(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者のグルココルチコイド受容体の発現により特徴付けられる異常増殖を治療するための医薬組成物であって、
ａ）タキサンから選択される治療上有効量の少なくとも１種の異常増殖治療剤ならびにそれらの組み合わせと、
ｂ）ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）拮抗薬であるＯＲＧ３４５１７と、
ｃ）任意に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と
を含み、前記異常増殖が、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がんおよび卵巣がんなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項２】
前記異常増殖が化学療法抵抗性ＥＲ−／ＧＣＲ＋乳がんである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＧＣＲが内因性コルチゾールによる結合を通して活性化されると、前記異常増殖が多剤耐性遺伝子を発現する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
治療を必要とする患者の状態を治療するための、または寛解させるためのキットであって、
ａ）請求項１に記載の医薬組成物と、
ｂ）前記医薬組成物（ａ）および前記医薬組成物（ａ）を使用するための説明書を含む少なくとも１つの、ブリスターパッケージ；蓋付きブリスター；ブリスターカードまたはパケット；クラムシェル；静脈注射用（ＩＶ）パッケージ、ＩＶパケットまたはＩＶ容器；トレイまたはシュリンクラップ、とを含むキット。
【請求項５】
請求項１に記載の医薬組成物および前記医薬組成物を使用するための説明書を含む少なくとも１つの、ブリスターパッケージ；蓋付きブリスター；ブリスターカードまたはパケット；クラムシェル；静脈注射用（ＩＶ）パッケージ、ＩＶパケットまたはＩＶ容器；トレイまたはシュリンクラップを含む製品。
【請求項６】
治療を必要とする患者の状態を治療するための、または寛解させるためのキットであって、
ａ）請求項３に記載の医薬組成物と、
ｂ）前記医薬組成物（ａ）および前記医薬組成物（ａ）を使用するための説明書を含む少なくとも１つの、ブリスターパッケージ；蓋付きブリスター；ブリスターカードまたはパケット；クラムシェル；静脈注射用（ＩＶ）パッケージ、ＩＶパケットまたはＩＶ容器；トレイまたはシュリンクラップ、とを含むキット。
【請求項７】
請求項３に記載の医薬組成物および前記医薬組成物を使用するための説明書を含む少なくとも１つの、ブリスターパッケージ；蓋付きブリスター；ブリスターカードまたはパケット；クラムシェル；静脈注射用（ＩＶ）パッケージ、ＩＶパケットまたはＩＶ容器；トレイまたはシュリンクラップを含む製品。
【請求項８】
患者のグルココルチコイド受容体の発現により特徴付けられる異常増殖を治療するための医薬組成物であって、
ａ）アビラテロン、薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される治療上有効量の少なくとも１種の異常増殖治療剤ならびにそれらの組み合わせと、
ｂ）ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）拮抗薬であるＯＲＧ３４５１７と、
ｃ）任意に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と
を含み、前記異常増殖が、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がんおよび卵巣がんなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項９】
治療を必要とする患者の状態を治療するための、または寛解させるためのキットであって、
ａ）請求項８に記載の医薬組成物と、
ｂ）前記医薬組成物（ａ）および前記医薬組成物（ａ）を使用するための説明書を含む少なくとも１つの、ブリスターパッケージ；蓋付きブリスター；ブリスターカードまたはパケット；クラムシェル；静脈注射用（ＩＶ）パッケージ、ＩＶパケットまたはＩＶ容器；トレイまたはシュリンクラップ、とを含むキット。
【請求項１０】
請求項８に記載の医薬組成物および前記医薬組成物を使用するための説明書を含む少なくとも１つの、ブリスターパッケージ；蓋付きブリスター；ブリスターカードまたはパケット；クラムシェル；静脈注射用（ＩＶ）パッケージ、ＩＶパケットまたはＩＶ容器；トレイまたはシュリンクラップを含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その開示の全体が本明細書に組み込まれる、２０１１年２月３日出願の米国仮特許出願第６１／４６２４９２号；２０１１年２月１４日出願の米国仮特許出願第６１／４６３２１２号；２０１１年３月２３日出願の米国仮特許出願第６１／４６５７０３号；２０１１年５月３日出願の米国仮特許出願第６１／５１８２４８号；および２０１１年５月２０日出願の米国仮特許出願第６１／５１９３２３号についての米国特許法第１１９条（ｅ）による利益を請求している。
【０００２】
本発明は、ＯＲＧ３４５１７などのＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストを利用するＧＣＲアンタゴニスト療法のための潜在的候補として選択される患者のコルチゾールレベルを決定するための安価な迅速応答性診断システムに関する。迅速で、高感度で、かつ安価な検査は、有益な効果および／または治療効果を有しやすいＧＣＲアンタゴニスト療法のための対象を選択する方法として異常なコルチゾール産生または乱れた概日リズムを有する患者を決定するために使用され得る、またこの検査は治療に応答してのコルチゾールレベルの変化を監視するためにも使用され得る。
【背景技術】
【０００３】
ＯＲＧ３４５１７は、内因性コルチゾールのアンタゴニストとして作用する、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）を遮断するよう設計されたクラスの治療剤の１つである。その主要な開発経路は、多くの場合、内因性コルチゾールの正常な循環レベルよりも高い、視床下部−下垂体−副腎系における調節不全シグナル伝達によって特徴付けられる精神神経疾患のための治療としてのものであった。特に注目すべきなのは、精神病性うつ病を治療するために完成された第２相臨床試験である。調査中のこの疾患カテゴリーにおける他の考えられる使用は、心的外傷後ストレス障害、長期の抗精神病薬投薬を要する患者の体重増加、高齢者の病院せん妄等を含む。さらに、多様なデータが、標的腫瘍の化学増感を促進するための手段としてのＧＲ遮断についての考えられる役割を示している。前臨床試験は、有意な成績−乳がん成長が遅延および逆行したことを証明している。これらは、企業が「トリプルネガティブ」乳がんのための化学療法増感剤の有効性をうまく証明した前臨床試験である。
【０００４】
「トリプルネガティブ」乳がんは、治療が最も困難な型の乳がんであり、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびｈｅｒ２／ｎｅｕが試験で陰性の患者によって示される。トリプルネガティブ乳がんは、化学療法に抵抗性である。主要な薬剤耐性および耐性の早発性は、他の腫瘍型、例えば、肝がんおよび卵巣がんでも同様に見られ、有効な療法の未だ対処されていない医学的必要性が存在する。化学療法はまだがん治療の主要なアプローチである。化学療法増感剤は、現在の治療薬剤の有効性を改善し、その副作用プロファイルを潜在的に改善するのに寄与するだろう。世界のがん市場は、２００４年に２３０億ドルと推定され、１４．７％のＣＡＧＲで２０１３年までに少なくとも６１０億ドルに成長すると予測されている。全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１１／０２６９７２８号明細書（Ｐａｎら）は、有効量の抗がん化合物の組み合わせを乳がん患者に投与するステップを含む、乳がん細胞を死滅させる方法であって、抗がん化合物がグルココルチコイド受容体アンタゴニストおよび化学療法剤を含む方法を開示している。
【０００５】
本発明は、ＯＲＧ３４５１７などのＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストを利用するＧＣＲアンタゴニスト療法のための潜在的候補として選択される患者の唾液コルチゾールレベルを決定するための安価な迅速応答性診断システムを提供する。本発明者らは、複数の適応症のための治療剤としてのＯＲＧ３４５１７の開発を伴うコルチゾール検出用の唾液に基づく診断装置を開発した。
【０００６】
患者のコルチゾールレベルの臨床検査は、唾液または血清であり得る試料を患者から採取し、研究室に送って結果を待つ、高価で骨の折れる検査である。このような検査の費用および時間因子が、現在まで、法外なものであり、必要な時点でコルチゾールレベルを決定することができないためにグルココルチコイド受容体（ＧＣＲ）アンタゴニストによる治療を割り当てるために必要な迅速な定量的決定、または治療反応の尺度としてのコルチゾールの変化を監視することを妨げてきた。医師が患者の上昇したコルチゾールレベルを決定し、今度は測定時点でのこのような上昇のための治療剤を提供することを可能にすることによって、医師がこの種の治療剤に適した最良の候補を認定することができる。このシステムはまた、治療反応性を評価するために治療中に患者を連続的に監視することを可能にする。
【０００７】
本発明は、装置がその後試薬と共に反応容器に入れられる十分な量の唾液を吸収するための高い空隙容量の担体を使用するシステムを提供する。試薬は、試料と混合され、次いで、例えば、蛍光リガンドまたは色素標識リガンドと組み合わせられ、装置に入れられて、直接または間接法によって少量の流体で基質の量を測定するための携帯型の小型化蛍光偏光リーダー（蛍光リガンドの場合）または側方流動装置（色素標識リガンド）で、５分未満で患者の唾液コルチゾールレベルを決定する。
【０００８】
リーダー装置は、例えば、より優れた正確度および精度を確保するために反応の粘度調節の補助として、温度調節およびオンボード混合を提供する。
【０００９】
非侵襲的試料採取のための、および例えば、唾液または体液の検査試料中の対象となる生体物質の存在を検出するための本発明および方法は、前記検査試料を、反応器容器中で粘度調節剤および安定剤を含有する緩衝系（試薬１）と組み合わせるステップと、溶液をよく混合するステップと、反応容器中で前記検査試料および緩衝系混合物を、前記生体物質に対する蛍光標識リガンド（試薬２）と組み合わせる（アッセイ溶液）ステップと、溶液をよく混合するステップと、蛍光偏光リーダーまたは色素標識リガンドにおいてアッセイ溶液の変化を検出するステップとを含む。
【００１０】
本発明は、安価な方法で血清コルチゾールレベルの代理としての唾液コルチゾールレベルを迅速に、高感度で、特異的に定量化するための装置によって可能になるグルココルチコイド受容体（ＧＣＲ）アンタゴニスト（例えば、ＯＲＧ３４５１７）の使用に関する。本発明のこの組み合わせの１つの目的は、有益な効果および／または治療効果を有しやすいＧＣＲアンタゴニスト療法のための対象、すなわち、異常な高レベル（ただし、概日リズムは維持）、正常より過剰な反応性レベル、乱れた概日リズムの特徴としての高い夜間コルチゾールレベルを有する者を選択するための方法として、副腎皮質によって産生される異常なコルチゾールまたは乱れた概日リズムを有する患者を決定することである。迅速で、高感度で、かつ安価な検査はまた、副腎皮質により産生される異常なコルチゾールまたは乱れた概日リズムを有する患者においては、有益な効果および／または治療効果を有しやすいＧＣＲアンタゴニスト療法のための対象を選択するための方法として、治療に応答してのコルチゾールレベルの変化を監視するために使用され得るだけでなく、治療の開始時には正常なベースラインコルチゾールを有しているが、治療中にコルチゾールレベルが変化する患者については、ＧＣＲアンタゴニストに対する応答を示すであろう。
【００１１】
内因性グルココルチコイドは、副腎皮質で主に産生されるステロイドである。グルココルチコイドは、中間代謝、免疫、筋骨格（ｍｕｓｃｕｌｏｓｃｅｌｅｔａｌ）、結合組織および脳機能にとって重要なステロイドである。体内の主なグルココルチコイドは、コルチゾールである。コルチゾールの産生および分泌は、視床下部、下垂体および副腎、すなわち、視床下部−下垂体−副腎系（ＨＰＡ）を含む複雑で高度に効率的な系によって支配されている。コルチゾール分泌は、早朝のピーク値および真夜中のトラフ値を有する概日放出リズムを有する。
【００１２】
最も重要なグルココルチコイドであるコルチゾールの産生および分泌は、視床下部、下垂体および副腎、すなわち、視床下部−下垂体−副腎系を含む複雑で高度に効率的な系によって支配されている。コルチゾール分泌は、視床下部の視交叉上核によって概日放出リズムに制御される。タイミングは、通常は習慣的な睡眠−覚醒パターンを反映する明暗シフトによって太陽日と同期化される。そのため、健康な人では、コルチゾール分泌が、早朝、睡眠開始３〜６時間後にピーク血清レベル、および真夜中付近に最下点を有する２４時間概日パターンを有する。身体的および心理的ストレス要因がコルチゾール分泌を活性化する。血清コルチゾールレベルの変化したパターンは、異常な副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）レベル、臨床的うつ病、心理的ストレスおよび身体的ストレス要因、例えば、低血糖、疾病、発熱、外傷、手術、恐怖、痛み、労作または極高低温に関連して観察されてきた。コルチゾールレベルおよび反応性はまた、高齢者個人および自閉症またはアスペルガー症候群を有する個人についても正常とは異なる。
【００１３】
グルココルチコイド（ＧＣ）、例えば、ヒトにおけるコルチゾールは、いくつかの重要な機能を果たす。これらは、肝臓にグルコースおよびグリコーゲンを産生するように、脂肪組織に脂質および脂肪酸を血流中へ放出するように、ならびに骨格筋にタンパク質またはアミノ酸を血流中に放出するように合図することによって、炭水化物、タンパク質および脂肪代謝の制御に関与することを含む。ＧＣはまた、骨形成を減少させる。
【００１４】
ＧＣはまた、体の免疫応答も同様に制御する。ＧＣは、免疫活性（すなわち、炎症）を阻害する免疫系のフィードバック機構の一部である。ＧＣは、ＧＣＲに結合することによってその効果をもたらす。今度は活性化ＧＣＲ複合体が核内の抗炎症タンパク質の発現を上方制御し（トランス活性化として知られている過程）、サイトゾルから核内への他の転写因子の移行を防ぐことによってサイトゾル中の炎症誘発性タンパク質の発現を抑制する（トランス抑制）（非特許文献１）。
【００１５】
ＧＣＲアンタゴニスト療法は、異常に高レベルのコルチゾール（ただし、概日リズムは維持）、正常より過剰な反応性レベル、または乱れた概日リズムの特徴としての高い夜間コルチゾールレベルを有する患者に有益である。したがって、このような薬剤の治療上の使用の成功は、概日コルチゾールレベル（日中、例えば、正午のピークレベル、または２４時間を通じて４時間もしくは６時間毎に測定される測定値のいずれか）を決定することに依存する。対のＧＣＲアンタゴニストのためのイネーブル装置としての唾液コルチゾール定量化のこの複合システムは、ＧＣＲアンタゴニスト療法が有益な個体を同定するだろう。
【００１６】
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、いくつかの正常な組織中において高レベルで発現しているが、他では発現していない。同様に、多様な型および部位の悪性腫瘍は、可変性のＧＲ発現を有する。正常な組織または腫瘍（良性もしくは悪性）組織中に存在する場合、このＧＲ発現は、その細胞サブコンパートメント：１．幹細胞；２．活性化幹細胞の子孫の前駆（いわゆる「移行増幅」）細胞；および３．活性化幹細胞または前駆細胞の分化した子孫のいくつかまたは全てに多様に位置し得る。
【００１７】
例として、消化管では、ＧＲは食道扁平上皮、肝細胞および膵島細胞で高度に発現しているが、他の消化管上皮（胃、小腸および大腸、膵臓および胆管）ではあまり発現していない。これらの上皮で生じている対応する悪性腫瘍では、肝細胞がん（ＨＣＣ）および食道の扁平細胞がん（ＳＣＣ）が一貫して高いＧＲ発現を有している。胃および結腸直腸腺がんは全くまたはほとんどＧＲ発現を有していない。
【００１８】
デキサメタゾン（ＤＥＸ）、ＧＲの結合活性化因子が、食道ＳＣＣおよびＨＣＣ細胞に化学療法抵抗性を与えることが分かり、ＧＲ発現がいくつかのＧＲ発現がん腫において生物学的に重要であり得ることを示唆している。このことは、なぜＤＥＸまたは他のグルココルチコイドがこれらの悪性腫瘍の治療に有用でないかを示唆するだけでなく、内因性循環コルチゾール自体が、医原性のグルココルチコイド投与がない場合でさえ化学療法抵抗性を実際に促進し得ることを暗示している。そのため、これらの知見は、内因性循環コルチゾールによる活性化を防ぐことによってこのような悪性腫瘍内のＧＲを遮断することが、化学療法感受性を維持もしくは促進するおよび／または異常増殖を治療することにおいて重要な役割を果たし得ることを示唆している。
【００１９】
そのため、本発明は、内因性コルチゾールによる化学療法抵抗性の促進を阻害する手段としての、例えば、食道ＳＣＣおよびＨＣＣまたは高いＧＲ発現を有する他の腫瘍を治療するためのＧＲアンタゴニスト（例えば、ＯＲＧ３４５１７、ＲＵ４８６など）の使用に関する。これらの効果は、全ての腫瘍細胞で、または腫瘍が幹細胞または前駆細胞コンパートメントを有する場合には、特にこれらでも存在し得る。したがって、本発明は、すなわち、新規な、標的化「がん幹細胞」治療としての、しばしば療法に対する腫瘍抵抗性および再発の原因である所与の腫瘍を構成する細胞の塊および／または腫瘍内のまれな幹／前駆細胞における化学予防の阻害に関する。
【００２０】
ＧＲの全身性遮断の考えられる負の副作用を回避するために、本発明はさらに、腫瘍栄養血管の直接血管注入または直接腫瘍内注射を通したＧＲアンタゴニストによる局所化腫瘍治療に関する。
【００２１】
本発明は、例えば、乳がんおよび他のがんを治療するためのＧＲアンタゴニストの使用に関する。本発明は、ＧＲ阻害が腫瘍細胞感受性を増加させるという知見に基づく。ＧＲアンタゴニストは、ＧＲを過剰発現する乳がん細胞における抗アポトーシス性ＧＲシグナル伝達を遮断し、その後、乳がん細胞を従来のおよび新規な細胞傷害性療法（ＧＲの細胞生存促進シグナル伝達経路を遮断することを介する）に対してより感受性にする。
【００２２】
本明細書で引用される全ての参考文献は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｒｈｅｎ  ＴおよびＣｉｄｌｏｗｓｋｉ  ＪＡ．ＮＥＪＭ  ２００５；３５３：１７１１〜２３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は、検査試料中の生体物質の存在を検出する方法であって、例えば、ベースと一体化されたステムおよびステムと一体化されたヘッドを含むロリポップ状装置を用いて、例えば、対象の唾液または体液試料からなる検査試料を用意するステップを含む方法に関する。ステムヘッドは、十分な唾液、口腔液または体液試料を吸収するための高い空隙容量を確保するためのスポンジ状担体の受容体を含む。
【００２５】
検査試料を、反応容器中で粘度調節剤および安定剤を含有する緩衝系（試薬１）と組み合わせ、溶液をよく混合し、反応容器中で試料担体装置からの全ての液体を試薬１に送り、捨てる。蛍光偏光ブランクについて試料および緩衝系を含む反応容器を読み取り、次いで、反応容器中で検査試料および緩衝混合物を、前記生体物質に対する蛍光標識リガンド（試薬２）と組み合わせ、溶液をよく混合してアッセイ溶液を製造する。さらに、試薬２は、アッセイ溶液の体積をさらに希釈することなく反応容器に送達され得る。
【００２６】
本発明は、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト療法に適した疾患状態に関して患者をスクリーニングする方法であって、ａ）検査試料回収ユニットを使用して、任意で所定の時間に、患者から検査試料を得るステップと；ｂ）反応ユニット中で前記検査試料を緩衝系と組み合わせて混合物を形成するステップと；ｃ）混合物のパラメータを測定してブランク測定値を決定するステップと；ｄ）反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を、コルチゾールと結合する標識リガンドと組み合わせて（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ溶液を製造する；または反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を組み合わせ、これを、コルチゾールと結合する標識リガンドを含有する担体に送達して（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ固定化複合体を製造するステップと；ｅ）前記アッセイ溶液または複合体のパラメータを測定するステップと；ｆ）アッセイ溶液の測定値をブランク測定値と比較するステップと；ｇ）測定値の変化に基づいて患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと；ｈ）患者の測定されたコルチゾールレベルを所定の基準範囲コルチゾールレベルと比較するステップであって、コルチゾールのレベルが所定の基準範囲に対して上昇している場合には、患者が上昇したコルチゾールを伴う疾患状態を有し、したがって、ＧＣＲアンタゴニスト療法の潜在的な候補である疾患状態を有するステップとを含む方法を提供する。本発明はさらに、患者の検査試料が唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液およびこれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が２回以上にわたって患者から得られ、所定の時間が朝、正午および晩からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる方法を提供する。本発明はさらに、方法が患者のコルチゾールレベルの概日周期を決定するためのものであり、所定の時間が約１時間毎、４時間毎、６時間毎、８時間毎および１２時間毎からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が医学的に標準的な基準範囲である方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が患者の以前に測定されたレベルである方法を提供する。本発明はさらに、リガンドが放射性同位元素、発蛍光団、蛍光の消光剤、酵素、アフィニティータグおよびエピトープタグからなる群から選択される部分で検出可能な程度に標識される方法を提供する。本発明はさらに、前記混合物および前記アッセイ溶液の前記パラメータの前記測定が、分光学的、光化学的、放射化学的、生化学的、酵素学的、免疫化学的、化学標識置換、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光消光、側方流動および蛍光偏光手段から選択される方法を使用して行われる方法を提供する。本発明はさらに、ｉ）患者の上昇したコルチゾールレベルを決定するステップと；ｊ）このような上昇したコルチゾールレベルのための療法を提供するステップであって、療法がＧＣＲアンタゴニスト療法を含むステップとをさらに含む方法を提供する。本発明はさらに、患者が異常な副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）レベルに関連して観察されたコルチゾールレベルの変化したパターンを有する方法を提供する。本発明はさらに、患者が異常に高いコルチゾールレベル（ただし、概日リズムは維持）、正常より過剰な反応性レベル、および乱れた概日リズムの特徴としての高い夜間コルチゾールレベルからなる群から選択されるコルチゾールレベルを有する、ＧＣＲアンタゴニスト療法のための対象を選択する方法として、患者が副腎皮質によって産生される異常なコルチゾールレベルまたは乱れた概日リズムを有する方法を提供する。本発明はさらに、疾患状態ががん、うつ病、心理的ストレス、および生理的ストレス要因、例えば、低血糖、疾病、発熱、外傷、手術、恐怖、痛み、労作または極高低温からなる群から選択される方法を提供する。
【００２７】
本発明は、副腎皮質によって産生される異常なコルチゾールレベルを有する患者において、治療に応答してのコルチゾールレベルの変化を監視する方法であって、ａ）検査試料回収ユニットを使用して、任意で所定の時間に、患者から検査試料を得るステップと；ｂ）反応ユニット中で前記検査試料を緩衝系と組み合わせて混合物を形成するステップと；ｃ）混合物のパラメータを測定してブランク測定値を決定するステップと；ｄ）反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を、コルチゾールと結合する標識リガンドと組み合わせて（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ溶液を製造する；または反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を組み合わせ、これを、コルチゾールと結合する標識リガンドを含有する担体に送達して（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ固定化複合体を製造するステップと；ｅ）前記アッセイ溶液または複合体のパラメータを測定するステップと；ｆ）アッセイ溶液の測定値をブランク測定値と比較するステップと；ｇ）測定値の変化に基づいて患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと；ｈ）ＧＣＲアンタゴニストを投与するステップと；ｉ）療法を投与した後でステップａ）〜ｆ）を繰り返すステップと；ｊ）療法後の患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップであって、治療に応答してのコルチゾールレベルの変化がＧＣＲアンタゴニストに対する反応性を示すステップとを含む方法を提供する。本発明はさらに、患者の検査試料が唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液およびこれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が２日以上にわたって患者から得られ、所定の時間が朝、正午および晩からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる方法を提供する。本発明はさらに、方法が患者のコルチゾールレベルの概日周期を決定するためのものであり、所定の時間が１時間毎、４時間毎、６時間毎、８時間毎および１２時間毎からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が医学的に標準的な基準範囲である方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が患者の以前に測定されたレベルである方法を提供する。本発明はさらに、リガンドが放射性同位元素、発蛍光団、蛍光の消光剤、酵素、アフィニティータグおよびエピトープタグからなる群から選択される部分で検出可能な程度に標識される方法を提供する。本発明はさらに、前記混合物および前記アッセイ溶液の前記パラメータの前記測定が、分光学的、光化学的、放射化学的、生化学的、酵素学的、免疫化学的、化学標識置換、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光消光、側方流動および蛍光偏光手段から選択される方法を使用して行われる方法を提供する。
【００２８】
本発明は、副腎皮質によって産生される異常なコルチゾールレベルを有する患者において、治療に応答してのコルチゾールレベルの変化を監視し、これらの変化に応じて治療を調節する方法であって、ａ）検査試料回収ユニットを使用して、任意で所定の時間に、患者から検査試料を得るステップと；ｂ）反応ユニット中で前記検査試料を緩衝系と組み合わせて混合物を形成するステップと；ｃ）混合物のパラメータを測定してブランク測定値を決定するステップと；ｄ）反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を、コルチゾールと結合する標識リガンドと組み合わせて（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ溶液を製造する；または反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を組み合わせ、これを、コルチゾールと結合する標識リガンドを含有する担体に送達して（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ固定化複合体を製造するステップと；ｅ）前記アッセイ溶液または複合体のパラメータを測定するステップと；ｆ）アッセイ溶液の測定値をブランク測定値と比較するステップと；ｇ）測定値の変化に基づいて患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと；ｈ）ＧＣＲアンタゴニストを投与するステップと；ｉ）療法を投与した後でステップａ）〜ｆ）を繰り返すステップと；ｊ）療法後の患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと；ｋ）療法後の患者のコルチゾールレベルの変化に応じてＧＣＲアンタゴニスト療法を調節するステップであって、ＧＣＲアンタゴニスト療法の調節は治療効果を増強するためのものであるステップとを含む方法を提供する。本発明はさらに、患者の検査試料が唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液およびこれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が２回以上にわたって患者から得られ、所定の時間が朝、正午および晩からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる方法を提供する。本発明はさらに、方法が患者のコルチゾールレベルの概日周期を決定するためのものであり、所定の時間が１時間毎、４時間毎、６時間毎、８時間毎および１２時間毎からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が医学的に標準的な基準範囲である方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が患者の以前に測定されたレベルである方法を提供する。本発明はさらに、リガンドが放射性同位元素、発蛍光団、蛍光の消光剤、酵素、アフィニティータグおよびエピトープタグからなる群から選択される部分で検出可能な程度に標識される方法を提供する。本発明はさらに、前記混合物および前記アッセイ溶液の前記パラメータの前記測定が、分光学的、光化学的、放射化学的、生化学的、酵素学的、免疫化学的、化学標識置換、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光消光、側方流動および蛍光偏光手段から選択される方法を使用して行われる方法を提供する。本発明はさらに、ＧＣＲアンタゴニストがＧＣＲに選択的な化合物、ステロイドホルモン受容体と非特異的に結合する化合物、およびＧＣＲと他のステロイドホルモン受容体の両方に交差反応する化合物からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、療法後のコルチゾールレベルの変化に応じてＧＣＲアンタゴニスト療法を調節する決定が医学専門家によってなされる方法を提供する。本発明はさらに、核酸マイクロアレイを使用して、バイオマーカー発現の変化を監視するステップをさらに含む方法を提供する。本発明はさらに、治療の開始時には正常なベースラインコルチゾールを有する患者において、治療中のコルチゾールレベルの変化がＧＣＲアンタゴニストに対する反応性を示す方法を提供する。本発明はさらに、その対のＧＣＲアンタゴニストのためのイネーブル装置としての唾液コルチゾール定量化の複合システムが、ＧＣＲ拮抗作用が有望な利益を有する患者を同定する方法を提供する。本発明はさらに、ＧＣＲアンタゴニストがＯＲＧ３４５１７、１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体、および式Ｉ
【化１】
0006006388.tif 000002
（式中、Ａは、互いに結合しておらず、独立にＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する５または６員環の残基であり、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、あるいはＡは、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、二重Ｃ−Ｃ結合が存在しない５または６員環の残基であり、該ヘテロ原子はアステリスクで示される位置でフェニル基と結合しており、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ１はＨまたは１−オキソ（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２はＨ、（１〜８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、ＯおよびＮＯＨから選択され；かつ破断線は任意選択による結合を表す）
の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、緩衝系が粘度調節剤、安定剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される追加の成分を含む方法を提供する。本発明はさらに、コルチゾールと結合する蛍光標識リガンドがアプタマー、抗体、抗体断片、受容体、受容体断片、結合ポリペプチド、結合ペプチドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試験試料がベースと一体化されたステムおよびステムと一体化されたヘッドを含むロリポップ状装置を用いて患者から回収され、さらにステムヘッドが十分な試料を吸収するための高い空隙容量を確保するためのスポンジ状担体の受容体を含む方法を提供する。
【００２９】
