(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
0005881705.tif 000114
［上式中、
Ａｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、ここで該アリール又はヘテロアリールは未置換か又は
重水素、ハロ、シアノ、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、-ＮＲａＲｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲａＲｂ)、-Ｃ(Ｏ)-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-アリール、-Ｓ(Ｏ)-アリール、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-アルキル、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-アリール、(アルコキシアルキル)オキシ-、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される一又は複数の置換基で置換され；
Ａｒ２はフェニルであり；
Ｒ１はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
（ｉ）ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールの各々は未置換か、又は同じか異なっており、
重水素、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、-ＮＲａＲｂ、-ＣＯＮＲａＲｂ、-Ｓ(Ｏ)２-アルキル、-Ｓ(Ｏ)２-アリール、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(アルキル)２、-Ｓ(Ｏ)２-ＣＦ３、-Ｃ(Ｏ)アルキル、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)アルキル、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)アリール、メチレンジオキシ、-(ＣＨ２)ｑシクロアルキル、-(ＣＨ２)ｑアリール、-(ＣＨ２)ｑヘテロアリール、及び-(ＣＨ２)ｑヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される、１、２、３、４又は５の置換基で独立して置換されていてもよく、
（ｉｉ）ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの各々は、更に未置換か、又は一又は複数のハロ、シアノ、アルキル又はアルコキシによって置換されていてもよいか、あるいは独立して選択されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルと縮合されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは独立してＨ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルコキシアルキル、-Ｓ(Ｏ)２アルキル及びシクロアルキルであるか、あるいはＲａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に５又は６員ヘテロシクロアルキル基を形成可能であり、該ヘテロシクロアルキル基はＮ、Ｓ又はＯから選択される一又は複数の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ２及びＲ３はＨ又は重水素であり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは独立して０、１又は２である］の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
次の式ＩＩＡ：
0005881705.tif 000115
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
次の式ＩＩＢ：
0005881705.tif 000116
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ヘテロアリールが、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１、２又は３のヘテロ原子を含む５から１２員の単環式又は二環式ヘテロアリールであり、但し、環上の二つの隣接する環ヘテロ原子が共にＳであることも又は共にＯであることもない請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１がヘテロアリールである請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が未置換のピリジンである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１がアルキルによって置換されたピリジンである請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ１が、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１、２又は３のヘテロ原子を含む９から１０員の二環式ヘテロアリールであり、但し、環上の二つの隣接する環ヘテロ原子が共にＳであることも又は共にＯであることもない請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ１がイミダゾピリジンである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ１がアリールである請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ１がフェニルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ２が
0005881705.tif 000117
である請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、未置換かあるいはハロ、ヒドロキシ、シアノ，アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル、-ＮＨスルホニルアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨアルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨヘテロシクロアルキル、アリール、及びアルキルによって置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される一又は複数の置換基によって置換されているフェニルである請求項１から１２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、未置換かあるいはハロ、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、-Ｎ(ＲａＲｂ)から選択される一又は複数の置換基によって置換されたヘテロアリールであり、Ｒａ及びＲｂが請求項１に記載の通りである請求項１から１２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ヘテロアリールが、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１、２又は３のヘテロ原子を含む５から１３員の単環式又は二環式ヘテロアリール（但し、環上の二つの隣接する環ヘテロ原子が共にＳであることも又は共にＯであることもない）である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ヘテロアリールが、ピリジン、キノリン、ベンゾジオゾール、インダゾール及び８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタンからなる群から選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｑが０である請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｍが０である請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが１である請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｐが０である請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
２-シアノ-１-[(４-{[３-(ジメチルスルファモイル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
(Ｅ)-３-({４-[(３-クロロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-２-シアノ-１-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
１-[(４-{[４-クロロ-３-(トリフルオロメチル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-[(４-{[３-(エタンスルホニル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
１-[４-(ベンゼンスルホニル)フェニル]-２-シアノ-３-(ピリジン-３-イルメチル)グアニジン；
２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)-１-[(４-{[３-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]グアニジン；
２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)-１-{[４-(キノリン-８-スルホニル)フェニル]メチル}グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(３，５-ジメチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)-１-{[４-(キノリン-６-スルホニル)フェニル]メチル}グアニジン；
２-シアノ-１-[(４-{[２-(モルホリン-４-イルメチル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-{[４-(２-メチルピリジン-３-スルホニル)フェニル]メチル}-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-{[４-(６-メチルピリジン-３-スルホニル)フェニル]メチル}-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
４-[(４-{[２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)カルバムイミドアミド]メチル}ベンゼン)スルホニル]-Ｎ-エチルベンズアミド；
２-シアノ-１-[(４-{[４-(プロパン-２-イル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
３-({４-[(３-クロロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-２-シアノ-１-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(３，４-ジメチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-{[４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-スルホニル)フェニル]メチル}-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-[(４-{[３-(１Ｈ-ピラゾール-１-イル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-[(４-{[３-フルオロ-５-(トリフルオロメチル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(４-メタンスルホニルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[６-(モルホリン-４-イル)ピリジン-３-スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
１-({４-[(３-クロロ-４-メトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-[(４-{[３-(プロパン-２-イル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-[(４-{[３-フルオロ-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-[(４-{[４-(プロパン-２-イルオキシ)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(３，４-ジクロロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(３-フルオロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-[(４-{[２-メトキシ-４-(トリフルオロメチル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
３-[(４-{[２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)カルバムイミドアミド]メチル}ベンゼン)スルホニル]-Ｎ-シクロペンチルベンズアミド；
(Ｅ)-３-{[４-(ベンゼンスルホニル)フェニル]メチル}-２-シアノ-１-(ピリジン-３-イルメチル)グアニジン；
１-{[４-(２Ｈ-１，３-ベンゾジオキソール-５-スルホニル)フェニル]メチル}-２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(３，５-ジフルオロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
１-({４-[３-クロロ-２-(モルホリン-４-イル)ピリジン-４-スルホニル]フェニル}メチル)-２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
３-[(４-{[２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)カルバムイミドアミド]メチル}ベンゼン)スルホニル]-Ｎ-エチルベンズアミド；
２-シアノ-１-({４-[(２-メトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(３-メトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-(イミダゾ[１，２-ａ]ピリジン-７-イルメチル)-３-(４-(フェニルスルホニル)ベンジル)グアニジン；
３-{[４-(ベンゼンスルホニル)フェニル]メチル}-２-シアノ-１-{イミダゾ[１，２-ａ]ピリジン-７-イル}グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(３，４-ジメトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(３-エトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
３-[(４-{[２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)カルバムイミドアミド]メチル}ベンゼン)スルホニル]-Ｎ，Ｎ-ｄｉエチル-４-フルオロベンズアミド；
２-シアノ-１-{[４-(４-メチルピリジン-３-スルホニル)フェニル]メチル}-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
３-[(４-{[２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)カルバムイミドアミド]メチル}ベンゼン)スルホニル]-Ｎ，Ｎ-ジメチルベンズアミド；
２-シアノ-１-({４-[２-(ジメチルアミノ)ピリミジン-５-スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン
２-シアノ-１-({４-[(３，５-ジクロロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-[(４-{[３-(プロパン-２-イルオキシ)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(４-フルオロ-２-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(２，３-ジメチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-{[４-(２，６-ジメトキシピリジン-３-スルホニル)フェニル]メチル}-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
１-({４-[(４-アセチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(４-エトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-３-{[４-(フェニルメタン)スルホニルフェニル]メチル}-１-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(４-シアノベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(２-エトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-[(４-{[４-(１Ｈ-ピラゾール-１-イル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
１-({４-[(４-クロロ-３-フルオロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-３-({４-[(４-フルオロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-１-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
１-({４-[(３-クロロ-５-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
３-{[４-(ベンゼンスルホニル)フェニル]メチル}-２-シアノ-１-{イミダゾ[１，２-ａ]ピリジン-７-イルメチル}グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(３-フルオロ-５-メトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-{[４-({３-[(モルホリン-４-イル)カルボニル]ベンゼン}スルホニル)フェニル]メチル}-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(４-フルオロ-３-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
１-({４-[(４-クロロ-２-メトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
１-({４-[(３-クロロ-４-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(５-フルオロ-２-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
１-{[４-(２Ｈ-１，３-ベンゾジオキソール-４-スルホニル)フェニル]メチル}-２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
１-({４-[(５-クロロ-２-メトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)-１-{[４-({４-[(ピロリジン-１-イル)カルボニル]ベンゼン}スルホニル)フェニル]メチル}グアニジン；
２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)-１-[(４-{[４-(トリフルオロメチル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]グアニジン；
３-[(４-{[２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)カルバムイミドアミド]メチル}ベンゼン)スルホニル]-５-フルオロ-Ｎ，Ｎ-ジメチルベンズアミド；
２-シアノ-１-{[４-(１-プロピル-１Ｈ-ピラゾール-４-スルホニル)フェニル]メチル}-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)-１-[(４-{[４-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(４-エチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(４-メトキシ-３-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
１-({４-[(３-クロロ-４-プロポキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-{[４-(ナフタレン-１-スルホニル)フェニル]メチル}-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(３-シアノベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-[(４-{[３-(プロパン-１-スルホンアミド)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
５-[(４-{[２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)カルバムイミドアミド]メチル}ベンゼン)スルホニル]-Ｎ-メチルピリジン-２-カルボキシアミド；
３-[(４-{[２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)カルバムイミドアミド]メチル}ベンゼン)スルホニル]-Ｎ-シクロプロピルベンズアミド；
１-({４-[(３-クロロ-５-メトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
