(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 (I)の化合物：
【化１】
0006054967.tif 000233
[式 (I)において、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
Lにおいて、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、メチル、またはヒドロキシを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを意味し、
または、
R7AおよびR7Bは、それらが結合している炭素原子とともに、テトラヒドロフラニル環を形成し、
式 (I)において、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化２】
0006054967.tif 000234
環Qにおいて
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
式 (I)において、
R3は、-OR4または-NR5R6を意味し、
-OR4において、
R4は、(C1-C6)-アルキルまたはピラゾリルを意味し、
(C1-C6)-アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、-(C=O)p-OR9 および(C=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
pは、数 0または1を意味し、
R9およびR10は、それぞれの場合において互いに独立して、水素またはメチルを意味し、
および、
ピラゾリルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
-NR5R6において、
R5は、水素、メチルまたはエチルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを意味し、
R6において、
(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9、−(C=O)p-NR9R10、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されており、
前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルは、それらの部分について、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、オキソおよびヒドロキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
pは、数 0または1を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを意味し、
および、
前記オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、オキソ、アゼチジニルおよびピロリジニルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル環を形成し、
前記アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリルおよびイミダゾリル環は、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、メチル、エチル、1-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R2は、2-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニルまたは3-フルオロピリド-2-イルを意味する]、
およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
請求項1の式 (I)の化合物：
[式 (I)において、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
Lにおいて、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、メチル、またはヒドロキシを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、メチル、またはトリフルオロメチルを意味し、
あるいは、
R7AおよびR7Bは、それらが結合している炭素原子とともに、テトラヒドロフラニル環を形成し、
式 (I)において、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化３】
0006054967.tif 000235
環Qにおいて
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
R1は水素またはフッ素を意味し、
式 (I)において
R3は、-NR5R6を意味し、
R5は、水素またはメチルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキルを意味し、
R6において、
(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されており、
R2は、2-フルオロフェニルまたは3-フルオロピリド-2-イルを意味する]、
およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
【化４】
0006054967.tif 000236
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[3,3,3-(トリフルオロプロピル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンである、請求項1または2に記載の、式(I)化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項1から3に規定される式 (I)の化合物の生産方法であって、式 (II)の化合物：
【化５】
0006054967.tif 000237
[式(II)中、n、L、Q、R1およびR2 は、それぞれの場合において、請求項1から3に示される意味を有する]、
が、不活性溶媒中にて亜硝酸イソペンチルならびにヨウ化セシウム、ヨウ素およびヨウ化銅(I)の混合物、ジヨードメタンまたは臭化銅(II)から選択されるハロゲン源によって、式 (III)：
【化６】
0006054967.tif 000238
[式(III)中、n、L、Q、R1およびR2 は、それぞれの場合において、請求項1から3に与えられる意味を有し、X1は、臭素またはヨウ素を意味する]
に相当する化合物へと変換され、
次いで、
不活性溶媒中所望により好適な塩基の存在下で式 (IV)の化合物：
【化７】
0006054967.tif 000239
[式(IV)中、R3 は、請求項1から3に与えられる意味を有する]、
と反応され、
式 (I)の化合物：
【化８】
0006054967.tif 000240
[式(I)中、n、L、Q、R1、R2 およびR3 は、それぞれの場合において、請求項1から3に与えられる意味を有する]、
が得られることを特徴とし、
結果として得られる式 (I)の化合物が、所望により対応する (i) 溶媒および/または (ii) 酸または塩基によってそれらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換される、方法。
【請求項５】
疾患を治療および/または予防するための、請求項1から3のいずれかに規定される式 (I)の化合物。
【請求項６】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧症、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化症を治療および/または予防するための医薬品を生産するための、請求項1から3のいずれかに規定される式 (I)の化合物の使用。
【請求項７】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧症、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化症を治療および/または予防する方法における使用のための、請求項1から3のいずれかに規定される式 (I)の化合物。
【請求項８】
請求項1から3のいずれかに規定される式 (I)の化合物を、不活性な、非毒性の、医薬上好適な賦形剤と組み合わせて含有する医薬品。
【請求項９】
請求項1から3のいずれかに規定される式 (I)の化合物を、有機硝酸塩、NO-ドナー、cGMP-PDE 阻害剤、抗血栓薬、血圧を低下させる剤および脂肪代謝を変化させる剤からなる群から選択される別の活性物質と組み合わせて含有する、医薬品。
【請求項１０】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧症、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化症を治療および/または予防するための、請求項8または9の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規な置換アネレート化(annellated) ピリミジン、その生産方法、その単独でまたは組み合わせての疾患を治療および/または予防するための使用およびその疾患を治療および/または予防するための、特に心血管疾患を治療および/または予防するための、医薬品の生産のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類細胞におけるもっとも重要な細胞伝達系の一つはサイクリックGMP (cGMP)である。内皮から放出され、ホルモン性および機械的シグナルを伝達する一酸化窒素 (NO)とともに、それはNO/cGMP 系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸 (GTP)からcGMPの生合成を触媒する。このファミリーの現在知られている代表は、構造的特徴に基づいて、かつリガンドのタイプにしたがって、２つの群分けることができる:ナトリウム利尿ペプチドにより刺激されうる粒状(particulate)グアニル酸シクラーゼ、およびNOにより刺激されうる可溶性グアニル酸シクラーゼである。可溶性グアニル酸シクラーゼは２つのサブユニットからなり、ほぼ確実にヘテロ二量体あたり１つのヘムを含み、これは調節中枢(regulatory centre)の一部である。これは活性化機構にとって中心的な重要性を有する。NOはヘムの鉄原子に結合し、したがって酵素の活性を大きく上昇させることができる。一方、ヘム-非含有調製物はNOによって刺激されえない。一酸化炭素 (CO) もまたヘムの中心鉄原子に結合することができるが、COによる刺激はNOによるものよりもはるかに小さい。
【０００３】
cGMPの形成およびその結果としてのホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびプロテインキナーゼの調節を介して、グアニル酸シクラーゼは様々な生理的プロセスにおいて決定的な役割を果たし、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖において、血小板凝集および接着において、前記プロセスの障害に起因する疾患の神経細胞信号伝達において、決定的な役割を果たす。病態生理学的状態において、NO/cGMP 系は抑制され得、これは、例えば、血圧上昇、血小板活性化、上昇した細胞増殖、内皮障害、動脈硬化症、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中および性機能障害を導き得る。
【０００４】
生物におけるcGMP シグナル経路に影響することを目指す、かかる疾患のための可能なNO-非依存性の治療は、予期される高効率と副作用がほとんどないことを考慮すると有望なアプローチである。
【０００５】
これまで、その作用がNOに基づく化合物、例えば、有機硝酸塩は、もっぱら可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激のために用いられてきた。NO は生物変換により形成され、ヘムの中心鉄原子に対して作用することによって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、この治療方法の決定的な不利益には耐性の発生が含まれる。
【０００６】
数年前、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接的に、即ち、NOの事前の放出なしに刺激するいくつかの物質が記載され、例えば、3-(5'-ヒドロキシメチル-2'-フリル)-1-ベンジルインダゾール等が挙げられる[YC-1; Wu et al.、Blood 84 (1994)、4226; Muelsch et al.、Brit. J. Pharmacol. 120 (1997)、681]。より新しい可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激因子(stimulator)としては、とりわけ BAY 41-2272、BAY 41-8543およびリオシグアト (BAY 63-2521)が挙げられる(例えば、Stasch J.-P. et al.、Nat. Rev. Drug Disc. 2006; 5: 755-768; Stasch J.-P. et al.、ChemMedChem 2009; 4: 853-865. Stasch J.-P. et al.、Circulation 2011; 123: 2263-2273を参照されたい)。興味深いことに、これらのsGC 刺激因子のいくつか、例えば YC-1またはBAY 41-2272は、グアニル酸シクラーゼ刺激を駆動する(direct)ことに加えて、PDE5-阻害作用を示す。cGMP-経路を最大にするために、cGMPの合成を刺激し、同時にPDE-5を介する分解を阻害することが薬理学的に望ましい。この二元的原理は、特に薬理学的に有利である (Oudout et al.、Eur. Urol. 2011、60、1020-1026を参照されたい)。
【０００７】
本発明の意味において、本発明による化合物が、B-2の下での試験によって最小有効濃度 (MEC) ≦ 3 μmとしての組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する作用および、B-6の下での試験によってIC50 ＜ 100 nm としてのヒトホスホジエステラーゼ 5 (PDE5) の阻害を示す場合、この二元的原理が満たされる。
【０００８】
ホスホジエステラーゼ-5 (PDE5)は、cGMPにおけるリン酸エステル結合を切断するとともに、5'-グアノシン一リン酸 (5'-GMP)を形成させる酵素の一つについての名称である。ヒトにおいて、ホスホジエステラーゼ-5は、陰茎の海綿体(陰茎海綿体)の平滑筋および肺動脈において主に生じる。PDE5の阻害を介してcGMP 分解をブロックすることにより(例えば、シルデナフィル、バルデナフィルまたはタダラフィルにより)、弛緩シグナル経路の上昇したシグナル、および特に、上昇した陰茎の海綿体に対する血液供給が導かれ、肺の血管における圧力を低下させる。これらは勃起不全および肺動脈性肺高血圧症の治療のために用いられている。PDE5に加えて、cGMPをもっぱら切断するその他のホスホジエステラーゼが存在する(Stasch J.-P. et al. Circulation 2011)。
【０００９】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激因子として、アネレート化ピラゾール誘導体が、WO 00/06568およびWO 00/06569に開示されており、カルバメート-置換3-ピリミジニル-ピラゾロピリジンが、WO 03/095451に開示されている。フェニルアミド置換基を有する3-ピリミジニル-ピラゾロピリジンは、E.M. Becker et al.、BMC Pharmacology 1 (13)、2001に記載されている。WO 2004/009590は、CNS 障害の治療のための、置換4-アミノピリミジンを有するピラゾロピリジンを記載している。WO 2010/065275 およびWO 2011/149921は、置換ピロロ- およびジヒドロピリドピリミジンを sGC 活性化因子として開示している。sGC 刺激因子として、アネレート化アミノピリミジンは、WO 2012/004259に記載されており、アネレート化ピリミジンおよびトリアジンは、WO 2012/004258に記載されている。WO 2012/28647は、心血管疾患の治療のための、様々なアザ複素環を有するピラゾロピリジンを開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明により解決すべき課題は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激因子として、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激因子として、かつ、ホスホジエステラーゼ-5の阻害剤として作用し (二元的原理)、従来技術から知られている化合物に対して匹敵するかまたは改善された治療的プロファイルを有する新規な物質を提供することであり、かかる治療的プロファイルとしては、例えばそれらのインビボ性質に関するもの、例えばそれらの薬物動態学的および薬力学的挙動および/またはそれらの代謝プロファイルおよび/またはそれらの用量-効果関係が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一般式 (I)の化合物：
【化１】
0006054967.tif 000002
(I)、
[式中、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点(the point of attachment) を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0、1または2を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシルまたはアミノを意味し、
ここで、(C1-C4)-アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニルおよびアミノの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
R7Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、(C3-C7)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニルまたは式-M-R13の基を意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニルおよびアミノの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
およびここで、
Mは、結合または(C1-C4)-アルカンジイルを意味し、
R13は、-(C=O)r-OR14、-(C=O)r-NR14R15、-C(=S)-NR14R15、-NR14−(C=O)-R17、-NR14−(C=O)-NR15R16、-NR14-SO2-NR15R16、-NR14-SO2-R17、-S(O)s-R17、-SO2-NR14R15、4-から7-員環ヘテロシクリル、フェニルまたは5-または6-員環ヘテロアリールを意味し、
ここで、
rは、数 0または1を意味し、
sは、数 0、1または2を意味し、
R14、R15およびR16は、それぞれ互いに独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、4-から7-員環ヘテロシクリル、フェニルまたは5-または6-員環ヘテロアリールを意味し、
あるいは、
R14およびR15は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、その部分について(for its part)、4-から7-員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R15およびR16は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、その部分について、4-から7-員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R17は、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを意味し、
あるいは、
R14およびR17は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、その部分について、4-から7-員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
および、
ここで、それらの部分について(for their part)、4-から7-員環ヘテロシクリル、フェニルおよび5-または6-員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ(thiooxo)および(C1-C4)-アルコキシの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
および、
ここで、 前記 (C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C7)-シクロアルキル-および4-から7-員環ヘテロシクリル基は、特に断りのない限り、それぞれの場合において、 フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、4-から7-員環ヘテロシクリルおよび5-または6-員環ヘテロアリールの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により互いに独立してさらに置換されていてもよく、
あるいは、
R7AおよびR7Bは、それらが結合している炭素原子とともに、(C2-C4)-アルケニル基、オキソ基、3-から6-員炭素環または4-から7-員複素環を形成し、
ここで、3-から6-員炭素環および4-から7-員複素環は、フッ素および(C1-C4)-アルキルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R8Aは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキルまたはヒドロキシを意味し、
R8Bは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキルまたはトリフルオロメチルを意味し、
環Qは、8-または9-員環ヘテロアリールを意味し、
R3は、-OR4または-NR5R6を意味し、
ここで、
R4は、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、4-から7-員環ヘテロシクリル、フェニルまたは5-または6-員環ヘテロアリールを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、4-から7-員環ヘテロシクリル、フェニルおよび5-または6-員環ヘテロアリールは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、−(C=O)p-OR9、−C(=O)p-NR9R10、-NR9−(C=O)-R10、−NR9−(C=O)-OR10、-NR9−(C=O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、−S(O)q-R12およびSO2-NR9R10の群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
qは、数 0、1または2を意味し、
R9、R10およびR11は、それぞれ互いに独立して、水素、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C8)-シクロアルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、その部分について、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ(C1-C6)-アルキルアミノおよび4-から7-員環ヘテロシクリルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、その部分について、4-から7-員複素環は、フッ素、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R10およびR11は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、その部分について、4-から7-員複素環は、フッ素、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
およびここで、
R12は、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを意味し、
および、
ここで、 前記 (C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C7)-シクロアルキル-および4-から7-員環ヘテロシクリル基は、特に断りのない限り、それぞれの場合において、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、4-から7-員環ヘテロシクリルおよび5-または6-員環ヘテロアリールの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により互いに独立してさらに置換されていてもよく、
R5は、水素または(C1-C4)-アルキルを意味し、
R6は、 (C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、4-から7-員環ヘテロシクリル、フェニルまたは5-または6-員環ヘテロアリールを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、4-から7-員環ヘテロシクリル、フェニルおよび5-または6-員環ヘテロアリールは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、-(C=O)p-OR9、−(C=O)p-NR9R10、-NR9−(C=O)-R10、−NR9−(C=O)-OR10、-NR9−(C=O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、-S(O)q-R12、-SO2-NR9R10、フェニル、4-から7-員環ヘテロシクリルおよび5-または6-員環ヘテロアリールの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
qは、数 0、1または2を意味し、
R9、R10およびR11は、それぞれ互いに独立して、水素、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C8)-シクロアルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、その部分について、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C3-C7)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび(C1-C4)-アルコキシの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、その部分について、4-から7-員複素環は、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R10およびR11は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、その部分について、4-から7-員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
R12は、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを意味し、
および、
ここで、フェニル、4-から7-員環ヘテロシクリルおよび5-または6-員環ヘテロアリールは、それらの部分について、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび(C1-C4)-アルコキシの群から互いに独立して選択される1からの置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、4-から7-員複素環または5-または6-員環ヘテロアリールを形成し、
ここで、4-から7-員複素環および5-または6-員環ヘテロアリールは、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニルアミノ、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ(C1-C6)-アルキルアミノおよび4-から7-員環ヘテロシクリルの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
および、
ここで、 前記 (C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C7)-シクロアルキル-および4-から7-員環ヘテロシクリル基は、特に断りのない限り、それぞれの場合において、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、4-から7-員環ヘテロシクリルおよび5-または6-員環ヘテロアリールの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により互いに独立してさらに置換されていてもよく、
R1は、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキルまたは(C1-C4)-アルコキシを意味し、
nは、数 0、1または2を意味し、
R2は、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、フェニルまたは5-または6-員環ヘテロアリールを意味し、
ここで、 (C1-C6)-アルキルは、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルの群から選択される置換基によって置換されており、
ここで、 (C1-C6)-アルキルは、1から3のフッ素置換基により置換されていてもよく、
ここで、 (C3-C8)-シクロアルキルは、フッ素、メチルおよびメトキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、 フェニルは、1から3のフッ素置換基により置換されており、
ここで、 フェニルは、メチルおよびメトキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
および、
ここで、 5-および6-員環ヘテロアリールは、 フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよい]
およびそれらのN-オキシド、塩、溶媒和物、N-オキシドの塩およびN-オキシドおよび塩の溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明による化合物は、式 (I)の化合物およびそれらのN-オキシド、塩、溶媒和物およびN-オキシドおよび塩の溶媒和物、本明細書中以下に述べられる式を有する式 (I)に包含される化合物およびそれらのN-オキシド、塩、溶媒和物およびN-オキシドおよび塩の溶媒和物および本明細書中以下に実施例として述べられる式 (I)に包含される化合物およびそれらのN-オキシド、塩、溶媒和物およびN-オキシドおよび塩の溶媒和物であるが、ただし、式 (I)に包含される本明細書中以下に述べられる化合物は既にN-オキシド、塩、溶媒和物およびN-オキシドおよび塩の溶媒和物ではないものとする。
【００１３】
本発明による化合物の生理的に無害な塩が本発明の文脈における塩として好ましい。それ自体薬学応用のために好適ではないが、例えば、本発明による化合物を単離または精製するために使用できる塩もまた包含される。
【００１４】
本発明による化合物の生理的に無害な塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸(sulphonic acid)の酸付加塩を含み、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン-ジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が挙げられる。
【００１５】
本発明による化合物の生理的に無害な塩はまた、通常の塩基の塩も含み、例えばおよび好ましくは、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類塩 (例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩)およびアンモニアまたは1から16の炭素原子を有する有機アミン、例えばおよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN-メチルピペリジン由来のアンモニウム塩が挙げられる。
【００１６】
「溶媒和物(solvate)」という用語は、本発明の文脈において、固体または液体状態において、溶媒分子による配位によって錯体を形成する本発明による化合物の形態を意味する。水和物は溶媒和物の特定の形態であり、ここで、配位が水によって起こっている。水和物は本発明の文脈において溶媒和物として好ましい。
【００１７】
それらの構造に応じて、本発明による化合物は様々な立体異性形態として存在し得、即ち、立体配置異性体の形態にてまたは所望により立体配座異性体として存在しうる (アトロプ異性体であるものを含む、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマー)。本発明はそれゆえ、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらのそれぞれの混合物を含む。立体異性的に均一な成分は、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの該混合物から公知の方法にて単離することができる; クロマトグラフィー方法が好ましくはこのために用いられ、特に、アキラルまたはキラル 相 HPLC クロマトグラフィーが用いられる。
【００１８】
本発明による化合物が互変異性形態において存在しうる場合、本発明はすべての互変異性形態を含む。
【００１９】
本発明はまた、本発明による化合物のすべての好適な同位体バリアント(variant)を含む。「本発明による化合物の同位体バリアント(variant)」は、本発明による化合物内の少なくとも１つの原子が同じ原子番号であるが、通常または主に天然に存在する原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味する。本発明による化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のものであり、例えば、 2H (重水素)、3H (トリチウム)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I および 131Iである。本発明による化合物の特定の同位体バリアント、例えば、 特に一以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば体内での活性物質の作用機構または分布を調べるために有用であり得る;生産および検出が比較的容易なことにより、3H- または14C-同位体により標識された化合物が特にこのために好適である。さらに、同位体、例えば、重水素の組み込みは、化合物の上昇した代謝安定性、例えば、体内でのより長い半減期または必要とされる有効量(effective dose)の低下の結果として特定の治療的利点を導き得る;本発明による化合物のかかる改変はそれゆえ所望によりまた、本発明の好ましい態様を表すことができる。本発明による化合物の同位体バリアントは、当業者に公知の方法によって生産することができ、例えば、本明細書中以下に記載される方法および実施例にて提供される方法が挙げられ、ここで、それぞれの試薬および/または出発化合物の対応する同位体改変が用いられる。
【００２０】
さらに、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも含む。「プロドラッグ」という用語は、それ自体生物学的に活性または不活性であってよいが、体内でのそれらの滞留時間の間に本発明による化合物へと (例えば、代謝的にまたは加水分解により) 変換される化合物を意味する。
【００２１】
本発明の文脈において、置換基は、特に断りのない限り、以下の意味を有する:
【００２２】
本発明の文脈において、アルキルは、それぞれの場合において述べられる炭素原子の数を有する直鎖状または分枝状アルキル残基を意味する。例えばおよび好ましくは、以下を言及することができる: メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、1-メチルプロピル、tert.-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、1-エチルプロピル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチルおよび2-エチルブチル。
【００２３】
本発明の文脈において、シクロアルキルまたは炭素環は、それぞれの場合において述べられる炭素原子の数を有する単環式、飽和アルキル残基を意味する。例えばおよび好ましくは、以下を言及することができる: シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２４】
本発明の文脈において、5-から7-員環の飽和または部分的に不飽和の炭素環は、それぞれの場合において述べられる炭素原子の数を有する飽和または部分的に不飽和の環状アルキル残基を意味する。例えばおよび好ましくは、以下を言及することができる: シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニル。
【００２５】
本発明の文脈において、アルカンジイルは、1 から4の炭素原子を有する直鎖状または分枝状二価 アルキル残基を意味する。例えばおよび好ましくは、以下を言及することができる: メチレン、エタン-1,2-ジイル、エタン-1,1-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、プロパン-1,1-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,3-ジイルおよびブタン-2,3-ジイル。
【００２６】
本発明の文脈において、アルケニルは、2から4の炭素原子および二重結合を有する直鎖状または分枝状アルケニル残基を意味する。例えばおよび好ましくは、以下を言及することができる: ビニル、アリル、イソプロペニルおよびn-ブタ-2-エン-1-イル。
【００２７】
本発明の文脈において、アルコキシは、1から6または1から4の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルコキシ残基を意味する。例えば、以下を言及することができる: メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、1-メチルプロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、tert.-ブトキシ、n-ペントキシ、イソ-ペントキシ、1-エチルプロポキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メチルブトキシおよびn-ヘキソキシ。1から4の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルコキシ残基が好ましい。例えば および好ましくは、以下を言及することができる: メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、1-メチルプロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、tert.-ブトキシ。
【００２８】
本発明の文脈において、アルコキシカルボニルは、1から4の 炭素原子および酸素に結合したカルボニル基を有する直鎖状または分枝状 アルコキシ残基を意味する。例えばおよび好ましくは、以下を言及することができる: メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよび tert.-ブトキシカルボニル。
【００２９】
本発明の文脈において、アルコキシカルボニルアミノは、アルキル鎖において1から4の炭素原子を有し、N-原子にカルボニル基を介して結合している、直鎖状または分枝状アルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を意味する。例えばおよび好ましくは、以下を言及することができる: メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、n-ブトキシカルボニルアミノ、イソ-ブトキシカルボニルアミノ およびtert.-ブトキシカルボニルアミノ。
【００３０】
本発明の文脈において、モノ-アルキルアミノは、1から6の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル置換基を有するアミノ基を意味する。例えばおよび好ましくは、以下を言及することができる: メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびtert.-ブチルアミノ。
【００３１】
本発明の文脈において、ジ-アルキルアミノは、それぞれの場合において 1から6の炭素原子を有する２つの同一のまたは異なる直鎖状または分枝状アルキル置換基を有するアミノ基を意味する。例えばおよび好ましくは、以下を言及することができる: N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-n-プロピルアミノ、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノ、N-tert.-ブチル-N-メチルアミノ、N-エチル-N-n-ペンチルアミノおよびN-n-ヘキシル-N-メチルアミノ。
【００３２】
本発明の文脈において、5-から7-員環の飽和または部分的に不飽和の複素環は、N、O、S、SO および/または SO2の群からの環-ヘテロ原子を含有する、全部で5-から7のを環原子有する飽和または部分的に不飽和の複素環を意味する。例えば、以下を言及することができる: ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジル。
【００３３】
本発明の文脈において、ヘテロシクリルまたは複素環は、N、O、S、SO および/または SO2の群からの１または２の 環-ヘテロ原子を含有する、全部で4-から7の環原子を有する飽和複素環を意味する。例えば、以下を言及することができる: アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびジオキシドチオモルホリニル。アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好ましい。
【００３４】
本発明の文脈において、5-または6-員環ヘテロアリールは、N、O および/または Sの群からの３つまでの同一のまたは異なる環-ヘテロ原子を含有し、環炭素原子を介してまたは所望により環窒素原子を介して結合している、全部で5-または6の環原子を有する単環式芳香族複素環 (ヘテロ芳香族) を意味する。例えばおよび好ましくは、以下を言及することができる: フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。以下が好ましい: ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニル。
【００３５】
本発明の文脈において、8-または9-員環ヘテロアリールは、少なくとも２つの窒素原子およびN、O および/または Sの群からの２までのさらなる同一のまたは異なる環-ヘテロ原子を含有する、全部で8-または9の環原子を有する二環式芳香族または部分的に不飽和の複素環を意味する。例えば、以下を言及することができる: ジヒドロチエノピラゾリル、チエノピラゾリル、ピラゾロピラゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロシクロペンタピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ピラゾロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジルおよびイミダゾピリダジニル。以下が好ましい: インダゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジル、ピラゾロ[3,4-b]ピリミジニルおよびイミダゾ[1,5-a]ピリジル。
【００３６】
本発明の文脈において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。臭素およびヨウ素が好ましい。
【００３７】
本発明の文脈において、オキソ基は、炭素原子に二重結合を介して結合した酸素原子を意味する。
【００３８】
本発明の文脈において、チオキソ(thiooxo)基 は、炭素原子に二重結合を介して結合したイオウ原子を意味する。
【００３９】
LまたはQが意味しうる基の式において、記号 #1、#2、* および **が存在する線の終点は、炭素原子またはCH2 基を意味せず、LまたはQが結合している、それぞれの場合において指定される原子への結合の成分である。
【００４０】
本発明による化合物における残基が置換されている場合、その残基は、特に断りのない限り、一回以上置換されていてもよい。本発明の文脈において、2回以上生じるすべての残基について、それらの意味は互いに独立である。１、２または３の同一のまたは異なる置換基による置換が好ましい。
【００４１】
本発明の意味において、「治療」または「治療する」という用語は、疾患、状態(condition)、病気、傷害または障害、該状態(state)および/または該状態の症状(symptom)の発達、経過または進行を阻害する、遅延させる、維持する、軽減する、緩和する、制限する、低下させる、抑制する、阻止するまたは治癒させることを含む。「治療法」という用語は、「治療」という用語の同義語として理解すべきである。
【００４２】
本発明の文脈において、「防止」および「予防」という用語は同義語として用いられ、疾患、状態、病気、傷害または障害、該状態および/または該状態の症状の発達または進行を、獲得する、経験する、罹患するまたは有する危険を避けるまたは低下させることをいう。
【００４３】
疾患、状態、病気、傷害または障害の治療または防止は部分的であっても完全であってもよい。
【００４４】
本発明の文脈において好ましい式 (I)の化合物は以下のものおよびそれらのN-オキシド、塩、溶媒和物、N-オキシドの塩およびN-オキシドおよび塩の溶媒和物である：
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0、1または2を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシルまたはアミノを意味し、
ここで、(C1-C4)-アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニルおよびアミノの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
R7Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、(C3-C7)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニルまたは式-M-R13の基を意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニルおよびアミノの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
およびここで、
Mは、結合または(C1-C4)-アルカンジイルを意味し、
R13は、-(C=O)r-OR14、-(C=O)r-NR14R15、-C(=S)-NR14R15、−NR14−(C=O)-R17、-NR14−(C=O)-NR15R16、-NR14-SO2-NR15R16、-NR14-SO2-R17、−S(O)s-R17、SO2-NR14R15、4-から7-員環ヘテロシクリル、フェニルまたは5-または6-員環ヘテロアリールを意味し、
ここで、
rは、数 0または1を意味し、
sは、数 0、1または2を意味し、
R14、R15およびR16は、それぞれ互いに独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、4-から7-員環ヘテロシクリル、フェニルまたは5-または6-員環ヘテロアリールを意味し、
あるいは、
R14およびR15は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、その部分について、4-から7-員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R15およびR16は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、その部分について、4-から7-員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R17は、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを意味し、
あるいは、
R14およびR17は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、その部分について、4-から7-員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
および、
ここで、 それらの部分について、4-から7-員環ヘテロシクリル、フェニルおよび5-または6-員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオキソおよび(C1-C4)-アルコキシの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
および、
ここで、 前記 (C1-C4)-アルキル-、(C1-C6)-アルキル-、(C3-C8)-シクロアルキル-および4-から7-員環ヘテロシクリル基は、特に断りのない限り、それぞれの場合において、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、4-から7-員環ヘテロシクリルおよび5-または6-員環ヘテロアリールの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により互いに独立してさらに置換されていてもよく、
あるいは、
R7AおよびR7B は、それらが結合している炭素原子とともに、(C2-C4)-アルケニル基、オキソ基、3-から6-員炭素環または4-から7-員複素環を形成し、
ここで、3-から6-員炭素環および4-から7-員複素環は、フッ素および(C1-C4)-アルキルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R8Aは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキルまたはヒドロキシを意味し、
R8Bは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキルまたはトリフルオロメチルを意味し、
環Qは、8-または9-員環ヘテロアリールを意味し、
R3は、-OR4または-NR5R6を意味し、
ここで、
R4は、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、4-から7-員環ヘテロシクリル、フェニルまたは5-または6-員環ヘテロアリールを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、4-から7-員環ヘテロシクリル、フェニルおよび5-または6-員環ヘテロアリールは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、−(C=O)p-OR9、−C(=O)p-NR9R10、-NR9−(C=O)-R10、−NR9−(C=O)-OR10、-NR9−(C=O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、−S(O)q-R12およびSO2-NR9R10 の群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
qは、数 0、1または2を意味し、
R9、R10およびR11は、それぞれ互いに独立して、水素、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C8)-シクロアルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、その部分について、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ(C1-C6)-アルキルアミノおよび4-から7-員環ヘテロシクリルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、その部分について、4-から7-員複素環は、フッ素、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R10およびR11は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、 その部分について、4-から7-員複素環は、フッ素、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
およびここで、
R12は、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを意味し、
および、
ここで、 前記 (C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル-および4-から7-員環ヘテロシクリル基は、特に断りのない限り、それぞれの場合において、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、4-から7-員環ヘテロシクリルおよび5-または6-員環ヘテロアリールの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により互いに独立してさらに置換されていてもよく、
R5は、水素または(C1-C4)-アルキルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、4-から7-員環ヘテロシクリル、フェニルまたは5-または6-員環ヘテロアリールを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、4-から7-員環ヘテロシクリル、フェニルおよび5-または6-員環ヘテロアリールは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、-(C=O)p-OR9、−(C=O)p-NR9R10、-NR9−(C=O)-R10、−NR9−(C=O)-OR10、-NR9−(C=O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、-S(O)q-R12、-SO2-NR9R10、フェニル、4-から7-員環ヘテロシクリルおよび5-または6-員環ヘテロアリールの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
qは、数 0、1または2を意味し、
R9、R10およびR11は、それぞれ互いに独立して、水素、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C8)-シクロアルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、その部分について、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C3-C7)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび(C1-C4)-アルコキシの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、その部分について、4-から7-員複素環は、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R10およびR11は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、その部分について、4-から7-員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
R12は、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを意味し、
および、
ここで、 フェニル、4-から7-員環ヘテロシクリルおよび5-または6-員環ヘテロアリールは、それらの部分について、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび(C1-C4)-アルコキシの群から互いに独立して選択される1からの置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、4-から7-員複素環または5-または6-員環ヘテロアリールを形成し、
ここで、4-から7-員複素環および5-または6-員環ヘテロアリールは、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
および、
