(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005848775.tif 000045
（式中、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨおよびＮから成る群より選択され、但し、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、そしてＸがＮである場合、ＹはＣＨであるという条件付きであり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロおよび−Ｈから成る群より選択され；
Ｒ２は、メトキシであり；ここにおいて、メトキシは、アリール、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されており；そしてここにおいて、アリールは、アルキル、アルコキシおよびハロから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよく；そしてここにおいて、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシおよびシアノから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、アルキル、ハロおよび−Ｈから成る群より選択され；そして
Ｒ５は、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択され；ここにおいて、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアミノアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよく；そしてここにおいて、ヘテロシクリルは、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアミノアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよい）
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ＸがＣＨであり、そしてＹがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ブロモ、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ２が、メトキシであり、ここにおいて、メトキシは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびシアノから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよい一つまたはそれを超える５員または６員ヘテロアリールで置換されており；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ４が、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ブロモ、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；そして
Ｒ５が、ヘテロシクリルであって、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル、ブロモまたはクロロであり；
Ｒ２が、メトキシであり、ここにおいて、メトキシは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよい５員または６員ヘテロアリールで置換されており；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ４が、−Ｈ、メチルまたはクロロであり；そして
Ｒ５が、５員または６員ヘテロアリールであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、メトキシであり、ここにおいて、メトキシは、一つまたはそれを超えるメチル置換基で置換されていてよい５員ヘテロアリールで置換されており；そして
Ｒ５が、ピリジンまたはピリミジンであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいピリジンまたはピリミジンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が、式（ＩＩ）：
【化２】
0005848775.tif 000046
（式中、Ｒ１は、メチル、ブロモまたはクロロであり；
Ｒ４は、−Ｈ、メチルまたはクロロであり；
Ｒ２０は、５員ヘテロアリールであって、一つまたはそれを超えるメチル置換基で置換されていてよいものであり；
Ｒ５０は、−Ｈまたはメチルであり；そして
Ｒ５１は、−Ｈ、メチルまたはヒドロキシである）
の構造を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
化合物であって、
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；および
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン
から成る群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
化合物であって、
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，５’−ジクロロ−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−クロロ−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’−ジクロロ−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−クロロ−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；および
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン
から成る群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
化合物であって、
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−５’，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，５’−ジクロロ−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−３，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−クロロ−５’，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’−ジクロロ−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−３，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−クロロ−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；および
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン
から成る群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物であって、
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，５’−ジクロロ−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−クロロ−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’−ジクロロ−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−クロロ−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；および
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン
から成る群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物であって、
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−５’，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，５’−ジクロロ−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−３，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−クロロ−５’，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’−ジクロロ−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−３，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−クロロ−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；および
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（５−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン
から成る群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＮであり、そしてＹがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ブロモ、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ２が、メトキシであり、ここにおいて、メトキシは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびシアノから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよい一つまたはそれを超える５員または６員ヘテロアリールで置換されており；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、−ＨおよびＣ１−Ｃ３−アルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ５が、ヘテロシクリルであって、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、メチルまたはクロロであり；
Ｒ２が、メトキシであり、ここにおいて、メトキシは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよい５員または６員ヘテロアリールで置換されており；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ４が、−Ｈまたはメチルであり；そして
Ｒ５が、５員または６員ヘテロアリールであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、メトキシであり、ここにおいて、メトキシは、一つまたはそれを超えるメチル置換基で置換されていてよい５員ヘテロアリールで置換されており；そして
Ｒ５が、ピリジンまたはピリミジンであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいピリジンまたはピリミジンである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0005848775.tif 000047
（式中、Ｒ１は、メチルまたはクロロであり；
Ｒ４は、−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２０は、５員ヘテロアリールであって、一つまたはそれを超えるメチル置換基で置換されていてよいものであり；そして
Ｒ５１は、メチルまたはヒドロキシである）
の構造を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物であって、
５’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２’，３，６−トリメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン；
５’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２’，３，６−トリメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン；
５’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２’，３，６−トリメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−５’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２’，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−５’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２’，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−５’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２’，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−５’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−５’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−５’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン；
５’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−２’，６−ジメチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン；
５’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−２’，６−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン；
５’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−２’，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン；
５’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−６−メチル−４−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン；
５’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−６−メチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン；および
５’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン
から成る群より選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ブロモ、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ２が、メトキシであり、ここにおいて、メトキシは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよい一つまたはそれを超えるアリールで置換されており；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロおよび−Ｈであり；そして
Ｒ５が、ヘテロシクリルであって、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、メチル、ブロモまたはクロロであり；
Ｒ２が、メトキシであり、ここにおいて、メトキシは、一つまたはそれを超えるハロ置換基で置換されていてよい５員または６員アリールで置換されており；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ４が、−Ｈ、クロロまたはメチルであり；そして
Ｒ５が、５員または６員ヘテロアリールであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、メトキシであり、ここにおいて、メトキシは、クロロおよびフルオロから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいフェニルで置換されており；そして
Ｒ５が、ピリジンまたはピリミジンであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいピリジンまたはピリミジンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が、式（ＩＶ）：
【化４】
0005848775.tif 000048
（式中、Ｒ１は、メチル、ブロモまたはクロロであり；
Ｒ４は、−Ｈ、クロロまたはメチルであり；
Ｒ５０は、−Ｈまたはメチルであり；そして
Ｒ５１は、−Ｈ、メチルまたはヒドロキシである）
の構造を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
化合物であって、
４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’：２’，４”−テルピリジン］−２−オン；および
２”−（tert−ブチル）−３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’：２’，４”−テルピリジン］−２−オン
から成る群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
化合物であって、
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，５’−ジクロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’−ジクロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；および
４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン
から成る群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘが、Ｎであり、そしてＹが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ブロモ、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ２が、メトキシであり、ここにおいて、メトキシは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよい一つまたはそれを超えるアリールで置換されており；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよび−Ｈであり；そして
