(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ‘Ｎ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩：
【化７】
0006053700.tif 000184
式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３（式中、ｎ＝０、およびｎ’＝１）であり；
Ｚは、単結合であり、
Ｒ３は、−ＯＨであり、
ならびに
Ｒ２は、
フェニル基である、あるいは、
ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシスルフォニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルスルホニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、アミノスルホニルからなる群から選択された１以上の置換基によって置換された置換フェニル基である。
【請求項２】
下記化合物群から選択される化合物、またはその医薬的に許容できる塩である：
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−フェニル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１２２）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１２３）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−ｐ−トリル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１２４）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−ｍ−トリル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａフェナントレン−２−オン（化合物１２７）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−８−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−６ｂ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１２８）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（３−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１２９）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１３０）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−８−（３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−６ｂ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１３１）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−ｏ−トリル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１３２）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１３３）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１３４）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１３５）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−ブロモ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，
８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１３６）、
４−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−４ｂ−フルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−８−イル］−ベンゾニトリル（化合物１３７）、
４−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−８−イル］−ベンズアミド（化合物１３８）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１３９）、
メタンスルホン酸  ４−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−８−イル］−フェニル  エステル（化合物１４０）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−シクロヘキシル−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１４１）、
４−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−８−イル］−安息香酸  メチル  エステル（化合物１４３）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−８−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１４４）、
３−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−８−イル］−ベンゾニトリル（化合物１４５）、
４−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−８−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物１４６）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−シクロプロピル−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１４７）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１４８）、
Ｎ−{４−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−８−イル］−フェニル}−ホルムアミド（化合物１４９）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１５０）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１５１）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（３−ブロモ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１５２）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−８−（４−ヒドロキシ−フェニルトリフルオロメタンスルホン酸）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１５４）、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（３−シクロプロピル−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１５５）
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
抗炎症活性の有効成分として、請求項１または２に記載の化合物を、１以上の医薬的に許容できる担体および／または賦形剤と一緒に含み、
呼吸器疾患の予防および／または治療用の、吸入を介して投与される医薬組成物。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物の吸入を介した投与は、
下記の群から選択さえる１以上の活性成分の投与を組み合わせる：
ベータ２−アゴニスト、抗ムスカリン剤、コルチコステロイド、マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ（Ｐ３８  ＭＡＰ  キナーゼ）阻害剤、核因子カッパ−Ｂキナーゼ・サブユニット・ベータ（ＩＫＫ２）阻害剤、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ  ４（ＰＤＥ４）阻害剤、ロイコトリエン調節剤、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）および粘液調節剤類
ことを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項３または４に記載の医薬組成物の調製のため、抗炎症活性の有効成分としての、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項６】
前記医薬組成物は、気道障害によって特徴付けられる、気道の疾患の予防および／または治療に使用される
ことを特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記医薬組成物は、喘息もしくはＣＯＰＤの予防および／または治療に使用される
ことを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
１回もしくは複数回の服用の乾燥粉末吸入具、定量噴霧式吸入具、または柔らかいミスト噴霧器とすることができる、請求項３に記載の医薬組成物を含む装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、糖質コルチコステロイド系の新規で抗炎症および抗アレルギー性の化合物、そのような化合物を調製する方法、それらを含む医薬組成物、組み合わせ、ならびに、その治療での使用に関する。より具体的には、発明は、イソオキサゾリジン誘導体である糖質コルチコステロイドに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
コルチコステロイドは強力な抗炎症剤であり、炎症細胞の数、活性、および動きを減らすことができる。
【０００３】
それらは一般に、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、アレルギー性鼻炎、リウマチ性関節炎、炎症性大腸炎、および自己免疫疾患を含む、広範囲の慢性および急性の炎症疾患を治療するのに使われている。
【０００４】
コルチコステロイドは、糖質コルチコイド・レセプター(ＧＲ)を介して、その効果を媒介する。ＧＲへのコルチコステロイドの結合は、核転座(nuclear Translocation)を誘発し、核転座は順に、ＤＮＡ結合依存メカニズム(例えば転写活性化(transactivation))およびＤＮＡ結合独立メカニズム(例えば転写抑制(Transespression))を介して、多数の下流経路に作用する。
【０００５】
喘息およびＣＯＰＤのような肺での慢性的な炎症疾患を治療するためのコルチコステロイドは現在、吸入剤を通して投与されている。吸入したコルチコステロイド(ＩＣＳ)を使用する利点の一つは、活動サイトに直接、薬を送達する可能性があること、全身の副作用を押さえる可能性があることであり、従って、より急激な臨床反応およびより高い治療可能比(therapeutic ratio)が得られる。
【０００６】
ＩＣＳ治療は重要な恩恵をもたらすが、特に喘息では、慢性的な薬の投与につながるかもしれない、好ましくない副作用の発生と重症化に至るＩＣＳへの体全体の暴露を最小限にすることが重要である。また、現在、臨床診療で使用できるＩＣＳの作用期間が限定的であることは、疾患の最適な管理に寄与する。吸入具の技術が肺を対象とするためのキーポイントである一方で、経口の生体利用を減らし、肺だけで薬理活性が生じることを制限し(プロドラッグおよびソフトドラッグ)、全身のクリアランスを増大させるために、薬物動態特性(pharmacokinetic property)および薬力学的特性(Pharmacodynamic property)を最適化するためには、コルチコステロイド分子足場に対する置換基の調節は重要である。また、１日１回のＩＣＳの投与は投与回数を減らすことを可能にし、従って、実質的に患者の服薬順守を改善し、結果として、疾患の管理と制御を可能にするため、肺内でＩＣＳ活性を長期的に持続させることは非常に望ましい。要約して言えば、改善した薬物動態特性および薬力学的特性を有するＩＣＳを発展させるための切迫した医学的必要性がある。
【０００７】
糖質コルチコイド・イソオキサゾリジン誘導体は例えば、国際公開第２００６／００５６１１号（特許文献１）、英国特許第１５７８４４６号明細書、および「いくつかのステロイド性［１６α，１７α−ｄ］イソオキサゾリジンの合成および局所的抗炎症活性」（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５，１４９２−１４９５，１９８２）（非特許文献１）に記載されている。
【０００８】
いくつかの糖質コルチコイド・イソオキサゾリジン誘導体は、同時係属の特許出願、国際公開第２０１１／０２９５４７号（特許文献２）にも記載されている。
【０００９】
驚くことに、本発明の化合物は、全身暴露、選択性、作用の効能および持続期間などの、改善した発展性、薬物動態特性および薬力学的特性を示すことが発見された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００６／００５６１１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１１／０２９５４７号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５，１４９２−１４９５，１９８２
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、糖質コルチコステロイド系の抗炎症および抗アレルギー性の化合物、それらの調製方法、それらを含む組成物、治療での使用、および呼吸器疾患の治療のための、ベータ２−アゴニスト、抗ムスカリン剤、コルチコステロイド、マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ（Ｐ３８  ＭＡＰ  キナーゼ）阻害剤、核因子カッパ−Ｂキナーゼ・サブユニット・ベータ（ＩＫＫ２）阻害剤、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ  ４（ＰＤＥ４）阻害剤、ロイコトリエン調節剤、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）および粘液調節剤の中の他の薬剤活性成分との組み合わせに関する。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
特に、発明は、一般式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬的に許容できる塩を対象とする。
【００１４】
【化１】
0006053700.tif 000002
【００１５】
（式中、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎおよびｎ’はそれぞれ独立に０、１または２であり、
Ｚは単結合、または−Ｓ−，−Ｏ−および−ＯＣ（Ｒ４Ｒ５）−から選択され、
Ｒ３は、
・Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、
・ＮＲ４Ｒ５、該Ｒ４およびＲ５は独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、
・（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、これらのそれぞれは、場合により、１以上のハロゲン原子、オキソ基、またはＣＮ基によって置換される、
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
・場合により、１以上のＣＮ基、またはハロゲン原子によって置換された、直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
・−（ＣＨ２）ｍＲ６、該Ｒ６は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは場合により、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルスルホニルオキシ、アミノスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール、ただし、ｍは０または１〜３の整数である、からなる群から選択された１以上の置換基によって置換される、
からなる群から選択され、
ＸおよびＹは、独立して、Ｈ、またはハロゲンであり、
ただし、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルの時、ＸおよびＹはフッ素原子である）。
【００１６】
本明細書では、別段の定めのない限り、「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を含む。
【００１７】
「直鎖(linear)」および「直鎖(straight)」という表現は同じ意味である。
【００１８】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」、および「（Ｃ１−Ｃ１５）アルキル」という用語は、直鎖または分岐したアルキル基、ただし、炭素原子の数はそれぞれ、１〜６、１〜８、および１〜１５である、を表す。前記の基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、エチル−ブチル、プロピル−ブチル、メチル−ブチル、エチル−メチル−プロピル、ヘキサデシル等である。
【００１９】
「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」という表現は、直鎖または分岐した１以上の二重結合を有する炭素鎖、ただし、炭素原子の数は２〜６である、を表す。前記の基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
【００２０】
「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」という表現は、直鎖または分岐した１以上の三重結合を有する炭素鎖、ただし、炭素原子の数は１〜６である、を表す。前記の基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
【００２１】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボキシル」という表現は、アルキル−ＣＯＯ基を表す。
【００２２】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」という用語は、上記のように定義されたアルキル部分である、アルキル−オキシ（例えばアルコキシ）基を表す。前記の基の例としては従って、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。
【００２３】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル」および「（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルコキシ」という表現はそれぞれ、アルコキシ−ＣＯおよび（ＯＨ）アルコキシ基を表す。
【００２４】
「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル」および「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ」という表現は、１以上の水素原子がお互いに同じ又は異なるものとできる１以上のハロゲン原子で置換された、上記の「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」および「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」基を表す。
【００２５】
前記の（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基および（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ基の例としては従って、ハロゲン化されたアルキル基およびアルコキシ基、ポリハロゲン化されたアルキル基およびアルコキシ基、ならびに、全ての水素原子がハロゲン原子で置換された、例えば、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシル基である、完全にハロゲン化されたアルキル基ならびにアルコキシ基が挙げられる。
【００２６】
「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」という表現は、３〜８の炭素原子を有する、モノまたはビシクロ脂肪族炭化水素基を表す。この例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル等が挙げられる。
【００２７】
「（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル」という表現は、環の少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子またはヘテロ芳香族基（例えば、Ｎ、ＮＨ、ＳまたはＯ）によって置換された、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基を表す。
【００２８】
「アリール」という表現は、６〜２０、好ましくは６〜１５の環原子を有し、少なくとも１つの環は芳香族である、モノシクロ、ビシクロまたはトリシクロ環系を表す。
【００２９】
「（Ｃ１−Ｃ６）アリールアルキル」という表現は、更にアリールによって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００３０】
「アリールオキシ」および「アリールチオ」という表現はそれぞれ、上記で定義されたアリールの部分である、アリール−オキシ基およびアリール−Ｓ基を表す。
【００３１】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファニル」および「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル」という表現はそれぞれ、アルキル−Ｓ−基およびアルキル−ＳＯ２−基を表す。
