(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態または塩形態の式II：
【化１】
0005879336.tif 000045
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iii)Ｒ２は：
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロまたはヒドロキシで置換されていてよい)、
ハロＣ１−６アルキル、
Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル、
アリールＣ０−６アルキル(ここで、該アリールは場合により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよい)、
ヘテロアリールＣ０−６アルキル(ここで、該ヘテロアリールは場合により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよい)であるか；
−Ｇ−Ｊであり、ここで、Ｇは単結合またはＣ１−６アルキレンであり、ＪはＣ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよく；
(iv)Ｒ３は：
４)−Ｄ−Ｅ−FFであり、ここで、
Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレンまたはアリールＣ１−６アルキレンであり；
Ｅは
単結合、
Ｃ１−４アルキレン、
Ｃ０−４アルキルアリーレン(ここで、該アリーレン基は場合によりハロで置換されていてよい)、
ヘテロアリーレン、
アミノＣ１−６アルキレン、
アミノ；
場合によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキレンであり、
FFは
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
アリール、
場合によりＮ、ＳまたはＯからなる群から選択される１個以上の原子を含んでよく、場合により１個以上のＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、
場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロまたはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロアリール、トリアゾリル、テトラゾリル、Ｃ１−６アルキルオキサジアゾリル；
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３(ここで、Ｒ１３は−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリールまたはヘテロアリールである)；
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)；
または
５)置換されているヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；
または
６)式IIのピラゾロ部分の窒素の１個と結合し、式Ａ
【化２】
0005879336.tif 000046
の基であり、ここで、
Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；
Ｒ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
アリールまたはヘテロアリール、トリアゾリル、テトラゾリル、Ｃ１−６アルキルオキサジアゾリル、ピラゾリル、
(ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよい)
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
アリールカルボニル、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル；
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(ｖ)Ｒ４は：
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ０−６アルキルアリールまたは
−Ｃ０−６アルキルヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基で置換されていてよく；
(vi)Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii)Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物；ただし、該化合物は：
(ａ)７−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−３−エトキシ−２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン；
(ｂ)７−[(４−クロロフェニル)メチル]−３−エトキシ−２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン；
(ｃ)２−[(２,５−ジクロロフェニル)メチル]−３−エトキシ−５,７−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン；
(ｄ)２−[(４−ブロモフェニル)メチル]−３−エトキシ−５,７−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン；
(ｅ)３−[(４−メトキシフェニル)メトキシ]−２,５,７−トリメチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン；
(ｆ)１−[(３−ブロモフェニル)メチル]−５,７−ジメチル−３−(２−プロペン−１−イルオキシ)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
ではない。
【請求項２】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
Ａ)遊離形態または塩形態の式II(ａ)：
【化３】
0005879336.tif 000047
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iii)Ｒ２はＣ１−６アルキル(ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロまたはヒドロキシで置換されていてよい)であり、
(iv)Ｒ３は式II(ａ)のピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化４】
0005879336.tif 000048
の基であり、ここで、
Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；
Ｒ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
アリールまたはヘテロアリール、トリアゾリル、テトラゾリル、Ｃ１−６アルキルオキサジアゾリル、ピラゾリル、
(ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキルで置換されていてよい)
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
アリールカルボニル、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル；
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(ｖ)Ｒ４は：
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ０−６アルキルアリールまたは−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール(ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基で置換されていてよい)であり；
(vi)Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii)Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物；
Ｂ)遊離形態または塩形態の式II(ｂ)：
【化５】
0005879336.tif 000049
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iii)Ｒ２はＣ１−６アルキル(ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロまたはヒドロキシで置換されていてよい)であり、
(iv)Ｒ３は式II(ｂ)のピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化６】
0005879336.tif 000050
の基であり、ここで、
Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；
Ｒ１０は場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよいフェニルまたはピリジルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(ｖ)Ｒ４は：
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ０−６アルキルアリールまたは−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール(ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基で置換されていてよい)であり；
(vi)Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii)Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物；
Ｃ)遊離形態または塩形態の式II(ｃ)：
【化７】
0005879336.tif 000051
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iii)Ｒ２はＣ１−６アルキル(ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロまたはヒドロキシで置換されていてよい)であり、
(iv)Ｒ３は式II(ｃ)のピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化８】
0005879336.tif 000052
の基であり、ここで、
Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；
Ｒ１０は場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよいフェニルまたはピリジルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(ｖ)Ｒ４は：
−Ｃ０−６アルキルアリールまたは−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール(ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基で置換されていてよい)であり；
(vi)Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(vii)Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物；
Ｄ)遊離形態または塩形態の式II(ｄ)：
【化９】
0005879336.tif 000053
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iii)Ｒ２はＣ１−６アルキル(ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロまたはヒドロキシで置換されていてよい)であり、
(iv)Ｒ３は式II(ｄ)のピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化１０】
0005879336.tif 000054
の基であり、ここで、
Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；
Ｒ１０は場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよいフェニルまたはピリジルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(ｖ)Ｒ４は：
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ０−６アルキルアリールまたは−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール(ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基で置換されていてよい)であり；
(vi)Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(vii)Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物；
Ｅ)遊離形態または塩形態の式II(ｅ)：
【化１１】
0005879336.tif 000055
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iii)Ｒ２はＣ１−６アルキル(ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロまたはヒドロキシで置換されていてよい)であり、
(iv)Ｒ３は式II(ｅ)のピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化１２】
0005879336.tif 000056
の基であり、ここで、
Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；
Ｒ１０は場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(ｖ)Ｒ４は場合により１個以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基で置換されていてよいフェニル；
(vi)Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(vii)Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物；
Ｆ)遊離形態または塩形態の式II(ｆ)：
【化１３】
0005879336.tif 000057
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iii)Ｒ２はＣ１−６アルキルであり；
(iv)Ｒ３は式II(ｆ)のピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化１４】
0005879336.tif 000058
の基であり、ここで、
Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり；
Ｒ１０は場合により１個以上のハロゲンで置換されていてよいピリジルであり；
(ｖ)Ｒ４は：
場合により１個以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基で置換されていてよいフェニル；
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルである。〕
の化合物。
【請求項３】
Ｑが−Ｃ(＝Ｏ)である、遊離形態または塩形態の請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１−６アルキルである、遊離形態または塩形態の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がフェニルまたはシクロペンチルである、遊離形態または塩形態の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
遊離形態または塩形態の次のものから選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物：
【化１５】
0005879336.tif 000059
【請求項７】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
以下の状態：パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、薬剤誘発性運動障害、鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤退薬、薬物依存、脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧または肺高血圧および／または性機能障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、月経周期異常、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘発子宮内膜過形成または癌腫の処置または予防のための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
状態がパーキンソン病である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
状態が認知機能障害である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
