(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）構造（Ｉ）：
【化１】
0005881607.tif 000013
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物であって、該医薬組成物は、治療を必要とするヒトに対して、その治療過程において、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）：
【化２】
0005881607.tif 000014
の化合物またはその薬学的に許容される塩と組合せて同時に投与される、または該構造（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と組合せて個別に投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
前記構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、前記構造（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩とを含んでなる組合せを、薬学的に許容される１つまたは複数の担体と共に含んでなる、組合せキット。
【請求項３】
前記構造（Ｉ）の化合物がメタンスルホン酸塩の形態であり、かつ前記構造（ＩＩ）の化合物が塩酸塩の形態である、請求項１に記載の医薬組成物または請求項２に記載の組合せキット。
【請求項４】
癌または前癌症候群の治療のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物または組合せキット。
【請求項５】
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を含んでなる、癌または前癌症候群の治療のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、治療を必要とするヒトに対して、その治療過程において、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩と組合せて一定期間内に投与され、かつ継続期間の間投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項６】
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩との組合せの治療有効量を含んでなる、癌または前癌症候群の治療のための組合せキットであって、前記組合せが一定期間内に投与され、かつ前記組合せが継続期間の間投与される、組合せキット。
【請求項７】
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、１０ｍｇ〜３００ｍｇから選択され、かつその量が１日１〜３回投与され、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩の量が、１０ｍｇ〜３００ｍｇから選択され、かつその量が１日１回投与される、請求項５または６に記載の医薬組成物または組合せキット。
【請求項８】
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド  メタンスルホン酸塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、１〜３日間連続で互いに１２時間以内に投与され、次いで、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド  メタンスルホン酸塩が、３〜７日間連続で投与される、請求項５または６に記載の医薬組成物または組合せキット。
【請求項９】
１サイクル以上の反復投与がこれに続くことを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物または組合せキット。
【請求項１０】
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、１０ｍｇ〜３００ｍｇから選択され、かつその量が１日２回投与され、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩の量が、１０ｍｇ〜３００ｍｇから選択され、かつその量が１日１回投与される、請求項５または６に記載の医薬組成物または組合せキット。
【請求項１１】
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド  メタンスルホン酸塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、少なくとも７日間連続で投与される、請求項１０に記載の医薬組成物または組合せキット。
【請求項１２】
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド  メタンスルホン酸塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、少なくとも５日間連続で互いに１２時間以内に投与される、請求項５または６に記載の医薬組成物または組合せキット。
【請求項１３】
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド  メタンスルホン酸塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、少なくとも１０日間連続で投与される、請求項１１に記載の医薬組成物または組合せキット。
【請求項１４】
化合物Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド  メタンスルホン酸塩が、最初に負荷量で１〜３日間投与され、次いで該化合物が維持量で投与され、および／または化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、最初に負荷量で１〜３日間投与され、次いで該化合物が維持量で投与される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物または組合せキット。
【請求項１５】
前記癌が、Ｒａｓ／Ｒａｆが野生型または変異体型であり、ＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮが野生型または変異体型である癌である、請求項４〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物または組合せキット。
【請求項１６】
前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項４〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物または組合せキット。
【請求項１７】
（ｉ）構造（ＩＩ）：
【化３】
0005881607.tif 000015
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物であって、該医薬組成物は、治療を必要とするヒトに対して、その治療過程において、
（ｉｉ）構造（Ｉ）：
【化４】
0005881607.tif 000016
の化合物またはその薬学的に許容される塩と組合せて同時に投与される、または前記構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と組合せて個別に投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１８】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩を含んでなる、癌または前癌症候群の治療のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、治療を必要とするヒトに対して、その治療過程において、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と組合せて一定期間内に投与され、かつ継続期間の間投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における癌の治療法およびその治療に有用な組合せに関する。特にこの方法は、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤であるＮ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、Ａｋｔ阻害剤であるＮ−｛（１Ｓ−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とを含んでなる新規な組合せ、これらを含んでなる医薬組成物および癌治療における上記組合せの使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌を含めた高増殖性疾患の有効な治療は、腫瘍学分野における変わらない目標である。一般に癌は、細胞の分裂、分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常なプロセスの調節解除から生じる。アポトーシス（プログラム細胞死）は、胚発生ならびに神経変性疾患、心血管疾患および癌のような各種疾患の病因において重要な役割を果たす。アポトーシスのキナーゼ調節に関与する経路の中で最も広く研究されている経路の１つが、細胞表面の増殖因子受容体から核への細胞シグナル伝達である（ＣｒｅｗｓおよびＥｒｉｋｓｏｎ，Ｃｅｌｌ，７４：２１５−１７，１９９３）。
【０００３】
酵素の重要な一大ファミリーがタンパク質キナーゼ酵素ファミリーである。約５００の異なるタンパク質キナーゼが知られている。タンパク質キナーゼには、ＡＴＰ−Ｍｇ２＋複合体のγ−リン酸を上記アミノ酸側鎖へ転移することにより各種タンパク質のアミノ酸側鎖のリン酸化を触媒する働きがある。この酵素は、細胞内の大部分のシグナル伝達プロセスを制御することにより、タンパク質のセリン、スレオニンおよびチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的なリン酸化を介して細胞の機能、成長、分化および破壊（アポトーシス）を支配する。タンパク質キナーゼがシグナル伝達、転写調節、細胞運動性および細胞分裂を含めた数多くの細胞機能の鍵となる制御因子であることが研究により示されている。またいくつかの癌遺伝子がタンパク質キナーゼをコードすることも示されており、このことはキナーゼが腫瘍形成において役割を果たしていることを示唆する。こうしたプロセスは多くの場合、各キナーゼ自体が１つ以上のキナーゼにより調節される互いに複雑に絡み合った経路により高度に統制されている。その結果、異常なまたは不適当なタンパク質キナーゼ活性が、良性および悪性の増殖性疾患ならびに免疫および神経系の不適当な活性化に起因する疾患を含め、このような異常なキナーゼ活性に関連した病的状態の発生に寄与している可能性がある。タンパク質キナーゼは、その生理的関連性、多様性および普遍性により、生化学的および医学的研究において最も重要でありかつ広く研究されている酵素ファミリーの１つとなっている。
【０００４】
酵素のタンパク質キナーゼファミリーは通常、それがリン酸化するアミノ酸残基に基づいて、タンパク質チロシンキナーゼおよびタンパク質セリン／スレオニンキナーゼの２つの大きなサブファミリーに分類される。タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）には、環状ＡＭＰ依存性および環状ＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ、カルシウム／リン脂質依存性タンパク質キナーゼ、カルシウム依存性およびカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ、カゼインキナーゼ、細胞分裂サイクルタンパク質キナーゼなどがある。これらのキナーゼは通常、恐らくアンカリングタンパク質により、細胞質内にあるかまたは粒子状の細胞断片に付随している。異常なタンパク質セリン／スレオニンキナーゼ活性が、数多くの病態、例えば関節リウマチ、乾癬、敗血症性ショック、骨喪失、多くの癌およびその他の増殖性疾患などに関連付けられているか、またはそれらにおいて疑われる。したがって、セリン／スレオニンキナーゼおよびそれが一部となっているシグナル伝達経路は、薬物設計の重要な標的である。チロシンキナーゼはチロシン残基をリン酸化する。チロシンキナーゼは、細胞調節において同じく重要な役割を果たす。このキナーゼは、上皮成長因子受容体、インスリン受容体、血小板由来増殖因子受容体などを含めた、増殖因子およびホルモン分子のような分子に対するいくつかの受容体を含む。多くのチロシンキナーゼが、その受容体ドメインが細胞の外側に、またキナーゼドメインが細胞の内側に位置する膜貫通型タンパク質であるということが研究で示されている。同様にチロシンキナーゼのモジュレーターを同定するための数多くの研究が進行中である。
【０００５】
マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ／細胞外シグナル調節性キナーゼ（ＥＲＫ）キナーゼ（以下、ＭＥＫと呼ぶ）は、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路を仲介するキナーゼとして細胞増殖の調節に関与することが知られており、またＲａｆファミリー（Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆなど）はＭＥＫファミリー（ＭＥＫ−１、ＭＥＫ−２など）活性化し、ＭＥＫファミリーはＥＲＫファミリー（ＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２）活性化する。
【０００６】
特に結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、乳癌などの癌におけるＲａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路の活性化が数多く観察されている。
【０００７】
ＭＡＰＫ経路シグナル伝達を活性化するＢ−Ｒａｆキナーゼの天然の変異が、ヒト黒色腫（Ｄａｖｉｅｓ（２００２）上記）および甲状腺癌（Ｃｏｈｅｎら，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．（２００３）９５（８）６２５−６２７およびＫｉｍｕｒａら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００３）６３（７）１４５４−１４５７）の大部分で見つかっている。上記癌におけるＲａｆファミリーキナーゼの果たす役割、およびＢ−Ｒａｆキナーゼ活性の阻害を選択的に標的とするものを含めた様々な前臨床段階の治療剤に関する予備試験（Ｋｉｎｇ  Ａ．Ｊ．ら，（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６：１１１００−１１１０５）により、ＲａｆファミリーキナーゼがＲａｆキナーゼに関連した癌またはその他の状態の治療に有用であることが一般に認められている。
【０００８】