本発明は、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト療法に適した大うつ病性障害を有するかどうかを決定することによって、治療を必要とする患者の大うつ病性障害を治療するための医薬を製造するための少なくとも１種のＧＣＲアンタゴニストの使用であって、ａ）検査試料回収ユニットを使用して、任意で所定の時間に、患者から検査試料を得るステップと；ｂ）反応ユニット中で前記検査試料を緩衝系と組み合わせて混合物を形成するステップと；ｃ）混合物のパラメータを測定してブランク測定値を決定するステップと；ｄ）反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を、コルチゾールと結合する標識リガンドと組み合わせて（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ溶液を製造する；または反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を組み合わせ、これを、コルチゾールと結合する標識リガンドを含有する担体に送達して（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ固定化複合体を製造するステップと；ｅ）前記アッセイ溶液または複合体のパラメータを測定するステップと；ｆ）アッセイ溶液の測定値をブランク測定値と比較するステップと；ｇ）測定値の変化に基づいて患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと；ｈ）測定されたコルチゾールレベルを所定の基準範囲コルチゾールレベルと比較するステップであって、コルチゾールのレベルが所定の基準範囲に対して上昇している場合には、患者が上昇したコルチゾールを伴う大うつ病性障害を有し、したがって、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト療法に適した大うつ病性障害を有するステップと；ｉ）患者がＧＣＲアンタゴニスト療法に適した大うつ病性障害を有する場合に、少なくとも１種のＧＣＲアンタゴニストを投与するステップとを含む使用を提供する。本発明はさらに、患者の検査試料が唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液およびこれらの組み合わせからなる群から選択される使用を提供する。本発明はさらに、試料が２回以上にわたって患者から得られ、所定の時間が朝、正午および晩からなる群から選択される使用を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる使用を提供する。本発明はさらに、方法が患者のコルチゾールレベルの概日周期を決定するためのものであり、所定の時間が１時間毎、４時間毎、６時間毎、８時間毎および１２時間毎からなる群から選択される使用を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる使用を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が医学的に標準的な基準範囲である使用を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が患者の以前に測定されたレベルである使用を提供する。本発明はさらに、リガンドが放射性同位元素、発蛍光団、蛍光の消光剤、酵素、アフィニティータグおよびエピトープタグからなる群から選択される部分で検出可能な程度に標識される使用を提供する。本発明はさらに、前記混合物および前記アッセイ溶液の前記パラメータの前記測定が、分光学的、光化学的、放射化学的、生化学的、酵素学的、免疫化学的、化学標識置換、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光消光、側方流動および蛍光偏光手段から選択される方法を使用して行われる使用を提供する。本発明はさらに、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストがＯＲＧ３４５１７、１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体、および式Ｉ
【化２】
0006006388.tif 000003
（式中、Ａは、互いに結合しておらず、独立にＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する５または６員環の残基であり、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、あるいはＡは、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、二重Ｃ−Ｃ結合が存在しない５または６員環の残基であり、該ヘテロ原子はアステリスクで示される位置でフェニル基と結合しており、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ１はＨまたは１−オキソ（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２はＨ、（１〜８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、ＯおよびＮＯＨから選択され；かつ破断線は任意選択による結合を表す）
の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体からなる群から選択される使用を提供する。
【００３０】
本発明は、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト療法に適した精神病性うつ病を有するかどうかを決定することによって、治療を必要とする患者の精神病性うつ病を治療するための医薬を製造するための少なくとも１種のＧＣＲアンタゴニストの使用であって、ａ）検査試料回収ユニットを使用して、任意で所定の時間に、患者から検査試料を得るステップと；ｂ）反応ユニット中で前記検査試料を緩衝系と組み合わせて混合物を形成するステップと；ｃ）混合物のパラメータを測定してブランク測定値を決定するステップと；ｄ）反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を、コルチゾールと結合する標識リガンドと組み合わせて（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ溶液を製造する；または反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を組み合わせ、これを、コルチゾールと結合する標識リガンドを含有する担体に送達して（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ固定化複合体を製造するステップと；ｅ）前記アッセイ溶液または複合体のパラメータを測定するステップと；ｆ）アッセイ溶液の測定値をブランク測定値と比較するステップと；ｇ）測定値の変化に基づいて患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと；ｈ）測定されたコルチゾールレベルを所定の基準範囲コルチゾールレベルと比較するステップであって、コルチゾールのレベルが所定の基準範囲に対して上昇している場合には、患者が上昇したコルチゾールを伴う精神病性うつ病を有し、したがって、ＧＣＲアンタゴニスト療法に適した精神病性うつ病を有するステップと；ｉ）患者がＧＣＲアンタゴニスト療法に適した精神病性うつ病を有する場合に、少なくとも１種のＧＣＲアンタゴニストを投与するステップとを含む使用を提供する。本発明はさらに、患者の検査試料が唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液およびこれらの組み合わせからなる群から選択される使用を提供する。本発明はさらに、試料が２回以上にわたって患者から得られ、所定の時間が朝、正午および晩からなる群から選択される使用を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる使用を提供する。本発明はさらに、方法が患者のコルチゾールレベルの概日周期を決定するためのものであり、所定の時間が１時間毎、４時間毎、６時間毎、８時間毎および１２時間毎からなる群から選択される使用を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる使用を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が医学的に標準的な基準範囲である使用を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が患者の以前に測定されたレベルである使用を提供する。本発明はさらに、リガンドが放射性同位元素、発蛍光団、蛍光の消光剤、酵素、アフィニティータグおよびエピトープタグからなる群から選択される部分で検出可能な程度に標識される使用を提供する。本発明はさらに、前記混合物および前記アッセイ溶液の前記パラメータの前記測定が、分光学的、光化学的、放射化学的、生化学的、酵素学的、免疫化学的、化学標識置換、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光消光、側方流動および蛍光偏光手段から選択される方法を使用して行われる使用を提供する。本発明はさらに、ＧＣＲアンタゴニストがＯＲＧ３４５１７、１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体、および式Ｉ
【化３】
0006006388.tif 000004
（式中、Ａは、互いに結合しておらず、独立にＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する５または６員環の残基であり、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、あるいはＡは、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、二重Ｃ−Ｃ結合が存在しない５または６員環の残基であり、該ヘテロ原子はアステリスクで示される位置でフェニル基と結合しており、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ１はＨまたは１−オキソ（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２はＨ、（１〜８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、ＯおよびＮＯＨから選択され；かつ破断線は任意選択による結合を表す）
の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体からなる群から選択される使用を提供する。
【００３１】
本発明は、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト療法に適したストレス誘発性コルチゾール上昇を有するかどうかを決定することによって、治療を必要とする患者のストレス誘発性コルチゾール上昇を治療するための医薬を製造するための少なくとも１種のＧＣＲアンタゴニストの使用であって、ａ）検査試料回収ユニットを使用して、任意で所定の時間に、患者から検査試料を得るステップと；ｂ）反応ユニット中で前記検査試料を緩衝系と組み合わせて混合物を形成するステップと；ｃ）混合物のパラメータを測定してブランク測定値を決定するステップと；ｄ）反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を、コルチゾールと結合する標識リガンドと組み合わせて（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ溶液を製造する；または反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を組み合わせ、これを、コルチゾールと結合する標識リガンドを含有する担体に送達して（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ固定化複合体を製造するステップと；ｅ）前記アッセイ溶液または複合体のパラメータを測定するステップと；ｆ）アッセイ溶液の測定値をブランク測定値と比較するステップと；ｇ）測定値の変化に基づいて患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと；ｈ）測定されたコルチゾールレベルを所定の基準範囲コルチゾールレベルと比較するステップであって、コルチゾールのレベルが所定の基準範囲に対して上昇している場合には、患者が上昇したコルチゾールを伴うストレス誘発性コルチゾール上昇を有し、したがって、ＧＣＲアンタゴニスト療法に適したストレス誘発性コルチゾール上昇を有するステップと；ｉ）患者がＧＣＲアンタゴニスト療法に適したストレス誘発性コルチゾール上昇を有する場合に、少なくとも１種のＧＣＲアンタゴニストを投与するステップとを含む使用を提供する。本発明はさらに、患者の検査試料が唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液およびこれらの組み合わせからなる群から選択される使用を提供する。本発明はさらに、ストレス関連コルチゾール上昇が入院、治療、施設滞在、臨床的うつ病、心理的ストレス、生理的ストレス要因、低血糖、疾病、発熱、外傷、手術、恐怖、痛み、労作または極高低温に関連する使用を提供する。本発明はさらに、患者が高齢者個人である使用を提供する。本発明はさらに、患者が自閉症またはアスペルガー症候群を有する使用を提供する。本発明はさらに、試料が２回以上にわたって患者から得られ、所定の時間が朝、正午および晩からなる群から選択される使用を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる使用を提供する。本発明はさらに、方法が患者のコルチゾールレベルの概日周期を決定するためのものであり、所定の時間が１時間毎、４時間毎、６時間毎、８時間毎および１２時間毎からなる群から選択される使用を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる使用を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が医学的に標準的な基準範囲である使用を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が患者の以前に測定されたレベルである使用を提供する。本発明はさらに、リガンドが放射性同位元素、発蛍光団、蛍光の消光剤、酵素、アフィニティータグおよびエピトープタグからなる群から選択される部分で検出可能な程度に標識される使用を提供する。本発明はさらに、前記混合物および前記アッセイ溶液の前記パラメータの前記測定が、分光学的、光化学的、放射化学的、生化学的、酵素学的、免疫化学的、化学標識置換、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光消光、側方流動および蛍光偏光手段から選択される方法を使用して行われる使用を提供する。本発明はさらに、ＧＣＲアンタゴニストがＯＲＧ３４５１７、１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体、および式Ｉ
【化４】
0006006388.tif 000005
（式中、Ａは、互いに結合しておらず、独立にＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する５または６員環の残基であり、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、あるいはＡは、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、二重Ｃ−Ｃ結合が存在しない５または６員環の残基であり、該ヘテロ原子はアステリスクで示される位置でフェニル基と結合しており、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ１はＨまたは１−オキソ（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２はＨ、（１〜８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、ＯおよびＮＯＨから選択され；かつ破断線は任意選択による結合を表す）
の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体からなる群から選択される使用を提供する。
【００３２】
本発明は、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト療法に適した心的外傷後ストレス障害を有するかどうかを決定することによって、治療を必要とする患者の心的外傷後ストレス障害を治療するための医薬を製造するための少なくとも１種のＧＣＲアンタゴニストの使用であって、ａ）検査試料回収ユニットを使用して、任意で所定の時間に、患者から検査試料を得るステップと；ｂ）反応ユニット中で前記検査試料を緩衝系と組み合わせて混合物を形成するステップと；ｃ）混合物のパラメータを測定してブランク測定値を決定するステップと；ｄ）反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を、コルチゾールと結合する標識リガンドと組み合わせて（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ溶液を製造する；または反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を組み合わせ、これを、コルチゾールと結合する標識リガンドを含有する担体に送達して（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ固定化複合体を製造するステップと；ｅ）前記アッセイ溶液または複合体のパラメータを測定するステップと；ｆ）アッセイ溶液の測定値をブランク測定値と比較するステップと；ｇ）測定値の変化に基づいて患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと；ｈ）測定されたコルチゾールレベルを所定の基準範囲コルチゾールレベルと比較するステップであって、コルチゾールのレベルが所定の基準範囲に対して上昇している場合には、患者が上昇したコルチゾールを伴う心的外傷後ストレス障害を有し、したがって、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト療法に適した心的外傷後ストレス障害を有するステップと；ｉ）患者がＧＣＲアンタゴニスト療法に適した心的外傷後ストレス障害を有する場合に、少なくとも１種のＧＣＲアンタゴニストを投与するステップとを含む使用を提供する。本発明はさらに、患者の検査試料が唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液およびこれらの組み合わせからなる群から選択される使用を提供する。本発明はさらに、試料が２回以上にわたって患者から得られ、所定の時間が朝、正午および晩からなる群から選択される使用を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる使用を提供する。本発明はさらに、方法が患者のコルチゾールレベルの概日周期を決定するためのものであり、所定の時間が１時間毎、４時間毎、６時間毎、８時間毎および１２時間毎からなる群から選択される使用を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる使用を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が医学的に標準的な基準範囲である使用を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が患者の以前に測定されたレベルである使用を提供する。本発明はさらに、リガンドが放射性同位元素、発蛍光団、蛍光の消光剤、酵素、アフィニティータグおよびエピトープタグからなる群から選択される部分で検出可能な程度に標識される使用を提供する。本発明はさらに、前記混合物および前記アッセイ溶液の前記パラメータの前記測定が、分光学的、光化学的、放射化学的、生化学的、酵素学的、免疫化学的、化学標識置換、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光消光、側方流動および蛍光偏光手段から選択される方法を使用して行われる使用を提供する。本発明はさらに、ＧＣＲアンタゴニストがＯＲＧ３４５１７、１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体、および式Ｉ
【化５】
0006006388.tif 000006
（式中、Ａは、互いに結合しておらず、独立にＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する５または６員環の残基であり、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、あるいはＡは、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、二重Ｃ−Ｃ結合が存在しない５または６員環の残基であり、該ヘテロ原子はアステリスクで示される位置でフェニル基と結合しており、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ１はＨまたは１−オキソ（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２はＨ、（１〜８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、ＯおよびＮＯＨから選択され；かつ破断線は任意選択による結合を表す）
の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体からなる群から選択される使用を提供する。
【００３３】
本発明は、体重増加がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト療法に適している、体重増加の予防を必要とする患者において抗精神病薬または抗うつ薬投薬を使用している患者の体重増加を予防するための医薬を製造するための少なくとも１種のＧＣＲアンタゴニストの使用であって、ａ）検査試料回収ユニットを使用して、任意で所定の時間に、患者から検査試料を得るステップと；ｂ）反応ユニット中で前記検査試料を緩衝系と組み合わせて混合物を形成するステップと；ｃ）混合物のパラメータを測定してブランク測定値を決定するステップと；ｄ）反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を、コルチゾールと結合する標識リガンドと組み合わせて（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ溶液を製造する；または反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を組み合わせ、これを、コルチゾールと結合する標識リガンドを含有する担体に送達して（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ固定化複合体を製造するステップと；ｅ）前記アッセイ溶液または複合体のパラメータを測定するステップと；ｆ）アッセイ溶液の測定値をブランク測定値と比較するステップと；ｇ）測定値の変化に基づいて患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと；ｈ）測定されたコルチゾールレベルを所定の基準範囲コルチゾールレベルと比較するステップであって、コルチゾールのレベルが所定の基準範囲に対して上昇している場合には、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト療法に適した、上昇したコルチゾールを伴う体重増加を有するステップと；ｉ）患者がＧＣＲアンタゴニスト療法に適した体重増加を有する場合に、少なくとも１種のＧＣＲアンタゴニストを投与するステップとを含む使用を提供する。本発明はさらに、患者の検査試料が唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液およびこれらの組み合わせからなる群から選択される使用を提供する。本発明はさらに、試料が２回以上にわたって患者から得られ、所定の時間が朝、正午および晩からなる群から選択される使用を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる使用を提供する。本発明はさらに、方法が患者のコルチゾールレベルの概日周期を決定するためのものであり、所定の時間が１時間毎、４時間毎、６時間毎、８時間毎および１２時間毎からなる群から選択される使用を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる使用を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が医学的に標準的な基準範囲である使用を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が患者の以前に測定されたレベルである使用を提供する。本発明はさらに、リガンドが放射性同位元素、発蛍光団、蛍光の消光剤、酵素、アフィニティータグおよびエピトープタグからなる群から選択される部分で検出可能な程度に標識される使用を提供する。本発明はさらに、前記混合物および前記アッセイ溶液の前記パラメータの前記測定が、分光学的、光化学的、放射化学的、生化学的、酵素学的、免疫化学的、化学標識置換、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光消光、側方流動および蛍光偏光手段から選択される方法を使用して行われる使用を提供する。本発明はさらに、ＧＣＲアンタゴニストがＯＲＧ３４５１７、１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体、および式Ｉ
【化６】
0006006388.tif 000007
（式中、Ａは、互いに結合しておらず、独立にＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する５または６員環の残基であり、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、あるいはＡは、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、二重Ｃ−Ｃ結合が存在しない５または６員環の残基であり、該ヘテロ原子はアステリスクで示される位置でフェニル基と結合しており、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ１はＨまたは１−オキソ（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２はＨ、（１〜８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、ＯおよびＮＯＨから選択され；かつ破断線は任意選択による結合を表す）
の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体からなる群から選択される使用を提供する。
【００３４】
本発明は、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト療法に適したクッシング症候群を有するかどうかを決定することによって、治療を必要とする患者のクッシング症候群を治療するための医薬を製造するための少なくとも１種のＧＣＲアンタゴニストの使用であって、ａ）検査試料回収ユニットを使用して、任意で所定の時間に、患者から検査試料を得るステップと；ｂ）反応ユニット中で前記検査試料を緩衝系と組み合わせて混合物を形成するステップと；ｃ）混合物のパラメータを測定してブランク測定値を決定するステップと；ｄ）反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を、コルチゾールと結合する標識リガンドと組み合わせて（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ溶液を製造する；または反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を組み合わせ、これを、コルチゾールと結合する標識リガンドを含有する担体に送達して（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ固定化複合体を製造するステップと；ｅ）前記アッセイ溶液または複合体のパラメータを測定するステップと；ｆ）アッセイ溶液の測定値をブランク測定値と比較するステップと；ｇ）測定値の変化に基づいて患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと；ｈ）測定されたコルチゾールレベルを所定の基準範囲コルチゾールレベルと比較するステップであって、コルチゾールのレベルが所定の基準範囲に対して上昇している場合には、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト療法に適した、上昇したコルチゾールを伴うクッシング症候群を有するステップと；ｉ）患者がＧＣＲアンタゴニスト療法に適したクッシング症候群を有する場合に、少なくとも１種のＧＣＲアンタゴニストを投与するステップとを含む使用を提供する。本発明はさらに、患者の検査試料が唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液およびこれらの組み合わせからなる群から選択される使用を提供する。本発明はさらに、試料が２回以上にわたって患者から得られ、所定の時間が朝、正午および晩からなる群から選択される使用を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる使用を提供する。本発明はさらに、方法が患者のコルチゾールレベルの概日周期を決定するためのものであり、所定の時間が１時間毎、４時間毎、６時間毎、８時間毎および１２時間毎からなる群から選択される使用を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる使用を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が医学的に標準的な基準範囲である使用を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が患者の以前に測定されたレベルである使用を提供する。本発明はさらに、リガンドが放射性同位元素、発蛍光団、蛍光の消光剤、酵素、アフィニティータグおよびエピトープタグからなる群から選択される部分で検出可能な程度に標識される使用を提供する。本発明はさらに、前記混合物および前記アッセイ溶液の前記パラメータの前記測定が、分光学的、光化学的、放射化学的、生化学的、酵素学的、免疫化学的、化学標識置換、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光消光、側方流動および蛍光偏光手段から選択される方法を使用して行われる使用を提供する。本発明はさらに、ＧＣＲアンタゴニストがＯＲＧ３４５１７、１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体、および式Ｉ
【化７】
0006006388.tif 000008
（式中、Ａは、互いに結合しておらず、独立にＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する５または６員環の残基であり、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、あるいはＡは、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、二重Ｃ−Ｃ結合が存在しない５または６員環の残基であり、該ヘテロ原子はアステリスクで示される位置でフェニル基と結合しており、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ１はＨまたは１−オキソ（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２はＨ、（１〜８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、ＯおよびＮＯＨから選択され；かつ破断線は任意選択による結合を表す）
の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体からなる群から選択される使用を提供する。
【００３５】
本発明は、（ａ）ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストを含む医薬組成物；（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む（ａ）の医薬組成物；（ｃ）（ａ）または（ｂ）の医薬組成物であって、液剤、エリキシル剤、エアゾール剤、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲル、ゲルタブ、ナノ懸濁剤、ナノ粒子、徐放剤形、または局所製剤として製剤化または製造される医薬組成物を含む医薬組成物を提供する。
【００３６】
本発明は、治療を必要とする患者の大うつ病性障害、精神病性うつ病、ストレス誘発性コルチゾール上昇、心的外傷後ストレス障害からなる群から選択される状態を治療する、抗精神病薬および抗うつ薬投薬を使用しているかまたはクッシング症候群を有する患者の体重増加を予防するための医薬を製造するための少なくとも１種のＧＣＲアンタゴニストの使用であって、医薬組成物を患者に投与するステップを含む使用を提供する。
【００３７】
