(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造Ｉ
【化２９】
0006035149.tif 000035
を有する化合物
［式中、ＨＥＴ−１は、２〜４個の窒素原子を含む式ＩＩ
【化３０】
0006035149.tif 000036
のヘテロ芳香族基であり、
式中、Ｙは、ＮまたはＣＨであることができ、Ｚは、ＮまたはＣであることができ、式中、ＨＥＴ−１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルから個別に選択される３個までの置換基Ｒ７〜Ｒ９で場合によって置換されていてよく、式中、＊は結合点を表し、
Ｑは、Ｒ２〜Ｒ６の１〜５個の置換基で場合によって置換されているフェニル、または１もしくは２個のヘテロ原子を含む単環式の五員もしくは六員のヘテロ芳香族基であり、
−Ｌ−は、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−Ｃ≡Ｃ−から選択されるリンカーであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アリールアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ２〜Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンからそれぞれ独立して選択され、
ただし、化合物は、
１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［［３−（２−ピラジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル］チオ］−；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］チオ］−；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１−エチル−５−（１−ピペリジニルスルホニル）−２−［［［３−（２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］チオ］メチル］−；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール、６−メチル−２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［［３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル］チオ］−；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、８−メチル−２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、６−クロロ−２−［［［３−（２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］チオ］メチル］−；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［［３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル］チオ］−；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、６−メチル−２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［［３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル］チオ］−；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、６−クロロ−２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；および
１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［［３−（２−フラニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル］チオ］−ではないことを条件とする］、
ならびにその互変異性体および薬学的に許容される塩［ただし、リンカー（Ｌ）が、−ＣＨ２−Ｓ−である場合、ＨＥＴ−１は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンでもイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンでもないことを条件とする］。
【請求項２】
ＨＥＴ−１が、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＨＥＴ−１が、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＨＥＴ−１が、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＨＥＴ−１が、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリミジン部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＨＥＴ−１が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＨＥＴ−１が、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＨＥＴ−１が、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＨＥＴ−１が、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが、フェニル、チオフェン、フラン、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジンおよびピラジンからなる群から選択される、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
−Ｌ−が、−Ｓ−ＣＨ２−である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
−Ｌ−が、−ＣＨ２−Ｓ−である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
−Ｌ−が、−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。    
【請求項１４】
−Ｌ−が、−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
−Ｌ−が、−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、水素である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、水素ではない、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、全て水素である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、ハロゲンである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、全て水素である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、ハロゲンである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が、
８−メトキシ−５−メチル−２−（５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−メチル−２−（５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，７−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（５−フェニル−２−プロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−｛５−［２−（８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−エタノール；
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
８−エチル−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−エチル−５−メチル−２−［２−（５−フェニル−２−プロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−エチル−２−［２−（２−イソプロピル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；および
２−［２−（２−イソプロピル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
医薬品としての使用のための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物および  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；ならびにその互変異性体および薬学的に許容される塩から選択される化合物。
【請求項２５】
単独でまたは１種または複数の神経遮断剤と組み合わせての、神経変性障害または精神障害の治療における使用のための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物および
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；ならびにその互変異性体および薬学的に許容される塩から選択される化合物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神発達遅滞、学習障害、注意欠陥／多動障害、および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害が、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、妄想型の人格障害、および統合失調型の人格障害からなる群から選択される化合物。
【請求項２６】
ヒトを含む哺乳動物における、薬物依存症の治療における使用のための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物および
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；ならびにその互変異性体および薬学的に許容される塩から選択される化合物。
【請求項２７】
ヒトを含む哺乳動物における、薬物依存症の治療における使用のための医薬品の調製のための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物および
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；ならびにその互変異性体および薬学的に許容される塩から選択される化合物。
【請求項２８】
神経変性障害または精神障害の治療における使用のための医薬品の調製のための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物および
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；ならびにその互変異性体および薬学的に許容される塩から選択される化合物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神発達遅滞、学習障害、注意欠陥／多動障害、および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害が、統合失調症、統合失調症様障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、妄想型の人格障害、および統合失調型の人格障害からなる群から選択される化合物。
【請求項２９】
精神障害の治療が、神経遮断剤の共投与を含む、請求項２８に記載の治療における使用のための医薬品の調製のための化合物。
【請求項３０】
神経変性障害または精神障害に罹患している対象を治療するための医薬組成物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神発達遅滞、学習障害、注意欠陥／多動障害、および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害が、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、妄想型の人格障害、および統合失調型の人格障害からなる群から選択され、単独でまたは１種または複数の神経遮断剤と組み合わせて、
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物および
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；ならびにその互変異性体および薬学的に許容される塩から選択される化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項３１】
ヒトを含む哺乳動物における、薬物依存症に罹患している対象を治療するための医薬組成物であって、薬物依存症を治療するのに有効な量の請求項１に記載の構造Ｉの化合物を含む医薬組成物。
【請求項３２】
ヒトを含む哺乳動物における、薬物依存症に罹患している対象を治療するための医薬組成物であって、ＰＤＥ１０Ａを阻害するのに有効な量の請求項１に記載の構造Ｉの化合物を含む医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物および
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；ならびにその互変異性体および薬学的に許容される塩から選択される化合物の治療上有効な量、ならびに１種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および添加剤を含む医薬組成物。
【請求項３４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、メトキシである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、塩素またはフッ素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、塩素または臭素である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３７】
１種または複数の神経遮断剤が、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントから選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３８】
前記学習障害が、読字障害、算数障害または書字表出障害である、請求項２５または２８に記載の化合物。
【請求項３９】
前記統合失調症が、妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型である、請求項２５または２８に記載の化合物。
【請求項４０】
前記統合失調感情障害が、妄想型、またはうつ型である、請求項２５または２８に記載の化合物。
【請求項４１】
前記物質誘発性精神病性障害が、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病である、請求項２５または２８に記載の化合物。
【請求項４２】
前記薬物依存症が、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症である、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項４３】
前記神経遮断剤が、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントから選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４４】
前記学習障害が、読字障害、算数障害または書字表出障害である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記統合失調症が、妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記統合失調感情障害が、妄想型、またはうつ型である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記物質誘発性精神病性障害が、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
１種または複数の神経遮断剤が、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントから選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記薬物依存症が、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症である、請求項３１または３２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素ＰＤＥ１０Ａ阻害剤であり、したがって神経変性障害および精神障害を治療するのに有用であるヘテロ芳香族化合物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物および本発明の化合物を使用して障害を治療する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
本出願全体において、多様な刊行物が、完全な形で参照される。これらの刊行物の開示は、参照によって本出願へ組み込まれ、本発明が属する技術分野の水準をより完全に説明する。
【０００３】
環状ヌクレオチドである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、ニューロンにおける無数のプロセスを制御する細胞内セカンドメッセンジャーとして機能する。細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、アデニルおよびグアニルシクラーゼによって産生され、環状ヌクレオチドホスホジエストラーゼ（ＰＤＥ）によって、分解される。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内レベルは、細胞内シグナル伝達によって調節され、ＧＰＣＲ活性化に応答するアデニルおよびグアニルシクラーゼの刺激／抑制は、環状ヌクレオチド濃度を調節する、十分特徴付けられた方法である（Antoni, F.A.、Front. Neuroendocrinol.、2000、21、103〜132ページ）。一方で、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰのレベルは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ依存性キナーゼの活性も、環状ヌクレオチド応答エレメントを有するその他のタンパク質の活性も調節し、タンパク質のその後のリン酸化およびその他のプロセスによって、シナプス伝達、ニューロン分化および生存などの重要な神経機能を制御する。