アポトーシス（プログラムされた細胞死）は、胚発生ならびに神経変性疾患、心血管疾患および癌のような各種疾患の病因において重要な役割を果たす。最近の研究により、プログラム細胞死の調節または遂行に関与する様々なアポトーシス促進および抗アポトーシス遺伝子産物が同定されている。Ｂｃｌ２またはＢｃｌ−ｘＬのような抗アポトーシス遺伝子の発現は、様々な刺激により誘導されるアポトーシス細胞死を阻害する。逆に、ＢａｘまたはＢａｄのようなアポトーシス促進遺伝子の発現は、プログラム細胞死を引き起こす（Ａｄａｍｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１：１３２２−１３２６（１９９８））。プログラム細胞死の遂行は、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８およびカスパーゼ−９などを含めたカスパーゼ−１関連プロテイナーゼにより仲介される（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１：１３１２−１３１６（１９９８））。
【０００９】
ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ／ＰＫＢ経路は、細胞生存／細胞死の調節に重要であると思われる（Ｋｕｌｉｋら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１７：１５９５−１６０６（１９９７）；Ｆｒａｎｋｅら，Ｃｅｌｌ，８８：４３５−４３７（１９９７）；Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら，Ｎａｔｕｒｅ  ３８５：５４４−５４８（１９９７）Ｈｅｍｍｉｎｇｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５：６２８−６３０（１９９７）；Ｄｕｄｅｋら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５：６６１−６６５（１９９７））。血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）およびインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−ｌ）のような生存因子は、ＰＩ３Ｋの活性を誘導することにより様々な条件下での細胞の生存を促進する（Ｋｕｌｉｋら，１９９７，Ｈｅｍｍｉｎｇｓ  １９９７）。活性化ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−三リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３）の産生を引き起こし、次にこれがプレクストリン相同（ＰＨ）−ドメインを含むセリン／スレオニンキナーゼＡｋｔと結合してその活性化を促進する（Ｆｒａｎｋｅら，Ｃｅｌｌ，８１：７２７−７３６（１９９５）；Ｈｅｍｍｉｎｇｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：５３４（１９９７）；Ｄｏｗｎｗａｒｄ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１０：２６２−２６７（１９９８），Ａｌｅｓｓｉら，ＥＭＢＯ  Ｊ．１５：６５４１−６５５１（１９９６））。ＰＩ３Ｋの特異的阻害剤またはドミナントネガティブＡｋｔ／ＰＫＢ変異体がこれらの増殖因子またはサイトカインの生存促進活性を無効にする。ＰＩ３Ｋの阻害剤（ＬＹ２９４００２またはウォルトマンニン）が上流キナーゼによるＡｋｔ／ＰＫＢの活性化をブロックすることが既に開示されている。さらに、構成的活性化型のＰＩ３ＫまたはＡｋｔ／ＰＫＢ変異体の導入が、通常は細胞がアポトーシス細胞死を経る条件下において細胞の生存を促進する（Ｋｕｌｉｋら，１９９７，Ｄｕｄｅｋら，１９９７）。
【００１０】
ヒト腫瘍におけるＡｋｔレベルの解析により、有意な数の卵巣癌（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｕｎｇら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：９２６７−９２７１（１９９２））および膵臓癌（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｕｎｇら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３：３６３６−３６４１（１９９６））においてＡｋｔ２が過剰発現されることが示された。同様に、乳癌および前立腺癌の細胞系においてＡｋｔ３が過剰発現されることがわかった（Ｎａｋａｔａｎｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２１５２８−２１５３２（１９９９）。卵巣癌の１２％においてＡｋｔ−２が過剰発現されること、および未分化腫瘍の５０％においてＡｋｔの増幅が特に頻度が高いことが示されており、このことはＡｋｔが腫瘍の侵攻性とも関連し得ることを示唆している（Ｂｅｌｌａｃｏｓａら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６４，ｐｐ．２８０−２８５，１９９５）。乳癌、卵巣癌および前立腺癌におけるＡｋｔ１キナーゼ活性の増加が報告されている（Ｓｕｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５９：４３１−７（２００１））。
【００１１】
ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’リン酸を特異的に除去するタンパク質および脂質ホスファターゼである腫瘍抑制因子ＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の負の調節因子である（Ｌｉら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７５：１９４３−１９４７（１９９７），Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら，Ｃｅｌｌ  ９５：２９−３９（１９９８），Ｓｕｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｉ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６：６１９９−６２０４（１９９９））。ＰＴＥＮの生殖系列変異は、カウデン病のようなヒト癌症候群に関与する（Ｌｉａｗら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １６：６４−６７（１９９７））。ヒト腫瘍の大部分でＰＴＥＮが欠損しており、また機能的ＰＴＥＮを欠く腫瘍細胞系は活性化Ａｋｔのレベル上昇を示す（Ｌｉら，上記，Ｇｕｌｄｂｅｒｇら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５７：３６６０−３６６３（１９９７），Ｒｉｓｉｎｇｅｒら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５７：４７３６−４７３８（１９９７））。
【００１２】
上記観察は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が、腫瘍形成および／または癌における細胞の生存またはアポトーシスの調節に重要な役割を果たしていること示している。
【００１３】
癌の影響に苦しむ患者の効果的なおよび／または強力な治療をもたらす新規治療法を提供することが有用であろう。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の一実施形態では、
（ｉ）構造（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005881607.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）の化合物：
【化２】
0005881607.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩とを含んでなる組合せが提供される。
【００１５】
本発明の一実施形態では、治療を必要とするヒトにおける癌の治療法が提供され、この方法は、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはメタンスルホン酸塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸塩との組合せの治療有効量を、上記ヒトへｉｎ  ｖｉｖｏ投与することを含んでなる。
【００１６】
本発明の一実施形態では、治療を必要とするヒトにおける癌の治療法が提供され、この方法は、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはメタンスルホン酸塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸塩との組合せの治療有効量を、上記ヒトへｉｎ  ｖｉｖｏ投与することを含んでなる、この組合せは一定期間内に投与され、かつこの組合せは継続期間の間投与される。
【００１７】
本発明の一実施形態では、治療を必要とするヒトにおける癌の治療法が提供され、この方法は、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはメタンスルホン酸塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸塩との組合せの治療有効量を、上記ヒトへｉｎ  ｖｉｖｏ投与すること含んでなる、この化合物の組合せは連続投与される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、抗増殖性活性を示す組合せに関する。好ましくは、この方法は、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはメタンスルホン酸塩（以下、構造Ｉにより表される化合物Ａ：
【化３】
0005881607.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩、好ましくはメタンスルホン酸塩）と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸塩（以下、構造ＩＩにより表される化合物Ｂ：
【化４】
0005881607.tif 000005
またその薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸塩）との共投与による癌の治療法に関する。
【００１９】
化合物Ａはその薬学的に許容される塩と共に、特に癌治療におけるＢ−Ｒａｆ活性の阻害剤として有用なものとして、国際出願日が２００９年５月４日、国際公開番号が国際公開第２００９／１３７３９１号および国際公開日が２００９年１１月１２日である国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２６８２号で開示およびクレームされており、上記明細書は全開示が参照により本明細書に組み込まれ、化合物Ａは実施例５８の化合物である。化合物Ａは、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２６８２号に記載されている通りに調製することができる。
【００２０】
好ましくは、化合物Ａはメタンスルホン酸塩の形態である。この塩形態は、国際出願日が２００９年５月４日である国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２６８２号の記載から当業者により調製され得る。
【００２１】
化合物Ｂはその薬学的に許容される塩と共に、特に癌治療におけるＡＫＴ活性の阻害剤として有用なものとして、国際出願日が２００８年２月７日、国際公開番号が国際公開第２００８／０９８１０４号および国際公開日が２００８年８月１４日である国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号で開示およびクレームされており、上記明細書は全開示が参照により本明細書に組み込まれ、化合物Ｂは実施例９６の化合物である。化合物Ｂは、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号に記載されている通りに調製することができる。
【００２２】
好ましくは、化合物Ｂは塩酸塩の形態である。塩形態は、２００９年１月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／１４８４９０号の記載から当業者により調製され得る。
【００２３】
治療有効量の本発明の組合せの投与は、この組合せが治療有効量の成分化合物の個々の投与と比較して、次の１つ以上の改善された特性：ｉ）最も活性な単一薬剤よりも強い抗癌作用、ｉｉ）相乗的もしくは非常に相乗的な抗癌活性、ｉｉｉ）抗癌活性が増強され副作用が減少したプロファイルをもたらす投与プロトコール、ｉｖ）毒性作用プロファイルの減少、ｖ）治療域の増加またはｖｉ）一方もしくは両方の成分化合物のバイオアベイラビリティーの増加をもたらすという点で、個々の成分化合物よりも有利である。
【００２４】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル原子を含有し得るか、または別の方法で２つの鏡像異性体として存在することが可能であり得る。したがって、本発明の化合物は、純粋な鏡像異性体だけでなく鏡像異性体の混合物または鏡像異性体の多い混合物も含む。また、すべての互変異性体および互変異性体の混合物が、化合物Ａおよびその薬学的に許容される塩ならびに化合物Ｂおよびその薬学的に許容される塩の範囲に含まれることが理解される。
【００２５】
本発明の化合物は、溶質（本発明では、化合物Ａもしくはその塩および／または化合物Ｂもしくはその塩）と溶媒により形成される可変的な化学量論組成の複合体であることが理解される溶媒和物を形成し得る。本発明の目的のための上記溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉し得ない。適当な溶媒の例としては、水、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、使用する溶媒は薬学的に許容される溶媒である。好ましくは、使用する溶媒は水である。
【００２６】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、当業者により容易に調製される。
【００２７】
また、化合物Ａもしくはその薬学的に許容される塩および／または化合物Ｂもしくはその薬学的に許容される塩をプロドラッグとして投与する、本発明の組合せを用いた癌の治療法も本明細書において考慮される。本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグは当業者により容易に調製される。
【００２８】
投与プロトコールに言及する場合、用語「日」、「１日当たり」などは、午前零時に始まり翌午前零時に終わる１暦日以内の時間を指す。
【００２９】
