(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イコサペンタエン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として全脂肪酸に対して２５質量％以上の含量で含有する、褥瘡の治療用の医薬組成物。
【請求項２】
イコサペンタエン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの含量が全脂肪酸に対して５０質量％以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
イコサペンタエン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの含量が全脂肪酸に対して７０質量％以上である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
イコサペンタエン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの含量が全脂肪酸に対して８５質量％以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
イコサペンタエン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを０．１〜１０ｇ／日の量で投与するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
イコサペンタエン酸、その製薬学上許容しうる塩またはエステルが、重量比でω６多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩またはエステルの３倍以上含まれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
褥瘡を有している患者に適用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
褥瘡を既に有しており、新規の褥瘡の予防を考慮しなければならない患者に適用される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
褥瘡の局所治療を行っている患者に適用される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
局所治療に対し抵抗性の褥瘡を有している患者に適用される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
高脂血症、糖尿病、およびメタボリックシンドロームから選択される生活習慣病に罹患している患者に適用される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
血中イコサペンタエン酸／アラキドン酸比が０．５以下である患者に適用される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
イコサペンタエン酸エチルエステルを有効成分として含有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
更に乳化剤を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
少なくとも２週間以上投与するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、褥瘡治療および予防のための医薬組成物、褥瘡の治療および予防方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
日本褥瘡学会の2006年に行われた調査によれば、褥瘡の有病率は、一般病院で2.24%、療養病床を有する一般病院で3.32%、介護老人福祉施設で2.47%、介護老人保健施設で2.67%、訪問介護ステーションで8.32%である(非特許文献１)。また、入所入院患者を対象とした大浦らの全国調査によれば、有病率は5.8%であり(非特許文献２)、石川らの訪問看護ステーションにおけるそれは7.0%であった(非特許文献３)。
【０００３】
一方、保存的治療で治癒するまでに、褥瘡ＩＡＥＴ分類ステージＩで約２週間、IIで約３週間半、IIIで約４カ月半、IVで約７カ月半を要することから（褥瘡学会渉外・保健委員会. 日褥瘡会誌、2001;3:229）、褥瘡の発生は、患者のみならず、患者家族にも苦痛を強いることとなり、また院内感染の母床にもなる。さらに医療スタッフの負担が大きくなるのみならず、在院日数の長期化や病床回転率低下などの病院経営にも大きな影響を与えることが問題となる。これらのことから、褥瘡の予防・治療への関心は、高齢化社会の進展による寝たきり老人の増加とも相まって、最近つとに大きくなっている。
【０００４】
褥瘡は、生体への持続性圧迫による圧力がそれに対する生体組織の抵抗力を凌駕した場合に発症進展する。持続性圧迫は、従来から言われてきたように、褥瘡の直接原因であり、皮膚の阻血性障害だけにはとどまらず、再灌流障害、リンパ系機能障害、細胞・組織の機械的変形などを介して多様な生理的・生化学的変化を複合的に引き起こす。一方、持続性圧迫に対する抵抗力は湿度、摩擦、ずれなどの外部要因と、栄養状態、酸素運搬能、皮膚温度、慢性疾患の存在などの内部要因によって決定される (非特許文献４)。
【０００５】