Ｒ５が、ヘテロシクリルであって、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、メチルまたはクロロであり；
Ｒ２が、メトキシであり、ここにおいて、メトキシは、一つまたはそれを超えるハロ置換基で置換されていてよいフェニルで置換されており；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ４が、−Ｈまたはメチルであり；そして
Ｒ５が、５員または６員ヘテロアリールであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、メトキシであり、ここにおいて、メトキシは、クロロおよびフルオロから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいフェニルで置換されており；そして
Ｒ５が、ピリジンまたはピリミジンであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいピリジンまたはピリミジンである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が、式（Ｖ）：
【化５】
0005848775.tif 000049
（式中、Ｚは、ＣＨおよびＮから成る群より選択され；
Ｒ１は、メチルまたはクロロであり；
Ｒ４は、−Ｈまたはメチルであり；そして
Ｒ５１は、メチルまたはヒドロキシである）
の構造を有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
化合物であって、
４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン；
４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２’，３，６−トリメチル−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン；
５’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン；
５’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２”−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，３’：５’，４”−テルピリジン］−２−オン；
３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２”−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，３’：５’，４”−テルピリジン］−２−オン；
２”−（tert−ブチル）−３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，３’：５’，４”−テルピリジン］−２−オン；および
２”−（tert−ブチル）−３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，３’：５’，４”−テルピリジン］−２−オン
から成る群より選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ＸおよびＹが、独立して、ＣＨおよびＮから成る群より選択され、但し、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、そしてＸがＮである場合、ＹはＣＨであるという条件付きであり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ブロモ、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ２が、メトキシであり、ここにおいて、メトキシは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよい一つまたはそれを超えるアリールで置換されており；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロおよび−Ｈであり；そして
Ｒ５が、ヘテロシクリルであって、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、メチル、ブロモまたはクロロであり；
Ｒ２が、メトキシであり、ここにおいて、メトキシは、一つまたはそれを超えるハロ置換基で置換されていてよいフェニルで置換されており；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ４が、−Ｈ、クロロまたはメチルであり；そして
Ｒ５が、５員または６員ヘテロアリールであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が、メトキシであり、ここにおいて、メトキシは、クロロおよびフルオロから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいフェニルで置換されており；そして
Ｒ５が、ピリジンまたはピリミジンであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいピリジンまたはピリミジンである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
化合物が、式（ＶＩ）：
【化６】
0005848775.tif 000050
（式中、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨおよびＮから成る群より選択され、但し、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、そしてＸがＮである場合、ＹはＣＨであるという条件付きであり；
Ｒ１は、メチル、ブロモまたはクロロであり；
Ｒ４は、−Ｈ、クロロまたはメチルであり；
Ｒ５０は、−Ｈまたはメチルであり；そして
Ｒ５１は、−Ｈ、メチルまたはヒドロキシである）
の構造を有する、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
化合物であって、
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，５’−ジクロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’−ジクロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；および
４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン
から成る群より選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ＸおよびＹが、独立して、ＣＨおよびＮから成る群より選択され、但し、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、そしてＸがＮである場合、ＹはＣＨであるという条件付きであり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ブロモ、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ２が、メトキシであり、ここにおいて、メトキシは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよい一つまたはそれを超えるアリールで置換されており；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロおよび−Ｈであり；そして
Ｒ５が、ヘテロシクリルであって、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、メチル、ブロモまたはクロロであり；
Ｒ２が、メトキシであり、ここにおいて、メトキシは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいフェニルで置換されており；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ４が、−Ｈ、クロロまたはメチルであり；そして
Ｒ５が、５員または６員ヘテロアリールであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が、メトキシであり、ここにおいて、メトキシは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいフェニルで置換されており；そして
Ｒ５が、ピリジンまたはピリミジンであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいピリジンまたはピリミジンである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
化合物が、式（ＶＩＩ）：
【化７】
0005848775.tif 000051
（式中、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨおよびＮから成る群より選択され、但し、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、そしてＸがＮである場合、ＹはＣＨであるという条件付きであり；
Ｒ１は、メチル、ブロモまたはクロロであり；
Ｒ４は、−Ｈ、クロロまたはメチルであり；
Ｒ２１は、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ５０は、−Ｈまたはメチルであり；そして
Ｒ５１は、−Ｈ、メチルまたはヒドロキシである）
の構造を有する、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
化合物であって、
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−５’，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，５’−ジクロロ−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−３，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−クロロ−５’，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’−ジクロロ−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−３，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−クロロ−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；および
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン
から成る群より選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
化合物であって、
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，５’−ジクロロ−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−クロロ−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’−ジクロロ−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−クロロ−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；および
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン
から成る群より選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
ＸおよびＹが、独立して、ＣＨおよびＮから成る群より選択され、但し、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、そしてＸがＮである場合、ＹはＣＨであるという条件付きであり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ブロモ、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ２が、メトキシであり、ここにおいて、メトキシは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびシアノから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよい一つまたはそれを超える５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールで置換されており；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ４が、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ブロモ、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；そして
Ｒ５が、ヘテロシクリルであって、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、メチル、ブロモまたはクロロであり；
Ｒ２が、メトキシであり、ここにおいて、メトキシは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよい５員または６員ヘテロアリールで置換されており；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ４が、−Ｈ、メチルまたはクロロであり；そして
Ｒ５が、５員または６員ヘテロアリールであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２が、メトキシであり、ここにおいて、メトキシは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよい６員ヘテロアリールで置換されており；そして
Ｒ５が、ピリジンまたはピリミジンであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいピリジンまたはピリミジンである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
化合物が、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
0005848775.tif 000052
（式中、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨおよびＮから成る群より選択され、但し、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、そしてＸがＮである場合、ＹはＣＨであるという条件付きであり；
Ｒ１は、メチル、ブロモまたはクロロであり；
Ｒ４は、−Ｈ、メチルまたはクロロであり；
Ｒ２１は、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ５０は、−Ｈまたはメチルであり；そして
Ｒ５１は、−Ｈ、メチルまたはヒドロキシである）
の構造を有する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
化合物であって、
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−５’，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，５’−ジクロロ−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−３，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−クロロ−５’，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’−ジクロロ−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−３，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−クロロ−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’，６−トリメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；および
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，６−ジメチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン
から成る群より選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
化合物であって、
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３，５’−ジクロロ−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−クロロ−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，５’−ジクロロ−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−５’−クロロ−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−クロロ−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（tert−ブチル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−イソプロピル−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３，５’，６−トリメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３，５’−ジクロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
５’−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−ブロモ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
３−クロロ−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；および
２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−３，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン
から成る群より選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オンの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４８】
