(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006001048.tif 000189
［式中、
Ｒ１は、フェニルであり、１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミド、シアノ、オキソ又はＲ１’で場合により置換されており；
Ｒ１’は、ヘテロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキルであり、各々１個以上のＲ１’’で場合により置換されており；
Ｒ１’’は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピロリジニル又はピペリジニルであり；
Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＹ、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、ＣＨ２ＮＨＹ、ＣＨ２ＣＨ２Ｙ、ＣＦ＝ＣＨＹ、ＣＨ＝ＣＨＹ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、又はＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｙであり；
Ｘ’は、ＯＨ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｙは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、各々１個以上のＹ３で場合により置換されており；
Ｙ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ、アミド、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＹ４、又は１個以上のＣ１−６アルキル、オキソもしくはＳＨで場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｙ４は、低級アルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
0006001048.tif 000190
［式中、
Ｒ１が、フェニルであり、１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミド、シアノ、オキソ又はＲ１’で場合により置換されており；
Ｒ１’が、ヘテロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキルであり、各々１個以上のＲ１’’で場合により置換されており；
Ｒ１’’が、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｂが、フェニル、ピロリジニル又はピペリジニルであり；
Ｘが、ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＹ、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、ＣＨ２ＮＨＹ、ＣＨ２ＣＨ２Ｙ、ＣＦ＝ＣＨＹ、ＣＨ＝ＣＨＹ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又はＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｙであり；
Ｘ’が、ＯＨ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｙが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、各々１個以上のＹ３で場合により置換されており；
Ｙ３が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ、アミド、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又はＣ（＝Ｏ）ＯＹ４であり；
Ｙ４が、Ｃ１−６アルキルである］で示される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｂが、フェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、ピロリジニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが、ピペリジニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＹ、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、又はＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｙである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＹ、ＣＨ２ＮＨＹ又はＣＨ２ＯＨである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、３，４−ジメトキシ−フェニルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、１個以上のＹ３で場合により置換されているフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが、１個以上のＹ３で場合により置換されているヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、１個以上のＹ３で場合により置換されているヘテロシクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、以下：
３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−安息香酸；
［１，４］ジアゼパン−１−イル−｛３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−メタノン；
３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ベンズアミド；
４−｛３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸；
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）安息香酸；
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−イルカルバモイル）安息香酸；
４−（｛１−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸；
Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド；
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−メトキシ安息香酸；
Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−｛１−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−３−イル｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ−［４−（５−メルカプト−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド）−２−メトキシ安息香酸；
３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンズアミド；
３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド；
４−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
４−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−エチル］−ベンズアミド；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
メチル ３−（７−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート；
３−［７−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−安息香酸；
３−｛７−［３−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−安息香酸；
tert−ブチル ４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）ベンゾアート；
４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）安息香酸；
４−（（Ｅ）−２−｛３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−２−フルオロ−ビニル）−安息香酸；
（Ｅ）−４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）スチリル）安息香酸；
４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェネチル）安息香酸；
３−｛７−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−フェニルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−安息香酸；
Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）−５−（３−（（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ５−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド；
メチル  ５−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）ピコリナート；
５−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）ピコリン酸；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−オキソインドリン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
５−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド）ピコリン酸；
４−（｛１−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２−メトキシ−安息香酸；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（５−オキソピロリジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（５−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
３−｛７−［３−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−フェニルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−安息香酸；
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド）安息香酸；
４−（１−（７−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）安息香酸；
メチル ３−（７−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート；
３−［７−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−安息香酸；
３−［７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ベンズアミド；
１−（７−（３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−オール；
４−｛７−［３−メトキシ−５−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
４−｛７−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−ベンズアミド；
３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（７−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド；
４−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド；
｛３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−メタノール；及び
３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈液と混合した、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
化学療法もしくは抗増殖性薬剤、抗炎症性薬剤、免疫調節もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤及び免疫不全症障害を処置するための薬剤から選択される追加的な治療薬をさらに含む、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｓｙｋ関連障害の処置に有用な医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
リウマチ性関節炎の処置における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
プロテインキナーゼは、ヒト酵素の最大のファミリーの１つを構成し、そしてタンパク質にリン酸基を付加することにより、様々なシグナル伝達プロセスを調節する。具体的には、チロシンキナーゼは、チロシン残基のアルコール部分でタンパク質をリン酸化する。このチロシンキナーゼファミリーは、細胞増殖、遊走、及び分化を制御するメンバーを包含する。異常キナーゼ活性は、癌、自己免疫性及び炎症性疾患を包含する種々のヒトの疾患に関係している。プロテインキナーゼは、細胞シグナル伝達の重要なレギュレーターの一員であるため、これらは、低分子キナーゼ阻害薬で細胞機能を調節するための手段を提供し、ひいては良好な薬物設計の標的となる。キナーゼ介在性疾患過程の処置に加え、キナーゼ活性の選択的かつ効果的阻害薬もまた、細胞シグナル伝達プロセスの調査及び治療的に重要な他の細胞内標的の同定にも有用である。
【０００２】
ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）は、ＢＣＲシグナル伝達を介したＢ細胞活性化に必須である非受容体チロシンキナーゼである。ＳＹＫは、リン酸化されたＢＣＲへの結合時に活性化されるので、ＢＣＲ活性化に続く早期のシグナル伝達事象を始動させる。ＳＹＫが欠損したマウスは、Ｂ細胞発生において早期のブロックを示す。故に、ＳＹＫ酵素活性の細胞中での阻害は、自己抗体の産生に対するその効果を介した、自己免疫疾患の治療法として提唱されている。
【０００３】
ＢＣＲシグナル伝達及びＢ細胞活性化におけるその役割に加えて、ＳＹＫは、ＦｃεＲＩ媒介性の肥満細胞脱顆粒化及び好酸球活性化にも重要な役割を担う。従って、ＳＹＫは、喘息が含まれるアレルギー障害に関連している可能性がある。ＳＹＫは、ＦｃεＲＩのリン酸化されたγ鎖へそのＳＨ２ドメインを介して結合して、下流のシグナル伝達に必須である。ＳＹＫ欠損肥満細胞は、欠陥のある脱顆粒、アラキドン酸及びサイトカイン分泌を示す。このことは、肥満細胞中のＳＹＫ活性を阻害する薬剤についても示されてきた。喘息の動物モデルにおいて、ＳＹＫアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置は、好酸球及び好中球の抗原誘発性の浸潤を阻害する。ＳＹＫ欠損好酸球はまた、ＦｃεＲ刺激に反応して、障害性の活性化を示す。故に、ＳＹＫの低分子阻害剤は、喘息が含まれるアレルギー誘発性の炎症性疾患の治療に有用であろう。
【０００４】
ＳＹＫ経路の調節に関与する治療が有益であると考慮される数多くの状態に鑑みれば、ＳＹＫ経路を調節する新しい化合物とこれらの化合物を使用する方法が多種多様な患者へ実質的な治療利益をもたらすはずであることはすぐに明らかである。本発明で提供するのは、ＳＹＫ経路の標的化又はＳＹＫキナーゼの阻害が自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に療法的に有用である状態の治療に使用するための新規化合物である。
【０００５】
本出願は、式Ｉ：
【化１】
0006001048.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、フェニルであり、１個以上の低級アルキル、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミド、シアノ、オキソ又はＲ１’で場合により置換されており；
Ｒ１’は、ヘテロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキルであり、各々１個以上のＲ１’’で場合により置換されており；
Ｒ１’’は、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級ハロアルキルであり；
Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピロリジニル又はピペリジニルであり；
Ｘは、ＯＨ、低級アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＹ、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、ＣＨ２ＮＨＹ、ＣＨ２ＣＨ２Ｙ、ＣＦ＝ＣＨＹ、ＣＨ＝ＣＨＹ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、又はＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｙであり；
Ｘ’は、ＯＨ又は低級アルコキシであり；
Ｙは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、各々１個以上のＹ３で場合により置換されており；
Ｙ３は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、オキソ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、アミド、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＹ４、又は１個以上の低級アルキル、オキソもしくはＳＨで場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｙ４は、低級アルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００６】
本出願は、治療有効量の、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物を、それを必要とする患者に対して投与することを含む、炎症性又は自己免疫病状を処置するための方法を提供する。
【０００７】
定義
本明細書において使用する「一つ（"a"又は"an"）の実体」という句は、一つ以上のその実体を指す；例えば、化合物（a compound）は、一つ以上の化合物又は少なくとも一つの化合物を指す。そのため、用語「一つ（"a"）」（又は「一つ（"an"）」）、「一つ以上」、及び「少なくとも一つ」は、本明細書では、互換的に使用されうる。
【０００８】
「上で定義したとおりの」という句は、発明の概要又は最も広い請求項で示された各基についての最も広い定義を表す。下記に示される他の全ての実施態様において、各実施態様に存在することができ、明示的に定義されていない置換基は、発明の概要において示される最も広い定義を保持する。
【０００９】
本明細書において、請求項における移行句であるか本文であるかを問わず、用語「含む（comprise(s)）」及び「含む（comprising）」は、オープンエンド（制限のない）の意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、語句「少なくとも〜を有する（having at least）」又は「少なくとも〜を含む（including at least）」と同義的に解釈されるべきである。方法に関連して使用する場合、「含む（comprising）」という用語は、方法が少なくとも記載された工程を含むが、さらなる工程を含みうることを意味する。化合物又は組成物に関連して使用する場合、用語「含む（comprising）」は、化合物又は組成物が、少なくとも記載された特徴又は成分を有するが、さらなる特徴又は成分も含みうることを意味する。
【００１０】
本明細書において、別段具体的に示さない限り、用語「又は」は、「及び／又は」の「包含的」意味で使用され、「いずれか／又は」の「閉鎖的」意味では使用されない。
【００１１】
用語「独立して」は、本明細書において、同一の化合物内で、同じ又は異なる定義を有する変数の存在又は不在に関わらず、変数が、任意の一つの場合に適用されることを示すことに使用される。したがって、Ｒ"が２回出現し、それが「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物においては、両方のＲ"が炭素であることも、両方のＲ"が窒素であることも、又は一方のＲ"が炭素であり、他方が窒素であることもありうる。
【００１２】
任意の変数が本発明中で使用され又はクレームされている化合物を表し、そして記載している任意の部分又は式中に１回より多く出現する場合、出現ごとのその定義は、すべての他の出現でのその定義とは独立している。同じく、置換基及び／又は変数の組合せは、そのような化合物が安定した化合物に至る場合に限り許容される。
【００１３】
結合の終端部の記号「＊」又は結合を貫いて延伸する「−−−−−−」は、各々、官能基又は他の化学部分が、その一部である分子の残りに結合する点を指す。したがって、例えば：
【化２】
0006001048.tif 000003
【００１４】
環系中に引かれる結合（明確な頂点で連結されたものと対照をなす）は、結合が適切な環原子のいずれかに結合されうることを示す。
【００１５】
本明細書において、「場合による」又は「場合により」という用語は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば「場合により置換されている」は、場合により置換される部分が、水素原子又は置換基を組み込みうることを意味する。
【００１６】
「場合により結合」という語句は、結合が存在してもよいし又はしなくてもよく、そしてその記載は単結合、二重結合又は三重結合を含む。置換基が「結合」又は「存在しない」ことが示される場合、置換基に結合される原子は、その後直接結合される。
【００１７】
「約」という用語は、本明細書において、およそ、ほぼ、おおまかに、あたり、を意味するために使用される。用語「約」が数値範囲との組み合わせで使用される場合、それは記載される数値の上及び下に境界を拡張することによってその範囲を修飾する。概して、用語「約」は本明細書において、数値を、記載された数値の上及び下に２０％の変動で修飾することに使用される。
【００１８】
特定の化合物は互変異性を示しうる。互変異性化合物は、２種以上の相互転換可能な種として存在できる。プロトン性（prototropic）互変異性体は、二つの原子間で共有結合した水素原子の移動から生じる。互変異性体は、通常平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようとすると、通例、化合物の混合物と変わらない化学的及び物理的性質を有する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴部分に依存する。例えば、アセトアルデヒド等の多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位を占める一方、フェノールでは、エノール型が優位を占める。一般的なプロトン性互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体である。後者二つはヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、本発明は本化合物のすべての互変異性型を包含する。
【００１９】
本明細書において用いられる技術及び科学用語は、異なる定義がない限り、本発明が関連する技術における当業者によって、一般に理解される意味を有する。当業者に知られた様々な方法論及び材料を、本明細書において引用する。薬理学の一般的原理を説明する標準引例には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) を含む。当業者に知られた任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明を実施する際に用いることができるが、好ましい材料及び方法を記載する。以下の説明書及び実施例で引用する材料、試薬等は、特に指示のない場合、商業的供給源より入手可能である。
【００２０】
本明細書に記載される定義は、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等の化学的に関連する組み合わせを形成するために加えられる。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１個〜２個の置換基により置換されている、上で定義されたアルキル基を表すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を示し、したがって、ベンジル、フェニルエチル及びビフェニルを包含する。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等を含む。したがって、本明細書において、「ヒドロキシアルキル」という用語は、以下に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために用いられる。用語−（ar）アルキルは、非置換アルキル又はアラルキル基を指す。用語（ヘテロ）アリール又は（het）アリールは、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを指す。
【００２１】
本明細書において使用する「スピロシクロアルキル」という用語は、例えば、スピロ［３．３］ヘプタンのようなスピロ環式シクロアルキル基を意味する。本明細書において使用される、用語スピロヘテロシクロアルキルは、例えば、２，６―ジアザスピロ［３．３］ヘプタンのようなスピロ環式のヘテロシクロアルキルを意味する。
【００２２】
本明細書において使用する「アシル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義された低級アルキルである。本明細書において使用する「アルキルカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、本明細書において定義されたアルキルである。用語Ｃ１−６アシルは、６個の炭素原子を含む基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。本明細書において使用する「アリールカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）を意味し；本明細書において使用する「ベンゾイル」という用語は、「アリールカルボニル」基（ここでＲは、フェニルである）を意味する。
【００２３】
本明細書において使用する「エステル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、本明細書において定義されたとおりの低級アルキルである。
【００２４】
本明細書において使用する「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含む、非分岐又は分岐鎖の飽和一価の炭化水素残基を表す。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素からなるアルキルを指す。アルキル基の例は、非限定的に低級アルキル基であり、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを包含する。
【００２５】
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記で定義されたとおりのアルキル基を表すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、ラジカルＲ’Ｒ”−（ここで、Ｒ’は、本明細書で定義されたとおりの、フェニルラジカルであり、Ｒ”は、アルキレンラジカルである）を表し、フェニルアルキル部分の結合点はアルキレンラジカル上となるであろうことが理解される。アリールアルキルラジカルの例は、非限定的に、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを包含する。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリールラジカルであること以外は、同様に解釈される。「（het）アリールアルキル」又は「（het）アラルキル」という用語は、Ｒ’が、場合によりアリール又はヘテロアリールラジカルであること以外は、同様に解釈される。
【００２６】
「ハロアルキル」又は「ハロ低級アルキル」又は「低級ハロアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素残基を指し、ここで１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されている。
【００２７】
本明細書中で使用される「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、異なる指示のない限り、１〜１０個の炭素原子の二価の飽和直鎖炭化水素ラジカル（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、又は２〜１０個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素ラジカル（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の開いた原子価は、同じ原子には結合していない。アルキレンラジカルの例は、非限定的に、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを含む。
【００２８】
本明細書において使用する「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）のような、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、上記と同義である）を指す。本明細書で使用される「低級アルコキシ」は、前記と同義の「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルが、Ｃ１−１０である−Ｏ−アルキルを指す。
【００２９】
「ＰＣｙ３」という用語は、３つの環状部分で三置換されたホスフィンを指す。
【００３０】
用語「ハロアルコキシ」又は「ハロ−低級アルコキシ」又は「低級ハロアルコキシ」は、１個以上の炭素原子が、１個以上のハロゲン原子で置換されている、低級アルコキシ基を指す。
【００３１】
本明細書において使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基により置き換えられている、本明細書において定義されたとおりのアルキルラジカルを表す。
【００３２】
本明細書において使用する「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、それぞれ、アルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書において定義されたとおりである］の基を指す。本明細書において使用する「ヘテロアルキルスルホニル」という用語は、本明細書において、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりの「ヘテロアルキル」である］の基を指す。
【００３３】
本明細書において使用する「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、Ｒ’は、水素又はＣ１−３アルキルであり、そしてアルキル及びアリールは、本明細書において定義されたとおりである］の基を指す。
【００３４】
本明細書において使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和の炭素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを指す。本明細書において使用する「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環中の３〜７個の炭素からなるシクロアルキルを指す。
【００３５】
本明細書で使用する用語、カルボキシ−アルキルは、（ヘテロアルキルラジカルの結合点が、炭素原子を介しているという了解の下で）１個の水素原子が、カルボキシルで置き換えられている、アルキル部分を指す。用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ部分を指す。
【００３６】
本明細書において使用する「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」という用語は、１個以上のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を組み込み、残る環原子が炭素である、一環当たり４〜８個の原子を含有する少なくとも一個の芳香族もしくは部分的に不飽和の環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式のラジカル（ヘテロアリールラジカルの結合点が、芳香族もしくは部分的に不飽和の環上にあるという了解の下で）を意味する。当業者に周知のとおり、ヘテロアリール環は、全てが炭素の対応物よりも低い芳香性を有する。つまり、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香性さえあればよい。ヘテロアリール部分の例は、５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式の芳香族複素環を包含し、非限定的に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾリル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリン（oxadiaxoline）を包含し、これらは、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１個以上の、好ましくは１又は２個の置換基で場合により置換されうる。二環式部分の例は、特に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジニル及びベンゾイソチアゾールを包含する。二環部分は、いずれか１個の環上で場合により置換されていてもよいが、結合点は、ヘテロ原子を含む環上にある。
【００３７】
本明細書において使用する「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環」という用語は、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２から選択される）を組み込み、一環当たり３〜８個の原子の１個以上の環、好ましくは１〜２個の環（スピロ環状環系を含む）からなる、一価の飽和の環状ラジカルを表し、そしてこれらは、特に断りのない限り、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ及びそれらのイオン型から選択される、１個以上の、好ましくは１又は２個の置換基で場合により独立に置換されうる。複素環式ラジカルの例は、特に限定されないが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニル、ならびにそれらのイオン型を包含する。例は、例えば、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン又はオクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンのような二環式であってもよい。
【００３８】
ＳＹＫの阻害剤
ある実施態様において、本出願は、式Ｉ：
【化３】
0006001048.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、フェニルであり、１個以上の低級アルキル、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミド、シアノ、オキソ、又はＲ１’で場合により置換されており；
Ｒ１’は、ヘテロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキルであり、各々１個以上のＲ１’’で場合により置換されており；
Ｒ１’’は、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｂは、フェニル、ピロリジニル、又はピペリジニルであり；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＹ、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ，ＣＨ２ＮＨＹ、ＣＨ２ＣＨ２Ｙ、ＣＦ＝ＣＨＹ、ＣＨ＝ＣＨＹ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、又はＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｙであり；
Ｘ’は、ＯＨ又は低級アルコキシであり；
Ｙは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、各々１個以上のＹ３で場合により置換されており；
Ｙ３は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、オキソ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、アミド、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、又はＣ（＝Ｏ）ＯＹ４であり；
Ｙ４は、低級アルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３９】
本出願は、Ｂが、フェニルである、上記式Ｉの化合物を提供する。
【００４０】
本出願は、また、Ｂが、ピロリジニルである、上記式Ｉの化合物を提供する。
【００４１】
本出願は、さらに、Ｂが、ピペリジニルである、上記式Ｉの化合物を提供する。
【００４２】
本出願は、Ｘが、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＹ、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又はＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｙである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４３】
本出願は、Ｘが、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＹ、ＣＨ２ＮＨＹ又はＣＨ２ＯＨである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４４】
本出願は、Ｘが、ＮＨであり、そしてＹが、Ｃ＝Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４５】
本出願は、Ｂが、ピロリジニルであり、Ｘが、ＮＨであり、そしてＹが、Ｃ＝Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４６】
本出願は、Ｂがピペリジニルであり、Ｘが、ＮＨであり、そしてＹが、Ｃ＝Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４７】
本出願は、Ｘが、Ｃ＝Ｏであり、そしてＹが、ＮＨである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４８】
本出願は、Ｂが、フェニルであり、Ｘが、Ｃ＝Ｏであり、そしてＹが、ＮＨである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４９】
本出願は、Ｒ１が、３，４−ジメトキシ−フェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５０】
本出願は、Ｙが、１個以上のＹ３で場合により置換されている、フェニル、ピリジニル又はインダゾリルである、式Ｉの化合物を提供する。．
【００５１】
本出願は、Ｙが、１個以上のＹ３で場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５２】
本出願は、Ｙが、１個以上のＹ３で場合により置換されている、ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５３】
本出願は、Ｙが、１個以上のＹ３で場合により置換されているヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５４】
本出願は、Ｙ３が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、又はＣ（＝Ｏ）ＯＹ４である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５５】
