２２５（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に０℃にて溶解し、ＬｉＡｌＨ４（１．００ｍＬ、ＴＨＦ中２．４Ｍ、２．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、６７℃にて１８時間加熱した。この反応混合物を−５℃に冷却し、水（９８μＬ）、１５％  ＮａＯＨ水溶液（９８μＬ）、および水（３００μＬ）で反応停止した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し（７×１０ｍＬ）、１つにまとめた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣおよびカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（４．０７ｍｇ、３％）を薄黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９５．２［ＭＨ］＋．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．７０分、純度９９．６％
【０５０２】
実施例２３０
１‐シクロペンチル‐Ｎ‐（２‐｛［６‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］アミノ｝エチル）ピペリジン‐３‐アミン
【０５０３】
【化１８４】
0005881718.tif 000254
中間体２２８（２２６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この反応混合物を３時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、ＭＰ‐ＴｓＯＨ  ＳＰＥカートリッジを用い、ＭｅＯＨ中の７Ｎ  アンモニアで溶出することで脱塩した。残渣の半分をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、シクロペンタノン（１９．８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８５．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で反応停止した。有機画分を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相ＨＰＬＣで精製して、粗表題化合物（１３．２ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。Ｃ２３Ｈ３４Ｎ６に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ３９５．２９１７７、測定値  ３９５．２９１１７．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．６３分、純度９８．２％
【０５０４】
実施例２３１
Ｎ‐｛２‐［（１‐シクロペンチルピペリジン‐３‐イル）アミノ］エチル｝‐６‐（５‐シクロプロピル‐４‐メチル−１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐アミン
【０５０５】
【化１８５】
0005881718.tif 000255
実施例２３１は、中間体２２８の代わりに中間体２２９を用いて、実施例２３０と同様に作製し、表題化合物（２２％）を白色固体として得た。Ｃ２４Ｈ３６Ｎ６に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４０９．３０７４２、測定値  ４０９．３０６９５．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．８１分、純度９６．７％
【０５０６】
実施例２３２
１‐シクロペンチル−Ｎ‐（２‐｛［６‐（５‐シクロプロピル‐４‐メチル−１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］アミノ｝エチル）ピペリジン‐４‐アミン
【０５０７】
【化１８６】
0005881718.tif 000256
実施例２３２は、中間体２２９の代わりに中間体２３０を用いて、実施例２３１と同様に作製し、表題化合物（１１％）を白色固体として得た。Ｃ２４Ｈ３６Ｎ６に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４０９．３０７４２、測定値  ４０９．３０７３７．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．７８分、純度９８．４％
【０５０８】
実施例２３３
Ｎ‐｛２‐［（１‐シクロペンチルピロリジン‐３‐イル）アミノ］エチル｝‐６‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐アミン
【０５０９】
【化１８７】
0005881718.tif 000257
実施例２３３は、中間体２２８の代わりに中間体２３１を用いて、実施例２３０と同様に作製し、表題化合物（１１％）をオフホワイト色固体として得た。Ｃ２２Ｈ３２Ｎ６に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ３８１．２７６１２、測定値  ３８１．２７５５４．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．７４分、純度９８．５％
【０５１０】
実施例２３４
６‐［（２‐｛［１‐（プロパン‐２‐イル）アゼパン‐４‐イル］アミノ｝エチル）アミノ］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０５１１】
【化１８８】
0005881718.tif 000258
実施例２３４は、中間体２２８の代わりに中間体２３２を、およびシクロペンタノンの代わりにアセトンを用いて、実施例２３０と同様に作製し、表題化合物（１８％）を無色ガムとして得た。Ｃ２２Ｈ３２Ｎ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ３９６．２６３７６、測定値  ３９６．２６４２３．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．３５分、純度９５．１％
【０５１２】
実施例２３５
１‐［（２Ｒ）‐ブタン‐２‐イル］‐Ｎ‐（２‐｛［６‐（４‐エチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］アミノ｝エチル）ピペリジン‐４‐アミン
【０５１３】
【化１８９】
0005881718.tif 000259
