(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検眼の網膜色素上皮（ＲＰＥ）を越えて透過可能なイメージング装置により生成された画像信号を処理する眼科画像処理装置であって、
複数の軸スキャンについて、前記被検眼内の複数の組織層それぞれにより後方散乱された前記画像信号の強度を検出する検出手段と、
前記複数の軸スキャンそれぞれについて、ＲＰＥ下の層の少なくとも一部の前記後方散乱された画像信号の強度と網膜層の少なくとも一部の前記後方散乱された画像信号の強度との比を決定する決定手段と、
対応する軸スキャンについて前記決定された比に少なくとも部分的に基づいて、前記被検眼の疾患部を同定する同定手段と
を備え、
前記同定手段は、
前記比のマップを生成し、
疾患部のシードを生成し、
異常値のシードを除外し、
除外されなかった前記生成されたシードにより囲まれた領域を拡張し、
前記拡張された領域の輪郭を精密化し、
前記輪郭の内部の範囲を疾患部として同定する
眼科画像処理装置。
【請求項２】
被検眼の網膜色素上皮（ＲＰＥ）を越えて透過可能なイメージング装置により生成された画像信号を処理する眼科画像処理装置であって、
複数の軸スキャンについて、前記被検眼内の複数の組織層それぞれにより後方散乱された前記画像信号の強度を検出する検出手段と、
前記複数の軸スキャンそれぞれについて、ＲＰＥ下の層の少なくとも一部の前記後方散乱された画像信号の強度と網膜層の少なくとも一部の前記後方散乱された画像信号の強度との比を決定する決定手段と、
対応する軸スキャンについて前記決定された比に少なくとも部分的に基づいて、前記複数の軸スキャンそれぞれについての代表値を決定し、前記決定された代表値に少なくとも部分的に基づいて、前記被検眼の疾患部を同定する同定手段と
を備え、
前記同定手段は、
前記代表値のマップを生成し、
疾患部のシードを生成し、
異常値のシードを除外し、
除外されなかった前記生成されたシードにより囲まれた領域を拡張し、
前記拡張された領域の輪郭を精密化し、
前記輪郭の内部の範囲を疾患部として同定する
眼科画像処理装置。
【請求項３】
疾患部として同定された前記領域の輪郭を伴う前記生成されたマップを出力し、又は、疾患部として同定された前記領域の２値マスクを出力する出力手段を備える、請求項１又は２の眼科画像処理装置。
【請求項４】
前記同定手段は、前記生成されたマップからノイズを除去し、前記生成されたマップに閾値技術を適用することにより前記シードを生成する、請求項１〜３のいずれかの眼科画像処理装置。
【請求項５】
前記同定手段は、
前記生成されたマップの大津の閾値を求め、前記大津の閾値を既定値と比較し、前記比較に基づいて強度の閾値を選択し、
前記選択された強度の閾値より低い強度を有する前記マップのピクセルを用いてシードを生成する、
請求項４の眼科画像処理装置。
【請求項６】
前記同定手段は、連結シード成分を分類し、前記生成されたシードに距離解析を適用することにより前記異常値のシードを除外する、請求項１〜５のいずれかの眼科画像処理装置。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本願は、２０１４年１月２１日に出願された「地図状萎縮の同定及び測定」と題する米国仮特許出願第６１／９２９，７４３号に基づく優先権を主張し、その全体を援用するものである。
【技術分野】
【０００２】
本願発明は、地図状萎縮を同定するための眼科画像処理装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
眼科及び他の応用において、光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）は、ボリュームの３次元スキャンデータを生成するためのしばしば用いられる。ＯＣＴスキャンは、典型的には、それぞれの特徴をＯＣＴスキャンの中心又はその近傍に配置する比較的僅かな固視位置（最も一般的には黄斑又は視神経乳頭）の１つを利用する。黄斑と視神経乳頭の双方を包含する広い範囲に及ぶ広域スキャンパターンも益々普及してきている。軸方向寸法における単一スキャンは深さプロファイル（「Ａライン」又は「Ａスキャン」）を生成し、与えられたラインに沿う一連のＡスキャンはＢスキャンを生成する。そして、一連のＢスキャンは、３Ｄボリュームを形成するために使用可能である。
【０００４】
地図状萎縮（ＧＡ）、コロイデレミア（全脈絡膜萎縮症）、網膜色素変性症、緑内障及び多発性硬化症（ＭＳ）のような後眼部の或る疾患においては、次の一方又は双方として呈される可能性がある組織の萎縮の粗いパターンが存在する：（１）厚さの変化；及び（２）ＯＣＴ反射率の値（画像ピクセルの強度）の変化。厚さの変化は、疾患の進行とともに侵される組織の薄化を来す傾向がある。しかし、炎症に関連するあまり一般的でない網膜疾患は、厚さの増大を引き起こすことがある。ＧＡ、コロイデレミア及び網膜色素変性症は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）、外節、内節及び／又は脈絡毛細管板など、外網膜の１又は複数の層及び／又はその周囲の組織層の萎縮を伴う。緑内障及びＭＳは、典型的には、網膜神経線維層（ｒＮＦＬ）及び神経節細胞層（ＧＣＬ）の萎縮を伴う。ＯＣＴ反射率の値の変化は、典型的には、組織薄化特性の変化により生じ又はそれに伴うものであり、測定又は観察される組織層とは異なる組織層の変化であることもある。その代わりに又は擬似的に、反射率の減少は、水晶体の結晶化（白内障）又は硝子体内の浮遊物（飛蚊症）に伴う影の増加（暗化、データのダイナミックレンジの低減）を来す可能性がある。比較的大きな測定可能な変化は、或る組織層及び或る網膜部位において他よりも多く生じる。
【０００５】
