(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化１】
0005984389.tif 000216
。
【請求項２】
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン。
【請求項３】
下記式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化２】
0005984389.tif 000217
を含む、医薬組成物。
【請求項４】
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項５】
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、2009年4月27日に出願した米国仮出願第61/173,088号；2009年2月9日に出願した61/151,036、及び2008年8月6日に出願した第61/086,687号の利益を主張し、該出願は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明の分野
酵素ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）に関連した疾患、若しくは状態を治療し、又は予防するための、化合物、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含む医薬組成物、及び医薬、並びにこのような化合物を使用する方法が本明細書に記述されている。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）のファミリーは、およそ18のタンパク質を含み、これらは全てこれらの触媒ドメインにおいて一定レベルの相同性を示すが、これらの細胞機能は異なる（Ameらの文献、BioEssays., 26（8）882-893（2004））。PARP-1、及びPARP-2は、これらの触媒活性がDNA鎖切断の発生によって刺激されるという点で、ファミリーの独特のメンバーである。
【０００４】
PARPは、DNA一本鎖、又は二本鎖破壊を認識し、及び迅速に結合するその能力を介して、DNA損傷のシグナリングに関係していた（D'Amoursらの文献、Biochem. J., 342、249-268（1999））。これは、遺伝子増幅、細胞分裂、分化、アポトーシス、DNA塩基除去修復、並びにテロメア長、及び染色体安定度に対する効果を含む種々のDNA関連機能に関与する（d'Adda di Fagagnaらの文献、Nature Gen、23（1）76-80（1999））。
【発明の概要】
【０００５】
PARPの活性を調整するための化合物、組成物、及び方法が本明細書に提供される。本明細書に提供された化合物の中で、PARPの阻害剤である化合物である。また、PARPの活性と関連する疾患、障害、又は状態の治療のためのこのような化合物、組成物、及び方法の使用が本明細書に記述される。
【０００６】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式（I）、及び式（II）の構造、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、酸、及びプロドラッグを有する。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）の阻害剤である式（I）、及び式（II）の構造を有する。
【０００７】
8-B,Z-2-R4-4-R1-5-R2-6R3-7R5-9-A,Y-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン類、8-B,Z-5-R2-9-A,Y-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン類が本明細書に記述され、式中A、B、Z、Y、R1、R2、R3、R4、及びR5は、本明細書に更に記述されている。特定の実施態様において、式（I）、及び式（II）によって表される構造を有する化合物のエナンチオマー、及びジアステレオ異性体、及び化学的に保護された形態を含む異性体が、また提供される。
【０００８】
式（I）は、以下の通りである：
【化１】
0005984389.tif 000002
式中、
Y、及びZは、それぞれ独立して以下からなる群から選択される：
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され；
b）1、2、又は3つのRBで任意に置換されたヘテロアリール基；
c）独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基；
R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン、及び(NRARB)カルボニルからなる群から選択され；
A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく；
RA、及びRBは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択され；又はRA、及びRBは、これらが付着される原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO（C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されている；
R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンから選択される；
並びにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグ。
【０００９】
式（II）は、以下の通りである：
【化２】
0005984389.tif 000003
式中：
Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基、又はヘテロアリール基であり；
Zは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基であり；
A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく；
R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され；
R2は、水素、Br、Cl、I、又はFから選択され；
RA、及びRBは、独立して水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか；又はRA、及びRBは、これらが付着される原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6アルキル)-、-NCO（C1-C6アルキル)-、-NCO（C3-C8シクロアルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換され；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【００１０】
特定の実施態様において、式（I）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、R1、R2、R3は、独立して水素、アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；R4は、水素であり、かつR5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択され；RA、及びRBは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか；又はRA、及びRBは、これらが付着される原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO（C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換される。
【００１１】
一つの実施態様においては、Yがアリール基である式（I）の化合物である。別の実施態様において、アリール基は、フェニル基である。更に別の実施態様において、フェニル基は、Br、Cl、F、又はIから選択される少なくとも1つのR6で置換される。一つの実施態様において、R6は、Fである。一つの実施態様において、フェニル基は、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で置換される。一つの実施態様において、R6は、(NRARB)C1-C6アルキレンである。別の実施態様において、C1-C6アルキルは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、及びtert-ブチレンから選択される。更に別の実施態様において、C1-C6アルキルは、メチレンである。更なる実施態様において、RA、及びRBは、それぞれ独立して水素、C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアルキルである。一つの実施態様ににおいて、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施態様において、C1-C6アルキルは、エチルである。更に別の実施態様において、C3-C8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。更なる実施態様において、C3-C8シクロアルキルは、シクロプロピルである。更なる実施態様において、R6はヒドロキシアルキレンである。一つの実施態様において、ヒドロキシアルキレンは、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、CH2CH(OH)CH3、及びCH2CH2CH2CH2OHから選択される。別の実施態様において、RA、及びRBは、これらが付着される窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、若しくは-N(C1-C6アルキル)から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する。更に別の実施態様において、ヘテロ官能性は、N(C1-C6アルキル)である。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基である。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンから選択される。更に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、イミダゾールである。更なる実施態様において、イミダゾールは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更に別の実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、フランである。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、チアゾールである。更に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、1,3,4-オキサジアゾールである。更なる実施態様において、ヘテロアリール基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、Zは、アリール基である。別の実施態様においてアリール基は、フェニル基である。更に別の実施態様において、フェニル基は、Br、Cl、F、又はIから選択される少なくとも1つのR6で置換される。更なる実施態様において、R6は、Fである。更なる実施態様において、R6は、Clである。一つの実施態様において、フェニル基は、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で置換される。別の実施態様において、R6は、(NRARB)C1-C6アルキレンである。更に別の実施態様において、C1-C6アルキルは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、及びtert-ブチレンから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチレンである。更なる実施態様において、RA、及びRBは、それぞれ独立して水素、C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアルキルである。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。別の実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。更に別の実施態様において、RA、及びRBが、これらが付着される窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、若しくは-N(C1-C6アルキル)から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、Zは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基である。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンから選択される。更に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、イミダゾールである。更なる実施態様において、イミダゾールは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更に更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、フランである。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、チアゾールである。更に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、1,3,4-オキサジアゾールである。更なる実施態様において、ヘテロアリール基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施態様において、R2は、水素である。更に別の実施態様において、R2は、F、Cl、Br、及びIから選択される。更なる実施態様において、R2は、Fである。
【００１２】
一つの実施態様においては、式中Aが水素である式（I）の化合物である。別の実施態様において、Aは、C1-C6アルキルである。更なる実施態様において、Aは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルから選択される。更に別の実施態様において、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、及びIで任意に置換されている。更なる実施態様において、Aは、メチルである。更に別の実施態様において、Aは、F、Cl、Br、及びIから選択される。別の実施態様において、Aは、C3-C8シクロアルキルである。別の実施態様において、Aは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。一つの実施態様において、Aは、OH、NO2、又はCNで置換される。更なる実施態様において、Bは、C1-C6アルキルである。更なる実施態様において、Bは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルから選択される。別の実施態様において、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、及びIで任意に置換されている。一つの実施態様において、Bは、水素である式（I）の化合物である。更なる実施態様において、Bは、メチルである。別の実施態様において、Bは、F、Cl、Br、及びIから選択される。別の実施態様において、Bは、C3-C8シクロアルキルである。別の実施態様において、Bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。一つの実施態様において、Aは、OH、NO2、又はCNで置換される。更なる実施態様において、式（I）の化合物であり、式中Aは、水素であり、かつBは、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されている。別の実施態様において、式（I）の化合物であり、Bは、水素であり、かつAは、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されている。更に別の実施態様において、A、及びBは、両方とも水素である。更なる実施態様において、A、及びBは、両方ともBr、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されている。
【００１３】
一つの実施態様において、Yがアリール基である式（II）の化合物である。別の実施態様において、アリール基は、フェニル基である。更に別の実施態様において、フェニル基は、Br、Cl、F、又はIから選択される少なくとも1つのR6で置換される。一つの実施態様において、R6は、Fである。一つの実施態様において、フェニル基は、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で置換される。別の実施態様において、R6は、(NRARB)C1-C6アルキレンである。別の実施態様において、C1-C6アルキルは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、及びtert-ブチレンから選択される。更に別の実施態様において、C1-C6アルキレンは、メチレンである。更なる実施態様において、RA、及びRBは、それぞれ独立して水素、C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアルキルである。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施態様において、C1-C6アルキルは、エチルである。更に別の実施態様において、C3-C8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。更なる実施態様において、C3-C8シクロアルキルは、シクロプロピルである。更なる実施態様において、R6は、ヒドロキシアルキレンである。一つの実施態様において、ヒドロキシアルキレンは、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、CH2CH(OH)CH3、及びCH2CH2CH2CH2OHから選択される。別の実施態様において、RA、及びRBは、これらが付着される窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、若しくは-N(C1-C6アルキル)から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する。更に別の実施態様において、ヘテロ官能性は、-N(C1-C6アルキル)である。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基である。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンから選択される。更に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、イミダゾールである。更なる実施態様において、イミダゾールは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、フランである。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、チ���ゾールである。更に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、1,3,4-オキサジアゾールである。更なる実施態様において、ヘテロアリール基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、Zは、アリール基である。別の実施態様において、アリール基は、フェニル基である。別の実施態様において、フェニル基は、Br、Cl、F、又はIから選択される。更なる実施態様において、R6は、Fである。更なる実施態様において、R6は、Clである。一つの実施態様において、フェニル基は、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で置換される。別の実施態様において、R6は、(NRARB)C1-C6アルキレンである。更に別の実施態様において、C1-C6アルキレンは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、及びtert-ブチレンから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチレンである。更なる実施態様において、RA、及びRBは、それぞれ独立して水素、C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアルキルである。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。別の実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。更に別の実施態様において、RA、及びRBは、これらが付着される窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、若しくは-N(C1-C6アルキル)から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する。更に一つの実施態様において、ヘテロ官能性は、-N(C1-C6アルキル)である。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施態様において、R2は、水素である。更に別の実施態様において、R2は、F、Cl、Br、及びIから選択される。更なる実施態様において、R2は、Fである。
【００１４】
一つの実施態様において、Aが水素である式（II）の化合物である。別の実施態様において、Aは、C1-C6アルキルである。更なる実施態様において、Aは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルから選択される。更に別の実施態様において、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、及びIで任意に置換されている。更なる実施態様において、Aは、メチルである。更に別の実施態様において、Aは、F、Cl、Br、及びIから選択される。別の実施態様において、Aは、C3-C8シクロアルキルである。別の実施態様において、Aは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。一つの実施態様において、Aは、OH、NO2、又はCNで置換される。一つの実施態様において、Bが水素である式（II）の化合物である。更なる実施態様において、Bは、C1-C6アルキルである。更なる実施態様において、Bは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルから選択される。更に別の実施態様において、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、及びIで任意に置換されている。更なる実施態様において、Bは、メチルである。更に別の実施態様において、Bは、F、Cl、Br、及びIから選択される。別の実施態様において、Bは、C3-C8シクロアルキルである。別の実施態様において、Bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。一つの実施態様において、Aは、OH、NO2、又はCNで置換される。更なる実施態様において、式（II）の化合物であり、式中Aは、水素であり、かつBは、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されている。別の実施態様において、式（II)の化合物であり、式中Bは、水素であり、かつAは、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されている。更に別の実施態様において、A、及びBは、両方とも水素である。更なる実施態様において、A、及びBは、両方ともBr、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されている。
【００１５】
更なる態様において：
【化３】
0005984389.tif 000004
から選択される化合物：又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００１６】
更に別の態様は：
【化４】
0005984389.tif 000005
から選択される化合物：又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００１７】
更に別の態様は：
【化５】
0005984389.tif 000006
から選択される化合物である：又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００１８】
更なる実施態様において：
【化６】
0005984389.tif 000007
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００１９】
更なる実施態様は：
（8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
（8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
（8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
（8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
（8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び、
（8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００２０】
別の態様において、式（I）、及び式（II）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得る溶媒和物、若しくは医薬として許容し得るプロドラッグ、及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、結合剤、又は希釈剤を含む医薬組成物である。
【００２１】
一つの態様において、対象に式（I）、及び式（II）の化合物の治療上有効な量を投与することを含む、PARP阻害を必要とする対象におけるポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）を阻害する方法である。
【００２２】
別の態様において、治療を必要とする対象に式（I）、及び式（II）の化合物の治療上有効な量を投与することを含む、PARPの阻害によって寛解させられる疾患を治療する方法である。
【００２３】
一つの実施態様において、疾患は、道管病；敗血症性ショック；虚血性傷害；再灌流傷害；神経毒性；出血性ショック；炎症性疾患；多発性硬化症；糖尿病二次的影響；及び心臓血管手術後の細胞障害性の急性治療からなる群から選択される。
【００２４】
別の態様において、電離放射線、1つ以上の化学療法薬、又はこれらの組み合わせと組み合わせて、治療を必要とする対象に式（I）、及び式（II）の化合物の治療上有効な量を投与することを含む、癌を治療する方法である。
【００２５】
一つの実施態様において、式（I）、及び式（II）の化合物は、電離放射線、1つ以上の化学療法薬、又はこれらの組み合わせと同時に投与される。別の実施態様において、式（I）、及び式（II）の化合物は、電離放射線、1つ以上の化学療法薬、又はこれらの組み合わせに連続して投与される。
【００２６】
更に別の態様において、治療を必要とする対象に式（I）、及び式（II）の化合物の治療上有効な量を投与することを含む、（相同的組換え（HR）依存的DNA二本鎖破壊（DSB）修復経路の欠損した癌を治療する方法である。
【００２７】
一つの実施態様において、癌は、正常細胞と比較してHRによるDNA DSBを修復する能力が減少され、又は無くなった1つ以上の癌細胞を含む。別の実施態様において、癌細胞は、BRCA1、又はBRCA2欠損した表現型を有する。別の実施態様において、癌細胞は、BRCA1、又はBRCA2欠損している。更なる実施態様において、対象は、HR依存的DNA DSB修復経路の成分をコードする遺伝子の突然変異のためにヘテロ接合性である。更なる実施態様において、対象は、BRCA1、及び／又はBRCA2の突然変異のためにヘテロ接合性である。一つの実施態様において、癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、又は前立腺癌である。別の実施態様において、治療は、電離放射線、又は化学療法薬の投与を更に含む。
【００２８】
一つの態様において、ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼを媒介した疾患、又は状態の治療のための医薬の製剤における式（I）、及び式（II）の化合物の使用である。
【００２９】
別の態様において、パッケージング材料、式（I）、及び式（II）の化合物、及びラベルを含む製品であって、前記化合物は、酵素ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼの活性を調整するために、又はポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ依存的、若しくはポリ（ADPリボース）ポリメラーゼで媒介される疾患、若しくは状態の1つ以上の症候の治療、予防、又は寛解のために有効であり、前記化合物は、パッケージング材料内に包装されており、かつ前記ラベルは、化合物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、若しくは医薬として許容し得る溶媒和物、又はこのような化合物を含む医薬組成物がポリ（ADPリボース）ポリメラーゼの活性を調整するために、又はポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ依存的、若しくはポリ（ADPリボース）ポリメラーゼで媒介される疾患、若しくは状態の1つ以上の症候の治療、予防、又は寛解のために使用されることを示す、製品である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
発明の詳細な説明
PARPは、DNA修復を促進し、RNA転写を制御し、細胞死を媒介し、及び免疫応答を調節する際に必須の役割を有する。PARP阻害剤は、疾患の多くのモデルにおいて、特に虚血再灌流傷害、炎症性疾患、変性疾患、細胞障害性化合物の上記の有害作用からの保護、及び細胞障害性癌療法の増強のモデルにおいて有効性を示す。これらは、心筋梗塞、脳卒中（stoke）、その他の神経性外傷、臓器移植、並びに目、腎臓、腸、及び骨格筋の再灌流のモデルにおける虚血再灌流傷害の予防に効果的である。阻害剤は、関節炎、痛風、炎症性腸疾患、MS、及びアレルギー性脳炎などのCNS炎症、敗血症、敗血症性ショック、出血性ショック、肺線維症、及びブドウ膜炎などの炎症性疾患に効果的である。PARP阻害剤は、また糖尿病、及びパーキンソン疾患を含む変性疾患のいくつかのモデルにおいて利点を示す。PARP阻害剤は、アセトアミノフェン過剰に続く肝臓毒性、ドキソルビシン、及び白金に基づいた抗悪性腫瘍薬からの心臓、及び腎臓毒性、並びにサルファマスタードに続発性の皮膚損傷を寛解させる。種々の癌モデルにおいて、PARP阻害剤は、癌細胞のアポトーシスを増加すること、腫瘍成長を制限すること、転移を減少させること、及び腫瘍を有する動物の生存を延長することにより、放射線、及び化学療法を増強することが示されている。
【００３１】
特定の実施態様において、式（I）の化合物：
【化７】
0005984389.tif 000008
又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン、及び(NRARB)カルボニルからなる群から選択され；
RA、及びRBは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択され；又はRA、及びRBは、これらが付着される原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO（C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、- N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性基を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されており；R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択され；
A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく；
Y、及びZは、それぞれ独立して以下からなる群から選択される：
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され；
b）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基；式中、R6は、先に定義したとおりであり；
c）独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【００３２】
特定の実施態様において、式（I）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、R1、R2、R3は、独立して水素、アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；R4は、水素であり、かつR5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択され；RA、及びRBは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか；又はRA、及びRBは、これらが付着される原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO（C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、- N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されており；A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく；Y、及びZは、それぞれ独立して以下からなる群から選択される
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され；
b）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基；
c）独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【００３３】
特定の実施態様において、式（I）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、R1、R2、及びR3は、独立して、水素、アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；R4、及びR5は、水素であり；RA、及びRBは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか；又はRA、及びRBは、これらが付着される原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO（C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、- N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されており；A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、；Y、及びZは、それぞれ独立して以下からなる群から選択される
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され；
b）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基；
c）独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【００３４】
特定の実施態様において、式（I）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、水素であり：RA、及びRBは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか；又はRA、及びRBは、これらが付着される原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO（C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、- N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されており；A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく；Y、及びZは、それぞれ独立して以下からなる群から選択される
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され；
b）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基；
c）独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【００３５】
一つの実施態様において、式（I）の化合物、並びにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグが提供され、式中、R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して水素、アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；R4は、水素であり、かつR5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択される。
【００３６】
別の実施態様において、式（I）の化合物、並びにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグが提供され、式中、R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して水素、アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；R4、及びR5は、水素である。
【００３７】
更なる実施態様において、式中R1、R2、R3、R4は、それぞれの水素であり、かつR5は、アルキルである式（I）の化合物である。
【００３８】
更に別の実施態様において、式中R1、R2、R3、R4は、それぞれの水素であり；かつR5は、メチルである式（I）の化合物である。
【００３９】
一つの実施態様において、R1、R2、及びR3がそれぞれの水素である式（I）の化合物である。
【００４０】
別の実施態様において、それぞれ独立してY、及びZが以下からなる群から選択される式（I）の化合物である：
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基；
b）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたピリジル基；及び、
c）独立して水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、及び(NRARB)カルボニルアルキレンからなる群から選択される置換基。
【００４１】
更なる実施態様において、それぞれ独立してY、及びZが以下からなる群から選択される式（I）の化合物である：
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基；
b）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたイミダゾール基；及び、
c）独立して水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン (NRARB)カルボニル、及び(NRARB)カルボニルアルキレンからなる群から選択される置換基。
【００４２】
更なる実施態様において、それぞれ独立してY、及びZが以下からなる群から選択される式（I）の化合物である：
d）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基；
e）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたトリアゾール基；及び、
f）独立して水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン (NRARB)カルボニル、及び(NRARB)カルボニルアルキレンからなる群から選択される置換基。
【００４３】
一つの実施態様において、R5が水素、又はアルキル基である式（I）の化合物である。別の実施態様において、R5は、水素である。更なる実施態様において、R5は、C1-C6アルキルである。更なる実施態様において、R5は、CH3ある。別の実施態様において、R5は、CH2CH3である。
【００４４】
別の実施態様において、R4が水素、又はアルキル基である式（I）の化合物である。更に別の実施態様において、R4は、水素である。
【００４５】
一つの実施態様において、R2は、水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン-ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン、及び(NRARB)カルボニルからなる群から選択される。更なる実施態様において、R2は、F、Cl、Br、及びIから選択されるハロゲンである。更なる実施態様において、R2は、フッ素である。一つの実施態様において、R2は、水素である。
【００４６】
別の実施態様において、R3は、水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン、及び(NRARB)カルボニルからなる群から選択される。更なる実施態様において、R3は、水素である。一部の実施態様において、R1は、水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン、及び(NRARB)カルボニルからなる群から選択される。更なる実施態様において、R1は、水素である。
【００４７】
また、Zが1つ、2つ、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基である式（I）の化合物が本明細書に開示され；式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される。一つの実施態様において、Zが任意に置換されたフェニル基である式（I）の化合物である。一つの実施態様において、Zは、フェニル基である。別の実施態様において、フェニル基は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C3-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で任意に置換されている。別の実施態様において、R6は、(NRARB)アルキレンである。更なる実施態様において、R6は、CH2(NRARB)である。更なる実施態様において、R6は、NRARBがアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンであるCH2(NRARB)である。更なる実施態様において、RAは、H、又はアルキルである。別の実施態様において、RAは、C1-C6アルキルである。更に別の実施態様において、RAは、CH3である。別の実施態様において、RBは、H、又はアルキルである。一つの実施態様において、RBは、C1-C6アルキルである。更に別の実施態様において、RBは、CH3である。更なる実施態様において、R6は、CH2NHCH3である。更なる実施態様において、R6は、CH2NCH3CH3である。一つの実施態様において、R6は、（C=0）ヘテロシクロアルキル（C=0）アルキルである。一つの実施態様において、R6は、ヘテロシクロアルキル基がO、N、及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する（C=O)ヘテロシクロアルキル（C=O)アルキルである。別の実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、2つのN原子を有する。更なる実施態様において、R6は、アルキルがメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びt-ブチルから選択される（C=0）ヘテロシクロアルキル（C=0）アルキルである。一つの実施態様において、アルキル基は、シクロプロピルである。別���実施態様において、アルキル基は、イソプロピルである。一つの実施態様において、R6は、
【化８】
0005984389.tif 000009
である。別の実施態様において、R6は、
【化９】
0005984389.tif 000010
である。
【００４８】
Zが任意に置換されたヘテロアリール基である式（I）の化合物が、本明細書に提示される。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、ピリダジン、1,3,5-トラジン、1,2,4-トリアジン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン、トリアゾール、イミダゾール、チオフェン、フラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、及びプテリジンから選択される。一つの実施態様において、Zは、ピリジンである。別の実施態様において、Zは、任意に置換されたピリジンである。
【００４９】
また、Yが1つ、2つ、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基である式（I）の化合物が本明細書に開示され；式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2 Cヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される。一つの実施態様において、Yが任意に置換されたフェニル基である式（I）の化合物である。一つの実施態様において、Yは、フェニル基である。別の実施態様において、フェニル基は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で任意に置換されている。更なる実施態様において、R6は、CH2(NRARB)である。更なる実施態様において、RAは、H、又はアルキルである。別の実施態様において、RAは、C1-C6アルキルである。更に別の実施態様において、RAは、CH3である。別の実施態様において、RBは、H、又はアルキルである。一つの実施態様において、RBは、C1-C6アルキルである。更に別の実施態様において、RBは、CH3である。更なる実施態様において、R6は、CH2NHCH3である。更に更なる実施態様において、R6は、CH2NCH3CH3である。一つの実施態様において、R6は、（C=O)ヘテロシクロアルキル（C=O)アルキルである一つの実施態様において、R6は、ヘテロシクロアルキル基がO、N、及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する（C=O)ヘテロシクロアルキル（C=O)アルキルである。別の実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、2つのN原子を有する。更なる実施態様において、R6は、アルキルがメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びt-ブチルから選択される（C=O)ヘテロシクロアルキル（C=O)アルキルである。一つの実施態様において、アルキル基は、シクロプロピルである。別の実施態様において、アルキル基は、イソプロピルである。一つの実施態様において、R6は、
【化１０】
0005984389.tif 000011
である。別の実施態様において、R6は、
【化１１】
0005984389.tif 000012
である。
【００５０】
Yが任意に置換されたヘテロアリール基である式（I）の化合物が本明細書に提示される。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、ピリダジン、1,3,5-トラジン、1,2,4-トリアジン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン、トリアゾール、イミダゾール、チオフェン、フラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、及びプテリジンから選択される。一つの実施態様において、Yは、ピリジンである。別の実施態様において、Yは、任意に置換されたピリジンである。一つの実施態様において、Yは、イミダゾールである。別の実施態様において、Yは、任意に置換されたイミダゾールである。一つの実施態様において、Yは、トリアゾールである。別の実施態様において、Yは、任意に置換されたトリアゾールである。
【００５１】
一つの実施態様において、Yは、独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基である。一つの実施態様において、Yは、アルキルである。別の実施態様において、Yは、C1-C6アルキルである。更なる実施態様において、Yは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、又はtert-ブチルから選択される。別の実施態様において、Yは、イソプロピルである。
【００５２】
また、Yが任意に置換されたヘテロシクロアルキル基である式（I）の化合物は、本明細書に開示される。一つの実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサテニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-プロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、及びキノリジニルから選択される。別の実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、1,3-オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、及びピラゾリニルから選択される。別の実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、ピペリジニルである。
【００５３】
別の態様において、式（IA）の化合物：
【化１２】
0005984389.tif 000013
又はその治療的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであり、式中、R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン、及び(NRARB)カルボニルからなる群から選択され；
RA、及びRBは、これらが付着される原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO（C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、- N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されており；R4、及びR5は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択され；
A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく；
Yは、以下からなる群から選択される：
a）1、2、又は3つの置換基R6で任意に置換されたアリール基；R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレン；
b）1、2、又は3つの置換基R6で任意に置換されたヘテロアリール基；R6は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される；
c）独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基；及び、
nは、0〜4の整数であり；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【００５４】
別の実施態様において、構造：
【化１３】
0005984389.tif 000014
を有する式（IA）の化合物：又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００５５】
一つの実施態様において、Yがアリール基である式（IA）の化合物である。別の実施態様において、Yは、ヘテロアリール基である。更なる実施態様において、アリール基は、フェニル基である。中で更に、更なる実施態様は、フェニル基が少なくとも1つのR6で置換されている、式（IA）の化合物である。別の実施態様において、フェニル基は、Br、Cl、F、又はIから選択される少なくとも1つのR6で置換される。一つの実施態様において、R6は、Fである。一つの実施態様において、式（IA）の化合物であり、式中、フェニル基は、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で置換される。一つの実施態様において、R6は、(NRARB)C1-C6アルキレンである。別の実施態様において、C1-C6アルキレンは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、及びtert-ブチレンから選択される。更に別の実施態様において、C1-C6アルキレンは、メチレンである。更なる実施態様において、RA、及びRBは、それぞれ独立して水素、C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアルキルである。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施態様において、C1-C6アルキルは、エチルである。一つの実施態様において、C3-C8シクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである式（IA）の化合物である。更なる実施態様において、C3-C8シクロアルキルは、シクロプロピルである。一つの実施態様において、R6がヒドロキシアルキレンである式（IA）の化合物である。一つの実施態様において、ヒドロキシアルキレンは、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、CH2CH(OH)CH3、及びCH2CH2CH2CH2OHから選択される。別の実施態様において、RA、及びRBは、これらが付着される窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、若しくは-N(C1-C6アルキル)から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する。更に別の実施態様において、ヘテロ官能性は、-N(C1-C6アルキル)である。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。
【００５６】
一つの実施態様において、Yが少なくとも1つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基である式（IA）の化合物である。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンから選択される。更に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、イミダゾールである。更なる実施態様において、イミダゾールは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、フランである。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、チアゾールである。更に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、1,3,4-オキサジアゾールである。更なる実施態様において、ヘテロアリール基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。
【００５７】
一つの実施態様において、式（IA）の化合物であり、式中A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、かつBはOHでない。
【００５８】
更に別の実施態様において、
【化１４】
0005984389.tif 000015
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００５９】
一つの実施態様において、Yがフラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンから選択されるヘテロアリール基である式（I）の化合物である。別の実施態様において、Yは、イミダゾール基である。更に別の実施態様において、イミダゾール基は、C1-C6アルキル基で置換される。別の実施態様において、C1-C6アルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルである。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施態様において、Yが置換されたイミダゾール基であり、かつZがアリール基、又はヘテロアリール基から選択される式（I）の化合物である。更なる実施態様において、Zは、アリール基である。更なる実施態様において、アリール基は、フェニル基である。更なる実施態様において、アリール基は、ハロゲンによって置換されているフェニル基である。更なる実施態様において、Zは、ヘテロアリール基である。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンである。更なる実施態様において、ヘテロアリール基は、イミダゾールである。別の実施態様において、イミダゾール基は、C1-C6アルキル基で置換される。別の実施態様において、C1-C6アルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルである。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。
【００６０】
別の実施態様において、Yがトリアゾール基である式（I）の化合物である。更に別の実施態様において、トリアゾール基は、C1-C6アルキル基で置換される。別の実施態様において、C1-C6アルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルである。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施態様において、Yが置換されたトリアゾール基であり、かつZがアリール基、又はヘテロアリール基から選択される式（I）の化合物である。更なる実施態様において、Zは、アリール基である。更なる実施態様において、アリール基は、フェニル基である。更なる実施態様において、アリール基は、ハロゲンによって置換されているフェニル基である。更なる実施態様において、Zは、ヘテロアリール基である。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンである。更なる実施態様において、ヘテロアリール基は、トリアゾールである。別の実施態様において、トリアゾール基は、C1-C6アルキル基で置換される。別の実施態様において、C1-C6アルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルである。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。
【００６１】
別の実施態様において、
【化１５】
0005984389.tif 000016
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００６２】
一つの態様において、式（II）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
【化１６】
0005984389.tif 000017
式中：
Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール、又はヘテロアリール基であり；
Zは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基であり；
R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB) C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され；
R2は、水素、Br、Cl、I、又はFから選択され；
A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく；
RA、及びRBは、独立して水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか；RA、及びRBは、これらが付着される原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO（C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、- N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換される。
【００６３】
一つの実施態様において、Yがアリール基である式（II）の化合物である。別の実施態様において、アリール基は、フェニル基である。更に別の実施態様において、フェニル基は、Br、Cl、F、又はIから選択される少なくとも1つのR6で置換される。一つの実施態様において、R6は、Fである。一つの実施態様において、フェニル基は、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で置換される。一つの実施態様において、R6は、(NRARB)C1-C6アルキレンである。別の実施態様において、C1-C6アルキレンは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、及びtert-ブチレンから選択される。更に別の実施態様において、C1-C6アルキレンは、メチレンである。更なる実施態様において、RA、及びRBは、それぞれ独立して水素、C1-Cβアルキル、又はC3-C8シクロアルキルである。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施態様において、C1-C6アルキルは、エチルである。更に別の実施態様において、C3-C8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。更なる実施態様において、C3-C8シクロアルキルは、シクロプロピルである。更なる実施態様において、R6は、ヒドロキシアルキレンである。一つの実施態様において、ヒドロキシアルキレンは、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、CH2CH(OH)CH3、及びCH2CH2CH2CH2OHから選択される。別の実施態様において、RA、及びRBは、これらが付着される窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、若しくは-N(C1-C6アルキル)から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する。更に別の実施態様において、ヘテロ官能性は、-N(C1-C6アルキル)である。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。
【００６４】
一つの実施態様において、Yが少なくとも1つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基である式（II）の化合物である。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンから選択される。更に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、イミダゾールである。更なる実施態様において、イミダゾールは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、フランである。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、チアゾールである。更に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、1,3,4-オキサジアゾールである。更なる実施態様において、ヘテロアリール基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。
【００６５】
一つの実施態様において、Zがアリール基である式（II）の化合物である。別の実施態様において、アリール基は、フェニル基である。更に別の実施態様において、フェニル基は、Br、Cl、F、又はIから選択される少なくとも1つのR6で置換される。更なる実施態様において、R6は、Fである。更なる実施態様において、R6は、Clである。一つの実施態様において、フェニル基は、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で置換される。別の実施態様において、R6は、(NRARB)C1-C6アルキレンである。更に別の実施態様において、C1-C6アルキレンは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、及びtert-ブチレンから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキレンは、メチレンである。更なる実施態様において、RA、及びRBは、それぞれ独立して水素、C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアルキルである。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。別の実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。更に別の実施態様において、RA、及びRBは、これらが付着される窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、若しくは-N(C1-C6アルキル)から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する。更なる実施態様において、ヘテロ官能性は、-N(C1-C6アルキル)である。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。更なる実施態様において、R6は、NRARBがアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンであるCH2(NRARB)である。別の実施態様において、R2は、水素である。更に別の実施態様において、R2は、F、Cl、Br、及びIから選択される。更なる実施態様において、R2は、Fである。
【００６６】
一つの実施態様においては、A、及びBが水素である式（II）の化合物である。別の実施態様において、A、及びBは、独立して水素、及びC1-C6アルキルから選択される。
【００６７】
更なる実施態様において、式（II）の化合物理、式中Zは、アリールであり、かつYは、以下からなる群から独立して選択されるである：
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基、
b）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたイミダゾール基；
c）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたトリアゾール基；及び、
d）独立して水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン (NRARB)カルボニルからなる群から選択される置換基。
【００６８】
更なる実施態様において、式（II）の化合物であり、式中Zは、フェニルであり、かつYは、以下からなる基から独立して選択される：
e）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基；
f）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたイミダゾール基；
g）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたトリアゾール基；及び、
h）独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン (NRARB)カルボニルからなる群から選択される置換基。
【００６９】
更なる実施態様において、式（II）の化合物であり、式中Zは、1、2、又は3つのR6で置換されているフェニルであり、かつYは、以下からなる基から独立して選択される：
i）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基；
j）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたイミダゾール基；
k）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたトリアゾール基；及び、
l）独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン (NRARB)カルボニルからなる群から選択される置換基。
【００７０】
更なる実施態様において、Aは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルから選択される。別の実施態様において、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、及びIで任意に置換される。更なる実施態様において、Aは、メチルである。更に別の実施態様において、Aは、F、Cl、Br、及びIから選択される。別の実施態様において、Aは、C3-C8シクロアルキルである。更なる実施態様において、Aは、OHである。別の実施態様において、Aは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。一つの実施態様において、Aは、OH、NO2、又はCNで置換される。更なる実施態様において、Aは、水素である。更なる実施態様において、Bは、水素である。更なる実施態様において、Bは、C1-C6アルキルである。更なる実施態様において、Bは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルから選択される。更に別の実施態様において、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、及びIで任意に置換されている。更なる実施態様において、Bは、メチルである。更に別の実施態様において、Bは、F、Cl、Br、及びIから選択される。別の実施態様において、Bは、C3-C8シクロアルキルである。別の実施態様において、Bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。一つの実施態様において、Aは、OH、NO2、又はCNで置換される。更なる実施態様において、式（II）の化合物であり、式中Aは、水素であり、かつBは、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換される。別の実施態様において、式（II）の化合物であり、Bは、水素であり、かつAは、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されている。更に別の実施態様において、A、及びBは、両方とも水素である。更に一つの実施態様において、A、及びBは、両方ともBr、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されており、Bは、OHではない。
