(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006054869.tif 000048
〔式中、
環Ａは、
（１）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（２）Ｃ３−８シクロアルケニル基、
（３）(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲン原子、ヒドロキシおよびシアノから選ばれる同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、(iii)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、(iv)Ｃ６−１４アリールオキシ、(v)シアノ、(vi)Ｃ１−１０アルキルスルホニル、(vii)モノ−またはビス（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノおよび(viii)複素環基から選ばれる同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または
（４）(i)ハロゲン原子、(ii)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよび(iii)Ｃ１−６アルコキシから選ばれる同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｑは、結合手、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示し；
Ｒ１は、
（１）(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ基、(iii)同一または異なる１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、(iv)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、および(v)非芳香族複素環基から選択される同一または異なる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（６）フェニル基、または
（８）複素環基（但し、炭素原子を介してピラゾール環に結合する）
を示し；
環Ｂは、Ｃ１−６アルキルでさらに置換されていてもよいチアゾール環を示し；
Ｒ２は、（ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシで置換されていてもよい１個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい非芳香族複素環基、(1)ハロゲン原子、(2)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル、(3)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、(4)シアノ、(5)Ｃ１−６アルキルで置換されたアミノ、(6)Ｃ１−１０アルキルスルホニル、(7)Ｃ６−１４アリールおよび(8)芳香族複素環基から選択される同一または異なる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール、および同一または異なる１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい芳香族複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、芳香族複素環基、およびモノ−またはビス（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール、および（ｉｉｉ）非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基で置換されたアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル基を示す。〕
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、（１）Ｃ３−７シクロアルキル基、または（２）(i)ハロゲン原子、および(ii)同一または異なる１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基から選択される同一または異なる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
部分構造：
【化２】
0006054869.tif 000049
が、
【化３】
0006054869.tif 000050
（式中、Ｒ４およびＲ５は、一方が水素原子またはＣ１−３アルキル基であり、もう一方が、ヒドロキシで置換されていてもよい１個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい非芳香族複素環基、(1)ハロゲン原子、(2)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル、(3)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、(4)シアノ、(5)Ｃ１−６アルキルで置換されたアミノ、(6)Ｃ１−１０アルキルスルホニル、(7)Ｃ６−１４アリールおよび(8)芳香族複素環基から選択される同一または異なる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール、および同一または異なる１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい芳香族複素環基から選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキルである。）
である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドまたはその塩。
【請求項５】
２−｛２−［１−シクロヘキシル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドまたはその塩。
【請求項６】
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］アセトアミドまたはその塩。
【請求項７】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項８】
ＲＯＲγｔの阻害薬である請求項７記載の医薬。
【請求項９】
炎症性疾患または自己免疫疾患の予防又は治療薬である請求項７記載の医薬。
【請求項１０】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防又は治療薬である請求項７記載の医薬。
【請求項１１】
炎症性疾患または自己免疫疾患の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１２】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１３】
炎症性疾患または自己免疫疾患の予防・治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防・治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＯＲγｔ阻害作用を有する複素環化合物および当該化合物を含む医薬等に関する。【０００２】
［発明の背景］
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬をはじめとする各種自己免疫疾患は、全身性の新たな免疫反応の亢進に伴う深刻な病因細胞および因子としてＱＯＬ低下を引き起こす。しかしながら、既存の治療薬では効果が限定的であるため、一日も早い新規治療薬の開発が切望されている。
これら免疫疾患の病態には、Ｔ細胞、なかでも近年Ｔｈ１７細胞とそれが産生する炎症性サイトカイン（ＩＬ−１７ＡやＩＬ−１７Ｆなど）の関与が注目されている。
また最近、Ｔｈ１７細胞の分化やＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆの産生には、ｏｒｐｈａｎ核内受容体の一つであるＲｅｔｉｎｏｉｄ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＲＯＲ）γｔが重要な役割を担っていることが明らかにされた。すなわち、ＲＯＲγｔは主にＴｈ１７細胞に発現し、ＩＬ−１７ＡやＩＬ−１７Ｆの転写因子ならびにＴｈ１７細胞分化のマスターレギュレータとして働くことが報告されている（非特許文献１および２）。
従って、ＲＯＲγｔの作用を阻害する薬剤は、Ｔｈ１７細胞の分化ならびに活性化を抑制することにより、各種免疫疾患において治療効果を発揮することが期待される。
ＲＯＲγ活性を調節する化合物としては、特許文献１に式：【０００３】
【化１】
0006054869.tif 000002
【０００４】
で表わされる化合物が記載されている。
ＲＯＲαおよびＲＯＲγ逆作動活性を有する化合物としては、非特許文献３に式：【０００５】
【化２】
0006054869.tif 000003
【０００６】
（ＳＲ１００１）
で表わされる化合物が、非特許文献４に式：【０００７】
【化３】
0006054869.tif 000004
【０００８】
（ＴＯ９０１３１７）
で表わされる化合物が記載されている。
ＲＯＲγｔ活性に拮抗する化合物としては、非特許文献５に式：【０００９】
【化４】
0006054869.tif 000005
【００１０】
（Ｄｉｇｏｘｉｎ）
で表わされる化合物が記載されている。
ＲＯＲαおよびＲＯＲγ作動活性を有する化合物としては、非特許文献６に式：【００１１】
【化５】
0006054869.tif 000006
【００１２】
（ＳＲ１０７８）
で表わされる化合物が記載されている。
ＲＯＲαおよびＲＯＲγ活性を調節する化合物としては、非特許文献７に式：【００１３】
【化６】
0006054869.tif 000007
【００１４】
（Ｕｒｓｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）
で表わされる化合物が記載されている。
ＲＯＲαおよびＲＯＲγ活性を調節する化合物としては、非特許文献８に式：【００１５】
【化７】
0006054869.tif 000008
【００１６】
（７α−ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）【００１７】
【化８】
0006054869.tif 000009
【００１８】
（７β−ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）【００１９】
【化９】
0006054869.tif 000010
【００２０】
（２４−ｋｅｔｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）
で表わされる化合物が、非特許文献９に式：【００２１】
【化１０】
0006054869.tif 000011
【００２２】
（２４Ｓ−ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）
で表わされる化合物が記載されている。
ＲＯＲγのリガンドとしては、非特許文献１０に式：【００２３】
【化１１】
0006054869.tif 000012
【００２４】
で表わされる化合物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】ＷＯ２０１０／０４９１４４
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Ｃｅｌｌ  １２６，１１２１−１１３３（２００６）
【非特許文献２】Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９，６４１−６４９（２００８）
【非特許文献３】Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７２，４９１
【非特許文献４】Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１０，７７（２）：２２８
【非特許文献５】Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７２，４８６
【非特許文献６】ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１０，５（１１），１０２９
【非特許文献７】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，２８６，２２７０７
【非特許文献８】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，２８５，５０１３
【非特許文献９】Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１８０１（２０１０），９１７
【非特許文献１０】Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，  Ｍａｙ  ２０１０，２４（５），９２３Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９，６４１−６４９（２００８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明は、優れたＲＯＲγｔ受容体の阻害作用を有し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬などの予防・治療剤として有用な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明者らは、以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が、その特異な化学構造に基づいて優れたＲＯＲγｔ受容体の阻害作用を有し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬などの予防・治療剤として優れた薬効を有することを見出した。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
［１］式（Ｉ）：【００２９】
【化１２】
0006054869.tif 000013
【００３０】
〔式中、
環Ａは、置換されていてもよい環状基を、
Ｑは、結合手、置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニレン、または置換されていてもよいＣ２−１０アルキニレンを、
Ｒ１は、置換基を、
環Ｂは、それぞれ、Ｒ２以外の置換基でさらに置換されていてもよい、チアゾール環、イソチアゾール環またはジヒドロチアゾール環を、
Ｒ２は、置換されていてもよい環状基−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよい環状基−アミノカルボニル基、置換されていてもよい環状基−カルボニル基または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）；
［２］Ｒ１が下記から選択される基：
（１）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基；
（２）置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基；
（３）置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル基；
（４）置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基；
（５）置換されていてもよいＣ１０−１４アリール基；
（６）(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(f)置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(g)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員複素環基、(i)置換されていてもよいアミノ基、(j)置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、(k)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(l)ホルミル基、(m)置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、(n)置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基、(o)置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、(p)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基、(q)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、(r)置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、(s)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基、(t)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基、(u)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、(v)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、(w)カルバモイル基、(x)チオカルバモイル基、(y)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(z)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(aa)モノ−、又はジ−（窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５または７員複素環）−カルバモイル基、(bb)置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(cc)置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、および(dd)置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基から選択される同一または異なる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
（７）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基；
（８）置換されていてもよい複素環基；
（９）ホルミル基；
（１０）カルボキシ基；
（１１）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル−カルボニル基；
（１２）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基；
（１３）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基；
（１４）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基；
（１５）置換されていてもよい複素環−カルボニル基；
（１６）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルホニル基；
（１７）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニル基；
（１８）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基；
（１９）置換されていてもよい複素環−スルホニル基；
（２０）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルフィニル基；
（２１）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルフィニル基；
（２２）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル基；
（２３）置換されていてもよい複素環−スルフィニル基；
（２４）スルファモイル基；
（２５）スルフィナモイル基；
（２６）スルフェナモイル基；
（２７）チオカルバモイル基；
（２８）置換されていてもよいカルバモイル基；
（２９）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ−カルボニル基；
（３０）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基；および
（３１）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基
である［１］記載の化合物またはその塩；
［３］Ｒ１が、（１）炭化水素基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、または（２）炭化水素基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいｔｅｒｔ−ブチル基である、［１］記載の化合物またはその塩；
［４］部分構造：【００３１】
【化１３】
0006054869.tif 000014
【００３２】
が、【００３３】
【化１４】
0006054869.tif 000015
【００３４】
（式中、Ｒ４およびＲ５は、一方が水素原子またはＣ１−３アルキル基であり、もう一方が、置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキル基である。）
である、［１］記載の化合物またはその塩；
［５］２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドまたはその塩；
［６］２−｛２−［１−シクロヘキシル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドまたはその塩；
［７］２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］アセトアミドまたはその塩；
［８］［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬；
［９］ＲＯＲγｔの阻害薬である［８］記載の医薬；
［１０］炎症性疾患または自己免疫疾患の予防又は治療薬である［９］記載の医薬；
［１１］炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防又は治療薬である［９］記載の医薬；
［１２］哺乳動物に対して［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とするＲＯＲγｔの阻害方法；
［１３］哺乳動物に対して［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする炎症性疾患または自己免疫疾患の予防・治療方法；
［１４］哺乳動物に対して［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防・治療方法；
［１５］炎症性疾患または自己免疫疾患の予防・治療剤を製造するための、［１］記載の化合物またはその塩の使用；
［１６］炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防・治療剤を製造するための、［１］記載の化合物またはその塩の使用；
［１７］炎症性疾患または自己免疫疾患の予防・治療に使用するための、［１］記載の化合物またはその塩；
［１８］炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防・治療に使用するための、［１］記載の化合物またはその塩；
等に関する。【００３５】
また、本発明は、
［１Ａ］式（Ｉ）：【００３６】
【化１５】
0006054869.tif 000016
【００３７】
〔式中、
環Ａは、置換されていてもよい環状基を、
Ｑは、結合手、置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニレン、または置換されていてもよいＣ２−１０アルキニレンを、
Ｒ１は、置換基を、
環Ｂは、それぞれ、Ｒ２以外の置換基でさらに置換されていてもよい、チアゾール環またはイソチアゾール環を、
Ｒ２は、置換されていてもよい環状基−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）；
［２Ａ］Ｒ１が下記から選択される基：
（１）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基；
（２）置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基；
（３）置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル基；
（４）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基；
（５）置換されていてもよいＣ１０−１４アリール基；
（６）(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(f)置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(g)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員複素環基、(i)置換されていてもよいアミノ基、(j)置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、(k)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(l)ホルミル基、(m)置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、(n)置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基、(o)置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、(p)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基、(q)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、(r)置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、(s)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基、(t)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基、(u)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、(v)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、(w)カルバモイル基、(x)チオカルバモイル基、(y)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(z)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(aa)モノ−、又はジ−（窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５または７員複素環）−カルバモイル基、(bb)置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(cc)置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、および(dd)置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基から選択される同一または異なる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
（７）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基；
（８）置換されていてもよい複素環基；
（９）ホルミル基；
（１０）カルボキシ基；
（１１）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル−カルボニル基；
（１２）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基；
（１３）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基；
（１４）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基；
（１５）置換されていてもよい複素環−カルボニル基；
（１６）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルホニル基；
（１７）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニル基；
（１８）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基；
（１９）置換されていてもよい複素環−スルホニル基；
（２０）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルフィニル基；
（２１）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルフィニル基；
（２２）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル基；
（２３）置換されていてもよい複素環−スルフィニル基；
（２４）スルファモイル基；
（２５）スルフィナモイル基；
（２６）スルフェナモイル基；
（２７）チオカルバモイル基；
（２８）置換されていてもよいカルバモイル基；
（２９）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ−カルボニル基；
（３０）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基；および
（３１）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基
である［１Ａ］記載の化合物またはその塩；
［３Ａ］［１Ａ］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬；
［４Ａ］ＲＯＲγｔ受容体の阻害薬である［３Ａ］記載の医薬；
［５Ａ］炎症または自己免疫疾患の予防又は治療薬である［４Ａ］記載の医薬；
［６Ａ］炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防又は治療薬である［４Ａ］記載の医薬；
等に関する。
【発明の効果】
【００３８】
本発明の化合物は、優れたＲＯＲγｔ受容体の阻害作用を有し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬などの予防・治療剤として有用である。【００３９】
［発明の詳細な説明］
以下に本発明について詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。【００４０】
本明細書中、「Ｃ１−１０アルキル」としては、特に断りのない限り、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられ、「Ｃ１−６アルキル」としては、上記「Ｃ１−１０アルキル」のうち炭素数が１〜６のものが挙げられる。【００４１】
本明細書中、「Ｃ２−１０アルケニル」としては、特に断りのない限り、例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イルなどが挙げられ、「Ｃ２−６アルケニル」としては、上記「Ｃ２−１０アルケニル」のうち炭素数が２〜６のものが挙げられる。。【００４２】
本明細書中、「Ｃ２−１０アルキニル」としては、特に断りのない限り、例えば、２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イルなどが挙げられ、「Ｃ２−６アルキニル」としては、上記「Ｃ２−１０アルキニル」のうち炭素数が２〜６のものが挙げられる。【００４３】
本明細書中、「Ｃ１−１０アルキレン」としては、特に断りのない限り、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−などが挙げられる。【００４４】
本明細書中、「Ｃ２−１０アルケニレン」としては、特に断りのない限り、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−などが挙げられる。【００４５】
本明細書中、「Ｃ２−１０アルキニレン」としては、特に断りのない限り、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−などが挙げられる。【００４６】
本明細書中、「Ｃ３−１２シクロアルキル」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられ、「Ｃ３−７シクロアルキル」としては、上記「Ｃ３−１２シクロアルキル」のうち炭素数が３〜７のものが挙げられる。【００４７】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどが挙げられ、「Ｃ６−１０アリール」としては、上記「Ｃ６−１４アリール」のうち炭素数が６〜１０のものが挙げられ、「Ｃ１０−１４アリール」としては、上記「Ｃ６−１４アリール」のうち炭素数が１０〜１４のものが挙げられる。【００４８】
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリルメチルなどが挙げられる。【００４９】
本明細書中、「環状基」としては、特に断りのない限り、例えば、環状炭化水素基、複素環基などが挙げられる。【００５０】
上記「環状炭化水素基」としては、特に断りのない限り、例えば、芳香族炭化水素基、非芳香族環状炭化水素基などが挙げられる。
上記「芳香族炭化水素基」としては、特に断りのない限り、例えば、上記で定義した「Ｃ６−１４アリール」などが挙げられる。
上記「非芳香族環状炭化水素基」としては、特に断りのない限り、例えば、上記で定義した「Ｃ３−７シクロアルキル」、Ｃ３−８シクロアルケニル（例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル（例、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、シクロデカジエニル）、これらの基とベンゼン環とが縮合した縮合環基（例、インダニル（例、１−インダニル）、テトラヒドロナフチル（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）、フルオレニル（例、９−フルオレニル））、架橋環状炭化水素基（例、アダマンチル）などが挙げられる。【００５１】
上記「複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし１４員（好ましくは、５ないし１０員、より好ましくは、５または７員）の複素環基（例、芳香族複素環基、非芳香族複素環基）などが挙げられる。【００５２】
上記「芳香族複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、
環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし１０員（好ましくは、５または７員）の単環式芳香族複素環基など、具体的には、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，３，５−トリアジン−２−イル）など；
上記「単環式芳香族複素環基」と上記「Ｃ６−１０アリール」とが縮合した縮合芳香族複素環基、上記「単環式芳香族複素環基」同士が縮合した縮合芳香族複素環基など、具体的には、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ベンズイソオキサゾリル（例、３−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、ピラゾロピリジル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）など；
が挙げられる。【００５３】
上記「非芳香族複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、
３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の単環式非芳香族複素環基など、具体的には、ピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、オキシラニル（例、２−オキシラニル）、アゼチジニル（例、２−アゼチジニル）、オキセタニル（例、２−オキセタニル）、チエタニル（例、２−チエタニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、テトラヒドロフリル（例、２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロフリル）、チオラニル（例、２−チオラニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル、チアニル（例、２−チアニル）、モルホリニル（例、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル）、チオモルホリニル（例、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、アゼパニル（例、２−アゼパニル）、ジアゼパニル（例、１，４−ジアゼパン−１−イル）、オキセパニル（例、２−オキセパニル）、チエパニル（例、２−チエパニル）、オキサゼパニル（例、１，４−オキサゼパン−４−イル、１，４−オキサゼパン−５−イル）、チアゼパニル（例、１，４−チアゼパン−５−イル）、アゾカニル（例、２−アゾカニル）、オキソカニル（例、２−オキソカニル）、チオカニル（例、２−チオカニル）、オキサゾカニル（例、１，４−オキサゾカン−５−イル）、チアゾカニル（例、１，４−チアゾカン−５−イル）、ジオキシニル（例、２−ジオキシニル）など；
上記「単環式非芳香族複素環基」と上記「Ｃ６−１０アリール」とが縮合した縮合非芳香族複素環基、上記「単環式非芳香族複素環基」同士が縮合した縮合非芳香族複素環基、上記「単環式芳香族複素環基」と上記「単環式非芳香族複素環基」とが縮合した縮合非芳香族複素環基など、具体的には、ベンゾジオキシニル（例、１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）、イソインドリニル（例、イソインドリン−１−イル）、テトラヒドロイソキノリル（例、テトラヒドロイソキノリン−１−イル）、テトラヒドロナフチリジニル（例、テトラヒドロナフチリジン−６−イル）など；
上記「単環式非芳香族複素環基」同士がスピロ結合したスピロ環基など、具体的には、２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタ−７−イル、２−オキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−イル、１−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イルなど；
が挙げられる。【００５４】
本明細書中、「Ｃ１−１０アルコキシ」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ、「Ｃ１−６アルコキシ」としては、上記「Ｃ１−１０アルコキシ」のうち炭素数が１〜６のものが挙げられる。【００５５】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールオキシ」としては、特に断りのない限り、Ｃ６−１４アリール部分が上記で定義した「Ｃ６−１４アリール」であるＣ６−１４アリールオキシが挙げられ、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなどが挙げられる。【００５６】
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ」としては、特に断りのない限り、Ｃ７−１６アラルキル部分が上記で定義した「Ｃ７−１６アラルキル」であるＣ７−１６アラルキルオキシが挙げられ、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが挙げられる。【００５７】
本明細書中、「Ｃ１−１０アルキル−カルボニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ１−１０アルキル部分が上記で定義した「Ｃ１−１０アルキル」であるＣ１−１０アルキル−カルボニルが挙げられ、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどが挙げられ、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル」としては、上記「Ｃ１−１０アルキル−カルボニル」のうちアルキル部分の炭素数が１〜６のものが挙げられる。【００５８】
本明細書中、「Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ３−７シクロアルキル部分が上記で定義した「Ｃ３−７シクロアルキル」であるＣ３−７シクロアルキル−カルボニルが挙げられ、例えば、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどが挙げられる。【００５９】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ６−１４アリール部分が上記で定義した「Ｃ６−１４アリール」であるＣ６−１４アリール−カルボニルが挙げられ、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどが挙げられる。【００６０】
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ７−１６アラルキル部分が上記で定義した「Ｃ７−１６アラルキル」であるＣ７−１６アラルキル−カルボニルが挙げられ、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイルなどが挙げられる。【００６１】
本明細書中、「複素環−カルボニル」としては、特に断りのない限り、複素環部分が上記で定義した「複素環基」である複素環−カルボニルが挙げられる。【００６２】
本明細書中の「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ１−１０アルコキシ部分が上記で定義した「Ｃ１−１０アルコキシ」であるＣ１−１０アルコキシ−カルボニルが挙げられ、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどが挙げられ、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル」としては、上記「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル」のうちアルコキシ部分の炭素数が１〜６のものが挙げられる。【００６３】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ６−１４アリールオキシ部分が上記で定義した「Ｃ６−１４アリールオキシ」であるＣ６−１４アリールオキシ−カルボニルが挙げられ、例えば、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルなどが挙げられる。【００６４】
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ７−１６アラルキルオキシ部分が上記で定義した「Ｃ７−１６アラルキルオキシ」であるＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルが挙げられ、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどが挙げられる。【００６５】
本明細書中、「Ｃ１−１０アルキルスルホニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ１−１０アルキル部分が上記で定義した「Ｃ１−１０アルキル」であるＣ１−１０アルキルスルホニルが挙げられ、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ-ブチルスルホニルなどが挙げられ、「Ｃ１−６アルキルスルホニル」としては、上記「Ｃ１−１０アルキルスルホニル」のうちアルキル部分の炭素数が１〜６のものが挙げられる。【００６６】
本明細書中、「Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ３−７シクロアルキル部分が上記で定義した「Ｃ３−７シクロアルキル」であるＣ３−７シクロアルキルスルホニルが挙げられ、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロペンチルスルホニルなどが挙げられる。【００６７】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ６−１４アリール部分が上記で定義した「Ｃ６−１４アリール」であるＣ６−１４アリールスルホニルが挙げられ、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなどが挙げられる。【００６８】
本明細書中、「複素環−スルホニル」としては、特に断りのない限り、複素環部分が上記で定義した「複素環基」である複素環−スルホニルが挙げられる。【００６９】
本明細書中、「Ｃ１−１０アルキルスルフィニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ１−１０アルキル部分が上記で定義した「Ｃ１−１０アルキル」であるＣ１−１０アルキルスルフィニルが挙げられ、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルなどが挙げられ、「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」としては、上記「Ｃ１−１０アルキルスルフィニル」のうちアルキル部分の炭素数が１〜６のものが挙げられる。【００７０】
本明細書中、「Ｃ３−７シクロアルキルスルフィニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ３−７シクロアルキル部分が上記で定義した「Ｃ３−７シクロアルキル」であるＣ３−７シクロアルキルスルフィニルが挙げられ、例えば、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニルなどが挙げられる。【００７１】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルフィニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ６−１４アリール部分が上記で定義した「Ｃ６−１４アリール」であるＣ６−１４アリールスルフィニルが挙げられ、例えば、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなどが挙げられる。【００７２】
本明細書中、「複素環−スルフィニル」としては、特に断りのない限り、複素環部分が上記で定義した「複素環基」である複素環−スルフィニルが挙げられる。【００７３】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルファニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ１−６アルキル部分が上記で定義した「Ｃ１−６アルキル」であるＣ１−６アルキルスルファニルが挙げられ、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルなどが挙げられる。【００７４】
本明細書中、「モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル」としては、特に断りのない限り、上記で定義した「Ｃ１−６アルキル」でモノ置換されたカルバモイルが挙げられ、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルなどが挙げられる。【００７５】
本明細書中、「ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル」としては、特に断りのない限り、同一または異なる上記で定義した「Ｃ１−６アルキル」でジ置換されたカルバモイルが挙げられ、例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル-Ｎ−メチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイルなどが挙げられる。【００７６】
本明細書中、「モノ−、又はジ−（窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５または７員複素環）−カルバモイル」としては、特に断りのない限り、同一または異なる上記で定義した「窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５または７員複素環基」でモノ又はジ置換されたカルバモイルが挙げられる。【００７７】
本明細書中、「環状基−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、環状基部分が上記で定義した「環状基」であり、かつＣ１−６アルキル部分が上記で定義した「Ｃ１−６アルキル」である環状基−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基が挙げられ、例えば、ピペリジノカルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、ピペラジニルカルボニルメチル、アゼチジニルカルボニルメチル、チオモルホリノカルボニルメチル、テトラヒドロイソキノリルカルボニルメチル、イソインドリニルカルボニルメチル、ピロリジニルカルボニルメチル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタ−７−イルカルボニルメチル、２−オキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−イルカルボニルメチル、１−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イルカルボニルメチル、１，４−オキサゼパニルカルボニルメチル、１，４−ジアゼパニルカルボニルメチルなどが挙げられる。【００７８】
本明細書中、「アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、Ｃ１−６アルキル部分が上記で定義した「Ｃ１−６アルキル」であるアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル基が挙げられ、例えば、アミノカルボニルメチルなどが挙げられる。【００７９】
本明細書中、「環状基−Ｃ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、環状基部分が上記で定義した「環状基」であり、かつＣ１−６アルキル部分が上記で定義した「Ｃ１−６アルキル」である環状基−Ｃ１−６アルキル基が挙げられ、例えば、チオモルホリノエチルなどが挙げられる。【００８０】
本明細書中、「環状基−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、環状基部分が上記で定義した「環状基」であり、かつＣ１−６アルキル部分が上記で定義した「Ｃ１−６アルキル」である環状基−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基が挙げられ、例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノカルボニル、テトラヒドロピラニルエチルアミノカルボニル、モルホリノエチルアミノカルボニルなどが挙げられる。【００８１】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基」としては、特に断りのない限り、Ｃ１−６アルキル部分が上記で定義した「Ｃ１−６アルキル」であるＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基が挙げられる。【００８２】