持続性圧迫によって阻血に陥った組織では、供給される酸素低下、嫌気性代謝亢進、グルコース枯渇、エネルギー代謝破綻、活性酸素種（ＲＯＳ）およびＴＮＦ−α、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生が惹起される。また、毛細血管の圧迫は血小板を沈着させ、強力な血管収縮作用を有するスロンボキサンＡ２遊離を引き起こす。これらの結果、細胞死・組織障害が引き起こされる。
【０００６】
事実、ヒト骨突起部の血流量は圧力負荷により低下し（非特許文献５）、褥瘡患者において、下肢血流量の減少(非特許文献６)、血小板凝集能亢進(非特許文献７)が認められた。機械的荷重により、組織損傷前にＩＬ−１αやＴＮＦ−αなどが増加し（非特許文献８）、圧力による創傷の中心部のＴＸＢ２濃度は、正常部位のそれより明らかに上昇していた(非特許文献９)。
【０００７】
また、再灌流は、血流shear stressによる血小板凝集を引き起こすとともに、阻血によって組織に蓄積された炎症性サイトカインやＲＯＳなどの組織障害性物質が血流再開により阻血部位より広がり、さらに、血流増加による酸素供給の増加はＲＯＳを増加させる。ＲＯＳの増加は血小板、好中球の集積・接着を引き起こす。一方、リンパ系機能障害は老廃物などを蓄積し、機械的変形は細胞のアポトーシスや細胞外マトリックスの配向性を変化させ、細胞死・組織障害を助長する(非特許文献１０および１１)。
【０００８】
事実、虚血／再灌流障害は、虚血となった細胞で産生されたフリーラジカルが生体膜障害を引き起こす（非特許文献１２および１３）。ラット皮膚を周期的に圧迫し、皮膚の虚血／再灌流をおこすことにより、組織の壊死や白血球の浸潤などを有する慢性褥瘡が作成された（非特許文献１４）。虚血／再灌流により、ハムスター背部皮下脂肪チャンバーにおける、後毛細血管細静脈内皮への白血球の接着、毛細血管閉塞、内皮の完全性の破綻が観察された（非特許文献１５）。再灌流時における血流shear stressは、血小板凝集を惹起する。
【０００９】
さらに、再灌流は、血流shear stressによる血小板凝集を引き起こすとともに、阻血によって組織に蓄積された炎症性サイトカインやＲＯＳなどの組織障害性物質が血流再開により阻血部位より広がり、さらに、血流増加による酸素供給の増加はＲＯＳを増加させる。ＲＯＳの増加は血小板、好中球の集積・接着を引き起こす。一方、リンパ系機能障害は老廃物などを蓄積し、機械的変形は細胞のアポトーシスや細胞外マトリックスの配向性を変化させ、細胞死・組織障害を助長する(非特許文献１０および１１)。
【００１０】
血管内皮細胞を無酸素／再酸素の状態下で培養することにより、スーパーオキシドと過酸化水素の生成(非特許文献１６および１７)、転写因子ＮＦ−ｋＢ活性化および内皮細胞接着分子の発現(非特許文献１８)、好中球の内皮細胞への接着(非特許文献１９)、内皮によるバリア機能の破綻(非特許文献２０)などが観察される。さらに、ＲＯＳは、apoptosissignal regulation kinase-1（ＡＳＫ１）、ｃ−ＪＮＫ、ｐ３８ＭＡＰＫひいては細胞増殖やアポトーシスを制御する。このように、内皮細胞の遊離基生成は、虚血後の組織の細胞損傷の中心的機序であると考えられている(非特許文献２１)。
【００１１】
通常、ＮＯは種々の生体システムにおいて重要なメディエータとして作用しているが、過剰に産生されたＮＯが虚血再灌流によるアポトーシスと組織損傷において病因的役割を演じていると考えられ（非特許文献２２）、高ＮＯ濃度はアポトーシスを誘導する(非特許文献２３)。皮膚虚血再灌流モデルにおいて、好中球やマクロファージの浸潤、炎症性サイトカイン（ＩＬ-６、ＩＬ-１β、ＴＮＦα）および誘導型ＮＯ合成酵素発現の増加、ＭＣＰ-１の増加が観察された（非特許文献２４）。褥瘡患者においても、ＣＲＰ、フィブリノーゲン、ＩＬ−６の高値（非特許文献２５）が認められた。また、筋肉の圧迫初期においても、Ｂａｘ、カスパーゼ３、カスパーゼ８、カスパーゼ９のｍＲＮＡの増加によって示されるアポトーシスの活性化が観察された(非特許文献２６)。
【００１２】
このように褥瘡は多様な要因から成り立っており、現在のところ外科的治療、外用剤、栄養管理が主な対処法となっている。栄養管理としては高エネルギー、高蛋白質のサプリメントが褥瘡の予防・治癒に有用であるというのがガイドライン上の見解である。一方、食事摂取ができない患者について長期に栄養剤の投与をしていると、微量元素や必須脂肪酸の欠乏をきたすためそれらを補充することも褥瘡患者の栄養管理の一環として必要であるとの報告もある。例えば、褥瘡を有する急性肺損傷患者に、ＥＰＡ、γリノレン酸、ビタミンＡ、Ｃ、Ｅを高含有する栄養食を投与したところ、当該栄養食は、グレード３の褥瘡の進展に影響するかもしれないが、既存褥瘡の治癒には影響せず、新規褥瘡の発症頻度は低下させたが、この栄養サポートが褥瘡の発生に影響するという示唆を支持するには十分ではないとの報告がある（非特許文献２７）。また、亜鉛、銅、ω３系脂肪酸を高含有する経腸栄養剤を褥瘡患者２例に投与したところ、適切な栄養管理による蛋白合成能および脂質代謝の改善に伴って褥瘡が治癒したとの報告がある（非特許文献２８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】褥瘡予防・管理ガイドライン、日本褥瘡学会編集.2009:p12；
【非特許文献２】大浦武彦ら、日本医事新報、2000;3990:23；
【非特許文献３】石川治ら、日本医事新報、1998;3864:25；
【非特許文献４】Braden Bら、Rehab Nur.、1987;12:8；
【非特許文献５】作田譲ら、生体医工学、2006;44:101；
【非特許文献６】宮島良夫ら、日老医誌、2000;37:633；
【非特許文献７】Matsuyama Nら、Gerontology、2000;46:311；
