(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアを封入する膜コーティング組成物を含む固形剤形であって、
（ｉ）前記コアは、少なくとも１種の医薬の活性成分、動物用医薬の活性成分、又は栄養補助食品の活性成分を含む活性成分を含有し、
（ｉｉ）前記膜コーティング組成物は、エチルセルロース及びグアーゴムを含み、前記グアーゴムは、コーンプレート粘度計で６ｃｍのアクリルコーン（１°）を用いて１分間の平衡後に２０℃で回転させて測定された１％グアーゴム水溶液において、せん断速度５０／秒で１５１．０ｃｐｓから２，０００ｃｐｓの見かけ粘度を有し、ここでせん断は、２９秒間にわたる２５ステップにおいて１から５０／秒まで直線的に増加され、
（ｉｉｉ）当該剤形は、前記活性成分の制御された放出をもたらし、
（ｉｖ）前記グアーゴムは、グアーゴム及びエチルセルロースの重量に基づいて５重量％より多い量で存在し、
（ｖ）当該剤形は、エタノール抵抗性である、
固形剤形。
【請求項２】
（ｉ）０．１Ｍ塩酸に３７℃で２時間及び続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーに３７℃で３時間における、及び（ｉｉ）０．１Ｍ塩酸と４０％エタノールに３７℃で２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーに３７℃で少なくとも３時間における、前記活性成分の放出プロファイルの違いは、エタノールを含まない媒体においては放出される活性が２０％未満の場合は１５％未満であって、エタノールを含まない媒体においては放出される活性が２０％より大きく４０％までの場合は３０％未満である、請求項１に記載の固形剤形。
【請求項３】
前記エチルセルロース：グアーゴムの重量％比は、それぞれ６０：４０から９５：１５未満である、請求項１に記載の固形剤形。
【請求項４】
前記比は、それぞれ７０：３０から９３：７である、請求項３に記載の固形剤形。
【請求項５】
前記比は、それぞれ８０：２０から９２：８である、請求項３に記載の固形剤形。
【請求項６】
前記比は、それぞれ８５：１５から９０：１０である、請求項３に記載の固形剤形。
【請求項７】
前記比は、それぞれ９０：１０である、請求項３に記載の固形剤形。
【請求項８】
前記コーティング組成物は、さらに可塑剤を含む、請求項１に記載の固形剤形。
【請求項９】
前記膜コーティング組成物は、さらに界面活性剤又は抗タッキング剤の少なくとも１つを含む、請求項１に記載の固形剤形。
【請求項１０】
前記コーティング組成物は、乾燥固形基準で剤形全体の２から４０重量％の量で存在する、請求項１に記載の固形剤形。
【請求項１１】
前記コアは、粒剤、錠剤、カプセル、顆粒、膜、あらゆる固体で被覆された剤形である、請求項１に記載の固形剤形。
【請求項１２】
前記グアーゴムは、２５０ｃｐｓよりも大きい見かけ粘度を有する、請求項１に記載の固形剤形。
【請求項１３】
エチルセルロースとグアーゴムとを含む膜コーティング組成物であって、（ｉ）前記グアーゴムは、コーンプレート粘度計で６ｃｍのアクリルコーン（１°）を用いて１分間の平衡後に２０℃で回転させて測定された１％グアーゴム水溶液において、せん断速度５０／秒で１５１．０ｃｐｓから２，０００ｃｐｓの見かけ粘度を有し、ここでせん断は、２９秒間にわたる２５ステップにおいて１から５０／秒まで直線的に増加され、（ｉｉ）当該膜コーティング組成物は、当該膜コーティング組成物を含有する固形剤形内に含有される医薬の活性成分、動物用医薬の活性成分、又は栄養補助食品の活性成分の制御された放出と前記活性成分へのエタノール抵抗性とをもたらす、
膜コーティング組成物。
【請求項１４】
前記エチルセルロース：グアーゴムの重量％比は、それぞれ７０：３０から９３：７である、請求項１３に記載の膜コーティング組成物。
【請求項１５】
さらに可塑剤を含む、請求項１３に記載の膜コーティング組成物。
【請求項１６】
前記グアーゴムは、２５０ｃｐｓよりも大きい見かけ粘度を有する、請求項１３に記載の膜コーティング組成物。
【請求項１７】
固形剤形のコアにおける医薬の活性成分、動物用医薬の活性成分、又は栄養補助食品の活性成分のエタノール感受性を低減する方法であって、請求項１３に記載の膜コーティング組成物を含有する膜コーティング組成物で前記コアを被覆することを含み、当該膜コーティング組成物は、前記活性成分の制御された放出と前記活性成分へのエタノール抵抗性とをもたらす、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放出を制御された固形剤形、放出を制御された膜コーティング組成物、及び固形剤形のエタノール感受性を低減する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
放出を制御された剤形は、即時放出剤形の投与と比較して、剤形投与後の活性成分の放出を持続及び／又は遅延させることを目的とするものである。このような持続的な応答は、即時放出及び短期作用剤形では得ることができない多くの特有の治療的効果をもたらす。
【０００３】
本技術分野で知られている、放出を制御された剤形は、ビーズ、粒剤、球状体、被覆されたカプセル、被覆された錠剤及びイオン交換樹脂などであって、活性薬剤の持続的放出は、当該薬剤の放出を遅らせるため、コーティング層又はマトリクス調合物を経由する活性薬剤の透過を介して実現される。
【０００４】
放出を制御されたすべての剤形に必要不可欠な特性は、放出プロファイルの安定性及び一貫性であって、承認申請において実証されなければならない。放出を制御された剤形の意図するところは、過剰投与につながる早期の放出（“ドーズダンピング”）の危険を軽減することでなければならない。剤形とエタノールとの同時投与は、放出を速めるので、エタノールの影響に対する剤形の感受性を低減することが必要である。
【０００５】
放出を制御された剤形のエタノールに対する感受性は重大である。例えば、組み込まれた薬剤が極めて強力な場合、（即時放出剤形で見られるよりも）高い投与量で存在し、及び／又は望ましくない副作用が深刻化するおそれがある。アルコール飲料と固形剤形とを同時に摂取することは、意図されていない速い放出速度及び致命的な副作用の可能性を導く。結果として、エタノールへの感受性は、市場からの製品の撤退を招く。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、周囲のバルク流体中の高濃度のエタノールへの感受性を低減する新規のポリマー膜コーティングを同定することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明者らは、驚くべきことに、本発明に係る特定のグアーゴムを、エチルセルロースをベースにした膜コーティングに少量加えることが、高濃度のエタノールによる速い薬剤放出の望ましくない増大を効果的に抑制することを見出した。例えば、本発明の１０及び１５％グアーゴムを含むエチルセルロース水分散液Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤで被覆されたマトリクス粒剤（ペレット剤）からのテオフィリン放出は、放出媒体に４０％エタノールが含まれていても影響を受けなかった。さらに、本発明のコーティングの薬剤放出は、長期間及びストレス下で保管しても維持されることがわかった。
【０００８】
本発明は、コアを封入する膜コーティング組成物を含む固形剤形に関するものであって、（ｉ）コアは、少なくとも１種の医薬の活性成分、動物用医薬の活性成分、又は栄養補助食品の活性成分を含む活性成分を含有し；（ｉｉ）膜コーティング組成物は、エチルセルロース及びグアーゴムを含み、グアーゴムは、コーンプレート粘度計で６ｃｍのアクリルコーン（１°）を用いて１分間の平衡後に２０℃で回転させて測定された１％グアーゴム水溶液において、せん断速度５０／秒での見かけ粘度≧１５１．０ｃｐｓを有し、ここでせん断は、２９秒間にわたる２５ステップにおいて１から５０／秒まで直線的に増加され、；（ｉｉｉ）剤形は、活性成分の制御された放出をもたらし、；（ｉｖ）グアーゴムは、グアーゴム及びエチルセルロースの重量に基づいて５重量％より多い量で存在し、；かつ（ｖ）剤形はエタノール抵抗性である。
【０００９】
また、本発明は、固形剤形のための放出を制御された膜コーティング組成物に関する。本発明の膜コーティング組成物は、エチルセルロース及びグアーゴムを含み、グアーゴムは、コーンプレート粘度計で６ｃｍのアクリルコーン（１°）を用いて１分間の平衡後に２０℃で回転させて測定された１％グアーゴム水溶液において、せん断速度５０／秒での見かけ粘度≧１５１．０ｃｐｓを有し、ここでせん断は、２９秒間にわたる２５ステップにおいて１から５０／秒まで直線的に増加される。本発明の膜コーティング組成物は、膜コーティング組成物を含む固形剤形内に含有される医薬の活性成分、動物用医薬の活性成分、又は栄養補助食品の活性成分の制御された放出及びこれらの活性成分へのエタノール抵抗性をもたらす。
【００１０】
他の態様では、本発明は、固形剤形のコアにおける医薬の活性成分、動物用医薬の活性成分、又は栄養補助食品の活性成分のエタノール感受性を低減する方法に関するものであって、エチルセルロース及びグアーゴムを含む膜コーティング組成物でコアを被覆し、グアーゴムは、コーンプレート粘度計で６ｃｍのアクリルコーン（１°）を用いて１分間の平衡後に２０℃で回転させて測定された１％グアーゴム水溶液において、せん断速度５０／秒での見かけ粘度≧１５１．０ｃｐｓを有し、ここでせん断は、２９秒間にわたる２５ステップにおいて１から５０／秒まで直線的に増加される。本発明の膜コーティング組成物は、制御された放出及びエタノール抵抗性を、固形剤形内の活性成分にもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ】０．１Ｍ塩酸に２時間及びｐＨ７．４のリン酸バッファーに後続の６時間（黒四角）、又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間及びｐＨ７．４のリン酸バッファーに後続の６時間（白四角）暴露における、（ａ）９０：１０のエチルセルロース：かなり低いηのグアーゴム（本明細書に記載の段階的フロー法で測定した場合、１５ｃｐｓの見かけ粘度を有する）で被覆された（２０％）粒剤からのテオフィリン放出を示す。
【図１Ｂ】０．１Ｍ塩酸に２時間及びｐＨ７．４のリン酸バッファーに後続の６時間（黒四角）、又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間及びｐＨ７．４のリン酸バッファーに後続の６時間（白四角）暴露における、（ｂ）９０：１０のエチルセルロース：低いηのグアーゴム（本明細書に記載の段階的フロー法で測定した場合、５２ｃｐｓの見かけ粘度を有する）で被覆された（２０％）粒剤からのテオフィリン放出を示す。
【図１Ｃ】０．１Ｍ塩酸に２時間及びｐＨ７．４のリン酸バッファーに後続の６時間（黒四角）、又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間及びｐＨ７．４のリン酸バッファーに後続の６時間（白四角）暴露における、（ｃ）９０：１０のエチルセルロース：高いηのグアーゴム（本明細書に記載の段階的フロー法で測定した場合、５７５−６２５ｃｐｓの見かけ粘度を有すると推定される）で被覆された（２０％）粒剤からのテオフィリン放出を示す。
