(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶ：
【化１】
0005977837.tif 000374
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ５は、各出現につき、ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ２から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択され、
ｗは、０、１、または２であり、
ｘの各出現は、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選択され、
ｙの各出現は、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｚの各出現は、０、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である、化合物。
【請求項２】
式ＩＶの前記化合物は、式ＩＶａ：
【化２】
0005977837.tif 000375
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ５は、各出現につき、ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、およびトリクロロメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５は、３−Ｆ、３−Ｃｌ、３−ＣＨ３、３−ＣＨ２Ｆ、３−ＣＨＦ２、４−Ｆ、３−ＣＨ３−４−Ｆ、３−Ｃｌ−４−Ｆ、３−Ｂｒ−４−Ｆ、３，４，５−トリフルオロ、３，４，５−トリクロロ、または３−クロロ−４，５−ジフルオロである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｗは、１または２である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり、そのＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、またはフェニル基は、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
ｚは、０または１である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＶの前記化合物は、式ＩＶｂ：
【化３】
0005977837.tif 000376
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｇ１は、各出現につき、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ハロ、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、およびＣＦ３から独立して選択され、
Ｇ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロであり、
Ｇ３は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｇ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、またはフェニルであり、そのフェニル基は任意に、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、
ｙは、１、２、または３である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＶの前記化合物は、式ＩＶｃ：
【化４】
0005977837.tif 000377
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、ハロであり、
Ｇ１は、水素またはハロであり、
Ｇ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロであり、
Ｇ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯＨである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｇ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロであり、Ｇ２は、前記フェニル環の２、３、または４位にある、請求項７または８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｖ：
【化５】
0005977837.tif 000378
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｇ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ５は、各出現につき、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、およびトリクロロメチルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択され、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｘの各出現は、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選択され、
ｙの各出現は、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である、化合物。
【請求項１１】
式ＶＩ：
【化６】
0005977837.tif 000379
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｇ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ５は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＳＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＯＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＣＨ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍＣ（ＮＨ２）（Ｒ８）２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｌは、独立して、各出現につき、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−から選択される二価ラジカルであり、
各Ｒ８は、独立して、各出現につき、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１０は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、そのＣ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ２から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
ｗは、０、１、または２であり、
ｘの各出現は、０、１、２、３および４からなる群から独立して選択され、
ｙの各出現は、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選択され、
ｚの各出現は、０、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である、化合物。
【請求項１２】
式ＶＩ：
【化７】
0005977837.tif 000380
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｇ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ５は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ２から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択され、
ｗは、０、１、または２であり、
ｘの各出現は、０、１、２、３および４からなる群から独立して選択され、
ｙの各出現は、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選択され、
ｚの各出現は、０、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である、化合物。
【請求項１３】
各Ｒ５は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、およびトリクロロメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５は、３−Ｆ、３−Ｃｌ、３−ＣＨ３、３−ＣＨ２Ｆ、３−ＣＨＦ２、４−Ｆ、３−ＣＨ３−４−Ｆ、３−Ｃｌ−４−Ｆ、３−Ｂｒ−４−Ｆ、３，４，５−トリフルオロ、３，４，５−トリクロロ、または３−クロロ−４，５−ジフルオロである、請求項１１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ｗは、１または２である、請求項１１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり、前記Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、またはフェニル基は、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
ｚは、０または１である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＶＩａ：
【化８】
0005977837.tif 000381
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｇ１は、各出現につき、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ハロ、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、およびＣＦ３から独立して選択され、
Ｇ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロであり、
Ｇ３は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｇ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、またはフェニルであり、そのフェニル基は任意に、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、
ｗは、０、１、または２であり、
ｙは、１、２、または３である、化合物。
【請求項１８】
式ＶＩｂ：
【化９】
0005977837.tif 000382
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、ハロであり、
Ｇ１は、水素またはハロであり、
Ｇ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロであり、
ｗは、０、１、または２であり、
Ｇ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯＨである、化合物。
【請求項１９】
式ＶＩＩ：
【化１０】
0005977837.tif 000383
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、各出現につき、３−Ｆ、３−Ｃｌ、３−ＣＨ３、３−ＣＨ２Ｆ、３−ＣＨＦ２、４−Ｆ、３−ＣＨ３−４−Ｆ、３−Ｃｌ−４−Ｆ、３−Ｂｒ−４−Ｆ、３，４，５−トリフルオロ、３，４，５−トリクロロ、または３−クロロ−４，５−ジフルオロからなる群から独立して選択され、
Ｌは、独立して、各出現につき、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−から選択される二価ラジカルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、そのアルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルで任意に置換されており、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、そのＣ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ２から選択される０〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロであり、
ｘの各出現は、０、１、２、３、または４からなる群から独立して選択され、
ｙの各出現は、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｚは、０または１であり、
ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である、化合物。
【請求項２０】
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１０は、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基は、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルで任意に置換されている、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、組成物。
【請求項２３】
前記組成物は、医薬品であり、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を更に含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する、根絶する、低減する、緩徐化する、または阻害するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２５】
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染に関連するウイルス負荷を低減するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２６】
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染の再発を低減するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２７】
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染の生理的悪影響を低減するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２８】
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染からの肝損傷の寛解を誘導するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２９】
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法の生理的影響を低減するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項３０】
それを必要とするＨＢＶ潜伏感染に罹患している個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項３１】
ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記載のカプシド集合調節物質、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、および特有のまたは未知の機構の薬剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤と併用する、請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン（Ａｔｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、リバビリン、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ファムシクロビル、バラシクロビル（ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、またはエトラビリンのうちの少なくとも１つである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記ＴＬＲアゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）およびＡＺＤ  ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート）からなる群から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物および前記少なくとも１つの追加の治療剤は、共製剤化される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物および前記少なくとも１つの追加の治療剤は、共投与される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３６】
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する際に同様の結果を達成するのに必要とされる単独の前記少なくとも１つの追加の治療剤と比較して、前記少なくとも１つの追加の治療剤をより低い用量または頻度で投与することを可能にする、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３７】
治療上有効量の前記組成物を投与する前に、前記個体は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド集合調節物質、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物に不応性であることが知られている、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３８】
ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド集合調節物質、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物と比較して、前記個体におけるウイルス負荷をより大きい程度に低減する、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３９】
ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド集合調節物質、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物よりも、ウイルス突然変異および／またはウイルス耐性のより低い発生率を引き起こす、請求項３１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１１年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／５７８，７１６号、および２０１２年１０月３日に出願された第６１／７０９，３３１号に対する優先権を主張する。これらの出願の内容全体は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、重大な世界的健康問題であり、世界人口の５％超（世界中で３億５０００万人超の人々および米国で１２５万人の個人）を侵している。
【０００３】
予防的ＨＢＶワクチンが利用可能であるにもかかわらず、慢性ＨＢＶ感染の負担は、発展途上世界のほとんどの地域における準最適な治療選択肢および持続的な新感染率に起因して、重大な満たされない世界的医療問題であり続ける。現在の治療は、治癒を提供せず、また２つのクラスの薬剤（インターフェロンおよびウイルスポリメラーゼのヌクレオシド類似体／阻害剤）のみに限定されており、したがって薬物耐性、低い有効性、および忍容性問題がそれらの影響を限定する。ＨＢＶの低い治癒率は、少なくとも部分的に、感染した肝細胞の核における共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の存在および持続に起因する。しかしながら、ＨＢＶ  ＤＮＡの持続的な抑制は、肝疾患進行を緩徐化し、肝細胞癌を予防する一助となる。ＨＢＶ感染患者のための現在の療法目標は、血清ＨＢＶ  ＤＮＡを低いまたは検出不可能なレベルまで低減すること、ならびに最終的に、肝硬変および肝細胞癌の発症を低減するまたは予防することに向けられる。
【０００４】
当該技術分野において、ＨＢＶ感染を治療する、寛解させる、または予防する、新規治療剤に対する必要性が存在する。これらの治療剤をＨＢＶ感染患者に、単剤療法として、または他のＨＢＶ治療もしくは補助治療と組み合わせてのいずれかで投与することは、有意に改善された予後、縮減された疾患進行、および向上したセロコンバージョン率につながるであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５，１６９，６４５号
【発明の概要】
【０００６】
人間におけるＨＢＶ感染の治療に有用な化合物が本明細書に提供される。
したがって、ある態様において、式（Ｉ）：
【化１】
0005977837.tif 000002
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはＮ−オキシドが本明細書に提供される。
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
0005977837.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、および（ＩＩｃ）の化合物である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0005977837.tif 000004
を有する。
別の態様において、式ＩＶ：
【化４】
0005977837.tif 000005
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
ある実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、およびＩＶｃの化合物、またはそれらの化合物の薬学的に許容される塩である。
別の態様において、式Ｖ：
【化５】
0005977837.tif 000006
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
依然として別の態様において、式ＶＩ：
【化６】
0005977837.tif 000007
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
ある実施形態において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩａまたはＶＩｂ、またはそれらの化合物の薬学的に許容される塩を有する。
別の態様において、式ＶＩＩ：
【化７】
0005977837.tif 000008
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
また、本明細書に提供される化合物（本明細書で「本発明の化合物」とも称される）を含む組成物も本明細書に提供される。ある実施形態において、組成物は、医薬品であり、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を更に含む。
【０００７】
ある態様において、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する、根絶する、低減する、緩徐化する、または阻害する方法が本明細書に提供される。
【０００８】
別の態様において、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染に関連するウイルス負荷を低減する方法が本明細書に提供される。
【０００９】
依然として別の態様において、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染の再発を低減する方法が本明細書に提供される。
【００１０】
なおも別の態様において、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染の生理的悪影響を低減する方法が本明細書に提供される。
【００１１】
また、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染からの肝損傷の寛解を誘導する方法も本明細書に提供される。
別の態様において、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法生理的悪影響を低減する方法が本明細書に提供される。
【００１２】
また、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する方法も本明細書に提供され、その個体は、ＨＢＶ潜伏感染に罹患している。
【００１３】
いずれの上の方法においても、化合物は、追加の治療剤と組み合わせて投与することができる。ある実施形態において、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記載のカプシド集合調節物質、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、および特有のまたは未知の機構の薬剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、追加の治療剤。
【００１４】
別の実施形態において、インターフェロンアルファ２ａもしくは２ｂまたはペグ化インターフェロン、アルファ２ａ、アルファ２ｂ、ラムダ等の修飾インターフェロン等のインターフェロンクラスに属する生物学的薬剤；またはＴＬＲ−７アゴニストもしくはＴＬＲ−９アゴニスト等のＴＬＲ調節物質を含む、免疫調節物質または免疫刺激物質療法、あるいはウイルス侵入もしくは成熟を遮断する、またはヌクレオシドもしくはヌクレオチド等のＨＢＶポリメラーゼを標的とする、抗ウイルス剤、または非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤、およびＨＢＶ複製または持続に必要とされる他の必須のウイルスタンパク質（複数可）または宿主タンパク質の機能を妨害する薬剤を含む、特有のまたは未知の機構の薬剤から選択される、追加の治療剤。
【００１５】
併用療法のある実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン（Ａｔｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、リバビリン、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ファムシクロビル、バラシクロビル（ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、ＰＭＰＡ、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、またはエトラビリンのうちの少なくとも１つである。
【００１６】
併用療法の別の実施形態において、ＴＬＲ−７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）およびＡＺＤ  ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート）からなる群から選択される。
【００１７】
これらの併用療法のある実施形態において、化合物および追加の治療剤は、共製剤化される。別の実施形態において、化合物および追加の治療剤は、共投与される。
併用療法の別の実施形態において、本発明の化合物を投与することは、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染予防的に治療する際に同様の結果を達成するのに必要とされる少なくとも１つの追加の治療剤を単独で投与することと比較して、追加の治療剤をより低い用量または頻度で投与することを可能にする。
【００１８】
併用療法の別の実施形態において、治療上有効量の本発明の化合物を投与する前に、個体は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド集合調節物質、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物に不応性であることが知られている。
【００１９】
本方法の依然として別の実施形態において、本発明の化合物を投与することは、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド集合調節物質、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物を投与することと比較して、個体におけるウイルス負荷をより大きい程度に低減する。
【００２０】
別の実施形態において、本発明の化合物を投与することは、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド集合調節物質、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物を投与することよりも、ウイルス突然変異および／またはウイルス耐性のより低い発生率を引き起こす。
発明を例示する目的のために、本発明のある特定の実施形態が図面に図示される。しかしながら、本発明は、図面に図示される実施形態の正確な構成および手段に限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、インビトロＨＢＶ集合アッセイにおける蛍光消光を例示するスキームである。このアッセイは、全ての野生型システインがアラニンに突然変異させられているが、Ｃ末端システイン残基が保存されており、それが蛍光ＢｏＤＩＰＹ−ＦＬ色素で標識されている、突然変異体Ｃ１５０  ＨＢＶカプシドタンパク質を利用する。ＨＢＶ  Ｃ１５０Ｂｏタンパク質の蛍光シグナルは、カプシド集合プロセス中に減少するため、反応による蛍光を監視することは、カプシド集合の程度に関する良好な読み出しを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本明細書において、人間におけるＨＢＶの治療および予防に有用である化合物が提供される。非限定的な態様において、これらの化合物は、ＨＢＶカプシドと相互作用して、大幅に低減された毒性を有する欠陥ウイルス粒子をもたらすことによって、ＨＢＶ集合を調節および／または妨害する。本発明の化合物は、強力な抗ウイルス活性を有し、好ましい代謝、組織分布、安全性、および薬学的プロフィールを示し、人間において使用するのに好適である。
【００２３】
ＨＢＶカプシドタンパク質は、ウイルス生活環中に必須の機能を果たす。ＨＢＶカプシド／コアタンパク質は、細胞間通過中にウイルスゲノムを保護する準安定ウイルス粒子またはタンパク質殻を形成し、また、ゲノムカプシド形成、ゲノム複製、ならびにビリオン形態形成および放出を含む、ウイルス複製プロセスにおいても中心的役割を果たす。カプシド構造はまた、環境要因に応答して、ウイルス侵入後に脱外被を可能にする。一貫して、適切なカプシド集合が、ウイルス感染性に必要不可欠であることが見出されている。
【００２４】
ＨＢＶカプシドタンパク質の必要不可欠な機能は、ウイルスカプシドタンパク質配列に厳格な進化上の制約を課し、観察される低い配列多様性および高い保存をもたらしている。一貫して、その集合を妨害するＨＢＶカプシドにおける突然変異は、致死的であり、カプシド安定性を撹乱する突然変異は、ウイルス複製を大幅に衰えさせる。薬物標的が保存されればされるほど、患者によって獲得される複製能のある耐性突然変異は少なくなる。実際、慢性的に感染した患者のＨＢＶカプシドにおける自然突然変異は、完全長タンパク質における１８３個の残基中、４個のみにおいて蓄積する。故に、ＨＢＶカプシド集合阻害剤は、既存のＨＢＶ抗ウイルス剤と比べてより低い薬物耐性出現を誘発し得る。更に、ＨＢＶカプシドを標的とする薬物療法は、伝統的なＮＡ酵素活性部位を標的とする薬物と比較したとき、薬物耐性突然変異への傾向がより低い可能性がある。ウイルスカプシドを結合し、ＨＩＶ、ライノウイルス、およびＨＢＶの複製を阻害する化合物を記載する報告は、抗ウイルス薬標的としてのウイルスカプシドタンパク質についての強力な薬理学的概念実証を提供する。
【００２５】
一態様において、本発明の化合物は、未熟または成熟粒子の正常なウイルスカプシド集合および／または分解を妨害する、加速する、低減する、遅延させる、および／または阻害し、それによって異常なカプシド形態を誘導し、ビリオン集合および／もしくは分解、ビリオン成熟、ならびに／またはウイルス放出の妨害等の抗ウイルス効果をもたらすことによって、ＨＢＶ治療において有用である。一実施形態において、カプシド集合の妨害物質は、成熟または未熟ウイルスカプシドと相互作用して、カプシドの安定性を撹乱し、このようにして集合および／または分解に提供を及ぼす。別の実施形態において、カプシド集合の妨害物質は、ウイルスカプシドの安定性、機能、および／または正常な形態に必要とされるタンパク質折り畳みおよび／または塩橋を撹乱し、それによってカプシド集合および／または分解を妨害するおよび／または加速する。なおも別の実施形態において、本発明の化合物は、カプシドを結合し、細胞ポリタンパク質および前駆体の代謝を変化させて、タンパク質単量体および／または低重合体および／または異常な粒子の異常な蓄積をもたらし、それが感染した細胞の細胞傷害性および細胞死を引き起こす。別の実施形態において、本発明の化合物は、最適な安定性を持つカプシドの形成不全を引き起こして、ウイルスの効率的な脱外被および／または分解（例えば、感染性中に）に提供を及ぼす。
【００２６】
一実施形態において、本発明の化合物は、カプシドタンパク質が未熟であるときに、カプシド集合および／または分解を妨害するおよび／または加速する。別の実施形態において、本発明の化合物は、カプシドタンパク質が成熟しているときに、カプシド集合および／または分解を妨害するおよび／または加速する。なおも別の実施形態において、本発明の化合物は、バイアル感染性中に、カプシド集合および／または分解を妨害するおよび／または加速する。なおも別の実施形態において、カプシド集合および／または分解の妨害および／または加速は、ＨＢＶウイルス感染性を減弱するおよび／またはウイルス負荷を低減する。なおも別の実施形態において、カプシド集合および／または分解の妨害、加速、阻害、遅延、および／または低減は、ウイルスを宿主生物から根絶する。なおも別の実施形態において、ＨＢＶの宿主からの根絶は、有利に、慢性的な長期療法に対する必要性を未然に防ぐおよび／または長期療法の持続期間を低減する。
【００２７】
一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、単剤療法に好適であり、自然または天然ＨＢＶ株に対して、および現在知られている薬物に耐性のＨＢＶ株に対して有効である。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、併用療法において使用するのに好適である。
【００２８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの活性を調節する（例えば、阻害、妨害、加速する）方法において使用することができる。なおも別の実施形態において、本発明の化合物は、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を縮減するまたは予防する方法において使用することができる。
【００２９】
定義
本明細書で使用されるとき、次の用語の各々は、この節においてそれに関連付けられた意味を有する。
【００３０】
