(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
架橋されたネットワークを含むポリマーであって、
前記ネットワークが、
ａ）下式
【化１】
0005954669.tif 000029
を有する第１の反復単位
（式中、Ｒ１は、置換又は非置換のＣ２〜Ｃ３６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルキニレン、Ｃ５〜Ｃ３６アリーレン、又はＣ５〜Ｃ３６ヘテロアリーレンであり、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＨＣＣＨ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ３−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ４ＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ５−、−ＮＲ６ＣＯＯ−、又は−ＮＲ７ＣＯＮＲ８−であり、
Ａｒ１は、少なくとも３個のヨウ素原子を有するヨウ素化されたＣ５〜Ｃ３０アリール、又は少なくとも３個のヨウ素原子を有するヨウ素化されたＣ５〜Ｃ３０ヘテロアリールであり、
Ｒ２〜Ｒ８のそれぞれは、独立に水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
ｎは、１〜１０の範囲より選択される整数である）と、
ｂ）下式
【化２】
0005954669.tif 000030
を有する第２の反復単位
（式中、Ｒ９は、オリゴマーのポリカーボネートである２価の基である）と
を含む、ポリマー。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン又は−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３】
Ａｒ１が、ヨウ素原子の数が３〜５で、アリール環に直接連結したヨウ素原子を有するＣ６アリールである、請求項１に記載のポリマー。
【請求項４】
Ｌ１が、エステル又はアミドである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項５】
前記オリゴマーのカーボネートが、ポリ（Ｃ２〜Ｃ３６カーボネート）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項６】
Ｒ９が、オリゴマーのポリ（トリメチレンカーボネート）、又はオリゴマーのポリ（ヘキサメチレンカーボネート）である２価の基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項７】
前記ネットワークが、スチレン、アクリルアミド、又はメタクリルアミド基を含む単官能のヨウ素化されたモノマー、に由来する反復単位をさらに有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項８】
前記ネットワークが、下式
【化３】
0005954669.tif 000031
を有する反復単位
（式中、Ｒ１４は、置換又は非置換のＣ２〜Ｃ３６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルキニレン、Ｃ５〜Ｃ３６アリーレン、Ｃ５〜Ｃ３６ヘテロアリーレン、オリゴマーのポリエステル、オリゴマーのポリウレタン、
【化４】
0005954669.tif 000032
、又は
【化５】
0005954669.tif 000033
である２価の基であり、
Ｒ１０は、Ｃ４〜Ｃ２０アルキレンであり、ｎ３は、１〜５０の整数であり、又は
Ｒ１１は、Ｃ３〜Ｃ２０アルキレンであり、ｎ４は、１〜５０の整数であり、
Ｒ１４は、Ｒ９以外である）
をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項９】
前記ポリマーが、実質的に非結晶性である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１０】
前記ポリマーが、形状記憶ポリマーである、請求項１〜９のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１１】
モノマー混合物の重合により形成された、架橋されたネットワークを含むポリマーであって、
前記モノマー混合物が、
ａ）一般構造
【化６】
0005954669.tif 000034
を有する第１のモノマー
（式中、Ｒ１は、置換又は非置換のＣ２〜Ｃ３６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルキニレン、Ｃ５〜Ｃ３６アリーレン、又はＣ５〜Ｃ３６ヘテロアリーレンであり、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＨＣＣＨ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ３−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ４ＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ５−、−ＮＲ６ＣＯＯ−、又は−ＮＲ７ＣＯＮＲ８−であり、
Ａｒ１は、少なくとも３個のヨウ素原子を有するヨウ素化されたＣ５〜Ｃ３０アリール、又は少なくとも３個のヨウ素原子を有するヨウ素化されたＣ５〜Ｃ３０ヘテロアリールであり、
Ｒ２〜Ｒ８のそれぞれは、独立に水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
ｎは、１〜１０の範囲より選択される整数である）と、
ｂ）一般構造
【化７】
0005954669.tif 000035
を有する第２のモノマー
（式中、Ｒ９は、オリゴマーのポリカーボネートである２価の基である）と
を含む、ポリマー。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン又は−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１１に記載のポリマー。
【請求項１３】
Ａｒ１が、ヨウ素原子の数が３〜５で、アリール環に直接連結したヨウ素原子を有するＣ６アリールである、請求項１１に記載のポリマー。
【請求項１４】
Ｌ１が、エステル又はアミドである、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１５】
前記第２のモノマーが、ポリ（Ｃ２〜Ｃ３６カーボネート）ジアクリレートである、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１６】
前記第２のモノマーの分子量が２００〜２０００である、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１７】
Ｒ９が、オリゴマーのポリ（トリメチレンカーボネート）、又はオリゴマーのポリ（ヘキサメチレンカーボネートである２価の基である、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１８】
前記モノマー混合物が、スチレン、アクリルアミド、又はメタクリルアミド基を含む単官能のヨウ素化されたモノマー、をさらに含む、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１９】
前記モノマー混合物が、一般構造
【化８】
0005954669.tif 000036
を有する第３のモノマー
（式中、Ｒ１４は、置換又は非置換のＣ２〜Ｃ３６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルキニレン、Ｃ５〜Ｃ３６アリーレン、Ｃ５〜Ｃ３６ヘテロアリーレン、オリゴマーのポリエステル、オリゴマーのポリウレタン、
【化９】
0005954669.tif 000037
、又は
【化１０】
0005954669.tif 000038
である２価の基であり、
Ｒ１０は、Ｃ４〜Ｃ２０アルキレンであり、ｎ３が、１〜５０の整数であり、又は
Ｒ１１は、Ｃ３〜Ｃ２０アルキレンであり、ｎ４が、１〜５０の整数であり、
Ｒ１４は、Ｒ９以外である）
をさらに含む、請求項１１〜１８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項２０】
前記第２のモノマーは、前記第３のモノマーよりも高分子量であり、前記第２のモノマーの重量割合が１０〜５５ｗｔ％で、前記第３のモノマーの重量割合が１〜３５ｗｔ％である、請求項１９に記載のポリマー。
【請求項２１】
前記ポリマーが、実質的に非結晶性である、請求項１１〜２０のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項２２】
前記ポリマーが、形状記憶ポリマーである、請求項１１〜２１のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項２３】
架橋されたネットワークを含む記憶ポリマーを製造する方法であって、
ａ）一般構造
【化１１】
0005954669.tif 000039
を有する第１のモノマー
（式中、Ｒ１は、置換又は非置換のＣ２〜Ｃ３６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルキニレン、Ｃ５〜Ｃ３６アリーレン、又はＣ５〜Ｃ３６ヘテロアリーレンであり、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＨＣＣＨ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ３−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ４ＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ５−、−ＮＲ６ＣＯＯ−、又は−ＮＲ７ＣＯＮＲ８−であり、
Ａｒ１は、少なくとも３個のヨウ素原子を有するヨウ素化されたＣ５〜Ｃ３６アリール、又は少なくとも３個のヨウ素原子を有するヨウ素化されたＣ５〜Ｃ３６ヘテロアリールであり、
Ｒ２〜Ｒ８のそれぞれは、独立に水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
ｎは、１〜１０の範囲より選択される整数である）と、
一般構造
【化１２】
0005954669.tif 000040
を有する第２のモノマー
（式中、Ｒ９は、オリゴマーのポリカーボネートである２価の基である）と
フリーラジカル開始剤と
を含むモノマー混合物を形成するステップ、及び
ｂ）前記モノマー混合物を重合するステップ
を含む、前記方法。
【請求項２４】
前記モノマー混合物が、均一である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ステップｂ）の期間中、前記モノマー混合物が、６５℃と１５０℃の間の温度に維持される、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記開始剤が、光重合開始剤である、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記開始剤が、熱重合開始剤である、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
ステップｂ）の後に硬化ステップをさらに含み、前記硬化の温度が、５０℃〜１５０℃であり、硬化時間が５秒〜６０分である、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン又は−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−である、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
Ａｒ１が、ヨウ素原子含有基により置換された少なくとも３つの環部位を有する、ヨウ素化されたＣ５〜Ｃ３０アリール又はＣ５〜Ｃ３０ヘテロアリールである、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｌ１が、エステル又はアミドである、請求項２３〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記第２のモノマーがポリ（Ｃ２〜Ｃ３６カーボネート）ジアクリレートである、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記第２のモノマーの分子量が２００〜２０００である、請求項２３〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ９が、オリゴマーのポリ（トリメチレンカーボネート）、又はオリゴマーのポリ（ヘキサメチレンカーボネート）である２価の基である、請求項２３〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記モノマー混合物が、スチレン、アクリルアミド、又はメタクリルアミド基を含む単官能のヨウ素化されたモノマー、をさらに含む、請求項２３〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記モノマー混合物が、一般構造
【化１３】
0005954669.tif 000041
を有する第３のモノマー、
（式中、Ｒ１４は、置換又は非置換のＣ２〜Ｃ３６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルキニレン、Ｃ５〜Ｃ３６アリーレン、Ｃ５〜Ｃ３６ヘテロアリーレン、オリゴマーのポリエステル、オリゴマーのポリウレタン、
【化１４】
0005954669.tif 000042
、又は
【化１５】
0005954669.tif 000043
である２価の基であり、
Ｒ１０は、Ｃ４〜Ｃ２０アルキレンであり、ｎ３は、１〜５０の整数であり、又は
Ｒ１１は、Ｃ３〜Ｃ２０アルキレンであり、ｎ４は、１〜５０の整数であり、