２’−（２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オンの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４９】
医薬組成物であって、治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項５０】
抗炎症薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、細胞分裂抑制薬、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、サイトカイン遮断薬および細胞接着分子の阻害剤から成る群より選択される治療的有効量の活性医薬成分を更に含む、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、線維症性疾患、代謝性障害、癌、新形成、白血病およびリンパ腫から成る群より選択される状態を、必要とする対象において処置するための、治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
【請求項５２】
対象が、イヌおよびヒトより選択される哺乳動物である、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
状態が、リンパ腫である、請求項５２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロス・リファレンス
本出願は、２０１０年１２月６日出願の米国仮出願第６１／４２０，０７４号の利益を主張する。上の出願の開示は、本明細書中にそのまま援用される。
【０００２】
本開示は、概して、酵素阻害活性を有する化合物、その化合物を含む医薬組成物、および疾患を処置するのに有用な方法に関する。より詳しくは、本開示は、ピリミジノンフェニルピリミジニル化合物のクラス、その化合物を含む医薬組成物、およびｐ３８キナーゼで媒介される疾患を処置するのに有用な方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、外部刺激を中継し且つ伝搬する酵素の保存的ファミリーであり、リン酸化カスケードを用いて、環境への協調的細胞応答を生じる。ＭＡＰＫは、プロリンで支配されるセリン／トレオニン特異的プロテインキナーゼであり、遺伝子発現、有糸分裂、分化および細胞の生存／アポトーシスなどの細胞活性を調節している。現在のところ、４つの異なるクラスの哺乳動物ＭＡＰＫ、すなわち、細胞外シグナリングキナーゼ（ＥＲＫ１および２）、ｃ−ｊｕｎＮ末端キナーゼ−１（ＪＮＫ１−３）、ｐ３８ＭＡＰＫ（ｐ３８α、β、γおよびδ）およびＥＲＫ５が識別された。ＭＡＰＫは、協調的二重特異性ＭＡＰＫＫによるＴＸＹ活性化モチーフ内のＴｈｒおよびＴｙｒ残基の二重リン酸化によって活性化されるが、ＥＲＫ、ＪＮＫおよびｐ３８ＭＡＰＫの場合、それぞれ、Ｘは、Ｇｌｕ、ＰｒｏおよびＧｌｙである。ＭＡＰＫは、互いに６０〜７０％同一ではあるが、それらの活性化ループの配列およびサイズが異なる。活性化ループは、酵素活性部位に隣接していて、そのリン酸化は、酵素が、基質結合および触媒作用に最適な配向へと活性部位残基の位置を変えることを可能にする。ＭＡＰＫの下流基質には、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテイン（ＭＡＰＫＡＰ）キナーゼおよび転写因子が含まれ、そのリン酸化が、転写、核輸出およびｍＲＮＡの安定性および翻訳を含めたいくつかの地点で、直接的にかまたは間接的に遺伝子発現を調節する。ＭＡＰＫ活性化の細胞性帰結には、炎症、アポトーシス、分化および増殖が含まれる。
【０００４】
異なる遺伝子が、ヒトの４種類のｐ３８ＭＡＰＫ、すなわち、ｐ３８α、β、γおよびδをエンコードしている。有意のアミノ酸配列相同性は、その４種類のイソ型の間に、６０％〜７５％の全配列同一性およびキナーゼドメイン内の＞９０％同一性で認められる。組織選択的発現は、骨格筋において優先的に見出されるｐ３８γ、精巣、膵臓および小腸におけるｐ３８δについて認められる。対照的に、ｐ３８αおよびβは、より遍在的に発現される。
【０００５】
ｐ３８ＭＡＰＫファミリーメンバーの広い生物学的および病態生理学的役割についての理解は、それらの活性化をもたらすシグナリングネットワークの複雑さがあるながらも、過去１０年間にわたって有意に増している。生物学的、細胞性およびin vivoの透視法によるこの経路の科学的探究は、ｐ３８ＭＡＰＫの十分に挙動する選択的な低分子阻害剤の利用可能性によって大いに可能になったが、それらは、αイソ型に標的指向するが、より少ない程度にβイソ型に標的指向する。ｐ３８αＭＡＰＫは、免疫および炎症性応答に関与する主要なイソ型である。それ自体で、その機能は、マクロファージ、単球、滑膜細胞および内皮細胞などの細胞中において、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８を含めた多数の炎症誘発性サイトカインの生産および活性に臨界的である。ｐ３８ＭＡＰＫは、更に、炎症部位におけるエイコサノイドおよび酸化窒素のそれぞれ主要源であるＣＯＸ２およびｉＮＯＳなどの不可欠な炎症性酵素の誘発に関与している。更に、ｐ３８ＭＡＰＫ経路は、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９およびＭＭＰ１３を含めたマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の発現を調節する。
【０００６】
選択的で且つ強力な阻害剤の使用は、転写因子、ＭＡＰＫＡＰキナーゼおよび他の酵素を含めたｐ３８ＭＡＰＫ基質のいくつかのファミリーの発見を容易にした。ｐ３８ＭＡＰＫは、筋細胞特異的エンハンサー結合因子２Ｃ（ＭＥＦ２Ｃ）、ＣＨＯＰ、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）α、ＰＰＡＲγコアクチベーター１およびｐ５３などのいくつかの転写因子を直接的にリン酸化することができる。これら転写因子は、アポトーシス、糖新生、および脂肪酸酸化に関与する酵素の合成などの細胞機能に関与している。ｐ３８ＭＡＰＫは、更に、細胞質ホスホリパーゼＡ２；およびサイクリン依存性プロテインキナーゼ活性の活性化および細胞周期調節に関与するＣｄｃ２５ホスファターゼなどの、酵素基質の直接的または間接的リン酸化に関与している。したがって、炎症性応答におけるその役割に加えて、ｐ３８ＭＡＰＫは、正常および異常な細胞の成長および生存、更には、細胞の機能およびホメオスタシスに関連した他の機能を有する。
【０００７】
ＭＡＰＫＡＰキナーゼ、すなわち、ＭＫ２、ＭＫ−３およびＰＲＡＫは、ｐ３８ＭＡＰＫによって選択的にリン酸化されるが、ＭＳＫ１／２、ＭＮＫ１／２およびＲＳＫｂのリン酸化は、ｐ３８ＭＡＰＫおよびＥＲＫ双方によって触媒される。ＲＳＫｂの活性化は、細胞生存においてある役割を果たしていると考えられるが、基質の識別は、特異的阻害剤の欠如ゆえに困難であった。ＭＮＫは、真核性開始因子−４Ｅのリン酸化に関与しているが、それは、ｍＲＮＡの「キャップ」構造に結合し且つタンパク質翻訳を増強する。ＭＮＫは、炎症性タンパク質をエンコードしている転写物のｍＲＮＡ安定性を調節するタンパク質であるｍＲＮＡ結合タンパク質ｈｎＲＮＰ−Ａ０をリン酸化する。ＭＳＫ１／２は、転写因子ＣＲＥＢおよびＡＴＦ−１のリン酸化に関与しているが、それは、ＡＰ−１結合タンパク質を調節する。更に、ＭＳＫ１／２は、ヒストンＨ３（Histone H3）をリン酸化することができ、それは、クロマチンリモデリングに関与している。ＭＳＫおよびＭＮＫは、炎症誘発性サイトカインの媒介にある役割を果たしているということが示唆されるが、選択的阻害剤および／またはノックアウトマウスについてのin vivoデータは欠如している。
【０００８】
ＭＫ−２、ＭＫ−３およびＰＲＡＫは、ｐ３８ＭＡＰＫによっていったんリン酸化され且つ活性化すると、同様の基質特異性を共有する。これらキナーゼはすべて、低分子熱ショックタンパク質Ｈｓｐ２７をリン酸化することができる。研究は、ＰＲＡＫ欠損およびＭＫ３欠損のマウスが、内毒素ショックへの何らかの抵抗性も、リポ多糖（ＬＰＳ）で誘発されるサイトカイン生産の減少も示さないということを示した。対照的に、ＭＫ−２欠損マウスは、内毒素ショックへの抵抗性および損傷した炎症性応答、更には、ＴＮＦα、ＩＦＮγおよびＩＬ−６などのサイトカインの有意に減少した生産を示す。したがって、ｐ３８／ＭＫ２軸は、特異的に、炎症誘発性応答を媒介するのに必要且つ十分である。
【０００９】
最近、Davidson et al (2004) Discovery and characterization of a substrate selective p38alpha inhibitor, Biochemistry 43:11658-71は、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤の選択性を増加させる新規なアプローチを記載した。これら研究では、高処理量スクリーニングを、ＭＫ２のｐ３８依存性リン酸化および活性化を測定する検定を用いて行った。ｐ３８：ＭＫ２複合体は、６ｎＭのＫｄで極めて安定である。ＭＫ２へのｐ３８の結合親和性は、いくつかの陽電荷アミノ酸残基を含有するＭＫ２のＣ末端ドメインによって駆動される。ｐ３８：ＭＫ２複合体の結晶学的研究は、ＭＫ２のＣ末端領域が、ｐ３８αを包囲し、そして陰電荷ＥＤ結合部位に結合するということを示した。ＭＫ２へのｐ３８の強固な結合は、コンホメーション変化を生じて、阻害剤への追加の結合ポケットを与えることがありうるが、それは、ｐ３８：ＭＫ２相互作用に特異的に依存性であると考えられる。
【００１０】
ｐ３８：ＭＫ２相互作用を利用し且つＭＫ２をｐ３８基質として用いて、ｐ３８αの新規な阻害剤が、興味深い性質を示すことを発見した（Davidson et al）。この阻害剤は、ＭＫ２のｐ３８α依存性リン酸化（３００ｎＭの見掛Ｋｉ）を妨げるが、ＡＴＦ２のｐ３８α依存性リン酸化（＞２０ｕＭの見掛Ｋｉ）を残すことで、基質選択性を示した。この新規な阻害剤は、すべてのｐ３８基質のｐ３８依存性リン酸化をブロックする伝統的ｐ３８ＡＴＰ拮抗阻害剤と比較して、機能的に独特である。もう一つの独立した研究も、独特の機構的性質を有するｐ３８阻害剤を記載している。この研究は、ＭＫ２のｐ３８依存性リン酸化の選択的阻害について新規な機構を示している。Davidson et al.の前の研究とは異なり、これら機構的に独特の化合物は、ＡＴＰと拮抗し、そしてｐ３８／ＭＫ２複合体を安定にする。総合すると、これら二つの研究は、選択的ｐ３８／ＭＫ２軸遮断が、低分子阻害剤で達成可能であるという概念を明らかに示している。伝統的ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤と比較すると、これらｐ３８／ＭＫ２阻害剤は、動物の疾患モデルにおいてまたはヒト臨床設定において、効力を保持するまたは増強する且つ改善された安全特性を示すはずである。
【００１１】
炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６）および炎症に関与する酵素（ＣＯＸ−２、ｉＮＯＳおよびＭＭＰ）の調節におけるｐ３８／ＭＫ２役割は、それを魅力的な薬物標的にする。いくつかの古典的ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤は、臨床試験での検査へ進行した。これら候補のいくつかは、安全性または他の理由で不成功であったが、いくつかは、関節リウマチ、疼痛、クローン病、急性冠状動脈症候群、多発性骨髄腫および慢性閉塞性肺疾患などの疾患において臨床データを報告した。これら疾患に加えて、ＩＬ−１βで媒介されるいくつかの疾患は、このサイトカインの生合成および活性におけるｐ３８ＭＡＰＫ経路に不可欠な役割に基づくｐ３８阻害剤によって強く影響されうると考えられる。これら疾患には、特に、クリオピリン（cryopyrin）関連周期性障害（ＣＡＰＳ）の家系、慢性痛風、糖尿病、スティル病、家族性地中海熱（Familial Mediterranean Fever）が含まれる。
【００１２】
ヒト炎症性経路に加えて、ｐ３８ＭＡＰＫは、イヌＢ細胞の成長および生存に関連している。Ｂ細胞成長におけるｐ３８ＭＡＰＫの役割は、この酵素の阻害が、イヌＢ細胞リンパ腫の処置に治療的に有益でありうるということを示唆する。イヌリンパ腫は、伴侶動物において診断される最も一般的な悪性疾患の一つであり、イヌ新生物の１０〜２５％および造血器腫瘍の＞８０％である。経口利用可能な選択的Ｂ細胞成長阻害剤は、未だほとんど応じられていない医学的要求を満たすと考えられる。
【００１３】
未調節のｐ３８ＭＡＰキナーゼおよび／またはＴＮＦ活性によって引き起こされるまたは悪化する疾患および状態を処置するのに有用な化合物は、２０００年３月３０日公開のＷＯ２０００／０１７１７５号に記載されている。そこに記載の化合物には、置換尿素化合物のクラスが含まれる。
【００１４】
未調節のｐ３８ＭＡＰキナーゼおよび／またはＴＮＦ活性によって引き起こされるまたは悪化する疾患および状態を処置するのに有用な化合物は、２０００年１１月３０日公開のＷＯ２０００／０７１５３５号に記載されている。そこに記載の化合物には、インドール型化合物のクラスが含まれる。
【００１５】
未調節のｐ３８ＭＡＰキナーゼおよび／またはＴＮＦ活性によって引き起こされるまたは悪化する疾患および状態を処置するのに有用な化合物は、２００２年５月３０日公開のＷＯ２００２／０４２２９２号に記載されている。そこに記載の化合物には、共役インドール型誘導体のクラスが含まれる。
【００１６】
循環器疾患、代謝性疾患および／または中枢神経系疾患の予防または処置に有用な化合物は、２００８年５月２９日公開のＷＯ２００８／０６２９０５号に記載されている。そこに記載の化合物には、アルキルピリミジノンフェニル化合物であって、フェニルフラグメントがシクロプロピルラジカルで置換されているもの、例えば、６−ブチル−３−（３−シクロプロピルフェニル）−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジゾール（oxadizol）−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが含まれる。
【００１７】
ｐ３８キナーゼおよびｐ３８キナーゼ経路のいろいろな可能性ある阻害剤またはモジュレーターは、２００５年３月３日公開のＷＯ２００５／０１８５５７号に記載されている。そこに記載の化合物には、ジフルオロフェニルメトキシピリジノンピリジル化合物であって、ピリジルフラグメントが、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メトキシカルボニルおよびヒドロキシアルケニルイミノラジカルを含めたいろいろなラジカルで置換されているものが含まれる。
【００１８】
未調節のｐ３８ＭＡＰキナーゼおよび／またはＴＮＦ活性によって引き起こされるまたは悪化する疾患および状態を処置するのに有用な化合物は、２００７年７月１９日公開のＵＳ２００７／０１６７６２１号に記載されている。そこに記載の化合物には、ジフルオロフェニルメトキシピリミジノンフェニル化合物であって、フェニルフラグメントがメチルアミドラジカルで置換されているものが含まれる。
【００１９】
未調節のｐ３８ＭＡＰキナーゼおよび／またはＴＮＦ活性によって引き起こされるまたは悪化する疾患および状態を処置するのに有用な化合物は、２００４年１０月１４日公開のＷＯ２００４／０８７６７７号に記載されている。そこに記載の化合物には、ジフルオロフェニルメトキシピリミジノンフェニル化合物であって、フェニルフラグメントが、ピペラジニルまたはモルホリニルラジカルでカルボニル橋を介して置換されているものが含まれる。
【００２０】
（炎症性疾患および特定のタイプの癌などの異常なプロテインキナーゼ活性に関連した障害を処置する場合に有用な且つプロテインキナーゼの阻害剤としての）ピリミジノン誘導体は、２００８年７月１９日公開のＷＯ２００７／０８１９０１号に記載されている。そこに記載の化合物には、ジフルオロフェニルメトキシピリミジノンフェニル化合物であって、フェニルフラグメントが、シクロプロパニルラジカルまたはモルホリニルラジカルでアミドアルキルアミド橋を介して置換されているものが含まれる。
【００２１】
（炎症性疾患および特定のタイプの癌などの異常なプロテインキナーゼ活性に関連した障害を処置する場合に有用な且つプロテインキナーゼの阻害剤としての）ピリミジノン誘導体は、２００８年１２月１８日公開のＷＯ２００８／１５３９４２号に記載されている。そこに記載の化合物には、ジフルオロフェニルメトキシピリミジノンフェニル化合物であって、フェニルラジカルが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルラジカルでアミド橋を介して置換されているものが含まれる。
【００２２】
未調節のｐ３８ＭＡＰキナーゼおよび／またはＴＮＦ活性によって引き起こされるまたは悪化する疾患および状態を処置するのに有用な化合物は、２００７年６月２７日公開のＵ．Ｓ．７，０６７，５４０号に記載されている。そこに記載の化合物には、ジフルオロフェニルメトキシピリジノンフェニル化合物であって、フェニルラジカルが、５員ヘテロアリールラジカル（例えば、ピラゾリルまたはイミダゾリル）で置換されているものが含まれる。
【発明の概要】
【００２３】
一つの態様において、式（Ｉ）：
【００２４】
【化１】
0005848775.tif 000002
【００２５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは、発明を実施するための形態に定義の通りである）
を有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２６】
別の態様において、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。
いろいろな態様において、医薬組成物は、一つまたはそれを超える追加の薬学的に活性な化合物を更に含む。
【００２７】
また別の態様において、状態を処置する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含み、ここにおいて、処置される状態には、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、疼痛、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、線維症性疾患、代謝性障害、癌、新形成、白血病およびリンパ腫が含まれるがこれに制限されるわけではない方法を提供する。
【００２８】
いろいろな態様において、その方法は、式（Ｉ）の化合物および少なくとも一つの追加の薬学的に活性な化合物の組み合わせを投与することを含む。
また別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法を提供する。
【００２９】
また別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する場合に有用な中間体を提供する。上の化合物を、以下の発明を実施するための形態において、より十分に記載する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下の説明は、事実上、単に代表するものであり、本開示、出願または用途を制限するためのものではない。
Ａ．定義
化合物の説明における包括的用語の使用を、本明細書中に明確に定義する。
【００３１】
本明細書は、「置換基」、「ラジカル」、「基」、「部分」および「フラグメント」という用語を、同じ意味に用いている。
「ヒドリド」という用語は、単一の−Ｈ原子（Ｈ）を示し、「Ｈ」という記号または「水素」という用語と同じ意味に用いることができる。
【００３２】
ある置換基が、「置換されていてよい」と記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていなくてよいかまたは（２）置換されていてよい。置換可能な位置に置換されていない場合、デフォルト置換基は、ヒドリドラジカルである。
