(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
0005952267.tif 000045
（式中、Ｒ１は、任意置換Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは任意置換Ｃｌ−１０アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、任意置換Ｃｌ−１０アルキルから選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、Ｈ；任意置換Ｃｌ−１０アルキル；任意置換Ｃｌ−１０アルコキシ；任意置換Ｃ２−１０アルケニル；任意置換Ｃ２−１０アルキニル；任意置換Ｃ６−Ｃ１２アリール；アルカリール；アリールアルキル；アリールオキシ；任意置換へテロアリール；任意置換複素環；ハロ；ヒドロキシル；ハロゲン化アルキル；式ＮＨ２、ＮＲ１２ＨまたはＮＲ１２Ｒ１３のアミノ基；アルキルアミノ；アリールアミノ；アシル；ＣＮ；ＮＯ２；Ｎ３；ＣＨ２ＯＨ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＲ１２Ｒ１３；ＣＯ２Ｒ１２；ＣＨ２ＯＲ１２；ＮＨＣＯＲ１２；ＮＨＣＯ２Ｒ１２；Ｃｌ−３アルキルチオ；スルフェート；スルホン酸；スルホン酸エステル；ホスホン酸；ホスフェート；ホスホネート；一、二または三リン酸エステル；トリチルまたはモノメトキシトリチル；Ｒ１２ＳＯ；Ｒ１２ＳＯ２；ＣＦ３Ｓ；ＣＦ３ＳＯ２；トリアルキルシリル；およびジフェニルメチルシリルから選択され；あるいは
ＸおよびＹまたはＹおよびＺは、縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒に形成し；そして
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、Ｈまたは任意置換Ｃｌ−１０アルキルから選択されるが；但し、（ａ）Ｘはクロロ以外のハロ置換基であり；（ｂ）Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以上がハロ置換基であり；（ｃ）Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つ以上が任意置換Ｃ６−Ｃ１２アリールであり；あるいは（ａ）〜（ｃ）のうちの２つ以上の任意の組合せである）
による化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２】
以下の構造：
【化２】
0005952267.tif 000046
を有する請求項１記載の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３】
以下の構造：
【化３】
0005952267.tif 000047
を有する請求項１記載の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４】
Ｒ１がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣ３Ｈ７からなる群から選択される請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ、ＹおよびＺが、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、任意置換Ｃ１〜１０アルキルおよびフェニルからなる群から選択される請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＸおよびＹまたはＹおよびＺが、縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒に形成する請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が任意置換メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つが任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールであるか、あるいはＸおよびＹまたはＹおよびＺが、縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒に形成する請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が任意置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキルであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つが任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたはハロであるか、あるいはＸおよびＹまたはＹおよびＺが、縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒に形成する請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
以下の：
２−（３フルオロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；
２−（３ブロモフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；
２−ビフェニル−４−イル−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；および、
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；
からなる群から選択される請求項１記載の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１０】
以下の：
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；および、
２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；
からなる群から選択される請求項１記載の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１１】
少なくとも９５％エナンチオマー的過剰量の（２Ｓ−３Ｓ）エナンチオマーを含む請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物および１つ以上の製薬上許容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項１３】
治療的有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、患者におけるモノアミン再取込みを抑制することまたはニコチン性アセチルコリン受容体を拮抗することにより緩和される障害の進行を処置するかまたは遅延するために用いられる医薬組成物。
【請求項１４】
前記障害が、嗜癖、抑うつ、肥満、双極性障害、注意力欠損障害（ＡＤＤ）、注意力欠損／高活動性障害（ＡＤＨＤ）、性的欲求低下障害、抗うつ薬誘導性性機能不全、オルガスム機能不全、季節性情動障害／冬季うつ病、躁病、過食症およびその他の摂食障害、パニック障害、強迫性障害、精神分裂病、分裂−情動障害、パーキンソン病、睡眠発作病、不安障害、不眠症、慢性疼痛、片頭痛および不穏下肢症候群からなる群から選択される請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記嗜癖がニコチン中毒を含む請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つ以上が任意置換Ｃ６−Ｃ１２アリールである、請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、国立衛生研究所国立協同薬剤発見グループ（National Institutes of Health National Cooperative Drug Discovery
Group）により授与される補助金Ｕ１９ＤＡ０１９３７７下での米国政府支援でなされた。合衆国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
本出願は、モノアミン再取込み阻害剤および／またはニコチン性アセチルコリン受容体の拮抗薬として機能し得る種々の化合物および化合物の調製方法に関する。当該出願は、これらの化合物のうちの１つ以上を含有し、さらに１つ以上の付加的治療薬も含有し得る薬学的組成物にも関する。それは、モノアミン再取込みの抑制および／またはニコチン性アセチルコリン受容体の拮抗作用に応答性であり得る種々の症状、例えば薬物依存、抑うつおよび肥満の処置方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
喫煙は、米国における疾患、能力障害および死亡の主な防止可能な原因である。紙巻タバコ喫煙は、米国において毎年４００，０００人以上が若死にしており、米国疾病予防管理センターの２００８年喫煙およびタバコ使用概況報告書によれば、死亡者の５人に約１人を占めている。米国保険社会福祉省からの統計は、平均で、喫煙成人は非喫煙者より１４年早死する、ということを示している。
【０００４】
紙タバコ喫煙は、肺癌症例の９０％を含めて、すべての癌の約３分の１を占める。喫煙は、肺疾患、例えば慢性気管支炎および肺気腫も引き起こし、卒中、心臓発作、血管性疾患および動脈瘤の危険を増大する。タバコ使用と疾患との間のこれらの実証済関係にもかかわらず、多数の人々がタバコ製品の使用を続けている。２００８年、１２歳以上の米国の人口の２８．６％（７０９０万人）が、インタビューされる前の１ヶ月に少なくとも１度、タバコ製品を使用していた。この数字は、年齢１２〜１７歳の若者３１０万人（この年齢群の１２．４％）を含む。
【０００５】
ニコチンは、人々にタバコ製品を使用させ、使用し続けさせるタバコの煙中の主要向精神成分と考えられる。薬理学的および行動的作用は、異なるニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）亜型の活性化に起因する。亜型は、遺伝的に異なるサブユニット（α１、α２〜α１０、β１〜β４、γ、δ、ε）の異なる組合せからなるホモまたはへテロ五量体イオンチャンネルである。脳中に見出される優勢なｎＡＣｈＲは、ヘテロマーα４β２  ｎＡＣｈＲまたはホモマーα７−ｎＡＣｈＲであると考えられる；しかしながら、適量のα３β４＊およびα６β２＊  ｎＡＣｈＲ（この場合、＊は、他のサブユニットが既知であるか、あるいは特定されたものとの考え得るアセンブリ・パートナーである、ということを示す）も、報酬および薬物依存に関与する脳領域中にも存在する。
【０００６】
ニコチン曝露は、細胞体樹状突起ｎＡＣｈＲの活性を刺激して、ニューロン活性化の結果として、ニューロン電気活性および神経伝達物質放出を変更し得る。しかしながら、神経末端に位置するｎＡＣｈＲで作用することにより、神経末端膜電位の局所的減極および／または末端におけるカルシウムイオン動員の結果として、ニコチンは神経伝達物質放出も増大し得る。これらの作用の統合は、タバコ製品使用のその強化、例えばモノアミン作動性報酬経路における作用におそらくは関与するものを含めて、ニコチンの作用に寄与すると思われる。
【０００７】
ニコチン依存が全世界の健康に及ぼす膨大な影響を有するとしても、タバコ使用を処置するための薬物療法は限定されている。最新の処置としては、ニコチン置換療法（ＮＲＴ）、ブプロピオンおよびバレニクリンが挙げられる。ブプロピオン［（±）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３’−クロロプロピオフェノン］は、その（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体のラセミ混合物としてニコチン中毒の処置のために臨床的に用いられる（徐放性処方物中に処方され、ザイバン（登録商標）としてこの目的のために市販されている）。ブプロピオンは、広範に代謝されて、尿中に１％未満無傷回収される。主要代謝産物は、Ｐ４５０−（ＣＹＰ）２Ｂ６アイソザイムによるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル基のヒドロキシル化に起因する。その結果生じるヒドロキシル化代謝産物は、環化して、（２Ｒ，３Ｒ）−および（２Ｓ，３Ｓ）−ヒドロキシブプロピオンを生じる。いくつかの研究が、（２Ｓ，３Ｓ）−ヒドロキシブプロピオンは、ブプロピオンの抗うつおよび禁煙効能に寄与する、ということを示唆している。（２Ｓ，３Ｓ）−ヒドロキシブプロピオンのピーク血漿および脳脊髄液濃度は、ブプロピオンよりも４〜７倍上回り、特許薬剤より長い排出半減期を有する。
【０００８】
化合物
【０００９】
（２Ｓ，３Ｓ）−ヒドロキシブプロピオンは、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の両方の阻害薬として作用することが従来示されている。さらに、それは、ＤＡおよびＮＥ取込みを抑制するために必要とされるものに匹敵する濃度である３．３μＭというＩＣ５０値を有するα４β２−ｎＡＣｈＲｓでの非競合的機能性拮抗薬であると確定されている。さらに、（２Ｓ，３Ｓ）−ヒドロキシブプロピオンは、テールフリックおよびホットプレート試験において、ニコチン誘導性運動性低下および低体温ならびにニコチン誘導性痛覚消失を拮抗するに際して、マウスにおける短期投与後のブプロピオンより３〜１０倍強力であることが実証された。それは、さらにまた、抗うつマウス強制水泳試験において、ブプロピオンと同等に強力であった。
【００１０】
ブプロピオンはニコチン中毒に関する上首尾の処置法であるが、しかし調製され、評価されている化学類似体はかなり少ない。本発明の薬物療法のいずれかで長期（１２ヶ月）禁断を維持できるのは喫煙者の約５分の１に過ぎないため、薬物中毒を処置するための新規の且つ改良された薬学的組成物が、当該技術分野で必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、モノアミン再取込阻害薬として有用な化合物、ならびにこのような化合物の合成方法を提供する。本発明は、細胞および／またはニコチン性アセチルコリン受容体によるモノアミン再取込みの抑制に応答性の種々の症状または障害を処置するのに有用であり得る化合物を含有する薬学的組成物も提供する。本発明はさらに、このような症状および障害、例えば嗜癖、抑うつおよび肥満（これらに限定されない）を処置する方法を提供する。例えば、一態様において、本発明は、症状の処置方法であって、症状の処置を必要とする被験体に、治療的有効量の本発明の化合物あるいはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体を含む薬学的組成物を投与することを包含する方法に関する。
【００１２】
したがって、一態様において、本発明は、１つ以上のモノアミンの再取込みを抑制し、および／またはα４β２  ｎＡＣｈＲｓでの拮抗薬として作用する化合物を提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の構造：
【化１】
0005952267.tif 000002
（式中、Ｒ１は、任意置換Ｃ１〜１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは任意置換Ｃｌ−１０アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、任意置換Ｃｌ−１０アルキルから選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、Ｈ；任意置換Ｃｌ−１０アルキル；任意置換Ｃｌ−１０アルコキシ；任意置換Ｃ２−１０アルケニル；任意置換Ｃ２−１０アルキニル；任意置換Ｃ６−Ｃ１２アリール；アルカリール；アリールアルキル；アリールオキシ；任意置換へテロアリール；任意置換複素環；ハロ；ヒドロキシル；ハロゲン化アルキル；式ＮＨ２、ＮＲ１２ＨまたはＮＲ１２Ｒ１３のアミノ基；アルキルアミノ；アリールアミノ；アシル；ＣＮ；ＮＯ２；Ｎ３；ＣＨ２ＯＨ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＲ１２Ｒ１３；ＣＯ２Ｒ１２；ＣＨ２ＯＲ１２；ＮＨＣＯＲ１２；ＮＨＣＯ２Ｒ１２；Ｃｌ−３アルキルチオ；スルフェート；スルホン酸；スルホン酸エステル；ホスホン酸；ホスフェート；ホスホネート；一、二または三リン酸エステル；トリチルまたはモノメトキシトリチル；Ｒ１２ＳＯ；Ｒ１２ＳＯ２；ＣＦ３Ｓ；ＣＦ３ＳＯ２；トリアルキルシリル；およびジフェニルメチルシリルから選択され；あるいは
ＸおよびＹまたはＹおよびＺは、縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒に形成し；そして
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、Ｈまたは任意置換Ｃｌ−１０アルキルから選択されるが；但し、（ａ）Ｘはクロロ以外のハロ置換基であり；（ｂ）Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以上がハロ置換基であり；（ｃ）Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つ以上が任意置換Ｃ６−Ｃ１２アリールであり；（ｄ）ＸおよびＹまたはＹおよびＺが、縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒に形成し；（ｅ）Ｒ１は任意置換Ｃ２−Ｃ１０アルキルであり；あるいは（ａ）〜（ｅ）のうちの２つ以上の任意の組合せである）
による化合物、あるいはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体を提供する。
【００１４】
ある具体的実施形態では、本発明は、以下の構造：
【化２】
0005952267.tif 000003
（式中、すべての基は上記と同様である）
を有する化合物、あるいはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体を提供する。
【００１５】
別の具体的実施形態では、本発明は、以下の構造：
【化３】
0005952267.tif 000004
（式中、すべての基は上記と同様である）
を有する化合物、あるいはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体を提供する。
【００１６】
ある実施形態では、Ｒ１がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣ３Ｈ７からなる群から選択される上記構造による化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｘ、ＹおよびＺが、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、任意置換Ｃ１〜１０アルキルおよびフェニルからなる群から選択される上記構造による化合物が提供される。いくつかの実施形態では、ＸおよびＹまたはＹおよびＺが、縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒に形成する上記構造による化合物が提供される。
【００１７】
本発明のさらなる実施形態では、Ｒ１が任意置換メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つが任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールであるか、あるいはＸおよびＹまたはＹおよびＺが、縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒に形成する上記構造による化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は任意置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキルであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つは任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたはハロであるか、あるいはＸおよびＹまたはＹおよびＺが、縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒に形成する。
【００１８】
本明細書中で提供されるある化合物としては、以下の：２−（３フルオロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；２−（３ブロモフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；２−ビフェニル−４−イル−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；２−（ナフタレン−２−イル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；２−（３−クロロフェニル）−３−エチル−５，５−ジメチルモルホリン−２−オール；２−（３−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−３−プロピル−モルホリン−２−オール、ならびにその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書中で提供される他の例示的化合物としては、以下の：２−（ｍ−トリル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；２−（３−メトキシフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；２−（４−フルオロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；２−（４−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；３，５，５−トリメチル−２−（４−メチルフェニル）モルホリン−２−オール；２−（４−メトキシフェニル）３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；２−（ナフタレン−１−イル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；２−（３−クロロフェニル）−３，４，５，５−テトラメチルモルホリン−２−オールｏｌ；２−（４−クロロフェニル）−３，４，５，５−テトラメチルモルホリン−２−オール、ならびにその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
ある実施形態では、少なくとも９５％エナンチオマー的過剰量の（２Ｓ−３Ｓ）エナンチオマーを含む前記構造による化合物が提供される。
【００２１】
本発明の別の態様では、前記構造のいずれかによる化合物および１つ以上の製薬上許容可能な担体を含む薬学的組成物が提供される。
【００２２】
さらに別の態様では、患者におけるモノアミン再取込みを抑制することまたはニコチン性アセチルコリン受容体を拮抗することにより緩和される障害の進行を処置するかまたは遅延するための方法であって、治療的有効量の前記構造のいずれか１つによる少なくとも１つの化合物を投与することを包含する方法が提供される。いくつかの実施形態では、障害は、嗜癖、抑うつ、肥満、双極性障害、注意力欠損障害（ＡＤＤ）、注意力欠損／高活動性障害（ＡＤＨＤ）、性的欲求低下障害、抗うつ薬誘導性性機能不全、オルガスム機能不全、季節性情動障害／冬季うつ病、躁病、過食症およびその他の摂食障害、パニック障害、強迫性障害、精神分裂病、分裂−情動障害、パーキンソン病、睡眠発作病、不安障害、不眠症、慢性疼痛、片頭痛および不穏下肢症候群からなる群から選択される。ある実施形態では、嗜好癖はニコチン中毒を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】受容体亜型特異的な、ＥＣ８０ＥＣ９０濃度の全的作動薬カルバミルコリンが、単独でまたは指示濃度の化合物の存在下で、存在する場合の、種々のｎＡＣｈＲ亜型における特異的８６Ｒｂ＋流出に及ぼすフェニル置換の作用を示す。
【図２】受容体亜型特異的な、ＥＣ８０〜ＥＣ９０濃度の全的作動薬カルバミルコリンが、単独でまたは指示濃度の化合物の存在下で、存在する場合の、種々のｎＡＣｈＲ亜型における特異的８６Ｒｂ＋流出に及ぼすアルキル伸長の作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
ここで、本発明の（すべてではなく）いくつかの実施形態が示されている添付の図面を参照しながら、以後、本発明をさらに詳細に記載する。実際、これらの発明は多数の異なる形態で具体化されることがあり、本明細書中に記述される実施形態に限定されると解釈されるべきでない；むしろ、これらの実施形態は、この開示が適用可能な合法的要件を満たすよう、提供される。同一数字は、全体を通して、同一要素を指す。本明細書中で、ならびに添付の特許請求の範囲で用いられる場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、本文中に明らかに別記しない限り、複数の指示対象を包含する。
【００２５】
本発明は、モノアミン再取込み阻害薬として、またはニコチン性アセチルコリン受容体として機能し得る化合物、ならびにその調製方法および薬学的組成物を提供する。本発明は、モノアミン再取込みの抑制またはニコチン性アセチルコリン受容体の拮抗作用に応答性であり得る種々の障害を処置するためにこのような化合物を用いるための方法も提供する。特に、当該組成物および方法は、ニコチン中毒および抑うつの処置に用いられ得る。処置は、単一活性作用物質としての本発明の化合物の使用を包含し得る。他の実施形態では、処置は、１つ以上のさらなる活性作用物質と組合せた本発明の化合物の使用を包含し得る。本発明に用いられる具体的薬学的組成物（単数または複数）、ならびに本発明により提供される処置方法を、以下でさらに記載する。
定義
【００２６】
「アルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、飽和直鎖、分枝鎖または環状炭化水素基（すなわち、シクロアルキル基）を意味する。特定の実施形態では、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含む基（「Ｃ１〜１０アルキル」）を指す。さらなる実施形態では、アルキルは、１〜８個の炭素原子を含む基（「Ｃ１〜８アルキル」）、１〜６個の炭素原子を含む基（「Ｃ１〜６アルキル」）または１〜４個の炭素原子を含む基（「Ｃ１〜４アルキル」）を指す。他の実施形態では、アルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む基（「Ｃ３〜１０アルキル」）、３〜８個の炭素原子を含む基（「Ｃ３〜８アルキル」）または３〜６個の炭素原子を含む基（「Ｃ３〜６アルキル」）を指す。具体的実施形態では、アルキルは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルを指す。
【００２７】
「任意置換」は、置換基に言及する場合、ハロ（例えばＣｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩ）；ハロゲン化アルキル（例えばＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３）；ヒドロキシル；アミノ；カルボキシレート；カルボキサミド；アルキルアミノ；アリールアミノ；アルコキシ；アリールオキシ；ニトロ；アジド；シアノ；チオ；スルホン酸；スルフェート；ホスホン酸；ホスフェート；およびホスホネートからなる群から選択される１つ以上の部分で任意に置換される置換基を指す。
【００２８】
「アルケニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、少なくとも１つの飽和Ｃ−Ｃ結合が二重結合により置き換えられるアルキル部分を意味する。特定の実施形態では、アルケニルは、２〜１０個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜１０アルケニル」）を指す。さらなる実施形態では、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜８アルケニル」）、２〜６個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜６アルケニル」）または２〜４個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜４アルケニル」）を指す。具体的実施形態では、アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニルまたは５−ヘキセニルであり得る。
【００２９】
「アルキニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、少なくとも１つの飽和Ｃ−Ｃ結合が三重結合により置き換えられるアルキル部分を意味する。特定の実施形態では、アルキニルは、２〜１０個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜１０アルキニル」）を指す。さらなる実施形態では、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜８アルキニル」）、２〜６個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜６アルキニル」）または２〜４個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜４アルキニル」）を指す。具体的実施形態では、アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルまたは５ヘキシニルであり得る。
【００３０】
「アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、酸素原子により連結される直鎖または分枝鎖アルキル基（すなわち、−Ｏ−アルキル）を意味する（この場合、アルキルは上記と同様である）。特定の実施形態では、アルコキシは、１〜１０個の炭素原子を含む酸素連結基（「Ｃｌ〜１０アルコキシ」）を指す。さらなる実施形態では、アルコキシは、１〜８個の炭素原子を含む酸素連結基（「Ｃ１〜８アルコキシ」）、１〜６個の炭素原子を含む酸素連結基（「Ｃ１〜６アルコキシ」）、１〜４個の炭素原子を含む酸素連結基（「Ｃ１〜４アルコキシ」）または１〜３個の炭素原子を含む酸素連結基（「Ｃ１〜３アルコキシ」）を指す。
【００３１】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書中で用いる場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３２】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書中で用いる場合、１つ以上のアルキル置換基を有するチオ基（この場合、アルキルは上記と同様である）を意味する。
【００３３】
「アシルアミド」という用語は、１つ以上のアシル置換基を有するアミド基（この場合、アシルは下記と同様である）を指す。
【００３４】
「アシル」という用語は、本明細書中で用いる場合、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル；アルコキシ；アルコキシアルキル、例えばメトキシメチル；アラルキル、例えば任意置換ベンジル；アリールオキシアルキル、例えばフェノキシメチル；アリール、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル；スルホン酸エステル、例えばアルキルまたはアラルキルスルホニル、例えばメタンスルホニル；アミノ、一、二または三リン酸エステル；トリチルまたはモノメトキシトリチル；トリアルキルシリル、例えばジメチル−ｔ−ブチルシリルまたはジフェニルメチルシリルから選択される）により表され得る基を意味する。
【００３５】
「アラルキル」および「アリールアルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、上記と同様のアルキル基により分子と連結される上記と同様のアリール基を意味する。
【００３６】
「アルカリール」および「アルキルアリール」という用語は、本明細書中で用いる場合、上記と同様のアリール基により分子と連結される上記と同様のアルキル基を意味する。
【００３７】
「アミノ」という用語は、本明細書中で用いる場合、構造式ＮＲ２により表される部分を意味し、第一級アミンならびに第二級および第三級アミン（アルキルまたはアリールにより置換される）（すなわち、それぞれアルキルアミノまたはアリールアミノ）を包含する。したがって、Ｒ２は、２つの水素原子、２つのアルキル部分、２つのアリール部分、１つのアリール部分および１つのアルキル部分、１つの水素原子および１つのアルキル部分、または１つの水素原子および１つのアリール部分を表し得る。
【００３８】
「シクロアルキル」という用語は、炭素および水素原子を含む非芳香族単環式または多環式環を意味する。
【００３９】
「アリール」という用語は、本明細書中で用いる場合、各環において８員までの安定な単環式、二環式または三環式炭素環を意味し、この場合、少なくとも１つの環は、ヒュッケル則４ｎ＋２により定義されるような芳香族環である。本発明によるアリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびビフェニルが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で用いる場合、１つ以上（特に１〜４つ）の非炭素原子（単数または複数）（特にＮ、ＯまたはＳ）を含有するアリール基またはその組合せを意味し、この場合、ヘテロアリール基は、１つ以上の炭素または窒素原子（単数または複数）でアルキル、−ＣＦ３、フェニル、ベンジルまたはチエニルに任意に置換されるし、またはヘテロアリール基中の炭素原子は酸素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し、あるいはこの場合、ヘテロアリール基は、フェニル環と任意に縮合される。ヘテロアリール環は、１つ以上の環状炭化水素、複素環式環、アリールまたはへテロアリール環とも縮合され得る。ヘテロアリールとしては、１個の異種原子を有する５員へテロアリール（例えばチオフェン、ピロール、フラン）；１，２または１，３位置に２個の異種原子を有する５員へテロアリール（例えばオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン）；３個の異種原子を有する５員へテロアリール（例えばトリアゾール、チアジアゾール）；３個の異種原子を有する５員へテロアリール；１個の異種原子を有する６員へテロアリール（例えばピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントリン、５，６−シクロヘプテノピリジン）；２個の異種原子を有する６員へテロアリール（例えばピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン）；３個の異種原子を有する６員へテロアリール（例えば１，３，５−トリアジン）；および４個の異種原子を有する６員へテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。「置換へテロアリール」は、置換基として１個以上の非干渉基を有するヘテロアリールを意味する。
【００４１】
「複素環」または「複素環式」という用語は、本明細書中で用いる場合、不飽和または芳香族特質を伴うかまたは伴わない、そして炭素でない少なくとも１つの環原子を有する少なくとも５個、好ましくは５、６、７、８、９、１０または１１個の原子の１つ以上の環を意味する。好ましい異種原子としては、イオウ、酸素および窒素が挙げられる。キノリンまたはベンゾフランの場合のように、多数の環が縮合され得る。「置換複素環」は、非干渉置換基から形成される１つ以上の側鎖を有する複素環を意味する。
【００４２】
「誘導体」という用語は、本明細書中で用いる場合、開始化合物に別の分子または原子を結合することにより、類似の開始化合物から形成される化合物を意味する。さらに、誘導体は、本発明によれば、１つ以上の原子または分子の付加により、あるいは２つ以上の前駆体化合物を組合せることにより、前駆体化合物から形成される１つ以上の化合物を包含する。
【００４３】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で用いる場合、哺乳動物に投与した場合に、全体が、または一部が、本発明の化合物に転化される任意の化合物を意味する。
【００４４】
「活性代謝産物」という用語は、本明細書中で用いる場合、本発明の化合物またはプロドラッグが哺乳動物に投与される時に、本発明の化合物またはそのプロドラッグの代謝に起因する生理学的に活性な化合物を意味する。
【００４５】
「治療的有効量」または「治療的有効用量」という用語は、本明細書中で用いる場合、互換性があり、本明細書中に記載される処置方法に従って所望の治療効果を発揮するのに十分な、本発明による化合物またはその生物学的に活性な変異体の濃度を意味する。
【００４６】
「製薬上許容可能な担体」という用語は、本明細書中で用いる場合、生物学的活性作用物質の貯蔵、投与および／または治癒作用を促進するために当該技術分野で慣用的に用いられる担体を意味する。
【００４７】
「間欠投与」という用語は、本明細書中で用いる場合、本発明による治療的有効用量の組成物の投与と、その後の中断の期間、次いで、その後の治療的有効用量のもう一度の投与、そして次のといった具合の投与を意味する。
【００４８】
「モノアミン」という用語は、本明細書中で用いる場合、モノアミン神経伝達物質および神経調節物質を包含する。特に、それは、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンを指すために用いられる。モノアミン輸送体は、個体のプレシナプス中へのこれらのモノアミンの再取込みまたは吸収を促す。
活性作用物質
【００４９】
本発明は、化合物、化合物の製造方法、薬学的組成物、ならびにこのような化合物および薬学的組成物を用いた種々の症状の処置方法を提供する。
【００５０】
いくつかの実施形態では、以下の構造による化合物：
【化４】
0005952267.tif 000005
（式中、Ｒ１は、任意置換Ｃ１〜１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは任意置換Ｃｌ−１０アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、任意置換Ｃｌ−１０アルキルから選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、Ｈ；任意置換Ｃｌ−１０アルキル；任意置換Ｃｌ−１０アルコキシ；任意置換Ｃ２−１０アルケニル；任意置換Ｃ２−１０アルキニル；任意置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、例えばフェニルおよびナフチル（これらに限定されない）；アルカリール；アリールアルキル（例えば、任意置換ベンジル）；アリールオキシ；任意置換へテロアリール；任意置換複素環；ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩ）；ヒドロキシル；ハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３およびＣＦ２ＣＦ３）；アミノ（例えば、ＮＨ２、ＮＲ１２ＨおよびＮＲ１２Ｒ１３）；アルキルアミノ；アリールアミノ；アシル；ＣＮ；ＮＯ２；Ｎ３；ＣＨ２ＯＨ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＲ１２Ｒ１３；ＣＯ２Ｒ１２；ＣＨ２ＯＲ１２；ＮＨＣＯＲ１２；ＮＨＣＯ２Ｒ１２；Ｃｌ−３アルキルチオ；スルフェート；スルホン酸；スルホン酸エステル、例えばアルキルまたはアラルキルスルホニル、例えばメタンスルホニル；ホスホン酸；ホスフェート；ホスホネート；一、二または三リン酸エステル；トリチルまたはモノメトキシトリチル；Ｒ１２ＳＯ；Ｒ１２ＳＯ２；ＣＦ３Ｓ；およびＣＦ３ＳＯ２；トリアルキルシリル、例えばジメチル−ｔ−ブチルシリルまたはジフェニルメチルシリルから選択され；あるいは
ＸおよびＹまたはＹおよびＺは、縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒に形成し；そして
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、Ｈまたは任意置換Ｃｌ−１０アルキルから選択されるが；但し、（ａ）Ｘはクロロ以外（例えばフルオロまたはブロモ）のハロ置換基であり；（ｂ）Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以上がハロ置換基であり；（ｃ）Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つ以上が任意置換Ｃ６−Ｃ１２アリール（例えばフェニル）であり；（ｄ）ＸおよびＹまたはＹおよびＺが、縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒に形成し；（ｅ）Ｒ１は任意置換Ｃ２−Ｃ１０アルキル（例えば、任意置換エチル、プロピルまたはブチル）であり；あるいは（ａ）〜（ｅ）のうちの２つ以上の任意の組合せである）
あるいはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体が提供される。
【００５１】
ある実施形態では、本発明は、条件（ａ）〜（ｅ）のうちの２つ以上を含む化合物を提供する。例えばいくつかの態様では、本発明は、Ｘがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてＹおよびＺの一方または両方がハロ置換基である化合物を提供する（（ａ）および（ｂ）の組合せ）。他の態様では、本発明は、Ｘがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてＹおよびＺの一方または両方が任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールである化合物を提供する（（ａ）および（ｃ）の組合せ）。他の態様では、本発明は、Ｘがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてＹおよびＺが縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒に形成する化合物を提供する（（ａ）および（ｄ）の組合せ）。他の態様では、本発明は、Ｘがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてＲ１が任意置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである化合物を提供する（（ａ）および（ｅ）の組合せ）。さらなる態様では、本発明は、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以上がハロ置換基であり、そしてＸ、ＹおよびＺのうちの１つ以上が任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールである化合物を提供する（（ｂ）および（ｃ）の組合せ）。他の態様では、本発明は、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以上がハロ置換基であり、そしてＲ１が任意置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである化合物を提供する（（ｂ）および（ｅ）の組合せ）。さらなる態様では、本発明は、ＸおよびＺの一方が任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールであり、そしてＹとＸおよびＺのうちの他方が縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒に形成する化合物を提供する（（ｃ）および（ｄ）の組合せ）。他の態様では、本発明は、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つ以上が任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールであり、そしてＲ１が任意置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである化合物を提供する（（ｃ）および（ｅ）の組合せ）。他の態様では、本発明は、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つ以上が任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールであり、そしてＲ１が任意置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである化合物を提供する（（ｄ）および（ｅ）の組合せ）。
【００５２】
本発明のこのような化合物は、モノアミン取込み効能に影響を及ぼし得る。特に、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ドーパミンおよび／またはノルエピネフリン再取込みを抑制し得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上のニコチン性アセチルコリン受容体、例えばα４β２  ｎＡＣｈＲｓの拮抗として作用し得る。いくつかの化合物は、α４β２  ｎＡＣｈＲｓでの非競合的機能性拮抗薬として作用し得る。ある実施形態では、本発明の化合物は、モノアミン再取込みの阻害薬およびα４β２  ｎＡＣｈＲｓの拮抗薬の療法として作用し得る。