【００７１】
また、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びエナンチオマー、又はジアステレオマーの混合物などの式（I）、（IA）、又は（II）の化合物の立体異性体が、本明細書に記述される。一つの実施態様において、構造：
【化１７】
0005984389.tif 000018
を有する式（II)の化合物の立体異性体、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであり：
式中：
Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール、又はヘテロアリール基であり；
Zは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基であり；
A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されており、式中Bは、OHではなく；
R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C3-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され；
R2は、水素、Br、Cl、I、又はFから選択され；
RA、及びRBは、独立して水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか；RA、及びRBは、これらが付着される原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO（C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、- N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換される。
【００７２】
一つの実施態様において、R2がフッ素である、上記の置換基を有する上記の式（II）の化合物の立体異性体である。別の実施態様において、Yがイミダゾール基である、上記の置換基を有する上記の式（II）の化合物である。別の実施態様において、Yのイミダゾール基がC1-C6アルキル基で置換されている、上記の置換基を有して、上記の式（H)の化合物である。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。更に別の実施態様において、Yがトリアゾール基である上記の置換基を有する、上記の式（II）の化合物である。別の実施態様において、Yのトリアゾール基がC1-C6アルキル基で置換されている、上記の置換基を有する上記の式（II）の化合物である。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。更なる実施態様において、Y基がアリール基である、上記の置換基を有する上記の式（II）の化合物である。更なる実施態様において、Yのアリール基がフェニル基である、上記の置換基を有する上記の式（II）の化合物である。更なる実施態様において、フェニル基は、ハロゲンで置換される。更なる実施態様において、ハロゲンは、Fである。更に別の実施態様において、ハロゲンは、Br、Cl、及びI.から選択される更に別の実施態様において、Zがアリール基である、上記の置換基を有する上記の式（II）の化合物である。更に別の実施態様において、Zのアリール基がフェニル基である、上記の置換基を有する上記の式（II）の化合物である。更なる実施態様において、Zのフェニル基は、F、Br、CI、及びIから選択されるハロゲンで置換される。更に別の実施態様において、Zのフェニル基は、Fで置換される。更なる実施態様において、Zのフェニル基は、C1-C6アルキレン(NRARB)で置換される。更なる実施態様において、C1-C6アルキレン基は、メチレンである。更に別の実施態様において、NRARBは、アゼチジンである。
【００７３】
一つの実施態様において、以下から選択される化合物、又はその医薬品許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである；
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)−8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)−8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)−8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)−8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)−8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、および
(8R,9S)−8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン。
【００７４】
一つの態様において、以下から選択される化合物、又はその医薬品許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである；
9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(4-(メチルアミノ)メチル)フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ジ(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ジ(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ジ(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-イソプロピル-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(ピペリジン-3-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-フルオロ-9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-フルオロ-9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-フルオロ-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン；
5-フルオロ-9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン；
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン；
5-フルオロ-9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン；
5-フルオロ-8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン；
7-メチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
7-エチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-フェニル-9-(チアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(フラン-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-フェニル-9-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(ピペリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(3-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de)]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-クロロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de)]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-(チアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-クロロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(キノリン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-メトキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(E)-6-フルオロ-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン；
5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-エチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-イソプロピルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3 (7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び；
(8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン。
【００７５】
一部の実施態様において、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又は立体異性体、又はこれらの医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得る溶媒和物、医薬として許容し得るプロドラッグ、及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、結合剤、又は希釈剤を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
【００７６】
特定の実施態様は、このような治療の必要が認識された対象においてPARPを阻害する方法であって、対象に式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００７７】
一つの実施態様において、本明細書で提供するのは、PARPの阻害によって寛解される疾患の治療の方法であって、治療を必要とする対象に式（I）、（IA）、又は（II）の化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法である。一部の実施態様において、疾患は、以下からなる群から選択される：血管病；敗血症性ショック；虚血傷害；再灌流傷害；神経毒性；出血性ショック；炎症性疾患；多発性硬化症；糖尿病の二次作用；及び心臓血管手術に続く細胞障害性の急性治療。
【００７８】
特定の実施態様において、治療を必要とする対象に、式（I）、（IA）、又は（II）の化合物の治療上有効量を投与することを含む、癌の治療のための方法が、本明細書に提供される。
【００７９】
特定の実施態様は、対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、このような治療の必要が認識される対象における細胞障害性癌療法の増強の方法を提供する。
【００８０】
いくつかの実施態様において、治療を必要とする対象に、電離放射線、又は1つ以上の化学療法薬と組み合わせて、式（I）、（IA）、又は（II）の化合物の治療上有効量を投与することを含む、癌の治療のための方法が、本明細書に提供される。一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、電離放射線、又は1つ以上の化学療法薬と同時に投与される。その他の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、電離放射線、又は1つ以上の化学療法薬に連続して投与される。
【００８１】
特定の実施態様において、治療を必要とする対象に、電離放射線、及び1つ以上の化学療法薬と組み合わせて、式（I）、（IA）、又は（II）の化合物の治療上有効量を投与することを含む、癌の治療のための方法が、本明細書に提供される。一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、電離放射線、及び1つ以上の化学療法薬と同時に投与される。その他の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、電離放射線、及び1つ以上の化学療法薬と連続して投与される。
【００８２】
特定の実施態様は、対象に式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、このような治療の必要が認識される対象における白血病、大腸癌、グリア芽細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、乳癌腫、又は子宮頚癌を治療する方法を提供する。
【００８３】
本明細書に一部の実施態様において、治療を必要とする対象に、式（I）、（IA）、又は（II）の化合物の治療上有効量を投与することを含む、相同的組換え（HR）依存的DNA二本鎖（DSB）修復経路を欠損した癌の治療の方法が、本明細書に提供される。特定の実施態様において、癌は、正常細胞と比較してHRによるDNA DSBを修復する能力が減少され、又は消失された1つ以上の癌細胞を含む。いくつかの実施態様において、癌細胞は、BRCA1、又はBRCA2を欠損した表現型を有する。一部の実施態様において、癌細胞は、BRCA1、又はBRCA2を欠損する。一部の実施態様において、本明細書に提供される方法は、HR依存的DNA DSB修復経路の構成要素をコードする遺伝子における突然変異のためにヘテロ接合性である個人の治療を含む。特定の実施態様において、個人は、BRCA1、及び／又はBRCA2における突然変異のためにヘテロ接合性である。一部の実施態様において、癌の治療の方法は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、及び／又は前立腺癌の治療を含む。一部の実施態様において、癌の治療の方法は、電離放射線、又は化学療法薬の投与を更に含む。
【００８４】
DNAミスマッチ修復（MMR）系の主な機能は、DNA合成の間に生じ得る単一塩基ミスマッチおよび挿入-欠失ループを除去することである。挿入-欠失ループは、マイクロサテライト配列内の短い反復単位の獲得または喪失の結果として生じ、マイクロサテライト不安定性（MSI）としても知られる。少なくとも6つの異なるMMRタンパク質が必要とされる。ミスマッチ認識については、MSH2タンパク質が、修復される病変の型に応じて、MSH6またはMSH3でヘテロ二量体を形成する（MSH6は、単一塩基誤対合[の補正のために必要とされるが、MSH3およびMSH6の両方が、挿入-欠失ループの補正に寄与し得る）。MLH1およびPMS2のヘテロ二量体は、MMRのために必要なミスマッチ認識複合体とその他のタンパク質との間の相互作用を連繋する。これらの更なるタンパク質は、少なくともエキソヌクレアーゼ1（EXO1）、おそらヘリカーゼ、増殖細胞核抗原（PCNA）、一本鎖DNA結合タンパク質（RPA）、並びにDNAポリメラーゼδ、及びεを含み得る。PMS2に加えて、MLH1は、2つの更なるタンパク質、MLH3およびPMSlとヘテロ二量体化し得る。最近の観察では、PMS2が単一の塩基ミスマッチの補正のために必要とされること、並びにPMS2およびMLH3の両方が挿入-欠失ループの補正に寄与することを示す。ヒトMMRタンパク質の更なる相同体は、MMR以外の機能のために必要とされることが公知である。これらのタンパク質は、減数分裂（およびおそらく有糸分裂）組換えのために必要であるが、MMRに関与すると考えられていないMSH4およびMSH5を含む。
【００８５】
ヒトMMR遺伝子の生殖系列突然変異は、ヒトにおいて最も一般的な癌症候群の1つである遺伝性非ポリープ性大腸癌（HNPCC）に対する感受性を生じさせる。若年齢にて診断され、および常染色体優性形質として伝達される、過剰の大腸癌および外結腸癌の定義されたスペクトルは、症候群の臨床的定義を構成する。HNPCCの特徴であるMSIは、同様に結直腸およびその他の器官のおよそ15%〜25%の散発性の腫瘍を生じる。国際的基準に従うと、高度なMSI（MSI-H)は、5つの座位の2つ以上における不安定または性研究した全てのマイクロサテライト座位の≧30%〜40%として定義されるが、座位における若干の不安定性は、MSI-低（MSI-L）と呼ばれる。MSIは、非HNPCC癌（例えば、乳癌、前立腺癌および肺癌）の中で実質的な比率（腫瘍の2%〜50%）で生じる。不安定マーカーの比率に基づくと、カテゴリーMSS、MSI-LおよびMSI-Hは、HNPCC癌に類似して、これらの癌において区別することができる。一つの態様において、ミスマッチDNA修復経路の欠損した癌を治療するための方法である。もう一つの態様において、DNA修復経路が減少し、または障害されたためにマイクロサテライト不安定性を示す癌を治療するための方法である。もう一つの態様において、DNA修復経路が減少し、または障害されたためにゲノム不安定性を示す癌を治療して方法である。
【００８６】
特定の実施態様は、心筋梗塞、脳卒中、その他の神経性外傷、及び臓器移植に関連するが、限定されない、虚血再灌流傷害を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００８７】
特定の実施態様は、目、腎臓、腸、及び骨格筋の再灌流を含むが、限定されない再灌流を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００８８】
特定の実施態様は、関節炎、痛風、炎症性腸疾患、CNS炎症、多発性硬化症、アレルギー性脳炎、敗血症、敗血症性ショック、血行動態性（hemmorhagic）ショック、肺線維症、及びブドウ膜炎を含むが、限定されない炎症性疾患を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００８９】
特定の実施態様は、慢性関節リウマチ、及び敗血症性ショックなどの免疫学的疾患、又は障害を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００９０】
特定の実施態様は、糖尿病、及びパーキンソン疾患を含むが、限定されない変性疾患を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００９１】
特定の実施態様は、低血糖を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００９２】
特定の実施態様は、レトロウイルス感染症を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００９３】
特定の実施態様は、アセトアミノフェン過剰後の肝臓毒性を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００９４】
特定の実施態様は、ドキソルビシン、及び白金に基づいた抗悪性腫瘍薬による心臓、及び腎臓毒性を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００９５】
特定の実施態様は、サルファマスタードに対する二次的な皮膚の損傷を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００９６】
特定の実施態様は、このような治療の必要が認識される対象におけるPARP酵素を阻害するための医薬を製造するための、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００９７】
特定の実施態様は、このような治療の必要が認識される対象における腫瘍成長を阻害するための医薬を製造するための、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００９８】
特定の実施態様は、このような治療の必要が認識される対象における癌を治療するための医薬を製造するための、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００９９】
特定の実施態様は、このような治療の必要が認識される対象における白血病、大腸癌、グリア芽細胞腫、リンパ腫を治療するための医薬を製造するための、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１００】
特定の実施態様は、糖尿病、及びパーキンソン疾患を含むが、限定されない変性疾患を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１０１】
特定の実施態様は、対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、このような治療の必要が認識される対象における細胞障害性の癌療法の増強のために医薬を製造するための、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１０２】
特定の実施態様は、対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、心筋梗塞、脳卒中、その他の神経性外傷、及び臓器移植に関連するが、限定されない虚血再灌流傷害を治療するための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される対象における式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１０３】
特定の実施態様は、対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、目、腎臓、腸、及び骨格筋の再灌流を含むが、限定されない再灌流を治療するための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される対象における、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１０４】
特定の実施態様は、対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、関節炎、痛風、炎症性腸疾患、CNS炎症、多発性硬化症、アレルギー性脳炎、敗血症、敗血症性ショック、血行動態性ショック、肺線維症、及びブドウ膜炎を含むが、限定されない炎症性の疾患を治療するための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される対象における式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１０５】
特定の実施態様は、対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、慢性関節リウマチ、及び敗血症性ショックなどの免疫学的疾患、又は障害を治療するための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される哺乳類における式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１０６】
特定の実施態様は、対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、低血糖を治療するための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される対象における式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１０７】
特定の実施態様は、対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、レトロウイルスの感染症を治療するための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される対象における式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１０８】
特定の実施態様は、対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、アセトアミノフェン過剰後の肝臓毒性を治療するための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される対象における式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１０９】
特定の実施態様は、哺乳類に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、ドキソルビシン、及び白金に基づいた抗悪性腫瘍薬による心臓、及び腎臓毒性を治療するための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される対象における式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１１０】
特定の実施態様は、哺乳類に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、サルファマスタードに対する二次的な皮膚損傷を治療するための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される対象における式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１１１】
パッケージング材料と、該パッケージング材料内に酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼの活性を調節するために、又はポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ依存的、若しくはポリ（ADPリボース）ポリメラーゼを媒介した疾患、若しくは状態の1つ以上の症候の治療、予防、又は寛解のために有効な本明細書に提供した化合物と、該化合物、若しくは組成物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、若しくは医薬として許容し得る溶媒和物がポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼの活性を調整するために、又はポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ依存的、若しくはポリ（ADPリボース）ポリメラーゼを媒介した疾患の1つ以上の症候、若しくは状態の治療、予防、又は寛解のために使用されることを示すラベルとを含む製品が提供される。
【０１１２】
種々の変数についての上記の群の任意の組み合わせが本明細書において想定される。
【０１１３】
一つの実施態様において、化合物、本明細書に開示された任意の化合物の医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、又は医薬として許容し得る溶媒和物を含む医薬組成物が本明細書に開示される。一部の実施態様において、医薬組成物は、医薬として許容し得る希釈剤、賦形剤、又は結合剤を更に含む。特定の実施態様において、医薬組成物は、第2の薬学的活性成分を更に含む。
【０１１４】
一つの実施態様において、患者におけるPARPを媒介した疾患、若しくは状態、又は患者におけるPARP依存的疾患、若しくは状態は、癌性、又は非癌性の障害である。一部の実施態様において、疾患、又は状態は、医原性である。
【０１１５】
一部の実施態様においては、対象に本明細書に記述された化合物の有効量を少なくとも一回投与することを含む、対象におけるPARPの活性を減少させ／阻害するための方法である。
【０１１６】
本明細書に提供される特定の実施態様は、対象に本明細書に記述された少なくとも1つの化合物の有効量を少なくとも一回投与することを含む、対象において直接、又は間接的に、PARPの活性を、阻害すること、及び／又は減少することを含む、調整するための方法である。
【０１１７】
更なる実施態様において、対象に本明細書に記述された少なくとも1つの化合物の有効量を少なくとも一回投与することを含む、PARPを媒介した状態、又は疾患を治療するための方法である。
【０１１８】
一部の実施態様は、少なくとも1つのPARP-タンパク質の活性が疾患、若しくは状態の病態、及び／又は症候にいずれかに寄与する対象における疾患、又は状態を治療するための医薬の製造における本明細書に記述された化合物の使用を含む。
【０１１９】
上述した実施態様のいずれかにおいては、投与が経腸、非経口的、又は両方であり、かつ：
（a）化合物の有効量が対象に全身性に投与される；
（b）化合物の有効量が対象に経口投与される；
（c）化合物の有効量が対象に静脈内に投与される；
（d）化合物の有効量が吸入剤によって投与した；
（e）化合物の有効量が経鼻投与によって投与される；
（f）化合物の有効量が対象に注射によって投与される；
（g）化合物の有効量が対象に局所的に（経皮）投与される；
（h）化合物の有効量が眼の投与によって投与される；及び／又は
（i）化合物の有効量が対象に直腸に投与される、
更なる実施態様である。
【０１２０】
前述の実施態様のいずれかにおいて、化合物の有効量の一回投与を含み、化合物が対象に（i）一回；（ii）一日間にわたって複数回；（iii）絶えず；又は（iv）連続的に投与される、更なる実施態様である。
【０１２１】
上述した実施態様のいずれかにおいて、化合物の有効量の複数の回投与を含む更なる実施態様であって、
（i）化合物が一回用量で投与されること；
（ii）複数の投与間の時間が6時間ごとであること；
（iii）化合物が8時間毎に対象に投与されること；を含む。
【０１２２】
更なる、又は代わりの実施態様において、本方法は、薬物を休む日を含み、化合物の投与は、一時的に保留され、又は投与される化合物の用量は、一時的に減少され；薬物を休む日の終わりに、化合物の投薬が再開される。一部の実施態様において、薬物を休む日の長さは、2日から1年まで変更する。
【０１２３】
癌を含む増殖障害の治療を含む上述した実施態様のいずれかにおいて、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化されたか、又は非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金に基づいた化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキセート、パクリタキセル、タキソール（登録商標）、テモゾロマイド、チオグアニン、及びホルモンを含む薬物のクラス（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又は生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、例えばαインターフェロンなどのインターフェロン、例えばブスルファン、メルファラン、又はメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、例えばトレチノインなどのレチノイド、例えばイリノテカン、又はトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、例えばゲフィニチニブ、又はイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、並びにアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン（palonosetron）、及びドロナビノールを含むこのような療法によって誘導される徴候、又は症候を治療する薬剤の中から選択される少なくとも1つの更なる薬剤を投与することを含む更なる実施態様である。
【０１２４】
本明細書に記述された化合物、方法、及び組成物のその他の目的、特徴、並びに利点は、以下の記述から明らかになるだろう。しかしながら、本記述の精神、及び範囲内の種々の変更、並びに改変がこの詳細な説明から明らかになるため、記述、及び具体例は、具体的実施態様を示すと共に、例示目的のみによって与えられることを理解すべきである。
【０１２５】
化合物、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含む医薬組成物、及び医薬、並びにPARP活性と関連する疾患、若しくは状態を治療し、又は予防するためにこのような化合物を使用する方法が、本明細書に記述される。
【０１２６】
酵素ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）を阻害する活性を有する化合物が、本明細書に記述される。一部の実施態様において、化合物は、式（I）、（IA）、又は（II）に記載された構造を有する。
【０１２７】
哺乳動物酵素PARP-Iは、マルチドメインタンパク質である。PARP-Iは、DNA一本、又は二本鎖破壊を認識し、及び迅速に結合するその能力により、DNA損傷のシグナリングに関係する。D'Amoursらの文献、Biochem. J., 342、249-268（1999）；及びViragらの文献、Pharmacological Reviews、vol 54、no. 3、375-429（2002）は、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０１２８】
ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼのファミリーは、およそ18個のタンパク質を含み、これらは、すべてこれらの触媒ドメインにおいて特定の相同性のレベルを示すが、これらの細胞機能は異なる。PARP-I、及びPARP-2は、これらの触媒活性がDNA鎖切断の発生によって刺激されるという点で、ファミリーの独特のメンバーである。Ameらの文献、BioEssays.、26（8）、882-893（2004）は、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０１２９】
PARP-Iは、遺伝子増幅、細胞分裂、分化、アポトーシス、DNA塩基除去修復、並びにテロメア長、及び染色体安定度に対する効果を含む種々のDNA関連機能に関与する。d'Adda di Fagagnaらの文献、Nature Gen、23（1）76-80（1999）は、このような開示のために参照によって組み込まれる。
【０１３０】
PARP-IがDNA修復、及びその他のプロセスを調整する機構についての研究は、細胞の核内でのポリ（ADPリボース）鎖の形成におけるその重要性を明らかにする。DNAに結合した、活性化されたPARP-Iは、NAD+を利用して、トポイソメラーゼ、ヒストン、及びPARPそれ自体でを含む種々の核標的タンパク質に対するポリ（ADPリボース）を合成する。Althaus, F. R.、及びRichter, Cの文献、ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer- Verlag, Berlin (1987)は、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０１３１】
また、ポリ（ADP-リボシル）化は、悪性転換に関連する。例えば、PARP-I活性は、SV40で形質転換された線維芽細胞の単離された核において高いが、一方、白血病細胞、及び結腸癌細胞は、同等の正常な白血球、及び結腸粘膜よりも高い酵素活性を示す。更にまた、悪性前立腺腫瘍は、良性前立腺の細胞と比較して、活性なPARPのレベルの増加があり、これが高レベルの遺伝的不安定性と関連する。Miwaらの文献、Arch. Biochem. Biophys., 181, 313-321 (1977) ；Burzioらの文献、Proc. Soc. exp. Biol. Med., 149、933-938（1975）；Hiraiらの文献、Cancer Res. 43、3441-3446（1983）；及びMcnealyらの文献、Anticancer Res., 23, 1473-1478 (2003)は、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０１３２】
アルキル化剤で処理した細胞では、PARPの阻害により、DNA鎖破壊、及び細胞死滅の顕著な増大を引き起こす。また、PARP-I阻害剤は、潜在的な致死障害の修復を抑制することによって放射線反応の効果を増強する。また、PARP阻害剤は、放射線に感受性のある酸素欠乏腫瘍細胞にも有効である。特定の腫瘍株化細胞において、PARP活性の化学物質阻害は、また極低用量の放射線に対する顕著な感作と関連する。
【０１３３】
更にまた、PARP-Iノックアウト（PARP-/-）動物は、アルキル化薬、及びγ-照射に応答してゲノム不安定性を示す。データは、PARP-I、及びPARP-2が、ゲノムの安定度の維持においてオーバーラップし、及び重複した機能を有することを示し、これらは両方とも興味深い標的となる。Wangらの文献、Genes Dev., 9、509-520（1995）；MenissierデMuruciaらの文献、Proc. Natl Acad. Sci. USA、94、7303-7307（1997）；及びMenissier de Murciaらの文献、EMBO.J.、22（9）、2255-2263（2003）は、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０１３４】
また、PARP-Iには、例えば敗血症性ショック、虚血性傷害、及び神経毒性などの特定の血管疾患において役割がある。DNAにおける鎖切断を引き起こす活性酸素DNA損傷は、その後にPARP-Iによって認識され、PARP-I阻害剤研究で示されるように、このような疾患状態に対する主要な寄与因子である。また、PARPは、出血性ショックの病原性において役割を果たす。Cantoniらの文献、Biochim. Biophys. Acta、1014、1-7（1989）；Szaboらの文献、J. Clin. Invest、100、723-735（1997）；Cosiらの文献、J. Neurosci. Res., 39、3846（1994）；Saidetらの文献、roc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 93、4688-4692（1996）；及びLiaudetらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97（3）、10203-10208（2000）は、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０１３５】
更にまた、哺乳動物細胞の効果的なレトロウイルス感染症は、PARP-I活性の阻害によってブロックされる。組換えレトロウイルスベクター感染症のこのような阻害は、種々の異なる細胞型において生じる。一部の実施態様において、PARP-Iの阻害剤は、抗ウイルスの療法において、及び癌治療において使用されている。Gakenらの文献、J. Virology、70（6）3992-4000（1996）は、このような開示のために参照によって組み込まれる。
【０１３６】
その上、特定の実施態様において、PARP-I阻害は、ヒト線維芽細胞における老化の特徴の発病を遅延させる。任意の理論によって拘束されることは意図されないが、これは、PARPが制御テロメア機能において果たす役割に関連があるのだろう。Rattan、及び Clarkの文献、Biochem. Biophys. Res. Comm、201（2）665-672（1994）；及びd'Adda di Fagagnaらの文献、NatureGen、23（1）、76-80（1999）は、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０１３７】
いくつかの実施態様において、PARP阻害剤は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及びクローン病の治療に関連する。Szabo Cの文献、ショック、及び炎症の病原性におけるポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ活性化の役割；治療標的としてのPARPにおいて；編J.Zhang、2002 CRC Pressによる；169-204；Zingarelli. Bらの文献、Immunology、113（4）509-517（2004）；及びJijon, H. B.らの文献、Am. J. Physiol Gastrointest. Liver Physiol,、279、G641-G651（2000）は、このような開示のために参照によって組み込まれる。
【０１３８】
特定の実施態様において、式（I）、及び式（II）のものなどのPARP阻害剤は：（a）例えば、細胞PARP（PARP-I、及び／又はPARP-2）の活性を阻害することによるポリ（ADPリボース）鎖形成を予防、又は阻害すること；（b）血管病；敗血症性ショック；虚血性傷害、脳、及び心血管の両方；再灌流傷害、脳、及び心血管の両方；脳卒中、及びパーキンソン疾患のための急性、及び慢性治療を含む神経毒性；出血性ショック；関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及びクローン病などの炎症性疾患；多発性硬化症；糖尿病の二次作用；を治療すること、並びに心臓血管手術、又はPARPの活性の阻害によって寛解される疾患後の細胞障害の急性治療；（c）癌療法における、又は電離放射線、及び／若しくは化学療法薬での治療のために腫瘍細胞を増強するための補助としての使用；において有用性を有する。
【０１３９】
具体的実施態様において、例えば式（I）、（IA）、又は（II）などの本明細書に提供される化合物は、メチルメタンスルホナート（MMS）、テモゾロマイド、及びダカルバジン（DTIC）などのアルキル化剤と共に、またトポテカン、イリノテカン、ルビテカン、エキサテカン、ルルトテカン、ギメテカン、ジフロモテカン（ホモカンプトセシン）のようなトポイソメラーゼ-1阻害剤；並びに7置換された非シラテカン；7-シリルカンプトセシン、BNP 1350；及びインドロカルバゾール、またベンゾフェナジン、XR 11576/MLN 576、及びベンゾピリドインドールのような二重トポイソメラーゼ-I、及びII阻害剤などの非カンプトセシントポイソメラーゼ-I阻害剤と共に、抗癌性の併用療法（又は補助として）に使用される。特定の実施態様において、このような組み合わせは、例えば、特定の薬剤のための投与の方法に依存的なものとして、静脈内製剤として、又は経口投与によって与えられる。
【０１４０】
一部の実施態様において、例えば式（I）、（IA）、又は（II）の化合物などのPARP阻害剤は、PARPの阻害によって寛解させる疾患の治療に使用され、これには、治療を必要とする対象に本明細書に提供される化合物、及び一つの実施態様において医薬組成物の形態で、治療上有効量を投与することを含む。特定の実施態様において、例えば式（I）、（IA）、又は（II）の化合物などのPARP阻害剤は、放射線療法（電離放射線）、又は化学療法薬と同時に、又は連続して、組み合わせて本明細書に提供される化合物、及び一つの実施態様において医薬組成物の形態で、治療を必要とする対象に治療上有効量を投与することを含む、癌の治療に使用される。
【０１４１】
特定の実施態様において、例えば式（I）、（IA）、又は（II）の化合物などのPARP阻害剤は、相同的組換え（HR）依存的DNA二本鎖（DSB）修復経路を欠損した癌の治療のための医薬の製造に、又はHR依存的DNA DSB修復経路を欠損した癌である患者の治療に使用され、これには、前記患者に化合物の治療上有効量を投与することを含む。
【０１４２】
HR依存的DNA DSB修復経路は、相同機構を介してDNAにおける二本鎖切断（DSB）を修復して連続的DNAらせんを再構成する。HR依存的DNA DSB修復経路の構成要素には、ATM（NM_000051）、RAD51（NM_002875）、RAD51L1（NM_002877）、RAD51C（NM_002876）、RAD51L3（NM_002878）、DMC1（NM_007068）、XRCC2（NM_005431）、XRCC3（NM_005432）、RAD52（NM 002879）、RAD54L（NM_003579）、RAD54B（NM_012415）、BRCA1（NM_007295）、BRCA2（NM_000059）、RAD50（NM_005732）、MRE11A（NM_005590）、及びNBSl（NM_002485）を含むが、限定されない。HR依存的DNA DSB修復経路に含まれるその他のタンパク質は、EMSYなどの制御因子を含む。HR成分は、また、Woodらの文献、Science、291、1284-1289（2001）に記述されており、これは、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。K. K. Khanna、及びS. P. Jacksonの文献、Nat. Genet. 27（3）：247-254 （2001）；及びHughes-Daviesらの文献、Cell、115、pp523-535は、このような開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４３】
一部の実施態様において、HR依存的DNA DSB修復経路を欠損した癌には、正常細胞と比較して、その経路を介してDNA DSBを修復する能力が減少され、又は消失された、すなわちHR依存的DNA DSB修復経路の活性が1つ以上の癌細胞において減少され、又は消失された、1つ以上の癌細胞を含む。
【０１４４】
特定の実施態様において、HR依存的DNA DSB修復経路の1つ以上の構成要素の活性はHR依存的DNA DSB修復の欠損した癌を有する個人の1つ以上の癌細胞を消失させる。HR依存的なDNA DSB修復経路の構成要素は、上記の構成要素を含む。
【０１４５】
一部の実施態様において、癌細胞はBRCA1、及び／又はBRCA2欠損した表現型を有し、すなわちBRCA1、及び／又はBRCA2活性は、癌細胞を減少させ、又は消失させる。特定の実施態様において、この表現型をもつ癌細胞は、BRCA1、及び／又はBRCA2を欠損しており、すなわち、BRCA1、及び／若しくはBRCA2の発現、並びに／又は活性は、例えばコードする核酸の突然変異、若しくは多型により、又は癌細胞、又は制御因子、例えばBRCA2制御因子をコードするEMSY遺伝子をコードする遺伝子の増幅、突然変異、若しくは多型により、又は遺伝子プロモータメチル化などの後成的機構により、癌細胞を減少させ、又は消失させる。
【０１４６】
BRCA1、及びBRCA2は、野生型対立遺伝子がヘテロ接合性の担体の腫瘍において頻繁に失われる腫瘍抑制因子である。BRCA1、及び／又はBRCA2突然変異は、乳癌と関連する。BRCA2結合因子をコードするEMSY遺伝子の増幅は、乳癌、及び卵巣癌に関連する。Jasin M.の文献、Oncogene、21（58）8981-93（2002）；Tuttらの文献、Trends MoI Med.、8（12）571-6、（2002）；及びRadice, P. J.の文献、Exp Clin Cancer Res., 21（3 Suppl）、9-12（2002）は、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０１４７】
BRCA1、及び／又はBRCA2における突然変異の保有者は、また卵巣癌、前立腺癌、及び膵臓癌のリスクが高い。
【０１４８】
一部の実施態様において、個体は、BRCA1、及び／若しくはBRCA2、又はその制御因子における突然変異、及び多型などの、1つ以上の変異のためにヘテロ接合性である。BRCA1、及びBRCA2における変異の検出は、EP 699 754、EP 705 903、Neuhausen, S. L. 、及び Ostrander, E. A.の文献Genet. Test 1, 75-83 (1992); JanatovaM.らの文献、Neoplasma, 50(4), 246-50 (2003)に記述されており、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。BRCA2結合因子EMSYの増幅の決定は、Hughes-Dzviesらの文献、Cell、115、523-535に記述されている）。
【０１４９】
特定の例において、癌に関連する突然変異、及び多型は、変異体核酸配列の存在を検出することにより、核酸レベルで、又は変異体（すなわち、突然変異体、又は対立遺伝子変異体）ポリペプチドの存在を検出することにより、タンパク質レベルで検出される。
【０１５０】
（定義）
他に定義されない限り、本明細書に使用される全ての専門用語、及び科学用語は、係属する特許請求された主題に属する標準的意味を有する。本明細書における用語について複数の定義がある場合、この節のものが勝る。URL、又はこのような識別子、若しくはアドレスに参照がされる場合、このような識別子が変化し、インターネットの上特定の情報は、行き来することができるが、同等の情報を、インターネットを検索することによって見つけることができることが理解される。これに対する参照により、このような情報の入手可能性、及び公共的普及を明らかになる。
【０１５１】
前述の概説、及び以下の詳細な説明は、例示的、及び説明的なだけであり、特許請求の範囲のいずれの主題も拘束しないことを理解すべきである。この応用例では、単数形の使用には、他に具体的に明示されていなければ、複数形を含む。明細書、及び添付の特許請求の範囲に使用されるように、単数形「1つの」、「1つの」、及び「該」は、文脈が他に明らかに示さない限り、複数の言及を含む。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。そのうえ（並びにを「含むこと」の用語、並びに「含む」、「含む」、及び「含まれる」などのその他の形態の使用は、制限されない。
【０１５２】
特に明記しない限り、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、及び薬理学の従来法が使用される。具体的な定義が提供されない限り、分析化学、有機合成化学、並びに製薬化学、及び医薬品化学に関連して使用される標準名称法、並びに標準的な手順、及び技術が使用される。特定の例において、化学合成、化学分析、医薬品製剤、製剤、及び送達、及び患者の治療のために、標準的技術が使用される。特定の実施態様において、組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、並びに組織培養、及び形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）のために、標準的技術が使用される。一部の実施態様において、反応、及び精製技術は、例えば製造者のキットの仕様書を使用して、又は一般に達成されるように、若しくは本明細書に記述されたように行われる。
【０１５３】
本出願、及び添付の特許請求の範囲の全体にわたって使用されるとおり、以下の用語は、以下の意味を有する：
【０１５４】
本明細書に使用される用語「アルケニル」は、2〜10炭素を含み、かつ2つの水素の除去によって生じる少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖、又は環状（この場合、「シクロアルケニル」としても知られているだろう）の炭化水素を意味する。一部の実施態様において、構造に応じて、アルケニル基は、モノラジカル、又はジラジカル（すなわち、アルケニレン基）である。一部の実施態様において、アルケニル基は、任意に置換された基を含む。アルケニルの代表例は、エテニル、2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、3-ブテニル、4-ペンテニル、5-ヘキセニル、2-ヘプテニル、2-メチル-1-ヘプテニル、及び3-セセニル（cecenyl）を含むが、限定されない。
【０１５５】
本明細書に使用される用語「アルコキシ」は、本明細書で定義されるように、酸素原子を介して親分子部分に付加されたアルキル基を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシを含むが、限定されない。
【０１５６】
本明細書に使用される用語「アルキル」は、1〜10炭素原子を含む直鎖、分枝鎖、又は環状（この場合、それは、「シクロアルキル」としても知られているだろう）の炭化水素を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、及びn-デシルを含むが、限定されない。
【０１５７】
本明細書に使用される用語「C1-C6-アルキル」は、1〜6炭素原子を含む直鎖、分枝鎖、又は環状の（この場合、それは、「シクロアルキル」としても知られているだろう）の炭化水素を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、及びn-ヘキシルを含むが、限定されない。
【０１５８】
本明細書に使用される用語「シクロアルキル」は、炭素、及び水素のみを含む、単環式、又は多環式のラジカルを意味し、飽和した、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であるものを含む。シクロアルキル基は、3〜10環原子を有する基を含む。環状の代表例は、以下の部分を含むが、限定されない：
【化１８】
0005984389.tif 000019
。一部の実施態様において、構造に応じて、シクロアルキル基は、モノラジカル、又はジラジカル（例えば、シクロアルキレン基）を含む。
【０１５９】
本明細書に使用される用語「シクロアルキル基」は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボニル、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、-NRARA、及び(NRARB)カルボニルから選択される1、2、3、又は4つの置換基で任意に置換される基をいう。
【０１６０】
本明細書で定義されるように、本明細書に使用される用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を介して、本明細書で定義されるように、親分子部分に付加されたシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例は、シクロプロピルメチル、2-シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、及び4-シクロヘプチルブチルを含むが、限定されない。
【０１６１】
本明細書に使用される用語「炭素環式」は、本明細書に、1つ以上の共有結合の閉環構造を含み、かつ環のバックボーンを形成する原子が全て炭素原子である化合物をいう。
【０１６２】
本明細書に使用される用語「炭素環化合物」は、環を形成するそれぞれの原子が炭素原子である環をいう。炭素環は、3、4、5、6、7、8、9、又は9つを超える炭素原子によって形成されたものを含む。炭素環化合物は、任意に置換される。
【０１６３】
本明細書に使用される用語「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義されたようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されたような少なくとも1つのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例は、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、tert-ブトキシエチル、及びメトキシメチルを含むが、限定されない。
【０１６４】
本明細書に使用される用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書で定義したようなカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びtert-ブトキシカルボニルを含むが、限定されない。
【０１６５】
本明細書に使用される用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、本明細書で定義したようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルコキシカルボニル基を意味する。
【０１６６】
本明細書に使用される用語「アルキルカルボニル」は、本明細書で定義したようなカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例は、アセチル、1-オキソプロピル、2,2-ジメチル-1-オキソプロピル、1-オキソブチル、及び1-オキソペンチルを含むが、限定されない。
【０１６７】
本明細書に使用される用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例は、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、及びtert-ブチルカルボニルオキシを含むが、限定されない。
【０１６８】
本明細書に使用される用語「アルキルチオ」、又は「チオアルコキシ」は、硫黄原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例は、メチルチオ、エチルチオ、ブチルチオ、tert-ブチルチオ、及びヘキシルチオを含むが、限定されない。
【０１６９】
本明細書に使用される用語「アルキルチオアルキル」は、本明細書で定義したようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表例は、メチルチオメチル、2-(エチルチオ)エチル、ブチルチオメチル、及びヘキシルチオエチルを含むが、限定されない。
【０１７０】
本明細書に使用される用語「アルキニル」は、2〜10炭素を含み、かつ少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖、分枝鎖状炭化水素を意味する。一部の実施態様において、アルキニル基は、任意に置換される。アルキニルの代表例は、アセチレニル、1-プロピニル、2-プロピニル、3-ブチニル、2-ペンチニル、及び1-ブチニルを含むが、限定されない。
【０１７１】
本明細書に使用される用語「芳香族」は、4n+2π電子を含む局在しないπ電子系を有する平面環をいい、式中、nは、整数である。一部の実施態様において、芳香環は、5、6、7、8、9、又は9つを超える原子によって形成されたものを含む。一部の実施態様において、芳香族は、任意に置換される。本用語は、単環、又は縮合環多環式化合物（すなわち、炭素原子の隣接対を共有する環）基を含む。
【０１７２】
本明細書に使用される用語「アリール」は、環を形成するそれぞれの原子が炭素原子である芳香環をいう。アリール環は、5、6、7、8、9、又は9つを超える炭素原子によって形成されたものを含む。一部の実施態様において、アリール基の例は、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、及びインデニルを含むが、限定されない。
【０１７３】
一部の実施態様において、本明細書に使用される用語「アリール」は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボニル、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、-NRARA、及び（NRARB）カルボニルからなる群から選択される1、2、3、4、又は5つの置換基で任意に置換されたアリール基を意味する。
【０１７４】
本明細書で定義したような本明細書に使用される用語「アリールアルキル」は、本明細書で定義したようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例は、ベンジル、2-フェニルエチル,-フェニルプロピル、l-メチル-3-フェニルプロピル、及び2-ナフト-2-イルエチルを含むが、限定されない。
【０１７５】
本明細書に使用される用語「カルボニル」は、-C(O)-基を意味する。
【０１７６】
本明細書に使用される用語「カルボキシ」は、-COOH基を意味する。
【０１７７】
本明細書に使用される用語「シアノ」は、-CN基を意味する。
【０１７８】
本明細書に使用される用語「ホルミル」は、-C(O)H基を意味する。
【０１７９】
本明細書に使用される用語「ハロ」、又は「ハロゲン」は、-Cl、-Br、-I、又は-Fを意味する。
【０１８０】
本明細書に使用される用語「メルカプト」は、-SH基を意味する。
【０１８１】
本明細書に使用される用語「ニトロ」は、-NO2基を意味する。
【０１８２】
本明細書に使用される用語「ヒドロキシ」は、-OH基を意味する。
【０１８３】
本明細書に使用される用語「オキソ」は、=O基を意味する。
【０１８４】
本明細書に使用される用語「結合」、又は「単結合」は、結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であるとみなされるときに、2つの原子、又は2つの部分の間の化学結合をいう。
【０１８５】
本明細書に使用される用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「アルキニル」、及び「ハロアルコキシ」は、少なくとも1つの水素がハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシ構造を含む。2つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換される。特定の実施態様において、ハロゲン原子は、互いに全て同じである。2つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換される特定の実施態様において、ハロゲン原子は、互いに全て同じでではない。用語「フルオロアルキル」、及び「フルオロアルコキシ」は、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキル、及びハロアルコキシ基を含む。特定の実施態様において、ハロアルキルは、任意に置換される。
【０１８６】
用語「アルキルアミン」は、-N（アルキル）xHy基をいい、式中、x、及びyは、x=1、y=1、及びx=2、y=0の中から選択される。一部の実施態様において、x=2とき、アルキル基は、これらが結合されるN原子と一緒になって、任意に環状の環系を形成する。
【０１８７】
本明細書に使用される用語「アミド」は、式-C(O)NHR、又は-NHC(O)Rを伴う化学物質部分であり、式中Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）、及びヘテロ脂環（環炭素を介して結合される）の中から選択される。一部の実施態様において、アミド部分は、アミノ酸、又はペプチド分子と本明細書に記述された化合物との間の結合を形成し、これによりプロドラッグを形成する。一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物上の任意のアミン、又はカルボキシル側鎖は、アミド化（amidified）される。
【０１８８】
用語「エステル」は、式-COORをもつ化学物質部分をいい、式中Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）、及びヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）の中から選択される。一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物上の任意のヒドロキシ、又はカルボキシル側鎖は、エステル化される。
【０１８９】
本明細書に使用される用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニルは、1つ以上の骨格鎖原子が炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン、又はこれらの組み合わせから選択される任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルラジカルを含む。
【０１９０】
本明細書に使用される用語「ヘテロ原子」は、炭素、又は水素以外の原子をいう。典型的にはヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、ケイ素、及びリンの中から独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。2つ以上のヘテロ原子が存在する実施態様において、2つ以上のヘテロ原子は、全て互いに同じであるか、又はいくつかの、若しくは全部の、2つ以上のヘテロ原子は、それぞれその他とは異なる。
【０１９１】
本明細書に使用される用語「環」は、任意の共有結合で閉じた構造をいう。環は、例えば、炭素環式化合物（例えば、アリール、及びシクロアルキル）、複素環（例えば、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル）、芳香族（例えば、アリール、及びヘテロアリール）、及び非芳香族（例えば、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル）を含む。一部の実施態様において、環は、任意に置換される。一部の実施態様において、環は、環系の部分を含む。
【０１９２】
本明細書に使用される用語「環系」は、2つ以上の環をいい、式中、環の2つ以上が融合される。用語「融合される」は、2つ以上の環が1つ以上の結合を共有する構造をいう。
【０１９３】
用語「ヘテロアリール」、又は或いは「複素環式芳香族」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基をいう。N含有「複素環式芳香族」、又は「ヘテロアリール」部分は、少なくとも環の骨格の原子の1つが窒素原子である芳香族基をいう。一部の実施態様において、多環ヘテロアリール基は、融合され、及び、又は融合されていない基である。ヘテロアリールの代表は、限定されないが、以下の部分を含む：
【化１９】
0005984389.tif 000020
。一部の実施態様において、構造に応じて、ヘテロアリール基は、モノラジカル、又はジラジカル（すなわちヘテロアリーレン基）を含む。
【０１９４】
用語「ヘテロアリール」は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルケニレン、メルカプト、ニトロ、-NRARB、及び-(NRARB)カルボニルから選択される0、1、2、3、又は4つの置換基で置換されているヘテロアリール基を意味する。
【０１９５】
本明細書に使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で定義したようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表例は、限定されないが、ピリジニルメチルを含む。
【０１９６】
本明細書に使用される用語「ヘテロシクロアルキル」、又は「非芳香族複素環」は、環を形成する1つ以上の原子がヘテロ原子である非芳香環をいう。「「ヘテロシクロアルキル」、又は「非芳香族複素環」基は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基をいう。一部の実施態様において、ラジカルは、アリール、又はヘテロアリールと融合される。一部の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、3、4、5、6、7、8、9、又は9つを超える原子によって形成される。一部の実施態様において、ヘテロシクロアルキル環は、任意に置換される。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、例えばオキソ-、及びチオ含有基などの1つ以上のカルボニル、又はチオカルボニル基を含む。ヘテロシクロアルキルの例は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバマート、テトラヒドロチオピラン、4H-ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1,3-ダイオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ダイオキシン、1,4-ジオキサン、ピペラジン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ1,4-チアジン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン（pyrrolidione）、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソール、1,3-ジオキソラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、及び1,3-オキサチオランを含むが、限定されない。ヘテロシクロアルキル基の代表例は、また非芳香族複素環と呼ばれ、
【化２０】
0005984389.tif 000021
を含むが、限定されない。用語ヘテロシクロアルキルは、また、単糖類、二糖、及びオリゴ糖を含むが、限定されない炭水化物の全ての環形を含む。
【０１９７】
用語「複素環」は、本明細書に使用されるヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルをいい、それぞれO、S、及びNから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む基をいい、それぞれの複素環基は、その環系に4〜10原子を有し、ただし前記基の環は、2つの隣接するO、又はS原子を含まないことを条件とする。本明細書において、複素環における炭素原子数が示されるときはいつでも（例えば、C1-C6複素環）、少なくとも1つのその他の原子（ヘテロ原子）が環に存在しなければならない。「C1-C6複素環」などの名称は、環における炭素原子数のみをいい、環における原子の合計数をいわない。一部の実施態様において、複素環は、任意に環に更なるヘテロ原子を有するものと理解される。「4-6員の複素環」などの名称は、環に含まれる原子の合計数をいう（すなわち、少なくとも1つの原子が炭素原子であり、少なくとも1つの原子がヘテロ原子であり、かつ残りの2〜4原子が炭素原子、又はヘテロ原子のいずれかである4、5、又は6員環）。一部の実施態様において、2つ以上のヘテロ原子を有する複素環において、これらの2つ以上のヘテロ原子は、互いに同じか、又は異なる。一部の実施態様において、複素環は、任意に置換される。一部の実施態様において、複素環に対する結合は、ヘテロ原子で、又は炭素原子を介する。ヘテロシクロアルキルは、これらの環系に4原子のみを有する基を含むが、ヘテロアリール基は、それらの環系に少なくとも5原子を有しなければならない。複素環基は、ベンゾ融合された環系を含む。4員の複素環基の例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来する）である。5員の複素環基の例は、チアゾリルである。6員の複素環基の例は、ピリジルであり、かつ10員の複素環基の例は、キノリニルである。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルフォリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル,ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、及びキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾニル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル��キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。一部の実施態様において、上記の基に由来するような前述の基は、このようなものが可能なC結合、又はN結合される。例えば、一部の実施態様において、ピロールに由来する基は、ピロール-1-イル基（N-結合）、又はピロール-3-イル基（C結合）を含む。更に、一部の実施態様において、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール-1-イル、若しくはイミダゾール-3-イル（両方ともN結合）、又はイミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、若しくはイミダゾール-5-イル（全てC結合）基を含む。複素環基は、ベンゾ融合した環系、及びピロリジン-2-オンなどの1つ、又は2つのオキソ（=O)部分で置換された環系を含む。一部の実施態様において、構造に応じて、複素環基は、モノラジカル、又はジラジカル（すなわち、ヘテロシクレン基）を含む。
【０１９８】
