(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための有効投与量のインスリン誘導体を含む医薬であって、前記インスリン誘導体が、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量が、複数の間隔で投与され、
ａ）前記間隔の平均が、５６時間未満であり、前記間隔のうちの少なくとも１が、
ｉ）前記間隔の平均の少なくとも１．０４倍、もしくは
ｉｉ）前記間隔の平均の多くとも０．９６倍
であり；または
ｂ）前記間隔のうちの少なくとも１が、
ｉ．前記間隔の平均の少なくとも１．３倍、もしくは
ｉｉ．前記間隔の平均の多くとも０．８５倍
の長さを有し、
前記インスリン誘導体が、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、医薬。
【請求項２】
前記間隔のうちの少なくとも２が、ａ）前記間隔の平均の少なくとも１．０４倍、またはｂ）前記間隔の平均の多くとも０．９６倍の長さを有する、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記間隔の少なくとも１／３が、請求項２に規定される長さを有する、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
前記投与量が、投与の間で調節されない、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５】
前記間隔の平均が、４８時間未満である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項６】
前記間隔の平均が、３０時間未満である、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．３５倍である、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８】
前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．８０倍である、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
長期的な作用プロファイルを示す前記インスリン誘導体の投与が、即効型の天然に存在するインスリン、インスリン類似体もしくは誘導体のより高頻度の投与、および／または非インスリン抗糖尿病薬の投与によって補われる、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
長期的な作用プロファイルを示すインスリン誘導体が、前記患者に、実質的に他には投与されない、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
前記疾患または病態が、真性糖尿病、または高血糖を特徴とする他の病態、前糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群、肥満症、悪液質、ｉｎ  ｖｉｖｏのβ細胞消失／死、食欲過多および炎症からなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
インスリン誘導体が、薬学的に許容可能な担体および／またはビヒクルおよび／または希釈剤および／または賦形剤とともに配合される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、真性糖尿病および高血糖症、特にインスリン依存性真性糖尿病の治療にとりわけ有用である、新規のインスリン投与スキームに関する。インスリンの投与およびインスリンは、新規の投与計画において、長期的な作用プロファイルを有する類似体の使用を伴う。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病は、適切な代謝制御（主に血糖の制御を含むが、他の代謝パラメータが、また、インスリン治療の利益を享受する）を確立するために、インスリン治療を必要とすることが多い。インスリン治療の確立された実務は、入手可能な治療指針に記載されているように、任意で他の治療様式と組み合わせて、インスリン製品を１日当たり１回または複数回投与することである。静脈内および皮下のインスリン注入が、また、臨床実務において使用されている。
【０００３】
広く使用されるインスリン治療の選択肢の１つは、患者のインスリンの必要性を全体的にまたは部分的にカバーするために、基礎インスリンとも称される、長時間作用型インスリン製品を投与することである。前記長時間作用型インスリンは、１日当たり１回または複数回、毎日同じ時間に投与され、１型糖尿病および２型糖尿病の両方に対して、ならびに、他の形態のインスリン要求性疾患状態（いずれかの原因の高血糖症）に対して使用される。
【０００４】
現在のところ、１型糖尿病および２型糖尿病の両方の糖尿病の治療は、いわゆる集中インスリン治療にますます依存するようになっている。この計画によれば、患者は、食事に関連するインスリン要求をカバーするための速効型インスリンのボーラス注射によって補われる、基礎インスリン要求をカバーするために、毎日同じ時間に与えられる、１日１回または２回の長時間作用型インスリンの注射を含む、１日複数回のインスリン注射を用いて、治療される。
【０００５】
糖尿病および高血糖症の管理の現在の実務は、例えば非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３において説明されている。
【０００６】
基礎インスリン類似体ならびにそれらの特徴および現在の臨床使用に関する概説は、とりわけ、非特許文献４および非特許文献５に見出すことができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００５／０１２３４７号公報
【特許文献２】国際公開第２００７／０７４１３３号公報
【特許文献３】欧州特許第２７２０９７号公報
【特許文献４】欧州特許出願公開第２１４８２６号公報
【特許文献５】欧州特許出願公開第３７５４３７号公報
【特許文献６】欧州特許出願公開第３８３４７２号公報
【特許文献７】国際公開第２００８／１５２１０６号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】IDF Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005, http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf
【非特許文献２】IDF Clinical Guidelines Task Force. Guideline for Management of PostMeal Glucose. Brussels: International Diabetes Federation, 2007, http://www.idf.org/webdata/docs/Guideline_PMG_final.pdf
【非特許文献３】D. M. Nathan, J. B. Buse, M. B. Davidson, E. Ferrannini, R. R. Holman, R. Sherwin, and B. Zinman. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding thiazolidinediones: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes care 31 (1):173-175, 2008.
【非特許文献４】T. Heise and T. R. Pieber. Towards peakless, reproducible and long-acting insulins. An assessment of the basal analogues based on isoglycaemic clamp studies. Diabetes Obes Metab 9 (5):648-659, 2007
【非特許文献５】A. H. Barnett. A review of basal insulins. Diabet Med 20 (11):873-885, 2003
【非特許文献６】L. Heinemann and J. H. Anderson-Jr. Measurement of insulin absorption and insulin action. Diabetes Technol Ther 6 (5):698-718, 2004
【非特許文献７】Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995
【非特許文献８】Note for Guidance on Clinical Investigations of Medicinal Products in the Treatment of diabetes Mellitus, EMEA, London, 2002
【非特許文献９】Guidance for Industry Diabetes Mellitus: Developing Drugs and Therapeutic Biologics for Treatment and Prevention, draft Guidance, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) February 2008
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、様々な長さの間隔でのインスリンの投与によって、インスリンの投与が有益であろう病態または疾患、例えば糖尿病または高血糖症を治療することが可能であるという驚くべき知見に基づく。例えば、通常の間隔では２４時間間隔で投与されるであろう投与量を使用する、僅か８時間から最高４０時間まで変化する投与の間隔が、満足のいく糖尿病の治療計画をもたらすことが検証された。多数の利点が、そのような柔軟な治療計画によって、直接もたらされる。
【００１０】
柔軟な投与が可能であることによって、患者にとっての利便性が、改善される。例えば、患者は、固定された時点での投与に左右されるのではなく、その投与を、自身の生活様式に適合させることができ、このことは、目的の注射時間より早くもしくは遅く或る用量が投与される服薬不遵守（incompliance）もしくは注意散漫（distraction）の場合に；前記患者が、例えば、旅行中である、幼児もしくは十代の若者である、スポーツを行っている、もしくは交代勤務労働者である場合に；または、いずれかの他の理由で不規則な生活様式を有する場合に、もしくは日常の業務における不規則性が生じるもしくはこれを避けることができない者に対して、有利であり得る。柔軟な投与が有利である別の例は、前記患者が老人ホームで生活している場合、またはそうでなくとも前記患者がインスリンの支援投与に依存している場合である。改善された利便性は、患者の服薬遵守性を改善し、最終的に前記患者の長期的な予後を改善する可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】試験薬の投与以後の時間に対してプロットしたグルコース注入速度を示す図である。
【図２】試験薬の投与以後の時間に対してプロットした血中グルコースレベルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
一実施形態では、本発明の方法は、血糖制御または安全性プロファイルを損なうことなく、柔軟な投与間隔、すなわち様々な長さの投与間隔の使用を可能とする。血糖制御の指標、例えば血中グルコースまたはＨｂＡ１ｃのレベルは、実施例２、実施例３または実施例４に示されるように、決定することができる。安全性プロファイルの指標は、実施例２、実施例３または実施例４に示されるように、決定することができる。
【００１３】
したがって、一実施形態では、本発明は、インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための方法に関し、前記方法は、それを必要とする患者に、有効投与量の、天然に存在するインスリンまたはインスリン類似体のインスリン誘導体を投与する工程を含み、前記インスリンは、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量は、様々な長さを有する間隔で投与される。
【００１４】
本発明は、また、本明細書において論じられる治療方法における、そのようなインスリン誘導体の使用に関し、本発明は、また、本明細書において論じられる疾患および病態の治療のための医薬組成物の調製における、そのようなインスリン誘導体の使用に関する。
【００１５】
この方法に関する主要な標的である疾患および病態は、真性糖尿病（１型または２型）、または高血糖を特徴とする他の病態であるが、加えて、概してインスリンの代謝効果が臨床的意義を有する代謝性の疾患および病態、例えば前糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群、肥満症、悪液質、ｉｎ  ｖｉｖｏのβ細胞消失／死、食欲過多および炎症に、関心が持たれる。これらの種類の病態は全て、前記疾患／病態を有する被験体において、安定な代謝状態の利益を享受することが知られているか、またはその利益を享受すると考えられている。
【００１６】
したがって、インスリンの投与が含まれる任意の治療計画を、本教示を実施することによって、修正することができ、このことは、そのような治療法が、本明細書において提示される本教示による、長期的な作用プロファイルのインスリン、インスリン類似体、またはこれらのいずれかの誘導体の投与を含むであろうことを意味する。
【００１７】
本発明の治療計画
本発明は、患者の都合の良いように、最も良好に使用される。したがって、投与間隔は、ここで開示される投与計画を可能とするために、十分に長い作用プロファイルを示す各々のインスリン製品について、調査されるであろう。したがって、最終的な使用様式は、製品の能力と、患者の性質（disposition）および選好との両方に依存する。これは、任意のインスリンの効果が、所与の状況における、個々の患者のインスリンの必要性と、インスリンの薬力学的作用、およびまた最終的には患者の選好に対する感受性とに依存するという事実に起因する。これらの条件は、より長い期間（年）および日ごと（from day to day）の両方に関して、時間とともに変化し得る。薬理学的な観点からは、最適な投与間隔は、特定のインスリン製品の血中濃度レベルの最低の変動をもたらし、ひいては効果の最適な一貫性をもたらす間隔によって、規定することができるものであった。そのようなアプローチは常に、投与の間の固定された間隔の使用を指摘するであろう。本発明の理論的基礎は、この発明によってカバーされるインスリンについて、治療中に投与間隔を変化させることによって導入される変動が、そのようなインスリンの安全性および有効性の変動に影響を及ぼす他の因子と比較して無視できることである。