状態がナルコレプシーである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
さらに中枢神経系刺激剤、モダフィニル、抗鬱剤およびガンマヒドロキシブチレートから選択される１種または複数種の化合物を併用投与することを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
状態が女性性機能障害である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
さらにエストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類、プロゲステロンおよびプロゲスチン類からなる群から選択される１種または複数種の化合物を併用投与することを特徴とする、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
緑内障または高眼内圧の処置のための、眼部に適合性の担体中の治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物(ただし、但し書き(ａ)〜(ｆ)は適用されない)を含む、患者の目への局所投与用の医薬組成物。
【請求項１６】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物(ただし、但し書き(ａ)〜(ｆ)は適用されない)を含む、局所眼用使用のための医薬組成物。
【請求項１７】
精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および躁病の処置または予防のための、治療有効量の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物(ただし、但し書き(ａ)〜(ｆ)は適用されない)を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮出願番号６１／３４９,９５９(２０１０年５月３１日出願)の優先権の利益を主張し、その内容を、その全体を引用することにより本明細書に包含させる。
【０００２】
技術分野
本発明は(１−または２−および／または５および／または７−置換)−(３−オキシ)−(４Ｈ、４−イミノ、４−チオキソまたは４−オキソ)−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−オン類、例えば、下記式IIの化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。特に興味深いのは、例えば、パーキンソン病、鬱病、ナルコレプシー、例えば、統合失調症における認知機能損傷のようなドーパミンＤ１受容体細胞内経路の障害が関与する疾患またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強を介して改善し得る障害、例えば、女性性機能障害の処置おいて、ホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)阻害剤として有用な新規化合物である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ホスホジエステラーゼ類(ＰＤＥ)で１１種のファミリーが同定されているが、ファミリーＩのＰＤＥで、Ｃａ２＋−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ類(ＣａＭ−ＰＤＥ)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えばｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ)シグナル伝達経路の両方に介在することが示されている。３種の既知ＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃは、全て中枢神経系組織で発現される。ＰＤＥ１Ａは脳全体にわたり発現され、海馬のＣＡ１〜ＣＡ３層および小脳において高レベルで発現され、線条体で低レベルである。ＰＤＥ１Ａはまた肺および心臓でも発現される。ＰＤＥ１Ｂは線条体、歯状回、嗅索および小脳で優勢に発現され、その発現はドーパミン系神経支配が高レベルである脳領域と相関する。ＰＤＥ１Ｂは主に中枢神経系で発現されるが、心臓でも検出され得る。ＰＤＥ１Ｃは主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。ＰＤＥ１Ｃはまた心臓および血管平滑筋でも発現される。
【０００４】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ類は、細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達を、これらの環状ヌクレオチド類をその不活性５’−モノホスフェート(５’ＡＭＰおよび５’ＧＭＰ)に加水分解することにより低下させる。ＣａＭ−ＰＤＥは、特に基底核または線条体として知られる脳領域内の、脳細胞のシグナル伝達の介在に必須の役割を有する。例えば、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体活性化および／またはドーパミンＤ２受容体活性化は細胞内カルシウム濃度の上昇をもたらし、カルモジュリン依存性キナーゼII(ＣａＭＫII)およびカルシニューリンのようなエフェクターの活性化およびＣａＭ−ＰＤＥの活性化を生じ、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを低下させる。ドーパミンＤ１受容体活性化は、他方で、ヌクレオチドシクラーゼ類の活性化を生じ、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを上昇させる。これらの環状ヌクレオチド類は、続いてタンパク質キナーゼＡ(ＰＫＡ；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ)および／またはタンパク質キナーゼＧ(ＰＫＧ；ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ)を活性化させ、これらは、ＤＡＲＰＰ−３２(ドーパミンおよびｃＡＭＰ調節性リンタンパク質)およびｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質(ＣＲＥＢ)のような下流シグナル伝達経路要素をリン酸化する。リン酸化ＤＡＲＰＰ−３２が、続いてプロテインホスファターゼ−１(ＰＰ−１)活性を阻害し、それによりプロゲステロン受容体(ＰＲ)のような基質タンパク質のリン酸化状態を高め、生理的応答の誘発に至る。齧歯類での研究は、ドーパミンＤ１またはプロゲステロン受容体の活性化を介するｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ合成誘発は、ある齧歯類においては交尾の受容性と関連するロードシス応答を含む、種々の生理的応答と関連するプロゲステロンシグナル伝達を増強することを示唆する。Mani, et al., Science (2000) 287: 1053参照、この内容を引用により本明細書に包含させる。
【０００５】
ＣａＭ−ＰＤＥは、それ故に、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、VIＰ、セロトニン、グルタメート(例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体)、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン(例えば、Ａ２Ａ受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ)、ＤＡＲＰＰ−３２およびエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、基底核(線条体)のドーパミン調節性および他の細胞内シグナル伝達経路に影響し得る。
【０００６】
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)活性、特に、ホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)活性は、脳組織で自発運動活性および学習および記憶のレギュレーターとして機能する。ＰＤＥ１は、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタメート(例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体)、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン(例えば、Ａ２Ａ受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ)、エンドルフィン細胞内シグナル伝達経路およびプロゲステロンシグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、好ましくは神経系の、細胞内シグナル伝達経路の制御の治療標的である。例えば、ＰＤＥ１Ｂ阻害はｃＧＭＰおよびｃＡＭＰを分解から保護することによりドーパミンＤ１アゴニストの作用を増強するように働くはずであり、同様に、ＰＤＥ１活性阻害によりドーパミンＤ２受容体シグナル伝達経路を阻害するはずである。細胞内カルシウムレベルの慢性的上昇は多様な障害、特にアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性疾患および卒中および心筋梗塞に至る循環器系の障害で細胞死に結びつく。ＰＤＥ１阻害剤は、それ故に、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、鬱病、ナルコレプシーおよび認知機能障害のようなドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられる疾患に有用である可能性がある。ＰＤＥ１阻害剤はまた女性性機能障害のようなプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る疾患にも有用である。
【０００７】
それ故に、ＰＤＥ１活性、特にＰＤＥ１Ａおよび／またはＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害する化合物に対する要求がある。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、遊離形態または塩形態の(１−または２−および／または５および／または７−置換)−(３−オキシ)−(４Ｈ、４−イミノ、４−チオキソまたは４−オキソ)−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−オン類、例えば、式II：
【化１】
0005879336.tif 000002
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iii)Ｒ２は：
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２,２−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである))、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル)、
Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば、２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル)、
アリールＣ０−６アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)(ここで、該アリールは場合により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよく、例えば、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ０−６アルキル(例えば、４−メトキシベンジル)である)、
ヘテロアリールＣ０−６アルキル(例えば、ピリジニルメチル)(ここで、該ヘテロアリールは場合により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよい(例えば、Ｃ１−６アルコキシヘテロアリールＣ１−６アルキル)である)であるか；
−Ｇ−Ｊであり、ここで、Ｇは単結合またはＣ１−６アルキレン(例えば、メチレン)であり、ＪはＣ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよく、例えば、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、−Ｃ０−４アルキル−シクロペンチル、−Ｃ０−４アルキル−シクロヘキシルまたは−Ｃ０−４アルキル−シクロプロピル)であり、ここで、該シクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよく(例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、例えば、−Ｃ０−４アルキルピロリジン−３−イル)であり、ここで、該シクロアルキルは場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよく、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリンジン−３−イル−メチル)であり；
(iv)Ｒ３は：
１)−Ｄ−Ｅ−Ｆ−であり、ここで：
Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールＣ１−６アルキレン(例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
【０００９】
Ｅは
単結合、
Ｃ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、
Ｃ０−４アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)(ここで、該アリーレン基は場合によりハロ(例えば、ＣｌまたはＦ)で置換されていてよい)、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノＣ１−６アルキレン(例えば、−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)、              
アミノ(例えば、−Ｎ(Ｈ)−)であり；
場合によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Ｆは
Ｈ、
ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりＮ、ＳまたはＯからなる群から選択される１個以上の原子を含んでよく、かつ場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−２−イル)、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル))、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、Ｃ１−６アルキルオキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル)；
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば、−Ｏ−ＣＦ３)、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３(ここで、Ｒ１３は−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、−ＯＣ１−６アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールである)；
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)；
または
【００１０】
２)置換、例えば、ハロＣ１−６アルキルで置換されているヘテロアリールＣ１−６アルキルあり；
または
３)式IIのピラゾロ部分の窒素の１個と結合し、式Ａ
【化２】
0005879336.tif 000003
〔式中、
Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり；
Ｒ１０は
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル))、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、Ｃ１−６アルキルオキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)、
(ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい)
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であり；
好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば、場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(ｖ)Ｒ４は：
Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−１−イル)、モルホリニル)、
Ｃ０−６アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または
−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
(vi)Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii)Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物を提供する。