【図２】（ｉ）０．１Ｍ塩酸に２時間及びｐＨ７．４のリン酸バッファーに後続の６時間（黒四角）、又は（ｉｉ）６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間及びｐＨ７．４のリン酸バッファーに後続の６時間（白四角）暴露における、８５：１５のエチルセルロース：中間のηのグアーゴム（本明細書に記載の段階的フロー法で測定した場合、３２０ｃｐｓの見かけ粘度を有する）で被覆された薬剤マトリクス粒剤（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）からのテオフィリン放出を示す（コーティングレベル：２０％；１０％タルク）。
【図３】０．１Ｍ塩酸（黒四角）又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノール（白四角）に暴露における８５：１５のエチルセルロース：中間のηのグアーゴムを含む膜の乾燥質量の減少を示す。
【図４Ａ】Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ及びグアーゴムの適合性を示す。２４時間撹拌した８５：１５のＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＯ：中間のηのグアーゴム水分散液の顕微鏡写真を示す。
【図４Ｂ】Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ及びグアーゴムの適合性を示す。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＯ：中間のηのグアーゴム（ポリマー：ポリマー混合比＝８５：１５）から調製された薄膜の顕微鏡写真を示す。
【図５Ａ】０．１Ｍ塩酸に２時間及びｐＨ７．４のリン酸バッファーに後続の６時間（黒四角）、又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間及びｐＨ７．４のリン酸バッファーに後続の６時間（白四角）暴露における、９０：１０のエチルセルロース：中間のηのグアーゴムで被覆された粒剤（コーティング分散液全体で１％グアーゴム）からのテオフィリン放出を示す（コーティングレベル：３０％）。水分散液は、（ａ）５０％タルク（図５Ａ）を含んでいた。
【図５Ｂ】０．１Ｍ塩酸に２時間及びｐＨ７．４のリン酸バッファーに後続の６時間（黒四角）、又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間及びｐＨ７．４のリン酸バッファーに後続の６時間（白四角）暴露における、９０：１０のエチルセルロース：中間のηのグアーゴムで被覆された粒剤（コーティング分散液全体で１％グアーゴム）からのテオフィリン放出を示す（コーティングレベル：３０％）。水分散液は、（ｂ）２０％ＧＭＳ（図５Ｂ）を含んでいた。
【図６】９０：１０のエチルセルロース：中間のηのグアーゴムで被覆された粒剤（コーティング分散液全体で１％グアーゴム）の保管安定性を示す。自然又はストレス条件での保管前及び保管１２ヶ月後のテオフィリン放出が、６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間及びｐＨ７．４のリン酸バッファーに後続の６時間暴露において評価された（５０％タルク；コーティングレベル：３０％）。
【図７】６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーに後続の６時間における、８５：１５の２０％  ｗ／ｗエチルセルロース：中間のηのグアーゴム（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）で被覆された粒剤からのテオフィリン放出への（図中に示された）硬化条件の影響を示す。
【図８Ａ】８５：１５のエチルセルロース：中間のηのグアーゴム（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）で被覆された粒剤（コーティングレベル：２０％  ｗ／ｗ）の保管安定性への硬化条件（図中に示された：“６０℃で１日”、６０℃で１日かつ相対湿度７５％”、６０℃で２日”、又は“６０℃で２日かつ相対湿度７５％”）の影響を示す。より具体的には、（ａ）自然条件（図８Ａ）での保管前（実線曲線；黒記号）及び６ヶ月の開放保管後（点線曲線；白記号）のテオフィリン放出を示す。放出媒体は、６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールで最初の２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーに後続の６時間であった。
【図８Ｂ】８５：１５のエチルセルロース：中間のηのグアーゴム（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）で被覆された粒剤（コーティングレベル：２０％  ｗ／ｗ）の保管安定性への硬化条件（図中に示された：“６０℃で１日”、６０℃で１日かつ相対湿度７５％”、６０℃で２日”、又は“６０℃で２日かつ相対湿度７５％”）の影響を示す。（ｂ）ストレス条件（４０℃かつ相対湿度７５％；図８Ｂ）での保管前（実線曲線；黒記号）及び６ヶ月の開放保管後（点線曲線；白記号）のテオフィリン放出を示す。放出媒体は、６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールで最初の２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーに後続の６時間であった。
【図９】コーティング処理の再現性を示す。０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（黒記号）又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（白記号）における、３つの異なる粒剤バッチ（８５：１５の２０％  ｗ／ｗエチルセルロース：中間のηのグアーゴムで被覆され、コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）からのテオフィリン放出が示されている。
【図１０】バルク流体の撹拌の程度に対する薬剤放出の堅牢性を示す。０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（黒記号）又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（白記号）における（図のように）異なる撹拌速度での、８５：１５の２０％  ｗ／ｗエチルセルロース：中間のηのグアーゴム（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）で被覆された粒剤からのテオフィリン放出が示されている。
【図１１】エタノールへの暴露時間の影響を示す。６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（黒記号）又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに８時間（白記号）における、８５：１５の２０％  ｗ／ｗのエチルセルロース：中間のηのグアーゴム（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）で被覆された粒剤からのテオフィリン放出が示されている。
【図１２Ａ】エタノールへの薬剤放出の感受性に及ぼすエチルセルロース：中間のηのグアーゴムの（図中に示された）混合比（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）の影響を示す。０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（黒記号）又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（白記号）における粒剤（１５％のコーティングレベル）からのテオフィリン放出が示されている。
【図１２Ｂ】エタノールへの薬剤放出の感受性に及ぼすエチルセルロース：中間のηのグアーゴムの（図中に示された）混合比（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）の影響を示す。０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（黒記号）又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（白記号）における粒剤（１５％のコーティングレベル）からのテオフィリン放出が示されている。
【図１２Ｃ】エタノールへの薬剤放出の感受性に及ぼすエチルセルロース：中間のηのグアーゴムの（図中に示された）混合比（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）の影響を示す。０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（黒記号）又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（白記号）における粒剤（１５％のコーティングレベル）からのテオフィリン放出が示されている。
【図１２Ｄ】エタノールへの薬剤放出の感受性に及ぼすエチルセルロース：中間のηのグアーゴムの（図中に示された）混合比（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）の影響を示す。０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（黒記号）又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（白記号）における粒剤（１５％のコーティングレベル）からのテオフィリン放出が示されている。
【図１２Ｅ】エタノールへの薬剤放出の感受性に及ぼすエチルセルロース：中間のηのグアーゴムの（図中に示された）混合比（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）の影響を示す。０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（黒記号）又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（白記号）における粒剤（１５％のコーティングレベル）からのテオフィリン放出が示されている。
