(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アラジール症候群（ALGS）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（PFIC）、原発性胆汁性肝硬変（PBC）、原発性硬化性胆管炎（PSC）、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）および胆汁うっ滞性肝疾患のそう痒からなる群より選択される肝疾患の予防および/または処置用の、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物：
0005889321.tif 000016
式中、
MはCH2またはNHであり；
R1はHまたはヒドロキシであり；
R2はH、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3または-CH2CH2SCH3である。
【請求項２】
式IIの化合物が、以下から成る群より選択される、請求項1記載の薬学的組成物：
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオ-エチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；および
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン、
またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式IIの化合物が、1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1または2記載の薬学的組成物。
【請求項４】
式IIの化合物が、1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1または2記載の薬学的組成物。
【請求項５】
肝疾患が、アラジール症候群（ALGS）である、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項６】
肝疾患が、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（PFIC）である、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項７】
肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変（PBC）である、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項８】
肝疾患が、原発性硬化性胆管炎（PSC）である、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項９】
肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）である、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
肝疾患が、胆汁うっ滞性肝疾患のそう痒である、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
アラジール症候群（ALGS）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（PFIC）、原発性胆汁性肝硬変（PBC）、原発性硬化性胆管炎（PSC）、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）および胆汁うっ滞性肝疾患のそう痒からなる群より選択される肝疾患の予防および/または処置において、ウルソデオキシコール酸と組み合わせて同時または連続投与するための、式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物：
0005889321.tif 000017
式中、
MはCH2またはNHであり；
R1はHまたはヒドロキシであり；
R2はH、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3または-CH2CH2SCH3である。
【請求項１２】
アラジール症候群（ALGS）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（PFIC）、原発性胆汁性肝硬変（PBC）、原発性硬化性胆管炎（PSC）、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）および胆汁うっ滞性肝疾患のそう痒からなる群より選択される肝疾患の予防および/または処置において、ノルウルソデオキシコール酸と組み合わせて同時または連続投与するための、式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物：
0005889321.tif 000018
式中、
MはCH2またはNHであり；
R1はHまたはヒドロキシであり；
R2はH、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3または-CH2CH2SCH3である。
【請求項１３】
式IIの化合物が、1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項11または12記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
式IIの化合物が、1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項11または12記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
回腸胆汁酸輸送体(IBAT)は、胃腸管からの胆汁酸の再吸収のための主要な機構である。その機構の部分遮断または完全遮断は、小腸壁、門脈、肝実質、肝内胆管、胆嚢を含む肝外胆管内の胆汁酸の濃度低下を生じさせる。
【０００２】
IBAT機構の部分遮断または完全遮断による利点を示すことがある疾患は、血清中および上記臓器内の高すぎる濃度の胆汁酸を一次的な病態生理学的欠陥として有するか、それを引き起こすか、またはその症状を有するかのいずれかである疾患でありうる。WO 2008/058630（特許文献1）では、脂肪障害に関連する肝疾患の処置における特定の回腸胆汁酸輸送(IBAT)の効果が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】WO 2008/058630
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、肝疾患の予防および/または処置における特定のIBAT阻害剤に関する。
[本発明1001]
肝疾患の予防および/または処置における使用のための、式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ:
0005889321.tif 000002
式中、
MはCH2またはNHであり;
R1はHまたはヒドロキシであり;
R2はH、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3または-CH2CH2SCH3である。
[本発明1002]
以下より選択される、本発明1001の化合物:
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオ-エチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン; および
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン。
[本発明1003]
前記肝疾患が、肝実質; 肝臓の遺伝性代謝障害; バイラー症候群; 脳腱黄色腫症などの胆汁酸(BA)合成の一次的欠陥; あるいはツェルウェガー症候群、新生児肝炎、肝臓における嚢胞性線維症の徴候、ALGS(アラジール症候群)、PFIC(進行性家族性肝内胆汁うっ滞症)、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、肝線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、NAFLD/NASH、門脈圧亢進症、薬物によるもしくは妊娠中の黄疸などにおける全身性胆汁うっ滞、PFIC1などの遺伝的形態の胆汁うっ滞などの肝内および肝外胆汁うっ滞、原発性硬化性胆管炎、胆石および総胆管結石、胆管閉塞を引き起こす悪性腫瘍、胆汁うっ滞/黄疸による症状(ひっかき行動、そう痒)、膵炎、進行性胆汁うっ滞を生じさせる慢性自己免疫性肝疾患、または胆汁うっ滞性肝疾患のそう痒などの、二次的欠陥; 肝障害または関連する肝状態、脂肪肝(fatty liver)、脂肪肝(hepatic steatosis)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、薬物性肝炎、鉄過剰障害、肝線維症、肝硬変、肝細胞腫、ウイルス性肝炎、ならびに、肝臓の、胆管の、および膵臓の腫瘍および新生物に関する問題のうちいずれか1つである、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
肝疾患の予防および/または処置における使用のための、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、薬学的組成物:
0005889321.tif 000003
式中、
MはCH2またはNHであり;
R1はHまたはヒドロキシであり;
R2はH、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3または-CH2CH2SCH3である。
[本発明1005]
肝疾患の予防および/または処置において使用するための医薬の製造のための、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用:
0005889321.tif 000004
式中、
MはCH2またはNHであり;
R1はHまたはヒドロキシであり;
R2はH、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3または-CH2CH2SCH3である。
[本発明1006]
肝疾患の処置および/または予防のための方法であって、該処置を必要とする対象に式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与する方法:
0005889321.tif 000005
式中、
MはCH2またはNHであり;
R1はHまたはヒドロキシであり;
R2はH、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3または-CH2CH2SCH3である。
[本発明1007]
前記化合物が以下より選択される、本発明1006の方法:
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオ-エチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン; および
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
発明の詳細な説明
本発明は、肝疾患の予防または処置における使用のための、式(I)のIBAT阻害化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する:
0005889321.tif 000006
式中、
MはCH2、NHであり;
R1およびR2の一方は水素またはC1〜6アルキルより選択され、他方はC1〜6アルキルより選択され;
RxおよびRyは水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、N-(C1〜6アルキル)アミノ、N,N-(C1〜6アルキル)2アミノ、aが0〜2であるC1〜6アルキルS(O)aより独立して選択され;
Rzはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N-(C1〜6アルキル)アミノ、N,N-(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N-(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1〜6アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1〜6アルキルS(O)a、C1〜6アルコキシカルボニル、N-(C1〜6アルキル)スルファモイルおよびN,N-(C1〜6アルキル)2スルファモイルより選択され;
vは0〜5であり;
R4およびR5の一方は式(IA)の基であり:
0005889321.tif 000007
R3およびR6、ならびにR4およびR5の他方は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルカノイル、C1〜4アルカノイルオキシ、N-(C1〜4アルキル)アミノ、N,N-(C1〜4アルキル)2アミノ、C1〜4アルカノイルアミノ、N-(C1〜4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1〜4アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1〜4アルキルS(O)a、C1〜4アルコキシカルボニル、N-(C1〜4アルキル)スルファモイルおよびN,N-(C1〜4アルキル)2スルファモイルより独立して選択され; R3およびR6、ならびにR4およびR5の他方は1個または複数のR16で炭素上で置換されていてもよく;
Xは-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-または-CH(Ra)-であり; Raは水素またはC1〜6アルキルであり、bは0〜2であり;
A環はアリールまたはヘテロアリールであり; A環は、R17より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R7は水素、C1〜4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり; R7は、R18より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R8は水素またはC1〜4アルキルであり;
R9は水素またはC1〜4アルキルであり;
R10は水素、C1〜4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり; R10は、R19より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R11はカルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)または-P(O)(ORc)(Rd)であり、RcおよびRdはC1〜6アルキルより独立して選択され; あるいは、R11は式(IB)または(IC)の基であり:
0005889321.tif 000008
式中、
Yは-N(Rn)-、-N(Rn)C(O)-、-N(Rn)C(O)(CRsRt)vN(Rn)C(O)-、-O-および-S(O)a-であり; aは0〜2であり、vは1〜2であり、RsおよびRtは水素、またはR26で置換されていてもよいC1〜4アルキルより独立して選択され、Rnは水素またはC1〜4アルキルであり;
R12は水素またはC1〜4アルキルであり;
R13およびR14は水素、C1〜4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより独立して選択され; qが0である場合、R14はヒドロキシよりさらに選択されてもよく、R13およびR14は、R20より選択される1個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく;
