(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
剛性ハウジング（２１；６１）内で接続されたクロマトグラフィーカラムモジュール（３ａ，ｂ，ｃ；１３ａ，ｂ，ｃ；５３ａ，ｂ，ｃ，９０ａ，ｂ）の並列アセンブリ（２；１１；５１）であって、当該アセンブリが、１つの共通アセンブリ入口（１５；５５）及び１つの共通アセンブリ出口（１７；５７）を有しており、各クロマトグラフィーカラムモジュールがクロマトグラフィー媒体で充填されたベッド空間（２９）を有しており、各クロマトグラフィーカラムモジュールが、そのクロマトグラフィーカラムモジュールを剛性ハウジング内の他のクロマトグラフィーカラムモジュールと接続したときにそのクロマトグラフィーカラムモジュールのベッド空間（２９）をアセンブリ入口（１５；５５）及びアセンブリ出口（１７；５７）と接続する一体型流体導管（３３ａ，ｂ，３５ａ，ｂ；８３ａ〜ｉ，８５ａ〜ｉ）を備えており、アセンブリ入口からあるベッド空間までの流体導管の長さ及び／又は体積とそのベッド空間からアセンブリ出口までの流体導管の長さ及び／又は体積との合計が、当該並列アセンブリに設けられたすべてのベッド空間及びモジュールについて、２０％未満の差で実質的に同一であり、当該並列アセンブリが、前記カラムモジュールのスタックの両側に１つずつ配置された２つの流体分配モジュール（５４ａ，５４ｂ）をさらに備えており、各流体分配モジュールが、並列アセンブリ（５１）のアセンブリ入口（５５）又はアセンブリ出口（５７）としての１つの分配モジュール流体接続部（５５，５７）と、カラムモジュールのスタックに向いた接続面とを有しており、接続面が、２以上のスタック式クロマトグラフィーカラムモジュールの入口又は出口側と接続するための２以上の接続面流体接続部（７３ａ〜ｉ，７５ａ〜ｉ）を有する、並列アセンブリ。
【請求項２】
前記クロマトグラフィーカラムモジュール（３ａ，ｂ，ｃ；１３ａ，ｂ，ｃ；５３ａ，ｂ，ｃ）が剛性ハウジング（２１；６１）内で積み重ねられる、請求項１記載の並列アセンブリ。
【請求項３】
当該アセンブリの流体導管内の液密接続を達成及び／又は確保するために、クロマトグラフィーカラムモジュールに圧縮力が加えられる、請求項１又は請求項２記載の並列アセンブリ。
【請求項４】
前記クロマトグラフィーカラムモジュール（９０ａ，ｂ）を、２以上の直列に接続されたクロマトグラフィーカラムサブモジュール（９１ａ，ｂ，ｃ，ｄ）で構成することができる、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の並列アセンブリ。
【請求項５】
請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の並列アセンブリで使用されるクロマトグラフィーカラムモジュール。
【請求項６】
ディスポーザブルである、請求項５記載のクロマトグラフィーカラムモジュール。
【請求項７】
当該クロマトグラフィーカラムモジュールの端部（２７ａ，２７ｂ）と管（２５）がベッド空間（２９）を画成し、クロマトグラフィーカラムモジュールを積み重ねたときに端部（２７ａ，２７ｂ）が互いに向き合う、請求項５又は請求項６記載のクロマトグラフィーカラムモジュール。
【請求項８】
当該クロマトグラフィーカラムモジュールの管（２５）が一体型流体導管（３３ａ，３３ｂ）を備える、請求項５乃至請求項７のいずれか１項記載のクロマトグラフィーカラムモジュール。
【請求項９】
当該クロマトグラフィーカラムモジュールの流体接続部にシール手段が設けられる、請求項５乃至請求項８のいずれか１項記載のクロマトグラフィーカラムモジュール。
【請求項１０】
ガンマ線照射によって滅菌することができる、請求項５乃至請求項９のいずれか１項記載のクロマトグラフィーカラムモジュール。
【請求項１１】
前記ベッド空間が、ベッド空間に液体を加えたときの乾燥クロマトグラフィーゲルの非閉鎖空間での膨潤体積が閉鎖ベッド空間の体積よりも２％以上大きくなる量の乾燥クロマトグラフィーゲルで予備充填されている、請求項５乃至請求項１０のいずれか１項記載のクロマトグラフィーカラムモジュール。
【請求項１２】
センサを備える、請求項５乃至請求項１１のいずれか１項記載のクロマトグラフィーカラムモジュール。
【請求項１３】
調節式フローリストリクターを備える、請求項５乃至請求項１２のいずれか１項記載のクロマトグラフィーカラムモジュール。
【請求項１４】
モジュール間の流体接続部並びにモジュールと剛性ハウジングの間の流体接続部に無菌フィルムが設けられる、請求項５乃至請求項１３のいずれか１項記載のクロマトグラフィーカラムモジュール。
【請求項１５】
当該クロマトグラフィーカラムモジュールが、２以上の直列に接続されたクロマトグラフィーカラムサブモジュール（９１ａ，ｂ，ｃ，ｄ）で構成される、請求項５乃至請求項１４のいずれか１項記載のクロマトグラフィーカラムモジュール。
【請求項１６】
請求項５乃至請求項１５のいずれか１項記載のクロマトグラフィーカラムモジュールを並列接続モードで保持する剛性ハウジングであって、当該剛性ハウジングが２つの剛性端板（２３ａ，２３ｂ；６３ａ，６３ｂ）を備えていてそれらの間にクロマトグラフィーカラムモジュール（３ａ，ｂ，ｃ；１３ａ，ｂ，ｃ；５３ａ，ｂ，ｃ）が配置され、上記２つの端板が、クロマトグラフィーカラムモジュールの流体接続部間で液密接続が得られるように互いに向かって押すことができる、剛性ハウジング。
【請求項１７】
請求項１６記載の剛性ハウジング内で請求項５乃至請求項１５のいずれか１項記載のクロマトグラフィーカラムモジュールを接続する方法であって、
前記剛性ハウジング（２１；６１）の剛性端板（２３ａ，２３ｂ；６３ａ，６３ｂ）間の互いに向かい合った流体接続部を有するスタックに、所望の数のクロマトグラフィーカラムモジュールを配置する段階と、
カラムモジュールの流体接続部間で液密接続が得られるように端板を互いに向かって押す段階と
を含む、方法。
【請求項１８】
乾燥クロマトグラフィーゲルを含むクロマトグラフィーカラムモジュールを剛性ハウジングに配置し、端板を互いに向かって押し付けて液密接続部を達成した後、乾燥ゲルが、閉鎖ベッド空間の体積よりも２％以上大きい非閉鎖空間での体積に膨潤するように、カラムモジュールに液体を加える段階をさらに含む、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
各モジュールの流体抵抗を別々に測定し、各モジュールに設けられたフローリストリクターを別々に調節することによって、別々のクロマトグラフィーカラムモジュールの流体抵抗を調整する段階をさらに含む、請求項１７又は請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
端板を互いに向かって第１の位置まで押す段階と、クロマトグラフィーカラムモジュールの流体接続部上に設けられた無菌フィルムを２枚ずつ一緒に除去する段階と、端板を互いに向かって液密接続部を達成する第２の位置までさらに押す段階とをさらに含む、請求項１７乃至請求項１９のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロマトグラフィーカラムモジュールの並列アセンブリ、並列アセンブリでの使用に適したクロマトグラフィーカラムモジュール、任意の数のクロマトグラフィーカラムモジュールの保持に適した剛性ハウジング、並びにクロマトグラフィーカラムモジュールを剛性ハウジングに接続する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