本明細書に記述された複素環は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチルアルキル、アリニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシレン、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、NRARB、及び-(NRARB)カルボニルから選択される0、1、2、3、又は4つの置換基で置換される。
【０１９９】
本明細書に使用される用語「ヘテロシクロアルコキシ」は、本明細書で定義したようなアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなヘテロシクロアルキル基を意味する。
【０２００】
用語「ヘテロシクロアルキルチオ」は、本明細書で定義されるようなアルキルチオ基を介して、親分子部分に付加されたヘテロシクロアルキル基をいう。
【０２０１】
用語「ヘテロシクロオキシ」は、本明細書で定義されるような酸素原子を介して、親分子部分に付加されたヘテロシクロアルキル基をいう。
【０２０２】
用語「ヘテロシクロチオ」は、本明細書で定義されるような硫黄原子を介して、親分子部分に付加されたヘテロシクロアルキル基をいう。
【０２０３】
用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、本明細書で定義されるようなアルコキシ基を介して、親分子部分に付加されたヘテロアリール基をいう。
【０２０４】
用語「ヘテロアリールアルキルチオ」は、本明細書で定義されるようなアルキルチオ基を介して、親分子部分に付加されたヘテロアリール基をいう。
【０２０５】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、本明細書で定義されるような酸素原子を介して、親分子部分に付加されたヘテロアリール基をいう。
【０２０６】
用語「ヘテロアリールチオ」は、本明細書で定義されるような硫黄原子を介して、親分子部分に付加されたヘテロアリール基をいう。
【０２０７】
一部の実施態様において、用語「員環」は、任意の環構造を包含する。用語「員の」は、環を構成する骨格の原子の数を意味することが意味される。従って、例えばシクロヘキシル、ピリジン、ピラン、及びチオピランは、6員環であり、またシクロペンチル、ピロール、フラン、及びチオフェンは、5員環である。
【０２０８】
本明細書に使用される用語「非芳香族5、6、7、8、9、10、11、又は12の二環式複素環」は、その全体の環系において5〜12原子を有し、環を形成する1つ以上の原子がヘテロ原子である、本明細書で定義したような、同じ炭素原子（スピロ構造を形成する）、又は異なる炭素原子（2つの環が1つ以上の結合を共有する）にて共に融合された、2つの環状炭素を含むヘテロシクロアルキルを意味する。非芳香族5、6、7、8、9、10、11、又は12二環式の複素環の代表例は、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、4-アザスピロ［2.4]ヘプタニル、5-アザスピロ［2.4]ヘプタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、4-アザスピロ［2.5]オクタニル、5-アザスピロ［2.5]オクタニル、5-アザスピロ［3.4]オクタニル、6-アザスピロ［3.4]オクタニル、4-オキサ7-アザスピロ［2.5]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、1,3-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、5-アザスピロ［3.5]ノナニル、6-アザスピロ［3.5]ノナニル、5-オキソ-8-アザスピロ［3.5]ノナニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロ-1H-キノリジニル、2,3,4,6,7,9a-ヘキサヒドロ-1H-キノリジニル、デカヒドロピリド[1,2-a]アゼピニル、デカヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]アゾシニル、1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、キヌクリジニル、及び1-アザビシクロ[4.4.0]デカニルを含むが、限定されない。
【０２０９】
本明細書に使用される用語「ヒドロキシアルキレン」は、本明細書で定義したようなアルキレン基を介して親分子部分に付加されている、本明細書で定義したような少なくとも1つのヒドロキシル基を意味する。ヒドロキシアルキレンの代表例としては、ヒドロキシメチレン、2-ヒドロキシ-エチレン、3-ヒドロキシプロピレン、及び4-ヒドロキシヘプチレンが挙げられるが、限定されない。
【０２１０】
本明細書に使用される用語「NRANRB」は、窒素原子を介して親分子部分に付加されている2つの基RA、及びRBを意味する。RA、及びRBは、それぞれ独立して水素、アルキル、及びアルキルカルボニルである。NRARBの代表例は、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、及びアセチルメチルアミノを含むが、限定されない。
【０２１１】
本明細書に使用される用語「（NRANRB）カルボニル」は、本明細書で定義したようなカルボニル基を介して親分子部分に付加されている、RARBを意味する。（NRARB）カルボニルの代表例は、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、及び（エチルメチルアミノ）カルボニルを含むが、限定されない。
【０２１２】
本明細書に使用される用語「NRCNRD」は、窒素原子を介して親分子部分をに付加されている2つの基RC、及びRDを意味する。RC、及びRDは、それぞれ独立して水素、アルキル、及びアルキルカルボニルである。NRCRDの代表例は、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、及びアセチルメチルアミノを含むが、限定されない。
【０２１３】
本明細書に使用される用語「（NRCNRD）カルボニル」は、本明細書で定義したようなカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなRCRD基を意味する。（NRCRD）カルボニルの代表例は、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、及び（エチルメチルアミノ）カルボニルを含むが、限定されない。
【０２１４】
本明細書に使用される用語「メルカプチル」は、（アルキル）S-基をいう。
【０２１５】
本明細書に使用される用語「部分」は、分子、又は官能基の具体的セグメントをいう。化学物質部分は、しばしば分子に包埋され、又は付加された化学的実体として認識される。
【０２１６】
本明細書に使用される用語「スルフィニル」は、-S（=O)-Rをいい、式中Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、及びヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合）からなる群から選択される。
【０２１７】
本明細書に使用される用語「スルホニル」は、-S（=O)2-Rをいい、式中Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、及びヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合）からなる群から選択される。
【０２１８】
本明細書に使用される用語「Oカルボキシ」は、一群の式RC（=O)O-をいう。
【０２１９】
本明細書に使用される用語「Cカルボキシ」は、一群の式-C（=0）0Rをいう。
【０２２０】
本明細書に使用される用語「アセチル」は、一群の式-C（=O)CH3をいう。
【０２２１】
本明細書に使用される用語「トリハロメタンスルホニル」は、一群の式X3CS（=O)2-をいい、式中Xは、ハロゲンである。
【０２２２】
本明細書に使用される用語「イソシアナト」は、一群の式-NCOをいう。
【０２２３】
本明細書に使用される用語「チオシアナート」は、一群の式-CNSをいう。
【０２２４】
本明細書に使用される用語「イソチオシアナト」は、一群の式-NCSをいう。
【０２２５】
本明細書に使用される用語「Sスルホンアミド」は、一群の式-S（=O)2NR2をいう。
【０２２６】
本明細書に使用される用語「Nスルホンアミド」は、一群の式RS（=O)2NH-をいう。
【０２２７】
本明細書に使用される用語「トリハロメタンスルホンアミド」は、一群の式X3CS（=O)2NR-をいう。
【０２２８】
本明細書に使用される用語「Oカルバミル」は、一群の式-OC（=O)NR2をいう。
【０２２９】
本明細書に使用される用語「Nカルバミル」は、一群の式ROC（=O)NH-をいう。
【０２３０】
本明細書に使用される用語「Oチオカルバミル」は、一群の式-OC（=S）NR2をいう。
【０２３１】
本明細書に使用される用語「Nチオカルバミル」は、一群の式ROC（=S）NH-をいう。
【０２３２】
本明細書に使用される用語「Cアミド」は、一群の式-C（=O)NR2をいう。
【０２３３】
本明細書に使用される用語「Nアミド」は、一群の式RC（=O)NH-をいう。
【０２３４】
本明細書に使用される、それ自体が出現し、及び数を示すことない置換基「R」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、及び非芳香族複素環（環炭素を介して結合）から選択される置換基をいう。
【０２３５】
用語「置換された」は、言及した基が個々に、及び独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、過ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シリル、並びに一、及び二置換のアミノ基を含むアミノ、並びにその保護された誘導体から選択される1つ以上の更なる基（群）で任意に置換されている（置換されている、又は非置換である）ことを意味する。例えば、任意の置換基はLsRsであり、式中それぞれのLsは、独立して結合、-O-、-C（=O)-、-S-、-S（=O)-、-S（=O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S（=O)2NH-、-NHS（=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(置換又は非置換のC1-C6アルキル）、又は-(置換又は非置換のC2-C6アルケニル）から選択され；及びそれぞれのRsは、独立してH、（置換又は非置換の低級アルキル）、（置換又は非置換の低級シクロアルキル）、ヘテロアリール、又はヘテロアルキルから選択される。
【０２３６】
用語「保護基」は、合成の手順の間に、望ましくない反応に対して、及び後で除去するための官能基、例えばヒドロキシル、ケトン、又はアミンの反応性を修飾する除去可能な基をいう。ヒドロキシ保護基の例としては、メチルチオメチル、tert-ジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチルなどのエーテル、及びアセチルを含むエステル、ベンゾイル等を含むが、限定されない。ケトン保護基の実施例としては、ケタール、オキシム、O置換されたオキシム、例えばO-ベンジルオキシム、O-フェニルチオメチルオキシム、1-イソプロポキシシクロヘキシルオキシム等を含むが、限定されない。アミン保護基の例は、tert-ブトキシカルボニル（Boc）、及びカルボベンジルオキシ（Cbz）を含むが、限定されない。
【０２３７】
本明細書に定義される用語「任意に置換された」は、言及された基がゼロ、1つ以上の本明細書で定義したような置換基で置換されたことを意味する。
【０２３８】
用語「保護されたヒドロキシ」は、上記定義したように、ヒドロキシ保護基で保護されているヒドロキシ基をいう。
【０２３９】
一部の実施態様において、本明細書に記述した化合物は、立体異性体として存在し、不斉中心、又はキラル中心がある。立体異性体は、キラル炭素原子のまわりの置換基の配置に応じて（R）、又は（S）と命名される。本明細書に使用される用語（R）、及び（S）は、IUPAC 1974推奨において第E節、基礎立体化学（Fundamental Stereochemistry）、Pure Appl. Chem., (1976)、45: 13-30について定義された配置であり、参照として本明細書に組み込まれる。具体的に本明細書に記述された実施態様は、種々の立体異性体、及びこれらの混合物を含む。立体異性体は、エナンチオマー、又はジアステレオマーのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び混合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物の個々の立体異性は、不斉中心、又はキラル中心を含む市販の出発材料から、又はラセミ混合物の調製、続く分割によって合成的に調製される。これらの分割の方法は、（1）キラル補助材に対するエナンチオマー混合物の付加、再結晶、又はクロマトグラフィーによる生じるジアステレオマーの混合物の分離、及び補助材からの光学的に純粋な生成物の遊離、又は（2）キラルカラムでの光学エナンチオマーの混合物の直接の分離によって例証される。
【０２４０】
本明細書に記述された方法、及び製剤は、本明細書に記述された化合物のN-オキシド、結晶形態（多形としても知られる）、又は医薬として許容し得る塩、並びに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの状況において、化合物は、互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書に示した化合物の範囲内に含まれる。一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、溶媒和されずに、並びに水、エタノール等の医薬として許容し得る溶媒と共に、溶媒和された形態で存在する。本明細書に示した化合物の溶媒和された形態は、また、本明細書に開示されたものとみなされる。
【０２４１】
明細書の全体にわたって、その基、及び置換基は、特定の実施態様において、安定な部分、及び化合物を提供するように選ばれる。
【０２４２】
本明細書に記述された化合物の調製
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、標準的な合成技法、及び本明細書に記述した合成法を含む任意の合成技法を使用して合成される。具体的実施態様において、以下の合成法が利用される。
【０２４３】
求核試薬との求電子試薬の反応による共有結合の形成
共有結合、及びこれらを産する前駆体官能基の選択された例は、「共有結合、及びその前駆体の例」の表題を付けられた表に示してある。前駆体官能基は、求電子性基、及び求核基として示してある。特定の実施態様において、有機物質上の官能基は、直接結合され、又は下記に定義したような任意の有用なスペーサー、又はリンカーを介して結合される。
【表１】
0005984389.tif 000022
【０２４４】
一般に、炭素求電子試薬は、炭素求核試薬を含む相補求核試薬による攻撃に感受性であり、攻撃する求核試薬は、求核試薬と炭素求電子試薬との間に新たな結合を形成するために、電子対に炭素求電子試薬を持ってくる。
【０２４５】
適切な炭素求核試薬は、アルキル、アルケニル、アリール、及びアルキニルグリニヤール、有機リチウム、有機亜鉛、アルキル-、アルケニル、アリール-、及びアルキニルスズ試薬（有機スタンナン）、アルキル-、アルケニル-、アリール-、及びアルキニル-ボラン試薬（有機ボラン、及び有機ボロナート）を含むが、限定されず；これらの炭素求核試薬は、水、又は極性有機溶媒において動力学的に安定な利点を有する。その他の炭素求核試薬は、リンイリド、エノール、及びエノラート試薬を含み；これらの炭素求核試薬は、前駆体から生成するのが比較的容易な利点を有する。炭素求核試薬は、炭素求電子試薬と組み合わせて使用されるときに、炭素求核試薬と炭素求電子試薬との間に新たな炭素-炭素結合を生じる。
【０２４６】
炭素求電子試薬に対するカップリングのために適した非炭素求核試薬は、一級、及び二級アミン、チオール、チオール酸、及びチオエーテル、アルコール、アルコキシド、アジド、セミカルバジド等に含むが、限定されない。これらの非炭素求核試薬は、炭素求電子試薬と組み合わせて使用されるときに、典型的にはヘテロ原子結合（C-X-C）を生じ、式中、Xは、ヘテロ原子、例えば酸素、又は窒素である。
【０２４７】
保護基の使用
用語「保護基」は、いくつか、又は全ての反応性部分を遮断し、及び保護基が除去されるまで、このような基を化学反応に関与することから保護する化学物質部分をいう。具体的実施態様において、一つ以上の保護基が利用される。更に具体的実施態様において、それぞれの保護基は、異なるプロセスによって除去可能である。全く異種の反応条件下で切断される保護基は、差動的除去の要求を果たす。種々の実施態様において、保護基は、酸、塩基、又は水素化分解によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、及びt-ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定であり、いくつかの実施態様において、水素化分解によって除去可能であるCbz基、及び塩基不安定であるFmoc基で保護されたアミノ基の存在下においてカルボキシ、及びヒドロキシ反応性の部分を保護するために使用される。一部の実施態様において、カルボン酸、及びヒドロキシ反応性の部分は、限定されないが、メチル、エチル、及びアセチルなどの塩基不安定基で、t-ブチルカルバマートなどの酸不安定基で、又は酸、及び塩基の両方で安定だが、加水分解的に除去可能であるカルバマートでブロックされるアミンの存在下において、ブロックされる。
【０２４８】
特定の実施態様において、カルボン酸、及びヒドロキシ反応性の部分は、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基で遮断されるが、一方で、一部の実施態様において、酸と水素結合ができるアミン基は、Fmocなどの塩基不安定基でブロックされる。種々の実施態様において、カルボン酸反応性の部分は、本明細書に例証したように単純エステル誘導体に変換することによって保護され、又はこれらは、2,4-ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基でブロックされる、一方で、いくつかの実施態様において、共存するアミノ基は、フルオライド不安定なシリルカルバマートでブロックされる。
【０２４９】
特定の例において、アリルブロック基は、安定なので、アリルブロック基は、酸、及び塩基保護基の存在下において有用である。一部の実施態様において、このような基は、金属、又はπ酸触媒によってその後に除去される。例えば、一部の実施態様において、アリルブロックされたカルボン酸は、酸性不安定なt-ブチルカルバマート、又は塩基不安定なアセテートアミン保護基の存在下において、Pd0-触媒反応で脱保護される。一部の実施態様において、保護基は、化合物、又は中間体が結合されている樹脂である。残渣を樹脂に結合されている限り、その官能基は、ブロックされ、反応することができない。一旦樹脂から放出されると、官能基は、反応することができる。
【０２５０】
一部の実施態様において、ブロック基／保護基は、非限定の例として、以下から選択される：
【化２１】
0005984389.tif 000023
【０２５１】
その他の保護基は、Greene、及び Wutsの文献、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、第3版、John Wiley & Sons, New York, NY, 1999において記述されている。
【０２５２】
式（I）の化合物
特定の実施態様において、Ia〜Ifからなる式（I）の化合物は、合成スキーム1、及び2に概説したように、種々の方法で調製される。それぞれのスキームにおいて、変数（例えば、R1、R2、R3、R4、R5、Y、及びZ）は、上記で詳述したものと同じ定義に対応し、一方、Rは、アルキルであり、かつY'は、Yによって定義されるものと同じか、もしくは異なる基であり、かつZ'は、Zによって定義されるものと同じか、もしくは異なる基である。一部の実施態様において、化合物は、適切な代わりの出発材料を使用して下記の記述したものと類似の方法論を使用して合成される。
【０２５３】
特定の実施態様において、YがZと同一である式（IaおよびIb）の化合物は、合成スキーム1に従って合成される。したがって、R5が水素である中間体3の調製は、周囲温度または高い温度にて、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどの適切な溶媒中で、塩基、好ましくはアルカリ性アルコキシドの存在下において、アルデヒド2と4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン1の縮合によって達成される。R5が水素である式Iaの化合物は、周囲温度または高い温度にて、水和ヒドラジンで中間体3を処理することによって調製する。R5がアルキルまたは置換されたアルキルである式Iaの化合物は、R7がアルキル、置換されたアルキルであるR7-CHOとの縮合アミノ化反応により、R5が水素である式Iaの化合物から調製される。一部の実施態様において、式Ibの化合物の調製は、Iaの更なる修飾によって達成される。YおよびZの部分での適切な官能基変換を介して 、2-または3‐位置にY'およびZ'の異なる実体をもつ式Ibの化合物をもたらす。
【化２２】
0005984389.tif 000024
【０２５４】
一定の態様において、式（IcおよびId）の化合物は、合成スキーム2に従って合成される。たとえば、中間体5は、高温にて硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムのような水吸収剤の存在下においてアルデヒド4との試薬1の縮合によって調製される。周囲温度または高い温度において、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどの適切な溶媒における、塩基、好ましくはアルカリ性アルコキシドの存在下におけるもう一つのアルデヒドとこの中間体のその後の縮合反応により、R5が水素である中間体6を与える。R5が水素である式Ic化合物は、周囲温度または高い温度にて水和ヒドラジンで中間体6を処理することによって調製される。R5がアルキル、置換されたアルキルである式Icの化合物は、R7がアルキルまたは置換されたアルキルであるR7がアルキル、置換されたアルキルであるR7-CHOとの縮合アミノ化反応により、R5が水素である式Icの化合物から調製される。一部の実施態様において、式Idの化合物の調製は、Icの更なる修飾によって達成されるYおよびZの部分での適切な官能基変換を介して、2-または3‐位置にてY'およびZ'の異なる実体をもつ式Icの化合物をもたらす。
【化２３】
0005984389.tif 000025
【０２５５】
特定の医薬用語
本明細書に使用される製剤、組成物、又は成分に関する用語「許容し得る」は、治療される対象の一般的な健康に対して持続的な有害な影響を有さないことを意味する。
【０２５６】
本明細書に使用される用語「選択的に結合する化合物」は、選択的に1つ以上の標的タンパク質の任意の部分に結合する化合物をいう。
【０２５７】
本明細書に使用される用語「選択的に結合する」は、選択的に結合する化合物がそれが非標的タンパク質に結合するよりも大きな親和性で、例えばPARPなどの標的タンパクに結合する能力をいう。特定の実施態様において、特異的結合は、非標的に対する親和性よりも少なくとも約10、約50、約100、約250、約500、約1000倍、又はそれ以上高い親和性で標的に結合することをいう。
【０２５８】
本明細書に使用される用語「標的タンパク質」は、選択的に結合する化合物が結合することができる分子、又は一部のタンパク質をいう。特定の実施態様において、標的タンパク質は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）である。
【０２５９】
本明細書に使用される用語「治療すること」、又は「治療」は、例えば疾患、若しくは障害の症候の発病を阻害し、遅らせ、又は遅延させるように、症候、若しくは疾患状態の完全、又は部分的な減少を達成し、並びに／又は疾患、若しくは障害、及び／若しくはその症候を緩和し、寛解させ、少なくし、又は治癒させるようにデザインされた、応答的、及び予防的手段の一方、又は両方を包含する。
【０２６０】
本明細書に使用される、特定の化合物、又は医薬組成物の投与による特定の障害の症候の寛解は、永続的、又は一時的、持続性、又は一過性であるかにかかわらず、化合物、若しくは組成物の投与に寄与し、又は関連し得る任意の重症度の緩和、発病の遅延、進行の緩徐化、又は期間の短縮をいう。
【０２６１】
本明細書に使用される用語「モジュレーター」は、分子の活性を変化させる化合物をいう。例えば、モジュレーターは、モジュレーターの非存在下における活性の程度と比較して、分子の特定の活性の程度に増大、又は減少を生じさせる化合物を含む。特定の実施態様において、モジュレーターは、阻害剤であり、これは、分子の1つ以上の活性の程度を低下させる。特定の実施態様において、阻害剤は、分子の1つ以上の活性を完全に妨げる。特定の実施態様において、モジュレーターは、活性化因子であり、これは、分子の少なくとも1つの活性の程度を上昇させる。特定の実施態様において、モジュレーターの存在は、モジュレーターの非存在下で生じない活性を生じる。
【０２６２】
本明細書に使用される用語「選択的モジュレーター」は、選択的に標的活性を調整する化合物をいう。
【０２６３】
本明細書に使用される用語「PARP」は、およそ18タンパク質を含む酵素ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼのファミリーを、特にポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ-1（PARP-1）、及びポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ-2（PARP-2）をいう。
【０２６４】
本明細書に使用される用語「選択的PARPモジュレーター」は、選択的に酵素ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）に関連する少なくとも1つの活性を調整する化合物をいう。種々の実施態様において、選択的モジュレーターは、PARP-1、PARP-2、PARP-1、及びPARP-2の両方、又は酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）のファミリーのうちいくつかのメンバーの活性を選択的に調整する。
【０２６５】
本明細書に使用される用語「PARPを阻害する方法」は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）のファミリーの1つ以上の活性を阻害する方法をいう。本明細書に使用される用語「PARPの阻害」は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）のファミリーのいずれの1つ以上の活性の阻害もいう。
【０２６６】
本明細書に使用される用語「酵素ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼの活性を調整する」は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）のファミリーのいずれの1つ以上の活性を調整することをいう。
【０２６７】
本明細書に使用される用語「選択的に調整する」は、非選択的モジュレーターが、標的活性を調整するよりも大きな程度で標的活性を調整する能力をいう。特定の実施態様において、標的活性は、例えば約2倍から約500倍まで、一部の実施態様において、約2、5、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450、又は500倍を超えて選択的に調整される。
【０２６８】
本明細書に使用される用語「標的活性」は、選択的モジュレーターによって調整することができる生物活性をいう。特定の例示的な標的活性は、結合親和性、シグナル伝達、酵素力、腫瘍成長、炎症、又は炎症に関連したプロセス、及び疾患、又は状態と関連する1つ以上の症候の寛解を含むが、限定されない。
【０２６９】
本明細書に使用される用語「アゴニスト」は、その存在により、例えばPARPなどのタンパク質のための天然に存在するリガンドの存在により生じる生物活性と同様のタンパク質の生物活性を生じる化合物をいう。
【０２７０】
本明細書に使用される用語「部分アゴニスト」は、その存在により、タンパク質のための天然に存在するリガンドの存在により生じるものと同一タイプであるが、より程度が低いタンパク質の生物活性を生じる化合物をいう。
【０２７１】
本明細書に使用される用語「アンタゴニスト」、又は「阻害剤」は、その存在により、タンパク質の生物活性の程度の減少を生じる化合物をいう。特定の実施態様において、アンタゴニストの存在は、例えば酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）などのタンパク質の生物活性の完全な阻害を生じる。
【０２７２】
本明細書に使用される、IC50は、このような反応を測定するアッセイ法において、PARPの調整などの、最大応答の50%の阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度、又は投薬量をいう。
【０２７３】
本明細書に使用される、EC50は、特定の試験化合物によって誘導され、起こり、又は増強される特定の反応の50%の最大発現の用量依存的反応を誘発する特定の試験化合物の投薬量、濃度、又は量をいう。
【０２７４】
本明細書に使用される用語「癌」は、制御されていない様式で増殖し、及び場合によっては、転移する（伝播する）傾向がある細胞の異常増殖をいう。癌のタイプは、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、又はその他の内分泌器（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマ）、又は血液学的腫瘍（白血病など）を含むが、限定されない。
【０２７５】
本明細書に使用される用語「担体」は、細胞、又は組織に化合物の組み入れることを促進する、相対的に無毒の化学的な化合物、又は薬剤をいう。
【０２７６】
本明細書に使用される用語「同時投与」、又はその他同種のものは、単一の患者に対する選択された治療薬の投与を包含することに意味し、薬剤が同じか、若しくは異なる投与経路によって、又は同じか、若しくは異なる時間にて投与される治療計画を含むことが意図される。
【０２７７】
用語「希釈剤」は、送達前に関心対象の化合物を希釈するために使用される化学的な化合物をいう。希釈剤は、これらがより安定な環境を提供するので、化合物を安定化するために使用される化学物質を含む。リン酸緩衝食塩水溶液を含むが、限定されない、緩衝溶液（これは、またpH調節、又は維持を提供することができる）に溶解された塩は、特定の実施態様において、希釈剤として利用される。
【０２７８】
本明細書に使用される用語「有効量」、又は「治療上有効量」は、治療される疾患、又は状態の症候の1つ以上をある程度に軽減するであろう、投与される薬剤、又は化合物の十分な量をいう。結果は、疾患の徴候、症候、若しくは原因、又は生物系の任意のその他の所望の変化の減少、及び／又は軽減を含む。例えば、治療的な使用のための「有効量」は、病徴の臨床的に有意な減少を提供するために必要にされる本明細書に開示した化合物を含む組成物の量である。任意の具体的事例における適切な「有効」量は、用量段階的増加研究などの任意の適切な技術を使用して決定される。
【０２７９】
本明細書に使用される用語「増強する」、又は「増強すること」は、所望の効果の能力、若しくは期間のいずれにかを増大、又は延長することを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、能力、又は期間のいずれかにおいて、系に対するその他の治療薬の効果をを増加させ、又は延長する能力をいう。本明細書に使用される「増強する有効量」は、所望の系における別の治療薬の効果を増強するのに適した量をいう。
【０２８０】
本明細書に使用される用語「酵素的に切断可能なリンカー」は、1つ以上の酵素によって分解される不安定、又は分解可能な結合をいう。
【０２８１】
用語「炎症性障害」は、疼痛（疼痛、有害物質の生成、及び神経刺激による）、熱（熱、血管拡張による）、潮紅（潮紅、血管拡張、及び血流の増加による）、腫脹（腫瘍、液体の過剰な流入、又は流出の制限による）、及び機能喪失（機能喪失、部分的でも、又は完全でも、一時的でも、又は永続的でもよい）の徴候の1つ以上によって特徴づけられる疾患、又は状態をいう。炎症は、多くの形態をとり、以下の1つ以上の炎症を含むが、限定されない：急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬化性、瀰漫性、播種性、滲出性、線維素性、繊維性、限局性、肉芽腫性、増殖性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、増殖性、繁殖性、偽膜性、化膿性、硬化性、血清陽性、漿液、単一性、特異性、亜急性、膿性、毒性、外傷性、及び／又は潰瘍性。炎症性の障害は、血管（多発動脈炎、巨細胞性動脈炎）；関節（関節炎：結晶体、骨、乾癬性、反応性、リウマトイド、レイター（Reiter's））；胃腸管（クローン（Chrohn）病、潰瘍性大腸炎）；皮膚（皮膚炎）；又は多器官、及び組織（全身性エリテマトーデス）に影響を及ぼすものを更に含むが限定されない。
【０２８２】
本明細書に使用される用語「PARPを媒介した」は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）のファミリーの1つ以上によって寛解される状態、又は障害をいう。
【０２８３】
用語「キット」、及び「製品」は、同義語として使用される。
【０２８４】
本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成されるその化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体をいう。本明細書に使用される用語「代謝される」は、特定の物質が生物体によって変わるプロセス（酵素によって触媒される加水分解反応、及び反応を含むが、限定されない）の概要をいう。従って、特定の例において、酵素は、化合物に対して特異的な構造変化を生じる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物の代謝産物は、宿主に対する化合物の投与、及び宿主からの組織試料の解析によって、又はインビトロでの肝細胞と化合物のインキュベーション、及び生じる化合物の解析によって、いずれかで同定される。
【０２８５】
本明細書に使用される用語「調整する」は、例えば例示のみを目的として、標的の活性を増強するため、標的の活性を制限するため、標的の活性を阻害するため、又は標的の活性を延長するためを含む、標的の活性を変化させるために直接、又は間接的に標的と相互作用することを意味する。
【０２８６】
本明細書に使用される「医薬として許容し得る」、又は「治療的に許容し得る」は、担体、又は希釈剤などの、生物活性、又は化合物の特性を消失させず、かつ相対的に無毒性である材料をいう。特定の例において、無毒で、かつ非消失性の材料は、個体に投与されたときに、実質的に望ましくない生物学的効果を生じず、及び／又はそれが含まれる組成物の成分のいずれとも有害な様式で相互作用しない材料を含む。
【０２８７】
用語「医薬として許容し得る塩」、又は「治療的に許容し得る塩」は、それが投与される生物体に有意な刺激を生じさせず、かつ化合物の生物活性、及び特性を消失しない化合物の製剤をいう。特定の例において、医薬として許容し得る塩は、本明細書に記述された化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等などの酸と反応することによって得られる。一部の例において、医薬として許容し得る塩は、本明細書に記述された酸性基を有する化合物を塩基と反応して、アンモニウム塩、ナトリウム塩、又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチルD-グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基の塩、並びにアルギニン、リジン等などのアミノ酸との塩を形成することによって、又は以前に決定されたその他の方法によって得られる。
【０２８８】
本明細書に使用される用語「医薬品組み合わせ」は、一つ以上の活性成分の混合、又は組み合わせにより生じ、活性成分が固定され、及び固定されていない組み合わせの両方を含む生成物を意味する。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば本明細書に記述された化合物、及び協力剤（co-agent）が両方とも単一の実体、又は投薬量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、活性成分、例えば本明細書に記述された化合物、及び協力剤が同時に、同時的に、又は連続して、いずれかで具体的な時間の制限なく、別々の実態として患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の体における2つの化合物の有効なレベルを提供する。また、後者は、カクテル療法例えば3つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０２８９】
用語「医薬組成物」は、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などのその他の化学成分と本明細書に記述された化合物の混合物をいう。医薬組成物は、生物体への化合物の投与を促進する。化合物を投与する複数の技術：静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、及び局所的な投与が、当該技術分野に存在する。
【０２９０】
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤をいう。プロドラッグは、いくつかの状況において、これらが親薬物よりも投与するのが容易であるので、たいてい有用である。特定の例において、プロドラッグは、経口投与によって生物が利用可能であるが、親はそうではない。一部の例において、プロドラッグは、親薬物を上回る医薬組成物における改善された溶解度を有する。プロドラッグの例は、限定されないが、本明細書に記述された化合物であり、これは、細胞膜を越える転送を促進するために、エステル（「プロドラッグ」）として投与され、水溶性が移動に有害であるが、次いで、一旦、水への溶解度が有益である細胞内で活性な実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、酸、又はアミノ基に結合された短いペプチド（ポリアミノ酸）であるかもしれず、ペプチドは、代謝されて、活性な部分を提示する。特定の実施態様において、インビボの投与により、プロドラッグは、生物学的に、薬学的に、又は治療的により活性な化合物の形態に化学的に変換される。特定の実施態様において、プロドラッグは、1つ以上の工程、又はプロセスによって、生物学的に、薬学的に、又は治療的に活性な化合物の形態に酵素的に代謝される。プロドラッグを産生するためには、活性化合物がインビボの投与により再生されるように、薬学的に活性化合物を修飾する。一部の実施態様において、プロドラッグは、代謝安定性、又は薬物の輸送特徴を変化させるように、副作用、又は毒性をマスキングするように、薬物の香味を改善するように、又は薬物のその他の特徴、又は特性を変化させるようにデザインされる。
【０２９１】
用語「対象」、又は「患者」は、哺乳類、及び非哺乳類を包含する。哺乳類の例は、哺乳動物種の任意のメンバー：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、並びにその他の類人猿、及びサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの家畜；ラット、マウス、及びモルモットなどの齧歯類を含む実験動物等を含むが、限定されない。非哺乳類の例は、鳥、魚等を含むが、限定されない。一つの実施態様において、本明細書に提供される方法、及び組成物において、哺乳類は、ヒトである。
【０２９２】
本明細書に使用される用語「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、疾患、若しくは状態症候を緩和し、軽減し、若しくは寛解させること、更なる症候を予防すること、根底にある症候の代謝性の原因を寛解させ、若しくは予防すること、疾患、若しくは状態を阻害すること、例えば疾患、若しくは状態の発症を抑えること、疾患、若しくは状態を軽減すること、疾患、若しくは状態の退行を生じさせること、疾患、若しくは状態によって生じる状態を軽減すること、又は予防的、及び／又は治療的に疾患、若しくは状態の症候を止めることを含む。
【０２９３】
医薬組成物／製剤
特定の実施態様において、医薬組成物は、いかなる方法でも製剤化され、医薬品製剤に活性化合物のプロセシングを促進する賦形剤、及び／又は補助剤を含む1つ以上の生理的に許容し得る担体を使用することを含む。一部の実施態様において、適当な製剤は、選択される投与経路に依存的である。種々の実施態様において、任意の技術、担体、及び賦形剤が適切な様に使用される。
【０２９４】
本明細書に記述された化合物と医薬として許容し得る希釈剤（類）、賦形剤（類）、及び／又は担体（類）を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。加えて、一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、併用療法と同様に、本明細書に記述された化合物がその他の活性成分と混合された医薬組成物として投与される。
【０２９５】
本明細書に使用される医薬組成物は、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などのその他の化学成分と本明細書に記述された化合物の混合物をいう。特定の実施態様において、医薬組成物は、生物体に対する化合物の投与を促進する。一部の実施態様において、本明細書に提供される治療、又は使用の方法を実践することには、本明細書に提供された化合物の治療上有効量を含む医薬組成物を投与すること、又は使用することを含む。具体的実施態様において、治療の方法は、本明細書に提供される治療の方法は、疾患、又は状態を有する哺乳類にこのような医薬組成物を投与することを含む。一つの実施態様において、哺乳類は、ヒトである。一部の実施態様において、治療上有効量は、疾患の重症度、対象の年齢、及び相対的健康、使用される化合物の能力、及びその他の要素に応じて、広く変化する。種々の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、単独で、混合物の成分として1つ以上の治療薬と共に使用される。
【０２９６】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、静脈内注射のために製剤化される。特定の実施態様において、本明細書に提供される静脈内注射製剤は、水溶液として製剤化される、一部の実施態様においてハンクス溶液、リンゲル溶液、又は生理食塩水緩衝液などの生理的に適合性の緩衝液中である。特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、経粘膜投与のために製剤化される。いくつかの態様において、経粘膜製剤は、バリアを浸透するために適した浸透剤を含む。特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、その他の非経口的注射のために製剤化され、適切な製剤は、水性、又は非水性の溶液を、一つの実施態様においては、生理的に適合性の緩衝液、又は賦形剤と共に、含む。
【０２９７】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。特定の実施態様において、本明細書に提供される経口製剤は、医薬として許容し得る担体、又は賦形剤と共に製剤化された本明細書に記述された化合物を含む。このような担体は、治療される患者による経口摂取のために、本明細書に記述された化合物を錠剤、粉末、丸剤、糖剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ剤、エリキシル、スラリー、懸濁液等として製剤化することを可能にする。
【０２９８】
一部の実施態様において、経口使用のための医薬品製剤は、錠剤、又は糖衣錠コアを得るために、1つ以上の固体賦形剤を本明細書に記述された1つ以上の化合物と混合すること、任意に生じる混合物を粉砕すること、及び必要に応じて適切な補助剤を添加後に顆粒の混合物をプロセシングすることによって得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤；例えばトウモロコシデンプン、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムなどのセルロース標品；又はポリビニルピロリドン（PVP、又はポビドン）、若しくはリン酸カルシウムなどのその他を含む。必要に応じて、クロスリンククロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、若しくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤が任意に添加される。
【０２９９】
特定の実施態様において、適切なコーティングをもつ糖衣錠コアとして製剤化される医薬組成物が本明細書に提供される。特定の実施態様において、濃縮された糖溶液を使用して、適切なコーティングを形成し、かつ任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒、又は溶媒混合物を含む。一部の実施態様において、例えば、活性化合物用量の異なる組み合わせを同定するために、又は特徴づけるために、染料、及び／又は色素が錠剤、糖剤、及び／又はそのコーティングに添加される。
【０３００】
特定の実施態様において、使用される医薬品製剤は、経口的に含み、ゼラチンでできているプッシュフィットカプセル、並びにゼラチン、及びグリセロール、又はソルビトールなどの可塑剤でできている柔らかい、封をしたカプセルを含む。一部の実施態様において、プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク、若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに任意に安定剤との混合物中に活性成分を含む。特定の実施態様において、軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解され、又は懸濁される。加えて、安定剤が任意に添加される。特定の実施態様において、経口投与のための製剤は、このような投与のために適した投薬量のものである。
【０３０１】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、頬側、又は舌下の投与のために製剤化される。特定の実施態様において、頬側、又は舌下の組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ、又はゲルの形をとる。特定の実施態様において、非経口的注射は、ボーラス注射、又は連続注入を含む。一部の実施態様において、注射のための製剤は、単位剤形において、例えばアンプルにおいて、又は複数投与容器において提示され、保存剤が添加される。一部の実施態様において、本明細書に記述された医薬組成物は、油性、若しくは水性媒体中の無菌の懸濁液、溶液、又は乳剤として非経口的注射のために適して形態のものであり、任意に薬剤を懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの製剤化剤を含む。医薬品非経口投与用製剤は、水溶性の形態の活性化合物の水溶液を含む。いくつかの実施態様において、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。適当な親油性溶媒、又は担体には、ゴマ油などの脂肪油、エチルオレエート、若しくはトリグリセライドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。特定の実施態様において、水性注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含む。任意に、懸濁液は、また、高度に濃縮された溶液の調製を可能にするために、適切な安定剤、又は化合物の溶解度を増加させる薬剤を含む。代わりの実施態様では、活性成分は、使用前に、適切な媒体、例えば無菌の発熱物質を含まない水で構成するための粉末形態のものである。
【０３０２】
一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、局所的に投与される。具体的実施態様において、本明細書に記述された化合物は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、医薬用棒、バルサム、クリーム、又は軟膏などの種々の局所的に投与可能な組成物に製剤化される。このような医薬品化合物は、可溶化剤、安定剤、張性増強薬、緩衝液、及び／又は防腐剤を任意に含む。
【０３０３】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に記述された化合物の経皮投与のために製剤化される。一部の実施態様において、このような組成物の投与は、経皮デリバリー装置、及び経皮的送達パッチを使用する。特定の実施態様において、組成物は、重合体、若しくは粘着剤に溶解され、及び／又は分散された親油性の乳剤、又は緩衝された水性溶液である。このようなパッチは、医薬品の連続的な、パルス状の、又は応需型送達のために構築されたものを含む。一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物の経皮送達は、イオン泳動的パッチ等を使用することによって達成される。特定の実施態様において、経皮パッチは、例えば式（I）、（IA）、又は（II）の化合物などの本明細書に提供された化合物の制御デリバリーを提供する。特定の実施態様において、吸収速度は、速度制御膜を使用することにより、又はポリマーマトリクス、若しくはゲル内に化合物をトラップすることにより、遅らせられる。逆に、吸収を増大するために、吸収エンハンサーが任意に使用される。吸収エンハンサー、及び担体は、皮膚を介した化合物の通過を援助する吸収性の医薬として許容し得る溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材、任意に担体と共に化合物を含む貯蔵所、任意に長期間にわたって制御され、かつ予め定められた速度にて宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、及びデバイスを皮膚に固定する手段を含む包帯の形態のものである。
【０３０４】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、吸入による投与のために製剤化される。特定の実施態様において、吸入のために製剤化されたこのような医薬組成物において、本明細書に記述された化合物は、エアロゾル、霧、又は粉末としての形態のものである。一部の実施態様において、本明細書に記述された医薬組成物は、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適切な気体を使用して、加圧パック、又は噴霧器から提示されるエアゾールスプレーの形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルの特定の実施態様において、用量単位は、メーターで測った量を送達するための弁を提供することによって決定される。特定の実施態様において、例えば例示のみの目的で、吸入器、又は注入器に使用するためのゼラチンなどのカプセル、及びカートリッジは、本明細書に記述された化合物、及びラクトース、又はデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含んで製剤化される。
【０３０５】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述された化合物は、浣腸、直腸ゲル、直腸泡、直腸エアロゾル、坐薬、ゼリー坐薬、又は保持浣腸などの直腸組成物において製剤化される。特定の実施態様において、直腸組成物は、カカオ脂、又はその他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、並びにポリビニルピロリドン、PEG等などの合成高分子を任意に含む。組成物の特定の坐薬形態において、限定的ではないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点のろうは、任意にカカオ脂と組み合わせて最初に溶解される。
【０３０６】
本明細書に提供される種々の実施態様において、医薬組成物は、医薬として許容し得る製剤中に活性化合物のプロセシングを促進する賦形剤、及び補助剤を含む1つ以上の生理的に許容し得る担体を使用して、従来の方法で製剤化される。特定の実施態様において、適当な製剤は、選択される投与経路に依存的である。種々の実施態様において、任意の技術、担体、及び賦形剤が適切な様に使用される。一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物を含む医薬組成物は、例えば例示のみの目的で、従来の混合、溶解、造粒、糖剤作製、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮過程の手段によってなどの、従来の方法で製造される。
【０３０７】
特定の実施態様において、医薬組成物は、明細書に記述された少なくとも1つの医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と、遊離酸、若しくは遊離塩基形態の、又は医薬として許容し得る塩形態の、活性成分としての本明細書に記述された化合物とを含む。加えて、本明細書に記述された方法、及び医薬組成物は、N-オキシド、結晶形態（多形としても知られる）、並びに同一の活性のタイプを有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの状況において、本明細書に記述された化合物は、互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書に存在される化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記述された化合物の溶媒和され、及び溶媒和されていない形態も本明細書に含まれる。溶媒和された化合物は、水、エタノール等などの医薬として許容し得る溶媒で溶媒和されたものを含む。本明細書に示した化合物の溶媒和された形態も、本明細書に開示されたものとみなされる。一部の実施態様において、本明細書に記述された医薬組成物は、その他の医薬、又は医薬品薬剤、担体、保存剤、安定化剤、湿潤剤、又は乳化剤剤、溶液プロモーター、浸透圧を調節するための塩、及び／又は緩衝液などのアジュバントを含む。更なる実施態様において、また本明細書に記述された医薬組成物は、その他の治療的に有益な物質を含む。
【０３０８】
本明細書に記述された化合物を含む組成物の調製のための方法は、1つ以上の不活性な、医薬として許容し得る賦形剤、又は担体と共に化合物を製剤化して、固体、半固体、又は液体を形成することを含む。固体組成物は、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェ剤、及び坐薬を含むが、限定されない。液体組成物は、化合物が溶解される溶液、化合物を含む乳剤、又は本明細書に開示したような化合物を含むリポソーム、ミセル、若しくはナノ粒子を含む溶液を含む。半固体組成物は、ゲル、懸濁液、及びクリームを含むが、限定されない。種々の実施態様において、組成物は、液体溶液、又は懸濁液、使用前に液体の溶液、又は懸濁液のために適した固体の形態の、又は乳剤としてのものである。これらの組成物は、微量の無毒の、湿潤剤、又は乳化剤、pH緩衝剤、その他などの補助物質を任意に含む。
【０３０９】
一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物を含む組成物は、薬剤が溶液において、懸濁液において、又は両方に存在する液体の形態をとる。一部の実施態様において、組成物が溶液、又は懸濁液として投与されるときに、薬剤の第1部分は、溶液に存在し、薬剤の第2部分は、液体マトリックスの懸濁液において粒状形態で存在する。一部の実施態様において、液体組成物は、ゲル製剤を含む。その他の実施態様において、液体組成物は、水性である。
【０３１０】
有用な水性懸濁液は、懸濁剤として1つ以上の重合体を任意に含む。有用な重合体は、セルロース重合体などの水溶性重合体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び架橋されたカルボキシル含有重合体をなどの水不溶性の重合体を含む。有用な組成物は、任意に、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマ（アクリル酸重合体）、ポリメタクリル酸メチル、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチル共重合体、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される粘膜結合性重合体を含む。
【０３１１】
有用な組成物は、本明細書に記述された化合物の溶解度を助けるために、任意に可溶化剤を含む。用語「可溶化剤」は、一般に、薬剤のミセル溶液、又は真溶液の形成を生じる薬剤を含む。可溶化剤は、特定の許容し得る非イオン界面活性剤、例えばポリソルベート80、並びに眼科学的に許容し得るグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール400、及びグリコールエーテルを含む。
【０３１２】
有用な組成物は、任意に、1つ以上のpH調整剤、又は緩衝剤を含み、以下を含む：酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリス-ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；並びにシトラート／ブドウ糖、炭酸水素ナトリウム、及び塩化アンモニウムなどの緩衝剤。このような酸、塩基、及び緩衝剤は、許容範囲の組成物のpHを維持するために必要とされる量で含まれる。
【０３１３】
有用な組成物は、任意に、許容範囲内の組成物の重量モル浸透圧濃度にさせるために必要とされる量の1つ以上の塩を含む。このような塩は、ナトリウム、カリウム、又はアンモニウムカチオン、及びクロライド、シトラート、アスコルバート、ボラート、ホスフェート、ビカルボナート、サルフェート、チオサルフェート、又はビサルフェートアニオンを有するものを含み；適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及び硫酸アンモニウムを含む。
【０３１４】
特定の有用な組成物は、微生物活動を阻害するために、任意に1つ以上の防腐剤を含む。適切な保存剤は、メルフェン、及びチオメルサールなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素液；並びに塩化ベンザルコニウム、臭化セトリモニウム、及び塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物を含む。
【０３１５】
いくつかの有用な組成物は、物理安定度を増強するために、又はその他の目的のために、任意に1つ以上の界面活性物質を含む。適切な非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、及び植物油、例えばポリオキシエチレン（60）、硬化ヒマシ油；並びにポリオキシエチレンアルキルエーテル、及びアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール10、オクトキシノール40を含む。
【０３１６】
特定の有用な組成物は、必要である場合、化学安定度を増強するために、任意に1つ以上の抗酸化剤。適切な抗酸化剤は、例えばアスコルビン酸、及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
【０３１７】
一部の実施態様において、水性懸濁液組成物は、単一用量の再び閉じることができない容器にパックされる。代わりの実施態様では、複数の用量の再び閉じることができる容器が使用され、その場合には、組成物に保存剤を含むことが一般的である。
【０３１８】
種々の実施態様において、疎水性の医薬品化合物のための任意の送達系が使用される。リポソーム、及び乳剤は、疎水性薬物のための送達媒体、又は担体の例である。特定の実施態様において、N-メチルピロリドンなどの特定の有機溶媒を使用される。一部の実施態様において、化合物は、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放性の系を使用して送達される。種々の徐放性材料が本明細書に実施態様に利用される。特定の実施態様において、徐放性カプセルは、数週から100日以上の間化合物を放出する。一部の実施態様において、治療薬の化学的性質、及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための更なるストラテジーが使用される。
【０３１９】
特定の実施態様において、本明細書に記述された製剤、又は組成物は、抗酸化剤、金属キレート薬、チオール含有化合物、及びその他の一般的な安定剤による利益を受け、及び／又は任意に含む。このような安定剤の例は、以下を含むが、限定されない：（a）約0.5%〜2%w/vグリセロール、（b）約0.1%〜約1%w/vメチオニン、（c）約0.1%〜約2%w/vモノチオグリセロール、（d）約1mM〜約10mM EDTA、（e）約0.01%〜約2%w/vアスコルビン酸、（f）0.003%〜約0.02%w/vポリソルベート80、（g）約0.001%〜約0.05%w/vポリソルベート20、（h）アルギニン、（i）ヘパリン、（j）デキストラン硫酸、（k）シクロデキストリン、（1）ペントサンポリサルフェート、及びその他のヘパリン類似物質、（m）マグネシウム、及び亜鉛などの二価の陽イオン；又は（n）これらの組み合わせ。
【０３２０】
投薬の方法、及び治療計画
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）によって媒介され、又は酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）の阻害が疾患、若しくは状態を寛解させる疾患、又は状態の治療のための製剤、又は医薬の製造に使用される。一部の実施態様において、このような治療を必要とする対象における本明細書に記述された疾患、又は状態の任意の治療のための方法は、前記対象に対する治療上有効量の、本明細書に記述された少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、又は医薬として許容し得る溶媒和物の投与を含む。
【０３２１】
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物（類）を含む組成物は、予防的、及び／又は治療的な処置のために投与される。特定の治療的な適用において、組成物は、疾患、又は状態の症候を治癒し、又は少なくとも部分的に停止するために十分な量で、すでに疾患、又は状態に苦しんでいる患者に投与される。一部の実施態様において、この使用のために有効な量は、疾患、又は状態の重症度、及び経過、以前の療法、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する反応、並びに治療医師の判断次第だろう。特定の例において、介護者が、ルーチン試験（用量段階的増加臨床試験を含むが、限定されない）によってこのような治療上有効量を決定することは、適切であると考えられる。
【０３２２】
特定の予防法適用において、本明細書に記述された化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、又は状態に感受性の、又はそうでなければリスクがある患者に投与される。一部の実施態様において、投与量は、「予防的に有効な量、又は用量」であることが定義される。この使用の特定の実施態様において、投与される化合物の正確な量は、患者の健康の状態、体重等次第である。一部の実施態様において、介護者がルーチン試験（例えば、用量段階的増加臨床試験）によってこのような予防的に有効な量を決定することは、適切であると考えられる。特定の実施態様において、患者において使用されるときに、この使用のための有効量は、疾患、障害、又は状態の重症度、及び経過、以前の療法、患者の健康状態、及び薬物に対する反応、及び治療医師の判断次第だろう。
【０３２３】
特定の例において、患者の状態は、本明細書に記述された化合物、又は組成物の投与後に改善されず、又は有意に改善されず、医師の裁量に応じて、化合物の投与は、任意に慢性的に、すなわち患者の疾患、又は状態の症候を寛解させ、又はそうでなければ制御し、若しくは制限するために、患者の生命の期間の全体を通じてを含む長期間の間投与される。
【０３２４】
患者の状態が改善され、又は実質的に改善されない状態を有する特定の場合において、医師の裁量により、化合物の投与は、任意に連続的に与えられ；或いは、投与される薬物の用量は、特定の期間一時的に任意に減少され、又は一時的に保留される（すなわち「薬物の休み」）。特定の実施態様において、薬物の休みの長さは、例えば例示のみの目的で、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、又は365日含む、2日〜1年の間で変化する。薬物の休みの間の用量減少は、例えば例示のみの目的で、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、又は約100%を含む約10%〜約100%の減少を含む。
【０３２５】
特定の実施態様において、一旦患者の状態の改善が生じたならば、維持量が必要に応じて投与される。一部の実施態様において、例えば、維持量の投薬、若しくは投与の頻度、又は両方は、症候の関数として、改善された疾患、障害、又は状態が保持されるレベルに減少される。特定の実施態様において、しかし、患者は、任意に、任意の症候の再発により、長期の基礎で断続的な治療がなされる。
【０３２６】
特定の実施態様において、有効量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患、又は状態、及びその重症度、治療を必要とする対象、又は宿主の同一性（例えば、体重）などの要因に応じて変化する。一部の実施態様において、有効量は、それにもかかわらず、例えば、投与される具体的薬剤、投与の経路、治療される状態、及び治療されている対象、又は宿主を含む、症例を囲む特定の環境に従って決定される。特定の実施態様において、しかし、成人ヒト治療のために使用される用量は、1日あたり約0.02〜約5000/mg、特定の実施態様において1日あたり約1〜約1500/mgの範囲である。種々の実施態様において、望まれる用量は、都合よく単一用量で、又は同時に（又は短期間にわたって）投与される別々の用量として、又は適切な間隔で、例えば1日につき2、3、4、若しくはそれ以上の下位用量で存在する。
【０３２７】
一部の実施態様において、本明細書に記述された医薬組成物は、正確な投薬量の単一の投与のために、適切な単位剤形のものである。一部の例において、単位剤形において、製剤は、1つ以上の化合物の適切な量を含む単位投与量に分けられる。特定の実施態様において、単位投薬量は、製剤の分散量を含むパッケージの形態である。非限定的な例は、バイアル、若しくはアンプルにパックされた錠剤、又はカプセル、及び粉末である。一部の実施態様において、水性懸濁液組成物は、単一用量の再び閉じることができない容器にパックされる。代わりの実施態様では、複数用量を再び閉じることができる容器が使われ、その場合には、組成物に保存剤を含むことが一般的である。例えば例示のみの目的で、非経口的注射のための製剤は、いくつかの実施態様において、アンプルを含むが、限定されない単位剤形で、又は保存剤が添加された複数投与容器に存在する。
【０３２８】
特定の実施態様において、本明細書に記述された本明細書に記述された化合物のために適した1日の投薬量は、体重につき約0.01〜約2.5mg/kgである。一部の実施態様において、ヒトを含むが、限定されない、より大きな被検体における示された1日の投薬量は、約0.5mg〜約100mgの範囲で、都合よく分けられた用量で投与され、1日につき4回まで、又は延長された放出形態を含むが、限定されない。特定の実施態様において、経口投与のために適した単位剤形は、約1〜約50mgの活性成分を含む。個々の治療計画に関する変数の数は、大きく、かつこれらの推奨値からのかなりの可動域は珍しいので、前述の範囲は、単に示唆だけである。特定の実施態様において、投薬量は、使用される化合物の活性、治療される疾患、又は状態、投与様式、個々の対象の要求、治療される疾患、又は状態の重症度、及び開業医の判断に限定されない、多数の変数に応じて変更される。
【０３２９】
特定の実施態様において、このような治療計画の毒性、及び治療有効性は、LD50（集団の50%にとって致命的な用量）、及びED50（集団の50%において治療的に有効な用量）の決定を含むが、限定されない、細胞培養、又は実験動物における標準的な医薬品手順によって決定される。毒性と治療有効性との間の用量比は、治療係数であり、これは、LD50とED50間の比として表すことができる。特定の実施態様において、高い治療係数を示す化合物が好ましい。一部の実施態様において、細胞培養アッセイ、及び動物試験から得られるデータは、ヒトにおける使用のための投薬量の範囲を処方する際に使用される。具体的実施態様において、このような化合物の投薬量は、小さい毒性であるED50を含む循環濃度の範囲内にある。特定の実施態様において、投薬量は、使用される投薬形態、及び利用した投与経路に応じて、この範囲内で変化する。
【０３３０】
併用療法
特定の例において、別の治療薬と組み合わせて本明細書に記述された少なくとも1つの化合物を投与することも適切である。例えば例示のみの目的で、本明細書の化合物の1つを受けることにより、患者が経験する副作用の1つが炎症である場合、一部の実施態様において、最初の治療薬と組み合わせて抗炎症薬を投与することが適切である。一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物の1つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（すなわち、一部の実施態様において、それ自体で、アジュバントは、最小の治療的利益を有するが、別の治療薬と組み合わせでは、患者に対する全体の治療的利益が増強される）。特定の実施態様において、患者が経験する利益は、また、治療的利益を有する別の治療薬（それは、また治療計画を含む）で本明細書に記述された化合物の1つを投与することによって増加する。一部の実施態様において、治療される疾患、障害、又は状態にかかわらず、併用療法の結果として患者が経験する全体の利益は、相加的、又は相乗的である。
【０３３１】
特定の実施態様において、薬物が治療組み合わせに使用されるときに、治療的に有効な投薬量は、変化する。いくつかの実施態様において、併用療法計画に使用するため薬物、及びその他の薬剤の治療的に有効な投薬量は、毒性の副作用を最小化するために、任意の適切な様式で、例えばメトロノーム投薬を用いることにより、すなわちより頻繁な、より低用量を提供することにより決定される。一部の実施態様において、本明細書に記述された併用療法計画は、本明細書に記述されたPARP阻害剤の投与が、上記の第2の薬剤での治療の前に、間に、又は後に開始される治療計画を包含し、第2の薬剤で治療の間、又は第2の薬剤での治療の終了後の任意の時間まで続ける。これは、また、本明細書に記述されたPARP阻害剤、及び組み合わせて使用される第2の薬剤が同時に、若しくは異なる時間に、及び／又は治療期間の間の間隔を減少、若しくは増加して投与される治療を含む。併用療法は、更に、患者の臨床的管理を援助するために、いろいろな時に開始し、及び停止する、周期的な治療を含む。例えば、一部の実施態様において、適切な様に、併用療法において本明細書に記述されたPARP阻害剤は、治療の開始時に毎週投与され、隔週に減少し、及び更に減少する。
【０３３２】
特定の実施態様において、併用療法のための組成物、及び方法が本明細書に提供される。一つの態様に従って、本明細書に開示された医薬組成物は、PARPを媒介した疾患、若しくは状態、又はPARPの阻害によって寛解される疾患、又は状態を治療する方法に使用される。特定の態様に従って、本明細書に開示された医薬組成物は、血管病；敗血症性ショック；虚血傷害；再灌流傷害；神経毒性；出血性ショック；炎症性疾患；多発性硬化症；糖尿病の二次作用；及び心臓血管手術に続く細胞障害性の急性治療；を治療するために使用される。特定の実施態様において、本明細書に開示された医薬組成物は、電離放射線、又は化学療法薬の1つ以上と組み合わせて、同時に、又は連続して、使用される。
【０３３３】
特定の実施態様において、本明細書に記述された併用療法は、本明細書に記述されたPARP阻害剤、及び同時治療の同時作用による有益な効果を提供することが意図される具体的な治療計画の一部として使用される。軽減が探求される状態（群）を治療し、予防し、又は寛解させる投与計画は、種々の要因に従って任意に修飾されるものと理解される。