【００１１】
特定の態様において、本発明が、さらに次の式IIの化合物を提供する：
２.１  Ｑが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−である、式II；
２.２  Ｑが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式IIまたは２.１；
２.３  Ｑが−Ｃ(＝Ｓ)−である、式IIまたは２.１；
２.４  Ｑが−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))−である、式IIまたは２.１；
２.５  Ｑが−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−である、式II；
２.６  Ｒ１がＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である、式IIまたは２.１−２.５のいずれか；
２.７  Ｒ１がＨである、式IIまたは２.１−２.６のいずれか；
２.８  Ｒ１がＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である、式IIまたは２.１−２.６のいずれか；
２.９  Ｒ２が：
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２,２−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基が場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである))、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル)、
Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば、２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル)、
アリールＣ０−６アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)(ここで、該アリールが場合により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよく、例えば、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ０−６アルキル(例えば、４−メトキシベンジル)である)、
ヘテロアリールＣ０−６アルキル(例えば、ピリジニルメチル)(ここで、該ヘテロアリールが場合により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよい(例えば、Ｃ１−６アルコキシヘテロアリールＣ１−６アルキル)である)であるか；
−Ｇ−Ｊであり、ここで、Ｇが単結合またはＣ１−６アルキレン(例えば、メチレン)であり、ＪがＣ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基が場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよく、例えば、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、−Ｃ０−４アルキル−シクロペンチル、−Ｃ０−４アルキル−シクロヘキシルまたは−Ｃ０−４アルキル−シクロプロピル)であり、ここで、該シクロアルキルが場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよく(例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、例えば、−Ｃ０−４アルキルピロリジン−３−イル)であり、ここで、該シクロアルキルが場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよく、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリンジン−３−イル−メチル)である、式IIまたは２.５−２.８のいずれか；
【００１２】
２.１０  Ｒ２が：
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２,２−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基が場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである))、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル)、
Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば、２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル)、
アリールＣ０−６アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)(ここで、該アリールが場合により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよく、例えば、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ０−６アルキル(例えば、４−メトキシベンジル)である)、
ヘテロアリールＣ０−６アルキル(例えば、ピリジニルメチル)(ここで、該ヘテロアリールが場合により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよい(例えば、Ｃ１−６アルコキシヘテロアリールＣ１−６アルキル)である)であるか；
−Ｇ−Ｊであり、ここで、Ｇが単結合またはＣ１−６アルキレン(例えば、メチレン)であり、ＪがＣ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基が場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよく、例えば、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、−Ｃ０−４アルキル−シクロペンチル、−Ｃ０−４アルキル−シクロヘキシルまたは−Ｃ０−４アルキル−シクロプロピル)であり、ここで、該シクロアルキルが場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよく(例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、例えば、−Ｃ０−４アルキルピロリジン−３−イル)であり、ここで、該シクロアルキルが場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよく、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリンジン−３−イル−メチル)である、式IIまたは２.５−２.９のいずれか；
２.１１  Ｒ２がＨである、式IIまたは２.５−２.９のいずれか；
２.１２  Ｒ２がＣ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２,２−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基が場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである))である、式IIまたは２.５−２.１０のいずれか；
２.１３  Ｒ２がハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル)である、式IIまたは２.５−２.１０のいずれか；
２.１４  Ｒ２がＮ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば、２−(ジメチルアミノ)エチル,２−アミノプロピル)である式IIまたは２.５−２.１０、；
２.１５  Ｒ２がアリールＣ０−６アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)(ここで、該アリールが場合により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよく、例えば、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ０−６アルキル(例えば、４−メトキシベンジル)であるである、式IIまたは２.５−２.１０のいずれか；
２.１６  Ｒ２がヘテロアリールＣ０−６アルキル(例えば、ピリジニルメチル)(ここで、該ヘテロアリールが場合により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよい(例えば、Ｃ１−６アルコキシヘテロアリールＣ１−６アルキル)である)である、式IIまたは２.５−２.１０のいずれか；
【００１３】
２.１７  Ｒ２が−Ｇ−Ｊであり、ここで、Ｇが単結合またはＣ１−６アルキレン(例えば、メチレン)であり、ＪがＣ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基が場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよく、例えば：
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、−Ｃ０−４アルキル−シクロペンチル、−Ｃ０−４アルキル−シクロヘキシルまたは−Ｃ０−４アルキル−シクロプロピル)であり、ここで、該シクロアルキルが場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよく(例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、例えば、−Ｃ０−４アルキルピロリジン−３−イル)であり、ここで、該シクロアルキルが場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよく、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリンジン−３−イル−メチル)である、式IIまたは２.５−２.１０；
２.１８  Ｒ２が−Ｇ−Ｊであり、ここで、Ｇが単結合であり、ＪがＣ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基が場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよい、式IIまたは２.５−２.１０のいずれか；
２.１９  Ｒ２が−Ｇ−Ｊであり、ここで、ＧがＣ１−６アルキレン(例えば、メチレン)であり、ＪがＣ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基が場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよい、式IIまたは２.５−２.１０のいずれか；
２.２０  Ｒ２が
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、−Ｃ０−４アルキル−シクロペンチル、−Ｃ０−４アルキル−シクロヘキシルまたは−Ｃ０−４アルキル−シクロプロピル)であり、ここで、該シクロアルキルが場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよく(例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、例えば、−Ｃ０−４アルキルピロリジン−３−イル)であり、ここで、該シクロアルキルが場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよく、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリンジン−３−イル−メチル)である、式IIまたは２.５−２.１０のいずれか；
２.２１  Ｒ２が２,２−ジメチルプロピルでありである、式IIまたは２.５−２.１０のいずれか；
２.２２  Ｒ２がイソブチルである、式IIまたは２.５−２.１０のいずれか；
２.２３  Ｒ２が１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである、式IIまたは２.５−２.１０のいずれか；
２.２４  Ｒ２がシクロペンチルである、式IIまたは２.５−２.１０のいずれか；
２.２５  Ｒ２が−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニルであって、該ピロリジニルが場合により１個以上のＣ１−６アルキルで置換されていてよい、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリンジン−３−イル−メチル)である、式IIまたは２.５−２.１０のいずれか；
【００１４】
２.２６  Ｒ３が−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで：
Ｄが
単結合、
Ｃ１−６アルキレン(例えば、メチレン)または
アリールＣ１−６アルキレン(例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
Ｅが
単結合、
Ｃ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、
Ｃ０−４アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)(ここで、該アリーレン基が場合によりハロ(例えば、ＣｌまたはＦ)で置換されていてよい)、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノＣ１−６アルキレン(例えば、−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)、
アミノ(例えば、−Ｎ(Ｈ)−)；
場合によりＮ、ＳまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含むＣ３−８シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Ｆが
Ｈ、
ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりＮ、ＳまたはＯからなる群から選択される１個以上の原子を含んでよく、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよい、いＣ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−２−イル)、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル))、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、Ｃ１−６アルキルオキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)；
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば、−Ｏ−ＣＦ３)、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３Ｒ１３が−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、−ＯＣ１−６アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)である、式IIまたは２.５−２.２５のいずれか；
２.２７  Ｒ１３が−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、−ＯＣ１−６アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールである、式２.２６；
２.２８  ＤがＣ１−６アルキレン(例えば、メチレン)、Ｅが場合によりＮ、ＳまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含むＣ３−８シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)およびＦがＣ１−６アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、例えば、Ｒ３がイソプロピルピペリジン−１−イルメチルである、式２.２６；
２.２９  Ｒ３が置換、例えばハロＣ１−６アルキルで置換されている、ヘテロアリールＣ０−６アルキルである、式IIまたは２.５−２.２５のいずれか；
【００１５】
２.３０  Ｒ３が式IIのピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化３】
0005879336.tif 000004
の基であり、ここで、
Ｘ、ＹおよびＺが独立してＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり；
Ｒ１０が
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル))、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、Ｃ１−６アルキルオキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)であり、
(ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい)
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であり；
好ましくはＲ１０が、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば、２−ピリジルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれが存在しない、式IIまたは２.５−２.２５のいずれか；