【図１２Ｆ】エタノールへの薬剤放出の感受性に及ぼすエチルセルロース：中間のηのグアーゴムの（図中に示された）混合比（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）の影響を示す。０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（黒記号）又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（白記号）における粒剤（１５％のコーティングレベル）からのテオフィリン放出が示されている。
【図１３Ａ】エチルセルロース：中間のηのグアーゴムの（図のように）異なる混合比（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）で被覆された粒剤のＳＥＭ写真を示す（放出媒体への暴露前）。
【図１３Ｂ】エチルセルロース：中間のηのグアーゴムの（図のように）異なる混合比（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）で被覆された粒剤のＳＥＭ写真を示す（放出媒体への暴露前）。
【図１３Ｃ】エチルセルロース：中間のηのグアーゴムの（図のように）異なる混合比（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）で被覆された粒剤のＳＥＭ写真を示す（放出媒体への暴露前）。
【図１４Ａ】（図のように）ｔ＝０（図１４Ａ）での８５：１５のエチルセルロース：中間のηのグアーゴムを含む遊離のポリマー膜の巨視的写真を示す。
【図１４Ｂ】（図のように）０．１Ｍ塩酸（図１４Ｂ）に２時間暴露及び後続の乾燥後における８５：１５のエチルセルロース：中間のηのグアーゴムを含む遊離のポリマー膜の巨視的写真を示す。
【図１４Ｃ】（図のように）６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間（図１４Ｃ）暴露及び後続の乾燥後における８５：１５のエチルセルロース：中間のηのグアーゴムを含む遊離のポリマー膜の巨視的写真を示す。
【図１５Ａ】ａ）（水＋エタノール）含有量（図１５Ａ）に対するエチルセルロース：中間のηのグアーゴムの（図中に示された）混合比の影響を示す。
【図１５Ｂ】ｂ）６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールへの暴露における、遊離の薄膜の乾燥質量の変化（図１５Ｂ）に対するエチルセルロース：中間のηのグアーゴムの（図中に示された）混合比の影響を示す。
【図１６】９３：７の２０％  ｗ／ｗエチルセルロース：中間のηのグアーゴム（コーティング分散液全体で１％グアーゴム）で被覆された粒剤からのテオフィリン放出へのバルク流体における（図中に示された）エタノール含有量の影響を示す。放出媒体は、０．１Ｍ塩酸：エタノール混合液に最初の２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーに後続の６時間であった。
【図１７Ａ】（ｉ）０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（黒記号）における、又は（ｉｉ）６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（白記号）における、ａ）８５：１５のエチルセルロース：中間のηのグアーゴム（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム；図１７Ａ）で被覆された粒剤からのテオフィリン放出への（図中に示された）コーティングレベルの影響を示す。
【図１７Ｂ】（ｉ）０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（黒記号）における、又は（ｉｉ）６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（白記号）における、ｂ）９３：７（コーティング分散液全体で１％グアーゴム；図１７Ｂ）で被覆された粒剤からのテオフィリン放出への（図中に示された）コーティングレベルの影響を示す。
【図１８Ａ】８５：１５の２０  ｗ／ｗエチルセルロース：中間のηのグアーゴム（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）で被覆されたテオフィリン粒剤の保管安定性を示す。薬剤放出は、６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーにおける（ａ）自然条件（２５℃かつ相対湿度６０％；図１８Ａ）下での、保管前（実線曲線、黒記号）と６ヶ月及び１２ヶ月の開放保管後（点線曲線、白記号）において示された。
【図１８Ｂ】８５：１５の２０  ｗ／ｗエチルセルロース：中間のηのグアーゴム（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）で被覆されたテオフィリン粒剤の保管安定性を示す。薬剤放出は、６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーにおける（ｂ）ストレス条件（４０℃かつ相対湿度７５％；図１８Ｂ）下での、保管前（実線曲線、黒記号）と６ヶ月及び１２ヶ月の開放保管後（点線曲線、白記号）において示された。
【図１９Ａ】（ａ）粒剤に噴霧された製剤の（本明細書に記載の段階的フロー法で測定した）見かけ粘度（図１９Ａ）へのコーティング分散液希釈の影響を示す。バーは、エチルセルロース：中間のηのグアーゴムの混合比を示す（それぞれ９３：７、９０：１０及び８５：１５  ｗ／ｗ）。
【図１９Ｂ】（ｂ）製剤の“グアーゴム＋すべての水”含有量に対する中間のηのグアーゴムの割合（図１９Ｂ）へのコーティング分散液希釈の影響を示す。バーは、エチルセルロース：中間のηのグアーゴムの混合比を示す（それぞれ９３：７、９０：１０及び８５：１５  ｗ／ｗ）。
【図２０Ａ】（ｉ）０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーにおける（黒記号）又は（ｉｉ）６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーにおける（白記号）、エチルセルロース：中間のηのグアーゴムの図のように異なる混合物で被覆された粒剤（コーティングレベル：２０％  ｗ／ｗ）からのテオフィリン放出へのグアーゴム希釈（０．７％に対して１％）の影響を示す。
【図２０Ｂ】（ｉ）０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーにおける（黒記号）又は（ｉｉ）６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーにおける（白記号）、エチルセルロース：中間のηのグアーゴムの図のように異なる混合物で被覆された粒剤（コーティングレベル：２０％  ｗ／ｗ）からのテオフィリン放出へのグアーゴム希釈（０．７％に対して１％）の影響を示す。
【図２０Ｃ】（ｉ）０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーにおける（黒記号）又は（ｉｉ）６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーにおける（白記号）、エチルセルロース：中間のηのグアーゴムの図のように異なる混合物で被覆された粒剤（コーティングレベル：２０％  ｗ／ｗ）からのテオフィリン放出へのグアーゴム希釈（０．７％に対して１％）の影響を示す。
【図２０Ｄ】（ｉ）０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーにおける（黒記号）又は（ｉｉ）６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーにおける（白記号）、エチルセルロース：中間のηのグアーゴムの図のように異なる混合物で被覆された粒剤（コーティングレベル：２０％  ｗ／ｗ）からのテオフィリン放出へのグアーゴム希釈（０．７％に対して１％）の影響を示す。
【図２１Ａ】ａ）０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーにおける、８５：１５の２０％  ｗ／ｗエチルセルロース：中間のηのグアーゴム（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）で被覆された単一の粒剤からのテオフィリン放出を示す。太い曲線は、それぞれの平均値を示し、エラーバーは、標準偏差を示す。
【図２１Ｂ】ｂ）６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーにおける、８５：１５の２０％  ｗ／ｗエチルセルロース：中間のηのグアーゴム（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）で被覆された単一の粒剤からのテオフィリン放出を示す。太い曲線は、それぞれの平均値を示し、エラーバーは、標準偏差を示す。
【図２２】バルク流体の浸透圧の影響を示す。異なる塩化ナトリウム量を含む０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーにおいて、８５：１５の２０％  ｗ／ｗエチルセルロース：中間のηのグアーゴム（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）で被覆された粒剤からのテオフィリン放出が示された。
【図２３Ａ】（図のように）ｔ＝０における、８５：１５の２０％  ｗ／ｗエチルセルロース：中間のηのグアーゴム（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）で被覆された粒剤の表面のＳＥＭ写真を示す。
【図２３Ｂ】（図のように）０．１Ｍ塩酸に２時間（かつ後続の乾燥）暴露後における、８５：１５の２０％  ｗ／ｗエチルセルロース：中間のηのグアーゴム（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）で被覆された粒剤の表面のＳＥＭ写真を示す。
【図２３Ｃ】（図のように）６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間（かつ後続の乾燥）暴露後における、８５：１５の２０％  ｗ／ｗエチルセルロース：中間のηのグアーゴム（コーティング分散液全体で０．７％グアーゴム）で被覆された粒剤の表面のＳＥＭ写真を示す。
【図２４Ａ】室温での乾燥状態における（図２４Ａ）遊離のエチルセルロース：中間のηのグアーゴム膜の力学的性質を示す。エチルセルロース：グアーゴム混合比は、図中に示されている。
【図２４Ｂ】６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに（図のように）異なる時間暴露後、３７℃での湿潤状態における（図２４Ｂ）遊離のエチルセルロース：中間のηのグアーゴム膜の力学的性質を示す。エチルセルロース：グアーゴム混合比は、図中に示されている。
【図２４Ｃ】室温での乾燥状態における（図２４Ｃ）遊離のエチルセルロース：中間のηのグアーゴム膜の力学的性質を示す。エチルセルロース：グアーゴム混合比は、図中に示されている。
