(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｄ−Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４７）；
Ｄ−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４８）；
Ｄ−Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４９）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｄ−Ｔｙｒ（配列番号５１）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５３）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５４）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５５）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５６）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５７）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５８）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５９）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６０）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６１）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６２）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６３）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６４）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６５）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号６６）；または
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６７）からなる
ペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記ペプチドまたはその薬学的に許容される塩が単離されるかまたは精製される、請求項１に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
薬学的に許容される担体と、請求項１〜２のいずれかの１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩と、（ｉ）Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｍｎ２＋、Ｋ＋、Ｎａ＋またはＡｌ３＋から選択されるカチオン、あるいは（ｉｉ）立体障害型一級アミンから選択される１つまたは複数の薬剤とを含む医薬組成物。
【請求項４】
前記Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｍｎ２＋、Ｋ＋、Ｎａ＋またはＡｌ３＋が、酢酸マグネシウム、塩化マグネシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、リン酸亜鉛、硫酸亜鉛、酢酸マンガン、塩化マンガン、リン酸マンガン、硫酸マンガン、酢酸カリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、硫酸カリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、酢酸アルミニウム、塩化アルミニウム、リン酸アルミニウムまたは硫酸アルミニウムとして提供される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記立体障害型一級アミンが、天然に存在するアミノ酸、天然に存在しないアミノ酸またはアミノ酸誘導体から選択されるアミノ酸であり；ここで、前記天然に存在するアミノ酸がヒスチジン、フェニルアラニン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、チロシン、スレオニン、イソロイシン、トリプトファン、もしくはバリンであり、または天然に存在しないアミノ酸が１−アミノシクロヘキサンカルボン酸、ランタニン（ｌａｎｔｈａｎｉｎｅ）もしくはテアニンである請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記立体障害型一級アミンが式：
【化２】
0005984675.tif 000011
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボン酸、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシルアミドおよびアルキルアリールから独立に選択され
、いずれの基も単独でまたは複数でハロゲンもしくはアミノで置換されることもありえ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つ以下がＨである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記立体障害型一級アミンがシクロヘキシルアミン、２−メチルブチルアミン、アミン重合体またはキトサンから選択される請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
薬学的に許容される抗酸化剤、結合剤、添加剤または充填剤をさらに含む請求項３〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記薬学的に許容される結合剤または添加剤がポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、デンプン、マルトデキストリンまたはセルロースエーテルから選択される請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記薬学的に許容される結合剤または添加剤が、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されるセルロースエーテルである請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記薬学的に許容される充填剤がセルロース、イソマルト、マンニトール、ラクトースまたはリン酸水素カルシウムである請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記薬学的に許容される充填剤が超微粒セルロースおよび微結晶セルロースから選択されるセルロースである請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
付加的な治療薬をさらに含む請求項３〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記付加的な治療薬が鎮痛薬、抗うつ薬、運動促進薬もしくは胃腸管運動改善薬、制吐剤、抗生物質、プロトンポンプ阻害剤、酸遮断薬、ＰＤＥ５阻害薬、酸ポンプアンタゴニスト、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、胆汁酸封鎖剤または粘膜保護剤のうちの１つまたは複数から選択される請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項３〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む単位用量剤。
【請求項１６】
前記単位用量剤がカプセル剤、錠剤であるか、または前記ペプチドを５μｇ〜１ｍｇ含む請求項１５に記載の単位用量剤。
【請求項１７】
胃腸障害の処置に使用するための、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記胃腸障害が胃不全麻痺、術後胃イレウス、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、小児脂肪便病、粘膜炎または十二指腸潰瘍もしくは胃潰瘍である請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記胃腸障害が特発性、糖尿病性、術後の胃不全麻痺から選択される胃不全麻痺である請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記胃腸障害が機能性胸やけ、食道に起因すると推定される機能性胸痛、機能性嚥下障害または咽喉頭障害から選択される機能性食道障害である請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記胃腸障害が機能性ディスペプシア、げっぷ障害、嘔気もしくは嘔吐障害、または反
芻症候群から選択される機能性胃十二指腸障害である請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権請求
本出願は、２００９年１２月７日に提出された米国特許仮出願第６１／２６７３１６号の優先権を主張する。上述した出願のすべての内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ペプチド、組成物および上部胃腸障害を処置する方法に関する。
配列表
本出願は、２０１０年１１月３０日に作成され、本明細書とともに電子的に提出された、標題「ＩＷ０７６＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」（２９．５キロバイト）の配列表のその全体を参照によって組み入れる。
【背景技術】
【０００３】
機能性ディスペプシア（ＦＤ）および胃不全麻痺（ＧＰ）は、膨満感、心窩部痛（上腹部痛）および／または心窩部灼熱感、嘔気、嘔吐および早期飽食感を含む症状によって、集合的に特徴づけられる上部胃腸（ＧＩ）障害である。有効性の欠如および既存療法の安全性プロファイル不足のため、ＦＤおよびＧＰの患者に対する治療オプションは、非常に限定されている。
【０００４】
ディスペプシアは、その症状を説明する可能性があるあらゆる器質性疾患、全身性疾患、または代謝性疾患の非存在下で、胃十二指腸領域から生じると考えられる、１つまたは複数のディスペプシア症状（心窩部痛、灼熱感、辛いと感じる食後のもたれ、および早期飽満感）の存在と定義される（非特許文献１を参照されたい）。ＦＤとは、上部内視鏡検査を含む標準医療検査の後、構造的説明がないディスペプシアを指す。ＦＤに関与している可能性がある病態生理学的機序には、とりわけ、胃排出遅延、胃適応の障害、胃膨張に対する過敏性、脂質または酸に対する十二指腸感受性の変化、および異常な十二指腸空腸運動が含まれる。十二指腸の長期にわたる酸曝露も一部のＦＤおよびＧＰ患者に見られ、およびこの曝露は、胃内容排出を遅らせ、ＦＤまたはＧＰ様症状を引き起こしうる。ディスペプシアは、一般的な症候群であり、胃腸科医が診察した症例の約３０％を占め、ＦＤは、かかるディスペプシア全症例の約６０％を示している。
【０００５】
ＧＰとは、機械的な障害の非存在下で胃排出遅延によって特徴づけられる異常胃運動性をいう。ＧＰは、特発性の場合もあり、またはＩ型もしくはＩＩ型糖尿病、ウイルス感染症、強皮症、パーキンソン病などの神経系障害、甲状腺機能低下症などの代謝障害、術後イレウスを含む種々の状態と、ならびに麻薬系鎮痛薬、三環系抗うつ薬およびカルシウムチャネル遮断薬を含む特定の薬物とに起因する場合もある。化学療法薬および胸部と腹部への放射線照射を含む治療は、一時的または持続的のいずれかで胃不全麻痺を生じることもありうる。最も一般的な症状は、嘔気、嘔吐、膨満感、心窩部痛、体重減少および初期飽満感である。胃不全麻痺は、頻繁な入院、生活の質の低下、および能力障害の増加、重症例では、死亡率の上昇をもたらすこともある慢性状態である。重症の症候性ＧＰは、糖尿病を患っている個人によく見られ、米国だけでも１００万の全患者集団に対して５〜１０％の糖尿病患者が発症している。
【０００６】
ＦＤおよびＧＰ、ならびに他の上部胃腸障害病に対する従来の治療オプションは、多くの患者にとって有効性が限定されていた。したがって、ＦＤ、ＧＰおよび他の胃腸障害を処置する新規の化合物および方法の必要性が依然として存在している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｄｒｏｓｓｍａｎ，Ｄ．Ａ．，編，Ｒｏｍｅ  ＩＩＩ：Ｔｈｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，ＭｃＬｅａｎ，  ＶＡ：  Ｄｅｇｎｏｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，  Ｉｎｃ．，  ２００６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、上部胃腸障害および状態（例えば、ディスペプシア、胃不全麻痺（ＧＰ）、術後胃イレウス、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）または十二指腸潰瘍もしくは胃潰瘍）ならびに本明細書に記述される他の状態および障害を処置するためのペプチド、組成物、および関連する方法を特徴とする。該組成物は、上部胃腸管でグアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）を活性化するが、下部胃腸管ではＧＣ−Ｃの活性化がずっと弱いか、または、まったく活性化しないペプチドを特徴とする。いかなる特定の理論にもとらわれず、本発明のペプチドは有用である。なぜならこれらのペプチドは、上部胃腸障害の症状を（上部胃腸管の運動性を増加させることによって、および／または心窩部痛／不快感および膨満感を低下させることによって全体的にまたは一部を）軽減することができ、上部胃腸管症状を低減するのに十分な用量レベルおよび投薬頻度で、下部胃腸管に顕著な影響（例えば、下痢を含む排便習慣での用量を限定する変更）を及ぼすことはない。
【０００９】
本発明の一態様は、以下のアミノ酸配列を含むペプチドを提供する：
Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｃｙｓ５  Ｘａａ６  Ｘａａ７  Ｘａａ８  Ｃｙｓ９  Ａｓｎ１０  Ｐｒｏ１１  Ａｌａ１２  Ｃｙｓ１３  Ｘａａ１４  Ｇｌｙ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７（配列番号１）、またはその薬学的に許容される塩；ここで
Ｘａａ１がＡｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、β−カルボキシル化Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、γ−カルボキシル化Ｇｌｕ、α−アミノスベリン酸（Ａｓｕ）、α−アミノアジピン酸（Ａａｄ）またはα−アミノピメリン酸（Ａｐｍ）であり；
Ｘａａ２がＡｓｐ、β−カルボキシル化Ａｓｐ、Ｇｌｕ、γ−カルボキシル化Ｇｌｕ、Ａｓｕ、Ａａｄ、Ａｐｍであるか、または非存在であり；
Ｘａａ３がＡｓｐ、β−カルボキシル化Ａｓｐ、Ｇｌｕ、γ−カルボキシル化Ｇｌｕ、Ａｓｕ、Ａａｄ、Ａｐｍであるか、または非存在であり；
Ｘａａ４がＣｙｓまたはＤ−Ｃｙｓであり；
Ｘａａ６がＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ７がＴｙｒ、Ｌｅｕ、ＰｈｅまたはＩｌｅであり；
Ｘａａ８がＣｙｓまたはＤ−Ｃｙｓであり；
Ｘａａ１４がＴｈｒ、ＡｌａまたはＰｈｅであり；
Ｘａａ１６がＣｙｓまたはＤ−Ｃｙｓであり；および
Ｘａａ１７がＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒであるか、または非存在であり；
Ｘａａ１がメチル、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタン二酸またはオクタン二酸によってそのアミノ基上で修飾されることもあり；および
Ｘａａ２とＸａａ３が非存在である場合、Ｘａａ１はβ−カルボキシル化Ａｓｐもしくはγ−カルボキシル化Ｇｌｕでなければならない、またはＸａａ１はＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｓｕ、Ａａｄ、またはＡｐｍでなければならなく、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタンニ酸またはオクタン二酸によってそのアミノ基上で修飾されなければならない。
【００１０】
本発明の第２の態様は、本発明のペプチドを含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明の第３の態様は、胃腸障害を処置するための方法を提供し、該方法は本発明による医薬組成物を投与することを含む。
【００１２】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細を、以下の発明を実施するための形態に記述する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
ペプチドまたはその薬学的に許容される塩であって、前記ペプチドがアミノ酸配列
Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｃｙｓ５  Ｘａａ６  Ｘａａ７  Ｘａａ８
Ｃｙｓ９  Ａｓｎ１０  Ｐｒｏ１１  Ａｌａ１２  Ｃｙｓ１３  Ｘａａ１４  Ｇｌｙ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７、（配列番号１）またはその薬学的に許容される塩を含み；
Ｘａａ１がＡｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、β−カルボキシル化Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、γ−カルボキシル化Ｇｌｕ、α−アミノスベリン酸（Ａｓｕ）、α−アミノアジピン酸（Ａａｄ）、またはα−アミノピメリン酸（Ａｐｍ）であり；
Ｘａａ２がＡｓｐ、β−カルボキシル化Ａｓｐ、Ｇｌｕ、γ−カルボキシル化Ｇｌｕ、Ａｓｕ、Ａａｄ、Ａｐｍであるか、または非存在であり；
Ｘａａ３がＡｓｐ、β−カルボキシル化Ａｓｐ、Ｇｌｕ、γ−カルボキシル化Ｇｌｕ、Ａｓｕ、Ａａｄ、Ａｐｍであるか、または非存在であり；
Ｘａａ４がＣｙｓまたはＤ−Ｃｙｓであり；
Ｘａａ６がＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ７がＴｙｒ、Ｌｅｕ、ＰｈｅまたはＩｌｅであり；
Ｘａａ８がＣｙｓまたはＤ−Ｃｙｓであり；
Ｘａａ１４がＴｈｒ、ＡｌａまたはＰｈｅであり；
Ｘａａ１６がＣｙｓまたはＤ−Ｃｙｓであり；および
Ｘａａ１７がＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒであるか、または非存在であり；
Ｘａａ１がメチル、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタン二酸またはオクタン二酸によってそのアミノ基上で修飾されていてもよく；および
Ｘａａ２とＸａａ３との両方が非存在の場合は、Ｘａａ１がβ−カルボキシル化Ａｓｐもしくはγ−カルボキシル化Ｇｌｕでなければならず、またはＸａａ１がＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｓｕ、Ａａｄ、Ａｐｍでなければならず、かつエタン二酸、プロパン二酸、もしくはブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタン二酸もしくはオクタン二酸によってそのアミノ基上で修飾されなければならない、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｘａａ２がＡｓｐまたはＧｌｕである、項目１に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ｘａａ２がＡｓｐである、項目２に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目４）
Ｘａａ２およびＸａａ３の両方が存在する、項目１〜３のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目５）
Ｘａａ３がＡｓｐまたはＧｌｕである、項目１〜４のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目６）
Ｘａａ３がＡｓｐである、項目５に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目７）
Ｘａａ２が存在し、およびＸａａ３が非存在である、項目１〜３のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目８）
Ｘａａ２とＸａａ３とのいずれかまたは両方が存在し、およびＸａａ１がＡｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、β−カルボキシル化Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、γ−カルボキシル化Ｇｌｕ、Ａｓｕ、ＡａｄまたはＡｐｍである、項目１〜３、および５〜６のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目９）
Ｘａａ１がＡｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕである、項目８に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目１０）
Ｘａａ１がＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕである、項目９に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
Ｘａａ２およびＸａａ３の両方が非存在である、項目１に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目１２）
Ｘａａ６がＧｌｕである、項目１〜１１のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目１３）
Ｘａａ７がＴｙｒまたはＬｅｕである、項目１〜１２のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目１４）
