(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化合物：
【化１４２】
0005940148.tif 000218
0005940148.tif 000219
0005940148.tif 000220
0005940148.tif 000221
0005940148.tif 000222
0005940148.tif 000223
0005940148.tif 000224
0005940148.tif 000225
0005940148.tif 000226
0005940148.tif 000227
0005940148.tif 000228
0005940148.tif 000229
0005940148.tif 000230
0005940148.tif 000231
0005940148.tif 000232
0005940148.tif 000233
0005940148.tif 000234
0005940148.tif 000235
0005940148.tif 000236
0005940148.tif 000237
0005940148.tif 000238
0005940148.tif 000239
0005940148.tif 000240
0005940148.tif 000241
0005940148.tif 000242
0005940148.tif 000243
0005940148.tif 000244
0005940148.tif 000245
0005940148.tif 000246
0005940148.tif 000247
0005940148.tif 000248
0005940148.tif 000249
0005940148.tif 000250
0005940148.tif 000251
0005940148.tif 000252
0005940148.tif 000253
から選択される少なくとも１種の化合物、もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物またはその少なくとも１種の薬学的に許容される塩の治療有効量、および薬学的に許容される賦形剤を含む、Ｓｙｋキナーゼ媒介疾患を処置するための医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物またはその少なくとも１種の薬学的に許容される塩の治療有効量を含む、Ｓｙｋキナーゼ媒介疾患を処置するための薬物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物またはその少なくとも１種の薬学的に許容される塩の使用であって、Ｓｙｋ媒介疾患の処置を必要とする対象においてＳｙｋ媒介疾患を処置するための薬物の製造における使用。
【請求項６】
Ｓｙｋキナーゼを阻害するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物またはその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項７】
疾患が炎症性疾患、アレルギー性疾患、細胞増殖性疾患、自己免疫疾患または血球減少である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
疾患がアレルギー性の喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、全身性ループスエリテマトーデス、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、骨髄異形成症候群、貧血、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症、汎血球減少症または特発性血小板減少性紫斑病である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
医学的治療の方法における使用のための化合物またはその少なくとも１種の薬学的に許容される塩であって、医学的治療の方法がＳｙｋキナーゼ媒介疾患を処置するためであり、疾患がアレルギー性の喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、全身性ループスエリテマトーデス、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、骨髄異形成症候群、貧血、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症、汎血球減少症および特発性血小板減少性紫斑病から選択され、請求項１に記載の化合物またはその少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピリドピラジン化合物、それらの医薬組成物、およびそのための使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト酵素の最も大きいファミリーであるタンパク質キナーゼは、５００種をはるかに上回るタンパク質を包含する。脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、チロシンキナーゼのＳｙｋファミリーのメンバーであり、初期Ｂ細胞発生ならびに成熟Ｂ細胞活性化、シグナル伝達、および生存の調節因子である。
【０００３】
Ｓｙｋは、Ｂ細胞、マクロファージ、単球、肥満細胞、好酸球、好塩基球、好中球、樹状細胞、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、血小板、および破骨細胞を含めて、様々な細胞型における免疫受容体およびインテグリン媒介のシグナル伝達において重大な役割を果たす非受容体チロシンキナーゼである。本明細書に記載される場合、免疫受容体として、古典的免疫受容体および免疫受容体様分子が挙げられる。古典的免疫受容体としては、Ｂ細胞およびＴ細胞の抗原受容体ならびに様々な免疫グロブリン受容体（Ｆｃ受容体）が挙げられる。免疫受容体様分子は、免疫受容体に構造的に関連しているかまたは同様のシグナル伝達経路に加わるかのいずれかであり、例えば好中球活性化、ナチュラルキラー細胞認識および破骨細胞活性を含めて、非適応免疫機能に主に関与する。インテグリンは、自然免疫および適応免疫の両方における白血球の付着性および活性化の制御において重要な役割を果たす細胞表面受容体である。
【０００４】
リガンド結合は、免疫受容体およびインテグリンの両方の活性化につながり、これは、Ｓｒｃファミリーキナーゼの活性化、および受容体関連膜貫通アダプターの細胞質面における免疫受容体チロシン系活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）のリン酸化をもたらす。Ｓｙｋはアダプターのリン酸化ＩＴＡＭモチーフに結合し、Ｓｙｋの活性化およびそれに続く下流シグナル伝達経路のリン酸化および活性化につながる。
【０００５】
Ｓｙｋは、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達を介するＢ細胞活性化に必要不可欠である。ＳＹＫはリン酸化ＢＣＲに結合すると活性になり、したがって、ＢＣＲ活性化に続く初期シグナル伝達事象を惹起する。ＢＣＲを介するＢ細胞シグナル伝達は、広範囲の生物学的アウトプットにつながることができ、これは順じて、Ｂ細胞の発達段階に依存する。ＢＣＲシグナルの度合いおよび持続期間は、正確に調節されなければならない。異所性ＢＣＲ媒介のシグナル伝達は、Ｂ細胞活性化の調節不全および／または病原性自己抗体の形成を引き起こし、多発の自己免疫性および／または炎症性の疾患につながる恐れがある。Ｓｙｋが欠如しているマウスは、Ｂ細胞の成熟低下、免疫グロブリン産生の軽減、易感染性のＴ細胞非依存性免疫応答、およびＢＣＲ刺激時の持続性カルシウムサインの顕著な減弱を示す。
【０００６】
大規模な証拠が、自己免疫性および／または炎症性の疾患の病変形成におけるＢ細胞および体液性免疫系の役割を支持する。Ｂ細胞を枯渇させるために開発されたタンパク質系治療薬（Ｒｉｔｕｘａｎなど）は、多くの自己免疫性および炎症性の疾患の処置への手法を代表する。自己抗体およびそれらの生じる免疫複合体は、自己免疫疾患および／または炎症性疾患において病原性役割を果たすことが知られている。これらの抗体に対する病原性応答は、Ｆｃ受容体を介するシグナル伝達に依存性であり、これは順じてＳｙｋに依存性である。Ｂ細胞活性化におけるＳｙｋの役割およびＦｃＲ依存性シグナル伝達により、Ｓｙｋの阻害剤は、自己抗体産生を含めてＢ細胞媒介病原性活性の阻害剤として有用であり得る。そのため、細胞におけるＳｙｋ酵素活性の阻害は、自己免疫疾患のための、自己抗体産生に対するその効果を介する処置として提案される。
【０００７】
Ｓｙｋは、ＦＣεＲＩ媒介の肥満細胞脱顆粒化および好酸球活性化においても重要な役割を果たす。したがって、Ｓｙｋは、喘息を含めてアレルギー障害に関係する。Ｓｙｋは、ＦＣεＲＩのリン酸化ガンマ鎖に、そのＳＨ２ドメインを介して結合し、下流シグナル伝達に必要不可欠である。Ｓｙｋ欠損肥満細胞は、不完全な脱顆粒化、ならびにアラキドン酸およびサイトカイン分泌を実証する。これは、肥満細胞においてＳｙｋ活性を阻害する薬理作用物質に関しても示された。Ｓｙｋアンチセンスオリゴヌクレオチドは、喘息の動物モデルにおいて好酸球および好中球の抗原誘発浸潤を阻害する。Ｓｙｋ欠損好酸球も、ＦＣεＲＩ刺激に対する応答における活性化の低下を示す。そのため、Ｓｙｋの小分子阻害剤は、喘息を含めてアレルギー誘発炎症性疾患の処置に有用であり得る。
【０００８】
Ｓｙｋは肥満細胞および単球においても発現され、これらの細胞の機能に重要であることが示された。例えば、マウスにおけるＳｙｋ欠損は、ＴＮＦアルファおよび他の炎症性サイトカインの放出の顕著な減少を引き起こすＩｇＥ媒介肥満細胞活性化の低下を伴う。さらに、Ｓｙｋ阻害剤は、ラットにおける抗原誘発の受身皮膚アナフィラキシー、気管支収縮および気管支浮腫を阻害することが示された。
【０００９】
したがって、Ｓｙｋ活性の阻害は、ＳＬＥ、関節リウマチ、複数の血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤ）および喘息など、アレルギー障害、自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に有用であり得る。加えて、Ｓｙｋは、Ｂ細胞における重要な生存シグナルであると知られているＢ細胞受容体を介するリガンド非依存性強直性シグナル伝達において、重要な役割を果たすことが報告された。したがって、Ｓｙｋ活性の阻害は、Ｂ細胞リンパ腫および白血病を含めて、特定の型の癌を処置する際に有用であり得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
提供されるのは、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
0005940148.tif 000002
の少なくとも１種の化合物および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩であり、ここで、
Ｒ１は、水素、ハロ、−ＣＮ、ヒドロキシル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択され、
Ｒ２は、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルであるか、
あるいはハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが付着しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加の１〜３個のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜１２員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
ｍは０、１または２であり、
ｎは１または２であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０は、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている。
ここで、置換基（単数または複数）が具体的に指定されていない上記の各々の任意選択により置換されている基は、非置換または例えばＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される１個、２個または３個など１個または複数の置換基で独立して置換されていてよく、ここで、フェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールの各々は、ハロ、シクロアルキル、ヘテロサイクル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている。
【００１２】
また、提供されるのは、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【００１３】
また、提供されるのは、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩の有効量で前記活性を阻害することを含む、Ｓｙｋキナーゼの活性を阻害する方法である。
【００１４】
また、提供されるのは、Ｓｙｋの阻害に応答性の認められている炎症性疾患を有する対象を処置する方法であって、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩の、前記疾患を処置するための有効量を、それらの必要性の認識がある前記対象に投与することを含む方法である。
【００１５】
本明細書において使用される場合、以下の単語、成句および記号は、一般に、それらが使用される文脈がそれ以外を示す範囲を除いて下記に説明される通りの意味を有すると意図される。以下の略語および用語は、全体にわたって、示された意味を有する。
【００１６】
２つの文字または記号の間にあるのではない破線（「−」）は、置換基のための付着点を表示するために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して付着される。
【００１７】
「アルキル」という用語は、本明細書において、１〜１８個、好ましくは１〜１２個、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。「低級アルキル」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の炭化水素を指す。
【００１８】
「アルコキシ」とは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシおよび３−メチルペントキシなど、酸素架橋を介して付着されている１〜１８個、好ましくは１〜１２個、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐のアルキル基を意味する。アルコキシ基は、通常、酸素架橋を介して付着される１個から６個の炭素原子を有する。「低級アルコキシ」は、アルキル部分が１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐のアルコキシを指す。
【００１９】
「アルケニル」という用語は、本明細書において、１個または複数のＣ＝Ｃ二重結合および２〜１０個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルケニル基の例としては、これらに限定されないが、ビニル、２−プロペニルおよび２−ブテニルが挙げられる。
【００２０】
「アルキニル」という用語は、本明細書において、１個または複数のＣ≡Ｃ三重結合および２〜１０個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルキニル基の例としては、これらに限定されないが、エチニル、２−プロピニルおよび２−ブチニルが挙げられる。
【００２１】
「シクロアルキル」という用語は、３個から１２個、好ましくは３個から８個の炭素原子を有する飽和および部分的不飽和の環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。環は飽和されているまたは１個もしくは複数の二重結合（即ち部分的不飽和）を有してよいが、完全にコンジュゲート化されておらず、本明細書において定義されている通りのアリールではない。
【００２２】
「アリール」は以下を包含する。
５員および６員の炭素環式芳香族環、例えば、ベンゼン、
少なくとも１個の環が炭素環式および芳香族である二環式環系、例えば、ナフタレン、インダンおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ならびに
少なくとも１個の環が炭素環式および芳香族である三環式環系、例えば、フルオレン。
例えば、アリールには、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する５員から７員のヘテロ環に縮合されている５員および６員の炭素環式芳香族環が含まれるが、ただし、付着点が炭素環式芳香族環である。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に遊離原子価を有する二価のラジカルは、置換フェニレンラジカルと名付けられる。遊離原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによって、名前が「−イル」で終わる一価の多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名前に「−イデン」を添加することによって名付けられ、例えば、２つの付着点を有するナフチル基は、ナフチリデンと名付けられる。アリールは、しかしながら、下記に別に定義されているヘテロアリールを全く包含または重複しない。それゆえに、１個または複数の炭素環式芳香族環がヘテロ環式芳香族環と縮合されるならば、生じる環系はヘテロアリールであり、本明細書において定義されている通りのアリールではない。
【００２３】
「ハロ」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ、「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００２４】
「ヘテロアリール」という用語は以下を指す。
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは複数、例えば１個から４個、または一部の実施形態において１個から３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、５員から８員の芳香族単環式環、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは複数、例えば１個から４個、または一部の実施形態において１個から３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環内に存在する、８員から１２員の二環式環、ならびに
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数、例えば１個から４個、または一部の実施形態において１個から３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環内に存在する、１１員から１４員の三環式環。
例えば、ヘテロアリールとしては、５員から７員のシクロアルキル環に縮合されている５員から７員のヘテロ環式芳香族環が挙げられる。環の１個だけが１個または複数のヘテロ原子を含有するこうした縮合二環式ヘテロアリール環系に関して、付着点はヘテロ芳香族環にある。
【００２５】
ヘテロアリール基におけるＳ原子およびＯ原子の合計数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接してない。一部の実施形態において、ヘテロアリール基におけるＳ原子およびＯ原子の合計数は２以下である。一部の実施形態において、芳香族のヘテロ環におけるＳ原子およびＯ原子の合計数は１以下である。
【００２６】
ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、（優先順位１を割り当てられた連結位置から番号付けされた場合）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、１−ピラゾリル、２，３−ピラゾリル、２，４−イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが挙げられる。
【００２７】
遊離原子価を有する原子から１個の水素原子を除去することによって、名前が「−イル」で終わる一価のヘテロアリールラジカルから誘導される二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名前に「−イデン」を添加することによって名付けられ、例えば、２つの付着点を有するピリジル基はピリジリデンである。ヘテロアリールは、上記で定義されている通りのアリールを包含または重複しない。
【００２８】
置換ヘテロアリールには、ピリジニルＮ−オキシドなど、１個または複数のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換されている環系も含まれる。
【００２９】
「ヘテロ環」とは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて少なくとも２個の炭素原子を含有する、４員から１２員の単環式、二環式または三環式の飽和または部分的不飽和の環を意味する。「ヘテロ環」は、５員、６員および／または７員のシクロアルキル、ヘテロ環式、炭素環式芳香族またはヘテロ芳香族の環と縮合されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する５員から７員のヘテロ環も指すが、ただし、付着点がヘテロ環である。「ヘテロ環」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する脂肪族スピロ環式環も指すが、ただし、付着点がヘテロ環である。環は、飽和されているまたは１個または複数の二重結合を有してよい（即ち、部分的不飽和）。ヘテロ環は、オキソによって置換されていてよい。付着点は、ヘテロ環における炭素原子またはヘテロ原子であってよい。ヘテロ環は、本明細書において定義されている通りのヘテロアリールではない。
【００３０】
適当なヘテロ環としては、例えば（優先順位１を割り当てられた連結位置から番号付けされた場合）、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニルおよび２，５−ピペラジニルが挙げられる。モルホリニル基も、２−モルホリニルおよび３−モルホリニル（酸素が優先順位１を割り当てられる場合に番号付けられている）を含めて企図される。置換ヘテロ環としては、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルなど、１つまたは複数のオキソ部分で置換されている環系も挙げられる。
【００３１】
「任意選択の」または「任意選択により」とは、引き続き記載されている事象または状況が生じることがあるまたは生じることがないこと、ならびに該記載には、事象または状況が生じる例およびそれが生じない例が含まれることを意味する。例えば、「任意選択により置換されているアルキル」は、下記に定義されている通りの「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を包含する。１個または複数の置換基を含有する任意の基に関して、こうした基は、立体的に非実際的、合成的に非実現可能および／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入すると意図されないことは、当業者によって理解されよう。
【００３２】
「置換されている」という用語は、本明細書で使用される場合、指定の原子または基上の任意の１個または複数の水素が、表示されている基からの選択物で置き換えられることを意味するが、ただし、指定の原子の通常原子価を超えない。置換基がオキソ（即ち、＝Ｏ）の場合、原子上の２個の水素は置き換えられている。置換基および／または可変物の組合せは、こうした組合せが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にだけ容認可能である。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物およびそれに続く少なくとも実用性を有する薬剤としての製剤からの単離を超えて残るのに十分頑強である化合物を暗示することを意味する。別段の指定がない限り、置換基はコア構造中に名前が入る。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として列挙されている場合、コア構造に対するこの置換基の付着点はアルキル部分にあると理解されるべきである。
【００３３】
一部の実施形態において、「１個または複数の基で置換されている」は、指定の原子または基上の２個の水素が、置換基の表示されている基からの２つの選択物で独立して置き換えられていることを指す。一部の実施形態において、「１個または複数の基で置換されている」は、指定の原子または基の上の３個の水素が、置換基の表示されている基からの３つの選択物で独立して置き換えられていることを指す。一部の実施形態において、「１個または複数の基で置換されている」は、指定の原子または基の上の４個の水素が、置換基の表示されている基からの４つの選択物で独立して置き換えられていることを指す。
【００３４】
本明細書に記載されている化合物としては、これらに限定されないが、可能な場合、それらが過度の実験法なしに当業者によって作製され得る範囲内において、それらの位置異性体、それらのＮ−オキシド誘導体、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどのそれらの光学異性体、ラセミ体を含めてエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、ならびにそれらが日常的な実験法によって当業者によって作製され得る範囲内におけるそれらの他の混合物が挙げられる。それらの状況において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、即ち光学活性形態は、不斉合成によって、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのラセミ体もしくは混合物の分割によって得ることができる。ジアステレオマーのラセミ体または混合物の分割は、可能ならば、例えば分割剤の存在下での結晶化またはクロマトグラフィーなどの従来の方法によって、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用して達成することができる。加えて、可能な場合、こうした化合物には、炭素−炭素二重結合を有する化合物のＺおよびＥ形態（またはシスおよびトランス形態）が含まれる。本明細書に記載されている化合物が様々な互変異性体形態で存在する場合、「化合物」という用語は、化合物の全ての互変異性体形態が、それらが過度の実験法なしに作製され得る範囲内において含まれると意図される。こうした化合物には、多形体およびクラスレートを含める結晶形態も、それらが過度の実験法なしに当業者によって作製され得る範囲内において含まれる。同様に、「塩」という用語には、化合物の塩の全ての異性体、ラセミ体、他の混合物、ＺおよびＥ形態、互変異性体形態および結晶形態が、それらが過度の実験法なしに当業者によって作製され得る範囲内において含まれると意図される。
【００３５】
「薬学的に許容される塩」としては、これらに限定されないが、無機酸との塩、例えばヒドロクロレート、リン酸塩、二リン酸、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩および硝酸塩などの塩など、ならびに有機酸との塩、例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホナート、２−ヒドロキシエチルスルホネート、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、および酢酸塩などのアルカン酸塩など、ならびにｎが０〜４であるＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨとの塩などの塩が挙げられる。同様に、薬学的に許容されるカチオンとしては、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが挙げられる。
【００３６】
加えて、本明細書に記載されている化合物が酸付加塩として得られるならば、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基化することによって得ることができる。逆に、該生成物が遊離塩基ならば、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、適当な有機溶媒中に遊離塩基を溶解させること、および酸で該溶液を処理することによって生成することができる。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために過度の実験法なしに使用することができる様々な合成方法論を認識されよう。
【００３７】
「水和物」などの「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。「化合物」という用語には、化合物の水和物を含める溶媒和物が、それらが日常的実験法によって当業者により作製され得る範囲内において含まれると意図される。同様に、「塩」には、塩の水和物などの溶媒和物が、それらが日常的実験法によって当業者により作製され得る範囲内において含まれる。適当な溶媒和物は、一水和物および半水和物を含める水和物など、それらが日常的実験法によって当業者により作製され得る範囲内における薬学的に許容される溶媒和物である。
【００３８】
「キレート」は、２つ（以上）の点で金属イオンに化合物を配位することによって形成される。「化合物」という用語には、化合物のキレートが、それらが日常的実験法によって当業者により作製され得る範囲内において含まれると意図される。同様に、「塩」には、塩のキレートが含まれる。
【００３９】
「非共有結合性複合体」は、化合物と別の分子との相互作用によって形成され、ここで、共有結合は該化合物と該分子との間で形成されない。例えば、複合体化は、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗａａｌｓ相互作用、水素結合、および静電気的相互作用（イオン結合とも呼ばれる）を介して生じることがある。こうした非共有結合性複合体は、それらが日常的実験法によって当業者により作製され得る範囲内において、「化合物」という用語に含まれる。
【００４０】
「水素結合」という用語は、電気陰性原子（水素結合アクセプターとしても知られている）と第２の相対的電気陰性原子に付着されている水素原子（水素結合ドナーとしても知られている）との間の会合の形態を指す。適当な水素結合ドナーおよびアクセプターは、医薬品化学においてよく理解されている（G. C. PimentelおよびA. L. McClellan、The Hydrogen Bond、Freeman、San Francisco、1960；R. TaylorおよびO. Kennard、「Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals」、Accounts of Chemical Research、17、320〜326ページ（1984））。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「基」、「ラジカル」または「断片」という用語は同義であり、分子の結合または他の断片に付着可能な分子の官能性基または断片を表示すると意図される。
【００４２】
「活性薬剤」という用語は、生物学的活性を有する化学物質を示すために使用される。一部の実施形態において、「活性薬剤」は、医薬的有用性を有する化学物質である。
【００４３】
「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」「処置する（ｔｒｅａｔ）」もしくは「処置」または「軽減」は、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩を、疾患もしくは障害を有する、または疾患もしくは障害の症状を有する、または疾患もしくは障害に向かう素因を有する対象に、癌、疾患もしくは障害の症状、または疾患もしくは障害に向かう素因を治癒する、癒す、軽減する、解放する、変える、治療する、寛解させる、改善する、または影響する目的で投与することを指す。一部の実施形態において、疾患または障害は癌であり得る。一部の実施形態において、疾患または障害は炎症性疾患であり得る。
【００４４】
「有効量」という用語は、Ｓｙｋの阻害に応答性の対象における疾患または障害を、上記で定義されている通り「処置する」のに有効な、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩の量を指す。有効量は、上記の「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置」および「軽減」の定義において記載されているように、対象における観察可能または測定可能な変化のいずれかを引き起こすことができる。例えば、癌の場合において、有効量は、癌または腫瘍細胞の数を低減すること、腫瘍サイズを低減すること、例えば軟組織および骨への腫瘍の拡散を含めて、末梢器官への腫瘍細胞浸潤を阻害または停止すること、腫瘍転移を阻害および停止すること、腫瘍成長を阻害および停止すること、癌に伴う症状の１つまたは複数をある程度まで解放すること、羅患率および死亡率を低減すること、生活の質を改善すること、またはこうした効果の組合せを有することができる。有効量は、Ｓｙｋキナーゼの阻害に応答性の疾患の症状を減少するのに充分な量であり得る。
【００４５】
「有効量」という用語は、Ｓｙｋの阻害に応答性の対象におけるＳｙｋの活性を阻害するのに有効な、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩の量も指すことができる。
【００４６】
「阻害」という用語は、生物学的活性またはプロセスのベースライン活性における減少を表示する。「Ｓｙｋの阻害」は、少なくとも１種の化合物および／またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩の非存在下におけるＳｙｋキナーゼの活性と比べて、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩の存在に対する直接的または間接的応答としてのＳｙｋキナーゼの活性における減少を指す。活性における減少は、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／もしくはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩とＳｙｋキナーゼとの直接的相互作用によるか、または本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／もしくはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩と、順じて少なくとも１つのキナーゼ活性に影響する１種もしくは複数の他の因子との相互作用によるものであり得る。例えば、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩の存在は、Ｓｙｋキナーゼに直接に結合することによって、（直接または間接的に）別の因子を引き起こすことで少なくとも１つのキナーゼ活性を減少することによって、または細胞もしくは生物体において存在する少なくとも１つのキナーゼの量を（直接にまたは間接的に）減少することによって、少なくとも１つのキナーゼ活性を減少することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
提供されるのは、式（Ｉ）
【００４８】
【化２】
0005940148.tif 000003
の少なくとも１種の化合物および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩であり、ここで、
Ｒ１は、水素、ハロ、−ＣＮ、ヒドロキシル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択され、
Ｒ２は、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルであるか、
あるいはハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが付着しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加の１〜３個のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜１２員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
ｍは０、１または２であり、
ｎは１または２であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０は、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている。
ここで、置換基（単数または複数）が具体的に指定されていない上記の各々の任意選択により置換されている基は、非置換または例えばＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される１個、２個または３個など１個または複数の置換基で独立して置換されていてよく、ここで、フェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールの各々は、ハロ、シクロアルキル、ヘテロサイクル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている。
【００４９】
一部の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される。
【００５０】
一部の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロ、−ＣＮ、ヒドロキシルから独立して選択されるか、または各々が任意選択により置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｉ−プロピルアミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択される。
【００５１】
一部の実施形態において、Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、およびアルキルから独立して選択される。
【００５２】
一部の実施形態において、ｍは１である。
【００５３】
一部の実施形態において、Ｒ２は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロ環、任意選択により置換されている５〜１０員のヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、３〜８員のヘテロ環、または５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０は、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている。