本明細書中、「炭化水素基」としては、特に断りのない限り、上記で定義した「Ｃ１−１０アルキル」、「Ｃ２−１０アルケニル」、「Ｃ２−１０アルキニル」、「Ｃ３−１２シクロアルキル」、「Ｃ６−１４アリール」および「Ｃ７−１６アラルキル」が挙げられる。【００８３】
本明細書中、「置換基」および「置換されていてもよい〜」の「置換基」としては、特に断りのない限り、例えば、下記から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
(1) オキソ；
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；
(3) Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）；
(4) ニトロ；
(5) シアノ；
(6) 置換されていてもよい［例えば、(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、(b)ヒドロキシ、(c)１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、イソブトキシ）、(d)モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、(e)ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、(f)１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、(g)シアノ、(h)Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、(i)(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、(2)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル（例、メチル）、(3)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、(4)シアノ、(5)Ｃ１−６アルキル（例、メチル）で置換されたアミノ、(6)Ｃ１−１０アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、および(7)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）から選択される同一または異なる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、ならびに(j)(i)ハロゲン原子、(ii)Ｃ１−６アルキル（例、メチル）および(iii)Ｃ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリノ、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］Ｃ１−１０アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオヘキシル）；
(7) 置換されていてもよい［例えば、ハロゲン原子を１〜３個有していてもよい］Ｃ２−１０アルケニル；
(8) カルボキシ−Ｃ２−６アルケニル（例、２−カルボキシエテニル、２−カルボキシ−２−メチルエテニル等）；
(9) 置換されていてもよい［例えば、ハロゲン原子を１〜３個有していてもよい］Ｃ２−１０アルキニル；
(10) 置換されていてもよい［例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１〜３個有していてもよい］Ｃ３−７シクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）；
(11) 置換されていてもよい［例えば、(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)Ｃ６−１４アリール基、(f)Ｃ６−１４アリールオキシ基、(g)Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、(h)窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員複素環基、(i)アミノ基、(j)Ｃ３−７シクロアルキル基、(k)Ｃ１−６アルコキシ基、(l)ホルミル基、(m)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、(n)Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル基、(o)Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、(p)Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、(q)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、(r)Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、(s)Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基、(t)Ｃ１−６アルキルスルファニル基、(u)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、(w)カルバモイル基、(x)チオカルバモイル基、(y)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(z)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(aa)モノ−、又はジ−（窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５ないし７員複素環）−カルバモイル基、(bb)Ｃ１−６アルキル基、(cc)Ｃ２−６アルケニル基、および(dd)Ｃ２−６アルキニル基から選択される同一または異なる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい］Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）；
(12)Ｃ７−１６アラルキル；
(13) ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）；
(14) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシカルボニルメチルオキシ等）；
(15) ヒドロキシ；
(16) ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ、ナフタレン−１−イルオキシ、ナフタレン−２−イルオキシ等）；
(17) ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ等）；
(18) スルファニル；
(19) ハロゲン原子を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキルスルファニル；
(20) ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルファニル（例、フェニルスルファニル、ナフタレン−１−イルスルファニル、ナフタレン−２−イルスルファニル等）；
(21) ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキルスルファニル（例えば、ベンジルスルファニル、フェニルエチルスルファニル等）；【００８４】
(22) アミノ；
(23) (a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ、(c)Ｃ１−６アルコキシ、(d)モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、(e)ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、(f)Ｃ３−６シクロアルキル、ならびに(g)(i)ハロゲン原子、(ii)Ｃ１−６アルキルおよび(iii)Ｃ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい複素環基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、イソペンチルアミノ等）；
(24) ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ（例、フェニルアミノ、ナフタレン−１−イルアミノ、ナフタレン−２−イルアミノ等）；
(25) ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、１−フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ等）；
(26) (a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ、(c)Ｃ１−６アルコキシ、(d)モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、(e)ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、(f)Ｃ３−６シクロアルキル、ならびに(g)(i)ハロゲン原子、(ii)Ｃ１−６アルコキシおよび(iii)Ｃ１−６アルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい複素環基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
(27) Ｃ６−１０アレーンと縮合していてもよいモノ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノ（例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等）；
(28) ジ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノ（例、ジシクロプロピルアミノ、ジシクロペンチルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、シクロペンチルシクロヘキシルアミノ等）；
(29) ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいジ−Ｃ６−１０アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）；
(30) ホルミル；
(31) カルボキシ；
(32) 置換されていてもよい［例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキル−カルボニルオキシから選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよい］Ｃ１−１０アルキル−カルボニル（例、イソブトキシカルボニル）；
(33)Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）；
(34) 置換されていてもよい［例えば、ハロゲン原子を１〜３個有していてもよい］Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(35) 置換されていてもよい［例えば、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、ナフタレン−１−イルカルボニル、ナフタレン−２−イルカルボニル等）；
(36) 置換されていてもよい［例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロパノイル等）；
(37) 置換されていてもよい［例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）；
(38) 置換されていてもよい［例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル等）；
(39) 置換されていてもよい［例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］複素環−カルボニル（例、ピリジン−３−イルカルボニル、ピリジン−４−イルカルボニル、チオフェン−２−イルカルボニル、チオフェン−３−イルカルボニル、フラン−２−イルカルボニル、フラン−３−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル等）；
(40)カルバモイル；
(41) チオカルバモイル；【００８５】
(42) モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）；
(43) ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；
(44) ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）；
(45) ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい複素環−カルバモイル（例、ピリジン−２−イルカルバモイル、ピリジン−３−イルカルバモイル、ピリジン−４−イルカルバモイル、チオフェン−２−イルカルバモイル、チオフェン−３−イルカルバモイル等）；
(46)Ｃ１−１０アルキルスルホニル；
(47)Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル；
(48)Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、ナフタレン−１−イルスルホニル、ナフタレン−２−イルスルホニル等）；
(49)複素環−スルホニル；
(50)Ｃ１−１０アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）；
(51)Ｃ３−７シクロアルキルスルフィニル；
(52) 置換されていてもよい［例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、ナフタレン−１−イルスルフィニル、ナフタレン−２−イルスルフィニル等）；
(53)複素環−スルフィニル；
(54) ホルミルアミノ；
(55) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシおよびヒドロキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはビス（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２−メチルプロパノイルアミノ、２，２−ジメチルプロパノイルアミノ、３，３−ジメチルブタノイルアミノ、ジプロパノイルアミノ等）；
(56) Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはビス（Ｃ６−１０アリール−カルボニル）アミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフタレン−１−イルカルボニルアミノ、ナフタレン−２−イルカルボニルアミノ等）；
(57) １〜３個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル−カルボニルアミノ（例、ベンジルカルボニルアミノ等）；
(58) ハロゲン原子を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、エチルオキシカルボニルアミノ）；
(59) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ等）およびヒドロキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２−メチルプロパノイルアミノ、２，２−ジメチルプロパノイルアミノ、３，３−ジメチルブタノイルアミノ等）；
(60) モノ−またはジ−Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルアミノ(例、シクロプロピルカルボニルアミノ、ビス（シクロプロピルカルボニル）アミノ等)；
(61) ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ（例、チオフェン−２−イルカルボニルアミノ、チオフェン−３−イルカルボニルアミノ、ピリジン−３−イルカルボニルアミノ、ピリジン−４−イルカルボニルアミノ、ピリジン−２−イルカルボニルアミノ、ピペリジノカルボニルアミノ、３，４−ジヒドロイソキノリルカルボニルアミノ等）；
(62) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）；
(63) Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）；
(64) モノ−またはビス（Ｃ６−１０アリールスルホニル）アミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ、ナフタレン−１−イルスルホニルアミノ、ビス（フェニルスルホニル）アミノ等）；
(65) Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルバモイルアミノ (例、フェニルカルバモイルアミノ等)；【００８６】
(66) Ｃ１−６アルキル−カルバモイルアミノ（例、エチルカルバモイルアミノ、プロピルカルバモイルアミノ、イソプロピルカルバモイルアミノ）；
(67) Ｃ３−６シクロアルキル−カルバモイルアミノ（例、シクロヘキシルカルバモイルアミノ）；
(68) ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルアミノ（例、ジエチルカルバモイルアミノ）；
(69) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ等）；
(70) ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）；
(71) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）；
(72) モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）；
(73) ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）；
(74) Ｃ６−１０アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）；
(75) ピリジン−３−イルカルボニルオキシ；
(76) 置換されていてもよい［例えば、ハロゲン原子、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）およびＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］複素環基［例、５〜１０員非芳香族複素環基（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペリジン−２−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、３，４−ジヒドロキノリン−１−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル等）、５〜１０員芳香族複素環基（例、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３−チアゾリル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジニル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル等）等］；
(77) スルホ；
(78) スルファモイル；
(79) スルフィナモイル；
(80) スルフェナモイル等。【００８７】
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
環Ａは、置換されていてもよい環状基を示す。
環状基としては、Ｃ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、Ｃ３−８シクロアルケニル基（例、シクロヘキセニル）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル）、または複素環基（例、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル）が好ましく、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、またはジヒドロベンゾフラニルがより好ましい。【００８８】
環Ａで示される「置換されていてもよい環状基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、イソプロポキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェノキシ）、シアノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、モノ−またはビス（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、アセチルアミノ）、複素環基（例、モルホリノ）が挙げられる。置換基は該環状基の置換可能な位置に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。【００８９】
環Ａは、好ましくは、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい複素環基であり、より好ましくは、
（１）Ｃ３−７シクロアルキル基（特に、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
（２）Ｃ３−８シクロアルケニル基（特に、シクロヘキセニル）、
（３）(i)ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）、(ii)ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、ヒドロキシおよびシアノから選ばれる同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、(iii)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ）、(iv)Ｃ６−１４アリールオキシ（特に、フェノキシ）、(v)シアノ、(vi)Ｃ１−１０アルキルスルホニル（特に、メチルスルホニル）、(vii)モノ−またはビス（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（特に、アセチルアミノ）および(viii)複素環基（特に、モルホリノ）から選ばれる同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（特に、フェニル、ナフチル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル）、または
（４）(i)ハロゲン原子（特に、塩素原子）、(ii)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル）および(iii)Ｃ１−６アルコキシ（特に、メトキシ）から選ばれる同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（特に、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリルおよびジヒドロベンゾフラニル）
である。【００９０】
Ｑは、結合手、置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニレン、または置換されていてもよいＣ２−１０アルキニレンを示す。【００９１】
Ｑは、好ましくは、結合手、置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン（例、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）または置換されていてもよいＣ２−１０アルケニレン（例、−ＣＨ＝ＣＨ−）であり、より好ましくは、結合手、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。【００９２】
Ｒ１は、置換基を示す。
Ｒ１は、好ましくは、
（１）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基；
（２）置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基；
（３）置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル基；
（４）置換されていてもよいＣ３−１２（好ましくは、Ｃ３−７）シクロアルキル基；
（５）置換されていてもよいＣ１０−１４アリール基；
（６）(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(f)置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(g)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員複素環基、(i)置換されていてもよいアミノ基、(j)置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、(k)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(l)ホルミル基、(m)置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、(n)置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基、(o)置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、(p)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基、(q)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、(r)置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、(s)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基、(t)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基、(u)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、(v)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、(w)カルバモイル基、(x)チオカルバモイル基、(y)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(z)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(aa)モノ−、又はジ−（窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５または７員複素環）−カルバモイル基、(bb)置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(cc)置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、および(dd)置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基から選択される同一または異なる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
（７）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基；
（８）置換されていてもよい複素環基；
（９）ホルミル基；
（１０）カルボキシ基；
（１１）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル−カルボニル基；
（１２）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基；
（１３）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基；
（１４）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基；
（１５）置換されていてもよい複素環−カルボニル基；
（１６）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルホニル基；
（１７）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニル基；
（１８）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基；
（１９）置換されていてもよい複素環−スルホニル基；
（２０）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルフィニル基；
（２１）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルフィニル基；
（２２）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル基；
（２３）置換されていてもよい複素環−スルフィニル基；
（２４）スルファモイル基；
（２５）スルフィナモイル基；
（２６）スルフェナモイル基；
（２７）チオカルバモイル基；
（２８）置換されていてもよいカルバモイル基；
（２９）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ−カルボニル基；
（３０）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基；または
（３１）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基
である。【００９３】
Ｒ１は、より好ましくは、
（１）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基；
（２）置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基；
（３）置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル基；
（４）置換されていてもよいＣ３−１２（好ましくは、Ｃ３−７）シクロアルキル基；
（５）置換されていてもよいＣ１０−１４アリール基；
（６）(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(f)置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(g)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員複素環基、(i)置換されていてもよいアミノ基、(j)置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、(k)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(l)ホルミル基、(m)置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、(n)置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基、(o)置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、(p)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基、(q)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、(r)置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、(s)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基、(t)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基、(u)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、(v)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、(w)カルバモイル基、(x)チオカルバモイル基、(y)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(z)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(aa)モノ−、又はジ−（窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５または７員複素環）−カルバモイル基、(bb)置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(cc)置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、および(dd)置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基から選択される同一または異なる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
（７）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基；
（８）置換されていてもよい複素環基（但し、炭素原子を介してピラゾール環に結合する）；
（９）ホルミル基；
（１０）カルボキシ基；
（１１）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル−カルボニル基；
（１２）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基；
（１３）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基；
（１４）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基；
（１５）置換されていてもよい複素環−カルボニル基；
（２７）チオカルバモイル基；
（２８）置換されていてもよいカルバモイル基；
（２９）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ−カルボニル基；
（３０）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基；または
（３１）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基
である。【００９４】
Ｒ１は、さらにより好ましくは、
（１）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基；
（４）置換されていてもよいＣ３−１２（好ましくは、Ｃ３−７）シクロアルキル基；
（６）(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(f)置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(g)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員複素環基、(i)置換されていてもよいアミノ基、(j)置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、(k)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(l)ホルミル基、(m)置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、(n)置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基、(o)置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、(p)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基、(q)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、(r)置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、(s)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基、(t)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基、(u)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、(v)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、(w)カルバモイル基、(x)チオカルバモイル基、(y)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(z)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(aa)モノ−、又はジ−（窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５または７員複素環）−カルバモイル基、(bb)置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(cc)置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、および(dd)置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基から選択される同一または異なる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；または
（８）置換されていてもよい複素環基（但し、炭素原子を介してピラゾール環に結合する）
である。【００９５】
Ｒ１は、特に好ましくは、
（１）(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、(ii)ヒドロキシ基、(iii)同一または異なる１〜２個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、(iv)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、イソブトキシ）、および(v)非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル）から選択される同一または異なる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオへキシル）；
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）；
（６）フェニル基；または
（８）複素環基（但し、炭素原子を介してピラゾール環に結合する）（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル）
である。【００９６】
本願発明の別の態様において、Ｒ１は、好ましくは、
（１）炭化水素基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、または
（２）炭化水素基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいｔｅｒｔ−ブチル基
であり、より好ましくは、
（１）無置換のＣ３−１２シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、または
（２）無置換のｔｅｒｔ−ブチル基
である。【００９７】
環Ｂは、それぞれ、Ｒ２以外の置換基でさらに置換されていてもよい、チアゾール環、イソチアゾール環またはジヒドロチアゾール環を示す。
環Ｂで示される「それぞれ、Ｒ２以外の置換基でさらに置換されていてもよい、チアゾール環、イソチアゾール環またはジヒドロチアゾール環」の「置換基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）が挙げられる。
環Ｂは、好ましくは、それぞれ、Ｒ２以外の置換基でさらに置換されていてもよい、チアゾール環またはジヒドロチアゾール環（特に、チアゾール環）であり、より好ましくは、それぞれ、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）でさらに置換されていてもよい、チアゾール環またはジヒドロチアゾール環（特に、チアゾール環）である。【００９８】
Ｒ２は、（１）置換されていてもよい環状基−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基、（２）置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル基、（３）置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキル基、（４）置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基、（５）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、（６）置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ２−６アルケニル基、（７）置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基、（８）置換されていてもよい環状基−アミノカルボニル基、（９）置換されていてもよい環状基−カルボニル基または（１０）置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す。【００９９】
（１）Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基」の「環状基」としては、非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１，４−オキサゼパニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、チオモルホリノ、２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタ−７−イル、２−オキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−イル、１−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロナフチリジニル）が好ましい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル」としては、メチルが好ましい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基」の「置換基」としては、例えば、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）が挙げられる。置換基は該環状基の置換可能な位置に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基」の「環状基−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基」としては、具体的には、アゼチジニルカルボニルメチル、ピロリジニルカルボニルメチル、ピペリジノカルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、１，４−オキサゼパニルカルボニルメチル、ピペラジニルカルボニルメチル、１，４−ジアゼパニルカルボニルメチル、チオモルホリノカルボニルメチル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタ−７−イルカルボニルメチル、２−オキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−イルカルボニルメチル、１−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イルカルボニルメチル、イソインドリニルカルボニルメチル、テトラヒドロイソキノリルカルボニルメチル、テトラヒドロナフチリジニルカルボニルメチルが挙げられる。【０１００】
（２）Ｒ２で示される「置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル」としては、メチルまたはエチルが好ましい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル基」の「置換基」としては、例えば、（ｉ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル）、（ｉｉ）置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、（ｉｉｉ）非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）が挙げられる。該「置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル基」は、「アミノ」が置換されていても、「Ｃ１−６アルキル」が置換されていてもよく、置換基の数は１乃至３個が好ましい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
（ｉ）「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、シアノ、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、ヒドロキシで置換されていてもよい１個のＣ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリノ）、(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、(2)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル（例、メチル）、(3)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、(4)シアノ、(5)Ｃ１−６アルキル（例、メチル）で置換されたアミノ、(6)Ｃ１−１０アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、(7)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）および(8)芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選択される同一または異なる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、同一または異なる１または２個のＣ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）が挙げられる。置換基は該Ｃ１−６アルキルの置換可能な位置に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
（ｉｉ）「置換されていてもよいＣ６−１４アリール」の「置換基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、モノ−またはビス（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、アセチルアミノ）が挙げられる。置換基は該Ｃ６−１４アリールの置換可能な位置に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル基」の「アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル基」としては、具体的には、アミノカルボニルメチル、１−（アミノカルボニル）エチル、２−（アミノカルボニル）エチルが挙げられる。【０１０１】
（３）Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキル基」の「環状基」としては、非芳香族複素環基（例、チオモルホリノ）が好ましい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル」としては、エチルが好ましい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキル基」としては、無置換の「環状基−Ｃ１−６アルキル基」が好ましい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキル基」の「環状基−Ｃ１−６アルキル基」としては、具体的には、チオモルホリノエチルが挙げられる。【０１０２】
（４）Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基」の「環状基」としては、非芳香族複素環基（例、モルホリノ、テトラヒドロピラニル）が好ましい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基」の「Ｃ１−６アルキル」としては、メチルまたはエチルが好ましい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基」としては、無置換の「環状基−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基」が好ましい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基」の「環状基−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基」としては、具体的には、テトラヒドロピラニルメチルアミノカルボニル、テトラヒドロピラニルエチルアミノカルボニル、モルホリノエチルアミノカルボニルが挙げられる。【０１０３】
（５）Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基」の「置換基」としては、オキソ、ハロゲン原子（例、フッ素原子）等が挙げられる。「置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基」としては、具体的には、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、メチルオキシエチルカルボニルアミノ、メチルオキシプロピルカルボニルアミノ、１，１，１−トリフルオロエチルカルボニルアミノ、１，１，１−トリフルオロプロピルカルボニルアミノが挙げられる。【０１０４】
（６）Ｒ２で示される「置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ２−６アルケニル基」の「Ｃ２−６アルケニル」としては、ビニルが好ましい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ２−６アルケニル基」の「置換基」としては、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）が挙げられる。該「置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ２−６アルケニル基」は、「アミノ」が置換されていても、「Ｃ２−６アルケニル」が置換されていてもよく、置換基の数は１乃至３個が好ましい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」の「置換基」としては、例えば、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）が挙げられる。置換基は該Ｃ１−６アルキルの置換可能な位置に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ２−６アルケニル基」の「アミノカルボニル−Ｃ２−６アルケニル基」としては、具体的には、２−（アミノカルボニル）エテニルが挙げられる。【０１０５】