本明細書で使用される用語「治療すること」およびその派生語は、治療的治療を意味する。特定の状態に関しては、治療することは：（１）状態の１つ以上の生物学的兆候の状態を改善するまたは防ぐこと、（２）（ａ）状態を引き起こすもしくは状態に関与する生物学的カスケードの１つ以上の地点または（ｂ）状態の１つ以上の生物学的兆候に干渉すること、（３）状態またはその治療に関連した１つ以上の症状、作用または副作用を軽減すること、あるいは（４）状態または状態の１つ以上の生物学的兆候の進行を遅らせることを意味する。予防的治療もこれにより考慮される。当業者は「予防」が絶対的な用語ではないことを理解するであろう。医学では、「予防」は、状態もしくはその生物学的兆候の可能性もしくは重症度を実質的に減少させるための、またはその状態もしくはその生物学的兆候の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を指すものであると理解されている。予防的治療は、例えば、対象が癌を発症する危険性が高いと考えられる場合、例えば、対象が癌の強い家族歴を有する場合、または対象が癌原性物質に曝露されている場合などに適切である。
【００３０】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、例えば研究者または臨床医の求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する薬物または医薬品の量を意味する。さらに「治療有効量」という用語は、その量を投与されていない対応する対象と比べて、疾患、障害もしくは副作用の治療の向上、治癒、予防もしくは改善または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。またこの用語は、正常な生理機能を増強するのに効果的な量もその範囲に包含する。
【００３１】
「組合せ」という用語およびその派生語は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩および化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩の同時投与または任意の個別の連続投与を意味する。投与が同時でない場合、互いにごく近接した時間に化合物を投与することが好ましい。さらに、化合物を同じ剤形で投与するかどうかは関係なく、例えば、一方の化合物を局所投与し、もう一方の化合物を経口投与し得る。好ましくは両化合物を経口投与する。
【００３２】
本明細書で使用される「組合せキット」という用語は、本発明に従って、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩および化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を投与するために使用する、１つまたは複数の医薬組成物を意味する。両化合物を同時に投与する場合、組合せキットは、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩および化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を、錠剤のような単一の医薬組成物中または別個の医薬組成物中に含有し得る。化合物を同時に投与しない場合、組合せキットは、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩および化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を、別個の医薬組成物中に含有する。組合せキットは、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩および化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を、単一の包装中の別個の医薬組成物中に、または別個の包装中の別個の医薬組成物中に含んでなる。
【００３３】
一態様では、構成成分：薬学的に許容される担体を伴う化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩；および薬学的に許容される担体を伴う化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を含んでなる組合せキットが提供される。
【００３４】
本発明の一実施形態では、組合せキットは構成成分：薬学的に許容される担体を伴う化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩；および薬学的に許容される担体を伴う化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を含んでなる、構成成分は連続、個別および／または同時投与に適した形態で提供される。
【００３５】
一実施形態では、組合せキットは：薬学的に許容される担体を伴う化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を含んでなる第一の容器；および薬学的に許容される担体を伴う化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を含んでなる第二の容器；ならびに前記第一および第二の容器を入れるための容器手段を含んでなる。
【００３６】
また「組合せキット」は、用法・用量指示のような指示に従って提供され得る。このような用法・用量指示は、例えば製剤ラベルにより医師へ提供されるものであるか、または患者への指示のように医師により提供されるものであり得る。
【００３７】
別途定義されない限り、本明細書に記載のすべての投与プロトコールにおいて、投与する化合物のレジメンは、治療の開始と共に始まり治療の終わりに終了する必要はなく、両化合物を投与する連続日数および任意選択で一方の成分化合物だけを投与する連続日数、または投与する化合物の量を含む指示された投与プロトコールが、治療過程で同じ時点にあることのみが必要とされる。
【００３８】
本明細書で使用される「化合物Ａ２」という用語は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を意味する。
【００３９】
本明細書で使用される「化合物Ｂ２」という用語は、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を意味する。
【００４０】
本明細書で使用される「負荷投与」という用語は、例えば薬物の血中濃度レベルを迅速に増加させるために対象に対して行う、維持投与よりも高用量の化合物Ａまたは化合物Ｂの単回投与または短期間レジメンを意味することが理解されるであろう。好ましくは、本明細書で使用する短期間レジメンは：１〜１４日；好ましくは１〜７日；好ましくは１〜３日；好ましくは３日間；好ましくは２日間；好ましくは１日間である。いくつかの実施形態では、「負荷投与」は、薬物の血中濃度を治療有効レベルまで増加させ得る。いくつかの実施形態では、「負荷投与」は、薬物の血中濃度を薬物の維持投与と共に治療有効レベルまで増加させ得る。「負荷投与」は、１日１回以上（例えば、最大１日４回）行い得る。好ましくは、「負荷投与」を１日１回行う。好ましくは、「負荷投与」は維持投与の２〜１００倍；好ましくは２〜１０倍；好ましく２〜５倍；好ましくは２倍；好ましくは３倍；好ましくは４倍；好ましくは５倍の量である。好ましくは、負荷投与を１〜７日間；好ましくは１〜５日間；好ましくは１〜３日間；好ましくは１日間；好ましくは２日間；好ましくは３日間行い、その後に維持投与プロトコールが続く。
【００４１】
本明細書で使用される「維持投与」は、化合物の血中濃度レベルを治療有効レベルまで徐々に上昇させるか、またはその治療有効レベル維持することを意図した、連続的に行われる（例えば、少なくとも２回）投与を意味することが理解される。維持投与は一般に１日１回行い、維持投与の１日量は負荷投与の総１日量よりも低い。
【００４２】
好ましくは、本発明の組合せは「一定期間」内に投与する。
【００４３】
本明細書で使用される「一定期間」という用語およびその派生語は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの一方と化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの他方の投与間の時間間隔を意味する。別途定義されない限り、一定期間は同時投与を含み得る。本発明の両化合物を１日１回投与する場合、一定期間は、１日の間の化合物Ａ２および化合物Ｂ２の投与を指す。本発明の化合物の一方または両方を１日２回以上投与する場合、特定日の各化合物の最初の投与に基づいて一定期間を計算する。一定期間を計算する際には、特定日における本発明の化合物の最初の投与後の投与はすべて考慮しない。
【００４４】
化合物を「一定期間」内に投与しかつ同時に投与しない場合、好ましくは、両化合物を互いに約２４時間以内に投与し、この場合、一定期間は約２４時間であり；好ましくは、両化合物を互いに約１２時間以内に投与し、この場合、一定期間は約１２時間であるであり；好ましくは、両化合物を互いに約１１時間以内に投与し、この場合、一定期間は約１１時間であり；好ましくは、両化合物を互いに約１０時間以内に投与し、この場合、一定期間は約１０時間であり；好ましくは、両化合物を互いに約９時間以内に投与し、この場合、一定期間は約９時間であり；好ましくは、両化合物を互いに約８時間以内に投与し、この場合、一定期間は約８時間であり；好ましくは、両化合物を互いに約７時間以内に投与し、この場合、一定期間は約７時間であり；好ましくは、両化合物を互いに約６時間以内に投与し、この場合、一定期間は約６時間であり；好ましくは、両化合物を互いに約５時間以内に投与し、この場合、一定期間は約５時間であり；好ましくは、両化合物を互いに約４時間以内に投与し、この場合、一定期間は約４時間であり；好ましくは、両化合物を互いに約３時間以内に投与し、この場合、一定期間は約３時間であり；好ましくは化合物を互いに約２時間以内に投与し、この場合、一定期間は約２時間であり；好ましくは、両化合物を互いに約１時間以内に投与し、この場合、一定期間は約１時間である。本明細書で使用される場合、約４５分未満の間隔での化合物Ａ２と化合物Ｂ２の投与は同時投与と見なされる。
【００４５】
本発明の組合せを「一定期間」投与する場合、好ましくは、化合物をある「継続期間の間」の間、共投与する。
【００４６】
本明細書で使用される「継続期間の間」という用語およびその派生語は、示される連続日数の間、本発明の両化合物を「一定期間」内に投与し、その後に、任意選択で成分化合物の一方だけを投与する連続日数が続くことを意味する。
【００４７】
「一定期間」投与に関して：
好ましくは、少なくとも１日間、両化合物を一定期間内に投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも１日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも３日間連続で両化合物を一定期間内に投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも３日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも５日間連続で両化合物を一定期間内に投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも５日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも７日間連続で両化合物を一定期間内に投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも７日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも１４日間連続で両化合物を一定期間内に投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも１４日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも３０日間連続で両化合物を一定期間内に投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも３０日である。
【００４８】
好ましくは、治療過程において、少なくとも１日間、両化合物を一定期間内に投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも１日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも２日間連続で両化合物を一定期間内に投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも２日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも３日間連続で両化合物を一定期間内に投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも３日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも５日間連続で両化合物を一定期間内に投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも５日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも７日間連続で両化合物を一定期間内に投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも７日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも１４日間連続で両化合物を一定期間内に投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも１４日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも３０日間連続で両化合物を一定期間内に投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも３０日である。治療過程において、３０日間を上回って両化合物を一定期間内に投与する場合、治療は慢性治療と見なされ、癌状態の再評価のような事象の変化または患者状態の変化によりプロトコールの修正が正当化されるまで続けられる。
【００４９】
さらに「一定期間」投与に関して：