【００３３】
本明細書中で用いられる「ある」という単数形には、それ以外の場合が明記されていない限り、複数の意味が含まれてよい。
「アルキル」という用語は、単独でかまたは「ハロアルキル」および「アルキルアリール」などの他の用語中で、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含有する非環式アルキルラジカルを意味する。いくつかの態様において、アルキルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００３４】
「アルコキシ」という用語は、ＲＯ−（式中、Ｒは、本明細書中に定義のアルキルである）である。アルコキシ基の非制限例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。アルキルオキシおよびアルコキシという用語は、同じ意味に用いることができる。
【００３５】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル部分を意味する。アルコキシアルキル基の例には、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピルおよびエトキシエチルが含まれる。
【００３６】
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子スカホールドに付いたアリールアルキルラジカルを包含する。「アリールアルコキシ」および「アラルコキシ」という用語は、同じ意味に用いることができる。
【００３７】
「アリール」という用語は、６個までの原子を各々の環中に有するいずれかの単環式、二環式または三環式炭素環を意味し、ここにおいて、少なくとも一つの環は、芳香族である、または５〜１４個の炭素原子を有する芳香環系であって、５員または６員シクロアルキル基と縮合した炭素環式芳香族基を包含するものである。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００３８】
「アリールアルキル」という用語は、アリール置換アルキルラジカルを包含し、「アラルキル」という用語と同じ意味に用いることができる。例には、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルが含まれる。ベンジルおよびフェニルメチルという用語は、同じ意味である。
【００３９】
「アリールオキシ」という用語は、ＲＯ−（式中、Ｒは、アリールである）である。「アリールチオ」は、ＲＳ−（式中、Ｒは、アリールである）である。
「アリールオキシアルキル」という用語は、アルキル基に付いたアリールオキシラジカルを包含する。
【００４０】
「シアノ」という用語は、窒素原子が共有する４個の共有結合の内の３個を有する炭素ラジカルを示す。
「シクロアルキル」という用語は、少なくとも一つの飽和または部分不飽和環構造を含有する且つ環炭素によって付いているヒドロカルビル基である。いろいろな態様において、それは、飽和または部分不飽和Ｃ３−Ｃ１２環状部分を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００４１】
「ハロ」という用語は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）またはヨード（−Ｉ）を意味する。
「ハロアルキル」という用語は、一つまたはそれを超えるハロ基で置換されたアルキル部分を意味する。ハロアルキル基の例には、−ＣＦ３および−ＣＨＦ２が含まれる。
【００４２】
「ハロアラルコキシ」という用語は、一つまたはそれを超えるハロラジカルで置換されたアラルコキシ基を意味する。ハロアラルコキシ基の例には、フルオロベンジルオキシ、ジフルオロベンジルオキシが含まれる。本発明のいろいろな態様において、ハロアラルコキシは、４−フルオロベンジルオキシまたは２，４−ジフルオロベンジルオキシである。
【００４３】
「ヘテロシクリル」という用語は、下に定義のヘテロアリールを包含し、そして２〜１４個の環炭素原子と、環炭素原子に加えて、Ｐ、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の単環式、二環式または三環式基を意味する。いろいろな態様において、複素環式基は、炭素を介してまたはヘテロ原子を介して別の部分に付いていて、そして、炭素またはヘテロ原子上に置換されていてよい。ヘテロシクリルの例には、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルおよびそれらのＮ−オキシドが含まれる。
【００４４】
「ヘテロアリール」という用語は、６個までの原子を各々の環中に有する単環式、二環式または三環式環を意味し、ここにおいて、少なくとも一つの環は、芳香族であり、そして環中に、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリールの非制限例には、ピリジル、チエニル、フラニル、ピリミジル、イミダゾリル、ピラニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、チアナフテニルおよびピラジニルが含まれる。ヘテロアリールの取付は、芳香環によって、またはヘテロアリールが二環式または三環式であり且つそれら環の一つが、芳香族でないまたはヘテロ原子を含有しない場合、非芳香環またはヘテロ原子不含の環を介して生じうる。「ヘテロアリール」は、更に、ヘテロアリールを含有するいずれかの窒素のＮ−オキシド誘導体を包含すると理解される。
【００４５】
「ヘテロアラルコキシ」という用語は、酸素原子を介して分子スカホールドに付いたヘテロアリールアルキルラジカルを包含する。好ましいヘテロアラルコキシラジカルのクラスは、１〜３個の炭素原子のアルキル範囲を有する「低級ヘテロアラルコキシ」ラジカルである。Ｃ６−ヘテロアリールアルコキシラジカルの好ましいクラスは、（ピリジン−２−イル）メトキシである。
【００４６】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ＲＯ−（式中、Ｒは、本明細書中に定義のヘテロアリールである）である。例には、チオフェン−２−イルオキシ、ピリジン−２−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシおよびピリジン−４−イルオキシが含まれる。
【００４７】
「ヘテロアリールオキシアルキル」という用語は、ヘテロアリールオキシラジカルが更にアルキルラジカルに付いたものである。
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨラジカルを意味し、「ヒドロキシル」と同じ意味に用いることができる。
【００４８】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも一つのヒドロキシ基で置換された線状または分枝状の一価Ｃ１−Ｃ１０炭化水素基を意味し、そしてヒドロキシアルキル基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４９】
ヒドロカルビル置換基中の炭素原子の数は、「ＣＸ−ＣＹ」という接頭辞で示すことができ、式中、Ｘは、その置換基中の炭素原子の最小数であり且つＹは、最大数である。
「薬学的に許容しうる」という用語は、医薬品での使用に適する；このような使用について概して安全と考えられる；このような使用について米国政府または州政府の規制庁によって公認されている；または動物、より詳しくは、ヒトでの使用について米国薬局方または他の一般的に認められる薬局方に挙げられている意味である。
【００５０】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、望まれる薬理活性を増強することができる塩を意味する。薬学的に許容しうる塩の例には、無機酸または有機酸で形成される酸付加塩、金属塩およびアミン塩が含まれる。無機酸で形成される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸での塩が含まれる。酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ）酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸およびムコン酸などの有機酸で形成される酸付加塩の例。金属塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄および亜鉛のイオンでの塩が含まれる。アミン塩の例には、カルボン酸と塩を形成するのに十分強いアンモニアおよび有機含窒素の塩基との塩が含まれる。
【００５１】
「治療的有効量」という用語は、疾患を処置するために対象に投与時に、疾患の処置を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、処置される対象の齢、体重等に依存して変動しうる。
【００５２】
本発明の化合物は、互変異性体、幾何異性体または立体異性体の形で存在しうる。エステル、代謝産物、オキシム、プロドラッグ、オニウムおよびＮ−オキシドに該当する化合物も、本発明に包含される。本発明は、本発明の範囲内にあるシスおよびトランス幾何異性体、Ｅ−およびＺ−幾何異性体、Ｒ−およびＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、ｄ−異性体、ｌ−異性体、異性体の混合物およびそれらのラセミ体を含めたこのような化合物を全て包含する。
【００５３】
「シス」および「トランス」という用語は、二重結合によって連結した２個の炭素原子が各々、二重結合の同じ側（「シス」）にまたは二重結合の反対側（「トランス」）にラジカル原子を有する幾何異性の形を示す。
【００５４】
記載の化合物のいくつかは、一つまたはそれを超える立体中心を含有し、そして存在する各々の立体中心についてＲ形、Ｓ形およびＲ形・Ｓ形混合物を包含することを意味する。
【００５５】
本発明の化合物は、更に、アトロプ異性体、すなわち、キラル回転異性体として存在することができる。本発明は、ラセミ体の分割したアトロプ異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００５６】
Ｂ．化合物
本開示は、式（Ｉ）：
【００５７】
【化２】
0005848775.tif 000003
【００５８】
（式中、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨおよびＮから成る群より選択され、但し、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、そしてＸがＮである場合、ＹはＣＨであるという条件付きであり；
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびハロから成る群より選択され；
Ｒ２は、アルキルおよびアルコキシから成る群より選択され、ここにおいて、アルキルまたはアルコキシは、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよく、そしてここにおいて、シクロアルキルまたはアリールは、アルキル、アルコキシおよびハロから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよく、そしてここにおいて、ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシおよびシアノから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、アルキルおよびハロから成る群より選択され；そして
Ｒ５は、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択され、ここにおいて、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアミノアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよく、そしてここにおいて、ヘテロシクリルは、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアミノアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよい）
の構造を有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の一つの態様において、Ｘは、ＣＨであり、そしてＹは、Ｎであり；Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ブロモ、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；Ｒ２は、アルコキシであって、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびシアノから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよい一つまたはそれを超えるヘテロシクリル置換基で置換されていてよいものであり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；Ｒ４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ブロモ、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；そしてＲ５は、ヘテロシクリルであって、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の別の態様において、Ｘは、ＣＨであり、そしてＹは、Ｎであり；Ｒ１は、メチル、ブロモまたはクロロであり；Ｒ２は、アルコキシであって、Ｃ１−Ｃ３−アルキルより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよい５員または６員ヘテロアリールで置換されていてよいものであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、−Ｈ、メチルまたはクロロであり；そしてＲ５は、５員または６員ヘテロアリールであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物のまた別の態様において、Ｘは、ＣＨであり、そしてＹは、Ｎであり；Ｒ１は、メチル、ブロモまたはクロロであり；Ｒ２は、アルコキシであって、一つまたはそれを超えるメチル置換基で置換されていてよい５員ヘテロアリールで置換されているものであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、−Ｈ、メチルまたはクロロであり；そしてＲ５は、ピリジンまたはピリミジンであって、各々、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである。
【００６２】
別の態様において、式（ＩＩ）：
【００６３】
【化３】
0005848775.tif 000004
【００６４】
（式中、Ｒ１は、メチル、ブロモまたはクロロであり；
Ｒ４は、−Ｈ、メチルまたはクロロであり；
Ｒ２０は、５員ヘテロアリールであって、一つまたはそれを超えるメチル基で置換されていてよいものであり；
Ｒ５０は、−Ｈまたはメチルであり；そして
Ｒ５１は、−Ｈ、メチルまたはヒドロキシである）
の構造を有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００６５】
式（ＩＩ）化合物の非制限例には、次の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる：
【００６６】
【表１】
0005848775.tif 000005
【００６７】
【表２】
0005848775.tif 000006
【００６８】
【表３】
0005848775.tif 000007
【００６９】
【表４】
0005848775.tif 000008
【００７０】
【表５】
0005848775.tif 000009
【００７１】
【表６】
0005848775.tif 000010
【００７２】
【表７】
0005848775.tif 000011
【００７３】
【表８】
0005848775.tif 000012
【００７４】
【表９】
0005848775.tif 000013
【００７５】
【表１０】
0005848775.tif 000014
【００７６】
式（Ｉ）の化合物の別の態様において、Ｘは、Ｎであり、そしてＹは、ＣＨであり；Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ブロモ、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；Ｒ２は、アルコキシであって、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびシアノから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよい一つまたはそれを超えるヘテロシクリル置換基で置換されていてよいものであり；Ｒ３およびＲ４は、独立して、−ＨおよびＣ１−Ｃ３−アルキルから成る群より選択され；そしてＲ５は、ヘテロシクリルであって、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の別の態様において、Ｘは、Ｎであり、そしてＹは、ＣＨであり；Ｒ１は、メチルまたはクロロであり；Ｒ２は、アルコキシであって、一つまたはそれを超えるＣ１−Ｃ３−アルキル基で置換されていてよい５員または６員ヘテロアリールで置換されていてよいものであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、−Ｈまたはメチルであり；そしてＲ５は、５員または６員ヘテロアリールであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物のまた別の態様において、Ｘは、Ｎであり、そしてＹは、ＣＨであり；Ｒ１は、メチルまたはクロロであり；Ｒ２は、アルコキシであって、一つまたはそれを超えるメチル置換基で置換されていてよい５員ヘテロアリールで置換されているものであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、−Ｈまたはメチルであり；そしてＲ５は、ピリジンまたはピリミジンであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいピリジンまたはピリミジンである。
【００７９】
本発明は、更に、化合物であって、式（ＩＩＩ）：
【００８０】
【化４】
0005848775.tif 000015
【００８１】
（式中、Ｒ１は、メチルまたはクロロであり；
Ｒ４は、−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２０は、５員ヘテロアリールであって、一つまたはそれを超えるメチル置換基で置換されていてよいものであり；そして
Ｒ５１は、メチルまたはヒドロキシである）
の構造を有する化合物の薬学的に許容しうる塩を含めた化合物のサブクラスに関する。
【００８２】
式（ＩＩＩ）化合物の非制限例には、次の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる：
【００８３】
【表１１】
0005848775.tif 000016
【００８４】