Ｒ１４は、Ｒ９以外である）をさらに含む、請求項２３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記第２のモノマーは、前記第３のモノマーよりも高分子量であり、前記第２のモノマーの重量割合が１０〜５５ｗｔ％で、前記第３のモノマーの重量割合が１〜３５ｗｔ％である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
医学用途で用いられる非金属性の放射線不透過性ポリマーデバイスであって、前記デバイスが請求項１〜２２のいずれか一項に記載のポリマーを含む、前記デバイス。
【請求項３９】
前記放射線不透過性ポリマー中のヨウ素の濃度が、少なくとも５１０ｍｇ／ｍｍ３である、請求項３８に記載のデバイス。
【請求項４０】
前記デバイスの水の取り込みが、２４時間で１．０重量％未満である、水性体液への曝露を含む医学的用途で用いられる、請求項３８に記載のデバイス。
【請求項４１】
前記ポリマーが、２５℃〜５０℃の間のガラス転位温度（Ｔｇ）、及び３７℃で０．１ＭＰａ〜１５ＭＰａの間の貯蔵弾性率を有する形状記憶ポリマーである、請求項３８に記載のデバイス。
【請求項４２】
前記ポリマーが、ガラス転位温度（Ｔｇ）と温度に関連づけられたｔａｎδ（損失弾性率／貯蔵弾性率の比）曲線とを示し、前記ポリマーの最大形状変化速度が、Ｔｇよりも高く材料のｔａｎδ値がそのピーク値の６０％以下となる温度と一致する作動環境温度（Ｔｏ）で生ずる、請求項３８に記載のデバイス。
【請求項４３】
ａ．開通した解剖学上の管腔を開通又は維持する、又は、
ｂ．あらゆる生理的な流体若しくは気体の流通、又は適用される治療用の流体又は気体の流通のために、弁として部分的に、又は管腔の完全閉塞として、解剖学上の管腔を閉鎖する、又は、
ｃ．解剖学的構造を支持して臓器、血管、消化、排泄、又は気道の機能を治療して復元する際に助けとなる、又は、
ｄ．解剖学的構造を支持して整形外科上、顎顔面、脊髄、関節、又はその他の骨格の機能を治療して復元する際に助けとなる、又は、
ｅ．組織を切開又は切除した後の領域を覆うこと、パッチ、による止血を支援する、
機能を提供するための留置永久インプラントを目的とする、請求項３８に記載のデバイス。
【請求項４４】
ａ．解剖学的な場所にアクセスする、別のデバイス及び／若しくは治療薬を送達する、又は別のデバイス及び／若しくは治療薬のアクセス又は送達を制御するためのカテーテル、又は
ｂ．ある期間留置され、その後治療期間が完了したら除去される、時限的治療ベネフィットを提供する一時的に留置するデバイス
の機能を提供する、診断又は治療用の用具又はデバイスを目的とする、請求項３８に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１０年８月６日に出願された米国特許仮出願第６１／３７１，５３０号の利益を主張し、これをそのまま本明細書により参考として援用する。
連邦政府によって資金提供された研究又は開発に関する声明書
本発明は、少なくとも部分的に、ＳＢＩＲ補助金＃０８２３０１５「ＳＭＰ  ＡＡＡ  Ｅｎｄｏｇｒａｆｔ」、＃０８４８６２６「Ｎｏｖｅｌ  ＳＭＰ  ｂａｓｅｄ  ＴＣＤ  ｄｅｖｉｃｅｓ」、及び＃０９１２７６５「ＳＭＰ  Ｅｍｂｏｌｉｃ  Ｃｏｉｌｓ」に基づき、全米科学財団から支援を受けてなされた。米国政府は本発明にしかるべき権利を有する。
【０００２】
［背景］
形状記憶材料は、有意な機械的変形を受けた後に、所定の形状に回復するその能力により定義される（Ｋ．Ｏｔｓｕｋａ  ａｎｄ  Ｃ．Ｍ．Ｗａｙｍａｎ、「Ｓｈａｐｅ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９９８年）。形状記憶効果は一般的に、温度変化により開始し、金属、セラミック、及びポリマーに認められている。巨視的な観点からすれば、ポリマーでは実現される応力がより低く、回復可能な歪がより大きいために、ポリマーにおける形状記憶効果は、セラミック及び金属の場合と異なる。
【０００３】
形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）材料の基本的な熱機械的反応は、４つの臨界温度により定義される。ガラス転位温度Ｔｇは、弾性率−温度空間における転位として一般的に表され、またいくつかのＳＭＰ系について温度を標準化するための参照ポイントとして利用可能である。ＳＭＰは、化学的性質又は構造を制御することにより、Ｔｇを数百度の温度範囲に渡り変化させる能力を提供する。予変形温度Ｔｄは、ポリマーが、その一時的な形状に変形する温度である。必要とされる応力及び歪レベルに応じて、初期変形Ｔｄは、Ｔｇより高温又は低温で生じ得る（Ｙ．Ｌｉｕ、Ｋ．Ｇａｌｌ、Ｍ．Ｌ．Ｄｕｎｎ、ａｎｄ  Ｐ．ＭｃＣｌｕｓｋｅｙ、「Ｔｈｅｒｍｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇｓ  ｏｆ  Ｓｈａｐｅ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  Ｆｌｅｘｕｒｅ．」Ｓｍａｒｔ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ＆  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ、第１２巻、９４７〜９５４頁、２００３年）。保管温度Ｔｓは、形状回復が生じない温度に該当し、Ｔｄ以下である。保管温度Ｔｓは、ガラス転位温度Ｔｇ未満である。回復温度Ｔｒでは、形状記憶効果が活性化し、材料がその当初の形状に実質的に回復する原因となる。Ｔｒは、Ｔｓより高く、また一般的にＴｇの近傍にある。回復は、材料を固定したＴｒに加熱し、次に保持することにより、又はＴｒまで加熱を継続し、これを超えることにより等温的に実現可能である。巨視的な観点からすれば、明瞭で顕著なガラス転位（Ｂ．Ｓｉｌｌｉｏｎ、「Ｓｈａｐｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ」、Ａｃｔ．Ｃｈｉｍｉｑｕｅ．、第３巻、１８２〜１８８頁、２００２年）、ゴム状態における弾性率−温度の平坦域（Ｃ．Ｄ．Ｌｉｕ、Ｓ．Ｂ．Ｃｈｕｎ、Ｐ．Ｔ．Ｍａｔｈｅｒ、Ｌ．Ｚｈｅｎｇ、Ｅ．Ｈ．Ｈａｌｅｙ、ａｎｄ  Ｅ．Ｂ．Ｃｏｕｇｈｌｉｎ、「Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ  ｐｏｌｙｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｓｈａｐｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｂｅｈａｖｉｏｒ．」Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．第３５巻、２７号、９８６８〜９８７４頁、２００２年）、及び変形期間中に達成可能な最大歪εｍａｘと回復後の永続的な塑性歪ερとの間の大きな差異（Ｆ．Ｌｉ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、「Ｎｅｗ  Ｓｏｙｂｅａｎ  Ｏｉｌ−Ｓｔｙｒｅｎｅ−Ｄｉｖｉｎｙｌｂｅｎｚｅｎｅ  Ｔｈｅｒｍｏｓｅｔｔｉｎｇ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ．Ｖ．Ｓｈａｐｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔ．」Ｊ．Ａｐｐ．Ｐｏｌ．Ｓｃｉ．、第８４巻、１５３３〜１５４３頁、２００２年）を有する場合には、ポリマーは有用な形状記憶効果を示す。差異εｍａｘ−ερは、回復可能な歪ε回復として定義され、一方、回復比は、ε回復／εｍａｘとして定義される。
【０００４】
ポリマーにおける形状記憶に関与する微視的機構は、化学的性質及び構造の両方に依存する（Ｔ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ、Ｎ．Ｈａｙａｓｈｉ、ａｎｄ  Ｓ．Ｈａｙａｓｈｉ、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｓｈａｐｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ  ｂｌｏｃｋ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ．」Ｊ．Ａｐｐ．Ｐｏｌ．Ｓｃｉ．、第６０巻、１０６１〜１０６９頁、１９９６年；Ｊ．Ｒ．Ｌｉｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｗ．Ｃｈｅｎ、「Ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  Ｓｈａｐｅ−Ｍｅｍｏｒｙ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ−Ｂａｓｅｄ  Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ．ＩＩ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈａｒｄ−Ｓｅｇｍｅｎｔ  Ｃｏｎｔｅｎｔ．」Ｊ．Ａｐｐ．Ｐｏｌ．Ｓｃｉ．、第６９巻、１５６３〜１５７４頁、１９９８年；Ｊ．Ｒ．Ｌｉｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｗ．Ｃｈｅｎ、「Ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  Ｓｈａｐｅ−Ｍｅｍｏｒｙ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ−Ｂａｓｅｄ  Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ．Ｉ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｆｔ−ｓｅｇｍｅｎｔ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ．」Ｊ．Ａｐｐ．Ｐｏｌ．Ｓｃｉ．、第６９巻、１５７５〜１５８６頁、１９９８年；Ｆ．Ｌｉ、Ｗ．Ｚｈｕ、Ｘ．Ｚｈａｎｇ、Ｃ．Ｚｈａｏ、ａｎｄ  Ｍ．Ｘｕ、「Ｓｈａｐｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｅｔｈｙｌｅｎｅ−  ｖｉｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ．」Ｊ．Ａｐｐ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．、第７１巻、１０６３〜１０７０頁、１９９９年；Ｈ．Ｇ．Ｊｅｏｎ、Ｐ．Ｔ．Ｍａｔｈｅｒ、ａｎｄ  Ｔ．Ｓ．Ｈａｄｄａｄ、「Ｓｈａｐｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ａｎｄ  ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｉｎ  ｐｏｌｙ（ｎｏｒｂｏｒｎｙｌ−ＰＯＳＳ）ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ．」Ｐｏｌｙｍ．Ｉｎｔ．、第４９巻、４５３〜４５７頁、２０００年；Ｈ．Ｍ．Ｊｅｏｎｇ、Ｓ．Ｙ．Ｌｅｅ、ａｎｄ  Ｂ．Ｋ．Ｋｉｍ、「Ｓｈａｐｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｐｈａｓｅ．」Ｊ．Ｍａｔ．Ｓｃｉ．、第３５巻、１５７９〜１５８３頁、２０００年；Ａ．Ｌｅｎｄｌｅｉｎ、Ａ．Ｍ．Ｓｃｈｍｉｄｔ、ａｎｄ  Ｒ．Ｌａｎｇｅｒ、「ＡＢ−ｐｏｌｙｍｅｒ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｏｌｉｇｏ（ｅｐｓｉｌｏｎ−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）ｓｅｇｍｅｎｔｓ  ｓｈｏｗｉｎｇ  ｓｈａｐｅ−ｍｅｍｏｒｙ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、第９８巻、３号、８４２〜８４７頁、２００１年；Ｇ．Ｚｈｕ、Ｇ．Ｌｉａｎｇ、Ｑ．Ｘｕ、ａｎｄ  Ｑ．Ｙｕ、「Ｓｈａｐｅ−ｍｅｍｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ  ｐｏｌｙ（ｅｐｓｉｌｏｎ−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）．」Ｊ．Ａｐｐ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．、第９０巻、１５８９〜１５９５頁、２００３年）。ポリマーを形状回復させる１つの駆動力として、熱機械的サイクル期間中に生み出され、その後凍結される低コンホメーションエントロピー状態が挙げられる（Ｃ．Ｄ．Ｌｉｕ、Ｓ．Ｂ．Ｃｈｕｎ、Ｐ．Ｔ．Ｍａｔｈｅｒ、Ｌ．Ｚｈｅｎｇ、Ｅ．Ｈ．Ｈａｌｅｙ、ａｎｄ  Ｅ．Ｂ．Ｃｏｕｇｈｌｉｎ、「Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｃｒｏｓｓ���ｌｉｎｋｅｄ  ｐｏｌｙｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｓｈａｐｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｂｅｈａｖｉｏｒ」Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．第３５巻、２７号、９８６８〜９８７４頁、２００２年）。ポリマーがＴｇよりも低い温度で、又は硬質ポリマー領域の一部がＴｇよりも低い温度で、その一時的な形状に変形される場合には、内部エネルギー復元力も、形状回復に寄与する。いずれの場合においても、形状記憶特性を実現するために、ポリマーは、「記憶可能な」ネットワークを形成する化学的架橋をある程度有さなければならない、又は物理的架橋として働く、硬質領域からなる有限の部分を含有しなければならない。