R15はカルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)または-P(O)(ORe)(Rf)であり、ReおよびRfはC1〜6アルキルより独立して選択され;
pは1〜3であり; R13の値は同一でも異なっていてもよく;
qは0〜1であり;
rは0〜3であり; R14の値は同一でも異なっていてもよく;
mは0〜2であり; R10の値は同一でも異なっていてもよく;
nは1〜3であり; R7の値は同一でも異なっていてもよく;
B環は、R23より選択される1個の基で炭素上で置換されておりかつ1個または複数のR24で炭素上でさらに置換されていてもよい窒素結合ヘテロシクリルであり; 該窒素結合ヘテロシクリルが-NH-部分を含有する場合、その窒素は、R25より選択される基で置換されていてもよく;
R16、R17およびR18はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルカノイル、C1〜4アルカノイルオキシ、N-(C1〜4アルキル)アミノ、N,N-(C1〜4アルキル)2アミノ、C1〜4アルカノイルアミノ、N-(C1〜4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1〜4アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1〜4アルキルS(O)a、C1〜4アルコキシカルボニル、N-(C1〜4アルキル)スルファモイルおよびN,N-(C1〜4アルキル)2スルファモイルより独立して選択され; R16、R17およびR18は1個または複数のR21で独立して炭素上で置換されていてもよく;
R19、R20、R24およびR26はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルカノイル、C1〜4アルカノイルオキシ、N-(C1〜4アルキル)アミノ、N,N-(C1〜4アルキル)2アミノ、C1〜4アルカノイルアミノ、N-(C1〜4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1〜4アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1〜4アルキルS(O)a、C1〜4アルコキシカルボニル、N-(C1〜4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1〜4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ベンジルオキシカルボニルアミノ、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)または-P(O)(ORa)(Rb)より独立して選択され; RaおよびRbはC1〜6アルキルより独立して選択され; R19、R20、R24およびR26は1個または複数のR22で独立して炭素上で置換されていてもよく;
R21およびR22はハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N-メチルスルファモイルおよびN,N-ジメチルスルファモイルより独立して選択され;
R23はカルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(ORg)(ORh)、-P(O)(OH)(ORg)、-P(O)(OH)(Rg)または-P(O)(ORg)(Rh)であり、RgおよびRhはC1〜6アルキルより独立して選択され;
R25はC1〜6アルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1〜6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択される。
【０００６】
本発明に従って使用される化合物は、肝機能検査(血清アミノトランスフェラーゼ)および肝組織診断を改善し、ヒドロキシプロリン含有量と、浸潤好中球ならびに増殖肝細胞および胆管細胞の数とを著しく減少させる。
【０００７】
文献では、IBAT阻害剤は異なる名称でしばしば言及される。本明細書中でIBAT阻害剤に言及する場合、この用語が、IBATの阻害によって作用するi) 回腸先端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送体(ASBT)阻害剤; ii) 胆汁酸輸送体(BAT)阻害剤; iii) 回腸ナトリウム/胆汁酸共輸送体系阻害剤; iv) 先端ナトリウム-胆汁酸共輸送体阻害剤; v) 回腸ナトリウム依存性胆汁酸輸送阻害剤; vi) 胆汁酸再吸収(BARI)阻害剤; およびvii) ナトリウム胆汁酸輸送体(SBAT)阻害剤として文献公知である化合物も包含すると理解すべきである。
【０００８】
本明細書において、「アルキル」という用語は直鎖と分岐鎖との両方のアルキル基を含むが、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は直鎖バージョンのみに特定される。例えば、「C1〜6アルキル」はC1〜4アルキル、C1〜3アルキル、プロピル、イソプロピルおよびt-ブチルを含む。しかし、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は直鎖バージョンのみに特定され、「イソプロピル」などの個々の分岐鎖アルキル基への言及は分岐鎖バージョンのみに特定される。同様の慣行は他の基にも当てはまり、例えば「フェニルC1〜6アルキル」はフェニルC1〜4アルキル、ベンジル、1-フェニルエチルおよび2-フェニルエチルを含む。「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【０００９】
任意的な置換基が「1個または複数の」基より選択される場合、この定義が、1個の特定の基より選択されるすべての置換基、または2個以上の特定の基より選択される置換基を含むと理解すべきである。
【００１０】
「ヘテロアリール」とは、3〜12個の原子を含有する完全不飽和の単環式または二環式環であって、これらの原子のうち少なくとも1個の原子が、別途指定されない限り炭素結合または窒素結合しうる窒素、硫黄または酸素より選択される環のことである。好ましくは、「ヘテロアリール」は、5個もしくは6個の原子を含有する完全不飽和の単環式環または9個もしくは10個の原子を含有する二環式環であって、これらの原子のうち少なくとも1個の原子が、別途指定されない限り炭素結合または窒素結合しうる窒素、硫黄または酸素より選択される環を意味する。本発明の別の局面では、「ヘテロアリール」は、5個もしくは6個の原子を含有する完全不飽和の単環式環または8個、9個もしくは10個の原子を含有する二環式環であって、これらの原子のうち少なくとも1個の原子が、別途指定されない限り炭素結合または窒素結合しうる窒素、硫黄または酸素より選択される環を意味する。「ヘテロアリール」という用語の例および好適な値としてはチエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジルおよびキノリルがある。好ましくは、「ヘテロアリール」という用語はチエニルまたはインドリルを意味する。
【００１１】
「アリール」とは、3〜12個の原子を含有する完全不飽和の単環式または二環式炭素環のことである。好ましくは、「アリール」とは、5個もしくは6個の原子を含有する単環式環または9個もしくは10個の原子を含有する二環式環のことである。「アリール」の好適な値としてはフェニルまたはナフチルが挙げられる。特に、「アリール」はフェニルである。
【００１２】
「ヘテロシクリル」とは、3〜12個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、これらの原子のうち少なくとも1個の原子が、別途指定されない限り炭素結合または窒素結合しうる窒素、硫黄または酸素より選択され、-CH2-基が-C(O)-で置き換えられていてもよく、環硫黄原子が酸化されてS-オキシドを形成してもよい環のことである。好ましくは、「ヘテロシクリル」とは、5個または6個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、これらの原子のうち少なくとも1個の原子が、別途指定されない限り炭素結合または窒素結合しうる窒素、硫黄または酸素より選択され、-CH2-基が-C(O)-で置き換えられていてもよく、環硫黄原子が酸化されてS-オキシドを形成してもよい環のことである。「ヘテロシクリル」という用語の例および好適な値としてはチアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2-ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2-ベンゾオキサゾリノニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、2-オキソ-1,3,4-(4-トリアゾリニル)、2-オキサゾリジノニル、5,6-ジヒドロウラシリル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,2,4-オキサジアゾリル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、4-チアゾリドニル、モルホリノ、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、1,1-ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、1,3-ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、4-ピリドニル、キノリルおよび1-イソキノロニルがある。
【００１３】
「カルボシクリル」とは、3〜12個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式炭素環であって、-CH2-基が-C(O)-で置き換えられていてもよい環のことである。好ましくは、「カルボシクリル」とは、5個もしくは6個の原子を含有する単環式環または9個もしくは10個の原子を含有する二環式環のことである。「カルボシクリル」の好適な値としてはシクロプロピル、シクロブチル、1-オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは1-オキソインダニルが挙げられる。特に、「カルボシクリル」はシクロプロピル、シクロブチル、1-オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニルまたは1-オキソインダニルである。
【００１４】
「C1〜6アルカノイルオキシ」および「C1〜4アルカノイルオキシ」の一例はアセトキシである。「C1〜6アルコキシカルボニル」および「C1〜4アルコキシカルボニル」の例としてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-およびt-ブトキシカルボニルが挙げられる。「C1〜6アルコキシ」および「C1〜4アルコキシ」の例としてはメトキシ、エトキシおよびプロポキシが挙げられる。「C1〜6アルカノイルアミノ」および「C1〜4アルカノイルアミノ」の例としてはホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが挙げられる。「aが0〜2であるC1〜6アルキルS(O)a」および「aが0〜2であるC1〜4アルキルS(O)a」の例としてはメチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが挙げられる。「C1〜6アルカノイル」および「C1〜4アルカノイル」の例としてはC1〜3アルカノイル、プロピオニルおよびアセチルが挙げられる。「N-(C1〜6アルキル)アミノ」および「N-(C1〜4アルキル)アミノ」の例としてはメチルアミノおよびエチルアミノが挙げられる。「N,N-(C1〜6アルキル)2アミノ」および「N,N-(C1〜4アルキル)2アミノ」の例としてはジ-N-メチルアミノ、ジ-(N-エチル)アミノおよびN-エチル-N-メチルアミノが挙げられる。「C2〜6アルケニル」および「C2〜4アルケニル」の例としてはビニル、アリルおよび1-プロペニルがある。「C2〜6アルキニル」および「C2〜4アルキニル」の例としてはエチニル、1-プロピニルおよび2-プロピニルがある。「N-(C1〜6アルキル)スルファモイル」および「N-(C1〜4アルキル)スルファモイル」の例としてはN-(C1〜3アルキル)スルファモイル、N-(メチル)スルファモイルおよびN-(エチル)スルファモイルがある。「N-(C1〜6アルキル)2スルファモイル」および「N-4アルキル)2スルファモイル」の例としてはN,N-(ジメチル)スルファモイルおよびN-(メチル)-N-(エチル)スルファモイルがある。「N-(C1〜6アルキル)カルバモイル」および「N-(C1〜4アルキル)カルバモイル」の例としてはメチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルがある。「N,N-(C1〜6アルキル)2カルバモイル」および「N,N-(C1〜4アルキル)2-カルバモイル」の例としてはジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルがある。「C1〜6アルコキシカルボニルアミノ」の例としてはエトキシカルボニルアミノおよびt-ブトキシカルボニルアミノがある。「N'-(C1〜6アルキル)ウレイド」の例としてはN'-メチルウレイドおよびN'-エチルウレイドがある。「N-(C1〜6アルキル)ウレイド」の例としてはN-メチルウレイドおよびN-エチルウレイドがある。「N',N'-(C1〜6アルキル)2ウレイド」の例としてはN',N'-ジメチルウレイドおよびN'-メチル-N'-エチルウレイドがある。「N'-(C1〜6アルキル)-N-(C1〜6アルキル)ウレイド」の例としてはN'-メチル-N-メチルウレイドおよびN'-プロピル-N-メチルウレイドがある。「N',N'-(C1〜6アルキル)2-N-(C1〜6アルキル)ウレイド」の例としてはN',N'-ジメチル-N-メチルウレイドおよびN'-メチル-N'-エチル-N-プロピルウレイドがある。
【００１５】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸など、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。
【００１６】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
【００１７】
式(I)の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて式(I)の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグの例としては式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルおよびインビボ加水分解性アミドが挙げられる。
【００１８】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸または親アルコールを生成する薬学的に許容されるエステルである。カルボキシの好適な薬学的に許容されるエステルとしては、C1〜6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、C1〜6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3〜8シクロアルコキシカルボニルオキシC1〜6アルキルエステル、例えば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル; 1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル、例えば5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル; およびC1〜6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば1-メトキシ-カルボニルオキシエチルが挙げられ、本発明の化合物中の任意のカルボキシ基において形成することができる。