式（Ｉ）の化合物の別の態様において、Ｘは、ＣＨであり、そしてＹは、Ｎであり；Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ブロモ、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；Ｒ２は、アルコキシであって、シクロアルキルおよびアリールから成る群より選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものであり；ここにおいて、シクロアルキルまたはアリールは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよく；Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよび−Ｈであり；そしてＲ５は、ヘテロシクリルであって、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものから成る群より選択される。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物の別の態様において、Ｘは、ＣＨであり、そしてＹは、Ｎであり；Ｒ１は、メチル、ブロモまたはクロロであり；Ｒ２は、アルコキシであって、一つまたはそれを超えるハロ置換基で置換されていてよいフェニルで置換されていてよいものであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、−Ｈ、クロロまたはメチルであり；そしてＲ５は、５員または６員ヘテロアリールであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物の別の態様において、Ｘは、ＣＨであり、そしてＹは、Ｎであり；Ｒ１は、メチル、ブロモまたはクロロであり；Ｒ２は、アルコキシであって、クロロおよびフルオロから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいフェニルで置換されているものであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、−Ｈ、クロロまたはメチルであり；そしてＲ５は、ピリジンまたはピリミジンであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいピリジンまたはピリミジンである。
【００８７】
本発明は、更に、化合物であって、式（ＩＶ）：
【００８８】
【化５】
0005848775.tif 000017
【００８９】
（式中、Ｒ１は、メチル、ブロモまたはクロロであり；
Ｒ４は、−Ｈ、クロロまたはメチルであり；
Ｒ５０は、−Ｈまたはメチルであり；そして
Ｒ５１は、−Ｈ、メチルまたはヒドロキシである）
の構造を有する化合物の薬学的に許容しうる塩を含めた化合物のサブクラスに関する。
【００９０】
式（ＩＶ）化合物の非制限例には、次の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる：
【００９１】
【表１２】
0005848775.tif 000018
【００９２】
【表１３】
0005848775.tif 000019
【００９３】
【表１４】
0005848775.tif 000020
【００９４】
式（Ｉ）の化合物の別の態様において、Ｘは、Ｎであり、そしてＹは、ＣＨであり；Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ブロモ、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；Ｒ２は、アルコキシであって、シクロアルキルおよびアリールから成る群より選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものであり、ここにおいて、シクロアルキルまたはアリールは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよく；Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよび−Ｈであり；そしてＲ５は、ヘテロシクリルであって、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物の別の態様において、Ｘは、Ｎであり、そしてＹは、ＣＨであり；Ｒ１は、メチルまたはクロロであり；Ｒ２は、アルコキシであって、一つまたはそれを超えるハロ置換基で置換されていてよいフェニルで置換されていてよいものであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、−Ｈまたはメチルであり；そしてＲ５は、５員または６員ヘテロアリールであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物のまた別の態様において、Ｘは、Ｎであり、そしてＹは、ＣＨであり；Ｒ１は、メチルまたはクロロであり；Ｒ２は、アルコキシであって、クロロおよびフルオロから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいフェニルで置換されているものであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、−Ｈまたはメチルであり；そしてＲ５は、ピリジンまたはピリミジンであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである。
【００９７】
本発明は、更に、化合物であって、式（Ｖ）：
【００９８】
【化６】
0005848775.tif 000021
【００９９】
（式中、Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、メチルまたはクロロであり；
Ｒ４は、−Ｈまたはメチルであり；そして
Ｒ５１は、メチルまたはヒドロキシである）
の構造を有する化合物の薬学的に許容しうる塩を含めた化合物のサブクラスに関する。
【０１００】
式（Ｖ）化合物の非制限例には、次の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる：
【０１０１】
【表１５】
0005848775.tif 000022
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物の別の態様において、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨおよびＮから成る群より選択され、但し、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、そしてＸがＮである場合、ＹはＣＨであるという条件付きであり；Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ブロモ、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；Ｒ２は、アルコキシであって、シクロアルキルおよびアリールから成る群より選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものであり、ここにおいて、シクロアルキルまたはアリールは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよく；Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロおよび−Ｈであり；そしてＲ５は、ヘテロシクリルであって、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物の別の態様において、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨおよびＮから成る群より選択され、但し、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、そしてＸがＮである場合、ＹはＣＨであるという条件付きであり；Ｒ１は、メチル、ブロモまたはクロロであり；Ｒ２は、アルコキシであって、一つまたはそれを超えるハロ置換基で置換されていてよいフェニルで置換されていてよいものであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、−Ｈ、クロロまたはメチルであり；そしてＲ５は、５員または６員ヘテロアリールであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物のまた別の態様において、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨおよびＮから成る群より選択され、但し、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、そしてＸがＮである場合、ＹはＣＨであるという条件付きであり；Ｒ１は、メチル、ブロモまたはクロロであり；Ｒ２は、アルコキシであって、クロロおよびフルオロから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいフェニルで置換されているものであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、−Ｈ、クロロまたはメチルであり；そしてＲ５は、ピリジンまたはピリミジンであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいピリジンまたはピリミジンである。
【０１０５】
本発明は、更に、化合物であって、式（ＶＩ）：
【０１０６】
【化７】
0005848775.tif 000023
【０１０７】
（式中、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨおよびＮから成る群より選択され、但し、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、そしてＸがＮである場合、ＹはＣＨであるという条件付きであり；
Ｒ１は、メチル、ブロモまたはクロロであり；
Ｒ４は、−Ｈ、クロロまたはメチルであり；
Ｒ５０は、−Ｈまたはメチルであり；そして
Ｒ５１は、−Ｈ、メチルまたはヒドロキシである）
の構造を有する化合物の薬学的に許容しうる塩を含めた化合物のサブクラスに関する。
【０１０８】
式（ＶＩ）化合物の非制限例には、次の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる：
【０１０９】
【表１６】
0005848775.tif 000024
【０１１０】
【表１７】
0005848775.tif 000025
【０１１１】
【表１８】
0005848775.tif 000026
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物の別の態様において、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨおよびＮから成る群より選択され、但し、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、そしてＸがＮである場合、ＹはＣＨであるという条件付きであり；Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ブロモ、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；Ｒ２は、アルコキシであって、シクロアルキルおよびアリールから成る群より選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものであり；ここにおいて、シクロアルキルまたはアリールは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよく；Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロであり；そしてＲ５は、ヘテロシクリルであって、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物の別の態様において、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨおよびＮから成る群より選択され、但し、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、そしてＸがＮである場合、ＹはＣＨであるという条件付きであり；Ｒ１は、メチル、ブロモまたはクロロであり；Ｒ２は、アルコキシであって、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいフェニルで置換されていてよいものであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、−Ｈ、クロロまたはメチルであり；そしてＲ５は、５員または６員ヘテロアリールであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物のまた別の態様において、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨおよびＮから成る群より選択され、但し、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、そしてＸがＮである場合、ＹはＣＨであるという条件付きであり；Ｒ１は、メチル、ブロモまたはクロロであり；Ｒ２は、アルコキシであって、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいフェニルで置換されているものであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、−Ｈ、クロロまたはメチルであり；そしてＲ５は、ピリジンまたはピリミジンであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいピリジンまたはピリミジンである。
【０１１５】
本発明は、更に、化合物であって、式（ＶＩＩ）：
【０１１６】
【化８】
0005848775.tif 000027
【０１１７】
（式中、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨおよびＮから成る群より選択され、但し、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、そしてＸがＮである場合、ＹはＣＨであるという条件付きであり；
Ｒ１は、メチル、ブロモまたはクロロであり；
Ｒ４は、−Ｈ、クロロまたはメチルであり；
Ｒ２１は、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ５０は、−Ｈまたはメチルであり；そして
Ｒ５１は、−Ｈ、メチルまたはヒドロキシである）
の構造を有する化合物の薬学的に許容しうる塩を含めた化合物のサブクラスに関する。
【０１１８】
式（ＶＩＩ）化合物の非制限例には、次の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる：
【０１１９】
【表１９】
0005848775.tif 000028
【０１２０】
【表２０】
0005848775.tif 000029
【０１２１】
【表２１】
0005848775.tif 000030
【０１２２】
【表２２】
0005848775.tif 000031
【０１２３】
【表２３】
0005848775.tif 000032
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物の別の態様において、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨおよびＮから成る群より選択され、但し、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、そしてＸがＮである場合、ＹはＣＨであるという条件付きであり；Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ブロモ、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；Ｒ２は、アルコキシであって、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびシアノから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよい一つまたはそれを超えるヘテロシクリル置換基で置換されていてよいものであり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；Ｒ４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ブロモ、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；そしてＲ５は、ヘテロシクリルであって、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物の別の態様において、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨおよびＮから成る群より選択され、但し、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、そしてＸがＮである場合、ＹはＣＨであるという条件付きであり；Ｒ１は、メチル、ブロモまたはクロロであり；Ｒ２は、アルコキシであって、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよい５員または６員ヘテロアリールで置換されていてよいものであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、−Ｈ、メチルまたはクロロであり；そしてＲ５は、５員または６員ヘテロアリールであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものである。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物のまた別の態様において、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨおよびＮから成る群より選択され、但し、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、そしてＸがＮである場合、ＹはＣＨであるという条件付きであり；Ｒ１は、メチル、ブロモまたはクロロであり；Ｒ２は、アルコキシであって、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超えるメチル置換基で置換されていてよい６員ヘテロアリールで置換されているものであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、−Ｈ、メチルまたはクロロであり；そしてＲ５は、ピリジンまたはピリミジンであって、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいピリジンまたはピリミジンである。
【０１２７】
本発明は、更に、化合物であって、式（ＶＩＩＩ）：
【０１２８】
【化９】
0005848775.tif 000033
【０１２９】
（式中、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨおよびＮから成る群より選択され、但し、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、そしてＸがＮである場合、ＹはＣＨであるという条件付きであり；
Ｒ１は、メチル、ブロモまたはクロロであり；
Ｒ４は、−Ｈ、メチルまたはクロロであり；
Ｒ２１は、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ５０は、−Ｈまたはメチルであり；そして
Ｒ５１は、−Ｈ、メチルまたはヒドロキシである）
の構造を有する化合物の薬学的に許容しうる塩を含めた化合物のサブクラスに関する。
【０１３０】