【００１６】
２.３１  Ｘ、Ｙおよび／またはＺが独立して窒素であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨであるが、ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれが存在しない、式２.３０；
２.３２  Ｒ３がＸ、ＹおよびＺがＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨである、式２.３０；
２.３３  Ｒ１０が
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、Ｃ１−６アルキルオキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)、
(ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい)
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)である、式２.３０、２.３１または２.３２のいずれか；
２.３４  Ｒ１０がハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)である、式２.３０−２.３３のいずれか；
２.３５  Ｒ１０がハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)である、式２.３０−２.３３のいずれか；
２.３６  Ｒ１０がＣ３−８シクロアルキルである、式２.３０−２.３３のいずれか；
２.３７  Ｒ１０がＣ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)である、式２.３０−２.３３のいずれか；
２.３８  Ｒ１０がアリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)である、式２.３０−２.３３のいずれか；
２.３９  Ｒ１０がヘテロアリールカルボニルである、式２.３０−２.３３のいずれか；
【００１７】
２.４０  Ｒ１０がＣ１−６アルコキシカルボニル、(例えば、メトキシカルボニル)である、式２.３０−２.３３のいずれか；
２.４１  Ｒ１０がアミノカルボニルである、式２.３０−２.３３のいずれか；
２.４２  Ｒ１０がアリール(例えば、フェニル)、ここで、該アリールが場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニル)で置換されていてよい、式２.３０−２.３３のいずれか；
２.４３  Ｒ１０がヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル),Ｃ１−６アルキルオキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)であり、ここで、該ヘテロアリールが場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい、式２.３０−２.３３のいずれか；
２.４４  Ｒ１０がトリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)である、式２.３０−２.３４のいずれか；
２.４５  Ｒ１０が場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)で置換されていてよいピリジル(例えば、ピリド−２−イル)である、式２.３０−２.３４のいずれか；
２.４６  Ｒ１０がピリジル(例えば、ピリド−２−イル)である、式２.３０−２.３４のいずれか；
２.４７  Ｒ１０が６−フルオロ−ピリジル(例えば、６−フルオロ−ピリド−２−イル)である、式２.３０−２.３４のいずれか；
２.４８  Ｒ１０が−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)である、式２.３０−２.３３のいずれか；
２.４９  Ｒ４が：
Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−１−イル)、モルホリニル)、
−Ｃ０−６アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)(ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合により１個以上のハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよい)である、式IIまたは２.１−２.４８のいずれか；
【００１８】
２.５０  Ｒ４が：
Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−１−イル)、モルホリニル)、
−Ｃ０−６アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)(ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合により１個以上のハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよい)である、式IIまたは２.１−２.４９のいずれか；
２.５１  Ｒ４がＣ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル)である、式２.５０；
２.５２  Ｒ４がＣ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)である、式２.５０；
２.５３  Ｒ４がＣ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−１−イル)、モルホリニル)である、式２.５０；
２.５４  Ｒ４が−Ｃ０−６アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)(ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合により１個以上のハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよい)である、式２.５０；
２.５５  Ｒ４が場合により１個以上のハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−４−イルメチル)で置換されているフェニルである、式２.５０；
２.５６  Ｒ４がフェニルである、式２.５０；
２.５７  Ｒ４が４−フルオロフェニルである、式２.５０；
２.５８  Ｒ４が４−ヒドロキシフェニルである、式２.５０；
２.５９  Ｒ４がＣ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)である、式２.５０；
２.６０  Ｒ６がＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはＣ３−８シクロアルキルである、前記式のいずれか；
２.６１  Ｒ６がＣ３−８シクロアルキルである、前記式のいずれか；
２.６２  Ｒ６がＨである、前記式のいずれか；
２.６３  Ｒ６がＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である、前記式のいずれか；
２.６４  Ｒ１４およびＲ１５が独立してＨまたはＣ１−６アルキルである、前記式のいずれか；
２.６５  Ｒ１４およびＲ１５がＨである、前記式のいずれか；
２.６６  化合物が次のものから選択される、前記式のいずれか：
【化４】
0005879336.tif 000005
２.６７  例えば、実施例５に記載の固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイで、化合物がｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ介在(例えば、ＰＤＥ１介在、特にＰＤＥ１Ｂ介在)加水分解を、例えば、１μM未満、好ましくは２５nM未満、好ましくは１０nM未満のＩＣ５０で阻害する、前記式のいずれか；
【００１９】
他の面において、式IIの化合物は、遊離形態または塩形態の式II(ａ)：
【化５】
0005879336.tif 000006
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iii)Ｒ２はＣ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２,２−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである))であり、
(iv)Ｒ３は式II(ａ)のピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化６】
0005879336.tif 000007
の基であり、ここで、
Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり；
Ｒ１０は
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル))、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、Ｃ１−６アルキルオキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル；
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であり；
好ましくはＲ１０は、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば、２−ピリジルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺは窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(ｖ)Ｒ４は：
Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−１−イル)、モルホリニル)、
−Ｃ０−６アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)(ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよい)であり；
(vi)Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii)Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である。
【００２０】
他の面において、式IIの化合物は、遊離形態または塩形態の式II(ｂ)：
【化７】
0005879336.tif 000008
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iii)Ｒ２はＣ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２,２−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである))であり、
(iv)Ｒ３は式II(ｂ)のピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化８】
0005879336.tif 000009
の基であり、ここで、
Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり；
Ｒ１０は場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば、２−ピリジルまたはピロリジニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺは窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(ｖ)Ｒ４は：
Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−１−イル)、モルホリニル)、
−Ｃ０−６アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)(ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよい)であり；
(vi)Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはＣ３−８シクロアルキルである、；
(vii)Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である。
【００２１】
他の面において、式IIの化合物は、遊離形態または塩形態の式II(ｃ)：
【化９】
0005879336.tif 000010
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iii)Ｒ２はＣ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２,２−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである))であり、
(iv)Ｒ３は式II(ｃ)のピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化１０】
0005879336.tif 000011
の基であり、ここで、
Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり；
Ｒ１０は場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば、２−ピリジル、ピロリジニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺは窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(ｖ)Ｒ４は：
−Ｃ０−６アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)(ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよい)であり；
(ii)Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(vii)Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である。
【００２２】
他の面において、式IIの化合物は、遊離形態または塩形態の式II(ｄ)：
【化１１】
0005879336.tif 000012
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iii)Ｒ２はＣ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２,２−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである))であり、
(iv)Ｒ３は式II(ｄ)のピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化１２】
0005879336.tif 000013
の基であり、ここで、
Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり；
Ｒ１０は場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば、２−ピリジル、ピロリジニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺは窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(ｖ)Ｒ４は：
Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−１−イル)、モルホリニル)、
−Ｃ０−６アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)  ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
(vi)Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(vii)Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である。
【００２３】
他の面において、式IIの化合物は、遊離形態または塩形態の式II(ｅ)：
【化１３】
0005879336.tif 000014
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iii)Ｒ２はＣ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２,２−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである))であり、
(iv)Ｒ３は式II(ｅ)のピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化１４】
0005879336.tif 000015
の基であり、ここで、
Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり；
Ｒ１０は、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)またはハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)で置換されていてよいフェニル、ピリジル(例えば、２−ピリジル)、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル)またはピペリジニル(例えば、ピペリジン−１−イル)であり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺは窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(ｖ)Ｒ４は場合により１個以上のハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよいフェニルであり；