好ましくは、治療過程において、少なくとも１日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも１日間、化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも２日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも１日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも２日間、化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも３日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも１日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも３日間、化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも４日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも１日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも４日間、化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも５日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも１日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも５日間、化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも６日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも１日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも６日間、化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも７日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも１日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも７日間、化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも８日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも２日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも１日間、化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも３日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも２日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも２日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも４日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも２日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも３日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも５日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも２日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも４日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも６日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも２日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも５日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも７日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも２日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも６日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも８日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも２日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも７日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも９日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも３日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも１日間、化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも４日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも３日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも２日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも５日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも３日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも３日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも６日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも３日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも４日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも７日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも３日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも５日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも８日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも３日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも６日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも９日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも３日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも７日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも１０日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも４日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも１日間、化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続５日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも４日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも２日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続６日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも４日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも３日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続７日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも４日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも４日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続８日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも４日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも７日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続１１日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも５日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも１日間、化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続６日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも５日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも２日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続７日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも５日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも３日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続８日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも５日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも４日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続９日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも５日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも５日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続１０日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも７日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも２日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続９日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも１４日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも７日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続２１日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも３０日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも７日間連続で化合物Ａ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続３７日である。好ましくは、治療過程において、１〜３日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、３〜７日間連続で化合物Ａ２を単独で投与する。好ましくは、治療過程において、３〜６日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、１〜４日間連続で化合物Ａ２を単独で投与する。好ましくは、治療過程において、５日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、２日間連続で化合物Ａ２を単独で投与する。好ましくは、治療過程において、２日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、３〜７日間連続で化合物Ａ２を単独で投与する。
【００５０】
さらに「一定期間」投与に関して：
好ましくは、治療過程において、少なくとも１日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも１日間、化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも２日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも１日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも２日間、化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも３日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも１日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも３日間、化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも４日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも１日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも４日間、化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも５日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも１日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも５日間、化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも６日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも１日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも６日間、化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも７日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも１日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも７日間、化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも８日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも２日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも１日間、化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも３日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも２日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも２日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも４日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも２日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも３日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも５日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも２日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも４日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも６日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも２日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも５日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも７日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも２日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも６日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも８日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも２日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも７日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも９日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも３日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、単独で少なくとも１日間、化合物Ｂ２を投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも４日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも３日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも２日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも５日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも３日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも３日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも６日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも３日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも４日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも７日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも３日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも５日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも８日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも３日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも６日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも９日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも３日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも７日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも１０日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも４日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも１日間、化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続５日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも４日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも２日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続６日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも４日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも３日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続７日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも４日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも４日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続８日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも４日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも７日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続１１日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも５日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも１日間、化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続６日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも５日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも２日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続７日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも５日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも３日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続８日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも５日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも４日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続９日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも５日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも５日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続１０日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも７日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも２日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続９日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも１４日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも７日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続２１日であり；好ましくは、治療過程において、少なくとも３０日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも７日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続３７日である。好ましくは、治療過程において、１〜３日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、３〜７日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与する。好ましくは、治療過程において、３〜６日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、１〜４日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与する。好ましくは、治療過程において、５日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、２日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与する。好ましくは、治療過程において、２日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、３〜７日間連続で化合物Ｂ２を単独で投与する。
【００５１】
さらに「一定期間」投与に関して：
好ましくは、治療過程において、７日間の期間のうち１〜３日間は化合物Ａ２および化合物Ｂ２を一定期間内に投与し、７日間の期間の残りの日は化合物Ａ２を単独で投与する。好ましくは、この７日間のプロトコールを２サイクルまたは１４日間；好ましくは４サイクルまたは２８日間；好ましくは継続投与で繰り返す。
【００５２】
好ましくは、治療過程において、７日間の期間のうち１〜３日間は化合物Ａ２および化合物Ｂ２を一定期間内に投与し、７日間の期間の残りの日は化合物Ｂ２を単独で投与する。好ましくは、この７日間のプロトコールを２サイクルまたは１４日間；好ましくは４サイクルまたは２８日間；好ましくは継続投与で繰り返す。
【００５３】
好ましくは、治療過程において、７日間の期間のうち３日間は化合物Ａ２および化合物Ｂ２を一定期間内に投与し、７日間の期間の残りの日は化合物Ａ２を単独で投与する。好ましくは、この７日間のプロトコールを２サイクルまたは１４日間；好ましくは４サイクルまたは２８日間；好ましくは継続投与で繰り返す。
【００５４】
好ましくは、治療過程において、７日間の期間のうち３日間は化合物Ａ２および化合物Ｂ２を一定期間内に投与し、７日間の期間の残りの日は化合物Ｂ２を単独で投与する。好ましくは、この７日間のプロトコールを２サイクルまたは１４日間；好ましくは４サイクルまたは２８日間；好ましくは継続投与で繰り返す。
【００５５】
好ましくは、治療過程において、７日間の期間のうち２日間は化合物Ａ２および化合物Ｂ２を一定期間内に投与し、７日間の期間の残りの日は化合物Ａ２を単独で投与する。好ましくは、この７日間のプロトコールを２サイクルまたは１４日間；好ましくは４サイクルまたは２８日間；好ましくは継続投与で繰り返す。
【００５６】
好ましくは、治療過程において、７日間の期間のうち２日間は化合物Ａ２および化合物Ｂ２を一定期間内に投与し、７日間の期間の残りの日は化合物Ｂ２を単独で投与する。好ましくは、この７日間のプロトコールを２サイクルまたは１４日間；好ましくは４サイクルまたは２８日間；好ましくは継続投与で繰り返す。
【００５７】
好ましくは、治療過程において、７日間の期間のうち１日間は化合物Ａ２および化合物Ｂ２を一定期間内に投与し、７日間の期間の残りの日は化合物Ａ２を単独で投与する。好ましくは、この７日間のプロトコールを２サイクルまたは１４日間；好ましくは４サイクルまたは２８日間；好ましくは継続投与で繰り返す。
【００５８】
好ましくは、治療過程において、７日間の期間のうち１日間は化合物Ａ２および化合物Ｂ２を一定期間内に投与し、７日間の期間の残りの日は化合物Ｂ２を単独で投与する。好ましくは、この７日間のプロトコールを２サイクルまたは１４日間；好ましくは４サイクルまたは２８日間；好ましくは継続投与で繰り返す。
【００５９】
好ましくは、治療過程において、１４日間の期間のうち１〜５日間は化合物Ａ２および化合物Ｂ２を一定期間内に投与し、１４日間の期間の残りの日は化合物Ａ２を単独で投与する。好ましくは、この１４日間のプロトコールを２サイクルまたは２８日間；好ましくは継続投与で繰り返す。
【００６０】
好ましくは、治療過程において、１４日間の期間のうち１〜５日間は化合物Ａ２および化合物Ｂ２を一定期間内に投与し、１４日間の期間の残りの日は化合物Ｂ２を単独で投与する。好ましくは、この１４日間のプロトコールを２サイクルまたは２８日間；好ましくは継続投与で繰り返す。
【００６１】