【００１８】
しかしながら、本発明は、一般的な投与計画に関する多数の実施形態を提供する。同じ長さを有する目的のまたは最適な投与の間隔が特定されているが、本発明は、様々な長さを有する、投与物の投与の間隔を使用する可能性を提供する。
【００１９】
柔軟な投与に起因して、投与の間の間隔は、様々な長さを有するであろうし、したがって、前記間隔は、本明細書においては、前記間隔の算術平均として記載される。本明細書において使用される場合の「算術平均」という表現は、ａｉの和をｎによって除算したものを指定し、ここでｎ個の数が与えられ、各々の数がａｉによって示され、ここでｉ＝１、…、ｎである。一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも４日の期間にわたって、例えば少なくとも１週間の期間にわたって、または少なくとも２週間の期間にわたって、決定される。一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも３週間の期間にわたって、例えば６週間の期間にわたって、または１２週間の期間にわたって、決定される。一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも２０週間の期間にわたって、例えば２６週間の期間にわたって、または３２週間の期間にわたって、決定される。
【００２０】
一実施形態では、多くとも４、例えば多くとも３、または多くとも２のお互いに隣接する間隔が、前記間隔の平均の多くとも０．９倍である。一実施形態では、多くとも４、例えば多くとも３、または多くとも２のお互いに隣接する間隔が、前記間隔の平均の少なくとも１．１倍である。
【００２１】
一実施形態では、本発明は、インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための方法に関し、前記方法は、それを必要とする患者に、有効投与量の、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンのもしくはインスリン類似体の誘導体を投与する工程を含み、前記インスリンは、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量は、複数の間隔で投与され、前記間隔のうちの少なくとも１が、
ａ．前記間隔の平均の少なくとも１．０４倍、または
ｂ．前記間隔の平均の多くとも０．９６倍
の長さを有する。
【００２２】
一実施形態では、本発明における使用のためのインスリンは、インスリン類似体またはその誘導体である。
【００２３】
一実施形態では、本発明は、インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための方法に関し、前記方法は、それを必要とする患者に、有効投与量の、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンのもしくはインスリン類似体の誘導体を投与する工程を含み、前記インスリンは、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量は、複数の間隔で投与され、
ａ．前記間隔のうちの少なくとも１が、
ｉ．前記間隔の平均の少なくとも１．０４倍、または
ｉｉ．前記間隔の平均の多くとも０．９６倍
の長さを有し、
ｂ．前記間隔が、
ｉ．３つの固定された週日、例えば月曜日−水曜日−金曜日；月曜日−水曜日−土曜日；月曜日−木曜日−土曜日；火曜日−木曜日−土曜日；火曜日−木曜日−日曜日；および火曜日−金曜日−日曜日での投与；または
ｉｉ．２つの固定された週日、例えば月曜日−木曜日；月曜日−金曜日；火曜日−金曜日；火曜日−土曜日；水曜日−土曜日；水曜日−日曜日；および木曜日−日曜日での投与
からなる群から選択されない。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための方法に関し、前記方法は、それを必要とする患者に、有効投与量の、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンのもしくはインスリン類似体の誘導体を投与する工程を含み、前記インスリンは、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量は、複数の間隔で投与され、前記間隔の平均が、５６時間未満であり、前記間隔のうちの少なくとも１が、
ａ．前記間隔の平均の少なくとも１．０４倍、または
ｂ．前記間隔の平均の多くとも０．９６倍
である。
【００２５】
一実施形態では、本発明は、インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための方法に関し、前記方法は、それを必要とする患者に、有効投与量の、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンのもしくはインスリン類似体の誘導体を投与する工程を含み、前記インスリンは、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量は、複数の間隔で投与され、前記間隔のうちの少なくとも１が、
ａ．前記間隔の平均の少なくとも１．３倍、または
ｂ．前記間隔の平均の多くとも０．８５倍
の長さを有する。
【００２６】
一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも２、例えば少なくとも３、または少なくとも４が、ａ）前記間隔の平均の少なくとも１．０４倍、またはｂ）前記間隔の平均の多くとも０．９６倍の長さを有する。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも５、例えば少なくとも１０、または少なくとも２０が、ａ）前記間隔の平均の少なくとも１．０４倍、またはｂ）前記間隔の平均の多くとも０．９６倍の長さを有する。一実施形態では、前記間隔の少なくとも１／１０００、例えば少なくとも１／５００、または少なくとも１／３００が、ａ）前記間隔の平均の少なくとも１．０４倍、またはｂ）前記間隔の平均の多くとも０．９６倍の長さを有する。一実施形態では、前記間隔の少なくとも１／２００、例えば少なくとも１／１００、または少なくとも１／５０が、ａ）前記間隔の平均の少なくとも１．０４倍、またはｂ）前記間隔の平均の多くとも０．９６倍の長さを有する。一実施形態では、前記間隔の少なくとも１／４０、例えば少なくとも１／３０、または少なくとも１／２０が、ａ）前記間隔の平均の少なくとも１．０４倍、またはｂ）前記間隔の平均の多くとも０．９６倍の長さを有する。一実施形態では、前記間隔の少なくとも１／１５、例えば少なくとも１／１０、または少なくとも１／５が、ａ）前記間隔の平均の少なくとも１．０４倍、またはｂ）前記間隔の平均の多くとも０．９６倍の長さを有する。一実施形態では、前記間隔の少なくとも１／３、例えば少なくとも１／２、または全てが、ａ）前記間隔の平均の少なくとも１．０４倍、またはｂ）前記間隔の平均の多くとも０．９６倍の長さを有する。
【００２７】
一実施形態では、前記投与量は、投与の間で調節されない。一実施形態では、前記投与量は、すべての投与において実質的に同じである。
【００２８】
一実施形態では、前記間隔は、少なくとも３週間、例えば少なくとも１０週間、または少なくとも２６週間の期間にわたって存在する。一実施形態では、前記間隔は、３週間の期間にわたって、例えば１０週間の期間にわたって、または２６週間の期間にわたって存在する。
【００２９】
一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の１／２４倍を加算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の１．５／２４倍を加算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の２／２４倍を加算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の２．５／２４倍を加算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の３／２４倍を加算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の３．５／２４倍を加算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の４／２４倍を加算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の５／２４倍を加算したものである。
【００３０】
一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の１／２４倍を減算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の１．５／２４倍を減算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の２／２４倍を減算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の２．５／２４倍を減算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の３／２４倍を減算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の３．５／２４倍を減算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の４／２４倍を減算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の５／２４倍を減算したものである。
【００３１】
一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．１倍、例えば少なくとも１．１５倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．２倍、例えば少なくとも１．２５倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．３倍、例えば少なくとも１．３５倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．４倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．４５倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．５倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．５５倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．６倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．６５倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．７倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．７５倍である。
【００３２】
一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．９５倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．９０倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．８５倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．８０倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．７５倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．７０倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．６５倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．６０倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．５５倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．５０倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．４５倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．４０倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．３５倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．３０倍である。
【００３３】
一実施形態では、前記間隔の平均は、５４時間未満、例えば５２時間未満、または５０時間未満である。一実施形態では、前記間隔の平均は、４８時間未満、例えば４２時間未満、または３６時間未満である。一実施形態では、前記間隔の平均は、３０時間未満、例えば２４時間未満、または１８時間未満である。一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも８時間、例えば少なくとも１２時間、または少なくとも１６時間である。一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも２０時間、例えば少なくとも２４時間、または少なくとも２８時間である。
【００３４】
一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも１２時間、例えば少なくとも１６時間、または少なくとも２０時間である。一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも２４時間である。一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも２８時間、例えば少なくとも３２時間、または少なくとも３６時間である。一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも４８時間、例えば少なくとも７２時間、または少なくとも９６時間である。一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも１２０時間、例えば少なくとも１４４時間、または少なくとも１６８時間である。一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも１８２時間、例えば少なくとも２０６時間、または少なくとも２３０時間である。
