(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物である化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体を用いて製剤化することにより調製される医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物を１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤を用いて製剤化することを含む、医薬組成物を調製するための方法。
【請求項５】
結晶形態にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
請求項５に記載の化合物を１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体を用いて製剤化することにより調製される医薬組成物。
【請求項８】
請求項５に記載の化合物を１つまたはそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤を用いて製剤化することを含む、医薬組成物を調製するための方法。
【請求項９】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物の製造方法であって、高温下又は周囲温度下、適した溶媒又は溶媒混合物に溶解した２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを、場合により溶媒又は溶媒混合物に溶解される、フマル酸と接触させる工程；及び沈殿した固形物を単離する工程；を含む、上記方法。
【請求項１０】
肥満、糖尿病、ビジランス障害、睡眠障害、ナルコレプシー、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、注意欠陥多動障害、記憶障害、学習障害、てんかん、統合失調症、中等度認知障害、うつ病、不安、性機能障害、めまい、及び乗物酔からなる群より選択される疾患又は障害の処置のための医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
肥満、糖尿病、ビジランス障害、睡眠障害、ナルコレプシー、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、注意欠陥多動障害、記憶障害、学習障害、てんかん、統合失調症、中等度認知障害、うつ病、不安、性機能障害、めまい、及び乗物酔からなる群より選択される疾患又は障害を処置するための請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの新規なフマル酸塩形態及びその医薬組成物に関する。本発明はまた、上記塩形態及び医薬組成物の製造方法、並びにヒスタミンＨ３受容体に関連する疾患の予防及び処置のためのその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ３受容体は、中枢及び末梢神経系に見られる。ヒスタミンＨ３受容体リガンドの投与は、脳及び末梢におけるヒスタミンレベル又は神経伝達物質の分泌に影響を及ぼし得、従ってアルツハイマー病及び他の認知症、肥満、中枢神経系障害、例えばビジランス障害及び睡眠障害、ナルコレプシー、パーキンソン病、注意欠陥多動障害、記憶障害及び学習障害、てんかん、統合失調症、中等度（ｍｏｄｅｒａｔｅ）認知障害、うつ病、不安、心血管障害、並びに胃腸障害を含む、いくつかの障害の処置において有用であり得る。
【０００３】
説明のために、文献において多数の研究が齧歯類モデルにおけるヒスタミンＨ３受容体の認知増強（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）特性を実証している（例えば、非特許文献１を参照のこと）。これらの報告は、アンタゴニスト及び／又は逆アゴニストがアルツハイマー病及び関連する神経変性障害のような神経疾患における認知機能障害の処置に有用であり得るということをさらに示唆する。アルツハイマー病は高齢者における認知症の最も一般的な原因であり、そしてしばしば、記憶喪失、錯乱、易刺激性及び攻撃性、気分変動、言語破綻、長期記憶喪失、患者の引きこもり（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｕｆｆｅｒｅｒ）、並びに運動制御の喪失のような１つ又はそれ以上の症状を特徴とする。
【０００４】
式（Ｉ）：
【化１】
0006053519.tif 000002
の構造を有する２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドは、逆アゴニスト特性を有する強力なヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストである。２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造、物理的特性及び有益な薬理特性は、例えば特許文献１（特許文献２も）に記載される。特許文献１において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドは粘性油状物である遊離塩基形態として、又は低い結晶性及び熱安定性を有するシュウ酸塩の形態として記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】WO2005/118547
【特許文献２】US2007/0105834
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Giovannini et al.、 Behav. Brain Res.、104、147−155 (1999)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
塩形態を製造することにより薬学的に活性な化合物の物理的又は薬学的特性が改善され得るということは知られているが、塩形態の実際の製造及び特徴付けの前に特定の目的のための利点をどの塩が有し得るかを予測することは不可能である。特に、そのような利点としては、非限定的なやり方で少し挙げると、より良好な処理可能性、溶解度又は貯蔵寿命安定性をもたらす塩の物理形態が挙げられ得る。他の利点としては、他の利点の中でも、改善されたバイオアベイラビリティー、胃腸管における減少した有害な反応（例えば胃腸管の易刺激性、化合物の部分的分解など）、又は薬物の意図された標的部位へのより良好な送達可能性のような生物学的特性も挙げられ得る。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
従って本発明は、有利な特性を示す２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドのフマル酸塩を提供することであり、これらの有利な特性により、本フマル酸塩は２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの塩基形態自体、及び当該分野で公知の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの残りの他の塩形態と区別される。
【０００９】
さらに、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの二フマル酸塩一水和物の結晶性及び安定性プロフィールが、この固体形態を薬物として予測不能なほど特に有用なものにしている。
【００１０】
発明の要旨
従って、本発明は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドのフマル酸塩に関する。本発明はまた、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドのフマル酸塩の新規な結晶形態に関する。
【００１１】
本発明の一局面は、式（ＩＩ）：：
【化２】
0006053519.tif 000003
により表される、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの二フマル酸塩一水和物（「二フマル酸塩一水和物」と呼ぶ）である。
【００１２】
本発明の別の局面は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006053519.tif 000004
で表される、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの二フマル酸塩（「二フマル酸塩」と呼ぶ）である。
【００１３】
本発明の別の局面は、式（ＩＶ）：
【化４】
0006053519.tif 000005
の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの一フマル酸塩（「一フマル酸塩」と呼ぶ）である。
【００１４】
本発明の別の局面は、式（Ｖ）：
【化５】
0006053519.tif 000006
で表される、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドのヘミフマル酸塩二水和物（「ヘミフマル酸塩二水和物」と呼ばれる）である。
【００１５】
本発明の別の局面は、式（ＶＩ）：
【化６】
0006053519.tif 000007
で表される、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドのヘミフマル酸塩（「ヘミフマル酸塩」と呼ぶ）である。
【００１６】
本発明の別の局面は、１つ又はそれ以上の本発明の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物である。
【００１７】
本発明の別の局面は、１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体を用いて１つ又はそれ以上の本発明の化合物を製剤化することにより調製される医薬組成物である。
【００１８】
本発明の別の局面は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの医薬組成物を調製するための方法であり、該方法は、１つ又はそれ以上の本発明の化合物を１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤を用いて製剤化することを含む。
【００１９】
本発明の別の局面は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが治療的利益をもたらす病態を処置する方法である。
【００２０】
本発明は、以下の図面及び以下の詳細な説明を用いてより十分に考察される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明の結晶性２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【図２】本発明の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルである。