（７）Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル」としては、メチルが好ましい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基」の「置換基」としては、例えば、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）が挙げられる。該「置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基」は、「アミノ」が置換されていても、「Ｃ１−６アルキル」が置換されていてもよく、置換基の数は１乃至３個が好ましい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基」としては、具体的には、メチルカルボニルアミノメチルが挙げられる。【０１０６】
（８）Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基−アミノカルボニル基」の「環状基」としては、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）が好ましい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基−アミノカルボニル基」としては、無置換の「環状基−アミノカルボニル基」が好ましい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基−アミノカルボニル基」の「環状基−アミノカルボニル基」としては、具体的には、テトラヒドロピラニルメチルカルボニルが挙げられる。【０１０７】
（９）Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基−カルボニル基」の「環状基」としては、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロナフチリジニル）が好ましい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基−カルボニル基」の「置換基」としては、例えば、オキソが挙げられる。
Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基−カルボニル基」の「環状基−カルボニル基」としては、具体的には、テトラヒドロナフチリジニルカルボニルが挙げられる。【０１０８】
（１０）Ｒ２で示される「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の「非芳香族複素環基」としては、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロチオフラニル、またはチオピラニルが好ましく、ピペリジルがより好ましい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の「置換基」としては、例えば、ヒドロキシまたは同一または異なる１〜６個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ−カルボニル（例、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、シアノで置換されていてもよいＣ６−１４アリールカルボニル（例、フェニルカルボニル）が挙げられる。置換基は該非芳香族複素環基の置換可能な位置に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。【０１０９】
Ｒ２は、好ましくは、（１）置換されていてもよい環状基−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基、（２）置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル基、（３）置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキル基、（４）置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基、（６）置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ２−６アルケニル基、（７）置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基、（８）置換されていてもよい環状基−アミノカルボニル基、（９）置換されていてもよい環状基−カルボニル基または（１０）置換されていてもよい非芳香族複素環基である。【０１１０】
本発明の好ましい態様において、式（Ｉ）の部分構造式：【０１１１】
【化１６】
0006054869.tif 000017
【０１１２】
は、以下の部分構造式：【０１１３】
【化１７】
0006054869.tif 000018
【０１１４】
（式中、Ｒ２は、置換されていてもよい環状基−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示し、Ｒ３は、水素原子または置換基を示す。）
を示す。
Ｒ３で示される「置換基」としては、Ｒ１について上記で説明した「置換基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ３は、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル（例、メチル）であり、より好ましくは、水素原子である。【０１１５】
式（Ｉ）の部分構造式：【０１１６】
【化１８】
0006054869.tif 000019
【０１１７】
は、より好ましくは、以下の部分構造式：【０１１８】
【化１９】
0006054869.tif 000020
【０１１９】
（式中、Ｒ４およびＲ５は上記で定義した通りである。）
を示す。
Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、一方が水素原子またはＣ１−３アルキル基であり、もう一方が、テトラヒドロピラニルメチル基（例、テトラヒドロピラン−４−イルメチル）、ピリジルメチル基（例、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル）、または１−イミダゾリル基で置換されていてもよいベンジル基（例、ベンジル、４−（イミダゾール−１−イル）ベンジル）であり、より好ましくは、一方が水素原子であり、もう一方がテトラヒドロピラニルメチル基（例、テトラヒドロピラン−４−イルメチル）である。【０１２０】
本発明の好ましい態様において、式（Ｉ）の部分構造式：【０１２１】
【化２０】
0006054869.tif 000021
【０１２２】
は、それぞれ置換されていてもよい（より好ましくは、(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシおよびシアノから選ばれる同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、(iii)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ）、(iv)Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェノキシ）、(v)シアノ、(vi)Ｃ１−１０アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、(vii)モノ−またはビス（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、アセチルアミノ）および(viii)複素環基（例、モルホリノ）から選ばれる同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、【０１２３】
【化２１】
0006054869.tif 000022
【０１２４】
を示す。【０１２５】
本明細書中で説明される環、基、置換基などの好ましい例は、より好ましくは、組み合わせて用いられる。【０１２６】
好適な化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が挙げられる。
環Ａが、Ｃ３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または複素環基であり；
Ｑが、結合手、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキレンであり；
Ｒ１が、
（１）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基；
（２）置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基；
（３）置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル基；
（４）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基；
（５）置換されていてもよいＣ１０−１４アリール基；
（６）(a)ハロゲン、(b)ヒドロキシ基、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（f）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(g)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員複素環基、（i)置換されていてもよいアミノ基、(j)置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、（k）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（l）ホルミル基、(m)置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、(n)置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基、(o)置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、(p)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基、(q)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、(r)置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、(s)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基、(t)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基、(u)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、(v)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、(w)カルバモイル基、(x)チオカルバモイル基、(y)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(z)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(aa)モノ−、又はジ−（窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５または７員複素環）−カルバモイル基、(bb)置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(cc)置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、および(dd)置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基から選択される同一または異なる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
（７）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基；
（８）置換されていてもよい複素環基；
（９）ホルミル基；
（１０）カルボキシ基；
（１１）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル−カルボニル基；
（１２）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基；
（１３）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基；
（１４）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基；
（１５）置換されていてもよい複素環−カルボニル基；
（１６）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルホニル基；
（１７）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニル基；
（１８）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基；
（１９）置換されていてもよい複素環−スルホニル基；
（２０）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルフィニル基；
（２１）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルフィニル基；
（２２）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル基；
（２３）置換されていてもよい複素環−スルフィニル基；
（２４）スルファモイル基；
（２５）スルフィナモイル基；
（２６）スルフェナモイル基；
（２７）チオカルバモイル基；
（２８）置換されていてもよいカルバモイル基；
（２９）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ−カルボニル基；
（３０）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基；または
（３１）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基
であり；
環Ｂが、Ｒ２以外の置換基でさらに置換されていてもよいチアゾール環であり；
Ｒ２が、（１）置換されていてもよい環状基−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基、（２）置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル基、（３）置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキル基、（４）置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基、または（６）置換されていてもよい非芳香族複素環基である、化合物。【０１２７】
より好適な化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が挙げられる。
環Ａが、
（１）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（２）ハロゲン原子、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、および複素環基から選ばれる１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または
（３）複素環基
であり；
Ｑが、結合手、−ＣＨ２−、または−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１が、
（１）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基；
（２）置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基；
（３）置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル基；
（４）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基；
（５）置換されていてもよいＣ１０−１４アリール基；
（６）(a)ハロゲン、(b)ヒドロキシ基、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（f）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(g)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員複素環基、（i)置換されていてもよいアミノ基、(j)置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、（k）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（l）ホルミル基、(m)置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、(n)置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基、(o)置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、(p)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基、(q)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、(r)置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、(s)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基、(t)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基、(u)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、(v)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、(w)カルバモイル基、(x)チオカルバモイル基、(y)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(z)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(aa)モノ−、又はジ−（窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５または７員複素環）−カルバモイル基、(bb)置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(cc)置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、および(dd)置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基から選択される同一または異なる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
（７）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基；
（８）置換されていてもよい複素環基（但し、炭素原子を介してピラゾール環に結合する）；
（９）ホルミル基；
（１０）カルボキシ基；
（１１）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル−カルボニル基；
（１２）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基；
（１３）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基；
（１４）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基；
（１５）置換されていてもよい複素環−カルボニル基；
（２７）チオカルバモイル基；
（２８）置換されていてもよいカルバモイル基；
（２９）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ−カルボニル基；
（３０）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基；または
（３１）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基
であり；
環Ｂが、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）でさらに置換されていてもよいチアゾール環であり；
Ｒ２が、
（１）置換されていてもよい非芳香族複素環基−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基；
（２）（ｉ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル）、（ｉｉ）置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、および（ｉｉｉ）非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）；
（３）置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、チオモルホリノ）−Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）；
（４）置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、モルホリノ、テトラヒドロピラニル）−Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル）アミノ−カルボニル基；または
（６）置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロチオフラニル、チオピラニル）
である、化合物。【０１２８】
さらにより好適な化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が挙げられる。
環Ａが、
（１）Ｃ３−７シクロアルキル基（特に、シクロプロピル）、
（２）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ）、シアノ、および複素環基（特に、モルホリノ）から選ばれる１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（特に、フェニル）、または
（３）複素環基（特に、ピリジルおよび１，４−ベンゾジオキシニル）
であり；
Ｑが、結合手、−ＣＨ２−、または−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１が、
（１）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基；
（４）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基；
（６）(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（f）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(g)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員複素環基、（i)置換されていてもよいアミノ基、(j)置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、（k）置換されていてもよいＣ1−6アルコキシ基、（l）ホルミル基、(m)置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、(n)置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基、(o)置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、(p)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基、(q)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、(r)置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、(s)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基、(t)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基、(u)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、(v)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、(w)カルバモイル基、(x)チオカルバモイル基、(y)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(z)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(aa)モノ−、又はジ−（窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５または７員複素環）−カルバモイル基、(bb)置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(cc)置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、および(dd)置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基から選択される同一または異なる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；または
（８）置換されていてもよい複素環基
であり；
環Ｂが、メチルでさらに置換されていてもよいチアゾール環であり；
Ｒ２が、
（１）置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１，４−オキサゼパニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、チオモルホリノ、２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタ−７−イル、２−オキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−イル、１−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）；
（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、シアノ、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、１個のＣ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリノ）、(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、(2)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル（例、メチル）、(3)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、(4)シアノ、(5)Ｃ１−６アルキル（例、メチル）で置換されたアミノ、(6)Ｃ１−１０アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、および(7)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）から選択される同一または異なる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、および同一または異なる１または２個のＣ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル）、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、および（ｉｉｉ）非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）；
（３）非芳香族複素環基（例、チオモルホリノ）−Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）；
（４）非芳香族複素環基（例、モルホリノ、テトラヒドロピラニル）−Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル）アミノ−カルボニル基；または
（６）ヒドロキシまたは同一または異なる１〜６個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ−カルボニル（例、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、およびシアノで置換されていてもよいＣ６−１４アリールカルボニル（例、フェニルカルボニル）から選ばれる１乃至５個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロチオフラニル、チオピラニル）
である、化合物。【０１２９】
特に好適な化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が挙げられる。
環Ａが、
（１）シクロプロピル、
（２）フッ素原子、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル、メトキシ、イソプロポキシ、シアノ、およびモルホリノから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されていてもよいフェニル、または
（３）ピリジル、または１，４−ベンゾジオキシニル
であり；
Ｑが、結合手、−ＣＨ２−、または−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１が、
（１）(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、(ii)ヒドロキシ基、(iii)同一または異なる１〜２個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、(iv)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、イソブトキシ）、および(v)非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル）から選択される同一または異なる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオへキシル）；
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）；
（６）フェニル基；または
（８）複素環基（例、テトラヒドロフラニル）
であり；
環Ｂが、メチルでさらに置換されていてもよいチアゾール環であり；
Ｒ２が、
（１）オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、およびＣ６−１４アリール（例、フェニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１，４−オキサゼパニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、チオモルホリノ、２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタ−７−イル、２−オキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−イル、１−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）；
（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、シアノ、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、１個のＣ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリノ）、(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、(2)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル（例、メチル）、(3)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、(4)シアノ、(5)Ｃ１−６アルキル（例、メチル）で置換されたアミノ、(6)Ｃ１−１０アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、および(7)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）から選択される同一または異なる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、および同一または異なる１または２個のＣ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル）、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、および（ｉｉｉ）非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されたアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）；
（３）非芳香族複素環基（例、チオモルホリノ）−Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）；
（４）非芳香族複素環基（例、モルホリノ、テトラヒドロピラニル）−Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル）アミノ−カルボニル基；または
（６）ヒドロキシまたは同一または異なる１〜６個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ−カルボニル（例、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、およびシアノで置換されていてもよいＣ６−１４アリールカルボニル（例、フェニルカルボニル）から選ばれる１乃至５個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピペリジル）
である、化合物。【０１３０】
本願発明の別の態様において、好適な化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ−１］
環Ａが、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい複素環基であり；
Ｑが、結合手、置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン（例、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）または置換されていてもよいＣ２−１０アルケニレン（例、−ＣＨ＝ＣＨ−）であり；
Ｒ１が、
（１）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（２）置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基、
（３）置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル基、
（４）置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、
（５）置換されていてもよいＣ１０−１４アリール基、
（６）(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(f)置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(g)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員複素環基、(i)置換されていてもよいアミノ基、(j)置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、(k)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(l)ホルミル基、(m)置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、(n)置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基、(o)置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、(p)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基、(q)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、(r)置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、(s)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基、(t)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基、(u)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、(v)置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、(w)カルバモイル基、(x)チオカルバモイル基、(y)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(z)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(aa)モノ−、又はジ−（窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１又は２種の１〜４個のヘテロ原子を有する５または７員複素環）−カルバモイル基、(bb)置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(cc)置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、および(dd)置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基から選択される同一または異なる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（７）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、
（８）置換されていてもよい複素環基、
（９）ホルミル基、
（１０）カルボキシ基、
（１１）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル−カルボニル基、
（１２）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基、
（１３）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、
（１４）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基、
（１５）置換されていてもよい複素環−カルボニル基、
（１６）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルホニル基、
（１７）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニル基、
（１８）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、
（１９）置換されていてもよい複素環−スルホニル基、
（２０）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルフィニル基、
（２１）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルフィニル基、
（２２）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル基、
（２３）置換されていてもよい複素環−スルフィニル基、
（２４）スルファモイル基、
（２５）スルフィナモイル基、
（２６）スルフェナモイル基、
（２７）チオカルバモイル基、
（２８）置換されていてもよいカルバモイル基、
（２９）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ−カルボニル基、
（３０）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、または
（３１）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基
であり；
環Ｂが、Ｒ２以外の置換基でさらに置換されていてもよいチアゾール環であり；
Ｒ２が、
（１）置換されていてもよい非芳香族複素環基−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基、
（２）（ｉ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル）、（ｉｉ）置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、および（ｉｉｉ）非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（３）置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、チオモルホリノ）−Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）、
（４）置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、モルホリノ、テトラヒドロピラニル）−Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル）アミノ−カルボニル基、
（６）置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ２−６アルケニル基（例、ビニル）、
（７）非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（８）置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）−アミノカルボニル基、
（９）オキソで置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロナフチリジニル）−カルボニル基、または
（１０）置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロチオフラニル、チオピラニル）
である、化合物（Ｉ）。【０１３１】
［化合物Ｉ−２］
環Ａが、
（１）Ｃ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
（２）Ｃ３−８シクロアルケニル基（例、シクロヘキセニル）、
（３）(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシおよびシアノから選ばれる同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、(iii)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、イソプロポキシ）、(iv)Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェノキシ）、(v)シアノ、(vi)Ｃ１−１０アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、(vii)モノ−またはビス（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、アセチルアミノ）および(viii)複素環基（例、モルホリノ）から選ばれる同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル）、または
（４）(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、(ii)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）および(iii)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）から選ばれる同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリルおよびジヒドロベンゾフラニル）
であり；
Ｑが、結合手、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ１が、
（１）(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、(ii)ヒドロキシ基、(iii)同一または異なる１〜２個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、(iv)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、イソブトキシ）、および(v)非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル）から選択される同一または異なる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオへキシル）、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、
（６）フェニル基、または
（８）複素環基（但し、炭素原子を介してピラゾール環に結合する）（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル）
であり；
環Ｂが、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）でさらに置換されていてもよいチアゾール環であり；
Ｒ２が、
（１）オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、およびＣ６−１４アリール（例、フェニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１，４−オキサゼパニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、チオモルホリノ、２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタ−７−イル、２−オキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−イル、１−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロナフチリジニル）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、シアノ、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、ヒドロキシで置換されていてもよい１個のＣ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリノ）、(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、(2)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル（例、メチル）、(3)同一または異なる１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、(4)シアノ、(5)Ｃ１−６アルキル（例、メチル）で置換されたアミノ、(6)Ｃ１−１０アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、(7)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）および(8)芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選択される同一または異なる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、および同一または異なる１または２個のＣ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル）、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、およびモノ−またはビス（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、アセチルアミノ）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、および（ｉｉｉ）非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されたアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（３）非芳香族複素環基（例、チオモルホリノ）−Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）、
（４）非芳香族複素環基（例、モルホリノ、テトラヒドロピラニル）−Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル）アミノ−カルボニル基、
（６）非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ２−６アルケニル基（例、ビニル）、
（７）非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（８）非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）−アミノカルボニル基、
（９）オキソで置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロナフチリジニル）−カルボニル基、または
（１０）ヒドロキシまたは同一または異なる１〜６個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ−カルボニル（例、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、およびシアノで置換されていてもよいＣ６−１４アリールカルボニル（例、フェニルカルボニル）から選ばれる１乃至５個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピペリジル）
である、化合物（Ｉ）。【０１３２】
上記化合物（Ｉ）の具体例としては、実施例の化合物が挙げられ、中でも、