中間体２１７（１６８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、（Ｒ）‐１‐ｓｅｃ‐ブチル‐ピペリジン‐４‐オン（１６９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３０８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で反応停止した。有機画分を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（６６．７ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。Ｃ２１Ｈ３４Ｎ６に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ３７１．２９１７７、測定値  ３７１．２９１６３．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．５２分、純度９９．５％
【０５１４】
実施例２３６
Ｎ‐（２‐｛［６‐（５‐シクロプロピル‐４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］アミノ｝エチル）‐１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐アミン
【０５１５】
【化１９０】
0005881718.tif 000260
実施例２３６は、中間体２１７の代わりに中間体２１８を、および（Ｒ）‐１‐ｓｅｃ‐ブチル‐ピペリジン‐４‐オンの代わりに１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐オンを用いて、実施例２３５と同様に作製し、表題化合物（９％）を白色固体として得た。Ｃ２２Ｈ３４Ｎ６に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ３８３．２９１７７、測定値  ３８３．２９１４７．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．６０分、純度９７．２％
【０５１６】
実施例２３７
Ｎ‐（２‐｛［３‐（シクロペンチルアミノ）プロピル］アミノ｝エチル）‐６‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐アミン
【０５１７】
【化１９１】
0005881718.tif 000261
実施例２３７は、中間体２２５の代わりに中間体２３５を用いて、実施例２２９と同様に作製し、表題化合物（１７％）を淡黄色ガムとして得た。Ｃ２１Ｈ３２Ｎ６に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ３６９．２７６１２、測定値  ３６９．２７５９７．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．６２分、純度９９．３％
【０５１８】
実施例２３８
６‐［メチル（２‐｛メチル［１‐（プロパン‐２‐イル）アゼパン‐４‐イル］アミノ｝エチル）アミノ］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０５１９】
【化１９２】
0005881718.tif 000262
中間体２２０（１６３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、中間体２３６（２９９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８８０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３日間攪拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で反応停止した。水性画分を、ＤＣＭで抽出し（２×１５ｍＬ）、１つにまとめた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２．４９ｍｇ、１％）を無色ガムとして得た。Ｃ２４Ｈ３６Ｎ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４２４．２９５０６、測定値  ４２４．２９６２２．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．４３分、純度１００％
【０５２０】
実施例２３９
６‐［（３‐｛［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］アミノ｝プロピル）アミノ］‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０５２１】
【化１９３】
0005881718.tif 000263
実施例２３９は、中間体２２０の代わりに中間体２２１を、および中間体２３６の代わりに１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐オンを用いて、実施例２３８と同様に作製し、表題化合物（１％）を黄色固体として得た。Ｃ２２Ｈ３２Ｎ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ３９６．２６３７６、測定値  ３９６．２６４０２．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．３８分、純度９８．３％
【０５２２】
実施例２４０
６‐（４‐｛１‐［（２‐メチルフェニル）メチル］アゼパン‐４‐イル｝ピペラジン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０５２３】
【化１９４】
0005881718.tif 000264
中間体２３８（２５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および臭化２‐メチルベンジル（５０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、５０℃にて３時間加熱し、溶媒を真空除去した。残渣を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配し、有機画分を、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（０．０５０ｇ、３８％）を薄黄色ガムとして得た。Ｃ２９Ｈ３６Ｎ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４８４．２９５０６、測定値  ４８４．２９６１３．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．８６分、純度９８．９％
【０５２４】
実施例２４１