【０００４】
１１種の遺伝子ファミリーに分けることができる、２１種のホスホジエステラーゼ遺伝子がある。１０ファミリーのアデニル酸シクラーゼ、２ファミリーのグアニル酸シクラーゼ、および１１ファミリーのホスホジエストラーゼがある。ＰＤＥは、環状ヌクレオチドをそれぞれのヌクレオチド一リン酸に加水分解することによってｃＡＭＰおよびｃＧＭＰのレベルを制御する、細胞内酵素の一クラスである。ｃＡＭＰを分解するＰＤＥもあり、ｃＧＭＰを分解するＰＤＥもあり、その両方を分解するＰＤＥもある。ほとんどのＰＤＥは、広範な発現を有し、多くの組織において役割を有するが、より組織特異的なＰＤＥもある。
【０００５】
ホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）は、ｃＡＭＰをＡＭＰへおよびｃＧＭＰをＧＭＰへの両方の変換ができる二重特異性ホスホジエステラーゼである（Loughney, K.ら、Gene、1999、234、109〜117ページ、Fujishige, K.ら、Eur. J. Biochem.、1999、266、1118〜1127ページおよびSoderling, S.ら、Proc. Natl. Acad. Sci.、1999、96、7071〜7076ページ）。ＰＤＥ１０Ａは、線条体、側座核および嗅結節におけるニューロンに、主に発現される（Kotera, J.ら、Biochem. Biophys. Res. Comm.、1999、261、551〜557ページおよびSeeger, T.F.ら、Brain Research、2003、985、113〜126ページ）。
【０００６】
マウスＰＤＥ１０Ａは、ホスホジエストラーゼのＰＤＥ１０ファミリーの最初に同定されたメンバーであり（Fujishige, K.ら、J. Biol. Chem.、1999、274、18438〜18445ページおよびLoughney, K.ら、Gene 1999、234、109〜117ページ）、ラットおよびヒトの遺伝子の両方のＮ末端スプライスバリアントが、同定された（Kotera, J.ら、Biochem. Biophys. Res. Comm.、1999、261、551〜557ページおよびFujishige, K.ら、Eur. J. Biochem.、1999、266、1118〜1127ページ）。種全体に高度の相同性がある。ＰＤＥ１０Ａは、その他のＰＤＥファミリーと比較して、哺乳動物にユニークに局在している。ＰＤＥ１０のｍＲＮＡは、精巣および脳内で高発現される（Fujishige, K.ら、Eur J Biochem.、1999、266、1118〜1127ページ、Soderling, S.ら、Proc. Natl. Acad. Sci.、1999、96、7071〜7076ページおよびLoughney, K.ら、Gene 1999、234、109〜117ページ）。これらの研究は、脳内でのＰＤＥ１０発現が、線条体（尾状核および被殻）、側座核ならびに嗅結節において最高であることを示す。近年、ＰＤＥ１０Ａ  ｍＲＮＡ（Seeger, T.F.ら、Abst. Soc. Neurosci.、2000、26、345.10）およびＰＤＥ１０Ａタンパク質（Menniti, F.S.ら、William Harvey Research Conference、「Phosphodiesterase in Health and Disease」、Porto, Portugal、2001年12月5〜7日）のげっ歯類の脳における発現パターンについての分析が行われた。
【０００７】
ＰＤＥ１０Ａは、尾状核、側座核の中型有棘ニューロン（ＭＳＮ）および嗅結節の対応するニューロンによって高レベルで発現される。これらは、大脳基底核系の中心部を構成する。ＭＳＮは、収束性の皮質／視床の入力を統合し、この統合された情報を皮質に送り返す、皮質−大脳基底核−視床皮質ループにおける重要な役割を有する。ＭＳＮは、ニューロンの２種の機能クラスを発現する。Ｄ１ドパミン受容体を発現するＤ１クラスおよびＤ２ドパミン受容体を発現するＤ２クラスである。Ｄ１クラスのニューロンは、「直接」線条体出力経路の一部であり、行動反応を促進するために広く機能する。Ｄ２クラスのニューロンは、「間接」線条体出力経路の一部であり、行動反応を抑制するために機能し、行動反応が「直接」経路によって促進されることと競合する。これらの競合する経路は、自動車のブレーキとアクセルのように作用する。最も単純な観点からすると、パーキンソン病において動きが悪くなることは、「間接」経路の過剰活動から引き起こされ、一方、ハンチントン病などの障害において動きが過剰になることは、直接経路の過剰活動を表す。これらのニューロンの樹状突起区画におけるｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのシグナル伝達のＰＤＥ１０Ａ制御は、ＭＳＮ中への皮質／視床の入力を選別することに関与することがある。さらに、ＰＤＥ１０Ａは、黒質および淡蒼球内のＧＡＢＡ放出の制御に関与することがある（Seeger, T.F.ら、Brain Research、2003、985、113〜126ページ）。
【０００８】
ドパミンＤ２受容体アンタゴニズムは、統合失調症の治療において十分確立されている。１９５０年代以来、ドパミンＤ２受容体アンタゴニズムは、精神障害治療の中心であり、全ての有効な抗精神病薬は、Ｄ２受容体をアンタゴナイズする。Ｄ２の効果は、主に線条体、側座核および嗅結節におけるニューロンによって媒介される可能性があり、それは、これらの領域が、最も濃密なドパミン作動性投射を受け、Ｄ２受容体の最強の発現を有するからである（Konradi, C.およびHeckers, S.、Society of Biological Psychiatry、2001、50、729〜742ページ）。ドパミンＤ２受容体アゴニズムは、それがアデニル酸シクラーゼ阻害によって発現される細胞内のｃＡＭＰレベルの減少をもたらし、これは、Ｄ２シグナル伝達の構成要素である（Stoof, J. C.、Kebabian J. W.、Nature、1981、294、366〜368ページおよびNeve, K. A.ら、Journal of Receptors and Signal Transduction、2004、24、165〜205ページ）。反対に、Ｄ２受容体アンタゴニズムは、ｃＡＭＰレベルを有効に上昇させ、この効果は、ｃＡＭＰ分解ホスホジエストラーゼの阻害によって模倣され得る。
【０００９】
２１種のホスホジエステラーゼ遺伝子のほとんどは、広く発現される。したがって、阻害は、副作用を有する可能性がある。この状況において、ＰＤＥ１０Ａは、線条体、側座核および嗅結節におけるニューロン内で、高度で、比較的特異的な発現を有する所望の発現プロファイルを有するので、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、Ｄ２受容体アンタゴニズムと同様の効果を有し、したがって抗精神病効果を有する可能性がある。
【００１０】
ＰＤＥ１０Ａ阻害は、部分的に、Ｄ２受容体アンタゴニズムを模倣することが予想されるが、異なるプロファイルを有することも予想され得る。Ｄ２受容体は、ｃＡＭＰの他にも、シグナル伝達構成要素を有し（Neve, K. A.ら、Journal of Receptors and Signal Transduction 2004、24、165〜205ページ）、そのため、ＰＤＥ１０Ａ阻害によるｃＡＭＰに対する妨害は、Ｄ２受容体によってドパミンシグナル伝達を直接アンタゴナイズするよりむしろネガティブに調節し得る。これは、強いＤ２アンタゴニズムについて見られる錐体外路の副作用のリスクを軽減し得る。反対に、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、Ｄ２受容体アンタゴニズムについて見られないいくつかの効果を有し得る。ＰＤＥ１０Ａはまた、Ｄ１受容体を発現する線条体のニューロンにおいても発現される（Seeger, T. F.ら、Brain Research、2003、985、113〜126ページ）。Ｄ１受容体アゴニズムは、アデニル酸シクラーゼの刺激およびｃＡＭＰレベルの結果として生じる上昇をもたらすから、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、Ｄ１受容体アゴニズムを模倣する効果もまた有する可能性がある。最後に、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、二重特異性ホスホジエステラーゼであるから、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、細胞内のｃＡＭＰを増加させるばかりでなく、ｃＧＭＰレベルを上昇させることが予想され得る。ｃＧＭＰは、ｃＡＭＰのような細胞内のいくつかの標的タンパク質を活性化させ、またｃＡＭＰのシグナル伝達経路と相互に作用しあう。結論として、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、部分的に、Ｄ２受容体アンタゴニズムを模倣し、したがって抗精神病効果を有する可能性があるが、そのプロファイルは、古典的なＤ２受容体アンタゴニストによって観察されるプロファイルと異なり得る。
【００１１】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤パパベリンは、いくつかの精神病治療モデルにおいて有効であることが示されている。パパベリンは、ラットにおいてＤ２受容体アンタゴニストハロペリドールのカタレプシー効果を増強したが、パパベリン単独ではカタレプシーを引き起こさなかった（ＷＯ０３／０９３４９９）。パパベリンは、ＰＣＰによって誘発される多動を軽減させたが、アンフェタミン誘発の多動の軽減は、わずかであった（ＷＯ０３／０９３４９９）。これらのモデルは、ＰＤＥ１０Ａ阻害が、理論的な考察から予想され得る、伝統的な精神病治療の可能性を有することを示唆する。ＷＯ０３／０９３４９９はさらに、関連する神経および精神障害の治療のための選択的ＰＤＥ１０阻害剤の使用を開示している。さらに、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、ラットにおいて、注意セットシフティングにおける亜慢性のＰＣＰ誘発の障害を逆転させる（Rodeferら、Eur. J. Neurosci.、2005、4、1070〜1076ページ）。このモデルは、ＰＤＥ１０Ａ阻害が、統合失調症に関連する認知障害を緩和し得ることを示唆する。
【００１２】
ＰＤＥ１０Ａの組織分布は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が、酵素ＰＤＥ１０を発現する細胞、特に大脳基底核を含むニューロン内のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのレベルを上げるために使用できることを示し、したがって本発明のＰＤＥ１０Ａ阻害剤が、神経および精神障害、統合失調症、双極性障害、強迫性障害等などの大脳基底核に関わる多様な関連する精神神経系状態の治療に有用であり得、市場の現在の治療法に付随する、望まれない副作用を所有しないという利点を有し得る。
【００１３】
さらに、最近の刊行物（ＷＯ２００５／１２０５１４、ＷＯ２００５０１２４８５、Cantinら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007)、2869〜2873ページ）は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が、肥満およびインスリン非依存性糖尿病の治療にとって有用であり得ることを示唆している。
【００１４】
ＰＤＥ１０Ａの阻害剤に関して、ＥＰ１２５０９２３は、特定の神経および精神障害の治療のために、一般的には選択的ＰＤＥ１０阻害剤、具体的にはパパベリンの使用を開示している。
【００１５】
ＷＯ０５／１１３５１７は、ホスホジエステラーゼ、特に２および４型の阻害剤として、ベンゾジアゼピン立体特異的化合物ならびに中枢のおよび／または抹消の障害に関わる病状の予防および治療を開示している。ＷＯ０２／８８０９６は、ベンゾジアゼピン誘導体および治療分野におけるホスホジエステラーゼ、特に４型の阻害剤としてのそれらの使用を開示している。ＷＯ０４／４１２５８は、ベンゾジアゼピノン誘導体および治療分野におけるホスホジエステラーゼ、特に２型の阻害剤としてのそれらの使用を開示している。
【００１６】
ピロロジヒドロイソキノリンおよびその変異型は、ＷＯ０５／０３１２９およびＷＯ０５／０２５７９において、ＰＤＥ１０の阻害剤として開示されている。ＰＤＥ１０阻害剤として働く、ピペリジニル置換されているキナゾリンおよびイソキノリンは、ＷＯ０５／８２８８３において開示されている。ＷＯ０６／１１０４０は、ＰＤＥ１０の阻害剤として働く、置換されているキナゾリンおよびイソキノリン化合物を開示している。ＵＳ２００５０１８２０７９は、有効なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として働く、キナゾリンおよびイソキノリンの置換されているテトラヒドロイソキノリニル誘導体を開示している。特に、ＵＳ２００５０１８２０７９は、ＰＤＥ１０の選択的阻害剤である前記化合物に関する。同様に、ＵＳ２００６００１９９７５は、有効なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として働く、キナゾリンおよびイソキノリンのピペリジン誘導体を開示している。ＵＳ２００６００１９９７５はまた、ＰＤＥ１０の選択的阻害剤である化合物にも関する。ＷＯ０６／０２８９５７は、精神医学的および神経学的症候群の治療のためのホスホジエステラーゼ１０型の阻害剤として、シンノリン誘導体を開示している。
【００１７】
しかし、これらの開示は、既知のＰＤＥ１０阻害剤のいずれにも構造上無関係であり（Kehler, J.ら、Expert Opin. Ther. Patents 2007、17、147〜158ページおよびKehler, J.ら、Expert Opin. Ther. Patents 2009、19、1715〜1725ページ）、高度に活性がある、選択的酵素ＰＤＥ１０Ａ阻害剤であることが本発明者らによってここに見出された、本発明の化合物に属さない。
【００１８】
−ＣＨ２−Ｓ−リンカーを含み、さらなるＨＥＴ−１がイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンのいずれかである化合物は、公表されている化合物ライブラリーにおいて開示されている。したがって、これらの化合物は、請求権を放棄する。
【００１９】
本発明の化合物は、全ての患者において必ずしも効果的であるわけではない、神経変性障害および／または精神障害に対する現在の市場にある治療に、代替物を提供し得る。故に、治療の代替的方法の必要性がまだ残されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の目的は、選択的酵素ＰＤＥ１０Ａ阻害剤である化合物を提供することである。
【００２１】
本発明のさらなる目的は、かかる活性を有し、先行技術の化合物と比較して改良された溶解性、代謝的安定性および／または生物学的利用能を有する化合物を提供することである。
【００２２】
本発明の別の目的は、神経および精神障害に対する現在の治療法に典型的に付随する副作用を引き起こすことなく、特に長期的な治療において、ヒトの患者の有効な治療を提供することである。
【００２３】
本発明のさらなる目的は、本明細書を読むことで明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
したがって、一態様において、本発明は、式Ｉ
【００２５】
【化１】
0006035149.tif 000002
の化合物
［式中、ＨＥＴ−１は、２〜４個の窒素原子を含む式ＩＩ
【００２６】
【化２】
0006035149.tif 000003
のヘテロ芳香族基であり、
式中、Ｙは、ＮまたはＣＨであることができ、Ｚは、ＮまたはＣであることができ、式中、ＨＥＴ−１は、Ｈ；ＭｅなどのＣ１〜Ｃ６アルキル；塩素および臭素などのハロゲン；シアノ；トリフルオロメチルなどのハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；フェニルなどのアリール；メトキシ、ジメトキシ、エトキシ、メトキシ−エトキシおよびエトキシ−メトキシなどのアルコキシ、ならびにＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどのＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルから個別に選択される、３個までの置換基Ｒ７、Ｒ８およびＲ９で、場合によって置換されていてもよく、式中＊は、結合点を表し、
−Ｌ−は、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−Ｃ≡Ｃ−から選択されるリンカーであり、
Ｒ１は、Ｈ；メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、イソブチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル；シクロプロピルメチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；ヒドロキシエチルなどのＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；ＣＨ２ＣＮ；ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；ベンジルおよび４−クロロベンジルなどのＣ１〜Ｃ６アリールアルキル；ならびにテトラヒドロピラン−４−イル−メチルおよび２−モルホリン−４−イル−エチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択され、
式中、Ｑは、１、２または３個の置換基で場合によって置換されているフェニルであり、Ｑは、１または２個のヘテロ原子を含む単環式の五員または六員のヘテロ芳香族基であり、好ましいＱは、式
【００２７】
【化３】
0006035149.tif 000004
の構造の中から選択され、式中「＊」は結合点を表し、
式中、Ｒ２〜Ｒ６は、Ｈ；メトキシなどのＣ１〜Ｃ６アルコキシ；および塩素またはフッ素などのハロゲンからそれぞれ独立して選択され、
ただし、化合物は、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［［３−（２−ピラジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル］チオ］−；１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］チオ］−；１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１−エチル−５−（１−ピペリジニルスルホニル）−２−［［［３−（２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］チオ］メチル］−；１Ｈ−ベンゾイミダゾール、６−メチル−２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［［３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル］チオ］−；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、８−メチル−２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、６−クロロ−２−［［［３−（２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］チオ］メチル］−；１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［［３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル］チオ］−；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、６−メチル−２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［［３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル］チオ］−；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、６−クロロ−２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；および１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［［３−（２−フラニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル］チオ］−ではないことを条件とする］、