【非特許文献８】Cornolissen LHら、Ann Biomed Eng.、2009;37:1007；
【非特許文献９】Vaughn DMら、Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acid、1989;37:45；
【非特許文献１０】褥瘡予防・管理ガイドライン、日本褥瘡学会編集.2009:p18；
【非特許文献１１】Berlowitz DR.、Ostomy Wound Manag.、2007;53:35；
【非特許文献１２】Parks DAら、Surgery.1983;94:428;
【非特許文献１３】Silver EHら、MIol Patho1. 1983;38:69；
【非特許文献１４】Peirce SMら、Wound Repair Regen.、2000;8:68；
【非特許文献１５】Lehr HAら、Proc Natl Acad Sci U S A.、1991;88:6726；
【非特許文献１６】Terada LSら、J Cell Physiol.、1991; 148:191；
【非特許文献１７】Zweier JLら、Am J Physiol.1994; 266:C700；
【非特許文献１８】Ichikawa Hら、Circ Res.、1997; 81: 922；
【非特許文献１９】Yoshida Nら、Am J Physiol.、1992; 262:H1891；
【非特許文献２０】Inauen Wら、Free Rad Biol Med.、1990;9:219；
【非特許文献２１】Zweier JLら、Proc Natl Acad Sci USA.、1988;85:4046；
【非特許文献２２】Reid RRら、J Surg Res.、2004;116:172；
【非特許文献２３】Schulz Rら、Cardiovasc Res.、2004;61:402；
【非特許文献２４】Saito Ｙら、J Invest Dermatology.、2008;128:1838；
【非特許文献２５】Christian Wら、Diabetes Care、2009;32:1491；
【非特許文献２６】Parco M Siuら、J Appl Physiol.、2008;107:1266；
【非特許文献２７】Theilla Mら、Clin Nutr.、2007;26:752；
【非特許文献２８】田中芳明ら、日臨外会誌、2002; 63:1633；
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
通常の創傷や皮膚潰瘍とは異なり褥瘡は多様な原因から成り立っている。褥瘡の治療も、直接原因である生体への圧力の軽減・除去のための体位の適切な変換と除圧剤の適用に加え、その状況に応じた外用薬塗布による炎症軽減・組織修復、被覆材による湿潤環境保持、壊死組織の外科的切除、栄養介入などの方法によって行われている。しかし、褥瘡を予防または治療できる経口医薬品は報告されていない。
【００１５】
また、既存の治療によって褥瘡を早期に治癒させることは簡単ではない。事実、褥瘡の有病率は、約2%〜約8%に達し、保存的治療による治癒期間は、褥瘡ＩＡＥＴ分類４度で約７カ月半を要している。したがって、褥瘡を予防し、早期に治癒させ、かつ、長期の臥床を強いられている状況において要求される副作用の少ない新たな予防・治療薬の提供、特に褥瘡を予防または治療できる経口医薬品を提供することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者は、持続性圧迫によって生じる多様な生理的生化学的変化、すなわち、血流障害、血小板凝集、炎症性サイトカインおよびＲＯＳによる弊害、再灌流障害、アポトーシスなどを、ＥＰＡやＤＨＡなどのω３多価不飽和脂肪酸が軽減・除去し、褥瘡の予防・治療に有効であることを見出し、本発明を完成させた。
【００１７】
すなわち、本発明の１つの側面によれば、以下の（１）〜（９）に記載の医薬組成物が提供される。
（１）ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、褥瘡予防または治療用医薬組成物。
【００１８】
（２）ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩またはエステルが、重量比でω６多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩またはエステルの３倍以上含まれる、上記（１）に記載の医薬組成物。
【００１９】
（３）褥瘡を有している患者に適用される、上記（１）または（２）に記載の医薬組成物。
（４）褥瘡を既に有しており、新規の褥瘡の予防を考慮しなければならない患者に適用される、上記（１）または（２）に記載の医薬組成物。
【００２０】
（５）褥瘡の予防を考慮しなければならない褥瘡非発症患者に適用される、上記（１）または（２）に記載の医薬組成物。
（６）褥瘡の局所治療を行っている患者に適用される、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００２１】
（７）局所治療に対し抵抗性の褥瘡を有している患者に適用される、上記(６)に記載の医薬組成物。
（８）生活習慣病（例えば、高脂血症、糖尿病、メタボリックシンドロームなど）に罹患している患者に適用される、上記(１)〜(７)のいずれかに記載の医薬組成物。
【００２２】
（９）血中ＥＰＡ／ＡＡ（イコサペンタエン酸／アラキドン酸比）比が０．５以下である褥瘡患者に適用される、上記（１）〜（８）に記載の医薬組成物。 