【０３３４】
本明細書に記述された特定の併用療法において、同時投与される化合物の投薬量は、使用される同時薬物のタイプに、使用される具体的な薬剤に、治療される疾患、又は状態その他に応じて変化する。一部の実施態様において、1つ以上の生物学的に活性な薬剤と共に同時投与されるときに、本明細書に提供される化合物は、投与される生物活性薬（類）と同時に、又は連続してのいずれかで投与される。薬剤が連続して投与される特定の実施態様において、主治医は、生物活性薬（類）と組み合わせてタンパク質を投与する適切な順序を決定するだろう。
【０３３５】
種々の実施態様において、複数の治療薬（その一つは、本明細書に記述された化合物の1つである）は、任意の順位で、又は更に同時に投与される。特定の例において、投与は、同時であり、複数の治療薬は、任意に、単一の一様な形態で、又は複数回の形態（例えば例示のみの目的で、単一の丸剤として、又は2回の別々の丸剤としてのいずれか）で提供される。一部の実施態様において、治療薬の1つが、複数の用量で与えられ、又は両方ともが、複数用量として与えられる。一部の例において、投与は、同時ではなく、複数用量の間のタイミングは、非限定的な例として、0週から4週未満で変化する。加えて、組合せ方法、組成物、及び製剤は、2つの薬剤のみの使用に限定されず；複数の治療組み合わせの使用も想定される。
【０３３６】
更なる実施態様において、本明細書に記述された化合物は、患者に相加的、又は相乗的な利益を提供する手順と組み合わせて使用される。例えば例示のみの目的で、患者が本明細書に記述された方法における治療的、及び／又は予防的利益を見いだすことが予想され、本明細書に開示した化合物の医薬組成物、及び／又はその他の治療との組み合わせは、その個体が特定の疾患、又は状態に相関することが知られている突然変異遺伝子のキャリアであるかどうかを決定するための遺伝子試験と組み合わせられる。
【０３３７】
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物、及び併用療法は、疾患、又は状態の発生の前、間、又は後に投与される。特定の実施態様において、化合物を含む組成物を投与するタイミングは、変化する。従って、例えば、一部の実施態様において、化合物は、予防法として使用され、疾患、又は状態の発生を予防するために、状態、又は疾患を発症する蛍光がある対象に連続的に投与される。一部の実施態様において、化合物、及び組成物は、症候の発病の間に、又は後に至急に対象に投与される。特定の実施態様において、化合物の投与は、症候の発病の最初の48時間以内に、症候の発病の最初の6時間以内に、又は症候の発病の3時間以内に開始される。最初の投与は、例えば静脈内注射、ボーラス注射、5分〜約5時間にわたる注入、丸剤、カプセル、経皮パッチ、頬側送達等、又はこれらの組み合わせになどの任意の経路を介して達成される。一部の実施態様において、化合物は、疾患、又は状態の発病が検出され、又は疑われた後に、実行可能限りすぐに、かつ約1月〜約3月など、疾患の治療のために必要な長さの時間投与される。特定の実施態様において、治療の長さは、それぞれの対象について変化し、長さは、任意の基準を使用して決定される。例示的実施態様において、化合物を含む化合物、又は製剤は、少なくとも2週間、約1月〜約5年間、又は約1月〜約3年の間投与される。
【０３３８】
その他の併用療法
本明細書に記述された特定の実施態様において、癌を含む増殖性障害などのPARPを媒介した状態、又は疾患の治療のための方法は、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化、又は非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金に基づいた化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキセート、パクリタキセル（商標）、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニン、又はホルモンを含む薬物のクラス（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又は生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、αインターフェロンなどのインターフェロン、例えばブスルファン、メルファラン、又はメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、例えばトレチノインなどのレチノイド、例えばイリノテカン、又はトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、例えばゲフィニチニブ、又はイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン（palonosetron）、及びドロナビノールを含むそのような治療法によって誘導される症候、若しくは症状を治療する薬剤、からなる群から選択される少なくとも1つの更なる薬剤と組み合わせて、患者に対して本明細書に記述された化合物、医薬組成物、又は医薬を投与することを含む。
【０３３９】
キット／製品
本明細書に記述された治療的適用に使用するための、キット、及び製品が、また本明細書に記述される。種々の実施態様において、このようなキットは、担体、パッケージ、又はバイアル、チューブ等などの1つ以上の容器を受けるために区分された容器を含み、容器（類）のそれぞれは、本明細書に記述された方法に使用される別々のエレメントの1つを含む。好ましい容器は、例えばボトル、ガラス瓶、シリンジ、及び試験管を含む。一部の実施態様において、容器は、ガラス、又はプラスチックなどの種々の材料から形成される。
【０３４０】
一部の実施態様において、本明細書に提供される製品は、パッケージング材料を含む。医薬品製品のパッケージングに使用するためのパッケージング材料は、ブリスター包装、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、瓶、並びに選択される製剤、及び意図される投与、及び治療の様式のために適した任意のパッケージング材料を含むが、限定されない。
【０３４１】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述された容器（類）は、本明細書に記述された1つ以上の化合物を、任意に組成物において、又は本明細書に開示された別の薬剤と組み合わせて含む。容器（類）は、任意に無菌の点検口を有する（例えば、一部の実施態様において、容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパを有する静脈内溶液バッグ、又はバイアルであることができる）。このようなキットは、本明細書に記述された方法におけるその使用に関する、確認する記述、又はラベル、又は説明書と共に、任意に化合物を含む。
【０３４２】
一部の実施態様において、キットは、1つ以上の更なる容器を含み、それぞれ、本明細書に記述された化合物の使用のための市販の、及び使用者観点から望まれる1つ以上の種々の材料（任意に濃縮形態の、試薬、及び／又はデバイスなど）を伴う。このような材料の非限定的な例は、緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ；内容物を列挙する担体、パッケージ、容器、バイアル、及び／又はチューブラベル、及び／又は使用説明書、及び使用説明書を伴う添付文書を含むが、限定されない。説明書のセットが、任意に含まれる。
【０３４３】
特定の実施態様において、ラベルは、容器上に、又は容器に付随する。一部の実施態様において、ラベルは、ラベルを形成する書面、数、又はその他の特徴が容器それ自体に添付され、成形される、又はエッチングされるときに、容器上にあり；ラベルは、それが、例えば、また添付文書のように容器を保つレセプタクル、又は担体内に存在するときに、容器に添付することができる。特定の実施態様において、ラベルは、内容物が特異的な医療適用のために使われることを示す。一部の実施態様において、ラベルは、本明細書に記述された方法などにおける、内容物の用法を示す。
【０３４４】
特定の実施態様において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物を含む1つ以上の単位剤形を含むパック、又はディスペンサデバイスに提示される。一部の実施態様において、パックは、ブリスター包装などの金属、又はプラスチック箔を含む。パック、又はディスペンサデバイスは、任意に投与のための説明書を伴う。一部の実施態様において、パック、又はディスペンサは、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって処方される形態で容器に付随した通知を伴い、該通知は、ヒト、又は獣医の投与のための薬物の形態の機関による承認を反映する。特定の実施態様において、このような通知は、例えば、処方薬のための米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品挿入物である。一部の実施態様において、本明細書に提供される化合物を含む組成物は、適合性の薬剤担体において製剤化し、及び示された状態の治療のためのラベルがされた適切な容器に置かれる。
【実施例】
【０３４５】
以下の実施例は、添付の特許請求の範囲に記載の種々の実施態様の例証として意図される。化合物は、種々の合成の経路によって調製することができる。一部の実施態様において、本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、全ての目的のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０３４６】
実施例1
実施例1a：非経口的組成物
注射による投与のために適した非経口的医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物の水溶性塩をDMSOに溶解して、次いで10mLの0.9%の無菌生理食塩水と混合する。混合物を注射による投与のために適した用量単位形態に組み込む。
【０３４７】
実施例1b：経口組成物
経口送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を750mgのデンプンと混合する。混合物を経口投与のために適した硬ゼラチンカプセルなどの経口投薬単位に組み込む。
【０３４８】
実施例1c：舌下（硬ロゼンジ）組成物
硬ロゼンジなどの頬側送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述した化合物を、1.6mLのライトコーンシロップ、2.4mLの蒸留水、及び0.42mLのミント抽出物と混合した420mgの粉糖と混合する。混合物を穏やかに混合して、型に注いで、頬側投与のために適しているロゼンジを形成する。
【０３４９】
実施例1d：吸入組成物
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、20mgの本明細書に記述された化合物を50mgのクエン酸無水物、及び100mLの0.9%の塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与のために適している噴霧器などの吸入デリバリユニットに組み込む。
【０３５０】
実施例1e：直腸ゲル組成物
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を2.5gのメチルセルロース（1500mPa）、100mgのメチルパラペン、5gのグリセリン、及び100mLの精製水と混合する。次いで、生じるゲル混合物を直腸投与のために適しているシリンジなどの直腸デリバリユニットに組み込む。
【０３５１】
実施例1f：局所的ゲル組成物
医薬品局所ゲル組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのイソプロピルミリステート、及び100mLの精製アルコールUSPと混合する。次いで、生じるゲル混合物を、局所的投与のために適しているチューブなどの容器に組み込む。
【０３５２】
実施例1g：眼内溶液組成物
医薬品眼内溶液組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を100mLの精製水中の0.9gのNaClと混合して、0.2ミクロンフィルタを使用して濾過する。次いで、生じる等張液を眼内投与のために適している点眼容器などの眼のデリバリユニットに組み込む。
【０３５３】
実施例2
8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例2A
4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
テトラヒドロフラン無水物（120mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（0.757g、20mmol）の懸濁液を0℃に冷却した。次いで、テトラヒドロフラン無水物（30mL）中の4-ニトロベンゾフラン-1,3-ジオン（6.18g、32mmol）の溶液を懸濁液に滴状に添加した。添加後、混合物をこの温度にて3時間撹拌した。反応を3N塩酸（pH=1に）でクエンチした。水（40mL）を混合物に添加して、1時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を水（150mL）と酢酸エチル（150mL×3）との間に分割した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=20：1から2：1）、白色固体として4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た（4.2g、収率73%）。
【化２４】
0005984389.tif 000026
【０３５４】
実施例2B
4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン
酢酸エチル（30mL）中の4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.0g、5.58mmol）、及び10%のPd／C（0.1g）の懸濁液を1気圧水素中でパージして、25℃にて3時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮し、オフホワイトの固体として4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た（0.8g、収率96%）。
【化２５】
0005984389.tif 000027
【０３５５】
実施例2C
メチル4-オキソ-2,3-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（0.4g、2.68mmol）、及びベンズアルデヒド（0.72g、6.7mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（20mL）中のナトリウム（248mg、10.72mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を還流にて16時間加熱した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、1N塩酸でpH=6に酸性化して、次いで酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体としてメチル4-オキソ-2,3-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（256mg、収率27%）、及びエチル4-オキソ-2,3-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（140mg、収率14%）。メチル4-オキソ-2,3-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート：
【化２６】
0005984389.tif 000028
【０３５６】
実施例2D
8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（25mL）中のメチル4-オキソ-2,3-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（100mg、mmol）の混合物を加熱して20時間還流した。混合物を水（30mL）で希釈して、酢酸エチル（30mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル20：1から8：1）によって精製し、白色固体として8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（15.6mg、収率16%）。
【化２７】
0005984389.tif 000029
【０３５７】
実施例3
8,9-ビス(4-(メチルアミノ)メチル)フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例3A
メチル2,3-ビス(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（15mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（298mg、2mmol）、及び4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド（1.04g、5mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（15mL）中のナトリウム（184mg、8mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を125℃にて6時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=100：1から10：1）、明るい黄色の固体としてメチル2,3-ビス(4(-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(4(-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（共に240mg、収率21%）。LC-MS（ESI）m／z：562（M+1）+(メチル2,3-ビス(4(-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート）；576（M+1）+(エチル2,3-ビス(4(-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート）。
【０３５８】
実施例3B
8,9-ビス(4-(ジエトキシメチル)フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（5mL）、及びメタノール（5mL）中のメチル2,3-ビス(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（240mg、0.43mmol）中の混合物を40℃にて2時間撹拌した。混合物を室温に冷却して、濾過して、明るい黄色の固体として8,9-ビス(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（120mg、収率52%）。LC-MS（ESI）m／z：544（M+1）+。MS（ESI）m／e 381[M+H)+。
【０３５９】
実施例3C
4,4'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,9-ジイル)ジベンズアルデヒド
3N塩酸（5mL）中の8,9-ビス(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（120mg、0.22mmol）の混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムでpH=8に中和した（塩基性化した）。生じる懸濁液を濾過して、明るい黄色の固体として4,4'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,9-ジイル)ジベンズアルデヒドを得た(80mg、収率97%）。LC-MS（ESI）m／z：396（M+1）+。
【０３６０】
実施例3D
8,9-ビス(4-(メチルアミノ)メチル)フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（10mL）中の4,4'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,9-ジイル)ジベンズアルデヒド(80mg、0.21mmol）、及び27%のメチルアミンアルコール溶液（94mg、0.82mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（24mg、0.64mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、濾過した。濾液を濃縮して、明るい黄色の固体として8,9-ビス(4-(メチルアミノ)メチル)フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（29.5mg、収率33%）。
【化２８】
0005984389.tif 000030
【０３６１】
実施例4
8,9-ジ(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例4A
メチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（149mg、1mmol）、及びニコチンアルデヒド（268mg、2.5mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（3mL）中のナトリウム（93mg、4mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を125℃にて16時間撹拌した。混合物を水（5mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体としてメチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（60mg、収率17%）、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（4mg、収率1%）を得た。LC-MS（ESI）m／z：360（M+1）+(メチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート）374（M+1）+(エチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート）。
【０３６２】
実施例4B
8,9-ジ(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（7mL）中のメチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（60mg、0.17mmol）の混合物を加熱して4時間還流した。次いで、混合物を室温に冷却して、溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をプレHPLCによって精製し、明るい黄色の固体として8,9-ジ(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（15mg、収率68%）。
【化２９】
0005984389.tif 000031
【０３６３】
実施例5
8,9-ジ(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例5A
メチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（15mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（298mg、2mmol）、及びニコチンアルデヒド（535mg、5mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（15mL）中のナトリウム（184mg、8mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて16時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=100：1から10：1）によって精製し、明るい黄色の固体としてメチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（共に480mg、収率67%）。LC-MS（ESI）m／z：360（M+1）+(メチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート）；374（M+1）+(エチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート）。
【０３６４】
実施例5B
8,9-ジ(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（20mL）、及びメタノール（5mL）中のメチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（480mg、1.34mmol）の混合物を加熱して2時間還流した。次いで、混合物を室温に冷却して、濾過し、明るい黄色の固体として8,9-ジ(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（320mg、収率68%）。
【化３０】
0005984389.tif 000032
【０３６５】
実施例6
8,9-ジ(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例6A
メチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（149mg、1mmol）、及びニコチンアルデヒド（268mg、2.5mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（3mL）中のナトリウム（93mg、4mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて16時間撹拌した。混合物を水（5mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体としてメチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（72mg、収率20%）、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（14mg、収率3%）を得た。LC-MS（ESI）m／z：360（M+1）+(メチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート）；374（M+1）+(エチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート）。
【０３６６】
実施例6B
8,9-ジ(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（7mL）中のメチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（68mg、0.19mmol）の混合物を加熱して4時間還流した。次いで、混合物を室温に冷却して、溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をプレHPLCによって精製し、明るい黄色の固体として8,9-ジ(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（24mg、収率37%）。
【化３１】
0005984389.tif 000033
【０３６７】
実施例7
9-イソプロピル-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4.3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例7A
(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（600mg、4mmol）、ベンズアルデヒド（427mg、4mmol）をメタノール（20mL）に添加して、還流下で一晩撹拌し、次いで混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させた。600mgの粗生成物(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得て、これを更に精製することなく次の合成の工程のために使用した。
【０３６８】
実施例7B
メチル3-イソプロピル-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（237mg、1mmol）、イソブチルアルデヒド（216mg,3 mmol）、ナトリウムメタノラート（162mg、3mmol）、及びプロピオン酸エチル（20mL）を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=20：1から5：1）。35mgの固体のメチル-3-イソプロピル-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（収率：11%）。LC-MS（ESI）m／z：308（M+1）+。
【０３６９】
実施例7C
9-イソプロピル-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル3-イソプロピル-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（35mg、1mmol）、及びヒドラジン一水和物（20mL）を添加して、混合物を40℃下で3時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮して、分取HPLCで精製した。7mgの固体の9-イソプロピル-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（収率：15%）。
【化３２】
0005984389.tif 000034
【０３７０】
実施例8
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例8A
1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-N-メチルメタンアミン
メタノール（20mL）中の4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド（1.04g、5mmol）、及びメチルアミン(メタノール中の27〜32%溶液、2.3g、20mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（0.284g、7.5mmol）を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を水（50mL）と酢酸エチル（50mL）との間で分けた。有機層を分離した。水層を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、明るい黄色油として粗製に1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-N-メチルメタンアミン（1.1g）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LC-MS（ESI）m／z：224（M+1）+。
【０３７１】
実施例8B
ベンジル4-(ジエトキシメチル)ベンジル(メチル)カルバメート
ジクロロメタン無水物（10mL）中の1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-N-メチルメタンアミン（1.1g、4.9mmol）、及びトリエチルアミン（0.75g、7.35mmol）の撹拌溶液に、0℃にてベンジルカルボノクロリダート（1.0g、5.88mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌させた。混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈して、水（50mL×3）、鹹水（50mL）で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=100：1から20：1）によって精製し、明るい黄色油としてベンジル4-(ジエトキシメチル)ベンジル(メチル)カルバメート（1.0g、2工程について収率57%）を得た。
【化３３】
0005984389.tif 000035
【０３７２】
実施例8C
ベンジル4-ホルミルベンジル(メチル)カルバメート
3N塩酸（50ml）中のベンジル4-(ジエトキシメチル)ベンジル(メチル)カルバメート（1.0g、2.8mmol）の混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムで中和した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、有機相を水、及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄して、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させて、濃縮し、ベンジル4-ホルミルベンジル(メチル)カルバメート（730mg、92%）を得た。
【化３４】
0005984389.tif 000036
【０３７３】
実施例8D
メチル3-(4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（15mL）中のベンジル4-ホルミルベンジル(メチル)カルバメート（566mg、2mmol）、及び4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1-オン（474mg、2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（15mL）中のナトリウム（184mg、8mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=100：1から10：1）によって精製し、明るい黄色の固体としてメチル3-(4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル3-(4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（220mg、収率20%）。LC-MS（ESI）m／z：535（M+1）+、及び549（M+1）+。
【０３７４】
実施例8E
ベンジルメチル(4-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンジル)カルバメート
ヒドラジン一水和物（50mL）、及びメタノール（5mL）中のメチル3-(4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（220mg、0.94mmol）の混合物を40℃にて24時間撹拌した。混合物を室温に冷却して、濾過し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=3：1）によって精製し、ベンジルメチル(4-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンジル)カルバメートを得た(80mg、収率16%）。LC-MS（ESI）m／z：517（M+1）+。
【０３７５】
実施例8F
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（50ml）中のベンジルメチル(4-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンジル)カルバメート(80mg、0.26mmol）、10%のPd／C（20mg）の混合物を室温にて4時間撹拌した。次いで、混合物溶液を濾過して、減圧下で蒸発した。残渣を分取HPLCによって精製した。3mgの9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び6mgの9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン3(7H)-オンを得た（収率9%）。9-(4-((メチルアミノ)メチル)-フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンについて：
【化３５】
0005984389.tif 000037
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンについて：
【化３６】
0005984389.tif 000038
【０３７６】
実施例9
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例9A
メチル3-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（474mg、2mmol）、及び3-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド（418mg、2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール溶液中のナトリウムメトキシド[メタノール（2mL）中のナトリウム（148mg、8mmol）]を滴状に添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチル（100mL×3）で抽出して、合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=50：1から5：1））によって精製し、黄色の固体としてメチル3-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（230mg、収率25%）。
【０３７７】
実施例9B
9-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（20mL）中のメチル3-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（300mg、0.65mmol）を45℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を濾過し、白色固体として9-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（95mg、収率33%）。
【化３７】
0005984389.tif 000039
【０３７８】
実施例9C
3-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒド
3N塩酸（12mL）中の9-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（90mg、0.20mmol）の混合物を室温にて20時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムでpH=8に調整した。生じる懸濁液を酢酸エチルで抽出し、明るい黄色の固体として3-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒドを得た（66mg、収率88%）。LC-MS（ESI）m／z：368（M+1）+。
【０３７９】
実施例9D
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4 3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（15mL）中の3-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒド（66mg、0.18mmol）、及び27%のメチルアミンアルコール溶液(83mg、0.72mmol）の混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム（11mg、0.27mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（34mg、収率49%）。
【化３８】
0005984389.tif 000040
【０３８０】
実施例10
8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例10A
(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（600mg、4mmol）、4-(エトキシ(メトキシ)メチル)ベンズアルデヒド（1.6g、8mmol）、及び1gの硫酸マグネシウムを40mlのジクロロメタン中に添加して、還流下で一晩撹拌し、次いで混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させ、600mgの粗生成物(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３８１】
実施例10B
メチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（600mg、1mmol）、ベンズアルデヒド（616mg、3mmol）、ナトリウムメタノラート（414mg、7.6mmol）、及びプロピオン酸エチル（20ml）を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル=20：1から5：1）によって精製し、120mgの固体のメチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（収率：22%）。LC-MS（ESI）m／z：432（M+1）+。
【０３８２】
実施例10C
8-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（120mg、0.28mmol）に、ヒドラジン一水和物（20mL）を添加して、混合物を3時間40℃下で撹拌した。生じる混合物を10mlまで減圧下で蒸発させて、次いで、濾過して、89mgの固体の8-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（収率：78%）を得た。LC-MS（ESI）m／z：414（M+1）+。
【０３８３】
実施例10D
4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド
8-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(89mg、0.22mmol）に、20mlの塩酸（3mol／L）を添加して、混合物を室温にて2時間撹拌した。生じる混合物を10mlまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過して、59mgの固体の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒドを得た；収率：73%。LC-MS（ESI）m／z：368（M+1）+。
【０３８４】
実施例10E
8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（59mg、0.16mmol）にメタンアミン（20ml）を添加して、混合物を室温にて2時間撹拌した。次いで、30mgの水素化ホウ素ナトリウムを添加して、更に2時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、分取HPLCによって精製した。11.5mgの8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（収率：19%）。
【化３９】
0005984389.tif 000041
【０３８５】
実施例11
8,9-ビス(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例11A
メチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（15mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（298mg、2mmol）、及び3-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド（0.83g、4mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（15mL）中のナトリウム（184mg、8mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=100：1から10：1）によって精製し、明るい黄色の固体としてメチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの混合物を得た（370mg；収率33%）。LC-MS（ESI）m／z：562（M+1）+、及び576（M+1）+。
【０３８６】
実施例11B
8,9-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（5mL）、及びメタノール（5mL）中のメチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（370mg、0.59mmol）の混合物を40℃にて2時間撹拌した。混合物を室温に冷却して、濾過し、明るい黄色の固体として8,9-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（250mg、収率77%）。LC-MS（ESI）m／z：544（M+1）+。
【０３８７】
実施例11C
3,3'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,9-ジイル)ジベンズアルデヒド
3N塩酸（5mL）中の8,9-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8.9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（120mg、0.46mmol）の混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムでpH=8に調整した。生じる懸濁液を濾過して、明るい黄色の固体として3,3'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,9-ジイル)ジベンズアルデヒドを得た（160mg、収率88%）。LC-MS（ESI）m／z：396（M+1）+。
【０３８８】
実施例11D
8,9-ビス(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（15mL）中の3,3'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,9-ジイル)ジベンズアルデヒド（100mg、0.25mmol）、及び27%のメチルアミンアルコール溶液（122mg、1.07mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（31mg、1.00mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、明るい黄色の固体として8,9-ビス(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（20mg、収率19%）。
【化４０】
0005984389.tif 000042
【０３８９】
実施例12
9-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例12A
メチル3-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル3-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（15mL）中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（474mg、2mmol）、及び4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド（0.40g、2.4mmol）の混合物を0℃冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（15mL）中のナトリウム（184mg、8mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=100：1から10：1）によって精製し、明るい（これまでは「淡い」）黄色の固体としてメチル3-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル3-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（430mg、収率：47%）。LC-MS（ESI）m／z：460（M+1）+、及び474（M+1）+。
【０３９０】
実施例12B
9-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（10mL）、及びメタノール（5mL）中のメチル3-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル3-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（430mg、0.94mmol）の混合物を40℃にて24時間撹拌した。混合物を室温に冷却して、濾過して、明るい黄色の固体として9-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（270mg、収率：65%）。LC-MS（ESI）m／z：442（M+1）+。
【０３９１】
実施例12C
4-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒド。
3N塩酸（10mL）中の9-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（270mg、0.61mmol）の混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムでpH=8に調整した。生じる懸濁液を濾過して、明るい黄色の固体として4-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒドを得た（140mg、収率：69%）。
【０３９２】
実施例12D
9-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（15mL）中の4-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒド（140mg、0.42mmol）、及び27%のメチルアミンアルコール溶液（194mg、1.69mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（48mg、1.26mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。TLC（石油エーテル／酢酸エチル=2：1）は、反応が完了したことを示した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、濾過した。濾液を濃縮して、明るい黄色の固体として9-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（20mg、収率：13%）。
【化４１】
0005984389.tif 000043
【０３９３】
実施例13
9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び8,9-ビス(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例13A
tert-ブチル4-イソブチリルピペラジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン無水物（130mL）中のイソ酪酸（6.608g、75mmol）の溶液に、トリエチルアミン(8.33g、82.5mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（10.125g、75mmol）を、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド（14.25g、75mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、化合物1（13.97g、75mmol）を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（200mL）で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム（150mL×2）、10%のクエン酸（150mL）、鹹水（100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、白色固体としてtert-ブチル4-イソブチリルピペラジン-1-カルボキシレート（15g、収率：78%）を得た。LC-MS（ESI）m／z：257（M+1）+。
【０３９４】
実施例13B
2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン
メタノール（15mL）中のtert-ブチル4-イソブチリルピペラジン-1-カルボキシレート（6.8g、26.5mmol）の撹拌した混合物に、ハイドロクロライド／メタノール（30mL、3M）を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌させた。混合物を濃縮して、オフホワイトの固体として2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンを得た（5.5g、収率：100%）。
【化４２】
0005984389.tif 000044
【０３９５】
実施例13C
3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド
ジクロロメタン無水物（15mL）中の3-ホルミル安息香酸（750mg、5mmol）の溶液に、トリエチルアミン（1.263g、12.5mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.743g、5.5 mmol）を、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド（1.05g、5.5mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン（1.06g、5.5mmol）を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム（50mL×2）、10%のクエン酸（50mL）、鹹水（30mL）で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、ゴムとして3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒドを得た（1.44g、収率：95%）。LC-MS（ESI）m／z：289（M+1）+。
【０３９６】
実施例13D
メチル3-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びメチル2,3-ビス(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（7.5mL）中の3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド（288mg、1mmol）、及び4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（237mg、1mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（7.5mL）中のナトリウム（92mg、4mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：10）によって精製し、明るい黄色の固体としてメチル3-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（110mg、収率20%）、及びメチル2,3-ビス（3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（90mg、収率12%）。LC-MS（ESI）m／z：540（M+1）+、及び722（M+1）+。
【０３９７】
実施例13E
9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（5mL）、及びメタノール（2mL）中のメチル3-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（110mg、0.20mmol）の混合物を25℃にて4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、白色固体として9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（12mg、収率：11%）。
【化４３】
0005984389.tif 000045
【０３９８】
実施例13F
8,9-ビス(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（5mL）、及びメタノール（2mL）中のメチル2,3-ビス(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（90mg、0.12mmol）の混合物を25℃にて4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、白色固体として8,9-ビス(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（3.2mg、収率：4%）。
【化４４】
0005984389.tif 000046
【０３９９】
実施例14
9-(ピペリジン-3-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（20mL）中の8,9-ジ(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（120mg、0.35mmol）、及び白金（IV）オキシド（60mg）の懸濁液を20気圧水素中でパージして、50℃にて24時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として9-(ピペリジン-3-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（4mg、収率：4%）。
【化４５】
0005984389.tif 000047
【０４００】
実施例15
9-(ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（20mL）中の8,9-ジ(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（120mg、0.35mmol）、白金（IV）オキシド（60mg）、及び濃塩酸（0.3mL）の混合物を20気圧の水素下で5O℃にて撹拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として9-(ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（17.6mg、収率：16%）。
【化４６】
0005984389.tif 000048
【０４０１】
実施例16
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例16A
1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-N,N,-ジメチルメタンアミン
メタノール（20mL）中の1-(4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド（2.08g、10mmol）、及びジメチルアミン（33%の水溶液、2.74g、20mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、ホウ化水素ナトリウム（0.57g、15mmol）を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を水（50mL）と酢酸エチル（50mL）との間で分けた。有機層を分離した。水層を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、明るい黄色油として1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-,N,N-ジメチルメタンアミン（1.8g）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。MS（ESI）m／z：237（M+1）+。
【０４０２】
実施例16B
4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド
メタノール（5mL）中の1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン（1.0g、4mmol）の溶液に、塩酸-メタノール溶液（10mL）を0℃にて滴状に添加した。反応溶液を室温にて一晩撹拌した。次いで、メタノールを真空中で除去し、明るい黄色油として4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒドを得た（0.68g、収率99%）。
【化４７】
0005984389.tif 000049
【０４０３】
実施例16C
メチル2,3-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（14mL）中の4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド（539mg、3.3mmol）、及び4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（223mg、1.5mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（4mL）中のナトリウム（138mg、6mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて20時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=100：1から10：1）によって精製し、明るい黄色の固体としてメチル2,3-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの混合物（165mg）を得た。
【０４０４】
実施例16D
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（12mL）、及びメタノール（5mL）中のメチル2,3-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（165mg、0.34mmol）の混合物を40℃にて6時間撹拌した。混合物を濾過して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（33.7mg、収率：22%）。
【化４８】
0005984389.tif 000050
【０４０５】
実施例17
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例17A
tert-ブチル4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン無水物（30mL）中の化合物tert-ブチルピペラジン-1カルボキシレート（3.725g、20mmol）、及び炭酸カリウム（5.53g、40mmol）の混合物を0℃に冷却し、次いでシクロプロパンカルボニルクロライド（2.30g、22mmol）を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（100mL）で希釈し、10%のクエン酸（50mL）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム（50mL）、鹹水（100mL）で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮し、白色固体としてtert-ブチル 4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得た（3.7g、収率73%）。
【化４９】
0005984389.tif 000051
【０４０６】
実施例17B
シクロプロピル（ピペラジン-1-イル)メタノンハイドロクロライド
メタノール（15mL）中の化合物tert-ブチル4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート（3.7g、14.5mmol）の撹拌した混合物に、ハイドロクロライド／メタノール（15mL、3M）を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌させた。混合物を濃縮し、オフホワイトの固体としてシクロプロピル（ピペラジン-1-イル)メタノンハイドロクロライド（2.74g、収率100%）を得た。
【化５０】
0005984389.tif 000052
【０４０７】
実施例17C
4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド
ジクロロメタン無水物（30mL）中の4-ホルミル安息香酸（900mg、6mmol）の撹拌した混合物に、トリエチルアミン（1.52mg、15mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(891mg、6.6mmol）、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド（1.254g、6.6mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、シクロプロピル（ピペラジン-1-イル)メタノンハイドロクロライド（1.259g、6,6 mmol）を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌させた。混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈して、飽和クエン酸（100mL×2）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム（100mL×2）、鹹水（50mL）で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮して、明るい黄色油として4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒドを得た(810mg、収率80%）。
【化５１】
0005984389.tif 000053
【０４０８】
実施例17D
4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
ジクロロメタン無水物（300mL）中の4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド（3.75g、18mmol）、及び硫酸ナトリウム無水物（21.3g、150mmol）の撹拌した混合物に、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（2.24g、15mmol）を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて6日間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキをジクロロメタン（50mL×3）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、明るい黄色の固体として4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た（4.3g、収率84%）。LC-MS（ESI）m／z：340（MHI）+。
【０４０９】
実施例17E
メチル3-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（40mL）中の4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド(859mg、3mmol）、及び4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.018g、3mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(8mL）中のナトリウム（276mg、12mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて20時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：10）によって精製し、メチル3-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（500mg、収率26%）。LC-MS（ESI）m／z：640（M+1）+。
【０４１０】
実施例17F
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（4mL）、及びメタノール（3mL）中のメチル3-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（526mg、0.82mmol）の混合物を25℃にて2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、黄色の固体として9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン- 3(7H)-オンを得た（330mg、収率65%）。
【化５２】
0005984389.tif 000054
【０４１１】
実施例17G
4-(9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド
3N塩酸（10mL）中の9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（280mg、0.45mmol）の混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムで中和した。生じる懸濁液を濾過して、明るい黄色の固体として4-(9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒドを得た（220mg、収率89%）。LC-MS（ESI）m／z：548（M+1）+。
【０４１２】
実施例17H
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（10mL）中の4-(9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(80mg、0.15mmol）、及び27%のメチルアミンアルコール溶液（50mg、0.44mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(8.3mg、0.23mmol）を添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（6.4mg、収率7%）。
【化５３】
0005984389.tif 000055
【０４１３】
実施例18
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（10mL）中の4-(9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(80mg、0.15mmol）、及び27%のジメチルアミン溶液（62mg、0.44mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(8.3mg、0.22mmol）を添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（4.2mg、収率5%）。
【化５４】
0005984389.tif 000056
【０４１４】
実施例19