ならびにその互変異性体および薬学的に許容される塩、ならびにその多形体に関する。
【００２８】
本発明の別々の実施形態において、式Ｉの化合物は、本明細書中の実験の項において開示されている特定の化合物の中から選択される。
【００２９】
本発明はさらに、医薬品としての使用のための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の治療上有効な量および薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
本発明はさらに、神経変性障害または精神障害の治療用の医薬品の調製のための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３２】
さらに、また別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を対象に投与するステップを含む、神経変性障害に罹患している対象を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を対象に投与するステップを含む、精神障害に罹患している対象を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症などの薬物依存症に罹患している対象を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
置換基の定義
本発明の文脈において使用されている通り、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、互換的に使用され、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のことである。
【００３４】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、包括的な、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状飽和炭化水素のことである。かかる基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。表現「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」は、１個のヒドロキシ基で置換されている、上に定義された通りのＣ１〜Ｃ６アルキル基のことである。用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、トリフルオロメチルなどの、３個までのハロゲン原子で置換されている、上に定義された通りのＣ１〜Ｃ６アルキル基のことである。
【００３５】
表現「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、酸素上に空原子価を有する、包括的な、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状飽和アルコキシ基のことである。かかる基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、２−メチル−ペントキシおよびｎ−ヘキシルオキシが挙げられる。
【００３６】
用語「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、典型的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのことである。表現「Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」は、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、上に定義されている通りのＣ３〜Ｃ８シクロアルキルのことである。かかる基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピルメチルが挙げられる。
【００３７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子および３個までのＮ、ＯまたはＳ原子を含む４〜８員環のことであり、ただし、４〜８員環は、隣接するＯまたは隣接するＳ原子を含まない。空原子価は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかの上にある。かかる基の例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよび［１，４］ジアゼパニルが挙げられる。用語「ヒドロキシヘテロシクロアルキル」は、１個のヒドロキシ基で置換されている、上に定義されている通りのヘテロシクロアルキルのことである。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されている、上に定義されている通りのヘテロシクロアルキルのことである。かかる基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロピラン−４−イル−メチルおよび２−モルホリン−４−イル−エチルが挙げられる。
【００３８】
用語「アリール」は、上に定義されている通りのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されているフェニル環のことである。かかる基の例としては、限定されるものではないが、フェニルおよび４−クロロフェニルが挙げられる。
【００３９】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アリールアルキル」は、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、上に定義されている通りのアリールのことである。かかる基の例としては、限定されるものではないが、ベンジルおよび４−クロロベンジルが挙げられる。
【００４０】
加えて、本発明はさらに、以下に記載されている本発明の特定の実施形態を提供する。
【００４１】
本発明の一実施形態において、ＨＥＴ−１は、２個の窒素原子を含む式ＩＩのヘテロ芳香族基である。本発明の別の実施形態において、ＨＥＴ−１は、３個の窒素原子を含む式ＩＩのヘテロ芳香族基である。本発明のまた別の実施形態において、ＨＥＴ−１は、４個の窒素原子を含む式ＩＩのヘテロ芳香族基である。
【００４２】
ＨＥＴ−１は、好ましくは、以下のヘテロ芳香族基
【００４３】
【化４】
0006035149.tif 000005
の中から選択され、式中、「＊」は、結合点を表す。
【００４４】
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物の水素原子の１個または複数は、重水素で置換された。特に、Ｒ７〜Ｒ９がメチルまたはメトキシである場合、水素は、重水素によって置き換えられた。
【００４５】
発明の別々の実施形態において、式Ｉの化合物は、遊離塩基、その１個もしくは複数の互変異性体またはその薬学的に許容される塩の形態の以下の特定の化合物の中から選択される。表１は、本発明の化合物および「ＰＤＥ１０Ａ阻害アッセイ」の項において記載されている通りに決定された、対応するＩＣ５０値を収載している。化合物のそれぞれは、本発明の個々の実施形態を構成する。
【００４６】
本明細書中に言及されている本発明の多様な態様、実施形態、実施および特徴は、以下の非限定的な例によって例証されている通り、別々に、またはいずれかの組合せで請求されてもよいことが理解されるべきである。
【００４７】
【表１】
0006035149.tif 000006
【表２】
0006035149.tif 000007
【表３】
0006035149.tif 000008
【００４８】
本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物は、５０ｎＭ未満のＩＣ５０値、０．２〜２０ｎＭの範囲など、特に０．２〜１０ｎＭの範囲、０．２〜５ｎＭの範囲または０．２〜１ｎＭの範囲などを有する。
【００４９】
薬学的に許容される塩
本発明はまた、化合物の塩、典型的には、薬学的に許容される塩も含む。かかる塩は、薬学的に許容される酸付加塩を含む。酸付加塩は、無機酸の塩も有機酸の塩も含む。
【００５０】
適切な無機酸の代表的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸等が挙げられる。適切な有機酸の代表的な例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、および８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモテオフィリン等が挙げられる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例は、Berge, S.M.ら、J. Pharm. Sci.、1977、66、2ページに収載されている薬学的に許容される塩を含み、この文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５１】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和の形態でも、水、エタノール等などの薬学的に許容される溶媒による溶媒和の形態でも存在してよい。一般的に、溶媒和の形態は、本発明の目的にとって、非溶媒和の形態と同等であると考えられる。
【００５２】
治療上有効な量
本文脈において、用語、化合物の「治療上有効な量」は、前記化合物の投与を含む治療介入において、所与の疾患およびその合併症の臨床状態を治癒する、緩和するまたは部分的に抑止するのに十分な量を意味する。これを達成するのに適正な量は、「治療上有効な量」と定義される。それぞれの目的のための有効量は、疾患または傷害の重症度にも対象の体重および全身状態にも依る。値のマトリックスを作成し、マトリックス内の様々な点を試験することにより、通例の実験法を使用して、適切な投薬量の決定が成されてもよく、それは全て、熟練した医師の通常の技量の範囲内であることが理解される。
【００５３】
本文脈において、用語「治療」および「治療する」は、疾患または障害などの状態と闘うための患者の管理およびケアを意味する。前記用語は、症状もしくは合併症を緩和するため、疾患、障害もしくは状態の進行を遅らせるため、症状および合併症を緩和もしくは軽減するため、ならびに／または疾患、障害もしくは状態を治癒もしくは除去するためや状態を予防するための、活性化合物の投与など、患者が罹患している所与の状態に対する治療の全領域を含むことが意図され、予防は、疾患、状態、または障害と闘うための患者の管理およびケアとして理解でき、症状または合併症の発症を予防する活性化合物の投与を含む。にもかかわらず、予防的な（Ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ、ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）および治療的な（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ、ｃｕｒａｔｉｖｅ）治療は、本発明の２つの別々の態様である。治療される患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
【００５４】
医薬組成物
本発明はさらに、式Ｉの化合物の治療上有効な量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、本明細書中の実験の項に開示されている特定の化合物の１つの治療上有効な量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
【００５５】
本発明の化合物は、単回または複数回のいずれかの投与において、単独でまたは薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは添加剤と組み合わせて投与されてもよい。本発明による医薬組成物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第19編、Gennaro編、Mack Publishing Co.、Easton, PA、1995において開示されている技術などの従来の技術に従って、薬学的に許容される担体または賦形剤、ならびにいずれかのその他の既知のアジュバントおよび添加剤と一緒に調剤されてもよい。
【００５６】
医薬組成物は、経口、直腸内、経鼻、肺内、局所的（口腔内頬側および舌下を含む）、経皮、大槽内、腹腔内、膣内および非経口（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内および皮内を含む）経路などの任意の適切な経路による投与のために、特に調剤されてもよい。経路が、治療される対象の全身状態および年齢、治療される状態の性質ならびに有効成分に依ることが理解される。
【００５７】
経口投与のための医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、ロゼンジ剤、散剤および顆粒剤などの固体の剤形を含む。適切である場合、組成物は、腸溶コーティング剤などのコーティング剤と一緒に調製されてもよいし、または組成物は、当技術分野においてよく知られている方法による持続放出または長期放出などの有効成分の放出制御を提供するように調剤されてもよい。経口投与のための液体剤形は、溶液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。非経口投与のための医薬組成物は、滅菌水性および非水性注射用溶液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤、ならびに使用前に滅菌注射用溶液剤または分散剤の中に戻す滅菌粉末剤も含む。その他の適切な投与形態としては、限定されるものではないが、坐剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚貼付剤および埋め込み剤が挙げられる。
【００５８】
典型的な経口投薬量は、一日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。典型的な経口投薬量はまた、一日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。典型的な経口投薬量はさらに、一日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。経口投薬量は、１日当たり１回または複数回の投薬、典型的には１〜３回の投薬で、通常投与される。的確な投薬量は、投与の頻度および様式、治療される対象の性別、年齢、体重、全身状態、治療される状態の性質および重症度ならびに治療される任意の随伴性の疾患ならびに当業者にとって明らかなその他の要因に依る。
【００５９】
製剤はまた、当業者にとって既知の方法による単位剤形で提示されてもよい。例証として、経口投与のための典型的な単位剤形は、約０．０１〜約１０００ｍｇ、約０．０５〜約５００ｍｇ、または約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇを含んでもよい。
【００６０】
静脈内、くも膜下腔内、筋肉内および同様の投与などの非経口経路について、典型的な投与量は、経口投与のために使用される投与量のほぼ半分程度である。
【００６１】
本発明はまた、式Ｉの化合物の治療上有効な量と少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合するステップを含む、医薬組成物を調製するための方法も提供する。本発明の一実施形態において、前述の方法において使用される化合物は、本明細書中の実験の項において開示されている特定の化合物の１つである。
【００６２】
本発明の化合物は、遊離物質としてまたはその薬学的に許容される塩として、一般的に使用される。１つの例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩である。式Ｉの化合物が遊離塩基を含む場合、かかる塩は、薬学的に許容される酸のモル当量で式Ｉの遊離塩基の溶液または懸濁液を処理することによって、従来の方法で調製される。適切な有機および無機酸の代表的な例は、上に記載されている。
【００６３】
非経口投与について、滅菌水溶液、水性プロピレングリコール、水性ビタミンＥまたはゴマもしくはピーナッツ油中の式Ｉの化合物の溶液を使用してもよい。かかる水溶液は、必要であれば、適切に緩衝されるべきであり、液体の賦形剤は、最初に、十分な生理食塩水またはグルコースによって等張にされるべきである。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適切である。式Ｉの化合物は、当業者にとって既知の標準的な技術を使用して、既知の滅菌水性媒体中に容易に組み込み得る。
【００６４】
適切な医薬担体は、不活性な固体の賦形剤または充填剤、滅菌水溶液および多様な有機溶媒を含む。固体の担体の例としては、乳糖、白土、ショ糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体の担体の例としては、限定されるものではないが、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。同様に、担体または賦形剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野における既知の任意の持続放出材料を、単独でまたは蝋と混合して含んでもよい。次に、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせることによって形成される医薬組成物は、投与の開示されている経路に適切な、多様な剤形で容易に投与される。製剤は、好都合なことに、薬学の技術分野における既知の方法によって単位剤形で提示されてもよい。
【００６５】
経口投与に適切な本発明の製剤は、それぞれが有効成分の所定量および場合によって適切な添加剤を含むカプセル剤、錠剤などの個別の単位として提示されてもよい。さらに、経口的に利用可能な製剤は、散剤もしくは顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤、または油中水型もしくは水中油型の液体乳剤の形態であってもよい。
【００６６】
