(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
湿潤したセルロース誘導体を粉砕及び乾燥することによって粒子状のセルロース誘導体を製造する方法であって、該方法は、
Ａ）湿潤したセルロース誘導体の全重量に対して、６０〜９５％の含液率を有するセルロース誘導体を提供する工程と、
Ｂ）気流式衝撃型粉砕機において、湿潤したセルロース誘導体を粉砕し、部分乾燥する工程と、
Ｃ）前記気流式衝撃型粉砕機の外側において、追加量の乾燥ガスに前記粉砕及び部分乾燥したセルロース誘導体を接触させる工程と、
を含み、前記セルロース誘導体を、前記気流式衝撃型粉砕機の外側における追加量の乾燥ガスとしての第２のガス流に接触させる際に、前記セルロース誘導体は、前記気流式衝撃型粉砕機を出るガス流の全量又は少なくとも一部に分散される、前記方法。
【請求項２】
セルロース誘導体を乾燥させるために使用されるガス流は、スライド弁を介して２つの流れに分割され、そのうちの一方の第１のガス流は、気流式衝撃型粉砕機内に供給され、他方の第２のガス流は、前記セルロース誘導体を前記第２のガス流に接触させる際に、該セルロース誘導体が前記気流式衝撃型粉砕機を出るガス流の全量又は少なくとも一部に分散するように、前記気流式衝撃型粉砕機から出る粉砕及び部分乾燥されたセルロース誘導体に接触する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記セルロース誘導体がセルロースエーテルである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
製造される粒子状のセルロース誘導体が、１又は複数の次の特性：
１４０μｍ未満のメジアン等価投影円直径（ＥＱＰＣ）、０．４０ｇ／ｃｍ3以上のアンタップ嵩密度、３０．０以下のＣａｒｒ指数、及び６１．５℃以上の初期溶解温度を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
粒子状のセルロース誘導体の流動性及び／又は初期溶解温度を増大させる方法であって、該方法は、
Ａ）湿潤したセルロース誘導体の全重量に対して、６０〜９５％の含液率を有するセルロース誘導体を提供する工程と、
Ｂ）気流式衝撃型粉砕機において湿潤したセルロース誘導体を粉砕し、部分乾燥する工程と、
Ｃ）前記気流式衝撃型粉砕機の外側において、追加量の乾燥ガスに前記粉砕及び部分乾燥したセルロース誘導体を接触させる工程と、
を含み、前記セルロース誘導体を、前記気流式衝撃型粉砕機の外側における追加量の乾燥ガスとしての第２のガス流に接触させる際に、前記セルロース誘導体は、前記気流式衝撃型粉砕機を出るガス流の全量又は少なくとも一部に分散される、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粒子状のセルロース誘導体の製造方法、及び、良好な流動性と任意に高い初期溶解温度とを有する粒子状セルロース誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
セルロース誘導体は、工業的に重要であり、例えば、パーソナルケアや医薬産業、農業用途、建設業、石油工業などの多種多様な技術分野で、また、多くの異なる最終用途において用いられている。その調製、特性及び用途については、例えば、「ウルマン工業化学百科事典第５版」（１９８７）、Ａ５巻、第４６１頁〜４８８頁、ＶＣＨ出版社（ヴァインハイム）や「有機化学方法論（Methoden der organischen Chemie）第４版」（１９８７）、Ｅ２０巻、高分子材料、第３巻部、第２０４８頁〜第２０７６頁、ゲオルクティーメ出版（シュトゥットガルト）などに記載されている。
【０００３】
水溶性セルロース誘導体は、幅広く用いられている。これらの水溶性セルロース誘導体は、好都合にも、粒子状の乾燥材料として供給され、そして、そのような水溶性セルロース誘導体の所望の最終用途のために、水に溶解される。残念ながら、一部の水溶性セルロース誘導体は、最初の粒子が水に接触すると直ぐに膨潤し、互いに付着して、ゲル状の障壁を形成し、そして、その障壁が残っている粒子を水和から保護するために、水に溶解し難くなる。水溶性セルロース誘導体のこのようなゲルブロッキング現象は、水系におけるセルロースエーテルなどの粒子状水溶性セルロース誘導体の溶液を含む用途にとっては、重大な欠点となる。前記ゲルブロッキング現象は、「塊」の形成として目視により確認することができ、完全に溶解するのに長い時間を要するものである。
【０００４】
このゲルブロッキング現象又は塊の形成を克服するために、セルロース誘導体は、通常、約８０℃を超える温水中に分散される。攪拌中に分散液を冷却し、セルロース誘導体の溶解が行われる。特定温度においてセルロース誘導体が溶解し始め、粘度が増加する。このいわゆる温水／冷水溶解技術は、セルロースエーテルなどの水溶性セルロース誘導体が、一般に、温水に不溶であり、冷水に可溶であるという事実を利用するものである。残念ながら、この温水／冷水溶解技術は、セルロース誘導体の水溶液を調製しなければならないため、非常に時間がかかるものである。
【０００５】
水溶性セルロース誘導体の熱分散の冷却を少なくすることは、セルロース誘導体を水に溶解するのに必要であるため、高い初期溶解温度（onset dissolution temperature）を有する水溶性セルロース誘導体を提供することが、非常に求められている。
【０００６】
セルロース誘導体、特に水溶性セルロース誘導体の他の重要な用途は、徐放性剤形への賦形剤としての導入である。徐放性剤形は、所定量の化合物を長期間に亘って水性環境に放出するように設計されている。公知の徐放性医薬剤形は、高分子マトリックスによって放出速度が制御された医薬又はビタミンを含むものである。徐放性医薬剤形は、過剰摂取することなく、単回投与で長期的な服用量を送達する方法を提供することから、望ましいものである。
【０００７】
米国特許第４，７３４，２８５号明細書には、固形錠剤中の賦形剤として、微粒子サイズのヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル組成物を用いることにより、固形錠剤からの有効成分の放出を引き延ばすことができる旨開示されている。このヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルの粒径は、長期の放出プロファイルを実現するために、前記セルロースエーテル粒子の９０重量％以上が１００メッシュスクリーン（１４９μｍのメッシュサイズ）を通過する程度、好ましくは、前記セルロースエーテル粒子の９７重量％以上が１４０メッシュスクリーン（１０５μｍのメッシュサイズ）を通過する程度に小さいものである。そのようなヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル粒子が錠剤に優れた放出プロファイルをもたらす一方で、このような非常に小さいサイズの粒子が、流動し難いことは公知の事項である。そして、このセルロースエーテル粒子の低い流動性は、錠剤のような剤形を製造する際に問題を生じ得る。問題は、各剤形に包含された有効成分量のばらつきと同様に、錠剤間における錠剤重量又は圧壊強度のばらつきの増加を含み得るものである。さらに、この粒子の低い流動性は、貯蔵槽（storage bins）や錠剤プレス機の供給ホッパ(tablet press feed hoppers)などの製造設備における紛体層の圧密の問題も生じ得る。