【図３】本発明の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物の示差走査熱量測定−熱重量分析及び質量分析（ＤＳＣ−ＴＧＡ−ＭＳ）サーモグラムである。
【図４】本発明の結晶性２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【図５】本発明の結晶性２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド一フマル酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【図６】本発明の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド一フマル酸塩及び２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムの重ね合わせである。
【図７】本発明の結晶性２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩及び結晶性２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物のＸ線粉末ディフラクトグラムの重ね合わせである。
【図８】本発明の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩及び対応する２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物の動的水蒸気吸脱着（ＤＶＳ）水吸脱着プロフィールである。
【図９】本発明の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物及び対応する２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩のＤＶＳ吸湿性（ｈｙｄｇｒｏｓｃｏｐｉｃｉｔｙ）プロフィールである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
定義及び略号
上記及び本発明の説明全体を通して使用される以下の略号は、別の指示がなければ、以下の意味を有すると理解されるものとする：
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＴＯＨ    エタノール
ｇ    グラム
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ｍｇ    ミリグラム
ｍＬ    ミリリットル
ｕＬ    マイクロリットル
ＭＴＢＥ    ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＮＭＲ    核磁気共鳴
ＲＨ    相対湿度
【００２３】
上で使用され、そして本発明の説明全体を通して本明細書で使用される種々の用語は、当該分野で一般的に受け入れられる意味を有するものとする。より詳細には、以下の用語は、別の指示がなければ、以下の意味を有すると一般的に理解されるものとする。
【００２４】
本明細書で使用される「二フマル酸塩一水和物」は、本明細書に記載される特徴的なデータを使用して特徴づけられ得る２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの二フマル酸塩一水和物を記載することを意図される。例となるデータは図１、２、３及び８に見られる。２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの二フマル酸塩一水和物はまた、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩水和物及び２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物と同義的に呼ばれる。
【００２５】
本明細書で使用される「二フマル酸塩」は、本明細書に記載される特徴的なデータを使用して特徴づけられ得る２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの二フマル酸塩を記載することを意図される。例となるデータは図４及び８に見られる。２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの二フマル酸塩はまた、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩、無水２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩無水物（ａｎｈｙｄｒａｔｅ）、及び二フマル酸塩無水物と同義的に呼ばれる。
【００２６】
本明細書で使用される「一フマル酸塩」は、本明細書に記載される特徴的なデータを使用して特徴づけられ得る２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの一フマル酸塩を記載することを意図される。例となるデータは図５及び６に見られる。２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの一フマル酸塩はまた、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド一フマル酸塩と同義的に呼ばれる。
【００２７】
本明細書で使用される「ヘミフマル酸塩」は、本明細書に記載される特徴的なデータを使用して特徴づけられ得る２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドのヘミフマル酸塩を記載することを意図される。例となるデータは図６、７及び９に見られる。２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドのヘミフマル酸塩はまた、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩脱水物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）、無水２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩、及びヘミフマル酸塩無水物と同義的に呼ばれる。
【００２８】
本明細書で使用される「ヘミフマル酸塩二水和物」は、本明細書に記載される特徴的なデータを使用して特徴づけられ得る２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドのヘミフマル酸塩二水和物を記載することを意図される。例となるデータは図６、７及び９に見られる。２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドのヘミフマル酸塩二水和物はまた、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物と同義的に呼ばれる。
【００２９】
本明細書で使用される「本発明の化合物」は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド一フマル酸塩、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩、及び２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物を記載することを意図される。
【００３０】
「処置すること」又は「処置」は、症状を軽減するか若しくは部分的に軽減すること、一時的若しくは持続的のいずれかで症状の原因を排除すること、又は指定された障害若しくは状態の症状の出現を遅くすることを意味する。本発明の化合物及び組成物は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが治療的利益をもたらす病態を処置する際に有用である。例えば、アルツハイマー病の処置には、疾患の進行を逆行させること、記憶及び／又は認識を改善すること；並びに記憶及び／又は認識の喪失を遅らせることが含まれ得る。
【００３１】
「患者」にはヒト及び他の動物の両方が含まれる。
【００３２】
「薬学的に有効な量」は、所望の治療効果を生じる際に有効な、化合物、組成物、薬剤又は他の活性成分の量を記載することを意図される。
【００３３】
本発明は、式（ＩＩ）の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物の製造方法を提供し、該方法は、高温下又は周囲温度にて、適切な溶媒又は溶媒の混合物に溶解されている２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを、場合により溶媒又は溶媒の混合物に溶解されているフマル酸と接触させる工程；及び例えばろ過又は溶媒の除去により、沈殿した固形物を単離する工程を含む。一実施態様において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド１モルあたり約２モルのフマル酸を反応させる。別の実施態様において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド１モルあたり、２モルより多いフマル酸を反応させる。
【００３４】
塩形成を行うために２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを溶解するのに適した溶媒は、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、１−又は２−プロパノール、ブタノールの異性体アルコール類、ペンタノールの異性体アルコール類、及び２−メチル−４−ペンタノールのようなヘキサノールの異性体アルコール類；アセトンのようなケトン類；エーテル類、例えばテトラヒドロフラン及びジオキサン；酢酸エステル、例えば酢酸エチル；有機酸、例えば酢酸；アミド類、例えばＮ−メチルピロリジノン及びニトリル類、例えばアセトニトリル；並びに水を含む混合物などのそれらの混合物を含む。
【００３５】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物を製造するための方法も提供され、該方法は２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩を水と接触させることを含む。
【００３６】
本発明の別の局面は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物を製造するための方法であり、該方法は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩を周囲温度付近で約１０％より高い相対湿度に暴露することを含み、ここで周囲温度は２０〜２５℃の範囲に及ぶ。
【００３７】
本発明の特定の局面は、結晶形態にある２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物である。本明細書に記載される２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物の結晶形態は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物Ｉ型結晶と呼ばれる。本発明の一局面において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物の結晶形態は、約５．３１、５．８４、７．００、及び８．６７度（２シータ）にピークを含むＸ線回折パターンを示す。