（１０）ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルが、ＥＰＡ、ＤＨＡ、α−リノレン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である、上記(１)〜(９)のいずれかに記載の医薬組成物。
【００２３】
本発明の別の側面によれば、以下の（１１）〜（２０）に記載の医薬組成物が提供される。
（１１）イコサペンタエン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、褥瘡の予防用または治療用の医薬組成物。
【００２４】
（１２）イコサペンタエン酸、その製薬学上許容しうる塩またはエステルが、重量比でω６多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩またはエステルの３倍以上含まれる、上記（１１）に記載の医薬組成物。
【００２５】
（１３）褥瘡を有している患者に適用される、上記（１１）または（１２）に記載の医薬組成物。
（１４）褥瘡を既に有しており、新規の褥瘡の予防を考慮しなければならない患者に適用される、上記（１１）または（１２）に記載の医薬組成物。
【００２６】
（１５）褥瘡の予防を考慮しなければならない褥瘡非発症患者に適用される、上記（１１）または（１２）に記載の医薬組成物。
（１６）褥瘡の局所治療を行っている患者に適用される、上記（１１）〜（１４）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００２７】
（１７）局所治療に対し抵抗性の褥瘡を有している患者に適用される、上記(１６)に記載の医薬組成物。
（１８）高脂血症、糖尿病、およびメタボリックシンドロームから選択される生活習慣病に罹患している患者に適用される、上記（１１）〜（１７）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００２８】
（１９）血中ＥＰＡ／ＡＡ比（イコサペンタエン酸／アラキドン酸比）が０．５以下である患者に適用される、上記（１１）〜（１８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２０）イコサペンタエン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルが、イコサペンタエン酸エチルエステルである、上記（１１）〜（１９）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００２９】
本発明のさらに別の側面によれば、以下の（２１）〜（３１）に記載の方法が提供される。
（２１）ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを患者に投与することを含む、褥瘡の予防方法または治療方法。
【００３０】
（２２）投与するω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩またはエステルが、重量比でω６多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩またはエステルの３倍以上である、上記（２１）に記載の方法。
【００３１】
（２３）患者が褥瘡を有している、上記（２１）または（２２）に記載の方法。
（２４）患者が褥瘡を既に有しており、新規の褥瘡の予防を考慮しなければならない患者である、上記（２１）または（２２）に記載の方法。
【００３２】
（２５）患者が、褥瘡の予防を考慮しなければならない褥瘡非発症患者である、上記（２１）または（２２）に記載の方法。
（２６）患者が、褥瘡の局所治療を受けている、上記（２１）〜（２４）のいずれかに記載の方法。
【００３３】
（２７）患者が、局所治療に対し抵抗性の褥瘡を有している、上記(２６)に記載の方法。
（２８）患者が、生活習慣病（例えば、高脂血症、糖尿病、メタボリックシンドロームなど）に罹患している、上記（２１）〜（２７）のいずれかに記載の方法。
【００３４】
（２９）患者の血中ＥＰＡ／ＡＡ比（イコサペンタエン酸／アラキドン酸比）が０．５以下である、上記（２１）〜（２８）に記載の方法。
（３０）ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルが、ＥＰＡ、ＤＨＡ、α−リノレン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である、上記（２１）〜（２９）のいずれかに記載の方法。
【００３５】
（３１）ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルが、イコサペンタエン酸エチルエステルである、上記（３０）に記載の方法。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の医薬組成物は、褥瘡治療において治療効果を示すとともに、新規の褥瘡発症を予防する新たな治療手段を提供する。本発明の医薬組成物は、褥瘡の予防・治療に必須の適切な体位変換や除圧剤の使用をより効果的にならしめるだけではなく、長期の伏臥が要求される患者においても、安全性が高く、副作用の少ない褥瘡予防・治療剤である。特に、褥瘡の治療に有用である。本発明の医薬組成物は、局所治療に抵抗性の褥瘡に対しても治療効果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