ここで、 前記 (C1-C4)-アルキル-、(C1-C6)-アルキル-、(C3-C8)-シクロアルキル-および4-から7-員環ヘテロシクリル基は、特に断りのない限り、それぞれの場合において、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、4-から7-員環ヘテロシクリルおよび5-または6-員環ヘテロアリールの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により互いに独立してさらに置換されていてもよく、
R1は、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキルまたは(C1-C4)-アルコキシを意味し、
nは、数 0、1または2を意味し、
R2は、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、フェニルまたは5-または6-員環ヘテロアリールを意味し、
ここで、 (C1-C6)-アルキルは、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルの群から選択される置換基によって置換されており、
ここで、 (C1-C6)-アルキルは、1から3のフッ素置換基により置換されていてもよく、
ここで、 (C3-C8)-シクロアルキルは、フッ素、メチルおよびメトキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、 フェニルは、1から3のフッ素置換基により置換されており、
ここで、 フェニルは、メチルおよびメトキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
および、
ここで、 5-および6-員環ヘテロアリールは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチル  の群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよい。
【００４５】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0または1を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、メトキシカルボニルアミノ、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニルまたは式-M-R13の基を意味し、
ここで、(C1-C4)-アルキルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
およびここで、
Mは、結合またはメチレンを意味し、
R13は、-(C=O)r-NR14R15、-C(=S)-NR14R15、オキサジアゾロニル(oxadiazolonyl)、オキサジアゾールチオニル(oxadiazolethionyl)、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを意味し、
ここで、
rは、数 0または1を意味し、
R14およびR15は、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルを意味し、
ここで、 メチル、エチルおよびイソプロピルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基によりさらに置換されていてもよく、
および、
ここで、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルは、それらの部分について、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R7AおよびR7B は、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロピラニル環は、フッ素およびメチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R8Aは、水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシを意味し、
R8Bは、水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを意味し、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化２】
0006054967.tif 000003
【化３】
0006054967.tif 000004
【化４】
0006054967.tif 000005
【化５】
0006054967.tif 000006
【化６】
0006054967.tif 000007
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
環Q 1は、それが結合している原子とともに、5-から7-員環の飽和または部分的に不飽和の炭素環または5-から7-員環の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成し、
R1は、フッ素、塩素またはメチルを意味し、
nは、数 0、1または2を意味し、
A1、A2、A3およびA4は、それぞれの場合において互いに独立して、N、CHまたはCR1を意味し、
ただし、 基A1、A2、A3およびA4の多くても２つ(at most two of)はNを意味し、
R3は、-OR4または-NR5R6を意味し、
ここで、
R4は、 (C1-C6)-アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9、−(C=O)p-NR9R10、およびNR9−(C=O)-R10 の群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
および、
ここで、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、-(C=O)p-OR9 および(C=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを意味し、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
ここで、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環は、その部分について、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R5は、水素、メチルまたはエチルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキル、シクロプロピル、(C3-C6)-シクロアルキル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルおよび(C3-C6)-シクロアルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9、−(C=O)p-NR9R10、-NR9−(C=O)-R10、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されており、
ここで、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは、それらの部分について、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、オキソ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、 オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、-(C=O)p-OR9 および(C=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを意味し、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
ここで、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環は、その部分について、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル(dihydropiperdinyl)、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリル環は、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、メチル、エチル、1-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R2は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イル(prop-1-yl)、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパ-1-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルを意味し、
ここで、フェニルは、1から3のフッ素置換基により置換されており、
および、
ここで、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルは、1または2のフッ素置換基により置換されていてもよい。
【００４６】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0または1を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、メトキシカルボニルアミノ、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニルまたは式-M-R13の基を意味し、
ここで、(C1-C4)-アルキルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
およびここで、
Mは、結合またはメチレンを意味し、
R13は、-(C=O)r-NR14R15、-C(=S)-NR14R15、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを意味し、
ここで、
rは、数 0または1を意味し、
R14およびR15は、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルを意味し、
ここで、 メチル、エチルおよびイソプロピルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基によりさらに置換されていてもよく、
および、
ここで、 オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルは、それらの部分について、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R7AおよびR7B は、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロピラニル環は、フッ素およびメチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R8Aは、水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシを意味し、
R8Bは、水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを意味し、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化７】
0006054967.tif 000008
【化８】
0006054967.tif 000009
【化９】
0006054967.tif 000010
【化１０】
0006054967.tif 000011
【化１１】
0006054967.tif 000012
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
環Q 1は、それが結合している原子とともに、5-から7-員環の飽和または部分的に不飽和の炭素環または5-から7-員環の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成し、
R1は、フッ素、塩素またはメチルを意味し、
nは、数 0、1または2を意味し、
A1、A2、A3およびA4は、それぞれの場合において互いに独立して、N、CHまたはCR1を意味し、
ただし、 基A1、A2、A3およびA4の多くても２つはNを意味し、
R3は、-OR4または-NR5R6を意味し、
ここで、
R4は、 (C1-C6)-アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9、−(C=O)p-NR9R10、およびNR9−(C=O)-R10 の群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
および、
ここで、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、-(C=O)p-OR9 および(C=O)p-NR9R10 の群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを意味し、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環は、その部分について、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R5は、水素、メチルまたはエチルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9、−(C=O)p-NR9R10、-NR9−(C=O)-R10、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されており、
ここで、 オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは、それらの部分について、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、オキソ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、 オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、-(C=O)p-OR9 および(C=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを意味し、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環は、その部分について、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリル環は、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、メチル、エチル、1-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R2は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イル、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパ-1-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルを意味し、
ここで、 フェニルは、1から3のフッ素置換基により置換されており、
および、
ここで、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルは、1または2のフッ素置換基により置換されていてもよい。
【００４７】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシカルボニルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または式-M-R13の基を意味し、
ここで、メチルおよびエチルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
およびここで、
Mは、結合を意味し、
R13は、-(C=O)r-NR14R15、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルを意味し、
ここで、
rは、数 1を意味し、
R14およびR15は、それぞれの場合において互いに独立して、水素またはシクロプロピルを意味し、
および、
ここで、 フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルは、それらの部分について、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R7AおよびR7Bは、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロピラニル環は、フッ素およびメチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化１２】
0006054967.tif 000013
【化１３】
0006054967.tif 000014
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
R1aは、水素またはメチルを意味し、
R1bは、水素またはフッ素を意味し、
R1cは、水素または塩素を意味し、
A1は、NまたはCHを意味し、
A3は、N、CHまたはC-Fを意味し、
R3は、-OR4または-NR5R6を意味し、
ここで、
R4は、 (C1-C6)-アルキルまたはピラゾリルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、-(C=O)p-OR9 および(C=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素またはメチルを意味し、
および、
ここで、 ピラゾリルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R5は、水素、メチルまたはエチルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9、−(C=O)p-NR9R10、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されており、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを意味し、
および、
ここで、 テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルは、それらの部分について、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびオキソの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、 オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびオキソの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリルおよびイミダゾリル環は、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、メチル、エチル、1-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R2は、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イル、2,2,3,3-テトラフルオロプロパ-1-イル、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパ-1-イル、フェニルまたはピリジルを意味し、
ここで、 フェニルは、1から3のフッ素置換基により置換されており、
および、
ここで、 ピリジルは、1のフッ素置換基により置換されていてもよい。
【００４８】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が特に好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはメチルを意味し、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化１４】
0006054967.tif 000015
【化１５】
0006054967.tif 000016
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
R1aは、水素またはメチルを意味し、
R1bは、水素またはフッ素を意味し、
R1cは、水素または塩素を意味し、
A1は、NまたはCHを意味し、
A3は、N、CHまたはC-Fを意味し、
R3は、-OR4または-NR5R6を意味し、
ここで、
R4は、(C1-C6)-アルキルまたはピラゾリルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、-(C=O)p-OR9 および(C=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
R9およびR10は、それぞれの場合において互いに独立して、水素またはメチルを意味し、
および、
ここで、 ピラゾリルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R5は、水素、メチルまたはエチルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、トリフルオロメトキシ、−(C=O)p-OR9、−(C=O)p-NR9R10、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されており、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを意味し、
および、
ここで、 テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルは、それらの部分について、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびオキソの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、 オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびオキソの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリルおよびイミダゾリル環は、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、メチル、エチル、1-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R2は、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イル、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパ-1-イル、フェニルまたはピリジルを意味し、
ここで、 フェニルは、1から3のフッ素置換基により置換されており、
および、
ここで、 ピリジルは、1のフッ素置換基により置換されていてもよい。
【００４９】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、トリフルオロメチル、メチルまたは2,2,2-トリフルオロエチルを意味し、
あるいは、
R7AおよびR7Bは、それらが結合している炭素原子とともに、テトラヒドロフラニル環を形成し、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化１６】
0006054967.tif 000017
【化１７】
0006054967.tif 000018
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
R1aは、水素またはメチルを意味し、
R1bは、水素またはフッ素を意味し、
R1cは、水素または塩素を意味し、
A1は、NまたはCHを意味し、
A3は、N、CHまたはC-Fを意味し、
R3は、-NR5R6を意味し、
ここで、
R5は、水素を意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたは-(C=O)p-OR9 の群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されており、
ここで、
pは、数 0を意味し、
R9は、水素を意味し、
R2は、2-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニルまたは3-フルオロピリド-2-イルを意味する。
【００５０】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた、特に好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0を意味し、
R7Aは、メチルを意味し、
R7Bは、メチルを意味し、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化１８】
0006054967.tif 000019
【化１９】
0006054967.tif 000020
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
R1aは、水素またはメチルを意味し、
R1bは、水素またはフッ素を意味し、
R1cは、水素または塩素を意味し、
A1は、NまたはCHを意味し、
A3は、N、CHまたはC-Fを意味し、
R3は、-NR5R6を意味し、
ここで、
R5は、水素、メチルまたはエチルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9、−(C=O)p-NR9R10、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されており、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを意味し、
および、
ここで、 テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルは、それらの部分について、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびオキソの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、 オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびオキソの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリルおよびイミダゾリル環は、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、メチル、エチル、1-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R2は、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イル、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパ-1-イル、フェニルまたはピリジルを意味し、
ここで、 フェニルは、1から3のフッ素置換基により置換されており、
および、
ここで、 ピリジルは、1のフッ素置換基により置換されていてもよい。
【００５１】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた、特に好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、メチル、ヒドロキシを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを意味し、
あるいは、
R7AおよびR7Bは、それらが結合している炭素原子とともに、テトラヒドロフラニル環を形成し、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化２０】
0006054967.tif 000021
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
R3は、-OR4または-NR5R6を意味し、
ここで、
R4は、 (C1-C6)-アルキルまたはピラゾリルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、-(C=O)p-OR9 および(C=O)p-NR9R10 の群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
R9およびR10は、それぞれの場合において互いに独立して、水素またはメチルを意味し、
および、
ここで、 ピラゾリルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R5は、水素、メチルまたはエチルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9、−(C=O)p-NR9R10、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されており、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを意味し、
および、
ここで、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルは、それらの部分について、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、オキソおよびヒドロキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、 オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、オキソ、アゼチジニルおよびピロリジニルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリルおよびイミダゾリル環は、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、メチル、エチル、1-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R2は、2-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニルまたは3-フルオロピリド-2-イルを意味する。
【００５２】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらのN-オキシド、塩、溶媒和物、N-オキシドの塩およびN-オキシドおよび塩の溶媒和物がまた、好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0、1または2を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシルまたはアミノを意味し、
ここで、(C1-C4)-アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニルおよびアミノの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
R7Bは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルを意味し、
ここで、(C1-C4)-アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニルおよびアミノの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R7AおよびR7Bは、それらが結合している炭素原子とともに、(C2-C4)-アルケニル基、オキソ基、3-から6-員炭素環または4-から7-員複素環を形成し、
ここで、3-から6-員炭素環および4-から7-員複素環は、フッ素および(C1-C4)-アルキルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R8Aは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキルまたはヒドロキシを意味し、
R8Bは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキルまたはトリフルオロメチルを意味し、
環Qは、8-または9-員環ヘテロアリールを意味し、
R3は、-OR4または-NR5R6を意味し、
ここで、
R4は、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、4-から7-員環ヘテロシクリルまたは5-または6-員環ヘテロアリールを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、4-から7-員環ヘテロシクリルおよび5-または6-員環ヘテロアリールは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9、−C(=O)p-NR9R10、-NR9−(C=O)-R10、-NR9−(C=O)-OR10、-NR9−(C=O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、-S(O)q-R12およびSO2-NR9R10の群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
qは、数 0、1または2を意味し、
R9、R10およびR11は、それぞれ互いに独立して、水素、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C8)-シクロアルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、その部分について、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ(C1-C6)-アルキルアミノおよび4-から7-員環ヘテロシクリルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、 その部分について、4-から7-員複素環は、フッ素、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R10およびR11は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、 その部分について、4-から7-員複素環は、フッ素、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
およびここで、
R12は、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを意味し、
R5は、水素または(C1-C4)-アルキルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、4-から7-員環ヘテロシクリルまたは5-または6-員環ヘテロアリールを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、4-から7-員環ヘテロシクリルおよび5-または6-員環ヘテロアリールは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9、−C(=O)p-NR9R10、-NR9−(C=O)-R10、-NR9−(C=O)-OR10、-NR9−(C=O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、-S(O)q-R12およびSO2-NR9R10の群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
qは、数 0、1または2を意味し、
R9、R10およびR11は、それぞれ互いに独立して、水素、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C8)-シクロアルキルを意味し、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、 その部分について、4-から7-員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R10およびR11は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、 その部分について、4-から7-員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
およびここで、
R12は、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを意味し、
あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、4-から7-員複素環は、フッ素、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R1は、フッ素、塩素またはメチルを意味し、
nは、数 0、1または2を意味し、
R2は、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、フェニルまたは5-または6-員環ヘテロアリールを意味し、
ここで、 (C1-C6)-アルキルは、トリフルオロメチル置換基により置換されており、
ここで、 (C1-C6)-アルキルは、1から3のフッ素置換基により置換されていてもよく、
ここで、 フェニルは、1から3のフッ素置換基により置換されており、
および、
ここで、 5-および6-員環ヘテロアリールは、フッ素およびメチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよい。
【００５３】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0または1を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニルアミノまたはフェニルを意味し、
ここで、 メチルおよびエチルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R7AおよびR7Bは、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環形態(form)を形成し、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロピラニル環は、フッ素およびメチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R8Aは、水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシを意味し、
R8Bは、水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを意味し、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化２１】
0006054967.tif 000022
【化２２】
0006054967.tif 000023
【化２３】
0006054967.tif 000024
【化２４】
0006054967.tif 000025
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
R1は、フッ素、塩素またはメチルを意味し、
nは、数 0、1または2を意味し、
A1、A2、A3およびA4は、それぞれの場合において互いに独立して、N、CHまたはCR1を意味し、
ただし、 基A1、A2、A3およびA4の多くても２つはNを意味し、
R3は、-OR4または-NR5R6を意味し、
ここで、
R4は、水素、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9 およびC(=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチルまたはエチルを意味し、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環は、その部分について、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R5は、水素またはメチルを意味し、
R6は、 (C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9 およびC(=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチルまたはエチルを意味し、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環は、その部分について、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環は、その部分について、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R2は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イル、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパ-1-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルを意味し、
ここで、 フェニルは、1から3のフッ素置換基により置換されており、
および、
ここで、 ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルは、1または2のフッ素置換基により置換されていてもよい。
【００５４】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた、特に好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを意味し、
あるいは、
R7AおよびR7Bは、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
ここで、シクロプロピルおよびシクロブチル環は、フッ素およびメチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化２５】
0006054967.tif 000026
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
R1aは、水素またはフッ素を意味し、
R1bは、水素またはメチルを意味し、
R3は、-OR4または-NR5R6を意味し、
ここで、
R4は、水素または(C1-C6)-アルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9 およびC(=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0を意味し、
R9およびR10は、それぞれの場合において互いに独立して、水素を意味し、
R5は、水素を意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9 およびC(=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されており、
ここで、
pは、数 0を意味し、
R9およびR10は、それぞれの場合において互いに独立して、水素を意味し、
R2は、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパ-1-イル、2-フルオロフェニルまたは2,3,6-トリフルオロフェニルを意味する。
【００５５】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
R3は、-OR4または-NR5R6を意味し、
ここで、
R4は、 (C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9 およびC(=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチルまたはエチルを意味し、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環は、その部分について、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R5は、水素またはメチルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9 およびC(=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチルまたはエチルを意味し、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環は、その部分について、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環は、その部分について、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
n、L、Q、R1およびR2 は、上記のそれぞれの意味を有する。
【００５６】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
R3は、-NR5R6を意味し、
ここで、
R5は、水素またはメチルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9 およびC(=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチルまたはエチルを意味し、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環は、その部分について、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環は、その部分について、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
n、L、Q、R1およびR2 は、上記のそれぞれの意味を有する。
【００５７】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
R3は、-NR5R6を意味し、
ここで、
R5は、水素またはメチルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルおよび(C3-C7)-シクロアルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9 およびC(=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されており、
ここで、
pは、数 0を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチルまたはエチルを意味し、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環は、その部分について、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環は、その部分について、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
n、L、Q、R1およびR2 は、上記のそれぞれの意味を有する。
【００５８】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化２６】
0006054967.tif 000027
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
A1、A3およびA4は、それぞれの場合において互いに独立して、N、CHまたはCR1を意味し、
ここで、
R1は、フッ素、塩素またはメチルを意味し、
nは、数 0、1または2を意味し、
ただし、基A1、A3およびA4 の多くとも２つは、Nを意味し、
R3は、-NR5R6を意味し、
ここで、
R5は、水素またはメチルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されており、
LおよびR2 は、上記のそれぞれの意味を有する。
【００５９】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化２７】
0006054967.tif 000028
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
R1は、水素またはフッ素を意味し、
R3は、-NR5R6を意味し、
ここで、
R5は、水素またはメチルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されており、
は、2-フルオロフェニルまたは3-フルオロピリド-2-イルを意味し、
および、
LおよびR2 は、上記のそれぞれの意味を有する。
【００６０】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
R3は、-NR5R6を意味し、
ここで、
R5は、水素またはメチルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されており、
n、L、Q、R1およびR2 は、上記のそれぞれの意味を有する。
【００６１】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
R3は、-NR5R6を意味し、
ここで、
R5は、水素またはメチルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび−(C=O)p-OR9の群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されており、
ここで、
pは、数 0を意味し、
R9は、水素を意味し、
n、L、Q、R1およびR2 は、上記のそれぞれの意味を有する。
【００６２】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0を意味し、
R7Aは、メチルを意味し、
R7Bは、メチルを意味し、
R3は、-NR5R6を意味し、
ここで、
R5は、水素またはメチルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび −(C=O)p-OR9の群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されており、
ここで、
pは、数 0を意味し、
R9は、水素を意味し、
n、Q、R1およびR2 は、上記のそれぞれの意味を有する。
【００６３】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを意味し、
R3は、-NR5R6を意味し、
ここで、
R5は、水素またはメチルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび −(C=O)p-OR9の群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されており、
ここで、
pは、数 0を意味し、
R9は、水素を意味し、
n、Q、R1およびR2 は、上記のそれぞれの意味を有する。
【００６４】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
R3は、-OR4を意味し、
ここで、
R4は、水素、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9 およびC(=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチルまたはエチルを意味し、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環は、その部分について、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
n、L、Q、R1およびR2 は、上記のそれぞれの意味を有する。
【００６５】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
R3は、-OR4を意味し、
ここで、
R4は、水素を意味し、
n、L、Q、R1およびR2 は、上記のそれぞれの意味を有する。
【００６６】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化２８】
0006054967.tif 000029
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
R1は、水素またはフッ素を意味し、
R3は、-OR4を意味し、
ここで、
R4は、水素を意味し、
n、L、Q、R1およびR2 は、上記のそれぞれの意味を有する。
【００６７】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、 R1 は、Hを意味する。
【００６８】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、 R1 は、フルオロを意味する。
【００６９】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、 R1 は、メチルを意味する。
【００７０】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた、特に好ましく、ここで、
R2は、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパ-1-イル、2-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,3,6-トリフルオロフェニル、3-フルオロピリド-2-イルまたはピリミジン-2-イルを意味する。
【００７１】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた特に好ましく、ここで、
R2は、2-フルオロフェニルまたは3-フルオロピリド-2-イルを意味する。
【００７２】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた特に好ましく、ここで、
R2は、2-フルオロフェニルを意味する。
【００７３】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた特に好ましく、ここで、
R2は、3-フルオロピリド-2-イルまたはピリミジン-2-イルを意味する。
【００７４】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを意味し、
あるいは、
R7AおよびR7Bは、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
ここで、シクロプロピルおよびシクロブチル環は、フッ素およびメチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
n、Q、R1、R2およびR3 は、上記のそれぞれの意味を有する。
【００７５】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを意味し、
n、Q、R1、R2およびR3 は、上記のそれぞれの意味を有する。
【００７６】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0を意味し、
R7Aは、メチルを意味し、
R7Bは、メチルを意味し、
n、Q、R1、R2およびR3 は、上記のそれぞれの意味を有する。
【００７７】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0を意味し、
R7Aは、メチルを意味し、
R7Bは、メチルを意味し、
あるいは、
R7AおよびR7Bは、それらが結合している炭素原子とともに、テトラヒドロフラニル環を形成し、
n、Q、R1、R2およびR3 は、上記のそれぞれの意味を有する。
【００７８】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノを意味し、
R7Bは、式-M-R13の基を意味し、
ここで、
Mは、結合を意味し、
R13は、-(C=O)r-NR14R15、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルを意味し、
ここで、
rは、数 1を意味し、
R14およびR15は、それぞれの場合において互いに独立して、水素またはシクロプロピルを意味し、
および、
ここで、 フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルは、それらの部分について、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよい。
【００７９】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
R3は、-NR5R6を意味し、
ここで、
R5は、水素またはメチルを意味し、
R6は、 (C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9 およびC(=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチルまたはエチルを意味し、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環は、その部分について、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環は、その部分について、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化２９】
0006054967.tif 000030
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
A1、A3およびA4は、それぞれの場合において互いに独立して、N、CHまたはCR1を意味し、
ここで、
R1は、フッ素、塩素またはメチルを意味し、
nは、数 0、1または2を意味し、
ただし、基A1、A3およびA4 の多くとも２つは、Nを意味する。
【００８０】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化３０】
0006054967.tif 000031
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