別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、概して、本発明が属する技術分野の専門家によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。概して、本明細書で使用される命名ならびに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、およびペプチド化学における検査手技は、当該技術分野で周知であり、一般的に用いられるものである。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語のうちの１つまたは１つを超えるもの（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「（ａｎ）要素」は、１つの要素または１つを超える要素を意味する。更に、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形態の使用は、限定的でない。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、「約」という用語は、当業者によって理解され、それが使用される文脈上である程度変動するであろう。本明細書で、量、時間的な持続期間等の測定可能な値を指すときに使用されるとき、「約」という用語は、開示される方法を行うためにかかる変動が適切であるように、明記される値から±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、更により好ましくは±１％、および依然としてより好ましくは±０．１％の変動を包含するように意図される。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、「カプシド集合調節物質」という用語は、正常なカプシド集合（例えば、成熟中に）および／もしくは正常なカプシド分解（例えば、感染性中に）を妨害するおよび／もしくは加速するおよび／もしくは阻害するおよび／もしくは妨げるおよび／もしくは遅延させるおよびもしくは低減するおよび／もしくは修飾する、ならびに／またはカプシド安定性を撹乱し、それによって異常なカプシド形態および機能を誘導する、化合物を指す。一実施形態において、カプシド集合調節物質は、カプシド集合および／または分解を加速し、それによって異常なカプシド形態を誘導する。別の実施形態において、カプシド集合調節物質は、主要なカプシド集合タンパク質（ＣＡ）と相互作用して（例えば、活性部位において結合する、アロステリック部位において結合する、折り畳みを修飾するおよび／または妨げる等）、それによってカプシド集合および／または分解を妨害する。なおも別の実施形態において、カプシド集合調節物質は、ＣＡの構造および／または機能（例えば、ＣＡが集合する、分解する、基質に結合する、好適な立体配座へと折り畳む能力等）における撹乱を引き起こし、それは、ウイルス感染性を減弱するおよび／またはウイルスに致死的である。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、「文献に記載のカプシド集合調節物質」という用語は、本発明の化合物でないカプシド集合調節物質を指す。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、「治療」または「治療すること」という用語は、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、またはＨＢＶ感染を発症する可能性を治癒する、癒す、緩和する、軽減する、変化させる、治す、寛解させる、改善する、またはそれに影響を及ぼす目的で、治療剤、すなわち、本発明の化合物を（単独でまたは別の医薬品と組み合わせて）、患者に適用または投与すること、または治療剤を、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、またはＨＢＶ感染を発症する可能性を有する患者から単離された組織または細胞株に適用または投与すること（例えば、診断またはエクスビボ適用のために）として定義される。かかる治療は、薬理ゲノム学の分野から得られたに基づいて特異的に調整または修正されてもよい。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、「予防する」または「予防」という用語は、何も生じていなかった場合には障害もしくは疾患発症がないこと、または障害もしくは疾患の発症がすでに存在していた場合には更なる障害もしくは疾患発症がないことを意味する。また、予防障害または疾患に関連する症状の幾つかまたは全てを予防する能力も考慮される。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、「患者」、「個体」、または「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物は、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、およびマウス哺乳動物等の家畜およびペットを含む。好ましくは、患者、対象、または個体は、ヒトである。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、「有効量」、「薬学的有効量」、および「治療上有効量」という用語は、非毒性であるが、所望の生物学的結果を提供するのに十分な薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因の低減および／もしくは緩和、または生体系の任意の他の所望の変化であってもよい。任意の個々の症例における適切な治療量は、当業者によって、日常的な実験を使用して決定されてもよい。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的活性または特性を抑止せず、かつ比較的非毒性である担体または希釈剤等の物質を指し、すなわち、物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、それが含有される組成物の構成成分のいずれとも有害な様態で相互作用することもなく、個体に投与され得る。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」という言語は、無機酸、有機酸、その溶媒和物、水和物、または包接化合物を含む、薬学的に許容される非毒性の酸から調製される、投与される化合物の塩を指す。かかる無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、ヘキサフルオロリン酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸、プロピオン酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、アムソン酸、パモン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびメシル酸がある。適切な有機酸は、例えば、有機酸の脂肪酸、芳香族酸、カルボン酸、およびスルホン酸クラスから選択されてもよく、その例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン（ベシル酸塩）酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギニン酸、ガラクツロン酸等がある。更に、薬学的に許容される塩には、非限定的な例として、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム依存性またはカリウム）、およびアンモニウム塩が挙げられる。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明内で有用な化合物を、それがその意図される機能を行い得るように、患者内でまたは患者へと担持するまたは輸送することに関与する、液体または固体充填剤、安定剤、分散化剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、またはカプセル封入物質等の、薬学的に許容される物質、組成物、または担体を意味する。典型的に、かかる構築物は、１つの臓器、または身体の部分から、別の臓器、または身体の部分へと担持または輸送される。各担体は、本発明内で有用な化合物を含む製剤の他の成分と適合性であり、かつ患者に有害でないという意味で、「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体としての役目を果たし得る物質の幾つかの例としては、乳糖、ブドウ糖、およびショ糖等の糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン等のデンプン；セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース等のその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび座剤ワックス等の賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油等の油；プロピレングリコール等のグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール等のポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；界面活性剤；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに薬学的製剤に用いられる他の非毒性の適合性材料が挙げられる。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」はまた、本発明内で有用な化合物の活性と適合性であり、かつ患者にとって生理的に許容されるように、ありとあらゆるコーティング、抗菌剤および抗真菌薬剤、ならびに吸収遅延剤を含む。補足的な活性化合物もまた、組成物中に組み込まれ得る。「薬学的に許容される担体」は、本発明内で有用な化合物の薬学的に許容される塩を更に含んでもよい。本発明の実施において使用される薬学的組成物に含まれ得る他の追加の成分は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載され、それは参照により本明細書に組み込まれる。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、「組成物」または「薬学的組成物」という用語は、本発明内で有用な少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される担体との混合物を指す。薬学的組成物は、化合物の、患者または対象への投与を容易にする。静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼内、肺、および局所投与を含むが、これらに限定されない、化合物を投与する複数の技法が当該技術分野で存在する。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別途定めのない限り、表記される炭素原子の数を有する直鎖または分岐鎖炭化水素（すなわち、Ｃ１−６は、１〜６個の炭素原子を意味する）を意味し、直鎖、分岐鎖、または環状置換基を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびシクロプロピルメチルが挙げられる。最も好ましいのは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、特にエチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびシクロプロピルメチルである。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、「置換アルキル」という用語は、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、トリフルオロメチル、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−ＮＯ２からなる群から選択される１、２、または３個の置換基によって置換されており、好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される、より好ましくは、ハロゲン、アルコキシおよび−ＯＨから選択される、１個または２個の置換基を含有する、上に定義されるアルキルを意味する。置換アルキルの例としては、２，２−ジフルオロプロピル、２−カルボキシシクロペンチル、および３−クロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
安定本明細書で使用されるとき、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、別途定めのない限り、定められる数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子とからなり、その窒素および硫黄原子が任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子が任意に四級化され得る、安定な直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。ヘテロ原子（複数可）は、残りのヘテロアルキル基と、それが結合する断片との間を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置されてもよく、ならびにヘテロアルキル基における最も遠位の炭素原子に結合してもよい。例としては、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ３等、最大２個のヘテロ原子が連続してもよい。好ましいヘテロアルキル基は、１〜１０個の炭素を有する。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルコキシ」という用語は、別途定めのない限り、酸素原子を介して残りの分子に結合される、上に定義される、表記される数の炭素原子を有するアルキル基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）、ならびに高級同族体および異性体等である。好ましいのは、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、特にエトキシおよびメトキシである。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、別途定めのない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくは、フッ素、塩素、または臭素、より好ましくは、フッ素または塩素を意味する。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」という用語は、環を形成する原子の各々（すなわち、骨格原子）が炭素原子である、単環式または多環式非芳香族ラジカルを指す。一実施形態において、シクロアルキル基は、飽和または部分的に不飽和である。別の実施形態において、シクロアルキル基は、芳香族環と縮合される。シクロアルキル基には、３〜１０個の環原子を有する基が含まれる。シクロアルキル基の例示的な例としては、次の部分が挙げられるが、これらに限定されない：
【化８】
0005977837.tif 000009
【００４９】
単環式シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。二環式シクロアルキルには、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびテトラヒドロペンタレンが含まれるが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルには、アダマンティンおよびノルボルナンが含まれる。シクロアルキルという用語は、「不飽和非芳香族カルボシクリル」または「非芳香族不飽和カルボシクリル」基を含み、それらの両方は、少なくとも１つの炭素二重結合または１つの炭素三重結合を含有する、本明細書に定義される非芳香族炭素環を指す。
【００５０】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」という用語は、各々がＯ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有する、複素脂環式基を指す。一実施形態において、各ヘテロシクロアルキル基は、その環系中に４〜１０個の原子を有するが、但し、該基の環が２個の隣接するＯまたはＳ原子を含有しないことを条件とする。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、芳香族環と縮合される。一実施形態において、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されてもよく、窒素原子は、任意に四級化されてもよい。複素環系は、別途定めのない限り、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合してもよい。複素環は、本質的に芳香族または非芳香族であってもよい。一実施形態において、複素環は、ヘテロアリールである。
【００５１】
３員のヘテロシクロアルキル基の例としては、アジリジンが挙げられ、かつこれらに限定されない。４員のヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼチジンおよびベータラクタムが挙げられ、かつこれらに限定されない。５員のヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジン、オキサゾリジン、およびチアゾリジンジオンが挙げられ、かつこれらに限定されない。６員のヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンが挙げられ、かつこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の他の非限定的な例としては、次のものがある：
【化９】
0005977837.tif 000010
【００５２】
非芳香族複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシド等の単環式基が挙げられる。
【００５３】
本明細書で使用されるとき、「芳香族」という用語は、１つ以上の多価不飽和環を含み、芳香族の特徴を有する、すなわち、（４ｎ＋２）非局在化p（π）電子を有する（ｎは、整数である）、炭素環または複素環を指す。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」という用語は、別途定めのない限り、１つ以上の環（典型的には１、２、または３個の環）を含有する、炭素環式芳香族系を意味し、かかる環は、ビフェニル等のようにぶら下がった（ｐｅｎｄｅｎｔ）様態で一緒に結合してもよく、またはナフタレン等のように縮合されてもよい。アリール基の例としては、フェニル、アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ）、およびナフチルが挙げられる。好ましい例としては、フェニルおよびナフチルがあり、最も好ましいのは、フェニルである。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、「アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」という用語は、１〜３炭素アルキレン鎖がアリール基に結合している官能基を意味し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルである。好ましいのは、アリール−ＣＨ２−およびアリール−ＣＨ（ＣＨ３）−である。「置換アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」という用語は、アリール基が置換されている、アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル官能基を意味する。好ましいのは、置換アリール（ＣＨ２）−である。同様に、「ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」という用語は、１〜３炭素アルキレン鎖がヘテロアリール基に結合している官能基を意味し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジルである。好ましいのは、ヘテロアリール−（ＣＨ２）−である。「置換ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」という用語は、ヘテロアリール基が置換されているヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル官能基を意味する。好ましいのは、置換ヘテロアリール−（ＣＨ２）−である。
【００５６】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、芳香族の特徴を有する複素環を指す。多環式ヘテロアリールは、部分的に飽和である１つ以上の環を含んでもよい。例としては、次の部分が挙げられる：
【化１０】
0005977837.tif 000011
【００５７】
ヘテロアリール基の例としてはまた、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（特に２−および４−ピリミジニル）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（特に２−ピロリル）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル（特に３−および５−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【００５８】
多環式複素環およびヘテロアリールの例としては、インドリル（特に３−、４−、５−、６−、および７−インドリル）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル（特に１−および５−イソキノリル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル（特に２−および５−キノキサリニル）、キナゾリニル、フタラジニル、１，８−ナフチリジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、１，５−ナフチリジニル、ベンゾフリル（特に３−、４−、５−、６−および７−ベンゾフリル）、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２−ベンズイソキサゾリル、ベンゾチエニル（特に３−、４−、５−、６−、および７−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（特に２−ベンゾチアゾリルおよび５−ベンゾチアゾリル）、プリニル、ベンズイミダゾリル（特に２−ベンズイミダゾリル）、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルが挙げられる。
【００５９】
本明細書で使用されるとき、「置換され」という用語は、原子または原子団が、別の団に結合した置換基として水素を置き換えていることを意味する。「置換され」という用語は更に、いずれのレベルの置換、つまり、一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換をも、かかる置換が許容される場合に指す。置換基は、独立して選択され、かつ置換は、いずれの化学的に利用可能な位置にあってもよい。一実施形態において、置換基は、１〜４の間で数が異なる。別の実施形態において、置換基は、１〜３の間で数が異なる。なおも別の実施形態において、置換基は、１〜２の間で数が異なる。
【００６０】
本明細書で使用されるとき、「任意に置換され」という用語は、参照される群が置換されていても、置換されていなくてもよいことを意味する。一実施形態において、参照される群は、０個の置換基で任意に置換されており、すなわち、参照される群は、置換されていない。別の実施形態において、参照される群は、本明細書に記載される群から個々にかつ独立して選択される１個以上の追加の基（複数可）で任意に置換されている。
【００６１】
一実施形態において、置換基は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル（直鎖、分岐鎖、および／または不飽和アルキルを含む）、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２アルキル、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ［置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換フェニル］、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ［Ｈまたはアルキル］２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ［置換もしくは非置換アルキル］２、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ［置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換フェニル］、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ［置換もしくは非置換アルキル］Ｃ（＝Ｏ）［置換もしくは非置換アルキル］、−ＮＨＣ（＝Ｏ）［置換もしくは非置換アルキル］、−Ｃ（ＯＨ）［置換もしくは非置換アルキル］２、および−Ｃ（ＮＨ２）［置換もしくは非置換アルキル］２からなる群から独立して選択される。別の実施形態において、例として、任意の置換基は、オキソ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される。なおも１つの実施形態において、置換基は、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、アセトアミド、オキソ、およびニトロからなる群から独立して選択される。なおも別の実施形態において、置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アセトアミド、およびニトロからなる群から独立して選択される。本明細書で使用されるとき、置換基がアルキルまたはアルコキシ基である場合、炭素鎖は、分岐状、直鎖状、または環状であってもよく、このうち直鎖状が好ましい。
【００６２】
本発明の化合物
本発明は、人間におけるＨＢＶの治療および予防において有用である化合物の発見に関する。一態様において、本発明の化合物は、未熟または成熟粒子の正常なウイルスカプシド集合および／または分解を妨害する、加速する、低減する、遅延させる、および／または阻害し、それによって異常なカプシド形態を誘導し、ビリオン集合および／もしくは分解、ビリオン成熟、ならびに／またはウイルス放出の妨害等の抗ウイルス効果をもたらすことによって、ＨＢＶ治療において有用である。
【００６３】
本明細書に開示されるカプシド集合妨害物質は、人間におけるＨＢＶ感染を治療するために、単剤療法としておよび／または新規の様々なクラスの併用レジメンにおいて使用されてもよい。ウイルス生活環内の異なる工程において作用する、異なる作用機序（ＭＯＡ）を示す薬物との併用療法は、相加的または相乗的抗ウイルス効果に起因して、より大きい有効性を送達し得る。臨床的に評価されたＨＩＶ治療レジメンは、併用療法がウイルス負荷低減の有効性を改善し、抗ウイルス耐性の出現を劇的に低減することを示してきた。Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）ウイルス感染の治療のための併用療法もまた、持続的な抗ウイルス応答および根絶率における有意な改善をもたらしてきた。故に、例えば、ＮＡ薬物と組み合わせた、本発明のＨＢＶカプシド集合阻害剤の使用は、現在の標準治療よりも、より顕著な抗ウイルス効果およびより大きい疾患根絶率を送達する可能性が高い。
【００６４】
カプシド集合は、ＨＢＶゲノム複製において中心的役割を果たす。ＨＢＶポリメラーゼは、プレゲノムＨＢＶ  ＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）を結合し、ｐｇＲＮＡカプシド形成が、ＤＮＡ合成の前に生じなければならない。更に、ヌクレオシド抑制療法の存在下で慢性ＨＢＶ複製の維持に関与する、ｃｃｃＤＮＡ複製中間体の核蓄積が、核へのＨＢＶ  ＤＮＡのシャトリングのためにカプシドを必要とするということが確立されている。したがって、本発明のＨＢＶカプシド集合妨害物質は、単独でまたは既存のヌクレオシド薬と組み合わせて使用されるとき、ウイルスゲノム複製の相乗的または相加的抑制を通じてＨＢＶ根絶率を増加させ、ｃｃｃＤＮＡの蓄積を更に低減する可能性を有する。本発明のカプシド集合妨害物質はまた、正常なコアタンパク質分解を変化させ得、可能性として、変化したＭＨＣ−１抗原提示をもたらし、それが今度は、免疫刺激活性を通じてセロコンバージョン／根絶率を増加させ得、感染した細胞をより効果的に取り除く。
【００６５】
一態様において、薬物耐性は、慢性ＨＢＶ感染に対する現在の療法にとって大きな脅威となり、様々なクラスの併用療法は、薬物耐性株の出現を遅延させるために実績のある戦略である。本発明のカプシド集合妨害物質は、単独でまたは他のＨＢＶ療法と組み合わせて投与されるとき、向上した薬物耐性プロフィールおよび慢性ＨＢＶの改善された管理を提供することができる。
【００６６】
本発明内で有用な化合物は、有機合成の技術分野で周知の技法を使用して合成されてもよい。合成に必要とされる出発物質および中間体は、商業的供給源から入手されても、または当業者に既知の方法に従って合成されてもよい。
【００６７】
一態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【化１１】
0005977837.tif 000012
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはＮ−オキシドであり、式中、
環Ａは、単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、
環Ｂは、単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６であり、
Ｒ２およびＲ５は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＯＲ８、−（Ｌ）ｍ−ＳＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＯＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＣＨ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍＣ（ＮＨ２）（Ｒ８）２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、ＣまたはＳ（＝Ｏ）であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）または−（Ｌ）ｍ−アリールであり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはアリール基は、Ｒ２から選択される０〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、Ｒ２から選択される０〜５個の置換基で任意に置換されているか、あるいは同じＮ原子に結合したＲ６およびＲ７基が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル環を形成し、その環は、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）、またはＮ−Ｒ４から選択される部分を任意に含み、そのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環は、Ｒ２から選択される０〜５個の置換基で任意に置換されており、
各Ｒ８は、独立して、各出現につき、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｒ２から選択される０〜５個の置換基で任意に置換されているか、あるいは同じＮまたはＣ原子に結合した２個のＲ８基が、それらが結合するＮまたはＣ原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、その環は、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）、またはＮ−Ｒ４から選択される部分を任意に含み、またその環は、Ｒ２から選択される０〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される０〜５個の置換基で任意に置換されており、
ｘおよびｙの各出現は、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選択され、
Ｌは、各出現につき、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−から独立して選択される二価ラジカルであり、
ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である。
【００６８】
一実施形態において、環Ａは、Ｒ２から選択される０〜３個の置換基で任意に置換されている、単環式アリール環である。別の実施形態において、環Ａは、Ｒ２から選択される０〜３個の置換基で任意に置換されている、単環式ヘテロアリール環である。なおも別の実施形態において、環Ａは、Ｒ２から選択される０〜３個の置換基で任意に置換されている、二環式アリール環である。なおも別の実施形態において、環Ａは、Ｒ２から選択される０〜３個の置換基で任意に置換されている、二環式ヘテロアリール環である。なおも別の実施形態において、環Ａは、Ｒ２から選択される０個の置換基で任意に置換されている。
【００６９】
一実施形態において、環Ｂは、Ｒ５から選択される０〜３個の置換基で任意に置換されている、単環式アリール環である。別の実施形態において、環Ｂは、Ｒ５から選択される０〜３個の置換基で任意に置換されている、単環式ヘテロアリール環である。なおも別の実施形態において、環Ｂは、Ｒ５から選択される０〜３個の置換基で任意に置換されている、二環式アリール環である。なおも別の実施形態において、環Ｂは、Ｒ５から選択される０〜３個の置換基で任意に置換されている、二環式ヘテロアリール環である。なおも別の実施形態において、環Ｂは、Ｒ５から選択される０個の置換基で任意に置換されている。
【００７０】
一実施形態において、Ｂは、フェニルであり、Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６である。
【００７１】
一実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｂは、フェニルであり、Ｒ３は、Ｃであり、Ｒ１は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６である。
【００７２】
一実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｂは、フェニルであり、ｘは、ゼロであり、Ｒ３は、Ｃであり、Ｒ１は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６であり、式中、置換基Ｒ１およびＲ３は、相互に対して１、３位（またはメタ置換）にある。
【００７３】
一実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｂは、フェニルであり、ｘは、ゼロであり、Ｒ３は、Ｃであり、Ｒ１は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、式中、置換基Ｒ１およびＲ３は、相互に対して１、３位（またはメタ置換）にある。
【００７４】
一実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｂは、フェニルであり、ｘは、ゼロであり、Ｒ３は、Ｃであり、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６であり、式中、置換基Ｒ１およびＲ３は、相互に対して１、３位（またはメタ置換）にある。
【００７５】
一実施形態において、ｘは、ゼロである。別の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ２は、ハロである。
【００７６】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【化１２】
0005977837.tif 000013
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはＮ−オキシドであり、式中、環Ｂ、Ｒ５、ｙ、Ｒ４、Ｒ２、ｘ、およびＲ６は、式Ｉについて上に提供された定義を有する。
【００７７】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）：
【化１３】
0005977837.tif 000014
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはＮ−オキシドであり、式中、各出現について個々にＲ５、ｙ、Ｒ２、および各出現について個々にｘは、式Ｉについて上に提供された定義を有し、Ｇ１は、炭素または窒素である。
【００７８】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）：
【化１４】
0005977837.tif 000015
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはＮ−オキシドであり、式中、Ｒ５、ｙ、Ｒ２、ｘ、およびＲ６は、式Ｉについて上に提供された定義を有し、（ＣＨ２）１−６基は任意に、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、またはＯＣ１−６アルキルで更に置換され得る。
依然として別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃ）：
【化１５】
0005977837.tif 000016
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはＮ−オキシドであり、式中、各出現について個々にＲ５、ｙ、Ｒ２、および各出現について個々にｘは、式Ｉについて上に提供された定義を有し、Ｇ１は、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである。
【００７９】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１６】
0005977837.tif 000017
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはＮ−オキシドである。
【００８０】
一態様において、式ＩＶ：
【化１７】
0005977837.tif 000018
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、
式中、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ５は、各出現につき、ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＳＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＯＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍＣ（ＮＨ２）（Ｒ８）２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｌは、独立して、各出現につき、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−から選択される二価ラジカルであり、
各Ｒ８は、独立して、各出現につき、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される０〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１０は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、そのＣ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ２から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、各出現につき、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
ｗは、０、１、または２であり、
ｘの各出現は、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選択され、
ｙの各出現は、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｚの各出現は、０、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である。
【００８１】
式ＩＶの一実施形態において、Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。
【００８２】
一実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶａ：
【化１８】
0005977837.tif 000019
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８３】
式ＩＶまたはＩＶａの一実施形態において、
各Ｒ５は、各出現につき、ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６、およびトリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、そのＣ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ２から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される。
【００８４】
式ＩＶまたはＩＶａの他の実施形態において、各Ｒ５は、各出現につき、ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、およびトリクロロメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される。
【００８５】
式ＩＶおよびＩＶａの他の実施形態において、Ｒ５（すなわち、（Ｒ５）ｙ）は、３−Ｆ、３−Ｃｌ、３−ＣＨ３、３−ＣＨ２Ｆ、３−ＣＨＦ２、４−Ｆ、３−ＣＨ３−４−Ｆ、３−Ｃｌ−４−Ｆ、３−Ｂｒ−４−Ｆ、３，４，５−トリフルオロ、３，４，５−トリクロロ、または３−クロロ−４，５−ジフルオロである。別の実施形態において、ｗは、１または２である。
【００８６】
式ＩＶおよびＩＶａのなおも他の実施形態において、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり、そのＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、またはフェニル基は、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
ｚは、０または１である。
【００８７】
別の実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶｂ：
【化１９】
0005977837.tif 000020
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｇ１は、各出現につき、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ハロ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、およびＣＦ３から独立して選択され、
Ｇ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロであり、
Ｇ３は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｇ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、またはフェニルであり、そのフェニル基は任意に、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、
ｙは、１、２、または３である。
【００８８】
式ＩＶｂのある実施形態において、式中、Ｇ１は、各出現につき、ハロ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、およびＣＦ３から独立して選択される。
【００８９】
別の実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶｃ：
【化２０】
0005977837.tif 000021
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、ハロであり、
Ｇ１は、水素またはハロであり、
Ｇ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロであり、
Ｇ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯＨである。
式ＩＶｃの一実施形態において、Ｇ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロであり、またＧ２は、フェニル環の２、３、または４位にある。
【００９０】
別の態様において、式Ｖ：
【化２１】
0005977837.tif 000022
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、式中、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｇ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ５は、各出現につき、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＯＲ８、−（Ｌ）ｍ−ＳＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＯＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＣＨ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍＣ（ＮＨ２）（Ｒ８）２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｌは、独立して、各出現につき、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−から選択される二価ラジカルであり、