６‐（４‐｛１‐［（２‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）メチル］アゼパン‐４‐イル｝ピペラジン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０５２５】
【化１９５】
0005881718.tif 000265
中間体２３８（５０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、２‐クロロ‐４‐フルオロベンズアルデヒド（１７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、９６時間攪拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（０．０６０ｇ、２３％）を黄色ガムとして得た。Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＦＮ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ５２２．２３１０１６、測定値  ５２２．２３３１４６．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．９１分、純度１００％
【０５２６】
実施例２４２
６‐｛４‐［１‐（プロパン‐２‐イル）アゼパン‐４‐イル］ピペラジン‐１‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０５２７】
【化１９６】
0005881718.tif 000266
中間体２３７（７１．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この反応混合物を１８時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、アセトン（１７．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７時間攪拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１２．４ｍｇ、２０％）を薄黄色ガムとして得た。Ｃ２４Ｈ３４Ｎ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４２２．２７９４１、測定値  ４２２．２８１４１．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．３５分、純度９７．４％
【０５２８】
実施例２４３
４‐｛４‐［６‐（５‐シクロプロピル‐４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］ピペラジン‐１‐イル｝‐１‐（プロパン‐２‐イル）アゼパン
【０５２９】
【化１９７】
0005881718.tif 000267
実施例２４３は、中間体２３７の代わりに中間体２４０を用いて、実施例２４２と同様に作製し、表題化合物（４９％）を白色固体として得た。Ｃ２５Ｈ３８Ｎ６に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４２３．３２３０７、測定値  ４２３．３２１４７．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．６７分、純度９９．６％
【０５３０】
実施例２４４
６‐（４‐｛［（２Ｒ）‐４‐（プロパン‐２‐イル）モルホリン‐２‐イル］メチル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０５３１】
【化１９８】
0005881718.tif 000268
実施例２４４は、中間体２３７の代わりに中間体２５２を用いて、実施例２４２と同様に作製し、表題化合物（１５％）を白色固体として得た。Ｃ２４Ｈ３４Ｎ６Ｏ２に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４３８．２７４３２４、測定値  ４３８．２７５６８４．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．５１分、純度９９．１％
【０５３２】
実施例２４５
１‐シクロペンチル‐４‐｛４‐［６‐（５‐シクロプロピル‐４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］ピペラジン‐１‐イル｝アゼパン
【０５３３】
【化１９９】
0005881718.tif 000269
実施例２４５は、アセトンの代わりにシクロペンタノンを用いて、実施例２４３と同様に作製し、表題化合物（２８％）を白色固体として得た。Ｃ２７Ｈ４０Ｎ６に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４４９．３３８７２、測定値  ４４９．３３８５６．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．８０分、純度９９．４％
【０５３４】
実施例２４６
１‐シクロペンチル‐Ｎ‐（２‐｛［６‐（５‐シクロプロピル‐４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］アミノ｝エチル）アゼパン‐４‐アミン
【０５３５】
【化２００】
0005881718.tif 000270
実施例２４６は、中間体２４０の代わりに中間体２３３を用いて、実施例２４５と同様に作製し、表題化合物（１２％）を白色固体として得た。Ｃ２５Ｈ３８Ｎ６に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４２３．３２３０７、測定値  ４２３．３２２１４．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．７８分、純度９８．１％
【０５３６】
実施例２４７
｛［（３Ｓ）‐１‐シクロペンチルピロリジン‐３‐イル］メチル｝（２‐｛［６‐（５‐シクロプロピル‐４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］アミノ｝エチル）アミン
【０５３７】
【化２０１】
0005881718.tif 000271
実施例２４７は、中間体２０６の代わりに中間体２２７を用いて、実施例２２３と同様に作製し、表題化合物（８．７７ｍｇ、８％）を白色固体として得た。Ｃ２４Ｈ３６Ｎ６に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４０９．３０７４２、測定値  ４０９．３０５８２．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．５０分、純度９８．２％
【０５３８】
実施例２４８
６‐（４‐｛［（２‐クロロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン‐１‐イル）‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０５３９】