A1、A3およびA4は、それぞれの場合において互いに独立して、N、CHまたはCR1を意味し、
ここで、
R1は、フッ素、塩素またはメチルを意味し、
nは、数 0、1または2を意味し、
ただし、 基A1、A3およびA4 の多くとも２つは、Nを意味し、
R3は、-OR4または-NR5R6を意味し、
ここで、
R4は、水素または(C1-C6)-アルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9 およびC(=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0を意味し、
R9およびR10は、それぞれの場合において互いに独立して、水素を意味し、
R5は、水素を意味し、
R6は、 (C1-C6)-アルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9 およびC(=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されており、
ここで、
pは、数 0を意味し、
R9およびR10は、それぞれの場合において互いに独立して、水素を意味する。
【００８１】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化３１】
0006054967.tif 000032
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
A1、A3およびA4は、それぞれの場合において互いに独立して、N、CHまたはCR1を意味し、
ここで、
R1は、フッ素、塩素またはメチルを意味し、
nは、数 0、1または2を意味し、
ただし、 基A1、A3およびA4 の多くとも２つは、Nを意味する。
【００８２】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはメチルを意味し、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化３２】
0006054967.tif 000033
【化３３】
0006054967.tif 000034
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
R1aは、水素またはメチルを意味し、
R1bは、水素またはフッ素を意味し、
R1cは、水素または塩素を意味し、
A1は、NまたはCHを意味し、
A3は、N、CHまたはC-Fを意味し、
R2およびR3 は、上記のそれぞれの意味を有する。
【００８３】
本発明の文脈において、式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0または1を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシカルボニルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または式-M-R13の基を意味し、
ここで、 メチルおよびエチルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
およびここで、
Mは、結合を意味し、
R13は、-(C=O)r-NR14R15、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルを意味し、
ここで、
rは、数 1を意味し、
R14およびR15は、それぞれの場合において互いに独立して、水素またはシクロプロピルを意味し、
および、
ここで、 フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルは、それらの部分について、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R7AおよびR7Bは、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロピラニル環は、フッ素およびメチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R8Aは、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシを意味し、
R8Bは、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを意味し、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化３４】
0006054967.tif 000035
【化３５】
0006054967.tif 000036
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
R1aは、水素またはメチルを意味し、
R1bは、水素またはフッ素を意味し、
R1cは、水素または塩素を意味し、
A1は、NまたはCHを意味し、
A3は、N、CHまたはC-Fを意味し、
R2およびR3 は、上記のそれぞれの意味を有する。
【００８４】
以下の式 (I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた、本発明の文脈において好ましい:
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-メトキシ-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
4-[(2-アミノ-2-メチルプロピル)アミノ]-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
4-[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
4-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
2-{5-フルオロ-1-[(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル}-5,5-ジメチル-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
2-{5-フルオロ-1-[(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル}-5,5-ジメチル-4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
4-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-2-{5-フルオロ-1-[(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル}-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
4-(3-エチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-(4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-イル)-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-(1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-[3-(1-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-1-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
2-[5-フルオロ-3-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-1-イル]-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
4-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-2-[5-フルオロ-3-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-1-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
N-(1-{2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}ピロリジン-3-イル)アセトアミド、
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (エナンチオマー 1)、
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (エナンチオマー 2)、
4-{[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル]アミノ}-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-{[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル]アミノ}-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
エチル-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート(carboxylate)、
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
4-(3-アミノピロリジン-1-イル)-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
2-[1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
2-[1-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン。
【００８５】
式 (I)による本発明の化合物およびそれらのN-オキシド、塩、溶媒和物、N-オキシドの塩およびN-オキシドおよび塩の溶媒和物がまた、好ましい：
【化３６】
0006054967.tif 000037
(I)、
ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0、1または2を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシルまたはアミノを意味し、
ここで、(C1-C4)-アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニルおよびアミノの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
R7Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、(C3-C7)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニルまたは式-M-R13の基を意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニルおよびアミノの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
およびここで、
Mは、結合または(C1-C4)-アルカンジイルを意味し、
R13は、-(C=O)r-OR14、-(C=O)r-NR14R15、-C(=S)-NR14R15、-NR14−(C=O)-R17、-NR14−(C=O)-NR15R16、-NR14-SO2-NR15R16、-NR14-SO2-R17、-S(O)s-R17、SO2-NR14R15、4-から7-員環ヘテロシクリル、フェニルまたは5-または6-員環ヘテロアリールを意味し、
ここで、
rは、数 0または1を意味し、
sは、数 0、1または2を意味し、
R14、R15およびR16は、それぞれ互いに独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、4-から7-員環ヘテロシクリル、フェニルまたは5-または6-員環ヘテロアリールを意味し、
あるいは、
R14およびR15は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、 その部分について、4-から7-員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R15およびR16は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、 その部分について、4-から7-員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R17は、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを意味し、
あるいは、
R14およびR17は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、 その部分について、4-から7-員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
および、
ここで、 それらの部分について、4-から7-員環ヘテロシクリル、フェニルおよび5-または6-員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオキソおよび(C1-C4)-アルコキシの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
および、
ここで、 前記 (C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C7)-シクロアルキル-および4-から7-員環ヘテロシクリル基は、特に断りのない限り、それぞれの場合において、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、4-から7-員環ヘテロシクリルおよび5-または6-員環ヘテロアリールの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により互いに独立してさらに置換されていてもよく、
あるいは、
R7AおよびR7Bは、 それらが結合している炭素原子とともに、(C2-C4)-アルケニル基、オキソ基、3-から6-員炭素環または4-から7-員複素環を形成し、
ここで、3-から6-員炭素環および4-から7-員複素環は、フッ素および(C1-C4)-アルキルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R8Aは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキルまたはヒドロキシを意味し、
R8Bは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキルまたはトリフルオロメチルを意味し、
環Qは、8-または9-員環ヘテロアリールを意味し、
R3は、-OR4または-NR5R6を意味し、
ここで、
R4は、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、4-から7-員環ヘテロシクリル、フェニルまたは5-または6-員環ヘテロアリールを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、4-から7-員環ヘテロシクリル、フェニルおよび5-または6-員環ヘテロアリールは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、−(C=O)p-OR9、−C(=O)p-NR9R10、-NR9−(C=O)-R10、−NR9−(C=O)-OR10、-NR9−(C=O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、−S(O)q-R12およびSO2-NR9R10の群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
qは、数 0、1または2を意味し、
R9、R10およびR11は、それぞれ互いに独立して、水素、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C8)-シクロアルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、その部分について、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ(C1-C6)-アルキルアミノおよび4-から7-員環ヘテロシクリルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、 その部分について、4-から7-員複素環は、フッ素、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R10およびR11は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、 その部分について、4-から7-員複素環は、フッ素、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
およびここで、
R12は、 (C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを意味し、
および、
ここで、 前記 (C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C7)-シクロアルキル-および4-から7-員環ヘテロシクリル基は、特に断りのない限り、それぞれの場合において、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、4-から7-員環ヘテロシクリルおよび5-または6-員環ヘテロアリールの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により互いに独立してさらに置換されていてもよく、
R5は、水素または(C1-C4)-アルキルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、4-から7-員環ヘテロシクリル、フェニルまたは5-または6-員環ヘテロアリールを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、4-から7-員環ヘテロシクリル、フェニルおよび5-または6-員環ヘテロアリールは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、-(C=O)p-OR9、−(C=O)p-NR9R10、-NR9−(C=O)-R10、−NR9−(C=O)-OR10、-NR9−(C=O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、-S(O)q-R12、-SO2-NR9R10、フェニル、4-から7-員環ヘテロシクリルおよび5-または6-員環ヘテロアリールの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
qは、数 0、1または2を意味し、
R9、R10およびR11は、それぞれ互いに独立して、水素、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C8)-シクロアルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、その部分について、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C3-C7)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび(C1-C4)-アルコキシの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、 その部分について、4-から7-員複素環は、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R10およびR11は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、4-から7-員複素環を形成し、
ここで、 その部分について、4-から7-員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ(C1-C6)-アルキルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
R12は、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを意味し、
および、
ここで、 フェニル、4-から7-員環ヘテロシクリルおよび5-または6-員環ヘテロアリールは、それらの部分について、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび(C1-C4)-アルコキシの群から互いに独立して選択される1からの置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、4-から7-員複素環または5-または6-員環ヘテロアリールを形成し、
ここで、4-から7-員複素環および5-または6-員環ヘテロアリールは、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニルアミノ、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ(C1-C6)-アルキルアミノおよび4-から7-員環ヘテロシクリルの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
および、
ここで、 前記 (C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C7)-シクロアルキル-および4-から7-員環ヘテロシクリル基は、特に断りのない限り、それぞれの場合において、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、4-から7-員環ヘテロシクリルおよび5-または6-員環ヘテロアリールの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により互いに独立してさらに置換されていてもよく、
R1は、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキルまたは(C1-C4)-アルコキシを意味し、
nは、数 0、1または2を意味し、
R2は、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、フェニルまたは5-または6-員環ヘテロアリールを意味し、
ここで、 (C1-C6)-アルキルは、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルの群から選択される置換基によって置換されており、
ここで、 (C1-C6)-アルキルは、1から3のフッ素置換基により置換されていてもよく、
ここで、 (C3-C8)-シクロアルキルは、フッ素、メチルおよびメトキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、 フェニルは、1から3のフッ素置換基により置換されており、
ここで、 フェニルは、メチルおよびメトキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
および、
ここで、 5-および6-員環ヘテロアリールは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよい。
【００８６】
式 (I)による本発明の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0または1を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、メトキシカルボニルアミノ、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニルまたは式-M-R13の基を意味し、
ここで、(C1-C4)-アルキルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
およびここで、
Mは、結合またはメチレンを意味し、
R13は、-(C=O)r-NR14R15、-C(=S)-NR14R15、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを意味し、
ここで、
rは、数 0または1を意味し、
R14およびR15は、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルを意味し、
ここで、 メチル、エチルおよびイソプロピルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基によりさらに置換されていてもよく、
および、
ここで、 オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルは、それらの部分について、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R7AおよびR7Bは、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロピラニル環は、フッ素およびメチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R8Aは、水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシを意味し、
R8Bは、水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを意味し、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化３７】
0006054967.tif 000038
【化３８】
0006054967.tif 000039
【化３９】
0006054967.tif 000040
【化４０】
0006054967.tif 000041
【化４１】
0006054967.tif 000042
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
環Q 1は、それが結合している原子とともに、5-から7-員環の飽和または部分的に不飽和の炭素環または5-から7-員環の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成し、
R1は、フッ素、塩素またはメチルを意味し、
nは、数 0、1または2を意味し、
A1、A2、A3およびA4は、それぞれの場合において互いに独立して、N、CHまたはCR1を意味し、
ただし、 基A1、A2、A3およびA4の多くても２つはNを意味し、
R3は、-OR4または-NR5R6を意味し、
ここで、
R4は、(C1-C6)-アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9、−(C=O)p-NR9R10、およびNR9−(C=O)-R10の群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
および、
ここで、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、-(C=O)p-OR9 および(C=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを意味し、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環は、その部分について、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R5は、水素、メチルまたはエチルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキル、シクロプロピル、(C3-C6)-シクロアルキル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルおよび(C3-C6)-シクロアルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9、−(C=O)p-NR9R10、−NR9−(C=O)-R10、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルの群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されており、
ここで、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは、それらの部分について、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、オキソ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、 オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、-(C=O)p-OR9 および(C=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを意味し、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合しているそれぞれの原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環は、その部分について、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリル環は、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、メチル、エチル、1-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R2は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イル、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパ-1-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルを意味し、
ここで、 フェニルは、1から3のフッ素置換基により置換されており、
および、
ここで、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルは、1または2のフッ素置換基により置換されていてもよい。
【００８７】
式 (I)による本発明の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、トリフルオロメチル、メチルまたは2,2,2-トリフルオロエチルを意味し、
あるいは、
R7AおよびR7Bは、それらが結合している炭素原子とともに、テトラヒドロフラニル環を形成し、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化４２】
0006054967.tif 000043
【化４３】
0006054967.tif 000044
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
R1aは、水素またはメチルを意味し、
R1bは、水素またはフッ素を意味し、
R1cは、水素または塩素を意味し、
A1は、NまたはCHを意味し、
A3は、N、CHまたはC-Fを意味し、
R3は、-NR5R6を意味し、
ここで、
R5は、水素を意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたは-(C=O)p-OR9の群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されており、
ここで、
pは、数 0を意味し、
R9は、水素を意味し、
R2は、2-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニルまたは3-フルオロピリド-2-イルを意味する。
【００８８】
式 (I)による本発明の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0を意味し、
R7Aは、メチルを意味し、
R7Bは、メチルを意味し、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化４４】
0006054967.tif 000045
【化４５】
0006054967.tif 000046
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
R1aは、水素またはメチルを意味し、
R1bは、水素またはフッ素を意味し、
R1cは、水素または塩素を意味し、
A1は、NまたはCHを意味し、
A3は、N、CHまたはC-Fを意味し、
R3は、-NR5R6を意味し、
ここで、
R5は、水素、メチルまたはエチルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9、−(C=O)p-NR9R10、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されており、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを意味し、
および、
ここで、 テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルは、それらの部分について、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびオキソの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、 オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびオキソの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリルおよびイミダゾリル環は、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、メチル、エチル、1-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R2は、3,3,3-トリフルオロエタ-1-イル(eth-1-yl)、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパ-1-イル、フェニルまたはピリジルを意味し、
ここで、 フェニルは、1から3のフッ素置換基により置換されており、
および、
ここで、 ピリジルは、1のフッ素置換基により置換されていてもよい。
【００８９】
式 (I)による本発明の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0を意味し、
R7Aは、水素、フッ素、メチル、ヒドロキシを意味し、
R7Bは、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを意味し、
あるいは、
R7AおよびR7Bは、それらが結合している炭素原子とともに、テトラヒドロフラニル環を形成し、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化４６】
0006054967.tif 000047
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
R3は、-OR4または-NR5R6を意味し、
ここで、
R4は、 (C1-C6)-アルキルまたはピラゾリルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、-(C=O)p-OR9 および(C=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
R9およびR10は、それぞれの場合において互いに独立して、水素またはメチルを意味し、
および、
ここで、 ピラゾリルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R5は、水素、メチルまたはエチルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9、−(C=O)p-NR9R10、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されており、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを意味し、
および、
ここで、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルは、それらの部分について、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、オキソおよびヒドロキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、 オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、オキソ、アゼチジニルおよびピロリジニルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリルおよびイミダゾリル環は、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、メチル、エチル、1-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R2は、2-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニルまたは3-フルオロピリド-2-イルを意味する。
【００９０】
式 (I)による本発明の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましく、ここで、
Lは、基 #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2を意味し、
ここで、
#1は、カルボニル基との結合点を意味し、
#2は、ピリミジン環との結合点を意味し、
mは、数 0を意味し、
R7Aは、メチルを意味し、
R7Bは、メチルを意味し、
あるいは、
R7AおよびR7Bは、それらが結合している炭素原子とともに、テトラヒドロフラニル環を形成し、
環Qは、下記式の基を意味し：
【化４７】
0006054967.tif 000048
ここで、
*は、-CH2-R2との結合点を意味し、
**は、ピリミジンとの結合点を意味し、
R3は、-OR4または-NR5R6を意味し、
ここで、
R4は、(C1-C6)-アルキルまたはピラゾリルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、-(C=O)p-OR9 および(C=O)p-NR9R10の群から互いに独立して選択される1から3の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
R9およびR10は、それぞれの場合において互いに独立して、水素またはメチルを意味し、
および、
ここで、 ピラゾリルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R5は、水素、メチルまたはエチルを意味し、
R6は、(C1-C6)-アルキル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを意味し、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、トリフルオロメトキシ、-(C=O)p-OR9、−(C=O)p-NR9R10、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されており、
ここで、
pは、数 0または1を意味し、
R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを意味し、
および、
ここで、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルは、それらの部分について、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、オキソおよびヒドロキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
ここで、 オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、オキソ、アゼチジニルおよびピロリジニルの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル環を形成し、
ここで、 アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリルおよびイミダゾリル環は、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、メチル、エチル、1-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの群から互いに独立して選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R2は、2-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニルまたは3-フルオロピリド-2-イルを意味する。
【００９１】
B-2の下での試験にしたがって組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する作用を最小有効濃度 (MEC) ≦ 3 μmとして示し、B-6の下での試験にしたがってヒト ホスホジエステラーゼ 5 (PDE5) の阻害をIC50 ＜ 100 nmとして示す、式 (I)による本発明の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がまた好ましい。
【００９２】
B-2の下での試験にしたがって組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する作用を最小有効濃度 (MEC) ＜ 3 μm として示し、B-6 の下での試験にしたがってヒトホスホジエステラーゼ 5 (PDE5)の阻害をIC50 ＜ 100 nmとして示す、請求項 1および実施例 1-117による本発明の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が特に好ましい。
【００９３】
残基のそれぞれの組合せまたは好ましい組合せにおいて詳細に与えられる残基の定義はまた、その他の組合せの残基のあらゆる定義によってそれぞれの示される組合せとは独立に交換される。
【００９４】
前記好ましい範囲の二以上の組合せが特に好ましい。
【００９５】
本発明による式 (I)の化合物、ここで、 R3 は、ヒドロキシルを意味する(I-A)、はまた、互変異性ケト形態 (I'-A)におけるものでもあり得 (以下のスキーム7 を参照されたい); 両方の互変異性形態が明らかに本発明に含まれる。
【００９６】
スキーム 7
【化４８】
0006054967.tif 000049
【００９７】
本発明はさらに、式 (II)の化合物：
【化４９】
0006054967.tif 000050
(II)、
[式中、 n、L、Q、R1およびR2 は、上記のそれぞれの意味を有する]、
が、不活性溶媒中にて亜硝酸イソペンチル(iso-pentyl nitrite)および式 (III)の化合物に相当する(equivalent to) ハロゲンにより、式 (III)の化合物：
【化５０】
0006054967.tif 000051
(III)、
[式中、 n、L、Q、R1およびR2 は、上記のそれぞれの意味を有し、そして、
X1は、塩素、臭素またはヨウ素を意味する]
に変換され、これが次いで、不活性溶媒中にて所望により好適な塩基の存在下で式 (IV)の化合物：
【化５１】
0006054967.tif 000052
(IV)、
[式中、 R3 は上記の意味を有する]、
と反応され、式 (I)の化合物：
【化５２】
0006054967.tif 000053
(I)、
[式中、 n、L、Q、R1、R2およびR3 は、上記のそれぞれの意味を有する]、
が得られることを特徴とする、式 (I)の本発明による化合物の生産方法に関し、
そして所望により、結果として得られる式 (I)の化合物は、所望により対応する (i) 溶媒および/または (ii) 酸または塩基により、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物へと変換される。
【００９８】
方法工程 (II) → (III)は、 溶媒とともにまたは溶媒なしで行われる。反応条件下で不活性なすべての有機溶媒が溶媒として好適である。好ましい溶媒は、ジメトキシエタンである。
【００９９】
反応 (II) → (III)は、一般的に+20℃から+100℃の温度範囲、好ましくは+50℃から+100℃の範囲で、所望によりマイクロ波中にて行われる。反応は、通常の、昇圧または減圧にて (例えば、0.5から 5 barの範囲にて) 実施され得る。それは一般的に通常の圧力で実施される。
【０１００】
例えば、ジヨードメタン、ヨウ化セシウム、ヨウ素およびヨウ化銅(I)の混合物または臭化銅(II)が反応 (II) → (III)におけるハロゲン源として好適である。
【０１０１】
方法工程 (III) + (IV) → (I)のための不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、 ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油画分、またはその他の溶媒、例えば、 ジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、N,N'-ジメチルプロピレン尿素 (DMPU)、N-メチルピロリドン (NMP)、ピリジン、アセトニトリルまたはスルホラン(sulpholane)である。前記溶媒の混合物を使用することも可能である。NMPが好ましい。
【０１０２】
R3 = -OR4である場合、反応 (III) + (IV) → (I)は、好ましくは溶媒なしで行われる。
【０１０３】
R3 = -OR4である場合、反応 (III) + (IV) → (I)は、好適な銅触媒、例えば、ヨウ化銅(I)の存在下で 3,4,7,8-テトラメチル-1,10-フェナントロリン、および好適な塩基、例えば、アルカリ土類炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシウムを添加して、行われる。
【０１０４】
あるいは、R3 = -OR4である場合、式 (I)の化合物はまた、式 (I-A)の化合物から出発して光延条件下で調製されうる [a) Hughes、D. L. 「The Mitsunobu reaction」, Organic Reactions; John Wiley ＆ Sons、Ltd、1992、Vol. 42、p. 335. b) Hughes、D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996、28、127を参照されたい]：
【化５３】
0006054967.tif 000054
(I-A)、
[式中、 n、L、Q、R1およびR2 は、上記のそれぞれの意味を有する]。
【０１０５】
光延反応は、本明細書において、トリフェニルホスフィン、またはトリ-n-ブチルホスフィン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン (DPPE)、ジフェニル(2-ピリジル)ホスフィン (Ph2P-Py)、(p-ジメチルアミノフェニル)ジフェニルホスフィン (DAP-DP)、トリス(4-ジメチルアミノフェニル)-ホスフィン (トリス-DAP)および、好適なジアルキルアゾジカルボキシレート、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート (DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (DIAD)、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート、N,N,N',N'-テトラメチルアゾジカルボキサミド (TMAD)、1,1'-(アゾジカルボニル)-ジピペリジン (ADDP)または4,7-ジメチル-3,5,7-ヘキサヒドロ-1,2,4,7-テトラゾシン-3,8-ジオン (DHTD)を用いて行われる。好ましくは、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート (DIAD)が用いられるか、または好適なアゾジカルボンアミド、例えば、N,N,N',N'-テトラメチルジアゼン-1,2-ジカルボキサミドが用いられる。
【０１０６】
光延反応 (I-A) + (IV) → (I)のための不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、炭化水素、例えば、 ベンゼン、トルエン、キシレン、ハロ炭化水素、例えば、 ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはその他の溶媒、例えば、アセトニトリル、DMFまたはNMPである。前記溶媒の混合物を使用することもまた可能である。THFが好ましくは用いられる。
【０１０７】
光延反応 (III) + (IV) → (I)は、一般的に−78℃から+180℃、好ましくは0℃から+50℃の温度範囲にて、所望によりマイクロ波中にて行われる。反応は、通常の、昇圧または減圧にて (例えば、0.5 から 5 barにて) 実施され得る。
【０１０８】
あるいは、R3 = -OR4である場合、式 (I)の化合物はまた、式 (I-A)の化合物から出発してアルキル化条件下にて調製されうる。このために、ハロゲン化アルキル、好ましくは、ヨウ化アルキルが、不活性溶媒中にて塩基を添加して(I-A) と反応される。
【０１０９】
方法工程 (I-A) → (I)のための好適な塩基は、通常の無機または有機塩基である。これらは好ましくは、水酸化アルカリ、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩 、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、アルカリアルコラート、例えば、ナトリウムまたはカリウムメタノラート、ナトリウムまたはカリウムエタノラートまたはナトリウムまたは カリウム tert.-ブチラート、水素化アルカリ、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムまたはアミド、例えば、ナトリウムアミド、リチウムまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドを含む。炭酸セシウムが好ましくは用いられる。
【０１１０】
不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、 テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、炭化水素、例えば、 ベンゼン、トルエン、キシレン、およびその他の溶媒、例えば、 DMFまたはNMPである。前記溶媒の混合物を使用することもまた可能である。DMFが好ましくは用いられる。
【０１１１】
アルキル化反応は、一般的に、−78℃から+180℃、好ましくは0℃から+130℃の温度範囲で、所望によりマイクロ波中にて行われる。反応は通常の、昇圧または減圧にて(例えば、0.5 から 5 barにて)実施され得る。
【０１１２】
R3 = -NR5R6である場合、R5およびR6がそれらが結合している窒素原子とともに、上記の意味の範囲において置換されていてもよい5-または6-員環ヘテロアリールを形成する場合は、反応 (III) + (IV) → (I) は、好適な銅触媒、例えば、酸化銅(I) の存在下で、2-ヒドロキシベンズアルデヒド-オキシム、および、好適な塩基、例えば、アルカリ土類炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、好ましくは 炭酸セシウムを添加して行われる。
【０１１３】
反応 (III) + (IV) → (I)は一般的に、+20℃から+200℃、好ましくは +150℃から+200℃の温度範囲で、好ましくはマイクロ波中にて実施される。反応は通常の、昇圧または減圧にて (例えば、0.5 から 5 barにて)行われ得る。
【０１１４】
記載される生産方法は、例えば以下の合成スキーム (スキーム 1)によって例示することができる:
【０１１５】
スキーム 1
【化５４】
0006054967.tif 000055
[a): ジヨードメタン、亜硝酸イソペンチル; b): NMP、マイクロ波、150℃]。
【０１１６】
式 (I-A)の化合物は、式 (III)の化合物の生産における副生成物として得られる。
【０１１７】
式 (I-A)の化合物はあるいは、式 (V)の化合物から出発して式 (VIII)の化合物との反応により得ることもできる：
【化５５】
0006054967.tif 000056
(VIII)、
[式中、例えば、Foeldi、et al.、Chemische Berichte、1942、vol. 75、p. 760に記載されているように、
L は、上記の意味を有し、
T2は、(C1-C4)-アルキルを意味し、および、
R'は、 (C1-C4)-アルキルを意味する]。
【０１１８】
式 (I-A)の化合物はまた、別の代替方法にて、式 (II)の化合物から出発して、酸中の亜硝酸塩との反応により、所望により水を添加して調製され得る。トリフルオロ酢酸および水の混合物中の亜硝酸ナトリウムが好ましい。
【０１１９】
反応 (II)) → (I-A)は一般的に、-15℃から+70℃、好ましくは0℃から +40℃の温度範囲にて、亜硝酸塩を一部ずつ添加して実施される。反応は、通常の、昇圧または減圧にて (例えば、0.5から5 barにて)行われ得る。
【０１２０】
上記の生産方法は、例えば以下の合成スキーム (スキーム 2)によって例示され得る:
【０１２１】
スキーム 2
【化５６】
0006054967.tif 000057
[a): 亜硝酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸、水、0℃ - RT]。
【０１２２】
式 (II)の化合物は文献から公知であり (例えば、WO 2010/065275、WO 2011/115804およびWO 2011/149921を参照されたい)あるいは、文献から公知の方法と同様に(by analogy with)生産することができる。
【０１２３】
式 (II)の化合物は、式 (V)の化合物：
【化５７】
0006054967.tif 000058
(V)、
[式中、 n、Q1、R1およびR2 は、上記のそれぞれの意味を有する]、
を不活性溶媒中、好適な塩基の存在下で、式 (VI)の化合物：
【化５８】
0006054967.tif 000059
(VI)、
[式中、 L は、上記の意味を有し、および、
T1は、(C1-C4)-アルキルを意味する]、
と反応させて、式 (II)の化合物：
【化５９】
0006054967.tif 000060
(II)、
[式中、 n、L、Q1、R1およびR2 は、上記のそれぞれの意味を有する]、
を得ることにより生産することができる。
【０１２４】
方法工程 (V) + (VI) → (II)のための不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールまたはtert.-ブタノール、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油画分、またはその他の溶媒、例えば、 ジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、N,N'-ジメチルプロピレン尿素 (DMPU)、N-メチルピロリドン (NMP)、ピリジン、アセトニトリル、スルホランあるいはまた水である。前記溶媒の混合物を使用することも可能である。tert.-ブタノールまたはメタノールが好ましい。
【０１２５】
方法工程 (V) + (VI) → (II)のための好適な塩基は、水酸化アルカリ、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ炭酸塩、例えば、 炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ炭酸水素塩 、例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、アルカリアルコラート、例えば、 ナトリウムまたはカリウムメタノラート、ナトリウムまたはカリウムエタノラートまたはカリウム tert.-ブチラート、または有機アミン、例えば、 トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (DBU) または 1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン (DBN)である。カリウム tert.-ブチラートまたはナトリウムメタノラートが好ましい。
【０１２６】
反応 (V) + (VI) → (II)は、一般的に、 +20℃から +150℃、好ましくは+75℃から+100℃の温度範囲で、所望によりマイクロ波中にて実施される。反応は、通常の、昇圧または減圧にて (例えば、0.5から5 barにて)行われ得る。それは一般的に通常の圧力にて実施される。
【０１２７】
上記の生産方法は、例えば、以下の合成スキームにより例示され得る (スキーム 3):
【０１２８】
スキーム 3
【化６０】
0006054967.tif 000061
[a): KOt-Bu、tert.-ブタノール]。
【０１２９】
式 (V)の化合物は文献から公知であり (例えば、WO 03/095451、実施例 6Aを参照されたい)あるいは以下の合成スキーム(スキーム4 から 6)におけるようにして調製されうる。
【０１３０】
スキーム 4
【化６１】
0006054967.tif 000062
[a): ヒドラジン水和物、1,2-エタンジオール; b): 亜硝酸イソペンチル、NaI、THF; b): 2-フルオロベンジルブロミド、Cs2CO3、DMF; d): CuCN、DMSO、e): 1. NaOMe、MeOH、2. NH4Cl、酢酸]。
【０１３１】
スキーム 5
【化６２】