【０００８】
国際特許出願公開のＷＯ２００８／１２７７９４号は、米国特許第４，７３４，２８５号明細書に開示されたヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルの低流動性に対処するものである。ＷＯ２００８／１２７７９４号は、１５０〜８００μｍの平均粒径及び０．１〜０．３５ｇ／ｃｍ3のアンタップ嵩密度（untapped bulk density）を有し、セルロース誘導体が主成分である粒状の材料を開示している。この粒状の材料は、有効成分の徐放の再生動態との組み合わせにおいて、錠剤間の物性のばらつきが小さく、強固な錠剤が得られる良好な流動性及び成形性を有するため、徐放性剤形用の賦形剤、特に、直接打錠法に用いられる賦形剤として有用である。しかしながら、残念なことに、前記粒状の材料を有効成分と混合するときに、前記粒状の材料の低密度は、いくつかの問題を引き起こすことが判明した。すなわち、前記粒状の材料の低密度に起因して、一般的に混合機の過充填を回避するために、混合機内における粒状の材料と有効成分との混合物の重量を低減せざるを得ず、それにより、前記混合機の処理量が低減する。また、目標錠剤重量で錠剤型（tablet dies）を充填できるように、製造者が、粒状の材料と有効成分との混合物を事前圧縮（pre-compress）する必要も生じ得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第４，７３４，２８５号明細書
【特許文献２】国際公開第２００８／１２７７９４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、適度に高いアンタップ嵩密度とともに良好な流動性を有するセルロース誘導体を提供することが、非常に求められている。本発明の目的は、粒子状のセルロース誘導体の流動性又は初期溶解温度を増大させる方法を見出すことである。本発明の好ましい目的は、粒子状のセルロース誘導体の流動性及び初期溶解温度を増大させる方法を見出すことである。本発明の他の好ましい目的は、粒子状のセルロース誘導体が適度に高いアンタップ嵩密度を有するように、粒子状のセルロース誘導体の流動性及び／又は初期溶解温度を増大させる方法を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
驚くべきことに、粒子状のセルロース誘導体の流動性及び／又は初期溶解温度は、湿潤したセルロース誘導体を粉砕し、乾燥する新規な方法により増大させることができることが判明した。英国特許第２  ２６２  ５２７号明細書、欧州特許出願公開第０  ８２４  １０７号明細書、欧州特許第０  ３７０  ４４７号明細書（米国特許第４，９７９，６８１号明細書に相当）、国際公開９６／００７４８号、欧州特許出願公開１  １２７  ８９５号明細書（米国特許出願公開２００１／０３４４４１号明細書に相当）及び欧州特許出願公開０  ９５４  ５３６号明細書（米国特許第６，３２０，０４３号明細書に相当）に記載されているように、湿潤したセルロース誘導体の乾燥と粉砕とを組み合わせたいくつかの方法が当技術分野において知られているが、これらの文献はいずれも、粒子状のセルロース誘導体の初期溶解温度を増大させるという課題に対処するものでも、セルロース誘導体の良好な流動性を示すものでもない。
【００１２】
本発明の一態様は、湿潤したセルロース誘導体を粉砕及び乾燥することによって粒子状のセルロース誘導体を製造する方法であって、該方法は、
Ａ）湿潤したセルロース誘導体の全重量に対して、６０〜９５％の含液率を有するセルロース誘導体を提供する工程と、
Ｂ）気流式衝撃型粉砕機（gas-swept impact mill）において湿潤したセルロース誘導体を粉砕し、部分乾燥する工程と、
Ｃ）前記衝撃型粉砕機の外側において、追加量の乾燥ガスに前記粉砕及び部分乾燥したセルロース誘導体を接触させる工程と、
を含む方法である。
【００１３】
本発明の他の態様は、粒子状のセルロース誘導体の流動性及び／又は初期溶解温度を増大させる方法であって、該方法は、
Ａ）湿潤したセルロース誘導体の全重量に対して、６０〜９５％の含液率を有するセルロース誘導体を提供する工程と、
Ｂ）気流式衝撃型粉砕機において湿潤したセルロース誘導体を粉砕し、部分乾燥する工程と、
Ｃ）前記衝撃型粉砕機の外側において、追加量の乾燥ガスに前記粉砕及び部分乾燥したセルロース誘導体を接触させる工程と、
を含む方法である。
【００１４】
本発明のさらに他の態様は、１４０μｍ未満のメジアン等価投影円直径（ＥＱＰＣ）、０．４０ｇ／ｃｍ3以上のアンタップ嵩密度及び３０以下のＣａｒｒ指数（Carr index）を有する粒子状のセルロース誘導体である。 
【００１５】
本発明のさらに他の態様は、ａ）１又は複数の本発明のセルロース誘導体、ｂ）１又は複数の有効成分、及びｃ）１又は複数の任意の補助剤から製造された剤形である。 
【発明の効果】
【００１６】
驚くべきことに、湿潤したセルロース誘導体の全重量に対して、６０〜９５％の含液率を有するセルロース誘導体を、気流式衝撃型粉砕機内において粉砕及び乾燥する場合に、及び、前記気流式衝撃型粉砕機における乾燥及び粉砕が、前記気流式衝撃型粉砕機内において前記セルロース誘導体を部分乾燥させ、さらに、前記気流式衝撃型粉砕機の外側のガス乾燥工程において、乾燥を完了させるという方法で行われる場合に、セルロース誘導体の流動性及び／又は初期溶解温度を改善することができることが判明した。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】粒子状のセルロース誘導体の初期溶解温度を測定する方法を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、湿潤したセルロース誘導体の乾燥及び粉砕による、粒子状のセルロース誘導体の製造方法に関するものである。 
【００１９】