【００３２】
「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルスルホニルオキシ」という用語は、ハロアルキル−ＳＯ２（Ｏ）−基を表す。
【００３３】
「アミノスルホニル」という表現は、ＮＨ２Ｓ（Ｏ２）−を表す。
【００３４】
「ヘテロアリール」という表現は、５〜２０、好ましくは５〜１５の環原子を有し、少なくとも１つの環は芳香族であり、環の少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子またはヘテロ芳香族基（例えば、Ｎ、ＮＨ、ＳまたはＯ）である、モノシクロ、ビシクロ、またはトリシクロ環系を表す。
【００３５】
好適なアリールまたはヘテロアリール単環系の例としては、例えば、チオフェン基、ベンゼン基、ピロール基、ピラゾール基、イミダゾール基、イソオキサゾール基、オキサゾール基、イソチアゾール基、チアゾール基、ピリジン基、イミダゾリジン基、フラン基等を挙げることができる。
【００３６】
好適なアリールまたはヘテロアリール二環系の例としては、ナフタレン基、ビフェニレン基、プリン基、プテリジン基、ベンゾトリアゾール基、キノリン基、イソキノリン基、インドール基、イソインドール基、ベンゾチオフェン基、ジヒドロベンゾダイオキシン基、ジヒドロベンゾジオキセピン(dihydrobenzo dioxepine)基、チアゾール基、ベンゾオキサジン基等を挙げることができる。
【００３７】
好適なアリールまたはヘテロアリール三環系の例としては、フルオレン基および上記のヘテロアリール二環系のベンゾ縮合誘導体(benzocondensed derivatives)を挙げることができる。
【００３８】
「直鎖(linear)」および「直鎖(straight)」という表現は同じ意味である。
【００３９】
一般式（Ｉ）の化合物が少なくとも４ａ，４ｂ，５，６ａ，６ｂ，９ａ，１０ａ，１０ｂの位置に不斉中心を含み、それ故、多くの光学立体異性体およびこれらの混合物が存在することのできることは、当業者には明白であろう。
【００４０】
それ故、本発明は、全てのこれらの形態およびこれらの混合物も対象とする。
【００４１】
好ましい化合物は、立体炭素原子(stereogenic carbon atom)の立体化学が下記式（Ｉ’）で記載され、絶対配置が、基の優先順位に基づくカーン・インゴルド・プレローグの命名法に基づいて指定された、一般式（Ｉ）の化合物、
【００４２】
【化２】
0006053700.tif 000003
【００４３】
であり、式中、Ｒ１およびＲ２の意味は、上記のように定義される。
【００４４】
一つの好ましい実施形態では、式（Ｉ’）の化合物の不斉中心４ａの絶対配置は（Ｓ）、４ｂの絶対配置は（Ｒ）、５の絶対配置は（Ｓ）、６ａの絶対配置は（Ｓ）、６ｂの絶対配置は（Ｒ）、９ａの絶対配置は（Ｓ）、１０ａの絶対配置は（Ｓ）、１０ｂの絶対配置は（Ｓ）、および１２の絶対配置は（Ｓ）である。
【００４５】
一般式（Ｉ）の化合物は、特に医薬的に許容できる酸と共に酸付加塩を形成しても良い。
【００４６】
一般式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる酸付加塩は、従って、式（Ｉ’）の化合物の医薬的に許容できる酸付加塩を包含し、無機酸、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、およびヨウ化水素等のヒドロハロゲン酸；硝酸、硫酸、リン酸；、ならびに有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸等の脂肪族モノカルボン酸；乳酸、クエン酸、酒石酸、およびリンゴ酸等の脂肪族ヒドロキシル酸；マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、およびコハク酸等のジカルボン酸；安息香酸等の芳香族カルボン酸；芳香族ヒドロキシ酸、および芳香族スルホン酸、の酸付加塩を含む。
【００４７】
これらの塩は、公知の塩形成手法により、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物から調製することができる。
【００４８】
好ましい実施形態では、発明の化合物において、ＸおよびＹの少なくとも一つはハロゲン原子であり、ｍは０、Ｒ６は場合により置換されたアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロアリールである。より好ましい実施形態では、ＸおよびＹの両方が独立してハロゲン原子であり、ｍは０、Ｒ６は場合により置換されたアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロアリールである。更に好ましい実施形態では、ＸおよびＹの両方がフッ素であり、ｍは０、Ｒ６は場合により置換されたアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロアリールである。
【００４９】
好ましい実施形態では、発明の化合物において、ｍは０、Ｒ６は場合により置換されたアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３（ｎは１、Ｚは単結合、ｎ’は０）、およびＲ３は−ＯＨである、あるいはＲ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３（ｎは０、Ｚは−Ｓ−、ｎ’は１）、およびＲ３はハロゲン原子である、あるいはＲ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３（ｎは０、Ｚは結合、ｎ’は１）、およびＲ３はハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルからなる群から選択される。より好ましい実施形態では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３（ｎは０、Ｚは−Ｓ−、ｎ’は１）、およびＲ３はハロゲン原子である、あるいはＲ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３（ｎは０、Ｚは結合、ｎ’は１）、およびＲ３はハロゲン原子である。
【００５０】
好ましい実施形態では、発明の化合物において、Ｒ１はメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シアノメチル、クロロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、クロロメトキシ、シアノメチル、メチルスルファニル、メチルスルファニルメチル、シクロプロピルメトキシ、フルオロエチルスルファニル、トリフルオロエチルスルファニル、シクロブチルスルファニル、シアノメトキシ、ならびに下記式（ｈ）、（ｈ’）、（ｈ’’’）、（ｉ）、（ｉ’）、（ｌ）、（ｌ’）、（ｌ’’）、および（ｌ’’’）の群からなる群から選択される。
【００５１】
【化３】
0006053700.tif 000004
【００５２】
好ましい実施形態では、発明の化合物において、Ｒ２はシクロヘキシル、エチル−ブチル、フェニル−プロピル、フェノキシ−エチル、アミノ−カルボニル−フェニル、アミノ−スルホニル−フェニル、ブロモ−フェニル、シアノ−フェニル、シクロプロピル−フェニル、メトキシ−ベンジル、プロピル−ブチル、メチル−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル、メチル−ベンジル、ジクロロ−フェニル、クロロ−フラン−２−イル−メチル、クロロ−チオフェン−２−イル−メチル、フェニルスルファニル−エチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、エチル−２−メチル−プロピル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、トリフルオロ−プロピル、３，３−ジメチル−ブチル、フルオルロ−ベンジル、チオフェン−２−イルメチル、フラン−２−イルメチル、エチル−メチル−プロピル、エチル−ブチル、メトキシ−カルボニル−フェニル、メトキシ−カルボニル−ベンジル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルフェニル、メチルスルファニル−ベンジル、メチルスルファニルチオフェニル、ｓｅｃ−ブチル、シクロペンチルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−ベンジル、ピリジン、チアゾール−４−イル、チアゾール−２−イル−メチル、オキサゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル−エチル、シクロヘキシル−エチル、ピリジン−３−イル−プロピル、フラン−３−イル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、キノリン−７−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、ビシクロ[２．２．１]ヘプト−２−イル、プロピルベンジル、キノリン−５−イルメチル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル、メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、メチル−スルフォニル−フェニル、メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、クロロ−フェニル、トリル、クロロ−ベンジル、ヒドロキシ−ベンジル、チオフェン−２−イルメチル、フラン−２−イルメチル、メチル−ベンジル、メトキシ−ベンジル、ブトキシ−ベンジル、シクロペンチルメチル、クロロ−チオフェン−２−イルメチル、メチル−チオフェン−２−イル−メチル、ビシクロヘプチル、イミダゾリルエチル、４−ピペリジン−４イル−メチル−フェニル、ならびに下記式（ｔ）、（ｔ’）、（ｔ’’）、および（ｔ’’’）の群からなる群から選択される。
【００５３】
【化４】
0006053700.tif 000005
【００５４】
一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の好ましい化合物は、式（ＩＡ）であり、ＸおよびＹはフッ素、ｎは０または１、ｎ’は０または１、Ｚは単結合または−Ｓ−、−Ｏ−および−ＯＣ（Ｒ４Ｒ５）から選択され、Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＯＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、および場合により置換された単環（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、基Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５は式（Ｉ）の化合物で上記のように定義されたものである、を含む。
【００５５】
一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の他の好ましい化合物は、式（ＩＢ）であり、ＸおよびＹはフッ素、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎは１、Ｚは単結合、ｎ’は０、およびＲ３は−ＯＨであり、基Ｒ２は式（Ｉ）の化合物で上記のように定義されたものである、を含む。
【００５６】
一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の好ましい化合物は、式（ＩＣ）であり、ＸおよびＹはフッ素、ｍは０、Ｒ２が場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールを表すようにＲ６は場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物で上記のように定義されたものである、を含む。
【００５７】
好ましい実施形態では、式（ＩＣ）の化合物において、Ｒ２は場合により置換されたフェニルである。
【００５８】
別の好ましい実施形態では、式（ＩＣ）の化合物において、Ｒ２は場合により置換されたヘテロアリールである。
【００５９】
本願に記載の、類似の手順および方法によれば、以下の式（ＩＣ）の化合物が得られる。
【００６０】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−チアゾール−４−イル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−オキサゾール−２−イル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−８−フラン−３−イル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−ベンゾフラン−３−イル−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−ｐ−トリル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−８−（４−メトキシ−フェニル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−ｏ−トリル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（３−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−ｍ−トリル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−フェニル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル。
【００６１】
好ましい実施形態では、発明は、一般式（ＩＤ）の化合物、ならびにその医薬的に許容できる塩を対象とする。
【００６２】
【化５】
0006053700.tif 000006
【００６３】
式中、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎおよびｎ’はそれぞれ独立に０、１または２であり、
Ｚは単結合、または−Ｓ−および−Ｏ−から選択され、
Ｒ３は、
・Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ１５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、
・ＮＲ４Ｒ５、該Ｒ４およびＲ５は独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、
・（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール、これらのそれぞれは場合により、１以上のハロゲン原子、もしくはオキソ基によって置換され、
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
・直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
・−（ＣＨ２）ｍＲ６、該Ｒ６は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、該ｍは０または１〜３の整数である、
からなる群から選択される。
【００６４】
式（ＩＤ）の化合物の例としては、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−シクロペンチルメチル−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−シクロヘキシル−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−シクロヘキシル−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
を挙げることができる。
【００６５】
本願に記載の、類似の手順および方法によれば、以下の式（ＩＤ）の化合物が得られる：
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（２−シクロヘキシル−エチル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−ビシクロ[２．２．１]ヘプト−２−イル−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル。
【００６６】
更に好ましい実施形態では、発明は、一般式（ＩＥ）の化合物、ならびにその医薬的に許容できる塩を対象とする。
【００６７】
【化６】
0006053700.tif 000007
【００６８】
式中、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎおよびｎ’はそれぞれ独立に０、１または２であり、
Ｚは単結合、または−Ｓ−および−Ｏ−から選択され、
Ｒ３は、
・Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、
・ＮＲ４Ｒ５、該Ｒ４およびＲ５は独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
・（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール、これらのそれぞれは場合により、１以上のハロゲン原子、もしくはオキソ基によって置換され、
からなる群から選択され、
ならびに
Ｒ２は、直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。
【００６９】
式（ＩＥ）の化合物の例としては、以下のものを挙げることができる；
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（２−エチル−ブチル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−（２−フルオロ−アセチル）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（１−プロピル−ブチル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（３−メチル−ブチル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（１−プロピル−ブチル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（１−プロピル−ブチル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（３−メチル−ブチル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（１−エチル−２−メチル−プロピル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボン酸、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（１−プロピル−ブチル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボン酸、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（２−エチル−ブチル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボン酸、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（１−エチル−２−メチル−プロピル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボン酸、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（１−プロピル−ブチル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（２−エチル−ブチル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（（Ｓ）−１−エチル−２−メチル−プロピル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル。
【００７０】
本願に記載の、類似の手順および方法によれば、以下の式（ＩＥ）の発明の化合物が得られる；
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（１−エチル−２−メチル−プロピル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル。
【００７１】
好ましい実施形態では、発明は、一般式（ＩＦ）の化合物、ならびにその医薬的に許容できる塩を対象とする。
【００７２】
【化７】
0006053700.tif 000008
【００７３】
式中、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎは１、ｎ’は０であり、
・Ｚは単結合であり、
・Ｒ３はフッ素原子であり、
Ｒ２は、
・場合により、１以上のＣＮ基によって置換された、直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
・−（ＣＨ２）ｍＲ６、該Ｒ６は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは場合により、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボキシル、アリールチオ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファニルからなる群から選択された、１以上の置換基によって置換され、ｍは０または１〜３の整数である、
からなる群から選択され、
ただし、Ｒ２は、４−クロロ−ベンジルではない。
【００７４】
特に、発明は、一般式（ＩＧ）の化合物、ならびにその医薬的に許容できる塩を対象とする。
【００７５】
【化８】
0006053700.tif 000009
【００７６】
式中、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎは１、ｎ’は０であり、
・Ｚは単結合であり、
・Ｒ３はフッ素原子であり、
Ｒ２は、
・直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
・−（ＣＨ２）ｍＲ６、該Ｒ６は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは場合により、ハロゲン、直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファニルからなる群から選択された、１以上の置換基によって置換され、ｍは０または１〜３の整数である、