本出願は、以下：
３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−安息香酸；
［１，４］ジアゼパン−１−イル−｛３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−メタノン；
３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ベンズアミド；
４−｛３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸；
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）安息香酸；
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−イルカルバモイル）安息香酸；
４−（｛１−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸；
Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド；
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−メトキシ安息香酸；
Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−｛１−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−３−イル｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ−［４−（５−メルカプト−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド）−２−メトキシ安息香酸；
３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンズアミド；
３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド；
４−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
４−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−エチル］−ベンズアミド；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
メチル ３−（７−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート；
３−［７−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−安息香酸；
３−｛７−［３−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−安息香酸；
tert−ブチル ４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）ベンゾアート；
４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）安息香酸；
４−（（Ｅ）−２−｛３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−２−フルオロ−ビニル）−安息香酸；
（Ｅ）−４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）スチリル）安息香酸；
４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェネチル）安息香酸；
３−｛７−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−フェニルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−安息香酸；
Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）−５−（３−（（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ５−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド；
メチル ５−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）ピコリナート；
５−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）ピコリン酸；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−オキソインドリン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
５−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド）ピコリン酸；
４−（｛１−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２−メトキシ−安息香酸；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；  
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（５−オキソピロリジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（５−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
３−｛７−［３−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−フェニルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−安息香酸；
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド）安息香酸；
４−（１−（７−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）安息香酸；
メチル ３−（７−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート；
３−［７−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−安息香酸；
３−［７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ベンズアミド；
１−（７−（３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−オール；
４−｛７−［３−メトキシ−５−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
４−｛７−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−ベンズアミド；
３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（７−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド；
４−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド；
｛３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−メタノール；及び
３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ベンズアミド
からなる群より選択される化合物を提供する。
【００５６】
本出願は、治療有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に対して投与することを含む、炎症性又は自己免疫病状を処置するための方法を提供する。
【００５７】
本出願は、化学療法もしくは抗増殖性薬剤、抗炎症性薬剤、免疫調節もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤又は免疫不全症障害を処置するための薬剤から選択される追加的な治療薬を投与することをさらに含む、上記の方法を提供する。
【００５８】
本出願は、治療的有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に対して投与することを含む、炎症性病状を処置するための方法を提供する。
【００５９】
本出願は、治療的有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に対して投与することを含む、リウマチ性関節炎を処置するための方法を提供する。
【００６０】
本出願は、治療的有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に対して投与することを含む、喘息を処置するための方法を提供する。
【００６１】
本出願は、治療的有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に対して投与することを含む、ループス、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植からの合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病をはじめとする免疫障害を処置するための方法を提供する。
【００６２】
本出願は、式Ｉの化合物と組み合わせた治療有効量の抗炎症性化合物を、それを必要とする患者に対して同時投与することを含む、炎症性病状を処置するための方法を提供する。
【００６３】
本出願は、式Ｉの化合物と組み合わせた治療有効量の免疫抑制化合物を、それを必要とする患者に対して同時投与することを含む、免疫障害を処置するための方法を提供する。
【００６４】
本出願は、少なくとも一種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００６５】
本出願は、化学療法もしくは抗増殖性薬剤、抗炎症性薬剤、免疫調節もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤及び免疫不全症障害を処置するための薬剤から選択される追加的な治療薬をさらに含む、上記医薬組成物を提供する。
【００６６】
本出願は、Ｓｙｋ関連障害の処置に有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００６７】
本出願は、リウマチ性関節炎の処置に有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００６８】
本明細書において記載したとおりの化合物、方法又は組成物。
【００６９】
化合物
本発明に包含され、本発明の範囲内である代表的な化合物の例を、以下の表で提供する。下記の実施例及び調製例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能とするために提供される。これらは、本発明の範囲を制限するものとしてではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【００７０】
一般に、本出願に使用される命名法は、IUPAC系統的命名法の作成のためのBeilstein Instituteコンピュータシステム又はStruct=Name、CambridgeSoft（登録商標）アプリケーションであるAUTONOMTM v. 4.0に基づく。図示された構造とその構造を示す名称との相違がある場合、図示された構造がより重視される。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太字又は点線によって示されていない場合、その構造又は構造の一部は、その立体異性体の全てを包含すると解釈すべきである。
【００７１】
表Ｉは、一般式Ｉによるピリジノン化合物の例を示す。
【表１】
0006001048.tif 000005
0006001048.tif 000006
0006001048.tif 000007
0006001048.tif 000008
0006001048.tif 000009
0006001048.tif 000010
0006001048.tif 000011
0006001048.tif 000012
0006001048.tif 000013
0006001048.tif 000014
0006001048.tif 000015
0006001048.tif 000016
0006001048.tif 000017
0006001048.tif 000018
0006001048.tif 000019
0006001048.tif 000020
0006001048.tif 000021
【００７２】
合成
本明細書において開示された本化合物は、一般スキームＩ〜ＩＩＩを用いて合成することができる：
【化４】
0006001048.tif 000022
【化５】
0006001048.tif 000023
【化６】
0006001048.tif 000024
【００７３】
スキームの説明
【化７】
0006001048.tif 000025
上記スキームにおいて、Ｒ１は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシル低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されているアリールであり得て、Ｗは、ＣＨ又はＮであり得て、ｎは、０又は１であり得て、ｍは、１又は２であり得て、Ｘは、ＮＨ、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ又はＣＦであり得て、Ｙは、Ｏ、Ｎ、Ｃ又はＣ＝Ｏであり得て、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり得て、そしてＲ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり得る。詳しい代表的な反応スキームは、以下のスキームＩＶ及びＶに示される。
【化８】
0006001048.tif 000026
【化９】
0006001048.tif 000027
【００７４】
医薬組成物及び投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体で製剤化することができる。経口投与は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の剤形とすることができる。本発明の化合物は、他の投与経路、とりわけ、連続（点滴）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮的（浸透促進剤を含んでもよい）、口腔、経鼻、吸入及び坐剤などの他の投与経路により投与した場合に有効である。好ましい投与方法は、一般的に、疾患の程度及び活性成分に対する患者の反応に従って調整可能な好都合な一日投与量計画を用いた経口投与である。
【００７５】
本発明の化合物（一つ又は複数）、並びに薬学的に有用なその塩は、一種以上の従来の賦形剤、担体又は希釈剤と併せて、医薬組成物及び単位投与剤形の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投与剤形は、追加の活性化合物又は活性成分を加えて、あるいは加えないで、従来成分を従来の配合で含むことができ、そして、単位投与剤形は、使用される目的の一日投与量範囲に相当する任意の適切な有効量の活性成分を含むことができる。医薬組成物は、経口用に錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体製剤、半固体製剤、粉末製剤、徐放性製剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは充填カプセル剤などの液体製剤として；あるいは、直腸もしくは膣内投与用の坐剤の形態で；あるいは、非経口用の無菌注射剤の形態で使用することができる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物（一つ又は複数）を含有する。用語「製剤」又は「投与剤形」は、活性化合物の固体及び液体製剤の両方を含有することを意図し、当業者には、活性成分が、標的器官又は組織、並びに所望の投与用量及び薬物動態パラメーターに応じて、種々の製剤で存在することができることが明らかであろう。
【００７６】
本明細書で使用される用語「賦形剤」は、一般的に安全、非毒性で、生物学的にも別の面でも望ましい医薬組成物を調製する上で有用な化合物を指し、獣医用及びヒト用医薬的用途に許容しうる賦形剤を含む。本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般的に、意図する投与経路及び標準的な薬務に関して選択される一以上の適切な薬学的に許容しうる塩賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与する。
【００７７】
「薬学的に許容しうる塩」は、一般的に安全、非毒性で、生物学的にも別の面でも望ましい医薬組成物を調製する上で有用であることを意味し、ヒト用医薬的用途に許容しうるものを含む。
【００７８】
活性成分の「薬学的に許容しうる塩」形態は、また、最初に非塩形態では示さなかった所望の薬物動態学的特性を活性成分に付与することができ、体内でのその治療活性に関して活性成分の薬力学にさらに正の影響を及ぼすことができる。語句、化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容し得て、且つ、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸から形成される酸付加塩など、もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸から形成される酸付加塩、又は（２）親化合物の酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置換されたか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基が配位したときに形成される塩が挙げられる。
【００７９】
固体形態の製剤には、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、また、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤又は封入材料としても作用することができる一以上の物質であってもよい。粉剤の場合、担体は、一般的に微粉化活性成分と混合された微粉化固体である。錠剤の場合、活性成分は、一般的に必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどが挙げられるが、これらに限定されない。固体形態の製剤は、活性成分の他に、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有していてもよい。
【００８０】
液体製剤は、また、経口投与に適しており、液体製剤には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤が挙げられる。これらは、使用直前に液体形態の製剤に変換することを目的とする固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液で、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製することができ、あるいは、レシチン、ソルビタンオレイン酸モノエステル又はアラビアゴムなどの乳化剤を含有していてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、そして適切な着色剤、香味剤、安定化剤及び増粘剤を添加して調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤などの粘性材料と一緒に水に分散させて調製することができる。
【００８１】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入）用に製剤化することができ、アンプル、プレフィルドシリンジ、少容量輸滴の単位用量形態で、又は防腐剤を添加した複数回用量容器に入れてもよい。組成物は、油性又は水性溶剤中、懸濁剤、液剤又は乳剤、例えば、ポリエチレングリコール水溶液のような形態にしてもよい。油性又は非水性担体、希釈剤、液剤又は溶剤の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注入用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌的単離又は溶液の凍結乾燥から得られる粉末形態であってよく、使用前に適切な溶剤（例えば、無菌のパイロジェンフリー水）で再構成される。
【００８２】
本発明の化合物は、上皮への局所投与用に、軟膏、クリーム剤又はローション剤として、あるいは経皮パッチとして製剤化することができる。軟膏及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して、水性又は油性基剤で製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤で製剤化することができ、また、一般的に一以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤を含んでいる。口腔の局所投与に適切な製剤化には、香料基剤（通常、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカント）に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤に活性成分を含む芳香錠；並びに適切な液体担体に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【００８３】
本発明の化合物は、坐剤投与用に製剤化することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターなどの低融点ロウを最初に溶融して、活性成分を、例えば、撹拌により均一に分散する。次に、溶融した均一混合物を適当なサイズの鋳型に注ぎ、冷却して、固化する。
【００８４】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化することができる。ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーは、活性成分に加えて、当技術分野で適切であると知られている担体を含有する。
【００８５】
本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤を従来の手段、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接使用する。製剤は、単用量又は多用量形態で提供され得る。スポイト又はピペットの後者の場合では、適切で所定量の液剤又は懸濁剤を患者が投与することにより達成できる。スプレーの場合では、例えば、定量噴霧式スプレーポンプを用いて達成できる。
【００８６】
本発明の化合物は、特に、呼吸器管への鼻腔内投与などのエアロゾル投与用に製剤化することができる。一般的に、化合物は、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当技術分野で公知の手段、例えば、微粒化することにより得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素あるいは他の適切な気体などの適切な推進剤と共に圧縮パックで提供される。エアロゾルは、便宜上、レシチンなどの界面活性剤を含有していてもよい。薬物の用量は、定量バルブによって制御することができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の本化合物の粉末混合物の形態で提供することができる。粉末担体は、鼻腔においてゲルを形成する。粉末組成物は単位用量形態であってもよく、例えば、ゼラチンのカプセル又はカートリッジあるいはブリスター包装で、粉末を吸入器により投与することができる。
【００８７】
所望であれば、製剤は、活性成分の徐放又は制御放出投与用に適した腸溶コーティングを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮的又は皮下的な薬物送達デバイスに製剤化することができる。化合物の徐放が必要である場合、そして患者が処置計画に従うことが極めて重要である場合、これらの送達システムは有利である。経皮的な送達システムでは、しばしば化合物を皮膚接着性固体の支持体に結合させる。対象化合物を、浸透促進剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放送達システムは、外科的処置又は注射により、皮下層へ皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性の膜、例えば、シリコーンゴム又は生分解性高分子、例えば、ポリ乳酸に化合物を封入する。
【００８８】
薬学的な担体、希釈剤及び賦形剤を一緒に含む適切な製剤化が、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania に記載されている。熟練の製剤科学者は、本発明の組成物を不安定にすることなく、又はそれらの治療活性を損なうことなく、本明細書の教示の範囲内で製剤を変更して、特定の投与経路用の多数の製剤を提供することができる。
【００８９】
本化合物を水又は他の溶剤に対し、より溶解性にするための改変は、例えば、当技術分野で周知のわずかな改変（塩形成、エステル化など）を行うことで容易に達成することができる。また、患者が最大限の有益効果を得るように、本発明の化合物の薬物動態を管理するための、特定の化合物の投与経路及び投与計画を変更することは、当技術分野の従来技術において周知である。
【００９０】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、個々の疾患の症状を軽減するのに必要な量を意味する。用量は、各特定の事例において、個々の要件に対して調整される。用量は、多くの要因、例えば、処置する疾患の重症度、患者の年齢及び一般的な健康状態、患者の処置に用いられる他の医薬、投与経路及び形態、並びに担当の医者の選好及び経験などに応じて、広い範囲内で変更することができる。経口投与において、単剤療法及び／又は併用療法では、約０．０１〜約１０００mg/kg体重／日の一日用量が適切である。一日用量は、約０．１〜約５００mg/kg体重／日が好ましく、より好ましくは、０．１〜約１００mg/kg体重／日、そして最も好ましくは、１．０〜約１０mg/kg体重／日である。従って、７０kgのヒトでは、投与用量は、約７mg〜０．７ｇ／日の範囲である。一日用量は、単回用量又は分割用量（典型的には１〜５回の用量／日）で投与することができる。一般的に、処置は化合物の最適用量より少ない用量から開始する。その後、個々の患者に最適な効果が得られるまで、用量を少量ずつ増やしていく。本明細書に記載の疾患を処置する当業者は、必要以上の実験を実施することなく、個人の知識、経験及び本願の開示を頼りに対象の疾患及び患者について本発明の化合物の治療有効量を確認することができるであろう。
【００９１】
医薬製剤は、好ましくは単位用量形態である。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位用量形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアルまたはアンプル中の粉末剤のような製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤であることができるか、またはパッケージ形態におけるこれらのうちのいずれかの適切な数であることができる。
【００９２】
処方
種々の経路による送達のための製剤は、以下の表に示されるように処方した。表中に使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１種以上の式（Ｉ）の化合物を意味する。
【００９３】
【表２】
0006001048.tif 000028
成分を混合して、それぞれ約１００mg入るカプセルに分配した；１カプセルが総１日用量に近くなる。
【００９４】
【表３】
0006001048.tif 000029
成分を合わせて、メタノールのような溶媒を用いて顆粒化した。次にこの処方を乾燥して、適切な打錠機により錠剤（約２０mgの活性化合物を含有する）とした。
【００９５】
【表４】
0006001048.tif 000030
成分を混合することにより、経口投与用の懸濁剤を生成した。
【００９６】
【表５】
0006001048.tif 000031
活性成分を少量の注射用水に溶解した。次に撹拌しながら充分量の塩化ナトリウムを加えて、この溶液を等張性にした。残りの注射用水でこの溶液を分量とし、０．２ミクロン膜フィルターにより濾過して無菌条件下で包装した。
【００９７】
【表６】
0006001048.tif 000032
成分を一緒に溶融して、蒸気浴で混合して、総重量２．５ｇ入る鋳型に注ぎ入れた。
【００９８】
【表７】
0006001048.tif 000033
水を除く全ての成分を合わせて、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次に激しく撹拌しながら十分量の水を約６０℃で加えることにより、成分を乳化し、次いで水を適量約１００ｇ加えた。
【００９９】
鼻腔用スプレー処方
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有する幾種類かの水性懸濁液を、鼻腔用スプレー処方として調製した。この処方は、場合により、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースのような不活性成分を含有する。ｐＨを調整するために塩酸を加えてもよい。本鼻腔用スプレー処方は、典型的には１回の作動で約５０〜１００μLの処方を送達する鼻腔用スプレー計量ポンプを介して送達することができる。典型的な投薬スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０１００】
適応症及び処置の方法
本願明細書において記載されている化合物は、キナーゼ阻害剤、特にＳＹＫ阻害剤である。これらの阻害剤は、哺乳類における、ＳＹＫ阻害及び／又はＢ−細胞増殖の阻害に反応性の疾患を含む、キナーゼ阻害に反応性の１つ以上の疾患を処置するために有用であり得る。いかなる特定の理論に束縛されることを望まないが、本発明の化合物のＳＹＫとの相互作用が結果として、ＳＫＹ活性の阻害をもたらし、したがってこれらの化合物の医薬的有用性をもたらすと考えられる。したがって、本発明は、かかる疾患を有する哺乳類に有効量の、本明細書において提供される少なくとも一種の化学物質を投与することを含む、ＳＹＫ活性の阻害及び／又はＢ−細胞増殖の阻害に反応性の疾患を有する哺乳類（例えば、ヒト）を処置する方法を包含する。有効濃度は、実験的に、例えば化合物の血液濃度を測定することにより、又は理論的に生物学的利用能を算出することにより確認し得る。ＳＹＫに加えて影響を受けうるその他のキナーゼは、特に限定されないが、その他のチロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼを包含する。
【０１０１】
キナーゼは、基本的な細胞過程、例えば、増殖、分化及び細胞死（アポトーシス）を制御するシグナル経路において注目すべき役割を果たしている。異常なキナーゼ活性は、複数の癌、自己免疫及び／又は炎症性疾患、並びに急性炎症性反応を包含する多様な疾患に関与しているとされている。主要な細胞シグナル経路におけるキナーゼの多面的な役割は、キナーゼ及びシグナル経路を標的とする新規な薬物を特定する重要な機会を提供する。
【０１０２】
本出願は、治療的有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に対して投与することを含む、炎症性又は自己免疫病状を処置するための方法を提供する。
【０１０３】
本出願は、化学療法もしくは抗増殖性薬剤、抗炎症性薬剤、免疫調節もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、又は免疫不全症障害を処置するための薬剤から選択される、追加的な治療薬を投与することをさらに含む、上記の方法を提供する。
【０１０４】
本出願は、治療的有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に対して投与することを含む、炎症性病状を処置するための方法を提供する。
【０１０５】
本出願は、治療的有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に対して投与することを含む、リウマチ性関節炎を処置するための方法を提供する。
【０１０６】
本出願は、治療的有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に対して投与することを含む、喘息を処置するための方法を提供する。
【０１０７】
本出願は、免疫障害（ループス、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植からの合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を包含する）を処置するための方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に対して投与することを含む方法を提供する。
【０１０８】
本出願は、式Ｉの化合物と組み合わせた、治療有効量の抗炎症性化合物を、それを必要とする患者に対して同時投与することを含む、炎症性病状を処置するための方法を提供する。
【０１０９】
本出願は、式Ｉの化合物と組み合わせた、治療有効量の免疫抑制化合物を、それを必要とする患者に対して同時投与することを含む、免疫障害を処置するための方法を提供する。
【０１１０】
実施例
略語
通常使用されている略語としては、以下のものが挙げられる：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカルボナート又はboc無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts Registration Number（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、エチルイソプロピルエーテル（ＥｔＯｉＰｒ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、イソプロピルマグネシウム塩化物（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（融点）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロペル安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ��メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、室温（周囲温度、ｒｔ又はＲＴ）、sec−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、及びＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭語ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）及びネオを含む従来の命名法は、アルキル部分と一緒に用いられた場合のそれらの通例の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979Pergamon Press, Oxford.）。
【０１１１】
一般条件
特記のない限り、融点（すなわちＭｐｔ）を含み、温度は、すべて摂氏（℃）である。表示及び／又は所望の生成物を製造する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせた直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に製造された１つ以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが表示及び／又は所望の生成物の形成につながることを理解すべきである。下記の略語は、調製及び実施例の章で使用され得る。すべての名称は、Autonom及びChemDrawを用いて作成されている。
【０１１２】
下記の調製及び実施例は、当業者が、本発明をより明確に理解し、そして実施できるようにするために記載される。本発明の範囲を限定するものではなく、単に、説明的及びその代表的なものと考えるべきである。
【０１１３】
調製例
調製１
（５−クロロ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミン
【化１０】
0006001048.tif 000034
ＤＭＳＯ １２mL中の５，７−ジクロロ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（０．９２５ｇ、４．４９mmol）、３，４−ジメトキシ−フェニルアミン（０．８９ｇ、５．８３mmol）及びＤＩＥＡ（０．８６ｇ、６．７３mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、水５０mLに注ぎ、そして濾過し；得られた固体を水（５０mL）で洗浄して、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル ２００〜３００メッシュ、溶離剤としての酢酸エチル）により精製して、（５−クロロ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミン（０．９２ｇ、６３．８％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５６分。
【０１１４】
調製２
３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−安息香酸メチルエステル
【化１１】
0006001048.tif 000035
手順：
１，４−ジオキサンの１００mL中の（５−クロロ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミン（０．９０ｇ、２．７９mmol）及び３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（０．９５ｇ、３．６２mmol）の撹拌した溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．９３ｇ、８．８mmol）及び水５mLを室温で加えた。次に、混合物を窒素で１５分間脱ガスした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３２ｇ、０．２７９mmol）を一度に加え、そして反応混合物を、窒素下、１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル ２００〜３００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝１００：１）により精製して、３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−安息香酸メチルエステル（０．９５ｇ、８１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６８分。
【０１１５】
実施例１
３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−安息香酸
【化１２】
0006001048.tif 000036
手順：
ＴＨＦ ２０mL及びメタノール２０mL中の３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−安息香酸メチルエステル（０．８５ｇ、２mmol）の撹拌した溶液に、水２mL中のＮａＯＨ（０．０８ｇ、２０mmol）の溶液を室温で加えた。次に、反応物をこの温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＴＨＦ ５０mLに懸濁し、次にｐＨ＝３になるまで、６Ｎ ＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発させ、そして次にＴＨＦ ３０mLに溶解し、濾過した。濾液を蒸発させて、３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−安息香酸（０．８ｇ、９７．５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １３．１５（ｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．７Ｈｚ、Ｊ２＝２．１Ｈｚ）、６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋、８３９［２Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝１．７４分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９８．３８％、２５４nmで９７．２９％、ｔＲ＝３．４４分。
【０１１６】
実施例２
［１，４］ジアゼパン−１−イル−｛３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−メタノン
工程１
４−｛３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ベンゾイル｝−［１，４］−ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１３】
0006001048.tif 000037
手順：