Ｘａａ４がＣｙｓであり、および／またはＸａａ８がＣｙｓである、項目１〜１３のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目１５）
Ｘａａ１４がＴｈｒである、項目１〜１４のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目１６）
Ｘａａ１６がＣｙｓである、項目１〜１５のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目１７）
Ｘａａ１７がＴｙｒである、項目１〜１６のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目１８）
Ｘａａ１７が非存在である、項目１〜１６のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目１９）
前記ペプチドがアミノ酸配列Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｃｙｓ４  Ｃｙｓ５  Ｇｌｕ６  Ｘａａ７  Ｃｙｓ８  Ｃｙｓ９  Ａｓｎ１０  Ｐｒｏ１１  Ａｌａ１２  Ｃｙｓ１３  Ｔｈｒ１４  Ｇｌｙ１５  Ｃｙｓ１６  Ｘａａ１７（配列番号２）を含み；
Ｘａａ１がＡｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり；
Ｘａａ２がＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ３がＡｓｐ、Ｇｌｕであるか、または非存在であり；
Ｘａａ７がＴｙｒまたはＬｅｕであり；および
Ｘａａ１７がＴｙｒであるか、または非存在である、項目１に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目２０）
前記ペプチドが、
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号７）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号８）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号９）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１０）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１１）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１２）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１３）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１４）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１５）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１６）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１７）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１８）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１９）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２０）；
Ｐｔｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２１）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２２）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２３）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２４）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２５）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２６）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２７）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２８）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２９）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３０）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３１）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３２）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３３）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３４）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３５）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３６）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３７）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３８）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３９）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４０）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４１）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４２）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４３）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４４）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４５）；または
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４６）を含み；
Ｃ末端アミノ酸残基がＬ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基でありえ、およびＮ末端アミノ酸残基がＡｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、ＴｈｒまたはＧｌｕである場合、前記Ｎ末端残基がＬ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基でありうる、項目１９に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目２１）
前記ペプチドが、
Ｄ−Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４７）；
Ｄ−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４８）；
Ｄ−Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４９）；
Ｄ−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５０）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｄ−Ｔｙｒ（配列番号５１）；
Ｄ−Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号５２）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５３）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５４）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５５）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５６）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５７）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５８）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５９）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６０）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６１）
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６２）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６３）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６４）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６５）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号６６）；または
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６７）を含む、項目２０に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目２２）
前記ペプチドがアミノ酸配列Ｘａａ１  Ａｓｐ２  Ｘａａ３  Ｃｙｓ４  Ｃｙｓ５  Ｇｌｕ６  Ｘａａ７  Ｃｙｓ８  Ｃｙｓ９  Ａｓｎ１０  Ｐｒｏ１１  Ａｌａ１２  Ｃｙｓ１３  Ｔｈｒ１４  Ｇｌｙ１５  Ｃｙｓ１６  Ｘａａ１７（配列番号６８）を含み、
Ｘａａ１がＡｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり；
Ｘａａ３がＡｓｐであるか、または非存在であり；
Ｘａａ７がＴｙｒまたはＬｅｕであり；および
Ｘａａ１７がＴｙｒであるか、または非存在である、項目１に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目２３）
前記ペプチドが、
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号７）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号８）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号９）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１０）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号ｌ１）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１２）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１３）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１４）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１５）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１６）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１７）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１８）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１９）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２０）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２１）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２２）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２３）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２４）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２５）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２６）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２７）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２８）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２９）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３０）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３１）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３２）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３３）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３４）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４３）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４４）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４５）；または
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４６）を含み；
Ｃ末端アミノ酸残基がＬ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基でありえ、およびＮ末端アミノ酸残基がＡｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、ＴｈｒまたはＧｌｕである場合、前記Ｎ末端残基がＬ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基でありうる、項目２２に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目２４）
前記ペプチドが５０、４０、３０、２５または２０以下のアミノ酸を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目２５）
前記ペプチドが１９、１８または１７以下のアミノ酸を含む、項目２４に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目２６）
ペプチドまたはその薬学的に許容される塩であって、前記ペプチドがアミノ酸配列
Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｃｙｓ５  Ｘａａ６  Ｘａａ７  Ｘａａ８
Ｃｙｓ９  Ａｓｎ１０  Ｐｒｏ１１  Ａｌａ１２  Ｃｙｓ１３  Ｘａａ１４  Ｇｌｙ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７（配列番号１）、またはその薬学的に許容される塩からなり；
Ｘａａ１がＡｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、β−カルボキシル化Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、γ−カルボキシル化Ｇｌｕ、α−アミノスベリン酸（Ａｓｕ）、α−アミノアジピン酸（Ａａｄ）、またはα−アミノピメリン酸（Ａｐｍ）であり；
Ｘａａ２がＡｓｐ、β−カルボキシル化Ａｓｐ、Ｇｌｕ、γ−カルボキシル化Ｇｌｕ、Ａｓｕ、Ａａｄ、Ａｐｍであるか、または非存在であり；
Ｘａａ３がＡｓｐ、β−カルボキシル化Ａｓｐ、Ｇｌｕ、γ−カルボキシル化Ｇｌｕ、Ａｓｕ、Ａａｄ、Ａｐｍであるか、または非存在であり；
Ｘａａ４がＣｙｓまたはＤ−Ｃｙｓであり：
Ｘａａ６がＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ７がＴｙｒ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、またはＩｌｅであり；
Ｘａａ８がＣｙｓまたはＤ−Ｃｙｓであり：
Ｘａａ１４がＴｈｒ、ＡｌａまたはＰｈｅであり：
Ｘａａ１６がＣｙｓまたはＤ−Ｃｙｓであり；および
Ｘａａ１７がＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒであるか、または非存在であり；
Ｘａａ１がメチル、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタン二酸酸またはオクタン二酸によってそのアミノ基上で修飾されていてもよく；
Ｘａａ２およびＸａａ３の両方が非存在である場合は、Ｘａａ１がβ−カルボキシル化Ａｓｐもしくはγ−カルボキシル化Ｇｌｕでなければならず、またはＸａａ１がＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｓｕ、Ａａｄ、Ａｐｍでなければならず、かつエタン二酸、プロパン二酸、もしくはブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタン二酸もしくはオクタン二酸によってそのアミノ基上で修飾されなければならない、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目２７）
Ｘａａ２がＡｓｐまたはＧｌｕである、項目２６に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目２８）
Ｘａａ２がＡｓｐである、項目２７に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目２９）
Ｘａａ２およびＸａａ３の両方が存在する、項目２６〜２８のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目３０）
Ｘａａ３がＡｓｐまたはＧｌｕである、項目２６〜２９のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目３１）
Ｘａａ３がＡｓｐである、項目３０に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目３２）
Ｘａａ２が存在し、およびＸａａ３が非存在である、項目２６〜２８のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目３３）
Ｘａａ２とＸａａ３とのいずれかまたは両方が存在し、およびＸａａ１がＡｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、β−カルボキシル化Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、γ−カルボキシル化Ｇｌｕ、Ａｓｕ、ＡａｄまたはＡｐｍである、項目２６〜２８および３０〜３１のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目３４）
Ｘａａ１がＡｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕである、項目３３に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目３５）
Ｘａａ１がＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕである、項目３４に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目３６）
Ｘａａ２およびＸａａ３の両方が非存在である、項目２６に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目３７）
Ｘａａ６がＧｌｕである、項目２６〜３６のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目３８）
Ｘａａ７がＴｙｒまたはＬｅｕである、項目２６〜３７のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目３９）
Ｘａａ４がＣｙｓであり、および／またはＸａａ８がＣｙｓである、項目２６〜３８のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目４０）
Ｘａａ１４がＴｈｒである、項目２６〜３９のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目４１）
Ｘａａ１６がＣｙｓである、項目２６〜４０のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目４２）
Ｘａａ１７がＴｙｒである、項目２６〜４１のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目４３）
Ｘａａ１７が非存在である、項目２６〜４２のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目４４）
前記ペプチドがアミノ酸配列Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｃｙｓ４  Ｃｙｓ５  Ｇｌｕ６  Ｘａａ７  Ｃｙｓ８  Ｃｙｓ９  Ａｓｎ１０  Ｐｒｏ１１  Ａｌａ１２  Ｃｙｓ１３  Ｔｈｒ１４  Ｇｌｙ１５  Ｃｙｓ１６  Ｘａａ１７（配列番号２）からなり；