進行した「乾性」加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）とも呼ばれる地図状萎縮は、実質的且つ進行性の視力障害を引き起こし、ＡＭＤの既存の臨床徴候を示す患者の約２０％において発症する。ＧＡは、光受容体及びＲＰＥ萎縮の程度の細胞死の周密的な範囲によって特徴付けられ、罹患者の半数以上において両側的に発生する。その状態は、長い時間を掛けてゆっくりと進行し、典型的には、疾患進行の後期まで中心窩に影響を与えない。萎縮は、単巣性（１つの萎縮点）又は多巣性（複数の点）である。
【０００６】
非新生血管性ＡＭＤの新規の治療を評価するための臨床試験は、ＧＡのサイズ及び進行をモニタリングするための手段に、信頼性、正確性及び簡易性を要求する。現時点においてＡＭＤの病因の多くの態様に関して特段に良い理解が得られていないため、ＧＡの進行の正確なモニタリングは、一般にＧＡ及びＡＭＤの病因のより良い理解の助けとなる。
【０００７】
コロイデレミアにおいては、脈絡毛細管板（ブルッフ膜のすぐ外側の脈絡膜内の小さな毛細血管）、ＲＰＥ及び（疾患後期においては）光受容体が変性し、長い時間を掛けて視機能を失わせていく。ＧＡの場合と同様に、ＲＰＥの可視的な薄化が、ＯＣＴスキャンにおける疾患範囲内にしばしば観察されることがある。更に、ＲＰＥ層（主としてＲＰＥ複合体であるが、脈絡毛細管板及び（光受容体等の）他の組織的特徴についても）の減少した薄化により、脈絡膜及びその奥（たとえば強膜）における信号が、ＯＣＴスキャンにおいて相対的に明るく見える。
【０００８】
網膜色素変性症は、光受容体に影響を及ぼし深刻な視力喪失に至る進行性の網膜疾患である。光受容体の外節（ＯＳ）や他の層（外顆粒層（ＯＮＬ）等）に萎縮が観察されることがある。通常は、ＯＳ層の薄化が他の受容体層の変化に先行する。ＲＰの場合、ＮＦＬ層の無変化又はそれどころか厚化とともに、ＯＳの可視的な薄化、事によるとＲＰＥ、ＯＮＬ及び全網膜厚の薄化が観察されることがある。
【０００９】
黄斑に優先的に影響を与える加齢黄斑変性症の病因には４つの主要なプロセスがある。第１はリポフスチンの形成であり、加齢に伴うＲＰＥ代謝の機能不全が、ＲＰＥにおけるリポフスチン細粒（脂質とタンパク質とのおおよそ一様な混合物）の漸進的蓄積をもたらす。これは、ＲＰＥからの外節食作用からの幾らかの代謝の除去の失敗にも関連する。Ａ２Ｅとして知られるリポフスチンの成分については、細胞毒性分子であること、フリーラジカル生成能を有すること、ＤＮＡに損傷を与えることなどが知られている。
【００１０】
次に、ＲＰＥとブルッフ膜との間に集積する細胞外沈着物の結果としてドルーゼン形成が生じる。大部分の年配者は少数の「硬性」ドルーゼンを有するが、特に色素変性が伴う場合には、多数の「硬性」又は「軟性」ドルーゼン（特に、典型的には広範囲にわたる軟性変化）の存在が、ＡＭＤの早期指標であると考えられる。ドルーゼン形成についても、ＣＦＨ遺伝子対立因子Ｙ４０２Ｈ（ＣＦＨ  ｇｅｎｅ  ａｌｌｅｌｅ  Ｙ４０２Ｈ）と同様に、炎症過程に関連すると考えられる。
【００１１】
第３のプロセスである慢性的な局所的炎症は、あまり良く理解されておらず、光の照射及び遺伝現象（ＣＦＨ遺伝子対立因子Ｙ４０２Ｈを含む）を含む付加的な要因と同様に、リポフスチン及びドルーゼンの形成に関わっている。
【００１２】
最後に、新生血管形成（湿性ＡＭＤ）が地図状萎縮とは異なる。新生血管形成は低酸素状態又は炎症のいずれか（又はこれら２つの組み合わせ）の後に生じると考えられ、脈絡膜新生血管を促進するＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）の増産を引き起こすシグナル経路に至らしめる。
【００１３】
ＧＡは進行したＡＭＤの既定の末期であると考える者もいるが、地図状萎縮はＡＭＤの非湿性の末期であると考えるのが一般的である。しかしながら、ＧＡ及び湿性ＡＭＤの双方が同じ眼にともに発症することがある。ＧＡでは、ＲＰＥ及び外節の萎縮が疾患領域において萎縮し、この萎縮は、典型的には、内節、外顆粒層及び場合によっては脈絡毛細管板を含む、組織層の周囲にも広がる。網膜機能の欠損に伴って、盲点（視野暗転）が患者の中心視力に至る。
【００１４】
従前のイメージングモダリティ（眼底イメージング及び眼底自発蛍光イメージング）は、ＧＡの検出に使用されていた。眼底イメージングでは、可視的な脈絡膜血管及び非新生血管ＡＭＤとともに、ＲＰＥの明白な欠落を示す急激な分離範囲として定義される。眼底自発蛍光イメージングは、ＲＰＥ細胞に蓄積するＡＭＤに関連する化合物（リポフスチン等）の自発蛍光特性に基づく。眼底自発蛍光イメージングは、おそらく、ＧＡ検出について現在最も広く応用されている技術である。
【００１５】
新興のＯＣＴ技術においては、ＲＰＥや、外網膜の他部位、場合によっては脈絡毛細管板の欠損から生じる、脈絡膜領域（すなわちブルッフ膜の外側）における増加したＯＣＴ信号強度を伴う。ＲＰＥ及び脈絡毛細管板は、通常、入射光を散乱させる、ＯＣＴスキャンにおいて反射性亢進を呈する２つの組織層であるから、脈絡膜への光（よってＯＣＴ信号）の深逹を部分的に妨げる。ＯＣＴは、網膜の異なる薄層における微細構造の変化を特徴付けるために、画像入力を可能とする断面の可視化を行うことができる。網膜の正面及び断面の双方の画像を提供するためのただ１つのスキャン方式を用いて、眼底蛍光イメージングよりも詳細なＧＡの網膜変化の理解を提供することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