式（ＶＩＩＩ）化合物の非制限例には、次の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる：
【０１３１】
【表２４】
0005848775.tif 000034
【０１３２】
【表２５】
0005848775.tif 000035
【０１３３】
【表２６】
0005848775.tif 000036
【０１３４】
【表２７】
0005848775.tif 000037
【０１３５】
【表２８】
0005848775.tif 000038
【０１３６】
Ｃ．処置方法
本開示は、更に、ある状態を有するまたは有すると疑われる対象のこのような状態を処置する方法であって、治療的有効量の上記の一つまたはそれを超える化合物を対象に投与することによる方法を提供する。一つの態様において、処置は、予防的処置である。別の態様において、処置は、待期的処置である。別の態様において、処置は、回復推進的処置である。
【０１３７】
１．状態
本発明によって処置することができる状態には、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、疼痛、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、線維症性疾患、代謝性障害、癌、新形成、白血病、リンパ腫等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０１３８】
いくつかの態様において、本明細書中に記載の方法は、調節異常のサイトカイン、酵素および／または炎症性メディエーターの生産、安定性、分泌、翻訳後プロセシングに由来する障害を有する患者を処置するのに用いられる。調節異常かもしれないサイトカインの例には、インターロイキン１、２、６、８、１０、１２、１７、２２および２３が、腫瘍壊死因子αおよびインターフェロンα、βおよびγと一緒に含まれる。調節異常かもしれない炎症性メディエーターの例には、酸化窒素、プロスタグランジンおよびロイコトリエンが含まれる。酵素の例には、シクロオキシゲナーゼ、酸化窒素シンターゼおよびマトリックスメタロプロテアーゼが含まれる。
【０１３９】
いくつかの態様において、本明細書中に記載の方法は、調節異常のｐ３８活性、活性化、生合成または経路機能を有する患者を処置するのに用いられる。
いくつかの態様において、本明細書中に記載の方法は、それを必要としている、自己免疫障害、慢性および／または急性炎症性障害および／または自己炎症性障害に苦しむ患者を処置するのに用いられる。障害の例には、大腸炎、多発性硬化症、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、若年性関節炎、乾癬性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、マックル・ウェルズ症候群（Muckle-Wells Syndrome）、家族性寒冷自己炎症性症候群（Familial Cold Auto-inflammatory Syndrome）、新生児期開始多系炎症性疾患、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、急性膵炎、慢性膵炎、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病性網膜症、スティル病、多発性硬化症、血管炎、サルコイドーシス、肺炎症、急性呼吸窮迫症候群、湿・乾性加齢性黄斑変性、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、反応性関節炎、強直性脊椎炎、シリコーン植込剤関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、家族性地中海熱、全身性エリテマトーデス、血管炎症候群（例えば、巨細胞動脈炎、ベーチェット病およびヴェゲナー肉芽腫症など）、白斑（Vitiligo）、自己免疫疾患の二次的血液学的発現（例えば、貧血など）、薬物誘発性自己免疫、橋本甲状腺炎、下垂体炎、特発性血小板性紫斑病（idiopathic thrombocytic pupura）、金属誘発性自己免疫、重症筋無力症、天疱瘡、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病を含めた）、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ＨＷ関連自己免疫症候群およびギラン・バレー病（Gullain-Barre disease）が含まれるが、これに制限されるわけではない。炎症性状態の例には、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、外毒素誘発性中毒性ショック、グラム陰性敗血症、中毒性ショック症候群、糸球体腎炎、腹膜炎、間質性膀胱炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、高酸素誘発性炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、血管炎、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主病）、同種移植片拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶）、早期移植拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶）、再灌流傷害、急性痛、慢性痛、ニューロパシー性疼痛、線維筋痛（Fibromyalgia）、膵炎、慢性感染、髄膜炎、脳炎、心筋炎、歯肉炎、術後外傷、組織傷害、外傷性脳傷害、肝炎、腸炎、静脈洞炎、ブドウ膜炎、眼炎症、視神経炎、胃潰瘍、食道炎、腹膜炎、歯周炎、皮膚筋炎、胃炎、筋炎、多発性筋痛、肺炎および気管支炎が含まれるが、これに制限されるわけではない。線維症性疾患；代謝性障害であって、肥満症、ステロイド抵抗性、グルコース不耐性、代謝性症候群が含まれるがこれに制限されるわけではないもの。いくつかの態様において、本明細書中に記載の方法は、それを必要としている且つ新形成に苦しむ患者を処置するのに用いることができる。これら状態の例には、血管新生、多発性骨髄腫、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、肥満細胞腫、リンパ腫、ホジキン病；骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肺、肝臓、膵臓、神経、脳、頭頸部、咽喉、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、乳房の癌；非小細胞性肺癌、黒色腫、皮膚癌、奇形腫、横紋筋肉腫、グリオーマ、転移性および骨の障害が含まれるが、これに制限されるわけではない。いくつかの態様において、調節異常のｐ３８に関連した疾患には、心臓血管および脳血管の疾患であって、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症性冠状動脈の再狭窄、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心臓同種移植片血管症および卒中が含まれるがこれに制限されるわけではないもの；炎症性またはアポトーシス性成分を伴う中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄傷害、ニューロン虚血および末梢ニューロパシーが含まれる。患者という用語は、上述の状態を有するヒトおよび非ヒト双方の動物を意味する。非ヒト動物は、イヌおよびネコの種などであるがこれに制限されるわけではない伴侶動物でありうると考えられる。
【０１４０】
２．対象
本発明によって処置されるのに適する対象には、哺乳動物対象が含まれる。本発明による哺乳動物には、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ類、霊長類等が含まれるが、これに制限されるわけではなく、胎内の哺乳動物を包含する。対象は、どちらの性であってもよいし、いずれの発育段階であってもよい。
【０１４１】
３．投与および投与量
本発明の化合物は、概して、治療的有効量で投与される。
本発明の化合物は、いずれか適する経路によって、このような経路に適合した医薬組成物の形で、そして予定の処置に有効な用量で投与することができる。有効な投薬量は、典型的に、単回または分割用量で、１日につき約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。齢、種および処置されている状態に依存して、この範囲の下限未満の投薬量レベルが適することがありうる。他の場合、なお一層大きい用量を、有害な副作用を伴うことなく用いることができる。より大きい用量は、当日中の投与用にいくつかのより小さい用量に分割することもできる。
【０１４２】
Ｄ．医薬組成物
上に挙げた状態の処置のために、本明細書中に記載の化合物は、次のように投与することができる。
【０１４３】
経口投与
本発明の化合物は、化合物が胃腸管に入るように嚥下によることを含めた経口で投与されてよいし、または口から直接的に血流中に吸収されてよい（例えば、口腔または舌下投与）。
【０１４４】
経口投与に適する組成物には、錠剤、ロゼンジおよびカプセル剤などの固形製剤が含まれ、それは、液剤、ゲル剤または散剤を含有しうる。
経口投与用組成物は、腸溶コーティングを伴ってよい遅延放出または徐放を含めた修飾放出または即時放出として製剤することができる。
【０１４５】
液状製剤には、水剤、シロップ剤および懸濁剤が含まれうるが、それは、軟または硬カプセル剤中に用いることができる。このような製剤は、薬学的に許容しうる担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、セルロースまたは油を包含してよい。製剤は、更に、一つまたはそれを超える乳化剤および／または懸濁化剤を包含してよい。
【０１４６】
錠剤剤形の場合、存在する薬物の量は、その剤形の約０．０５重量％〜約９５重量％、より典型的に、約２重量％〜約５０重量％であってよい。更に、錠剤は、その剤形の約０．５重量％〜約３５重量％、より典型的に、約２重量％〜約２５重量％を成す崩壊剤を含有してよい。崩壊剤の例には、メチルセルロース、ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン等が含まれる。
【０１４７】
錠剤に用いるのに適する滑沢剤は、約０．１重量％〜約５％重量％の量で存在してよく、それには、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛またはステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム等が含まれる。
【０１４８】
錠剤に用いるのに適する結合剤には、ゼラチン、ポリエチレングリコール、糖類、ガム類、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース等が含まれる。錠剤に用いるのに適する希釈剤には、マンニトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトールおよびデンプンが含まれる。
【０１４９】
錠剤に用いるのに適する界面活性剤および滑剤は、約０．１重量％〜約３重量％の量で存在してよく、それには、ポリソルベート８０、ドデシル硫酸ナトリウム、タルクおよび二酸化ケイ素が含まれる。
【０１５０】
非経口投与
本発明の化合物は、血流、筋肉または内部臓器中に直接的に投与されてよい。非経口投与に適する手段には、静脈内、筋肉内、皮下、動脈内、腹腔内、髄腔内、頭蓋内等が含まれる。非経口投与に適する装置には、注射器（針付きおよび無針注射器を含めた）および注入法が含まれる。
【０１５１】
非経口投与用組成物は、遅延放出または徐放を含めた修飾放出または即時放出として製剤することができる。
大部分の非経口製剤は、塩類、緩衝化剤および炭水化物を含めた賦形剤を含有する水溶液である。
【０１５２】
非経口製剤は、更に、脱水した形で（例えば、凍結乾燥による）または無菌非水溶液として製造することができる。これら製剤は、無菌水などの適するビヒクルと一緒に用いることができる。溶解度増強剤も、注射液の製造に用いることができる。
【０１５３】
局所投与
本発明の化合物は、局所的に皮膚へまたは経皮で投与されてよい。この局所投与用の製剤には、ローション剤、水剤、クリーム剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、軟膏剤、フォーム剤、植込剤、パッチ剤等が含まれうる。局所投与製剤のための薬学的に許容しうる担体には、水、アルコール、鉱油、グリセリン、ポリエチレングリコール等が含まれうる。局所投与は、エレクトロポレーション、イオノホレシス、ホノホレシス（phonophoresis）等によって行うこともできる。
【０１５４】
局所投与用組成物は、遅延放出または徐放を含めた修飾放出または即時放出として製剤することができる。
Ｅ．組み合わせおよび組み合わせ療法
本発明の化合物は、単独でまたは他の薬学的に活性な化合物との組み合わせで用いて、上記のものなどの状態を処置することができる。本発明の一つまたは複数の化合物および他の一つまたは複数の薬学的に活性な化合物は、同時に（同じ剤形中でかまたは別々の剤形中で）または逐次的に投与することができる。したがって、一つの態様において、本発明は、ある状態を処置する方法であって、治療的有効量の一つまたはそれを超える本発明の化合物および一つまたはそれを超える追加の薬学的に活性な化合物を対象に投与することによる方法を含む。
【０１５５】
別の態様において、医薬組成物であって、一つまたはそれを超える本発明の化合物、一つまたはそれを超える追加の薬学的に活性な化合物、およびおよび薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１５６】
別の態様において、一つまたはそれを超える追加の薬学的に活性な化合物は、抗炎症薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、細胞分裂抑制薬、抗増殖薬、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、サイトカイン遮断薬および細胞接着分子の阻害剤から成る群より選択される。
【０１５７】
本明細書中に記載のｐ３８阻害剤組成物は、更に、処置される状態へのそれらの治療的価値について選択される他の治療的試薬との組み合わせで用いられてよい。概して、本明細書中に記載の組成物、および組み合わせ療法が用いられる態様における他の物質は、同じ医薬組成物中で投与される必要はなく、異なった物理的および化学的特性ゆえに、異なった経路で投与されてよい。初回投与は、概して、決められたプロトコルにしたがって行われ、そして次に、認められる作用に基づいて、投薬量、投与様式および投与回数が、引き続き修飾される。特定の場合、本明細書中に記載のｐ３８阻害剤組成物を別の治療薬との組み合わせで投与することが適当である。単に例として、本明細書中に記載のｐ３８阻害剤組成物を与えられた時に患者が経験する副作用の一つが発疹である場合、抗ヒスタミン薬を初回治療薬との組み合わせで投与することは適当である。または、単に例として、ｐ３８阻害剤の治療的有効性は、治療的利点をも有する（治療計画を更に包含する）別の治療薬の投与によって増強される。いずれの場合にも、処置されている疾患、障害または状態にかかわらず、その患者が経験する全体の利点は、単に二つの治療薬の相加であるかまたは、その患者は相乗的利点を経験する。
【０１５８】
治療的に有効な投薬量は、それら薬物が処置組み合わせで用いられる場合に変動する。組み合わせ処置計画で用いるための薬物および他の物質の治療的に有効な投薬量を経験的に決定する方法は、証明されている方法である。組み合わせ処置には、更に、いろいろな時点で開始し且つ停止して患者の臨床管理を助ける周期的処置が含まれる。いずれの場合にも、多数治療薬（その内の一つは、本明細書中に記載のｐ３８阻害剤である）は、いずれの順序でも、または同時でも投与される。同時の場合、多数治療薬は、単一の一体化した形でまたは多数形で（単に例として、単一丸剤としてかまたは二つの別々の丸剤として）与えられてよい。
【０１５９】
いくつかの態様において、治療薬の一方を、多数回用量で与える、または双方を、多数回用量で与える。同時でない場合、多数回用量の間のタイミングは、０週より大〜２週間未満であってよい。
【０１６０】
更に、組み合わせの方法、組成物および製剤は、二つの物質だけの使用に制限されることはなく、多数の治療的組み合わせの使用も考えられる。軽減が求められる一つまたは複数の状態を処置する、予防するまたは改善する投薬計画は、いろいろな因子にしたがって修飾されてよいということは理解される。これら因子には、対象が苦しんでいる障害、更には、対象の齢、体重、性別、食事および医学的状態が含まれる。したがって、実際に用いられる投薬計画は、いくつかの態様において広く変動し、したがって、本明細書中に示される投薬計画から外れる。
【０１６１】
本明細書中に開示の組み合わせ療法を構成する医薬物質は、組み合わせ剤形であってよい、または実質的に同時の投与を予定した別々の剤形であってよい。組み合わせ療法を構成する医薬物質は、どちらの物質も二段投与を必要とする計画で投与されることで、逐次的に投与されてもよい。二段投与計画は、場合により、活性物質の逐次的投与または別々の活性物質の間隔を置いた投与を必要とする。多段投与工程間の時間は、各々の医薬物質の効力、溶解度、バイオアベイラビリティー、血漿半減期および速度論的プロフィールなどの医薬物質の性質に依存して、数分〜数時間である。標的分子濃度の概日変動は、最適用量間隔を決定するのに用いられてよい。
【０１６２】
別の態様において、ｐ３８阻害剤は、付加的または相乗的利点を患者に与える手順との組み合わせで用いられてよい。ｐ３８阻害剤および一つまたは複数の追加の療法は、疾患または状態の発生の前、中または後に投与されてよいので、ｐ３８阻害剤を含有する組成物を投与するタイミングは、いくつかの態様において変動する。したがって、例えば、ｐ３８阻害剤は、予防薬として用いられ、そして疾患または状態の発生を予防するために、疾患または状態を発現する傾向を有する対象に連続投与される。ｐ３８阻害剤および組成物は、症状の開始中にまたは開始後できるだけ早く、対象に投与されてよい。本発明の態様を、本明細書中に示し且つ記載してきたが、このような態様が、単に例として与えられているということは当業者に明らかであろう。ここで、極めて多数の変動、変化および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者に考えられるであろう。本発明のいくつかの態様において、本明細書中に記載の態様へのいろいろな代替が、本発明を実施する場合に用いられるということは理解されるはずである。
【０１６３】
ｐ３８阻害剤は、次のクラスからの薬物との組み合わせで用いることができる。ＮＳＡＩＤ、免疫抑制薬、免疫調節薬、細胞分裂抑制薬、抗増殖薬、血管新生阻害剤、生体物質、ステロイド、ビタミンＤ３類似体、レチノイド、他のキナーゼ阻害剤、サイトカイン遮断薬、コルチコステロイドおよび細胞接着分子の阻害剤。ある対象が、アテローム性動脈硬化症またはアテローム性動脈硬化症に関連する状態に苦しんでいるまたは苦しむリスクがある場合、本明細書中に記載のｐ３８阻害剤組成物は、アテローム性動脈硬化症またはアテローム性動脈硬化症に関連する状態を処置する一つまたはそれを超える物質または方法と一緒に、いずれかの組み合わせで用いられてよい。アテローム性動脈硬化症またはアテローム性動脈硬化症に関連する状態を処置する治療薬／治療的処置の例には、次のいずれかが含まれるが、これに制限されるわけではない。トルセトラピブ（torcetrapib）、アスピリン、ナイアシン、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチン（atorvastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、ロスバスタチン（rosuvastatin）およびシンバスタチン（simvastatin））、コレセベラム（colesevelam）、コレスチラミン、コレスチポール、ジェムフィブロジル、プロブコールおよびクロフィブラート。
