(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
透析治療における残留尿毒症惹起溶質の少なくとも１種がインプリントされた分子インプリントポリマーであって、グルコース、フルクトース、アラビノース、キシロース、ガラクトース、マンノース、N-アセチグルコサミン、グルコサミン、デンプン、分解デンプン、イヌリン、α-シクロデキストリン、及びγ-シクロデキストリンからなる群から選択される少なくとも一種のモノマーから誘導される、前記ポリマー。
【請求項２】
前記残留尿毒症惹起溶質が、
1-メチルアデノシン、1-メチルグアノシン、1-メチルイノシン、不斉ジメチルアルギニン、α-ケト-δ-グアニジノ吉草酸、α-N-アセチルアルギニン、アラビトール（アラビニトール）、アルギニン酸、ベンジルアルコール、β-グアニジノプロピオン酸、β-リポトロピン、クレアチン、クレアチニン、シチジン、ジメチルグリシン、エリスリトール、γ-グアニジノ酪酸、グアニジン、グアニジノ酢酸、グアニドノ琥珀酸、ヒポキサンチン、マロンジアルデヒド、マンニトール、メチルグアニジン、ミオイノシトール、N2,N2-ジメチルグアノシン、N4-アセチルシチジン、N6-メチルアデノシン、N6-トレオニルカルバモイルアデノシン、オロト酸、オロチジン、オキサレート、フェニルアセチルグルタミン、プソイドウリジン、対称ジメチルアルギニン、ソルビトール、タウロシアミン、トレイトール、チミン、ウラシル、尿素、尿酸、ウリジン、キサンチン、キサントシン、2-メトキシレゾルシノール、3-デオキシグルコソン、3-カルボキシ-4-メチル-5-プロピル-2-フランプロピオン酸、フルクトース-リジン、グリオキサール、馬尿酸、ホモシステイン、ヒドロキノン、インドール-3-酢酸、インドキシル硫酸、キヌレニン、キヌレン酸、レプチン、メラトニン、メチルグリオキサール、Nε-(カルボキシメチル)リジン、p-クレゾール、ペントシジン、フェノール、p-ヒドロキシ馬尿酸、プトレシン、キノリン酸、レチノール結合タンパク質、スペルミジン、スペルミン、アドレノメズリン、心房性ナトリウム利尿性ペプチド、β2-ミクログロブリン、β-エンドルフィン、コレシストキニン、クララ細胞タンパク質（CC16）、補体Ｄ因子、シスタチンＣ、脱顆粒抑制タンパク質、デルタ-睡眠誘発ペプチド、エンドテリン、ヒアルロン酸、インターロイキン-1β、インターロイキン-6、κ-Ig軽鎖、λ-Ig軽鎖、レプチン、メチオニンエンケファリン、ノイロペプチドＹ、パラチロイドホルモン、レチノール結合タンパク質、腫瘍壊死因子-α、1-アルキル-2-ホルミル-3.4-グリコシル-ピロール、2-(2-フオリル)-4(5)-(2-フラニル)-1H-イミダゾール、3-デオキシフルクトソン、3-ヒドロキシキヌレニン、4-ヒドロキシノネナール、タンパク質酸化損傷生成物（AOPP）、最終糖化産物β2-マイクログロブリン、アントラニル酸、β2-マイクログロブリンフラグメント、カダベリン、クロスリン、ジメチルアミン、グアノシン、イミダゾロン、マロンアルデヒド、マロンジアルデヒド、メチルアミン、Ｎε-カルボキシエチルリシン、有機クロラミン、酸化低密度リポタンパク質（oxLDL）、副甲状腺ホルモンフラグメント、ピラリン、ピロールアルデヒド及びトリメチルアミンを含む群から選択される、請求項１記載の分子インプリントポリマー。
【請求項３】
インプリント比が1.1以上である、請求項１又は２記載の分子インプリントポリマー。
【請求項４】
前記分子インプリントポリマーを含む7.5質量％水溶液のコロイド-浸透圧が50mosm／L以上である、請求項１〜３にいずれか１項以上に記載の分子インプリントポリマー。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項以上に記載の分子インプリントポリマーの少なくとも１種を含む透析液。
【請求項６】
請求項５記載の透析液を調製するために構成した、
酸を含有し、ｐHが6.0以下である第１の構成材料と
緩衝剤を含有し、ｐHが7.0以上である第２の構成材料とを含み、
任意で１種以上の更なる構成材料を含んでもよいキットであって、
前記透析液が、任意で前記更なる構成材料を含んでもよい、第１の構成材料と前記第２の構成材料との混合物である、前記キット。
【請求項７】
請求項５記載の透析液を調製するための固体組成物であって、少なくとも請求項１〜４のいずれか１項に記載の分子インプリントポリマーを含む前記固体組成物。
【請求項８】
請求項５記載の透析液を調製するための、
−  請求項１〜４のいずれか１項以上に記載の分子インプリントポリマーの少なくとも１種、
−  請求項６記載のキット、又は
−  請求項７記載の固体組成物の使用。
【請求項９】
分子インプリントポリマーの製造方法であって、
（ａ）1-メチルアデノシン、1-メチルグアノシン、1-メチルイノシン、不斉ジメチルアルギニン、α-ケト-δ-グアニジノ吉草酸、α-N-アセチルアルギニン、アラビトール（アラビニトール）、アルギニン酸、ベンジルアルコール、β-グアニジノプロピオン酸、β-リポトロピン、クレアチン、シチジン、ジメチルグリシン、エリスリトール、γ-グアニジノ酪酸、グアニジン、グアニジノ酢酸、グアニドノ琥珀酸、ヒポキサンチン、マロンジアルデヒド、マンニトール、メチルグアニジン、ミオイノシトール、N2,N2-ジメチルグアノシン、N4-アセチルシチジン、N6-メチルアデノシン、N6-トレオニルカルバモイルアデノシン、オロト酸、オロチジン、オキサレート、フェニルアセチルグルタミン、プソイドウリジン、対称ジメチルアルギニン、ソルビトール、タウロシアミン、トレイトール、チミン、ウラシル、尿酸、ウリジン、キサンチン、キサントシン、2-メトキシレゾルシノール、3-デオキシグルコソン、3-カルボキシ-4-メチル-5-プロピル-2-フランプロピオン酸、フルクトース-リジン、グリオキサール、馬尿酸、ホモシステイン、ヒドロキノン、インドール-3-酢酸、インドキシル硫酸、キヌレニン、キヌレン酸、レプチン、メラトニン、メチルグリオキサール、Nε-(カルボキシメチル)リジン、p-クレゾール、ペントシジン、フェノール、p-ヒドロキシ馬尿酸、プトレシン、キノリン酸、レチノール結合タンパク質、スペルミジン、スペルミン、アドレノメズリン、心房性ナトリウム利尿性ペプチド、β2-ミクログロブリン、β-エンドルフィン、コレシストキニン、クララ細胞タンパク質（CC16）、補体Ｄ因子、シスタチンＣ、脱顆粒抑制タンパク質、デルタ-睡眠誘発ペプチド、エンドテリン、ヒアルロン酸、インターロイキン-1β、インターロイキン-6、κ-Ig軽鎖、λ-Ig軽鎖、レプチン、メチオニンエンケファリン、ノイロペプチドＹ、パラチロイドホルモン、レチノール結合タンパク質、腫瘍壊死因子-α、1-アルキル-2-ホルミル-3.4-グリコシル-ピロール、2-(2-フオリル)-4(5)-(2-フラニル)-1H-イミダゾール、3-デオキシフルクトソン、3-ヒドロキシキヌレニン、4-ヒドロキシノネナール、タンパク質酸化損傷生成物（AOPP）、最終糖化産物β2-マイクログロブリン、アントラニル酸、β2-マイクログロブリンフラグメント、カダベリン、クロスリン、ジメチルアミン、グアノシン、イミダゾロン、マロンアルデヒド、マロンジアルデヒド、メチルアミン、Ｎε-カルボキシエチルリシン、有機クロラミン、酸化低密度リポタンパク質（oxLDL）、副甲状腺ホルモンフラグメント、ピラリン、ピロールアルデヒド及びトリメチルアミンを含む群から選択される少なくとも１種の残留尿毒症惹起溶質と、グルコース、フルクトース、アラビノース、キシロース、ガラクトース、マンノース、N-アセチグルコサミン、グルコサミン、デンプン、分解デンプン、イヌリン、α-シクロデキストリン、及びγ-シクロデキストリンからなる群から選択される少なくとも１種のモノマーとを混合する工程と、