化合物を「一定期間」の間に投与しない場合、好ましくは、化合物を連続投与する。本明細書で使用される「連続投与」という用語およびその派生語は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの一方の化合物を２日間以上連続して投与し、続いて化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの他方の化合物を２日間以上連続して投与することを意味する。また、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの一方の化合物と化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの他方の化合物の連続投与の間に適用される休薬日も本明細書において考慮される。本明細書で使用される休薬日とは、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの一方の化合物の連続投与後ならびに化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの他方の化合物の投与前であって、化合物Ａ２も化合物Ｂ２も投与しない日数の期間のことである。好ましくは、休薬日は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日および１４日から選択される日数の期間である。
【００６２】
化合物を「一定期間」の間に投与しない場合、好ましくは、化合物を連続投与する。本明細書で使用される「連続投与」という用語およびその派生語は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの一方の化合物を１日１回、１日間または２日間以上連続して投与し、続いて化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの他方の化合物を１日１回、１日間または２日間以上連続して投与することを意味する。また、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの一方の化合物と化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの他方の化合物の連続投与の間に適用される休薬日も本明細書において考慮される。本明細書で使用される休薬日とは、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの一方の化合物の連続投与後ならびに化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの他方の化合物の投与前であって、化合物Ａ２も化合物Ｂ２も投与しない日数の期間のことである。好ましくは、休薬日は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日および１４日から選択される日数の期間である。
【００６３】
連続投与に関して：
好ましくは、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの一方の化合物を２〜３０日間連続で投与し、これに任意選択の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの他方の化合物を２〜３０日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの一方の化合物を２〜２１日間連続で投与し、これに任意選択の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの他方の化合物を２〜２１日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの一方の化合物を２〜１４日間連続で投与し、これに１〜１４日間の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの他方の化合物を２〜１４日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの一方の化合物を３〜７日間連続で投与し、これに３〜１０日間の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの他方の化合物を３〜７日間連続で投与する。
【００６４】
好ましくは、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの一方の化合物を１〜３０日間連続で投与し、これに任意選択の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの他方の化合物を１〜３０日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの一方の化合物を１〜２１日間連続で投与し、これに任意選択の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの他方の化合物を１〜２１日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの一方の化合物を１〜１４日間連続で投与し、これに１〜１４日間の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの他方の化合物を１〜１４日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの一方の化合物を２〜７日間連続で投与し、これに２〜１０日間の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちの他方の化合物を２〜７日間連続で投与する。
【００６５】
好ましくは、化合物Ｂ２を順序の最初に投与し、これに任意選択の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２を投与する。好ましくは、化合物Ｂ２を３〜２１日間連続で投与し、これに任意選択の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２を３〜２１日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ｂ２を３〜２１日間連続で投与し、これに１〜１４日間の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２を３〜２１日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ｂ２を３〜２１日間連続で投与し、これに３〜１４日間の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２を３〜２１日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ｂ２を２１日間連続で投与し、これに任意選択の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２を１４日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ｂ２を１４日間連続で投与し、これに１〜１４日間の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２を１４日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ｂ２を７日間連続で投与し、これに３〜１０日間の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２を７日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ｂ２を３日間連続で投与し、これに３〜１４日間の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２を７日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ｂ２を３日間連続で投与し、これに３〜１０日間の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２を３日間連続で投与する。
【００６６】
好ましくは、化合物Ｂ２を順序の最初に投与し、これに任意選択の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２を投与する。好ましくは、化合物Ｂ２を１〜２１日間連続で投与し、これに任意選択の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２を１〜２１日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ｂ２を３〜２１日間連続で投与し、これに１〜１４日間の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２を３〜２１日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ｂ２を３〜２１日間連続で投与し、これに３〜１４日間の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２を３〜２１日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ｂ２を２１日間連続で投与し、これに任意選択の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２を１４日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ｂ２を１４日間連続で投与し、これに１〜１４日間の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２を１４日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ｂ２を７日間連続で投与し、これに３〜１０日間の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２を７日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ｂ２を３日間連続で投与し、これに３〜１４日間の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２を７日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ｂ２を３日間連続で投与し、これに３〜１０日間の休薬日が続き、次いで化合物Ａ２を３日間連続で投与する。
【００６７】
好ましくは、化合物Ａ２を順序の最初に投与し、これに任意選択の休薬日が続き、次いで化合物Ｂ２を投与する。好ましくは、化合物Ａ２を３〜２１日間連続で投与し、これに任意選択の休薬日が続き、次いで化合物Ｂ２を３〜２１日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ａ２を３〜２１日間連続で投与し、これに１〜１４日間の休薬日が続き、次いで化合物Ｂ２を３〜２１日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ａ２を３〜２１日間連続で投与し、これに３〜１４日間の休薬日が続き、次いで化合物Ｂ２を３〜２１日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ａ２を２１日間連続で投与し、これに任意選択の休薬日が続き、次いで化合物Ｂ２を１４日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ａ２を１４日間連続で投与し、これに１〜１４日間の休薬日が続き、次いで化合物Ｂ２を１４日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ａ２を７日間連続で投与し、これに３〜１０日間の休薬日が続き、次いで化合物Ｂ２を７日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ａ２を３日間連続で投与し、これに３〜１４日間の休薬日が続き、次いで化合物Ｂ２を７日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ａ２を３日間連続で投与し、これに３〜１０日間の休薬日が続き、次いで化合物Ｂ２を３日間連続で投与する。
【００６８】
好ましくは、化合物Ａ２を順序の最初に投与し、これに任意選択の休薬日が続き、次いで化合物Ｂ２を投与する。好ましくは、化合物Ａ２を１〜２１日間連続で投与し、これに任意選択の休薬日が続き、次いで化合物Ｂ２を１〜２１日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ａ２を３〜２１日間連続で投与し、これに１〜１４日間の休薬日が続き、次いで化合物Ｂ２を３〜２１日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ａ２を３〜２１日間連続で投与し、これに３〜１４日間の休薬日が続き、次いで化合物Ｂ２を３〜２１日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ａ２を２１日間連続で投与し、これに任意選択の休薬日が続き、次いで化合物Ｂ２を１４日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ａ２を１４日間連続で投与し、これに１〜１４日間の休薬日が続き、次いで化合物Ｂ２を１４日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ａ２を７日間連続で投与し、これに３〜１０日間の休薬日が続き、次いで化合物Ｂ２を７日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ａ２を３日間連続で投与し、これに３〜１４日間の休薬日が続き、次いで化合物Ｂ２を７日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ａ２を３日間連続で投与し、これに３〜１０日間の休薬日が続き、次いで化合物Ｂ２を３日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ａ２を７日間連続で投与し、次いで化合物Ｂ２を１日間投与する。好ましくは、化合物Ａ２を６日間連続で投与し、次いで化合物Ｂ２を１日間投与する。好ましくは、化合物Ｂ２を１日間投与し、次いで化合物Ａ２を３日間連続で投与する。好ましくは、化合物Ｂ２を１日間投与し、次いで化合物Ａ２を６日間連続で投与する。
【００６９】
「一定期間」投与および「連続」投与の後に、反復投与が続くかまたは交互投与プロトコールが続いてもよく、また休薬日が反復投与または交互投与プロトコールに先行してもよいことが理解される。
【００７０】