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドまたはその塩（実施例３９）、
２−｛２−［１−シクロヘキシル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドまたはその塩（実施例５１）、および
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］アセトアミドまたはその塩（実施例１７０）
が好ましい。【０１３３】
化合物（Ｉ）のうち、塩であるものとしては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【０１３４】
次に、本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩の製造法について説明する。【０１３５】
【化２２】
0006054869.tif 000023
【０１３６】
以下の製造法において生成する中間体は、カラムクロマトグラフィー、再結晶や蒸留などの方法を用いて単離精製してもよく、また単離することなくそのまま次の工程に用いてもよい。
本発明の化合物（Ｉ）、化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉｂ）、化合物（Ｉｃ）もしくはそれらの塩は、下記Ａ法からＦ法によって製造することができる。
〔Ａ法〕【０１３７】
【化２３】
0006054869.tif 000024
【０１３８】
［式中、Ｒ６は置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｌは脱離基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。］
Ｌで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシ基などのＣ７−１６アラルキルスルホニルオキシ基など）、アシルオキシ（アセトキシ、ベンゾイルオキシなど）、ヘテロ環あるいはアリール基（コハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、４−ニトロフェニルなど）で置換されたオキシ基、ヘテロ環（イミダゾールなど）などが用いられる。【０１３９】
（工程１）
本工程は、化合物（ＩＩ）もしくはその塩をジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）で処理した後、塩基あるいは無機塩の存在下、ヒドラジンもしくはその塩を反応させることにより化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＩＩ）もしくはその塩をＤＭＦＤＭＡで処理する際、溶媒を使わないか、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。なかでもトルエンが好適である。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約５０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は、化合物（ＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
ＤＭＦＤＭＡの使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。【０１４０】
化合物（ＩＩ）もしくはその塩をＤＭＦＤＭＡで処理した反応性中間体にヒドラジンもしくはその塩を反応させる際に用いる塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミンなど）などが用いられ、なかでもトリエチルアミンが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＩＩ）１モルに対して約０．１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
無機塩としては、炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウムなど）などが用いられ、なかでも酢酸ナトリウムが好適である。無機塩の使用量は、通常、基質１モルに対して約０．１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。【０１４１】
化合物（ＩＩ）もしくはその塩をＤＭＦＤＭＡで処理した反応性中間体にヒドラジンもしくはその塩を反応させる際に用いる溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。なかでもエタノールが好適である。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
ヒドラジンもしくはその塩の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
反応温度は、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約５０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。【０１４２】
（工程２）
本工程は、化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩と、塩基存在下、式：
Ｒ１−Ｌ（ＸＸＩＩ）
［式中の各記号は上記と同意義を示す。］
で表される化合物もしくはその塩とを反応させることによって化合物（ＶＩ）もしくはその塩を製造する工程、もしくは化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩と、光延試薬および有機リン試薬存在下、式：
Ｒ１−ＯＨ（ＸＸＩＩＩ）
［式中の各記号は上記と同意義を示す。］
で表される化合物もしくはその塩とを反応させることによって化合物（ＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。【０１４３】
式（ＸＸＩＩ）で表される化合物の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩と式（ＸＸＩＩ）で表される化合物もしくはその塩を反応させる際に用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミンなど）などが用いられ、なかでも水素化ナトリウム、炭酸カリウムあるいは炭酸セシウムが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩と式（ＸＸＩＩ）で表される化合物もしくはその塩を反応させる際、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。なかでもテトラヒドロフラン、アセトニトリルもしくはジメチルホルムアミドが好適である。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約５０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。【０１４４】
式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜３５モル当量程度である。
化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩と式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物もしくはその塩を反応させる際に用いられる光延試薬としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボン酸エステルなどが用いられ、なかでもアゾジカルボン酸ジイソプロピルが好適である。光延試薬の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩と式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物もしくはその塩を反応させる際に用いられる有機リン試薬としては、トリブチルフォスフィン、トリフェニルフォスフィンなどの有機リン化合物が用いられ、なかでもトリフェニルフォスフィンが好適である。有機リン試薬の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩と式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物もしくはその塩を反応させる際、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。なかでもトルエンもしくはテトラヒドロフランが好適である。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約５０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。【０１４５】
（工程３）
本工程は、化合物（ＩＩ）もしくはその塩をジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）で処理した後、塩基あるいは無機塩の存在下、化合物（Ｖ）もしくはその塩を反応させることにより化合物（ＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、Ａ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０１４６】
（工程４）
本工程は、化合物（ＶＩ）もしくはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩へ変換する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、酸あるいは塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）、ルイス酸（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、必要に応じ２種類以上を混合しても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＶＩ）１モルに対して約０．１モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン類など）などが用いられ、なかでも水酸化ナトリウムが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＶＩ）１モルに対して約０．１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜５モル当量程度である。【０１４７】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。なかでもエタノール、テトラヒドロフランもしくは水が好適である。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＶＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。【０１４８】
（工程５）
本工程は、化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩とアンモニアもしくはその塩とを脱水縮合させることにより化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩へ変換する工程である。
アンモニアもしくはその塩の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
脱水縮合させる方法とは、それ自体公知の方法、例えば、社団法人  日本化学会編１９９１年刊「第４版  実験化学講座２２、有機合成ＩＶ」などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。それらの方法としては、例えば、縮合剤を用いる方法、反応性誘導体を経る方法などが挙げられる。【０１４９】
「縮合剤を用いる方法」において使用される縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられる。これらは単独で、もしくは添加剤（例、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいは３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジンなど）と組み合わせて用いることもできる。縮合剤の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。添加剤の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、芳香族アミン類（ピリジンなど）、水などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、基質１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。反応温度は、通常、約−８０〜１５０℃、好ましくは約０〜５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜１６時間程度である。【０１５０】
「反応性誘導体を経る方法」において示される反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなどが挙げられる。反応性誘導体への変換は、それ自体公知の方法に準じて行うことができるが、例えば、酸ハライドへの変換としては、酸ハロゲン化物（例、塩化チオニル、塩化オキサリルなど）を用いる方法、リンおよびリン酸のハロゲン化物（例、３塩化リン、５塩化リンなど）を用いる方法などが挙げられる。上記反応性誘導体を用いる反応では、反応性誘導体あるいは基質の種類によっても異なるが、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため塩基を添加しても良い。反応で使用される溶媒および塩基の種類、使用量、反応温度ならびに反応時間は、上記「縮合剤を用いる方法」に記載した内容と同様である。【０１５１】
（工程６）
本工程は、化合物（Ｖ）もしくはその塩と（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシプロパ−２−エンアミドとを反応させることにより化合物（ＩＸ）もしくはその塩へ変換する工程である。
（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシプロパ−２−エンアミドの使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（Ｖ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量程度である。
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、芳香族アミン類（ピリジンなど）、水などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、基質１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。反応温度は、通常、約−８０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜２４時間程度である。【０１５２】
（工程７）
本工程は、化合物（ＩＸ）もしくはその塩をジアゾ化反応に付した後、臭化銅（Ｉ）を反応させることにより化合物（Ｘ）もしくはその塩へ変換する工程である。
ジアゾ化反応は、ジアゾ化試薬存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ジアゾ化試薬としては、例えば、亜硝酸、亜硝酸塩（例：亜硝酸ナトリウム）もしくは亜硝酸エステル（例：亜硝酸ペンチル）などが用いられ、なかでも亜硝酸ペンチルが好適である。ジアゾ化試薬の使用量は、通常、基質１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒とは、例えば、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、水などが例示でき、適宜混合しても良い。反応促進のための酸を添加しても良い。
反応促進のための酸としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）、ルイス酸（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、必要に応じ２種類以上を混合しても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＩＸ）１モルに対して約０．１モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
臭化銅（Ｉ）の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＩＸ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。【０１５３】
（工程８）
本工程は、化合物（Ｘ）もしくはその塩と化合物（ＸＩ）もしくはその塩とのカップリング反応を行い、必要に応じて還元反応に付すことにより化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＸＩ）の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（Ｘ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
カップリング反応は、遷移金属触媒および塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなど）、ニッケル触媒（塩化ニッケルなど）などが用いられ、必要に応じてリガンド（トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、Ｓ−Ｐｈｏｓなど）を添加したり、金属酸化物（酸化銅、酸化銀など）などを共触媒として用いたりしても良い。触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（Ｘ）１モルに対して、約０．０００１〜１モル当量、好ましくは約０．０１〜０．５モル当量程度、リガンドの使用量は、通常、化合物（Ｘ）１モルに対して、約０．０００１〜４モル当量、好ましくは約０．０１〜２モル当量程度、共触媒の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して、約０．０００１〜４モル当量、好ましくは約０．０１〜２モル当量程度である。
用いられる塩基としては、例えば、有機アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなど）、アルカリジシラジド（リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど）などが挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのアルカリ金属塩、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの有機アミン類などが好適である。塩基の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して約０．１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エーテル類（ジメトキエタン、テトラヒドロフラン）、アルコール類（メタノール、エタノールなど）、非プロトン性極性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度は、通常、−１０〜２００℃、好ましくは約０〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜２４時間程度である。【０１５４】
カップリング反応に続く還元反応は、金属または金属塩による還元もしくは遷移金属触媒を用いた接触水素化による還元によって反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
「金属または金属塩による還元」において使用される金属または金属塩としては、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、その他金属（亜鉛、クロム、チタン、鉄、サマリウム、セレンなど）、金属塩（亜鉛−アマルガム、亜鉛−銅合金、アルミニウム−アマルガム、ハイドロサルファイトナトリウムなど）などが好ましい。金属または金属塩の使用量は、例えば、基質１モルに対して、１〜５０モル当量、好ましくは１〜５モル当量程度である。
反応に用いられる溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ベンジルアルコールなど）、アミン類（液体アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（ヘキサメチルホスホルアミド）、水などが例示でき、これらの溶媒は単独でまたは混合して使用できる。
反応温度は通常、約−８０〜１５０℃、好ましくは約−８０〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは１〜２４時間程度である。【０１５５】
「遷移金属触媒を用いた接触水素化による還元」において使用される遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム類（パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなど）、ニッケル類（ラネーニッケルなど）、白金類（酸化白金、白金炭素など）、ロジウム類（酢酸ロジウム、ロジウム炭素など）などが挙げられ、その使用量は、基質１モルに対して、例えば、約０．００１〜１当量、好ましくは約０．０１〜０．５当量程度である。接触水素化反応は通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、カルボン酸類（酢酸など）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約１〜５００気圧であり、好ましくは約１〜１００気圧程度である。反応温度は、通常、約０〜１５０℃、好ましくは約２０〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜７２時間、好ましくは０．５〜４０時間程度である。【０１５６】
（工程９）
本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩をローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）と反応させることにより化合物（ＸＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
ローソン試薬の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
本工程は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。溶媒としては、テトラヒドロフランが好ましく用いられる。反応温度は、通常、約０〜１００℃、反応時間は、通常、５分間〜２４時間である。【０１５７】
（工程１０）
本工程は、化合物（ＸＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＩＩＩ）もしくはその塩とを反応させることにより化合物（Ｉａ）もしくはその塩へ変換する工程である。
化合物（ＸＩＩＩ）の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、芳香族アミン類（ピリジンなど）、水などが例示でき、適宜混合しても良い。なかでもエタノールが好ましく用いられる。
反応温度は、通常、約−８０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜２４時間程度である。
〔Ｂ法〕【０１５８】
【化２４】
0006054869.tif 000025
【０１５９】
［式中、Ｘはハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）を、その他の各記号は上記と同意義を示す。］【０１６０】
（工程１）
本工程は、化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンもしくはその塩と脱水縮合することにより化合物（ＸＩＶ）もしくはその塩へ変換する工程である。本工程は、Ａ法の工程５に記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０１６１】
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＩＶ）もしくはその塩を化合物（ＸＶ）もしくはその塩とカップリングすることにより化合物（ＸＶＩ）もしくはその塩へ変換する工程である。
化合物（ＸＶ）もしくはその塩は、市販品を用いてもよく、あるいはそれ自体公知の方法（例えば、ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサイエティー、パーキン  トランザクション１：オーガニック  アンド  バイオ−オーガニック  ケミストリー（１９７２−１９９９）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：  Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９））１９８１年、６巻、１７５４−１７６２頁）に準じて製造することもできる。
式（ＸＶ）によって表されるＧｒｉｇｎａｒｄ試薬は、市販品を用いてもよく、あるいはそれ自体公知の方法、例えば、社団法人  日本化学会編１９９１年刊「第４版  実験化学講座２４、有機合成ＶＩ」などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により調製することもできる。
化合物（ＸＶ）の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
本工程は、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、炭化水素類（ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度は、通常、約−８０〜５０℃、好ましくは約−３５〜２５℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは１〜２４時間程度である。【０１６２】
（工程３）
本工程は、化合物（ＸＶＩ）もしくはその塩を三臭化トリメチルフェニルアンモニウムで処理することにより化合物（ＸＶＩＩ）もしくはその塩へ変換する工程である。
三臭化トリメチルフェニルアンモニウムの使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
本工程は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、芳香族アミン類（ピリジンなど）、水などが例示でき、適宜混合しても良い。なかでもテトラヒドロフランが好ましく用いられる。
反応温度は、通常、約−８０〜１００℃、好ましくは約０〜５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜２４時間程度である。【０１６３】
（工程４）
本工程は、化合物（ＸＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＶＩＩＩ）もしくはその塩とを反応させることにより化合物（Ｉｂ）もしくはその塩へ変換する工程である。本工程は、Ａ法の工程１０に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｃ法〕【０１６４】
【化２５】
0006054869.tif 000026
【０１６５】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）もしくはその塩をアミド化およびチオアミド化によって化合物（ＸＩＸ）もしくはその塩へ変換する工程である。本工程は、Ａ法の工程５およびＡ法の工程９において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０１６６】
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＩＸ）もしくはその塩と化合物（ＸＸ）もしくはその塩とを反応させることにより化合物（ＸＸＩ）もしくはその塩へ変換する工程である。本工程は、Ａ法の工程１０に記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０１６７】
（工程３）
本工程は、化合物（ＸＸＩ）もしくはその塩と、塩基存在下、式：
Ｒ１−Ｌ（ＸＸＩＩ）
［式中の各記号は上記と同意義を示す。］
で表される化合物もしくはその塩とを反応させることによって化合物（Ｉａ）もしくはその塩を製造する工程、もしくは化合物（ＸＸＩ）もしくはその塩と、光延試薬および有機リン試薬存在下、式：
Ｒ１−ＯＨ（ＸＸＩＩＩ）
［式中の各記号は上記と同意義を示す。］
で表される化合物もしくはその塩とを反応させることによって化合物（Ｉａ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、Ａ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｄ法〕【０１６８】
【化２６】
0006054869.tif 000027
【０１６９】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（Ｖ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＩＶ）（２−（エトキシメチレン）−２−シアノ酢酸エステル）とを反応させることにより化合物（ＸＸＶ）もしくはその塩へ変換する工程である。本工程はＡ法の工程６に記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０１７０】
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＸＶ）もしくはその塩をジアゾ化反応に付した後、臭化銅（Ｉ）を反応させることにより化合物（ＸＸＶＩ）もしくはその塩へ変換する工程である。本工程はＡ法の工程７に記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０１７１】
（工程３）
本工程は、化合物（ＸＸＶＩ）もしくはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＸＸＶＩＩ）もしくはその塩へ変換する工程である。本工程はＡ法の工程４に記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０１７２】
（工程４）
本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩ）もしくはその塩とアンモニアもしくはその塩を脱水縮合させることにより化合物（ＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩へ変換する工程である。本工程はＡ法の工程５に記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０１７３】
（工程５）
本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩をローソン試薬と反応させることにより化合物（ＸＸＩＸ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程９に記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０１７４】
（工程６）
本工程は、化合物（ＸＸＩＸ）もしくはその塩と化合物（ＸＸ）もしくはその塩とを反応させることにより化合物（ＸＸＸＩ）もしくはその塩へ変換する工程である。本工程はＡ法の工程１０に記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０１７５】
（工程７）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＩ）もしくはその塩とのカップリング反応を行い、必要に応じて還元反応に付すことにより化合物（Ｉａ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程８に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｅ法〕【０１７６】
【化２７】
0006054869.tif 000028
【０１７７】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＩ）もしくはその塩をＮ−ブロモスクシンイミドで処理することにより化合物（ＸＸＸＩＩＩ）もしくはその塩へ変換する工程である。
Ｎ−ブロモスクシンイミドの使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
本工程は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、芳香族アミン類（ピリジンなど）、鉱酸類（塩酸、硫酸、臭化水素酸など）、カルボン酸（酢酸など）、水などが例示でき、適宜混合しても良い。なかでもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましく用いられる。
反応温度は、通常、約−８０〜１００℃、好ましくは約０〜５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜２４時間程度である。【０１７８】
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸＩＶ）もしくはその塩とのカップリング反応を行い、化合物（Ｉ）もしくはその塩を製造する工程である。
カップリング反応は、遷移金属触媒および塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施でき、Ａ法の工程８に記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０１７９】
（工程３）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）もしくはその塩をｎ−ブチルリチウムで処理した後、ホウ酸トリイソプロピルを作用させて化合物（ＸＸＸＶ）もしくはその塩へ変換する工程である。
ｎ−ブチルリチウムの使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
ホウ酸トリイソプロピルの使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
本工程は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）などが例示でき、適宜混合しても良い。なかでもテトラヒドロフランが好ましく用いられる。
反応温度は、通常、約−２００〜４０℃、好ましくは約−８０〜０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜１２時間程度である。【０１８０】
（工程４）
本工程は、化合物（ＸＸＸＶ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸＶＩ）もしくはその塩とのカップリング反応を行い、化合物（Ｉ）もしくはその塩を製造する工程である。
カップリング反応は、遷移金属触媒および塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施でき、Ａ法の工程８に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 
〔Ｆ法〕【０１８１】
【化２８】
0006054869.tif 000029
【０１８２】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩をシアヌル酸クロリドで処理して化合物（ＸＸＸＶＩＩ）もしくはその塩へ変換する工程である。
シアヌル酸クロリドの使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
本工程は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）などが例示でき、適宜混合しても良い。なかでもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましく用いられる。
反応温度は、通常、約−２００〜４０℃、好ましくは約０〜３０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜１２時間程度である。【０１８３】
（工程２）
本工程は、塩基存在下、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩とを反応させることにより化合物（ＸＸＸＩＸ）もしくはその塩へ変換する工程である。
化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
本工程で用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン類など）などが用いられ、なかでも水酸化ナトリウムが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
本工程は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）などが例示でき、適宜混合しても良い。なかでも水およびエタノールが好ましく用いられる。
反応温度は、通常、約０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜１２時間程度である。【０１８４】
目的化合物および原料合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
このような保護基としては、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）に記載されているものが挙げられる。【０１８５】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（アセチル、プロピオニル基等）、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基等）、アリールオキシカルボニル基（フェニルオキシカルボニル基等）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基等）、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基等が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基等）、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は１〜３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、フェニル基、トリチル基、シリル基等が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基等）、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は１〜３個程度である。
ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（ベンジル基等）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（アセチル、プロピオニル基等）、アリールオキシカルボニル基（フェニルオキシカルボニル基等）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基等）、ピラニル基、フラニル基、シリル基等が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等）、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は１〜４個程度である。【０１８６】
保護基の除去は、公知またはＷｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）等に記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。例えば、酸、塩基、還元剤、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法が利用できる。【０１８７】
前記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。【０１８８】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０１８９】
化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ〔以下、本発明化合物と略記することもある〕は、優れたＲＯＲγｔ阻害活性を示すことから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、ＲＯＲγｔ関連疾患、Ｔｈ１７細胞関連疾患ならびにＩＬ−１７ＡやＩＬ−１７Ｆ関連疾患、より具体的には、以下（１）〜（４）に記載の疾患の予防または治療剤として用いることができる。
（１）炎症性疾患（例、関節リウマチ、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、手術または外傷後の炎症、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス等）、
（２）自己免疫性疾患（例、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、多発性硬化症（ＭＳ）、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発性動脈炎（ＰＮ）、混合性結合性組織症（ＭＣＴＤ）、シェーグレン症候群腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎、網膜ぶどう膜炎（Ｂｅｃｈｅｔ’ｓ  ｕｖｅｉｔｉｓ）、嚢胞性線維症等）、
（３）骨・関節変性疾患（例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等）、
（４）腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質、乳癌の転移等、癌（例、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌など）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌など）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、子宮癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌）。【０１９０】
本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨・関節疾患または腫瘍性疾患、特に好ましくは、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、強直性脊椎炎、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、卵巣癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌または子宮体癌の予防または治療剤として用いることができる。
ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。【０１９１】
本発明の医薬は、体内動態（例、血中薬物半減期）に優れ、毒性が低く（例、ＨＥＲＧ阻害、ＣＹＰ阻害、ＣＹＰ誘導）、薬物相互作用の軽減が認められる。本発明化合物をそのまま、あるいは医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とし、本発明の医薬として使用することができる。本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、または非経口的に安全に投与できる。
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１重量％〜約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ））として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回（例、４回）に分けて投与すればよい。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。【０１９２】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。【０１９３】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。【０１９４】
各種疾患の予防・治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に用いることもできる。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用する医薬を「本発明の併用剤」と称する。
例えば、本発明化合物がＲＯＲγｔ阻害剤、Ｔｈ１７細胞阻害剤、ＩＬ−１７Ａ又はＩＬ−１７Ｆ阻害剤として用いられる場合、以下の薬物と併用することができる。
（１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）
（i）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ＮＳＡＩＤｓ
アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
（ii）シクロオキシゲナーゼ抑制薬（ＣＯＸ−１選択的阻害薬、ＣＯＸ−２選択的阻害薬等）
サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、アスピリン）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
（iii）Ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ遊離型  ＮＳＡＩＤｓ【０１９５】
（２）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）
（i）金製剤
Ａｕｒａｎｏｆｉｎ等。
（ii）ペニシラミン
Ｄ−ペニシラミン。
（iii）アミノサルチル酸製剤
スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、バルサラジド。
（iv）抗マラリア薬
クロロキン等。
（v）ピリミジン合成阻害薬
レフルノマイド等。
（vi）プログラフ
【０１９６】
（３）抗サイトカイン薬
（I）タンパク質製剤
（i）ＴＮＦ阻害薬
エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ  ペゴール、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
（ii）インターロイキン−１阻害薬
アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン-1受容体等。
（iii）インターロイキン−６阻害薬
トシリズマブ (抗インターロイキン-6受容体抗体)、抗インターロイキン-6抗体等。
（iv）インターロイキン−１０薬
インターロイキン-１０等。
（v）インターロイキン−１２/２３阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン-12/23抗体）等。
（II）非タンパク質製剤
（i）ＭＡＰＫ阻害薬
BMS-582949等。
（ii）遺伝子調節薬
NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2, AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
（iii）サイトカイン産生抑制薬
イグラチモド、テトミラスト等。
（iv）ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬
（v）インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
VX-765等。
（vi）インターロイキン−６拮抗薬
HMPL-004等。
（vii）インターロイキン−８阻害薬
IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、レパレキシン等。
（viii）ケモカイン拮抗薬
CCR9拮抗薬（CCX-282, CCX-025）、MCP-1拮抗薬等。
（ix）インターロイキン−２受容体拮抗薬
デニロイキン、ディフチトックス等。
（x）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｖａｃｃｉｎｅｓ
TNF-αワクチン等。
（xi）遺伝子治療薬
インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
（xii）アンチセンス化合物
ISIS 104838等。【０１９７】
（４）インテグリン阻害薬
ナタリズマブ、ベドリズマブ、AJM300、TRK-170、E-6007等。
（５）免疫調節薬（免疫抑制薬）
メトトレキサート、シクロフォスファミド、MX-68、アチプリモド ディハイドロクロライド、BMS-188667、CKD-461、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
（６）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
（７）アンジオテンシン変換酵素阻害薬
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。【０１９８】
（８）アンジオテンシンII受容体拮抗薬
カンデサルタン、シレキセチル、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
（９）利尿薬
ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド等。
（１０）強心薬
ジゴキシン、ドブタミン等。
（１１）β受容体拮抗薬
カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
（１２）Ｃａ感受性増強薬
ＭＣＣ−１３５等。
（１３）Ｃａチャネル拮抗薬
ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等。
（１４）抗血小板薬、抗凝固薬
ヘパリン、アスピリン、ワルファリン等。
（１５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬
アトロバスタチン、シンバスタチン等。【０１９９】
（１６）避妊薬
（i）性ホルモンまたはその誘導体
黄体ホルモンまたはその誘導体（プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、Org-30659、TX-525、EMM-310525）あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール）との合剤等。
（ii）抗卵胞ホルモン薬
オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Org-33628等。
（iii）殺精子薬
ウシェルセル等。【０２００】
（１７）その他
（i）Ｔ細胞阻害薬
（ii）イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬
マイコフェノレート モフェチル等。
（iii）接着分子阻害薬
ISIS 2302、セレクチン阻害薬、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1等。
（iv）サリドマイド
（v）カテプシン阻害薬
（vi）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害薬
V-85546等。