固体の担体が経口投与のために使用される場合、調製物は、錠剤化されても、粉末もしくはペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入れられてもよく、または調製物は、トローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態であってもよい。固体の担体の量は非常に多様であるが、投薬単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲である。液体の担体が使用される場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤または水性もしくは非水性液体懸濁剤もしくは溶液剤などの滅菌注射液剤の形態であってもよい。
【００６７】
本発明の医薬組成物は、当技術分野の従来の方法によって調製されてもよい。例えば、錠剤は、有効成分を通常のアジュバントおよび／または賦形剤と混合し、その後、従来の打錠機において混合物を圧縮することによって調製されてもよい、錠剤を調製する。アジュバントまたは賦形剤の例としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タルカム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴム等が挙げられる。着色剤、香味剤、保存剤等などのかかる目的のために通常使用されるいずれかのその他のアジュバントまたは添加物は、有効成分と相溶性があるという条件で使用されてもよい。
【００６８】
障害の治療
上述の通り、式Ｉの化合物は、酵素ＰＤＥ１０Ａ阻害剤であり、したがって、関連する神経および精神障害を治療するのに有用である。
【００６９】
したがって、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における神経変性障害、精神障害または薬物依存症の治療における使用のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、ならびにかかる化合物を含む医薬組成物を提供し、神経変性障害は、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神発達遅滞；学習障害、例えば読字障害、算数障害または書字表出障害；注意欠陥／多動障害；および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害は、例えば妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば妄想型またはうつ型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病；妄想型の人格障害；および統合失調型の人格障害からなる群から選択され、薬物依存症は、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症である。
【００７０】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、本発明の化合物が有用性を有する疾患または状態の治療において、１種または複数のその他の薬物との組合せで使用されてもよく、一緒に薬物を組み合わせることは、いずれかの薬物単独より安全またはより有効である。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性を治療する、予防する、管理する、寛解させる、またはそのリスクを軽減する、１種または複数のその他の薬物との組合せで使用されてもよい。かかるその他の薬物は、本発明の化合物と同時にまたは連続して、一般的にそのために使用される経路および量によって、投与されてもよい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種または複数のその他の有効成分を含む医薬組成物を含む。組合せは、単位剤形を組み合わせた製品の一部として、または１種もしくは複数の追加の薬物が治療計画の一部として別々の剤形において投与される、キットもしくは治療プロトコルとして投与されてもよい。
【００７１】
本発明は、認知障害または運動障害から選択される神経変性障害に罹患している、ヒトを含む哺乳動物を治療する方法を提供し、その方法は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を対象に投与するステップを含む。
【００７２】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物の神経変性障害または状態を治療する方法を提供し、その方法は、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な式Ｉの化合物の量を、前記哺乳動物に投与するステップを含む。
【００７３】
本発明はまた、精神障害に罹患している対象を治療する方法も提供し、その方法は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を対象に投与するステップを含む。本発明に従って治療することができる精神障害の例としては、限定されるものではないが、例えば妄想型、解体型、緊張型、未分化型、または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば妄想型またはうつ型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病；妄想型の人格障害；および統合失調型の人格障害が挙げられ、不安障害は、パニック障害；広場恐怖症；特定の恐怖症；社会恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；および全般性不安障害から選択される。
【００７４】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、有利なことに、統合失調症などの精神障害の改良された治療を提供するために、少なくとも１種の神経遮断剤（定型または非定型の抗精神病剤であってもよい）と組み合わせて投与されてもよいことがわかった。本発明の組合せ、使用および治療の方法はまた、その他の既知の治療に対して、十分に応答できないまたは抵抗性がある患者の治療において、利点を有し得る。
【００７５】
したがって、本発明は、統合失調症などの精神障害に罹患している哺乳動物を治療する方法を提供し、その方法は、単独でまたは少なくとも１種の神経遮断剤と一緒の併用治療としてのいずれかで、式Ｉの化合物の治療上有効な量を、哺乳動物に投与するステップを含む。
【００７６】
本明細書中に使用されている用語「神経遮断剤」は、精神病の患者において錯乱、妄想、幻覚および精神運動性激越を軽減する抗精神病剤薬の、認知および行動に対する効果を有する薬物のことである。また、主要な精神安定剤および抗精神病薬として知られている神経遮断剤としては、限定されるものではないが、脂肪族系、ピペリジン系、およびピペラジン系に細分されるフェノチアジン、チオキサンテン（例えば、シソルジノール（cisordinol））、ブチロフェノン（例えば、ハロペリドール）、ジベンゾキサゼピン（例えば、ロキサピン）、ジヒドロインドロン（例えば、モリンドン）、ジフェニルブチルピペリジン（例えば、ピモジド）を含む定型の抗精神病薬、ならびにベンゾイソオキサゾール（例えば、リスペリドン）、セルチンドール、オランザピン、クエチアピン、オサネタントおよびジプラシドンを含む非定型の抗精神病薬を含む。
【００７７】
本発明における使用のために特に好ましい神経遮断剤は、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントである。
【００７８】
本発明はさらに、認知障害に罹患している対象を治療する方法を提供し、その方法は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を対象に投与するステップを含む。本発明に従って治療することができる認知障害の例としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神発達遅滞；学習障害、例えば読字障害、算数障害または書字表出障害；注意欠陥／多動障害；および加齢関連性認知機能低下が挙げられる。
【００７９】
本発明はまた、運動障害を治療する方法も提供し、その方法は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を対象に投与するステップを含む。本発明に従って治療することができる運動障害の例としては、限定されるものではないが、ドパミンアゴニスト療法に関連するハンチントン病およびジスキネジアが挙げられる。本発明はさらに、パーキンソン病および下肢静止不能症候群から選択される運動障害を治療する方法を提供し、式Ｉの化合物の治療上有効な量を対象に投与するステップを含む。
【００８０】
本発明はまた、気分障害を治療する方法も提供し、その方法は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を対象に投与するステップを含む。本発明に従って治療することができる気分障害および気分エピソードの例としては、限定されるものではないが、軽度、中程度または重度型の大うつ病エピソード、躁病または混合性気分エピソード（manic or mixed mood episode）、軽躁気分エピソード（hypomanic mood episode）；典型的な特徴を有するうつ病エピソード；憂うつな特徴を有するうつ病エピソード；緊張性の特徴を有するうつ病エピソード；分娩後発症の気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調性障害；小うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後うつ病性障害；妄想性障害または統合失調症などの精神病性障害が重なった大うつ病性障害；双極性障害、例えば双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、および気分循環性障害が挙げられる。気分障害は、精神障害であることが理解される。
【００８１】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物において、薬物依存症、例えばアルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症を治療する方法を提供し、その方法は、薬物依存症を治療するのに有効な式Ｉの化合物の量を、前記哺乳動物に投与するステップを含む。
【００８２】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、薬物依存症、例えばアルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症を治療する方法も提供し、その方法は、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な式Ｉの化合物の量を、前記哺乳動物に投与するステップを含む。
【００８３】
用語「薬物依存症」は、本明細書中に使用されている通り、薬物に対する異常な欲求を意味し、欲求する薬物を摂取するための強迫衝動および激烈な薬物渇望のエピソードのような動機付け障害（motivational disturbance）を、一般的に特徴とする。
【００８４】
薬物依存症は、病理的状態と広く考えられる。依存症の障害は、薬物探索行動の発生にいたる急性薬物使用の進行、再発しやすさ、および自然報酬刺激に応答する能力の低下、鈍化を含む。例えば、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４編（DSM-IV）は、依存症を、没頭／期待、乱用／中毒、および離脱／否定的感情の三段階に分類した。これらの段階は、それぞれ、あらゆる場合において、絶えず続く渇望および物質を得ることへの没頭；必要以上の物質を使用して、中毒作用を経験すること；ならびに耐性、離脱症状および普通の生活行動に対する動機付けの低下を経験することを特徴とする。
【００８５】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物において、注意および／または認知の欠損を症状として含む障害を治療する方法を提供し、その方法は、前記障害を治療するのに有効な式Ｉの化合物の量を、前記哺乳動物に投与するステップを含む。
【００８６】
本発明に従って治療することができるその他の障害は、強迫性障害、トゥレット症候群およびその他のチック障害である。
【００８７】
本明細書中に使用されている通り、および別途指示されない限り、「神経変性障害または状態」は、中枢神経系におけるニューロンの機能不全および／または死によって引き起こされる障害または状態のことである。これらの障害および状態の治療は、これらの障害もしくは状態において危険にさらされているニューロンの機能不全または死を予防する、および／または危険にさらされているニューロンの機能不全もしくは死によって引き起こされる機能の欠失を代償するような方法で、損傷したもしくは健康なニューロンの機能を強化する薬剤の投与によって促進することができる。本明細書中で使用されている用語「神経栄養剤」は、これらの特性のいくつかまたは全てを有する物質または薬剤のことである。
【００８８】
本発明に従って治療することができる神経変性障害および状態の例としては、限定されるものではないが、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、例えばアルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、および前頭側頭型認知症；脳外傷に関連する神経変性；脳卒中に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性；低血糖に誘発される神経変性；てんかん発作に関連する神経変性；神経毒中毒に関連する神経変性；ならびに多系統萎縮症が挙げられる。
【００８９】
本発明の一実施形態において、神経変性障害または状態は、ヒトを含む哺乳動物における線条体の中型有棘ニューロンの神経変性を含む。
【００９０】
本発明のさらなる実施形態において、神経変性障害または状態は、ハンチントン病である。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、体脂肪もしくは体重を減少させるためのまたはインスリン非要求性糖尿病（non-insuline demanding diabetes mellitus）（ＮＩＤＤＭ）、代謝症候群、もしくは耐糖能障害を治療するための、対象を治療する方法を提供する。好ましい実施形態において、対象はヒトであり、対象は体重過多または肥満であり、アンタゴニストは経口で投与される。別の好ましい実施形態において、第二の治療剤、好ましくは抗肥満剤、例えばリモナバント、オルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、プソイドエフェドリン、もしくはペプチドＹＹ３−３６、またはそれらの類似体を対象に投与するステップをさらに含む方法。
【００９２】
本明細書中に使用されている用語「代謝症候群」は、人々の冠動脈疾患の危険性を高める様々な状態のことである。これらの状態は、２型糖尿病、肥満、高血圧、ならびに高いＬＤＬ（「悪玉」）コレステロール、低いＨＤＬ（「善玉」）コレステロール、および高いトリグリセリドを有する貧弱な脂質プロファイルを含む。これらの状態の全ては、高血中インスリンレベルに関連する。代謝症候群における根本的な異常は、脂肪組織と筋肉との両方におけるインスリン抵抗性である。
【００９３】
本明細書中に引用されている刊行物、特許出願および特許を含む全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれ、あたかも、それぞれの参考文献が、参照により組み込まれるように個別におよび特別に指示され、その全体が明記されているかの如く（法によって認められている最高程度まで）、本明細書中に組み込まれる。
【００９４】
見出しおよび小見出しは、便宜上のみから本明細書中に使用されていて、決して本発明を限定するように解釈されるべきではない。
【００９５】
本明細書における、任意のおよび全ての例の使用、または例を引用する言葉（「例えば（ｆｏｒ  ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｅ．ｇ．）」、および「など（ａｓ  ｓｕｃｈ）」を含む）は、発明をより明らかにすることのみが意図され、別途指示がない限り、発明の範囲を限定しない。
【００９６】
本明細書中の特許文献の引用および組み込みは、便宜上のみから行われ、かかる特許文献の有効性、特許性および／または法的強制力についてのいずれの見解も反映しない。
【００９７】
本発明は、適用される法に認められている通り、本明細書に添付されている請求の範囲に述べられている主題の全ての改変物および同等物を含む。
【００９８】
実験の項
本発明の化合物の調製
【００９９】
【化５】
0006035149.tif 000009
本発明の一般式Ｉの化合物は、以下の反応スキームにおいて記載されている通りに調製されてもよい。別途指示のない限り、以下の反応スキームおよびそれに続く考察において、ＨＥＴ−１、Ｒ１〜Ｒ９、−Ｌ−、ＺおよびＹは、上に定義されている通りである。
【０１００】
−Ｌ−が−Ｓ−ＣＨ２−である式Ｉの化合物は、Ｘが、スキーム１において示されている通り、脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニル、４−トルエンスルホニルである式ＶＩの求電子剤との式ＶまたはＶａの求核剤の共役によって、調製することができる。ＶａとＶＩの間の反応において、ＶＩによるＶａの硫黄原子のアルキル化および融合された二環式トリアゾール環を形成するための閉環の両方とも、ワンポット法で同一の反応条件下で起こる。
【０１０１】
【化６】
0006035149.tif 000010
【０１０２】
この反応は、典型的には、１−プロパノール、トルエン、ＤＭＦ、またはアセトニトリルなどの溶媒中で、場合によって炭酸カリウムなどの炭酸塩塩基またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの第三級アミン塩基の存在下で、約０℃から約２００℃までの範囲の温度で、場合によって密閉容器中で加圧下において実行される。その他の適切な溶媒としては、ベンゼン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、２−プロパノールおよびキシレンが挙げられる。代替方法として、トルエン／２−プロパノールなどの溶媒混合物を使用することができる。
【０１０３】
式Ｖの化合物は、市販されているか、または文献において記載されている通り調製することができるかのいずれかであり、例えば、Brownら、Aust. J. Chem.、1978、31、397〜404ページ、Yutilovら、Khim. Geter. Soedin.、1988、799〜804ページ、Wildeら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1995、5、167〜172ページ、Kidwaiら、J. Korean Chem. Soc.、2005、49、288〜291ページを参照のこと。式Ｖａの化合物は、ＷＯ９６／０１８２６において記載されている通り、クロロホルムなどの適切な溶媒中で、室温または＋４０℃などの適切な温度で、チオカルボニルジイミダゾールとの反応によって、対応する１，２−ジアミノピリジンから調製することができる。必須の１，２−ジアミノピリジンは、クロロホルムなどの適切な溶媒中で、０℃または室温などの適切な温度で、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンなどの適切なＮ−アミン化試薬との反応によって、対応する市販の２−アミノピリジンから容易に入手できる、ＷＯ９６／０１８２６を参照のこと。
【０１０４】