各Ｒ８は、独立して、各出現につき、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｘの各出現は、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選択され、
ｙの各出現は、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である。
【００９１】
式（Ｖ）の一実施形態において、
各Ｒ５は、各出現につき、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。
【００９２】
式（Ｖ）の別の実施形態において、
各Ｒ５は、各出現につき、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、およびトリクロロメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２は、各出現につき、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。
【００９３】
式（Ｖ）の依然として別の実施形態において、
各Ｒ５は、各出現につき、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、およびトリクロロメチルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される。
【００９４】
別の態様において、式ＶＩ：
【化２２】
0005977837.tif 000023
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、式中、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｇ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ５は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＳＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＯＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＣＨ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍＣ（ＮＨ２）（Ｒ８）２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｌは、独立して、各出現につき、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−から選択される二価ラジカルであり、
各Ｒ８は、独立して、各出現につき、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１０は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、そのＣ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ２から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
ｗは、０、１、または２であり、
ｘの各出現は、０、１、２、３および４からなる群から独立して選択され、
ｙの各出現は、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選択され、
ｚの各出現は、０、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である。
式ＶＩのある特定の実施形態において、
各Ｒ５は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、そのＣ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ２から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される。
【００９５】
式ＶＩの別の実施形態において、
各Ｒ５は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、およびトリクロロメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される。
【００９６】
式ＶＩの他の実施形態において、Ｒ５は、３−Ｆ、３−Ｃｌ、３−ＣＨ３、３−ＣＨ２Ｆ、３−ＣＨＦ２、４−Ｆ、３−ＣＨ３−４−Ｆ、３−Ｃｌ−４−Ｆ、３−Ｂｒ−４−Ｆ、３，４，５−トリフルオロ、３，４，５−トリクロロ、または３−クロロ−４，５−ジフルオロである。別の実施形態において、ｗは、１または２である。
【００９７】
式ＶＩの依然として別の実施形態において、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり、そのＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、またはフェニル基は、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
ｚは、０または１である。
【００９８】
ある実施形態において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩａ：
【化２３】
0005977837.tif 000024
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｇ１は、各出現につき、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ハロ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、およびＣＦ３から独立して選択され、
Ｇ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロであり、
Ｇ３は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｇ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、またはフェニルであり、そのフェニル基は任意に、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、
ｙは、１、２、または３である。
【００９９】
ある実施形態において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩａａ：
【化２４】
0005977837.tif 000025
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｇ１は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、およびＣＦ３から独立して選択され、
Ｇ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロであり、
Ｇ３は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｇ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、またはフェニルであり、そのフェニル基は任意に、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、
ｙは、１、２、または３である。
【０１００】
別の実施形態において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｂ：
【化２５】
0005977837.tif 000026
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、ハロであり、
Ｇ１は、水素またはハロであり、
Ｇ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロであり、
Ｇ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯＨである。
別の態様において、式ＶＩＩ：
【化２６】
0005977837.tif 000027
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、式中、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ５は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＳＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＯＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＣＨ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍＣ（ＮＨ２）（Ｒ８）２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｌは、独立して、各出現につき、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−から選択される二価ラジカルであり、
各Ｒ８は、独立して、各出現につき、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、そのアルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルで任意に置換されており、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、そのＣ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ２から選択される０〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
ｘの各出現は、０、１、２、３、または４からなる群から独立して選択され、
ｙの各出現は、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｚは、０または１であり、
ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である。
【０１０１】
式ＶＩＩの一実施形態において、各Ｒ５は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、そのＣ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ２から選択される０〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される。
【０１０２】
式ＶＩＩのある実施形態において、
各Ｒ５は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、およびトリクロロメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される。
【０１０３】
式ＶＩＩのある実施形態において、Ｒ５は、３−Ｆ、３−Ｃｌ、３−ＣＨ３、３−ＣＨ２Ｆ、３−ＣＨＦ２、４−Ｆ、３−ＣＨ３−４−Ｆ、３−Ｃｌ−４−Ｆ、３−Ｂｒ−４−Ｆ、３，４，５−トリフルオロ、３，４，５−トリクロロ、または３−クロロ−４，５−ジフルオロである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロである。依然として別の実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、そのシクロアルキル基は、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルで任意に置換されている。
【０１０４】
本明細書における本発明の説明は、化学結合の法則および原則に調和して解釈されるべきであることが理解されよう。幾つかの実例において、置換基を任意の所与の場所に収めるために、水素原子を除去することが必要であり得る。
【０１０５】
本明細書に記載される包括的な構造のために、２つ以上の変数（Ｒ基、Ｇ基等）によって置換されている環は、例えば、ビシナル（例えば、化合物９６０Ｄ１および９６０Ｄ２）またはジェミナル（例えば、化合物９１６）のいずれかの置換パターンを示し得ることに留意する。
【０１０６】
その薬学的に許容される塩、ならびにその鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはラセミ体を含む、式Ｉ−ＶＩＩの好ましい実施形態が、下の表１に示され、それらもまた、「本発明の化合物」と見なされる。（表１の幾つかの化合物は、ヒドロキシル基上に水素を含まず、「−Ｏ」がこれらの位置でヒドロキシル置換基を示すことが理解される。）
【０１０７】
合成法符号は、実験節に提供される合成手法を指す。例えば、「Ａ１９Ｂ０３Ｃ１５」領域Ａに対する中間体Ａ１９、領域Ｂに対する中間体Ｂ０３、および領域Ｃに対する中間体Ｃ１５の使用を指し、「ＧＡ」は、一般合成手順ＧおよびＡを指す。
【表１−１】
0005977837.tif 000028
【表１−２】
0005977837.tif 000029
【表１−３】
0005977837.tif 000030
【表１−４】
0005977837.tif 000031
【表１−５】
0005977837.tif 000032
【表１−６】
0005977837.tif 000033
【表１−７】
0005977837.tif 000034
【表１−８】
0005977837.tif 000035
【表１−９】
0005977837.tif 000036
【表１−１０】
0005977837.tif 000037
【表１−１１】
0005977837.tif 000038
【表１−１２】
0005977837.tif 000039
【表１−１３】
0005977837.tif 000040
【表１−１４】
0005977837.tif 000041
【表１−１５】
0005977837.tif 000042
【表１−１６】
0005977837.tif 000043
【表１−１７】
0005977837.tif 000044
【表１−１８】
0005977837.tif 000045
【表１−１９】
0005977837.tif 000046
【表１−２０】
0005977837.tif 000047
【表１−２１】
0005977837.tif 000048
【表１−２２】
0005977837.tif 000049
【表１−２３】
0005977837.tif 000050
【表１−２４】
0005977837.tif 000051
【表１−２５】
0005977837.tif 000052
【表１−２６】
0005977837.tif 000053
【表１−２７】
0005977837.tif 000054
【表１−２８】
0005977837.tif 000055
【表１−２９】
0005977837.tif 000056
【表１−３０】
0005977837.tif 000057
【表１−３１】
0005977837.tif 000058
【表１−３２】
0005977837.tif 000059
【表１−３３】
0005977837.tif 000060
【表１−３４】
0005977837.tif 000061
【表１−３５】
0005977837.tif 000062
【表１−３６】
0005977837.tif 000063
【表１−３７】
0005977837.tif 000064
【表１−３８】
0005977837.tif 000065
【表１−３９】
0005977837.tif 000066
【表１−４０】
0005977837.tif 000067
【表１−４１】
0005977837.tif 000068
【表１−４２】
0005977837.tif 000069
【表１−４３】
0005977837.tif 000070
【表１−４４】
0005977837.tif 000071
【表１−４５】
0005977837.tif 000072
【表１−４６】
0005977837.tif 000073
【表１−４７】
0005977837.tif 000074
【表１−４８】
0005977837.tif 000075
【表１−４９】
0005977837.tif 000076
【表１−５０】
0005977837.tif 000077
【表１−５１】
0005977837.tif 000078
【表１−５２】
0005977837.tif 000079
【表１−５３】
0005977837.tif 000080
【表１−５４】
0005977837.tif 000081
【表１−５５】
0005977837.tif 000082
【表１−５６】
0005977837.tif 000083
【表１−５７】
0005977837.tif 000084
【表１−５８】
0005977837.tif 000085
【表１−５９】
0005977837.tif 000086
【表１−６０】
0005977837.tif 000087
【表１−６１】
0005977837.tif 000088
【表１−６２】
0005977837.tif 000089
【表１−６３】
0005977837.tif 000090
【表１−６４】
0005977837.tif 000091
【表１−６５】
0005977837.tif 000092
【表１−６６】
0005977837.tif 000093
【表１−６７】
0005977837.tif 000094
【表１−６８】
0005977837.tif 000095
【表１−６９】
0005977837.tif 000096
【表１−７０】
0005977837.tif 000097
【表１−７１】
0005977837.tif 000098
【表１−７２】
0005977837.tif 000099
【表１−７３】
0005977837.tif 000100
【表１−７４】
0005977837.tif 000101
【表１−７５】
0005977837.tif 000102
【表１−７６】
0005977837.tif 000103
【表１−７７】
0005977837.tif 000104
【表１−７８】
0005977837.tif 000105
【表１−７９】
0005977837.tif 000106
【表１−８０】
0005977837.tif 000107
【表１−８１】
0005977837.tif 000108
【表１−８２】
0005977837.tif 000109
【表１−８３】
0005977837.tif 000110
【表１−８４】
0005977837.tif 000111
【表１−８５】
0005977837.tif 000112
【表１−８６】
0005977837.tif 000113
【表１−８７】
0005977837.tif 000114
【表１−８８】
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【表１−８９】
0005977837.tif 000116
【表１−９０】
0005977837.tif 000117
【表１−９１】
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【表１−９２】
0005977837.tif 000119
【表１−９３】
0005977837.tif 000120
【表１−９４】
0005977837.tif 000121
【表１−９５】
0005977837.tif 000122
【表１−９６】
0005977837.tif 000123
【表１−９７】
0005977837.tif 000124
【表１−９８】
0005977837.tif 000125
【表１−９９】
0005977837.tif 000126
【表１−１００】
0005977837.tif 000127
【表１−１０１】
0005977837.tif 000128
【表１−１０２】
0005977837.tif 000129
【表１−１０３】
0005977837.tif 000130
【表１−１０４】
0005977837.tif 000131
【表１−１０５】
0005977837.tif 000132
【表１−１０６】
0005977837.tif 000133
【表１−１０７】
0005977837.tif 000134
【表１−１０８】
0005977837.tif 000135
【表１−１０９】
0005977837.tif 000136
【表１−１１０】
0005977837.tif 000137
【表１−１１１】
0005977837.tif 000138
【表１−１１２】
0005977837.tif 000139
【表１−１１３】
0005977837.tif 000140
【表１−１１４】
0005977837.tif 000141
【表１−１１５】
0005977837.tif 000142
【表１−１１６】
0005977837.tif 000143
【表１−１１７】
0005977837.tif 000144
【表１−１１８】
0005977837.tif 000145
【表１−１１９】
0005977837.tif 000146
【表１−１２０】
0005977837.tif 000147
【表１−１２１】
0005977837.tif 000148
【表１−１２２】
0005977837.tif 000149
【表１−１２３】
0005977837.tif 000150
【表１−１２４】
0005977837.tif 000151
【表１−１２５】
0005977837.tif 000152
【表１−１２６】
0005977837.tif 000153
【表１−１２７】
0005977837.tif 000154
【表１−１２８】
0005977837.tif 000155
【０１０８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはＮ−オキシドを含む、組成物を更に含む。一実施形態において、組成物は、医薬品であり、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を更に含む。
【０１０９】
本発明の化合物の調製
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１に例示される反応順によって調製されてもよい。
【化２７】
0005977837.tif 000156
【０１１０】
式（ＩＶ）の化合物を、クロロスルホン酸と反応させて、式（Ｖ）の塩化スルホニルを得てもよい。式（Ｖ）の化合物を、式ＨＮＲ６Ｒ６二級または一級アミンと、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エチルエーテル、またはそれらの混合物等であるが、これらに限定されない溶媒中で、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン等であるが、これらに限定されない三級塩基の存在下で反応させて、式（ＶＩ）の化合物を得てもよく、それを、アミド結合を介してアミンにカップリングさせて、式（ＩＩ）の化合物を得てもよい。アミドカップリングは、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−リン酸塩）、ＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニウム）、ＨＣＴＵ（（２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロリン酸塩）、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、またはＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）等であるが、これらに限定されないカップリング剤の存在下で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはそれらの混合物等であるが、これらに限定されない溶媒中で、および任意にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン等であるが、これらに限定されない三級塩基の存在下で行われてもよい。代替的に、式（Ｖ）の塩化スルホニルを、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、またはトリホスゲン等であるが、これらに限定されない塩素化試薬と反応させて、式（ＶＩＩ）の塩化アシルを得てもよい。式（ＶＩＩ）の化合物を次いで、アミンと、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エチルエーテル、またはそれらの混合物等であるが、これらに限定されない溶媒中で、塩化スルホニル基とアミンとの反応を促進しない条件下で反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得てもよく、それを次いで、アミンＨＮＲ６Ｒ６と、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、またはそれらの混合物等であるが、これらに限定されない溶媒中で、およびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン等であるが、これらに限定されない三級塩基の存在下で反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得てもよい。
【０１１１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム２に例示される反応スキームによって調製されてもよい。
【化２８】
0005977837.tif 000157
【０１１２】
式（ＩＸ）の化合物を、式ＨＮＲ６Ｒ６の二級または一級アミンと、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エチルエーテル、またはそれらの混合物等であるが、これらに限定されない溶媒中で、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＣＴＵ、ＴＢＴＵ、またはＰｙＢＯＰ等であるが、これらに限定されないカップリング剤の存在下で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはそれらの混合物等であるが、これらに限定されない溶媒中で、および任意にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン等であるが、これらに限定されない三級塩基の存在下で反応させて、式（Ｘ）の化合物を得てもよい。式（Ｘ）の化合物を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等であるが、これらに限定されない塩基で処理して、式（ＸＩ）の化合物を得てもよい。式（ＸＩ）の化合物を、二級または一級アミンと、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エチルエーテル、またはそれらの混合物等であるが、これらに限定されない溶媒中で、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＣＴＵ、ＴＢＴＵ、またはＰｙＢＯＰ等であるが、これらに限定されないカップリング剤の存在下で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはそれらの混合物等であるが、これらに限定されない溶媒中で、および任意にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン等であるが、これらに限定されない三級塩基の存在下で反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得てもよい。
【０１１３】
本発明の化合物は、１つ以上の立体中心を有してもよく、各立体中心は、Ｒ配置またはＳ配置のいずれかで独立して存在してもよい。一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、光学活性体またはラセミ体で存在する。本明細書に記載される化合物が、本明細書に記載される治療上有用な特性を有するラセミ体、光学活性体、位置異性体、および立体異性体、またはそれらの組み合わせを包含することを理解されたい。
【０１１４】
光学活性体の調製は、非限定的な例として、再結晶化技法を用いたラセミ体の分解、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離によるものを含む、任意の好適な様態で達成される。一実施形態において、１つ以上の異性体の混合物が、本明細書に記載される治療的化合物として利用される。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を含有する。これらの化合物は、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成、ならびに／または鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの混合物の分離を含む、任意の手段によって調製される。化合物およびその異性体の分解は、非限定的な例として、化学プロセス、酵素プロセス、分別結晶、蒸留、およびクロマトグラフィーを含む、任意の手段によって達成される。
【０１１５】
本明細書に記載される方法および製剤は、本発明のいずれかの化合物の構造を有する、化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られる）、溶媒和物、非晶相、および／または薬学的に許容される塩、ならびに同じ種類の活性を有するこれらの化合物の代謝産物および活性代謝産物の使用を含む。溶媒和物には、水、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｈｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）またはアルコール（例えば、エタノール）溶媒和物、酢酸塩等が含まれる。一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、水、およびエタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態で存在する。
【０１１６】
一実施形態において、本発明の化合物は、互変異性体として存在してもよい。全ての互変異性体が、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。
【０１１７】
一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。一実施形態において、インビボ投与されると、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的活性体に化学変換される。別の実施形態において、プロドラッグは、１つ以上のステップまたはプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的、または治療的活性体に酵素的に代謝される。
【０１１８】
一実施形態において、本発明の化合物の、例えば、芳香族環部分上の部位は、は、種々の代謝反応の影響を受けやすい。芳香族環構造上の適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を低減、最小化、または排除し得る。一実施形態において、芳香族環の、代謝反応への感受性を減少させるまたは排除するために適切な置換基は、例にすぎないが、ジュウテリウム、ハロゲン、またはアルキル基である。
【０１１９】
本明細書に記載される化合物はまた、１個以上の原子が、同じ原子番号を有する原子によって置き換えられているが、原子質量または質量数が、自然界で通常見出される原子質量または質量数とは異なる、同位体標識化合物を含む。本明細書に記載される化合物中への組み込みに好適な同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、および３５Ｓが挙げられ、かつこれらに限定されない。一実施形態において、同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。別の実施形態において、ジュウテリウム等のより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性（例えば、インビボでの半減期の増加または必要投薬量の低減）をもたらす。なおも別の実施形態において、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎ等のポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有を検査するためにポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用である。同位体標識化合物は、任意の好適な方法によって、または他の場合に用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスによって、調製される。
【０１２０】
一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、発色団もしくは蛍光団、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない、他の手段によって標識される。
【０１２１】
本明細書に記載される化合物、および異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技法および物質を使用して、ならびに例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１）、およびＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）に記載されるように、合成される（それらの全ては、参照によりかかる開示のために本明細書に組み込まれる）。本明細書に記載される化合物の調製のための一般方法は、本明細書に提供される式中で見出される種々の部分の導入のために、適切な試薬および条件の使用によって修正される。
【０１２２】
本明細書に記載される化合物は、商業的供給源から入手可能な化合物から出発する任意の好適な手順を使用して合成されるか、または本明細書に記載される手順を使用して調製される。
【０１２３】
一実施形態において、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基等の反応性官能基は、反応へのそれらの所望されない関与を回避するために保護される。保護基は、反応性部分の幾つかまたは全てをブロックし、保護基が除去されるまでかかる基が化学反応に関与することを防止するために使用される。別の実施形態において、各保護基は、異なる手段によって除去可能である。全く異種の反応条件下で切断される保護基は、示差的除去の要件を満たす。
【０１２４】
一実施形態において、保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解等）、および／または酸化条件によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびｔ−ブチルジメチルシリル等の基は、酸不安定性であり、水素化分解によって除去可能であるＣｂｚ基、および塩基不安定性であるＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために使用される。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、カルバミン酸ｔ−ブチル等の酸不安定性基により、または酸および塩基両方に安定性であるが、水素化分解によって除去可能であるカルバメート類によりブロックされるアミンの存在下で、メチル、エチル、およびアセチル等であるが、これらに限定されない塩基不安定性基によりブロックされる。
【０１２５】
一実施形態において、カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、ベンジル基等の、水素化分解によって除去可能な保護基によりブロックされる一方で、酸との水素結合が可能なアミン基は、Ｆｍｏｃ等の塩基不安定性基によりブロックされる。カルボン酸反応性部分は、アルキルエステルへの変換を含む、本明細書に例証される単純エステル化合物への変換によって保護されるか、または２，４−ジメトキシベンジル等の酸化によって除去可能な保護基によりブロックされる一方で、共存するアミノ基は、フッ化物不安定性シリルカルバメートによりブロックされる。
【０１２６】
アリルブロッキング基は、酸保護および塩基保護基の存在下で有用であるが、それは前者が安定性であり、金属またはπ酸触媒によって後に除去されるためである。例えば、アリルブロックによるカルボン酸は、酸不安定性カルバミン酸ｔ−ブチルまたは塩基不安定性酢酸アミン保護基の存在下で、パラジウム触媒反応により脱保護される。保護基のなおも別の形態は、化合物または中間体が結合している樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、その官能基は、ブロックされ、反応しない。一旦、樹脂から放出されると、官能基は、反応可能な状態となる。
【０１２７】
典型的にブロッキング／保護基は、次のものから選択され得る：
【化２９】
0005977837.tif 000158
【０１２８】
他の保護基と、保護基の作製およびそれらの除去に適用可能な技法の詳細な説明は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９、およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４に記載され、それは参照によりかかる開示のために本明細書に組み込まれる。
【０１２９】
アッセイ
ＨＢＶカプシドタンパク質集合試験
蛍光消光インビトロ集合ＨＢＶアッセイを、Ｚｌｏｔｎｉｃｋ  ａｎｄ  ｃｏｗｏｒｋｅｒｓ（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２００６，２４：３５８）によって記載される方法に従って開発した。アッセイは、ＨＢＶコアタンパク質のＣ末端が、カプシド形成中に一緒に集団化すという観察に基づいている。このアッセイは、全ての野生型システインがアラニンに突然変異させられているが、Ｃ末端システイン残基が保存され、蛍光ＢｏＤＩＰＹ−ＦＬ色素で標識されている、突然変異体Ｃ１５０  ＨＢＶカプシドタンパク質を利用する。ＨＢＶ  Ｃ１５０Ｂｏタンパク質は、高蛍光性であるが、その蛍光は、カプシド集合プロセス中に大幅に低減される。故に、アッセイは、標識カプシドＣ１５０Ｂｏタンパク質蛍光を監視することによって、試験化合物がカプシド集合を調節する能力および効力を測定する。
【０１３０】
典型的なアッセイにおいて、突然変異体ＨＢＶ  Ｃ１５０タンパク質（アミノ酸１−１５０、Ｃ４９Ａ、Ｃ６１Ａ、Ｃ１０７Ａ、１５０Ｃ）を、大腸菌中で発現されるＴ７  ＲＮＡ−ポリメラーゼベースの発現ベクター中にクローニングし、二量体として均一状態になるまで精製する。精製されたＨＢＶコアタンパク質を脱塩し、ＢＯＤＩＰＹ−ＦＬ色素で標識する。
【０１３１】
非限定的な実施形態において、集合アッセイは、９６ウェルプレート形式で行なう。集合反応は、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）および１５０ｍＭ  ＮａＣｌ中で行なう。化合物を、ＨＢＶ  ＣＡタンパク質と共に１５分間プレインキュベートし、集合反応を、ＮａＣｌの添加によって開始する。反応を室温で１時間継続させる。
【０１３２】
カプシド集合に対する効果を決定するために、各試験化合物を、次の４つの異なる濃度で最初にスクリーニングする：二重により、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、および０．３μＭ。主なヒット化合物は、集合アッセイにおいて１０μＭで活性を示す化合物であり、これらの活性化合物の代表的群が表１に示される。特定された主なヒット化合物を、本明細書の他の箇所に記載される追跡研究において確認する。ＨＡＰ−１およびＢＡＹ  ４１−４１０９等の、ＨＢＶ  ＣＡ集合の既知の調節物質を、これらの実験における対照化合物として使用し、文献と一致するＥＣ５０値を示した。試験化合物についてのＥＣ５０値を、用量反応曲線の分析を介して決定する。
【０１３３】
ＨＢＶ抗ウイルス試験
ＨＢＶ集合アッセイにおける化合物活性を、細胞アッセイにおいてそれらの活性および毒性について試験する。第１の抗ウイルスアッセイにおいて、ドットブロット法を使用して、化合物が、ＨＢＶ産生肝癌細胞株中のＨＢＶ複製を阻害する能力を評価する。
【０１３４】