（vii）グルコース−６−リン酸脱水素酵素阻害薬
（viii）Dihydroorotate脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬
（ix）ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥ IV）阻害薬
ロフルミラスト、CG-1088等。
（x）ホスホリパーゼＡ2阻害薬
（xi）ｉＮＯＳ阻害薬
VAS-203等。
（xii）Microtuble刺激薬
パクリタキセル等。
（xiii）Microtuble阻害薬
リューマコン等。
（xiv）ＭＨＣクラスII拮抗薬
（xv）Prostacyclin作働薬
イロプロスト等。
（xvi）ＣＤ４拮抗薬
ザノリムマブ等。
（xvii）ＣＤ２３拮抗薬
（xviii）ＬＴＢ４受容体拮抗薬
DW-1305等。
（xix）５−リポキシゲナーゼ阻害薬
ジリュートン等。
（xx）コリンエステラーゼ阻害薬
ガランタミン等。
（xxi）チロシンキナーゼ阻害薬
Tyk2阻害薬（WO2010142752）等。
（xxii）カセプシンＢ阻害薬
（xxiii）Adenosine deaminase阻害薬
ペントスタチン等。
（xxiv）骨形成刺激薬
（xxv）ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
（xxvi）コラーゲン作働薬
（xxvii）Ｃａｐｓａｉｃｉｎクリーム
（xxviii）ヒアルロン酸誘導体
シンビスク(hylan G-F 20)、オルソビスク等。
（xxix）硫酸グルコサミン
（xxx）アミプリローゼ
（xxxi）CD-20阻害薬
リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
（xxxii）BAFF阻害薬
ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、A-623等。
（xxxiii）CD52阻害薬
アレムツズマブ等。
【０２０１】
上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体等が挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。【０２０２】
（１）抗菌薬
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシリン等。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル等。【０２０３】
(vi)抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）〕、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕等。【０２０４】
（２）抗真菌薬
(i)ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール）
(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）等。
（３）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。【０２０５】
（４）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレブタリン、オキシメテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
（５）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。
【０２０６】
（６）麻酔薬
（６−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
（６−２）全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）等。
（７）抗潰瘍薬
塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストロン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
（８）不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン）、
(ii)β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール）、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）等。
【０２０７】
（９）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ−マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン等。
（１０）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウム、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
（１１）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。
（１２）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。【０２０８】
（１３）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等。
（１４）抗高脂血症薬
クロフィブラート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm. Bull），３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム等。
（１５）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
（１６）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリメタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。
【０２０９】
（１７）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。
（１８）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
（１９）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、ベシナリノン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（２０）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。
（２１）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
（２２）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
（２３）糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリピジド、フェンフォルミン、ブフォルミン、メトフォルミン等。
【０２１０】
（２４）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
（２５）脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンＤ類：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５
(iii)ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール
(iv)ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４
(v)葉酸（ビタミンＭ）等。
（２６）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール等のビタミンＤ3誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ2誘導体等。
（２７）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン等。
（２８）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサート等。
（２９）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。【０２１１】
（３０）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン等。
（３１）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（３２）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類等。【０２１２】
併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。【０２１３】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
併用剤の投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者（体重約６０ｋｇ）に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回（例、４回）に分けて投与すればよい。
本発明の医薬が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。【０２１４】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【実施例】
【０２１５】
以下に、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。【０２１６】
実施例における略号の意味は以下の通りである。
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析スペクトル
ＡＰＩ：大気圧イオン化法
Ｍ：化合物の分子量
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈz：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：クワルテット
ｔ：トリプレット
ｄ：ダブレット
ｓ：シングレット
ｂｒ：ブロード
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基
Ｎ：規定濃度
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＯＢｔ：１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール  水和物
ＷＳＣ：Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン  塩酸塩
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ、ＤＥＩＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
（Ｂｏｃ）２Ｏ：炭酸ジ−ｔ−ブチル
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＦＤＭＡ：ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール【０２１７】
実施例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ  Ｓ−５μｍ、５０×２０ｍｍ（ＹＭＣ）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
流速：２５ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ【０２１８】
実施例１
１−（｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−オン
（工程１）
３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（１９．８  ｇ，９４．２０  ｍｍｏｌ），ＤＭＦＤＭＡ（１３．７６  ｍＬ，１０３．６１  ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０  ｍＬ）溶液を１００℃で１４時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をエタノール（１５０  ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン  塩酸塩（１１．７４  ｇ，９４．２０  ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４．４４  ｍＬ，１０３．６１  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１８．６７  ｇ，６４．３  ｍｍｏｌ，６８．３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），１．３７，（９Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ），７．２３−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ）【０２１９】
（工程２）
工程１で得られた化合物（１８．６７  ｇ，６４．３１  ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７０．０  ｍＬ，７０  ｍｍｏｌ）のエタノール（１８０  ｍＬ）溶液を７０℃で１４時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣に水および１Ｎ塩酸を加え、析出物をろ取することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１６．８７  ｇ，６４．３  ｍｍｏｌ，１００％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３６（９Ｈ，ｓ），７．２１−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ）【０２２０】
（工程３）
工程２で得られた化合物（１６．８７  ｇ，６４．３２  ｍｍｏｌ），ＷＳＣ（１６．０３  ｇ，８３．６２  ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（１１．３０  ｇ，８３．６２  ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（１１．６５  ｍＬ，８３．６２  ｍｍｏｌ），塩化アンモニウム（４．４７  ｇ，８３．６２  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００  ｍＬ）溶液を室温で２日間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→８５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１４．７２  ｇ，５６．３  ｍｍｏｌ，８８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３４（９Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１８−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ）
【０２２１】
（工程４）
工程３で得られた化合物（４．００  ｇ，１５．３１  ｍｍｏｌ），ローソン試薬（６．１９  ｇ，１５．３１  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０  ｍＬ）溶液を５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→６５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミド（２．７５  ｇ，９．９１  ｍｍｏｌ，６５％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ）【０２２２】
（工程５）
工程４で得られた化合物（２．９０  ｇ，１０．４６  ｍｍｏｌ），４−クロロアセト酢酸エチル（１．５５４  ｍＬ，１１．５０  ｍｍｏｌ）のエタノール（３０  ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることにより２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸エチル（３．９６  ｇ，１０．２２  ｍｍｏｌ，９８％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３９（４Ｈ，ｍ），９．１７（１Ｈ，ｓ）【０２２３】
（工程６）
工程５で得られた化合物（３．９６  ｇ，１０．２２  ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５．３３  ｍＬ，１５．３３  ｍｍｏｌ）のエタノール（５０  ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０  ｍＬ，５．０  ｍｍｏｌ）をさらに加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水を加えた。１Ｎ塩酸を加え、析出物をろ取し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることにより２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸（２．５２  ｇ，７．０１  ｍｍｏｌ，６９％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ）【０２２４】
（工程７）
工程６で得られた化合物（６０  ｍｇ，０．１７  ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（７６  ｍｇ，０．２０  ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．０３５  ｍＬ，０．２０  ｍｍｏｌ），ピペリジン−４−オン一塩酸塩一水和物（３０．８  ｍｇ，０．２０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５  ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（４４  ｍｇ，０．１００  ｍｍｏｌ，６０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（９Ｈ，ｓ），２．３７−２．４７（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．９３（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）【０２２５】
実施例２
４−（｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセチル）モルホリン
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸およびモルホリンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４２９（Ｍ＋Ｈ）【０２２６】
実施例３
１−（｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−オール
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸およびピペリジン−４−オールを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）【０２２７】
実施例４
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸および２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）【０２２８】
実施例５
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸および２，２，２−トリフルオロエタンアミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）【０２２９】
実施例６
１−（｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセチル）−４−メチルピペラジン
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸および１−メチルピペラジンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）【０２３０】
実施例７
１−（｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセチル）アゼチジン−３−オール
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸およびアゼチジン−３−オール一塩酸塩を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）【０２３１】
実施例８
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸および塩化ジメチルアンモニウムを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）【０２３２】
実施例９
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アセトアミド
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸および１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）【０２３３】
実施例１０
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸および２−メトキシエチルアミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４１７（Ｍ＋Ｈ）【０２３４】
実施例１１
４−（｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセチル）チオモルホリン
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸およびチオモルホリンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）【０２３５】
実施例１２
４−（｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセチル）チオモルホリン  １，１−二酸化物
４−（｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセチル）チオモルホリン（１００  ｍｇ，０．２２  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２  ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２  ｍＬ）および水（２  ｍＬ）混合溶液にオキソン（２９０  ｍｇ，０．４７  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物（８２  ｍｇ，０．１７２  ｍｍｏｌ，７６％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）【０２３６】
実施例１３
１−（｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸およびエチル  イソニペコチン酸を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）【０２３７】
実施例１４
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸（６０  ｍｇ，０．１７  ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（７６  ｍｇ，０．２０  ｍｍｏｌ），ＤＥＩＡ（０．０３５  ｍＬ，０．２０  ｍｍｏｌ），（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（０．０２３  ｍＬ，０．２０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１  ｍＬ）溶液を室温で１日間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→１００％酢酸エチル／ヘキサン⇒０→５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（４４  ｍｇ，０．１００  ｍｍｏｌ，６０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．５３−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８１（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．７４，１．８９Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１７，３．６０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＡＰＩ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）【０２３８】
実施例１５
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（２−シアノエチル）アセトアミド
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸および３−アミノプロピオニトリルを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）【０２３９】
実施例１６
１−（｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸（９５  ｍｇ，０．１９  ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２８６  ｍＬ，０．２９  ｍｍｏｌ）のエタノール（２  ｍＬ）およびＴＨＦ（２  ｍＬ）混合溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水および１Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物（７４  ｍｇ，０．１５７  ｍｍｏｌ，８３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４４（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４２（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ）【０２４０】
実施例１７
４−（２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）チオモルホリン
水素化アルミニウムリチウム（４．９３  ｍｇ，０．１３  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３  ｍＬ）溶液に２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸（６８  ｍｇ，０．１５  ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２滴）を加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（８
ｍｇ，０．０１９  ｍｍｏｌ，１２．１５％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）【０２４１】
実施例１８
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸（６０  ｍｇ，０．１７  ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（７６  ｍｇ，０．２０  ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．０３５  ｍＬ，０．２０  ｍｍｏｌ），Ｎ−メチル−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミン（２０．３９  ｍｇ，０．１７  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１  ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（５０  ｍｇ，０．１０８  ｍｍｏｌ，６５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）【０２４２】
実施例１９
２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
（工程１）
実施例１の工程４で得られた化合物（７１０  ｍｇ，２．５６  ｍｍｏｌ），ブロモピルビン酸エチル（０．３２２  ｍＬ，２．５６  ｍｍｏｌ）のエタノール（１５  ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（５０  ｍｇ，０．１０８  ｍｍｏｌ，６４．６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ），７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ）【０２４３】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．５７  ｇ，１．５３  ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．２８９  ｍｌ，２．２９  ｍｍｏｌ）のエタノール（５  ｍＬ）およびＴＨＦ（５  ｍＬ）混合溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に１Ｎ塩酸を加えた。析出物をろ取することにより２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸（０．５０  ｇ，１．４４８  ｍｍｏｌ，９５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），７．３８−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．９０−８．１４（２Ｈ，ｍ）【０２４４】
（工程３）
工程２で得られた化合物（６０  ｍｇ，０．１７  ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（７９  ｍｇ，０．２１  ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．０３６  ｍＬ，０．２１  ｍｍｏｌ），（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（０．０２４  ｍＬ，０．２１  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物（５０  ｍｇ，０．１１３  ｍｍｏｌ，６５．０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．５２（９Ｈ，ｍ），１．６０−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９３（１Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．８０，２．０８Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１４，３．２１Ｈｚ），７．１８−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ）【０２４５】
実施例２０
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸および２−モルホリノエタンアミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）【０２４６】
実施例２１
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）アセトアミド
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸および３−モルホリノプロパン−１−アミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）【０２４７】
実施例２２
２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸および２−モルホリノエタンアミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）【０２４８】
実施例２３
２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）【０２４９】
実施例２４
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］アセトアミド
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）【０２５０】
実施例２５
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（４−シアノベンジル）アセトアミド
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸およびｐ−（アミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）【０２５１】
実施例２６
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸および４−アミノテトラヒドロピランを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）【０２５２】
実施例２７
４−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミドおよび４−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１９の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）【０２５３】
実施例２８
４−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ピペリジン一塩酸塩
４−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（３３８  ｍｇ，０．７０  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１  ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（１  ｍＬ，４．００  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより標題化合物（２９４  ｍｇ，０．６９８  ｍｍｏｌ，１００％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（９Ｈ，ｓ），２．１１−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．９３−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．８３（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０−７．４８（４Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｓ），９．７０（２Ｈ，ｂｒｓ）【０２５４】
実施例２９
４−（４−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソブタン−２−オール
４−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ピペリジン一塩酸塩および３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）【０２５５】
実施例３０
４−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−［４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノイル］ピペリジン
４−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ピペリジン一塩酸塩および４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）酪酸を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．７７−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．１４−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）【０２５６】
実施例３１
４−［（４−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゾニトリル
４−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ピペリジン一塩酸塩および４−シアノ安息香酸を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）【０２５７】
実施例３２
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
（工程１）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミドおよび３−ブロモ−４−オキソブタン酸メチルを用い、実施例１９の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−イル）酢酸エチルを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）【０２５８】
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−イル）酢酸を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３６０（Ｍ＋Ｈ）【０２５９】
（工程３）
工程２で得られた化合物および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）【０２６０】
実施例３３
２−｛４−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
（工程１）
３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（３  ｇ，１３．５  ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２．１５２  ｍＬ，１６．２０  ｍｍｏｌ）のトルエン（１０  ｍＬ）溶液を９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、エタノール（１５  ｍＬ）を加え濃縮した。残渣にｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン一塩酸塩（１．８５  ｇ，１４．８５  ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０７  ｍＬ，１４．８５  ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．８６  ｇ，９．４６  ｍｍｏｌ，７０．１％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３０３（Ｍ＋Ｈ）【０２６１】
（工程２）
工程１で得られた化合物（２．８６ｇ，９．４６  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５  ｍＬ）およびエタノール（１５  ｍＬ）混合溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４．１９  ｍＬ，１４．１９  ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、１Ｎ塩酸を加えた。析出物をろ取することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２．５９  ｇ，９．４４  ｍｍｏｌ，１００％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２７５（Ｍ＋Ｈ）【０２６２】
（工程３）
工程２で得られた化合物（３００  ｍｇ，１．０９  ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン一塩酸塩（１６０  ｍｇ，１．６４  ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（２２２  ｍｇ，１．６４  ｍｍｏｌ），ＷＳＣ（３１４  ｍｇ，１．６４  ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．２２８  ｍＬ，１．６４  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５  ｍＬ）溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、粗生成物１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メトキシ−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３２０  ｍｇ，１．００８  ｍｍｏｌ，９２％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３１８（Ｍ＋Ｈ）【０２６３】
（工程４）
工程３で得られた化合物（３２０  ｍｇ，１．０１  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５  ｍＬ）溶液に３  ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムクロリドを加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（２６０  ｍｇ，０．９５５  ｍｍｏｌ，９５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．９４−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ）【０２６４】
（工程５）
工程４で得られた化合物（２６０  ｍｇ，０．９５  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５  ｍＬ）溶液に三臭化トリメチルフェニルアンモニウム（３５９  ｍｇ，０．９５  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５  ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１４時間撹拌した後、析出物をろ別した。ろ液を減圧下に濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→４５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−ブロモ−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（１０７  ｍｇ，０．３０５  ｍｍｏｌ，３１．９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（９Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．９４−７．０２（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．２２−７．３０（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ）【０２６５】
（工程６）
工程５で得られた化合物（１０７ｍｇ，０．３０  ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−チオキソプロパン酸メチル（４８．７  ｍｇ，０．３７  ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３  ｍＬ）溶液を９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより粗生成物２−（４−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）酢酸エチルを無色油状物として得た。これ以上精製することなく、次の工程に用いた。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４００（Ｍ＋Ｈ）【０２６６】
（工程７）
工程６で得られた化合物（５３  ｍｇ，０．１３  ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１９９  ｍＬ，０．１９９  ｍｍｏｌ）のエタノール（２  ｍＬ）およびＴＨＦ（２  ｍＬ）混合溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、１Ｎ塩酸および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、２−（４−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）酢酸（４９ｍｇ，０．１３２  ｍｍｏｌ，９９％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）【０２６７】
（工程８）
工程７で得られた化合物（５４  ｍｇ，０．１５  ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（６６．３  ｍｇ，０．１７  ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．０３０  ｍＬ，０．１７  ｍｍｏｌ），（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（０．０２０  ｍＬ，０．１７  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２  ｍＬ）溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；８０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１２  ｍｇ，０．０２６  ｍｍｏｌ，１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．８４（１Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．１Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．９９（２Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ）【０２６８】
実施例３４
２−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
（工程１）
３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（１．５０  ｇ，７．１４  ｍｍｏｌ）およびＤＭＦＤＭＡ（１．１５  ｍＬ，８．５６  ｍｍｏｌ）のトルエン（２３  ｍＬ）溶液を１５時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をエタノール（２３  ｍＬ）に溶解させた。エタノール溶液にフェニルヒドラジン（０．７７９  ｍＬ，７．８５  ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；２％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５−（４−フルオロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．９０  ｇ，８６％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０１−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３３（５Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ）【０２６９】
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．００  ｇ，３．２２  ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．７０  ｍＬ、９．４０  ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間還流加熱した。反応混合物を室温にまで冷却した後、２Ｎ塩酸をｐＨ６になるまで加えた。析出物を酢酸エチルでろ取することにより５−（４−フルオロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８５２  ｍｇ，９４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１７−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（５Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ）（＊カルボキシル基の水素は観測されなかった）【０２７０】
（工程３）
工程２で得られた化合物（８５２  ｍｇ，３．０２  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍＬ）溶液にＷＳＣ（８６８  ｍｇ，４．５３  ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（６９３  ｍｇ，４．５３  ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（９１６  ｍｇ，９．０６  ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４８４  ｍｇ，９．０６  ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、室温にまで冷却した後、酢酸エチルに注いだ。溶液を飽和食塩水および水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５−（４−フルオロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（８２０  ｍｇ，９７％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０３−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３５（３Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）（＊ＮＨ２基の水素は観測されなかった）【０２７１】