0006054967.tif 000063
[a): TFA、ジオキサン; b) NH3; c) トリフルオロ酢酸無水物]。
【０１３２】
スキーム 6
【化６３】
0006054967.tif 000064
[a): ヒドラジン水和物、トリエチルアミン、エタノール、還流; b): (2-フルオロフェニル)アセチルクロリド、トリエチルアミン、アセトニトリル; c): 臭素、酢酸、50℃; d): 塩化ホスホリル、スルホラン、100℃; e): パラジウム炭素(palladium on charcoal) (5％)、トリエチルアミン、水素、酢酸エチル; f): 1. N-ブロモサクシニミド、ジクロロメタン; 2. シアン化銅(I)、DMSO、170℃; g): 1. ナトリウムメタノラート、メタノール、2. NH4Cl、酢酸、還流]。
【０１３３】
式 (VII)の化合物は文献から公知であり [例えば、Winn M.、J. Med. Chem. 1993、36、2676-7688; EP 634 413-A1; CN 1613849-A; EP 1626045-A1; WO 2009/018415を参照されたい]、文献から公知の方法と同様にしてあるいは以下の合成スキーム (スキーム 7)に示すようにして調製され得る:
【０１３４】
スキーム 7
0006054967.tif 000065
[a): 硫酸; b): 亜鉛、メタノール、氷酢酸; c): トリフルオロ酢酸無水物、ジクロロメタン]。
【０１３５】
式 (IV)および(VI)の化合物は市販されており、文献から公知であるかまたは文献から公知の方法と同様にして調製され得る。
【０１３６】
本発明による化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの強力な刺激因子かつホスホジエステラーゼ-5の阻害剤として作用し、有用な薬理学的性質を有し、そして例えばそれらのインビボ性質および/またはそれらの薬物動態学的挙動および/または代謝プロファイルに関して改善された治療的プロファイルを有する。それらはそれゆえ、ヒトおよび動物における疾患を治療および/または予防するために好適である。
【０１３７】
本発明による化合物は、血管弛緩および血小板凝集の阻害をもたらし、血圧の低下および冠血流の上昇を導く。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接の刺激および細胞内 cGMPの上昇に起因する。さらに、本発明による化合物は、cGMP レベルを上昇させる物質、例えば、EDRF (内皮細胞由来弛緩因子)、NO ドナー、プロトポルフィリン IX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を強化する。
【０１３８】
本発明による化合物は、心血管、肺、血栓塞栓性および線維性疾患を治療および/または予防するために好適である。
【０１３９】
本発明による化合物はそれゆえ、心血管疾患、例えば 血圧上昇 (高血圧)、抵抗性高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管疾患、不整脈、心房および心室調律障害および伝導障害、例えば、程度 I-IIIの房室ブロック (AVB I-III)、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、多形性心室頻拍症(torsade-de-pointes tachycardia)、心房および心室期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群 (ACS)、自己免疫性心疾患(心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症)、ショック、例えば、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー(Boxer)心筋症 (心室性期外収縮 (PVC))を治療および/または予防するため、血栓塞栓性疾患および虚血、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性脳虚血発作、子癇前症、炎症性心血管疾患、冠動脈および末梢血管の攣縮、浮腫、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全に起因する浮腫の発生、末梢灌流障害、再灌流傷害、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋機能不全、内皮障害を治療および/または予防するため、再狭窄、例えば、血栓溶解治療、経皮的血管形成術 (PTA)、経管的冠動脈形成術 (PTCA)、心臓移植およびバイパス手術の後のもの、および微小血管および大血管性損傷 (血管炎)、フィブリノーゲンおよび低密度 LDLの上昇レベルおよびプラスミノーゲン活性化因子阻害因子 1 (PAI−1)の上昇濃度を予防するため、および勃起不全および女性性機能不全を治療および/または予防するための医薬品において使用できる。
【０１４０】
本発明の意味において、心不全という用語は、心不全の急性および慢性徴候の両方、ならびに疾患のより特異的または関連形態、例えば、急性非代償性心不全、右室不全、左室不全、全(total)心不全、虚血性心筋症、拡張型(dilatated)心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、弁欠陥を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、連合弁膜症、心筋炎症 (心筋炎)、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、貯蔵(storage)心筋症、拡張期心不全および収縮期心不全および既存の慢性心不全の悪化の急性期(悪化(worsening)心不全)を含む。
【０１４１】
さらに、本発明による化合物はまた、動脈硬化症、脂質代謝障害、低リポ蛋白血症(hypolipoproteinaemias)、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無βリポ蛋白血症(abetalipoproteinaemia)、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満、および複合型脂質異常症およびメタボリックシンドロームを治療および/または予防するために使用できる。
【０１４２】
さらに、本発明による化合物は、原発性および続発性レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢神経および自律神経障害、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性肢潰瘍、壊疽、クレスト症候群、紅斑性障害、爪真菌症、リウマチ性疾患を治療および/または予防するため、および創傷治癒を促進するために使用できる。
【０１４３】
さらに、本発明による化合物は、泌尿器科疾患、例えば、良性前立腺症候群 (BPS)、良性前立腺肥大症 (BPH)、良性前立腺拡大 (BPE)、膀胱下尿道閉塞 (BOO)、下部尿路症候群(LUTS、ネコ泌尿器科症候群(FUS) を含む)、泌尿生殖器系疾患、例えば、神経因性過活動膀胱 (OAB)および(IC)、尿失禁 (UI)、例えば、混合型、切迫性、腹圧性、または溢流性尿失禁 (MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盤痛、男性および女性泌尿生殖器系の器官の良性および悪性疾患を治療するために好適である。
【０１４４】
さらに、本発明による化合物は、腎疾患、特に、急性および慢性腎機能不全(renal insufficiency)、および急性および慢性腎不全を治療および/または予防するために好適である。本発明の意味において、腎機能不全という用語は、腎機能不全の急性および慢性徴候の両方、ならびに基礎または関連腎疾患、例えば、腎血流量低下、透析施行中の低血圧発作(intradialytic hypotension)、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質障害、腎障害、例えば、原発性および先天性腎臓疾患、腎炎、免疫学的腎疾患、例えば、腎移植拒絶反応、免疫複合体誘発性(immune complexinduced) 腎疾患、有害物質により誘発される腎症、造影剤誘発性腎症、糖尿病性および非-糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群を含み、これらは診断的に、例えば、異常に低下したクレアチニンおよび/または水排泄、異常に上昇した、尿素、窒素、カリウムおよび/またはクレアチニンの血中濃度、腎臓酵素、例えば、グルタミルシンテターゼ等の変化した活性、変化した尿浸透圧または尿量、上昇した微量アルブミン尿、顕性アルブミン尿(macroalbiminuria)、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡大、高リン血症および/または透析の必要性により特徴づけられる。本発明はまた、腎機能不全の続発症、例えば、肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害(例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症)および骨および糖代謝における障害を治療および/または予防するための本発明による化合物の使用を含む。
【０１４５】
さらに、本発明による化合物はまた、喘息性疾患、肺動脈性肺高血圧症 (PAH)およびその他の形態の肺高血圧症 (PH)、例えば(comprising)、左心室疾患に関連する肺高血圧症、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症 (CTEPH)、サルコイドーシス、COPD または肺線維症、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、急性呼吸促迫症候群 (ARDS)、急性肺傷害 (ALI)、α1アンチトリプシン欠損症 (AATD)、肺線維症、肺気腫 (例えば、喫煙-誘発性肺気腫)および嚢胞性線維症 (CF)を治療および/または予防するためにも好適である。
【０１４６】
本発明において記載される化合物はまた、中枢神経系における疾患と戦うための活性物質であり、かかる疾患はNO/cGMP システムの障害を特徴とする。特に、それらは、知覚、集中能力、学習能力または認知障害の後の記憶能力、例えば、特に状況/疾患/症候群、例えば、軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害において起こるもの、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭部外傷、脳卒中、脳卒中後認知症、外傷後頭部外傷、全体的集中障害、学習および記憶の問題を伴う小児における集中障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭葉退化を伴う認知症、例えば、ピック症候群、パーキンソン病、進行性核まひ、皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、ハンチントン病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルトヤコブ認知症、HIV-認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病を改善するために好適である。それらはまた中枢神経系の疾患、例えば、不安、緊張および抑欝、CNS-関連性機能障害および睡眠障害を治療および/または予防するため、および病的摂食障害および高級食料および依存性薬物の使用を管理するために好適である。
【０１４７】
さらに、本発明による化合物はまた、脳灌流圧を管理するために好適であり、片頭痛と戦うために有効な薬物である。それらはまた、大脳梗塞(脳卒中(apoplexia cerebri))の結果、例えば、脳卒中、脳虚血および頭部外傷を予防するおよびそれらと戦うために好適である。本発明による化合物はまた、疼痛状態および耳鳴と戦うためにも利用できる。
【０１４８】
加えて、本発明による化合物は抗炎症作用を有し、それゆえ、敗血症 (SIRS)、多臓器不全 (MODS、MOF)、腎臓の炎症性疾患、慢性小腸炎(IBD、クローン病、UC)、膵炎、腹膜炎、リウマチ性疾患、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患を治療および/または予防するための抗炎症薬として使用することができる。
【０１４９】
さらに、本発明による化合物はまた、自己免疫性疾患を治療および/または予防するためにも使用することができる。
【０１５０】
さらに、本発明による化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に、肝臓の線維性疾患、および皮膚線維症および眼の線維性疾患を治療および/または予防するために好適である。本発明の意味において、線維性疾患という用語は特に以下の用語を含む: 肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病の結果としての線維化病変、骨髄線維症および類似の線維性疾患、強皮症、モルフェア、ケロイド、肥厚性瘢痕(手術後のものを含む)、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織病(例えば、サルコイドーシス)。
【０１５１】
さらに、本発明による化合物は、例えば、緑内障手術の結果としての、手術後瘢痕と戦うために好適である。
【０１５２】
本発明による化合物は、加齢および角質化した皮膚のために美容的に使用することもできる。
【０１５３】
さらに、本発明による化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺を治療および/または予防するために好適である。
【０１５４】
本発明はさらに、疾患、特に、前記疾患を治療および/または予防するための本発明による化合物の使用に関する。
【０１５５】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧症、虚血、血管疾患、腎機能不全(renal insufficiency)、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化症を治療および/または予防するための本発明による化合物の使用に関する。
【０１５６】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧症、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化症を治療および/または予防するための方法における使用のための本発明による化合物に関する。
【０１５７】
本発明はさらに、疾患、特に、前記疾患を治療および/または予防するための医薬品を生産するための本発明による化合物の使用に関する。
【０１５８】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧症、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化症を治療および/または予防するための医薬品を生産するための本発明による化合物の使用に関する。
【０１５９】
本発明はさらに、有効量の本発明による化合物の少なくとも一つを用いる、疾患、特に、前記疾患を治療および/または予防するための方法に関する。
【０１６０】
本発明はさらに、有効量の本発明による化合物の少なくとも一つを用いる、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧症、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化症を治療および/または予防する方法に関する。
【０１６１】
本発明による化合物は単独でまたは必要であればその他の活性物質と組み合わせて用いることができる。本発明はさらに、本発明による化合物の少なくとも一つおよび特に前記疾患を治療および/または予防するための一以上のさらなる活性物質を含有する医薬品に関する。好適な組合せ活性物質として、例えばおよび好ましくは以下を言及することができる:
【０１６２】
・有機硝酸塩およびNO-ドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN-1、および吸入性 NO;
【０１６３】
・サイクリックGMP (cGMP)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE) 1、2 および/または 5の阻害剤、特に PDE-5 阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル;
【０１６４】
・抗血栓薬、例えばおよび好ましくは以下の群からのもの： 血小板凝集阻害剤、抗凝固薬または線維素溶解促進性物質;
【０１６５】
・血圧を低下させる活性物質、例えばおよび好ましくは以下の群からのもの： カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン AII 拮抗薬(antagonist)、ACE 阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α遮断薬、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体遮断薬および利尿薬; および/または、
【０１６６】
・脂肪代謝を変化させる活性物質、例えばおよび好ましくは以下の群からのもの： 甲状腺受容体刺激薬、コレステロール合成阻害剤、例えばおよび好ましくは、HMG-CoA-レダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ACAT 阻害剤、CETP 阻害剤、MTP 阻害剤、PPAR-アルファ、PPAR-ガンマおよび/または PPAR-デルタ刺激薬(agonist)、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合体胆汁酸吸着体、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(a) 拮抗薬等。
【０１６７】
抗血栓薬は、好ましくは以下の群からの化合物として理解すべきである： 血小板凝集 阻害剤、抗凝固薬または線維素溶解促進性物質。
【０１６８】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、血小板凝集阻害剤、例えばおよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。
【０１６９】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、トロンビン阻害剤、例えばおよび好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。
【０１７０】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、GPIIb/IIIa 拮抗薬、例えばおよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。
【０１７１】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、第Xa因子阻害剤、例えばおよび好ましくは、 リバーロキサバン (BAY 59-7939)、DU-176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512またはSSR-128428と組み合わせて投与される。
【０１７２】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量 (LMW) ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１７３】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、ビタミン K 拮抗薬、例えばおよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与される。
【０１７４】
血圧を低下させる剤は、好ましくは以下の群からの化合物として理解すべきである： カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン AII 拮抗薬、ACE 阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α遮断薬、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体遮断薬および利尿薬。
【０１７５】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、カルシウム拮抗薬、例えばおよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。
【０１７６】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、アルファ-1-受容体遮断薬、例えばおよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与される。
【０１７７】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、β遮断薬、例えばおよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラゾロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。
【０１７８】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、アンジオテンシン AII 拮抗薬、例えばおよび好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタン(embursatan) と組み合わせて投与される。
【０１７９】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、ACE 阻害剤、例えばおよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル(quinopril)、ペリンドプリルまたはトランドプリル(trandopril) と組み合わせて投与される。
【０１８０】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、エンドセリン拮抗薬、例えばおよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。
【０１８１】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、レニン阻害剤、例えばおよび好ましくは、アリスキレン、SPP-600またはSPP-800と組み合わせて投与される。
【０１８２】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、ミネラルコルチコイド受容体遮断薬、例えばおよび好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与される。
【０１８３】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、ループ利尿薬と、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニド、カリウム保持性利尿薬と、例えば、アミロライドおよびトリアムテレン、アルドステロン拮抗薬と、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノンおよびチアジド系利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミド、およびインダパミドと組み合わせて投与される。
【０１８４】
脂肪代謝を変化させる剤は、好ましくは以下の群からの化合物として理解すべきである： CETP 阻害剤、甲状腺受容体刺激薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、HMG-CoA-レダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ACAT 阻害剤、MTP 阻害剤、PPAR-アルファ、PPAR-ガンマおよび/またはPPAR-デルタ刺激薬、コレステロール吸収阻害剤、重合体胆汁酸吸着体、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質(a)拮抗薬。
【０１８５】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、CETP 阻害剤、例えばおよび好ましくは、ダルセトラピブ、BAY 60-5521、アナセトラピブまたはCETP-ワクチン (CETi-1) と組み合わせて投与される。
【０１８６】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、甲状腺受容体刺激薬、例えばおよび好ましくは、D-チロキシン、3,5,3'-トリヨードチロニン (T3)、CGS 23425またはアキシチロム (CGS 26214) と組み合わせて投与される。
【０１８７】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、スタチンのクラスからのHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤、例えばおよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。
【０１８８】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、スクアレン合成阻害剤、例えばおよび好ましくは、BMS-188494またはTAK-475と組み合わせて投与される。
【０１８９】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、ACAT 阻害剤、例えばおよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルシミブ(eflucimibe)またはSMP-797と組み合わせて投与される。
【０１９０】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、MTP 阻害剤、例えばおよび好ましくは、インプリタピド、BMS-201038、R-103757またはJTT-130と組み合わせて投与される。
【０１９１】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、PPAR-ガンマ刺激薬、例えばおよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【０１９２】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、PPAR-デルタ刺激薬、例えばおよび好ましくは、GW 501516またはBAY 68-5042と組み合わせて投与される。
【０１９３】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えばおよび好ましくは、エゼチミブ、チクェシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。
【０１９４】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばおよび好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与される。
【０１９５】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、重合体胆汁酸吸着体、例えばおよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム(colesolvam)、コレスタゲル(CholestaGel)またはコレスチミドと組み合わせて投与される。
【０１９６】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例えばおよび好ましくは、ASBT (= IBAT) 阻害剤、例えば、AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435 またはSC-635と組み合わせて投与される。
【０１９７】
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物は、リポタンパク質(a)拮抗薬、例えばおよび好ましくは、 ゲムカベンカルシウム(gemcabene calcium) (CI-1027)またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
【０１９８】
本発明はさらに、少なくとも一つの本発明による化合物を、通常、一以上の不活性な、非毒性の、医薬上好適な賦形剤とともに含む医薬品、および前記目的のためのその使用に関する。
【０１９９】
本発明による化合物は、全身および/または局所作用を有しうる。この目的のために、それらは好適な方法にて、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜、または耳投与により、あるいは、植込錠またはステントとして適用されうる。
【０２００】
これらの適用(application) 経路のために、本発明による化合物は、好適な剤形にて投与され得る。
【０２０１】
従来技術にしたがって、本発明による化合物の迅速なおよび/または修飾された放出のために機能する剤形は、経口適用のために好適であり、かかる剤形は、本発明による化合物を結晶性および/または非結晶(amorphized)および/または溶解形態、例えば、錠剤 (例えば、腸溶コーティングまたは遅延型溶解を示すコーティングまたは不溶性コーティングによる、非被覆または被覆錠剤であり、本発明による化合物の放出を制御する)、口腔内で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム/ウエハ、フィルム/凍結乾燥物、カプセル (例えば、硬または軟ゼラチンカプセル)、糖衣丸剤、顆粒、ペレット、粉末、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは溶液にて含む。
【０２０２】
非経口適用は、吸収工程を避けて(例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内)、または吸収を含めて (例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内)行い得る。溶液、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物または無菌粉末の形態における注射および注入調製物が、とりわけ、非経口適用のための剤形として好適である。
【０２０３】
吸入医薬形態(例えば、粉末吸入器、噴霧器)、点鼻薬、溶液またはスプレー、錠剤、フィルム/ウエハまたは舌、舌下または頬側適用のためのカプセル、坐薬、耳または眼調製物、腟カプセル、水性懸濁液(ローション、振盪(shaking)混合物)、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム(例えば、パッチ)、乳液、ペースト、フォーム、散布剤、植込錠またはステントは、例えば、その他の投与経路のために好適である。
【０２０４】
経口または非経口適用が好ましく、特に、経口適用が好ましい。
【０２０５】
本発明による化合物は前記剤形に変換され得る。これは、それ自体公知の方法にて、不活性な、非毒性の、医薬上好適な賦形剤と混合することによって行われ得る。これらの賦形剤としては、とりわけ、担体(例えば、結晶セルロース、ラクトース、マンニトール)、溶媒(例えば、液体ポリエチレングリコール)、乳化剤および分散剤または湿潤剤 (例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン(polyoxysorbitan oleate))、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン)、合成および天然ポリマー (例えば、アルブミン)、安定剤(例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸)、着色剤 (例えば、無機色素、例えば、酸化鉄)および味および/または匂い矯正剤が挙げられる。
【０２０６】
一般に、非経口適用の場合、約 0.001 〜 1 mg/kg体重、好ましくは 約 0.01〜 0.5 mg/kg 体重の量を投与することが有効な結果を達成するために有利であることが判明している。経口適用のためには、用量は約 0.001〜2 mg/kg体重であり、好ましくは 約 0.001 〜1 mg/kg 体重である。
【０２０７】
にもかかわらず、所望により述べられた量から逸脱する必要があることがあり得、それはすなわち、体重、適用経路、活性物質への個々の応答、調製物のタイプおよび適用が行われる時点または間隔に依存する。したがって、いくつかの場合においては、前記最小量よりも少ない量を使用することが十分であることがあり得、一方別の場合においては、述べられた上限を超える必要がある。より多い量を適用する場合、これらをいくつかの個々の用量へと一日にわたって分配することが得策でありうる。
【０２０８】
以下の実施例は本発明を説明する。本発明はかかる実施例に限定されない。
【０２０９】
以下の試験および実施例におけるパーセンテージは、特に断りのない限り重量パーセントであり; 部は重量部である。溶媒の比率、液体/液体溶液についての希釈率および濃度は、それぞれの場合において体積をいう。
【実施例】
【０２１０】
A.実施例
略語および頭字語:
aq.：水溶液 
calc.：計算値
DCI：直接化学イオン化 (MSにおける)
DMF：ジメチルホルムアミド 
DMSO：ジメチルスルホキシド 
of theor.：理論上の(of theoretical) (収率についての言及)
eq.：当量
ESI：エレクトロスプレーイオン化 (MSにおける)
Et：エチル
h：時間
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
HRMS：高分解能質量分析
conc.：濃
LC/MS：液体クロマトグラフィー結合(coupled) 質量分析
LiHMDS：リチウムヘキサメチルジシラジド 
Me：メチル
min：分間
MS：質量分析
NMR：核磁気共鳴分析
Pd/C：活性炭上のパラジウム (10％)
Ph：フェニル
qt：三重項の四重項 (quartet of triplet)(NMR)
RT：室温 
Rt：保持時間 (HPLCにおける)
t-Bu：tert.-ブチル
TFA：トリフルオロ酢酸 
THF：テトラヒドロフラン
UV：紫外分光測定
v/v：体積対体積比(volume to volume ratio) (溶液の)
XPHOS：ジシクロヘキシル-(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)-ホスフィン 
【０２１１】
HPLCおよびLC/MS 方法:
方法 1 (LC-MS):
装置: Waters ACQUITY SQD UPLC システム; カラム: Waters ACQUITY UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 溶離液 A: 1 l 水 + 0.25 ml 99％ ギ酸、溶離液 B: 1 l アセトニトリル + 0.25 ml 99％ ギ酸; グラジエント: 0.0 分 90％ A → 1.2 分 5％ A → 2.0 分 5％ A、炉: 50℃; 流速: 0.40 ml/分; UV-検出: 210  400 nm。
【０２１２】
方法 2 (LC-MS):
装置タイプ MS: Waters ZQ; 装置タイプ HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; カラム: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; 溶離液 A: 1 l 水 + 0.5 ml 50％ ギ酸、溶離液 B: 1 l アセトニトリル + 0.5 ml 50％ ギ酸; グラジエント: 0.0 分 100％ A → 3.0 分 10％ A → 4.0 分 10％ A、炉: 55℃; 流速 2 ml/分; UV-検出: 210 nm。
【０２１３】
方法 3 (LC-MS):
装置: Waters ACQUITY SQD UPLC システム; カラム: Waters ACQUITY UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; 溶離液 A: 1 l 水 + 0.25 ml 99％ ギ酸、溶離液 B: 1 l アセトニトリル + 0.25 ml 99％ ギ酸; グラジエント: 0.0 分 90％ A → 1.2 分 5％ A → 2.0 分 5％ A、炉: 50℃; 流速: 0.60 ml/分; UV-検出: 208  400 nm。
【０２１４】
方法 4 (LC-MS):
装置: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC ACQUITY; カラム: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; 溶離液 A: 1 l 水 + 0.5 ml 50％ ギ酸、溶離液 B: 1 l アセトニトリル + 0.5 ml 50％ ギ酸; グラジエント: 0.0 分 97％ A → 0.5 分 97％ A → 3.2 分 5％ A → 4.0 分 5％ A、炉: 50℃; 流速: 0.3 ml/分; UV-検出: 210 nm。
【０２１５】
方法 5 (LC-MS):
MS 装置: Waters SQD; HPLC 装置: Waters UPLC; カラム: Zorbax SB-Aq (Agilent)、50 mm x 2.1 mm、1.8 μm; 溶離液 A: 水 + 0.025％ ギ酸、溶離液 B: アセトニトリル (ULC) + 0.025％ ギ酸; グラジエント: 0.0 分 98％A-0.9 分 25％A  1.0 分 5％A-1.4 分 5％A  1.41 分 98％A  1.5 分 98％A; 炉: 40℃; 流速: 0.600 ml/分; UV-検出: DAD; 210 nm。
【０２１６】
方法 6 (分取(prep.)HPLC):
MS 装置: Waters、HPLC 装置: Waters (カラム Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A、AXIA Tech. 50 x 21.2 mm、溶離液 A: 水 + 0.05％ ギ酸、溶離液 B: メタノール (ULC) + 0.05％ ギ酸、グラジエントを伴う、流速: 40 ml/分; UV-検出: DAD; 210  400 nm)。
【０２１７】
方法 7 (LC-MS):
MS 装置: Waters (Micromass)  Quattro Micro; HPLC 装置: Agilent 1100 series; カラム: YMC-Triart C18 3 μ 50 x 3 mm; 溶離液 A: 1 l 水 + 0.01 mol 炭酸アンモニウム、溶離液 B: 1 l アセトニトリル; グラジエント: 0.0 分 100％ A → 2.75 分 5％ A → 4.5 分 5％ A; 炉: 40℃; 流速: 1.25 ml/分; UV-検出: 210 nm。
【０２１８】
方法 8 (LC-MS): 方法: MCW_SQ-HSST3_long
装置: Waters ACQUITY SQD UPLC システム; カラム: Waters ACQUITY UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 溶離液 A: 1 l 水 + 0.25 ml 99％ ギ酸、溶離液 B: 1 l アセトニトリル + 0.25 ml 99％ ギ酸; グラジエント: 0.0 分 95％ A → 6.0 分 5％ A → 7.5 分 5％ A、炉: 50℃; 流速: 0.35 ml/分; UV-検出: 210  400 nm。
【０２１９】
出発化合物および中間体:
【０２２０】
実施例 1A
1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド塩酸塩
【化６４】
0006054967.tif 000066
【０２２１】
この化合物の合成は、WO 03/095451、実施例 6Aに記載されている。
【０２２２】
実施例 2A
2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド
【化６５】
0006054967.tif 000067
【０２２３】
濃硫酸 (125 ml)中の25 g (130.90 mmol)の2,6-ジクロロ-5-フルオロ-3-シアノピリジンの懸濁液を1時間 60-65℃で撹拌した。RTまで冷却した後、フラスコ内容物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで3回 (100 ml 各回) 抽出した。合わせた有機相を水 (100 ml)、次いで 、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液 (100 ml) で洗浄し、乾燥させ、ロータリーエバポレーター中で濃縮した。得られた物質を高減圧下で乾燥させた。 
【０２２４】
収率: 24.5 g (90％ of theor.)
【０２２５】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ = 7.95 (br s、1H)、8.11 (br s、1H)、8.24 (d、1H)。
【０２２６】
実施例 3A
2-クロロ-5-フルオロニコチンアミド
【化６６】
0006054967.tif 000068
【０２２７】
44 g (210.58 mmol)の2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミドをRTでメタノール (207 ml)中の21.9 g (335.35 mmol)の亜鉛の懸濁液に添加た。次いで、酢酸 (18.5 ml) を添加し、それを還流下で24時間、撹拌しながら加熱した。次いで、フラスコ内容物を亜鉛からデカントし、酢酸エチル (414 ml) および飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液 (414 ml) を添加し、勢いよく撹拌した。次いでそれを珪藻土で吸引濾過し(filtered with suction)、再び3回酢酸エチル (517 ml 各回)で洗浄した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル (258 ml) で洗浄した。合わせた有機相を1回飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液 (414 ml)で洗浄し、乾燥させ、真空蒸発(vacuum evaporation)により濃縮した。ジクロロメタン (388 ml) をそのようにして得られた結晶に添加し、20分間放置して沈殿させた。それを再び吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空(suction-)乾燥させた。
【０２２８】
収率: 20.2 g (53％ of theor.)
【０２２９】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ = 7.87 (br s、1H)、7.99 (dd、1H)、8.10 (br s、1H)、8.52 (d、1H)。
【０２３０】
実施例 4A
2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリル
【化６７】
0006054967.tif 000069
【０２３１】
81.2 ml (582.25 mmol)のトリエチルアミンをジクロロメタン (783 ml) 中の46.2 g (264.66 mmol)の 2-クロロ-5-フルオロニコチンアミドの懸濁液に添加し、0℃に冷却した。撹拌しながら、41.12 ml (291.13 mmol)のトリフルオロ酢酸無水物をゆっくりと滴下し、さらに1.5時間 0℃で撹拌した。反応溶液を次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液 (391 ml 各回) で2回洗浄し、乾燥させ、真空蒸発により濃縮した。
【０２３２】
収率: 42.1 g (90％ of theor.)。
【０２３３】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ = 8.66 (dd、1H)、8.82 (d、1H)。
【０２３４】
実施例 5A
5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン
【化６８】
0006054967.tif 000070
【０２３５】
1,2-エタンジオール (380 ml)中の38.5 g (245.93 mmol)の2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルの懸濁液を調製し、次いで、ヒドラジン水和物 (119.6 ml) を添加した。それを還流下で4時間、撹拌しながら加熱した。冷却したところ、生成物が沈殿した。水 (380 ml) を結晶に添加し、それを10分間 RTで放置して沈殿させた。 次いで、懸濁液をフリットで吸引濾過し、再び、 水 (200 ml)および冷 (-10℃) THF (200 ml)で洗浄した。五酸化リンで高減圧下で乾燥させた。
【０２３６】
収率: 22.8 g (61％ of theor.)
【０２３７】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ = 5.54 (s、2H)、7.96 (dd、1H)、8.38 (m、1H)、12.07(m、1H)。
【０２３８】
実施例 6A
5-フルオロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【化６９】
0006054967.tif 000071
【０２３９】
10 g (65.75 mmol)の5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミンをTHF (329 ml) に加え、0℃に冷却した。次いで 16.65 ml (131.46 mmol)の三フッ化ホウ素/ジエチルエーテル錯体をゆっくりと添加した。 反応混合物をさらに-10℃に冷却した。次いでTHF (24.39 ml)中の10.01 g (85.45 mmol)の亜硝酸イソペンチル溶液をゆっくりと添加し、さらに30分間撹拌した。混合物を冷ジエチルエーテル (329 ml) で希釈し、結果として得られた固体をろ別した(filtered off)。 結果として得られたジアゾニウム塩を一部ずつアセトン (329 ml)中の12.81 g (85.45 mmol)のヨウ化ナトリウムの冷 (0℃) 溶液に添加し、混合物をさらに30分間 RTで撹拌した。反応混合物を氷水 (1.8 l) に添加し、酢酸エチル (487 ml 各回)で2回抽出した。合わせた有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液 (244 ml) で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。12.1 g (86％ 純度、60％ of theor.)の標題化合物を固体として得た。原生成物(raw product) をさらに精製せずに反応させた。
【０２４０】
LC-MS (方法 2): Rt = 1.68 分
MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+
【０２４１】
実施例 7A
5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【化７０】
0006054967.tif 000072
【０２４２】
12.1 g (約39.65 mmol)の実施例 6Aからの化合物をDMF (217 ml) に加え、次いで、8.25 g (43.62 mmol)の2-フルオロベンジルブロミドおよび14.21 g (43.62 mmol)の炭酸セシウムを添加した。混合物を2時間RTで撹拌した。次いで、反応混合物を水 (1.17 l) に添加し、酢酸エチル (502 ml)で2回抽出した。合わせた有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液 (335 ml) で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ (溶媒: 石油エーテル/酢酸エチル 97:3)、生成物画分を蒸発により濃縮した。9.0 g (61％ of theor.)の標題化合物を固体として得た。固体を酢酸エチルに取り(taken up)、10％ 水性チオ硫酸ナトリウム溶液、次いで、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発により濃縮した。
【０２４３】
LC-MS (方法 2): Rt = 2.57 分
MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+
【０２４４】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ = 5.73 (s、2H)、7.13-7.26 (m、3H)、7.33-7.41 (m、1H)、7.94 (dd、1H)、8.69-8.73 (m、1H)。
【０２４５】
実施例 8A
エチル-5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシレート
【化７１】
0006054967.tif 000073
【０２４６】
13.487 g (51.228 mmol)のエチル-5-アミノ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート (WO 00/06569における実施例20Aについて記載された調製) を300 ml ジオキサンに加え、6 g (51.228 mmol)の3-(ジメチルアミノ)-2-フルオロアクリルアルデヒド (Justus Liebigs Annalen der Chemie 1970; 99 - 107に記載される調製) をRTで添加した。次いで 4.736 ml (61.473 mmol)のトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を撹拌しながら3日間還流下で加熱した。 冷却後、それを真空蒸発により濃縮し、水および酢酸エチルを残渣に添加した。相を分離し、有機相を水で2回洗浄した。合わせた水相を次いで酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発により濃縮した。 残渣 (22 g) を次いでシリカゲルクロマトグラフィー (溶媒: ジクロロメタン) により精製した。5.67 g (35％ of theor.)の標題化合物を得た。
【０２４７】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.17 分
MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+
【０２４８】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ = 1.37 (t、3H)、4.40 (q、2H)、5.86 (s、2H)、7.15-7.27 (m、3H)、7.36-7.41 (m、1H)、8.25 (d、1H)、8.78 (s br、1H)。
【０２４９】
実施例 9A
5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
【化７２】
0006054967.tif 000074
【０２５０】
1.00 g (3.152 mmol)の実施例 8Aにおいて得られた化合物を10 mlのメタノール中のアンモニアの7N 溶液中でRTで 3日間撹拌した。次いでそれを真空蒸発により濃縮した。 908 mg (99％ of theor.)の標題化合物を得た。
【０２５１】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.85 分
MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+
【０２５２】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ = 5.87 (s、2H)、7.12-7.26 (m、3H)、7.34-7.40 (m、1H)、7.60 (s br、1H)、7.87 (s br、1H)、8.28 (dd、1H)、8.72 (dd、1H)。
【０２５３】
実施例 10A
5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル
【化７３】
0006054967.tif 000075
【０２５４】
バリアント(variant) A:
16.03 g (43.19 mmol)の5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (実施例 7A) および4.25 g (47.51 mmol)のシアン化銅(I)の懸濁液をDMSO (120 ml) に加え、2時間 150℃で撹拌した。冷却後、フラスコ内容物を約40℃に冷却し、濃アンモニア水 (90 ml)および水 (500 ml)の溶液に注ぎ、酢酸エチル (200 ml) を添加し、それを短時間放置して沈殿させた。水相を分離し、さらに2回酢酸エチル (200 ml 各回) で抽出した。合わせた有機相を10％ 水性塩化ナトリウム溶液 (100 ml 各回) で2回洗浄し、乾燥させ、真空蒸発により濃縮した。原生成物をさらに精製せずに反応させた。
【０２５５】
収率: 11.1 g (91％ of theor.)
【０２５６】
バリアント(variant) B:
900 mg (3.122 mmol)の実施例 9Aにおいて得られた化合物をTHF (14 ml) に溶解し 、0.646 ml (7.993 mmol)のピリジンを添加した。次いで、撹拌しながら、1.129 ml (7.993 mmol)のトリフルオロ酢酸無水物をゆっくりと滴下し、次いでそれを一晩 RTで撹拌した。次いで反応混合物を水に注ぎ、3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液および1N 塩酸で抽出し、次いで飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。850 mg (99％ of theor.)の標題化合物を得た。
【０２５７】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.06 分
MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]+
【０２５８】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ = 5.87 (s、2H)、7.17-7.42 (m、4H)、8.52 (dd、1H)、8.87 (dd、1H)。
【０２５９】
実施例 11A
5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド酢酸塩
【化７４】
0006054967.tif 000076
【０２６０】
11.1 g (41.07 mmol)の5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル (実施例 10A) をメタノール (270 ml)中の2.22 g (41.07 mmol)のナトリウムメタノラートに添加し、2時間 RTで撹拌した。次いで 2.64 g (49.29 mmol)の塩化アンモニウムおよび酢酸 (9.17 ml) を添加し、それを還流下で一晩加熱した。次いで反応混合物を蒸発させて乾燥させ、残渣を 水 (100 ml)および酢酸エチル (100 ml) に取り、2N 水酸化ナトリウム溶液でpH 10に調整した。それを勢いよく約1時間 RTで撹拌した。 得られた懸濁液を吸引濾過し、酢酸エチル (100 ml)、水 (100 ml) および再び酢酸エチル (100 ml) で洗浄した。残渣を五酸化リンで高減圧下で乾燥させた。
【０２６１】
収率: 9.6 g (78％ of theor.)
MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+
【０２６２】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ = 1.85 (s、3H)、5.80 (s、2H)、7.14-7.25 (m、3H)、7.36 (m、1H)、8.42 (dd、1H)、8.72 (dd、1H)。
【０２６３】
実施例 12A
メチル-3,3-ジシアノ-2,2-ジメチルプロパノエート(propanoate)
【化７５】
0006054967.tif 000077
【０２６４】
THF (91 ml)中にて、3 g (45.411 mmol)のマロン酸ジニトリルをゆっくりと1.816 g (45.411 mmol)の水素化ナトリウム (ミネラルオイル中60％) に添加した。次いで 5.876 ml (45.411 mmol)のメチル-2-ブロモ-2-メチルプロパノエートを添加し、それを一晩 RTで撹拌した。次いで、さらに5.876 ml (45.411 mmol)のメチル-2-ブロモ-2-メチルプロパノエートを添加し、それを 一晩50℃に加熱した。次いで もう一度、1.762 ml (13.623 mmol)のメチル-2-ブロモ-2-メチルプロパノエートを添加し、それをさらに4時間 50℃に加熱した。 飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を次いで混合物に添加し、それを 3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。 8.9 g の原生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー (シクロヘキサン-酢酸エチル 4:1) により精製した。
【０２６５】
収率: 6.47 g (85％ of theor.)