【００３８】
本発明の別の特定の局面は、結晶形態にある２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物を製造するための方法である。
【００３９】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物を結晶形態で得るために、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを、適切な溶媒又は溶媒の混合物（メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、及び水を含むがこれらに限定されない）中に、場合により溶媒又は溶媒の混合物に溶解されたフマル酸と共に溶解し、そして例えばろ過又は真空乾燥による溶媒の除去により沈殿した固形物を単離する。一実施態様において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド１モルあたりフマル酸１モルをさせる。別の実施態様において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド１モルあたりフマル酸２モルを反応させる。
【００４０】
結晶化のより良好な制御のために、上に記載されるように以前に結晶状態で得た少量の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物を用いて反応媒体に結晶種を入れることにより行われる、結晶化を開始する工程を提供することが可能である。この結晶種を入れるために、例えば反応させようとする塩基形態の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの総量に対して０．０５％〜５％の間の質量パーセントの２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物を使用することが可能である。例えば、反応させようとする塩基形態の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドに対して約０．１質量％の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物を使用し得る。
【００４１】
本発明の別の局面は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩である。この二フマル酸塩は、二フマル酸塩一水和物の製造に特に有用である。
【００４２】
本発明の特定の局面は、結晶形態にある２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩である。本明細書に記載される２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩の結晶形態は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩Ｉ型結晶と呼ばれる。本発明の一局面において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩の結晶形態は、約５．２１、５．６７、７．０６、及び１１．３４度（２シータ）にピークを含むＸ線回折パターンを示す。
【００４３】
本発明はまた、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩を製造するための方法を提供し、該方法は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物を脱水することを含む。
【００４４】
本発明の一局面において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩を製造するための方法は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物を、低相対湿度、例えば湿度約１０％未満に２時間又はそれ以上、周囲温度付近にて暴露することを含み、ここで周囲温度は２０〜２５℃の範囲に及ぶ。
【００４５】
本発明の別の局面において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩を製造するための方法は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物を約７５℃より高温で加熱することを含む。
【００４６】
本発明の別の局面において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩を製造するための方法は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物を室温より高温で、例えば約４０℃より高温で、低相対湿度、例えば約１０％より低い湿度にて加熱することを含む。
【００４７】
本発明の別の局面は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド一フマル酸塩である。本発明の特定の局面は、結晶状態である２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド一フマル酸塩である。本明細書に記載される２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド一フマル酸塩の結晶形態は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド一フマル酸塩Ｉ型結晶と呼ばれる。本発明の一局面において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド一フマル酸塩の結晶形態は、約３．３７、６．７０、１３．３６、１４．８３、１５．８８、及び１７．６５度（２シータ）にピークを含むＸ線回折パターンを示す。
【００４８】
本発明はまた、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド一フマル酸塩を製造するための方法を提供し、該方法は、高温下又は周囲温度にて、適切な溶媒又は溶媒の混合物中に溶解された２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを、場合により溶媒又は溶媒の混合物中に溶解された１当量のフマル酸と接触させること、及び沈殿した二フマル酸塩一水和物を、例えばろ過又は溶媒の除去により単離することを含む。一フマル酸塩は母液からの連続した結晶化後に得られ得る。
【００４９】
一フマル酸塩形成を行うために２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを溶解させるために適した溶媒は、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、１−又は２−プロパノール、ブタノールの異性体アルコール類、ペンタノールの異性体アルコール類、及び２−メチル−４−ペンタノールのようなヘキサノールの異性体アルコール類；アセトンのようなケトン類；エーテル類、例えばテトラヒドロフラン及びジオキサン；酢酸エステル、例えば酢酸エチル；有機酸、例えば酢酸；アミド類、例えばＮ−メチルピロリジノン及びニトリル類、例えばアセトニトリル；並びに水を含む混合物などのそれらの混合物を含む。
【００５０】
本発明の別の局面は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩である。本発明の特定の局面は、結晶形態にある２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩である。本明細書で記載される２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩の結晶形態は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩Ｉ型結晶と呼ばれる。本発明の一局面において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩の結晶形態は、約３．６１、７．２２、７．９６、８．２１、９．０１、１０．８２、及び１５．６６度（２シータ）にピークを含むＸ線回折パターンを示す。
【００５１】
本発明はまた、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩を製造するための方法を提供し、該方法は、高温下又は周囲温度にて、適切な溶媒又は溶媒の混合物中に溶解された２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを、場合により溶媒又は溶媒の混合物中に溶解されたフマル酸と接触させる工程、及び例えばろ過又は溶媒の除去、及び乾燥により沈殿した固形物を単離する工程を含む。ヘミフマル酸塩は、母液からの連続した結晶化後に得られ得る。
【００５２】
ヘミフマル酸塩形成を行うために２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを溶解するために適した溶媒は、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、１−又は２−プロパノール、ブタノールの異性体アルコール類、ペンタノールの異性体アルコール類、及び２−メチル−４−ペンタノールのようなヘキサノールの異性体アルコール類；アセトンのようなケトン類；エーテル類、例えばテトラヒドロフラン及びジオキサン；酢酸エステル、例えば酢酸エチル；有機酸、例えば酢酸；アミド類、例えばＮ−メチルピロリジノン及びニトリル類、例えばアセトニトリル；並びに水を含む混合物などのそれらの混合物を含む。
【００５３】
本発明はまた、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩を製造するための方法を提供し、該方法は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物を脱水することを含む。
【００５４】
本発明の一局面において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩を製造するための方法は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物を、低い相対湿度（例えば約１０％より低い湿度）に２時間又はそれ以上暴露することを含む。
【００５５】
本発明の別の局面において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩を製造するための方法は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物をほぼ周囲温度より高い温度で加熱することを含み、ここで周囲温度は約２０〜約２５℃の範囲に及ぶ。
【００５６】