１-({４-[(４-クロロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)-１-[(４-{[３-(トリフルオロメチル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]グアニジン；
３-{[４-(ベンゼンスルホニル)フェニル]メチル}-２-シアノ-１-(ピリジン-３-イル)グアニジン；
１-({４-[(３-クロロ-５-フルオロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(３，４-ジフルオロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(３-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-{[４-(５-メトキシピリジン-３-スルホニル)フェニル]メチル}-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-[(４-{[３-フルオロ-４-(１Ｈ-ピラゾール-１-イル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
１-{２-[４-(ベンゼンスルホニル)フェニル]エチル}-２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(３-フルオロ-４-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-３-[(４-{８-オキサ-３-アザビシクロ[３．２．１]オクタン-３-スルホニル}フェニル)メチル]-１-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(３-フルオロ-４-メトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(４-フェニルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(３-フルオロ-５-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン
２-シアノ-１-{[４-(１-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-スルホニル)フェニル]メチル}-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(４-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-{[４-(５-フルオロピリジン-３-スルホニル)フェニル]メチル}-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-[(４-{[３-(メトキシメチル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン
１-({４-[(５-アセチル-２-メトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)-１-{[４-(キノリン-３-スルホニル)フェニル]メチル}グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(４-メトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
３-{[４-(ベンゼンスルホニル)フェニル]メチル}-２-シアノ-１-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-{[４-(１-メチル-１Ｈ-インドール-２-スルホニル)フェニル]メチル}-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)-１-{[４-(ピリジン-３-スルホニル)フェニル]メチル}グアニジン；
２-シアノ-１-[(４-{[３-(３，５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
３-クロロ-５-[(４-{[２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)カルバムイミドアミド]メチル}ベンゼン)スルホニル]-Ｎ，Ｎ-ジエチルベンズアミド；
２-シアノ-１-[(４-{[２-メトキシ-５-(プロパン-２-イル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-[(４-{[４-(モルホリン-４-イル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(３-メトキシ-４-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-(ピリジン-４-イル)-３-[(４-{[２-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]グアニジン；
２-シアノ-１-[(４-{[３-フルオロ-５-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
２-シアノ-１-({４-[(４-エトキシ-３-フルオロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
３-[(４-{[２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)カルバムイミドアミド]メチル}ベンゼン)スルホニル]-Ｎ-(プロパン-２-イル)ベンズアミド；
２-シアノ-１-({４-[(２，４-ジメチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
１-[(４-{[３-クロロ-５-(トリフルオロメチル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]-２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；及び
２-シアノ-１-({４-[(２-メチルベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される化合物。
【請求項２２】
請求項１から２１の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
【請求項２３】
化学療法剤を更に含有する請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記化学療法剤がＤＮＡ傷害剤である請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
細胞レスキュー剤を更に含有する請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記細胞レスキュー剤が、ニコチンアミド、ニコチン酸及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）からなる群から選択される請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記化学療法剤が、細胞傷害剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５-フルオロウラシル、メトキシトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、チピファルニブ（ザルネストラ（登録商標））、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、Ｃ２２５、イマチニブ（グリベック（登録商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロン（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ペグイントロン（登録商標））、アロマターゼ併用剤；ａｒａ-Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６-メルカプトプリン、６-チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシンＴＭ、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-Ｃ、Ｌ-アスパラギナーゼ、テニポシド１７α-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、ロイコボリン、及びデキサメタゾン、ビカルタミド、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、レトロゾール、メゲストロール、バルルビシン、及びビンブラスチンからなる群から選択される請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
哺乳類における異常な細胞増殖を阻害し、過剰増殖性疾患を治療するための方法に使用される請求項１から２１の何れか一項の化合物又は請求項２２から２７の何れか一項の薬学的組成物。
【請求項２９】
請求項１から２１の何れか一項に記載の少なくとも一つの化合物の治療的有効量を含むニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＮＡＭＰＴ」）を阻害するための医薬。
【請求項３０】
請求項１から２１の何れか一項に記載の少なくとも一つの化合物の治療的有効量を含むＮＡＭＰＴを阻害するための医薬。
【請求項３１】
請求項１から２１の何れか一項に記載の少なくとも一つの化合物の治療的有効量を含むＮＡＭＰＴを阻害することによって疾患又は症状を治療し、防止し、阻害し又は除去するための医薬であって、該疾患又は症状が、癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペス、炎症性疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主病、アルツハイマー病、脳血管障害、アテローム性動脈硬化、糖尿病、糸球体腎炎、メタボリックシンドローム、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、扁平上皮癌、腎癌、尿管及び膀胱癌、頭頸部癌、脳及び中枢神経系の癌からなる群から選択される医薬。
【請求項３２】
前記疾患が癌である請求項３１に記載の医薬。
【請求項３３】
前記癌が、白血病、リンパ腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、ＣＮＳ癌、膀胱癌、膵臓癌及びホジキン病からなる群から選択される請求項３２に記載の医薬。
【請求項３４】
哺乳類における過剰増殖性疾患の治療のための、請求項１から２１の何れか一項の化合物又は請求項２２から２７の何れか一項の薬学的組成物を含む医薬。
【請求項３５】
癌の治療のための、請求項３４に記載の医薬。
【請求項３６】
癌の治療のための医薬の調製における請求項１から２１の何れか一項の化合物又は請求項２２から２７の何れか一項の薬学的組成物の使用。
【請求項３７】
前記癌が、白血病、リンパ腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、ＣＮＳ癌、膀胱癌、膵臓癌及びホジキン病からなる群から選択される請求項３５に記載の医薬。
【請求項３８】
前記癌が、白血病、リンパ腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、ＣＮＳ癌、膀胱癌、膵臓癌及びホジキン病からなる群から選択される請求項３６に記載の使用。
【請求項３９】
ｍが１である請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
ｍが２である請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
ｎが０である請求項１から１８及び３９から４０の何れか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本出願は２０１０年９月３日出願の米国仮特許出願第６１／３７９８００号、２０１０年９月２４日出願の第６１／３８６０３３号及び２０１１年４月１８日出願の第６１／４７６５９０号の優先権を主張するもので、その全てをその全体に付き出典明示によりここに完全に援用する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＮＡＭＰＴ」）の阻害のための化合物及び組成物、その合成、適用及び解毒剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）は、細胞性エネルギー代謝及び細胞性シグナル伝達の双方において基本的な役割を果たす。エネルギー代謝では、ピリジン環の化学が、数多くの脱水素酵素によって触媒されるヒドリド移動反応においてＮＡＤが電子を容易に授受することを可能にする。
【０００４】
ニコチンアミドアデニルヌクレオチドの形成の阻害剤として作用する幾つかのサブクラスを含む化合物のクラスの調製と抗腫瘍剤としてのその使用は、特許出願国際公開第００／５０３９９号、同第９７／４８６９５号、同第９７／４８６９６号、同第９７／４８３９７号、同第９９／３１０６３号、同第９９／３１０６０号、同第９９／３１０８７号、同第９９／３１０６４号、同第００／５０３９９号、及び同第０３／８００５４に既に記載されている。
【０００５】
これらの阻害剤の一つで、ＡＰＯ８６６、ＦＫ８６６、ＷＫ１７５、又はＷＫ２２．１７５としても知られ、以下にＦＫ８６６［国際一般名］と呼ぶ（Ｅ）-Ｎ-［４-（１-ベンゾイルピペリジン-４-イル）ブチル］-３-（ピリジン-３-イル）-アクリルアミドは文献に特に抗癌剤として記載されている。ＦＫ８６６は、癌など、無秩序なアポトーシスに関与する疾患の治療に使用されうる。先行技術では、ＦＫ８６６はニコチンアミドアデニルジヌクレオチド（ＮＡＤとしても知られ、以下ＮＡＤという）生合成を妨害し、如何なるＤＮＡ損傷作用も伴わないでアポトーシス細胞死を誘導することが証明されている。
【０００６】
加えて、ＦＫ８６６（(Ｅ)-Ｎ-[４-(１-ベンゾイルピペリジン-４-イル)ブチル]-３-(ピリジン-３-イル)アクリルアミド）は、細胞性エネルギー代謝に主要な作用を及ぼさないでＨｅｐＧ２細胞においてアポトーシスを誘導する。（Hasmann M, Schemainda I. FK866, a Highly Specific Noncompetitive Inhibitor of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase, Represents a Novel Mechanism for Induction of Tumor Cell Apoptosis. Cancer Res 2003;63:7436-7442. [PubMed: 14612543]）。即時の細胞傷害性を引き起こす代わりに、それはＮＡＭＰＴを阻害し、細胞からＮＡＤを枯渇させ、ＦＫ８６６が、ＮＡＤ合成のためにニコチンアミドに頼る癌細胞に対する有望な薬剤となりうることを示唆している。ＮＡＭＰＴ-ＦＫ８６６複合体の結晶構造は、該化合物がＮＡＭＰＴのニコチンアミド結合部位に結合してその活性を阻害していることを明らかにしている。ＦＫ８６６はマウス腎細胞癌モデルで試験され、抗腫瘍、抗転移、及び抗血管新生活性を呈することが示されている（Drevs J等 Antiangiogenic potency of FK866/K22.175, a new inhibitor of intracellular NAD biosynthesis, in murine renal cell carcinoma. Anticancer Res 2003;23:4853-4858. [PubMed:14981935]）。
【０００７】
マウス乳癌モデルにおいて、ＦＫ８６６はまたＮＡＤレベル、ｐＨ、及びエネルギー状態の用量依存的減少に伴う腫瘍増殖の遅延と腫瘍の放射線感受性の亢進を誘導している。ＦＫ８６６の化学感作効果がまたＴＨＰ-１及びＫ５６２白血病細胞株での抗悪性腫瘍性１-メチル-３-ニトロ-１-ニトロソグアニジニウム（ＭＮＮＧ）誘導細胞死で観察されている（Pogrebniak A等 Chemopotentiating effects of a novel NAD biosynthesis inhibitor, FK866, in combination with antineoplastic agents. Eur J Med Res 2006;11:313-321. [PubMed: 17052966]）。
【０００８】
ＧＭＸ１７７７の効果は異種移植モデルにおいて評価され、ＧＭＸ１７７８の薬物動態プロファイルとニコチンアミドアデニンジヌクレオチド細胞レベルに対するその効果が、液体クロマトグラフィー／質量分析によって測定されている。（Beauparlant P.等 Preclinical development of the nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor prodrug GMX1777. Anticancer Drugs. 2009 Jun;20(5):346-54）。
【０００９】
ＧＭＸ１７７７は、Ｇｅｍｉｎ ＸがＬＥＯ Ｐｈａｒｍａからライセンスを受けたＧＭＸ１７７８の静脈内投与される水溶性プロドラッグである（ＬＥＯ番号：それぞれＥＢ１６２７及びＣＨＳ８２８）。これらの化合物と他の置換シアノグアニジンは表１の構造を有する。
0005881705.tif 000002
【００１０】
より最近では、ＣＨＳ-８２８がＮＡＭＰＴ阻害剤として同定されている（Olesen UH等 Anticancer agent CHS-828 inhibits cellular synthesis of NAD. Biochem Biophys Res Commun 2008; 367:799-804. [PubMed: 18201551]）。ＣＨＳ-８２８は、該化合物が広範囲の腫瘍細胞株において細胞増殖を強力に阻害することが示されているが、ＣＨＳ−８２８のこの阻害効果の詳細な機序は未決定のままである（Ravaud A等 Phase I study and guanidine kinetics of CHS-828, a guanidine-containing compound, administered orally as a single dose every 3 weeks in solid tumours: an ECSG/EORTC study. Eur J Cancer 2005; 41:702-707. [PubMed: 15763645]）。ＦＫ８６６とＣＨＳ-８２８の双方が、現在、癌治療について臨床試験されている。
【００１１】
ＮＡＭＰＴを阻害する薬剤には、数多くの用途がある。
ＮＡＭＰＴ発現の欠如はＴリンパ球とＢリンパ球の双方の発達に強く影響を及ぼす。このタンパク質の変異型と十分に特徴づけられた薬理学的阻害剤（ＦＫ８６６）を使用して、筆者は、遺伝毒性ストレス中に細胞生存率を調節するＮＡＭＰＴの能力がその酵素活性を必要とすることを証明している。まとめると、これらのデータは、ＮＡＭＰＴが遺伝毒性／酸化ストレスに対する細胞性耐性に関与しており、炎症のようなストレスの多い状況下において生存する能力を免疫系細胞に与える場合があることを裏付けている。（Rongvaux, A.等 The Journal of Immunology, 2008, 181: 4685-4695）。
【００１２】
ＮＡＭＰＴはまた加齢及び高血糖値、酸化ストレスに関連して内皮（ＥＣ）に作用を及ぼしうる。ＮＡＭＰＴは、増殖しているヒトＥＣが加齢及び高血糖の酸化ストレスに耐え、過剰のグルコースを生産的に使用して複製寿命及び血管新生作用を支援することを可能にしうるものとまた考えられている。
【発明の概要】
【００１３】
この発明の一態様は、式Ｉ
0005881705.tif 000003
［上式中、
Ａｒ１はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、ここで該ヘテロアリール及びヘテロアリールの各々のヘテロ原子は独立して１、２又は３の数であり、Ｎ、Ｓ又はＯから独立して選択され、更に該アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルの各々は、場合によっては独立してアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいか又は縮合していてもよく、また更に該アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルの何れかは、未置換か、あるいは場合によっては、同じか又は異なっており、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル-、(アミノ)アルコキシ-、-ＣＯＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(アリール)２、-ＣＨｚＦ３-ｚ、-ＯＣＨｚＦ３-ｚ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ-、-アリールオキシ-、(アルコキシアルキル)オキシ-、(アルコキシアルキル)アミノ-、-シクロアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-アリール、-Ｃ(Ｏ)-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-アリール、-Ｓ(Ｏ)-アリール、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-アルキル、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される一又は複数の置換基で独立して置換され、但し、環上の二つの隣接する環ヘテロ原子が共にＳであることも又は共にＯであることもなく；
ｎは０、１、２、３又は４であり；
Ａｒ２はアリール又はヘテロアリールであって、該アリール及びヘテロアリールの各々は、未置換かあるいは場合によっては、同じか又は異なっており、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル-、(アミノ)アルコキシ-、-ＣＯＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(アリール)２、-ＣＨｚＦ３-ｚ、-ＯＣＨｚＦ３-ｚ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ-、-アリールオキシ-、(アルコキシアルキル)オキシ-、(アルコキシアルキル)アミノ-、-シクロアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-アリール、-Ｃ(Ｏ)-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-アリール、-Ｓ(Ｏ)-アリール、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-アルキル、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１、２、３又は４の置換基で独立して置換され、但し、環上の二つの隣接する環ヘテロ原子が共にＳであることも又は共にＯであることもなく；
ＸはＳ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｏ又はＣ(Ｏ)であり；