好ましくは、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａ２の量は、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択される量であり；好ましくは、その量は約３０ｍｇ〜約２８０ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約４０ｍｇ〜約２６０ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約６０ｍｇ〜約２４０ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約８０ｍｇ〜約２２０ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約９０ｍｇ〜約２１０ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約１００ｍｇ〜約２００ｍｇから選択され、好ましくは、その量は約１１０ｍｇ〜約１９０ｍｇから選択され、好ましくは、その量は約１２０ｍｇ〜約１８０ｍｇから選択され、好ましくは、その量は約１３０ｍｇ〜約１７０ｍｇから選択され、好ましくは、その量は約１４０ｍｇ〜約１６０ｍｇから選択され、好ましくは、その量は１５０ｍｇである。したがって、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａ２の量は、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択される量である。例えば、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａ２の量は、好ましくは、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇおよび３００ｍｇから選択される。好ましくは、選択された量の化合物Ａ２を１日１〜４回投与する。好ましくは、選択された量の化合物Ａ２を１日２回投与する。好ましくは、選択された量の化合物Ａ２を１日１回投与する。好ましくは、化合物Ａ２の投与を負荷投与として開始する。好ましくは、負荷投与は維持投与の２〜１００倍；好ましくは２〜１０倍；好ましくは２〜５倍；好ましくは２倍；好ましくは３倍；好ましくは４倍；好ましくは５倍の量である。好ましくは、負荷投与を１〜７日間；好ましくは１〜５日間；好ましくは１〜３日間；好ましくは１日間；好ましくは２日間；好ましくは３日間行い、これに維持投与プロトコールが続く。
【００７１】
好ましくは、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇから選択される量であり；好ましくは、その量は約２５ｍｇ〜約４００ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約３０ｍｇ〜約３７５ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約３５ｍｇ〜約３５０ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約４０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約４５ｍｇ〜約２７５ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約５５ｍｇ〜約２２５ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約６０ｍｇ〜約２００ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約６５ｍｇ〜約１７５ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約７０ｍｇ〜約１５０ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約１００ｍｇである。したがって、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇから選択される量である。例えば、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇまたは５００ｍｇであり得る。好ましくは、選択された量の化合物Ｂ２を１日２回投与する。好ましくは、選択された量の化合物Ｂ２を１日１回投与する。好ましくは、化合物Ａ２の投与を負荷投与として開始する。好ましくは、負荷投与は維持投与の２〜１００倍；好ましくは２〜１０倍；好ましくは２〜５倍；好ましくは２倍；好ましくは３倍；好ましくは４倍；好ましくは５倍の量である。好ましくは、負荷投与を１〜７日間；好ましくは１〜５日間；好ましくは１〜３日間；好ましくは１日間；好ましくは２日間；好ましくは３日間行い、これに維持投与プロトコールが続く。
【００７２】
好ましくは、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、約７５ｍｇ〜約１，０００ｍｇから選択される量であり；好ましくは、その量は約１００ｍｇ〜約９００ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約１５０ｍｇ〜約８５０ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約２００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約３００ｍｇ〜約６０００ｍｇから選択され；好ましくは、その量は約４５０ｍｇである。したがって、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、約７５ｍｇ〜約１，０００ｍｇから選択される量である。例えば、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇまたは１，０００ｍｇであり得る。好ましくは、選択された量の化合物Ｂ２を１日２回投与する。好ましくは、選択された量の化合物Ｂ２を１日１回投与する。
【００７３】
本明細書で使用される場合、化合物Ａ２および化合物Ｂ２に関して明示される量はすべて、１用量当たりの遊離または非塩および非溶媒和化合物の投与量として示される。
【００７４】
また本発明の方法は、癌治療の他の治療法と共に用いてもよい。
【００７５】
治療での使用において、治療有効量の本発明の組合せを粗化学物質として投与し得るが、１つまたは複数の医薬組成物として組合せを提供することが好ましい。したがって本発明は、化合物Ａ２および／または化合物Ｂ２ならびに１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。本発明の組合せは上記の通りである。担体（１つまたは複数）は、製剤の他の成分と適合性がある、医薬製剤化が可能であるおよびその被投与者に対して有害でないという意味で許容されるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、化合物Ａ２および／または化合物Ｂ２を１つ以上の薬学的に許容される担体と混和することを含めた、医薬製剤を調製するための工程も提供される。前述の通り、使用される薬剤の組合せの上記成分は、別個の医薬組成物として、または１つの医薬製剤中に一緒に製剤化して提供し得る。
【００７６】
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位用量形態で提供し得る。当業者に公知のように、１用量あたりの有効成分の量は、治療される状態、投与経路ならびに患者の年齢、体重および状態によって決まる。好適な単位用量剤形は、１日の投与量もしくはサブ用量またはその適当な割合の有効成分を含有するものである。さらに、このような医薬製剤は、薬学技術分野で公知の任意の方法により調製し得る。
【００７７】
化合物Ａ２および化合物Ｂ２は任意の適当な経路で投与し得る。適当な経路としては、経口、直腸内、経鼻、局所（バッカルおよび舌下を含む）、膣内および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、真皮内、髄腔内および硬膜外を含む）が挙げられる。好適な経路は、例えば組合せの被投与者の状態および治療する癌に応じて異なり得ることが理解されるであろう。また、投与される各薬剤を同じまたは異なる経路で投与し得ること、および化合物Ａ２と化合物Ｂ２を１つの医薬組成物／製剤中に混合し得ることも理解されるであろう。
【００７８】
本発明の化合物または組合せをカプセル剤、錠剤または注射用製剤のような都合のよい剤形内に組み込む。固体または液体の医薬担体を用いる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、生理食塩水および水が挙げられる。同様に担体として、持効性放出の材料、例えば単独のモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルまたはそれにロウを加えたものなどを挙げ得る。固体担体の量は様々であるが、好ましくは、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を使用する場合、製剤は好ましくは、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、アンプルのような滅菌注射溶液剤または水性もしくは非水性液体懸濁液剤の形態である。
【００７９】
例えば、錠剤またはカプセル形態での経口投与では、有効薬物成分を経口用で非毒性の薬学的に許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせ得る。化合物を微細なサイズに粉砕し、同様に粉砕した食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールのような医薬担体と混合することにより、粉末剤を調製する。香味料、保存剤、分散剤および着色剤も提供し得る。
【００８０】
製剤のタイプを考慮して、上記成分の他にも当該技術分野における通常の他の薬剤を製剤に含ませ得る、例えば、経口投与に適した製剤に着香剤を含ませ得るということを理解するべきである。
【００８１】
適応があれば、治療有効量の本発明の組合せ（化合物Ｂ２と組み合わせた化合物Ａ２）をヒトに投与する。通常、投与される本発明の薬剤の治療有効量は、例えば、対象の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態、状態の重症度、製剤の性質および投与経路を含めた数多くの因子によって決まる。最終的には、治療有効量は主治医が判断する。
【００８２】
本発明の組合せを有効性、有利性および相乗性に関して既知の方法により試験する。
【００８３】
好ましくは、本発明の組合せを有効性、有利性および相乗性に関して、一般的には以下の併用細胞増殖アッセイにより試験する。１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加した、各細胞型に適した培地中、細胞を３８４ウェルプレートに５００細胞／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。細胞を化合物Ａ２の希釈物（化合物を含有しないものを含む、組合せに応じて１〜２０μＭを始点とする２倍希釈による２０種類の希釈物）で３８４ウェルプレートの左から右へ、また化合物Ｂ２（化合物を含有しないものを含む、組合せに応じて１〜２０μＭを始点とする２倍希釈による２０種類の希釈物）でも３８４ウェルプレートの上から下へ格子状に処置し、さらに７２時間、上記のようにインキュベートする。場合によっては化合物を千鳥状に添加し、インキュベーションを７日まで延長し得る。製造者プロトコールに従いＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を用いて細胞増殖を測定し、０．５秒読取りの発光モードに設定したＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）リーダーセットでシグナルを読み取る。データを下記のように解析する。
【００８４】
結果をｔ＝０値の百分率として表し、化合物（１つまたは複数）濃度に対してプロットする。ｔ＝０値は１００％に対して正規化されており、化合物添加の時点で存在する細胞数を表す。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌソフトウェアにＩＤＢＳ  ＸＬｆｉｔプラグインを使用して細胞生存率の濃度に対する４−または６−パラメーター曲線フィット法を用いて、細胞増殖の５０％阻害に必要な濃度（ｇＩＣ５０）を決定し、各化合物および／または化合物の組合せに対する細胞反応を判定する。細胞を含まないウェルの値を差し引いてバックグラウンド補正を行う。薬剤の各組合せに関して、併用指数（ＣＩ）、Ｅｘｃｅｓｓ  Ｏｖｅｒ  Ｈｉｇｈｅｓｔ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ａｇｅｎｔ（ＥＯＨＳＡ）およびＥｘｃｅｓｓ  Ｏｖｅｒ  Ｂｌｉｓｓ（ＥＯＢｌｉｓｓ）、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ（１９８４）Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，２２，３７−５５；ならびにＢｅｒｅｎｂａｕｍ，ＭＣ（１９８１）Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３５，２６９−３３５に記載の既知の方法に従って算出する。
【００８５】
腫瘍細胞系における化合物Ａ（ＢＲＡＦ化合物）、化合物Ｂ（ＡＫＴ化合物）およびその組合せによるｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖阻害
方法：
細胞系および増殖条件
ヒト結腸腫瘍系のＣｏｌｏ２０５、ＤＬＤ１、ＨＣＣ２９９８、ＨＣＴ１５、ＨＣＴ８、ＨＴ２９、ＫＭ−１２、ＬＳ１０３４、ＬＳ１７４Ｔ、ＲＫＯ、ＳＷ１４６３、ＳＷ４８０、ＳＷ８３７およびＴ８４、ならびにヒト乳房腫瘍細胞系のＥＦＭ１９およびＭＤＡ−ＭＢ−１７５ＶＩＩを、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。
【００８６】
細胞増殖阻害アッセイおよび組合せのデータ解析。
播種する前にすべての細胞を最小限の７２時間培養した。細胞を１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ培地の９６ウェル組織培養プレート（ＮＵＮＣ  １３６１０２）で、全細胞とも１ウェル当たり１，０００個の細胞でアッセイした。播種の約２４時間後、化合物、または１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ倍地中、化合物Ａ：化合物Ｂが１：１０である一定のモル比の２種の薬剤の組合せの１０種類の３倍系列希釈物に細胞を曝露した。化合物の存在下で細胞を３日間インキュベートした。製造者プロトコールに従いＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加して、ＡＴＰレベルを決定した。簡潔には、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）を各プレートに加え、３０分間インキュベートした後、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｌプレートリーダーにより積分時間０．５秒で発光シグナルを読み取った。
【００８７】
化合物または化合物の組合せによる３日間の処置および溶媒（ＤＭＳＯ）処置細胞とのシグナルの比較の後に細胞増殖阻害を推定した。溶媒（ＤＭＳＯ）処置対照ウェルに対して相対的な細胞増殖を算出した。ｙ＝溶媒対照の５０％として、方程式ｙ＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））（式中、Ａは最小反応（ｙｍｉｎ）、Ｂは最大反応（ｙｍａｘ）、Ｃは曲線の変曲点（ＥＣ５０）およびＤはＨｉｌｌ係数である）の非線形回帰を用いて、対照細胞増殖を５０％阻害する化合物濃度（ＩＣ５０）を内挿した。