（ｂ）重合及び／又は架橋反応を開始させる工程とを含む製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、残留溶質がインプリントされたポリマー、その使用及び該ポリマーを含有する組成物に関する。
透析治療において、なかでも腹膜透析治療では透析患者から余分な水分を排泄するために浸透圧剤が使用される。 
腹膜透析法は、浸透圧活性化合物（osmotically active compound）を含む溶液を透析患者の腹腔内にカテーテルを通して導入することから始まる。この溶液は、患者の腹腔に一定期間（通常は数時間）とどまり、腹腔内で浸透圧効果を発現させる。言い換えるならば、内部に生じた水分は患者の腹腔内に回収される。腹膜透析溶液は希釈され、一定の滞留時間の後にカテーテルで取り除かれる。
この原理は、様々な腹膜透析治療の方法に用いられている。例えば、間歇的腹膜透析（IPD）、夜間間歇的腹膜透析（NIPD）、持続式周期的腹膜透析（CCPD）又は持続的携行式腹膜透析（CAPD）の方法を必要に応じて用いることができる。IPD、NIPD及びCCPDでは、腹膜透析法の実施にあたり患者をサポートする装置が使用される。CAPDは手動式である。
浸透圧活性化合物の添加にあたっては、腹腔内の滞留時間全体にわたり腹膜透析溶液の浸透圧が十分高く、患者の体内から水分を回収できること、即ち、水分が患者の体内を循環して腹腔内に入ることを特に確認すべきである（限外濾過）。
【０００２】
腎臓の重要な機能は、水分の排泄にくわえ代謝物を排出することである（腎排泄）。
しかしながら、腎臓が独占的又は支配的に代謝産物の排出を行うが、腎機能に制限がある患者は代謝物の排泄がうまくいかず、結果、代謝産物の溶存物又はタンパク質と結合した代謝産物が患者の体内に残ることになる。排泄されなかった代謝産物は「残留尿毒症惹起溶質（uremic retention solutes）」とも呼ばれる（Vanholder等、Kidney International, 63 (2003), 1934-1943参照）。
残留尿毒症惹起溶質は腎不全患者にみられる病理生理学的所見や徴候につながる可能性があることは公知である（尿毒症症候群；Vanholder等、Hemodialysis International, 7 (2003), 156-161参照）。
残留尿毒症惹起溶質は、病理生理学的所見や徴候につながることから尿毒素とも言われる。透析患者の健康には、残留尿毒症惹起溶質を体外に排出することが重要である。
透析治療では、余分な内生水は透析患者から回収する。代謝産物も、患者の内生水から非選択的に濃度勾配に応じて透析溶液に排出される。しかしながら、その排泄が不十分な場合がある。そのため、透析患者であっても代謝産物が幾分残留することがあり、尿毒症症候群の一因となる可能性がある。
クレアチニンと結合する分子インプリントポリマーの合成については、文献に記載がある（Tsai及びSyu、Biomaterials, 26 (2005), 2759-2766；Hsieh等、Biomaterials, 27 (2006), 2083-2089）。
本発明の目的は、透析治療中の残留尿毒症惹起溶質の排泄を高めることである。
上記目的は、本特許クレームの発明の主題により達成される。
残留尿毒症惹起溶質をインプリントしたポリマーを使用することにより、透析治療中の代謝産物の排出が向上することがわかった。これは、インプリントポリマーへの残留溶質の特異的結合が増大することによるものである。こうして残留尿毒症惹起溶質の排出が向上する。
【０００３】
更に、この分子インプリントポリマーは浸透圧効果が高いことから、透析溶液の浸透圧剤として使用できる。
また、本発明の分子インプリントポリマーは２つの作用機構を有する。第１の機構は、特定の残留尿毒症惹起溶質と結合し、透析治療においてその排出を促進（特異的な排出）することで、第２は、ポリマー自体が浸透活性を有するので、水分を排泄すると同時に、水分の排泄に伴う濃度勾配により代謝産物を非特異的に排出することを助長する。
本発明の第１の主題は分子インプリントポリマーであって、残留尿毒症惹起溶質の少なくとも１種がインプリントされた、透析治療用の分子インプリントポリマーに関する。
本明細書の語義において、「分子インプリントポリマー」という用語は、鋳型分子 （「鋳型」）の存在下、モノマーを重合又は架橋して合成したポリマーを表わす。本願明細書では、少なくとも１種の残留尿毒症惹起溶質が鋳型分子として使用される。
本明細書では、「モノマー」という用語は、重合及び／又は架橋することができる化合物を指す（これについても、Pure and Applied Chemistry, 68 (1996), 2287参照）。当該分野の当業者であれば、重合に使用可能なモノマーについては公知であろう。
本明細書の語義において、モノマーとは、それ自体が単一の化合物のみからなる化合物であるが、モノマーという用語には、１個より多い単一の化合物が既に二量化、オリゴマー化又は重合した化合物、即ち、二量体、オリゴマー又はポリマーも含まれる。
本明細書の語義において、「二量体」という用語は、二量化により２つの化合物から生成された化合物を包含する。本明細書の語義において、「オリゴマー」という用語は、３〜９個の化合物の重合（オリゴマー化）により生成された化合物を包含する。本明細書の語義において、「ポリマー」という用語は、10個以上の化合物を重合により生成した高分子化合物を指す。
【０００４】
好適な実施形態では、本発明の分子インプリントポリマーは、少なくとも１種の残留尿毒症惹起溶質がインプリントされているが、残留尿毒症惹起溶質は、1-メチルアデノシン、1-メチルグアノシン、1-メチルイノシン、不斉ジメチルアルギニン、α-ケト-δ-グアニジノ吉草酸、α-N-アセチルアルギニン、アラビトール（アラビニトール）、アルギニン酸、ベンジルアルコール、β-グアニジノプロピオン酸、β-リポトロピン、クレアチン、クレアチニン、シチジン、ジメチルグリシン、エリスリトール、γ-グアニジノ酪酸、グアニジン、グアニジノ酢酸、グアニドノ琥珀酸（guanidonosuccinic acid）、ヒポキサンチン、マロンジアルデヒド、マンニトール、メチルグアニジン、ミオイノシトール、N2,N2-ジメチルグアノシン、N4-アセチルシチジン、N6-メチルアデノシン、N6-トレオニルカルバモイルアデノシン、オロト酸、オロチジン、オキサレート、フェニルアセチルグルタミン、プソイドウリジン、対称ジメチルアルギニン、ソルビトール、タウロシアミン、トレイトール、チミン、ウラシル、尿素、尿酸、ウリジン、キサンチン、キサントシン、2-メトキシレゾルシノール、3-デオキシグルコソン、3-カルボキシ-4-メチル-5-プロピル-2-フランプロピオン酸、フルクトース-リジン、グリオキサール、馬尿酸、ホモシステイン、ヒドロキノン、インドール-3-酢酸、インドキシル硫酸、キヌレニン、キヌレン酸、レプチン、メラトニン、メチルグリオキサール、Nε-(カルボキシメチル)リジン、p-クレゾール、ペントシジン、フェノール、p-ヒドロキシ馬尿酸、プトレシン、キノリン酸、レチノール結合タンパク質、スペルミジン、スペルミン、アドレノメズリン、心房性ナトリウム利尿性ペプチド、β2-ミクログロブリン、β-エンドルフィン、コレシストキニン、クララ細胞タンパク質（CC16）、補体Ｄ因子、シスタチンＣ、脱顆粒抑制タンパク質、デルタ-睡眠誘発ペプチド、エンドテリン、ヒアルロン酸、インターロイキン-1β、インターロイキン-6、κ-Ig軽鎖、λ-Ig軽鎖、レプチン、メチオニンエンケファリン、ノイロペプチドＹ、パラチロイドホルモン、レチノール結合タンパク質、腫瘍壊死因子-α、1-アルキル-2-ホルミル-3.4-グリコシル-ピロール、2-(2-フオリル（fuoryl）)-4(5)-(2-フラニル)-1H-イミダゾール、3-デオキシフルクトソン、3-ヒドロキシキヌレニン、4-ヒドロキシノネナール、タンパク質酸化損傷生成物（advanced oxidation protein products：AOPP））、最終糖化産物β2-マイクログロブリン、アントラニル酸、β2-マイクログロブリンフラグメント、カダベリン、クロスリン、ジメチルアミン、グアノシン、イミダゾロン、マロンアルデヒド、マロンジアルデヒド、メチルアミン、Ｎε-カルボキシエチルリシン、有機クロラミン、酸化低密度リポタンパク質（oxLDL）、副甲状腺ホルモンフラグメント、ピラリン、ピロールアルデヒド及びトリメチルアミンからなる群から選択される。