【０００５】
ＳＭＰは、プログラミングと呼ばれる方式で処理され、こうしてポリマーは変形を受け、一時的な形状とされる。（Ａ．Ｌｅｎｄｌｅｉｎ、Ｓ．Ｋｅｌｃｈ、「Ｓｈａｐｅ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒ」、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、第４１巻、１９７３〜２２０８頁、２００２年。）適当な刺激に曝露されると、ＳＭＰは、一時的な形状からその永久形状に実質的に戻る。刺激は、初期のモノマー系に依存して、例えば温度、磁場、水、又は光であり得る。
【０００６】
医療デバイスで用いられるＳＭＰの場合、温度が選択される刺激であり、医師が形状回復を任意に制御できるようにするために外部加熱源を利用することができ、又は室温であってもよい環境温度から身体内に挿入又は留置される際には、体幹温度が形状回復を刺激するのに利用できる。（Ｓｍａｌｌ  Ｗら、「Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒｍａｌｌｙ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｈａｐｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２０巻、３３５６〜３３６６頁、２０１０年。）
【０００７】
埋め込み型医療デバイスの場合、デバイスの耐用年数は、デバイスが身体内でその機械特性及び機能性を維持しなければならない期間によって規定できる。生分解性デバイスの場合、この耐用年数は、意図的に短くなっており、材料及びデバイスに時間経過と共に分解し、身体の代謝プロセスにより吸収される機構を提供する。生体耐久性デバイス又は生体耐久性を発揮するデバイスと呼ばれる非生分解性デバイスの場合、そのようなデバイスは分解するようには意図されておらず、その材料特性及び機能性をより長い期間、おそらくは患者の寿命まで維持しなければならない。身体内で用いられる医療デバイスの場合、診断目的又は治療目的で用いられる恒久的なインプラント又は機器類はいずれにおいても、代表的な臨床画像化法、例えばＸ線、蛍光透視法、ＣＴスキャン、及びＭＲＩを用いてデバイスを視覚化する能力が、一般的に臨床で用いるための要求事項である。Ｘ線及び蛍光透視法により画像化されるように意図されたデバイスは、放射線不透過性をもたらすための金属又は金属副生成物のいずれかを一般的に含有する。放射線不透過性とは、電磁気、特にＸ線が、緻密な材料を通過することが相対的に不能であることを意味し、Ｘ線画像中では不透明／白色に見える「放射線不透過性」として記載される。放射線不透過性の材料であるほど、画像上では明るい白色に見える。（Ｎｏｖｅｌｌｉｎｅ、Ｒｏｂｅｒｔ．Ｓｑｕｉｒｅ’ｓ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ．Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ．第５版、１９９７年。）Ｘ線画像又は蛍光透視画像内のコンテンツの複雑性を前提とすれば、臨床医は、画像内の材料の輝度又はシグナル強度に関する画像品質に敏感である。材料の放射線不透過性がもたらす輝度又はシグナル強度に寄与する２つの主な要因は、密度及び原子番号である。放射線不透過性を必要とする、ポリマーをベースとした医療デバイスは、二酸化チタン（ＴｉＯ２）又は硫酸バリウム（ＢａＳＯ４）のような重原子の放射線不透過性充填剤を、重量割合（％）として少量組み込んだポリマー混合物を一般的に利用する。蛍光透視法で可視化されるデバイスの能力は、材料に混合される充填剤の量又は密度に依存するが、充填剤は、ベースポリマーの材料特性に悪影響を及ぼすおそれがあるので、その量は少量に一般的に限定される。一方、医療デバイスイメージングの企業は、医師が断続的に用いる標準化された液体造影剤を開発し、この造影剤で満たされたときに、血管構造等がＸ線又は蛍光透視期間中に強調されるようにした。この造影剤は、放射線不透過性を引き起こすように、ヨウ素等の重原子の流体を一般的に含有する。
【０００８】
ヨウ素を組み込んだモノマーが、Ｍｏｓｎｅｒらにより報告されたが、彼らは、前記モノマーがホモポリマー化され得る程度、又は組み込まれるのに必要とされる共重合の程度に差異を有する３つの異なるトリヨウ素化芳香族モノマーを報告した。（Ｍｏｓｚｎｅｒら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  ｉｏｄｉｎｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅｓ」、Ｄｉｅ  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｍａｋｒｏｍｏｌｅｋｕｌａｒｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、第２２４巻（１９９５年）１１５〜１２３頁）ヨウ素化モノマーは、モノヨウ素化からトリヨウ素化芳香族モノマーに及ぶ範囲で１９９４〜１９９６年にわたり公表されたように、オランダのＫｏｏｌｅらによっても検討された（Ｋｏｏｌｅら、「Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ａ  ｎｅｗ  ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ」、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、１９９４年１１月；第１５巻（１４）：１１２２〜８頁。Ｋｏｏｌｅら「Ａ  ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  ｔｈｒｅｅ−ｉｏｄｉｎｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ  ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｏ  ｎｅｗ  ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ、１９９６年１１月；第３２巻（３）：４５９〜６６頁）。これには、モノヨウ素化芳香族メタクリレートコポリマー系をラットに２年間移植した試験で得られた生体適合性の結果が含まれた。（Ｋｏｏｌｅら、「Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ  ｉｏｄｉｎｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２００２年２月；第２３巻（３）：８８１〜６頁）上記系は、１９９４年８月に欧州特許出願として最初に出願された米国特許第６０４０４０８号でも、Ｋｏｏｌｅにより議論されており、同特許では、その特許請求の範囲を、共有結合で結合した２以下のヨウ素基を含む芳香族モノマーに限定している（米国特許第６０４０４０８号、「Ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」、Ｋｏｏｌｅ、２０００年３月２１日）。また、Ｂｒａｎｄｏｍらによる米国特許出願第２００６００２４２６６号では、形状記憶ポリマー内の多ヨウ素化芳香族モノマーを主張したが、結晶化可能なポリマー側鎖の使用を強調している（米国特許出願第２００６００２４２６６号、「Ｓｉｄｅ−ｃｈａｉｎ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  ｍｅｄｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｂｒａｎｄｏｍら、２００５年７月５日）
【０００９】
本明細書で引用されたあらゆる参照資料及びあらゆる記載内容又はその考察を含め、本明細書の本「背景技術」セクションに含まれる情報は、技術参照目的に限定して記載されており、本発明の範囲が拘束される発明の主題とはみなされない。
【００１０】
［簡単な概要］
１つの側面において、本発明は、放射線不透過性ポリマーを提供する。放射線不透過性ポリマーは、医療デバイスで有用な形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）であり得る。１つの実施形態では、本発明のポリマーは、金属材料、又は金属性の成分若しくは要素を何ら含有しないが、但し従来型の画像システムを用いて臨床的画像表示する際に、なおも適する放射線不透過性を示す。臨床医は、ＣＴスキャン（コンピュータ断層撮影法）又はＭＲＩ（磁気共鳴画像法）のいずれかを用いて画像化しようとするときに、金属及び金属ベースの移植されたデバイスに由来する不透明の人工物により、一般的に試練に直面する。人工物の有意性は、金属性含有物の量に一般的に基づき、あまりに過剰になりすぎると、デバイスを臨床的に画像化する能力を阻害するおそれがある。こうした状況では、患者又はデバイスを臨床的に評価する代替的手段（例えば、血管造影図等）が必要となるが、そのような手段はより高価であるだけでなく、患者にとってより侵襲的でリスクが高くなるおそれがある。しかるが故に、非金属性の放射線不透過性ポリマーを探求すれば、それは際立った長所及び放射線不透過性デバイスに対するその他のアプローチとの相違を反映する。
【００１１】
１つの実施形態では、本発明の形状記憶ポリマーは、共有結合的に結合した、ヨウ素のような重原子を含む。この実施形態では、ポリマー内のヨウ素の分布は、画像化用途で用いるのに十分に均一である。
【００１２】
１つの実施形態では、本発明のポリマーは、ある種の従来型の分析法では結晶化度の残存量が認められないほどに、十分に非結晶性である。本発明の形状記憶ポリマーが半結晶性の場合には、形状変化は、妨げられ、低速化される可能性があり、またデバイスの性能は、臨床的に許容されなくなるおそれがある。形状記憶ポリマーの結晶化度は、ポリマーを形成するのに用いられる成分の選択により影響を受ける可能性がある。
【００１３】
１つの実施形態では、本発明は、体液（複数可）に曝露されるような生理的環境で使用するための医療デバイス又はデバイスの構成部品を製作するのに利用可能であるほどに、吸水性に対して十分な抵抗性を有するポリマーを提供する。１つの実施形態では、医療デバイス又はデバイスの構成部品は、デバイスの有用性を有する寿命期間中、その機械特性変化又はその機械的完全性の劣化をほとんど示さない。１つの実施形態では、本発明のポリマー組成物を用いて形成されるデバイス又はデバイスの構成部品に認められる水分取り込み量は、２４時間で１．０重量％未満である。
【００１４】
１つの実施形態では、本発明は、架橋化ポリマーネットワークを含む形状記憶ポリマー組成物を提供し、前記ネットワークは、単官能性のヨウ素化されたモノマーに由来する第１の反復単位、及び多官能性の非ヨウ素化モノマーに由来する第２の反復単位を含み、第１及び第２のモノマーのいずれもフッ素化されていない。１つの実施形態では、第２のモノマーは、多官能性「疎水性」架橋モノマーである。１つの実施形態では、架橋モノマーは、ポリ（エチレングリコール）ジ（メタ）アクリレート（ＰＥＧＤＡ又はＰＥＧＤＭＡ）以外である。多官能性架橋分子は、２つ以上の重合可能な官能基、例えばアクリレート基を有し得る。異なる実施形態では、形状記憶ポリマー組成物は、１つ又は複数の単官能性のヨウ素化された及び／又は非ヨウ素化されたコモノマー及び／又は１つ又は複数の多官能性の架橋モノマーに由来する反復単位を含み得る。
【００１５】
異なる化学構造を有するモノマーの使用は、ポリマー内で結晶性領域が形成されるのを抑制するのに利用可能である。１つの実施形態では、モノマーは、液体及び固体状態の相溶性に関して選択される。モノマーの相溶性は、フリーラジカル重合の間にモノマー単位がランダムに組み込まれるのを促進し、また得られるポリマーの均一性を向上させ得る。
【００１６】
１つの実施形態では、ヨウ素化されたモノマーは、少なくとも３個のヨウ素原子を有する、ヨウ素化されたＣ５〜Ｃ３６アリール又はＣ５〜Ｃ３６ヘテロアリールを含む、単官能性のアクリレートモノマーである。１つの実施形態では、ヨウ素化されたモノマーに由来する反復単位は、一般式
【化１】
0005954669.tif 000002
（式１中、Ｒ１は、置換又は非置換のＣ２〜Ｃ３６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルキニレン、Ｃ５〜Ｃ３６アリーレン、又はＣ５〜Ｃ３６ヘテロアリーレンであり、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＨＣＣＨ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ３−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ４ＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ５−、−ＮＲ６ＣＯＯ−、又は−ＮＲ７ＣＯＮＲ８−であり、Ａｒ１は、少なくとも３個のヨウ素原子を有する、ヨウ素化されたＣ５〜Ｃ３６アリール又はＣ５〜Ｃ３６ヘテロアリールであり、Ｒ２〜Ｒ８のそれぞれは、独立に水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ｎは１〜１０の範囲より選択される整数である）を有する。１つの実施形態では、Ｌ１はエステル又はアミドである。
【００１７】
１つの実施形態では、非ヨウ素化多官能性モノマーは、ジアクリレート架橋剤モノマーである。１つの実施形態では、架橋剤モノマーに由来する反復単位は、一般式
【化２】
0005954669.tif 000003
（式中、Ｒ９は、置換又は非置換のＣ２〜Ｃ３６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルキニレン、Ｃ５〜Ｃ３６アリーレン、Ｃ５〜Ｃ３６ヘテロアリーレン、オリゴマーのポリエステル、オリゴマーのポリカーボネート、オリゴマーのポリウレタン、
【化３】
0005954669.tif 000004
、又は
【化４】
0005954669.tif 000005