クロマトグラフィーカラム又はカートリッジのような分離モジュールを並列配置で使用すると、パイロット又はプロセス規模でのバイオ生産の順応性が高まる可能性がある。順応性は、多数の標準モジュールから必要な容量の大型システムを構築できることによって高まる。しかし、従来技術のクロマトグラフィーカラムを使用する場合、このコンセプトに数多くの問題が付随する。
【０００３】
一つの問題は、並列に構成した複数のカラムの配置を用いる場合の必要空間が増大し、１個の大型の標準カラムを使用する場合に比べて、機器の全体的設置面積が増すことである。もう一つの問題は、従来技術の小型カラムを多数並列に使用する場合、１個の大型カラムを用いる場合に比べて、全体的コストが大幅に増すことである。この問題は、並列配置で使用される従来技術の個々のカラムすべてについて、設計基準及び圧力装置指針に適合するように機械的剛性を与える必要があることに関連する。さらに別の問題は、多数のカラムを並列に接続するための流体マニホールドが必要とされるため、据え付けの際の複雑さ及びコストが全体として増大することである。従来技術のカラムを並列に接続する流体マニホールドの複雑さは、１個のカラムを使用する場合と同程度の良好な全体的クロマトグラフィー効率を達成するのに必要な同じ滞留時間分布が並列配置のすべてのカラムで得られるように、並列配置のすべての並列流体ラインで実質的に同一のホールドアップ体積及び圧力損失が必要とされることによっても増大する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の一つの目的は、順応性があってスケーラブルなクロマトグラフィーシステムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
これは、請求項１に記載の並列アセンブリ、請求項６に記載のクロマトグラフィーカラムモジュール、請求項１７に記載の剛性ハウジング並びに請求項１８に記載の方法によって達成される。本発明では、適当な数のカラムモジュールを剛性ハウジングの内部で接続してクロマトグラフィーシステムを形成することができ、カラムモジュールに設けられた流体接続部を、追加の流体マニホールドを必要とせずに、接続できる。さらに、並列接続モードにおいて、入口マニホールド及び出口マニホールドから並列アセンブリの各モジュールまでの全長は同じであり、良好な性能を担保する。この並列アセンブリはコンパクトな設計も提供し、設置面積を低く抑える。
【０００６】
さらに、この並列アセンブリは順応性のあるシステムを提供し、手作業で取り扱うことのできる小型ユニットを並列に接続すれば「１個」の大型カラムが得られる。また、並列アセンブリの剛性ハウジングは、個々のカラムモジュール自体に高液圧に耐える剛性端板を必要としないシステムを提供する。これによって、低コスト化及び軽量化が達成される。
【０００７】
本発明の一実施形態では、各クロマトグラフィーカラムモジュールに調節式フローリストリクターが設けられる。こうすると、同期された流体抵抗（すべてのモジュールで同じ滞留時間）によって良好な性能が達成される。
【０００８】
一実施形態では、各カラムモジュールに同じ形式のセンサが設けられる。これによって、検証及び適格性評価が可能な並列システムが達成される。
【０００９】
好適には、カラムモジュールはディスポーザブルである。
【００１０】
本発明の一実施形態では、クロマトグラフィーカラムモジュール間の流体接続部並びにクロマトグラフィーカラムモジュールと剛性ハウジングとの間の流体接続部に無菌フィルムが設けられる。フィルムは、システムの組立後に２枚ずつ除去されるようにされる。これによって、モジュールの内容物及び流体接続部を無菌状態に保ったまま、分離モジュールを非無菌環境で取り扱うことができる。
【００１１】
本発明の一実施形態では、クロマトグラフィーカラムモジュールは乾燥クロマトグラフィー媒体で充填される。
【００１２】
その他の好適な実施形態については、従属請求項に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の一実施形態に係る３つのクロマトグラフィーカラムモジュールの並列配置の概略図である。
【図２】本発明の一実施形態に係る剛性ハウジング内での３つのクロマトグラフィーカラムモジュールの並列配置の概略図である。
【図３ａ】図２に示す実施形態に係る並列アセンブリに取り付けるためのクロマトグラフィーカラムモジュールの概略図である。
【図３ｂ】図３ａのカラムモジュールの側断面図である。
【図３ｃ】図３ａのカラムモジュールの斜視図である。
【図４】図３に示すクロマトグラフィーカラムモジュールの詳細図である。図４ａは本発明の一実施形態に係る成形方法で得られるカラムモジュールの一方の端部の概略図である。図４ｂはカラムモジュールの端部で穿刺膜（puncture web）の形態の設定変更性の例の概略図である。
【図５】本発明の別の実施形態に係る３つのクロマトグラフィーカラムモジュールの並列配置の概略図である。
【図６】図６ａ及び図６ｂは、図５に示す本発明の実施形態で使用される１対の流体分配モジュールの概略図である。
【図７】図５に示す本発明の実施形態で使用される１つのクロマトグラフィーカラムモジュールにおける一体型管流体導管の概略図である。
【図８ａ】２つのクロマトグラフィーカラムモジュールが並列に接続された本発明の別の実施形態の概略図であって、この実施形態のクロマトグラフィーカラムモジュールは各々２つの直列に接続されたクロマトグラフィーカラムサブモジュールを備える。
【図８ｂ】図８ａに示す実施形態で使用されるクロマトグラフィーカラムサブモジュールの概略図である。
【図９ａ】本発明の一実施形態に係る調節式フローリストリクターを備える並列アセンブリのフロースキームである。
【図９ｂ】図９ａに示す本発明の実施形態に係る流路の水力抵抗を調節する方法のフローチャートである。
【図１０】本発明の一実施形態に係るセンサを備える並列アセンブリのフロースキームである。
【図１１】無菌状態とするために流体流体接続部上に設けられた折り畳みフィルムの概略図である。
【図１２】本発明の一実施形態に係る剛性ハウジング内でクロマトグラフィーカラムモジュールを接続する方法のフローチャートである。
【図１３ａ】剛性ハウジング内で直列に接続された４つのクロマトグラフィーカラムモジュールの概略図である。
【図１３ｂ】図１３ａに示すシステムで使用されるクロマトグラフィーカラムモジュールの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