からなる群から選択され、
ただし、Ｒ２は、４−クロロ−ベンジルではない。
【００７７】
好ましい実施形態では、式（ＩＧ）の化合物において、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、または−（ＣＨ２）ｍＲ６であり、ｍは１であり、Ｒ６は場合により置換されたヘテロアリールである。
【００７８】
実施例に記載の手法と類似の手法で得られた式（ＩＧ）の他の化合物は、以下の通りである：
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−（２−フルオロ−アセチル）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（４−メチル−ベンジル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（２−エチル−ブチル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−（２−フルオロ−アセチル）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−（２−フルオロ−アセチル）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−フェニル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−（２−フルオロ−アセチル）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン。
【００７９】
好ましい実施形態では、発明は、一般式（ＩＨ）の化合物、ならびにその医薬的に許容できる塩を対象とする。
【００８０】
【化９】
0006053700.tif 000010
【００８１】
式中、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎは０、ｎ’は１であり、
・Ｚは−Ｓ−であり、
・Ｒ３はフッ素原子であり、
Ｒ２は、
・場合により、１以上のＣＮ基またはハロゲン原子によって置換された、直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
・−（ＣＨ２）ｍＲ６、該Ｒ６は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは場合により、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボキシル、アリールチオ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファニルからなる群から選択された、１以上の置換基によって置換され、ｍは０または１〜３の整数である、
からなる群から選択され、
ただし、Ｒ２は、４−クロロ−ベンジルでもプロピル−ベンゼンでもない。
【００８２】
特に、発明は、一般式（ＩＬ）の化合物、ならびにその医薬的に許容できる塩を対象とする。
【００８３】
【化１０】
0006053700.tif 000011
【００８４】
式中、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎは０、ｎ’は１であり、
・Ｚは−Ｓ−であり、
・Ｒ３はフッ素原子であり、
Ｒ２は、
・場合により１以上のハロゲン原子によって置換された、直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
・−（ＣＨ２）ｍＲ６、該Ｒ６は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは場合により、ハロゲン、直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファニルからなる群から選択された、１以上の置換基によって置換され、ｍは０または１〜３の整数である、
からなる群から選択され、
ただし、Ｒ２は、４−クロロ−ベンジルでもプロピル−ベンゼンでもない。
【００８５】
好ましい実施形態では、式（ＩＬ）の化合物において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＲ６、ｍは１、およびＲ６は場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
【００８６】
実施例に記載の手法と類似の手法で得られた他の化合物は、以下の通りである。
【００８７】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（５−メチル−チオフェン−２−イル−メチル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−８−（メトキシ−ベンジル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−シクロペンチルメチル−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（４−プロピル−ベンジル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（３−メチル−ベンジル）−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−（（Ｓ）フルオロメチル）エステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（５−クロロ−チオフェン−２−イル−メチル−）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（２−フェニルスルファニル−エチル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（１−プロピル−ブチル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（２−フェノキシ−エチル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（５−クロロ−フラン−２−イル−メチル−）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−シクロヘキシル−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（５−メチル−チオフェン−２−イル−メチル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−８−（４−メトキシ−ベンジル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−シクロペンチルメチル−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（４−プロピル−ベンジル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（３−メチル−ベンジル）−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−（（Ｓ）−フルオロメチル）エステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（５−クロロ−チオフェン−２−イル−メチル−）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（２−フェニルスルファニル−エチル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（１−プロピル−ブチル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（２−フェノキシ−エチル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（５−クロロ−フラン−２−イル−メチル−）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−シクロヘキシル−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（２−エチル−ブチル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンジル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−ブトキシ−ベンジル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−（５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イルメチル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（（Ｓ）−１−エチル−２−メチル−プロピル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−シクロプロピルメチル−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（２−シクロヘキシル−エチル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−ビシクロ[２．２．１]ヘプト−２−イル−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−ｍ−トリル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−ｏ−トリル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−ｐ−トリル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（３−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−８−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−（（Ｓ）−フルオロメチル）エステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−８−（３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−（（Ｓ）−フルオロメチル）エステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル。
【００８８】
本願に記載の、類似の手順および方法によれば、以下の化合物が得られる。
【００８９】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（１−エチル−２−メチル−プロピル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−プロピル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−チアゾール−４−イル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−オキサゾール−２−イル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−チアゾール−２−イルメチル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−８−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（２−シクロヘキシル−エチル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−８−フラン−３−イル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−８−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−キノリン−７−イルメチル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−ビシクロ[２．２．１]ヘプト−２−イル−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−キノリン−５−イルメチル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−キノリン−２−イルメチル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−ベンゾフラン−３−イル−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−８−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−ｐ−トリル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−８−（４−メトキシ−フェニル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−ｏ−トリル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（３−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−ｍ−トリル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−フェニル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル。
【００９０】
実施例に記載の手法と類似の手法で得られた他の化合物は、以下の通りである。
【００９１】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（１−プロピル−ブチル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（４−プロピル−ベンジル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−シクロヘキシル−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（３−メチル−ブチル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン。
【００９２】
好ましい実施形態では、本発明は、一般式（ＩＭ）の化合物、ならびにその医薬的に許容できる塩を対象とする。
【００９３】
【化１１】
0006053700.tif 000012
【００９４】
式中、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎは０、ｎ’は１であり、
Ｚは単結合であり、
Ｒ３は−ＯＨであり、
Ｒ２は、
直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
−（ＣＨ２）ｍＲ６、該Ｒ６は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ｍは０または１〜３の整数である、からなる群から選択される、
からなる群から選択される。
【００９５】
好ましい実施形態では、本発明は、一般式（ＩＮ）の化合物、ならびにその医薬的に許容できる塩を対象とする。
【００９６】
【化１２】
0006053700.tif 000013
【００９７】
式中、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎは０、ｎ’は１であり、
Ｚは単結合であり、
Ｒ３は−ＯＨであり、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍＲ６、該Ｒ６は、場合により、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルスルホニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、アミノスルホニル、ヘテロアリールからなる群から選択された、１以上の置換基によって置換されたアリールであり、ｍは０である。
【００９８】
実施例に記載の手法と類似の手法で得られた他の化合物は、以下の通りである。
【００９９】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（１−プロピル−ブチル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−シクロヘキシル−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（３−メチル−ブチル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−ｐ−トリル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−ｍ−トリル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａフェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−８−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−６ｂ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（３−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−８−（３−フルオローフェニル）−５−ヒドロキシ−６ｂ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−ｏ−トリル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−ブロモ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
４−[（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−４ｂ−フルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−８−イル]−ベンゾニトリル、
４−[（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−８−イル]−ベンズアミド、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
メタンスルホン酸−４−[（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−８−イル]−フェニルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−シクロヘキシル−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
４−[（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−８−イル]−安息香酸メチルエステル、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−８−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
３−[（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−８−イル]−ベンゾニトリル、
４−[（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−８−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−シクロプロピル−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
Ｎ−{４−[（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−８−イル]−フェニル}−ホルムアミド、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（３−ブロモ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−ベンゾチアゾール−６−イル−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−８−（４−ヒドロキシ−フェニルトリフルオロメタンスルホン酸）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（３−シクロプロピル−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン、
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（４−ピペリジン−４−イルメチル−フェニル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン。
【０１００】
好ましい実施形態では、本発明は、一般式（ＩＮ’）の化合物、ならびにその医薬的に許容できる塩を対象とする。
【０１０１】
【化１３】
0006053700.tif 000014
【０１０２】
式中、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎは０、ｎ’は１であり、
Ｚは単結合であり、
Ｒ３は−ＯＨであり、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＲ６、該Ｒ６はヘテロアリール、ｍは０である。
【０１０３】
実施例に記載の手法と類似の手法で得られた他の化合物は、以下の通りである；
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−キノリン−６−イル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−ピリジン−３−イル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−ベンゾチアゾール−６−イル−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン。
【０１０４】
当然のことながら、本発明は、上記の特別な、および好ましい群ならびに実施形態の全ての組み合わせを含む。
【０１０５】
以下では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＨ）、（ＩＬ）、（ＩＭ）、（ＩＮ）の化合物、およびその医薬的に許容できる塩、ならびにこれらの溶媒和物を、「本発明の化合物」と呼ぶ。
【０１０６】
発明の好ましい化合物の例は、以下の通りである。
【０１０７】