ＴＨＦ １０mL中の３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−安息香酸（９５mg、０．２３mmol）の撹拌した溶液に、ＤＩＥＡ（３０mg、０．２３mmol）を室温で加えた。次に、tert−ブチル １，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（６０mg、０．３mmol）、ＢＯＰ−Ｃｌ（７６mg、０．３mmol）及びＤＩＥＡ（５９mg、０．４６mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル ２００〜３００メッシュ、メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１００）により精製して、４−｛３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ベンゾイル｝−［１，４］−ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３０mg、９５．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８１分。
【０１１７】
工程２
［１，４］ジアゼパン−１−イル−｛３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−メタノン
【化１４】
0006001048.tif 000038
手順：
ＣＨ２Ｃｌ２１０mL中の４−｛３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ベンゾイル｝−［１，４］−ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３０mg、０．２２mmol）の撹拌した溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（４mL）を室温で徐々に加えた。次に、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流速：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル２０％／水８０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後にアセトニトリル４５％／水５５％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製し、次に１ＭＨＣｌ（０．５mL）を加え、そして撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去して、［１，４］ジアゼパン−１−イル−｛３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−メタノンをＨＣｌ塩（３５mg、３０．２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．１８（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．４６−８．４４（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．７Ｈｚ、Ｊ２＝２．７Ｈｚ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．８５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０２−１．９６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５１分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９９．２４％、２５４nmで９８．２３％、ｔＲ＝４．６５分。
【０１１８】
実施例３
３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ベンズアミド
【化１５】
0006001048.tif 000039
手順：
ＤＭＦの１０mL中の３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−安息香酸（１７０mg、０．４１mmol）の溶液に、４−アミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（８１mg、０．５４mmol）、ＨＡＴＵ（２０５mg、０．５４mmol）及びＤＩＥＡ（７９mg、０．６１mmol）を室温で加えた。次に反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物として固体を得た。それを、分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 150×21.2mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル４０％／水６０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル７０％／水３０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ベンズアミド（６６mg、２９．７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．２１（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．３８−８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８９−７．８２（ｍ、６Ｈ）、７．７１−７．６８（ｍ、１２Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：５４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．７２分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９６.６０％、２５４nmで９７.７５％、ｔＲ＝６．６８分。
【０１１９】
実施例４
４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド）安息香酸
工程１
tert−ブチル４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド）ベンゾアート
【化１６】
0006001048.tif 000040
手順：
ＤＭＦ １０mL中の３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸（１３０mg、０．３２mmol）、tert−ブチル ４−アミノベンゾアート（１８５mg、０．９６mmol）、ＥＤＣ（１２２mg、０．６４mmol）及びＤＭＡＰ（７８mg、０．６４mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。過剰量のＤＭＦを減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチル１００mLに溶解し、ブライン（２×１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ、酢酸エチルで溶離する）により精製して、tert−ブチル ４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド）ベンゾアート（１３０mg、７０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．７６（ｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９５（ｓ、４Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．７８分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９８．０３％、２５４nmで９８．３８％、ｔＲ＝７．０５分。
【０１２０】
工程２
４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド）安息香酸
【化１７】
0006001048.tif 000041
手順：
ＤＣＭ １０mL中のtert−ブチル−４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド）ベンゾアート（４５mg、０．０７７mmol）を、ＴＦＡ（２mL）を滴下して処理した。得られた黄色の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。過剰量の溶媒を減圧下で除去し、残留物をデカントしたｎ−ヘキサンでトリチュレートし、そして乾燥させて、４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド）安息香酸（２７mg、６６．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１２．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．７６（ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９７（ｓ、４Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．７Ｈｚ、Ｊ２＝２．１Ｈｚ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５４分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９６.０２％、２５４nmで９５.９４％、ｔＲ＝６．６２分。
【０１２１】
実施例５
工程１
tert−ブチル１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバマート
【化１８】
0006001048.tif 000042
手順：
乾燥ジオキサン６０mL中の（５−クロロ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミン（１５０mg、０．４６mmol）、tert−ブチルピロリジン−３−イルカルバマート（１３０mg、０．６９mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１１５mg、０．２４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（５８０mg、１．７８mmol）の撹拌した溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６０mg、０．０６５mmol）を、窒素下、室温で一度に加えた。次に、反応混合物を窒素で１５分間脱ガスした。最終混合物を、窒素下、９５℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル ２００〜３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、tert−ブチル１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバマート（１９１mg、８７．８％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５６分。
【０１２２】
工程２
５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩
【化１９】
0006001048.tif 000043
手順：
ジオキサン中の飽和ＨＣｌ ５０mL中のtert−ブチル １−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバマート（１９１mg、０．４０mmol）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩（１６５mg、１００％）を固体として得た。これを、さらに精製することなく次の工程で直接用いた。ＬＣ−ＭＳ：３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１５分。
【０１２３】
工程３
メチル ４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）ベンゾアート
【化２０】
0006001048.tif 000044
手順：
ＤＭＦ １０mL中の５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩（１６５mg、０．４mmol）、４−（メトキシカルボニル）安息香酸（９４mg、０．５２mmol）、ＨＡＴＵ（１９７mg、０．５２mmol）及びＤＩＥＡ（１５４．８mg、１．２mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。少量の所望の生成物がＬＣＭＳ分析で検出された。次に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７６．４mg、０．４２mmol）及びＤＭＡＰ（４９mg、０．４mmol）を一度に加えて、溶液を室温でさらに４日間撹拌した。溶媒を真空下、８０℃で蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル ２００〜３００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、メチル ４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）ベンゾアート（１９０mg、８７．８％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４８分。
【０１２４】
工程４
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）安息香酸
【化２１】
0006001048.tif 000045
手順：
水２mL、メタノール１０mL及びＴＨＦ １５mL中のメチル ４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）ベンゾアート（１９０mg、０．２５５mmol）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１４９mg、３．５５mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶液を、２Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝２に酸性化させた後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をＴＨＦ ５０mLに溶解し、濾過して、塩を取り除いた。濾液を蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル２５％／水７５％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル４５％／水５５％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）安息香酸（８６mg、４６．５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３６−８．７９（ｍ、２Ｈ）、８．０２−７．８８（ｍ、５Ｈ）、７．６０−７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．６１−４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．６６（ｍ、１０Ｈ）、２．２８−２．１０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋；５１８．８［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ＝１．３６分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９９.８５％、２５４nmで９９.８４％、ｔＲ＝４．６７分。
【０１２５】
実施例６
工程１
tert−ブチル １−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート
【化２２】
0006001048.tif 000046
手順：
乾燥ジオキサン６０mL中のtert−ブチル １−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（１４０mg、０．４３３mmol）、tert−ブチル ピペリジン−３−イルカルバマート（１３０mg、０．６４９mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１１５mg、０．２４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（５８０mg、１．７８mmol）の撹拌した溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６０mg、０．０６５mmol）を窒素下、室温で一度に加えた。次に、反応混合物を、窒素で１５分間脱ガスした。その後、混合物を、窒素下、９５℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル ２００〜３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、tert−ブチル １−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（１９５mg、９２．８％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６７分。
【０１２６】
工程２
５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩
【化２３】
0006001048.tif 000047
手順：
ジオキサン中の飽和ＨＣｌ溶液８５mLのtert−ブチル １−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（１９５mg、０．４mmol）を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下、４０℃で蒸発させて、５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩（２００mg、粗）を黄色の固体として得た。これを、さらに精製することなく次の工程で直接用いた。ＬＣ−ＭＳ：３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１９分。
【０１２７】
工程３
メチル ４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−イルカルバモイル）ベンゾアート
【化２４】
0006001048.tif 000048
手順：
ＤＭＦ １０mL中の５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩（２００mg、０．４７mmol）、４−（メトキシカルボニル）安息香酸（１１１mg、０．６１mmol）、ＨＡＴＵ（２３１mg、０．６１mmol）及びＤＩＥＡ（１８２mg、１．４１mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。ごくわずかの所望の生成物が、ＬＣＭＳ分析で検出された。ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９０mg、０．４７mmol）及びＤＭＡＰ（５７mg、０．４７mmol）を一度に加えて、溶液を室温でさらに４日間撹拌した。溶媒を真空下、８０℃で蒸発させて、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル ２００〜３００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、メチル ４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−イルカルバモイル）ベンゾアート（２５０mg、９６．１％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５６分。
【０１２８】
工程４
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−イルカルバモイル）安息香酸
【化２５】
0006001048.tif 000049
手順：
水２mL、メタノール１２mL及びＴＨＦ ３０mL中のメチル ４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−イルカルバモイル）ベンゾアート（２５０mg、０．４５mmol）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１９１mg、４．５mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をＴＨＦ ３０mL中に懸濁し、次に２Ｎ ＨＣｌで処理して、ｐＨ＝２にした。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＴＨＦ ５０mLに溶解し、濾過して、塩を取り除いた。濾液を蒸発させ、そして粗製物を分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル２８％／水７２％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル５０％／水５０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−イルカルバモイル）安息香酸（４５mg、１８．４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １３．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．０４−７．９５（ｍ、４Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．３４−５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．５２（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．０４−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋；５３２．９［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ＝１．４３分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９９.２６％、２５４nmで９９.７９％、ｔＲ＝５．３７分。
【０１２９】
実施例７
工程１
メチル １−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート
【化２６】
0006001048.tif 000050
手順：
ジオキサン １０mL中の（５−クロロ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミン（８０mg、０．２５mmol）の溶液に、メチル ピペリジン−３−カルボキシラート（１０７mg、０．７５mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６３mg、０．５０mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４７．６mg、０．１mmol）を加えた。窒素下で３回脱ガスした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８mg、０．０５mmol）を加えた。得られた混合物を、さらにもう一回脱ガスし、そして還流下で一晩撹拌した。過剰量のジオキサンを減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、メチル １−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（６０mg、５６％）を油状物として得て、これを一晩放置すると、凝固した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．９２−４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．６４（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．６０（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、４５２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝１．６３分。
【０１３０】
工程２
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
【化２７】
0006001048.tif 000051
手順：
ＴＨＦ ５mL及びメタノール５mL中のメチル １−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（０．０６ｇ、０．１３９mmol）の撹拌した溶液に、水１mL中のＮａＯＨ（０．０５６ｇ、１．３９mmol）の溶液を室温で加えた。添加後、反応物をこの温度で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＴＨＦ １０mL中に懸濁し、次にＨＣｌでｐＨ＝２になるまで処理した。溶媒を蒸発させ、そして次にＴＨＦ ３０mLに溶解し、濾過した。濾液を蒸発させて、１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（０．０５７ｇ、９８％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５７分。
【０１３１】
工程３
tert−ブチル ４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−3−カルボキシアミド)ベンゾアート
【化２８】
0006001048.tif 000052
手順：
ＤＭＦ １０mL中の１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（５７mg、０．１３７mmol）、tert−ブチル−４−アミノベンゾアート（３４．４mg、０．１７８mmol）、ＨＡＴＵ（６７．６mg、０．１７８mmol）及びＤＩＥＡ（５３mg、０．４１１mmol）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル ２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により精製して、tert−ブチル４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）ベンゾアート（７５mg、９２％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．７７分。
【０１３２】
工程４
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）安息香酸
【化２９】
0006001048.tif 000053
手順
ＤＣＭ ５mL中のtert−ブチル ４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）ベンゾアート（７５mg、０．１２７mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（２mL）を室温で滴下した。次に反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下、４０℃で蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル３０％／水７０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル５５％／水４５％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）安息香酸（２５mg、３６．８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９９−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．１９−１．８７（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋；５３３［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ＝１．４７分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９６.７４％、２５４nmで９７.８５％、ｔＲ＝５．４６分。
【０１３３】
実施例８
Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド
【化３０】
0006001048.tif 000054
手順：
ＤＣＭ ５mL中の５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩（８２mg、０．２mmol）、２−オキソインドリン−６−カルボン酸（３６mg、０．２mmol）、ＥＤＣＩ（７６mg、０．４mmol）及びＮ−メチルイミダゾール（５０mg、０．６mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を水（４mL）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を（シリカゲル、２０cm×２０cm、ＥｔＯＡｃにより分離し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：２０、ｖ／ｖにより溶離する）分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド（２５mg、２３．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．５２（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９３−６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７７−３．３４（ｍ、１１Ｈ）、２．５０−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋、５３０［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ＝１．３５分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９７．３９％、２５４nmで９７．０５％、ｔＲ＝４．５４分。
【０１３４】
実施例９
工程１
メチル ４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシベンゾアート
【化３１】
0006001048.tif 000055
手順：
ＤＣＭ ５mL中の５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩（１６４mg、０．４mmol）、３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（７８mg、０．４mmol）、ＥＤＣＩ（１５３mg、０．８mmol）及びＮ−メチルイミダゾール（１００mg、１．２mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を水（４mL）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、メチル ４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシベンゾアート（１００mg、収率４５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６１分。
【０１３５】
工程２
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化３２】
0006001048.tif 000056
手順：
ＴＨＦ ５mL及びメタノール５mL中のメチル４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシベンゾアートの撹拌した溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（５mL）の溶液を室温で加えた。添加後、反応物をこの温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を水で希釈し、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝２に調整した。懸濁液を濾過し、そして乾燥させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル２０％／水８０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル４５％／水５５％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ安息香酸（１５mg、２工程で１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７７−３．７３（ｍ、１１Ｈ）、２．２７−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．０７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３７分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９９．６２％、２５４nmで９９．２２％、ｔＲ＝３．５３分。
【０１３６】
実施例１０
工程１
メチル ４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−メトキシベンゾアート
【化３３】
0006001048.tif 000057
手順：
ＤＭＦ ２mL中のメチル４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシベンゾアート（１００mg、０．１８mmol）の混合物に、ＭｅＩ（３８mg、０．２７mmol）及びＫ２ＣＯ３（３７mg、０．２７mmol）を室温で加え、そして次に混合物を、１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５mL）で抽出した。有機層を、０．１Ｎ ＨＣｌ（５mL）及びブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗メチル４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−メトキシベンゾアート（８０mg、７８％）を得て、そして精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４８分。
【０１３７】
工程２
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−メトキシ安息香酸
【化３４】
0006001048.tif 000058
手順：
ＴＨＦ ５mL及びメタノール５mL中の４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−メトキシベンゾアート（８０mg、０．１４mmol）の撹拌した溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（５mL）の溶液を室温で加えた。添加後、反応物をこの温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を水で希釈しＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝２に調整した。懸濁液を濾過し、そして乾燥させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル２０％／水８０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル５５％／水４５％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−メトキシ安息香酸（３０mg、３９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７４−８．７２（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５０−７．４６（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、４Ｈ）、３．７６−３．７２（ｍ、８Ｈ）、２．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３８分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９８．０９％、２５４nmで９６．４０％、ｔＲ＝４．６４分。
【０１３８】
実施例１１
Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化３５】
0006001048.tif 000059
手順：
ＤＣＭ １０mL中の５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩（１００mg、０．２４５mmol）、１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（４０mg、０．２４５mmol）、ＥＤＣＩ（９７mg、０．４９mmol）及びＮ−メチルイミダゾール（６０mg、０．７３５mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５mL）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル２５％／水７５％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル５０％／水５０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４５mg、３６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６３−７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．６２−４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．６６（ｍ、１０Ｈ）、２．３５−２．１１（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３８分。ＨＰＬＣ：２１４nmで１００％、２５４nmで１００％、ｔＲ＝５．７６分。
【０１３９】
実施例１２
Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化３６】
0006001048.tif 000060
手順：
ＤＣＭ ３mL中の５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩（４０mg、０．１mmol）、ピラジン−２−カルボン酸（１４mg、０．１１mmol）、ＥＤＣＩ（３８mg、０．２mmol）及びＮ−メチルイミダゾール（２５mg、０．３mmol）の混合物を、室温で１５時間撹拌した。混合物を水（５mL）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、２０cm×２０cm、ＥｔＯＡｃにより分離し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：２０、ｖ／ｖにより溶離する）により精製して、Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（３５mg、７３％）白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ９．５６（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．６４−４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６４（ｍ、１０Ｈ）、２．２７−２．１６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋、４７７［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ＝１．３９分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９７．０６％、２５４nmで９６．９２％、ｔＲ＝４．６３分。
【０１４０】
実施例１３
６−アミノ−Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）ニコチンアミド
【化３７】
0006001048.tif 000061
手順：
ＤＣＭ ５mL中の５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩（１００mg、０．２４５mmol）、６−アミノニコチン酸（４０mg、０．２７mmol）、ＥＤＣＩ（９７mg、０．４９mmol）及びＮ−メチルイミダゾール（６０mg、０．７３５mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５mL）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２とメタノール（１００：１→１５：１）の混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−アミノ−Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）ニコチンアミド（４０mg、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４７５−８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．２７−８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．４７−６．３９（ｍ、３Ｈ）、４．５４−４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．５８（ｍ、１０Ｈ）、２．３４−２．０４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２４７［Ｍ／２＋Ｈ］＋、４９３［Ｍ＋Ｈ］＋、４９１［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ＝１．２２分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９５．２０％、２５４nmで９５．０６％、ｔＲ＝５．６４分。