簡潔に述べると、コンフルエントなＨｅｐＧ２−２．２．１５細胞の単層を、種々の濃度の試験化合物を含有する完全培地と共にインキュベートする。３日後、培養培地を、適切に希釈された試験化合物を含有する新鮮な培地と交換する。試験化合物の最初の投与の６日後、細胞培養上清を収集し、細胞溶解を行う。試料をＮｙｌｏｓ膜上に適用し、ＤＮＡをＵＶ架橋によって膜に固定化する。プレハイブリダイゼーション後、ＨＢＶプローブを添加し、ハイブリダイゼーションを一晩行う。膜をＫｏｄａｋフィルムに曝露し、抗ウイルス活性を、ＨＢＶ  ＤＮＡレベルにおける低減（ＥＣ５０）から算出する。抗ウイルス活性についてのＥＣ５０を、活性化合物の用量反応曲線から算出する。経時的なアッセイ性能を、標準陽性対照化合物ＥＴＶ、ＢＡＹ  ４１−４１０９、およびＨＡＰ−１の使用によって監視する。
【０１３５】
化合物細胞傷害性（ＴＣ５０）を、この同じＨｅｐＧ２−２．２．１５細胞株中で、製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって推奨されるように用いたＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅベースの細胞傷害性アッセイを使用して測定する。これらの結果を確認し、発展させるために、第２の抗ウイルスアッセイを、活性化合物に対して、安定なＨＢＶ細胞株ＨｅｐＧ２．２．１５を使用して、リアルタイムＰＣＲによって抗ＨＢＶ効力、およびＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅによって細胞傷害性を測定して行う。このアッセイにおいて、細胞播種の２４時間後、ＨｅｐＧ２−２．２．１５細胞を、陽性対照として使用されるＢＡＹ  ４１−４１０９およびＨＡＰ−１と共に、種々の濃度の試験化合物を含有する完全培地と共にインキュベートする。３日後、培養培地を、適切に希釈された試験化合物を含有する新鮮な培地と交換する。細胞培養を、試験化合物の最初の投与の６日後に収集し、続いてＱＩＡａｍｐ  ９６  ＤＮＡ  Ｂｌｏｏｄ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用してＨＢＶ  ＤＮＡ抽出を行う。抽出されたＨＢＶ  ＤＮＡを希釈し、リアルタイムＰＣＲによって分析する。標準曲線を、Ｃｔ値をＨＢＶプラスミド標準の量に対してプロットすることによって生成する。細胞傷害性を、上述の方法と同様に、色素取り込み法（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅキット、Ｐｒｏｍｅｇａ）を適用することによって決定する。
【０１３６】
ＨＢＶプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）組み込みの防止。
本発明の化合物の抗ウイルス活性を、それらが、ＨＢＶ複製の２つの異なる細胞培養モデルにおいて細胞外および細胞内両方のＨＢＶ  ＤＮＡ産生を抑制する能力に基づいて評価する。これらの効果が細胞内カプシド集合の妨害に起因するものかどうかを評価するために、細胞内ウイルスカプシド、ならびにカプシド形成されたプレゲノムＲＮＡおよびＤＮＡの定量化を可能にする粒子ゲルアッセイを行う。アッセイは、ウイルスカプシドの遊離カプシド／コアサブユニットからの、ならびにウイルスｐｇ−ＲＮＡおよびＤＮＡのアガロースゲル分離に依存する。
【０１３７】
治療方法
本発明は、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法を含む。
【０１３８】
本発明はまた、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染に関連するウイルス負荷を低減する方法を含む。
【０１３９】
本発明は、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染の再発を低減する方法を更に含む。
【０１４０】
本発明はまた、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染の生理的影響を低減する方法を更に含む。
【０１４１】
本発明は、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を低減する、緩徐化する、または阻害する方法を更に含む。
【０１４２】
本発明はまた、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染からの肝損傷の寛解を誘導する方法も含む。
【０１４３】
本発明は、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法の生理的影響を低減する方法を更に含む。
【０１４４】
本発明はまた、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を根絶する方法を含む。
【０１４５】
本発明は、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する方法を更に含み、その個体は、ＨＢＶ潜伏感染に罹患している。
【０１４６】
一実施形態において、本明細書に記載される方法は、ヌクレオチド／ヌクレオシド類似体、侵入阻害剤、融合阻害剤、およびこれらのまたは他の抗ウイルス機構の任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの治療剤を投与することを更に含む。別の実施形態において、本発明の化合物および少なくとも１つの追加の治療剤は、共製剤化される。なおも別の実施形態において、本発明の化合物および少なくとも１つの追加の治療剤は、共投与される。
【０１４７】
一実施形態において、個体は、他の治療クラスのＨＢＶ薬物（例えば、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記載のカプシド集合調節物質、特有のもしくは未知の機構の抗ウイルス化合物等、またはそれらの組み合わせ）に不応性である。別の実施形態において、本発明の方法は、他の治療クラスのＨＢＶ薬物が個体におけるウイルス負荷を低減する程度と比較して、ＨＢＶ感染を患う個体におけるウイルス負荷をより大きい程度に低減する。
【０１４８】
一実施形態において、本発明の方法は、ＨＢＶ感染を患う個体におけるウイルス負荷を低減し、このようにしてより低い用量または併用療法の様々なレジメンが使用されることを可能にする。
【０１４９】
一実施形態において、本発明の方法は、他のクラスのＨＢＶ薬物と比較して、ウイルス突然変異および／またはウイルス耐性のより低い発生率を引き起こし、このようにして長期療法を可能にし、治療レジメンの変更に対する必要性を最小化する。
【０１５０】
一実施形態において、本発明の方法は、セロコンバージョン率を、現在の治療レジメンのそれを超えて増加させる。
【０１５１】
一実施形態において、本発明の方法は、それを必要とする個体において正常な健康状態を増加させるおよび／もしくは正常化するおよび／もしくは復元する、正常な健康状態の完全な回復を引き出す、余命を復元する、ならびに／またはウイルス感染を解消する。
【０１５２】
一実施形態において、本発明の方法は、ＨＢＶに感染した個体からＨＢＶを根絶し、それによって長期および／もしくは生涯治療に対する必要性を未然に防ぐか、または治療の持続期間を短縮する、ならびに／あるいは他の抗ウイルス剤の投薬量における低減を可能にする。
【０１５３】
したがって、一実施形態において、個体に、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１５４】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１５５】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１５６】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１５７】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１５８】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１５９】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＩＶａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１６０】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＩＶｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１６１】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１６２】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１６３】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１６４】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＶＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１６５】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＶＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１６６】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＶＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１６７】
したがって、一実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物３１８を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１６８】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８９０を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１６９】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８２６を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１７０】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８９１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１７１】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９０３を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１７２】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９１７を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１７３】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９２４を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１７４】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９２２を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１７５】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９５５Ｄ１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１７６】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９５５Ｄ２を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１７７】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１２９を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１７８】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１３２を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１７９】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１４２を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１８０】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物２７８を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１８１】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物３０５を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１８２】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物３１８を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１８３】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物４０４を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１８４】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物５０７を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１８５】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物５３１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１８６】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物５９７Ｄ１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１８７】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物６３４を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１８８】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物６９４を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１８９】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物７５４を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１９０】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物７５８を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１９１】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物７６８を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１９２】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８０３を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１９３】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８２０を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１９４】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９１９を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１９５】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８２４＿Ｄ１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１９６】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８２４＿Ｄ２を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１９７】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８２５＿Ｄ１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１９８】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８２５＿Ｄ２を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０１９９】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８２６を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２００】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８４３を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２０１】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８５１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２０２】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１５７を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２０３】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８６７＿Ｄ１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２０４】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８６７＿Ｄ２を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２０５】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８７５を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２０６】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１６１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２０７】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９０１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２０８】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９０３を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２０９】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９１６を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２１０】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９６０Ｄ１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２１１】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９６０Ｄ２を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２１２】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９５３を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２１３】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９２２を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２１４】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９２４を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２１５】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９２７を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２１６】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９３１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２１７】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９３５を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２１８】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９４２を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２１９】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９４６Ｄ１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２２０】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９４６Ｄ２を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２２１】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９５５Ｄ１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２２２】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９５５Ｄ２を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２２３】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９５２を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２２４】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９５８を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２２５】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９６４Ｄ１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２２６】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９６４Ｄ２を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２２７】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９７６Ｄ１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２２８】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９８８を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２２９】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１００８を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２３０】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１０２１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２３１】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１０２２を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２３２】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１０３５を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２３３】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１０７８Ｄ１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２３４】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１０８６を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２３５】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１０９１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２３６】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１０５を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２３７】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１１４を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２３８】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１２６を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２３９】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１３４ＣＴ１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２４０】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１３４ＣＴ２を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２４１】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１４９を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２４２】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１２８１Ｄ１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２４３】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１２８１Ｄ２を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２４４】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１１６を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２４５】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１３０を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２４６】
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１３５Ｄ１を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２４７】
併用療法
本発明の化合物は、ＨＢＶ感染を治療するのに有用な１つ以上の追加の化合物と組み合わせて有用であることが意図される。これらの追加の化合物は、本発明の化合物、またはＨＢＶ感染の症状もしくは影響を治療、予防、もしくは低減することが知られる化合物を含んでもよい。かかる化合物には、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記載のカプシド集合調節物質、ならびにＨＢＶ生活環に影響を及ぼすおよび／またはＨＢＶ感染の事象に影響を及ぼす特有のまたは未知の機構を有する他の薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４８】
非限定的な例において、本発明の化合物は、次のものからなる群から選択される１つ以上の薬物（またはそれらの塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ）と組み合わせて使用されてもよい：
【０２４９】
ラミブジン（３ＴＣ、Ｚｅｆｆｉｘ、Ｈｅｐｔｏｖｉｒ、Ｅｐｉｖｉｒ、およびＥｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ、Ｅｎｔａｖｉｒ）、アデホビルピボキシル（Ｈｅｐｓａｒａ、Ｐｒｅｖｅｏｎ、ｂｉｓ−ＰＯＭ  ＰＭＥＡ）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ、ＴＤＦまたはＰＭＰＡ）を含むが、これらに限定されない、ＨＢＶ逆転写酵素阻害剤、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）、およびインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含むが、これらに限定されない、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、ＢＡＹ  ４１−４１０９等であるが、これらに限定されない、文献に記載のカプシド集合調節物質、ＡＴ−６１（（Ｅ）−Ｎ−（１−クロロ−３−オキソ−１−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミド）、ＡＴ−１３０（（Ｅ）−Ｎ−（１−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロプ−１−エン−２−イル）−４−ニトロベンズアミド）、および同様の類似体等であるが、これらに限定されない、特有のまたは未知の機構の化合物。
【０２５０】
別の実施形態において、インターフェロンアルファ２ａもしくは２ｂまたはペグ化インターフェロン、アルファ２ａ、アルファ２ｂ、ラムダ等の修飾インターフェロン等のインターフェロンクラスに属する生物学的薬剤；またはＴＬＲ−７アゴニストもしくはＴＬＲ−９アゴニスト等のＴＬＲ調節物質を含む、免疫調節物質または免疫刺激物質療法、あるいはウイルス侵入もしくは成熟を遮断する、またはヌクレオシドもしくはヌクレオチド等のＨＢＶポリメラーゼを標的とする、抗ウイルス剤、または非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤、およびＨＢＶ複製または持続に必要とされる他の必須のウイルスタンパク質（複数可）または宿主タンパク質の機能を妨害する薬剤を含む、特有のまたは未知の機構の薬剤から選択される、追加の治療剤。
【０２５１】
併用療法のある実施形態において、逆転写酵素阻害剤および／またはＤＮＡおよび／またはＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、ＰＭＰＡ、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、またはエトラビリン。
【０２５２】
併用療法の別の実施形態において、ＴＬＲ−７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）およびＡＺＤ  ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート）からなる群から選択される。
【０２５３】
相乗的効果は、例えば、好適な方法、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ＆Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３）、ｔｈｅ  ｅｑｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｏｅｗｅ  ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ（Ｌｏｅｗｅ＆Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６）、および中央値効果（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ）方程式（Ｃｈｏｕ＆Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５）等を使用して、算出されてもよい。上に参照される各方程式を実験データに適用して、薬物併用の効果を評価することを補助するための対応するグラフを生成してもよい。上に参照される方程式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線、および併用指数曲線である。
【０２５４】
投与／投薬量／製剤
投与のレジメンは、有効量を構成するものに影響を及ぼす。治療製剤は、患者に、ＨＢＶ感染の発症の前または後のいずれに投与されてもよい。更に、複数の分割投薬量、ならびに時間差を設けた投薬量が、毎日または順次に投与されてもよく、あるいは用量は、継続的に注入されてもよく、またはボーラス注射であってもよい。更に、治療製剤の投薬量は、治療的または予防的状況の緊急性によって示されるように、比例的に増加または減少されてもよい。
【０２５５】
本発明の組成物の、患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトへの投与は、既知の手順を使用して、患者においてＨＢＶ感染を治療するのに有効な投薬量および期間で行われてもよい。治療効果を達成するのに必要な治療的化合物の有効量は、患者における疾患または障害の状態；患者の年齢、性別、および体重；ならびに患者におけるＨＢＶ感染を治療する治療的化合物の能力等の要因に従って変動し得る。投薬量レジメンを調整して、最適な治療反応を提供してもよい。例えば、複数の分割用量が毎日投与されてもよく、あるいは用量は、治療的状況の緊急性によって示されるように、比例的に低減されてもよい。本発明の治療的化合物についての有効用量範囲の非限定的な例は、１日当たり約１〜５，０００ｍｇ／体重ｋｇである。当業者であれば、関連性のある要因を研究し、過度の実験を用いることなく治療的化合物の有効量に関して決定を下すことが可能であろう。
【０２５６】
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者に有害であることなく、特定の患者、組成物、および投与様式に対する所望の治療反応を達成するために有効である活性成分の量を得るために、変化させられてもよい。
【０２５７】
特に、選択される投薬量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、投与時間、化合物の排泄率、治療の持続期間、その化合物と併用される他の薬物、化合物、または物質、治療されている患者の年齢、性別、体重、病態、全身の健康状態、および以前の病歴、ならびに医療分野で周知の同様の要因を含む、多様な要因に依存するであろう。
【０２５８】
当該技術分野で通常の知識を有する医師、例えば、内科医または獣医は、必要とされる有効量の薬学的組成物を容易に決定および処方し得る。例えば、内科医または獣医は、薬学的組成物に用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるものよりも低いレベルで開始し、そしてその投薬量を、所望の効果が達成されるまで徐々に増加させることが可能であり得る。
【０２５９】
特定の実施形態において、投与の容易性および投薬量の均一性のために、化合物を単位剤形で製剤化することはとりわけ有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、患者を治療するために、単位の投薬（ｕｎｉｔａｒｙ  ｄｏｓａｇｅｓ）として適した物理的に個別的な単位を指し、ここで各単位は、必要とされる薬剤ビヒクルに関連して所望の治療効果を生み出すように算出された、既定量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤形は、（ａ）治療的化合物の固有の特徴および達成されるべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）患者におけるＨＢＶ感染の治療のためにかかる治療的化合物を調合する／製剤化する技術分野の本質的な限界によって決定付けられ、またそれに直接依存する。
【０２６０】
一実施形態において、本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を使用して製剤化される。一実施形態において、本発明の薬学的組成物は、治療上有効量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む。
【０２６１】
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール等）、それらの好適な混合物、および植物油を含有する、溶媒または分散媒体であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散剤の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成され得る。多くの場合において、組成物中に、等張性薬剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトール等のポリアルコールを含むことが望ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組み込むことによってもたらされ得る。一実施形態において、薬学的に許容される担体は、ＤＭＳＯのみではない。
【０２６２】
一実施形態において、本発明の組成物は、患者に、１日当たり１〜５回以上の範囲の投薬量で投与される。別の実施形態において、本発明の組成物は、患者に、毎日、２日毎、３日毎に１回から、週１回、および２週間毎に１回を含むが、これらに限定されない投薬量の範囲で投与される。本発明の組成物の種々の組み合わせの投与の頻度が、年齢、治療対象の疾患または障害、性別、全体的な健康状態、および他の要因を含むが、これらに限定されない多くの要因に応じて、個体から個体で変動するであろうことは、当業者に容易に明らかとなろう。故に、本発明は、いずれの特定の投薬量計画にも限定されるように解釈されるべきでなく、任意の患者に投与されるべき正確な投薬量および組成物は、担当身体によって、患者に関する全ての他の要因を考慮に入れて決定されるであろう。
【０２６３】
投与のための本発明の化合物は、約１μｇ〜約１０，０００ｍｇ、約２０μｇ〜約９，５００ｍｇ、約４０μｇ〜約９，０００ｍｇ、約７５μｇ〜約８，５００ｍｇ、約１５０μｇ〜約７，５００ｍｇ、約２００μｇ〜約７，０００ｍｇ、約３０５０μｇ〜約６，０００ｍｇ、約５００μｇ〜約５，０００ｍｇ、約７５０μｇ〜約４，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約５００ｍｇ、およびそれらの間のありとあらゆる全増分または部分的増分の範囲にあってもよい。