しかし、ＧＡを定量化するための現在の技術にはいくつかの問題がある。たとえば、単純な信号の積分のみに依存する技術は、実際に発生する減少した減衰の物理現象を非直接的に扱う。同様に、信号の積分に基づく技術は、複数の種類の信号のシャドウイングの対象となる：（１）（血管のサイズは黄斑において小さくなる傾向はあるが）網膜血管位置の下方；及び（２）白内障、この場合、全範囲が影響を受ける可能性がある。そのような方法でも、波長８００ｎｍのスペクトラルドメインＯＣＴ（ＳＤ−ＯＣＴ）を利用する。なお、８００ｎｍの光は、より長い波長の光よりも白内障による影響を顕著に受ける。顕著に減衰された信号の強度（たとえば、脈絡膜又は強膜での８００ｎｍ信号）を、ＯＣＴシステムのノイズフロアにより人為的に高めることができる。１つの技術として、これは、測定の変動性を向上し、方法論的な感度／特異性を低下させる。ＲＰＥ下のスラブ技術（ｓｕｂ−ＲＰＥ  ｓｌａｂ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）のために、脈絡膜でのＯＣＴ信号の複雑性は、積分された信号及び結果的な解析における幾らかのランダム性をもたらすことができる。脈絡膜内部（脈絡毛細管板及びザットラー層を含む）は、多数の高強度ピクセルを含むが、強度的及び空間的に大きな変動を伴う。ハラー層からなる脈絡膜外部は、大きな血管に対応する低強度のピクセルを多く含むが、そのような血管のサイズ（幅及び太さの双方の点で）及び間隔はばらつきが大きい。一方、全ＯＦＩ技術（全Ａラインにわたる信号の総和）は、ＡＭＤの表現型から完全に独立した網膜内信号に関連するノイズの対象となる。これら不具合は、画像処理アルゴリズムが効果的且つ強力に萎縮領域を検出することを困難にする複雑性の原因となるおそれがある。
【００１７】
上記に加えて、ＡＮＳＩ（及び、場合によっては他の標準化組織についても）は、角膜及び網膜等の眼表面に適用可能な最大パワー密度の安全限界を設定している。これは、生体眼イメージングのための達成可能な感度に関する有効限界の存在を意味する。これを踏まえると、網膜の深い位置で所望の信号強度を達成するために光パワーを任意に増大させることはできない。
【００１８】
したがって、現在のシステム及び方法の上記制約及び欠陥を克服した地図状萎縮の検出方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
実施形態は、被検眼の網膜色素上皮（ＲＰＥ）を越えて透過可能なイメージング装置により生成された画像信号を処理する眼科画像処理装置であって、複数の軸スキャンについて、被検眼内の複数の組織層それぞれにより後方散乱された画像信号の強度を検出する検出手段と、複数の軸スキャンそれぞれについて、ＲＰＥ下の層の少なくとも一部の前記後方散乱された画像信号の強度と網膜層の少なくとも一部の後方散乱された画像信号の強度との比を決定する決定手段と、対応する軸スキャンについて決定された比に少なくとも部分的に基づいて、被検眼の疾患部を同定する同定手段とを備え、同定手段は、比のマップを生成し、疾患部のシードを生成し、異常値のシードを除外し、除外されなかった上記生成されたシードにより囲まれた領域を拡張し、拡張された領域の輪郭を精密化し、この輪郭の内部の範囲を疾患部として同定する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】ここで参照する眼の解剖学的構造を示す。
【００２６】
【図２Ａ】地図状萎縮を表す比率マップの１つの実施形態を示す。
【００２７】
【図２Ｂ】地図状萎縮を含む断面を通る図２Ａのマップの断面に対応するＢスキャンを示す。
【００２８】
【図３】萎縮に伴う信号減衰の同定、測定及び／又は可視化のためにここで説明する一般的なフレームワークの一例を示す。
【００２９】
【図４】萎縮に伴う信号減衰の同定及び／又は測定のためにここで説明する方法の一例のフローチャートを示す。
【００３０】
【図５Ａ】図４の方法のシード（ｓｅｅｄ）生成ステップのフローチャートを示す。
【００３１】
【図５Ｂ】比率マップ上の抽出されたシードを示す。
【００３２】
【図５Ｃ】大津の方法に基づくフレキシブルな閾値決定技術の一例のフローチャートを示す。
【００３３】
【図６Ａ】図４の方法のシード改善ステップのフローチャートを示す。
【００３４】
【図６Ｂ】除外された異常値とともに抽出されたシードを示す。
【００３５】
【図７】リジョングローイング（領域形成法）の結果を示す。
【００３６】
【図８Ａ】比率マップ上のＧＡの輪郭を示す。
【００３７】
【図８Ｂ】対応するＧＡマスクを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
或る用語は、ここでは利便性のためのみに使用され、本発明の限定としてみなされるべきではない。ここで使用される関連言語は、図面の参照に関連して最良に理解され、同じ又は類似の事項には同じ符号が使用される。更に、図面において、或る特徴は、いくぶん模式的な形態で示されているであろう。
【００３９】
なお、本開示はＯＣＴイメージングモダリティに基づくものであるが、ＯＣＴには限定されない。たとえば、超音波への適用も可能である。更に、用語「網膜」は、典型的には、網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞体の内側の組織を示す。本開示のため、網膜はＲＰＥ細胞体を含み且つその内側の組織層として定義される。よって、ここでの使用としては、脈絡膜及び強膜は網膜組織として考慮されない。ここで参照される眼及び網膜の層の解剖学的構造及び相対的位置関係のより詳細な例を、図１において典型的なＯＣＴ断面像（Ｂスキャン）１００上に示す。図１は、内境界膜１０２、神経線維層（ＮＦＬ）１０４、神経節細胞層（ＧＣＬ）１０６、内網状層（ＩＰＬ）１０８、内顆粒層（ＩＮＬ）１１０、外網状層（ＯＰＬ）１１２、外顆粒層（ＯＮＬ）１１４、外境界膜（ＥＬＭ）１１６、網膜色素上皮（ＲＰＥ）１１８、脈絡膜１２０、強膜１２２、及び脈絡膜−強膜境界面（ＣＳＩ）１２４を示す。硝子体及び中心窩も示されている。図１を更に参照すると、内節（ＩＳ）は、おおよそ、ＥＬＭ１１６と内節エリプソイド（ＩＳｅ、又はＩＳ／ＯＳ接合部としても知られる）１３０との間に位置する。外節（ＯＳ）は、おおよそ、ＩＳｅと網膜色素上皮（ＲＰＥ）１１８との間に存在する。ブルッフ膜（ＢＭ）は、一般に、ＲＰＥ１１８の外縁と並んで又はそのすぐ外側に配置されると推定される。脈絡毛細管板はあまりに小さく画像化されないが、ＢＭのすぐ外側に隣接している。ＩＳｅとＲＰＥとの間にはスキャン中心に向かって錐体外節端（Ｃｏｎｅ  Ｏｕｔｅｒ  Ｓｅｇｍｅｎｔ  Ｔｉｐｓ、ＣＯＳＴ）が示されている。