式ＶＩの２−ハロメチル−４−（アリール）−１Ｈ−トリアゾールは、当業者にとってよく知られている方法を使用して、適切な試薬、例えば塩化チオニル、三塩化リン、または三臭化リンを使用し、場合によってジクロロメタンなどの適切な溶媒を使用し、対応する２−ヒドロキシメチル−４−（アリール）−１Ｈ−トリアゾールのハロゲン化によって調製することができる。必須の２−ヒドロキシメチル−４−（アリール）−１Ｈ−イミダゾールは、当技術分野における既知の方法によって調製することができる（例えば、Browne, E. J.、Australian Journal of Chemistry、1971、24(2)、393〜403ページ、Browne, E. J.、Nunn, E. E.、Polya, John B.、Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic 1970、(11)、1515〜18ページ、Becker, Heinz G. O.、Goermar, G.、Timpe, Hans J.、Journal fur Praktische Chemie (Leipzig) 1970、312(4)、610〜21ページ、Behringer, Hans、Ramert, Reiner.、Justus Liebigs Annalen der Chemie 1975、(7-8)、1264〜71ページ、Moderhack, Dietrich,、Liebigs Annalen der Chemie 1984、(1)、48〜65ページを参照のこと）。
【０１０５】
−Ｌ−が−ＣＨ２−Ｓ−である式Ｉの化合物は、スキーム２において示されている通り、式ＶＩＩＩの求電子剤との式ＸＩＩの求核剤の共役によって調製することができる。
【０１０６】
【化７】
0006035149.tif 000011
【０１０７】
この反応は、典型的には、１−プロパノール、トルエン、ＤＭＦ、またはアセトニトリルなどの溶媒中で、場合によって炭酸カリウムなどの炭酸塩塩基またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの第三級アミン塩基の存在下で、約０℃から約２００℃までの範囲の温度で、場合によって密閉容器中で加圧下において実行される。その他の適切な溶媒としては、ベンゼン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、２−プロパノールおよびキシレンが挙げられる。代替方法として、トルエン／２−プロパノールなどの溶媒混合物を使用することができる。
【０１０８】
式ＶＩＩＩのいくつかの求電子剤は、市販されていて、多くのその他の求電子剤は、当技術分野において既知であり、例えば、ＪＰ５９１７６２７７を参照のこと。Ｘが脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニル、４−トルエンスルホニルである求電子剤ＶＩＩＩはまた、当業者にとって既知の方法によって、前記脱離基への式ＶＩＩの化合物の第一級アルコールの変換によって調製することもできる。前記方法は、例えば、場合によってジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒の存在下で、場合によってトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、もしくはピリジンなどの塩基の存在下で、式ＶＩＩの化合物を、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、メタンスルホニルクロリド、４−トルエンスルホニルクロリドと反応させることから選択できる。代替方法としては、式ＶＩＩＩの求電子剤は、１，２−ジメトキシエタンまたはエタノールなどの適切な溶媒中で、室温または還流などの適切な温度で、式ＸＩの１，３−ジハロアセトン、例えば１，３−ジクロロアセトンと、式ＩＸの市販の芳香族アミンを反応させることによって調製することができる。式ＶＩＩのいくつかの求電子剤は、市販されていて、多くのその他の求電子剤は、当技術分野において既知であり、例えば、Tsuchiya, T.、Sashida, H.、J. Chem. Soc., Chem. Commun.、1980、1109〜1110ページ、Tsuchiya, T.、Sashida, H、Konoshita, A.、Chem. Pharm. Bull.、1983、31、4568〜4572ページを参照のこと。代替方法として、式ＶＩＩのアルコールは、クロロホルムなどの適切な溶媒中で、０℃または室温などの適切な温度で、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンなどの適切なＮ−アミン化試薬と、式ＩＸの市販の芳香族アミンを反応させることによって調製することができ、ＷＯ９６／０１８２６を参照のこと、式Ｘの化合物を生成する。式Ｘの前記化合物は、グリコール酸メチルとの反応とそれに続く、当業者にとって既知の方法を使用して、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤を使用する、必須のアルコールへのメチルエステルの還元によって、式ＶＩＩの化合物へ変換することができる。
【０１０９】
式ＸＩＩの化合物は、市販であるか、または文献に記載されている通り調製することができるかのいずれかであり、例えば、Hoggarth, Eric.、Journal of the Chemical Society 1949、1160〜3ページ、Losse, Gunter、Hessler, Willi、Barth, Alfred、Chemische Berichte 1958、91、150〜7ページ、Potts, K. T.、Burton, H. R.、Roy, S. K.、Journal of Organic Chemistry 1966、31(1)、265〜73ページ、ale, Harry L.、Piala, Joseph J.、Journal of Medicinal Chemistry 1966、9(1)、42〜6ページ、Lalezari, I.、Sharghi, N.、Journal of Heterocyclic Chemistry 1966、3(3)、336〜7ページ、Durant, Graham J.、Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic 1967、(1)、92〜4ページ、ＵＳ−３９６２２３７、Barnikow, Guenter、Ebeling, Horst、Zeitschrift fur Chemie 1980、20(2)、55〜6ページ、ＷＯ−２００９０８７２１８、ＵＳ−２００３１６２８１２、ＷＯ−２００００１２４８９、Baxter, Andrewら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003、13(16)、2625〜2628ページ、Dhiman, A. M.、Wadodkar, K. N.、Patil, S. D.、Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 2001、40B(7)、636〜639ページを参照のこと。
【０１１０】
Ｒ１が水素ではない式Ｉの化合物は、スキーム３において示されている通り、式ＸＩＩＩのハロゲン化アルキルでの、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物のアルキル化によって調製することができる。
【０１１１】
【化８】
0006035149.tif 000012
【０１１２】
この反応は、典型的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはアセトニトリルなどの適切な溶媒中で、炭酸塩塩基、例えば炭酸カリウム、または第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの適切な塩基の存在下で、約０℃から約１００℃までの範囲の温度で実行される。
【０１１３】
−Ｌ−が−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である式Ｉの化合物は、スキーム４において示されている反応順序によて調製することができる。
【０１１４】
−Ｌ−が−Ｃ≡Ｃ−である化合物は、スキーム４において示されている反応順序によって調製することができる。
【０１１５】
【化９】
0006035149.tif 000013
【０１１６】
特に、−Ｌ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−である式Ｉの化合物は、水素ガス、炭酸水素アンモニウム、またはシクロヘキサジエンなどの水素供給源と一緒に、パラジウム金属などの遷移金属触媒を使用する水素付加による、−Ｌ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉのアルケンの還元によって調製することができる。−Ｌ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの前記アルケンは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの適切な塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、式ＸＩＶのホスホニウム塩と式ＸＶのアルデヒドの間のウィッティヒ反応によって調製することができる。式ＸＩＶのホスホニウム塩は、当業者にとって既知の方法によって、トリフェニルホスフィンとの式ＶＩＩＩ（上記のスキーム２を参照のこと）の化合物の反応によって容易に入手できる。式ＸＶのアルデヒドは、当業者にとって既知の方法による式ＶＩＩのアルコール（上記のスキーム２を参照のこと）の酸化によって、例えば、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中で、ＶＩＩのアルコールをデス−マーチンペルヨージナンなどの適切な酸化剤と反応させることによって容易に入手できる。
【０１１７】
Ｌが三重結合（エチニレン）である式Ｉの化合物は、スキーム５において示されている通り、式ＸＶＩＩのトリアゾリルアルキンと式ＸＶＩのハロゲン化ヘテロアリールの間の共役反応によって、または式ＸＶＩＩＩのヘテロアリールアルキンと式ＸＩＸのハロゲン化トリアゾリル（triazolyl halide）の間の逆の共役によって調製することができる。
【０１１８】
【化１０】
0006035149.tif 000014
【０１１９】
この反応は、典型的には、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で実行され、適切な触媒、例えばホスフィンリガンドを有するヨウ化銅（Ｉ）、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン複合体およびトリエチルアミンのような有機塩基と一緒に、ハロゲン化ヘテロアリールをヘテロアリールアルキンと混合し、次に、反応物を、密閉バイアル中で、１２０℃で、１５分間（マイクロ波）加熱することによって実施される。
【実施例】
【０１２０】
本明細書中に開示されている発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに例証される。
【０１２１】
一般的な方法
ＬＣ−ＭＳ分析データを、以下の方法の１つを使用して得た。
【０１２２】
方法Ａ：
大気圧光イオン化および島津ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣシステムを用いたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ装置を使用した。カラム：粒子サイズ３．５μｍのＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム４．６×３０ｍｍ、カラム温度：６０℃、溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（１００：０．０５）およびＢ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３５）、方法：Ａ：Ｂ＝９０：１０〜０：１００、２．４分間内および流速３．３ｍＬ／ｍｉｎによる直線勾配溶出。
【０１２３】
方法Ｂ：
大気圧光イオン化およびＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣシステムを用いたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ３００装置を使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、カラム温度：６０℃、溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（１００：０．０５）およびＢ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３５）、方法：Ａ：Ｂ＝９０：１０〜０：１００、１．０分間内および流速１．２ｍＬ／ｍｉｎによる直線勾配溶出。
【０１２４】
方法Ｃ：
大気圧光イオン化および島津ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣシステムを用いたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ装置を使用した。カラム：粒子サイズ３．５μｍのＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム４．６×３０ｍｍ、カラム温度：６０℃、溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）およびＢ＝メタノール／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）、方法：Ａ：Ｂ＝８３：１７〜０：１００、２．４分間内および流速３．０ｍＬ／ｍｉｎによる直線勾配溶出。
【０１２５】
分取的ＬＣ−ＭＳ精製を、大気圧化学イオン化を用いたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ装置で実施した。カラム：粒子サイズ５μｍのＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ５０×２０ｍｍ、方法：Ａ：Ｂ＝８０：２０〜０：１００、７分間内および流速２２．７ｍＬ／分による直線勾配溶出。画分捕集を、分流ＭＳ検出によって実施した。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＡＶ５００装置の５００．１３ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ２５０装置の２５０．１３ＭＨｚで記録した。ＴＭＳは、内部標準として使用した。化学シフト値は、ｐｐｍで表される。以下の略号は、ＮＭＲシグナルの多重度について使用される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉ＝五重線、ｈ＝七重線、ｄｄ＝ダブル二重線、ｄｔ＝ダブル三重線、ｄｑ＝ダブル四重線、ｔｔ＝トリプル三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ  ｓ＝幅の広い一重線およびｂｒ＝幅の広いシグナル。
【０１２７】
略号は、ACS Style Guideに従っている：「The ACS Styleguide − A manual for authors and editors」、Janet S. Dodd編、1997、ISBN: 0841234620。
【０１２８】
全般：ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（９８％）は、アボカド由来だった。
【０１２９】
中間体の調製
２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒド
【０１３０】
【化１１】
0006035149.tif 000015
Ｎ−メチルヒドラジン（１．４６ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を、室温において、Ａｒ下で、無水エタノール（１２ｍＬ）中に２−フェニル−オキサゾール−４−オン（４．０３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）（Yushiyukiら、Synthesis、2004、1359〜1363ページにおいて記載されている通り調製された）を撹拌した溶液に加えた。発熱反応。反応混合物を、室温において、１ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−メタノールの黄色／白色固体４．６４ｇを生成した。
【０１３１】
デス−マーチンペルヨージナン（１１．３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を、０℃、Ａｒ下で、塩化メチレン（７２ｍＬ）中に溶解された（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−メタノール（４．６０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）に、一度で加えた。２ｈ後、反応物を、ＤＣＥ（１００ｍＬ）によって希釈し、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で抽出した。水相を捨て、有機相をブラインで洗浄し、回転蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン中に２０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。収量：固体として標題化合物３．２０ｇ。H-NMR: (CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 4.26 (s, 3H).
【０１３２】
以下の化合物を、類似の方法で調製した：
エチル−ヒドラジンおよび２−フェニル−オキサゾール−４−オンからの２−エチル−５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒド。H-NMR: (DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.50 (m, 3H), 4.59 (q, 2H), 1.42 (t, 3H).
プロピル−ヒドラジンおよび２−フェニル−オキサゾール−４−オンからの５−フェニル−２−プロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒド。H-NMR: (CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.48 (m, 3H), 4.59 (m, 2H), 1.95 (m, 2H) 1.00 (t, 3H).
イソプロピル−ヒドラジンおよび２−フェニル−オキサゾール−４−オンからの２−イソプロピル−５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒド。H-NMR: (DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.50 (m, 3H), 5.37 (m, 1H), 1.51 (d, 6H).
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヒドラジンおよび２−フェニル−オキサゾール−４−オンからの５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒド。H-NMR: (CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.50 (m, 3H), 5.28 (m, 2H).