であり、
Ｒ１０は、Ｃ４〜Ｃ２０アルキレンであり、ｎ３は、１〜５０の整数であり、又は
Ｒ１１は、Ｃ３〜Ｃ２０アルキレンであり、ｎ４は、１〜５０の整数である）を有する。
【００１８】
１つの実施形態では、非ヨウ素化架橋剤モノマーはオリゴマーのポリエステル、オリゴマーのポリカーボネート、又はオリゴマーのポリウレタンである。１つの実施形態では、オリゴマーの分子量は、１０００未満、又は５００以上かつ１０００未満である。１つの実施形態では、オリゴマーのポリエステル架橋剤は、ポリ（Ｃ２〜Ｃ３６カルボネート）ジアクリレートである。別の実施形態では、架橋剤モノマーは、ジカルボン酸塩化物、ジオール、ジイソシアネート、及びビス−クロロホルマートからなる群より選択される１つ又は複数の化合物の重縮合物を含み、重縮合物を形成するのに用いられる各化合物中の炭素原子の数は２〜３６である。重縮合物を形成するのに用いられる化合物は、直鎖状又は分岐の脂肪族、脂環式、部分脂環式、又は部分芳香族性であり得る。１つの実施形態では、重縮合物を形成するのに用いられる化合物は、直鎖状又は分岐の脂肪族性又は脂環式であり得る。
【００１９】
ポリマーネットワークは、少なくとも２つの架橋剤モノマーに由来する反復単位も備え得る。架橋剤モノマー由来の反復単位は、ジアクリレート架橋剤モノマーにすべて由来することができる。さらに、第２の架橋剤モノマーに関する反復単位は、式７により記載され得る。
【００２０】
ポリマーネットワークは、単官能性の非ヨウ素化モノマーに由来する反復単位をさらに含んでもよい。１つの実施形態では、この反復単位は、式５により記載され得る。
【００２１】
別の態様では、本発明は、架橋されたネットワークを含む放射線不透過性ポリマーを製造する方法も提供する。１つの実施形態では、該方法は
ａ）
ｉ）一般構造
【化５】
0005954669.tif 000006
を有する第１のモノマー
（式中、Ｒ１は、置換又は非置換のＣ２〜Ｃ３６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルキニレン、Ｃ５〜Ｃ３６アリーレン、又はＣ５〜Ｃ３６ヘテロアリーレンであり、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＨＣＣＨ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ３−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ４ＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ５−、−ＮＲ６ＣＯＯ−、又は−ＮＲ７ＣＯＮＲ８−であり、Ａｒ１は、少なくとも３個のヨウ素原子を有する、ヨウ素化されたＣ５〜Ｃ３０アリール又はＣ５〜Ｃ３０ヘテロアリールであり、Ｒ２〜Ｒ８のそれぞれは、独立に水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ｎは１〜１０の範囲より選択される整数である）と、
ｉｉ）一般構造
【化６】
0005954669.tif 000007
を有する第２のモノマー
（式中、Ｒ９は、置換又は非置換のＣ２〜Ｃ３６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルキニレン、Ｃ５〜Ｃ３６アリーレン、Ｃ５〜Ｃ３６ヘテロアリーレン、オリゴマーのポリエステル、オリゴマーのポリカーボネート、オリゴマーのポリウレタン、
【化７】
0005954669.tif 000008
、又は
【化８】
0005954669.tif 000009
であり、
Ｒ１０は、Ｃ４〜Ｃ２０アルキレンであり、ｎ３は、１〜５０の整数であり、又は
Ｒ１１は、Ｃ３〜Ｃ２０アルキレンであり、ｎ４は、１〜５０の整数である）と、
ｉｉｉ）フリーラジカル開始剤と
を含むモノマー混合物を形成するステップ
及び
ｂ）前記モノマー混合物を重合させるステップ
を含む。
【００２２】
モノマー混合物は、単官能性の非ヨウ素化モノマーをさらに含み得る。この単官能性の非ヨウ素化モノマーは、アクリレートモノマーであってもよい。１つの実施形態では、単官能性の非ヨウ素化モノマーは、式１０により記載される通りであってもよく、Ｒ１２はＣ２〜Ｃ３６アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル又はＣ４アルキルであってもよい。異なる実施形態では、コモノマーの量は、２．５〜５０ｗｔ％、５〜５０ｗｔ％、１０〜５０ｗｔ％、又は２０〜５０ｗｔ％であってもよい。
【００２３】
モノマー混合物は、少なくとも１つの追加の多官能性架橋モノマーをさらに含んでもよい。１つの実施形態では、複数の架橋モノマーのうちの１つは、その他（複数可）よりも高分子量であってもよい。１つの実施形態では、複数の架橋モノマーのうちの１つは、２００以上かつ５００未満、一方、他のモノマーは、は５００以上かつ１０００以下の分子量を有していてもよい。１つの実施形態では、より高分子量の架橋モノマーの重量割合（％）は、１０〜５５ｗｔ％、又は２０〜５０ｗｔ％であり、一方、より低分子量の架橋モノマーの重量割合（％）は１％〜３５％である。
【００２４】
別の側面において、本発明は、放射線不透過性ＳＭＰ医療デバイスを提供する。本発明の放射線不透過性ＳＭＰ医療デバイスの当初の成型された形状は、血管、管腔、又はその他の開口部又は腔に挿入しやすくするために、小さめの断面を一般的に有する一時的な形状に変形され得る。挿入後、デバイスは、自己拡張して留置されたときの形状を呈することができる。１つの実施形態では、医療デバイスは、温度変化に基づきその留置されたときの形状を呈してもよい。１つの実施形態では、このようなＳＭＰデバイスは、生理的な温度で形状記憶挙動を示す能力を有し、また外科手術やカテーテルに基づく手技で利用されてもよい。１つの実施形態では、医療デバイスの留置されたときの形状は、管腔閉塞、管腔開通若しくはステント留置、デバイスの係留若しくは保持、表面につぎを当てる若しくは表面の密封、構造的な復元、又は局所薬物送達を含む１つ又は複数の有用な目的を有してもよい。
【００２５】
１つの実施形態では、ポリマーのガラス転位温度は、２５℃〜５０℃であってもよい。いくつかの実施形態では、ガラス転位温度は、体温未満に抑えることができる。かかるデバイスから形成されたポリマーは、カテーテル又はその他の送達デバイス内に送達され、当該材料は、送達デバイス内でそのゴム状態にすでに転位していてもよい。こうして、送達後にデバイスからのより迅速な反応の実現（伸縮反応）を可能にすることができる（例えば、血管内で）。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】Ｔｒ、Ｔｇ、Ｔｏ、及びｔａｎδピークの例と共にＳＭＰ処方物のＤＭＡ曲線を示す図である。
【図２】回復時間と最大のｔａｎδとの割合（％）（対応する材料温度共に）を表す図であり、Ｔｇを超えて温度がさらに上昇しても、形状変化速度の増加は認められない漸近関係を示す。
【図３】ＳＭＰ処方物について示差走査熱量測定を行ったときのＤＳＣ曲線を表す図であり、スキャン内で結晶性を示す特徴は認められない。
【図４ａ−ｂ】非常に細い、１本の管腔カテーテルから抜き出された塞栓コイルが、コイルの直径よりもかなり大きな閉塞性の塊を形成する様子を示す図である。
【００２７】
［詳細な説明］
１つの実施形態では、本発明は、架橋化されたネットワークの形態の放射線不透過性ポリマーを提供し、そのネットワーク構造の架橋の少なくとも一部は共有結合により形成される。放射線不透過性とは、電磁気、特にＸ線が緻密な材料を通過することが相対的に不能であることを意味する。材料の放射線不透過性に寄付する２つの主な要因は、放射線不透過性要素の密度及び原子番号である。１つの実施形態では、本発明は、放射線不透過性の機能をもたらすためにポリマーマトリックス内に取り込まれた（トラップされた）ヨウ素分子を利用する。１つの実施形態では、放射線不透過性ポリマーはヨウ素化されたポリマーである。本明細書で引用する場合、ヨウ素化されたポリマーは、モノマーがポリマーをする前に、選択されたモノマー上にヨウ素分子を組み込む（トラップする）ことにより製造される。
【００２８】
１つの実施形態では、本発明のヨウ素化された架橋化ポリマーは、ヨウ素化された単官能性のモノマー、多官能性の架橋モノマー、及び開始剤を含むモノマー混合物の重合により形成される。モノマー混合物は、１つ又は複数の追加のヨウ素化された単官能性のモノマー、１つ又は複数の追加の架橋モノマー、及び／又は１つ又は複数の追加の単官能性のモノマーを含んでもよい。本明細書で用いる場合、「単官能性の」とは、重合可能な基を１つだけ備えるモノマーを意味し、「多官能性の」とは、１つよりも多い重合可能な基を備えるモノマーを意味する。
【００２９】
１つの実施形態では、単官能性のヨウ素化されたモノマーは、重合可能なアクリレート基を含む。別の実施形態では、単官能性のヨウ素化されたモノマーは、重合可能なスチレン、アクリルアミド、又はメタクリルアミド基を含む。１つの実施形態では、重合可能な基は末端基である。
【００３０】
本明細書で用いる場合、ヨウ素化されたモノマーは、ヨウ素含有部分を有する。１つの実施形態では、ヨウ素化されたモノマーは、ヨウ素化されたアリール又はヘテロアリール基であるヨウ素含有部分を有する。１つの実施形態では、ヨウ素含有部分は、少なくとも３個のヨウ素原子を有する、Ｃ５〜Ｃ３０アリール又はＣ５〜Ｃ３０ヘテロアリールである。１つの実施形態では、ヨウ素含有部分は、ヨウ素原子の数が３〜５で、環に直接連結したヨウ素原子を有するＣ６アリールである。
【００３１】
１つの実施形態では、ヨウ素化されたモノマーは、式８に示す一般式により記載されてもよい。
【化９】
0005954669.tif 000010
１つの実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換のＣ２〜Ｃ３６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルキニレン、Ｃ５〜Ｃ３６アリーレン、Ｃ５〜Ｃ３６ヘテロアリーレンであり、又はオリゴマーのポリエステル、ポリカーボネート、非ＰＥＧポリエーテル、シリコーン、又は適切なリンカー末端基を有するその他のオリゴマー構造である。特定のＲ１基は分岐又は非分岐であってもよい。１つの実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＨＣＣＨ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ３−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ４ＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ５−、−ＮＲ６ＣＯＯ−、又は−ＮＲ７ＣＯＮＲ８−であり、Ｒ２〜Ｒ８のそれぞれは、独立に水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ｎは１〜１０の範囲より選択される整数である。
【００３２】
１つの実施形態では、Ｌ１はエステル又はアミドである（それぞれ式１３及び１４）。
【化１０】
0005954669.tif 000011
【００３３】
式１５は、本発明で使用するのに適する１つのヨウ素化されたモノマーを示し、同モノマーは、末端アクリレート基及び３個のヨウ素原子を有するヨウ素化されたＣ６末端アリール基を備える。式８を参照すると、Ｒ１はＣ２アルキレンであり、またＬ１はエステルである。
【化１１】
0005954669.tif 000012
【００３４】
その他の数のヨウ素原子も使用してもよい。式１６及び１７は、それぞれ４及び５個のヨウ素原子を有するモノマーを示す。
【化１２】
0005954669.tif 000013
【００３５】
別の実施形態では、Ｒ１は、式１８に示すように、非置換の非分岐Ｃ１０アルキレンであってもよい。
【化１３】
0005954669.tif 000014
【００３６】
第１のモノマーとは異なる第２のヨウ素化されたモノマーが、モノマー混合物に含まれてもよい。このモノマーは、式１１に示す一般式により記載されてもよい。
【化１４】
0005954669.tif 000015
式１１中、Ｒ１３は、置換又は非置換のＣ２〜Ｃ３６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルキニレン、Ｃ５〜Ｃ３６アリーレン、又はＣ５〜Ｃ３６ヘテロアリーレンであり、又はオリゴマーのポリエステル、ポリカーボネート、非ＰＥＧポリエーテル、シリコーン、又は適切なリンカー末端基を有するその他のオリゴマー構造である。特定のＲ１３基は、分岐又は非分岐であってもよい。１つの実施形態では、Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＨＣＣＨ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ３−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ４ＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ５−、−ＮＲ６ＣＯＯ−、又は−ＮＲ７ＣＯＮＲ８−であり、Ａｒ２は、少なくとも３個のヨウ素原子を有する、ヨウ素化されたＣ５〜Ｃ３０アリール又はＣ５〜Ｃ３０ヘテロアリールであり、Ｒ２〜Ｒ８のそれぞれは、独立に水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ｎは１〜１０の範囲より選択される整数であり、またＲ１３はＲ１以外である。１つの実施形態では、Ｌ２はエステル又はアミドである。
【００３７】
１つの実施形態では、関連するが異なる化学構造を有する２つのヨウ素化されたモノマーを使用すれば、得られるポリマー中の結晶化度を抑制することの助けとなり得る。１つの実施形態では、ヨウ素化された両方のモノマーは、いずれも末端アクリレート基、脂肪族Ｃ２〜Ｃ３６アルキレンのＲ基（例えば、式８のＲ１及び式１１のＲ１３）、エステルのＬ基（例えば、式８のＬ１及び式１１のＬ２）、及びＣ６アリールのＡｒ基（例えば、式８のＡｒ１及び式１１のＡｒ２）を含むが、脂肪族Ｒ基の長さ及び／又はアリール環上のヨウ素原子の数又は配置は異なる。