【００５３】
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒ３およびＲ４は、各々、ＣＨ３である）の化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（式中、Ｘはクロロ以外のハロ置換基である)の化合物が提供される。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（式中、Ｘはフルオロまたはブロモである)の化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（式中、Ｙはハロ置換基である)の化合物が提供される。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（式中、Ｙはクロロである)の化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（式中、Ｙは任意置換アリールである）の化合物が提供される。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（Ｙはフェニルである）の化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（式中、ＸおよびＹまたはＹおよびＺは、各々、ハロ置換基である)の化合物が提供される。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（式中、ＸおよびＹまたはＹおよびＺは、ともにクロロである）の化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（式中、ＸおよびＺは、各々、ハロ置換基である）の化合物が提供される。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（式中、ＸおよびＺはともにフルオロである）の化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（式中、ＸおよびＹまたはＹおよびＺは、縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒になって形成する）の化合物が提供される。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（式中、ＸおよびＹまたはＹおよびＺは、２−ナフチル環を、フェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒になって形成する）の化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒ１はＣｌ〜１０アルキルである)の化合物が提供される。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒ１はＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ３Ｈ７である）の化合物が提供される。他の好ましい実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒ１は、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９またはＣ１０Ｈ２１)の化合物が提供される。
【００５４】
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉの化合物はラセミである。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は特定の立体異性体であり、ＯＨおよびフェニルが結合される炭素、ならびにＲ１が結合される炭素の両方で特定の立体化学を有する。特に好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は（２Ｓ−３Ｓ）立体配置を有するが、しかし当業者が承知しているように、その表示は、Ｒ１により表される置換基の同一性によって決まる。したがって、このような化合物は典型的には（２Ｓ−３Ｓ）立体配置を有するが、しかしＲ１の同一性によって、化合物は（２Ｓ−３Ｒ）立体配置を有する可能性がある。したがって、いくつかの実施形態では、一エナンチオマーが過剰量で、特に９５％以上、または９８％以上、例えば１００％の程度に存在するエナンチオマーの混合物のような、エナンチオマー的に濃化された式Ｉの化合物が組成物中に提供され得る。好ましい実施形態では、（２Ｓ−３Ｓ）立体配置を有する、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、９９．５％以上９９．９％以上、または１００％のエナンチオマー的過剰量の、式Ｉの化合物が提供される。
【００５５】
ある特定の実施形態では、以下の構造：
【化５】
0005952267.tif 000006
（式中、Ｒ１は、任意置換Ｃ１〜１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは任意置換Ｃｌ〜１０アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、任意置換Ｃｌ〜１０アルキルから選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、Ｈ；任意置換Ｃｌ〜１０アルキル；任意置換Ｃｌ〜１０アルコキシ；任意置換Ｃ２〜１０アルケニル；任意置換Ｃ２〜１０アルキニル；任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、例えばフェニルおよびナフチル（これらに限定されない）；アルカリール；アリールアルキル（例えば、任意置換ベンジル）；アリールオキシ；任意置換へテロアリール；任意置換複素環；ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩ）；ヒドロキシル；ハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３およびＣＦ２ＣＦ３）；アミノ（例えば、ＮＨ２、ＮＲ１２ＨおよびＮＲ１２Ｒ１３）；アルキルアミノ；アリールアミノ；アシル；ＣＮ；ＮＯ２；Ｎ３；ＣＨ２ＯＨ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＲ１２Ｒ１３；ＣＯ２Ｒ１２；ＣＨ２ＯＲ１２；ＮＨＣＯＲ１２；ＮＨＣＯ２Ｒ１２；Ｃｌ〜３アルキルチオ；スルフェート；スルホン酸；スルホン酸エステル、例えばアルキルまたはアラルキルスルホニル、例えばメタンスルホニル；ホスホン酸；ホスフェート；ホスホネート；一、二または三リン酸エステル；トリチルまたはモノメトキシトリチル；Ｒ１２ＳＯ；Ｒ１２ＳＯ２；ＣＦ３Ｓ；およびＣＦ３ＳＯ２；トリアルキルシリル、例えばジメチル−ｔ−ブチルシリルまたはジフェニルメチルシリルから選択され；あるいは
ＸおよびＹまたはＹおよびＺは、縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒になって形成し；そして
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、Ｈまたは任意置換Ｃｌ〜１０アルキルから選択されるが；但し、（ａ）Ｘはクロロ以外（例えばフルオロまたはブロモ）のハロ置換基であり；（ｂ）Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以上がハロ置換基であり；（ｃ）Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つ以上が任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール（例えばフェニル）であり；（ｄ）ＸおよびＹまたはＹおよびＺが、縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒になって形成し；（ｅ）Ｒ１は任意置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキル（例えば、任意置換エチル、プロピルまたはブチル）であり；あるいは（ａ）〜（ｅ）のうちの２つ以上の任意の組合せである）
による化合物、あるいはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体が提供される。
【００５６】
ある実施形態では、本発明は、条件（ａ）〜（ｅ）のうちの２つ以上を含む化合物を提供する。例えばいくつかの態様では、本発明は、Ｘがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてＹおよびＺの一方または両方がハロ置換基である化合物を提供する（（ａ）および（ｂ）の組合せ）。他の態様では、本発明は、Ｘがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてＹおよびＺの一方または両方が任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールである化合物を提供する（（ａ）および（ｃ）の組合せ）。他の態様では、本発明は、Ｘがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてＹおよびＺが縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒になって形成する化合物を提供する（（ａ）および（ｄ）の組合せ）。他の態様では、本発明は、Ｘがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてＲ１が任意置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである化合物を提供する（（ａ）および（ｅ）の組合せ）。さらなる態様では、本発明は、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以上がハロ置換基であり、そしてＸ、ＹおよびＺのうちの１つ以上が任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールである化合物を提供する（（ｂ）および（ｃ）の組合せ）。他の態様では、本発明は、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以上がハロ置換基であり、そしてＲ１が任意置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである化合物を提供する（（ｂ）および（ｅ）の組合せ）。さらなる態様では、本発明は、ＸおよびＺの一方が任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールであり、そしてＹとＸおよびＺのうちの他方が縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒になって形成する化合物を提供する（（ｃ）および（ｄ）の組合せ）。他の態様では、本発明は、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つ以上が任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールであり、そしてＲ１が任意置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである化合物を提供する（（ｃ）および（ｅ）の組合せ）。他の態様では、本発明は、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つ以上が任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールであり、そしてＲ１が任意置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである化合物を提供する（（ｄ）および（ｅ）の組合せ）。
【００５７】
いくつかの実施形態では、１つ以上のキラル中心を有する化合物が提供される。本発明の化合物のラセミ混合物は、活性、選択的且つ生物利用可能であり得るが、異性体は同様に注目の的であり得る。
【００５８】
ラセミ混合物およびすべての考え得る立体異性体は本開示に包含されるが、しかし、いくつかの好ましい実施形態では、次式：
【化６】
0005952267.tif 000007
（式中、Ｒ１は、任意置換Ｃ１〜１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは任意置換Ｃｌ〜１０アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、任意置換Ｃｌ〜１０アルキルから選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、Ｈ；任意置換Ｃｌ〜１０アルキル；任意置換Ｃｌ〜１０アルコキシ；任意置換Ｃ２〜１０アルケニル；任意置換Ｃ２〜１０アルキニル；任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、例えばフェニルおよびナフチル（これらに限定されない）；アルカリール；アリールアルキル（例えば、任意置換ベンジル）；アリールオキシ；任意置換へテロアリール；任意置換複素環；ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩ）；ヒドロキシル；ハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３およびＣＦ２ＣＦ３）；アミノ（例えば、ＮＨ２、ＮＲ１２ＨおよびＮＲ１２Ｒ１３）；アルキルアミノ；アリールアミノ；アシル；ＣＮ；ＮＯ２；Ｎ３；ＣＨ２ＯＨ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＲ１２Ｒ１３；ＣＯ２Ｒ１２；ＣＨ２ＯＲ１２；ＮＨＣＯＲ１２；ＮＨＣＯ２Ｒ１２；Ｃｌ〜３アルキルチオ；スルフェート；スルホン酸；スルホン酸エステル、例えばアルキルまたはアラルキルスルホニル、例えばメタンスルホニル；ホスホン酸；ホスフェート；ホスホネート；一、二または三リン酸エステル；トリチルまたはモノメトキシトリチル；Ｒ１２ＳＯ；Ｒ１２ＳＯ２；ＣＦ３Ｓ；およびＣＦ３ＳＯ２；トリアルキルシリル、例えばジメチル−ｔ−ブチルシリルまたはジフェニルメチルシリルから選択され；あるいは
ＸおよびＹまたはＹおよびＺは、縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒になって形成し；そして
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、Ｈまたは任意置換Ｃｌ〜１０アルキルから選択されるが；但し、（ａ）Ｘはクロロ以外（例えばフルオロまたはブロモ）のハロ置換基であり；（ｂ）Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以上がハロ置換基であり；（ｃ）Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つ以上が任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール（例えばフェニル）であり；（ｄ）ＸおよびＹまたはＹおよびＺが、縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒になって形成し；（ｅ）Ｒ１は任意置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキル（例えば、任意置換エチル、プロピルまたはブチル）であり；あるいは（ａ）〜（ｅ）のうちの２つ以上の任意の組合せである）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体が提供される。
【００５９】
ある実施形態では、本発明は、条件（ａ）〜（ｅ）のうちの２つ以上を含む化合物を提供する。例えばいくつかの態様では、本発明は、Ｘがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてＹおよびＺの一方または両方がハロ置換基である化合物を提供する（（ａ）および（ｂ）の組合せ）。他の態様では、本発明は、Ｘがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてＹおよびＺの一方または両方が任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールである化合物を提供する（（ａ）および（ｃ）の組合せ）。他の態様では、本発明は、Ｘがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてＹおよびＺが縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒になって形成する化合物を提供する（（ａ）および（ｄ）の組合せ）。他の態様では、本発明は、Ｘがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてＲ１が任意置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである化合物を提供する（（ａ）および（ｅ）の組合せ）。さらなる態様では、本発明は、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以上がハロ置換基であり、そしてＸ、ＹおよびＺのうちの１つ以上が任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールである化合物を提供する（（ｂ）および（ｃ）の組合せ）。他の態様では、本発明は、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以上がハロ置換基であり、そしてＲ１が任意置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである化合物を提供する（（ｂ）および（ｅ）の組合せ）。さらなる態様では、本発明は、ＸおよびＺの一方が任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールであり、そしてＹとＸおよびＺのうちの他方が縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒になって形成する化合物を提供する（（ｃ）および（ｄ）の組合せ）。他の態様では、本発明は、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つ以上が任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールであり、そしてＲ１が任意置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである化合物を提供する（（ｃ）および（ｅ）の組合せ）。他の態様では、本発明は、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つ以上が任意置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールであり、そしてＲ１が任意置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである化合物を提供する（（ｄ）および（ｅ）の組合せ）。
【００６０】
式Ｉｂの化合物は、典型的には、（２Ｓ−３Ｓ）立体配置を有するものであるとして占められているが、しかし当業者が承知しているように、その意味は、Ｒ１により表される置換基の同一性によって決まる。したがって、このような化合物は典型的には（２Ｓ−３Ｓ）立体配置を有するが、しかしＲ１の同一性によって、（２Ｓ−３Ｒ）立体配置を有することもある。
【００６１】
指示されているように、活性作用物質として本明細書中で開示される化合物は、キラル中心を含有し得るが、これは、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置のいずれかであり得るし、あるいはその混合物を含み得る。したがって、本発明は、適用可能な場合、独立して、または任意の割合で混合して、本明細書中に記載される化合物の立体異性体も包含する。立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物およびその組合せが挙げられるが、これらに限定されない。このような立体異性体は、エナンチオマー性出発物質を反応させることにより、あるいは本発明の化合物の異性体を分離することにより、慣用的技法を用いて調製され、分離され得る。異性体は、幾何異性体を含み得る。幾何異性体の例としては、二重結合を横断するシス異性体またはトランス異性体が挙げられるが、これらに限定されない。他の異性体は、本発明の化合物の間で意図される。異性体は、純粋形態で、または本明細書中に記載される化合物の他の異性体と混合して用いられ得る。
【００６２】
光学的に活性な形態を調製し、活性を確定するための種々の方法が当該技術分野で既知である。このような方法としては、本明細書中に記載される標準試験、ならびに当該技術分野で周知である他の類似の試験が挙げられる。本発明による化合物の光学異性体を得るために用いられ得る方法の例としては、以下のものが挙げられる：
ｉ）結晶の物理的分離：個々のエナンチオマーの肉眼的結晶が手動で分離される。この技法は、別個のエナンチオマーの結晶が存在し（すなわち、その物質が団塊である）、結晶が視覚的に異なっている場合に、特に用いられ得る；
ｉｉ）同時結晶化：個々のエナンチオマーが、ラセミ化合物の溶液から別々に結晶化される（ラセミ化合物が固体状態の団塊である場合のみ可能である）；
ｉｉｉ）酵素的分割：酵素を用いるエナンチオマーに関する異なる速度の反応によるラセミ化合物の部分的または完全分離される；
ｉｖ）酵素的不斉合成：合成の少なくとも一段階が酵素反応を用いて所望のエナンチオマーのエナンチオマー的純粋または濃化合成前駆体を得る合成技法。
ｖ）化学的不斉合成：生成物に不斉（すなわち、キラリティ）を生じる条件下で、アキラル前駆体から所望のエナンチオマーが合成され、これはキラル触媒または基ラフ助剤を用いて達成され得る；
ｖｉ）ジアステレオマー分離：ラセミ化合物が、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに転化するエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル助剤）と反応させられる。その結果生じるジアステレオマーは、次に、それらの目下のより異なる構造差によりクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離され、その後、助剤は除去されて、所望のエナンチオマーを得る；
ｖｉｉ）第一および第二種不斉転換：ラセミ化合物からのジアステレオマーが平衡状態になって、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの溶液中の優勢を生じるか、あるいは、最終的に原則として、すべての物質が所望のエナンチオマーから結晶ジアステレオマーに転化されるよう、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの選択的結晶化が平衡を掻き乱す。次いで、所望のエナンチオマーがジアステレオマーから放出される；
ｖｉｉｉ）動的条件下でのキラル非ラセミ試薬または触媒を用いたエナンチオマーの不等反応速度による、ラセミ化合物の部分的または完全分割（あるいは部分的分割化合物のさらなる分割）を含む動的分割；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成：所望のエナンチオマーが非キラル出発物質から得られ、この場合、立体化学的完全性は、合成過程全体に亘って危うくされないし、あっても最小度に過ぎない；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー：ラセミ化合物のエナンチオマーは、固定相とのそれらの異なる相互作用により液体移動相中に分離される。固定相はキラル物質からなり、移動相は付加的キラル物質を含有して、異なる相互作用を惹起し得る；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー：固定非ラセミキラル吸着相を含有するカラムを用いた気体移動相中のそれらの異なる相互作用により、ラセミ化合物は揮発され、エナンチオマーが分離される；
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出：特定キラル溶媒中への一エナンチオマーの選択的溶解により、エナンチオマーが分離される；ならびに
ｘｉｉｉ）キラル膜を横断する輸送：ラセミ化合物が、薄膜バリアと接触して配置される。バリアは、典型的には、２つの混和性流体（ラセミ化合物を含有するもの）を分離し、駆動力、例えば濃度または圧力差が、膜バリアを横断する選択的輸送を引き起こす。分離は、膜の非ラセミ的キラル性の結果として生じ、これが、ラセミ化合物の一エナンチオマーのみを通過させる。
【００６３】
化合物は、任意に、例えば一エナンチオマーが過剰量で、特に９５％以上、または９８％以上で、１００％を含めた程度にエナンチオマーの混合物として、エナンチオマー的に濃化される組成物中に提供され得る。
【００６４】
（Ｒ）、（Ｓ）、（２Ｒ−３Ｒ）、（２Ｓ−３Ｓ）、（２Ｒ−３Ｓ）および（２Ｓ−３Ｒ）という用語は、本明細書中で用いる場合、組成物が、指定異性体を他の異性体に関してより大きい割合で含有する、ということを意味する。好ましい一実施形態では、これらの用語は、組成物が、少なくとも９０重量％の指定異性体および１０重量％以下の１つ以上の他の異性体；さらに好ましくは、約９５重量％の指定異性体および５重量％以下の１つ以上の他の異性体を含有する、ということを示す。これらのパーセンテージは、組成物中に存在する本発明の化合物の総量を基礎にしている。
【００６５】
本発明の化合物は、それ自体、または製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体の形態で、利用され得る。例えば化合物は、製薬上許容可能な塩として提供され得る。用いられる場合、薬剤化合物の塩は、薬理学的および製薬的の両方で許容可能であるべきであるが、しかし、遊離活性化合物またはその製薬上許容可能な塩を調製するために非製薬上許容可能な塩が好都合に用いられ、本発明の範囲から除外されない。このような薬理学的および製薬的に許容可能な塩は、文献に詳述された標準方法を用いて、薬剤と有機または無機酸との反応により調製され得る。本発明に有用な化合物の製薬上許容可能な塩の例としては、酸付加塩が挙げられる。しかしながら、非製薬上許容可能な酸の塩は、例えば化合物の調製および精製に有用であり得る。本発明による適切な酸付加塩は、有機および無機酸を包含する。好ましい塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から生成されるものが挙げられる。他の有用な酸付加塩としては、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸等が挙げられる。製薬上許容可能な塩の特定例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−ｌ，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
酸付加塩は、適切な塩基で処理することにより、遊離塩基に再転化され得る。本発明による有用な化合物上に存在し得る酸部分の塩基性塩の調製は、製薬上許容可能な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミン等を用いて、同様に調製され得る。
【００６７】
本発明による活性作用物質化合物のエステルは、化合物の分子構造内に存在し得るヒドロキシルおよび／またはカルボキシル基の官能化により調製され得る。アミドおよびプロドラッグも、当業者に既知の技法を用いて調製され得る。例えば、アミドは、適切なアミン反応体を用いて、エステルから調製され得るし、あるいはそれらは、アンモニアまたは低級アルキルアミンとの反応により、無水物または酸塩化物から調製され得る。さらに、本発明の化合物のエステルおよびアミドは、０℃〜６０℃の温度で、適切な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中での、カルボニル化剤（例えば、蟻酸エチル、無水酢酸、塩化メトキシアセチル、塩化ベンジル、メチルイソシアネート、エチルクロロホルメート、塩化メタンスルホニル）および適切な塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム）との反応により製造され得る。プロドラッグは、典型的には、固体の代謝系により修飾されるまで治療的に不活性である化合物を生じる部分の共有結合により調製される。製薬上許容可能な溶媒和物の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンと組合せた本発明による化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明は、本発明の化合物の活性代謝産物および他の誘導体も包含する。
【００６８】
固体組成物の場合、本発明の方法に用いられる化合物は、異なる形態で存在し得る、と理解される。例えば、化合物は、安定性および準安定性結晶形態、ならびに等方性および非晶質形態で存在し得るが、これらはすべて、本発明の範囲内であるよう意図される。
【００６９】
本発明による活性作用物質として有用な化合物が塩基である場合には、所望の塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等で、あるいは有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸およびガラクツロン酸、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸および酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸および桂皮酸、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等で遊離塩基を処理することを含めた、当該技術分野で既知の任意の適切な方法により調製され得る。
【００７０】
活性作用物質として本明細書中に記載される化合物が酸である場合、所望の塩は、無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物等で遊離酸を処理することを含めた、当該技術分野で既知の任意の適切な方法により調製され得る。適切な塩の例証的例としては、アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニン、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、ならびに環状アミン、例えばピペリジン、モルホリンおよびピペラジン由来の有機塩、そしてナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウム由来の無機塩が挙げられる。
【００７１】
本発明はさらに、本明細書中に記載される活性作用物質のプロドラッグおよび活性代謝産物を包含する。本明細書中に記載される化合物のいずれかは、プロドラッグとして投与されて、化合物の活性、生物学的利用能または安定性を増大し、あるいはそうでなければ、化合物の特性を変更し得る。プロドラッグの典型例としては、活性化合物の機能性部分上に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグは、活性化合物を生成するために、酸化され、還元され、アミノ化され、脱アミノ化され、ヒドロキシル化され、脱ヒドロキシル化され、加水分解され、脱加水分解され、アルキル化され、脱アルキル化され、アシル化され、脱アシル化され、リン酸化されおよび／または脱リン酸化され得る化合物を包含する。
【００７２】
多数のプロドラッグリガンドが知られている。概して、遊離アミンまたはカルボン酸残基のような当該化合物の１つ以上の異種原子のアルキル化、アシル化またはその他の親油性修飾は、極性を低減し、細胞への通過を可能にする。遊離アミンおよび／またはカルボン酸部分の１つ以上の水素原子に取って代わり得る置換基の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アリール、ステロイド、炭水化物（糖を含む）；１，２−ジアシルグリセロール；アルコール；アシル（例えば低級アシル）；アルキル（例えば低級アルキル）；スルホン酸エステル（例えばアルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えばメタンスルホニルおよびベンジル：この場合、フェニル基は、任意に、本明細書中に占めさえるアリールの定義で提供されるような１つ以上の置換基で置換される）；任意置換アリールスルホニル；脂質（例えばリン脂質）；ホスホチジルコリン；ホスホコリン；アミノ酸残基または誘導体；アミノ酸アシル残基または誘導体；ペプチド；コレステロール；あるいはその他の製薬上許容可能な脱離基（これは、in vivoで投与される場合、遊離アミンおよび／またはカルボン酸部分を提供する）。これらのうちのいずれかが、所望の作用を達成するために、開示される活性作用物質と組合せて用いられ得る。
【００７３】
本発明の特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる：
【化７】
0005952267.tif 000008
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；
【化８】
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（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；
【化９】
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（２Ｓ，３Ｓ）−２−ビフェニル−４−イル−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；
【化１０】
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２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；
【化１１】
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（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ナフタレン−２−イル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール；
【化１２】
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（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−エチル−５，５−ジメチルモルホリン−２−オール；および
【化１３】
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（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−３−プロピル−モルホリン−２−オール。
【００７４】
Ｒ１がＣＨ３であり、そしてＸ、ＹおよびＺ置換基が変えられる本発明の式Ｉのさらなる代表的な非限定的化合物を、以下の表１に示す。
表１．  式Ｉの代表的化合物
【化１４】
0005952267.tif 000015
【表１】
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【００７５】
Ｒ１がＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＸ、ＹおよびＺ置換基が変えられる本発明の式Ｉのさらなる代表的な非限定的化合物を、以下の表２に示す。
表２．  式Ｉの代表的化合物
【化１５】
0005952267.tif 000022
【表２】
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【００７６】
Ｒ１がＣ３Ｈ７であり、そしてＸ、ＹおよびＺ置換基が変えられる本発明の式Ｉのさらなる代表的な非限定的化合物を、以下の表３に示す。
表３．  式Ｉの代表的化合物
【化１６】
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【表３】
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【００７７】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下のうちの１つ以上を包含する式Ｉの化合物である：Ｒ３およびＲ４は、各々、ＣＨ３である；Ｘはクロロ以外のハロ置換基（例えば、フルオロまたはブロモ）である；Ｙはハロ置換基（例えばクロロ）である；Ｙは任意置換アリール（例えばフェニル）である；ＸおよびＹまたはＹおよびＺは、各々、ハロ置換基（例えば、ともにクロロ）である；ＸおよびＺは、各々、ハロ置換基（例えば、ともにフルオロ）である；ＸおよびＹまたはＹおよびＺは、縮合アリール環をフェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒になって形成する（例えば、２−ナフチル環を、フェニル環（Ｘ、ＹおよびＺが結合される）と一緒になって形成する）；Ｒ１はＣｌ〜１０アルキル（例えば、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９またはＣ１０Ｈ２１)である。
【００７８】
このような化合物は、モノアミン輸送体結合特性の増強を示し得るし、モノアミン取込みを有効に抑制し、および／またはｎＡＣｈＲ抑制に関する活性増強を示し得る。ある実施形態では、本発明の化合物は、モノアミン取込み抑制および／またはｎＡＣｈＲ抑制のいずれかまたは両方に関して、ブプロピオンと比較して、活性増強を示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上のモノアミン輸送体（ドーパミン、ノルエピネフリンおよび／またはセロトニン輸送体）に関する選択性増強、および／または１つ以上のｎＡＣｈＲ亜型（例えばα４β２）に関する選択性増強を示す。ある実施形態では、これらの選択性は、モノアミン取込み抑制および／またはｎＡＣｈＲ抑制のいずれかまたは両方に関して、ブプロピオンと比較して、増強され得る。
調製方法
【００７９】
本発明は、式Ｉ、式Ｉａおよび／または式Ｉｂに包含される構造を有する化合物の調整方法も包含する。合成の化学に影響を及ぼし得る種々の官能基に対応するために必要とされる場合、当業者はこれらの方法を適合し得る。
【００８０】
スキーム１は、アリールケトンで出発して、本発明の式Ｉにより表されるいくつかの化合物に関して用いられる一般合成を示す。商業的に入手不可能なプロピオフェノン（８）は、市販のアリールニトリル（７）へのグリニャール試薬付加により合成され得る。塩化メチレン中のｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートを用いて、これらのプロピオフェノンから（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエノールエーテルを生成すると、（Ｚ）−エノールエーテルが生じる。この一連の重要な転換は、これらのエノールエーテルのキラル・シャープレス・ヒドロキシル化反応であり、これは、ＡＤミックス−βを用いる場合、（Ｒ）−α−ヒドロキシケトンを生じる。
【００８１】
スキーム２は、本発明の式Ｉにより表されるいくつかのラセミ化合物に関して用いられる一般合成を示す。適切なプロピオフェノンは、先ず、ニトリル（７）に臭化エチルマグネシウムを付加することにより合成される。アルファ−ブロモケトンを生成するための簡単な臭素化と、その後の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを用いたアミノ化により、所望の類似体を得る。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本発明の種々の化合物は、スキーム３に略記されているような２置換モルホリノールの調製のための新規の集中合成アプローチにより調製され得る。このアプローチは、（３Ｓ）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オン（１５）へのグリニャール試薬の求核性付加を利用する。オキシトリフルオロメタンスルホン酸および２，６−ルチジンで（Ｒ）−（＋）−ラクテート（１３）を０℃で処理すると、メチル（２Ｒ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝プロピオネート（１４）が収率７７％で得られる。２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールをトリフレート  １４で、−４０℃で２時間および室温で一晩、アルキル化し、その後、環化すると、１５が生じる。適切な臭化アリールマグネシウムを１５に付加すると、所望の化合物が得られる。これらの化合物のＣ−３立体中心は、スキーム１で用いたシャープレス・ヒドロキシル化のような合成転換により作られるというよりむしろ、ラクテートに由来する。いくつかの実施形態では、この中心は、次に、第二Ｃ−２立体中心を作るために影響を受けた。その結果生じたＣ−２での立体化学は、Ｃ−３メチル基へのグリニャール付加中の面選択性、および／またはＳ，Ｓ−立体配置への最終生成物の熱力学的平衡（結果的に生じる生成物が開環および閉環し得るため）の結果であった。開環形態はそのＣ−２立体化学を失って、ケトンを生成する。この経路は、シャープレス・ヒドロキシル化経路より集中的であり、いくつかの実施形態では、より信頼性が高く、必要とされる分析作業がはるかに少なくて済む。
【００８３】
スキーム４は、本発明のいくつかのＮ−メチル化化合物に関して用いられる一般合成を示す。これらは、炭酸カリウムの存在下でのヨウ化メチルとの反応により、それらの非アルキル化類似体から合成され得る。
【化１７】
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【化１８】
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【化１９】
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【化２０】
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組成物
【００８４】
本発明の化合物は未精製の化学形態で投与されることが可能であるが、しかし薬学的処方物として化合物が送達されるのが好ましい。したがって、１つ以上のモノアミンの再取込みを抑制し得る少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物が、本発明により提供される。このようなものとして、本発明の処方物は、上記のような式Ｉの化合物、またはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩または溶媒和物を、１つ以上の製薬上許容可能な担体ならびに任意に他の治療用成分と一緒に含む。
【００８５】
「製薬上許容可能な担体」は、当該作用物質の貯蔵、投与および／または治癒作用を促すために当該技術分野で慣用的に用いられる担体を意味する。担体（単数または複数）は、処方物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して過度に有害でないという意味で製薬上許容可能でなければならない。担体は、作用物質の任意の望ましくない副作用も低減し得る。このような担体は、当該技術分野で既知である（Wang et al. (1980) J. Parent. Drug Assn. 34(6):452-462（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）参照）。
【００８６】
本発明の処方物中に用いるためのアジュバントまたは補助成分としては、当該技術分野で一般に許容可能であると思われる任意の薬学的成分、例えば結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤、希釈剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤、風味および着色剤等が挙げられる。組成物はさらに、希釈剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）、風味剤、味覚遮蔽剤、無機塩（例えば塩化ナトリウム）、抗菌剤（例えば塩化ベンズアルコニウム）、甘味剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えばポリソルベート、例えば「トゥイーン２０」および「トゥイーン８０」ならびにプルロニック、例えばＦ６８およびＦ８８（BASFから入手可能））、ソルビタンエステル、脂質（例えばリン脂質、例えばレシチンおよびその他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸および脂肪酸エステル、ステロイド（例えばコレステロール））、ならびにキレート化剤（例えばＥＤＴＡ、亜鉛およびその他の適切な陽イオン）を包含する。
【００８７】
本発明による組成物中に用いるために適している薬学的賦形剤および／または添加剤の例は、Remington: The Science & Practice of Pharmacy," 21st ed.