8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例20
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例19A
tert-ブチル4-イソブチリルピペラジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン無水物（130mL）中のイソ酪酸（6.608g、75mmol）の溶液に、トリエチルアミン(8.33g、82.5mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（10.125g、75mmol）、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド（14,25g、75mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート（13.97g、75mmol）を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（200mL）で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム（150mL×2）、10%のクエン酸（150mL）、鹹水（100mL）で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、白色固体としてtert-ブチル4-イソブチリルピペラジン-1-カルボキシレートを得た（15g、収率78%）。
【化５５】
0005984389.tif 000057
【０４１５】
実施例19B
2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン
メタノール（15mL）中のtert-ブチル4-イソブチリルピペラジン-1-カルボキシレート（6.8g、26.5mmol）の撹拌した混合物に、ハイドロクロライド／メタノール（30mL、3M）を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌させた。混合物を濃縮し、オフホワイトの固体として2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンを得た（5.5g、収率100%）。
【化５６】
0005984389.tif 000058
【０４１６】
実施例19C
4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド
ジクロロメタン無水物（30mL）中の4-ホルミル安息香酸（1.5g、10mmol）の撹拌した混合物に、トリエチルアミン（2.52g、25mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.5g、11mmol）、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド（2.1g、11mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン（2.12g、11mmol）を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌させた。混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈し、飽和クエン酸（100mL×2）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム（100mL×2）、鹹水（50mL）で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮して、明るい黄色油として4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒドを得た（2g、収率70%）。
【化５７】
0005984389.tif 000059
【０４１７】
実施例19D
メチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（40mL）中の4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド（950mg、3.3mmol）、及び(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.018g、3mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(8mL）中のナトリウム（345mg、12mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて24時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル10：1から1：10）によって精製し、メチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（491mg、収率25%）。
【０４１８】
実施例19E
8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（4mL）、及びメタノール（3mL）中のメチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（491mg、0.77mmol）の混合物を25℃にて一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、黄色の固体として8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（365mg、収率77%）。
【０４１９】
実施例19F
4-(9-(4-(4-(イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド
3N塩酸（10mL）中の8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（365mg、0.59mmol）の混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムで中和した。生じる懸濁液を濾過して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として4-(9-(4-(4-(イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒドを得た(80mg、収率28%）。
【化５８】
0005984389.tif 000060
【０４２０】
実施例19G、及び20
8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（10mL）中の化合物7（50mg、0.09mmol）、及び33%のジメチルアミン水溶液（25mg、0.18mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（5mg、0.13mmol）を添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。TLC（石油エーテル／酢酸エチル=2：1）は、反応が完了したことを示す。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（4mg、収率9%）、及び8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（16mg、収率36%）。8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン：
【化５９】
0005984389.tif 000061
8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン：
【化６０】
0005984389.tif 000062
【０４２１】
実施例21
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例21A
(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
ジクロロメタン無水物（100mL）中のベンズアルデヒド（1.91g、18mmol）、及び硫酸ナトリウム無水物（21.3g、150mmol）の撹拌した混合物に、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（2.24g、15mmol）を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて6日間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキをジクロロメタン（50mL×3）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、白色固体として(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た（3.38g、収率95%）。
【化６１】
0005984389.tif 000063
【０４２２】
実施例21B
メチル3-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（12mL）中の化合物4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド（429mg、1.5mmol）、及び(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（355.5mg、1.5mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（12mL）中のナトリウム（138mg、6mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：10）によって精製し,メチル3-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（90mg、収率11%）。LC-MS（ESI）m／z：538（M+1）+。
【０４２３】
実施例21C
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（5mL）、及びメタノール（2mL）中のメチル3-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（90mg、0.16mmol）の混合物を25℃にて4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、白色固体として9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（18mg、収率22%）。
【化６２】
0005984389.tif 000064
【０４２４】
実施例22
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例22A
メチル3-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（7.5mL）中の3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド（286mg、1mmol）、及び(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（237mg、1mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（7.5mL）中のナトリウム（92mg、4mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：10）によって精製し、メチル3-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（64mg、収率12%）。LC-MS（ESI）m／z：538（M+1）+。
【０４２５】
実施例22B
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（5mL）、及びメタノール（2mL）中のメチル3-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（64mg、0.12mmol）の混合物を25℃にて4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(8mg、収率13%）。
【化６３】
0005984389.tif 000065
【０４２６】
実施例23
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（5mL）中の3-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒド（45mg、0.12mmol）、及び33%のジメチルアミン溶液（50.2mg、0.366mmol）の混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（6.95mg、0.184mmol）を部分的に添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（21mg、収率44%）。
【化６４】
0005984389.tif 000066
【０４２７】
実施例24
8-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例24A
(E)-4-(3-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
ジクロロメタン無水物（300ml）中の3-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド（3.75g、18mmol）、及び硫酸ナトリウム無水物（21.3g、150mmol）の撹拌した混合物に、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（2.24g、15mmol）を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて6日間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキをジクロロメタン（50mL×3）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、白色固体として(E)-4-(3-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た（3.1g、収率61%）。LC-MS（ESI）m／z：340（M+1）+。
【０４２８】
実施例24B
メチル2-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2 3 4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート3(7H)-オン
プロピオン酸エチル（20mL）中の(E)-4-(3-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（678mg、2mmol）、及びベンズアルデヒド（212mg、2.2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（10mL）中のナトリウム（183mg、8mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて24時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：10）によって精製し、メチル2-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの混合物を得た（160mg、収率17%）。
【０４２９】
実施例24C
8-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（4mL）、及びメタノール（3mL）中のメチル2-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（160mg、0.36mmol）の混合物を25℃にて一晩の間撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、黄色の固体として8-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（90mg、収率58%）。LC-MS（ESI）m／z：442（M+1）+。
【０４３０】
実施例24D
3-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド
3N塩酸（10mL）中の8-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（90mg、0.21mmol）の混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムで中和した。生じる懸濁液を濾過し、明るい黄色の固体として3-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒドを得た（40mg、収率50%）。
【化６５】
0005984389.tif 000067
【０４３１】
実施例24E
8-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（10mL）中の3-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（40mg、0.11mmol）、及び27%のメチルアミンアルコール溶液（28mg、0.23mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（7mg、0.18mmol）を添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として8-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（4mg、収率10%）。
【化６６】
0005984389.tif 000068
【０４３２】
実施例25
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例25A
メチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の(E)-4-(4-(ジメトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（600mg、1mmol）、及びベンズアルデヒド（616mg、3mmol）の溶液に、ナトリウムメタノラート（414mg、7.6mmol）を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル20：1から5：1）によって精製し、メチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの白色固体を得た（120mg、収率22%）。LC-MS（ESI）m／z：432（M+1）+。
【０４３３】
実施例25B
8-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2 3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（120mg、0.28mmol）、及び85%のヒドラジン一水和物（20mL）を添加して、混合物を40℃下で3時間撹拌した。生じる混合物を10mLに減圧下で蒸発させて、次いで濾過し、8-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(89mg、収率78%）。LC-MS（EST）m／z：414（M+1）+。
【０４３４】
実施例25C
4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド
8-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(89mg、0.22 mmol）、及び20mlの3N塩酸を添加して、混合物を室温にて2時間撹拌した。生じる混合物を炭酸カリウムで中和して、次いで濾過し、4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒドを得た（59、収率73%）。LC-MS（ESI）m／z：368。
【０４３５】
実施例25D
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（59mg、0.16mmol）、及びジメチルアミン（5mL）を添加して、混合物を室温にて2時間撹拌した。次いで、20mgの水素化ホウ素ナトリウムを添加して、更に2時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、分取HPLCによって精製し、8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（20mg、収率32%）。
【化６７】
0005984389.tif 000069
【０４３６】
実施例26、及び27
8-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（59mg、0.16mmol）、及びモルホリン（42mg）を添加して、混合物を室温にて2時間撹拌した。次いで、20mgの水素化ホウ素ナトリウムを添加して、更に2時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、分取HPLCによって精製し、8-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(8mg、収率11%）、及び8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（7mg、収率12%）を得た。8-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン：
【化６８】
0005984389.tif 000070
8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン：
【化６９】
0005984389.tif 000071
【０４３７】
実施例28、及び29
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例28A
3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド
ジクロロメタン無水物（20mL）中の3-ホルミル安息香酸（450mg、3mmol）の撹拌した混合物に、トリエチルアミン（758mg、7.5mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（466mg、3.45mmol）、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド（629mg、3.45mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、シクロプロピル(ピペラジン-1-イル)メタノンハイドロクロライド（629mg、3.3 mmol）を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌させた。混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈し、飽和クエン酸（100mL×2）、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム（100mL×2）、鹹水（50mL）で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮して、明るい黄色油として3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒドを得た(810mg、収率94%）。
【化７０】
0005984389.tif 000072
【０４３８】
実施例28B
メチル3-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（40mL）中の3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド（940mg、3.3mmol）、及び(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.018g、3mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(8mL）中のナトリウム（345mg、15mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて24時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：10）によって精製し、メチル3-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（425mg、収率22%）。
【０４３９】
実施例28C
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（4mL）、及びメタノール（3mL）中のメチル3-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-(425mg、0.67mmol）の混合物を25℃にて一晩の間撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、黄色の固体として9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（290mg、収率70%）を得た。
【０４４０】
実施例28D
4-(9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド
3N塩酸（10mL）中の9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（290mg、0.48mmol）の混合物を室温にて一晩撹拌させた。次いで、混合物を炭酸カリウムで中和した。生じる懸濁液を濾過し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として4-(9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒドを得た（20mg、収率8%）。
【化７１】
0005984389.tif 000073
【０４４１】
実施例28E、及び29E
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（10mL）中の4-(9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（20mg、0.04mmol）、及び33%のジメチルアミン水溶液（10mg、0.07mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（2mg、0.06mmol）を添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として化合物9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（4mg、収率19%）、及び9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（2mg、収率9%）を得た。9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン：
【化７２】
0005984389.tif 000074
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン：
【化７３】
0005984389.tif 000075
【０４４２】
実施例30
9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（10mL）中の4-(9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（40mg、0.07mmol）、及び33%のジメチルアミン水溶液（17mg、0.14mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（4mg、0.11mmol）を添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として、化合物9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（18mg、収率49%）。
【化７４】
0005984389.tif 000076
【０４４３】
実施例31
9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例31A
3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド
ジクロロメタン無水物（15mL）中の3-ホルミル安息香酸（750mg、5mmol）の溶液に、トリエチルアミン（1.263g、12.5mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.743g、5.5mmol）、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド（1.05g、5.5mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンハイドロクロライド（1.06g、5.5mmol）を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム（50mL×2）、10%のクエン酸（50mL）、鹹水（30mL）で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、ゴムとして3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒドを得た（1.44g、収率95%）。
【化７５】
0005984389.tif 000077
【０４４４】
実施例31B
(E)-4-(ピリジン-4-イルメチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
無水エタノール（70mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(894mg、6mmol）、イソニコチンアルデヒド（2.568g、24mmol）、及び硫酸ナトリウム無水物（3.6g）の混合物を2日間加熱して還流した。混合物を室温に冷却して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、白色固体として(E)-4-(ピリジン-4-イルメチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た（1.1g、収率77%）。
【化７６】
0005984389.tif 000078
【０４４５】
実施例31C
メチル3-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（7.5mL）中の3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド（288mg、1mmol）、及び(E)-4-(ピリジン-4-イルメチレンアミノ)-イソベンゾフラン-1(3H)-オン（238mg、1mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（7.5mL）中のナトリウム（92mg、4mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：10）によって精製し、メチル3-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（140mg、収率26%）。LC-MS（ESI）m／z：541（M+1）+。
【０４４６】
実施例31D
9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（10mL）、及びメタノール（3mL）中のメチル3-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（140mg、0.26mmol）の混合物を25℃にて4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、白色固体として化合物9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（11mg、収率8%）。
【化７７】
0005984389.tif 000079
【０４４７】
合成スキームI、及び合成スキームIIにおいて概説した合成ストラテジー、並びに実施例2〜実施例31に記載されているとおりの適切な実験手順に従って、かつ異なるアルデヒド2、及び適切な4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン1を使用して、以下の化合物が作製される。
実施例32
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例33
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例34
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例35
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例36
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4 3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例37
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例38
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例39
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例40
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例41
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例42
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例43
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例44
9-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例45
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例46
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例47
9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例48
9-フェニル-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例49
9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例50
5-フルオロ-9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例51
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例52
5-フルオロ-9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例53
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例54
5-フルオロ-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例55
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン
実施例56
5-フルオロ-9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン
実施例57
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン
実施例58
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン
実施例59
5-フルオロ-9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン
実施例60
5-フルオロ-8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン
実施例61
7-メチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
【０４４８】
メタノール（20mL）中の8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（1.04mmol）の溶液を、ホルムアルデヒド（水中の37重量％、270μL、3.61mmol）で室温にて一晩処理した。ナトリウムシアノボロハイドライド（228mg、3.61mmol）を添加して、溶液を室温にて3時間撹拌する。減圧下で濃縮後、残渣をトリフルオロ酢酸、及び水の混合物に溶解して、HPLCによって精製し、好収率で7-メチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た。
【０４４９】
実施例62
7-エチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例61において概説した実験条件に従って、ホルムアルデヒドをアセトアルデヒドと置換して、表題化合物7-エチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンが作製される。
【０４５０】
実施例63
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3 2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例63A
メチル5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロベンゾアート
濃H2SO4（700mL）の溶液に、5-フルオロ-2-メチル安息香酸(80g、520mmol）を-5〜0℃にて部分的に添加した。次いで、濃H2SO4（60mL）中の濃HNO3（60.4g、624mmol）の混合物を約1.5時間の期間で-5〜0℃にて滴状に添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。TLC（石油エーテル／EtOAc=1：1）は、反応が完了したことを示した。混合物を激しく撹拌しながらクラッシュ氷に注いで、沈殿物を濾過によって収集した。沈殿物をEtOAcに溶解して、鹹水で洗浄して、無水のNa2SO4上で乾燥させて、濃縮し、粗製5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸（54g）を得た。乾燥メタノール（500mL）中のこの粗製5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸（54g）の溶液を0℃に冷却して、SOCl2（64.52g、542.3mmol）を滴状に添加した。添加後、混合物を加熱して16時間還流した。TLC（石油エーテル／EtOAc=1：1）は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテルから石油エーテル／EtOAc=50：1)によって精製し、白色固体としてメチル5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロベンゾアート（28g、2工程で収率25%）を得た。
【化７８】
0005984389.tif 000080
【０４５１】
実施例63B
6-フルオロ-4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
CCl4（400mL）中のメチル5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロベンゾアート（28g、130.5mmol）、NBS（27.8g、156.6mmol）、及びBPO（3.13g、13.1mmol）の混合物を一晩加熱して還流した。TLC（石油エーテル／EtOAc=15：1）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。水（200mL）を添加して、CCl4を減圧下で除去した。残渣をDCM（200mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮し、褐色油として粗製メチル2-(ブロモメチル)-5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロベンゾアートを得た（36g、収率94%）。1,4-ジオキサン（250mL）、及び水（62.5mL）中のメチル2-(ブロモメチル)-5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロベンゾアート（36g、123mmol）の混合物を4日間加熱して還流した。TLC（石油エーテル／EtOAc=15：1）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。ジオキサンを減圧下で除去した。残渣をEtOAc（300mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をゲルクロマトグラフィ（石油エーテルから石油エーテル／EtOAc=5：1)によって精製し、白色固体として6-フルオロ-4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た（19.2g、収率79%）。
【化７９】
0005984389.tif 000081
【０４５２】
実施例63C
4-アミノ-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
EtOAc（300mL）中の6-フルオロ-4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（9.6g、48.7mmol）、及びPd／C（10%、1g）の懸濁液を25℃にて1気圧の水素下で12時間撹拌した。TLC（石油エーテル／EtOAc=2：1）は、反応か完了したことを示した。混合物を濾過して、ケーキをEtOAc（100mL×3）で洗浄した。濾液を濃縮し、白色固体として4-アミノ-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た（7.5g、収率92%）。
【化８０】
0005984389.tif 000082
【０４５３】
実施例63D
(E)-4-(ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル無水物（200mL）中のベンズアルデヒド（4.125g、29.9mmol）、及び硫酸マグネシウム無水物（36g、299mmol）の撹拌した混合物に、4-アミノ-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（5g、29.9mmol）を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて6日間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキを酢酸エチル（50mL×3）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、(E)-4-(ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た（5g、収率：66%）。
【化８１】
0005984389.tif 000083
【０４５４】
実施例63E
エチル7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（50mL）中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（2g、7.8mmol）、及び1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（0.949g、8.63mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド[エタノール（30mL）中のナトリウム（722mg、31.37mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル10：1から1：10）によって精製し、エチル7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（141mg）を得た。
【化８２】
0005984389.tif 000084
【０４５５】
実施例63F
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（10mL）、及びメタノール（10mL）中のエチル7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（141mg）の混合物を45℃にて一晩の間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。混合物を濾過して、水で洗浄し、5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（11mg、収率：9%）。
【化８３】
0005984389.tif 000085
【０４５６】
実施例64
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例64A
(E)-6-フルオロ-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
4-アミノ-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.5g、8.98mmol）、4-フルオロベンズアルデヒド（1.67g、13.47mmol）、及び12.75gのMgSO4を40mlのDCMに添加して、還流下で一晩撹拌し、次いで混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させた。850mgの(E)-6-フルオロ-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た。
【化８４】
0005984389.tif 000086
【０４５７】
実施例64B
メチル7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(tetrahydroquinolie)-5-カルボキシレート
(E)-6-フルオロ-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(850mg、3.13mmol）、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（342mg、3.13mmol）、ナトリウムメタノラート(851mg、12.52mmol）、及びプロピオン酸エチル（50ml）を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、EtOAc（4×100ml）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：EtOAc 20：1から5：1）によって精製した。20mgのメチル7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た。LC-MS（ESI）m／z：412（M+1）+。
【０４５８】
実施例64C
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（20mg、0.048mmol）、及びヒドラジン（3ml）をMeOH（20ml）に添加して、混合物を室温にて3時間撹拌した。生じる混合物を5mlに減圧下で蒸発させて、次いで濾過し；5.6mgの5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た。
【化８５】
0005984389.tif 000087
【０４５９】
実施例65
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例65A
エチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（678mg、2mmol）、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（242mg、2.2mmol）、ナトリウムエタノラート（544mg、8.0mmol）、及びプロピオン酸エチル（50ml）の混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル=20：1から1.5：1）によって精製し、固体としてエチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（50mg、収率5%）。LC-MS（ESI）m／z：478（M+1）+。
【０４６０】
実施例65B
8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
エチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（490mg、1.03mmol）、メタノール（20mL）、及びヒドラジン一水和物（2mL）の混合物を25℃下で3時間撹拌した。生じる混合物を10mlまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過して、固体として250mgの8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（収率55%）。LC-MS（ESI）m／z：446（M+1）+。
【０４６１】
実施例65C
4-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド
8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（50mg、0.11mmol）、及び2mlの塩酸（3N）の混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物をK2CO3によってpH=7に中和して、次いで濾過して、29mgの4-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒドを得た、収率70%。LC-MS（ESI）m／z：372（M+1）+。
【０４６２】
実施例65D
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
アセトニトリル（7mL）中の4-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(80mg、0.22mmol）、酢酸（6OμL）、及び27%のジメチルアミンアルコール溶液（2.5ml、15mmol）の混合物を室温にて4時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。NaBH3CN（36mg、0.67mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、白色固体として8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（30mg、収率34%）。
【化８６】
0005984389.tif 000088
【０４６３】
実施例66
9-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例66A
エチル3-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
DMF（30mL）中の1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド(800mg、8.3mmol）、2-ヨードプロパン（1.7g、10mmol）、及び炭酸カリウム（1,4 g）の混合物を一晩50℃に加熱した。混合物を減圧下で蒸発して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮して、1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド（1.1g）を得た（LC-MS（ESI）m／z）：139（M+1）+。この化合物（1.1g、8.0 mmol）、及び(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.7g,7.2 mmol）をプロピオン酸エチル（50mL）に添加して、次いで、ナトリウムエトキシドを℃下で添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：1）によって精製し、エチル3-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（770mg、収率30%）。LC-MS（ESI）m／z：404（M+1）+。
【０４６４】
実施例66B
9-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3H(7)-オン
エチル3-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（770mg、1.9mmol）、及びヒドラジン一水和物（6ml、85%）の懸濁液をメタノール（10mL）に添加して、50℃にて一晩撹拌した。混合物を濾過して、白色固体をメタノールで洗浄して、乾燥させ、9-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（90mg、収率13%）。
【化８７】
0005984389.tif 000089
【０４６５】
実施例67
9-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例67A
1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
-50℃に冷却した6mLのTHF中の4-メチル-1H-イミダゾール（1g、5.8mmol）の溶液に、n-BuLi（2.9mL、625mmol）を添加した。混合物を-50℃〜-40℃にて2時間撹拌した。次いで、-78℃に冷却して、DMF（0.87mL）中に液滴で添加した。添加後、氷浴を除いて、混合物を室温にて30分撹拌した。生じる混合物を10mLまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過し；粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し、1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドを得た（450mg、収率38%）。LC-MS（ESI）m／z：201（M+1）+。
【０４６６】
実施例67B
メチル3-(1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（450mg、2.25mmol）、(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（640mg、2.7mmol）ナトリウムメタノラート（207mg、9mmol）、及びプロピオン酸エチル（25mL）の混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（4×100 mL）で抽出して、濃縮し、メチル3-(1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（250mg、収率25%）。LC-MS（ESI）m／z：438（M+1）+。
【０４６７】
実施例67C
9-(1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル3-(1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（250mg、0.57mmol）、及びヒドラジン一水和物（3mL）の混合物を室温にて5時間撹拌した。生じる混合物を15mlまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過し；濾液を濃縮し、白色固体として9-(1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（40mg、収率16%）。LC-MS（ESI）m／z：434（M+1）+。
【０４６８】
実施例67D
9-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール無水物（15mL）中の9-(1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（40mg、0.09mmol）、及び炭素触媒（40mg、20%wt）上のパラジウム水酸化物の混合物を水素（1bar）で室温にて12時間パージした。混合物を濾過して、濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをプレHPLCによって精製し、9-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（27mg、収率87%）。
【化８８】
0005984389.tif 000090
【０４６９】
実施例68
8-フェニル-9-(チアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例68A
メチル4-オキソ-2-フェニル-3-(チアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
チアゾール-5-カルバルデヒド（500mg、4mmol）、(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（960mg、4mmol）、ナトリウムメタノラート（375mg、16.1mmol）、及びプロピオン酸エチル（30mL）の混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（4x 100 mL）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル10：1から1：1)によって精製し、メチル4-オキソ-2-フェニル-3-(チアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（110mg、収率7%）。LC-MS（ESI）m／z：379（M+1）+。
【０４７０】
実施例68B
8-フェニル-9-(チアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル4-オキソ-2-フェニル-3-(チアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（110mg、0.29mmol）、及びヒドラジン一水和物（2mL）をメタノール（10mL）に添加して、混合物を室温にて4時間撹拌した。生じる混合物を10mLまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過し；濾液を濃縮し、白色固体として8-フェニル-9-(チアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（13mg、収率13%）。
【化８９】
0005984389.tif 000091
【０４７１】
実施例69
9-(フラン-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例69A
エチル3-(フラン-3-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（30mL）中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（948mg、4mmol）、及びフラン-3-カルバルデヒド（422mg、4.4mmol）の混合物を0℃冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエタノキシド[エタノール（20mL）中のナトリウム（368mg、16mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：1）によって精製し、エチル3-(フラン-3-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(80mg、収率：5%）。LC-MS（ESI）m／z：362（M+1）+。
【０４７２】
実施例69B
9-(フラン-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（10mL）、及びメタノール（10mL）中のエチル3-(フラン-3-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(80mg）の混合物を45℃にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。粗生成物を分取HPLCによって精製し、9-(フラン-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（5mg、収率7%）。
【化９０】
0005984389.tif 000092
【０４７３】
実施例70
8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ジクロロメタン（30mL）中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（200mg、0.54mmol）の撹拌した溶液に酢酸（1mL）を添加し、続いて1-エチルピペラジン（121mg、1.63mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。NaBH(OAc)3（173mg、0.81mmol）を添加した。添加後、混合物をこの温度にて12時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、白色固体として8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（135mg、収率47%）。
【化９１】
0005984389.tif 000093
【０４７４】
実施例71
9-フェニル-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4 3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ジクロロメタン（30mL）中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（200mg、0.54mmol）の溶液を室温にて酢酸（196mg、3.24mmol）、及びtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート（304mg、1.63mmol）に添加して、一晩撹拌した。次いで、NaBH(OAc)3（173mg、0.81mmol）を0℃にて混合物に添加して、一日間撹拌した。反応混合物を水性炭酸水素ナトリウムでクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を鹹水によって洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィによって精製し、溶液を得た。得られた溶液（約50mLに濃縮）に、濃HCl（10mL）を室温にて添加して、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで3回抽出して、水相を濃縮し、9-フェニル-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（127mg、収率46%）。
【化９２】
0005984389.tif 000094
【０４７５】
実施例72
8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例72A
(E)-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)ベンゾフラン-1(3H)-オン
ジクロロメタン無水物（500mL）中の1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（2.5g、23mmol）、及び硫酸ナトリウム無水物（26.9g、190mmol）の撹拌した混合物に、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（2.8g、19mmol）を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて6日間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキをジクロロメタン（50mL×3）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、白色固体として(E)-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)ベンゾフラン-1(3H)-オンを得た（5g、収率98%）。LC-MS（ESI）m／z：242（M+1）+。
【０４７６】
実施例72B
メチル2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中の(E)-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)ベンゾフラン-1(3H)-オン（241mg、1mmol）、及びベンズアルデヒド（116mg、1.1mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（5mL）中のナトリウム（92mg、4mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：10）によって精製し、メチル2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの混合物を得た(87mg、収率：24%）。LC-MS（ESI）m／z：362（M+1）+。 376（M+1）+。
【０４７７】
実施例72C
8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（4mL）、及びメタノール（10mL）中のメチル2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(87mg）の混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をプレHPLCによって精製し、黄色の固体として8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（34mg、収率42%）。
【化９３】
0005984389.tif 000095
【０４７８】
実施例73
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例73A
エチル3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（500mg、2.1mmol）、及び1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（255mg、2.3mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド[エタノール（10mL）中のナトリウム（194mg、8.4mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2.5時間撹拌した。混合物を水（20mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、濾過し；ケーキを水、次いで酢酸エチルで洗浄し、黄色の固体として、エチル3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た。固体を50℃にて、真空中で乾燥させた（140mg、収率18%）。
【化９４】
0005984389.tif 000096
【０４７９】
実施例73B
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（3mL）、及びメタノール（5mL）中のエチル3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（140mg）の混合物を室温にて2日間撹拌した。生じる混合物を濾過して、残渣を水（20mL）、及びメタノール（5mL）で洗浄し、白色固体を得た。固体を50℃にて真空中で乾燥させ、9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（95mg、収率74%）。
【化９５】
0005984389.tif 000097
【０４８０】
実施例74
8,9-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例74A
エチル2,3-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（298mg、2mmol）、及び1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（440mg、4mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド[エタノール（10mL）中のナトリウム（184mg、8mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=5：1から1、酢酸エチル：メタノール=50：1から25：1、アンモニア水和物1ml）によって精製し、エチル2,3-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（120mg、収率16%）。LC-MS（ESI）m／z：380（M+1）+。
【０４８１】
実施例74B
8,9-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（2mL）、及びメタノール（3mL）中のエチル2,3-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（120mg）の混合物を室温にて3.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、メタノール（1mL）を添加して、濾過して、メタノール（2mL）によりケーキを洗浄し、白色固体を得た。固体を50℃にて真空中で乾燥させて、8,9-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（45mg、収率41%）。
【化９６】
0005984389.tif 000098
【０４８２】
実施例75
9-(1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例75A
9-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（25mL）、及びメタノール（100mL）中のメチル3-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（3.7g、8.46mmol）を室温にて5時間撹拌した。生じる混合物を濾過し、白色固体として9-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（950mg、収率27%）。
【化９７】
0005984389.tif 000099
【０４８３】
実施例75B