【０２６６】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.40 (s、6H)、3.74 (s、3H)、5.27 (s、1H)。
【０２６７】
実施例 13A
4-アミノ-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化７６】
0006054967.tif 000078
【０２６８】
5.887 g (19.256 mmol)の実施例 1A をtert.-ブタノール (50 ml) に加え、2.593 g (23.107 mmol)のカリウム tert.-ブチラートを添加した。 次いでtert.-ブタノール (25 ml)中の3.2 g (19.256 mmol)の実施例 12A を滴下し、混合物を還流下で一晩加熱した。翌日、さらに0.64 g (3.851 mmol)の実施例 12A を添加し、それを還流下でさらに1日間加熱した。冷却後、沈殿をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄した。次いでそれを水中にてスラリーとし、もう一度ろ別し、ジエチルエーテルで洗浄した。高減圧下で乾燥させた後、6.65 g の標題化合物(85％ of theor.) を得た。
【０２６９】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.90 分; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
【０２７０】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (s、6H)、5.82 (s、2H)、6.82 (br s、2H)、7.14-7.25 (m、3H)、7.33-7.40 (m、2H)、8.63 (dd、1H)、9.03 (dd、1H)、10.98 (s br、1H)。
【０２７１】
実施例 14A
4-アミノ-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化７７】
0006054967.tif 000079
【０２７２】
実施例 13Aの調製と同様に、4.18 g (12.035 mmol)の実施例 11A を2.20 g (13.239 mmol)の実施例 12Aと反応させた。3.72 gの標題化合物 (73％ of theor.) を得た。
【０２７３】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.98 分; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+
【０２７４】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (s、6H)、5.81 (s、2H)、6.85 (br s、2H)、7.13-7.25 (m、3H)、7.36 (m、1H)、8.69 (dd、1H)、8.84 (dd、1H)、10.96 (s br、1H)。
【０２７５】
あるいは、実施例 73Aを生産について実施例 11Aの代わりにも用いることができる。
【０２７６】
実施例 15A
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化７８】
0006054967.tif 000080
【０２７７】
5.00 g (12.394 mmol)の実施例 13A を亜硝酸イソペンチル (35.87 ml)およびジヨードメタン (1.16 mol、93.71 ml) に加え、12時間 85℃に加熱した。冷却後、固体をろ別し、濾液を蒸発により濃縮し、残渣を次いでシリカゲルクロマトグラフィー (溶媒: まずシクロヘキサン-ジクロロメタングラジエント、次いでジクロロメタン-メタノールグラジエント) により精製した。5.50 g の標題化合物(67％ of theor.) を得た。
【０２７８】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.19 分; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+
【０２７９】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.42 (s、6H)、5.88 (s、2H)、7.13-7.26 (m、3H)、7.34-7.38 (m、1H)、7.48 (dd、1H)、8.69 (dd、1H)、8.79 (dd、1H)、11.78 (s br、1H)。
【０２８０】
実施例 16A
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化７９】
0006054967.tif 000081
【０２８１】
3.325 g (7.890 mmol)の実施例 14A を実施例 15Aと同様にして (on the analogy of)反応させた。3.65 gの標題化合物(87％ of theor.、LC/MSにより約61％ 純度) を得た。
【０２８２】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]+
【０２８３】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.42 (s、6H)、5.87 (s、2H)、7.14-7.26 (m、3H)、7.37 (m、1H)、8.48 (dd、1H)、8.77 (dd、1H)、11.76 (s br、1H)。
【０２８４】
より大きいバッチのための改善されたプロトコール:
52.6 g (113.585 mmol、91％ 純度) の実施例 14A をジオキサン (239 ml)中で91.26 g (340.75 mmol)のジヨードメタンおよび39.91 g (340.75 mmol)の亜硝酸イソペンチルとともに2時間 85℃で撹拌した。蒸発による濃縮後、残渣をジクロロメタン:アセトン (95:5)を溶離液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、29.90 gの標題化合物 (49％ of theor.) を得た。
【０２８５】
実施例 17A
5-フルオロ-1-[(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【化８０】
0006054967.tif 000082
【０２８６】
6.291 g (23.921 mmol)の5-フルオロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンおよび8.573 g (26.313 mmol)の炭酸セシウムをDMF (10 ml) に入れ、次いでDMF (20 ml) に溶解した5.00 g (26.313 mmol)の2-(ブロモメチル)-3-フルオロピリジンを滴下した。混合物を一晩 RTで撹拌した。次いでそれを放置して冷却させ、 200 ml 水に注いた。沈殿を吸引によりろ別し、それを水で洗浄し、一晩高減圧下で乾燥させた。6.28 g (70％ of theor.)の標題化合物を得た。
【０２８７】
LC-MS (方法 4): Rt = 2.17 分
MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+
【０２８８】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ = 5.88 (s、2H)、7.42-7.46 (m、1H)、7.77 (dd、1H)、7.93 (dd、1H)、8.27 (d、1H)、8.67 (t、1H)。
【０２８９】
実施例 18A
5-フルオロ-1-[(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル
【化８１】
0006054967.tif 000083
【０２９０】
6.280 g (16.876 mmol)の実施例 17A および1.663 g (18.564 mmol)のシアン化銅(I) をDMSO (100 ml) に入れ、3時間 150℃で撹拌した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を4回飽和水性塩化アンモニウム溶液および濃アンモニア水 (3:1 v/v) で抽出し、有機相を分離した。これを次いで飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発により濃縮した。 3.97 g (86％ of theor.)の標題化合物を得た。
【０２９１】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.92 分
MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H]+
【０２９２】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ = 6.04 (s、2H)、7.44-7.48 (m、1H)、7.61 (t、1H)、8.26 (d、1H)、8.52 (dd、1H)、8.83 (dd、1H)。
【０２９３】
実施例 19A
5-フルオロ-1-[(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド酢酸塩
【化８２】
0006054967.tif 000084
【０２９４】
メタノール (40 ml)中の3.900 g (14.379 mmol)の実施例 18Aをメタノール (20 ml)中の777 mg (14.379 mmol)のナトリウムメタノラートに添加し、2時間 RTで撹拌した。次いで 932 mg (17.255 mmol)の塩化アンモニウムおよび酢酸 (3.210 ml) を添加し、それを還流下で一晩加熱した。次いで反応混合物を蒸発させて乾燥させ、酢酸エチルおよび1N 水酸化ナトリウム溶液を残渣に添加し、2時間 RTで撹拌した。次いで、固体をろ別し、これを酢酸エチルおよび水で洗浄した。固体を一晩高減圧下で乾燥させた。 0.56 g (11％ of theor.)の標題化合物を得た。濾液の相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。さらに1.86 g (14％ of theor.、39％ 純度)の標題化合物を得た。水相をまた蒸発により濃縮し、DMF を残渣に添加し、それを30 分間RTで撹拌した。沈殿を吸引によりろ別し、DMFで洗浄し、濾液を蒸発により濃縮し、一晩高減圧下で乾燥させた。さらに1.77 g (35％ of theor.)の標題化合物を得た。
【０２９５】
LC-MS (方法 4): Rt = 1.25 分
MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+
【０２９６】
実施例 20A
4-アミノ-2-{5-フルオロ-1-[(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル}-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化８３】
0006054967.tif 000085
【０２９７】
567 mg (1.628 mmol)の実施例 19A をtert.-ブタノール (10 ml) に加え、274 mg (2.442 mmol)のカリウム tert.-ブチラートを添加した。次いで tert.-ブタノール (5 ml)中の324 mg (1.953 mmol)の実施例 12Aを添加し、混合物を還流下で一晩加熱した。冷却後、水およびエタノールを反応混合物に添加し、それを1時間撹拌した。結果として得られた沈殿を吸引濾過し、少量のエタノールで洗浄した。 固体を高減圧下で乾燥させた。568 mgの標題化合物(80％ of theor.) を得た。
【０２９８】
LC-MS (方法 3): Rt = 0.82 分; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
【０２９９】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (s、6H)、5.94 (s、2H)、6.87 (br s、2H)、7.42-7.46 (m、1H)、7.75-7.80 (m、1H)、8.27 (d、1H)、8.67 (dd、1H)、8.83 (dd、1H)、10.95 (br s、1H)。
【０３００】
実施例 21A
2-{5-フルオロ-1-[(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル}-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化８４】
0006054967.tif 000086
【０３０１】
2.040 g (4.830 mmol)の実施例 20A を亜硝酸イソペンチル (14 ml)およびジヨードメタン (37 ml) に加え1時間 85℃に加熱した。冷却後、固体をろ別し、これを少量のアセトニトリルで洗浄した。次いで 固体を高減圧下で一晩乾燥させた。1.83 gの標題化合物(39％ of theor.、55％ 純度) を得た。原(raw)化合物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０３０２】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.12 分; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+
【０３０３】
実施例 22A
2-[6-クロロ-3-(2,3,6-トリフルオロベンジル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化８５】
0006054967.tif 000087
【０３０４】
556 mg (1.176 mmol)の4-アミノ-2-[6-クロロ-3-(2,3,6-トリフルオロベンジル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (WO 2010/065275に記載されている) を1,2-ジメトキシエタン (14 ml) に加え、305 mg (1.176 mmol)のヨウ化セシウム、149 mg (0.588 mmol)のヨウ素および 67 mg (0.353 mmol)のヨウ化銅(I) を室温で添加した。次いで 亜硝酸イソペンチル (0.933 ml) を添加し、それを 一晩60℃に加熱した。翌日、305 mg (1.176 mmol)のヨウ化セシウム、149 mg (0.588 mmol)のヨウ素および67 mg (0.353 mmol)のヨウ化銅(I)、および亜硝酸イソペンチル (0.933 ml) を再び添加し、それを3日間60℃に加熱した。冷却後、それをより小さいバッチ (50 mg 4-アミノ-2-[6-クロロ-3-(2,3,6-トリフルオロベンジル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンから出発)と合わせた。それを酢酸エチルおよび飽和水性チオ硫酸ナトリウムで抽出し、相を分離した。有機相を飽和水性チオ硫酸ナトリウムによりさらに2回抽出した。次いで有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮し、残渣を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。236 mgの標題化合物(31％ of theor.) を得た。
【０３０５】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.28 分; MS (ESIpos): m/z = 584 [M+H]+
【０３０６】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (s、6H)、4.57 (s、2H)、7.19-7.25 (m、1H)、7.30 (dd、1H)、7.48-7.56 (m、1H)、8.43 (d、1H)、8.87 (s、1H)、11.58 (s、1H)。
【０３０７】
標題化合物に加えて、27 mg (5％ of theor.、90％ 純度)の2-[6-クロロ-3-(2,3,6-トリフルオロベンジル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンもまた得られた。
【０３０８】
実施例 23A
4-(クロロメチル)-3-フルオロピリジン塩酸塩
【化８６】
0006054967.tif 000088
【０３０９】
6.710 g (52.785 mmol)の (3-フルオロピリジン-4-イル)メタノールを29 ml アセトニトリルに加え50℃に加熱した。 次いで 14.5 ml アセトニトリル中の7.701 ml 塩化チオニルの溶液を滴下し、反応混合物を4時間 50℃で撹拌した。次いで反応混合物を蒸発により濃縮し、3回ジクロロメタンと共蒸留した。高減圧下で乾燥させた後、10.27 gの標題化合物を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０３１０】
実施例 24A
5-フルオロ-1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【化８７】
0006054967.tif 000089
【０３１１】
実施例 7Aにおける明細書(specification) と同様にして、12.225 g (46.482 mmol)の5-フルオロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンを実施例 23Aと反応させた。11.34 g (65％ of theor.)の標題化合物を得た。
【０３１２】
LC-MS (方法 3): Rt = 1.01 分
MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+
【０３１３】
実施例 25A
5-フルオロ-1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル
【化８８】
0006054967.tif 000090
【０３１４】
実施例 10A、バリアント(variant) Aにおける 明細書と同様にして、11.340 g (30.474 mmol)の実施例 24A を反応させた。 6.31 g (76％ of theor.)の標題化合物を得た。
【０３１５】
LC-MS (方法 3): Rt = 0.89 分
MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H]+
【０３１６】
実施例 26A
5-フルオロ-1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド酢酸塩
【化８９】
0006054967.tif 000091
【０３１７】
実施例 11Aにおける明細書と同様にして、6.310 g (23.264 mmol)の実施例 25A を反応させた。 6.12 g (75％ of theor.)の標題化合物を得た。
【０３１８】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.45 分
MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+
【０３１９】
実施例 27A
4-アミノ-2-{5-フルオロ-1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル}-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化９０】
0006054967.tif 000092
【０３２０】
実施例 13Aにおける明細書と同様にして、3.050 g (8.756 mmol)の実施例 26A を反応させた。分取シリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタン:メタノールグラジエント) による精製 。528 mgの標題化合物 (14％ of theor.) を得た。
【０３２１】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.80 分; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
【０３２２】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (s、6H)、5.90 (s、2H)、6.89 (br s、2H)、7.11 (t、1H)、8.35 (d、1H)、8.59 (d、1H)、8.70 (dd、1H)、8.87 (dd、1H)、10.99 (br s、1H)。
【０３２３】
実施例 28A
2-{5-フルオロ-1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル}-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化９１】
0006054967.tif 000093
【０３２４】
実施例 21Aにおける 明細書と同様にして、527 mg (1.248 mmol)の実施例 27A を反応させた。395 mgの標題化合物 (39％ of theor.、66％ 純度) を得た。原化合物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０３２５】
LC-MS (方法 3): Rt = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+
【０３２６】
実施例 29A
1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボニトリル
【化９２】
0006054967.tif 000094
【０３２７】
化合物の調製は以下に記載されている: Org. Process Res. Dev. 2009、13、543。
【０３２８】
実施例 30A
1-(2-フルオロベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボニトリル
【化９３】
0006054967.tif 000095
【０３２９】
10.320 g (77.50 mmol)の 1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボニトリルを100 ml DMFに溶解し、30.304 g (93.01 mmol)の炭酸セシウムおよび16.116 g (85.26 mmol)の2-フルオロベンジルブロミドを添加し、それをRTで一晩撹拌した。反応混合物を蒸発により濃縮し、ジクロロメタンに取り、水を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、シリコーンフィルターで濾過し、蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (溶離液: ヘキサン/酢酸エチル、グラジエント) により精製した。11.37 g (60％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０３３０】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 2.59-2.64 (m、4H)、5.33 (s、2H)、7.15-7.23 (m、2H)、7.27-7.33 (m、1H)、7.36-7.43 (m、1H)。
【０３３１】
実施例 31A
1-(2-フルオロベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボキシイミドアミド
【化９４】
0006054967.tif 000096
【０３３２】
窒素雰囲気下で、3.600 g (14.92 mmol)の 1-(2-フルオロベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボニトリルを37 mlの無水メタノールに溶解した。1.306 g (24.17 mmol)のナトリウムメチラートを添加し、それを4時間 RTで撹拌した。1.452 g (24.17 mmol)の酢酸および 1.197 g (22.38 mmol)の塩化アンモニウムを添加し、懸濁液を一晩50℃で撹拌した。反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を100 ml 水および25 ml 1N 塩酸に懸濁した。混合物をジクロロメタンで抽出した。水相を2N 水酸化ナトリウム溶液により塩基性 (pH = 12) にし、ジクロロメタン/メタノール (v/v = 8:2) の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮し、トルエンを添加し、再び蒸発させて乾燥させた。1.94 g (50％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０３３３】
LC-MS (方法 7): Rt = 2.52 分; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]+
【０３３４】
実施例 32A
4-アミノ-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化９５】
0006054967.tif 000097
【０３３５】
300 mg (1.15 mmol)の 1-(2-フルオロベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボキシイミドアミドを2 ml tert.-ブタノールで溶解し、2 ml tert.-ブタノールをよび181 mg (1.61 mmol)のカリウム tert.-ブチラート中の287 mg (1.38 mmol)のメチル-3,3-ジシアノ-2,2-ジメチルプロパノエートを添加し、それを還流下で72時間加熱した。それを蒸発させて乾燥させ、残渣を水/イソプロパノール (v/v = 3:1) と混合した。 固体をろ別し、 高減圧下で乾燥させた。385 mg (80％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０３３６】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.83 分; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
【０３３７】
実施例 33A
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化９６】
0006054967.tif 000098
【０３３８】
285 mg (0.68 mmol)の4-アミノ-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンを無水ジメトキシエタンおよび800 mg (6.83 mmol)の亜硝酸イソペンチルに加え、87 mg (0.34 mmol)のヨウ素、39 mg (0.21 mmol)のヨウ化銅(I)および177 mg (0.68 mmol)のヨウ化セシウムを添加した。 混合物を40 分間100℃で撹拌した。混合物をロータリーエバポレーター中で濃縮し、残渣をジクロロメタンに取り、5％ 水性チオ硫酸ナトリウム溶液および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮し、分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/0.1％ ギ酸を含む水、グラジエント 20:80 → 100:0) により精製した。148 mg (40％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０３３９】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.23 分; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+
【０３４０】
実施例 34A
1-(2-ブロモフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)エタノン
【化９７】
0006054967.tif 000099
【０３４１】
15.0 g (69.8 mmol)の 2-メチルブロモベンゾエート(benzoate)および11.8 g (76.7 mmol)の2-フルオロフェニル酢酸をTHF (278 ml) にアルゴン雰囲気下で-70℃で入れ、174 mlのTHF 中のヘキサメチルジシラザンナトリウムの1M 溶液を20 分間の間に滴下した。反応混合物を0℃に加熱し、30 分間撹拌し、この温度で1N 塩酸 (278 ml) を添加した。ガスの放出 (CO2 開裂(cleavage))を伴う1時間の激しい撹拌の後、反応混合物を酢酸エチル (500 ml) で抽出した。有機相を2回飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で、１回水で 、１回飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥およびロータリーエバポレーター中の溶媒の除去後、16.8 g の残渣を得た (55％ 純度)。残渣を THF (140 ml) に溶解し、過剰のエステルをけん化するために1N 水酸化ナトリウム溶液 (70 ml) を添加し、それを4時間 RTで撹拌した。THF をロータリーエバポレーター中で除去し、水相をジエチルエーテルで抽出し、 有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥および溶媒の除去後、12.2 g の残渣を得た (約80％ 純度)。 残渣を THF (100 ml) に溶解し、1N 水酸化ナトリウム溶液 (40 ml) を添加し、それを一晩 RTで撹拌した。THF をロータリーエバポレーターで除去し、水相をジエチルエーテルで抽出し、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥および溶媒の除去後、7.90 g (37％ of theor.)の標題化合物を単離した。
【０３４２】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 4.35 (s、2H)、7.14-7.22 (m、2H)、7.30-7.39 (m、2H)、7.41-7.47 (m、1H)、7.49-7.55 (m、1H)、7.70-7.78 (m、2H)。
【０３４３】
実施例 35A
2-[1-(2-ブロモフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)エチリデン]ヒドラジンカルボキシイミドアミド
【化９８】
0006054967.tif 000100
【０３４４】
7.80 g (26.6 mmol)の実施例 34A および 5.88 g (53.2 mmol)のアミノグアニジン塩酸塩をエチレングリコール (193 ml) に入れ、8.50 g (59.9 mmol)の三フッ化ホウ素/ジエチルエーテル錯体を添加した。 反応混合物を2時間 120℃で蒸留ブリッジで加熱した。冷却後、再び 5.88 g (53.2 mmol)のアミノグアニジン塩酸塩および8.50 g (59.9 mmol)の三フッ化ホウ素/ジエチルエーテル錯体を添加し、それを3時間 120℃で撹拌した。冷却後、水 (750 ml) を添加し、それを 1N 水酸化ナトリウム溶液を用いてpH 11-12に調整した。 結晶が形成し始めた後、300 g 氷を添加し、それを5 分間撹拌し、固体を 次いでろ別した。残渣をまず水で、次いでペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。8.30 g (87％ of theor.)の標題化合物を得た。
【０３４５】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.78 分; MS (ESIpos): m/z (Br-同位体 1 + 2) = 349 + 351 [M+H]+
【０３４６】
実施例 36A
3-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-1-カルボキシイミドアミド
【化９９】
0006054967.tif 000101
【０３４７】
320 mlの N-メチルピロリドンを140℃に加熱し、8.20 g (23.5 mmol)の実施例 35Aおよび4.47 g (23.5 mmol)のヨウ化銅(I) を添加し、それを14 分間170℃のバス温度で撹拌した。反応混合物を次いで1 L の氷水にゆっくりと添加し、濃水性アンモニア溶液 (350 mL) を添加した。5 分間の撹拌の後、1 L の酢酸エチルを添加し、混合物を10分間撹拌した。水相を１回酢酸エチル抽出し、合わせた有機相を水で3回洗浄した。乾燥およびロータリーエバポレーター中の溶媒の除去後、7.10 g (74％ of theor.、66％ 純度)の標題化合物を得た。原生成物をさらに精製せずに反応させた。
【０３４８】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.68 分; MS (ESIpos): m/z = 269 [M+H]+
【０３４９】
実施例 37A
4-アミノ-2-[3-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-1-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１００】
0006054967.tif 000102
【０３５０】
7.00 g (約17.2 mmol、66％ 純度)の実施例 36Aからの原生成物および5.72 g (34.4 mmol)の実施例 12A をtert.-ブタノール (77.0 ml) に入れ、3.29 g (29.3 mmol)のカリウム tert.-ブチラートを添加した。反応混合物を還流下で18時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、約7％ 水性塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を600 ml シリカゲルでのシクロヘキサン / 酢酸エチル 2:3を用いるクロマトグラフィーにより精製した。2.20 g (29％ of theor.)の標題化合物を固体として得た。
【０３５１】
LC-MS (方法 4): Rt = 2.19 分; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+
【０３５２】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.35 (s、6H)、4.39 (s、2H)、6.97 (br s、2H)、7.11-7.18 (m、1H)、7.21 (d、1H)、7.24-7.33 (m、2H)、7.36 (t、1H)、7.50 (t、1H)、7.70 (d、1H)、8.82 (d、1H)、11.10 (s、1H)。
【０３５３】
実施例 38A
2-[3-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-1-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１０１】
0006054967.tif 000103
【０３５４】
500 mg (1.242 mmol)の実施例 37A を亜硝酸イソペンチル (3.552 ml)およびジヨードメタン (9.430 ml) に加え、一晩85℃に加熱した。冷却後、反応混合物をシリカゲル (ジクロロメタン:メタノールグラジエント)で濾過し、蒸発により濃縮した。ジクロロメタンおよびメタノールを残渣に添加し、それを10分間室温で撹拌した。形成した固体をろ別し、次いでジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。濾液を蒸発により濃縮した。メタノールをよびアセトニトリルを次いでこの残渣に添加した。沈殿が再び形成され、これを、吸引濾過し、再びアセトニトリルで洗浄した。高減圧下で乾燥させた後、127 mgの標題化合物(18％ of theor.) を得た。 濾液を蒸発により濃縮し、こうしてさらに334 mgの標題化合物を57％ 純度 (30％ of theor.)にて得た。
【０３５５】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.31 分; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+
【０３５６】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.42 (s、6H)、4.43 (s、2H)、7.13-7.23 (m、2H)、7.29-7.41 (m、3H)、7.62 (t、1H)、7.74 (d、1H)、8.58 (d、1H)、11.89 (s、1H)。
【０３５７】
標題化合物に加えて、57 mg (9％ of theor.、86％ 純度)の2-[3-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-1-イル]-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 22) を得た。
【０３５８】
実施例 39A
1-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)エタノン
【化１０２】
0006054967.tif 000104
【０３５９】
15.0 g (63.1 mmol)の2-ブロモ-5-メチルフルオロベンゾエートおよび 11.7 g (75.7 mmol)の2-フルオロフェニル酢酸をTHF (278 ml) にアルゴン雰囲気下で-70℃で入れ、THF (158 ml)中のヘキサメチルジシラザンナトリウムの1M 溶液を20 分間の間に滴下した。反応混合物をこの温度で 30 分間撹拌し、0℃に加熱し、さらに30分間0℃で撹拌し、 次いで 1N 塩酸 (251 ml) を添加した。1時間ガスの放出 (CO2 開裂)を伴って勢いよく撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル (700 ml) で抽出した。有機相を2回飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で、１回水で、１回飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥およびロータリーエバポレーター中の溶媒の除去後、16.9 g の残渣を得た (50％ 純度)。残渣をTHF (200 ml) に溶解し、1N 水酸化ナトリウム溶液 (100 ml) を添加し、それを一晩 RTで撹拌した。THF をロータリーエバポレーターで除去し、水相をジエチルエーテルで抽出し、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥およびロータリーエバポレーター中の溶媒の除去後、9.10 g (42％ of theor.)の標題化合物を単離した。
【０３６０】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 4.36 (s、2H)、7.14-7.24 (m、2H)、7.30-7.39 (m、3H)、7.71-7.80 (m、2H)。
【０３６１】
実施例 40A
2-[1-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)エチリデン]ヒドラジンカルボキシイミドアミド
【化１０３】
0006054967.tif 000105
【０３６２】
9.00 g (28.9 mmol)の実施例 39A および 6.40 g (58.9 mmol)のアミノグアニジン塩酸塩をエチレングリコール (207 ml) に入れ、9.24 g (65.1 mmol)の三フッ化ホウ素/ジエチルエーテル錯体を添加した。反応混合物を2時間 120℃で蒸留ブリッジで加熱した。冷却後、6.40 g (58.9 mmol)のアミノグアニジン塩酸塩および9.24 g (65.1 mmol)の三フッ化ホウ素/ジエチルエーテル錯体を再び添加し、それを3時間 120℃で撹拌した。冷却後、反応混合物をゆっくりと水 (800 ml) に添加し、1N水酸化ナトリウム溶液を用いてpH 11-12に調整した。沈殿が形成し始めた後、300 g 氷を添加し、それを15 分間撹拌した。沈殿の粘着性の性質により、水をデカントオフし(decanted off)、残渣をさらに200 ml 水を各回用いて２回沈殿させた。粘着性の沈殿をジエチルエーテルに溶解し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、6.00 g (54％ of theor.)の標題化合物を泡状物質として単離した。
【０３６３】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.80 分; MS (ESIpos): m/z = 367 + 369 [M+H]+
【０３６４】
実施例 41A
5-フルオロ-3-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-1-カルボキシイミドアミド
【化１０４】
0006054967.tif 000106
【０３６５】
222 mlの N-メチルピロリドンを140℃に加熱し、6.00 g (16.3 mmol)の実施例 40A および 3.11 g (16.3 mmol)のヨウ化銅(I) を添加し、それを14 分間 170℃のバス温度で撹拌した。反応混合物を次いで700 ml 氷水にゆっくりと添加し、濃水性アンモニア溶液 (230 mL) を添加した。5 分間の撹拌後、700 ml 酢酸エチルを添加し 、それを10分間撹拌した。水相を酢酸エチルでさらに１回抽出し、合わせた有機相を水で3回洗浄した。乾燥およびロータリーエバポレーター中の溶媒の除去後、6.00 g (64％ of theor.、50％ 純度)の生成物を得た。原生成物をさらに精製せずに反応させた。
【０３６６】
LC-MS (方法 3): Rt = 1.60 分; MS (ESIpos): m/z = 287 [M+H]+
【０３６７】
実施例 42A
4-アミノ-2-[5-フルオロ-3-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-1-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１０５】
0006054967.tif 000107
【０３６８】
6.00 g (約10.5 mmol、50％ 純度)の実施例 41Aからの原生成物および 5.22 g (31.4 mmol)の実施例 12A をtert.-ブタノール (46.0 ml) に入れ、2.00 g (17.8 mmol)のカリウム tert.-ブチラートを添加した。反応混合物を18時間還流下で加熱した。冷却後、それを酢酸エチルで希釈し、約7％ 水性塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ 、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を600 ml シリカゲルでのシクロヘキサン / 酢酸エチル 2:3を用いるクロマトグラフィーにより精製した。 生成物を含有する画分を蒸発により濃縮し、約 20 ml ジエチルエーテルと混合し、吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。1.80 g (37％ of theor.)の標題化合物を固体として得た。
【０３６９】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+
【０３７０】
実施例 43A
2-[5-フルオロ-3-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-1-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１０６】
0006054967.tif 000108
【０３７１】
500 mg (1.189 mmol)の実施例 42A を亜硝酸イソペンチル (3.40 ml) およびジヨードメタン (9.027 ml) に加え、一晩85℃に加熱した。冷却後、それをシリカゲル (ジクロロメタン:メタノールグラジエント)で濾過し、蒸発により濃縮した。残渣を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。 274 mgの標題化合物(43％ of theor.) を得た。
【０３７２】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.33 分; MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+
【０３７３】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.41 (s、6H)、4.41 (s、2H)、7.14-7.23 (m、2H)、7.29-7.35 (m、1H)、7.39-7.43 (ddd、1H)、7.52-7.61 (m、2H)、8.58 (d、1H)、11.91 (s、1H)。
【０３７４】
標題化合物に加えて、72 mg (14％ of theor.、83％ 純度)の 2-[5-フルオロ-3-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-1-イル]-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 31) を得た。
【０３７５】
実施例 44A
エチル-8-(2-フルオロベンジル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシレート
【化１０７】
0006054967.tif 000109
【０３７６】
化合物の調製は、以下に記載されている: US 2010/29653、19頁、実施例 10A。
【０３７７】
実施例 45A
8-(2-フルオロベンジル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミド
【化１０８】
0006054967.tif 000110
【０３７８】
8.200 g (27.40 mmol)のエチル-8-(2-フルオロベンジル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシレートを8のマイクロ波容器に分配した。各容器を10 mlのメタノール中のアンモニアの7N 溶液で満たし、80 分間150℃でマイクロ波中で撹拌した。冷却後、容器の内容物を合わせ、結果として得られた沈殿を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、高減圧下で乾燥させた。8.42 g (quant.)の標的化合物を得た。
【０３７９】
LC-MS (方法 1) Rt = 0.76 分; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]+
【０３８０】
実施例 46A
8-(2-フルオロベンジル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【化１０９】
0006054967.tif 000111
【０３８１】
150 mlの塩化ホスホリルを9.100 g (33.67 mmol)の8-(2-フルオロベンジル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミドに添加し、それを2時間 120℃で撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーター中で濃縮し、 残渣を水と混合した。固体を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、高減圧下で乾燥させた。8.02 g (92％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０３８２】
LC-MS (方法 1) Rt = 0.92 分; MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]+
【０３８３】
実施例 47A
8-(2-フルオロベンジル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシイミドアミド
【化１１０】
0006054967.tif 000112
【０３８４】
アルゴン雰囲気下で、6.98 g (32.30 mmol)のナトリウムメチラート (メタノール中25％ 溶液) を50 ml メタノールに加え、40 mlの無水メタノールに溶解した8.000 g (30.76 mmol)の8-(2-フルオロベンジル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルを添加した。反応混合物を1時間 RTで撹拌した。 7.205 g (119.98 mmol)の酢酸および1.975 g (36.92 mmol)の塩化アンモニウムを添加し、混合物を2時間 50℃で撹拌した。反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を150 ml 水と100 ml 酢酸エチルとに分配した。水相を2N 水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし (pH = 10) 、相を1時間 RTで撹拌した。水を添加し、それを 3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮し、残渣を高減圧下で乾燥させた。7.53 g (純度 73％、66％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０３８５】
LC-MS (方法 1) Rt = 0.56 分; MS (ESIpos): m/z = 270 [M+H]+
【０３８６】
実施例 48A
4-アミノ-2-[8-(2-フルオロベンジル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-6-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１１１】
0006054967.tif 000113
【０３８７】
4.000 g (純度 73％、10.84 mmol)の8-(2-フルオロベンジル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシイミドアミドを25 ml tert.-ブタノールに加え、25 ml tert.-ブタノールに溶解した2.162 g (13.01 mmol)のメチル-3,3-ジシアノ-2,2-ジメチルプロパノエートおよび 1.703 g (15.18 mmol)のカリウム tert.-ブチラートを添加し、それを還流下で18時間加熱した。さらに 1.802 g (10.84 mmol)のメチル-3,3-ジシアノ-2,2-ジメチルプロパノエートを添加し、それを還流下で5時間煮沸した。それを蒸発させて乾燥させ、残渣を水/イソプロパノール (v/v = 4:1) と混合した。固体をろ別し、メタノールをよびジエチルエーテルと混合した。 それを吸引濾過し、残渣を高減圧下で乾燥させた。1.90 g (純度 90％、39％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０３８８】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.84 分; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
【０３８９】
実施例 49A
2-[8-(2-フルオロベンジル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-6-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１１２】
0006054967.tif 000114
【０３９０】
1.500 g (3.35 mmol)の4-アミノ-2-[8-(2-フルオロベンジル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-6-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンを、6.00 ml (44.56 mmol)の亜硝酸イソペンチルおよび 4.00 ml (49.66 mmol)のジヨードメタンに懸濁し、それを2日間85℃で撹拌した。4.00 ml 亜硝酸イソペンチルおよび5 ml NMP を添加し、溶液を4時間 85℃で撹拌した。混合物をNMPを除きロータリーエバポレーター中で蒸発により濃縮し、分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/0.1％ ギ酸を含む水、グラジエント 20:80 → 100:0) により精製した。928 mg (純度 69％、37％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０３９１】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+
【０３９２】
実施例 50A
5-フルオロ-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン
【化１１３】
0006054967.tif 000115
【０３９３】
58 g (340.027 mmol)の2-クロロ-5-フルオロ-6-メチルニコチノニトリル (WO2007/41052、実施例 U-2、80頁に記載される調製) を1,2-エタンジオール (580 ml) に加え、次いで、ヒドラジン水和物 (24.813 ml)および56.091 ml (340.027 mmol)のジイソプロピルエチルアミンを添加した。 反応混合物を16時間 80℃に、次いで66 時間120℃に撹拌しながら加熱した。冷却後、水 (2.5 l)および酢酸エチル (2.5 l) を添加し、それを吸引濾過した。 得られた固体を乾燥させた。 28.4 g (47％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０３９４】
LC-MS (方法 7): Rt = 1.77 分; MS (ESIpos): m/z = 167 [M+H]+
【０３９５】
実施例 51A
5-フルオロ-3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【化１１４】
0006054967.tif 000116
【０３９６】
28 g (168.513 mmol)の実施例 50A を実施例 6Aと同様にして反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー (シクロヘキサン:酢酸エチル 9:1)の後、14.9 g (31％ of theor.)の標題化合物を得た。
【０３９７】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.84 分; MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H] +