【０１６４】
ある対象が、炎症性状態に苦しんでいるまたは苦しむリスクがある場合、本明細書中に記載のｐ３８阻害剤組成物は、炎症性状態を処置する一つまたはそれを超える物質または方法と一緒に、いずれかの組み合わせで用いられてよい。自己免疫性および／または炎症性状態を処置する治療薬／治療的処置の例には、次のいずれかが含まれるが、これに制限されるわけではない。コルチコステロイド；非ステロイド性抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アスピリン、フェノプロフェン（Nalfon）、フルルビプロフェン（Ansaid）、ケトプロフェン、オキサプロジン（Daypro）、ジクロフェナクナトリウム（Voltaren）、ジクロフェナクカリウム（Cataflam）、Etodolac（Lodine）、インドメタシン（Indocin）、Ketorolac（Toradol）、スリンダク（Clinoril）、トルメチン（Tolectin）、Meclofenamate（Meclomen）、メフェナム酸（Ponstel）、Nabumetone（Relafen）、ピロキシカム（Feldene）、ｃｏｘ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ（celecoxib）（Celebrex）））；免疫抑制薬（例えば、メトトレキサート（Rheumatrex）、レフルノミド（leflunomide）（Arava）、アザチオプリン（Imuran）、シクロスポリン（Neoral，Sandimmune）、タクロリムス（tacrolimus）およびシクロホスファミド（Cytoxan）；ＣＤ２０遮断薬（Rituximab）；腫瘍壊死因子（Tumor Necrosis Factor）（ＴＮＦ）遮断薬（例えば、エタネルセプト（etanercept）（Enbrel）、インフリキシマブ（infliximab）（Remicade）およびアダリムマブ（adalimumab）（Humira））；Abatacept（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ）およびインターロイキン−１受容体アンタゴニスト（例えば、Anakinra（Kineret）、インターロイキン６阻害剤（例えば、Actemra）、インターロイキン１７阻害剤（例えば、ＡＩＮ４５７）、Janus キナーゼ阻害剤（例えば、Tasocitinib）、ｓｙｋ阻害剤（例えば、Ｒ７８８）、クロロキンおよびその誘導体。
【０１６５】
癌および腫瘍性疾患に用いるために、ｐ３８阻害剤は、次のクラスの一つまたはそれを超える薬物と一緒に用いられてよく、ここにおいて、抗癌薬は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、抗ＶＥＧＦＲ２抗体、ＫＤＲ抗体、ＡＫＴ阻害剤、ＰＤＫ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｃ−ｋｉｔ／Ｋｄｒチロシンキナーゼ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、ＰＤＧＦＲ−β阻害剤、ＫＩＴ阻害剤、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ受容体ファミリー阻害剤、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ阻害剤、ＲＥＴチロシンキナーゼ受容体ファミリー阻害剤、ＶＥＧＦ−３受容体アンタゴニスト、Ｒａｆプロテインキナーゼファミリー阻害剤、血管新生阻害剤、Ｅｒｂ２阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ抗体、ＮＦｋＢ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、化学療法薬またはグルコース還元剤である。
【０１６６】
Ｆ．キット
本発明は、更に、上記の処置または予防の方法を実施する場合に用いるのに適するキットを含む。一つの態様において、キットは、本発明の方法を実施するのに十分な量で、一つまたはそれを超える本発明の化合物を含む第一剤形およびその投薬量のための容器を含有する。
【０１６７】
Ｇ．中間体
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するのに有用な新規な中間体に関する。
【０１６８】
Ｈ．一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、下に詳述される一般的な合成スキームおよび実験手順に詳しく説明されている方法を用いて製造することができる。これら一般的な合成スキームおよび実験手順は、例示の目的で与えられており、制限するためのものではない。本発明の化合物を製造するのに用いられる出発物質は、商業的に入手可能であるまたは当該技術分野において知られている常套法を用いて製造することができる。
【０１６９】
本発明の化合物の製造のための代表的な手順を、下のスキーム１〜３に概説する。置換ピリジン出発物質は、購入することができるしまたは当該技術分野において知られている方法を用いて製造することができる。ピリジノン中間体１ｃの合成は、４−ヒドロキシピロン１ａとアミノヘテロアリールエステル１ｂとの反応によって行うことができる。Ｎ−ブロモまたはＮ−クロロスクシンイミドをイソプロパノールまたはジクロロエタン中において酢酸またはジクロロ酢酸の存在下で用いた１ｃのハロゲン化は、ハロゲン化ピリジノン１ｄを与えることができる。ｐ−メトキシベンジルクロリドでの１ｄのベンジル化は、１ｆで表されるｐ−メトキシベンジルエーテルを与えることができる。
【０１７０】
【化１０】
0005848775.tif 000039
【０１７１】
エチルエステル１ｆの該当する酸への慣用的な加水分解の後、酸塩化物形成およびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンとの反応は、アミド中間体１ｇを与えることができる。メチルマグネシウムブロミドを用いたメチルケトン１ｈ形成の後、ジｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルとの縮合は、１ｉで表されるエンアミン生成物を与えると考えられる。塩基の存在下におけるアミジン試薬とエンアミン１ｉの縮合は、ピリミジン生成物１ｊを与えることができる。標準的な反応条件下でのｐ−メトキシベンジル基の除去後、適当な複素環式メチルハライドでのアルキル化は、式１ｋで表される所望の最終生成物を与えることができる。
【０１７２】
Ｒ１がブロモまたはヨードである化合物１ｋは、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドおよびトリエチルアミンおよびヘキサメチル二スズまたはトリメチルシリルアセチレンを用いて、メチル基またはエチル基を有するＲ１を含む化合物を得るのに用いることもできる。
【０１７３】
【化１１】
0005848775.tif 000040
【０１７４】
本発明の化合物を製造する別の手順を、スキーム２に概説する。不可欠なアミノピリジン出発物質２ｄは、適当に置換されたニトロピリジン前駆体から、メチル化の後、カルボニル化、そして塩化第一スズを用いた還元によって得ることができる。ピリジノン生成物２ｅは、２ｄと、適当に置換された４−ヒドロキシピロン誘導体との、トリフルオロエタノールまたはジクロロベンゼンなどの溶媒中における塩化リチウムの存在下での反応によって得ることができる。
【０１７５】
Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシンイミドなどの試薬を用いた２ｄのハロゲン化は、２ｆで表される所望の生成物を生成すると考えられる。２ｆの２ｌで表される最終生成物への生成は、前のスキーム１に記載のように達成することができる。２ｈ（Ｒ１＝Ｂｒ）で表されるブロモ中間体は、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドおよびトリエチルアミン（ＵＳ２００５／０１７６７７５号）をＤＭＦ、ＤＭＡまたはアセトニトリルなどの溶媒中で用いて、メチル基またはエチル基を導入するのに用いることができる。
【０１７６】
【化１２】
0005848775.tif 000041
【０１７７】
スキーム３は、Ｘ＝ＣＨおよびＹ＝Ｎである本発明の化合物を得る可能性のある経路を概説する。不可欠なアミノピリジン前駆体３ｃの製造は、ＵＳ７，３４５，０５４号に記載されている。Meldrum’s酸（ＵＳ２００７／００３９９３号）から誘導される試薬との３ｃの縮合は、ピリジノン生成物３ｄを生じることができる。ｐ−メトキシベンジルクロリドを炭酸カリウムの存在下で用いた３ｄ中のヒドロキシル基の保護後、得られた中間体３ｇは、Ｎ−ブロモまたはＮ−クロロスクシンイミドを用いて、３ｈで表される該当するハロゲン化生成物へ変換することができる。中間体３ｈは、スキーム１およびスキーム２に記載の同様の合成工程によって、３ｌで表される最終生成物へ変換することができる。
【０１７８】
【化１３】
0005848775.tif 000042
【０１７９】
アリール基または５員／６員複素環式基のようなＲ５を含む４ｉで表される本発明の他の適当に置換された化合物は、スキーム４に示されるように、４−ヒドロキシピロンおよびヒドロキシルで保護された（シリル、すなわち、ＳＥＭまたはＴＨＰ）アミノピリジン４ａから出発して得ることができる。４ｃを生じるハロゲン化は、より早期のスキームに記載のように、Ｎ−クロロまたはＮ−ブロモスクシンイミドを用いて達成することができる。ベンジルエーテル形成の後、脱保護は、ヒドロキシル中間体４ｆを生成することができる。標準的な条件を用いたトリフラート形成は、４ｇを生じることができ、それは、いろいろなアリールまたはヘテロアリールボロン酸とのパラジウムで触媒されるクロスカップリング反応（Palladium in Heterocyclic chemistry by Jie Jack Li and Gordon W. Gribble）で、４ｈで表される生成物を生じることができる。４ｉで表される本発明の最終化合物は、ｐ−メトキシベンジル除去後、適当な複素環式メチルハライドでのアルキル化によって得ることができる。
【０１８０】
ラセミ生成物は、Chiralcel ＯＪＴＭまたは Chiralpak（登録商標）ＡＤＴＭなどのキラルクロマトグラフィーカラムをエタノールまたはメタノールの移動相中で用いて分離してよい。
【実施例】
【０１８１】
次の実施例は、単に詳しく説明するものであり、いずれにせよ、本開示を制限することはない。
実施例１〜５６７
実施例１〜５６７に各々該当する化合物１〜５６７は、上のスキームＩ〜スキームＩＶにしたがって製造する。
【０１８２】
実施例２８４および２８５
化合物２８４（すなわち、３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン）および化合物２８５（すなわち、２’−［２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル］−３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン）の製造を、実施例に記載する。
【０１８３】
【化１４】
0005848775.tif 000043
【０１８４】
工程１：２’−クロロ−４−ヒドロキシ−５’，６−ジメチル−２Ｈ−１，４’−ビピリジン−２−オンの製造。４−アミノ−５−メチル−２−クロロピリジン（０．５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−６−メチルピロン（０．６６５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．０２５ｇ，０．６ｍｍｏｌ）の十分に粉末の混合物を、密封管中において１６０℃で２０分間加熱した。得られた溶融液を冷却し、そして生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の３％メタノールを用いて単離した。適当な画分を一緒にし、減圧下で濃縮し、得られた固体を、酢酸エチルで摩砕し、冷却し、濾過した。その固体を、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、０．０５３ｇの標題化合物を黄色粉末として得た。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）。
NMR 1H (300 MHz), CDCl3 δ: 10.80 ( br 1H), 8.47 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.97 (br, 1H), 5.57 (d, 1H, J = 2.4Hz ), 1.96 (s, 3H), および 1.83 (s, 3H)。
【０１８５】
工程２：２’−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５’，６−ジメチル−２Ｈ−１，４’−ビピリジン−２−オンの製造。ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヒドロキシ−５’，６−ジメチル−２Ｈ−１−１，４−ビピリジン−２−オン（０．５ｇ，０．６ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロベンジルブロミド（０．１４ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．０９ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮乾固させた。得られた物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の３５％ヘプタンを用いて精製した。適当な画分を一緒にし、減圧下で濃縮して、０．１７ｇの標題化合物を非晶質として得た。ＥＳ−Ｍｓ，ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ），３９９（Ｍ＋Ｎａ）。
NMR 1H (300 MHz), CDCl3 δ: 8.43 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 5.96 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), および 1.89 (s, 3H)。
【０１８６】
工程３：４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５’，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチルの製造。窒素でパージしたオートクレーブ容器中におけるメタノール（１０．０ｍＬ）中の２’−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５’，６−ジメチル−２Ｈ−１，４’−ビピリジン−２−オン（０．２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＢＩＮＡＰ）ＰｄＣｌ２（０．０２１ｇ）を加えた後、トリエチルアミン（０．０７９ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。その容器を、一酸化炭素で３０ｐｓｉまで加圧し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、セライトパッドを介して濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残留物を、酢酸エチルで摩砕し、濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の３％メタノールを用いて精製した。適当な画分を一緒にし、減圧下で濃縮して、０．１５ｇの標題化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ，ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）。
NMR 1H (300 MHz), CDCl3 δ: 8.77 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.98 (2s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), および 1.86 (s, 3H)。
【０１８７】
工程４：３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５’，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチルの製造。ジクロロ酢酸（０．０５ｍＬ）を含有する２−プロパノール（３．０ｍＬ）中の４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５’，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（０．１５ｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０６ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において６０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の４％メタノールを用いて精製した。適当な画分を一緒にし、減圧下で濃縮して、０．１５ｇの標題化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ，ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）。
NMR 1H (300 MHz), CDCl3 δ: 8.82 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.23(s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), および 1.97 (s, 3H)。
【０１８８】
工程５：３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５’，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸の製造。ジオキサン（０．２５ｍＬ）中の３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５’，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（０．１３ｇ，０．３ｍｍｏｌ）および１．５ＮのＮａＯＨ（０．２５ｍＬ，０．３７５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間加熱し、そして室温で更に１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸で酸性にし、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色粉末（０．０８ｇ）として生じ、それを、精製することなく次の工程に用いた。ＥＳ−ＭＳ，ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