【００１９】
ヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルとしては、エステルのインビボ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を生じさせる、リン酸エステルなどの無機エステル、およびα-アシルオキシアルキルエーテル、ならびに関連化合物が挙げられる。α-アシルオキシアルキルエーテルの例としてはアセトキシメトキシおよび2,2-ジメチルプロピオニルオキシ-メトキシが挙げられる。ヒドロキシのインビボ加水分解性エステルを形成する基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを生じさせる)、ジアルキルカルバモイルおよびN(ジアルキルアミノエチル)-N-アルキルカルバモイル(カルバミン酸エステルを生じさせる)、ジアルキルアミノアセチル、ならびにカルボキシアセチルが挙げられる。ベンゾイル上の置換基の例としては、環窒素原子からメチレン基を経由してベンゾイル環の3位または4位に結合するモルホリノおよびピペラジノが挙げられる。
【００２０】
カルボキシ基を含有する式(I)の化合物のインビボ加水分解性アミドの好適な値は、例えばN-C1〜6アルキルまたはN,N-ジ-C1〜6アルキルアミド、例えばN-メチル、N-エチル、N-プロピル、N,N-ジメチル、N-エチル-N-メチルまたはN,N-ジエチルアミドである。また、式(I)の特定の化合物が溶媒和形、および例えば水和形などの非溶媒和形で存在しうると理解すべきである。本発明が、IBAT阻害活性を有するすべての該溶媒和形を包含すると理解すべきである。
【００２１】
R1、R2、R3、R4、R5およびR6の好ましい値は以下の通りである。そのような値を、上記または下記で定義される定義、請求項または態様のいずれかと共に適宜使用することができる。
【００２２】
好ましくは、R1およびR2はC1〜4アルキルより独立して選択される。
より好ましくは、R1およびR2はエチルまたはブチルより独立して選択される。
より好ましくは、R1およびR2はエチル、プロピルまたはブチルより独立して選択される。
本発明の一局面では、特に、R1およびR2はいずれもブチルである。
本発明のさらなる局面では、特に、R1およびR2はいずれもプロピルである。
本発明の別の局面では、特に、R1およびR2の一方はエチルであり、他方はブチルである。
【００２３】
好ましくは、RxおよびRYは水素またはC1〜6アルキルより独立して選択される。
より好ましくは、RxおよびRYはいずれも水素である。
好ましくは、RZはハロ、アミノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシカルボニルアミノまたはN'-(C1〜6アルキル)ウレイドより選択される。
【００２４】
より好ましくは、RZはクロロ、アミノ、t-ブチル、t-ブトキシカルボニルアミノまたはN'-(t-ブチル)ウレイドより選択される。
【００２５】
好ましくは、vは0または1である。
本発明の一局面では、より好ましくは、vは0である。
本発明の一局面では、より好ましくは、vは1である。
本発明の一局面では、好ましくは、R4は式(IA)(上記に示す)の基である。
本発明の別の局面では、好ましくは、R5は式(IA)(上記に示す)の基である。
【００２６】
好ましくは、R3およびR6は水素である。
好ましくは、式(IA)の基ではないR4およびR5の他方はハロ、C1〜4アルコキシ、またはaが0〜2であるC1〜4アルキルS(O)aより選択され; そのR4またはR5は1個または複数のR16で炭素上で置換されていてもよく; R16はヒドロキシおよびN,N-(C1〜4アルキル)2アミノより独立して選択される。
【００２７】
より好ましくは、式(IA)の基ではないR4およびR5の他方はブロモ、メトキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオまたはメシルより選択され; そのR4またはR5は1個または複数のR16で炭素上で置換されていてもよく; R16はヒドロキシおよびN,N-ジメチルアミノより独立して選択される。
【００２８】
特に、式(IA)の基ではないR4およびR5の他方はブロモ、メトキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、2-ヒドロキシエチルチオ、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオまたはメシルより選択される。
【００２９】
より特別には、式(IA)の基ではないR4およびR5の他方はメチルチオである。好ましくは、式(IA)の基ではないR4およびR5の他方は水素、ハロ、C1〜4アルコキシ、またはaが0〜2であるC1〜4アルキルS(O)aより選択され; そのR4またはR5は1個または複数のR16で炭素上で置換されていてもよく; R16はヒドロキシ、カルボキシおよびN,N-(C1〜4アルキル)2アミノより独立して選択される。
【００３０】
より好ましくは、式(IA)の基ではないR4およびR5の他方は水素、ブロモ、メトキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオまたはメシルより選択され; そのR4またはR5は1個または複数のR16で炭素上で置換されていてもよく; R16はヒドロキシ、カルボキシおよびN,N-ジメチルアミノより独立して選択される。
【００３１】
特に、式(IA)の基ではないR4およびR5の他方は水素、ブロモ、メトキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、カルボキシメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、2-ヒドロキシエチルチオ、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオまたはメシルより選択される。本発明の別の局面では、より好ましくは、式(IA)の基ではないR4およびR5の他方は水素、クロロ、ブロモ、メトキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオまたはイソプロピルチオより選択され; そのR4またはR5は1個または複数のR16で炭素上で置換されていてもよく; R16はヒドロキシ、カルボキシおよびN,N-ジメチルアミノより独立して選択される。
【００３２】
本発明の別の局面では、特に、式(IA)の基ではないR4およびR5の他方は水素、クロロ、ブロモ、メトキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、カルボキシメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、2-ヒドロキシエチルチオまたは2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオより選択される。
【００３３】
本発明の別の局面では、より特別には、式(IA)の基ではないR4およびR5の他方はブロモまたはクロロである。
本発明の別の局面では、より特別には、式(IA)の基ではないR4およびR5の他方はメトキシである。
【００３４】
本発明の一局面では、好ましくは、A環はアリールである。
本発明の別の局面では、好ましくは、A環はヘテロアリールである。
A環がアリールである場合、好ましくは、A環はフェニルである。
A環がヘテロアリールである場合、好ましくは、A環はチエニルまたはインドリルである。
好ましくは、A環はアリールまたはヘテロアリールであり; A環は、R17より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R17はハロ、ヒドロキシまたはC1 4アルキルより選択され; R17は1個または複数のR21で炭素上で置換されていてもよく; R21はハロより選択される。
好ましくは、Xは-Oである。
【００３５】
より好ましくは、A環はフェニル、チエニルまたはインドリルであり; A環は、ハロ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
特に、A環はフェニル、4-ヒドロキシフェニル、チエン-2-イル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2-フルオロフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニルまたはインドール-3-イルより選択される。
より特別には、A環はフェニルである。
【００３６】
本発明の別の局面では、好ましくは、A環はアリールまたはヘテロアリールであり; A環は、R17より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R17はハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシより選択され; R17は1個または複数のR21で炭素上で置換されていてもよく; R21はハロより選択される。
【００３７】
本発明の別の局面では、より好ましくは、A環はフェニル、チエニルまたはインドリルであり; A環は、ハロ、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
本発明の別の局面では、特に、A環はフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-メトキシフェニル、チエン-2-イル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2-フルオロフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニルまたはインドール-3-イルより選択される。
本発明のさらなる局面では、特に、A環はフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-メトキシフェニル、チエン-2-イル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニルまたはインドール-3-イルより選択される。
【００３９】
好ましくは、R7は水素、C1〜4アルキルまたはカルボシクリルである。
より好ましくは、R7は水素、メチルまたはフェニルである。
特に、R7は水素である。
本発明の一局面では、好ましくは、R8は水素である。
本発明の別の局面では、好ましくは、R8はC1〜4アルキルである。
本発明の別の局面では、より好ましくは、R8は水素またはメチルである。
本発明の一局面では、好ましくは、R9は水素である。
本発明の別の局面では、好ましくは、R9はC1〜4アルキルである。
本発明の別の局面では、より好ましくは、R9は水素またはメチルである。
好ましくは、R10は水素である。
本発明の一局面では、好ましくは、R11はカルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)または-P(O)(ORc)(Rd)であり、RcおよびRdはC1〜6アルキルより独立して選択される。
【００４０】
本発明の別の局面では、好ましくは、R11は式(IB)(上記に示す)の基である。
【００４１】
好ましくは、R11はカルボキシ、-P(O)(OH)(ORc)、または式(IB)(上記に示す)の基である。
より好ましくは、R11はカルボキシ、-P(O)(OH)(OEt)、または式(IB)(上記に示す)の基である。
【００４２】
本発明の別の局面では、好ましくは、R11はカルボキシ、スルホ、-P(O)(OH)(ORc)であり、RcはC1〜4アルキルまたは式(IB)(上記に示す)の基より選択される。
好ましくは、Yは-NH-または-NHC(O)-である。
より好ましくは、Yは-NHC(O)-である。
本発明の一局面では、好ましくは、R12は水素である。
本発明の別の局面では、好ましくは、R12はC1〜4アルキルである。
本発明の別の局面では、より好ましくは、R12は水素またはメチルである。
好ましくは、R13は水素、C1〜4アルキルまたはカルボシクリルであり; R13は、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R20はヒドロキシである。
より好ましくは、R13は水素、メチルまたはフェニルであり; R13は、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R20はヒドロキシである。
特に、R13は水素、ヒドロキシメチルまたはフェニルである。
より特別には、R13は水素またはヒドロキシメチルである。
【００４３】
本発明の別の局面では、好ましくは、R13は水素、C1〜4アルキルまたはカルボシクリルであり; R13は、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R20はヒドロキシ、カルボキシ、カルボシクリルまたはアミノであり; R20は1個または複数のR22で炭素上で置換されていてもよく; R22はヒドロキシである。
【００４４】
本発明の別の局面では、より好ましくは、R13は水素、メチル、エチル、ブチルまたはフェニルであり; R13は、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R20はヒドロキシ、カルボキシ、フェニルまたはアミノであり; R20は1個または複数のR22で炭素上で置換されていてもよく; R22はヒドロキシである。
【００４５】
本発明の別の局面では、特に、R13は水素、ヒドロキシメチル、4-アミノブチル、2-カルボキシエチル、4-ヒドロキシベンジルまたはフェニルである。
【００４６】
本発明のさらなる局面では、好ましくは、R13は水素、C1〜4アルキルまたはカルボシクリルであり; R13は、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R20はヒドロキシ、カルボキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはアミノであり; R20は1個または複数のR22で炭素上で置換されていてもよく; R22はヒドロキシである。
【００４７】
本発明のさらなる局面では、より好ましくは、R13は水素、メチル、エチル、ブチルまたはフェニルであり; R13は、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R20はヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、イミダゾリルまたはアミノであり; R20は1個または複数のR22で炭素上で置換されていてもよく; R22はヒドロキシである。
【００４８】
本発明のさらなる局面では、特に、R13は水素、ヒドロキシメチル、4-アミノブチル、2-カルボキシエチル、4-ヒドロキシベンジル、イミダゾール-5-イルメチルまたはフェニルである。
【００４９】
本発明の別のさらなる局面では、好ましくは、R13は水素、C1〜4アルキル、カルボシクリルまたはR23であり; R13は、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R20はヒドロキシ、aが0であるC1〜4アルキルS(O)a、C1〜4アルコキシ、アミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはメルカプトであり; R20は1個または複数のR22で独立して炭素上で置換されていてもよく; R22はヒドロキシより選択され; R23はカルボキシである。