【表１−１】
0006053700.tif 000015
【０１０８】
【表１−２】
0006053700.tif 000016
【０１０９】
【表１−３】
0006053700.tif 000017
【０１１０】
【表１−４】
0006053700.tif 000018
【０１１１】
【表１−５】
0006053700.tif 000019
【０１１２】
【表１−６】
0006053700.tif 000020
【０１１３】
【表１−７】
0006053700.tif 000021
【０１１４】
【表１−８】
0006053700.tif 000022
【０１１５】
【表１−９】
0006053700.tif 000023
【０１１６】
【表１−１０】
0006053700.tif 000024
【０１１７】
【表１−１１】
0006053700.tif 000025
【０１１８】
【表１−１２】
0006053700.tif 000026
【０１１９】
【表１−１３】
0006053700.tif 000027
【０１２０】
【表１−１４】
0006053700.tif 000028
【０１２１】
【表１−１５】
0006053700.tif 000029
【０１２２】
【表１−１６】
0006053700.tif 000030
【０１２３】
【表１−１７】
0006053700.tif 000031
【０１２４】
【表１−１８】
0006053700.tif 000032
【０１２５】
【表１−１９】
0006053700.tif 000033
【０１２６】
【表１−２０】
0006053700.tif 000034
【０１２７】
【表１−２１】
0006053700.tif 000035
【０１２８】
【表１−２２】
0006053700.tif 000036
【０１２９】
【表１−２３】
0006053700.tif 000037
【０１３０】
【表１−２４】
0006053700.tif 000038
【０１３１】
【表１−２５】
0006053700.tif 000039
【０１３２】
【表１−２６】
0006053700.tif 000040
【０１３３】
【表１−２７】
0006053700.tif 000041
【０１３４】
実施例に記載の手法と類似の手法で得られた一般式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、以下の通りである。
【０１３５】
【表２】
0006053700.tif 000042
【０１３６】
本願に記載の、類似の手順および方法によれば、以下に記載されたリストから、発明の好ましい化合物が得られる。
【０１３７】
【表３−１】
0006053700.tif 000043
【０１３８】
【表３−２】
0006053700.tif 000044
【０１３９】
【表３−３】
0006053700.tif 000045
【０１４０】
【表３−４】
0006053700.tif 000046
【０１４１】
本発明は、本発明の化合物それ自体か、もしくは医薬的に許容できる塩、ならびに１以上の医薬的に許容できる担体および／または賦形剤を含む、医薬組成物も提供する。
【０１４２】
本発明の化合物は、単独の活性剤として、あるいはベータ２−アゴニスト、抗ムスカリン剤、コルチコステロイド、マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ(Ｐ３８  ＭＡＰ  キナーゼ)阻害剤、核因子カッパ−Ｂキナーゼ・サブユニット・ベータ(ＩＫＫ２)阻害剤、ヒト好中球エラスターゼ(ＨＮＥ)阻害剤、ホスホジエステラーゼ  ４(ＰＤＥ４)阻害剤、ロイコトリエン調節剤、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤｓ)および粘液調節剤などの呼吸器疾患の治療に現在、使用されている化合物を含む他の医薬活性成分と組み合わせて、投与することができる。
【０１４３】
本発明は、本発明の化合物それ自体かまたは医薬的に許容できる塩と、カルモテロール(carmoterol)、ＧＳＫ−６４２４４４、インダカテロール(indacaterol)、ミルベテロール(milveterol）、アルフォルモテロール(arformoterol)、フォルモテロール(formoterol)、サルブタモール(salbutamol)、レバルブテロール(levalbuterol)、テルブタリン(terbutaline)、ＡＺＤ−３１９９、ＢＩ−１７４４−ＣＬ、ＬＡＳ−１００９７７、バンブテロール(bambuterol)、イソプロテレノール(isoproterenol)、プロカテロール(procaterol)、クレンブテロール(clenbuterol)、レプロテロール(reproterol)、フェノテロール(fenoterol)、およびＡＳＦ−１０２０、ならびにこれらの塩からなる群から選択されたβ２−アゴニストとの組み合わせも提供する。
【０１４４】
本発明は、本発明の化合物それ自体かまたは医薬的に許容できる塩と、アクリディニウム(aclidinium)塩、チオトロピウム(tiotropium)塩、イプラトロピウム(ipratropium)塩、トロスピウム(trospium)塩、グリコピロニウム(glycopyrronium)塩、およびオキシトロピウム(oxitropium)塩からなる群から選択された抗ムスカリン剤との組み合わせも提供する。
【０１４５】
本発明は、本発明の化合物それ自体かまたは医薬的に許容できる塩と、ＡＮ−２７２８、ＡＮ−２８９８、ＣＢＳ−３５９５、アプレミラスト(apremilast)、ＥＬＢ−３５３、ＫＦ−６６４９０、Ｋ−３４、ＬＡＳ−３７７７９、ＩＢＦＢ−２１１９１３、ＡＷＤ−１２−２８１、シパムフィリン(cipamfylline)、シロミラスト(cilomilast)、ロフルミラスト(roflumilast)、ＢＡＹ１９−８００４、およびＳＣＨ−３５１５９１、ＡＮ−６４１５、インデュス−８２０１０、ＴＰＩ−ＰＤ３、ＥＬＢ−３５３、ＣＣ−１１０５０、ＧＳＫ−２５６０６６、オグレミラスト(oglemilast)、ＯＸ−９１４、テトミラスト(tetomilast)、ＭＥＭ−１４１４、およびＲＰＬ−５５４からなる群から選択されたＰＤＥ４阻害剤との組み合わせも提供する。
【０１４６】
本発明は、本発明の化合物それ自体かまたは医薬的に許容できる塩と、セマピモド(semapimod)、タルマピモド(talmapimod)、ピルフェニドン(pirfenidone)、ＰＨ−７９７８０４、ＧＳＫ−７２５、ミノキン(minokine)、およびロスマピモド(losmapimod)、ならびにこれらの塩からなる群から選択されたＰ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤との組み合わせも提供する。
【０１４７】
好ましい実施形態では、本発明は、本発明の化合物とＩＫＫ２阻害剤との組み合わせを提供する。
【０１４８】
本発明は、本発明の化合物と、ＡＡＴ、ＡＤＣ−７８２８、アエリバ(Aeriva)、ＴＡＰＩ、ＡＥ−３７６３、ＫＲＰ−１０９、ＡＸ−９６５７、ＰＯＬ−６０１４、ＡＥＲ−００２、ＡＧＴＣ−０１０６、レスプリバ(respriva)、ＡＺＤ−９６６８、ゼマリア(zemaria)、ＡＡＴ  ＩＶ、ＰＧＸ−１００、エラフィン(elafin)、ＳＰＨＤ−４００、プロラスティン(prolastin)  Ｃ、および吸入プロラスティンからなる群から選択されたＨＮＥ阻害剤との組み合わせも提供する。
【０１４９】
本発明は、本発明の化合物それ自体かまたは医薬的に許容できる塩と、モンテルカスト(montelukast)、ザフィールカスト(zafirlukast)、およびプランルカスト(pranlukast)からなる群から選択されたロイコトリエン調節剤との組み合わせも提供する。
【０１５０】
本発明は、本発明の化合物それ自体かまたは医薬的に許容できる塩と、イブプロフェン(ibuprofen)、およびケトプロフェン(ketoprofen)からなる群から選択されたＮＳＡＩＤとの組み合わせも提供する。
【０１５１】
本発明は、本発明の化合物それ自体かまたは医薬的に許容できる塩と、ＩＮＳ−３７２１７、ディクアフォゾール(diquafosol)、シベナデット(sibenadet)、ＣＳ−００３、タルネタント(talnetant)、ＤＮＫ−３３３、ＭＳＩ−１９５６およびゲフィティニブ(gefitinib)からなる群から選択された粘液調節剤との組み合わせも提供する。
【０１５２】
本発明は、薬剤として使用するための本発明の化合物も提供する。
【０１５３】
本発明は、体外(in vitro)でおよび／または体内(in vivo)で、炎症細胞の数、活性、および動きを減らすための本発明の化合物の使用にも関連する。
【０１５４】
本発明は、炎症細胞の数、活性、および動きを減らすことを含む、任意の病気の予防または治療に使用するための本発明の化合物も対象とする。
【０１５５】
更なる態様では、本発明は、炎症細胞の数、活性、および動きを減らすことを含む、任意の病気の予防および／または治療のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１５６】
特に、喘息やＣＯＰＤのような気道障害によって特徴づけられる気道の病気の予防および／または治療のために、単独でまたは１以上の活性成分と組み合わせた発明の化合物を投与しても良い。
【０１５７】
更なる態様では、本発明は、炎症細胞の数、活性、および動きを減らすことを含む、任意の病気の予防および／または治療用の薬剤の調製のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１５８】
また、本発明は、炎症細胞の数、活性、および動きを減らすことを含む、任意の病気の予防および／または治療の方法であって、前記方法は、そのような治療を必要としている患者に治療に有効な量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
【０１５９】
本発明は、吸入、注射、経口、または鼻腔吸入による治療に好適な本発明の医薬化合物の調製も提供する。
【０１６０】
吸入可能な調製物としては、吸入可能な粉末、推進剤−含有定量(metering)エアロゾル、または推進剤を含まない吸入可能な製剤が挙げられる。
【０１６１】
本発明は、１回または複数回の服用の乾燥粉末吸入具、計量した服用吸入具、または噴霧器、特に、本発明の化合物を含む柔らかいミスト噴霧器とすることのできる、装置も対象とする。
【０１６２】
本発明は、単独で、または組み合わせて、または１以上の医薬的に許容できる担体および／もしくは賦形剤との混合剤中で本発明の化合物の医薬組成物を含むキットと、１回または複数回の服用の乾燥粉末吸入具、計量した服用吸入具、または噴霧器とすることのできる装置とも対象とする。
【０１６３】
本発明の化合物は、従来の方法および技術または以下に記載の方法および技術に従って実行される様々な合成ステップにより調製できる。
【０１６４】
一態様では、本発明は、本発明の化合物の調製およびその中間体の調製のための方法を提供する。
【０１６５】
本発明は、Ｒ１＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎおよびｎ’＝０、ＺおよびＲ３は上記のように定義され、一般式（ＶＩ）の化合物の位置６ｂにおける２−ヒドロキシアセチル部分のヒドロキシル基の一般式（ＸＩ）の化合物の脱離基（ＬＧ）への変換を含む、一般式（Ｉ’）の化合物の調製方法も対象とする。
【０１６６】
【化１４】
0006053700.tif 000047
【０１６７】
式中、ＬＧは、求核試薬、またはＣ２１ヒドロキシ部分へのＬＧの導入後、酸化還元反応を行うことにより対応するメチルケトンが得られる求核試薬によって置換することができる。
【０１６８】
本発明は、
−  一般式（ＸＩＩ）の化合物を得るための、式（ＶＩ）の化合物の反応、
【０１６９】
【化１５】
0006053700.tif 000048
【０１７０】
−  １以上の酸活性化剤の当量を用いた式（ＸＩＩ）の化合物の処理、および次いで求核試薬による処理、
を含む、一般式（Ｉ’）の化合物、式中、Ｒ１＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎおよびｎ’＝０、ＺおよびＲ３は上記のように定義される、の調製方法も対象とする。
【０１７１】
本発明は、
−  一般式（ＸＩＩ）の中間体を得るための、酸化条件での式（ＶＩ）の化合物の反応、
−  その一般式（ＸＩＩＩ）の化合物への変換、
【０１７２】
【化１６】
0006053700.tif 000049
【０１７３】
−  式（ＸＩＩＩ）の化合物のアルキル化、
を含む、一般式（Ｉ’）の化合物、式中、Ｒ１＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎ＝ｎ’＝０、Ｚ＝Ｓ、およびＲ３は上記のように定義される、の調製方法も対象とする。
【０１７４】
本発明は、一般式（ＶＩ）の化合物を調製するための方法も対象とし、
【０１７５】
【化１７】
0006053700.tif 000050
【０１７６】
該方法は、
・一般式（ＩＶ）の化合物
【０１７７】
【化１８】
0006053700.tif 000051
【０１７８】
と、Ｎ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（ＨＯ−ＮＨ−ＴＨＰ）とを反応させて、式（Ｖ）の化合物
【０１７９】
【化１９】
0006053700.tif 000052
【０１８０】
を得る、
・場合により、式（Ｖ）の化合物の更なる官能基化、および
・脱保護、
を含む。
【０１８１】
本発明は、一般式（ＶＩ）の化合物の調製方法も対象とし、該方法は、
・式（ＶＩＩ）の化合物
【０１８２】
【化２０】
0006053700.tif 000053
【０１８３】
と式（Ｘ）の化合物
【０１８４】
【化２１】
0006053700.tif 000054
【０１８５】
との反応を含む。
【０１８６】
本発明は、一般式（ＶＩ）の化合物の調製方法も対象とし、該方法は、
・式（ＶＩＩ）の化合物とＮ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（ＨＯ−ＮＨ−ＴＨＰ）とを反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る、
【０１８７】
【化２２】
0006053700.tif 000055
【０１８８】
・式（ＶＩＩＩ）の化合物の保護をして式（ＩＸ）の化合物を得る、
【０１８９】
【化２３】
0006053700.tif 000056
【０１９０】
・場合により、式（ＩＸ）の化合物の更なる官能基化、および
・脱保護、
を含む。
【０１９１】
本発明は、一般式（ＩＶ）の中間体と式（Ｘ）のヒドロキシルアミンとの反応を含む、一般式（Ｉ’）の化合物の調製方法も対象とする（式中、Ｒ１＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎおよびｎ’＝０、Ｚ＝Ｏ、およびＲ３＝Ａｃである）。
【０１９２】
本発明は、
・乾燥アセトニトリル中での、化合物（ＶＩＩ）と塩化メシルおよびＤＩＰＥＡとの反応、
・本来の位置での、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）およびＫＩの添加、ならびに
・得られた中間体（ＸＶ）のＨＯ−ＮＨ−ＴＨＰとの付加環化反応、
【０１９３】
【化２４】
0006053700.tif 000057
【０１９４】
を含む、一般式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎ＝０、ｎ’＝１、およびＲ３＝Ｆである）の調製方法も対象とする。
【０１９５】
本発明は、スキームに記載されたように、Ｒ１＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎ＝１、ｎ’＝０、Ｚ＝Ｏ、Ｒ３＝Ｈ、およびＸ＝Ｃｌである、一般式（Ｉ’）の化合物の調製方法も対象とし、この調製方法は、
ｎ＝１、ｎ’＝０、Ｚ＝Ｏ、Ｒ３＝Ａｃ、およびＸ＝Ｈである式（Ｉ’）の化合物と、メタンスルホン酸クロライドとを、塩基の存在下で反応させることにより式（ＸＩＶ）の化合物を得て、
【０１９６】
【化２５】
0006053700.tif 000058
【０１９７】
式（ＸＩＶ）の化合物は、塩素化剤と反応し、塩基の処理によるアセチルエステルの加水分解後、上記の一般式（Ｉ’）の化合物を与える。
【０１９８】
本発明の好ましい実施形態では、本明細書に記載の全ての方法は、ＸおよびＹがフッ素である化合物ならびに中間体に関して実施される。
【０１９９】
上記の全ての記載から、当業者には、適切な立体化学的構造を有する出発物質を選択することにより、式（Ｉ）の可能な立体異性体の何れかが得られることは明白である。
【０２００】
スキーム１に記載されているように、式（Ｉ’）の化合物の調製のために使用される方法のいくつかは、式（Ｉ）の化合物にも適用できる。
【０２０１】
【化２６】
0006053700.tif 000059
【０２０２】
【化２７】
0006053700.tif 000060
【０２０３】
発明の化合物の調製手順
特別な実施形態によれば、置換基Ｒ１およびＲ２の性質に応じて、スキーム１に記載された異なった経路に従い、発明の化合物を調製できる。
【０２０４】
経路Ａ１−式（Ｖ）の化合物を調製するための、一般式（ＩＶ）の化合物とＮ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（ＨＯ−ＮＨ−ＴＨＰ）との反応は、８０〜１００℃の範囲の温度で、ＥｔＯＨのようなプロトン性溶媒の中で、好都合に実施することができる。ＴＨＰ保護基は、反応条件のもとで直接、開裂する。
【０２０５】
従来の方法（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ．，３７９−３８８，１９９５；Ｊ.Ｃ.Ｓ.Ｃｈｅｍ.Ｃｏｍｍ．，２５６−２５７，１９８５）を用いて、これらの化合物をハロゲン化アルキル物、ハロゲン化アシル、イソシアネート、カルバモイル塩化物、またはスルホニル塩化物により更に官能基化して、一般式（ＶＩ）の化合物を与えても良い。これらの反応は通常、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒中で行われ、室温（ＲＴ）から還流（ｒｅｆｌｕｘ）までの温度範囲で進行する。トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基は、反応を促進するために必要としても良い。ハロゲン化アリールとの反応は、公知の銅が触媒する、イソオキサゾリジンのＮ−アリール化のもとで行うことができる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２８３４，２００５）。アセチルエステルは、アルコールの脱アセチル化のための標準条件を用いて、適当な溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中で例えば、化合物を水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたは炭酸カリウム等の塩基で処理して、容易に加水分解することができる。この反応は通常、１〜５時間の期間にわたってＲＴで進行し、一般式（ＶＩ）の化合物をもたらす。
【０２０６】
一般式（ＶＩ）の化合物は、好都合には文献に記載の標準的な手法に従って調製できる。例えば、それらは、酢酸カリウム等の塩基による一般式（ＩＩＩ）の化合物の処理によって調製できる。この反応は通常、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の適切な極性溶媒中で行われ、典型的には、０．５〜４時間の期間にわたって８０〜１１０℃の温度範囲で進行する。
【０２０７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物から出発する、公知の方法による公知の化合物から容易に調製できる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８２，２５，１４９２−１４９５）。
【０２０８】
経路Ａ２−あるいは、一般式（ＶＩ）の化合物は、ニトロンの付加環化による、イソオキサゾリジン生成のための公知の手法を用いて、パラホルムアルデヒドの存在下で式（ＶＩＩ）の化合物と式（Ｘ）の化合物の反応から始めて、調製することができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，１４９２−１４９５、１９８２）。反応は、エタノール等のプロトン性の溶媒中で、８０〜１００℃の温度範囲で、好都合に行われる。式（Ｘ）のヒドロキシルアミンは市販されているか、または例えば、ボラン・ピリジン複合体等の還元剤でオキシムを還元する（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，１９５５−１９６８、１９９７）、もしくはＯ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミンとハロゲン化アルキル等の適切なアルキル化剤との反応（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４６，９６６−９７２，１９９８）による、当業者には周知の手法を用いて容易に調製することができる。
【０２０９】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を加水分解して調製することができる。この反応は好ましくは、化合物（ＩＶ）に、キャンディダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ  Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）（シグマ・アルドリッチ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５０、１３１６５−１３１７２，１９９４）からの固定化リパーゼ等の酵素を作用させることによって行われる。
【０２１０】
経路Ａ３−一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物とＨＯ−ＮＨ−ＴＨＰとの反応から始めて調製することができる。この反応は好都合には、ジオキサンまたはＥｔＯＨ等のプロトン性溶媒中で、８０〜１００℃の範囲の温度で行うことができる。ＴＨＰ保護基は、反応条件で直接、開裂する。得られた（ＶＩＩＩ）は、ＤＣＭまたはＴＨＦ等の適切な溶媒中で、０℃からＲＴまでの温度で、ジヒドロピランでの処理により、好都合には選択的に保護され、式（ＩＸ）の化合物を得る。反応は、０．５〜３時間の範囲の時間内で完了する。経路Ａ１に記載されているように、式（ＩＸ）の化合物は、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、イソシアネート、カルバモイル塩化物、またはスルホニル塩化物により更に官能基化しても良い。ＴＨＰ保護基は、ＴＨＦまたはジオキサン等の適切な溶媒中で保護された中間体をＨＣｌで処理することにより、容易に除去することができる。この反応は通常、１〜１５時間の期間にわたってＲＴで進行し、一般式（ＶＩ）の化合物をもたらす。
【０２１１】