【００３５】
一実施形態では 前記投与量が、毎日、または１日おきに投与される。
【００３６】
一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、８時間と２２時間との間、例えば８時間と２０時間との間、または８時間と１８時間との間である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、８時間と１６時間との間、例えば８時間と１４時間との間、または８時間と１２時間との間である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、２６時間と４０時間との間、例えば２８時間と４０時間との間、または３０時間と４０時間との間である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、３２時間と４０時間との間、例えば３４時間と４０時間との間、または３６時間と４０時間との間である。
【００３７】
一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、４時間と１１時間との間、例えば４時間と１０時間との間、または４時間と９時間との間である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、４時間と８時間との間、例えば４時間と７時間との間、または４時間と６時間との間である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、１３時間と２０時間との間、例えば１４時間と２０時間との間、または１５時間と２０時間との間である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、１６時間と２０時間との間、例えば１７時間と２０時間との間、または１８時間と２０時間との間である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、１６時間と２２時間との間、例えば１６時間と２０時間との間、または１６時間と１８時間との間である。
【００３８】
一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、１６時間と１６時間との間、例えば１６時間と１４時間との間、または１６時間と１２時間との間である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、５２時間と８０時間との間、例えば５６時間と８０時間との間、または６０時間と８０時間との間である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも１が、６４時間と８０時間との間、例えば６８時間と８０時間との間、または７２時間と８０時間との間である。
【００３９】
天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンもしくはインスリン類似体の誘導体が、前記患者に、実質的に他には投与されない、本明細書における実施形態のいずれか一つに記載の方法。
【００４０】
本発明において有用な長期的作用を有するインスリン
一実施形態では、本発明において使用されるインスリン、インスリン類似体または誘導体は、長期的な作用プロファイルを有する。一実施形態では、「長期的な作用プロファイル」は、少なくとも１８時間、例えば少なくとも２４時間の半減期と定義され、ここで、前記半減期は、本明細書の実施例１に記載されるように、決定することができる。一実施形態では、「長期的な作用プロファイル」は、少なくとも１２時間、例えば、少なくとも１２時間且つ２４時間未満の半減期と定義され、ここで、前記半減期は、本明細書の実施例１に記載されるように、決定することができる。
【００４１】
一実施形態では、本発明において使用されるインスリン、インスリン類似体または誘導体は、１）使用される注射間隔をカバーするための、ほとんどの被験体における、十分に長期的な作用プロファイル、ならびに、任意で、２）短い投与間隔で使用された際にインスリン作用の過度の増大を引き起こさないための、比較的平坦且つ安定な形状の活性プロファイルを有する。臨床的な使用における作用の持続期間の指標は、実験条件、正常血糖グルコースクランプ手順下で、取得することができる（非特許文献６）（実施例１を参照されたい）。臨床的な使用における活性プロファイルの平坦性の指標は、実施例１または実施例２に記載されるような実験条件下で、取得することができる。臨床的な使用における活性プロファイルの安定性の指標は、実施例１または実施例２に記載されるような実験条件下で、取得することができる。
【００４２】
一実施形態では、前記天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンのもしくはインスリン類似体の誘導体は、比較的高いピーク活性プロファイルを有しない。このピークは、グルコース注入を薬剤の投与以後の時間に対してプロットした際の、曲線における最大値と定義される。臨床的な使用における活性プロファイルのピークの指標は、実施例１または実施例２に記載されるような実験条件下で取得することができる。
【００４３】
長期的な作用プロファイルを有する興味深い誘導体が、特許文献１（Novo Nordisk）において開示されており、これらは全て、本発明を実施するのに特に有用と考えられる。以下で、これらは、「’３４７誘導体」と称する。
【００４４】
一実施形態では、前記インスリン、インスリン類似体または誘導体は、インスリンデテミル（detemir）である。一実施形態では、前記インスリン、インスリン類似体または誘導体は、インスリングラルギン（glargine）である。
【００４５】
本明細書において使用される場合の「インスリン類似体」は、天然に存在するインスリンに生ずる少なくとも１個のアミノ酸残基を欠失させるおよび／もしくはこれを置換すること、ならびに／または少なくとも１個のアミノ酸残基を付加することによって、天然に存在するインスリンの構造、例えばヒトインスリンの構造から正式に（formally）得ることができる分子構造を有するポリペプチドを意味する。付加および／または置換されるアミノ酸残基は、コード可能な（codable）アミノ酸残基、または他の天然に存在する残基、または純粋に合成のアミノ酸残基のいずれであってもよい。前記インスリン類似体は、Ｂ鎖の２８位が、天然のＰｒｏ残基からＡｓｐ、ＬｙｓまたはＩｌｅのうちの１つへと変更される場合があるようなものであり得る。別の実施形態では、Ｂ２９位のＬｙｓがＰｒｏへと変更される。一実施形態では、Ｂ３０が、Ｌｙｓである場合があり、引き続き、Ｂ２９が、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、ＡｒｇおよびＬｙｓを除く、任意のコード可能なアミノ酸である場合がある。
【００４６】
また、Ａ２１位のＡｓｎが、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＶａｌ、特にＧｌｙ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＴｈｒ、好ましくはＧｌｙへと変更されてもよい。さらに、Ｂ３位のＡｓｎが、ＬｙｓまたはＡｓｐへと変更されてもよい。インスリン類似体のさらなる例は、ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン類似体；ＰｈｅＢ１が欠失しているインスリン類似体；Ａ鎖および／またはＢ鎖がＮ末端の伸長部を有するインスリン類似体、ならびにＡ鎖および／またはＢ鎖がＣ末端の伸長部を有するインスリン類似体である。したがって、１個または２個のＡｒｇが、Ｂ１位に付加されていてもよい。
【００４７】
本発明の態様では、最大１７個のアミノ酸が変更されている。本発明の態様では、最大１５個のアミノ酸が変更されている。本発明の態様では、最大１０個のアミノ酸が変更されている。本発明の態様では、最大８個のアミノ酸が変更されている。本発明の態様では、最大７個のアミノ酸が変更されている。本発明の態様では、最大６個のアミノ酸が変更されている。本発明の態様では、最大５個のアミノ酸が変更されている。本発明の態様では、最大４個のアミノ酸が変更されている。本発明の態様では、最大３個のアミノ酸が変更されている。本発明の態様では、最大２個のアミノ酸が変更されている。本発明の態様では、１個のアミノ酸が変更されている。
【００４８】
本明細書において使用される場合の「インスリン誘導体」は、例えば、インスリン骨格の１つもしくは複数の位置に側鎖を導入することによって、またはインスリン中のアミノ酸残基の基を酸化もしくは還元することによって、または遊離のカルボン酸基をエステル基へと変換することによって、または遊離のアミノ基もしくはヒドロキシ基をアシル化することによって、化学的に変更されている天然に存在するインスリンまたはインスリン類似体を意味する。
【００４９】
「ｄｅｓＢ３０インスリン」、「ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン」は、Ｂ３０アミノ酸残基を欠く、天然のインスリンまたはその類似体を意味する。同様に、「ｄｅｓＢ２９ｄｅｓＢ３０インスリン」または「ｄｅｓＢ２９ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン」は、Ｂ２９アミノ酸残基およびＢ３０アミノ酸残基を欠く、天然のインスリンまたはその類似体を意味する。
【００５０】
「Ｂ１」、「Ａ１」等は、それぞれ、インスリンのＢ鎖の１位（Ｎ末端から数えて）のアミノ酸残基、およびインスリンのＡ鎖の１位（Ｎ末端から数えて）のアミノ酸残基を意味する。特定の位置におけるアミノ酸残基は、また、例えば、Ｂ１位のアミノ酸残基がフェニルアラニン残基であることを意味するＰｈｅＢ１のように、示すことができる。
【００５１】
本明細書において使用される場合の「インスリン」は、ＣｙｓＡ７とＣｙｓＢ７との間のジスルフィド架橋、およびＣｙｓＡ２０とＣｙｓＢ１９との間のジスルフィド架橋、ならびにＣｙｓＡ６とＣｙｓＡ１１との間の内部ジスルフィド架橋を有する、ヒトインスリン、ブタインスリンまたはウシインスリンを意味する。
【００５２】
「元となる（parent）インスリン」は、天然に存在するインスリン、例えばヒトインスリンまたはブタインスリンを意味する。代替的には、前記元となるインスリンは、インスリン類似体であり得る。
【００５３】
本明細書において使用される場合の「鈍化なし（no blunting）」という用語は、１つの配合物中に配合した場合、速効型インスリンおよびアシル化インスリンの両方が、前記速効型インスリンおよび前記アシル化インスリンを別々の配合物において投与する場合の作用プロファイルと同一または実質的に同一の作用プロファイルを有することを意味する。
【００５４】
「コード可能なアミノ酸」または「コード可能なアミノ酸残基」という表現は、ヌクレオチドのトリプレット（「コドン」）によってコードすることができる、アミノ酸またはアミノ酸残基を示すために使用される。
【００５５】
ｈＧｌｕは、ホモグルタミン酸である。
【００５６】
α−Ａｓｐは、Ｌ型の−ＨＮＣＨ（ＣＯ−）ＣＨ２ＣＯＯＨである。
【００５７】
β−Ａｓｐは、Ｌ型の−ＨＮＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−である。
【００５８】
α−Ｇｌｕは、Ｌ型の−ＨＮＣＨ（ＣＯ−）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨである。
【００５９】
γ−Ｇｌｕは、Ｌ型の−ＨＮＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−である。
【００６０】
α−ｈＧｌｕは、Ｌ型の−ＨＮＣＨ（ＣＯ−）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨである。
【００６１】
δ−ｈＧｌｕは、Ｌ型の−ＨＮＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−である。
【００６２】
β−Ａｌａは、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
【００６３】
Ｓａｒは、サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）である。
【００６４】
「側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基」という表現は、Ａｓｐ、ＧｌｕおよびｈＧｌｕ等のアミノ酸残基を指定する。アミノ酸は、Ｌ−立体配置またはＤ−立体配置のいずれであってもよい。特に何も記載されていない場合、そのアミノ酸残基はＬ−立体配置のものであることが理解される。
【００６５】
「中性の側鎖を有するアミノ酸残基」という表現は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、ＡｓｎおよびＧｌｎ等のアミノ酸残基を指定する。
【００６６】
本発明によるインスリン誘導体が「生理学的ｐＨ値で可溶性」であると記載される場合、このことは、前記インスリン誘導体を、生理学的ｐＨ値で完全に溶解する注射可能なインスリン組成物を調製するために使用することができることを意味する。そのような好都合な溶解性は、単独のインスリン誘導体の固有の特性、またはインスリン誘導体とビヒクル中に含有される１つもしくは複数の成分との間の好都合な相互作用の結果のいずれかに起因するものであり得る。
【００６７】
以下の略語を、明細書および実施例において使用した：
ＩＤＡ：イミノ二酢酸、
Ｓａｒ：サルコシン（Ｎ−メチル−グリシン）、
Ｓｕ：スクシンイミジル＝２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル。
【００６８】
本発明の方法における’３４７誘導体の使用
本発明の方法は、誘導体が’３４７誘導体である、すなわち、天然に存在するインスリンまたはインスリン類似体の誘導体が、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のアミノ酸残基のα−アミノ基と、またはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と結合した側鎖を有し、前記側鎖が、一般式：
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
［式中、Ｗは：
・  側鎖にカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基であって、そのカルボン酸基のうちの１つを用いて、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のアミノ酸残基のα−アミノ基とともに、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とともに、アミド基を形成する、α−アミノ酸残基；