Lippincott Williams & Wilkins (2006)に;Physician’s Desk Reference, 64th ed., Thomson PDR (2010)に;ならびにHandbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed., Eds. Raymond C. Rowe
et al, Pharmaceutical Press (2009)に列挙されている（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）。
【００８８】
結合剤は、一般的に、錠剤の粘着性を助長するために、そして圧縮後に錠剤が無傷のままであることを保証するために用いられる。適切な結合剤としては、デンプン、多糖、ゼラチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、蝋、ならびに天然および合成ゴムが挙げられるが、これらに限定されない。許容可能な充填剤としては、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロースおよび微晶質セルロース、ならびに可溶性物質、例えばマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウムおよびソルビトールが挙げられる。滑剤は、錠剤製造を助長するために有用であり、例としては植物油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸が挙げられる。状剤の崩壊を促すために有用である崩壊剤は、一般的に、錠剤に嵩を提供するために含まれ、例としては、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプンおよび粉末糖が挙げられる。本発明による処方物中に用いるために適切な界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性または非イオン性界面活性剤であり得る。安定化剤は、反応を抑制するかまたは減少して、活性作用物質の分解をもたらすために（例えば酸化反応）、処方物中に含まれ得る。
【００８９】
本発明の処方物は、短期、即効性、即オフセット、制御放出、持続性放出、遅延放出、および拍動性放出処方物を包含して、本明細書中に記載されるような化合物の投与を達成する処方物を提供する（Remington ‘s Pharmaceutical Sciences (18th ed.; Mack Publishing Company, Eaton,
Pennsylvania, 1990)（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）参照）。
【００９０】
本発明による薬学的処方物は、種々の送達方式、例えば経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内、皮下、皮内および経皮）、局所（例えば皮膚、頬および舌下）、ならびに直腸投与に適している。ほとんどの有用なおよび／または有益な投与方式は、特にレシピエントおよび処置されている障害の状態によって、変わり得る。
【００９１】
薬学的処方物は、単位剤形で利用可能に製造されると便利であり、それにより、このような処方物は、製薬業界で一般的に既知の方法のいずれかにより調製され得る。一般的に言えば、このような調製方法は、活性作用物質、例えば本発明による式Ｉの化合物（またはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩または溶媒和物）と、１つ以上の成分からなり得る適切な担体または他のアジュバントとを（種々の方法により）組合せることを包含する。次いで、活性成分と１つ以上のアジュバントとの組合せは、送達に適した形態で処方物を提示するために物理的に処理される（例えば、錠剤に造形するかまたは水性懸濁液を生成する）。
【００９２】
経口投薬として適切な本発明による薬学的処方物は、各々が予定量の活性作用物質を含有する、錠剤、カプセル、カプレットおよびウエファー（例えば迅速溶解性または発泡性）といったような種々の形態をとり得る。処方物は、粉末または顆粒、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液の、ならびに乳濁液（水中油型および油中水型）としての形態でもあり得る。活性作用物質は、ボーラス剤、舐剤またはペーストとしても送達され得る。上記剤形の調製方法は、当該技術分野で一般的に既知であり、任意のこのような方法が本発明による化合物の送達に用いるためのそれぞれの剤形の調製に適している、と一般的に理解される。
【００９３】
本発明による化合物を含有する浄財は、当業者に容易に既知の任意の標準方法により、例えば圧縮または成型により、任意に１つ以上のアジュバントまたは補助成分を用いて製造され得る。錠剤は、任意に被覆されるかまたは刻み目を付けられ得るし、活性作用物質の緩徐または制御放出を提供するよう処方され得る。
【００９４】
固体剤形は、例えばコーティングの適用により、活性作用物質の遅延放出を提供するよう処方され得る。遅延放出コーティングは当該技術分野で既知であり、このようなものを含有する剤形は、既知の適切な方法により調製され得る。このような方法は、一般的に、固体剤形（例えば錠剤またはカプレット）の調製後、遅延放出コーティング組成物が適用される。適用は、無気噴霧、流動床コーティング、コーティングパンの使用等といったような方法によるものであり得る。遅延放出コーティングとして用いるための物質は、セルロース物質（例えばセルロースブチレート、フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびカルボキシメチルエチルセルロース）、ならびにアクリル酸、メタクリル酸およびそのエステルのポリマーおよびコポリマーのように高分子性であり得る。
【００９５】
本発明による固体剤形は、持続性放出（すなわち、長時間に亘って活性作用物質を放出する）でもあり得るし、そして遅延放出であることもそうでないこともある。持続性放出処方物は当該技術分野で既知であり、漸次分解性または加水分解性物質、例えば不溶性プラスチック、親水性ポリマーまたは脂肪化合物のマトリックス内に薬剤を分散することにより一般的に調製される。代替的には、固体剤形は、このような物質で被覆され得る。
【００９６】
非経口投与のための処方物としては、水性および非水性滅菌性注射用溶液が挙げられるが、これはさらに、付加的作用物質、例えば酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および溶質（これは、処方物を、意図されるレシピエントの血液と等張にさせる）を含有し得る。処方物は、懸濁剤および増粘剤を含有する水性および非水性滅菌性懸濁液を包含し得る。非経口投与のためのこのような処方物は、単位用量投与または多用量投与容器、例えば密封アンプルおよびバイアル中で提供され得るし、使用直前に滅菌液体担体、例えば水（注射用）の付加だけを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥化）状態で保存され得る。即時調合注射溶液および懸濁液は、前記の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【００９７】
本発明による化合物は経皮投与もされ得るが、この場合、活性作用物質は、長期間レシピエントの表皮と密に接触したままであるよう適合される薄層状構造（一般的に「パッチ」として言及される）中に組入れられる。典型的には、このようなパッチは、単一層「接着剤中薬剤」パッチとして、または活性作用物質が接着剤層とは別個の層中に含有される多層パッチとして利用可能である。両方の肩のパッチは、一般的に、裏打ち層、ならびにレシピエントの皮膚に貼る前に取り除かれるライナーも含有する。経皮薬剤送達パッチは、さらにまた、半透性膜および接着剤層によりレシピエントの皮膚から離される裏打ち層の下にあるレザバーで構成される。経皮薬剤送達は、受動的拡散により起こり得るし、あるいはエレクトロトランスポートまたはイオン泳動を用いて助長され得る。
【００９８】
本発明の化合物の直腸送達のための処方物としては、直腸用の坐薬、クリーム、軟膏および液体が挙げられる。坐薬は、当該技術分野で一般的に既知の担体、例えばポリエチレングリコールと組合せた活性作用物質として提供され得る。このような剤形は、迅速にまたは長時間に亘って崩壊するよう設計され得るし、完全崩壊までの時間は、短時間、例えば約１０分から、長時間、例えば約６時間までの範囲であり得る。
【００９９】
上記の式Ｉの化合物は、経口、頬、直腸、局所、鼻、眼または非経口（例えば腹腔内、静脈内、皮下または筋肉内注射）投与に適したものを含めて、組成物中に処方され得る。組成物は、単位剤形で提供されるのが便利であり、製薬業界で周知の方法のいずれかにより調製され得る。方法はすべて、式Ｉの化合物を、１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させるステップを包含する。概して、組成物は、本発明の化合物を液体担体と会合指せて、溶液または懸濁液を生成するか、代替的には、本発明の化合物を、固体、任意に粒状生成物を形成するのに適した処方物構成成分と会合させて、次いで、保証される場合は、生成物を所望の送達形態に造形することにより、調製される。本発明の固体処方物は、粒状である場合、典型的には、約１ナノメートル〜約５００ミクロンの範囲のサイズを有する粒子を含む。概して、静脈内投与のために意図される固体処方物に関しては、粒子は、典型的には、直径約１ｎｍ〜約１０ミクロンの範囲である。
【０１００】
処方物中の式Ｉの化合物の量は、選択される具体的化合物、剤形、患者集団および他の考慮対象によって変わり、当業者により容易に決定される。処方物中の式Ｉの化合物の量は、本発明の化合物と関連した治療的作用のうちの少なくとも１つを達成するために、それを必要とする患者に治療的有効量の化合物を送達するのに必要な量である。実際、これは、特定化合物、その活性、処置されるべき症状の重症度、患者集団、処方物の安定性等によって、広範に変わる。組成物は、一般的に、約１重量％〜約９９重量％の、典型的には約５重量％〜７０重量％の、さらに典型的には約１０重量％〜約５０重量％の本発明の化合物を含有し、そして組成物中に含有される賦形剤／添加剤の相対量によっても決まる。
組合せ
【０１０１】
具体的実施形態では、本発明の化合物と組合せて用いられる活性作用物質は、本明細書中で考察される症状を処置するために有用であると一般的に認識された１つ以上の化合物を含む。例えば、ある実施形態では、本発明は、ニコチン依存／中毒を処置するための方法を提供する。
【０１０２】
したがって、一実施形態では、式Ｉの化合物は、ニコチン中毒の処置のための１つ以上のニコチン代替物と組み合わされる。ニコチン代替物（「ニコチン置換療法」または「ＮＲＴ」としても既知である）は、タバコから従来得られたニコチンを部分的に置き換えることにより、それがタバコを控えるのを容易にし得る。本発明の化合物と組合され得るニコチン置換療法薬としては、経皮ニコチンパッチ（例えばハビトロール（登録商標）、ニコダーム  ＣＱ（登録商標）およびニコトロール（登録商標））、ニコチンガム（例えばニコレット（登録商標））、ニコチンロゼンジ（例えばコミット（登録商標））、ニコチン含有舌下錠（例えばニコレット（登録商標）マイクロタブ）、ならびにニコチン鼻スプレーまたは吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
ある実施形態では、式Ｉの化合物は、１つ以上のニコチン性薬剤とも組み合わされ得る。本発明の化合物とともに用いられ得るニコチン性薬剤の特定の一クラスは、α４−β２ニコチン受容体部分作動薬、例えばバレニクリン（チャンティックス（登録商標））を包含する。ニコチン依存症の処置のために認可された別のニコチン性薬剤はブプロピオン（ザイバン（登録商標））であって、これは、α３−β４ニコチン受容体拮抗薬であり、本明細書中で提供される化合物のいずれかと組み合わされ得る。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、喫煙停止に関して適応外の成功を実証している他の化合物は、式Ｉの化合物と組み合わされ得る。本発明の化合物と組合せて処方され、ニコチン依存症に用いられ得る他の薬剤療法としては、ノルエピネフリンおよびドキセピン（ともに三環式抗うつ薬）が挙げられる。さらに、フルオキセチン（プロザック（登録商標））およびブスピロン（ブスパル（登録商標））は、ニコチン中毒を処置するために用いられてきた。高血圧を処置するために用いられるα２−ノルアドレナリン作動性アゴニストであるクロニジンも、ニコチン中毒に有益な作用を示しており、種々の試験が、メカミルアミンもニコチン中毒のための処置に役立ち得る、ということを示唆している。血中ニコチンを結合して、それがニコチン受容体に到達するのを防止する抗体の産生を誘導し得るニコチンに対する原型ワクチンを、近年の研究は実証しているので、免疫療法も、本発明の化合物と協力して用いられ得る。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、行動的処置と協力して用いられる。例えば、心理学的処置（例えば、心理学的カウンセリング、グループ療法、および／または行動療法（これらに限定されない））、高危険状況に対処するための技能訓練、ならびに運動レジメンは、式Ｉの化合物を用いる処置と組合せて用いられる場合、ニコチン依存症を処置するのに有効であると立証し得る。
【０１０６】
本発明の化合物と他の治療薬との組合せも本発明に包含されるが、この場合、処置されるべき症状は、モノアミン再取込みの抑制および／またはニコチン性アセチルコリン受容体の拮抗作用に応答性である。
【０１０７】
例えば、いくつかの実施形態では、抑うつの処置方法であって、式Ｉの化合物および１つ以上の既知の抗うつ薬の組合せを投与することを包含する方法が提供される。本発明にしたがって有用な抗うつ薬としては、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、三環式薬、セロトニンノルエピネフリン再取込み阻害薬（５−ＨＴ−ＮＥ二重再取込み阻害薬）、ならびにノルエピネフリンおよびドーパミン再取込み阻害薬（ＮＤＲＩ）のようなクラスの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、セロトニン再取込み阻害薬である１つ以上の化合物と組み合わされ得る。セロトニン再取込み阻害薬は、プレシナプス細胞中へのその再取込みを抑制することによりセロトニンの細胞外レベルを増大し、これが、ポストシナプス受容体と結合し、それを刺激するために利用可能なセロトニンのレベルを増大する。有意パーセンテージのブプロピオン使用は、一般に、１つ以上の抗うつ薬と組合せて、最も一般的には、ブプロピオンと１つ以上のＳＳＲＩとを組合せることにより起きる。ＳＳＲＩの例としては、フルオキセチン（プロザック（登録商標））、パロキセチン（パキシル（登録商標））、セルトラリン（ゾロフト（登録商標））、シタロプラム（セレキサ（登録商標））、エシタロプラム（レキサプロ（登録商標））、ネファゾドン（セルゾン（登録商標））およびフルボキサミン（ルボックス（登録商標））が挙げられる。
【０１０９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、モノアミンオキシダーゼの機能を少なくとも部分的に抑制する１つ以上の化合物と組み合わされ得る。モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）は、ヒト身体の脳および肝臓中に一般的に見出される酵素であり、典型的には脱アミノ化によりモノアミン化合物を分解するよう機能するモノアミンオキシダーゼの活性を抑制することにより働くと理解される化合物の一クラスを含む。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の２つのアイソフォーム、すなわちＭＡＯ−ＡとＭＡＯ−Ｂが存在する。ＭＡＯ−Ａアイソフォームは、典型的には神経伝達物質（例えば、セロトニン、メラトニン、エピネフリン、ノルエピネフリンおよびドーパミン）として生じるモノアミンを選択的に脱アミノ化する。したがって、ＭＡＯＩは、抗うつ薬として、そして他の社会的障害、例えば広場恐怖症および社会不安の処置のために、歴史的に処方されてきた。ＭＡＯ−Ｂアイソフォームは、フェニルエチルアミンおよび微量アミンを選択的に脱アミノ化する。ドーパミンは、両アイソフォームにより等しく脱アミノ化される。ＭＡＯＩは、可逆的または非可逆的であり得るし、具体的アイソフォームに関して選択的であり得る。例えば、ＭＡＯＩ  モクロベミド（マネリックスまたはアウロリックスとしても既知である）は、ＭＡＯ−ＢよりＭＡＯ−Ａに対して約３倍以上選択的であることが知られている。
【０１１０】
ＭＡＯＩであると一般的に認識される任意の化合物は、本発明にしたがって有用であり得る。本発明による組成物の調製のための本発明の化合物との組合せにおいて有用なＭＡＯＩの非限定例としては、以下のものが挙げられる：イソカルボキサジド（マルプラン（登録商標））；モクロベミド（アウロリックス、マネリックスまたはモクロデュラ）；フェネルジン（ナルジル（登録商標））；トラニルシプロミン（パルネート（登録商標））；セレギリン（エルデプリル（登録商標）、エムサム（登録商標）または１−デプレニル）；ラザベミド；ニアラミド；イプロニアジド（マルシリド、イプロジド、イプロニド、リビボルまたはプロピルニアジダ）；イプロクロジド；トロキサトン；ハルマラ；ブロファロミン（コンソナル）；ベンモキシン（ノイラレックス）；およびある種のトリプタミン、例えば５−ＭｅＯ−ＤＭＴ（５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリプタミン）または５−ＭｅＯ−ＡＭＴ（５−メトキシ−α−メチルトリプタミン）。
【０１１１】
本発明のさらに別の実施形態によれば、式Ｉの化合物は、ノルエピネフリン再取込み阻害薬（ＮＲＩ）である１つ以上の化合物と組み合わされ得る。ＮＲＩは、ノルアドレナリン再取込み阻害薬（ＮＡＲＩ）としても既知であり、一般的に、シナプス間隙からプレシナプスニューロン末端へのノルエピネフリンの再取込みを抑制することにより、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるノルエピネフリンのレベルを上げるよう機能する。ノルエピネフリンは、神経伝達物質として機能し、多数の症状に影響を及ぼすことが知られているカテコールアミンおよびフェニルエチルアミンである。中枢神経系におけるノルエピネフリンの再取込みを抑制すると典型的に認識されている任意の化合物は、本発明に従って用いられ得る。本発明により有用なＮＲＩの非限定例は、アトモキセチン（ストラッテラ（登録商標））、レボキセチン（エドロナックス（登録商標）、ベストラ（登録商標）またはノレボックス（登録商標））、ビロキサジン（エモビット（登録商標）、ビバラン（登録商標）、ビバリント（登録商標）またはビビラン（登録商標））、マプロチリン（デプリレプト（登録商標）、ルジオミル（登録商標）またはプシミオン（登録商標））、ブプロピオン（ウェルブトリン（登録商標）またはザイバン（登録商標））およびラダファキシンを含む。
【０１１２】
本発明により有用な具体的抗うつ薬のさらなる非限定例としては、三環式薬、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリンおよびデシプラミン；セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害薬、例えばベンラファキシン（エフェキソール（登録商標））、デュロキセチン（シムバルタ（登録商標））およびミルナシプラン；四環式薬、例えばマプロチリンおよびミルタザピン；ならびにその他のクラスの化合物、例えばトリアゾロピリジン、例えばトラゾドンが挙げられる。
【０１１３】
上記の化合物および化合物のクラスは、本発明に従って処置され得る障害の処置のために本発明の化合物と組合せて用いられ得る活性作用物質の型の例に過ぎず、本発明を限定するよう意図されない。他の型の薬物依存、気分障害、睡眠障害、不安、肥満または注意力欠損障害を含めたその他の傷害は、式Ｉの化合物および１つ以上の他の処置を含む組合せ療法で処置され得る。種々のさらなる活性作用物質は、本発明に従って本発明の１つ以上の化合物と組み合わされ得る。例えば、抗うつ薬、抗ナルコレプシー薬またはＡＤＨＤ処置として一般的に認識される任意の薬剤は、本発明の１つ以上の化合物と組み合わせて用いられ得る。さらに、２つ以上の付加的活性作用物質を、顕著な症状の処置のために本発明の化合物と組み合わせることは、本発明により可能である。
【０１１４】
本発明の化合物と組み合わされ得るさらなる活性作用物質の非限定例としては、以下のものが挙げられる：気分安定薬（例えば、リチウム、オランジピン、ベラパミル、クエチアピン、ラモトリジン、カルバマゼピン、バルプロエート、オキシカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾールおよびジプラシドン）；抗精神病薬（例えば、ハロペリドールおよびその他のブチロフェノン、クロロプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジンおよびその他のフェノチアジン、ならびにクロザピン）；セロトニン受容体拮抗薬（５−ＨＴ２および５−ＨＴ３拮抗薬）（例えば、オンダンセトロン、トロピセトロン、カテンセリン、メチセルジド、シプロヘプタジンおよびピゾチフェン）；セロトニン受容体作動薬（５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬）（例えば、ブスピロン）；興奮薬［例えば、カフェイン、アッデラル（登録商標）、メチルフェニデート（メタデート（登録商標）、リタリン（登録商標）またはコンセルタ（登録商標）、ペモリン（シレルト（登録商標））またはモダフィニル（プロビジル（登録商標））］；ならびにガンマ−ヒドロキシブチラート（ＧＨＢ）（キシレム（登録商標））。上記化合物は化合物の暮らすおよび具体的化合物に関して記載されているが、しかしあるクラスの化合物間（例えば、気分安定薬、抗精神病薬、抗うつ薬およびセロトニン受容体拮抗薬の間）に実質的重複が認められる、と理解される。したがって、具体的クラスの化合物を例示している具体的化合物は、化合物の１つ以上のさらなるクラスでも適正に同定され得る。したがって、上記の分類は、本明細書中に記載される症状を処置するために本発明の化合物と組み合わせるのに有用な化合物の種類の範囲を限定すると考えられるべきでない。
【０１１５】
式Ｉの化合物および１つ以上の他の治療薬は、単一組成物内に含有され得るし、代替的には、任意の順序で、同時的にまたは逐次的に（連続して）投与され得る。逐次的投与に関しては、市域Ｉの化合物および１つ以上の他の治療薬の各々は、それ自体の薬学的組成物中に処方され、その各々が、任意の順序で次的に投与されるべきものである。代替的には、式Ｉの化合物および１つ以上の他の治療薬は、一緒に処方され得る。組成物は、経口、全身、局所、静脈内、intraparenteral、膣内、眼内、経頬、経粘膜または経皮投与のために処方され得る。
使用方法
【０１１６】
さらなる一実施形態では、本発明は、患者におけるモノアミン再取込みを抑制し、および／またはニコチン性アセチルコリン受容体を拮抗することにより軽減される障害を処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、治療的有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を患者に投与することを包含する方法を提供する。特に、本発明は、動物、特にヒトおよびその他の哺乳動物におけるニコチン依存症ならびにこれらの症状の関連作用を処置する分野に関する。本発明は、モノアミン再取込みの抑制および／またはニコチン性アセチルコリン受容体の拮抗作用から利益を得る他の症状の処置にも関する。本発明は特に、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取込み抑制のうちの１つ以上から、および／または１つ以上のｎＡＣｈＲ亜型の選択的拮抗作用から利益を得る症状の処置に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上のモノアミン輸送体に関して選択的である。いくつかの実施形態では、化合物は、ドーパミンおよびノルエピネフリン取込みに関する選択性を示す。いくつかの実施形態では、化合物は、ノルエピネフリン取込みを上回るドーパミンの抑制に関する選択性を実証する；他の実施形態では、化合物は、ドーパミン取込みを上回るノルエピネフリンの抑制に関する選択性を実証する。しかしながら好ましい実施形態では、化合物は、セロトニン再取込みを抑制することに関するより、ドーパミンおよびノルエピネフリン再取込みを抑制することに関する活性の方が大きいことを示す。好ましい実施形態では、化合物は、１つ以上のｎＡＣｈＲ亜型に関する選択性を示す。いくつかの実施形態では、化合物は、α４β２およびα３β４＊  ｎＡＣｈＲ亜型の両方で同様の活性を示す。好ましい実施形態では、化合物は、α４β２およびα３β４＊  ｎＡＣｈＲ亜型の一方または両方に関して選択的である。特に好ましい実施形態では、化合物は、α４β２  ｎＡＣｈＲ亜型に関して選択的である。さらに、いくつかの好ましい実施形態では、化合物は、１つ以上のモノアミン輸送体および１つ以上のｎＡＣｈＲ亜型の両方に関する選択性を示し得る。
【０１１７】
嗜癖は、その一般的意味、例えば、当該物質の使用に関連した損害または窮迫にもかかわらず、個体が物質の使用に固執する場合に存在する状態という意味を有する。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、活性の遅い開始および長い持続期間を示す。これらの特徴は、本発明の化合物を、乱用物質に対する嗜癖の処置に特に適切であるようにし、これは一般に、活性の迅速な開始および／または短い持続期間を示す。１つ以上の物質に対する嗜癖を有する被験者への本発明の化合物の投与は、ニコチン、コカインおよびメタンフェタミン中毒の処置のために特に適切であり得る。
【０１１８】
本発明の化合物は、うつ病および抑うつ症状を処置するのにも適用可能であり得る。うつ病は、その一般的意味、例えば、気分抑うつ、興味または喜びの喪失、罪悪感または低自尊心、睡眠または食欲撹乱、気力低下、および集中力不足、あるいは不適切な厭世観により特性化される精神状態を伴って現れる一般精神障害という意味を有する。身体的変化、例えば不眠症、食欲不振、体重減少、ならびに気力および性衝動の低減も、うつ病の結果として起こり得る。うつ病は、慢性低度うつ病および大うつ病、ならびにその他の段階またはレベルのうつ病と定義される胸腺機能不全障害または胸腺機能不全を包含する。うつ病は、分娩後うつ病も包含する。
【０１１９】
本発明の化合物は、１つ以上のモノアミンの再取込みの抑制に応答性であり得る他の症状に関しても用いられ得る。いくつかの実施形態では、化合物は、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび／またはセロトニンの抑制に応答性である症状に関して患者を処置するために用いられ得る。例えば、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、双極性障害、注意力欠損障害（ＡＤＤ）、注意力欠損／高活動性障害（ＡＤＨＤ）、性的欲求低下障害、抗うつ薬誘導性性機能不全、オルガスム機能不全、季節性情動障害／冬季うつ病、肥満および食物嗜癖、躁病、過食症およびその他の摂食障害、パニック障害、強迫性障害、精神分裂病、分裂−情動障害、パーキンソン病、睡眠発作病、不安障害、不眠症、慢性疼痛、片頭痛および不穏下肢症候群を有する患者を処置するために用いられ得る。
【０１２０】
処置方法は、一般的に、任意に、１つ以上の製薬上許容可能な担体を含む薬学的組成物中の治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを包含する。治療的有効量は、好ましくは、１つ以上のモノアミンの再取込みを抑制するのに十分である。治療的有効量は、さらに好ましくは、患者が処置されている障害の症候において患者に多少の軽減を生じるのに十分である。
【０１２１】
例えば、一実施形態では、ニコチン中毒を処置する方法が提供される。このような方法において、ニコチン中毒を有する患者を処置するための本発明の化合物の治療的有効量は、モノアミン輸送体および／またはニコチン性アセチルコリン受容体に及ぼす何らかの作用を発揮し得る量であり得る。ニコチンは、一部は、異なるｎＡＣｈＲ亜型の活性化により作用すると考えられ、これが、ニューロン性電気的活動および神経伝達物質放出を変え得る。
【０１２２】
うつ病を有する患者を処置するための本発明の化合物の治療的有効量は、気分の変化、強い悲しみおよび絶望感、精神的緩慢、集中力喪失、厭世観、動揺および自己軽視のような症候からの、および／または身体的変化、例えば不眠症、食欲不振および体重減少、ならびに気力および性衝動低減からの何らかの軽減を提供し得る量であり得る。ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンのうちの１つ以上がうつ病被験者においては低く、したがって、適切な輸送体によるこれらのモノアミンのいずれかの再取込みの抑制は、モノアミンレベルを調整するのに、そしてうつ病の症候を処置するのに有効であり得る。いくつかの報告も、ｎＡＣｈＲはうつ病患者に関与し得る、ということを示している；したがって、いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、ｎＡＣｈＲ亜型のうちの１つ以上で拮抗薬として作用することにより、うつ病に対する処置を提供し得る。
【０１２３】
任意の具体的処方物の治療的有効量は、薬剤によって、患者によって多少変化し、そして患者の症状および送達経路のような因子によって決まる。他の薬学的に活性な作用物質と協同して投与される場合、本発明の化合物量が少なくても、治療的に有効であり得る。さらに、治療的有効量は、処置されるべき具体的症状によって変わり得る。
【０１２４】
本発明の化合物は、１日１回または数回、あるいは任意の他の間欠投与スケジュールにより投与され得る。個々の投与量単位またはいくつかのより小さい投与量単位の形態での単一回用量投与により、あるいは一定間隔での細分投与量の多数回投与により、１日用量が投与され得る。考え得る送達経路としては、頬、皮下、経皮、筋肉内、静脈内、経口的に、または吸入による経路が挙げられる。
【０１２５】
本発明の化合物は、他の型の療法、例えば非薬剤ベースであるものとともに用いられ得る。例えば嗜癖は、１つ以上の治療薬を行動療法と組合せて用いて一般に処置される。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の方法は、１つ以上の他の型の非薬剤ベースの療法と協力して、モノアミン再取込み阻害薬および／またはｎＡＣｈＲの拮抗薬として機能し得る化合物を被験者に投与することを包含する。
実験項
実施例１．  合成
【０１２６】
核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲ）スペクトルを、別記しない限り、３００ＭＨｚ計器（Bruker AVANCE 300）で記録した。陽子共鳴に関する化学シフトデータを、内部標準（ＣＨ３）４Ｓｉ（δ  ０．０）に比して、百万分率で報告した。旋光を、ＡｕｔｏＰｏｌ  ＩＩＩ旋光計（Rudolf Researchから購入）で測定した。元素分析は、Atlantic Microlab, Norcross, GAにより実施された。元素分析により、化合物の純度を確定した（＞９５％）。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲルＧＨＬＦ（２５０μΜ厚）で前被覆したプレート上で実行した。ＴＬＣ可視化を、ＵＶ灯で、またはヨウ素小室中で、またはニンヒドリン染色により成し遂げた。窒素供給源からの直行経路により保持される窒素の陽圧下で、すべての感湿反応を実施した。無水溶媒は、Aldrich Chemical Co.から購入した。
【０１２７】
実験項におけるある種の化合物は、番号により言及される。番号を付した化合物に関する化合物構造は、例えばスキーム１〜４、表４に、または化合物名が示されている具体的合成例において見出され得る。メトキシプロピオフェノン、３，４−ジクロロプロピオフェノン、３，５−ジクロロプロピオフェノン、ｌ−（ピリジン−２−イル）プロパン−ｌ−オンおよびｌ−（ピリジン−３−イル）プロパン−ｌ−オンを合成したが、しかし現在、市販されている。３−クロロブチロフェノンおよび３−クロロペンタフェノンは、ブプロピオン類似体に関する早期の論文に記載されている（Carroll, F. I.; Blough, B.; Abraham, P.; Mills, A. C; Holleman, J.