経路Ａ−一般式（ＶＩ）の化合物の位置６ｂにおける２−ヒドロキシアセチル部分のヒドロキシル基の、一般式（ＸＩ）の化合物の脱離基（ＬＧ）への変換は、ピリジン等の適切な溶媒中で、式（ＶＩ）の化合物をメタンスルホン酸クロライドまたはｐ−トルエンスルホニルクロライドで処理することにより行われる（Ｍａｒｃｈ’ｓ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）。この反応は通常、１〜５時間の期間にわたってＲＴで行われる。
【０２１２】
一般式（ＸＩ）の化合物のＬＧは、ハロゲン化物アニオン、アルコール、チオール、チオ酸、アミン、アミド、およびカルバニオン等の求核試薬によって容易に置換して（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１０４２，１９９９；Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３，３１１−３２２，１９８０）、一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎおよびｎ’＝０、ＺおよびＲ３は上記のように定義される）を得ることができる。反応は通常、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦ等の適切な溶媒中で、１〜５時間の期間にわたって０〜８０℃の温度範囲で行われ、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム等の塩基で促進することができる。Ｃ２１ヒドロキシ部分へのＬＧ（例えばメシラート）の導入後、例えば、過度のヨウ化ナトリウムによって酸化還元反応を行わせて対応するメチルケトンを与えることができる。得られた生成物は、上記に記載した求核置換反応によって導入された部分を修飾して更に官能基化させることができる。
【０２１３】
経路Ｂ−一般式（ＸＩＩ）の中間体を得るための、周知の酸化条件下での式（ＶＩ）の化合物の反応。この反応は通常、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の無機塩基の水溶液の存在下で、ＴＨＦ等の適切な溶媒中で、１２〜４８時間の期間にわたってＲＴで、開放空気中で行われる。
【０２１４】
経路Ｂ１−式（ＸＩＩ）の中間体の、一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎおよびｎ’＝０、ＺおよびＲ３は上記のように定義される）への変換は、酸（ＸＩＩ）を、１以上の当量のカルボニルジイミダゾールまたはＨＡＴＵ等の酸活性化剤で処理することによって行われる。反応は通常、ＤＭＦ等の適切な極性溶媒中で、１〜２時間の期間にわたって０〜８０℃の温度範囲で行われる。活性酸(activated acid)は、アルコール、チオール、チオ酸およびアミン等の求核試薬と反応することができる。反応は炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基で促進することができ、１〜２４時間の期間にわたって０〜２０℃の温度範囲で進行する。
【０２１５】
あるいは、式（ＸＩＩ）の中間体は、ＤＣＭ等の適切な溶媒中の塩化オキサリルを用いて、周知の条件下で、対応するアシル塩化物に変換することができる。活性中間体は、アシル塩化物の対応するケトンへの変換に好適である、アルコール、チオール、チオ酸、アミン、カルバニオン（例えば、アルキル、アリールおよびヘテロアリール銅酸化物）または文献に記載の他の有機金属化合物、等の求核試薬、と反応することができる。
【０２１６】
ＤＭＦまたはアセトニトリル等の適切な溶媒中で、０〜２０℃の範囲の温度で、酸（ＸＩＩ）を炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム、ならびにトリエチルアミン等の塩基で処理することによって、式（ＸＩＩ）の中間体を、一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎおよびｎ’＝０、Ｚ＝ＯおよびＲ３は上記のように定義される）に変換することもできる。
【０２１７】
時々、これらのアルキル化反応は、ＫＩの存在下で、ヨウ化銅等の銅塩によって促進することができる。得られた生成物は、上記に記載した求核置換反応によって導入された部分を修飾して更に官能基化させることができる。
【０２１８】
経路Ｂ２−酸（ＸＩＩ）とカルボニルジイミダゾールまたはＨＡＴＵとの反応から起こる、式（ＸＩＩ）の中間体の一般式（ＸＩＩＩ）の化合物への変換に続いて、チオ酢酸および／または無水硫化水素のナトリウム塩との反応が起こる。反応溶媒中に予め形成した塩の溶液を活性酸の溶液に０〜２０℃の範囲の温度で添加して、または、直接、固体の無水硫化水素ナトリウムを添加することによって、反応が通常、行われる。直ちに形成されたチオ酸中間体（ＸＩＩＩ）は、そのままブロモアルカン等のアルキル化試薬と反応し、一般式（Ｉ）および（Ｉ’）のチオエステル（式中、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎおよびｎ’＝０、Ｚ＝ＳおよびＲ３は上記のように定義される）をもたらす。ブロモ−クロロメタン等の適切なブロモアルカンの選択によって、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎおよびｎ’＝０、Ｚ＝ＳおよびＲ３は上記のように定義される）を調製することができ、これらの化合物は更に修飾できる。例えば、Ｒ３がクロロメチルであるこれらの化合物とヨウ化カリウムとの反応に続いて、フッ化銀で処理することによりＲ３がフルオロメチルである式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物を調製することができる。これらの反応は、当業者には周知である（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，３７１７−３７２９，１９９４）。あるいは、チオ酸中間体（ＸＩＩＩ）をそのままブロモフルオロメタンのＤＭＦ溶液と反応させて、Ｒ３がフルオロメチルである式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物を容易に提供することができる。
【０２１９】
経路Ｃ−ニトロンの付加環化によるイソオキサゾリジン形成のための公知の手法を用いて、パラホルムアルデヒドの存在下での、一般式（ＩＶ）の中間体と式（Ｘ）のヒドロキシルアミンとの反応。反応は、好都合にはエタノールなどのプロトン性溶媒の中で行われる。反応は好都合には高温、例えば６０〜８５℃で行われ、一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎ＝１、ｎ’＝０、Ｚ＝ＯおよびＲ３＝Ａｃ）をもたらすことができる。
【０２２０】
ピリジン等の塩基の存在下で、ＤＭＦ等の適切な溶媒中で、一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎ＝１、ｎ’＝０、Ｚ＝Ｏ、Ｒ３＝ＡｃおよびＸ＝Ｈ）を、メタンスルホン酸クロライドで処理することにより、一般式（ＸＩＶ）の中間体を調製することができる。反応は、８０〜１００℃の温度範囲で１〜５時間の期間にわたって進行する。
【０２２１】
対応するアルケンである、一般式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎ＝１、ｎ’＝０、Ｚ＝Ｏ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝Ｃｌ）から出発するクロロヒドリンの調製のための周知条件下で、式（ＸＩＶ）の反応化合物が得られる。反応は、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン等の塩素化剤の使用を含み、過塩素酸等の酸によって促進される。反応は通常、ＴＨＦ等の極性溶媒中で、１〜４時間の期間にわたって０〜２０℃の温度範囲で行われる。式（ＸＩＶ）の化合物のアセチルエステルは、例えば、メタノールまたはエタノール等の溶媒中で、化合物を炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の塩基で処理する、アルコールの脱アセチル化のための標準条件を用いて、容易に加水分解することができる。この反応は通常、０．５〜２時間の期間にわたって０〜２０℃の範囲の低温で進行する。
【０２２２】
経路Ｄ−公知の手法を使用した、一般式（ＶＩ）の中間体とアシルクロライドとの反応。反応は好都合には、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、溶媒としてのＤＣＭ中で、２０〜５０時間の期間にわたって室温で行われる。この手法は、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎ＝１、ｎ’＝０、Ｚ＝Ｏ、Ｒ３は上記のように定義される）を提供する。
【０２２３】
経路Ｅ−乾燥アセトニトリル中での、化合物（ＶＩＩ）と塩化メシルおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）との反応。次に、フッ素原子の導入は好都合には、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロライド（ＴＢＡＦ）およびＫＩをそのまま添加し、８〜２０時間の期間にわたって加熱することによって、行うことができる。パラホルムアルデヒドの存在下、経路Ｃに記載の公知条件のもとでの、得られた中間体（ＸＶ）と式（Ｘ）のヒドロキシルアミンの付加環化反応は、一般式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ３、ｎ＝０、ｎ’＝１、Ｒ３＝Ｆ、およびＲ２は上記のように定義される）を提供する。
【０２２４】
式（Ｘ）のヒドロキシルアミンは、市販のものか、またはいくつかは当業者に周知である異なる合成経路に従って調製することができる。
【０２２５】
本発明の一態様では、式（Ｘ）のヒドロキシルアミンの調製のための合成経路は、スキーム３に記載のように提供される。
【０２２６】
【化２８】
0006053700.tif 000061
【０２２７】
経路Ｆ−トリエチルアミンの存在下で式（ＸＶＩＩ）のオキシムを調製するための、一般式（ＸＶＩ）の化合物とヒドロキシルアミンヒドロクロライド（ＮＨ２ＯＨ  ＨＣｌ）との反応は、好都合には溶媒としてのＤＣＭ中で、ＲＴ〜５０℃の温度範囲で行うことができる。
【０２２８】
これらの化合物[一般式（ＸＶＩＩ）のオキシム]は、例えば、ＲＴでエタノール等の極性プロトン性溶媒中でボラン・ピリジン複合体およびＨＣｌ等の還元剤を用いて、一般式（Ｘａ）のヒドロキシルアミン（式中、ＲｘおよびＲｙは本発明の範囲内で異なる意味を有していても良い）に還元することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９２，Ｖｏｌ.４７，ＮＯ１７，３５５７−３５７０；Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９９７，４０，１９５５−１９６８）。一般式（ＸＶＩ）の化合物は、市販のものか、または周知の手法による一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の酸化によって得ることができる（例えば、Ｓｗｅｒｎ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ：Ｊ.Ａ.Ｃ.Ｓ.，２００５，１２７，２９，１０３９６）。
【０２２９】
経路Ｇ−あるいは、一般式（Ｘａ）の化合物は、周知の手法（Ｊ.Ａ.Ｃ.Ｓ.２０００，１２２，１８，４５２２；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，５５，４１，１２０６９）を用いて、ＬＧが、例えばハロゲン（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、メシラート、トシレート、または他の脱離基等の適切な脱離基である、一般式（ＸＩＸ）の活性化合物と、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＴＨＰ）を反応させて式（ＸＸ）の中間体を生成し、続いてＴＨＰ保護基を脱保護化することによって調製することができる。置換反応は好都合には、Ｋ２ＣＯ３またはＤＩＰＥＡ等の異なる種類の塩基の存在下で、ＲＴから８０℃までの温度範囲で、溶媒としてのＤＭＦ、エタノール、またはアセトニトリル中で行われる。一般式（ＸＩＸ）の化合物は市販されているか、または当業者には周知の手法によって一般式（ＸＶＩＩＩ）のアルコールから出発しヒドロキシル基を適切な脱離基に変換して、調製することができる。例えば、メシレートは好都合にも、ＤＣＭ中で、アルコール（ＸＶＩＩＩ）とメシルクロライドおよびＴＥＡとから得ることができる（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００２，ｖｏｌ．４，Ｎｏ１５，２４８５）。
経路Ｈ−一般式（Ｘｂ）のヒドロキシルアミン（式中、Ｒ２は場合により置換アリールまたはヘテロアリール）は対応するニトロ−アリール化合物またはニトロ−ヘテロアリール化合物から出発して、調製することができる。例えば、ニトロ化合物（ＸＸＩ）は好都合にも、エタノール等の極性プロトン性溶媒中で、ＲＴで、ＢｉＣｌ３およびＫＢＨ４を用いて、ヒドロキシルアミンに還元することができる（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９７，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ２０，３４９７−３５０４）。あるいは、アリールヒドロキシルアミン（Ｘｂ）またはヘテロアリールヒドロキシルアミン（Ｘｂ）は、ラネーニッケルの存在下で、エタノールおよびジクロロメタン等の溶媒の適切な混合物中でのニトロ化合物（ＸＸＩ）とヒドラジンの反応によって得ることができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８４，１１，９３８−９４１）。この手法では０〜１０℃の温度に制御する必要がある。最終的に、一般式（Ｘｂ）の化合物を与える他の好都合な還元法では、アセトンまたはエタノール等の異なる極性溶媒中で、ＺｎおよびＮＨ４Ｃｌを用いた化合物（ＸＸＩ）の還元を行う（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５、Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ３５，５９１３−５９１８；Ｊｏｃ  １９８２，４７，７，１１７１）。
【０２３０】
経路Ｌ−あるいは、上記のように定義された一般式（Ｘｂ）のアリールヒドロキシルアミンまたはヘテロアリールヒドロキシルアミンは、当業者には明らかに容易な方法を用いて、ヒドロキシルアミンを用いた電子不足のアリールもしくはヘテロアリール塩化物あるいはフッ化物からの求核芳香族置換によって調製することができる。例えば、エタノール中での、Ｙは塩素またはフッ素等の適切な脱離基である一般式（ＸＸＩＩ）の化合物と水性ヒドロキシルアミンの反応（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，１９，５９７４）は、一般式（Ｘｂ）のヒドロキシルアミンを与えることができる。反応は、還流装置（ｒｅｆｌｕｘ）で６〜１０時間の時間範囲で行われる。異なる方法（国際公開第２００６／７４１８７号；（２００６）；（Ａ２）英語）では、イソプロパノール等の極性プロトン性溶媒中での、適切な電子不足のアリールもしくはヘテロアリール塩化物あるいはフッ化物とヒドロキシルアミンヒドロクロライドの反応が起こる。反応は好都合にも、１５〜２５時間の時間範囲内で、マイクロ波下で、１３０℃の温度で加熱して、行わせることができる。
【０２３１】
有利には、本発明の化合物は例えば、０．００１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日からなる投薬量で、投与することができる。
【０２３２】
それらが吸入経路によって投与される場合、本発明の化合物の投薬量は、有利には０．０１〜２０ｍｇ／日、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／日からなる。
【０２３３】
好ましくは、本発明の化合物を単独で、または他の活性成分と組み合わせた発明の化合物を、喘息、慢性気管支炎、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の閉塞性の呼吸器疾患の予防および／または治療のために投与することができる。
【０２３４】
しかし、本発明の化合物は、炎症細胞の数、活性、および動きを減らすことを含む、任意の病気の予防および／または治療のために投与することができる。
【０２３５】
このような病気の例としては、喘息、および他のアレルギー疾患、ＣＯＰＤ、急性鼻炎等の炎症；逆の急性の移植による拒絶反応(reverse acute transplant rejection)、選択した自己免疫疾患の急性の悪化、骨髄移植における移植片対宿主拒絶反応；リウマチおよび他の関節炎等の自己免疫疾患；全身性エリテマトーデス、全身性皮膚筋炎、乾癬等の皮膚疾患；炎症性大腸炎、炎症性眼疾患、自己免疫血液疾患、および多発性硬化症の急性の悪化；腎臓、肝臓、心臓、および他の器官の移植；急性ベーチェット目症候群(Behcet’s acute ocular syndrome)、内因性ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、炎症性大腸炎、および先天性ネフローゼ症候群；ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；自己免疫溶血性貧血、およびＣＬＬに関連する血小板減少症；白血病、および悪性リンパ腫が挙げられる。
【０２３６】
好ましくは、本発明の化合物は、軽度から急性で深刻なまでの喘息およびＣＯＰＤ等の呼吸器疾患の予防および／または治療のために投与することができる。
【実施例】
【０２３７】
本発明は、以下の非限定的な実施例により更に記載される。
【０２３８】
記載された実験手順では、以下の略号を使用することができる：ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＲＴ＝室温；ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
（実施例１）
【０２３９】
【化２９】
0006053700.tif 000062
【０２４０】
酢酸（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（２−アセトキシ−アセチル）−１０，１３−ジメチル−３，１１ジオキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イルエステル（中間体２）の調製
トリフルオロ酢酸無水物（５ｍｌ、３５．４ｍｍｏｌ）が、酢酸（５ｍｌ）中における酢酸２−（（１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３，１１−ジオキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル）−２−オキソ−エチルエステル（中間体１）（２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（２００ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、１０分間にわたってゆっくりと添加された。０℃で２０分間の攪拌後、反応混合物は、ＲＴで３時間、攪拌された。
【０２４１】
反応混合物を氷／水（１３０ｍｌ）中に注ぎ、得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）およびＡｃＯＥｔ（２×１００ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭからＤＣＭ  ＡｃＯＥｔ  ５０：５０までの勾配溶離により、シリカゲル上フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を与えた（２．６４ｇ、量収率）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４４５．２（ＭＨ＋）。
【０２４２】
酢酸（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（２−アセトキシ−アセチル）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イルエステル（中間体３）の調製
ホウ化水素ナトリウム（２２１ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１５．００ｍｌ）中の中間体２（２．６４ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、２．５時間の期間にわたって部分で（ポーションで(in Portions)）添加した。反応混合物は、１Ｎ  ＨＣｌおよび氷（１５０ｍｌ）中に注がれた。形成した沈殿物はＡｃＯＥｔ（３×１００ｍｌ）で抽出し、混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗物質を、ＤＣＭからＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ４０：６０までの勾配溶離により、シリカゲル上フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．２１ｇ、４５．６％収率）を与えた。
【０２４３】
【数１】
0006053700.tif 000063
【０２４４】
（実施例２）
【０２４５】
【化３０】
0006053700.tif 000064

【０２４６】
酢酸２−（（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル）−２−オキソ−エチルエステル（中間体５）の調製
酢酸カリウム（３．８３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）が、窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の酪酸（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１７−（２−アセトキシ−アセチル）−９−クロロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イルエステル（中間体４）（２．４８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加され、反応混合物は、１００℃で１．５時間、攪拌された。冷却した反応混合物を氷およびブライン(brine)（２００ｍｌ）中に注ぎ、水層をＡｃＯＥｔ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、更なる精製なしの次のステップで使用する粗表題化合物２．５５ｇを与えた。