9-(1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（15mL）中の9-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（200mg、0.48mmol）、20%のPd(OH)2／C触媒（100mg）の混合物を、1気圧水素でパージして、一晩にわたって40℃にて撹拌した。次いで、混合物溶液を濾過して、濾液を減圧下で蒸発した。残渣をメタノールで洗浄し、明るい黄色の固体として9-(1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（114mg、収率72%）。
【化９８】
0005984389.tif 000100
【０４８４】
実施例76
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例76A
1-エチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
N,N-ジメチルホルムアミド（7mL）中の1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（480mg、5mmol）、及び炭酸カリウム（936mg、6mmol）の懸濁液に、ヨードエタン(829mg、6mmol）を添加し、混合物を50℃にて5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（30mL）と酢酸エチル（30mL）との間で分けた。水層を酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、明るい黄色油として1-エチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドを得た（520mg、収率84%）。
【化９９】
0005984389.tif 000101
【０４８５】
実施例76B
メチル3-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
1-エチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（520mg、4.19mmol）に、(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（994mg、4.19mmol）、ナトリウムメタノラート（385mg、16.8mmol）、及びプロピオン酸エチル（15mL）を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=20：1から5：1）によって精製した。190mgのメチル3-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た。LC-MS（ESI）m／z：390（M+1）+。
【０４８６】
実施例76C
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル3-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（190mg、0.49mmol）、及びヒドラジン一水和物（2mL）をメタノール（15mL）に添加して、混合物を室温にて3時間撹拌した。メタノールを蒸発させて、次いで濾過した。濾液を濃縮して、白色固体として9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（50mg、収率28%）。
【化１００】
0005984389.tif 000102
【０４８７】
実施例77
8-フェニル-9-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例77A
1-プロピル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(800mg、8.3mmol）、1-ヨードプロパン（1.7g、10mmol）、及び炭酸カリウム（1.4g）をDMF（30mL）中に添加して、混合物を50℃に一晩加熱した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、1-プロピル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（1.1g）を得た。LC-MS（ESI）m／z 139（M+l）+。
【０４８８】
実施例77B
エチル4-オキソ-2-フェニル-3-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
1-プロピル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（1.1g、8.0mmol）、及び(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.7g、7.2mmol）の混合物に、プロピオン酸エチル（50mL）に添加し、次いで、ナトリウムメトキシドを0℃下で添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：1）によって精製して、エチル4-オキソ-2-フェニル-3-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（770mg、収率30%）。LC-MS（ESI）m／z：404（M+1）+。
【０４８９】
実施例77C
8-フェニル-9-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
エチル4-オキソ-2-フェニル-3-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（770mg、1.9mmol）、及びヒドラジン一水和物（6mL、85%）の懸濁液をメタノール（10mL）に添加して、50℃にて一晩撹拌した。混合物を濾過して、白色固体をメタノールで洗浄して、真空中で乾燥させ、8-フェニル-9-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（260mg、収率37%）。
【化１０１】
0005984389.tif 000103
【０４９０】
実施例78
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例78A
エチル3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（474mg、2mmol）、及び1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド（220mg、2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド[エタノール（10mL）中のナトリウム（184mg、8mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=5：1から3：7）によって精製し、エチル3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（170mg、収率23%）。LC-MS（ESI）m／z：376（M+1）+。
【０４９１】
実施例78B
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（3mL）、及びメタノール（3mL）中のエチル3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（170mg）の混合物を室温にて5時間撹拌した。濾過して、ケーキをメタノール（2mL）によって洗浄し、白色固体を得た。固体を50℃にて真空中で乾燥させ、9-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（70mg、収率46%）。
【化１０２】
0005984389.tif 000104
【０４９２】
実施例79
9-(3-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（10mL）中の4,4'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,9-ジイル)ジベンズアルデヒド（200mg、0.5mmol）、及びジエチルアミン（146mg、2.0mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（56mg、1.5mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、白色固体として9-(3-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（76mg、収率29%）。
【化１０３】
0005984389.tif 000105
【０４９３】
実施例80
9-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
乾燥ジクロロメタン（10mL）中の3-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒド（150mg、0.4mmol）の撹拌した溶液に、酢酸、続いて1-メチルピペラジン（121mg、1.2mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（130mg、0.2mmol）を添加した。添加後、混合物をこの温度にて3時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をプレHPLCによって精製し、白色固体として9-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（22mg、収率12%）。
【化１０４】
0005984389.tif 000106
【０４９４】
実施例81
8-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例81A
メチル2-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（372.5mg、2.5mmol）、4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド（645mg、2.5mmol）、及び1gのMgSO4を40mlのジクロロメタンに添加して、還流下で一晩撹拌して、次いで、混合物を減圧下で蒸発し、残渣を真空中で乾燥させた。385mgの(E)-4-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン。(E)-4-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（385mg、0.92mmol）、ベンズアルデヒド（97.9mg、0.97mmol）、ナトリウムメタノラート（199mg、3.68mmol）、及びプロピオン酸エチル（10mL）の混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル、20：1から5：1)によって精製し、300mgのメチル2-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た。LC-MS（ESl）m／z：538（M+1）+。
【０４９５】
実施例81B
8-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル）フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル2-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（300mg、0.55mmol）、及びヒドラジン一水和物（3mL）の混合物を室温にて3時間撹拌した。生じる混合物を10mLまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過した；濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をプレHPLCによって精製し、白色固体として8-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（4mg、収率19%）。
【化１０５】
0005984389.tif 000107
【０４９６】
実施例82
9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例82A
エチル4-オキソ-3-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（50mL）中の(E)-4-(ピリジン-4-イルメチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.71g、7.18mmol）、及びベンズアルデヒド(837mg、7.9mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド[エタノール（35mL）中のナトリウム（660mg、28.7mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水（20mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（150mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=5：1から1：1）によって精製し、エチル4-オキソ-3-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（340mg、収率13%）。LC-MS（ESI）m／z：373（M+1）+。
【０４９７】
実施例82B
9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（6mL）、及びメタノール（3mL）中のエチル4-オキソ-3-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（340mg）の混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒の蒸発の後、水を添加した。濾過して、ケーキを水（5mL）、次いで酢酸エチルによって洗浄し、白色固体を得た。固体を50℃にて真空中で乾燥させ、9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（150mg、収率：48%）。
【化１０６】
0005984389.tif 000108
【０４９８】
実施例83
9-フェニル-8-(ピペリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（30mL）中の9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（150mg、0.4mmol）、濃HCl（0.6mL）、及び白金（IV）オキシド一水和物（40mg）の混合物を50気圧の水素で50℃にて18時間パージした。次いで、混合物を濾過した。溶媒を真空中で除去し、粗製油を得て、これを分取HPLCによって精製して9-フェニル-8-(ピペリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（95mg、収率62%）。
【化１０７】
0005984389.tif 000109
【０４９９】
実施例84
9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例84A
メチル4-オキソ-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-1 2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（600mg、4mmol）、ピコリンアルデヒド(856mg、8mmol）、及び1gのMgSO4を40mlのジクロロメタンに添加して、混合物を還流下で一晩撹拌して、次いで、混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させた。476mgの(E)-4-(ピリジン-2-イルメチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た。(E)-4-(ピリジン-2-イルメチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（476mg、2mmol）、ベンズアルデヒド（212mg、2mmol）、ナトリウムメタノラート（432mg、8mmol）、及びプロピオン酸エチル（40mL）の混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル、20：1から5：1）によって精製し、30mgのメチル4-オキソ-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た；収率5%。LC-MS（ESI）m／z：459（M+1）+。
【０５００】
実施例84B
9-フェニル-8-(ピリジン2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル4-オキソ-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（30mg、0.08mmol）、及びヒドラジン一水和物（1mL）の混合物を室温にて3時間撹拌した。生じる混合物を10mLまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過して、10mgの9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た、収率37%。
【化１０８】
0005984389.tif 000110
【０５０１】
実施例85
8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（50mL）中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（150mg、0.4mmol）、N-メチル-ピペラジン（123mg、1.2mmol）、及び酢酸（120mg、1.2mmol）の混合物を室温にて60分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（130mg、0.6mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。粗生成物をプレHPLCによって精製し、8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（36mg、収率19%）。
【化１０９】
0005984389.tif 000111
【０５０２】
実施例86
8,9-ビス(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例86A
メチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、エチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びメチル2,3-ビス-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.36g、4mmol）、4-フルオロベンズアルデヒド（546mg、4.4mmol）、ナトリウムメタノラート(864mg,16 mmol）、及びプロピオン酸エチル（25ml）の混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル=20：1から1：1）によって精製し、440mgのメチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、エチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びメチル2,3-ビス-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの混合物を得た。
【０５０３】
実施例86B
8,9-ビス(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、エチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びメチル2,3-ビス-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（440mg）、並びにヒドラジン一水和物（20mL）の混合物を室温下で一晩撹拌した。生じる混合物を10mLまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過し、400mgの粗生成物を得た。ジクロロメタン中のこの粗生成物（400mg）の溶液に、O℃にてトリフルオロ酢酸（1ml）を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムで中和した。混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル、10：1から1：1)によって精製し、4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(80mg）、及び8,9-ビス(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3 2-de]フタラジン-3(7H)-オン（36mg）を得た。4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド：LC-MS（ESI）m／z：368（M+1）+。8,9-ビス(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン：
【化１１０】
0005984389.tif 000112
【０５０４】
実施例87
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（50mL）中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(80mg、0.21mmol）、ジメチルアミン（47mg、1.04mmol）、及び酢酸（62mg、1.04mmol）の混合物を室温にて60分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド（20mg、0.3mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。粗生成物をプレHPLCによって精製し、8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（21mg、収率24%）。
【化１１１】
0005984389.tif 000113
【０５０５】
実施例88
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例88A
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
ジクロロメタン無水物（200mL）中の4-フルオロベンズアルデヒド（3g、20.4mmol）、及び硫酸ナトリウム無水物（29g、20.4mmol）の撹拌した混合物に、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（3.04g、24.5mmol）を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて6日間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキをジクロロメタン（50mL×3）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た（4.25g、収率81%）；LC-MS（ESI）m／z：256（M+1）+。プロピオン酸エチル（50mL）中の(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（2.53g、10mmol）、及び1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（1.21g、11mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエタノキシド[エタノール（30mL）中のナトリウム（1g、44mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：10）によって精製し、エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシラートを得た（210mg；収率5%）。LC-MS（ESI）m／z：394（M+1）+。
【０５０６】
実施例88B
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（10mL）、及びメタノール（10mL）中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（210mg）の混合物を45℃にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。混合物を濾過して、水で洗浄し、8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（36mg、収率19%）。
【化１１２】
0005984389.tif 000114
【０５０７】
実施例89
8,9-ビス(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例実施例89A
3-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド
無水エタノール（23.2g、480mmol）中のイソフタルアルデヒド（21.44g、160mmol）、塩化アンモニウム（0.34g、6.38mmol）の混合物を0℃に冷却して、次いで、トリエチルオルトホルマートを滴状に添加した。添加後、混合物を40℃に暖めて、2日間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=200：1から100：1）によって精製し、無色油状物として3-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒドを得た（25.4g、収率76%）。
【化１１３】
0005984389.tif 000115
【０５０８】
実施例89B
メチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（15mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（298mg、2mmol）、及び3-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド（0.83g、4mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（15mL）中のナトリウム（184mg、8mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=100：1から10：1）によって精製し、明るい黄色の固体としてメチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの混合物を得た（共に370mg、収率33%）。LC-MS（ESI）m／z：562（M+1）+、576（M+1）+。
【０５０９】
実施例89C
8,9-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（5mL）、及びメタノール（5mL）中のメチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（370mg、0.59mmol）の混合物を50℃にて2時間撹拌した。混合物を室温に冷却して、濾過し、明るい黄色の固体として8,9-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（250mg、収率77%）。
【化１１４】
0005984389.tif 000116
【０５１０】
実施例89D
3,3'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,8-ジイル)ジベンズアルデヒド
3N塩酸（5mL）中の8,9-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（120mg、0.46mmol）の混合物を室温にて2時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムでpH8に調整した。生じる懸濁液を濾過し、明るい黄色の固体として3,3'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,8-ジイル)ジベンズアルデヒドを得た（160mg、収率88%）。
【化１１５】
0005984389.tif 000117
【０５１１】
実施例89E
8,9-ビス(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（10mL）中の3,3'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,8-ジイル)ジベンズアルデヒド（60mg、0.16mmol）、及び32%のジメチルアミン溶液（135mg、0.96mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（18.2mg、0.48mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として8,9-ビス(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（18.6mg、収率26%）。
【化１１６】
0005984389.tif 000118
【０５１２】
実施例90
9-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
無水メタノール（10mL）中の3-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒド（70mg、0.19mmol）、及びシクロプロパンアミン（32.55mg、0.57mmol）の混合物を室温にて1.5時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（10.82mg、0.286mmol）を部分的に添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（50mL）に溶解して、1N塩酸（20mL）で抽出し、水層を分離した。有機層を1N塩酸（20mL）で洗浄した。合わせた水層を炭酸カリウムでpH=9に調整して、酢酸エチル（25mL×4）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、明るい黄色の固体として9-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（15mg、収率19%）。
【化１１７】
0005984389.tif 000119
【０５１３】
実施例91
8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（10mL）中の3-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（50mg、0.14mmol）、及びlMジメチルアミンメタノール溶液（0.5ml、0.41mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド（13mg、0.20mmol）、及び酢酸（40.8mg、0.68mmol）を添加した。添加後、O℃にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を1N塩酸で分解して、酢酸エチルで洗浄した。母液をpH=8に調整して、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、明るい黄色の固体として8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（34mg、収率64%）。
【化１１８】
0005984389.tif 000120
【０５１４】
実施例92
8-(3-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（50mL）中の3-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（40mg、0.11mmol）、モルホリン（28mg、0.33mmol）、及び酢酸（33mg、0.55mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（35mg、0.16mmol）を添加した。添加後、混合物を0℃にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を1N塩酸で分解して、酢酸エチルで洗浄した。母液をpH=8に調整して、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、明るい黄色の固体として8-(3-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（31mg、収率66%）。
【化１１９】
0005984389.tif 000121
【０５１５】
実施例93
8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例93A
エチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（150mL）中の(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（10.8g、31.9mmol）、及び4-フルオロベンズアルデヒド（3.95g、31.9mmol）の溶液をナトリウムエトキシド(8.66g、127.4mmol、エタノール60ml中）に0℃にて添加した。次いで、混合物を室温にて5時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル=20：1から1：1）によって精製し、粗生成物を得た（4.2g、収率26%）。LC-MS（ESI）m／z：492（M+1）+。
【０５１６】
実施例93B
8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
粗製化合物エチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（4.2g、8.54mmol）、及びヒドラジン一水和物（5mL）をメタノール（60mL）に添加して、混合物を室温にて16時間撹拌した。生じる混合物を40mLの容積まで減圧下で濃縮して、次いで濾過し、粗製表題化合物を得た（3.0g、収率76%）。LC-MS（ESI）m／z：460（M+1）+。
【０５１７】
実施例93C
4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド
水（10mL）中の粗製8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（3.0g、6.53mmol）の溶液に、塩酸（1N、50mL）を0℃にて添加した。混合物を室温にて4時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムで中和した。混合物を酢酸エチル（200mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗製表題化合物を得た（2.5g、収率98%）。LC-MS（ESI）m／z：386（M+1）+。
【０５１８】
実施例93D
8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
DCM（120mL）中の粗製4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（930mg、2.42mmol）の撹拌した溶液に、酢酸（0.3mL）、続いてアゼチジン（670mg、11.8mmol）を添加し、添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、NaBH(OAc)3（764mg、3.62mmol）を添加した。添加後、混合物をこの温度にて6時間撹拌した。DCMを減圧下で除去した。残渣には、水、続いて塩酸（5mL）を25℃にて添加した。混合物を室温にて0.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（100mL×3）で抽出した。水層を炭酸カリウムで中和して、濾過し、白色固体として表題化合物を得た（500mg、収率49%）。
【化１２０】
0005984389.tif 000122
【０５１９】
実施例94
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例94A
エチル7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（220mL）中の(E)-6-フルオロ-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（4g、14.6mmol）、及び1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒド（4.1g、36.9mmol）の溶液に、37℃にてEtONa（70mLエタノール中の（940mg、40.9mmol、ナトリウム））を添加し、次いで、混合物を40℃にて6時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。抽出物を乾燥まで濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール=200：1から100：1）によって精製し、緑色固体を得た（1.02g、収率14%）。LC-MS（ESI）m／z：413（M+1）+。
【０５２０】
実施例94B
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（2mL）中のエチル7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(840mg、2.04mmol）の溶液に、ヒドラジン一水和物（1mL）を添加して、混合物を25℃下で10時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、白色固体を得た（650mg、収率84%）。
【化１２１】
0005984389.tif 000123
【０５２１】
実施例95
9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例95A
エチル3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（110mL）中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.78g、7.5mmol）、及び1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒド（1.01g、9.16mmol）の溶液に、EtONa（35mLエタノール中のナトリウム（490mg、21mmol））を40℃にて添加して、次いで、混合物を41℃にて3時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（150mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール=200：1から50：1）によって精製し、緑色固体を得た（400mg、収率14%）。LC-MS（ESI）m／z：377（M+1）+。
【０５２２】
実施例95B
9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(8mL）中のエチル3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（400mg、1.06mmol）の溶液に、ヒドラジン一水和物（0.5mL）を添加して、次いで、混合物を25℃にて10時間撹拌した。混合物を濾過し、白色固体を得た（110mg、収率30%）。
【化１２２】
0005984389.tif 000124
【０５２３】
実施例96
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例96A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（110ml）中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（2.21g、7.5mmol）、及び1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒド（1.01g、9.16mmol）の溶液に、40℃にて迅速にEtONa（35mLエタノール中のナトリウム（490mg、21mmol））を添加し、次いで、混合物を45℃にて3時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発し、酢酸エチル（200mL×3）で抽出して、次いで、抽出物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール=100：1から10：1）によって精製し、緑色固体を得た（510mg、収率16%）。LC-MS（ESI）m／z：434（M+1）+。
【０５２４】
実施例96B
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（3mL）中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（506mg、1.17mmol）の溶液に、ヒドラジン一水和物（1mL）を添加して、混合物を25℃にて10時間撹拌した。混合物を濾過し、白色固体を得た（225mg、収率48%）。
【化１２３】
0005984389.tif 000125
【０５２５】
実施例97
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例97A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（110mL）中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（2.34g、7.5mmol）、及び1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒド（1.01g、9.16mmol）の溶液に、40℃にてEtONa（35mLエタノール中のナトリウム（500mg、21mmol）を添加し、次いで、混合物を48℃にて3時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発して、酢酸エチル（250mL×3）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール=50：1から10：1）によって精製し、緑色固体（160mg、4.7%収率）を得た。LC-MS（ESI）m／z：452（M+1）+。
【０５２６】
実施例97B
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（2mL）中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（160mg、0.35mmol）の溶液に、ヒドラジン一水和物（0.5mL）を添加して、混合物を25℃にて10時間撹拌した。混合物を濾過し、白色固体として表題化合物を得た（45mg、収率30%）。
【化１２４】
0005984389.tif 000126
【０５２７】
実施例98
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例98A
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド（10mL）中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（100mg、0.25mmol）、及び炭酸カリウム（70mg、0.51mmol）の溶液を室温にて1時間撹拌した。次いで、溶液を0℃に冷却して、N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中のヨードメタン（0.1mL）の溶液を0℃にて1時間にわたって滴状に添加して、室温にて一晩撹拌した。混合物を水（30mL）でクエンチして、酢酸エチルで抽出して、鹹水で洗浄して、次いで、抽出物を蒸発させて、粗生成物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した(80mg、収率77%）。LC-MS（ESI）m／z：409（M+1）+。
【０５２８】
実施例98B
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（5mL）、及びメタノール（1mL）中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(80mg、0.19mmol）の混合物を還流下で一晩撹拌した。生じる溶液を冷却して、濾過して、メタノール（2mL）によってケーキを洗浄し、白色固体を得て、55℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た（40mg、収率54%）。
【化１２５】
0005984389.tif 000127
【０５２９】
実施例99
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例99A
1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール
ホルムアルデヒド（21mL、0.3mol）、メチルアミンハイドロクロライド（36.5g、540mmol）、及び水酸化アンモニウム（150mL）の冷却懸濁液に、ブタンジオン（15.8mL、180mmol）を添加して、次いで混合物を100℃にて30分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、溶媒を回転蒸発によって除去した。粗製物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール=100：1）によって精製し、1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾールを得た。
【化１２６】
0005984389.tif 000128
【０５３０】
実施例99B
1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
乾燥テトラヒドロフラン（15mL）中の1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール（550mg、5mmol）の溶液に、-40℃にてn-BuLi（3mL、ヘキサンにおける2.5M）を滴状に添加した。この温度にて2時間撹拌した後に、溶液に、-70℃にて乾燥DMF(840mg、11.5mmol）を添加した。生じる黄色の懸濁液を-70℃にて1時間、次いで0℃にて0.5時間撹拌し、氷水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出して、有機抽出物を蒸発の前にNa2SO4で乾燥させ、油状残渣を得た。残渣をシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=3：1）によって精製し、340mgの白色固体を得た。収率：50%。
【化１２７】
0005984389.tif 000129
【０５３１】
実施例99C
エチル2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の化合物（E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（510mg、2.0mmol）、及び1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（304mg、2.2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（エタノール（10mL）中のナトリウム（184mg、8.0mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2.5時間撹拌した。混合物を水（20mL）でクエンチして、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチル（100mL×3）で抽出して、次いで、抽出物を水、鹹水で洗浄し、蒸発させて、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体を得た（150mg、収率：18%）。LC-MS（ESI）m／z：421（M+1）+。
【０５３２】
実施例99D
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(85%、3mL）、及びメタノール（5mL）中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（150mg）の混合物を室温にて2日間撹拌した。生じる懸濁液を濾過して、水（20mL）、及びメタノール（5ml）を洗浄し、白色固体を得た。固体を真空中で50℃にて乾燥させ、表題化合物を得た（90mg、収率65%）。
【化１２８】
0005984389.tif 000130
【０５３３】
実施例100
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例100A
(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール
TMSN3（24.8g、214mmol）を、DMF（160mL）、及びメタノール（20mL）中のCuI（1.4g、0.4mol）、及びプロプ-2-イン-1-オール(8.0g、142.4mmol）の溶液に窒素大気下で添加した。反応混合物を100℃にて12時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却して、短いフロリジルを通して濾過して、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トリエチルアミンで予洗、石油エーテル：酢酸エチル1：3から1：5)によって精製し、黄色油として表題化合物を得た（12.7g、90%）。
【化１２９】
0005984389.tif 000131
【０５３４】
実施例100B
（1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール
MeCN（190mL）中の(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール（5.0g、51.5mmol）、及びK2CO3(8.5g、62mmol）の溶液に、0℃にてヨウ化メチル（3.8ml）を滴状に添加した。次いで、反応を室温にて一晩攪拌して、反応溶液を濾過して、酢酸でpH=6に調整し、次いで、溶媒を蒸発させて、黄色油として表題化合物を得て（5.6g、収率98%）、更に精製することなく次の工程に使用した。LC-MS（ESI）m／z：114（M+1）+。
【０５３５】
実施例100C
1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド
（1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール（5.6g、50mmol）、及び活性化した二酸化マンガン（55g、65mmol）をアセトン（130mL）に溶解して、溶液を室温にて3時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル5：1から2：1)によって精製し、表題化合物を得た（1.1g、収率20%）。
【化１３０】
0005984389.tif 000132
【０５３６】
実施例100D
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（35mL）中の(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（698mg、2.7mmol）、及び1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド（334mg、3mmol）を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエタノラート（エタノール（15mL）中のナトリウム（248mg、10,8 mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、次いでこれをクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=3：1から1：1）によって精製し、表題化合物を得た（426mg、収率39%）。LC-MS（ESI）m／z：395（M+1）+。
【０５３７】
実施例100E
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（4mL）中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（113mg、0.28mmol）の混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を濾過して、水、石油エーテル、及び酢酸エチルで洗浄して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製し、表題化合物を得た（41mg、収率39%）。
【化１３１】
0005984389.tif 000133
【０５３８】
実施例101
N,N-ジメチル-4-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアミド
実施例101A
4-ホルミル-N,N-ジメチルベンズアミド
乾燥DCM(8mL）中の4-ホルミル安息香酸（4.00g、26.7mmol）の懸濁液に、窒素下で外界温度にて塩化チオニル（2,92 g、40.0mmol）、及びDMF（0.6mL）を滴状に添加した。反応混合物を2時間還流した。冷却後、この混合物を水中の33%のジメチルアミン（10.5mL、72mmol）に氷水浴中で15分にわたって滴状に添加して、反応混合物を同じ温度にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として表題化合物を得た（2.5g、収率53%）。
【化１３２】
0005984389.tif 000134
【０５３９】
実施例101B
（E)-N,N-ジメチル-4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4イルイミノ)メチル)ベンズアミド
4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（2.10g、14.1mmol）、4-ホルミル-N,N-ジメチルベンズアミド（2.50g、14.1mmol）、及び乾燥MgSO4（9.84g、82mmol）をアセトニトリル（170mL）に添加して、混合物を一晩還流下で撹拌した。混合物を濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を再結晶させ、薄い色の固体として3.5gの表題化合物を得た。
【化１３３】
0005984389.tif 000135
【０５４０】
実施例101C
エチル2-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
エタノール（30mL）、及びプロピオン酸エチル（45mL）中の（E)-N,N-ジメチル-4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4イルイミノ)メチル)ベンズアミド（924mg、3.0mmol）、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（363mg、3.3mmol）、ナトリウム（276mg、12mmol）を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=20：1から1：2）によって精製し、黄色の固体として表題化合物を得た（500mg、収率37%。LC-MS（ESI）m／z：447（M+1）+。
実施例101D
N,N-ジメチル-4-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアミド
エチル2-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（500mg、1.12mmol）、及びヒドラジン一水和物(8mL）を添加して、混合物を40℃下で3時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却して、濾過し、白色固体として表題化合物を得た（90mg、収率19%）。
【化１３４】
0005984389.tif 000136
【０５４１】
実施例102
9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例102A
イソチオシアナトメタン
100mLの水中のメチルアミンハイドロクロライド（61g、0.9mol）の溶液に、二硫化炭素（68.5g、0.9mol）を添加した。混合物を10℃に冷却し、水（160mL）中の水酸化ナトリウム（72g、1.8mol）の冷却溶液を30分の期間にわたって滴状に添加した。添加後、内部温度を段階的に85℃まで上昇させた。溶液をこの温度にて1.5時間保持した。明赤色の溶液を35℃〜40℃に冷却して、撹拌しながら1時間の期間にわたってエチルクロロカルボナート（98g、0.9mol）を添加した。添加後、撹拌を30分間続けた。混合物を一晩静置させた。有機層を分離して、Na2SO4上で乾燥させて、大気圧下で蒸留した。115〜120℃にて沸騰する画分を、無色の水晶として収集した（40g、収率61%）。
【化１３５】
0005984389.tif 000137
【０５４２】
実施例102B
2-アセチル-N-メチルヒドラジンカルボチオアミド
メタノール（30mL）中のアセトヒドラジド（3.7g、50mmol）の撹拌した溶液に、0℃にてメタノール（50mL）中の化合物イソチオシアナトメタン（3.65g、50mmol）の溶液を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、白色固体として粗生成物（7g）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LC-MS（ESI）m／z：148（M+1）+。
【０５４３】
実施例102C
3,4-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-チオン
エタノール（100mL）中の粗製2-アセチル-N-メチルヒドラジンカルボチオアミド（7g、47.6mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（14.4g、143mmol）を添加した。添加後、混合物を一晩加熱して還流し、次いで濃縮して、白色固体として表題化合物を得て（4.2g、2工程で収率65%）、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【化１３６】
0005984389.tif 000138
【０５４４】
実施例102D
3,4-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール
ジクロロメタン（72mL）中の3,4-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-チオン（4.2g、32.5mmol）の懸濁液を0℃に冷却した。酢酸（44mL）中の30%の過酸化水素（16.9mL、149.5mmol）の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（20mL）で溶解して、水酸化ナトリウム水溶液で処理してpH=12にし、ジクロロメタン(80mL×8）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4無水物上で乾燥させて、濃縮し、茶色の固体として表題化合物を得た（2.3g、収率73%）。
【化１３７】
0005984389.tif 000139
【０５４５】
実施例102E
（4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
3,4-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール（2.3g、23.7mmol）、及びホルマリン（5mL）の混合物を90℃まで一晩加熱した。混合物を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール=200：lから15：1）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た（2.48g、収率82%）。
【化１３８】
0005984389.tif 000140
【０５４６】
実施例102F
4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルバルデヒド
乾燥テトラヒドロフラン（72mL）中の（4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール（2.48g、19.5mmol）、及び酸化マンガン（IV）（17.8g、204.8mmol）の混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濾過して、ケーキをジクロロメタン（100mL×3）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、白色固体として表題化合物を得た（1.6g、収率66%）。
【化１３９】
0005984389.tif 000141
【０５４７】
実施例102G
エチル3-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（237mg、1mmol）、及び4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルバルデヒド（150mg、1.2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド[エタノール（5mL）中のナトリウム（92mg、4mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を10℃にて5時間、次いで30℃にて2.5時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（30mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=5：1、次いで酢酸エチル／メタノール=15：1）によって精製し、表題化合物を得た（60mg、収率：15%）。LC-MS（ESI）m／z：391（M+1）+。
【０５４８】
実施例102H
9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（3mL）中のエチル3-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（60mg）の混合物を10℃にて2.5時間撹拌した。混合物を分取HPLCによって精製し、黄色固体として表題化合物を得た（6mg、収率：11%）。
【化１４０】
0005984389.tif 000142
【０５４９】
実施例103
9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例103A
エチル3-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（510mg、2mmol）、及び4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルバルデヒド（275mg、2.2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（エタノール（10mL）中のナトリウム（184mg、8mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を10℃にて2時間、次いで30℃にて4時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（30mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=3：1、次いで酢酸エチル／メタノール=30：1）によって精製し、表題化合物を得た（170mg、収率：21%）。LC-MS（ESI）m／z：409（M+1）+。
【０５５０】
実施例103B
9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（3mL）中のエチル3-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（170mg）の混合物を25℃にて3時間撹拌した。混合物を分取HPLCによって精製し、黄色固体として表題化合物を得た（40mg、収率：26%）。
【化１４１】
0005984389.tif 000143
【０５５１】
実施例104
2-フルオロ-N,N-ジメチル-5-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアミド
実施例104A
5-(ジエトキシメチル)-2-フルオロベンゾニトリル
エタノール（5.6g、120mmol）中の2-フルオロ-5-ホルミルベンゾニトリル（5.96g、40mmol）の撹拌した溶液に、塩化アンモニウム(85.6mg、1.6mmol）を添加した。添加後、混合物を0℃に冷却して、トリエチルオルトホルマート（6.52g、44mmol）を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮して、次いで濾過して、ケーキを酢酸エチル（20mL×2）で洗浄した。濾液を濃縮し、無色油状物として表題化合物を得た(8.8g、収率98%）。
【化１４２】
0005984389.tif 000144
【０５５２】
実施例104B
2-フルオロ-5-ホルミル安息香酸
3N水酸化ナトリウム水溶液（100mL）中の5-(ジエトキシメチル)-2-フルオロベンゾニトリル(8.8g、39.5mmol）の混合物を90℃まで加熱して、8時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却して、3N塩酸でpH=2に酸性化して、次いで、酢酸エチル（200mL×4）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4無水物上で乾燥させて、濃縮し、白色固体として2-フルオロ-5-ホルミル安息香酸を得た（6.6g、収率99%）。
【化１４３】
0005984389.tif 000145
【０５５３】
実施例104C
2-フルオロ-5-ホルミル-N,N-ジメチルベンズアミド
塩化メチレン（10mL）中の2-フルオロ-5-ホルミル安息香酸（3g、17.8mmol）の溶液をゆっくりと0℃にて塩化チオニル（2.0mL、26.7mmol）に添加した。次いで、冷却反応混合物を加熱して、3時間還流した。溶液を0℃に冷却して、ゆっくりとジメチルアミン（水（5mL）中の40重量%溶液）を添加し、次いで、室温にて1時間撹拌した。溶液を水、及び鹹水で洗浄して、有機層をNa2SO4で乾燥させて、溶媒を除去し、所望の産物を得た（2.4g、収率76%）。LC-MS（ESI）m／z：196（M+1）+。
【０５５４】
実施例104D
(E)-2-フルオロ-N,N-ジメチル-5-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イルイミノ)メチル)ベンズアミド
アセトニトリル（100mL）中の2-フルオロ-5-ホルミル-N,N-ジメチルベンズアミド（2.38g、12.2mmol）、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.82g、12.2mmol）、硫酸マグネシウム無水物（14.67g、122mmol）の溶液を加熱して2日間還流した。溶液を濾過して、真空中で除去した。粗生成物をイソプロパノールで再結晶化し、表題化合物を得た（1.5g、収率：37%）。
【化１４４】
0005984389.tif 000146
【０５５５】
実施例104E
エチル2-(3-(ジメチルカルバモイル)-4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中の化合物1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（110mg、1.0mmol）、及び(E)-2-フルオロ-N,N-ジメチル-5-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イルイミノ)メチル)ベンズアミド（300mg、0.92mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（エタノール（5mL）中のナトリウム(85mg、3.68mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2.5時間撹拌した。混合物を水（20mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチルで3回抽出して、水、鹹水で洗浄して、次いで、抽出物を蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体を得た。固体を50℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た（130mg、収率：30%）。LC-MS（ESI）m／z：465（M+1）+。
【０５５６】
実施例104F
2-フルオロ-N,N-ジメチル-5-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアミド
ヒドラジン一水和物(85%、2mLの）、及びメタノール（5mL）中の化合物エチル2-(3-(ジメチルカルバモイル)-4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（130mg）の混合物を室温にて4時間撹拌した。生じる混合物を濾過して、水（20ml）、及びメタノール（5ml）で洗浄し、白色固体を得た。固体を50℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た（30.0mg、収率30%）。
【化１４５】
0005984389.tif 000147
【０５５７】
実施例105
8-(4-クロロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例105A
(E)-4-(4-クロロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル無水物（200ml）中の4-クロロベンズアルデヒド（2.3g、16.1mmol）、及び硫酸マグネシウム無水物（16g、134mmol）の撹拌した混合物に、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（2g、13.4mmol）を室温にて添加した。添加後、混合物を一晩の間還流にて撹拌した。混合物を濾過して、ケーキを酢酸エチル（50mL×3）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄して、酢酸エチルから再結晶させ、表題化合物を得た（2g、収率：55%）。LC-MS（ESI）m／z：272（M+1）+。
【０５５８】
実施例105B
エチル2-(4-クロロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の(E)-4-(4-クロロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1（3H)-オン（500mg、1.85mmol）、及びN-メチル-2-イミダゾールカルバルデヒド（222mg、2.1mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（エタノール（10mL）中のナトリウム（174mg、7.4mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=1：1）によって精製し、表題化合物を得た（150mg、収率20%）。LC-MS（ESI）m／z：410（M+1）+。
【０５５９】
実施例105C