本発明は、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト療法に適した大うつ病性障害を有するかどうかを決定することによって、治療を必要とする患者の大うつ病性障害を治療する方法であって、ａ）検査試料回収ユニットを使用して、任意で所定の時間に、患者から検査試料を得るステップと；ｂ）反応ユニット中で前記検査試料を緩衝系と組み合わせて混合物を形成するステップと；ｃ）混合物のパラメータを測定してブランク測定値を決定するステップと；ｄ）反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を、コルチゾールと結合する標識リガンドと組み合わせて（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ溶液を製造する；または反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を組み合わせ、これを、コルチゾールと結合する標識リガンドを含有する担体に送達して（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ固定化複合体を製造するステップと；ｅ）前記アッセイ溶液または複合体のパラメータを測定するステップと；ｆ）アッセイ溶液の測定値をブランク測定値と比較するステップと；ｇ）測定値の変化に基づいて患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと；ｈ）測定されたコルチゾールレベルを所定の基準範囲コルチゾールレベルと比較するステップであって、コルチゾールのレベルが所定の基準範囲に対して上昇している場合には、患者が上昇したコルチゾールを伴う大うつ病性障害を有し、したがって、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト療法に適した大うつ病性障害を有するステップと；ｉ）患者がＧＣＲアンタゴニスト療法に適した大うつ病性障害を有する場合に、少なくとも１種のＧＣＲアンタゴニストを投与するステップとを含む方法を提供する。本発明はさらに、患者の検査試料が唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液およびこれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が２回以上にわたって患者から得られ、所定の時間が朝、正午および晩からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる方法を提供する。本発明はさらに、方法が患者のコルチゾールレベルの概日周期を決定するためのものであり、所定の時間が１時間毎、４時間毎、６時間毎、８時間毎および１２時間毎からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が医学的に標準的な基準範囲である方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が患者の以前に測定されたレベルである方法を提供する。本発明はさらに、リガンドが放射性同位元素、発蛍光団、蛍光の消光剤、酵素、アフィニティータグおよびエピトープタグからなる群から選択される部分で検出可能な程度に標識される方法を提供する。本発明はさらに、前記混合物および前記アッセイ溶液の前記パラメータの前記測定が、分光学的、光化学的、放射化学的、生化学的、酵素学的、免疫化学的、化学標識置換、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光消光、側方流動および蛍光偏光手段から選択される方法を使用して行われる方法を提供する。本発明はさらに、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストがＯＲＧ３４５１７、１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体、および式Ｉ
【化８】
0006006388.tif 000009
（式中、Ａは、互いに結合しておらず、独立にＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する５または６員環の残基であり、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、あるいはＡは、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、二重Ｃ−Ｃ結合が存在しない５または６員環の残基であり、該ヘテロ原子はアステリスクで示される位置でフェニル基と結合しており、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ１はＨまたは１−オキソ（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２はＨ、（１〜８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、ＯおよびＮＯＨから選択され；かつ破断線は任意選択による結合を表す）
の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体からなる群から選択される方法を提供する。
【００３８】
本発明は、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト療法に適した精神病性うつ病を有するかどうかを決定することによって、治療を必要とする患者の精神病性うつ病を治療する方法であって、ａ）検査試料回収ユニットを使用して、任意で所定の時間に、患者から検査試料を得るステップと；ｂ）反応ユニット中で前記検査試料を緩衝系と組み合わせて混合物を形成するステップと；ｃ）混合物のパラメータを測定してブランク測定値を決定するステップと；ｄ）反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を、コルチゾールと結合する標識リガンドと組み合わせて（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ溶液を製造する；または反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を組み合わせ、これを、コルチゾールと結合する標識リガンドを含有する担体に送達して（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ固定化複合体を製造するステップと；ｅ）前記アッセイ溶液または複合体のパラメータを測定するステップと；ｆ）アッセイ溶液の測定値をブランク測定値と比較するステップと；ｇ）測定値の変化に基づいて患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと；ｈ）測定されたコルチゾールレベルを所定の基準範囲コルチゾールレベルと比較するステップであって、コルチゾールのレベルが所定の基準範囲に対して上昇している場合には、患者が上昇したコルチゾールを伴う精神病性うつ病を有し、したがって、ＧＣＲアンタゴニスト療法に適した精神病性うつ病を有するステップと；ｉ）患者がＧＣＲアンタゴニスト療法に適した精神病性うつ病を有する場合に、少なくとも１種のＧＣＲアンタゴニストを投与するステップとを含む方法を提供する。本発明はさらに、患者の検査試料が唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液およびこれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が２回以上にわたって患者から得られ、所定の時間が朝、正午および晩からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる方法を提供する。本発明はさらに、方法が患者のコルチゾールレベルの概日周期を決定するためのものであり、所定の時間が１時間毎、４時間毎、６時間毎、８時間毎および１２時間毎からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が医学的に標準的な基準範囲である方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が患者の以前に測定されたレベルである方法を提供する。本発明はさらに、リガンドが放射性同位元素、発蛍光団、蛍光の消光剤、酵素、アフィニティータグおよびエピトープタグからなる群から選択される部分で検出可能な程度に標識される方法を提供する。本発明はさらに、前記混合物および前記アッセイ溶液の前記パラメータの前記測定が、分光学的、光化学的、放射化学的、生化学的、酵素学的、免疫化学的、化学標識置換、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光消光、側方流動および蛍光偏光手段から選択される方法を使用して行われる方法を提供する。本発明はさらに、ＧＣＲアンタゴニストがＯＲＧ３４５１７、１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体、および式Ｉ
【化９】
0006006388.tif 000010
（式中、Ａは、互いに結合しておらず、独立にＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する５または６員環の残基であり、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、あるいはＡは、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、二重Ｃ−Ｃ結合が存在しない５または６員環の残基であり、該ヘテロ原子はアステリスクで示される位置でフェニル基と結合しており、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ１はＨまたは１−オキソ（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２はＨ、（１〜８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、ＯおよびＮＯＨから選択され；かつ破断線は任意選択による結合を表す）
の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体からなる群から選択される方法を提供する。
【００３９】
本発明は、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト療法に適したストレス誘発性コルチゾール上昇を有するかどうかを決定することによって、治療を必要とする患者のストレス誘発性コルチゾール上昇を治療する方法であって、ａ）検査試料回収ユニットを使用して、任意で所定の時間に、患者から検査試料を得るステップと；ｂ）反応ユニット中で前記検査試料を緩衝系と組み合わせて混合物を形成するステップと；ｃ）混合物のパラメータを測定してブランク測定値を決定するステップと；ｄ）反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を、コルチゾールと結合する標識リガンドと組み合わせて（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ溶液を製造する；または反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を組み合わせ、これを、コルチゾールと結合する標識リガンドを含有する担体に送達して（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ固定化複合体を製造するステップと；ｅ）前記アッセイ溶液または複合体のパラメータを測定するステップと；ｆ）アッセイ溶液の測定値をブランク測定値と比較するステップと；ｇ）測定値の変化に基づいて患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと；ｈ）測定されたコルチゾールレベルを所定の基準範囲コルチゾールレベルと比較するステップであって、コルチゾールのレベルが所定の基準範囲に対して上昇している場合には、患者が上昇したコルチゾールを伴うストレス誘発性コルチゾール上昇を有し、したがって、ＧＣＲアンタゴニスト療法に適したストレス誘発性コルチゾール上昇を有するステップと；ｉ）患者がＧＣＲアンタゴニスト療法に適したストレス誘発性コルチゾール上昇を有する場合に、少なくとも１種のＧＣＲアンタゴニストを投与するステップとを含む方法を提供する。本発明はさらに、患者の検査試料が唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液およびこれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、ストレス関連コルチゾール上昇が入院、治療、施設滞在、臨床的うつ病、心理的ストレス、生理的ストレス要因、低血糖、疾病、発熱、外傷、手術、恐怖、痛み、労作または極高低温に関連する方法を提供する。本発明はさらに、患者が高齢者個人である方法を提供する。本発明はさらに、患者が自閉症またはアスペルガー症候群を有する方法を提供する。本発明はさらに、試料が２回以上にわたって患者から得られ、所定の時間が朝、正午および晩からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる方法を提供する。本発明はさらに、方法が患者のコルチゾールレベルの概日周期を決定するためのものであり、所定の時間が１時間毎、４時間毎、６時間毎、８時間毎および１２時間毎からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が医学的に標準的な基準範囲である方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が患者の以前に測定されたレベルである方法を提供する。本発明はさらに、リガンドが放射性同位元素、発蛍光団、蛍光の消光剤、酵素、アフィニティータグおよびエピトープタグからなる群から選択される部分で検出可能な程度に標識される方法を提供する。本発明はさらに、前記混合物および前記アッセイ溶液の前記パラメータの前記測定が、分光学的、光化学的、放射化学的、生化学的、酵素学的、免疫化学的、化学標識置換、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光消光、側方流動および蛍光偏光手段から選択される方法を使用して行われる方法を提供する。本発明はさらに、ＧＣＲアンタゴニストがＯＲＧ３４５１７、１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体、および式Ｉ
【化１０】
0006006388.tif 000011
（式中、Ａは、互いに結合しておらず、独立にＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する５または６員環の残基であり、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、あるいはＡは、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、二重Ｃ−Ｃ結合が存在しない５または６員環の残基であり、該ヘテロ原子はアステリスクで示される位置でフェニル基と結合しており、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ１はＨまたは１−オキソ（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２はＨ、（１〜８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、ＯおよびＮＯＨから選択され；かつ破断線は任意選択による結合を表す）
の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体からなる群からなる群から選択される方法を提供する。
【００４０】
本発明は、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト療法に適した心的外傷後ストレス障害を有するかどうかを決定することによって、治療を必要とする患者の心的外傷後ストレス障害を治療する方法であって、ａ）検査試料回収ユニットを使用して、任意で所定の時間に、患者から検査試料を得るステップと；ｂ）反応ユニット中で前記検査試料を緩衝系と組み合わせて混合物を形成するステップと；ｃ）混合物のパラメータを測定してブランク測定値を決定するステップと；ｄ）反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を、コルチゾールと結合する標識リガンドと組み合わせて（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ溶液を製造する；または反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を組み合わせ、これを、コルチゾールと結合する標識リガンドを含有する担体に送達して（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ固定化複合体を製造するステップと；ｅ）前記アッセイ溶液または複合体のパラメータを測定するステップと；ｆ）アッセイ溶液の測定値をブランク測定値と比較するステップと；ｇ）測定値の変化に基づいて患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと；ｈ）測定されたコルチゾールレベルを所定の基準範囲コルチゾールレベルと比較するステップであって、コルチゾールのレベルが所定の基準範囲に対して上昇している場合には、患者が上昇したコルチゾールを伴う心的外傷後ストレス障害を有し、したがって、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト療法に適した心的外傷後ストレス障害を有するステップと；ｉ）患者がＧＣＲアンタゴニスト療法に適した心的外傷後ストレス障害を有する場合に、少なくとも１種のＧＣＲアンタゴニストを投与するステップとを含む方法を提供する。本発明はさらに、患者の検査試料が唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液およびこれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が２回以上にわたって患者から得られ、所定の時間が朝、正午および晩からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる方法を提供する。本発明はさらに、方法が患者のコルチゾールレベルの概日周期を決定するためのものであり、所定の時間が１時間毎、４時間毎、６時間毎、８時間毎および１２時間毎からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が医学的に標準的な基準範囲である方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が患者の以前に測定されたレベルである方法を提供する。本発明はさらに、リガンドが放射性同位元素、発蛍光団、蛍光の消光剤、酵素、アフィニティータグおよびエピトープタグからなる群から選択される部分で検出可能な程度に標識される方法を提供する。本発明はさらに、前記混合物および前記アッセイ溶液の前記パラメータの前記測定が、分光学的、光化学的、放射化学的、生化学的、酵素学的、免疫化学的、化学標識置換、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光消光、側方流動および蛍光偏光手段から選択される方法を使用して行われる方法を提供する。本発明はさらに、ＧＣＲアンタゴニストがＯＲＧ３４５１７、１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体、および式Ｉ
【化１１】
0006006388.tif 000012
（式中、Ａは、互いに結合しておらず、独立にＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する５または６員環の残基であり、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、あるいはＡは、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、二重Ｃ−Ｃ結合が存在しない５または６員環の残基であり、該ヘテロ原子はアステリスクで示される位置でフェニル基と結合しており、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ１はＨまたは１−オキソ（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２はＨ、（１〜８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、ＯおよびＮＯＨから選択され；かつ破断線は任意選択による結合を表す）
の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体からなる群から選択される方法を提供する。
【００４１】
本発明は、体重増加がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト療法に適している、体重増加の予防を必要とする患者において抗精神病薬または抗うつ薬投薬を使用している患者の体重増加を予防する方法であって、ａ）検査試料回収ユニットを使用して、任意で所定の時間に、患者から検査試料を得るステップと；ｂ）反応ユニット中で前記検査試料を緩衝系と組み合わせて混合物を形成するステップと；ｃ）混合物のパラメータを測定してブランク測定値を決定するステップと；ｄ）反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を、コルチゾールと結合する標識リガンドと組み合わせて（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ溶液を製造する；または反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を組み合わせ、これを、コルチゾールと結合する標識リガンドを含有する担体に送達して（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ固定化複合体を製造するステップと；ｅ）前記アッセイ溶液または複合体のパラメータを測定するステップと；ｆ）アッセイ溶液の測定値をブランク測定値と比較するステップと；ｇ）測定値の変化に基づいて患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと；ｈ）測定されたコルチゾールレベルを所定の基準範囲コルチゾールレベルと比較するステップであって、コルチゾールのレベルが所定の基準範囲に対して上昇している場合には、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト療法に適した、上昇したコルチゾールを伴う体重増加を有するステップと；ｉ）患者がＧＣＲアンタゴニスト療法に適した体重増加を有する場合に、少なくとも１種のＧＣＲアンタゴニストを投与するステップとを含む方法を提供する。本発明はさらに、患者の検査試料が唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液およびこれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が２回以上にわたって患者から得られ、所定の時間が朝、正午および晩からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる方法を提供する。本発明はさらに、方法が患者のコルチゾールレベルの概日周期を決定するためのものであり、所定の時間が１時間毎、４時間毎、６時間毎、８時間毎および１２時間毎からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が医学的に標準的な基準範囲である方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が患者の以前に測定されたレベルである方法を提供する。本発明はさらに、リガンドが放射性同位元素、発蛍光団、蛍光の消光剤、酵素、アフィニティータグおよびエピトープタグからなる群から選択される部分で検出可能な程度に標識される方法を提供する。本発明はさらに、前記混合物および前記アッセイ溶液の前記パラメータの前記測定が、分光学的、光化学的、放射化学的、生化学的、酵素学的、免疫化学的、化学標識置換、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光消光、側方流動および蛍光偏光手段から選択される方法を使用して行われる方法を提供する。本発明はさらに、ＧＣＲアンタゴニストがＯＲＧ３４５１７、１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体、および式Ｉ
【化１２】
0006006388.tif 000013
（式中、Ａは、互いに結合しておらず、独立にＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する５または６員環の残基であり、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、あるいはＡは、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、二重Ｃ−Ｃ結合が存在しない５または６員環の残基であり、該ヘテロ原子はアステリスクで示される位置でフェニル基と結合しており、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ１はＨまたは１−オキソ（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２はＨ、（１〜８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、ＯおよびＮＯＨから選択され；かつ破断線は任意選択による結合を表す）
の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体からなる群から選択される方法を提供する。
【００４２】
本発明は、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト療法に適したクッシング症候群を有するかどうかを決定することによって、治療を必要とする患者のクッシング症候群を治療する方法であって、ａ）検査試料回収ユニットを使用して、任意で所定の時間に、患者から検査試料を得るステップと；ｂ）反応ユニット中で前記検査試料を緩衝系と組み合わせて混合物を形成するステップと；ｃ）混合物のパラメータを測定してブランク測定値を決定するステップと；ｄ）反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を、コルチゾールと結合する標識リガンドと組み合わせて（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ溶液を製造する；または反応ユニット中で前記検査試料および緩衝混合物を組み合わせ、これを、コルチゾールと結合する標識リガンドを含有する担体に送達して（標識リガンドはラベルユニットで提供される）アッセイ固定化複合体を製造するステップと；ｅ）前記アッセイ溶液または複合体のパラメータを測定するステップと；ｆ）アッセイ溶液の測定値をブランク測定値と比較するステップと；ｇ）測定値の変化に基づいて患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと；ｈ）測定されたコルチゾールレベルを所定の基準範囲コルチゾールレベルと比較するステップであって、コルチゾールのレベルが所定の基準範囲に対して上昇している場合には、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト療法に適した、上昇したコルチゾールを伴うクッシング症候群を有するステップと；ｉ）患者がＧＣＲアンタゴニスト療法に適したクッシング症候群を有する場合に、少なくとも１種のＧＣＲアンタゴニストを投与するステップとを含む方法を提供する。本発明はさらに、患者の検査試料が唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液およびこれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が２回以上にわたって患者から得られ、所定の時間が朝、正午および晩からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる方法を提供する。本発明はさらに、方法が患者のコルチゾールレベルの概日周期を決定するためのものであり、所定の時間が１時間毎、４時間毎、６時間毎、８時間毎および１２時間毎からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が医学的に標準的な基準範囲である方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲が患者の以前に測定されたレベルである方法を提供する。本発明はさらに、リガンドが放射性同位元素、発蛍光団、蛍光の消光剤、酵素、アフィニティータグおよびエピトープタグからなる群から選択される部分で検出可能な程度に標識される方法を提供する。本発明はさらに、前記混合物および前記アッセイ溶液の前記パラメータの前記測定が、分光学的、光化学的、放射化学的、生化学的、酵素学的、免疫化学的、化学標識置換、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光消光、側方流動および蛍光偏光手段から選択される方法を使用して行われる方法を提供する。本発明はさらに、ＧＣＲアンタゴニストがＯＲＧ３４５１７、１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体、および式Ｉ
【化１３】
0006006388.tif 000014
（式中、Ａは、互いに結合しておらず、独立にＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する５または６員環の残基であり、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、あるいはＡは、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、二重Ｃ−Ｃ結合が存在しない５または６員環の残基であり、該ヘテロ原子はアステリスクで示される位置でフェニル基と結合しており、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ１はＨまたは１−オキソ（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２はＨ、（１〜８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、ＯおよびＮＯＨから選択され；かつ破断線は任意選択による結合を表す）
の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体からなる群から選択される方法を提供する。
【００４３】
本発明は、（ａ）ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストを含む医薬組成物；（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む（ａ）の医薬組成物；（ｃ）（ａ）または（ｂ）の医薬組成物であって、液剤、エリキシル剤、エアゾール剤、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲル、ゲルタブ、ナノ懸濁剤、ナノ粒子、徐放剤形、または局所製剤として製剤化または製造される医薬組成物を含む医薬組成物を提供する。本発明は、治療を必要とする患者の大うつ病性障害、精神病性うつ病、ストレス誘発性コルチゾール上昇、心的外傷後ストレス障害からなる群から選択される状態を治療する、抗精神病薬および抗うつ薬投薬を使用しているかまたはクッシング症候群を有する患者の体重増加を予防する、または治療する方法であって、医薬組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００４４】
本発明は、治療を必要とする患者の大うつ病性障害、精神病性うつ病、ストレス誘発性コルチゾール上昇、心的外傷後ストレス障害からなる群から選択される状態を治療する、寛解させるまたは予防する、抗精神病薬および抗うつ薬投薬を使用しているかまたはクッシング症候群を有する患者の体重増加を予防する、あるいは治療するためのキットであって、（ａ）医薬組成物と；（ｂ）（ａ）の医薬組成物および医薬組成物を使用するための説明書を含む少なくとも１つのブリスターパッケージ；蓋付きブリスター；ブリスターカードまたはパケット；クラムシェル；静脈注射用（ＩＶ）パッケージ、ＩＶパケットまたはＩＶ容器；トレイまたはシュリンクラップとを含むキットを提供する。
【００４５】
本発明は、医薬組成物および医薬組成物を使用するための説明書を含むブリスターパッケージ；蓋付きブリスター；ブリスターカードまたはパケット；クラムシェル；静脈注射用（ＩＶ）パッケージ、ＩＶパケットまたはＩＶ容器；トレイまたはシュリンクラップを含む製品を提供する。本発明は、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストがＯＲＧ３４５１７、１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体、および式Ｉ
【化１４】
0006006388.tif 000015
（式中、Ａは、互いに結合しておらず、独立にＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する５または６員環の残基であり、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、あるいはＡは、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、二重Ｃ−Ｃ結合が存在しない５または６員環の残基であり、該ヘテロ原子はアステリスクで示される位置でフェニル基と結合しており、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ１はＨまたは１−オキソ（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２はＨ、（１〜８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、ＯおよびＮＯＨから選択され；かつ破断線は任意選択による結合を表す）
の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体からなる群から選択されるものを提供する。
【００４６】
本発明は、治療を必要とする患者のグルココルチコイド受容体の発現によって特徴付けられる異常増殖を治療するための医薬を製造するための少なくとも１種のＧＣＲアンタゴニストの使用であって、治療上有効量の少なくとも１種の異常増殖治療剤ならびにＯＲＧ３４５１７、１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体、および式Ｉ
【化１５】
0006006388.tif 000016
（式中、Ａは、互いに結合しておらず、独立にＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する５または６員環の残基であり、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、あるいはＡは、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、二重Ｃ−Ｃ結合が存在しない５または６員環の残基であり、該ヘテロ原子はアステリスクで示される位置でフェニル基と結合しており、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ１はＨまたは１−オキソ（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２はＨ、（１〜８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、ＯおよびＮＯＨから選択され；かつ破断線は任意選択による結合を表す）