【０００５】
本発明の分子インプリントポリマーのインプリント比は1.10以上が好ましい。
本明細書では「インプリント比」という用語は、分子インプリントポリマーの結合能の非分子インプリントポリマーの結合能に対する割合を表し、ここでの非分子インプリントポリマーとは、鋳型分子（「鋳型」）を使用しなかったことを除き、分子インプリントポリマーと同じ条件下で生成されたものである。
好適な実施形態においては、本発明の分子インプリントポリマーのインプリント比は1.5以上が好ましく、２以上がより好ましく、2.5以上が更に好ましく、３以上が最も好ましく、とりわけ４以上が好ましい。
別の好適な実施形態においては、本発明の分子インプリントポリマーのインプリント比は1.75以上が好ましく、2.25以上がより好ましく、2.75以上が更に好ましく、3.5以上が最も好ましく、とりわけ５以上が好ましい。
本発明のポリマーの平均分子量は、好ましくは2000〜30000g／mol、より好ましくは2500〜26000g／mol、更に好ましくは3000〜22000g／mol、更には3500〜20000g／molが好ましく、最も好ましくは4000〜18000g／mol、とりわけ5000〜15000g／molが好ましい。
別の好適な実施形態においては、本発明のポリマーの平均分子量は15000〜25000g／mol、とりわけ18000〜22000g／molである。
本発明のポリマーの平均重合度は、好ましくは10〜170、より好ましくは11〜130、更に好ましくは12〜100、最も好ましくは13〜80、なかでも14〜50が好ましい。
別の好適な実施形態においては、本発明の分子インプリントポリマーの平均重合度は80〜140、より好ましくは85〜135、更に好ましくは90〜130、最も好ましくは95〜125、なかでも100〜120が好ましい。
【０００６】
本発明の分子インプリントポリマーを7.5質量％含有する水溶液の理論上の浸透圧モル濃度は、好ましくは＞５mosm／L、より好ましくは≧7.5mosm／L、更に好ましくは≧10.0mosm／L、最も好ましくは≧12.5mosm／L、とりわけ≧15mosm／Lが好ましい。
本明細書では、「理論上の浸透圧モル濃度」という用語は、理論的に算出した浸透圧モル濃度を表わす。この値の計算方法については、この分野の当業者であれば知っている。
好適な実施形態の１つでは、本発明の分子インプリントポリマーを含む7.5質量％溶液のコロイド‐浸透圧は、≧50mosm／L又は≧60mosm／Lが好ましく、より好ましくは≧70mosm／L又は≧80mosm／L、更に好ましくは≧90mosm／L又は≧100mosm／L、最も好ましくは≧110mosm／L又は≧120mosm／L、とりわけ≧130mosm／L又は≧140mosm／Lが好ましい。
別の好適な実施形態においては、本発明のポリマーの7.5質量％溶液のコロイド‐浸透圧は、≧150mosm／L又は≧160mosm／Lが好ましく、≧170mosm／L又は≧180mosm／Lがより好ましく、≧190mosm／L又は≧200mosm／Lが更に好ましく、≧210mosm／L又は≧220mosm／Lが最も好ましく、とりわけ≧230mosm／L又は≧240mosm／Lが好ましい。
別の好適な実施形態においては、本発明のポリマーを含む7.5質量％溶液のコロイド‐浸透圧は、50〜500mosm／Lが好ましく、75〜400mosm／Lがより好ましく、100〜300mosm／Lが更に好ましく、110〜275mosm／Lが最も好ましく、特に120〜250mosm／Lが好ましい。
別の好適な実施形態においては、本発明のポリマーを含む7.5質量％溶液のコロイド‐浸透圧は、100〜500mosm／Lが好ましく、より好ましくは100〜400mosm／L、更に好ましくは100〜350mosm／L、最も好ましくは100〜325mosm／L、とりわけ100〜290mosm／Lが好ましい。
【０００７】
本明細書では、「コロイド‐浸透圧」という用語は溶液の浸透圧であって、浸透圧及び膨張圧から構成される実測値を指す。この値を実験により求める好適な方法については、この分野の当業者であれば知っている。
本発明のポリマーを含む7.5質量％水溶液の浸透圧モル濃度は、≧5mosm／kgが好ましく、≧7.5mosm／kgがより好ましく、≧10mosm／kgが更に好ましく、≧12.5mosm／kgが最も好ましく、とりわけ≧15mosm／kgが好ましい。
本明細書では、「浸透圧モル濃度」という用語は、凝固点降下手段により実験的に求めた溶液の浸透圧モル濃度を示す。当該分野の当業者であれば、凝固点降下方法については知っている。
本発明の分子インプリントポリマーの水への溶解度は、好ましくは≧５g／L、より好ましくは≧10g／L、更に好ましくは≧20g／L、最も好ましくは≧50g／L、とりわけ≧75g／Lが好ましい。
本発明の分子インプリントポリマーは様々な基で置換されていてもよい。本発明のポリマーは、ポリマーの浸透効果を高めるカチオン基、アニオン基、脱プロトン化が可能な基、プロトン化が可能な基での置換が好ましい。脱プロトン化性及び／又はアニオン基で好適なものは、とりわけ、ジカルボン酸又はトリカルボン酸から誘導される。
好適なジカルボン酸は、例えば、シュウ酸、オキサロ酢酸、ケトグルタル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸を含む群から選択される。別の好適な実施形態においては、ジカルボン酸がシュウ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、マレイン酸又は琥珀酸である。マレイン酸と琥珀酸がとりわけ好ましい。
【０００８】
好適なトリカルボン酸は、好ましくはクエン酸又はイソクエン酸が挙げられ、特にクエン酸が好適である。
本発明のポリマーは、ジカルボン酸及び／又はトリカルボン酸でエステル化されていてもよい。本発明のポリマーの置換度は0.01〜３が好ましく、より好ましくは0.05〜2.5、更に好ましくは0.1〜２、最も好ましくは0.25〜1.5、とりわけ0.5〜１が好ましい。
別の好適な実施形態においては、本発明のポリマーの置換度は、0.02±0.01又は0.05±0.025、より好ましくは0.1±0.05、更に好ましくは0.5±0.25、最も好ましくは１±0.5、とりわけ1.5±0.75が好ましい。
特に好適な実施形態では、本発明のポリマーの置換度は0.02±0.005又は0.05±0.0125、より好ましくは0.1±0.025、更に好ましくは0.5±0.125、最も好ましくは１±0.25、とりわけ1.5±0.375が好ましい。
分子インプリントポリマーは、ａ）少なくとも１種のモノマーから、又は、ｂ）少なくとも１種のモノマーと少なくとも１種の架橋剤から誘導されていることが好ましい。
前記モノマーは、好ましくは、糖類、アミノ酸類、ペプチド類又はオレフィン系モノマー類からなる群から選択される。
【０００９】