(vi)Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(vii)Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である。
【００２４】
さらに別の面において、式IIの化合物は、遊離形態または塩形態の式II(ｆ)：
【化１５】
0005879336.tif 000016
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iii)Ｒ２はＣ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２,２−ジメチルプロピル)であり；
(iv)Ｒ３は式II(ｆ)のピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化１６】
0005879336.tif 000017
の基であり、ここで、
Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり；
Ｒ１０は場合により１個以上のハロゲン(例えば、フルオロ)で置換されていてよいピリジル(例えば、２−ピリジル)であり；
(ｖ)Ｒ４は：
場合により１個以上のハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよいフェニル、好ましくはフェニル；
Ｃ１−６アルキル(例えば、ｎ−プロピル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)である。〕
の化合物である。
【００２５】
さらに別の態様において、上記した本発明の化合物は遊離形態または塩形態の次のものから選択される：
【化１７】
0005879336.tif 000018
【００２６】
好ましくは、式IIまたはII(ａ)〜II(ｅ)のいずれかの化合物は、Ｑが−Ｃ(＝Ｏ)−である化合物である。
【００２７】
特定の態様において、式II、II(ａ)−II(ｆ)、２.１〜２.６７のいずれかの化合物は、該化合物が次のものではないとの条件が付される：
(ａ)７−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−３−エトキシ−２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン；
(ｂ)７−[(４−クロロフェニル)メチル]−３−エトキシ−２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン；
(ｃ)２−[(２,５−ジクロロフェニル)メチル]−３−エトキシ−５,７−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン；
(ｄ)２−[(４−ブロモフェニル)メチル]−３−エトキシ−５,７−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン；
(ｅ)３−[(４−メトキシフェニル)メトキシ]−２,５,７−トリメチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン；
(ｆ)１−[(３−ブロモフェニル)メチル]−５,７−ジメチル−３−(２−プロペン−１−イルオキシ)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン。
【００２８】
他に特定されない限りまたは文脈から明らかでない限り、次の用語は次の意味を有する：
(ａ)ここで使用する“アルキル”は、好ましくは飽和の、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の炭化水素基を意味し、それは直鎖でも分枝鎖でもよく、場合により例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで一、二または三置換されていてよい。
【００２９】
(ｂ)ここで使用する“シクロアルキル”は、好ましくは３〜８個の炭素原子を含み、少なくともそのいくつかが非芳香属性単または二環式または架橋環状構造を形成し、場合により、例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい、飽和または不飽和、好ましくは飽和の非芳香族性炭化水素基である。シクロアルキルが場合によりＮおよびＯおよび／またはＳから選択される１個以上の原子を含んでよいとき、該シクロアルキルは場合によりヘテロシクロアルキルであり得る。
【００３０】
(ｃ)“ヘテロシクロアルキル”は、特記しない限り、少なくとも１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置き換えられている、好ましくは飽和の、好ましくは３〜９個の炭素原子を含み、少なくともその一部が非芳香族単または二環式または架橋環状構造を形成する、飽和または不飽和の非芳香族炭化水素基を意味し、そのヘテロシクロアルキル場合により、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
【００３１】
(ｄ)ここで使用する“アリール”は、単または二環式芳香族炭化水素、好ましくはフェニルであり、場合により、例えば、アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい。
【００３２】
(ｅ)ここで使用する“ヘテロアリール”は、芳香環を形成する原子の１個以上が炭素ではなく硫黄または窒素である芳香族基、例えば、ピリジルまたはチアジアゾリルを意味し、それは、場合により、例えば、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
【００３３】
(ｆ)Ｅがフェニレンであるとき、番号付けは次のとおりである：
【化１８】
0005879336.tif 000019
【００３４】
(ｇ)“エン(レン)”で終わるこれらの置換基、例えば、アルキレン、フェニレンまたはアリールアルキレンについて、該置換基は、２個の置換基を架橋しているまたは連結していることを意図する。それ故、メチレンは−ＣＨ６−を意図し、エチレンは−ＣＨ４−ＣＨ２−を意図し、フェニレンは−Ｃ６Ｈ４−を意図し、アリールアルキレンは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を意図する。
【００３５】
ここで使用する用語“置換”は、指定された原子上の任意の１個以上の水素が、指定された原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらす限り、示される基から選択された基で置換されることを意味する。同様に、本発明の化合物について定義される置換基は安定な化合物を生じることを意図する。
【００３６】
本発明の化合物は、遊離形態または塩形態、例えば、酸付加塩類として存在し得る。本明細書において特記しない限り、“本発明の化合物”のような用語は、あらゆる形態の化合物、例えば、(１−または２−および／または５および／または７−置換)−(３−オキシ)−(４Ｈ、４−イミノ、４−チオキソまたは４−オキソ)−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−オン類、例えば、式IIまたはII(ａ)−II(ｆ)または２.１−２.６７のいずれかの化合物、例えば遊離または酸付加塩形態または本化合物が酸性置換基を含むとき、塩基付加塩形態を包含すると解釈すべきである。本明細書において特記しない限り、“本発明の化合物”のような用語は、あらゆる形態の化合物、例えば遊離または酸付加塩形態または本化合物が酸性置換基を含むとき、塩基付加塩形態を包含すると解釈すべきである。本発明の化合物は医薬として使用することが意図され、それ故に薬学的に許容される塩類が好ましい。医薬使用に適さない塩類は、例えば、本発明の遊離化合物またはその薬学的に許容される塩類の単離または精製に使用してよく、それ故にまた包含される。特定の態様において、本発明の化合物の塩はギ酸付加塩である。
【００３７】
本発明の化合物はある場合はまたプロドラッグ形態でも存在できる。プロドラッグ形態は、体内で本発明の化合物に変換する化合物である。例えば本発明の化合物がヒドロキシ(またはカルボキシ)置換基を含むとき、これらの置換基は生理的に加水分解可能であり、かつ許容されるエステル類、例えば、Ｃ１−４アルキルカルボン酸エステルを形成し得る。ここで使用する“生理的に加水分解可能であり、かつ許容されるエステル”は、生理的条件下加水分解可能であり、投与する量で生理的に耐容性である酸類(ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)またはアルコール類(カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)を生じる本発明の化合物のエステル類を意味する。それ故、ヒドロキシ基、例えば、化合物−ＯＨを含む本発明の化合物において、かかる化合物のアシルエステルプロドラッグ、例えば、化合物−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキルを体内で加水分解して、一方で生理的に加水分解可能アルコール(化合物−ＯＨ)および他方で酸(例えば、ＨＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキル)を形成できる。あるいは、カルボン酸を含む本発明の化合物、例えば、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨにおいて、かかる化合物の酸エステルプロドラッグ、例えば、化合物−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−４アルキルを加水分解して、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＨＯ−Ｃ１−４アルキルを形成できる。当然であるが、本用語はそれ故に慣用の医薬プロドラッグ形態を含む。
【００３８】
本発明はまた本発明の化合物の製造方法および下に記載する疾患および障害の処置のための本発明の化合物の使用方法も提供する(特にパーキンソン病、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、ＡＤＨＤ、下肢静止不能症候群、鬱病、統合失調症の認知機能障害、ナルコレプシーのようなドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられる疾患および女性性機能障害のようなプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る疾患または精神病または緑内障のような疾患または障害)。この列記は網羅的であることを意図せず、下に示す他の疾患および障害を含み得る。
【００３９】
他の態様において、本発明は、さらに、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、本発明の化合物、例えば、(１−または２−および／または５および／または７−置換)−(３−オキシ)−(４Ｈ、４−イミノ、４−チオキソまたは４−オキソ)−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−オン類、例えば、式IIまたはII(ａ)−II(ｆ)または２.１−２.６７のいずれかの化合物を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
発明の詳細な記載
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類は、ここに記載のおよび例示した方法によりおよびそれに類似した方法によりおよび化学分野で既知の方法により製造し得る。かかる方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。ここに記載する合成の方法において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理法の選択を含む全ての提案される反応条件は、当業者には容易に認識されるその反応について標準的な条件でるように選択すると解釈すべきである。それ故、時々、反応は高温でまたは長時間または短時間で行う必要があり得る。有機合成の当業者には当然であるが、分子上の様々な位置に存在する官能基は、提案される反応材および反応に適合性でなければならない。市販されていないならば、これらの方法のための出発物質は、既知化合物の合成に類似するまたは準ずる方法を使用する化学技術から選択される方法により製造し得る。特に、本発明の化合物のための中間体および出発物質は、ＷＯ２００７／１４３７０５；ＷＯ２００９／０７３２１０；ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４４４；およびＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４４３に記載する方法および工程により製造し得る。ここに援用する全ての文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【００４１】
本発明の化合物は、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体、ならびにその多形、水和物、溶媒和物および複合体を含む。本発明の範囲内のいくつかの化合物は二重結合を含み得る。本明細書における二重結合の表現は、二重結合のＥおよびＺ異性体の両方を含むことを意図する。加えて、本発明の範囲内のいくつかの化合物は１個所以上の不斉中心を含み得る。本発明は、あらゆる光学的に純粋な異性体ならびにあらゆる立体異性体の組合せの使用を含む。
【００４２】
当業者には当然であるが、本発明の化合物はケト−エノール互変異性を示し得る。それ故、本明細書で定義する本発明は、ここに示す構造およびその互変異性形態の両方を包含すると解釈すべきである。
【００４３】
本発明の化合物はまたその安定なおよび不安定な同位体を含むことも意図する。安定な同位体は、同じ種(すなわち、元素)の豊富な核種と比較して、１個の余分な中性子を含む非放射性同位体である。かかる同位体を含む化合物の活性は保持され、かかる化合物はまた非同位体化合物の薬物動態学的の測定にも有用性を有することが予期される。例えば、本発明の化合物のある位置の水素原子を重水素(非放射性の安定な同位体に置き換え得る)。既知の安定な同位体の例は、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏを含むが、これらに限定されない。あるいは、同じ種(すなわち、元素)の豊富な核種と比較して、余分な複数中性子を含む放射性同位体である不安定な同位体、例えば、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１８Ｆを、対応する豊富な種、例えば、Ｉ、ＣおよびＦとそれぞれ置き換え得る。本発明の化合物の同位体の他の有用な例は１１Ｃ同位体である。これらの放射性同位体は、放射線造影および／または本発明の化合物の薬物動態学的研究に有用である。引用によりその全体を本明細書に包含させるＷＯ２０１１／０４３８１６に開示されたＰＤＥ１阻害剤の同位体の製造方法を、本発明の同位体の製造に使用してよい。
【００４４】
融点は未補正であり、(ｄｅｃ)は分解を意味する。温度は摂氏度(℃)で示す；特記しない限り、操作は室温または環境温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で行う。クロマトグラフィーは、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレート上で行う。ＮＭＲデータは、主構造決定的プロトンのデルタ値であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ｐｐｍ)で示す。シグナル形状について慣用の略語を使用する。カップリング定数(Ｊ)はＨｚで示す。マススペクトル(ＭＳ)について、同位体分裂が複数マススペクトルピークをもたらすとき、最低質量カップリング定数主要イオンを記載する。溶媒混合物組成は体積パーセントまたは体積比で示す。ＮＭＲスペクトルが複雑であるとき、構造決定的シグナルのみを記載する。
【００４５】
用語および略語：
ＢＯＣ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、
ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、
ＢｕｔＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
ＣＡＮ＝硝酸アンモニウムセリウム(ＩＶ)、
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
ｅｑｕｉｖ.＝当量、
ｈ＝時間、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド、
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム、
Ｐｄ２(ｄｂａ)３＝トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(０)
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、
ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン、
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン(tetrahedrofuran)。
【００４６】
本発明の合成法を下に説明する。Ｒ基の定義は、特記しない限り、上記式、例えば、式II、II(ａ)−II(ｆ)のいずれかに記載したとおりである。
【００４７】
本発明の一面において、中間体式IIｂの化合物を、式IIａの化合物とジカルボン酸、酢酸無水物および酢酸混合を、例えば、約９０℃で約３時間加熱しながら反応させ、冷却することにより合成できる。