この方法で使用されるセルロース誘導体は、溶媒、好ましくは水に対して、一般に可溶性又は少なくとも浸透性を有するものである。それらは、１又は複数の置換基を有することができ、好ましいタイプとしては、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、ジヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、スルホエチル、疎水性長鎖分枝及び非分枝のアルキル基、疎水性長鎖分枝及び非分枝のアルキルアリール基又はアリールアルキル基、カチオン性基、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、乳酸エステル、硝酸塩、硫酸塩などが挙げられ、例えば、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ジヒドロキシプロピル及び乳酸エステルのようないくつかの基は、グラフト鎖を形成することができる。なお、本発明に係るセルロースの置換基は、これらの基に限定されるものではない。
【００２０】
セルロース誘導体の例としては、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルヒドロキシエチルセルロース（ＨＰＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルヒドロキシプロピルセルロース（ＭＨＰＣ）、メチルヒドロキシエチルセルロース（ＭＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、疎水性に変性されたヒドロキシエチルセルロース（ｈｍＨＥＣ）、疎水性に変性されたヒドロキシプロピルセルロース（ｈｍＨＰＣ）、疎水性に変性されたエチルヒドロキシエチルセルロース（ｈｍＥＨＥＣ）、疎水性に変性されたカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ｈｍＣＭＨＥＣ）、疎水性に変性されたヒドロキシプロピルヒドロキシエチルセルロース（ｈｍＨＰＨＥＣ）、疎水性に変性されたメチルセルロース（ｈｍＭＣ）、疎水性に変性されたメチルヒドロキシプロピルセルロース（ｈｍＭＨＰＣ）、疎水性に変性されたメチルヒドロキシエチルセルロース（ｈｍＭＨＥＣ）、疎水性に変性されたカルボキシメチルセルロース（ｈｍＣＭＭＣ）、スルホエチルセルロース（ＳＥＣ）、ヒドロキシエチルスルホエチルセルロース（ＨＥＳＥＣ）、ヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース（ＨＰＳＥＣ）、メチルヒドロキシエチルスルホエチルセルロース（ＭＨＥＳＥＣ）、メチルヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース（ＭＨＰＳＥＣ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース（ＨＥＨＰＳＥＣ）、カルボキシメチルスルホエチルセルロース（ＣＭＳＥＣ）、疎水性に変性されたスルホエチルセルロース（ｈｍＳＥＣ）、疎水性に変性されたヒドロキシエチルスルホエチルセルロース（ｈｍＨＥＳＥＣ）、疎水性に変性されたヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース（ｈｍＨＰＳＥＣ）、又は、疎水性に変性されたヒドロキシエチルヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース（ｈｍＨＥＨＰＳＥＣ）が挙げられる。 
【００２１】
好ましいセルロース誘導体は、セルロースエステル又はセルロースエーテルである。好適なセルロースエーテルは、カルボキシメチルセルロースなどのカルボキシ−Ｃ1−Ｃ3−アルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースなどのカルボキシ−Ｃ1−Ｃ3−アルキルヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ3−アルキルセルロース、メチルセルロースなどのＣ1−Ｃ3−アルキルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はエチルヒドロキシエチルセルロースなどのＣ1−Ｃ3−アルキルヒドロキシ−Ｃ1-3−アルキルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシ−Ｃ1-3−アルキルセルロース、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース、又はアルコキシヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースであって、アルコキシ基が、直鎖又は分岐鎖であり、２〜８個の炭素原子を含有するものなどの混合ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ3−アルキルセルロースである。特に好ましいセルロース誘導体は、例えば、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの水における熱凝集点（thermal flocculation point）を有するセルロースエーテルである。
【００２２】
セルロース誘導体は、好ましくは水溶性であり、ここで、水溶性とは、２５℃、１気圧における蒸留水１００ｇに対して、好ましくは１ｇ以上、更に好ましくは２ｇ以上、最も好ましくは５ｇ以上の溶解度を有することを意味する。最も好ましい水溶性セルロースエーテルは、置換基のメチル化度（ＤＳmethyl）が１．２〜２．２、好ましくは１．５〜２．０のメチルセルロース、ＤＳmethylが０．９〜２．２、好ましくは１．１〜２．０で、ＭＳhydroxypropylが０．０２〜２．０、好ましくは０．１〜１．２のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＤＳmethylが１．１５〜２．３、好ましくは１．１５〜２．２で、ＭＳhydroxyethylが０．０３〜１．０、好ましくは０．０５〜０．９のヒドロキシエチルメチルセルロース、又はＭＳhydroxyethylが１．２〜３．０、好ましくは１．４５〜２．２のヒドロキシエチルセルロースである。エーテル側基、すなわち、ＤＳmethyl、ＭＳhydroxyethyl及びＭＳhydroxypropylの測定は、K.L. Ketterer, W.E. Kester, D.L. Wiederrich, and J.A. Grover, Determination of Alkoxyl Substitution in Cellulose Ethers by Zeisel-Gas Chromatographie, Analytical Chemistry（Vol. 51, No. 13, Nov 1979, 2172-76）に記載された手段により実施することができる。
【００２３】