【０１４１】
実施例１４
Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化３８】
0006001048.tif 000062
手順：
ＤＣＭ １０mL中の５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩（１００mg、０．２４５mmol）、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（４８mg、０．２７mmol）、ＥＤＣＩ（９７mg、０．４９mmol）及びＮ−メチルイミダゾール（６０mg、０．７３５mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５mL）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２とメタノール（１００：１：〜２０：１、Ｖ／Ｖ）の混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（２５mg、１９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４７５−８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．２７−８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．４７−６．３９（ｍ、３Ｈ）、４．５４−４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．５８（ｍ、１０Ｈ）、２．２７−２．０５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２４７［Ｍ／２＋Ｈ］＋、４９３［Ｍ＋Ｈ］＋、４９１［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ＝１．２２分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９５．２０％、２５４nmで９５．０６％、ｔＲ＝５．６４分。
【０１４２】
実施例１５
３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（５−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド
【化３９】
0006001048.tif 000063
手順：
ＤＭＦ ５mL中の３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸（１００mg、０．２４５mmol）、５−（４−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−チオール（５３mg、０．２７mmol）、ＥＤＣＩ（９４mg、０．４９mmol）及びＤＭＡＰ（９０mg、０．７３５mmol）の混合物を、室温で４０時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。水層を一晩放置し、次に濾過して、３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（５−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド（２８mg、１９．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９６−７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．８３−７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋、５８２［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ＝１．６１分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９６．４３％、２５４nmで９６．８３％、ｔＲ＝４．６０分。
【０１４３】
実施例１６
４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド）−２−メトキシ安息香酸
工程１
メチル ２−メトキシ−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド）ベンゾアート
【化４０】
0006001048.tif 000064
手順：
ＤＭＦ １０mL中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（６００mg、２．４mmol）、メチル ４−アミノ−２−メトキシベンゾアート（３６２mg、２mmol）、ＥＤＣＩ（７６４mg、４mmol）及びＤＭＡＰ（４８８mg、４mmol）の混合物を、室温で３８時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル ２−メトキシ−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド）ベンゾアート（１８０mg、２２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０５−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．７Ｈｚ、Ｊ２＝２．１Ｈｚ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０１４４】
工程２
メチル ４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド）−２−メトキシベンゾアート
【化４１】
0006001048.tif 000065
手順：
１，４−ジオキサン１０mL及び水１mL中の５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１５５mg、０．４８mmol）及びメチル２−メトキシ−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド）ベンゾアート（１８０mg、０．４４mmol）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１４０mg、１．３２mmol）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６mg）を、窒素下で撹拌しながら加えた。混合物を、窒素下で１５時間還流した。冷却後、溶媒を回転蒸発により蒸発させた。残留物を、（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル ４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド）−２−メトキシベンゾアート（１６０mg、６４％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：５７２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６２分。
【０１４５】
工程３
４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド）−２−メトキシ安息香酸
【化４２】
0006001048.tif 000066
手順：
ＴＨＦ ２０mL及びメタノール５mL中のメチル ４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド）−２−メトキシベンゾアート（１００mg、０．１７５mmol）の撹拌した溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（２mL）の溶液を室温で加えた。添加後、反応物をこの温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を水で希釈し、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝２に調整した。混合物を、回転蒸発で濃縮させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル２０％／水８０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後にアセトニトリル７０％／水３０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド）−２−メトキシ安息香酸（３０mg、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．７０（ｓ、１Ｈ）、１０．２１（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５４分。ＨＰＬＣ：２１４nmで１００％、２５４nmで１００％、ｔＲ＝６．０２分。
【０１４６】
実施例１７
３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ベンズアミド
【化４３】
0006001048.tif 000067
手順：
ＤＣＭ ３mL中の３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸（４０mg、０．１mmol）及び３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（２２mg、０．１mmol）の混合物に、ＥＤＣＩ（５８mg、０．３mmol）、続いてＮ−メチルイミダゾール（２５mg、０．３mmol）を加えた。混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ベンズアミド（１５mg、２６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．８２（ｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１２−８．０２（ｍ、３Ｈ）、７．８７−７．５４（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５４分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９７．１６％、２５４nmで９６．９４％、ｔＲ＝２．８６分。
【０１４７】
実施例１８
３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンズアミド
【化４４】
0006001048.tif 000068
手順：
ＤＣＭ ５mL中の３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸（８２mg、０．２mmol）及び１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２７mg、０．２mmol）の混合物に、ＥＤＣＩ（８０mg、０．６mmol）、続いてＮ−メチルイミダゾール（５０mg、０．６mmol）を加えた。混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンズアミド（２０mg、１９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １３．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．４６（ｓ、１Ｈ）、１０．１４（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５０分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９５．８５％、２５４nmで９５．６３％、ｔＲ＝４．６０分。
【０１４８】
実施例１９
３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド
【化４５】
0006001048.tif 000069
手順：
ＤＣＭ ５mL中の３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸（８２mg、０．２mmol）及び１Ｈ−インダゾール−６−アミン（２７mg、０．２mmol）の混合物に、ＥＤＣＩ（８０mg、０．６mmol）、続いてＮ−メチルイミダゾール（５０mg、０．６mmol）を加えた。混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド（３０mg、２８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １２．９６（ｓ、１Ｈ）、１０．５７（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．７Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．７Ｈｚ、Ｊ２＝１．５Ｈｚ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５２分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９７．６１％、２５４nmで９７．１９％、ｔＲ＝４．７５分。
【０１４９】
実施例２０
４−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
工程１
Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【化４６】
0006001048.tif 000070
手順：
ＤＣＭ ３０mL中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１５０mg、０．６０mmol）の溶液に、２−（ピリジン−４−イル）エタンアミン（１１０mg、０．９mmol）、ＨＡＴＵ（２７４mg、０．７２mmol）及びＤＩＥＡ（２３２mg、１．８０mmol）を室温で加えた。次に、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２５０mg）を得て、さらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２２分。
【０１５０】
工程２
４−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化４７】
0006001048.tif 000071
手順：
１，４−ジオキサン２５mL中の５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１００mg、０．３１mmol）及びＮ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１４０mg、０．４mmol）の撹拌した溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（６４mg、０．６mmol）及び水３mLを室温で加えた。次に、混合物を窒素で１５分間脱ガスした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０mg、０．０１７mmol）を一度に加えて、反応混合物を窒素下、還流下で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ、ＥｔＯＡｃで溶離する）により精製して、４−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド（５０mg、３１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．１５（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．４６−８．４２（ｍ、４Ｈ）、７．９４−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．５２−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋、５１１［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ＝１．３２分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９７．７２％、２５４nmで９６．３１％、ｔＲ＝４．１９分。
【０１５１】
実施例２１
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
工程１
メチル １−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−カルボキシラート
【化４８】
0006001048.tif 000072
手順
ジオキサン３０mL中の５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２００mg、０．６２mmol）、メチルピペリジン−４−カルボキシラート（１７７mg、１．２４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０４mg、１．２４mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２０mg、０．０４２mmol）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２０mg、０．０３５mmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１８時間撹拌した。過剰量のジオキサンを減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル及び酢酸エチル＝３：１の混合物で溶離する）により精製して、メチル １−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−カルボキシラート（１５０mg、５６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６３分。
【０１５２】
工程２
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化４９】
0006001048.tif 000073
手順：
１，４−ジオキサン７．５mL及びＨ２Ｏ ７．５mL中のメチル １−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−カルボキシラート（１５０mg、０．３５mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＯＨ（１４０mg、３．５mmol）を室温で加えた。次に、反応物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＨ２Ｏ ５０mL中に懸濁し、次にｐＨ＝５になるまで１Ｎ ＨＣｌで処理した。白色の固体が現れ、次に固体を濾過し、乾燥させて、１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１３０mg、９０％）を黄色の固体として得た。
【０１５３】
工程３
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化５０】
0006001048.tif 000074
手順：
ＤＣＭ ２５mL中の１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（５０mg、０．１２mmol）、２−（ピリジン−４−イル）エタンアミン（２２mg、０．１８mmol）、ＥＤＣＩ（６９mg、０．３６mmol）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５０mg、０．６０mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。過剰量のＤＣＭを減圧下で除去し、そして残留物をＨ２Ｏ（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（３０mg、４８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４４−８．４２（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３１−７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．８２−４．７７（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．９５−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．７４−１．６２（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋、２６０［Ｍ／２＋Ｈ］＋、５１８［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ＝１．２９分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９７．０６％、２５４nmで９７．３２％、ｔＲ＝３．４７分。
【０１５４】
実施例２２
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
工程１
２−メトキシ−４−メチルピリジン
【化５１】
0006001048.tif 000075
手順：
ＤＭＳＯ（２００mL）中の２−クロロ−４−メチルピリジン（２０ｇ、０．１５６mol）及びＮａＯＣＨ３（９．３ｇ、０．１７２mol）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏに加え、そして次に酢酸エチル（５０mL×２）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（３００mL）、ブライン（３００mL）で洗浄し、そして乾燥させ、濃縮して、２−メトキシ−４−メチルピリジン（９ｇ、４６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１２４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２１分。
【０１５５】
工程２
３−（２−メトキシピリジン−４−イル）プロパン酸
【化５２】
0006001048.tif 000076
手順：
液体アンモニア（１５０mL）中のナトリウムアミド（４ｇ、１０３mmol）及び２−メトキシ−４−メチルピリジン（９ｇ、７３mmol）を、−５０℃で３０分撹拌した。暗橙色の混合物を、ナトリウム ２−クロロアセタート（９ｇ、７８mmol）で注意深く処理した。１．５時間後、次の分のナトリウム ２−クロロアセタート（８ｇ、６９mmol）を加えた。全反応時間３．５時間後、反応混合物を、塩化アンモニウム（１３ｇ、２４５mmol）で処理した。アンモニアを蒸発するにまかせ、そして固体残留物を水（２００mL）で処理し、そしてＤＣＭ（５０mL×３）で抽出した。水層を、ｐＨ＝１になるまで濃塩酸で酸性化し、そして次に酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。水層をｐＨ４．５になるまで４０％ ｗ／ｖ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、次に０〜５℃まで冷却し、そしてこの温度で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濾過し、フィルターケークを水（５mL）で洗浄し、そして乾燥させて、３−（２−メトキシピリジン−４−イル）プロパン酸（３．２ｇ、２４％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：１８２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１０分。
【０１５６】
工程３
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）エタンアミン塩酸塩
【化５３】
0006001048.tif 000077
手順：
３−（２−メトキシピリジン−４−イル）プロパン酸（２．５ｇ、１８．３mmol）を、濃Ｈ２ＳＯ４（１０ml）に加え、そして７０℃で撹拌した。溶液が清澄になったら、ナトリウムアジド（１．８ｇ、２７．６mmol）を徐々に２時間かけて加えた。混合物を、７０℃で２時間、そして次に室温で１６時間撹拌し、そして次に氷に注いだ。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、そしてＤＣＭ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。油状の残留物を、無水ＥｔＯＨに溶解し、そしてジオキサン中のＨＣｌを溶液に加えた。溶媒を、減圧下で蒸発させて、２−（２−メトキシピリジン−４−イル）エタンアミン塩酸塩（１．３ｇ、５０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：１５３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．３６分。
【０１５７】
工程４
４−（２−アミノエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン臭化水素酸塩
【化５４】
0006001048.tif 000078
手順：
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）エタンアミン塩酸塩（０．８ｇ、４．２３mmol）の溶液を、４５％ ＨＢｒ（７mL）及びＨＯＡｃ（７mL）に溶解した。混合物を、４時間加熱還流し、そして次に溶媒を減圧下で除去した。残留物をＴＨＦ（２０mL）で洗浄し、そして乾燥させて、４−（２−アミノエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン臭化水素酸塩（０．８ｇ ８６％）を灰色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：１３９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．２８分。
【０１５８】
工程５
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化５５】
0006001048.tif 000079
手順：
ＤＣＭ ２０mL中の１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（７０mg、０．２２mmol）、４−（２−アミノエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン臭化水素酸塩（７０mg、０．３２mmol）、ＥＤＣ（１７０mg、０．８９mmol）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１０８mg、１．３２mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。過剰量のＤＣＭを減圧下で除去し、そして残留物をＨ２Ｏ（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）でトリチュレートし、次に減圧下で乾燥させた。１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２５mg、４０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．７Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．３６−６．３２（ｍ、２Ｈ）、４．８３−４．７９（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．００−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８０−１．６４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋、５３４［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ＝１．３８分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９５．７０％、２５４nmで９６．１０％、ｔＲ＝３．６５分。
【０１５９】
実施例２３
４−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
工程１
Ｎ−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【化５６】
0006001048.tif 000080
手順：
ＤＣＭ ３０mL中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１００mg、０．４mmol）、４−（２−アミノエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９６mg、０．４４mmol）、ＨＡＴＵ（１８２mg、０．４８mmol）及びＤＩＥＡ（１５５mg、１．２０mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗Ｎ−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１６０mg）を得て、さらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３５分。
【０１６０】
工程２
４−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化５７】
0006001048.tif 000081
手順：
Ｎ２雰囲気下、５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１００mg、０．３１mmol）、Ｎ−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１４０mg、０．３８mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０mg、０．０１７mmol）を、１，４−ジオキサン２０mL中に加えた。水３mL中のＮａ２ＣＯ３（１００mg、０．９４mmol）を加え、そして次に混合物を、１８時間還流撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド（１５mg、９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １１．３４（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．６７−８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．６５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３５分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９８．４０％、２５４nmで９９．８６％、ｔＲ＝５．１８分。
【０１６１】
実施例２４
４−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
工程１
２−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化５８】
0006001048.tif 000082
手順：
キシレン３０mL中の４−（２−アミノエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン臭化水素酸塩（４００mg、１．８３mmol）、イソベンゾフラン−１，３−ジオン（２７１mg、１．８３mmol）及びＤＩＥＡ（４７２mg、３．６６mmol）の混合物を、１４０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３７０mg、７６％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２３分。
【０１６２】
工程２
２−（２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化５９】
0006001048.tif 000083
手順：
ＤＣＭ ３０mL及びＤＭＦ １０mL中の２−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３００mg、１．１mmol）ＣＨ３Ｉ（１．０ｇ、７mmol）及びＫ２ＣＯ３（７００mg、５mmol）の混合物を、室温で３日間撹拌した。ＤＣＭ ３０mLを加えた。混合物をＨ２Ｏ（３×３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２３０mg、７３％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２９分。
【０１６３】
工程３
４−（２−アミノエチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化６０】
0006001048.tif 000084
手順：
濃ＨＣｌ（２５mL）中の２−（２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２３０mg、０．８mmol）を、９５℃で１８時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０mL）を加え、そして次に酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。水溶液を減圧下で濃縮して、４−（２−アミノエチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１３０mg、８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１５３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．４２分。
【０１６４】
工程４
Ｎ−（２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【化６１】
0006001048.tif 000085
手順：
ＤＣＭ ２５mL及びＤＭＦ ５mL中の４−（２−アミノエチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（７６mg、０．４mmol）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１００mg、０．４mmol）、ＨＡＴＵ（１９０mg、０．５mmol）及びＤＩＥＡ（２６０mg、２mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０mL）、ブライン（２×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗Ｎ−（２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２３０mg）を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４１分。
【０１６５】
工程５
４−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化６２】
0006001048.tif 000086
手順：
Ｎ２雰囲気下、水３mL中の５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１５０mg、０．４７mmol）、Ｎ−（２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２２０mg、粗）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０mg、０．０３５mmol）及びＮａ２ＣＯ３（１００mg、０．９４mmol）を、１，４−ジオキサン３０mL中に加えた。混合物を、還流下で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１、ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド（３０mg、１２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５２−８．５０（ｍ、２Ｈ）、７．８９−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝６．６Ｈｚ、Ｊ２＝１．８Ｈｚ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：５４３［Ｍ＋Ｈ］＋、５４１［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ＝１．３７分。ＨＰＬＣ：２１４nmで１００％、２５４nmで１００％、ｔＲ＝５．３６分。
【０１６６】
実施例２５
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化６３】
0006001048.tif 000087
手順：
ＤＣＭ ２５mL中の１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（５０mg、０．１２mmol）、２−（ピリジン−４−イル）エタンアミン（５０mg、０．４１mmol）、ＥＤＣ（５０mg、０．２６mmol）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５０mg、０．６１mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。過剰量のＤＣＭを減圧下で除去し、そして残留物を、石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド（２５mg、３９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．４４（ｍ、２Ｈ）、８．０２−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．６４−４．６３（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８２−１．４２（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋、２６０［Ｍ／２＋Ｈ］＋、５１８［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ＝１．２９分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９７．５５％、２５４nmで９７．７２％、ｔＲ＝３．５１分。
【０１６７】
実施例２６
３−（７−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸
工程１
５−クロロ−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【化６４】
0006001048.tif 000088
手順：
ＤＭＳＯ ２０mL中の５，７−ジクロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（２００mg、０．９７mmol）、３−（メチルスルホニル）アニリン（１８２mg、１．０７mmol）及びＤＩＥＡ（３７５ｇ、２．９１mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水１５０mLに注ぎ、そして濾過し、得られた固体を石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、粗生成物を得て、これをシリカゲル ２００〜３００メッシュ、酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２２０mg、６６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋、３６２１［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝１．４８分。
【０１６８】
工程２
メチル ３−（７−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート
【化６５】
0006001048.tif 000089
手順：
Ｎ２雰囲気下、水５mL中の５−クロロ−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２００mg、０．５９mmol）、メチル ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（１８３mg、０．７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０mg、０．０２６mmol）及びＮａ２ＣＯ３（１２７mg、１．２mmol）を、水５mLと１，４−ジオキサン５０mLの溶媒混合物中に加えた。混合物を、還流下で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル ３−（７−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート（１５０mg、５８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．７６（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．９９−８．９８（ｍ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２１−８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６９−７．６５（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋、９０３［２Ｍ＋Ｎａ］＋、４３９［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ＝１．６１分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９８．７８％、２５４nmで９７．７２％、ｔＲ＝８．１４分。