【０２６４】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物の用量は、約１ｍｇ〜約２，５００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物中に使用される本発明の化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満、または約８，０００ｍｇ未満、または約６，０００ｍｇ未満、または約５，０００ｍｇ未満、または約３，０００ｍｇ未満、または約２，０００ｍｇ未満、または約１，０００ｍｇ未満、または約５００ｍｇ未満、または約２００ｍｇ未満、または約５０ｍｇ未満である。同様に、幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第２の化合物（すなわち、パーキンソン病を治療するために使用される薬物）の用量は、約１，０００ｍｇ未満、または約８００ｍｇ未満、または約６００ｍｇ未満、または約５００ｍｇ未満、または約４００ｍｇ未満、または約３００ｍｇ未満、または約２００ｍｇ未満、または約１００ｍｇ未満、または約５０ｍｇ未満、または約４０ｍｇ未満、または約３０ｍｇ未満、または約２５ｍｇ未満、または約２０ｍｇ未満、または約１５ｍｇ未満、または約１０ｍｇ未満、または約５ｍｇ未満、または約２ｍｇ未満、または約１ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満、およびそれらの間のありとあらゆる全増分または部分的増分である。
【０２６５】
一実施形態において、本発明は、単独でまたは第２の医薬品と組み合わせた治療上有効量の本発明の化合物と、患者においてＨＢＶ感染の１つ以上の症状を治療、予防、または低減するために化合物を使用するための指示書とを保有する容器を含む、パッケージ化された薬学的組成物を対象とする。
【０２６６】
製剤は、従来の賦形剤、すなわち、経口、非経口、鼻腔、静脈内、皮下、経腸、または当該技術分野で既知の任意の他の好適な投与様式に好適な、薬学的に許容される有機または無機担体材料との混和物中に用いられてもよい。薬学的調製物は、滅菌され、また所望される場合、補助剤、例えば、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧緩衝液に影響を及ぼすための塩、着色剤、着香剤、および／または芳香等と混合され得る。それらはまた、所望されれば、他の活性剤、例えば、他の鎮痛剤と組み合わされ得る。
【０２６７】
本発明の組成物のいずれの投与経路にも、経口、鼻腔、直腸、膣内、非経口、頬側、舌下、または局所が含まれる。本発明において使用するための化合物は、経口または非経口、例えば、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌側、（経）頬側、（経）尿道、膣（例えば、経膣および膣周囲に（ｐｅｒｉｖａｇｉｎａｌｌｙ））、鼻腔（内）および（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局所投与等の、任意の好適な経路による投与のために製剤化され得る。
【０２６８】
好適な組成物および剤形には、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、ゲルカプセル、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、マグマ、ロゼンジ、クリーム、ペースト、膏薬、ローション、ディスク、座剤、鼻腔または経口投与のための液体スプレー、吸入のための乾燥粉末またはエアロゾル化した製剤、膀胱内投与のための組成物および製剤等が含まれる。本発明において有用であろう製剤および組成物は、本明細書に記載される特定の製剤および組成物に限定されないことが理解されるべきである。
【０２６９】
経口投与
経口適用のために、特に好適なのは、錠剤、糖衣錠、液体、ドロップ、座剤、またはカプセル、カプレット、およびゲルカプセルである。経口使用のために意図される組成物は、当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製され得、かかる組成物は、錠剤の製造に好適である不活性で非毒性の薬学的賦形剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。かかる賦形剤には、例えば、乳糖等の不活性希釈剤；トウモロコシデンプン等の造粒剤および崩壊剤；デンプン等の結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤が含まれる。錠剤は、コーティングされなくてもよく、またはそれらは、洗練性のため、もしくは活性成分の放出を遅延させるために、既知の技法によってコーティングされてもよい。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして提示されてもよい。
【０２７０】
経口投与に関して、本発明の化合物は、従来の手段によって、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、微晶質セルロース、またはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等の薬学的に許容される賦形剤と共に調製される、錠剤またはカプセルの形態であり得る。所望される場合、錠剤は、好適な方法、ならびにＣｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，Ｐａ．から入手可能なＯＰＡＤＲＹ（商標）コーティングシステム（例えば、ＯＰＡＤＲＹ（商標）ＯＹ  Ｔｙｐｅ、ＯＹＣ  Ｔｙｐｅ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｅｎｔｅｒｉｃ  ＯＹ−Ｐ  Ｔｙｐｅ、Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｅｎｔｅｒｉｃ  ＯＹ−Ａ  Ｔｙｐｅ、ＯＹ−ＰＭ  Ｔｙｐｅ、およびＯＰＡＤＲＹ（商標）Ｗｈｉｔｅ，３２Ｋ１８４００）等のコーティング物質を使用して、コーティングされてもよい。経口投与のための液体調製は、溶液、シロップ、または懸濁液の形態であり得る。液体調製物は、従来手段によって、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、または食用硬化脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）等の薬学的に許容される添加剤と共に調製されてもよい。
【０２７１】
活性成分の出発粉末または他の微粒子材料を修正するための造粒技法は、薬学技術分野で周知である。粉末は、典型的に、結合材料と混合されて、「造粒」と称される、より大きい永続的に自由流動性の凝集体または顆粒となる。例えば、溶媒使用の「湿式」造粒プロセスは、概して、粉末が結合材料と組み合わされ、そして湿式造粒物の形成をもたらす条件下で水または有機溶媒により湿らされ、そこから溶媒が次いで蒸発させられるという点を特徴とする。
【０２７２】
溶融造粒は、概して、本質的に添加水または他の液体溶媒の不在下で、粉末化または他の材料の造粒を促進するために、室温で固体または半固体である（すなわち、比較的低い軟化点または融点範囲を有する）材料を使用することにある。低融点固体は、融点範囲の温度まで加熱されると、液体化して、結合剤または造粒媒体として作用する。液体化固体は、それが接触させられる粉末化材料の表面上にわたってそれ自体で広がり、冷却すると、最初の材料が一緒に結合した固体造粒物を形成する。結果として生じる溶融造粒は次いで、経口剤形を調製するために錠剤プレス機に提供されるか、またはカプセル封入され得る。溶融造粒は、固体分散体または固溶体を形成することによって、活性（すなわち、薬物）の溶解速度および生体利用能を改善する。
【０２７３】
米国特許第５，１６９，６４５号は、改善された流動特性を有する、直接圧縮性のワックス含有顆粒を開示する。顆粒は、ワックスが溶融状態である特定の流動性向上添加剤と混和され、続いて混和物の冷却および造粒が行われると得られる。ある特定の実施形態において、ワックス自体のみが、ワックス（複数可）および添加剤（複数可）の溶融混合物中で溶融し、また他の場合には、ワックス（複数可）および添加剤（複数可）の両方が溶融する。
【０２７４】
本発明はまた、本発明の１つ以上の化合物の遅延放出を提供する層と、パーキンソン病の治療のための薬の即時放出を提供する更なる層とを含む、多層錠剤を含む。ワックス／ｐＨ感受性重合体混合を使用して、活性成分が封入されて、その遅延放出を確実にする、胃で不溶性の組成物を得てもよい。
【０２７５】
非経口投与
非経口投与に関して、本発明の化合物は、注射もしくは注入、例えば、静脈内、筋肉内、もしくは皮下注射もしくは注入のために、またはボーラス投薬および／もしくは連続注入における投与のために製剤化され得る。任意に懸濁化剤、安定剤、および／または分散化剤等の他の調合剤を含有する、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルションが使用されてもよい。
【０２７６】
追加の投与形態
本発明の追加の剤形には、米国特許第６，３４０，４７５号、第６，４８８，９６２号、第６，４５１，８０８号、第５，９７２，３８９号、第５，５８２，８３７号、および第５，００７，７９０号に記載される剤形が含まれる。本発明の追加の剤形にはまた、米国特許出願第２００３０１４７９５２号、第２００３０１０４０６２号、第２００３０１０４０５３号、第２００３００４４４６６号、第２００３００３９６８８号、および第２００２００５１８２０号に記載される剤形も含まれる。本発明の追加の剤形にはまた、ＰＣＴ出願第ＷＯ  ０３／３５０４１号、第ＷＯ  ０３／３５０４０号、第ＷＯ  ０３／３５０２９号、第ＷＯ  ０３／３５１７７号、第ＷＯ  ０３／３５０３９号、第ＷＯ  ０２／９６４０４号、第ＷＯ  ０２／３２４１６号、第ＷＯ  ０１／９７７８３号、第ＷＯ  ０１／５６５４４号、第ＷＯ  ０１／３２２１７号、第ＷＯ  ９８／５５１０７号、第ＷＯ  ９８／１１８７９号、第ＷＯ  ９７／４７２８５号、第ＷＯ  ９３／１８７５５号、および第ＷＯ  ９０／１１７５７号に記載される剤形も含まれる。
【０２７７】
制御放出製剤および薬物送達系
一実施形態において、本発明の製剤は、短期的、即効性オフセット、ならびに制御性、例えば、持続放出、遅延放出、およびパルス放出製剤であり得るが、これらに限定されない。
【０２７８】
持続放出という用語は、その従来の意味で使用され、長期間にわたる薬物の徐放を提供する、また、必ずしもそうではないが、長期時間枠にわたって実質的に一定の血中薬物レベルをもたらし得る、薬物製剤を指す。期間は、１ヶ月と同程度またはそれよりも長くてもよく、ボーラス形態で投与される同量の薬剤よりも長い放出であるべきである。
【０２７９】
持続放出に関して、化合物は、持続放出特性を化合物に提供する好適な重合体または疎水性材料と共に製剤化され得る。したがって、本発明の方法に使用するための化合物は、微粒子の形態で、例えば、注射によって、またはウエハもしくはディスクの形態で、埋め込みによって投与され得る。
【０２８０】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、患者に、単独でまたは別の医薬品と組み合わせて、持続放出製剤を使用して投与される。
【０２８１】
遅延放出という用語は、本明細書においてその従来の意味で使用され、薬物投与に続く幾らかの遅延の後に薬物の最初の放出を提供する、薬物製剤を指し、また、そのマットは、必ずしもそうではないが、約１０分間から最大約１２時間の遅延を含む。
【０２８２】
パルス放出という用語は、本明細書においてその従来の意味で使用され、薬物投与後にパルス駆動血漿中薬物プロフィールをもたらすような方式で薬物の放出を提供する、薬物製剤を指す。
【０２８３】
即時放出という用語は、その従来の意味で使用され、薬物投与直後に薬物の放出を提供する薬物製剤を指す。
【０２８４】
本明細書で使用されるとき、短期とは、薬物投与後の薬物投与後、最大で約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分間、約２０分間、または約１０分間かつこれらを含む、およびそれらのありとあらゆる全増分または部分的増分の任意の期間を指す。
【０２８５】
本明細書で使用されるとき、即効性オフセットとは、薬物投与後、最大で約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分間、約２０分間、または約１０分間かつこれらを含む、およびそれらのありとあらゆる全増分または部分的増分の任意の期間を指す。
【０２８６】
投薬
本発明の化合物の治療上有効量または用量は、患者の年齢、性別、および体重、患者の現在の病状、治療されている患者におけるＨＢＶ感染の進行に依存するであろう。当業者であれば、これらのおよび他の要因に応じて適切な投薬量を決定可能であろう。
【０２８７】
本発明の化合物の好適な用量は、約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、例えば、１日当たり約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ等の約１ｍｇ〜約５００ｍｇ等の、１日当たり約０．０１ｍｇ〜約５，０００ｍｇの範囲にあってもよい。用量は、単回投薬量で、または複数回投薬量で、例えば、１日当たり１〜４回以上投与され得る。複数回投薬量が使用されるとき、各投薬量の量は、同じであっても、異なってもよい。例えば、１日当たり１ｍｇ用量は、投薬の間に約１２時間の間隔をおきながら、２回の０．５ｍｇ用量として投与され得る。
【０２８８】
１日当たりに投薬される化合物の量は、非限定的な例において、毎日、１日おき、２日毎、３日毎、４日毎、または５日毎に投与され得ることが理解される。例えば、１日おきの投与では、１日当たり５ｍｇ用量が月曜日に開始され、第１の後続の１日当たり５ｍｇ用量が水曜日に投与され、第２の後続の１日当たり５ｍｇ用量が金曜日に投与される等である。
【０２８９】
患者の状態が実際改善する場合、医師の裁量により、本発明の阻害剤の投与は、任意に継続して与えられる。代替的に、投与されている薬物の用量は、ある特定の時間の長さにわたって一時的に低減されるか、または一時的に保留される（すなわち、「休薬日」）。休薬日の長さは任意に、例にすぎないが、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、３５日間、５０日間、７０日間、１００日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２００日間、２５０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３５０日間、または３６５日間を含む、２日間〜１年間の間で変動する。休薬日中の用量低減は、例にすぎないが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を含む、１０％〜１００％を含む。
【０２９０】
一旦、患者の病態の改善が生じると、必要な場合には維持用量が投与される。その後、投与の投薬量もしくは頻度または双方は、ウイルス負荷の関数として、改善された疾患が保持されるレベルまで低減される。一実施形態において、症状および／または感染のいずれの再発時には、患者は、長期ベースで断続的治療を必要とする。
【０２９１】
本発明の方法において使用するための化合物は、単位剤形で製剤化され得る。「単位剤形」という用語は、治療を受けている患者のための単位の投薬として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、任意に好適な薬学的担体に関連して、所望の治療効果を生み出すように算出された、既定量の活性物質を含有する。単位剤形は、単回１日用量または複数回１日用量（例えば、１日当たり約１〜４回以上）であり得る。複数回１日投薬量が使用されるとき、単位剤形は、各用量につき同じであっても、異なってもよい。
【０２９２】
ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）の決定を含むが、これらに限定されない、かかる治療レジメンの毒性および治療有効性は、任意に、細胞培養物または実験動物において決定される。毒性と治療効果と間の用量比は、治療指数であり、それはＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。高い治療指数を示すカプシド集合阻害剤が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から入手されるデータが、ヒトにおいて使用するための投薬量の範囲を公式化する際に任意に使用される。かかるカプシド集合阻害剤の投薬量は、好ましくは、最小の毒性と共にＥＤ５０を含む、循環濃度の範囲内にある。投薬量は任意に、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。
【０２９３】
当業者であれば、ほんの日常的な実験を使用して、本明細書に記載される具体的な手順、実施形態、特許請求の範囲、および実施例に対する多数の均等物を認識するか、または確認可能であろう。かかる均等物は、本発明の範囲内にあり、本明細書に添付される特許請求の範囲によって網羅されるように見なされた。当該技術分野で認識される代替物により、ほんの日常的な実験を使用した、例えば、反応時間、反応サイズ／容量、および溶媒等の実験用試薬、触媒、圧力、大気条件、例えば、窒素大気、ならびに還元／酸化剤を含むが、これらに限定されない反応条件における修正が、本出願の範囲内にあることが理解されるべきである。
【０２９４】
値および範囲が本明細書に提供されるいずれの場合にも、これらの値および範囲によって包含される全ての値および範囲が本発明の範囲内に包含されるように意図されることを理解されたい。更に、これらの範囲内に該当する全ての値、ならびに値の範囲の上限または下限もまた、本出願によって企図される。
【０２９５】
次の実施例は、本発明の態様を更に例示する。しかしながら、それらは、本明細書に記載される本発明の教示または開示の限定では決してない。
【実施例】
【０２９６】
本発明は、これから次の実施例を参照して記載される。これらの実施例は、例示の目的のために提供されるにすぎず、本発明は、これらの実施例に限定されないが、むしろ、本明細書に提供される教示の結果として明白である全ての変形を包含する。
【０２９７】
物質：
別途注記のない限り、全ての出発物質および樹脂は、商業的な供給業者から入手し、精製することなく使用した。
ライブラリ一般設計
【化３０】
0005977837.tif 000159
領域Ａ（アミンおよびアミノアルコール）：
【化３１−１】
0005977837.tif 000160
【化３１−２】
0005977837.tif 000161
【化３１−３】
0005977837.tif 000162
【化３１−４】
0005977837.tif 000163
【化３１−５】
0005977837.tif 000164
領域Ｂ（コア変形例）：
【化３２】
0005977837.tif 000165
領域Ｃ（アニリン、アミン、およびアリールカルボン酸）：
【化３３−１】
0005977837.tif 000166
【化３３−２】
0005977837.tif 000167
【化３３−３】
0005977837.tif 000168
【０２９８】
第一部  中間体合成（領域Ａ、Ｂ、およびＣ）
【０２９９】
１  領域Ａ中間体の調製
１．１  Ａ４６／４７／４８の調製
【化３４】
0005977837.tif 000169
【０３００】
１．１．１  調製２のための合成手順
【化３５】
0005977837.tif 000170
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物１（５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ＿ジメチルヒドロキシルアミン（１．６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９．９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．６５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３ｇ、５１％）を得た。
【０３０１】
１．１．２  化合物３の調製
【化３６】
0005977837.tif 000171
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物２（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（０．８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。形成された混合物を室温まで昇温させた。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理した。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３００ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：４．０４（ｂｒ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０３０２】
１．２．３  Ａ４６の調製
【化３７】
0005977837.tif 000172
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３（３５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加した。形成された混合物を２時間攪拌した。形成された混合物を濃縮して、所望の生成物を得、それを次のステップに使用した（２６０ｍｇ、１００％）。
【０３０３】
Ａ４７／４８を、Ａ４６と同様の手順に従って調製した。
１．２  Ａ７３〜８０の調製
【化３８】
0005977837.tif 000173
【０３０４】
２．１  化合物２の調製
【化３９】
0005977837.tif 000174
ＴＨＦ中のＲＭｇＢｒ（０．５Ｍ、２０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１（２．０ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を０〜４℃で添加した。形成された混合物を室温で３時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液によって反応停止処理し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０３０５】
２．２  化合物３の調製
【化４０】
0005977837.tif 000175
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物２（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＭｅＩ（１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、室温で４時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、ＥＡで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残基を、カラムクロマトグラフィーを通して精製して、所望の生成物を得た。
【０３０６】
２．３  Ａ７３〜８０の調製
【化４１】
0005977837.tif 000176
ＭｅＯＨ中の化合物２または３の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、形成された混合物を、５０ｐｓｉのＨ２下で一晩攪拌した。Ｐｄを濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。
【０３０７】
１．３  Ａ８１／８２の調製
【化４２】
0005977837.tif 000177
【０３０８】
１．３．１  化合物２の調製
【化４３】
0005977837.tif 000178
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の化合物１（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｅ３ＳＯＩ（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（０．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水中に注ぎ、ＥＡで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残基を、カラムクロマトグラフィーを通して精製して、所望の生成物を得た。（０．４６ｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ：７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、４Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）。
【０３０９】
１．３．２  化合物３の調製
【化４４】
0005977837.tif 000179
Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ、０．２Ｍ）中の化合物２（３．０ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＮａＯＨ溶液でｐＨ８に中和した。形成された混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を濃縮して、所望の生成物（１．５ｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、４Ｈ）。
【０３１０】
１．３．３  Ａ８１の調製
【化４５】
0005977837.tif 000180
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中の化合物３（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。形成された混合物を、Ｈ２大気下で一晩水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（２００ｍｇ、６８％）を得た。
【０３１１】
１．３．４  化合物４の調製
【化４６】
0005977837.tif 000181
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＡ１２（１００ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２００ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。形成された混合物を一晩攪拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じた混合物を水で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに使用した（１８０ｍｇ、６８％）。
【０３１２】
１．３．５  化合物５の調製
【化４７】
0005977837.tif 000182
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（１２５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物４（２４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。形成された混合物を１０分間攪拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（７３６ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加した。混合物を一晩攪拌した。反応物を水によって反応停止処理し、形成された混合物を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）。
【０３１３】
１．３．６  Ａ８２の調製
【化４８】
0005977837.tif 000183
化合物５（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、メタノール中４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、室温で２０分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、ＨＣｌ塩（１５０ｍｇ、９９％）を得た。
【０３１４】
１．４  Ａ６７〜７２の調製
【化４９】
0005977837.tif 000184
【０３１５】
１．４．１  化合物２の調製
【化５０】
0005977837.tif 000185
ＬＤＡ（４ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に−３０℃で緩徐に添加した。溶液を−７５℃まで冷やし、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１（１．００ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、反応混合物を−３０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＲＸ（５ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として生じた混合物を室温で一晩攪拌した。水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を添加し、水性層を、酢酸エチル（２０ｍＬ  ３）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲル上のカラムによって精製して、生成物を得た。
【０３１６】
１．４．２  化合物３の調製
【化５１】
0005977837.tif 000186
化合物２（４．８７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去して、生成物を得た。
【０３１７】
１．４．３  Ａ６７／６８／６９の調製
【化５２】
0005977837.tif 000187
ＬｉＡｌＨ４（３６７．８０ｍｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に０℃で懸濁させた。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３（４．９６ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（０．３７ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（０．３７ｍＬ）で反応停止処理し、次いで水（１．１１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮して、生成物を得た。
【０３１８】
１．４．４  化合物４の調製
【化５３】
0005977837.tif 000188
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＴＥＡ（６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａ１４／１５／１６（４．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残基を、カラムクロマトグラフィーを通して精製して、所望の生成物を得た。
【０３１９】
１．４．５  化合物５の調製
【化５４】
0005977837.tif 000189
ＮａＨ（１３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、０℃まで冷却した。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物４（６．５５ｍｍｏｌ）の溶液を緩徐に添加した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いでＭｅＩ（１．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として生じた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、濃縮した。残基を、カラムクロマトグラフィーを通して精製して、所望の生成物を得た。
【０３２０】
１．４．６  Ａ７０／７１／７２の調製
【化５５】
0005977837.tif 000190
化合物５（３．４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去して、生成物を得た。
【０３２１】
１．５  Ａ８４〜８９の調製
【化５６】
0005977837.tif 000191
【０３２２】
１．５．１  化合物２の調製
【化５７】
0005977837.tif 000192
アセトン（８０ｍＬ）中の化合物１（２．０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．０６ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＸ（２．３０ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）を室温で緩徐に添加した。反応混合物を還流状態で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残基を水（５０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（５０ｍＬ２）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、生成物を得た。
【０３２３】
１．５．２  化合物３の調製
【化５８】
0005977837.tif 000193
化合物２（１３．３６ｍｍｏｌ）を２０％ＨＣｌ（５０ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を還流状態で２日間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解させた。Ｂｏｃ２Ｏ（５．８３ｇ、２６．７３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．２５ｇ、４０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗生成物をカラムによって精製して、生成物を得た。
【０３２４】
１．５．３  化合物４の調製
【化５９】
0005977837.tif 000194
エタノール（５０ｍＬ）中の化合物３（１１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＢＨ４（０．７１２ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に添加した。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ３）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、生成物を得た。
【０３２５】
１．５．４  Ａ８４／８５／８６の調製
【化６０】
0005977837.tif 000195
化合物４（４．３６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去して、生成物を得た。
【０３２６】
１．５．５  化合物５の調製
【化６１】
0005977837.tif 000196
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物４（１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２０ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に添加した。反応混合物を０℃で緩徐に攪拌し、次いでＭｅＩ（２０ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として生じた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、濃縮した。クロマトグラフによる精製により、生成物を得た。
【０３２７】
１．５．４  Ａ８７／８８／８９の調製
【化６２】
0005977837.tif 000197
化合物５（５．５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去して、生成物を得た。
【０３２８】
１．６  Ａ１０３／１０４の調製
【化６３】
0005977837.tif 000198
【０３２９】
１．６．１  化合物２の調製
【化６４】
0005977837.tif 000199
化合物１（１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ４（１４．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水を緩徐に添加し、室温で３０分間攪拌した。混合物をＥＡで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残基を、カラムクロマトグラフィーを通して精製して、所望の生成物を得た。
【０３３０】
１．６．２  Ａ１０４の調製
【化６５】
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ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物２（４５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、形成された混合物を５０ｐｓｉのＨ２下で一晩攪拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（２３０ｍｇ、８８％）を得た。
Ａ１０３を、Ａ１０４と同じ手順に従って調製した。
【０３３１】
１．７  Ａ９０／９１／９２の調製
【化６６】
0005977837.tif 000201
【０３３２】
１．７．１  化合物２の調製
【化６７】
0005977837.tif 000202
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の酢酸エチル（２．１１ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を、リチウムジイソプロピルアミド溶液（１３ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、２６ｍｍｏｌ）に−７８℃で添加した。同じ温度で３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を−４０℃で１５時間攪拌した。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エチル（２５０ｍＬ  ２）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（２：１）を使用した、残基のカラムクロマトグラフィーにより、白色の固体として化合物２を得た。（４．２ｇ、収率：８０％）。
【０３３３】
１．７．２  化合物３の調製
【化６８】
0005977837.tif 000203
化合物２（２．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解させ、次いでＬｉＡｌＨ４（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。水（０．４ｇ）を添加し、次いでＮａＯＨ（０．４ｍＬ、１０％）を添加し、混合物を３０分間攪拌し、水（１．２ｍＬ）を添加し、固体を濾過し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して、所望の化合物３（２．１ｇ、収率：９０％）を得た。
【０３３４】
１．７．３  Ａ９０の調製
【化６９】
0005977837.tif 000204
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中の化合物３（４６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。形成された混合物を、Ｈ２大気下で一晩水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物Ａ９０（１９０ｍｇ、６８％）を得た。
【０３３５】
１．７．４  化合物４の調製
【化７０】
0005977837.tif 000205
Ａ９０（１．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、次いでＢｏｃ２Ｏ（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を濃縮し、ＥＡで溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３で洗浄し、真空下で濃縮して、所望の化合物２（２．３ｇ、収率：１００％）を得た。
【０３３６】
１．７．５  化合物５の調製
【化７１】
0005977837.tif 000206
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物４（４９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。形成された混合物を１０分間攪拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（８５２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加した。混合物を一晩攪拌した。反応物を水によって反応停止処理し、形成された混合物を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（４３７ｍｇ、８０％）を得た。