の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体からなる群から選択されるＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの各々を前記動物またはヒトに投与するステップを含む使用を提供する。本発明は、ＯＲＧ３４５１７が、緩和、寛解または治癒のために、他の投与された治療法と独立して腫瘍増殖に直接影響を及ぼす薬剤として投与されるものを提供する。本発明は、前記異常増殖治療剤が放射線であるものを提供する。本発明は、前記異常増殖治療剤が生物療法剤であるものを提供する。本発明は、前記異常増殖治療剤が化学療法剤であるものを提供する。本発明は、前記異常増殖治療剤が放射性核種であるものを提供する。本発明は、異常増殖が肝細胞がん、食道扁平上皮がん、乳がん、膵がん、頭頸部の扁平細胞がんまたは腺がん、結腸直腸がん、腎がん、脳がん、前立腺がん、小細胞および非小細胞肺がん、膀胱がん、骨または関節がん、子宮がん、子宮頸がん、多発性骨髄腫、造血器悪性腫瘍、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚がん、メラノーマ、扁平細胞がん、白血病、肺がん、卵巣がん、胃がん、カポジ肉腫、喉頭がん、内分泌がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、下垂体がん、副腎がん、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択されるものを提供する。本発明は、ＧＲが内因性コルチゾールによる結合を通して活性化されると、異常増殖が多剤耐性遺伝子を発現するものを提供する。本発明は、ＧＲが内因性コルチゾールによる結合を通して活性化されると、異常増殖が細胞生存経路（アポトーシスの阻害を含む）遺伝子のタンパク質を発現するものを提供する。本発明は、ＧＲが内因性コルチゾールによる結合を通して活性化されると、異常増殖が上皮間葉転換の原因である遺伝子を発現し、細胞形状維持が抑制されるものを提供する。本発明は、異常増殖がシグナル伝達経路、脂質／脂肪酸代謝、炎症およびマクロファージ調節、転写調節およびクロマチン再構成、ならびに細胞代謝経路に関与する遺伝子を発現するものを提供する。本発明は、腫瘍幹細胞（ＴＳＣ）が、ＯＲＧ３４５１７によるその遮断が抗ＴＳＣ療法をもたらすＧＲを発現するものを提供する。本発明は、ＧＲが内因性コルチゾールによる結合を通して活性化されると、ＴＳＣが多剤耐性遺伝子を発現するものを提供する。本発明は、ＧＲが内因性コルチゾールによる結合を通して活性化されると、ＴＳＣが細胞生存経路（アポトーシスの阻害を含む）遺伝子のタンパク質を発現するものを提供する。本発明は、ＧＲが内因性コルチゾールによる結合を通して活性化されると、ＴＳＣが上皮間葉転換の原因である遺伝子を発現し、細胞形状維持が抑制されるものを提供する。本発明は、ＴＳＣがシグナル伝達経路、脂質／脂肪酸代謝、炎症およびマクロファージ調節、転写調節およびクロマチン再構成、ならびに細胞代謝経路に関与する遺伝子を発現するものを提供する。本発明は、異常増殖が化学療法抵抗性ＥＲ／ＧＲ＋乳がんであるものを提供する。本発明は、ＧＲ遮断のためのＯＲＧ３４５１７の投与が、全身投与された場合の毒性および副作用を低減するものを提供する。本発明は、ＯＲＧ３４５１７が経口または静脈内経路を通して全身投与されるものを提供する。本発明は、ＯＲＧ３４５１７が、ＧＲ遮断の全身性副作用を低減するために動脈内注入により腫瘍に標的化されるものを提供する。
【００４７】
本発明は、ＯＲＧ３４５１７が腫瘍の治癒または寛解を達成するために投与される使用を提供する。本発明は、ＯＲＧ３４５１７がその後の外科的切除の有効性を増強するために腫瘍量の減少を達成するために投与されるものを提供する。本発明は、ＯＲＧ３４５１７が切除不能な腫瘍を切除可能にするために腫瘍量の減少を達成するために投与されるものを提供する。
【００４８】
本発明は、ＯＲＧ３４５１７の標的化送達を含む、患者の異常増殖を治療するための医薬を製造するための少なくとも１種のＧＣＲアンタゴニストの使用であって、ＧＲが内因性コルチゾールによる結合を通して活性化されると、異常増殖が多剤耐性遺伝子を発現する使用を提供する。本発明は、ＨＣＣ患者が、腫瘍があまりに大きいまたは切除を妨害する様式で肝臓解剖学を侵害するために外科的介入を受ける候補ではない場合に、切除または化学療法の前のＯＲＧ３４５１７の送達が腫瘍を縮小し、これを切除可能にするものを提供する。本発明は、ＨＣＣが肝硬変に存在し、患者が大きな腫瘍サイズのために移植の候補ではない場合に、ＯＲＧ３４５１７の投与が、腫瘍が切除または化学療法を受けることができるようにして腫瘍を縮小し、患者が肝臓移植の資格を有することを可能にするものを提供する。本発明は、ＨＣＣが肝硬変に存在し、患者が移植の候補である場合に、ＯＲＧ３４５１７の投与が、腫瘍が切除療法を受けることができるようにして腫瘍を管理しながら、患者が肝臓移植待ちリストに残るものを提供する。
【００４９】
本発明は、ＯＲＧ３４５１７の肝内病変への標的化送達を含む、生検または放射線学で診断された前悪性病原を有する者を含むＨＣＣが発生するリスクが高い確立した肝硬変の形態を有する患者における、標的化肝臓注入による低毒性化学予防のための医薬を製造するための少なくともＯＲＧ３４５１７の使用であって、ＯＲＧ３４５１７（ＯＲＧ  ｇ３４５１７）の肝内病変への標的化送達がＨＣＣの発生を予防する使用を提供する。本発明は、ＨＣＣを有する患者が外科的介入を受ける候補ではないものを提供する。本発明は、ＨＣＣが、外科的または切除介入が利用可能ではない位置にあるものを提供する。本発明は、ＨＣＣを有する患者が、部分的肝切除術を安全にするにはあまりに進行している肝硬変を有するものを提供する。本発明は、ＨＣＣを有する患者が、移植の資格を得るには、慢性肝疾患のあまりに早期にあるものを提供する。本発明は、ＨＣＣが局所化治療のためにはあまりに進行しているものを提供する。
【００５０】
本発明は、ａ）ＯＲＧ３４５１７の肝内病変への標的化送達を含む、ＨＣＣを治療するための医薬を製造するための少なくともＯＲＧ３４５１７の使用であって、ＯＲＧ３４５１７の肝内病変への標的化送達が局所化化学療法−切除療法の成績を改善する使用を提供する。本発明は、治療が、患者が肝移植の資格を得るのを助けるためのものである使用を提供する。
【００５１】
本発明は、ＯＲＧ３４５１７の肝内病変への標的化送達を含む、生検または放射線学で診断された前悪性病原を有する者を含むＨＣＣが発生するリスクが高い確立した肝硬変の形態を有する患者における、標的化肝臓注入による低毒性化学予防のための医薬を製造するための少なくともＯＲＧ３４５１７の使用であって、ＯＲＧ３４５１７の肝内病変への標的化送達がＨＣＣの発生を予防する使用を提供する。本発明は、異常増殖がｅＳＣＣであるものを提供する。
【００５２】
本発明は切除不能なｅＳＣＣを有する患者のｅＳＣＣを治療するための医薬を製造するための少なくともＯＲＧ３４５１７の使用であって、ＯＲＧ３４５１７の全身または標的化投与が腫瘍を対症的または治療的処置としての切除または化学療法に反応するようにする使用を提供する。
【００５３】
本発明は、切除不能なｅＳＣＣを有する患者のｅＳＣＣを治療するための医薬を製造するための少なくともＯＲＧ３４５１７の使用であって、ＯＲＧ３４５１７の全身または標的化投与が腫瘍を切除または化学療法に反応するようにして腫瘍を縮小し、切除可能性を増強する使用を提供する。本発明は、異常増殖治療剤が、それだけに限らないが、ゲムシタビン、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチンおよび５−フルオロウラシルを含む化学療法剤である使用を提供する。本発明は、投与される治療上有効量のグルココルチコイドが、静脈内投与される場合に、約１００〜４００μｇ／ｋｇ体重／日である使用を提供する。
【００５４】
本発明は、ＧＲが内因性コルチゾールによる結合を通して活性化されると、異常増殖が、グルココルチコイド受容体の発現によって特徴付けられ、多剤耐性遺伝子または他の幹細胞関連の生存手段の発現によってさらに特徴付けられる異常増殖幹細胞を含む、治療を必要とする動物またはヒトの異常増殖を治療するための医薬を製造するための少なくともＯＲＧ３４５１７の使用であって、本方法はａ）治療上有効量のＯＲＧ３４５１７を前記動物またはヒトに投与するステップと；ｂ）治療上有効量の少なくとも１種の異常増殖治療剤を前記動物またはヒトに投与するステップとを含み、前記治療上有効量のＯＲＧ３４５１７は、異常増殖幹細胞の少なくとも１種の異常増殖治療剤に対する感受性を促進するのに十分な量である使用を提供する。本発明は、前記異常増殖治療剤が外部ビームまたは放射性核種療法からなる群から選択される放射線である使用を提供する。本発明は、前記異常増殖治療剤が生物療法剤である使用を提供する。本発明は、前記異常増殖治療剤が化学療法剤である使用を提供する。本発明は、前記異常増殖治療剤が放射性核種である使用を提供する。本発明は、異常増殖が肝細胞がん、食道扁平上皮がん、乳がん、膵がん、頭頸部の扁平細胞がんまたは腺がん、結腸直腸がん、腎がん、脳がん、前立腺がん、小細胞および非小細胞肺がん、膀胱がん、骨または関節がん、子宮がん、子宮頸がん、多発性骨髄腫、造血器悪性腫瘍、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚がん、メラノーマ、扁平細胞がん、白血病、肺がん、卵巣がん、胃がん、カポジ肉腫、喉頭がん、内分泌がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、下垂体がん、副腎がん、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される使用を提供する。本発明は、ＧＲが内因性コルチゾールによる結合を通して活性化されると、異常増殖が多剤耐性遺伝子を発現する使用を提供する。
【００５５】
本発明は、治療を必要とする患者のグルココルチコイド受容体の発現により特徴付けられる異常増殖を治療する方法であって、治療上有効量の少なくとも１種の異常増殖治療剤ならびにＯＲＧ３４５１７、１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体、および式Ｉ
【化１６】
0006006388.tif 000017
（式中、Ａは、互いに結合しておらず、独立にＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する５または６員環の残基であり、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、あるいはＡは、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、二重Ｃ−Ｃ結合が存在しない５または６員環の残基であり、該ヘテロ原子はアステリスクで示される位置でフェニル基と結合しており、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ１はＨまたは１−オキソ（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２はＨ、（１〜８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、ＯおよびＮＯＨから選択され；かつ破断線は任意選択による結合を表す）
の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体からなる群から選択されるＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの各々を前記動物またはヒトに投与するステップを含む方法を提供する。本発明はさらに、ＯＲＧ３４５１７が緩和、寛解または治癒のために、他の投与された治療法と独立して腫瘍増殖に直接影響を及ぼす薬剤として投与される方法を提供する。本発明はさらに、前記異常増殖治療剤が放射線である方法を提供する。本発明はさらに、前記異常増殖治療剤が生物療法剤である方法を提供する。本発明はさらに、前記異常増殖治療剤が化学療法剤である方法を提供する。本発明はさらに、前記異常増殖治療剤が放射性核種である方法を提供する。本発明はさらに、異常増殖が肝細胞がん、食道扁平上皮がん、乳がん、膵がん、頭頸部の扁平細胞がんまたは腺がん、結腸直腸がん、腎がん、脳がん、前立腺がん、小細胞および非小細胞肺がん、膀胱がん、骨または関節がん、子宮がん、子宮頸がん、多発性骨髄腫、造血器悪性腫瘍、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚がん、メラノーマ、扁平細胞がん、白血病、肺がん、卵巣がん、胃がん、カポジ肉腫、喉頭がん、内分泌がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、下垂体がん、副腎がん、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、ＧＲが内因性コルチゾールによる結合を通して活性化されると、異常増殖が多剤耐性遺伝子を発現する方法を提供する。本発明はさらに、ＧＲが内因性コルチゾールによる結合を通して活性化されると、異常増殖が細胞生存経路（アポトーシスの阻害を含む）遺伝子のタンパク質を発現する方法を提供する。本発明はさらに、ＧＲが内因性コルチゾールによる結合を通して活性化されると、異常増殖が上皮間葉転換の原因である遺伝子を発現し、細胞形状維持が抑制される方法を提供する。本発明はさらに、異常増殖がシグナル伝達経路、脂質／脂肪酸代謝、炎症およびマクロファージ調節、転写調節およびクロマチン再構成、ならびに細胞代謝経路に関与する遺伝子を発現する方法を提供する。本発明はさらに、腫瘍幹細胞（ＴＳＣ）が、ＯＲＧ３４５１７によるその遮断が抗ＴＳＣ療法をもたらすＧＲを発現する方法を提供する。本発明はさらに、ＧＲが内因性コルチゾールによる結合を通して活性化されると、ＴＳＣが多剤耐性遺伝子を発現する方法を提供する。本発明はさらに、ＧＲが内因性コルチゾールによる結合を通して活性化されると、ＴＳＣが細胞生存経路（アポトーシスの阻害を含む）遺伝子のタンパク質を発現する方法を提供する。本発明はさらに、ＧＲが内因性コルチゾールによる結合を通して活性化されると、ＴＳＣが上皮間葉転換の原因である遺伝子を発現し、細胞形状維持が抑制される方法を提供する。本発明はさらに、ＴＳＣがシグナル伝達経路、脂質／脂肪酸代謝、炎症およびマクロファージ調節、転写調節およびクロマチン再構成、ならびに細胞代謝経路に関与する遺伝子を発現する方法を提供する。本発明はさらに、異常増殖が化学療法抵抗性ＥＲ／ＧＲ＋乳がんである方法を提供する。本発明はさらに、ＧＲ遮断のためのＯＲＧ３４５１７の投与が、全身投与された場合の毒性および副作用を低減する方法を提供する。本発明はさらに、ＯＲＧ３４５１７が経口または静脈内経路を通して全身投与される方法を提供する。本発明はさらに、ＯＲＧ３４５１７が、ＧＲ遮断の全身性副作用を低減するために動脈内注入により腫瘍に標的化される方法を提供する。本発明はさらに、ＯＲＧ３４５１７が腫瘍の治癒または寛解を達成するために投与される方法を提供する。本発明はさらに、ＯＲＧ３４５１７がその後の外科的切除の有効性を増強するために腫瘍量の減少を達成するために投与される方法を提供する。本発明はさらに、ＯＲＧ３４５１７が切除不能な腫瘍を切除可能にするために腫瘍量の減少を達成するために投与される方法を提供する。
【００５６】
本発明は、ＯＲＧ３４５１７の標的化送達を含む、患者の異常増殖を治療する方法であって、ＧＲが内因性コルチゾールによる結合を通して活性化されると、異常増殖が多剤耐性遺伝子を発現する方法を提供する。本発明はさらに、ＨＣＣ患者が、腫瘍があまりに大きいまたは切除を妨害する様式で肝臓解剖学を侵害するために外科的介入を受ける候補ではない場合に、切除または化学療法の前のＯＲＧ３４５１７の送達が腫瘍を縮小し、これを切除可能にする方法を提供する。本発明はさらに、ＨＣＣが肝硬変に存在し、患者が大きな腫瘍サイズのために移植の候補ではない場合に、ＯＲＧ３４５１７の投与が、腫瘍が切除または化学療法を受けることができるようにして腫瘍を縮小し、患者が肝臓移植の資格を有することを可能にする方法を提供する。本発明はさらに、ＨＣＣが肝硬変に存在し、患者が移植の候補である場合に、ＯＲＧ３４５１７の投与が、腫瘍が切除療法を受けることができるようにして腫瘍を管理しながら、患者が肝臓移植待ちリストに残る方法を提供する。
【００５７】
本発明は、ＯＲＧ３４５１７の肝内病変への標的化送達を含む、生検または放射線学で診断された前悪性病原を有する者を含むＨＣＣが発生するリスクが高い確立した肝硬変の形態を有する患者における、標的化肝臓注入による低毒性化学予防のための方法であって、ＯＲＧ３４５１７の肝内病変への標的化送達がＨＣＣの発生を予防する方法を提供する。本発明はさらに、ＨＣＣを有する患者が外科的介入を受ける候補ではない方法を提供する。本発明はさらに、ＨＣＣが、外科的または切除介入が利用可能ではない位置にある方法を提供する。本発明はさらに、ＨＣＣを有する患者が、部分的肝切除術を安全にするにはあまりに進行している肝硬変を有する方法を提供する。本発明はさらに、ＨＣＣを有する患者が、移植の資格を得るには、慢性肝疾患のあまりに早期にある方法を提供する。本発明はさらに、ＨＣＣが局所化治療のためにはあまりに進行している方法を提供する。
【００５８】
本発明は、ａ）ＯＲＧ３４５１７の肝内病変への標的化送達を含む、ＨＣＣを治療する方法であって、ＯＲＧ３４５１７の肝内病変への標的化送達が局所化化学療法−切除療法の成績を改善する方法を提供する。本発明はさらに、治療が、患者が肝移植の資格を得るのを助けるためのものである方法を提供する。
【００５９】
本発明は、ＯＲＧ３４５１７の肝内病変への標的化送達を含む、生検または放射線学で診断された前悪性病原を有する者を含むＨＣＣが発生するリスクが高い確立した肝硬変の形態を有する患者における、標的化肝臓注入による低毒性化学予防のための方法であって、ＯＲＧ３４５１７の肝内病変への標的化送達がＨＣＣの発生を予防する方法を提供する。本発明はさらに、異常増殖がｅＳＣＣである方法を提供する。
【００６０】
本発明は切除不能なｅＳＣＣを有する患者のｅＳＣＣを治療する方法であって、ＯＲＧ３４５１７の全身または標的化投与が腫瘍を対症的または治療的処置としての切除または化学療法に反応するようにする方法を提供する。
【００６１】
本発明は、切除不能なｅＳＣＣを有する患者のｅＳＣＣを治療する方法であって、ＯＲＧ３４５１７の全身または標的化投与が腫瘍を切除または化学療法に反応するようにして腫瘍を縮小し、切除可能性を増強する方法を提供する。本発明はさらに、異常増殖治療剤が、それだけに限らないが、ゲムシタビン、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチンおよび５−フルオロウラシルを含む化学療法剤である方法を提供する。本発明はさらに、投与される治療上有効量のグルココルチコイドが、静脈内投与される場合に、約１００〜４００μｇ／ｋｇ体重／日である方法を提供する。
【００６２】
本発明は、ＧＲが内因性コルチゾールによる結合を通して活性化されると、異常増殖が、グルココルチコイド受容体の発現によって特徴付けられ、多剤耐性遺伝子または他の幹細胞関連の生存手段の発現によってさらに特徴付けられる異常増殖幹細胞を含む、治療を必要とする動物またはヒトの異常増殖を治療する方法であって、ａ）治療上有効量のＯＲＧ３４５１７を前記動物またはヒトに投与するステップと；ｂ）治療上有効量の少なくとも１種の異常増殖治療剤を前記動物またはヒトに投与するステップとを含み、前記治療上有効量のＯＲＧ３４５１７は、異常増殖幹細胞の少なくとも１種の異常増殖治療剤に対する感受性を促進するのに十分な量である方法を提供する。本発明はさらに、前記異常増殖治療剤が外部ビームまたは放射性核種療法からなる群から選択される放射線である方法を提供する。本発明はさらに、前記異常増殖治療剤が生物療法剤である方法を提供する。本発明はさらに、前記異常増殖治療剤が化学療法剤である方法を提供する。本発明はさらに、前記異常増殖治療剤が放射性核種である方法を提供する。本発明はさらに、異常増殖が肝細胞がん、食道扁平上皮がん、乳がん、膵がん、頭頸部の扁平細胞がんまたは腺がん、結腸直腸がん、腎がん、脳がん、前立腺がん、小細胞および非小細胞肺がん、膀胱がん、骨または関節がん、子宮がん、子宮頸がん、多発性骨髄腫、造血器悪性腫瘍、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚がん、メラノーマ、扁平細胞がん、白血病、肺がん、卵巣がん、胃がん、カポジ肉腫、喉頭がん、内分泌がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、下垂体がん、副腎がん、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、ＧＲが内因性コルチゾールによる結合を通して活性化されると、異常増殖が多剤耐性遺伝子を発現する方法を提供する。
【００６３】
本発明は、グルココルチコイド受容体の発現により特徴付けられる、患者の異常増殖を治療するための医薬組成物であって、ａ）治療上有効量の少なくとも１種の異常増殖治療剤と；ｂ）ＯＲＧ３４５１７、１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体、および式Ｉ
【化１７】
0006006388.tif 000018
（式中、Ａは、互いに結合しておらず、独立にＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する５または６員環の残基であり、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、あるいはＡは、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、二重Ｃ−Ｃ結合が存在しない５または６員環の残基であり、該ヘテロ原子はアステリスクで示される位置でフェニル基と結合しており、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ１はＨまたは１−オキソ（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２はＨ、（１〜８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、ＯおよびＮＯＨから選択され；かつ破断線は任意選択による結合を表す）
の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体からなる群から選択されるＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストと；ｃ）場合により、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、前記異常増殖治療剤が化学療法剤、生物療法剤、放射性核種およびこれらの組み合わせからなる群から選択される医薬組成物を提供する。本発明はさらに、異常増殖が肝細胞がん、食道扁平上皮がん、乳がん、膵がん、頭頸部の扁平細胞がんまたは腺がん、結腸直腸がん、腎がん、脳がん、前立腺がん、小細胞および非小細胞肺がん、膀胱がん、骨または関節がん、子宮がん、子宮頸がん、多発性骨髄腫、造血器悪性腫瘍、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚がん、メラノーマ、扁平細胞がん、白血病、肺がん、卵巣がん、胃がん、カポジ肉腫、喉頭がん、内分泌がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、下垂体がん、副腎がん、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される医薬組成物を提供する。本発明はさらに、異常増殖が化学療法抵抗性ＥＲ−ＧＲ＋乳がんである医薬組成物を提供する。本発明はさらに、ＧＲが内因性コルチゾールによる結合を通して活性化されると、異常増殖が多剤耐性遺伝子を発現する医薬組成物を提供する。本発明はさらに、化学療法剤がブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、メルファランカルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、５−ＦＵ、カペシタビン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン（アラ−Ｃ）、フルダラビン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド（ＶＰ−１６）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビンプレドニソン、ドキサメタゾン、タモキシフェン、フルベストラント、アナストロゾール、レトロゾール、酢酸メゲストロール、ビカルタミド、フルタミド、リュープロリド、ゴセレリン、Ｌ−アスパラギナーゼおよびトレチノイン、ゲムシタビン、パクリタキセル、カルボプラチン、５−ＦＵ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される医薬組成物を提供する。
【００６４】
本発明は、ａ）検査試料回収ユニットと；ｂ）緩衝系ユニットと；ｃ）反応ユニットと；ｄ）成分がブリスターパッケージ；蓋付きブリスター；ブリスターカードまたはパケット；クラムシェル；トレイまたは収縮包装、およびキットを使用するための説明書とを含む診断キットを提供する。本発明はさらに、ベースと一体化されたステムおよびステムと一体化されたヘッドを含む検査試料回収ユニットを提供する。本発明はさらに、ステムヘッドが、十分な唾液、口腔液または体液試料を吸収するための高い空隙容量を確保するための十分なスポンジ状担体の受容体を含む検査試料回収ユニットを提供する。本発明はさらに、粘度調節剤、安定剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される追加の成分を含む緩衝系ユニットを提供する。本発明はさらに、蛍光偏光リーダーにはまるように適合した反応ユニットを提供する。本発明はさらに、コルチゾールと結合する蛍光標識リガンドを含み、コルチゾールと結合する蛍光標識リガンドがアプタマー、抗体、抗体断片、受容体、受容体断片、結合ポリペプチド、結合ペプチドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるラベルユニットを提供する。本発明はさらに、リーダー装置がより優れた正確度および精度を確保するために反応の粘度制御の補助として温度制御およびオンボード混合を提供する診断キットを提供する。本発明はさらに、リーダーが直接的または間接的方法により液体試料の蛍光偏光を測定するための小型化携帯装置である診断キットを提供する。本発明はさらに、システムが治療に対する反応性を評価するための治療中の患者の連続的監視も可能にする診断キットを提供する。
【００６５】
本発明は、同様の整理番号は同様の要素を示す以下の図面と併せて記載される。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】試料担体の例を示す図である。
【図２】試薬１が内側に分配されたガラス反応容器の例を示す図である。
【図３】反応容器中で溶解される蛍光リガンド試薬２、乾燥製剤の例を示す図である。
【図４】化学プロセス構成の追加の実施形態の例を示す図である。図４Ａは試薬カートリッジユニットのブリスターパックを示す。図４Ｂは代表的な反応容器および蓋を示す。図４Ｃは代表的な試料担体を示す。図４Ｄは代表的な試薬２（蛍光リガンド）担体を示す。
【図５】化学プロセス構成の追加の実施形態の例を示す図である。図５Ａは代表的な試料担体を示す。図５Ｂは代表的な反応容器および蓋を示す。図５Ｃは代表的な試薬２（蛍光リガンド）担体を示す。
【図６】化学プロセス構成−プラスチックカートリッジの追加の実施形態を示す図である。図６Ａは代表的な試料担体を示す。図６Ｂは代表的な試薬２（蛍光リガンド）担体を示す。
【図７】蛍光偏光リーダー（ＤＣおよび作動バッテリーｗｔ．＜３ｌｂｓ）の例を示す図である。
【図８】相対的腫瘍成長へのビヒクル（エタノール／ヒマシ油）／ビヒクル（エタノール／ゴマ油）、ビヒクル（エタノール／ヒマシ油）／タキソール（１０ｍｇ／ｋｇ／日）およびＯＲＧ３４５１７（２０．５ｍｇ／ｋｇ／日）／タキソール（１０ｍｇ／ｋｇ／日）の効果を示す図である。化合物は１〜５日に投与される。
【図９】相対的腫瘍成長へのビヒクル（エタノール／ヒマシ油）／タキソール（１０ｍｇ／ｋｇ／日）およびＯＲＧ３４５１７（２０．５ｍｇ／ｋｇ／日）／タキソール（１０ｍｇ／ｋｇ／日）の効果を示す図である。Ｖｅｈ／Ｔａｘｏについての平均曲線が示されている。５１７／Ｔａｘｏ曲線は、各個々の動物について示されている（ｓｈｏｗ）。化合物は１〜５日に投与される。
【図１０】マウスに培養ＥＲ−ＧＲ＋ヒト乳がん細胞が移植された実験の結果を示す図である。各マウスの腫瘍体積が２００ｍｍ３の試験閾値に達したときに、マウスがビヒクル単独、化学療法剤（パクリタキセル）単独、および化学療法とＯＲＧ３４５１７の腹腔内注射を受けるようランダム化された。各群は３匹のマウスを含んでいた。結果は、得られた腫瘍体積の有意な差を示している。
【図１１】ＡＵＣ０〜２４を示す図である。２匹のイヌが試験に含められた。ナノ懸濁剤は、（１１ｂ，１７ｂ）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンの暴露を増加させる。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
本発明は、ＯＲＧ３４５１７などのＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストを利用するＧＣＲアンタゴニスト療法のための潜在的候補として選択される患者の唾液コルチゾールレベルを決定するための安価な迅速応答性診断システムに関する。迅速で、高感度で、かつ安価な検査は、有益な効果および／または治療効果を有しやすいＧＣＲアンタゴニスト療法のための対象を選択するための方法として異常なコルチゾール産生または乱れた概日リズムを有する患者を決定するために使用され得る、またこの検査は治療に応答してのコルチゾールレベルの変化を監視するためにも使用され得る。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「薬剤」という用語は、がんの予防、治療、管理および／または診断に使用するための任意の分子、化合物、方法論および／または物質を指す。がん療法の非限定的例は、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、抗血管新生療法、標的療法および／または免疫療法を含む生物療法、および手術を含む。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「がん細胞」という用語は、アポトーシスを逃れる能力、増殖シグナルの自足、抗増殖シグナルに対する非感受性、組織侵入／転移、有意な増殖能力、および／または持続的血管新生を含む、その発達中の機能的能力の特徴的なセットを獲得する細胞を指す。「がん細胞」という用語は、前悪性がん細胞と悪性がん細胞の両方を包含するものとされる。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「がん幹細胞」という用語は、高増殖性がん細胞の前駆細胞となり得る細胞を指す。がん幹細胞は、免疫不全マウスで腫瘍を形成し、典型的には免疫不全マウスでその後の累代移植時に腫瘍を形成する能力によって示される、腫瘍を再成長する能力を有する。がん幹細胞はまた、典型的には腫瘍塊に対して成長が遅い、すなわち、がん幹細胞は一般的に静止状態である。特定の実施形態では、全てではないが、がん幹細胞が腫瘍の約０．１〜１０％に相当し得る。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「診断剤」は、疾患または状態を診断する目的のために使用される任意の分子、化合物および／または物質を指す。診断剤の非限定的例は、抗体、抗体断片または検出可能な薬剤と抱合するものを含む他のタンパク質を含む。本明細書で使用される場合、「検出可能な薬剤」という用語は、当業者に利用可能な任意の方法論によって検出可能な任意の分子、化合物および／または物質を指す。検出可能な薬剤の非限定的例は、染料、ガス、金属または放射性同位元素を含む。本明細書で使用される場合、診断剤および「イメージング剤」は同等の用語である。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、がんなどの疾患もしくは状態、またはその１つもしくは複数の症状の発達、再発または発症の予防をもたらす、別の療法の予防効果を増強または改善する、がんなどの疾患または状態の重症度、存続期間を減少させる、がんなどの疾患または状態の１つまたは複数の症状を寛解させる、がんなどの疾患または状態の進行を予防する、がんなどの疾患または状態の退縮をもたらす、ならびに／あるいは別の療法の治療効果を増強または改善するのに十分な療法の量を指す。
【００７３】
本発明の実施形態では、療法の量が、１、２、３またはそれ以上の療法の投与後に、以下の１、２、３またはそれ以上の結果を達成するのに有効である：（１）がん幹細胞集団の安定化、減少または排除；（２）がん細胞集団の安定化、減少または排除；（３）腫瘍または新生物の増殖の安定化または減少；（４）腫瘍の形成の障害；（５）原発、局所および／または転移がんの根絶、除去または制御；（６）死亡率低減；（７）無病、無再発、無進行および／または全生存、存続期間または率の増加；（８）奏功率、応答持続性、または応答するもしくは寛解している患者の数の増加；（９）入院率の低下；（１０）入院長の減少；（１１）腫瘍サイズが維持され、増加しないまたは１０％未満、好ましくは５％未満、好ましくは４％未満、好ましくは２％未満しか増加しない；（１２）寛解している患者の数の増加；（１３）寛解の長さまたは存続期間の増加；（１４）がんの再発率の低下；（１５）がんの再発までの時間の増加；および（１６）がん関連症状および／または生活の質の改善。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という句は、連邦もしくは州政府の規制当局によって承認されている、または米国薬局方、欧州薬局方もしくは他の、動物、より具体的にはヒトに使用するための一般的に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「所定の基準範囲」という用語は、対象または対象の集団についての特定の生物学的実体、例えば、コルチゾールについての基準範囲を指す。各実験室が各特定のアッセイについて独自の基準範囲を確立することができる、あるいは各アッセイについての標準的な基準範囲が、地元で、地方で、全国的にもしくは世界的に利用可能にされ、使用され得る、または患者特異的であり得る。１つの具体的な実施形態では、この用語は、患者または患者の標本中のコルチゾールの量についての基準範囲を指す。別の具体的な実施形態では、この用語は、患者または患者の標本中のコルチゾールの量についての基準範囲を指す。
【００７６】