A.; Wolckenhauer, S. A.; Decker, A. M.; Landavazo, A.; McElroy, K. T.; Navarro,
H. A.; Gatch, M. B.; Foster, M. J., Synthesis and Biological Evaluation of
Bupropion Analogues as Potential Pharmacotherapies for Cocaine Addiction. J.
Med. Chem. 2009, 52, (21), 6768-6781)（これらの記載内容は、参照により本明細書中で援用される）。
本発明の化合物の合成
【０１２８】
一実施形態では、種々の化合物（例えば、４ａ〜ｇおよび４ｑ〜ｔ）を、アリールケトンから出発して、光学的に活性な４ａに関してFang, Q. K.; Han, Z.; Grover, P.; Kessler, D.; Senanayake, C. H.;
Wald, S. A., Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 3659-3663に報告されたものと類似の方式で、合成した（スキーム１）。商業的に入手不可能なプロピオフェノン（８）を、市販のニトリル（７）へのグリニャール付加により合成した。塩化メチレン中のｉ−ブチル締めりるシリルトリフレートを用いたこれらのプロピオン（例えば８ａ〜ｋ）からの（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエノールエーテル生成により、高収率の（Ｚ）−エノールエーテル（例えば９ａ〜ｋ）を得た。この一連の工程における重要な転換は、これらのエノールエーテルのキラル・シャープレス・ヒドロキシル化反応であって、これは、ＡＤ−ミックス−βを用いる場合、（Ｒ）−α−ヒドロキシケトン  １０ａ〜ｋを提供した。これらの反応の生成物は、光学純度に関しては検査されなかったが、しかし光学的に活性であることが判明し、したがって、光学誘導がかなりのレベルでうまくいった。当該工程による実行可能なエピマー化のため、光学純度を確定する前にケトンをアミノ化することを決定した。文献条件を用いて２−アミノ−２−メチル−ｌ−プロパノールおよび２，６−ルチジンで、（Ｒ）−ｌ−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−ｌ−オン（１０ａ）を所望の生成物［（２Ｓ，３Ｓ）−４ａ］に転化することにより、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａの文献調製物を再現する初期の努力は、失敗したかまたは低収率であった。２，６−ルチジンの存在は、シリカゲルクロマトグラフィーを圧倒して、精製を難しくした。プロトンスポンジを用いて変法アプローチを開発して、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａを良好な収率で得た。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、本発明の種々の化合物（例えば、４ｎおよび４ｐ、ならびに比較のために５および６）を、Kelley, J.
L.; Musso, D. L.; Boswell, G. E.; Soroko, F. E.; Cooper, B. R., J. Med. Chem.
1996, 39, (2), 347-349（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に略記されたようなブプロピオン類似体の以下の標準合成により、ラセミ混合物として合成したが、但し、スキーム２に示すように、ｔ−ブチルアミンの代わりに２−アミノ−２−メチル−ｌ−プロパノールを用いた。スキーム２に示すように、ニトリル（７）に臭化エチルマグネシウムを付加することにより、適切なプロピオフェノン（例えば、８Ｉ−ｏ）を先ず合成し、あるいは３−ピリジル類似体の場合には、３−ブロモピリジン（１１）で出発して、リチウムハロゲン交換して、プロピオニトリルを付加することにより、合成した。アルファ−ブロモケトン（例えば、１２ａ〜ｄ）を生成するための簡単な臭素化とその後の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールでのアミノ化により、所望の類似体を、良好な収率で得た。５および６の光学的活性合成を、スキーム１のアプローチを用いて試みたが、しかしシャープレス反応は所望の生成物を提供できなかった、ということに留意すべきである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本発明の種々の化合物（例えば、４ｈ〜ｍおよび４ｏ）を、スキーム３に略記したように、２−置換モルホリノールの調製のための新規の集中的合成アプローチにより合成した。この新規のアプローチは、（３Ｓ）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オン（１５）へのグリニャール試薬の求核性付加を利用した。メチル  （Ｒ）−（＋）−ラクテート（１３）を０℃でトリフルオロメタンオキシスルホン酸および２，６−ルチジンで処理して、メチル  （２Ｒ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝プロピオネート（１４）を収率７７％で得た。２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを、−４０℃で２時間および室温で一晩、トリフレート  １４でアルキル化し、その後、環化して、１５を収率６３％で得た。当該アプローチを試験するために、ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ラクトン１５と３−クロロフェニルマグネシウムブロミドとを反応させて、（２Ｓ，３Ｓ）−トリメチル−２−（３’−クロロフェニル）モルホリン−２−オール［（２Ｓ，３Ｓ）−４ａ］を、収率３２％（９８％  ｅｅ）、１６％全体（（Ｒ）−（＋）−ラクテート（１３）から）。適切なアリールマグネシウムブロミドを１５に付加して、所望の化合物（例えば、４ｈ〜ｍおよび４ｏ）を得た。
【０１３１】
これらの化合物のＣ−３立体中心はラクテートに由来し、スキーム１で用いたシャープレスヒドロキシル化のような合成転換によっては作られなかった。いくつかの実施形態では、次にこの中心を利用して、第二Ｃ−２立体中心を作った。Ｃ−２でのその結果生じた立体化学は、Ｃ−３メチル基へのグリニャール付加中の面選択性、および／またはＳ，Ｓ−立体配置への最終生成物の熱力学的平衡（結果的に生じる生成物が開環および閉環し得るため）の結果であった。開環形態はそのＣ−２立体化学を失って、ケトンを生成する。この経路は、シャープレス・ヒドロキシル化経路より集中的であり、より信頼性が高く、必要とされる分析作業がはるかに少なくて済む。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｎ−メチル化化合物（例えば、４ｕおよび４ｖ）を、炭酸カリウムの存在下でのヨウ化メチルとの反応により、それらの非アルキル化類似体から合成した（スキーム４）。
【０１３３】
本明細書中に記載される化合物のいくつかは、調製され、比較のために試験されたが、本出願により教示される部類構造内には入らず、したがって本発明の範囲内でない、ということに留意されたい。
光学活性シャープレスヒドロキシル化化学を用いた（２Ｓ，３Ｓ）−４ａの合成
【０１３４】
ステップ１：  （Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−［ｌ−（３−クロロフェニル）プロプ−ｌ−エニルオキシ］ジメチルシラン（９ａ）  ２５０ｍＬフラスコ中で、３’−クロロプロピオフェノン（８ａ、１０ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を１００ｍＬのＣＨ２Ｃ１２中に溶解し、氷水浴で冷却した。Ｅｔ３Ｎ（１３ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）をその溶液に付加した後、ＴＢＤＭＳＯＴｆ（１５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を徐々に付加した。室温で一晩撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃ１２で希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離させて、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。油状残渣を、溶離液としてヘキサン（２〜３滴のＥｔ３Ｎを付加した）を用いて中性アルミナ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６．４ｇ（９８％）の表題生成物を無色油として得た：  1H NMR (CDC13) δ 7.46-7.44 (m,1H),7.35-7.32
(m, 1H), 7.21-7.20 (m, 2H), 5.23 (q, 1H, J= 6.9 Hz), 1.73 (d, 3H, J= 6.9 Hz),
0.99 (s, 9H), -0.03 (s, 6H). C15H23ClOSi.
【０１３５】
ステップ２：  （Ｒ）−ｌ−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−ｌ−オン（（Ｒ）−１０ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  アルコール−水（１２０ｍＬ／１２０ｍＬ）中のＡＤ−ミックス−β（５０．６ｇ）およびＣＨ３ＳＯ２ＮＨ２（３．５ｇ、０．０３７ｍｏｌ）の混合物を０℃で冷却して、９ａ（１０ｇ、０．０３６ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、０℃で１６時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（３６ｇ）を付加し、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を分離漏斗に移して、下部暗色層を捨てた。上部の黄色っぽい相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗生成物を、  ｗａｓ  ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｂｙ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｏｎ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｕｓｉｎｇ  溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１０：１〜３：１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５．８ｇ（８７％）の表題生成物を薄緑色がかった油として得た：［α］２０Ｄ＋６４．２°（ｃ  １．２，ＣＨＣｌ３）；1H NMR (CDCl3) δ 7.91 (s,
1H), 7.80 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.46 (t, 1H, J = 7.8 Hz),
5.15-5.08 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 1.45 (d, 3H, J = 7.1 Hz). C9H9C1O2.
特性化データは、Fang, Q. K. et
al, Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11 : 3659-3663で報告されたものと同様である。 
【０１３６】
ステップ３：  （２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール  ［｛２Ｓ，３Ｓ）−４ａ｝  ヘミ−Ｄ−酒石酸塩  （Ｒ）−１０ａ（２．４７ｇ、０．０１３４ｍｏｌ）の試料を、２５０ｍＬフラスコに付加し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に溶解した。プロトンスポンジ（３．５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を反応フラスコに付加し、反応混合物を−５０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．４７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を反応フラスコに徐々に付加し、温度を０℃に上げて、さらに１時間撹拌した。その結果生じた橙色スラリーを、−１０℃で、ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の２−アミノ−２−メチル−ｌ−プロパノール（２．６ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の溶液を含有する別のフラスコに注射器で移した。０℃で４時間撹拌後、沈殿物を濾過により除去して、濾液を濃縮した。残渣をエーテルで抽出して、固体を濾過により取り出して、捨てた。濾液を濃縮して油とした。溶離液としてＥｔＯＡｃ（１％＞ＮＨ４ＯＨ含有)を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１．３９ｇ（４１％）の（２Ｓ，３Ｓ）−４ａを白色固体として得た。特性化データは、Fang, Q. K.; Han, Z.; Grover, P.; Kessler, D.; Senanayake, C. H.;
Wald, S. A., Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 3659-3663で報告されたデータと同様である。
【０１３７】
生成物遊離塩基（１．２ｇ、０．００４７ｍｏｌ）を、２０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＤ−酒石酸（３５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室温で５分間撹拌後、反応混合物を濃縮し、試料をＣＨ２ＣＩ２（３０ｍＬ）中に付加し、そして溶液が透明になるまでＭｅＯＨを付加した。次いで、混濁するようになる化または小結晶が生成し始めるまでエーテルを徐々に付加した。混合物を０℃で１時間保持した後、濾過により白色固体を収集し、再結晶化して、０．７ｇの（２Ｓ，３Ｓ）−４ａ＊０．５Ｄ−酒石酸塩を白色固体として得た（ｅｅ  ９８．４％）：  融点１２８〜１３１℃；［α］２３Ｄ＋１３．７°（ｃ  ０．７６、ＣＨ３ＯＨ）；分析値（Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮＯ５・０．５Ｈ２Ｏ）  計算値：Ｃ５３．０２、Ｈ６．５３、Ｎ４．１２；実測値：Ｃ５３．１２、Ｈ６．６５、Ｎ４．００。
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール（（２Ｒ，３Ｒ）−４ａ）の合成
【０１３８】
（２Ｓ，３Ｓ）−４ａに関して記載された手順に従って、（５）−ｌ−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−ｌ−オン（（Ｓ）−１０ａ、４．５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の試料をＣＨ２ＣＩ２（７５ｍＬ）中に溶解し、プロトンスポンジ（６．３ｇ）で処理して、−５０℃に冷却した。次に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を徐々に付加し、反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。その結果生じた橙色スラリーを、ＣＨ３ＣＮ中の２−アミノ−２−メチル−ｌ−プロパノール（４．７ｇ、０．０５２ｍｏｌ）の溶液を含有する別のフラスコに注射器で移した。精製後、３．３ｇ（７８％）の（２Ｒ，３Ｒ）−４ａを単離し、２．７ｇのヘミ−Ｌ−酒石酸塩（＞９９％ｅｅ）に転化した：融点１２８〜１３１℃；［α］２３Ｄ−１３．０°（ｃ  ０．７９、ＣＨ３ＯＨ）。特性化データは、Fang, Q. K. et al, Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 3659-3663で報告されたデータと同様である。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール（４ｂ）の合成
【０１３９】
化合物４ｂを、ＣＨ２Ｃ１２（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｌ−フェニル−２−ヒドロキシプロパン−ｌ−オン（１０ｂ、３．４９ｇ、０．０２３３ｍｏｌ）、プロトンスポンジ（５．９ｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチル−ｌ−プロパノール（４．６ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａに関して記載されたものと同様の手順により合成した。シリカゲル上でのｐクロマトグラフィーによる精製後、３．５２ｇ（６８％）の遊離塩基４ｂを単離し、１．１９ｇのヘミ−Ｄ−酒石酸塩に転化したが、これは、＞９９％ｅｅを有した：融点１１２〜１１３℃；［α］２０Ｄ＋１５．８°（ｃ  １．１、ＣＨ３ＯＨ）；  ]H NMR (メタノール−ｄ４) δ 7.61-7.59 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 3H), 4.32 (s, 1H), 4.24 (d, 1H,
J= 12.3 Hz), 3.58-3.48 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.09 (d, 3H, J =
6.6 Hz); 13C NMR (メタノール−ｄ４) δ 179.1, 142.4, 130.3, 129.6 (2C), 127.9 (2C), 97.3, 75.4, 67.4,
55.47, 55.27, 24.1,21.3, 14.3;
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２２２．４（Ｍ−酒石酸塩）＋；分析値（Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ５・０．５Ｈ２Ｏ）  計算値：Ｃ５９．００、Ｈ７．５９、Ｎ４．５９；実測値：Ｃ５８．７７、Ｈ７．４６、Ｎ４．６４。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール（４ｃ）の合成
【０１４０】
化合物４ｃを、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｌ−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−ｌ−オン（１０ｃ、３．９４ｇ、０．０２４ｍｏｌ）、プロトンスポンジ（６．０ｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチル−ｌ−プロパノール（４．６ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａに関して記載されたものと同様の手順により合成した。精製後、２．２ｇ（３９％）の遊離塩基４ｃを単離し、ヘミ−Ｄ−酒石酸塩に転化したが、これは、＞９９％ｅｅを有した：融点１３１〜１３２℃；［α］２０Ｄ＋２０．４°（ｃ  １．０、ＣＨ３ＯＨ）；1H NMR (メタノール−ｄ４) δ7.45-7.41
(m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.26 (d, 1H, J =
12.0 Hz), 3.56-3.45 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.06 (d, 3H, J = 6.6
Hz); 13C NMR (メタノール−ｄ４)
δ 178.1, 165.4, 162.1,
144.8, 130.8, 123.2, 116.3 (d), 114.3 (d), 96.2, 74.5, 67.0, 54.3, 23.6, 20.8,
13.7；  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４０．０［（Ｍ  −  酒石酸塩）＋，  Ｍ＝Ｃ１５Ｈ２１ＦＮＯ５］；分析値（Ｃ１５Ｈ２１ＦＮＯ５・０．５Ｈ２Ｏ）  計算値：Ｃ  ５５．７２、Ｈ６．８６、Ｎ４．３３；実測値：Ｃ５５．６１、Ｈ６．８９、Ｎ４．３３。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール（４ｄ）の合成
【０１４１】
化合物４ｄを、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｌ−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−ｌ−オン（１０ｄ、４．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）、プロトンスポンジ（４．５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．２ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチル−ｌ−プロパノール（３．４ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａに関して記載されたものと同様の手順により合成した。精製後、２．０４ｇ（３９％）の遊離塩基４ｄを単離し、１．６ｇのヘミ−Ｄ−酒石酸塩に転化したが、これは、＞９９％ｅｅを有した：融点１２９〜１３０℃；［α］２０Ｄ＋９．６°（ｃ  １．０、ＣＨ３ＯＨ）；1H NMR (メタノール−ｄ４) δ 7.77-7.76 (m,
1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.14 (d, 1H, J = 12.0
Hz), 3.58-3.39 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.07-1.02 (m, 3H); 13C
NMR (メタノール−ｄ４) δ 178.8, 145.1,
133.3, 131.1, 126.9, 123.6, 96.7, 75.2, 67.7, 55.0, 24.4, 21.5, 14.4; ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３００．６［（Ｍ  −  酒石酸塩）＋，  Ｍ＝Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮＯ５］；分析値（Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮＯ５・０．２５Ｈ２Ｏ）  計算値：Ｃ４７．４４、Ｈ５．７１、Ｎ３．６９；  実測値：Ｃ４７．３３、Ｈ５．８４、Ｎ３．６３。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｍ−トリル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール（４ｅ）の合成
【０１４２】
化合物４ｅを、アセトニトリル（５５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｌ−（３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−ｌ−オン（１０ｅ、４．２ｇ、０．０２６ｍｏｌ）、プロトンスポンジ（６．５ｇ、０．０３０ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．６ｍＬ、２８２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチル−ｌ−プロパノール（５．０ｇ、０．０５６ｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａに関して記載されたものと同様の手順により合成した。精製後、４．０ｇ（６６％）の遊離塩基４ｅを単離し、３．６ｇのヘミ−Ｄ−酒石酸塩に転化したが、これは、＞９９％ｅｅを有した：融点１０４〜１０５℃；［α］２０Ｄ＋１１．９°（ｃ  ０．８５、ＣＨ３ＯＨ）；1H NMR (メタノール−ｄ４) δ 7.43-7.38 (m, 2H), 7.28 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.21-7.18 (m, 1H),
4.33 (s, 1H), 4.20 (d, 1H, J= 12.0 Hz), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.61
(s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.06 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 13C NMR (メタノール−ｄ４) δ 179.0, 142.3, 139.4,
130.9, 129.5, 128.4, 125.0, 97.2, 75.3, 67.4, 55.2, 24.2, 21.9, 21.4, 14.4; ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２３６．２［（Ｍ  −  酒石酸塩）＋，  Ｍ＝Ｃ１６Η２４ΝＯ５］；  分析値（Ｃ１６Ｈ２４ＮＯ５・０．７５Ｈ２Ｏ）  計算値：  Ｃ５９．３３、Ｈ７．９４、Ｎ４．３２；  実測値：  Ｃ５９．２０、Ｈ７．８８、Ｎ４．３４。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール（４ｆ）の合成
【０１４３】
化合物４ｆを、ＣＨ２Ｃ１２（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｌ−（３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−ｌ−オン（１０ｆ、４．２ｇ、０．０２３ｍｏｌ）、プロトンスポンジ（５．９ｇ、０．０２８ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．２ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチル−ｌ−プロパノール（４．５ｇ、０．０５１ｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａに関して記載されたものと同様の手順により合成した。精製後、４．１６ｇ（７１％）の遊離塩基４ｆを単離し、１．２４ｇのヘミ−Ｄ−酒石酸塩に転化したが、これは、９１％ｅｅを有した：融点９９〜１００℃；［α］２０Ｄ＋７．９°（ｃ  １．１、ＣＨ３ＯＨ）；1H NMR (メタノール−ｄ４)δ 7.32 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H),
4.33 (s, 1H), 4.18 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.52 (d, 1H, J = 12.3
Hz), 3.48-3.45 (m, 1H), 1.59 (s, 3H),
1.34 (s, 3H), 1.06 (d, 3H, J = 6.6 Hz). 13C NMR (メタノール−ｄ４) δ 178.8, 161.4, 144.1,
130.7, 120.1, 1 15.4, 1 13.8, 97.1, 75.2, 67.6, 56.1, 55.2, 24.4, 21.5, 14.5; ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍｌｚ  ２５２．３［（Ｍ  −  酒石酸塩）＋，  Ｍ＝Ｃ１６Ｈ２４ＮＯ６］；  分析値（Ｃ１６Ｈ２４ＮＯ６・０．５Ｈ２Ｏ）  計算値：  Ｃ５７．３０、Ｈ７．５１、Ｎ４．１８；  実測値：  Ｃ５７．３３、Ｈ７．５５、Ｎ４．１４。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−ニトロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール（４ｇ）の合成
【０１４４】
化合物４ｇを、アセトニトリル（４５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｌ−（３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−ｌ−オン（１０ｇ、４．０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）、プロトンスポンジ（５．２ｇ、０．０２４６ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．７ｍＬ、０．０２３ｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチル−ｌ−プロパノール（４．０ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａに関して記載されたものと同様の手順により合成した。精製後、１．０ｇ（１８％）の遊離塩基４ｇを単離し、ヘミ−Ｄ−酒石酸塩に転化したが、これは、９４％ｅｅを有した：融点１９２〜１９３℃；［α］２０Ｄ＋６．５°（ｃ  １．０、ＣＨ３ＯＨ）；1H NMR (メタノール−ｄ４)δ 8.47-8.25 (m, 1H), 8.31-8.26 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H),
7.73-7.66 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.18 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.59 (d, 1H, J =
6.6 Hz), 3.50 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 1.60 (s, 3H),
1.35 (s, 3H), 1.07 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 13C NMR (メタノール−ｄ４) δ 178.3, 149.9, 145.3,
134.4, 131.0, 125.0, 123.0, 96.8, 75.0, 68.1, 54.8, 24.7, 21.7, 14.6; ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍｌｚ  ２６７．３［（Ｍ  −  酒石酸塩）＋，  Ｍ＝Ｃ１５Ｈ２１Ｎ２Ｏ７］；  分析値（Ｃ１５Ｈ２１Ｎ２Ｏ７・０．２５Ｈ２Ｏ）  計算値：  Ｃ５２．０９、Ｈ６．２７、Ｎ８．１０、  実測値：  Ｃ５２．１３、Ｈ６．２２、Ｎ８．０６。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール（４ｈ）の合成
【０１４５】
ドライＴＨＦ（１．２ｍＬ、１Ｍ）中の１５（１６６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ２雰囲気下で、−７８℃に冷却し、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１．３当量、１．５ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ、ＴＨＦ中０．８Ｍ溶液）で処理した。反応混合物を、−７８℃で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を反応容器に付加し、混合物を室温に温めた。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を反応容器に付加し、有機層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。併合有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濃縮した。残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃ１２対ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、８０ｍｇの４ｈを白色固体として得た：［α］２２Ｄ＋３１．２°（ｃ  ０．５、ＣＨＣ１３）；１H NMR (CDCI3) δ 7.60-7.55 (m, 2H), δ 7.08-7.00 (m, 2H),
3.83 (d, 1H, J= 11.3 Hz), 3.40 (d, 1H, J= 11.3 Hz), 3.17 (q, 1H, J = 6.4 Hz),
1.38 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.78 (d, 3H, J= 6.4 Hz); 13C NMR (CDC13)
δ 128.0, 127.9, 114.87, 114.58, 103.2, 98.4, 96.8, 69.5, 53.5, 27.3, 22.8,
16.4; ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４０．０［（Ｍ  ＋  Ｈ）＋，  Ｍ＝Ｃ１３Ｈ１８ＦＮＯ２］。
【０１４６】
エーテル（２ｍＬ）中の４ｈ（５６．０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の試料を、ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中のフマル酸（３０．０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を、室温で一晩撹拌した。濾過し、フィルターケークをエーテルで洗浄して、その後、ＭｅＯＨ−エーテルから固体を再結晶化して、４５ｍｇ（５４％）の４ｈ・０．５フマル酸塩を得た：融点  １７８〜１８２℃；［α］２２Ｄ＋２９°  （ｃ  ０．６、ＭｅＯＨ）；1H NMR (メタノール−ｄ４) δ 7.65-7.59 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.15 (d, 1H,
J = 12.2 Hz), 3.52 (d, 1H, J= 12.2 Hz), 3.41-3.33 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.32
(s, 3H), 1.03 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 13C NMR (メタノール−ｄ４) δ 136.7, 129.75, 129.64,
115.92, 115.63, 67.5, 54.8, 54.1, 24.3, 21.3, 14.3; ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４０．３  ［（Ｍ−フマル酸）＋，  Ｍ＝Ｃ１３Ｈ１８ＦＮＯ２・０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４］；  分析値（Ｃ１５Ｈ２０ＦＮＯ４・Ｈ２Ｏ）  計算値：  Ｃ５７．１３、Ｈ７．０３、Ｎ４．４４；  実測値：  Ｃ５７．５７、Ｈ６．９０、Ｎ４．４６。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール（４ｉ）の合成
【０１４７】
ドライＴＨＦ（２．５ｍＬ、１Ｍ）中の１５（３５７ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で、−７８℃に冷却し、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（２当量、５．００ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、エーテル中１Ｍ溶液）で処理した。反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を反応容器に付加し、混合物を室温に温めた。ＥｔＯＡｃを付加し、有機層を分離して、水性相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。併合有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２Ｓ０４）、濃縮した。残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃ１２対ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８０ｍｇ（２９％）の４ｉを白色固体として得た：［α］２３Ｄ＋３３°（ｃ  ０．４、ＣＨＣｌ３）：  1H NMR (CDCI3) δ 7.54 (d,
2H, J= 8.5 Hz), 7.32 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 3.83 (d, 1H, J= 1 1.3 Hz), 3.40 (d,
1H, J= 1 1.3 Hz), 3.18 (q, 1H, J= 6.5 Hz), 1.38 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.78 (d,
3H, J = 6.5 Hz); 13C NMR (CDC13) δ 128.5, 128.1, 127.6,
127.2, 101.6, 95.9, 69.5, 53.4, 49.7, 27.3, 22.8, 16.4；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮＯ２］。
【０１４８】
エーテル（３ｍＬ）中の４ｉ（１６１ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）の試料を、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中のフマル酸（７３．０ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を、室温で一晩撹拌した。濾過して、エーテルでフィルターケークを洗浄し、その後、ＭｅＯＨ−エーテルから再結晶化して、１２３ｍｇ（５３％）の４ｉ・０．５フマル酸塩を白色固体として得た；融点１８７〜１９０℃；  ［α］２２Ｄ＋２２°（ｃ  ０．７５、ＭｅＯＨ）；  !H NMR (メタノール−ｄ４) δ 7.58 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 6.67 (s, 1H),
4.11 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 3.51 (d, 1H, J= 12.0 Hz), 3.38-3.36 (m, 1H), 1.53
(s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.00 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 1JC NMR (メタノール−ｄ４) δ 172.9, 141.1, 136.7,
135.8, 129.3, 96.6, 67.4, 54.68, 54.37, 24.1, 21.2, 14.1；  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５６．６［（Ｍ−フマル酸）＋，Ｍ＝Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮＯ２・０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４］；  分析値（Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮＯ４・０．５Ｈ２Ｏ）  計算値：  Ｃ５５．８１、Ｈ６．５６、Ｎ４．３４；  実測値：  Ｃ５５．８４、Ｈ６．５８、Ｎ４．１３。
（２Ｓ，３Ｓ）−３，５，５−トリメチル−２−（４−メチルフェニル）モルホリン−２−オール（４ｊ）の合成
【０１４９】