8-(4-クロロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（4ml）、及びメタノール（6mL）中のエチル2-(4-クロロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（150mg、0.37mmol）の混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を濾過して、水で洗浄し、表題化合物を得た(89mg、収率：65%）。
【化１４６】
0005984389.tif 000148
【０５６０】
実施例106
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例106A
(E)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル無水物（200mL）中の4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド（2.8g、16.1mmol）、及び硫酸マグネシウム無水物（16g、134mmol）の撹拌した混合物に、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（2g、13.4mmol）を室温にて添加した。添加後、混合物を還流にて一晩撹拌した。混合物を濾過して、ケーキを酢酸エチル（50mL×3）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄して、酢酸エチルから再結晶させて、表題化合物を得た（2.8g、収率：68%）。LC-MS（ESI）m／z：306（M+1）+。
【０５６１】
実施例106B
エチル3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（40mL）中の(E)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（1g、3.28mmol）、及びN-メチル-2-イミダゾールカルバルデヒド（400mg、3.61mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（エタノール（10mL）中のナトリウム（31mg、13.1mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=1：1）によって精製し、表題化合物を得た（150mg、収率8%）。LC-MS（ESI）m／z：444（M+1）+。
【０５６２】
実施例106C
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（4ml）、及びメタノール（6mL）中のエチル3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（150mg、0.34mmol）の混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を濾過して、水で洗浄し、表題化合物を得た（25mg、収率：18%）。
【化１４７】
0005984389.tif 000149
【０５６３】
実施例107
8-(4-フルオロフェニル)-9-(チアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例107A
エチル2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（50mL）中の(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.88g、7.37mmol）、及びチアゾール-2-カルバルデヒド（1g、8.8mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（エタノール（30mL）中のナトリウム（678g、29mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：10）によって精製し、粗製化合物（180mg）を得た。LC-MS（ESI）m／z：397（M+1）+。
【０５６４】
実施例107B
8-(4-フルオロフェニル)-9-(チアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（10mL）、及びメタノール（10mL）中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（180mg）の混合物を45℃にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。混合物を濾過して、水で洗浄し、表題化合物を得た（3mg、収率：2%）。
【化１４８】
0005984389.tif 000150
【０５６５】
実施例108
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例108A
エチル3-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（45mL）中の(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（765mg、3mmol）、及びN-エチル-2-イミダゾールカルバルデヒド（372mg、3mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、ナトリウムエトキシド（エタノール（45mL）中のナトリウム（276mg、12mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=25：1から5：1）によって精製し、表題化合物を得た（90mg、収率：7%）。LC-MS（ESI）m／z：408（M+1）+。
【０５６６】
実施例108B
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの合成
85%のヒドラジン一水和物（4mL）、及びメタノール（10mL）中のエチル3-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（90mg、0.22mmol）の混合物を室温にて4時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。混合物を濾過して、水で洗浄し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、表題化合物を得た（38.5mg、収率：47%）。
【化１４９】
0005984389.tif 000151
【０５６７】
実施例109
8-(4-((4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
乾燥DCM（15mL）中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(86mg、0.23mmol）の撹拌した溶液に、HOAc、続いて1-エチル-2-メチルピペラジン（90mg、0.7mmol）を添加し、添加後に混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(85mg、1.4mmol）を添加した。添加後、混合物をこの温度にて12時間撹拌した。DCMを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（90mg、収率71%）。
【化１５０】
0005984389.tif 000152
【０５６８】
実施例110
8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ジクロロメタン（30mL）中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7 8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（200mg、0.52mmol）、N-エチルピペラジン（209mg、1.56mmol）、及び酢酸（156mg、2.6mmol）の混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（165mg、0.78mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて5時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去した。粗生成物をプレHPLCによって精製し、表題化合物を得た（96mg、収率33%）。
【化１５１】
0005984389.tif 000153
【０５６９】
実施例111
4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
実施例111A
エチル2-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
化合物(E)-N,N-ジメチル-4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イルイミノ)メチル)ベンズアミド（1.36g、4.4mmol）、4-フルオロベンズアルデヒド（600mg、4.84mmol）、ナトリウム（405mg、17.6mmol）、エタノール（40mL）、及びプロピオン酸エチル（66mL）を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=20：1から5：1）によって精製し、固体として表題化合物を得た（490mg、収率22%）。LC-MS（ESI）m／z：461（M+1）+。
【０５７０】
実施例111B
4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7 8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
エチル2-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（490mg、1mmol）、及びヒドラジン一水和物（15mL）の混合物を40℃にて3時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却して、濾過し、白色固体として表題化合物を得た（110mg、収率24%）。
【化１５２】
0005984389.tif 000154
【０５７１】
実施例112
4-(8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
実施例112A
エチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
4-ホルミル-N,N-ジメチルベンズアミド（960mg、5.42mmol）、(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.84g、5.42mmol）、及びナトリウムメトキシド（499mg、21.7mmol）の混合物に、プロピオン酸エチル（30mL）に添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、EtOAc（100mL×4）で抽出して、濃縮した。これにより、粗生成物（250mg）を得た。LC-MS（ESI）m／z：545（M+1）+。
【０５７２】
実施例112B
4-(8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
エチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（250mg、0.46mmol）、及びヒドラジン一水和物(85%、5mL）をMeOH（15mL）に添加して、混合物を室温にて5時間撹拌した。生じる混合物を15mLの容積まで減圧下で濃縮して、次いで濾過した；濾液を蒸発させ、白色固体として表題化合物を得た（180mg、収率76%）。LC-MS（ESI）m／z：513（M+1）+。
【０５７３】
実施例112C
4-(8-(4-ホルミルフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
アセトニトリル（10mL）中の4-(8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド（180mg、0.35mmol）の溶液にトリフルオロ酢酸（5mL）を添加し、30分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た（140mg、収率91%）。LC-MS（ESI）m／z：439（M+1）+。
【０５７４】
実施例112D
4-(8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
乾燥DCM（20mL）中の4-(8-(4-ホルミルフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド（140mg、0.32mmol）の撹拌した溶液に、酢酸、続いてジメチルアミン（57mg、1.3mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（102mg、0.48mmol）を添加した。添加後、混合物をこの温度にて12時間撹拌した。DCMを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（15mg、収率10%）。
【化１５３】
0005984389.tif 000155
【０５７５】
実施例113
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ジクロロメタン（20mL）中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（150mg、0.39mmol）、N-メチルピペラジン（117mg、1.17mmol）、及び酢酸（117mg、1.95mmol）の混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（124mg、0.58mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて5時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去した。粗生成物を分取HPLCによって精製し、表題化合物を得た（48mg、収率22%）。
【化１５４】
0005984389.tif 000156
【０５７６】
実施例114
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例114A
tert-ブチル4-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン（20mL）中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（150mg、0.39mmol）、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート（218mg、1.17mmol）、及び酢酸（117mg、1.95mmol）の混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（124mg、0.58mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて5時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（70mg、収率32%）。LC-MS（ESI）m／z：556（M+1）+。
【０５７７】
実施例114B
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
アセトニトリル（飽和10mL）中のHCl（g）の溶液中のtert-ブチル4-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート（70mg、0.12mmol）の混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、塩酸塩として表題化合物を得た（35mg、収率60%）。
【化１５５】
0005984389.tif 000157
【０５７８】
実施例115
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例115A
4-ベンジル1-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート
塩化メチレン（15mL）中の2-メチルピペラジン（2.0g、20mmol）の溶液に、ベンジルクロロホルメート（3.0mL）を0℃にて滴状に添加した。混合物を0℃にて1時間、次いで室温にて2時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、ジイソプロピルエチルアミン（4.5mL）を、続いて(Boc)2O（4.8g、22mmol）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌して、次いで、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣をEtOAcに溶解して、水、及び鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフ（EtOAc：ヘキサン=1：9）で精製し、油性中間体（4.8g、72%）を得た。LC-MS（ESI）m／z：357（M+23）+。
【０５７９】
実施例115B
tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
メタノール（25mL）中の4-ベンジル1-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート（4.8g、14.4mmol）の溶液を480mgの10%のPd／Cに添加して、一晩水素下で室温にて撹拌した。濾過して、濃縮して、無色油状物として表題生成物を得た（2.8g、収率97%）。
【化１５６】
0005984389.tif 000158
【０５８０】
実施例115C
terr-ブチル4-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
塩化メチレン（10mL）中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（200mg、0.52mmol）、及びtert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシルレート（311mg、1.56mmol）の混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、NaBH3CN（129mg、2.1mmol）を添加して、混合物を更に5時間撹拌した。濃縮して、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=3：1から1：1）によって精製し、表題化合物を得た（70mg、収率24%）。LC-MS（ESI）m／z：570（M+1）+。
【０５８１】
実施例115D
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
2mlのHCl-アセトニトリル中のterr-ブチル4-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート（70mg、0.123mole)の混合物を2時間撹拌した。濃縮して、残渣を分取HPLCによって精製し、白色固体として表題生産物を得た（30mg、収率52%）。
【化１５７】
0005984389.tif 000159
【０５８２】
実施例116
4-(8-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
実施例116A
エチル3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
ナトリウム（11 5mg、5mmol）をEtOH（10mL）に添加してナトリウムエトキシドを得た。(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（500mg、1.96mmol）、及び4-ホルミル-N,N-ジメチルベンズアミド（382mg、2.16mmol）をプロピオン酸エチル（10mL）に溶解して、ナトリウムエトキシド溶液を0℃にて混合物に滴下し、次いで、混合物を30℃に1時間加熱した。反応混合物に、水、及びEtOAcを添加して、有機相を分離して、水、及び鹹水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、次いで濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（MeOH：DCM 1：25）によって精製し、表題化合物を得た（400mg、収率44%）。LC-MS（ESI）m／z：461（M+1）+
【０５８３】
実施例116B
4-(8-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
エチル3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（400mg、0.87mmol）、及びヒドラジン一水和物(85%、10mL）の混合物をMeOH（20mL）に溶解して、35℃にて2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。生じる混合物を濾過して、固体を水、及びメタノールで洗浄して、白色固体を得て、固体を40℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た（100mg、収率54%）。
【化１５８】
0005984389.tif 000160
【０５８４】
実施例117
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3 2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例117A
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
DCM無水物（4mL）中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（0.1g、0.26mmol）の撹拌した混合物に、AcOH（94mg、1.56mmol）を25℃にて0.5時間添加し、次いで、ピロリジン（37mg、0.52mmol）を25℃にて添加して、一晩撹拌した。NaBH(OAc)3を氷浴にて添加して、5時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチルに溶解して、この溶液に2Ｎ HCl（10mL）を添加した。水相を分離して、20%のNaOH（20ml）を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出して、有機相を分離し、表題化合物を得た（30mg、収率26%）。LC-MS（ESI）m／z：441（M+1）+。
【０５８５】
実施例117B
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
HCl／メタノール溶液（20mL）中の9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（30mg）の混合物を25℃にて0.5時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。混合物を濾過して、水で洗浄して、50℃にて一晩乾燥させ、表題化合物を得た（24mg、収率74%）。
【化１５９】
0005984389.tif 000161
【０５８６】
実施例118
9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例118A
2-オキソ-N-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)-2-フェニルアセトアミド
ジクロロメタン（240mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（4.0g、26.8mmol）、2-オキソ-2-フェニル酢酸（4.1g、26.8mmol）、及びHBTU（15.2g、40.2mmol）の溶液にTEA(8mL）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。生じる混合物を水に添加して、1%のHCl水溶液でpH=6〜7に調整し、次いで濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を蒸発させて、粗生成物を勾配クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル6：1から3：1）によって精製し、表題化合物を得た（5.0g、収率66%）。LC-MS（ESI）m／z：282（M+1）+。
【０５８７】
実施例118B
N-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-N-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)-2-フェニルアセトアミド
DMF（48mL）中の2-オキソ-N-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)-2-フェニルアセトアミド（5g、11.7mmol）の溶液にNaH（0.78g、19.5mmol）を添加した。溶液を室温にて1.5時間撹拌し、続いて1-(クロロメチル)-4-メトキシ-ベンゼン（2.8mL）を添加した。30℃にて一晩撹拌した後、生じる混合物に水を添加して、0.5NのHCl水溶液でpH=3〜4に調整した。次いで、酢酸エチルを添加して、濃縮して、濾過して、濾液を酢酸エチルによって洗浄して、合わせた酢酸エチル層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、所望の化合物を得た（4.7g、収率66%）。
【化１６０】
0005984389.tif 000162
【０５８８】
実施例118C
エチル4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-3-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル無水物（120mL）中のN-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-N-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)-2-フェニルアセトアミド（4.7g、11.7mmol）、及びNa2SO4無水物（16.6g、117mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（無水エタノール（70mL）中のナトリウム（673mg、29.2mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて18時間撹拌した。混合物を水（100mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（250mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、生成物を得た（4.02g、収率80%）。
【化１６１】
0005984389.tif 000163
【０５８９】
実施例118D
エチル4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-5-カルボキシレート
トリフルオロ酢酸中のエチル4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-3-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-5-カルボキシレート（298mg、2mmol）の混合物を加熱して48時間還流した。溶媒の除去後、残渣を酢酸エチルによって洗浄し、白色固体として表題化合物を得た（250mg、収率32%）。
【化１６２】
0005984389.tif 000164
【０５９０】
実施例118E
9-フェニル-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3,8(7H,9H)-ジオン
エチル4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-5-カルボキシレート（330mg、1.1mmol）をヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（2mL）に添加して、混合物をマイクロ波によって110℃にて2.5時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発した。残渣をメタノールで洗浄して、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール=300：1から50：1）によって精製し、淡い白色固体を得た（148mg、収率53%）。
【化１６３】
0005984389.tif 000165
【０５９１】
実施例118F
9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
封管中の9-フェニル-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3,8(7H,9H)-ジオン(80mg、2.2mmol）、BH3（0.7mL、THF中の1mol／L）、ジオキサン（4mL）の混合物を窒素大気下で95℃にて2時間撹拌した。次いで、混合物をMeOH〜HCl(g)（0.2mL）で処理して、95℃にて20分間撹拌した。次いで、混合物を冷却して、Et3NでpH=8に調整した。溶媒を真空下で除去して、粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=20：1から1：1）によって精製し、黄色固体として表題化合物を得た（18.3mg、収率24%）。
【化１６４】
0005984389.tif 000166
【０５９２】
実施例119
8-(4-フルオロフェニル)-9-(4-メチル-4H-l,2,4-トリアゾール-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例119A
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メチル-4H-1.2,4-トリアゾール-3-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の化合物(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（690mg、2.7mmol）、及び4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルバルデヒド（300mg、2.7mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド[エタノール（10mL）中のナトリウム（250mg、10.8mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2.5時間撹拌し、次いで水（20mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチルで3回抽出して、水、及び鹹水で洗浄して、次いで、蒸発させて、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体を得た（120mg、収率11%）。LC-MS（ESI）m／z：395（M+1）+。
【０５９３】
実施例119B
8-(4-フルオロフェニル)-9-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（2mL）、及びメタノール（5mL）中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（120mg）の混合物を室温にて4時間撹拌した。次いで、溶液を蒸発させ、粗生成物を分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（20mg、収率18%）。
【化１６５】
0005984389.tif 000167
【０５９４】
実施例120
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例120A
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（310mL）中の4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（5.0g、19.6mmol）、及び1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒド（2.8g、25.5mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド（1.26g、54.9mmol）を窒素下で室温にて添加した。混合物を55℃にて2時間撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（150mL×4）で抽出して、抽出物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル=20：1から1.5：1）によって精製した。固体生成物を得た（2.4g、収率31%）。LC-MS（ESI）m／z：395（M+1）+。
【０５９５】
実施例120B
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
温度計、及び磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコには、エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（1.72g、4.4mmol）、メタノール（15mL）、及びNH2NH2（4mL、85%）を充填した。混合物を25℃にて5時間撹拌した。反応は、完了をHPLCによってモニターした。混合物を減圧下で蒸発させて、メタノールを添加してスラリーを作製した。懸濁液を濾過した。得られた固体を20mLのメタノールで洗浄して、乾燥させ、表題化合物を得た（1.4g、収率90%）。
【化１６６】
0005984389.tif 000168
【０５９６】
実施例121
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例121A
N-メチル-3-ニトロピリジン-4-アミン
ジクロロメタン（15mL）中の4-クロロ-3-ニトロピリジン（2g、12.6mmol）の懸濁液にメチルアミン（水中の25%の溶液、10mL、63mmol）を、慎重に添加した。反応混合物を40℃に加熱した。1時間撹拌後、混合物を水（20mL）に注いで、沈殿物を濾過によって収集して、真空中乾燥させ、黄色固体として表題化合物を得た（1.9g、収率98%）。LC-MS（ESI）m／z：154（M+1）+。
【０５９７】
実施例121B
Ν-4-メチルピリジン-3,4-ジアミン
メタノール（50mL）中のN-メチル-3-ニトロピリジン-4-アミン（2.5g、16.3mmol）、及びPd／C（10%、500mg）の懸濁液を室温にて一晩水素付加した。次いで、混合物を濾過して、濾液を蒸発させ、生成物を得た（1.2g、収率60%）。LC-MS（ESF）m／z：124（M+1）+。
【０５９８】
実施例121C
1,2-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン
無水酢酸（25mL）中のN4-メチルピリジン-3,4-ジアミン（2.5g、20.3mmol）の溶液を一晩還流した。次いで、無水酢酸を減圧下で蒸発させて、1N塩酸を添加した。次いで、混合物をジクロロメタン（50mL×3）で抽出した。水層を炭酸水素ナトリウムで中和して、ジクロロメタン（50mL×3）で抽出した。有機層を濃縮し、表題化合物を得た（1.9g、収率64%）。
【化１６７】
0005984389.tif 000169
【０５９９】
実施例121D
1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-カルバルデヒド
乾燥1,4-ジオキサン（7.5mL）中の1,2-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン（500mg、3.40mmol）の溶液に、二酸化セレン（665mg、5.10mmol）を添加した。混合物を130℃にて5分間マイクロ波によって加熱した。次いで、混合物を濾過して、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：DCM、10：1から1：1）によって精製し、表題化合物を得た（400mg、収率28%）。
【化１６８】
0005984389.tif 000170
【０６００】
実施例121E
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-カルバルデヒド（400mg、2.48mmol）、(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1（3H)-オン（634mg、2.48mmol）の溶液に、0℃にてエタノール中のナトリウムエタノキシド[エタノール（10mL）中のナトリウム（171mg（7.45mmol））]の溶液を添加した。次いで、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=25：1から5：1）によって精製し、表題化合物を得た（150mg、収率14%）。LC-MS（ESI）m／z：445（M+l）。
【０６０１】
実施例121F
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（5mL）中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（150mg、0.34mmol）、及びヒドラジン一水和物（2mL）の混合物を室温にて4時間撹拌した。次いで、メタノールを減圧下で蒸発させて、残渣を酢酸エチル（20mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM／MeOH=25：1から1：1）によって精製し、表題化合物を得た（6.7mg、収率5%）。
【化１６９】
0005984389.tif 000171
【０６０２】
実施例122
5-クロロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例122A
5-クロロ-2-メチル-3-ニトロベンゾ安息香酸
濃H2SO4（90mL）に、5-クロロ-2-メチル安息香酸（13.2g、77.6mmol）を-5〜0℃にて部分的に添加した。次いで、濃H2SO4（15mL）中の濃HNO3（10.5g、1744mmol）の混合物を約1.5時間の期間にわたって-5〜0℃にて滴状に添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。混合物を激しく撹拌しながら粉砕された氷に注いで、沈殿物を濾過によって収集した。沈殿物をEtOAcに溶解して、鹹水で洗浄して、Na2SO4無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗製表題化合物（13.2g）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０６０３】
実施例122B
メチル5-クロロ-2-メチル-3-ニトロベンゾアート
乾燥メタノール（100mL）中の粗製5-クロロ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸（13.2g）の溶液（3mL）を0℃に冷却し、濃H2SO4を滴状に添加した。添加後、混合物を加熱して16時間還流した。減圧下で溶媒の除去後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテルから石油エーテル／EtOAc=50：1)によって精製し、白色固体として表題化合物を得た（6.3g、2工程で収率35%）。
【化１７０】
0005984389.tif 000172
【０６０４】
実施例122C
メチル2-(ブロモメチル)-5-クロロ-3-ニトロベンゾアート
CCl4（50mL）中のメチル5-クロロ-2-メチル-3-ニトロベンゾアート（6g、26.2mmol）、NBS（5.1g、28.8mmol）、及びBPO（0.63g、2.6mmol）の混合物を一晩加熱して還流した。水（200mL）を添加して、CCl4を減圧下で除去した。残渣をDCM（200mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮し、褐色油として粗製表題化合物を得て（7g、収率87%）、これを精製することなく次の工程に使用した。
【０６０５】
実施例122D
6-クロロ-4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
1,4-ジオキサン（50mL）、及び水（50mL）中のメチル2-(ブロモメチル)-5-クロロ-3-ニトロベンゾアート（7g、22.8mmol）の混合物を4日間加熱して還流した。ジオキサンを減圧下で除去した。残渣をEtOAc（300mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテルから石油エーテル／EtOAc=5：1)によって精製し、白色固体として表題化合物を得た（4g、収率82%）。
【０６０６】
実施例122E
4-アミノ-6-クロロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
EtOAc（250mL）中の6-クロロ-4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（5g、23.5mmol）、及びPd／C（10%、500mg）の懸濁液を1気圧の水素下で25℃にて12時間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキをEtOAc（100mL×3）で洗浄した。濾液を濃縮し、白色固体として表題化合物を得た（3.87g、収率90%）。LC-MS（ESI）m／z：184（M+1）+。
【０６０７】
実施例122F
(E)-4-(ベンジリデンアミノ)-6-クロロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
ジクロロメタン(80mL）中の4-アミノ-6-クロロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（1g、5.46mmol）、ベンズアルデヒド（0.72g、6.79mmol）、及び硫酸マグネシウム（6g）の混合物を還流にて一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させた。粗生成物を得て（740mg）、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０６０８】
実施例122G
エチル7-クロロ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（40mL）中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)-6-クロロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（720mg、2.66mmol）、及び1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（330mg、3mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド（650mg、9.6mmol）を添加した。混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル=20：1から1.5：1）によって精製し、固体として表題化合物を得た（170mg、収率15%）。
【０６０９】
実施例122H
5-クロロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（15mL）中のエチル7-クロロ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2 3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（429mg、1.05mmol）の溶液に、ヒドラジン一水和物（2mL）を添加した。混合物を25℃にて5時間撹拌した。生じる混合物を10mlの容積まで減圧下で濃縮して、次いで濾過して、58mgの固体を得た（収率14%）。
【化１７１】
0005984389.tif 000173
【０６１０】
実施例123
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例123A
(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル無水物（100mL）中の4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド（4g、24.5mmol）、及び硫酸マグネシウム無水物（15.8g、111.5mmol）の撹拌した混合物に、4-アミノ-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（4g、22.3mmol）を0℃にて添加した。添加後、混合物を還流にて3日間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキを酢酸エチル（50mL×3）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをイソプロパノールで再結晶し、表題化合物を得た（3.7g、収率55%）。LC-MS（ESI）m／z：314（M+1）+。
【０６１１】
実施例123B
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（500mg、1.6mmol）、及び4-フルオロベンズアルデヒド（218mg、1.76mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（エタノール（5mL）中のナトリウム（110mg、4.8mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=1：1）によって精製し、表題化合物を得た（100mg、収率13%）。LC-MS（ESI）m／z：465（M+1）+。
【０６１２】
実施例123C
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（0.5mL）、及びメタノール（2mL）中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（100mg）の混合物を室温にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。粗製物を分取HPLCによって精製し、表題化合物を得た（35mg、収率37%）。
【化１７２】
0005984389.tif 000174
【０６１３】
実施例124
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例124A
エチル2,3-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（50mL）中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（1g、31.9mmol）、及び4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド（0.52g、31.9mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（エタノール（20mL）中のナトリウム（220mg、95.8mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール=10：1から20：3）によって精製し、表題を得た（520mg、収率33%）。LC-MS（ESI）m／z：503。
【０６１４】
実施例124B
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（10mL）、及びメタノール（50mL）中のエチル2,3-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（520mg）の混合物を23℃にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。混合物を濾過して、水で洗浄し、表題化合物を得た（11mg、収率20%）。
【化１７３】
0005984389.tif 000175
【０６１５】
実施例125
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例125A
4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド
エタノール（10.3g、223.6mmol）中のテレフタルアルデヒド（10g、74.55mmol）、塩化アンモニウム（160mg、3.0mmol）の混合物を、トリエトキシメタン（12.15g、82mmol）に0℃にて滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（7.0g、収率50%）LC-MS（ESI）m／z：209（M+1）+。
【０６１６】
実施例125B
1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン
メタノール（200mL）中の4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド（6.8g、32.69mmol）、及び水中のジメチルアミン33重量%溶液（9.25g、98mmol）の溶液を室温にて一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（1.85g、49mmol）を氷で冷却しながら部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を水（100mL）でクエンチして、酢酸エチル（100ml×3）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗製表題化合物を得て（7.0g、収率90%）、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LC-MS（ESI）m／z：238（M+1）+。
【０６１７】
実施例125C
4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド
塩化水素（水中の3M 、30mL）中の1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン（7.0g、29.5mmol）の混合物を、室温にて5時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（50ml×3）で抽出した。水層をpH=10に炭酸ナトリウムで塩基性にして、酢酸エチル（50ml×3）で抽出して、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た（3.95g、収率82%）。LC-MS（ESI）m／z：164（M+1）+。
【０６１８】
実施例125D
(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル（50mL）中の4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド（1.0g、6.13mmol）、4-アミノ-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.024g、6.13mmol）、及び硫酸マグネシウム無水物（7.356g、61.3mmol）の溶液を2日間還流にて加熱した。溶液を濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物をイソプロパノールで再結晶し、表題化合物を得た（1.15g、収率60%）。
【化１７４】
0005984389.tif 000176
【０６１９】
実施例125E
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（5mL）中の化合物ベンズアルデヒド（75mg、0.705mmol）、及び(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（220mg、0.705mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（エタノール（3mL）中のナトリウム（65mg、2.82mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2.5時間撹拌した。混合物を水（20mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチルで3回抽出した。抽出物を水、及び鹹水で洗浄し、次いで、溶媒を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として表題化合物を得た(80mg、収率25%）。LC-MS（ESI）m／z：447（M+1）+。
【０６２０】
実施例125F
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（5mL）中の化合物エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(80mg、0.18mmol）の混合物を室温にて4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した；粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として表題化合物を得た（22mg、収率30%）。
【化１７５】
0005984389.tif 000177
【０６２１】
実施例126
8-(4-((3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例126A
tert-ブチル3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
塩化メチレン（15mL）中の2-メチルピペラジン（2.0g、0.02mol）、及びトリエチルアミン（6mL）の溶液に、（Boc)2O（4.14g、0.019mol）を0℃にて滴状に添加した。混合物を室温にて1時間撹拌して、次いで、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレンに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム、及び鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH：Et3N=75：1：0.2）によって精製し、白色固体を得た（1.65g、42%）。LC-MS（ESI）m／z：201（M+1）+。
【０６２２】
実施例126B
tert-ブチル3,4-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル-3-メチルピペラジンカルボキシレート（1.49g、7.45mmol）、及びパラホルムアルデヒド（1.12g、37.2mmol）をモレキュラーシーブの上でMeOH、及び酢酸の混合物（5：1）に溶解した。NaBCNH3（1.88g、29.8mmol）を25℃にて懸濁液に添加した。その後、スラリーを80℃まで10時間加熱した。次いで、混合物を冷却して、濾過して、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させて、濃縮し、白い油を得た（1.2g、90%）。LC-MS（ESI）m／z：215（M+1）+。
実施例126C
1,2-ジメチルピペラジン
トリフルオロ酢酸（7mL）を塩化メチレン（15mL）中のtert-ブチル-3,4-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート（1.7g、7.94mmol）の溶液に室温にて添加し、続いて1時間攪拌した。残渣を減圧下での回転蒸発による溶媒の除去によって得て、表題化合物を得た。
【化１７６】
0005984389.tif 000178
【０６２３】
実施例126D
8-(4-((3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
塩化メチレン（10mL）中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（200mg、0.52mmol）、1,2-ジメチルピペラジン（311mg、1.56mmol）の混合物を室温にて一晩撹拌し、次いでNaBCNH3（129mg、2.08mmole）を添加して、混合物を更に5時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=3：1から1：1）によって精製し、表題化合物を得た（70mg、26%）。
【化１７７】
0005984389.tif 000179
【０６２４】
実施例127
8-(4-((3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例127A
4-ベンジル1-tert-ブチル2,6-ジメチルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート
塩化メチレン（15mL）中の2,6-ジメチルピペラジン（2.28g、20mmol）の溶液に、ベンジルクロロホルメート（3.0mL）を0℃にて滴状に添加した。混合物を0℃にて1時間、次いで室温にて2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却して、ジイソプロピルエチルアミン（4.5mL）を、続いて(Boc)2O（4.8g、22mmol）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣をEtOAcに溶解して、水、及び鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（EtOAc：ヘキサン=1：9）によって精製し、油性中間体を得た（4.8g、72%）。LC-MS（ESI）m／z：361（M+23）+。
【０６２５】
実施例127B
tert-ブチル2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
メタノール（25mL）中の4-ベンジル1-tert-ブチル2,6-ジメチルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート（4.8g、0.0144mol）の溶液を480mgの10%のPd／Cに添加して、H2下で室温にて一晩撹拌した。生じる混合物を濾過して、濃縮し、無色油状物として表題生成物を得た（2.8g、97%）。
【化１７８】
0005984389.tif 000180
【０６２６】
実施例127C
（2R,6R)-tert-ブチル4-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンジル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
塩化メチレン（10mL）中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2 de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（200mg、520mmol）、tert-ブチル2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート（335mg、1.56mmol）の混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、NaBCNH3（129mg、2.08mmol）を添加して、混合物を更に5時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=3：1から1：1）によって精製し、表題化合物を得た（72mg、24%）。LC-MS（ESI）m／z：584（M+1）+。
【０６２７】
実施例127D
8-(4-((3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
HCl-CH3CN（2mL）中の(2R,6R-)-tert-ブチル4-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンジル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート（72mg、0.12mmol）の混合物を2時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣を分取HPLCによって精製し、白色固体として表題生成物を得た（33mg、53%）。
【化１７９】
0005984389.tif 000181
【０６２８】
実施例128
9-フェニル-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
乾燥DCM（15mL）中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（367mg、1mmol）の撹拌した溶液に、酢酸（0.2mL）、続いてピロリジン（213mg、3mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（318mg、1.5mmol）を0℃にて添加した。添加後、混合物をこの温度にて12時間撹拌した。DCMを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（62mg、収率14%）。
【化１８０】
0005984389.tif 000182
【０６２９】
実施例129
8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
乾燥ジクロロメタン（20mL）、及びMeOH（2mL）中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2 de]フタラジン-8-イル）ベンズアルデヒド（150mg、0.41mmol）の撹拌した溶液に、酢酸（120mg）、続いてアゼチジン（70mg、1.23mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（131mg、0.62mmol）を0℃にて添加した。添加後、混合物をこの温度にて5時間撹拌した。DCMを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール=100：1から15：1）によって精製し、黄色固体として表題化合物を得た(84mg、収率51%）。
【化１８１】
0005984389.tif 000183
【０６３０】
実施例130
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
アセトニトリル（7mL）中の4-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(80mg、0.22mmol）、酢酸（60μl）、及びピロリジン（1.05g、15mmol）の混合物を室温にて4時間撹拌した。この混合物に、NaCNBH3（36mg、0.67mmol）を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去により、残渣を酢酸エチルで洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、白色固体として表題化合物を得た（21mg、収率22%）。
【化１８２】
0005984389.tif 000184
【０６３１】
実施例131
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例131A
(E)-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル（100mL）中の1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（680mg、6.18mmol）、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（920.8mg、6.18mmol）、及び硫酸マグネシウム無水物（7.41g、61.8mmol）の溶液を2日間加熱して還流した。混合物を濾過して、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をイソプロパノールから再結晶し、表題化合物を得た（1.49g、収率68%）。
【化１８３】
0005984389.tif 000185
【０６３２】
実施例131B
エチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1, 2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中の化合物4-フルオロベンズアルデヒド（248mg、2mmol）、及び(E)-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1（3H)-オン（482mg、2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（エタノール（5mL）中のナトリウム（184mg、8mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて0.5時間撹拌した。混合物を水（20mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチルで3回抽出して、水、及び鹹水で洗浄して、次いで濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体を得た（200mg、収率25%）。LC-MS（ESI）m／z：394（M+1）+。
【０６３３】
実施例131C
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（5mL）中のエチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（200mg、0.5mmol）の混合物を室温にて4時間撹拌した。生じる混合物を濾過して、水（20mL）、及びメタノール（5mL）によって洗浄して、白色固体を得て、これを50℃にて真空中で乾燥させて表題化合物を得た（25mg、収率14%）。
【化１８４】
0005984389.tif 000186
【０６３４】
実施例132
9-(4-フルオロフェニル)-8-(キノリン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例132A
キノリン-6-カルバルデヒド
SeO2（10.89g、99mmol）、及び6-メチルキノリン（12.87g、90mmol）の混合物を150℃まで加熱して、16時間撹拌した。次いで、これを室温に冷却して、EtOAc（400ml）を添加した。濾過後、濾液を濃縮して、粗製化合物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／EtOAc 5：1から2：1）によって精製し、表題化合物を得た（2.87g、収率20%）。LC-MS（ESI）m／z：158（M+1）+。
【０６３５】
実施例132B
(E)-4-(キノリン-6-イルメチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル（100mL）中のキノリン-6-カルバルデヒド（786mg、5.0mmol）、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（745mg、5.0mmol）、及び硫酸マグネシウム無水物（6.0g、50.0mmol）の溶液を還流にて2日間加熱した。溶液を濾過して、真空中で除去した。粗生成物をイソプロパノールから再結晶させて、表題化合物を得た（1.348g、収率93%）。
【化１８５】
0005984389.tif 000187
【０６３６】
実施例132C
エチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中の化合物4-フルオロベンズアルデヒド（248mg、2mmol）、及び(E)-4-(キノリン-6-イルメチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（576mg、2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（エタノール（5mL）中のナトリウム（184mg、8mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて0.5時間撹拌した。混合物を水（20mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチルで3回抽出した。水、及び鹹水で洗浄した後、溶媒を回転蒸発によって除去した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体を得た。固体を50℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た（260mg、収率29%）。LC-MS（ESI）m／z：441（M+1）+。
【０６３７】
実施例132D
9-(4-フルオロフェニル)-8-(キノリン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（5mL）中のエチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（260mg、0.59mmol）の混合物を室温にて4時間撹拌した。生じる混合物を濾過して、水（20mL）、及びメタノール（5mL）によって洗浄し、白色固体として表題化合物を得た（61mg、収率25%）。
【化１８６】
0005984389.tif 000188
【０６３８】
実施例133
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例133A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-3-p-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（30mL）中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（500mg、1.7mmol）、及び4-メチルベンズアルデヒド（204mg、1.7mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（エタノール（30mL）中のナトリウム（156mg、6.8mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を10℃にて1時間、次いで30℃にて3時間撹拌した。混合物を水（30mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（30mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール=100：1から10：1）によって精製し、表題化合物を得た（110mg、収率：15%）。LC-MS（ESI）m／z：443（M+1）+。
【０６３９】
実施例133B
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（3mL）中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-3-p-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（120mg）の混合物を10℃にて2.5時間撹拌した。混合物を分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（14mg、収率11%）。
【化１８７】
0005984389.tif 000189
【０６４０】
実施例134
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例134A