【００４０】
現在までの網膜イメージングのための業務上のＯＣＴ装置のほとんどは、８００ｎｍ帯の光を利用している。しかし、１μｍシステムは、研究及び業務応用の双方に利益を提供する。更に、スウェプトソースＯＣＴ（ＳＳ−ＯＣＴ）システムは、画像においてより深い位置での損失が相対的に低くなるように信号のローフオフ特性が向上される点において、ＳＤ−ＯＣＴに対して付加的な強みを有する。ＳＤ−ＯＣＴに搭載される４０９６ピクセルのＣＣＤは、信号のローフオフ特性の低減という、同様の強みを呈することができる。このようなシステムの使用により、脈絡膜のイメージング能力を向上させる。加えて、典型的には、脈絡膜が非常に厚い場合であっても脈絡膜外部を可視化できる（つまり、システムノイズのレベルより高い）が、従来はこれを実現することはほとんどできなかった。更に、特に１μｍ波長を用いることで（そして、特に１μｍＳＳ−ＯＣＴシステムの場合）、強膜内の部位を好適に画像化することもしばしば可能である（強膜全体を画像化できることもある）。
【００４１】
最新の１μｍＳＳ−ＯＣＴシステムは、更に良好な高深逹性（たとえば、脈絡膜及び強膜の画像化性能）を達成することができ、これはたとえば以下による：（１）中心波長を最適化する（たとえば、１０４０ｎｍを僅かに超える中心波長）；（２）ＳＤ−ＯＣＴではなくＳＳ−ＯＣＴを利用する、ここで、ＳＳ−ＯＣＴは、向上されたＳＮＲロールオフプロファイルを有する；（３）ＳＤ−ＯＣＴシステムにおいて、センサ数が大きいＣＣＤカメラを利用する（たとえば、４０９６センサ又はピクセル）。加えて、１μｍ光は、白内障の透過に関し８００ｎｍ光よりも著しく好適である。８００ｎｍシステムは、白内障に影響されるＡラインにおいて顕著なシャドウイングを呈する可能性が高い。１μｍ光は、赤外域に含まれるので、患者は視認できない。それにより、スキャン中に眼に与えられる刺激の程度が減少し、取得されたＯＣＴデータにおける眼球運動の低減を図ることができる。したがって、取得されたＯＣＴデータ自体の忠実性が高まり、その後の画像処理演算における副作用の低減させる可能性がある。加えて、８００μｍＳＤ−ＯＣＴにおいては、１μｍＳＳ−ＯＣＴよりも、網膜での信号の減衰が大きい。たとえば、この減衰は、ＲＰＥ及びそれ以上の深さにおいて約５〜１０ｄＢになりうる。
【００４２】
偏光感度ＯＣＴ（ＰＳ−ＯＣＴ）は、画像化される組織で生じる光の偏光状態の変化を利用するＯＣＴ技術である。ＰＳ−ＯＣＴにあっては、ＯＣＴシステムの参照アーム及びプローブアームにおいて光源が偏光される。そして、直交する２つの偏光チャネルで後方散乱光が検出され、光源と後方散乱光との間における偏光の変化が検出される。この技術は、複屈折性且つ脱分極性の組織である網膜の画像化に特に有効である。よって、ＰＳ−ＯＣＴは、様々な網膜層を識別するための、向上された感度を提供する。
【００４３】
更に、ここに開示された技法は、１μｍ及び／若しくはＳＳ−ＯＣＴシステム（及び／又は４０９６ピクセルＣＣＤのＳＤ−ＯＣＴ）又はＰＳ−ＯＣＴには決して限定されず、そのような技術に伴う改善された画像化の深逹性によりそのロバスト性を高めることができる。この向上は、たとえば、脈絡膜−強膜境界面（ＣＳＩ）及び／又は強膜の信号の積分の比較的信頼性の高い使用を可能にする。たとえば、開示された技法は、スペクトラルドメインＯＣＴ（ＳＤ−ＯＣＴ）、スウェプトソースＯＣＴ（ＳＳ−ＯＣＴ）及びＰＳ−ＯＣＴを含む、８００ｎｍＯＣＴシステムに適用可能である。
【００４４】
本開示は、任意の適当な大きさのスキャンにも適用できる。たとえば、本開示の要旨の範囲内において、従来の６ｍｍ×６ｍｍスキャンプロトコル、及び、１２ｍｍ×９ｍｍ等の広域スキャンプロトコル、更には任意の寸法のスキャンを想起することができる。様々な寸法の２次元（２Ｄ）及び３次元（３Ｄ）スキャンを想起することもできる。このように、本開示における個々のスキャンの寸法は、実施形態の限定を意図するものではない。
【００４５】
ここに説明する１以上の態様において、低減された組織の減衰の領域の萎縮の同定、測定及び／又は可視化のためのシステム及び方法は、以下のいずれかに基づく：（１）積分された信号の比率；又は（２）比率でない信号積分（ｒａｔｉｏ−ｌｅｓｓ  ｓｉｇｎａｌ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）。１つの実施形態において、ＧＡを診断、モニタリング及び／又は治療するための３Ｄ  ＯＣＴスキャンと併せてその態様を使用することができる。しかし、減衰に関連する解析やＯＣＴ以外のモダリティ（たとえば超音波）によって検出可能な萎縮を伴う他の疾患に、本発明の態様を適用することも可能である。
【００４６】
詰まるところ、ここに説明する態様は、以下の１以上の決定及び／又は測定に使用することができる：（１）疾患が特にどの位置に存在するか；（２）疾患の影響を受けた個々の領域の範囲；（３）疾患の影響を受けた個々の領域の個数；（４）疾患の影響を受けた領域の全範囲；（５）疾患の影響を受けた個々の領域の周縁；及び（６）疾患の影響を受けた領域の周縁全体。このデータを診断目的でモニタリングすることができ、更に、或る期間にわたる診断対象の疾患の進行をモニタリングするためにそれをモニタリングすることができる。更に、積分された信号の比率自体は、減衰に関連する物理的に意味のある現象を客観的に表すので、この比率は、完全萎縮の範囲及び周囲の領域の双方におけるＧＡ（又はＡＭＤ一般）の指標及び／又は予測因子として有用と考えられる。近隣範囲における比率の相対的な相違も同様に有用であろう。