図１は、本発明の一実施形態に係る３つのクロマトグラフィーカラムモジュール３ａ，３ｂ，３ｃの並列アセンブリ２を備える分離システム１のフロースキームの概略を示す。並列に接続されるカラムモジュールの数は２個でもよいし、４個以上でもよい。並列アセンブリ２は、本例では、３つの並列流路４ａ，４ｂ，４ｃを備える。各流路４ａ，４ｂ，４ｃは、１つのカラムモジュール３ａ，３ｂ，３ｃを備える。１つのアセンブリ入口５ａが並列アセンブリ２への共通の流体入口を画成しており、１つのアセンブリ出口５ｂが並列アセンブリ２からの共通の流体出口を画成している。分離システム１は、さらに、アセンブリ入口５ａにつながる入口流路６ａと、アセンブリ出口５ｂにつながる出口流路６ｂとを備える。入口流路６ａは、本実施形態では、ポンプ７、流量計８及び圧力センサ９を備える。或いは、流量計は、流量計８’として示すように、並列アセンブリ２の下流に配置してもよい。別の実施形態では、分離システムのポンプ７は計量型ポンプであり、ポンプ回転数、排液容積などから計算によって供給流量を推計することができる。この実施形態では、流量は既定であるので、上述の流量計８及び８’は省いてもよい。システムのさらに別の実施形態では、システムにおける流量計の必要性を避けるためシステムポンプの較正曲線を用いてもよい。
【００１５】
図１の並列アセンブリ２は、図２に示す本発明の実施形態として構成することができる。図２では、３個のクロマトグラフィーカラムモジュール１３ａ，１３ｂ，１３ｃが、本発明の一実施形態に係る剛性ハウジング２１内の並列アセンブリ１１に配置される。カラムモジュールの数を変更できることはいうまでもない。剛性ハウジング２１は圧縮フレーム２１として表され、カラムモジュール１３ａ，１３ｂ，１３ｃは、圧縮フレーム２１の２つの剛性端板２３ａ，２３ｂの間に配置される。アセンブリ入口１５は一方の端板２３ａに設けられ、アセンブリ出口１７は他方の端板２３ｂに設けられる。アセンブリ入口１５及びアセンブリ出口１７は、好適には、剛性端板が流体とは直接接触しないように、剛性端板２３ａ及び２３ｂの開口部を通して配置される。圧縮フレーム２１にクロマトグラフィーカラムモジュール１３ａ，１３ｂ，１３ｃを取り付けて圧縮力を加えると、アセンブリ入口１５及びアセンブリ出口１７は、カラムモジュール１３ａ，１３ｂ，１３ｃに設けられた流体導管と直接流体連通する。
【００１６】
図２に示す実施形態に係る並列アセンブリ１１での使用に適したクロマトグラフィーカラムモジュール１３ａ，１３ｂ，１３ｃの概略を図３ａに示す。カラムモジュール１３ａ，１３ｂ，１３ｃは、管２５と、上端部２７ｂ及び下端部２７ａを有する。管２５と上端部２７ｂ及び下端部２７ａは、クロマトグラフィー媒体で充填されたベッド空間２９を共に画成する。底部分配システム３１ａがベッド空間２９の底部に設けられ、上部分配システム３１ｂがベッド空間２９の上部に設けられる。管２５は、本実施形態では、１又は２つの一体型流体導管３３ａ及び３３ｂを備える。流体導管３３ａ及び３３ｂは、そのモジュールの上又は下の第２及び第３のカラムモジュールと接続するための流体接続部３４ａ，ｂ，ｃの位置を終端とする。流体接続部３４ａ，ｂ，ｃ，ｄは、好適にはシール手段と共に構成される。シール手段は、好適には、モジュールを互いに積み重ねるか及び／又は圧縮フレームによって互いに圧縮すると即座に液密シール配置で係合するガスケットで作られる。
【００１７】
図２から明らかな通り、並列アセンブリ１１の中央に位置するカラムモジュール１３ｂのみが、中央のカラムモジュール１３ｂの上下に位置する他の２つカラムモジュール１３ａ及び１３ｃと接続するための２つの流体導管３３ａ及び３３ｂを管２５に必要とする。
【００１８】
図２の並列アセンブリの最上段及び最下段に配置される各カラムモジュールの流体導管のデッドレグ（dead leg）をなくすため、下側モジュール１３ａのカラム管２５の出口流体導管３３ｂは好適には遮断される。さらに、最上段モジュール１３ｃのカラム管２５の入口導管３３ａは好適には遮断される。これは、それぞれの流体導管３３ａ及び３３ｂに、個々の流体導管を封鎖する栓を取り付けることによって達成できる。或いは、これらの流体導管は、カラムモジュールの端部に穿刺膜又は栓を設けることによって構成してもよく、これについては図４ａ及び４ｂを参照してさらに説明する。
【００１９】
下端部２７ａは、さらに、ベッド空間入口３７ａを管流体導管３３ａとつなぐ流体導管３５ａを備えている。上端部２７ｂは、さらに、ベッド空間出口３７ｂを管流体導管３３ｂとつなぐ流体導管３５ｂを備えている。ここで図２を参照すると、各カラムモジュール１３ａ，１３ｂ，１３ｃは、カラムモジュール１３ａ，１３ｂ，１３ｃを剛性ハウジング２１内の他のカラムモジュール１３ａ，１３ｂ，１３ｃと接続したときにカラムモジュール１３ａ，１３ｂ，１３ｃのベッド空間２９をアセンブリ入口１５及びアセンブリ出口１７に接続する一体型流体導管３３ａ，３３ｂ，３５ａ，３５ｂを備えており、アセンブリ入口１５からあるベッド空間２９までの流体導管の長さ及び／又は体積とそのベッド空間２９からアセンブリ出口１７までの流体導管の長さ及び／又は体積との合計は、並列アセンブリに設けられたすべてのベッド空間及びモジュール１３ａ，１３ｂ，１３ｃについて実質的に同一である。ここでいう「実質的に」とは長さ／体積の僅かな差は本発明の技術的範囲に属することを明らかにするためのものである。本発明の一実施形態では、２０％未満の差は許容範囲である。流体導管の長さ及び／又は体積を同じにすることの最終目的は、アセンブリのすべての並列流体導管で実質的に同一の滞留時間を達成することである。ここでいう「実質的に同一」とは、正確に同じ滞留時間分布を達成することは困難であり、僅かな差は本発明の技術的範囲に属することを明らかにするためのものである。
【００２０】
図２では、アセンブリ入口１５及びアセンブリ出口１７は端板と実質的に軸方向に接続している。しかし、入口及び出口は端板と実質的に半径方向に接続してもよい。また、１以上の入口、出口及び流体導管を接続するため、別個の流体分配モジュールを設けてもよい。このような実施形態の一例については、後で図５を参照して説明する。
【００２１】
図３ｂに、図３ａのクロマトグラフィーカラムモジュールの側断面図を示す。部材には、図３ａと対応する符号を付した。この図には、カラムモジュールを他のカラムモジュールとその下端（図面の向きをいう）で接続する方法も示してある。下端部２７ａ及び上端部２７ｂは、成形製造プロセス（これが好適な製造方法である）で得られる剛性と機械的安定性を増大させるための構造と共に示す（同様の構造は図３ｃに一段と明瞭に示してある。）。好適な成形プロセスの例は、射出成形及び押出成形であるが、プロセスはこれらに限定されるものではなく、任意の他のプロセスも使用できる。成形技術は概して限られた肉厚（１０ｍｍ未満）の構造に限定されるので、構造要素の適用は機械的剛性を最低限のレベルまで向上させるのに適している。補強構造の上面及び底面は、好適には、クリーンで平坦な表面を与えるための平坦な端板又はフィルムで覆うが、図には示してはいない。本発明の目的の一つに応じて、端部は、剛性フレームでのモジュールの輸送及び設置に十分な機械的剛性を有する。端部は、典型的操作液圧でのカラムモジュールの操作を支持するのに十分な剛性を有しておらず、これが、剛性フレーム内でのモジュールの組立が必要とされる理由である。一実施形態では、端部２７ａ及び２７ｂは、カラム充填プロセスで生じるクロマトグラフィー媒体の機械的予備圧縮を支持するのに十分な剛性を有していない。カラム充填プロセスは、カラム空間内でのクロマトグラフィー媒体の膨潤の結果であることもあるし、ベッド空間でクロマトグラフィー媒体を圧密化する際に加える機械的応力又は流体流動応力及び流体圧の結果であることもある。
【００２２】