好適な糖類は、グルコース、フルクトース、アラビノース、キシロース、ガラクトース、マンノース、N-アセチルグルコサミン又はグルコサミン等のモノマー、及び、前記糖モノマーから構成される二量体、オリゴマー又はポリマーである。特に好適なのは、グルコース及びフルクトースのモノマー類、及び、グルコース及び／又はフルクトースから構成される二量体、オリゴマー又はポリマーである。また、オリゴ糖類は、例えば、α-、β-又はγ-シクロデキストリンのように環状であってもよい。好適なポリマーとしては、イヌリン又はデンプン及びそれらの誘導体、好ましくは、分解デンプン（デンプン加水分解物；加水分解されたポリデキストリン）が挙げられる。
好適なアミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンを含む群から選択される。好適なペプチドは、上記の群から選択されたアミノ酸から構成される二量体、オリゴマー又はポリマーである。
オレフィン系モノマーとしては、重合に利用できるC-C二重結合を少なくとも１個含む化合物はいずれも好ましい。このようなモノマーは当該分野の当業者であればわかるであろう。好適なオレフィン系モノマーとして、4-ビニルピリジンとジビニルベンゼンが挙げられる。
【００１０】
架橋剤は、グリオキサール、1,2-ジアハロエタン（diahaloethane）、1,3-ジアハロプロパン（diahalopropane）、ハロカルボン酸ハロゲン化物（halocarboxylic acid halide）、エピクロロヒドリン、4-クロロ-1,2-エポキシブタン、1,2,3,4-ジエポキシブタン、テトラメチレンジイソシアネート及びヘキサメチレンジイソシアネートを含む群から好ましくは選択される。
また、本発明のポリマーは、医薬品、とりわけ非経口投与用薬液の張性を調整するための浸透圧剤としても好適である。
好適な実施形態の１つでは、本発明のポリマーは透析治療、好ましくは、血液透析及び／又は腹膜透析治療で使用される。
とりわけ、本発明のポリマーは腹膜透析治療での使用に適している。
本発明の別の主題は、
ａ）少なくとも１種のモノマーと少なくとも１種の残留尿毒症惹起溶質とを混合する工程と、
ｂ）前記モノマーを重合及び／又は架橋する工程とを含む方法によって得られる、透析治療で使用する分子インプリントポリマーに関する。
前記モノマー、残留尿毒症惹起溶質及び架橋剤は上記に定義した通りである。
【００１１】
本発明のもう一つの主題は、本発明の分子インプリントポリマーの製造方法であって、
（ａ）1-メチルアデノシン、1-メチルグアノシン、1-メチルイノシン、不斉ジメチルアルギニン、α-ケト-δ-グアニジノ吉草酸、α-N-アセチルアルギニン、アラビトール（アラビニトール）、アルギニン酸、ベンジルアルコール、β-グアニジノプロピオン酸、β-リポトロピン、クレアチン、シチジン、ジメチルグリシン、エリスリトール、γ-グアニジノ酪酸、グアニジン、グアニジノ酢酸、グアニドノ琥珀酸、ヒポキサンチン、マロンジアルデヒド、マンニトール、メチルグアニジン、ミオイノシトール、N2,N2-ジメチルグアノシン、N4-アセチルシチジン、N6-メチルアデノシン、N6-トレオニルカルバモイルアデノシン、オロト酸、オロチジン、オキサレート、フェニルアセチルグルタミン、プソイドウリジン、対称ジメチルアルギニン、ソルビトール、タウロシアミン、トレイトール、チミン、ウラシル、尿酸、ウリジン、キサンチン、キサントシン、2-メトキシレゾルシノール、3-デオキシグルコソン、3-カルボキシ-4-メチル-5-プロピル-2-フランプロピオン酸、フルクトース-リジン、グリオキサール、馬尿酸、ホモシステイン、ヒドロキノン、インドール-3-酢酸、インドキシル硫酸、キヌレニン、キヌレン酸、レプチン、メラトニン、メチルグリオキサール、Nε-(カルボキシメチル)リジン、p-クレゾール、ペントシジン、フェノール、p-ヒドロキシ馬尿酸、プトレシン、キノリン酸、レチノール結合タンパク質、スペルミジン、スペルミン、アドレノメズリン、心房性ナトリウム利尿性ペプチド、β2-ミクログロブリン、β-エンドルフィン、コレシストキニン、クララ細胞タンパク質（CC16）、補体Ｄ因子、シスタチンＣ、脱顆粒抑制タンパク質、デルタ-睡眠誘発ペプチド、エンドテリン、ヒアルロン酸、インターロイキン-1β、インターロイキン-6、κ-Ig軽鎖、λ-Ig軽鎖、レプチン、メチオニンエンケファリン、ノイロペプチドＹ、パラチロイドホルモン、レチノール結合タンパク質、腫瘍壊死因子-α、1-アルキル-2-ホルミル-3.4-グリコシル-ピロール、2-(2-フオリル)-4(5)-(2-フラニル)-1H-イミダゾール、3-デオキシフルクトソン、3-ヒドロキシキヌレニン、4-ヒドロキシノネナール、タンパク質酸化損傷生成物（AOPP）、最終糖化産物β2-マイクログロブリン、アントラニル酸、β2-マイクログロブリンフラグメント、カダベリン、クロスリン、ジメチルアミン、グアノシン、イミダゾロン、マロンアルデヒド、マロンジアルデヒド、メチルアミン、Ｎε-カルボキシエチルリシン、有機クロラミン、酸化低密度リポタンパク質（oxLDL）、副甲状腺ホルモンフラグメント、ピラリン、ピロールアルデヒド及びトリメチルアミンを含む群から選択される少なくとも１種の残留尿毒症惹起溶質と少なくとも１種のモノマーとを混合する工程と、
（ｂ）重合及び／又は架橋反応を開始させる工程とを含む製造方法に関する。
【００１２】
重合反応は成分の混合工程中に既に始まる場合があるが、例えば、AIBNのような好適な重合開始剤を添加して開始させることもある。当該分野の当業者は重合開始剤は熟知している。
例えば、温度を上げること、及び／又は、電磁線の作用でも重合を開始することが可能である。
架橋反応は、架橋剤を添加して開始させることが好ましい。好適な架橋剤は上記で定義した通りである。
本発明の別の主題は、少なくとも１種の本発明の分子インプリントポリマーを含む透析溶液に関する。
好適な実施形態の１つでは、本発明の透析液が血液透析液又は腹膜透析液である。とりわけ、本発明の透析液は腹膜透析液である。
透析治療で使用する剤形としては、多成分系の濃縮物又はすぐに使用できる透析液が好ましい。
本発明では、「透析液」という用語は透析治療にすぐに使える剤形、即ち、透析用投与に適した液体製剤が挙げられる。とりわけ、透析液は、投与前に希釈したり他の製剤と混合する必要がない。
上記の透析液に対し、濃縮物は液体、固体又は半固体状態の場合があり、投与前に水又は水溶液で希釈したり、水又は水溶液に溶解する。同様に、多成分系の構成成分は投与前に混合してすぐに使用できる透析液としなければならない。濃縮物及び多成分系は、本発明の透析液の前駆体とみなすことができる。
【００１３】
本発明の透析液は血液透析液又は腹膜透析液であることが好ましい。血液透析液及び腹膜透析液は、通常、血漿電解質濃度に実質的に対応する濃度の電解質を含有する。電解質は一般にナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及び塩化物イオンを含む。
通常、透析液は生理的に許容できるｐＨ値を有する。これは緩衝剤（緩衝系）により調整することが好ましく、緩衝剤は電解質の全含有量の一部になることもある。緩衝剤は、重炭酸塩、乳酸塩又はピルビン酸塩が好ましい。
更に、透析液は通常、生理的に許容できる浸透圧モル濃度を有する。これは、透析液に含まれる電解質と、浸透圧活性化合物（osmotics）として生理的に許容できる所望の濃度の本発明の分子インプリントポリマーとにより達成される。
本発明の透析液の浸透圧モル濃度は好ましくは200〜550mosm／Lの範囲である。
本発明の透析液が血液透析液の場合、浸透圧モル濃度は好ましくは200〜350mosm／L又は210〜340mosm／L、より好ましくは220〜330mosm／L、更に好ましくは230〜320mosm／L、最も好ましくは240〜310mosm／Lで、とりわけ250〜300mosm／Lが好ましい。当該分野の当業者には、浸透圧モル濃度の測定方法及び浸透圧の測定方法は公知であろう。例えば、これらの値は、膜浸透圧計又は他の好適な測定方法により求めることができる。
【００１４】