【０３３７】
１．７．６  Ａ９２の調製
【化７２】
0005977837.tif 000207
化合物５（２．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させ、次いでＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮して、所望のＡ９２（１．６ｇ、９１％）を得た。
【０３３８】
１．７．７  化合物２の調製：
【化７３】
0005977837.tif 000208
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物６（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。形成された混合物を１２時間攪拌した。反応物を水（１００ｍＬ）によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（２．０ｇ、８０％）を得た。
【０３３９】
１．７．８  化合物８の調製
【化７４】
0005977837.tif 000209
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中の化合物７（７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５０ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（５１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。形成された混合物を、Ｈ２大気下で一晩水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物４（５７５ｍｇ、８１％）を得た。
【０３４０】
１．７．９  化合物９の調製
【化７５】
0005977837.tif 000210
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物８（７２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。形成された混合物を１０分間攪拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（８５２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加した。混合物を一晩攪拌した。反応物を水によって反応停止処理し、形成された混合物を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物９（５２０ｍｇ、６９％）を得た。
【０３４１】
１．７．１０  Ａ９１の調製
【化７６】
0005977837.tif 000211
化合物９（３７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、次いで、ＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮して、所望の化合物Ａ９１（２７３ｍｇ、１００％）を得た。
【０３４２】
１．８  Ａ９３／９４の調製
【化７７】
0005977837.tif 000212
１．８．１  化合物２の調製
【化７８】
0005977837.tif 000213
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸エチルエステル（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９６０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。形成された混合物を１０分間攪拌した。次いで、化合物１（４．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加した。混合物を一晩攪拌した。反応物を水によって反応停止処理し、形成された混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、所望の生成物２（３．３６ｇ、７１％）を得た。
【０３４３】
１．８．２  化合物３の調製
【化７９】
0005977837.tif 000214
化合物２（２．５９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解させ、次いでＬｉＡｌＨ４（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。水（０．４ｇ）を添加し、次いでＮａＯＨ（０．４ｍＬ、１０％）を添加し、混合物を３０分間攪拌し、水（１．２ｍＬ）を添加し、固体を濾過し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して、所望の化合物５（２．０７ｇ、収率：９０％）を得た。
【０３４４】
１．８．３  Ａ９３の調製
【化８０】
0005977837.tif 000215
ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物３（２．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。形成された混合物を、Ｈ２大気下で一晩水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物Ａ９３（１．２８ｇ、９０％）を得た。
【０３４５】
１．８．４  化合物４の調製
【化８１】
0005977837.tif 000216
Ａ９３（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、次いでＢｏｃ２Ｏ（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮した。残基をＥＡで溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の化合物４（２．４３ｇ、収率：１００％）を得た。
【０３４６】
１．８．５  化合物５の調製
【化８２】
0005977837.tif 000217
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物４（２．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。形成された混合物を１０分間攪拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加した。混合物を一晩攪拌した。反応物を水によって反応停止処理し、形成された混合物を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（２．０５ｇ、８０％）を得た。
【０３４７】
１．８．６  Ａ９４の調製
【化８３】
0005977837.tif 000218
化合物５（２．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮して、所望のＡ９４（１．５７ｇ、１００％）を得た。
【０３４８】
１．９  Ａ９５／９６の調製
【化８４】
0005977837.tif 000219
【０３４９】
１．９．１  化合物２の調製
【化８５】
0005977837.tif 000220
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１（１０．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｂｚＣｌ（１７．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。形成された混合物を１０分間攪拌した。次いで、ＣＨ３ＭｇＢｒ（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加した。混合物を一晩攪拌した。反応物を水によって反応停止処理し、形成された混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、所望の生成物２（１４．７ｍｇ、５８％）を得た。
【０３５０】
１．９．２  化合物３の調製
【化８６】
0005977837.tif 000221
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中のＺｎ（６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物２（４．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。混合物を一晩攪拌した。反応を濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、所望の生成物３（２．９ｇ、６２％）を得た。
【０３５１】
１．９．３  化合物４の調製
【化８７】
0005977837.tif 000222
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸エチルエステル（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９６０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。形成された混合物を１０分間攪拌した。次いで、化合物３（４．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加した。混合物を一晩攪拌した。反応物を水によって反応停止処理し、形成された混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、所望の生成物４（３．９４ｇ、６２％）を得た。
【０３５２】
１．９．４  化合物５の調製
【化８８】
0005977837.tif 000223
化合物４（３．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解させ、次いでＬｉＡｌＨ４（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。水（０．４ｇ）を添加し、次いでＮａＯＨ（０．４ｍＬ、１０％）を添加し、混合物を３０分間攪拌し、水（１．２ｍＬ）を添加し、固体を濾過し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して、所望の化合物５（２．４７ｇ、収率：９０％）を得た。
【０３５３】
１．９．５  Ａ９５の調製
【化８９】
0005977837.tif 000224
ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物５（２．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。形成された混合物を、Ｈ２大気下で一晩水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物Ａ３３（１．２８ｇ、９０％）を得た。
【０３５４】
１．９．６  化合物６の調製
【化９０】
0005977837.tif 000225
ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物５（２．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。形成された混合物を、Ｈ２大気下で一晩水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（１．２８ｇ、９０％）を得た。
【０３５５】
１．９．７  化合物７の調製
【化９１】
0005977837.tif 000226
化合物６（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、次いでＢｏｃ２Ｏ（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、ＥＡで溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の化合物７（２．４３ｇ、収率：１００％）を得た。
【０３５６】
１．９．８  化合物８の調製
【化９２】
0005977837.tif 000227
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物７（２．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。形成された混合物を１０分間攪拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加した。混合物を一晩攪拌した。反応物を水によって反応停止処理し、形成された混合物を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（２．０５ｇ、８０％）を得た。
【０３５７】
１．９．９  Ａ９６の調製
【化９３】
0005977837.tif 000228
化合物８（２．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮して、所望の化合物Ｈ（１．５７ｇ、１００％）を得た。
【０３５８】
１．１０  Ａ５３／５８の調製
【化９４】
0005977837.tif 000229
ＴＨＦ中の化合物１（１．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２の混合物を、７０℃まで封管中で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残基をトルエン中に再溶解させ、真空下で濃縮して、所望の生成物Ａ５３（１．８ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：３．７９−３．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、２Ｈ）。
Ａ５８を、Ａ５３と同じ手順に従って調製した。
【０３５９】
１．１１  Ａ９８の調製
【化９５】
0005977837.tif 000230
【０３６０】
１．１１．１  化合物３の調製
【化９６】
0005977837.tif 000231
ＴＨＦ中の化合物２（１０ｍＬ、１Ｍ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１（０．９５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。形成された混合物を室温で３時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液によって反応停止処理し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１．１ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ：２８６．３［Ｍ＋１］。
【０３６１】
１．１１．２  Ａ９８の調製
【化９７】
0005977837.tif 000232
ＭｅＯＨ中の化合物３（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、形成された混合物をＨ２バルーン下で一晩攪拌した。Ｐｄを濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（６８０ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：７．２４−７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．９５−７．００（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０３６２】
１．１２  Ａ９７／９９／１０１の調製
【化９８】
0005977837.tif 000233
【０３６３】
１．１２．１  化合物２の調製
【化９９】
0005977837.tif 000234
ＴＨＦ中の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４ｍＬ、１０ｍｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を−７８℃で、Ｎ２下で添加した。１５分間攪拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１（０．９５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴加した。形成された混合物を室温で３時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液によって反応停止処理し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．９ｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ：２８６．３［Ｍ＋１］。
【０３６４】
１．１２．２  Ａ９７の調製
【化１００】
0005977837.tif 000235
ＭｅＯＨ中の化合物２（０．９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、形成された混合物をＨ２バルーン下で一晩攪拌した。Ｐｄを濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（０．５ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ：１９６．２［Ｍ＋１］。
Ａ９９／１０１を、Ａ９７と同じ手順に従って調製した。
【０３６５】
１．１３  Ａ１００／１０２の調製
【化１０１】
0005977837.tif 000236
【０３６６】
１．１２．１  化合物２の調製
【化１０２】
0005977837.tif 000237
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼン（３．８６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、続いてＭｇ（０．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２下で添加した。１時間攪拌した後、Ｍｇが消失し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。形成された混合物を室温で３時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液によって反応停止処理し、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２．８ｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ：３０４．１［Ｍ＋１］。
【０３６７】
１．１２．２  Ａ１００の調製
【化１０３】
0005977837.tif 000238
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物２（２．８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．５ｇ）を添加し、形成された混合物をＨ２バルーン下で一晩攪拌した。Ｐｄを濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（１．６ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：２１４．１［Ｍ＋１］。
Ａ１０２を、Ａ１００と同じ手順に従って調製した。
【０３６８】
１．１４  Ａ１１４の調製
【化１０４】
0005977837.tif 000239
【０３６９】
１．１４．１  化合物２の調製
【化１０５】
0005977837.tif 000240
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物１（６．５ｇ、７９ｍｍｏｌ）および化合物２（１０．２ｇ、６９ｍｍｏｌ）のスラリーに、水性Ｎａ２ＣＯ３（６ｍＬ、２Ｎ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間攪拌した。固体を濾過によって収集し、ＭｅｏＨで洗浄し、真空下で乾燥させ、それを次のステップで使用した（１４ｇ、粗）。ＬＣＭＳ：２３０．２［Ｍ＋１］。
【０３７０】
１．１４．１  化合物４の調製
【化１０６】
0005977837.tif 000241
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３００ｍＬ／５０ｍＬ）中の化合物３（１４ｇ、６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（３．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で一晩攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌを緩徐に添加して、反応物を反応停止処理した。混合物を真空下で濃縮し、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４（８．０ｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ：２３６．１［Ｍ＋１］。
【０３７１】
１．１４．３  Ａ１１４の調製
【化１０７】
0005977837.tif 000242
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物４（８．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の混合物に、濃縮ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、２時間加熱還流させた。混合物を真空下で濃縮した。残基を水で溶解させ、ＥＡで洗浄した。水相を真空下で濃縮して、ＨＣｌ塩による所望の生成物（２．８ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：４．３３（ｂｓ、１Ｈ）、３．６６（ｂｓ、１Ｈ）、２．０８−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．９０（ｍ、４Ｈ）。
【０３７２】
１．１５  Ａ１１３の調製
【化１０８】
0005977837.tif 000243
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物１（４．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびアンモニア（２５％、２０ｍＬ）の混合物を、６０℃まで封管中で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残基を０．５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で溶解させ、ＥＡで洗浄した。水相を真空下で濃縮して、所望の生成物Ａ４４を得、それを次のステップで直接使用した（３．０ｇ、５９％）。
【０３７３】
１．１６  Ａ１２１の調製
【化１０９】
0005977837.tif 000244
【０３７４】
１．１６．１  化合物２の調製
【化１１０】
0005977837.tif 000245
ＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を０〜４℃で滴加した。形成された混合物を室温で３時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液によって反応停止処理し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して、所望の生成物２を得、更に精製することなく次のステップで直接使用した（０．９７ｇ、９４％）。
【０３７５】
１．１６．２  Ａ１２１の調製
【化１１１】
0005977837.tif 000246
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２（９７０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、生成物Ａ１２１（１．３ｇ）を得、それを次のステップで直接使用した。
【０３７６】
１．１７  Ａ１２５の調製
【化１１２】
0005977837.tif 000247
【０３７７】
１．１７．１  化合物２の調製
【化１１３】
0005977837.tif 000248
ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の化合物１（８．２ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＮＢＳ（２１．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間加熱還流させた。混合物を、Ｎａ２ＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物２（８．５ｇ、５３％）を得、次のステップで直接使用した。
【０３７８】
１．１７．２  化合物３の調製
【化１１４】
0005977837.tif 000249
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物２（４．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびフェニルメタンアミン（３．２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃まで５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥＡおよびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（１００ｍＬ３）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３（３．１ｇ、収率６８）を得た。ＬＣＭＳ：１８７［Ｍ＋１］。
【０３７９】
１．１７．３  化合物４の調製
【化１１５】
0005977837.tif 000250
化合物３（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＣＦ３ＣＯＯＨ（３．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。ｍ−ＣＰＢＡ（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水性ＮａＨＣＯ３を反応混合物に添加し、相を分離し、ＤＣＭ（３５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗アミノジオールを得た。ＳｉＯ２（ＥＡ）上でのクロマトグラフィーによる精製により、無色の油として４（６００ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ：２２２［Ｍ＋１］。
【０３８０】
１．１７．４  Ａ１２５の調製
【化１１６】
0005977837.tif 000251
ＣＨ３ＯＨ（８ｍＬ）中の化合物５（６００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。形成された混合物を、Ｈ２大気下で一晩水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（３４０ｍｇ、９５％）を得た。
【０３８１】
１．１８  Ａ１２７の調製
【化１１７】
0005977837.tif 000252
【０３８２】
１．１８．１  化合物２の調製
【化１１８】
0005977837.tif 000253
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物１（７．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（９．８ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ３）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、生成物２（４．５ｇ、７５％）を得た。
【０３８３】
１．１８．３  化合物３の調製
【化１１９】
0005977837.tif 000254
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物２（２．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。完全な添加後、溶液を室温まで昇温させ、２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨ  ＣＯ３、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物３（３．３ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ：３４５［Ｍ＋１］。
【０３８４】
１．１８．４  化合物４の調製
【化１２０】
0005977837.tif 000255
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物３（３．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＣｌ（０．８３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。完全な添加後、溶液を室温まで昇温させ、２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和Ｎａ２  ＣＯ３、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物４（３．５ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ：３８８［Ｍ＋１］
【０３８５】
１．１８．５  化合物５の調製
【化１２１】
0005977837.tif 000256
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物４（３．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（２．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水中に注ぎ、ＥＡで抽出した。組み合わせた有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残基を、カラムクロマトグラフィーを通して精製して、所望の生成物５を得た。（２．４ｇ、９６％）。
【０３８６】
１．１８．６  化合物６の調製
【化１２２】
0005977837.tif 000257
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物５（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．１９ｇ、７．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を−７８℃で、Ｎ２下で滴加した。添加後、溶液を室温まで徐々に加温し、２時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で反応停止処理し、ＤＣＭ（３０ｍＬ３）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物６（８７０ｍｇ、８７％）を得た。
【０３８７】
１．１８．７  化合物７の調製
【化１２３】
0005977837.tif 000258
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、ｖ：ｖ＝４：１）中の化合物６（８７０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２５６ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し、濃縮して、粗生成物（７２０ｍｇ、９６％）を得た。
【０３８８】
１．１８．７  Ａ１２７の調製
【化１２４】
0005977837.tif 000259
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の化合物７（７２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（８００ｍｇ、粗）を得、次のステップで直接使用した。
【０３８９】
１．１９  Ａ１１９の調製
【化１２５】
0005977837.tif 000260
【０３９０】
１．１９．１  化合物２の調製
【化１２６】
0005977837.tif 000261
エタノール（４０ｍＬ）中の化合物１（４．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．６４ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ３）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、生成物を得た。
【０３９１】
１．１９．２  Ａ１１９の調製
【化１２７】
0005977837.tif 000262
化合物２（４ｇ  ２１．６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡ（２５ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去して、生成物を得た。
【０３９２】
１．２０  Ａ１１０の調製
【化１２８】
0005977837.tif 000263
【０３９３】
１．２０．１  化合物２の調製
【化１２９】
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ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の化合物１（４．０ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．３ｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物をＮａ２ＳＯ３で反応停止処理し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮して、化合物２（４．４ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０３９４】
１．２０．２  化合物３の調製
【化１３０】
0005977837.tif 000265
Ｅｔ３Ｎ（２０ｍＬ）中の化合物２（２．０ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジンを添加した。０℃のＨＦ  Ｐｙ（３ｍＬ）、混合物を８０℃まで１２時間加熱した。次いで、混合物を真空下で濃縮した。残基をＡｃＯＥｔで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残基をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製して、所望の生成物を得た。
【０３９５】
１．２０．３  Ａ１１０の調製
【化１３１】
0005977837.tif 000266
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物３（０．５ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加した。形成された混合物を２時間攪拌し、濃縮して、所望の生成物を得、それを次のステップに使用した（５００ｍｇ、１００％）。
【０３９６】
１．２１  Ａ１１１の調製
【化１３２】
0005977837.tif 000267
【０３９７】
１．２１．１  化合物２の調製
【化１３３】
0005977837.tif 000268
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物１（４ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（６．６ｇ、０．０３ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１時間攪拌した。次いで、混合物反応を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＡｃＯＥｔ＝１０：１）によって精製して、化合物２（４．３ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：４．７９（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、０．１６（ｓ、９Ｈ）。
【０３９８】
１．２１．２  化合物３の調製
【化１３４】
0005977837.tif 000269
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物２（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、セレクトフルオル（３６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を４時間攪拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＡｃＯＥｔ＝４：１）によって精製して、化合物３（１８０ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：４．１０〜４．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６３〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．１４〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．４８〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０３９９】
１．２１．３  化合物４の調製
【化１３５】
0005977837.tif 000270
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物３（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に添加した。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌し、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得た。
【０４００】
１．２１．４  化合物Ａ１１１の調製
【化１３６】
0005977837.tif 000271
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物４（０．６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を０℃で添加した。形成された混合物を２時間攪拌し、濃縮して、所望の生成物を得、それを次のステップに使用した（６００ｍｇ、１００％）。
【０４０１】
２  領域Ｂ中間体の調製
２．１  Ｂ０２、０３、０６、０７、０８、０９、１７、１８の調製
【化１３７】
0005977837.tif 000272
０℃まで冷却されたクロロスルホン酸（２３．８ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ安息香酸（５ｇ、３５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。完全な添加後、黄色の溶液を室温まで昇温させ、次いで７５℃まで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで氷水（１５０ｍＬ）に滴加した。白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体として所望の生成物Ｂ０２（３．３７ｇ、４０．４％）を得た。
Ｂ０３、０６、０７、０８、０９、１７、１８を、Ｂ０２と同じ手順に従って調製した。Ｂ０６／０７／０８／０９は、１４０〜１５０℃等のはるかに高い温度、および６〜１２時間等のより長い反応時間の下で生成した。
【０４０２】
２．２  Ｂ１１の調製
【化１３８】
0005977837.tif 000273
クロルスルホン酸（８．５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物１（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）に−５０℃で、Ｎ２下で添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで氷水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残基をクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物の混合物を得た（１．６ｇ、３位異性体副生成物を含有する、それを分離することなく次のステップで使用した）。