【００５４】
一部の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選択され、これは、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６から選択されるか、または各々がハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０は、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている。
【００５５】
一部の実施形態において、Ｒ２は、
【００５６】
【化３】
0005940148.tif 000004
から選択され、これは、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６から選択されるか、または各々がハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０は、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている。
【００５７】
一部の実施形態において、Ｒ２は、
【００５８】
【化４】
0005940148.tif 000005
から選択され、これは、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６から選択されるか、または各々がハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０は、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている。
【００５９】
一部の実施形態において、Ｒ２は、
【００６０】
【化５】
0005940148.tif 000006
であり、これは、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６から選択されるか、または各々がハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されおり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０は、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている。
【００６１】
一部の実施形態において、Ｒ２は、
【００６２】
【化６】
0005940148.tif 000007
であり、これは、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６；から選択されるか、または各々がハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０は、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている。
【００６３】
一部の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜８員のヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員ヘテロ環、任意選択により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが付着しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加の１〜３個のヘテロ−原子を任意選択により含有する４〜１２員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員ヘテロ環、任意選択により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０は、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている。
【００６４】
一部の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、およびピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６から選択されるか、または各々が任意選択により置換されている、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが付着しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加の１〜３個のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜１２員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６から選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、任意選択により置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、任意選択により置換されているピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、任意選択により置換されているピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、任意選択により置換されているフェニル、ナフチル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０は、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている。
【００６５】
一部の実施形態において、Ｒ４はＨであり、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている低級アルキルであり、これらの各々は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０は、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている。
【００６６】
一部の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＮから選択される追加の１〜３個のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜１２員の単環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０は、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている。
【００６７】
一部の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＮから選択される追加の１〜３個のヘテロ−原子を任意選択により含有する７〜１４員の縮合二環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０は、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている。
【００６８】
一部の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＮから選択される追加の１〜３個のヘテロ−原子を任意選択により含有する７〜１４員のスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０は、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている。
【００６９】
一部の実施形態において、任意選択により置換されている低級アルキルは、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびハロアルキルから選択される。
【００７０】
また、提供されるのは、化合物１から５１６から選択される少なくとも１種の化合物および／またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩である。
【００７１】
本明細書に記載されている化合物、および／またはそれらの薬学的に許容される塩は、この特許出願の開示と合わせて当技術分野においてよく知られている方法によって、市販されている出発原料から合成することができる。以下のスキームは、本明細書において開示されている化合物のほとんどを調製するための方法を例示する。
【００７２】
【化７】
0005940148.tif 000008
【００７３】
スキームＩに示されている通り、式（１）の化合物は、式中ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が本明細書において定義されている通りであり、Ｘ１およびＸ２がＣｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロである式（２）の化合物と、これらに限定されないがＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨ、Ｅｔ３Ｎまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下で反応することで、式（３）の化合物を与えることができ、この化合物は、式中Ｒ２が本明細書において定義されている通りであり、Ｍがボロン酸／エステルから選択されるかまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されているスズである式（４）の化合物と、これらに限定されないがＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム試薬、およびこれらに限定されないがＰｈ３Ｐ、ｔＢｕ３Ｐ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）または１，３−ビス（２，６−ジプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロリドなどのリガンドの触媒作用下にて、これらに限定されないがＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫ、Ｅｔ３Ｎ、またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下で反応することで、式（Ｉ）の化合物を与えることができる。
【００７４】
こうして得られた化合物は、それらの辺縁位置においてさらに修飾されることで、所望の化合物を提供することができる。合成化学転換は、例えばR. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers （1989）；T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、John Wiley and Sons （1999）；L. FieserおよびM. Fieser、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons （1994）；およびL. Paquette、編集、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons （1995）ならびにそれらの後続編に記載されている。
【００７５】
使用の前に、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化、または他の適当な方法によって精製することができる。
【００７６】
また、提供されるのは、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物である。
【００７７】
本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を含む組成物は、経口で、腸管外で、吸入スプレーによる、または埋め込みリザーバーを介するなど様々な公知方式で投与することができる。「腸管外」という用語には、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の注射または注入の技術が含まれる。
【００７８】
経口用組成物は、これらに限定されないが、錠剤、カプセル剤、乳濁液剤、ならびに水性懸濁液剤、分散液剤および溶液剤を含めて、任意の経口的に許容される剤形であってよい。錠剤のために通例使用される担体としては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、錠剤に典型的に添加される。カプセル剤形態における経口投与に関して、有用な賦形剤としてはラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液剤または乳濁液剤が経口的に投与される場合、活性成分は、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせた油性相中に懸濁または溶解させることができる。所望であれば、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加することができる。
【００７９】
無菌の注射可能な組成物（例えば、水性または油性懸濁液）は、適当な分散化剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁化剤を使用して当技術分野において公知の技法に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な中間体は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒性の腸管外に許容される賦形剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる薬学的に許容されるビヒクルおよび溶媒の中に、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体（例えば、合成のモノまたはジグリセリド）として従来的に用いられる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にそれらのポリオキシエチル化されたバージョンにおける、オリーブ油またはヒマシ油など天然の薬学的に許容される油であるように、注射可能物の中間体において有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール賦形剤もしくは分散化剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散化剤を含有することもできる。
【００８０】
吸入組成物は、医薬製剤化の当技術分野においてよく知られている周知の技法に従って調製することができ、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または当技術分野において公知の他の可溶化坐剤もしくは分散化剤を用いて生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【００８１】
局所的組成物は、油剤、クリーム剤、ローション剤および軟膏剤などの形態で製剤化することができる。組成物の適当な担体としては、植物油または鉱物油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分岐鎖の脂肪または油、動物脂肪、および高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）が挙げられる。一部の実施形態において、薬学的に許容される担体は、活性成分が可溶性であるものである。乳化剤、安定剤、保水剤および抗酸化剤、ならびに所望であれば色または芳香を付与する薬剤も含まれ得る。さらに、経皮浸透促進剤が、それらの局所製剤中に用いられ得る。こうした促進剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号および第４，４４４，７６２号において見ることができる。
【００８２】
クリーム剤は、鉱物油、自己乳化蜜ロウおよび水の混合物から製剤化することができ、この混合物中に、アーモンド油など少量の油中に溶解させた活性成分が添加混合されている。こうしたクリーム剤の例は、約４０部の水、約２０部の蜜ロウ、約４０部の鉱物油および約１部のアーモンド油が含まれるものである。軟膏剤は、アーモンド油などの植物油中の活性成分の溶液と温かい軟パラフィンとを混合すること、および混合物を冷却させることによって製剤化することができる。こうした軟膏剤の例は、約３０重量％のアーモンド油および約７０重量％の白色軟パラフィンが含まれるものである。
【００８３】
薬学的に許容される担体は、組成物の活性成分と適合性であり（および一部の実施形態において、活性成分を安定化できる）、処置されるべき対象に有害でない担体を指す。例えば、シクロデキストリンなどの可溶化剤（本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩とともに特定の、より可溶性の複合体を形成する）は、活性成分の送達のための医薬賦形剤として利用することができる。他の担体の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ１０号などの顔料が挙げられる。
【００８４】
適当なインビトロアッセイは、Ｓｙｋキナーゼの活性を阻害する際の本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩の効力を予備評価するために使用することができる。本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、さらに、インビボアッセイによって、炎症性疾患を処置する際の効力に対して検査することができる。例えば、本明細書に記載されている化合物、および／またはその薬学的に許容される塩は、炎症性疾患を有する動物（例えば、マウスモデル）に投与することができ、その治療効果は査定することができる。結果に基づいて、ヒトなどの動物のための適切な投与量範囲および投与経路も決定することができる。
【００８５】
また、提供されるのは、Ｓｙｋキナーゼの活性を阻害する方法である。該方法は、少なくとも１つのキナーゼと、Ｓｙｋキナーゼの活性を阻害するのに有効な本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩のある量とを接触させることを含む。
【００８６】
本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、例えば炎症性疾患または炎症性障害を有する対象における有益な治療的または予防的効果を達成するために使用することができる。「炎症性疾患」または「炎症性障害」という用語は、好中球走化性によって典型的に引き起こされる炎症をもたらす病的状態を指す。こうした障害の例としては、乾癬およびアトピー性皮膚炎を含める炎症性皮膚疾患；全身性強皮症および硬化症；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病および潰瘍性大腸炎など）に関連する応答；外科手術的な組織再灌流損傷、心筋梗塞などの心筋虚血性状態、心停止、心臓外科手術後の再灌流および経皮的冠動脈形成術後の狭窄、卒中発作、ならびに腹部大動脈瘤を含める虚血再灌流障害；卒中発作に続発する脳浮腫；頭蓋外傷、血液量減少性ショック；仮死；成人呼吸窮迫症候群；急性肺損傷；ベーチェット病；皮膚筋炎；多発性筋炎；多発性硬化症（ＭＳ）；皮膚炎；髄膜炎；脳炎；ぶどう膜炎；変形性関節症；ループス腎炎；関節リウマチ（ＲＡ）、Ｓｊｏｒｇｅｎ症候群、血管炎などの自己免疫疾患；白血球血管外漏出を伴う疾患；中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性障害、敗血症または外傷に続発する多臓器損傷症候群；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；糸球体腎炎を含める抗原−抗体複合体媒介疾患；セプシス；サルコイドーシス；組織／臓器移植に対する免疫病理学的応答；胸膜炎、肺胞炎、血管炎、肺炎、慢性気管支炎、気管支拡張、びまん性汎細気管支炎、過敏性肺臓炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および嚢胞性線維症を含める肺の炎症；などが挙げられる。好ましい適応症としては、限定せずに、慢性炎症、自己免疫性糖尿病、関節リウマチ（ＲＡ）、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息、全身性ループスエリテマトーデス、成人呼吸窮迫症候群、ベーチェット病、乾癬、慢性肺炎症性疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アルツハイマー病、ならびに炎症および関連障害に関する任意の疾患または障害に係る熱感が挙げられる。
【００８７】
本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、例えば自己免疫疾患を有する対象における有益な治療的または予防的効果を達成するために使用することができる。「自己免疫疾患」という用語は、個体自体の組織もしくは器官、またはそれらの同時分離物もしくは出現物、またはそれらから生じる状態に起因するおよび／または向けられる疾患または障害を指す。自己免疫疾患の例としては、これらに限定されないが、ループス、重症筋無力症、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、炎症性腸疾患、喘息および特発性血小板減少性紫斑病、ならびに骨髄線維症、ＰＶ／ＥＴ（赤血球増加症／本態性血小板血症後骨髄線維症）などの骨髄増殖性障害が挙げられる。
【００８８】
一部の実施形態において、本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および／または少なくとも1種の薬学的に許容される塩は、別の治療剤と併せて投与される。一部の実施形態において、他の治療剤は、処置される疾患または状態を有する患者に通常投与されるものである。例えば、他の治療剤は、処置される疾患または状態に依存して、抗炎症剤または抗悪性腫瘍薬であってよい。本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および／または少なくとも1種の薬学的に許容される塩は、単回投与量形態において、または別々の剤形として他の治療剤とともに投与することができる。別々の剤形として投与される場合、他の治療剤は、本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および／もしくは少なくとも1種の薬学的に許容される塩の投与より前に、それと同時に、またはそれに続いて投与することができる。
【００８９】
一部の実施形態において、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、抗炎症剤と併せて投与される。抗炎症剤の非限定的例としては、副腎皮質ステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニドまたはブデソニド）、疾患修飾性薬剤（例えば、抗マラリア薬、メトトレキセート、スルファサラジン、メサラミン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトロニダゾール、注射可能な金および経口金、またはＤ−ペニシラミン）、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、アセトミノフェン、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、サリチル酸マグネシウム、コリンサリチル酸マグネシウム、サリチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、メクロフェナメート、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ナブメトン、オキサプロジン、フェニルブチルニトロン（ＰＢＮ）、スリンダク、またはトルメチン）、ＣＯＸ−２阻害剤、サイトカイン合成／放出の阻害剤（例えば、抗サイトカイン抗体、および抗サイトカイン受容体抗体など）が挙げられる。
【実施例】
【００９０】
下記の実施例は、純粋に例示であることが意図されており、限定的であると決してみなされるべきではない。使用されている数値（例えば量、温度など）に関して、確度を保証する努力は成されているが、多少の実験誤差および偏差を考慮すべきである。別段に示されていない限り、部は重量部であり、温度は摂氏温度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。ＭＳデータは全て、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０および／またはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００によって検査した。中間体を除いて、本発明で使用される全ての試薬は市販されている。試薬を除く全ての化合物名は、Ｃｈｅｍｄｒａｗ  ８．０によって生成した。
【００９１】
以下の実施例では、下記の略語を使用している：
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ          ジ−ｔ−ブチル−ジカルボネート
ＣＤＩ            Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＤＡＳＴ          ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣＩ          １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ／ＥＡ  酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ          トリエチルアミン
ＨＡＴＵ          Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｃ          酢酸
ＨＯＢｔ          ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｍＬ              ミリリットル（複数可）
ｍｉｎ            分（複数可）
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭｓＣｌ          メタンスルホニルクロリド
ＮａＨ            水素化ナトリウム
ＰＥ              石油エーテル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＰｈ３            トリフェニルホスフィン
ＴＢＤＭＳＣｌ    ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＭＳＮＣＯ      トリメチルシリルイソシアネート
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
【００９２】
中間体１
５，７−ジクロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン
【００９３】
【化８】
0005940148.tif 000009
（Ａ）Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ニトロアミド
２，６−ジクロロピリジン−４−イルアミン（１０．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）を、内部反応温度が＜１０℃に維持する速度で濃硫酸（６４ｍＬ）にゆっくり加えた。次いで混合物を−５℃に冷却し、硝酸（９０％、３０ｍＬ）を、反応温度が０℃未満に維持するように４０分間かけて滴下添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで氷水（５００ｍＬ）中に注ぎ入れた。標題化合物を濾過により単離し、次のステップ用に真空乾固した。
【００９４】
（Ｂ）２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミン
前記ステップからのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ニトロアミドを、内部反応温度が＜４０℃に維持するに充分な速度で濃硫酸（６４ｍＬ）中にゆっくり加えた。次いで反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、氷水（３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、６ＭのＮａＯＨ溶液（約１９０ｍＬ）で塩基性化してｐＨ＝９．５にした。沈殿物を濾取し、真空乾固して、標題化合物を得た。
【００９５】
（Ｃ）２，６−ジクロロピリジン−３，４−ジアミン
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミンのエタノール（１５０ｍＬ）中溶液に、鉄粉（１４．３ｇ、０．２５５ｍｏｌ）、水（４６ｍＬ）、次いで濃ＨＣｌ（２８ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物を９５℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、中和した。沈殿物を濾取し、真空乾固した。次いで粗生成物を水（２００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物７．８５ｇ（収率８６．５％）を得た。
【００９６】
（Ｄ）５，７−ジクロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン
２，６−ジクロロピリジン−３，４−ジアミン（７．８５ｇ、０．０４４ｍｏｌ）のエタノール中溶液および水中４０％グリオキザール溶液（２６ｇ、０．１７８ｍｏｌ）の混合物を終夜還流させた。次いでこれを周囲温度に冷却し、沈殿物を集め、ＥｔＯＨで洗浄し、真空乾固して、標題化合物（７．３２ｇ、収率８３％）を得た。
【００９７】
中間体２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンアミン
【００９８】
【化９】
0005940148.tif 000010
２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２００ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）およびＭｅ２ＮＨ水溶液（４ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
中間体３
モルホリノ（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン
【０１００】
【化１０】
0005940148.tif 000011
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（２３２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２２ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２０７ｍｇ、収率８１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０１】
中間体４
Ｎ−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【０１０２】
【化１１】
0005940148.tif 000012
中間体３の手順に従い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸およびエチルアミンを代わりに用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０３】
中間体５
２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【０１０４】
【化１２】
0005940148.tif 000013
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１５０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、６０％ＮａＨ（１３６ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（０．１３ｍＬ、１．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で終夜撹拌し、周囲温度に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１１４ｍｇ、収率６０％）を得た。
【０１０５】
中間体６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エタンアミン
【０１０６】
【化１３】
0005940148.tif 000014
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２５８ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、６０％ＮａＨ（２０４ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（２２０ｍｇ、１．５２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で終夜撹拌し、周囲温度に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１００ｍｇ、収率２９％）を得た。
【０１０７】
中間体７
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルメチルカルバメート
【０１０８】
【化１４】
0005940148.tif 000015
４−アミノメチルピペリジン（２４２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）（４６３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を、室温で終夜撹拌した。次いで溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０１０９】
中間体８
Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０１１０】
【化１５】
0005940148.tif 000016
２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、メタンアミン（２７７ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中で処理した。不溶性固体を濾過により除去し、有機溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０１１１】
中間体９
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０１１２】
【化１６】
0005940148.tif 000017
２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンおよびジメチルアミンを用いた以外は、中間体８の手順に従い、標題化合物を調製した。
【０１１３】
中間体１０
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン
【０１１４】
【化１７】
0005940148.tif 000018
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（２００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中混合物を、室温で終夜撹拌し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物を得、次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
中間体１１
１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０１１６】
【化１８】
0005940148.tif 000019
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（２８０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を、還流状態で２４時間撹拌し、周囲温度に冷却し、真空で濃縮した。残留物をＨＣｌ（水溶液）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。不溶性固体を濾過により除去し、有機溶液を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
中間体１２
６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルボロン酸
【０１１８】
【化１９】
0005940148.tif 000020
（Ａ）５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
２，５−ジブロモピリジン（１０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）のジメチルアミン水溶液（５０ｍＬ）中溶液を、終夜還流させた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥで処理した。沈殿物を濾取し、乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１（Ｍ＋Ｈ）＋、２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
（Ｂ）６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルボロン酸
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（１．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を用いて−７２℃で２時間処理した。次いでトリイソプロピルボレート（７０５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了後、混合物を−７２℃で更に１時間撹拌し、ゆっくり加温し、周囲温度で終夜撹拌した。ＭｅＯＨを注意深く加え、揮発物を減圧下に除去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
中間体１３
６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルボロン酸
【０１２１】
【化２０】
0005940148.tif 000021
中間体１２の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する試薬を適切な条件下で使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