【０２４７】
【数２】
0006053700.tif 000065
【０２４８】
（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシ−アセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−３−オン（中間体６）の調製
キャンディダ・アンタークティカ・リパーゼ（２  Ｕ／ｍｇ）（５１０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）が、（中間体５）（２．５５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に添加され、反応混合物は３７℃で終夜、攪拌された。反応混合物は濾過され、メタノールで洗浄され、残渣はＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ９０：１０からＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ５０：５０までの勾配溶離により、シリカゲル上フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を１．６２ｇを与えた（７０．６％収率）。
【０２４９】
【数３】
0006053700.tif 000066
【０２５０】
表１に記載された中間体７および８を、以前に記載した中間体３から出発する中間体５および６のように調製した。
【０２５１】
【表４】
0006053700.tif 000067
【０２５２】
（実施例３）
【０２５３】
【化３１】
0006053700.tif 000068

【０２５４】
（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセチル）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−３−オン（中間体９）の調製
イミダゾール（１３５ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３２１ｍｌ、３．９６ｍｍｏｌ）が、６（３００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１２ｍｌ）中溶液に添加され、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２６３ｍｇ、１．７４４ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は、室温で２時間、攪拌された。変換は完了した。
【０２５５】
反応物はＡｃＯＥｔで希釈され、水で洗浄され、水相がＡｃＯＥｔで２回抽出され、次いで、混合した抽出物は、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮された。粗生成物（ｃｒｕｄｅ）は、シリカゲル（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ８：１）上クロマトグラフィーカラムを通して精製され、３６５ｍｇ（９３％収率）を与えた
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４９３．１（ＭＨ＋）。
【０２５６】
（実施例４）
【０２５７】
【化３２】
0006053700.tif 000069
【０２５８】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（３，３−ジメチル−ブチル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１０）の調製
エタノール（５０ｍｌ）中の６（１．３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）ヒドロキシルアミン（８２６ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、およびパラホルムアルデヒド（０．６５０ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流装置（ｒｅｆｌｕｘ）で終夜、攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製し、化合物９（１．５６ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、８９％収率）を与えた。
【０２５９】
【数４】
0006053700.tif 000070
【０２６０】
表２に記載された化合物を、以前に記載した、適切なヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミンヒドロクロライドを用いた中間体６、８または９の付加環化による化合物１０のように調製した。
【０２６１】
最終的な化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製された。
【０２６２】
【表５−１】
0006053700.tif 000071
【０２６３】
【表５−２】
0006053700.tif 000072
【０２６４】
【表５−３】
0006053700.tif 000073
【０２６５】
【表５−４】
0006053700.tif 000074
【０２６６】
【表５−５】
0006053700.tif 000075
【０２６７】
【表５−６】
0006053700.tif 000076
【０２６８】
【表５−７】
0006053700.tif 000077
【０２６９】
【表５−８】
0006053700.tif 000078
【０２７０】
【表５−９】
0006053700.tif 000079
【０２７１】
【表５−１０】
0006053700.tif 000080
【０２７２】
【表５−１１】
0006053700.tif 000081
【０２７３】
【表５−１２】
0006053700.tif 000082
【０２７４】
【表５−１３】
0006053700.tif 000083
【０２７５】
【表５−１４】
0006053700.tif 000084
【０２７６】
（実施例５）
【０２７７】
【化３３】
0006053700.tif 000085

【０２７８】
メタンスルホン酸２−[（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−ベンジル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−イル]−２−オキソ−エチルエステル（化合物３９）の調製
メタンスルホニルクロライド（０．０５７ｍｌ、０．７３０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、乾燥ピリジン（８ｍｌ）中の２１（２００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間の攪拌後、更にメタンスルホニルクロライド（０．０５７ｍｌ、０．７３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は、室温で更に１時間、攪拌された。
【０２７９】
反応混合物を２Ｈ  ＨＣｌ（８０ｍｌ）および氷中に注ぎ、形成された沈殿物を濾過し、冷１Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄した。次いで、濾過した固体を、ＤＣＭ中に溶解させた。得られた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、２２２ｍｇの所望の化合物７４を提供した（９７％収率）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：６２６．３（ＭＨ＋）。
【０２８０】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−６ｂ−アセチル−８−（４−クロロ−ベンジル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物４０）の調製
化合物３９（３０８ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）をアセトン（１２ｍｌ）中に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（７３８ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で終夜、攪拌した。反応混合物を、ＡｃＯＥｔ（８０ｍｌ）で希釈し、ヨウ素が消失するまで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（ｓａｔ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）で洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ  ＮａＨＣＯ３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、２２４ｍｇの粗物質を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、６５ｍｇの純粋化合物７５を提供した（２５％収率）。
【０２８１】
【数５】
0006053700.tif 000086
【０２８２】
（実施例６）
【０２８３】
【化３４】
0006053700.tif 000087
【０２８４】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−ベンジル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボン酸（化合物４１）の調製
０℃のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）および水（３０．０ｍｌ）中の化合物２１（１．５５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ  水酸化ナトリウム（１．４１４ｍｌ、８．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で１０分間および室温で５６時間、攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、水相をｐＨ１まで酸性化し、ＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ×３）で抽出した。混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ／ＨＣＯ２Ｈ  ６０：３９．５：０．５のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１．１１ｇの純粋化合物（ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ／ＨＣＯ２Ｈ  ５０：４９．５：０．５においてＲｆ＝０．３４）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：５３４．２（ＭＨ＋）。
【０２８５】
表３に記載された化合物は、化合物４１について以前に記載したように調製した。
【０２８６】
【表６−１】
0006053700.tif 000088
【０２８７】
【表６−２】
0006053700.tif 000089
【０２８８】
【表６−３】
0006053700.tif 000090
【０２８９】
【表６−４】
0006053700.tif 000091
【０２９０】
（実施例７）
【０２９１】
【化３５】
0006053700.tif 000092

【０２９２】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−ベンジル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−[１，３]ジオキソラン−４−イル）エステル（化合物７１）の調製
窒素下を保ちつつ、乾燥ＤＭＦ（１１．２ｍｌ）中の化合物４１（３００ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（０．０６２ｍｌ、０．５６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で４０分間加熱し、その後に活性エステルへの変換が完了した。混合物を室温まで冷却し、ＮａＳＨ（９４ｍｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）を部分ごとに(portion wise)添加した。溶液は深緑に変わり、室温で２０分間攪拌し、次いで４−クロロ−１，３−ジオキソラン−２−オン（２０６ｍｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）を滴下して(dropwise)添加し、この後ＫＩ（４６．６ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜、混合物を攪拌した。ＡｃＯＥｔ（７０ｍｌ）を添加し、混合物をブラインで洗浄した。水相をＡｃＯＥｔ（２×７０ｍｌ）で抽出し、混合した有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、９４０ｍｇの粗生成物を提供し、これをＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ３０：１からＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ５：１までの勾配溶離の、シリカゲル上クロマトグラフィーカラムを通して精製し、３２０ｍｇの所望の化合物を提供した。それを更に、分取ＨＰＬＣ（移動相：酸性添加物なしの水／ＡＣＮ）を通して精製し、１４０ｍｇの固体を提供した（３９％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、炭酸塩の加水分解から生じるアルデヒドの存在を示している。
【０２９３】
【数６】
0006053700.tif 000093
【０２９４】
（実施例８）
【０２９５】
【化３６】
0006053700.tif 000094
【０２９６】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−ベンジル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（化合物７２）の調製
窒素雰囲気下を保ちつつ、乾燥ＤＭＦ（１０．６ｍｌ）中の化合物４１（３００ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（０．０６２ｍｌ、０．５６２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を７０℃で４０分間攪拌し、その後活性エステルの変換が完了した。反応物を室温まで冷却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（１６４ｍｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（０．３１３ｍｌ、２．２４７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で終夜、混合物を攪拌する。更に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（１６４ｍｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３１３ｍｌ、２．２４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で５時間、加熱する。変換が完了する。混合物をＡｃＯＥｔ（６０ｍｌ）で希釈し、ブライン（６０ｍｌ）で洗浄する。水相をＡｃＯＥｔ（２×６０ｍｌ）で抽出し、次いで、有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。粗生成物（７００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（中性移動相）を通して精製し、９６ｍｇの純粋固体を得る（３０％収率）。
【０２９７】
【数７】
0006053700.tif 000095
【０２９８】
（実施例９）
【０２９９】
【化３７】
0006053700.tif 000096
【０３００】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−チオフェン−２−イルメチル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボン酸フルオロメチルエステル（化合物７３）の調製
窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の化合物４４（１５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（１５７ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、混合物を０℃まで冷却し、ブロモフルオロメタン（０．３７１ｍｌ、０．７４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、ＲＴで１時間攪拌した。次いで、ＤＭＦ中のブロモフルオロメタン（０．３７１ｍｌ、０．７４２ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を更に添加し、混合物をＲＴで４６時間攪拌した。反応混合物を冷却ＨＣｌ溶液（１ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌおよび１９ｍｌの水）中に注ぎ、水相をＡｃＯＥｔ（３×４０ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質（１６２ｍｇ）を、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ９７：３からＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ８４：１６までの勾配溶離での、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、９２ｍｇの純粋化合物（５８％収率；ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ  ２０：８０中でＲｆ＝０．３９）を与えた。
【０３０１】
【数８】
0006053700.tif 000097
【０３０２】
表４に記載された化合物は、適切なアルキル化剤を利用して、化合物７３について以前に記載したように調製された。
【０３０３】
【表７−１】
0006053700.tif 000098
【０３０４】
【表７−２】
0006053700.tif 000099
【０３０５】
（実施例１０）
【０３０６】
【化３８】
0006053700.tif 000100

【０３０７】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−８−フラン−２−イルメチル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（化合物７７）の調製
窒素雰囲気下、７０℃で１．５時間、乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の化合物４５（４５３ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８７ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．１０２ｍｌ、０．９２５ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、ＬＣ−ＭＳは所望の活性エステルの形成を示した（９３％変換）。溶液をＲＴまで冷却し、無水硫化水素ナトリウム（１５６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで２５分間、攪拌し、次いで、ＤＭＦ中のブロモフルオロメタン（１．３８８ｍｌ、２．７８ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。ブロモフルオロメタン（０．４６３ｍｌ、０．９２５ｍｍｏｌ）を更に添加し、反応混合物をＲＴで終夜攪拌した。
【０３０８】
反応混合物を、ＡｃＯＥｔ（１３０ｍｌ）で希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた粗混合物（５６１ｍｇ）を、ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ５：９５からＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ３０：７０までの勾配溶離、次いでＤＣＭを用いた勾配溶離での、シリカゲル上フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、１８４ｍｇの表題化合物（３７％収率；ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ  ３０：７０中でＲｆ＝０．７９）を与えた。
【０３０９】
【数９】
0006053700.tif 000101
【０３１０】
表５に記載された化合物は、適切な酸誘導体から出発して、化合物７７について以前に記載したように調製した。
【０３１１】
【表８−１】
0006053700.tif 000102
【０３１２】
【表８−２】
0006053700.tif 000103
【０３１３】
【表８−３】
0006053700.tif 000104
【０３１４】
【表８−４】
0006053700.tif 000105
【０３１５】
【表８−５】
0006053700.tif 000106
【０３１６】
【表８−６】
0006053700.tif 000107
【０３１７】
【表８−７】
0006053700.tif 000108
【０３１８】
【表８−８】
0006053700.tif 000109
【０３１９】
【表８−９】
0006053700.tif 000110
【０３２０】
【表８−１０】
0006053700.tif 000111
【０３２１】
【表８−１１】
0006053700.tif 000112
【０３２２】
【表８−１２】
0006053700.tif 000113
【０３２３】
【表８−１３】
0006053700.tif 000114
【０３２４】
【表８−１４】
0006053700.tif 000115
【０３２５】
（実施例１１）
【０３２６】
【化３９】
0006053700.tif 000116
【０３２７】