【０１６９】
実施例２７
３−（７−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸
【化６６】
0006001048.tif 000090
手順：
１，４−ジオキサン３mL及びＨ２Ｏ ３mL中のメチル ３−（７−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート（１３０mg、０．２９mmol）及びＮａＯＨ（１３０mg、３．２５mmol）を、室温で３時間撹拌し、そして次にｐＨ＝３〜４になるまで濃ＨＣｌで処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル４０％／水６０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル５５％／水４５％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、３−（７−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸（５０mg、４０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１３．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．７６（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．９９−８．９５（ｍ、２Ｈ）、８．７２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ１＝７．８Ｈｚ、Ｊ２＝１．５Ｈｚ）、８．２２−８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ１＝８．１Ｈｚ、Ｊ２＝１．４Ｈｚ）、７．６９−７．６１（ｍ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４８分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９８．４２％、２５４nmで９９．２３％、ｔＲ＝５．７５分。
【０１７０】
実施例２８
３−（７−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸塩酸塩
工程１
２−（メトキシメチル）−１−（３−ニトロフェニル）ピロリジン
【化６７】
0006001048.tif 000091
手順：
ジオキサン５０mL中の１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（３００mg、１．４８mmol）、２−（メトキシメチル）ピロリジン（１８７mg、１．６３mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（８００mg、２．４５mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５０mg、０．１mmol）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（５０mg、０．０８７mmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、還流下で一晩撹拌した。過剰量のジオキサンを減圧下で除去し、そして残留物を、石油エーテルと酢酸エチル（５：１）の混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（メトキシメチル）−１−（３−ニトロフェニル）ピロリジン（２５０mg、７２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．７１分。
【０１７１】
工程２
３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）アニリン
【化６８】
0006001048.tif 000092
手順：
ＭｅＯＨ ５０mL中の２−（メトキシメチル）−１−（３−ニトロフェニル）ピロリジン（２００mg、０．８５mmol）、Ｐｄ／Ｃ（５０mg、１０％）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、そして濾液を減圧下で濃縮して、粗３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）アニリン（１７０mg）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１５分。
【０１７２】
工程３
５−クロロ−Ｎ−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【化６９】
0006001048.tif 000093
手順：
ＤＭＳＯ １５mL中の５，７−ジクロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１７０mg、０．８３mmol）、３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）アニリン（１７０mg、０．８３mmol）及びＤＩＥＡ（２１４ｇ、１．６６mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。水１００mLを加え、混合物を、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。有機層を、水（２×３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮して、５−クロロ−Ｎ−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２００mg、６４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．７５分。
【０１７３】
工程４
メチル ３−（７−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート
【化７０】
0006001048.tif 000094
手順：
Ｎ２雰囲気下、水５mL中の５−クロロ−Ｎ−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２００mg、０．５３mmol）、メチル ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（１５３mg、０．５８mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０mg、０．０３５mmol）及びＮａ２ＣＯ３（１１２mg、１．０６mmol）を、１，４−ジオキサン３０mLに加えた。混合物を、還流下で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル ３−（７−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート（１５０mg、５９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９６（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．５７−３．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ、５Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９３分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９８．１５％、２５４nmで９７．８５％、ｔＲ＝５．２４分。
【０１７４】
工程５
３−（７−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸塩酸塩
【化７１】
0006001048.tif 000095
手順：
１，４−ジオキサン ３mL及びＨ２Ｏ ３mL中のメチル ３−（７−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート（１００mg、０．２１mmol）及びＮａＯＨ（１００mg、２．５mmol）を、室温で３時間撹拌し、そして次にｐＨ＝３〜４になるまで濃ＨＣｌで処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル５０％／水５０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル８０％／水２０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、３−（７−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸塩酸塩（３０mg、３１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．２８（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６６−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５４−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．１９（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６６分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９６．１２％、２５４nmで９６．７６％、ｔＲ＝６．８４分。
【０１７５】
実施例２９
４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）安息香酸塩酸塩
工程１
tert−ブチル ４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）ベンゾアート
【化７２】
0006001048.tif 000096
手順：
ＤＣＭ ３０mL中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（１００mg、０．４３mmol）、tert−ブチル ４−アミノベンゾアート（８３mg、０．４３mmol）、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（２７３ｇ、１．２９mmol）及びＡｃＯＨ（２滴）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０mL）、水（２×３０mL）、及びブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗tert−ブチル ４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）ベンゾアート（１３０mg）を黒色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９２分。
【０１７６】
工程２
tert−ブチル ４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）ベンゾアート
【化７３】
0006001048.tif 000097
手順：
Ｎ２雰囲気下、水５mL中の５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１００mg、０．３１mmol）、tert−ブチル ４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）ベンゾアート（１５０mg、粗）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０mg、０．０２６mmol）及びＮａ２ＣＯ３（１５０mg、１．４１mmol）を、１，４−ジオキサン３０mLに加えた。混合物を、還流下で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、石油エーテル及び酢酸エチル（５：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）ベンゾアート（７２mg、４１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．５４−８．４７（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．４９−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．６５−６．６２（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８３分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９８．３１％、２５４nmで９８．９１％、ｔＲ＝８．０６分。
【０１７７】
実施例３０
４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）安息香酸塩酸塩
【化７４】
0006001048.tif 000098
手順：
ＣＨ２Ｃｌ２１０mL中のtert−ブチル ４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）ベンゾアート（４５mg、０．０８mmol）の撹拌した溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（４mL）を室温で加えた。次に混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u Ｃ１８ １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル２０％／水８０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル５０％／水５０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。塩をＭｅＯＨ（１０mL）中に懸濁し、そして濃ＨＣｌ（０．５mL）を滴下し、混合物を１０分撹拌した。次に、混合物を減圧濃縮して、４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）安息香酸塩酸塩（２５mg、５７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．０５（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５３分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９６．９８％、２５４nmで９６．９９％、ｔＲ＝４．４５分。
【０１７８】
実施例３１
（Ｚ）−４−（２−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−２−フルオロビニル）安息香酸
工程１
ジエチル （３−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチルホスホナート
【化７５】
0006001048.tif 000099
手順：
３−ブロモベンズアルデヒド（２２．２ｇ、０．１２mol）とジエチルホスホナート（１３．８ｇ、０．１mol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００〜１１０℃で１５時間撹拌した。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルと酢酸エチルとの混合物＝１０〜０：１で溶離する）により精製して、ジエチル（３−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチルホスホナート（２２ｇ、６８％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋、３４７［Ｍ＋Ｎａ］＋、６６９［２Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝１．４１分。
【０１７９】
工程２
ジエチル（３−ブロモフェニル）フルオロメチルホスホナート
【化７６】
0006001048.tif 000100
手順：
ＤＣＭ ４０mL中のジエチル（３−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチルホスホナート（５ｇ、１５mmol）の溶液を、ＤＣＭ ２０mL中のＤＡＳＴ（２．９ｇ、１８mmol）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、シリンジで滴下した。混合物を、室温に温まるにまかせ、そしてさらに２時間撹拌し、そして次にそれをＥｔＯＨ（５０mL）及びピリジン（３mL）の溶液に注ぐことにより注意深くクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルと酢酸エチルとの混合物＝３：１〜１：１で溶離する）により精製して、ジエチル（３−ブロモフェニル）フルオロメチルホスホナート（４．７ｇ、９４％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋、３４９［Ｍ＋Ｎａ］＋、６７３［２Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝１．６２分。
【０１８０】
工程３
（Ｚ）−メチル ４−（２−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロビニル）ベンゾアート
【化７７】
0006001048.tif 000101
手順：
ＴＨＦ ５０mL中のジエチル（３−ブロモフェニル）フルオロメチルホスホナート（２．１ｇ、６．５mmol）の溶液を、ＴＨＦ中のＬＤＡ（５mL、１０mmol）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、シリンジで滴下した。３０分後、この温度で、ＴＨＦ ５０mL中のメチル ４−ホルミルベンゾアート（１．１ｇ、６．５mmol）を、シリンジで滴下し、そして次にこの温度で３０分撹拌した。そして次に４時間かけて室温に温まるにまかせ、そして一晩撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（３００mL）に注ぎ、そして次に酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルと酢酸エチルとの混合物＝５０：１で溶離する）により精製して、（Ｚ）−メチル ４−（２−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロビニル）ベンゾアート（０．７３ｇ、３３．６％）を黄色の油状物として得た。
【０１８１】
工程４
（Ｚ）−メチル ４−（２−フルオロ−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ビニル）ベンゾアート
【化７８】
0006001048.tif 000102
手順：
ＤＭＳＯ ３０mL中の（Ｚ）−メチル ４−（２−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロビニル）ベンゾアート（７００mg、２．１mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６００mg、２．４mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０mg、０．２mmol）及びＫＯＡｃ（６２０mg、６．３mmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物に酢酸エチル２００mLを加え、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｚ）−メチル ４−（２−フルオロ−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ビニル）ベンゾアート（５００mg、粗生成物）を油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０１８２】
工程５
（Ｚ）−メチル ４−（２−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−２−フルオロビニル）ベンゾアート
【化７９】
0006001048.tif 000103
手順：
１，４−ジオキサン２５mL中の５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１００mg、０．３１mmol）及び（Ｚ）−メチル４−（２−フルオロ−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ビニル）ベンゾアート（１５０mg、０．３９mmol）の撹拌した溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（６４mg、０．６mmol）及び水３mLを室温で加えた。次に、混合物を、窒素で１５分間脱ガスした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０mg、０．０１７mmol）を一度に加え、そして反応混合物を、窒素下、還流下で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ、石油エーテルと酢酸エチルとの混合物＝１：１で溶離する）により精製して、（Ｚ）−メチル ４−（２−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−２−フルオロビニル）ベンゾアート（７０mg、４２％）を黄色の固体として得た。５４３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８８分。
【０１８３】
工程６
（Ｚ）−４−（２−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−２−フルオロビニル）安息香酸
【化８０】
0006001048.tif 000104
手順：
１，４−ジオキサンの３mL及びＨ２Ｏ ３mL中の（Ｚ）−メチル４−（２−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−２−フルオロビニル）ベンゾアート（５０mg、０．０９mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＯＨ（１４０mg、３．５mmol）を室温で加えた。次に、反応物を室温で一晩撹拌し、そして次にｐＨ＝３〜４になるまで濃ＨＣｌで処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル４０％／水６０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル５５％／水４５％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、（Ｚ）−４−（２−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−２−フルオロビニル）安息香酸（２５mg、５１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １２．９４（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏにより交換可能）、１０．１８（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏにより交換可能）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５４−８．４９（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．９０−６．７８（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋、５２７［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ＝１．７１分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９６．８５％、２５４nmで９５．４９％、ｔＲ＝５．０８分。
【０１８４】
実施例３２
（Ｅ）−４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）スチリル）安息香酸
工程１
（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド
【化８１】
0006001048.tif 000105
手順：
トルエン１５０mL中のメチル ４−（ブロモメチル）ベンゾアート（５ｇ、２２mmol）及びＰＰｈ３（５．７７ｇ、２２mmol）の混合物を、１２０℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、そして濾過し、乾燥させて、（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（８．８ｇ、８２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．９２−７．６３（ｍ、１７Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．３２−５．２６（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０１８５】
工程２
（Ｅ）−メチル ４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スチリル）ベンゾアート
【化８２】
0006001048.tif 000106
手順：
ＴＨＦ ５０mL中の（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２．９ｇ、６mmol）の溶液を、ＴＨＦ中のＬＤＡ（５mL、１０mmol）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃でシリンジで滴下した。３０分後、この温度でＴＨＦ ５０mL中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（１．４ｇ、６mmol）をシリンジで滴下し、次にこの温度で３０分撹拌し、そして次に４時間かけて室温に温まるにまかせ、そして一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３００mL）に注ぎ、そして次に酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルと酢酸エチルとの混合物＝５０：１で溶離する）により精製して、（Ｅ）−メチル ４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スチリル）ベンゾアート（０．９ｇ、４１％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９８分。
【０１８６】
工程３
（Ｅ）−メチル ４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）スチリル）ベンゾアート
【化８３】
0006001048.tif 000107
手順：
１，４−ジオキサン２５mL中の５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１５０mg、０．４６mmol）及び（Ｅ）−メチル４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スチリル）ベンゾアート（２００mg、０．５５mmol）の撹拌した溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１００mg、０．９４mmol）及び水３mLを室温で加えた。次に、混合物を窒素で１５分間脱ガスした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０mg、０．０３５mmol）を一度に加え、そして反応混合物を、窒素下、還流下で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ、石油エーテルと酢酸エチルとの混合物＝１：１で溶離する）により精製して、（Ｅ）−メチル ４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）スチリル）ベンゾアート（９０mg、３７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８９分。
【０１８７】
工程４
（Ｅ）−４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）スチリル）安息香酸
【化８４】
0006001048.tif 000108
手順：
１，４−ジオキサン ３mL及びＨ２Ｏ ３mL中の（Ｅ）−メチル ４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）スチリル）ベンゾアート（９０mg、０．１７mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＯＨ（１４０mg、３．５mmol）を室温で加えた。次に、反応物を室温で一晩撹拌し、そして次にｐＨ＝３〜４になるまで濃ＨＣｌで処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｅ）−４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）スチリル）安息香酸（３３mg、３８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １２．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３７−８．３０（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．９２−６．７８（ｍ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋、５０９［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ＝１．７１分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９９．３０％、２５４nmで９９．６５、ｔＲ＝４．９８分。
【０１８８】
実施例３３
４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェネチル）安息香酸
工程１
メチル ４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチル）ベンゾアート
【化８５】
0006001048.tif 000109
手順：
ＭｅＯＨ ３０mL中の（Ｅ）−メチル ４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スチリル）ベンゾアート（２００mg、０．５５mmol）及びＰｔＯ２（５０mg、０．２２mmol）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ、石油エーテルと酢酸エチルとの混合物＝５０：１で溶離する）により精製して、メチル ４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチル）ベンゾアート（９０mg、５０％）を無色の油状物として得た。
【０１８９】
工程２
メチル ４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェネチル）ベンゾアート
【化８６】
0006001048.tif 000110
手順：
１，４−ジオキサン２５mL中の５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（８８mg、０．２７mmol）及びメチル４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチル）ベンゾアート（１００mg、０．２７mmol）の撹拌した溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１００mg、０．９４mmol）及び水３mLを室温で加えた。次に、混合物を窒素で１５分間脱ガスした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０mg、０．０１７mmol）を一度に加え、そして反応混合物を、窒素下、還流下で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ、石油エーテルと酢酸エチルとの混合物＝１：１で溶離する）により精製して、メチル ４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェネチル）ベンゾアート（８０mg、５６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８７分。
【０１９０】
工程３
４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェネチル）安息香酸
【化８７】
0006001048.tif 000111
手順：
１，４−ジオキサン ３mL及びＨ２Ｏ ３mL中のメチル ４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェネチル）ベンゾアート（７０mg、０．１３mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＯＨ（１４０mg、３．５mmol）を室温で加えた。次に、反応物を室温で一晩撹拌し、そして次にｐＨ＝３〜４になるまで濃ＨＣｌで処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（３×１０mL）及び酢酸エチル（３×１０mL）でトリチュレートし、次に乾燥させて、４−（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェネチル）安息香酸（３５mg、５１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．１３（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３２−８．２４（ｍ、２Ｈ）、７．８９−７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．５２−７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｂｒｓ、４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６７分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９７．３０％、２５４nmで９７．０９％、ｔＲ＝５．１６分。
【０１９１】
実施例３４
３−（７−（３−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸
工程１
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−ニトロフェニル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化８８】
0006001048.tif 000112
手順：
ジオキサン（３０mL）中の１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（０．１５ｇ、０．７４３mmol）、（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（０．１２２ｇ、０．８２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４３ｇ、０．０７４mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０７１ｇ、０．１５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．７２７ｇ、２．２３mmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で１６時間１００℃で加熱した。次に、それを濃縮乾固した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：８で溶離する）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−ニトロフェニル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．１２ｇ、６９％）を褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５７分。
【０１９２】
工程２
３−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アニリン
【化８９】
0006001048.tif 000113
手順：
ジオキサン（１０mL）及びＨ２Ｏ（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−ニトロフェニル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．０８ｇ、０．３４１mmol）及びＺｎ（０．２２３ｇ、３．４１mmol）の撹拌した溶液に、濃ＨＣｌ（０．３４mL、３．４１mmol）を２５℃で２時間滴下した。固体のＮａＨＣＯ３の添加により、ｐＨ＝８に調整した。それを濾過し、濾液を酢酸エチル（２×１０mL）で抽出し、抽出物を濃縮乾固した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２で溶離する）により精製して、３−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アニリン（０．０６１ｇ、８８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：２０５［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝１．０９分。
【０１９３】
工程３
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【化９０】
0006001048.tif 000114
手順：
ＤＭＳＯ（１０mL）中の３−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アニリン（０．０６１ｇ、０．３mmol）、５，７−ジクロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（０．０６１ｇ、０．３mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．０４６ｇ、０．３６mmol）の混合物を、３０℃で２時間加熱した。次に、それを水で希釈し、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出し、有機物を乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００〜３００メッシュ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：８０で溶離する）により精製して、Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（０．０９５ｇ、８６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６６分。
【０１９４】
工程４
メチル ３−（７−（３−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート
【化９１】
0006001048.tif 000115
手順：
ジオキサン（２０mL）及びＨ２Ｏ（５mL）中のＮ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（０．０９５ｇ、０．２５４mmol）、メチル ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（０．０７３ｇ、０．２８mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１５ｇ、０．０１３mmol）及びＮａ２ＣＯ３（０．０８１ｇ、０．７６２mmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。次に、それを濃縮乾固した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２で溶離する）により精製して、メチル ３−（７−（３−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート（０．０９４ｇ、７８％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８４分。
【０１９５】
工程５
３−（７−（３−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸
【化９２】
0006001048.tif 000116
手順：