本発明の別の局面において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩を製造するための方法は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物を室温より高い温度（例えば約４０℃より高い）で、低い相対湿度（例えば約１９％より低い湿度）にて加熱することを含む。
【００５７】
本発明の別の局面は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物である。本発明の特定の局面は、結晶形態にある２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物である。本明細書に記載される２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物の結晶形態は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物Ｉ型結晶と呼ばれる。本発明の一局面において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物の結晶形態は、約３．４９、６．９３、８．４６、１０．３４、１３．２５、１３．７５、及び１５．４０度（２シータ）にピークを含むＸ線回折パターンを示す。
【００５８】
本発明はまた、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物を製造するための方法を提供し、該方法は２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩を水と接触させることを含む。
【００５９】
本発明の別の局面は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物を製造するための方法であり、該方法は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩を、約２０％より高い相対湿度に周囲温度付近で暴露することを含み、ここで周囲温度は２０〜２５℃の範囲に及ぶ。
【００６０】
本発明は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物を薬学的に許容しうる担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。本発明の一局面において、本医薬組成物は、結晶性２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物を薬学的に許容しうる担体を組み合わせて含む。
【００６１】
本発明はまた、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩を薬学的に許容しうる担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。本発明の一局面において、本医薬組成物は、結晶性２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩を薬学的に許容しうる担体と組み合わせて含む。
【００６２】
本発明はまた、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド一フマル酸塩を薬学的に許容しうる担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。本発明の一局面において、本医薬組成物は、結晶性２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド一フマル酸塩を薬学的に許容しうる担体と組み合わせて含む。
【００６３】
本発明はまた、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩を薬学的に許容しうる担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。本発明の一局面において、本医薬組成物は、結晶性２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩を薬学的に許容しうる担体と組み合わせて含む。
【００６４】
本発明はまた、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物を薬学的に許容しうる担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。本発明の一局面において、本医薬組成物は、結晶性２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物を薬学的に許容しうる担体と組み合わせて含む。
【００６５】
本発明の別の局面は、二フマル酸塩一水和物を１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体を用いて製剤化することにより調製される医薬組成物である。
【００６６】
本発明の別の局面は、二フマル酸塩を１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体を用いて製剤化することにより調製される医薬組成物である。
【００６７】
本発明の別の局面は、一フマル酸塩を１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体を用いて製剤化することにより調製される医薬組成物である。
【００６８】
本発明の別の局面は、ヘミフマル酸塩を１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体を用いて製剤化することにより調製される医薬組成物である。
【００６９】
本発明の別の局面は、ヘミフマル酸塩二水和物を１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体を用いて製剤化することにより調製される医薬組成物である。
【００７０】
本発明はまた、二フマル酸塩一水和物を１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤を用いて製剤化することを含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【００７１】
本発明はまた、二フマル酸塩を１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤を用いて製剤化することを含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【００７２】
本発明はまた、一フマル酸塩を１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤を用いて製剤化することを含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【００７３】
本発明はまた、ヘミフマル酸塩を１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤を用いて製剤化することを含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【００７４】
本発明はまた、ヘミフマル酸塩二水和物を１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤を用いて製剤化することを含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【００７５】
本発明の化合物は、経口、吸入、直腸、鼻腔内、頬側、舌下、膣、結腸、非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）、槽内及び腹腔内を含む局所又は全身投与により、薬学的に許容しうる投薬形態でヒト及び他の哺乳動物に投与され得る。当然のことながら、特定の経路は例えばレシピエントの生理的状態によって変わり得る。
【００７６】
「薬学的に許容しうる投薬形態」は、本発明の化合物の投薬形態を指し、そして例えば、錠剤、糖剤、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤を含む液状製剤、スプレー剤、吸入薬錠剤（ｉｎｈａｌａｎｔｓ  ｔａｂｌｅｔｓ）、ロゼンジ、乳剤、液剤、顆粒剤、カプセル剤及び坐剤、さらにはリポソーム製剤を含む注射用液状製剤が含まれる。技術及び処方は一般的にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、最新版に見出され得る。
【００７７】
本発明の特定の局面は、医薬組成物の形態で投与しようとする本発明の化合物を提供する。
【００７８】
薬学的に許容しうる担体には、投与様式及び投薬形態の性質によって、薬学的に許容しうる担体、希釈剤、コーティング、アジュバント、添加物又はビヒクル、例えば保存剤、フィラー、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、安定化剤、懸濁化剤、等張剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香料、着色剤、抗菌剤、抗真菌剤、他の治療剤、滑沢剤、吸着遅延又は促進剤、及び分配剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）を含む群から選択される少なくとも１つの成分が含まれる。
【００７９】
例となる懸濁化剤としては、エトキシ化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物が挙げられる。
【００８０】
微生物の活動を防止するための例となる抗菌剤及び抗真菌剤としては、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などが挙げられる。
【００８１】
例となる等張剤としては、糖類、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
【００８２】
吸収を延長するための例となる吸着遅延剤としては、一ステアリン酸アルミニウム及びゼラチンが挙げられる。
【００８３】
吸収を増強するための例となる吸着促進剤としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。
【００８４】
例となる希釈剤、溶媒、ビヒクル、可溶化剤、安定化剤、乳化剤及び乳化安定剤としては、水、クロロホルム、スクロース、エタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、安息香酸ベンジル、多価アルコール類、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール類、ジメチルホルムアミド、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）６０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアラート及びラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンの脂肪酸エステル類、植物油（例えば綿実油、ラッカセイ油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）及び注射可能な有機エステル類、例えばオレイン酸エチルなど、又はこれらの物質の適切な混合物が挙げられる。