（工程４）
工程３で得られた化合物（８２０  ｍｇ，２．９２  ｍｍｏｌ），ローソン試薬（９４３  ｍｇ，２．３３  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０  ｍＬ）溶液を１時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５−（４−フルオロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミド（６７８  ｍｇ，７８％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０６−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３５（３Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ）（＊ＮＨ２基の水素は観測されなかった）【０２７２】
（工程５）
工程４で得られた化合物（５２０  ｍｇ，１．７４  ｍｍｏｌ），４−クロロアセト酢酸エチル（３１４  ｍｇ，１．９１  ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０  ｍＬ）溶液を１２時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；３３％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝酢酸エチル（２２０  ｍｇ，３２％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（４Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ）【０２７３】
（工程６）
工程５で得られた化合物（２２０  ｍｇ，０．５４０  ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０８  ｍｍｏｌ，１．０８  ｍＬ）のエタノール（５．０  ｍＬ）溶液を１時間還流加熱した。反応混合物を室温にまで冷却した後、濃塩酸をｐＨ６になるまで加えた。混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；３３％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝酢酸（１４０  ｍｇ，６８％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．７９（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（５Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ）（＊ＣＯ２Ｈ基の水素は観測されなかった）【０２７４】
（工程７）
工程６で得られた化合物（１４０  ｍｇ，０．３６９  ｍｍｏｌ），ＷＳＣ（１０６  ｍｇ，０．５５３  ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８５．０  ｍｇ，０．５５３  ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（１１２  ｍｇ，１．１１  ｍｍｏｌ），（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（５１．０  ｍｇ，０．４４３  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍＬ）溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；２０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（７０．０  ｍｇ，４１％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１９−１．２９（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．７５（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈｚ），３．６５８（２Ｈ，ｓ），３．８８−３．９１（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．２９（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．３８（５Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ）（＊ＮＨ基の水素は観測されなかった）【０２７５】
実施例３５
２−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
（工程１）
３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１５．０  ｇ，６４．０  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に水素化ナトリウム（５５ｗｔ％  パラフィンオイル，３．３５  ｇ，７７．０  ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いてヨウ化メチル（８．０１  ｍＬ，１２８  ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物を氷水に注いだ。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；３３％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルおよび３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの混合物（１：１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、１４．２  ｇ，９０％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２９（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７３（１．５Ｈ，ｓ），３．９５（１．５Ｈ，ｓ），４．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０７−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．９５（０．５Ｈ，ｓ），７．９９（０．５Ｈ，ｓ）【０２７６】
（工程２）
工程１で得られた化合物（１４．２  ｇ，５７．４  ｍｍｏｌ）のエタノール（５０  ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６３．２  ｍＬ，１２６  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間還流加熱した。反応混合物を室温にまで冷却した後、２Ｎ塩酸をｐＨ６になるまで加えた。析出物を酢酸エチルでろ取することにより５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の混合物（３：２．２（ｍｏｌ／ｍｏｌ），１３．０  ｇ，１００％）を白色粉末として得た。
異性体１の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７３（３Ｈ，ｓ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）（＊カルボキシル基の水素は観測されなかった）
異性体２の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９６（３Ｈ，ｓ），７．０７−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ）（＊カルボキシル基の水素は観測されなかった）【０２７７】
（工程３）
工程２で得られた化合物（８２２  ｍｇ，３．７３  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９  ｍＬ）溶液にＷＳＣ（８５９  ｍｇ，４．４８  ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（６８６  ｍｇ，４．４８  ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．６２４  ｍＬ，４．４８  ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２４０  ｍｇ，４．４８  ｍｍｏｌ）を室温で加え１４時間撹拌した後、水および酢酸エチルに注いだ。有機層を飽和食塩水および水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの混合物（３：２．７（ｍｏｌ／ｍｏｌ），４４６  ｍｇ，５５％）を白色粉末として得た。
異性体１の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７０（３Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２２−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４５（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ）
異性体２の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９５（３Ｈ，ｓ），５．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１２−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ）【０２７８】
（工程４）
工程３で得られた化合物（４４６  ｍｇ，２．０４  ｍｍｏｌ），ローソン試薬（６５８  ｍｇ，１．６３  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．５  ｍＬ）溶液を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミドおよび３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミドの混合物（３：２（ｍｏｌ／ｍｏｌ），３１９  ｍｇ，６７％）を黄色粉末として得た。
異性体１の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６６（３Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４６（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ）（＊ＮＨ基とＣＳＮＨ２基の水素は観測されなかった）
異性体２の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９３（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．５９（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ）（＊ＮＨ基とＣＳＮＨ２基の水素は観測されなかった）【０２７９】
（工程４）
工程３で得られた化合物（３１９  ｍｇ，１．３６  ｍｍｏｌ）および４−クロロアセト酢酸エチル（０．２０２  ｍＬ，１．４９  ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．８  ｍＬ）溶液を２時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、酢酸エチルを添加した。析出物をろ取することにより、｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝酢酸エチル（２４５  ｍｇ，５２％）を白色粉末として得た。ろ液を減圧下に濃縮した後、酢酸エチルおよびヘキサンを添加した。析出物をろ取することにより、｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝酢酸エチル（１１５  ｍｇ，２５％）を黄色粉末として得た。
｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルの１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．４１（４Ｈ，ｍ），９．１７（１Ｈ，ｓ）
｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルの１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２０−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ），９．４８（１Ｈ，ｓ）【０２８０】
（工程５）
｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝酢酸エチル（２４５  ｍｇ，０．７０９  ｍｍｏｌ）および６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３５５  ｍＬ，２．１３  ｍｍｏｌ）のエタノール（２．８  ｍＬ）溶液を２時間還流加熱した。エタノールを留去した後、２Ｎ塩酸をｐＨ２になるまで加えた。析出物をろ取することにより｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝酢酸（２３５  ｍｇ，１００％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６７（５Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），１２．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）【０２８１】
（工程６）
工程５で得られた化合物（２２５  ｍｇ，０．７０９  ｍｍｏｌ），ＷＳＣ（２０４  ｍｇ，１．０６  ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６３  ｍｇ，１．０６  ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．１９８  ｍＬ，１．４２  ｍｍｏｌ），（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（９８．０  ｍｇ，０．８５１  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８  ｍＬ）溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（１９２  ｍｇ，６５％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７３（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４３（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ）【０２８２】
実施例３６
２−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
（工程１）
５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ，１．３９  ｍｍｏｌ），塩化チオニル（０．５０６  ｍＬ，６．９４  ｍｍｏｌ）のトルエン（６  ｍＬ）溶液を１００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＴＨＦ（４  ｍＬ）に溶解した。溶液に２５％アンモニア水（３  ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取することにより５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３５０  ｍｇ，１．２１９  ｍｍｏｌ，８８％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２８８（Ｍ＋Ｈ）【０２８３】
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミドを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３０４（Ｍ＋Ｈ）【０２８４】
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、実施例１の工程５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸エチルを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）【０２８５】
（工程４）
工程３で得られた化合物を用い、実施例１の工程６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）【０２８６】
（工程５）
工程４で得られた化合物を用い、実施例１４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）【０２８７】
実施例３７
２−｛２−［１−（ジフルオロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
（工程１）
３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４．５０  ｇ，１９．２  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９６  ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７．５１  ｇ，７７．０  ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応溶液にジクロロフルオロメタンガスを室温で２時間吹き込んだ。さらに室温で２時間撹拌した後、反応溶液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、１−（ジフルオロメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルおよび１−（ジフルオロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの混合物（３．１０  ｇ，５７％，１：１．５  ｍｏｌ／ｍｏｌ）を淡黄色油状物として得た。
１−（ジフルオロメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ），７．７７−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ）．【０２８８】
（工程２）
工程１で得られた混合物（２．８８  ｇ，１０．１  ｍｍｏｌ）のエタノール（８．４  ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１．２  ｍＬ，２２．３  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間還流加熱した。室温まで冷却後、２Ｎ塩酸をｐＨ６になるまで加えた。析出物をろ取し、析出物を酢酸エチルで洗浄することによって１−（ジフルオロメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および１−（ジフルオロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の混合物（２．５７  ｇ，９９％，１．１８：１  ｍｏｌ／ｍｏｌ）を淡緑色粉末として得た。
１−（ジフルオロメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５８．４Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ）（＊カルボキシル基の水素は観測されなかった）【０２８９】
（工程３）
工程２で得られた混合物（２．５７  ｇ，１０．０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５  ｍＬ）溶液にＷＳＣ（２．３１  ｇ，１２．０  ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．８４  ｇ，１２．０  ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．０５  ｇ，３０．１  ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．６１  ｇ，３０．１  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、１−（ジフルオロメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび１−（ジフルオロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの混合物（１．１６  ｇ，４５％，１：１．０３  ｍｏｌ／ｍｏｌ）を淡黄色油状物として得た。【０２９０】
（工程４）
工程３で得られた混合物（１．１５  ｇ，４．５１  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８．８  ｍＬ）溶液にローソン試薬（１．４６  ｇ，３．６１  ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；７％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、１−（ジフルオロメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミドおよび１−（ジフルオロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミドの混合物（０．８４０  ｇ，６８％，１：１．９２  ｍｏｌ／ｍｏｌ）を淡緑色粉末として得た。【０２９１】
（工程５）
工程４で得られた混合物（０．８４０  ｇ，３．１０  ｍｍｏｌ）のエタノール（８．７  ｍＬ）溶液に４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（０．５６０  ｇ，３．４１  ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間還流加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、（２−［１−（ジフルオロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチル（０．３８０  ｇ，４９％）を白色粉末として得た。  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２０−４．２６（４Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５８．０Ｈｚ），７．３１−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），９．２７（１Ｈ，ｓ）【０２９２】
（工程６）
工程５で得られた化合物（０．３８０  ｇ，１．００  ｍｍｏｌ）のエタノール（４．０  ｍＬ）溶液に６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５００  ｍＬ，２．９９  ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間還流加熱した。室温まで冷却後、濃塩酸をｐＨ６になるまで加えた。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより（２−［１−（ジフルオロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸（０．３２０  ｇ，９１％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８３（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５８．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）【０２９３】
（工程７）
工程６で得られた化合物（３２０  ｍｇ，０．９１０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．６  ｍＬ）溶液にＷＳＣ（２６０  ｍｇ，１．３４  ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０８  ｍｇ，１．３６  ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８０  ｍｇ，１．８１  ｍｍｏｌ）および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１２５  ｍｇ，１．０９  ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間還流加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；１７％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより、標題化合物（１５０  ｍｇ，３７％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２２−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７６（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．２，３．４Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．６Ｈｚ），６．８４−７．００（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，Ｊ＝５８．４Ｈｚ），７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）【０２９４】
実施例３８
２−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
（工程１）
１−（１−アセトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用い、実施例３６の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより酢酸  ２−（４−カルバモイル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピルを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３２０（Ｍ＋Ｈ）【０２９５】
（工程２）
工程１で得られた化合物（９５  ｍｇ，０．３０  ｍｍｏｌ）のメタノール（３  ｍＬ）溶液に６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水および６Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより５−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６０  ｍｇ，０．２１６  ｍｍｏｌ，７３％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２７８（Ｍ＋Ｈ）【０２９６】
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、実施例１の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより５−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミドを得た。【０２９７】
（工程４）
工程３で得られた化合物を用い、実施例１の工程５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（５−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸エチルを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）【０２９８】
（工程５）
工程４で得られた化合物を用い、実施例１の工程６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（５−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）【０２９９】
（工程６）
工程５で得られた化合物を用い、実施例１４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）【０３００】
実施例３９
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
（工程１）
ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン一塩酸塩（１３．９  ｇ，１１１．５５  ｍｍｏｌ），酢酸ナトリウム（１１．４４  ｇ，１３９．４３  ｍｍｏｌ），２−（エトキシメチレン）−２−シアノ酢酸エチル（１９  ｇ，１１２．３１  ｍｍｏｌ）のエタノール（１３０  ｍＬ）溶液を２０時間還流加熱した。エタノールを減圧下に留去した後、残渣に酢酸エチルを加えた。溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→３５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２４  ｇ，１１１．５５  ｍｍｏｌ，１０２％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），１．６３（９Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．５７（１Ｈ，ｓ）【０３０１】
（工程２）
亜硝酸ペンチル（１６．６４  ｇ，１４２．００  ｍｍｏｌ）および臭化銅（ＩＩ）（５．３２  ｍＬ，１１３．６０  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００  ｍＬ）溶液に工程１で得られた化合物（２０  ｇ，９４．６７  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０  ｍＬ）溶液を滴下し、室温で４時間撹拌した後、６Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２３．５  ｇ，８５  ｍｍｏｌ，９０％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ），１．７７（９Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ）【０３０２】
（工程３）
工程２で得られた化合物（１３．５  ｇ，４９．０７  ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６５  ｍＬ，６５．００  ｍｍｏｌ）のエタノール（７０  ｍＬ）およびＴＨＦ（７０  ｍＬ）混合溶液を６０℃で２．５時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した後、水および１Ｎ塩酸（７０  ｍＬ）を加えた。析出物をろ取し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄することにより５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１０．２９  ｇ，４１．６  ｍｍｏｌ，８５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７６−１．８１（９Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ）【０３０３】
（工程４）
工程３で得られた化合物（１０．２９  ｇ，４１．６４  ｍｍｏｌ），ＷＳＣ（９．５８  ｇ，４９．９７  ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（６．７５  ｇ，４９．９７  ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（６．９７  ｍｌ，４９．９７  ｍｍｏｌ），塩化アンモニウム（２．６７  ｇ，４９．９７  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００  ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に水および酢酸エチルを加えた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６．１８  ｇ，２５．１  ｍｍｏｌ，６０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７７（９Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ）【０３０４】
（工程５）
工程４で得られた化合物（３．５９  ｇ，１４．５９  ｍｍｏｌ），ローソン試薬（５．３１  ｇ，１３．１３  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０  ｍＬ）溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミド（２．８  ｇ，１０．６８  ｍｍｏｌ，７３％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２６２（Ｍ＋Ｈ）【０３０５】
（工程６）
工程５で得られた化合物（２．８０  ｇ，１０．６８  ｍｍｏｌ），４−クロロアセト酢酸エチル（１．５８８  ｍＬ，１１．７５  ｍｍｏｌ）のエタノール（３０  ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（２−（５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸エチル（２．５５  ｇ，６．８５  ｍｍｏｌ，６４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ），１．７８（９Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ）【０３０６】
（工程７）
工程６で得られた化合物（２．５５  ｇ，６．８５  ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．２７  ｍＬ，１０．２７  ｍｍｏｌ）のエタノール（１０  ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）混合溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水を加えた。１Ｎ塩酸を加え、析出物をろ取し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄することにより２−（２−（５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸（２．２３  ｇ，６．４８  ｍｍｏｌ，９５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３４４（Ｍ＋Ｈ）【０３０７】
（工程８）
工程７で得られた化合物（１．８  ｇ，５．２３  ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（２．３８６  ｇ，６．２７  ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（１．０９３  ｍＬ，６．２７  ｍｍｏｌ），（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（０．７２３  ｇ，６．２７  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１  ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０％酢酸エチル／ヘキサン→５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより２−（２−（５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド（２．３１  ｇ，５．２３  ｍｍｏｌ，１００％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１６−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．８０（９Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．８０，２．０８Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９５，３．４０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．９５（１Ｈ，ｓ）【０３０８】
（工程９）
工程８で得られた化合物（１００  ｍｇ，０．２３  ｍｍｏｌ），４−メトキシフェニルボロン酸（５１．６  ｍｇ，０．３４  ｍｍｏｌ），三リン酸カリウム（９６  ｍｇ，０．４５  ｍｍｏｌ），Ｓ−Ｐｈｏｓ（６．５１  ｍｇ，０．０２  ｍｍｏｌ），酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．８  ｍｇ，８．０２  μｍｏｌ）のトルエン（１．５  ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０％酢酸エチル／ヘキサン→５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（５５  ｍｇ，０．１１７  ｍｍｏｌ，５２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６１（２Ｈ，ｍ）１．６６−１．７９（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ）３．３４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．７４，１．８９Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．８９−３．９９（５Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），７．２７−７．３７（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）【０３０９】
（工程１０）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．５  ｇ，５．４７  ｍｍｏｌ），塩化チオニル（３  ｍＬ，４１．１３  ｍｍｏｌ）のトルエン（６  ｍＬ）溶液を１００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＴＨＦ（５  ｍＬ）に溶解した。溶液に２５％アンモニア水（４  ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．４５  ｍｇ，５．３０  ｍｍｏｌ，９７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２７４（Ｍ＋Ｈ）【０３１０】
（工程１１）
工程１０で得られた化合物（１．４５  ｇ，５．３０  ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（２．１４６  ｇ，５．３０  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５  ｍＬ）溶液を６０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミド（０．８１  ｇ，２．８０  ｍｍｏｌ，５３％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２９０（Ｍ＋Ｈ）【０３１１】
（工程１２）
工程１１で得られた化合物（７００  ｍｇ，２．４２  ｍｍｏｌ），４−クロロアセト酢酸エチル（０．３９２  ｍＬ，２．９０  ｍｍｏｌ）のエタノール（５  ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンから結晶化させることにより２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸エチル（９２０  ｍｇ，２．３３  ｍｍｏｌ，９５％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４００（Ｍ＋Ｈ）【０３１２】
（工程１３）
工程１２で得られた化合物（９２０  ｍｇ，２．３０  ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．４５  ｍＬ，３．４５  ｍｍｏｌ）のエタノール（１０  ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）混合溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水を加えた。１Ｎ塩酸を加え、析出物をろ取することにより２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸（７８０  ｍｇ，２．１０  ｍｍｏｌ，９１％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）【０３１３】
（工程１４）
工程１３で得られた化合物（７８０  ｍｇ，２．１０  ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（９５８  ｍｇ，２．５２  ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．４３９  ｍＬ，２．５２  ｍｍｏｌ），（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（２９０  ｍｇ，２．５２  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物（９１８  ｍｇ，１．９５９  ｍｍｏｌ，９３％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）【０３１４】
実施例４０
２−（２−｛１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−（２−（５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミドおよび４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用い、実施例３０の工程９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５０７（Ｍ＋Ｈ）【０３１５】
実施例４１
２−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−（２−（５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド（１０５  ｍｇ，０．２４  ｍｍｏｌ），フェニルボロン酸（４３．５  ｍｇ，０．３６  ｍｍｏｌ），三リン酸カリウム（１０１  ｍｇ，０．４８  ｍｍｏｌ），Ｓ−Ｐｈｏｓ（６．８４  ｍｇ，０．０２  ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．８  ｍｇ，８．０２  μｍｏｌ）のトルエン（１．５  ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下、９０℃で２４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０％酢酸エチル／ヘキサン→５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（３８  ｍｇ，０．０８７  ｍｍｏｌ，３６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８１（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．７７，２．０７Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．８８−４．００（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５８（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）【０３１６】
実施例４２
２−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
（工程１）
３−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸エチルを用い、実施例１の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２７４（Ｍ＋Ｈ）【０３１７】
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２４６（Ｍ＋Ｈ）【０３１８】
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、実施例１の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２４５（Ｍ＋Ｈ）【０３１９】
（工程４）
工程３で得られた化合物を用い、実施例１の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミドを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２６１（Ｍ＋Ｈ）【０３２０】
（工程５）
工程４で得られた化合物を用い、実施例１の工程５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸エチルを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）【０３２１】
（工程６）
工程５で得られた化合物を用い、実施例１の工程６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３４３（Ｍ＋Ｈ）【０３２２】
（工程７）
工程６で得られた化合物および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）【０３２３】
実施例４３
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−（２−（５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド（１０２  ｍｇ，０．２３  ｍｍｏｌ），４−シアノフェニルボロン酸（５０．９  ｍｇ，０．３５  ｍｍｏｌ），三リン酸カリウム（９８  ｍｇ，０．４６  ｍｍｏｌ），Ｓ−Ｐｈｏｓ（７．５９  ｍｇ，０．０２  ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．０７５  ｍｇ，９．２４  μｍｏｌ）のトルエン（１．５  ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下、９０℃で２０時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０％酢酸エチル／ヘキサン→５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（６０  ｍｇ，０．１２９  ｍｍｏｌ，５６．０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７９（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．８７−３．９９（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．【０３２４】
実施例４４
２−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
（工程１）
３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸エチルを用い、実施例１の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２７４（Ｍ＋Ｈ）【０３２５】
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２４６（Ｍ＋Ｈ）【０３２６】
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、実施例１の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２４５（Ｍ＋Ｈ）【０３２７】
（工程４）
工程３で得られた化合物を用い、実施例１の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミドを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２６１（Ｍ＋Ｈ）【０３２８】
（工程５）
工程４で得られた化合物を用い、実施例１の工程５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸エチルを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）【０３２９】
（工程６）
工程５で得られた化合物を用い、実施例１の工程６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３４３（Ｍ＋Ｈ）【０３３０】
（工程７）
工程６で得られた化合物および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）【０３３１】
実施例４５
２−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
（工程１）
３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチルを用い、実施例１の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２７４（Ｍ＋Ｈ）【０３３２】
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得た。【０３３３】
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、実施例１の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２４５（Ｍ＋Ｈ）【０３３４】
（工程４）
工程３で得られた化合物を用い、実施例１の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミドを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２６１（Ｍ＋Ｈ）【０３３５】
（工程５）
工程４で得られた化合物を用い、実施例１の工程５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸エチルを得た。【０３３６】
（工程６）