Ｒ１は、シクロアルキル、-ＣＨｚＦ３-ｚ、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、(アリール)アルキル-、(ヘテロアリール)アルキル-又は(ヘテロシクロアルキル)アルキル-であり、（ｉ）ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びアルキルの各々は、未置換か、あるいは場合によっては、同じか又は異なっており、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル-、(アミノ)アルコキシ-、-ＣＯＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(アリール)２、-ＣＨｚＦ３-ｚ、-ＯＣＨｚＦ３-ｚ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ-、アリールオキシ-、(アルコキシアルキル)アミノ-、-シクロアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-アリール、-Ｓ(Ｏ)２-アルキル、-Ｓ(Ｏ)２-アリール、-Ｓ(Ｏ)２-ＣＦ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、-Ｃ(Ｏ)アルキル、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-アルキル、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-アリール、メチレンジオキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル-、(ヘテロアリール)アルキル-、及び(ヘテロシクロアルキル)アルキル-からなる群から独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基で独立して置換され、（ｉｉ）更に前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの各々は、独立して選択されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルと更に縮合されていてもよく；ｚは０、１又は２である］
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は異性体を有する哺乳動物におけるＮＡＭＰＴ経路に対する化合物、組成物、キット、及び解毒剤の提供である。
【００１４】
本発明の他の態様は、Ｘ＝ＳＯ２である式Ｉの化合物であり、該式は式ＩＩ：
0005881705.tif 000004
［上式中、
Ａｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、ここで該アリール又はヘテロアリールは、未置換かあるいは
重水素、ハロ、シアノ、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、-ＮＲａＲｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲａＲｂ)、-Ｃ(Ｏ)-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-アリール、-Ｓ(Ｏ)-アリール、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-アルキル、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-アリール、(アルコキシアルキル)オキシ-、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール
からなる群から独立して選択される一又は複数の置換基で置換され；
Ａｒ２は未置換のアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
（ｉ）ここで前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールの各々は、未置換か、又は同じか異なっており、
重水素、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、-ＮＲａＲｂ、-ＣＯＮＲａＲｂ、-Ｓ(Ｏ)２-アルキル、-Ｓ(Ｏ)２-アリール、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(アルキル)２、-Ｓ(Ｏ)２-ＣＦ３、-Ｃ(Ｏ)アルキル、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)アルキル、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)アリール、メチレンジオキシ、-(ＣＨ２)ｑシクロアルキル、-(ＣＨ２)ｑアリール、-(ＣＨ２)ｑヘテロアリール、及び-(ＣＨ２)ｑヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基で独立して置換されていてもよく、
（ｉｉ）ここで前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの各々は、更に未置換か、又は一又は複数のハロ、シアノ、アルキル又はアルコキシによって置換されていてもよいか、あるいは独立して選択されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルと縮合されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、独立してＨ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルコキシアルキル、-Ｓ(Ｏ)２アルキル及びシクロアルキルであるか、あるいはＲａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に５又は６員のヘテロシクロアルキル基を形成可能であり、該ヘテロシクロアルキル基はＮ、Ｓ又はＯから選択される一又は複数の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ２及びＲ３はＨ又は重水素であり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは独立して０、１又は２である］となる。
【００１５】
この発明の他の態様は、本発明の化合物又は薬学的製剤の有効量を被験体に投与することによって被験体（例えばヒト）におけるＮＡＭＰＴの阻害を介して疾患を治療する方法の提供である。
【００１６】
この発明の更に他の態様は、この開示の少なくとも一つの化合物の治療的有効量を投与して患者におけるＮＡＭＰＴを阻害することによって患者における疾患又は症状を治療し、防止し、阻害し又は除去する方法であって、該疾患又は症状が、癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペス、炎症性疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主病、アルツハイマー病、脳血管障害、アテローム性動脈硬化、糖尿病、糸球体腎炎、メタボリックシンドローム、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、扁平上皮癌、腎癌、尿管及び膀胱癌、頭頸部癌、脳及び中枢神経系の癌からなる群から選択される方法を提供することである。
【００１７】
他の好ましい実施態様は、ヒトへの投与により、腫瘍量及び／又は転移の低下をもたらす、本発明の薬学的に許容可能な化合物を含んでなる薬学的製剤である。薬学的製剤は、経口手段又は他の適切な手段によって投与されうる。
【００１８】
更に他の実施態様は、有効量の本発明の化合物又は薬学的製剤を被験体に投与することによって、治療を必要とする被験体（例えば、ヒト）において卵巣癌を治療する方法である。
【００１９】
更に他の実施態様は、有効量の本発明の化合物又は薬学的製剤を被験体に投与することによって、治療を必要とする被験体（例えば、ヒト）において結腸癌を治療する方法である。
【００２０】
更に他の実施態様は、有効量の本発明の薬学的製剤を被験体に投与することによって、治療を必要とする被験体（例えば、ヒト）において乳癌を治療する方法である。
【００２１】
更に他の実施態様は、有効量の本発明の化合物又は薬学的製剤を被験体に投与することによって、治療を必要とする被験体（例えば、ヒト）において白血病を治療する方法である。
【００２２】
更に他の実施態様は、有効量の本発明の化合物又は薬学的製剤を被験体に投与することによって、治療を必要とする被験体（例えば、ヒト）において、外科的切除及び／又は放射線治療の前又は後に、結腸癌を治療する方法である。
【００２３】
更に他の実施態様は、有効量の本発明の化合物又は薬学的製剤を被験体に投与することによって、治療を必要とする被験体（例えば、ヒト）において、外科的切除及び／又は放射線治療の前又は後に、癌を治療する方法であって、吐き気を治療するための補助療法（デキサメタゾンを伴うか伴わない）を含む方法である。
【００２４】
更に他の実施態様は、有効量の本発明の化合物又は薬学的製剤を被験体に投与することによって、治療を必要とする被験体（例えば、ヒト）において、外科的切除及び／又は放射線治療の前又は後に、癌を治療する方法であって、一又は複数の更なる治療剤、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を用いた補助療法を含む方法である。これらの更なる治療剤の非限定的な例は、細胞傷害剤（例えば、限定するものではないがＤＮＡ相互作用剤（例えばシスプラチン又はドキソルビシン））；タキサン（例えばタキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばエトポシド）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えばイリノテカン（又はＣＰＴ-１１）、カンプトスター、又はトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えばパクリタキセル、ドセタキセル又はエポチロン）；ホルモン剤（例えばタモキシフェン）；チミジレートシンターゼ阻害剤（例えば５-フルオロウラシル又は５-ＦＵ）；代謝拮抗剤（例えばメトキシトレキセート）；アルキル化剤（例えばテモゾロミド、シクロホスファミド）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（例えばＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４-［２-［４-［（１１Ｒ）-３,１０-ジブロモ-８-クロロ-６,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ベンゾ［５,-６］シクロヘプタ［１,２-ｂ］ピリジン-１１-イル-］-１-ピペリジニル］-２-オキソエチル]-１-ピペリジン- カルボキシアミド、又はＳＣＨ６６３３６）、チピファルニブ（Zarnestra（登録商標）又はJanssen PharmaceuticalsからのＲ１１５７７７）、Ｌ７７８１２３（Merck & Company, Whitehouse Station, N.J.からのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）、ＢＭＳ２１４６６２（Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, N.J.からのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）；シグナル伝達阻害剤（例えばイレッサ（登録商標）（Astra Zeneca Pharmaceuticals, Englandから）、タルセバ（登録商標）（ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えばＣ２２５）、グリベック（登録商標）（Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, N.J.からのＣ-ａｂｌキナーゼ阻害剤）；インターフェロン、例えばイントロン（登録商標）（Merck & Companyから）、ペグイントロン（登録商標）(Merck & Companyから）；ホルモン療法併用剤；アロマターゼ併用剤；ａｒａ-Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、及びゲムシタビンを含む。
【００２５】
他の抗癌（抗新生物としても知られる）剤は、限定するものではないが、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６-メルカプトプリン、６-チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, Franceからのエロキサチン（登録商標））、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-Ｃ、Ｌ-アスパラギナーゼ、テニポシド１７α-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド（登録商標）、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、及びキャンパス、５-フルオロウラシル及びロイコボリンで、５-ＨＴ３受容体阻害剤（例えば、ドランセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン）を伴うか伴わないもので、デキサメタゾンを伴うか伴わないものを含む。
【００２６】
固定用量として製剤化される場合、そのような併用品はこの発明の化合物をここに記載の投薬量範囲で（又は当業者に知られたようにして）、他の薬学的に活性な薬剤又は治療をその投薬量範囲で用いる。例えば、ＣＤＣ２阻害剤オロムシン（olomucine）は、アポトーシスの誘導において既知の細胞傷害剤と相乗的に作用することが見出されている（J. Cell Sci., (1995) 108, 2897）。本発明の化合物は、併用製剤が不適切な場合、既知の抗癌剤又は細胞傷害剤とまた逐次的に投与されうる。何れの併用治療法においても、本発明は投与の順序に制限はない；上式の化合物は既知の抗癌剤又は細胞傷害剤の投与前か又は投与後の何れかに投与されうる。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールの細胞傷害活性は抗癌剤の投与順序によって影響を受ける。Cancer Research, (1997) 57, 3375。そのような技術は当業者並びに担当医師の技量の範囲内である。
【００２７】
上述の方法の何れも、流体（例えば水）、ループ利尿薬、一又は複数の化学療法剤又は抗悪性腫瘍剤、例えばロイコボリンやフルオロウラシル、及び補助的化学療法剤（例えばフィルグラスチム及びエリスロポエチン）、又は上記の任意の組み合わせの投与によって増強されうる。
【００２８】
また別の実施態様は、本発明の薬学的製剤を被験体に投与することによってそれを必用とする被験体（例えばヒト）に本発明の化合物を投与する方法である。
また別の実施態様は、少なくとも一の本発明の薬学的に許容可能な化合物と場合によっては一又は複数の薬学的に許容可能な添加剤又は賦形剤を混合することにより本発明の薬学的製剤を調製する方法である。
【００２９】
この発明によって記載された化合物からの薬学的組成物の調製では、不活性な薬学的に許容可能な担体は固形又は液体の何れでもありうる。固形形態の調製物は粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、オブラート薬包（cachets）及び坐薬を含む。粉剤及び錠剤は約５から約９５％の活性剤からなりうる。適切な固形担体は当該技術分野で知られており、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖又はラクトースである。錠剤、粉剤、オブラート薬包及びカプセル剤は経口投与に適した固形投薬形態として使用されうる。薬学的に許容可能な担体と様々な組成物の製造方法の例は、A. Gennaro (編), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Paに見出すことができる。
【００３０】
液体形態調製物は溶液、懸濁液及びエマルジョンを含む。例としては、非経口注射剤のための水又は水-プロピレングリコール溶液又は経口溶液、懸濁液及びエマルジョンのための甘味料及び乳白剤を挙げることができる。液体形態調製物はまた鼻内投与用溶液を含みうる。
吸入に適したエアロゾル調製物は、例えば不活性圧縮ガス、例えば窒素のような薬学的に許容可能な担体と組み合わされうる、溶液及び粉末形態の固形物を含みうる。
また含まれるものは、経口又は非経口投与の何れかのための液体形態調製物に使用の直ぐ前に転換されることが意図されている固形形態調製物である。そのような液体形態は溶液、懸濁液及びエマルジョンを含む。
【００３１】
本発明の化合物はまた経皮的に送達可能でありうる。経皮組成物はクリーム、ローション、エアロゾル及び／又はエマルジョンの形態をとり得、この目的に対して当該技術分野においては一般的であるように、マトリックス又はリザーバタイプの経皮パッチに含めることができる。
この発明の化合物はまた皮下的に送達されうる。
好ましくは、化合物は経口投与又は静脈内投与される。
【００３２】
好ましくは、薬学的調製物は単位投薬形態である。かかる形態では、調製物は、例えば所望の目的を達成するために有効な量のような適切な量の活性成分を含む適切にサイズ化された単位用量に細分される。
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、変動し得、又は約１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから約２５０ｍｇ、更により好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇに調節されうる。
【００３３】
用いられる実際の投薬量は患者の要求及び治療症状の重篤性に応じて変わりうる。特定の状況に対する正しい投薬レジメンの決定は当業者の技量の範囲である。簡便には、一日の全投薬量を必要に応じてその日の間に部分に分割し投与することができる。
【００３４】
本発明の化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩の投与の量及び頻度は、年齢、患者の症状及び大きさ並びに治療される徴候の重篤度のような因子を考慮して担当医師の判断に従って調節される。経口投与に対する典型的な一日の推奨投薬レジメンは、２回から４回に分けた用量で、約１ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から２００  ｍｇ／日の範囲でありうる。
【００３５】
本発明の他の態様は、本発明に係る化合物と、ニコチンアミド、ニコチン酸及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）からなる群から選択されうる細胞レスキュー剤を含有する薬学的組成物である。
【００３６】
定義
上記及び本明細書において使用される場合、次の用語は、別の定義を示していない場合は次の意味を有するものと理解されなければならない。ある定義が欠落している場合は、当業者に知られている一般的な定義が優先する。
【００３７】
「患者」はヒトと動物の双方を含む。
「哺乳類」はヒトと他の哺乳動物を意味する。
「阻害剤」なる用語は、特定の生物学的活性を抑制し又は妨害等する分子、例えば化合物、薬剤、酵素アクチベーター又はホルモンを意味する。
【００３８】
「有効量」又は「治療的に有効な量」なる用語は、所望の生物学的結果をもたらすのに十分な量の薬剤を意味する。その結果は疾患の徴候、症状又は原因の低減及び／又は軽減、又は生物システムの任意の他の所望される変更でありうる。例えば、治療的使用に対する「有効量」は疾患の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされるここに開示の化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例においての適切な「有効」量は常套的な実験を使用して当業者が決定しうる。よって、「有効量」なる表現は活性物質が治療効果を有している量を意味する。本願の場合、活性物質はニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）の生成阻害剤である。
【００３９】
ここで使用される場合、「治療する」又は「治療」なる用語は「防ぐ」なる用語と同義語であり、疾患の発症の延期、疾患の発症の防止、及び／又は発症するか又は発症すると期待されるそのような症状の重症度の低減を示すことを意味する。従って、これらの用語は、既存の疾患症状を改善し、更なる症状を防止し、症状の根底にある代謝的原因を改善又は防止し、障害又は疾患を阻害し、例えば障害又は疾患の発症を抑止し、障害又は疾患を軽減し、障害又は疾患の退縮を導き、疾患又は障害に起因する状態を軽減し、疾患又は障害の症状を停止させることを含む。
【００４０】
「薬学的に許容可能な」又は「薬理学的に許容可能な」とは、生物学的に又は他に実質的に所望されないものではない物質を意味し、すなわち、物質は、何らかの実質的に所望されない生物学的作用を引き起こすことなく、又はそれが含まれる組成物の成分の何らかと実質的に有害な形で相互作用することなく、個体に投与されうる。例示的な塩は、限定するものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１,１'-メチレン-ビス(２-ヒドロキシ-３-ナフトエート)）塩を含む。薬学的に許容可能な塩は、他の分子、例えば酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンを含みうる。対イオンは親化合物上の電荷を安定させる任意の有機又は無機部分でありうる。更に、薬学的に許容可能な塩はその構造中に一を越える荷電原子を有しうる。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合は複数の対イオンを有しうる。よって、薬学的に許容可能な塩は一又は複数の荷電原子及び／又は一又は複数の対イオンを有しうる。
【００４１】
「担体物質」又は「賦形剤」とも呼ばれるものは、薬剤学における任意の一般的に使用される賦形剤を含み、適合性及び所望される投薬形態の放出プロファイル特性に基づいて選択されるべきである。例示的な担体物質は、例えば結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤等を含む。「薬学的に適合な担体物質」は、例えばアカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、プレゼラチン化澱粉等を含みうる。例えば、Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975を参照。
【００４２】
ここで使用される場合、「被験体」なる用語は、哺乳類及び非哺乳類を包含する。哺乳類の例は、限定するものではないが、哺乳類クラスの任意のメンバー：ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジー、及び他の類人猿及びサル種；家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；飼育動物、例えばウサギ、イヌ、及びネコ；実験動物、例えば齧歯類、例えばラット、マウス及びモルモット等を含む。非哺乳類の例は、限定するものではないがトリ、サカナ等を含む。本発明の一実施態様では、哺乳類はヒトである。