【００８８】
逆補間ＩＣ５０値ならびにＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ（１）により導かれた互いに非排他的な方程式：
ＣＩ＝Ｄａ／ＩＣ５０（ａ）＋Ｄｂ／ＩＣ５０（ｂ）＋（Ｄａ×Ｄｂ）／（ＩＣ５０（ａ）×ＩＣ５０（ｂ））
（式中、ＩＣ５０（ａ）は化合物ＡのＩＣ５０；ＩＣ５０（ｂ）は化合物ＢのＩＣ５０；Ｄａは、細胞増殖を５０％阻害した、化合物Ｂと組み合わせた化合物Ａの濃度；およびＤｂは、細胞増殖を５０％阻害した、化合物Ａと組み合わせた化合物Ｂの濃度である）を用いて算出した併用指数（ＣＩ）を用いて、効力に対する併用効果を評価した。一般に、ＣＩ値＜０．９、０．９≦ＣＩ値≦１．１、ＣＩ値＞１．１は、それぞれ相乗作用、相加作用、拮抗作用を示す。一般に、ＣＩ数が小さいほど相乗作用が強い。
【００８９】
ＰｅｔｅｒｓｏｎおよびＮｏｖｉｃｋ（２００７）ならびにＰｅｔｅｒｓｏｎ（２０１０）［（２；３）［ＰｅｔｅｒｓｏｎおよびＮｏｖｉｃｋ，２００７；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，２０１０］により詳細に記載されている非線形混合の概念に基づき、Ｅｘｃｅｓｓ  Ｏｖｅｒ  Ｈｉｇｈｅｓｔ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ａｇｅｎｔ（ＥＯＨＳＡ）により反応の等級に対する併用効果を定量化した。ＥＯＨＳＡ値は、組合せにより得られる、組合せでのその成分用量レベルでの最良の単剤を上回る向上分（ここでは、「百分率ポイント」（ｐｐｔｓ）の差）と定義される。単一薬剤および組合せ処置では、細胞を固定用量比の化合物に曝露し、用量反応曲線を実験データにフィットさせ、回帰モデルを用いて解析した。用量反応曲線に従った特定の総用量レベルのＩＣ５０で、用量組合せ（ＩＣ５０に対応する）を決定し、ＥＯＨＳＡの統計的推定を行った。より具体的には、用量ｄ１の薬物１および用量ｄ２の薬物２を含む組合せ薬剤実験では、組合せでの平均反応が、用量ｄ１の薬物１または用量ｄ２の薬物２に対する平均反応よりも良い場合、（すなわち、総用量はｄ１＋ｄ２と等しい）は、陽性のＥＯＨＳＡであるとする。
【００９０】
結果：
ヒト腫瘍細胞系のパネルにおいて、ＢＲＡＦ阻害剤である化合物Ａ、ＡＫＴ阻害剤である化合物Ｂおよびその組合せによる細胞増殖阻害効果を判定した。平均ＩＣ５０（少なくとも２つの独立した実験によるもの）およびＩＣ５０での併用効果を、ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳおよびＰＩＫ３ＣＡ変異状態と共に表１にまとめる。ＢＲＡＦ  Ｖ６００ＥおよびＰＩＫ３ＣＡ  Ｈ１０４７Ｒ両方の変異を有するＲＫＯ結腸系は、化合物Ａまたは化合物Ｂ単独に対してはあまり感受性ではなかったが（ＩＣ５０＞１ｕＭ）、化合物Ａと化合物Ｂの組合せに対しては感受性であった（ＩＣ５０＝０．０６０μＭ）。化合物Ａと化合物Ｂの組合せはＲＫＯ細胞において非常に相乗的であり、ＣＩ値は０．０８であった。この組合せは、化合物Ａ単独に対して高感受性であるＨＴ２９およびＣｏｌｏ２０５のＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異系において相加的またはわずかに拮抗的であった。ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異を有さない他の１０種の結腸系（ＫＲＡＳ野生型または変異型のいずれも）は、化合物Ａに対して非感受性であった（ＩＣ５０＞１０μＭ）。化合物Ａと化合物Ｂの組合せは、１０系列のうち７系列において、１２−４８ｐｐｔｓのＥＯＨＳＡ値により示される、細胞増殖阻害の増強を示した。表１に記載されているＥＦＭ１９およびＭＤＡ−ＭＢ−１７５ＶＩＩ乳腺腫瘍系では、化合物Ａと化合物Ｂの組合せは、ＥＯＨＳＡ値がそれぞれ６および１１ｐｐｔｓであり、細胞増殖阻害の増強を示した。
【００９１】
ヒト腫瘍細胞系における化合物Ａ、化合物Ｂおよびその組合せによる細胞増殖阻害。
【表１】
0005881607.tif 000006
表１略語：
ＩＣ５０：細胞増殖を５０％減少させる化合物（１つまたは複数）の濃度、すなわち等モルの化合物Ｂ存在下での化合物Ａの濃度；
ＣＩ＝併用指数；Ｎ／Ａ＝該当なし
ＥＯＨＳＡ：百分率で測定したＥｘｃｅｓｓ  ｏｖｅｒ  Ｈｉｇｈｅｓｔ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ａｇｅｎｔ
【００９２】
参考文献リスト
（１）Ｃｈｏｕ  ＴＣ，Ｔａｌａｌａｙ  Ｐ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：  ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇｓ  ｏｒ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ  １９８４；２２：２７−５５．
（２） Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ＪＪ，Ｎｏｖｉｃｋ  ＳＪ．Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  ｂｌｅｎｄｉｎｇ：ａ  ｕｓｅｆｕｌ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｃｏｎｃｅｐｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｄｒｕｇ  ｓｙｎｅｒｇｙ．Ｊ  Ｒｅｃｅｐｔ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ  Ｒｅｓ  ２００７；２７（２−３）：１２５−４６．
（３） Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  Ｊ．Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｏｆ  Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  Ｂｌｅｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｏｓｅ−Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ．  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓ２，４８３−５０３．２０１０．
【００９３】
本発明の組合せは、上記アッセイにおいて有効であるため、癌治療において有利な治療的有用性を示す。
【００９４】
好ましくは本発明は、脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロス病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌から選択される癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【００９５】
好ましくは本発明は、脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【００９６】
好ましくは本発明は、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【００９７】
好ましくは本発明は、ヒトを含めた哺乳動物の前癌症候群を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関し、前癌症候群は、子宮頸部上皮内新生物、意義不明の単クローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸部病変、皮膚母斑（前黒色腫）、前立腺上皮内（管内）新生物（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび重症の肝炎または肝硬変から選択される。
【００９８】
好ましくは本発明は、Ｒａｆが野生型または変異型であり、ＰＩ３Ｋ／Ｐｔｅｎが野生型または変異型である癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。ＲａｆおよびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮが共に野生型である患者、ＲａｆおよびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮが共に変異型である患者、Ｒａｆが変異型でありＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮが野生型である患者、ならびにＲａｆが野生型でありＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮが変異型である患者がこれに含まれる。
【００９９】
当該技術分野において理解されている「野生型」という用語は、遺伝子改変されていない天然の集団内に存在するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を指す。同様に当該技術分野において理解されている「変異型」は、それぞれ野生型のポリペプチドまたはポリヌクレオチドに見られる対応するアミノ酸または核酸に対して、少なくとも１つの改変を有するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を包含する。変異型という用語には、最も一般的に見られる（野生型の）核酸鎖との比較で一塩基対の差異が核酸鎖の配列内に存在する一塩基多型（ＳＮＰ）が包含される。
【０１００】
Ｒａｆが野生型または変異型であり、ＰＩ３Ｋ／Ｐｔｅｎが野生型または変異型である癌は、既知の方法により同定される。
【０１０１】
例えば、ＤＮＡ増幅および配列決定技術、特に限定されないが、それぞれノーザンブロット法およびサザンブロット法を含めたＤＮＡおよびＲＮＡ検出技術、ならびに／または各種のバイオチップおよびアレイ技術により、野生型または変異型のＲａｆまたはＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ腫瘍細胞を同定することができる。特に限定されないが、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット法または免疫細胞化学のような免疫診断技術を含めた各種技術により、野生型および変異体型ポリペプチドを検出することができる。好ましくは、加ピロリン酸分解活性化重合（ＰＡＰ）および／またはＰＣＲ法を使用し得る。Ｌｉｕ，Ｑら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ２３：４２６−４３６（２００４）。
【０１０２】
本発明は、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とを含んでなる組合せを提供する。
【０１０３】
また本発明は、治療で使用するための、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とを含んでなる組合せも提供する。
【０１０４】
また本発明は、癌治療で使用するための、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とを含んでなる組合せも提供する。
【０１０５】
また本発明は、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せを含んでなる医薬組成物も提供する。
【０１０６】
また本発明は、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とを含んでなる組合せキットも提供する。
【０１０７】
また本発明は、薬剤製造において、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とを含んでなる組合せの使用も提供する。
【０１０８】
また本発明は、癌を治療するための薬剤製造において、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とを含んでなる組合せの使用も提供する。
【０１０９】
また本発明は、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せを、治療を必要とする対象に投与することを含んでなる、癌の治療法も提供する。
【０１１０】
以下の実施例は、単に説明を目的としたものであり、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１１１】
実験の詳細
実施例１−カプセル組成物
標準的なツーピースの硬ゼラチンカプセルに下の表Ｉに示す割合で成分を充填することにより、本発明の組合せを投与するための経口剤形を作製する。
【０１１２】
【表２】
0005881607.tif 000007
【０１１３】
実施例２−カプセル組成物
標準的なツーピースの硬ゼラチンカプセルに下の表ＩＩに示す割合で成分を充填することにより、本発明の化合物の１つを投与するための経口剤形を作製する。
【０１１４】
【表３】
0005881607.tif 000008
【０１１５】
実施例３−カプセル組成物
標準的なツーピースの硬ゼラチンカプセルに下の表ＩＩＩに示す割合で成分を充填することにより、本発明の化合物の１つを投与するための経口剤形を作製する。
【０１１６】
【表４】
0005881607.tif 000009
【０１１７】
実施例４−錠剤組成物
下の表ＩＶに示すスクロース、微結晶性セルロースおよび本発明の組合せの化合物を、示される割合で１０％ゼラチン溶液と混合し顆粒化する。湿った顆粒を篩過し、乾燥させて、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合した後、篩過し、打錠する。
【０１１８】
【表５】
0005881607.tif 000010
【０１１９】
実施例５−錠剤組成物
下の表Ｖに示すスクロース、微結晶性セルロースおよび本発明の組合せの化合物の１つを、示される割合で１０％ゼラチン溶液と混合し顆粒化する。湿った顆粒を篩過し、乾燥させて、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合した後、篩過し、打錠する。
【０１２０】
【表６】
0005881607.tif 000011
【０１２１】
実施例６−錠剤組成物
下の表ＶＩに示すスクロース、微結晶性セルロースおよび本発明の組合せの化合物の１つを、示される割合で１０％ゼラチン溶液と混合し顆粒化する。湿った顆粒を篩過し、乾燥させて、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合した後、篩過し、打錠する。
【表７】
0005881607.tif 000012
【０１２２】
本発明の好適な実施形態が上で説明されているが、発明が本明細書に開示されている詳細な説明に限定されないこと、および以下の特許請求の範囲内のあらゆる修正の権利が留保されることを理解するべきである。