・  アミド結合を介して連結した２個、３個もしくは４個のα−アミノ酸残基から構成される鎖であって、前記鎖は、アミド結合を介して、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のアミノ酸残基のα−アミノ基と、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と連結され、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも１個有するように、中性の側鎖を有するアミノ酸残基および側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択される、鎖；または
・  Ｘから、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のアミノ酸残基のα−アミノ基までの、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基までの共有結合
であり；
Ｘは：
・  −ＣＯ−；
・  −ＣＯＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）４ＮＨＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；または
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−
であり；
ａ）Ｗがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖である場合、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、または 
ｂ）Ｗが共有結合である場合、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のα−アミノ基と、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは：
・  −（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは６から３２の範囲の整数である）；
・  二価の炭化水素鎖であって、１個、２個または３個の−ＣＨ＝ＣＨ−基、および前記鎖中の炭素原子の総数を１０から３２の範囲で与えるのに十分な、多数の−ＣＨ２−基を含む、二価の炭化水素鎖；
・  式−（ＣＨ２）ｖＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｗ−の二価の炭化水素鎖（式中、ｖおよびｗは整数であるか、またはｖおよびｗのうちの１つが０であり、その結果、ｖとｗとの和は６から３０の範囲である）
であり；
Ｚは：
・  −ＣＯＯＨ；
・  −ＣＯ−Ａｓｐ；
・  −ＣＯ−Ｇｌｕ；
・  −ＣＯ−Ｇｌｙ；
・  −ＣＯ−Ｓａｒ；
・  −ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
・  −Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
・  −ＳＯ３Ｈ；または
・  −ＰＯ３Ｈ；
およびその任意のＺｎ２＋錯体
であり、ただし、Ｗが共有結合であり且つＸが−ＣＯ−である場合、Ｚは−ＣＯＯＨとは異なる］
を有する、実施形態を含む。
【００６９】
一実施形態では、前記側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のアミノ酸残基のα−アミノ基と結合している。
【００７０】
本発明の別の実施形態では、側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、元となるインスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と結合している。この実施形態のより具体的な一態様では、前記側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｂ鎖の２８位に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と結合している。この実施形態のさらなるより具体的な態様では、前記側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｂ鎖の２９位に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と結合している。この実施形態のさらなるより具体的な態様では、前記側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｂ鎖の３０位に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と結合している。
【００７１】
前記側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚの下位構造Ｗは、共有結合であり得る。代替的には、Ｗは、側鎖にカルボン酸基を有し、合計４から１０個までの炭素原子を含む、α−アミノ酸の残基であり得る。具体的には、Ｗは、遺伝コードによってコードされ得るα−アミノ酸の残基であり得る。したがって、Ｗは、例えば、α−Ａｓｐ、β−Ａｓｐ、α−Ｇｌｕおよびγ−Ｇｌｕからなる群から選択することができる。Ｗに関するさらなる選択肢は、例えば、α−ｈＧｌｕおよびδ−ｈＧｌｕである。
【００７２】
さらなる実施形態では、Ｗは、２個のα−アミノ酸残基から構成される鎖であり、前記２個のα−アミノ酸残基のうちの一方は、４から１０個までの炭素原子と側鎖のカルボン酸基とを有し、他方は、２から１１個までの炭素原子を有するが遊離のカルボン酸基を有しない。遊離のカルボン酸基を有しない前記α−アミノ酸残基は、中性のコード可能なα−アミノ酸残基であり得る。この実施形態によるＷの例は、α−Ａｓｐ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−α−Ａｓｐ；β−Ａｓｐ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−β−Ａｓｐ；α−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−α−Ｇｌｕ；γ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−γ−Ｇｌｕ；α−ｈＧｌｕ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−α−ｈＧｌｕ；δ−ｈＧｌｕ−Ｇｌｙ；およびＧｌｙ−δ−ｈＧｌｕである。
【００７３】
さらなる実施形態では、Ｗは、４から１０個までの炭素原子を独立して有し、両方が側鎖にカルボン酸基を有する、２個のα−アミノ酸残基から構成される鎖である。これらのα−アミノ酸残基のうちの１つ、またはこれらの両方が、コード可能なα−アミノ酸残基であっても良い。この実施形態によるＷの例は、α−Ａｓｐ−α−Ａｓｐ；α−Ａｓｐ−α−Ｇｌｕ；α−Ａｓｐ−α−ｈＧｌｕ；α−Ａｓｐ−β−Ａｓｐ；α−Ａｓｐ−γ−Ｇｌｕ；α−Ａｓｐ−δ−ｈＧｌｕ；β−Ａｓｐ−α−Ａｓｐ；β−Ａｓｐ−α−Ｇｌｕ；β−Ａｓｐ−α−ｈＧｌｕ；β−Ａｓｐ−β−Ａｓｐ；β−Ａｓｐ−γ−Ｇｌｕ；β−Ａｓｐ−δ−ｈＧｌｕ；α−Ｇｌｕ−α−Ａｓｐ；α−Ｇｌｕ−α−Ｇｌｕ；α−Ｇｌｕ−α−ｈＧｌｕ；α−Ｇｌｕ−β−Ａｓｐ；α−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ；α−Ｇｌｕ−δ−ｈＧｌｕ；γ−Ｇｌｕ−α−Ａｓｐ；γ−Ｇｌｕ−α−Ｇｌｕ；γ−Ｇｌｕ−α−ｈＧｌｕ；γ−Ｇｌｕ−β−Ａｓｐ；γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ；γ−Ｇｌｕ−δ−ｈＧｌｕ；α−ｈＧｌｕ−α−Ａｓｐ；α−ｈＧｌｕ−α−Ｇｌｕ；α−ｈＧｌｕ−α−ｈＧｌｕ；α−ｈＧｌｕ−β−Ａｓｐ；α−ｈＧｌｕ−γ−Ｇｌｕ；α−ｈＧｌｕ−δ−ｈＧｌｕ；δ−ｈＧｌｕ−α−Ａｓｐ；δ−ｈＧｌｕ−α−Ｇｌｕ；δ−ｈＧｌｕ−α−ｈＧｌｕ；δ−ｈＧｌｕ−β−Ａｓｐ；δ−ｈＧｌｕ−γ−Ｇｌｕ；およびδ−ｈＧｌｕ−δ−ｈＧｌｕである。
【００７４】
さらなる実施形態では、Ｗは、４から１０個までの炭素原子を独立して有する、３個のα−アミノ酸残基から構成される鎖であり、前記鎖のアミノ酸残基は、前記鎖が側鎖にカルボン酸基を有する残基を少なくとも１個有するように、中性の側鎖を有する残基および側鎖にカルボン酸基を有する残基の群から選択される。一実施形態では、前記アミノ酸残基は、コード可能な残基である。
【００７５】
さらなる実施形態では、Ｗは、４から１０個までの炭素原子を独立して有する、４個のα−アミノ酸残基から構成される鎖であり、前記鎖のアミノ酸残基は、前記鎖が側鎖にカルボン酸基を有する残基を少なくとも１個有するように、中性の側鎖を有する残基および側鎖にカルボン酸基を有する残基の群から選択される。一実施形態では、前記アミノ酸残基は、コード可能な残基である。
【００７６】
一実施形態では、Ｗが、尿素誘導体を介して、Ｂ鎖のＬｙｓ残基のε−アミノ基と連結されていても良い。
【００７７】
前記側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚの下位構造Ｘは、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基と、またはＷが共有結合である場合、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のα−アミノ基と、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と、アミド結合を形成する、式−ＣＯ−の基であり得る。
【００７８】
さらなる実施形態では、前記側鎖の下位構造Ｘは、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基と、またはＷが共有結合である場合、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のα−アミノ基と、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と、アミド結合を形成する、式−ＣＯＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯ−の基であり得る。
【００７９】
さらなる実施形態では、前記側鎖の下位構造Ｘは、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基と、またはＷが共有結合である場合、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のα−アミノ基と、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と、アミド結合を形成する、式−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−の基であり得る。
【００８０】
さらなる実施形態では、前記側鎖の下位構造Ｘは、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基と、またはＷが共有結合である場合、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のα−アミノ基と、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と、アミド結合を形成する、式−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−の基であり得る。
【００８１】
さらなる実施形態では、前記側鎖の下位構造Ｘは、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基と、またはＷが共有結合である場合、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のα−アミノ基と、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と、アミド結合を形成する、式−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−の基であり得る。
【００８２】
さらなる実施形態では、前記側鎖の下位構造Ｘは、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基と、またはＷが共有結合である場合、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のα−アミノ基と、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と、アミド結合を形成する、式−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−の基であり得る。
【００８３】
さらなる実施形態では、前記側鎖の下位構造Ｘは、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基と、またはＷが共有結合である場合、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のα−アミノ基と、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と、アミド結合を形成する、式−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−の基であり得る。
【００８４】
さらなる実施形態では、前記側鎖の下位構造Ｘは、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基と、またはＷが共有結合である場合、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のα−アミノ基と、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と、アミド結合を形成する、式−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−の基であり得る。
【００８５】
前記側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚの下位構造Ｙは、式−（ＣＨ２）ｍ−の基（式中、ｍは、６から３２まで、８から２０まで、１２から２０まで、または１２から１６までの範囲の整数である）の場合がある。