クロマトグラフィーモジュールの端部２７ａ及び２７ｂの機械的剛性が限られていることは、コスト削減という本発明のもう一つの目的に役立つ。
【００２３】
クロマトグラフィーモジュール１３ａ，１３ｂ，１３ｃは、好適には、ベッド空間２９をクロマトグラフィー媒体で充填するための開口部を備える。この開口部は、端部２７ａ及び２７ｂの一方又はカラム管２５を貫通してもよい。ベッド空間２９の充填後、開口部を塞いでシールする。カラムモジュールの別の実施形態を図３ｃに示す。この実施形態では、上端部２７ｂ’はカラム管セクション３８で延長されている。カラム管セクション３８には、ベッド空間へのクロマトグラフィー媒体の充填のための開口部３９が設けられている。
【００２４】
一実施形態では、クロマトグラフィー媒体は乾燥クロマトグラフィー媒体である。この場合、乾燥クロマトグラフィー媒体は、ポートから各カラムモジュールに導入される。好適には、カラムに充填される乾燥クロマトグラフィー媒体の量は、液体を加えた後の媒体の膨潤体積が、カラムモジュールのベッド空間で拘束されていない状態で、ベッド空間の体積よりも大きい体積を占めるようにする。典型的な実施形態では、媒体の膨潤体積は、ベッド空間の壁及び体積で拘束されていない状態では、ベッド空間の体積よりも２〜３０％大きく、カラムモジュール内では圧縮される。好適には、モジュールのベッド空間で閉鎖されていないときの媒体の膨潤体積は、モジュール内のベッド空間の体積よりも５〜２０％大きい。こうして、膨潤クロマトグラフィー媒体で形成される多孔質クロマトグラフ担体ベッドは予備圧縮されるが、これは、典型的には、クロマトグラフィー効率に優れし、経時的にかつ多数のプロセスサイクルで安定な充填ベッドを得るための必須条件である。好適には、クロマトグラフィーモジュールに充填される乾燥クロマトグラフィー媒体の量は、カラムモジュール内のベッド空間の体積よりも若干小さい乾燥媒体体積に対応する。クロマトグラフィーモジュールで支持しなければならない乾燥クロマトグラフィー媒体の重量以外の機械的力又は応力はクロマトグラフィーモジュールに加わらない。本実施形態では、輸送及び設置の際に剛性の十分でない端部を用いても変形の危険を伴わずに、乾燥充填クロマトグラフィーモジュールを輸送及び設置することができる。剛性フレームに乾燥充填モジュールを取り付ければ、液体を加えることができ、乾燥ゲルを大きな体積に膨潤させることができる。剛性フレームは、再膨潤した媒体による負荷及び内圧に対抗し、クロマトグラフィーモジュールの端部の変形を防ぐ。
【００２５】
別の実施形態では、クロマトグラフィー媒体を充填せずにクロマトグラフィーモジュールをフレームに取り付ける。剛性フレームに取り付けることによってモジュールに機械的剛性を与えた後、モジュールの開口部（例えばポート３９）からモジュールに充填すればよい。機械的剛性が与えられているので、クロマトグラフィー媒体の懸濁液をカラムに充填することができ、好ましくは、クロマトグラフィー媒体の懸濁液を高流量・高圧で導入して圧縮し、充填ベッドを予備圧縮させる。或いは、クロマトグラフィー媒体を第１段階で乾燥状態で導入し、第２段階で再膨潤させてもよい。
【００２６】
別の実施形態では、クロマトグラフィーモジュールには、クロマトグラフィー媒体を充填するための開口部を設けない。或いは、端部をモジュールに取り付ける前に、媒体をモジュールに充填する。端部は、好適には、クランプ手段、ネジ式、溶接技術などで固定・封鎖される。
【００２７】
図４ａ〜４ｂは、図３に示すクロマトグラフィーカラムモジュールの詳細図を示す。図４ａは、本発明の一実施形態に係る成形方法で形成されたカラムモジュールの端部の半分の概略を示す。図４ｂは、穿刺膜４０の形態での設定変更性の一例の概略を示す。
【００２８】
端部の設定変更性は様々な方法で与えることができる。好適には、成形時又は製造後、最終組立時或いは使用時に容易に構成することができる単一の形式の端部（又は少なくとも単一成形ツール）を用意する。以下の経路を選択することができる。
ａ）所望の設計を達成するために、成形時のインサートをツール内に配置して様々な成形部材を得る。
ｂ）開口フロー接合部を有する単一の成形部材を設計し、次に、必要に応じて部材を構成するために、複数のインサート（大抵はＯリングシール付き）をこれらの開口接合部中にはめ込む。
ｃ）必要な複数の構成に応じて穿刺膜が除去されるように単一の成形部材を設計する。
【００２９】
前述の端部の製造後の設定変更性を達成するための経路は、全体的コスト効率のために好ましい。設定変更性の他の経路は、クロマトグラフィーモジュールの流体導管内に使用の時点で構成することができるバルブを含めることである。モジュールとその流体導管の単一の標準的な構成を提供することができ、最終的なアセンブリに必要な実際の構成を、使用時並びに組立時及び設置中に決定及び達成できる。好適なバルブは、安価であり、例えば、流体導管を遮断する、流体導管を開く、２以上の流体導管を接続する、のような複数の機能を単一のバルブに備えるように構成することができるため、特にロータリバルブである。
【００３０】
クロマトグラフィーカラムモジュールの管２５を、好適には押出成形する。管を押出成形することの利点は、例えば、コスト削減、組み込まれた流体導管の機械加工が必要ないこと（コスト削減）及び良好な表面仕上げである。押出成形プロセスの性質によって、押出成形プロセスでは長い管要素が形成され、これを特定のクロマトグラフィーモジュールに必要なカラム管要素を形成するために切断する。管要素を適当な長さに切断することによって、異なった高さのベッド空間及びクロマトグラフィー充填物を有するカラムモジュールに容易に適応させることができる。
【００３１】
クロマトグラフィーカラムモジュールの管２５を、管２５が、サイズが等しくても異なったサイズを有してもよい２つの部分又はセクションのような複数の部分又はセクションを備えるように、或いは、これらからもたらされるように製造することもできる。部分を、例えば、射出成形又は押出成形してもよく、他の製造方法を、必要な機能に応じて個々の管部のために選択してもよい。図３ａに示すように、管の１つの部分又はセクションを、例えば端部の一部としてもよく、例えば射出成形方法で形成してもよい。例えば、カラム管を形成するために、押出成形方法で形成された他の管セクションと組み合わせ、射出成形によって形成された反対側の端部と結合することができる。異なったベッド高さの別個のモジュールを、モジュール方式で、所望の合計ベッド高さ及び管の長さをそれぞれ達成するように、上述の通り多数の管セクションを組み合わせることによって形成することができる。例えば、溶接又はネジ、或いは接着のような適切な手段を使用することによって、管２４を形成するように２つの部分を１つに結合することができる。ミラー溶接、レーザ溶接、又は超音波溶接のような溶接方法が、上述のセクションを互いに、端部のような他のカラム部材と結合するための好適な技術である。
【００３２】
好適には、クロマトグラフィーモジュールを構築するために端部及びカラム管を組み立てる方法は、溶接を含む。他の選択肢は、シール要素（Ｏリング）を必要とする、クランプ、ネジなどの機械的方法である。溶接は、コストの観点から、ディスポーザブル製品に特に好ましい。溶接は、達成される堅牢性に関しても好ましい。
【００３３】