【０４０３】
３  領域Ｃ中間体の調製
３．１  Ｃ５９の調製
【化１３９】
0005977837.tif 000274
【０４０４】
３．１．１  化合物２の調製
【化１４０】
0005977837.tif 000275
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物１（５．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（５．５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で、Ｎ２下で滴加した。添加後、反応混合物を室温まで再び昇温させ、３０ｇの氷を含有するビーカー中に注いで、いずれの未反応のＤＡＳＴも分解させる。有機層を分離し、水層を４５ｍＬずつのＤＣＭで２回抽出する。組み合わせた有機層を５０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での蒸発乾固により、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１で溶出）によって精製して、化合物２を得た。（３．５ｇ、収率：７０％）
【０４０５】
３．１．２  Ｃ５９の調製
【化１４１】
0005977837.tif 000276
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の化合物２（３．５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（６．３ｇ、０．１１ｍｏｌ、５当量）、およびＮＨ４Ｃｌ（５．９ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液を、３時間加熱還流させた。混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ＤＣＭで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーを通して精製した。
【０４０６】
３．２  Ｃ６０の調製
【化１４２】
0005977837.tif 000277
【０４０７】
３．２．１  化合物２の調製
【化１４３】
0005977837.tif 000278
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物１（９．６ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４を０℃で滴加した。添加後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで反応停止処理し、真空下で濃縮した。残基を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ３）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに直接使用した。（９．８ｇ、粗）
【０４０８】
３．２．２  化合物３の調製
【化１４４】
0005977837.tif 000279
無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の化合物２（６．２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１１．７ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で、Ｎ２下で滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、３０ｇの氷を含有するビーカー中に注いで、いずれの未反応のＤＡＳＴも分解させた。混合物を、４５ｍＬずつのＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた有機層を５０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での蒸発乾固により、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜５０：１で溶出）によって精製して、化合物３を得た。（４．５ｇ、収率：７１％）
【０４０９】
３．２．３  Ｃ６０の調製
【化１４５】
0005977837.tif 000280
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の化合物２（４．２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（７．０ｇ、０．１２ｍｏｌ、５当量）、およびＮＨ４Ｃｌ（６．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液を、３時間加熱還流させた。濾過し、濾液  を真空下で濃縮して、固体を得、それを次のステップに直接使用した。
【０４１０】
３．３  Ｃ６１の調製
【化１４６】
0005977837.tif 000281
【０４１１】
３．３．１  化合物２の調製
【化１４７】
0005977837.tif 000282
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．３ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を−７８℃で、Ｎ２下で滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、５ｇの氷を含有するビーカー中に注ぎ、いずれの未反応のＤＡＳＴも分解させた。混合物をＤＣＭ（４５ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層を５０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での蒸発乾固により、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１で溶出）によって精製して、化合物２（０．４５ｇ、収率：７９％）を得た。
【０４１２】
３．３．２  Ｃ６１の調製
【化１４８】
0005977837.tif 000283
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２（０．４５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の溶液を、Ｈ２大気下で、室温で一晩攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾去した。濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物を得、それを次のステップに直接使用した。
【０４１３】
３．４  Ｃ６２の調製
【化１４９】
0005977837.tif 000284
【０４１４】
３．４．１  化合物２の調製
【化１５０】
0005977837.tif 000285
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物１（３．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（６．３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２下で添加した。形成された混合物を室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液によって反応停止処理し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残基を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ  ５：１〜３：１）によって精製して、化合物２（３．２ｇ、９４．１％）を得た。
【０４１５】
３．４．２  Ｃ６２の調製
【化１５１】
0005977837.tif 000286
化合物２（３．２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（（１０．９ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（９．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）中、５０℃で４時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２．６ｇ、９６．３％）を得た。ＬＣＭＳ：１６２［Ｍ＋１］。
【０４１６】
３．５  Ｃ５８の調製
【化１５２】
0005977837.tif 000287
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の化合物１（５．０ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（１４．４７ｇ、２５８．３ｍｍｏｌ、１０当量）、およびＮＨ４Ｃｌ（１３．９５ｇ、２５８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間加熱還流させた。反応混合物を濾過し、濃縮した。残基を水（５０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（５０ｍＬ２）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、生成物を得、次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：１６４［Ｍ＋１］。
【０４１７】
３．６  Ｃ６４／６５の調製
【化１５３】
0005977837.tif 000288
【０４１８】
３．６．１  化合物２の調製
【化１５４】
0005977837.tif 000289
化合物１（５．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を濃縮Ｈ２ＳＯ４（１６ｍＬ）中に溶解させ、６０℃まで加熱した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．５、４．２ｍｍｏｌ）を、３回に分けて、３０分間の期間にわたって添加した。Ｎ２下で３時間加熱した後、反応混合物を氷水中に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、収率４５％で生成物２としてオレンジ色の液体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．８０−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ、１Ｈ）。
【０４１９】
３．６．２  化合物３の調製
【化１５５】
0005977837.tif 000290
３０ｍＬのジオキサン中の化合物２（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（６６０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、およびＸ−Ｐｈｏｓ（１９３ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、水溶液をＥＡで３回抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３（３００ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣＭＳ：２５８［Ｍ＋１］。
【０４２０】
３．６．３  化合物４の調製
【化１５６】
0005977837.tif 000291
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．２５ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、４．０当量）を−７８℃で、Ｎ２下で滴加した。添加後、溶液を室温まで徐々に加温し、２時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で反応停止処理し、ＤＣＭ（１０ｍＬ３）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物４（３８０ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：２８０．１［Ｍ＋１］。
【０４２１】
３．６．４  Ｃ６４の調製
【化１５７】
0005977837.tif 000292
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物４（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物Ｇ（１４５ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．９４−６．６７（ｔ、１Ｈ）、５．５８−６．５４（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１８０．１［Ｍ＋１］。
【０４２２】
３．６．５  化合物５の調製
【化１５８】
0005977837.tif 000293
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物２（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に添加した。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で反応停止処理し、真空下で濃縮した。残基をＤＣＭ（３０ｍＬ３）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、生成物５（１．０５ｇ、粗）を得た。
【０４２３】
３．６．６  化合物６の調製
【化１５９】
0005977837.tif 000294
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物５（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＣｌ（０．８５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、溶液を室温まで昇温させ、２時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ、５％ＮａＯＨ、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物６（２．３ｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ：２６５／２６７［Ｍ＋１］。
【０４２４】
３．３．７  化合物７の調製
【化１６０】
0005977837.tif 000295
２００ｍＬのジオキサン中の化合物６（６．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（３．３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６１３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、３％）、およびＸａｎｔ−Ｐｈｏｓ（９５５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、９％）の混合物を、１００℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残基をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７（４．５ｇ、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ：３０２［Ｍ＋１］。
【０４２５】
３．３．８  化合物８の調製
【化１６１】
0005977837.tif 000296
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物７（４９０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの水溶液（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１０％）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液によって酸性化し、真空下で濃縮した。残基をＥＡで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４  上で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物８（３８０ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：２６０［Ｍ＋１］。
【０４２６】
３．３．９  化合物９の調製
【化１６２】
0005977837.tif 000297
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物８（３８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（４７３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）を−７８℃で、Ｎ２下で滴加した。添加後、溶液を室温まで徐々に加温し、２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）中に０℃で注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ３）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物９（３７０ｍｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ：２６２［Ｍ＋１］。
【０４２７】
３．３．１０  Ｃ６５の調製
【化１６３】
0005977837.tif 000298
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物９（３７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物Ｃ６５（１３０ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．４２−６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）ＬＣＭＳ：１６２［Ｍ＋１］。
【０４２８】
第ＩＩ部  標的のための一般手順
一般手順Ａ
【化１６４】
0005977837.tif 000299
【０４２９】
１．１  化合物２の調製のための一般手順
【化１６５】
0005977837.tif 000300
ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中の化合物１（４．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流させた。混合物を濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに直接使用した。
【０４３０】
１．２．化合物３の調製のための一般手順
【化１６６】
0005977837.tif 000301
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物２（１．０８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の沸騰した溶液に、アニリン（４．５２ｍｍｏｌ）を添加し、２時間還流させた。混合物を真空下で濃縮して、固体を得、それを次のステップに直接使用した。
【０４３１】
１．３  ｉｉｉの調製のための一般手順
【化１６７】
0005977837.tif 000302
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物３（０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アミン（０．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機相を真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
一般手順Ｂ
【化１６８】
0005977837.tif 000303
【０４３２】
１．１  化合物２の調製のための一般手順
【化１６９】
0005977837.tif 000304
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物１（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、アミン（１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、真空下で濃縮した。残基をクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を得た。
【０４３３】
１．２  化合物３の調製のための一般手順
【化１７０】
0005977837.tif 000305
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物２（５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの水溶液（７ｍｍｏｌ、１Ｎ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液によってｐＨ６まで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相を真空下で濃縮して、生成物を得た。
【０４３４】
１．３  ｉｉｉの調製のための一般手順
【化１７１】
0005977837.tif 000306
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３（１ｍｍｏｌ）およびアニリン（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
一般手順Ｃ
【化１７２】
0005977837.tif 000307
【０４３５】
１．１  化合物２の調製のための一般手順
【化１７３】
0005977837.tif 000308
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物１（１．８０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。形成された混合物を一晩攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＯＨ（５％）、およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮して、所望の生成物（２．１ｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ：２４８［Ｍ＋１］。
【０４３６】
１．２  化合物３の調製のための一般手順
【化１７４】
0005977837.tif 000309
ＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のメチル化合物２（２．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（０．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。形成された混合物を一晩攪拌した。結果として生じた混合物を１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化し、真空下で濃縮した。残基を、ＤＣＭ抽出した。組み合わせた有機相を真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに直接使用した（１．７ｇ、８６％）。ＬＣＭＳ：２３４［Ｍ＋１］。
【０４３７】
１．３  ｉｉｉの調製のための一般手順
【化１７５】
0005977837.tif 000310
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物３（０．３ｍｍｏｌ）、アミン（０．３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機相を真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ精製して、所望の生成物を得た。
一般手順Ｄ
【化１７６】
0005977837.tif 000311
【０４３８】
１．１  化合物２の調製のための一般手順
【化１７７】
0005977837.tif 000312
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のメチル４−安息香酸ホルミル（１５０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（１２０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１１１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５８０ｍｇ、２．７４ｍｍｐｌ）を添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ３溶液によって反応停止処理し、形成された混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣ精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）。
【０４３９】
１．２  化合物３の調製のための一般手順
【化１７８】
0005977837.tif 000313
ＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）安息香酸塩（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（５７ｍｇ、１．３６ｍｍｐｌ）を添加した。形成された混合物を一晩攪拌した。結果として生じた混合物を１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化し、真空下で濃縮した。残基を、ＤＣＭ抽出した。組み合わせた有機相を真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに直接使用した（１５０ｍｇ、粗）。
【０４４０】
１．３  ｉｉｉの調製のための一般手順
【化１７９】
0005977837.tif 000314
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアミン（１８７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４１３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。形成された混合物を一晩攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：１１．０３（ｂｒ、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、３Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６１／３６３［Ｍ＋１／Ｍ＋１＋２］。
一般手順Ｅ
【化１８０】
0005977837.tif 000315
【０４４１】
１．１  化合物２の調製のための一般手順
【化１８１】
0005977837.tif 000316
化合物１（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、１０ｇ（６５．２２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３中に溶解させ、次いで、混合物を１００℃まで加温し、一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残基を次のステップのために調製した。
【０４４２】
１．２  化合物３の調製のための一般手順
【化１８２】
0005977837.tif 000317
５ｍＬのＤＣＭ中の化合物２（１３８ｍｇ、０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、アニリン（０．５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５１ｍｇ、０５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。水を混合物に添加し、ＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残基を次のステップのために調製した。
【０４４３】
１．３  ｉｉｉの調製のための一般手順
【化１８３】
0005977837.tif 000318
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物３（０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アミン（０．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機相を真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ精製して、所望の生成物を得た。
一般手順Ｆ
【化１８４】
0005977837.tif 000319
【０４４４】
１．１  化合物２の調製
【化１８５】
0005977837.tif 000320
０℃まで冷却したクロロスルホン酸（６５ｇ、０．５６ｍｏｌ）に、化合物１（１０．２ｇ、７３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。完全な添加後、黄色の溶液を
室温まで加温し、次いで７０℃まで一晩加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、次いで氷（０．５Ｌ）に滴加した。白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体として所望の生成物（１３．７ｇ、８０％）を得た。
【０４４５】
１．２  化合物３の調製
【化１８６】
0005977837.tif 000321
ＳＯＣｌ２（６０ｍＬ）中の化合物２（１３．７ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流させた。混合物を濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに直接使用した。
【０４４６】
１．３  化合物４の調製
【化１８７】
0005977837.tif 000322
無水トルエン（５０ｍＬ）中の化合物３（５．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の沸騰した溶液に、アニリン（２．０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。形成された混合物を更に３０分間攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を氷水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、所望の生成物、それを次のステップに直接使用した（７．０ｇ、６７％）。
【０４４７】
１．４  化合物５の調製
【化１８８】
0005977837.tif 000323
無水ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の化合物４（７．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン−４−オール（２．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３ｍＬ）を室温で添加した。形成された混合物を一晩攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ  ２）で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（４．５ｇ、５３％）を得た。
【０４４８】
１．５  化合物６の調製
【化１８９】
0005977837.tif 000324
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物５（４．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍＬ）、続いてＣＨ３ＣＯＣｌ（１．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、水性層を、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化した。形成された混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ  ３）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３．０ｇ、６０％）を得た。
【０４４９】
１．６  化合物７の調製
【化１９０】
0005977837.tif 000325
ＰＯＣｌ３（３．５ｍＬ）中の化合物６（３１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃まで３時間加熱した。有機層を濃縮して、所望の生成物を得、それを次のステップに直接使用した（３４０ｍｇ、粗）。
【０４５０】
１．７  化合物８の調製
【化１９１】
0005977837.tif 000326
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物７（３４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（９４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、水性層を水性Ｎａ２ＣＯ３によって酸性化した。形成された混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ  ３）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得た。（３６０ｍｇ、粗）
【０４５１】
１．８  化合物９の調製
【化１９２】
0005977837.tif 000327
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の化合物８（３６０ｍｇ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を、８０℃まで３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機相を真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。（５０ｍｇ、収率：２０％）
【０４５２】
１．９  ７３８の調製
【化１９３】
0005977837.tif 000328
１ｍＬのＭｅＯＨおよび１ｍＬの水中の化合物９（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１０ｍｇ、０．２４  ｍｍｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２０ｍｇの７３８（２０ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ：３７４［Ｍ＋１］。
７３７を、７３８と同様の手順に従って調製した。
一般手順Ｇ
【化１９４】
0005977837.tif 000329
【０４５３】
１．１  化合物２の調製
【化１９５】
0005977837.tif 000330
０℃まで冷却したクロロスルホン酸（８２．４ｇ、０．７１ｍｏｌ）に、化合物１（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。完全な添加後、黄色の溶液を室温まで加温し、次いで１５０℃まで５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで氷（６０ｇ）に滴加した。白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色の固体として所望の生成物（６．０ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：８．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ  １Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４５４】
１．２  化合物３の調製
【化１９６】
0005977837.tif 000331
ＳＯＣｌ２（６０ｍＬ）中の化合物２（６．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱還流させた。混合物を濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに直接使用した。無水トルエン（６０ｍＬ）中の化合物３（６．４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の沸騰した溶液に、３，４，５−トリフルオロアニリン（２．９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。形成された混合物を、１００℃まで６時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、次いで濃縮して、所望の生成物を得、それを次のステップに直接使用した（７．５ｇ、８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ｐｐｍ：１０．７８（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、４Ｈ）。
【０４５５】
１．３  化合物６の調製
【化１９７】
0005977837.tif 000332
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物４（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン−４−オール（０．４７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ）を室温で添加した。形成された混合物を２時間攪拌した。混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ  ２）で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１．７ｇ、７４％）を得た。
【０４５６】
１．４  ９２７の調製
【化１９８】
0005977837.tif 000333
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物６（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１６５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。形成された混合物を、５０Ｐｓｉ圧力のＣＯ下で、８０℃で１２時間攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ：４７３．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ｐｐｍ：１０．８６（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０４５７】
１．５  １４２０の調製
【化１９９】
0005977837.tif 000334
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物９２７（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（３８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃で添加し、形成された混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ  ２）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（４５ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ：４４５．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ｐｐｍ：８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）１．５９（ｍ、２Ｈ）。
７７７の調製のための具体的な実験手順
【０４５８】
１．１  化合物２の調製
【化２００】
0005977837.tif 000335