【００８６】
別の実施形態では、Ｙは、二価の炭化水素鎖であって、１個、２個または３個の−ＣＨ＝ＣＨ−基、および前記鎖中の炭素原子の総数を６から３２まで、１０から３２まで、１２から２０まで、または１２から１６までの範囲で与えるのに十分な、多数の−ＣＨ２−基を含む、二価の炭化水素鎖である。
【００８７】
別の実施形態では、Ｙは、式−（ＣＨ２）ｖＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｗ−の二価の炭化水素鎖（式中、ｖおよびｗは整数であるか、またはｖおよびｗのうちの１つが０であり、その結果、ｖとｗとの和は６から３０まで、１０から２０まで、または１２から１６までの範囲である）である。
【００８８】
一実施形態では、前記側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚの下位構造Ｚは、−ＣＯＯＨであるが、ただし、Ｗが共有結合であり且つＸが−ＣＯ−である場合、Ｚは−ＣＯＯＨとは異なる。一実施形態では、Ｚは−ＣＯＯＨである。別の実施形態では、Ｚは−ＣＯ−Ａｓｐである。別の実施形態では、Ｚは−ＣＯ−Ｇｌｕである。別の実施形態では、Ｚは−ＣＯ−Ｇｌｙである。別の実施形態では、Ｚは−ＣＯ−Ｓａｒである。別の実施形態では、Ｚは−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２である。別の実施形態では、Ｚは−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２である。別の実施形態では、Ｚは−ＳＯ３Ｈである。別の実施形態では、Ｚは−ＰＯ３Ｈである。
【００８９】
さらなる実施形態では、Ｗは、α−Ａｓｐ、β−Ａｓｐ、α−Ｇｌｕおよびγ−Ｇｌｕからなる群から選択され；Ｘは、−ＣＯ−または−ＣＯＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯであり；Ｙは−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは、１２から１８の範囲の整数であり、Ｚは、−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２である。
【００９０】
’３４７誘導体のインスリン部分（本出願においては元となるインスリンとも称される）は、ヒトインスリンまたはブタインスリン等の天然に存在するインスリンであり得る。代替的には、前記元となるインスリンはインスリン類似体であり得る。
【００９１】
元となるインスリン類似体の一群では、Ａ２１位のアミノ酸残基はＡｓｎである。元となるインスリン類似体の別の群では、Ａ２１位のアミノ酸残基はＧｌｙである。類似体のこの群由来の具体例は、ＧｌｙＡ２１ヒトインスリン、ＧｌｙＡ２１ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；およびＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２ヒトインスリンである。
【００９２】
元となるインスリン類似体の別の群では、Ｂ１位のアミノ酸残基は欠失している。元となるインスリン類似体のこの群由来の具体例は、ｄｅｓ（Ｂ１）ヒトインスリンである。
【００９３】
元となるインスリン類似体の別の群では、Ｂ３０位のアミノ酸残基は欠失している。元となるインスリン類似体のこの群由来の具体例は、ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００９４】
元となるインスリン類似体の別の群では、Ｂ２８位のアミノ酸残基はＡｓｐである。元となるインスリン類似体のこの群由来の具体例は、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリンである。
【００９５】
元となるインスリン類似体の別の群では、Ｂ２８位のアミノ酸残基はＬｙｓであり、Ｂ２９位のアミノ酸残基はＰｒｏである。元となるインスリン類似体のこの群由来の具体例は、ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンである。
【００９６】
元となるインスリン類似体の別の群では、Ｂ３０位のアミノ酸残基はＬｙｓであり、Ｂ２９位のアミノ酸残基は、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、ＡｒｇおよびＬｙｓを除く、任意のコード可能なアミノ酸である。一例は、Ｂ２９位のアミノ酸残基がＴｈｒであり、Ｂ３０位のアミノ酸残基がＬｙｓである、インスリン類似体である。元となるインスリン類似体のこの群由来の具体例は、ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリンである。
【００９７】
元となるインスリン類似体の別の群では、Ｂ３位のアミノ酸残基はＬｙｓであり、Ｂ２９位のアミノ酸残基はＧｌｕである。元となるインスリン類似体のこの群由来の具体例は、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリンである。
【００９８】
一実施形態では、前記元となるインスリンは、ヒトインスリン；ｄｅｓ（Ｂ１）ヒトインスリン；ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＧｌｙＡ２１ヒトインスリン；ＧｌｙＡ２１ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン；ブタインスリン；ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２ヒトインスリン；およびＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリンからなる群から選択される。
【００９９】
本発明において有用な’３４７誘導体の例は、以下の化合物である：
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｏ４５４
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１５ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｏ４６７
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｏ４５６
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１７ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；未だ番号なし
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１８ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｏ４５８
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ−Ｎ−（γ−Ｇｌｕ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｏ４５９
ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｏ４６０
ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｏ４６１
ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｏ４６２
ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｏ４６３
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−α−Ｇｌｕ−Ｎ−（β−Ａｓｐ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｏ４６６
ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｙ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｏ４６８
ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｓａｒ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
（ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−β−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｏ４５４
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−α−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｏ４５４
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｄ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｏ４５４
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｏ４５４
ＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−ＩＤＡ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；および
ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−β−Ａｌａ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン。
【０１００】
一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１５ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１７ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１８ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ−Ｎ−（γ−Ｇｌｕ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−α−Ｇｌｕ−Ｎ−（β−Ａｓｐ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｙ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｓａｒ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（
Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、（ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−β−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−α−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｄ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−ＩＤＡ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−β−Ａｌａ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
Ｏ４６９
【０１０１】
’３４７誘導体は、本質的に亜鉛を含まない化合物の形態で、または亜鉛錯体の形態で提供することができる。’３４７誘導体の亜鉛錯体を提供する場合、２個のＺｎ２＋イオン、３個のＺｎ２＋イオン、または４個のＺｎ２＋イオンが、各々のインスリンヘキサマーと結合することができる。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、亜鉛錯体の形態であり、各々のインスリンヘキサマーが、２個の亜鉛イオン、３個の亜鉛イオン、４個の亜鉛イオン、５個の亜鉛イオン、６個の亜鉛イオン、７個の亜鉛イオン、８個の亜鉛イオン、９個の亜鉛イオン、または１０個の亜鉛イオンと結合する。インスリン誘導体の亜鉛錯体の溶液は、そのような種の混合物を含有する。
【０１０２】
’３４７誘導体についてのその調製、処方、薬理、および関連する他の特徴に関する詳細は、特許文献１に説明されており、特許文献１は、参照により本明細書に援用される。
【０１０３】
一実施形態では、長期的な作用プロファイルを示す天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンもしくはインスリン類似体の誘導体は、前記患者に、実質的に他には投与されない。
【０１０４】
速効型インスリン類似体
本発明の方法の実施形態は、長期的な作用プロファイルを示す天然に存在するインスリン、インスリン類似体または誘導体の投与が、即効型の天然に存在するインスリン、インスリン類似体もしくは誘導体のより高頻度の投与、および／または非インスリン抗糖尿病薬の投与によって補われる、実施形態を含む。
【０１０５】
したがって、一実施形態では、本発明は、上で記載される任意の好適なインスリン、類似体または誘導体（例えば、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｌ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン＝ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン＝ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン＝インスリンデグルデク（degludec）（特許文献１の実施例４））および速効型インスリン類似体が、例えば組合せの製品において、組み合わせて使用されるが、別々にも投与される、組合せの治療を提供する。したがって、ここで開示される発明において有用なインスリンに関する詳細を提示する、本出願における全ての具体的な開示は、変更すべきところは変更する形で、速効型インスリン類似体とともに同じ化合物を伴う、組合せの治療法に関連する。典型的には、前記速効型インスリンは、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン；ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンおよびＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリンからなる群から選択される。前記組合せの製品は、鈍化を示さない。特許文献１に開示されるインスリン誘導体を、特許文献２に記載されるような速効型インスリン類似体とともに配合することができ、特許文献２は、参照によって本明細書に援用される。