中間体１４
４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン
【０１２３】
【化２１】
0005940148.tif 000022
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（１６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（４１８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、還流状態で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
中間体１５
Ｎ−メチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【０１２５】
【化２２】
0005940148.tif 000023
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（１２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物を、８０℃で終夜撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を収率７２％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
中間体１６
Ｎ−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド
【０１２７】
【化２３】
0005940148.tif 000024
中間体１５の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する試薬を適切な条件下で使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
中間体１７
３−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニルボロン酸
【０１２９】
【化２４】
0005940148.tif 000025
中間体１５の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する試薬を適切な条件下で使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
中間体１８
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバメート
【０１３１】
【化２５】
0005940148.tif 000026
Ｎ２下、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（９４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＣＨ３Ｉ（４４５ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ−５６）＋。
【０１３２】
中間体１９
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
【０１３３】
【化２６】
0005940148.tif 000027
Ｎ２下、１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３８１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：１、５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２錯体（１０２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流状態で２４時間撹拌した。次いでこれを濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を収率８６％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
中間体２０
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル（メチル）カルバメート
【０１３５】
【化２７】
0005940148.tif 000028
中間体１８の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメートを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６（Ｍ−５６）＋。
【０１３６】
中間体２１
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【０１３７】
【化２８】
0005940148.tif 000029
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（７１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、１００℃で終夜撹拌した。次いでこれを冷却し、ＥＡ／Ｈ２Ｏにより抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗製の化合物を収率９３％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
中間体２２
２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【０１３９】
【化２９】
0005940148.tif 000030
１−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（２３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４０２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（６８２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジオキサン中混合物を、マイクロ波反応キューブ中で密封し、マイクロ波反応器中１８０℃で２時間反応させた。次いでこれをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）により精製して、粗製の化合物を得た。
【０１４０】
中間体２３
５，７−ジクロロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］ピラジン
【０１４１】
【化３０】
0005940148.tif 000031
（Ａ）２，６−ジクロロピリジン−３，４−ジアミン
中間体１の手順に従い、標題化合物を調製した。
【０１４２】
（Ｂ）５，７−ジクロロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］ピラジン
参照（HETEROCYCLES、60巻、4号、2003年、925-932頁）の手順に従って、当業者であれば分かり得る対応する試薬を適切な条件下で使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１４（Ｍ＋Ｈ）＋、２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
中間体２４
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【０１４４】
【化３１】
0005940148.tif 000032
（Ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート。
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（４．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（１．２６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２．７９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応物を室温で４０時間撹拌した。混合物をＨＣｌ溶液（１Ｎ）、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
（Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート。
ステップＡからの１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートのＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、撹拌しながらＬｉＢＨ４（０．８４ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を用いて０℃で２時間処理し、室温に加温し、次いでクエン酸（１Ｍ）を用いてｐＨ＝４になるまで処理した。揮発物を真空で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
（Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（アジドメチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート。
ステップＢからのｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートのジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（４．６７ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２．６５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いでジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をＮＭＰに溶解した。アジ化ナトリウム（３．００ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
（Ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート。
ステップＣからのｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートのＥｔＯＡｃ中溶液を、水素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）で終夜水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
（Ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．７４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、５，７−ジクロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン（２．７５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、室温で４８時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで処理し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０１４９】
（Ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート。
ステップＥからのｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートのＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液を、ＴＢＡＦ（５．１７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）で室温にて２時間処理し、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
中間体２５
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０１５１】
【化３２】
0005940148.tif 000033
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．９７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、ＤＡＳＴ（４．０３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
中間体２６
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０１５３】
【化３３】
0005940148.tif 000034
（Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−５−オキソピペリジン−１−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．９７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２．５４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。
【０１５４】
（Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル５−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート
ステップＡからのｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−５−オキソピペリジン−１−カルボキシレートのジクロロメタン中溶液に、ＤＡＳＴ（８．０６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（８６６ｍｇ）を得た、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
中間体２７
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０１５６】
【化３４】
0005940148.tif 000035
中間体２６（Ｂ）（２１４ｍｇ）の反応からの粗製の残留物をクロマトグラフィー精製することにより、標題化合物を得た、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
中間体２８
（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イル）尿素
【０１５８】
【化３５】
0005940148.tif 000036
（Ａ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ウレイドピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、ＴＭＳ−ＮＣＯ（１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで処理し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の標題化合物を得た。
【０１５９】
（Ｂ）（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡからの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ウレイドピロリジン−１−カルボキシレートをＨＣｌ溶液（ＥｔＯＡｃ中、３０ｍＬ）で２時間処理した。混合物を真空で濃縮して、粗製の標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
中間体２９
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０１６１】
【化３６】
0005940148.tif 000037
（Ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート。
メチル４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシレート（３．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ、１Ｍ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．３７ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物を１５時間撹拌した。相を分離し、ジクロロメタン相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を２００ｍＬに希釈した。得られた溶液に、イミダゾール（１．６４ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４８８ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（３．６２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を室温で４０時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮して粗製の化合物を得、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
（Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート。
ステップＡからの１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートのＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を０℃で冷却し、次いでＬｉＢＨ４（１．１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え入れた。溶液を室温に加温するように２時間撹拌した後、ｐＨ値を１Ｍクエン酸で４に調節した。真空で揮発物を除去した後、生成物を酢酸エチルに抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し真空で揮発物を除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．８２ｇ、収率１００％）を得、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
（Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（アジドメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート。
ステップＢからのｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートのジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６．０６ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（３．４３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。粗製の混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をＮＭＰ（３０ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（３．９０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え入れ、得られた懸濁液を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
（Ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート。
ステップＣからのｔｅｒｔ−ブチル３−（アジドメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの酢酸エチル中溶液を、水素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）で終夜水素化した。触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物（６．２ｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
（Ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート。
５，７−ジクロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン（３．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を終夜還流させた。揮発性成分を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残留物をＴＨＦ（１６ｍＬ）に再度溶解し、ＴＢＡＦを加え入れた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３．３５ｇ、収率４７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
（Ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３．３５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４．３３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をこの温度で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を次のステップに直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
（Ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート
ステップＦからのｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートのジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（１３．７ｇ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、標題化合物（４９７ｍｇ、収率１４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
中間体３０および３１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０１６９】
【化３７】
0005940148.tif 000038
ラセミ中間体２９をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー中間体３０および３１を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ  ０．４６ｘ１５ｃｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８５／１５；流速＝２ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。最初の溶離物（中間体３０、Ｒｆ＝６．７９分）は９８％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋であり、２番目の溶離物（中間体３１、Ｒｆ＝７．０６分）は９８．７％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０１７０】
中間体３２
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０１７１】
【化３８】
0005940148.tif 000039
（Ａ）５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（８５０ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＨ（５００ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間撹拌し、次いで５−ブロモ−２−クロロピリジン（２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥＡにより抽出し、有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体１．７ｇを得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ−Ｈ）＋、２６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７２】
（Ｂ）２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（９４１ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（ＰｄＣｌ２）（１０ｍｇ）を加え入れ、次いで混合物にＮ２を導入し、８０℃で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を次のステップに直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７３】
中間体３３
６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イルボロン酸
【０１７４】
【化３９】
0005940148.tif 000040
中間体３２の手順に従い、５−ブロモ−２−クロロピリジンを用いて、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７５】
中間体３４
４−（２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）モルホリン
【０１７６】
【化４０】
0005940148.tif 000041
中間体３２の手順に従い、５−ブロモ−２−クロロピリジンを用いて、標題化合物を調製した。
【０１７７】
中間体３５
６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルボロン酸
【０１７８】
【化４１】
0005940148.tif 000042
６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルボロン酸
２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中溶液に、ピロリジン−３−オール（１７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５００ｕＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物をマイクロ波管中に密封し、マイクロ波反応器中１８０℃で１．５時間加熱した。ＴＬＣおよびＬＣ−Ｍｓは、反応が完結していたことを示し、所望の化合物が検出された。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ｎ−ＢｕＯＨで抽出し、水およびブラインで洗浄し、濃縮し、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）上で精製して、白色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７９】
中間体３６
２−メチル−５−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
【０１８０】
【化４２】
0005940148.tif 000043
中間体３５の手順に従い、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８１】
中間体３７
６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イルボロン酸
【０１８２】
【化４３】
0005940148.tif 000044
中間体３５の手順に従い、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８３】
中間体３８
Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０１８４】
【化４４】
0005940148.tif 000045
（Ａ）Ｎ−メチル−５−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１７２．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ニトロピリジン（２０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−Ｍｓは、反応が完結していたことを示し、反応物を水中に注ぎ入れ、ＥＡで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】
（Ｂ）Ｎ２−メチル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２，５−ジアミン
Ｎ−メチル−５−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（２１７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。混合物を１ａｔｍのＨ２下２０℃で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、暗赤色油状物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８６】
（Ｃ）５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
Ｎ２−メチル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＨＢｒ水溶液２ｍＬ中溶液に、ＮａＮＯ２（５５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。次いで混合物を０℃で４０分間撹拌した。その後、混合物をＣｕＢｒ（２２０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＨＢｒ水溶液２ｍＬ中溶液に０℃で注ぎ入れ、反応物を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。冷却後、混合物を２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ＝８〜９に塩基性化し、ＥＡで抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）上で精製して、白色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８７】
（Ｄ）Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（１２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ＫＯＡｃ（１３５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５０．５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２３４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）上で精製して、白色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８８】
中間体３９
２−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オール
【０１８９】
【化４５】
0005940148.tif 000046
（Ａ）１−（４−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
１−クロロ−２−メチルプロパン−２−オール（４３４．４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェノール（３４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１４０℃で４８時間撹拌した。約１０％の４−ブロモフェノールが残り、反応物を水３０ｍＬ中に注ぎ入れ、ＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出し、水３０ｍＬおよびブラインで洗浄し、濃縮し、ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）上で精製して、黄色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９６（Ｍ−５０）＋
【０１９０】
（Ｂ）２−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オール
１−（４−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（４３７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、ＫＯＡｃ（５２６ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１９６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９０６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）上で精製して、白色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ）＋
【０１９１】
中間体４０
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【０１９２】
【化４６】
0005940148.tif 000047
（Ａ）Ｎ−（１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド（３４１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（３３１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２４時間撹拌した。その後、反応物を水５０ｍＬ中に注ぎ入れ、ＥＡ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、黄色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９３】
（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−（１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（５６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、室温でＮａＨ（６０％、２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０℃で１５分間撹拌した。その後、ヨードメタン（３００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を反応物中に滴下し、６０℃で１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、ｎ−ＢｕＯＨで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、黄色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９４】
（Ｃ）Ｎ−（１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加え、次いで混合物を１ａｔｍのＨ２下２０℃で４時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、灰黄色油状物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９５】
（Ｄ）Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎ−（１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（４７９．７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＨＢｒ水溶液６ｍＬ中溶液に、ＮａＮＯ２（１４７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を０℃で加え、次いで混合物を０℃で４０分間撹拌した。その後、混合物をＣｕＢｒ（５８４ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＨＢｒ水溶液６ｍＬ中溶液に０℃で注ぎ入れ、反応物を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。冷却後、混合物を２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ＝８〜９に塩基性化し、ＥＡで抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、黒色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９６】
（Ｅ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（〜４０％、１６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、ＫＯＡｃ（１８５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で終夜撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１）上で精製して、白色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９７】
中間体４１
１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン
【０１９８】
【化４７】
0005940148.tif 000048
（Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１１２０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）および１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（７９５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を８０℃で２４時間撹拌した。その後、反応物を水５０ｍＬ中に注ぎ入れ、ＥＡ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、黄色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６（Ｍ−９９）＋
【０１９９】
（Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加え、次いで混合物を１ａｔｍのＨ２下２０℃で１８時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、灰黄色油状物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２００】
（Ｃ）１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピペラジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８８５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＨＢｒ水溶液８ｍＬ中溶液に、ＮａＮＯ２（２２８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を０℃で加え、次いで混合物を０℃で４０分間撹拌した。その後、混合物をＣｕＢｒ（９０５ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＨＢｒ水溶液８ｍＬ中溶液に０℃で注ぎ入れた。反応物を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。冷却後、混合物を２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ＝８〜９に塩基性化し、ＥＡで抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、黒色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０１】
（Ｄ）１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピペラジン（３０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、ＫＯＡｃ（３５３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）上で精製して、黒色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０２】
中間体４２
２−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン
【０２０３】
【化４８】
0005940148.tif 000049
（Ａ）４−（２−メチルモルホリノ）アニリン
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５．６４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．１ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中混合物に、２−メチルモルホリン（４．０５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を１００℃で４時間加熱した。この溶液を水（３００ｍＬ）上に注ぎ入れ、ＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥した。濾過し、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を濾液に加え、Ｈ２を導入し、室温で終夜撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、生成物を薄赤色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
（Ｂ）４−（４−ブロモフェニル）−２−メチルモルホリン
４−（２−メチルモルホリノ）アニリン（７．２１ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の水中ＨＢｒ（４０％、１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ２（２．５９ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の水１５ｍＬ中溶液を−１０℃〜０℃でゆっくり加えた。混合物を３０分間撹拌し、ＣｕＢｒ（２．９６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の水中ＨＢｒ（４０％、３０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。得られた混合物を撹拌し、６０℃で２時間加熱した。次いで反応溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液によりｐＨ＞７に調節した。ＥＡにより抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を黒色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋；２５８（Ｍ＋３）＋。
【０２０５】
（Ｃ）２−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン
４−（４−ブロモフェニル）−２−メチルモルホリン（８．０ｇ、＜３１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０．３ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２．２６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８０ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｎ２下７０℃で４時間加熱した。冷却後、反応物をＥＡと水で分配した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。ＥＡ／ＰＥ＝５／１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー上で精製して、生成物を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
中間体４３
４−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−メチルモルホリン
【０２０７】
【化４９】
0005940148.tif 000050
中間体４２の手順に従い、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
中間体４４
１−（４−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【０２０９】
【化５０】
0005940148.tif 000051
中間体４２の手順に従い、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
中間体４５
１−（エチルスルホニル）−４−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン
【０２１１】
【化５１】
0005940148.tif 000052
中間体４２の手順に従い、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
中間体４６
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２，６−ジメチルモルホリン
【０２１３】
【化５２】
0005940148.tif 000053
中間体４２の手順に従い、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
中間体４７
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２１５】
【化５３】
0005940148.tif 000054
中間体４２の手順に従い、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
中間体４８
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
【０２１７】
【化５４】
0005940148.tif 000055
中間体４２の手順に従い、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
中間体４９
１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジン
【０２１９】
【化５５】
0005940148.tif 000056
中間体４２の手順に従い、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。
【０２２０】
中間体５０
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）モルホリン
【０２２１】
【化５６】
0005940148.tif 000057
（Ａ）４−（４−ブロモフェニルスルホニル）モルホリン
４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．５６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、モルホリン（９６０ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ＥＡで抽出し、０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｘ１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、生成物を白色固体として得た。
【０２２２】
（Ｂ）４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）モルホリン
４−（４−ブロモフェニルスルホニル）モルホリン（３．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（７３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．４７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を７０℃に４時間加熱した。冷却後、混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、ＰＥ／ＥＡ＝１／１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
中間体５１
Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２２４】
【化５７】
0005940148.tif 000058
中間体５０の手順に従い、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
中間体５２
２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノール
【０２２６】
【化５８】
0005940148.tif 000059
（Ａ）１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＥＡ中５Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）中溶液を、室温で終夜撹拌し、次いで濃縮して、生成物を灰白色固体として得、これを次のステップに直接使用した。
【０２２７】
（Ｂ）２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノール
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、２−ブロモエタノール（３８８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を窒素雰囲気下６０℃で終夜加熱した。次いで混合物をセライト上で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮して、生成物を薄茶褐色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
中間体５３
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
【０２２９】
【化５９】
0005940148.tif 000060
中間体５２の手順に従い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
中間体５４
１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【０２３１】
【化６０】
0005940148.tif 000061
（Ａ）１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＥＡ中５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。
【０２３２】
（Ｂ）１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（４１９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で終夜撹拌し、ＥＡで抽出し、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液を濃縮し、ＰＥ／ＥＡで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
中間体５５
１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０２３４】
【化６１】
0005940148.tif 000062
中間体５４の手順に従い、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
中間体５６
２−（メチルスルホニル）−１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【０２３６】
【化６２】
0005940148.tif 000063
中間体５４の手順に従い、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
中間体５７
２−メトキシ−１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【０２３８】
【化６３】
0005940148.tif 000064
中間体５４の手順に従い、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
中間体５８
２−ヒドロキシ−１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【０２４０】
【化６４】
0005940148.tif 000065
中間体５４の手順に従い、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
中間体５９
シクロプロピル（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【０２４２】
【化６５】
0005940148.tif 000066
中間体５４の手順に従い、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
中間体６０
１−（メチルスルホニル）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン
【０２４４】
【化６６】
0005940148.tif 000067
中間体５４の手順に従い、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
中間体６１
１−（メチルスルホニル）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン
【０２４６】
【化６７】
0005940148.tif 000068
１−（メチルスルホニル）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩（３１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（２３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、ＥＡ／ＭｅＯＨで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
中間体６２
１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０２４８】
【化６８】
0005940148.tif 000069
中間体５１の手順に従い、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
中間体６３
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルボロン酸
【０２５０】
【化６９】
0005940148.tif 000070
中間体３５の手順に従い、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
中間体６４
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルボロン酸
【０２５２】
【化７０】
0005940148.tif 000071
中間体３５の手順に従い、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。
【０２５３】
中間体６５
６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イルボロン酸
【０２５４】
【化７１】
0005940148.tif 000072
中間体３５の手順に従い、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。
【０２５５】
中間体６６
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０２５６】
【化７２】
0005940148.tif 000073
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中懸濁液に、ヨウ化メチル（０．１２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土のプラグを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で濯ぎ、蒸発させて、生成物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
中間体６７
１−エチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン
【０２５８】
【化７３】
0005940148.tif 000074
１−エチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジンのＴＨＦ中溶液に、ＭｅＣＨＯ（４０％、０．１７ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。反応溶液をＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＥＡで抽出し、乾燥し、濃縮して、生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
中間体６８
１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン
【０２６０】
【化７４】
0005940148.tif 000075
（Ａ）４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．２ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ−ＥＡ（３０ｍＬ、５．０Ｎ）のＥＡ（１５ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。揮発物を真空で除去して、標題化合物７．３ｇを得た。
【０２６１】
（Ｂ）１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸（７４０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびホルマリン（１．０ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下室温で１時間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：２０〜１０：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物６２０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
中間体６９
６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ピリジン−３−イルボロン酸
【０２６３】
【化７５】
0005940148.tif 000076
（Ａ）４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１，４−オキサゼパン
５−ブロモ−２−クロロピリジン（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、１，４−オキサゼパン（１．２９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３のＮＭＰ（１５ｍＬ）中溶液を１２０℃で終夜撹拌した。混合物を水１５０ｍＬに加え、ＥＡで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、揮発物を真空で除去して、４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１，４−オキサゼパン１．８６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
（Ｂ）６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ピリジン−３−イルボロン酸
４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１，４−オキサゼパン（６００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１８ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６８７ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン３０ｍｌ中溶液を、Ｎ２下１１０℃で３時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥＡ／ＭｅＯＨ（２０：１〜５：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ピリジン−３−イルボロン酸１６５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
中間体７０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【０２６６】
【化７６】
0005940148.tif 000077
（Ａ）メチル１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３．５ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）、メチルピペリジン−４−カルボキシレート（４．２６ｇ、２９．７７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３のＡＣＮ（４０ｍＬ）中溶液を、還流状態で終夜撹拌した。混合物を水１５０ｍＬに加え、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。揮発物を真空で除去し、残留物をＰＥ／ＥＡ（１０：１〜２：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、メチル１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート３．８４ｇを得た。
【０２６７】
（Ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
メチル１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（３．８４ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．８７ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水５ｍＬ中溶液を、室温で３時間撹拌した。揮発物を真空で除去して、１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸を得た。
【０２６８】
１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、（ＣＨ３）２ＮＨ（２．３７ｇ、２９．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１．０５ｇ、２９．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．５１ｇ、５８．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を、室温で終夜撹拌した。混合物を水２０ｍＬに加え、ＥＡで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。揮発物を真空で除去して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド４．２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
（Ｃ）１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２．５ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、Ｈ２下室温で５時間撹拌した。混合物を濾過し、揮発物を真空で除去して、１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド１．９ｇを得た。
【０２７０】
（Ｄ）１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド
１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド（４．２ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）の水２０ｍＬ中のＨＢｒ（２５ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ２（１．１７ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−１０℃〜０℃で３０分間撹拌し、ＣｕＢｒ（１．３４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中のＨＢｒ（１２ｍＬ）中溶液に滴下添加した。次いで混合物を還流状態で２時間撹拌した。混合物を２Ｎ  ＮａＯＨとＥＡとの間で分配し、ＥＡで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。揮発物を真空で除去し、残留物をＰＥ／ＥＡ（１５：１〜２：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド２．５ｇを得た。
【０２７１】
（Ｅ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９１６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４７５ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のジオキサン２０ｍＬ中溶液を、Ｎ２下１１０℃で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＰＥ／ＥＡ（１０：１〜１：４）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド３２６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
中間体７１
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【０２７３】
【化７７】
0005940148.tif 000078
（Ａ）４−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンアミン（１．７９ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（１５ｍＬ）および水５ｍＬ中溶液を、０℃で１０分間撹拌し、次いでＮａＮＯ２（０．７７ｇ）を−５℃〜０℃で混合物に加えた。混合物を−５℃で３０分間撹拌した。次いでＣｕＢｒのＨＢｒ（３ｍＬ）中溶液を混合物に加え、その後、混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨとＥＡとの間で分配し、水およびＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。揮発物を真空で除去し、残留物をＰＥ／ＥＡ（１０：１〜４：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１．１１ｇを得た。
【０２７４】
（Ｂ）４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
４−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８４２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６１０ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下９０℃で終夜撹拌した。混合物を水１００ｍＬに加え、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、揮発物を真空で除去し、残留物をＰＥ／ＥＡ（３０：１〜５：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物５７ｍｇを得た。
【０２７５】
中間体７２
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン塩酸塩
【０２７６】
【化７８】
0005940148.tif 000079
（Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン（２．７ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．５ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。揮発物を真空で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート４．６ｇを得た。
【０２７７】
（Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．３８ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４．５７ｇ、１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．４７ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３．３２ｇ、３３．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下８０℃で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＰＥ／ＥＡ（４０：１〜１：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物３．８１ｇを得た。
【０２７８】
（Ｃ）４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ−ＥＡ（５．０Ｎ、１０ｍＬ）のＥＡ（２０ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。揮発物を真空で除去して、標題化合物２．６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
中間体７３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２８０】
【化７９】
0005940148.tif 000080
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
塩化メチレン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に、４℃でメタンスルホニルクロリド（２７４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を周囲温度にし、１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中で希釈した。溶液を１Ｎ塩酸（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを定量的収率で得た。生成物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４２７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８４７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、１００℃で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の淡黄色油状物８８４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
中間体７４
１−シクロペンチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０２８２】
【化８０】
0005940148.tif 000081
中間体７３の手順に従い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
中間体７５
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０２８４】
【化８１】
0005940148.tif 000082
中間体７３の手順に従い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
中間体７６
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０２８６】
【化８２】
0005940148.tif 000083
（Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピペリドン（５．００ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液に、ＫＣＮ（２．３４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、得られた溶液を０℃に冷却した。得られた均一オレンジ色溶液に、ＮａＨＳＯ３（１．２５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の溶液を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。溶液をＤＣＭで２回抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物５．７ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２７（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋
【０２８７】
（Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
−７８℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５．７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（４．８５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を０℃に加温し、更に１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物を淡黄色油状物５．５ｇとして得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２９（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋
【０２８８】
（Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
撹拌し冷却（０℃）した水素化リチウムアルミニウム（１．０２ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（５．５０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応物を０℃で１時間、次いで室温で３時間撹拌した。混合物を水（１．０ｍＬ）で０℃にてクエンチし、室温で２０分間撹拌した。次いで１５％水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温で２０分間撹拌した。最後に、水（１．０ｍＬ）を加え、室温で２０分間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、標題生成物を淡黄色油状物３．８６ｇとして得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８９】
（Ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（３．８６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を、５，７−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（３．３２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を終夜還流させた。揮発性成分を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗製の残留物をヘキサン−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでＣ１８カラムにより精製して、副題の化合物を淡黄色固体１．７６ｇとして得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９０】
中間体７７
ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）チオモルホリン−４−カルボキシレート
【０２９１】
【化８３】
0005940148.tif 000084
（Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイルチオモルホリン−４−カルボキシレート
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオモルホリン−２−カルボン酸（２．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．６２ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（２．１１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、２５％アンモニア水溶液（５ｍＬ）を加え、反応物を更に２時間撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空で除去して、標題化合物を白色固体２．４６ｇとして得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４７（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋
【０２９２】
（Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）チオモルホリン−４−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイルチオモルホリン−４−カルボキシレート（２．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した。ボランのＴＨＦ中溶液（１．０Ｍ、４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分かけて滴下漏斗を通して加え、混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。メタノール／酢酸（１８ｍＬ、９：１容量／容量）を滴下添加することにより、反応物をクエンチした。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒を除去して、粗製の所望物２．１１ｇを得、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９３】
中間体７８
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（７−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）エチル）モルホリン−４−カルボキシレート
【０２９４】
【化８４】
0005940148.tif 000085
（Ａ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（３．４６ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．７５ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（４．３９ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物を、ＥＤＣＩ（９．６３ｇ、４５ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、薄黄色油状物３．５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７５（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋
【０２９５】
（Ｂ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセチルモルホリン−４−カルボキシレート
上記得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレートを、窒素下室温でＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液、１５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に加温し、次いで１６時間撹拌した。混合物を０℃に再度冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセチルモルホリン−４−カルボキシレート２．２９ｇを黄色油状物として得、これを更には精製せずに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３０（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋
【０２９６】
（Ｃ）（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（７−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）エチル）モルホリン−４−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセチルモルホリン−４−カルボキシレート（２．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（７．７０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および５Åモレキュラーシーブス（１０ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中混合物を、窒素下室温で１６時間撹拌した。シーブスを濾過により除去し、濾液を濃縮した。１Ｎ  ＮａＯＨの溶液を、ｐＨが１２になるまで加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた薄黄色油状物（２．１７ｇ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、５，７−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流状態に４８時間加熱した。揮発性成分を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗製の残留物をヘキサン−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでＣ１８カラムにより精製して、副題の化合物を茶褐色油状物４５０ｍｇとして得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９７】
中間体７９
２−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール
【０２９８】
【化８５】
0005940148.tif 000086
（Ａ）１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチル１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（２．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の４０％ＨＢｒ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ２（０．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の水７ｍＬ中溶液を０℃でゆっくり加えた。混合物を１５分間撹拌し、ＣｕＢｒ（０．７９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の４０％ＨＢｒ（３０ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を撹拌し、２時間還流させた。このように得られた懸濁液を２Ｎ  ＮａＯＨと酢酸エチルとの間で分配した。有機層をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗製の標題化合物１．５６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６（Ｍ＋２）＋
【０２９９】
（Ｂ）エチル１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート
０℃に冷却した１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．５６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（１．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に撹拌し、３時間加熱還流させた。反応混合物を真空で蒸発させ、残留物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）に溶解した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により精製して、標題化合物を淡茶褐色油状物１．０８ｇとして得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４（Ｍ＋２）＋
【０３００】
（Ｃ）２−（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール
エチル１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１．０８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液、３．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を、氷水浴で冷却しながら滴下添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウムの飽和水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空で除去して、所望の化合物（１．０ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００（Ｍ＋２）＋
【０３０１】
（Ｄ）２−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール
２−（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液に、ビス−ピナコラトジボロン（１．１５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５１５ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を真空下３０分間脱気し、次いでフラスコをＮ２でフラッシュした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を７０℃に２０時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を更に酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物を淡黄色固体５９０ｍｇとして得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０２】
中間体８０
２−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）エタノール
【０３０３】
【化８６】
0005940148.tif 000087
（Ａ）１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−オール
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．９２ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中混合物に、ピペリジン−４−オール（２．２２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に４時間加熱した。この溶液を水２００ｍｌ中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。固体を濾過し、濾液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下周囲温度で終夜撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、黄褐色固体３．７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０４】
（Ｂ）１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−オール
１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−オール（３．７ｇ、３１９ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ（６０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ２（１．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の水１５ｍＬ中溶液を０℃でゆっくり加えた。混合物を３０分間撹拌し、ＣｕＢｒ（１．５７ｇ、１１ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ（５０ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を撹拌し、２時間還流した。このように得られた懸濁液を２Ｎ  ＮａＯＨと酢酸エチルとの間で分配した。有機層をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗製の化合物を灰色固体４．６ｇとして得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６（Ｍ）＋
【０３０５】
（Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）アセテート
テトラブチルアンモニウムブロミド（１．０６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−オール（２．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液に加える。反応混合物を０℃に冷却し、３５％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、続いてｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２．９２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで混合物を室温にし、この温度で１７時間撹拌した。層を分離し、有機層を水（４ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮し、石油エーテルで共蒸発させた。粗製物をシリカゲル（石油エーテル中０−２０％酢酸エチル）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の純粋な物質３．０８ｇを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２（Ｍ＋２）＋
【０３０６】
（Ｄ）２−（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）エタノール
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）アセテート（３．０８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下−１０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．５７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を水（０．６ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）を順次加えることによりクエンチした。得られた混合物を濾過し、真空下に濃縮して、粗製の２−（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）エタノール２．１６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２（Ｍ＋２）＋
【０３０７】
（Ｅ）２−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）エタノール
２−（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）エタノール（２．１６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液に、ビス−ピナコラトジボロン（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．１７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を真空下に３０分間脱気し、次いでフラスコをＮ２でフラッシュした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を７０℃に２０時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を更に酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル中０−７０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を淡黄色固体９２０ｍｇとして得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０８】
中間体８１
（Ｒ）−１−（２−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリノ）−２，２−ジフルオロエタノン
【０３０９】
【化８７】
0005940148.tif 000088
（Ｒ）−１−（２−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリノ）−２，２−ジフルオロエタノン
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（３．００ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌの酢酸エチル中溶液（２０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ基が除去されていることをＴＬＣが示すまで、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解した。溶液に、ジフルオロ酢酸（１．１５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．６０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．２０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。混合物をＣ１８カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のアミドを黄色固体として得た（２．１ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１０】
中間体８２
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（（４−（メチルスルホニル）モルホリン−２−イル）メチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０３１１】
【化８８】
0005940148.tif 000089
中間体８１の手順に従い、同じ出発物を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
中間体８３
６−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−３−オン
【０３１３】
【化８９】
0005940148.tif 000090
（Ａ）２−（３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン
２−（オキシラン−２−イルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（４．０６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびジベンジルアミン（５．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で終夜撹拌した。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。混合物を濾過して、白色固体（４．５ｇ）を得た。
【０３１４】
（Ｂ）１−アミノ−３−（ジベンジルアミノ）プロパン−２−オール
２−（３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（４．５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を濾過した。そして濾液をＣＨＣｌ３で抽出した。ｐＨが７を超えるまで、水層に３０％ＮａＯＨ水溶液を加え、次いで溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、黄色固体（３．０ｇ）を得た。
【０３１５】
（Ｃ）２−クロロ−Ｎ−（３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
２−クロロアセチルクロリド（１．２５ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３中溶液を、氷浴中１−アミノ−３−（ジベンジルアミノ）プロパン−２−オール（２．５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。有機層を濃縮し、残留物をカラムにより精製して、白色固体を得た。
【０３１６】
（Ｄ）６−（（ジベンジルアミノ）メチル）モルホリン−３−オン
２−クロロ−Ｎ−（３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド（１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（０．３９ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を、還流状態で終夜撹拌した。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体として得た。
【０３１７】
（Ｅ）６−（アミノメチル）モルホリン−３−オン
６−（（ジベンジルアミノ）メチル）モルホリン−３−オン（３４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１７０ｍｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を、Ｈ２風船装着下終夜撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して、白色油状物を得た。粗生成物を精製せずに次のステップに直接使用した。
【０３１８】
（Ｆ）６−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−３−オン
６−（アミノメチル）モルホリン−３−オン（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、５，７−ジクロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、還流状態で終夜撹拌した。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色固体として得た（１００ｍｇ）。
【実施例１】
【０３１９】
化合物１−５１６の合成
化合物１
（（Ｒ）−７−（４−モルホリノフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０３２０】
【化９０】
0005940148.tif 000091
（Ａ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５，７−ジクロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で４時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで処理し、ブラインで処理し、濃縮して、粗製の標題化合物を得た。
【０３２１】
（Ｂ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｍｍｏｌ）、４−モルホリノフェニルボロン酸（０．２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン／エタノール中混合物を、マイクロ波反応中で密封し、マイクロ波反応器中１６０℃で４５分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（収率７３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
（Ｃ）（（Ｒ）−７−（４−モルホリノフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン。
反応が完結するまで、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ溶液（ＥｔＯＡｃ中、４Ｎ、３ｍＬ）を用いて室温で処理した。沈殿物を濾取し、クロマトグラフィーにより更に精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
化合物１の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
【０３２４】
【表１−０１】
0005940148.tif 000092
【表１−０２】
0005940148.tif 000093
【表１−０３】
0005940148.tif 000094
【表１−０４】
0005940148.tif 000095
【表１−０５】
0005940148.tif 000096
【表１−０６】
0005940148.tif 000097
【表１−０７】
0005940148.tif 000098
【表１−０８】
0005940148.tif 000099
【表１−０９】
0005940148.tif 000100
【表１−１０】
0005940148.tif 000101
【表１−１１】
0005940148.tif 000102
【表１−１２】
0005940148.tif 000103
【表１−１３】
0005940148.tif 000104
【表１−１４】
0005940148.tif 000105
【表１−１５】
0005940148.tif 000106
【表１−１６】
0005940148.tif 000107
【表１−１７】
0005940148.tif 000108
【表１−１８】
0005940148.tif 000109
【表１−１９】
0005940148.tif 000110
【表１−２０】
0005940148.tif 000111
【表１−２１】
0005940148.tif 000112
【表１−２２】
0005940148.tif 000113
【表１−２３】
0005940148.tif 000114
【表１−２４】
0005940148.tif 000115
【表１−２５】
0005940148.tif 000116
【表１−２６】
0005940148.tif 000117
【表１−２７】
0005940148.tif 000118
【表１−２８】
0005940148.tif 000119
【表１−２９】
0005940148.tif 000120
【表１−３０】
0005940148.tif 000121
【０３２５】
化合物１４５
４−（４−（５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェニル）モルホリン
【０３２６】
【化９１】
0005940148.tif 000122
（Ａ）１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル５−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１，５−ジカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を、室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで処理し、分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ−ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
（Ｂ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート塩酸
１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル５−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１，５−ジカルボキシレート（８１０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（５ｍＬ）で２時間処理し、次いで真空で濃縮して、標題化合物を得た。
【０３２８】
（Ｃ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル５−（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および５，７−ジクロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のジオキサン中混合物を、０℃で３０分間、次いで室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
（Ｄ）７−クロロ−５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル５−（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１４０ｍｇ）およびピペリジン（２ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで処理し、分離し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
（Ｅ）４−（４−（５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェニル）モルホリン
７−クロロ−５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−モルホリノフェニルボロン酸（１０５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応キューブ中で密封し、マイクロ波反応器中１８０℃で６０分間撹拌し、周囲温度に冷却し、減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
化合物１４５の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
【０３３２】
【表２】
0005940148.tif 000123
【０３３３】
化合物１４７
（Ｓ）−Ｎ−メチル（１−（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メタンアミン
【０３３４】
【化９２】
0005940148.tif 000124
（Ａ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバメート
化合物１（Ａ）の手順に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
（Ｂ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバメート。
化合物１（Ｂ）の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバメートを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
（Ｃ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（１−（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート。
Ｎ２下、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバメート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（４９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。混合物を加温し、室温で０．５時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、ＣＨ３Ｉ（１７４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を還流状態で４時間撹拌し、周囲温度に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
（Ｄ）（Ｓ）−Ｎ−メチル（１−（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メタンアミン。
化合物１（Ｃ）の手順に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（１−（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメートを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
化合物１４７の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物１４８を調製した。
【０３３９】
【表３】
0005940148.tif 000125
【０３４０】
化合物１４９
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド
【０３４１】
【化９３】
0005940148.tif 000126
（（Ｒ）−Ｎ−（（１−（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド。
Ｎ２下、（Ｓ）−（１−（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メタンアミン（化合物７７、５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＭｓＣｌ（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
化合物１４９の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
【０３４３】
【表４−０１】
0005940148.tif 000127
【表４−０２】
0005940148.tif 000128
【表４−０３】
0005940148.tif 000129
【表４−０４】
0005940148.tif 000130
【表４−０５】
0005940148.tif 000131
【０３４４】
化合物１５０
（Ｓ）−１−（（１−（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）尿素
【０３４５】
【化９４】
0005940148.tif 000132
（Ｓ）−（１−（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メタンアミン（化合物７７、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＮＣＯ（１８４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を、室温で７０時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
化合物１５０の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
【０３４７】
【表５−０１】
0005940148.tif 000133
【表５−０２】
0005940148.tif 000134
【表５−０３】
0005940148.tif 000135
【０３４８】
化合物１５２
Ｎ−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）−７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０３４９】
【化９５】
0005940148.tif 000136
７−（４−モルホリノフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン（化合物３、４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、周囲温度で終夜撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