【００４３】
ここで使用される場合、「アルキル」は、１〜１０の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和鎖を意味する。代表的な飽和アルキル基は、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、２-メチル-１-プロピル、２-メチル-２-プロピル、２-メチル-１-ブチル、３-メチル-１-ブチル、２-メチル-３-ブチル、２,２-ジメチル-１-プロピル、２-メチル-１-ペンチル、３-メチル-１-ペンチル、４-メチル-１-ペンチル、２-メチル-２-ペンチル、３-メチル-２-ペンチル、４-メチル-２-ペンチル、２,２-ジメチル-１-ブチル、３,３-ジメチル-１-ブチル、２-エチル-１-ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ-ヘキシル等、及び長鎖アルキル基、例えばヘプチル、及びオクチル等を含む。アルキル基は非置換又は置換でありうる。３以上の炭素原子を有するアルキル基は、直鎖状、分岐状又は環状でありうる。ここで使用される場合、「低級アルキル」は、１〜６の炭素原子を有するアルキルを意味する。
【００４４】
ここで使用される場合、「アルケニル基」は、その中に一又は複数の二重結合を有する非分岐又は分岐炭化水素鎖を含む。アルケニル基の二重結合は、他の不飽和基に非共役又は共役されうる。例示的なアルケニル基は、限定するものではないが、(Ｃ２-Ｃ８)アルケニル基、例えばエチレニル、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２-エチルヘキセニル、２-プロピル-２-ブテニル、４-(２-メチル-３-ブテン)-ペンテニル等を含む。アルケニル基は非置換又は置換でありうる。
【００４５】
「ヒドロキシアルキル」なる用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも一つがヒドロキシ基で置換された上で定義したアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、限定するものではないが、一又は複数の水素原子がＯＨで置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル又はｎ-ヘキシル、並びに、下記の例によって特に例示されるそれらのヒドロキシアルキル基を含む。
「シアノアルキル」なる用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも一つがシアノ（-ＣＮ）基で置換された上で定義したアルキル基を意味する。
【００４６】
ここで使用される場合、「アルキニル基」は、その中に一又は複数の三重結合を有する非分岐又は分岐炭化水素鎖を含む。アルキニル基の三重結合は、他の不飽和基に非共役又は共役でありうる。適切なアルキニル基は、限定するものではないが、(Ｃ２-Ｃ６)アルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４-メチル-１-ブチニル、４-プロピル-２-ペンチニル、４-ブチル-２-ヘキシニル等を含む。アルキニル基は非置換又は置換でありうる。
【００４７】
「ハロアルキル」なる用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも一つがハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置換された上で定義したアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、限定するものではないが、一又は複数の水素原子がＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子（一又は複数）で置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル又はｎ-ヘキシル、並びに下記の例によって特に例示されるそれらのハロアルキル基を含む。とりわけ好ましいハロアルキル基は、モノフルオロ-、ジフルオロ-又はトリフルオロ-メチル、-エチル又は-プロピル、例えば３,３,３-トリフルオロプロピル、２-フルオロエチル、２,２,２-トリフルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルである。
【００４８】
「トリフルオロメチル」、「スルホニル」、及び「カルボキシル」なる用語は、ＣＦ３、ＳＯ２、及びＣＯ２Ｈをそれぞれ含む。
「ヒドロキシ」なる用語は、ＯＨ基を意味する。
ここで使用される「アルコキシ」なる用語は、-Ｏ-（アルキル）を含み、アルキルは上で定義されている。
【００４９】
ここで使用される「アミノアルキル」なる用語は、一又は複数の窒素原子と該窒素に結合する上で定義された一又は複数のアルキル基を有する基を意味する。
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール及びアルキルがここに定義された通りであるアリール-アルキル-基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的例は、ベンジル、２-フェネチル及びナフタレニルメチルを含む。親部分への結合はアルキルを介する。
【００５０】
「ヘテロアリールアルキル」は、親コアにアルキル部分（上に定義）を介して連結されたここで定義されたヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例は、２-ピリジニルメチル、キノリニルメチル等を含む。
【００５１】
「二環式ヘテロアリール」なる用語は、各環に共通な少なくとも２つの原子で一緒に縮合された２つの環に配された原子を有する構造を意味し、環の少なくとも一つがヘテロアリール環である。二環式ヘテロアリールの非限定的例は、Ｎ、Ｓ又はＯから独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含んでなる二環式ヘテロアリール基を含む。二環式ヘテロアリールの例示的な例は限定しないが、
0005881705.tif 000005
0005881705.tif 000006
0005881705.tif 000007
0005881705.tif 000008
0005881705.tif 000009
0005881705.tif 000010
等を含む。
【００５２】
二環式ヘテロアリールの更なる例は、限定しないが、
0005881705.tif 000011
を含む。
これらの二環式ヘテロアリール基はここでのＡｒ１に対して定義したように置換することができる。
【００５３】
「ヘテロシクリルアルキル」は、親コアにアルキル部分（上に定義）を介して連結されたここで定義されたヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的例は、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル等を含む。
【００５４】
ここでのテキスト、スキーム、実施例及び表中の満たされない結合価を持つ任意の炭素並びにヘテロ原子は結合価を満たす十分な数の水素原子を有していると仮定される。
任意の可変基（例えばアリール、ヘテロ環、Ｒ２等）が何れかの構成又は式中で一回を越えて現れる場合、それぞれの出現時の定義は他のあらゆる出現時の定義とは独立である。
【００５５】
ここで使用される場合、「組成物」なる用語は、特定の量で特定の成分を含有する物（プロダクト）、並びに特定の量の特定の成分の組合せから直接的又は間接的に生じる任意の物（プロダクト）を包含することを意図する。
「重水素（デューテリウム）」なる用語は、ここで使用する場合、奇数の陽子及び中性子を有する水素の安定同位体を意味する。
【００５６】
ここで使用される「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される少なくとも一つのハロゲンを有する置換基を意味する。
ここで使用される「シアノ」なる用語は、三重結合によって窒素原子に連結された炭素原子を有する置換基を意味する。
ここで使用される「アミノ」なる用語は、少なくとも一つの窒素原子を含んでいる置換基を意味する。
ここで使用される「(アミノ)アルコキシ」なる用語は、少なくとも一つのアミノ基と少なくとも一つのアルコキシ基を有する置換基を意味する。
【００５７】
ここで使用される「アリールオキシ」なる用語は、形態Ａｒ-Ｏ-の置換基を意味し、ここでＡｒはここで定義されるアリール基である。
ここで使用される「メチレンジオキシ」なる用語は、酸素を介して２つの化学結合によって分子に結合される構造式-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-の官能基を意味する。
ここで使用する場合、「アルコキシアルキル」は、-(アルキル)-Ｏ-(アルキル)を意味し、ここで各「アルキル」は独立して、上で定義されるアルキル基である。
ここで使用される「(アルコキシアルキル)アミノ」なる用語は、上で定義される少なくとも一つのアルコキシアルキル基と上で定義される少なくとも一つのアミノ基を有する置換基を意味する。
【００５８】
「アリール」は、親芳香環系の単一炭素原子から一つの水素原子を取り除くことによって誘導される６−２０の炭素原子の一価芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は「Ａｒ」として例示構造において表される。アリールは飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環に縮合した芳香環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基は、限定されないが、ベンゼンから誘導された基（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル等々を含む。アリール基は場合によってはここに記載された一又は複数の置換基で独立して置換される。アリール基の例示的な例は、限定しないが、フェニル、ナフタレン及び次の部分：
0005881705.tif 000012
等を含む。
【００５９】
置換アリール基の例示的及び非限定的例は、
0005881705.tif 000013
0005881705.tif 000014
0005881705.tif 000015
0005881705.tif 000016
0005881705.tif 000017
0005881705.tif 000018
0005881705.tif 000019
0005881705.tif 000020
0005881705.tif 000021
0005881705.tif 000022
0005881705.tif 000023
0005881705.tif 000024
0005881705.tif 000025
0005881705.tif 000026
0005881705.tif 000027
0005881705.tif 000028
0005881705.tif 000029
0005881705.tif 000030
等を含む。
【００６０】
ここで使用される場合、「ヘテロアリール」なる用語は、環当たり３〜２４の環原子を有する単環式、又は縮合多環式の、芳香族ヘテロ環（炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄原子から選択される環原子を有する環構造）を指す。ヘテロアリール及び置換ヘテロアリール基の例示的な例は、限定しないが次の部分：
0005881705.tif 000031
0005881705.tif 000032
0005881705.tif 000033
0005881705.tif 000034
0005881705.tif 000035
0005881705.tif 000036
0005881705.tif 000037
0005881705.tif 000038
0005881705.tif 000039
0005881705.tif 000040
0005881705.tif 000041
0005881705.tif 000042
0005881705.tif 000043
0005881705.tif 000044
等を含む。
【００６１】
ここで使用される場合、「シクロアルキル」なる用語は、例えば(Ｃ３−Ｃ６)-シクロアルキルのような、環当たり３〜２４又は３〜６の炭素原子を有する飽和又は部分的飽和の、単環式又は縮合又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の例示的な例は、限定するものではないが次の部分：
0005881705.tif 000045
0005881705.tif 000046
等を含む。
【００６２】
ここで使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、飽和又は部分的に飽和であり、Ｃ原子及びＮ、Ｏ、及びＳヘテロ原子から選択される環当たり３〜２４又は５〜６の環原子を有する単環式又は縮合又はスピロ多環式環構造を指す。ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロシクロアルキル基の例示的な例は、限定するものではないが：
0005881705.tif 000047
0005881705.tif 000048
0005881705.tif 000049
0005881705.tif 000050
0005881705.tif 000051
0005881705.tif 000052
0005881705.tif 000053
0005881705.tif 000054
0005881705.tif 000055
0005881705.tif 000056
0005881705.tif 000057
0005881705.tif 000058
0005881705.tif 000059
0005881705.tif 000060
0005881705.tif 000061
0005881705.tif 000062
0005881705.tif 000063
0005881705.tif 000064
0005881705.tif 000065
0005881705.tif 000066
等を含む。
【００６３】
ここで使用される数字範囲は、連続的整数を含むことを意図する。例えば、「０〜４」と表される範囲は、０、１、２、３及び４を含むであろう。
ここで使用される場合、「置換」なる用語は、特定の基又は部分が一又は複数の適切な置換基を持つことを意味する。
ここで使用される場合、「非置換」なる用語は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。
ここで使用される場合、「置換されていてもよい」なる用語は、特定の基が、非置換か、一又は複数の置換基で置換されていることを意味する。
【００６４】
多官能部分が示されている場合、コアへの結合点は線によって示される。例えば(シクロルコキシ)アルキル-はアルキルがコアへの結合点を指す一方、シクロアルキルはオキシ基を介してアルキルに結合されている。
【００６５】
「補助化学療法剤」なる表現は、一般的に、化学療法剤の副作用を治療し、緩和し、軽減し、又は改善する薬剤を指す。このような薬剤は、血液細胞増殖及び成熟を改変するものを含む。補助化学療法剤の例は、限定するものではないがフィルグラスチム及びエリスロポエチンを含む。他のこのような補助化学療法剤は、化学療法剤の投与に伴う吐き気を抑制するもの、例えば５-ＨＴ３受容体阻害剤（例えばドランセトロン、グラニセトロン、又はオンダンセトロン）を含み、デキサメタゾンを伴うか伴わない。
【００６６】
「化学療法剤」及び「抗新生物剤」なる用語は、一般的に、悪性腫瘍及びそれらの転移を治療（treat）、防止（prevent）、治癒（cure）、治癒（heal）、緩和（alleviate）、軽減（relieve）、変更（alter）、治療（remedy）、改善（ameliorate）、改善（improve）、又は作用（affect）する薬剤を指す。このような薬剤（「抗新生物剤」としても知られる）の例は、限定するものではないがプレドニゾン、フルオロウラシル（例えば、５-フルオロウラシル（５-ＦＵ））、アナストロゾール、ビカルタミド、カルボプラチン、シスプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、フルタミド、インターフェロン-アルファ、レトロゾール、ロイプロリド、メゲストロール、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、プリカマイシン（ＭｉｔｈｒａｃｉｎＴＭ）、タモキシフェン、チオテパ、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及び前述の何れかの任意の組合せを含む。更なるこのような薬剤は、後に記載する。
【００６７】
ＮＡＭＰＴ、ＮＭＰＲＴ、ＮＭＰＲＴａｓｅ又はＮＡｍＰＲＴａｓｅ、（国際命名：Ｅ．Ｃ．２．４．２．１２）とも呼ばれる「ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ」は、天然の前駆体ニコチンアミドからのニコチンアミドアデニルジヌクレオチド（ＮＡＤ）生合成において鍵となる酵素である。
【００６８】
明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他の定義を示していない限り、複数形を含むことに留意しなければならない。
【００６９】
治療剤として使用される場合、ここに記載されるニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）の形成阻害剤は、一又は複数の生理学的に許容可能な賦形剤と共に投与されうる。生理学的許容可能な担体又は賦形剤は、化合物が、それを溶解するか又はその投与を容易にする等のために加えられうる製剤である。
【００７０】
本発明の投与形態は、この発明の一又は複数の化合物の混合物を含み得、また薬学的賦形剤として当業者に知られている更なる物質を含みうる。このような薬学的賦形剤は、例えば次のものを含む：安定化添加物が送達薬剤液に導入されうる。ある薬剤では、このような添加物の存在は、溶液中での薬剤の安定性及び分散性を促進する。安定化添加物は、約０．１及び５％（Ｗ／Ｖ）の範囲、好ましくは約０．５％（Ｗ／Ｖ）の濃度で用いることができる。安定化添加物の適切であるが非限定的な例は、アカシアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、カルボン酸及びその塩、及びポリリジンを含む。好ましい安定化添加物はアカシアゴム、ゼラチン及びメチルセルロースである。
【００７１】
酸性化剤（酢酸、氷酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、希釈塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、希釈リン酸、硫酸、酒石酸）；エアロゾル噴霧剤（ブタン、ジクロロジフルオロ−メタン、ジクロロテトラフルオロエタン、イソブタン、プロパン、トリクロロモノフルオロメタン）；空気置換（二酸化炭素、窒素）；アルコール変性剤（安息香酸デナトニウム、メチルイソブチルケトン、オクタ酢酸スクロース）；アルカリ化剤（強アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トロラミン）；アンチケーキング剤（滑剤を参照）；消泡剤（ジメチコン、シメチコン）；抗菌性保存剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム溶液、塩化ベンゼルトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、フェノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール）；抗酸化剤（アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、ホルムアルデヒド・スルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、トコフェロール、トコフェロール賦形剤）；緩衝剤（酢酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム溶液、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム）；カプセル潤滑剤（錠剤及びカプセル潤滑剤を参照）；キレート剤（エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸及び塩、エデト酸）；コーティング錠（ナトリウムカルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、医薬グレーズ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、メタクリル酸コポリマー、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバろう、微結晶ろう、ゼイン）；着色料（カラメル、赤、黄、黒又は混合、酸化鉄）；錯化剤（エチレンジアミン四酢酸及び塩（ＥＤＴＡ）、エデト酸、ゲンチシン酸エタノールアミド、硫酸オキシキノリン）；乾燥剤（塩化カルシウム、硫酸カルシウム、二酸化ケイ素）；乳化及び／又は可溶化剤（アカシア、コレステロール、ジエタノールアミン（補助剤）、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンアルコール、レシチン、モノ-及びジグリセリド、モノエタノールアミン（補助剤）、オレイン酸（補助剤）、オレイルアルコール（安定剤）、ポ��キサマー、ポリオキシエチレン５０ステアレート、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル４０ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、プロピレングリコールジアセタート、プロピレングリコールモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアラート、ステアリン酸、トロラミン、乳化ロウ）；濾過助剤（粉末セルロース、精製ケイ質土）；香味料及び香料（アネトール、ベンズアルデヒド、エチルバニリン、メントール、サリチル酸メチル、グルタミン酸ナトリウム、オレンジ花油、ペパーミント、ペパーミント油、ハッカ精、ローズ油、強ローズ水、チモール、トルーバルサムチンキ、バニラ、チンキチンキ、バニリン）；滑剤及び／又はアンチケーキング剤（ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク）；保湿剤（グリセリン、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール）；可塑剤（ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノ−及びジ−アセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル）；ポリマー（例えば、酢酸セルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アクリルポリマー及びコポリマー）；溶媒（アセトン、アルコール、希釈アルコール、アミレン水和物、安息香酸ベンジル、ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、コーン油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、メチルイソブチルケトン、ミネラルオイル、ピーナッツ油、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ゴマ油、注射のための水、注射のための滅菌水、洗浄のための滅菌水、精製水）；吸着剤（粉末セルロース、木炭、精製ケイ質土）；二酸化炭素吸着剤（水酸化バリウム石灰、ソーダ石灰）；硬化剤（水素化ヒマシ油、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルロウ、硬脂、パラフィン、ポリエチレン賦形剤、ステアリルアルコール、乳化ロウ、白ロウ、黄ロウ）；懸濁化及び／又は粘性増加剤（アカシア、寒天、アルギン酸、モノステアリン酸アルミニウム、ベントナイト、精製ベントナイト、マグマベントナイト、カルボマー９３４ｐ、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチセルロースナトリウム１２、カラギーナン、微結晶及びカルボキシメチルセルロースナトリウムセルロース、デキストリン、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ペクチン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、二酸化ケイ素、コロイド二酸化ケイ素、アルギン��ナトリウム、トラガカント、キサンタンゴム）；甘味剤（アスパルテーム、デキストレート、デキストロース、賦形剤デキストロース、フルクトース、マンニトール、サッカリン、カルシウムサッカリン、ナトリウムサッカリン、ソルビトール、ソルビトール溶液、スクロース、圧縮性糖（compressible