水溶性セルロース誘導体の粘度は、広範囲に亘って変えることができる。本発明の一態様では、セルロース誘導体の粘度は、１５０ｍＰａｓより大きく、好ましくは５００〜２００，０００ｍＰａｓ、より好ましくは５００〜１００，０００ｍＰａｓ、最も好ましくは１０００〜８０，０００ｍＰａｓ、特に１０００〜６０，０００ｍＰａｓであり、この場合の粘度は、２０℃、剪断速度２．５５ｓ-1、コーン・プレートジオメトリー（ＣＰ−６０／２°）を備えたＨａａｋｅ  ＲＳ６００  レオメーターを用いて、２０℃の１．５重量％水溶液中で測定されるものである。また、本発明の別の態様では、セルロース誘導体の粘度は、１．２〜２００ｍＰａｓ、好ましくは２〜１００ｍＰａｓ、更に好ましくは２．５〜５０ｍＰａｓ、特に３〜３０ｍＰａｓであり、この場合の粘度は、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年再承認）に従って、２０℃の２重量％水溶液中で測定されるものである。このような低粘度セルロース誘導体は、高粘度セルロース誘導体の部分分解を利用した公知の方法によって製造することができる。
【００２４】
セルロース誘導体、好ましくはセルロースエーテル及びセルロースエステルの製造は、当技術分野において公知である。一般的に、その製造方法は、例えばアルカリ金属水酸化物処理などによってセルロースを活性化する工程、この処理後のセルロースをエーテル化又はエステル化剤のような誘導体化剤と反応させる工程、及び、副生成物を除去するためにセルロース誘導体を洗浄する工程を含むものである。
【００２５】
洗浄工程後のセルロース誘導体は、一般的に、湿潤したセルロース誘導体の総重量に対して３０〜６０％、通常は４５〜５５％の含液率を有する。好ましい洗浄液は、セルロース誘導体の種類に依存し得るが、好ましい洗浄液は、一般に、水、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン又は食塩水である。より好ましい洗浄液は、一般的に水や食塩水である。セルロース誘導体は、一般的に２０〜１２０℃、好ましくは６５〜９５℃の温度で洗浄する。洗浄工程及び洗浄液からセルロース誘導体を分離する分離工程の後に、溶剤に湿潤した、好ましくは水に湿潤した濾過ケーキが得られる。この湿潤したセルロース誘導体は、通常、湿潤した顆粒子状、湿潤した塊状及び／又は湿潤したペースト状で得られる。
【００２６】
本発明の一態様によれば、セルロース誘導体は、それを水のような液体中に含む懸濁液から該セルロース誘導体を分離することによって得られ、続いて、本発明の方法に用いられる。上記したように、液体中に粒子を含む懸濁液は、製造工程に由来するものを用いることができ、また、セルロース誘導体の洗浄に用いることができる。懸濁液からセルロース誘導体を分離する工程は、遠心分離などの公知の方法で行うことができる。
【００２７】
本発明の別の態様によれば、乾燥したセルロース誘導体と水などの液体とを、所望の含液率まで混合機内で混合することができ、このようにして得られた湿潤したセルロース誘導体は、その後、本発明の方法に用いられる。混合機は、徹底した強力な混合ができるものが好ましい。有用な混合機は、例えば、造粒機、混練機、押出機、圧縮機又はローラーミルであり、前記セルロース誘導体及び液体の混合物は、二軸スクリュー混合機のように剪断力及び混合が適用されることによって均一化する。また、混合機は、共回転機も逆回転機も用いることができる。二軸混合機の場合のように、互いに深く噛み合い、相互剥離作用を生じさせる２つの水平に配置された攪拌翼を備えた、いわゆる分割トラフ混練機（divided trough kneaders）が特に好適である。
【００２８】
好適な単軸連続混練機としては、いわゆるＲｅｆｌｅｃｔｏｒ（商標）が含まれ、これは、加熱冷却可能なマルチパート混合シリンダーと、片側に取り付けられたブレードミキサーとから成る、モジュール構造の高性能ミキサーである（製造業者：Ｌｉｐｐ、ドイツ）。また、いわゆるピンシリンダー押出機やＳｔｉｆｔｃｏｎｖｅｒｔ（商標）押出機（製造業者：Ｂｅｒｓｔｏｒｆｆ、ドイツ）も好適である。ハウジング内に組み込まれたピンは、混練材料が軸と共に回転するのを防止する橋台（abutment）として機能する。
【００２９】
いわゆるダブルブレードシグマ攪拌機（製造業者：ＦＩＭＡ、ドイツ）を横組み装備した混練ミキサーが、特に適している。各ブレードは異なる速度で動作し、それらの回転方向を反転させることもできる。また、垂直に配置された撹拌軸を備える撹拌容器も、混練物が攪拌軸と共に回転するのを防ぐのに適したフローバッフルが、前記容器の壁に取り付けられて集中的な混合作用が混練材料に付与されるような場合には、好適である（製造業者：バイエル社（Bayer AG））。さらに、遊星式撹拌機（planetary stirrer）とインラインホモジナイザーとを備えた二重壁混合容器も好適である。
【００３０】
本発明の方法及び製造方法のステップＡ）において、湿潤した多糖誘導体の総重量に対して、６０〜９５％の含液率を有するセルロース誘導体を提供する。含液率の好ましい下限は、それぞれ６５、７０及び７５％である。含液率の好ましい上限は、それぞれ９２、９０及び８５％である。最も好ましい含液率は７５〜８５％である。工程Ｂ）における粉砕及び部分乾燥前に、セルロース誘導体の含液率を制御することが不可欠である。工程Ｂ）の前に前記含液率が６０〜９５％の範囲内にない場合は、前記気流式衝撃型粉砕機において前記セルロース誘導体を処理する前に、この範囲内となるように調整する。含液率は、ＡＳＴＭ法Ｄ−２３６３−７９（１９８９年再承認）によって測定することができる。含液率は、液体、例えば、水、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン又は食塩水を添加することによって、調整することができる。最も好ましくは、水が使用される。水溶性セルロース誘導体に添加される液体の量は、セルロース誘導体が既に有している含液率を基に調整する。
【００３１】
乾燥及び粉砕の前に、セルロース誘導体の温度は、５〜８０℃、より好ましくは７〜７５℃、最も好ましくは１０〜６０℃の範囲内に、好ましくは制御され、及び任意に変更又は調整される。乾燥及び粉砕の前に、水などの液体が前記セルロース誘導体に添加される場合は、乾燥及び粉砕の前に、前記セルロース誘導体の温度は、添加される液体の温度及び／又は混合機のジャケット温度を、制御及び任意に変更又は調整することによって、好ましくは制御され、及び任意に変更又は調整される。
【００３２】
６０〜９５％の含液率を有するセルロース誘導体は、通常、湿潤した粒子状、湿潤した塊状及び／又は湿潤したペースト状の形態である。
【００３３】
ステップＢ）において、前記セルロース誘導体は、気流式衝撃型粉砕機、好ましくは空気衝撃型粉砕機内で粉砕及び部分乾燥にかけられ、衝撃及び／又は剪断応力に曝される。好ましい気流式衝撃型粉砕機は、ウルトラローターミル（Altenburger Maschinen Jaeckering、ドイツ）又はTurbofiner ＰＬＭミル（(PALLMANN Maschinenfabrik GmbH & Co. KG、ドイツ）である。また、Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ａｌｐｉｎｅ  Ａｉｒ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒミル−ＺＰＳ  Ｃｉｒｃｏｐｌｅｘ（ホソカワミクロン社、イギリス、チェシャー州）などのガス分別ミル（Gas classifier mills）なども、気流衝撃型粉砕機として有用である。