化合物１５３
Ｎ−メチル−７−（４−モルホリノフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０３５１】
【化９６】
0005940148.tif 000137
（Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物１（Ａ）の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
（Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物１（Ｂ）の手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
（Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチル（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２〜３時間撹拌し、次いでヨードメタン（１４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３５４】
（Ｄ）Ｎ−メチル−７−（４−モルホリノフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
化合物１（Ｃ）の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチル（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
化合物１５３の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物１５４を調製した。
【０３５６】
【表６】
0005940148.tif 000138
【０３５７】
化合物１５５
Ｎ−（（５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０３５８】
【化９７】
0005940148.tif 000139
（Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−５−（（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−モルホリノフェニルボロン酸（２０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン／Ｈ２Ｏ中混合物を、マイクロ波反応管中で密封し、マイクロ波反応器中１６０℃で８０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
（Ｂ）Ｎ−（（５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン。
反応が完結するまで、ステップＡからのｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−５−（（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、室温でＨＣｌ溶液（ＥｔＯＡｃ中、５Ｎ）を用いて処理した。揮発物を減圧下に除去し、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウムで中和した。ジクロロメタン相を濃縮して、Ｎ−（（５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミンを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
化合物１５５の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
【０３６１】
【表７−０１】
0005940148.tif 000140
【表７−０２】
0005940148.tif 000141
【表７−０３】
0005940148.tif 000142
【表７−０４】
0005940148.tif 000143
【表７−０５】
0005940148.tif 000144
【表７−０６】
0005940148.tif 000145
【０３６２】
化合物１５８
５−（（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）ピペリジン−３−オール
【０３６３】
【化９８】
0005940148.tif 000146
（Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−（（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート。
化合物１（Ｂ）の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび４−モルホリノフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
（Ｂ）５−（（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）ピペリジン−３−オール
化合物１５５（Ｂ）の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−（（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
化合物１５９
（Ｒ）−（１−（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール
【０３６６】
【化９９】
0005940148.tif 000147
（Ａ）（Ｒ）−（１−（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール。
化合物１（Ａ）の手順に従い、（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメタノールおよび５，７−ジクロロピリド［４，３−ｂ］ピラジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
（Ｂ）（Ｒ）−（１−（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール。
化合物１４５（Ｅ）の手順に従い、（Ｒ）−（１−（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メタノールを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
化合物１５９の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
【０３６９】
【表８−０１】
0005940148.tif 000148
【表８−０２】
0005940148.tif 000149
【表８−０３】
0005940148.tif 000150
【表８−０４】
0005940148.tif 000151
【０３７０】
化合物１７３
（Ｒ）−Ｎ−メチル（１−（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メタンアミン
【０３７１】
【化１００】
0005940148.tif 000152
（Ａ）（Ｓ）−（１−（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート
（Ｓ）−（１−（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール（化合物１６３、５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＭｓＣｌ（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３７０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃにより洗浄して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７２】
（Ｂ）（Ｒ）−Ｎ−メチル（１−（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メタンアミン
（Ｓ）−（１−（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２溶液（水中３３％、５ｍＬ）の混合物を終夜還流し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７３】
化合物１７４
（Ｓ）−１−（１−（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）エタノール
【０３７４】
【化１０１】
0005940148.tif 000153
（Ａ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート。
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（４３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（３５６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２３４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で順次加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで加温し、周囲温度で終夜撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を次のステップ用に得た。
【０３７５】
（Ｂ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチルピロリジン−１−カルボキシレート。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートのＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液に、０℃でメチルマグネシウムブロミド（エーテル中、３Ｍ、２．７ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を次のステップ用に得た。
【０３７６】
（Ｃ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチルピロリジン−１−カルボキシレートのメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を次のステップ用に得た。
【０３７７】
（Ｄ）（Ｓ）−１−（１−（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）エタノール。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、室温で２時間ＨＣｌ溶液（ＥｔＯＡｃ中、５ｍＬ）を用いて処理した。揮発物を減圧下に除去し、残留物を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。得られたＴＨＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（５７０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）および５，７−ジクロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
（Ｅ）（Ｓ）−１−（１−（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）エタノール。
化合物１（Ｂ）の手順に従い、（Ｓ）−１−（１−（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）エタノールおよび４−モルホリノフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
化合物１７５
３−（７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）プロパンアミド
【０３８０】
【化１０２】
0005940148.tif 000154
（Ａ）メチル３−（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）プロパノエート。
メチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（４．８８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．５０ｍｍｏｌ）および５，７−ジクロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン（３．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
（Ｂ）３−（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）プロパン酸。
メチル３−（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）プロパノエート（５４５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７２ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（容量２０：１、４０ｍＬ／２ｍＬ）中溶液を、室温で２０時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物をＨＣｌ溶液（１Ｎ）でｐＨ＝２〜３にまで酸性化した。沈殿物を濾取し、乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
（Ｃ）３−（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）プロパンアミド。
３−（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）プロパン酸（２．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．６５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物を水で処理した。沈殿物を濾取し、乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
（Ｄ）３−（７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）プロパンアミド。
化合物１（Ｂ）の手順に従い、上記調製した３−（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）プロパンアミドおよび４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
化合物１７５の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物１７６から１７８を調製した。
【０３８５】
【表９−０１】
0005940148.tif 000155
【表９−０２】
0005940148.tif 000156
【０３８６】
化合物１８０
Ｎ−（３−アミノプロピル）−７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０３８７】
【化１０３】
0005940148.tif 000157
（Ａ）Ｎ−（３−アミノプロピル）−７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン。
プロパン−１，３−ジアミン（８９０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）および５，７−ジクロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン（６００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を、室温で４時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
（Ｂ）Ｎ−（３−アミノプロピル）−７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン。
化合物１４５（Ｅ）の手順に従い、上記調製したＮ−（３−アミノプロピル）−７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
化合物１８０の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物１８１−１９９を調製した。
【０３９０】
【表１０−０１】
0005940148.tif 000158
【表１０−０２】
0005940148.tif 000159
【表１０−０３】
0005940148.tif 000160
【表１０−０４】
0005940148.tif 000161
【０３９１】
化合物２３２および２３３
（Ｓ）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミンおよび（Ｒ）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０３９２】
【化１０４】
0005940148.tif 000162
ラセミ化合物２００をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物２３２および２３３を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ２０ｘ２５０ｍｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ＝９／１／０．０１；流速＝１０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。最初の溶離物（化合物２３２、Ｒｆ＝９．６２分）は９９％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋であり、２番目の溶離物（化合物２３３、Ｒｆ＝１３．６０分）は９５．５％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０３９３】
化合物３６８および３６９
（Ｓ）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミンおよび（Ｒ）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０３９４】
【化１０５】
0005940148.tif 000163
ラセミ化合物２９４をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３６８および３６９を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ０．４６ｘ１５ｃｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ＝９／１／０．０１；流速＝１．０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ）。最初の溶離物（化合物３６８、Ｒｆ＝１１．３６分）は１００％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋であり、２番目の溶離物（化合物３６９、Ｒｆ＝１４．７２分）は１００％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０３９５】
化合物３７０および３７１
（Ｓ）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（３−メチル−４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミンおよび（Ｒ）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（３−メチル−４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０３９６】
【化１０６】
0005940148.tif 000164
ラセミ化合物２９５をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３７０および３７１を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪＨ  ０．４６ｘ１５ｃｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．００１；流速＝１．０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。最初の溶離物（化合物３７０、Ｒｆ＝６．２０分）は１００％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋であり、２番目の溶離物（化合物３７１、Ｒｆ＝６．３２分）は１００％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０３９７】
化合物３７２および３７３
（Ｓ）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミンおよび（Ｒ）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０３９８】
【化１０７】
0005940148.tif 000165
ラセミ化合物２９３をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３７２および３７３を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ０．４６ｘ１５ｃｍ；移動相：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝５０／５０／０．１；流速＝１．０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ）。最初の溶離物（化合物３７２、Ｒｆ＝１０．８９分）は１００％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋であり、２番目の溶離物（化合物３７３、Ｒｆ＝１４．２３分）は１００％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０３９９】
化合物３７４および３７５
（Ｓ）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（６−モルホリノピリジン−３−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミンおよび（Ｒ）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（６−モルホリノピリジン−３−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０４００】
【化１０８】
0005940148.tif 000166
ラセミ化合物２９２をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３７４および３７５を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪＨ  ０．４６ｘ１５ｃｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．００１；流速＝１ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。最初の溶離物（化合物３７４、Ｒｆ＝８．６０分）は１００％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋であり、２番目の溶離物（化合物３７５、Ｒｆ＝１２．１０分）は９７．３７％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０４０１】
化合物３７６および３７７
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミンおよび（Ｒ）−Ｎ−（（３−フルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０４０２】
【化１０９】
0005940148.tif 000167
ラセミ化合物２５１をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３７６および３７７を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ０．４６ｘ１５ｃｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝９０／１０／０．１；流速＝１０．０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。最初の溶離物（化合物３７６、Ｒｆ＝７．４５分）は１００％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋であり、２番目の溶離物（化合物３７７、Ｒｆ＝１４．９７分）は９６．０７％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０４０３】
化合物３７８および３７９
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（６−モルホリノピリジン−３−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミンおよび（Ｒ）−Ｎ−（（３−フルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（６−モルホリノピリジン−３−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０４０４】
【化１１０】
0005940148.tif 000168
ラセミ化合物２５２をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３７８および３７９を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ０．４６ｘ１５ｃｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝９０／１０／０．１；流速＝１０．０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。最初の溶離物（化合物３７８、Ｒｆ＝９．１７分）は１００％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋であり、２番目の溶離物（化合物３７９、Ｒｆ＝１６．６５分）は９２．５９％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０４０５】
化合物３８０および３８１
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミンおよび（Ｒ）−Ｎ−（（３−フルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０４０６】
【化１１１】
0005940148.tif 000169
ラセミ化合物２５３をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３８０および３８１を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ０．４６ｘ１５ｃｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝９０／１０／０．１；流速＝１０．０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。最初の溶離物（化合物３８０、Ｒｆ＝１０．４６分）は１００％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋であり、２番目の溶離物（化合物３８１、Ｒｆ＝２０．４２分）は９４．９３％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０４０７】
化合物３８２および３８３
（Ｓ）−７−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ−（（３−フルオロピペリジン−３−イル）メチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミンおよび（Ｒ）−７−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ−（（３−フルオロピペリジン−３−イル）メチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０４０８】
【化１１２】
0005940148.tif 000170
ラセミ化合物２５４をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３８２および３８３を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ０．４６ｘ１５ｃｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝９０／１０／０．１；流速＝１０．０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。最初の溶離物（化合物３８２、Ｒｆ＝７．１４分）は９８．７５％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋であり、２番目の溶離物（化合物３８３、Ｒｆ＝１４．９７分）は９６．０７％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０４０９】
化合物３８４および３８５
（Ｓ）−１−（４−（４−（５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチルアミノ）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンおよび（Ｒ）−１−（４−（４−（５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチルアミノ）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【０４１０】
【化１１３】
0005940148.tif 000171
ラセミ化合物３０５をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３８４および３８５を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ０．４６ｘ２５ｃｍ；移動相：ＣＡＮ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速＝１．０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ３６５ｎｍ）。最初の溶離物（化合物３８４、Ｒｆ＝１０．０９分）は９８％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋であり、２番目の溶離物（化合物３８５、Ｒｆ＝１３．３９分）は９８％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０４１１】
化合物３８６および３８７
７−（３−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−モルホリン−２−イルメチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミンおよび７−（３−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−モルホリン−２−イルメチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０４１２】
【化１１４】
0005940148.tif 000172
ラセミ化合物２５０をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋な異性体化合物３８６および３８７を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ０．４６ｘ１５ｃｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＡＣＮ／ＤＥＡ＝９５／５／０．１；流速＝０．５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。最初の溶離物（化合物３８６、Ｒｆ＝１３．４０分）は９９．８３％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋であり、２番目の溶離物（化合物３８７、Ｒｆ＝１６．３０分）は９８．９％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０４１３】
化合物３８８および３８９
（Ｓ）−２−（４−（５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチルアミノ）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミドおよび（Ｒ）−２−（４−（５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチルアミノ）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０４１４】
【化１１５】
0005940148.tif 000173
ラセミ化合物３０６をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３８８および３８９を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡｓ  ０．４６ｘ１５ｃｍ；移動相：ＡＣＮ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速＝１０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。最初の溶離物（化合物３８８、Ｒｆ＝１２．５８分）は１００％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋であり、２番目の溶離物（化合物３８９、Ｒｆ＝２３．８８分）は９３．９％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０４１５】
化合物３９０および３９１
（Ｓ）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミンおよび（Ｒ）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０４１６】
【化１１６】
0005940148.tif 000174
ラセミ化合物３１０をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３９０および３９１を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡｓ  ０．４６ｘ１５ｃｍ；移動相：ＡＣＮ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速＝１０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。最初の溶離物（化合物３９０、Ｒｆ＝１２．０５分）は９８．１７％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋であり、２番目の溶離物（化合物３９１、Ｒｆ＝１３．１１分）は９７．５１％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０４１７】
化合物３９２および３９３
（Ｓ）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミンおよび（Ｒ）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０４１８】
【化１１７】
0005940148.tif 000175
ラセミ化合物３１１をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３９２および３９３を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡｓ  ０．４６ｘ１５ｃｍ；移動相：ＡＣＮ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速＝１０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。最初の溶離物（化合物３９２、Ｒｆ＝７．６４分）は１００％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋であり、２番目の溶離物（化合物３９３、Ｒｆ＝１３．１１分）は９７．４７％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０４１９】
化合物３９４および３９５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチルアミノ）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチルアミノ）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０４２０】
【化１１８】
0005940148.tif 000176
ラセミ化合物３１３をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３９４および３９５を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡｓ  ０．４６ｘ１５ｃｍ；移動相：ＡＣＮ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速＝１０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。最初の溶離物（化合物３９４、Ｒｆ＝８．０３分）は１００％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋であり、２番目の溶離物（化合物３９５、Ｒｆ＝１１．５４分）は９５．７％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０４２１】