【０１０６】
一実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な担体および添加剤を伴う、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｌ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＡｓｐＢ２８ヒトインスリンによる、組合せの治療を提供する。
【０１０７】
本発明によるインスリン誘導体および前記速効型インスリン類似体は、必要に応じて、約９０／１０％；約８０／２０％、約７０／３０％、約６０／４０％、約５０／５０％、約４０／６０％、約３０／６０％、約２０／８０％または約１０／９０％の比率で混合することができる。
【０１０８】
他の組合せ
一実施形態では、長期的な作用プロファイルを示す天然に存在するインスリン、インスリン類似体または誘導体の投与は、非インスリン抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、スルホニル尿素および／もしくはチアゾリジンジオン、または例えばＧＬＰ−１アゴニストの投与によって補われる。
【０１０９】
インスリン、インスリン類似体またはそれらの誘導体の配合物
一実施形態では、前記天然に存在するインスリン、インスリン類似体または誘導体は、薬学的に許容可能な担体および／またはビヒクルおよび／または希釈剤および／または賦形剤とともに配合される。
【０１１０】
天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンもしくはインスリン類似体の誘導体を含有する医薬組成物を、本明細書において「インスリン組成物」と称する。本発明を利用するために、インスリン組成物を、そのような治療を必要とする患者に、非経口的に投与することができる。非経口投与は、シリンジ、任意でペン型（pen-like）シリンジを用いて、注射、例えば皮下注射、筋肉内注射または静脈内注射によって、行うことができる。一実施形態では、前記投与は、皮下注射によるものである。一実施形態では、前記投与は、筋肉内注射によるものである。一実施形態では、前記投与は、静脈内注射によるものである。代替的には、非経口投与は、注入ポンプを用いて、行うことができる。さらなる選択肢は、前記インスリン組成物を、その目的のために特に設計された、好ましくは組成物、粉末または液体において、経鼻的にまたは肺に（pulmonally）投与することである。
【０１１１】
注射可能なインスリン組成物は、必要に応じて、所望の最終製品を得るために成分を溶解および混合する工程を伴う、製薬産業の従来の技法を使用して、調製することができる。したがって、或る手順によれば、天然のインスリン、類似体、または誘導体を、調製される組成物の最終体積よりも幾分少ない水の量で溶解させる。等張剤、保存料および緩衝剤を必要に応じて添加し、溶液のｐＨ値を、必要に応じて、酸、例えば塩酸、または塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液を必要に応じて使用して、調節する。最終的に、溶液の体積を、水を用いて調節して、前記成分の所望の濃度を得る。
【０１１２】
前記緩衝剤は、典型的には、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、シトレート、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リジン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、ビシン、トリシン、リンゴ酸、スクシネート、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸、またはそれらの混合物からなる群から選択される。これらの具体的な緩衝剤の各々が、本発明の実施形態において有用な代替手段を構成する。
【０１１３】
本発明のさらなる実施形態では、前記配合物は、薬学的に許容可能な保存料をさらに含み、前記保存料は、フェノール、ｏ−クレゾール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、２−フェノキシエタノール、ブチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、２−フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、およびチオメロサール（thiomerosal）、ブロノポール、安息香酸、イミドウレア（imidurea）、クロロヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、クロロクレゾール、エチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、塩化ベンゼトニウム、クロルフェネシン（３ｐ−クロルフェノキシプロパン−１，２−ジオール）、またはそれらの混合物からなる群から選択することができる。本発明のさらなる実施形態では、前記保存料は、０．１ｍｇ／ｍｌから２０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、前記保存料は、０．１ｍｇ／ｍｌから５ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、前記保存料は、５ｍｇ／ｍｌから１０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、前記保存料は、１０ｍｇ／ｍｌから２０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在する。これらの具体的な保存料の各々が、本発明の代替的な実施形態を構成する。医薬組成物における保存料の使用は、当業者に周知である。便宜のため、非特許文献７が参照される。
【０１１４】
本発明のさらなる実施形態では、前記配合物は、等張剤をさらに含み、前記等張剤は、塩（例えば、塩化ナトリウム）、糖もしくは糖アルコール、アミノ酸（例えば、Ｌ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、トレオニン）、アルジトール（例えば、グリセロール（グリセリン）、１，２−プロパンジオール（プロピレングリコール）、１，３−プロパンジオール、１，３−ブタンジオール）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、またはそれらの混合物からなる群から選択することができる。例えばフルクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプンおよびカルボキシメチルセルロース−Ｎａを含む、任意の糖、例えば単糖、二糖もしくは多糖、または水溶性グルカンを、使用することができる。一実施形態では、前記糖添加剤は、スクロースである。糖アルコールは、少なくとも１個の−ＯＨ基を有するＣ４からＣ８の炭化水素と定義され、例えばマンニトール、ソルビトール、イノシトール、ガラクチトール、ズルシトール、キシリトールおよびアラビトールを含む。一実施形態では、前記糖アルコール添加剤は、マンニトールである。上で言及された糖または糖アルコールは、個別にまたは組み合わせて使用しても良い。前記糖または糖アルコールが、液体調製物に可溶性であり、本発明の方法を使用して達成される安定化効果に悪影響を及ぼさない限りにおいて、使用される量に固定的な限界は存在しない。一実施形態では、前記糖または糖アルコールの濃度は、約１ｍｇ／ｍｌと約１５０ｍｇ／ｍｌとの間である。本発明のさらなる実施形態では、前記等張剤は、１ｍｇ／ｍｌから５０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、前記等張剤は、１ｍｇ／ｍｌから７ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、前記等張剤は、８ｍｇ／ｍｌから２４ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、前記等張剤は、２５ｍｇ／ｍｌから５０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在する。これらの具体的な等張剤の各々が、本発明の代替的な実施形態を構成する。医薬組成物における等張剤の使用は、当業者に周知である。便宜のため、非特許文献７が参照される。
【０１１５】
典型的な等張剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、ジメチルスルホンおよびグリセロールであり、典型的な保存料は、フェノール、ｍ−クレゾール、メチルｐ−ヒドロキシベンゾエートおよびベンジルアルコールである。
【０１１６】
好適な緩衝剤の例は、酢酸ナトリウム、グリシルグリシン、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、ＴＲＩＳ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）およびリン酸ナトリウムである。
【０１１７】
経鼻投与のための組成物は、例えば、特許文献３（Novo Nordisk A/Sに対する）に記載されるように調製することができる。
【０１１８】
含有するインスリン組成物は、インスリンに対して感応性を有する状態の治療に使用することができる。したがって、前記インスリン組成物は、１型糖尿病、２型糖尿病、および、例えば、重傷を負った者および大手術を受けた者に見られることがあるような、高血糖症の治療に使用することができる。任意の患者に対する最適な用量レベルは、利用される特定のインスリン、類似体または誘導体の有効性、患者の年齢、体重、身体活動および食事を含む様々な因子に、他の薬剤との考え得る組合せに、ならびに治療対象の状態の重症度に、依存する。投与計画は、当業者によって、既知のインスリン組成物と同様に、しかしながら投与間隔に関する本教示を考慮に入れて、個々の患者の各々について決定されることが推奨される。
【０１１９】
便宜的に、前記インスリン組成物は、他の種類のインスリン、例えば、作用がより迅速に開始するインスリン類似体と組み合わせて、使用することができる。そのようなインスリン類似体の例は、例えば、特許文献４（Novo Nordisk A/S）、特許文献５（Novo Nordisk A/S）および特許文献６（Eli Lilly & Co.）に係る欧州特許出願に記載されている。
【０１２０】
一実施形態では、本発明の組成物は、特許文献２または特許文献７に規定されるものである。
【０１２１】
薬物としての使用
一実施形態では、本発明は、真性糖尿病、または高血糖を特徴とする他の病態、前糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群、肥満症、悪液質、ｉｎ  ｖｉｖｏのβ細胞消失／死、食欲過多および炎症からなる群から選択される疾患または病態に使用される。一実施形態では、前記真性糖尿病は、１型糖尿病または２型糖尿病である。一実施形態では、前記真性糖尿病は、２型糖尿病であり、経口的抗糖尿病治療に失敗している。
【０１２２】
一実施形態では、本発明は、本明細書に規定される方法における使用のための、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンもしくはインスリン類似体の誘導体に関する。一実施形態では、本発明は、真性糖尿病、または高血糖を特徴とする他の病態、前糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群、肥満症、悪液質、ｉｎ  ｖｉｖｏのβ細胞消失／死、食欲過多および炎症の治療のための医薬組成物の調製における、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンもしくはインスリン類似体の誘導体の使用に関し、前記治療は、本明細書に規定されるものである。
【０１２３】
一実施形態では、本発明は、本明細書に規定される方法の記載を含む、使用の説明書に関する。
【０１２４】
本発明の実施形態
本発明は、以下の実施形態において、さらに要約される：
１．インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための方法であって、それを必要とする患者に、有効投与量の、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンのもしくはインスリン類似体の誘導体を投与する工程を含み、前記インスリンは、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量は、複数の間隔で投与され、前記間隔のうちの少なくとも１が、
ａ）前記間隔の平均の少なくとも１．０４倍、または
ｂ）前記間隔の平均の多くとも０．９６倍
の長さを有する、方法。
２．インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための方法であって、それを必要とする患者に、有効投与量の、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンのもしくはインスリン類似体の誘導体を投与する工程を含み、前記インスリンは、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量は、複数の間隔で投与され、前記間隔の平均が、５６時間未満であり、前記間隔のうちの少なくとも１が、
ａ）前記間隔の平均の少なくとも１．０４倍、または
ｂ）前記間隔の平均の多くとも０．９６倍
である、方法。
３．インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための方法であって、それを必要とする患者に、有効投与量の、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンのもしくはインスリン類似体の誘導体を投与する工程を含み、前記インスリンは、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量は、複数の間隔で投与され、前記間隔のうちの少なくとも１が、
ａ）前記間隔の平均の少なくとも１．３倍、または
ｂ）前記間隔の平均の多くとも０．８５倍
の長さを有する、方法。
４．前記間隔が、
ａ）３つの固定された週日、例えば月曜日−水曜日−金曜日；月曜日−水曜日−土曜日；月曜日−木曜日−土曜日；火曜日−木曜日−土曜日；火曜日−木曜日−日曜日；および火曜日−金曜日−日曜日での投与；または