【００４７】
積分された信号の比率に関連する１つの実施形態において、ＧＡを決定するための脈絡膜及び／又は強膜の信号に対する網膜の信号の信号積分に基づく比率であってよい。なお、本発明の要旨の範囲から変化することなく、他のモダリティ及び他の疾患ごとに、層の組み合わせを違えることができる。他の実施形態において、信号積分（つまり、比率を用いない）技法は、深度を固定した積分に対応してもよい。たとえば、積分される深度の内周縁は、ブルッフ膜又はその外部に対応してよいし、ブルッフ膜自体を分解できない場合にはＲＰＥ細胞体の抹消部又はその外部に対応してよい。改めて、本発明の要旨から逸脱しない範囲において、様々な層、層の部分及び層の組み合わせを用いることが可能である。
【００４８】
網膜層内部は、比率に基づく態様において使用され、更に、ここに使用されるように、次のいずれかとして定義される：（１）ＲＰＥ自体；（２）内境界膜（ＩＬＭ）からブルッフ膜の境界まで；（３）ＮＦＬ／ＧＣＬからブルッフ膜の境界まで；（４）外網状層（ＯＰＬ）／外顆粒層（ＯＮＬ）からブルッフ膜の境界まで；（５）固定深度の厚い層（積分される当該固定深度の内周縁が、ブルッフ膜又はその外部に対応し、或いは、ブルッフ膜自体を分解できない場合にはＲＰＥ細胞体の抹消部又はその外部に対応する）；及び（６）網膜層の任意の組み合わせ。網膜層外部は、比率に基づく態様及び比率を用いない態様の双方において使用され、且つ、ここで使用されるように、脈絡膜及び／又は強膜の全体又は一部を含んでいてよい。これは、たとえば、網膜層外部が、脈絡膜内の部分のみ（たとえばハラー層を除く）を含んでよいことを意味する。或る実施形態では、強膜の信号のみを使用する場合に、栄養血管（ｆｅｅｄｅｒ  ｖｅｓｓｅｌｓ）を無視することが有益であろう。
【００４９】
強膜は、（３つの主要な副層（サブレイヤ）を有し、動的な血管形態により付加的かつ高度に空間的に変化する）脈絡膜よりも一様な信号分布を有する。これは、強膜にとって相対的に有利である。しかし、装置の感度の問題から、脈絡膜（特に、その内側の部分）がより実用的であろう。ＣＳＩとの比較におけるブルッフ膜／脈絡膜境界のセグメンテーションの正確さは、他の実用上の問題である。
【００５０】
健常組織（たとえばＲＰＥ）と、健常組織に類似の細胞外物質（たとえば萎縮領域）とを識別することは、層検出アルゴリズムにとって困難だからであるため、強度のみの画像（たとえば従来のＢスキャンＯＣＴ画像）のセグメンテーションは、萎縮領域のエラーをしばしば含む。前述のように、ＰＳ−ＯＣＴシステムの使用は、この点について、向上された感度を提供することができる。ＰＳ−ＯＣＴによれば、取得された特徴的な偏光均一性の程度（ＤＯＰＵ）と閾値決定の技法とを使用することで、健常組織の層をより好適に同定できる。たとえば、ＲＰＥを同定しそのセグメンテーションを行うためのＤＯＰＵは、まず、次式に従う画素ごとのストークスベクトルＳを計算することにより得られる：
0005977381.tif 000002
それから、次式に従ってＤＯＰＵを計算することができる：
0005977381.tif 000003
最後に、既定の閾値（たとえば０．６５）より低いレベルのＤＯＰＵを持つピクセルを選り分けることによりＲＰＥを同定することができる。
【００５１】
単純化のために、以下の開示は、外部層の計算のための（一定深度に対応する一定数のピクセルにわたって積分が行われるように）固定深度の積分としてのピクセル強度積分を説明する。しかし、外部参照層について述べておくこととして、それは、固定深度にわたって和を求めること、又は、固定深度若しくは可変深度にわたるピクセル強度の平均値を求めることと、数学的に同値である。可変深度にわたる計算はモデリング近似の作成を含んでよいが、この計算の結果は物理的意味を表現することが依然として求められる。可変深度にわたる平均化は、計算技法が平均化の程度を増加させる（より多くのピクセルを平均演算に含める）ことを可能にし、ガウスノイズ及び／又はスペックルノイズの低減にこれを役立てることができる。したがって、物理的方程式の観点からそれが理想的でないとしても、ノイズの低減は物理的関心を凌ぐかもしれない。更に、他の演算スキームは実用的且つ有益かもしれず、ＯＣＴ画像における脈絡膜信号の複雑な性質を考慮する。たとえば、場合によっては、関心領域の最大値投影又はｎ個の最大値の平均を取ることが、単純な積分よりも信頼性の高い画像処理結果をもたらす。同様に、ピクセル信号強度レベルの中央値又は任意の分位値を取るようにしてもよい。層内部の組み合わせに関する同様の変形を実行することができる。たとえば、信号を積分する代わりに、平均ピクセル値を算出することができる。なお、層内部の演算深度がＡスキャンごとに変化した場合、比率の物理的意味の確度を低減する可能性があるが、その計算結果は依然として、地図状萎縮の領域の同定のために有用であろう。
【００５２】
１以上の実施形態において、後方散乱光の信号強度の比率（参照層を表す比率の一部）の計算は、萎縮を決定するための減衰演算の重要な要素である。平均又は積分された信号強度の比率の演算結果は、積分された減衰自体の代理指標として直接に用いることができる。固定深度にわたる積分は物理的方程式により良く対応するかもしれないが、平均演算も典型的には好適に作用する。
【００５３】