多価不飽和脂肪酸は、分子内に複数の炭素−炭素二重結合を有する脂肪酸と定義され、二重結合の位置により、ω３、ω６などに分類される。ω３多価不飽和脂肪酸としては、α−リノレン酸、イコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などが例示される。本発明で用いられる多価不飽和脂肪酸の語は、特に断らない限りは、多価不飽和脂肪酸だけでなく、その製薬上許容される塩、あるいはエステル、アミド、リン脂質、グリセリドなどの多価不飽和脂肪酸誘導体も含む意味で用いられる。
【００３８】
本発明で用いられるω３多価不飽和脂肪酸は、合成品、半合成品または天然品のいずれでもよく、これらを含有する天然油の形態でもよい。ここで、天然品とは、ω３多価不飽和脂肪酸を含有する天然油から公知の方法によって抽出されたもの、粗精製されたもの、あるいはそれらを更に高度に精製したものを意味する。半合成品は、微生物などにより産生された多価不飽和脂肪酸を含み、また該多価不飽和脂肪酸あるいは天然の多価不飽和脂肪酸にエステル化、エステル交換等の化学処理を施したものも含まれる。本発明では、ω３多価不飽和脂肪酸として、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３９】
本発明では、ω３多価不飽和脂肪酸として、具体的には、ＥＰＡ、ＤＨＡ、α−リノレン酸およびこれらの製薬学上許容しうる塩およびエステルが例示される。製薬学上許容しうる塩およびエステルは、ナトリウム塩、カリウム塩などの無機塩基、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基、アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸との塩およびエチルエステル等のアルキルエステルやモノ−、ジ−およびトリ−グリセリド等のエステルが例示される。好ましくはエチルエステルであり、特にイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ−Ｅ）および／またはドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ−Ｅ）が好ましい。
【００４０】
ω３多価不飽和脂肪酸の純度は特に限定されないが、通常、本剤組成物の全脂肪酸中のω３多価不飽和脂肪酸の含量として、好ましくは２５質量％以上、さらに好ましくは５０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、より好ましくは８５質量％以上であり、とりわけ好ましくは本組成物がω３多価不飽和脂肪酸以外の他の脂肪酸成分を実質的に含まない態様である。
【００４１】
本発明の１つの側面において、ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、褥瘡予防または治療用医薬組成物であって、ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩またはエステルが、重量比でω６多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩またはエステルの３倍以上含まれる医薬組成物が提供される。ω６多価不飽和脂肪酸として、具体的には、リノール酸、γ−リノレン酸、アラキドン酸（ＡＡ）およびこれらの製薬学上許容しうる塩およびエステルが例示される。ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩またはエステルのω６多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩またはエステルに対する重量比は、好ましくは４倍以上、より好ましくは５倍以上である。
【００４２】
ω３多価不飽和脂肪酸の薬理効果に関連して、100μMアラキドン酸によるウサギ血小板凝集が、ほぼ250μＭのＥＰＡによって抑制されることが報告されている(Sato Mら. Biol Pharm Bull. 1993;16:362)。したがって、摂取されたω６多価不飽和脂肪酸がアラキドン酸（ＡＡ）へ、ω３多価不飽和脂肪酸がＥＰＡへ代謝されたと仮定した場合、ω３多価不飽和脂肪酸の量が、ω６多価不飽和脂肪酸の約３倍量を上回る場合に抗血小板凝集効果、およびそれによる血流改善効果が特に期待できる。褥瘡の予防または治療効果の観点から、本発明の医薬組成物には有効成分であるω３多価不飽和脂肪酸がω６多価不飽和脂肪酸より多く含まれているのが好ましい。
【００４３】
本発明の１つの態様において、ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅを用いる場合、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅの組成比および全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅの含量比は特に問わないが、好ましい組成比として、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅは、０．８以上であることが好ましく、更に好ましくは、１．０以上、より好ましくは、１．２以上である。ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、５５質量％以上のものがさらに好ましく、８４質量％以上のものがさらに好ましく、９６．５質量％以上のものが更に好ましい。他の多価不飽和脂肪酸含量は少ないことが好ましく、多価不飽和脂肪酸でもω６系、特にＡＡ含量は少ないことが望まれ、２質量％未満が好ましく、１質量％未満がさらに好ましい。
【００４４】