無水ＴＨＦ（１．９ｍＬ）中のモルホリン−２−オン  １５（２７０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｐ−トリルマグネシウムブロミド（１．２当量、２．２６ｍｍｏｌ、２．２６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）でＮ２雰囲気下で処理した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌後、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）の飽和水溶液を反応容器に付加し、混合物を室温に温めた。エーテル（３０ｍＬ）を反応フラスコに付加し、有機層を分離した。水性相を、エーテル（２回）で抽出した。併合有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃ１２対ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２７１ｍｇ（４１％）の４ｊを黄色発泡体として得た：［α］２２Ｄ＋２１．２°（ｃ  ０．９、ＣＨＣ１３）；  1H NMR (CDC13) δ 7.47 (d,
2H, J = 8.2 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.85 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.40 (d,
1H, J = 11.2 Hz), 3.20-3.07 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.08 (s, 3H),
0.81 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 13C NMR (CDC13) δ 129.6,
128.60, 128.49, 125.9, 103.2, 96.2, 69.4, 53.9, 53.4, 49.6, 27.3, 22.8, 16.5；  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２３６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ２］。
【０１５０】
エーテル（３ｍＬ）中の４ｊ（２４０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）の試料を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のフマル酸（８７．０ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温で一晩撹拌した。エーテルを、反応混合物に付加した。固体をＭｅＯＨ−エーテルから再結晶化して、１４０ｍｇ（６７％）の４ｊ・０．５フマル酸塩を白色固体として得た。：融点１７８〜１８２℃；［ａ］２２Ｄ＋１９°（ｃ  ０．６、ＭｅＯＨ）；  1H NMR (メタノール−ｄ４) δ 7.47 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.65 (s,
1H), 4.18 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 3.51 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 3.46 (q, 1H, J = 6.6
Hz), 2.35 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.04 (d, 1H, j = 6.6 Hz); 13C
NMR (メタノール−ｄ４) δ 139.9, 139.2, 136.9, 129.8, 127.4, 96.8, 67.2, 54.9, 54.6, 24.1,
21.1, 14.1; ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２３６．２［（Ｍ−フマル酸）＋  Ｃ１４Η２１ΝΟ２・０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４］；  分析値（Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ４・０．２５Ｈ２０）  計算値：  Ｃ６４．５２、Ｈ７．９５、Ｎ４．７０；  実測値：  Ｃ６４．５６、Ｈ７．７６、Ｎ４．６５。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール（４ｋ）の合成
【０１５１】
無水ＴＨＦ（３ｍＬ、１Ｍ）中の１５（４３４ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、４−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（１．３当量、３．９３ｍｍｏｌ、３．９ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）で処理した。反応混合物を−７８℃で、Ｎ２雰囲気下で１．５時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（３０ｍＬ）を反応容器に付加し、混合物を室温に温めた。混合物を、エーテル（３回）で抽出した。併合エーテル抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃ１２対ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３８０ｍｇの黄色固体を得た。
【０１５２】
エーテル（５ｍＬ）中の試料（３７９ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）を、ＨＣ１（１．００ｍｍｏｌ、０．２５０ｍＬ、ジオキサン中の４Ｍ溶液）で処理した。混合物を、室温で一晩撹拌した。エーテルを、反応混合物に付加した。懸濁液を音波処理し、遠心分離して、３回デカントして、固体ペレットを得た。固体物質をＭｅＯＨ−エーテルから再結晶化して、２１５ｍｇ（９５％）の４ｋ・ＨＣｌを淡黄色固体として得た：融点１７０〜１７２℃；［α］２０Ｄ＋１９．６°（ｃ  １．０、ＭｅＯＨ）；  1H NMR (メタノール−d4) δ 7.52 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 6.95 (d, 2H, J= 8.9 Hz),
4.22 (d, 1H, J= 12.4 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.58-3.45 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.39
(s, 3H), 1.10 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 13C NMR (メタノール−d4) δ 161.8, 133.5, 132.8,
128.8, 114.6, 96.7, 66.6, 55.80, 55.7, 55.2, 23.4, 20.8, 13.7；  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２８６．４（Ｍ−Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１４Ｈ２２ＮＯ３・ＨＣｌ］；  分析値（Ｃ１４Ｈ２２ＣｌＮＯ３）  計算値：  Ｃ５８．４３、Ｈ７．７１、Ｎ４．８７；  実測値：  Ｃ５８．４２、Ｈ７．８３、Ｎ４．８１。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ビフェニル−４−イル−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール（４ｌ）の合成
【０１５３】
無水ＴＨＦ（２．７５ｍＬ、１Ｍ）中の１５（３９４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、４−ビフェニルマグネシウムブロミド（１．２当量、３．３０ｍｍｏｌ、６．６０ｍＬ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液）で、Ｎ２雰囲気下で処理した。−７８℃で１．５時間撹拌後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（４０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃを付加した（３０ｍＬ）。有機層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。併合有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃ１２対ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３００ｍｇ（３７％）の４ｌを白色固体を得た：［ａ］２３Ｄ＋１５．２°（ｃ  ０．３、ＣＨＣ１３）；!H NMR (CDC13) δ 7.70-7.33
(m, 9H), 3.88 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.44 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.29-3.25 (m,
1H), 1.42 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.86 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 13C NMR
(CDC13) δ 140.9, 129.0, 128.97, 128.74, 128.4, 127.54, 127.30,
127.13, 126.7, 126.5, 96.2, 69.5, 53.4, 51.4, 49.6, 27.4, 22.8, 16.6；  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９８．４、  ２８０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｍ＝Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２］。
【０１５４】
ＣＨ２Ｃ１２（４ｍＬ）中の４ｌ（３７９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の試料を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のフマル酸（１４８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を、室温で一晩撹拌した。濾過し、フィルターケークをエーテルで洗浄して、その後、ＭｅＯＨ−エーテルから再結晶化して、１３０ｍｇ（２５％）の４ｌ・０．５フマル酸塩を白色固体として得た：  融点１９７〜２０２℃；［α］２２Ｄ＋１８°（ｃ  １．６、  ＭｅＯＨ）；1H NMR (メタノール−ｄ４) δ 7.70-7.63 (m, 6H), 7.49-7.35 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 4.20 (d, 1H,
J= 12.1 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.47 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 1.60 (s, 3H),
1.34 (s, 3H), 1.08 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 13C NMR (メタノール−ｄ４) δ 142.9, 141.8, 141.4,
136.7, 129.9, 128.6, 128.04, 128.02, 127.7, 96.9, 67.5, 54.8, 54.1, 30.7, 24.4,
21.3, 14.4；  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９８．６、  ２８０．３［（Ｍ−フマル酸）＋、  Ｍ＝Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２・０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４］；  分析値（Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ４・０．７５Ｈ２Ｏ）  計算値：  Ｃ６８．３６、Ｈ７．２４、Ｎ３．８０；  実測値：  Ｃ６８．５９、Ｈ７．２２、Ｎ３．７６。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール（４ｍ）の合成
【０１５５】
無水ＴＨＦ（２．９ｍＬ、１Ｍ）中のモルホリン−２−オン  １５（４１０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ２雰囲気下で、３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（１．２当量、３．４３ｍｍｏｌ、６．９０ｍＬ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液）で処理した。反応混合物を、−７８℃で、不活性大気下で１．５時間撹拌後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を反応容器に付加した。反応混合物を室温に温めて、エーテル（３回）で抽出した。併合有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２Ｓ０４）、濃縮した。溶離液としてＣＨ２ＣＩ２対ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１９０ｍｇ（２５％）の４ｍを黄色固体として得た：  ［α］２２Ｄ＋１８．２°（ｃ  １．０、  ＣＨＣＩ３）；  1H NMR (CDC13) δ 7.45-7.39
(m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 3.82 (d, 1H, J= 11.3 Hz), 3.40
(d, 1H, J= 11.3 Hz), 3.18 (q, lH, J= 6.5 Hz), 1.38 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.78
(d, 3H, J= 6.5 Hz); 13C NMR (CDC13) δ 122.40, 122.31
116.74, 116.51, 1 15.8, 1 15.6, 96.5, 69.6, 53.4, 49.8, 27.3, 22.8, 16.5；  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５８．６、  ［（Ｍ＋Ｈ）＋、  Ｍ＝Ｃ１３Ｈ１７Ｆ２ＮＯ２］。
【０１５６】
エーテル（３ｍＬ）中の４ｍ（１８０ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）の試料を、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のフマル酸（８０．０ｍｇ，  ０．６８９  ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を、室温で一晩撹拌した。エーテルを、反応混合物に付加した。懸濁液を音波処理し、遠心分離し、デカントして、固体ペレットを得て、これをＭｅＯＨ−エーテルから再結晶化した。懸濁液を音波処理し、遠心分離し、３回デカントして、１１９ｍｇ（５３％）の４ｍ・０．５フマル酸塩を白色固体として得た：  融点１８７〜１８９℃；  ［α］２２Ｄ＋２９．６°（ｃ  ０．５、  ＭｅＯＨ）；  !H NMR （メタノール−ｄ４） δ 7.52-7.41 (m, 2H), 7.38-7.22 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.34 (s, 1H),
4.15 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 3.46 (q, 1H, J = 6.6 Hz),
1.57 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.06 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 13C NMR (メタノール−ｄ４) δ 136.7, 124.4, 1 18.1,
117.8, 117.1, 116.9, 98.2, 67.5, 54.58, 54.36, 24.1 , 21.2, 14.1 ；  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５８．６、［（Ｍ−フマル酸）＋  Ｍ＝  Ｃ１３Ｈ１７Ｆ２ＮＯ２・０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４］；  分析値（Ｃ１５Ｈ１９Ｆ２ＮＯ４・０．５Ｈ２Ｏ）  計算値：  Ｃ５５．５５、Ｈ６．２２、Ｎ４．３２；  実測値：  Ｃ５５．７２、Ｈ６．０７、Ｎ４．２５。
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール［（±）−４ｎ］の合成
【０１５７】
ＣＨ２Ｃ１２（１００ｍＬ）中の３’，４’−ジクロロプロピオフェノン（８ｌ、  ５．０２ｇ、０．２４７ｍｏｌ）の溶液に、臭素１０滴を付加した。室温で窒素下で数分間撹拌後、臭素の特徴的な赤色が消えたが、これは、反応の開始を示す。残りの臭素（１．２７ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を、室温で窒素雰囲気下で１．７５時間、撹拌した。ＴＬＣ（シリカ、２：１  ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）による分析は、出発物質の消費を示した。ＮａＨＣＯ３および濃ＮＨ４ＯＨの飽和水溶液で反応溶液をクエンチして、ｐＨを９にした。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾燥して、７．１４ｇ（１００％）の２−ブロモ−（３’，４’−ジクロロフェニル）プロパン−ｌ−オンを白色固体として得た。特性化データは、Anderson, W. K.; Jones, A. N., J. Med. Chem. 1984, 27, (12),
1559-1565で報告されたデータと同様である。
【０１５８】
最少量のＣＨ２Ｃ１２中の２−ブロモ−（３’，４’−ジクロロフェニル）プロパン−ｌ−オン（６．９７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を、密封可能な反応試験管に移した。ＣＨ２Ｃ１２の大半を、正の窒素流により除去した。２−アミノ−２−メチル−ｌ−プロパノール（２３．６ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）を一度に付加し、試験管を密封して、７５℃に加熱した油浴中に入れた。７５℃で一晩撹拌後、ＴＬＣ（シリカ、９：１：２０  エーテル−Ｅｔ３Ｎ−ヘキサン）による分析は、出発物質は微量で残存するだけであることを示した。汎ノルを室温に温めた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で反応混合物をクエンチし、ｐＨを１０にして、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾燥して、１１．２９ｇの黄色油を得た。残渣を、溶離液としてエーテル−Ｅｔ３Ｎ−ヘキサン（９：１：５０）を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．５０ｇ（４９％）の４ｎを白色固体として得た：  1H NMR (250 MHz, DMSO-d4) δ
7.70-7.67 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 3.81 (d, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.22-3.14 (m,
1H), 1.38 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.78 (d, 3H).
【０１５９】
メタノール中の（±）−４ｎ（３．３４ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液を、フマル酸（１．３４ｇ、０．０１２ｍｏｌ）で処理した。混合物を１５分間撹拌すると、溶液から白色固体が析出した。これを真空濾過により収集して、２．２３ｇ（５３％）の４ｎ・０．５フマル酸塩を白色固体として得た：  融点１８８〜１８９℃；  1H NMR (250 MHz, DMSO-d4) δ
7.68-7.62 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.13-3.07 (q,
1H), 1.33 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.76 (d, 3H); 分析値（Ｃ１５Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ４）  計算値：  Ｃ５１．７４、Ｈ５．５０、Ｎ４．０２；  実測値：  Ｃ５１．４８、Ｈ５．５５、Ｎ３．９５。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール（４ｏ）の合成
【０１６０】
無水ＴＨＦ（３ｍＬ、１Ｍ）中の１５（４４８ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（１．２当量、３．７５ｍｍｏｌ、７．５ｍＬ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液）で処理した。反応混合物を−７８℃で、Ｎ２雰囲気下で１．５時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を反応容器に付加し、混合物を室温に温めた。混合物を、エーテル（３回）で抽出した。併合エーテル抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃ１２対ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０５ｍｇ（１３％）の４ｏを黄色固体として得た。：  ［α］２２Ｄ＋１９．５°（ｃ  ０．８、  ＣＨＣ１３）；  1H NMR (CDC13) δ 7.16-7.10
(m, 2H), 6.82-6.67 (m, 1H), 3.81 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 3.40 (d, 1H, J= 12.0
Hz), 3.18 (q, 1H, J = 6.0 Hz), 1.39 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.83 (d, 3H, J = 6.5
Hz); 13C NMR (CDC13) δ 109.63, 109.40, 103.9, 103.5,
103.2, 95.8, 69.2, 53.3, 50.1, 49.6, 26.9, 22.5, 15.2；  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５８．８［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｍ＝Ｃ１３Ｈ１７Ｆ２ＮＯ２］。
【０１６１】
ＣＨ２Ｃ１２（１．５ｍＬ）中の４ｏ（７１．０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の試料を、ＨＣｌ（０．３８６ｍｍｏｌ、０．１００ｍＬ、ジオキサン中の４Ｍ溶液）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、エーテルを反応混合物に付加した。懸濁液を乳母処理し、遠心分離し、デカントして、固体ペレットを得た；この手順を、３回反復した。固体物質を、メタノール−エーテルから再結晶化した。懸濁液を音波処理し、遠心分離し、デカントして、乾燥し、６０ｍｇ（７４％）の４ｏ・ＨＣｌを淡黄色固体として得た：  融点１９９〜２０４℃；  ［α］２２Ｄ＋２１．５°（ｃ  １．０、ＭｅＯＨ）；  !H NMR (メタノール−ｄ４) δ 7.23-7.18 (m, 2H), 7.03-6.92 (m, 1H), 4.19 (d, 1H, J= 12.0 Hz),
3.65-3.54 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.0 Hz); 13C
NMR (メタノール−ｄ４) δ 166.1, 162.8, 1 11.1, 110.9, 105.6, 105,2, 104.9, 66.9, 55.6,
54.5, 23.5, 20.9, 13.7; ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５８．５  ［（Ｍ−ＨＣ１）＋、  Ｍ＝Ｃ１３Ｈ１７Ｆ２ＮＯ２・ＨＣ１］；  分析値（Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＦ２ＮＯ２）  計算値：  Ｃ５３．１６、Ｈ６．１８、Ｎ４．７７；  実測値：  Ｃ５３．０９、Ｈ６．１８、Ｎ４．７１。
２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール［（±）−４ｐ］の合成
【０１６２】
ＣＨ２Ｃ１２（２８ｍＬ）中の３，５−ジクロロプロピオフェノン（８ｍ、３．８１ｇ、０．０１８８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭素（０．９８６ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。臭素は、付加終了まで、各滴下時に直ちに消費されたが、それが一貫して褐色がかった色を呈した場合、それは過剰量の臭素を示す。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で反応を直ちにクエンチし、ＣＨ２Ｃ１２で３回抽出した。有機層を分離し、併合して、減圧下で濃縮し、乾燥せずに、黄色油を得た。その油を無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に溶解し、２−アミノ−２−メチル−ｌ−プロパノール（６．７ｇ、０．０７５ｍｏｌ）を付加した。反応混合物を一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチした。水性層を、ＣＨ２Ｃ１２で３回抽出し、有機層を濃縮して、別の黄色油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．５１ｇ（４６％）の表題化合物を得た。メタノール中に遊離塩基を溶解し、１．０ｇのフマル酸を付加することにより、ヘミ−フマル酸塩を調製して、表題化合物を得た。：  融点１８８〜１９０℃；  lH NMR (DMSO- s) δ 7.58- 7.57 (m, 1H),
7.47 (m, 2H), 6.67 (s, 0.5H), 4.09 (d, 1H, J= 1 1.9 Hz), 3.53 (d, 1H, J= 12.0
Hz), 3.41-3.37 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.02 (d, 3H, 6.6 Hz); 13C
NMR (DMSO-i3/4 δ 134.9, 133.6, 127.7, 125.2, 94.7, 67.2, 52.5, 50.1, 25.0,
21.6, 14.6; 分析値（Ｃ１５Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ４・０．２５Ｈ２Ｏ）  計算値：Ｃ５１．０８、Ｈ５．５７、Ｎ３．９７；  実測値：Ｃ５１．１３、Ｈ５．６４、Ｎ３．９０。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ナフタレン−ｌ−イル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−ｏｌ（４ｑ）の合成
【０１６３】
ＣＨ３ＣＮ（４５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ｌ−（ナフタレン−ｌ−イル）プロパン−ｌ−オン（ｌ０ｈ、１．１５ｇ、０．０５８ｍｏｌ）、プロトンスポンジ（１．５ｇ、０．０７０ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチル−ｌ−プロパノール（１．１ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａに関して記載されたものと同様の手順により、化合物  ４ｑを合成した。精製後、１．３５ｇ（８６％）の遊離塩基  ４ｑを単離し、Ｄ−酒石酸塩に転化して、これをＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏ溶媒系から再結晶化した：  融点１１５〜１１６℃；  ［α］２０Ｄ−９．５°（ｃ  ０．７４、ＣＨ３ＯＨ）；  1H NMR (メタノール−ｄ４) δ 8.89 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.97-7.89 (m, 3H), 7.54-7.50 (m, 3H),
4.33 (s, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 3.48 (q, 1H, J = 7.0 Hx), 1.77 (s,
3H), 1.41 (s, 3H), 0.96 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 13C NMR (メタノール−ｄ４) δ 136.5, 132.3, 131.9,
130.5, 130.2, 128.1, 127.4, 127.0, 126.1, 99.0, 75.1, 68.1, 67.3, 53.9, 24.8,
22.9, 15.8, 15.2；  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７２．３［（Ｍ−酒石酸塩）＋、  Ｍ＝Ｃ１９Ｈ２４ＮＯ５］；  分析値（Ｃ１９Ｈ２４ＮＯ５・０．７５Ｈ２Ｏ）  計算値：  Ｃ６３．４１、Ｈ７．１４、Ｎ３．８９；  実測値：  Ｃ６３．６３、Ｈ７．４４、Ｎ３．７０。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ナフタレン−２−イル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール（４ｒ）の合成
【０１６４】
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ｌ−（ナフタレン−２−イル）プロパン−ｌ−オン（ｌ０ｉ、２．５ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、プロトンスポンジ（３．２４ｇ、０．０１５１ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．４ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチル−ｌ−プロパノール（２．４ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａに関して記載されたものと同様の手順により、化合物４ｒを合成した。精製後、２．２ｇ（６５％）の遊離塩基４ｒを単離し、ヘミ−Ｄ−酒石酸塩に転化した：  融点１７９〜１８０℃；  ［α］２０Ｄ  −１．５°（ｃ  ０．５５、  ＣＨ３ＯＨ）；  1H NMR (メタノール-ｄ４) δ
8.13-8.12 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 3H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H),
4.33 (s, 1H), 4.25 (d, 1H, J = 1 1.9 Hz), 3.66-3.57 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.37
(s, 3H), 1.09 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 13C NMR (メタノール-ｄ４) δ 178.7, 139.9, 135.3, 134.6, 129.8, 129.33, 129.00, 128.0, 127.8,
127.4, 125.4, 97.4, 75.2, 67.7, 55.1, 24.5, 21.6, 14.6; ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７２．５［（Ｍ−酒石酸塩）＋、  Ｍ＝Ｃ１９Ｈ２４ＮＯ５］；  分析値（Ｃ１９Ｈ２４ＮＯ５・０．５Ｈ２Ｏ）  計算値：  Ｃ６５．８８、Ｈ６．９８、Ｎ４．０４；  実測値：Ｃ６５．７５、Ｈ７．０３、Ｎ４．０６。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−エチル−５，５−ジメチルモルホリン−２−オール（４ｓ）の合成
【０１６５】
ＣＨ２Ｃ１２（１３ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシブタン−ｌ−オン（ｌ０ｊ、１．１３ｇ、０．０５６８ｍｏｌ）、プロトンスポンジ（１．４３ｇ、０．０６６７ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０ｇ、０．０６３ｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチル−ｌ−プロパノール（１．０９ｇ、０．０１２２ｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａに関して記載されたものと同様の手順により、化合物４ｓを合成した。精製後、遊離塩基４ｒを０．２３０ｇのそのＤ−酒石酸塩に転化した：  融点１６０〜１６１℃；  ［α］２０Ｄ  ＋５．６°（ｃ  ０．８、  ＣＨ３ＯＨ）；  1H NMR (メタノール-ｄ４) δ
7.49-7.46 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.30^1.24 (m, 1H),
3.81-3.62 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.81-0.71 (m,
3H); 13C NMR (メタノール-ｄ４) δ
178.5, 145.2, 135.6, 131.2, 130.3, 128.2, 126.5, 97.1, 75.0, 67.8, 61.1, 55.0；  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７０．４  ［（Ｍ−酒石酸塩）＋、  Ｍ＝Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＮＯ５）；  分析値（Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＩＮＯ５・０．２５Ｈ２Ｏ）  計算値：  Ｃ５５．０１、Ｈ６．７８、Ｎ４．０１；  実測値：  Ｃ５４．９９、Ｈ６．８５、Ｎ４．０８。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−３−プロピル−モルホリン−２−オール（４ｔ）の合成
【０１６６】
ＣＨ２Ｃ１２（７ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシペント−ｌ−オン（ｌ０ｋ、１．５ｇ、０．０７０４ｍｏｌ）、プロトンスポンジ（１．８ｇ、０．０８４０ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２９ｇ、０．０８１ｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチル−ｌ−プロパノール（１．４２ｇ、０．０１５９ｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａに関して記載されたものと同様の手順により、化合物４ｔを合成した。精製後、７９０ｍｇ（４０％）の遊離塩基４ｔを単離し、ヘミ−Ｄ−酒石酸塩に転化したが、これは、９９％ｅｅを有した：  融点  １５１〜１５２℃、  ［α］２０Ｄ  −１０．１°（ｃ  ０．７７，  ＣＨ３ＯＨ）；  1H NMR (メタノール-ｄ４) δ
7.50-7.47 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 4.38 (s, 1H), 4.32 (d, 1H, J= 10.0 Hz),
3.81- 3.66 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.34-1.27
(m, 1H), 1.02-0.92 (m, 1H), 0.77 (t, 3H, J = 7.0 Hz); 13C NMR (メタノール-ｄ４) δ 176.1, 142.9, 133.3, 128.9, 128.0, 125.9, 124.2, 94.8, 72.7,
65.4, 57.0, 52.7, 29.9, 22.0, 19.3, 18.2, 12.1 ; 分析値（Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮＯ５）  計算値：  Ｃ５６．９０、Ｈ７．０２、Ｎ３．９０；  実測値：  Ｃ５６．４６、Ｈ７．０１、Ｎ３．７９。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，４，５，５−テトラメチルモルホリン−２−オール（４ｕ）の合成
【０１６７】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オール（４ｉ、１０７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の試料を、Ｋ２ＣＯ３（１７４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で不活性大気下で１．５時間撹拌後、ＣＨ３Ｉ（１９．０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに付加し、反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水を付加して、その後、エーテル（３回）で抽出した。併合有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、淡黄色油とした。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７２ｍｇ（６３％）の４ｕを白色固体として得た。化合物  ４ｕを対応するジ−ｐ−トリル−Ｌ−酒石酸塩に転化した：  融点１２８〜１２９℃；  ［α］２０Ｄ  −５０．０°（ｃ  ０．８３、ＣＨ３ＯＨ）；  1H NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (d,
4H, J = 7.8 Hz), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.32 (d, 4H, J = 7.8 Hz), 5.6 (s, 2H), 4.07
(d, 1H, J = 12.4 Hz), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 1.40 (s,
3H), 1.21 (s, 3H), 0.90 (d, 3H, J = 6.2 Hz); 13C NMR (DMSO-d6)
δ 168.2, 164.9, 143.9, 132.7, 129.9, 129.3 (d), 128.6, 126.67, 126.31, 125.3,
96.4, 72.2, 66.2, 60.4, 59.2, 33.3, 21.1, 15.9, 11.5; 分析値（Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮＯ１０・２Ｈ２０）  計算値：  Ｃ５９．００、Ｈ６．１２、Ｎ２．０２；  実測値：  Ｃ５８．８９、Ｈ６．０１、Ｎ２．００。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３，４，５，５−テトラメチルモルホリン−２−オール（４ｖ）の合成
【０１６８】