【００３８】
架橋モノマーは、混合物中の他のモノマーとの組み合わせで、架橋されたネットワークの形成を可能にする。モノマー混合物中の架橋剤（複数可）の構造及び量は、形状記憶ポリマーにおいて所望の弾性率を実現するために十分に高い架橋密度を提供するように選択され得る。異なる実施形態では、架橋剤の分子量は、２００〜１０００、２００〜２０００、又は２００〜５０００の範囲である。架橋剤の混合により、短め及び長めの架橋剤を一緒に用いることができるようになる。
【００３９】
１つの実施形態では、多官能性の架橋モノマーは、複数の重合可能なアクリレート基を含む。別の実施形態では、多官能性のヨウ素化されたモノマーは、複数の重合可能なスチレン、アクリルアミド、又はメタクリルアミド基を含む。
【００４０】
１つの実施形態では、架橋モノマーは「疎水性」に分類され得る。１つの実施形態では、疎水性モノマーは、水に不溶性であると定義され得る。１つの実施形態では、架橋モノマーは、同等分子量のポリ（エチレングリコール）ジ（メタ）アクリレートよりも水溶性が低い。
【００４１】
１つの実施形態では、架橋モノマーは、二官能性モノマーであり、また重合可能な基は末端基である。１つの実施形態では、重合可能な基は脂肪族炭化水素部分により連結している。その他の形態の連結部も利用可能である。例えば、モノマーは、修飾されたビスフェノールＡ部分を含む連結部を含んでもよい。式１９は、アクリレートエンドキャップを有するビスフェノールＡプロポキシレートを示す。さらに、その他の単一セグメント、又はポリエステル、エポキシ、シリコーンを含むモノマー、又はアクリレート若しくはその他の重合可能な基によりキャップされたその他の短いポリマーセグメントの連結部を利用してもよい。別の実施形態では、連結部は、末端アクリレート基によりキャップされていてもよい二量体アルコールに由来してもよい。別の実施形態では、連結部はポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）に由来してもよく、アクリレートエンドキャップと組み合わせてポリ（ジメチルシロキサン）ジアクリレートを形成してもよい。連結部はまた、酸塩化物に変換され、２，３，５−トリヨード安息香酸をキャップするのに今日用いられるヒドロキシエチル−アクリレートのようなヒドロキシル官能性モノマによりキャップされる、二量体の酸であってもよい。
【化１５】
0005954669.tif 000016
【００４２】
１つの実施形態では、重合可能な末端基間の連結部は、ポリ（エチレングリコール）ではない。
１つの実施形態では、架橋剤モノマーは、一般構造
【化１６】
0005954669.tif 000017
（式中、Ｒ９は、置換又は非置換のＣ２〜Ｃ３６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルキニレン、Ｃ５〜Ｃ３６アリーレン、Ｃ５〜Ｃ３６ヘテロアリーレン、オリゴマーのポリエステル、オリゴマーのポリカーボネート、オリゴマーのポリウレタン、
【化１７】
0005954669.tif 000018
、又は
【化１８】
0005954669.tif 000019
であり、
Ｒ１０は、Ｃ４〜Ｃ２０アルキレン及びｎ３は、１〜５０の整数であり、又は
Ｒ１１は、Ｃ３〜Ｃ２０アルキレン及びｎ４は、１〜５０の整数である）を有する。
【００４３】
１つの実施形態では、Ｒ９は、非置換の非分岐Ｃ４〜Ｃ１２アルキレン又は非置換の非分岐Ｃ１０アルキレンである。
【００４４】
１つの実施形態では、架橋剤モノマーは、オリゴマーのポリエステル、オリゴマーのポリカーボネート、又はオリゴマーのポリウレタンである。１つの実施形態では、オリゴマーの分子量は、１０００未満である。別の実施形態では、架橋剤モノマーは、ジカルボン酸塩化物、ジオール、ジイソシアネート、及びビス−クロロホルマートからなる群より選択される１つ又は複数の化合物の重縮合物を含み、当該化合物の炭素原子数は２〜３６である。別の実施形態では、２つより多くのＯＨ基を有するポリオールは、ジカルボン酸塩化物、ジイソシアネート、又はビス−クロロホルマートと縮合できる。重縮合物を形成するのに用いられる化合物は、直鎖又は分岐の脂肪族、脂環式、部分脂環式、又は部分芳香族性であり得る。例えば、ポリカーボネートオリゴマーは、ビス−クロロホルマートをジオール又はその他のポリオールと縮合させることにより形成可能であり、ポリエステルオリゴマーは、ジカルボン酸塩化物とジオール又はその他のポリオールとの縮合により形成可能であり、ポリウレタンオリゴマーは、ジイソシアネートとジオール又はその他のポリオールとの縮合により形成可能である。重縮合物は、塩化アクリルを（ジオール前駆体と共に）、又は２−ヒドロキシエチルアクリレートを（ジカルボン酸塩化物前駆体と共に）用いてアクリレートにより末端修飾（ｅｎｄ−ｃａｐｐｅｄ）可能である。
【００４５】
１つの実施形態では、オリゴマーのポリエステル架橋剤は、ポリ（Ｃ２〜Ｃ３６カーボネート）ジアクリレートである。式４は、ポリカーボネートを示す。１つの実施形態では、Ｒ９は、Ｒ１１が非置換の非分岐Ｃ３アルキレンである式４によれば、ポリ（トリメチレンカーボネート）（ＰＴＭＣ）ジアクリレートとなる。ポリ（ヘキサメチレンカーボネート）ジアクリレート（ＰＨＭＣＤＡ）架橋剤も利用可能である。
【００４６】
１つの実施形態では、架橋剤モノマーは、非ＰＥＧポリエーテルオリゴマーであり、その例を式３に示す。１つの実施形態では、Ｒ９は、Ｒ１０が非置換の非分岐Ｃ４アルキレンである式３によれば、ポリテトラヒドロフラン（ポリ（ＴＨＦ））ジアクリレートとなる。
【００４７】
第１のモノマーとは異なる第２の架橋モノマーが、モノマー混合物中に含まれてもよい。この第２の架橋モノマーは、重合可能な末端基が、第１の架橋モノマーについて記載された連結部と同様の連結部により連結されている二官能性のモノマーであってもよい。１つの実施形態では、この第２の架橋モノマーは、下記の一般式により記載することができる。
【化１９】
0005954669.tif 000020
（式中、Ｒ１４は、置換又は非置換のＣ２〜Ｃ３６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルキニレン、Ｃ５〜Ｃ３６アリーレン、Ｃ５〜Ｃ３６ヘテロアリーレン、オリゴマーのポリエステル、オリゴマーのポリカーボネート、オリゴマーのポリウレタン、
【化２０】
0005954669.tif 000021
、又は
【化２１】
0005954669.tif 000022
であり、
Ｒ１０は、Ｃ４〜Ｃ２０アルキレンであり、ｎ３は、１〜５０の整数であり、又は
Ｒ１１は、Ｃ３〜Ｃ２０アルキレンであり、ｎ４は、１〜５０の整数であり、
Ｒ１４は、Ｒ９以外である。）
【００４８】
任意の単官能性の非ヨウ素化コモノマーは、形状記憶ポリマーの特性を調整するのに利用可能である。例えば、コモノマーは、ポリマーのガラス転位温度（Ｔｇ）を改変するのに利用可能である。別の例として、コモノマーは、系の相溶化に役立つように選択可能である。
【００４９】
１つの実施形態では、コモノマーは、ビニルモノマーである。幅広く市販されているビニルモノマーが利用可能であり、これにはＴｇ値を−４０℃近傍とするブチルアクリレートが含まれるが、これに限定されない。このようにガラス転位温度が低ければ、放射線不透過性モノマー及び比較的低分子量の架橋剤のＴｇを一般的により高くする寄与を、相殺する助けとなり得る。ビニルモノマーの、フリーラジカル機構による重合又は共重合が生じやすい広い側面は、有用な構造−特性を改変することを容易にする。
【００５０】
１つの実施形態では、単官能性コモノマーは、重合可能なアクリレート基を含む。別の実施形態では、単官能性のコモノマーは、重合可能なスチレン、アクリルアミド、又はメタクリルアミド基を含む。１つの実施形態では、重合可能な基は、末端基である。スチレンモノマーは、アクリレートほどには激しく、また高い変換率で一般的に重合しないが、アクリレートとの共重合反応では、スチレンモノマーはより速やかに成長しやすく、必要に応じて有利に利用可能である。異なる実施形態では、コモノマーの量は、２．５〜５０ｗｔ％、５〜５０ｗｔ％、１０〜５０ｗｔ％、又は２０〜５０ｗｔ％であってもよい。
【００５１】
１つの実施形態では、コモノマーは、
【化２２】
0005954669.tif 000023
の一般式により記載されてもよい。
（式中、Ｒ１２はＣ２〜Ｃ３６アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、又はＣ４アルキルである。）アルキル基は、分岐であっても、非分岐であってもよい。
【００５２】
１つの実施形態では、モノマー混合物中の放射線不透過性モノマーの量は、少なくとも５０ｗｔ％である。別の実施形態では、モノマー混合物は、４０％〜７０ｗｔ％の放射線不透過性モノマー（複数可）、１０〜６０ｗｔ％の架橋剤、２０〜５０ｗｔ％の追加のコモノマーを、光重合開始剤又はその他のフリーラジカル開始剤を含めた総量が１００ｗｔ％として含む。１つの実施形態では、開始剤の量は、１ｗｔ％未満である。
【００５３】
幅広い範囲のフリーラジカル開始系が重合に利用可能である。異なる実施形態では、開始剤は、光重合開始剤、熱重合開始剤、又はレドックス（還元酸化）重合開始剤であってもよい。処方物のベースモノマー成分により過剰に吸収されるような光の波長が不要であるように、光重合開始剤が選択されるのであれば、光重合開始系は特に有用である。イルガキュア（Ｉｒｇａｃｕｒｅ）８１９（チバ（Ｃｉｂａ）（ＢＡＳＦ）、ビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニルホスフィンオキシド）は、硬化系で特に有用であることが判明している光重合開始剤の１例である。モノマー溶液が、重合を開始できる十分な強度及び波長の光に曝露されると光重合が生ずる。重合を開始するのに有用な光の波長及び強度は、用いられる開始剤に依存する。本発明で用いられる光には、重合を開始することができるあらゆる波長及び強度が含まれる。好ましい光の波長には紫外が含まれる。異なる実施形態では、光源は、２００〜５００ｎｍ又は２００〜４００ｎｍの波長を有する光を主に提供する。１つの実施形態では、１〜１００ｍＷ／ｃｍ２、２００〜５００ｎｍの光が１０秒〜６０分間適用される。レーザー光源を含む任意の適する光源が利用可能である。光源は、所望の波長帯にフィルター処理されてもよい。光源は広帯域若しくは狭帯域、又はこれらの組合せであってもよい。光源は、プロセスの間、連続光又はパルス光を提供してもよい。
【００５４】
過酸化ベンゾイル及びアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を一般的な例とする、低温又は高温重合開始剤による熱重合開始系も、均一に照射するのが困難な特に大型又は不規則形状の物体が作製されるような状況において、有用である。やはり後者のシナリオで用いられるものとして、任意のタイプの酸化還元反応によりフリーラジカルを生成するフリーラジカル開始系、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドと第一鉄塩、若しくはその他の金属−有機物、有機物としてトリエチルアミン＋ヒドロペルオキシド等を含むフェントン系、又は光−有機物還元系が挙げられ、後者の例としては、エオシン−Ｙ＋トリエタノールアミン可視光開始系が挙げられる。
【００５５】
いくつかの擬リビングフリーラジカル重合系は、その一部が分子量分布が従来型のフリーラジカル重合よりも狭いポリマーを生成することができ、当技術分野に記載されており、ＳＭＰ硬化でも許容され得る。例えば、従来型の系では変換率が低いスチレンモノマーでも、擬リビング系では、変換率が高くなるように促進できる。このような擬リビング系は、可逆的連鎖成長−停止ステップ、及び／又は連鎖移動ステップの様々な組合せを一般的に含む。当技術分野に知られる「リビング」フリーラジカル重合には、ＮＭＰ、ＲＡＦＴ、及びＡＴＲＰが含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
さらに、擬リビングであるかないかを問わず、本発明のＳＭＰを含む、放射線不透過性及び非放射線不透過性モノマー及び架橋剤の重合を開始することができるフリーラジカルを生成する、任意のその他のタイプの非従来型フリーラジカル重合プロセスは、いずれも重合開始法の候補としてその範疇に含まれる。これらの及びその他のフリーラジカル開始系は想定内であり、当業者に知られている。
【００５７】
１つの実施形態では、モノマー混合物の成分の一部又は全部が、周囲温度よりも高い温度で混合される。異なる実施形態では、開始剤はモノマー成分と同時に添加、又は成型直前若しくは成型時に添加されてもよい。別の実施形態では、熱重合開始剤が用いられる場合には、モノマー混合物の成分は、高い保管温度の成分が部分Ａで、より低い保管温度の成分が部分Ｂである２つの部分に分割されるときがある。熱重合開始剤は、開始剤の重合温度よりも低い保管温度にある部分Ｂ中のより低い保管温度の成分に添加されてもよい。１つの実施形態では、周囲温度を上回る温度でモノマー混合物（又はモノマー混合物の一部分）を形成すると、モノマー混合物成分の溶解度を維持し、均一な混合物の形成を可能にするのに役立つ可能性がある。
【００５８】
１つの実施形態では、モノマー混合物は、フリーラジカル重合の間、周囲温度を上回る温度に維持される。１つの実施形態では、モノマー混合物は、重合ステップの間、６５℃と１５０℃の間、又は６５℃〜１００℃の温度に維持される。成型においては、成型物の充填を確実にするために、重合の間圧力が加えられてもよい。
【００５９】
１つの実施形態では、重合ステップ後（例えば、光重合後）に、追加の硬化又は加熱処理ステップが使用される。１つの実施形態では、硬化済みの部品が型から取り出され、次に上昇した温度に曝露することにより追加の硬化操作を受ける。１つの実施形態では、この追加ステップの間、硬化温度は５０℃〜１５０℃であり、硬化時間は５秒〜６０分である。
【００６０】
異なる実施形態では、官能基の変換量は、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％である。別の実施形態では、抽出可能量は、１％以下又は０．５％以下である。