工程６：３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５’，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，４’−ビピリジン−２’−Ｎ−メトキシメチルアミドの製造。ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５’，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸（０．０８ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．０５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１．５時間後、その混合物を、氷浴中で冷却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０３ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（０．０４５ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、５℃で３０分間、そして室温で２時間撹拌した。この段階で、更に０．０１５ｇのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびトリエチルアミン（０．０２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。その反応を、氷水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色非晶質（０．０９ｇ）として生じ、それを、精製することなく次の工程に用いた。ＥＳ−ＭＳ，ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
工程７：２’−アセチル−３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５’，６−ジメチル−２Ｈ−１，４’−ビピリジン−２−オンの製造。テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５’，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，４’−ビピリジン−２’−Ｎ−メトキシメチルアミド（０．０９ｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．０８ｍＬ，３Ｍ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で撹拌した。１時間後、更に０．０４ｍＬのメチルマグネシウムブロミドを加え、撹拌を更に１時間続けた。次に、その反応を、冷飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の５％ヘプタンを用いて精製した。適当な画分を一緒にし、減圧下で濃縮して、０．０５５ｇの標題化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ，ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）および４４１（Ｍ＋Ｎａ）。
NMR 1H (300 MHz), CDCl3 δ: 8.72 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.20(s, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), および 1.94 (s, 3H)。
【０１９１】
工程８：３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン（実施例２８４）の製造。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２’−アセチル−３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５’，６−ジメチル−２Ｈ−１，４’−ビピリジン−２−オン（０．０４５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール（０．０４ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、トルエン（１ｍＬ）で処理し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、真空中で２時間乾燥させ、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、そして炭酸カリウム（０．０３ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ−２−メチルプロピアミジン塩酸塩（０．０２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、窒素下において８０℃で１２時間加熱し、真空中で濃縮した。残留物を、水（５ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）とに分配した。有機相を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の３％メタノールを用いて精製した。適当な画分を一緒にし、減圧下で濃縮して、０．０２２ｇの標題化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ，ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）および５３５（Ｍ＋Ｎａ）。
NMR 1H (300 MHz), CDCl3 δ: 8.88 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.77 (s, 1H), 8.28 (d, 1H , J = 5.1 Hz), 8.27 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), および 1.64 (s, 3H)。
【０１９２】
２’−［２−（tert−ブチル）ピリミジン−４−イル］−３−クロロ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５’，６−ジメチル−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン（実施例２８５）の製造。ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の（工程７からの）２’−アセチル−３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５’，６−ジメチル−２Ｈ−１，４’−ビピリジン−２−オン（０．０２４ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール（０．０２ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をトルエン（１ｍＬ）中に溶解させ、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を、真空中で２時間乾燥させた。それを、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、そして炭酸カリウム（０．０２５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリメチルアセトアミジン塩酸塩（０．０２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、窒素下において８０℃で１２時間加熱した。ＤＭＦを真空中で除去し、そして残留物を、水（５ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）とに分配した。有機相を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の３％メタノールを用いて精製した。適当な画分を一緒にし、減圧下で濃縮して、０．０１１ｇの標題化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ，ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
実施例５６８：生物学的検定
Ｐ３８阻害効力およびＰ３８／ＭＫ２基質選択性：化合物の新規なＭＫ２基質選択的阻害機構を、酵素検定において、ＨＳＰ−２７誘導ペプチド基質のｐ３８／ＰＲＡＫで誘発されるリン酸化に対して、ｐ３８／ＭＫ２をブロックする場合の阻害剤効力を比較して評価する。活性化ホスホｐ３８αを阻害する化合物の能力は、ｐ３８α／ＭＫ２およびｐ３８α／ＰＲＡＫカスケード検定フォーマットを用いて評価する。ｐ３８αのキナーゼ活性は、ＧＳＴ−ＭＫ２またはＧＳＴ−ＰＲＡＫをリン酸化するその能力によって決定する。ｐ３８αによるＭＫ２またはＰＲＡＫの活性化は、蛍光標識したＭＫ２特異的ペプチド基質であるＨｓｐ２７ペプチド（ＦＩＴＣ−ＫＫＫＡＬＳＲＱＬＳＶＡＡ）のリン酸化を測定することによって定量する。Ｈｓｐ２７ペプチドのリン酸化は、Caliper LabChip ３０００を用いて定量化する。キナーゼ反応は、３８４ウェルプレート（Matrical，ＭＰ１０１−１−ＰＰ）中において、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０００５％ Tween−２０、０．０１％ＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴおよび２％ＤＭＳＯ中で行う。阻害剤濃度は、０．０２〜３０，０００ｎＭ間で変化するが、Ｈｓｐ２７ペプチド基質およびＭｇＡＴＰは、それぞれ、１μＭおよび１０μＭで一定に保持する。活性化ｐ３８αを、カスケード反応における非リン酸化した１ｎＭのＨｉｓ６−ＭＫ２との反応のために、２０ｐＭの最終濃度へと加える。ｐ３８α／ＰＲＡＫカスケードのために、未活性化ＧＳＴ−ＰＲＡＫは、１ｎＭで一定に保持するが、ｐ３８αは、２０ｐＭの最終濃度へと加える。キナーゼ反応は、室温でインキュベートし、そして３０分後に、停止緩衝液（１８０ｍＭのＨＥＰＥＳ，３０ｍＭのＥＤＴＡおよび０．２％ Coating Reagent−３）の添加によって停止する。これら条件下において、約２０％の基質Ｈｓｐ２７ペプチドをリン酸化する。反応は、Ｈｓｐ２７ペプチドおよびＭｇＡＴＰの添加によって反応を開始するプレインキュベーション実験を除いて、活性化ｐ３８αの添加によって開始する。ｐ３８αの阻害剤とのプレインキュベーション、または未活性化Ｈｉｓ６−ＭＫ２または未活性化ＧＳＴ−ＰＲＡＫおよび阻害剤とのｐ３８αのプレインキュベーションを、室温において２Ｘ最終検定濃度で２４０分行った後、ＡＴＰおよびＨｓｐ２７ペプチドを加えて、触媒作用を開始する。ｐ３８α化合物阻害効力は、ｐ３８α／ＭＫ２カスケード検定による用量反応ＩＣ５０値またはＫｉ値から定量するが、基質選択性は、ｐ３８α／ＰＲＡＫ：ｐ３８α／ＭＫ２のＩＣ５０値の比率として計算する。この検定において評価される本明細書中の上記の式（Ｉ）種化合物は、自己免疫疾患およびリンパ腫などのｐ３８キナーゼで媒介される疾患の処置に治療的利点を与えると期待される。
【０１９４】
化合物を、上記の検定にしたがって調べて、下記のＩＣ５０値を得た。
【０１９５】
【表２９】
0005848775.tif 000044
【０１９６】
ヒト単球におけるサイトカイン調節：ｐ３８経路は、ＴＮＦα、ＩＬ−１βおよびＩＬ−６を含めた多数の炎症誘発性サイトカインの生合成に臨界的であることが分かった。サイトカイン生産をブロックするｐ３８阻害剤の効力および効能の評価は、ヒトＵ９３７細胞系を用いて行う。Ｕ９３７ヒト前単球細胞系は、American Type Culture Collection（Rockville, MD）より入手する。これら細胞は、Burnette（Burnette et al, (2009). SD0006: a potent, selective and orally available inhibitor of p38 kinase, Pharmacology 84(1):42-60）によって記載の単球／マクロファージ表現型へ分化する。分化したＵ９３７細胞を、９６ウェル組織培養プレート（２００，０００個細胞／ウェル）中の完全培地中に播種する。２４時間後、それら細胞を、化合物の存在下または不存在下において６０分間前処理後、ＬＰＳ（０．１μｇ／ｍＬ）で４時間刺激する。次に、ＥＬＩＳＡによるＴＮＦα、ＩＬ−６またはＩＬ−１βのレベル決定のために培地を集める。サイトカイン濃度は、四パラメーターロジスティックモデルを用い、そして最良の最小二乗適合へ反復後にＩＣ５０を解明して、リコンビナントタンパク質標準曲線から外挿する。この検定において評価される本明細書中の上記の式（Ｉ）の化合物は、リンパ腫または炎症などのｐ３８キナーゼで媒介される疾患の処置に治療的利点を与えると期待される。
【０１９７】
関節リウマチ滑膜線維芽細胞（ＲＡＳＦ）におけるＩＬ１βで誘発されるプロスタグランジン生産：関節リウマチ滑膜線維芽細胞（ＲＡＳＦ）は、膝関節全置換を受けていた女性ＲＡ患者の炎症を起こした滑膜に由来する。滑膜組織を、隣接した軟骨から引き離し、そしてコラゲナーゼを含む単細胞中に分散させる。細胞を増やし且つ貯蔵する。ＲＡＳＦ細胞を、上記 Burnette によって記載のように、更に培養する。ＲＡＳＦ細胞を、９６ウェル組織培養プレート（５ｘ１０４個細胞／ウェル）中の完全培地中に播種する。２４時間後、その培地を、１％ＦＢＳを含有する新鮮増殖培地と交換する。細胞を、連続濃度（３０，０００〜０．０１ｎＭ）の化合物またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ビヒクル対照で１時間処理後、１ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１β（R&D Systems, Minneapolis, MN）で、３７℃において１８〜２０時間刺激し、そしてならし培地を集める。培地中のＰＧＥ２レベルは、ＥＬＩＳＡ（Cayman Chemical, Ann Arbor, MI）によって定量する。この検定において評価される本明細書中の上記の式（Ｉ）種化合物は、リンパ腫または関節リウマチなどのｐ３８キナーゼで媒介される疾患の処置に治療的利点を与えると期待される。
【０１９８】
ＨＵＶＥＣ細胞における基質選択性：化合物を、ｐ３８／ＭＫ２の選択的阻害での生化学的特性決定工程から識別する場合、それを、次に、細胞に基づく検定中に入れて、酵素から細胞翻訳可能性を証明する。これら検定は、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を利用して、ｐ３８の別の下流基質であるＭＳＫに連結している組織因子（ＴＦ）の生産を控えながら、Ｈｓｐ２７リン酸化（ｐ３８／ＭＫ２活性化のバイオマーカー）の阻害を示す。９６ウェルフォーマットにおいて、（５継代またはそれ未満での）接着性ＨＵＶＥＣを、基準としての非選択的ｐ３８阻害剤または対照のビヒクルを含めた連続希釈化合物で１時間処理する。Ｈｓｐ２７リン酸化には、次に、細胞を、５００ｐｇ／ｍＬのＩＬ−１βで０．５時間刺激し、培地を除去し、細胞を溶解させ、そして溶解産物中のホスホＨｓｐ２７を、酵素結合免疫吸着検定法（enzyme-linked immunosorbent assay）（ＥＬＩＳＡ）（Life Technologies, Carlsbad, CA）によって定量する。ＴＦ放出の手順は、ＩＬ−１β刺激が５時間進行することを除いて、同様のＥＬＩＳＡに基づく検定（American Diagnostica, Stanford, CT）である。ＴＦ阻害ＩＣ５０：ＨＳＰ２７リン酸化阻害ＩＣ５０の比率を、これら細胞における基質選択性指数として定義する。この検定において評価される本明細書中の上記の式（Ｉ）種化合物は、リンパ腫および自己炎症性疾患などのｐ３８キナーゼで媒介される疾患の処置に治療的利点を与えると期待される。
【０１９９】
イヌＢ細胞成長調節：ｐ３８阻害剤は、イヌＢ細胞の増殖および生存を唯一阻害することが分かった。イヌＢ細胞へのこの選択的作用は、米国において＞４０，０００の伴侶動物に強く影響を与える致命的疾患であるイヌＢ細胞リンパ腫の治療的処置に活用することができる。Ｂ細胞成長へのｐ３８阻害剤の影響の定量は、Ｂ細胞リンパ腫における効能の細胞性指標である。この検定において評価される本明細書中の上記の式（Ｉ）種化合物は、リンパ腫などのｐ３８キナーゼで媒介される疾患の処置に治療的利点を与えると期待される。これら検定は、Saint Louis University Animal Care and Use Committee によって Seventh Wave Laboratories と協力して承認されたプロトコールで得られるビーグル犬脾臓を利用する。白血球は、脾細胞から、Histopaque １０７７による遠心分離によって単離する。増殖への作用を評価するために、次に、白血球を、９６ウェルプレート中においてビヒクルまたは試験化合物の存在下で４８時間培養する。細胞を、ＴＬＲ４刺激のためのＬＰＳ；黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）Ｂ細胞マイトジェン；またはコンカナバリンＡ Ｔ細胞マイトジェンで刺激後、増殖を、ＢＲＤＵインコーポレーション（incorporation）ＥＬＩＳＡ（Roche, Mannheim, Germany）で定量する。アポトーシス実験には、白血球を、９６ウェルポリプロピレンＵ底プレート上にプレーティングし、そしてｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤またはスタウロスポリン（正対照として）で、（アポトーシス速度を増加させることが必要な場合）アクチノマイシンＤまたはシクロヘキシミドの存在下または不存在下において２４時間まで処理する。アポトーシスは、Caspase-Glo ３／７ルミネセンス検定（Promega, Madison, WI）を用いて決定する。双方の検定において、増加する濃度の阻害剤とのインキュベーション後に得られる値を、阻害剤不含の負対照と比較する。
【０２００】
ラットにおけるＬＰＳで誘発されるＴＮＦα生産：ラットは、１８時間絶食させた後、経口投与し、そして実験の間中、水を自由に摂取させる。各々の処置群は、５匹の実験動物から成る。化合物は、０．５％メチルセルロース（Sigma Aldrich, St. Louis, MO）、０．０２５％ Tween ２０（Sigma Aldrich）から成るビヒクル中の懸濁液として調製する。化合物またはビヒクルを、経口強制飼養によって１ｍＬの容量で投与する。二つのビヒクル群を実験毎に用いて、実験内変動性を制御する。ＬＰＳ（大腸菌（E. coli）血清型０１１１：Ｂ４，Sigma Aldrich）を、０．５ｍＬの無菌生理食塩水（Baxter Healthcare, Deerfield, IL）中に１ｍｇ／ｋｇの用量で、化合物静脈内注射後４時間に投与する。血液は、最大のＴＮＦαおよびＩＬ−１β生産に該当する時点であるＬＰＳ注射後９０分に、心臓穿刺によって血清分離管中に集める。凝固後、血清を吸引し、−２０℃で貯蔵し、そしてＩＬ−１βおよびＴＮＦαのレベルを、ＥＬＩＳＡ（上記 Burnette）によって定量する。この検定において評価される本明細書中の上記の式（Ｉ）種化合物は、リンパ腫または炎症などのｐ３８キナーゼで媒介される疾患の処置に治療的利点を与えると期待される。
【０２０１】
挙げられた文書はすべて、そのまま援用される。本発明の要素またはその一つまたは複数の代表的な態様を紹介する場合、「ある」、「その」および「この」という冠詞は、一つまたはそれを超える要素が存在するということを意味するものである。「含むこと」、「包含すること」および「有すること」という用語は、挙げられた要素以外に追加の要素が存在してよいということを含める且つ意味するものである。本発明を、具体的な態様に関して記載してきたが、これら態様の詳細は、制限として解釈されるべきではない。