【００５０】
本発明の別のさらなる局面では、より好ましくは、R13は水素、メチル、エチル、ブチルまたはフェニルまたはR23であり; R13は、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R20はヒドロキシ、メチルチオ、メトキシ、アミノ、イミダゾリルまたはメルカプトであり; R20は1個または複数のR22で独立して炭素上で置換されていてもよく; R22はヒドロキシより選択され; R23はカルボキシである。
【００５１】
本発明の別のさらなる局面では、特に、R13は水素、カルボキシ、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、2-メチルチオエチル、4-アミノブチル、4-ヒドロキシベンジル、イミダゾール-5-イルメチルまたはフェニルである。
【００５２】
別の局面では、より特別には、R13はメチルチオメチル、メチルスルフィニルメチルまたはメチルスルホニルメチルである。
【００５３】
好ましくは、R14は水素である。
【００５４】
本発明の別の局面では、好ましくは、R14は水素、C1〜4アルキルまたはカルボシクリルより選択され; 該C1〜4アルキルまたはカルボシクリルは、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R20はヒドロキシである。
本発明の別の局面では、より好ましくは、R14は水素、メチルまたはフェニルより選択され; 該メチルまたはフェニルは、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R20はヒドロキシである。
【００５５】
本発明の別の局面では、特に、R14は水素、フェニルまたはヒドロキシメチルである。特に、R15はカルボキシまたはスルホである。
【００５６】
本発明の一局面では、より特別には、R15はカルボキシである。
本発明の別の局面では、より特別には、R15はスルホである。
【００５７】
好ましくは、R15はカルボキシ、スルホ、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)または-P(O)(ORe)(Rf)であり、ReおよびRfはC1〜4アルキルより独立して選択される。
より好ましくは、R15はカルボキシ、スルホ、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)または-P(O)(ORe)(Rf)であり、ReおよびRfはメチルまたはエチルより独立して選択される。
好ましくは、R15はカルボキシ、スルホ、-P(O)(OEt)(OEt)、-P(O)(OH)(OEt)、-P(O)(OH)(Me)または-P(O)(OEt)(Me)である。
【００５８】
好ましくは、R15はカルボキシ、スルホ、ホスホノ、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)または-P(O)(ORe)(Rf)であり、ReおよびRfはC1〜4アルキルより独立して選択され、あるいは、R15は式(IC)(上記に示す)の基である。
【００５９】
より好ましくは、R15はカルボキシ、スルホ、ホスホノ、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)または-P(O)(ORe)(Rf)であり、ReおよびRfはメチルまたはエチルより独立して選択され、あるいは、R15は式(IC)(上記に示す)の基である。
【００６０】
好ましくは、R15はカルボキシ、スルホ、ホスホノ、-P(O)(OEt)(OEt)、-P(O)(Ot-Bu)(Ot-Bu)、-P(O)(OH)(OEt)、-P(O)(OH)(Me)または-P(O)(OEt)(Me)であり、あるいは、R15は式(IC)(上記に示す)の基である。
【００６１】
本発明の一局面では、好ましくは、R15はカルボキシである。
本発明の別の局面では、好ましくは、R15はスルホである。
本発明の別の局面では、好ましくは、R15は-P(O)(OH)(OEt)である。
本発明の別の局面では、好ましくは、R15は-P(O)(OH)(Me)である。
本発明の別の局面では、好ましくは、R15は-P(O)(OEt)(Me)である。
本発明の一局面では、好ましくは、R24は水素である。
本発明の別の局面では、好ましくは、R24はC1〜4アルキルである。
【００６２】
好ましくは、R25は水素である。
好ましくは、R26はカルボキシである。
【００６３】
好ましくは、pは1または2であり; R13の値は同一でも異なっていてもよい。
本発明の一局面では、より好ましくは、pは1である。
本発明の別の局面では、より好ましくは、pは2であり; R13の値は同一でも異なっていてもよい。
本発明のさらなる局面では、より好ましくは、pは3であり; R13の値は同一でも異なっていてもよい。
本発明の一局面では、好ましくは、qは0である。
本発明のさらなる局面では、好ましくは、qは1である。
本発明の一局面では、好ましくは、rは0である。
本発明の一局面では、より好ましくは、rは1である。
本発明の別の局面では、より好ましくは、rは2であり; R14の値は同一でも異なっていてもよい。
本発明のさらなる局面では、より好ましくは、rは3であり; R14の値は同一でも異なっていてもよい。
好ましくは、mは0である。
本発明の別の局面では、好ましくは、mは0または1である。
好ましくは、nは1である。
本発明の別の局面では、好ましくは、nは1または2である。
好ましくは、zは1である。
式(IA)の基。式中、R7は水素、メチルまたはフェニルであり、nは1であり、A環はフェニル、チエニルまたはインドリルであり; A環は、ハロ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、mは0であり、R9はカルボキシ、-P(O)(OH)(ORc)、または式(IB)の基である。
式(IA)の基。式中、Xは-O-であり;
A環はフェニル、チエニルまたはインドリルであり; A環は、ハロ、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R7は水素、メチルまたはフェニルであり;
R8は水素またはメチルであり;
R9は水素またはメチルであり;
R10は水素であり;
mは0〜2であり、R10の値は同一でも異なっていてもよく;R11はカルボキシ、-P(O)(OH)(OEt)、または式(IB)(請求項1に示す)の基である。式(IB)の基。式中、R10は水素、ヒドロキシメチルまたはフェニルであり、pは1または2であり; R10の値は同一でも異なっていてもよく、R11はカルボキシまたはスルホである。
式(IB)の基。式中、
R12は水素またはメチルであり;
R13は水素、メチル、エチル、ブチルまたはフェニルまたはR23であり; R13は、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R20はヒドロキシ、メチルチオ、メトキシ、アミノ、イミダゾリルまたはメルカプトであり; R20は1個または複数のヒドロキシで独立して炭素上で置換されていてもよく; R23はカルボキシであり; Yは-NH-または-NHC(O)-であり; R14は水素、メチルまたはフェニルより選択され; 該メチルまたはフェニルは、ヒドロキシより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R15はカルボキシ、スルホ、ホスホノ、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)または-P(O)(ORe)(Rf)であり、ReおよびRfはメチルまたはエチルより独立して選択され、あるいは、R15は式(IC)(請求項1に示す)の基であり;
pは1〜3であり、R13の値は同一でも異なっていてもよく;
qは0〜1であり;
rは0〜3であり、R14の値は同一でも異なっていてもよい。
式(IC)の基。式中、
R24は水素であり;
R25は水素であり;
R26はカルボキシであり;
zは1である。
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、またはプロドラッグ。
【００６４】
したがって、本発明のさらなる局面では、上記に示す式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
R1およびR2はエチルまたはブチルより独立して選択され;
R3およびR6は水素であり;
R4はハロ、C1〜4アルコキシ、またはaが0〜2であるC1〜4アルキルS(O)aより選択され; そのR4は1個または複数のR16で炭素上で置換されていてもよく; R16はヒドロキシおよびN,N-(C1〜4アルキル)2アミノより独立して選択され;
R5は式(IA)の基であり;
A環はアリールまたはヘテロアリールであり; A環は、R17より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R17はハロ、ヒドロキシまたはC1〜4アルキルより選択され; R17は1個または複数のR21で炭素上で置換されていてもよく;
R21はハロより選択され;
R7は水素、C1〜4アルキルまたはカルボシクリルであり;
R11はカルボキシ、-P(O)(OH)(ORc)、または式(IB)(上記に示す)の基であり;
R13は水素、C1〜4アルキルまたはカルボシクリルであり; R13は、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R20はヒドロキシであり;
R15はカルボキシまたはスルホであり;
pは1または2であり; R13の値は同一でも異なっていてもよく;
mは0であり;
nは1である。
【００６５】
したがって、本発明のさらなる局面では、上記に示す式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
R1およびR2はいずれもブチルであり、あるいは、R1およびR2の一方はエチルであり、他方はブチルであり;
R4はメチルチオであり;
R5は式(IA)(上記に示す)の基であり;
R3およびR6は水素であり;
A環はフェニルであり;
R7は水素であり;
R11は式(IB)(上記に示す)の基であり;
R13は水素またはヒドロキシメチルであり;
R15はカルボキシまたはスルホであり;
pは1または2であり; R13の値は同一でも異なっていてもよく;
mは0であり;
nは1である。
【００６６】
したがって、本発明のなおさらなる局面では、上記に示す式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
R1およびR2はエチルまたはブチルより独立して選択され;
R3およびR6は水素であり;
R4はハロ、C1〜4アルコキシ、またはaが0〜2であるC1〜4アルキルS(O)aより選択され; そのR4は1個または複数のR16で炭素上で置換されていてもよく; R16はヒドロキシおよびN,N-(C1〜4アルキル)2アミノより独立して選択され;
R5は式(IA)の基であり;
A環はアリールまたはヘテロアリールであり; A環は、R17より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R7は水素、C1〜4アルキルまたはカルボシクリルであり;
R8は水素またはメチルであり;
R9は水素またはメチルであり;
R11はカルボキシ、-P(O)(OH)(ORc)、または式(IB)(上記に示す)の基であり;
Xは-NH-または-NHC(O)-であり;
R12は水素またはメチルであり;
R13は水素、C1〜4アルキルまたはカルボシクリルであり; R13は、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R14は水素であり;
R15はカルボキシまたはスルホであり;
R17はハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシより選択され; R17は1個または複数のR21で炭素上で置換されていてもよく;
R20はヒドロキシ、カルボキシ、カルボシクリルまたはアミノであり; R20は1個または複数のR22で炭素上で置換されていてもよく;
R21はハロより選択され;
R22はヒドロキシであり;
pは1〜3であり; R13の値は同一でも異なっていてもよく;
qは0〜1であり;
rは0〜3であり; R14の値は同一でも異なっていてもよく; qが1である場合、rは0ではなく;
mは0〜2であり;
nは1〜3である。
【００６７】
したがって、本発明の別のなおさらなる局面では、上記に示す式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
R1およびR2はC1〜4アルキルより独立して選択され;
RxおよびRyはいずれも水素であり;
Rzはハロ、アミノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシカルボニルアミノまたはN'-(C1〜6アルキル)ウレイドより選択され;
vは0または1であり;
R3およびR6は水素であり;
R4およびR5の一方は式(IA)(上記に示す)の基であり、他方は水素、ハロ、C1〜4アルコキシ、またはaが0〜2であるC1〜4アルキルS(O)aより選択され; そのR4またはR5は1個または複数のR16で炭素上で置換されていてもよく; R16はヒドロキシ、カルボキシおよびN,N-(C1〜4アルキル)2アミノより独立して選択され;
Xは-O-であり;
R7は水素、メチルまたはフェニルであり;
R8は水素またはメチルであり;
A環はアリールまたはヘテロアリールであり; A環は、R17より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R17はハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシより選択され; R17は1個または複数のR21で炭素上で置換されていてもよく; R21はハロより選択され;
R9は水素またはメチルであり;
R10は水素であり;
R11はカルボキシ、RcがC1〜4アルキルより選択される-P(O)(OH)(ORc)、または式(IB)(上記に示す)の基であり;
R12は水素またはメチルであり;
Yは-NH-または-NHC(O)-であり; 
R13は水素、C1〜4アルキル、カルボシクリルまたはR23であり; R13は、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R20はヒドロキシ、aが0であるC1〜4アルキルS(O)a、C1〜4アルコキシ、アミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはメルカプトであり; R20は1個または複数のR22で独立して炭素上で置換されていてもよく; R22はヒドロキシより選択され; R23はカルボキシであり;
R14は水素、C1〜4アルキルまたはカルボシクリルより選択され; 該C1〜4アルキルまたはカルボシクリルは、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R20はヒドロキシであり;
R15はカルボキシ、スルホ、ホスホノ、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)または-P(O)(ORe)(Rf)であり、ReおよびRfはC1〜4アルキルより独立して選択され、あるいは、R15は式(IC)(上記に示す)の基であり;
R24は水素であり;
R25は水素であり;
R26はカルボキシであり;
pは1〜3であり; R13の値は同一でも異なっていてもよく;
qは0〜1であり;
rは0〜3であり; R14の値は同一でも異なっていてもよく;
mは0〜2であり; R10の値は同一でも異なっていてもよく;
nは1〜2であり; R7の値は同一でも異なっていてもよく;
zは0〜1であり; R25の値は同一でも異なっていてもよい。
本発明の別の局面では、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか1つ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