化合物３９６および３９７
Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（４−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミンおよび（Ｒ）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（４−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０４２２】
【化１１９】
0005940148.tif 000177
ラセミ化合物３０９をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋な異性体化合物３９６および３９７を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ０．４６ｘ１５ｃｍ；移動相：ＭｅＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速＝１．０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。最初の溶離物（化合物３９６、Ｒｆ＝１１．３７分）は９９．４４％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋であり、２番目の溶離物（化合物３９７、Ｒｆ＝１４．６９分）は９８．３６％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０４２３】
化合物３９８および３９９
（Ｓ）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミンおよび（Ｒ）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０４２４】
【化１２０】
0005940148.tif 000178
ラセミ化合物３１４をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３９８および３９９を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡｓ  ０．４６ｘ１５ｃｍ；移動相：ＣＡＮ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／１０／０．１；流速＝１０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。最初の溶離物（化合物３９８、Ｒｆ＝７．４２分）は１００％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋であり、２番目の溶離物（化合物３９９、Ｒｆ＝１０．７４分）は９３．０％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０４２５】
化合物４００
（Ｓ）−７−（４−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０４２６】
【化１２１】
0005940148.tif 000179
（Ａ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（３．９６ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（４．４ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．４１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０．１９ｇ、３１．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン１５０ｍＬおよび水３ｍＬ中溶液を、Ｎ２下１１０℃で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：２０〜５：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物４．７４７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
（Ｂ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−（４−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホニルクロリド（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を０℃にて、室温で１時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＰＥ／ＥＡ（１：２〜１：１０）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物５２ｍｇを得た。
【０４２８】
（Ｃ）（Ｓ）−７−（４−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−（４−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（５２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ−ＥＡ（２ｍＬ、５．０Ｎ）のＥＡ（５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）に加え、室温で１０分間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：６〜５：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２９】
化合物４００の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
【０４３０】
【表１１−０１】
0005940148.tif 000180
【表１１−０２】
0005940148.tif 000181
【表１１−０３】
0005940148.tif 000182
【表１１−０４】
0005940148.tif 000183
【表１１−０５】
0005940148.tif 000184
【表１１−０６】
0005940148.tif 000185
【表１１−０７】
0005940148.tif 000186
【表１１−０８】
0005940148.tif 000187
【表１１−０９】
0005940148.tif 000188
【０４３１】
化合物４４９
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−（（７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリノ）エタノン
【０４３２】
【化１２２】
0005940148.tif 000189
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−（（７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリノ）エタノン
（Ｒ）−１−（２−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリノ）−２，２−ジフルオロエタノン（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／０．５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン（７２．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下１１０℃で２４時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、カラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）上で精製して、黄色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３３】
化合物４４９の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
【０４３４】
【表１２−０１】
0005940148.tif 000190
【表１２−０２】
0005940148.tif 000191
【表１２−０３】
0005940148.tif 000192
【表１２−０４】
0005940148.tif 000193
【０４３５】
化合物４６６
（Ｓ）−１−（２−（（７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エタノン［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリノ）−２，２−ジフルオロエタノン
【０４３６】
【化１２３】
0005940148.tif 000194
（Ａ）（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−（（７−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリノ）エタノン
（Ｓ）−１−（２−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリノ）−２，２−ジフルオロエタノン（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（９６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン８ｍＬおよび水０．１ｍＬ中溶液を、Ｎ２下１１０℃で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１０〜８：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１００ｍｇを得た。
【０４３７】
（Ｂ）（Ｓ）−１−（２−（（７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エタノン［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリノ）−２，２−ジフルオロエタノン
（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−（（７−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリノ）エタノン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１０〜１０：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
化合物４６６の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
【０４３９】
【表１３−０１】
0005940148.tif 000195
【表１３−０２】
0005940148.tif 000196
【０４４０】
化合物４７２
（Ｓ）−２−（メチル（４−（５−（モルホリン−２−イルメチルアミノ）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェニル）アミノ）エタノール
【０４４１】
【化１２４】
0005940148.tif 000197
（Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモフェニルカルバメート
４−ブロモアニリン（４．０ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（０．２８４ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（６．５ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（８．０ｍＬ）を加え入れ、混合物を室温で終夜撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２および水により抽出し、次いで混合物を水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、白色固体５．５ｇを得た。
【０４４２】
（Ｂ）４−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモフェニルカルバメート（５．５ｇ、２０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、水素化リチウムアルミニウム（２．３０１ｇ、６０．６３ｍｍｏｌ）を加え、これを６０℃で終夜撹拌した。次いでこれをＥＡにより、続いてＨ２Ｏによりクエンチし、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２および１Ｍ  ＮａＯＨを加え入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４０：３）により精製して、黄色油状物２．１ｇを得た。
【０４４３】
（Ｃ）２−（（４−ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エタノール
４−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン（７００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１．５６ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（１．４１ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）を加え入れた。混合物を１００℃で２日間反応させた。次いでこれをＥＡおよびブラインにより抽出し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から３：１）により精製して、茶褐色油状物１６４ｍｇを得た。
【０４４４】
（Ｄ）２−（メチル（４−（トリメチルスタンニル）フェニル）アミノ）エタノール
２−（（４−ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エタノール（１６４ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）および１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（３７７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３．５時間反応させた。次いでこれを次の反応に直接使用した。
【０４４５】
（Ｅ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
２−（メチル（４−（トリメチルスタンニル）フェニル）アミノ）エタノール（２２３ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（２４６ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をトルエン中で混合し、１００℃で終夜反応させた。次いでこれを濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１から１：１）により精製して、粗生成物を赤茶褐色油状物として得た。そしてこれを更には精製せずに使用した。
【０４４６】
（Ｆ）（Ｓ）−２−（メチル（４−（５−（モルホリン−２−イルメチルアミノ）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェニル）アミノ）エタノール
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートをＥＡ（２０ｍＬ）に溶解し、ＥＡ中５Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。これを濃縮し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏで処理し、濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、赤茶褐色固体１０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４７】
化合物４７２の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
【０４４８】
【表１４】
0005940148.tif 000198
【０４４９】
化合物４７５
（Ｓ）−１−（４−（５−（モルホリン−２−イルメチルアミノ）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェニル）ピペリジン−４−オール
【０４５０】
【化１２５】
0005940148.tif 000199
（Ａ）１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オール
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３．０ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オール（２．２６ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．４ｇ、３１．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で混合し、８０℃で２．５時間反応させた。次いで混合物をＥＡおよびブラインにより抽出し、ブライン次いで水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０４５１】
（Ｂ）１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−オール
１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オール（４．７２５ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（１１．８７ｇ、２１２．６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１１．４１ｇ、２１２．６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を混合した。混合物を１００℃で終夜撹拌した。次いでＦｅ（５．９ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７時間反応させた。濾過し、液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体１．８ｇを得た。
【０４５２】
（Ｃ）１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−オール
１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−オール（６００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、ＨＢｒ（１４ｍＬ、４８％）を混合し、０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（２１５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の水２．３ｍＬ中溶液を加え入れた。混合物を１５分間撹拌し、ＣｕＢｒ（２４６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（４．４ｍＬ４．８％）中溶液を加え、１００℃で３時間反応させた。２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加え、ＥＡにより抽出し、２Ｍ  ＮａＯＨにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、淡茶褐色固体５２０ｍｇを得た。
【０４５３】
（Ｄ）１−（４−（トリメチルスタンニル）フェニル）ピペリジン−４−オール
１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−オール（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（４９９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中で混合し、１００℃で５時間反応させた。混合物を次のステップに直接使用した。
【０４５４】
（Ｅ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
１−（４−（トリメチルスタンニル）フェニル）ピペリジン−４−オール（３９８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（２９７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍＬ中で混合した。混合物を１００℃で終夜反応させた。濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、赤茶色固体１１２ｍｇを得た。
【０４５５】
（Ｆ）（Ｓ）−１−（４−（５−（モルホリン−２−イルメチルアミノ）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェニル）ピペリジン−４−オール
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＥＡ（２０ｍＬ）に溶解し、次いでＥＡ中５Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え入れた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、アンモニアで処理し、分取ＴＬＣにより精製して、赤茶色固体４０ｍｇを得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５６】
化合物４７６および４７７
（Ｓ）−３−（４−（５−（モルホリン−２−イルメチルアミノ）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェノキシ）プロパン−１−オールおよび（Ｓ）−３−（４−（５−（モルホリン−２−イルメチルアミノ）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェノキシ）プロピルアセテート
【０４５７】
【化１２６】
0005940148.tif 000200
（Ａ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−（４−ヒドロキシフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシフェニルボロン酸（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を管中に密封し、マイクロ波反応器中Ｎ２下１６０℃で１．５時間加熱した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートが消費され、反応物を濾過し、濃縮し、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）上で精製して、黄色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５８】
（Ｂ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−（４−ヒドロキシフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパン−１−オール（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−Ｍｓは、反応が完結していたことを示し、反応物を水中に注ぎ入れ、ＥＡで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）上で精製して、黄色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５９】
（Ｃ）（Ｓ）−３−（４−（５−（モルホリン−２−イルメチルアミノ）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェノキシ）プロパン−１−オールおよび（Ｓ）−３−（４−（５−（モルホリン−２−イルメチルアミノ）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェノキシ）プロピルアセテート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡの溶液（５Ｎ、５ｍＬ）に溶解し、２０℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、濃縮し、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）上で精製して、２種の黄色固体を得た。Ｐｒｏ−１は（Ｓ）−３−（４−（５−（モルホリン−２−イルメチルアミノ）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェノキシ）プロパン−１−オール、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋である。Ｐｒｏ−２は（Ｓ）−３−（４−（５−（モルホリン−２−イルメチルアミノ）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェノキシ）プロピルアセテート、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋である。
【０４６０】
化合物４７８
（Ｓ）−７−（４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０４６１】
【化１２７】
0005940148.tif 000201
（Ａ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−（４−（２−（メチルチオ）エトキシ）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および４−（２−（メチルチオ）エトキシ）フェニルボロン酸（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を管中で密封し、マイクロ波反応器中Ｎ２下１６０℃で１．５時間加熱した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートが消費され、反応物を濾過し、濃縮し、ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）上で精製して、黄色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６２】
（Ｂ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−（４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−（４−（２−（メチルチオ）エトキシ）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（１２５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応物を室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−Ｍｓは、反応が完結していたことを示し、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、濃縮し、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）上で精製して、黄色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６３】
（Ｃ）（Ｓ）−７−（４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−（４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡの溶液（５Ｎ、５ｍＬ）に溶解し、２０℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、濃縮し、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）上で精製して、黄色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６４】
化合物４７９
（Ｒ）−７−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（４−（メチルスルホニル）モルホリン−２−イル）メチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０４６５】
【化１２８】
0005940148.tif 000202
（Ｒ）−７−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（４−（メチルスルホニル）モルホリン−２−イル）メチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（メチルスルホニル）モルホリン−２−イル）メチル）−７−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン（３９．５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２．６ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（２５．５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１００℃で１８時間撹拌した。その後、反応物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）上で精製して、黄色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６６】
化合物４７９の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
【０４６７】
【表１５】
0005940148.tif 000203
【０４６８】
化合物４８０
（Ｒ）−４−（４−（５−（（４−（２，２−ジフルオロアセチル）モルホリン−２−イル）メチルアミノ）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェニル）−１，１−ジエチルピペリジニウムヨージド
【０４６９】
【化１２９】
0005940148.tif 000204
（Ｒ）−４−（４−（５−（（４−（２，２−ジフルオロアセチル）モルホリン−２−イル）メチルアミノ）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェニル）−１，１−ジエチルピペリジニウムヨージド
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−（（７−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリノ）エタノン（８５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（８２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を、密封管中１００℃で４時間加熱した。次いで混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９（Ｍ＋Ｈ−Ｉ−）＋。
【０４７０】
化合物４８１
（Ｒ）−７−（４−モルホリノフェニル）−Ｎ−（（４−（ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０４７１】
【化１３０】
0005940148.tif 000205
（Ｒ）−７−（４−モルホリノフェニル）−Ｎ−（（４−（ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）−７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（５９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９３ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、密封管中１００℃で終夜加熱した。次いで混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７２】
化合物４８２
７−（４−モルホリノフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−２−イルメチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０４７３】
【化１３１】
0005940148.tif 000206
（Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）チオモルホリン−４−カルボキシレート（１７８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、０℃で３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％、２５１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、続いて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を更に３０分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＣＯ３水溶液で２回洗浄した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物５２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７４】
（Ｂ）７−（４−モルホリノフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−２−イルメチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−（４−モルホリノフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボキシレート（５２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌの酢酸エチル中溶液（３ｍＬ）に溶解し、ＴＬＣによりＢｏｃ基が除去されていることを示すまで、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を水酸化アンモニウム（２５％、１ｍＬ）で中和し、Ｃ１８カラムにより精製して、黄色固体３３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７５】
化合物４８２の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
【０４７６】
【表１６】
0005940148.tif 000207
【０４７７】
化合物４８５
２−（（４−（５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチルアミノ）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェニル）（メチル）アミノ）エタノール
【０４７８】
【化１３２】
0005940148.tif 000208
（Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−（４−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−クロロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１７３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、エチル２−（メチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）アセテート（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＣｓ２ＣＯ３のジオキサン４ｍＬおよび水０．５ｍＬ中溶液を、１６０℃で１時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：８〜５：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物３７３ｍｇを得た。
【０４７９】
（Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−３−（（７−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−（４−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＬｉＡｌＨ４（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃で、Ｎ２下０℃で１時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：８〜５：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２５ｍｇを得た。
【０４８０】
（Ｃ）２−（（４−（５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチルアミノ）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−７−イル）フェニル）（メチル）アミノ）エタノール
ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−３−（（７−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ−ＥＡ（２ｍＬ、５．０Ｎ）のＥＡ（４ｍＬ）中溶液を、室温で１．５時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）に加えた。揮発物を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１０〜５：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
化合物４８６