平均又は積分された信号の比率を取るよりむしろ、比率の値を推定するために、Ａラインにおける網膜内部層及び網膜外部層からの後方散乱光の強度の組み合わせについて、個々の比率を求めることができる。たとえば、内部及び外部領域のそれぞれについての全てのＡスキャンに交差する固定深度を使用する場合、対応する深度におけるピクセル強度について個々の比率を求めることができる。そして、和、平均値、中央値、分位値又は他の類似の統計的関数により、個々の比率を組み合わせることができる。想起される他の類似の方法は、内部及び外部領域におけるピクセルの組み合わせのそれぞれについて比率を計算することを含む。そして、外部領域における各ピクセルについての各比率の和が、各外部領域ピクセルについての単一の比率の値を求めるために算出される。最後に、和、平均値、中央値又は類似にお統計的関数が、この単一の比率の値のそれぞれについて算出され、所望の定数によるその調整を任意で行うことが可能である。つまり、たとえば、次式が用いられる：
0005977381.tif 000004
ここで、ｘ及びｎはそれぞれ内部及び外部領域についての深さｄ１及びｄ２を伴うピクセル位置を表し、Ｔｉ及びＴｏはそれぞれ内部領域ピクセル及び外部領域ピクセルの強度を表す（これらは与えられたＡスキャンにおけるものである）。このように、内部及び外部領域に対応する深度は異なってよい。前述の数式の小さな変形により、深度ｄ１及び／又はｄ２がＡスキャンごとに変化してもよい。
【００５４】
距離の逆数（たとえばｍｍ−１）を単位とする減衰係数を次式にしたがって決定することができる：
0005977381.tif 000005
ここで、βは経験的方法により推定可能な定数（被検体、位置及び層による多少の変化を仮定する）として設定され、Ｒは比率の値であり、μＡＴＴは測定値であり、深度ｄにわたる光の全減衰を表す。この係数を変形することにより、比率の値に関して単調で以下の関係に従って決定される、無単位の積分された減衰測定値を求めることができる：
0005977381.tif 000006
ここで、ｆ（Ｒ）は単調関数を表す。βはボリュームによって多少の変化を受けるが、そのような変化が相対的に緩やかである限り、相対的に局所的な基底において単調性はおそらく依然として維持されるであろう。場合によっては、たとえば固定深度にわたり積分すること又はその積分の平均を取る（他の定数（βなど）が、導出されたスケーリング因子を反映するよう設定されるであろうことを除き、固定深度にわたる積分と数学的に同値である）ことにより、ｄを事実上一定に維持することができる。
【００５５】
上記において、ＲＰＥの減衰を決定するための参照信号として任意のＲＰＥ下の信号を利用することができる。この場合、比率の値は次式に従って定義される：
0005977381.tif 000007
及び
0005977381.tif 000008
ここで、Ｔは単一の層又は複数の層の組み合わせの全後方散乱光を表し、βは大域的に一定である（与えられた実用上、計算上の関係）。
【００５６】
これら数式は、ＲＰＥの積分された減衰に到達するための全ＲＰＥ信号及び全ＲＰＥ下信号に関連する。ＲＰＥ（内部）端には、理論上及び実用上の双方の理由で他の層及び層の組み合わせを使用できる。ＧＡにおいては、たとえば、萎縮が実際にＲＰＥよりも広範囲にわたり、外節、内節、外顆粒層及び脈絡毛細管板まで広がる。そのような層のいずれかを含むことにより、それらを計算に考慮させることができる。ＧＡでは、萎縮によりＲＰＥが劣化しほとんど消失することがある。したがって、減衰に関するパラメータを計算するためのモデルに付加的な組織を含めることは、計算上有用であろう。特に病気の網膜について、高確度のセグメンテーションを達成すること、特に自動的なアルゴリズムによってこれを達成することは、困難である。したがって、そのような状況が生じる実施形態において（前述したような）ＰＳ−ＯＣＴを使用することができる。網膜内部の層の全て又はほとんどを含めて妥当な結果を得ることもできる。
【００５７】
したがって、他の実施形態において、上記の比率の値の数式は次式に従ってより一般化される：
0005977381.tif 000009
及び
0005977381.tif 000010
算出される積分された減衰値は１つ少ない変数（組織内部の厚さ）に依存するので、この一般化されたモデルを上記の無単位の積分された減衰とともに使用することを、より有用かつフレキシブルに適用することができる。よって、この形式は、網膜（又は網膜層若しくは網膜層の一部）に伴う減衰の総積分値を、ＲＰＥ細胞体のそれを実効的に強調して計算する。
【００５８】
なお、信号強度の積分の前に又はその一部として、（たとえば、光源及び検出スキームに対応する）シグナルローフオフ特性又はシステムのノイズフロア特性に基づいて、ＯＣＴ画像のピクセルの強度値を調整又は補正することができる。積分された信号の比率に関連する実施形態のために、内部若しくは外部層又は層の組み合わせが隣接する組織でない場合、この減衰モデルに含まれないであろう中間層に伴う任意の減衰を表すために、調整又は補正の因子を導入することができる。
【００５９】
ここに説明する１以上の態様において、上記の数式で仮定された単調性が、与えられた患者のスキャン範囲の比率マップにわたる比率値の相対的比較を可能にする。換言すると、それにより、作成可能な２Ｄ比率マップ上における画像処理が可能になる。加えて、本発明の要旨の範囲に留まりつつ、患者間の受信者操作特性（ＲＯＣ）マップを解析することができる。
【００６０】
前述した一般化された数式に基づく１つの例において、積分された減衰が非常に低い範囲（望まれる場合には、減衰係数に更に相関してもよい）は、比率が非常に低く且つ疾患の可能性がある範囲に対応する（特に、そのような範囲が密集している場合）。したがって、適当な後処理が組み合わされたマップ全体にわたる比率の計算により、患部の検出が可能になる。
【００６１】