ジオキサン（１０mL）及びＨ２Ｏ（５mL）中のメチル ３−（７−（３−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート（０．０９４ｇ、０．２mmol）とＮａＯＨ（０．０７９ｇ、２．０mmol）の混合物を、３０℃で２時間撹拌した。それを濃縮し、残留物を水で希釈し、エーテル（２×５mL）で洗浄し、そして濃ＨＣｌの添加により、水層をｐＨ＝４に調整し、次に形成された固体を濾過し、そして再結晶化（１５mL、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：エーテル＝５：２０：１００、ｖ／ｖ／ｖ）により精製して、３−（７−（３−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸（０．０４２ｇ、４６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １３．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６８−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、１．８６（ｓ、４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４６０［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝１．６４分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９５．３６％、２５４nmで９６．４８％、ｔＲ＝５．２０分。
【０１９６】
実施例３５
Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
【化９３】
0006001048.tif 000117
手順：
ジクロロメタン（２０mL）中の５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１００mg、０．２７mmol）及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（４４mg、０．２７mmol）の溶液に、ジクロロメタン（１０mL）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（８８mg、１．１mmol）及びＥＤＣＩ（２０６mg、１．１mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、室温で１５時間撹拌し、反応の間に形成された固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄して、Ｎ−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（７８mg、５６．１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １３．２５（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．６１−４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．２８−２．０９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３４分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９５．８９％、２５４nmで９７．３９％、ｔＲ＝４．５２分。
【０１９７】
実施例３６
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）−５−（３−（（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン ２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１
（Ｓ）−２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）ピロリジン
【化９４】
0006001048.tif 000118
手順：
１，４−ジオキサン２０mL中の１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（２．０２ｇ、０．０１mol）及び（Ｓ）−２−メチルピロリジン（１．０２ｇ、０．０１２mol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．５ｇ、０．０２mol）、続いてＰｄ（ｄｂａ）２（１．１５ｇ、０．００２mmol）及びＸ−Ｐｈｏｓ（４７６mg、０．００１mol）を窒素下で撹拌しながら加えた。混合物を、窒素下で１６時間還流した。冷却後、混合物を濾過し、次に濾液を回転蒸発により蒸発させた。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）ピロリジン（１．２ｇ、５７％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４７−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８３（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１８−１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．７５分。
【０１９８】
工程２
（Ｓ）−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）ベンゼンアミン
【化９５】
0006001048.tif 000119
手順：
１，４−ジオキサン２０mL中の（Ｓ）−２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）ピロリジン（１．２ｇ、５．８３mmol）及び亜鉛末（５．６８ｇ、８７．４mmol）の溶液に、ＨＣｌ（水溶液）（５ml）を滴下した。混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をさらに精製することなく次の工程のために用いた。ＬＣ−ＭＳ：１７７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１０分。
【０１９９】
工程３
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【化９６】
0006001048.tif 000120
手順：
ＤＭＳＯ １５mL中の５，７−ジクロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１ｇ、４．８５mmol）、（Ｓ）−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）ベンゼンアミン及びＤＩＥＡ（１．２５ｇ、９．７mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．７９分。
【０２００】
工程４
tert−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
【化９７】
0006001048.tif 000121
手順：
ＭｅＯＨ ２０mL中のピペリジン−４−オン塩酸塩（１．５３ｇ、０．０１mol）の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（２．６２ｇ、０．０１２mol）及びトリエチルアミン（２．０２ｇ、０．０２mol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物（１．５ｇ、７５％）をさらに精製することなく次の工程で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．７１（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．４４（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０２０１】
工程５
tert−ブチル ４−（３−ブロモベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化９８】
0006001048.tif 000122
手順：
ジクロロメタン１０mL中の（３−ブロモフェニル）メタンアミン（６７０mg、３．６mmol）、tert−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（６００mg、３mmol）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２７ｇ、６mmol）の溶液に、酢酸（３６０mg、６mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶離する）により精製して、tert−ブチル ４−（３−ブロモベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．９ｇ、６８％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４８−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３７−１．２９（ｍ、２Ｈ）。
【０２０２】
工程６
tert−ブチル−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化９９】
0006001048.tif 000123
手順：
ＤＭＳＯ １０mL中のtert−ブチル ４−（３−ブロモベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５００mg、１．３６mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス（１，３，２−ジオキサボロラン）（４１３mg、１．６３mmol）及びＫＯＡｃ（２６６mg、２．７１mmol）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３mg、０．０４mmol）を窒素下で撹拌しながら加えた。混合物を、窒素下、８０℃で１５時間加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（２×１０mL）、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をシリカゲルのプラグで濾過して粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために用いた。ＬＣ−ＭＳ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３８分。
【０２０３】
工程７
（Ｓ）−tert−ブチル−４−（３−（７−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１００】
0006001048.tif 000124
手順：
１，４−ジオキサン１０mL及び水２mL中の（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２００mg、０．５８mmol）及び粗tert−ブチル ４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１８４mg、１．７４mmol）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８４mg、０．０３mmol）を窒素下で撹拌しながら加えた。混合物を、窒素下で１５時間還流した。冷却後、溶媒を、減圧下でロータリーエバポレーターにより蒸発させた。残留物を、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃで溶離する）により精製して、（Ｓ）−tert−ブチル ４−（３−（７−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１０mg、２工程で３２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５０．６［Ｍ／２＋Ｈ］＋、６００［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５７分。
【０２０４】
工程８
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）−５−（３−（（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン ２，２，２−トリフルオロアセタート
【化１０１】
0006001048.tif 000125
手順：
ＤＣＭ ２mL中の（Ｓ）−tert−ブチル  ４−（３−（７−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１０mg、０．１８４mmol）の撹拌した溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸２mLを加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、有機層を濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル４０％／水６０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル５５％／水４５％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）−５−（３−（（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン ２，２，２−トリフルオロアセタート（４０mg、４３％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝７．５Ｈｚ、Ｊ２＝１．２Ｈｚ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６８−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．０８−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．１７−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．２１（ｍ、５Ｈ）、２．０３−１．８７（ｍ、３ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：２５０［Ｍ／２＋Ｈ］＋、５００［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２０分。ＨＰＬＣ：２１４nmで１００％、２５４nmで１００％、ｔＲ＝４．５９分。
【０２０５】
実施例３７
Ｎ５−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド塩酸塩
【化１０２】
0006001048.tif 000126
手順：
ジクロロメタン（１５mL）中の５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（９５mg、０．２６mmol）及び６−カルバモイルニコチン酸（４２mg、０．２６mmol）の溶液に、ジクロロメタン（１５mL）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（８５mg、１．０４mol）及びＥＤＣＩ（１９９mg、１．０４mol）の溶液を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、そして残留物をＭｅＯＨで洗浄し、そして次に分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル２０％／水８０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル４０％／水６０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、対応するトリフルオロ酢酸塩を得て、これを濃ＨＣｌと交換して、Ｎ５−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド塩酸塩（２５mg、１６．２％）をＨＣＬ塩として、そして橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ９．００−８．９３（ｍ、２Ｈ）、８．３６−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、３．９３−３．７５（ｍ、１０Ｈ）、２．３１−２．１７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３３分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９８．９４％、２５４nmで９８．６１％、ｔＲ＝３．６４分。
【０２０６】
実施例３８
メチル ５−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）ピコリナート
【化１０３】
0006001048.tif 000127
手順：
ジクロロメタン（１５mL）中の５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（８０mg、０．２２mmol）及び６−（メトキシカルボニル）ニコチン酸（３９mg、０．２２mmol）の溶液に、ジクロロメタン（５mL）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（７１mg、０．８８mmol）及びＥＤＣＩ（１６４mg、０．８８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、室温で１５時間撹拌し、固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄して、メチル ５−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）ピコリナート（９０mg、８０．３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ９．５７（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．１Ｈｚ、Ｊ２＝２．１Ｈｚ）、８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．６０−４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．２８−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３７分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９５．９５％、２５４nmで９６．４４％、ｔＲ＝４．８５分。
【０２０７】
実施例３９
５−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）ピコリン酸
【化１０４】
0006001048.tif 000128
手順：
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６０mL／６mL）中のメチル ５−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）ピコリナート（８０mg、０．１５mmol）の溶液に、ＮａＯＨ（６０mg、１．５mol）を加え、反応混合物を、１時間撹拌しながら３５℃に加熱し、次にジオキサンを真空下で除去し、そして水層を、濃ＨＣｌでｐＨ約４〜５に調整し、沈殿物を濾過により回収し、水（５mL）で洗浄し、乾燥させて、５−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）ピコリン酸を褐色の固体として得た（６７mg、８４．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ９．５６（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．１Ｈｚ、Ｊ２＝１．８Ｈｚ）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．６０−４．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７６−３．５２（ｍ、１０Ｈ）、２．３０−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３１分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９８．０３％、２５４nmで９７．８２％、ｔＲ＝３．２０分。
【０２０８】
実施例４０
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−オキソインドリン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１０５】
0006001048.tif 000129
手順：
ジクロロメタン（２０mL）中の１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（１００mg、０．２４mmol）及び５−アミノインドリン−２−オン（３６mg、０．２４mmol）の溶液に、ジクロロメタン（１０mL）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（７９mg、０．９６mmol）及びＥＤＣＩ（１８３mg、０．９６mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１５時間撹拌し、固体を濾過により回収し、メタノール（４mL）で洗浄して、１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−オキソインドリン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミドを橙色の固体（６８mg、５１．８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．３１（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．８３−６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８２−４．６７（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．６５（ｍ、６Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．１２−２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．７４（ｍ、５Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４９３分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９８．７４％、２５４nmで９８．６７％、ｔＲ＝３．６０分。
【０２０９】
実施例４１
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１０６】
0006001048.tif 000130
手順：
ジクロロメタン（２０mL）中の１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（１１０mg、０．２７mmol）及び１Ｈ−インダゾール−５−アミン（３６mg、０．２７mmol）の溶液に、ジクロロメタン（５mL）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（８７mg、１．０８mol）及びＥＤＣＩ（２０３mg、１．０８mol）の溶液を加え、反応混合物を、室温で１５時間撹拌し、沈殿物を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、次に分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル３０％／水７０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル５０％／水５０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。塩をジクロロメタン（８mL）に懸濁し、濃ＨＣｌ（０．５mL）を滴下し、混合物を１０分間撹拌し、濃縮して、１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（４５mg、２９．４％）をＨＣｌ塩と共に橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＋Ｈ２Ｏ）：δ ８．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６６−４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．５４（ｍ、６Ｈ）、３．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．０９−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．４７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４４分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９５．９８％、２５４nmで９５．２２％、ｔＲ＝４．５５分。
【０２１０】
実施例４２
５−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）ピコリン酸
工程１
メチル ５−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）ピコリナート
【化１０７】
0006001048.tif 000131
手順：
ジクロロメタン（３０mL）中の１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（２００mg、０．４８mmol）及びメチル ５−アミノピコリナート（７３mg、０．４８mmol）の溶液に、ジクロロメタン（１０mL）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１５８mg、１．９２mmol）及びＥＤＣＩ（３６８mg、１．９２mmol）の溶液を加え、反応混合物を、室温で１５時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、メタノール（６mL）を加え、３０分間撹拌し、固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄して、メチル ５−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）ピコリナート（２３０mg、８７．１％）を橙色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５８分。
【０２１１】
工程２
５−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）ピコリン酸
【化１０８】
0006001048.tif 000132
手順：
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（８mL／８mL）中のメチル ５−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）ピコリナート（１３０mg、０．２４mmol）の溶液に、ＮａＯＨ（７０mg、１．７５mmol）を加え、反応混合物を、撹拌しながら３０分間３５℃に加熱し、ジオキサンを真空下で除去し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ＝４〜５に調整し、沈殿物を濾過により回収し、メタノール（５mL）で洗浄して、５−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）ピコリン酸（９８mg、７６．２％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．５８（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、２Ｈ）、８．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．７Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．７Ｈｚ、Ｊ２＝２．１Ｈｚ）、６．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８４−４．６５（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．６５（ｍ、６Ｈ）、３．１８−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．７５（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５０分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９７．４７％、２５４nmで９７．４８％、ｔＲ＝４．０９６分。
【０２１２】
実施例４３
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）−２−メトキシ安息香酸
工程１
メチル ４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）−２−メトキシベンゾアート
【化１０９】
0006001048.tif 000133
手順：
ジクロロメタン（１５mL）中の１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（１１０mg、０．２７mmol）及びメチル ４−アミノ−２−メトキシベンゾアート（４８mg、０．２７mmol）の溶液に、ジクロロメタン（５mL）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（８７mg、１．１mmol）及びＥＤＣＩ（２０３mg、１．１mmol）の溶液を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、次にメタノール（５mL）を加え、沈殿物を濾過により回収し、メタノール（５mL）で洗浄して、メチル ４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）−２−メトキシベンゾアート（１２６mg、８０．８％）を橙色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５８分。
【０２１３】
工程２
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）−２−メトキシ安息香酸
【化１１０】
0006001048.tif 000134
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（８mL／８mL）中のメチル ４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）−２−メトキシベンゾアート（１２６mg、０．２２mmol）の溶液で、ＮａＯＨ（７５mg、１．９mmol）を加え、反応混合物を、撹拌しながら１時間３５℃で加熱し、ジオキサンを真空下で除去し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ＝４〜５に調整し、沈殿物を濾過により回収し、メタノール（５mL）で洗浄して、４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）−２−メトキシ安息香酸（６８mg、５４．８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．２３（ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．７Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝１．５Ｈｚ）、６．８０−６．７８（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．６８−３．６１（ｍ、９Ｈ）、３．１０−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．４４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４８分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９６．０６％、２５４nmで９７．２６％、ｔＲ＝５．６６分。
【０２１４】
実施例４４
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１１１】
0006001048.tif 000135
手順：
ジクロロメタン（１５mL）中の１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（５０mg、０．１２mmol）及び３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（２６mg、０．１２mmol）の溶液に、ジクロロメタン（５mL）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４０mg、０．４８mmol）及びＥＤＣＩ（９２mg、０．４８mmol）の溶液を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、メタノール（５mL）を加え、沈殿物を濾過により回収し、そして次に分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル３５％／水６５％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル５０％／水５０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。塩をジクロロメタン（８mL）中に懸濁し、濃ＨＣｌ（０．５mL）を滴下した。混合物を室温で１５分間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮して、１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（５３mg、６８．８％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １２．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．４５（ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．７Ｈｚ、Ｊ２＝２．１Ｈｚ）、６．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７７−４．５９（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．１８−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．２２−１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６４分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９９．９８％、２５４nmで９８．９９％、ｔＲ＝６．２９分。
【０２１５】
実施例４５
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１１２】
0006001048.tif 000136
手順：
ジクロロメタン（１５mL）中の１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（８０mg、０．１９mmol）及び１Ｈ−インダゾール−６−アミン（２６mg、０．１９mmol）の溶液に、ジクロロメタン（５mL）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６３mg、０．７６mmol）及びＥＤＣＩ（１４７mg、０．７６mmol）の溶液を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、次にメタノール（５mL）を加え、沈殿物を濾過により回収し、そして分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル３０％／水７０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル５５％／水４５％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。塩をジクロロメタン（８mL）中に懸濁し、濃ＨＣｌ（０．５mL）を滴下した。混合物を室温で１０分間撹拌した。そして次に減圧下で濃縮して、１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（２５mg、２１．９％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．１９（ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．７Ｈｚ、Ｊ２＝２．１Ｈｚ）、７．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝１．５Ｈｚ）、６．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８１−４．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．１６−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．２０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６０分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９９．２１％、２５４nmで９８．９２％、ｔＲ＝５．９４分。
【０２１６】
実施例４６
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１１３】
0006001048.tif 000137
手順：
ジクロロメタン（１５mL）中の１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（７０mg、０．１７mmol）及び５−アミノイソインドリン−１−オン（２５mg、０．１７mmol）の溶液に、ジクロロメタン（５mL）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５５mg、０．６８mmol）及びＥＤＣＩ（１２９mg、０．６８mmol）の溶液を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、次にメタノール（５mL）を加え、沈殿物を濾過により回収し、メタノール（３mL）で洗浄して、１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（４８mg、５１．８％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．２９（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝１．８Ｈｚ）、６．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８１−４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．１４−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．４５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４２分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９９．６９％、２５４nmで９９．４４％、ｔＲ＝４．８７分。
【０２１７】
実施例４７
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸塩酸塩
工程１
メチル ４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）−２−ヒドロキシベンゾアート
【化１１４】
0006001048.tif 000138
手順：
ジクロロメタン（１５mL）中の１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（８０mg、０．１９mmol）及びメチル ４−アミノ−２−ヒドロキシベンゾアート（３２mg、０．１９mmol）の溶液に、ジクロロメタン（５mL）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６３mg、０．７６mmol）及びＥＤＣＩ（１４７mg、０．７６mmol）の溶液を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、メタノール（５mL）を加え、沈殿物を濾過により回収して、メチル ４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）−２−ヒドロキシベンゾアート（１１０mg、粗生成物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６４分。
【０２１８】
工程２
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸塩酸塩
【化１１５】
0006001048.tif 000139
手順：