図５は、本発明の別の実施形態に係る３つのクロマトグラフィーカラムモジュール５３ａ，５３ｂ，５３ｃの並列配置５１の概略を示す。本実施形態によれば、接続されたカラムモジュール５３ａ，５３ｂ，５３ｃのスタックの両側に１個ずつ流体分配モジュール５４ａ，５４ｂが、ただしこの場合も剛性ハウジング６１を画成する２枚の剛性端板６３ａ，６３ｂの間に設けられる。アセンブリ入口５５を一方の分配モジュール５４ａに設け、アセンブリ出口５７を２つの分配モジュールの他方の分配モジュール５４ｂに設ける。
【００３４】
図６ａ及び図６ｂは図５に示す本発明の実施形態で使用される１対の流体分配モジュール５４ａ，５４ｂの接続面の概略を示す。接続面を、クロマトグラフィーカラムモジュールのスタックに接続する必要がある。アセンブリ入口５５を、一方の分配モジュール５４ａの中央流体接続部７１に接続する。中央流体接続部７１を、任意の数の周辺流体接続部７３ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ，ｈ，ｉに接続することができる。ここでは、周辺流体接続部の最大数は９であると示す。好適には、これらを周囲のせいぜい１８０度にわたって設けるべきである。本発明の本実施形態によって、最大数９のカラムモジュールを並列に接続することができる。しかし、例えば上述の穿刺膜の使用により、好適には、使用する数の流体接続部のみを中央流体接続部７１に接続し、それにより使用する。この示す実施形態では、３つのカラムモジュール５３ａ，５３ｂ，５３ｃを剛性ハウジングに接続し、３つの周辺流体接続部７３ｄ，ｅ，ｆのみを中央流体接続部７１に接続する。他方の流体分配モジュール５４ｂつまりカラムモジュールのスタックの他方の側に配置された方は、好適には、１８０度にわたる円の反対側に分配された対応する数の周辺流体接続部７５ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ，ｈ，ｉを有する。好適には、接続されるカラムモジュールの実際の数に対応する数の周辺流体接続部７５ｄ，ｅ，ｆのみを中央流体接続部７７に接続する。
【００３５】
本発明の一実施形態では、管は、異なった直径を有する内蔵型で準備された流体接続部を備えてもよい。プロセスで必要な流体の体積及び流体導管のサイズに応じて、適切な直径を有する流体接続部を使用する。例えば、モジュールの端部を所望の流体接続部位置に回転させることによって、カラム内に４以上のモジュールが存在する場合、より大きい流体導管のためにより大きい流体接続部を使用することができ、カラム内に１〜３のモジュールが存在する場合、より小さい流体導管のためにより小さい流体接続部を使用することができる。
【００３６】
図７は、図５及び６に示す実施形態で使用されるカラムモジュール５３ａ，５３ｂ，５３ｃのカラムモジュール管８１の断面を示す。カラムモジュール管８１は、本実施形態で使用する分配モジュール５４ａ，５４ｂの周辺流体接続部の数に対応する多数の一体型流体導管８３ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ，ｈ，ｉ，８５ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ，ｈ，ｉを備える。各流体導管は、カラムモジュールの両側で１本の流体接続部に行き着く。カラムモジュール５３ａ，５３ｂ，５３ｃの端部を、管内の適切な流体導管に開くように構成する。さらに、流体導管を、流体導管８３ａ〜ｉの１つからそれぞれ図５のベッド空間の入口及び出口まで設け、図５は、例えば、第１のカラムモジュール５３ａは、ベッド空間入口への１つの直接流体経路９１と、第２のモジュール５３ｂの入口に通じる１つの流体経路９３と、第２のモジュール５３ｂの流体経路９５ｂに接続する１つの流体経路９５ａとを備えていることを示す。対応する設計を出口側にも設けるが、好適には、モジュール管内の他の側にある周辺の流体導管を使用する。４以上のカラムモジュールを並列に接続する場合、本発明によれば、より多くのカラム管流体導管を使用する必要がある。
【００３７】
図８ａは、２つのクロマトグラフィーカラムモジュール９０ａ，９０ｂが並列に接続された本発明の別の実施形態の概略を示す。本発明の本実施形態では、クロマトグラフィーカラムモジュール９０ａ，９０ｂは、各々、２つの直列に接続されたクロマトグラフィーカラムサブモジュール９１ａ，ｂ，ｃ，ｄを備える。各クロマトグラフィーカラムモジュール９０ａ，９０ｂ内の直列に接続するサブモジュールの数は、もちろん任意の数、例えば、２、３又は４であってもよい。図８ｂは、図８ａに示す実施形態で使用されるクロマトグラフィーカラムサブモジュール９１ａ，ｂ，ｃ，ｄの概略を示す。本発明の本実施形態で使用するクロマトグラフィーカラムサブモジュール９１ａ，ｂ，ｃ，ｄは、隣接するサブモジュールとの直列接続を可能にするために、入口及び出口で直接的にも流体接続の可能性を持っている必要がある。本実施形態では、流体接続部９２ａ，９２ｂを中央のクロマトグラフィーカラムモジュール内にあるように示すが、流体導管を入口及び出口のそれぞれに設けている場合、接続部を中央以外のどこかに配置することができる。
【００３８】
クロマトグラフィーモジュール及び／又はクロマトグラフィーサブモジュールの所望の並列及び／又は直列構成を達成するようにアセンブリの全体的な構成を画成するために、少なくとも１つのクロマトグラフィーモジュール又はクロマトグラフィーサブモジュール内の少なくとも１つの流体導管を開閉するための設定変更性が必要である。クロマトグラフィーモジュール又はサブモジュール内の流体導管の構成を、好適には、図４ａに示し、設定変更性と図４ａ及び４ｂとに関して上記文章で論じた構成可能な端部によって提供する。
【００３９】
クロマトグラフィーサブモジュールを直列構成に適応させるための他の選択肢は、例えば、モジュールをひっくり返し、第１のモジュールの出口接続部を第２のモジュールの入口接続部に接合させることによる、又は、モジュールを第２のモジュールに対して回転させることによる、向きの変化である。
【００４０】
本発明の一実施形態では、調節式フローリストリクターを、カラムモジュールの各々にさらに設ける。これらの調節式フローリストリクターを、１つのカラムモジュールと１つの調節式フローリストリクターを各々が備える異なった流体経路の流体抵抗を調整するために使用することができる。目的は、各流体経路が同じ水力抵抗を有するシステムを提供することである。これは、アセンブリ内の異なったカラムモジュールに均一な流量を与え、分離効率が向上する。
【００４１】