クロロスルホン酸（２３．８ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ安息香酸（５ｇ、３５ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。添加後、黄色の溶液を室温まで昇温させ、次いで７５℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで氷水（１５０ｍＬ）中に注いだ。白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物（３．３７ｇ、４０．４％）を得た。
【０４５９】
１．２  化合物３の調製
【化２０１】
0005977837.tif 000336
ＳＯＣｌ２（１０  ｍＬ）中の化合物２（２３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態に１２時間加熱した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに直接使用した。
【０４６０】
１．３  化合物５の調製
【化２０２】
0005977837.tif 000337
還流しているトルエン（１０ｍＬ）中の化合物３（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物４（１４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を、還流状態に２時間加熱し、次いで真空下で濃縮して、固体を得、それを精製することなく次のステップに直接使用した。
【０４６１】
１．４  ７７７の調製
【化２０３】
0005977837.tif 000338
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の粗化合物５（３７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および化合物６（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加後、結果として生じた混合物を２時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。溶液を蒸発させ、残基を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物７７７（２５１ｍｇ、６１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．１１−８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．００−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５９（ｍ、３Ｈ）、３．６６−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．６４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３３［Ｍ＋１］。
化合物８９０の調製のための具体的な実験手順
【０４６２】
１．１  化合物２の調製のための手順
【化２０４】
0005977837.tif 000339
ＳＯＣｌ２（６０ｍＬ）中の化合物１（１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流させた。混合物を真空下で濃縮した。残基をトルエン（３０ｍＬ）で溶解させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに直接使用した。
【０４６３】
１．２  化合物３の調製のための手順
【化２０５】
0005977837.tif 000340
トルエン（１００ｍＬ）中の粗化合物２（４２ｍｍｏｌ）の沸騰した溶液に、トルエン（４０ｍＬ）中のアニリン（６．１７ｇ、４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を緩徐に添加し、２時間還流させた。混合物を真空下で濃縮して、固体を得、それを次のステップに直接使用した。
【０４６４】
１．３  ８９０の調製のための手順
【化２０６】
0005977837.tif 000341
wＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中の化合物３（４２ｍｍｏｌ）の溶液に、アミン４（４．３ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．１８ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として所望の生成物（１５．７ｇ、８６．５％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４  ４００ＭＨｚ）：８．４１−８．３９（ｄｄ、Ｊ＝６．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５０（ｍ、３Ｈ）、３．７４−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５６（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：４３３．０［Ｍ＋１］。
８９４の調製のための具体的な実験手順
【０４６５】
１．１  化合物２の調製のための手順
【化２０７】
0005977837.tif 000342
ＳＯＣｌ２（８０  ｍＬ）中の化合物１（３．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流させた。混合物を真空下で濃縮した。残基をトルエン（３０ｍＬ）で再溶解させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに直接使用した。
【０４６６】
１．２  化合物３の調製のための手順
【化２０８】
0005977837.tif 000343
還流しているトルエン（１０ｍＬ）中の粗化合物２（１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジフルオロアニリン（１．６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を、還流状態に２時間加熱し、次いで真空下で濃縮して、固体を得、それを精製することなく次のステップに直接使用した。
【０４６７】
１．３  ８９４の調製のための手順
【化２０９】
0005977837.tif 000344
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の粗化合物３（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および化合物４（２０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。溶液を真空下で濃縮した。残基を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として所望の生成物（４３０ｍｇ、６０．３％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４  ４００ＭＨｚ）：８．４０−８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．２３−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．０７（ｍ、２Ｈ）、１．１．８７−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．５９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１５．０［Ｍ＋１］。化合物８９１の調製のための実験手順
【０４６８】
１．１  化合物２の調製のための手順
【化２１０】
0005977837.tif 000345
ＳＯＣｌ２（１２０ｍＬ）中の化合物１（２０．０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態に３時間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残基をトルエン（６０ｍＬ）で溶解させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに直接使用した。
【０４６９】
１．２  化合物３の調製のための手順
【化２１１】
0005977837.tif 000346
還流しているトルエン（２００ｍＬ）中の粗化合物２（８４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロアニリン（１２．３ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、５時間還流させた。混合物を真空下で濃縮して、固体を得、それを次のステップに直接使用した。
【０４７０】
１．３  化合物８９１の調製のための手順
【化２１２】
0005977837.tif 000347
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の粗化合物３（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および化合物４（０．５５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。溶液を真空下で濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として所望の生成物（１．４１ｇ、６０．３％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ４００ＭＨｚ）：１０．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３７−８．３３（ｍ、２Ｈ）、８．０４−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．３８（ｍ、１Ｈ）、４．７５−４．７４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．３５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３１．０［Ｍ＋１］。
【０４７１】
化合物９０３の調製のための具体的な実験手順
【化２１３】
0005977837.tif 000348
ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中の化合物１（４．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および化合物２（１．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．１ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。溶液を真空下で濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として所望の生成物（２．６９ｇ、５２．７％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４  ４００ＭＨｚ）：８．５９−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．１３−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．２５−３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．７８（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：４１９．０［Ｍ＋１］。
【０４７２】
化合物９５３の調製のための実験手順
【化２１４】
0005977837.tif 000349
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の化合物１（５．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）および化合物２（１．６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．８ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。溶液を真空下で濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として純生成物（１．１ｇ、１８．３％）および不純生成物（約１．０ｇ）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４  ４００ＭＨｚ）：８．４６−８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．３５−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．９９−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０３．０［Ｍ＋１］。
【０４７３】
化合物９６０＿Ｄ１および化合物９６０＿Ｄ２の調製のための実験手順
１．１  化合物２の調製
【化２１５】
0005977837.tif 000350
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の化合物１（４０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（４４ｇ、１９８ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（３８．０ｇ、０．３７７ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１時間攪拌した。次いで、反応を濃縮して、粗生成物である化合物２（４８．０ｇ、８８．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：４．７９（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、０．１６（ｓ、９Ｈ）。
【０４７４】
１．２  化合物３の調製
【化２１６】
0005977837.tif 000351
ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の化合物２（４８ｇ、１６７ｍｍｏｌ）およびセレクトフルオル（６９ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間攪拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＡｃＯＥｔ＝５：１）によって精製して、化合物３（１４ｇ、３６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：４．１０−４．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０４７５】
１．３  化合物４の調製
【化２１７】
0005977837.tif 000352
エタノール（９０ｍＬ）中の化合物３（８．６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２．１３ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残基をカラムクロマトグラフィーによって精製して、シスおよびトランス異性体の混合物として所望の生成物（８．３ｇ、９７．６％）を得た。
【０４７６】
１．４  化合物５の調製
【化２１８】
0005977837.tif 000353
無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中の化合物４（６５０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。混合物を２時間攪拌し、濃縮して、所望の生成物を得、それを次のステップに使用した（３００ｍｇ、８０％）。
【０４７７】
１．５  ９６０＿Ｄ１の調製
【化２１９】
0005977837.tif 000354
ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の化合物６（１．５４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および化合物５（５００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８４８ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。溶液を真空下で濃縮した。残基を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として所望の生成物（５８０ｍｇ、４２．３％）を得た。ＨＰＬＣにおける第１のピークを９６０＿Ｄ１と名付け、一方で第２のピークを９６０＿Ｄ２  と名付ける（１２．８３ｍｇ、２１．２％）。
９６０＿Ｄ１：Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ４００ＭＨｚ）：１０．７９（ｓ、１Ｈ），８．３７−８．２９（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．６８（ｍ、３Ｈ）、５．１７−５．１６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１−４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．２００−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．６６（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：４５１．１［Ｍ＋１］。
９６０＿Ｄ２：Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ４００ＭＨｚ）：１０．８２（ｓ、１Ｈ）、８．３８−８．３２（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．６９（ｍ、３Ｈ）、５．３９−５．３８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．６７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、３．２３−３．２０（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．５２（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：４５１．１［Ｍ＋１］。
【０４７８】
化合物１１６１／９１１の調製のための具体的な実験手順
１．１  化合物２の調製
【化２２０】
0005977837.tif 000355
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＣＨ３ＭｇＢｒ（３Ｍ、６０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物１（１０．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液を０〜４℃で緩徐に添加した。結果として生じた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２．２４ｇ、収率：２０．７％）を得た。ＬＣＭＳ：２０６．０［Ｍ＋１］。
【０４７９】
１．２  化合物３の調製
【化２２１】
0005977837.tif 000356
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物２（２．２６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（３５０ｍｇ）を添加し、５０ｐｓｉのＨ２下で７２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（１．２６ｇ、収率：１００％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：２．８５−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．５１（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）。
【０４８０】
１．３  化合物１１６１の調製のための手順
【化２２２】
0005977837.tif 000357
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の化合物３（３５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および化合物４（１．２８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で溶解させ、ブライン（７０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６５２ｍｇ、４８．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４  ４００ＭＨｚ）：８．４３−８．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：４４７．０［Ｍ＋１］。
【０４８１】
１．４  ９１１の調製のための手順
【化２２３】
0005977837.tif 000358
ＭｅＣＮ（１４ｍＬ）中の化合物３（３３５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物５（１．２２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）を室温で添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（７０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６８６ｍｇ、５４．９％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４  ４００ＭＨｚ）：８．４４−８．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．９９−７．９７（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．６２（ｍ、１Ｈ），７．５４−７．５０（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ），７．２９−７．２４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４５．０［Ｍ＋１］／４４７．０［Ｍ＋３］。
【０４８２】
化合物９１６の調製のための実験手順
１．１  化合物２の調製
【化２２４】
0005977837.tif 000359
ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中のＭｅ３ＳＯＩ（８７．５ｇ、３９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１７ｇ、７０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間攪拌した。次いで、Ｂｕ４ＮＢｒ（８．０５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、続いてＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の化合物１（５０．０ｇ、２６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を水中に緩徐に注ぎ、ＥＡで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物（５０．５ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ：７．２８−７．１７（ｍ、５Ｈ）、２．５７−２．４５（ｍ、６Ｈ）、１．７７−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．１７（ｍ、２Ｈ）。
【０４８３】
１．２  化合物３の調製
【化２２５】
0005977837.tif 000360
Ｈ２ＳＯ４（３７．５ｇ、３８０ｍｍｏｌ、０．２Ｍ）中の化合物２（３０．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３  でｐＨ１０に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（２０．０ｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ｐｐｍ：７．２９−７．２２（ｍ、５Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．３１−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．４９（ｍ、２Ｈ）。
【０４８４】
１．３  化合物４の調製
【化２２６】
0005977837.tif 000361
ＣＨ３ＯＨ（８００  ｍＬ）中の化合物３（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水Ｐｄ（ＯＨ）２（２ｇ）を添加した。形成された混合物を、１５Ｐｓｉ圧力のＨ２大気下で一晩水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（１２ｇ、９８％）を得た。
【０４８５】
１．４  化合物９１６の調製
【化２２７】
0005977837.tif 000362
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物５（７．８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、アミン４（２．８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．３ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮した。残基を、ＰＥ：ＥＡ＝３：１〜１：２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として所望の生成物（６．２ｇ）を得、それをＥＡ（３０ｍＬ）からの再結晶化によって精製して、白色の固体として純生成物（４．１ｇ、収率：４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：８．４８−８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．３３−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、３．０３−２．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．６０（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：４６３．１［Ｍ＋１］。
【０４８６】
化合物８２６／９２２の調製のための具体的な実験手順
実験データ：
１．１  化合物２の調製
【化２２８】
0005977837.tif 000363
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の化合物１（１０ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（９．０ｇ、０．６６ｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物をＮａ２ＳＯ３で反応停止処理し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮して、化合物２（１０ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：３．７３−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３。６０（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０４８７】
１．２  化合物３の調製
【化２２９】
0005977837.tif 000364
Ｅｔ３Ｎ（６０ｍＬ）中の化合物２（１０．０ｇ、０．０５４ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｙ  ＨＦ（２０ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を、８０℃まで１２時間加熱した。次いで、混合物を真空下で濃縮した。残基をＡｃＯＥｔで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残基をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製して、化合物３（４ｇ、３６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：４．７９−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０４８８】
１．３  化合物４の調製
【化２３０】
0005977837.tif 000365
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で添加した。形成された混合物を２時間攪拌し、濃縮して、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得、それを次のステップに使用した（２．４ｇ）。
【０４８９】
１．４  ８２６の調製
【化２３１】
0005977837.tif 000366
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の化合物５（９００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および化合物４（５８０ｍｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６９０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、白色の固体として８２６（０．６ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ｐｐｍ：８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２１−８．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．６９−８．０６（ｍ、２Ｈ）、４．７７−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．３２−３．３３（ｍ、１Ｈ）。
【０４９０】
１．５  ９２２の調製
【化２３２】
0005977837.tif 000367
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の化合物６（９００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および化合物４（６２０ｍｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７５０ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、白色の固体として９２２（０．６ｇ、５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ：８．４０（ｓ、１Ｈ）、１０．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３９−８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．０３−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、１Ｈ）、５．６１−５．６２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ  １Ｈ）、４．８７−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３５．０［Ｍ＋１］。
【０４９１】
化合物９５８のための具体的な実験手順
１．１  化合物２の調製
【化２３３】
0005977837.tif 000368
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物１（６．５ｇ、７９ｍｍｏｌ）および化合物２（１０．２ｇ、６９ｍｍｏｌ）のスラリーに、水性Ｎａ２ＣＯ３（６ｍＬ、２Ｎ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間攪拌した。固体を濾過によって収集し、ＭｅｏＨで洗浄し、真空下で乾燥させ、それを次のステップで使用した（１４ｇ、粗）。
ＬＣＭＳ：２３０．２［Ｍ＋１］。
【０４９２】
１．２  化合物４の調製
【化２３４】
0005977837.tif 000369
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３００ｍＬ／５０ｍＬ）中の化合物３（１４ｇ、６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（３．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で一晩攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌを緩徐に添加して、反応物を反応停止処理した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残基を水およびＥｔＯＡｃで溶解させた。水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４（８．０ｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ：２３６．１［Ｍ＋１］。
【０４９３】
１．３  化合物５の調製
【化２３５】
0005977837.tif 000370
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物４（８．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の混合物に、濃縮ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、２時間加熱還流させた。混合物を真空下で濃縮した。残基を水で溶解させ、ＥＡで洗浄した。水相を真空下で濃縮して、ＨＣｌ塩による所望の生成物（２．８ｇ、８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：４．３３（ｂｓ、１Ｈ）、３．６６（ｂｓ、１Ｈ）、２．０８−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．９０（ｍ、４  Ｈ）。
【０４９４】
１．４  ９５８の調製
【化２３６】
0005977837.tif 000371
ＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の化合物６（６２６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および化合物５（１７４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２６０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮した。有機相を真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（３５５ｍｇ、４８％）を得た。
Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４  ４００ＭＨｚ）：８．４７−８．４５（ｍ、１Ｈ），８．２３０−８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．０８−１．６４（ｍ、４Ｈ）。１．６４−１．４３（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：４３１．０［Ｍ＋１］。
【０４９５】
実施例：
ＨＢＶ集合アッセイ
本発明の選択された化合物を、本明細書の他の箇所に記載されるように、ＨＢＶ集合アッセイにおいてアッセイした。集合アッセイは、９６ウェルプレート形式で行なった。集合反応は、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）および１５０ｍＭ  ＮａＣｌ中で行った。化合物を、ＨＢＶ  ＣＡタンパク質と共に１５分間プレインキュベートし、集合反応を、ＮａＣｌの添加によって開始した。反応を室温で１時間継続させた。９６ウェルプレート集合アッセイは、一貫して０．７超のＺ’因子を有し、それはプレート間および日々の間の両方で頑健かつ再現可能であった。
カプシド集合に対する効果を決定するために、各試験化合物を、次の４つの異なる濃度で最初にスクリーニングした：二重により、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、および０．３μＭ。主なヒット化合物は、集合アッセイにおいて１０μＭで５０％超の活性を示す化合物であったが、これらの活性化合物の代表的群が表２に例示される。
【表２】
0005977837.tif 000372
【０４９６】
実施例：
ドットブロットアッセイ
ＨＢＶ集合アッセイにおいて活性であることが示された、選択された化合物を、細胞アッセイにおいてそれらの活性および毒性について試験した。第１の抗ウイルスアッセイにおいて、ドットブロット法を使用して、化合物が、ＨＢＶ産生肝癌細胞株中のＨＢＶ複製を阻害する能力を評価した。
【０４９７】
コンフルエントなＨｅｐＧ２−２．２．１５細胞の単層を、種々の濃度の試験化合物を含有する完全培地と共にインキュベートした。３日後、培養培地を、適切に希釈された試験化合物を含有する新鮮な培地と交換した。試験化合物の最初の投与の６日後、細胞培養上清を収集し、細胞溶解を行った。試料をＮｙｌｏｓ膜上に適用し、ＤＮＡをＵＶ架橋によって膜に固定化した。プレハイブリダイゼーション後、ＨＢＶプローブを添加し、ハイブリダイゼーションを一晩行った。膜をＫｏｄａｋフィルムに曝露し、抗ウイルス活性を、ＨＢＶ  ＤＮＡレベルにおける低減（ＥＣ５０）から算出した。抗ウイルス活性についてのＥＣ５０を、活性化合物の用量反応曲線から算出した。経時的なアッセイ性能を、標準陽性対照化合物ＥＴＶ、ＢＡＹ  ４１−４１０９、およびＨＡＰ−１の使用によって監視した。結果が表３に例示される。
【０４９８】
細胞傷害性（ＣＣ５０）を、この同じＨｅｐＧ２−２．２．１５細胞株中で、製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって推奨されるように用いたＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅベースの細胞傷害性アッセイを使用して測定した。表３における全ての化合物は、５μＭで低い毒性を示した。
【表３】
0005977837.tif 000373
【０４９９】
実施例：
ＨＢＶプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）組み込みの防止
本発明の化合物を、それらが、ＨＢＶ複製の２つの異なる細胞培養モデルにおいて細胞外および細胞内両方のＨＢＶ  ＤＮＡ産生を抑制する能力に基づいて評価した。細胞内ウイルスカプシド、ならびにカプシド形成されたプレゲノムＲＮＡおよびＤＮＡの定量化を可能にする粒子ゲルアッセイを行った。アッセイは、ウイルスカプシドの遊離カプシド／コアサブユニットからの、ならびにウイルスｐｇ−ＲＮＡおよびＤＮＡのアガロースゲル分離に依存した。
【０５００】
このアッセイにより、本発明の化合物が、細胞内コア粒子レベルに有意な効果を与えることなく、プレゲノムＲＮＡのウイルスカプシド中へのパッケージングを防止することが明らかとなった。この効果は、インビトロ集合を誤った方向へ導き、異常な非機能的粒子の形成をもたらすアロステリックエフェクターとして作用する、本発明の化合物の生化学活性と一致している。強力な抗ウイルス効果は、ｐｇ−ＲＮＡカプシド形成がウイルスＤＮＡ合成に必要とされることに起因している。
【０５０１】
本明細書で引用されるありとあらゆる特許、特許出願、および刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０５０２】
本発明は、具体的な実施形態を参照して開示されてきたが、当業者によって、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の他の実施形態および変形が考案されてもよいことは明らかである。添付の特許請求の範囲は、全てのかかる実施形態および均等な変形を含むように解釈されることが意図される。
【図１】
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