Ｘａａ１がＡｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり；
Ｘａａ２がＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ３がＡｓｐ、Ｇｌｕであるか、または非存在であり；
Ｘａａ７がＴｙｒまたはＬｅｕであり；および
Ｘａａ１７がＴｙｒであるか、または非存在である、項目２６に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目４５）
前記ペプチドが、
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号７）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号８）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号９）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１０）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号ｌ１）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１２）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１３）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１４）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１５）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１６）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１７）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１８）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１９）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２０）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２１）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２２）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２３）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２４）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２５）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２６）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２７）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２８）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ    Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２９）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３０）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３１）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３２）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３３）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３４）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３５）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３６）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３７）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３８）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３９）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４０）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４１）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４２）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４３）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４４）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４５）；または
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４６）からなり；
Ｃ−末端アミノ酸残基がＬ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基でありえ、およびＮ末端アミノ酸残基がＡｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、ＴｈｒまたはＧｌｕである場合、前記Ｎ末端残基がＬ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基でありうる、項目４４に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目４６）
前記ペプチドが、
Ｄ−Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４７）；
Ｄ−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４８）；
Ｄ−Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４９）；
Ｄ−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５０）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｄ−Ｔｙｒ（配列番号５１）；
Ｄ−Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号５２）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５３）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５４）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５５）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５６）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５７）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５８）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５９）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６０）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６１）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６２）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６３）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６４）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６５）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号６６）；または
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６７）を含む、項目４５に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目４７）
前記ペプチドがアミノ酸配列Ｘａａ１  Ａｓｐ２  Ｘａａ３  Ｃｙｓ４  Ｃｙｓ５  Ｇｌｕ６  Ｘａａ７  Ｃｙｓ８  Ｃｙｓ９  Ａｓｎ１０  Ｐｒｏ１１  Ａｌａ１２  Ｃｙｓ１３  Ｔｈｒ１４  Ｇｌｙ１５  Ｃｙｓ１６  Ｘａａ１７（配列番号６８）からなり；
Ｘａａ１がＡｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり；
Ｘａａ３がＡｓｐであるか、または非存在であり；
Ｘａａ７がＴｙｒまたはＬｅｕであり；および
Ｘａａ１７がＴｙｒであるか、または非存在である、項目２６に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目４８）
前記ペプチドが、
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号７）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号８）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号９）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１０）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１１）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１２）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１３）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１４）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１５）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１６）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１７）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１８）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１９）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２０）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２１）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２２）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２３）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２４）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２５）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２６）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２７）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２８）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２９）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３０）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３１）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３２）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３３）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３４）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４３）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４４）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４５）；または
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４６）からなり；
Ｃ末端アミノ酸残基がＬ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基でありえ、およびＮ末端アミノ酸残基がＡｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、ＴｈｒまたはＧｌｕである場合、前記Ｎ末端残基がＬ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基でありうる、項目４７に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目４９）
前記ペプチドまたはその薬学的に許容される塩が単離される、項目１〜４８のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目５０）
前記ペプチドまたはその薬学的に許容される塩が精製される、項目４９に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目５１）
項目１〜５０のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
（項目５２）
薬学的に許容される担体と、項目１〜５０のいずれかの１項に記載のペプチドと、（ｉ）Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｍｎ２＋、Ｋ＋、Ｎａ＋またはＡｌ３＋から選択されるカチオン、または（ｉｉ）立体障害型一級アミンから選択される１つまたは複数の薬剤とを含む医薬組成物。
（項目５３）
前記薬剤がＭｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｍｎ２＋、Ｋ＋、Ｎａ＋またはＡｌ３＋である項目５２に記載の医薬組成物。
（項目５４）
前記Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｍｎ２＋、Ｋ＋、Ｎａ＋またはＡｌ３＋が、酢酸マグネシウム、塩化マグネシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、リン酸亜鉛、硫酸亜鉛、酢酸マンガン、塩化マンガン、リン酸マンガン、硫酸マンガン、酢酸カリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、硫酸カリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、酢酸アルミニウム、塩化アルミニウム、リン酸アルミニウムまたは硫酸アルミニウムとして提供される、項目５２または５３に記載の医薬組成物。
（項目５５）
前記薬剤が立体障害型一級アミンである項目５２に記載の医薬組成物。
（項目５６）
前記立体障害型一級アミンがアミノ酸である項目５５に記載の医薬組成物。
（項目５７）
前記アミノ酸が天然に存在するアミノ酸、天然に存在しないアミノ酸またはアミノ酸誘導体である項目５６に記載の医薬組成物。
（項目５８）
前記天然に存在するアミノ酸がヒスチジン、フェニルアラニン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、チロシン、スレオニン、イソロイシン、トリプトファン、グリシン、もしくはバリンであり、または天然に存在しないアミノ酸が１−アミノシクロヘキサンカルボン酸、ランタニン（ｌａｎｔｈａｎｉｎｅ）もしくはテアニンである項目５７に記載の医薬組成物。
（項目５９）
前記立体障害型一級アミンが式：
【化２】
0005984675.tif 000002
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボン酸、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシルアミドおよびアルキルアリールから独立に選択され、いずれの基も単独でまたは複数でハロゲンもしくはアミノで置換されることもありえ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つ以下がＨである、項目５２に記載の医薬組成物。
（項目６０）
前記立体障害型一級アミンがシクロヘキシルアミンまたは２−メチルブチルアミンである項目５９に記載の医薬組成物。
（項目６１）
前記立体障害型一級アミンがアミン重合体である項目５２に記載の医薬組成物。
（項目６２）
前記アミン重合体がキトサンである項目６１に記載の医薬組成物。
（項目６３）
前記医薬組成物がＭｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｍｎ２＋、Ｋ＋、Ｎａ＋またはＡｌ３＋をさらに含む項目５５〜６２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目６４）
前記Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｍｎ２＋、Ｋ＋、Ｎａ＋またはＡｌ３＋が、酢酸マグネシウム、塩化マグネシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、リン酸亜鉛、硫酸亜鉛、酢酸マンガン、塩化マンガン、リン酸マンガン、硫酸マンガン、酢酸カリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、硫酸カリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、酢酸アルミニウム、塩化アルミニウム、リン酸アルミニウムまたは硫酸アルミニウムとして提供される、項目６３に記載の医薬組成物。
（項目６５）
抗酸化剤をさらに含む項目５２〜６４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目６６）
前記抗酸化剤がＢＨＡ、ビタミンＥまたは没食子酸プロピルである項目６５に記載の医薬組成物。
（項目６７）
薬学的に許容される結合剤または添加剤をさらに含む項目５２〜６６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目６８）
前記薬学的に許容される結合剤または添加剤がポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、デンプン、マルトデキストリンまたはセルロースエーテルから選択される項目６７に記載の医薬組成物。
（項目６９）
前記薬学的に許容される結合剤または添加剤がポリビニルアルコールである項目６８に記載の医薬組成物。
（項目７０）
前記薬学的に許容される結合剤または添加剤がセルロースエーテルである項目６９に記載の医薬組成物。
（項目７１）
前記セルロースエーテルが、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される項目７０に記載の医薬組成物。
（項目７２）
薬学的に許容される充填剤をさらに含む項目５２〜７１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目７３）
前記薬学的に許容される充填剤がセルロース、イソマルト、マンニトールまたはリン酸水素カルシウムである項目７２に記載の医薬組成物。
（項目７４）
前記セルロースが超微粒セルロースおよび微結晶セルロースから選択される項目７３に記載の医薬組成物。
（項目７５）
付加的な治療薬をさらに含む項目５１〜７４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目７６）
前記付加的な治療薬が鎮痛薬、抗うつ薬、運動促進薬もしくは胃腸管運動改善薬、制吐剤、抗生物質、プロトンポンプ阻害剤、酸遮断薬、ＰＤＥ５阻害薬、酸ポンプアンタゴニスト、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、胆汁酸封鎖剤または粘膜保護剤のうちの１つまたは複数から選択される項目７５に記載の医薬組成物。
（項目７７）
項目５１〜７６のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む単位用量剤。
（項目７８）
前記単位用量剤がカプセル剤または錠剤である項目７７に記載の単位用量剤。
（項目７９）
前記単位用量剤の各々が前記ペプチドを５μｇ〜１ｍｇ含む、項目７８に記載の単位用量剤。
（項目８０）
項目５１〜７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む胃腸障害を処置する方法。
（項目８１）
前記胃腸障害が胃不全麻痺、術後胃イレウス、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、小児脂肪便病、粘膜炎または十二指腸潰瘍もしくは胃潰瘍である項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記胃腸障害が胃不全麻痺である項目８１に記載の方法。