【００６１】
１つの実施形態では、架橋化ポリマーネットワークは、単官能性のヨウ素化されたモノマーに由来する反復単位、及び多官能性の非ヨウ素化架橋モノマーに由来する反復単位を含む。１つの実施形態では、ネットワークは単官能性の非ヨウ素化コモノマーに由来する反復単位も含み得る。１つの実施形態では、本コモノマーに由来する反復単位は、一般式
【化２３】
0005954669.tif 000024
により記載されてもよい。１つの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ２〜Ｃ３６アルキルである。Ｒ１２は分岐であっても、非分岐であってもよい。
【００６２】
別の実施形態では、ネットワークは、追加のヨウ素化されたモノマーに由来する反復単位をさらに含んでもよい。この反復単位は、一般式
【化２４】
0005954669.tif 000025
により記載されてもよい。１つの実施形態では、Ｒ１３は、置換又は非置換のＣ２〜Ｃ３６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルキニレン、Ｃ５〜Ｃ３６アリーレン、又はＣ５〜Ｃ３６ヘテロアリーレンであり、Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＨＣＣＨ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ３−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ４ＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ５−、−ＮＲ６ＣＯＯ−又は−ＮＲ７ＣＯＮＲ８−であり、Ａｒ２は、少なくとも３個のヨウ素原子を有する、ヨウ素化されたＣ５〜Ｃ３０アリール又はＣ５〜Ｃ３０ヘテロアリールであり、
Ｒ２〜Ｒ８のそれぞれは、独立に水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
ｎは、１〜１０の範囲より選択される整数であり、
Ｒ１３は、Ｒ１以外である。
【００６３】
別の実施形態では、ネットワークは、追加の架橋モノマーに由来する反復単位をさらに含み得る。この反復単位は、一般式
【化２５】
0005954669.tif 000026
により記載されてもよい。
１つの実施形態では、Ｒ１４は、置換又は非置換のＣ２〜Ｃ３６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６シクロアルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３６アルキニレン、Ｃ５〜Ｃ３６アリーレン、Ｃ５〜Ｃ３６ヘテロアリーレン、オリゴマーのポリエステル、オリゴマーのポリカーボネート、オリゴマーのポリウレタン、
【化２６】
0005954669.tif 000027
、又は
【化２７】
0005954669.tif 000028
であり、
Ｒ１０は、Ｃ４〜Ｃ２０アルキレンであり、ｎ３は、１〜５０の整数であり、
Ｒ１１は、Ｃ３〜Ｃ２０アルキレンであり、ｎ４は、１〜５０の整数であり、
Ｒ１４は、Ｒ９以外である。
【００６４】
本明細書で用いる場合、結晶性材料は長距離秩序を示す。ポリマーの結晶化度は、その結晶化の程度、又はサンプル中の結晶性材料の重量又は容積の割合により特徴付けられ、完全に非結晶性のポリマーの０から、理論上完全に結晶性のポリマーの１まで変動する。
【００６５】
形状記憶ポリマーが半結晶性の場合には、形状変化が阻害及び遅延化される可能性があり、当該ポリマーを組み込んだデバイス性能が臨床的に許容されなくなるおそれがある。１つの実施形態では、本発明のポリマー組成物は、実質的に非結晶性とみなされる。本明細書で用いる場合、実質的に非結晶性とは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により検出されるような結晶の特徴が存在しないこととして、又は機械的な引張試験結果、例えば固定温度における応力−歪曲線における、一貫性の欠如及び再現性の欠如により定義される。１つの実施形態では、再現性の欠如は、９５％信頼区間において、再現性が９５％未満であることにより立証され得る。実質的に非結晶性のポリマーは、比較的少量の結晶化度を含む場合がある。非結晶性ポリマーでは一般的であるように、本発明の実質的に非結晶性ポリマー組成物は、ガラス転位温度範囲においてガラス状態からゴム状態への転位を示す。結晶化度は、この状態を助長する特定のモノマー濃度を低減することにより、及び／又は重合期間中に結晶化を引き起こすようなポリマー分子構造の配列が生じないことを確実にするように、異なる構造を導入することにより、低減又は除去可能である。
【００６６】
１つの実施形態では、放射線不透過性ポリマーを形成するのに用いられるモノマー（架橋モノマーを含む）は、相溶性（例えば、重合後の均一性）を確かなものとするように選択される。１つの実施形態では、放射線不透過性ポリマーは、所望の性能特性が得られるように、重合化した単位の固体相溶性に関して十分に均一であり、また単位は、重合全体を通じて十分にランダムに組み込まれた状態にある。相溶性の欠如は、ＳＭＰ形態中に空隙を生じさせ得る。ＳＭＰマトリックス内の空隙は、機械性能を損ない、またたとえ相溶性を欠いた相が疎水性又は「防水性」であったとしても、生み出された空隙容積と置き換わる水やその他の液体の取り込みを引き起こすおそれがある。コモノマー、特にジアクリレート又はその他のポリアクリレート架橋剤が、過剰にランダムではない状態で取り込まれると、重合が低変換から高変換状態に進むにつれて、高め（もろい）及び低め（ゴム状）の架橋密度領域を伴う不均一な架橋密度が生じ得る。
【００６７】
１つの実施形態では、放射線不透過性ポリマーは、固定された温度において単純な極限引張試験を行ったときに、繰り返し性のある結果（９５％の信頼区間において９５％の再現性のあるデータ）が取得可能なように、十分均一である。１つの実施形態では、ポリマーの均一性は、液体又は固体状態での相分離が低減するようにモノマー溶液成分を選択することにより改善し得る。さらに、硬化中のフリーラジカル重合により、モノマー及び架橋剤の基がランダムに組み込まれるのを促進するように、モノマー成分及び重合技術を選択することができる。１つの実施形態では、同一タイプの重合可能な基が、各モノマー中に存在する。例えば、重合可能なアクリレート基及び脂肪族炭化水素リンカーを有するモノマー（及び架橋モノマー）の場合、一般的に脂肪族性のリンカーの結合によりアクリレート基上に発揮される誘起効果は、類似していると予想される。
【００６８】
多くの用途では、生体耐久性とは、身体が、デバイス機能をもはや必要としなくなることを保証するのに必要な期間継続する耐久性として定義可能であり、例えば管腔を閉鎖するのに瘢痕組織形成に依存するフォロピアンチューブ閉塞デバイスでは、管腔が十分に閉鎖しさえすれば、瘢痕組織を生成するのに当該デバイスはもはや不要である。例えば、当該期間が９０日間の場合、デバイスの生体耐久寿命は、この数値に、設計で用いられるしかるべき安全係数をプラスしたものであり得る。したがって、生体耐久性とは、デバイスを身体内に留置したときに、その場所で受ける環境的試練に耐えるデバイス及びその材料の能力であり、例えば血流中では、デバイスは血液環境に耐えなければならない。１つの実施形態では、放射線不透過性ポリマーは、医療デバイスの所望の寿命内では生分解性ではない。別の実施形態では、放射線不透過性ポリマーは、３年内に生分解されることはない。１つの実施形態では、非生分解性ポリマーは、天然起源のアミノ酸中に存在するもの以外の芳香族性の基を含まない。１つの実施形態では、非生分解性ポリマーは、生理的なｐＨ及び温度で容易に加水分解されるようなエステルを含有しない。
【００６９】
身体内のほとんどすべての場所では、いくつかの主要な分解機構のうちの１つは、水又は湿気の吸収により引き起こされ得る。環境が間質性の液、血液、唾液、尿、胆汁、頭蓋骨内液等のどれを含有するかを問わず、これらの環境は水系である。デバイス又はその材料が水を吸収する場合には、材料特性及びデバイスの寸法は膨張することにより変化し得る、又はデバイスの機能は、例えば不規則な電気経路の自然発生等の影響を受け得る、又は材料特性は劣化してデバイスを弱体化又は分解せしめる可能性がある。したがって、埋め込み型デバイスの生体耐久性について基本的検討を行う場合、デバイス及びそのすべての材料の能力として水を吸収しないことが、かかる検討の対象となる。
【００７０】
１つの実施形態では、水の取り込み、又は水の吸収は、デバイスの意図した寿命全体を通じて、デバイスの特性を変化させる、又はデバイスの性能に悪影響を及ぼす可能性がある。１つの実施形態では、本発明のポリマーから作製される医療デバイスは、最低限の水の取り込みを示す。水の取り込みは、デバイスの寿命に等しい試験期間を通じて測定され得る、又はより短いスクリーニング期間を通じて測定され得る。１つの実施形態では、水の取り込みの程度は２４時間で１重量％未満である。２４時間で１重量％を上回る水の取り込みを示すデバイスでは、一般的に連続的な曝露を受けると、その結果脆弱化等の材料変化、そして最終的には標準試験で機械的不具合が生じる。
【００７１】
臨床的に許容される画像化法を提供するのに十分な放射線不透過性を実現するために必要とされるヨウ素濃度の最低レベルは、経験的に求めてもよい。１つの実施形態では、異なる重量割合（％）のヨウ素化されたモノマーを用いたポリマーから処方化された同一サイズのデバイスについての評価は、模擬的な臨床使用条件下で比較可能である。医師の主観的レビューを用い、当該医師の見解を画像分析プログラム、Ｉｍａｇｅ  Ｊから得られた結果と関連付けてシグナルレベルを定量化することで、臨床的な画像化の品質は、ヨウ素濃度と関連付けられる。結果は、許容可能な画像品質を保証する最低ヨウ素濃度の決定である。１つの実施形態では、最低ヨウ素濃度値は、５１１ｍｇ／ｃｍ３に規定された。
【００７２】
別の実施形態では、放射線不透過性ポリマーデバイスから得られるシグナルは、類似した寸法の白金デバイスのシグナルと比較してもよい。６インチの水ファントム下でＸ線によりシグナルレベルが得られる１つの実施形態では、放射線不透過性ポリマーデバイスから得られるシグナルは、白金デバイスのシグナルの７０％〜９０％又は８０％〜９０％であってもよい。
【００７３】
温度等の刺激を加えることにより、一時的な形状から当初の形状を回復することができる任意のポリマーは、ＳＭＰとみなされる。当初の形状は加工過程により規定され、また一時的な形状は、熱−機械的変形により規定される。ＳＭＰは、加熱すれば大規模な変形も回復する能力を有する。形状記憶機能は、より低侵襲的な形態で身体内に導入可能な医療デバイスを開発するのに利用可能であり、留置前又は一時的な形状は意図的により小さく又はより細くなり、その結果、形状変化機能を有さないときに必要とされる場合よりも、デバイスを患者に導入するための断面は小さく、開口部は小さくなる（カテーテル又は切開部はより小さくなる）。次いで、一般的に体温、但し体温を上回ってもよいが、温度により刺激を受けたときに、デバイスは形状回復して、その永続的な、より大きな形態に戻る。
【００７４】
たとえポリマーの当初の成型された形状がＴｄより低い温度で機械的に損なわれたとしても、当該ポリマーを形状回復温度又は変形温度（Ｔｄ）よりも高い温度に加熱することによりポリマーの当初の形状が回復される場合には、又は、別の刺激を加えることにより記憶された形状が回復可能な場合には、ポリマーはＳＭＰである。温度等の刺激を加えることにより、一時的な形状から当初の形状に回復可能なあらゆるポリマーは、ＳＭＰとみなされてもよい。
【００７５】
生体医療デバイスの観点から、デバイス設計上好ましいと考えられる特徴が存在する。それらの特徴は、刺激（例えば温度）により促進される形状記憶反応、十分に定義された反応温度、弾性率、及び伸びとして定量化される。１つの実施形態では、デバイスを形成するのに用いられる形状記憶ポリマーの熱機械的特性は、下記事項の１つ又は複数について最適化される：ゴム弾性率（Ｅｒｕｂ）、ガラス転位温度（Ｔｇ）、及び回復スピード（Ｓ）。
【００７６】
好ましいゴム弾性率の範囲は、用途が異なれば異なり得る。生体組織の弾性率の範囲は、２０ＧＰａ（骨）〜１ｋＰａ（眼）まで変化し得る。１つの実施形態では、ゴム弾性率は、３７℃で０．１ＭＰａ〜１５ＭＰａの間である。ポリマー処方を調節することにより、ＳＭＰの弾性率、例えば剛度は、０．１ＭＰａのオーダーで非常に軟質に規定され得る。１つの実施形態では、デバイス、例えば塞栓コイルとして使用する場合、この軟らかい材料は、コイルパックの圧縮性を向上させ、得られたパックはより容易に留置されるように短縮され、最終的に閉塞スピードを高める。その他の処方を通じて、剛度を高めるために、ＳＭＰの弾性率についてより高い数値、例えば１５ＭＰａも実現可能である。別の実施形態では、より剛性の高いＳＭＰが、チューブステントを形成するのに利用可能であり、この場合、保持するのに必要とされる、留置されたときに管腔壁に抗して外側へ向かう半径方向の力を生成するために、局所的な剛度が用いられる。
【００７７】
１つの実施形態では、ポリマーは、使用環境を考慮して、所望のガラス転位温度（複数可）（少なくとも１つのセグメントが非結晶性の場合）に基づき選択される。１つの方法では、ポリマー転位温度は、体温、Ｔｒ≒Ｔｇ≒３７℃で回復を可能にするように調整される（Ａ．Ｌｅｎｄｌｅｉｎ  ａｎｄ  Ｒ．Ｌａｎｇｅｒ、「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ、ｅｌａｓｔｉｃ  ｓｈａｐｅ−ｍｅｍｏｒｙ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．」Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２９６巻、１６７３〜１６７６頁、２００２年）。このアプローチの際立った長所は、身体の熱エネルギーを利用して、材料を自然に活性化させることにある。用途によっては、このアプローチは欠点を有するが、それは、材料の機械特性（例えば、剛度）がＴｇに強く依存し、デバイスの設計プロセスにおいて変更が困難となるおそれがあることである。特に、ポリマーの柔軟な性質に起因して、ポリマーのＴｇが体温に近いときに極めて剛性の高いデバイスを設計することが困難となる。別の考え得る欠点は、Ｔｇ≒３７℃である形状記憶ポリマーの必要とされる保管温度Ｔｓは、一般的に室温未満であり、留置前に「保冷」保管を必要とすることである。異なる実施形態では、本発明のＳＭＰのガラス転位温度は、ｔａｎδのピークから求めると、２０℃〜５０℃、２５℃〜５０℃、又は３０℃〜４５℃である。異なる実施形態では、ガラス転位温度は、体温未満（例えば、２５〜３５℃）、体温近傍（３２〜４２℃）、又は体温より上（４０〜５０℃）であってもよい。