【化２０２】
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中間体２０３（４２７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および２‐クロロベンズアルデヒド（１９３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４６ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１６時間攪拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応停止した。この反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３×１５ｍＬ）、鹹水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２２．９ｍｇ、４％）を薄黄色ガムとして得た。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ３９９．１９４６２、測定値  ３９９．１９５４３．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ５．１６分、純度１００％
【０５４０】
実施例２４９
６‐（４‐｛［１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル］アミノ｝ピペリジン‐１‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０５４１】
【化２０３】
0005881718.tif 000273
中間体２７４（２５４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、この反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）とに分配した。水性画分を、ＮａＯＨで塩基性化してｐＨ１４とし、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。１つにまとめた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解し、１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐オン（７８．０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３日間攪拌した。さらに、１‐（プロパン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐オン（７８．０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で反応停止し、有機画分を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２２．０ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。Ｃ２４Ｈ３４Ｎ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４２２．２７９４１、測定値  ４２２．２８１２９．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．５３分、純度１００％
【０５４２】
実施例２５０
Ｎ‐ブチル‐６‐（４‐｛［４‐（プロパン‐２‐イル）モルホリン‐２‐イル］メチル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０５４３】
【化２０４】
0005881718.tif 000274
実施例２５０は、中間体２３７の代わりに中間体２３９を用いて、実施例２４２と同様に作製し、表題化合物（１９％）を無色ガムとして得た。Ｃ２３Ｈ３９Ｎ５Ｏ２に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４１７．３１０３７６、測定値  ４１７．３１２２８６．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．９９分、純度１００％
【０５４４】
実施例２５１
６‐｛４‐［（２‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）メチル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０５４５】
【化２０５】
0005881718.tif 000275
中間体８３（２５６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、２‐クロロ‐４‐フルオロベンズアルデヒド（１４９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９０７ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１８時間攪拌した。この反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１１６ｍｇ、３１％）を薄黄色ガムとして得た。Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４３９．１５７５１６、測定値  ４３９．１５７１５６．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．４０分、純度１００％
【０５４６】
実施例２５２
Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐６‐｛４‐［３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐２‐イル）プロピル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０５４７】
【化２０６】
0005881718.tif 000276
中間体８１（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７５．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、および中間体２４４（９８．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解し、７０℃にて１８時間加熱した。この反応混合物を、ろ過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２８．４ｍｇ、１７％）を黄色ガムとして得た。Ｃ２７Ｈ３７Ｎ５Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４４７．２９９８１１、測定値  ４４７．２９８６２１．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．１８分、純度９７．５％