３−ヒドラジノ−プロピオニトリルおよび２−フェニル−オキサゾール−４−オンからの３−（５−ホルミル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロピオニトリル。H-NMR: (DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.52 (m, 3H), 4.86 (t, 2H), 3.20 (t, 2H).
ヒドラジノ−酢酸エチルエステルおよび２−フェニル−オキサゾール−４−オンからの（５−ホルミル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル。H-NMR: (CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.50 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 1.32 (t, 3H).
【０１３３】
例２
２−（２−メトキシ−エチル）−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
【０１３４】
【化１２】
0006035149.tif 000016
２−ヒドロキシエチルヒドラジン（１．６０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を、室温において、Ａｒ下で、エタノール（９．６ｍＬ）中に２−フェニル−オキサゾール−４−オン（３．０８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に加えた。発熱反応。反応混合物を、室温において撹拌したＯＮ。溶媒を蒸発させた。収量：２−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−エタノール４．２４ｇ。
【０１３５】
水素化ナトリウム（鉱物油中に６０％）（水素化ナトリウム：鉱物油、６０：４０、１．３６ｇ）を、室温において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中に２−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−エタノール（２．９２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、分けて加えた。反応物を、室温において、５分、Ａｒ下で撹拌した。臭化ベンジル（１．３５ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、室温において、Ａｒ下で、１ｈ撹拌した。反応混合物を、濃縮ＨＣｌ（１ｍｌ）ならびに次にＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）を加えることによってクエンチした。相を分離させ、有機相を回転蒸発させ、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン中に２０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。収量：油状物として、２−（５−ベンジルオキシメチル−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノール１．３９ｇ。
【０１３６】
水素化ナトリウム（鉱物油中に６０％）（水素化ナトリウム：鉱物油、６０：４０、１９７．７ｍｇ）を、室温において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）中に２−（５−ベンジルオキシメチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−エタノール（１．３９ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、分けて加えた。反応物を、室温において、５分、Ａｒ下で撹拌した。ヨウ化メチル（０．３０７７ｍＬ、４．９４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、室温において、Ａｒ下で、１ｈ撹拌した。さらなるＮａＨ（２００ｍｇ）およびＭｅｌ（０．１ｍｌ）を加えた。この追加を、約１ｈ後に繰り返した。
【０１３７】
ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）を加え、相を分離させた。有機相を、さらなるブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中に２０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。収量：油状物として、５−ベンジルオキシメチル−１−（２−メトキシ−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール１．２３ｇ。
【０１３８】
Ｐｄ／Ｃ（１０％）（カーボンブラック：パラジウム、９：１、２５０ｍｇ）を、室温において、メタノール（７２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍｌ）中に５−ベンジルオキシメチル−１−（２−メトキシ−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．２３ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を、Ｐａｒｒ  ｓｈａｋｅｒを使用して、３バールで水素添加したＯＮ。さらなる触媒（２００ｍｇ）を加え、水素添加を、続けた（cont）ＯＮ。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中に２５〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。収量：油状物として、［２−（２−メトキシ−エチル）−５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−メタノール０．８４ｇ。
【０１３９】
デス−マーチンペルヨージナン（１５３０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を、室温において、Ａｒ下で、塩化メチレン（３６．０ｍＬ）中に溶解された［２−（２−メトキシ−エチル）−５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−メタノール（８４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に加えた。溶液を撹拌したＯＮ。いくつかの固体を、濾過し、捨てた。飽和ＮａＨＣＯ３（３５ｍｌ）およびさらなるＤＣＭ（３５ｍｌ）を、ＤＣＭ溶液に加えた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン中に５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。収量：油状物として、標題化合物０．７６ｇ。H-NMR: (CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 4.82 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.32 (s, 3H).
【０１４０】
その他の中間体の調製
２−クロロメチル−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０１４１】
【化１３】
0006035149.tif 000017
ＣＨ２Ｃｌ２の４００ｍＬ中に４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミン（２５ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２の３００ｍＬ中にヒドロキシルアミン−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホネート（１０５ｇ、４８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を、０℃で、１時間撹拌し、濾過した。捕集された固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄して、１−アミノ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２−イリデン−アンモニウム２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホネート（４０ｇ、収率：６２％）を得た。
【０１４２】
ＥｔＯＨの５００ｍＬ中に１−アミノ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２−イリデン−アンモニウム２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホネート（４０ｇ、０．１ｍｏｌ）とＮａＯＨ（１０ｇ、０．２ｍｏｌ）との混合物を、５０〜６０℃で、１時間撹拌した。クロロ酢酸メチルエステル（１６．６ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加えた後で、結果として生じた混合物を、還流で、４時間撹拌した。減圧下で濃縮した後で、残渣を、水（１０００ｍＬ）によって希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、２−クロロメチル−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの２ｇを、収率９％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H); LC-MS (MH+): m/z = 196.9, tR (min, 方法A) =0.52
【０１４３】
以下の中間体を類似の方法で調製した：
Henzeら、J. Org. Chem 1952、17、1320〜1327ページによって記載されている通り調製された６−クロロ−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミンからの７−クロロ−２−クロロメチル−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン。収率３．２％、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ、方法Ｃ
２−アミノ−３，６−ジメチルピラジンからの２−クロロメチル−５，８−ジメチル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン。収率６０％、1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ7.91 (s,1H), 4.87 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), LC-MS: m/z = 196.9 (MH+), tR = 0.64 min, 方法A
６−クロロ−５−エチル−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミンからの２−クロロメチル−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。収率２１％、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．０（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、方法Ａ
３−メトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミンからの２−クロロメチル−８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。６４％、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ7.11-7.08 (d, 1H), 7.01-6.98 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
２−アミノ−６−メチルピリジンからの２−クロロメチル−８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８１．８（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、方法Ａ。
２−アミノ−３−メチルピリジンからの２−クロロメチル−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝ｘｘ（ＭＨ＋）、ｔＲ＝ｘｘｍｉｎ、方法ｘｘ．ＣＨＩＮＡ！
２−アミノ−３−メトキシピリジンからの２−クロロメチル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９７．８（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．４０ｍｉｎ、方法Ｂ。
２−アミノ−３−エチル−６−メチルピリジンからの２−クロロメチル−８−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９．８（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、方法Ｂ。
【０１４４】
（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウム；クロリド
【０１４５】
【化１４】
0006035149.tif 000018
アセトニトリル１５０ｍＬ中の２−クロロメチル−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１．３５１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１．８０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）との溶液を、還流で、１２ｈ加熱した。溶媒を、真空で除去し、残渣を、エーテル中でスラリーにし、濾過し、乾燥して、オフホワイトの固体（２．４１２ｇ、７４．９％）として、（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウム；クロリドを生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．２（［Ｍ−Ｃｌ］＋）、ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ、方法Ａ。
【０１４６】
以下の中間体を、類似の方法で調製した：
【０１４７】
【化１５】
0006035149.tif 000019
２−クロロメチル−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンからの（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ、方法Ａ
【０１４８】
【化１６】
0006035149.tif 000020
２−クロロメチル−８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンからの（８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ、方法Ａ
【０１４９】
【化１７】
0006035149.tif 000021
２−クロロメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンからの（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、方法Ａ
【０１５０】
【化１８】
0006035149.tif 000022
２−クロロメチル−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンからの（８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ、方法Ｂ。
【０１５１】
【化１９】
0006035149.tif 000023
２−クロロメチル−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンからの（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ、方法Ａ
【０１５２】
【化２０】
0006035149.tif 000024
２−クロロメチル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンからの（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．９（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、方法Ｂ
【０１５３】
【化２１】
0006035149.tif 000025
２−クロロメチル−８−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンからの（８−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．９（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、方法Ｂ
【０１５４】
本発明の化合物の調製
【実施例１】
【０１５５】
５−メチル−２−（５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０１５６】
【化２２】
0006035149.tif 000026
トリエチルアミン（０．７６０２ｍＬ、５．４５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）中の［２−クロロメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４９５ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、溶液を、およそ２分撹拌した。５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（５３２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、固体として混合物に加えた。その後、反応混合物を、６０℃で、０．５時間加熱した。混合物を回転蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および飽和重炭酸塩（２０ｍＬ）を、残渣に加え、相を分離させた。有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を、減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＥｔＯＡｃ：Ｎ−ヘプタン５０〜１００％）によって精製した。これは、白色の固体として、標題化合物を５４２ｍｇ（６１％）産出した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ、方法Ｂ。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (d, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.60 (t, 1H) 7.50 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.67 (s, 3H).