エチル3-(4-クロロフェニル)-2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル無水物（25mL）中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（588mg、2mmol）、及び4-クロロベンズアルデヒド（281mg、2mmol）の混合物を0℃に冷却した。メタノール溶液中のナトリウムメトキシド（無水エタノール（10mL）中のナトリウム（115mg、5mmol））を滴状に添加して、混合物を25℃にて3時間撹拌した。生じる混合物を水（5mL）でクエンチして、次いで、減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチル（100mL×3）で抽出して、合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール=30：1）によって精製し、黄色固体として表題化合物を得た（260mg、収率28%）。LC-MS（ESI）m／z：463（M+1）+。
【０６４１】
実施例134B
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4 3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（20mL）中のエチル3-(4-クロロフェニル)-2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（260mg、0.56mmol）、及びヒドラジン一水和物（3mL）の混合物を30℃にて4時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製し、ギ酸塩の白色固体として表題化合物を得た（34mg、収率14%）。
【化１８８】
0005984389.tif 000190
【０６４２】
実施例135
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-メトキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例135A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（30mL）中の4-メトキシベンズアルデヒド（231mg、1.7mmol）、及び(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（500mg、1.7mmol）の溶液に、ナトリウムメタノラート（120mg、5.2mmol）を添加して、混合物を25℃にて4時間撹拌した。次いで、生じる混合物を水（10mL）に添加して、減圧下で蒸発させ、EtOAc（100mL×4）で抽出して、乾燥まで濃縮した。粗生成物を得て（250mg）、更に精製することなく次の工程の反応のために使用した。LC-MS（ESI）m／z：459（M+1）+。
【０６４３】
実施例135B
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-メトキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（5mL）中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（70mg、0.15mmol）、及びヒドラジン一水和物（1mL）の混合物を室温にて5時間撹拌した。生じる混合物を1mlの容積まで減圧下で蒸発させて、次いで濾過した。濾液を濃縮し、白色固体として表題化合物を得た（26.5mg）。
【化１８９】
0005984389.tif 000191
【０６４４】
実施例136
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de)フタラジン-3(7H)-オン
ジクロロメタン（50mL）中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(80mg、0.22mmol)、ジエチルアミン（47mg、0.65mmol）、及び酢酸（39mg、0.65mmol）の混合物を室温にて60分間撹拌した。混合物を0℃に冷却することにより、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（69.3mg、0.33mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール=50：1）によって精製し、表題化合物を得た（34mg、収率36%）。
【化１９０】
0005984389.tif 000192
【０６４５】
実施例137
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
乾燥DCM（15mL）中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（260mg、0.68mmol）の撹拌した溶液に、酢酸（0.2mL）、続いてジエチルアミン（148mg、2.03mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（212mg、1.01mmol）を0℃にて混合物に添加した。混合物をこの温度にて12時間撹拌した。DCMを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（27.3mg、収率9%）。
【化１９１】
0005984389.tif 000193
【０６４６】
実施例138
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例138A
(E)-4-(4-((ジエチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル無水物（100mL）中の4-((ジエチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド（3.7g、19.4mmol）、及び硫酸マグネシウム無水物（11.6g、96.8mmol）の撹拌した混合物に、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（2.89g、19.4mmol）を0℃にて添加した。添加後、混合物を3日間逆流して撹拌した。混合物を濾過して、ケーキを酢酸エチル（50mL×3）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをイソプロパノールから再結晶させて、表題化合物を得た（2.1g、収率：32%）。LC-MS（ESI）m／z：323（M+1）+。
【０６４７】
実施例138B
エチル3-(4-クロロフェニル)-2-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中の（E)-4-(4-((ジエチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（500mg、1.55mmol）、及び4-クロロベンズアルデヒド（218mg、1.55mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（エタノール（5mL）中のナトリウム（107mg、4.66mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=1：1））によって精製し、表題化合物の粗製物を得た（268mg、収率35%）。LC-MS（ESI）m／z：491（M+1）+。
【０６４８】
実施例138C
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（0.5mL）、及びメタノール（2mL）中のエチル3-(4-クロロフェニル)-2-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（268mg）の混合物を23℃にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。粗製物を分取HPLCによって精製し、表題化合物を得た（93mg、収率37%）。
【化１９２】
0005984389.tif 000194
【０６４９】
実施例139
5-フルオロ-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例139A
(E)-6-フルオロ-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル（100mL）中の1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（659mg、6.0mmol）4-アミノ-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.0g、6.0mmol）、及び硫酸マグネシウム無水物（7.2g、60.0mmol）の溶液を2日間加熱して還流した。溶液を濾過して、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をイソプロパノールから再結晶させて、表題化合物を得た（1.068g、収率68%）。
【化１９３】
0005984389.tif 000195
【０６５０】
実施例139B
エチル7-フルオロ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中のベンズアルデヒド（212mg、2mmol）、及び(E)-6-フルオロ-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（518mg、2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（エタノール（5mL）中のナトリウム（184mg、8mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて0.5時間撹拌した。混合物を水（20mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水、及び鹹水によって洗浄して、次いで、乾燥まで蒸発させて、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体を得た。固体を50℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た（250mg、収率32%）。LC-MS（ESI）m／z：394（M+1）+。
【０６５１】
実施例139C
5-フルオロ-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（5mL）中のエチル7-フルオロ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（250mg、0.636mmol）の混合物を室温にて4時間撹拌した。生じる混合物のろうを濾過して、水（20mL）、及びメタノール（5mL）洗浄して、白色固体を得て、これを50℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た（34.6mg、収率15%）。
【化１９４】
0005984389.tif 000196
【０６５２】
実施例140
5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3 2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例140A
エチル7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中の4-フルオロベンズアルデヒド（248mg、2mmol）、及び(E)-6-フルオロ-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（518mg、2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（エタノール（5mL）中のナトリウム（184mg、8mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて0.5時間撹拌した。混合物を水（20mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水、及び鹹水で洗浄した。溶媒の除去後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体を得て、これを50℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た（200mg、収率：24%）。LC-MS（ESI）m／z：412（M+1）+。
【０６５３】
実施例140B
5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン。
85%のヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（5mL）中のエチル7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（200mg、0.486mmol）の混合物を室温にて4時間撹拌した。生じる混合物を濾過して、水（20mL）、及びメタノール（5mL）によって洗浄して、白色固体を得て、これを次いで50℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た（25.4mg、収率14%）。
【化１９５】
0005984389.tif 000197
【０６５４】
実施例141
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-エチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例141A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(4-エチルフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（15mL）中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（588mg、2mmol）、及び4-エチルベンズアルデヒド（268mg、2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（エタノール（5mL）中のナトリウム（138mg、6mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=1：1）によって精製し、粗製な表題化合物を得た（290mg、収率32%）。LC-MS（ESI）m／z：457（M+1）+。
【０６５５】
実施例141B
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-エチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（10mL）中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(4-エチルフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（290mg）の混合物を30℃にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=1：1）によって精製し、表題化合物を得た（112mg、収率42%）。
【化１９６】
0005984389.tif 000198
【０６５６】
実施例142
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-イソプロピルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例142A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(4-イソプロピルフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（15mL）中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（588mg、2mmol）、及び4-イソプロピルベンズアルデヒド（296mg、2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（エタノール（5mL）中のナトリウム（138mg、6mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、次いでこれをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=1：1）によって精製し、表題化合物を得た（210mg、収率22%）。LC-MS（ESI）m／z：471（M+1）+。
【０６５７】
実施例142B
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-イソプロピルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（10mL）中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(4-イソプロピルフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（210mg）の混合物を23℃にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（72mg、収率37%）。
【化１９７】
0005984389.tif 000199
【０６５８】
実施例143
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例143A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル無水物（25mL）中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（541mg、1.84mmol）、及び4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド（320mg、1.84mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール溶液中のナトリウムエトキシド（無水エタノール（10mL）中のナトリウム（127mg、5.51mmol））を滴状に添加して、混合物を25℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を水（5mL）でクエンチして、次いで減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（100mL×3）で抽出して、合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール=30：1）によって精製し、黄色固体として表題化合物を得た（150mg、収率16%）。LC-MS（ESI）m／z：497（M+1）+。
【０６５９】
実施例143B
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（10mL）中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（150mg、0.30mmol）、及びヒドラジン一水和物（0.5mL）の混合物を30℃にて一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（60mg、収率34.5%）。
【化１９８】
0005984389.tif 000200
【０６６０】
実施例144
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例144A
エチル2-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-3-p-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（15mL）中の(E)-4-(4-((ジエチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（644mg、2mmol）、及び4-メチルベンズアルデヒド（240mg、2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（エタノール（5mL）中のナトリウム（138mg、6mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=1：1）によって精製し、表題化合物を得た（320mg、収率34%）。LC-MS（ESI）m／z：471（M+1）+。
【０６６１】
実施例144B
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（2mL、85%）、及びメタノール（10mL）中のエチル2-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-3-p-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（320mg）の混合物を一晩30℃にて撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=1：1）によって精製し、表題化合物を得た(85mg、収率29%）。
【化１９９】
0005984389.tif 000201
【０６６２】
実施例145
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例145A
tert-ブチル2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
アセトニトリル（400mL）中の2-ピロリドン（10.82g、127mmol）の溶液に、DMAP（1.53g、12.6mmol）、続いてアセトニトリル（20mL）中のジ-tert-ブチルジカルボナート（33.6g、77.1mmol）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。生じる混合物を真空中で濃縮して、生じる油をジエチルエーテルに吸収させた。混合物を1N HCl、及び鹹水で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空中でを濃縮し、黄色の油として表題化合物を得て（15g、64%）、これを次の工程に直接使用した。
【０６６３】
実施例145B
tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)-4-オキソブチルカルバメート
徹底的に乾燥させた3首の丸底フラスコには、還流冷却器、滴下漏斗、及びアルゴン入口を備えた。次いで、マグネシウム粉末（7.5g、311mmol、ヨウ素によって活性化した）、及び乾燥THF（300mL）をこの装置においた。乾燥THF（200mL）中の1,4-ジブロモベンゼン（73.5g、311mmol）の溶液を、混合物が還流にて維持されるような速度で、ゆっくりと添加した。添加が完了したときに、混合物を更に2時間還流した。室温に冷却後、溶液をTHF（320mL）中のtert-ブチル2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート（48g、260mmol）の溶液に-78℃にて添加して、混合物を-78℃にて2時間撹拌した。溶液を外界温度に暖めて、更に10時間撹拌後、水でクエンチングした。塩酸（1N、100mL）を添加して、混合物を外界温度にて10分間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルと鹹水との間で分けた。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（EtOAc：DCM：ヘキサン=1：1：15）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た（53g、収率60%）。LC-MS（ESI）m／z：342（M+1）+。
【０６６４】
実施例145C
5-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール
tert-ブチル4-(4-ブロモフェニル)-4-オキソブチルカルバメート（3.42g、10mmol）をTFA（10mL）に6時間撹拌した。次いで、50%のNaOH溶液を混合物に添加してpH=13-14にし、白色沈殿を濾過して、水で洗浄して、乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た（1.8g、収率80%）。LC-MS（ESI）m／z：224（M+1）+。
【０６６５】
実施例145D
2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン
NaBH4（1.52g、40mmol）を-41℃にてH2O／MeOH（30mL、v/v1：4）中の5-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール（4.48g、20mmol）の溶液に添加した。4時間撹拌した後、溶液を室温に温めた。一旦TLCによって反応が完了したと見なしたら、未反応のNaBH4を2N HClの添加によってクエンチした。次いで、溶液を水、及びエーテルで希釈して、2層を分離した。水層を更なるエーテル部分で洗浄して、4M NaOH（pH12〜13）で塩基性にして、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、次いで、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の蒸発により、黄色の油として表題粗生成物を得て（3.8g、収率84%）、これを次の工程に直接使用した。LC-MS（ESI）m／z：226（M+1）+。
【０６６６】
実施例145E
2-(4-ブロモフェニル)-1-メチルピロリジン
封管中の2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン（0.5g、2.2mmol）、ギ酸（0.11ml、2.42mmol）、ホルムアルデヒド（0.2mL、2.42mmol、水中の37%）、水（4mL）の混合物を5分間マイクロ波下で150℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc（3×15mL）で抽出して、合わせた有機層を飽和NaHCO3（5mL）、及び鹹水（5mL）で連続して洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、真空中で濃縮して、粗生成物を得て（0.48g、91%）、これを次の工程に直接使用した。LC-MS（ESI）m／z：240（M+1）+。
【０６６７】
実施例145F
4-(1-メチルピロリジン-2-イル)ベンズアルデヒド
乾燥THF（10mL）中の2-(4-ブロモフェニル)-1-メチルピロリジン（0.45g、2mmol）の溶液に、n-BuLi（0.88mL、2.2mmol、ヘキサン中の2.5mol／L）を-78℃にて滴状に添加し、添加完了後、混合物を1時間撹拌し、次いで乾燥DMF（0.18ml、2.4mmol）を反応系に添加して、攪拌を更に1時間続けた。次いで、反応混合物をEtOAcと1N HClとの間で分けて、水溶液をEtOAc（3×15 mL）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、真空中で濃縮し、黄色の油として粗生成物を得た（0.28g、収率74%）。生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS（ESI）m／z：189（M+1）+。
【０６６８】
実施例145G
(E)-4-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
CH3CN（60mL）中の4-(1-メチルピロリジン-2-イル)ベンズアルデヒド（1.89g、10mmol）、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.49g、10mmol）、及びMgSO4（12g、100mmol）の混合物を120℃にて4日間還流した。熱濾過後、CH3CNを減圧下で部分的に除去して、白色沈殿が現れ、直接ろ過によって表題化合物を白色固体として得た（1.3g、収率41%）。LC-MS（ESI）m／z：440（M+1）+。
【０６６９】
実施例145H
エチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
(E)-4-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（0.32g、1mmol）、4-フルオロベンゼンアルデヒド（0.248g、2mmol）の混合物を乾燥プロピオン酸エチル（5mL）に溶解して、EtOH（5mL）中のEtONa（0.136g、2mmol）をこの溶液に添加して、TLCによってモニターしたときに出発材料が消滅するまで混合物を室温にて撹拌した。反応を0.5mLの水でクエンチして、生じる混合物を真空中で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（MeOH：DCM=1：20）によって精製し、明るい黄色固体として表題化合物を得た（200mg、収率42%）。LC-MS（ESI）m／z：472（M+1）+。
【０６７０】
実施例145I
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
MeOH（20ml）中のエチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（200mg、0.42mmol）の撹拌した溶液に、N2H4・H2O（2mL）を添加し、混合物を4時間撹拌して、次いで、真空濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（MeOH：DCM=1：20）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た（45mg、収率24%）。
【化２００】
0005984389.tif 000202
【０６７１】
実施例146
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例146A
ベンジル2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
ジオキサン（18mL）、及び水（12mL）中の2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン（2.26g、10mmol）の溶液を、炭酸カリウム（5.52g、40mol）、及びベンジルクロロホルマート（1.88g、11mmol）に外界温度にて添加して、一晩撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと鹹水との間で分けた。有機相を真空中で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc：ヘキサン=1：10）によって精製し、無色油状物として表題化合物を得た（2.95g、82%）。LC-MS（ESI）m／z：360（M+1）+。
【０６７２】
実施例146B
ベンジル2-(4-ホルミルフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
50mLの丸底フラスコに、Pd（PPh3）2Cl2（70mg、0.1mmol）、及びギ酸ナトリウム（510mg、7.5mmol）をおいて、一酸化炭素でパージした。DMF（7mL）、及びベンジル2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート（1.8g、5mmol）を、注射器を介して添加した。混合物を一酸化炭素大気下で100℃にて8時間勢いよく撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却して、エーテル（100mL）と水（15mL）との間で分けた。有機相を水（3×15 mL）で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc：ヘキサン=1：10）によって精製し、無色油状物として表題化合物を得た（0.31g、収率20%）。
【化２０１】
0005984389.tif 000203
【０６７３】
実施例146C
(E)-ベンジル2-(4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イルイミノ)メチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
CH3CN（20mL）中のベンジル2-(4-ホルミルフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート（0.62g、2mmol）、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（0.298g、2mmol）、Mg2SO4（2.4g、20mmol）の混合物を120℃にて4日間還流した。熱濾過の後、濾液を真空中で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（EtOAc：DCM：ヘキサン=1：1：6）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た（0.35g、収率30%）。LC-MS（ESI）m／z：440（M+1）+。
【０６７４】
実施例146D
エチル2-(4-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
乾燥プロピオン酸エチル（5mL）中の(E)-ベンジル2-(4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イルイミノ)メチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート（0.5g、1.14mmol）、及び4-フルオロベンズアルデヒド（0.284g、2.28mmol）の溶液をEtOH（6mL）中のEtONa（0.155g、2.28mmol）に添加して、TLCによってモニターしたときに出発材料が消滅するまで、混合物を室温にて撹拌した。次いで、反応混合物を0.5mLの水でクエンチして、生じる混合物を真空中で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として表題化合物を得た（130mg、収率20%）。LC-MS（ESI）m／z：592（M+1）+。
【０６７５】
実施例146E
ベンジル2-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
MeOH（20mL）中のエチル2-(4-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)フェニル)-3 -(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（130mg、0.22mmol）の撹拌した溶液に、N2H4・H2O（2mL）を添加し、反応を4時間続けて、次いで、混合物を真空中で濃縮して、残渣をクロマトグラフィー（EtOAc：ヘキサン=1：2）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た（100mg、収率81%）。
【化２０２】
0005984389.tif 000204
【０６７６】
実施例146F
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ベンジル2-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート（60mg、0.107mmol）を蒸留メタノール（15mL）に溶解し、反応混合物を、炭素上のパラジウムの触媒の量（11mg、0.01mmol）の存在下において、水素の大気下で室温にて2時間撹拌した。反応が完了した後、触媒を、セライトのパッドを通す濾過によって除去して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取TLCによって精製し（MeOH：DCM=1：10）、白い泡として表題化合物を得た（5mg、収率11%）。
【化２０３】
0005984389.tif 000205
【０６７７】
実施例147
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例147A
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
DMF（10mL）中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（150mg、0.38mmol）、及び炭酸セシウム（268mg、0.76mmol）の溶液に、N2下で0℃にてヨードメタン（0.2mL、2.28mmol）を添加した。反応混合物を0℃にて4時間、次いで室温にて一晩撹拌した。生じる溶液を50mlの水に添加して、次いで、酢酸エチル（100mL×3）で抽出した。抽出物を濃縮して、黄色固体として粗生成物を得て（145mg、収率90%）、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LC-MS（ESI）m／z：408（M+1）+。
【０６７８】
実施例147B
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-3-(1-メチル1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（70mg、0.18mmol）をヒドラジン一水和物（5mL）に添加して、混合物を67℃にて10時間撹拌した。生じる混合物を濃縮して、分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（9mg、収率14%）。
【化２０４】
0005984389.tif 000206
【０６７９】
実施例148
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例148A
1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
アセトニトリル（5mL）中の1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（240mg、2.4mmol）、及び炭酸カリウム（662mg、4.8mmol）の溶液に、（ブロモメチル)ベンゼン（493mg、2.88mmol）を0℃にて滴状に添加した。混合物を40℃にて4時間撹拌した。次いで、混合物を濾過して、蒸発して濾液からアセトニトリルを除去し、EtOAcを添加して残渣を抽出して、鹹水、及び水で抽出物を洗浄した。有機層をNa2SO4無水物で乾燥させて、濃縮し、シリカゲルカラムで色層分析して（EtOAc：ヘキサン=1：9）、表題化合物を得た（430mg、収率95%）。LC-MS（ESI）m／z：187（M+1）+。
【０６８０】
実施例148B
(E)-4-((1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル中の1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（430mg、1.48mmol）、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（221mg、1.48mmol）、及び硫酸マグネシウム（4.3g）の混合物を加熱して48時間還流した。次いで、混合物を濾過して、溶媒を除去するために蒸発させた。粗製物をイソプロパノールから再結晶して表題化合物を得た（470mg、65%）。LC-MS（ESI）m／z：318（M+1）+。
【０６８１】
実施例148C
エチル2-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（5mL）中の(E)-4-((1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（470mg、1.48mmol）の溶液をEtONa／EtOH（5mLのエタノール中の136mgのナトリウム）に添加して、N2下で室温にて30分間撹拌した。次いで、混合物を水と酢酸エチルとの間で分けた。有機層を分離して、水、及び鹹水で洗浄して、Na2SO4無水物で乾燥させて、シリカゲルカラムで色層分析し（EtOAc：ヘキサン=1：9から1：1）、表題化合物を得た（280mg、収率40%）。LC-MS（ESI）m／z：470（M+1）+。
【０６８２】
実施例148D
8-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（4mL）中のエチル2-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（280mg、0.59mmol）、及びヒドラジン一水和物（2mL、85%）の混合物を40℃にて2時間撹拌して、次いで、原体積の半分に蒸発させた。混合物を濾過して、酢酸エチルで固体を洗浄し、表題化合物を得た（200mg、収率96%）。LC-MS（ESI）m／z：437（M+1）+。
【０６８３】
実施例148E
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（4mL）中の8-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（200mg、0.46mmol）、及び水酸化パラジウム（200mg）の混合物を水素でパージして、60℃にて18時間撹拌した。次いで、混合物を濾過して、溶媒を除去するために蒸発させて、酢酸エチルで固体を洗浄し、表題化合物を得た（150mg、収率94%）。
【化２０５】
0005984389.tif 000207
【０６８４】
実施例149
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例149A
エチル7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（50mL）中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.25g、4.9mmol）、Na2SO3無水物（1.24g、9.82mmol）、Na2SO4無水物（2g、14.7mmol）、及び1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒド（900mg、8.1mmol）の溶液に、EtONa[25mLエタノール中の（316mg、13.8mmol、ナトリウム）]を40℃にて添加して、次いで、混合物を40℃にて3時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、乾燥まで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール=200：1から50：1）によって精製し、緑色固体として表題化合物を得た（190mg、収率10%）。LC-MS（ESI）m／z：395（M+1）+。
【０６８５】
実施例149B
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（1mL）中のエチル7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（186mg、0.47mmol）の溶液に、ヒドラジン一水和物（0.5mL）を添加して、混合物を25℃にて15時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、白色固体を得た（40mg、収率24%）。
【化２０６】
0005984389.tif 000208
【０６８６】
実施例150
9-(4-フルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例150A
エチル3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の(E)-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（590mg、2.4mmol）、及び4-フルオロベンズアルデヒド（300mg、2.4mmol）の混合物に、エタノール中のナトリウムエトキシド[エタノール（10mL）中のナトリウム（220mg、9.6mmol）]の溶液を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（100mg、収率10%）。LC-MS（ESI）m／z：410（M+1）+。
【０６８７】
実施例150B
9-(4-フルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（0.2mL）、及びメタノール（2mL）中のエチル3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（60mg）の混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を調製-TLCによって精製し(メタノール：ジクロロメタン=1：20）、表題化合物を得た（50mg、収率80%）。
【化２０７】
0005984389.tif 000209
【０６８８】
実施例151
8-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例151A
(E)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
トルエン（35mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（1g、6.7mmol）、及び1-(4-フルオロフェニル)エタノン（1.4g、10.1mmol）の溶液に、N2下で室温にて硫酸マグネシウム無水物(8.8g、73.7mmol）、及び酢酸（0.2mL）を添加した。次いで、反応混合物を120℃にて36時間撹拌した。反応混合物を90℃に冷却して、濾過した。フィルターケーキをアセトニトリルで洗浄した後、濾液を合わせて、乾燥まで蒸発させて、黄色固体を得て、これを石油エーテルによって洗浄し、白色固体として表題化合物を得た（1.58g、収率88%）。
【化２０８】
0005984389.tif 000210
【０６８９】
実施例151B
エチル2-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20ml）中の1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（580mg、5.2mmol）、及び(E)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（1g、3.7mmol）の溶液に、EtONa[8mLエタノール中のナトリウム（340mg、14.8mmol）]を0℃にて迅速に添加し、次いで混合物を30℃にて3時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（150mL）に添加して、水（25mL×3）で洗浄し、有機層を合わせて、乾燥まで蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール=200：1から50：1）によって精製して、赤色固体として表題化合物を得た（120mg、収率8%）。LC-MS（ESI）m／z：408（M+1）+。
【０６９０】
実施例151C
8-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（4mL）中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（120mg、0.30mmol）の溶液に、ヒドラジン一水和物（0.7mL）を室温にて添加して、混合物を30℃下で10時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、固体の粗製を得て、これを14mLの酢酸エチル、及びメタノール（13：1）の混合物によって洗浄し、緑色固体として表題化合物を得た（40mg、収率36%）。
【化２０９】
0005984389.tif 000211
【０６９１】
実施例152
(8R,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3 (7H)-オンのラセミ体；並びに(8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのラセミ体
実施例152A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（150mL）中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（4.2g、13.5mmol）、及び化合物1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒド（3.0g、27mmol）の溶液に、NaOEt[70mLエタノール中のナトリウム(870mg、37.8mmol）]を40℃にて迅速に添加し、次いで、混合物を48℃にて3時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチル（250mL×3）で抽出した。抽出物を蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール=50：1から10：1）によって精製し、表題化合物を得た（560mg、収率9%）（シス、及びトランス異性体の混合物）。LC-MS（ESI）m／z：452（M+1）+。
【０６９２】
実施例152B
(8R,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのラセミ体；並びに(8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのラセミ体
メタノール（2mL）中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（560mg、1.24mmol、シス、及びトランス異性体の混合物）の溶液にヒドラジン一水和物（0.5mL）を添加して、混合物を25℃下で10時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残渣を分取TLC、次いで分取HPLCによって精製し、白色固体として2つのジアステレオマーの対を得た((8R,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのラセミ体：20mg、収率4%）。
【化２１０】
0005984389.tif 000212
(8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのラセミ体：140mg、収率27%）。
【化２１１】
0005984389.tif 000213
【０６９３】
実施例153
(8S,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8R,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのラセミ体
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのラセミ体（600mg、1.67mmol）を30%のNaOH（32mL）に室温にて添加して、混合物を85℃にて3時間撹拌した。次いで、溶液を5℃に冷却して、濾過して、555mgの白色固体を得て、これを分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（40mg、7%収率）。
【化２１２】
0005984389.tif 000214
【０６９４】
キラルな分割での実施例
実施例154
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのエナンチオマー
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをDMFに溶解して、キラル分割は、超流体クロマトグラフィー（SFC）を使用して、1Aキラルカラム、並びに溶出剤としてメタノール（30%）、及びCO2（70%）で行った。
【０６９５】
実施例155
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのエナンチオマー
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをDMFに溶解して、キラル分割は、超流体クロマトグラフィー（SFC）を使用して、1Aキラルカラム、並びに溶出剤としてメタノール（20%）、及びCO2(80%）で行った。
【０６９６】
実施例156
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをDMFに溶解して、キラル分割は、超流体クロマトグラフィー（SFC）を使用して、1Aキラルカラム、並びに溶出剤としてメタノール（30%）、及びCO2(70%）で行った。
【０６９７】
実施例157
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン3(7H)-オン
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをDMFに溶解して、キラルな分割は、超流体クロマトグラフィー（SFC）を使用して、1Aキラルカラム、並びに溶出剤としてメタノール（30%）、及びCO2（70%）で行った。
【０６９８】
実施例158
(8R,9S)-8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9R)-8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをメタノールに溶解して、キラルな分割は、超流体クロマトグラフィー（SFC）を使用して、OJ-Hキラルカラム、並びに溶出剤としてメタノール（40%）、及びCO2（60%）で行った。
【０６９９】
実施例159
(8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをメタノールに溶解して、キラル分割は、超流体クロマトグラフィー（SFC）を使用して、AS-Hキラルカラム、並びに溶出剤としてメタノール（20%）、及びCO2(80%）で行った。
【０７００】
（生物学的研究）
ヒトPARP1酵素に対する試験化合物の阻害効果は、製造業者の推奨プロトコルに従って、Trevigen's Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit (Trevigen CAT#4676-096-K)を使用して評価した。
【０７０１】
アッセイを行う直前に、以下の試薬を調製した：A）20×PARPアッセイ緩衝液は、dH2Oで1×に希釈した;B）NAD、及びビオチン化されたNADの混合物を含む10×PARPカクテルは、10×活性化されたDNA、及び1×PARPアッセイ緩衝液の添加によって希釈した。PARPカクテル、及び活性化されたDNAは、両方とも希釈後に1×である；C）全ての試験化合物は、まず最初にDMSOに溶解して、その後に、1×PARPアッセイ緩衝液で段階希釈した；D）組換えヒトPARP1酵素は、1×PARPアッセイ緩衝液で希釈して、0.5単位/15μlを生成した；E）10×Strep-Diluentは、1×PBS／0.1%のTriton X-100で1×に希釈した；F）使用直前に、1×Strep-DiluentでStrep-HRPを500倍希釈した。
【０７０２】
PARP活性についての化学発光アッセイは、ヒストンでプレコートした白い96ウェルプレートで行った。簡潔には、条片ウェルをラッパーから取り出して、50μl/ウェルの1×PARP緩衝液を添加して、ヒストンを再水和して、室温にて30分間インキュベーションさせた。ウェルからの1×PARP緩衝液の除去は、ペーパータオル上に条片ウェルを軽くたたくことによって達成した。試験化合物の段階希釈は、10μl/ウェル容積で二つのウェルに添加した。試験化合物の最終的なアッセイ濃度は、典型的には1〜0.0001μMの間であった。その後、組換えヒトPARP1酵素を0.5単位のPARP酵素/ウェルに、15μl/ウェル容積で添加した。酵素、及び阻害剤を合わせた容積は、25μlであった。酵素／阻害剤混合物を室温にて、10分間インキュベートする。反応を開始するために、25μl/ウェルの1×PARPカクテルを全てのウェルに添加した。対照は、1×アッセイ緩衝液単独（PARPなし）であるバックグランドウェル、及び最大、又は100%のPARP活性値を決定するための阻害剤なしのウェルを含んだ。全ての場合において、最終的な反応容積は、50μlであった。
【０７０３】
反応を室温にて、1時間進行させた。次いで、プレートを、ELx5O自動条片洗浄器（BIO-TEK）を使用して、200μl/ウェル1×PBS／0.1%のTriton X-100で4回洗浄した。洗浄後、全てのウェルを50μl/ウェルStrep-HRPと60分間インキュベートして、1×Strep-Diluentで1：500に希釈した。プレートを、ELx50自動化条片洗浄器（BIO-TEK）を使用して、200μl/ウェル1×PBS／0.1%のTriton X-100で4回洗浄した。洗浄後、ペーパータオル上にプレートをタップすることによってウェルを乾燥させる。同容積のPeroxyGlow（商標）A、及びBを混合して、ウェルにつき100μlを添加する。光出力を、化学発光を測定するために準備したプレートリーダー（EnVision、Perkin Elmerによる）で直ちに決定した。
【０７０４】
次いで、それぞれの化合物についての%酵素活性を、以下の方程式を使用して算出する：
【数１】
0005984389.tif 000215
【０７０５】
それぞれの試験化合物のIC50値（酵素活性の50%が阻害される濃度）は、GraphPad Prism5ソフトウェアを使用して算出した。
【０７０６】
試験した全ての化合物は、酵素PARP阻害活性を有したか、又は有すると予想された。試験した化合物のうち、100以上の化合物は、50nM未満の酵素アッセイにおけるPARP阻害活性を有し、これらの化合物のうちのおよそ60が5nM未満の阻害活性を有する。
【０７０７】
化学増感アッセイにより、PARP阻害剤がPF50（GI50における増強因子）として表される細胞毒物の腫瘍細胞-死滅効果を増強する程度を決定する]。8000 LoVo細胞を、平底96ウェルマイクロタイタープレートのそれぞれのウェルに、50μlの容積で播種して、10%（v/v）のFBS（培地）を含むF12Kにおいて37℃にて一晩インキュベートした。細胞には、50μl培地単独、2μM PARP阻害剤を含む培地、テモゾロマイド（0〜2000μM）濃度増大を含む培地、並びに2μM PARP阻害剤含み、及びテモゾロマイド（0〜2000μM）の濃度を増大した培地を添加した。テモゾロマイドについての終濃度範囲は、該当する場合、0〜1000μMであり、PARP阻害剤の最終濃度は、該当する場合、1μMであった。DMSOの終濃度は、それぞれのウェルにおいて1%であった。細胞は、細胞生存をCellTiter Glo染色（Promega、Madison、WI、USA）によって決定する前に、5日間増殖させた。時間0値の減算の後に決定される細胞増殖は、1%のDMSOで培地を含んだ対照ウェルの割合として表した。GI50（50%まで増殖を阻害した薬物の濃度）値は、コンピュータ生成した曲線（GraphPadソフトウェア、Inc.SanDiego Ca）から算出した。増強因子[PF50（GI50における増強因子）]は、テモゾロマイド単独のGI5O／テモゾロマイド+ PARP阻害剤のGI50として算出した。参照：Thomas H,D.らの文献（2007）。臨床試験のための新規ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ阻害剤の前臨床の選択（Preclinical selection of a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor for clinical trial）。Molecular Cancer Therapy 6, 945-956。
【０７０８】
試験した大部分の化合物は、2×超のPF50を有した。
【０７０９】
（異種移植研究）
（抗腫瘍性のインビボ動物有効性研究）
雌の胸腺欠損nu／nuマウス(8〜10週齢）を、全てのインビボ異種移植研究のために使用した。マウスは、実験操作の前に少なくとも1週間隔離した。指数関数的に増殖する細胞、又はインビボ継代腫瘍断片を、ヌードマウスの右歯面に皮下移植した。腫瘍マウスは、腫瘍サイズに従ってそれぞれの研究において6〜8マウス／群にランダムにした（平均腫瘍サイズ〜150 mm3）。マウスを生存について毎日観察して、腫瘍を、二次元カリパスによって毎週2回測定して、長楕円のために式（V=0.5ax b2）（式中、a、及びbは、それぞれ腫瘍の長い、及び短い直径であり、単位密度を推定する（1mm3=1mg））を使用して腫瘍質量に変換した。
【０７１０】
（単剤活性）：PARP阻害剤を、単剤活性についてCapan-1、及びMX-1異種移植において評価した。化合物は、1日1回、28日間、媒体10% DMAc／6% 溶質／84% PBS中に、経口的に投薬し（p.o.）、同じ媒体を対照として使用した。マウスは、投薬の最終日の後、更に10日間連続してモニターした。
【０７１１】
（併用研究）：媒体10% DMAc／6% 溶質／84% PBS中の本明細書に記述したPARP阻害性化合物は、SW620異種移植モデルにおいて、経口的に、1日1回、5日間、テモゾロマイド（17mg/kg、又は34mg/kg、経口、qdx5、化合物のそれぞれの用量の30分後）を、又はMX-1異種移植モデルにおいて、経口的に、1日1回、8日間、6mg/kgのシスプラチン（3日目に一回ipにより、PARP阻害剤の最初の用量の30分後）を、いずれかで投与した。マウスを観察して、PARP阻害性化合物の最後の投薬の後、個々の腫瘍を更に30日間測定した。
【０７１２】
実施例の節に記述した少数の強力なPARP阻害性化合物に対するインビボ動物研究では、28日間経口投与したときに、これら自体によりMX-1、及びCapan-1の両方の腫瘍成長を減少させる単剤活性が示された。いくつかの化合物は、DNA傷害物質テモゾロマイドと組み合わせたときに、SW620モデルにおける腫瘍進行を有意に遅らせた。MX-1乳房異種移植モデルにおいて、これらの化合物は、白金薬物シスプラチンを増強し、定着腫瘍の退行を生じたが、相当する用量のシスプラチン、又はPARP阻害剤単独では、わずかから中程度の腫瘍阻害のみを示した。
【０７１３】
（BRCA2欠損V-C8、又はBRCA2コンプリメントV-C8 + B2細胞）
BRCA2欠損V-C8、又はBRCA2コンプリメントV-C8 + B2細胞は、40匹のCD-1ヌードマウスの腿の筋肉内に移植した。腫瘍が測定可能なサイズ（11mm近くの脚直径）であるときに、治療を開始する。動物には、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物（生理食塩水中の25、又は50mg/kgの2つの用量）、又は生理食塩水（10mg/ml）のいずれかを受け、1〜5日目に腹腔内投与して、治療の間；及び必要なら最後の治療後に、毎日モニターする（腫瘍測定、体重、及び臨床所見を記録する）。
【０７１４】
（ES細胞由来腫瘍）
ES細胞由来腫瘍（奇形腫）は、6〜8週胸腺欠損BALB／c-nude（nu／nu）マウスへの2×106 ES細胞の皮下注射によって生じさせる。40匹のマウスには、BRCA2欠損したES細胞、又は同質遺伝子野生型細胞を注射する。細胞注射の2日後、式（I）、（IA）、又は（II）の化合物での処理を開始する。3日間連続して、式（I）、（IA）、若しくは（IT）の化合物、又は媒体の2回の腹腔内の用量を6時間間隔で、1動物につき15mg/kgの投薬量にて、それぞれ投与する。この処理を5日間止めて、次いで更に3日間連続して再び開始する。腫瘍の成長は、0.2cm3の最小容積からモニターする。
【０７１５】
本明細書に開示したインビトロでのアッセイは、その他の公知のインビトロでのアッセイと共に（Farmerらの文献、Nature 2005；434：913-7：BRCA2欠損した株化細胞V-C8は、BRCA2野生型対照と比較してPARP-I阻害剤であるAG14361（Ki=5nm）、及び適度に強力なPARP-I阻害剤であるNU1025（Ki=5OnM）に対する感受性を示すというクローン原性生存アッセイ知見；& Mcabeらの文献、Cancer Biology & Therapy 2005；4：9, 934-36；FCS（20%v/v）、グルタミン、及び抗生物質を補ったDMEMにおいて維持したCAPAN-I細胞を使用するクローン原性生存アッセイでは、KU0058684を使用するPARP阻害に感受性を示す）、静的試験状態においてPARP-阻害剤の活性を示す。加えて、動物モデルを、インビトロ試験とインビボの有効性パラメーターとの関係を解析するために使用した。例えば、Farmerらの文献は、PARP-I阻害剤であるKU0058684を使用してBRCA2欠損した腫瘍の成長を遮断する際のインビボの有効性を示した。Nature 2005；434：913-7。これは、PARP-I阻害がBRCA1/2突然変異担体のための生存可能な癌治療法であることを示す。更に、PARP-1阻害剤であるKU0059436が、現在、進行性固形腫瘍をもつ患者に対して第1相臨床試験中である。この情報を考慮すると、インビトロでの阻害作用を有する式（I）、（IA）、又は（II）の化合物は、類似のインビボの（マウス、及びヒト）有効性を示す可能性が高いことを示される。
【０７１６】
（式（I）、（IA）、又は（II）の化合物の安全性、及び有効性の第2相臨床試験）
この第2相試験の目的は、式（I）、（IA）、又は(II)の化合物の副作用、及び最高用量を研究すること、並びに局所的な進行性、若しくは転移性の乳癌、又は進行性卵巣癌患者を治療する際にどれほど十分に機能するかを決定することである。
（目的）：
（一次）：
A.BRCA1、又は2突然変異を発現することを示した局所的な進行性、若しくは転移性の乳癌、又は進行卵巣癌をもつ患者における式（I）、（IA）、又は（II）の化合物に対する応答速度を決定するため。
B.これらの患者における式（I）、（IA）、又は（II）の化合物の毒性を評価するため。
（二次）：
A.式（I）、（IA）、又は（II）の化合物で治療された患者における進行までの時間、及び全体的な生存率を評価するため。
B.これらの患者における式（I）、（IA）、又は（II)の化合物の薬物動態を研究するため
C.BRCA1、及び2異型接合性患者からの末梢血リンパ球におけるポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）活性を評価するため
（三次）：
A.定量的ウエスタンブロット免疫アッセイを使用してPARP発現を評価するため。
B.CYP2D6、及びCYP3A5、薬物輸送タンパク質、並びにPARP酵素それ自体をコードする遺伝子における多型を含む薬理ゲノミクスを調査するため。
C.BRCA突然変異状態、PARP活性、及びPARP発現についての腫瘍生検試料（可能な場合）を解析するため
D.免疫組織化学的技術を使用してDNA修復酵素状態について元の診断生検／手術手技（利用できるときに）からのパラフィン切片を解析するため。
E.DNA二重鎖破損修復経路機能について、初代細胞培養のための腹水、又は胸膜液（利用できる場合）から得られる細胞を解析するため。
（患者）：的確な対象は、男性、及び女性18歳以上の基準であるだろう：
（基準）：
・（疾患特徴）：
○組織学的に確認された局所的に進行性、若しくは転移性の乳癌、又は進行性卵巣癌
○以下の基準のうちの1つを満たさなければならない：
■BRCA1、又はBRCA2の公知の突然変異が証明された
■非常に高い可能性のBRCA1、又は2突然変異（Manchester基準につき≧20のスコア）
○乳癌、又は卵巣癌に対する以前の化学療法処方計画が3回を超えない
■以前のカルボプラチン、又はシスプラチン含有化学療法から2月超
○RECIST基準によって定義され、及びX線、CTスキャン、又はMRIによって測定される測定可能な疾患。
■骨疾患をもつ患者は、評価のためのその他の測定可能な疾患を有さなければならない
■以前に照射を受けた病変は、測定可能な疾患のために使用することができない
○脳腫瘍が公知でない
○ホルモン受容体状態が特定されていない
・（患者特徴）：
○WHO実行状態0-1 
○平均余命≧12週
○閉経期状態が特定されていない
○≧9.0g/dlヘモグロビン
○絶対好中球≧1,500/mm3 
○血小板≧100,000/mm3
○血清ビリルビン≦1.5倍の正常の上限（ULN）
○ALT、又はAST≦2.5倍のULN(腫瘍による場合≦5倍ULN）
○糸球体濾過速度（GFR）≧50mL／分
○妊娠、又は母乳を与えていない
○避妊試験陰性
○妊娠可能な患者は、研究完了の4週前（女性）、間、及び6月後（男性、及び女性）に、2つの高度に有効な形態の避妊を使用しなければならない（すなわち、経口、注射、又は移殖ホルモン不妊法、子宮内避妊器具、コンドーム更に殺精子剤のバリア法、又は外科的に生殖不能にする）
○治療、及び追跡に協力することができる
○活発な抑制されていない感染を含む非悪性全身病がない
○子宮頚部の適切に治療された円錐組織診（cone-biopsied）された上皮内癌、皮膚の基底細胞、又は扁平上皮癌、並びに乳房、及び卵巣悪性腫瘍を除く、その他のいかなる同時悪性腫瘍がない
■前の悪性腫瘍のために潜在的に治療法を受けたを癌生存者は、5年間その疾患の証拠を有さず、かつ低適任者である再発についてリスク状態にあると考えられる
○過去6月の以内の活発、若しくは不安定な心臓病、又は心筋梗塞の病歴がない
■心血管の徴候、又は症候をもつ患者は、MUGAスキャン、又は心エコーを有するべきであり、正常の組織制限を下回る左室駆出率（LVEF）をもつものは除外されるべきである
○研究者の意見において、他の状態がないと、患者はこの研究ための優れた候補にならないであろう
（以前の同時療法）：
・前の放射線療法（一時的な理由を除く）、内分泌療法、免疫療法、又は化学療法（ニトロソ尿素、及びマイトマイシンCに対して6週）から少なくとも4週
・前の主要な胸、及び／又は腹部手術、並びに回復から少なくとも4週
・骨痛、又は皮膚病変の制御のための同時放射線療法が許可されたが、研究薬物の最後の用量の5日以内でない
・用量が安定であり、及び治療が少なくとも回復2週前に開始したことを条件として、同時ビスホスホネートが許可された
・前の治療からの未回復の毒性（CTCAE＞等級1）でない（脱毛症を除く）
・同時抗癌治療、又は治験薬がない
・長期間の（感染の治療のための短期[5〜7日]は、許可される）同時テトラサイクリン系抗生物質療法がない
【０７１７】
（研究デザイン）：これは、オープンラベル多施設治験に従った用量増加試験である。患者は、腫瘍型（乳房対卵巣性）、及び突然変異状態（BRCA1対BRCA2）に従って層別化される。患者は、式（I）、（IA）、又は（II）の化合物を1〜5日目に1日1回30分にわたって受けるだろう（数回の可能な投薬量のもので）。治療は、疾患進行、又は容認できない毒性の非存在下で12過程の間21日ごとに繰り返す。安定な、又は反応する疾患に達する患者は、主任研究者、又は薬物開発曲（DDO)の裁量にて、更なる治療の過程を受けてもよい。患者は、薬物動態学的、及び薬力学的研究のために、周期的に血液試料収集を受ける。試料は、腫瘍マーカ（CA125、又はCA15.3）測定、液体クロマトグラフィ／質量分析／質量分析による式（I）、（IA）、又は（II）の化合物の血漿レベル、ウエスタンブロット免疫アッセイによるPARP活性、及びPARPタンパク質発現について解析される。また、元の診断生検からのパラフィン包埋切片を収集して、免疫組織化学的技術によってPARPタンパク質発現について解析する。胸膜、及び腹水の液体を収集して、免疫組織化学的技術によってDNA DS破壊修復能力について解析してもよい。また、数人の患者は、腫瘍の生検を受け、試料をBRCA2突然変異、並びに確認したPARP免疫ブロットアッセイによりPARP活性について解析する。研究治療の完了後、患者は、28日間追跡される。
【０７１８】
（一次結果測定）：
・CTスキャン、MRI、単純X線、又はその他の撮像技術で臨床的に、又は放射線学的に測定されたRECISTを使用した腫瘍サイズに従った抗腫瘍活性の評価
・安全プロフィール
【０７１９】
（二次結果測定）：
・進行までの時間、及び全体的な生存率
・液体クロマトグラフィー／質量分析／質量分析による血漿レベル。
・確認されたアッセイを使用してエキソビボで測定したポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）活性
・定量的ウエスタンブロット免疫アッセイを使用するPARP発現
・CYP2D6、及びCYP3A5、薬物輸送タンパク質、並びに酵素PARPそれ自体をコードする遺伝子における多型を含む薬理ゲノミクス
・腫瘍生検試料におけるBRCA突然変異状態、PARP活性、及びPARP発現（可能な場合）
・元の診断生検／手術手技（利用できる場合）からのパラフィン切片における免疫組織化学的技術を使用するDNA修復酵素状態
・初代細胞培養のための腹水、又は胸腔内液（利用できる場合）で得られた細胞におけるDNA二本鎖破壊修復経路機能。