無水ＴＨＦ（１．９ｍＬ）中の試料（４ｉ）（１４４ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（４倍、３１１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で不活性大気下で１時間撹拌後、ＣＨ３Ｉ（１．３当量、４６．０μＬ、０．７３１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに付加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、０℃に冷却して、水を付加し、その後、エーテル（３回）で抽出した。併合有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、淡黄色油とした。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、９３．０ｍｇ（６１％）の白色固体を得た：  融点７５〜７８℃；［α］２２Ｄ  ＋２８．０°（ｃ  １．０、  ＣＨＣｌ３）；  1H NMR δ 7.58-7.53 (m, 2H), 7.34-7.31
(m, 2H), 4.52-4.49 (br, 1H), 3.90 (d, 1H, J= 1 1.6 Hz), 3.32 (d, 1H, J= 1 1.6
Hz), 2.85 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.76
(d, 3H, J = 6.5 Hz ); 1 C NMR δ 133.9, 128.59, 128.36, 128.05, 127.7,
97.5, 70.4, 59.3, 53.8, 32.3, 25.5, 14.4, 13.1; ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｍ＝Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮＯ２］。
【０１６９】
エーテル（１．５ｍＬ）中の４ｖ（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の試料を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のフマル酸（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を、室温で一晩撹拌した。エーテルを、反応混合物に付加した。懸濁液を音波処理し、遠心分離し、デカントして、固体ペレットを得た；この手順を３回反復した。ＭｅＯＨ／エーテルから再結晶化して、表題生成物を白色固体  １０１ｍｇ（７７％）として得た：  融点＝１６７〜１６９℃；  ［α］２２Ｄ  ＋４４．３°（ｃ  １．０、ＭｅＯＨ）；  1H NMR (methanol-^) δ 7.60 (d, 2H, J =
8.6 Hz), 7.43 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 6.68 (s, 2H), 4.35 (d, 1H, J = 12.8 Hz),
3.64-3.54 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.14 (d, 3H, J=
6.5 Hz); 1 C NMR (methanol-^) δ 171.4, 140.9, 136.3, 129.4, 98.1,
67.6, 63.4, 62.5, 34.3, 21.8, 20.8, 16.9, 12.3; ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７０．４［（Ｍ−フマル酸）＋、  Ｍ＝Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮＯ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４］；  分析値（Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮＯ６・０．５Ｈ２Ｏ）  計算値：Ｃ５４．７５、Ｈ６．３８、Ｎ３．５５；  実測値：  Ｃ５４．５３、Ｈ６．２７、Ｎ３．５８。
３，５，５−トリメチル−２−（ピリジン−３−イル）モルホリン−２−オール（５）の合成
【０１７０】
ｌ−（ピリジン−３−イル）プロパン−ｌ−オン（８ｏ、６８５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の試料を、ＣＣ１４（２０ｍＬ）中に溶解した。臭素（０．２６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を反応フラスコに付加し、反応混合物を静かに１時間還流した。溶媒をデカントした。フラスコの底の深赤色固体をエーテルで洗浄し、乾燥して、ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中に懸濁し、２−アミノ−２−メチル−ｌ−プロパノール（０．８９ｇ、０．０１ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８時間撹拌した。沈澱を濾過により除去し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、深赤色油残渣とした。油状残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２０：１〜５：１）を１％ＮＨ４ＯＨとともに用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５６ｍｇの遊離塩基を得て、これを５・酒石酸塩に転化して、黄色固体を得た：  融点１１５〜１１６℃；  1H NMR (CDC13) δ 8.85-8.83
(m, 1H), 8.54 (dd, 1H, J = 4.7, 1.7 Hz), 7.91 (tt, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz),
7.31-7.25 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.42 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.21 (q, 1H, J
= 6.5 Hz), 1.40 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.81 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 13C
NMR (CDC13) δ 149.4, 148.1, 137.2, 134.1, 122.8, 95.4, 69.4, 53.55,
49.8, 27.4, 22.8, 16.4; ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２２３．３［（Ｍ−酒石酸塩）＋、  Ｍ＝Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ８］；  分析値（Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ８・０．７５Ｈ２０）  計算値：  Ｃ４８．９０、Ｈ６．６６、Ｎ７．２６；  実測値：  Ｃ４９．９２、Ｈ６．５１、Ｎ６．８７。
３，５，５−トリメチル−２−（ピリジン−２−イル）モルホリン−２−オール（６）の合成
【０１７１】
ｌ−（ピリジン−２−イル）プロパン−ｌ−オン（８ｎ、１．７１ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中に溶解した。臭素（０．６６ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を付加して、静かに１時間還流した。溶媒をデカントした。フラスコの底の橙色固体をエーテルで洗浄し、真空乾燥して、次に、ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中に懸濁し、その後、２−アミノ−２−メチル−ｌ−プロパノール（２．３０ｇ、０．０２５４ｍｏｌ）を付加した。反応混合物を、２４時間撹拌した。沈澱を濾過により分離して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、橙色油とした。ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５０：１〜２０：１）を１％ＮＨ４ＯＨとともに用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．９４ｇ（３３％）の遊離塩基を得て、これを対応する酒石酸塩に転化した：  1H NMR (CDC13) δ 8.55-8.51
(m, 1H), 7.84-7.59 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 6.00 (s, 1H),
3.97-3.91 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.74 (d, 3H,
J = 6.5 Hz); 13C NMR (CDC13) δ 158.6, 147.2, 137.5,
123.6, 120.5, 94.2, 70.0, 52.1, 48.9, 27.1, 22.9, 16.2; ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２２３．４［（Ｍ−酒石酸塩）＋、  Ｍ＝Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ８］；  分析値（Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ８・０．５Ｈ２Ｏ）  計算値：  Ｃ５０．３９、Ｈ６．６１、Ｎ７．３５；  実測値：  Ｃ５０．４４、Ｈ６．８０、Ｎ７．０９。
１−ナフタレン−ｌ−イルプロパン−ｌ−オン（８ｑ）の合成
【０１７２】
ドライジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の１−シアノナフチレン（７ａ、５．０ｇ、０．０３２７ｍｏｌ）の試料を、窒素雰囲気下で室温で、エチルマグネシウムブロミド（４９．２ｍｏｌ、１６．４ｍＬ、エーテル中の３Ｍ溶液エーテル）で処理した。溶液を２５℃で一晩撹拌し、次いで、０℃に冷却した。反応を１Ｎ水性ＨＣｌで徐々にクエンチして、撹拌しながら１時間掛けて室温に温めた。水性層をエーテルで抽出した。併合有機層を水性ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。有機層を濃縮し、その結果生じた黄色油を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２０：１）〜（１０：１）を溶離液として用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．５５ｇ（６０％）の表題生成物を得た：  1H NMR (CDC13) δ 8.59-8.52
(m, 1H), 8.00-7.94 (m, lH), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.62-7.45 (m, 3H), 3.08 (q, 2H,
J= 7.3 Hz), 1.29 (t, 3H, J= 7.3 Hz). C13H120.
ｌ−ナフタレン−２−イルプロパン−ｌ−オン（８ｒ）の合成
【０１７３】
化合物  ８ｒを、同量を用いて、８ｑに関して記載されたものと同様の手順により合成したが、但し、市販の２−シアノナフチレン（７ｂ）を１−シアノナフチレンの代わりに用いた。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２０：１）〜（１０：１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４ｇ（６６％）の表題生成物を白色固体として得た：  lH NMR (CDC13) δ 8.48 (s,
1H), 8.05 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.64-7.51
(m, 2H). 3.15 (q, 2H, J =7.2 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 13C NMR
(CDC13) δ 129.9, 128.8 (d), 128.2, 127.1, 124.3, 32.3, 8.8. C13H120.
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｌ−フェニルプロプ−ｌ−エニルオキシ）ジメチルシラン（９ｂ）の合成
【０１７４】
化合物  ９ｂを、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の市販のプロピオフェノン（８ｂ、５．０ｇ、０．０３７ｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＯＴｆ（９．４ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８．３ｍＬ）を用いて、９ａと同様の手順により合成した。精製後、７．３２ｇ（７９％）の９ｂを無色油として単離した：  lH NMR (CDCI3) δ 7.50-7.40
(m, 2H), 7.35-7.22 (m, 3H), 5.23 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 1.77 (d, 3H, J = 6.9
Hz),1.03 (s, 9H), -0.04 (s, 6H); 13C NMR (CDCI3) δ 150.4,
140.0, 128.0, 127.4, 125.9, 105.9, 25.9, 18.5, 11.9, -3.9; C15H24OSi.
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｌ−（３−フルオロフェニル）プロプ−ｌ−エニルオキシ）ジメチルシラン（９ｃ）の合成
【０１７５】
化合物  ９ｃを、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の市販の３-フルオロプロピオフェノン（８ｃ、５．０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＯＴｆ（８．３ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．３ｍＬ）を用いて、９ａと同様の手順により合成した。精製後、８．１ｇ（９３％）の９ｃを無色油として単離した：1H NMR (CDC13) δ 7.38-7.10
(m, 2H), 7.00-6.87 (m, 1H), 5.26 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 1.75 (d, 3H, J= 6.9 Hz),
1.00 (s, 9H), -0.02 (s, 6H); 13C NMR (CDC13) δ 164.5,
161.2, 149.2, 142.4, 129.4, 121.4, 114.3, 114.0, 112.8, 112.5, 107.1, 105.9,
26.0, 18.5, 1 1.9, -3.9. Ci5H23FOSi.
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｌ−（３−ブロモフェニル）プロプ−ｌ−エニルオキシ）ジメチルシラン（９ｄ）の合成
【０１７６】
化合物  ９ｄを、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の市販の３-ブロモプロピオフェノン（８ｄ、１．０ｇ、０．００４７ｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＯＴｆ（１．４ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．１ｍＬ）を用いて、９ａと同様の手順により合成した。ワークアップ後、１．１５ｇ（７５％）の粗製物  ９ｄを、９４：６のＺ−Ｅ比を有する無色油として単離した：  1H NMR (CDC13) δ 7.64-7.58
(m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.17 (t, 1H, J = 8.04 Hz), 5.25 (q, 1H, J = 6.9
Hz), 1.75 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.02 (s, 9H), -0.03 (s, 6H); 13C NMR
(CDC13) δ 148.8, 141.9, 130.2, 129.5, 128.7, 124.1, 122.1 , 25.8,
18.3, 11.8, -4.0. C15H23BrOSi.
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｌ−（ｍ−トリル）プロプ−ｌ−エニルオキシ）ジメチルシラン（９ｅ）の合成
【０１７７】
化合物  ９ｅを、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の市販の３−メチルプロピオフェノン（８ｅ、５．０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＯＴｆ（８．５ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．５ｍＬ）を用いて、９ａに関して記載したものと同様の手順により合成した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製後、７．４５ｇ（８４％）の９ｅを無色油として単離した：1H NMR (CDC13) δ 7.31-7.24
(m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 5.22 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.37
(s, 3H), 1.76 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.03 (s, 9H), -0.03 (s, 6H); 13C
NMR (CDC13) δ 150.7, 140.1, 137.7, 128.4, 127.9, 126.8, 123.2,
105.9, 26.3, 21.8, 18.7, 12.1, -3.6. Ci6H26OSi.
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（ｌ−（３−メトキシフェニル）プロプ−ｌ−エニルオキシ）ジメチルシラン（９ｆ）の合成
【０１７８】
化合物  ９ｆを、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の３−メトキシプロピオフェノン（８ｆ、６．００ｇ、０．０３６６ｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＯＴｆ（９．２ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８．１ｍＬ）を用いて、９ａに関して記載したものと同様の手順により合成した。アルミナ上での精製後、８．１４ｇ（８０％）の９ｆを無色油として単離した：  1H NMR (CDC13) δ 7.24-7.16
(m, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.84-6.76 (m, 1H), 5.23 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.81
(s, 3H), 1.75 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.01 (s, 9H), -0.01 (s, 6H); 13C
NMR (CDC13) δ 159.4, 150.1, 141.5, 129.0, 1 18.4, 113.3, 111.2,
106.1, 55.3, 26.0, 18.5, 1 1.9, -3.9. C,6H2602Si.
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（ｌ−（３−ニトロフェニル）プロプ−ｌ−エニルオキシ）ジメチルシラン（９ｇ）の合成
【０１７９】
化合物  ９ｇを、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の市販の３−ニトロプロピオフェノン（８ｇ、５．０ｇ、０．０２８ｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＯＴｆ（７．１ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．２ｍＬ）を用いて、９ａに関して記載したものと同様の手順により合成した。アルミナ上での精製後、８．０ｇ（９８％）の９ｇを無色油として単離した：  lH NMR (CDC13) δ 8.34-8.30
(m, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 5.40 (q, 1H,
J = 6.9 Hz), 1.78 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.02 (s, 9H), -0.02 (s, 6H); 13C
NMR (CDCI3) δ 148.8, 141.6, 131.3, 129.0, 122.1, 120.5, 108.6,
106.8, 25.9, 18.4, 12.0, -3.8. Ci5H23N03Si.
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−（ｌ−（ナフタレン−ｌ−イル）プロプ−ｌ−エニルオキシ）シラン（９ｑ）の合成
【０１８０】
化合物  ９ｑを、ＣＨ２Ｃ１２（２６ｍＬ）中の１−ナフタレン−ｌ−イルプロパン−ｌ−オン（８ｈ、３．５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＯＴｆ（４．８ｍＬ、０．０２１ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．３ｍＬ）を用いて、９ａに関して記載したものと同様の手順により合成した。精製後、４．５８ｇ（８１％）の表題生成物を無色油として単離した：  1H MR (CDC13) δ 8.27-8.24
(m, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 4H), 5.04 (q, 1H, J = 6.0 Hz), 1.83
(d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.87 (s, 9H), -0.29 (s, 6H); 13C NMR (CDC13)
δ 150.0, 138.3, 133.6, 131.6, 128.1, 128.0, 126.8, 126.2, 125.7, 125.1, 108.4,
26.3, 25.7, 18.2, -4.6. C19H26OSi.
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−（ｌ−（ナフタレン−２−イル）プロプ−ｌ−エニルオキシ）シラン（９ｒ）の合成
【０１８１】
化合物  ９ｒを、ＣＨ２Ｃ１２（２６ｍＬ）中の１−ナフタレン−２−イルプロパン−ｌ−オン（８ｉ、４．０ｇ、０．０２１７ｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＯＴｆ（５．５ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．９ｍＬ）を用いて、９ａに関して記載したものと同様の手順により合成した。精製後、４．７ｇ（７３％）の表題生成物を無色油として単離した：  1H NMR (CDC13) δ 7.86-7.74
(m, 1H), 7.86-7.74 (m, 3H), 7.59 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.51-7.41 (m, 2H),
5.38 (q, 1H, J= 6.9 Hz), 1.81 (d, 3H, J= 6.9 Hz), 1.04 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); 13C
NMR (CDC13) δ 150.5, 137.5, 133.5, 133.2, 128.5, 127.9, 127.8,
126.4, 126.0, 107.0, 105.9, 26.3, 26.1, 18.8, -3.6. Ci9H26OSi.
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｌ−（３−クロロフェニル）ブト−ｌ−エニルオキシ）ジメチルシラン（９ｓ）の合成
【０１８２】
化合物  ９ｓを、ＣＨ２Ｃ１２（３０ｍＬ）中の３−クロロブチロフェノン（８ｊ、３．１ｇ、０．０１６９ｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＯＴｆ（４．３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．８ｍＬ）を用いて、９ａに関して記載したものと同様の手順により合成した。精製後、３．７ｇ（７４％）の表題生成物を無色油として単離した：  1H NMR (CDC13) δ 7.48-7.44
(m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 5.16 (t, 1H, J = 7.1 Hz),
2.30-2.19 (m, 2H), 1.09- 1.03 (m, 3H), 1.01 (s, 9H), -0.04 (s, 6H); 13C
NMR (CDC13) δ 147.5, 141.7, 133.9, 129.2, 127.3, 125.9, 123.8, 1
14.9, 25.8, 19.5, 14.1, 0.0, -4.1. d6H25C10Si.
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｌ−（３−クロロフェニル）ペント−ｌ−エニルオキシ）ジメチルシラン（９ｔ）の合成
【０１８３】
化合物  ９ｔを、ＣＨ２Ｃ１２（２５ｍＬ）中の３−クロロペンタフェノン（８ｋ、２．７ｇ、０．０１４ｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＯＴｆ（３．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．１ｍＬ）を用いて、９ａに関して記載したものと同様の手順により合成した。精製後、４．１８ｇ（９６％）の表題生成物を無色油として単離した：  ]H NMR (CDC13) δ 7.47-7.44
(m, lH), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 5.18 (t, 1H,
J = 7.2 Hz), 2.20 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 1.54-1.38 (m, 2H), 1.02 (s, 9H),
1.00-0.90 (m, 3H), -0.05 (s, 6H); 13C NMR (CDC13) δ
148.0, 141.8, 133.9, 129.2, 127.6, 125.9, 123.9, 1 13.0, 28.3, 25.8, 22.8,
14.0, 0.0, -4.01. Ci7H27C10Si.
（Ｓ）−ｌ−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−ｌ−オン［（Ｓ）−１０ａ］の合成
【０１８４】
化合物（Ｓ）−１０ａを、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール−水（１２０ｍＬ：１２０ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロフェニル）プロプ−１−エニルオキシ）ジメチルシラン（９ａ、８．８ｇ、０．０３１ｍｏｌ）、ＡＤ−ミックス−β（４３．５ｇ）およびＣＨ３ＳＯ２ＮＨ２（３ａ、３ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を用いて、（Ｒ）−１０ａに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム（３１．１ｇ）でクエンチした。精製後、４．５１ｇ（７８％）の（Ｓ）−１０ａを単離した。特性化データは、Fang, Q. K.; Han, Z.; Grover, P.; Kessler, D.; Senanayake, C. H.;
Wald, S. A., Tetrahedron: Asymmetry 2000, 1 1, 3659-3663で報告されたデータと同様である。
（Ｒ）−ｌ−フェニル−２−ヒドロキシプロパン−ｌ−オン（１０ｂ）の合成
【０１８５】
化合物１０ｂを、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール−水（１１０ｍＬ：１１０ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−フェンプロプ−１−エニルオキシ）ジメチルシラン（９ｂ、７．２ｇ、０．０２９ｍｏｌ）、ＡＤ−ミックス−β（４０．７ｇ）およびＣＨ３ＳＯ２ＮＨ２（２．８ｇ、０．０２９４ｍｏｌ）を用いて、（Ｒ）−１０ａに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム（２９．１ｇ）でクエンチした。精製後、２．４９ｇ（８０％）の表題生成物を単離した：  ［α］２０Ｄ  ＋８４．９°（ｃ  １．６、ＣＨＣ１３）；  1H NMR (CDCI3) δ 7.96-7.90
(m, 2H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 5.23-5.12 (m, 1H), 3.84 (d, 1H,
J= 6.3 Hz), 1.45 (d, 3H, J= 7.05 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ
202.4, 134.0, 133.4, 128.9, 128.7, 69.3, 22.3. C9H10O2.
（Ｒ）−ｌ−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−ｌ−オン（１０ｃ）の合成
【０１８６】
化合物（Ｓ）−１０ｃを、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール−水（１２０ｍＬ：１２０ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロフェニル）プロプ−１−エニルオキシ）ジメチルシラン（９ｃ、８．０ｇ、０．０３０ｍｏｌ）、ＡＤ−ミックス−β（４２．１ｇ）およびＣＨ３ＳＯ２ＮＨ２（２．９０ｇ、０．０３０１ｍｏｌ）を用いて、（Ｒ）−１０ａに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム（３０．１ｇ）でクエンチした。精製後、４．４ｇ（８７％）の表題生成物１０ｃを単離した：  ［α］２０Ｄ  ＋５８．１°（ｃ  ３．２、ＣＨＣ１３）；  1H NMR (CDCI3)δ 7.74-7.59
(m, 2H), 7.54-7.45 (m, lH), 7.37-7.28 (m, 1H), 5.19- 5.07 (m, lH), 1.76 (d, 1H,
J = 6.3 Hz), 1.46 (d, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 201.6,
164.9, 131.0, (d), 124.7, 121.3 (d), 115.8 (d), 69.9, 22.4. C9H9F02.
（Ｒ）−ｌ−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−ｌ−オン（１０ｄ）の合成
【０１８７】
化合物  ｌ０ｄを、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール−水（１７．５ｍＬ：１７．５ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモフェニル）プロプ−１−エニルオキシ）ジメチルシラン（９ｄ、１．１５ｇ、０．００３５ｍｏｌ）、ＡＤ−ミックス−β（４．９ｇ）およびＣＨ３ＳＯ２ＮＨ２（３３４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を用いて、（Ｒ）−１０ａに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム（３．５ｇ）でクエンチした。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製後、０．７００ｇ（８８％）の所望の生成物を単離した：  ［α］２０Ｄ  ＋６１．１°（ｃ  １．３、ＣＨＣ１３）；  1H NMR (CDCI3) δ 8.09-8.04
(m, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.39 (t, 1H, J= 8.0 Hz),
5.18-5.05 (m, 1H), 3.66 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 1.45 (d, 3H, J = 7.2 Hz); 13C
NMR (CDC13) δ 201.2, 136.8, 135.2, 131.6, 130.4, 127.1, 123.3, 69.5,
22.1. C9H9Br02.
（Ｒ）−ｌ−（ｍ−トリル）−２−ヒドロキシプロパン−ｌ−オン（１０ｅ）の合成
【０１８８】
化合物１０ｅを、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール−水（１１０ｍＬ：１１０ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−メチルフェニル）プロプ−１−エニルオキシ）ジメチルシラン（９ｅ、７．４ｇ、０．０２８ｍｏｌ）、ＡＤ−ミックス−β（３９．５ｇ）およびＣＨ３ＳＯ２ＮＨ２（２．７３ｇ、０．０２９４ｍｏｌ）を用いて、（Ｒ）−１０ａに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム（２８．３ｇ）でクエンチした。精製後、４．２ｇ（８５％）の所望の１０ｅを単離した：［α］２０Ｄ  ＋８３．９°（ｃ  ２．０、ＣＨＣ１３）；1H NMR (CDC13) δ 7.78-7.67
(m, 2H), 7.46-7.33 (m, 2H), 5.20-5.09 (m, 1H), 3.86 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 2.42
(s, 3H), 1.44 (d, 3H, J = 7.0 Hz); C NMR (CDCI3) δ 202.6, 138.8,
134.8, 133.5, 129.1, 128.7, 125.9, 69.4, 22.3, 21.4. C10H12O2.
（Ｒ）−ｌ−（３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−ｌ−オン（１０ｆ）の合成
【０１８９】
化合物１０ｆを、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール−水（１１０ｍＬ：１１０ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−メトキシフェニル）プロプ−１−エニルオキシ）ジメチルシラン（９ｆ、８．１ｇ、０．０２９ｍｏｌ）、ＡＤ−ミックス−β（４０．７ｇ）およびＣＨ３ＳＯ２ＮＨ２（２．８ｇ、０．０２９４ｍｏｌ）を用いて、（Ｒ）−１０ａに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム（２９．１ｇ）でクエンチした。精製後、４．２ｇ（８０％）の所望の１０ｆを単離した：［α］２０Ｄ  ＋７１．１°（ｃ  １．１、  ＣＨＣ１３）；  1H NMR (CDC13) δ 7.51-7.45
(m, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 5.19-5.09 (m, 1H), 3.87 (s, 3H),
3.76 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 1.45 (d, 3H, J = 7.1 Hz); 13C NMR (CDC13)
δ 202.3, 160.0, 134.7, 129.9, 121.1, 120.3, 1 13.1, 69.4, 55.5, 22.4. CioHi203.
（Ｒ）−ｌ−（３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−ｌ−オン（ｌ０ｇ）の合成
【０１９０】
化合物  ｌ０ｇを、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール−水（１１０ｍＬ：１１０ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ニトロフェニル）プロプ−１−エニルオキシ）ジメチルシラン（９ｇ、８．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）、ＡＤ−ミックス−β（３８ｇ）およびＣＨ３ＳＯ２ＮＨ２（２．６４ｇ、０．０２７７ｍｏｌ）を用いて、（Ｒ）−１０ａに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム（２７．４ｇ）でクエンチした。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製後、４．０ｇ（７５％）の所望の生成物を単離した：  ［α］２０Ｄ  ＋６３．８°（ｃ  １．３、ＣＨＣ１３）；  1H NMR (CDCI3) δ 8.80-8.74
(m, 1H), 8.52-8.44 (m, 1H), 8.31-8.24 (m, lH), 7.83-7.68 (m, 1H), 5.27-5.13 (m,
1H), 3.59 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 1.49 (d, 3H, J = 7.08 Hz); 13C NMR
(CDCI3) δ 200.4, 148.6, 134.9, 134.1, 130.2, 128.1, 121.6, 69.8,
21.9; C9H9N04.
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ｌ−（ナフタレン−ｌ−イル）プロパン−ｌ−オン（ｌ０ｈ）の合成
【０１９１】
化合物  ｌ０ｈを、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール−水（６０ｍＬ：６０ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ナフタレン−１−イル）プロプ−１−エニルオキシ）ジメチルシラン（９ｈ、４．５８ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、ＡＤ−ミックス−β（２１．４ｇ）およびＣＨ３ＳＯ２ＮＨ２（１．５ｇ、０．０１５８ｍｏｌ）を用いて、（Ｒ）−１０ａに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム（１５．３ｇ）でクエンチした。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製後、１．１５ｇ（３８％）の所望の生成物を単離し、２．１ｇの出発オレフィンを回収した。有効流率は７０％に上がった：  ［α］２０Ｄ  ＋１４０．２°（ｃ  ３．２、ＣＨＣ１３）；  1H NMR (CDC13) δ 8.51-8.46
(m, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.93-7.87 (m, lH), 7.80-7.75 (m, 1H),
7.66-7.48 (m, 3H), 5.30-5.17 (m, 1H), 3.96 (d, lH, J = 5.8 Hz), 1.36 (d, 3H, J=
7.1 Hz); 13C NMR (CDC13) δ 205.7, 134.1, 133.5, 132.5,
130.7, 128.7, 128.4, 127.7, 126.9, 125.5, 124.4, 71.2, 21.3; LCMS (ESI) m/z
201.2 [(M + H)+, M = C13H1202].