本発明の別の局面では、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか1つ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００６８】
本発明の一局面は、肝疾患の予防または処置における使用のための、式IIの化合物である:
0005889321.tif 000009
式中、
MはCH2またはNHであり;
R1はHまたはヒドロキシであり;
R2はH、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3または-CH2CH2SCH3である。
【００６９】
本発明の有用な物質の例は以下の通りである:
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン、
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオ-エチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン、
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピンおよび
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン。
【００７０】
式(I)または式(II)の化合物はキラル中心ならびに/または幾何異性中心(E-およびZ-異性体)を有しうるものであり、本発明は、IBAT阻害活性を有するすべてのそのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を包含すると理解すべきである。本発明は、IBAT阻害活性を有する式(I)または式(II)の化合物の任意のおよびすべての互変異性体に関する。
【００７１】
本発明はまた、本発明の化合物のすべての潜在的異性体、例えば、式IおよびIIの前記化合物ならびに具体的に言及される化合物の純粋なまたはすべての割合の混合物としての光学異性体および/または幾何異性体、ならびに潜在的互変異性体に関する。
【００７２】
特定の態様では、本明細書に記載の化合物は1個または複数のキラル中心を有する。したがって、すべての立体異性体が本明細書において意図される。各種態様では、本明細書に記載の化合物は光学活性体またはラセミ体で存在する。本発明の化合物は、本明細書に記載の治療上有用な特性を有するラセミ体、光学活性体、位置異性体および立体異性体、またはその組み合わせを包含すると理解すべきである。光学活性体の調製は、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離を非限定的な例として含む任意の好適な様式で実現される。いくつかの態様では、1つまたは複数の異性体の混合物が、本明細書に記載の治療用化合物として利用される。特定の態様では、本明細書に記載の化合物は1個または複数のキラル中心を含有する。これらの化合物は、鏡像異性体および/またはジアステレオマーの混合物のエナンチオ選択的合成および/または分離を含む任意の手段によって調製される。化合物およびその異性体の分割は、化学的プロセス、酵素的プロセス、分別結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどを非限定的な例として含む任意の手段によって実現される。
【００７３】
化合物は遊離酸もしくは遊離塩基の形態、または薬学的に許容される塩の形態で存在しうる。特定の態様では、本明細書に記載の化合物は非溶媒和形または溶媒和形で存在し、溶媒和形は任意の薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどを含む。
【００７４】
本発明はさらに、肝疾患の予防および/または処置における使用のための、式(I)または式(II)の少なくとも1つのIBAT阻害剤を含む組成物に関する。
【００７５】
本発明の一局面は、肝疾患の処置用の医薬の調製のための、式(I)または式(II)の化合物の使用である。
【００７６】
式Iまたは式IIのIBAT阻害剤は、本明細書に記載の少なくとも1つの他の治療活性化合物と共に、肝疾患の予防的および/または治療的処置用の医薬の調製において使用することができる。
【００７７】
肝疾患
本明細書において、肝疾患は、肝臓ならびにそれに接続される臓器、例えば膵臓、門脈、肝実質、肝内胆管、肝外胆管および胆嚢における任意の胆汁酸(BA)依存性疾患として定義される。回腸胆汁酸輸送体(IBAT)は、胃腸管からの胆汁酸の再吸収のための主要な機構である。その機構の部分遮断または完全遮断は、小腸壁、門脈、肝実質、肝内胆管、肝外胆管および胆嚢内の胆汁酸の濃度低下を生じさせる。IBAT機構の部分遮断または完全遮断による利点を示すことがある疾患は、血清中および上記臓器内の高すぎる濃度の胆汁酸を一次的な病態生理学的欠陥として有するか、それを引き起こすか、またはその症状を有するかのいずれかである疾患でありうる。
【００７８】
本発明の一局面は、肝実質; 肝臓の遺伝性代謝障害; バイラー症候群; 脳腱黄色腫症などの胆汁酸(BA)合成の一次的欠陥; あるいはツェルウェガー症候群、新生児肝炎、肝臓における嚢胞性線維症の徴候、ALGS(アラジール症候群)、PFIC(進行性家族性肝内胆汁うっ滞症)、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、肝線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、NAFLD/NASH、門脈圧亢進症、薬物によるもしくは妊娠中の黄疸などにおける全身性胆汁うっ滞、PFIC1などの遺伝的形態の胆汁うっ滞などの肝内および肝外胆汁うっ滞、原発性硬化性胆管炎、胆石および総胆管結石、胆管閉塞を引き起こす悪性腫瘍、胆汁うっ滞/黄疸による症状(ひっかき行動、そう痒)、膵炎、進行性胆汁うっ滞を生じさせる慢性自己免疫性肝疾患、または胆汁うっ滞性肝疾患のそう痒などの、二次的欠陥の予防または処置における使用のための、上記で定義した式(I)または式(II)の化合物である。
【００７９】
本発明の一局面は、肝障害または関連する肝状態、脂肪肝(fatty liver)、脂肪肝(hepatic steatosis)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、薬物性肝炎、鉄過剰障害、肝線維症、肝硬変、肝細胞腫、ウイルス性肝炎、ならびに、肝臓の、胆管の、および膵臓の腫瘍および新生物に関する問題の予防または処置における使用のための、上記で定義した式(I)または式(II)の化合物である。
【００８０】
他の活性物質との組み合わせ
本発明の一局面は、上記で定義した式(I)または式(II)のIBAT阻害剤と少なくとも1つの他の治療活性物質との組み合わせである。少なくとも1つの他の治療活性物質はIBAT阻害剤化合物でありうる。
【００８１】
L細胞が産生するインクレチンおよびホルモン
少なくとも1つの他の治療活性物質は、L細胞が産生するインクレチンまたはホルモンでありうる。
【００８２】
本発明の一局面では、少なくとも1つの他の治療活性物質は、GLP-1促進剤などのL細胞内分泌ペプチド促進剤である。本発明において有用なGLP-1促進剤の例としてはGLP-1、GLP-1分泌促進剤、GLP-1分解阻害剤、またはその組み合わせがある。
【００８３】
本発明の一局面では、L細胞内分泌ペプチド促進剤は、GLP-2などのGLP-2促進剤、GLP-2分泌促進剤、GLP-2分解阻害剤、またはその組み合わせである。
本発明の一局面では、L細胞内分泌ペプチド促進剤は、オキシントモジュリン促進剤などのPYY促進剤である。
【００８４】
インクレチン模倣体
本発明の一局面では、少なくとも1つの他の治療活性物質は、エクセナチド(バイエッタ(登録商標))などのインクレチン模倣体である。
【００８５】
本発明の一局面は、本明細書に開示される式(I)または式(II)のIBAT阻害剤とDPP-IV阻害剤との経口組み合わせである。
【００８６】
腸内分泌ペプチド
本発明の一局面では、少なくとも1つの他の治療活性物質は、GLP-1またはGLP-1類似体、例えばタスポグルチド(登録商標)(Ipsen)などの、腸内分泌ペプチドである。
【００８７】
IBAT阻害剤およびDPP-IV阻害剤による併用療法
本発明の一局面では、少なくとも1つの他の治療活性物質はDPP-IV阻害剤である。
【００８８】
本発明の一局面は、IBAT阻害剤とメトホルミンおよび/もしくはシタグリプチン(ジャヌメット(Janumet)(登録商標))、ならびに/または(2S)-1-{2-[(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アミノ]-アセチル}ピロリジン-2-カルボニトリル(ビルダグリプチン)、(3R)-3-アミノ-1-[9-(トリフルオロメチル)-1,4,7,8-テトラアザビシクロ[4.3.0]ノナ-6,8- -ジエン-4-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オン(シタグリプチン)、(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-アミノ-2-(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アセチル]-2-アザビシクロ[-3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリル(サクサグリプチン)および2-({6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル}メチル)ベンゾニトリル(アログリプチン)を含むがそれに限定されない本明細書に記載の方法での使用に好適なDPP-IV阻害剤との組み合わせである。
【００８９】
TGR5受容体モジュレーター
本発明の一局面では、少なくとも1つの他の治療活性物質はTGR5アゴニストである。TGR5モジュレーター(例えばアゴニスト)としては、WO 2008/091540、WO 2008/067219および米国出願公開第2008/0221161号に記載の化合物が挙げられるがそれに限定されない。
【００９０】
チアゾリジンジオン
本発明の一局面では、少なくとも1つの他の治療活性物質は、ロシグリタゾン(アバンディア)、ピオグリタゾン(アクトス)、トログリタゾン(レズリン)、MCC-555、リボグリタゾン、シグリタゾンなどのチアゾリジンジオンである。
【００９１】
IBAT阻害剤、胆管シャントおよびDPP-IV阻害剤による併用療法
本発明の一態様では、本明細書に記載の式(I)または式(II)のIBAT阻害剤をDPP-IV阻害剤および/または胆管シャントとの組み合わせで投与する。胆管シャントの例としてはWO 2007/0050628に記載のシャントが挙げられるがそれに限定されず、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【００９２】
本明細書において使用される「相加効果」という用語は、単独で投与される各剤の効果の合計に等しい、2つ(またはそれ以上)の薬学的に活性な剤の併用効果を記述する。相乗効果とは、2つ(またはそれ以上)の薬学的に活性な剤の併用効果が単独で投与される各剤の効果の合計よりも大きい効果のことである。ASBTIと1つまたは複数の上述の他の有効成分および任意で1つまたは複数の他の薬理学的に活性な物質との任意の好適な組み合わせが、本明細書に記載の方法の範囲内であることが意図される。
【００９３】
いくつかの態様では、化合物の特定の選択は、主治医の診断、ならびに個体の状態および適切な処置プロトコールに関する彼らの判断に依存する。化合物は、疾患、障害または状態の性質、個体の状態、および使用される化合物の実際の選択に応じて、同時に(例えば同時に、本質的に同時に、または同一処置プロトコール内に)投与しても、連続的に投与してもよい。特定の場合では、処置プロトコール中の各治療薬の投与順序および投与反復回数の決定は、処置される疾患および個体の状態の評価に基づく。
【００９４】
いくつかの場合では、治療有効量は、薬物を併用処置で使用する場合に変動する。併用処置レジメンで使用される薬物および他の剤の治療有効量を実験的に決定するための方法は文献に記載されている。
【００９５】
本明細書に記載の併用療法のいくつかの態様では、同時投与される化合物の投与量は、使用されるコドラッグの種類、使用される特定の薬物、処置される疾患または状態などに応じて変動する。さらに、本明細書において提供される化合物は、1つまたは複数の生物学的活性物質と同時投与される場合、生物学的活性物質と同時に投与してもよく、連続的に投与してもよい。特定の場合では、連続的に投与する場合、主治医は、本明細書に記載の治療用化合物とさらなる治療薬との組み合わせの適切な順序を決定する。
【００９６】
複数の治療薬(その少なくとも1つは本明細書に記載の治療用化合物である)は、任意の順序で、さらには同時に投与してもよい。同時の場合、複数の治療薬を単一の統合された形態で与えてもよく、複数の形態で与えてもよい(ごく一例としては単一の丸剤または2つの別々の丸剤のいずれかとして)。特定の場合では、一方の治療薬を複数用量で投与してもよい。他の場合では、両方を複数用量として投与してもよい。同時でない場合、複数用量間のタイミングは任意の好適なタイミング、例えば0週間超〜4週間未満である。さらに、併用方法、組成物および製剤は2つの剤のみの使用に限定されるものではなく、複数の治療用組み合わせの使用も意図される(本明細書に記載の2つ以上の化合物を含む)。
【００９７】
特定の態様では、軽減の目標となる状態を処置し、予防しまたは寛解させるための投薬レジメンを種々の要因に従って修正する。これらの要因としては、対象が罹患している障害、ならびに対象の年齢、体重、性別、食事および医学的状態が挙げられる。したがって、各種態様では、実際に使用される投薬レジメンは、本明細書に記載の投薬レジメンから変動および逸脱する。
【００９８】
いくつかの態様では、本明細書に記載の併用療法を構成する医薬を組み合わせ剤形で、または実質的に同時の投与が意図される別々の剤形で与える。特定の態様では、併用療法を構成する医薬を連続的に投与し、いずれかの治療用化合物を、2段階投与を必要とするレジメンによって投与する。いくつかの態様では、2段階投与レジメンは活性物質の連続的投与、または別々の活性物質の間隔投与を必要とする。特定の態様では、複数の投与段階間の期間は、各医薬の特性、例えば該医薬の効力、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿中半減期および動態プロファイルに応じて、非限定的な例では数分〜数時間で変動する。
【００９９】
本発明はまた、本明細書に記載のIBAT阻害剤化合物と少なくとも1つの胆汁酸結合剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラムなどの樹脂との組み合わせに関する。
【０１００】
胆汁酸結合剤(胆汁酸捕捉剤、樹脂)
本発明の一態様では、上記で定義した式(I)または式(II)のIBAT阻害剤を、少なくとも1つの胆汁酸結合剤も含む薬学的製剤であって、結腸内で胆汁酸結合剤を、小腸内でIBAT阻害剤を送達するように設計される製剤として投与することができる。
【０１０１】