本明細書で使用される場合、対象への療法の投与の文脈における「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、１つの療法（例えば、予防もしくは治療剤）または複数の療法の組み合わせ（例えば、予防もしくは治療剤の組み合わせ）の投与から生じる、対象のがんなどの疾患もしくは状態またはその症状の再発、発症および／または発達の予防または阻害を指す。いくつかの実施形態では、このような用語は、１つまたは複数の療法の投与後の以下の１、２、３またはそれ以上の結果を指す：（１）がん幹細胞集団の安定化、減少または排除；（２）がん細胞集団の安定化、減少または排除；（３）奏功率の増加；（４）寛解の長さまたは存続期間の増加；（５）がんの再発率の低下；（６）がんの再発までの時間の増加；（７）患者の無病、無再発、無進行および／または全生存の増加、および（８）がん関連症状および／または生活の質の改善。具体的な実施形態では、このような用語は、がん幹細胞集団の安定化、減少または排除を指す。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」という用語は互換的に使用される。本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、動物、好ましくは非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット等）および霊長類（例えば、サルおよびヒト）などの哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。いくつかの実施形態では、対象が農業用動物（例えば、ウマ、ブタもしくはウシ）またはペット（例えば、イヌもしくはネコ）などのヒト以外の動物である。具体的な実施形態では、対象が高齢のヒトである。別の実施形態では、対象がヒト成人である。別の実施形態では、対象がヒト小児である。さらに別の実施形態では、対象がヒト乳児である。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「治療剤」という用語は、疾患または障害を治療および／または管理する目的のために使用される任意の分子、化合物および／または物質を指す。治療剤の例は、それだけに限らないが、タンパク質、免疫グロブリン（例えば、多重特異性Ｉｇ、単鎖Ｉｇ、Ｉｇ断片、ポリクローナル抗体およびその断片、モノクローナル抗体およびその断片）、ペプチド（例えば、ペプチド受容体、セレクチン）、結合タンパク質、生物製剤、化学特異性剤、化学毒性剤（例えば、抗がん剤）、増殖に基づく療法、放射線、化学療法、抗血管新生剤および低分子薬を含む。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「療法（ｔｈｅｒａｐｉｅｓおよびｔｈｅｒａｐｙ）」は、がんなどの疾患もしくは状態、またはその１つもしくは複数の症状の予防、治療および／または管理に使用され得る任意の方法、組成物および／または薬剤を指すことができる。特定の実施形態では、「療法（ｔｈｅｒａｐｉｅｓおよびｔｈｅｒａｐｙ）」は、化学療法、低分子療法、放射免疫療法、毒素療法、プロドラッグ活性化酵素療法、生物製剤療法、抗体療法、外科療法、ホルモン療法、免疫療法、抗血管新生療法、標的療法、エピジェネティック療法、脱メチル化療法、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤療法、分化誘導療法、放射線療法または前記の組み合わせ、ならびに／あるいはがんまたはその１つもしくは複数の症状の予防、管理および／または治療に有用な他の療法を指す。
【００８０】
本明細書で使用される場合、対象への療法の投与の文脈における「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語は、１つまたは複数の療法の投与から生じる、がんなどの疾患または状態の進行および／または存続期間の減少または阻害、がんなどの疾患または状態の重症度の低減または改善、ならびに／あるいはその１つまたは複数の症状の改善を指す。具体的な実施形態では、このような用語は、１、２、３またはそれ以上の療法の投与後の以下の１、２または３またはそれ以上の結果を指す：（１）がん幹細胞集団の安定化、減少または排除；（２）がん細胞集団の安定化、減少または排除；（３）腫瘍または新生物の増殖の安定化または減少；（４）腫瘍の形成の障害；（５）原発、局所および／または転移がんの根絶、除去または制御；（６）死亡率低減；（７）無病、無再発、無進行および／または全生存、存続期間または率の増加；（８）奏功率、応答持続性、または応答するもしくは寛解している患者の数の増加；（９）入院率の低下；（１０）入院長の減少；（１１）腫瘍サイズが維持され、増加しないまたは１０％未満、好ましくは５％未満、好ましくは４％未満、好ましくは２％未満しか増加しない；および（１２）寛解している患者の数の増加。特定の実施形態では、このような用語はがん幹細胞集団の安定化または減少を指す。いくつかの実施形態では、このような用語はがん細胞の増殖の安定化または減少を指す。いくつかの実施形態では、このような用語はがん幹細胞集団の安定化または減少およびがん細胞集団の減少を指す。いくつかの実施形態では、このような用語は腫瘍の増殖および／または形成の安定化または減少を指す。いくつかの実施形態では、このような用語は原発、局所または転移がんの根絶、除去または制御（例えば、がんの広がりの最小化または遅延）を指す。いくつかの実施形態では、このような用語は患者集団の死亡率の低減および／または生存率の増加を指す。さらなる実施形態では、このような用語は、奏功率、応答持続性、または応答するもしくは寛解している患者の数の増加を指す。いくつかの実施形態では、このような用語は患者集団の入院率の低下および／または患者集団の入院長の減少を指す。
【００８１】
コルチゾール
健常対象の推定１日コルチゾール産生率は、４〜１５ｍｇ／ｍ２／日の間、またはより最近の研究によると９〜１１ｍｇ／ｍ２／日の間で変化する。血清コルチゾールレベルの２４時間変動を十分に記載するために、１日が例えば４期に分割され得る。１期は睡眠開始４時間前および２時間後の最小分泌活性の６時間の期間である。２期は予備的夜間分泌エピソードが存在する睡眠の３〜５時間目を指す。３期は睡眠の最後３時間および覚醒後の最初の１時間の間の４時間の主分泌期である。４期は血清コルチゾールレベルの緩慢な低下が存在する間欠的分泌活性の１１時間の期間である。
【００８２】
Ｍａｈら（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００４）６１、３６７〜３７５）による研究で、健常対象の血清コルチゾールの概日リズムが記載されている。約４００〜８００ｍｍｏｌ／ｌ、約１５０〜３００ｍｍｏｌ／ｌおよび約１５０ｍｍｏｌ／ｌのピークレベルが約午前６時、午後２時および午後９時でそれぞれ観察され、最低レベルはほぼ真夜中である。この研究では、内因性コルチゾールレベルが覚醒後３０分以内に最高レベルに達することが観察されている。概日リズムを模倣するために、Ｍａｈらは初回投与が空腹状態で行われ、朝食を１〜３時間遅らせ、残りの２回の投与が食事１５〜６０分前に行われる、ヒドロコルチゾンの１日３回治療レジメンを推奨した。１日３回（ｔｒｉｃｅ−ｄａｉｌｙ）レジメンは、ヒドロコルチゾンの短い半減期のためにＣｚｏｃｋら（Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ（２００５）４４、６１〜９８）による最近の総説でも推奨されており、プレドニソロンについては、１日２回レジメンが１日１回レジメンよりも好まれる。
【００８３】
コルチゾール試験
コルチゾールの迅速応答性かつ安価な試験がないことが、今までＧＣＲアンタゴニスト（例えば、ＯＲＧ３４５１７）を、ＧＣＲアンタゴニストについての臨床試験に入るためのコルチゾール予備試験と結びつけることを妨げてきており、臨床的使用に利用可能である場合に化合物による治療の利益を最も受けやすい患者を選択する能力を阻害している。本発明は、入手可能なリアルタイムコルチゾール試験（例えば、ポップテスト（ＰｏｐＴｅｓｔ）コルチゾール）の対形成を提供し、これはこのクラスの薬剤についての臨床試験の守備良い完了を可能にする、ならびにその将来の予測される治療的使用の基礎を形成する。
【００８４】
例えば、連結された唾液コルチゾール定量化試験およびＧＣＲアンタゴニスト（例えば、ＯＲＧ３４５１７）システムを使用して治療され得る状態は、それだけに限らないが、以下を含む：
【００８５】
大うつ病性障害（ＭＤＤ）。ＭＤＤは、約８％の生涯有病率を有する精神医学的障害である。精神医学における最も一貫した知見の１つが、大うつ病性障害を有する患者は視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）系の変化を呈するというものである。有意な割合のうつ病患者が、上昇した血漿、脳脊髄液および唾液のコルチゾール濃度ならびに増加した尿中遊離コルチゾールによって顕在化される分泌過多コルチゾールを示す。さらに、多くのうつ病患者が、強力な合成グルココルチコイドデキサメタゾンによる外因性誘発後に内因性コルチゾール放出のスイッチを切ることが明らかにできないことを示す（いわゆるデキサメタゾン非サプレッサー）（Ｇｏｌｄ  Ｐ．Ｗ．ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｓｔｒｅｓｓ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．３１９、４１３〜４２０、１９８８）。この重度に易感染患者の「サブグループ」は、多くの場合、うつ病が、入院を正当化する生命を危うくする疾病になる者である。
【００８６】
うつ病患者に見られるＨＰＡ系の他の異常は、コルチコトロピンに対する増加したコルチゾール反応、ＣＲＨ（コルチコトロピン放出ホルモン）に対する鈍化したコルチコトロピン反応、ならびに副腎および下垂体の肥大である（総説については、Ｈｏｌｓｂｏｅｒ，Ｆ．およびＢａｒｄｅｎ，Ｎ．：Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６、１７、１８７〜２０５参照）。これらの知見は、ＨＰＡ系の乱れた機能とうつ病の病態との間の因果関係を示唆すると解釈されている（Ｍｕｒｐｈｙ，Ｂ．Ｅ．Ｐ．Ｊ．  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．およびＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９１、３８、５３７〜５５９）。伝統的な抗うつ薬の治療効果は、うつ病において乱れたＨＰＡ系の修復に先導されるまたはこれと同時であることが示されている（ＨｏｌｓｂｏｅｒおよびＢａｒｄｅｎ、１９９６、上記）。このＨＰＡ機能障害を修復することができる介入が抗うつ能力を有し得ると仮定されている。
【００８７】
高いコルチゾールレベルが（共にコルチゾール分泌促進物質ＡＣＴＨを産生する下垂体腫瘍または続発性腫瘍による）副腎機能不全の結果として報告されている状態であるクッシング症候群に罹患している患者で示されているように、その研究がＨＰＡ系機能および高い循環コルチゾールが大うつ病の主要な原因であるという印象を支持する１つの型のこのような介入は、グルココルチコイド合成阻害剤の投与である。クッシング症候群に伴ううつ症状は、コルチゾールレベルが正常に戻ると比較的急速に消失する。このような治療は、問題がある腫瘍の除去、またはメチラポン、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎｏｚｏｌｅ）もしくはアミノグルテチミドなどのコルチゾール合成阻害剤による治療を伴い得る（Ｍｕｒｐｈｙ，Ｂ．Ｅ．Ｐ．、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ＆  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８、５３７〜５５８、１９９１）。同様に、比較的最近の臨床試験が、重度の治療抵抗性非クッシングうつ病のうつ症状を改善するために使用され得ることを証明している（Ｍｕｒｐｈｙ，Ｂ．Ｅ．Ｐ．、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．４３、２７９〜２８６、１９９８；米国特許第４８１４３３３号明細書（Ｒａｖａｒｉｓ，Ｃ．Ｌ．）も参照）。
【００８８】
別の型の介入は、合成阻害剤と比べてはるかに大きな特異的薬理学的効果を有し、ＨＰＡ活性を修復するのを助けることができる、ＧＣＲアンタゴニストの直接使用である。非選択的グルココルチコイド受容体アンタゴニストＲＵ４８６（ミフェプリストン；Ｍｕｒｐｈｙ，Ｂ．Ｅ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃ．１８、２０９〜２１３、１９９３）の抗うつ活性を研究するために小規模パイロット臨床研究が行われた。より最近では（Ｎｅｍｅｒｏｆｆ，Ｃ．、Ｒｅｍｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｂｕｄａｐｅｓｔ、２００１年３月２９日〜４月１日）、この研究の第ＩＩＢ相継続で、簡易精神症状評価尺度の変化によって測定されるように、レスポンダー数ならびに精神病治療の有効性の両方がミフェプリストンの１日量を増加させると増加することが証明された（５０ｍｇ−３３％変化；６００ｍｇ−４０％変化および１２００ｍｇ−５２％変化）。これらのデータは、より高用量のグルココルチコイド受容体アンタゴニストがより高い臨床的有効度と相関することを示している。
【００８９】
しかしながら、標準的治療に対する非応答は、５０％ほど高いレベルに達する（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ＫＲ、Ｄｒｕｇｓ．２０１１；７１：４３〜６４）。患者に寛解を達成させるためには、頻繁に、余分な介入が必要である。種々の増強および組み合わせ戦略が、主なＭＭＤ患者を治療することの困難さについて文献に記載されている。
【００９０】
ＭＤＤ患者の少なくともサブグループが上記のように有意なＨＰＡ系機能不全を有するという明確な証拠が存在するにもかかわらず、これらの患者へのＨＰＡ系調節薬の使用は研究されてこなかった。ＨＰＡ系の過剰な活性を示す生物学的徴候が大きな一貫性をもって報告されている。並行して、ＨＰＡ系機能と治療反応との間の関連が存在することを示唆する証拠が存在し、ベースラインまたは治療後で高いＨＰＡ系活性化は、ＳＳＲＩ治療に対する乏しい反応または高い再発リスクと関連する。
【００９１】
前臨床研究は、感情障害に見られる型のＨＰＡ系機能不全が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）抗うつ剤の神経化学効果を減弱し得ることを示している。逆に、正常なＨＰＡ系機能を有する動物では、ＧＲアンタゴニストの同時投与がＳＳＲＩの神経化学効果を増大した。これらのデータは、ＧＲアンタゴニスト増大戦略の機構論的土台を提供し、この戦略がＨＰＡ系機能不全を有する患者と有さない患者の両方で有効であると分かることをさらに示す。
【００９２】
非選択的グルココルチコイド受容体アンタゴニストＲＵ４８６（ミフェプリストン；Ｍｕｒｐｈｙ，Ｂ．Ｅ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃ．１８、２０９〜２１３、１９９３）の抗うつ活性を研究するために小規模パイロット臨床研究が行われた。うつ病患者におけるＯＲＧ３４５１７の二重盲検、４週、パロキセチン対照研究が行われた。パロキセチンは、大うつ病に有効な抗うつ薬として認識されている選択的セロトニン再取り込み阻害薬である。再発（２９６．３）エピソードについてのＤＳＭ−ＩＶにより定義されるＭＤＤの診断基準を満たす一次性うつ病性障害を有し、ベースラインでＨＡＭＤ−２１（うつ病用ハミルトン評価尺度；Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｍ．「Ａ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．１９６０、２３、５６〜６２参照）スケールで少なくとも２２の総スコアをもたらすうつ病の重症度を有する患者が選択された。患者は、ベースライン前の少なくとも２週間持続するうつ病のエピソードを有していた。
【００９３】
この研究では、患者が３つの処理群の１つにランダムに割り当てられた。Ｉ群患者（５０人の患者）は、最初の２週間は７５ｍｇのＯＲＧ３４５１７を含むカプセル２つおよび１つのプラセボ（合計１日量１５０ｍｇ）、次の２週間は７５ｍｇのＯＲＧ３４５１７を含むカプセル２つおよび１５０ｍｇを含むカプセル１つ（合計１日量３００ｍｇ）を受けた。ＩＩ群患者（４６人の患者）は、最初の２週間は１５０ｍｇのＯＲＧ３４５１７を含むカプセル３つ（合計１日量４５０ｍｇ）、次の２週間はＯＲＧ３４５１７のカプセル４つ（合計１日量６００ｍｇ）を受けた。ＩＩＩ群患者（４４人の患者）は、最初の２週間は１０ｍｇのパロキセチンを含む２つのカプセルおよび１つのプラセボカプセル（合計１日量２０ｍｇ）、引き続いて次の２週間は１０ｍｇのカプセル２つおよび２０ｍｇのパロキセチンのカプセル１つ（合計１日量４０ｍｇ）を受けた。医薬は午前に経口投与された。有効性評価は、２１項目ＨＡＭＤスケールを用いて４、７、１０、１４、２１、２８および３５日目に行われた。
【００９４】
したがって、ＧＣＲアンタゴニスト療法は、反応性を増強する方法を提供する、または気分正常維持を達成する代替手段として、ＳＳＲＩなどの現在の抗うつ剤療法に反応できない選択された個体の治療にとって有用な機構であることが分かった。
【００９５】
精神病性うつ病。精神病性大うつ病は、長い間異なる診断で精神病およびうつ病構成要素の両方を有する別個の精神医学的疾病として認識されてきた。精神病性大うつ病は極めて一般的である。入院しているうつ病患者の２５％が精神病性大うつ病を有すると推定されている（Ｃｏｒｙｅｌｌ（１９８４）Ｊ．Ｎｅｒｖ．Ｍｅｎｔ．Ｄｉｓ．１７２：５２１）。大うつ病と同様に、精神病性うつ病も多くの場合は高い循環コルチゾールレベルの結果である。種々の証拠がこの概念を支持している。精神病はクッシング症候群と関連している（Ｇｅｒｓｏｎ（１９８５）Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３０：２２３〜２２４；Ｓａａｄ（１９８４）Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．７６：７５９〜７６６）。クッシング症候群に次ぐ急性精神障害を治療するためにＧＲアンタゴニストが使用されてきた。１つの研究が、比較的高用量のこのようなＧＲアンタゴニスト（４００〜８００ｍｇ／日）が副腎がんおよび肺がんからのＡＣＴＨの異所性分泌による重度のクッシング症候群を有する患者の急性精神病を迅速に逆行させるのに有用であることを示した（Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｅｌｙ（１９９１）Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１１４：１４３；Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｅｌｙ（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｙ  ＆  Ｗｏｒｌｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １５：８９〜９０；Ｓａｒｔｏｒ（１９９６）上記）。比較的短期間（４日間）にわたる８〜１２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の比較的高用量のミフェプリストンも、精神病性大うつ病に関連する精神病の治療に有効であることが示された（国際特許出願第ＷＯ９９／１７７７９号パンフレット；ＳｃｈａｔｚｂｅｒｇおよびＢｅｌａｎｏｆｆ）。
【００９６】
高齢者における手術関連免疫抑制。ストレスに悩まされている健常な若年から中年対象では、炎症促進性媒体と抗炎症性媒体との間に生理的バランスが存在する。高齢者では、免疫系のいくつかの構成要素の減少（免疫老化）および慢性炎症促進性状態（いわゆる「炎症性老化効果（ＢｕｔｃｈｅｒおよびＬｏｒｄ、（２００４）Ａｇｉｎｇ  Ｃｅｌｌ、１５１〜１６０頁））への移行の結果として免疫応答が鈍化する。コルチゾールの産生は年齢により合理的に一定である一方で、ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡＳの合計レベルは３０代から徐々に低下し、８０代では最大値の１０〜２０％に達するので、ＢｕｔｃｈｅｒおよびＬｏｒｄ（２００４、上記）は、ストレス中の上昇したコルチゾール放出と合わせたコルチゾールとＤＨＥＡＳの比の加齢性増加が加齢対象における免疫の有意な低下につながる、年齢とストレスについてのモデルを提案している。これは、加齢している対象がストレス条件下ではるかに感染症にかかりやすいことを説明するために提案されている（ＢｕｔｃｈｅｒおよびＬｏｒｄ（２００４、上記）；Ｂｕｔｃｈｅｒら（２００５、Ａｇｉｎｇ  Ｃｅｌｌ  ５、３１９〜３２４頁））。
【００９７】
本発明は、ヒト対象などの加齢している患者における、感染または感染性状態の予防または治療のためのＧＣＲアンタゴニストの使用に関する。前記ＧＣＲアンタゴニストの有益な効果は、コルチゾール／ＤＨＥＡ（Ｓ）比への影響の修正に基づいて説明され得る。本発明によって提供される唾液検査によって高い循環コルチゾールを有することが分かった選択された対象における効果は、健常対象の免疫系へのコルチゾールおよびＤＨＥＡＳの均衡な影響に比べた加齢群における増加したコルチゾール／ＤＨＥＡＳ比の不均衡な免疫抑制的役割によって説明され得ると考えられる。
【００９８】
「加齢している対象」または「加齢対象」という用語の意味は、本発明による使用の文脈においてよく理解されるだろう。これは正確な下限年齢と関連していないが、この一般概念は、ヒトの状況において通常は少なくとも５５歳の人を指し、６０、６５、７０または７５歳に下限年齢を設定することがより明快である。
【００９９】
本発明の文脈において、感染または感染性状態は、いくつかの作因のいずれか、例えば、細菌、ウイルスまたは真菌によって引き起こされ得る。また本発明の文脈において、「感染性状態」という表現は、無症状または不顕性感染ならびに顕性の感染性疾患をもたらさないが、感染性疾患に関連する少なくとも１つのパラメータ、例えば、白血球（例えば、好中球、好塩基球もしくは好酸球）細胞数またはいくつかの抗体もしくはいくつかのサイトカインのレベルが正常より高い状態を意味する。正常値は専門家に知られており、標準的な医療マニュアルで見出され得る。
【０１００】
本発明による特定の使用は、外傷から生じるストレスに付随する感染症または感染性状態を患う加齢している対象に関する。本発明は特に、対象が骨折ならびに／あるいはこのような傷害または骨関節炎もしくは関節リウマチのための関節置換術のいずれかのための骨手術の結果に苦しむ使用に関する。本発明はまた、対象が心理的ストレス、特に急性情動ストレスに付随する感染または感染性状態を患う使用に関する。
【０１０１】
心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）。ＰＴＳＤは、心的外傷をもたらす任意の事象に暴露した後に発達し得る重度の不安障害である。この事象は、自身もしくは他人の死の恐怖、または自身もしくは他人の身体的、性的もしくは心理的統合状態、個人の対処能力の圧倒を含み得る。心的外傷の影響として、ＰＴＳＤは一般的に見られる急性ストレス反応よりも低頻度かつ永続性である。ＰＴＳＤについての診断症状は、フラッシュバックもしくは悪夢を通した元の心的外傷の再体験、心的外傷に関連する刺激の回避、および増加した覚醒、例えば、入眠または睡眠困難、怒り、および過覚醒を含む。正式な診断基準（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲとＩＣＤ−９の両方）は、症状が１ヶ月超続き、社会的、職業的または他の重要な分野の機能の有意な機能障害を引き起こすことを要する（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  ｍｅｎｔａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ＤＳＭ−ＩＶ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．１９９４．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）。
【０１０２】
ＰＴＳＤは、大うつ病などの他の精神障害とは異なる脳および体の生化学的変化を示す。混乱の性質は不定であるが、豊富な証拠が、ＰＴＳＤと診断された個人におけるＨＰＡ系生理学の混乱を示唆している：ある者は低コルチゾールを有し、ある者は正常レベルを有し、他の者は高いレベルのコルチゾールを有し、ある者については、レベルは正常であり得るが、概日リズムが失われている。これらは異なるベースラインの機構を反映しているが、１日を通して持続した様式で、または上昇した夜間レベルを有する概日リズムの喪失によってコルチゾールが高い場合には、臨床的症候学の重要な構成要素になりそうであると仮定されている（Ｌｉｎｄｌｅｙ  ＳＥら  Ｂａｓａｌ  ａｎｄ  ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ  ｓａｌｉｖａｒｙ  ｃｏｒｔｉｓｏｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  ｓａｍｐｌｅ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｓｔｒｅｓｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００４；５５：９４０〜５）。唾液コルチゾール検査によって決定されるこのような患者では、ＧＣＲアンタゴニストの投与が、ＰＴＳＤの症状にとって治療的または有益であると予測される。
【０１０３】
抗精神病薬および抗うつ医薬を使用する患者の体重増加の予防。抗精神病薬およびいくつかの抗うつ医薬（例えば、ＳＳＲＩ）は、全ての種類の精神医学的状態を治療するための特に重要なツールである。しかしながら、慢性の長期疾患のためにこれらの医薬の多くを服用する患者の管理は、その有意な副作用プロファイルによって困難にされる。これらの最も重要なものの１つが体重増加および続く付随するメタボリックシンドロームである。例えば、慢性の抗精神病薬投与下にある患者の４０〜８０％が、多くの場合その理想の体重を２０％以上を超える実質的な体重増加を経験していると推定される（Ｕｍｂｒｉｃｈｔら  Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９４；５５：１５７〜１６０；Ｋｈａｎ  ＡＹら  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｐｒａｃｔ．２０１０；１６：２８９〜９６；Ｐｒａｍｙｏｔｈｉｎ  Ｐ、Ｋｈａｏｄｈｉａｒ  Ｌ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓ．２０１０；１７：４６０〜６；Ｒｕｍｍｅｌ−Ｋｌｕｇｅ  Ｃら  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ．２０１０；１２３：２２５〜３３）。このような体重増加は、抗精神病薬および抗うつ薬レジメンへの乏しいコンプライアンス、それゆえ、長期の療法の失敗の最も一般的な原因の１つである。さらに、抗精神病医薬は特に、インスリン抵抗性およびメタボリックシンドロームの発達（２型糖尿病および高脂血症／脂質異常症状態の発達含む）、ならびに心血管疾患の潜在的におよび有意に増加したリスクに一般的に関連する。これらの状態はそれによって「これらと一緒に生きられない、これらなしでは生きられない」治療シナリオに巻き込まれる患者にとって甚だしい医学的結果となる。体重増加は全ての抗精神病医薬で潜在的に見られるが、より新しい「非定型」ＡＰ薬で特に一般的であり、より重度である傾向がある（Ａｌｌｉｓｏｎら  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９９；１５６：１６８６〜１６９６；Ｒｕｍｍｅｌ−Ｋｌｕｇｅ  Ｃら  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ．２０１０；１２３：２２５〜３３）。
【０１０４】
コルチゾールの上昇は、体脂肪の変化およびインスリン抵抗性に関連している。数年前、原理臨床実験の証明において、１種のＧＣＲアンタゴニスト（ミフェプリストン）が、インスリン依存性糖尿病の反転を含む、その疾病が手術および放射線に応答しなかったクッシング症候群を有する患者の複数の医学合併症にとって高度に有効な治療であることが報告された。この患者は１ヶ月以内にインスリンを停止することができた（Ｃｈｕら  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００１；８６、３５６８〜３５７３）。これらのデータは、ＧＣＲアンタゴニストが非定型抗精神病薬で治療されている一部の患者で見られるインスリン抵抗性および体重変化を遮断および反転するのに有用となり得ることを示唆している。このために、この化合物が、オランザピン誘導性体重増加を有し、腹部脂肪が増加しているラットで試験された。体重増加の反転が見られ、および腹部脂肪の減少が得られた（Ｂｅｅｂｅら  Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００６；１７１、２２５〜２２９）。次いで、この化合物を用いた臨床試験は、６００ｍｇ／日のミフェプリストンの２週間の研究が、５７人の肥満度指数２５未満の非過体重健常男性においてオランザピン誘導性体重増加を減少させたことにより、ヒトにおけるこの有益性を確認した（Ｇｒｏｓｓら、Ａｄｖ  Ｔｈｅｒ．２００９；２６：９５９〜６９）。したがって、ＧＣＲアンタゴニスト療法は、非定型抗精神病薬によって精神病患者を治療する標的に有用な機構であると分かった。
【０１０５】
クッシング症候群。クッシング症候群は、循環コルチゾールまたは他のＧＣＲアゴニストが、それだけに限らないが、精神障害（例えば、不安、うつ病、精神病）、免疫抑制、インスリン抵抗性およびメタボリックシンドローム、皮膚状態、高血圧および骨粗鬆症を含む重度に衰弱性のおよびしばしば生命を脅かす一連の徴候および症状を引き起こす一連の状態である。内因性コルチゾールは、ＡＣＴＨ分泌、下垂体（「クッシング病」）もしくは副腎皮質の良性または悪性腫瘍によって産生され得る。これらはまれな状態であるので、クッシング症候群は「奇病」と考えられている。
【０１０６】
腫瘍関連クッシング症候群を有する患者を治療するためにＲＵ４８６を使用する概念試験の証明は、糖代謝異常（すなわち、ブドウ糖不耐性；（１群）および高血圧（２群））などの症状を寛解させることにおいて有効性を示した。両群で統計学的に有意な改善が達成された：ブドウ糖不耐性群で６０％、および高血圧群で４３％応答（Ｃｏｒｃｅｐｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｐｒｅｓｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ、２０１０年１２月２２日）。したがって、ＧＣＲアンタゴニスト療法は、手術成績を改善するために腫瘍手術前におよび／または手術による治療が達成できない患者の症状を緩和するために手術後に投与されると、クッシング症候群を有する患者に臨床的有用性を提供すると予測され得る。
【０１０７】
さらに、ＧＣＲアンタゴニスト療法は、例えば、病院、療養施設、託児所、デイケア、学校、作業環境、公共交通機関、健康管理施設、精神病施設および長期介護施設の患者に臨床的有用性を提供すると予測され得る。
【０１０８】
診断システムおよびキット
診断キットは、以下の構成要素のいくつかまたは全てを含み得る：１）コルチゾールなどの本発明のバイオマーカーの１種または複数で構成される１種または複数の標準；２）キットを使用してアッセイされるバイオマーカーに特異的な１抗体または複数の抗体などのリガンド；３）文書による説明書；４）試料および標準のための希釈剤；５）洗浄緩衝液；６）発色試薬；７）停止溶液；および８）抗体担体、例えば、側方流動装置または結合抗体を含むマイクロプレートまたはポリスチレンビーズなどのリガンド担体。
【０１０９】
このようなキットの例は、本発明により具体化される方法によるバイオマーカー（複数可）の濃度を測定する定量的ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）である。このアッセイの原理は、バイオマーカーに選択的なモノクローナルまたはポリクローナル抗体がウェル内のマイクロプレートなどの担体上にプレコーティングされる、定量的サンドイッチ酵素イムノアッセイ技術を使用するものである。次いで、標準および試料がウェルにピペットで入れられ、存在するバイオマーカーのいずれかがこの固定化抗体に結合される。次に、ウェルが洗浄緩衝液で洗浄され、バイオマーカーに特異的な酵素結合モノクローナルまたはポリクローナル抗体がウェルに添加される。再度洗浄が行われ、次いで、基質溶液がウェルに添加される。その後、第１のステップで結合した本発明のポリペプチドの量に比例して発色する。発色が停止溶液を用いて停止され、色の強度がマイクロプレートリーダーによって測定される。
【０１１０】
本発明の方法は、例えば、側方流動アッセイを用いて行われ得る。このような側方流動アッセイは、例えば、オンサイトスクリーニングアッセイのための対費用効果の高い、速くて、単純で、高感度の方法となる可能性を有している。側方流動アッセイは、側方流動が生じるのを可能にする担体を含み、ここでは試料または検出試薬が担体上のある位置から（ｆｏｒｍ）別の位置に移動する。本発明により具体化される方法に使用するのに適した多くの形式の側方流動アッセイが存在し、当業者であれば特定の形式の選択および最適化の仕方が容易に分かるだろう。
【０１１１】
本発明の側方流動試験片の例は、例えば、以下の構成要素を含む：
１．サンプルパッド−試験試料が適用される吸収パッド。
２．抱合体または試薬パッド−これは、着色粒子（通常はコロイド金粒子またはラテックス微粒子）と抱合した標的分析物に特異的な抗体を含有している。
３．反応膜−典型的には抗標的分析物抗体が、捕捉帯または試験線（抱合抗体に特異的な抗体を含有する制御帯が存在してもよい）として膜を横切って一列に固定化された疎水性ニトロセルロースまたは酢酸セルロース膜。
４．ウィックまたは廃棄物リザーバー−毛管作用によって反応膜を横切って試料を引き入れ、これを回収するよう設計されたさらなる吸収パッド。
【０１１２】