【００７８】
少なくとも部分的に非結晶性のポリマーの貯蔵弾性率は、ガラス転位領域で低下する。ＤＭＡの結果は、材料がその保管温度（Ｔｓ）からその反応温度（Ｔｒ）以上に加熱されたときに生ずる変化を明確にする。図１は、ＳＭＰ処方物の動的機械分析（ＤＭＡ）曲線から得られる貯蔵弾性率（Ｅ’）及びｔａｎδ（材料の貯蔵弾性率（Ｅ’）に対する損失弾性率（Ｅ’’）の比）に関する曲線を示す。この曲線は、回復温度（Ｔｒ）、ガラス転位温度（Ｔｇ）、作動温度（Ｔｏ）、及びｔａｎδのピークを示す。いくつかの方法がガラス転位温度を求めるために利用でき、これには、ｔａｎδ曲線のピーク又は始まり、及び貯蔵弾性率の低下の始まりが含まれる。ｔａｎδのピークの幅は、ガラス転位領域の広がりの指標である。１つの実施形態では、ガラス転位温度は、規定された範囲内にあり、最大の半分の値におけるｔａｎδのピークの全幅は、１０〜３０℃又は１０〜２０℃である。ＤＭＡにより求められたガラス転位温度は、周波数依存性であり、周波数が増加すると一般的に増加する。１つの実施形態では、測定周波数は１Ｈｚである。ガラス転位温度は、加熱速度及び加えられる応力又は歪にも依存する可能性がある。ガラス転位温度を測定するその他の方法として、熱機械的分析法（ＴＭＡ）、及び示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）が挙げられ、ＴＭＡ及びＤＳＣは加熱速度依存性である。
【００７９】
一般的に、形状回復を組み込んだ各医療デバイスの適用において、臨床医は比較的迅速で反復可能な形状回復を期待する。１つの実施形態では、本発明の形状記憶ポリマーデバイスは、検知されるのに十分速く、合理的な（手術中の）時間内に完了し、１つのデバイスから別のデバイスに反復可能な形状回復を生み出す。１つの実施形態では、形状回復時間は、使用中、又はスクリーニング過程から測定できる。形状回復時間は、リリースから１００％回復、又はリリースから所定の回復量までのいずれかについて測定できる。
【００８０】
形状変化の速度は、作動温度及びＴｒの間のＤＭＡ曲線における、貯蔵弾性率変化の速度と相関する。ＳＭＰでは、形状変化速度は、Ｔ０、作動温度（外部加熱又は自力方式の場合には体幹温度）、及びポリマーのＴｇ（処方に由来する）の間の温度差により主に影響を受ける可能性がある。Ｔｏは、Ｔｒよりも一般的に高く設定される。一般的に、これらの温度間の差異が大きくなるほど、材料及びデバイスの固有の速度限界又は変化速度の漸近線を上限として、速い変化速度が生じる。この限界は、異なる温度における形状変化反応時間をモニタリングし、この関係をプロットすることにより特定できる。一般的に、反応時間量は、これが漸近線に到達するまで低下する。対応するＴｏは、当該材料について最大形状変化速度を実現するための最低で、最適な温度を反映する。温度をこのポイントよりも高くしても、形状変化回復時間のさらなる低下がもたらされることはなく、例えば形状変化速度がさらに増加することはない（図２を参照）。１つの実施形態では、ｔａｎδ曲線がその最大値の約６０％となる温度にＴｏが設定されるときに、この固有限界、又は漸近線は開始する（図１及び２を参照、Ｔｏは材料のＴｇよりも上に設定される）。１つの実施形態では、ポリマーの最大形状変化速度は、材料のｔａｎδ値がそのピーク値の６０％に等しい、Ｔｇよりも高い温度に一致する環境作動温度（Ｔｏ）のときに生ずる。デバイスは、この最適温度が、デバイスにとって有用な作動温度であるように設計され得る（例えば、体温又は別の所定の温度）。
【００８１】
１つの実施形態では、形状変化速度のさらなる増加が認められない最低温度である温度でデバイスを操作する。別の実施形態では、この最適な温度±５℃内の温度でデバイスを操作する。
【００８２】
異なる実施形態では、本発明の生体医療デバイスで使用されるＳＭＰの回復比は、７５％、８０％、９０％、９５％を上回り、８０〜１００％、９０〜１００％、又は９５〜１００％である。様々な実施形態では、放射線不透過性ＳＭＰの最大到達可能な歪は、ガラス転位温度よりも上の温度で測定すると、１０％〜８００％、１０％〜２００％、１０％〜５００％、１０％〜１００％、２０％〜８００％、２０％〜５００％、２０％〜８００％である。異なる実施形態では、放射線不透過性ＳＭＰの最大到達可能な歪又は破損歪は、ガラス転位温度よりも低い温度で測定すると、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、４０％〜１００％、４０％〜６０％、５０％〜１００％、６０％〜１００％である。異なる実施形態では、ＳＭＰの最大到達可能な歪又は破損歪は、周囲温度（２０〜２５℃）で測定すると、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、４０％〜１００％、４０％〜６０％、５０％〜１００％、６０％〜１００％である。
【００８３】
一般的に、形状記憶デバイスが立体構造又は形状を変化（例えば、膨張）させる能力は、第１の立体構造又は形状（初期の形状）を有するデバイスを作製し、その後第２の立体構造又は形状（一時的な又は保管形状）にデバイスを構成することにより実現可能であり、この形状は、トリガーとなる事象が発生すると少なくとも部分的に可逆的である。トリガーとなる事象の後、デバイスは第３の形状を呈する。１つの実施形態では、第３の形状（留置された形状）は、第１の形状と実質的に同様である。しかし、埋め込み型医療デバイスでは、デバイスはその初期の形状（第１の形状）を呈してから、収縮され得る。１つの実施形態では、デバイスは、生理的条件下で所望の寸法まで自己拡張することができる。
【００８４】
本発明は、医療用途で用いるための様々な非金属性の放射線不透過性ポリマーデバイスを提供することができ、前記デバイスは本発明のポリマー組成物を組み込む。異なる実施形態では、これらのデバイスは、開通した解剖学上の管腔を開通又は維持する機能；あらゆる生理的な流体若しくは気体の流通、又は適用される治療用の流体又は気体の流通のために、弁として部分的に、又は管腔の完全閉塞として、解剖学上の管腔を閉鎖する機能；解剖学的構造を支持して臓器、血管、消化、排泄、又は気道の機能を治療して復元する際に助けとなる機能；解剖学的構造を支持して整形外科上、顎顔面、脊髄、関節、又はその他の骨格の機能を治療して復元する際の助けとなる機能；肝臓又はその他の臓器の止血のような、組織を切開又は切除した後の身体内側の領域を覆うこと、つぎ当て（ｐａｔｃｈ）、による止血を支援する機能、を提供する、留置性の永久インプラントを目的とすることができる。その他の実施形態では、これらのデバイスは、解剖学的な場所にアクセスする；別のデバイス及び／若しくは治療薬を送達する；又は別のデバイス及び／若しくは治療薬のアクセス又は送達を制御するためのカテーテルの機能；例えば血液の塊を捕捉するためにある期間留置され、その後治療期間が完了したら除去される、血管内に配置される大静脈フィルターのような、時限的治療ベネフィットを提供する一時的に留置するデバイスを提供する、診断又は治療用の用具又はデバイスを目的として利用可能である。
【００８５】
頭蓋骨内動脈瘤を修復する神経血管性の症例に関する１つの実施形態では、最新の介護状況は、動脈瘤サック内に送達され、この空間を満たして脆弱化した血管壁を親血管から隔離せしめることで、破裂及び脳卒中のリスクを低減する、非常に微細な金属（白金）製の塞栓コイルを使用することができる。しかし、上記デバイスの金属の性質のために、２つの欠陥が一般的に認められる：１．これらの患者の約２５％は、動脈瘤が継続的に肥大するに従い、再治療のために再来院しなければならない、及び、２．金属製のコイル材料はＭＲＩ又はＣＴスキャン画像化手段に適合性を有しないことから、これらの患者の多くは、再治療を必要とするかどうか診断する際に、状態を視覚化できるようにするために、蛍光透視法に基づき動脈瘤領域について侵襲的な血管造影法（造影剤注射）を受けなければならない。非金属製、放射線不透過性の動脈瘤修復用ＳＭＰ塞栓デバイスは、画像化能力におけるこのような制限を有さない。本明細書の記載には、多くの特定された事項が含まれるが、これらは本発明の範囲を限定するものではなく、むしろ本発明の現在における好ましい実施形態のいくつかについて説明を提供しているにすぎないとみなすべきである。したがって、例えば本発明の範囲は、本明細書に記載する実施例によるよりはむしろ、添付の特許請求の範囲及びその等価物により決定されるべきである。
【００８６】
本出願全体を通じて、すべての参照資料、例えば発行済み又は許可済みの特許を含む特許文書又は等価物、特許出願公表文献、及び非特許文献、又はその他の原典資料については、各参照資料が少なくとも部分的にも本出願の開示と矛盾しない範囲で、参考として個別に援用するように、本明細書における参考としてそのまま本明細書により援用する（例えば、部分的に矛盾している参照資料については、当該参照資料の部分的に矛盾している部分を除き、参考として援用する）。
【００８７】
本明細書に記載するすべての特許及び公表文献は、本発明が関係する当業者の技能レベルを示唆する。本明細書に引用する参照資料については、最新技術分野を示すために本明細書において、場合によってはその申請日付で参考としてそのまま援用し、また必要な場合には、先行技術である特定の実施形態を除外する（例えば、放棄する）ために、本情報が本明細書で利用可能であるように意図されている。例えば、ある化合物が主張される場合には、本明細書に開示する参照資料において（特に引用特許文書において）開示されている特定の化合物を含め、先行技術で公知の化合物を本特許請求の範囲に含めるつもりはないものと理解すべきである。
【００８８】
化合物又は組成物が主張される場合には、本明細書に開示する参照資料中に開示される化合物又は組成物を含め、当技術分野において公知の化合物又は組成物を含めるつもりはないものと理解すべきである。マーカッシュ群又はその他のグルーピングが本明細書で用いられる場合には、当該群のすべての個別のメンバー、及び当該群の可能なすべての組合せ及び部分的組合せが本開示に個別に含まれるように意図されている。
【００８９】
記載又は例示されている成分の処方物又は併用物は、別途記載がなければ、いずれも本発明を実践するのに利用可能である。化合物の特定の名称は、当業者が同一の化合物について別途命名可能であることが公知であるので、代表例として意図されている。化合物が、その化合物の特定の異性体又はエナンチオマーが、例えば式又は化学名において特定されないで本明細書に記載する場合には、記載内容は、個別に記載されている化合物の各異性体及びエナンチオマー又は任意の組合せを含めるように意図されている。当業者は、過度の実験法に頼らなくても、方法、デバイス要素、出発物質、及び合成法、並びに特別に例示されているもの以外のものであっても、本発明の実践において利用可能であることを認識する。あらゆるかかる方法、デバイス要素、出発物質、及び合成法のすべての公知技術の機能的等価物は、本発明に含まれるように意図されている。本明細書で範囲、例えば温度の範囲、時間の範囲、組成物の範囲、又は機械特性の範囲を記載する場合には常に、記載範囲に含まれるすべての中間の範囲及び部分範囲、並びにすべての個々の数値が本開示に含まれるように意図されている。
【００９０】
本明細書で用いる場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」又は「特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ）」と同義であり、包含的又は非制限的であり及び追加の、列挙されない要素又は方法ステップを除外しない。本明細書で用いる場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、主張要素に規定されないあらゆる要素、ステップ、又は成分を除外する。本明細書で用いる場合、「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、主張の基本的及び新規の特徴に実質的に影響を及ぼさない材料又はステップを除外しない。特に組成物の成分に関する記載において、又はデバイスの要素に関する記載において、本明細書で用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を列挙するとき、いずれも列挙された成分又は要素から実質的になる、及びからなる組成物及び方法を含むと理解される。本明細書に実例として記載する本発明は、本明細書で特に開示されていない任意の要素又は複数の要素、制限又は複数の制限が存在しない場合でも好適に実践可能である。
【００９１】
使用された用語及び表現は、制限用語ではなく記載用語として用いられ、かかる用語及び表現の使用において、提示及び記載した特性のあらゆる等価物又はその一部分を排除するつもりはないが、但し主張する本発明の範囲内の様々な修正形態も可能であると認識される。したがって、本発明は、好ましい実施形態及び任意選択の特徴により特別に開示されるが、本明細書に開示される概念の修正形態及び変形形態も当業者により実施可能であり、またかかる修正形態及び変形形態は、添付の特許請求の範囲に規定される通り本発明の範囲内と考えられる。
【００９２】
一般的に、本明細書で用いられる用語及び慣用句は、その技術分野で公認された意味を有し、標準的なテキスト、仕訳参照番号、及び当業者にとって公知の文脈を参照することにより判明し得る。上記定義は、本発明の文脈においてそれらを特別に使用する際に、その使用を明確にするために提供される。
【００９３】
本発明は、下記の非限定的な実施例によりさらに理解され得る。