（項目８３）
前記胃不全麻痺が特発性、糖尿病性、術後の胃不全麻痺である項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記胃腸障害が術後胃イレウスである項目８１に記載の方法。
（項目８５）
前記胃腸障害が機能性食道障害である項目８１に記載の方法。
（項目８６）
前記機能性食道障害が機能性胸やけ、食道に起因すると推定される機能性胸痛、機能性嚥下障害または咽喉頭障害である項目８５に記載の方法。
（項目８７）
前記胃腸障害が機能性胃十二指腸障害である項目８１に記載の方法。
（項目８８）
前記機能性胃十二指腸障害が機能性ディスペプシア、げっぷ障害、嘔気もしくは嘔吐障害、または反芻症候群である項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記機能性ディスペプシアが食後愁訴症候群または心窩部痛症候群である項目８８に記載の方法。
（項目９０）
前記げっぷ障害が空気嚥下または特定されない過剰なげっぷである項目８８に記載の方法。
（項目９１）
前記嘔気もしくは嘔吐障害が慢性特発性嘔気、機能性嘔吐または周期性嘔吐症候群である項目８８に記載の方法。
（項目９２）
前記胃腸障害が胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）である項目８１に記載の方法。
（項目９３）
前記胃腸障害が胃十二指腸潰瘍または胃潰瘍である項目８１に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ｐＨ５およびｐＨ８でのＴ８４細胞ｃＧＭＰアッセイにおいて、ペプチド１およびペプチド１７を含む本発明の代表的なペプチドの用量反応を示す。
【００１４】
該図は一例として提供されたものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）は、胃および腸内の上皮細胞の頂端膜側に位置している膜貫通受容体である。この受容体は、細胞外リガンド結合ドメイン、単一の膜貫通領域およびＣ末端グアニリルシクラーゼドメインを有する。リガンドがＧＣ−Ｃの細胞外ドメインに結合するとき、細胞内触媒ドメインはＧＴＰからのｃＧＭＰの産生に触媒作用を及ぼす。ｉｎ  ｖｉｖｏで、細胞内ｃＧＭＰでのこの増加は、塩化物および炭酸水素塩の腸管腔への分泌の増加、管腔ｐＨの上昇、管腔ナトリウム吸収の減少、体液分泌の増加、および腸管通過の加速をもたらす事象のカスケードを起こす。加えて、上皮から粘膜と管腔の双方向に分泌されるｃＧＭＰは、求心Ｃ線維の発火を弱めることも示され、内臓痛に対するＧＣ−Ｃアゴニストの観察された鎮痛効果の潜在的機序を示唆している。
【００１６】
経口投与されるペプチドＧＣ−Ｃアゴニストであり、現在、便秘症を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−ｃ）および慢性便秘（ＣＣ）の処置のための臨床試験中であるリナクロチドは、下部胃腸管生理機能に対して以下のような多数の効果がある：（１）内臓痛の減少、（２）膨満感の減少、および（３）胃腸管通過の増加。これは排便頻度の増加および便の固さの改善をもたらすことができる。経口投与されたリナクロチドは、管腔表面でＧＣ−Ｃを活性化させることによって、局所的に作用し；治療量レベルでの経口投与の後に、リナクロチドの検出できるレベルが全身的に見られない。このように、リナクロチドの臨床試験、ならびにリナクロチドおよび関連するペプチドで行われた前臨床試験の結果は、ＧＣ−Ｃペプチドアゴニストが治療的に使用されうることを示唆している。
【００１７】
胃腸管の下部においてＧＣ−Ｃの刺激から生じることもある排便習慣への顕著な効果を促進することなく、上部胃腸障害および症状（例えば、機能性ディスペプシア（ＦＤ）および胃不全麻痺（ＧＰ））を軽減するために使用されることができるＧＣ−Ｃアゴニストを有することは有用であろう。かかるＧＣ−Ｃアゴニストは、排便習慣の変化および下痢を含む下部胃腸管の有害事象の可能性を減少させる。本明細書に記述されるＧＣ−Ｃペプチドアゴニストは、上部胃腸管（例えば、胃および十二指腸）でより活性であり、かつ下部胃腸管でより活性でない。かかるアゴニストは、上部胃腸障害（例えば、ＦＤおよびＧＰ）を患っている患者に対して、（１）ｃＧＭＰ産生および／または他の機序を介して内臓痛を減少させ、（２）膨満感を軽減し、（３）胃内容排出および／または上部小腸通過（例えば、十二指腸通過）を増加させ、ならびに（４）炭酸水素塩の分泌を促進することで十二指腸内の酸を中和することによって効果があろう。重要なことに、これらのアゴニストは、上部胃腸管においてその標的とされる活性のおかげで、排便習慣への顕著な影響（例えば、下部小腸内でＧＣ−Ｃの刺激から生じることがありうる）を引き起こすことなく、ＦＤおよびＧＰの症状を軽減することができることになろう。
【００１８】
一態様では、本発明は胃腸障害、特に、ＦＤおよびＧＰなどの上部胃腸障害の処置に有用な新規のＧＣ−Ｃペプチドアゴニストを提供する。本明細書に記述されるＧＣ−Ｃペプチドアゴニストは、ｐＨ依存性であるＧＣ−Ｃアゴニスト活性を有する。胃腸管のｐＨは、正常で健常な個人において、その胃腸管の長さに沿って変わり、胃では最も低く（ｐＨ１．５〜３．５）、上部十二指腸ではほぼｐＨ６に上昇し、小腸の下部ではさらに（ｐＨ７〜８）上昇する。大腸ｐＨは、ｐＨ６からｐＨ８まで変化する傾向がある。本明細書に記述されるＧＣ−Ｃアゴニストペプチドは、より低いｐＨでより活性であり、かつより高いｐＨでは活性が低くなる。したがって、ＧＣ−Ｃアゴニストペプチドは、食道、胃および上部小腸（上部十二指腸）を含む上部胃腸管でより活性であるが、該アゴニストペプチドが小腸の残りの部分を通過するにつれて活性が低くなる。本明細書に記述される代表的なＧＣ−Ｃアゴニストペプチドは、ＧＣ−Ｃを結合するおよび／または刺激する能力を測定するｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで測定されると、ｐＨ５でのその効力と比較すると、ｐＨ８では１０倍から１０００倍の効力の低下を示す。ペプチド１および２で例示されたような一部のＧＣ−Ｃペプチドアゴニストは、ＧＣ−Ｃの結合および／または活性化に関して、ｐＨ感受性をほとんどもしくはまったく示さない。一般に、本発明に記述されるペプチドは、特異的Ｎ末端アミノ酸を付加すると、ｐＨ変化に対するＧＣ−Ｃペプチドアゴニスト活性の感受性が高まることを示している。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本発明はペプチドまたはその薬学的に許容される塩を提供し、該ペプチドが以下のアミノ酸配列を含む：
Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｃｙｓ５  Ｘａａ６  Ｘａａ７  Ｘａａ８  Ｃｙｓ９  Ａｓｎ１０  Ｐｒｏ１１  Ａｌａ１２  Ｃｙｓ１３  Ｘａａ１４  Ｇｌｙ１５  Ｘａａ１６ 
Ｘａａ１７（配列番号１）、またはその薬学的に許容される塩；ここで
Ｘａａ１がＡｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、β−カルボキシル化Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、γ−カルボキシル化Ｇｌｕ、α−アミノスベリン酸（Ａｓｕ）、α−アミノアジピン酸（Ａａｄ）、またはα−アミノピメリン酸（Ａｐｍ）であり；
Ｘａａ２がＡｓｐ、β−カルボキシル化Ａｓｐ、Ｇｌｕ、γ−カルボキシル化Ｇｌｕ、Ａｓｕ、Ａａｄ、Ａｐｍであるか、または非存在であり；
Ｘａａ３は、Ａｓｐ、β−カルボキシル化Ａｓｐ、Ｇｌｕ、γ−カルボキシル化Ｇｌｕ、Ａｓｕ、Ａａｄ、Ａｐｍであるか、または非存在であり；
Ｘａａ４がＣｙｓまたはＤ−Ｃｙｓであり；
Ｘａａ６がＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ７がＴｙｒ、Ｌｅｕ、ＰｈｅまたはＩｌｅであり；
Ｘａａ８がＣｙｓまたはＤ−Ｃｙｓであり；
Ｘａａ１４がＴｈｒ、ＡｌａまたはＰｈｅであり；
Ｘａａ１６がＣｙｓまたはＤ−Ｃｙｓであり；および
Ｘａａ１７がＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒであるか、または非存在であり；
Ｘａａ１がメチル、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタン二酸またはオクタン二酸によってそのアミノ基上で修飾されることもあり；および
Ｘａａ２とＸａａ３の両方が非存在である場合、Ｘａａ１はβ−カルボキシル化Ａｓｐもしくはγ−カルボキシル化Ｇｌｕでなければならない、またはＸａａ１はＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｓｕ、ＡａｄまたはＡｐｍでなければならず、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタン二酸またはオクタン二酸によってそのアミノ基上で修飾されなければならない。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、いずれかのもしくは両方の水素原子でそのアミノ基上でメチル、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタン二酸またはオクタン二酸によって修飾される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、Ｘａａ２とＸａａ３のいずれかまたは両方が存在するとき、そのアミノ基上で修飾されない。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は、ＡｓｐまたはＧｌｕである。別の実施形態では、Ｘａａ２はＡｓｐである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２およびＸａａ３の両方が存在する。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２が存在し、およびＸａａ３は非存在である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２とＸａａ３の両方が非存在である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３は、ＡｓｐまたはＧｌｕである。別の実施形態では、Ｘａａ３はＡｓｐである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２とＸａａ３のいずれかもしくは両方とも存在し、およびＸａａ１は、Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、β−カルボキシル化Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、γ−カルボキシル化Ｇｌｕ、Ａｓｕ、ＡａｄまたはＡｐｍである。さらなる実施形態では、Ｘａａ１は、Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕである。さらにさらなる実施形態では、Ｘａａ１は、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４は、Ｃｙｓである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ６は、Ｇｌｕである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、ＴｙｒまたはＬｅｕである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ８は、Ｃｙｓである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｔｈｒである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１６は、Ｃｙｓである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１７は、Ｔｙｒである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１７は、非存在である。
【００３４】
一部の実施形態では、本発明は、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩を提供し、前述のペプチドがアミノ酸配列Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｃｙｓ４  Ｃｙｓ５  Ｇｌｕ６  Ｘａａ７  Ｃｙｓ８  Ｃｙｓ９  Ａｓｎ１０  Ｐｒｏ１１  Ａｌａ１２  Ｃｙｓ１３  Ｔｈｒ１４  Ｇｌｙ１５  Ｃｙｓ１６  Ｘａａ１７（配列番号２）を含み；ここで、
Ｘａａ１は、Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり；
Ｘａａ２がＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ３がＡｓｐ、Ｇｌｕであるか、または非存在であり；
Ｘａａ７がＴｙｒまたはＬｅｕであり；および
Ｘａａ１７がＴｙｒであるか、または非存在である。
【００３５】
一部の実施形態では、本発明はペプチドまたはその薬学的に許容される塩を提供し、前述のペプチドが以下を含む：
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号７）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号８）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号９）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１０）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１１）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１２）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１３）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１４）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１５）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１６）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１７）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１８）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１９）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２０）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２１）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２２）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２３）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２４）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２５）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２６）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２７）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２８）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２９）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３０）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３１）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３２）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３３）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３４）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３５）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３６）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３７）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３８）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３９）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４０）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４１）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４２）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４３）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４４）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４５）；または
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４６）；
ここで、Ｃ末端アミノ酸残基が、Ｌ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基でありえ、およびＮ末端アミノ酸残基がＡｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、ＴｈｒまたはＧｌｕである場合、該Ｎ末端残基はＬ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基でありうる。
【００３６】
別の実施形態では、本発明はペプチドまたはその薬学的に許容される塩を提供し、前述のペプチドが以下を含む：
Ｄ−Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４７）；
Ｄ−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ  （配列番号４８）；
Ｄ−Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４９）；
Ｄ−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ  配列番号５０）
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｄ−Ｔｙｒ（配列番号５１）；
Ｄ−Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号５２）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５３）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５４）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５５）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５６）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５７）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５８）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５９）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６０）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６１）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６２）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６３）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６４）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６５）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号６６）；または
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６７）。
【００３７】
一部の実施形態では、本発明はペプチドまたはその薬学的に許容される塩を提供し、該ペプチドは以下のアミノ酸配列を含む：
Ｘａａ１  Ａｓｐ２  Ｘａａ３  Ｃｙｓ４  Ｃｙｓ５  Ｇｌｕ６  Ｘａａ７  Ｃｙｓ８  Ｃｙｓ９  Ａｓｎ１０  Ｐｒｏ１１  Ａｌａ１２  Ｃｙｓ１３  Ｔｈｒ１４  Ｇｌｙ１５  Ｃｙｓ１６  Ｘａａ１７（配列番号６８）；ここで
Ｘａａ１がＡｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり；
Ｘａａ３がＡｓｐであるか、または非存在であり；
Ｘａａ７がＴｙｒまたはＬｅｕであり；および
Ｘａａ１７がＴｙｒであるか、または非存在である。
【００３８】
一部の実施形態では、ペプチドは以下のアミノ酸配列を含む：