【図２４Ｄ】６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに（図のように）異なる時間暴露後、３７℃での湿潤状態における（図２４Ｄ）遊離のエチルセルロース：中間のηのグアーゴム膜の力学的性質を示す。エチルセルロース：グアーゴム混合比は、図中に示されている。
【図２４Ｅ】室温での乾燥状態における（図２４Ｅ）遊離のエチルセルロース：中間のηのグアーゴム膜の力学的性質を示す。エチルセルロース：グアーゴム混合比は、図中に示されている。
【図２４Ｆ】６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに（図のように）異なる時間暴露後、３７℃での湿潤状態における（図２４Ｆ）遊離のエチルセルロース：中間のηのグアーゴム膜の力学的性質を示す。エチルセルロース：グアーゴム混合比は、図中に示されている。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
ＦＤＡによって定義されたように“ドーズダンピング”は、放出を制御された剤形からのほとんどの薬剤の、意図されない速い放出である（Meyer, et al, "Awareness Topic: Mitigating the Risks of Ethanol Induced Dose Dumping From Oral Sustained/Controlled Release Dosage Forms," FDA's ACPS Meeting, October, 2005）。この現象は、例えば、胃の内容物のエタノール濃度が高くなることにつながるアルコール飲料の摂取によって起こる（Roth et al., "Ethanol Effects on Drug Release From Verapamil Meltrex, an Innovative Melt Extruded Formulation," Int. J. Pharm., 368, 72-75, 2009）。水及び“普通の”条件下の胃の内容物に溶けないけれども相当量のエタノールを含む水性媒体に溶けるポリマーによって薬剤放出が制御される場合、アルコール飲料とともに摂取することは、意図されないポリマーの溶解の原因になる。このため、薬剤放出が長時間にわたるように制御されずに速くなる。これは、放出速度を制御しているポリマー膜に囲まれている薬剤貯留層と同様に、薬剤がポリマーマトリクス内に埋め込まれている薬剤マトリクスシステムに当てはまる。驚くべきことに、発明者は、エチルセルロースと、膜コーティングを含有する固形剤形のエタノール感受性を低減させる特定のタイプのグアーとを含むコーティング組成物を同定した。
【００１３】
本発明の固形剤形は、エタノール抵抗性である、あるいは言い換えればエタノールの影響を受けない。一般に、これは活性成分の放出動態がアルコールの存在によって大きな影響を受けないことを意味する。より具体的には、０．１Ｍ塩酸におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏの薬剤放出データが３７℃で２時間、４０％エタノールを含む場合と含まない場合とで比較されても、本明細書で使用されたように、固形剤形はエタノール抵抗性であって（又はエタノールの影響を受けない）、かつエタノールを含まない媒体とエタノールを含む媒体との間での放出プロファイルにおける２時間を通しての違いは、（ｉ）エタノールを含まない媒体において活性体の２０％未満が放出された場合に、１５％未満、より好ましくは７．５％未満であって、かつ（ｉｉ）エタノールを含まない媒体において活性体の２０−４０％、好ましくは２０−５０％、より好ましくは２０−８０％が放出された場合に、３０％未満、より好ましくは１５％未満である。溶解プロファイルを決めるための典型的な装置は、ＵＳＰ３２パドル装置（９００ｍｌ、３７℃、１００ｒｐｍ）である。
【００１４】
上述の定義に記載されたように２時間を通してエタノール抵抗性であることに加えて、本発明は、（４０％エタノールを含む及び含まない３７℃の０．１Ｍ塩酸に２時間の後）続けてかつすぐに３７℃でｐＨ７．４のリン酸バッファーに、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間置かれた場合、上記放出プロファイルの定義を満たすエタノール抵抗性であることも見出された。すなわち、３７℃で、（４０％エタノールを含む及び含まない）０．１Ｍ塩酸に２時間を通して、その後、少なくとも３時間（あるいは、少なくとも４時間、５時間、６時間、７時間又は８時間）、３７℃でｐＨ７．４のリン酸バッファーにおけるエタノールを含まない媒体及びエタノールを含む媒体との間での放出プロファイルの違いは、（ｉ）エタノールを含まない媒体において活性体の２０％未満が放出された場合に、１５％未満、より好ましくは７．５％未満であって、かつ（ｉｉ）エタノールを含まない媒体において活性体の２０−４０％、好ましくは２０−５０％、より好ましくは２０−８０％が放出された場合に、３０％未満、より好ましくは１５％未満である。
【００１５】
薬剤の即時放出は、標準的な試験（剤形がＵＳＰ３２パドル装置（３７℃、１００ｒｐｍ）で９００ｍＬの０．１Ｍ塩酸に暴露される）に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定された場合に、薬剤の８５％より多くが１５分足らずで放出されることであると考えられていることが多い。所定の時点で試料が回収され、各薬剤に適切な解析技術を用いてそれらの薬剤含有量が解析される。本明細書に用いられる場合、制御された放出は、即時放出ではないあらゆる放出プロファイルを包含し、１５分を超えての８５％未満の薬剤の放出、及び例えば、２時間、４時間、６時間又は８から１２時間の間のいずれかの時間、又は試験（剤形がＵＳＰ３２パドル装置（３７℃、１００ｒｐｍ）で９００ｍＬの０．１Ｍ塩酸に暴露される）で測定されるすべてのより長い時間での１００％の薬剤の放出を含む。所定の時点で試料が回収され、各薬剤に適切な解析技術を用いてそれらの薬剤含有量が解析される。任意に、放出媒体は、１時間より後に部分的に又は完全に置換され、例えば２時間後にｐＨ７．４のリン酸バッファーで完全に置換される（ＵＳＰ３２、３７℃、１００ｒｐｍ）。本明細書で用いられる場合、制御された放出は、遅延した放出、腸内放出、脈動放出、持続放出、プログラム化された放出速度、及び延長された放出を含む。
【００１６】
１つの態様では、本発明は、コアを封入する膜コーティング組成物を含む固形剤形に関するものであって、（ｉ）コアは、少なくとも１種の医薬の活性成分、動物用医薬の活性成分、又は栄養補助食品の活性成分を含む活性成分を含有し；（ｉｉ）膜コーティング組成物は、エチルセルロース及びグアーゴムを含み、グアーゴムは、コーンプレート粘度計で６ｃｍのアクリルコーン（１°）を用いて１分間の平衡後に２０℃で回転させて測定された１％グアーゴム水溶液において、せん断速度５０／秒での見かけ粘度≧１５１．０ｃｐｓを有し、ここでせん断は、２９秒間にわたる２５ステップにおいて１から５０／秒まで直線的に増加され、；（ｉｉｉ）剤形は、活性成分の制御された放出をもたらし、；（ｉｖ）グアーゴムは、グアーゴム及びエチルセルロースの重量に基づいて５重量％より多くの量で存在し、；かつ（ｖ）剤形はエタノール抵抗性である。
【００１７】
本発明では、エチルセルロースは、水分散液として用いられる。典型的な水分散液は、２０−４０重量％のエチルセルロースを含んでもよい。市販のエチルセルロース水分散液は、例えばＦＭＣ社から入手可能で商品名Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤとして販売されており、さらにカラコン社から商品名Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）として販売されている。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤは、３０重量％のエチルセルロースを含む水分散液である。
【００１８】
グアーゴムは、グアー（cyamopsis tetragonolobus）の種子から抽出される天然の多糖である。重要なことには、グアーゴムは、水に可溶である。その結果として、純粋なグアーゴムコーティングでは、制御された経口薬剤輸送ができない。典型的には、グアーゴムは水に溶解され、そしてエチルセルロースを含む水分散液に加えられる。
【００１９】
本発明で用いられるグアーゴムは、コーンプレート粘度計で６ｃｍのアクリルコーン（１°）を用いて１分間の平衡後に２０℃で回転させて測定された１％グアーゴム水溶液において、せん断速度５０／秒での見かけ粘度≧１５１．０ｃｐｓを有し、ここでせん断は、２９秒間にわたる２５ステップにおいて１から５０／秒まで直線的に増加される。当該グアーゴムは、典型的には中間から高い分子量を有すると考えられる。
【００２０】
本発明のグアーゴムの見かけ粘度は、コーンプレート粘度計で６ｃｍのアクリルコーン（１°）を用いて１分間の平衡後に２０℃で回転させて測定された１％グアーゴム水溶液において、せん断速度５０／秒で測定され、ここでせん断は、２９秒間にわたる２５ステップにおいて１から５０／秒まで直線的に増加される。当該コーンプレート粘度計の典型例は、ＡＲ２０００Ｅｘレオメーター（ＴＡ  インスツルメンツ、ニューカッスル、米国）である。この方法は、段階的フロー法とよくいわれる。特に示されない限り、本明細書で言及されるすべての粘度は、この特定の段階的フロー法を用いて得られた見かけ粘度である。
【００２１】
本発明で有用な典型的なグアーゴムは、本明細書に記載された段階的フロー法を用いて測定された場合、１５１．０から２，０００ｃｐｓ、より詳細には１５１．０から１，２５０ｃｐｓ、より詳細には１５１．０から１，０００ｃｐｓ、より詳細には２５０から１，２５０ｃｐｓ、及び、より詳細には２５０から１，０００ｃｐｓ、並びにそれらの組み合わせの見かけ粘度を有する。本発明で使用され得るグアーゴムのさらなる例は、本明細書に記載された段階的フロー法を用いて測定された場合、３２０から２，０００ｃｐｓ、より詳細には３２０から１，２５０ｃｐｓ、及び、より詳細には３２０から１，０００ｃｐｓ、並びにそれらの組み合わせの見かけ粘度を有する。本発明のグアーゴム成分は、（本明細書に記載のように測定された場合で）１５１．０ｃｐｓよりも低い見かけ粘度を有する特定のグアーゴムを含むことができ、それは、当該グアーゴムが他のグアーゴムと混合されることで、（本明細書に記載のように測定された場合で）（組み合わされたグアーゴム全体の）見かけ粘度≧１５１．０ｃｐｓを得ることが条件である。
【００２２】