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（８mL／８mL）中のメチル ４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）−２−ヒドロキシベンゾアート（１１０mg、０．２０mmol）の溶液に、ＮａＯＨ（１００mg、２．５mmol）を加え、反応混合物を、撹拌しながら５時間４０℃で加熱し、ジオキサンを真空下で除去し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ＝４〜５に調整し、沈殿物を濾過により回収し、そして分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル１０％／水９０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル６０％／水４０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。塩をジクロロメタン（８mL）中に懸濁し、濃ＨＣｌ（０．５mL）を滴下した。混合物を１０分間撹拌し、減圧下で濃縮して、４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸塩酸塩（２５mg、２１．９％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）：δ ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ１＝８．７Ｈｚ、Ｊ２＝２．１Ｈｚ）、６．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、４．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．０１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、２．５８−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．４８−１．４３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５３２分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９９．６５％、２５４nmで９９．７１％、ｔＲ＝５．７７分。
【０２１９】
実施例４８
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（５−オキソピロリジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１１６】
0006001048.tif 000140
手順：
ジクロロメタン（１５mL）中の１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（８０mg、０．１９mmol）及び４−アミノピロリジン−２−オン（１９mg、０．１９mmol）の溶液に、ジクロロメタン（５mL）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６３mg、０．７６mmol）及びＥＤＣＩ（１５１mg、０．７６mmol）の溶液を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、次にメタノール（５mL）を加え、沈殿物を濾過により回収し、そして分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル３０％／水７０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル５５％／水４５％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。塩をジクロロメタン（８mL）中に懸濁し、濃ＨＣｌ（０．５mL）を滴下した。混合物を室温で１０分間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮して、１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（５−オキソピロリジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（３３mg、２８．２％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）：δ ８．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．５８−４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５９−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．１１−２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．２１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３５分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９８．６９％、２５４nmで９９．２３％、ｔＲ＝４．２７分。
【０２２０】
実施例４９
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１１７】
0006001048.tif 000141
手順：
ピリジン（６mL）中の１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（３０mg、０．０７mmol）及びピラジン−２−アミン（７mg、０．０７mmol）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．２mL、２．１９mmol）を０℃で加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を徐々に加え、溶媒を真空下で除去し、水（５mL）及びメタノール（３mL）を加えた。沈殿物を濾過により回収し、水（３mL）及びメタノール（３mL）で洗浄して、１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（３０mg、８７．２％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．８７（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．３９−８．３３（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．７Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、４．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．０１−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．４２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５０分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９５．７５％、２５４nmで９６．２９％、ｔＲ＝５．３８分。
【０２２１】
実施例５０
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１１８】
0006001048.tif 000142
手順：
ピリジン（８mL）中の１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（５０mg、０．１２mmol）及び５−アミノイソインドリン−１，３−ジオン（１９mg、０．１２mmol）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．３mL、３．２３mmol）を０℃で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を徐々に加え、溶媒を真空下で除去し、水（５mL）及びメタノール（２mL）を加えた。沈殿物を濾過により回収し、水（５mL）及びメタノール（５mL）で洗浄して、１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（２７mg、４０．０％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １１．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．５９（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．１６−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．４１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５６０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４９分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９９．４９％、２５４nmで９９．４７％、ｔＲ＝５．３３分。
【０２２２】
実施例５１
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（５−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１１９】
0006001048.tif 000143
手順：
ピリジン（１０mL）中の１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（５０mg、０．１２mmol）及び５−（４−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−チオール（２３mg、０．１２mmol）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．３mL、３．２９mmol）を０℃で加え、反応混合物を室温で６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を徐々に加え、溶媒を真空下で除去し、メタノール（２０mL）を加え、そして濾過した。濾液を回収し、濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ２００〜３００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール＝４０：１で溶離する）により精製して、１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（５−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（８．０mg、１１．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．４２（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．１５−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．７８−１．７４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５６分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９７．８０％、２５４nmで９７．２６％、ｔＲ＝５．９１分
【０２２３】
実施例５２
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１２０】
0006001048.tif 000144
手順：
ピリジン（１０mL）中の１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（５０mg、０．１２mmol）及び５−（４−アミノフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（２５mg、０．１２mmol）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．３mL、３．２９mmol）を０℃で加え、反応混合物を、室温で８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５mL）を徐々に加え、溶媒を真空下で除去し、ジクロロメタン（４０mL）を加え、そして濾過し、濾液を回収し、濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ２００〜３００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１で溶離する）により精製して、１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（２４．０mg、３３．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １３．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．１５−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．４７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５０分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９９．３９％、２５４nmで９９．３９％、ｔＲ＝５．３６分。
【０２２４】
実施例５３
３−（７−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸
工程１
６−（トルエン−４−スルホニル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
【化１２１】
0006001048.tif 000145
手順：
エタノール９０ml中のＫＯＨ（４．９８ｇ、０．０８９mol）及び４−メチルベンゼンスルホンアミド（５．７ｇ、０．０３３mol）の溶液に、３−ブロモ−２，２−ビス（ブロモメチル）プロパン−１−オール（９ｇ、０．０２７７mol）を室温で加え、反応混合物を、４５時間加熱還流した。溶媒を蒸発により除去し、１Ｍ ＫＯＨ ７５mlを加え、そして白色の懸濁液を放置してさらに２時間室温で撹拌した。混合物を濾過し、そして洗浄水が中性になるまで、白色のフィルターケークを水で洗浄した。フィルターケークを高真空下で乾燥させて、６−トルエン−４−スルホニル−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（６９％）４．８７ｇを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．７０−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．３４（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。
【０２２５】
工程２
２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサラート
【化１２２】
0006001048.tif 000146
手順：
６−（トルエン−４−スルホニル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（５１０mg、２mmol）及びマグネシウム顆粒（３３６mg、１４mmol）を、メタノール（１００ml）中で１時間超音波処理した。ほとんどすべての溶媒を、ロータリーエバポレーターにより灰色の反応混合物から除去して、粘性の灰色残留物を得た。ジエチルエーテル（１０ml）及び硫酸ナトリウム十水和物（１ｇ）を加え、得られた明灰色の混合物を、３０分間激しく撹拌し、その後濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール（約０．５mL）に溶解した無水シュウ酸（９０mg、１mmol）を、有機相に加えた。厚白色の沈殿物が瞬時に形成した。それを濾別し、減圧下で乾燥させて、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサラート（１４０mg、３７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．６４（ｓ、４Ｈ）、４．１１（ｓ、４Ｈ）。
【０２２６】
工程３
６−（３−ニトロフェニル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
【化１２３】
0006001048.tif 000147
手順：
１，４−ジオキサン１０mL中の２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサラート（１４４mg、０．７６６mmol）及び１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（１７０mg、０．８４mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５００mg、１．５mmol）、続いてＰｄ（ｄｂａ）２（８８mg、０．１５mmol）及びＸ−Ｐｈｏｓ（３７mg、０．０７６mmol）を窒素下で撹拌しながら加えた。混合物を、窒素下で１６時間還流した。冷却後、混合物を濾過し、そして次に濾液をロータリーエバポレーターにより蒸発させた。残留物を、（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（３−ニトロフェニル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１３０mg、７７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５６（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ１＝８．１Ｈｚ、Ｊ２＝１．０Ｈｚ）、７．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．６８（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ１＝８．０Ｈｚ）、４．８５（ｓ、４Ｈ）、４．１０（ｓ、４Ｈ）。
【０２２７】
工程４
３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アニリン
【化１２４】
0006001048.tif 000148
手順：
ＥｔＯＨ ５mL中の６−（３−ニトロフェニル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１３０mg、０．５９mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０mg）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。不溶性物質を除去し、濾液を真空下で濃縮して、３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アニリン（１００mg、９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．９９分。
【０２２８】
工程５
Ｎ−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【化１２５】
0006001048.tif 000149
手順：
ＤＭＳＯ ５mL中の５，７−ジクロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１０８mg、０．５２６mmol）、３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アニリン（１００mg、０．５２６mmol）及びＤＩＥＡ（１０２mg、０．７８９mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そして沈殿物を濾過した。粗Ｎ−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１６０mg、８５％）を、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５３分。
【０２２９】
工程６
メチル ３−（７−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート
【化１２６】
0006001048.tif 000150
手順：
１，４−ジオキサン９mL及び水１mL中のＮ−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１６０mg、０．５mmol）及びメチル ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（１４５mg、０．５５mmol）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１５９mg、１．５mmol）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８mg）を窒素下で撹拌しながら加えた。混合物を、窒素下で１５時間還流した。冷却後、溶媒を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させた。残留物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル ３−（７−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート（７０mg、３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．７４分。
【０２３０】
工程７
３−（７−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸
【化１２７】
0006001048.tif 000151
手順：
ＴＨＦ ５mL及びメタノール５mL中のメチル ３−（７−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート（７０mg、０．１５mmol）の撹拌した溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（２mL）の溶液を室温で加えた。添加後、反応物をこの温度で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝２に調整した。沈殿物を濾過し、ケークを分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル４０％／水６０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル７０％／水３０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、３−（７−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸（１０mg、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．１３（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１２−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．７５（ｓ、４Ｈ）、４．０３（ｓ、４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５９分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９７．９５％、２５４nmで１００％、ｔＲ＝７．３１分。
【０２３１】
実施例５４
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−カルボキシアミド）安息香酸
工程１
５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【化１２８】
0006001048.tif 000152
手順：
ＤＭＳＯ １２mL中の５，７−ジクロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（０．９２５ｇ、４．４９mmol）、３，４−ジメトキシベンゼンアミン（０．８９ｇ、５．８mmol）及びＤＩＥＡ（０．８６ｇ、６．６６mmol）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。次に、反応混合物を水５０mLに注ぎ、固体を濾過し、そして水（５０mL）で洗浄して、粗生成物を固体として得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル ２００〜３００メッシュ、酢酸エチルで溶離する）により精製して、５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１．２ｇ、８２．８％）を灰色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５１分。
【０２３２】
工程２
メチル １−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−カルボキシラート
【化１２９】
0006001048.tif 000153
手順：
乾燥ジオキサン６０mL中の５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１４０mg、０．４３３mmol）、メチル ピロリジン−３−カルボキシラート塩酸塩（１０７．７mg、０．６５mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１１５mg、０．２４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（５８０mg、１．７８mmol）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６０mg、０．０６５mmol）を窒素下、室温で一度に加えた。次に、反応混合物を窒素により１５分間脱ガスした。次に、混合物を、窒素下、９５℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下、４０℃で蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル ２００〜３００メッシュ、酢酸エチルと石油エーテルの混合物（２：１）で溶離する）により精製して、メチル １−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−カルボキシラート（１６０mg、８８．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６０分。
【０２３３】
工程３
１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化１３０】
0006001048.tif 000154
手順：
メタノール１０mL中のメチル １−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−カルボキシラート（１６０mg、０．３８mmol）の撹拌した溶液に、水２mL中の水酸化ナトリウム（１５４mg、３．８mmol）の溶液を室温で加えた。次に、反応混合物を、この温度で２４時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下、４０℃で蒸発させ、そして残留物をＴＨＦ ３０mLに懸濁し、次に２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝２に処理した。溶媒を蒸発させ、残留物をＴＨＦ ５０mLに溶解し、次に濾過し、そして濾液を蒸発させて、１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（９５mg、６１．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３３分。
【０２３４】
工程４
tert−ブチル ４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−カルボキシアミド）ベンゾアート
【化１３１】
0006001048.tif 000155
手順：
ＤＭＦ １０mL中の１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（９５mg、０．２３６mmol）、tert−ブチル ４−アミノベンゾアート（５９mg、０．３０６mmol）、ＨＡＴＵ（１１６mg、０．３０６mmol）及びＤＩＥＡ（９１mg、０．７０８mmol）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下、８０℃で蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル ２００〜３００メッシュ、酢酸エチルと石油エーテルの混合物（１：１）で溶離する）により精製して、tert−ブチル ４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−カルボキシアミド）ベンゾアート（１０５mg、７７％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６９分。
【０２３５】
工程５
４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−カルボキシアミド）安息香酸
【化１３２】
0006001048.tif 000156
手順：
ジクロロメタン１０mL中のtert−ブチル ４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−カルボキシアミド）ベンゾアート（１０５mg、０．１８mmol）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（５mL）を室温で一度に加えた。次に、反応混合物をこの温度で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下、３７℃で蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル３０％／水７０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル６０％／水４０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、４−（１−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−カルボキシアミド）安息香酸（５６mg、５９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．４２（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．７３（ｍ、６Ｈ）、７．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．９２−３．３６（ｍ、１１Ｈ）、２．２９−２．２１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３８分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９９．３４％、２５４nmで９９．２５％、ｔＲ＝４．７５分。
【０２３６】
実施例５５
４−（１−（７−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）安息香酸
【０２３７】
工程１
５−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【化１３３】
0006001048.tif 000157
手順：
ＤＭＳＯ ５mL中の５，７−ジクロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（３００mg、１．４５mmol）、５，６−ジメトキシピリジン−２−アミン（２６９mg、１．７４mmol）及びＤＩＥＡ（２８１mg、２．１７mmol）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。次に、混合物を水３０mLに注ぎ、形成された固体を濾過し、そして水で洗浄した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル ２００〜３００メッシュ、酢酸エチルで溶離する）により精製して、５−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（３４４mg、７３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６９分。
【０２３８】
工程２
tert−ブチル １−（７−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバマート
【化１３４】
0006001048.tif 000158
手順：
窒素下、室温で、ジオキサン１２０mL中の５−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（３４４mg、１．０６mmol）、tert−ブチル ピロリジン−３−イルカルバマート（２８９mg、１．５５mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２５６mg、０．５３mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、３．９mmol）の撹拌した溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３８mg、０．２４mmol）を一度に加えた。次に、反応物を窒素下、９５℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル ２００〜３００メッシュ、酢酸エチルと石油エーテルの混合物（２：１）で溶離する）により精製して、tert−ブチル １−（７−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバマート（２６０mg、５１．７％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６７分。
【０２３９】
工程３
５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩
【化１３５】
0006001048.tif 000159
手順：
ジオキサン中の飽和ＨＣｌ ２０mLのtert−ブチル １−（７−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバマート（２６０mg、０．５４９mmol）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩（２８３mg、粗生成物）を黄色の固体として得た。これを、さらに精製することなく次の工程で直接用いた。ＬＣ−ＭＳ：１８７．６［Ｍ／２＋Ｈ］＋、３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１８分。
【０２４０】
工程４
メチル ４−（１−（７−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）ベンゾアート
【化１３６】
0006001048.tif 000160
手順：
ＤＭＦ １０mL中の５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩（２８３mg、０．６９mmol）、４−（メトキシカルボニル）安息香酸（１６１mg、０．８９mmol）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（３４０mg、０．８９mmol）、ＤＩＥＡ（２６７mg、２．０７mmol）、ＥＤＣＩ（１４５mg、０．７５９mmol）及びＤＭＡＰ（９３mg、０．７６mmol）を室温で加えた。次に、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下、８０℃で蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル ２００〜３００メッシュ、ジクロロメタンとメタノールの混合物（２０：１）で溶離する）により精製して、メチル ４−（１−（７−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）ベンゾアート（３５０mg、９４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：５３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６８分。
【０２４１】
工程５
４−（１−（７−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）安息香酸
【化１３７】
0006001048.tif 000161
手順：
メタノール２０mL及びＴＨＦ ４０mL中のメチル ４−（１−（７−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）ベンゾアート（３５０mg、０．６５mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２７４mg、６．５mmol）の溶液を室温で一度に加えた。次に、溶液を室温で２４時間撹拌した。溶液を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル３０％／水７０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル５５％／水４５％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、４−（１−（７−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）安息香酸（７０mg、２０．５％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ８．８７−８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．０３−７．９６（ｍ、５Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４４分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９９．６８％、２５４nmで９９．３１％、ｔＲ＝６．９８分。
【０２４２】
実施例５６
メチル ３−（７−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート
工程１
５−クロロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【化１３８】
0006001048.tif 000162
手順：
ＤＭＳＯ １０mL中の５，７−ジクロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（３００mg、１．４５mmol）及び３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（３０４．８mg、１．８９mmol）の撹拌した溶液に、ＤＩＥＡ（２８２mg、２．１８mmol）を室温で一度に加えた。次に、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水４０mLに注ぎ、得られた固体を濾過し、水ですすぎ、そして乾燥させた。所望の生成物 ５−クロロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミンを、黄色の固体として得た（３５６mg、７４％）。ＬＣ−ＭＳ：３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．７０分。
【０２４３】
工程２
メチル ３−（７−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート
【化１３９】
0006001048.tif 000163
手順：
水２mL及びジオキサン２０mL中の５−クロロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（３３０mg、１mmol）、メチル ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（３１４mg、１．２mmol）及びＮａ２ＣＯ３（４９８mg、４．７mmol）の撹拌した溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９３mg、０．０７５mmol）を窒素下、室温で一度に加えた。次に、混合物を窒素下、９５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下、４０℃で蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル ２００〜３００メッシュ、石油エーテルと酢酸エチルの混合物（４：１）で溶離する）により精製して、メチル ３−（７−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート（３６５mg、８４．８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６５−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋、４２９［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ＝１．９２分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９５．９２％、２５４nmで９７．０１％、ｔＲ＝５．１４分。
【０２４４】
実施例５７
３−（７−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸
【化１４０】
0006001048.tif 000164
手順：