【０５４８】
実施例２５３
Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐６‐｛４‐［３‐（３，３‐ジフルオロピロリジン‐１‐イル）プロピル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０５４９】
【化２０７】
0005881718.tif 000277
実施例２５３は、中間体２４４の代わりに中間体２４５を用いて、実施例２５２と同様に作製し、表題化合物（１５．３ｍｇ、１０％）を無色ガムとして得た。Ｃ２２Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４２１．２６５３１７、測定値  ４２１．２６５６２７．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．８５分、純度９８．８％
【０５５０】
実施例２５４
６‐｛４‐［２‐ヒドロキシ‐３‐（プロパン‐２‐イルアミノ）プロピル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０５５１】
【化２０８】
0005881718.tif 000278
中間体２４６（２０６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（１０ｍＬ）中に溶解し、イソプロピルアミン（１５１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、還流下にて３時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（１９２ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。Ｃ２３Ｈ３４Ｎ６Ｏ２に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４２６．２７４３２４、測定値  ４２６．２７６２６４．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ２．９８分、純度９８．３％
【０５５２】
実施例２５５
１‐［６‐（４‐シクロプロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐［４‐（ピロリジン‐１‐イル）シクロヘキシル］‐１，４‐ジアゼパン
【０５５３】
【化２０９】
0005881718.tif 000279
中間体１０６（５２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および４‐（ピロリジン‐１‐イル）シクロヘキサン‐１‐オン（６８７ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）へ注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した（３×２５ｍＬ）。１つにまとめた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（３１．０ｍｇ、５％）を白色固体として得た。Ｃ２６Ｈ３８Ｎ６に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４３５．３２３０７、測定値  ４３５．３２４３４．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．６８分、純度９９．７％
【０５５４】
実施例２５６
６‐［４‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルシクロヘキシル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０５５５】
【化２１０】
0005881718.tif 000280
中間体１３４（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐ピリジン（４５．１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２．８７ｍｇ、２％）を無色ガムとして得た。Ｃ２７Ｈ３９Ｎ５Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４４９．３１５４６１、測定値  ４４９．３１６３５１．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．７７分、純度９９．２％
【０５５６】
実施例２５７
Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）‐６‐（４‐｛４‐［２‐（トリフルオロメチル）ピロリジン‐１‐イル］シクロヘキシル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０５５７】
【化２１１】
0005881718.tif 000281
中間体８３（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４‐（２‐トリフルオロメチル‐ピロリジン‐１‐イル）‐シクロヘキサノン（９８．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、７日間攪拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（５．６７ｍｇ、３％）を薄黄色ガムとして得た。Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ５１６．２８２４４４、測定値  ５１６．２８１９７４．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．１１分、純度９９．２％
【０５５８】
実施例２５８
６‐［４‐（３‐｛［（２‐クロロフェニル）メチル］アミノ｝プロピル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル］‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）ピリジン‐２‐カルボキサミド
【０５５９】
【化２１２】
0005881718.tif 000282