【０１５７】
以下の化合物を、類似の方法で調製した：
８−メトキシ−５−メチル−２−（５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、方法Ｂ。
【実施例２】
【０１５８】
５−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０１５９】
【化２３】
0006035149.tif 000027
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解されたヨウ化メチル（１４２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、室温において、Ａｒ下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（３．５ｍＬ）中で５−メチル−２−（５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ。２．０ｍｍｏｌ）を撹拌した懸濁液に加えた。溶液を３ｈ撹拌し、次に、飽和重炭酸塩溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出することによってクエンチした。有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、回転蒸発させた。粗生成物を、ＨＰＬＣによって精製した。これは、標題化合物を１０ｍｇ産出した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ、方法Ｂ。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.60 (t, 1H) 7.50-7.40 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.66 (s, 3H).
【０１６０】
以下の化合物を、類似の方法で合成した：
５，８−ジメチル−２−（５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．３８分、方法Ｃ
【実施例３】
【０１６１】
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【０１６２】
【化２４】
0006035149.tif 000028
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１６ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中のテトラヒドロフラン（６．９ｍＬ）中に（５，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウム；クロリド（０．４９０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒド（０．２００ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を撹拌した懸濁液に加え、混合物を、室温において、アルゴン雰囲気下で、一晩撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、有機相を、水（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。
【０１６３】
残留物（remanens）を、ＤＣＭ中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＥｔＯＡｃ）によって精製した。収量：シス／トランス混合物として、中間体のｍｇ２７０ｍｇ（７６％）。
【０１６４】
この材料（２７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中に溶解した。溶液を、濾過し、水素圧１バールで、Ｐｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔカラムによってＨ−ｃｕｂｅで、室温において水素添加した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＥｔＯＡｃ）によって精製した。収量：固体として、標題化合物１３８ｍｇ（５１％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ、方法Ｃ。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.0-7.9 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
【０１６５】
以下の化合物を、類似の方法で調製した：
８−メチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンジヒドロクロリド、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８．９（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ、方法Ｂ。
５，７−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ、方法Ｃ。
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（５−フェニル−２−プロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンジヒドロクロリド、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ、方法Ｂ。
８−メトキシ−５−メチル−２−｛２−［５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、方法Ｂ。
８−メトキシ−５−メチル−２−｛２−［５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ、方法Ｃ。
８−メトキシ−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ、方法Ｃ。
５−［２−（８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０．６（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ、方法Ｂ。
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．２４ｍｉｎ、方法Ｃ。
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ、方法Ｃ。
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−チオフェン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．２９ｍｉｎ、方法Ｃ。
２−［２−（５−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．１（ＭＨ＋）、ｔＲ  ＝１．１７ｍｉｎ、方法Ｃ。
２−［（Ｅ）−２−（５−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．４６ｍｉｎ、方法Ｃ。
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−チアゾール−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ、方法Ｃ。
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ、方法Ｃ。
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ、方法Ｃ。
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ，方法Ｃ。
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．２４ｍｉｎ、方法Ｃ。
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．２６ｍｉｎ、方法Ｃ。
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、方法Ｃ。
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、方法Ｃ。
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−チアゾール−５−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．０ｍｉｎ、方法Ｃ。
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−チアゾール−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ、方法Ｃ。
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．７ｍｉｎ、方法Ｃ。
２−［２−（５−フラン−２−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ、方法Ｃ。
２−［２−（５−フラン−２−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ、方法Ｃ。
５，８−ジメチル−２−（５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．３８ｍｉｎ，方法Ｃ。
２−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−エタノールＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．３ｍｉｎ、方法Ｃ。
【実施例４】
【０１６６】
８−エチル−２−（２−｛５−［（Ｚ）−１−エト−（Ｅ）−イリデン−ペンタ−２，４−ジエニル］−２−プロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−エチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０１６７】
【化２５】
0006035149.tif 000029
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１５０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に８−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウム；クロリド（４７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および５−フェニル−２−プロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒド（２１５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を撹拌した懸濁液に加え、混合物を、室温において、アルゴン雰囲気下で、２日間撹拌した。溶媒を、真空中で除去した。残留物を、ＤＣＭ中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ｎ−ヘプタン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。収量：白色の固体として、中間体（単一異性体として）２９０ｍｇ（７８％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ、方法Ｂ。
【０１６８】
この材料（２９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７．８ｍＬ）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（４３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１２０℃、８ｈ、Ａｒ下で撹拌した。溶液を、室温に達するまで放置し、一晩撹拌した。さらなるｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（０．０８ｇ）を加え、反応混合物は、１２０℃、ＯＮ、Ａｒ下にあった。ＤＭＦを蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、回転蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ｎ−ヘプタン中に５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。収量：固体として、標題化合物１４０ｍｇ（４８％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．６８ｍｉｎ、方法Ｃ。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.12 (m,2H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.93 (t, 3H).
【０１６９】
以下の化合物を、類似の方法で調製した：
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ、方法Ｂ。
８−エチル−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ、方法Ｂ。
８−エチル−２−［２−（２−イソプロピル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．６７ｍｉｎ、方法Ｃ。
３−｛５−［２−（８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロピオニトリル、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ、方法Ｃ。
３−｛５−［２−（８−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロピオニトリル、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．６（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．３２ｍｉｎ、方法Ｃ。
２−［２−（２−イソプロピル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．４５ｍｉｎ、方法Ｃ。
３−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロピオニトリル、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ、方法Ｂ。
２−｛２−［２−（２−メトキシ−エチル）−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．６（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．４２ｍｉｎ，方法Ｃ。Ｍｐ＝１４１−１４３  Ｃ．
【実施例５】
【０１７０】
２−｛５−［２−（８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−エタノール
【０１７１】
【化２６】
0006035149.tif 000030
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中のリチウムテトラヒドロアルミネート１Ｍを、室温において、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に｛５−［２−（８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−３−フェニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（９５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に加えた。反応は、発熱性である。溶液を、室温において、Ａｒ下で、３ｈ撹拌した。溶液を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）によって希釈し、湿ったＮａ２ＳＯ４を加えることによってクエンチした。溶液を、無水Ｎａ２ＳＯ４によって濾過し、回転蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＥｔＯＡｃ中に０〜３０％のＭｅＯＨ）によって精製した。収量：透明な油状物として、標題化合物７１０ｍｇ（７５％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ、方法Ｂ。
【０１７２】
以下の化合物を、類似の方法で調製した：
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ、方法Ｂ。
【実施例６】
【０１７３】
３−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロピルアミン
【０１７４】
【化２７】
0006035149.tif 000031
３−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−３−フェニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝−プロピオニトリル（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中のアンモニア２Ｍ中に溶解し、Ｒａｎｅｙ−ＮｉｃｋｅｌのカラムによってＨ−ｃｕｂｅで、水素添加した（水素５０バール、室温）。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＭｅＯＨ１０％、トリエチルアミン１０％、ＥｔＯＡｃ８０％）によって精製した。収量：透明な油状物として、標題化合物１０ｍｇ（３５％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ、方法Ｃ。
【０１７５】
以下の化合物を、類似の方法で調製した：
３−｛５−［２−（８−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロピルアミン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ、方法Ｂ。
【実施例７】
【０１７６】
２−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−エタノール
【０１７７】
【化２８】
0006035149.tif 000032
ヨードトリメチルシラン（９２．０μＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、室温において、クロロホルム（５ｍＬ）中に２−｛２−［２−（２−メトキシ−エチル）−５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に加えた。溶液を、室温において、４ｈ撹拌した。さらなるヨードトリメチルシラン（１８４μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温において撹拌したＯＮ。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および固体亜硫酸ナトリウム（０．５ｇ）を加え、混合物を、３０分撹拌し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＥｔＯＡｃ中に０〜５％のＭｅＯＨ）によって精製した。収量：固体として、標題化合物２７ｍｇ（４６％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ、方法Ｃ。
【０１７８】
薬理試験
酵素ＰＤＥ１０Ａ