本発明の透析液が腹膜透析液の場合、浸透圧モル濃度は好ましくは200〜570mosm／L又は210〜560mosm／L、より好ましくは220〜550mosm／L、更に好ましくは230〜540mosm／L、最も好ましくは240〜530mosm／L、とりわけ250〜520mosm／Lが好ましい。好適な実施形態の１つでは、浸透圧モル濃度が250±50mosm／L又は250±45mosm／L、より好ましくは250±35mosm／L、更に好ましくは250±25mosm／L、最も好ましくは250±15mosm／L、とりわけ250±10mosm／Lが好ましい。別の好適な実施形態においては、浸透圧モル濃度が300±50mosm／L又は300±45mosm／L、より好ましくは300±35mosm／L、更に好ましくは300±25mosm／L, 最も好ましくは300±15mosm／L、とりわけ300±10mosm／Lが好ましい。別の好適な実施形態においては、浸透圧モル濃度が350±50mosm／L又は350±45mosm／L、より好ましくは350±35mosm／L、更に好ましくは350±25mosm／L、最も好ましくは350±15mosm／L、とりわけ300±10mosm／Lが好ましい。別の好適な実施形態においては、浸透圧モル濃度が400±50mosm／L又は400±45mosm／L、より好ましくは400±35mosm／L、更に好ましくは400±25mosm／L、最も好ましくは400±15mosm／L、とりわけ300±10mosm／Lが好ましい。別の好適な実施形態においては、浸透圧モル濃度が450±50mosm／L又は450±45mosm／L、より好ましくは450±35mosm／L、更に好ましくは450±25mosm／L、最も好ましくは450±15mosm／L、とりわけ450±10mosm／Lが好ましい。別の好適な実施形態においては、浸透圧モル濃度が500±50mosm／L又は500±45mosm／L、より好ましくは500±35mosm／L、更に好ましくは500±25mosm／L、最も好ましくは500±15mosm／L、とりわけ500±10mosm／Lが好ましい。
【００１５】
本発明の透析液のｐＨ値は、室温（20〜23℃）で測定した際、好ましくは4.0〜8.0、より好ましくは4.2〜7.5、更に好ましくは4.4〜6.8、最も好ましくは4.6〜6.0又は4.8〜5.5、とりわけ5.0〜5.2又は5.0±0.1が好ましい。好適な実施形態の１つでは、ｐＨ値が4.8±1.0又は4.8±0.8、より好ましくは4.8±0.7又は4.8±0.6、更に好ましくは4.8±0.5又は4.8±0.4、最も好ましくは4.8±0.3又は4.8±0.2、とりわけ4.8±0.1が好ましい。別の好適な実施形態において、ｐＨ値は5.0±1.0又は5.0±0.8、より好ましくは5.0±0.7又は5.0±0.6、更に好ましくは5.0±0.5又は5.0±0.4、最も好ましくは5.0±0.3又は5.0±0.2、とりわけ5.0±0.1が好ましい。別の好適な実施形態において、ｐＨ値は5.2±1.0又は5.2±0.8、より好ましくは5.2±0.7又は5.2±0.6、更に好ましくは5.2±0.5又は5.2±0.4、最も好ましくは5.2±0.3又は5.2±0.2、とりわけ5.2±0.1が好ましい。別の好適な実施形態において、ｐＨ値は5.5±1.0又は5.5±0.8、より好ましくは5.5±0.7又は5.5±0.6、更に好ましくは5.5±0.5又は5.5±0.4、最も好ましくは5.5±0.3又は5.5±0.2、とりわけ5.5±0.1が好ましい。別の好適な実施形態において、ｐＨ値は6.0±1.0又は6.0±0.8、より好ましくは6.0±0.7又は6.0±0.6、更に好ましくは6.0±0.5又は6.0±0.4、最も好ましくは6.0±0.3又は6.0±0.2、とりわけ6.0±0.1が好ましい。別の好適な実施形態において、ｐＨ値は6.5±1.0又は6.5±0.8、より好ましくは6.5±0.7又は6.5±0.6、更に好ましくは6.5±0.5又は6.5±0.4、最も好ましくは6.5±0.3又は6.5±0.2、とりわけ6.5±0.1が好ましい。別の好適な実施形態において、ｐＨ値は7.0±1.0又は7.0±0.8、より好ましくは7.0±0.7又は7.0±0.6、更に好ましくは7.0±0.5又は7.0±0.4、最も好ましくは7.0±0.3又は7.0±0.2、とりわけ7.0±0.1が好ましい。別の好適な実施形態において、ｐＨ値は7.4±1.0又は7.4±0.8、より好ましくは7.4±0.7又は7.4±0.6、更に好ましくは7.4±0.5又は7.4±0.4、最も好ましくは7.4±0.3又は7.4±0.2、とりわけ7.4±0.1が好ましい。別の好適な実施形態において、ｐＨ値は8.0±1.0又は8.0±0.8、より好ましくは8.0±0.7又は8.0±0.6、更に好ましくは8.0±0.5又は8.0±0.4、最も好ましくは8.0±0.3又は8.0±0.2、とりわけ8.0±0.1が好ましい。
【００１６】
本発明の透析液は１種以上（例えば、２種、３種、４種又は５種）の本発明の分子インプリントポリマーを含むが、これらは上記に示すごとく定義される。
本発明の透析液には、本発明の分子インプリントポリマーが好ましくは総濃度0.001mM〜10M又は0.01〜1.0Mで、より好ましくは0.10〜500mMで、更に好ましくは1.0〜250mM、最も好ましくは10〜100mM、とりわけ25〜90mMで含まれる。好適な実施形態の１つでは、総濃度は25±24mM、より好ましくは25±20mM、更に好ましくは25±15mM、最も好ましくは25±10mM、とりわけ25±5mMが好ましい。別の好適な実施形態においては、総濃度は50±25mM、より好ましくは50±20mM、更に好ましくは50±15mM、最も好ましくは50±10mM、とりわけ50±5mMが好ましい。別の好適な実施形態において、総濃度は75±25mM、より好ましくは75±20mM、更に好ましくは75±15mM、最も好ましくは75±10mM、とりわけ75±5mMが好ましい。別の好適な実施形態において、総濃度は100±25mM、より好ましくは100±20mM、更に好ましくは100±15mM、最も好ましくは100±10mM、とりわけ100±5mMが好ましい。別の好適な実施形態において、総濃度は200±25mM、より好ましくは200±20mM、更に好ましくは200±15mM、最も好ましくは200±10mM、とりわけ200±５mMが好ましい。総濃度は、好ましくは本発明のポリマーの平均分子量を基準に算出される。
【００１７】
本発明の透析液には、本発明の分子インプリントポリマーが好ましくは総質量濃度0.01g／L〜1.0kg／Lで、より好ましくは0.1〜750g／Lで、更に好ましくは1.0〜500g／Lで、最も好ましくは10〜250g／Lで、とりわけ100〜200g／Lで含まれる。好適な実施形態の１つでは、総質量濃度が25±24g／L、より好ましくは25±20g／L、更に好ましくは25±15g／L、最も好ましくは25±10g／L、とりわけ25±５g／Lが好ましい。別の好適な実施形態において、総質量濃度は50±25g／L、より好ましくは50±20g／L、更に好ましくは50±15g／L、最も好ましくは50±10g／L、とりわけ50±５g／Lが好ましい。別の好適な実施形態において、総質量濃度は75±25g／L、より好ましくは75±20g／L、更に好ましくは75±15g／L、最も好ましくは75±10g／L、とりわけ75±５g／Lが好ましい。別の好適な実施形態において、総質量濃度は100±25g／L、より好ましくは100±20g／L、更に好ましくは100±15g／L、最も好ましくは100±10g／L、とりわけ100±５g／Lが好ましい。別の好適な実施形態において、総質量濃度は200±25g／L、より好ましくは200±20g／L、更に好ましくは200±15g／L、最も好ましくは200±10g／L、とりわけ200±５g／Lが好ましい。