本発明の有用な胆汁酸結合剤の例としては、血中コレステロール値を減少させる上で有効であることが知られる親水性ポリアクリル酸四級アンモニウムアニオン交換樹脂であるコレスチラミンがある。コレスチラミン、およびコレスチラミンを含む各種組成物は、英国特許第929,391号および第1,286,949号; ならびに米国特許第3,383,281号; 第3,308,020号; 第3,769,399号; 第3,846,541号; 第3,974,272号; 第4,172,120号; 第4,252,790号; 第4,340,585号; 第4,814,354号; 第4,874,744号; 第4,895,723号; 第5,695,749号; および第6,066,336号に例えば記載されている。コレスチラミンはNovopharm, USA Inc (Questrans Light)、Upsher-Smith (PREVALITE(D))およびApotheconから市販されている。本明細書において使用される「コレスチラミン」は、コレスチラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む任意の前記組成物を含む。これらはQuestrans(商標)とも呼ばれる。Questran Light Questrans Light(コレスチラミン)は、高コレステロール血症の処置に関してFDAに承認された非吸収性アニオン結合樹脂である。
【０１０２】
米国特許第5,693,675号および第5,607,669号に記載のアミンポリマーであって、該アミンポリマーの第1のアミンに結合し、疎水性脂肪族部分を含む第1の置換基と、該アミンポリマーの第2のアミンに結合し、脂肪族四級アミン含有部分を含む第2の置換基とを有するアミンポリマー。
【０１０３】
(a) nが正の整数であり、各Rが独立してHまたはC1〜C8アルキル基である(NR-CH2CH2)n (2)および(NR-CH2CH2-NR-CH2CH2-NR-CH2CHOH-CH2)n (3)からなる群より選択される繰り返し単位を有する、1つもしくは複数の架橋ポリマーまたはその塩および共重合体と; (b) 少なくとも1つの脂肪族アルキル化剤との反応生成物であって、(i) 該繰り返し単位中の少なくとも一部の窒素原子が該アルキル化剤と未反応であること; (ii) 該繰り返し単位中の窒素原子の10モルパーセント未満が該アルキル化剤と反応して四級アンモニウム単位を形成すること; ならびに(iii) 固定正電荷および1個または複数の対イオンを特徴とする反応生成物を含む、アルキル化架橋ポリマーの塩、例えばコレセベラムおよびコレセベラム塩酸塩。
【０１０４】
本発明の有用な胆汁酸結合剤は、コレスチラミンおよびコレスチポールなどの樹脂である。1つの利点は、胆汁酸結合剤のみを含む単剤処置におけるコレステロール血症の処置用の治療量よりも胆汁酸結合剤の用量を低く保持できる可能性があるというものである。また、胆汁酸結合剤の低用量によって、治療量に対する患者の低い許容度が引き起こす任意の潜在的副作用を回避できる可能性がある。
【０１０５】
別の有用な胆汁酸結合剤は、3,000を超える分子量を有し、同等の重量の利用可能なグリコール酸の水溶液に曝露される際に5分以内に該酸の少なくとも30%に結合する特性を有し、消化酵素に不活性なポリマー骨格を有し、かつ相対湿度100%の空気による平衡後に65%を超える含水量を有する、水不溶性で無毒のポリマーアミン、例えば、米国特許第3,383,281号に記載のコレスチポールである。
【０１０６】
本発明のさらなる局面では、好適な胆汁酸結合剤はコレスチラミン、コレスチポールまたはコレセベラムの1つである。
【０１０７】
本発明の好ましい局面は、胆汁酸結合剤としてのコレセベラムの使用である。
【０１０８】
本発明の組成物は、スタチン、例えばHMG Co-A還元酵素阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと薬学的に許容される希釈剤もしくは担体との結合をさらに含みうる。
【０１０９】
本発明の一態様は、上記で定義した式(I)もしくは式(II)のIBAT阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと、胆汁酸結合剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとを含む、薬学的組み合わせ経口製剤であって、結腸内で胆汁酸結合剤を、小腸内でIBAT阻害剤を送達するように設計される製剤に関する。
【０１１０】
本発明の一態様は、胆汁酸結合剤のコアを含む薬学的製剤であり、コアは結腸内での放出向けに製剤化され、外層に取り囲まれ、外層は上記で定義した式(I)または式(II)のIBAT阻害剤を含み、遠位空腸または近位回腸内での即時放出または遅延放出向けに製剤化される。
【０１１１】
スタチン
本発明の別の局面では、IBAT阻害剤化合物、例えば、上記で定義した式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、HMG Co-A還元酵素阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと結合させて投与することができる。好適なHMG Co-A還元酵素阻害剤、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、当技術分野において周知のスタチンである。特定のスタチンは、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン(bervastatin)、ダルバスタチン(dalvastatin)、メバスタチンおよび(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシヘプタ-6-エン酸(ロスバスタチン)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。特定のスタチンはアトルバスタチン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。より特定のスタチンはアトルバスタチンカルシウム塩である。さらなる特定のスタチンは、(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシヘプタ-6-エン酸(ロスバスタチン)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。他の特定のスタチンはロスバスタチンカルシウム塩およびピタバスタチン(HMG CoA還元酵素)である。
【０１１２】
本発明のさらなる局面では、上記で定義した式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグをHMG Co-A還元酵素阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および/あるいは胆汁酸結合剤と結合させて投与することで、回腸胆汁酸輸送系の阻害が引き起こす結腸内での過剰の胆汁酸の潜在的危険性を回避することができる。内臓内容物中の過剰の胆汁酸は下痢を引き起こすことがある。したがって、本発明はまた、上記で定義した式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、治療中の患者における下痢などの潜在的副作用の処置を提供する。
【０１１３】
HMG CoA還元酵素阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、胆汁酸合成に利用可能な内因性コレステロールをその作用によって減少させ、上記で定義した式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとの組み合わせで脂質低下に対して相加効果を示す。
【０１１４】
本組成物は、PPARαおよび/もしくはγアゴニスト、またはその薬学的に許容される塩をさらに含みうる。
CETP(コレステリルエステル転送タンパク質)阻害剤、例えば参照により本明細書に組み入れられるWO 00/38725、7頁22行〜10頁17行で言及および記載されるもの。
コレステロール吸収アンタゴニスト、例えばSCH 58235などのアゼチジノン、および参照により本明細書に組み入れられるUS 5,767,115に記載のもの;
MTP(ミクロソーム転送タンパク質)阻害剤、例えば参照により本明細書に組み入れられるScience, 282, 751-54, 1998に記載のもの;
フィブリン酸誘導体、例えばクロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラートおよびベザフィブラート;
ニコチン酸誘導体、例えばニコチン酸(ナイアシン)、アシピモックスおよびニセリトロール;
植物ステロール化合物、例えばスタノール;
プロブコール;
抗肥満化合物、例えばオルリスタット(EP 129,748)ならびにシブトラミン(GB 2,184,122およびUS 4,929,629);
抗高血圧化合物、例えばアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、αアドレナリン遮断薬、βアドレナリン遮断薬、混合α/βアドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬または血管拡張薬;
インスリン;
グリベンクラミドおよび/またはトルブタミドを含むスルホニル尿素。
ビグアナイド
いくつかの態様では、さらなる治療薬はビグアナイドである。いくつかの場合では、ビグアナイドは血糖値および/または血漿グルコース値を減少させる。ビグアナイドの例としてはメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、プログアニルなどが挙げられるがそれに限定されない。
アカルボース;
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、またはプロドラッグ。該治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に対する薬学的に許容される希釈剤または担体を任意で伴う。
【０１１５】
アンジオテンシンIIアンタゴニスト
式(I)の化合物との組み合わせで使用される好ましいアンジオテンシンIIアンタゴニスト、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとしては、化合物カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタンが挙げられるがそれに限定されない。本発明で使用される特に好ましいアンジオテンシンIIアンタゴニストまたはその薬学的に許容される誘導体は、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチルである。
【０１１６】
PPARαおよび/もしくはγおよび/もしくはδアゴニスト、またはその薬学的に許容される塩。本発明の別の局面では、IBAT阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、PPARαおよび/もしくはγアゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと結合させて投与することができる。好適なPPARαおよび/もしくはγアゴニスト、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、当技術分野において周知である。これらは、いずれも参照により本明細書に組み入れられるWO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、J Med Chem, 1996, 39, 665、Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634(特に634頁に列挙される特許出願に記載の化合物)、およびJ Med Chem, 2000, 43, 527に記載の化合物を含む。特に、PPARαおよび/もしくはγアゴニストとは、WY-14643、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、GW 9578、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、エグリタゾン(eglitazone)、プログリタゾン(proglitazone)、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB 213068、GW 1929、GW 7845、GW 0207、L-796449、L-165041およびGW 2433を意味する。
【０１１７】
特に、PPARαおよび/もしくはγアゴニストとは、(S)-2-エトキシ-3-[4-(2-{4-メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸およびその薬学的に許容される塩を意味する。
【０１１８】
一態様によれば、本発明の物質を1つまたは複数の抗糖尿病薬、血糖降下有効成分、コレステロール吸収阻害剤、PPARδアゴニスト、フィブラート、MTP阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ポリマー胆汁酸吸着剤、LDL受容体誘導剤、ACAT阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ATPクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、リポタンパク質(a)アンタゴニスト、HM74A受容体アゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α-グルコシダーゼ阻害剤、β細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する有効成分、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、糖新生阻害剤、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ阻害剤、グルコース輸送体4モジュレーター、グルタミン-フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ1B阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体1もしくは2モジュレーター、GPR40モジュレーター、ホルモン感受性リパーゼ阻害剤、アセチル-CoAカルボキシラーゼ阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β阻害剤、タンパク質キナーゼCβ阻害剤、エンドセリンA受容体アンタゴニスト、IκBキナーゼ阻害剤、グルココルチコイド受容体モジュレーター、CARTアゴニスト、NPYアゴニスト、MC4アゴニスト、オレキシンアゴニスト、H3アゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアゴニスト、CRF BPアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、CB1受容体アンタゴニスト、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、混合セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物、5HTアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、脱共役タンパク質2もしくは3モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン(Doprexin))、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPARモジュレーター、RXRモジュレーター、またはTR-βアゴニスト、またはアンフェタミンと共に使用する。
【０１１９】
本発明の一局面は、肝疾患の処置のための方法であって、上記で定義した式(I)または式(II)のIBAT阻害剤を、該処置を必要とする個体の遠位回腸と接触させる方法である。
【０１２０】
本発明の一態様では、上記で定義した式(I)または式(II)のIBAT阻害剤を、DPP-IV阻害剤、チアゾリジンジオンもしくはその類似体、またはTGR5アゴニストより選択される第2の治療薬との組み合わせで投与する。
【０１２１】
特定の態様では、本明細書に記載のIBAT阻害剤化合物を、任意の組み合わせで1つまたは複数の以下の治療薬と組み合わせるかまたはそれらとの組み合わせで利用する: インスリン、インスリン模倣体、DPP-IV阻害剤またはTGR5モジュレーター。