【００９４】
実施例１：親水性及び疎水性架橋剤を含む放射線不透過性ＳＭＰの水の取り込み
試験対象とされたすべてのポリマーには、式１５のヨウ素化されたモノマー（ＴＩＡ）が含まれた。親水性ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート（ＰＥＧＤＭＡ）（ＭＷ５５０及び１０００）、又はポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）（ＭＷ５７５及び７００）架橋剤を含む組成物は、２４時間で１重量％を超える水分吸収を試験サンプルに引き起こすことが実証された。その後、継続的に曝露すると、脆弱化及び標準試験における最終的な機械的不具合等の材料変化が引き起こされた。反対に、異なる実施形態では、疎水的な１つ又は複数の架橋剤、例えばポリ（テトラヒドロフラン）（ＰＴＨＦ）又はＲ９がＣ１０（Ｃ１０−ＤＡ）である式９のモノマーを使用すると、その結果水分吸収は非常に低下し、２４時間で１重量％未満となることが実証された。同様に、疎水性架橋剤を組み込んだこれらの材料を水性環境に継続して曝露しても、その劣化は無視し得ることが明らかにされた。
【００９５】
実施例２：放射線不透過性ＳＭＰのＤＳＣ測定
図３は、「ＴＩＡ」モノマー（式１５）及びデカンジオールジアクリレート（ＤＤＡ）架橋剤を使用する放射線不透過性ＳＭＰ処方物のＤＳＣ曲線を示す。図３は、結晶性の特徴がスキャンでは認められないこと示唆する。
【００９６】
実施例３：代表的な放射線不透過性ポリマーデバイス
本発明の形状記憶ポリマーデバイスは、体幹温度付近の範囲内の適するガラス転位温度を利用する材料処方物を組み込むことができる。異なる性能要求事項を実現するために、ポリマーのＴｇは、体温未満に意図的に抑制される場合があり、その結果あらゆる物理的収縮から開放されると、速やかに形状変化が生じる。
【００９７】
１つの実施形態では、小型の管腔カテーテルから押し出されたときに、塞栓コイルの形状変化速度を加速させるために、Ｔｇが２５℃のＳＭＰが利用されている。塞栓デバイスの１つの形態は、直径１０ｍｍの大きなカールを形成するが、但し、わずか直径０．０３２’’のＳＭＰワイヤーから構築される。ワイヤーは、直線状となって小直径カテーテル（＜５ｆｒ）内に上記デバイスを送達することを可能にする、留置前のカール形状に成型することができる。血流中に留置されると、上記デバイスはカール形状を回復して９ｍｍの血管を有効に塞ぎ、余分の１ｍｍは、塞栓デバイスが血管内の血流の影響を受けて移動しないように有効に係留できるように、材料の弾性率及びたわみに起因する十分な半径方向の力を確保した。図４ａ〜ｂは、塞栓コイルが、非常に細い、１本の管腔カテーテルから抜き出されてコイルの直径よりもかなり大きな閉塞性の塊を形成する様子を示す。図４ａは初期の進入後のコイルを示す。図４ｂは、留置後のコイルを示す。
【００９８】
同様に、裁量により形状を変化させる機能を医師に提供するために、外部の加熱デバイスが用いられる場合には、ポリマーのＴｇを体温より上に設定してもよい。別の実施形態では、Ｔｇが５０℃のＳＭＰが、解剖学上の管腔内にチューブステントを配置し、正確に位置決めするのに用いられた。その小さな断面を維持しながら、留置前の一時的な形状は、留置する前にデバイスを移動させ、正確に位置を定める医師の能力の助けとなる。所望の位置に維持されると、加温した生理食塩水による潅注法を用いてフラッシングすることにより、デバイスは、そのＴｒまで加熱されるが、この潅注法は形状回復を引き起こしステントを永久形状とする。
【００９９】
なおも別の実施形態では、Ｔｇが４２℃に上昇したＳＭＰが使用され（体幹温度の直ぐ上）、これは留置されたデバイスを保持する留め金として用いられる。その永久形状では、留め金は開放した状態にあり、その一時的な形状では、留め金は閉じた状態にある。留め金は、大静脈フィルター等のデバイスを、留め金近傍の加熱要素に結合する電気伝導体を備える送達ガイドワイヤーに連結し、フィルターそのものは異なるＳＭＰから作製されていてもよい。ＳＭＰ留め金をその一時的な形状の閉鎖状態にして（Ｔｇ未満）、デバイスを血流中に進入させる。デバイスが所望の位置に到達したら、導電体を通過する外部の低電圧及び発熱要素により、留め金が加熱される。温度がＴｒに到達したら、留め金は開いて、その回復した永久形状となり、大静脈フィルターを開放する。
【０１００】
なおも別の実施形態では、Ｔｇが４２℃に上昇したＳＭＰ（体幹温度の直ぐ上）が、一方向カテーテルのあるセクション内で用いられる。カテーテルセクションは、カテーテルのチップが特定の方向に向くのを可能にするように恒久的な曲線形状で形成される。直線状のカテーテルは、位置を決める操作を行うのにより容易であるので、一時的な形状は直線状であるが、但し必ずしも剛性である必要はない。身体内に進入したら、Ｔｇ未満では直線状のカテーテルを目標場所まで操作するのは容易であり、そこでカテーテルは、外部から加熱された内部送達ワイヤーにより、又はカテーテルを経由してフラッシュされた加温した生理食塩溶液により温められる。材料温度がＴｒに到達すると、カテーテルセクションはカールし、その回復した永久形状に戻り、使用期間中、カテーテルチップを特定の方向に向ける。一方、湾曲部は、使用後にカテーテルを単純に抜去するのを妨げるほどには剛性ではない。
【０１０１】
実施例４：ＴＩＡの合成
２，３，５−トリヨード安息香酸（１００．０９７ｇ、２００．６ｍｍｏｌｅ）及び塩化チオニル３２５ｇを丸底フラスコに投入した。この系を還流し、次に過剰の塩化チオニルをロータリーエバポレーターにより６０℃で、溶媒が視認されなくなるまで除去した。次いで、固形物を２５０ｍＬの無水トルエンに再溶解した。別の丸底フラスコ中で、２−ヒドロキシエチル−アクリレート（３５．８４ｇ、３０８．６ｍｍｏｌｅ）をトルエン１００ｍＬに溶解し、そしてこの系を少量の無水硫酸マグネシウム及びピリジン（１９ｇ、２４０ｍｍｏｌｅ）を用いて乾燥した。トルエン中の２−ヒドロキシエチル−アクリレートとピリジンの溶液を酸塩化物溶液に添加し、混合した。上清溶液をデカンテーションし、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  炭酸水素ナトリウム、及び水で抽出し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。ロータリーエバポレーションにより溶液の容積を半分に減らしてから、溶液を放置して析出させ、析出物をヘキサンに溶解して精製し、冷却した温度で濾過した。再結晶化された固体を濾過し、乾燥した。
【０１０２】
実施例５：二量体ジオールジアクリレート（ＤＩＤＡ）の合成
二量体ジオール（２６．８５ｇ）及びトルエン（３００ｍＬ）を三口フラスコに投入する。このフラスコを加熱下で撹拌して、窒素雰囲気下で共沸蒸留を開始し、約１００ｍＬの蒸留物が収集されるまでこれを行い、６０℃に冷却した。３口フラスコに、トリエチルアミン（１４．６ｍＬ）、次いで塩化アクリル（８．１ｍＬ）を投入した。この系を６０分間撹拌した。この系を、１５０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ、１５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム、及び１５０ｍＬの蒸留水で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。アセトン中の１％ハイドロキノンを０．３ｇ添加し、ロータリーエバポレーターを用いて、窒素を供給しながら粘稠溶液を撹拌することにより、すべての溶媒を除去した。
【０１０３】
実施例６：ポリ（ＴＨＦ）ジアクリレートＭＷ３６０の合成
ポリ（ＴＨＦ）、ＭＷ２５０ジオール（１０．０ｇ）、及びバルクトルエン（３００ｍＬ）を三口フラスコに投入する。加熱及び撹拌して、窒素雰囲気下で共沸蒸留を開始し、約１００ｍＬの蒸留物が収集されるまでこれを行い、６０℃まで冷却する。三口フラスコにトリエチルアミン（１２．２ｍＬ）を投入し、次いで塩化アクリル（６．８ｍＬ）を滴下する。６０分間反応させる。系を１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ、１００ｍＬの１Ｎ  炭酸水素ナトリウム、及び１００ｍＬの蒸留水で抽出する。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。アセトン中の１％ハイドロキノン０．１５ｇを添加し、最初にロータリーエバポレーターを用いて、次に窒素を供給しながら粘稠溶液を撹拌することにより溶媒を除去する。
【０１０４】
実施例７：ポリ（ヘキサメチレンカーボネート）ジアクリレート（ＭＷ９７５）の合成
ポリ（ヘキサメチレンカーボネート）（ＰＨＭＣ）ＭＷ８６５（１２．４５ｇ）及び無水トルエン（３００ｍＬ）を３口フラスコに投入する。撹拌及び加熱を開始して窒素雰囲気下で共沸蒸留を開始し、約１００ｍＬの蒸留物が収集されるまでこれを行い、６０℃に冷却した。トリエチルアミン（３．５２ｇ）をフラスコに投入し、そして塩化アクリル（２．６ｍＬ）を添加する。６０分間反応させる。系を、１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ、１００ｍＬの１Ｎ  炭酸水素ナトリウム、及び１００ｍＬの蒸留水で抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、丸底フラスコに濾過する。アセトン中の１％ハイドロキノン０．１５ｇを添加し、最初にロータリーエバポレーターを用いて、次に窒素を供給しながら粘稠溶液を撹拌することにより溶媒を除去する。
【０１０５】
実施例８：ＴＩＡ及びデカンジオールジアクリレート（ＤＤＡ）を含むＳＭＰ処方物、部品の組立て
Ａ．２０ｍＬ入りのシンチレーションバイアルにイルガキュア８１９（０．００３８ｇ）、ｎ−ブチルアクリレート（０．３８ｇ）及びデカンジオールジアクリレート（０．２０ｇ）を投入し、加熱して光重合開始剤を溶解した。ＴＩＡ（０．４２ｇ）を添加し、加熱し、その後バイアルを旋回させてすべての成分を均一にする。
Ｂ．この系を加熱チャンバー内の金型に移し、処方物が事前硬化により固化するのを防止するために光源に素早く移した。少なくとも２０分間、１ｍＷ／ｃｍ２で光硬化を行い、その後少なくとも６０分間、１００℃より高い温度で後硬化の加熱を行った。
【０１０６】
実施例９：ＴＩＡ及びポリ（ＴＨＦ）ジアクリレートＭＷ３６０を含むＳＭＰ処方物、部品の組立て
Ａ．２０ｍＬ入りシンチレーションバイアルに、イルガキュア８１９（０．０３０２ｇ）、ｎ−ブチルアクリレート（１．４９０ｇ）、及びポリ（ＴＨＦ）ジアクリレート、ＭＷ３６０（０．７６０ｇ）を投入し、加熱して光重合開始剤を溶解した。ＴＩＡ（３．７２６ｇ）を添加し、これを加熱し、その後バイアルを旋回させてすべての成分を均一にする。
Ｂ．この系を加熱チャンバー内の金型に移し、処方物が事前硬化により固化するのを防止するために光源に素早く移した。少なくとも２０分間、１ｍＷ／ｃｍ２で光硬化を行い、その後少なくとも６０分間、１００℃より高い温度で後硬化の加熱を行った。
【０１０７】
実施例１０：ＴＩＡ及びビスフェノールＡプロポキシレートジアクリレートを含むＳＭＰ処方物、部品の組立て
Ａ．２０ｍＬ入りシンチレーションバイアルに、イルガキュア８１９（０．００５０ｇ）、ｎ−ブチルアクリレート（０．４００ｇ）、及びビスフェノールＡジアクリレート（０．１１０ｇ）を投入し、加熱して光重合開始剤を溶解した。ＴＩＡ（０．５００ｇ）を添加し、加熱し、その後バイアルを旋回させてすべての成分を均一にする。
Ｂ．この系を加熱チャンバー内の金型に移し、処方物が事前硬化により固化するのを防止するために光源に素早く移した。少なくとも２０分間、１ｍＷ／ｃｍ２で光硬化を行い、その後少なくとも６０分間、１００℃より高い温度で後硬化の加熱を行った。
【０１０８】
実施例１１：ＴＩＡ、ＤＤＡ及びＰＤＭＳジメタクリレートＭＷ４６５を含むＳＭＰ処方物、部品の組立て
Ａ．２０ｍＬ入りのシンチレーションバイアルにイルガキュア８１９（０．００８０ｇ）、ｎ−ブチルアクリレート（０．５６７ｇ）、及びＤＤＡ（０．５０２ｇ）、及びポリジメチルシロキサンジメタクリレートＭＷ４６５（０．１１０ｇ）を投入し、加熱して光重合開始剤を溶解する。ＴＩＡ（０．８１３ｇ）を添加し、加熱し、バイアルを旋回させてすべての成分を均一にする。
Ｂ．この系を加熱チャンバー内の金型に移し、処方物が事前硬化により固化するのを防止するために光源に素早く移した。少なくとも２０分間、１ｍＷ／ｃｍ２で光硬化を行い、その後少なくとも６０分間、１００℃より高い温度で後硬化の加熱を行った。
【０１０９】
実施例１２：ＴＩＡ及びＰＨＭＣＤＡ  ＭＷ９７５を含むＳＭＰ処方物、部品の組立て
Ａ．２０ｍＬのシンチレーションバイアルにイルガキュア８１９（０．０１００ｇ）、ｎ−ブチルアクリレート（０．３００ｇ）、及びＰＨＭＣＤＡ（０．４００ｇ）を投入し、加熱して光重合開始剤を溶解した。ＴＩＡ（１．３０ｇ）を添加し、加熱し、その後バイアルを旋回させてすべての成分を均一にする。
Ｂ．この系を加熱チャンバー内の金型に移し、処方物が事前硬化により固化するのを防止するために光源に素早く移した。少なくとも２０分間、１ｍＷ／ｃｍ２で光硬化を行い、その後少なくとも６０分間、１００℃より高い温度で後硬化の加熱を行った。
【０１１０】
実施例１３：ＴＩＡ及びＤＩＤＡを含むＳＭＰ処方物、部品の組立て
Ａ．２０ｍＬ入りシンチレーションバイアルにイルガキュア８１９（０．００５５ｇ）、ｎ−ブチルアクリレート（０．３２９ｇ）、及びＤＩＤＡ（０．５６６ｇ）を投入し、加熱して光重合開始剤を溶解した。ＴＩＡ（１．０９６ｇ）を添加し、加熱し、その後バイアルを旋回させてすべての成分を均一にする。
Ｂ．この系を加熱チャンバー内の金型に移し、処方物が事前硬化により固化するのを防止するために光源に素早く移した。少なくとも２０分間、１ｍＷ／ｃｍ２で光硬化を行い、その後少なくとも６０分間、１００℃より高い温度で後硬化の加熱を行った。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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