減衰係数、積分された減衰、又は網膜萎縮の位置を検出するために十分な感度／特定性を提供する代理的測定（単調又はほぼ単調な変換）のマップとして前述のマップは想起される。つまり、２Ｄマップにおいて、マップの１つの軸はＢスキャンのＡスキャンに対応し、他の軸は複数のＢスキャンに対応する。与えられた任意の点における値は上記測定値の１つ、つまり、積分された１以上の層の値、決定された比率、減衰係数などを表す。この説明のために、そのような任意のマップを「比率マップ」と呼ぶ。ＧＡを含む断面２００を通るマップの断面に対応する比率マップ及び２Ｄ  Ｂスキャンの実例を、それぞれ図２Ａ及び図２Ｂに示す。網膜内部層は、層、層の一部、又はＲＰＥ複合体の内側（それを含んでもよい）の層の組み合わせに対応する。同様に、外部層は、層、層の一部、又はＲＰＥ複合体の外側の層（たとえば脈絡膜及び／又は強膜）の組み合わせに対応する。なお、比率の値はそれらを減衰出力により一致させるように変換することができ、たとえば、近似された定数βによる除算、その結果への１の加算、及び／又はその対数変換である。
【００６２】
他の態様においては、比率マップにおける萎縮疾患範囲を同定するために、ある種の閾値決定法を使用する。そのような閾値決定法は任意の種類を含んでよく、限定ではないが以下を含む：絶対的なレベル。たとえば或るレベル以下の比率が常に疾患状態を表す；スキャンの相対的なレベル。スキャン内において比較的低い値が疾患状態を表す；及び、局所的な相対的レベル。局所領域内において比較的低い値。
【００６３】
更に他の態様では、ガウスノイズ及びスペックルノイズの双方の出現を低減しつつＯＣＴ画像のＳＮＲを向上させるために、ＯＣＴ画像の画像フレームの平均化が用いられる。限定ではないが、以下を含む様々な平均化プロトコルが適用される：定位置平均（ｉｎ−ｐｌａｃｅ  ａｖｅｒａｇｉｎｇ）。Ｂスキャンそれぞれが、複数の単フレームＢスキャン平均を含む合成画像である：３次元移動平均。フレームそれぞれが空間的に異なるフレームの移動平均を反映する；及び、全ボリューム平均は、画質を向上させるための前処理として選択的に使用可能である。
【００６４】
図３に示すように、上記の態様及び実施形態に係る一般的な萎縮検出フレームワークの１つの例は、３Ｄ  ＯＣＴボリュームから生成される２Ｄ比率に基づくマップを含むものであり、萎縮領域の輪郭を同定するためのいくつかの画像処理ステップを含む。
【００６５】
図３は、２Ｄ（たとえば単一のＢスキャンのみ）及び３Ｄ画像の実施形態の双方に適用可能である。ステップ３００において、黄斑及び／又は視神経乳頭の領域を覆う任意のＯＣＴ又は類似のイメージング装置（周波数ドメインＯＣＴ、タイムドメインＯＣＴ等）によりＯＣＴデータが収集され、そのデータのセグメンテーションが実行される。セグメンテーションの結果は、たとえば、網膜及び／又は脈絡膜の領域を覆う境界高さ又は層領域情報であってよい。ステップ３０２において、比率又は積分値マップが算出される。前述したように、そのようなマップは任意の形式であってよく、たとえば、或る層の積分値、距離測定値、積分値の比率、又は様々な層に関する距離測定値などである。積分は、Ａスキャンの一部又は全体における又はそれにわたる、和、平均又は他の数学的形式であってよい。局所的特性（たとえば、局所的な平均値及び最大値による正規化）に基づいて、積分された又は比率の値のマップを調整することも可能である。調整は、ノイズフロアの正規化除法及び／又は行ごとの感度ローフオフ（推定された特性）を含んでよい。最後に、ステップ３０４は、望まれるマップに応じて１Ｄ、２Ｄ又は３Ｄであってよい可視化を含む。ステップ３０６の解析は、比率に基づくマップ／値から関心領域の境界／輪郭を抽出するための任意の画像処理ステップを含んでよい。解析ステップ３０６の要旨の範囲に含まれる画像処理ステップのより詳細な例を図５〜８に示し、以下においてより詳しく説明する。
【００６６】
フレームワークのより詳細な例を図４に示す。図３に関して上記に説明し、且つ図４に関して以下に説明するフレームワークは、イメージング装置又は外部装置（たとえば、エンドユーザのコンピュータ）を用いて自動的に実行されてよい。イメージング及びセグメンテーション４００に続いて、積分マップ（たとえば、それによってＡスキャンそれぞれの全強度が算出される）又は比率マップ（たとえば、Ａスキャンそれぞれについて、脈絡膜又は強膜の信号に対する網膜の信号を含む）が前述のように生成される（４０２）。ＲＰＥの欠損に伴って脈絡膜信号が増加し、ＲＰＥ及び／又は外節（ＯＳ）の起こり得る欠損の結果として網膜信号が弱化するので、比率マップはＧＡの特徴を強調することができる。
【００６７】
次に、図５Ａ及び５Ｂにより詳細に示すように、ステップ４０２で生成されたマップ５００に対してシード選択４０４が実行される。マップの正規化を含む５０２は、ヒストグラム均一化、低強度及び高強度の或る割合の飽和による画像調整、又は参照マップによる正規化など、様々な方法で達成可能な任意的なステップである。ステップ５０４のマップノイズ除去は、限定ではないが、以下の画像強調技術を含む：ガウシアン平滑化フィルタ、メディアンフィルタ、非等方拡散フィルタ、ウェーブレットノイズ除去フィルタ、モルフォロジカルフィルタ、背景ノイズ除去、順序統計フィルタ、及び血管アーティファクトの除去。
【００６８】