【０１２２】
本発明の1つまたは複数のIBAT阻害剤と組み合わせるさらなる活性物質は、1つまたは複数の以下の物質より選択することができる:
ウルソデオキシコール酸; ノルウルソデオキシコール酸; US 3,342,810に記載のリファンピシンおよび関連リファマイシン誘導体; ナロキソンおよびナルトレキソンなどのオピエートアンタゴニスト; 5-HT3受容体アンタゴニストおよび5 HT2アンタゴニスト、例えばトラゾドン、ネファゾドン、アモキサピン、クロザピンなどのセロトニンアンタゴニスト; ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、セチリジンなどの抗ヒスタミン薬; シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、パロキセチン、セルトラリン、ジメルジンなどのセロトニン再取り込み阻害剤; ヒドロコルチゾン(コルチゾール)、コルチゾンおよび酢酸塩、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾンおよび酢酸塩、デオキシコルチコステロンおよび酢酸塩(DOCA)、アルドステロンより例えば選択されるグルココルチコイドおよび鉱質コルチコイドなどのコルチコステロイド。
【０１２３】
PPARδアゴニストの例としては、GW-501516(501516、GSK-516、GW-516、GW-1516; ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)δアゴニスト)、ならびに、GI-262570、GW-0072、GW-7845およびGW-7647を含む、GW-501516から開発されたいくつかの他の化合物がある。
【０１２４】
一態様によれば、BAT阻害剤をアトレロイトン(Atreleuton)、エプロチローム(Eprotirome)、ロスマピモド(Losmapimod)、エゼチミブ(SCH58235)、ベザフィブラート、フェノフィブラート、バレスプラジブ(Varespladib)、ダラプラジブ(Darapladib)、ロミタピド(Lomitapide)、インプリタピド(Implitapide)、ロシグリタゾン、ダルセトラピブ、アナセトラピブ、ロルカセリン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、セルグリフロジン(Sergliflozin)、ASP-1941、オルリスタット、ピオグリタゾン、ソデルグリタザル(Sodelglitazar)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)、インデグリタザル(Indeglitazar)、ナベグリタザル(Naveglitazar)、ロベグリタゾン(Lobeglitazone)、アレグリタザル(Aleglitazar)、ブロモクリプチン、テソフェンシン(Tesofensine)、モノアミン、アログリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、デナグリプチン(Denagliptin)、ゲミグリプチン(Gemigliptin)、リナグリプチン、デュトグリプチン(Dutogliptin)、テネリグリプチン(Teneligliptin)、LC-150444、ラロピプラント(Laropiprant)、持続放出ナイアシン、シンバスタチン・エゼチミブ、ロスバスタチン・フェノフィブラート、ロスバスタチン・エゼチミブおよびアトルバスタチン・エゼチミブの1つまたは複数と組み合わせることができる。
【０１２５】
トレダプティブ(Tredaptive)、バイトリン(Vytorin)およびサートリアド(Certriad)との組み合わせを使用することができる。
【０１２６】
一態様によれば、IBAT阻害剤を上述の他の化合物のいずれか1つまたは複数と組み合わせることができる。
【０１２７】
一態様によれば、本発明のIBAT阻害剤を、任意の組み合わせでジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤、PPARγアゴニスト、スタチンおよび胆汁酸結合剤より選択される少なくとも1つの他の活性物質と組み合わせる。
【０１２８】
一態様によれば、本発明のIBAT阻害剤をシタグリプチンおよびピオグリタゾン(Pioglitazon)などの少なくとも1つのDPPIV、少なくとも1つのPPARγアゴニストと組み合わせる。
【０１２９】
1つの他の態様によれば、本発明のIBAT阻害剤を、少なくとも1つのDPPIVならびに少なくとも1つのスタチン、例えばシタグリプチンおよびシンバスタチンと組み合わせる。
【０１３０】
本発明のIBAT阻害剤と組み合わせることができる別の活性物質は、ウルソデオキシコール酸である。
【０１３１】
一態様によれば、本発明は、本発明の1つまたは複数のIBAT阻害剤とコレスチラミンおよび/またはコレセベラムおよび/またはコレスチポールとを含む組成物に関する。
【０１３２】
一態様によれば、本発明は、実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13および14の化合物の1つまたは複数とコレスチラミンおよび/またはコレセベラムおよび/またはコレスチポールとを含む組成物に関する。
【０１３３】
別の態様によれば、本発明は、1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(カルボキシメチル)-カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン(実施例5)の化合物の1つまたは複数とコレスチラミンおよび/またはコレセベラムおよび/またはコレスチポールとを含む組成物に関する。
【０１３４】
別の態様によれば、本発明は、1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン(実施例13)の化合物の1つまたは複数とコレスチラミンおよび/またはコレセベラムおよび/またはコレスチポールとを含む組成物に関する。
【０１３５】
別の態様によれば、本発明は、1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン(実施例14)の化合物の1つまたは複数とコレスチラミンおよび/またはコレセベラムおよび/またはコレスチポールとを含む組成物に関する。
【０１３６】
担体および賦形剤
本発明の組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体をさらに含みうる。
【０１３７】
薬学的組成物は、1つまたは複数の生理学的に許容される担体、例えば賦形剤を使用して、選択される投与経路に応じて、当技術分野において公知のように製剤化することができる。
【０１３８】
担体は、いくつかの態様では薬学的に許容される賦形剤を含み、式IおよびIIのいずれかの化合物などの本明細書に記載の化合物との適合性、ならびに所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択される。例示的な担体材料としては例えば結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤が挙げられる。
【０１３９】
薬学的組成物および担体は、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)に記載されている。
【０１４０】
式IおよびIIの化合物および場合によっては本明細書において言及される他の活性化合物と担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤および/または賦形剤などの他の化学成分との混合物を組成物へと製剤化することができる。特定の態様では、治療有効量の本明細書に記載の化合物を、処置すべき疾患、障害または状態を有する個体に薬学的組成物として投与する。特定の態様では、個体はヒトである。本明細書に記載の化合物を別々に、または1つもしくは複数のさらなる治療薬との組み合わせで利用する。
【０１４１】
特定の態様では、非限定的な例として経口、非経口(例えば静脈内、皮下、筋肉内)、鼻腔内、頬側、局所、直腸または経皮投与経路などの複数の投与経路の1つまたは複数を含む任意の様式で、本明細書に記載の薬学的製剤を個体に投与する。
【０１４２】
本明細書に記載の薬学的組成物は、剤形として製剤化される。したがって、いくつかの態様では、個体への投与に好適な、本明細書に記載の化合物を含む剤形が本明細書において提供される。特定の態様では、好適な剤形としては水性経口分散液剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁液剤、固体経口剤形、エアロゾル剤、制御放出製剤、速溶性製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、ならびに混合即時放出および制御放出製剤が非限定的な例として挙げられる。
【０１４３】
本明細書に記載の薬学的固体剤形は、本明細書に記載のさらなる治療用化合物、および適合性のある担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色料、希釈剤、可溶化剤、湿潤化剤、可塑剤、安定剤、透過増強剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、保存料、または1つもしくは複数のその組み合わせなどの1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。いくつかの局面では、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)に記載の手順などの標準的コーティング手順を使用して、式I〜IIの化合物の製剤の周囲にフィルムコーティングを設ける。一態様では、本明細書に記載の化合物は粒子の形態であり、化合物の粒子の一部または全部がコーティングされる。特定の態様では、本明細書に記載の化合物の粒子の一部または全部がマイクロカプセル化される。いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物の粒子はマイクロカプセル化されておらず、コーティングされていない。
【０１４４】
処置方法
本発明はまた、肝疾患の処置および/または予防を必要とするヒトなどの温血動物における該処置および/または予防のための方法であって、有効量の本発明の化合物または組成物を個体に投与する段階を含む方法に関する。
【０１４５】
本明細書に記載の疾患または状態のいずれかの処置を必要とする個体において該処置を行うための方法は、本明細書に記載の少なくとも1つのIBAT阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグもしくは薬学的に許容される溶媒和物を含有する薬学的組成物を治療有効量で該個体に投与することを包含しうる。
【０１４６】
剤形
薬学的固体剤形は、さらなる治療用化合物、および適合性のある担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色料、希釈剤、可溶化剤、湿潤化剤、可塑剤、安定剤、透過増強剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、保存料、または1つもしくは複数のその組み合わせなどの1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。いくつかの局面では、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)に記載の手順などの標準的コーティング手順を使用して、式I〜IIの化合物の製剤の周囲にフィルムコーティングを設ける。一態様では、本明細書に記載の化合物は粒子の形態であり、化合物の粒子の一部または全部がコーティングされる。特定の態様では、本明細書に記載の化合物の粒子の一部または全部がマイクロカプセル化される。いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物の粒子はマイクロカプセル化されておらず、コーティングされていない。
【０１４７】
式IおよびIIのIBAT阻害剤を、肥満および/または糖尿病の予防的および/または治療的処置用の医薬の調製において使用することができる。本明細書に記載の疾患または状態のいずれかの処置を必要とする個体において該処置を行うための方法は、本明細書に記載の少なくとも1つのIBAT阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグもしくは薬学的に許容される溶媒和物を含有する薬学的組成物を治療有効量で該個体に投与することを包含する。
【０１４８】
剤形は、遠位空腸、近位回腸、遠位回腸および/または結腸内での活性物質の制御放出を可能にするマトリックスを含む。いくつかの態様では、剤形は、pH感受性であるポリマー(例えばCosmo PharmaceuticalsのMMX(商標)マトリックス)であって、回腸および/または結腸内での活性物質の制御放出を可能にするポリマーを含む。制御放出に好適な該pH感受性ポリマーの例としては、酸性基(例えば-COOH、-SO3H)を含み、塩基性pH(例えばpH約7〜約8)の腸内で膨潤する、ポリアクリル酸ポリマー(例えばメタクリル酸および/またはメタクリル酸エステルのアニオン性ポリマー、例えばCarbopol(登録商標)ポリマー(CAS番号9063-87-0))が挙げられるがそれに限定されない。いくつかの態様では、遠位回腸内での制御放出に好適な剤形は微粒子活性物質(例えば微粉化活性物質)を含む。いくつかの態様では、非酵素分解ポリ(dl-ラクチド-co-グリコリド)(PLGA)コアが、遠位回腸へのIBATの送達に好適である。いくつかの態様では、IBATを含む剤形を、回腸および/または結腸への部位特異的送達のために腸溶性ポリマー(例えばオイドラギット(登録商標)S-100(cas番号25086-15-1)、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸、メタクリル酸エステルのアニオン性ポリマーなど)でコーティングする。いくつかの態様では、細菌活性化系が回腸への標的化送達に好適である。ミクロフローラ活性化系の例としては、活性物質のペクチン、ガラクトマンナン、ならびに/またはアゾヒドロゲルおよび/もしくはグリコシド結合体(D-ガラクトシド、β-D-キシロピラノシドなどの結合体)を含む剤形が挙げられる。胃腸ミクロフローラ酵素の例としては、例えばD-ガラクトシダーゼ、β-D-グルコシダーゼ、α-L-アラビノフラノシダーゼ、β-D-キシロピラノシダーゼなどの細菌グリコシダーゼが挙げられる。
【０１４９】
コーティング単位を硬ゼラチンカプセル剤に充填してもよく、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤および他の薬学的に許容される添加剤などの錠剤賦形剤と混合して錠剤に圧縮してもよい。圧縮錠剤をフィルム形成剤で覆うことで、錠剤の平滑な表面を得て、包装および輸送中の錠剤の機械安定性をさらに強化してもよい。複数単位錠剤または従来の錠剤に塗布可能な該錠剤コートは、粘着防止剤、着色料および色素、または錠剤の外観を改善する他の添加剤のような添加剤をさらに含みうる。
【０１５０】
新規製剤に好適な薬物は、参照により本明細書に組み入れられる上記で論じた文献に記載の化合物などのIBAT阻害剤化合物である。
【０１５１】
あるいは、IBAT阻害剤化合物は、FDAが提示するBiopharmaceutical Classification Systemにおいて定義される低透過性薬物である可能性がある。
【０１５２】
本発明の併用療法は、IBAT阻害剤化合物および胆汁酸結合剤の同時、個別または連続投与を含むことが好ましいはずである。IBAT阻害剤は回腸送達用に製剤化されることが好ましい可能性があり、胆汁酸結合剤は結腸送達用に製剤化されることが好ましい可能性がある。