また、本発明の透析液には他の浸透圧活性物質、例えばグルコース、ポリグルコース、架橋グルコースもしくはポリグルコース、マンニトール又はグリセロールが含まれてもよい。
本発明の透析液は、好ましくは１種以上の電解質を含む。
本発明の語義において、「電解質」という用語は、遊離イオンを含み導電率を有する物質を指す。電解質は、水性組成物のｐＨ値を著しく変えることなくカチオンとアニオンに完全に解離することが好ましい。この特性により、電解質は緩衝物質と区別される。電解質は、水中で実質的に完全に解離する結果となる濃度で存在することが好ましい。
【００１８】
好適な電解質は、例えばＮａ+及びＫ+等のアルカリ金属及び例えばＣａ2+及びＭｇ2+等のアルカリ土類金属を含む群から選択される。好適なアニオンはＣｌ-である。
本発明の透析液は、例えば、重炭酸塩、リン酸二水素塩、リン酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、ピルビル酸塩等の更なるアニオンを含んでもよい。しかしながら、これらのアニオン（カチオンとの好適な組合せにおいて）は電解質とはみなされないが、本発明の語義においては緩衝能力を有することから緩衝剤とみなされる。
好適な実施形態の１つでは、本発明の透析液がＮａ+イオンを含む。Ｎａ+イオンの濃度は好ましくは10〜200mM又は50〜190mM、より好ましくは100〜180mM又は110〜170mM、更に好ましくは115〜165mM又は120〜160mM、最も好ましくは125〜155mM、とりわけ130〜150mMが好ましい。別の好適な実施形態では、本発明の透析液はＮａ+イオンを含まない。
好適な実施形態の１つでは、本発明の透析液がＫ+イオンを含む。Ｋ+イオンの濃度は好ましくは0.10〜20mM、より好ましくは0.25〜15mM、更に好ましくは0.50〜10mM、最も好ましくは0.75〜7.5mM、とりわけ1.0〜5.0mMが好ましい。別の好適な実施形態において、Ｋ+イオンの濃度は1.0±0.75、2.0±0.75、3.0±0.75、4.0±0.75又は5.0±0.75mM、とりわけ1.0±0.50、2.0±0.50、3.0±0.50、4.0±0.50又は5.0±0.50である。別の好適な実施形態では、本発明の透析液はＫ+イオンを含まない。
【００１９】
好適な実施形態の１つでは、本発明の透析液がＣａ2+イオンを含む。Ｃａ2+イオンの濃度は好ましくは0.1〜３mM、より好ましくは0.25〜2.75mM、更に好ましくは0.5〜2.5mM、最も好ましくは0.75〜2.25mM、とりわけ１〜２mMが好ましい。別の好適な実施形態においては、Ｃａ2+イオン濃度が0.25、0.5、0.75、１、1.25、1.5、1.75又は２mMである。別の好適な実施形態では、本発明の透析液はＣａ2+イオンを含まない。
好適な実施形態の１つでは、本発明の透析液がＭｇ2+イオンを含む。Ｍｇ2+イオンの濃度は好ましくは0.01〜１mM、より好ましくは0.05〜0.75mM、更に好ましくは0.1〜0.5mM、最も好ましくは0.15〜0.4mM、とりわけ0.2〜0.3mMが好ましい。別の好適な実施形態においては、Ｍｇ2+イオン濃度が0.05、0.075、0.1、0.2、0.25、0.50又は0.75mMである。別の好適な実施形態では、本発明の透析液はＭｇ2+イオンを含まない。
好適な実施形態の１つでは、本発明の透析液がＣｌ-イオンを含む。Ｃｌ-イオンの濃度は好ましくは10〜300mM、より好ましくは25〜250mM、更に好ましくは50〜200mM、最も好ましくは75〜150mM、とりわけ80〜125mMが好ましい。別の好適な実施形態においては、Ｃｌ-イオンの濃度が100±50mM、より好ましくは100±25mM、最も好ましくは100±10mM、とりわけ96±4mMが好ましい。別の好適な実施形態では、本発明の透析液はＣｌ-イオンを含まない。
【００２０】
本発明の透析液は１種以上の緩衝剤を含むことが好ましい。
当該分野の当業者には好適な緩衝剤のことは知られている。緩衝剤として、通常、乳酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、リン酸二水素塩、リン酸水素塩、リン酸塩、ピルビル酸塩、クエン酸塩、イソクエン酸塩、琥珀酸塩、フマル酸塩、酢酸塩が挙げられる。当該分野の当業者であれば、上記アニオンに対応するカチオンがｐＨ値を調整するのに使用される緩衝剤の一成分であることは理解されよう（例えば、緩衝剤NaHCO3の一成分としてのＮａ+）。しかしながら、緩衝剤の塩が水中で解離すると、電解質のように作用する。本明細書では、カチオン又はアニオンの濃度、イオンの総濃度の算出は、それらが電解質、緩衝剤又は他の化合物（例えば、本発明のポリマーの塩として）の一成分として使用されているかどうかにかかわらずに行われる。
好適な実施形態の１つでは、緩衝剤が重炭酸塩を含む。重炭酸塩は十分に耐えられる緩衝系である。アルカリ媒体においては炭酸塩と平衡し、酸性媒体においてはH2CO3及び／又はCO2と平衡する。重炭酸塩にくわえ、他の緩衝系も、その緩衝系がｐＨ４〜８の範囲、より好ましくはｐＨ５〜7.6の範囲、とりわけｐＨ7.6、7.4、7.2及び／又は7.0で緩衝効果を有するのであれば使用可能である。たとえば、人体の中で重炭酸塩に物質代謝される化合物、例えば、乳酸塩又はピルビル酸塩などの化合物が挙げられる。
別の好適な実施形態において、弱酸の塩、好ましくは乳酸塩が緩衝剤として挙げられる。弱酸の酸度（pKs）は好ましくは５以下である。また、緩衝剤は、緩衝作用を有する物質の混合物であってもよく、例えば、重炭酸塩と弱酸の塩（乳酸塩等）を含む混合物でもよい。重炭酸塩の濃度を低くすると、容器内のＣＯ2圧力が低く有利である。
【００２１】
好適な実施形態の１つでは、本発明の透析液は重炭酸塩で緩衝する。重炭酸塩濃度は好ましくは1.0〜200mM、より好ましくは2.5〜150mM、更に好ましくは５〜100mM、最も好ましくは５〜75mM又は10〜50mM、とりわけ20〜30mMが好ましい。別の好適な実施形態においては、重炭酸塩濃度が25mMである。別の好適な実施形態では、本発明の透析液は重炭酸塩を含まない。
好適な実施形態の１つにおいて、本発明の透析液は乳酸塩で緩衝する。乳酸塩濃度は好ましくは1.0〜200mM、より好ましくは2.5〜150mM、更に好ましくは５〜100mM、最も好ましくは10〜50mM又は10〜25mM、とりわけ15mMが好ましい。別の好適な実施形態では、本発明の透析液は乳酸塩を含まない。
好適な実施形態の１つでは、本発明の透析液は酢酸塩で緩衝する。酢酸塩濃度は好ましくは1.0〜100mM、より好ましくは1.0〜50mM、更に好ましくは1.0〜25mM、最も好ましくは1.0〜10mM又は2.0〜7.5mM、とりわけ2.5〜7.0mMが好ましい。別の好適な実施形態においては、本発明の透析液は酢酸塩を含まない。
透析液の全容量には制限がない。通常は、数リットル（患者一人への投与用の好適な剤形）から数百リットル（１人より多い患者数への好適な供給量）である。
上記で既に説明したように、「透析液」という用語は本発明の語義においては、すぐに使用できる透析液を指すと理解すべきである。即ち、透析液は透析治療（血液透析又は腹膜透析）に直接的に使用できるとよい。
好適な実施形態の１つでは、本発明の透析液は下記に述べるような腹膜透析液である。
【００２２】
腹膜透析液は、腎臓不全に伴う代謝性アシドーシスを本質的に中和するように生化学的に作製される。腹膜透析液には、好ましくは重炭酸塩がほぼ生理的濃度で含有される。好適な実施形態の１つでは、腹膜透析液に重炭酸塩が濃度約20〜30mMで含有される。別の好適な実施形態においては、腹膜透析液に重炭酸塩が濃度25mMで含有される。