本発明の医薬組成物に用いられるＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅは、魚油あるいは魚油の濃縮物に比べ、飽和脂肪酸やＡＡ等の心血管イベントに対して好ましくない不純物が少なく、栄養過多やビタミンＡ過剰摂取の問題もなく作用効果を発揮することが可能である。また、エチルエステル体のため主にトリグリセリド体である魚油等に比べて酸化安定性が高く、通常の酸化防止剤添加により十分安定な組成物を得ることが可能である。
【００４５】
このＥＰＡ−Ｅは、日本において、入手可能な高純度ＥＰＡ−Ｅ（９６．５質量％以上）含有軟カプセル剤（商品名エパデール：持田製薬社製）を用いることができる。また、ＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅの混合物は、例えば、米国で高ＴＧ血症治療薬として市販されているロバザ（Ｌｏｖａｚａ：グラクソ・スミス・クライン：ＥＰＡ−Ｅ約４６．５質量％、ＤＨＡ−Ｅ約３７．５質量％含有する軟カプセル剤）を使用することもできる。
【００４６】
本発明の１つの態様において、ω３多価不飽和脂肪酸として、精製魚油も使用できる。また、ω３多価不飽和脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドまたはこれらの組合せなども好ましい態様の一つである。例えばインクロメガ（lncromega）Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（クローダ  インターナショナル  ピーエルシー (Croda International PLC, Yorkshire, England)）、および ＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、ＥＰＡＸ７０１０ＥＥ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥおよびＫ８０ＥＥ (プロノバ  バイオファーマ（Pronova Biopharma, Lysaker, Norway) ）などの種々のω３多価不飽和脂肪酸、その塩およびエステルを含有する製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。
【００４７】
褥瘡の分類法は少なくとも数種存在する。日本褥瘡学会は、褥瘡を、その深さから、ｄ１：持続する発赤、ｄ２：真皮までの損傷、ｄ３：皮下組織までの損傷、ｄ４：皮下組織を越える損傷、ｄ５：関節腔・体腔に至る損傷、Ｕ：深さ判定が不能な場合に分類している。また、日本褥瘡学会は褥瘡評価用のスコアとしてＤＥＳＩＧＮ−Ｒを公表している。ＤＥＳＩＧＮ−Ｒは、滲出液、大きさ、炎症／感染、肉芽組織、壊死組織、ポケットの各項目をスコア化し、合計スコア６６〜０で評価する。
【００４８】
ＩＡＥＴ（International Association for Enterostomal Therapy）の分類では、ステージ I：圧迫除去後30分以内に消退しない発赤があるが、表皮は損なわれていない可逆的な段階。ステージ II：表皮あるいは真皮に至るが、皮下組織に至らない皮膚の部分欠損である。ステージIII：皮下組織に至る全層欠損である。ステージ IV：筋膜、骨などに達する深い組織欠損である。
【００４９】
このような分類に従って、日本褥瘡学会渉外・保健委員会の調査では、褥瘡ＩＡＥＴ分類のステージＩ、ステージII、ステージIIIおよびステージIVの褥瘡が保存的治療で治癒するまでに要する平均日数は、各々約２週間、約３週間半、約４カ月半および約７カ月半を要すると報告している（前出）。
【００５０】
本発明の医薬組成物または方法は褥瘡に対する予防・治療効果を有するので、褥瘡を有している患者に治療目的で適用してもよく、または褥瘡の予防を考慮しなければならない褥瘡非発症者に予防の目的で適用することもできる。
【００５１】
１つの態様において、本発明は褥瘡の局所治療を行っている患者に適用される。局所治療には、主に保存的治療または外科的治療がある。保存的治療としては、圧迫やズレの排除、洗浄、消毒、外用剤や創傷被覆材の適用などが例示される。ここで外用剤としては、消毒剤のほか、肉芽の形成や創の縮小を目的とするトラフェルミン、プロスタグランジンE1軟膏などが例示される。外科的治療としては、デブリードマンやポケットの切開などが例示される。また外科的治療との併用においては、手術前であっても手術後であっても本発明を適用することができる。本発明の医薬組成物は、局所治療に対して抵抗性の褥瘡に対して、治療効果を発揮する。局所治療に対して抵抗性の褥瘡とは、局所治療を行っても改善しない、もしくは重症化する難治性の褥瘡をいう。
【００５２】
本発明による治療効果とは、本発明医薬組成物の投与により、保存的治療で治癒するまでに要する平均日数に対して、少なくとも10%以上の短縮、好ましくは20%以上の短縮、さらに好ましくは50%以上の短縮が認められれば良い。あるいは、一定期間の本発明医薬組成物の投与により、少なくとも褥瘡のステージの１段階の低下が認められれば良い。一方、本発明によるおける予防効果とは、褥瘡未発症患者に本発明医薬組成物を一定期間投与した場合の褥瘡の発症率が、本発明医薬組成物を投与しない褥瘡未発症患者のそれに比して、小さいことが確認されれば良い。なお、本発明の医薬組成物は、褥瘡の治療に用いることが好ましい。
【００５３】
１つの態様において、本発明は生活習慣病に罹患している患者に適用される。生活習慣病としては、高脂血症、糖尿病、メタボリックシンドローム、高血圧、および肥満症などが例示される。本発明の適用に適した生活習慣病として、例えば、高脂血症、糖尿病、メタボリックシンドロームが挙げられる。本発明は生活習慣病に罹患し、褥瘡を有している患者に好ましく適用される。
【００５４】