本発明のグアーゴムは、グアーゴム及びエチルセルロースの重量に基づいて少なくとも５％の量で用いられてもよい。本発明で典型的に用いられるグアーゴムに対するエチルセルロースの重量％比（エチルセルロース：グアーゴム）は、以下のいずれか及びすべての範囲及びその間など、以下のいずれか１つを含んでもよく、６０：４０；６１：３９；６２：３８；６３：３７；６４：３６；６５：３５；６６：３４；６７：３３；６８：３２；６９：３１；７０：３０；７１：２９；７２：２８；７３：２７；７４：２６；７５：２５；７６：２４；７７：２３；７８：２２；７９：２１；８０：２０；８１：１９；８２：１８；８３：１７；８４：１６；８５：１５；８６：１４；８７：１３；８８：１２；８９：１１；９０：１０；９１：９；９２：８；９３：７；及び９４：６；すべての重量％比は、それぞれグアーゴムに対するエチルセルロースである。例えば、本発明で典型的に用いられるグアーゴムに対するエチルセルロースの重量％比は、それぞれ６０：４０から９５：５未満；より具体的にはそれぞれ６０：４０から９３：７；それぞれ７０：３０から９３：７；それぞれ７５：２５から９３：７；それぞれ７５：２５から９２：８；それぞれ７５：２５から９０：１０；それぞれ８０：２０から９３．７；それぞれ８０：２０から９２：８；それぞれ８０：２０から９０：１０；それぞれ８５：１５から９２：８；及びそれぞれ８５：１５から９０：１０である。
【００２３】
本発明の膜コーティング組成物は、可塑剤を含んでもよい。可塑剤は、ガラス転移温度（Ｔｇ）を下げるので、適切な膜形成温度で形成された膜は、より柔らかくなり、延性が向上し、かつ力学的応力が増加する。また、可塑剤は、コーティング分散液にとって良好な膨潤剤として機能する。好適な可塑剤の例は、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油などである。クエン酸トリエチル及びセバシン酸ジブチルは、本発明の水分散液に用いるのに特に好ましい可塑剤である。使用される場合、可塑剤は、エチルセルロース分散液が既知の技術を用いて調製された後でエチルセルロース水分散液に典型的に加えられ、通常はエチルセルロースの約１から約５０重量％の量で含まれる。
【００２４】
また、膜コーティング組成物は、エチルセルロース水分散液の表面エネルギーを減少させる安定剤を含んでもよい。実施例は、ドデシル硫酸ナトリウム及びセチルアルコールなどの界面活性剤を含む。
【００２５】
また、膜コーティング組成物は、被覆の際の付着（ｓｔｉｃｋｉｎｇ）を抑制するために、タルクなどの抗タッキング剤を含んでもよい。
【００２６】
典型的には、活性成分は、１μｇから１ｇの量で固形剤形に含まれる。
【００２７】
本発明のコーティングは、治療上の活性物質の望ましい制御された放出を得るために、粒剤、錠剤、軟カプセル、硬カプセル、粉末、顆粒、ビーズ、膜及び膜で覆われた剤形、マイクロスフェア、シード、イオン交換樹脂ビーズ、並びに他の単一ユニット又は複数の微粒子システムなどの多様なコア上に被覆されてもよい。本発明に従って調製された顆粒、球状体、又は粒剤などは、カプセル剤形又は膜で覆われた剤形、あるいはあらゆる他の好適な剤形であってもよい。それらは他の薬剤調製物と混合されてもよく、あるいは、他の媒体及び薬剤又は薬剤を含む微粒子又は膜コーティングされている微粒子と混合されてもよく、その後それらは錠剤に固められてもよく、又はカプセルに充填されてもよい。
【００２８】
治療上の多様な活性物質が本発明と併用され得る。本発明の組成物に用いられる治療上の活性物質（例えば医薬品）は、水に可溶及び水に不溶の両方の薬剤を含む。当該治療上の活性物質の例は、抗ヒスタミン剤（例えば、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン及びマレイン酸デキスクロルフェニラミン）、鎮痛剤（例えば、アスピリン、コデイン、モルヒネ、ジヒドロモルフォン、オキシコドンなど）、抗炎症剤（例えば、ナプロキシン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリン、スリンダク）、胃腸剤及び制吐剤（例えば、メトクロプラミド）、抗てんかん剤（例えば、フェニトイン、メプロバメート及びニトレゼパム）、血管拡張剤（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼム及びニカルジリン）、鎮咳剤及び去痰剤（例えば、リン酸コデイン）、抗喘息剤（例えば、テオフィリン）、鎮痙剤（例えば、アトロピン、スコポラミン）、ホルモン（例えば、インシュリン、レパリン）、利尿剤（例えば、エルタクリミン酸、ベンドロフルアジド）、抗高血圧症剤（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、気管支拡張剤（例えば、アルブテロール）、抗炎症ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、痔治療剤、催眠剤、向精神剤、下痢止剤、粘液溶解剤、鎮静剤、充血除去剤、緩下剤、制酸剤、ビタミン、興奮剤（フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制剤を含む）及びそれらの混合物などである。上記列挙は、他のものを除外することを意味しない。
【００２９】
特定の好ましい実施の形態では、治療上の活性物質は、ヒドロモルフォン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ブプレノルフィン、上記いずれかの塩、及び上記いずれかの混合物、そしてそれらに類するものを含む。１つの好ましい実施の形態では、治療上の活性物質は、アスピリン、イブプロフェン、又はアセトアミノフェン及び薬学的に適合する他の治療上の活性物質とそれらとの混合物を含む。
【００３０】
本発明の放出を制御されたコーティング剤が錠剤に適用された場合、錠剤のコア（例えば、基剤）は、限定されないが、スクロース、ブドウ糖、ラクトース、微結晶性セルロース、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、それらの混合物及びそれらに類するものなどの薬学的に許容される不活性なあらゆる医薬充填剤（希釈剤）物質とともに活性薬剤を含んでもよい。また、カルシウム又はマグネシウム塩などの一般に許容されるあらゆる医薬潤滑剤の有効量が、錠剤のコア成分を固める前に賦形剤の上述の成分に加えられてもよい。最も好ましいのは、固形剤形の約０．５−３重量％の量のステアリン酸マグネシウムである。
【００３１】
また、他の実施の形態では、本発明は、本明細書に記載された放出を制御された膜コーティング組成物に関する。
【００３２】
さらなる実施の形態では、本発明は、固形剤形のコア内の医薬の活性成分、栄養補助食品の活性成分、又は動物用医薬の活性成分のエタノール感受性を低減する方法に関し、該方法は、本明細書に記載される膜コーティング組成物でコアを被覆することを含む。膜コーティング組成物は、制御された放出及びエタノール抵抗性を活性成分にもたらす。
【００３３】
固形剤形に関して、膜コーティング組成物を製造、使用及び被覆する方法は、本分野で知られたいずれかのものでよい。膜コーティング調製物及びコーティング処理は、米国特許第７，８２９，１４８号明細書（参照により本明細書に組み入れられる）に開示されている。エチルセルロース及びグアーゴムを含む分散液は、典型的には乾燥固体基準で、剤形全体の２−４０重量％、好ましくは１０−２０重量％、さらに好ましくは１０−１５重量％の量で被覆される。
【００３４】
ここで、本発明が下記実施例を参照することでより詳細に説明されるが、本発明がそれらに限定されると解釈されないことが理解されるべきである。本明細書で特に示されない限り、すべての部分、パーセント、比及びそれらに類するものは重量による。
【実施例】
【００３５】
実施例１
材料
テオフィリンマトリクス粒剤（７０％の薬剤含有量、直径：０．７１−１．２５ｍｍ；ＦＭＣ  バイオポリマー、フィラデルフィア、ペンシルベニア州、米国）；エチルセルロース水分散液ＮＦ（Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ  ３０Ｄ；ＦＭＣ  バイオポリマー）；粘度がかなり低いグアーゴム（すなわち、ηがかなり低いグアーゴム、１％水性グアーゴムの見かけ粘度＝１５ｃｐｓ；ＴＩＣ  プレテスティッド  ニュートリロイド  ２１５  ＬＶ粉末；ＴＩＣ  ゴムズ、ベルキャンプ、メリーランド州、米国）；粘度が低いグアーゴム（すなわち、ηが低いグアーゴム、１％グアーゴム水溶液の見かけ粘度＝５２ｃＰｓ；ＴＩＣ  プレテスティッド  ゴム  グアー  ＴＩＣＯＬＶ  ＦＣＣ  粉末；ＴＩＣ  ゴムズ）；粘度が中間のグアーゴム（すなわち、ηが中間のグアーゴム、１％グアーゴム水溶液の見かけ粘度＝３２０ｃＰｓ；ポリゴム  ２４０／８０；ポリガル  トレーディング、メルシュテッテン、スイス）；粘度が高いグアーゴム（すなわち、ηが高いグアーゴム、本明細書に記載された段階的フロー法を用いて試験した場合、約５７５−６２５ｃＰｓの見かけ粘度を有すると推定される；グアー  ＨＶ  ２２５；アランド＆ロバート、ポール−モールフランス、フランス）；セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ；モルフレックス、グリーンズバラ、ノースカロライナ州、米国）；エタノール（フィッシャー  バイオブロック  サイエンティフィック、イルキルシュ、フランス）；モノステアリン酸グリセリル（“ＧＭＳ”；クチーナ  ＧＭＳ  Ｖ  ＰＨ；コグニス、デュッセルドルフ、ドイツ）；タルク（ルゼナック  バル  キソン、ポルテ、イタリア）；ポリソルベート８０（モンタノックス  ８０；セピック、パリ、フランス）。すべての見かけ粘度は、ＡＲ２０００Ｅｘレオメーターを用いて、６ｃｍのアクリルコーン（１°）を用いて１分間の平衡後に２０℃で回転させて測定された１％グアーゴム水溶液において、せん断速度５０／秒で測定され、ここでせん断は、２９秒間にわたる２５ステップにおいて１から５０／秒まで直線的に増加された。すべてのコーティングレベルは、特に示されない限り、被覆されていない剤形の重量に対する乾燥固体基準のコーティング（ｗｔ）の量を意味する。
【００３６】
ポリマー薄膜の調製及び特性評価
Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤが２５％ＤＢＳ（ｗ／ｗ；エチルセルロース質量に基づく）で１日かけて可塑化された。グアーゴムは、精製水に溶解された（中間のη：０．７％  ｗ／ｗ、１００％基準値＝入れられるすべての製剤；２時間撹拌）。２つの液体が混合され、使用前に３０分間撹拌された。膜は、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ：グアーゴム混合物をテフロン（登録商標）プレート上にキャスティング、それに続く６０℃で２４時間の制御された乾燥によって調製された。
【００３７】
膜の水の取り込み及び乾燥質量の減少速度が次のように決定された：５ｃｍ×５ｃｍの切片が１００ｍＬの予備加熱された放出媒体（０．１Ｍ塩酸又は０．１Ｍ塩酸：エタノールが６０：４０）で満たされた１００ｍＬのプラスチック容器内に置かれ、水平に振られた（３７℃、８０ｒｐｍ；ＧＦＬ  ３０３３、ゲッセルシャフト  フュア  ラボルテクニカ（Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｆｕｅｒ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ）、バーグウェデル、ドイツ）。所定の時点で、試料が回収され、重量が正確に測定され［湿潤質量（ｔ）］及び６０℃での恒量［乾燥質量（ｔ）］のために乾燥された。時間ｔにおける水含有量（％）及び乾燥膜質量（％）が以下のように算出された。