sugar）、粉砂糖、シロップ）；錠剤結合剤（アカシア、アルギン酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、アルファ化でんぷん、シロップ）；錠剤及び／又はカプセル希釈剤（炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、圧縮性糖、粉砂糖）；錠剤崩壊剤（アルギン酸、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、アルファ化でんぷん）；錠剤及び／又はカプセル潤滑剤（ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、軽油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、精製ステアリン酸、タルク、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛）；等張化剤（デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、塩化ナトリウム）；ビヒクル：香味及び／又は甘味（芳香エリキシル、化合物ベンズアルデヒドエリキシル、イソ-アルコールエリキシル、ペパーミント水、ソルビトール溶液、シロップ、トルーバルサムシロップ）；ビヒクル：油質（アーモンド油、コーン油、綿実油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミネラルオイル、軽油、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、オリーブ油、ピーナッツ油、杏仁油、ゴマ油、大豆油、スクアラン）；ビヒクル：固体担体（糖スフィア）；ビヒクル：滅菌（注射のための静菌水、静菌塩化ナトリウム注入）；粘性増加（懸濁剤を参照）；防水剤（シクロメチコン、ジメチコン、シメチコン）；及び湿潤及び／又は可溶化剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドクサートナトリウム、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポロキサマー、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０、水素化ヒマシ油、ポリオキシル５０ステアレート、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０、セトステアリルエーテル、ポリオキシル４０ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、チロキサポール）。このリストは排他的なものではなく、単に賦形剤のクラスを代表するもの、及び本発明の投与形態において使用されうる特定の賦形剤である。
【００７２】
本発明の化合物は、またこの発明の範囲内にある塩を形成しうる。ここでの発明の化合物への言及は、別の記載がない限り、その塩への言及を含むことが理解される。「塩」なる用語は、ここで使用される場合、無機及び／又は有機酸で形成される酸性塩、並びに、無機及び／又は有機塩基で形成される塩基性塩を意味する。更に、式の化合物が、塩基部分、例えば限定するものではないがピリジン又はイミダゾール、及び酸性部分、例えば限定するものではないがカルボン酸の双方を含む場合、双性イオン（「内塩」）が形成され得、ここで使用される「塩」なる用語に含まれる。薬学的に許容可能な（すなわち、非毒性、生理学的許容可能）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式の化合物の塩は、例えば、式の化合物の塩は、例えば、式の化合物を、塩が沈殿するもののような媒体又は水性媒体中において、例えば均等量のような所定量の酸又は塩基と反応させ、ついで凍結乾燥させることによって形成することができる。
【００７３】
例示的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）等を含む。更に、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に一般的に適切と考えられる酸は、例えばP. Stahl等, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH；S. Berge等, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19；P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217；Anderson等 The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York；及びThe Orange Book（Food & Drug Administration, MD, そのウエブサイト）において検討されている。これらの開示は出典明示によりここに援用する。
【００７４】
例示的な塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム、及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基（例えば有機アミン）の塩、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ-ブチルアミン、及びアミノ酸の塩、例えばアルギニン、リシン等を含む。塩基性窒素含有基は、薬剤、例えば低級アルキルハロゲン化物（例えばメチル、エチル、及びブチルクロライド、ブロマイド及びヨージド）、ジアルキルサルフェート（例えばジメチル、ジエチル、及びジブチルサルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えばデシル、ラウリル、及びステアリルクロリド、ブロマイド及びヨージド）、アラルキルハロゲン化物（例えばベンジル及びフェネチルブロミド）等によって四級化されうる。
【００７５】
全てのこのような酸性塩及び塩基性塩は、発明の範囲内の薬学的に許容可能な塩であることが意図され、全ての酸性及び塩基性塩は、発明の目的の対応する化合物の遊離形態と均等であると考えられる。
【００７６】
本発明の化合物、及びその塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグは、その互変異性形態で（例えばアミド又はイミノエーテルとして）存在しうる。全てのそのような互変異性形態が本発明の一部としてここでは考えられる。
本発明の化合物は、非対称又はキラル中心を含み得、よって異なった立体異性形態で存在する。開示された式の化合物の全ての立体異性体形態並びにラセミ混合物を含むその混合物が本発明の一部を形成することを意図している。また、本発明は全ての幾何及び位置異性体を包含する。例えば、開示された式の化合物が二重結合又は縮合環を含む場合、シス及びトランス型、並びに混合物が本発明の範囲に包含される。
【００７７】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によってなど、当業者に周知の方法により、それらの物理化学的相違に基づき、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャーの酸塩化物などのキラル補助基）と反応させることによってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば加水分解する）ことによって分離することができる。また、本発明の化合物のあるものはアトロプ異性体（例えば置換ビアリール類）であり得、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーはまたキラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【００７８】
本発明の化合物は異なった互変異性体形態で存在し得、全てのそのような形態が、本発明の範囲内に包含されることがまた可能である。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態が本発明に含まれる。
【００７９】
本発明化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ並びにプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルのものを含む）の全ての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体等）、例えば（不斉炭素の存在下でさえ存在しうる）エナンチオマー形態を含む様々な置換基上の不斉炭素のために存在しうるもの、回転異性体形態、アトロプ異性体、及びジアステレオ異性形態が、位置異性体（例えば４-ピリジル及び３-ピリジル）のように、本発明の範囲内であると考えられる。（例えば、本発明の化合物が二重結合又は縮合環を含むならば、シス及びトランス形態の双方、並びに混合物が本発明の範囲に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト-エノール及びイミン-エナミン形態が本発明に含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まない場合があり、又は例えばラセミ体として又は全ての他の、又は他の選択された立体異性体と混合されうる。本発明のキラル中心はＩＵＰＡＣ１９７４の推奨によって定義されたＳ又はＲ体を有しうる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の用語の使用は本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【００８０】
本発明は、一又は複数の原子が、通常自然に見出される原子質量及び質量数とは異なる原子質量及び質量数を有する原子と置き換えられている点を除いて、ここに記載されたものと同一である本発明の同位体標識化合物もまた包含する。本発明の化合物内に取り込みうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌを含む。
【００８１】
本発明のある種の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識（つまり、３Ｈ）及び炭素-１４（つまり、１４Ｃ）同位体はその調製及び検出の容易性のために特に有用である。更に、より重い同位体、例えば重水素（つまり、２Ｈ）との置換は、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の低減）をもたらし得、よって、ある環境では好ましい場合がある。開示された式の同位体標識化合物は、以下に記載のスキーム及び／又は実施例に開示されたものに類似した手順に従い、同位体標識されていない試薬を同位体標識試薬に置き換えることにより、一般的に調製することができる。
【００８２】
開示された式の化合物及び開示された式の化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグの多形形体が本発明に含まれることが意図される。
【００８３】
本発明の利点は、最適量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害剤の経口投与を含む。
本発明の利点は、最適量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害剤の静脈内投与を含む。
本発明の利点は、最適量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害剤の腹腔内投与を含む。
本発明の利点は、最適量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害剤の壁内投与を含む。
本発明の利点は、最適量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害剤の筋肉内投与を含む。
【００８４】
本発明の利点は、最適量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害剤の皮下投与を含む。
本発明の利点は、最適量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害剤の腫瘍内投与を含む。
本発明の利点は、最適量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害剤の髄腔内投与を含む。
本発明の利点は、最適量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害剤の硬膜下投与を含む。
本発明の利点は、最適量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害剤の眼窩周囲投与を含む。
【００８５】
これらの結果に基づき、本発明は、白血病及び固形腫瘍を含む癌、炎症性疾患、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症；過敏性腸症候群及びここに開示され又は当業者に知られている他の症状の患者に対する新規な治療方策のデザインのために重要な意味を持つ。
【００８６】
所定の実施態様の説明
本発明の態様は、ここに開示される化合物に関する。
本発明の態様は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの形成阻害剤であるか又は阻害剤でありうる化合物に関する。
本発明の態様は、腫瘍の治療、防止、阻害又は除去において使用される医薬の調製のための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの形成阻害剤の使用に関する。
【００８７】
本発明の態様は、癌の治療、防止、阻害又は除去において使用される医薬の調製のための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの形成阻害剤の使用に関する。
本発明の態様は、癌の治療、防止、阻害又は除去において使用される医薬の調製のための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの形成阻害剤の使用に関し、癌は、白血病、リンパ腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、ＣＮＳ癌、膀胱癌、膵臓癌及びホジキン病から選択される。
【００８８】
本発明はまた本発明の化合物を合成する一又は複数の方法を記載する。
本発明はまた本発明の化合物の一又は複数の使用を記載する。
発明はまた補助薬を伴う本発明の化合物の一又は複数の使用、例えばＴＮＦ、ＧＣＳＦ、又は他の化学療法剤を伴う使用を記載する。
発明はまた本発明の薬学的組成物の一又は複数の使用を記載する。
【００８９】
本発明の態様は、炎症性疾患の治療において使用される医薬の調製のための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの形成阻害剤としての使用に関する。
本発明の態様は、炎症性疾患、例えば過敏性腸症候群又は炎症性腸疾患の治療において使用される医薬の調製のための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの形成阻害剤としての使用に関する。
【００９０】
本発明の態様は、骨の疾患、例えば骨粗鬆症の治療において使用される医薬の調製のための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの形成阻害剤としての使用に関する。
本発明の態様は、心血管系の疾患、例えばアテローム性動脈硬化の治療において使用される医薬の調製のための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの形成阻害剤としての使用に関する。
【００９１】
本発明の態様は、ＮＡＭＰＴレベルの上昇によって引き起こされる疾患又は状態の治療において使用される医薬の調製のための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの形成阻害剤としての使用に関する。
【００９２】
これらの疾患又は症状は、癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペス、炎症性疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主病、アルツハイマー病、脳血管障害、アテローム性動脈硬化、糖尿病、糸球体腎炎、メタボリックシンドローム、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、扁平上皮癌、腎癌、尿管及び膀胱癌、頭頸部癌、脳及び中枢神経系（ＣＮＳ）の癌からなる群から選択される一又は複数である。
【００９３】
発明の化合物は、増殖性疾患、例えば癌、自己免疫性疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性（例えば、眼網膜症）、ニューロン性、脱毛症及び心血管疾患の治療において有用でありうる。
【００９４】
より詳細には、化合物は、（限定しないが）次のものを含む様々な癌の治療に有用でありうる：癌腫、例えば膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び皮膚癌、例えば扁平細胞癌；白血病を含むリンパ分化系列の造血器腫瘍、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、及びバーキットリンパ腫；急性及び慢性骨髄性白血病を含む骨髄分化系の造血器腫瘍、骨髄異形性症候群及び前骨髄球性白血病；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉系起源の腫瘍；星状細胞腫、神経膠腫及びシュワン細胞腫を含む中枢、末梢神経系の腫瘍；他の腫瘍、例えばメラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫。
【００９５】
発明の化合物はアポトーシスを誘導又は阻害しうる。
【００９６】
発明の化合物はまた、癌の化学防御において有用でありうる。化学防御は、惹起する変異原性事象をブロックするか又は既に侵襲を被った前癌性細胞の進行を阻害するか又は腫瘍再発を阻害することにより浸潤性癌の発生を阻害するものとして定義される。
【００９７】
発明の更なる態様は、動物においてＮＡＭＰＴ経路を阻害する方法であって、それを必要としている動物に、薬学的に許容可能な量の発明の化合物を投与することを含んでなる前記方法である。
発明の更なる態様は、発明の化合物を含んでなる薬学的製剤である。
発明の他の実施態様は発明の薬学的製剤を含み、ここで薬学的製剤は、ヒトへの投与により、腫瘍量の低下をもたらす。
発明の更なる他の実施態様は、一又は複数の抗新生物剤、化学療法剤、又は補助的化学療法剤を更に含んでなる薬学的製剤である。
発明の薬学的製剤は、治療的に有効な量の補助的化学療法剤を更に含みうる。
【００９８】
補助的化学療法剤は、血液細胞の増殖及び成熟を変更する薬剤でありうる。補助的化学療法剤の非限定的例は、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム及びエリスロポエチンである。
発明はまた、哺乳類において細胞の過剰な速度の増殖に伴う障害を治療又は防止する方法であって、有効量の発明の薬学的製剤を哺乳類に投与することを含んでなる方法に関する。障害の非限定的例は、癌、又は悪性腫瘍からの転移を含む。
発明の他の態様は、癌、又は異常に分裂する細胞を伴う他の疾患を有する哺乳類において、腫瘍細胞増殖及び分裂速度を阻害する方法であって、有効量のこの発明の薬学的製剤を哺乳類に投与することを含んでなる発明である。
【００９９】
本発明の他の実施態様は、それを必要とする哺乳類における腫瘍の過剰な増殖又は骨への転移による骨痛を治療する方法であって、この発明の薬学的製剤の有効量を哺乳類に投与することを含む方法である。
本発明の更に他の実施態様は、それを必要とする哺乳類にＮＡＭＰＴ阻害剤含有化合物を投与する方法であって、本発明の薬学的製剤を哺乳類に投与することを含む方法である。一実施態様では、哺乳類はヒトである。
【０１００】
本発明の更なる実施態様は、本発明の少なくとも一つの薬学的に許容可能な化合物と場合によっては一又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤又は添加剤を混合することを含む薬学的製剤の調製方法である。
本発明の一態様は、細胞レスキュー剤と共に本発明に係る化合物を含有する薬学的組成物である。
本発明の他の態様は、本発明に係る化合物と、ニコチンアミド、ニコチン酸及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）からなる群から選択される細胞レスキュー剤を含有する薬学的組成物である。
発明はまた本発明の化合物を合成する方法に関する。
【０１０１】
発明の化合物
発明は、ここに記載の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は異性体と、ここに記載の一又は複数の化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明は更に酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＮＡＭＰＴ」）を阻害するのに有用な分子とその薬学的に許容可能な塩又は異性体に関する。
【０１０２】
この発明の一態様は、式Ｉ
0005881705.tif 000067
［上式中、