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号７）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号８）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号９）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１０）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１１）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１２）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１３）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１４）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１５）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１６）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１７）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１８）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１９）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２０）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２１）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２２）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  ＡｓｎＰｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２３）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２４）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２５）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２６）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２７）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２８）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２９）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３０）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３１）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３２）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３３）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３４）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４３）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４４）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４５）または
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４６）；
ここで、Ｃ末端アミノ酸残基がＬ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基でありえ、およびＮ末端アミノ酸残基がＡｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、ＴｈｒまたはＧｌｕである場合、該Ｎ末端残基はＬ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基でありうる。
【００３９】
別の実施形態では、ペプチドは５０、４０、３０または２０以下のアミノ酸を含む。例えば、ペプチドは１９、１７、１８または１６以下のアミノ酸を含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本発明はペプチドまたはその薬学的に許容される塩を提供し、該ペプチドが以下のアミノ酸配列からなる：
Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｃｙｓ５  Ｘａａ６  Ｘａａ７  Ｘａａ８  Ｃｙｓ９  Ａｓｎ１０  Ｐｒｏ１１  Ａｌａ１２  Ｃｙｓ１３  Ｘａａ１４  Ｇｌｙ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７（配列番号１）、またはその薬学的に許容される塩；
ここで、Ｘａａ１がＡｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、β−カルボキシル化Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、γ−カルボキシル化Ｇｌｕ、α−アミノスベリン酸（Ａｓｕ）、α−アミノアジピン酸（Ａａｄ、またはα−アミノピメリン酸（Ａｐｍ）であり；
Ｘａａ２がＡｓｐ、β−カルボキシル化Ａｓｐ、Ｇｌｕ、γ−カルボキシル化Ｇｌｕ、Ａｓｕ、Ａａｄ、Ａｐｍであるか、または非存在であり；
Ｘａａ３がＡｓｐ、β−カルボキシル化Ａｓｐ、Ｇｌｕ、γ−カルボキシル化Ｇｌｕ、Ａｓｕ、Ａａｄ、Ａｐｍであるか、または非存在であり；
Ｘａａ４がＣｙｓまたはＤ−Ｃｙｓであり；
Ｘａａ６がＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ７がＴｙｒ、Ｌｅｕ、ＰｈｅまたはＩｌｅであり；
Ｘａａ８がＣｙｓまたはＤ−Ｃｙｓであり；
Ｘａａ１４がＴｈｒ、ＡｌａまたはＰｈｅであり；
Ｘａａ１６がＣｙｓまたはＤ−Ｃｙｓであり；および
Ｘａａ１７がＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒであるか、または非存在であり；
ここで、
Ｘａａ１がメチル、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタン二酸またはオクタン二酸によってそのアミノ基上で修飾されることもあり；および
Ｘａａ２とＸａａ３とがどちらも非存在である場合、Ｘａａ１は、β−カルボキシル化Ａｓｐもしくはγ−カルボキシル化Ｇｌｕでなければならない、またはＸａａ１は、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｓｕ、Ａａｄ、Ａｐｍでなければならず、エタン二酸、プロパン二酸、またはブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタンニ酸もしくはオクタン二酸によってそのアミノ基上で修飾されなければならない。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は、ＡｓｐまたはＧｌｕである。別の実施形態では、Ｘａａ２はＡｓｐである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２およびＸａａ３の両方は存在する。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は存在し、およびＸａａ３は非存在である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２およびＸａａ３の両方は、非存在である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３は、ＡｓｐまたはＧｌｕである。別の実施形態では、Ｘａａ３はＡｓｐである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２とＸａａ３のいずれかまたは両方とも存在し、およびＸａａ１は、Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、β−カルボキシル化Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、γ−カルボキシル化Ｇｌｕ、Ａｓｕ、ＡａｄまたはＡｐｍである。さらなる実施形態では、Ｘａａ１は、Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕである。さらにさらなる実施形態では、Ｘａａ１は、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４は、Ｃｙｓである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ６は、Ｇｌｕである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、ＴｙｒまたはＬｅｕである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ８は、Ｃｙｓである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｔｈｒである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１６は、Ｃｙｓである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１７は、Ｔｙｒである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１７は、非存在である。
【００５３】
一部の実施形態では、本発明はペプチドまたはその薬学的に許容される塩を提供し、該ペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｃｙｓ４  Ｃｙｓ５  Ｇｌｕ６  Ｘａａ７  Ｃｙｓ８  Ｃｙｓ９  Ａｓｎ１０  Ｐｒｏ１１  Ａｌａ１２  Ｃｙｓ１３  Ｔｈｒ１４  Ｇｌｙ１５  Ｃｙｓ１６  Ｘａａ１７（配列番号２）からなり；
ここで、
Ｘａａ１がＡｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり；
Ｘａａ２がＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ３がＡｓｐ、Ｇｌｕであるか、または非存在であり；
Ｘａａ７がＴｙｒまたはＬｅｕであり；および
Ｘａａ１７がＴｙｒであるか、または非存在である。
【００５４】
一部の実施形態では、本発明は、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩を提供し、該ペプチドは以下からなる：
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号７）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号８）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号９）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１０）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１１）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１２）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１３）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１４）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１５）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１６）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１７）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１８）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１９）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２０）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２１）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２２）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２３）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２４）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２５）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２６）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２７）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２８）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２９）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ    Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３０）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３１）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３２）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３３）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３４）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３５）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３６）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３７）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３８）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３９）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４０）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４１）；
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４２）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４３）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４４）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４５）または
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４６）；
ここで、Ｃ末端アミノ酸残基はＬ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基でありえ、およびＮ末端アミノ酸残基がＡｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、ＴｈｒまたはＧｌｕである場合、該Ｎ末端残基はＬ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基でありうる。
【００５５】
別の実施形態では、本発明はペプチドまたはその薬学的に許容される塩を提供し、該ペプチドは以下からなる：
Ｄ−Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４７）；
Ｄ−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４８）；
Ｄ−Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４９）；
Ｄ−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５０）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｄ−Ｔｙｒ（配列番号５１）；
Ｄ−Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号５２）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５３）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５４）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５５）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５６）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５７）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５８）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５９）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６０）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６１）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６２）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６３）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６４）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６５）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号６６）；または
Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６７）。
【００５６】
一部の実施形態では、本発明はペプチドまたはその薬学的に許容される塩を提供し、該ペプチドは以下のアミノ酸配列からなる：
Ｘａａ１  Ａｓｐ２  Ｘａａ３  Ｃｙｓ４  Ｃｙｓ５  Ｇｌｕ６  Ｘａａ７  Ｃｙｓ８  Ｃｙｓ９  Ａｓｎ１０  Ｐｒｏ１１  Ａｌａ１２  Ｃｙｓ１３  Ｔｈｒ１４  Ｇｌｙ１５  Ｃｙｓ１６  Ｘａａ１７（配列番号６８）；ここで、
Ｘａａ１がＡｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり；
Ｘａａ３がＡｓｐであるか、または非存在であり；
Ｘａａ７がＴｙｒまたはＬｅｕであり；および
Ｘａａ１７がＴｙｒであるか、または非存在である。
【００５７】
一部の実施形態では、ペプチドは以下のアミノ酸配列からなる；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号７）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号８）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号９）；
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１０）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１１）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１２）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１３）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１４）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１５）；
Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１６）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１７）；
β−Ａｌａ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号１８）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号１９）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２０）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２１）；
Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２２）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２３）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２４）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２５）；
Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２６）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２７）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号２８）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号２９）；
Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３０）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３１）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号３２）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３３）；
Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３４）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４３）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号４４）；
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４５）；または
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４６）；
ここで、Ｃ末端アミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基でありえ、およびＮ末端アミノ酸残基がＡｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、ＴｈｒまたはＧｌｕである場合、該Ｎ末端残基はＬ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基でありうる。
【００５８】
ある場合では、該ペプチドは単離される。別の場合では、該ペプチドは精製される。
【００５９】
一部の実施形態では、ペプチドの薬学的に許容される塩が提供される。ある場合では、該薬学的に許容される塩は、塩化物である。
変異ペプチド
ある場合において、腸のＧＣ−Ｃ受容体に結合してそれを活性化するが、該ペプチドの非変異型よりは、活性が低い、またはより活性である変異ペプチドを用いて患者を処置することが望ましいことがある。活性の低下は、該受容体への親和性の減少、または一旦結合した受容体を活性化する能力の減少、または該ペプチドの安定性の減少から起こる場合もある。活性の増加は、該受容体への親和性の増加、または一旦結合した受容体を活性化する能力の増加、または該ペプチドの安定性の増加から起こる場合もある。
【００６０】
一部のペプチドでは、通常のジスルフィド結合の部位で別の内部架橋結合を形成するために、通常ジスルフィド結合を形成するＣｙｓ残基の一方または両方の対の一方または両方のメンバーは、ホモシステイン、ペニシラミン、３−メルカプトプロリン（Ｋｏｌｏｄｚｉｅｊら、１９９６  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｅｐｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ  ４８：２７４）；β、β−ジメチルシステイン（Ｈｕｎｔら、１９９３  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｅｐｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ  ４２：２４９）またはジアミノプロピオン酸（Ｓｍｉｔｈら、１９７８  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２１：１１７）と置換することも可能である。別の実施形態では、ジスルフィド結合は、炭化水素架橋結合によって置換されることもある（Ｓｃｈａｆｍｅｉｓｔｅｒら、  ２０００  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １２２：５８９１，  Ｐａｔｇｉｒｉら、  ２００８  Ａｃｃ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ  ４１：１２８９，  Ｈｅｎｃｈｅｙら、２００８  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  １２：６９２）。
ペプチドの生成
一実施形態では、本発明のペプチドまたは前駆体ペプチドは、任意の既知のタンパク質発現系で、組換えで生成されることができ、それらの発現系には、バクテリア（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）または枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ））、昆虫細胞系（例えば、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）Ｓｆ９細胞系）、酵母細胞系（例えば、出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、酵母菌類（Ｓ．ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ））もしくは糸状真菌発現系、または動物細胞発現系（例えば、哺乳類細胞発現系）が挙げられるがこれらに限定されるものではない。本発明のペプチドまたは前駆体ペプチドは、化学的に合成されることも可能である。
【００６１】
該ペプチドまたは変異ペプチドが、組換えで生成される場合、例えば大腸菌、ペプチドをコードする核酸分子は、該細胞からの成熟ペプチドの分泌を可能にするリーダー配列もコードすることが可能である。このように、ペプチドをコードする配列は、例えば、天然の細菌性ＳＴペプチドのプレ配列およびプロ配列を含むことができる。分泌された成熟ペプチドは、培地から精製されることができる。
【００６２】
本明細書に記述されるペプチドをコードする配列は、細菌細胞内に核酸分子を送達して、維持することができるベクターに挿入されることができる。ＤＮＡ分子は、自己複製ベクター（適切なベクターとしては、例えば、ｐＧＥＭ３ＺとｐｃＤＮＡ３、およびその誘導体が挙げられる）に挿入されることが可能である。ベクター核酸は、細菌ＤＮＡまたはバクテリオファージλもしくはＭ１３およびその誘導体などのバクテリオファージＤＮＡであってもよい。本明細書に記述される核酸を含むベクターの構築は、バクテリアなどの宿主細胞の形質転換を伴うこともある。適切な細菌宿主としては、大腸菌、枯草菌、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）およびサルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）が挙げられるがこれらに限定されるものではない。コード核酸分子に加えて、遺伝子構築物も、プロモーター配列および制御配列などの発現を可能にするエレメントを含む。発現ベクターは、プロモーター配列、エンハンサー配列、オペレーター配列、およびリプレッサー配列などの転写開始を制御する転写調節配列を含んでもよい。種々の転写調節配列は、当業者にとって周知である。また、該発現ベクターは、翻訳調節配列（例えば、非翻訳５’配列、非翻訳３’配列、または配列内リボソーム進入部位）を含むこともできる。該発現ベクターは、自己複製の能力があり、または宿主ＤＮＡに組み込まれて、安定したペプチド生成を確保することができる。
【００６３】
本明細書に記述されるペプチドを含むタンパク質コード配列は、精製を容易にするために、例えば、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトースＥ結合タンパク質、プロテインＡ、ＦＬＡＧタグ、ヘキサヒスチジン、ｍｙｃタグまたはインフルエンザＨＡタグなどのペプチド親和性タグをコードする核酸に融合されることもできる。ペプチド親和性タグまたはレポーター融合は、翻訳融合が生成されるように、関心のペプチドの読み枠を、ペプチド親和性タグをコードする遺伝子の読み枠に連結する。融合遺伝子の発現により、関心のペプチドおよびペプチド親和性タグの両方を含む単一のペプチドの翻訳がもたらされる。親和性タグが使用される一部の例では、プロテアーゼ認識部位をコードするＤＮＡ配列は、該親和性タグの読み枠と関心のペプチドの読み枠との間に融合されることになる。
【００６４】
本明細書に記述されるペプチドおよび変異体の未成熟型および成熟型を、バクテリア以外で当業者にとって周知のタンパク質発現系において生成するのに適した遺伝子構築物および方法を用いて、生物系でペプチドを生成することもできる。
【００６５】
別の実施形態では、通常、翻訳機械で組み込まれていないアミノ酸を含み、および本明細書で上述されたペプチド（例えば、β−カルボキシル化Ａｓｐ、γ−カルボキシル化Ｇｌｕ、Ａｓｕ、ＡａｄおよびＡｐｍ）は、ｔＲＮＡ修飾方法によって組み換えで生成されうる。ｔＲＮＡを修飾するための方法としては、アンチコドン、アミノ酸付着部位、および／またはアクセプターステムを修飾して非天然のアミノ酸および／または任意のアミノ酸への組み込みが可能になることが当技術分野で知られているが、これに限定されるものではない（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ．（２００８）３７２：４８０−４８５；  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．（２００９）１６：３２３−３６；  Ｎａｔ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００７）４：２３９−４４；  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（２００６）７：７７５−８２；  Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００５）３６：２２７−２３８；  Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００５）３６：２７０−２７８；  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２００４）７３：１４７−１７６；  Ｎｕｃ．  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．（２００４）３２：６２００−６２１１；  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ（２００３）１００：６３５３−６３５７；  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃ．  Ｃｈｅｍ．（２００４）３３：４２２−４３０）。
【００６６】
一部の実施形態では、ペプチドは化学的に生成される場合がある。ペプチドは、従来のＢＯＣ保護またはＦＭＯＣ保護を用いる液相合成および固体相合成を含むいくつかの異なる方法によって合成されることができる。例えば、ペプチドは、アミノ酸の連続カップリングを用いて２−クロロトリチルまたはＷａｎｇ樹脂の上で合成されることができる。以下の保護基が使われることができる：フルオレニルメチルオキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（α−アミノ基、Ｎ末端）；トリチルまたはｔｅｒｔ−ブチル（Ｃｙｓのチオール基）；ｔｅｒｔ−ブチル（存在する場合、グルタミン酸のγ−カルボキシルおよびスレオニンのヒドロキシル基）；ならびにトリチル（存在する場合、アスパラギン側鎖のβ−アミド官能基およびチロシンのフェノール基）。カップリングは三級アミンの存在下でＤＩＣおよびＨＯＢｔでもたらされることができ、次いで該ペプチドは、脱保護されて、混合物Ｋ（トリフルオロ酢酸８１％、フェノール５％、チオアニソール５％、１，２−エタンジチオール２．５％、水３％、硫化ジメチル２％、沃化アンモニウム１．５％（ｗ／ｗ））を用いて、固相支持体から切断されることができる。トリフルオロ酢酸および他の揮発物を除去した後、有機溶媒を用いて該ペプチドを沈殿させることができる。Ｃｙｓ残基間のジスルフィド結合は、ジメチルスルホキシド（Ｔａｍら、（１９９１）Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．１１３：６６５７−６２）を用いて、または空気酸化戦略を用いて形成されることができる。結果として生じるペプチドは逆相クロマトグラフィーによって精製されることができ、凍結乾燥されることができる。
【００６７】
ペプチドは、塩基またはその薬学的に許容される塩のいずれかの形で作られ、単離され、または使用されることができる。塩類の例としては、該ペプチドの酢酸塩、塩化物、硫酸塩およびリン酸塩類が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
ペプチドおよびＧＣ−Ｃ受容体アゴニストの組成物
別の態様では、単独または組み合わせでの該ペプチドが任意の薬学的に許容される担体または媒質と組み合わせられる組成物が提供される。該ペプチドは、患者に投与されるとき、有害な、アレルギー性の、さもなければ不必要な反応をもたらさない物質と組み合わせることができる。使用される担体または媒質は、溶媒、分散剤、コーティング剤、吸収促進剤、徐放剤、および不活性賦形剤（デンプン、多価アルコール、造粒剤、超微粒セルロース、結晶セルロース（例えば、セルフィアー、Ｃｅｌｐｈｅｒｅビーズ（商標））、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを含む）の１つまたは複数、その他を含むことができる。所望の場合、開示された組成物の錠剤用量を、標準的な水溶技術または非水溶技術によって被覆してもよい。
【００６８】
薬学的に許容される担体および薬学的に許容される不活性担体として用いられる賦形剤ならびに前述の付加的な成分の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、抗菌剤、およびコーティング剤が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００６９】
本明細書で使用される場合、用語「結合剤」とは、本発明を実施する際に用いられることが可能な薬学的に許容される任意の結合剤を指す。薬学的に許容される結合剤の例としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン（例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏ，Ｌｔｄ．から販売されているＳＴＡＲＣＨ１５００(R)（登録商標）およびＳＴＡＲＣＨ１５００ＬＭ(R)（登録商標））および他のデンプン）、マルトデキストリン、ゼラチン、アカシア、トラガント粉末、グアーガムなどの天然および合成のゴム、セルロースとその誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、粉末セルロース、超微粒セルロース、結晶セルロース（例えば、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，ＰＡ，ＵＳＡから販売されているＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１TM（商標）、−１０３TM（商標）および−１０５TM（商標）などのＡＶＩＣＥＬTM（登録商標））、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビニルピロリドンＫ３０）およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない
特に医薬品組成物で使われてもよい結合剤の例としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、デンプン、マルトデキストリンまたはセルロースエーテル（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）が挙げられる。
【００７０】
本明細書で用いる場合、用語「充填剤」とは、本発明を実施する際に用いられることが可能な任意の薬学的に許容される充填剤を指す。薬学的に許容される充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末状のもの）、リン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末状のもの）、結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１またはＣｅｌｐｈｅｒｅ  ＣＰ−３０５）、超微粒セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン（例えば、Ｓｔａｒｃｈ１５００）、アルファ化デンプン、ラクトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、ショ糖、マルトース、イソマルト、ラフィノース、マルチトール、メレジトース、スタキオース、ラクチトール、パラチナイト、キシリトール、ミオイノシトール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
特にペプチドをコーティングするために用いられることができる薬学的に許容される充填剤の例としては、タルク、結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１またはＣｅｌｐｈｅｒｅ  ＣＰ−３０５）、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、ラクトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、ショ糖、マルトース、イソマルト、リン酸水素カルシウム、ラフィノース、マルチトール、メレジトース、スタキオース、ラクチトール、パラチナイト、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトールとそれらの混合物が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００７２】
本明細書で用いられる場合、用語「添加剤」とは、薬学的に許容される任意の添加物を指す。薬学的に許容される添加剤としては、崩壊剤、添加物分散剤、潤滑剤、滑剤、抗酸化剤、コーティング添加剤、希釈剤、界面活性剤、香味添加物、湿潤剤、吸収促進添加物、徐放添加剤、抗固化添加物、抗菌剤（例えば防腐剤）、着色剤、乾燥剤、可塑剤および染料が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で用いる場合、「賦形剤」とは、薬学的に許容される任意の添加剤、充填剤、結合剤または薬剤である。
【００７３】
本発明の組成物は、他の治療成分、抗固化剤、防腐剤、甘味料、着色剤、香味料、乾燥剤、可塑剤、染料、滑剤、抗粘着剤、帯電防止剤、界面活性剤（湿潤剤）、抗酸化剤、フィルムコーティング剤、などを随意に含んでもよい。そのような任意のいかなる成分も、製剤の安定性を確保するために本明細書に記述される化合物と適合しなければならない。該組成物は必要に応じて、例えば、ラクトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、ショ糖、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレジトース、スタキオース、ラクチトール、パラチナイト、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトールなどと、それらの水和物と、例えば、アラニン、グリシンおよびベタインなどのアミノ酸と、ペプチドと、例えばアルブミンなどのタンパク質とを含む他の添加物を含むこともある。
【００７４】
該組成物は、例えば、種々のさらなる溶媒、分散剤、コーティング剤、吸収促進添加物、徐放添加物、および１つまたは複数の不活性添加物（例えば、デンプン、多価アルコール、造粒添加物、結晶セルロース、希釈液、潤滑剤、結合剤、崩壊添加物などが挙げられる）を含むことができる。所望の場合、開示された組成物の錠剤投薬は、標準的な水溶技術または非水溶技術によって被覆されてもよい。組成物は、例えば、抗固化添加物、防腐剤、甘味添加物、着色剤、香味料、乾燥剤、可塑剤、染料などを含むこともできる。
【００７５】
適切な崩壊剤としては、例えば、寒天、炭酸カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００７６】
適切な潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、硫酸ラウリルナトリウム、タルク、水添植物油（例えば、落花生油、綿実油、ひまわり油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００，  Ｗ．Ｒ．  Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  ＭＤ  ＵＳＡ）、合成シリカの凝集エアロゾル（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．，  Ｐｉａｎｏ，  ＴＸ  ＵＳＡ）、発熱性二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ，  Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．，  Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡ  ＵＳＡ）、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００７７】
適切な滑剤としては、例えば、ロイシン、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、およびリン酸三カルシウムが挙げられる。
【００７８】
適切な抗固化添加物としては、例えば、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００７９】
例えば、ペプチド組成物のための防腐剤として用いられることが可能な適切な抗菌性添加物としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモ、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００８０】
適切な抗酸化剤としては、例えば、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）、ビタミンＥ、没食子酸プロピル、アスコルビン酸とその塩類またはそのエステル、トコフェロールとそのエステル、アルファ−リポ酸およびβカロチンが挙げられる。
【００８１】