【００８５】
例となる添加物としては、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムが挙げられる。
【００８６】
例となる崩壊剤としては、デンプン、アルギン酸及び特定の複合珪酸塩（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｌｉｃａｔｅｓ）が挙げられる。
【００８７】
例となる滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、さらには高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。
【００８８】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、各々が所定の量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤のような固形投薬形態のような個別の単位として；又は散剤若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤のような液状投薬形態として、又は水中油型液状乳剤若しくは油中水型液状乳剤として提示され得る。活性成分はまたボーラス、舐剤又はペーストとしても提示され得る。
【００８９】
「固形投薬形態」は、本発明の化合物の投薬形態が固形、例えばカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、糖剤又は顆粒剤であることを意味する。このような固形投薬形態において、本発明の化合物は少なくとも１つの不活性な慣用の添加剤（又は担体）、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム又は：（ａ）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸のようなフィラー若しくは増量剤、（ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアのような結合剤、（ｃ）例えばグリセロールのような保湿剤、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合珪酸塩及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（ｅ）例えばパラフィンのような  溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｅｒｓ）、（ｆ）例えば第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（ｇ）例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアラートのような湿潤剤、（ｈ）例えばカオリン及びベントナイトのような吸着剤、（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、（ｊ）乳白剤、（ｋ）緩衝化剤、及び腸管の特定の部分で本発明の化合物を遅延した様式で放出する薬剤と混合される。
【００９０】
錠剤は、場合により１つ又はそれ以上の補助的な成分を用いて圧縮又は成形により製造され得る。圧縮錠は、粉末又は顆粒のような自由流動性形態の活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性剤又は分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することにより製造され得る。ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような添加剤、及びデンプン、アルギン酸及び特定の複合珪酸塩のような崩壊剤を、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤と組み合わせて使用し得る。不活性液状希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適切な機械で成形して成形錠剤を製造し得る。錠剤は場合によりコーティングされていても分割されて（ｓｃｏｒｅｄ）いてもよく、そしてその中の活性成分の徐放又は制御放出をもたらすように製剤化され得る。
【００９１】
固形組成物は、ラクトース又は乳糖、さらには高分子量ポリエチレングリコール類などのような添加物を使用する軟及び硬充填ゼラチンカプセル中のフィラーとしても使用され得る。
【００９２】
必要に応じて、そしてより有効な分布のために、生体適合性で生分解性のポリマーマトリックス（例えば、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド  コ−グリコリド））、リポソーム、及びミクロスフェアのような徐放性又は標的送達系に化合物をマイクロカプセル化するか、又は付着させ、そして皮下又は筋内に、皮下又は筋内デポーと呼ばれる技術により注射して２週間又はそれ以上の期間、化合物の継続的な徐放をもたらし得る。化合物は、例えば細菌保持フィルターを通すろ過により、又は使用直前に滅菌水又はいくつかの他の滅菌注射用媒体中に溶解することができる滅菌固形組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。
【００９３】
「液状投薬形態」は、患者に投与しようとする活性化合物の用量が液状形態、例えば薬学的に許容しうる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤であることを意味する。活性化合物に加えて、液状投薬形態は当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば溶媒、可溶化剤及び乳化剤を含有し得る。
【００９４】
水性懸濁剤が使用される場合、それらは乳化剤又は懸濁を促進する薬剤を含有し得る。
【００９５】
局所投与に適した医薬組成物は、患者に局所的に投与するために適した形態である製剤を意味する。この製剤は、当該分野で一般的に知られているような、外用軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏剤（ｓａｌｖｅｓ）、散剤、スプレー剤及び吸入剤、ゲル（水又はアルコールベース）、クリーム剤として提示されても、経皮バリアを通る化合物の制御放出を可能にするであろうパッチでの適用のためのマトリックス基剤中に組み入れられてもよい。軟膏で製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系又水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用され得る。あるいは、活性成分は、水中油クリーム基剤を用いてクリーム剤に製剤化され得る。眼での局所投与に適した製剤としては、活性成分が適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒中に溶解又は懸濁されている点眼剤が挙げられる。口での局所投与に適した製剤としては、風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリンのような不活性基剤、又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。
【００９６】
エマルジョン医薬組成物の油相は、公知の成分から公知の方法で構成され得る。相は乳化剤（他ではエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても知られる）を含むだけでよいが、望ましくは脂肪若しくは油脂、又は脂肪及び油脂の両方と少なくとも１つの乳化剤との混合物を含む。特定の実施態様において、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。安定化剤（単数又は複数）と一緒に、又は安定化剤なしで、乳化剤（単数又は複数）は乳化ろうを構成し、そして油脂及び脂肪と一緒に乳化軟膏基剤を構成し、これはクリーム製剤の油性分散相を形成する。
【００９７】
必要な場合、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも３０％（質量／質量）の多価アルコール、すなわち２つ又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含む）並びにそれらの混合物を含み得る。局所用製剤は望ましくは、活性化合物の皮膚又は他の罹患した領域を通る吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。
【００９８】
組成物に適した油脂又は脂肪の選択は、所望の特性の達成に基づく。従って、クリーム剤は、チューブ又は他の容器からの漏出を避けるために適した稠度を有する、脂っぽくなく、着色性がなく、そして洗い落とせる製品であるべきである。直鎖又は分枝鎖の、一塩基又は二塩基性のアルキルエステル類、例えばミリスチン酸ジ−イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル又はＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルのブレンドが使用され得る。これらは必要な特性によって単独で使用されても組み合わせて使用されてもよい。あるいは、高融点脂質、例えば白色ワセリン及び／若しくは流動パラフィン又は他の鉱油が使用され得る。
【００９９】
直腸又は膣投与に適した医薬組成物は、患者に直腸又は膣に投与されるために適した形態であり、かつ本発明の化合物を少なくとも１つ含有する製剤を意味する。坐剤は、本発明の化合物を適切な非刺激性の賦形剤又は担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐剤用ロウと混合することにより製造され得るような製剤のための特定の形態であり、これは常温で固形であるが体温では液体であり、従って直腸又は膣腔で溶融して活性成分を放出する。
【０１００】
注射により投与される医薬組成物は、経筋（ｔｒａｎｓｍｕｓｃｕｌａｒ）、静脈内、腹腔内、及び／又は皮下注射によるものであり得る。本発明の組成物は、特にハンクス液又はリンゲル液のような生理的に適合性の緩衝液中の液状液剤で製剤化され得る。さらに組成物は、固形形態で製剤化されて使用の直前に再溶解又は懸濁されてもよい。凍結乾燥形態も含まれる。製剤は滅菌であり、乳剤、懸濁剤、水性及び非水性の注射液が含まれ、これらは懸濁化剤及び増粘剤並びに抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、並びに製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にし、適切に調整されたｐＨを有するようにする溶質を含有し得る。
【０１０１】