ステップ５０６のマップ閾値決定は、抽出されたシード５０８を生成するために使用され、（異常値を含む）図５Ｂに示すように、ノイズ除去されたマップに所望の閾値を適用することによる。比率マップ正規化ステップが迂回された場合、閾値決定ステップは、相対閾値よりむしろ絶対閾値を適用する。絶対閾値は、正規化された比率マップに基づく相対閾値よりも高い感度及び特定性を与える。全体的又は部分的なＲＰＥ萎縮は、ブルッフ膜上の細胞外沈着物を伴うことがあると知られている。細胞外沈着物は、ＲＰＥ自体と異なる点で減衰に影響を与えることがある。よって、１つの閾値レベルだけでは、あらゆる状況に対して最適に作用することができない。シーディング（Ｓｅｅｄｉｎｇ）をカスタマイズするための適応方法（たとえば、大津の画素クラスタリング方法に基づく）は、たとえば、前述した単巣性の場合に伴う特徴を同定することができる。この適応方法は、エントロピーに基づく閾値技術、固定値や統計値（平均値、中央値、最大値、最小値など）やそれらの組み合わせの利用を含む他の閾値決定技術のような、様々な他の閾値決定技術に基づいていてよい。大津の方法に基づくフレキシブルな閾値決定技術の例を図５Ｃに示す。ステップ５１０において、大津の閾値（α）及び統計値（β）（平均値など）を大津の閾値よりも強度が低いピクセルから取得するために、比率マップ５００が使用される。次に、統計値βが既定の推定値より小さい場合には、ステップ５１２において、第１の閾値α１より強度が低いピクセルを用いてシードが生成される。一方、統計値が既定の推定値より大きい場合又は既定の推定値と等しい場合には、ステップ５１４において、第２の閾値α２より強度が低いピクセルを用いてシードが生成される。
【００６９】
次に、たとえば、図６Ａ及び６Ｂに示すように、異常値４０６を除去することによって、抽出されたシードを精密化することができる。ステップ５１６において、連結成分によってシード５０８が分類される。ステップ５１８は、距離解析を使用する：異常値５２０を除去するために、各成分の絶対的中心位置、及び／又は、各成分から中心窩までの絶対的ユークリッド距離、及び／又は、成分同士の間の相対的ユークリッド距離を解析する。異常値を除去するための基準は、単純な距離の閾値、成分のピクセル数に組み合わされた距離の統計解析（平均値、標準偏差など）に基づく発見的過程（ｈｅｕｒｉｓｔｉｃ）、クラスタ解析、又は様々な他の類似技術であってよい。改めて、抽出されたシードを図６Ｂの比率マップに示すが、異常値が除去されている。
【００７０】
次に、ステップ４０８において、ノイズ除去されたマップ５０４及び異常値が除去されたシード４０６が、シード領域を拡張する（ｇｒｏｗ）ために使用される。それぞれの連結成分のシードに対して、又は単一成分からのシードだけに対して、個別にリジョングローイングステップ４０８を実行することができる。シード領域を拡張するための単一の反復法（ｉｔｅｒａｔｉｏｎ）又は複数の反復法において、平均値、標準偏差、傾き情報及び／又は他の統計的記述子を使用することができる。リジョングローイング４０８は、ホールフィリングや凸閉包演算などの後処理を含んでいてもよい。そのような技術の結果を図７に示し、ここには、図５Ｂ及び６Ｂに関するシードの範囲の拡張が示されている。
【００７１】
最後に、後処理４１０及び輪郭測定４１２の結果を図８Ａ及び８Ｂにより詳細に示す。輪郭測定４１２において、拡張されたシードの周りの輪郭が提供され、２値マスク又は類似の可視化として出力される。つまり、地図状萎縮の領域を表すために輪郭内に含まれる範囲を特別の方法（たとえば白）で表しつつ、画像の残りの範囲をたとえば黒で表す。そのようなマスクを図８Ｂに示し、輪郭を図８Ａの元の断面像上に示す。元の輪郭をガイドとして各成分の輪郭を平滑化（たとえば、移動平均を用いる）又は再検出することにより、輪郭を精密化することができる。そのようなガイドは、画像コントラストに基づいて輪郭を再探索するためのグラフ探索を含んでいてよい。画像処理及び解析の全体は、リジョングローイング法に限定されない。輪郭に基づく能動的セグメンテーションや分水嶺（ｗａｔｅｒｓｈｅｄ）セグメンテーションのような、ここに示す結果と同様の結果を生成する任意のセグメンテーション法が、本開示の要旨の範囲内において想起される。
【００７２】
上記の方法は（たとえばプロセッサを用いた）自動処理として説明されているが、ここで説明された全自動的な方法は、限定を意図するものではない。むしろ、いくつかの実施形態においては、その方法は完全に手動であってよい。本開示の要旨の範囲内において、半自動的な実施形態を想起することもできる。たとえば、半自動的な実施形態は、１以上の手動補正ステップを付加的に含んでいてよい。
【００７３】
ここに説明する様々な実施形態は、ＯＣＴシステムにより取得された眼の画像データを参照する。しかし、開示された技術及び処理は、たとえば超音波などの他種別のイメージング装置を用いて取得された画像データに対して同様に適用できる。更に、眼内の生体組織に加え、ここに説明したように意味のある層を定義でき、セグメンテーションでき、画像化できる任意の生体組織に対し、開示された技術及び処理を適用することが可能である。
【００７４】
なお、上記の態様、実施形態及び例は、プロセッサにより自動的に実施されるよう想起される。ここで使用される「プロセッサ」は、たとえば抵抗器、トランジスタ、キャパシタ、インダクタなどを含む任意個数の電気部品を備える任意の電気回路又はその一部を示す。回路は任意の形態であってよく、たとえば、集積回路、集積回路の集合、マイクロコントローラ、マイクロプロセッサ、プリント回路基板（ＰＣＢ）上の離散的な複数の電気部品の集合などを含む。プロセッサは、画像データ処理以外の動作のために使用され、スタンドアロンでもよいし、コンピュータの一部でもよい。なお、上記の説明は非限定的であり、上記の例は、想起される多くの可能なプロセッサの幾つかに過ぎない。
【図１】
0005977381.tif 000011
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
0005977381.tif 000019
【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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