ｂ）２つの固定された週日、例えば月曜日−木曜日；月曜日−金曜日；火曜日−金曜日；火曜日−土曜日；水曜日−土曜日；水曜日−日曜日；および木曜日−日曜日での投与
からなる群から選択されない、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
５．前記間隔のうちの少なくとも２、例えば少なくとも３、または少なくとも４が、ａ）前記間隔の平均の少なくとも１．０４倍、またはｂ）前記間隔の平均の多くとも０．９６倍の長さを有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
６．前記間隔のうちの少なくとも５、例えば少なくとも１０、または少なくとも２０が、実施形態５に規定される長さを有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
７．前記間隔の少なくとも１／１０００、例えば少なくとも１／５００、または少なくとも１／３００が、実施形態５に規定される長さを有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
８．前記間隔の少なくとも１／２００、例えば少なくとも１／１００、または少なくとも１／５０が、実施形態５に規定される長さを有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
９．前記間隔の少なくとも１／４０、例えば少なくとも１／３０、または少なくとも１／２０が、実施形態５に規定される長さを有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
１０．前記間隔の少なくとも１／１５、例えば少なくとも１／１０、または少なくとも１／５が、実施形態５に規定される長さを有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
１１．前記間隔の少なくとも１／３、例えば少なくとも１／２、または全てが、実施形態５に規定される長さを有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
１２．前記投与量が、投与の間で調節されない、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
１３．前記投与量が、すべての投与において実質的に同じである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
１４．前記間隔が、少なくとも３週間、例えば少なくとも１０週間、または少なくとも２６週間の期間にわたって存在する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
【０１２５】
投与間隔
１５．前記間隔のうちの少なくとも１が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の１／２４倍を加算したもの、例えば少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の１．５／２４倍を加算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
１６．前記間隔のうちの少なくとも１が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の２／２４倍を加算したもの、例えば少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の２．５／２４倍を加算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
１７．前記間隔のうちの少なくとも１が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の３／２４倍を加算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
１８．前記間隔のうちの少なくとも１が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の３．５／２４倍を加算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
１９．前記間隔のうちの少なくとも１が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の４／２４倍を加算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
２０．前記間隔のうちの少なくとも１が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の５／２４倍を加算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
２１．前記間隔のうちの少なくとも１が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の１／２４倍を減算したもの、例えば多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の１．５／２４倍を減算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
２２．前記間隔のうちの少なくとも１が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の２／２４倍を減算したもの、例えば多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の２．５／２４倍を減算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
２３．前記間隔のうちの少なくとも１が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の３／２４倍を減算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
２４．前記間隔のうちの少なくとも１が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の３．５／２４倍を減算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
２５．前記間隔のうちの少なくとも１が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の４／２４倍を減算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
２６．前記間隔のうちの少なくとも１が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の５／２４倍を減算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
２７．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．１倍、例えば少なくとも１．１５倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
２８．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．２倍、例えば少なくとも１．２５倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
２９．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．３倍、例えば少なくとも１．３５倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
３０．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．４倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
３１．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．４５倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
３２．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．５倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
３３．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．５５倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
３４．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．６倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
３５．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．６５倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
３６．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．７倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
３７．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．７５倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
３８．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．９５倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
３９．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．９０倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
４０．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．８５倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
４１．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．８０倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
４２．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．７５倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
４３．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．７０倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
４４．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．６５倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
４５．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．６０倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
４６．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．５５倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
４７．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．５０倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
４８．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．４５倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
４９．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．４０倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
５０．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．３５倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
５１．前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．３０倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
５２．前記間隔の平均が、４８時間未満、例えば４２時間未満、または３６時間未満である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
５３．前記間隔の平均が、３０時間未満、例えば２４時間未満、または１８時間未満である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
５４．前記間隔の平均が、少なくとも８時間、例えば少なくとも１２時間、または少なくとも１６時間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
５５．前記間隔の平均が、少なくとも２０時間、例えば少なくとも２４時間、または少なくとも２８時間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
５６．前記間隔の平均が、少なくとも１２時間、例えば少なくとも２４時間、または少なくとも３６時間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
５７．前記間隔の平均が、少なくとも４８時間、例えば少なくとも７２時間、または少なくとも９６時間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