【化１９】
0005879336.tif 000020
〔式中、Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル[例えば、メチル]である。〕
【００４８】
中間体IIｃを、例えば中間体IIｂと例えば塩素化化合物、例えば、ＰＯＣｌ３を、ある例では少量の水を添加し、加熱し、例えば、約８０℃で約４時間で加熱して反応させ、次いで冷却することにより合成できる。
【化２０】
0005879336.tif 000021
【００４９】
中間体IIｄは、中間体IIｃと例えばＰ１−Ｌを、溶媒、例えばＤＭＦおよび塩基、例えばＫ２ＣＯ３、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどと室温でまたは加熱しながら反応させることにより形成し得る。
【化２１】
0005879336.tif 000022
〔式中、Ｐ１は保護基[例えば、ｐ−メトキシベンジル基(ＰＭＢ)またはＢＯＣ]であり；Ｌは脱離基、例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートである。好ましくは、Ｐ１はＰＭＢであり、塩基は炭酸カリウムである。〕。
【００５０】
中間体IIｅを、中間体IIｄとヒドラジンまたはヒドラジン水和物を、溶媒、例えばメタノール中、加熱しながら、例えば還流で約４時間反応させ、冷却することにより製造し得る。
【化２２】
0005879336.tif 000023
【００５１】
中間体IIｆは、例えば中間体IIｅとＰＯＣｌ３およびＤＭＦを反応させることにより形成し得る(反応１)：
【化２３】
0005879336.tif 000024
【００５２】
中間体IIｇは、中間体IIｆと例えばＲ３−Ｌを、溶媒、例えばＤＭＦおよび塩基、例えばＫ２ＣＯ３、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンなど、好ましくはＫ２ＣＯ３中、室温でまたは加熱しながら反応させることにより形成し得る(反応２)：
【化２４】
0005879336.tif 000025
〔式中、Ｒ３は先に定義したとおり[例えば−Ｄ−Ｅ−Ｆまたは式Ａの基]であり；Ｌは脱離基、例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートである。〕。
【００５３】
中間体IIｈは、中間体IIｇと例えばＣ２Ｃｌ６、ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＩ２を、溶媒、例えばＴＨＦおよび塩基、例えばＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡまたはＢｕＬｉ中、低温で反応させることにより形成し得る(反応３)：
【化２５】
0005879336.tif 000026
【００５４】
中間体IIｉ(Ｒ２＝Ｐ１である本発明の化合物)を、中間体IIｈと例えばＲ４ＯＨを溶媒、例えばＤＭＦおよび塩基、例えばＫ２ＣＯ３中、加熱しながら反応させることにより形成し得る。ある場合は、Ｒ４ＯＨ自体を溶媒として使用できる(反応４)：
【化２６】
0005879336.tif 000027
〔式中、Ｒ４は式IIまたはII(ａ)−II(ｆ)のいずれかにおいて先に定義したとおりである。〕。
【００５５】
中間体IIｊ(すなわち、Ｒ２＝Ｈである本発明の化合物)は、中間体IIｉから、保護基Ｐ１を適当な方法で除去することにより製造し得る。例えば、Ｐ１がｐ−メトキシベンジル基であるならば、例えばＴＦＡ／ＴＦＭＳＡを塩化メチレン中、室温で用いて除去できる(反応５)：
【化２７】
0005879336.tif 000028
〔式中、Ｐ１はＢＯＣであり、本化合物は酸、例えば塩酸またはＴＦＡを用いて除去できる。〕。
【００５６】
本発明の化合物を、中間体IIｊと例えばＲ２−Ｌを、溶媒、例えばＤＭＦおよび塩基、例えばＫ２ＣＯ３中、室温でまたは加熱しながら反応させることにより形成し得る(反応６)：
【化２８】
0005879336.tif 000029
〔式中、Ｌは脱離基、例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートである〕。
【００５７】
あるいは、本発明の化合物を次のとおりの順番で製造し得る。
【００５８】
中間体IIIａを、中間体IIｃと例えばＲ２−Ｌを、溶媒、例えばＤＭＦおよび塩基、例えばＫ２ＣＯ３中、室温でまたは加熱しながら反応させることにより形成し得る(反応７)。
【化２９】
0005879336.tif 000030
【００５９】
中間体IIIｂを、中間体IIIａと無水ヒドラジンまたはヒドラジン水和物を、溶媒、例えばメタノール中反応させ、数時間撹拌し、冷却することにより形成し得る(反応８)：
【化３０】
0005879336.tif 000031
【００６０】
中間体IIIｃを、例えば中間体IIIｂとＰＯＣｌ３およびＤＭＦを反応させることにより形成し得る(反応１０)：
【化３１】
0005879336.tif 000032
【００６１】
中間体IIIｄを、中間体IIIｃと例えばＲ３−Ｌを、溶媒、例えばＤＭＦおよび塩基、例えばＫ２ＣＯ３、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンなど、好ましくはＫ２ＣＯ３中、室温でまたは加熱しながら反応させることにより形成し得る(反応１１)：
【化３２】
0005879336.tif 000033
【００６２】
中間体IIIｅを、中間体IIIｄと例えばＣ２Ｃｌ６、ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＩ２を、溶媒、例えばＴＨＦおよび塩基、例えばＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡまたはＢｕＬｉ中、低温で反応させることにより形成し得る(反応１２)：
【化３３】
0005879336.tif 000034
【００６３】
式IIの化合物は、中間体IIIｅと例えばＲ４ＯＨを、溶媒、例えばＤＭＦおよび塩基、例えばＫ２ＣＯ３中、加熱しながら反応させることにより形成し得る。ある場合は、Ｒ４ＯＨ自体を溶媒として使用できる(反応１３)：
【化３４】
0005879336.tif 000035
【００６４】
本発明の４−チオキソ化合物、すなわち、ＱがＣ(＝Ｓ)である式IIまたはII(ａ)−II(ｆ)のいずれかを、本発明のジオン化合物、すなわち、ＱがＣ(＝Ｏ)である式IIまたはII(ａ)−II(ｆ)のいずれかと、Ｐ４Ｓ１０を、マイクロ波バイアル中、塩基、例えば、ピリジン存在下反応させ、混合物を、高温に、例えば、マイクロ波中、例えば、約１５０℃に加熱することにより形成し得る。
【化３５】
0005879336.tif 000036
【００６５】
続いて、チオキソ化合物(すなわち、ＱがＸ(＝Ｓ)である式IIまたはII(ａ)−II(ｆ)のいずれか)から、４−チオキソ化合物とＮＨ２(Ｒ６)を、ＨｇＣｌ２存在下、例えば、溶媒、例えばＴＨＦ中反応させ、反応混合物を、高温に、例えば、マイクロ波中、例えば、約１１０℃に加熱することにより、本発明の４−イミノ化合物、すなわち、ＱがＣ(＝Ｎ(Ｒ６))である式IIまたはII(ａ)−II(ｆ)のいずれかに変換できる。
【化３６】
0005879336.tif 000037
【００６６】
本発明の化合物、ＱがＣ(Ｒ１４)(Ｒ１５)である式IIまたはII(ａ)−II(ｆ)のいずれかはまた、本発明のジオン化合物、すなわち、ＱがＣ(＝Ｏ)である式IIまたはII(ａ)−II(ｆ)のいずれかを、還元剤、例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(ＤＩＢＡＬ−Ｈ)、リチウムアルミニウムハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、好ましくは、ＤＩＢＡＬ−Ｈと反応させることによっても、製造し得る。
【化３７】
0005879336.tif 000038
【００６７】
本発明は、故に、本発明の４−チオキソ化合物、すなわち、前記のとおりＱがＣ(＝Ｓ)である式IIまたはII(ａ)−II(ｆ)のいずれかの製造方法であって、例えば、ＱがＣ(＝Ｏ)である式IIの化合物とＰ４Ｓ１０を、塩基、例えば、ピリジンの存在下反応させ、反応混合物を高温に、例えば＞５０℃、例えば、＞１００℃、例えば、＞１５０℃に、例えば、混合物を、高温に、例えば、マイクロ波中、例えば、約１５０℃に加熱することを含む、方法を提供する。
【００６８】
本発明はまた本発明の４−イミノ化合物、例えば、前記のとおりＱがＣ(＝Ｎ(Ｒ６))である式IIのいずれかの化合物の製造方法であって、例えば、ＱがＣ(＝Ｓ)である式IIの化合物を、ＮＨ２(Ｒ６)と、ＨｇＣｌ２の存在下、例えば、溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させ、反応混合物をマイクロ波中、＞５０℃、例えば、＞７５℃、例えば、＞１００℃に、例えば、マイクロ波中、約１１０℃に加熱することを含む、方法を提供する。
【００６９】
本発明はまたＱがＣＨ２である式IIの化合物の製造方法であって、ＱがＣ(＝Ｏ)である式IIの化合物と還元剤、例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(ＤＩＢＡＬ−Ｈ)、リチウムアルミニウムハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、好ましくは、ＤＩＢＡＬ−Ｈを反応させることを含む、方法を提供する。
【００７０】
あるいは、本発明の化合物、例えば、ＱがＣ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))またはＣＨ２である式IIの化合物を、最初にＲ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４上への結合により製造し得る。
【００７１】
本発明は、故に、ＱがＣ(＝Ｏ)であり、残りの置換基が上に記載したとおりである本発明の化合物の製造方法であって、例えば、
(ｉ)中間体IIIｅと式Ｒ４ＯＨ(式中、Ｒ４は上に定義したとおり)の化合物を、塩基性条件下加熱しながら反応させることを含み、例えば２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオンは式IIIｅの化合物であり：
【化３８】
0005879336.tif 000039
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上に定義したとおりである。〕；および／または
(ii)中間体IIｊと式Ｌ−Ｒ２(式中、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートであり、Ｒ２は上に記載したとおりである、例えばＲ２がイソブチル、Ｎ−メチルピロリジン３−イルまたはネオペンチル基である)化合物を、例えば、塩基性条件下反応させることを含む：
【化３９】
0005879336.tif 000040
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、例えば、式IIに関して上に定義したとおりである。〕
【００７２】
本発明の化合物の使用方法
本発明の化合物は、例えば、環状ヌクレオチド合成のインデューサー、例えばドーパミンおよび一酸化窒素(ＮＯ)の阻害またはレベル低下によるＰＤＥ１発現増加またはｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ発現低下の結果として、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ介在経路の混乱または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。ＰＤＥ１ＢによるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの分解を阻止することにより、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内レベルを上昇させ、本発明の化合物は環状ヌクレオチド合成インデューサーの活性を増強する。
【００７３】
本発明は次の状態：
(ｉ)パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患；
(ii)鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤退薬および薬物依存を含む精神障害；
(iii)脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧または肺高血圧および性機能障害を含む循環器および心血管障害；
(iv)喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む呼吸器および炎症性障害；
(ｖ)ＰＤＥ１発現細胞における低レベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ(またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路阻害)により特徴付けられるあらゆる疾患または状態；および／または
(vi)ドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態
のいずれか一種以上の処置方法であって、有効量の本発明の化合物、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式II、II(ａ)−II(ｆ)または２.１−２.６７のいずれかの化合物またはかかる本発明の化合物を含む組成物を、それを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を提供する。本方法はまた有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物の投与を包含する。他の面において、本発明は上記状態の処置方法であって、治療有効量の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式II、II(ａ)−II(ｆ)または２.１−２.６７のいずれかの化合物またはそれを含む医薬組成物を、それを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００７４】
特に好ましい態様において、本発明はナルコレプシーの処置または予防方法を提供する。この態様において、ＰＤＥ１阻害剤を唯一の治療剤として使用してよいが、また他の活性剤と組合せまたは共投与してもよい。それ故、本発明はさらにナルコレプシーの処置方法であって、治療有効量の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
(ｉ)本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式II、II(ａ)−II(ｆ)または２.１−２.６７のいずれかの化合物；および
(ii)例えば、(ａ)中枢神経系刺激剤−アンフェタミン類およびアンフェタミン様化合物、例えば、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミンおよびペモリン；(ｂ)モダフィニル、(ｃ)抗鬱剤、例えば、三環系抗鬱剤(イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミンおよびプロトリプチリンを含む)および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチンおよびセルトラリンを含む)；および／または(ｄ)ガンマヒドロキシブチレート(ＧＨＢ)から選択される、覚醒を促進するまたは睡眠を制御する化合物、
を、それを必要とするヒトまたは動物患者に同時に、逐次的にまたは一緒に投与することを含む、方法を含む。他の態様においては、ＰＤＥ１阻害剤が医薬組成物の形態である、前記のナルコレプシーの処置または予防方法を提供する。
【００７５】
他の態様において、本発明は、さらに、プロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減し得る状態の処置または予防方法であって、有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば、式II、II(ａ)−II(ｆ)または２.１−２.６７のいずれかを、それを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を提供する。プロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減し得る疾患または状態は、女性性機能障害、二次的無月経(例えば、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症)、月経前緊張症、早産、不妊症、例えば反復流産による不妊症、月経周期異常、異常子宮出血、骨粗鬆症、自己免疫疾患、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌および甲状腺機能低下症を含むが、これらに限定されない。例えば、プロゲステロンシグナル伝達の増強により、ＰＤＥ１阻害剤を、子宮の裏層に対する効果を介して卵着床を亢進させ、妊娠に対する免疫応答または低プロゲステロン機能により流産し易い女性の妊娠の維持を助けるために使用できる。新規ＰＤＥ１阻害剤、例えば、ここに記載のものはまた、例えば、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチン類と組み合わせて投与して閉経後女性におけるホルモン補充療法の効果の亢進およびエストロゲン誘発子宮内膜過形成および癌腫に有用であり得る。本発明の方法はまた動物繁殖、例えば繁殖すべき非ヒト雌哺乳動物の雌の性受容性および／または発情の誘発にも有用である。
【００７６】
この態様において、ＰＤＥ１阻害剤は前記の処置または予防方法において唯一の治療剤として使用してよいが、また他の活性剤、例えばホルモン補充療法と組み合わせまたは共投与に使用してもよい。それ故、本発明は、さらに、プロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減し得る障害の処置方法であって、治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