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ｌ−（ナフタレン−２−イル）プロパン−ｌ−オン（ｌ０ｉ）の合成
【０１９２】
化合物  ｌ０ｉを、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール−水（６０ｍＬ：６０ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ナフタレン−２−イル）プロプ−１−エニルオキシ）ジメチルシラン（９ｉ、４．７ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、ＡＤ−ミックス−β（２２．０ｇ）およびＣＨ３ＳＯ２ＮＨ２（１．５５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を用いて、（Ｒ）−１０ａに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム（１５．７ｇ）でクエンチした。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製後、２．５ｇ（８０％）の所望の生成物を単離した：  ［α］２０Ｄ  ＋１１５°（ｃ  ０．７、ＣＨＣ１３）；  1H MR (CDC13) δ 8.44 (s,
1H), 8.01-7.86-8.00 (m, 4H), 7.69-7.54 (m, 2H), 5.37-5.27 (m, 1H), 3.86 (d, 1H,
J = 6.5 Hz), 1.52 (d, 3H, J = 7.0 Hz); 13C NMR (CDC13) δ
202.3, 136.0, 132.4, 130.7, 130.5, 129.7, 129.0, 128.8, 127.9, 127.1, 124.0,
69.4, 22.5. C13H1202.
（Ｒ）−ｌ−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシブタン−ｌ−オン（ｌ０ｊ）の合成
【０１９３】
化合物  ｌ０ｊを、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール−水（４５ｍＬ：４５ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロフェニル）ブト−１−エニルオキシ）ジメチルシラン（９ｊ、３．７ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、ＡＤ−ミックス−β（１７．５ｇ）およびＣＨ３ＳＯ２ＮＨ２（１．２ｇ、０．０１２６ｍｏｌ）を用いて、（Ｒ）−１０ａに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム（１２．５ｇ）でクエンチした。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製後、２．２ｇ（７９％）の表題生成物を単離した：  ［α］２０Ｄ  ＋３１．４°  （ｃ  １．０，  ＣＨＣ１３）；  1H NMR (CDC13) δ 7.91-7.88
(m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.45 (t, 1H, J = 7.8 Hz),
5.06-4.98 (m, 1H), 3.60 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 2.04-1.87 (m, 1H), 1.70-1.51 (m,
1H), 0.94 (t, 3H, J = 7.4 Hz); 13C NMR (CDC13) δ 201.4,
135.8, 135.7, 134.2, 130.6, 128.9, 126.9, 74.5, 29.1, 9.2. C10H11ClO2.
（Ｒ）−ｌ−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシペンタン−ｌ−オン（１０ｋ）の合成
【０１９４】
化合物  ｌ０ｋを、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール−水（５０ｍＬ：５０ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロフェニル）ペント−１−エニルオキシ）ジメチルシラン（９ｋ、４．１ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、ＡＤ−ミックス−β（１８．５ｇ）およびＣＨ３ＳＯ２ＮＨ２（１．３ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を用いて、（Ｒ）−１０ａに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム（１３．２ｇ）でクエンチした。精製後、２．４ｇ（７７％）の所望の生成物を単離した：  ［α］２０Ｄ  ＋３３．３°（ｃ  １．１、ＣＨＣ１３）；  1H NMR (CDC13) δ 7.91-7.87
(m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.63-7.17 (m, 1H), 7.45 (t, 1H, J = 7.6 Hz),
5.08-5.00 (m, 1H), 3.58 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.61-1.35 (m,
3H), 0.93 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 13C NMR (CDC13) δ 201.1,
135.4, 133.8, 130.2, 128.6, 126.5, 73.2, 37.8, 18.2, 13.8. C11H13C102.
メチル（２Ｒ）−２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシプロピオネート）（１４）の合成
【０１９５】
Damaj, M. I.; Fei-Yin, M.; Dukat, M.; Glassco, W.; Glennon, R. A.;
Martin, B. R., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 1058-1065で報告された手順の変法に従って、無水ＣＨ２Ｃ１２（２００ｍＬ、０．２５Ｍ）中のメチル−（Ｒ）−ラクテート（１３）（５．２０ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．８ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（６．１０ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）で、Ｎ２雰囲気下で、処理した。０℃で２０分間撹拌後、反応混合物を濃縮して、桃色油残渣を生じた。溶離液としてＣＨ２Ｃ１２を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理して、９．１５ｇ（７７％）の１４を薄桃色油として得た。特性化データは、前記報告と同様である：３１  ［α］２５Ｄ  ＋４０．５°（ｃ  １．０、ＣＨＣ１３）；  1H NMR (CDC13) δ 5.27 (q,
1H, J = 6.9 Hz), 3.85 (s, 3H), 1.71 (d, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR
(CDC13) δ 167.8, 79.9, 53.3, 18.0; LCMS (ESI) m/z 240.1 [(M + 4H)+,
M = C5H7F305S].
（５Ｓ）−３，５，５−トリメチルモルホリン−２−オン（１５）の合成
【０１９６】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のトリフレート１４（５．００ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で、−４０℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−アミノ−２−メチル−ｌ−プロパノール（２．５倍、４．６８ｇ、０．０５２５ｍｏｌ）の溶液で処理した。−４０℃で２時間撹拌後、反応混合物を徐々に０℃に、次いで室温に温めて、一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で処理した。有機相を洗浄し（水、ブライン）、分離し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。水性層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を分離し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。有機抽出物を併合し、濃縮して、黄色油を得た。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：２）対ＥｔＡＯｃを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，８８ｇ（６３％）の１５を淡黄色油油として得た：［α］２３Ｄ−７５°（ｃ  １．０、ＣＨＣｌ３）；  !H NMR (CDC13) δ 4.11 (s,
2H), 3.71 (q, 1H, J = 6.8), 1.39 (d, 3H, J= 6.8 Hz), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s,
3H); 13C NMR (CDC13) δ 229.2, 77.6, 49.5, 49.3, 27.2,
24.2, 18.4;  ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  １４４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋、  Ｍ＝Ｃ７Ｈ１３ＮＯ２］；  分析値（Ｃ７Ｈ１３ＮＯ２）  計算値：  Ｃ５８．７２、Ｈ９．１５、Ｎ９．７８；  実測値：  Ｃ５８．６０、Ｈ９．３５、Ｎ９．７９。注：  ｌＲ  ＮＭＲデータは、ラセミ化合物に関して文献で報告されたデータと同様である(Koch, T. H.; Olesen, J. A.; DeNiro, J., J. Am. Chem. Soc. 1975, 97,
(25), 7285-7288)。
実施例２．  生物学的試験
ａ）in vitro試験
【０１９７】
細胞株および培養：  ヒトＤＡＴ、ＮＥＴまたはＳＥＲＴを安定的に発現するヒト胚性腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞を、Eshleman, A. J.; Carmolli, M.; Cumbay, M.; Martens, C. R.; Neve, K.
A.; Janowsky, A., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 289, (2), 877-885に以前に記載されたように保持した。特異的、機能的ヒトｎＡＣｈＲ亜型を天然にまたは非相同的に発現するいくつかのヒト細胞株を用いた。ＴＥ６７１／ＲＤ系統の細胞は、筋肉型ｎＡＣｈＲ（α１β１γδ−またはαｌ＊−ｎＡＣｈＲ）を天然に発現し、そしてＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞は自律性α３β４＊−ｎＡＣｈＲｓ（α３、β４、おそらくはα５、そして時としてβ２サブユニットを含有）を天然で発現する。ＳＨ−ＥＰ１上皮細胞株の異なるクローンは、哺乳動物の脳において最も豊富な、高親和性ニコチン結合ｎＡＣｈＲであると考えられるα４β２−ｎＡＣｈＲ、または別の考え得る脳ｎＡＣｈＲ亜型であるα４β４−ｎＡＣｈＲを非相同的に発現するよう工学処理されている（それぞれ、ＳＨ−ＥＰｌ−ｈα４β２またはα４β４細胞）。これらの細胞を、低継代数（われわれの凍結ストックから１〜２６）培養として保持して、ネイティブまたは上記のような非相同的発現ｎＡＣｈＲの安定的発現を保証した（Lukas, R. J.; Fryer, J. D.; Eaton, J. B.; L., G. C, Some methods for
studies of nicotinic acetylcholine receptor pharmacology, in Nicotinic
receptors and the Nervous System, Levine, E. D., Ed. CRC Press: Boca Raton,
2002; pp 3-27参照（この記載内容は参照により本明細書中で援用される））。血清補充培地中で、適正集密培養１／３００（ＴＥ６７１／ＲＤ）、１／５（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ）または１／２０（トランスフェクト化ＳＨ−ＥＰ１）により分割することにより、週１回、細胞を継代して、対数期増殖を保持した。
【０１９８】
輸送体検定：  （２Ｓ，３Ｓ）−４ａ類似体  ４ｂ〜４ｖおよび比較化合物５および６を、ヒトＤＡ輸送体、［（ｈ）ＤＡＴ］、５ＨＴ輸送体［（ｈ）ＳＥＲＴ］またはＮＥ輸送体［ｈ（ＮＥＴ）］を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞中への［３Ｈ］ドーパミン（［３Ｈ］ＤＡ）、［３Ｈ］セロトニン（［３Ｈ］５ＨＴ）および［３Ｈ］ノルエピネフリン（［３Ｈ］ＮＥ）の取込みを抑制するそれらの能力に関して、以前に報告されたものと同様の方法を用いて、評価した（例えば、Damaj, M. I.; Carroll, F. I.; Eaton, J. B.; Navarro, H. A.; Blough,
B. E.; Mirza, S.; Lukas, R. J.; Martin, B. R., Mol. Pharmacol. 2004, 66, (3),
675-682およびEshleman, A.
J.; Carmolli, M.; Cumbay, M.; Martens, C. R.; Neve, K. A.; Janowsky, A., J.
Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 289, (2), 877-885（これらの記載内容はともに、参照により本明細書中で援用される）参照）。結果を、表４に示す。
【０１９９】
化合物  ２（ブプロピオン）は、ドーパミン再取込みを抑制し（ＩＣ５０＝６６０ｎＭ）、これが、ドーパミンのシナプスレベルおよび推定報酬を増大する。化合物  （２Ｓ，３Ｓ）−４ａ（ＩＣ５０＝６３０ｎＭ）は、ＤＡ取込み抑制の抑制に際しては２と同様に有効であるが、しかし（２Ｒ，３Ｒ）−４ａ（ＩＣ５０＞１０μΜ）はそうではない。化合物  ２は、ノルエピネフリン再取込みも抑制し（ＩＣ５０＝１８５０ｎＭ）、これがノルエピネフリンのシナプスレベルを増大する。興味深いことに、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａ（ＩＣ５０＝２４１ｎＭ）は、ＮＥ取込みの抑制においては２より７．７倍強力であるが、しかし（２Ｒ，３Ｒ）−４ａ（ＩＣ５０＝９９００ｎＭ）はそうではない。２もそのヒドロキシ代謝産物も、セロトニン（５ＨＴ）取込みの阻害薬としては活性でない（ＩＣ５０＞１０μΜ）。
【０２００】
試験した新規のヒドロキシブプロピオン類似体の中で、プロピル伸長鎖型４ｔおよび（±）−３’，４’−ジクロロフェニル誘導体（±）−４ｎ型の（２Ｓ，３Ｓ）−４ａ（それぞれ、３０および７０ｎＭのＩＣ５０値を有する）、エチル伸長鎖型４ｓ（ＩＣ５０＝２０４ｎＭ）、４−クロロフェニル類似体  ４ｉ（ＩＣ５０＝２８５ｎＭ）、ならびに２−ナフチル誘導体  ４ｒ（ＩＣ５０＝４５３ｎＭ）は、ＤＡ取込みの抑制薬として（２Ｓ，３Ｓ）−４ａ（ＩＣ５０＝６３０ｎＭ）より高い効力を有する。
【０２０１】
ＮＥ取込み抑制に関する活性については、エチルおよびプロピル伸長鎖型４ｓおよび４ｔ（ＩＣ５０値：それぞれ４３ｎＭおよび３１ｎＭ）、（±）−３’，４’−ジクロロフェニル誘導体（±）−４ｎ（ＩＣ５０＝１１４ｎＭ）および３’，５’−ジフルオロ類似体４ｏ（ＩＣ５０＝１５１ｎＭ）は、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａ（ＩＣ５０＝２４１ｎＭ）より強力である。
【０２０２】
５ＨＴ取込みの抑制に関してマイクロモル以下のＩＣ５０値を有した類似体は、（±）−３’，４’−ジクロロフェニル類似体（±）−４ｎ（ＩＣ５０＝３６０ｎＭ）および２−ナフチル類似体  ４ｒ（ＩＣ５０＝３３４ｎＭ）だけであった。（２Ｓ，  ３Ｓ）−４ａ、（２Ｒ，３Ｒ）−４ａおよび１６の類似体は、ＳＥＲＴで不活性であった。残りの類似体は、１５６０ｎＭより大きいＩＣ５０値を有した。
【０２０３】
化合物  ２は、ＮＥ取込みを上回るＤＡでの抑制に関する〜３倍の選択性を有し、５ＨＴ取込みの抑制では不活性である。  Ｎｅｉｔｈｅｒ  （２Ｒ，３Ｒ）−４ａも（２Ｓ，３Ｓ）−４ａも、５ＨＴ取込みに関する活性を示さない。化合物  （２Ｒ，３Ｒ）−４ａの不十分な活性は、全体的に、その輸送体選択性についての論評を排除する。他方で、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａは、２に比して取込み選択性の逆のＤＡ／ＮＥ抑制を有し、ＤＡを上回るＮＥの取込みの抑制に関する〜３倍選択性を示す。２−ナフチル類似体  ４ｒのみが、ＤＡおよびＮＥ取込み抑制に関する４５３および１５７０ｎＭと比較して、ＳＥＲＴ（ＩＣ５０＝３３４ｎＭ）に関する選択性を示す。類似体  ４ｂ〜４ｇ、４１〜４ｍ、４ｏ〜４ｑ、４ｓおよび４ｕ〜４ｖは、ＤＡ取込みを上回るＮＥの抑制に関する選択性を（２Ｓ，３Ｓ）−４ａと共有し、ＤＡ取込みを上回るＮＥの抑制に関する選択性は、３’−メトキシフェニル類似体  ４ｆ、エチル伸長類似体  ４ｓ  およびＮ−メチル−４’−クロロフェニル類似体  ４ｖ（各々５倍）、３’，５’−ジフルオロ類似体  ４ｏおよびＮ−メチル類似体  ４ｕ（７〜８倍）ならびに３’−ニトロフェニル  ４ｇ（１０倍）およびナフチル類似体  ４ｑ（２４倍）に関して最高である。しかしながら、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａに比して、  ｏｎｌｙ  ４ｓ  ａｎｄ  ４ｏ  のみが、ＮＥ取込み抑制におけるより高い効力とＤＡ取込み抑制を上回るＮＥに関する選択性との組合せを有する。プロピル伸長鎖類似体  ４ｔは、モノアミン輸送体標的の各々で（２Ｓ，３Ｓ）−または｛２Ｒ，３Ｒ）−４ａよりはるかに高い効力を有するが、しかしそれは、ΝΕおよびＤＡ取込み抑制に関して本質的に等効力である（ＩＣ５０＝３１および３０ｎＭ）。ＮＥ取込みを上回るＤＡの抑制に関する選択性を有する試験類似体は［（±）−３’，４’−ジクロロフェニル類似体  （±）−４ｎにより示されるＮＥおよび５ＨＴ抑制を上回るＤＡに関する小優位を考慮に入れない］、４’−クロロフェニル類似体  ４ｉまたは４’−メチルフェニル類似体  ４ｊおよび２−ナフチル類似体（４ｒ）（３〜５倍）だけである。しかしながら、４ｒに反して、構造的に関連する１−ナフチル  類似体（４ｑ）は、ＤＡ取込みを上回るＮＥの抑制に関する２４倍の選択性を有する。したがって、アルキル伸長ならびにフェニル置換は、モノアミン輸送体に関するｔｈｅ  ヒドロキシブプロピオン類似体の抑制効力および選択性に影響を及ぼし得る。
【０２０４】
ｎＡＣｈＲ機能的検定：  化合物  （２Ｓ，３Ｓ）−４ａおよび類似体  ４ｂ〜４ｖならびに５および６を、さらにまた、α３β４＊−、α４β２−、α４β４−およびα１＊−ｎＡＣｈＲの機能的応答を拮抗するそれらの能力に関して、従来報告されている方法に下記の変法を加えて用いて評価した（Damaj, M. I.; Carroll, F. I.;
Eaton, J. B.; Navarro, H. A.; Blough, B. E.; Mirza, S.; Lukas, R. J.; Martin,
B. R., Mol. Pharmacol. 2004, 66, (3), 675-682参照）。ヒト細胞株により天然にまたは非相同的に発現される多様なヒトｎＡＣｈＲ亜型の機能に及ぼすヒドロキシブプロピオン  類似体  ４ｂ〜４ｖならびに５および６の作用を、用いられる細胞におけるｎＡＣｈＲ機能に関してのみ特異的である８６Ｒｂ＋流出検定を用いて査定した。
【０２０５】
低刺激性トリプシン処理(Irvine Scientific,Santa Ana, CA)および粉砕により、または（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞に関して）粉砕単独により、１００ｍｍプレートから集密で細胞を収穫し、その後、完全培地中に懸濁し、１．２５〜２集密  １００ｍｍプレート／２４−ウェルプレート（Falcon；〜１００〜１２５μｇの総細胞タンパク質／ウェル（５００ｕＬ容積中））の密度で均一に播種した。細胞が接着した後（一般的に一晩、しかし４時間以上後）、培地を除去し、２５０μＬ／ウェルの完全培地（〜３５０，０００ｃｐｍの８６Ｒｂ＋を補足(PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Boston, MA)）と入れ替えて、チェレンコフ計数(TriCarb 1900 液体シンチレーション分析器、５９％効率；PerkinElmer Life Sciences)を用いて、４０％効率で計数した。
【０２０６】
少なくとも４時間後、典型的には一晩後、「フリップ・プレート」技法を用いて８６Ｒｂ＋流出を測定した（Lukas, R. J.; Fryer, J. D.; Eaton, J. B.; L., G. C, Some methods for
studies of nicotinic acetylcholine receptor pharmacology, in Nicotinic
receptors and the Nervous System, Levine, E. D., Ed. CRC Press: Boca Raton,
2002; pp 3-27（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）参照）。要するに、「細胞プレート」の各ウェルからの８６Ｒｂ＋負荷培地の全量の吸引後、細胞を含有する各ウェルを２ｍＬの新鮮な８６Ｒｂ＋流出緩衝液（１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭグルコース、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回すすいで、細胞外８６Ｒｂ＋を除去した。吸引により残留すすぎ緩衝液を除去した後、フリップ・プレート技法を再び用いて、  ｔｏ  ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｉｎｔｒｏｄｕｃｅ  １．５ｍＬの新鮮な流出緩衝液（指示最終濃度で選り抜きの薬剤を含有）を２４−ウェル「流出物／薬剤プレート」から細胞プレートのウェル中に同時に導入した。５分間インキュベーション後、溶液を流出物／薬剤プレートに「フリップ」し戻して、細胞プレート中のあらゆる残りの緩衝液を吸引により除去した。細胞プレート中に残存する細胞を溶解し、１．５ｍＬの０．１Ｍ  ＮａＯＨ、０．１％ドデシル硫酸ナトリウムを各ウェルに付加することにより懸濁させた。次に、ウェル間で混ざり合うのを最小限にするために、各ウェル中に挿入物（Wallac 1450-109）を配置した後、各ウェル中の懸濁液をチェレンコフ計数に付した（Wallac Micobeta Trilux 1450；２５％効率）。
【０２０７】
品質管理および標準化目的のために、細胞プレートおよび流出物／薬剤プレート中の８６Ｒｂ＋の合計を決定して、物質平衡（すなわち、流出物薬剤プレート中に放出される８６Ｒｂ＋と細胞プレート中に残存する８６Ｒｂ＋の合計は、各ウェルに関して同じであった）を確証した。これは、８６Ｒｂ＋流出は、負荷８６Ｒｂ＋の絶対項で測定しても、パーセンテージとして測定しても同一である、ということを保証した。同様に、細胞プレートおよび流出物／薬剤プレート中の８６Ｒｂ＋の合計は、８６Ｒｂ＋負荷の効率（細胞中に実際に負荷された適用８６Ｒｂ＋のパーセンテージ）も確定した。
【０２０８】
対照、総８６Ｒｂ＋流出を、完全有効濃度のカルバミルコリンのみ（１ｍＭ：ＳＨ−ＥＰｌ−ｈα４β２、ＳＨ−ＥＰｌ−ｈα４β４細胞またはＴＥ６７１／ＲＤ細胞に関して；３ｍＭ：ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞に関して）の存在下で査定した。対照、非特異的８６Ｒｂ＋流出を、完全有効濃度のカルバミルコリン＋１００μＭのメカミルアミンの存在下で（作動薬誘導性および自発的ｎＡＣｈＲ媒介性イオン流動の完全遮断を提供する）、または流出緩衝液単独の存在下で、測定した。非特異的流出のどちらの確定も等価であった。次いで、特異的流出を、全体的および非特異的８６Ｒｂ＋流出間の対照試料における差として捉えた。異なる濃度で試験薬剤のみを含有する試料を用いて、試験薬剤の任意の内因性作動薬活性を確かめ、そして非特異的流出を差し引いた後、試験薬剤無含有対照試料における特異的流出に標準化した。所定のｎＡＣｈＲ亜型に単独で曝露される場合、最大機能の８０〜９０％を刺激する（すなわち、ＥＣ８０〜ＥＣ９０値）濃度での（すなわち、４６０μＭ：ＴＥ６７１  ＲＤ細胞；２ｍＭ：ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞；２００μΜ：ＳＨ−ＥＰｌ−ｈα４β２または−α４β４細胞）全的作動薬、ならびに示された濃度での試験薬剤を含有する試料において、カルバミルコリン惹起性８６Ｒｂ＋流出の拮抗作用を査定した。非特異的流出を差し引いた後、結果を、対照試料における特異的イオン流動に標準化した。拮抗作用の機序についての試験のために、指示濃度単独での、またはｎＡＣｈＲ機能の抑制に関するそのＩＣ５０値に近い試験リガンドの濃度の存在下での全的作動薬、カルバミルコリンを含有する試料を用いて、濃度−応答曲線を得た。他の試験では、細胞を、１時間（８６Ｒｂ＋負荷の最後の１時間の間）、または１日（薬剤前処理の最後の４時間の間に生じる８６Ｒｂ＋負荷とともに）、類似体に予備曝露した後、ｎＡＣｈＲ機能に及ぼす作用を、類似体を除去した後に（細胞外８６Ｒｂ＋除去中）、あるいは薬剤の継続的存在下で、査定した。
【０２０９】
イオン流動検定結果を、プリズム（GraphPad）を用いて、ヒルの方程式  Ｆ＝Ｆｍａｘ／（１＋（Ｘ／Ｚ）ｎ）に適合させた（式中、Ｆは、対照のパーセンテージとしての試験試料特異的イオン流動であり；Ｆｍａｘは、試験薬剤の非存在下での特異的イオン流動であり（すなわち、対照試料に関する値）；Ｘは、試験リガンド濃度であり；Ｚは、ＥＣ５０（作動薬に関してはｎ＞０）またはＩＣ５０（拮抗薬に関してはｎ＜０）であり；そしてｎはヒル係数である）。濃度−イオン流動応答曲線はすべて、単純且つ良適合性で、曲線当てはめにより最大および最小イオン流動値を確定させるが、しかし、拮抗薬が弱機能効力を有する場合は、最小イオン流動は対照の０％に設定された。試験リガンド拮抗作用査定のために用いられる作動薬濃度は  Ｎｏｔｅ  ｔｈａｔ  ｂｅｃａｕｓｅ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｕｓｅｄ  ｆｏｒ  ｔｅｓｔ  ｌｉｇａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ  ｗｅｒｅ  ＥＣ８０〜ＥＣ９０値であったため、最低濃度の試験拮抗薬であっても、完全有効濃度の作動薬に曝露された姉妹試料で別個に確定した場合、データのすべてが特異的流出の１００％に近づくわけではない、ということに留意されたい。結果を、下記の表４に示す。
【０２１０】
２（ＩＣ５０＝７．９ｎＭ）に比して、（２Ｒ，３Ｒ）−４ａは、αｌ＊−ｎＡＣｈＲ（ＩＣ５０＝７．６ｎＭ）で匹敵する活性を有するが、しかし（２Ｒ，３Ｒ）−４ａは、α４β２−およびα４β４−ｎＡＣｈＲでのその相互作用においてはより弱いが、しかしそれは、α３β４＊−ｎＡＣｈＲでの作用に関して２の選択性を保持する。前記のように、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａは、２に比して変更されたｎＡＣｈＲ機能的抑制プロフィールを有し、これは、α４β２−ｎＡＣｈＲでのより高い効力（ＩＣ５０＝３．３μΜ；これと比較して、２に関しては、１２μΜ）、ならびにα４β２−ｎＡＣｈＲに関しては他のｎＡＣｈＲを上回るより高い選択性（〜３倍）を示している。
【０２１１】
（２Ｒ３Ｒ）−４ａおよび（２Ｓ，３Ｓ）−４ａ（ＩＣ５０値：それぞれ６．５および１１μΜ）に比して、３’−デスクロロフェニル−類似体  ４ｂ、ならびに３’−メチルフェニルおよび４’−メチルフェニル−類似体  ４ｅおよび４ｊは、α３β４＊−ｎＡＣｈＲで匹敵する抑制効力を有する（ＩＣ５０＝８．５〜８．９μΜ）。これに対比して、α３β４＊−ｎＡＣｈＲでのわずかに高い効力が、３’−ブロモフェニル  ４ｄ、３’−クロロフェニル−４−（Ｎ−メチル）  ４ｕ、エチルおよびプロピル鎖伸長類似体  ４ｓおよび４ｔ、４’−クロロ  ４ｉ、３’，５’−ジクロロフェニル  ４ｐ、１−ナフチル  ４ｑ、および４’−クロロ−４−（Ｎ−メチル）  ４ｖ類似体（ＩＣ５０＝３．２〜６．５μΜ）に関して認められる。α３β４＊−ｎＡＣｈＲでわずかに高い作動薬効力を有するのは（±）−３’，４’−ジクロロフェニル類似体、（±）−４ｎおよび２−ナフチル類似体  ４ｒ（ＩＣ５０値：それぞれ２．６および２．０μΜ）であるが、しかしα３β４＊−ｎＡＣｈＲで２（１．８μΜ  ＩＣ５０）より高い効力を有する唯一の類似体はビフェニル  類似体  ４Ｉ（ＩＣ５０＝１．３μΜ）である。これらの類似体に関しては、αｌ＊−ｎＡＣｈＲ機能の抑制に関するＩＣ５０値は、より高い（＞３３μΜ：４ｂ、４ｅ、４ｕおよび４ｖ）か、あるいは（２Ｓ，３Ｓ）−４ａまたは（２Ｒ，３Ｒ）−４ａ（それぞれ２８または７．６  μΜ）によるαｌ＊−ｎＡＣｈＲの抑制に関するＩＣ５０値の範囲である（５．９〜１９μΜ：４ｄ、４ｉ〜４ｊ、４ｌ、（±）−４ｎ、４ｐ〜４ｔ）。
【０２１２】
絶対項では、３’−ブロモフェニル−（４ｄ）、３’−フルオロフェニル−（４ｃ）、ビフェニル  ４ｌおよびエチル伸長鎖類似体  ４ｓは、α４β２−ｎＡＣｈＲでは、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａより高い抑制効力を有する（それぞれ、３．３μＭに比して、０．５５、１．３、１．８および２．９のＩＣ５０値）。
【０２１３】
試験した類似体のうち、４ｉ〜４１、（±）−４ｎ、４ｐ〜４ｑ、４ｔおよび４ｖならびに２−ナフチル誘導体  ４ｒは、α３β４＊−ｎＡＣｈＲに関して他のｎＡＣｈＲ亜型を上回る２と同様の選択性を有する（しかし、決して４倍より高くない。但し、４ｖは〜９倍の選択性を有する）。（２Ｒ，３Ｒ）−４ａは、αｌ＊−ｎＡＣｈＲを上回ってα３β４＊−ｎＡＣｈＲに関して選択的であることはほとんどないが、しかしα４β２−ｎＡＣｈＲを約５倍上回るα３β４＊−ｎＡＣｈＲに関する選択性を有する。試験したすべての類似体のうち、４ｂ〜４ｅ、４ｇ〜４ｈ、４ｏおよび４ｓは、他のｎＡＣｈＲ亜型を上回るα４β２−ｎＡＣｈＲに関する選択性を有する。化合物  ４ｆ、４ｍおよび４ｕは、α４β２−およびα３β４＊−ｎＡＣｈＲでほぼ等効力である。別の見方から、ラセミ３’，４’−ジクロロ（±）−４ｎ（〜８倍）および４’−クロロ−４−（Ｎ−メチル）  ４ｖ（〜９倍）だけが、（２Ｒ，３Ｒ）−４ａ（〜５倍）または２（〜６．７倍）より高い、α４β２−ｎＡＣｈＲを上回るα３β４＊−ｎＡＣｈＲに関する選択性を有する。３’−フルオロフェニル  ４ｃ（〜１２倍）、３’−ブロモフェニル  ４ｄ（〜６倍）および３’−ニトロフェニル  ４ｇ（〜３倍）類似体は、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａ（〜３倍）より良好な、または匹敵する他のｎＡＣｈＲ亜型を上回るα４β２−ｎＡＣｈＲに関する選択性を有する。
【０２１４】
αｌ＊−、α３β４＊−、α４β２−またはα４β４−ｎＡＣｈＲで作動薬と同様の活性を有する類似体はないが、それは、〜５ｎＭから１００μＭまでの濃度でのこれらのリガンド単独の存在下での８６Ｒｂ＋流出（データは示されていない）が、流出緩衝液のみに曝露された細胞における応答と区別できないためであった。
【０２１５】
ＤＡ取込み抑制を上回るＮＥの抑制に関する〜３倍の選択性、ならびにα４β２−ｎＡＣｈＲ機能を上回るＮＥ取込み抑制の抑制に関する〜１４倍の選択性を有する（２Ｓ，３Ｓ）−４ａに比した輸送体およびｎＡＣｈＲ全体の抑制効力を比較した。興味深いことに、  ＮＥ取込み抑制（〜１．７倍）を上回る、またはＤＡ取込み抑制（〜６倍）を上回るα４β２−ｎＡＣｈＲの抑制に関する絶対選択性（ならびにＤＡ取込みを卯ｗ回るＮＥの抑制に関する〜３．６倍の選択性）への変化が、３’−ブロモフェニル  ４ｄに関して認められる。ビフェニル類似体  ４１に関するアルファ４β２−ｎＡＣｈＲ機能の抑制に関する選択性におけるさらに顕著な増大が認められる（ＤＡ取込み抑制を＞５倍上回る、そしてＮＥ取込み抑制を６倍上回る）が、しかしながらこれは、α４β２−ｎＡＣｈＲを上回るα３β４＊−ｎＡＣｈＲの抑制に関してわずかに選択的である。
【０２１６】
α４β２−ｎＡＣｈＲ機能を上回るＮＥ取込み抑制の抑制に関する選択性は、類似体  ４ｃ（〜１．７倍）、４ｈ（〜３倍）、４ｆ（〜３．３倍）、４ｇおよび４ｒ（〜４倍）、４ｅ（〜５．３倍）ならびに４ｂ（〜１２倍）に関して、そして類似体  ４ｐ（〜４．５倍）に関して、低減される。逆に、α４β２−ｎＡＣｈＲ機能を上回るＮＥ取込みの抑制に関する選択性の増大が、４ｔ（〜２４０倍）、（±）−４ｎ（〜１７５倍）、４ｖ（８０倍）、４ｓ（〜６７倍）および４ｏ（４２倍）に関して認められるが、しかし、α４β２−ｎＡＣｈＲ機能の代わりのα３β４＊−ｎＡＣｈＲの抑制を上回るＮＥ取込みの抑制に関する選択性は、４ｔ、（±）−４ｎおよび４ｖに関しては低い（ぞれぞれ〜１５４−倍、２３倍および９倍；４ｔは、ＤＡおよびＮＥ取込み抑制に関して匹敵する活性を有することを思い起こすべし）。ＮＥ取込みを上回るＤＡの抑制に関するその選択性は重要でないが、しかし（±）−４ｎは、α３β４＊−ｎＡＣｈＲを上回るＤＡ取込みの抑制に関する〜３７倍の選択性、ならびにα４β２−ｎＡＣｈＲを＞２８５倍上回るＤＡ取込みの抑制に関する選択性を有する。４ｒおよび４ｐに関して、α３β４＊−ｎＡＣｈＲ機能を上回るＮＥ取込みの抑制に関する選択性は重要でない（それぞれ１．３倍および１．６倍）が、しかしビフェニル  ４１は、ＮＥ取込みを上回るα３β４＊−ｎＡＣｈＲの抑制に関する７．９倍選択性を有し、（２Ｒ，３Ｒ）−４ａ（〜１．５倍）に関して観察される選択性を超えている。
表４．  ヒドロキシブプロピオン類似体に関するモノアミン取込みおよびｎＡＣｈＲ機能の抑制
【化２１】
0005952267.tif 000039
【表４】
0005952267.tif 000040
0005952267.tif 000041
0005952267.tif 000042
【０２１７】
リガンドがヒトｎＡＣｈＲでの拮抗薬のような活性を有するか否かを査定するためも、８６Ｒｂ＋流出検定を用いた。選択リガンド（２Ｓ，３Ｓ）−４ａ、４ｄ、４ｃおよび４ｇ（図１）ならびに（２Ｒ，３Ｒ）−４ａ、４ｓ、４ｕおよび４ｔ（図２）に関する代表的濃度−応答曲線は、in vitro抑制プロフィールを例証する（表４も参照）。
【０２１８】
図１は、受容体亜型特異的な、ＥＣ８０ＥＣ９０濃度の全的作動薬カルバミルコリンが、単独でまたは指示濃度（横座標、対数モル）の（２Ｓ，３Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン［（２Ｓ，３Ｓ）−４ａ］またはその類似体（化合物４ｄ、４ｃおよび４ｇ）の存在下で（上記）、存在する場合の、ヒト細胞株で天然にまたは非相同的に発現される機能的ヒト筋肉型α１β１γδ−ｎＡＣｈＲ（●）、ガングリオン性α３β４＊−ｎＡＣｈＲ（○）、α４β２−ｎＡＣｈＲ（▲）またはα４β４−ｎＡＣｈＲ（▽）に関して確定された特異的８６Ｒｂ＋流出（縦座標；対照のパーセンテージ）を示す。平均マイクロモルＩＣ５０値および平均マイクロモルＩＣ５０値の乗法／除法因数としてのＳＥＭを、表４に示す。図２は、受容体亜型特異的な、ＥＣ８０〜ＥＣ９０濃度の全的作動薬カルバミルコリンが、単独でまたは指示濃度（横座標、対数モル）の（２Ｓ，３Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン［（２Ｒ，３Ｒ）−４ａ］またはその類似体（化合物４ｓ、４ｕおよび４ｔ）の存在下で（上記）、存在する場合の、ヒト細胞株で天然にまたは非相同的に発現される機能的ヒト筋肉型α１β１γδ−ｎＡＣｈＲ（●）、ガングリオン性α３β４＊−ｎＡＣｈＲ（○）、α４β２−ｎＡＣｈＲ（▲）またはα４β４−ｎＡＣｈＲ（▽）に関して確定された特異的８６Ｒｂ＋流出（縦座標；対照のパーセンテージ）を示す。平均マイクロモルＩＣ５０値および平均マイクロモルＩＣ５０値の乗法／除法因数としてのＳＥＭを、表４に示す。
【０２１９】
すべての症例における拮抗作用が非競合的に媒介されたことを示す他の試験はここでは示されていないが、この場合、〜ＩＣ５０濃度の類似体の存在下での作動薬濃度−イオン流動応答曲線は、類似体の非存在下で得られた応答曲線に比して作動薬の効力減少を示し、その作動薬見掛けのＥＣ５０値は類似体の存在により影響を受けなかった。
ｂ）  in vivo試験
【０２２０】
化合物  （２Ｓ，３Ｓ）−４ａ類似体  ４ｂ〜４ｖならびに５および６も、Damaj, M. I.; Carroll, F. I.; Eaton, J.