さらに１つの態様において、本発明は血中ＥＰＡ／ＡＡ比が０．５以下である患者に適用される。本発明は血中ＥＰＡ／ＡＡ比が０．５以下であり、褥瘡を有している患者に適用される。また、本発明は好ましくは血中ＥＰＡ／ＡＡ比が０．５以下であり、かつ血漿中ＥＰＡ濃度が１００μｇ／ｍＬ未満である患者に適用される。
【００５５】
本発明は、有効成分であるω３多価不飽和脂肪酸が生体内組織および細胞に取り込まれることで、持続性圧迫による組織への影響を軽減・除去させるので、予防・治療のためには、少なくとも２週間以上投与を行うことが必要である。好ましくは１ヶ月以上、更に好ましくは３ヶ月以上である。
【００５６】
本発明に用いられるω３多価不飽和脂肪酸の投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。
【００５７】
経口投与する場合は、例えばＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅとして０．１〜１０ｇ／日、好ましくは０．３〜６ｇ／日、より好ましくは０．６〜４ｇ／日、さらに好ましくは０．９〜２．７ｇ／日を１〜３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。また、投与時間は食中ないし食後が好ましく、食直後（３０分以内）投与が更に好ましい。また、例えば１日おきに投与する、１週間に２〜３日投与することもできる。
【００５８】
健常成人男子にＥＰＡ−Ｅを連続経口投与した場合、ＥＰＡ血漿中濃度は１週間で定常状態に達する。本発明の医薬組成物が褥瘡に対する予防または治療効果を発揮するためには、血漿中ＥＰＡ濃度が１００μｇ／ｍＬ以上となることが望ましい。健常人の血漿中ＥＰＡ濃度は約５０μｇ／ｍＬ前後であるが、栄養管理が不十分な褥瘡患者においてはこれを下回ることがある。非特許文献２７や２８に記載されるように栄養管理の一環として必須脂肪酸を高含有する栄養剤を使用したとしても、血漿中ＥＰＡ濃度は健常人と同レベルに留まる。血漿中ＥＰＡ濃度が健常人と同レベルであることは栄養管理の点では好ましいが、治療効果を発揮する血中濃度には至っていないといえる。また、薬理学的、臨床的観点からみた場合の一つの指標としてＥＰＡ／ＡＡ比がよく用いられる。血漿中ＥＰＡ／ＡＡは投与１週間で１．０を超え、投与前の２倍程度となる。継続投与の指標としては、投与後１週間目のω３多価不飽和脂肪酸の血中濃度を維持できるように、および／または、血漿中ＥＰＡ／ＡＡ比が１．０以上となるように、投与量、投与間隔を調整すればよい。
【００５９】
本発明の医薬組成物は、有効成分をそのまま投与するか、或いは一般的に用いられる適当な担体または媒体、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、必要に応じて滅菌水や植物油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤（例えばグリセリン、プロピレングリコール）、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、無痛化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、着色剤などの添加剤と適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調製することができる。添加剤として、例えば乳糖、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、トコフェロール、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、タルク、ジメチルポリシロキサン、二酸化ケイ素、カルナウバロウなどを含有しうる。
【００６０】
特に、ω３多価不飽和脂肪酸は高度に不飽和であるため、抗酸化剤例えばブチレート化ヒドロキシトルエン、ブチレート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキノンおよびα−トコフェロールから選ばれる少なくとも１種を抗酸化剤として有効量含有させることが望ましい。
【００６１】
製剤の剤形は、本発明の有効成分の併用形態によっても異なり、特に限定されないが、経口製剤が好ましく、例えば、錠剤、フィルムコーティング錠、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、シロップ剤、ゼリー剤、吸入剤の形で用い得る。とりわけカプセル例えば、軟質カプセルやマイクロカプセルに封入して、あるいは錠剤、フィルムコーティング錠での経口投与が好ましい。また、腸溶製剤や徐放化製剤として経口投与してもよく、透析患者や嚥下困難な患者などにはゼリー剤として経口投与することも好ましい。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、ω３多価不飽和脂肪酸以外の第二の薬剤と併用することができる。第二の薬剤は本発明の医薬組成物に含有することも可能であり、また別途投与することも可能である。第二の薬剤は特に限定されないが、本発明の効果を減弱しないことが好ましく、例えば、肝庇護剤、血糖降下剤、高脂血症治療薬、降圧剤、抗酸化剤、抗炎症剤などが例示される。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、有効成分に加え、薬学的に許容され得る賦形剤を含むことができる。適宜、公知の抗酸化剤、コーティング剤、ゲル化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、抗酸化剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、着色剤などを含有させてもよい。