図９ａは、本発明の一実施形態に係る調節式フローリストリクターを備える並列アセンブリのフロースキームである。図９ａは、本発明の一実施形態に係る分離モジュールＭ１，Ｍ２，…Ｍｎの並列アセンブリ１０３を備える分離システム１０１の概略を示す。並列アセンブリ１０３は、多数の並列流体経路Ｆ１，Ｆ２，…Ｆｎを備える。ここでは３つの流体経路を示すが、任意の数の並列流体経路であってもよい。各流体経路Ｆ１，Ｆ２，…Ｆｎは、分離モジュールＭ１，Ｍ２，…Ｍｎを備える。本発明の本実施形態によれば、各流体経路Ｆ１，Ｆ２，…Ｆｎは、調節式フローリストリクターＲ１，Ｒ２，…Ｒｎも備える。調節式フローリストリクターＲ１，Ｒ２，…Ｒｎは、完全に開く、つまり流量絞りのない位置に調節できるべきである。好適には、フローリストリクターは、完全に閉じることもできるべきであり、すなわち、流れがまったく通過できないように調節できるべきである。或いは、又は相補的に、流体経路を開閉できるように、各流体経路Ｆ１，Ｆ２，…Ｆｎにバルブを設けてもよい。分離システム１０１は、さらに、並列アセンブリ１０３に入る入口流体経路１０５と、並列アセンブリ１０３から出る出口流体経路１０７とを備える。入口流体経路１０５は、本実施形態では、ポンプ１０９と、流量計１１１と、圧力センサ１１３とを備える。或いは、流量計を並列アセンブリ１０３の下流に配置することができ、これを流量計１１１’として示す。別の実施形態では、分離システム内のポンプ１０９は計量型ポンプであり、ポンプ回転数、排液容積などから計算によって供給流量を推計することができる。この実施形態では、流量は予め決定されるため、上述の流量計１１１及び１１１’は省いてもよい。システムのさらに別の実施形態は、システムにおける流量計の必要性を避けるためシステムポンプの較正曲線を用いてもよい。
【００４２】
調節式リストリクターＲ１，Ｒ２，…Ｒｎの接液部は、それ自身対応する分離モジュールの一部であってもよく、したがって、ディスポーザブルであってもよく、低コストのものであってもよい。調節式リストリクターの制御ユニットは、例えば、ピンチバルブ方式のような再使用可能であってもよい。
【００４３】
図９ｂは、流路の水力抵抗を調節するための方法のフローチャートである。方法ステップを以下に順番に説明する。
【００４４】
Ｓ１：フローリストリクターＲ１，Ｒ２，…Ｒｎの１つを開き、同時にすべての他のフローリストリクターを完全に閉じ、すなわち、分離モジュールＭ１，Ｍ２，…Ｍｎの１つを通る流れのみが存在する。
【００４５】
Ｓ２：水力抵抗測定のために流量を調節する。水力抵抗を、測定された流体ラインの圧力低下を、この管路の実際の流量に関連付けることによって測定し、後者を、流量計によって測定することができ、或いは、計量型ポンプの場合、又は、較正曲線を使用する場合は知ることができる。本例では、流量を予め画成された一定の流量に調節する。実際には、流量をしばしば並列アセンブリ内のモジュールの数に比例して調節する。例えば、並列に操作する５つのモジュールで構成され、すべてのモジュールに対して１００リットル／時のシステム流量を有するシステムに関して、分離モジュールで水力抵抗の逐次同定を行っているときと、その後、水力抵抗を調節しているときには、好適には１００／５＝２０リットル／時の流量を分離モジュールに適用する。しかし、本発明によって説明する並列アセンブリの同期を確実にする水力抵抗の予測可能で計測可能な測定及び調節を可能にする限り、任意の一定流量を適用することができる。この状態が続くとすると、異なった流量でさえ、水力抵抗を測定及び調節するために適用することができる。好適には、実際に選択する流量は、一定であり、分離モジュール及び並列アセンブリに適した典型的な操作流量の範囲内であろう。
【００４６】
Ｓ３：システムの、すなわち、開いている流体経路のみの水力抵抗を測定する。水力抵抗を、好適には、開いている流体経路の圧力損失を、特徴付けるべき並列流体経路の上流に配置した圧力センサ（図９ａの圧力センサ１１３）によって測定することによって測定する。
【００４７】
Ｓ３で測定したシステムの水力抵抗は、実質的には、フローリストリクターが完全に開いている流体経路内の分離モジュールの水力抵抗と等しい。
【００４８】
Ｓ５：フローリストリクターＲ１，Ｒ２，…Ｒｎの他の１つを完全に開き、他を完全に閉じる。
【００４９】
Ｓ６：流量をＳ２と同じ一定レベルに保つ。流体経路及び分離モジュールでの圧力損失が、より広い範囲での流量と直線的に比例する場合、水力抵抗を、直線範囲内の異なった流量で測定することができる。しかし、実際には、流量を、すべての並列管路で抵抗を測定するために同じ一定レベルに選択する。
【００５０】
Ｓ７：システムの水力抵抗、すなわち、ここで完全に開いているフローリストリクターを備える流体経路での圧力損失を測定する。それはここでは、その流体経路に含まれる分離モジュールの水力抵抗の測定である。
【００５１】
Ｓ９：すべてのフローリストリクターＲ１，Ｒ２，…Ｒｎが完全に開かれ、分離モジュールの各々の水力抵抗が単独で測定されるまで、ステップＳ５−Ｓ７を繰り返す。
【００５２】
Ｓ１１：どの分離モジュールＭ１，Ｍ２，…Ｍｎが最も高い水力抵抗を有するかを決定する。これを、上記Ｓ３及びＳ７からの測定結果を比較することによって決定する。
【００５３】
Ｓ１３：すべての並列流体経路Ｆ１，Ｆ２，…Ｆｎの水力抵抗が、最も高い水力抵抗を有する分離モジュールの水力抵抗と実質的に同一になるように、調節式フローリストリクターＲ１，Ｒ２，…Ｒｎを調節する。目標は、すべての並列流体経路で同じ水力抵抗を達成することである。ここでいう「実質的に同一」とは正確に同じ水力抵抗を達成することは困難であり、また、僅かな差異は本発明の技術的範囲に属することを明らかにするために、使用される。差異は、１０％より大きくすべきではなく、好適には５％未満、最も好適には２．５％未満であるべきである。最も高い水力抵抗を有する分離モジュールを備える流体経路に設けられたフローリストリクターは、調節する必要はないが、開いたままにしておき、すべての他のフローリストリクターは、各流体経路の合計の水力抵抗、すなわち、分離モジュール及びフローリストリクターの水力抵抗が、最も高い水力抵抗を有する分離モジュールの水力抵抗と等しくなるように調整する必要がある。調節を行うとき、流量をＳ２及びＳ６と同じ一定のレベルに保つ。調節すべきフローリストリクターを備える流路のみを開き、すべての他の流路を閉じ、開いている流路での圧力損失を圧力センサによって監視する。開いている流体経路の調節式リストリクターを、測定した圧力損失がＳ３及びＳ５で測定した最も高い損失（すなわち、水力抵抗）を有する流体経路について測定した圧力損失と同じになるまで調節する。各流路の水力抵抗を、上述のような最も高い抵抗を有する流路の特性と一致するように調節することによって、完全な並列アセンブリでの最終的な圧力低下はできる限り且つ必要な限り小さく保たれる。或いは、もちろん、並列アセンブリ内の各流体経路の水力抵抗を、最も高い抵抗の流体経路の最も高い水力抵抗より高い水力抵抗に一致するように調節することもできる。すべての流体経路の間で水力抵抗を同期させるという最終目的は依然として達成されるが、操作流量におけるシステムでの全体的な圧力低下がより大きくなるという犠牲が生じる。
【００５４】
上述の水力抵抗を測定する手順の代案は、１つを除くすべての流体経路の水力抵抗を順次に測定し、加えてシステム全体の水力抵抗を測定し、最後の流体経路の水力抵抗を得るためにこれらの測定値を使用する（すなわち、各々の別々に測定した流体経路の水力抵抗をシステム全体の水力抵抗から減算する）ことである。
【００５５】