鼻腔又は吸入投与に適した本発明の医薬組成物は、患者への鼻腔投与又は吸入による投与のために適した形態である。この組成物は、例えば１〜５００ミクロンの範囲の粒径（３０ミクロン、３５ミクロンなどのような２０〜５００の間の範囲の増分５ミクロンでの粒径を含む）を有する、粉末形態の担体を含有し得る。例えば鼻腔スプレー又は点鼻剤としての投与に適した、担体が液体である組成物は、活性成分の水溶液又は油性溶液を含む。エアゾール投与に適した組成物は従来の方法にしたがって製造され得、そして他の治療剤と共に送達され得る。吸入治療は、定量吸入器又はいずれかの適切な乾燥粉末吸入器により容易に行われる。
【０１０２】
本発明の組成物における活性成分の実際の投薬量レベルは、患者への投与の特定の組成物及び方法に望まれる治療反応を得るために有効である活性成分の量が得られるように変更され得る。従って、いずれかの特定の患者に対して選択された投薬量レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の処置期間、疾患の病因及び重篤度、患者の状態、体重、性別、食事及び年齢、各活性成分の型及び効力、吸収、代謝及び／又は排出の速度、並びに他の因子を含む種々の因子に依存する。
【０１０３】
単回用量又は分割用量で患者に投与される本発明の化合物の総日用量は、例えば１日あたり約０．００１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、特に０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の量であり得る。例えば成人において、用量は一般的には約０．０１〜約１００、特に吸入により１日あたり約０．０１〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ、経口投与により１日あたり約０．０１〜約１００、特に０．１〜７０、より特に０．５〜１０ｍｇ／体重ｋｇ、及び静脈内投与により１日あたり約０．０１〜約５０、特に０．０１〜１０ｍｇ／体重ｋｇであり得る。組成物中の活性成分のパーセントは変動し得るが、適切な投薬量が得られるような比率を構成するべきである。投薬単位組成物は、その約数が日用量を構成するために使用され得るような量を含有し得る。明らかに、いくつかの単位投与形態をほぼ同時に投与してもよい。投薬は、所望の治療効果を得るために必要なだけ頻繁に投与してもよい。一部の患者はより高いか又は低い用量に対して急速に反応し得、そしてより低い維持量が適切であると分かるかもしれない。他の患者については、それぞれの特定の患者の生理的要件にしたがって１日あたり１〜４回の用量の速度で長期の処置を受けることが必要であるかもしれない。他の患者については、１日あたり多くて１回又は２回の用量を指示することが必要かもしれない。
【０１０４】
薬学の技術分野で周知のいずれかの方法で製剤を単位投薬形態に製造することができる。このような方法は、薬学的に活性な成分を、１つ又はそれ以上の補助的成分を構成する担体と混ぜ合わせる工程を含む。一般に製剤は、活性成分と液状担体若しくは微粉化固形担体又は両方とを均質かつ密接に混ぜ合わせ、次いで必要な場合、生成物を成形することにより製造される。
【０１０５】
製剤は、単位用量又は複数回用量の容器、例えばエラストマーのストッパーで密封されたアンプル及びバイアルで提示され得、そして使用直前に滅菌液状担体、例えば注射用の水を加えることしか必要とせずに凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））条件で貯蔵され得る。即時注射液及び即時懸濁剤は、以前に記載した種類の滅菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製され得る。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、好ましくは薬学的に有効な量の本発明の化合物を含有する。有効な量又は用量を決定する際、主治診断医により多数の因子が考慮され、これらとしては、限定されないが：哺乳動物の種；その大きさ、年齢、及び全般的な健康；関与する特定の疾患；その疾患の関与の程度又は重篤度；個々の患者の反応；投与様式；投与される製剤のバイオアベイラビリティー特徴；選択された投与計画；併用薬の使用；及び他の関連する状況が挙げられる。
【０１０７】
本発明の医薬組成物は、他の治療薬及び／又は予防薬並びに／又はそれらと医学的に不適合性でない薬剤と共に投与され得る。
【０１０８】
本組成物の全ての成分は薬学的に許容しうるものでなければならない。本明細書で使用される「薬学的に許容しうる」成分は、過度の有害な副作用（例えば毒性、刺激、及びアレルギー反応）がなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合う、ヒト及び／又は他の動物での使用に適した成分である。
【０１０９】
本発明はさらに、本発明の医薬組成物の医薬における使用に関する。
【０１１０】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドは強力なヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストであり、それ自体で、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが治療的利益をもたらす病態の処置において使用され得る。特に、本発明の化合物は、肥満、糖尿病、中枢神経系疾患、例えばビジランス障害及び睡眠障害、ナルコレプシー、アルツハイマー病及び他の認知症、パーキンソン病、注意欠陥多動障害、記憶障害及び学習障害、てんかん、統合失調症、中等度認知障害（ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、うつ病、並びに不安の処置において使用され得る。うつ病及び不安の状態としては、例えば、予測型の不安（外科手技の前、歯科処置の前など）、アルコール又は薬物の依存又は離脱により引き起こされる不安、躁病、季節性感情障害、片頭痛及び悪心が挙げられる。本発明の化合物はまた、性機能障害、めまい及び乗物酔（ｔｒａｖｅｌ  ｓｉｃｋｎｅｓｓ）の処置においても使用され得る。本発明の化合物はまた、心血管障害及び胃腸障害の処置においても使用され得る。
【０１１１】
本発明の一局面は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが治療的利益をもたらす病態を処置する方法であり、該方法は、該処置を必要とする患者に、薬学的に有効な量の、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド一フマル酸塩、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩、及び２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物からなる群より選択される化合物、又は薬学的に有効な量の本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【０１１２】
本発明の別の局面は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが治療的利益をもたらす病態を処置する方法であり、該方法は、該処置を必要とする患者に、薬学的に有効な量の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物を投与することを含む。
【０１１３】
特定の局面において、本発明は中枢神経系疾患を処置する方法を提供し、該方法は、該処置を必要とする患者に、薬学的に有効な量の、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩水和物、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド一フマル酸塩、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩、及び２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物からなる群より選択される化合物、又は薬学的に有効な量の本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【０１１４】
別の特定の局面において、本発明は中枢神経系疾患を処置する方法を提供し、該方法は、該処置を必要とする患者に、薬学的に有効な量の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物を投与することを含む。
【０１１５】
本発明の特定の局面は、肥満、糖尿病、ビジランス障害、睡眠障害、ナルコレプシー、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、注意欠陥多動障害、記憶障害、学習障害、てんかん、統合失調症、中等度認知障害、うつ病、不安、性機能障害、めまい、及び乗物酔からなる群より選択される疾患又は障害を処置する方法であり、該方法は、該処置を必要とする患者に、薬学的に有効な量の、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド一フマル酸塩、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩、及び２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物からなる群より選択される化合物、又は薬学的に有効な量の本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【０１１６】
本発明の別の特定の局面はアルツハイマー病を処置する方法であり、該方法は、該処置を必要とする患者に薬学的に有効な量の、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド一フマル酸塩、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩、及び２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物からなる群より選択される化合物、又は薬学的に有効な量の本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【０１１７】
本発明の別の特定の局面はアルツハイマー病を処置する方法であり、該方法は該処置を必要とする患者に、薬学的に有効な量の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物を投与することを含む。
【０１１８】
本発明の一局面は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド一フマル酸塩、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩、及び２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物からなる群より選択される化合物の、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが治療的利益をもたらす病態の処置のための医薬品の製造における使用である。