【００３８】
【数１】
0006042880.tif 000002
【００３９】
【数２】
0006042880.tif 000003
【００４０】
乾燥及び湿潤状態における膜の力学的性質（突刺強度、破壊時のパーセント伸長及びエネルギー）が突刺試験及びテクスチャ解析装置（ＴＡＸＴ．プラス、スワンテック、ヴィルヌーブ  ラ  ガレーヌ（Ｖｉｌｌｅｎｅｕｖｅ  ｌａ  Ｇａｒｅｎｎｅ）、フランス）を用いて測定された。膜試料が膜ホルダーに取り付けられた（ｎ＝６）。突刺プローブ（球状末端：直径５ｍｍ）がロードセル（５ｋｇ）に固定され、０．１ｍｍ／秒のクロスヘッド速度で膜ホルダーの穴（直径：１０ｍｍ）の中央へ下方に動かされた。膜が破裂するまでの負荷に対する変位曲線が記録され、次のように力学的性質を決定するために用いられた：
【００４１】
【数３】
0006042880.tif 000004
【００４２】
ここで、Ｆは膜を突刺するのに必要な負荷である；Ａは軌道に置かれた膜の端の断面積を表す。
【００４３】
【数４】
0006042880.tif 000005
【００４４】
ここで、Ｒは、ホルダーの円筒状の穴にさらされた膜の半径、及びｄは突刺までの変位を示す。
【００４５】
【数５】
0006042880.tif 000006
【００４６】
ここで、ＡＵＣは、負荷に対する変位曲線下の面積であって、Ｖは、膜ホルダーのダイ窪部にある膜の体積である（破壊時のエネルギーは膜の体積に対して標準化された）。
【００４７】
粒剤の被覆
テオフィリンマトリクスコアが異なるＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ：グアーゴム混合物で被覆された。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤは、２５％ＤＢＳ（ｗ／ｗ；エチルセルロース含有量に基づく）で１日かけて可塑化された。グアーゴムは、精製水に溶解された（示されたように、かなり低いη：２％、低いη：１．５％、高いη：１％、中間のη：０．７％又は１％、ｗ／ｗ；１００％基準値＝コーティング製剤全体；２時間撹拌）。２つの液体が使用前に混合され、３０分間撹拌された。必要であれば、１０若しくは５０％タルク又は２０％モノステアリン酸グリセリル（ＧＭＳ）が抗タッキング剤としてコーティング製剤に加えられた（全ポリマー含量に関連して）。ＧＭＳの場合、グアーゴムの添加前に、後者が６５℃、１０分間撹拌下で０．０８％  ｗ／ｖポリソルベート  ８０水溶液に分散された。コーティング分散液が流動層塗装機（ストレア  １（Ｓｔｒｅａ  １）、ワースター  インサート（Ｗｕｒｓｔｅｒ  ｉｎｓｅｒｔ）；ニロ；エアロマティック−フィールダー、ブデンドルフ、スイス）を用いてテオフィリンの粒剤に噴霧された。処理パラメータは、次のとおりであった：入り口温度＝３８℃、製造温度＝３８±２℃、噴霧速度＝２ｇ／分、噴霧圧＝１．２ｂａｒ、ノズル径＝１．２ｍｍ。被覆後、粒剤は１０分間さらに流動化され、続いてオーブン内において６０℃で２４時間硬化された。
【００４８】
薬剤放出の測定
被覆された粒剤からのテオフィリンの放出が、ＵＳＰ３２パドル装置（ソタックス、バーゼル、スイス）を用いて０．１Ｍ塩酸及び６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノール、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（ＵＳＰ３２）で個別に測定された（９００ｍＬ、２時間後に媒体の完全交換；３７℃、１００ｒｐｍ；ｎ＝３）。所定の時点で、３ｍＬの試料が回収され、紫外線（ＵＶ）−分光光度法（０．１Ｍ塩酸ではλ＝２７０．４ｎｍ、６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールかつｐＨ７．４のリン酸バッファーではλ＝２７２．２ｎｍ）で解析された（ＵＶ１６５０ＰＣ、シマヅ、シャン−シュル−マルヌ（Ｃｈａｍｐｓ−ｓｕｒ−Ｍａｒｎｅ）、フランス）。薬剤放出は、保管前（特に示されない限り）又は後に、自然条件（相対湿度６０％かつ２５℃で保管）又はストレス条件（相対湿度７５％かつ４０℃で保管）下で測定された。
【００４９】
結果及び考察
図１は、（ｉ）０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーに６時間（黒四角）、又は（ｉｉ）６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーに６時間（白四角）における、９０：１０のエチルセルロース：グアーゴムの混合物で被覆された薬剤マトリクスコアからのテオフィリンの放出を示す。エタノール濃度は、“最悪の場合の”ｉｎ  ｖｉｖｏの条件（かなりのエタノールを含む飲料の摂取）を模倣するために、意図的に高められた。３種類のグアーゴムが検討された：（上記で定義したように）（ａ）かなり低いηのグアーゴム、（ｂ）低いηのグアーゴム、（ｃ）高いηのグアーゴムである。
【００５０】
図に示されるように、かなり低いη及び低いηのグアーゴムを含む膜コーティングは、周囲のバルク流体内に存在するエタノールに著しい感受性を示した。テオフィリン放出は、０．１Ｍ塩酸においてよりも６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールの混合物においてかなり速かった（図１Ａ及び１Ｂ）。図１Ｃで示されるように、“６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールにおける薬剤放出”と“０．１Ｍ塩酸における薬剤放出”との間の違いは、１０％の高いηのグアーゴムを含むエチルセルロースをベースにした膜コーティングに関してごくわずかであった。
【００５１】
次に、中間のηのグアーゴムが、コーティング製剤に１０％タルクを加えて試験された。図２は、１０％タルクを含む、８５：１５の２０％エチルセルロース：中間のηのグアーゴムで被覆された粒剤からのテオフィリンの得られた放出速度を示す。黒四角は、０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーに後続の６時間における薬剤放出を示す。白四角は、６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーに６時間におけるテオフィリン放出を示す。得られた薬剤放出速度は、放出媒体内に存在する４０％エタノールの大きな影響を受けなかった。したがって、中間のηのグアーゴムは、グアーゴムネットワークがあるためにエチルセルロースの溶解を有効に妨げ得ること、及び被覆する間、付着が抑制されたことがわかった。
【００５２】
本発明の機能性を確認するために、８５：１５のエチルセルロース：中間のηのグアーゴムを含むポリマー薄膜が調製され、それらの乾燥質量の減少作用が０．１Ｍ塩酸及び６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに暴露されて監視された。図３で示されるように、系の乾燥質量の減少は、両方の場合でかなり類似しており、限られていた。よって、本発明のグアーゴムネットワークは、４０％エタノールが存在してもエチルセルロースの溶解を有効に妨げた。
【００５３】
Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤとグアーゴムの適合性が調べられ、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ：グアーゴムの混合物から調製された薄膜の外観が観察された。図４Ａは、室温で２４時間撹拌された、８５：１５のＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ：中間のηのグアーゴムの混合物の顕微鏡写真を例示する。図に示されるように、適合性がないことの兆候（例えば、凝集）は見られなかった。さらに、２４時間６０℃で硬化された８５：１５のＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ：中間のηのグアーゴムから調製された薄膜の顕微鏡写真は、滑らかな表面を有する亀裂のない均一な系を示した（図４Ｂ）。よって、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤに少量のグアーゴムを加えることは、コーティング分散液の安定性も、得られるポリマー膜の均一性も損なわない。
【００５４】
次に、放出を制御された本発明の膜コーティングの力学的特性が調べられた。テクスチャ解析装置を用いて、突刺強度、破壊時の％伸長及び膜コーティングと同一の組成である遊離の薄膜を破壊するのに必要なエネルギーが乾燥及び湿潤状態で決定された（以下の表１参照）。
【００５５】
乾燥及び湿潤状態におけるＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ：中間のηのグアーゴム（ポリマー：ポリマー混合比＝８５：１５）から調製されたポリマー薄膜の力学的特性（後者の場合、膜が０．１Ｍ塩酸及びエタノールの６０：４０混合物に、図のように０．５、１又は２時間暴露された）（ＲＴ＝室温）
【００５６】
【表１】
0006042880.tif 000007
【００５７】
図に示されるように、すべての場合において顕著な安定性が得られた。膜コーティングの機械的強度は、室温で乾燥状態においてだけでなく（これは保管又は輸送時の突発的な亀裂形成の危険について知るために重要である）、放出媒体に接触した状態でも決められるべきであることが指摘された。一方で、ポリマー膜の化合物（例えば、可塑剤）が周囲のバルク流体に浸出するおそれがある。他方で、水及び／又はエタノールがポリマー化合物のための可塑剤として機能するかもしれない。表１で示されるように、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ：中間のηのグアーゴム（ポリマー：ポリマー混合比＝８５：１５）から調製された薄膜の暴露は、系の柔軟性の著しい向上につながった（乾燥状態と比較した場合、温度が室温から３７℃に増加したことにも留意されたい）。よって、周囲のバルク流体中に４０％エタノールが含まれていても、亀裂の形成及びそれに続くドーズダンピングは起きなかった。
【００５８】
本発明における抗タック剤の有効性を実証するために（この試験でＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ：中間のηのグアーゴムが使用された）、抗タッキング剤であるタルクの量が５０％タルクまで増加され、また、別のタイプの抗タッキング剤が検討された：２０％の含有量（全ポリマーの含有量に関連して）でモノステアリン酸グリセリル（ＧＭＳ）。重要なことに、両方の場合で放出を制御された膜コーティングのエタノール非感受性は影響を受けなかった。図５は、（ｉ）０．１Ｍ塩酸（黒四角）、又は（ｉｉ）６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノール（白四角）に２時間、続いて（両方の場合で）ｐＨ７．４のリン酸バッファーに６時間における、これら２つの抗タッキング剤を含む９０：１０のＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ：中間のηのグアーゴムで被覆されたマトリクス粒剤からのテオフィリンの放出を示す。得られた薬剤放出プロファイルは、両方の場合でバルク流体中に４０％エタノールの有／無で実質的に重なっていた。５０％タルクと比較して２０％ＧＭＳを含む場合に、付着がより効果的に抑制された。