【０１５３】
投与量
通常、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは温血動物に該動物の体表面積1平方メートル当たり5〜5000mg、すなわち約0.1〜100mgまたは0.01〜50mgの範囲内の単位用量で投与され、通常はこれにより治療有効量が与えられる。通常、錠剤またはカプセル剤などの単位剤形は例えば1〜250mgの有効成分を含有する。好ましくは、1〜50mgの範囲の一日量を使用する。別の局面では、0.02〜20mgの範囲の一日量を使用する。しかし、一日量は、処置される宿主、特定の投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必ず変動する。したがって、最適な投与量を、任意の特定の患者を処置する医師が決定することができる。
【０１５４】
治療的または予防的処置に必要な用量サイズは、処置される宿主、投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて常に変動する。例えば1〜100、好ましくは1〜50の範囲の単位用量が意図される。一日量は、単一用量として投与してもよく、1つ、2つ、3つまたはそれ以上の単位用量に分割してもよい。
【０１５５】
胃腸管内での標的化送達を伴う本発明の薬学的製剤は、血漿中薬物濃度対時間曲線下面積(AUC)または7α-ヒドロキシ-4-コレステン-3-オン(C4)によって測定可能なように全身曝露を減少させる一方、例えば血清コレステロール減少によって測定されるように治療効果を維持し、さらには増大させる。
【０１５６】
IBAT阻害剤および胆汁酸結合剤を含む併用療法は、好ましくは低一日量の胆汁酸結合剤、例えば5g未満、より好ましくは2g未満の樹脂を含む。胆汁酸結合剤の結腸放出を伴う剤形は、遅延放出製剤に関する上記の原理のいずれかによって構築される可能性がある。
【０１５７】
IBAT阻害剤および胆汁酸結合剤を含む併用療法は、低一日量の胆汁酸結合剤、例えば5g未満、より好ましくは4g未満、3g未満、2g未満、または1g未満の樹脂を含みうる。好適な範囲は1日当たり0.1〜5g、0.5〜4g、1〜3g、2〜4g、2〜3gでありうる。胆汁酸結合剤の結腸放出を伴う剤形は、遅延放出製剤に関する上記の原理のいずれかによって構築される可能性がある。
【０１５８】
錠剤は、結腸送達製剤中の酸結合剤1〜1000mg、例えば200〜800mg、10〜400mg、10〜200mgまたは20〜80mgの内部コアと、IBAT阻害剤1〜100mg、5〜50mg、例えば1〜20mgの外部薄膜とからなりうる。
【０１５９】
IBAT阻害剤および/または胆汁酸結合剤の一日量は、単一用量として投与してもよく、1つ、2つ、3つまたはそれ以上の単位用量に分割してもよい。
【０１６０】
全管腔容量が、小腸の許容される薬物動態計算容量250〜300mlに一致する約100mlであると予想されることから、結腸放出製剤でコレセベラム400mgを1日3回投薬することで結腸内で胆汁酸が十分に結合する。ヒトの全腸内で胆汁酸吸収を遮断するために推奨されるコレセベラムの全一日量は3750mg/日である。
【０１６１】
キット
さらに、本発明は、本発明の化合物または組成物と場合によっては使用説明書とを含むキットに関する。
【０１６２】
本発明のさらなる局面によれば、本発明のIBAT阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと使用説明書とを含むキットが提供される。
【０１６３】
本発明のさらなる局面によれば、本発明のIBAT阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと、組み合わせで使用される上述の物質のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとを含むキットが提供される。
【０１６４】
本発明のさらなる局面によれば、a) 第1の単位剤形での本発明のIBAT阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと; b) 第2の単位剤形での組み合わせで使用される上述の物質のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと; c) 該第1のおよび第2の剤形を収容するための容器手段とを含むキットが提供される。
【０１６５】
以下の意図される実施例は、本発明を例示するように意図されているが、決して本発明の範囲を限定するようには意図されていない。本明細書において引用されるすべての参考文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１６６】
本明細書において使用される「含む(comprising)」という表現は、言明される項目を含むがそれに限定されないということであると理解すべきである。
【実施例】
【０１６７】
実施例1
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量696.89
WO 3022286の実施例2に記載のように本化合物を調製する。
【０１６８】
実施例2
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン、分子量709.92
WO 03106482の実施例2に記載のように本化合物を調製する。
【０１６９】
実施例3
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量724.94
WO 3022286の実施例6に記載のように本化合物を調製する。
【０１７０】
実施例4
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量757.01
WO 3022286の実施例7に記載のように本化合物を調製する。
【０１７１】
実施例5
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量740.94
WO 3022286の実施例29に記載のように本化合物を調製する。
【０１７２】
実施例6
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオ-エチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量773.00
WO 3022286の実施例30に記載のように本化合物を調製する。
【０１７３】
実施例7
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量738.97
WO 3022286の実施例15に記載のように本化合物を調製する。
【０１７４】
実施例8
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量756.94
WO 3022286の実施例26に記載のように本化合物を調製する。
【０１７５】
実施例9
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量754.97
WO 3022286の実施例28に記載のように本化合物を調製する。
【０１７６】
実施例10
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量710.91
WO 3022286の実施例5に記載のように本化合物を調製する。
【０１７７】
実施例11
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン、分子量739.95
WO 3022286の実施例1に記載のように本化合物を調製する。
【０１７８】
実施例12
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量726.91
WO 3022286の実施例11に記載のように本化合物を調製する。
【０１７９】
実施例13
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量754.97
WO 3022286の実施例27に記載のように本化合物を調製する。
【０１８０】
実施例14
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン、分子量695.90
WO 0250051の実施例43に記載のように本化合物を調製する。
【０１８１】
実施例15
薬学的効果  平均阻害効果(%)
ISBT Hu HEK取り込みSPA 13203 IBAT HUM回腸胆汁酸輸送体ヒトHEKグリコール酸取り込み放射測定 - SPA阻害剤IC50 平均IC50(nM)を実施例1〜14の化合物について決定した。
【０１８２】
試験系
動物
種属 マウス; 系統 ApoEノックアウト; 亜系統 C57BL/6; 性別 雌; 動物の総数 70匹; 体重 20g〜22gの範囲; 供給者 Mollegaard's Breeding(デンマークSkensved); 同定方法 IDカード(バーコード)。
【０１８３】
順化 AstraZenecaのSection of Laboratory; Animal Resourceで少なくとも1週間; 収容条件 調整温度(22℃)、相対湿度(40%〜60%)および12/12時間明/暗サイクルの室内のケージ(Makrolon III、7 dm2)に5匹ずつ保持。食餌 収容および実験期間中にR3ペレット(スウェーデンVadstena、Lactamin)の自由摂取。水 収容および実験期間中に水道水の自由摂取。
【０１８４】
敷料 アスペン木材の敷料(フィンランドTapvei)を敷く。
【０１８５】
実験手順
実験日の13:00に動物にビヒクル(n=3)または実施例14の化合物(0.156(n=3)、0.625(n=3)もしくは2.5μmol/kg(n=3))を経口投与した。30分後、微量の75SeHCAT(75Se-ホモタウロコール酸)(0.1mCi/0.1mL/マウス)を各マウスに経口投与した。75SeHCAT投与の24時間後、動物をCO2吸入により殺した。屠殺時に胆嚢および腸全体を除去し、75SeHCAT投与後24時間の糞便を各マウスについて収集した。糞便中および胆嚢-腸内の75SeHCATのγ放射能を1282 CompuGamma CSγカウンター(フィンランド・トゥルク、Wallac oy)によって別々に計数した。各マウスに投与される75SeHCATの安定性および質を、試験における他の試験試料と同一の実験プロセスに従ってさらなる75SeHCATアリコートによって制御した。
【０１８６】
データ解析
糞便と胆嚢-腸との両方からのγ計数値の合計を全回収75SeHCATとみなし、これは平均で各マウスに投与した全75SeHCATの約85%であった。回収された75SeHCATの放射能のうち、糞便中の検出75SeHCATの割合を糞便排出と見なし、一方、胆嚢-腸内のそれを体内保持と見なした。75SeHCATの腸管吸収に対する実施例14の化合物の阻害効果を、75SeHCATの体内保持および糞便排出に従って計算し、化合物のED50を用量効果曲線に従って推定した。
【０１８７】
結果
用量(μmol/kg)0.156での平均IBAT阻害効果(%)を実施例1〜14の化合物について決定した。表1において報告する。
【０１８８】
【表１】
0005889321.tif 000010
0005889321.tif 000011
【０１８９】
実施例16
原発性硬化性胆管炎(PSC)のインビボ動物モデル
小管リン脂質フリッパーゼをコードする多剤耐性Mdr2(Abcb4)遺伝子の標的化破壊を伴う遺伝的マウス(Mdr2 -/-マウス)は、ヒト原発性硬化性胆管炎の肉眼的および顕微鏡的特徴を有する硬化性胆管炎を自発的に発生させる。これらのマウスにおける胆管損傷は胆汁リン脂質分泌欠損に関連しており、この欠損によって遊離非ミセル胆汁酸の濃度増大が生じ、続いて胆管上皮細胞(胆管細胞)損傷、胆管周囲炎、胆管増殖を伴う胆管周囲線維症、および最後に硬化性胆管炎が引き起こされる。遺伝子発現プロファイリングは、Mdr2 -/-とヒトPSCとの間の著しい類似性を明らかにした。硬化性胆管炎のMdr2 -/-マウスモデルと類似して、多剤耐性タンパク質MDR3/ABCB4(げっ歯類Mdr2/Abcb4のヒト相同分子種)欠損は、ヒトにおける各種胆管症の発病において役割を果たす。MDR3変異体は、PSC、原発性胆汁性肝硬変(PBC)および成人特発性胆管減少症/胆管線維症などの各種胆管症の発病において変更遺伝子としての役割を果たす。
【０１９０】
Mdr2 -/-マウスに経口量の実施例14の化合物を経管栄養によって毎日2〜4週間投与し、対照にビヒクルを同様にして投与した。血清肝機能検査、肝組織診断および線維症を検討した。実施例14の化合物は肝機能検査、肝組織診断および線維症を改善する。
【０１９１】
実施例17
以下の組成を有するIBAT阻害剤の遅延放出用製剤を調製する。
0005889321.tif 000012
【０１９２】
実施例14のIBAT阻害剤化合物をエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースと共にエタノール99%に溶解させる。次に混合物を流動床装置中のノンパレイル球上に噴霧する。その後、ペレットを乾燥させ、曝気して残留エタノールを除去する。次に、クエン酸トリエチルを加えたオイドラギットL100-55分散液を流動床装置中の薬物ビーズ上に噴霧する。続いて、コーティングビーズを乾燥および篩い分け後に硬ゼラチンカプセル剤に充填する。
【０１９３】
実施例18
以下の組成を有するIBAT阻害剤の遅延放出用製剤を調製する。
0005889321.tif 000013
【０１９４】
実施例14のIBAT阻害剤化合物を水に懸濁させ、流動床装置中で所定の大きさの二酸化ケイ素コア上に噴霧する。薬物ペレットをオーブン中、40℃で24時間乾燥させる。その後、流動床装置中でエタノール溶液からポビドンK-25の層をビーズに塗布する。その後、流動床中でオイドラギットFS30D分散液の最終コートを塗布する。コーティングビーズをミキサー中で微結晶セルロースおよびフマル酸ステアリルナトリウムと混合し、続いて錠剤に圧縮する。
【０１９５】
実施例19
以下の組成を有する、IBAT阻害剤の即時放出および胆汁酸結合剤の結腸放出を伴うIBAT阻害剤-コレセベラム組み合わせ錠剤を調製する。
0005889321.tif 000014
【０１９６】
コレセベラム塩酸塩、微結晶セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を混合し、水に溶解させたヒドロキシプロピルメチルセルロースと共に顆粒化する。顆粒剤を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮する。オイドラギットFS30D分散液および水をPlasACRYL T20中で攪拌し、好適なコーティング機を使用してコア錠剤上に噴霧する。IBAT阻害剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを水中で混合することでIBAT阻害剤コーティング懸濁液を調製し、結腸放出層を有する錠剤コア上に好適なコーティング機を使用して噴霧する。最後に、好適なコーティング機を使用してヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールの保護コーティング溶液を錠剤上に噴霧する。
【０１９７】
実施例20
以下の組成を有するコレセベラム結腸放出錠剤を調製する。
0005889321.tif 000015
【０１９８】
コレセベラム塩酸塩、微結晶セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を混合し、水に溶解させたヒドロキシプロピルメチルセルロースと共に顆粒化する。顆粒剤を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮する。アミロース、オイドラギット100、クエン酸トリエチルおよびモノステアリン酸グリセリンを好適な溶媒に溶解させ、好適なコーティング機を使用して錠剤コア上に噴霧する。