【０１１９】
本発明の別の局面は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド一フマル酸塩、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩、及び２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物の、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが治療的利益をもたらす病態の処置ための使用である。
【０１２０】
本発明の別の局面は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド一フマル酸塩、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩、及び２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物の、肥満、糖尿病、ビジランス障害、睡眠障害、ナルコレプシー、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、注意欠陥多動障害、記憶障害、学習障害、てんかん、統合失調症、中等度認知障害、うつ病、不安、性機能障害、めまい、及び乗物酔からなる群より選択される疾患又は障害の処置のための使用である。
【０１２１】
本発明の化合物の製造及び特性は以下の実験項に記載される。本明細書に記載される手順に適した２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド出発物質としては、限定されないが、特許文献１に記載される手順により製造される２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドが挙げられる。
【実施例】
【０１２２】
実施例１：  ２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物の製造
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド（３１８ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解した。フマル酸溶液（２９ｍｇ／３ｍＬ、２．１当量）を加えた。この混合物を室温で真空下にて乾燥した。回収した固形物をイソプロパノール（１ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル１ミリリットルを加え、そしてこの溶液を冷蔵庫内に置いた。固形物を真空ろ過により回収した。
【０１２３】
実施例２：  種結晶を入れる工程を用いて製造される、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物の製造
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド（４３．７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を９５％エタノール（２００ｍＬ）に水蒸気浴で温めながら溶解した。フマル酸（２３．８ｇ、２０３ｍｍｏｌ、１．９５当量）を加え、フラスコを９５％エタノール（５０ｍＬ）ですすいだ。この混合物を、全てのフマル酸が溶解するまで回しながら水蒸気浴上で沸点近くまで加熱した。この溶液を水蒸気浴から外して室温で撹拌させた。溶液の温度が４８℃に達したら、これに以前に単離した２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物の種結晶を入れた。この混合物を放冷させ、そして２７．７℃までに大部分が凝固した。週末の間放置した後、混合物を氷浴で冷却した。固形物を集めて氷冷９５％エタノール（１７５ｍＬ）で洗浄した。終夜風乾した後、塊を部分的に破壊して無色固体を得た：５８．４ｇ（収率８４％）。
【０１２４】
二フマル酸塩一水和物を、以前に単離された２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物の種結晶を入れて室温まで冷却しながら撹拌して９５％エタノール（３５０ｍＬ）から再結晶させた。この混合物は非常に粘性になり、最終的に撹拌が事実上止まるほど十分に凝固した。室温で終夜放置した後、この混合物を氷浴で冷却し、そしてろ過により固形物を集めた。ろ液をフィルターケーキに通して氷冷９５％エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。次いでこのフィルターケーキを氷冷エタノール（１２５ｍＬ）で洗浄し、そして終夜風乾して所望の生成物を無色固体として得た：４９．８４ｇ（収率７２％）。
【０１２５】
実施例３：  ２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩の製造
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物  （固体、５０ｍｇ）を１．８℃／分の線形速度で８０℃まで周囲相対湿度で加熱し、そして５０分間保持して二フマル酸塩を得た。
【０１２６】
実施例４：  ２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩無水物の製造
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物  （１７．１９ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を水約２２５ｍＬに懸濁させた。炭酸カリウム（１５．３ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を水で２回洗浄した。ブラインさらに５ｍＬを２回目の洗浄液に加てエマルジョンを壊した。液体を真空で濃縮した。アセトン（約５０ｍＬ）を加え、そしてこの物質を真空で濃縮した。残留物をアセトン６０ｍＬに溶解し、そしてフラスコ中に仕上げの（ｐｏｌｉｓｈ）ろ過を行った（２ｘ２０ｍＬすすぎ）。フマル酸（２．９８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のアセトン１００ｍＬ中の溶液及び９５％エタノール２０ｍＬを撹拌しながら加えた。溶液は添加終了時には持続的に濁り、透明油状物が分離した。この物質を短時間水蒸気浴で加熱して沸騰させ、次いで９５％ＥｔＯＨ約１５ｍＬを加えて油状物を溶解した。この物質を室温で終夜撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、そして１０％のエタノール（９５％）を含有するアセトン５０ｍＬで洗浄した。ケーキを約６時間フード中で風乾し、そして２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物４．１７ｇを得た。
【０１２７】
放置した後、さらなる結晶がろ液中で形成した。これらの結晶を集めて少量の９５％エタノールを含有するアセトンで洗浄し、風乾した後に白色針状結晶１．０８ｇを得た。単離された物質は２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩であった。
【０１２８】
実施例５：  ２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩二水和物の製造
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドヘミフマル酸塩無水物（固体、１０ｍｇ）を２５℃及び相対湿度６０％で２時間放置した。２時間後に、サンプルはヘミフマル酸塩二水和物へと完全に変換されていた。
【０１２９】
実施例６：  ２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド一フマル酸塩の製造
フマル酸（１．８６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド（６．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）に加えた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び水（５００μＬ）をこの混合物に加え、そして固形物を水蒸気浴で加温することにより溶解させた。酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）を水蒸気浴で加熱しながら徐々に加えた。加熱を止めると物質が油状物として生じた（ｏｉｌｅｄ  ｏｕｔ）。母液をデカンテーションした。ＭＴＢＥ約１００ｍＬを残留油状物に加え、これを混合物が均一なスラリーになるまで数時間撹拌した。固形物を集めてＭＴＢＥで洗浄した。固形物を採取し、そしてブフナー漏斗で真空ろ過して乾燥した。ＮＭＲは１．９：１のフマル酸対塩基の比を示した。固形物を終夜風乾した。
【０１３０】
さらなる物質がＤＭＦ／酢酸イソプロピル母液から結晶化した。冷蔵した後、さらに物質が油状物として分離した。この混合物を室温まで再加温して油状物の大部分を再溶解した。固形物を集めて少量の酢酸イソプロピルで洗浄した。洗浄液を母液と合わせた。固形物を終夜風乾した。収量０．９５グラム。
【０１３１】
さらに多くの物質が残りの母液から結晶化した。固形物を集めて１／２時間ケーキ通して空気を吸引した。収量０．７グラム。ＮＭＲはフマル酸対塩基の比１：１を示し、一フマル酸塩であることを示していた。
【０１３２】
本発明の化合物を以下の分析方法により分析した。
【０１３３】
フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）
フーリエ変換ＩＲスペクトルを、Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｎｉｃ−Ｐｌａｎ  ＦＴ−ＩＲ顕微鏡に取り付けたＮｉｃｏｌｅｔ  Ｍａｇｎａ−ＩＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ５５を使用して得た。データ収集及びパラメーター設定をＯｍｎｉｃ  ７．２ソフトウエアで制御した。サンプルをＫＢｒディスク上に配置し、そして４０００ｃｍ-1から４００ｃｍ-1まで３２回スキャンした。４ｃｍ-1のスペクトル分解を使用した。
【０１３４】
概して実施例２に従って製造された化合物のＦＴＩＲスペクトル（図２を参照のこと）により塩形成が確認され、そしてそれは２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物の化学構造と一致していた。表１は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物の特徴的な波数を示す。２８００〜２０００ｃｍ-1の領域に存在する複数の強いバンドがプロトン化アミン基の倍音及び組み合わせ伸縮振動から生じ、アミン塩形成と一致していた。カルボキシレートイオンに特徴的なＣ−Ｏ伸縮振動（１６５０−１５５０ｃｍ-1）は、フマル酸から形成した塩と一致していると考えられ得る。