（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１７−（２−フルオロ−アセチル）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−シクロペンタ [ａ]フェナントレン−３−オン（中間体１０６）の調製
窒素雰囲気下、乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）中の化合物６（０．５ｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３９６ｍｌ、２．２４６ｍｍｏｌ）およびＭｓ−Ｃｌ（０．１５５ｍｌ、１．９８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌する。次いで、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（２．６４ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ）  １Ｍおよびフッ化カリウム（０．０７７ｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流装置で終夜、加熱する。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ  ８：２からＡｃＯＥｔまでの勾配溶離での、シリカゲル上フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を与えた（９８％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３８１．３  ＭＨ。
【０３２８】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−（２−フルオロ−アセチル）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（４−メチル−ベンジル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１０７）の調製
化合物１０７は、化合物１０について以前に記載したように（実施例４）、中間体４０とＮ−（４−メチル−ベンジル）−ヒドロキシルアミンとを反応させて、４８％の収率で得られる。
【０３２９】
【数１０】
0006053700.tif 000117
【０３３０】
表６に記載された化合物は、適切なヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミンヒドロクロライドを用いて、中間体１０６の付加環化によって、化合物４１、１０７について以前に記載したように調製された。
【０３３１】
【表９−１】
0006053700.tif 000118
【０３３２】
【表９−２】
0006053700.tif 000119
【０３３３】
【表９−３】
0006053700.tif 000120
【０３３４】
【表９−４】
0006053700.tif 000121
【０３３５】
（実施例１２）
【０３３６】
【化４０】
0006053700.tif 000122
【０３３７】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−アセチル）−８−[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−エトキシ）−ベンジル]−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（中間体１１５）の調製
窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（８ｍｌ）中の化合物２２（２００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２２３ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１３５μｌ、０．６２１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（１０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で終夜、加熱し、更に炭酸セシウム（０．０５６ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．０３３ｍｌ、０．１５５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を５０℃で８時間、更に攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭからＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ７：３までの勾配溶離での、シリカゲル上フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、２５６ｍｇを与えた（９２％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：８０２．４（ＭＨ＋）。
【０３３８】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−８−[４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル]−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１１６）の調製
窒素雰囲気下、０℃で乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中の化合物１１５（０．２５６ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（０．６７０ｍｌ、０．６７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間および室温で１．５時間、攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物（５３５ｍｇ）を、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ９：１からＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ  ９：１までの勾配溶離での、シリカゲル上フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物の再精製を、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ６：４からＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ  ９７：３までの勾配溶離での、シリカゲル上フラッシュ・クロマトグラフィーによって行い、４６ｍｇの表題化合物を与えた（２５％収率）。
【０３３９】
【数１１】
0006053700.tif 000123
【０３４０】
（実施例１３）
【０３４１】
【化４１】
0006053700.tif 000124
【０３４２】
Ｎ−（４−クロロフェニル）ヒドロキシルアミン（中間体１１８）の調製
無水エタノール（３２ｍｌ）および水（１０．２４ｍｌ）中の１−クロロ−４−ニトロベンゼン  １１７（１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の分散液に、ビスマス（ＩＩＩ）クロライド（０．４００ｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、窒素雰囲気下、水浴中で攪拌しながら、ホウ化水素カリウム（０．５１４ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物は黒色に変わり、黒色の沈殿物が形成された。窒素雰囲気下、ＲＴでの２０分の攪拌後、０．５Ｎ  ＨＣｌを用いて混合物をｐＨ７まで酸性化し、エチルエーテルで直ちに抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、所望のヒドロキシルアミン（９５９ｍｇ）を与え、これは、更なる精製なしにそれ自体を使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：１２６．９（ＭＨ＋）。
【０３４３】
（実施例１４）
【０３４４】
【化４２】
0006053700.tif 000125
【０３４５】
酢酸２−（（６Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ [ａ]フェナントレン−１７−イル）−２−オキソ−エチルエステル（中間体１２０）の調製
窒素雰囲気下、無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の酪酸（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１７−（２−アセトキシ−アセチル）−９−クロロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ [ａ]フェナントレン−１７−イルエステル（中間体１１９）（２．４８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（３．８３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１．５時間攪拌する。冷却した反応混合物を氷およびブライン（２００ｍｌ）中に注ぎ、水相をＡｃＯＥｔ（３×１５０ｍｌ）で抽出する。混合した有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、２．５５ｇの粗表題化合物を与え、これは、更なる精製なしに次のステップで使用される。
【０３４６】
【数１２】
0006053700.tif 000126
【０３４７】
（６Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシ−アセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−シクロペンタ [ａ]フェナントレン−３−オン（中間体１２１）の調製
エタノール（１００ｍｌ）中の（中間体１２０）（２．５５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、キャンディダ・アンタークティカ・リパーゼ（２  Ｕ／ｍｇ）（５１０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３７℃で終夜攪拌する。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、残渣はＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ９０：１０からＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ５０：５０までの勾配溶離により、シリカゲル上フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、１．６２ｇの表題化合物を与えた（７０．６％収率）。
【０３４８】
【数１３】
0006053700.tif 000127
【０３４９】
（実施例１５）
【０３５０】
【化４３】
0006053700.tif 000128
【０３５１】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−フェニル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１２２）の調製
エタノール（６ｍｌ）中の１２１，Ｎ−フェニルヒドロキシルアミン（５７．７ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（４７．６ｍｇ、１．５８６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１９時間攪拌した。反応は完了しなかった。Ｎ−フェニルヒドロキシルアミン（２０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（２７ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に１００℃で３時間、加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＤＣＭからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ９．８：０．２：９０まで、ＤＣＭからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ２９．８：０．２：７０までの勾配溶離での、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、８３ｍｇの純粋化合物（６３％収率；ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ２９：１：７０中でＲｆ＝０．２４）を与えた。
【０３５２】
【数１４】
0006053700.tif 000129
【０３５３】
表７に記載された化合物は、適切なヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド、または保護されたヒドロキシルアミンを用いた中間体１２１の付加環化によって、化合物１２２について以前に記載したように調製された。最後のケースでは、脱保護反応は、最終化合物に対して行われた。
【０３５４】
最終化合物を、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィー、または分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０３５５】
【表１０−１】
0006053700.tif 000130
【０３５６】
【表１０−２】
0006053700.tif 000131
【０３５７】
【表１０−３】
0006053700.tif 000132
【０３５８】
【表１０−４】
0006053700.tif 000133
【０３５９】
【表１０−５】
0006053700.tif 000134
【０３６０】
【表１０−６】
0006053700.tif 000135
【０３６１】
【表１０−７】
0006053700.tif 000136
【０３６２】
【表１０−８】
0006053700.tif 000137
【０３６３】
【表１０−９】
0006053700.tif 000138
【０３６４】
【表１０−１０】
0006053700.tif 000139
【０３６５】
【表１０−１１】
0006053700.tif 000140
【０３６６】
【表１０−１２】
0006053700.tif 000141
【０３６７】
【表１０−１３】
0006053700.tif 000142
【０３６８】
【表１０−１４】
0006053700.tif 000143
【０３６９】
【表１０−１５】
0006053700.tif 000144
【０３７０】
【表１０−１６】
0006053700.tif 000145
【０３７１】
【表１０−１７】
0006053700.tif 000146
【０３７２】
（実施例１６）
【０３７３】
【化４４】
0006053700.tif 000147
【０３７４】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−フェニル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボン酸（化合物１５８）の調製
０℃で１５分間、テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中の１５７（７３３ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）の溶液に、空気を入れて泡を発生させた。次いで、６Ｎ水酸化ナトリウム（０．９７４ｍｌ、５．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、０℃で５分間、更に空気を入れて泡を発生させた。反応混合物を放置してＲＴまで暖め、それをＲＴで終夜、攪拌した。反応混合物をｐＨ１まで酸性化し、テトラヒドロフランを蒸発させた。水相をＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ×３）で抽出した。混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ／ＨＣＯ２Ｈ  ３９．５：０．５：５０中の、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、３９６ｍｇの表題化合物（５６％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４８６．１（ＭＨ＋）。
【０３７５】
表８の化合物は、化合物５８  １５８について以前に記載したように調製した。
【０３７６】
【表１１−１】
0006053700.tif 000148
【０３７７】
【表１１−２】
0006053700.tif 000149
【０３７８】
（実施例１７）
【０３７９】
【化４５】
0006053700.tif 000150
【０３８０】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−フェニル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（化合物１６９）の調製
窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の化合物１５８（３９６ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４１ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（９０μｌ、０．８１６ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で４時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳは、所望の活性エステルの形成を示した。溶液をＲＴまで冷却し、無水硫酸水素ナトリウム（１３７ｍｇ、２．４４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで２５分間攪拌し、次いで、ＤＭＦ中のブロモフルオロメタン（１．２２３ｍｌ、２．４４７ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を添加し、混合物をＲＴで２時間、終夜攪拌した。
【０３８１】
反応混合物に水（２０ｍｌ）を添加し、形成された沈殿物を濾過した。捕集した沈殿物を、ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ  ５：９５からＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ  １０：９０までの勾配溶離の、シリカゲル上フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製して、３９ｍｇの表題化合物を提供した（９％収率）。
【０３８２】
【数１５】
0006053700.tif 000151
【０３８３】
表９の化合物は、適切な酸誘導体から出発して、化合物１６９について以前に記載したように調製した。
【０３８４】
【表１２−１】
0006053700.tif 000152
【０３８５】
【表１２−２】
0006053700.tif 000153
【０３８６】
【表１２−３】
0006053700.tif 000154
【０３８７】
【表１２−４】
0006053700.tif 000155
【０３８８】
【表１２−５】
0006053700.tif 000156
【０３８９】
（実施例１８）
【０３９０】
【化４６】
0006053700.tif 000157
【０３９１】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−（２−フルオロ−アセチル）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−フェニル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１７９）の調製
エタノール（１３ｍｌ）中の１０６（１５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルヒドロキシルアミン（８６ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（７１．０ｍｇ、２．３６６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２０時間攪拌した。Ｎ−フェニルヒドロキシルアミン（４７．３ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（５２．１ｍｇ、１．７３５ｍｍｏｌ）を更に添加し、混合物を１００℃で３時間、加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ４．８：０．２：９５からＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ９．８：０．２：９０までの勾配溶離での、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、１４４ｍｇの所望の化合物（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ９．８：０．２：９０中でＲｆ＝０．２２）を提供した。化合物を更に、ＤＣＭからＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ８７：１３までの勾配溶離での、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、１２２ｍｇの表題化合物を提供した（６２％収率）。
【０３９２】
【数１６】
0006053700.tif 000158
【０３９３】
表１０に記載された化合物は、適切なヒドロキシルアミン、またはヒドロキシルアミンヒドロクロライドを用いた中間体１０６の付加環化によって、化合物１７９について以前に記載したように調製した。
【０３９４】
【表１３】
0006053700.tif 000159
【０３９５】
（実施例２０）
【０３９６】
【化４７】
0006053700.tif 000160

【０３９７】
メタンスルホン酸２−[（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−イル]−２−オキソ−エチルエステル（化合物１８１）の調製