適切なコーティング添加物としては、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、製薬用グレーズ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、ショ糖、二酸化チタン、カルナウバワックス、ミクロクリスタリンワックス、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な保護コーティング剤としては、Ａｑｕａｃｏａｔ（例えば、Ａｑｕａｃｏａｔエチルセルロース水性分散剤、１５％ｗ／ｗ、ＦＭＣバイオポリマー、ＥＣＤ−３０）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯ  ＰＥ−ＥＬ、Ｒｏｅｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）およびＯｐａｄｒｙ（例えば、Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢ分散剤、２０％ｗ／ｗ、Ｃｏｌｏｒｃｎ）が挙げられる。
【００８２】
特定の実施形態では、ペプチド組成物のための適切な添加物は、ショ糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、クロスポビドンまたはＢＨＡのうちの１つまたは複数を含む。
【００８３】
本発明の組成物は、また、他の賦形剤、薬剤、およびそのカテゴリを含み、Ｌ−ヒスチジン、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ(R)（登録商標）、ポロキサマー（Ｌｕｔｒｏｌ(R)（登録商標）およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８など）、アスコルビン酸、グルタチオン、透過エンハンサー（例えば、リピド、コール酸ナトリウム、アシルカルニチン、サリチル酸塩、混合胆汁酸塩、脂肪酸ミセル、キレート化剤、脂肪酸、界面活性剤、溶媒鎖グリセリド）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、ダイズトリプシン阻害剤、有機酸）、ｐＨ低下剤および生物学的利用能を促進するのに有効な吸収エンハンサー（米国特許第６，０８６，９１８号および同第５，９１２，０１４号に記載されているものを含むがそれらに限定されるものではない）、咀嚼錠用の材料（ブドウ糖、フルクトース、ラクトース一水和物、ラクトースとアスパルテーム、ラクトースとセルロース、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、結晶セルロースおよびグアーガム、結晶ソルビトールなど）；非経口剤（マンニトールおよびポビドンなど）；可塑剤（セバシン酸ジブチル、コーティング用の可塑剤、ポリビニルアセテートフタラートなど）；粉末潤滑剤（ベヘン酸グリセリルなど）；ソフトゼラチンカプセル（ソルビトール特別溶液など）；コーティング用の球（糖球など）；球形化剤（ベヘン酸グリセリルおよび結晶セルロースなど）；懸濁／ゲル化剤（カラゲナン、ゲランガム、マンニトール、結晶セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなど）；甘味料（アスパルテーム、アスパルテームとラクトース、ブドウ糖、フルクトース、ハチミツ、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、糖蜜、結晶ソルビトール、ソルビトールの特別溶液、ショ糖など）；湿式造粒剤（炭酸カルシウム、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マンニトール、結晶セルロース、ポビドン、デンプンなど）、キャラメル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、チェリークリームフレーバーおよびチェリーフレーバー、無水クエン酸、クエン酸、粉砂糖、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．３３、Ｄ＆Ｃ黄色Ｎｏ．１０アルミニウムレーキ、エデト酸二ナトリウム、１５％エチルアルコール、ＦＤ＆Ｃ黄色Ｎｏ．６アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ青色Ｎｏ．１アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ青色Ｎｏ．１、ＦＤ＆Ｃ青色Ｎｏ．２アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ緑色Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ赤色Ｎｏ．４０、ＦＤ＆Ｃ黄色Ｎｏ．６アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ黄色Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ黄色Ｎｏ．１０、パルミトステアリン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリン、インジゴカルミン、レシチン、マンニトール、メチルとプロピルパラベン、グリチルリジン酸モノアンモニウム、天然および人工のオレンジフレーバー、製剤用グレーズ、ポロキサマー１８８、ポリデキストロース、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリビドン、アルファ化コーンスターチ、アルファ化デンプン、赤色酸化鉄、サッカリンナトリウム、カルボキシメチルエーテルナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、イチゴフレーバー、合成黒色酸化鉄、合成赤色酸化鉄、二酸化チタン、および白蝋が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００８４】
一部の実施形態では、本明細書に記述されるペプチドと、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｍｎ２＋、Ｋ＋、Ｎａ＋もしくはＡｌ３＋、それらの組み合わせ、および／または立体障害型一級アミンから選択される１つまたは複数の安定化剤とを含む医薬品組成物が提供される。さらなる実施例では、薬剤は、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋もしくはＺｎ２＋またはその組み合わせである。一部の実施形態では、これらに限定されるものではないが、酢酸マグネシウム、塩化マグネシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、リン酸亜鉛、硫酸亜鉛、酢酸マンガン、塩化マンガン、リン酸マンガン、硫酸マンガン、酢酸カリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、硫酸カリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、酢酸アルミニウム、塩化アルミニウム、リン酸アルミニウムまたは硫酸アルミニウムとしてカチオンが提供される。さらなる実施形態では、該カチオンは、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸亜鉛、塩化マンガン、塩化カリウム、塩化ナトリウムまたは塩化アルミニウムとして提供される。別の実施形態では、該カチオンは、塩化カルシウム、塩化マグネシウムまたは酢酸亜鉛として提供される。
【００８５】
別の実施形態では、安定化剤は、立体障害型一級アミンである。さらなる実施形態では、該立体障害型一級アミンは、アミノ酸である。さらなる実施形態では、該アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸である。さらなる実施形態では、該天然に存在するアミノ酸は、以下の群から選択される：ヒスチジン、フェニルアラニン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、チロシン、スレオニン、イソロイシン、トリプトファン、グリシンおよびバリン；さらに、該天然に存在するアミノ酸は、ロイシン、イソロイシン、アラニンまたはメチオニン。さらなる実施形態では、該天然に存在するアミノ酸は、ロイシンである。別の実施形態では、該立体障害型一級アミンは、非天然に存在するアミノ酸（例えば、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸、ランタニン（ｌａｎｔｈａｎｉｎｅ）、またはテアニンである。さらなる実施形態では、該立体障害型一級アミンは、シクロヘキシルアミン、２−メチルブチルアミン、またはキトサンなどのアミン重合体である。別の実施形態では、１つまたは複数の立体障害型一級アミンが、組成物で用いられることもある。
【００８６】
ある場合には、該立体障害型一級アミンは、式：
【００８７】
【化１】
0005984675.tif 000003
を有する。式中、Ｒ１、Ｒ２よびＲ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボン酸、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシルアミドおよびアルキルアリールから別々に選択され；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つだけがＨである場合、いずれの基も単独でまたは複数でハロゲンまたはアミノと置換されることもありうる。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つだけがＨである。
【００８８】
別の実施形態では、薬学的に許容される担体と、ペプチドと、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｍｎ２＋、Ｋ＋、Ｎａ＋もしくはＡｌ３＋から選択されるカチオン、またはその混合物と、立体障害型一級アミンとを含む薬学的に許容される医薬品組成物が提供される。一実施形態では、該カチオンは、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋もしくはＺｎ２＋またはその混合物である。さらなる実施形態では、医薬品組成物は、薬学的に許容される結合剤および／または薬学的に許容される滑剤、潤滑剤、または滑剤と潤滑剤の両方としておよび／または抗酸化剤として作用する添加物をさらに含む。一部の実施形態では、該医薬品組成物は、担体に適用される。一部の実施例では、該担体は充填剤である。
【００８９】
ある場合には、該担体に適用される水溶液中のカチオン；立体障害型一級アミン：ペプチドのモル比は、５〜１００：５〜５０：１である。ある場合には、カチオン：立体障害型一級アミンのモル比は、２：１以上（例えば、５；１と２：１との間）でありうる。このように、ある場合には、該担体に適用されるカチオン：立体障害型一級アミン：ペプチドのモル比は、１００：５０：１、１００：３０：１、８０：４０：１、８０：３０：１、８０：２０：１、６０：３０：１、６０：２０：１、５０：３０：１、５０：２０：１、４０：２０：１、２０：２０：１、１０：１０：１、１０：５：１、または５：１０：１である。結合剤、例えば、メチルセルロースが、担体に適用されるＧＣ−Ｃアゴニストペプチド溶液中に存在するとき、それは、０．５重量％〜２．５重量％（例えば、０．７重量％〜１．７重量％もしくは０．７重量％〜１重量％、１．５重量％、または０．７重量％）でありうる。
【００９０】
さらなる実施形態では、該医薬品組成物は、薬学的に許容される結合剤もしくは添加物、および／または薬学的に許容される滑剤、潤滑剤、または滑剤と潤滑剤の両方としておよび／または抗酸化剤として作用する添加物をさらに含む。
【００９１】
本発明による適切な医薬組成物は、通常、意図された使用に応じて、最終濃度の範囲を与えるために、無菌の水溶液などの薬学的に許容される希釈物または賦形剤とともにある量の活性化合物を含む。調製の技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）によって例証されるように、通常、当技術分野では周知である。
【００９２】
胃腸障害の処置のために、本明細書に記述されるペプチドは、例えば、錠剤、カプセル剤、所定量の有効成分ペレットを含有する小袋、ゲル剤、ペースト剤、シロップ剤、ボーラス、舐剤、懸濁液剤、散剤、凍結乾燥粉末剤、顆粒剤として、水溶液中または非水溶液中の液剤または懸濁液剤として、水中油型乳液剤または油中水型乳液剤として、リポソーム型製剤を介して（例えば、欧州特許第ＥＰ７３６２９９号を参照されたい）、または他の形態で、好ましくは経口で投与される。経口投与型組成物は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑物質、界面活性剤または分散剤、香味剤、および湿潤剤を含むことができる。錠剤などの経口投与製剤は、任意に被覆されても、または刻み目を入れることも可能であり、および有効成分の持続、遅延、または調節された放出をもたらすように製剤化されることも可能である。該ペプチドは、胃腸障害を処置するために用いられる本明細書に記述される薬剤を含むがこれらに限定されるものではない他の薬剤と同時に投与されることも可能である。
【００９３】
別の態様では、適切な医薬品組成物は、１つまたは複数の他の治療薬を含みうる。かかる治療薬としては、鎮痛薬；プロトンポンプ阻害剤、酸ポンプアンタゴニスト、Ｈ２受容体アンタゴニストを含む抗分泌薬；ＰＤＥ５阻害薬；ＧＡＢＡ−Ｂアンタゴニスト；胆汁酸封鎖剤；胃腸管運動改善薬および運動促進薬；抗うつ薬；抗生物質；制吐剤；および粘膜保護剤が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
処置方法
本発明の一部の実施形態では、処置方法は胃腸障害に対して提供される。
【００９４】
一部の実施形態では、胃腸障害は、上部胃腸管障害である。さらなる実施形態では、該障害は、ＧＰ、術後胃イレウス、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、小児脂肪便病、粘膜炎または十二指腸潰瘍もしくは胃潰瘍である。
【００９５】
一部の実施形態では、胃腸障害は、ＧＰである。さらなる実施形態では、ＧＰは、特発性ＧＰ、糖尿病性ＧＰまたは術後ＧＰである。
【００９６】
一部の実施形態では、胃腸障害は、術後胃イレウスである。
【００９７】
一部の実施形態では、胃腸障害は、機能性食道障害である。
【００９８】
一部の実施形態では、機能性食道障害は、機能性胸やけ、食道に起因すると推定される機能性胸痛、機能性嚥下障害または咽喉頭障害である。
【００９９】
一部の実施形態では、胃腸障害は、機能性胃十二指腸障害である。
【０１００】
一部の実施形態では、機能性胃十二指腸障害は、ＦＤ、げっぷ障害、嘔気もしくは嘔吐障害または反芻症候群である。さらなる実施形態では、機能性胃十二指腸障害は、ＦＤである。一部の実施形態では、ＦＤは、食後愁訴症候群または心窩部痛症候群である。一部の実施形態では、げっぷ障害は、空気嚥下または特定されない過剰なげっぷである。一部の実施形態では、嘔気もしくは嘔吐障害は、慢性特発性嘔気、機能性嘔吐または周期性嘔吐症候群である。
【０１０１】
一部の実施形態では、胃腸障害は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）である。
【０１０２】
一部の実施形態では、胃腸障害は、小児脂肪便病である。
【０１０３】
一部の実施形態では、胃腸障害は、粘膜炎である。
【０１０４】
一部の実施形態では、胃腸障害は、十二指腸潰瘍または胃潰瘍である。
【０１０５】
本明細書に記述されるペプチドおよびアゴニストは、胃腸障害に付随した内臓痛または本明細書に記述される別の障害に付随した疼痛の処置、予防または軽減のために単独で、または併用療法で用いられることができる。
【０１０６】
本明細書に記述されるＧＣ−Ｃ受容体アゴニストは、他の薬剤と併用で投与されることができる。例えば、ペプチドは、鎮痛性のペプチドまたは化合物とともに投与されることができる。鎮痛性のペプチドまたは化合物は、本明細書に記述されるペプチドに共有結合的に付着させることができる。あるいは、併用療法で、本明細書に記述されるペプチドと一緒にまたは逐次的に投与される別個の薬剤でありうる。本明細書に記述されるＧＣ−Ｃ受容体アゴニストは、上部胃腸障害を処置するために用いられる、抗うつ薬、運動促進薬もしくは胃腸管運動改善薬、制吐剤、抗生物質、プロトンポンプ阻害剤、酸遮断薬（例えば、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト）、酸ポンプアンタゴニスト、ＰＤＥ５阻害薬、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、胆汁酸封鎖剤、および粘膜保護剤を含む他の薬剤と併用で投与されることも可能である。
【０１０７】
一部の実施形態では、本明細書に記述されるペプチドとともに用いてもよい有用な鎮痛薬としては、Ｃａチャネル遮断薬（例えばジコノチド）、５ＨＴ受容体アンタゴニスト（例えば、５ＨＴ３、５ＨＴ４および５ＨＴ１の受容体アンタゴニスト）、５ＨＴ４アゴニスト（例えば、テガセロッド［Ｚｅｌｎｏｒｍ（登録商標）］、モサプリド、ザコプリド、シサプリド、レンザプリド、プルカロプリド［Ｒｅｓｏｌｏｒ(R)（登録商標）］、ＢＩＭＵ１およびＢＩＭＵ８などのベンズイミダゾロン誘導体、ならびにリレキザプリド）、５ＨＴ１アゴニスト（例えば、スマトリプタンおよびブスピロン）、オピオイド受容体アゴニスト（例えば、ロペラミド、フェドトジン、エンケファリンペンタペプチド、モルヒネ、ジフェニルオキシラート、フラケファミド、トリメブチンおよびフェンタニル）、ＣＣＫ受容体アゴニスト（例えば、ロキシグルミドおよびデクスロキシグルミド）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えば、アプレピタント、ボホピタント、エズロピタント、Ｒ−６７３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｌｔｄ）、ＳＲ−４８９６８とＳＲ−１４０３３（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＣＰ−１２２，７２１（Ｐｆｉｚｅｒ，  Ｉｎｃ．）、ＧＷ６７９７６９（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）およびＴＡＫ−６３７（Ｔａｋｅｄａ  Ａｂｂｏｔ））、ＮＫ２受容体アンタゴニスト（例えば、ネパデュタント、サレデュタント、ＧＷ５９７５９９（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ＳＲ−１４４１９０（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）およびＵＫ−２９０７９５（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ））、ＮＫ３受容体アンタゴニスト（例えば、オサネタント（ＳＲ−１４２８０１；Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−２４１５８６およびタルネタント）、ノルエピネフリン−セロトニン再取り込み阻害薬（ＮＳＲＩ）（例えばミルナシプラン）、混合型および選択的ドーパミン受容体アンタゴニスト（例えば、メトクロプラミド、イトプリド、ドンペリドン）、バニロイドとカンナビノイド受容体アゴニスト、シアロルフィンとシアロルフィン関連ペプチドが挙げられる。種々のクラスの鎮痛薬が、文献に記述されている。
【０１０８】
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療薬が、本明細書に記述されるペプチド類と併用で用いられることもある。かかる薬剤としては、抗うつ剤、運動促進薬もしくは胃腸管運動改善薬、制吐剤、抗生物質、プロトンポンプ阻害剤、酸遮断薬（例えば、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト）、酸ポンプアンタゴニスト、ＰＤＥ５阻害薬、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、胆汁酸封鎖剤、および粘膜保護剤が挙げられる。
【０１０９】
抗うつ剤の例としては、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ(R)（登録商標））、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ(R)（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ(R)（登録商標））、アモキサピン（Ａｓｅｎｄｉｎ(R)（登録商標））、ノルトリプチリンなどの三環系抗うつ薬；パロキセチン（Ｐａｘｉｌ(R)（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ(R)（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ(R)（登録商標））、およびシトラロプラム（Ｃｅｌｅｘａ(R)（登録商標））などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；ならびにドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ(R)（登録商標））およびトラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ(R)（登録商標））などの他の抗うつ薬が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【０１１０】
運動促進薬および胃腸管運動改善薬の例としては、イトプリド、オクトレオチド、ベタネコール、メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ(R)（登録商標））、ドンペリドン（Ｍｏｔｉｌｉｕｍ(R)（登録商標））、エリスロマイシン（およびその誘導体）、ならびにシサプリド（Ｐｒｏｐｕｌｓｉｄ(R)（登録商標））が挙げられるがこれらに限定されるものではない。制吐剤の例としては、プロクロルペラジンがあるがこれに限定されるものではない。
【０１１１】
用いられてもよい抗生物質の例としては、アモキシシリン、テトラサイクリン、メトロニダゾール、またはクラリスロマイシンなどのヘリオバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）感染症を処置するのに用いられうるものが挙げられる。エリスロマイシンおよびその誘導体などの他の抗生物質も、本明細書に記述されるペプチドと併用で用いられてもよい。
【０１１２】