【０３９８】
実施例 52A
5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【化１１５】
0006054967.tif 000117
【０３９９】
13 g (46.925 mmol)の実施例 51A を、実施例 7A. と同様にして反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー (シクロヘキサン:酢酸エチル グラジエント)の後、8.4 g (43％ of theor.)の標題化合物を得た。
【０４００】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.32 分; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H] +
【０４０１】
実施例 53A
5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル
【化１１６】
0006054967.tif 000118
【０４０２】
9.3 g (24.146 mmol)の実施例 52A を、実施例 10A、バリアント(variant) Aと同様にして反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー (シクロヘキサン:酢酸エチルグラジエント)の後、5.7 g (80％ of theor.)の標題化合物を得た。
【０４０３】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.20 分; MS (ESIpos): m/z = 285 [M+H] +
【０４０４】
実施例 54A
5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド酢酸塩
【化１１７】
0006054967.tif 000119
【０４０５】
5.7 g (18.908 mmol、約95％) の実施例 53Aを、実施例 11Aと同様にして反応させた。6.6 g (96％ of theor.)の標題化合物を得た。
【０４０６】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.66 分; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H] +
【０４０７】
実施例 55A
4-アミノ-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１１８】
0006054967.tif 000120
【０４０８】
1 g (2.767 mmol)の実施例 54A を、実施例 13Aと同様にして反応させた。 971 mg (80％ of theor.)の標題化合物を得た。
【０４０９】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.05 分; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H] +
【０４１０】
実施例 56A
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１１９】
0006054967.tif 000121
【０４１１】
960 mg (2.205 mmol)の実施例 55A を、実施例 15Aと同様にして反応させた。 749 mg (62％ of theor.、84％ 純度)の標題化合物を得た。
【０４１２】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.35 分; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+
【０４１３】
標題化合物に加えて、99 mg (10％ of theor.)の2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンをこのバッチにおいて得た。
【０４１４】
実施例 57A
4'-アミノ-2'-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4,5-ジヒドロスピロ[フラン-3,5'-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-6'(7'H)-オン
【化１２０】
0006054967.tif 000122
【０４１５】
1.505 g (4.650 mmol)の実施例 73A を、実施例 13Aと同様にして、0.903 g (4.650 mmol)のメチル-3-(ジシアノメチル)テトラヒドロフラン-3-カルボキシレート (WO 2012/004259、実施例 12A、42頁に記載されている)と反応させた。178 mg (8％ of theor.)の標題化合物を得た。
【０４１６】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.99 分; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H] +
【０４１７】
実施例 58A
2'-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4'-ヨード-4,5-ジヒドロスピロ[フラン-3,5'-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-6'(7'H)-オン
【化１２１】
0006054967.tif 000123
【０４１８】
155 mg (0.345 mmol)の実施例 57A を、WO 2012/004258、実施例 57A、97-98頁と同様にして反応させた。86 mg (44％ of theor.)の標題化合物を得た。
【０４１９】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H] +
【０４２０】
実施例 59A
エチル-4-アミノ-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１２２】
0006054967.tif 000124
【０４２１】
4.687 g (15.329 mmol)の実施例 1A をtert.-ブタノール (120 ml) に加え、3.069 g (30.659 mmol)の炭酸水素カリウムを添加した。 次いで 4.2 g (17.629 mmol)のジエチル-(ジシアノメチル)(メチル)マロネートを添加し、混合物を5時間 85℃に加熱した。次いで水を添加し、それを30 分間室温で撹拌し、次いで固体を吸引濾過した。 これを少量のジエチルエーテルで洗浄した。高減圧下で乾燥させた後、6.20 gの標題化合物(87％ of theor.) を得た。
【０４２２】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.95 分; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
【０４２３】
実施例 60A
エチル-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１２３】
0006054967.tif 000125
【０４２４】
1.00 g (2.167 mmol)の実施例 59A を、実施例 15Aにおける 明細書と同様にして反応させた。0.887 gの標題化合物(71％ of theor.) を得た。
【０４２５】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z = 573 [M+H]+
【０４２６】
標題化合物に加えて、173 mg (17％ of theor.)のエチル-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート (実施例 101) を得た。
【０４２７】
実施例 61A
tert.-ブチル-(1-{2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}ピロリジン-3-イル)カルバメート (ラセミ化合物)
【化１２４】
0006054967.tif 000126
【０４２８】
150 mg (0.21 mmol、純度約71％)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 15A) をマイクロ波のために好適な反応容器中で、1-メチル-2-ピロリドン (3.1 ml) に溶解し、0.22 ml (1.24 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび154 mg (0.83 mmol)のtert.-ブチル-ピロリジン-3-イルカルバメートを添加した。次いで反応容器を膜(septum)で密封し、6時間150℃でマイクロ波中で加熱した。冷却後、水を反応混合物に添加し、トリフルオロ酢酸をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。 残渣を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+ 0.1％ トリフルオロ酢酸) グラジエント) により精製した。69 mgの標題化合物(59％ of theor.) を得た。
【０４２９】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.17 分; MS (EIpos): m/z = 573 [M+H]+
【０４３０】
実施例 62A
tert.-ブチル-(1-{2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}アゼチジン-3-イル)カルバメート
【化１２５】
0006054967.tif 000127
【０４３１】
150 mg (0.21 mmol、純度約71％)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 15A) をマイクロ波のために好適な反応容器中で、1-メチル-2-ピロリドン (3.1 ml) に溶解し、0.22 ml (1.24 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび143 mg (0.83 mmol)のtert.-ブチル-アゼチジン-3-イルカルバメートを添加した。 次いで反応容器を膜(septum)で密封し、8時間 150℃でマイクロ波中で加熱した。次いで、0.15 ml (0.82 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび107 mg (0.62 mmol)のtert.-ブチル-アゼチジン-3-イルカルバメートを再び添加し、反応混合物を3時間 150℃でマイクロ波中で加熱した。冷却後、水を反応混合物に添加し、それを分取HPLC (アセトニトリル:水 (+ 0.1％ トリフルオロ酢酸) グラジエント) により精製した。 81 mgの標題化合物(64％ of theor.; 純度 91％) を得た。
【０４３２】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.15 分; MS (EIpos): m/z = 559 [M+H]+
【０４３３】
実施例 63A
4-クロロ-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化１２６】
0006054967.tif 000128
【０４３４】
この化合物をC.C. Cheng、R.K. Robins、J. Org. Chem. 1958、23、191からの改変された明細にしたがって調製した。
【０４３５】
4.878 g (33.2 mmol)の 6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール (J. Org. Chem. 1958、23、191) を50 ml トルエンに加え、15.5 ml (165.8 mmol)の塩化ホスホリルをよび12.7 ml (72.9 mmol)のジイソプロピルエチルアミンを添加し、それを1時間 80℃で撹拌した。それを蒸発により濃縮し、酢酸エチルと1 M 塩酸とに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。残渣 (4.464 g、92％ 純度、73％ of theor.) をさらに精製せずに処理した。
【０４３６】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.53 分; MS (ESIpos): m/z = 169 (M+H)+
【０４３７】
実施例 64A
6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化１２７】
0006054967.tif 000129
【０４３８】
4.464 g (約24.28 mmol、純度 92％)の4-クロロ-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを180 ml ジオキサンに溶解し、2.948 g (29.14 mmol)のトリエチルアミンおよび5.629 gの20％ 水酸化パラジウム‐木炭を添加し、それを 3 bar 水素圧力およびRTで 2日間水素化した。100 ml 酢酸エチル、2.948 g (29.14 mmol)のトリエチルアミンおよび2.000 gの20％ 水酸化パラジウム‐木炭を添加した。 混合物を3 bar 水素圧力およびRTで3時間水素により水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、少量のジオキサン/酢酸エチルで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーター中で濃縮した。 2.180 g (純度 73％、49％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０４３９】
LC-MS (方法 4): Rt = 0.40 分; MS (ESIpos): m/z = 135 (M+H)+
【０４４０】
実施例 65A
3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化１２８】
0006054967.tif 000130
【０４４１】
2.180 g (純度 73％、約11.82 mmol)の6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび3.987 g (17.72 mmol)のN-ヨードスクシンイミドを30 ml DMFに溶解し、2時間 80℃で加熱した。冷却後、混合物をロータリーエバポレーター中で濃縮し、残渣をジクロロメタンと混合し、吸引濾過し、高減圧下で乾燥させた。7.950 g (約38％ 純度)の標的化合物を得た。
【０４４２】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.52 分; MS (ESIpos): m/z = 261 (M+H)+
【０４４３】
実施例 66A
1-(2-フルオロベンジル)-3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化１２９】
0006054967.tif 000131
【０４４４】
7.950 g (13.76 mmol)の3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび4.930 g (15.13 mmol)の炭酸セシウムを20 ml DMF に入れ、5 ml DMFに溶解した2.860 g (15.13 mmol)の2-フルオロベンジルブロミドを添加した。 反応混合物を一晩 RTで撹拌し、100 ml 水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ 、ロータリーエバポレーター中で濃縮した。残渣を分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/水、グラジエント 30:70 → 95:5) により精製した。1.030 gの標的化合物(20％ of theor.) を得た。
【０４４５】
LC-MS (方法 4): Rt = 2.27 分; MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+
【０４４６】
実施例 67A
1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボニトリル
【化１３０】
0006054967.tif 000132
【０４４７】
1.485 g (4.03 mmol)の1-(2-フルオロベンジル)-3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび397 mg (4.44 mmol)のシアン化銅(I) を11 mlの無水DMSOに入れ、2時間 150℃で加熱した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、次いで酢酸エチルおよびTHFで洗浄した。有機相を25％ 水性アンモニア溶液、飽和水性塩化アンモニウム溶液および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中で濃縮した。994 mg (純度 81％、75％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０４４８】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.96 分; MS (ESIpos): m/z = 268 (M+H)+
【０４４９】
実施例 68A
1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキシイミドアミド
【化１３１】
0006054967.tif 000133
【０４５０】
アルゴン雰囲気下で、994 mg (純度 81％、約3.01 mmol)の 1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボニトリルを15 mlの無水メタノールに溶解した。209 mg (3.72 mmol)のナトリウムメチラートを添加し、それを1時間 RTで撹拌した。次いで、さらに31 mg (0.56 mmol)のナトリウムメチラートを添加し、それを15 分間RTで撹拌した。871 mg (14.50 mmol)の酢酸および489 mg (4.46 mmol)の塩化アンモニウムを添加し、混合物を45 分間45℃で撹拌した。反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を1N 水酸化ナトリウム溶液と混合し、沈殿を吸引濾過し、高減圧下で乾燥させた。918 mg (純度 91％、97％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０４５１】
LC-MS (方法 2) Rt = 0.53 分; MS (ESIpos): m/z = 285 (M+H)+
【０４５２】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 2.75 (s、3H)、5.65-5.73 (m、1H)、5.71 (s、2H)、7.10-7.18 (m、2H)、7.19-7.29 (m、1H)、7.33-7.43 (m、1H)、9.51 (s、1H)。
【０４５３】
実施例 69A
4-アミの2-[1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１３２】
0006054967.tif 000134
【０４５４】
3 ml tert.-ブタノール、1.5 ml tert.-ブタノール中の146 mg (0.70 mmol)のメチル-3,3-ジシアノ-2,2-ジメチルプロパノエートの溶液および94 mg (0.84 mmol)のカリウム tert.-ブチラートを200 mg (0.70 mmol)の 1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキシイミドアミドに添加し、それを還流下で48時間加熱した。水を添加し、沈殿をろ別した。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ 、ロータリーエバポレーター中で濃縮した。残渣を水/エタノールと混合した。固体をろ別し、 高減圧下で乾燥させた。102 mg (34％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０４５５】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.81 分; MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+
【０４５６】
実施例 70A
2-[1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１３３】
0006054967.tif 000135
【０４５７】
3.770 g (14.08 mmol)のジヨードメタンおよび411 mg (3.51 mmol)の亜硝酸イソペンチルを70 mg (0.17 mmol)の4-アミの2-[1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンに添加した。混合物を8時間 85℃で撹拌した。冷却後、それをアセトニトリル で希釈し、混合物を分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/水、グラジエント 30:70 → 95:5) により精製した。 35 mg (24％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０４５８】
LC-MS (方法 4): Rt = 2.37 分; MS (ESIpos): m/z = 530 (M+H)+
【０４５９】
加えて、10 mg (14％ of theor.)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンを得た。
【０４６０】
実施例 71A
4-アミノ-2-[1-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１３４】
0006054967.tif 000136
【０４６１】
実施例 13Aの調製と同様にして、5.00 g (13.687 mmol)の 1-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド酢酸塩 (WO 2012/004258からの実施例 64A、102-103頁) を反応させた。 5.13 gの標題化合物(85％ of theor.) を得た。
【０４６２】
LC-MS (方法 1) Rt = 0.97 分; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+
【０４６３】
実施例 72A
2-[1-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１３５】
0006054967.tif 000137
【０４６４】
実施例 16Aの調製と同様にして、5.11 g (11.629 mmol)の実施例 71A を反応させた。2.39 gの標題化合物(85％ of theor.) を得た。
【０４６５】
LC-MS (方法 1) Rt = 1.25 分; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]+
【０４６６】
標題化合物に加えて、660 mg (12％ of theor.)の2-[1-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 116) を得た。
【０４６７】
実施例 73A
5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド塩酸塩
【化１３６】
0006054967.tif 000138
【０４６８】
406.0 g (1.50 mol) の実施例 10A からの化合物を2.08 L エタノールに懸濁した。次いでメタノール (30％) 中の54.1 g (0.30 mol)のナトリウムメタノラートを添加し、それを一晩室温で撹拌した。88.4 g (1.65 mol)の塩化アンモニウムを添加し、それを65℃に加熱し、3.5時間65℃で撹拌した。溶媒を留去し、残渣を一晩1.6 L 酢酸エチルとともに撹拌した。沈殿した固体を吸引濾過し、各回140 mlの酢酸エチルで2回洗浄し、真空乾燥キャビネット中で50℃で穏やかな窒素流下で乾燥させた。 441.4 g (90.7％ of theor.)の標題化合物を得た。
【０４６９】
MS (ESIpos): m/z = 288 (M+H)+
【０４７０】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ = 5.90 (s、2H)、7.15-7.20 (m、1H)、7.22-7.28 (m、1H)、7.29-7.35 (m、1H)、7.36-7.43 (m、1H)、8.48 (dd、1H)、8.86 (dd、1H)、9.35 (br s、3H) ppm。
【０４７１】
実施例:
実施例 1
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-メトキシ-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１３７】
0006054967.tif 000139
【０４７２】
メタノール (3 ml)、126 mg (0.389 mmol)の炭酸セシウム、3.7 mg (0.019 mmol)のヨウ化銅(I) および9 mg (0.039 mmol)の3,4,7,8-テトラメチル-1,10-フェナントロリン を100 mg (0.194 mmol)の実施例 15Aにマイクロ波のために好適な反応容器中で添加した。それを超音波処理下で5 分間アルゴンですすぎ、次いで好適な膜(septum)で密封した。次いで、それをマイクロ波中で3サイクルにて、それぞれの場合において 2時間 140℃で加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、蒸発により濃縮し、残渣を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。 32 mgの標題化合物 (39％ of theor.) を得た。
【０４７３】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.08 分; MS (EIpos): m/z = 419 [M+H]+
【０４７４】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (s、6H)、4.15 (s、3H)、5.87 (s、2H)、7.13-7.26 (m、3H)、7.34-7.38 (m、1H)、7.45 (dd、1H)、8.68 (dd、1H)、8.91 (dd、1H)、11.44 (s br、1H)。
【０４７５】
実施例 2
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１３８】
0006054967.tif 000140
【０４７６】
マイクロ波のために好適な反応容器中で、100 mg (0.115 mmol、約61％ 純度)の実施例 16A を1-メチル-2-ピロリドン (2 ml) に溶解し、0.75 ml アミノエタノールを添加した。次いでそれを対応する膜(septum) で密封し、マイクロ波中で5時間 150℃で加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。 68 mgの標題化合物(100％ of theor.、LC/MSにより94％ 純度) を得た。
【０４７７】
LC-MS (方法 3): Rt = 0.94 分; MS (EIpos): m/z = 466 [M+H]+
【０４７８】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (s、6H)、3.29 (s、水シグナルと重なるシグナル、2H)、3.64 (s、2H)、4.82 (t、1H)、5.83 (s、2H)、6.65 (t br、1H)、7.13-7.25 (m、3H)、7.33-7.39 (m、1H)、8.55 (dd、1H)、8.71 (dd、1H)、11.00 (s br、1H)。
【０４７９】
実施例 3
4-[(2-アミノ-2-メチルプロピル)アミノ]-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１３９】
0006054967.tif 000141
【０４８０】
100 mg (0.115 mmol、約61％ 純度)の実施例 16A を1-メチル-2-ピロリドン (2 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、0.75 ml 2-メチルプロパン-1,2-ジアミンを添加した。次いでそれを対応する膜(septum)で密封し、それをマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。 57 mgの標題化合物(100％ of theor.) を得た。
【０４８１】
LC-MS (方法 3): Rt = 0.82 分; MS (EIpos): m/z = 493 [M+H]+
【０４８２】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (s、6H)、1.41 (s、6H)、3.67 (水シグナルとおそらく(probably)重なるシグナル 2H)、5.84 (s、2H)、6.98 (m br、1H)、7.15 (t、1H)、7.20-7.26 (m、2H)、7.34-7.39 (m、1H)、8.56 (dd、1H)、8.73 (dd、1H)、-NH-C=O および -NH2 についてのシグナルは観察されず。
【０４８３】
実施例 4
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１４０】
0006054967.tif 000142
【０４８４】
100 mg (0.115 mmol、約61％ 純度)の実施例 16A を1-メチル-2-ピロリドン (2 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、0.5 mlの1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを添加した。次いでそれを対応する膜(septum)で密封し、それをマイクロ波中で 150℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。56 mgの標題化合物(100％ of theor.) を得た。
【０４８５】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.06 分; MS (EIpos): m/z = 494 [M+H]+
【０４８６】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.15 (s、6H)、1.39 (s、6H)、3.60 (d、2H)、4.76 (s、1H)、5.82 (s、2H)、6.41 (t、1H)、7.15 (t、1H)、7.20-7.26 (m、2H)、7.34-7.39 (m、1H)、8.64 (dd、1H)、8.72 (dd、1H)、11.06 (s br、1H)。
【０４８７】
実施例 5
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１４１】
0006054967.tif 000143
【０４８８】
100 mg (0.115 mmol、約61％ 純度)の実施例 16A を1-メチル-2-ピロリドン (2 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、0.5 mlの3,3,3-トリフルオロプロピル-1-アミンを添加した。次いでそれを対応する膜(septum)で密封し、それをマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。 60 mgの標題化合物 (100％ of theor.) を得た。
【０４８９】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.21 分; MS (EIpos): m/z = 518 [M+H]+
【０４９０】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (s、6H)、2.64-2.71 (m、2H)、3.82 (q、2H)、5.83 (s、2H)、6.88 (t、1H)、7.15 (t、1H)、7.20-7.25 (m、2H)、7.34-7.40 (m、1H)、8.48 (dd、1H)、8.72 (dd、1H)、11.10 (s、1H)。
【０４９１】
実施例 6
4-[(2-アミノ-3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１４２】
0006054967.tif 000144
【０４９２】
100 mg (0.115 mmol、約61％ 純度)の実施例 16Aを1-メチル-2-ピロリドン (2 ml)に マイクロ波のために好適な反応容器中で懸濁し、1 ml ジイソプロピルエチルアミン、次いで、300 mg (1.492 mmol)の1-(トリフルオロメチル)エチレン-1,2-ジアミン-ジヒドロクロリドを添加した。 次いでそれを対応する膜(septum)で密封し、それをマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。5.7 mgの標題化合物 (9％ of theor.) を得た。
【０４９３】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.98 分; MS (EIpos): m/z = 534 [M+H]+
【０４９４】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (d、6H)、3.47-3.45 (m、1H)、3.62-3.73 (m、1H)、3.94-4.00 (m、1H)、5.83 (s、2H)、6.82 (t、1H)、7.15 (t、1H)、7.20-7.26 (m、2H)、7.34-7.39 (m、1H)、8.56 (dd、1H)、8.72 (br d、1H)、11.11 (br s、1H)、-NH2 は観察されず。
【０４９５】
実施例 7
4-[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１４３】
0006054967.tif 000145
【０４９６】
100 mg (0.115 mmol、約61％ 純度)の実施例 16A を1-メチル-2-ピロリドン (2 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、0.5 mlの2,2-ジフルオロエチルアミン を添加した。次いでそれを対応する膜(septum)で密封し、それをマイクロ波中で 150℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。30 mgの標題化合物(55％ of theor.、100％) を得た。
【０４９７】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.15 分; MS (EIpos): m/z = 486 [M+H]+
【０４９８】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37(s、6H)、3.91-4.00 (m、2H)、5.83 (s、2H)、6.13-6.43 (m、1H)、7.04 (t、1H)、7.15 (dd、1H)、7.20-7.25 (m、2H)、7.34-7.39 (m、1H)、8.46 (dd、1H)、8.72 (dd、1H)、11.13 (s、1H)。
【０４９９】
実施例 8
4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１４４】
0006054967.tif 000146
【０５００】
100 mg (0.115 mmol、約61％ 純度)の実施例 16A を1-メチル-2-ピロリドン (2 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、0.314 ml (1.800 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび200 mg (1.793 mmol)の3-フルオロアゼチジン塩酸塩を添加した。次いでそれを対応する膜(septum)で密封し、それをマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。22 mgの標題化合物(41％ of theor.) を得た。
【０５０１】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.19 分; MS (EIpos): m/z = 480 [M+H]+
【０５０２】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (s、6H)、4.34-4.42 (m、2H)、4.63-4.73 (m、2H)、5.48-5.66 (m、1H)、5.84 (s、2H)、7.13-7.25 (m、3H)、7.34-7.40 (m、1H)、8.52 (dd、1H)、8.73 (dd、1H)、11.27 (s、1H)。
【０５０３】
実施例 9
4-[(ジシクロプロピルメチル)アミノ]-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１４５】
0006054967.tif 000147
【０５０４】
100 mg (0.115 mmol、約61％ 純度)の実施例 16A を1-メチル-2-ピロリドン (2 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、0.5 mlのジシクロプロピルメチルアミンを添加した。次いでそれを対応する膜(septum)で密封し、それをマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。25 mgの標題化合物 (42％ of theor.) を得た。
【０５０５】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.34 分; MS (EIpos): m/z = 516 [M+H]+
【０５０６】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 0.28-0.41 (m、6H)、0.49-0.58 (m、2H)、1.25-1.34 (m、2H)、1.40 (s、6H)、3.49 (dd、1H)、5.81 (s、2H)、6.40 (d、1H)、7.14 (t、1H)、7.20-7.24 (m、2H)、7.34-7.39 (m、1H)、8.37 (dd、1H)、8.72 (m、1H)、11.02 (s br、1H)。
【０５０７】
実施例 10
4-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１４６】
0006054967.tif 000148
【０５０８】
100 mg (0.115 mmol、約61％ 純度)の実施例 16A を1-メチル-2-ピロリドン (2 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、0.5 mlのアミノメチルシクロプロパン を添加した。 次いでそれを対応する膜(septum)で密封し、それをマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。45 mgの標題化合物 (82％ of theor.) を得た。
【０５０９】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.22 分; MS (EIpos): m/z = 476 [M+H]+
【０５１０】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 0.31-0.34 (m、2H)、0.42-0.46 (m、2H)、1.21-1.26 (m、1H)、1.37 (s、6H)、3.45 (t、2H)、5.83 (s、2H)、6.88 (t、1H)、7.15 (t、1H)、7.21-7.25 (m、2H)、7.34-7.39 (m、1H)、8.57 (dd、1H)、8.72 (m、1H)、11.02 (s br、1H)。
【０５１１】
実施例 11
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１４７】
0006054967.tif 000149
【０５１２】
100 mg (0.115 mmol、約61％ 純度)の実施例 16A を1-メチル-2-ピロリドン (2 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、1 mlの2,2,2-トリフルオロエチルアミンを添加した。次いでそれを対応する膜(septum)で密封し、マイクロ波中で150℃で20時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。 35 mgの標題化合物(61％ of theor.) を得た。
【０５１３】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.12 分; MS (EIpos): m/z = 504 [M+H]+
【０５１４】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 (s、6H)、4.35-4.43 (m、2H)、5.84 (s、2H)、7.15 (t、1H)、7.20-7.25 (m、3H)、7.34-7.40 (m、1H)、8.46 (dd、1H)、8.73 (m、1H)、11.22 (s br、1H)。
【０５１５】
実施例 12
2-{5-フルオロ-1-[(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル}-5,5-ジメチル-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１４８】
0006054967.tif 000150
【０５１６】
350 mg (0.361 mmol、約55％ 純度)の実施例 21A を1-メチル-2-ピロリドン (4 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、1.2 mlの3,3,3-トリフルオロプロピル-1-アミンを添加した。次いでそれを対応する膜(septum)で密封し、それをマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。108 mgの標題化合物(57％ of theor.) を得た。
【０５１７】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.08 分; MS (EIpos): m/z = 519 [M+H]+
【０５１８】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (s、6H)、2.62-2.72 (m、2H)、3.82 (q、2H)、5.96 (s、2H)、6.82 (t、1H)、7.42-7.45 (m、1H)、7.76 (t、1H)、8.27 (d、1H)、8.48 (dd、1H)、8.67 (br s、1H)、11.03 (s、1H)。
【０５１９】
実施例 13
2-[6-クロロ-3-(2,3,6-トリフルオロベンジル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]-5,5-ジメチル-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン 
【化１４９】
0006054967.tif 000151
【０５２０】
128 mg (0.219 mmol)の実施例 22A を1-メチル-2-ピロリドン (2.334 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、0.584 mlの3,3,3-トリフルオロプロピル-1-アミンを添加した。次いでそれを対応する膜(septum)で密封し、それをマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。 57 mgの標題化合物(46％ of theor.) を得た。
【０５２１】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.21 分; MS (EIpos): m/z = 569 [M+H]+
【０５２２】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (s、6H)、2.62-2.71 (m、2H)、3.73 (q、2H)、4.53 (s、2H)、6.69 (t、1H)、7.05 (dd、1H)、7.17-7.24 (m、1H)、7.46-7.55 (m、1H)、8.42 (d、1H)、8.80 (s、1H)、10.91 (s、1H)。
【０５２３】
実施例 14
2-{5-フルオロ-1-[(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル}-5,5-ジメチル-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１５０】
0006054967.tif 000152
【０５２４】
150 mg (0.186 mmol、約66％ 純度)の実施例 28Aにおいて得られた化合物を1-メチル-2-ピロリドン (3.6 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、0.9 mlの 3,3,3-トリフルオロプロピル-1-アミンを添加した。次いでそれを対応する膜(septum)で密封し、それをマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。33 mgの標題化合物(34％ of theor.) を得た。
【０５２５】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.00 分; MS (EIpos): m/z = 519 [M+H]+
【０５２６】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (s、6H)、2.61-2.74 (m、2H)、3.82 (q、2H)、5.92 (s、2H)、6.89 (t、1H)、7.13 (t、1H)、8.35 (d、1H)、8.50 (dd、1H)、8.59 (d、1H)、8.73 (dd、1H)、11.10 (s、1H)。
【０５２７】
実施例 15
4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-2-{5-フルオロ-1-[(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル}-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１５１】
0006054967.tif 000153
【０５２８】
150 mg (0.155 mmol、約55％ 純度)の実施例 21Aにおいて得られた化合物を1-メチル-2-ピロリドン (2.7 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、0.423 ml (2.430 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび270 mg (2.420 mmol)の 3-フルオロアゼチジン塩酸塩を添加した。次いでそれを対応する膜(septum)で密封し、それをマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。30 mgの標題化合物 (40％ of theor.) を得た。
【０５２９】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.97 分; MS (EIpos): m/z = 481 [M+H]+
【０５３０】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (s、6H)、4.34-4.42 (m、2H)、4.63-4.73 (m、2H)、5.48-5.65 (m、1H)、5.98 (s、2H)、7.41-7.45 (m、1H)、7.74-7.79 (m、1H)、8.24-8.28 (m、1H)、8.52 (dd、1H)、8.68 (dd、1H)、11.22 (s、1H)。
【０５３１】
実施例 16
2-{5-フルオロ-1-[(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル}-5,5-ジメチル-4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１５２】
0006054967.tif 000154
【０５３２】
150 mg (0.155 mmol、約55％ 純度)の実施例 21A において得られた化合物を1-メチル-2-ピロリドン (2.7 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、0.675 ml 2,2,2-トリフルオロエチルアミンを添加した。次いでそれを対応する膜(septum)で密封し、マイクロ波中で150℃で21時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。31 mgの標題化合物 (39％ of theor.) を得た。
【０５３３】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.99 分; MS (EIpos): m/z = 505 [M+H]+
【０５３４】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 (s、6H)、4.35-4.44 (m、2H)、5.98 (s、2H)、7.19 (t、1H)、7.41-7.45 (m、1H)、7.74-7.79 (m、1H)、8.24-8.28 (m、1H)、8.46 (dd、1H)、8.68 (dd、1H)、11.16 (s br、1H)。
【０５３５】
実施例 17
4-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-2-{5-フルオロ-1-[(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル}-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１５３】
0006054967.tif 000155
【０５３６】
200 mg (0.206 mmol、約55％ 純度)の実施例 21Aにおいて得られた化合物を1-メチル-2-ピロリドン (4 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、1 mlのアミノメチルシクロプロパンを添加した。次いでそれを対応する膜(septum)で密封し、それをマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。64 mgの標題化合物 (65％ of theor.) を得た。
【０５３７】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.09 分; MS (EIpos): m/z = 477 [M+H]+
【０５３８】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 0.30-0.33 (m、2H)、0.42-0.46 (m、2H)、1.21-1.27 (m、1H)、1.37 (s、6H)、3.46 (t、2H)、5.96 (s、2H)、6.78-6.85 (m、1H)、7.41-7.45 (m、1H)、7.76 (t、1H)、8.24-8.28 (m、1H)、8.57 (dd、1H)、8.67 (dd、1H)、10.95 (s br、1H)。
【０５３９】
実施例 18
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１５４】
0006054967.tif 000156
【０５４０】
150 mg (0.186 mmol、約66％ 純度)の実施例 16Aにおいて得られた化合物を1-メチル-2-ピロリドン (3 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、0.4 mlの 4,4,4-トリフルオロブチルアミンを添加した。次いでそれを対応する膜(septum)で密封し、それをマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。47 mgの標題化合物 (48％ of theor.) を得た。
【０５４１】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.19 分; MS (EIpos): m/z = 532 [M+H]+
【０５４２】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (s、6H)、1.87-1.94 (m、2H)、2.30-2.43 (m、2H)、3.63 (q、2H)、5.83 (s、2H)、6.81 (t、1H)、7.12-7.17 (m、1H)、7.21-7.25 (m、2H)、7.34-7.39 (m、1H)、8.47 (dd、1H)、8.72 (dd、1H)、11.04 (s、1H)。
【０５４３】
実施例 19
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１５５】
0006054967.tif 000157
【０５４４】
50 mg (0.09 mmol)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 33A) を1 mlの無水NMPに溶解し、336 mg (3.70 mmol)の2,2,2-トリフルオロエタンアミンを添加した。混合物をマイクロ波中で2時間150℃で、18時間150℃で、2時間160℃で、2時間 170℃で、および5時間 170℃で加熱した。反応溶液を濾過し、分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/0.1％ ギ酸を含む水、グラジエント 20:80 → 100:0) により精製した。 18 mg (純度 88％、36％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０５４５】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+