【００３４】
乾燥は、通常、ガスと機械的エネルギーとの組み合わせにより達成される。高温空気が最も一般的に用いられるが、高温窒素ガスも用いることができる。高温ガスと湿潤生成物流（wet product stream）は、一般に粉砕機の別々の入口を介して、通常は、底部から高温ガスが、また、側面入口から粉砕機に接続された供給スクリュー機構を介して湿気生成流が、それぞれ供給される。また、欧州特許出願公開第０９５４５３６号明細書（米国特許第６，３２０，０４３号明細書に相当）及び欧州特許出願公開第１１２７９１０号明細書（米国特許第７，２５９，２５７号明細書に相当）に詳細に記載されているように、過熱水蒸気、水蒸気／不活性ガス混合物又は蒸気／空気混合物などのような溶媒の過熱蒸気も伝熱ガス及び搬送ガスとして使用することができる。
【００３５】
前記乾燥及び粉砕工程の装置の周速は、３５〜１４０ｍ／ｓ、より好ましくは７０〜１３０ｍ／ｓ、最も好ましくは８０〜１２０ｍ／ｓの範囲内で制御される。
【００３６】
前記方法のステップＢ）において、前記湿潤したセルロース誘導体が粉砕され、部分的にのみ乾燥され、さらに、工程Ｃ）において、前記粉砕及び部分乾燥されたセルロース誘導体が、前記気流式衝撃型粉砕機の外側で、追加量の乾燥ガスと接触させられることが、本発明の方法の本質的な特徴である。
【００３７】
工程Ｂ）の気流式衝撃型粉砕機におけるガス流量と、工程Ｃ）の追加量の乾燥ガス流量との比、すなわち、（工程Ｂのガス流量）／（工程Ｃの追加ガス流量）は、１：１０〜８：１、好ましくは１：５〜３：１、更に好ましくは１：３〜２：１、最も好ましくは１：２〜１：１である。本明細書で使用する用語「追加量の乾燥ガス」は、気流式衝撃型粉砕機に供給されていない乾燥ガスを意味する。
【００３８】
工程Ｂ）における部分乾燥を達成する手段は、当業者に知られている。例えば、前記ガス流量は、気流式衝撃型粉砕機において、ガス温度、含液率及び湿潤したセルロース誘導体の温度などの所定のプロセスパラメータで前記セルロース誘導体を実質的に乾燥させるのに必要な量として決定することができる。工程Ｂ）における不完全な乾燥は、例えば、気流式衝撃型粉砕機で生成物を実質的に乾燥させるために前記セルロース誘導体を乾燥及び粉砕するのに必要なガス量よりも、前記気流式衝撃型粉砕機で粉砕及び乾燥するためのセルロース誘導体単位当たりのガス量を少なくして供給することにより、達成することができる。
【００３９】
本発明の好ましい態様において、セルロース誘導体を乾燥させるために使用されるガス流は、スライド弁を介して２つの流れに分割され、そのうちの一方の第１のガス流は、気流式衝撃型粉砕機内に供給され、他方の第２のガス流は、前記衝撃型粉砕機から出る粉砕及び部分乾燥されたセルロース誘導体に接触させられる。第１のガス流は、前記セルロース誘導体を第２のガス流に接触させる前に、粉砕及び部分乾燥したセルロース誘導体から部分的に又は完全に分離することができるが、好ましくは、前記セルロース誘導体を第２のガス流に接触させる際に、該セルロース誘導体が、前記気流式衝撃型粉砕機を出るガス流の全量又は少なくとも一部に分散される。
【００４０】
前記方法のステップＢ）の一態様において、湿潤したセルロース誘導体及びガスは、セルロース誘導体の乾燥重量を基準として、セルロース誘導体単位重量当たり５２〜６７ｍ3／ｋｇ、より好ましくは５５〜６５ｍ3／ｋｇの流量で気流式衝撃型粉砕機に供給される。
【００４１】
前記方法の工程Ｃ）の一態様では、粉砕及び部分乾燥したセルロース誘導体を、セルロース誘導体の乾燥重量に基づいて、セルロース誘導体単位重量当たり２５〜１５０ｍ3／ｋｇ、好ましくは５０〜１００ｍ3／ｋｇの速度で、気流式衝撃型粉砕機の外側の追加量の乾燥ガスと接触させる。好ましくは加熱空気又は加熱窒素ガスが用いられる。本発明の方法の乾燥工程Ｃ）において、前記セルロース誘導体の含液率は、通常、湿潤したセルロース誘導体の総重量に対して、１〜２０％、好ましくは１〜１０％、より好ましくは１〜５％に低減される。
【００４２】
工程Ｃ）の後、粉砕及び乾燥したセルロース誘導体は、典型的には、後述するようにガス分級に供されることが好ましい。微粉化した固体粒子は、気流式衝撃型粉砕機の下流に配置された分離器によってガス流から分離されることが好ましい。前記分離器は、空気分級のような気体分級を行うように設計されているものが好ましい。例えば、サイクロン又はふるいのようなフィルタリング分離器などの遠心分離器を用いることができる。或いは、気流式衝撃型粉砕機の構造によっては、ガスの分級を気流式衝撃型粉砕機で行うこともできる。搬送ガスは、前記気流式衝撃型粉砕機に再循環させることができる。
【００４３】
本発明の方法によって製造される粒子状のセルロース誘導体は、通常、０．４０ｇ／ｃｍ3以上、好ましくは０．４５ｇ／ｃｍ3以上、より好ましくは０．４８ｇ／ｃｍ3以上のアンタップ嵩密度を有する。一般的に最大０．５５ｇ／ｃｍ3、又は最適化された条件下で最大０．６０ｇ／1の嵩密度が達成される。本明細書で使用される嵩密度（ＢＤ）は、材料が有する質量と見掛け体積との比である、いわゆるアンタップ嵩密度と、材料が有する質量とタップ体積との比である、いわゆるタップ嵩密度として、定義されるものである。これらの嵩密度を測定するために有用な手段は、米国薬局方２４、試験６１６「嵩密度及びタップ密度」（米国薬局方協会、メリーランド州ロックビル、１９９９年）に記載されている。
【００４４】
また、驚くべきことに、上記の方法は、粒子状のセルロース誘導体の流動性及び／又は初期溶解温度を増大させるのに有用であることが判明した。 本発明の方法によって製造される粒子状のセルロース誘導体は、通常、３０以下、好ましくは２８以下、より好ましくは２５以下のＣａｒｒ指数を有する。一般に、Ｃａｒｒ指数は、１３以上、典型的には１５以上、より典型的には１７以上、場合によっては２０以上である。Ｃａｒｒ指数（Ｃ）は、粉末の圧縮性の指標である。これは、式  Ｃ＝１００＊（ＢＤtapped−ＢＤuntapped）／ＢＤtapped  によって算出される。ここで、「ＢＤtapped」は、粉末のタップ嵩密度であり、「ＢＤuntapped」は、粉末のアンタップ嵩密度である。Ｃａｒｒ指数は、薬学において、度々、粉末の流動性の指標として使用される。３０を超えるＣａｒｒ指数は、乏しい流動性の指標である。
【００４５】
本発明の方法によって製造される粒子状のセルロース誘導体は、通常、６１．５℃以上、好ましくは６２．５℃以上、より好ましくは６３．０℃以上の初期溶解温度を有する。一般には、最大６７℃の初期溶解温度、又は最適化された条件下で、最大７０℃の 初期溶解温度が達成される。