B.; Navarro, H. A.; Blough, B. E.; Mirza, S.; Lukas, R. J.; Martin, B. R., Mol.
Pharmacol. 2004, 66, (3), 675-682に以前記載されたような短期ニコチン投与に対する行動的応答を拮抗するそれらの能力に関して評価した。試験を以下で説明し、結果を表５に示す。
【０２２１】
行動：  全動物実験を、実験室動物の管理および使用に関するＮＩＨ指針ならびに研究機関動物管理および使用委員会指針に従って実行した。
【０２２２】
動物：Harlan
(Indianapolis, IN)から入手した雄の癌研究所（ＩＣＲ）マウス（体重２０〜２５ｇ）を、試験を通して用いた。動物を、実験動物管理評価認定協会承認施設に収容し、１群６匹で入れて、餌および水を自由に摂取させた。試験は、バージニアコモンウェルス大学の研究機関動物管理しよう委員会により承認された。 
【０２２３】
テール・フリック試験：  脊髄レベルで媒介される疼痛に関する抗侵害受容を、D’Amour, F. E.;
Smith, D. L., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1941, 72, 74-79（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）のテール・フリック法により査定した。要するに、放射熱源を尾の上部に向けながら、マウスを軽度に拘束した。組織損害を最小限にするために、最大１０秒の待ち時間を置いた。熱源から尾を取外すための待ち時間を、各動物に関して記録した。処置前に、各マウスに関して対照応答（２〜４秒）を確定し、薬剤投与後に、試験待ち時間を確定した（鎮痛薬としてのニコチン：２．５ｍｇ／ｋｇで皮下投与後５分；ニコチン媒介性抗侵害受容を遮断する能力を査定するための生理食塩水またはブプロピオン類似体への曝露後１５分にニコチン投与）。
【０２２４】
抗侵害受容性応答を、最大可能作用のパーセンテージ（％ＭＰＥ）として算定した。この場合、％ＭＰＥ＝［（試験対照）／（１０対照）］×１００。
【０２２５】
ホットプレート試験：  上脊髄レベルで媒介される疼痛応答の査定のために、５５℃に保持されたホットプレート(Thermojust Apparatus)上の１０ｃｍ幅ガラスシリンダー中にマウスを入れた。組織損害を最小限にするために、ホットプレートへの最大曝露を４０秒とした。対照待ち時間(動物が跳び上がるかまたはその脚を舐めるまでの時間；典型的には８〜１２秒)の測定を、各マウスに関して少なくとも１０秒間置いて２回適用した刺激に関して実行した。試験薬剤投与後の抗侵害受容性応答を確定し、％ＭＰＥ（ここで、％ＭＰＥ＝［（試験待ち時間（秒）−対照待ち時間（秒））／（４０秒−対照待ち時間（秒））×１００］）として算定した。各薬剤条件に関して、８〜１２匹の群を用いた。ニコチン投与の１５分前に、生理食塩水またはブプロピオン代謝産物で前処置したマウスにおいて、拮抗作用試験を実行した。次いで、２．５ｍｇ／ｋｇニコチンの皮下投与の５分後に、動物を試験した。
【０２２６】
歩行活動：  ０．９％生理食塩水またはニコチン（１．５ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与の５分後に、マウスを、個々のOmnitech光電池活動ケージ（２８×１６．５ｃｍ；Omnitech Electronics, Columbus, OH)中に入れた。次いで、光電池ビームの遮断（８つの電池の各々の２つのバンク）を、次の１０分間に記録した。データを、光電池遮断数として表した。ニコチン投与の１５分前に、生理食塩水またはブプロピオン代謝産物でマウスを前処置することにより、拮抗作用試験を実行した。
【０２２７】
体温：  サーミスタプローブ（２４ｍｍ挿入）およびデジタル温度計（YSI Inc., Yellow Springs, OH）により、直腸温度を測定した。生理食塩水または２．５ｍｇ／ｋｇのニコチンの皮下注射の直前および３０分後に、読み取りを行なった。処置の前と後の直腸温度の差を、各マウスに関して算定した。実験室の周囲温度は、日によって２１〜２４℃に変化した。ニコチン投与の１５分前に、生理食塩水またはブプロピオン代謝産物でマウスを前処置することにより、拮抗作用試験を実行した。次いで、２．５ｍｇ／ｋｇニコチンの皮下投与の３０分後に、動物を試験した。
【０２２８】
結果：  化合物２は、４．９ｍｇ／ｋｇのＡＤ５０値で歩行活動におけるニコチン誘導性増大を遮断するが、一方、同一検定において（２Ｓ，３Ｓ）−４ａは０．９ｍｇ／ｋｇというより低いＡＤ５０値を有するが、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａよりも良好である類似体はなく、しかし４ｄおよび４ｐ（それぞれ、２．６および１．９ｍｇ／ｋｇ  ＡＤ５０）は、２よりわずかに高い効力を有する。
【０２２９】
体温のニコチン誘導性低下を遮断する（２Ｓ，３Ｓ）−４ａの能力は、２に関するものより低い（ＡＤ５０＝それぞれ、１．５および９．２ｍｇ／ｋｇ）。化合物４ｄ（ＡＤ５０＝１．７ｍｇ／ｋｇ）も、この検定において（２Ｓ，３Ｓ）−４ａに匹敵し、類似体４ｃ、４ｅ、４ｇ、４ｈおよび４ｓは、中間効力（２．３〜７ｍｇ／ｋｇ  ＡＤ５０値）を有する。
【０２３０】
ホットプレート検定では、２は、  ｂｌｏｃｋｓ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ，  ｓｕｐｒａｓｐｉｎａｌｌｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｎａｌｇｅｓｉａ  ｗｉｔｈ  ａｎ  １５ｍｇ／ｋｇのＡＤ５０値で、ニコチン誘導性上脊髄媒介性鎮痛を遮断する。化合物  （２Ｓ，３Ｓ）−４ａは、１５倍強力であるが（ＡＤ５０値：１ｍｇ／ｋｇ）、しかしニコチン誘導性ホットプレート鎮痛の遮断は、試験した新規の類似体の何れに関しても良好でない。しかしながら、４ｃ、４ｄ、４ｅおよび４ｓ（３．７〜８．６ｍｇ／ｋｇ  ＡＤ５０値）は、２より強力である。
【０２３１】
ニコチン抗侵害受容に関与する棘突起を査定するテールフリック検定におけるニコチン誘導性鎮痛は、１．２ｍｇ／ｋｇのＡＤ５０で２により遮断される。ＡＤ５０＝０．２ｍｇ／ｋｇを有する化合物  （２Ｓ，３Ｓ）−４ａは、この検定において、有効性の６倍増を示す。新規類似体のうちの１５は、より高い効力を有する。ＡＤ５０値（ｍｇ／ｋｇ）は、０．００４（４ｊ、４ｓおよび４ｔ）；〜０．００６（４ｍおよび４ｏ）；０．０１２〜０．０１３（４ｃおよび４ｈ）；０．０１６（４ｕ）；０．０１９（４ｉおよび４ｋ）；０．０２１（４ｌ）；０．０３４〜０．０５４（４ｑ、４ｒおよび４ｅ）；ならびに０．１６（４ｄ）である。
【０２３２】
したがって、ニコチンの急性作用を遮断する類似体の能力についての４つの検定において、３’−ブロモフェニル類似体  ４ｄは、テールフリックおよび低体温症査定における（２Ｓ，３Ｓ）−４ａの各々の且つ対抗する作用において２より有効である。３’−フルオロフェニル類似体  ４ｃ、３’−メチルフェニル類似体  ４ｅおよびエチル伸長鎖類似体  ４ｓは、３つの検定において２の効力を上回り、テールフリック検定において（２Ｓ，３Ｓ）−４ａより高い効力を有した。化合物  ４ｃ、４ｄおよび４ｓは、α４β２−ｎＡＣｈＲでの抑制有効性が（２Ｓ，  ３Ｓ）−４ａより高いことも顕著である。他のリガンドのうち１１は、急性検定の１つにおいて、２より良好な有効性を有し、テールフリック検定における効力は、４ｃ〜４ｅ、４ｌ、４ｏおよび４ｑ〜４ｕに関すα４β２−ｎＡＣｈＲ機能の抑制に関するＩＣ５０値＜１０μΜと相関するが、しかし４ｈ〜４ｋ、４ｍおよび４ｖに関しては、そうではなく、これらは、テールフリック検定では強力であるが、しかしα４β２−ｎＡＣｈＲ拮抗薬のようではなく、あるいは４ｂ、４ｆおよび４ｇに関しては、これらは、テールフリック検定においては（２Ｓ，３Ｓ）−４ａに比して有効性を欠くが、α４β２−ｎＡＣｈＲで１０μＭより低いＩＣ５０値を有する。テールフリックにおける効力またはα４β２−ｎＡＣｈＲ機能の抑制を欠いているが、しかしα３β４＊−ｎＡＣｈＲの拮抗薬としての活性を有するのは、４ｎおよび４ｐである。ＤＡおよびＮＥ取込みのin vitro抑制増大は、α４β２−ｎＡＣｈＲでの有効性またはその標的（例えば４ｎ）に関する選択性における増大が認められない場合、ニコチン感受性検定におけるin vivo抑制効力増大と必ずしも相関しない。他方で、ＮＥ取込み抑制に関する最高抑制効力（ならびに最高のまたはＤＡ取込み抑制で（２Ｓ，３Ｓ）−４ａより高い有効性）を有するリガンドは、テールフリック検定におけるニコチン誘導性鎮痛の最も強力な阻害薬の１つである（４ｓおよび４ｔ）。４ｊ、４ｍおよび４ｏに関して観察されるようなテールフリックにおけるニコチン誘導性鎮痛を遮断する能力における（２Ｓ，  ３Ｓ）−４ａを上回る改善は、in
vitro検定から判断されるような明白な基礎を有さない。
表５．  非競合的ニコチン性拮抗薬としてのヒドロキシブプロピオンの薬理学的評価
【表５】
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ｃ）生物学的試験の概観
【０２３３】
ＤＡ取込み抑制（４ｉ、４ｎ、４ｒ、４ｓおよび４ｔ）、ＮＥ取込み抑制［（±）−４ｎ、４ｏ、４ｓおよび４ｔ］、または５ＨＴ取込み抑制［（±）−４ｎおよび４ｒ］に関して、あるいはα３β４＊−ｎＡＣｈＲ（４１）またはα４β２−ｎＡＣｈＲ（４ｃ、４ｄ、４ｌおよび４ｓ）の機能的抑制に関して、２（ブプロピオン）またはそのヒドロキシ代謝物質異性体（２Ｒ，３Ｒ）−４ａおよび（２Ｓ，３Ｓ）−４ａより高い抑制効力を有する類似体を生成した。２と同様のｎＡＣｈＲ機能的遮断またはＮＥ取込み抑制を上回るＤＡ取込みの抑制に関する選択性は、４ｒに関して達成された（但し、このリガンドは、ＤＡ取込みを上回る５ＨＴのわずかに選択的な阻害薬である）。２よりも良好なｎＡＣｈＲまたはＮＥ取込み抑制を上回るＤＡ取込みの抑制に関する選択性は、４ｉに関するＤＡＴでの合理的効力の保持で達成された。ヒドロキシ代謝物質についてのわれわれの従来の研究に基づいて予測されるように、評価される化合物の多くは、ＤＡ取込みを上回るＮＥの抑制に関する選択性を有する。これは、４ｆ〜４ｇ、４ｓ、４ｖ、４ｏ、４ｕおよび４ｑに関して、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａに比して改善されたが、しかし４ｓおよび４ｏだけは、ＮＥ取込み抑制で改善された効力を有する。化合物  （±）−４ｎ、４ｔおよび４ｓは、ｎＡＣｈＲ機能を上回るＮＥ取込み抑制の抑制に関して（２Ｓ，３Ｓ）−４ａより選択的である。（±）−４ｎおよび４ｖだけは、２または（２Ｒ，３Ｒ）−４ａに比して、他のｎＡＣｈＲ亜型を上回るα３β４＊−ｎＡＣｈＲに関する選択性増大を示す。化合物  ４ｌおよび４ｋは、（２Ｒ，３Ｒ）−４ａに比して、ＤＡおよびＮＥ取込み抑制を上回るα３β４＊−ｎＡＣｈＲ機能的抑制に関する改善された選択性を有する。化合物  ４ｄは、３β４＊−ｎＡＣｈＲの抑制を上回る、ならびにＮＥ、５ＨＴまたはＤＡ取込み抑制を上回るα４β２−ｎＡＣｈＲの抑制に関する絶対選択性を有し、そしてα４β２−およびα３β４＊−ｎＡＣｈＲでの４ｌの類似の効力も、それがモノアミン輸送体を上回るα４β２−ｎＡＣｈＲの抑制に関して選択的である、ということを意味する。３β４＊−ｎＡＣｈＲおよびその他のｎＡＣｈＲ亜型を上回るα４β２−ｎＡＣｈＲに関する選択性は、２および（２Ｓ，３Ｓ）−４ａに比して、４ｃおよび４ｄに関して増大された。α４β２−ｎＡＣｈＲを上回るＮＥ取込み抑制の抑制に関する選択性は、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａに比して、４ｂ、４ｃ、４ｅ、４ｆ、４ｇ、４ｐおよび４ｒに関して低減され、４ｄは、実際に、他のｎＡＣｈＲ亜型を上回る、そしてＤＡおよびＮＥ取込みの抑制を上回るα４β２−ｎＡＣｈＲ機能の抑制に関して絶対的に選択的である。
【０２３４】
化学構造予想から、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａ中の３’−クロロフェニル基における３’−ブロモフェニル  ４ｄまたは３’−フルオロフェニル  ４ｃへの変化は、α４β２−ｎＡＣｈＲに関する改善された親和性および選択性を有するリガンドに影響をおよぼした。α４β２−ｎＡＣｈＲ機能的遮断を上回るモノアミン輸送体取込みに関する選択性は低減されたが、一方、他のｎＡＣｈＲ亜型を上回るα４β２−ｎＡＣｈＲに関する選択性は、フェニル置換（ニトロ  ４ｇ、メチル  ４ｅ）またはクロロ基の欠如（４ｂ）における他の変化により保存されたが、しかし３’−置換（４ｆ）に関してはそうではなかった。ジクロロフェニル類似体  （±）−４ｎおよび４ｐは、他のｎＡＣｈＲ亜型を上回るα３β４＊−ｎＡＣｈＲに関する選択性増大を有する。さらに、（±）−３’，４’−ジクロロフェニル類似体［（±）−４ｎ］も、ＤＡ取込みの抑制に関する親和性における顕著な増大を示す。モルホリノール環上の３−メチル基をエチルまたはプロピル基（４ｓおよび４ｔ）に置き換えると、ｎＡＣｈＲを上回るＮＥ取込みの抑制に関する選択性の顕著な改善、ならびにＤＡおよびＮＥ取込みの抑制に関する効力の増大を有するリガンドを生じる。３−クロロフェニル環をピリジン環に変えると、リガンド５および６を生じるが、これは活性を有さない。ナフチル類似体４ｑおよび４ｒは、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａと比較して、適度に変更された活性を有する。興味深いことに、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａおよび４ｅのフェニル基の３−置換基を、４’位置に移動すると、ＮＥ取込みを上回るＤＡ、およびｎＡＣｈＲ機能抑制に関して、ならびにα４β２−ｎＡＣｈＲを上回るα３β４＊−ｎＡＣｈＲの抑制に関して選択的であるリガンド（４ｉ〜４ｊ）を生じる。しかしながら、ビフェニル類似体（４ｌ）はモノアミン輸送体で活性をほとんど有さず、さらに、α４β２およびα３β４＊−ｎＡＣｈＲの阻害薬として非常に強力である。Ｎ−メチル類似体  ４ｕのフェニル基の３’−置換基を、４’位置（４ｖ）に移動すると、ＤＡまたはＮＥ取込みの抑制に及ぼす影響はほとんどないが、しかし無視できる程度から〜９倍までの、α４β２−ｎＡＣｈＲを上回るα３β４＊−ｎＡＣｈＲの機能的遮断に関する選択性が増大される。
【０２３５】
合成される化合物のすべてが中枢神経系において薬剤様特質および活性を有するというコンピューターを用いた予測は、行動試験の結果と一致する。テールフリック検定においてニコチン媒介性抗侵害受容の拮抗薬としての（２Ｓ，３Ｓ）−４ａまたは２より高い効力を有するいくつかの類似体が得られた。ＤＡおよびＮＥ取込みの抑制に関して高親和性を有するエチルおよびプロピル伸長鎖リガンド  ４ｓおよび４ｔ、α４β２−ｎＡＣｈＲに関する高親和性および良好な選択性を有する３’−ブロモフェニル置換類似体  ４ｃおよび４ｄ、ならびに低度に、α４β２−ｎＡＣｈＲで良好な活性を有する３’−メチルフェニル類似体  ４ｅも、テールフリック検定において、２または（２Ｓ，３Ｓ）−４ａより良好な効力を有した。それぞれ、ＤＡ取込みを上回るＮＥの抑制に関する、ならびにＮＥ取込みを上回るＤＡの抑制に関する選択性を有するが、しかしｎＡＣｈＲ基のに及ぼす匹敵する作用を有するナフチル類似体  ４ｑおよび４ｒは、テールフリック検定において、（２Ｓ，３Ｓ）−４ａより〜５倍高い活性を有した。しかしながら、他のin vivo検定は、ほとんどが、急性ニコチン作用を有する類似体による顕著な抑制を明示しなかった。さらに、テールフリック検定は、当該試験におけるニコチン媒介性抗侵害受容の推定脊髄レベルより高いレベルでのリガンドのＣＮＳ作用を反映し得た。
【０２３６】
（２Ｓ，  ３Ｓ）−４ａ中のＲ１  メチル基の、エチルまたはプロピル基への伸長（４ｓおよび４ｔ）は、ＤＡおよびＮＥ取込みの抑制に関する活性を選択的に改善する。ナフチル類似体（４ｑおよび４ｒ）は、５ＨＴ取込み抑制に関して良好な効力を有するリガンドを生じ、そして  ｃｈａｎｇｉｎｇ  ｔｈｅ    ｍｏｉｅｔｙ  ｏｆ  （２Ｓ，３Ｓ）−４ａの３’−クロロフェニル部分の、３’−フルオロまたは３’−ブロモフェニル基への変化は、α４β２−ｎＡＣｈＲで良好な活性を有するリガンド（４ｃおよび４ｄ）を生じる。
【０２３７】
送達後すぐに実行される検定に関してさえ、輸送体での、またはα４β２−ｎＡＣｈＲでのin vitro活性を選択的に増大する化学的修飾は、in vivoでニコチン拮抗薬としての可能性を有するリガンドを生じる。すなわち、α４β２−ｎＡＣｈＲでの、あるいはＤＡまたはＮＥ取込みの抑制に関する（または一リガンドに関して、５ＨＴ取込み抑制での）活性増大は、テールフリック検定におけるリガンド拮抗薬効力の改善とよく相関する。したがって、行動的結果は、ニコチン依存および／または抑うつの作用がＤＡＴ、ＮＥＴまたはα４β２−ｎＡＣｈＲ、あるいは３つの任意の組合せで作用するリガンドにより阻止され得る、ということを示唆する。
【０２３８】
前記の説明ならびに関連図面に示された教示の利益を有する本明細書中で記述される本発明の多数の修正およびその他の実施形態を、これらの発明が関連する当該技術分野における当業者は思いつくであろう。したがって、本発明は、開示された具体的実施形態に限定されるものではなく、そして修正およびその他の実施形態は添付の特許請求の範囲内に含まれるよう意図される、と理解されるべきである。本明細書中では特定用語が用いられているが、しかしそれらは一般的な且つ説明的な意味で用いられているだけで、限定的なものではない。
【図１】
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【図２】
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