Ａｒ１はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、ここで前記ヘテロアリール及びヘテロアリールの各々のヘテロ原子は独立して１、２又は３の数であり、Ｎ、Ｓ又はＯから独立して選択され、更に、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルの各々は、場合によっては独立してアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいか又は縮合していてもよく、また更に前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルの何れかは未置換か、あるいは場合によっては、同じか又は異なっており、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル-、(アミノ)アルコキシ-、-ＣＯＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(アリール)２、-ＣＨｚＦ３-ｚ、-ＯＣＨｚＦ３-ｚ，アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ-、-アリールオキシ-、(アルコキシアルキル)オキシ-、(アルコキシアルキル)アミノ-、-シクロアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-アリール、-Ｃ(Ｏ)-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-アリール、-Ｓ(Ｏ)-アリール、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-アルキル、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される一又は複数の置換基で独立して置換され、但し、環上の二つの隣接する環ヘテロ原子が共にＳであることも又は共にＯであることもなく；
ｎは０、１、２、３又は４であり；
Ａｒ２はアリール又はヘテロアリールであって、該アリール及びヘテロアリールの各々は、未置換かあるいは場合によっては、同じか又は異なっており、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル-、(アミノ)アルコキシ-、-ＣＯＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(アリール)２、-ＣＨｚＦ３-ｚ、-ＯＣＨｚＦ３-ｚ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ-、-アリールオキシ-、(アルコキシアルキル)オキシ-、(アルコキシアルキル)アミノ-、-シクロアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-アリール、-Ｃ(Ｏ)-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-アリール、-Ｓ(Ｏ)-アリール、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-アルキル、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１、２、３又は４の置換基で独立して置換され、但し、環上の二つの隣接する環ヘテロ原子が共にＳであることも又は共にＯであることもなく；
ＸはＳ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｏ又はＣ(Ｏ)であり；
Ｒ１は、シクロアルキル、-ＣＨｚＦ３-ｚ、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、(アリール)アルキル-、(ヘテロアリール)アルキル-又は(ヘテロシクロアルキル)アルキル-であり、（ｉ）ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びアルキルの各々は、未置換か、あるいは場合によっては、同じか又は異なっており、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル-、(アミノ)アルコキシ-、-ＣＯＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(アリール)２、-ＣＨｚＦ３-ｚ、-ＯＣＨｚＦ３-ｚ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ-、アリールオキシ-、(アルコキシアルキル)アミノ-、-シクロアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-アリール、-Ｓ(Ｏ)２-アルキル、-Ｓ(Ｏ)２-アリール、-Ｓ(Ｏ)２-ＣＦ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、-Ｃ(Ｏ)アルキル、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-アルキル、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-アリール、メチレンジオキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル-、(ヘテロアリール)アルキル-、及び(ヘテロシクロアルキル)アルキル-からなる群から独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基で独立して置換され、（ｉｉ）更に前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの各々は、独立して選択されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルと更に縮合されていてもよく；ｚは０、１又は２である］
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は異性体を有する哺乳動物におけるＮＡＭＰＴ経路に対する、化合物、組成物、キット、及び解毒剤の提供である。
【０１０３】
次の実施態様は、可能な場合は、式Ｉに対するものである。特定的に定義されていない部分については、これまでの定義の通りである。更に、これらの実施態様におけるアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル部分は、独立して未置換かあるいは先に記載したように置換されていてもよいか又は縮合していてもよい。以下の式Ｉに関する実施態様の任意の一又は複数は、式Ｉに対する一又は複数の他の実施態様と組み合わせることができる。
【０１０４】
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がアリールであり、ｎ、ｚ、Ｘ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りである式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がヘテロアリールであり、ｎ、ｚ、Ｘ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りである式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１が(ヘテロアリール)アルキル−であり、ｎ、ｚ、Ｘ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りである式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がアリールアルキル−であり、ｎ、ｚ、Ｘ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りである式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１、ｎ、ｚ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りであり、ＸがＳである式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１、ｎ、ｚ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りであり、ＸがＳ(Ｏ)である式Ｉの化合物の提供である。
【０１０５】
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１、ｎ、ｚ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りであり、ＸがＳ(Ｏ２)である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１、ｎ、ｚ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りであり、ＸがＯである式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１、ｎ、ｚ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りであり、ＸがＣ(Ｏ)である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１、ｚ、Ｘ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りであり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１、ｚ、Ｘ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りであり、ｎが２である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がアリールであり、ｎ、Ｘ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りであり、ｚが０である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がアリールであり、ｎ、Ｘ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りであり、ｚが１である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がアリールであり、ｎ、Ｘ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りであり、ｚが２である式Ｉの化合物の提供である。
【０１０６】
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１、ｎ、ｚ、Ｘ及びＲ１が定義された通りであり、Ａｒ２がアリールである式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１、ｎ、ｚ、Ｘ及びＲ１が定義された通りであり、Ａｒ２がヘテロアリールである式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１、ｎ、ｚ、Ｘ及びＡｒ２が定義された通りであり、Ｒ１がアリールである式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１、ｎ、ｚ、Ｘ及びＡｒ２が定義された通りであり、Ｒ１がヘテロアリールである式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１、ｎ、ｚ、Ｘ及びＡｒ２が定義された通りであり、Ｒ１がアリールアルキルである式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１、ｎ、ｚ、Ｘ及びＡｒ２が定義された通りであり、Ｒ１が(ヘテロアリール)アルキルである式Ｉの化合物の提供である。
【０１０７】
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１、ｎ、ｚ、Ｘ及びＡｒ２が定義された通りであり、Ｒ１がヘテロシクロアルキルである式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１、ｎ、ｚ、Ｘ及びＡｒ２が定義された通りであり、Ｒ１が(ヘテロシクロアルキル)アルキル−である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がフェニルであり、ｎ、ｚ、Ｘ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りである式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルであり、ｎ、ｚ、Ｘ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りである式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルメチル−であり、ｎ、ｚ、Ｘ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りである式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がイミダゾピリジル−であり、ｎ、ｚ、Ｘ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りである式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１が(イミダゾピリジル)メチル−であり、ｎ、ｚ、Ｘ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りである式Ｉの化合物の提供である。
【０１０８】
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルであり、ｎ、ｚ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りであり、ＸがＳ(Ｏ２)である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がイミダゾピリジルであり、ｎ、ｚ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りであり、ＸがＳ(Ｏ２)である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルメチルであり、ｎ、ｚ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りであり、ＸがＳ(Ｏ２)である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１が(イミダゾピリジル)メチルであり、ｎ、ｚ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りであり、ＸがＳ(Ｏ２)である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルであり、ｚ、Ｘ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りであり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がイミダゾピリジルであり、ｚ、Ｘ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りであり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
【０１０９】
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルメチルであり、ｚ、Ｘ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りであり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１が(イミダゾピリジル)メチル−であり、ｚ、Ｘ、Ａｒ２及びＲ１が定義された通りであり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルであり、ｚ、Ｘ、及びＲ１が定義された通りであり、Ａｒ２がアリールであり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がイミダゾピリジルであり、ｚ、Ｘ、及びＲ１が定義された通りであり、Ａｒ２がアリールであり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルメチルであり、ｚ、Ｘ、及びＲ１が定義された通りであり、Ａｒ２がアリールであり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
【０１１０】
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１が(イミダゾピリジル)メチルであり、ｚ、Ｘ、及びＲ１が定義された通りであり、Ａｒ２がアリールであり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルであり、ｚ，及びＸが定義された通りであり、Ａｒ２がアリールであり、Ｒ１がアリールであり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルであり、ｚ、及びＸが定義された通りであり、Ａｒ２がアリールであり、Ｒ１がヘテロアリールであり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルであり、ｚ、及びＸが定義された通りであり、Ａｒ２がアリールであり、Ｒ１がアリールアルキルであり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルであり、ｚ、及びＸが定義された通りであり、Ａｒ２がアリールであり、Ｒ１がヘテロアリールアルキル−であり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
【０１１１】
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルであり、ｚ、及びＸが定義された通りであり、Ａｒ２がアリールであり、Ｒ１がヘテロシクロアルキルであり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルであり、ｚ、及びＸが定義された通りであり、Ａｒ２がアリールであり、Ｒ１が(ヘテロシクロアルキル)アルキル−であり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルであり、ｚ、及びＸが定義された通りであり、Ａｒ２がアリールであり、Ｒ１がフェニルであり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルであり、ｚ、及びＸが定義された通りであり、Ａｒ２がアリールであり、Ｒ１がピリジルであり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
【０１１２】
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルであり、ｚ、及びＸが定義された通りであり、Ａｒ２がアリールであり、Ｒ１がナフタレニルであり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルであり、ｚ、及びＸが定義された通りであり、Ａｒ２がアリールであり、Ｒ１がキノリルであり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルであり、ｚ、及びＸが定義された通りであり、Ａｒ２がアリールであり、Ｒ１がイソキノリルであり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルであり、ｚ、及びＸが定義された通りであり、Ａｒ２がアリールであり、Ｒ１がモルホリニルであり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
【０１１３】
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルであり、ｚ、及びＸが定義された通りであり、Ａｒ２がアリールであり、Ｒ１がモルホリニルアルキルであり、ｎが１である式Ｉの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がピリジルであり、ｚ、及びＸが定義された通りであり、Ａｒ２がアリールであり、Ｒ１がオキサアザビシクロオクタニルであり、ｎは１である式Ｉの化合物の提供である。
この開示の発明は上に提供された式Ｉの化合物の様々な実施態様の任意の組み合わせを含む。
【０１１４】
本発明の他の実施態様は、ＸがＳＯ２である式Ｉから誘導される式ＩＩ
0005881705.tif 000068
［上式中、
Ａｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、ここで該アリール又はヘテロアリールは未置換か又は
重水素、ハロ、シアノ、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、-ＮＲａＲｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲａＲｂ)、-Ｃ(Ｏ)-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-アリール、-Ｓ(Ｏ)-アリール、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-アルキル、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-アリール、(アルコキシアルキル)オキシ-、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される一又は複数の置換基で置換され；
Ａｒ２は未置換のアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
（ｉ）ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールの各々は未置換か、又は同じか異なっており、
重水素、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、-ＮＲａＲｂ、-ＣＯＮＲａＲｂ、-Ｓ(Ｏ)２-アルキル、-Ｓ(Ｏ)２-アリール、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(アルキル)２、-Ｓ(Ｏ)２-ＣＦ３、-Ｃ(Ｏ)アルキル、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)アルキル、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)アリール、メチレンジオキシ、-(ＣＨ２)ｑシクロアルキル、-(ＣＨ２)ｑアリール、-(ＣＨ２)ｑヘテロアリール、及び-(ＣＨ２)ｑヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される、１、２、３、４又は５の置換基で独立して置換されていてもよく、