【０５４６】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.34 (s、6H)、2.64 (t、2H)、2.79 (t、2H)、4.24-4.32 (m、2H)、5.30 (s、2H)、7.01 (t、1H)、7.18-7.28 (m、3H)、7.36-7.42 (m、1H)、11.01 (s、1H)。
【０５４７】
実施例 20
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１５６】
0006054967.tif 000158
【０５４８】
40 mg (0.07 mmol)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 33A) を1 mlの無水NMPに溶解し、334 mg (2.96 mmol)の3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミンを添加した。混合物をマイクロ波中で 2時間150℃で、1時間150℃で加熱した。反応溶液を濾過し、分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/0.1％ 塩酸を含む水、グラジエント 20:80 → 100:0) により精製した。 27 mg (純度 93％、70％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０５４９】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+
【０５５０】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.32 (s、6H)、2.57-2.67 (m、4H)、2.80 (t、2H)、3.68-3.73 (m、2H)、5.32 (s、2H)、6.85 (s br、1H)、7.19-7.29 (m、3H)、7.37-7.42 (m、1H)、10.93 (s、1H)。
【０５５１】
実施例 21
4-(3-エチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１５７】
0006054967.tif 000159
【０５５２】
アルゴン雰囲気下で、150 mg (純度 62％、0.18 mmol)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 15A) を2 mlの無水アセトニトリルに懸濁し、 413 mg (3.62 mmol)の1-エチルイミダゾリジン-2-オン、118 mg (0.36 mmol)の炭酸セシウム、5 mg (0.04 mmol)の酸化銅(I)および20 mg (0.15 mmol)の2-ヒドロキシベンズアルデヒド-オキシムを添加した。混合物をマイクロ波中で 1時間 200℃で加熱した。反応溶液を濾過し、分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/水、グラジエント 20:80 → 100:0) により精製した。35 mg (純度 91％、35％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０５５３】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.03 分; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+
【０５５４】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.13 (t、3H)、1.41 (s、6H)、3.28 (q、2H)、3.57 (t、2H)、3.97 (t、2H)、5.87 (s、2H)、7.12-7.25 (m、3H)、7.34-7.38 (m、1H)、7.44 (dd、1H)、8.67 (dd、1H)、8.83 (dd、1H)、11.63 (s、1H)。
【０５５５】
実施例 22
2-[3-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-1-イル]-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１５８】
0006054967.tif 000160
【０５５６】
標題化合物を実施例38Aについての実験における副生成分として得た。収率: 57 mg (9％ of theor.、86％ 純度)。
【０５５７】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.03 分; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
【０５５８】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.33 (s、6H)、4.42 (s、2H)、7.13-7.23 (m、2H)、7.28-7.44 (m、3H)、7.57-7.61 (m、1H)、7.73 (d、1H)、3H は明確に帰することできず。
【０５５９】
実施例 23
4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１５９】
0006054967.tif 000161
【０５６０】
アルゴン雰囲気下で、150 mg (純度 62％、0.18 mmol)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 15A) を2 mlの無水アセトニトリルに懸濁し、26 mg (0.27 mmol)の3,5-ジメチル-1H-ピラゾール、118 mg (0.36 mmol)の炭酸セシウム、5 mg (0.04 mmol)の酸化銅(I)および 20 mg (0.15 mmol)の2-ヒドロキシベンズアルデヒド-オキシムを添加した。混合物をマイクロ波中で 1時間150℃で加熱した。次いで 346 mg (3.62 mmol)の3,5-ジメチル-1H-ピラゾールを添加し、混合物をマイクロ波中で45 分間200℃で加熱した。反応溶液を濾過し、分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/水、グラジエント 20:80 → 100:0) により精製した。 20 mg (23％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０５６１】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.23 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+
【０５６２】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.43 (s、6H)、2.27 (s、3H)、2.53 (s、3H)、5.87 (s、2H)、6.22 (s、1H)、7.16 (t、1H)、7.21-7.30 (m、2H)、7.35-7.39 (m、1H)、7.46 (dd、1H)、8.69 (dd、1H)、8.79 (dd、1H)、11.76 (s、1H)。
【０５６３】
実施例 24
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-(3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１６０】
0006054967.tif 000162
【０５６４】
アルゴン雰囲気下で、200 mg (純度 62％、0.24 mmol)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 15A) を2.5 mlの無水アセトニトリルに懸濁し、545 mg (4.82 mmol)の3-フルオロピリジン-2-オール、157 mg (0.48 mmol)の炭酸セシウム、7 mg (0.05 mmol)の酸化銅(I)および 20 mg (0.15 mmol)の2-ヒドロキシベンズアルデヒド-オキシムを添加した。混合物をマイクロ波中で 1時間 200℃で加熱した。反応溶液を濾過し、分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/水、グラジエント 20:80 → 100:0) により精製した。20 mg (23％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０５６５】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
【０５６６】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.49 (s、6H)、5.81 (s、2H)、7.10-7.23 (m、4H)、7.32-7.38 (m、1H)、7.61-7.65 (m、2H)、8.07-8.12 (m、1H)、8.36 (dd、1H)、8.59 (dd、1H)、11.75 (s、1H)。
【０５６７】
実施例 25
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１６１】
0006054967.tif 000163
【０５６８】
アルゴン雰囲気下で、200 mg (純度 62％、0.24 mmol)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 15A) を2.5 mlの無水アセトニトリルに懸濁し、738 mg (4.82 mmol)の4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2-オン、157 mg (0.48 mmol)の炭酸セシウム、7 mg (0.05 mmol)の酸化銅(I)および 26 mg (0.19 mmol)の2-ヒドロキシベンズアルデヒド-オキシムを添加した。混合物をマイクロ波中で1時間200℃で加熱した。反応溶液を濾過し、分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/0.1％ ギ酸を含む水、グラジエント 20:80 → 100:0) により精製した。 26 mg (19％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０５６９】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.02 分; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+
【０５７０】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.32 (s、3H)、1.36 (s、3H)、2.70 (dd、1H)、3.08 (dd、1H)、3.67-3.75 (m、1H)、3.87(dd、1H)、4.32 (dd、1H)、5.88 (s、2H)、7.14 (t、1H)、7.16-7.25 (m、2H)、7.34-7.38 (m、1H)、7.45 (dd、1H)、8.69 (dd、1H)、8.84 (dd、1H)、11.83 (s、1H)。
【０５７１】
実施例 26
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-(4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-イル)-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１６２】
0006054967.tif 000164
【０５７２】
アルゴン雰囲気下で、150 mg (純度 62％、0.18 mmol)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 15A) を2 mlの無水アセトニトリルに懸濁し、304 mg (3.62 mmol)の1H-ピラゾール-4-オール、118 mg (0.36 mmol)の炭酸セシウム、5 mg (0.04 mmol)の酸化銅(I)および 20 mg (0.15 mmol)の2-ヒドロキシベンズアルデヒド-オキシムを添加した。混合物をマイクロ波中で1時間200℃で加熱した。反応溶液を濾過し、分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/0.1％ ギ酸を含む水、グラジエント 20:80 → 100:0) により精製した。 20 mg (24％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０５７３】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.03 分; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+
【０５７４】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.59 (s、6H)、5.89 (s、2H)、7.15 (t、1H)、7.22-7.25 (m、2H)、7.35-7.39 (m、1H)、7.51 (dd、1H)、7.72 (s、1H)、8.25 (s、1H)、8.71 (dd、1H)、8.87 (dd、1H)、9.37 (s、1H)、11.75 (s br、1H)。
【０５７５】
加えて、2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-(1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンをこのバッチにおいて得た(実施例 27参照) 。
【０５７６】
実施例 27
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-(1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１６３】
0006054967.tif 000165
【０５７７】
実施例 26における調製の際に形成された(実施例 26参照)。20 mg (23％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０５７８】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.94 分; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+
【０５７９】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.45 (s、6H)、5.83 (s、2H)、7.14 (t、1H)、7.19-7.25 (m、3H)、7.33-7.38 (m、1H)、7.67 (s br、1H)、8.00 (s br、1H)、8.22 (d、1H)、8.62 (dd、1H)、11.57 (s、1H)、12.92 (s br、1H)。
【０５８０】
実施例 28
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-[3-(1-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-1-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１６４】
0006054967.tif 000166
【０５８１】
アルゴン雰囲気下で、150 mg (純度 62％、0.18 mmol)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 15A) を2 mlの無水アセトニトリルに懸濁し、405 mg (3.62 mmol)の1-(1H-ピラゾール-3-イル)エタノール、118 mg (0.36 mmol)の炭酸セシウム、5 mg (0.04 mmol)の酸化銅(I)および 20 mg (0.15 mmol)の2-ヒドロキシベンズアルデヒド-オキシムを添加した。混合物をマイクロ波中で1時間200℃で加熱した。反応溶液を濾過し、分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/0.1％ ギ酸を含む水、グラジエント 20:80 → 100:0) により精製した。20 mg (24％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０５８２】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.96 分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+
【０５８３】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.38 (s、3H)、1.40 (s、3H)、1.86 (d、3H)、5.66 (q、1H)、5.84 (s、2H)、6.20 (d、1H)、7.13 (t、1H)、7.20-7.38 (m、3H)、7.41 (dd、1H)、7.63 (s、1H)、8.28 (d、1H)、8.69 (dd、1H)、12.63 (s br、2H)。
【０５８４】
実施例 29
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１６５】
0006054967.tif 000167
【０５８５】
アルゴン雰囲気下で、200 mg (純度 62％、0.24 mmol)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 15A) を2.5 mlの無水アセトニトリルに懸濁し、656 mg (4.82 mmol)の4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール、157 mg (0.48 mmol)の炭酸セシウム、7 mg (0.05 mmol)の酸化銅(I)および 26 mg (0.19 mmol)の2-ヒドロキシベンズアルデヒド-オキシムを添加した。混合物をマイクロ波中で1時間200℃で加熱した。反応溶液を濾過し、分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/0.1％ ギ酸を含む水、グラジエント 20:80 → 100:0) により精製した。 85 mg (63％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０５８６】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.33 分; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+
【０５８７】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.56 (s、6H)、5.91 (s、2H)、7.15 (t、1H)、7.20-7.25 (m、2H)、7.34-7.39 (m、1H)、7.52 (dd、1H)、8.51 (s、1H)、8.71 (dd、1H)、8.92 (dd、1H)、9.30 (s、1H)、11.99 (s、1H)。
【０５８８】
実施例 30
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１６６】
0006054967.tif 000168
【０５８９】
アルゴン雰囲気下で、200 mg (純度 62％、0.24 mmol)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 15A) を2.5 mlの無水アセトニトリルに懸濁し、656 mg (4.82 mmol)の3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール、157 mg (0.48 mmol)の炭酸セシウム、7 mg (0.05 mmol)の酸化銅(I)および 26 mg (0.19 mmol)の2-ヒドロキシベンズアルデヒド-オキシムを添加した。混合物をマイクロ波中で1時間200℃で加熱した。反応溶液を濾過し、分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/0.1％ ギ酸を含む水、グラジエント 20:80 → 100:0) により精製した。41 mg (33％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０５９０】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.32 分; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+
【０５９１】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.55 (s、6H)、5.90 (s、2H)、7.15 (t、1H)、7.21-7.25 (m、3H)、7.35-7.39 (m、1H)、7.50 (dd、1H)、8.72 (dd、1H)、8.93 (dd、1H)、9.05 (s、1H)、12.02 (s、1H)。
【０５９２】
実施例 31
2-[5-フルオロ-3-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-1-イル]-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１６７】
0006054967.tif 000169
【０５９３】
標題化合物を実施例43Aについての実験における副生成分として得た。収率: 72 mg (14％ of theor.、83％ 純度)。
【０５９４】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.33 分; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+
【０５９５】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.33 (s、6H)、4.40 (s、2H)、7.14-7.23 (m、2H)、7.27-7.34 (m、1H)、7.42 (t、1H)、7.49-7.58 (m、2H)、8.75 (s br、1H)、11.31 (s br、1H)、12.37 (s br、1H)。
【０５９６】
実施例 32
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１６８】
0006054967.tif 000170
【０５９７】
アルゴン雰囲気下で、200 mg (純度 62％、0.24 mmol)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 15A) を4 mlの無水NMPに加え、924 mg (4.82 mmol)の2-(トリフルオロメチル)モルホリンおよび 623 mg (4.82 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物をマイクロ波中で 150℃で 5時間加熱した。反応溶液を濾過し、分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/0.1％ ギ酸を含む水、グラジエント 20:80 → 100:0) により精製した。60 mg (46％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０５９８】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+
【０５９９】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.43 (s、6H)、3.36-3.42 (m、1H)、3.80 (dt、1H)、4.13 (dd、2H)、4.43-4.51 (m、2H)、5.85 (s、2H)、7.14 (t、1H)、7.18-7.24 (m、2H)、7.34-7.38 (m、1H)、7.40 (dd、1H)、8.66 (dd、1H)、8.75 (dd、1H)、11.41 (s、1H)。
【０６００】
実施例 33
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１６９】
0006054967.tif 000171
【０６０１】
アルゴン雰囲気下で、200 mg (純度 62％、0.24 mmol)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 15A) を4 mlの無水NMPに加え、671 mg (4.82 mmol)の3-(トリフルオロメチル)ピロリジンを添加した。 混合物をマイクロ波中で 150℃で 5時間加熱した。反応溶液を濾過し、分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/0.1％ ギ酸を含む水、グラジエント 20:80 → 100:0) により精製した。 65 mg (49％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０６０２】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+
【０６０３】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.42 (s、3H)、1.43 (s、3H)、2.15-2.23 (m、1H)、2.32-2.41 (m、1H)、3.38-3.48 (m、1H)、3.79-3.94 (m、3H)、4.07 (dd、1H)、5.84 (s、2H)、7.12-7.25 (m、3H)、7.33-7.39 (m、1H)、7.42 (dd、1H)、8.65 (dd、1H)、8.81 (dd、1H)、11.29 (s、1H)。
【０６０４】
実施例 34
2-[5-フルオロ-3-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-1-イル]-5,5-ジメチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１７０】
0006054967.tif 000172
【０６０５】
アルゴン下で、80 mg (0.19 mmol)の実施例 31からの化合物を大部分は 2 ml THFに溶解し、32.5 mg (0.29 mmol)の3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール、75 mg (0.29 mmol)のトリフェニルホスフィンおよび 56 μl (0.29 mmol)のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加し、それをRTで3日間撹拌した。さらに11 mg (0.01 mmol)の3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール、25 mg (0.01 mmol)のトリフェニルホスフィンおよび 19 μl (0.01 mmol)のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加し、それをRTで1日間撹拌した。反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を分取HPLC (Reprosil C18、アセトニトリル/0.01％ 水性ギ酸のグラジエント) により精製した。 収率: 48 mg (49％ of theor.)。
【０６０６】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.32 分; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
【０６０７】
1H-NMR (500MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.34 (s、6H)、2.82-3.00 (m、2H)、4.40 (s、2H)、4.75 (t、2H)、7.11-7.24 (m、2H)、7.26-7.32 (m、1H)、7.37-7.50 (m、2H)、7.53-7.62 (m、1H)、8.60 (dd、1H)、11.53 (br s、1H)。
【０６０８】
実施例 35
2-[3-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-1-イル]-5,5-ジメチル-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１７１】
0006054967.tif 000173
【０６０９】
60 mg (0.12 mmol)の実施例 38Aからの化合物を1.2 ml NMPに溶解し、0.3 mlの3,3,3-トリフルオロプロピルアミンを密封したマイクロ波容器中で添加した後、それをマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。反応混合物を分取HPLC (Reprosil C18、アセトニトリル/0.01％ 水性ギ酸のグラジエント) により精製した。収率: 38 mg (65％ of theor.)。
【０６１０】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+
【０６１１】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.36 (s、6H)、2.58-2.80 (m、2H)、3.80 (q、2H)、4.40 (s、2H)、6.98 (t、1H)、7.09-7.24 (m、2H)、7.25-7.33 (m、2H)、7.38 (t、1H)、7.50 (t、1H)、7.74 (d、1H)、8.59 (d、1H)、11.19 (s、1H)。
【０６１２】
表 3に列挙される化合物を実施例 35と同様にして調製した:
【０６１３】
表 3
【表１】
0006054967.tif 000174
【０６１４】
【表２】
0006054967.tif 000175
【０６１５】
【表３】
0006054967.tif 000176
【０６１６】
実施例 39
2-[8-(2-フルオロベンジル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-6-イル]-5,5-ジメチル-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１７２】
0006054967.tif 000177
【０６１７】
アルゴン雰囲気下で、200 mg (純度 69％、0.27 mmol)の2-[8-(2-フルオロベンジル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-6-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 52A) を3.2 mlの無水NMPに懸濁し、607 mg (5.37 mmol)の3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミンを添加した。混合物を1.5時間150℃でマイクロ波中で撹拌した。反応溶液を濾過し、分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/0.1％ 塩酸を含む水、グラジエント 20:80 → 100:0) により精製した。41 mg (31％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０６１８】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
【０６１９】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.35 (s、6H)、2.62-2.74 (m、2H)、3.77 (q、2H)、4.33 (s、2H)、6.87 (t、1H)、6.96 (dd. 1H)、7.07-7.17 (m、2H)、7.22-7.27 (m、1H)、7.32 (t、1H)、8.34 (d、1H)、9.83 (d、1H)、11.10 (s、1H)。
【０６２０】
実施例 40
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]アミノ}-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１７３】
0006054967.tif 000178
【０６２１】
111.1 mg (1.0 mmol)の1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタンアミンをマイクロ波リアクターブロックのバイアルに加え、0.6 mlの1-メチル-2-ピロリジンオン中の51.4 mg (100 μmol)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 15A) の溶液を添加した。次いでリアクターブロックを密封し、6時間マイクロ波で照射して、170℃の混合物の温度に達成させ、維持した。冷却後、それを 分取LC-MS (方法 6) により精製した。生成物を含有する画分を減圧下で遠心乾燥機により蒸発により濃縮した。個々の画分の残渣をそれぞれの場合において0.6 ml DMSO に溶解し、合わせた。次いで溶媒を遠心乾燥機中で完全に蒸発させた。32.7 mg (61％ of theor.)の標的生成物を得た。
【０６２２】
LC-MS (方法 5): Rt = 1.07 分;
MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+、純度: 93％
【０６２３】
表 4に列挙する化合物を実施例 40 と同様にして調製した。
【０６２４】
表 4
【表４】
0006054967.tif 000179
【０６２５】
【表５】
0006054967.tif 000180
【０６２６】
【表６】
0006054967.tif 000181
【０６２７】
【表７】
0006054967.tif 000182
【０６２８】
【表８】
0006054967.tif 000183
【０６２９】
【表９】
0006054967.tif 000184
【０６３０】
【表１０】
0006054967.tif 000185
【０６３１】
【表１１】
0006054967.tif 000186
【０６３２】
【表１２】
0006054967.tif 000187
【０６３３】
【表１３】
0006054967.tif 000188
【０６３４】
【表１４】
0006054967.tif 000189
【０６３５】
【表１５】
0006054967.tif 000190
【０６３６】
【表１６】
0006054967.tif 000191
【０６３７】
【表１７】
0006054967.tif 000192
【０６３８】
【表１８】
0006054967.tif 000193
【０６３９】
実施例 88
4-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１７４】
0006054967.tif 000194
【０６４０】
150 mg (0.186 mmol、約66％ 純度)の実施例 16Aを1-メチル-2-ピロリドン (3.5 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、0.5 mlの (R)-1-シクロプロピルエチルアミンを添加した。次いでそれを対応する膜(septum)で密封し、それをマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水: 水 + 1％ トリフルオロ酢酸  (70:24:6) により精製した。 54 mgの標題化合物(59％ of theor.) を得た。
【０６４１】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.29 分; MS (EIpos): m/z = 490 [M+H]+
【０６４２】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 0.19-0.25 (m、1H)、0.35-0.41 (m、2H)、0.48-0.53 (m、1H)、1.13-1.21 (m、1H)、1.35 (d、3H)、1.39 (2s、6H)、4.00-4.06 (m、1H)、5.82 (s、2H)、6.29 (d、1H)、7.12-7.16 (m、1H)、7.19-7.24 (m、2H)、7.33-7.39 (m、1H)、8.42 (dd、1H)、8.71 (dd、1H)、10.99 (s、1H)。
【０６４３】
実施例 89
4-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１７５】
0006054967.tif 000195
【０６４４】
150 mg (0.186 mmol、約66％ 純度)の実施例 16A を1-メチル-2-ピロリドン (3.5 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、0.5 mlの (S)-1-シクロプロピルエチルアミンを添加した。次いでそれを対応する膜(septum)で密封し、それをマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水: 水 + 1％ トリフルオロ酢酸 (70:24:6) により精製した。69 mgの標題化合物(75％ of theor.) を得た。
【０６４５】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.29 分; MS (EIpos): m/z = 490 [M+H]+
【０６４６】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 0.19-0.25 (m、1H)、0.35-0.41 (m、2H)、0.48-0.53 (m、1H)、1.13-1.21 (m、1H)、1.35 (d、3H)、1.39 (2s、6H)、4.00-4.06 (m、1H)、5.82 (s、2H)、6.29 (d、1H)、7.12-7.16 (m、1H)、7.19-7.24 (m、2H)、7.33-7.39 (m、1H)、8.42 (dd、1H)、8.71 (dd、1H)、10.99 (s、1H)。
【０６４７】
実施例 90
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１７６】
0006054967.tif 000196
【０６４８】
150 mg (0.231 mmol、約84％ 純度)の実施例 53A を1-メチル-2-ピロリドン (3 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、1 mlの3,3,3-トリフルオロプロピル-1-アミンを添加した。次いでそれを対応する膜(septum)で密封し、それをマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。89 mgの標題化合物(73％ of theor.) を得た。
【０６４９】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.27 分; MS (EIpos): m/z = 532[M+H]+
【０６５０】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (s、6H)、2.62 (d、3H)、2.64-2.73 (m、2H)、3.81 (q、2H)、5.78 (s、2H)、6.84 (t、1H)、7.12-7.25 (m、3H)、7.33-7.39 (m、1H)、8.36 (d、1H)、11.05 (s br、1H)。
【０６５１】
実施例 91
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１７７】
0006054967.tif 000197
【０６５２】
アルゴン雰囲気下で、200 mg (純度 62％、0.24 mmol)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 15A) を2.5 mlの無水アセトニトリルに懸濁し、806 mg (4.82 mmol)の5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-2-オン、157 mg (0.48 mmol)の炭酸セシウム、7 mg (0.05 mmol)の酸化銅(I)および 26 mg (0.19 mmol)の2-ヒドロキシベンズアルデヒド-オキシムを添加した。混合物をマイクロ波中で1時間200℃で加熱した。反応溶液を濾過し、分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/水、グラジエント 20:80 → 100:0) により精製した。 15 mg (11％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０６５３】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.07 分; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]+
【０６５４】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.31 (d、6H)、1.41 (s、6H)、2.05-2.24 (m、2H)、2.59-2.78 (m、3H)、3.76-3.87 (m、2H)、5.89 (s、2H)、7.12-7.18 (m、2H)、7.23 (t、1H)、7.33-7.38 (m、1H)、7.46 (dd、1H)、8.69 (d、1H)、8.87 (d、1H)、11.82 (s、1H)。
【０６５５】
実施例 92
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-(2-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１７８】
0006054967.tif 000198
【０６５６】
アルゴン雰囲気下で、200 mg (純度 62％、0.24 mmol)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 15A) を4 mlの無水 1-メチル-2-ピロリドンに懸濁し、550 mg (4.82 mmol)の3-メチルピペラジン-2-オンを添加した。混合物をマイクロ波中で 3時間150℃で、3時間220℃で加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/水、グラジエント 20:80 → 100:0) により精製した。61 mg (純度 100％、50％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０６５７】
LC-MS (方法 8): Rt = 2.55 分; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+
【０６５８】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.42-1.45 (m、9H)、3.54-3.61 (m、1H)、4.13-4.18 (m、1H)、4.97 (q、1H)、5.86 (s、2H)、7.12-7.25 (m、3H)、7.33-7.39 (m、1H)、7.45 (dd、1H)、8.09 (s、1H)、8.67 (dd、1H)、8.76 (dd、1H)、11.40 (s br、1H)。
【０６５９】
実施例 93
4-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１７９】
0006054967.tif 000199
【０６６０】
アルゴン雰囲気下で、200 mg (純度 62％、0.24 mmol)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 15A) を4 mlの無水 1-メチル-2-ピロリドンに懸濁し、652 mg (4.82 mmol)のチオモルホリン-1,1-ジオキシドを添加した。混合物をマイクロ波中で 3時間150℃で、1時間 200℃で加熱した。 冷却後、反応混合物を分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/0.1％ ギ酸を含む水、グラジエント 20:80 → 100:0) により精製した。72 mg (57％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０６６１】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.96 分; MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+
【０６６２】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.43 (s、6H)、3.36-3.39 (m、4H)、4.14-4.17 (m、4H)、5.85 (s、2H)、7.11-7.25 (m、3H)、7.33-7.39 (m、1H)、7.44 (dd、1H)、8.66-8.71 (m、2H)、11.45 (s、1H)。
【０６６３】
実施例 94
N-(1-{2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}ピロリジン-3-イル)アセトアミド
【化１８０】
0006054967.tif 000200
【０６６４】
アルゴン雰囲気下で、200 mg (純度 62％、0.24 mmol)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 15A) を4 mlの無水 1-メチル-2-ピロリドンに懸濁し、618 mg (4.82 mmol)のN-(ピロリジン-3-イル)アセトアミドを添加した。混合物をマイクロ波中で 150℃で 3時間加熱した。 冷却後、反応混合物を分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/0.1％ ギ酸を含む水、グラジエント 20:80 → 100:0) により精製した。122 mg (98％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０６６５】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.91 分; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+
【０６６６】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.42 (s、6H)、1.83 (s、3H)、1.90-2.01 (m、1H)、2.17-2.25 (m、1H)、3.65 (dd、1H)、3.81-3.97 (m、3H)、4.33-4.40 (m、1H)、5.84 (s、2H)、7.12-7.25 (m、3H)、7.32-7.40 (m、1H)、7.43 (dd、1H)、8.22 (d、1H)、8.65 (dd、1H)、8.86 (dd、1H)、11.21 (s、1H)。
【０６６７】
実施例 95
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１８１】
0006054967.tif 000201
【０６６８】
アルゴン雰囲気下で、200 mg (純度 62％、0.24 mmol)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 15A) を4 mlの無水 1-メチル-2-ピロリドンに懸濁し、555 mg (4.82 mmol)のトランス-4-アミノシクロヘキサノールを添加した。混合物をマイクロ波中で 150℃で 3時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (溶離液: アセトニトリル/0.1％ ギ酸を含む水、グラジエント 20:80 → 100:0) により精製した。 91 mg (73％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０６６９】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.92 分; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+
【０６７０】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.31-1.41 (m、2H)、1.36 (s、6H)、1.49-1.58 (m、2H)、1.91-1.98 (m、4H)、3.42-3.51 (m、1H)、4.12-4.22 (m、1H)、4.61 (d、1H)、5.83 (s、2H)、6.15 (d、1H)、7.12-7.25 (m、3H)、7.33-7.38 (m、1H)、7.41 (dd、1H)、8.66 (dd、1H)、8.80 (dd、1H)、11.21 (s、1H)。
【０６７１】
実施例 96
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１８２】
0006054967.tif 000202
【０６７２】
300 mg (0.372 mmol、純度 66％) の実施例 16A を1-メチル-2-ピロリドン (5 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、300 mg (2.324 mmol)の 3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールを添加した。次いでそれを対応する膜(septum)で密封し、2回マイクロ波中で 150℃で 3時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。164 mgの標題化合物(83％ of theor.) を得た。
【０６７３】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.12 分; MS (EIpos): m/z = 534 [M+H]+
【０６７４】
エナンチオマーへの分離:
164 mgの得られたラセミ化合物を分取HPLC (溶媒: ((イソ-ヘキサン:エタノール + 0.2％ トリフルオロ酢酸 + 1％ 水) 80/20)、波長:キラル相にて210 nM (Daicel Chiralpak OZ-H (HPLC)、5 μM 250 x 20 mm)によりエナンチオマーへと分離した。
【０６７５】
実施例 96-1 (エナンチオマー 1)
収率: 42 mg
ee = 99％ (分析HPLC: (溶媒: (イソ-ヘキサン:エタノール 80/20) + 0.2％ トリフルオロ酢酸 + 1％ 水、キラル相上 (Chiralcel OZ-H、5 μM 250*4.6 mm)
Rt = 5.004 分。
【０６７６】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (s、3H)、1.37 (s、3H)、3.61-3.68 (m、1H)、3.91-3.97 (m、1H)、4.32-4.42 (m、1H)、5.82 (s、2H)、6.56 (d、1H)、6.90 (t、1H)、7.13-7.26 (m、3H)、7.34-7.39 (m、1H)、8.53 (dd、1H)、8.71 (dd、1H)、11.05 (br s、1H)。
【０６７７】
実施例 96-2 (エナンチオマー 2)
収率: 31 mg
ee = 96％ (分析HPLC: (溶媒: (イソ-ヘキサン:エタノール 80/20) + 0.2％ トリフルオロ酢酸 + 1％ 水、キラル相上 (Chiralcel OZ-H、5 μM 250*4.6 mm)
Rt = 5.044 分。
【０６７８】
実施例 97
4-{[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル]アミノ}-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１８３】
0006054967.tif 000203
【０６７９】
100 mg (0.115 mmol、純度 61％) の実施例 16A を1-メチル-2-ピロリドン (3 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、164 mg (1.146 mmol)の2,2-ジフルオロシクロプロピルメチルアミン塩酸塩および0.24 ml (1.375 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。次いで、反応容器を膜(septum)で密封し、マイクロ波中で 150℃で 12時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。21 mgの標題化合物(35％ of theor.) を得た。
【０６８０】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.20 分; MS (EIpos): m/z = 512 [M+H]+
【０６８１】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (s、6H)、1.42-1.50 (m、1H)、1.53-1.61 (m、1H)、2.12-2.22 (m、1H)、3.57-3.63 (m、1H)、3.73-3.79 (m、1H)、5.83 (s、2H)、6.98 (t、1H)、7.13-7.17 (m、1H)、7.20-7.26 (m、2H)、7.34-7.39 (m、1H)、8.51 (dd、1H)、8.72 (dd、1H)、11.06 (s、1H)。
【０６８２】
実施例 98
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-{[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル]アミノ}-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１８４】
0006054967.tif 000204
【０６８３】
200 mg (0.376 mmol)の実施例 16A を1-メチル-2-ピロリドン (3 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、98 mg (1.127 mmol)の1-(アミのメチル)-シクロプロパノールを添加した。次いで反応容器を膜(septum)で密封し、マイクロ波中で150℃で 12時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。 56 mgの標題化合物(31％ of theor.) を得た。
【０６８４】
LC-MS (方法 1) Rt = 1.07 分; MS (EIpos): m/z = 492 [M+H]+
【０６８５】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 0.56-0.63 (m、4H)、1.37 (s、6H)、3.77-3.79 (m、2H)、5.54 (s、1H)、5.82 (s、2H)、6.58 (m、1H)、7.12-7.16 (m、1H)、7.20-7.25 (m、2H)、7.34-7.39 (m、1H)、8.60 (dd、1H)、8.71 (dd、1H)、11.02 (s、1H)。