中間体２５３（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（２７．８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、２‐クロロベンズアルデヒド（１２２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間攪拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１３．２ｍｇ、７％）を無色ガムとして得た。Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４５５．２４５１８８、測定値  ４５５．２４５８７８．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．３６分、純度９９．１％
【０５６０】
実施例２５９
６‐（４‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリジン‐２‐カルボニトリル
【０５６１】
【化２１３】
0005881718.tif 000283
中間体１３６（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を−５℃に冷却し、トリフルオロ無水酢酸（１９．８μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３９．０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５時間攪拌し、真空濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１２．４ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た。Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ５に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４０９．２０３３２４、測定値  ４０９．２０３３９４．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．３２分、純度９８．１％
【０５６２】
実施例２６０
［６‐（４‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリジン‐２‐イル］メタノール
【０５６３】
【化２１４】
0005881718.tif 000284
中間体１３３（１９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（６４．９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、６０℃にて２日間攪拌した。さらにＮａＢＨ４（６４．９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、６０℃にて３日間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（３１．４ｍｇ、１８％）をオフホワイト色固体として得た。Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４１４．２１８６３９、測定値  ４１４．２１８９１９．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．３７分、純度１００％
【０５６４】
実施例２６１
１‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐４‐（ピリジン‐２‐イル）‐１，４‐ジアゼパン
【０５６５】
【化２１５】
0005881718.tif 000285
中間体２５８（３６１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、２‐クロロベンズアルデヒド（３４３μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１８時間攪拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で反応停止した。有機画分を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（４９．４ｍｇ、９％）を無色ガムとして得た。Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ４に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ３８４．２０８０７５、測定値  ３８４．２０８７５５．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．３４分、純度９９．２％
【０５６６】
実施例２６２〜２６４
実施例２６２〜２６４を、中間体２５８の代わりに中間体２５９〜２６１を用いて、実施例２６１と同様にして作製した。以下の表２５を参照されたい。
【０５６７】
【表２５】
0005881718.tif 000286
【０５６８】
実施例２６５
２‐（４‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐１，３‐チアゾール‐４‐カルボキサミド
【０５６９】
【化２１６】
0005881718.tif 000287
中間体２６４（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および中間体２６３（５８９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を、マイクロ波（１８０℃、高吸収）を用いて２０分間加熱した。この反応混合物を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。有機画分を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、イソシアネート樹脂と共に３時間攪拌し、ろ過した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２０．４ｍｇ、１１％）をオフホワイト色固体として得た。Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮ５ＯＳに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４８７．２１７２５９、測定値  ４８７．２１７９１９．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．１４分、純度９９．５％
【０５７０】
実施例２６６
２‐（４‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐［３‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）プロピル］‐６‐メチルピリミジン‐４‐カルボキサミド