（ｉｉ）ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの各々は、更に未置換か、又は一又は複数のハロ、シアノ、アルキル又はアルコキシによって置換されていてもよいか、あるいは独立して選択されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルと縮合されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは独立してＨ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルコキシアルキル、-Ｓ(Ｏ)２アルキル及びシクロアルキルであるか、あるいはＲａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に５又は６員ヘテロシクロアルキル基を形成可能であり、該ヘテロシクロアルキル基はＮ、Ｓ又はＯから選択される一又は複数の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ２及びＲ３はＨ又は重水素であり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは独立して０、１又は２である］の化合物である。
【０１１５】
本発明の他の実施態様は、式ＩＩＡ
0005881705.tif 000069
（上式中、様々な部分は上で定義した通りである）の化合物である。
【０１１６】
本発明の更に他の実施態様は、式ＩＩＢ
0005881705.tif 000070
（上式中、様々な部分は上で定義した通りである）の化合物である。
【０１１７】
式ＩＩ、ＩＩＡ及びＩＩＢの化合物において、様々な部分は独立して選択される。
次の実施態様は、可能な場合は、式ＩＩ、ＩＩＡ及びＩＩＢに対するものである。特定的に定義されていない部分については、これまでの定義の通りである。更に、これらの実施態様におけるアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、独立して未置換かあるいは先に記載したように置換されていてもよいか又は縮合していてもよい。以下の式ＩＩ、ＩＩＡ及びＩＩＢに関する実施態様の任意の一又は複数は、式ＩＩ、ＩＩＡ及びＩＩＢに対する一又は複数の他の実施態様と組み合わせることができる。
【０１１８】
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がアリールである式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がヘテロアリールである式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１が未置換のヘテロアリールである式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１が未置換のピリジンである式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１が置換ピリジンである式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
【０１１９】
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がアルキルで置換されたピリジンである式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がＮ、Ｓ、又はＯから選択される１、２、又は３のヘテロ原子を含む９又は１０員の二環式ヘテロアリールであり、但し、環上の二つの隣接する環ヘテロ原子が共にＳであることも又は共にＯであることもない式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ２がフェニルであり、Ａｒ１がイミダゾピリジンである式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ１がアリールである式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
【０１２０】
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ２がアリールである式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢＧの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ２がフェニルである式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ２がヘテロアリールである式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ａｒ２がフェニルであり、Ａｒ１がイミダゾピリジンである式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
【０１２１】
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ｒ１がアリールである式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ｒ１が未置換フェニルである式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル、-ＮＨスルホニルアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨアルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアルキルによって置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される一又は複数の置換基によって置換されているフェニルである式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
【０１２２】
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ｒ１が未置換又は置換フェニルであり、Ａｒ２は未置換アリールであり、Ａｒ１はピリジンである式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ｒ１が未置換ヘテロアリールである式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ｒ１が、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、及び-Ｎ(ＲａＲｂ)からなる群から選択される一又は複数の置換基によって置換されるヘテロアリールであり、ここで、ＲａＲｂは上で定義された通りである式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
【０１２３】
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ｒ１が、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、及び-Ｎ(ＲａＲｂ)からなる群から選択される一又は複数の置換基によって置換されるヘテロアリールであり、Ar2 は未置換アリールであり、Ar1 はピリジンである式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ｒ１がＮ、Ｓ、又はＯから選択される１、２、又は３のヘテロ原子を含む９又は１０員の二環式ヘテロアリールであり、但し、環上の二つの隣接する環ヘテロ原子が共にＳであることも又は共にＯであることもない式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
【０１２４】
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ｒ１が９又は１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、ピリジン、キノリン、ベンゾジオゾール、インダゾール、及び８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタンからなる群から選択される式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、様々な部分が独立して選択され、Ｒ１がＮ、Ｓ、又はＯから選択される１、２、又は３のヘテロ原子を含む９又は１０員の二環式ヘテロアリールであり、但し、環上の二つの隣接する環ヘテロ原子が共にＳであることも又は共にＯであることもなく、Ａｒ２が未置換アリールであり、Ａｒ１がピリジンである式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
【０１２５】
本発明の一実施態様は、ｑ＝０である式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、ｍ＝０である式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、ｎ＝１である式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
本発明の一実施態様は、ｐ＝０である式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の提供である。
【０１２６】
この開示の発明は上に提供された式ＩＩ、ＩＩＡ及びＩＩＢの化合物の様々な実施態様の任意の組み合わせを含む。
他の実施態様では、本発明は表２に示された化合物によって更に例証される。
0005881705.tif 000071
0005881705.tif 000072
0005881705.tif 000073
0005881705.tif 000074
0005881705.tif 000075
0005881705.tif 000076
0005881705.tif 000077
0005881705.tif 000078
0005881705.tif 000079
0005881705.tif 000080
0005881705.tif 000081
0005881705.tif 000082
0005881705.tif 000083
0005881705.tif 000084
0005881705.tif 000085
【実施例】
【０１２７】
以下は本発明の所定の実施態様の例証的ではあるが、非限定的な実施例である。
以下のスキーム及び明細書中の他の箇所で使用されている定義は以下の通りである：
ＢＯＰ          ４-(３-(ピリジン-３-メチル)ウレイド)ベンゼンスルフィン酸アンモニウム
ＣＤＣｌ３       重水素化クロロホルム
δ              化学シフト(ｐｐｍ)
ＤＣＭ          ジクロロメタン又は塩化メチレン
ＤＩＥＡ        Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ          Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ          Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ-ｄ６    重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ        Ｎ１-((エチルイミノ)メチレン)-Ｎ３,Ｎ３-ジメチルプロパン-１,３-ジアミン塩酸塩
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ＧＦ／Ｆ        ガラスマイクロファイバーフィルター
１Ｈ ＮＭＲ      プロトン核磁気共鳴
ＨＯＡｃ        酢酸
ＨＡＴＵ        ２-(３Ｈ-[１,２,３]トリアゾール[４,５-ｂ]ピリジン-３-イル)-１,１,３,３-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ        １Ｈ-ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール-１-オール水和物
ＨＰＬＣ        高圧液体クロマトグラフィー
ＭＨｚ          メガヘルツ
ＫＯＡｃ        酢酸カリウム
ｉ-ＰｒＯＨ     イソプロパノール
ＬＣ-ＭＳ       液体クロマトグラフィー／質量分析
(Ｍ＋１)        質量＋１
ｍ-ＣＰＢＡ     ｍ-クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ       メタノール
Ｎ２            窒素
ＮａＨＣＯ３    炭酸水素ナトリウム
ＭｇＳＯ４      硫酸マグネシウム
ＰＴＬＣ        分取薄層クロマトグラフィー
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
【０１２８】
実施例
本発明は、そこに記載された特定の手順に発明の範囲又は精神を限定すると考えてはいけない次の実施例によりさらに例証される。当業者であれば、次の実施例によって証明されているように、出発物質を変え、更なる工程を用いて本発明に包含される化合物を生成することができることが分かっているであろう。所定の場合は、ある種の反応性官能基の保護が、上記転換の幾つかを達成するには必要な場合がある。一般に、そのような基の保護の必要性、並びにそのような基を結合させ取り除くのに必要な条件は、有機合成の分野における当業者には明らかであろう。
【０１２９】
化合物の調製
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者によく知られている多くの方法で調製することができる。例として、本発明の化合物は、合成有機化学の分野で知られている合成方法又は当業者に理解されるその変形法と共に、以下に記載の方法を使用して合成することができる。本発明の化合物であるシアノグアニジン（ＶＩ）は、スキーム１に概略を示した工程に従って調製することができる。
0005881705.tif 000086
【０１３０】
中間体ＩＩＩは、−７８℃〜２００℃の範囲の温度でＤＭＦ、ＤＭＡ等の溶媒中においてＤＭＡＰ、ＤＢＵ等の塩基の存在下、ＩをＩＩで処理することにより得ることができる。本発明の化合物ＶＩは、−７８℃〜２００℃の範囲の温度でピリジン等の有機溶媒中においてＤＭＡＰ等の塩基の存在下、化合物ＩＩＩをＩＶ又はＶで処理することにより得ることができる。
【０１３１】
当業者であれば、次の実施例によって証明されているように、出発物質を変え、更なる工程を用いて本発明に包含される化合物を生成することができることが分かっているであろう。特記しない限り、全ての試薬及び溶媒は、標準的な市販グレードのものであり、更なる精製なしに使用される。
これらの実施例は、代表的な置換シアノグアニジンアナログの調製を例証するものである。
【０１３２】
実施例：
代表的なシアノグアニジン-スルホンアナログの調製
これらの実施例は、代表的な置換ウレア-スルホンアミドアナログの調製を例証するものである。
【０１３３】
実施例１
２-シアノ-１-(４-(フェニルスルホニル)ベンジル)-３-(ピリジン-３-イル)グアニジン
0005881705.tif 000087
Ａ．４-(フェニルスルホニル)ベンゾニトリル：
0005881705.tif 000088
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の４-フルオロベンゾニトリル（５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）とベンゼンスルフィン酸ナトリウム（７．４５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、３００ｇの氷に注いだ。沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．０３−８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．９３−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．７８−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ７．６５，１Ｈ）、７．２６−７．５８（ｍ，２Ｈ）
【０１３４】
Ｂ：(４-[フェニルスルホニル]フェニル)メタンアミン：
0005881705.tif 000089
２ＮのＮＨ３-ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の４-(フェニルスルホニル)ベンゾニトリル（９．４ｇ、３８．６４ｍｍｏｌ）とラネーＮｉ（５００ｍｇ）の混合物を５０ｐｓｉで１６時間、水素化させた。窒素ガスを混合物にバブリングし、ついで短いセライトパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、エーテルで粉砕し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８５−７．９５（ｍ，４Ｈ）、７．５３−７．６８（ｍ，５Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、１．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
【０１３５】
Ｃ：Ｎ'-シアノ-Ｎ-(ピリジン-３-イル)カルバムイミドチオ酸メチル：
0005881705.tif 000090
３-アミノピリジン（２．０ｇ、２１．２８ｍｍｏｌ）とシアノカルボンイミドジチオ酸ジメチル（４．１５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（０．２６９ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を氷浴において０℃まで冷却し、ついで水素化ナトリウム（０．８８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を０℃で２０分かけて滴下して加えた。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色残留物を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２％〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｔ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１９１．０（Ｍ−１）
【０１３６】
Ｄ：２-シアノ-１-(４-(フェニルスルホニル)ベンジル)-３-(ピリジン-３-イル)グアニジン：
0005881705.tif 000091
ピリジン（３ｍＬ）中のＮ'-シアノ-Ｎ-(ピリジン-３-イル)カルバムイミドチオ酸メチル（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び(４-[フェニルスルホニル]フェニル)メタンアミン（８１ｍｇ、０２６６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（７３μＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、オフホワイト色の固形物を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭから６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，５Ｈ）、７．６３（ｍ，５Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．９（Ｍ−１）
【０１３７】
実施例２
２-シアノ-１-(イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル)-３-(４-(フェニルスルホニル)ベンジル)グアニジン
0005881705.tif 000092
Ａ：Ｎ'-シアノ-Ｎ-(イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル)カルバムイミドチオ酸メチル：
0005881705.tif 000093
ＤＭＦ（容量：１０ｍＬ）中のイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-アミン（１ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、シアノカルボンイミドジチオ酸ジメチル（１．３１８ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．０９２ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに添加し、黄色溶液を得た。反応物を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（０．３２３ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を０℃で４時間攪拌し、ついで一晩室温まで温めた。ついで、反応物を減圧下で濃縮した後、塩化メチレンで希釈し、水性飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。多量の固形物が分別漏斗中に形成されたので、全混合物を濾過した。不純物と共に生成物をＮＭＲが示した２．２５ｇの黄色粉末が単離された。Ｂｉｏｔａｇｅで固形物を精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２３２．０９（Ｍ＋１）
【０１３８】
Ｂ：２-シアノ-１-(イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル)-３-(４-(フェニルスルホニル)ベンジル)グアニジン：
0005881705.tif 000094
ピリジン（容量：１０ｍＬ）中のＮ'-シアノ-Ｎ-(イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル)カルバムイミドチオ酸(Ｚ)-メチル（２００ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、(４-(フェニルスルホニル)フェニル)メタンアミン（２１４ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０．５６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２４１ｍＬ、１．７３０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに添加し、混合物を７０℃で一晩加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、ついで減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅで直接精製し、２８１ｍｇの生成物と出発アミンを得た（ＮＭＲ ＦＴ００２３９−２９−Ａ）。物質をＢｉｏｔａｇｅで再度精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、７．８６−８．００（ｍ，６Ｈ）、７．５６−７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５．１５（Ｍ＋１）
【０１３９】
実施例３
２-シアノ-１-(イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イルメチル)-３-(４-(フェニルスルホニル)ベンジル)グアニジン
0005881705.tif 000095