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、常法に従って製剤化することが可能である。ω３多価不飽和脂肪酸の粉末は、例えば、（Ａ）ＥＰＡ−Ｅ、（Ｂ）食物繊維、（Ｃ）デンプン加水分解物及び／又は低糖化還元デンプン分解物、及び（Ｄ）水溶性抗酸化剤を含有する水中油型乳化液を、高真空下で乾燥させ、粉砕処理する（特開平１０−９９０４６）など公知の方法により得られる。得られたＥＰＡ−Ｅの粉体を用いて、常法に従い、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、フィルムコーティング錠、チュアブル錠、徐放錠、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）などを得ることができる。チュアブル錠であれば、例えば、ＥＰＡ−Ｅをヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性高分子溶液中に乳化し、得られた乳化液を乳糖などの添加剤に噴霧して粉粒体を得（特開平８−１５７３６２）、打錠することなど公知の方法により得ることができる。口腔内崩壊錠であれば、例えば特開平８−３３３２４３など、口腔用フィルム製剤であれば、例えば特開２００５−２１１２４など、公知の方法に準じて製造することができる。  
【００６５】
本発明の医薬組成物は、有効成分の薬理作用を発現できるように、放出、吸収されることが望ましい。本発明の配合剤は、有効成分の放出性に優れる、有効成分の吸収性に優れる、有効成分の分散性に優れる、配合剤の保存安定性に優れる、患者の服用利便性、あるいはコンプライアンスに優れる製剤の少なくともいずれか１以上の効果を持つことが望ましい。
【実施例】
【００６６】
次に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（実施例１）褥瘡に対する予防または治療効果
（１）ＩＡＥＴ分類ステージII前後の褥瘡を有する患者に、保存治療に加え、高純度ＥＰＡ−Ｅ製剤（エパデール、持田製薬）を１日1800mg、３週間投与した後、褥瘡の重症度を測定し、ＥＰＡ−Ｅ非投与群のそれと比較すると、平均ＩＡＥＴ分類ステージは10%以上低下する。
【００６７】
（２）過去、１カ月〜２カ月間程度、保存治療を行ったにも関わらず、褥瘡の重症度に変化がなかった患者に対し、保存治療を継続しつつ、高純度ＥＰＡ−Ｅ製剤（エパデール、持田製薬）を１日1800mg、３週間投与した後、褥瘡の重症度を測定し、投与前の重症度と比較すると、平均ＩＡＥＴ分類ステージは10%以上低下する。
【００６８】
（３）長期間の伏臥が予測される患者に高純度ＥＰＡ−Ｅ製剤（エパデール、持田製薬）を１日1800mg、３週間投与した後、褥瘡の有無あるいは重症度を測定し、ＥＰＡ−Ｅ非投与群のそれと比較すると、平均ＩＡＥＴ分類ステージは10%以上低下する。
（実施例２）褥瘡に対する治療効果（ＥＰＡ投与、非投与の比較）
褥瘡の局所治療を行っているにも関わらず、褥瘡が改善しない、もしくは重症化している患者を対象として、ＥＰＡ投与群とＥＰＡ非投与群を設定し、ＥＰＡの褥瘡に対する治療効果を確認した。ＥＰＡ投与群には、高純度ＥＰＡ−Ｅ製剤（エパデール、持田製薬）を１日1800mg、４週間経口投与した。両群において、局所治療（洗浄・消毒、外用剤、ドレッシング剤等の使用）は従前通り継続した。褥瘡の評価はＤＥＳＩＧＮ−Ｒ（「褥瘡予防・管理ガイドライン」日本褥瘡学会編、2009年）を用い、スコア化した。
【００６９】
結果を表１に示す。ＥＰＡ投与群では、試験開始前に比べ褥瘡が改善する傾向が認められた。ＥＰＡ非投与群では、褥瘡が改善せず、もしくは重症化した。ＥＰＡは、局所治療に対して抵抗性の褥瘡に対し、治療効果を示した。
【００７０】
【表１】
0005952556.tif 000002
【００７１】
褥瘡は、持続性圧迫によって生じる多様な生理的生化学的変化、すなわち、血流障害、血小板凝集、炎症性サイトカインおよびＲＯＳによる弊害、再灌流障害、アポトーシスなどが、生体の治癒力を上回っている場合に進行・悪化すると考えられる。ＥＰＡはこれらの複合的な生理的生化学的変化を軽減・除去することで、生体のバランスが治癒のほうに傾くきっかけをつくるように寄与していると考えられる。すなわち、ＥＰＡを投与することにより、従来より早期に褥瘡を治癒することが可能となると考えられる。
（実施例３）褥瘡に対する治療効果
過去２ヵ月間、褥瘡の局所治療を行っているにも関わらず褥瘡が進行していた患者に対し、局所治療を継続したままでＥＰＡ投与を行った。高純度ＥＰＡ−Ｅ製剤（エパデール、持田製薬）を１日2700mg、6週間経口投与した。ＥＰＡ投与開始前は、褥瘡の大きさは7×7cmであったが、6週間後には5×5cmに縮小し、肉芽形成が進んでいた。ＥＰＡは、局所治療に対して抵抗性の褥瘡に対し、治療効果を示した。
【００７２】
（実施例４）褥瘡に対する予防効果
身体状態が同等の入院患者について、血中ＥＰＡ／ＡＡ比と褥瘡発症の関係を調べた。
結果を表２に示す。褥瘡がある患者では血中ＥＰＡ／ＡＡ比が０．３５５と低く、褥瘡がない患者では血中ＥＰＡ／ＡＡ比が０．５以上であった。血中ＥＰＡ／ＡＡ比を０．５以上、好ましくは１．０以上となるようにω３多価不飽和脂肪酸を投与することで、褥瘡を発症しにくくし、予防できる可能性が示唆された。
【００７３】
【表２】
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