更に、腹膜透析液には、炭酸ガス分圧（pCO2）が60mmHg未満である二酸化炭素を含んでもよい。好適な実施形態の１つでは、腹膜透析液のpCO2が、血管で測定したpCO2値と本質的に同じである。
更には、腹膜透析液のｐＨ値は、好ましくは約7.4である。そのため、腹膜透析液は生理的に許容できる溶液である。
腹膜透析液は、好ましくは、pKs≦５の弱酸を含有する。好ましくは、該弱酸がグルコースの代謝において生理的代謝物として産生する化合物である。弱酸は、乳酸塩、ピルビル酸塩、クエン酸塩、イソクエン酸、ケトグルタル酸、琥珀酸、フマル酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸塩を含む群から選択されることが好ましい。これらの弱酸は、腹膜透析液内に単独又は混合物として存在することができる。弱酸は濃度10〜20meq／Lで、本質的にナトリウム塩として腹膜透析液中に存在するとよい。代謝性水素の１日当たりの生成量である約１meq／kgに相応する量で弱酸が腹膜透析液内に存在するとよい。
腹膜透析液は、前記に定義した本発明の分子インプリントポリマーを少なくとも１種含有する。
【００２３】
好ましくは、本発明の腹膜透析液は、重炭酸塩濃度を含み、かつ、腎不全ではない患者で測定されるのと同様なpCO2を有するとよい。透析液の濃度勾配にしたがって、弱酸は透析患者の血液中に拡散し、透析患者の代謝性アシドーシスを中和する。
本発明の別の発明の主題は、すぐに使用できる透析液を製造するための多成分系に関するものである。このすぐに使用できる液は、詳説されている方法、即ち、適切な使用説明書（プロトコル）に従うことにより好ましくは調製される。この調製は手作業で行えばよく、例えば、個々の成分を混合又は成分を水で希釈して行う。しかしながら、この透析液は自動化した方法で調製することもできる。例えば、この方法に適した市販の装置を使って調製できる。この調製方法により、変化しない組成を有する透析液にする必要はかならずしもない。むしろ、連続的に変化する組成を有する透析液になってもよく、その変化を適切な装置でモニターすればよい。例えば、本発明の分子インプリントポリマーを透析液に含有させればよく、この透析液を透析治療の最中に連続的に希釈すれば、患者にとって、ポリマー濃度が下降することになる。
好適な実施形態の１つでは、本発明の透析液は、腎機能不全の治療での使用に好適である。
別の好適な実施形態においては、本発明の透析液は透析治療の使用に好適である。
別の好適な実施形態においては、本発明の透析液は血液透析及び／又は腹膜透析治療の使用に好適である。
【００２４】
本発明の別の発明の主題は、本発明の透析液を調製するために構成した、 
第１の構成材料と
第２の構成材料と、
任意で更なる構成材料を１種以上含んでもよいキットであって、
本発明の透析液は、前記第１の構成材料と第２の構成材料と任意の更なる構成材料とを混合することによって調製される。
前記キットは、少なくとも１種の第１の構成材料と１種の第２の構成材料とを含む。また、キットは例えば第３の構成材料や第４の構成材料等の更なる構成材料を含んでもよい。該キットは、２つの構成材料、好ましくは互いに異なる２つの構成材料からなることが好ましい。
本発明の語義において、「構成材料」という用語は液体、半固体又は固体の（複数の）組成物を指し、該組成物は互いに同一でも異なっていてもよく、本発明のすぐ使用できる透析液は、これらすべてのキット構成材料を混合することにより得られる。個々の構成材料には、すぐ使用できる透析液に存在する成分の一部が含まれていることが好ましい。
第１の構成材料及び第２の構成材料は互いに独立して、固体、半固体又は液体であってもよい。これらの構成材料が液体の場合、溶液でも分散液（例えば、分散液又は懸濁液）でもよい。
【００２５】
好適な実施形態の１つでは、第１の構成材料が液体、好ましくは純水又は水溶液で、第２の構成材料も液体である。別の好適な実施形態においては、第１の構成材料が液体、好ましくは純水又は水溶液で、第２の構成材料が固体、好ましくは粉末混合物である。
第１の構成材料は好ましくは溶液であり、浸透圧活性物質（例えば本発明のポリマー）、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン及び塩化物イオンを含有する溶液である。 
本発明のキットは様々な設計が可能である。例えば、個々の構成材料は別々の容器（例えば、別個の薬剤バッグ）に入っていてもよい。しかしながら、本発明のキットは複室容器型（例えば軟質又は硬質複室容器型）が好ましく、軟質性の複室型バッグが好ましい。
本発明のキットは複室容器型が好ましく、溶解可能及び／又は分断可能な分離用システム（例えば、分断可能な分離用部品）によって相互隔離された隔室に、第１の構成材料、第２の構成材料及び任意の１種以上の更なる構成要素が収納される。この分離用システムが溶解及び／又は分断した後、第１の構成材料と第２の構成材料と任意の１種以上の更なる構成要素は互いに混合可能となり、本発明の透析液が得られる。
複室容器は複室型プラスチック製薬剤バッグでもよく、個々の構成材料のための隔室を有する。この容器は、好ましくは隔室が個々の構成材料溶液を収納し、それぞれの隔室は分離要素により区画されている。
【００２６】
複室容器は、第１の隔室と第２の隔室とを有する二室型薬剤バッグが好ましく、溶解可能及び／又は分断可能な分離用システムによって２つの室が相互分離され、第１の隔室が第１の構成材料を収納し、第２の隔室が第２の構成材料を収納する。分離用システムが溶解及び／又は分断すると、２つの構成材料が混ざり合い、すぐに使用できる透析液となる。容器中、第１の隔室と第２の隔室とが隣り合って配置され、分離用システムによって相互隔離されていることが好ましい。この分離用システムが分離用合わせ目（例えば可溶性の溶着部又は分断可能な溶着部）であることが好ましい。好ましくは一方の隔室に圧力をかけることにより分離用合わせ目が開き、それによって分離用合わせ目が分断及び／又は溶解して２つの隔室の中身が混ざり合い、この混合物がすぐに使用できる透析液として透析治療で使用可能となる。
本発明のキットの第１の構成材料は無菌溶液で、酸を含みｐＨ値が6.0以下であることが好ましく、第２の構成材料も同様に無菌溶液で、緩衝剤を含みｐＨ値が7.0以上であることが好ましい。
第１の構成材料又は第２の構成材料、ならびに両方の構成材料中、本発明のポリマーは同濃度又は異なる濃度で存在することができる。好適な実施形態の１つでは、第１（酸性）の構成材料中にのみ本発明のポリマーが含有される。別の好適な実施形態においては、第２（塩基性）の構成材料中にのみ本発明のポリマーが含有される。第１の構成材料及び／又は第２の構成材料及び／又は任意の更なる構成材料は、１種以上の電解質又は緩衝剤を含んでもよい。
【００２７】
当該分野の当業者であればわかることだが、構成材料に異なる濃度で成分が含まれる場合、個々の構成材料を混合すると希釈効果を伴う。例えば、本発明のポリマーが一つの構成材料にのみ含まれる場合、この構成材料を他の少なくとも１種の構成材料と混合すると、現存する本発明のポリマーの量に対する容積が増加するので、希釈が起こる。即ち、ポリマー濃度が低下する。そこで、すぐに使用可能な透析液よりも、構成材料では本発明のポリマーの濃度を高くして含有させることが好ましい。
構成材料における本発明のポリマーの濃度は、温度５℃における飽和濃度に近いことが好ましく、それによって、高温下での保存においても十分な安定性を確保することができる。