活性がある酵素ＰＤＥ１０Ａを、ＰＤＥアッセイにおける使用のためのいくつかの方法（Loughney, K.ら、Gene 1999、234、109〜117ページ、Fujishige, K.ら、Eur J Biochem.、1999、266、1118〜1127ページおよびSoderling, S.ら、Proc. Natl. Acad. Sci.、1999、96、7071〜7076ページ）で調製する。ＰＤＥ１０Ａは、それらが触媒ドメインを発現する限り、完全長タンパク質または切断型タンパク質として、発現することができる。ＰＤＥ１０Ａは、様々な細胞型、例えば昆虫細胞または大腸菌（E.coli）で調製することができる。触媒として活性があるＰＤＥ１０Ａを得る方法の例は、以下の通りである：ヒトＰＤＥ１０Ａ（受入番号ＮＰ００６６５２の配列に由来するアミノ酸４４０〜７７９）の触媒ドメインを、標準的なＲＴ−ＰＣＲ法によってヒトの脳全体の全ＲＮＡから増幅し、ｐＥＴ２８ａベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）のＢａｍＨ１およびＸｈｏ１サイト中にクローン化する。大腸菌（coli）における発現は、標準的なプロトコルに従って実施される。簡潔には、発現プラスミドを、ＢＬ２１（ＤＥ３）大腸菌（E.coli）株に形質転換し、細胞を播種された培養物５０ｍＬを、ＯＤ６００が０．４〜０．６になるまで成長させた後、タンパク質発現を、０．５ｍＭのＩＰＴＧで誘導する。誘導に続いて、細胞を、一晩、室温においてインキュベートし、その後、細胞を遠心分離によって捕集する。ＰＤＥ１０Ａを発現する細胞を、１２ｍＬ（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２およびプロテーゼ阻害剤）中に再懸濁する。細胞を、超音波処理によって溶解し、全ての細胞を溶解した後、ＴｒｉｔｏｎＸ１００を、Ｎｏｖａｇｅｎのプロトコルに従って加える。ＰＤＥ１０Ａを、Ｑ  ｓｅｐｈａｒｏｓｅで部分的に精製し、最も活性がある画分を貯えた。
【０１７９】
ＰＤＥ１０Ａ阻害アッセイ
ＰＤＥ１０Ａアッセイは、例えば、以下の通り実施されてもよい：関連するＰＤＥ酵素の（環状ヌクレオチド基質の２０〜２５％を変換するのに十分な）固定量、バッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ７．６、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０）、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、３Ｈ標識環状ヌクレオチド基質２２５ｐＣｉ、最終濃度５ｎＭまでのトリチウム標識ｃＡＭＰおよび多様な量の阻害剤を含む試料６０μＬ中で、アッセイを実施する。反応を、環状ヌクレオチド基質を加えることによって開始し、反応を、室温において、１ｈ進行させた後、８ｍｇ／ｍＬケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）１５μＬと混合することによって停止させる。ビーズを、暗所に１ｈ放置した後、プレートを、Ｗａｌｌａｃ１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで数える。測定されたシグナルは、無阻害の対照物（１００％）に対する活性に変換することができ、ＩＣ５０値は、ＥＸＣＥＬの拡張機能であるＸｌｆｉｔを使用して計算することができる。
【０１８０】
フェンシクリジン（ＰＣＰ）誘発性の多動
体重２０〜２５ｇのオスのマウス（ＮＭＲＩ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を使用する。試験化合物のビヒクルに加えてＰＣＰを、またはビヒクル注射のみを受ける同時対照群を含む、試験化合物（５ｍｇ／ｋｇ）に加えてＰＣＰ（２．３ｍｇ／ｋｇ）を受け取る群のそれぞれにおいて、８匹のマウスを使用する。注入量は、１０ｍｌ／ｋｇである。実験は、通常の光条件において、静かな部屋で行われる。皮下投与されるＰＣＰの注射の６０分前に、試験物質を、経口投与で注入する。
【０１８１】
ＰＣＰ注射の直後に、マウスを、特別に設計された試験ケージ（２０ｃｍ×３２ｃｍ）中に、個別に入れる。活性を、４ｃｍ間隔で置かれた５個×８個の赤外線光源および光電セルによって測定する。光線は、ケージの底から１．８ｃｍ上のところでケージを横切る。運動性のカウントの記録は、近接する光線の遮断を必要とし、したがって、マウスの静かな動きによって誘導されるカウントを、防止する。
【０１８２】
運動性を、５分間隔で、１時間にわたって記録する。薬物の効果を、以下の方法で、１時間の行動試験期間の間のカウントの合計に基づいて計算する：
ＰＣＰの非存在下でビヒクル治療によって誘導された平均の運動性を、ベースラインとして使用する。したがって、ＰＣＰの１００パーセントの効果を、運動性のカウントの合計からベースラインを差し引いて計算する。このようにして、試験化合物を受け取る群の応答は、運動性のカウントの合計からベースラインを差し引くことによって決定され、同時ＰＣＰ対照群において記録された同様の結果についてのパーセントで表される。パーセント応答を、パーセント阻害に変換する。
また、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
（１）構造Ｉ
【化２９】
0006035149.tif 000033
を有する化合物
［式中、ＨＥＴ−１は、２〜４個の窒素原子を含む式ＩＩ
【化３０】
0006035149.tif 000034
のヘテロ芳香族基であり、
式中、Ｙは、ＮまたはＣＨであることができ、Ｚは、ＮまたはＣであることができ、式中、ＨＥＴ−１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルから個別に選択される３個までの置換基Ｒ２〜Ｒ４で場合によって置換されていてよく、式中、＊は結合点を表し、
Ｑは、１〜５個の置換基で場合によって置換されているフェニル、または１もしくは２個のヘテロ原子を含む単環式の五員もしくは六員のヘテロ芳香族基であり、
−Ｌ−は、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−Ｃ≡Ｃ−から選択されるリンカーであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アリールアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択され、
ただし、化合物は、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［［３−（２−ピラジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル］チオ］−；１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］チオ］−；１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１−エチル−５−（１−ピペリジニルスルホニル）−２−［［［３−（２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］チオ］メチル］−；１Ｈ−ベンゾイミダゾール、６−メチル−２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［［３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル］チオ］−；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、８−メチル−２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、６−クロロ−２−［［［３−（２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］チオ］メチル］−；１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［［３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル］チオ］−；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、６−メチル−２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［［３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル］チオ］−；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、６−クロロ−２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−［［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル］−；および１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［［３−（２−フラニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル］チオ］−ではないことを条件とする］、
ならびにその互変異性体および薬学的に許容される塩、ならびにその多形体［ただし、リンカー（Ｌ）が、−ＣＨ２−Ｓ−である場合、ＨＥＴ−１は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンでもイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンでもないことを条件とする］。
（２）ＨＥＴ−１が、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン部分である、上記（１）に記載の化合物。
（３）ＨＥＴ−１が、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン部分である、上記（１）に記載の化合物。
（４）ＨＥＴ−１が、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン部分である、上記（１）に記載の化合物。
（５）ＨＥＴ−１が、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリミジン部分である、上記（１）に記載の化合物。
（６）ＨＥＴ−１が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン部分である、上記（１）に記載の化合物。
（７）ＨＥＴ−１が、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン部分である、上記（１）に記載の化合物。
（８）ＨＥＴ−１が、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン部分である、上記（１）に記載の化合物。
（９）ＨＥＴ−１が、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン部分である、上記（１）に記載の化合物。
（１０）Ｑが、フェニル、チオフェン、フラン、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジンおよびピラジンからなる群から選択される、上記（１）から（９）のいずれかに記載の化合物。
（１１）−Ｌ−が、−Ｓ−ＣＨ２−である、上記（１）から（１０）のいずれかに記載の化合物。
（１２）−Ｌ−が、−ＣＨ２−Ｓ−である、上記（１）から（１０）のいずれかに記載の化合物。
（１３）−Ｌ−が、−ＣＨ２−ＣＨ２−である、上記（１）から（１０）のいずれかに記載の化合物。
（１４）−Ｌ−が、−ＣＨ＝ＣＨ−である、上記（１）から（１０）のいずれかに記載の化合物。
（１５）−Ｌ−が、−Ｃ≡Ｃ−である、上記（１）から（１０）のいずれかに記載の化合物。
（１６）Ｒ１が、水素である、上記（１）から（１５）のいずれかに記載の化合物。
（１７）Ｒ１が、水素ではない、上記（１）から（１５）のいずれかに記載の化合物。
（１８）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、全て水素である、上記（１）から（１７）のいずれかに記載の化合物。
（１９）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、メトキシなどのＣ１〜Ｃ６アルコキシである、上記（１）から（１７）のいずれかに記載の化合物。
（２０）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、塩素またはフッ素などのハロゲンである、上記（１）から（１７）のいずれかに記載の化合物。
（２１）Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、全て水素である、上記（１）から（２０）のいずれかに記載の化合物。
（２２）Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、メチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキルである、上記（１）から（２０）のいずれかに記載の化合物。
（２３）Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、塩素または臭素などのハロゲンである、上記（１）から（２０）のいずれかに記載の化合物。
（２４）化合物が、
８−メトキシ−５−メチル−２−（５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；５−メチル−２−（５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；５−メチル−２−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；８−メチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；５，７−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン；８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（５−フェニル−２−プロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；８−メトキシ−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；｛５−［２−（８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；２−｛５−［２−（８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−エタノール；５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；８−エチル−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；８−エチル−５−メチル−２−［２−（５−フェニル−２−プロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；８−エチル−２−［２−（２−イソプロピル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；３−｛５−［２−（８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロピオニトリル；３−｛５−［２−（８−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロピオニトリル；２−［２−（２−イソプロピル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；３−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロピオニトリル；３−｛２−［２−（８−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−フェニル−イミダゾール−１−イル｝−プロピルアミン；３−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロピルアミン；２−｛２−［２−（２−メトキシ−エチル）−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン；および８−メトキシ−２−｛２−［２−（２−メトキシ−エチル）−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、上記（１）に記載の化合物。
（２５）医薬品としての使用のための、条件を除いた上記（１）から（２４）のいずれかに記載の化合物。
（２６）単独でまたはセルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントなどの１種または複数の神経遮断剤と組み合わせての、神経変性障害または精神障害の治療における使用のための、条件を除いた上記（１）から（２４）のいずれかに記載の化合物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神発達遅滞、学習障害、例えば読字障害、算数障害または書字表出障害、注意欠陥／多動障害、および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型の統合失調症、統合失調症様障害、例えば妄想型またはうつ型の統合失調感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病、妄想型の人格障害、および統合失調型の人格障害からなる群から選択される化合物。
（２７）ヒトを含む哺乳動物における、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症などの薬物依存症の治療における使用のための、条件を除いた上記（１）から（２４）のいずれかに記載の化合物。
（２８）ヒトを含む哺乳動物における、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症などの薬物依存症の治療における使用のための医薬品の調製のための、条件を除いた上記（１）から（２４）のいずれかに記載の化合物。
（２９）神経変性障害または精神障害の治療における使用のための医薬品の調製のための、条件を除いた上記（１）から（２４）のいずれかに記載の化合物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神発達遅滞、学習障害、例えば読字障害、算数障害または書字表出障害、注意欠陥／多動障害、および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型の統合失調症、統合失調症様障害、例えば妄想型またはうつ型の統合失調感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病、妄想型の人格障害、および統合失調型の人格障害からなる群から選択される化合物。
（３０）精神障害の治療が、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントなどの神経遮断剤の共投与を含む、上記（２５）に記載の治療における使用のための医薬品の調製のための化合物。
（３１）神経変性障害または精神障害に罹患している対象を治療する方法であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神発達遅滞、学習障害、例えば読字障害、算数障害または書字表出障害、注意欠陥／多動障害、および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型の統合失調症、統合失調症様障害、例えば妄想型またはうつ型の統合失調感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病、妄想型の人格障害、および統合失調型の人格障害からなる群から選択され、単独でまたはセルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントなどの１種または複数の神経遮断剤と組み合わせて、条件を除いた上記（１）から（２４）のいずれかに記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
（３２）ヒトを含む哺乳動物における、薬物依存症、例えばアルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症に罹患している対象を治療する方法であって、薬物依存症を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を前記対象に投与するステップを含む方法。
（３３）ヒトを含む哺乳動物における、薬物依存症、例えばアルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症に罹患している対象を治療する方法であって、ＰＤＥ１０Ａを阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を前記対象に投与するステップを含む方法。
（３４）条件を除いた上記（１）から（２４）のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量、ならびに１種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および添加剤を含む医薬組成物。