【００４６】
前記初期溶解温度は、ＨＡＡＫＥ  ＲＳ  １粘度計（サーモサイエンティフィック、ドイツ、カールスルーエ）を用いて、水中の生成物の粘度上昇を測定することによって、決定することができる。生成混合物の温度を、例えば、開始温度８０℃、終了温度５℃、１℃／分の固定温度プロファイルで減少させることによって、温度の関数としてのトルク上昇カーブが得られる。接線は、粘度上昇カーブにおいて最も急な勾配を示す位置に描かれる。この接線と温度軸との交点が、「初期溶解温度」といわれるものである。図１は、粒子状のセルロース誘導体の初期溶解温度を決定するための方法を示すグラフである。図１において、初期粉末溶解温度（onset powder dissolution）は５１℃である。
【００４７】
また、本発明の方法は、特定のサイズ及び形状のセルロース誘導体を製造するのに有用である。粒子状のセルロース誘導体の粒径及び形状は、サンプル画像の粒径と形状解析とを組み合わせた高速画像解析法により測定することができる。複合粉末のための画像解析法が、W. Witt, U. Kohler, J. List, Current Limits of Particle Size and Shape Analysis with High Speed Image Analysis（PARTEC 2007）に記載されている。高速画像解析システムは、動的画像分析（ＤＩＡ）システムＱＩＣＰＩＣTMとしてシンパテック社（ドイツ、クラウスタール＝ツェラーフェルト）から市販されている。このような高速画像解析システムは、特に粒子の以下の寸法パラメータを測定するのに有用である。
【００４８】
ＥＱＰＣ：粒子のＥＱＰＣは、粒子の投影面積と同じ面積を有する円の直径として定義される。本発明の目的上、メジアンＥＱＰＣは、粒子状のセルロース誘導体の所定試料中における全粒子の体積分布の平均値である。このメジアンＥＱＰＣは、粒度分布のＥＱＰＣの５０％は所定値（μｍ）よりも小さく、５０％は大きいことを意味する。
【００４９】
ＬＥＦＩ：粒子長（ＬＥＦＩ）は、粒子輪郭の両端を結ぶ最長の直線経路（direct path）として定義される。ここで、「直線」とは、湾曲（loops）や分岐（branches）がないことを意味する。本発明の目的上、メジアンＬＥＦＩは、粒子状のセルロース誘導体の所定試料中における全粒子の体積分布の平均値である。メジアンＬＥＦＩは、粒度分布のＬＥＦＩの５０％は所定値（μｍ）よりも小さく、５０％は大きいことを意味する。
【００５０】
本発明の方法によって製造される粒子状のセルロース誘導体は、一般に１４０μｍ未満、好ましくは１３０μｍ以下、より好ましくは１２５μｍ以下、最も好ましくは１２０μｍ以下のメジアン等価投影円直径（ＥＱＰＣ）を有する。また、粒子状のセルロース誘導体は、一般に３０μｍ以上、好ましくは３５μｍ以上、より好ましくは４０μｍ以上、最も好ましくは４５μｍ以上のメジアンＥＱＰＣを有する。
【００５１】
ＷＯ２００８／１２７７９４号には、ベックマンコールター社（Beckman Coulter, Inc.；米国、カリフォルニア州）から市販されているＲａｐｉｄＶｕｅ ５Ｘ 画像解析装置を用いて測定される平均粒径が、１５０μｍ以上である粒状の材料が開示されており、これは、動的画像解析（ＤＩＡ）システムＱＩＣＰＩＣTMを用いて測定されるメジアンＥＱＰＣの１４１μｍ以上に相当するものである。
【００５２】
本発明の方法によって製造される粒子状のセルロース誘導体は、一般に６０〜３５０μｍ、より好ましくは６３〜３００μｍ、最も好ましくは６５〜２７０μｍのメジアンＬＥＦＩを有する。
【００５３】
本発明はさらに、ｉ）１４０μｍ未満、好ましくは１３０μｍ以下、より好ましくは１２５μｍ以下、最も好ましくは１２０μｍのメジアン等価投影円直径（ＥＱＰＣ）と、ｉｉ）０．４０ｇ／ｃｍ3以上、好ましくは０．４５ｇ／ｃｍ3以上、より好ましくは０．４８ｇ／ｃｍ3以上のアンタップ嵩密度と、ｉｉｉ）３０以下、好ましくは２８以下、より好ましくは２５以下のＣａｒｒ指数と、を有する粒子状のセルロース誘導体に関するものである。
【００５４】
本発明の粒子状のセルロース誘導体は、通常３０μｍ以上、好ましくは３５μｍ以上、より好ましくは４０μｍ以上、最も好ましくは４５μｍ以上のメジアンＥＱＰＣ、及び／又は、０．６０ｇ／ｃｍ3以下、典型的には０．５５ｇ／ｃｍ3以下のアンタップ嵩密度、及び／又は、通常１３以上、典型的には１５以上、より典型的には１７以上、場合によっては２０以上のＣａｒｒ指数を有するものである。
【００５５】
本発明の方法によって製造された粒子状のセルロース誘導体及び本発明の新規な粒子状のセルロース誘導体は、種々の用途において有用であり、例えば、粒子状のセルロース誘導体は、医薬用途において、好ましくは、セルロース誘導体及び薬剤を含む液体懸濁液において、又は殻の堅いカプセル剤の調製用の粒子状のセルロース誘導体水溶液において有用である。
【００５６】
他の用途の中でも、セルロース誘導体は、剤形用の賦形剤として、特に、長期間に亘る剤形からの有効成分の放出を調節する機能を有する徐放性剤形のための賦形剤として、有用である。「徐放性」という用語は、持続性放出（prolonged release）、長期に亘る放出（extended release）、持続した放出（sustained release）、デポ放出（depot release）、時間放出（time release）、制御放出（controlled release）、加減放出（modified release）又は長期活性というような用語と同義に用いられる。また、「徐放性」は、意図した効果を達成せしめるように設計された速度及び持続時間が得られるような、生物学的に活性な化合物等の活性化合物の製造が検討されている。例えば、経口制御放出型のドラッグデリバリーシステムは、所望の血漿プロファイルを達成するために、消化器官への薬物の放出を調節し、それによってその薬物の吸収速度を制御する装置又は剤形である。これらの剤形は、長期間に亘る薬物のゆっくりとした連続的な放出によって、血漿中の薬物レベルの変動を抑制し、一定又はほぼ一定の薬物レベルが得られるように設計されている。本発明の徐放性剤形においては、剤形から有効成分を全部放出するのに、通常、０．７５〜３６時間、好ましくは４〜３０時間、最も好ましくは８〜２４時間掛かる。
【００５７】
上記セルロース誘導体は、剤形用の賦形剤として有用であり、特に、様々な技術分野、例えば、パーソナルケア、ランドリーケア又は農業の各用途、水処理、特に人若しくは動物のヘルスケアの用途、最も具体的には、ビタミン、ハーブ及びミネラルのサプリメント及び薬物物質から選択される、生物学的な有効成分を含む医薬用途における徐放性剤形用の賦形剤として、有用である。
【００５８】