Ａ：Ｎ'-シアノ-Ｎ-(イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イルメチル)カルバムイミドチオ酸メチル：
0005881705.tif 000096
ピリジン（容量：２０ｍＬ）中のイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イルメタンアミン(５００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ)、シアノカルボンイミドジチオ酸ジメチル（６２１ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４１．５ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．１８７ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに添加し、混合物を６０℃で加熱した。反応物を一晩攪拌し、ついで室温まで冷却した。ついで、塩化メチレンをスラリーに添加し、混合物を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、２．６１（３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２４６．１０（Ｍ＋１）
【０１４０】
Ｂ：２-シアノ-１-(イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イルメチル)-３-(４-(フェニルスルホニル)ベンジル)グアニジン：
0005881705.tif 000097
ピリジン（容量：１０ｍＬ）中のＮ'-シアノ-Ｎ-(イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イルメチル)カルバムイミドチオ酸(Ｚ)-メチル（４００ｍｇ、１．６３１ｍｍｏｌ）、(４-(フェニルスルホニル)フェニル)メタンアミン（４０３ｍｇ、１．６３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１９．９２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５００ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに添加し、続いて、反応物を１００℃まで一晩温めた。ついで、反応物を冷却し、塩化メチレンで希釈し、濾過した。固形物を塩化メチレンで洗浄し、真空下で乾燥させ、３１９．５ｇの出発シアノイミデート物質を得た。母液のＬＣＭＳは生成物の痕跡を示したのみであった。回収した物質を取り上げ、ピリジン中の１当量のベンジルアミン、２当量のトリエチルアミン及び触媒ＤＭＡＰを添加し、一晩還流した。ＬＣＭＳは、約５０％の完了を示し、週末にわたって加熱を続け、完了させた。反応物を減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅで精製して、少量の不純物と共に２６２．０ｍｇの生成物を得た。物質を塩化メチレンで粉砕し、濾過し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８４−７．９３（ｍ，５Ｈ）、７．７４（ｔ，１Ｈ）、７．５４−７．６８（ｍ，５Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５．１５（Ｍ＋１）
【０１４１】
実施例４
３-({４-[(３-クロロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-２-シアノ-１-(ピリジン-４-イル)グアニジン
0005881705.tif 000098
Ａ：４-(アセトアミドメチル)ベンゼンスルフィン酸ナトリウム：
0005881705.tif 000099
水（３．７５ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（８５０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の水冷溶液に４-(アセトアミドメチル)ベンゼン-１-スルホニルクロリド（１．２４ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、固形のＮａ２ＳＯ３（１．８９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ数回で添加し、わずかに塩基性のｐＨに維持した。混合物を周囲温度で２時間攪拌し、濃厚な白色懸濁液を得た。ブライン（２ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１５分攪拌した。沈殿物を濾過により収集し、真空下で一晩乾燥させた。固形物を粉砕し、１２５ｍＬのＭｅＯＨと共に３０分攪拌し、ついで固形物を濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、白色の固形物として表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）
【０１４２】
Ｂ：(４-(３-クロロフェニルスルホニル)フェニル)メタンアミン：
0005881705.tif 000100
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の４-(アセトアミドメチル)ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２３．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３-クロロベンゼンボロン酸（１９．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、酢酸銅(ＩＩ)（２２．７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．０６３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を６０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ-ブラインの間で分配した。有機層を分離し、真空濃縮した。粗物質をＰＴＬＣ（１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固形物として表題化合物を得、７０％のｉ-ＰｒＯＨ（０．２ｍＬ）中の３ＮのＨＣｌ（０．３６ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）と混合し、１００℃で５時間加熱した。混合物を濃縮乾固させて表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＨＭｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０４−８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｔ，１  Ｈ）、７．９１−７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．７４−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．６９（ｍ，３Ｈ）、４．１１（ｂ，２Ｈ)
【０１４３】
Ｃ：３-({４-[(３-クロロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-２-シアノ-１-(ピリジン-４-イル)グアニジン：
0005881705.tif 000101
５０ｍＬのピリジン中のＮ'-シアノ-Ｎ-(ピリジン-４-イル)カルバムイミドチオ酸メチル（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）と(４-(３-クロロフェニルスルホニル)フェニル)メタンアミントリフルオロ酢酸（２．６６ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコに添加し、ついで、トリエチルアミン（２．１７ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジメチルピリジン-４-アミン（３２ｍｇ）を添加した。混合物を６０℃まで１６時間加熱した。混合物を濃縮し、ｂｉｏｔａｇｅで直接濃縮し、１．２２４ｇの生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＨＭｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｍ，３Ｈ）、７．９６−８．０３（ｍ，３Ｈ）、７．８９−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７３−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｄ，２Ｈ）
ＬＣ-ＭＳ：４２６．１８(Ｍ＋１)
【０１４４】
実施例５
(Ｅ)-１-(４-(ベンジルスルホニル)ベンジル)-２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン
0005881705.tif 000102
Ａ：Ｎ-(４-(ベンジルスルホニル)ベンジル)アセトアミド：
0005881705.tif 000103
水（１２ｍＬ）中の４-(アセトアミドメチル)ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２流下でテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（０．１５７ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）及び(ブロモメチル)ベンゼン（０．７４２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。白色固形物が沈殿した。ＬＣ-ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。白色固形物を濾過し、水とジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、９０％のＨＰＬＣ純度を有する所望の生成物が６９６ｍｇ得られた。粗生成物は更なる精製を行わないでも次の工程に使用できる状態であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．３３−７．２４（ｄ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、５．９４（ｂｓ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝３０４．１２
【０１４５】
Ｂ：(４-(ベンジルスルホニル)フェニル)メタンアミン：
0005881705.tif 000104
ｉＰｒＯＨ（１２ｍＬ）中のＮ-(４-(ベンジルスルホニル)ベンジル)アセトアミド（３００ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）と３ＮのＨＣｌ（１１．８７ｍｌ、３５．６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃まで加熱した。濁った混合物は、温度が上昇したときに透明な溶液になった。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。混合物が室温まで冷却した後に、白色の固形物が沈殿した。固形物を濾過し、少量の冷水とエーテルで洗浄し、ついで濾過し、減圧下で乾燥させ、塩酸塩として表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＨＭｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４４（ｂｓ，３Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝２６２．１１
【０１４６】
Ｃ：(Ｅ)-１-(４-(ベンジルスルホニル)ベンジル)-２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン：
0005881705.tif 000105
ピリジン（１０ｍＬ）中のＮ'-シアノ-Ｎ-(ピリジン-４-イル)カルバムイミドチオ酸(Ｚ)-メチル（４７．６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、(４-(ベンジルスルホニル)フェニル)メタンアミン（６５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．０２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０６９ｍｌ、０．４９５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに添加し、続いて、混合物を８０℃で一晩加熱した。反応をＬＣ-ＭＳでモニターし、ついで減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、Ｂｉｏｔａｇで精製し、表題化合物（３１．６ｍｇ、収率３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，３Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，５Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｄ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝４０６．２２
【０１４７】
分析：
アッセイ実施例１
生化学阻害アッセイ
ＮＡＭＰＴタンパク質精製
組換えＨｉｓ-タグ化ＮＡＭＰＴを大腸菌細胞で産生させ、Ｎｉカラムで精製し、更にＸＴＡＬ Ｂｉｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓによるサイズ排除カラムで精製した。
【０１４８】
ＮＡＭＰＴ酵素反応
ＮＡＭＰＴ酵素反応を、９６-ウェルＶ-ボトムプレートにおいて、バッファーＡ（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１ｍＭのＴＨＰ）中で実施した。化合物の滴定を、ＤＭＳＯで化合物を連続希釈することにより、別個の希釈プレートで実施し、１００Ｘの保存液を作製した。３３ｎＭのＮＡＭＰＴタンパク質を含むバッファーＡ（８９μＬ）を、コントロール（例えば、ＤＭＳＯ又はブランク）を含む１μＬの１００Ｘ化合物プレートに添加した。化合物と酵素の混合物を、室温で１５分インキュベートし、ついで１μＭのＮＡＭ、１００μＭの５-ホスホ-Ｄ-リボース １-ジホスフェート（ＰＲＰＰ）、及び２．５ｍＭのアデノシン ５'-トリホスフェート（ＡＴＰ）の最終濃度にした。反応物を室温で３０分進行させた後、１１μＬのギ酸及びＬ-シスタチオニンの溶液を添加してクエンチし、１％のギ酸及び１０μＭのＬ-シスタチオニンの最終濃度にした。バックグラウンド及びシグナル強度を、プレクエンチされた酵素及び補助因子の混合物にＮＭＮの連続希釈物を添加することにより（又は添加しないで）決定した。
【０１４９】
ＮＭＮの定量
質量分析ベースのアッセイを使用し、ＮＡＭＰＴ反応生成物（ＮＭＮ）及び内部コントロール（Ｌ-シスタチオニン）を測定した。ＲａｐｉｄＦｉｒｅシステムを含むＢｉｏｃｉｕｓ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓのサービスを使用し、ＮＭＮ及びＬ-シスタチオニンを検出した。要するに、ＮＭＮとＬ-シスタチオニンを０．１％のギ酸中で、グラファイト炭素カートリッジに結合させ、３０％のアセトニトリルバッファーで溶出させ、Ｓｃｉｅｘ４０００質量分析計に注入した。サンプルの成分をエレクトロスプレーイオン化を用いてイオン化させ、陽イオンを検出した。ＮＭＮのＱ１（親イオン）及びＱ３（断片イオン）質量は、それぞれ３３４．２と１２３．２であった。Ｌ-シスタチオニンのＱ１及びＱ３Ｈ、それぞれ２２３．１と１３４．１であった。断片を定量し、次の方法で解析した。
【０１５０】
阻害％を、この方法を使用して決定する。
先ず、ＮＭＮシグナルを、各ウェルに対してＬ-シスタチオニンシグナルによりＮＭＮシグナルを割ることで、Ｌ-シスタチオニンシグナルに対して正規化する。バックグラウンドウェルからのシグナルを平均し、試験プレートから引く。ついで、化合物で処理された細胞を、この式を使用することにより、阻害％についてアッセイする。
％Ｉｎｈ＝１００−１００＊ｘ／ｙ
ここで、ｘは化合物で処理されたウェルの平均シグナルを示し、ｙはＤＭＳＯで処理されたウェルの平均シグナルを示す。
【０１５１】
ＩＣ５０を、エクセルとこの式を使用して決定する。
ＩＣ５０＝１０＾(ＬＯＧ１０(Ｘ)＋(((５０−化合物濃度１での％Ｉｎｈ)／(ＸＸ−ＹＹ)＊(ＬＯＧ１０(Ｘ)−ＬＯＧ１０(Ｙ))))
ここで、Ｘは化合物濃度１を示し、Ｙは化合物濃度２を示し、ＸＸは化合物濃度１（Ｘ）での阻害％を示し、ＹＹは化合物濃度２（Ｙ）での阻害％を示す。
【０１５２】
この発明のＮＡＭＰＴ阻害剤化合物は、１０μＭ以下、好ましくは１μｍ以下以下、より好ましくは０．１μＭ以下、最も好ましくは０．０１μＭ以下のＩＣ５０値を有している。本化合物についての結果を以下の表３にまとめる。
【０１５３】
アッセイ実施例２
インビトロ細胞増殖アッセイ
Ａ２７８０細胞を、β-ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）又はニコチンアミド（ＮＡＭ）が添加された又は無添加の、１８０μＬの培養培地（１０％のＦＢＳ、１％のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐアンホテクリシン(Amphotecricin)Ｂ、ＲＰＭＩ-１６４０）中、１×１０３細胞／ウェルで、９６ウェルプレートに播種した。３７℃、５％のＣＯ２で一晩インキュベートした後、化合物の滴定を、ＤＭＳＯで化合物を連続希釈することにより、別個の希釈プレートで実施し、１０００×保存液を作製した。ついで、化合物を、培養培地において、１０×の最終濃度になるまで更に希釈し、２０μＬの各希釈液を、コントロール（例えば、ＤＭＳＯ及びブランク）を含む播種細胞に添加し、最終容量を２００μＬにした。各ウェルにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。ついで、プレートを、５％のＣＯ２インキュベーター中において３７℃で７２時間インキュベートした。ついで、生細胞の数を、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイを使用して評価した。５０μＬの３０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を添加することにより、細胞を４℃で１時間固定し、最終濃度を６％のＴＣＡにした。プレートをＨ２Ｏで４回洗浄し、少なくとも１時間乾燥させ、そこで、１％の酢酸溶液中の１００μＬの４％ＳＲＢを各ウェルに添加し、室温で少なくとも３０分インキュベートした。ついで、プレートを１％の酢酸で３回洗浄し、乾燥させ、１００μＬの１０ｍＭトリス-ベース溶液で処理した。ついで、プレートを、マイクロプレートリーダーにおいて５７０ｎｍの吸光度で読み取った。バックグラウンドは、培地のみを用いて別個のプレートで生じさせた。
【０１５４】
阻害％の測定方法
先ず、バックグラウンドプレートからのシグナルを平均し、ついで、バックグラウンドを試験プレートから引いた。ついで、化合物で処理された細胞を、次の式を使用することにより、阻害％についてアッセイした。
％Ｉｎｈ＝１００−１００＊ｘ／ｙ
ここで、ｘは化合物で処理された細胞の平均シグナルを示し、ｙはＤＭＳＯで処理された細胞の平均シグナルを示す。
【０１５５】
ＩＣ５０値を決定するための式：
ＩＣ５０＝１０＾(ＬＯＧ１０(Ｘ)＋(((５０−化合物濃度１での％Ｉｎｈ)／(ＸＸ−ＹＹ)＊(ＬＯＧ１０(Ｘ)−ＬＯＧ１０(Ｙ))))
ここで、Ｘは化合物濃度１を示し、Ｙは化合物濃度２を示し、ＸＸは化合物濃度１（Ｘ）での阻害％を示し、ＹＹは化合物濃度２（Ｙ）での阻害％を示す。
【０１５６】
細胞傷害性の特異性：
ＮＡＭＰＴの阻害は、ＮＡＭ又はＮＭＮの添加により逆転させることができた。化合物の特異性を、化合物とＮＡＭ又はＮＭＮの何れかの存在下での細胞生存率アッセイを介して決定した。阻害パーセントを上述の方法を使用して決定した。
【０１５７】
この発明のＮＡＭＰＴ阻害剤化合物は、１０μｍ以下、好ましくは１μｍ以下、より好ましくは０．１μＭ以下、最も好ましくは０．０１μＭ以下のＩＣ５０値を有している。化合物についての結果を以下の表３にまとめる。
【０１５８】
0005881705.tif 000106
0005881705.tif 000107
0005881705.tif 000108
0005881705.tif 000109
0005881705.tif 000110
0005881705.tif 000111
0005881705.tif 000112
0005881705.tif 000113
【０１５９】
インビボ異種移植研究：
Ｃ.Ｂ-１７-ＩｇＨ-１ｂ-Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄマウス（雌）の左側腹部に５×１０６のＡ２７８０細胞（ＮＣＩ）を皮下注射した。１０−１２日後、腫瘍が１００−２００ｍｍ３のサイズに達したとき、マウスを、ビヒクルコントロール及び参照標準群を含む、１群当たり８匹のマウスの処置群に無作為化した。化合物を６０：３０：１０のＰＥＧ-４００：Ｄ５Ｗ：エタノールで処方し、５又は１０日の期間、１０ｍｌ／ｋｇの投与体積で経口投与した。効能について使用した用量はＭＴＤ（最大耐用量）実験から選択した。マウスを計量し、ノギスを使用して、腫瘍を隔日で測定した。腫瘍体積は式（長さ×幅２）／２に従い算出した。全ての動物実験は、Institutional Animal Care and Use Committee of Biological Resource Centre, Singaporeによって承認された。
【０１６０】
結果：
次の化合物が腫瘍退縮を生じせしめた：
３１４９４７１３-({４-[(３-クロロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-２-シアノ-１-(ピリジン-４-イル)グアニジン；
３１５４０２７ ２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)-１-[(４-{[３トリフルオロメチル)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]グアニジン；及び
３１５４０２８  ２-シアノ-３-(ピリジン-４-イル)-１-[(４-{[３-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン]スルホニル}フェニル)メチル]グアニジン
【０１６１】
次の化合物が腫瘍増殖を遅延させた：
３１４３０４６２-シアノ-１-({４-[(２-エトキシベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)-３-(ピリジン-４-イル)グアニジン
【０１６２】
本発明を上に記載した特定の実施態様に関連して説明したが、その多くの代替態様、変更態様及び変形態様は、当業者には明らかであろう。全てのこのような代替態様、変更態様及び変形態様が、本発明の精神及び範囲に入るものである。