ＴＨＦ ３mL及びメタノール３mL中のメチル ３−（７−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート（１００mg、０．２３mmol）の撹拌した溶液に、水１mL中の水酸化ナトリウム（４６．５mg、１．１６mmol）の溶液を室温で加えた。次に、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＨＣｌを、ｐＨ＝４になるまで加えた。溶媒を減圧下、４０℃で蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル ２００〜３００メッシュ、石油エーテルと酢酸エチルの混合物（１：１）で溶離する）により精製して、３−（７−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸（６５mg、６７．２％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １３．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．６５（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６８−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋、４１５［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ＝１．６５分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９５．１４％、２５４nmで９５．２８％、ｔＲ＝７．７１分。
【０２４５】
実施例５８
３−（７−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
工程１
５−クロロ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【化１４１】
0006001048.tif 000165
手順：
ＤＭＳＯ ７mL中の５，７−ジクロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（２００mg、０．９７mmol）及び３，４，５−トリメトキシベンゼンアミン（２３０mg、１．２５mmol）の撹拌した溶液に、ＤＩＥＡ（１８８mg、１．４５mmol）を室温で一度に加えた。次に、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水４０mLに注ぎ、得られた固体を濾過し、水（１０mL）で洗浄して、粗生成物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル ２００〜３００メッシュ、酢酸エチルで溶離する）により精製して、５−クロロ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（３３７mg、９８．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、７２６．９［２Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５６分。
【０２４６】
工程２
３−（７−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
【化１４２】
0006001048.tif 000166
手順：
水２mL及びジオキサン５０mL中の５−クロロ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（３３７mg、０．９５mmol）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１９０mg、１．１５mmol）及びＮａ２ＣＯ３（３４７mg、３．２７mmol）の撹拌した溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００mg、０．０８６mmol）を窒素下、室温で一度に加えた。次に、混合物を窒素下、９７℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下、４０℃で蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル ２００〜３００メッシュ、石油エーテルと酢酸エチルの混合物（１：２）で溶離する）により精製して、粗生成物を得た。それを分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル２０％／水８０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル４５％／水５５％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、３−（７−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（１２０mg、２７．４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０３−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４３分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９９．７７％、２５４nmで９９．８４％、ｔＲ＝５．６８分。
【０２４７】
実施例５９
１−（７−（３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−オール塩酸塩
【化１４３】
0006001048.tif 000167
手順：
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１３８mg、０．４mmol）、ピペリジン−３−オール（５０mg、０．４８mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４mg、０．０４mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７８mg、０．１６mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９２mg、１．２mmol）及びジオキサン（１０mL）の混合物を、Ｎ２下で撹拌しながら１６時間１００℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、最初にカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により、次に分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル３０％／水７０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル５０％／水５０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。そして次に、濃ＨＣｌ（０．５mL）を加え、混合物を１０分間撹拌し、減圧下で濃縮して、１−（７−（３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−オール塩酸塩（９３mg、５１．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．１６−４．０３（ｍ、３Ｈ）、３．８９−３．６９（ｍ、５Ｈ）、２．５７−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．７７−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６５５分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９７．６７％、２５４nmで９７．９８％、ｔＲ＝４．９８３分。
【０２４８】
実施例６０
（Ｓ）−４−（７−（３−メトキシ−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
工程１
（Ｓ）−１−（３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−２−メチルピロリジン
【化１４４】
0006001048.tif 000168
手順
１−ブロモ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼン（５００mg、２．１６mmol）、（Ｓ）−２−メチルピロリジン（２００mg、２．３７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４８mg、０．４３mmol）、ＢＩＮＡＰ（５３８mg、０．８６mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１１ｇ、６．４８mmol）及びジオキサン（２０mL）の混合物を、Ｎ２下で撹拌しながら１６時間１００℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、（Ｓ）−１−（３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−２−メチルピロリジン（４３０mg、８５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．７７分。
【０２４９】
工程２
（Ｓ）−３−メトキシ−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）ベンゼンアミン
【化１４５】
0006001048.tif 000169
手順
ジオキサン（２０mL）及びＨ２Ｏ（１０mL）中の（Ｓ）−１−（３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−２−メチルピロリジン（４３０mg、１．８２mmol）及び亜鉛（１．１８ｇ、１８．２mmol）の懸濁液に、濃ＨＣｌ（１．８mL）を室温で滴下し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして固体のＮａＨＣＯ３の添加により濾液をｐＨ約８に調整し、次に酢酸エチル（５０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、（Ｓ）−３−メトキシ−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）ベンゼンアミン（２６９mg、７２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．１９３分。
【０２５０】
工程３
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【化１４６】
0006001048.tif 000170
手順
ＤＭＳＯ（５０mL）中の５，７−ジクロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（２００mg、０．９７mmol）、（Ｓ）−３−メトキシ−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）ベンゼンアミン（２２０mg、１．０７mmol）及びＤＩＰＥＡ（１５０mg、１．１７mmol）の混合物を、撹拌しながら１６時間３０℃に加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０mL）で抽出し、合わせた有機物を水（１０mL×４）、次にブライン（１０mL×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２８０mg、７７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８２５分。
【０２５１】
工程４
（Ｓ）−メチル ４−（７−（３−メトキシ−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート
【化１４７】
0006001048.tif 000171
手順
ジオキサン（２０mL）及び水（５mL）中の（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２００mg、０．５３mmol）、メチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（１５３mg、０．５８５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６１mg、０．１１mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０２mg、０．２１mmol）及びＮａ２ＣＯ３（１６９mg、１．６mmol）の混合物を、Ｎ２下で撹拌しながら１６時間１００℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、（Ｓ）−メチル ４−（７−（３−メトキシ−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート（１２１mg、４８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９９９分。
【０２５２】
工程５
（Ｓ）−４−（７−（３−メトキシ−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸
【化１４８】
0006001048.tif 000172
手順
ジオキサン（２０mL）及びＨ２Ｏ（１０mL）中の（Ｓ）−メチル ４−（７−（３−メトキシ−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアート（１２１mg、０．２５mmol）及びＮａＯＨ（１０２mg、２．５４mmol）の混合物を、３０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして水性残留物を、濃ＨＣｌの添加によりｐＨ約４に調整した。溶液を酢酸エチル（１０mL×３）で抽出し、次に合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−４−（７−（３−メトキシ−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸（５０mg、粗生成物）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６９９分。
【０２５３】
工程６
（Ｓ）−４−（７−（３−メトキシ−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
【化１４９】
0006001048.tif 000173
手順
ＤＣＭ（２０mL）中の（Ｓ）−４−（７−（３−メトキシ−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸、ＥＤＣＩ（５６mg、０．２９mmol）、ＨＯＢｔ（３９mg、０．２９mmol）及びＥｔ３Ｎ（３９mg、０．３９mmol）の混合物を、室温で３時間撹拌し、次にアンモニアをこの混合物に３時間泡立て入れた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（Ｓ）−４−（７−（３−メトキシ−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（１２mg、１０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ９．９９（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、３．９３−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９５．０６％、２５４nmで９５．０１％、ｔＲ＝５．５５分。
【０２５４】
実施例６１
（Ｓ）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
工程１
（Ｓ）−２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）ピロリジン
【化１５０】
0006001048.tif 000174
手順：
１，４−ジオキサン（２０mL）と水（２０mL）の混合物中の１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（１．４３ｇ、７．０６mmol）、（Ｓ）−２−メチルピロリジン（０．５ｇ、５．８８mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３４ｇ、０．５９mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．５６ｇ、１．１８mmol）及び炭酸ナトリウム（１．７７ｇ、１６．７４mmol）の混合物を、１６時間加熱還流した。次に、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、（Ｓ）−２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）ピロリジン（１．１ｇ、９１％）を赤色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：２０７［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝１．７７分。
【０２５５】
工程２
（Ｓ）−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）ベンゼンアミン
【化１５１】
0006001048.tif 000175
手順
ＭｅＯＨ（５０mL）中の（Ｓ）−２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）ピロリジン（１．１ｇ、５．３４mmol）とＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）の混合物を、Ｈ２でパージし、次にＨ２雰囲気下で１６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して、粗（Ｓ）−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）ベンゼンアミン（１ｇ、１００％）を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：１７７［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝１．０９分。
【０２５６】
工程３
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【化１５２】
0006001048.tif 000176
手順
ＩＰＡ（１５mL）中の（Ｓ）−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）ベンゼンアミン（０．９ｇ、５．３４mmol）、５，７−ジクロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１．１ｇ、５．３４mmol）、ＤＩＥＡ（１．４ｇ、１０．６８mmol）の混合物を、２時間加熱還流した。次に、反応混合物を濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）により精製して、（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１．６ｇ、９１．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３４６［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝１．８２分。
【０２５７】
工程４
（Ｓ）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【化１５３】
0006001048.tif 000177
手順
１，４−ジオキサン：水（５mL：５mL）中の（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２００mg、０．５８mmol）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１３４mg、０．８７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４mg、０．０５８mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．５８mg、０．１２mmol）及び炭酸ナトリウム（１８５mg、１．７４mmol）の混合物を、還流下で１６時間加熱した。次に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル２０％／水８０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル４５％／水５５％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、（Ｓ）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（６０mg、２４．８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．１９（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．７Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．０３（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．０４分。ＨＰＬＣ：２１４nmで、１００％、２５４nmで、１００％、ｔＲ＝６．２９９分。
【０２５８】
実施例６２
（Ｓ）−４−（７−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
【０２５９】
工程１
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【化１５４】
0006001048.tif 000178
手順
ＤＣＭ（２０mL）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２００mg、０．７４６mmol）、ＥＤＣＩ（２１４mg、１．１２mmol）、ＨＯＢｔ（１５１mg、１．１２mmol）及びＥｔ３Ｎ（１５１mg、１．４９mmol）の混合物に、飽和するまでアンモニアを泡立て入れた。混合物を、室温で３時間撹拌し、次に濾過し、そして濾液を濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（９０mg、４５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：２４８［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝１．４２１分。
【０２６０】
工程２
（Ｓ）−４−（７−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
【化１５５】
0006001048.tif 000179
手順
ジオキサン（２０mL）及び水（５mL）中の（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１００mg、０．２９mmol）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（７７mg、０．２９mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３mg、０．０５８mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５５mg、０．１１６mmol）及びＮａ２ＣＯ３（１２３mg、１．１６mmol）の混合物を、Ｎ２下で撹拌しながら１６時間１００℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、（Ｓ）−４−（７−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（２６mg、２１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．４４（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４１−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５７分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９５．６７％、２５４nmで９５．１５％、ｔＲ＝３．１４分。
【０２６１】
実施例６３
３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）フェニル）ベンズアミド
【化１５６】
0006001048.tif 000180
手順
ＤＣＭ（１０mL）中の３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸（１００mg、０．２５mmol）及び５−（４−アミノフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオン（５０mg、０．２５mmol）の溶液に、ＤＣＭ（５mL）中の１−メチル−１Ｈ−インダゾール（indozole）（７８mg、１．０mmol）及びＥＤＣＩ（１２９mg、１．０mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により、次に分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル３０％／水７０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル４５％／水５５％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。得られた塩をジクロロメタン（８mL）中に懸濁し、濃ＨＣｌ（０．５mL）を滴下した。混合物を１５分間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮して、３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）フェニル）ベンズアミド（２．４mg、１．５％）をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １２．２９（ｓ、１Ｈ）、１０．５７（ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８４−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．７４（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５４分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９５．５９％、２５４nmで９５．９９％、ｔＲ＝４．５９４分。
【０２６２】
実施例６４
４−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
【化１５７】
0006001048.tif 000181
手順
ＤＣＭ（２０mL）中の４−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸（２１０mg、０．５２mmol）、ＥＤＣＩ（１４７mg、０．７７mmol）、ＨＯＢｔ（１０４mg、０．７７mmol）及びＥｔ３Ｎ（１０４mg、１．０７mmol）の混合物に、飽和するまでアンモニアを泡立て入れた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に濾過し、そして濾液を濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、４−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（３８mg、２２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３２−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５４分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９５．５９％、２５４nmで９５．９９％、ｔＲ＝４．５９４分。ＬＣ−ＭＳ：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３９２分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９５．３８％、２５４nmで９６．２３％、ｔＲ＝５．２５９分。
【０２６３】
実施例６５
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（７−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
【化１５８】
0006001048.tif 000182
手順
ＤＣＭ（２０mL）中の（Ｓ）−４−（７−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸（８０mg、０．１９mmol）及びＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１８mg、０．２mmol）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−インダゾール（９２mg、１．１２mmol）及びＥＤＣＩ（２１７mg、１．１２mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、そして生成物を濃ＨＣｌで処理して、（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（７−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（２２mg、２４％）をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．０６−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．３７−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、６Ｈ）、２．５３−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３４４分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９７．５７％、２５４nmで９７．１７％、ｔＲ＝４．７９３分。
【０２６４】
実施例６６
４−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド
【化１５９】
0006001048.tif 000183
手順
ＤＣＭ（２０mL）中の４−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸（１５８mg、０．３８７mmol）及びＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３７mg、０．４１mmol）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール（１２７mg、１．５６mmol）及びＥＤＣＩ（２９６mg、１．５６mmol）の混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により、次に分取ＨＰＬＣ（Gemini 5u C18 １５０×２１．２mm；注入量：３ml／inj、流量：２０ml／分；波長：２１４nm及び２５４nm；勾配条件：アセトニトリル２０％／水８０％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）で始めて、その後、丁度９分後に、アセトニトリル４５％／水５５％（０．１％ ＴＦＡ Ｖ／Ｖ）になるように直線的に変化させた）により精製して、対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。塩をＭｅＯＨ（１０mL）中に懸濁し、濃ＨＣｌ（０．５mL）を加え、混合物を１５分間撹拌し、減圧下で濃縮して、４−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド（４９mg、２５％）をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２３分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９９．５４％、２５４nmで９９．４９％、ｔＲ＝４．８８４分。
【０２６５】
実施例６７
（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）メタノール
【化１６０】
0006001048.tif 000184
手順
ジオキサン（２０mL）及びＨ２Ｏ（５mL）中の５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２００mg、０．６２mmol）、３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（１０４mg、０．６８mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７１mg、０．１２mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１１８mg、０．２５mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（１３１mg、１．２mmol）の混合物を、Ｎ２下で撹拌しながら１６時間９０℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた混合物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：８０）により精製して、（３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）メタノール（５１mg、２１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．７Ｈｚ、Ｊ２＝２．７Ｈｚ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４８分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９８．３６％、２５４nmで９８．６９％、ｔＲ＝６．０８６分。
【０２６６】
実施例６８
３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
【化１６１】
0006001048.tif 000185
手順
ＤＣＭ（２０mL）中の３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸（１００mg、０．２５mmol）、ＥＤＣＩ（７０mg、０．３７mmol）、ＨＯＢｔ（５０mg、０．３７mmol）及びＥｔ３Ｎ（４９mg、０．４９mmol）の混合物に、飽和するまでアンモニアを泡立て入れた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に濾過し、そして濾液を濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、３−（７−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（２２mg、１４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．１３（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．５８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３９分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９７．７８％、２５４nmで９７．４２％、ｔＲ＝１．３９分。ＬＣ−ＭＳ：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．３９２分。ＨＰＬＣ：２１４nmで９５．３８％、２５４nmで９６．２３％、ｔＲ＝３．５３分。
【０２６７】
生物学的実施例
ＳＹＫアッセイ情報
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害ＩＣ５０の測定：
ＳＹＫキナーゼアッセイは、９６穴プレートフォーマットに適合させた標準キナーゼアッセイである。本アッセイは、１０の半対数希釈率及び４０μLの反応量で表される８つの試料を用いて、ＩＣ５０測定用９６穴フォーマットで行う。本アッセイは、天然のリン酸受容部位の共通配列に由来するＮ末端がビオチン化されたペプチド基質（Ｂｉｏｔｉｎ−１１ａａＤＹ＊Ｅ）への放射性同位元素で識別された３３ＰγＡＴＰの取り込みを測定する。リン酸化生成物は、ＥＤＴＡとの反応の終了及びストレプトアビジンコートビーズの添加時に検出された。代表的な結果を上記表ＩＩに示す。
アッセイプレート：９６−穴 MultiScreen 0.65um フィルタプレート（Millipore Cat. No.: MADVNOB10）
ストレプトアビジンコートビーズ：Streptavidin Sepharose（商標）、５０mM ＥＤＴＡ／ＰＢＳ希釈（１：１００）中の懸濁液５．０mL（Amersham、Cat.No.: 17-5113-01）
化合物：１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０mM、最終濃度：１０％ＤＭＳＯ中化合物０．００３〜１００uM
酵素：脾臓チロシンキナーゼａａ３６０−６３５のＳＹＫＲＰＡ精製、欠失変異体、原液１mg/mL、ＭＷ：３１．２KDa、最終濃度：０．０００５μM。
ペプチド１：ビオチン化ペプチドは、天然のリン酸受容部位の共通配列に由来する（Biotin−EPEGDYEEVLE）、ＱＣＢから特注、原液２０mM、最終濃度：５．０μM。
ＡＴＰ：アデノシン−５’−三リン酸２０mM、（ROCHE Cat.No.:93202720）、最終濃度：２０μM
緩衝剤：ＨＥＰＥＳ：２−ヒドロキシエチルピペラジン−２−エタンスルホン酸（Sigma, Cat.No.:H-3375）最終濃度：５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン画分Ｖ、脂肪酸不含（Roche Diagnostics GmbH, Cat. No. 9100221）最終濃度０．１％まで希釈
ＥＤＴＡ：ＥＤＴＡ原液５００mM、（GIBCO, Cat. No.: 15575-038）最終濃度：０．１mM
ＤＴＴ：１，４−ジチオトレイトール（Roche Diagnostics GmbH、Cat.No.:197777）、最終濃度：１mM
ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ：ＭＥＲＣＫ、Cat. No.:105833.1000、最終濃度：１０mM
アッセイ希釈緩衝剤（ＡＤＢ）：５０mMＨＥＰＥＳ、０．１mMＥＧＴＡ、０．１mM Ｎａ
Vanadate、０．１mMβ−グリセロホスファート、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＤＴＴ、０，１％ＢＳＡ、ｐＨ７．５
ビーズ洗浄緩衝剤：２M ＮａＣｌ＋１％リン酸を含む、１０ｇ／Ｌ ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）。
【０２６８】
実験的方法：
４０μL容量中、ＡＤＢで希釈し精製した組換え型ヒトＳＹＫ３６０−６３５［０．５nM］２６μLを、[１０％］ＤＭＳＯ中の１０倍濃縮試験化合物４μL［通常１００μM〜０．００３μM］と混合し、そして混合物を室温で１０分間インキュベートした。
【０２６９】
ＤＹＥペプチド基質[０もしくは５μM］、ＡＴＰ［２０μM］及び
0006001048.tif 000186
PγATP［２μ Ci/rxn］を含有する１０μLの４×基質カクテルを添加することにより、キナーゼ反応を開始した。３０℃で１５分間のインキューベーション後、２５μLの反応試料を、ＰＢＳ中２００μL ５mM ＥＤＴＡ及び２０％ストレプトアビジンコートビーズを含有する９６穴０．６５μｍ Millipore MADVNOB 膜／プレートに移すことにより、反応を終了させた。
【０２７０】
結合しなかった放射性ヌクレオチドを、減圧下、３×２５０μL ２M ＮａＣｌ; ２×２５０μL ２M ＮａＣｌ＋１％リン酸；１×２５０μL Ｈ２Ｏで洗浄した。最後の洗浄後、膜/プレートを、アダプタープレートに移し、６０℃で１５分間加熱乾燥させ、そして５０μLのシンチレーションカクテルを、各穴に加え、そして４時間後、放射能量をトップカウンターでカウントした。
【０２７１】
阻害率を阻害された酵素量に基づき計算した：
阻害％＝１００／（１＋（ＩＣ５０／インヒビター濃度）ｎ）
ＩＣ５０を、XL fit software（ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK）による非線形曲線フィットを用いて計算した。
【０２７２】
【表８】
0006001048.tif 000187
0006001048.tif 000188
【０２７３】
前述の発明は、明瞭さ及び理解の目的のために、説明及び例として幾分詳細に記載されている。変更及び変形を添付の請求の範囲内で実施してもよいことが、当業者には明白であろう。したがって、上記の記載は、例示的であり制限的ではないことを意図していることが理解される。したがって、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されるべきではなく、下記添付の請求の範囲を参照して、かかる請求の範囲が享有できる権利の同等物の包括的範囲と共に決定されるべきである。
【０２７４】
本出願において引用する全ての特許、特許出願及び刊行物は、個々の特許、特許出願又は刊行物が個々に表示されているかのように、それら全体があらゆる目的に関して同一の範囲まで参照により本明細書に組み込まれる。