上記セルロース誘導体は、例えば医薬剤形などの剤形における賦形剤として非常に有用な種々の特徴を併せもつものである。多糖類誘導体は、良好な流動特性を有する。そして、生物学的な有効成分と、所望により１又は複数の任意の補助剤とを、相当量の添加溶媒又は加熱の非存在下で、効率的に混合することができる。１又は複数の上記多糖類誘導体及び１又は複数の有効成分は、剤形を調製するために１又は複数の任意の補助剤と混合することができる。好ましくは、混合工程は約室温で実施される。
【００５９】
有効成分の多様性は、剤形の意図する最終用途に応じるという点で、有用である。有効成分は、当技術分野において公知であり、中でも、ランドリーケア用途の洗剤又は界面活性剤、農業用途において長期間に亘って生物活性剤を放出するように設計された配合物の肥料、除草剤又は殺虫剤を含む。広範な生物学的な有効成分は、ビタミン、ハーブ及びミネラルのサプリメント及び薬物等のように有用である。生物学的な有効成分は、疎水性、親水性及び両親媒性化合物を含む。生物学的な有効成分は、次の例に限定されないが、炎症、痛風、高コレステロール血症、細菌感染、ＡＩＤＳ、結核、真菌感染症、アメーバ感染症、寄生虫感染症、癌、臓器拒絶、糖尿病、心不全、関節炎、喘息、痛み、うっ血、尿路感染症、膣感染症、発作に関連する障害、うつ病、精神病、痙攣、糖尿病、血液凝固、高血圧、受胎調節などの適応症を治療するために用いることができる。
【００６０】
医薬剤形に包含される生物学的な有効成分の量は、化合物の薬理活性、治療を受ける適応症、対象とする投与方法、投薬計画、最終組成物の完全性や安定性、又はその他の理由によって変化する。有効成分の量は、剤形の総重量に対して、通常、０．５％以上、好ましくは１％以上、より好ましくは５％以上、最も好ましくは１０％以上であり、また、剤形の総重量に対して、通常、７５％以下、好ましくは６５％以下、より好ましくは５５％以下、最も好ましくは４５％以下である。有効成分は、通常、固体であり、好ましくは１〜５００μｍの上記に定義されたメジアン粒径を有する。
【００６１】
有用な任意の補助剤は、当技術分野において公知であり、通常、固体であり、例えば、１又は複数の充填剤、顔料、着色剤、香味剤、崩壊剤、結合剤、可塑剤、塩、酸性及び塩基性のｐＨ調整剤、抗酸化剤及び／又は潤滑剤である。このような補助剤の例としては、アカシア、トウモロコシデンプン、グアーガム、ジャガイモデンプン、アルギン酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、糖、ミネラル、セルロース粉末又はセルロース繊維である。任意の補助剤は、通常、固体であり、好ましくは、１〜５００μｍの上記に定義されたメジアン粒径を有する。
【００６２】
本発明の範囲を限定するものではない以下の例によって、本発明をさらに説明する。特に断らない限り、すべての部及び％は重量基準である。
【００６３】
実施例１、２及び比較例Ａ〜Ｆ
乾燥したＭＥＴＨＯＣＥＬTMＫ１００Ｍセルロースエーテルに水を添加するために、市販の加熱及び冷却ジャケット付きの連続混合機を使用した。この混合機のジャケットには、−１６℃〜７３℃の流体を供給した。前記混合機のジャケット内の流体は、乾燥及び粉砕する前に前記セルロースエーテルの温度を調整するために使用したが、前記混合機内の前記セルロースエーテルに混合される水がたったの２〜１１℃であったため、前記セルロースエーテルの温度を個々に測定すると、該セルロースエーテルの温度は、前記混合機のジャケット内の流体温度には到底及ばなかった。
【００６４】
実施例１、２及び比較例Ａ〜Ｆのセルロースエーテルは、ダウ・ケミカル社から市販されているＭＥＴＨＯＣＥＬTMＫ１００Ｍセルロースエーテルと同様に製造したが、製造後に粉砕せずに、実施例１、２及び比較例Ａ〜Ｆにおいて使用した。ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍセルロースエーテルは、メトキシル基置換度が２２．０〜２４．０％であり、ヒドロキシプロピル基置換度が９．５〜１１．５％であり、２０℃の２％水溶液中で測定される粘度が７５，０００〜１４０，０００ｍＰａ・ｓである。実施例１、２及び比較例では、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）  Ｋ１００Ｍセルロースエーテルは、５３℃の初期溶解温度を有する混合機の供給原料として使用した。
【００６５】
湿潤したセルロースエーテルの総重量に対して、５％未満の含液率を有するＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）  Ｋ１００Ｍセルロースエーテルを、３０ｋｇ／ｈの供給速度で、前記混合機内へ連続的に供給した。２℃〜１１℃の水を、３０〜１２０．３ｋｇ／ｈの速度で、前記混合機に連続的に添加し、含液レベルを約４９．１〜８１．８％とした。湿潤した生成物を、搬送ベルトを介して粉砕機供給部（Altenburger Maschinen Jaeckering社、ドイツ、ハム）に連続的に搬送した。撹拌槽の底刃により、ペーストを槽の底部に装着された単一の螺旋状スクリューに押し込んだ。第一及び第二の粉砕ステージの間に、湿潤した生成物を、Ｕｌｔｒａｒｏｔｏｒ  ＩＩ  S衝撃型粉砕機（Altenburger Maschinen Jaeckering社、ドイツ、ハム）側に向けて多孔板を強制的に通過させた。この粉砕機には、７つの粉砕ステージが装備されている。下の３つの粉砕ステージが、標準粉砕バーに装備されている。ターボバーは、上の４つの粉砕ステージに設置されている。１２枚の刃を有する共回転フィンガーふるいホイール（co-rotating finger sifter wheel）が、第７粉砕ステージの上面に設置されている。粉砕機ジャケットの内部には、標準アルテンブルガー（Altenburger）波形静止粉砕プレートが備えられている。
【００６６】
衝撃型粉砕機のロータは、１１４ｍ／ｓの周速度で運転した。１３６２〜１４３７ｍ3／ｈの総高温ガス流を、天然ガスバーナーによって生成した。実施例１、２、比較例Ｄ、Ｆでは、総ガス流を２つの流れに分割した。第１の流れは前記粉砕機の底部に供給され、第２の流れは、前記粉砕機を出た後で粉砕物のフラッシュ乾燥が可能な第１の流れと合流した。第１の高温ガス流、すなわち窒素を、５８５ｍ3／ｈ〜１４３７ｍ3／ｈの速度で、前記粉砕機の底部に供給した。第２の高温ガス流は、前記総ガス流と、前記第１の高温ガス流すなわち窒素との差から生じるものである。また、乾燥生成物を窒素から分離するためにサイクロンを使用した。最終生成物の含液率は１．３〜２．９重量％よりも小さかった。
【００６７】
比較例Ｇ（ＣＲ）
２２．６％のメトキシル基置換度及び１０.３％のヒドロキシプロポキシル基置換度、並びに１１４，７００Ｐａ・ｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを、比較例の材料として使用した。これは、ＣＲセルロースエーテルと称される、当技術分野における放出制御グレードのセルロースエーテルを代表するものである。この放出制御グレードのセルロースエーテルの製造は、米国特許第４，７３４，２８５号明細書に開示されている。