【０５７１】
【化２１７】
0005881718.tif 000288
実施例２６６は、中間体２６４の代わりに中間体２６５を用いて、実施例２６５と同様に作製し、表題化合物（２％）を黄色ガムとして得た。Ｃ２９Ｈ３９ＣｌＮ８Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ５５０．２９３５３６、測定値  ５５０．２９３３９６．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．７０分、純度１００％
【０５７２】
実施例２６７
１‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐４‐（１，３‐チアゾール‐２‐イル）‐１，４‐ジアゼパン
【０５７３】
【化２１８】
0005881718.tif 000289
２‐ブロモチアゾール（２３４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中に溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（１７５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（８４．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および中間体２６３（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１０６℃にて３日間加熱し、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（３９．７ｍｇ、８％）を黄色ガムとして得た。Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ４Ｓに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ３９０．１６４４９５、測定値  ３９０．１６４３７５．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．３８分、純度９９．３％
【０５７４】
実施例２６８
６‐（４‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐４‐メチルピリジン‐２‐カルボキサミド
【０５７５】
【化２１９】
0005881718.tif 000290
実施例２６８は、２‐ブロモチアゾールの代わりに中間体２６６を用いて、実施例２６７と同様に作製し、表題化合物（４％）を黄色ガムとして得た。Ｃ２８Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４９５．２７６４８９、測定値  ４９５．２７７１０９．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．５１分、純度１００％
【０５７６】
実施例２６９
２‐（４‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０５７７】
【化２２０】
0005881718.tif 000291
実施例２６９は、中間体１１９の代わりに中間体２６９を用いて、実施例１３２と同様に作製し、表題化合物（１２％）をオフホワイト色固体として得た。Ｃ２７Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏに対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ４８１．２６０８３９、測定値  ４８１．２６２９７９．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．８４分、純度９８．８％
【０５７８】
実施例２７０
６‐（４‐｛１‐［（２‐クロロフェニル）メチル］ピペリジン‐４‐イル｝‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐５‐メトキシピリジン‐２‐カルボキサミド
【０５７９】
【化２２１】
0005881718.tif 000292
実施例２７０は、中間体１１９の代わりに中間体２７２を用いて、実施例１３２と同様に作製し、表題化合物（６％）を無色ガムとして得た。Ｃ２８Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ２に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  ５１１．２７１４０３、測定値  ５１１．２７３０８３．  ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．３７分、純度１００％
【０５８０】
生物学的試験
ＣＸＣＲ４機能性カルシウムアッセイ
試験化合物の機能活性の試験を、カルシウム流蛍光イメージングプレートリーダーＦＬＩＰＲアッセイ（calcium flux Fluorescent Imaging Plate Reader FLIPR assay）を用いて用量依存の形式で化合物がＣＸＣＲ４活性をアンタゴナイズする能力を測定することにより、通常通りに行った。
【０５８１】
ヒトＣＸＣＲ４をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を、４．５ｇ／Ｌ  グルコース、Ｌ‐グルタミン、ピルベート、５０μｇ／ｍＬ  ジェネテシン、および２５０μｇ／ｍＬ  ハイグロマイシンＢを含有するダルベッコ変法イーグル培地で培養し、５％ＣＯ２の加湿制御雰囲気下にて３７℃で維持した。２〜３日とごに継代培養を行った。
【０５８２】
コンフルーエントにて、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋不含ＰＢＳ／０．０２％（重量／体積）ＥＤＴＡを用いて細胞を脱着し、１０００ｒｐｍにて３分間遠心分離し、２．５×１０５細胞／ｍＬにて再懸濁した。細胞を、３８４ウェルのポリ‐ｄ‐リジンコーティングした黒色／透明底プレート（ベクトンディキンソン（Becton Dickinson））へ、７５００細胞／ウェルにて播種した。このプレートを、５％ＣＯ２下、３７℃にて一晩インキュベートした。実験日に、細胞をインキュベーションバッファー（２．５ｍＭ  プロベネシド、０．１重量／体積％  ＢＳＡ、および１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ含有ＨＢＳＳ、ｐＨ７．４、３７℃）で洗浄した。洗浄後、細胞を、０．４８μｇ／ｍＬ  プルロニック酸（pluronic acid）含有Ｆｌｕｏ‐４ＡＭ色素（モレキュラープローブ（Molecular probes））により、２μＭにて、５％ＣＯ２下３７℃で６０分間ロードした。インキュベーションバッファーにより十分に洗浄した後、使用前に、細胞を３７℃にて１０分間予備インキュベートした。