【０１３５】
【表１】
0006053519.tif 000008
【０１３６】
示差走査熱量測定−熱重量分析及び質量分析（ＤＳＣ−ＴＧＡ−ＭＳ）
本発明の化合物の熱分析を、２００℃に維持したキャピラリーを使用するＰｆｅｉｆｆｅｒ  Ｑｕａｄｓｔａｒ質量分析計（ＤＳＣ−ＴＧＡ−ＭＳ）にインターフェースで接続した、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｑ−６００同時示差走査熱量計／熱重量分析計（ＤＳＣ−ＴＧＡ）を使用して乾燥ヘリウム雰囲気下（１００ｍＬ／分）で行った。ＤＳＣ−ＴＧＡ温度はインジウム標準を使用して較正され、ＭＳは水蒸気を用いた。ＭＳ検出は二次電子増倍管による。化合物粉末をアルミニウム皿（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ部品番号９００７９３．９０１）に移した。サーモグラムを１分あたり１０℃の線形加熱速度で得た。
【０１３７】
二フマル酸塩一水和物の熱分析（図３）は、周囲室温から約１００℃までの加熱の間の水の喪失（約３．３％）を示した。水の喪失で生じた無水相はこれらの条件下で１１３〜１２３℃で融解した。
【０１３８】
図６は、一フマル酸塩とヘミフマル酸塩二水和物及び二フマル酸塩一水和物との熱（ＤＳＣ−ＴＧＡ）プロフィールの重ね合わせである。一フマル酸塩のＤＳＣは１２９℃で開始する結晶相の融解を示した。一フマル酸塩の融点は、無水二フマル酸塩（開始１１３℃）及び無水ヘミフマル酸塩（開始１３７℃）の融点と比較すると独特であった。
【０１３９】
ヘミフマル酸塩二水和物のＤＳＣは、水発生を伴う広範な同時吸熱（ｅｎｄｏｔｈｅｒｍ  ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）とその後の１１３℃（少）及び１３７℃（多）で開始する融解吸熱を示した。１３７℃の融解はヘミフマル酸塩無水物に独特であるが、少量の融解吸熱は二フマル酸塩無水物の観察された融点と一致していた。
【０１４０】
Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折法を、Ｓｉｅｍｅｎｓ−Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計でパラフォーカシング（ｐａｒａｆｏｃｕｓｉｎｇ）Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ（θ−２−θ）型ジオメトリーを使用して行った。粉末としての本発明の化合物を、（５１０）結晶方位にしたがってカットされた単結晶シリコンウエハー上に置いた。銅対陰極管（４５ｋＶ／４０ｍＡ）から発せられる銅Ｋ−アルファ線（１．５４０５６オングストローム）をＸ線源として使用し、Ｃｕ  Ｋ−ベータ線は反射ビーム単色光分光器を使用して除去した。シンチレーションカウンターを検出に使用した。０．６ｍｍの発散スリット、０．６ｍｍの散乱防止（ａｎｔｉ−ｓｃａｔｔｅｒ）スリット、０．１ｍｍの単色分光器スリット、及び０．６ｍｍの検出器スリットを使用した。回折パターンを以下の条件を使用して得た：２θ角で少なくとも２．０〜３０．０度のスキャン、ステップあたり１．０秒の計数時間、０．０２度のステップサイズ、示される場合を除いて圧力、温度及び相対湿度は周囲条件下。上記の周囲温度は、サンプルを０．０３〜０．０６℃／秒の線形速度でサンプルを加熱することにより達成された。
【０１４１】
ＸＲＰＤスペクトル（図１）により、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物が結晶であることが確認された。
【０１４２】
ＸＲＰＤパターンに基づいて、結晶性二フマル酸塩無水物（図４）、は結晶性二フマル酸塩一水和物と比較して独特なＸＲＰＤパターンを有する。
【０１４３】
図５は結晶性一フマル酸塩のＸＲＰＤパターンである。データは、一フマル酸塩結晶構造が、二フマル酸塩、二フマル酸塩一水和物、ヘミフマル酸塩及びヘミフマル酸塩二水和物の結晶構造と比較して独特であることを示す。
【０１４４】
図７は、結晶性ヘミフマル酸塩及び結晶性ヘミフマル酸塩二水和物のＸＲＰＤパターンの重ね合わせである。ヘミフマル酸塩二水和物及び対応するヘミフマル酸塩無水物のＸＲＰＤパターンは二フマル酸塩一水和物、二フマル酸塩無水物及び一フマル酸塩と比較してかなり独特である。
【０１４５】
当業者は、ピークの位置がサンプル高さの差によってわずかに影響を受け得るということを認識するだろう。従って本明細書に記載されるピーク位置は、プラスマイナス（＋／−）０．１５度（２シータ）の変動を受ける。相対強度は、結晶のサイズ及び形態に依存して変化し得る。
【０１４６】
表２は、二フマル酸塩一水和物の粉末ｘ線回折パターンについての特徴的なピーク位置、格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇｓ）及び相対強度を示す。
【０１４７】
【表２】
0006053519.tif 000009
【０１４８】
特に、５．３１、５．８４、７．００、及び８．６７におけるピーク（度（２シータ）＋／−０．１５度で表される）は、二フマル酸塩一水和物に特徴的である。
【０１４９】
表３は、二フマル酸塩の粉末ｘ線回折パターンについての特徴的なピーク位置、格子面間隔及び相対強度を示す。
【０１５０】
【表３】
0006053519.tif 000010
【０１５１】
特に、５．２１、５．６７、７．０６、及び１１．３４におけるピーク（度（２シータ）＋／−０．１５度（２シータ）で表される）は二フマル酸塩に特徴的である。
【０１５２】
表４は、一フマル酸塩の粉末ｘ線回折パターンについての特徴的なピーク位置、格子面間隔及び相対強度を示す。
【０１５３】
【表４】
0006053519.tif 000011
【０１５４】
特に、３．３７、６．７０、１３．３６、１４．８３、１５．８８、及び１７．６５におけるピーク（度（２シータ）＋／−０．１５度（２シータ）で表される）は、一フマル酸塩に特徴的である。
【０１５５】
表５は、ヘミフマル酸塩の粉末ｘ線回折パターンについての特徴的なピーク位置、格子面間隔及び相対強度を示す。
【０１５６】
【表５】
0006053519.tif 000012
【０１５７】
特に、３．６１、７．２２、７．９６、８．２１、９．０１、１０．８２、及び１５．６６におけるピーク（度（２シータ）＋／−０．１５度（２シータ）で表される）はヘミフマル酸塩に特徴的である。
【０１５８】
表６は、ヘミフマル酸塩二水和物の粉末ｘ線回折パターンについての特徴的なピーク位置、格子面間隔及び相対強度を示す。
【０１５９】
【表６】
0006053519.tif 000013
【０１６０】
特に、３．４９、６．９３、８．４６、１０．３４、１３．２５、１３．７５、及び１５．４０におけるピーク（度（２シータ）＋／−０．１５度（２シータ）で表される）はヘミフマル酸塩二水和物に特徴的である。
【０１６１】
動的水蒸気吸脱着
本発明の化合物の水吸脱着プロフィールを、ＳＭＳ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ動的水蒸気吸脱着分析計（ＤＶＳ）モデルＤＶＳ−Ａｄｖａｎｔａｇｅを使用して測定した。相対湿度（ＲＨ）及び質量を標準を使用して較正した。本発明の関連化合物の粉末をロードし、そして０％ＲＨで実験の開始前に３時間乾燥した。ＲＨを１１段階で０．１から９４．４％にした。試料重量は、質量パーセント変化が５分の間隔にわたって０．０１％より少ない場合に各段階において一定であるとみなし、１５分の最小絶対平衡時間及び１８０分の最大平衡時間であった。
【０１６２】
図８は、二フマル酸塩一水和物及び対応する二フマル酸塩のＤＶＳプロフィールであり、数値データを表７に示す。このプロフィールは、二フマル酸塩一水和物が１０％から９４％のＲＨで２５℃にて安定であることを示す。
【０１６３】
【表７】
0006053519.tif 000014
【０１６４】
図９は、ヘミフマル酸塩二水和物及び対応するヘミフマル酸塩のＤＶＳプロフィールであり、そして数値データは表８に示す。プロフィールは、ヘミフマル酸塩一水和物が１９％から９２％のＲＨで２５℃にて安定であることを示す。
【０１６５】
【表８】
0006053519.tif 000015
【０１６６】
安定性試験
１．  ６０℃及び周囲ＲＨでの２週間の貯蔵
二フマル酸塩一水和物約４００ｍｇをシンチレーションバイアル中に秤量し、そして  ６０℃に設定したオーブン中に置いた。サンプルを外観について検査し、次いでエタノールで約１ｍｇ／ｍＬに希釈し、そして関連物質及び光学対掌体についてＨＰＬＣにより分析した。
【０１６７】
６０℃で１４日間貯蔵した後、二フマル酸塩一水和物はＸＲＰＤ及びＤＳＣ−ＴＧＡにより観察可能な物理形態の変化を示さなかった。二フマル酸塩一水和物はこれらの貯蔵条件下で物理的に安定であると思われる。化学的安定性に関して、二フマル酸塩一水和物は、固体状態で不純物レベルが最小限だけ増加し、外観における観察可能な変化はなく、安定であると思われる。
【０１６８】
２．  ６０℃／８０％ＲＨ及び周囲ＲＨで２週間の貯蔵
ガラス乾燥チャンバーを、８０℃オーブン内で飽和ＫＢｒ溶液を用いて７９．３％ＲＨに終夜予備平衡化させた（ｐｒｅ−ｅｑｕｉｌｉｂｒａｔｅｄ）。二フマル酸塩一水和物約４００ｍｇをシンチレーションバイアル中に秤量し、そしてチャンバー中に置き、次いで環境を維持するためにこれを密封した。サンプルを外観について検査し、次いでエタノールで約１ｍｇ／ｍＬに希釈して、関連物質及び光学対掌体についてＨＰＬＣにより分析した。
【０１６９】
６０℃／８０％  ＲＨで１４日間貯蔵した後、二フマル酸塩一水和物はＸＲＰＤ及びＤＳＣ−ＴＧＡにより観察可能な物理形態の変化を示さなかった。二フマル酸塩一水和物はこれらの貯蔵条件下で物理的に安定あると思われる。化学的安定性に関しては、二フマル酸塩一水和物は固体状態で不純物レベルが最小限だけ増加し、外観における観察可能な変化はなく、安定であると思われる。
【０１７０】
３．  ８０℃／８０％  ＲＨでの４日間の貯蔵
ガラス乾燥チャンバーを、８０℃オーブン内で飽和ＫＢｒ溶液を用いて７９．３％ＲＨに終夜予備平衡化させた。二フマル酸塩一水和物約１００ｍｇをそれぞれのシンチレーションバイアル中に秤量し、そしてこれらのバイアルをチャンバー中に置き、次いで環境を維持するためにこれを密封した。サンプルを４日目に外観について検査し、次いでエタノールで約１ｍｇ／ｍＬに希釈して、コントロール（時間０）サンプルに対してＨＰＬＣにより分析した。
【０１７１】
８０℃／８０％ＲＨで４日間の貯蔵後、二フマル酸塩一水和物は固体状態で観察可能な化学変化はなく安定であった。
【図１】
0006053519.tif 000016
【図２】
0006053519.tif 000017
【図３】
0006053519.tif 000018
【図４】
0006053519.tif 000019
【図５】
0006053519.tif 000020
【図６】
0006053519.tif 000021
【図７】
0006053519.tif 000022
【図８】
0006053519.tif 000023
【図９】
0006053519.tif 000024