工程５で得られた化合物を用い、実施例１の工程６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３４３（Ｍ＋Ｈ）【０３３７】
（工程７）
工程６で得られた化合物および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）【０３３８】
実施例４６
２−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−（２−（５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミドおよびシクロプロピルボロン酸を用い、実施例３０の工程９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）【０３３９】
実施例４７
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
（工程１）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用い、実施例１の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２７６（Ｍ＋Ｈ）【０３４０】
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミドを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２９２（Ｍ＋Ｈ）【０３４１】
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、実施例１の工程５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸エチルを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）【０３４２】
（工程４）
工程３で得られた化合物を用い、実施例１の工程６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）【０３４３】
（工程５）
工程４で得られた化合物および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）【０３４４】
実施例４８
２−（２−｛１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
（工程１）
５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．４１  ｍｍｏｌ），ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）ビニルボロン酸（１０８  ｍｇ，０．６１  ｍｍｏｌ），Ｓ−ｐｈｏｓ（３．３４  ｍｇ，８．１３μｍｏｌ），酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．９１２  ｍｇ４．０６  μｍｏｌ）および三リン酸カリウム（１７３  ｍｇ，０．８１  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２  ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下、４０℃で１４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（Ｅ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシスチリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２０  ｍｇ，０．０６７  ｍｍｏｌ，１６．４％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３００（Ｍ＋Ｈ）【０３４５】
（工程２）
工程１で得られた化合物（８０  ｍｇ，０．２７  ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２８．４  ｍｇ，０．２７  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５  ｍＬ）およびエタノール（１５  ｍＬ）混合溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮することにより、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（８０ｍｇ，０．２６５  ｍｍｏｌ，９９％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３０２（Ｍ＋Ｈ）【０３４６】
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、実施例１の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミドを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３１８（Ｍ＋Ｈ）【０３４７】
（工程４）
工程３で得られた化合物を用い、実施例１の工程５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸エチルを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）【０３４８】
（工程５）
工程４で得られた化合物を用い、実施例１の工程６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４００（Ｍ＋Ｈ）【０３４９】
（工程６）
工程５で得られた化合物および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）【０３５０】
実施例４９
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
（工程１）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミドおよび４−ブロモ−３−オキソペンタン酸メチルを用い、実施例１の工程５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）酢酸エチルを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）【０３５１】
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１の工程６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）酢酸を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）【０３５２】
（工程３）
工程２で得られた化合物および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）【０３５３】
実施例５０
２−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
（工程１）
５−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用い、実施例３８の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより５−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２４８（Ｍ＋Ｈ）
【０３５４】
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより５−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミドを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２６４（Ｍ＋Ｈ）【０３５５】
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、実施例１の工程５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（５−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸エチルを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）【０３５６】
（工程４）
工程３で得られた化合物を用い、実施例１の工程６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（５−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３４６（Ｍ＋Ｈ）【０３５７】
（工程５）
工程４で得られた化合物および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）【０３５８】
実施例５１
２−｛２−［１−シクロヘキシル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
（工程１）
１−シクロヘキシル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３００  ｍｇ，１．０４  ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．３７９  ｍＬ，５．２０  ｍｍｏｌ）のトルエン（３  ｍＬ）溶液を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＴＨＦ（３  ｍＬ）に溶解させた。２８％アンモニア水（２  ｍＬ，２２．８７  ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液に加えた後、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、析出物をろ取することにより１−シクロヘキシル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２８４  ｍｇ，０．９８８  ｍｍｏｌ，９５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２８８（Ｍ＋Ｈ）【０３５９】
（工程２）
工程１で得られた化合物（２８４  ｍｇ，０．９９  ｍｍｏｌ），ローソン試薬（３６０  ｍｇ，０．８９  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４  ｍＬ）溶液を６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→９５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１−シクロヘキシル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミド（２３６  ｍｇ，０．７７８  ｍｍｏｌ，７９％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３０４（Ｍ＋Ｈ）【０３６０】
（工程３）
工程２で得られた化合物（２３６  ｍｇ，０．７８  ｍｍｏｌ），４−クロロアセト酢酸エチル（０．１２６  ｍＬ，０．９３  ｍｍｏｌ）のエタノール（４  ｍＬ）溶液を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をヘキサンから結晶化させることにより２−（２−（１−シクロヘキシル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸エチル（２６９  ｍｇ，０．６５１ｍｍｏｌ，８４％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）【０３６１】
（工程４）
工程３で得られた化合物（２６９  ｍｇ，０．６５  ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９７６  ｍＬ，０．９８  ｍｍｏｌ）のエタノール（４  ｍＬ）およびＴＨＦ（４  ｍＬ）混合溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水を加えた。１Ｎ塩酸を加え、析出物をろ取し、ジエチルエーテルおよびヘキサンから結晶化させることにより２−（２−（１−シクロヘキシル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸（２２６  ｍｇ，０．５８６  ｍｍｏｌ，９０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）【０３６２】
（工程５）
工程４で得られた化合物（５０  ｍｇ，０．１３  ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（７４．０  ｍｇ，０．１９  ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．０３４  ｍｌ，０．１９  ｍｍｏｌ），（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（０．０２２  ｍｌ，０．１９  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２  ｍＬ）溶液を室温で２日間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることにより標題化合物（４５  ｍｇ，０．０９３  ｍｍｏｌ，７１．９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１６−１．３５（５Ｈ，ｍ），１．４９−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９１（４Ｈ，ｍ），１．９３−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．７，１．９Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．７２−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）【０３６３】
実施例５２
２−｛２−［１−メチル−５−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
（工程１）
１−メチル−５−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用い、実施例５１の工程１および実施例１の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより１−メチル−５−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミドを得た。【０３６４】
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１の工程５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（１−メチル−５−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸エチルを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３４２（Ｍ＋Ｈ）【０３６５】
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、実施例１の工程６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（２−（１−メチル−５−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３１４（Ｍ＋Ｈ）【０３６６】
（工程４）
工程３で得られた化合物および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）【０３６７】
実施例５３〜９９に記載する化合物は、２−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸および３−フルオロベンジルアミン、４−フルオロベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、３−クロロベンジルアミン、４−クロロベンジルアミン、２−メトキシベンジルアミン、３−メトキシベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン、（２−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミン、Ｎ−［２−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミン、４−ジメチルアミノベンジルアミン、１−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン、（１−メチル−２−ピペリジニル）メタンアミン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン、Ｎ−メチル−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミン、３−オキセタンメタンアミン、ｐ−アニシジン、ｍ−アニシジン、ｏ−アニシジン、１，４−オキサゼパン、［１，４］ジアゼパン−５−オン、３−（アミノメチル）ピリジン、２−（アミノメチル）−５−メチルピラジン、２−（アミノメチル）ピリジン、メチル−（５−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−アミン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルアミン、（３−メチルイソオキサゾール−５−イルメチル）アミン、（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチルアミン、（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルアミン、５−メチルフルフリルアミン、２−フェニルベンジルアミン、３−フェニルベンジルアミン、４−フェニルベンジルアミン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、イソインドリン、２−フェニルピロリジン、テトラヒドロフルフリルアミン、（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミン、ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピルアミン、Ｎ−フェニルグリシン  エチル  エステルもしくは３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより得た。【０３６８】
実施例５３
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）【０３６９】
実施例５４
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）【０３７０】
実施例５５
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−クロロベンジル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）【０３７１】
実施例５６
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）【０３７２】
実施例５７
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）【０３７３】
実施例５８
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７９（Ｍ＋Ｈ）【０３７４】
実施例５９
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７９（Ｍ＋Ｈ）【０３７５】
実施例６０
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７９（Ｍ＋Ｈ）【０３７６】
実施例６１
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：５３３（Ｍ＋Ｈ）【０３７７】
実施例６２
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：５３３（Ｍ＋Ｈ）【０３７８】
実施例６３
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）ベンジル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２７（Ｍ＋Ｈ）【０３７９】
実施例６４
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２７（Ｍ＋Ｈ）【０３８０】
実施例６５
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）ベンジル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９２（Ｍ＋Ｈ）【０３８１】
実施例６６
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１５（Ｍ＋Ｈ）【０３８２】
実施例６７
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９２（Ｍ＋Ｈ）【０３８３】
実施例６８
７−（｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセチル）−１−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）【０３８４】
実施例６９
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル］アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）【０３８５】
実施例７０
６−（｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセチル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）【０３８６】
実施例７１
６−（｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセチル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン
ＭＳ（ＡＰＩ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）【０３８７】
実施例７２
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）【０３８８】
実施例７３
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４２９（Ｍ＋Ｈ）【０３８９】
実施例７４
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）【０３９０】
実施例７５
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）【０３９１】
実施例７６
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）【０３９２】
実施例７７
４−（｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセチル）−１，４−オキサゼパン
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）【０３９３】
実施例７８
１−（｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセチル）−１，４−ジアゼパン−５−オン
ＭＳ（ＡＰＩ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）【０３９４】
実施例７９
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）【０３９５】
実施例８０
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）【０３９６】
実施例８１
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）【０３９７】
実施例８２
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）【０３９８】
実施例８３
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４５３（Ｍ＋Ｈ）【０３９９】
実施例８４
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）【０４００】
実施例８５
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−［（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６８（Ｍ＋Ｈ）【０４０１】
実施例８６
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）【０４０２】
実施例８７
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４５３（Ｍ＋Ｈ）【０４０３】
実施例８８
Ｎ−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２５（Ｍ＋Ｈ）【０４０４】
実施例８９
Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２５（Ｍ＋Ｈ）【０４０５】
実施例９０
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２５（Ｍ＋Ｈ）【０４０６】
実施例９１
２−（｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７５（Ｍ＋Ｈ）【０４０７】
実施例９２
２−（｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６１（Ｍ＋Ｈ）【０４０８】
実施例９３
２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−［２−オキソ−２−（２−フェニルピロリジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８９（Ｍ＋Ｈ）【０４０９】
実施例９４
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）【０４１０】
実施例９５
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）【０４１１】
実施例９６
Ｎ−ベンジル−２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）【０４１２】
実施例９７
Ｎ−ベンジル−２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−プロピルアセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）【０４１３】
実施例９８
エチル  Ｎ−（｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセチル）−Ｎ−フェニルグリシナート
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２１（Ｍ＋Ｈ）【０４１４】
実施例９９
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１７（Ｍ＋Ｈ）【０４１５】
実施例１００
２−（２−｛１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−（２−（５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミドおよび（４−イソプロポキシフェニル）ボロン酸を用い、実施例４３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）【０４１６】
実施例１０１
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−（２−（５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミドおよび（４−モルホリノフェニル）ボロン酸を用い、実施例４３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２４（Ｍ＋Ｈ）
【０４１７】
実施例１０２
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−（２−（５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミドおよび（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ボロン酸を用い、実施例４３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）【０４１８】
実施例１０３
２−｛２−［１−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
（工程１）
炭酸ジエチル（４７．４  ｍＬ，３９１  ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（５５ｗｔ％  パラフィンオイル，２３．７  ｇ，５４３  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液に４’−フルオロアセトフェノン（２６．４  ｍＬ，２７１  ｍｍｏｌ）を６０℃で加えた。反応混合物を１時間還流加熱し、室温に冷却後、酢酸（３３．６  ｍＬ，５８６  ｍｍｏｌ）および氷水（１  Ｌ）へ注いだ。反応混合物をジエチルエーテル（２×５００  ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（４５．７  ｇ，１００％，ケト型：エノール型＝５：１）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、ケト型：δ１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．９６−８．０１（２Ｈ，ｍ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、エノール型：δ１．３４（０．６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２７（０．４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．６１（０．２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１２（０．４Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（０．４Ｈ，ｍ），１２．６２（０．２Ｈ，ｓ）【０４１９】
（工程２）
工程１で得られた化合物（４５．７  ｇ，２１７  ｍｍｏｌ）およびＤＭＦＤＭＡ（３４．９  ｍＬ，２６１  ｍｍｏｌ）のトルエン（７００  ｍＬ）溶液を１５時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をエタノール（７００  ｍＬ）に溶解した。エタノール溶液にヒドラジン一水和物（１１．６  ｍＬ，２３９  ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで処理した。不溶物をろ別した後、ろ液を濃縮することにより３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４６．２  ｇ，９１％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７１（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ），１１．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）【０４２０】
（工程３）
工程２で得られた化合物（２５．０  ｇ，１０７  ｍｍｏｌ）のエタノール（９０  ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１７  ｍＬ，２３５  ｍｍｏｌ）を室温で加え、２４時間還流加熱した。有機溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加えた。水層を分離し、水層がｐＨ２になるまで２Ｎ塩酸を加えた。析出物をろ取することにより３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２２．８  ｇ，１００％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）【０４２１】
（工程４）
工程３で得られた化合物（２１．０  ｇ、１０２  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００  ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（２７．４  ｇ，２２４  ｍｍｏｌ）を加え、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２８．４  ｍＬ，１２２  ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１０分間撹拌した後、酢酸エチルおよび水へ注いだ。混合物がｐＨ３〜４になるまで１Ｎ塩酸を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の混合物（３５．６  ｇ，１００％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６８（９Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２−７．８６（２Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ）（＊カルボキシル基の水素は観測されなかった）【０４２２】
（工程５）
工程４で得られた混合物（３１．２  ｇ，１０２  ｍｍｏｌ），塩化アンモニウム（６．５４  ｇ，１２２  ｍｍｏｌ），ＷＳＣ（２３．４  ｇ，１２２  ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（１８．７  ｇ，１２２  ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３５．５  ｍＬ，２５５  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５５  ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチル（３×３００  ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−カルバモイル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸の混合物（１７．５  ｇ，５６％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６１（９Ｈ，ｓ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７８−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ）【０４２３】
（工程６）
工程５で得られた混合物（７１１  ｍｇ，２．３３  ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（７５４  ｍｇ，１．８６  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０  ｍＬ）溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで処理することによりｔｅｒｔ−ブチル  ４−カルバモチオイル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−カルバモチオイル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸の混合物（４１５  ｍｇ，５５％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６０（９Ｈ，ｓ），７．２７−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．６９（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ），９．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）【０４２４】
（工程７）
工程６で得られた混合物（４１５  ｍｇ，１．２９  ｍｍｏｌ）および４−クロロアセト酢酸エチル（０．１９２  ｍＬ，１．４２  ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．６  ｍＬ）溶液を４時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→６６％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝酢酸エチル（２９４  ｍｇ，６９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１０．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０４２５】
（工程８）
工程７で得られた化合物（１７８  ｍｇ，０．５３７  ｍｍｏｌ）のエタノール（２．２  ｍＬ）溶液に６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２６９  ｍＬ，１．６１  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間還流加熱した。有機溶媒を留去した後、ｐＨ２になるまで２Ｎ塩酸を加えた。析出物をろ取することにより｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝酢酸（１２２  ｍｇ，７５％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７１（２Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）【０４２６】
（工程９）
工程８で得られた化合物（１２２  ｍｇ，０．４０２  ｍｍｏｌ），ＷＳＣ（１１６  ｍｇ，０．６０３  ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（９２．０  ｍｇ，０．６０３  ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．１１２  ｍＬ，０．８０４  ｍｍｏｌ），２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミン（５６．０  ｍｇ，０．４８３  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６  ｍＬ）溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチル（３×１０  ｍＬ）で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより２−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド（１１７  ｍｇ，７３％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１５−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．６４（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ）（＊ＮＨ基の水素は観測されなかった）【０４２７】
（工程１０）
工程９で得られた化合物（５８  ｍｇ，０．１４  ｍｍｏｌ），シクロペンタノール（０．０２０  ｍＬ，０．２２  ｍｍｏｌ），トリフェニルフォスフィン（５７．０  ｍｇ，０．２２  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２  ｍＬ）およびトルエン（２  ｍＬ）混合溶液にＤＩＡＤ（０．１１４  ｍＬ，０．２２  ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物にシクロペンタノール（０．０２０  ｍＬ，０．２２  ｍｍｏｌ），トリフェニルフォスフィン（５７．０  ｍｇ，０．２２  ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１１４  ｍＬ，０．２２  ｍｍｏｌ）をさらに加え、８０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより、標題化合物および２−（２−（１−シクロペンチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミドの混合物（１：２（ｍｏｌ／ｍｏｌ），５０  ｍｇ、０．１０７  ｍｍｏｌ，７６％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）【０４２８】
実施例１０４
２−｛２−［１−（シクロブチルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド（５８  ｍｇ，０．１４  ｍｍｏｌ），（ブロモメチル）シクロブタン（０．０３３  ｍＬ，０．２９  ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（４０．０  ｍｇ，０．２９  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３  ｍＬ）溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム（４０．０  ｍｇ，０．２９  ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロブタン（０．０３３  ｍＬ，０．２９  ｍｍｏｌ）をさらに加え、８０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物および２−（２−（１−（シクロブチルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミドの混合物（１：３（ｍｏｌ／ｍｏｌ），５５  ｍｇ、０．１１８  ｍｍｏｌ，８４％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）【０４２９】
実施例１０５
２−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド（３２．０  ｍｇ，８０  μｍｏｌ）および３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１４  ｍｇ，１６０  μｍｏｌ）のＴＨＦ（５００  μＬ）およびトルエン（５００  μＬ）混合溶液にＤＩＡＤ（３１．１  μＬ，１６０  μｍｏｌ）およびトリフェニルフォスフィン（４２．０  ｍｇ，１６０  μｍｏｌ）を加え、８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え１０分間撹拌後、有機層をＴｏｐ−Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｔｕｂｅでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物および２−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドのラセミ混合物（１：３，ｍｏｌ／ｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）【０４３０】
実施例１０６
２−（２−｛５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（２−メチルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−イソブトキシエタノールを用い、実施例１０５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および２−（２−｛３−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（２−メチルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドの混合物（１：１，ｍｏｌ／ｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５０１（Ｍ＋Ｈ）【０４３１】
実施例１０７
２−｛２−［１−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
１−ブタノールを用い、実施例１０５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および２−｛２−［１−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドの混合物（１：１，ｍｏｌ／ｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５５７（Ｍ＋Ｈ）【０４３２】
実施例１０８
２−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
イソアミルアルコールを用い、実施例１０５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および２−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドの混合物（１：１，ｍｏｌ／ｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）【０４３３】
実施例１０９
２−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
３−メトキシ−１−プロパノールを用い、実施例１０５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および２−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドの混合物（１：１，ｍｏｌ／ｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）【０４３４】
実施例１１０
２−｛２−［１−（３，３−ジメチルブチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
３，３−ジメチル−１−ブタノールを用い、実施例１０５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および２−｛２−［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドの混合物（１：２，ｍｏｌ／ｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）【０４３５】
実施例１１１
２−（２−｛５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタノールを用い、実施例１０５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および２−（２−｛３−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドの混合物（１：６，ｍｏｌ／ｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２７（Ｍ＋Ｈ）【０４３６】
実施例１１２
２−（２−｛１−［２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エチル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
１，３−ジエトキシ−２−プロパノールを用い、実施例１０５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および２−（２−｛１−［２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エチル］−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドの混合物（１：２、ｍｏｌ／ｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５３１（Ｍ＋Ｈ）【０４３７】
実施例１１３
２−｛２−［１−（シクロペンチルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
シクロペンタンメタノールを用い、実施例１０５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および２−｛２−［１−（シクロペンチルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドの混合物（１：１，ｍｏｌ／ｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）【０４３８】
実施例１１４
２−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタノールを用い、実施例１０５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および２−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドの混合物（１：２，ｍｏｌ／ｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）【０４３９】
実施例１１５
２−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
１−メトキシ−２−プロパノールを用い、実施例１０５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および２−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドのラセミ混合物（１：１，ｍｏｌ／ｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）【０４４０】
実施例１１６
２−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−ブタノールを用い、実施例１０５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および２−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドのラセミ混合物（１：１，ｍｏｌ／ｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）【０４４１】
実施例１１７
２−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
テトラヒドロ−３−フランメタノールを用い、実施例１０５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および２−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドのラセミ混合物（１：１，ｍｏｌ／ｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）【０４４２】