図１０は、本発明の一実施形態に係るセンサを備える並列アセンブリのフロースキームである。図１０は、本発明の一実施形態に係る分離モジュールＭ１’，Ｍ２’，…Ｍｎ’の並列アセンブリ１３３を備える分離モジュール１３１の概略を示す。並列アセンブリ１３３は、多数の並列流体経路Ｆ１’，Ｆ２’，…Ｆｎ’を備える。ここでは３つの流体経路を示すが、任意の数の並列流体経路であってもよい。各流体経路Ｆ１’，Ｆ２’，…Ｆｎ’は、分離モジュールＭ１’，Ｍ２’，…Ｍｎ’を備える。分離システム１３１は、さらに、並列アセンブリ１３３に入る入口流体経路１３５と、並列アセンブリ１３３から出る出口流体経路１３７とを備える。入口流体経路１３５は、本実施形態では、ポンプ１３９と、流量計１４１と、圧力センサ１４３とを備える。本発明の本実施形態によれば、各流体経路Ｆ１’，Ｆ２’，…Ｆｎ’はセンサＳ１，Ｓ２，…Ｓｎも備え、システム１３１の出口流体経路１３７は少なくとも１つのシステムセンサ１４５を備える。センサＳ１…Ｓｎは、分離モジュールが並列に操作しているときに個々の分離モジュールＭ１’，Ｍ２’，…Ｍｎ’での滞留時間及び／又はクロマトグラフィー効率を測定するようになっており、同時に、これらの特徴をシステムセンサ１４５によってシステムレベルで測定することもできる。システムセンサ１４５によって測定したシステムレベルにおける全体的応答を、センサＳ１…Ｓｎによって測定した各分離モジュールの個々の応答と比較することができる。本発明の代わりの実施形態では、センサＳ１…Ｓｎを、１つを除くすべての流体経路のみに設ける。最後の流体経路からのセンサ応答を、依然として、システムセンサからの応答を使用し、他のセンサ応答を減算することによって計算することができる。好適には、これらのセンサは特徴的な流体特性を測定するディスポーザブルのプローブであり、特徴的な流体特性とは、例えばＵＶ吸光度の測定として、流体の流量、例の濃度、力、圧力、温度、導電率、ｐＨ、或いは、光の吸光度、反射率又は放射の形式のものである。
【００５６】
並列アセンブリのセンサを使用する方法ステップは、
ａ）並列流体経路のセンサ（Ｓ１，Ｓ２，…Ｓｎ）で特徴的流体特性を測定する。或いは、ｎ−１のセンサで特徴的流体特性を測定し、システムレベルの特徴的な流体特性を測定し、最後の流体経路の特徴的な流体特性を計算する。
ｂ）その後、システムセンサ１４５によって同じ特徴的な流体特性を場合によって測定する。
ｃ）最後に、分離システムの性能を評価及び／又は適格性評価するために、測定した特徴的な流体特性を比較する。
【００５７】
分離システムの評価は、滞留時間及び／又はクロマトグラフィー効率の測定であってもよい。特徴的な流体特性は、流体の流量、濃度、導電率、或いは、光又はエネルギーの吸収、反射又は消滅の変化の形式のものであってもよい。センサ応答の比較を、システムの性能を適格性評価する、監視する、又は記録する目的のために行う。
【００５８】
センサは、クロマトグラフィーカラムモジュールの一体化した部分であってもよい。それらはディスポーザブルであってもよく、それらを再使用可能な対応物に接続することもできる。例えば、温度測定を、使い切りのカラムモジュールの表面に対して焦点を当てている再使用可能なＩＲセンサを設けることによって達成することができ、表面は、処理液を含んでおり、処理液の温度である。他の例は、使い切りモジュールの側の処理液を含む柔軟膜と接触させた再使用可能な圧力センサ又は荷重計である。
【００５９】
図１１は、無菌状態を提供するために流体接続部２０３全体に設けられる折り畳みフィルム２０７の概略を示す。本発明の本実施形態により、任意の所望の数のクロマトグラフィーカラムモジュールを、システム内で無菌の方法で互いに接続することができる。任意の所望の容量の無菌クロマトグラフィーシステムをユニットから構築することができる。さらに、これらのシステムを、バイオバーデン制御されていない環境で構築することができ、そのすべての接続部を有するシステムは依然としてプロセス側で無菌である。本明細書及び特許請求の範囲で用いる無菌という用語は、広義な意味を有し、すなわち、任意のレベルのバイオバーデン制御を含むものとする。バイオバーデン制御又は無菌状態を、有機体数／ミリリットル又はＣＦＵ（コロニー形成単位）として測定することができる。本発明の一実施形態では、無菌状態のレベルは１００ＣＦＵ／ミリリットル未満である必要がある。後者は、食品グレードの製品に必要なバイオバーデン制御レベルである。低いレベルのバイオバーデンを、滅菌処理によって達成できる。例えば、本発明のモジュールにガンマ線滅菌を施すことができる。他の可能な方法は、高圧蒸気滅菌法、又は二酸化エチレンによるバイオバーデン制御である。
【００６０】
本発明の本実施形態によれば、保護フィルム２０７を、クロマトグラフィーカラムモジュールの流体接続部の全体に設ける。フィルムを、好適には、モジュールを滅菌する前にモジュールに設ける。これは、フィルムを取り付けたクロマトグラフィーカラムモジュールを、その入口／出口を含む入口／出口によって閉じ込められたモジュールの内容を依然として滅菌又は無菌状態に保ちながら、非無菌環境で扱うことができることを意味する。フィルムを流体接続部上で折り畳み、フィルムの一方の単一のシートはモジュールの外に達する。フィルムを、接続モジュール上の同様のフィルムと一緒にすべきであり、２枚のフィルムを、モジュールを互いに圧縮したときに、モジュールの外側に達している２つの単一のシートを引っ張ることによって、一緒に取り除くべきである。これは、２つのモジュール上の流体接続部を無菌の方法で接続することを確実にする。さらに、モジュール間の液密接続を可能にするために、少なくとも１つのガスケット２４１を、装置又は用途に適切であれば、各流体接続部の周囲、又は、多数の流体接続部の周囲に設ける。モジュールを第１の無菌接続位置に一緒に圧縮することができるように、発泡体層２４３をガスケットの周囲に設け、第１の無菌接続位置では、非滅菌であるかもしれない環境に無菌プロセス側をさらすことなく、保護フィルムを除去することができる。圧縮可能な発泡体パッドの目的は、隣接する折り畳みフィルムを引っ張ることによって除去するときに無菌状態のままにするために、２つの反対側の発泡体パッドの互いに対する膨張を可能にするのに必要な体積可変の程度を提供することである。
【００６１】
フィルムをこの第１の接続位置で取り外したら、モジュールをさらに第２の位置まで一緒に押す。第２の位置には、係合されるガスケットを介して液密シールを設ける。
【００６２】
好適には、クロマトグラフィーカラムモジュールはディスポーザブルであり、すなわち、一度だけ使用されるのに適している。ディスポーザブル、又はいわゆる使い切り部材は、それらが、異なった製造プロセス間、キャンペーン間、又は異なったプロセス実行間でさえ、プロセス前、プロセス中、又はプロセス後の洗浄の必要性を減らすために交換される（処分される）ことを特徴とする。ディスポーザブル品の使用は、洗浄ステップ及び関連する品質制御の削除による休止時間の短縮だけでなく、相互汚染による問題を排除することによる製品の安全性の向上も可能にする。ディスポーザブルシステムによる特定の利点は、すでにある程度の無菌状態であるディスポーザブルシステムを使用する場合、システムを使用する前のバイオバーデン制御及び滅菌の必要性がないことである。したがって、本発明の本実施形態によって提供される無菌接続方法及び手段は、ディスポーザブルシステムでは特に興味深い。本発明のディスポーザブルクロマトグラフィーシステムを、無菌要件を依然として保ちながら、異なったモジュールから、顧客が望む容量まで構築することができる。
【００６３】