プロトンポンプ阻害剤の例としては、オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ(R)（登録商標））、エソメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ(R)（登録商標））、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ(R)（登録商標））、パントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ(R)（登録商標））、およびラベプラゾール（Ａｃｉｐｈｅｘ(R)（登録商標））が挙げられるがこれらに限定されるものではない。Ｈ２受容体遮断薬の例としては、シメチジン、ラニチジン、ファモチジンおよびニザチジンが挙げられるがこれらに限定されるものではない。酸ポンプアンタゴニストの例としては、レバプラザン、ＣＳ−５２６（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．（２００７）３２３：３０８−３１７）、ＰＦ−０３７１６５５６（Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．（２００９）３２８（２）：６７１−９）、およびＹＨ１８８５（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｄｉｓｐｏｓ．（２００１）２９（ｌ）：５４−９）が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【０１１３】
ＰＤＥ５阻害薬の例としては、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィルクエン酸塩、タダラフィル、バルデナフィルおよびウデナフィルが挙げられるがこれらに限定されるものではない。ＧＡＢＡ−Ｂアゴニストには、バクロフェンおよびＸＰ１９９８６（ＣＡＳ登録番号８４７３５３−３０−４）があるがこれらに限定されるものではない。胆汁酸封鎖剤の例としては、ＧＴ１０２−２７９、コレスチラミン、コレセベラム、コレセベラム塩酸塩、ウルソデオキシコール酸、コレスチポール、コレスチラン、セベラマー、エピクロルヒドリンと架橋結合したポリジアリルアミン、架橋結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、およびＮ−（シクロアルキル）アルキルアミンが挙げられるがこれらに限定されるものではない。粘膜保護剤の例としては、スクラルフェート（Ｃａｒａｆａｔｅ）、テプレノン、ポラプレジンク、セトラキサートおよび次サルチル酸ビスマスが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【０１１４】
併用療法は、それぞれ、別々に製剤化されて投与される２つ以上の薬剤（例えば、本明細書に記述されるＧＣ−Ｃ受容体アゴニストおよび別の治療用ペプチドまたは化合物）を投与することによって、または２つ以上の薬剤を単一の製剤として投与することによってなされることができる。他の組み合わせも、併用療法に包含される。例えば、２つの薬剤は一緒に製剤化されて、第３の薬剤を含有する別の製剤と組み合わせて投与されることができる。併用療法では２つ以上の薬剤が同時に投与されることができるが、同時に投与される必要はない。例えば、第１の薬剤（または複数の薬剤の組み合わせ）の投与は、第２の薬剤（または複数の薬剤の組み合わせ）の投与よりも数分、数時間、数日または数週間、先に行われることができる。このように、２つ以上の薬剤は、それぞれの数分以内に、またはそれぞれの１、２、３、６、９、１２、１５、１８、もしくは２４時間以内に、またはそれぞれの１、２、３、４、５、６、７、８、９、、１０、１２、もしくは１４日以内に、またはそれぞれの２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０週間以内に投与されることができる。場合によっては、さらに長い間隔もありうる。多くの場合、併用療法で使用される２つ以上の薬剤が患者の体内に同時に存在することが望ましいが、そうである必要はない。
投与量
本明細書に記述されるＧＣ−Ｃペプチドアゴニストの経口投与は、通常、成人のヒトの用量範囲では５μｇから１００ｍｇ／日であってもよい。別々の単位で提供される錠剤、カプセル剤、または他の剤型は、かかる投与量で有効である量または同投与量の倍量として、例えば、２５μｇから２ｍｇ、またはおよそ１００μｇから１ｍｇを含有する単位として、本明細書に記述される化合物の量を好都合に含有することが可能である。患者に処方される化合物の的確な量は、担当医師の責任に委ねられる。しかしながら、使用される用量は、患者の年齢および性別、処置される詳細な障害、ならびにその重症度を含むいくつかの要素に依存する。
【０１１５】
種々の実施形態では、単位投与量は、その日の適宜な時間に食物とともに、その日の適宜な時間に食物を摂らずに、一晩絶食した後に食物とともに（例えば、朝食とともに）、低脂肪軽食の後の就寝時に投与される。特定の一実施形態では、単位投与量は、食物消費（例えば食事）の前または後に投与される。さらなる実施形態では、単位投与量は、食物消費のおよそ１５分から１時間前に投与される。種々の実施形態では、単位投与量は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回投与される。特定の実施形態では、単位投与量と１日用量は、同じである。
【０１１６】
本発明の併用療法の実施形態では、単位投与量中の２つ以上の有効成分のそれぞれの的確な量は、各成分の所望の投与量に依存する。そのため、特定の投与計画（例えば、投与のための一定数の単位および特定のタイミングを指定する投与計画）に従って投与されるとき、投与される各成分が、単一成分のみで患者を処置する場合と同じ投与量で送達されるような単位投与量を作成することが有用でありうる。他の状況では、患者が単一成分のみで処置される場合に投与される量よりも少ない投与量で１つまたは複数の成分を送達するような単位投与量を作成することが望ましい場合もありうる。最後に、患者が単一成分でのみ処置されていた場合に投与される投与量を超える投与量で１つまたは複数の成分を送達するような単位投与量を作成することが望ましい場合もありうる。
【０１１７】
該医薬品組成物は、これに限定されるものではないが、本明細書に記述される有効成分および賦形剤を含む付加的な成分を含みうる。特定の実施形態では、単位投与量の１つまたは複数の治療薬は、持続放出製剤または放出制御製剤で存在することもあり、および付加的な治療薬は、持続放出製剤で存在する可能性はない。例えば、本明細書に記述されるペプチドまたはアゴニストは、放出制御製剤または持続放出製剤のいずれかであるかまたはいずれかでない別の薬剤とともに、同じ単位投与量の放出制御製剤または持続放出製剤で存在することもある。このように、特定の実施形態では、本明細書に記述される１つまたは複数の薬剤の即時放出と、１つまたは複数の別の薬剤の制御放出を提供することが望ましいこともありうる。
【０１１８】
本発明は、その特定の代表的な実施形態に関して記述されている。しかしながら、上述の代表的なもの以外の特定の形式で本発明を具体化することが可能であることを当業者には容易に理解されるであろう。これは、本発明の精神から逸脱することなくなされうる。代表的な実施形態は、単に例示であって、多少なりとも限定的に解釈されるべきではない。本発明の範囲は、前述の説明によってよりはむしろ添付の特許請求の範囲とその時の同等物によって定義される。
【実施例】
【０１１９】
本明細書に記述したＧＣ−Ｃアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩を、固相化学合成法と、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）による天然の折り畳み（空気酸化）とによって調製した。該ペプチドおよびそれらの配列を以下に示す（ここで、アミノ酸配列は、標準一文字コードであり、および「ｄＤ」はＤ−Ａｓｐを、「ｄＹ」はＤ−Ｔｙｒを、「ｄＮ」はＤ−Ａｓｎを、「βＡ」はβ−Ａｌａを指す）：
【０１２０】
【数１】
0005984675.tif 000004
実施例１：ＧＣ−Ｃ活性の分析のためのＴ８４細胞中のｃＧＭＰ蓄積
Ｔ８４細胞中のｃＧＭＰ蓄積をＧＣ−Ｃ活性の目的で分析した。ｃＧＭＰアッセイのために、４．５×１０５細胞／ｍＬのＴ８４細胞を２４ウェル組織培養プレートで一晩増殖させた。翌日、１ｍＬのＤＭＥＭ＋２０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５）またはＤＭＥＭ＋５０ｍＭの炭酸水素ナトリウム（ＮａＢｉｃａｒｂ、ｐＨ８）で該Ｔ８４細胞を２回洗浄した。これらの緩衝液には血清は含まれていなかった。２回目の洗浄の後、いずれのホスホジエステラーゼ活性をも阻害するために、ｐＨ５またはｐＨ８のいずれかの緩衝液中、４５０μＬの１ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）とともに３７℃で該細胞を１０分間インキュベートした。次いで、該ペプチドをｐＨ５またはｐＨ８のいずれかの緩衝液で１０×濃度まで希釈した。５０μＬの該ペプチド溶液を、Ｔ８４細胞を含む５００μＬの最終量まで希釈し、各ペプチド濃度を１×にした。各ペプチドに対して各アッセイで試験した最終ペプチド濃度で１１ポイント曲線分析を行った（単位ｎＭ）：１００００、３０００、１０００、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１。
【０１２１】
ｃＧＭＰの内生レベルを決定するためにペプチド対照を用いなかった。ペプチドを３７℃で３０分間イキュベートした。３０分後、上清を除去して、氷上で３０分間、細胞を０．１ＭのＨＣｌで溶解させた。
【０１２２】
３０分後、該可溶化液をピペットで取り、９６ウェルＨＰＬＣプレートに配置し、１０，０００ｇで１０分間高速回転させて、いずれの細胞片をも除去した。前回の回転からの上清を除去して、新しい９６ウェルＨＰＬＣプレートに配置した。より良好なクロマトグラフィーのために試料を中和する目的で、等量の１Ｍ酢酸アンモニウム（ｐＨ７）で試料を希釈した。２×ｃＧＭＰ標準曲線を０．１ＭのＨＣｌで調製し、次いで等量の１Ｍ酢酸アンモニウムで希釈し、以下の最終濃度を得た（単位ｎＭ）：１０２４、５１２、２５６、１２８、６４、３２、１６、８、４、２、１。
【０１２３】
ＬＣ／ＭＳ条件（以下の表１）および算出された標準曲線を用いで、各試料からｃＧＭＰ濃度を決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅで作成した濃度反応曲線からＥＣ５０値を算出した。
【０１２４】
【表１】
0005984675.tif 000005
ｃＧＭＰ産物へのｐＨの影響
ヒトＴ８４細胞においてｐＨ５およびｐＨ８でｃＧＭＰ合成を刺激するＧＣ−Ｃアゴニストペプチドの能力を比較した。図１は、ペプチド１およびペプチド１７の場合のＴ８４  ｃＧＭＰ用量反応への効果を示す。表２には、試験した本発明の代表的なペプチドと、ｐＨ５およびｐＨ８での各ペプチドのＥＣ５０値の概要とを列挙した。各ペプチドに関するｐＨ８およびｐＨ５でのＥＣ５０の比も示す。
【０１２５】
【表２】
0005984675.tif 000006
＊ｐＨ８でのＥＣ５０を定量化することができなかったが、その値は１ｍＭを超えた。
＊＊ｐＨ８でのＥＣ５０を定量化することができなかったため、ＥＣ５０  ｐＨ８：ＥＣ５０  ｐＨ５の比を算出できなかった。
【０１２６】
実施例２：Ｔ８４細胞上での放射性リガンド競合結合
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  （ＡＴＣＣ；Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）からのインタクトなヒトＴ８４細胞を放射性リガンド競合結合の実験のために用いた。Ｔ−１５０プラスチックフラスコ上のダルベッコ改変イーグル培地：Ｈａｍ  Ｆ−１２の５０：５０培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）＋５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）中、Ｔ８４細胞を単層で６０〜７０の培養密度まで増殖させた。該細胞を細胞スクレイパーで静かに削り取って回収し、４℃、２０００ｇで１０分間遠心させて収集した。リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で静かに再懸濁させることによって該細胞を２回洗浄し、上述のように遠心によって細胞を収集した。
【０１２７】
［１２５Ｉ］−ＳＴｐ放射性リガンドは、０．５ｍＬの水に１００μｇのＮＴＦＹＣＣＥＬＣＣＮＰＡＣＡＧＣＹ（配列番号７１）（Ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ  ＳＴｐ；  Ｂａｃｈｅｍ  Ｈ−６２４８）を溶解させることで調製した。これを、Ｍａｒｃｈａｎｏｌｉｓ，  Ｊ．Ｊ．，“Ａｎ  ｅｎｚｙｍｉｃ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒａｃｅ  ｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ”，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．（１９６９）１１３，２９９−３０５に詳述されているラクトペルオキシダーゼ法を用いるヨウ素化のためにＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｎ．  Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）  に送った。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒは、１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ｐＨ５．８）で平衡化されているＷａｔｅｒｓ  Ｃ−１８μＢｏｎｄａｐａｋカラム（２５ｃｍ）を用いてＨＰＬＣによって、標識トレーサーを精製した。０から２５％のアセトニトリルの勾配を、該カラムに６０分間適用させ、続いて２５％アセトニトリルでさらに２０分間無勾配溶離を適用した。この方法によって、２つのモノヨード化形状を互いに分離させ、また非標識前駆体から分離した。６４分後に溶出して第４のチロシンのヨウ素化に対応させた、第２のモノヨード化ピーク（ピーク２）をこのアッセイの標識トレーサーとして用いた。標識トレーサーの比活性は、２２００Ｃｉ／ｍモルであった。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒから到着後すぐに、該トレーサーをアリコートで、−２０℃で保管した。
【０１２８】
結合反応物を、以下を含む０．２ｍＬの２連で構築した：２．５×１０５  Ｔ８４細胞（０．２５ｍｇのタンパク質）、２００，０００ｃｐｍ［１２５Ｉ］−ＳＴｐ（４１ｆモル、２００ｐＭ）、０．１〜３，０００ｎＭの競合物質、および０．５％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）。ｐＨ５．０での結合アッセイをＤＭＥＭ／２０ｍＭの２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）中で行った。ｐＨ８．０での結合アッセイは、ＤＭＥＭ／２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）／５０ｍＭの炭酸水素ナトリウム中で行った。対照反応物には、（全）競合物質が含まれておらず、細胞も含まれていなかった。
【０１２９】
最初に緩衝液を調製し、次いでプロテアーゼを含まないＢＳＡを０．５％まで加えた。放射性リガンドを０．００１μＣｉ／μＬの最終濃度に加えた。競合ペプチド保存溶液の調製は、５０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ６．０）にペプチドを１ｍｇ／ｍＬまで溶解させて行った。濃度は、分析証明書に表示されたペプチド分子量から算出した。競合希釈液は、結合反応（２０×競合物質）で試験されるべきペプチドの最終濃度の２０倍を含んだ５０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ６．０）中で作成した。
【０１３０】
該結合反応物は、以下の順序で構築した：
ｉ．緩衝液中の放射性リガンドおよびＢＳＡ。
ｉｉ．１０μＬの２０×競合物質。
ｉｉｉ．Ｔ８４細胞。
結合反応物を静かに混合し、次いで３７℃で１時間インキュベートした。結合した膜の遊離放射性リガンドからの分離は、減圧濾過を用いて、該結合反応物を２．５ｃｍのＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃグラスファイバーフィルター（ＰＢＳ中、１％のポリビニルピロリドンで前処理をした）に適用させることによって行った。５ｍＬの氷冷ＰＢＳ緩衝液で該フィルターを２回すすぎ、捕捉した放射性リガンドの測定をシンチレーションカウンターで行った。特異的結合の決定を、各試料の結合した放射活性からの競合物質（１μＭ）を過剰に含有する反応物から結合した放射活性を減算して行った。競合的放射性リガンド結合曲線は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）を用いて作成し、データを非線形回帰分析で分析し、５０％放射性リガンド結合（ＩＣ５０）をもたらす競合物質の濃度を算出した。各競合物質に対する見かけの解離平衡定数（κｉ）をＩＣ５０値と、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（１９７３）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２２（２３）：３０９９−３１０８の方法を用いて得た放射性リガンドに対する解離定数
【０１３１】
【数２】
0005984675.tif 000007
の以前の決定推定値とから得た。該アッセイで用いた２００ｐＭの放射性リガンド濃度は、解離定数と比較すると極めて低く、その結果、算出したＩＣ５０値とκｉ値（表３）は実際において同じであった。
【０１３２】
【表３】
0005984675.tif 000008
実施例３：マウスにおける胃腸管通過
このアッセイの目的は、マウスにおいてｉｎ  ｖｉｖｏ胃腸管通過へのグアニル酸シクラ−ゼＣペプチドの効果を試験することであった。経口投与したグアニル酸シクラーゼＣアゴニストが、マウスにおいて炭食餌による％移動距離を増加させることが示された。このアッセイは、患者の小腸で上部胃腸管通過を増加させる上記グアニル酸シクラーゼＣペプチドの活性の指標になりうる。
【０１３３】
このアッセイのために、体重２５〜３０ｇの雌のＣＤ−１マウス（１群あたりｎ＝１０）を一晩絶食させたが、飲み水への接近は自由にさせた。活性炭（２０ｇ；１００メッシュ；Ｓｉｇｍａ  ｃａｔ＃２４２２７６）を、２００ｍＬのアラビアゴム（１００ｍｇ／ｍＬ）で懸濁させて、少なくとも１時間撹拌した。試験ペプチドは、２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ６．９）溶媒で調製した。
【０１３４】
２００μＬ用量の試験ペプチドおよび溶媒を強制経口投与によって投与した。該試験ペプチドの投与から７分後、２００μＬの炭／アラビアゴム懸濁液を強制経口投与によって投与した。１５分後に、マウスをＣＯ２過量によって犠牲にした。食道から盲腸の胃腸管を摘出した。幽門接合部から回盲接合部までの小腸の全長を測定した。炭による移動距離は、幽門接合部から炭前面までを測定した。移動距離（％）は、（炭による移動距離／小腸の全長）×１００として決定した。データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアプログラムに入力して、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ多重比較事後検定を用いる分散分析によって分析した。データとＥＤ５０値のプロットも、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍｓソフトウェアパッケージを使用して決定した。
【０１３５】
代表的なペプチドの急性用量の胃腸管通過への用量依存的効果を、雌のＣＤマウスで決定した。７分後の炭前面による移動距離は、小腸の全長のパーセントとして表し、ＥＤ５０値を算出するために用いた（表４）。
【０１３６】
【表４】
0005984675.tif 000009
実施例４：齧歯動物の結紮腸管ループにおけるｃＧＭＰレベルおよび分泌への効果
本明細書に記述するＧＣ−Ｃアゴニストペプチドを野生型ラット内の単離したループに直接注射することによってＧＣ−Ｃアゴニストペプチドの分泌への効果を調査した。各ラットの小腸内に外科的に３つのル−プを結紮することでこの調査を行った。結紮ループ形成の技法は、Ｌｏｎｄｏｎら  （１９９７）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，  ｐ．Ｇ９３−１０５に記述されている技法に類似していた。該ループは、ほぼ中央に位置し、１〜３ｃｍの長さであった。該ループに、２００μＬのペプチド／ＧＣ−Ｃアゴニスト（０．１〜５μｇ）または溶媒（２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）もしくはＫｒｅｂｓ  Ｒｉｎｇｅｒ、１０ｍＭのグルコース、ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＫＲＧＨ））のいずれかを注射した。最長９０分の回復時間の後に、該ループを切除した。各ループに含まれている体液を除去する前後に、ループの重さを記録した。各ループの長さも、記録した。各ループの重さ対長さ（Ｗ：Ｌ）の比を算出して、本明細書に記述するＧＣ−Ｃアゴニストペプチドの分泌への効果を測定した。ループ液量も、測定した。ラットにおいて１ループあたり２．５μｇのペプチドを注射した後に、結紮十二指腸ループからの体液および重炭酸塩の分泌が増加したことをデータは示している。該データを表５に示す。
【０１３７】
【表５】
0005984675.tif 000010
別の実施形態
本開示で参照したすべての刊行物および特許は、あたかも個々の刊行物または特許出願が参照によって組み込まれることが具体的かつ個々に示されているかのように、同じ内容が参照によって本明細書に組み込まれる。参照によって組み込まれる特許または刊行物のいずれかにおいて用語の意味が本開示で使用する用語の意味と矛盾する場合、本開示の用語の意味が支配することを意図する。さらに、前述の考察は、本発明の代表的な実施形態を単に開示し、かつ記述している。当業者は、かかる考察から、および添付の図面と特許請求の範囲から、種々の変更、修正および変形が、以下の特許請求の範囲に定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされうることを容易に認識するであろう。
【図１】
0005984675.tif 000012
【配列表】
0005984675000001.app