二抗体サンドイッチアッセイ−この形式では、試料が、試料パッドから存在する任意の標的分析物が抱合体と結合する抱合体パッドを通って移動する。次いで、試料は、標的／抱合体複合体が固定化抗体と結合して膜上に可視線を作成する捕捉帯に達するまで、膜を横切って移動し続ける。次いで、試料は、過剰な抱合体が結合し、膜状に第２の可視線を作成する制御帯に達するまで、片に沿ってさらに移動する。この制御線は、試料が意図されるように膜を横切って移動したことを示している。膜上の２本の明確な線は陽性結果である。制御帯内の単一線は陰性結果である。二抗体サンドイッチアッセイは、複数の抗原部位を有する細菌性病原体およびウイルスなどのより大きな分析物に最も適している。競合アッセイは、低分子を試験するために主に使用され、抱合体パッドが、標的分析物またはその類似体に既に結合している抗体を含有するという点で二抗体サンドイッチ形式とは異なる。そのため、標的分析物が試料中に存在する場合、これは抱合体と結合せず、標識されないままである。試料が膜に沿って移動し、捕捉帯に達すると、過剰な未標識分析物が固定化抗体に結合し、抱合体の捕捉を遮断し、結果として可視線が作成されない。次いで、未結合抱合体は制御帯で抗体と結合し、可視制御線を作成する。膜上の単一制御線は陽性結果である。捕捉および制御帯内の２本の可視線は陰性結果である。しかしながら、過剰な未標識標的分析物が存在しない場合、弱い線が捕捉帯内に作成され得、非決定的結果を示す。競合アッセイは、２つ以上の抗体に同時に結合することができない、マイコトキシンなどの低分子の試験に最も適している。側方流動技術にはいくつかのバリエーションが存在する。膜上の捕捉帯は、抗体ではなくてむしろ−標的分析物に応じて−固定化抗原または酵素を含有し得る。複数の捕捉帯を適用して多重試験を行うことも可能である。例えば、試験試料中のＥＨＥＣ  Ｓｈｉｇａ毒素ＳＴ１とＳＴ２の両方を別々に検出することができる市販の試験片が開発されている。側方流動イムノアッセイは、未熟な操作者が使用するために単純であり、一般的に１５分以内に結果を出す。これらは極めて安定かつ堅牢であり、長期貯蔵寿命を有し、通常は冷蔵を要さない。これらはまた、製造が比較的安価である。これらの特徴が、これらをポイントオブケアで使用する、および現場ならびに実験室で試料を試験するために理想的にしている。しかしながら、その感度は、追加の濃縮または培養手順がないと限定される。
【０１１３】
定量試験−ほとんどの側方流動イムノアッセイは定性的結果をもたらすことができるに過ぎないが、捕捉帯に結合した抱合体の量を測定することによってある程度の定量化を得ることが可能である。これは、着色試験線の強度を測定するための専用のリーダーを使用して行われ得る。例えば、Ｎｅｏｇｅｎ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎはＲｅｖｅａｌ（登録商標）アッセイキットの範囲で使用するためのＡｃｃｕｓｃａｎ（商標）側方流動リーダーを開発し、Ｃｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓもマイコトキシン試験片のＲｏｓａ（登録商標）範囲のためのリーダーを供給している。側方流動アッセイの定量能力を改善するために、蛍光染料標識抱合体などのより精巧な技術も開発されている。最初の側方流動試験が着手されてから２０年で、用途が同じ技術に基づいて開発された莫大な範囲の異なる試験を含むまで広がった。最初の市販のキットは臨床診断分析向けであったが、現在ではほとんど全ての部門の微生物学での用途を有する製品が存在する。臨床微生物学−細菌性病原体、呼吸器系および腸管系ウイルス、腸管寄生虫および細菌毒素のために側方流動試験が開発された。臨床部門用に設計された側方流動イムノアッセイ製品の多くは、糞便、血液および尿試料ならびに鼻および喉をぬぐったものを直接検査するためのポイントオブケアで使用されることが意図されており、ここでは単純な操作および試験の速度が実験室の外での使用の鍵となる。しかしながら、同じ試験片は、臨床試料の実験室培養後の迅速確認試験として有用にもなり得る。食品および農業微生物学−試験片は、食物媒介性細菌性病原体、細菌および真菌毒素に利用可能である。食品微生物学部門では、穀物試料中のマイコトキシン用の現場試験キットが存在するが、主な用途は実験室内にある可能性が高い。食物媒介性細菌性病原体についての試験は、一般的に、病原体の存在または不在を確認するためにアッセイ片が使用される前に少なくとも１つの強化段階を伴う。Ｄｕｐｏｎｔ（登録商標）などのいくつかの製造業者は、側方流動試験片で使用するために特異的に設計された強化培地および方法を開発している。試験片は、従来の微生物学試験からの細菌分離菌の同一性の迅速な確認にも有用となり得る。
【０１１４】
本発明のキット形態の診断システムは、例えば、少なくとも１つのアッセイのために十分な量で、パッケージ試薬として本発明のポリペプチド、抗体組成物またはモノクローナル抗体組成物を含む。典型的にはパッケージ試薬を使用するための説明書も含まれる。
【０１１５】
本発明のキット形態の診断システムは、例えば、対象の唾液または体液試料からなる検査試料を回収するための、例えば、ベースと一体化されたステムおよびステムと一体化されたヘッドを含むロリポップ状装置を含む、検査試料中の生体物質の存在を検出するための手段を含み得る。ステムヘッドは、十分な唾液または体液試料を吸収するための高い空隙容量を確保するためのスポンジ状担体の受容体を含み得る。全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７９９３２８３号明細書を参照されたい。
【０１１６】
本発明のキット形態の診断システムは、例えば、検査試料を、反応器容器中で粘度調節剤および安定剤を含有する緩衝系（試薬１）と組み合わせるステップと、溶液を混合するステップとを含み得る。本発明のキット形態の診断システムは、例えば、試料および緩衝系を含む反応容器のパラメータを読み取る手段と、さらに反応容器中で検査試料および緩衝混合物を、前記生体物質に対する蛍光標識リガンド（試薬２）と組み合わせ、溶液を混合してアッセイ溶液を製造する手段とを含み得る。さらに、試薬２は、アッセイ溶液の体積をさらに希釈することなく反応容器に送達され得る。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「パッケージ」という用語は、一定の限度内で本発明のポリペプチド、抗体組成物またはモノクローナル抗体組成物を保持することができる固体マトリックス、またはガラス、プラスチック、箔などの材料を指す。したがって、例えば、パッケージはミリグラム量の熟慮されるポリペプチドを含有するために使用されるガラスバイアルであり得る、またはパッケージはミリグラム量の熟慮されるポリペプチドが作動的に添付された、すなわち、抗体が免疫学的に結合することができるように連結されたマイクロタイタープレートウェルであり得る。
【０１１８】
「取扱説明書」は、典型的には試薬濃度または少なくとも１つのアッセイ法パラメータ、例えば、試薬および混和される試料の相対量、試薬／試料混和物の保全期間、温度、緩衝条件などを記載する明白な表現を含む。
【０１１９】
好ましい実施形態では、本発明の診断システムは、本発明のポリペプチドまたは抗体分子を含有する複合体の形成を合図することができるラベルまたは指示手段をさらに含む。
【０１２０】
本明細書で使用される「複合体」という単語は、抗体−抗原または受容体−リガンド反応などの特異的結合反応の生成物を指す。代表的な複合体は免疫反応生成物である。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、その種々の文法形の「ラベル」および「指示手段」という用語は、複合体の存在を示すための検出可能なシグナルの産生に直接的または間接的に関与する単一原子および分子を指す。いずれのラベルまたは指示手段も、本発明の抗体またはモノクローナル抗体組成物の一部である発現タンパク質、ポリペプチドまたは抗体分子に連結または組み込まれ得る、あるいは別々に使用され得、これらの原子または分子は単独でまたは追加の試薬と併せて使用され得、このようなラベル自体は臨床診断化学において周知であり、これらがその他の点で新規なタンパク質法および／またはシステムで利用される限りにおいてのみ本発明の一部を構成する。
【０１２２】
標識手段は、抗体または抗原を変性させることなく、これらに化学結合して有用な免疫蛍光トレーサーである蛍光色素（染料）を形成する蛍光標識剤であり得る。適切な蛍光標識剤は、フルオレセインイソシアネート（ＦＩＣ）、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、５−ジメチルアミン−１−ナフタレンスルホニルクロリド（ＤＡＮＳＣ）、テトラメチルローダミンイソチオシアネート（ＴＲＩＴＣ）、リサミン、ローダミン８２００スルホニルクロリド（ＲＢ２００ＳＣ）などの蛍光色素である。免疫蛍光分析技術の説明は、参照により本明細書に組み込まれる、ＤｅＬｕｃａ、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ａｓ  ａ  Ｔｏｏｌ中の「Ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ」、Ｍａｒｃｈａｌｏｎｉｓら編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．、１８９〜２３１頁（１９８２）に見出される。
【０１２３】
好ましい実施形態では、指示基は、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、グルコース酸化酵素などの酵素である。主要な指示基がＨＲＰまたはグルコース酸化酵素などの酵素であるこのような場合では、受容体−リガンド複合体（免疫反応物質）が形成したという事実を可視化するために追加の試薬が必要とされる。ＨＲＰのためのこのような追加の試薬は、過酸化水素およびジアミノベンジジンなどの酸化染料前駆体を含む。グルコース酸化酵素で有用な追加の試薬は２，２’−アジノ−ジ−（３−エチル−ベンズチアゾリン−Ｇ−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）である。
【０１２４】
放射性元素も有用な標識剤であり、本明細書において実例として使用される。代表的な放射標識剤は、γ線放射をもたらす放射性元素である。１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２８Ｉ、１３２Ｉおよび５１Ｃｒなどのそれ自体がγ線を放射する元素はγ線放射産生放射性元素指示基の１つのクラスに相当する。特に好ましいのは１２５Ｉである。有用な標識手段の別の群は、それ自体が陽電子を放射する１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの元素である。このように放射された陽電子は、動物の体内に存在する電子と遭遇するとγ線を産生する。同様に有用なのが１１１インジウムまたは３Ｈなどのβ放射体である。
【０１２５】
ラベルの結合、すなわち、ポリペプチドおよびタンパク質の標識は当技術分野で周知である。例えば、ハイブリドーマによって産生される抗体分子は、培養培地中の成分として提供される放射性同位体含有アミノ酸の代謝取り込みによって標識され得る。例えば、Ｇａｌｆｒｅら、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．、７３：３〜４６（１９８１）を参照されたい。活性化官能基を通してタンパク質抱合またはカップリングの技術が特に適用可能である。例えば、全て参照により本明細書に組み込まれる、Ａｕｒａｍｅａｓら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第８巻補遺７：７〜２３（１９７８）、Ｒｏｄｗｅｌｌら、Ｂｉｏｔｅｃｈ．、３：８８９〜８９４（１９８４）および米国特許第４４９３７９５号明細書を参照されたい。
【０１２６】
診断システムはまた、好ましくは別々のパッケージとして、特異的結合剤も含むことができる。「特異的結合剤」は、本発明の試薬種またはこのような試薬を含有する複合体に選択的に結合することができる分子実体であるが、それ自体は本発明のポリペプチドでも抗体分子組成物でもない。代表的な特異的結合剤は、二次抗体分子、補体タンパク質またはその断片、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）タンパク質Ａなどである。好ましくは、特異的結合剤は、試薬種が複合体の一部として存在する場合に試薬種に結合する。
【０１２７】
好ましい実施形態では、特異的結合剤は標識されている。しかしながら、診断システムが標識されていない特異的結合剤を含む場合、典型的には特異的結合剤が増幅手段または試薬として使用される。これらの実施形態では、標識特異的結合剤は、増幅手段が試薬種含有複合体に結合している場合に増幅手段に特異的に結合することができる。
【０１２８】
本発明の診断キットは、例えば、血清、血漿または尿等などの体液試料中のコルチゾールの存在または量を検出するために「ＥＬＩＳＡ」形式で使用され得る。「ＥＬＩＳＡ」は固相に結合した抗体または抗原と、試料中に存在する抗原または抗体を検出しその量の定量化するための酵素−抗原または酵素−抗体抱合体を使用する酵素結合免疫吸着測定法を指す。ＥＬＩＳＡ技術の説明は、全てが参照により本明細書に組み込まれる、１９８２年にＬｏｓ  Ａｌｔｏｓ、カリフォルニアのＬａｎｇｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓによって出版されたＤ．Ｐ．ＳｉｔｅｓらによるＢａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙの第４版の第２２章および米国特許第３６５４０９０号明細書；米国特許第３８５０７５２号明細書；および米国特許第４０１６０４３号明細書中に見出される。
【０１２９】
したがって、例えば、本発明のポリペプチド、抗体分子組成物またはモノクローナル抗体分子組成物は、本診断システム中にパッケージを含む固体担体を形成するために固体マトリックスに添付され得る。当業者に周知の他の様式の添付が使用され得るが、試薬は典型的には水性媒体からの吸着によって固体マトリックスに添付される。
【０１３０】
有用な固体マトリックスも当技術分野で周知である。このような材料は、水不溶性であり、架橋デキストラン；アガロース；直径約１ミクロン〜約５ｍｍのポリスチレンビーズのビーズ；ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、架橋ポリアクリルアミド、ニトロセルロール−もしくはナイロン系ウェブ、例えば、シート、ストリップもしくはパドル；またはポリスチレンもしくはポリ塩化ビニルで作られたものなどのチューブ、プレートもしくはマイクロタイタープレートのウェルを含む。
【０１３１】
本明細書に記載されるいずれの診断システムの試薬種、標識特異的結合剤または増幅試薬も、溶液で、液体分散剤としてまたは実質的乾燥粉末として、例えば凍結乾燥形態で提供され得る。指示手段が酵素である場合、酵素の基質もシステムの別のパッケージで提供され得る。前記マイクロタイタープレートなどの固体担体と、１種または複数の緩衝系も本診断アッセイシステムに別々にパッケージ化された要素として含まれ得る。
【０１３２】
診断システムに関して本明細書で論じられるパッケージ材料は、診断システムに慣用的に利用されているものである。このような材料は、ガラスおよびプラスチック（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレンおよびポリカーボネート）ボトル、バイアル、プラスチックおよびプラスチック−箔積層エンベロープなどを含む。一実施形態では、本発明の診断システムは、例えば、コルチゾールの存在をアッセイするのに有用である。このようなシステムは、キット形態で、例えば、コルチゾールに対する抗体を含有するパッケージを含む。
【０１３３】
「試料」は、例えば、分析される対象となる物質（例えば、リガンドと抗リガンド、例えば、抗体と抗原、および核酸とその相補物）を得ることができる本質的に任意の供給源を指す。試料は、動物および植物、ならびに細胞培養物、組換え細胞および細胞成分を含む本質的に任意の生物から獲得され得る。試料は生物組織、流体または標本からのものであり得、病気のまたは健常な生物から得られ得る。試料は、それだけに限らないが、唾液、痰、羊水、血液、血球（例えば、白血球）、尿、精液、腹腔液、胸膜液、組織または細針生検試料、および組織ホモジネートを含み得る。試料はまた、組織学的目的のために採取された凍結切片などの組織切片を含み得る。典型的には、試料はヒトから採取される。しかしながら、試料は、例としておよび限定されないが、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシおよびブタを含む他の哺乳動物からも同様に得られ得る。試料は、所望であれば、必要に応じて適切な緩衝溶液への希釈により前処理、または濃縮され得る。好ましくは生理的ｐＨのリン酸塩、トリスなどの種々の緩衝液の１つを使用するいくつかの標準的な水性緩衝溶液のいずれかが使用され得る。
【０１３４】
生体試料は、静脈穿刺、腰椎穿刺、唾液もしくは尿などの流体試料、または組織生検などの周知技術を使用して患者から得られ得る。生物物質が市販の適切な家畜などのヒト以外から得られる場合、血液および組織試料は畜産加工工場から便利に得られる。あるいは、生物試料は、組織および／または血液が保管されている細胞または血液バンクから、あるいは細胞の培養物などのインビトロ供給源から得られ得る。生物物質のための供給源として使用するための細胞の培養物を確立する技術は当業者に周知である。
【０１３５】
一実施形態では、試料が例えば、微生物産物または生物産物から選択されるまたは得られる。
【０１３６】
上記例は疾患に関連する抗原に関するが、イムノアッセイ装置が、例えば、アレルギー検査キットとして、薬物乱用のための検査キットとして、または非ヒト由来試料を分析するため、例えば、ウシ、ブタおよび獣医学的検査のために使用され得る。
【０１３７】
アッセイ装置に使用される特異的試薬は、当技術分野で周知のように、確実に特定の標的分析物が検出されるように選択されるであろう。標的分析物は、任意の分析物、例えば、有機または無機であり得、ハプテン、タンパク質、ポリペプチド、微生物または核酸配列を含んでもよい化学試薬であり得る。
【０１３８】
特に、分析物は、プロゲステロンなどの生殖ホルモンまたはコルチゾールなどのストレスホルモンなどのホルモンである。しかしながら、診断および分析の分野全体にわたってこれらの型の検査の広範囲な用途が存在する。マーカータンパク質またはホルモンの検出はヒトまたは動物の特定の疾患状態の診断に役立ち得るものであり、薬物または薬物残基の存在も、例えば、畜産、法医学、または禁止もしくは差し止め原薬の検査で検出されることを要し得る。
【０１３９】
あるいは、分析物は、適切にはハプテンを含む化学試薬、例えば、低分子である。低分子は一般的に単一の認識可能な結合部位を含む。典型的には、これらは１ｋＤａ未満の分子量を有する。
【０１４０】
アッセイが分析物のための標識結合パートナーを利用し、分析物が化学試薬である場合、結合パートナーは試薬と共有もしくはイオン結合を形成するので、または水素結合もしくはファンデルワールス相互作用などの他の相互作用の形成によって、結合パートナーは化学試薬と反応するまたはそうでなければ会合する任意の他の試薬を含み得る。例えば、化学試薬が酸である場合、結合パートナーは試験中に見られる種類の条件下で酸とエステルまたはアミドを形成するアルコールまたはアミンを含み得る。あるいは、結合パートナーは、酸と共に塩を形成する塩基を含み得る。逆に、結合パートナーが反応対の酸部分を含んでもよい。
【０１４１】
分析物がハプテンもしくはタンパク質抗原であるまたはこれを含む場合、結合パートナーは、モノクローナル、ポリクローナルまたは組換えであり得るが、好ましくはモノクローナルである抗体またはその結合断片を含み得る。分析物がホルモンまたは酵素である場合、標識結合パートナーは分析物のための標識受容体を含み得る。しかしながら、分析物自体が免疫グロブリン、特に抗体である場合、標識結合パートナーは例えば、抗原または組換え抗原、ならびに抗血清などの抗抗体免疫グロブリンも含み得る。
【０１４２】
ハプテンなどの低分子に対する抗体または結合断片は、分子を免疫原性試薬に付着させ、これをマウスまたはウサギなどの動物に投与することによって産生される。次いで、抗体は通常の方法で動物から収穫される。モノクローナル抗体は、脾臓細胞をハイブリドーマ細胞に融合し、日常的手順を用いてハプテンに結合するものを選択することによって得られる。
【０１４３】
例えば、分析物が上記のような活性農薬などの生物活性物質である場合、アッセイ装置に使用される特異的試薬は、当技術分野で周知のように、確実に特定の標的生物活性物質が検出されるように選択されるであろう。生物活性物質は、農薬などの任意の活性化学物質、例えば、有機または無機であり得、ハプテン、タンパク質、ポリペプチド、微生物または核酸配列を含んでもよい化学試薬であり得る。最も好ましくは、生物活性物質が、適切にはハプテンを含む化学試薬、例えば、低分子である。低分子は一般的に単一の抗体結合部位を有する。典型的には、これらは１ｋＤａ未満の分子量を有する。
【０１４４】
ハプテンなどの低分子に対する抗体または結合断片は、分子を免疫原性試薬に付着させ、これをマウスまたはウサギなどの動物に投与することによって産生される。次いで、抗体は通常の方法で動物から収穫される。モノクローナル抗体は、脾臓細胞をハイブリドーマ細胞に融合し、日常的手順を用いてハプテンに結合するものを選択することによって得られる。
【０１４５】
マイクロアレイ
本発明の方法は、遺伝子発現プロファイルの分析と組み合わせると特に有用である。いくつかの実施形態では、いくつかの遺伝子の転写速度の収集物などの遺伝子発現プロファイルが、投影遺伝子発現プロファイルに変換される。投影遺伝子発現プロファイルは発現値の収集物である。この変換は、いくつかの実施形態では、遺伝子の転写速度を平均することによって達成される。いくつかの他の実施形態では、他の線形投影プロセスが使用され得る。
【０１４６】
マイクロアレイは、当技術分野で知られている方法を用いて調製および分析され得る。オリゴヌクレオチドがマイクロアレイでプローブまたは標的として使用され得る。マイクロアレイは、多数の遺伝子の発現レベルを同時に監視するため、ならびに遺伝子変異体、突然変異および一塩基多型を同定するために使用され得る。このような情報は、遺伝子機能を決定するため；状態、疾患または障害の遺伝学的基礎を理解するため；状態、疾患または障害を診断するため；ならびに治療剤の活性を開発および監視するために使用され得る（例えば、Ｂｒｅｎｎａｎら（１９９５）米国特許第５４７４７９６号明細書；Ｓｃｈｅｎａら（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｄ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９３：１０６１４〜１０６１９；Ｂａｌｄｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒら（１９９５）ＰＣＴ出願第９５／２５１１１６号パンフレット；Ｓｈａｌｏｎら（１９９５）ＰＣＴ出願第９５／３５５０５号パンフレット；Ｈｅｌｌｅｒら（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：２１５０〜２１５５；およびＨｅｌｌｅｒら（１９９７）；米国特許第５６０５６６２号明細書参照）。ハイブリダイゼーションプローブも、天然ゲノム配列をマッピングするのに有用である。これらの配列は特定の染色体、染色体の特定の領域、または人工染色体構築物、例えば、ヒト人工染色体（ＨＡＣ）、酵母人工染色体（ＹＡＣ）、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、細菌Ｐ１構築物または単一染色体ＤＮＡライブラリーにマッピングされ得る。
【０１４７】
当業者であれば、本発明の方法を使用して容易に、マイクロアレイがゲノム中の全遺伝子未満のための特異的な個々のプローブを含有するマイクロアレイ用のプローブを選択および調製することができる。このような実施形態では、マイクロアレイが、その各々が所望の数の遺伝子についての発現産物（例えば、ｍＲＮＡまたはそこから得られるｃＤＮＡもしくはｃＲＮＡ）にハイブリダイズする１つまたは２つ以上の個々のプローブを含有する。したがって、例えば、細胞または生物のゲノム全体の遺伝子の全てまたはほとんどの発現の変化はそれにより、代理を使用することによって、またゲノムの遺伝子の全てまたはほとんどを表す遺伝子のグループの発現を測定することによって単一のマイクロアレイで監視され得る。このようなマイクロアレイは、選択されたプローブを用いて調製され得るので、本発明の一部である。
【０１４８】
グルココルチコイド受容体
グルココルチコイド受容体は、多くの培養細胞株において広く分布および発現しているので、グルココルチコイドによる遺伝子の制御が転写制御についてのモデルとして広く研究されている。マウス乳腺腫瘍ウイルス（ＭＭＴＶ）（Ｒｉｎｇｏｌｄら、１９７５；Ｐａｒｋｓら、１９７４）、マウスおよびヒトメタロチオネイン（Ｅａｇｅｒら、１９８１；Ｋａｒｉｎら、１９８０）、ラットα２Ｍ−グロブリン（Ｋｕｒｔｚら、１９７７）ならびにラットおよびヒト成長ホルモン（Ｓｐｉｎｄｌｅｒら、１９８２；Ｅｖａｎｓら、１９８２；Ｒｏｂｉｎｓら、１９８２）遺伝子を含むいくつかのグルココルチコイド応答転写単位が同定されている。これらの遺伝子のいくつかの転写刺激を媒介するＤＮＡ配列が局在化されている。ＭＭＴＶについては、これらの配列が、配向および位置と独立して作用を及ぼすように見える、転写開始部位の上流の離散的ゲノム領域である（Ｃｈａｎｄｌｅｒら、１９８３；Ｏｓｔｒｏｗｓｋｉら、１９８４）。ステロイド／受容体複合体はこれらの制御配列に結合するように見え、特異的結合部位を定義するために精製受容体が使用された（Ｇｏｖｉｎｄａら、１９８２；Ｓｃｈｅｉｄｅｒｅｉｔら、１９８３；Ｐｆａｈｌ、１９８２；Ｐａｙｖａｒら、１９８３）。グルココルチコイド応答配列（ＧＲＥ）が位置および配向を変化させるが、プロモーター誘導能はまだなお維持する能力は、これがエンハンサーと呼ばれるシス作用性制御配列に似ていることを示唆している（Ｃｈａｎｄｌｅｒら、１９８３）。最初にウイルスで、その後細胞遺伝子で発見され、これらの配列はインビボでの効率的転写に必要である（Ｌａｉｍｏｎｉｓら、１９８２；Ｂｅｎｏｉｓｔら、１９８１；Ｂａｅｒｊｉら、１９８３）。エンハンサーは、組織特異的転写制御によって制御効果を媒介するトランス作用性因子によって認識されることが示唆されている。エンハンサー因子は十分に特徴付けられていないが、グルココルチコイド受容体がこれらの推定遺伝子活性化タンパク質のためのパラダイムとして働き得る。
【０１４９】
リガンド非結合グルココルチコイド受容体（ＧＲ）が細胞質に存在すること、およびホルモン活性化が核蓄積と遺伝子活性化の両方をもたらすことが一般的に受け入れられている（Ｇａｓｃ，Ｊ．−Ｍ．  ＆  Ｂａｕｌｉｅｕ，Ｅ．Ｅ．（１９８７）  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｔｈｅｉｒ  Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ、Ｃｌａｒｋ，Ｃ．Ｒ．編（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｌｔｄ．、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、英国）、２３３〜２５０頁；Ｂｅａｔｏ，Ｍ．（１９８９）Ｃｅｌｌ  ５６、３３５〜３４４；Ｃａｒｓｏｎ−Ｊｕｒｉｃａ，Ｍ．Ａ．、Ｓｃｈｒａｄｅｒ，Ｗ．Ｔ．  ＆  Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ，Ｂ．Ｗ．（１９９０）Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１１  ２０１〜２２０；Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ，Ｈ．（１９９３）  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ａｃｔｉｏｎ、Ｐａｒｋｅｒ，Ｍ．Ｇ．編（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク）、９４〜１１７頁；Ｔｓａｉ，Ｍ．Ｊ．  ＆  Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ，Ｂ．Ｗ．（１９９４）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６３、４５１〜４８６；Ａｋｎｅｒ，Ｇ．、Ｗｉｋｓｔｒｏｍ，Ａ．Ｃ．  ＆  Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ，Ｊ．Ａ．（１９９５）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５２、１〜１６およびこれらの中の参考文献）。しかしながら、核移行およびステロイド受容体のクロマチン中の制御部位への標的化に関する機構はあまり理解されてこなかった。所与の受容体変異体または所与の受容体／リガンド組み合わせが、受容体活性化、核移行、配列特異的結合およびプロモーター活性化の別々の過程に関与する能力を識別することが以前は困難であった。
【０１５０】
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、ＥＲα陽性と陰性両方のヒト乳がんのサブセットで、ならびにいくつかの卵巣がんで発現している。インビトロおよびインビボ実験が、ＥＲ陰性前悪性乳房上皮およびがん細胞におけるＧＲの活性化が、通常は有意な細胞死を誘導するストレス条件下（例えば、化学療法、放射線、成長因子欠乏）で細胞生存経路を開始することを示唆している。
【０１５１】
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）はグルココルチコイド応答細胞中に存在し、ここではアゴニストによって刺激されるまで不活性状態でサイトゾルに存在する。刺激を受けると、グルココルチコイド受容体は細胞核に移行し、ここではＤＮＡおよび／またはタンパク質と特異的に相互作用し、グルココルチコイド応答様式で転写を制御する。グルココルチコイド受容体と相互作用するタンパク質の２つの例は、転写因子ＡＰＩおよびＮＦκ−Ｂである。このような相互作用は、ＡＰＩ−およびＮＦκ−Ｂ媒介性転写の阻害をもたらし、内因的に投与されたグルココルチコイドの抗炎症活性のいくらかの原因であると考えられている。さらに、グルココルチコイドはまた、核移行と独立した生理的効果も及ぼし得る。生体関連グルココルチコイド受容体アゴニストは、コルチゾールおよびコルチコステロンを含む。デキサメタゾン、プレドニソンおよびプレドニソロンを含む多くの合成グルココルチコイド受容体アゴニストが存在する。
【０１５２】
グルココルチコイド受容体アンタゴニスト
グルココルチコイド受容体アンタゴニストは受容体に結合し、グルココルチコイド受容体アゴニストが結合し、転写を含むＧＲ媒介事象を誘発するのを防ぐ。ＲＵ４８６が非選択的グルココルチコイド受容体アンタゴニストの例である。
【０１５３】
例えば、低いアンドロゲンおよびプロゲスターゲン活性を有しながら、高いグルココルチコイド受容体結合親和性、さらに高いインビボ抗グルココルチコイド活性を有する化合物が、全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６０１１０２５号明細書に開示されている。ＯＲＧ３４５１７は、低いアンドロゲンおよびプロゲスターゲン活性を有しながら、高いグルココルチコイド受容体結合親和性を有する化合物の例である。
【０１５４】
式Ｉ
【化１８】
0006006388.tif 000019
（式中、Ａは、互いに結合しておらず、独立にＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する５または６員環の残基であり、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、あるいはＡは、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、二重Ｃ−Ｃ結合が存在しない５または６員環の残基であり、該ヘテロ原子はアステリスクで示される位置でフェニル基と結合しており、環は１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ１はＨまたは１−オキソ（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２はＨ、（１〜８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、ＯおよびＮＯＨから選択され；かつ破断線は任意選択による結合を表す）
の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体が、特異的および高いグルココルチコイド受容体結合親和性を示し、インビボで高度に活性であり、優勢な抗グルココルチコイド活性を示すことが分かった。
【０１５５】
この化合物は、明確な副作用プロファイルを示すミネラルコルチコイド、プロゲステロン、エストロゲンおよびアンドロゲン受容体に対する認識できるほどの親和性を欠いている。
【０１５６】
本発明の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体は、グルココルチコイド受容体依存性疾患または症状、例えば、クッシング症候群、糖尿病、緑内障、睡眠障害、うつ病、不安、アテローム性動脈硬化、高血圧、脂肪症、骨粗鬆症および麻薬からの離脱症状、ならびにこれらの混合の予防および治療に使用され得る。
【０１５７】
本発明による好ましい化合物は、ヘテロ原子がＯであり、５または６員環が１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく；Ｒ１がＨであり；かつＸがＯまたはＮＯＨである１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体である。より好ましい化合物は、Ａが５員環の残基である１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体である。特に好ましいのは、Ａが、Ｏである２個のヘテロ原子を含有する１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体である。
【０１５８】
とりわけ好ましいのは、Ｒ２がメチルであり、かつ破断線が結合を表す１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体である。
【０１５９】
最も好ましい化合物は、（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ＯＲＧ３４５１７）である。
【化１９】
0006006388.tif 000020
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。フッ素が環Ａで好ましいハロゲンであり、Ｒ２がハロゲンである場合には、塩素が好ましい。
Ｒ１およびＲ２の定義でそれぞれ使用される（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜８Ｃ）アルキルという用語は、それぞれ１〜４個および１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、オクチルを意味する。
【０１６０】
本発明による１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体は、式ＩＩ
【化２０】
0006006388.tif 000021
（式中、Ａ、Ｒ２および破断線は前に定義される意味を有し、Ｒ１はＨであり、かつＰは保護されたケト基である）