【００６８】
比較例Ｈ（ＤＣ）
２２．７％のメトキシル基置換度、１０．０％のヒドロキシプロポキシル基置換度及び１０３，３００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、比較例の材料として使用した。この比較例Ｈのヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ＷＯ２００８／１２７７９４号などに記載されている造粒法によって製造することができる。比較例Ｈのヒドロキシプロピルメチルセルロースを、「直接打錠」（ＤＣ）セルロースエーテルと呼ぶ。
【００６９】
各特性の測定
前記セルロース誘導体の初期溶解温度は、上記でより詳細に説明したように、ＨＡＡＫＥ  ＲＳ  １粘度計を用いて、水中の生成物の粘度上昇を測定することによって決定した。
【００７０】
粒子状のセルロース誘導体のタップ及びアンタップ嵩密度は、ホソカワミクロン株式会社（日本、大阪）から市販されているＨｏｓｏｋａｗａ Ｐｏｗｄｅｒ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ Ｔｅｓｔｅｒ：ＰＴ−Ｎ型を用いて測定した。
【００７１】
メジアンＬＥＦＩ及びメジアンＥＱＰＣは、粒子状のセルロース誘導体の所定試料中における、全粒子の体積分布のＬＥＦＦＩ及びＥＱＰＣの平均値であり、画像解析装置（４ｍｍの内径、乾燥フィーダーＶＩＢＲＩ／Ｌ、ソフトウェアＷＩＮＤＯＸ５, Ｖｅｒｓ５．３．０及びＭ７レンズを備えた乾式分散器ＲＯＤＯＳ／Ｌを装備した、高速画像解析センサＱＩＣＰＩＣ（シンパテック社、ドイツ））を用いて、測定した。
【００７２】
本発明の方法の条件、及び製造された粒子状セルロース誘導体の各特性を、以下の表１に示す。 
【００７３】
すべての実施例及び比較例において、セルロース誘導体は、セルロースエーテル（ＣＥ）である。
【００７４】
【表１】
0005977331.tif 000002
【００７５】
表１は、本発明のセルロース誘導体が、比較例Ｇ及びＨの公知のセルロース誘導体と比べて、改善された流動性及び高い嵩密度を有していることを示している。
【００７６】
また、表１は、前記セルロース誘導体が本発明の方法によって製造された場合、すなわち、粉砕及び乾燥工程の前に、前記セルロース誘導体の含液率を、湿潤したセルロース誘導体の総重量に対して、６０〜９５％に調整した場合（実施例１及び２と比較例Ｄ及びＦを比較されたい。）、及び、気流式衝撃型粉砕機において、前記湿潤したセルロース誘導体を粉砕し、部分的にのみ乾燥し、前記気流式衝撃型粉砕機の外側で追加量の乾燥ガスと接触させた場合（実施例１及び２と比較例Ａ及びＢを比較されたい。）は、改善された流動性（低いＣａｒｒ指数）、高い嵩密度及び高い初期溶解温度が達成されること示している。
【００７７】
しかしながら、前記セルロース誘導体の含液率が実質的に６０％を下回ると、気流式衝撃型粉砕機において、前記湿潤したセルロース誘導体を粉砕し、部分的にのみ乾燥し、そして、前記気流式衝撃型粉砕機の外側で追加量の乾燥ガスと接触させても、流動性が大幅に改善することはなく（Ｃａｒｒ指数があまり減少しない）、さらに、初期溶解温度が大幅に増大することもない（比較例Ｄ及びＦと比較例Ｃ及びＥを比較されたい。）。なお、比較例Ａ〜Ｆは、従来技術ではない。
本開示は以下も包含する。
［１］  湿潤したセルロース誘導体を粉砕及び乾燥することによって粒子状のセルロース誘導体を製造する方法であって、該方法は、
Ａ）湿潤したセルロース誘導体の全重量に対して、６０〜９５％の含液率を有するセルロース誘導体を提供する工程と、
Ｂ）気流式衝撃型粉砕機において、湿潤したセルロース誘導体を粉砕し、部分乾燥する工程と、
Ｃ）前記衝撃型粉砕機の外側において、追加量の乾燥ガスに前記粉砕及び部分乾燥したセルロース誘導体を接触させる工程と、
を含む、前記方法。
［２］  粉砕及び乾燥前の工程Ａ）において、前記セルロース誘導体の含液率が、湿潤したセルロース誘導体の全重量に対して、７５〜８５％である、上記態様１に記載の方法。
［３］  工程Ｂ）の気流式衝撃型粉砕機におけるガス流量と、工程Ｃ）の追加量の乾燥ガス流量との比が、１：１０〜８：１である、上記態様１又は２のいずれかに記載の方法。
［４］  工程Ｂ）において、湿潤したセルロース誘導体及びガスが、セルロース誘導体の乾燥重量に基づいて、セルロース誘導体の単位重量当たり５２〜６７ｃｍ3／ｋｇの速度で、前記気流式衝撃型粉砕機に供給され、及び／又は、工程Ｃ）において、追加量の乾燥ガスを、セルロース誘導体の乾燥重量に基づいて、セルロース誘導体の単位重量当たり２５〜１５０ｍ3／ｋｇの量で、前記セルロース誘導体に接触させる、上記態様１〜３のいずれか一項に記載の方法。
［５］  前記セルロース誘導体がセルロースエーテルである、上記態様１〜４のいずれか一項に記載の方法。
［６］  製造される粒子状のセルロース誘導体が、１４０μｍ未満のメジアン等価投影円直径（ＥＱＰＣ）を有する、上記態様１〜５のいずれか一項に記載の方法。
［７］  製造される粒子状のセルロース誘導体が、０．４０ｇ／ｃｍ3以上のアンタップ嵩密度を有する、上記態様１〜６のいずれか一項に記載の方法。
［８］  製造される粒子状のセルロース誘導体が、３０以下のＣａｒｒ指数を有する、上記態様１〜７のいずれか一項に記載の方法。
［９］  製造される粒子状のセルロース誘導体が、６１．５℃以上の初期溶解温度を有する、上記態様１〜８のいずれか一項に記載の方法。
［１０］  粒子状のセルロース誘導体の流動性及び／又は初期溶解温度を増大させる方法であって、該方法は、
Ａ）湿潤したセルロース誘導体の全重量に対して、６０〜９５％の含液率を有するセルロース誘導体を提供する工程と、
Ｂ）気流式衝撃型粉砕機において湿潤したセルロース誘導体を粉砕し、部分乾燥する工程と、
Ｃ）前記衝撃型粉砕機の外側において、追加量の乾燥ガスに前記粉砕及び部分乾燥したセルロース誘導体を接触させる工程と、
を含む、前記方法。
［１１］  １４０μｍ未満のメジアン等価投影円直径（ＥＱＰＣ）、０．４０ｇ／ｃｍ3以上のアンタップ嵩密度及び３０以下のＣａｒｒ指数を有する、粒子状のセルロース誘導体。
［１２］  ２５以下のＣａｒｒ指数を有する、上記態様１１に記載の粒子状のセルロース誘導体。
［１３］  ６０〜３５０μｍのメジアン粒子長を有する、上記態様１１又は１２に記載の粒子状のセルロース誘導体。
［１４］  ６１．５℃以上の初期溶解温度を有する、上記態様１１〜１３のいずれか一項に記載の粒子状のセルロース誘導体。
［１５］  ａ）１又は複数の上記態様１１〜１４のいずれか一項に記載の粒子状のセルロース誘導体と、ｂ）１又は複数の有効成分と、ｃ）１又は複数の任意の添加剤とから製造される剤形。
【図１】
0005977331.tif 000003