実施例１１８
２−｛２−［１−（２−シクロプロピルエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−シクロプロピルエタノールを用い、実施例１０５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および２−｛２−［１−（２−シクロプロピルエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドの混合物（１：１，ｍｏｌ／ｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）【０４４３】
実施例１１９
２−（２−｛１−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノールを用い、実施例１０５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および２−（２−｛１−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドの混合物（１：１，ｍｏｌ／ｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）【０４４４】
実施例１２０
２−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
テトラヒドロチオピラン−４−イルメタノールを用い、実施例１０５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および２−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドの混合物（１：１，ｍｏｌ／ｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１５（Ｍ＋Ｈ）【０４４５】
実施例１２１
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）プロパンアミド
（工程１）
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸エチル（５０  ｍｇ，０．１３  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０  ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０ｗｔ％油状６．１９  ｍｇ，０．１５  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物に臭化ベンジル（０．０１８  ｍＬ，０．１５  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−フェニルプロパン酸エチル（１５．９  ｍｇ，０．０３３  ｍｍｏｌ，２５．８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７８（Ｍ＋Ｈ）【０４４６】
（工程２）
工程１で得られた化合物（１４  ｍｇ，０．０３  ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０  ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０  ｍＬ）混合溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５９  ｍＬ，０．０６  ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨが２〜３になるように１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、２−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−フェニルプロパン酸（１１．４  ｍｇ，０．０２５  ｍｍｏｌ，８７％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）【０４４７】
（工程３）
工程２で得られた化合物（１１  ｍｇ，０．０２  ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（７６  ｍｇ，０．２０  ｍｍｏｌ），ＤＥＩＡ（５．１３  μＬ，０．０３  ｍｍｏｌ），（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（３．０４  μＬ，０．０３  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２  ｍＬ）溶液を室温で１日間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１．９  ｍｇ，３．４８  μｍｏｌ，１４．２％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５４７（Ｍ＋Ｈ）【０４４８】
実施例１２２
２−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オールを用い、実施例１０５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および２−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドの混合物（１：１，ｍｏｌ／ｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５０１（Ｍ＋Ｈ）【０４４９】
実施例１２３
２−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２，２，２−トリフルオロエタノールを用い、実施例１０５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および２−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドの混合物（１：２，ｍｏｌ／ｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）【０４５０】
実施例１２４
２−｛２−［１−シクロヘプチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド（３２．０  ｍｇ，８０  μｍｏｌ）およびシクロヘプタノール（１８  ｍｇ，１６０  μｍｏｌ）のＴＨＦ（５００  μＬ）およびトルエン（５００  μＬ）混合溶液にＤＩＡＤ（３１．１  μＬ，１６０  μｍｏｌ）およびトリフェニルフォスフィン（４２．０  ｍｇ，１６０  μｍｏｌ）を加え、８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え１０分間撹拌後、有機層をＴｏｐ−Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｔｕｂｅでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物および２−｛２−［１−シクロヘプチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミドのラセミ混合物（１：２，ｍｏｌ／ｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）【０４５１】
実施例１２５
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）プロパンアミド
（工程１）
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸エチルおよびヨウ化メチルを用い、実施例１２１の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、２−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）プロパン酸エチルを無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）【０４５２】
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１２１の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、粗２−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）プロパン酸を無色油状物として得た。【０４５３】
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、実施例１２１の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）【０４５４】
実施例１２６
（２Ｅ）−３−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）プロパ−２−エンアミド
（工程１）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミド（１．２４  ｇ，４．２８  ｍｍｏｌ）およびブロモピルビン酸エチル（０．６４７  ｍＬ，５．１４  ｍｍｏｌ）のエタノール（２４  ｍＬ）溶液を９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ヘキサンを加えることにより２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（１．２７  ｇ，３．２９  ｍｍｏｌ，７７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．３４−４．４３（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．【０４５５】
（工程２）
水素化リチウムアルミニウム（３９．４  ｍｇ，１．０４  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０  ｍＬ）懸濁溶液に工程１で得られた化合物（２００  ｍｇ，０．５２  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０  ｍＬ）溶液を０℃で加え、０℃で２時間撹拌した。反応混合物にＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（過剰量）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより粗（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）メタノールを白色固体として得た。これ以上精製することなく、次の工程に用いた。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３４４（Ｍ＋Ｈ）【０４５６】
（工程３）
工程２で得られた化合物（６６３  ｍｇ，１．９３  ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８０７  ｍＬ，５．７９  ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１４  ｍＬ）溶液に三酸化硫黄−ピリジン錯体（９２２  ｍｇ，５．７９  ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）によって精製することにより２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルバルデヒド（６０７．５  ｍｇ，１．７７９  ｍｍｏｌ，９２％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３４２（Ｍ＋Ｈ）【０４５７】
（工程４）
ホスホノ酢酸トリエチル（０．０２６  ｍｌ，０．１３  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０  ｍＬ）溶液に水素化ナトリム（５５ｗｔ％  パラフィンオイル，５．１５  ｍｇ，０．１３  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物に工程３で得られた化合物（４０  ｍｇ，０．１２  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０  ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化させることにより（Ｅ）−３−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）アクリル酸  エチル（１２．２  ｍｇ，０．０３０  ｍｍｏｌ，２５．３％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）【０４５８】
（工程５）
工程４で得られた化合物（２００  ｍｇ，０．４９  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２  ｍＬ）およびメタノール（２  ｍＬ）混合溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９７２  ｍｌ，  ０．９７  ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却した後、１Ｎ塩酸をｐＨ２−３になるまで加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより（Ｅ）−３−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）アクリル酸（１８０．７  ｍｇ，０．４７１  ｍｍｏｌ，９７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）【０４５９】
（工程６）
工程５で得られた化合物（９０  ｍｇ，０．２３  ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）テトラヒドロピラン（０．０２９  ｍＬ，０．２６  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０４９  ｍＬ，０．２８  ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０７  ｍｇ，０．２８  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０  ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることにより標題化合物（５２．７  ｍｇ，０．１１０  ｍｍｏｌ，４６．７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０７−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．７６（３Ｈ，ｍ），２．９９−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．０８−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．３３−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．【０４６０】
実施例１２７
３−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）プロパンアミド
（２Ｅ）−３−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）プロパ−２−エンアミド（４６．７  ｍｇ，０．１０  ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（１０  ｍｇ，０．０９  ｍｍｏｌ）のメタノール（１５  ｍＬ）溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることにより標題化合物（２６．２  ｍｇ，０．０５４  ｍｍｏｌ，５５．９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９４−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．６５（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．９７（４Ｈ，ｍ），３．０８−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ）．【０４６１】
実施例１２８
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−［２−（５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル］−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アセトアミド（４４．１  ｍｇ，１００  μｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（１５．６  ｍｇ，１００  μｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７．６  ｍｇ，２００  μｍｏｌ）およびビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．０８  ｍｇ，１０．００  μｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（０．５  ｍＬ）および水（０．５  ｍＬ）の混合溶液を１５０℃で３０分間、超音波照射下で撹拌した。反応溶液に水（１  ｍＬ）を加え酢酸エチル（２  ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物（１７．９  ｍｇ，０．０３８  ｍｍｏｌ，３８％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）【０４６２】
実施例１２９
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
４−クロロフェニルボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）【０４６３】
実施例１３０
２−［２−（５−（ビフェニル−４−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
４−ビフェニルボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１５（Ｍ＋Ｈ）
【０４６４】
実施例１３１
２−（２−｛１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）【０４６５】
実施例１３２
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９５（Ｍ＋Ｈ）【０４６６】
実施例１３３
２−（２−｛１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２３（Ｍ＋Ｈ）【０４６７】
実施例１３４
２−（２−｛１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１７（Ｍ＋Ｈ）【０４６８】
実施例１３５
２−（２−｛１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［４−（シアノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
４−（シアノメチル）ベンゼンボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７８（Ｍ＋Ｈ）【０４６９】
実施例１３６
２−［２−（５−（ビフェニル−３−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
３−ビフェニルボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１５（Ｍ＋Ｈ）
【０４７０】
実施例１３７
２−（２−｛５−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
４−アセトアミドフェニルボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）【０４７１】
実施例１３８
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
３−シアノフェニルボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）【０４７２】
実施例１３９
２−（２−｛１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２３（Ｍ＋Ｈ）【０４７３】
実施例１４０
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
３−フェノキシフェニルボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５３１（Ｍ＋Ｈ）【０４７４】
実施例１４１
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−ボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８１（Ｍ＋Ｈ）【０４７５】
実施例１４２
２−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−ナフタレンボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８９（Ｍ＋Ｈ）
【０４７６】
実施例１４３
２−（２−｛１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−トリフルオロメチル−５−ピリジンホウ酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）【０４７７】
実施例１４４
２−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
フラン−３−ボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４２９（Ｍ＋Ｈ）
【０４７８】
実施例１４５
２−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
チオフェン−３−ボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）
【０４７９】
実施例１４６
２−（２−｛１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（Ｅ）−２−シクロプロピルエテニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
［（Ｅ）−２−シクロプロピルエテニル］ボランジオールを用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４２９（Ｍ＋Ｈ）【０４８０】
実施例１４７
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）【０４８１】
実施例１４８
２−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
１−シクロヘキセン−１−イル−ボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）
【０４８２】
実施例１４９
２−｛２−［５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
ベンゾフラン−２−ボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７９（Ｍ＋Ｈ）【０４８３】
実施例１５０
２−｛２−［５−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９５（Ｍ＋Ｈ）【０４８４】
実施例１５１
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
３，４−ジメトキシフェニルボロンを用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）【０４８５】
実施例１５２
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８７（Ｍ＋Ｈ）【０４８６】
実施例１５３
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
５−クロロチオフェン−２−ボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）【０４８７】
実施例１５４
２−（２−｛１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（Ｅ）−２−シクロヘキシルエテニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−シクロヘキシルエテニルボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）【０４８８】
実施例１５５
２−（２−｛１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
Ｔｒａｎｓ−２−フェニルビニルボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）【０４８９】
実施例１５６
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−メチルインダゾール−５−ボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９３（Ｍ＋Ｈ）【０４９０】
実施例１５７
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−ボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９３（Ｍ＋Ｈ）【０４９１】
実施例１５８
２−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
フラン−２−ボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４２９（Ｍ＋Ｈ）
【０４９２】
実施例１５９
２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−メチル−１’Ｈ，２Ｈ−３，４’−ビピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）【０４９３】
実施例１６０
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アセトアミド
３−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例１２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）【０４９４】
実施例１６１
３−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド
（工程１）
（Ｅ）−３−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）アクリル酸（７０  ｍｇ，０．１８  ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（１９．４３  ｍｇ，０．１８  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２  ｍＬ）およびメタノール（２  ｍＬ）混合溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルで結晶化させることにより３−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）プロパン酸（６２．０  ｍｇ，０．１６１  ｍｍｏｌ，８８％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）【０４９５】
（工程２）
工程１で得られた化合物および４−アミノテトラヒドロピランを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２４−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．８３（３Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）【０４９６】
実施例１６２
Ｎ−（｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
（工程１）
２−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸（１００  ｍｇ，０．２８  ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．０６６  ｍＬ，０．３１  ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０４７  ｍＬ，０．３３  ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（０．０５２  ｍＬ，０．５６  ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０  ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）メチル）カルバミン酸（１３．６  ｍｇ，０．０３２  ｍｍｏｌ，１１．３５％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）【０４９７】
（工程２）
工程１で得られた化合物（１３．６  ｍｇ，０．０３  ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．０  ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウ水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）メタンアミン（７．２  ｍｇ，０．０２２  ｍｍｏｌ，６９．０％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３３１（Ｍ＋Ｈ）【０４９８】
（工程３）
工程２で得られた化合物およびテトラヒドロピラニル−４−酢酸を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０５−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｂｒｓ），１．４６−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１１（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．【０４９９】
実施例１６３
２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
（工程１）
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５００  ｍｇ，１．９１  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４  ｍＬ）溶液にシアヌル酸クロリド（０．２６７  ｍＬ，１．９１  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（４３０  ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ、９２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ），７．１２−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ）．【０５００】
（工程２）
工程１で得られた化合物（４３０  ｍｇ，１．７７  ｍｍｏｌ）およびＤＬ−システイン（３２１  ｍｇ，２．６５  ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリム水溶液（２．６５  ｍＬ，２．６５  ｍｍｏｌ）およびエタノール（５．３  ｍＬ）混合溶液を８０℃で３時間撹拌した。さらにＤＬ−システイン（２００  ｍｇ）および１Ｎ水酸化ナトリム水溶液（１．５  ｍＬ）を加え、８０℃で１４時間撹拌した。さらにＤＬ−システイン（３２１  ｍｇ）および１Ｎ水酸化ナトリム水溶液（２．６５  ｍＬ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、１Ｎ塩酸および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで結晶化させることにより、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸（３８５  ｍｇ，１．１０８  ｍｍｏｌ，６２．７％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ），３．３９−３．５３（２Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．１２−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ）．【０５０１】
（工程３）
工程２で得られた化合物（５０  ｍｇ，０．１４  ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５．７  ｍｇ，０．１７  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０３０  ｍＬ，０．１７  ｍｍｏｌ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（０．０２０  ｍＬ，０．１７  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２  ｍＬ）溶液を室温で４８時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（５０  ｍｇ，０．１１２  ｍｍｏｌ，７８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ），３．２９−３．４２（３Ｈ，ｍ），３．４２−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．７Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）【０５０２】
実施例１６４
２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸およびテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）【０５０３】
実施例１６５
２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸および２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４５９（Ｍ＋Ｈ）【０５０４】
実施例１６６
６−（｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸および５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）【０５０５】
実施例１６７
６−（｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸および５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９２（Ｍ＋Ｈ）【０５０６】
実施例１６８
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アセトアミド
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸および４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５０１（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４１（９Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．６５−７．７７（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）．【０５０７】
実施例１６９
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセトアミド
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸および４−アミノアセトアニリドを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９２（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４１（９Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５９（６Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ），１０．０７（１Ｈ，ｓ）．【０５０８】
実施例１７０
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］アセトアミド
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸（５０  ｍｇ，０．１４  ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０６  ｍｇ，０．２８  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０４９  ｍＬ，０．２８  ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジルアミン（９６  ｍｇ，０．５６  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０  ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（３３．４  ｍｇ，０．０６５  ｍｍｏｌ，４６．７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１５（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４１（９Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．３６−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．４９−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．【０５０９】
実施例１７１
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］アセトアミド
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸および（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）メタンアミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１５（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０５−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．１４−８．１９（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．【０５１０】
実施例１７２
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル｝アセトアミド
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸および［４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノールを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８７（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２２−１．３７（４Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４５−３．６２（６Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．９１−８．０２（２Ｈ，ｍ）．【０５１１】
実施例１７３
２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アセトアミド
２−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）酢酸および３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５０１（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４１（９Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．５７（６Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）．【０５１２】
実施例１〜１７３に記載される化合物は以下の通りである（表１）。表１に示されたｆｒｅｅはフリー体を示す。【０５１３】
【表１−１】
0006054869.tif 000030
【０５１４】
【表１−２】
0006054869.tif 000031
【０５１５】
【表１−３】
0006054869.tif 000032
【０５１６】
【表１−４】
0006054869.tif 000033
【０５１７】
【表１−５】
0006054869.tif 000034
【０５１８】
【表１−６】
0006054869.tif 000035
【０５１９】
【表１−７】
0006054869.tif 000036
【０５２０】
【表１−８】
0006054869.tif 000037
【０５２１】
【表１−９】
0006054869.tif 000038
【０５２２】
【表１−１０】
0006054869.tif 000039
【０５２３】
【表１−１１】
0006054869.tif 000040
【０５２４】
【表１−１２】
0006054869.tif 000041
【０５２５】
試験例１
ＲＯＲγｔ結合試験
被検化合物のＲＯＲγｔへの結合活性は、ヒスチジンタグの付いたＲＯＲγｔ、蛍光標識コレステロール（ＢＯＤＩＰＹ−ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ、ＡＶＩＶＡ）、テルビウム標識抗ヒスチジンタグ抗体（インビトロジェン）を利用した時間分解蛍光共鳴エネルギー転移法（ＴＲ−ＦＲＥＴ）にて測定した。まず、アッセイバッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％  ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに３μＬずつ添加した。次に、アッセイバッファーで２４０ｎＭに希釈したＲＯＲγｔを３μＬずつ添加し、その後、アッセイバッファーで１２μＭに希釈した蛍光標識コレステロールを３μＬずつ添加し、室温にて２０分間静置した。その後、アッセイバッファーで８ｎＭに希釈したテルビウム標識抗ヒスチジンタグ抗体を３μＬずつ添加した。室温で２０分間静置後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３２０ｎｍ、蛍光波長５２０ｎｍ、ｄｅｌａｙ  ｔｉｍｅ  １００μ秒）を測定した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物１μＭにおける蛍光標識コレステロールのＲＯＲγｔへの結合阻害率）を表２に示す。【０５２６】
【表２】
0006054869.tif 000042
【０５２７】
試験例２
コファクターリクルート試験
コファクターリクルート試験はアルファスクリーン法（Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ、パーキンエルマー）にて実施した。まず、アッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％  ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに５μＬずつ添加した。次にアッセイバッファーで１２５ｎＭに希釈したＲＯＲγｔを１０μＬずつ添加し、その後、２５ｎＭビオチン化ＳＲＣ−１ペプチド（ｂｉｏｔｉｎ−ＣＬＴＡＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳＤ）、１２．５μｇ／ｍＬアクセプタービーズ、１２．５μｇ／ｍＬドナービーズとなるようにアッセイバッファーで調製した溶液を１０μＬずつ添加した。暗所で１時間静置後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）でシグナル値を測定した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物１μＭにおけるシグナル値の阻害率）を表３に示す。【０５２８】
【表３】
0006054869.tif 000043
【０５２９】
試験例３
Ｊｕｒｋａｔレポーター試験
レポーター試験に用いるＪｕｒｋａｔ細胞は培養培地（ＲＰＭＩ（インビトロジェン）、１０％  ＦＣＳ（ＡｕｓＧｅｎｅＸ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）で培養した。試験当日、４×１０７個の細胞を遠心操作（１０００ｒｐｍ、５分間）により回収し、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）（インビトロジェン）で懸濁した。その後、再び遠心操作により回収し、２ｍＬのＲバッファー（ＮＥＯＮトランスフェクションキット、インビトロジェン）で懸濁した。その後、ヒトＩＬ−１７のＲＯＲレスポンスエレメントをｐＧＬ４．２８（プロメガ）のルシフェラーゼ上流へ挿入したレポーターベクター５３μｇ、および、ＲＯＲγｔの配列をＣＭＶプロモーター下流へ挿入したベクター２７μｇを細胞懸濁液へ添加した。エレクトロポレーション装置（ＮＥＯＮ、インビトロジェン）にて、パルス電圧１３５０Ｖ、間隔１０ミリ秒、回数３回の条件で、遺伝子導入した。遺伝子導入後の細胞は、４０ｍＬの反応培地（ＲＰＭＩ、１０％  Ｌｉｐｉｄ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ＦＣＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５μＭロバスタチン）に懸濁し、９０μＬずつ９６ウェルプレートへ播種した。その後、反応培地で希釈した被検化合物を１０μＬずつ添加し、インキュベータにて一晩培養した。Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（プロメガ）を１００μＬずつ添加し、室温で１０分間撹拌後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて発光量を測定した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物３μＭにおける発光量の阻害率）を表４に示す。【０５３０】
【表４】
0006054869.tif 000044
【０５３１】
試験例４
マウスＴｈ１７細胞分化誘導試験
Ｂａｌｂ／ｃマウス（♀  ８−１１ｗ）の脾臓細胞よりＣＤ４＋ＣＤ６２Ｌ＋  Ｔ  Ｃｅｌｌ  アイソレーションキットＩＩ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）を用いてＣＤ４陽性ｎａiｖｅ  Ｔ細胞を分取した。このＣＤ４陽性ｎａiｖｅ  Ｔ細胞を９６穴プレートに播種（３×１０５  ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）し、抗ＩＦＮ−γ抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−２抗体、ＩＬ−６、ＴＧＦ−βおよびＩＬ−２３存在下に抗マウスＣＤ３ε抗体（１０  μｇ／ｍＬで固層化）と抗ＣＤ２８抗体（５  μｇ／ｍＬ）で４日間刺激（３７℃で培養）しＴｈ１７細胞へ分化させた。化合物はＤＭＳＯに溶解し添加した。この条件で４日間培養し、遠心して得られた培養上清中のＩＬ−１７Ａの濃度をＥＬＩＳＡにより測定してＴｈ１７細胞の分化を評価した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物１０μＭにおける阻害率）を表５に示す。【０５３２】
【表５】
0006054869.tif 000045
【０５３３】
試験例５
ヒトＴｈ１７細胞分化誘導試験
ヒトの末梢血から密度勾配遠心法により分取したｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌｓ（ＰＢＭＣ）を用いて、ＣＤ４陽性ｎａiｖｅ  Ｔ細胞を分取した。このＣＤ４陽性ｎａiｖｅ  Ｔ細胞を９６穴プレートに播種（２×１０４  ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）し、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−２３、ＴＧＦβ、ａｎｔｉ−ＩＦＮγ  Ａｂ、ａｎｔｉ−ＩＬ−４  Ａｂ存在下にａｎｔｉ−ＣＤ３／２８Ａｂ  Ｄｙｎａｂｅａｄｓで６日間刺激（３７℃で培養）しＴｈ１７細胞へ分化させた。化合物はＤＭＳＯに溶解し添加した。６日間培養後に、遠心して得られた培養上清中のＩＬ−１７Ａの濃度をＥＬＩＳＡにより測定してＴｈ１７細胞の分化を評価した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物１０μＭにおける阻害率）を表６に示す。【０５３４】
【表６】
0006054869.tif 000046
【０５３５】
試験例６
ヒトＰＢＭＣ  ＩＬ１７産生試験
ヒトの末梢血から密度勾配遠心法により分取したｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌｓ（ＰＢＭＣ）を、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標；抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体）で刺激し、３７℃で３日間培養した。化合物はＤＭＳＯに溶解し添加した。この条件で３日間培養後に、遠心して得られた培養上清中のＩＬ−１７Ａの濃度をＥＬＩＳＡにより測定し、ＩＬ−１７産生に対する化合物の作用を評価した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物１０μＭにおける阻害率）を表７に示す。【０５３６】
【表７】
0006054869.tif 000047
【産業上の利用可能性】
【０５３７】
本発明の化合物は、ＲＯＲγｔ受容体の阻害作用を有し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬などの予防・治療剤として有用である。【０５３８】
本出願は、日本で出願された特願２０１１−１６７６９３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。