の化合物が脱水および脱保護され、その後、１７β−ＯＨが適切なカルボン酸との反応によってエステル化されて誘導体（式中、Ｒ１は１−オキソ（１〜４Ｃ）アルキルである）をもたらしてもよく、場合により３−オキソ基が対応する３−ヒドロキシ−または３−オキシム誘導体に変換されるプロセスによって調製され得る。３−オキソ基は、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を用いて還元されて３−ヒドロキシ誘導体を形成し得る。３−オキシム誘導体は、適切な溶媒、例えば、ピリジン中でのヒドロキシルアミン処理によって調製され得る。
【０１６１】
式ＩＩの誘導体は、ステロイドの調製について記載および使用される周知の方法にしたがって調製され得る。
【０１６２】
式ＩＩの誘導体を調製するのに適したプロセスは、エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンから始める。例えば、水素化ホウ素ナトリウムによる１７−ケト基の１７β−ＯＨ、１７α−Ｈへの選択的還元、引き続く、例えば、エチレングリコール、オルトギ酸トリエチルおよびｐ−トルエンスルホン酸によるケタール化による３−ケト基の保護、ならびに例えば、クロロクロム酸ピリジニウムによる１７−ヒドロキシ基の酸化が、３−ケト保護エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３，１７−ジオンをもたらす。欧州特許出願第０２９８０２０号明細書に開示されている方法による１７位でのアルキニル化（１７α−アルキニル，１７β−ＯＨ誘導体をもたらす）、引き続く、例えば、ジクロロメタン中での過酸化水素、トリフルオロアセトフェノンおよびピリジンによる５（１０）二重結合のエポキシ化が、３−ケト保護５α，１０α−エポキシ−１７α−アルキニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−９（１１）−エン−３−オンをもたらす。
【０１６３】
その後、式ＩＩの化合物が、例えば、式
【化２１】
0006006388.tif 000022
（式中、Ｘは（アルカリ）金属、例えば、リチウム、またはハロゲン化マグネシウム、好ましくは臭化マグネシウムである）
の有機金属化合物との反応によってこのエポキシド誘導体から形成される。
【０１６４】
適切な保護基およびこれらの基を除去するための方法は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ、ＮＹ、１９８１）から当技術分野で知られている。ケト基の保護のために特に適した保護基は、アセタール、例えば、１，２−エチレンケタールである。
【０１６５】
他の関連するステロイドホルモン受容体（エストロゲンおよびプロゲステロンのためのものなど）への有意な交差結合なしでの、ＧＲ遮断についてのＯＲＧ３４５１７の特異性が、有意な毒性および副作用の可能性を排除する。実際、この化合物を用いて既に行われた全ての実質的な第Ｉ相および第ＩＩ相臨床試験で同定されたものはなかった。薬剤は経時的に限定された投薬に使用され、化学療法剤に典型的な間欠性投薬戦略と協調されると認識されているので、ＧＲ遮断はまたＨＰＡ系機能の有意な変化をもたらさず、投薬後のＨＰＡ系のベースラインへの回復は速いだろう。
【０１６６】
製剤
本発明の化合物は経腸的または非経口的に投与され得る。例えば、標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されているように、薬学的に適した佐剤と混合される。化合物は、丸剤、錠剤などの固体投薬単位に圧縮され得る、またはカプセル剤もしくは坐剤に加工され得る。化合物はまた、薬学的に適した液体を用いて、例えば、注射製剤もしくは点眼剤として使用するために液剤、懸濁剤、乳剤の形態で、または例えば、点鼻薬として使用するためにスプレーとして適用され得る。
【０１６７】
投薬単位、例えば、錠剤を製造するために、フィラー、着色剤、高分子結合剤などの従来の添加剤の使用が熟慮される。一般に、活性化合物の機能に干渉しない任意の薬学的に許容される添加剤が使用され得る。それを用いて組成物が投与され得る適切な担体は、適量で使用される乳糖、デンプン、セルロース誘導体など、またはこれらの混合物を含む。
【０１６８】
剤形
本発明の組成物は、凝塊形成、エアサスペンション冷却、エアサスペンション乾燥、ボーリング、コアセルベーション、コーティング、粉砕、圧縮、低温ペレット化、カプセル化、押出し、湿式顆粒化、乾式顆粒化、均質化、包接錯化、凍結乾燥、溶融、マイクロカプセル化、混合、成形、パンコーティング、溶媒脱水、超音波粉砕、球形化、噴霧冷却、噴霧凝結、噴霧乾燥または当技術分野で知られている他の方法によって加工され得る。組成物は、ミニカプセル、カプセル、錠剤、インプラント、トローチ、ロゼンジ（ミニタブレット）、一時的もしくは永久的懸濁剤、オビュール剤、坐剤、ウエハー、咀嚼錠、急速または高速溶解性錠剤、発泡性錠剤、頬側もしくは舌下固体、顆粒、フィルム、スプリンクル、ペレット、ビーズ、丸剤、散剤、粉薬、小板、ストリップまたはサシェの形態で提供され得る。組成物はまた、「ドライシロップ」としても投与され得、ここでは最終剤形が舌の上に直接置かれ、飲み込まれるまたは飲物もしくは飲料が続く。これらの形態は当技術分野で周知であり、適切にパッケージ化される。組成物は、経口、経鼻、頬側、眼球、尿道、経粘膜、膣、局所または直腸送達用に製剤化され得る。
【０１６９】
医薬組成物は、１種または複数の腸溶コーティング、シールコーティング、フィルムコーティング、バリアコーティング、圧縮コーティング、高速崩壊コーティングまたは酵素分解性コーティングによりコーティングされ得る。所望の性能のために複数のコーティングが適用され得る。さらに、即時放出、パルス放出、制御放出、延長放出、遅延放出、標的放出、同期放出または標的遅延放出のために剤形が設計され得る。放出／吸収制御のために、固体担体は、有効成分を含むまたは含まない、種々のタイプの成分およびコーティングレベルまたは厚さで製造され得る。このような多様な固体担体は、所望の性能を達成するために剤形にブレンドされ得る。これらの用語の定義は当業者に知られている。さらに、剤形放出プロファイルは、高分子マトリックス組成物、コーティングマトリックス組成物、多粒子組成物、コーティング多粒子組成物、イオン交換樹脂系組成物、浸透系組成物、または生分解性高分子組成物によって影響され得る。理論により拘束されることを望むものではないが、放出は、有利な拡散、溶解、侵食、イオン交換、浸透またはこれらの組み合わせを通して遂行され得ると考えられている。
【０１７０】
カプセル剤として製剤化される場合、カプセル剤は硬もしくは軟ゼラチンカプセル、デンプンカプセルまたはセルロース系カプセルであり得る。カプセル剤に限定されないが、このような剤形はさらに、例えば、シールコーティング、腸溶コーティング、延長放出コーティングまたは標的遅延放出コーティングでコーティングされ得る。これらの種々のコーティングは当技術分野で知られているが、明確にするために、以下の簡単な説明が提供される：シールコーティングまたは隔離層を有するコーティング：厚さが最大２０ミクロンの薄膜が、粒子多孔度のため、塵埃を減少させるため、化学保護のため、味覚を遮蔽するため、臭気を低減するため、胃腸刺激を最小化するため等を含む種々の理由のために適用され得る。隔離効果はコーティングの厚さに比例する。水溶性セルロースエーテルがこの用途に好ましい。ＨＰＭＣおよびエチルセルロールの組み合わせ、またはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００が味覚遮蔽用途に特に適している。他で列挙されている伝統的な腸溶コーティング材料も隔離層を形成するために適用され得る。
【０１７１】
延長放出コーティングは、長期間の送達をもたらすように設計される。延長放出コーティングは、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アクリル酸エステルまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムで形成されたｐＨ依存性コーティングである。種々の延長放出剤形が、コーティング材料および／またはコーティング厚さの選択によって、小腸と大腸の両方、小腸のみ、または大腸のみへの送達を達成するために当業者によって容易に設計され得る。
【０１７２】
腸溶コーティングは、担体または組成物に適用される、これらと組み合わせられる、混合されるまたはこれらに添加される薬学的に許容される賦形剤の混合物である。コーティングは、担体または組成物の圧縮または成形または押出し錠剤、ゼラチンカプセルならびに／あるいはペレット、ビーズ、顆粒または粒子に適用され得る。コーティングは、水性分散液を通してまたは適切な溶媒への溶解後に適用され得る。追加の添加剤およびそのレベル、ならびに一次コーティング材料（複数可）の選択は以下の特性に依存する：１．胃の中での溶解および崩壊に対する抵抗性；２．胃の中にいる間の胃液および薬剤／担体／酵素に対する不透過性；３．標的腸部位で急速に溶解または崩壊する能力；４．保管中の物理的および化学的安定性；５．非毒性；６．コーティングとしての容易な適用性（基質に優しい）；および７．経済的実用性。
【０１７３】
本発明の組成物の剤形はまた、腸溶コーティング遅延放出経口剤形として、すなわち、下部消化管で放出をもたらすために腸溶コーティングを利用する本明細書に記載される医薬組成物の経口剤形として製剤化され得る。腸溶コーティング剤形は、それ自体コーティングされているまたはコーティングされていない、有効成分および／または他の組成物成分の顆粒、ペレット、ビーズまたは粒子を含有する圧縮または成形または押出し錠剤／型（コーティングされているまたはコーティングされていない）であり得る。腸溶コーティング経口剤形はまた、それ自体コーティングされているまたはコーティングされていない、固体担体または組成物のペレット、ビーズまたは顆粒を含有するカプセル剤（コーティングされているまたはコーティングされていない）であり得る。
【０１７４】
遅延放出は、遅延放出変化がなかった場合に達成される位置より遠位の下部腸管の一般的にいくらか予測可能な位置で達成され得る送達を指す。放出を遅延させるための好ましい方法はコーティングである。いずれのコーティングも、腸溶コーティングがｐＨ約５未満で胃腸液に溶解しないが、ｐＨ約５以上で溶解するような十分な厚さに適用されるべきである。ｐＨ依存性溶解度プロファイルを示す任意のアニオン性ポリマーが、下部消化管への送達を達成するために本発明の実施に腸溶コーティングとして使用され得ると予測される。本発明に使用するためのポリマーは、アニオン性カルボン酸ポリマーである。
【０１７５】
精製ラックとも呼ばれるシェラック、昆虫の樹脂質分泌物から得られる精製品。このコーティングは７より高いｐＨの媒体に溶解する。
【０１７６】
コーティング材料を可溶化するまたは分散させるため、ならびにコーティング性能およびコーティングされた製品を改善するために、着色剤、脱粘着剤、界面活性剤、消泡剤、潤滑剤、安定剤（ヒドロキシプロピルセルロースなど）、酸／塩基が可塑剤に加えてコーティングに添加され得る。
【０１７７】
本発明の方法を行う際、本発明の組み合わせは、イヌ、ネコ、ヒトなどの哺乳動物種に投与され得、それ自体が錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射剤などの従来の全身用剤形に組み込まれ得る。上記剤形はまた、必要な担体材料、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、充填剤（マンニトールなど）、抗酸化剤（重硫酸ナトリウムのアスコルビン酸）なども含む。
【０１７８】
投与される用量は、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路、剤形およびレジメンおよび所望の結果にしたがって慎重に調節されなければならない。
【０１７９】
本発明の医薬組成物は、１日１〜４回の一回量または分割量の剤形で投与され得る。低用量組み合わせで患者に始めて、徐々に高用量組み合わせに発展させることが賢明となり得る。
【０１８０】
種々のサイズの錠剤、例えば、有効医薬成分の１つまたは両方を含有し、残りは許容される薬務による他の材料の生理学的に許容される担体である、総重量約１〜２０００ｍｇのものが調製され得る。これらの錠剤は分割量を提供するために割線を入れられてもよい。ゼラチンカプセルも同様に製剤化され得る。
【０１８１】
液剤製剤も、茶さじ１〜４杯の所望の投与量をもたらすために、医薬投与のために許容される従来の液体ビヒクルに活性物質の１種または組み合わせを溶解または懸濁することによって調製され得る。
【０１８２】
剤形は、例えば、１日１回、２回、３回、４回、５回、６回または他の用量のレジメンで患者に投与され得る。
【０１８３】
投与計画をより精密に制御するために、活性物質が同時にまたは慎重に調整された時に個々の投与単位で別々に投与され得る。血中レベルは制御された投与スケジュールによって構築および維持されるので、２種の物質の同時の存在によって同じ結果が達成される。それぞれの物質は、上記と同様の方法で、別々の単位剤形に個々に製剤化され得る。
【０１８４】
組成物を製剤化する際、上記の量の活性物質は、生理学的に許容されるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤等と共に許容される薬務にしたがって、特定の型の単位剤形に配合され得る。
【０１８５】
錠剤に組み込まれ得るアジュバントの実例となるのは以下である：トラガントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムまたはセルロースなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ショ糖、アスパルテーム、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤；オレンジ、ペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクランボなどの香味剤。単位剤形がカプセル剤である場合、これは上記型の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有し得る。種々の他の材料がコーティングとしてまたは投与単位の物理的形態を修正するために存在し得る。例えば、錠剤またはカプセル剤はシェラック、糖または両方でコーティングされ得る。エリキシル剤のシロップは、活性化合物と、担体としての水、アルコールなどと、可溶化剤としてのグリセロールと、甘味剤としてのショ糖と、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベンと、染料と、サクランボまたはオレンジなどの香味剤とを含有し得る。
【０１８６】
本発明の一実施形態は、開示されるナノ粒子、複合ナノ粒子、ナノ懸濁剤またはナノカプセルを対象に投与することによって、特定の疾患または状態を治療、予防または診断する方法を含む。多くの例では、ナノ粒子、複合ナノ粒子またはナノカプセルが単独で投与される、または医薬組成物に包含され得る。医薬組成物の有効量は、一般的に疾患または状態の程度を改善、低減、最小化または限定するのに十分な量として定義される。疾患または状態の排除、根絶または治癒を含むより厳密な定義が適用されてもよい。
【０１８７】
「ナノ粒子」は、例えば、約１ミクロン（マイクロメートル）未満の平均粒径の固体粒子である。１ミクロンは１０００ナノメートル（ｎｍ）である。
【０１８８】
「安定化」ナノ粒子は、安定化材料でコーティングされ、安定化コーティングなしの本発明の化合物のナノ粒子に対して凝集傾向が減少し、分散が喪失したナノ粒子である。
【０１８９】
ナノスプレーは、ナノ粒子を含有するスプレーまたはナノ粒子を製造するスプレーである。ナノ分散剤はナノ粒子を含有する分散剤である。ナノ懸濁剤はナノ粒子を含有する懸濁剤である。
【０１９０】
本明細書で有用な液体製剤は、活性成分（複数可）を含有する溶媒、溶液、懸濁物、マイクロ懸濁剤、ナノ懸濁剤、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ゲルまたはメルトでさえ含み得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子、ナノファイバー、ナノフィブリルは、顆粒、粉末、懸濁剤、溶液、溶解可能なフィルム、マット、ウェブ、錠剤または放出可能な形態、特に放出可能な剤形の形態であるあるいはその中にあるまたは上にあり得る。他の特に有用な形態は、使用前に希釈する液体が添加される濃縮物である。製品はまた、後で使用前に液体が添加され、ナノ粒子、ナノファイバーまたはナノフィブリルが液体中に放出される容器の内側表面に噴霧され得る。
【０１９１】
本発明の医薬組成物は、本発明のナノ粒子、複合ナノ粒子、ナノ懸濁剤またはナノカプセルを含むことができる。
【０１９２】
特定の非限定的実施形態では、医薬組成物が、例えば、少なくとも約０．１％の有効成分またはナノ粒子、複合ナノ粒子もしくはナノカプセルを含み得る。他の実施形態では、有効成分またはナノ粒子、複合ナノ粒子もしくはナノカプセルが例えば、単位重量の約２％〜約７５％の間、または約２５％〜約６０％の間、およびその中の導出可能な任意の範囲を含み得る。本明細書に列挙される数字から導出可能な範囲の非限定的例では、約５ｍｇ／ｋｇ／体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ／体重、約５μｇ／ｋｇ／体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ／体重等の範囲が投与され得る。
【０１９３】
組成物はまた、１種または複数の有効成分またはナノ粒子、複合ナノ粒子、ナノ懸濁剤もしくはナノカプセルの酸化を遅延させるための種々の抗酸化剤を含み得る。微生物の作用の防止は、それだけに限らないが、パラベン（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールまたはこれらの組み合わせを含む種々の抗細菌および抗真菌剤などの保存剤によってもたらされ得る。
【０１９４】
本発明のナノ粒子、ナノゲル、複合ナノ粒子、ナノ懸濁剤またはナノカプセルによる治療の有効性を増加させるために、これらのナノ粒子、複合ナノ粒子またはナノカプセルを特定の疾患または状態の治療で有用な他の療法と組み合わせることが望ましくなり得る。
【０１９５】
上記の製剤は、長期間、すなわち、疾患もしくは状態の可能性が残っているまたは症状が継続する限り投与され得る。
【０１９６】
パッケージング／治療キット
本発明は、本発明による方法を好都合にかつ効率的に行うためのキットに関する。このようなキットは、錠剤またはカプセル剤などの固体経口形態の送達に適している。このようなキットはいくつかの単位投与量を含み得る。このようなキットは、意図した使用の順序に配向された投与量を含有する手段を含むことができる。意図した使用の順序で投与量を含有する手段の例はカードである。このようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックはパッケージング業界で周知であり、医薬単位剤形をパッケージングするために広く使用されている。所望であればブリスターは、子供にとって安全なブリスター、すなわち、子供が開けることが困難であるが、大人によって容易に開けられるブリスターの形態であり得る。所望であれば、記憶補助が例えば、投与量が投与され得る治療スケジュールにおける日にちおよび日にちの区画を示す（例えば、午前用量が「正午」および午後用量と共に包装され；または午前用量が午後用量と共に包装される）数字、文字または他の印の形態で、あるいはカレンダー機能および／またはカレンダー挿入物で提供され得る。あるいは、医薬活性投与量と同様のまたは異なる形態のプラセボ投与量、またはビタミンもしくは栄養補助食品が包含され得る。
【０１９７】
一態様では、パッケージ、キットまたは容器が「ブリスターパッケージ」（ブリスターパックまたはバブルパックとも呼ばれる）を含む。一態様では、ブリスターパッケージが２つ以上の別々の区画：本発明の午前投与量、および本発明の午後用量、または本発明の正午用量からなる。このブリスターパッケージは、２つの別々の材料要素からなる：製品に成形された透明なプラスチック空洞およびそのブリスターボード裏打ち。次いで、これらの２つの要素が、製品が吊るされるまたは示されるのを可能にするヒートシーリングプロセスによって結合される。「ブリスターパッケージ」の代表的な型は、端面シールブリスターパッケージ、ガングランブリスターパッケージ、モックブリスターパッケージ、相互作用ブリスターパッケージ、スライドブリスターパッケージを含む。
【０１９８】
ブリスターパック、クラムシェルまたはトレイが、商品に使用されるパッケージングの形態である。したがって、本発明は、本発明の組成物（例えば、有効成分の（本発明の薬剤の複数成分組み合わせ）組み合わせ）を含むブリスターパック、クラムシェルまたはトレイを提供する。ブリスターパック、クラムシェルまたはトレイは、再閉鎖不能であるように設計され得るので、パッケージが既に開封されている場合に消費者に分かる。これらは、本発明の医薬品などの、製品タンパリングが考慮事項である販売品用のパッケージに使用される。一態様では、本発明のブリスターパックは、箔ラミネートによって覆われた、本発明の組み合わせを含む錠剤、丸剤等を含有するための隆起した領域（「ブリスター」）を有する成形ＰＶＣベースを含む。錠剤、丸剤等は、箔裏打ちを剥離する、またはブリスターを押して錠剤に箔を破らせることによってパックから取り出される。一態様では、ブリスターパックの特殊化形態がストリップパックである。
【０１９９】
一態様では、ブリスターパックが、本発明の成分の組み合わせを含む組成物がカードと透明なＰＶＣの中間に含有されているパッケージングの方法も含む。ＰＶＣは透明となり得るので物品（丸剤、錠剤、ゲルタブ等）が容易に見え、調べられ得、一態様では、型の周りに真空成形され得るので物品をぴったりと含有し、購入時に開封される空間を有することができる。一態様では、カードが内側の物品（丸剤、錠剤、ゲルタブ等）に応じて明るく着色および設計され、接着剤が配置された予備成形タブを用いてＰＶＣがカードに貼り付けられる。接着剤は、パックがペグに取り付くことができるように十分に強いが、接合を破り、物品を入手できるように十分弱くなり得る。大型物品または複数封入丸剤、錠剤、ゲルタブ等でしばしば、カードが入手のための穿孔窓を有する。一態様では、例えば、本発明の丸剤、錠剤、ゲルタブ等の物品のためのより安全なブリスターパックが使用され、これらは内側に情報価値のあるカードを含む、端で一緒に噛み合わされた２枚の真空成形ＰＶＣシートを含むことができる。
【０２００】
一態様では、ブリスターパッケージングが、少なくとも２つの構成要素（例えば、本発明の薬剤の複数成分組み合わせである）：製品（例えば、本発明の医薬組み合わせ）を収容する熱成形「ブリスター」、および次いで、前面に接着剤コーティングを有する印刷カードである「ブリスターカード」を含む。組立工程中、最も一般的にはＰＶＣ製であるブリスター構成要素が、ブリスター機械を用いてブリスターカードに取り付けられる。この機械はブリスターのフランジ領域に熱を導入し、熱がその特定の領域のカード上の接着剤を活性化し、最終的にＰＶＧブリスターを印刷ブリスターカードに固定する。熱成形ＰＶＧブリスターおよび印刷ブリスターカードは小型であっても大型であってもよい。従来のブリスターパックも通常のヒートシールツーリングを用いて（例えば、ＡＥＲＧＯ  ８  ＤＵＯ（登録商標）、ＳＣＡ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ，Ｉｎｃ．、ＤｅＫａｌｂ、Ｉｌｌ．を用いて）密閉され得る。この代替の態様では、ヒートシールツーリングの使用により、一般的なタイプの熱成型パッケージを密閉することができる。
【０２０１】
本明細書で論じられる場合、本発明の製造製品は、蓋付きブリスターパッケージ、蓋付きブリスターまたはブリスターカードまたはパケット、またはシュリンクラップを含む、「ブリスターパッケージ」または複数のパケットとして、本発明の治療薬剤組み合わせのパッケージングを単独でまたは組み合わせで含むことができる。
【０２０２】
一態様では、例えば、患者の口の中で即時溶解するよう設計された薬剤を調製するために、積層アルミ箔ブリスターパックが使用される。この代表的なプロセスは、ブリスターパックのアルミニウム（例えば、アルミ箔）積層トレイ部分に（例えば、測定用量により）分散された水溶液として調製される本発明の薬剤組み合わせを有することを含む。次いで、このトレイが凍結乾燥されて、ブリスターポケットの形状を成す錠剤を形成する。トレイと蓋の両方のアルミ箔積層体が、高度に吸湿性および／または感受性の個々の用量を保護する。一態様では、パックが子供にとって安全な剥離開封安全ラミネートを組み込む。一態様では、システムが、水性から固体状態に変化すると錠剤によって吸収される設計をアルミ箔ポケットにエンボス加工することによって、錠剤に識別印を与える。一態様では、例えば、材料に蓋をするハードテンパーアルミニウム（例えば、アルミ箔）を用いて、個々の「押出式」ブリスターパック／パケットが使用される。一態様では、密閉ハイバリアアルミニウム（例えば、アルミ箔）ラミネートが使用される。一態様では、キットまたはブリスターパックを含む、本発明の製造製品のいずれかが、ハイバリアパッケージングのために箔、紙およびフィルムを組み合わせた箔ラミネーションおよびストリップパック、スティックパック、サシェおよびパウチ、剥離可能および剥離不能ラミネーションを使用する。
【０２０３】
前記単位投与量を含有するための他の手段はボトルまたはバイアルを含むことができ、ボトルまたはバイアルは前記単位投与量（複数可）を投与するための印刷ラベルなどの記憶補助を含む。ラベルはまた、さらに患者がいつ服薬するかまたはいつ服薬したかを記憶するのを助けるためのカレンダーまたはデイマインダに配置するための除去可能な備忘ステッカーを含有することもできる。
【０２０４】
ＯＲＧ３４５１７は化学療法に対する感受性を促進する
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、ＥＲα陽性と陰性両方のヒト乳がんのサブセットで、ならびにいくつかの卵巣がんで発現している。インビトロおよびインビボ実験が、ＥＲ陰性前悪性乳房上皮およびがん細胞におけるＧＲの活性化が、通常は有意な細胞死を誘導するストレス条件下（例えば、化学療法、放射線、成長因子欠乏）で細胞生存経路を開始することを示唆している。したがって、ＧＲアンタゴニストが、使用しない場合は化学療法誘導アポトーシスを相殺するストレス媒介細胞生存経路を遮断することによって、ＧＲ＋／ＥＲ−乳がん細胞の化学療法感受性を増強すると予測される。
【０２０５】
ＧＲ活性化が化学療法抵抗性を媒介する（および初期ＥＲ−乳がんの再発のリスク増加に関連する）という本発明を支持して、近年、ヒトＥＲ−乳がんおよび細胞系におけるＧＲ（ＮＲ３Ｃ１）遺伝子発現とＧＲ標的遺伝子発現との間の関連が調査された。ＥＲ−乳がんにおいて、高いＧＲ発現が初期患者の再発の可能性の有意な増加と関連していることが分かった。この分析ならびに乳がんおよび卵巣がんにおける以前のデータが、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）アンタゴニスト療法が化学療法と共に投与されると、「ＧＲ高」乳房腫瘍が細胞傷害性療法に対してより良く応答し得るという本発明につながった。さらに、ＧＲシグナル伝達はリンパ球に対してアポトーシス促進性であるので、ＧＲアンタゴニスト療法は、しばしばタキサン療法に伴うリンパ球減少症を悪化させるはずがない。
【０２０６】
がん／腫瘍幹細胞
がん幹細胞は、腫瘍の残りの９０％ほど（すなわち、腫瘍塊）に対して、腫瘍塊よりも腫瘍原性で、比較的成長が遅いまたは静止状態であり、多くの場合、比較的化学療法抵抗性である腫瘍の独特の亜集団（多くの場合、０．１〜１０％ほど）を含む。従来の療法およびレジメンが、大部分において、急速に増殖している細胞（すなわち、腫瘍塊を含むがん細胞）を攻撃するよう設計されているとすると、多くの場合、成長が遅いがん幹細胞は、従来の化学療法およびレジメンに対して急速に成長している腫瘍塊よりも比較的抵抗性となり得る。がん幹細胞は、これらを多剤耐性および抗アポトーシス経路などの比較的化学療法抵抗性にする他の特徴を発現することができる。上記は進行期がんを有するほとんどの患者で長期の利益を確保するための標準的腫瘍学治療レジメンの失敗−すなわち、がん幹細胞を十分に標的化および根絶することの失敗の主な理由を構成するだろう。いくつかの例では、がん幹細胞が腫瘍の創始細胞である（すなわち、これが腫瘍塊を含むがん細胞の祖先である）。
【０２０７】
がん幹細胞は、多種多様ながん型で同定されている。例えば、Ｂｏｎｎｅｔらは、フローサイトメトリーを用いて、特異的表現型ＣＤ３４＋ＣＤ３８−を有する白血病細胞を単離し、その後、白血病塊の残りの９９＋％とは異なって、免疫不全マウスに移すとそれに由来する白血病を再現することができるのがこれらの細胞（所与の白血病の１％未満）であることを証明することができた。例えば、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ３：７３０〜７３７（１９９７）を参照されたい。すなわち、これらのがん幹細胞は、１００００個の白血病細胞中の１個未満として見出されるが、この低頻度集団はヒト白血病を開始させ、連続的に元の腫瘍と同じ組織学的表現型で重度複合免疫不全／非肥満糖尿病（ＮＯＤ／ＳＣＩＤ）マウスに移すことができた。
【０２０８】
Ｃｏｘらは、表現型ＣＤ３４＋／ＣＤ１０−およびＣＤ３４＋／ＣＤ１９−を有するヒト急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）細胞の小サブ分画を同定し、ＡＬＬ腫瘍を免疫無防備状態のマウスに生着させることができた−すなわち、がん幹細胞。対照的に、いくつかの場合で１０倍超の細胞を注射したにもかかわらず、ＡＬＬ塊を使用した場合にはマウスの生着は観察されなかった。Ｃｏｘら、Ｂｌｏｏｄ  １０４（１９）：２９１９〜２９２５（２００４）を参照されたい。
【０２０９】
多発性骨髄腫は、ＣＤ１３８−であり、ＣＤ１３８＋骨髄腫細胞の大きな塊集団に対して、大きなクローン原性および腫瘍原性能力を有する細胞の小サブ集団を含有することが分かった。Ｍａｔｓｕｉら、「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｏｎｏｇｅｎｉｃ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ」、Ｂｌｏｏｄ  １０３（６）：２３３２を参照されたい。この著者らは、多発性骨髄腫のＣＤ１３８−サブ集団ががん幹細胞集団であると結論づけた。
【０２１０】
Ｋｏｎｄｏらは、Ｃ６神経膠腫細胞系から細胞の小集団を単離し、これが自己再生し、免疫無防備状態のマウスにおいて神経膠腫を再現する能力によってがん幹細胞集団として同定された。Ｋｏｎｄｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１：７８１〜７８６（２００４）を参照されたい。この研究で、Ｋｏｎｄｏらは、がん細胞株が、この株が免疫不全マウスに生着する能力を与えるがん幹細胞の集団を含有すると決定した。
【０２１１】
乳がんが、幹細胞特性（表面マーカーＣＤ４４＋ＣＤ２４１ｏｗ  ｌｉｎ−を有する）を有する細胞の小集団を含有することが示された。Ａｌ−Ｈａｊｊら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００：３９８３〜３９８８（２００３）を参照されたい。全腫瘍細胞集団の１〜１０％に相当する、これらの細胞のわずか２００個が、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスで腫瘍を形成することができる。対照的に、これらの表現型を欠く２００００個の細胞（すなわち、腫瘍塊）の移植は、腫瘍を再生することができなかった。
【０２１２】
ヒト前立腺腫瘍由来の細胞のサブ集団は、自己再生し、それらが得られた前立腺腫瘍の表現型を再現して、それによって前立腺がん幹細胞集団を構成することが分かった。Ｃｏｌｌｉｎｓら、「Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６５（２３）：１０９４６〜１０９５１（２００５）を参照されたい。
【０２１３】
Ｆａｎｇらは、がん幹細胞特性を有するメラノーマからの細胞のサブ集団を単離した。特に、この細胞のサブ集団は、分化および自己再生することができた。培養では、サブ集団が球を形成した一方で、病変からのより分化した細胞分画はより接着性であった。さらに、球状細胞を含有するサブ集団は、マウスに移植されると接着細胞よりも腫瘍原性であった。Ｆａｎｇら、「Ａ  Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃ  Ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｓｔｅｍ−Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｌａｎｏｍａｓ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６５（２０）：９３２８〜９３３７（２００５）を参照されたい。
【０２１４】
Ｓｉｎｇｈらは、脳腫瘍幹細胞を同定した。単離され、ヌードマウスに移植されると、ＣＤ１３３＋がん幹細胞は、ＣＤ１３３−腫瘍塊細胞とは異なって、その後連続的に移植され得る腫瘍を形成する。Ｓｉｎｇｈら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ」、Ｎａｔｕｒｅ  ４３２：３９６〜４０１（２００４）；Ｓｉｎｇｈら、「Ｃａｎｃｅｒ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｕｍｏｒｓ」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２３：７２６７〜７２７３（２００４）；Ｓｉｎｇｈら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒｓ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：５８２１〜５８２８（２００３）を参照されたい。
【０２１５】
従来のがん療法は急速に増殖している細胞（すなわち、腫瘍塊を形成している細胞）を標的化するので、これらの治療はがん幹細胞を標的化および障害するのに比較的有効でないと考えられる。実際、白血病幹細胞を含むがん幹細胞は、従来の化学療法剤療法（例えば、アラＣ、ダウノルビシン）ならびに他の標的療法（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））に比較的抵抗性であることが実際に示されている。
【０２１６】
がん療法
有用であり、がんの予防、治療および／または管理に使用されてきた、現在使用されているまたは使用され得る任意の療法（例えば、治療または予防剤）が、本発明の方法にしたがってその異常増殖および／またはがん幹細胞が監視される患者を予防、治療および／または管理するために使用され得る。また、このような異常増殖および／またはがん幹細胞監視は、本発明によるがんのための任意の療法と併せて使用され得る。療法（例えば、治療または予防剤）は、それだけに限らないが、ペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、核酸分子、低分子、模倣剤、合成薬剤、無機分子および有機分子を含む。がん療法の非限定的例は、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、抗血管新生療法、標的療法ならびに／あるいは免疫療法および手術を含む生物療法を含む。特定の実施形態では、予防的および／または治療的に有効なレジメンが療法の組み合わせの投与を含む。特定の実施形態では、ＯＲＧ３４５１７が異常増殖を治療または予防するための薬剤として投与され得る。特定の実施形態では、ＲＵ４８６（ミフェプリストン）が異常増殖を治療または予防するための薬剤として投与され得る。