(ｉ)本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、本発明の化合物、例えば、式II、II(ａ)−II(ｆ)または２.１−２.６７のいずれかおよび
(ii)例えば、ストロゲンおよびエストロゲンアナログ(例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類)およびプロゲステロンおよびプロゲステロンアナログ(例えば、プロゲスチン類)から選択されるホルモン
を、それを必要とするヒトまたは動物患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を含む。
【００７７】
本発明はまた細胞または組織におけるドーパミンＤ１細胞内シグナル伝達活性を亢進または増強する方法であって、該細胞または組織と、ＰＤＥ１Ｂ活性、例えば、ＰＤＥ１ＡまたはＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に十分な量の本発明の化合物を接触させることを含む、方法も提供する。
【００７８】
本発明はまた細胞または組織におけるプロゲステロンシグナル伝達活性を亢進または増強する方法であって、該細胞または組織と、ＰＤＥ１Ｂ活性、例えば、ＰＤＥ１ＡまたはＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に十分な量の本発明の化合物を接触させることを含む、方法も提供する。
【００７９】
本発明はまた、処置を必要とする患者におけるＰＤＥ１関連、特にＰＤＥ１Ｂ関連障害、ドーパミンＤ１受容体細胞内シグナル伝達経路障害またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強により軽減し得る障害の処置方法であって、該患者にＰＤＥ１Ｂ(ここで、ＰＤＥ１Ｂ活性はＤＡＲＰＰ−３２および／またはＧｌｕＲ１  ＡＭＰＡ受容体のリン酸化を調節する)を阻害する有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法も提供する。
【００８０】
上記“本発明の化合物”は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のここに開示する化合物、例えば、式IIの化合物、II(ａ)−II(ｆ)または２.１−２.６７を含む。
【００８１】
他の面において、本発明はまた緑内障または高眼内圧の処置方法であって、眼部に適合性の担体中の、治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のホスホジエステラーゼＩ型(ＰＤＥ１)阻害剤、例えば、式II、II(ａ)−II(ｆ)または２.１−２.６７のいずれかを、それを必要とする患者の眼に投与することを含む、方法も提供する。しかしながら、本処置は全身治療を含んでもよい。全身治療は直接血流に到達できるまたは、例えば経口投与方法を含む。
【００８２】
本発明は、さらに、ＰＤＥ１阻害剤を含む局所眼使用用医薬組成物；例えば遊離形態または眼科的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式IIの化合物、例えば、II(ａ)−II(ｆ)または２.１−２.６７のいずれかを眼科的に許容される希釈剤または担体と共に含む、眼用溶液剤、懸濁液剤、クリーム剤または軟膏を提供する。
【００８３】
場合により、ＰＤＥ１阻害剤を、緑内障または高眼内圧の処置に有用な第２剤と連続的にまたは同時に投与してよい。２種の活性剤を投与するとき、各薬剤の治療有効量は単剤としての活性に必要な量より少ないことがある。従って、閾値以下の量(すなわち、単剤としての効果に必要なレベルより低い量)を治療有効と見なすことができ、また有効量とも呼ぶことができる。実際、異なる作用機構および異なる副作用プロファイルを有する複数薬剤を投与する利点は、いずれかまたは両方の薬剤の投与量および副作用の減少、ならびに単剤療法としての活性の増強または亢進であり得る。
【００８４】
本発明は、故に、緑内障および高眼内圧から選択される状態の処置方法であって、それを必要とする患者に有効量、眼内圧を低下させることが既知の薬剤の有効量、例えば、閾値以下の量を、有効量の、例えば、閾値以下の量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式II、II(ａ)−II(ｆ)または２.１−２.６７のいずれかと同時に、一緒にまたは逐次的に投与し、その結果、組み合わさった眼内圧を低下させることが既知である薬剤の量およびＰＤＥ１阻害剤の量が該状態の処置に有効である、方法を提供する。一つの態様において、一方または両方の薬剤を眼に局所的に投与する。それ故に、本発明は、低用量の眼内圧を低下させることが既知の薬剤を、有効量のＰＤＥ１阻害剤と同時に、一緒にまたは逐次的に投与することにより、緑内障または高眼内圧の処置の副作用を軽減する方法を提供する。しかしながら、局所投与以外の方法、例えば全身的処置投与も利用してよい。
【００８５】
ＰＤＥ１阻害剤と組み合わせて使用する場合により存在するさらなる１種または多種の薬剤は、例えば、典型的にプロスタグランジン、ピロカルピン、エピネフリン点眼または局所ベータ−ブロッカー処置、例えばチモロールの処置、ならびに全身投与される炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾラミドを含む既存の薬剤から選択し得る。コリンエステラーゼ阻害剤、例えばフィゾスチグミンおよびエコチオパートもまた用いてよく、ピロカルピンと同等の効果を有する。故に、緑内障の処置に現在使用されている薬物は、例えば、
１. 眼房水のブドウ膜強膜流出を増加させるプロスタグランジンアナログ、例えばラタノプロスト(Xalatan)、ビマトプロスト(Lumigan)およびトラボプロスト(Travatan)。ビマトプロストはまた柵状織流出も増加させる。
２. 毛様体による眼房水生成を減少させる局所ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばチモロール、レボブノロール(Betagan)およびベタキソロール。
３. 眼房水生成減少とブドウ膜強膜流出増加の二機構により作用するアルファ２−アドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジン(Alphagan)。
４。線維柱帯および恐らくブドウ膜強膜流出経路を介して、恐らくベータ２−アゴニスト作用により、眼房水流出を増加させる低選択性交感神経模倣剤様エピネフリンおよびジピベフリン(Propine)。
５. 毛様体筋肉収縮、線維柱帯締め付けにより作用し、眼房水流出を増加させる、縮瞳剤(副交感神経刺激剤)様ピロカルピン。
６. 毛様体の炭酸脱水酵素阻害により眼房水分泌を低下させる炭酸脱水酵素阻害剤様ドルゾラミド(Trusopt)、ブリンゾラミド(Azopt)、アセタゾラミド(Diamox)。
７. フィゾスチグミンもまた緑内障の処置および胃内容排出遅延に使用される。
【００８６】
例えば、本発明は、本発明のＰＤＥ１阻害剤および(ｉ)プロスタノイド類、ウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロスト；(ii)アルファアドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジン、アプラクロニジンまたはジピベフリンおよび(iii)ムスカリンアゴニスト、例えばピロカルピンから選択される薬剤を含む、医薬組成物を提供する。例えば、本発明は、本発明のＰＤＥ１阻害剤を遊離または眼科用に許容される塩形態のビマトプロスト、アブリモニジン(abrimonidine)、ブリモニジン、チモロールまたはそれらの組み合わせと共に、眼科的に許容される希釈剤または担体と混合してまたは一緒に含む眼用製を提供する。しかしながら、組合せの選択に加えて、当業者は適当な選択的受容体サブタイプアゴニストまたはアンタゴニストを選択できる。例えば、アルファアドレナリンアゴニストについて、例えば、アルファ１アドレナリン受容体に選択的なアゴニストまたはアルファ２アドレナリン受容体に選択的なアゴニスト、例えばブリモニジンを選択できる。ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニストについて、適当な治療適用によって、β１またはβ２またはβ３のいずれかに選択的なアンタゴニストを選択できる。また特定の受容体サブタイプ、例えばＭ１−Ｍ５に選択的なムスカリンアゴニストも選択できる。
【００８７】
ＰＤＥ１阻害剤を、眼用溶液剤、クリーム剤または軟膏剤を含む眼用組成物の形で投与してよい。眼用組成物は、さらに、眼内圧低下剤を含み得る。
【００８８】
さらに別の例において、開示したＰＤＥ１阻害剤を、ビマトプロスト眼用溶液、酒石酸ブリモニジン眼用溶液または酒石酸ブリモニジン／マレイン酸チモロール眼用溶液であり得る閾値以下の量の眼内圧低下剤と組合せ得る。
【００８９】
上記方法に加えて、ＰＤＥ１阻害剤が精神病、例えば、精神病性症状、例えば幻覚、偏執傾向または奇異妄想または支離滅裂な会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病の処置に有用であることも驚くべきことに判明した。いかなる理論にも縛られることを意図しないが、定型および非定型抗精神病剤、例えばクロザピンは、主としてドーパミンＤ２受容体でそのアンタゴニスト活性を有すると考えられる。しかしながら、ＰＤＥ１阻害剤は、ドーパミンＤ１受容体でのシグナル伝達増強に主に作用する。Ｄ１受容体シグナル伝達増強により、ＰＤＥ１阻害剤は種々の脳領域、例えば側坐核ニューロンおよび前頭前皮質でＮＭＤＡ受容体機能を高めることができる。この機能の増強は、例えばＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体で見ることができ、例えば、キナーゼのＳｒｃおよびタンパク質キナーゼＡファミリーの活性化を介して起こり得る。
【００９０】
それ故、本発明は、精神病、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病の新規処置方法であって、有効量の本発明の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のホスホジエステラーゼ−１(ＰＤＥ１)阻害剤、例えば、式II、II(ａ)−II(ｆ)または２.１−２.６７のいずれかを、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００９１】
ＰＤＥ１阻害剤は、前記の処置または予防方法において唯一の治療剤として使用してよいが、また、他の活性剤と組み合わせてまたは共投与して使用してもよい。それ故、本発明は、さらに、精神病、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害または躁病の処置方法であって、治療有効量の：
(ｉ)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式II、II(ａ)−II(ｆ)または２.１−２.６７のいずれか；および
(ii)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、抗精神病剤、例えば、
定型抗精神病剤、例えば、
ブチロフェノン類、例えばハロペリドール(Haldol, Serenace)、ドロペリドール(Droleptan)；
フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン(Thorazine, Largactil)、フルフェナジン(Prolixin)、ペルフェナジン(Trilafon)、プロクロルペラジン(Compazine)、チオリダジン(Mellaril, Melleril)、トリフロペラジン(Stelazine)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(Vesprin)、レボメプロマジン(Nozinan)、プロメタジン(Phenergan)、Pimozide(Orap)；
チオキサンテン類、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール(Depixol, Fluanxol)、チオチキセン(Navane)、ズクロペンチキソール(Clopixol, Acuphase)；
非定型抗精神病剤、例えば、
クロザピン(クロザリル)、オランザピン(Zyprexa)、リスペリドン(Risperdal)、クエチアピン(Seroquel)、ジプラシドン(Geodon)、アミスルプリド(Solian)、パリペリドン(Invega)、アリピプラゾール(Abilify)、ビフェプルノックス；ノルクロザピン、
をそれを必要とする患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を提供する。
【００９２】
特定の態様において、本発明の化合物は、統合失調症の処置または予防に特に有用である。
【００９３】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば式II、II(ａ)−II(ｆ)または２.１−２.６７のいずれかは、パーキンソン病、統合失調症、ナルコレプシー、緑内障および女性性機能障害の処置に特に有用である。
【００９４】
さらに別の面において、本発明は、睫毛を長くするまたは成長を促進する方法であって、有効量のプロスタグランジンアナログ、例えば、ビマトプロストを、有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式II、II(ａ)−II(ｆ)または２.１−２.６７のいずれかと同時に、一緒にまたは逐次的に、それを必要とする患者の眼に投与することを含む、方法を提供する。
【００９５】
さらに別の面において、本発明は、外傷性脳障害の処置方法であって、治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば式II、II(ａ)−II(ｆ)または２.１−２.６７のいずれかを、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。外傷性脳障害(ＴＢＩ)は、限局性および散在性脳傷害の両方を含む、一次的傷害ならびに二次的傷害を包含する。二次性傷害は、最初の(一次的)傷害後の炎症性応答および過程が引き起こすまたは増悪させる別々の細胞内過程(例えば、活性酸素種による毒性、グルタメート受容体の過刺激、カルシウムの過剰流入および炎症性上方制御)に起因する生物学的応答の複数の、平衡した、相互作用的および相互依存的カスケードである。異常カルシウム恒常性は、灰白質および白質両方の二次的傷害の進行に必須の要素であると考えられる。ＴＢＩのレビューについては、その全体を引用により本明細書に包含させるPark et al., CMAJ (2008) 178(9):1163-1170参照。ｃＡＭＰ−ＰＫＡシグナル伝達カスケードがＴＢＩ後に下方制御され、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、例えばロリプラムでの処置がｃＡＭＰレベルを上昇または回復させて、ＴＢＩ後の組織病理学的結果を改善し、炎症を低下させることを示す研究がある。本発明の化合物はＰＤＥ１阻害剤であるため、これらの化合物はまた、例えば、外傷性脳障害後のｃＡＭＰレベルおよび／またはカルシウム恒常性の回復により、ＴＢＩの処置に有用であると考えられる。
【００９６】
本発明はまた
(ｉ)例えば、前記のあらゆる方法にまたは疾患または状態の処置に使用するための、医薬としての本発明の化合物、
(ii)前記のあらゆる疾患または状態の処置用医薬の製造における、本発明の化合物の使用、
(iii)本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物および
(iv)前記のあらゆる疾患または状態の処置に使用するための、本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物
も提供する。
【００９７】
それ故、本発明は、有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む次の疾患の処置または予防のための処置用薬剤の製造のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の前記の本発明の化合物、例えば、式II、II(ａ)−II(ｆ)または２.１−２.６７のいずれかの使用を提供する：パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤誘発性運動障害；鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤退薬および／または薬物依存；脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧または肺高血圧および／または性機能障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、月経周期異常、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘発子宮内膜過形成または癌腫；および／またはＰＤＥ１発現細胞におけるｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの低レベル(またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路阻害)および／またはドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態；および／またはプロゲステロンシグナル伝達の増強により改善し得るあらゆる疾患または状態。
【００９８】
本発明はまた次のものの処置または予防のための処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用も提供する：
ａ)緑内障または高眼内圧、
ｂ)精神病、例えば、精神病性症状により特徴付けられるあらゆる状態、例えば幻覚、偏執傾向または奇異妄想または解体した会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病または