【０５８３】
アゴニスト／アンタゴニスト併用プロトコルを用いて、細胞内カルシウム濃度の変化を測定した。化合物（アンタゴニスト）は、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）（モレキュラーデバイス（(Molecular Devices），サニーベール，カリフォルニア州，米国）を用いて細胞プレートへ添加した。基底蛍光を、化合物の添加（１０μＬ）前に１秒ごとに１０秒間記録し、蛍光を、１秒ごとに１分間記録し、続いて、６秒ごとにさらに１分間記録した。次に、ＦＬＩＰＲを用いてＳＤＦ１α（ＥＣ５０濃度）を添加し、蛍光を上述のようにして記録した。曲線のフィッティングおよびパラメータの算出は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０（グラフパッドソフトウェア社，サンディエゴ，カリフォルニア州）を用いて行った。
【０５８４】
本発明の例示化合物はすべて、ＣＸＣＲ４の非常に強力な阻害薬であることが見出された（以下の表２６参照）。
【０５８５】
【表２６−１】
0005881718.tif 000293
【表２６−２】
0005881718.tif 000294
【０５８６】
ＨＩＶ生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）アッセイにおける効果
実施例３０は、２つの生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）アッセイにおいて強力な活性を示し、このことから、ＨＩＶの治療における試験化合物の潜在的な実用性が示される。
【０５８７】
実施例３０を、ＨＩＶ‐１  ＩＩＩＢ（ＣＸＣＲ４向性）ウィルスの細胞への接着を阻止する化合物を検出するものである、ＨＩＶ接着アッセイにて試験した。
【０５８８】
ＣＸＣＲ４向性ＨＩＶ‐１接着アッセイは、ＣＤ４およびＣＣＲ５を高レベルで発現し、ＨＩＶ‐１  Ｔａｔトランス活性化によってβ‐ガラクトシダーゼ遺伝子の発現を引き起こすＨＩＶ‐１  ＬＴＲプロモーターの１つのコピーを含有するように遺伝子操作された、天然にてＣＸＣＲ４を発現するＭＡＧＩ‐ＣＣＲ５細胞を用いる。細胞を、実施例３０およびＣＸＣＲ４向性ウィルスＨＩＶ‐１ＩＩＩＢと共に３時間インキュベートし、その後、洗浄して薬物および未結合ウィルスを除去する。新しい培地を添加し、プレートを４８時間インキュベートし、その後、β‐ガラクトシダーゼレポーター発現の阻害として抗ウィルス効果を測定し、ＭＴＳ染色によって細胞傷害性のモニタリングを行う。
【０５８９】
図１は、ＣＸＣＲ４向性ＨＩＶ‐１接着アッセイにおける実施例３０の効果を示す。より具体的には、図１は、実施例３０が、４０ｎＭのＩＣ５０にて、ＣＸＣＲ４向性ＨＩＶ‐１の接着を阻害することを示している。
【０５９０】
実施例３０はまた、ＨＩＶ‐１  ＩＩＩＢ（ＣＸＣＲ４向性）の複製をウィルス生活環（ｖｉｒａｌ  ｌｉｆｅ  ｃｙｃｌｅ）における標的を介して阻止する化合物を検出するものである、ＨＩＶ抗ウィルスアッセイによっても試験した。この抗ウィルスアッセイは、ＣＤ４およびＣＣＲ５を高レベルで発現し、ＨＩＶ‐１  Ｔａｔトランス活性化によってβ‐ガラクトシダーゼ遺伝子の発現を引き起こすＨＩＶ‐１  ＬＴＲプロモーターの１つのコピーを含有するように遺伝子操作された、天然にてＣＸＣＲ４を発現するＭＡＧＩ‐ＣＣＲ５細胞を用いる。細胞を、実施例３０およびＣＸＣＲ４向性ウィルスＨＩＶ‐１  ＩＩＩＢと共に４８時間インキュベートし、その後、β‐ガラクトシダーゼレポーター発現の阻害として抗ウィルス効果を測定し、ＭＴＳ染色によって細胞傷害性のモニタリングを行う。
【０５９１】
図２は、ＨＩＶ抗ウィルスアッセイにおける実施例３０の効果を示す。より具体的には、図２は、実施例３０が、３０ｎＭのＩＣ５０にて、ＨＩＶ‐１抗ウィルス活性を阻害したことを示している。
【０５９２】
生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）効果
コロニー形成細胞コロニー（ＣＦＣ）の数の評価によって測定される、Ｃ５７ＢＬ／６マウス内における白血球、ならびに造血前駆細胞の骨髄から末梢血液への生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）動員を誘発する、実施例３０単独による能力、およびＧ‐ＣＳＦとの組み合わせによる能力を調べる実験を行った。各試験グループからの末梢血液サンプルは、注射の１時間後に採取した。白血球数（ＷＢＣ）を、各マウス個体から採取した末梢血液から測定した。多分化能（ＣＦＵ‐ＧＥＭＭ）系列のクローン原性前駆細胞の評価を行った。末梢血液細胞を、ＭｅｔｈｏＣｕｌｔ（登録商標）３４３４へ添加し、３つの反復実験培養として播種した（０．５〜３×１０５細胞／皿）。培養物を、加湿インキュベーター中、３７℃、５％ＣＯ２にて、８日間インキュベートした。適切に播種された培養皿から、ＣＦＵ‐ＧＥＭＭコロニー数を、倒立型顕微鏡を用いた顕微鏡観察によって計数した。
【０５９３】
図３は、ビヒクルコントロールグループと比較した場合、実施例３０による処理の１時間後において循環白血球（ＷＢＣ）が大きく増加していることを示している。Ｇ‐ＣＳＦによる処理も、ビヒクルグループと比較して、循環ＷＢＣが増加する結果となった。Ｇ‐ＣＳＦと組み合わせた実施例３０の場合の１時間後のＷＢＣは、Ｇ‐ＣＳＦ単独で処理されたマウスと比較して大きく増加していた。
【０５９４】
図４は、実施例３０および／またはＧ‐ＣＳＦによる処理後の造血前駆細胞の評価を示す。特に、図４は、Ｇ‐ＣＳＦ単独による処理と比較して、Ｇ‐ＣＳＦと組み合わせた実施例３０による処理の１時間後、多分化能混合造血前駆細胞（ｍｕｌｔｉｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｍｉｘｅｄ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ）（ＣＦＵ‐ＧＥＭＭ／ｍｌ）の著しい増加を示している。図３および４に示される結果は、幹細胞アフェレーシス全般において、特には幹細胞アフェレーシスの治療用途において、実施例３０および本発明の化合物が有用であることを支持するものである。
【図３】
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【図４】
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【図１】
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【図２】
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