窒素雰囲気下、ＤＣＭ（ＣａＣｌ２上で乾燥、２０ｍｌ）中の１２３（４５０ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２１μｌ、１．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でメタンスルホニルクロライド（７９μｌ、１．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで２時間攪拌した。
【０３９８】
混合物を、ＤＣＭで希釈し、２．５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、混合した有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：６１２．２（ＭＨ＋）。
【０３９９】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−６ｂ−（２−クロロ−アセチル）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１８２）の調製
窒素下、乾燥ＤＭＦ（６ｍｌ）中の化合物１８１（１９５ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、および塩化リチウム（１６２ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間、攪拌した。
【０４００】
混合物を、ＡｃＯＥｔおよびブラインの間で分配し、次いで、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。混合した有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９９：１）によって精製した。固体が得られ、それをＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＨ（９５：５）を用いて粉末にして表題化合物を与えた（３３％収率）。
【０４０１】
【数１７】
0006053700.tif 000161
【０４０２】
（実施例２１）
【０４０３】
【化４８】
0006053700.tif 000162
【０４０４】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−６ｂ−（２−メチルスルファニル−アセチル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物１８３）の調製
窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中の化合物１８１（１７５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）およびメタンチオレートナトリウム（２４．０５ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで３時間、攪拌した。混合物を、ＡｃＯＥｔおよびブラインの間で分配し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。混合した有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリルで粉末にした。得られた粗生成物を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９９：１）によって精製し、次いでＥｔ２Ｏを用いて粉末にして所望の化合物を提供した（１６％収率）。
【０４０５】
【数１８】
0006053700.tif 000163
【０４０６】
（実施例２２）
【０４０７】
【化４９】
0006053700.tif 000164

【０４０８】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボン酸クロロメチルチオエステル（化合物１８４）の調製
窒素雰囲気中で、化合物１５９をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解させた。炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）およびブロモクロロメタン（０．１２５ｍｌ、１．９２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を、水およびＡｃＯＥｔの間で分配した。有機相を分離し、溶媒を除去した。粗生成物を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ９５／５から９／１）によって精製して固体を与え、それを更にＥｔ２Ｏで粉末にして、表題化合物を提供した（２３％収率）。
【０４０９】
【数１９】
0006053700.tif 000165
【０４１０】
表１１の化合物は、適切な溶媒と共に、酸１５９、適切なアルキル化剤、およびＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３もしくはトリエチルアミン等の塩基から出発して、化合物１８４について以前に記載したように調製した。
【０４１１】
【表１４−１】
0006053700.tif 000166
【０４１２】
【表１４−２】
0006053700.tif 000167
【０４１３】
【表１４−３】
0006053700.tif 000168
【０４１４】
（実施例２３）
【０４１５】
【化５０】
0006053700.tif 000169
【０４１６】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル（化合物１９０）の調製
窒素雰囲気中で、化合物１５９（２１８ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（５０．９ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間、攪拌した。次いで、硫酸水素ナトリウム（４７．０ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物は深緑に変わった。得られた混合物をＲＴで１時間攪拌し、２−ブロモアセトニトリル（０．１１７ｍｌ、１．６７７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＲＴで終夜、密閉容器中で攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ９５／５から９／１）によって精製して固体を提供し、それを更にＥｔ２Ｏで粉末にして、所望の化合物を生成した（２２％収率）。
【０４１７】
【数２０】
0006053700.tif 000170
【０４１８】
表１２の化合物は、酸１５９および適切なアルキル化剤から出発して、化合物１９０について以前に記載したように調製した。
【０４１９】
【表１５−１】
0006053700.tif 000171
【０４２０】
【表１５−２】
0006053700.tif 000172
【０４２１】
【表１５−３】
0006053700.tif 000173
【０４２２】
【表１５−４】
0006053700.tif 000174
【０４２３】
（実施例２４）
【０４２４】
【化５１】
0006053700.tif 000175
【０４２５】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボン酸メチルエステル（化合物１８１）の調製
窒素雰囲気中で、１５９（２９０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦに溶解させ、Ｎ−メチルモルホリン（７３．６μｌ、０．６６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。メタノール（２５０μｌ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で３時間および室温で終夜、加熱した。更に、メタノール（４００μｌ、９．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で４時間、攪拌した。反応混合物を水で希釈し、形成された固体を濾過により回収した。得られた固体をアセトニトリル中で粉末にし、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡなしのアセトニトリル／水）によって精製して、表題化合物を提供した（５５ｍｇ、１８．５％収率）。
【０４２６】
【数２１】
0006053700.tif 000176
【０４２７】
表１３に記載の化合物は、酸１５９、およびアルコール、アミン、アミン塩もしくは金属チオレート等の適切な求核試薬から出発して、化合物１９７について以前に記載したように調製した。
【０４２８】
【表１６−１】
0006053700.tif 000177
【０４２９】
【表１６−２】
0006053700.tif 000178
【０４３０】
（実施例２５）
【０４３１】
【化５２】
0006053700.tif 000179
【０４３２】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−６ｂ−（２−ブロモ−アセチル）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物２００）の調製
メタンスルホン酸１８１（６５３ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解させ、テトラブチルアンモニウムブロマイド（３４４ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で６時間、次いで、室温で終夜、加熱した。更に、テトラブチルアンモニウムブロマイド（３４４ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で更に２時間、加熱した。反応混合物を水およびＡｃＯＥｔの間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液  ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ８／２から７／３）によって精製して、表題化合物を生成した（６３０ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ、９９％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：５９６．０（ＭＨ＋）。
【０４３３】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−６ｂ−アセチル−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−２−オン（化合物２０１）の調製
アセトン（１７ｍｌ）中の１９０（３７３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（９３７ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で３時間のマイクロ波照射によって加熱した。更に、ヨウ化ナトリウム（４６８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に３時間のマイクロ波照射によって加熱した。反応混合物を、ＡｃＯＥｔおよびＮａＳ２Ｏ３の飽和溶液の間で分配した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡなしのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を与えた（３１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１０％収率）。
【０４３４】
【数２２】
0006053700.tif 000180
【０４３５】
（実施例２６）
【０４３６】
【化５３】
0006053700.tif 000181
【０４３７】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボン酸１，１−ジメチル−プロプ−２−イニルエステル（化合物２０２）の調製
乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中の１５９（４５０ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８２ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６．４８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２３０ｍｇ、１．３８５ｍｍｏｌ）の混合物に、３−クロロ−３−メチルブテ−１−エン（１７８ｍｇ、１．７３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで終夜、攪拌した。酢酸エチルを添加し、形成された固体を濾過した。水を添加し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２）によって精製し、溶媒の蒸発後、得られた固体をＥｔ２Ｏを用いて粉末にし、濾過し、真空下で乾燥して、表題化合物を与えた（２００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、３９．４％収率）。
【０４３８】
【数２３】
0006053700.tif 000182
【０４３９】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ[２，１−ａ]フェナントレン−６ｂ−カルボン酸１，１−ジメチル−アリルエステル（化合物２０３）の調製
２０２（１５０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、キノリン（９．１０μｌ、０．０７７ｍｍｏｌ）および５％  Ｐｄ／ＢａＳＯ４（１５ｍｇ）の混合物を、１５ｐｓｉで５時間水素化した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２）によって精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡなしのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を与えた（３７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、２５％収率）。
【０４４０】
【数２４】
0006053700.tif 000183
【０４４１】
符号の説明
＊ＮＭＲ
ｓ＝一重線
ｄ＝二重線
ｔ＝三重線
ｑ＝四重線
ｄｄ＝二重線の二重線
ｍ＝多重線
ｂｒ＝広範
ＥＳＩ−ＰＯＳ＝エレクトロスプレー正イオン化
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析。
【０４４２】
本発明の化合物の薬理活性
インビボ（in vivo）での研究
（実施例２７）
リポ多糖類（ＬＰＳ）−誘導  肺好中球増加症
次のＡｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  Ｖｏｌ  １６２．ｐｐ１４５５−１４６１，２０００に記載の方法に小さな変更を加えた、肺炎症の急性モデルにおいて、生体内で本発明に記載の化合物の作用の有効性および期間を評価した。
【０４４３】
試験は、スプラーグ−ドーリーラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）雄ラット（２００ｇ）に対して行った。
【０４４４】
ＬＰＳの気管内注入により、急性の進行性の肺炎症を代表する、ＢＡＬＦ中の好中球濃度の統計的な著しい増加をもたらした。
【０４４５】
評価テストで７５％阻害（ＥＤ７５  投薬量）をもたらす糖質コルチコイドの投薬には、ＬＰＳチャレンジ前の１時間に、懸濁液（ＮａＣｌ  ０．９％中の０．２％トウィーン（Ｔｗｅｅｎ）  ８０）として、化合物（０．０１−１  μｍｏｌｅｓ／体重Ｋｇ）が気管内に投与された。
【０４４６】
ＬＰＳ−誘導  肺好中球増加症に対する、試験化合物の阻害効果の投薬−応答曲線が測定され（ｗａｓ  ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ）、この生物学的検定の有効性の評価基準として、糖質コルチコイドのＥＤ５０投薬量を用いた。本発明のいくつかの代表的な化合物のＥＤ５０投薬量は、０．０５〜０．１６μｍｏｌｅｓ／体重Ｋｇからなった。
【０４４７】
作用の期間の評価を目的とした、実験の第二段階では、化合物は、ＬＰＳチャレンジ前の２４時間に、懸濁液として、ＥＤ７５投与で気管内に投与された。最も興味深い化合物は、ＬＰＳチャレンジ前の２４時間に投与された時、活性（５０％よりも高い阻害割合）であった。
【０４４８】
インビトロでの研究
（実施例２８）
糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）転座分析プロトコール
ディスカブアールエックス（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）（フリーモント、カリフォルニア）によって発展させられた酵素断片相補性（ＥＦＣ）形式における新規な細胞に基づくＧＲ−転座分析を通して、ＡＳＳＡＹ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，４（３），２６３−２７２，２００６，に従って、本発明の化合物のＧＲ核転座の定量測定を行った。
【０４４９】
糖質コルチコイドがない場合、糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）は、熱ショックタンパク質を含む様々なタンパク質と複合化したシトソルに存在する。
【０４５０】
糖質コルチコイドが細胞膜を通って細胞質内に拡散して糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）に結合する場合、熱ショックタンパク質の放出、それが遺伝子転写を調節する核の中での転座をもたらす。
【０４５１】
ディスカブアールエックス分析は、操作されたＣＨＯ−ＫＩバイオセンサー細胞内でのＧＲ転座の指標として、ｂ−ガラクトシダーゼ（ｂ−ｇａｌ）のＥＦＣを使用する。シーケンス追加および組み替えの特許のセット（ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  ｓｅｔ）の使用を通して設計されるように、ｂ−ｇａｌの酵素アクセプター（ＥＡ）断片は核の中に存在する。ｂ−ｇａｌの小さなペプチド酵素ドナー（ＥＤ）断片は、ＧＲのＣ−末端に直接、結合し、レセプターシグナリングがない場合には細胞質中に局在化した。ＧＲリガンドへの結合を通して、複合体は核へ移動し、そこでは相補性によって不活性な酵素の活動が復活し、ｂ−ｇａｌ活性が検出された。
【０４５２】
安定的に、ｂ−ｇａｌのＮＬＳ−酵素アクセプター断片（ＥＡ）およびｂ−ｇａｌのＧＲ−酵素ドナー（ＥＤ）断片を発現するＣＨＯ−ＫＩ細胞は、３７℃、５％ＣＯ２および９５％空気を含有する加湿雰囲気のもと、Ｆ１２培地（インビトロゲン、カールスバッド、カリフォルニア）の中で維持された。培地は、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、５０Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、５０μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン、および２５０μｇ／ｍｌ  ハイグロマイシン、および５００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（インビトロゲン）を含んでいた。
【０４５３】
ＧＲ−転座は、細胞膜透過試薬およびベータ−ガル基質（ディスカブアールエックス、フリーモント、カリフォルニア）を含有する、パスハンター（ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ）検出キットを用いて測定した。１０−１１から１０−６Ｍまでの範囲の様々な濃度を用いて、全ての化合物を分離した。分析は、４８−ウェル（１０５細胞／ウェル）において行われた。スクリーニングした化合物を用いた培養を、３７℃で２時間、行った。ディスカブアールエックスにより供給されたキットから検出緩衝液を添加し、室温で１時間、培養することによって、検出が行われた。セントロ（ＣＥＮＴＲＯ）  ＬＢ  ９６０  マイクロプレート・リーダー（バートホールド・テクノロジー（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））を用いることによって、発光が検出された。
【０４５４】
プリズムバージョン３．０  グラフパッド（Ｇｒａｐｈｐａｄ）・ソフトウェア（サンディエゴ、カリフォルニア）を用いることによって、ＥＣ５０の統計分析および決定が行われた。
【０４５５】
ＧＲ転座を用いて分析された、発明のいくつかの代表的な化合物は、０．３５ｎＭ〜１０ｎＭまでからなるＥＣ５０を示した。
【０４５６】
（実施例２９）
ＲＡＷ  ２６４．７マクロファージにおける、ＬＰＳ−誘導一酸化窒素生成の阻害
本発明のコルチコイドの抗炎症効果を試験するために、マクロファージ・マウス細胞株ＲＡＷ  ２６４．７に基づく生体外モデルが使用された。
【０４５７】
炎症プロセスの間、ＮＯシンターゼ（ｉＮＯＳ）の誘導性アイソフォームによって、大量の一酸化窒素（ＮＯ）が生成した。実験の設定では、細菌のリポ多糖類（ＬＰＳ）が一般的に使用され、マクロファージの抗炎症反応を促進した。
【０４５８】
細胞は、フェノールレッドなしの培地（熱不活性化１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  グルタミン、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、および０．１ｍｇ／ｍｌ  ストレプトマイシンを補ったＲＰＭＩ）の中で成長した。２４時間、１００ｎｇ／ｍｌから最終濃度までのＬＰＳを用いて細胞を培養することによって細胞刺激を引き起こした。発明の化合物を用いた治療は、ＬＰＳ暴露前１５分に、ＤＭＳＯ（０．１％  最終濃度）中で賦形剤となった（ｖｅｈｉｃｌｅｄ）そのような化合物を最終的な所望の濃度まで添加することによって、行った。一酸化窒素生成の指標として、グリース比色反応（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．，１５０、２９−３６、２００４）を用いることによって、馴化培地中で、硝酸塩濃度を測定した。
【０４５９】
プリズムバージョン３．０  グラフパッド（Ｇｒａｐｈｐａｄ）・ソフトウェア（サンディエゴ、カリフォルニア）を用いることによって、ＩＣ５０の統計分析および決定が行われた。発明のいくつかの代表的な化合物に対して試験されたＩＣ５０値は、０．０６〜５．３ｎＭの間からなっていた。