（Ｓ）−７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（（４−（メチルスルホニル）モルホリン−２−イル）メチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン
【０４８２】
【化１３３】
0005940148.tif 000209
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（メチルスルホニル）モルホリン−２−イル）メチル）−７−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ホルマリン（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１０〜１０：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物４６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
化合物４８６の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
【０４８４】
【表１７】
0005940148.tif 000210
【０４８５】
化合物４９６
（Ｒ）−２−（（７−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−オール
【０４８６】
【化１３４】
0005940148.tif 000211
過酸化ベンゾイル（４３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に、−５℃でＫ２ＨＰＯ４（３６０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、次いで化合物４１９（８３３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を氷水中に注ぎ入れ、濾過し、濾過ケーキを水およびＰＥで洗浄し、乾燥して、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をメタノールおよびＴＨＦに溶解し、−５℃に冷却し、ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）を滴下添加し、混合物を１時間撹拌した。水１００ｍＬを反応溶液中に加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ×４）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）により精製し、ＥＡ（５ｍＬ）およびメタノール１ｍＬにより洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た（１４５ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
化合物５０７および５０８
（Ｓ）−６−（（７−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−３−オンおよび（Ｒ）−６−（（７−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）メチル）モルホリン−３−オン
【０４８８】
【化１３５】
0005940148.tif 000212
ラセミ化合物５０１をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物５０７および５０８を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ０．２０ｘ２５ｃｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ／ＥｔＯＨ＝９０／１０；流速＝１０．０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。最初の溶離物（化合物５０７、Ｒｆ＝９．７５９分）は１００％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋であり、２番目の溶離物（化合物５０８、Ｒｆ＝１０．９１６分）は１００％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【実施例２】
【０４８９】
酵素アッセイ
Ｓｙｋキナーゼアッセイを、キット−Ｔｙｒ２ペプチド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ番号ＰＶ３１９１）を使用してインビトロで、および３８４ウェルアッセイプレート中で行う。全ての反応物（４０μＬ）を、１００％ＤＭＳＯ溶液中の試験化合物０．８μＬ、キナーゼ／ペプチド基質混合物またはホスホ−ペプチド溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ番号ＰＶ３１９２、１．３３×キナーゼ緩衝液で希釈）１０μＬ、５μＬのＡＴＰ溶液（１００μＭ）または１．３３×キナーゼ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ番号ＰＶ３１８９、蒸留水で５×希釈）、４．２μＬの蒸留水を添加することによって開始する。３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ番号３５７５）を混合し、室温で１時間インキュベートする。Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｃａｔ番号ＰＶ３１２７）を用いて１／３２までＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ａ（Ｃａｔ番号ＰＶ３２９７）を希釈することによって調製）１０μＬを次いで各ウェルに添加し、混合し、室温でさらに１時間インキュベートする。反応物を次いで、Ｓｔｏｐ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ番号ＰＶ３０９４）１０μＬを添加することによって停止し、プレートを、Ｗａｌｌａｃ  １４２０  ＶＩＣＴＯＲ３  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標））を用いて４４５ｎｍおよび５２０ｎｍの蛍光で読み取る。全ての化合物を１：３の系列希釈スキームを使用する８つの濃度（１μＭから下へ０．０００３μＭ）で試験する。
【０４９０】
下記は一部の化合物のＩＣ５０値である。
【０４９１】
ＩＣ５０：酵素活性
化合物１、３、９、１０、１２、１９、２１、２２、２６、３０、３２、３３、３４、３５、４０、４１、４２、４４、４６、４７、４８、５２、５３、５４、５５、５９、６０、６１、６３、６４、６７、７０、７１、７３、７４、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８５、８６、８７、９０、９３、９４、９６、９９、１０２、１０３、１０４、１０５、１０７、１０９、１１０、１１１、１１２、１１４、１１６、１１７、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２７、１２８、１２９、１３０、１３４、１３６、１３７、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４６、１５６、１５７、１５８、１７３、１７９、１８５、１８６、２００、２０５、２０８、２１３、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２１、２２５、２２６、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２５１、２５３、２５４、２６４、２６５、２６６、２６７、２６９、２７０、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７８、２７９、２８０、２８１、２８５、２８６、２８７、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、３００、３０１、３０２、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３３２、３３３、３４０、３４６、３４７、３６２、３６８、３７０、３７１、３７２、３７４、３７６、３７７、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９２、３９４、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５５、４５６、４５８、４５９、４６０、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７３、４７４、４７５、４７６、４７９、４８０、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９３、４９４、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５１０、５１１、５１２のＩＣ５０値は、０．００１ｕＭから０．１ｕＭ未満の範囲である。
【０４９２】
化合物４、６、７、８、１１、１３、１４、１５、１７、１８、２０、２３、２４、２５、２７、２８、３１、３７、３９、４３、４５、４９、５７、６５、６６、６８、６９、７２、７５、７６、８４、８８、８９、９１、９２、９５、９７、９８、１００、１０１、１０６、１０８、１１５、１２４、１３５、１３８、１４４、１４５、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５４、１５５、１５９、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１７２、１７４、１７５、１７６、１７７、１８０、１８８、１９１、１９４、１９５、１９６、１９８、２０１、２０２、２０３、２０４、２０６、２０７、２０９、２１０、２１１、２１２、２１４、２２０、２２２、２２３、２２４、２２７、２３４、２４２、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５２、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６８、２７１、２７７、２８３、２８４、２８８、２９９、３０３、３０４、３２５、３２６、３２７、３２８、３３７、３３９、３４１、３４２、３４３、３４４、３４８、３４９、３５０、３５３、３５４、３５５、３５６、３５６、３５７、３５８、３６０、３６１、３６３、３６４、３６９、３７３、３７５、３７８、３７９、３９１、３９３、３９５、４５２、４５３、４５４、４５７、４６１、４７１、４７２、４７７、４７８、４８２、４８３、４８４、４９１、４９２、４９５、４９６、５０９のＩＣ５０値は０．１ｕＭから１ｕＭ未満である。
【実施例３】
【０４９３】
細胞アッセイ
ＩｇＥ誘発ベータ−ヘキソサミニダーゼ分泌の決定のため、ＲＢＬ−２Ｈ３細胞（ＳＩＢＳ）を９６ウェルプレート中に１ウェル当たり４×１０４個の細胞で播種し、ＭＥＭ培地にて１５％ＦＢＳおよびグルタミン（２ｎＭ）で４時間インキュベートし、０．５ｕｇ／ｍｌのＳＰＥ−７で終夜感作する。細胞を３回タイロード緩衝液で洗浄し、様々な濃度の試験化合物の存在または非存在下にて、２０分間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。ＤＮＰ−ＢＳＡ溶液（１５０ｎｇ／ｍＬ）１０ｕＬを各ウェルに添加すること、および４５分間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートすることによって細胞を刺激する。次いで、上澄み４５μＬを取り、０．０５Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）中で希釈される１ｍＭの４−ニトロフェニルＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ番号Ｎ９３７６）１００μＬにて、１．５時間３７℃でインキュベートする。０．０５Ｍ炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ１０．０）１８５μＬを添加することによって反応物をクエンチする。プレートをＭｕｌｔｉｓｋａｎ（ＭＫ３）上にて４０５ｎｍで読み取る。
【０４９４】
化合物１、３、１２、１９、２１、２２、３０、３２、３５、４４、７０、７７、８２、９３、９６、９９、１０２、１０４、１０５、１０７、１０９、１１０、１１１、１１４、１１５、１１６、１１７、１２３、１２９、１３０、１３４、１３６、１３７、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４６、１５５、１５６、１５７、１５９、１６３、１６５、１７３、１７７、１８８、１９６、２００、２０５、２０８、２１３、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２１、２２６、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３５、２３６、２３７、２３９、２４０、２４７、２５０、２５１、２５４、２５５、２６４、２６５、２６６、２６７、２６９、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７８、２７９、２８５、２８６、２８７、２８９、２９０、２９１、２９２、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、３００、３０１、３０２、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２３、３２４、３３２、３３３、３４０、３４６、３４７、３６２、３６８、３７０、３７１、３７４、３７６、３７７、３８０、３８２、３８３、３８４、３８５、３８７、３８８、３８９、３９０、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０２、４０５、４０７、４１１、４１３、４１４、４１５、４１６、４１８、４１９、４２１、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３２、４３３、４３５、４３７、４３８、４３９、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５５、４５６、４６０、４６５、４６６、４６７、４６９、４７０、４７３、４７４、４７６、４７７、４７９、４８５、４８６、４８８、４８９、４９０、４９７、４９８、４９９、５０１、５０４、５０５、５１１のＩＣ５０値は０．００１ｕＭから０．１ｕＭ未満の範囲である。
【０４９５】
化合物４、９、１０、１３、１５、１７、１８、２３、２４、２５、２６、２８、３３、３７、３９、４０、４１、４２、４５、４６、４７、５２、５４、５５、６０、６３、６７、６８、６９、７１、７３、７４、７５、７６、７８、７９、８０、８１、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９１、９２、９４、９５、９７、９８、１００、１０３、１０６、１０８、１１２、１１９、１２０、１２１、１２２、１２４、１２７、１２８、１３５、１３８、１４４、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５８、１６０、１６１、１６２、１６４、１６６、１６７、１６８、１７０、１７１、１７２、１７４、１７５、１７６、１７９、１８０、１８１、１８４、１８５、１８６、１８７、１９４、１９７、１９９、２２０、２２２、２２３、２２５、２２８、２３４、２３８、２４１、２５３、２５９、２６０、２６１、２７０、２８０、２８１、２９３、３０３、３２２、３７２、３７３、３８１、３８６、４０１、４０３、４０４、４０６、４０８、４０９、４１０、４１２、４１７、４２０、４３４、４４０、４４１、４５８、４６２、４６３、４６４、４６８、４７５、４８７、４９３、４９４、５００、５０２、５０３、５０６、５１０、５１２のＩＣ５０値は０．１ｕＭから１ｕＭ未満である。
【０４９６】
ＩｇＥ誘発ＬＡＴリン酸化の決定のため、骨髄肥満細胞（ＢＭＭＣ）を雌性ＢＡＬＢ／Ｃマウス（６〜８週齢）の大腿骨から単離し、１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン（２ｎＭ）およびＩＬ−３（１０ｎｇ／ｍｌ）を有するＲＰＭＩ  １６４０培地中で４週間から６週間培養する。１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン（２ｎＭ）を有し、ＩＬ−３を有さないＲＰＭＩ  １６４０中で終夜ＢＭＭＣを飢餓させる。細胞をＳＰＥ−７（１×１０７細胞／ｍｌ）１μｇ／ｍＬで４時間感作する。細胞を３回タイロード緩衝液で洗浄し、９６ウェルプレート（３×１０５／ウェル）中に播種する。次いで、細胞を様々な濃度の試験化合物の存在または非存在下にて２０分間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。ＤＮＰ−ＢＳＡ溶液（１００ｎｇ／ｍＬ）１０ｕＬを各ウェルに添加することによって、および５分間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートすることによって細胞を刺激する。プレートを遠心分離し、培地を除去する。次いで、１×細胞溶解緩衝液８０μＬをプレート中の各ウェルに添加し、プレートを−８０℃で終夜凍結する。１ｕｇ／ｍｌの抗ＬＡＴポリクローナル抗体（Ａｂｃａｍ、ＰＢＳ中で希釈）１００μｌを新たな９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、ＲＴで終夜インキュベートする。２００μＬ／ウェルの洗浄溶液で洗浄した後、１．０％ＢＳＡを含有するＰＢＳ  ２００μＬを各ウェルに添加すること、および室温で２時間インキュベートすることでプレートを遮断する。試料希釈剤５０μＬによって希釈された細胞溶解液５０μＬをプレート中に添加し、室温で２時間の間インキュベートする。洗浄した後、抗ホスホチロシン−ＨＲＰ検出抗体（Ｒ＆Ｄ、０．１％ＢＳＡを有するＰＢＳ中、１：２０００で希釈）を添加し、プレートを室温で１時間インキュベートする。洗浄した後、１００μＬのＴＭＢを各ウェルに添加し、プレートを２０分間暗闇で静置する。１００μＬの停止緩衝液を添加することによって反応を停止する。プレートをＭｕｌｔｉｓｋａｎ（ＭＫ３）上にて４５０ｎｍおよび５７０ｎＭで読み取る。
【０４９７】
化合物１、３、１０、１２、３２、３５、４４、７０、７１、７７、８１、８２、９３、９４、９６、９９、１０４、１０５、１０７、１１６、１１７、１３４、１３７、１４０、１５６、１５９、１６０、１６１、１６３、１８１、１８４、１８５、１８８のＩＣ５０値は０．１ｕＭから１ｕＭ未満である。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）
【化１３６】
0005940148.tif 000213
の少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、−ＣＮ、ヒドロキシル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択され、
Ｒ２は、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルであるか、
あるいはハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが付着しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加の１〜３個のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜１２員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
ｍは０、１または２であり、
ｎは１または２であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０は、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている］。
［２］
Ｒ１が、水素、ハロ、ヒドロキシル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される、［１］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
［３］
Ｒ１が、水素、ハロ、−ＣＮ、ヒドロキシルから独立して選択されるか、または各々が任意選択により置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｉ−プロピルアミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択される、［１］もしくは［２］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
［４］
Ｒ１が、水素、ヒドロキシル、およびアルキルから独立して選択される、［１］から［３］のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
［５］
ｍが１である、［１］から［４］のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
［６］
Ｒ２が、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロ環、任意選択により置換されている５〜１０員のヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、３〜８員のヘテロ環、または５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０が、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
［１］から［５］のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
［７］
Ｒ２が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選択され、これは、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６から選択されるか、または各々がハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０が、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
［１］から［６］のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
［８］
Ｒ２が、
【化１３７】
0005940148.tif 000214
【化１３８】
0005940148.tif 000215
から独立して選択され、これは、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６から選択されるか、または各々がハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０が、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
［１］から［７］のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
［９］
Ｒ２が、
【化１３９】
0005940148.tif 000216
であり、
これは、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６から選択されるか、または各々がハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０が、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
［１］から［８］のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
［１０］
Ｒ２が、
【化１４０】
0005940148.tif 000217
であり、これは、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６から選択されるか、または各々がハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０が、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
［１］から［８］のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
［１１］
Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜８員のヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員ヘテロ環、任意選択により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ３およびＲ４が、それらが付着しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加の１〜３個のヘテロ−原子を任意選択により含有する４〜１２員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員ヘテロ環、任意選択により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０が、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
［１］から［１０］のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
［１２］
Ｒ３およびＲ４が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、およびピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６から選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ３およびＲ４が、それらが付着しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加の１〜３個のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜１２員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６から選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、任意選択により置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、任意選択により置換されているピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、任意選択により置換されているピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、任意選択により置換されているフェニル、ナフチル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０が、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
［１］から［１１］のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
［１３］
Ｒ３およびＲ４が、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０が、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
［１］から［１０］のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
［１４］
Ｒ４がＨであり、Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている低級アルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択される１個または複数の基の各々は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０が、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
［１］から［１０］のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
［１５］
Ｒ３およびＲ４が、それらが付着しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加の１〜３個のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員の単環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０が、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
［１］から［１０］のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
［１６］
Ｒ３およびＲ４が、それらが付着しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加の１〜３個のヘテロ−原子を任意選択により含有する７〜１４員の縮合二環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０が、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
［１］から［１０］のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
［１７］
Ｒ３およびＲ４が、それらが付着しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加の１〜３個のヘテロ−原子を任意選択により含有する７〜１４員のスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０が、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
［１］から［１０］のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
［１８］
Ｒ１が、水素、ハロ、ヒドロキシル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択され、
Ｒ２が、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、３〜８員のヘテロ環、または５〜１０員のヘテロアリールであり、これは、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員ヘテロ環、任意選択により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜８員ヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員ヘテロ環、任意選択により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ３およびＲ４が、それらが付着しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加の１〜３個のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜１２員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員ヘテロ環、任意選択により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
ｍが０、１または２であり、
ｎが１または２であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０が、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
［１］に記載の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
［１９］
Ｒ１が、水素、ハロ、−ＣＮ、ヒドロキシルから独立して選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｉ−プロピルアミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択され、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選択され、これは、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６から選択されるか、または各々が、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ３およびＲ４が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、およびピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６から選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ３およびＲ４が、それらが付着しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加の１〜３個のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜１２員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６から選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、任意選択により置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、任意選択により置換されているピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、任意選択により置換されているピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、任意選択により置換されているフェニル、ナフチル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、
ｍが０、１または２であり、
ｎが１または２であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、およびピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノから選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉ−プロピルスルホニル、アセチル、ｎ−プロピオニル、ｉ−プロピオニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、アミノ、アミド、スルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ９、ならびにＲ５およびＲ１０が、それらが付着している原子（単数または複数）と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノから選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉ−プロピルスルホニル、アセチル、ｎ−プロピオニル、ｉ−プロピオニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、アミノ、アミド、スルホンアミドから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている、
［１］に記載の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
［２０］
任意選択により置換されている低級アルキルがＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびハロアルキルから選択される、［１］から［１９］のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
［２１］
化合物１から５１６から選択される少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
［２２］
［１］から［２１］のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも１種の薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
［２３］
［１］に記載の式（Ｉ）の化合物の治療有効量、および薬学的に許容される賦形剤を含む、Ｓｙｋキナーゼ媒介疾患を処置するための医薬組成物。
［２４］
［１］に記載の式（Ｉ）の化合物の治療有効量を含む、Ｓｙｋキナーゼ媒介疾患を処置するための薬物。
［２５］
［１］に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、Ｓｙｋ媒介疾患の処置を必要とする対象においてＳｙｋ媒介疾患を処置するための薬物の製造における使用。
［２６］
Ｓｙｋキナーゼを阻害するための方法であって、その必要がある系また対象に、［１］に記載の式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
［２７］
Ｓｙｋ媒介疾患を処置するための方法であって、その必要がある対象に、［１］に記載の式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
［２８］
疾患が炎症性疾患、アレルギー性疾患、細胞増殖性疾患、自己免疫疾患または血球減少である、［２７］に記載の方法。
［２９］
疾患がアレルギー性の喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、全身性ループスエリテマトーデス、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、骨髄異形成症候群、貧血、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症、汎血球減少症または特発性血小板減少性紫斑病である、［２８］に記載の方法。
［３０］
医学的治療の方法における使用のための化合物であって、医学的治療の方法がＳｙｋキナーゼ媒介疾患を処置するためであり、疾患がアレルギー性の喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、全身性ループスエリテマトーデス、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、骨髄異形成症候群、貧血、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症、汎血球減少症および特発性血小板減少性紫斑病から選択され、［１］に記載の式（Ｉ）の化合物である化合物。