【０２１７】
がん療法の例は、それだけに限らないが、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラサイクリン；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシレート；ビスホスホネート（例えば、パミドロネート（Ａｒｅｄｒｉａ）、クロドロン酸ナトリウム（Ｂｏｎｅｆｏｓ）、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、エチドロネート、イバンドロネート、シマドロネート、リセドロメートおよびチルドロメート）；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン（アラ−Ｃ）；デカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ）；脱メチル化剤、デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；ドロモスタノロンプロピオン酸塩；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；ＥｐｈＡ２阻害剤；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドリン酸塩；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；フルダラビンリン酸塩；フルオロウラシル；フルオロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬（ＨＤＡＣ−Ｉ）；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモフォシン；イマチニブメシレート（Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｇｌｉｖｅｃ）；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−Ｉａ；インターフェロンγ−Ｉｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩；レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）；レトロゾール；リュープロリド酢酸塩；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；抗ＣＤ２抗体（例えば、シプリズマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  Ｉｎｃ．；全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第０２／０９８３７０号パンフレット））；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファ���ン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレドーパ；ミフェプリストン；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；ミトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；ＯＲＧ３４５１７；オルマプラチン；オキサリプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィトマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；プロマイシン；プロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；ＲＵ４８６；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；トレストロン酢酸塩；トリシリビンリン酸塩；トリメトレキサート；トリメトレキサートグルクロン酸塩；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシネート硫酸塩；ビンロイロシン硫酸塩；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジン硫酸塩；ビンゾリジン硫酸塩；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩を含む。
【０２１８】
がん療法の他の例は、それだけに限らないが、２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アムバムスチン；アミドクス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質１；抗アンドロゲン、前立腺がん；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス制御因子；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；βアレチン；βクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポリフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクフォスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デキスラドキサン；デキスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロミチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドリン酸塩；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチ��；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、レスコール、ルピトール、ロバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン）；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様増殖因子１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリンＮトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン硫酸塩；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；ＬＦＡ−３ＴＩＰ（Ｂｉｏｇｅｎ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．：国際公開第９３／０６８６号パンフレットおよび米国特許第６１６２４３２号明細書）；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリンアミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解型ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリア（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子１に基づく療法；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロオキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン���オラシン；経口サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａに基づく免疫調節薬；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類）；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロン酸塩；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ロビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣体；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；γセレクターゼ阻害剤；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；過剰活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；５−フルオロウラシル；ロイコボリン；タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン、タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；移行阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベ��メックス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；タリドミド；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；抗インテグリン抗体（例えば、抗インテグリンａｖｂ３抗体）；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーを含む。
【０２１９】
がん幹細胞を標的化するために使用され得る化合物の非限定的一覧は、インターロイキン３受容体（ＩＬ−３Ｒ）およびＣＤ１２３の阻害剤（ＩＬ−３ＲまたはＣＤ１２３を標的化するペプチド、ペプチド抱合体、抗体、抗体抱合体、抗体断片および抗体断片抱合体を含む）；カンタリジン；ノルカンタリジンならびにその類似体および誘導体；γセクレターゼ阻害剤を含むＮｏｔｃｈ経路阻害剤；シクロパミンおよびその類似体を含むソニックヘッジホッグ／ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ経路阻害剤；ＣＤ９６に対する抗体；パルテノライドおよびその類似体を含む特定のＮＦ−ｋＢ／プロテオソーム阻害剤；セラストロールを含む特定のトリテルペン；特定のｍＴＯＲ阻害剤；ウロキナーゼ受容体を標的化する化合物および抗体；シネファンギン；特定のイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤；ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストならびにアンタゴニスト（ピオグリタゾン、テサグリタザル（ｔｅｓａｓｌｉｔａｚａｒ）、ムラグリタザル、ペリグリタザル、ロベグリタゾン、バラグリタゾン、ラガグリタザル、ロシグリタゾン、ファルグリタザル、ソデルグリダザル、レグリタザル、ナベグリタザル、オキセグリタザル、メタグリダセン、ネトグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、チアゾリジンジオン、アレグリタザル、エダグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、イミグリタザルおよびシポグリタザルを含む）；テロメラーゼ阻害剤；ＥｐＣＡＭ（ＥＳＡ）に対する抗体；ＧＳＫ−３βアゴニストおよびアンタゴニスト（リチウム、６−ブロモイニルビン−３’−オキシム（ＢＩＯ）、ＴＤＺＤ８を含む）；ｆｒｉｚｚｌｅｄに対する抗体またはｄｉｓｈｅｖｅｌｅｄ／ｆｒｉｚｚｌｅｄもしくはβカテニンを阻害する低分子を含むＷｎｔ経路阻害剤；多発性骨髄腫またはメラノーマへの新規の使用のための抗ＣＤ２０抗体および抱合体（例えば、リツキサン、ベキサール、ゼバリン）；抗ＣＤ１３３抗体；抗ＣＤ４４抗体；ＩＬ−４に対する抗体；ベスナリノン（ｖｅｒｓｎａｒｉｎｏｎｅ）などの特定の分化剤；抗体またはベツリン酸などのＣＤ３３を標的化する化合物；抗体などのラクトアドヘリンを標的化する化合物；ＣＸＣＲ４またはＳＤＦ−１を標的化する低分子または抗体；多剤耐性ポンプを標的化する低分子または抗体；サバイビンの阻害剤；ＸＩＡＰの阻害剤；Ｂｃｌ−２を標的化する低分子；ＣＬＬ−１に対する抗体；およびフューリン阻害剤（ククルビタシンなど）を含む。
【０２２０】
がんおよび／またはがん幹細胞を標的化するために同様に使用され得る化合物の追加の非限定的一覧は、ｉ）ネイキッドまたはがん幹細胞上の特定の細胞表面標的を標的化する治療部分と抱合した抗体、抗体断片およびタンパク質、またはｉｉ）がん幹細胞ベースのスクリーニング（例えば、化合物が、標準的方法を通してがん幹細胞の増殖または生存能を障害するかどうかを決定するものなど）を介して（例えば、化学を介して）さらに最適化または同定され得るものを含む、当技術分野で知られている低分子（細胞表面および細胞内標的は（網羅することを意図されていない）Ｒｅｘ１（Ｚｆｐ４２）、ＣＴＧＦ、アクチビンＡ、Ｗｎｔ、ＦＧＦ−２、ＨＩＦ−１、ＡＰ−２γ、Ｂｍｉ−１、ヌクレオステミン、ｈｉｗｉ、Ｍｏｚ−ＴＩＦ２、Ｎａｎｏｇ、βアレスチン２、Ｏｃｔ−４、Ｓｏｘ２、ｓｔｅｌｌａ、ＧＤＦ３、ＲＵＮＸ３、ＥＢＡＦ、ＴＤＧＦ−１、ｎｏｄａｌ、ＺＦＰＹ、ＰＴＮＥ、Ｅｖｉ−１、Ｐａｘ３、Ｍｃｌ−１、ｃ−ｋｉｔ、Ｌｅｘ−１、Ｚｆｘ、ラクトアドヘリン、アルデヒド脱水素酵素、ＢＣＲＰ、テロメラーゼ、ＣＤ１３３、Ｂｃｌ−２、ＣＤ２６、ＧｒｅｍｌｉｎおよびＦｏｘＣ２を含む）を含む。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、療法が免疫調節剤である。免疫調節剤の非限定的例は、タンパク質性薬剤、例えば、サイトカイン、ペプチド模倣物、および抗体（例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、ＦａｂまたはＦ（ａｂ）２断片またはエピトープ結合断片）、核酸分子（例えば、アンチセンス核酸分子および三重らせん）、低分子、有機化合物、および無機化合物を含む。特に、免疫調節剤は、それだけに限らないが、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、シトキサン、イムラン、シクロスポリンＡ、ミノシクリン、アザチオプリン、抗生物質（例えば、ＦＫ５０６（タクロリムス））、メチルプレドニソロン（ＭＰ）、コルチコステロイド、ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン（シロリムス）、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナル、マロノニトリロアミド（例えば、レフルナミド）、Ｔ細胞受容体調節剤、サイトカイン受容体調節剤、および肥満細胞調節剤（ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）を含む。免疫調節剤の他の例は、例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００５／０００２９３４号明細書の２５９〜２７５段落に見出され得る。一実施形態では、免疫調節剤が化学療法剤である。代替実施形態では、免疫調節剤が化学療法剤以外の免疫調節剤である。いくつかの実施形態では、本発明により使用される療法が免疫調節剤ではない。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、療法が抗血管新生剤である。抗血管新生剤の非限定的例は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、抗体（例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ）２断片またはおよびこれらの抗原結合断片）、例えば、ＴＮＦ−αに特異的に結合する抗体、核酸分子（アンチセンス分子または三重らせん）、有機分子、無機分子、および血管新生を低減または阻害する低分子を含む。抗血管新生剤の他の例は、例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００５／０００２９３４号明細書の２７７〜２８２段落に見出され得る。他の実施形態では、療法が抗血管新生剤ではない。
【０２２３】
特定の実施形態では、療法がアルキル化剤、ニトロソウレア、代謝拮抗薬、およびアントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、または有糸分裂阻害剤である。アルキル化剤は、それだけに限らないが、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、デカルバジン、メクロレタミン、メファレンおよびテモゾロミドを含む。ニトロソウレアは、それだけに限らないが、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）を含む。代謝拮抗薬は、それだけに限らないが、５−フルオロウラシル、カペシタビン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビンおよびフルダラビンを含む。アントラサイクリンは、それだけに限らないが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびミトキサントロンを含む。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、それだけに限らないが、トポテカン、イリノテカン、エトポシド（ｅｔｏｐｉｓｉｄｅ）（ＶＰ−１６）およびテニポシドを含む。有糸分裂阻害剤は、それだけに限らないが、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）およびビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン）を含む。本発明のいくつかの実施形態では、療法がカンタリジンまたはその類似体の投与を含む。本発明は、がん幹細胞を標的化する薬剤の使用を含む。特定の実施形態では、薬剤が単独で作用する。他の実施形態では、薬剤が別の治療部分に直接または間接的に付着される。治療部分の非限定的例は、それだけに限らないが、アルキル化剤、代謝拮抗薬、植物アルカロイド、細胞傷害剤、化学療法剤（例えば、ステロイド、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、メトトレキサート、アミノプテリン、ミトマイシンＣ、デメコルシン、エトポシド、ミトラマイシン、カリチアマイシン、ＣＣ−１０６５、クロラムブシルまたはメルファラン）、放射性核種、治療用酵素、サイトカイン、植物由来毒素、真菌由来毒素、細菌由来毒素を含む毒素（例えば、脱グリコシル化リシンＡ鎖、リボソーム不活性化タンパク質、αサルシン、アスペルギリン、レスチリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素、緑膿菌外毒素、細菌内毒素または細菌内毒素の脂質Ａ部分）、成長調節剤ならびにＲＮアーゼを含む。いくつかの実施形態では、使用される薬剤が、マーカー、例えば、抗原またはがん幹細胞に結合する薬剤である。具体的な実施形態では、薬剤が、正常な幹細胞よりもがん幹細胞で高いレベルで発現している抗原に結合する。具体的な実施形態では、薬剤が、正常な幹細胞ではないがん幹細胞抗原に特異的に結合する。他の実施形態では、療法が、がん幹細胞上のマーカーに結合する薬剤である。一実施形態では、がん幹細胞上のマーカーに結合する薬剤が、抗体または治療部分に抱合した抗体または治療部分に抱合した抗体断片である。
【０２２４】
例えば、具体的な実施形態では、薬剤がＩＬ−３受容体（ＩＬ−３Ｒ）に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−３Ｒに結合する薬剤が、ＩＬ−３Ｒに特異的な抗体または抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片が、細胞死滅応答をもたらすために、結合剤を用いて、化学的にまたは組換え技術を介して、治療部分（例えば、化学療法剤、植物−、真菌−または細菌由来毒素、放射性核種）に抱合される。特定の実施形態では、抗体、抗体抱合体、抗体断片または抗体断片抱合体がＩＬ−３Ｒのαサブユニット（すなわち、ＣＤ１２３抗原）に結合する。他の実施形態では、抗体、抗体抱合体、抗体断片または抗体断片抱合体が、αサブユニットとβサブユニットの両方を含有するＩＬ−３Ｒに結合する。ＩＬ−３Ｒに対する抗体およびＩＬ−３Ｒに対する抗体の模倣物を調製する方法は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６７３３７４３号明細書に記載されている。
【０２２５】
他の実施形態では、がん幹細胞上のマーカーに結合する薬剤がリガンドである。いくつかの実施形態では、リガンドが、がん幹細胞上のサイトカイン受容体に結合するサイトカインである。特定の実施形態では、リガンドが、化学療法剤、植物−、真菌−もしくは細菌由来毒素、または放射性核種を含む治療部分に抱合され得るインターロキン３（ＩＬ−３）である。ＩＬ−３抱合体の予防的および／または治療的な療法またはレジメンは、抱合体が毒素であり、毒素がジフテリア毒素などのタンパク質である実施形態における組換え融合タンパク質の形態となり得る。ＩＬ−３−ジフテリア毒素融合タンパク質（ＩＬ３ＤＴ）を調製および単離する方法は、その開示の全体が参照により組み込まれる、Ｆｒａｎｋｅｌら、「Ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ  ｔｏｘｉｎ  ｆｕｓｅｄ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−３  ｉｓ  ｔｏｘｉｃ  ｔｏ  ｂｌａｓｔｓ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ」、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １４：５７６（２０００）およびＵｒｉｅｔｏら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ３３：１２３〜１３３（２００４）に記載されている。
【０２２６】
特定の実施形態では、がん幹細胞上のマーカーに結合する抗体またはその断片が、治療される対象において実質的に非免疫原性である。非免疫原性抗体を得る方法は、それだけに限らないが、抗体をキメラ化することと、抗体をヒト化することと、療法を受ける対象と同じ種から抗体を単離することとを含む。がん幹細胞中のマーカーに結合する抗体またはその断片は、当技術分野で知られている技術を用いて製造され得る。例えば、全体が参照により組み込まれる、米国特許出願公開第２００５／０００２９３４号明細書の５３９〜５７３段落を参照されたい。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、療法ががん幹細胞および／またはがん細胞を破壊するためにＸ線、γ線および他の放射線源の使用を含む。具体的な実施形態では、放射線療法が、放射線が離れた源から向けられる体外照射または遠隔療法として投与される。他の実施形態では、放射線療法が、放射線源ががん幹細胞、がん細胞および／または腫瘍塊に近い体内に配置される内部療法または密封小線源療法として投与される。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、使用される療法が増殖ベース療法である。このような療法の非限定的例は、上記のような化学療法および放射線療法を含む。
【０２２９】
現在利用可能な療法ならびにその投与量、投与経路および推奨される用法は当技術分野で知られており、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第６０版、２００６）のような文献に記載されている。
【０２３０】
具体的な実施形態では、サイクリング療法が、がん療法の１つに対する抵抗性の発達を低減する、がん療法の１つの副作用を回避もしくは低減する、および／またはがん療法の有効性を改善するために、一定期間の第１のがん療法の投与、引き続いて一定期間の第２のがん療法の投与、場合により、引き続いて一定期間の第３のがん療法の投与等、およびこの連続投与、すなわちサイクルを繰り返すことを伴う。
【０２３１】
２つの予防上および／または治療上有効なレジメンが対象に同時に投与される場合、「同時に」という用語は、正確に同時のがん療法の投与に限定されず、むしろ、がん療法が（例えば、別の方法で投与される場合によりも増加した利益を相乗的に提供するように）一緒に作用することができるように、一定の連続でおよび時間間隔以内に対象に投与されることが意図されている。例えば、がん療法は同時にまたは異なる時点に任意の順序で連続的に投与され得るが、同時に投与されない場合、これらは好ましくは相乗的様式で所望の治療効果をもたらすために十分に近い時間で投与されるべきである。組み合わせがん療法は、任意の適切な形態でおよび任意の適切な経路によって別々に投与され得る。組み合わせがん療法の構成成分が同じ医薬組成物で投与されない場合、これらはそれを必要とする対象に任意の順序で投与され得ると理解される。例えば、第１の予防上および／または治療上有効なレジメンは、第２のがん療法の投与の前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間もしくは１２週間前に）、これと同時に、またはこれの後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間もしくは１２週間後に）、それを必要とする対象に投与され得る。種々の実施形態では、がん療法が、１分離れて、１０分離れて、３０分離れて、１時間未満離れて、１時間離れて、１時間〜２時間離れて、２時間〜３時間離れて、３時間〜４時間離れて、４時間〜５時間離れて、５時間〜６時間離れて、６時間〜７時間離れて、７時間〜８時間離れて、８時間〜９時間離れて、９時間〜１０時間離れて、１０時間〜１１時間離れて、１１時間〜１２時間離れて、２４時間以内離れて、または４８時間以内離れて投与され得る。一実施形態では、がん療法が同じ来院内に投与される。別の実施形態では、組み合わせがん療法が１分〜２４時間離れて投与される。
【０２３２】
具体的な実施形態では、組み合わせ療法が同じ作用機構を有する。別の具体的な実施形態では、組み合わせ療法がそれぞれ異なる作用機構を有する。
【０２３３】
診断システム
以下は、化学プロセス構成のサンプル実施形態である。これらはそれぞれ、試薬が内部に分配されたプラスチックカートリッジまたはガラス反応容器からなる。使用者は反応容器上の蓋からシールを除去し、唾液試料のついた高い空隙容量の綿棒をカートリッジまたはガラス反応容器に挿入し、アッセイ溶液を構成成分、例えば、唾液コルチゾールのレベルを決定するための迅速な応答のための試薬１および２と混合するための携帯型蛍光偏光装置に入れる。
【０２３４】
本発明は、以下の実施例を参照してより詳細に説明されるが、本発明がこれに限定されるとみなされないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０２３５】
実施例１−ＧＲアンタゴニストによりストレス媒介性細胞生存経路を遮断することによって、ＧＲ＋／ＥＲ−／ＰＲ−／Ｈｅｒ２−ｎｅｕ−乳がん細胞の化学療法感受性の増強についての証拠を得るためにこの研究を行う。本パイロット研究では、ＧＲアンタゴニストＯＲＧ３４５１７を、１用量で、化学療法剤タキソールと組み合わせて調査する。タキソールとＯＲＧ３４５１７の両用量は、以前の実験に基づいて選択する。
【０２３６】
材料および方法−ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）５０μｌ中の１×１０７ＴＮＢＣ（トリプルネガティブ乳がん；ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）細胞を４〜５週齢ＣＢ−１７ＳＣＩＤマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｌａｂｓ）の乳房脂肪パッドに注射する。マウスに約２００ｍｍ３体積の異種移植片乳房腫瘍を形成させる。腫瘍が２００ｍｍ３の平均に達したら（「０週」）、１５匹のマウスを３つの処理群１）ビヒクル、２）パクリタキセル（タキソール）、３）ＯＲＧ３４５１７＋パクリタキセルに分ける。使用するパクリタキセル用量は、エタノール／ゴマ油に溶解した１０ｍｇ／ｋｇ／日とする。ＯＲＧ３４５１７をエタノール／ヒマシ油に溶解した２０．５ｍｇ／ｋｇ／日の最大可溶性用量で投与する。マウスは、５連続日（１〜５日）にわたって薬剤の腹腔内注射（２００μｌ）を受ける。腫瘍を１週間に３回測定する。腫瘍サイズを絶対体積とベースライン（０日）と比較した相対的成長の両方で表す。
【０２３７】
結果−腫瘍が少なくとも１００ｍｍ３の体積を有したら、動物の処理を開始する。総実験群は１５匹の動物からなっていた。６匹の動物では、腫瘍成長が十分ではないとみなされた。これらの動物は処理しなかったので、結果としてＮ＝３の個々の群サイズになった。対照の状況では、腫瘍は１３日以内に約８００ｍｍ３に成長する（生データ参照）。ベースラインの差を補正するために、各動物について、相対的腫瘍成長を計算する。相対的成長は、（腫瘍サイズｘ日−腫瘍サイズ０日）／腫瘍サイズ０日として定義される。相対的腫瘍成長についての群平均は図８に示される。対照条件（Ｖｅｈ／Ｖｅｈ）では、相対的成長が３７９％である。この成長は、タキソール処理（Ｖｅｈ／Ｔａｘｏ）により１８３％まで減少する。ＯＲＧ３４５１７（５１７／Ｔａｘｏ）の添加によって、成長のさらなる減少が誘導される。この後者の群の相対的成長は１００％である。
【０２３８】
反復測定ＡＮＯＶＡは、有意な時間効果（（Ｆ５，３６）＝２，７３；ｐ＝０．０３５）、有意な処理効果（Ｆ（２，３６）＝２６，８６；ｐ＝０．０００）および有意な相互作用（Ｆ（１０，３６）＝２，３６；ｐ＝０．０２９）を明らかにした。データが正常には分布していないことを忘れてはならないので、説明的目的で、片側スチューテントのｔ検定を行ったところ、Ｖｅｈ／ＶｅｈとＶｅｈ／Ｔａｘｏを比較した場合に４日と１１日で有意な差（ｐ＜０．０５）が明らかになった。Ｖｅｈ／Ｔａｘｏと５１７／Ｔａｘｏを比較すると、４日、７日、９日および１３日に有意性を示した。研究のパイロット性質のために、この統計解析は予備的なものとみなされるべきである。
【０２３９】
５１７／Ｔａｘｏ処理動物についての個々のスコアが図９に示される。３匹の動物全てが、Ｖｅｈ／Ｔａｘｏ処理（平均スコア）と比較して減少した腫瘍成長を示す。３匹の動物のうちの２匹で、処理中に腫瘍縮小が観察される。
【０２４０】
このパイロット研究では、グルココルチコイド受容体アンタゴニストＯＲＧ３４５１７が（５日間２０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で腹腔内投与されると）タキソールの化学療法効果を増強した。タキソール注射は腫瘍成長を減少させた一方で、タキソール＋ＯＲＧ３４５１７は処理中に３匹の動物のうちの２匹で腫瘍縮小を誘導した。
【０２４１】
実施例２−マウスに、培養ＥＲ−ＧＲ＋ヒト乳がん細胞を移植した。各マウスの腫瘍体積が２００ｍｍ３の試験閾値に接近したら、マウスをビヒクル単独、化学療法（パクリタキセル）単独および化学療法とＯＲＧ３４５１７の腹腔内注射を受けるようランダム化した。各群は３匹のマウスを含有していた。結果は、達成された腫瘍体積における有意な差を示す（図１０参照）。
【０２４２】
実施例３−カプセル剤または錠剤などの従来の剤形では、（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンが低い暴露、高い用量変動性、大きな食効、および非用量比例に悩まされる。従来の錠剤またはカプセル剤以外の別の剤形がこの課題を回避することができる。
【０２４３】
（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンの溶解度を異なる溶媒で測定する。これらの溶液は、上記の利点で臨床治療に有用となり得る。
【０２４４】
【表１−１】
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【表１−２】
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【０２４５】
実施例４−毒性学研究中、Ｏｒｇ３４５１７（６）への暴露を増加させる試みを行った。ラット研究は興味深い結果を示した。ウィスターラット雄５匹および雌５匹に３種の異なる製剤を蛍光投与した：
・ゼラチン／マンニトール懸濁剤（１７３．６ｍｇ／ｋｇ）
・Ｏｒｇ３４５１７のラッカセイ油／１０％ベンジルアルコール中液剤（３８．４ｍｇ／ｋｇ）
・Ｏｒｇ３４５１７のＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４錠剤中分散剤（脂質ベースの自己乳化薬剤送達システム、７．４ｍｇ／錠剤、３７ｍｇ／ｋｇ）。
【０２４６】
表２は、雄および雌ラットについてのＣｍおよびＡＵＣについての用量正規化結果を示している。データは雄ラットと雌ラットの間の大きな差を示しているが、Ｇｅｌｕｃｉｒｅとラッカセイ油の両方がゼラチンマンニトール懸濁剤よりもはるかに高い生物学的利用能を示している。ラッカセイ油のデータは他の２種の製剤よりもはるかに大きな変動を示したと言わなければならない（５０％対１０％、ここでは示さない）。
【０２４７】
【表２】
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【０２４８】
ゼラチンマンニトールよりも優れた生物学的利用能を示す製剤は、ＧＩ管中でＯｒｇ３４５１７の溶解度を増加させると考えられる。
【０２４９】
表３は、イヌにおける微粉砕懸濁剤（「ナノ懸濁剤」）研究、ＳＤ結果の用量５ｍｇ／ｋｇ；１５ｍｇ／ｋｇ；４５ｍｇ／ｋｇ比較を示している。相対的生物学的利用能は、ＡＵＣ０〜２４を比較する。２匹のイヌを試験に含めた。ナノ懸濁剤は、（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンの暴露を増加させる（図１１参照）。
【０２５０】
【表３】
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【０２５１】
本発明が詳細にかつその具体的な実施例を参照して記載されてきたが、その精神および範囲から逸脱することなく種々の変化および修正がその中でなされ得ることが当業者に明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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