好適な実施形態の１つでは、構成材料における本発明のポリマーの総質量濃度は0.01g／L〜1.0kg／L、より好ましくは0.1〜750g／L、更に好ましくは1.0〜500g／L、最も好ましくは10〜250g／L、とりわけ100〜200g／Lが好ましい。別の好適な実施形態においては、構成材料における本発明のポリマーの総質量濃度は25±24g／L、より好ましくは25±20g／L、更に好ましくは25±15g／L、最も好ましくは25±10g／L、とりわけ25±５g／Lが好ましい。別の好適な実施形態においては、構成材料における本発明のポリマーの総質量濃度は50±25g／L、より好ましくは50±20g／L、更に好ましくは50±15g／L、最も好ましくは50±10g／L、とりわけ50±５g／Lが好ましい。別の好適な実施形態においては、構成材料における本発明のポリマーの総質量濃度は75±25g／L、より好ましくは75±20g／L、更に好ましくは75±15g／L、最も好ましくは75±10g／L、とりわけ75±５g／Lが好ましい。別の好適な実施形態においては、構成材料における本発明のポリマーの総質量濃度は100±25g／L、より好ましくは100±20g／L、更に好ましくは100±15g／L、最も好ましくは100±10g／L、とりわけ100±５g／Lが好ましい。別の好適な実施形態においては、構成材料における本発明のポリマーの総質量濃度は200±25g／L、より好ましくは200±20g／L、更に好ましくは200±15g／L、最も好ましくは200±10g／L、とりわけ200±５g／Lが好ましい。
【００２８】
好適な実施形態の１つでは、第２の構成材料が、本発明の分子インプリントポリマーの全量と、第２の構成材料のｐＨ値を7.0より高く、より好ましくは7.5より高く、更に好ましくは8.0より高く、最も好ましくは8.5より高く、とりわけ9.0より高く調整する好適な緩衝剤とを含む。これは、例えば重炭酸ナトリウム及び／又は重炭酸カリウムが解離した状態で存在しうる重炭酸塩によって実現することが好ましい。別の好適な実施形態においては、第２の構成材料が固体であり、少なくとも１種の本発明のポリマーと、少なくとも１種の緩衝剤（例えば重炭酸ナトリウム及び／又は重炭酸塩カリウム）とを含む粉末混合物とを含む。
好ましくは、複室薬剤バッグは、腹膜透析治療に使用できる透析液で、好ましくは下記の濃度で下記成分、
Ca2+   0.5〜５meq／L
Mg2+   ０〜3.0meq／L
Cl-    90.5〜121meq／L
K+     ０〜4.0meq／L
HCO3-  25〜40meq／L、を含む透析液を調製するのに適しており、複室薬剤バッグの一方の隔室は第１の酸性濃縮物を含有し、もう一方の隔室は第２の塩基性濃縮物を含有し、前記酸性濃縮物にはCa2+イオンが含まれ、前記塩基性濃縮物はHCO3-イオンを含むがCa2+イオンは含まない。また、この２種の濃縮物は、分離用システム（例えば分離用合わせ目）を溶解及び／又は分断すると、互いに混合することができ、この２種の濃縮物の混合によって、すぐ使用できる透析液が調製されるもので、このすぐ使用できる透析液のｐＨ値は7.0〜7.6である。
塩基性濃縮物は、好ましくは、少なくとも１種の本発明のポリマーを含み、任意でグルコース及び／又はポリグルコースを含んでいてもよいが、一方、酸性濃縮物は、本発明のポリマー或いはグルコース及び／又はポリグルコースを含有しない。
【００２９】
塩基性濃縮物が含有する重炭酸塩の量は、すぐ使用できる透析液の重炭酸塩濃度が少なくとも20mMとなるような量であることが好ましい。すぐ使用できる透析液の重炭酸塩濃度が25mMとなるように塩基性構成材料における重炭酸塩濃度が高いことが好ましい。
塩基性の緩衝剤で処理した第２の濃縮物のｐＨ値は、塩酸を使って調整することが好ましい。
この２種の濃縮物は、体積比で10：１〜１：10又は８：１〜１：８、より好ましくは５：１〜１：５又は３：１〜１：３、更に好ましくは２：１〜１：２、とりわけ１：１で混合することが好ましい。
複室薬剤バッグは、好ましくは気体遮断フィルムを有し、このフィルムによって気体状態のCO2が系から逸散しないようにする。当該分野の当業者であれば、気体遮断フィルムのことは知っていよう。
本発明の好適な発明の主題は、透析装置又は腹膜透析サイクラーで自動的に所望の混合比が得られる、透析液の製造方法に関する。
好適な実施形態の１つでは、本発明は、所定の容量の溶媒（例えば水）に溶解することで、本発明の透析液を調製するのに適した固体組成物に関する。該固体組成物は、上記で説明した構成材料の一つであることが好ましく、即ち、本発明のキットの構成材料ということになる。
固体組成物は、本発明のポリマーを、例えば粉末状、顆粒状、ペレット状等の固体の状態で含む。本発明のポリマーは真空状態で凍結乾燥させて使用したり、噴霧乾燥させてもよい。
【００３０】
本発明の固体組成物は、好ましくは、例えば重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム等の重炭酸塩を含む。該固体組成物における重炭酸塩対本発明のポリマーの実質量の比は、好ましくは１：100〜100：１、より好ましくは１：50〜50：１、更に好ましくは１：25〜25：１、最も好ましくは１：10〜10：１、とりわけ１：５〜５：１が好ましい。
固体組成物を溶解して本発明の透析液を調製するのに必要な溶媒の所定の容量は、好ましくは1.0〜2000Lである。溶媒としては、純水、滅菌水、注射用の水が好ましく、これらには上記で説明した電解質の１種以上、浸透圧活性物質を１種以上（例えば少なくとも１種の本発明のポリマー)及び／又は上記で説明した緩衝剤の１種以上が任意で含まれてもよい。
本発明の別の発明の主題は、本発明の透析液（血液透析液又は腹膜透析液）を製造するための、少なくとも１種の本発明のポリマーの使用に関する。
本発明の別の発明の主題は、本発明の透析液（血液透析液又は腹膜透析液）を製造するための、本発明のキットの使用に関する。
本発明の別の発明の主題は、本発明の透析液（血液透析液又は腹膜透析液）を製造するための、本発明の固体組成物の使用に関する。
【実施例】
【００３１】
Hsieh等、Biomaterials 27 (2006)、2083-2089 (section 2.2)に従い、分子インプリントポリマーを合成した。モノマー対架橋剤の実質的な量比は、すべての実験において１：10である。
合成したポリマーの結合能力は、Hsieh等、Biomaterials、27 (2006)、2083-2089 (section 2.4)に記載のようにして求めた。
【００３２】
【表１】
0005948712.tif 000002
【００３３】
１）鋳型分子（「鋳型」）＝ 残留尿毒症惹起溶質
２）平均分子量  約6400
３）平均分子量  約5000
４）Hsieh等、Biomaterials 27 (2006)、2083-2089 (section 2.3)に記載のように合成。５）4-Vpy：4-ビニルピリジン、DVB：ジビニルベンゼン
残留溶質のクレアチニンの排出は以下に従い確認した。
実施例化合物５（３ｇ）を0.9％(m／m)ＮａＣｌ水溶液10mlに溶解し、プフェッファー（Pfeffer）セルのチャンバー内に導入する。クレアチニン（50mg）を0.9％(w／w)ＮａＣｌ水溶液10mlに溶解し、Pfefferセルの別のチャンバーに導入する。この２つの室は半透膜（セルロース膜、カットオフ値＝1000Da）により互いに連結されている。16時間後、
チャンバー内の２つの溶液をクロロホルムで抽出（３回の抽出、25mLのCHCl3）し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥後のクロロホルム相を回転式エバポレータで蒸発させ、残渣を真空下で24時間乾燥させる。この残渣を５mLの水に溶かし、クレアチニンの濃度をHPLC（高速液体クロマトグラフィー)により分析しながら求める（Hsieh等、Biomaterials 27 (2006), 2083-2089 (section 2.6)による方法）。
比較例化合物４を使って上記実験を繰り返す。
実施例化合物５を用いたチャンバーは、比較例化合物４を用いたチャンバーに比べ、クレアチニン濃度がおよそ５％上昇した。