【０６８６】
実施例 99
4-{[(2,2-ジメチルシクロプロピル)メチル]アミノ}-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１８５】
0006054967.tif 000205
【０６８７】
200 mg (0.376 mmol)の実施例 16A をマイクロ波のために好適な反応容器中で、1-メチル-2-ピロリドン (3 ml) に溶解し、 254 mg (1.879 mmol)の1-(2,2-ジメチルシクロプロピル)メタンアミン塩酸塩および0.393 ml (2.254 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。次いでそれを対応する膜(septum)で密封し、それをマイクロ波中で150℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。64 mgの標題化合物 (33％ of theor.) を得た。
【０６８８】
LC-MS (方法 1) Rt = 1.38 分; MS (EIpos): m/z = 504 [M+H]+
【０６８９】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 0.24 (dd、1H)、0.43 (dd、1H)、1.02 (s、3H)、1.08-1.15 (m、1H)、1.17 (s、3H)、1.37 (s、6H)、3.30-3.41 (m、1H)、3.70-3.76 (m、1H)、5.82 (s、2H)、6.81 (t、1H)、7.13-7.17 (m、1H)、7.20-7.26 (m、2H)、7.34-7.39 (m、1H)、8.58 (dd、1H)、8.72 (dd、1H)、11.01 (s、1H)。
【０６９０】
実施例 100
2'-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4'-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-4,5-ジヒドロスピロ[フラン-3,5'-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-6'(7'H)-オン
【化１８６】
0006054967.tif 000206
【０６９１】
84 mg (0.150 mmol)の実施例 58A を1-メチル-2-ピロリドン (3 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、112 mg (0.750 mmol)の3,3,3-トリフルオロプロピル-1-アミン塩酸塩および0.157 ml (0.900 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。次いで反応容器を膜(septum)で密封し、マイクロ波中で150℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。27 mgの標題化合物(33％ of theor.) を得た。
【０６９２】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.23 分; MS (EIpos): m/z = 546[M+H]+
【０６９３】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 2.19-2.29 (m、2H)、2.63-2.75 (m、2H)、3.70 (d、1H)、3.79-3.95 (m、3H)、4.09 (d、1H)、4.26-4.32 (m、1H)、5.84 (s、2H)、6.41(t、1H)、7.13-7.17 (m、1H)、7.21-7.28 (m、2H)、7.34-7.39 (m、1H)、8.48 (dd、1H)、8.73 (dd、1H)、11.24 (s、1H)。
【０６９４】
実施例 101
エチル-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１８７】
0006054967.tif 000207
【０６９５】
1.00 g (2.167 mmol)の実施例 59A を実施例 15Aにおける明細書と同様にして反応させた。173 mg (17％ of theor.)の標題化合物および0.887 g のエチル-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート (実施例 60A) を得た。
【０６９６】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.96 分; MS (EIpos): m/z = 462[M+H]+
【０６９７】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.09 (t、3H)、1.55 (s、3H)、4.10 (q、2H)、5.87 (s、2H)、7.13-7.17 (m、1H)、7.21-7.26 (m、1H)、7.36-7.40 (m、2H)、7.50 (dd、1H)、8.73-8.78 (m、2H)、11.48 (br s、1H)、12.72 (br s、1H)。
【０６９８】
実施例 102
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１８８】
0006054967.tif 000208
【０６９９】
200 mg (0.376 mmol)の実施例 16A を3 ml 水および3 ml テトラヒドロフランにマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、反応容器を膜(septum)で密封し、マイクロ波中で 1時間140℃で加熱した。次いで 1.127 ml (1.127 mmol)の1M 水酸化ナトリウム溶液を添加し、それをマイクロ波中でさらに14 時間140℃で加熱した。冷却後、反応混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05％ ギ酸) グラジエント) により精製した。 24 mgの標題化合物 (15％ of theor.) を得た。
【０７００】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.96 分; MS (EIpos): m/z = 423[M+H]+
【０７０１】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.33 (s、6H)、5.85 (s、2H)、7.14-7.18 (m、1H)、7.22-7.26 (m、1H)、7.34-7.41 (m、2H)、8.55 (br s、1H)、8.78 (dd、1H)、11.10 (s br、1H)、12.11 and 12.61 (s br、ともに(together) 1H)。
【０７０２】
実施例 103
4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１８９】
0006054967.tif 000209
【０７０３】
100 mg (0.18 mmol)の2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 16A) を1-メチル-2-ピロリドン (3.1 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、0.19 ml (1.07 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび140 mg (0.89 mmol)の4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩を添加した。次いで、反応容器を膜(septum)で密封し、マイクロ波中で5時間150℃で加熱した。次いで同量のN,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩を再び反応溶液に添加し、反応混合物を6時間150℃でマイクロ波中で撹拌した。水を反応混合物に添加し、沈殿した固体を30 分間室温で撹拌し、次いでろ別した。沈殿した固体を1 ml アセトニトリルとともに撹拌し、固体をろ別し、0.5 ml アセトニトリルで洗浄した。 63 mgの標的化合物 (64％ of theor.) を得た。
【０７０４】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.29 分; MS (EIpos): m/z = 526 [M+H]+
【０７０５】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.44 (s、6H)、2.10-2.23 (m、4H)、3.79-3.90 (m、4H)、5.84 (s、2H)、7.10-7.28 (m、3H)、7.32-7.40 (m、1H)、8.42-8.48 (m、1H)、8.70-8.76 (m、1H)、11.35 (s、1H)。
【０７０６】
実施例 104
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１９０】
0006054967.tif 000210
【０７０７】
100 mg (0.18 mmol、約95％ 純度)の2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 16A) を1-メチル-2-ピロリドン (3.1 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、0.19 ml (1.07 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび97 mg (0.89 mmol)のアゼチジン-3-オール塩酸塩を添加した。次いで反応容器を膜(septum)で密封し、マイクロ波中で150℃で3時間加熱した。冷却後、水/トリフルオロ酢酸を反応混合物に添加し、結果として得られた固体をろ別した。濾液を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+ 0.1％ トリフルオロ酢酸) グラジエント) により精製した。19 mgの標題化合物(21％ of theor.; 純度 93％) を得た。
【０７０８】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.01 分; MS (EIpos): m/z = 478 [M+H]+
【０７０９】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (s、6H)、4.03-4.09 (m、2H)、4.50-4.57 (m、2H)、4.62-4.69 (m、1H)、5.83 (s、2H)、7.15 (t、1H)、7.19-7.26 (m、2H)、7.33-7.40 (m、1H)、8.53 (dd、1H)、8.71-8.73 (m、1H)、11.19 (s、1H)。
【０７１０】
実施例 105
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[3-(ピロリジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１９１】
0006054967.tif 000211
【０７１１】
150 mg (0.21 mmol、純度約71％)の2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 15A) を1-メチル-2-ピロリドン (3.1 ml) にマイクロ波のために好適な反応容器中で溶解し、0.29 ml (1.66 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび 165 mg (0.83 mmol)の 1-(アゼチジン-3-イル)ピロリジン-ジヒドロクロリドを添加した。次いで反応容器を膜(septum)で密封し、マイクロ波中で150℃で6時間加熱した。冷却後、水を反応混合物に添加した。それを30 分間撹拌し、濾過して結果として得られた固体を除いた。濾液を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+ 0.1％ トリフルオロ酢酸) グラジエント) により精製した。生成物画分をジクロロメタンに溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。52 mgの標題化合物(46％ of theor.; 純度 94％) を得た。
【０７１２】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.71 分; MS (EIpos): m/z = 513 [M+H]+
【０７１３】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (s、6H)、1.70-1.79 (m、4H)、2.48-2.57 (m、DMSO シグナルによってマスクされている)、3.41-3.51 (m、1H)、4.10-4.18 (m、2H)、4.37-4.43 (m、2H)、5.83 (s、2H)、7.10-7.28 (m、3H)、7.31-7.46 (m、2H)、8.62-8.66 (m、1H)、8.85-8.89 (m、1H)、11.20 (s、1H)。
【０７１４】
実施例 106
4-(3-アミノピロリジン-1-イル)-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (ラセミ化合物)
【化１９２】
0006054967.tif 000212
【０７１５】
ジエチルエーテル中の0.71 mlの塩化水素の2N 溶液を81 mg (0.24 mmol)のtert.-ブチル-(1-{2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}ピロリジン-3-イル)カルバメート (ラセミ化合物、実施例 61A) に添加し、それを4時間室温で撹拌した。反応溶液を濃縮し、分取HPLC (アセトニトリル/水 (+ 0.1％ トリフルオロ酢酸) グラジエント) により精製した。濃縮した画分をジクロロメタンに溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄した。 合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。37 mg (55％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０７１６】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.73 分; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+
【０７１７】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.42 (s、6H)、1.70-1.79 (m、1H)、2.06-2.16 (m、1H)、3.39-3.45 (m、1H)、3.58-3.63 (m、1H)、3.73-3.82 (m、1H)、3.83-3.94 (m、2H)、5.83 (s、2H)、7.10-7.26 (m、3H)、7.31-7.39 (m、1H)、7.42 (dd、1H)、8.65 (dd、1H)、8.88 (dd、1H)、11.29 (br s、1H)。
【０７１８】
実施例 107
4-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１９３】
0006054967.tif 000213
【０７１９】
ジエチルエーテル中の0.66 mlの塩化水素の2N 溶液を81 mg (0.13 mmol; 純度 91％)のtert.-ブチル-(1-{2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}アゼチジン-3-イル)カルバメート (実施例 62A) に添加し、それを4時間室温で撹拌した。反応溶液を蒸発により濃縮し、分取HPLC (アセトニトリル/水 (+ 0.1％ トリフルオロ酢酸) グラジエント)により2回精製した。濃縮した画分をジクロロメタンに溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄した。 合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。 31 mg (49％ of theor.)の標的化合物を得た。
【０７２０】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.71 分; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
【０７２１】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.33 (s、6H)、2.22 (br s、2H)、3.83-3.98 (m、3H)、4.46 (t、2H)、5.82 (s、2H)、7.10-7.27 (m、3H)、7.31-7.38 (m、1H)、7.42 (dd、1H)、8.65 (dd、1H)、8.88 (dd、1H)、11.18 (s、1H)。
【０７２２】
実施例 108
2-[1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１９４】
0006054967.tif 000214
【０７２３】
標題化合物を100 mg (0.16 mmol)の実施例 70Aおよび372 mg (3.29 mmol)の3,3,3-トリフルオロ-プロピルアミンから出発して実施例 35についての明細書と同様にして調製した。収率: 38 mg (44％ of theor.)。
【０７２４】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+
【０７２５】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.37 (s、6H)、2.59-2.74 (m、2H)、2.78 (s、3H)、3.83 (q、2H)、5.75 (s、2H)、6.89 (t、1H)、7.10-7.29 (m、3H)、7.32-7.43 (m、1H)、9.65 (s、1H)、11.11 (s、1H)。
【０７２６】
実施例 109
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１９５】
0006054967.tif 000215
【０７２７】
6.0 g (14.87 mmol)の実施例 13A を60 mlのトリフルオロ酢酸 (加熱) に溶解し、氷浴にて冷却した。撹拌しながら、6.7 mlの水、次いで、1時間の間に少しずつ、1.54 g (22.3 mmol)の亜硝酸ナトリウムを添加した。次いで反応混合物を250 ml 水に注ぎ、結果として得られた沈殿を吸引濾過した。固体を放置して50 ml 水 (濃炭酸水素ナトリウム溶液にてpH 6に調整)中で沈殿させ、再び吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。収率: 5.75 g (94％ of theor.)。
【０７２８】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.92 分; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
【０７２９】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.33 (s、6H)、5.86 (s、2H)、7.16 (t、1H)、7.23 (t、1H)、7.28-7.41 (m、2H)、7.49 (dd、1H)、8.61-8.85 (m、2H)、11.11 (s、1H)、12.12 (br s、0.2H)、12.44 (br s、0.8H)。
【０７３０】
実施例 110
2-[1-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１９６】
0006054967.tif 000216
【０７３１】
アルゴン下で、80 mg (0.18 mmol)の実施例 116からの化合物を2 ml THF および 0.4 ml DMFに溶解し、31 mg (0.27 mmol)の3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール、71.5 mg (0.27 mmol)のトリフェニルホスフィンおよび 57 μl (0.27 mmol)の 94％ ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加し、それを一晩 RTで撹拌した。さらに 71.5 mg (0.27 mmol)のトリフェニルホスフィンを添加し、それを15 分間超音波浴中で処理し、次いで さらに57.5 μl (0.27 mmol)の 94％ ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを滴下し、それを一晩 RTで撹拌した。次いで 31 mg (0.27 mmol)の3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オールおよび71.5 mg (0.27 mmol)のトリフェニルホスフィンを添加し、それを超音波浴中で15 分間処理し、57.5 μl (0.27 mmol)の94％ ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加し、それを一晩 RTで撹拌した。反応混合物を分取HPLC (Chromatorex C18、アセトニトリル/0.01％ 水性ギ酸のグラジエント) により精製した。収率: 41 mg (42％ of theor.)。
【０７３２】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.46 分; MS (ESIpos): m/z = 633 [M+H]+
【０７３３】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.35 (s、6H)、2.93 (qt、2H)、4.79 (t、2H)、5.92 (s、2H)、7.01-7.10 (m、1H)、7.18 (t、1H)、7.34-7.46 (m、1H)、8.55 (dd、1H)、8.76 (dd、1H)、11.45 (s、1H)。
【０７３４】
実施例 111
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-プロポキシ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１９７】
0006054967.tif 000217
【０７３５】
アルゴン下で、80 mg (0.20 mmol)の実施例 109からの化合物、13 mg (16 μl、0.22 mmol)の n-プロパノールおよび57 mg (0.22 mmol)のトリフェニルホスフィンを0.8 ml THFに懸濁し、10分間超音波浴中で混合し、最終的に 44 mg (43μl、0.22 mmol)のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加し、それを1時間 RTで撹拌した。反応混合物を分取HPLC (Reprosil C18、アセトニトリル/0.01％ 水性ギ酸のグラジエント) により精製した。収率: 48 mg (55％ of theor.)。
【０７３６】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.28 分; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+
【０７３７】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.05 (t、3H)、1.36 (s、6H)、1.77-1.91 (m、2H)、4.54 (t、2H)、5.86 (s、2H)、7.11-7.27 (m、3H)、7.32-7.40 (m、1H)、7.45 (dd、1H)、8.68 (dd、1H)、8.85 (dd、1H)、11.39 (s、1H)。
【０７３８】
実施例 112
4-エトキシ-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１９８】
0006054967.tif 000218
【０７３９】
実施例 111についての明細書と同様にして、150 mg (0.37 mmol)の実施例 109、24 μl (0.41 mmol)のエタノールおよび107 mg (0.41 mmol)のトリフェニルホスフィンを1.5 ml THF中で10分間超音波浴中で混合し、82.5 mg (0.41 mmol)のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加し、それを一晩 RTで撹拌した。次いでさらに 24 μl (0.41 mmol)のエタノールおよび107 mg (0.41 mmol)のトリフェニルホスフィンを添加し、5 分間超音波浴中で混合し、82.5 mg (0.41 mmol)のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加し、それを約30 分間 RTで撹拌た。反応混合物を分取HPLC (Reprosil C18、アセトニトリル/0.01％ 水性ギ酸のグラジエント) により精製した。 収率: 25 mg (16％ of theor.)。
【０７４０】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
【０７４１】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.35 (s、6H)、1.43 (t、3H)、4.62 (q、2H)、5.86 (s、2H)、7.09-7.27 (m、3H)、7.31-7.40 (m、1H)、7.45 (dd、1H)、8.68 (dd、1H)、8.85 (dd、1H)、11.39 (s、1H)。
【０７４２】
実施例 113
4-(シクロプロピルメトキシ)-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１９９】
0006054967.tif 000219
【０７４３】
実施例 111についての明細書と同様にして、200 mg (0.50 mmol)の実施例 109、39 mg (0.54 mmol)のシクロプロパンメタノールおよび143 mg (0.54 mmol)のトリフェニルホスフィンを2 ml THF中で10分間超音波浴中で混合し、110 mg (0.11 ml、0.54 mmol)のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加し、それを一晩 RTで撹拌した。 次いでさらに14 mg (0.19 mmol)のシクロプロパンメタノール、48 mg (0.18 mmol)のトリフェニルホスフィンおよび 35 ml (0.17 mmol)のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加し、それを1.5時間RTで撹拌した。反応混合物を分取HPLC (Chromatorex C18、アセトニトリル/0.01％ 水性ギ酸のグラジエント) により精製した。 収率: 52 mg (23％ of theor.)。
【０７４４】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.27 分; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
【０７４５】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 0.40-0.48 (m、2H)、0.55-0.64 (m、2H)、1.27-1.43 (m、7H)、4.44 (d、2H)、5.86 (s、2H)、7.09-7.28 (m、3H)、7.31-7.41 (m、1H)、7.47 (dd、1H)、8.68 (dd、1H)、8.84 (dd、1H)、11.41 (s、1H)。
【０７４６】
実施例 114
2-[3-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル]-5,5-ジメチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化２００】
0006054967.tif 000220
【０７４７】
アルゴン下で、57 mg (0.22 mmol)のトリフェニルホスフィンを1.5 ml THFに溶解し、43 μl (0.22 mmol)のジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよび25 mg (0.22 mmol)の3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オールを添加し、それを10分間撹拌した。次いで3 分間超音波浴中で処理しておいた、0.5 ml DMF 中の80 mg の実施例 109の懸濁液を添加し、反応混合物を一晩 RTで撹拌した(溶液)。さらに 57 mg (0.22 mmol)のトリフェニルホスフィンを添加し、混合物を10分間超音波浴中で処理し、次いで さらに43 μl (0.22 mmol)のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加し、それを一晩撹拌した。次いで さらに 25 mg (0.22 mmol)の3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オールおよび57 mg (0.22 mmol)のトリフェニルホスフィンを添加し、反応混合物を10分間超音波浴中で処理し、次いで43 μl (0.22 mmol)のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加し、それをさらに一晩RTで撹拌した。反応混合物を分取HPLC (Reprosil C18、アセトニトリル/0.01％ 水性ギ酸のグラジエント) により精製した。収率: 37 mg (37％ of theor.)。
【０７４８】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+
【０７４９】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.35 (s、6H)、2.92 (qt、2H)、4.79 (t、2H)、5.87 (s、2H)、7.11-7.27 (m、3H)、7.32-7.41 (m、1H)、7.45 (dd、1H)、8.68 (dd、1H)、8.86 (dd、1H)、11.45 (s、1H)。
【０７５０】
実施例 115
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化２０１】
0006054967.tif 000221
【０７５１】
177 mg (0.54 mmol)の炭酸セシウムおよび114 mg (0.54 mmol)の2,2,2-トリフルオロエチルヨウ化物(iodide)をDMF (1.97 ml)中の200 mg (0.5 mmol)の実施例 109からの化合物の懸濁液に添加し、それを一晩 RTで撹拌した。 次いでそれをマイクロ波中で120℃に 1時間加熱した。反応混合物を分取HPLC (Chromatorex C18、アセトニトリル/0.01％ 水性ギ酸のグラジエント) により精製した。 収率: 14.5 mg (6％ of theor.)。
【０７５２】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.20 分; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+
【０７５３】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.36 (s、6H)、5.30 (q、2H)、5.88 (s、2H)、7.10-7.28 (m、3H)、7.32-7.41 (m、1H)、7.48 (dd、1H)、8.69 (dd、1H)、8.89 (dd、1H)、11.61 (s、1H)。
【０７５４】
実施例 116
2-[1-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化２０２】
0006054967.tif 000222
【０７５５】
実施例 16Aの調製と同様にして、5.11 g (11.629 mmol)の実施例 69A を反応させた。660 mg (12％ of theor.)の標題化合物および2.39 gの2-[1-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 70A)を得た。
【０７５６】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.98 分; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
【０７５７】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm]= 1.33 (s、6H)、5.89 (s、2H)、7.15-7.20 (m、2H)、7.37-7.45 (m、1H)、8.58 (br s、1H)、8.79 (s、1H)、11.08 (br s、1H)、12.58 (br s、1H)。
【０７５８】
実施例 117
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化２０３】
0006054967.tif 000223
【０７５９】
実施例 1と同様にして、3 ml トルエン中の、100 mg (0.19 mmol)の実施例 15A、121 mg (1.94 mmol)のエチレングリコール、9 mg (0.039 mmol)の3,4,7,8-テトラメチル-1,10-フェナントロリン、3.7 mg (0.019 mmol)のヨウ化銅(I) および126 mg (0.39 mmol)の炭酸セシウムをマイクロ波中でそれぞれの場合において2時間140℃で4サイクルにて加熱した。 収率: 24 mg (28％ of theor.)。
【０７６０】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.94 分; MS (EIpos): m/z = 449 [M+H]+
【０７６１】
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (s、6H)、3.82 (q、2H)、4.58 (t、2H)、4.94 (t、1H)、5.86 (s、2H)、7.10-7.27 (m、3H)、7.32-7.40 (m、1H)、7.45 (dd、1H)、8.68 (dd、1H)、8.86 (dd、1H)、11.41 (s、1H)。
【０７６２】
B.薬理学的有効性の評価
以下の略語を以下において用いる:
BSA：ウシ血清アルブミン 
EDTA：エチレンジアミンテトラ酢酸 
μCi：マイクロキュリー
トリス：トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン。
【０７６３】
本発明による化合物の薬理学的作用は以下のアッセイにて実証することができる:
B-1. インビトロでの血管弛緩作用 
ウサギを、頸部の背中の打撃により気絶させ、失血させる。大動脈を除去し、付着組織から取り除き(freed from)、幅1.5 mmの輪へと分離し、以下の組成 (それぞれの場合においてmM)を有するカーボゲンガス付加(carbogen-gassed)Krebs-Henseleit 溶液を含む37℃の5-ml 臓器バス中での前処置を行って個々に配置する: 塩化ナトリウム: 119; 塩化カリウム: 4.8; 塩化カルシウム二水和物: 1; 硫酸マグネシウム七水和物: 1.4; リン酸二水素カリウム: 1.2; 炭酸水素ナトリウム: 25; グルコース: 10。収縮力をステーサム(Statham)UC2 細胞を用いて記録し、増幅し、A/D 変換器 (DAS-1802 HC、Keithley Instruments Munich)を介してデジタル化し、連続線(continuous-line)記録計上で並行して記録する。収縮を生じさせるために、フェニレフリンをバスに累積的に上昇する濃度にて添加する。いくつかのコントロール(control)サイクルの後、試験物質をそれぞれの引き続くパス(pass)にて上昇する用量にて添加し、収縮レベルを直前のパスにおいて達した収縮レベルと比較する。これをコントロール(control)値のレベルを50％低下させるために必要な濃度(IC50 値)を計算するために用いる。標準適用体積は5 μlであり、バス溶液中のDMSOの比率は0.1％に相当する。
【０７６４】
本発明による化合物についての代表 IC50 値を以下の表 (表 1)に示す:
【０７６５】
表 1:
【表１９】
0006054967.tif 000224
【０７６６】
【表２０】
0006054967.tif 000225
【０７６７】
【表２１】
0006054967.tif 000226
【０７６８】
B-2.組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する作用
本発明による化合物の細胞作用を、F. Wunder et al.、Anal. Biochem. 339、104-112 (2005)に記載されているようにして、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対して決定する。
【０７６９】
本発明による化合物についての代表値(MEC = 最小有効濃度)を以下の表 (表 2)に示す:
【０７７０】
表 2:
【表２２】
0006054967.tif 000227
【０７７１】
【表２３】
0006054967.tif 000228
【０７７２】
【表２４】
0006054967.tif 000229
【０７７３】
B-3.覚醒している、自然発症高血圧ラットに対する無線遠隔測定法(Radiotelemetric)血圧測定
以下に記載される覚醒しているラットについての血圧測定は、DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI社、USAからの市販の遠隔測定系を用いる。
【０７７４】
系は、3つの主成分からなる:
植え込み式トランスミッター (Physiotel（登録商標）Telemetry Transmitter)；
レシーバ (Physiotel（登録商標） Receiver)、これらはマルチプレクサー (DSI Data Exchange Matrix) を介して以下に接続している；
データ獲得コンピューター。
【０７７５】
遠隔測定系は、それらの通常の生活空間において覚醒している動物についての、血圧、心拍数および体の動きの連続的獲得を提供する。
【０７７６】
動物材料
研究を体重が＞200 gである、成体雌性、自然発症高血圧ラット (SHR Okamoto)に対して実施する。Okamoto Kyoto School of Medicine、1963からのSHR/NCrlを、大きく上昇した血圧を有する雄性 Wistar Kyoto ラットおよびわずかに上昇した血圧を有する雌から交雑し(crossed from)、F13にて、the U.S. National Institutes of Healthに届けた。
【０７７７】
トランスミッター植え込みの後、実験動物を個々にMakrolon ケージ、タイプ3に維持する。それらには標準餌および水を自由に利用させる。
【０７７８】
試験をする研究室における昼夜リズムは、朝06:00 時および夜19:00 時の室内照明により交互にする。
【０７７９】
トランスミッター植え込み
使用されるTA11 PA  C40 遠隔測定トランスミッターを、第一の試験の少なくとも 14 日前に無菌条件下で実験動物に外科的に植え込む。この計測手段を備えられた動物は、創傷が治癒し、植込物(implant)が組み込まれた後に再び用いることができる。
【０７８０】
植え込みのために、絶食動物をペントバルビタール (Nembutal、Sanofi: 50 mg/kg 腹腔内(i.p.))により麻酔し、腹部の広い領域に対して剪毛し、消毒する。白線に沿って腹腔を開けた後、液体を充填した系の測定カテーテルを、頭側方向にて下行大動脈中へ分岐の上に挿入し、組織接着剤 (VetBonD TM、3M)で固定する。トランスミッターハウジングを腹壁筋系上で腹腔内に固定し、創傷を層ごとに閉じる。
【０７８１】
手術後に、抗生物質(Tardomyocel COMP Bayer 1 ml/kg 皮下注射(s.c.)) を感染を防止するために投与する。
【０７８２】
物質および溶液
特に断りのない限り、試験物質をそれぞれの場合において、動物の群 (n = 6)に胃管によって経口的に投与する。5 ml/kg 体重の適用体積に対応して、試験物質を好適な溶媒混合物に溶解するかまたは0.5％ Tyloseに懸濁する。
【０７８３】
溶媒で処理された動物の群をコントロールとして用いる。
【０７８４】
試験手順
本発明の(The present) 遠隔測定計測装置は24 動物のために設計されている。それぞれの試験を、試験番号 (試験年月日)の下で記録する。
【０７８５】
ユニット中に生存している装着された(instrumented)ラットにそれぞれそれらの独自の受信アンテナ (1010 Receiver、DSI)を割り当てる。
【０７８６】
植え込まれたトランスミッターは外部から建物内(in-built)磁気スイッチにより活性化することができる。それらは試験の開始時に伝達へと切り換えられる。放出されるシグナルは、データ獲得系 (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS、DSI)によりオンラインで記録することができ、適切に処理されることができる。データは、これのために開いたフォルダへとそれぞれの場合において保存され、かかるフォルダは試験番号を有する(bear)。
【０７８７】
標準手順において、それぞれの場合において 10秒間、以下を測定する:
収縮期血圧 (SBP)
拡張期血圧 (DBP)
平均動脈圧 (MAP)
心拍数 (HR)
活性 (ACT)。
【０７８８】
測定値の記録を5-分間隔でコンピューター制御下にて繰り返す。絶対値として記録された原始データ(source data)を現在測定される気圧を用いる図表において補正し (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1)、個々のデータにて保存する。さらなる技術的詳細は、製造業者の詳細な書類(DSI)において見出すことができる。
【０７８９】
特に断りのない限り、試験物質は、09.00 時に試験日にて投与される。適用の後に、上記のパラメーターを24 時間測定する。
【０７９０】
評価
試験の最後の後に、記録された個々のデータを分析ソフトウェア (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS)を用いて選別する。ここで適用の2 時間前をブランク値としてとり、それによって、選択されたデータセットは試験日の07:00 時から翌日の09:00 時の期間を含むこととなる。
【０７９１】
データを、予め調節可能な(pre-settable) 時間について、平均値決定 (15-分間平均)により平滑化し、テキストファイルとして記憶媒体に移す。予め選別され、圧縮された測定値をExcel テンプレートに移し、表として示す。記録されたデータは試験日ごとに特定のフォルダにて保存され、かかるフォルダは試験番号を有する。結果および試験プロトコールをフォルダにファイルし、書面にて数によって選別する。
【０７９２】
文献
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Muessig, Georg Ertl and Bjoern Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured with Radio-Telemetry. Physiology ＆ Behavior 55(4): 783-787, 1994
【０７９３】
B-4.静脈内および経口投与後の薬物動態学的パラメーターの決定
本発明による化合物の薬物動態学的パラメーターを、雄性 CD-1 マウス、雄性 Wistar ラットおよび雌性ビーグルにて決定する。静脈内投与をマウスおよびラットにおいて、種特異的血漿/DMSO 製剤を用いて行い、イヌにおいては水/PEG400/エタノール製剤を用いて行う。胃管による溶解した物質の経口投与は、すべての種において水/PEG400/エタノール製剤に基づいて実施する。血液の収集を単純化するために、物質の投与の前にラットに右外頸静脈にてシリコーンカテーテルを装着させる。手術はイソフルラン麻酔下で鎮痛薬 (アトロピン/Rimadyl (3/1) 0.1 mL 皮下注射(s.c.))を投与して、試験の少なくとも一日前に実施する。血液収集 (原則として10を超える時点)は、物質の投与の少なくとも 24かから最大72 時間後までの最終(terminal)時点を含む時間ウィンドウにおいて行われる。収集に際して、血液をヘパリン処置したチューブに導く。次いで、血漿を遠心分離によって得て、所望によりさらなる処理まで−20℃で貯蔵する。
【０７９４】
内部標準 (これもまた化学的に関連性のない物質でありうる)を、本発明による化合物のサンプル、較正サンプルおよびクォリファイアーに添加し、次いで、タンパク質沈降をアセトニトリルを過剰に用いて実施する。LC条件のために好適なバッファー溶液の添加後、次いで、ボルテックス、遠心分離を1000 gで実施する。上清をC18-逆相カラムおよび可変の(variable) 溶離液混合物を用いて、LC-MS/MSにより測定する。物質を特定の選択されたイオンモニタリング実験の抽出された(extracted)イオンクロマトグラムからのピーク高さまたは面積に基づいて定量化する。
【０７９５】
薬物動態学的パラメーター、例えば、AUC、Cmax、t1/2 (終末相半減期)、MRT (平均滞留時間)および CL (クリアランス)を、確証(validated)薬物動態学ソフトウェアを用いて得られる血漿濃度-時間曲線から計算する。
【０７９６】
物質定量化は血漿中にて行われるため、物質の血液/血漿分布を薬物動態学的パラメーターの適切な調整のために決定しなければならない。このために、対応する種のヘパリン処置された全血中の規定量の物質を20分間回転ローラーミキサー中でインキュベートする。1000gでの遠心分離の後、血漿の濃度を測定し (LC-MS/MSによる;上記参照) 、そして、C血液/C血漿 値を商を見出すことにより決定する。
【０７９７】
B-5. 代謝の研究 
本発明による化合物の代謝プロファイルを決定するために、それらを組換えヒト チトクローム P450 (CYP) 酵素、肝臓ミクロソームまたは様々な動物種 (例えば、ラット、イヌ) ならびにヒト起源の初代新鮮培養肝細胞とともにインキュベートし、可能な限り完全な肝臓相 I および相 II 代謝および代謝に関与する酵素についての情報を得て比較する。
【０７９８】
本発明による化合物を約 0.1-10 μMの濃度にてインキュベートした。このために、本発明による化合物の濃度0.01-1 mMのストック溶液をアセトニトリル中に調製し、次いで1:100 希釈にてピペットにて入れてインキュベーション調製物とした。肝臓ミクロソームおよび組換え酵素を、37℃で50 mM リン酸カリウムバッファー pH 7.4中で、1 mM NADP+、10 mM グルコース-6-リン酸および1 ユニットのグルコース-6-リン酸脱水素酵素からなるNADPH-作成系とともにおよびそれなしでインキュベートした。初代培養肝細胞もまた、 37℃でウィリアムズ(Williams) E 培地中の懸濁液にてインキュベートした。0-4時間のインキュベーション時間の後、インキュベーションアッセイをアセトニトリル (終濃度約30％)により停止させ、タンパク質を約15000 x gにて遠心分離で除いた(off)。このようにして停止させたサンプルを、直接的に分析したか、または-20℃で分析まで貯蔵した。
【０７９９】
分析は、紫外および質量分析検出を備える高速液体クロマトグラフィー(HPLC-UV-MS/MS)により行われる。このために、インキュベーションサンプルの上清を、好適なC18-逆相カラムおよびアセトニトリルおよび10 mM 水性ギ酸アンモニウム溶液または0.05％ ギ酸の可変の(variable)溶離液混合物を用いるクロマトグラフィーにかける。質量分析データと併せてUV クロマトグラムは、代謝産物の同定、構造解明および定量的評価、およびインキュベーションアッセイにおける本発明による化合物の定量的代謝的低下に役立つ(serve for)。
【０８００】
B-6.ヒトホスホジエステラーゼ 5 (PDE-5)の阻害
PDE-5 調製物を、溶解 (Microfluidizer（登録商標）、800 bar、3 パッセージ(passage))、次いで、遠心分離 (75000 g、60 分間、4℃) および上清のMono Q 10/10 カラムでのイオン交換クロマトグラフィー (リニア塩化ナトリウムグラジエント、バッファー (20 mM Hepes pH 7.2、2 mM 塩化マグネシウム)中の塩化ナトリウムの0.2-0.3M 溶液による溶出)によりヒト血小板から得る。PDE-5 活性を有する画分を合わせ (PDE-5 調製物)、−80℃で貯蔵する。
【０８０１】
ヒト PDE-5に対するそれらのインビトロ作用を決定するために、試験物質を100％ DMSOに溶解し、段階希釈を調製する。典型的には、200 μM から0.091 μMの希釈系列 (1:3)を調製する (試験における結果的な終濃度: 4 μMから 0.0018 μM)。それぞれの場合において、2 μL の物質の希釈溶液をマイクロタイタープレート(Isoplate-96 /200W; Perkin-Elmer)のウェルに入れる。次いで 50 μLの上記のPDE-5 調製物の希釈液を添加する。 PDE-5 調製物の希釈を選択することにより、引き続くインキュベーションの間に基質の70％未満が反応するようにする(典型的希釈: 1:100; 希釈バッファー: 50 mM トリス/塩酸 pH 7.5、8.3 mM 塩化マグネシウム、1.7 mM EDTA、0.2％ BSA)。基質である [8-3H] 環状 グアノシン-3',5'-一リン酸 (1 μCi/μL; Perkin-Elmer) をアッセイバッファー (50 mM トリス/塩酸 pH 7.5、8.3 mM 塩化マグネシウム、1.7 mM EDTA)で1:2000に希釈して0.0005μCi/μLの濃度とする。酵素反応を50 μL (0.025 μCi)の希釈した基質を添加することにより最終的に開始させる。試験調製物を60 分間室温でインキュベートし、反応を、水中の25 μLの18 mg/mlの Yttrium Scintillation Proximity Beads (SPA アッセイのためのホスホジエステラーゼビーズ、RPNQ 0150、Perkin-Elmer) の懸濁液を添加することにより停止させる。マイクロタイタープレートをフィルムで密封し、60 分間室温で放置して静置させる。次いで、プレートをウェルあたり30秒間 Microbeta シンチレーションカウンター (Perkin-Elmer)中で測定する。IC50 値を、物質濃度 対 パーセンテージ PDE-5 阻害のプロットしたグラフに基づいて決定する。
【０８０２】
本発明による化合物についての代表 IC50 値を以下の表 (表 3)に示す:
【０８０３】
表 3:
【表２５】
0006054967.tif 000230
【０８０４】
【表２６】
0006054967.tif 000231
【０８０５】
【表２７】
0006054967.tif 000232
【０８０６】
B-7.ラットに対する長期試験における臓器-保護効果の決定
sGC 刺激因子の臓器-保護効果をラットにおける治療的に関連する 「低一酸化窒素 (NO) / 高レニン」高血圧モデルにて実証した。研究は、最近の刊行物 (Sharkovska Y, Kalk P, Lawrenz B, Godes M, Hoffmann LS, Wellkisch K, Geschka S, Relle K, Hocher B, Stasch JP. NO-independent stimulation of soluble guanylate cyclase reduces target organ damage in low- and high-renin models of hypertension. J. Hypertension. 2010; 28: 1666-1675)に基づいて実施した。これにおいて、飲料水中にてNO-シンターゼ阻害剤 L-NAMEを投与されたレニン-トランスジェニックラット(TGR(mRen2)27)を、同時にsGC 刺激因子または媒体で数週間処理した。血行動態および腎臓パラメーターを処理期間の間に決定した。長期研究の最後において、臓器保護 (腎臓、肺、心臓、大動脈)を、病理組織学的研究、バイオマーカー、発現分析および心血管血漿パラメーターにより実証した。
【０８０７】
C.医薬組成物の実施例
本発明による化合物は以下のように医薬調製物へと変換できる:
【０８０８】
錠剤:
組成:
100 mgの本発明による化合物、50 mg ラクトース (一水和物)、50 mg トウモロコシでんぷん (天然)、10 mg ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASF、Ludwigshafen、Germanyから) および2 mg ステアリン酸マグネシウム。
【０８０９】
錠剤重量 212 mg、直径 8 mm、凸状部の半径12 mm。
【０８１０】
生産:
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を水中のPVPの5％ 溶液 (w/w)を用いて顆粒化する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5 分間混合する。この混合物を通常の錠剤プレス機 (錠剤型式について上記参照)を用いて圧縮する。押圧15 kNを圧縮についてのガイド値として用いる。
【０８１１】
経口懸濁液:
組成:
1000 mgの本発明による化合物、1000 mg エタノール (96％)、400 mg Rhodigel（登録商標） (FMC社、Pennsylvania、USAからのキサンタンゴム) および99 g 水。
【０８１２】
100 mgの本発明による化合物の個々の用量が10 mlの経口懸濁液に相当する。
【０８１３】
生産:
Rhodigel をエタノール中に懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。水を撹拌しながら添加する。それをRhodigelの膨潤が止むまで約6時間撹拌する。
【０８１４】
経口溶液:
組成:
500 mgの本発明による化合物、2.5 g ポリソルベートおよび97 g ポリエチレングリコール 400。100 mgの本発明による化合物の個々の用量が20 gの経口溶液に相当する。
【０８１５】
生産:
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物中に、撹拌しながら懸濁する。撹拌を本発明による化合物が完全に溶解するまで続ける。
【０８１６】
点滴(i.v.)溶液:
本発明による化合物を、生理的に適合性の溶媒 (例えば、等張生理食塩水、グルコース溶液 5％ および/または PEG 400 溶液 30％)中に飽和溶解度未満の濃度にて溶解する。溶液を無菌-濾過し、無菌のパイロジェン非含有注射容器に充填する。