図１１中に流体接続部２０３を示す。この流体接続部２０３は、カラムモジュールに設けられた流体接続部３４ａ，ｂ，ｃ，ｄ，９２ａ，ｂ、流体導管の端部８３ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ，ｈ，ｉ，８５ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ，ｈ，ｉ又は流体分配モジュール５４ａ，ｂの流体接続部７３ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ，ｈ，ｉ，７５ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ，ｈ，ｉのいずれかであってもよい。流体接続部２０３の周囲にガスケット２４１を設ける。１つのガスケットを、各流体接続部の周囲に設けてもよい。いくつかの場合では、１つのガスケットを２以上の流体接続部の周囲に設けることも可能である。さらに、圧縮発泡体層２４３をガスケット２４１の周囲に設ける。折り畳みフィルム２０７を、流体接続部２０３、ガスケット２４１、及び発泡体層２４３上に設ける。フィルム２０７とガスケット２４１と発泡体層２４３との間の接続面は、上述の通り無菌である。
【００６４】
フィルム２０７を、フィルムが流体接続部２０３上に二重に設けられ、最上層の単一のシートがクロマトグラフィーカラムモジュールの外側に達するように不均等に折り畳む。この部分を、システムを接続したときに掴み、組み合わさっているフィルムと一緒にフィルムを引き出すために使用する。２つのクロマトグラフィーカラムモジュールを接続するとき、フィルムを２枚ずつ一緒に組み合わせ、接続中、フィルムを２枚ずつ一緒に引き抜くことも想定される。（フィルムで覆われる前の）分離ユニットの無菌表面が組み合わされ、無菌状態が維持される。
【００６５】
図１２は、本発明の一実施形態に係る剛性ハウジング内でカラムモジュールを接続する方法のフローチャートである。ステップを以下に順番に説明する。
【００６６】
Ｔ１：所望の数のクロマトグラフィーカラムモジュールをスタックで、剛性ハウジングの端板間に設ける。カラムモジュールの流体導管を互いに向かい合わせる。
【００６７】
Ｔ３：端板を違いに向けて向かい合わせる。カラムモジュール間で液密接続が達成される。
【００６８】
Ｔ５：場合によって、折り畳まれた無菌フィルム２０７が流体流体接続部上に設けられる場合、端板を互いに向かって、フィルムを２枚ずつ一緒に取り除くための第１の位置まで押し進め、次に、端板を互いに向かって、液密接続が達成される第２の位置まで押す。
【００６９】
Ｔ７：場合によって、乾燥ゲルがカラムモジュール内に設けられる場合、乾燥ゲルがベッド空間体積よりも一定の割合大きい体積を占めるように、液体をカラムモジュールに加える。
【００７０】
Ｔ９：場合によって、調節式リストリクターがクロマトグラフィーカラムモジュールに設けられる場合、各カラムモジュールについて別々に水力抵抗を測定し、システム内のすべての並列流路が実質的に同一水力抵抗を有するように、フローリストリクターを別々に調節する。
【００７１】
Ｔ１１：場合によって、センサがクロマトグラフィーカラムモジュールに設けられる場合、特徴的な流体特性を並列流体経路内のセンサの少なくとも１つによって測定し、場合によって、同じ特徴的な流体特性を分離システムの出口に配置されたシステムセンサによって測定し、分離システムの性能を評価及び／又は適格性評価するために、測定した特徴的な流体特性を比較する。
【００７２】
フレーム、すなわち端板を、モジュールの設置と、特に除去が容易になるように、９０度傾けてもよい。端板を、タイバーによって、又は、外部のクランプ機構によって、互いに向かって固定させることができる。クランプ要素（タイバー等）は、同様にモジュール式であってもよく、システムの全体的なサイズを減少させ、順応性と使いやすさを向上させるために、短い長さの部分から組み立ててもよい。
【００７３】
図１３ａは、剛性ハウジング３０５内部の直列に接続された４つのクロマトグラフィーカラムモジュール３０３ａ，ｂ，ｃ，ｄの概略を示す。直列に接続されたクロマトグラフィーカラムモジュールの数を変更できることはいうまでもない。
【００７４】
図１３ｂは、図１３ａに示すシステムで使用されるクロマトグラフィーカラムモジュール３０３ａ，ｂ，ｃ，ｄの概略を示す。クロマトグラフィーカラムモジュールを直列に接続するために、剛性ハウジング内の該当するクロマトグラフィーカラムモジュールの下又は上に設けられると考えられるクロマトグラフィーカラムモジュールの入口及び出口と接続するために、中央入口接続部３０７及び中央出口接続部３０９を設ける必要がある。クロマトグラフィーカラムモジュールの管内の流体接続部を、好適には、クロマトグラフィーカラムモジュールを直列接続で使用すべき場合、遮断することができる。これを図１３ａに点線で示す。隣接するクロマトグラフィーカラムモジュールを接続する入口接続部３０７及び出口接続部３０９の他に、剛性ハウジング内の共通入口３１３を最下部（図１３ａの向きを参照）のクロマトグラフィーカラムモジュール３０３ｄの中央入口接続部３０７と接続する１つのみの入口流体接続部３１１と、剛性ハウジング内の共通出口３１７を最上部のクロマトグラフィーカラムモジュール３０３ａ内の中央出口接続部３０９と接続する１つの出口流体接続部３１５とが必要である。
【００７５】
さらに、これらのクロマトグラフィーカラムモジュール３０３ａ，ｂ，ｃ，ｄを、上述の通り乾燥クロマトグラフィー媒体で充填することができる。クロマトグラフィーカラムモジュールは、好適にはディスポーザブルであり、それらには、上述の通り流体接続部を覆う無菌フィルムを設けることもできる。さらに、上述の通りセンサをモジュールに設けることができる。
【００７６】
同じベースクロマトグラフィーカラムモジュールを、並列に接続するのに適したクロマトグラフィーカラムモジュールと直列に接続するのに適したクロマトグラフィーカラムモジュールの両方のために適切に提供することができる。クロマトグラフィーカラムモジュールの端部を構成するための上述の異なった方法のいずれか１つを使用することによって、クロマトグラフィーカラムモジュール内の流体接続部を、並列接続又は直列接続のいずれかに取り付けることができ、すなわち、１以上の利用可能な流体接続部を、例えば、上述のような穿刺膜の成形又は除去の間又は後にインサートを使用することによって遮断することができる。
【００７７】
上述のすべてのこれらの実施形態では、処理液と接触している部材及び表面を、（バイオ）医薬品製造又は食品グレードの品質における典型的な材料要件に従う材料から適切に選択する。例えば材料は、好適には、ＵＳＰ  Ｃｌａｓｓ  ＶＩ及び２１  ＣＦＲ  １７７に準拠する。さらに、それらは好適には、動物由来の材料を含まないものであり、且つ、ＥＭＥＡ／４１０／０１に適合するものである。
【００７８】
本発明の一実施形態では、クロマトグラフィーカラムモジュールはガンマ線照射によって滅菌することができる。
【図１】
0005932780.tif 000002
【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３ａ】
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【図１３ｂ】
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