【００５９】
図６は、６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間かつｐＨ７．４のリン酸バッファーに後続の６時間における、９０：１０のＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ：中間のηのグアーゴムで被覆されたマトリクス粒剤からのテオフィリンの放出を典型的に示す（抗タッキング剤はタルク、５０％）。実線曲線は、保管前の薬剤放出を示し、点線曲線は自然及びストレス条件下で１２ヶ月の開放保管（包装材なし）後の薬剤放出を示す。放出プロファイルはかなり類似している。したがって、１０％グアーゴムの存在で、被覆及び硬化の間、ポリマー系内の水を有効に捕らえることができ、ポリマー粒子の融合を促進し、及び／又は長期保管の間のさらなる膜形成を立体的に妨げることができる。
【００６０】
図７は、テオフィリンを負荷し、６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間かつｐＨ７．４のリン酸バッファーに後続の６時間における８５：１５の２０％  ｗ／ｗエチルセルロース：中間のηのグアーゴムで被覆された粒剤からの薬剤放出に対する硬化条件の影響を示す。硬化条件は以下であった：（図７に示すように）６０℃で１日かつ自然の相対湿度、又は６０℃で２日かつ自然の相対湿度、又は６０℃で１日かつ相対湿度７５％、又は６０℃で２日かつ相対湿度７５％。得られた薬剤放出プロファイルは類似しており、安定な膜コーティングが得られたことを示している。
【００６１】
８５：１５のエチルセルロース：中間のηのグアーゴムで被覆された粒剤の保管安定性への硬化条件の影響が図８Ａ及び８Ｂで説明された。テオフィリン放出が、（ａ）自然条件（図８Ａ）、及び（ｂ）ストレス条件（４０℃かつ相対湿度７５％）（図８Ｂ）において、保管前（実線曲線：黒記号）及び６ヶ月の開放保管後（点線曲線：白記号）で示されている。硬化条件は以下であった：（図のように）６０℃で１日かつ自然の相対湿度、又は６０℃で２日かつ自然の相対湿度、又は６０℃で１日かつ相対湿度７５％、又は６０℃で２日かつ相対湿度７５％。放出媒体は、６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに最初の２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーに後続の６時間であった。図に示されるように、すべての場合で保管前の薬剤放出が硬化条件及び保管条件に関わりなく保管後の薬剤放出と類似していた。これは、安定な膜コーティングが得られたことを示している。
【００６２】
膜コーティング処理の再現性が図９で説明される。（８５：１５の２０％  ｗ／ｗエチルセルロース：中間のηのグアーゴムで被覆された）３つの異なる粒剤バッチからのテオフィリン放出が、０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（黒記号）又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（白記号）において示された。得られた薬剤放出速度は類似しており、膜コーティング処理が良好な再現性を有することが示された。
【００６３】
図１０には、８５：１５の２０％  ｗ／ｗエチルセルロース：中間のηのグアーゴムで被覆されたテオフィリン負荷粒剤からの薬剤放出の堅牢性が、バルク流体の撹拌の程度に関して示されている。薬剤放出は、０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（黒記号）又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（白記号）において、異なる撹拌速度：（図のように）５０、７５又は１００ｒｐｍで示されている。図に示されるように、得られた薬剤放出速度は類似しており、これらの系からの薬剤放出は、多様な力学的負荷に対して堅牢性があったことが示された。これは胃腸管内での薬剤放出の再現性において好ましい（粒剤は、胃腸管の運動性及び内容物の変動による異なる度合いの力学的負荷にさらされる）。
【００６４】
放出媒体で濃度を高められたエタノールへの暴露時間の、薬剤放出への影響が図１１に説明されている。６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（黒記号）又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに８時間（白記号）における、８５：１５の２０％  ｗ／ｗエチルセルロース：中間のηのグアーゴムで被覆された粒剤からのテオフィリン放出が示される。得られた薬剤放出速度はかなり類似しており、濃度を高められたエタノールへの暴露時間は、胃腸管における制御された薬剤輸送系の性能に意味のある影響を与えないことが示される。これは、暴露時間の変動があり得るのであれば重要である。
【００６５】
図１２Ａ−１２Ｆは、エタノールへの薬剤放出の感受性に対するエチルセルロース：中間のηのグアーゴムの混合比（すなわち、７０：３０、８５：１５、９０：１０、９３：７、９５：５及び９７：３）の影響を示す。０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（黒記号）又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（白記号）における粒剤（１５％のコーティングレベル）からのテオフィリン放出が測定された。図１２Ａ−１２Ｆで示されるように、本発明の範囲内の量での混合物（図１２Ａ−１２Ｄ)は、放出媒体中に存在するエタノールの影響を受けなかったが、一方、本発明の範囲外の量での混合物（図１２Ｅ−１２Ｆ)は、エタノールの影響を受けた。
【００６６】
異なる混合比（図のように、９３：７、９０：１０又は８５：１５）のエチルセルロース：中間のηのグアーゴムで被覆された粒剤表面の形態が図１３に示されている。放出媒体に暴露される前の粒剤の走査電子顕微鏡写真が示されている。図に示されるように、膜コーティングは、亀裂又は不均一なコーティングを示唆するいかなるものも示さなかった。
【００６７】
図１４Ａ−１４Ｃは、図のように、ｔ＝０、及び０．１Ｍ塩酸又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間（かつ続いて乾燥）後における８５：１５のエチルセルロース：中間のηのグアーゴムを含む遊離したポリマー膜の巨視的写真を示す。膜は、放出媒体中にエタノールの有無にかかわらず、均一であって、放出媒体への暴露後にマクロ孔の形成を示唆するもの、又はいかなる不均一性も視認されなかった。
【００６８】
図１５Ａ及び１５Ｂには、６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに暴露した８５：１５、９０：１０又は９３：７の混合物をベースにしたエチルセルロース：中間のηのグアーゴムの遊離した薄膜における液体（水とエタノール）の取り込み及び乾燥質量の減少が示されている。図に示されたように、液体の取り込みは、すべての混合比で類似しており、乾燥質量の減少はすべての場合でかなり限られていた。これは、膜コーティングがかなりの量のエタノールの存在下でも、制御された薬剤放出をもたらすことができたことのさらなる立証となる。
【００６９】
図１６は、９３：７の２０％  ｗ／ｗエチルセルロース：中間のηのグアーゴム（コーティング分散液全体で１％グアーゴム）で被覆された粒剤からのテオフィリン放出へのバルク流体のエタノール含有量（図に示されるように、０、５、１０、２０又は４０％）の影響を説明する。放出媒体は、最初の２時間が０．１Ｍ塩酸：エタノール混合液、続いて後続の６時間がｐＨ７．４のリン酸バッファーであった。重要なことには、得られた薬剤放出への放出媒体のエタノール含有量の影響はほとんどなかった。したがって、患者の胃腸管におけるエタノール含有量の変動は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの改良された薬剤輸送系のこのタイプの性能にほとんど影響を及ぼさないと考えられる。胃腸管におけるエタノール含有量は、著しく変化し得るため、これは実用上重要なことである。
【００７０】
図１７Ａ及び１７Ｂは、０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（黒記号）における、又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー（白記号）におけるａ）８５：１５のエチルセルロース：中間のηのグアーゴム（分散液全体で０．７％グアーゴム；図１７Ａ）、又はｂ）９３：７（分散液全体で１％グアーゴム；図１７Ｂ）で被覆された粒剤からのテオフィリン放出に対するコーティングレベル（図に示されるように、１０、１５、又は２０％）の影響を示す。図に示されるように、試験されたコーティングレベルでの薬剤放出は、放出媒体に含まれるエタノールに影響されず、必要に応じて、コーティングレベルを変えることで得られた薬剤放出速度がさらに調整され得る。
【００７１】
図１８Ａ及び１８Ｂでは、（図のように）８５：１５の２０％  ｗ／ｗエチルセルロース：中間のηのグアーゴムで被覆されたテオフィリン粒剤の保管安定性が説明される。薬剤放出は、保管前（実線曲線、黒記号）及び６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続くｐH７．４のリン酸バッファーにおける（ａ）自然条件（２５℃かつ相対湿度４０％）、又は（ｂ）ストレス条件（４０℃かつ相対湿度７５％）下での６ヶ月及び１２ヶ月後の開放保管（点線曲線、白記号）で示された。重要なことには、すべての場合において、薬剤放出は、保管前後で類似していた。したがって、本発明に係る膜コーティングは、保管条件及びコーティングレベルに関わらず安定であった。さらに、これは実用上かなり重要なことである。
【００７２】
図１９Ａ及び１９Ｂは、（ａ）粒剤に噴霧される製剤の粘度（図１９Ａ）、及び（ｂ）製剤の“グアーゴム＋すべての水”含有量に対する中間のηのグアーゴムの割合（図１９Ｂ）へのコーティング分散液の希釈の影響を示す。バーは、エチルセルロース：中間のηのグアーゴムの混合比を示す（それぞれ９３：７、９０：１０及び８５：１５  ｗ／ｗ）。重要なことには、測定されたすべての粘度は、簡便な処理を可能にした。コーティング製剤の粘度は、グアーゴム含有量の増加にともなって増加した（図１９Ａ）。所定のグアーゴムの割合に関して（１００％＝分散系全体）、エチルセルロース：中間のηのグアーゴムの混合比を９３：７から９０：１０及び８５：１５に変えたときに、製剤の粘度が減少した。これは、“グアーゴム＋水”参照値に対するグアーゴムの割合の低下によって説明できる（図１９Ｂ）。