ｃ)外傷性脳障害。
【００９９】
本発明は、さらに、睫毛を長くするまたは成長を促進するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１００】
用語“処置”および“処置する”は、従って疾患症状の予防および処置または改善ならびに疾患原因の処置を包含すると解釈される。
【０１０１】
本発明の化合物は、パーキンソン病、ナルコレプシーおよび女性性機能障害の処置に特に有用である。
【０１０２】
処置方法について、用語“有効量”は、特定の疾患または障害を処置するための治療有効量を包含することが意とされる。
【０１０３】
用語“肺高血圧”は、肺動脈高血圧を包含することを意とする。
【０１０４】
用語“患者”は、ヒトまたは非ヒト(すなわち、動物)患者を含む。特定の態様において、本発明はヒトおよび非ヒトの両方を包含する。他の態様において、本発明は非ヒトを包含する。他の態様において、本用語はヒトを包含する。
【０１０５】
本明細書で使用する用語“含む”は、開放末端を意図し、さらなる、記載されていない要素または方法工程を除外しない。
【０１０６】
本発明の化合物は唯一の治療剤として使用してよいが、また他の活性剤と組み合わせてまたは共投与して使用してもよい。例えば、本発明の化合物はＤ１アゴニスト、例えばドーパミンの活性を亢進するため、例えば、パーキンソン病を有する患者の処置において、慣用のドーパミン作動剤、例えばレボドパおよびレボドパ補助剤(カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤)、ドーパミンアゴニストおよび抗コリン剤と同時に、逐次的にまたは一緒に投与してよい。加えて、本発明の新規ＰＤＥ１阻害剤、例えば、ここに記載する本発明の化合物は、ホルモン補充療法またはエストロゲン誘発子宮内膜過形成または癌腫の処置の効果を促進するためにエストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチン類と組み合わせて投与してもよい。
【０１０７】
本発明の実施において用いる投与量は、例えば処置する特定の疾患または状態、使用する特定の本発明の化合物、投与方式および所望の治療により当然変わる。本発明の化合物は、経口、非経腸、経皮または吸入を含む任意の適当な経路で投与してよいが、好ましくは経口投与する。一般に、例えば、前記疾患の処置についての満足な結果が、約０.０１〜２.０mg／kgの程度の投与量の経口投与で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、経口投与で指示される１日投与量は、従って約０.７５〜１５０mgの範囲であり、好都合には１日１回または２〜４回の分割量でまたは徐放性形態で投与する。経口投与のための単位投与量形態は、それ故に、例えば約０.２〜７５または１５０mg、例えば約０.２または２.０〜５０、７５または１００mgの本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【０１０８】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または添加物をおよびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造し得る。それ故に、経口投与形態は錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤などを含み得る。
【実施例】
【０１０９】
種々の本発明の化合物の合成方法を下に説明する。他の本発明の化合物およびその塩類は、下に記載のものに類似の方法を使用しておよび／または詳細な記載に一般的に記載したものに類似の方法および化学分野で既知の方法により製造し得る。
【０１１０】
実施例１
３−(シクロペンチルオキシ)−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−７−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
【化４０】
0005879336.tif 000041
工程１)  ２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−７−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(４２２mg、１.２mmol)、ヨウ化イソブチル(２７６μL、２.４mmol)および炭酸カリウム(４９７mg、３.６mmol)をBiotageマイクロ波バイアルに仕込み、ＤＭＦ(６mL)を添加する。混合物をBiotageマイクロ波装置で１４０℃で３０分間加熱する。混合物を水(１５０mL)で希釈し、塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有機相を蒸発乾固して、４６０mgの粗製の生成物を薄黄色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 408.2 [M+H]+。
【０１１１】
工程２)  ３−クロロ−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−７−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−７−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(４５０mg、１.１mmol)およびヘキサクロロエタン(５２３mg、２.２mmol)を５mLの塩化メチレンに溶解し、ＴＨＦ中１.０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ(２.２mL、２.２mmol)を滴下する。反応混合物を室温で１０分間撹拌後、水を添加し、塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有機相を蒸発乾固して、５２０mgの粗製の生成物を灰白色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 442.2 [M+H]+。
【０１１２】
工程３)  ３−(シクロペンチルオキシ)−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−７−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
３−クロロ−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−７−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(２０mg、０.０４５mmol)、炭酸セシウム(２２mg、０.０６８mmol)およびシクロペンタノール(０.３mL)をBiotageマイクロ波バイアルに仕込む。バイアルを密閉し、Biotageマイクロ波装置で１５０℃で４時間加熱する。反応混合物を半分取ＨＰＬＣで精製して、１０.４mgの純粋生成物を薄黄色固体として得る(純度：９７.７％)。MS (ESI) m/z 492.2 [M+H]+。
【０１１３】
実施例２
２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−７−イソブチル−５−メチル−３−フェノキシ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
【化４１】
0005879336.tif 000042
３−クロロ−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−７−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(４０mg、０.０９５mmol)、炭酸カリウム(４０mg、０.２８mmol)およびフェノール(２６mg、０.２８mmol)をBiotageマイクロ波バイアルに仕込み、０.４mLのジオキサンを添加する。バイアルを密閉し、Biotageマイクロ波装置で１５０℃で３時間加熱する。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過する。濾液を半分取ＨＰＬＣで精製して、３２mgの純粋生成物を薄黄色結晶として得る(純度：９９.９％)。MS (ESI) m/z 500.2 [M+H]+。
【０１１４】
実施例３
５−メチル−７−ネオペンチル−３−フェノキシ−２−(４−(ピリジン−４−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
【化４２】
0005879336.tif 000043
工程１)  ５−メチル−７−ネオペンチル−２−(４−(ピリジン−４−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
５−メチル−７−ネオペンチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(２３６mg、１.０mmol)、４−(４−(クロロメチル)フェニル)ピリジン(３０５mg、１.５mmol)および炭酸カリウム(４１４mg、３.０mmol)を３mLのＤＭＦに懸濁する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、１００mLの水で希釈する。混合物を塩化メチレンで４回抽出する(４０mL×４)。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、濾液を蒸発乾固して、５１０mgの粗製の生成物、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 404.2 [M+H]+。
【０１１５】
工程２)  ３−クロロ−５−メチル−７−ネオペンチル−２−(４−(ピリジン−４−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
５−メチル−７−ネオペンチル−２−(４−(ピリジン−４−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(５００mg、１.２４mmol)およびヘキサクロロエタン(５８７mg、２.４８mmol)を８mLの塩化メチレンに溶解し、ＴＨＦ中１.０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ(２.４８mL、２.４８mmol)を滴下する。反応混合物を室温で１０分間撹拌後、１００mLの脱イオン水を添加し、塩化メチレンで４回抽出する(３０mL×４)。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、濾液を蒸発乾固して、５００mgの粗製の生成物を褐色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS(ESI) m/z 438.2 [M+H]+。
【０１１６】
工程３)  ５−メチル−７−ネオペンチル−３−フェノキシ−２−(４−(ピリジン−４−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
３−クロロ−５−メチル−７−ネオペンチル−２−(４−(ピリジン−４−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(３０mg、０.０６９mmol)、炭酸カリウム(２９mg、０.２mmol)およびフェノール(２０mg、０.２０mmol)をBiotageマイクロ波バイアルに仕込み、０.３mLのジオキサンを添加する。バイアルを密閉し、Biotageマイクロ波装置で１５０℃で３時間加熱する。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過する。濾液を半分取ＨＰＬＣで精製して、２３mgの純粋生成物を薄黄色固体として得る。MS(ESI) m/z 496.2 [M+H]+。
【０１１７】
実施例４
【化４３】
0005879336.tif 000044
５−メチル−７−ネオペンチル−３−プロポキシ−２−(４−(ピリジン−４−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
合成は実施例３に準じ、ここで、ｎ−プロパノールを工程３においてフェノールの代わりに添加する。MS(ESI) m/z 462.3 [M+H]+。
【０１１８】
実施例５
ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを使用したインビトロＰＤＥ１Ｂ阻害の測定
ホスホジエステラーゼ１Ｂ(ＰＤＥ１Ｂ)は環状グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)を５’−グアノシン一リン酸(５’−ＧＭＰ)に変換するカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥ１Ｂはまた修飾ｃＧＭＰ基質、例えば蛍光分子ｃＧＭＰ−フルオレセインを対応するＧＭＰ−フルオレセインに変換もできる。ｃＧＭＰ−フルオレセインからのＧＭＰ−フルオレセインの産生は、例えば、ＩＭＡＰ(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を使用して定量できる。
【０１１９】
簡単に言うと、ＩＭＡＰ試薬は、ＧＭＰ−フルオレセインに見られ、ｃＧＭＰ−フルオレセインには見られない遊離５’−ホスフェートに高親和性で結合する。得られたＧＭＰ−フルオレセイン−ＩＭＡＰ複合体はｃＧＭＰ−フルオレセインと比較して大きい。大きく、ゆっくり転がる複合体に結合した小フルオロフォアは、光子が、蛍光を励起させるのに使用した光子と同じ極性を保持して発光するために、未結合フルオロフォアと区別できる。
【０１２０】
ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ＩＭＡＰに結合できず、それ故にほとんど蛍光極性を保持しないｃＧＭＰ−フルオレセインはＧＭＰ−フルオレセインに変換させ、それは、ＩＭＡＰに結合したとき、蛍光極性化の大きな増加を生じる(Δｍｐ)。ホスホジエステラーゼ阻害は、それ故、Δｍｐの減少として検出される。
【０１２１】
酵素アッセイ
材料：Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から入手可能であるＩＭＡＰ試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、ＦＬ−ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ)以外、全ての化学物質はSigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手可能である。
アッセイ：３’,５’−環状−ヌクレオチド−特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)を５０％グリセロールで２.５Ｕ／mlに再構成する。１単位の酵素は、ｐＨ７.５で３０℃で１分間あたり１.０μmoleの３’,５’−ｃＡＭＰを５’−ＡＭＰに加水分解する。１部の酵素を１９９９部の反応緩衝液(３０μM  ＣａＣｌ２、１０Ｕ／mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、１０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.２、１０mMＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ、０.０５％ＮａＮ３)に添加して、最終濃度１.２５mU／mlとする。９９μlの希釈酵素溶液を平底９６ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに１００％ＤＭＳＯに溶解した１μlの試験化合物を添加する。化合物を混合し、酵素と１０分間室温でプレインキュベートする。
【０１２２】
ＦＬ−ＧＭＰ変換反応を、４部の酵素と阻害剤混合物と、１部の基質溶液(０.２２５μM)を３８４ウェルマイクロタイタープレート中で合わせることにより開始させる。反応物を暗所で室温で１５分間インキュベートする。６０μlの結合試薬(１：１８００希釈の消泡剤を添加した結合緩衝液中の１：４００希釈のＩＭＡＰビーズ)を３８４ウェルプレートの各ウェルに添加することにより反応を停止させる。プレートを室温で１時間インキュベートして、ＩＭＡＰ結合を完了まで進行させ、Envisionマルチモードマイクロプレートリーダー(PerkinElmer, Shelton, CT)に入れて、蛍光極性化(Δｍｐ)を測定する。
【０１２３】
Δｍｐの低下により測定したＧＭＰ濃度は、ＰＤＥ活性阻害の指標である。ＩＣ５０値を、０.００３７nM〜８０,０００nM範囲の８〜１６濃度化合物の存在下酵素活性を測定し、薬物濃度対ΔｍＰでプロットし、それにより、非線形回帰ソフトウェアを使用してＩＣ５０値を概算できる(XLFit; IDBS, Cambridge, MA)。
【０１２４】
本発明の化合物をＰＤＥ１阻害を示すために選択し、本アッセイにおいて試験し得る。例示的化合物は、１００μM未満、ある場合には１００nM未満、例えば、ある場合には、２５nM未満、他の場合には、１０nM未満のＩＣ５０活性を示す。
【０１２５】
実施例６
雌ラットにおける性的応答に対するＰＤＥ１阻害剤の効果
ＰＤＥ１阻害剤の雌ラットにおけるロードシス応答に対する効果を、Mani, et al., Science (2000) 287:1053に記載のとおり測定し得る。卵巣摘出し、カニューレ処置した野生型ラットを、２μg  エストロゲンで刺激し、２４時間後、プロゲステロン(２μg)、本発明のＰＤＥ１阻害剤(０.１mg、１.０mgまたは２.５mg)またはゴマ油媒体(対照)を脳室内(ｉｃｖ)注射する。雄ラットの存在下、雌ラットのロードシス応答を試験する。ロードシス応答をロードシス指数(ＬＱ＝ロードシス数／１０マウント×１００)により定量する。０.１mgの本発明の化合物を投与されたエストロゲンでプライムした雌ラットのＬＱは、プロゲステロンを投与されたエストロゲンでプライムされたラットと同程度であり、媒体を投与されたエストロゲンでプライムされたラットより高いと予測される。