【００７３】
図２０Ａ−２０Ｄは、０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーにおける（黒記号）又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーにおける（白記号）、エチルセルロース：中間のηのグアーゴムの異なる混合比（図のように；コーティングレベル：２０％  ｗ／ｗ）で被覆された粒剤からのテオフィリン放出へのグアーゴム希釈（０．７％対１％）の影響を示す。重要なことには、試験されたすべての場合において、得られた本発明の薬剤放出速度は、コーティング製剤におけるエチルセルロース：グアーゴムの試験された混合比及びグアーゴムの割合に関わらず、放出媒体に含まれるエタノールの影響を受けなかった。
【００７４】
図２１Ａ及び２１Ｂは、ａ）０．１Ｍ塩酸に２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファー又はｂ）６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーにおける、８５：１５の２０％  ｗ／ｗエチルセルロース：中間のηのグアーゴムで被覆された単一の粒剤（ｎ＝６）からのテオフィリン放出を示す。太い曲線は各平均値を示し、エラーバーは、標準偏差を示す。図に示されるように、試験された単一の粒剤間に薬剤放出プロファイルにおける顕著な違いはなかった。したがって、基本的な薬剤放出機序は同じであった。
【００７５】
図２２は、系からの薬剤放出において粒剤が暴露される放出媒体（図に示された）の浸透圧の影響を示す。異なる塩化ナトリウム量を含む０．１Ｍ塩酸に２時間に続くｐＨ７．４のリン酸バッファーにおいて、８５：１５の２０％ ｗ／ｗのエチルセルロース：中間のηのグアーゴムで被覆された粒剤からのテオフィリン放出が示された。重要なことには、薬剤放出への放出媒体の浸透圧の大きな影響はなかった。したがって、（コア内の大きな静水圧の発生による）亀裂の形成は示されなかった。
【００７６】
放出媒体への暴露後に膜コーティング内に亀裂がないことが、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）によってさらに確認された。図２３Ａ−２３Ｃは、粒剤の表面のＳＥＭ写真を示し、（図のように）該粒剤は、０．１Ｍ塩酸又は６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに２時間（かつ続いて乾燥）暴露前と後における、８５：１５の２０％  ｗ／ｗエチルセルロース：中間のηのグアーゴムで被覆されたものである。重要なことには、放出媒体におけるエタノールの有無にかかわらず、亀裂は視認されなかった。
【００７７】
薬剤放出の間に膜コーティング内に亀裂が形成される可能性は、膜コーティングの力学的安定性に強く依存するため、後者の力学的特性が測定された。図２４Ａ−２４Ｆは、室温での乾燥状態における（図２４Ａ、２４Ｃ及び２４Ｅ）、及び（図のように）異なる時間、６０：４０の０．１Ｍ塩酸：エタノールに暴露後、３７℃で湿潤状態における（図２４Ｂ、２４Ｄ及び２４Ｆ）遊離したエチルセルロース：中間のηのグアーゴム膜の力学的性質を示す。エチルセルロース：中間のηのグアーゴムの混合比は、図示されるように９３：７から９０：１０、８５：１５まで変えられた。重要なことには、すべての場合において、得られた値は、それら膜コーティングが、検討されたエチルセルロース：グアーゴムの混合比及び放出媒体への暴露時間に関わらず、粒剤が胃腸管でさらされる力学的負荷に耐えることを示す。このため、本発明における薬剤放出の際の亀裂形成は見られなかった。
【００７８】
結論
上記試験の結果は、本発明のコーティング製剤で被覆された固形剤形がエタノール抵抗性を示した一方で、比較された膜コーティング組成物（例えば、エチルセルロースと、本発明のものよりも低い見かけ粘度を有するグアーゴムとを含む）で被覆された固形剤形は、本発明の範囲外の量の本発明に係るグアーゴムを用いているそれらコーティング混合物と同様に、顕著なエタノール感受性を示した。これは実用上、例えば、（ドーズダンピングが特に許容されない）極めて強力な薬剤にとって重要なことである。
【００７９】
実施例２
テオフィリンマトリクス粒剤が９０％エチルセルロースと１０％グアーゴムとの混合物で被覆され、後者は、中間のη及び低いηのグアーゴムの混合物であった（上記定義されたように）。コーティング剤が調製され、粒剤が上述のように被覆された。コーティングレベルは２０％であった。中間のη：低いηのグアーゴム混合比は、いくつかの異なるグアーゴム混合物の機能性を比較するために以下に示すように変えられた。見かけ粘度が、実施例１における単一のグアーゴムの粘度と同じ方法で測定された（すなわち、コーンプレート粘度計で６ｃｍのアクリルコーン（１°）を用いて１分間の平衡後に２０℃で回転させて測定された１％グアーゴム水溶液におけるせん断速度５０／秒でのものであって、せん断は、２９秒間にわたる２５ステップにおいて１から５０／秒まで直線的に増加された）。この結果がこの下に示されている。
【００８０】
【表２】
0006042880.tif 000008
【００８１】
上記表に示されたように、１４８．５±２．１ｃｐｓ（本発明の範囲外）である見かけ粘度のグアーゴムを有する試料は、アルコール感受性があったが、試験された他のすべての試料は本発明の範囲内であって、アルコールに非感受性であることが見出された。
（付記）
（付記１）
コアを封入する膜コーティング組成物を含む固形剤形であって、
（ｉ）前記コアは、少なくとも１種の医薬の活性成分、動物用医薬の活性成分、又は栄養補助食品の活性成分を含む活性成分を含有し、
（ｉｉ）前記膜コーティング組成物は、エチルセルロース及びグアーゴムを含み、前記グアーゴムは、コーンプレート粘度計で６ｃｍのアクリルコーン（１°）を用いて１分間の平衡後に２０℃で回転させて測定された１％グアーゴム水溶液において、せん断速度５０／秒での見かけ粘度≧１５１．０ｃｐｓを有し、ここでせん断は、２９秒間にわたる２５ステップにおいて１から５０／秒まで直線的に増加され、
（ｉｉｉ）当該剤形は、前記活性成分の制御された放出をもたらし、
（ｉｖ）前記グアーゴムは、グアーゴム及びエチルセルロースの重量に基づいて５重量％より多い量で存在し、
（ｖ）当該剤形は、エタノール抵抗性である、
固形剤形。
（付記２）
（ｉ）０．１Ｍ塩酸に３７℃で２時間及び続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーに３７℃で３時間における、及び（ｉｉ）０．１Ｍ塩酸と４０％エタノールに３７℃で２時間、続いてｐＨ７．４のリン酸バッファーに３７℃で少なくとも３時間における、前記活性成分の放出プロファイルの違いは、エタノールを含まない媒体においては放出される活性が２０％未満の場合は１５％未満であって、エタノールを含まない媒体においては放出される活性が２０％より大きく４０％までの場合は３０％未満である、付記１に記載の固形剤形。
（付記３）
前記グアーゴムの前記粘度は、１５１．０ｃｐｓから２，０００ｃｐｓである、付記１に記載の固形剤形。
（付記４）
前記エチルセルロース：グアーゴムの重量％比は、それぞれ６０：４０から９５：１５未満である、付記１に記載の固形剤形。
（付記５）
前記比は、それぞれ７０：３０から９３：７である、付記４に記載の固形剤形。
（付記６）
前記比は、それぞれ８０：２０から９２：８である、付記４に記載の固形剤形。
（付記７）
前記比は、それぞれ８５：１５から９０：１０である、付記４に記載の固形剤形。
（付記８）
前記比は、それぞれ９０：１０である、付記４に記載の固形剤形。
（付記９）
前記コーティング組成物は、さらに可塑剤を含む、付記１に記載の固形剤形。
（付記１０）
前記膜コーティング組成物は、さらに界面活性剤又は抗タッキング剤の少なくとも１つを含む、付記１に記載の固形剤形。
（付記１１）
前記コーティング組成物は、乾燥固形基準で剤形全体の２から４０重量％の量で存在する、付記１に記載の固形剤形。
（付記１２）
前記コアは、粒剤、錠剤、カプセル、顆粒、膜、あらゆる固体で被覆された剤形である、付記１に記載の固形剤形。
（付記１３）
前記グアーゴムは、２５０ｃｐｓよりも大きい見かけ粘度を有する、付記１に記載の固形剤形。
（付記１４）
エチルセルロースとグアーゴムとを含む膜コーティング組成物であって、（ｉ）前記グアーゴムは、コーンプレート粘度計で６ｃｍのアクリルコーン（１°）を用いて１分間の平衡後に２０℃で回転させて測定された１％グアーゴム水溶液において、せん断速度５０／秒での見かけ粘度≧１５１．０ｃｐｓを有し、ここでせん断は、２９秒間にわたる２５ステップにおいて１から５０／秒まで直線的に増加され、（ｉｉ）当該膜コーティング組成物は、当該膜コーティング組成物を含有する固形剤形内に含有される医薬の活性成分、動物用医薬の活性成分、又は栄養補助食品の活性成分の制御された放出と前記活性成分へのエタノール抵抗性とをもたらす、
膜コーティング組成物。
（付記１５）
前記グアーゴムの前記粘度は、１５１．０ｃｐｓから２，０００ｃｐｓである、付記１４に記載の膜コーティング組成物。
（付記１６）
前記エチルセルロース：グアーゴムの重量％比は、それぞれ７０：３０から９３：７である、付記１４に記載の膜コーティング組成物。
（付記１７）
さらに可塑剤を含む、付記１４に記載の膜コーティング組成物。
（付記１８）
前記グアーゴムは、２５０ｃｐｓよりも大きい見かけ粘度を有する、付記１４に記載の膜コーティング組成物。
（付記１９）
固形剤形のコアにおける医薬の活性成分、動物用医薬の活性成分、又は栄養補助食品の活性成分のエタノール感受性を低減する方法であって、付記１４に記載の膜コーティング組成物を含有する膜コーティング組成物で前記コアを被覆することを含み、当該膜コーティング組成物は、前記活性成分の制御された放出と前記活性成分へのエタノール抵抗性とをもたらす、
方法。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１２Ｆ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２０Ｄ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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【図２４Ｄ】
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【図２４Ｅ】
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【図２４Ｆ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２３Ｃ】
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