５８．前記間隔の平均が、少なくとも１２０時間、例えば少なくとも１４４時間、または少なくとも１６８時間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
５９．前記間隔の平均が、少なくとも１８２時間、例えば少なくとも２０６時間、または少なくとも２３０時間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
６０．前記投与量が、毎日、または１日おきに投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
。
６１．前記間隔のうちの少なくとも１が、８時間と２２時間との間、例えば８時間と２０時間との間、または８時間と１８時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
６２．前記間隔のうちの少なくとも１が、８時間と１６時間との間、例えば８時間と１４時間との間、または８時間と１２時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
６３．前記間隔のうちの少なくとも１が、２６時間と４０時間との間、例えば２８時間と４０時間との間、または３０時間と４０時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
６４．前記間隔のうちの少なくとも１が、３２時間と４０時間との間、例えば３４時間と４０時間との間、または３６時間と４０時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
６５．前記間隔のうちの少なくとも１が、４時間と１１時間との間、例えば４時間と１０時間との間、または４時間と９時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
６６．前記間隔のうちの少なくとも１が、４時間と８時間との間、例えば４時間と７時間との間、または４時間と６時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
６７．前記間隔のうちの少なくとも１が、１３時間と２０時間との間、例えば１４時間と２０時間との間、または１５時間と２０時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
６８．前記間隔のうちの少なくとも１が、１６時間と２０時間との間、例えば１７時間と２０時間との間、または１８時間と２０時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
６９．前記間隔のうちの少なくとも１が、１６時間と２２時間との間、例えば１６時間と２０時間との間、または１６時間と１８時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
７０．前記間隔のうちの少なくとも１が、１６時間と１６時間との間、例えば１６時間と１４時間との間、または１６時間と１２時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
７１．前記間隔のうちの少なくとも１が、５２時間と８０時間との間、例えば５６時間と８０時間との間、または６０時間と８０時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
７２．前記間隔のうちの少なくとも１が、６４時間と８０時間との間、例えば６８時間と８０時間との間、または７２時間と８０時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
【０１２６】
インスリン誘導体
７３．長期的な作用プロファイルを示す天然に存在するインスリン、インスリン類似体または誘導体の投与が、即効型の天然に存在するインスリン、インスリン類似体もしくは誘導体のより高頻度の投与、および／または非インスリン抗糖尿病薬の投与によって補われる、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
７４．長期的な作用プロファイルを示す天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンもしくはインスリン類似体の誘導体が、前記患者に、実質的に他には投与されない、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
７５．長期的な作用プロファイルを示す天然に存在するインスリン、インスリン類似体または誘導体の投与が、非インスリン抗糖尿病薬の投与によって補われる、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
７６．本発明における使用のためのインスリンが、インスリン類似体、またはそれらの誘導体である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
７７．前記天然に存在するインスリンまたは前記インスリン類似体の誘導体が、投与され、前記誘導体が、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のアミノ酸残基のα−アミノ基と、またはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と結合した側鎖を有し、前記側鎖が、一般式：
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
［式中、Ｗは：
・  側鎖にカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基であって、そのカルボン酸基のうちの１つを用いて、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のアミノ酸残基のα−アミノ基とともに、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とともに、アミド基を形成する、α−アミノ酸残基；
・  アミド結合を介して連結した２個、３個もしくは４個のα−アミノ酸残基から構成される鎖であって、前記鎖は、アミド結合を介して、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のアミノ酸残基のα−アミノ基と、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と連結され、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも１個有するように、中性の側鎖を有するアミノ酸残基および側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択される、鎖；または
・  Ｘから、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のアミノ酸残基のα−アミノ基までの、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基までの共有結合
であり；
Ｘは：
・  −ＣＯ−；
・  −ＣＯＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）４ＮＨＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；または
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−
であり；
ａ）Ｗがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖である場合、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、または
ｂ）Ｗが共有結合である場合、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のα−アミノ基と、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは：
・  −（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは６から３２の範囲の整数である）；
・  二価の炭化水素鎖であって、１個、２個または３個の−ＣＨ＝ＣＨ−基、および前記鎖中の炭素原子の総数を１０から３２の範囲で与えるのに十分な、多数の−ＣＨ２−基を含む、二価の炭化水素鎖；
・  式−（ＣＨ２）ｖＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｗ−の二価の炭化水素鎖（式中、ｖおよびｗは整数であるか、またはｖおよびｗのうちの１つが０であり、その結果、ｖとｗとの和は６から３０の範囲である）
であり；
Ｚは：
・  −ＣＯＯＨ；
・  −ＣＯ−Ａｓｐ；
・  −ＣＯ−Ｇｌｕ；
・  −ＣＯ−Ｇｌｙ；
・  −ＣＯ−Ｓａｒ；
・  −ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
・  −Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
・  −ＳＯ３Ｈ；または
・  −ＰＯ３Ｈ；
およびその任意のＺｎ２＋錯体
であり、ただし、Ｗが共有結合であり且つＸが−ＣＯ−である場合、Ｚは−ＣＯＯＨとは異なる］
を有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
７８．側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚが、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のアミノ酸残基のα−アミノ基と結合している、実施形態７７に記載の方法。
７９．側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚが、元となるインスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と結合している、実施形態７７に記載の方法。
８０．Ｗが共有結合である、実施形態７７から７９のいずれか一つに記載の方法。
８１．Ｗが、４から１０個の炭素原子を有するα−アミノ酸残基である、実施形態７７から７９のいずれか一つに記載の方法。
８２．Ｗが、α−Ａｓｐ、β−Ａｓｐ、α−Ｇｌｕ、γ−Ｇｌｕ、α−ｈＧｌｕおよびδ−ｈＧｌｕからなる群から選択される、実施形態８１に記載の方法。
８３．Ｗが、２個のα−アミノ酸残基から構成される鎖であり、前記２個のα−アミノ酸残基のうちの一方は、４から１０個の炭素原子と遊離のカルボン酸基とを有し、他方は、２から１１個までの炭素原子を有するが遊離のカルボン酸基を有しない、実施形態７７から７９のいずれか一つに記載の方法。
８４．Ｗが、α−Ａｓｐ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−α−Ａｓｐ；β−Ａｓｐ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−β−Ａｓｐ；α−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−α−Ｇｌｕ；γ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−γ−Ｇｌｕ；α−ｈＧｌｕ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−α−ｈＧｌｕ；δ−ｈＧｌｕ−Ｇｌｙ；およびＧｌｙ−δ−ｈＧｌｕからなる群から選択される、実施形態８３に記載の方法。
８５．Ｗが、４から１０個の炭素原子を独立して有し、両方が遊離のカルボン酸基を有する、２個のα−アミノ酸残基から構成される鎖である、実施形態７７から７９のいずれか一つに記載の方法。
８６．Ｗが、α−Ａｓｐ−α−Ａｓｐ；α−Ａｓｐ−α−Ｇｌｕ；α−Ａｓｐ−α−ｈＧｌｕ；α−Ａｓｐ−β−Ａｓｐ；α−Ａｓｐ−γ−Ｇｌｕ；α−Ａｓｐ−δ−ｈＧｌｕ；β−Ａｓｐ−α−Ａｓｐ；β−Ａｓｐ−α−Ｇｌｕ；β−Ａｓｐ−α−ｈＧｌｕ；β−Ａｓｐ−β−Ａｓｐ；β−Ａｓｐ−γ−Ｇｌｕ；β−Ａｓｐ−δ−ｈＧｌｕ；α−Ｇｌｕ−α−Ａｓｐ；α−Ｇｌｕ−α−Ｇｌｕ；α−Ｇｌｕ−α−ｈＧｌｕ；α−Ｇｌｕ−β−Ａｓｐ；α−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ；α−Ｇｌｕ−δ−ｈＧｌｕ；γ−Ｇｌｕ−α−Ａｓｐ；γ−Ｇｌｕ−α−Ｇｌｕ；γ−Ｇｌｕ−α−ｈＧｌｕ；γ−Ｇｌｕ−β−Ａｓｐ；γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ；γ−Ｇｌｕ−δ−ｈＧｌｕ；α−ｈＧｌｕ−α−Ａｓｐ；α−ｈＧｌｕ−α−Ｇｌｕ；α−ｈＧｌｕ−α−ｈＧｌｕ；α−ｈＧｌｕ−β−Ａｓｐ；α−ｈＧｌｕ−γ−Ｇｌｕ；α−ｈＧｌｕ−δ−ｈＧｌｕ；δ−ｈＧｌｕ−α−Ａｓｐ；δ−ｈＧｌｕ−α−Ｇｌｕ；δ−ｈＧｌｕ−α−ｈＧｌｕ；δ−ｈＧｌｕ−β−Ａｓｐ；δ−ｈＧｌｕ−γ−Ｇｌｕ；およびδ−ｈＧｌｕ−δ−ｈＧｌｕからなる群から選択される、実施形態８５に記載の方法。
８７．Ｘが、−ＣＯ−または−ＣＯＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯ−である、実施形態７７から８６のいずれか一つに記載の方法。
８８．Ｘが、
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；または
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−
である、実施形態７７から８７のいずれか一つに記載の方法。
８９．Ｙが−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは、６から３２まで、８から２０まで、１２から２０まで、または１２から１６までの範囲の整数である、実施形態７７から８８のいずれか一つに記載の方法。
９０．Ｚが−ＣＯＯＨである、実施形態７７から８９のいずれか一つに記載の方法。
９１．Ｚが−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２である、実施形態７７から８９のいずれか一つに記載の方法。
９２．Ｚが−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２である、実施形態７７から８９のいずれか一つに記載の方法。
９３．Ｚが−ＳＯ３Ｈである、実施形態７７から８９のいずれか一つに記載の方法。
９４．Ｚが−ＰＯ３Ｈである、実施形態７７から８９のいずれか一つに記載の方法。
９５．前記元となるインスリンが、Ａ２１位にＡｓｎまたはＧｌｙを有する、実施形態７７から９４のいずれか一つに記載の方法。
９６．前記元となるインスリンが、ｄｅｓ（Ｂ１）類似体である、実施形態７７から９４のいずれか一つに記載の方法。
９７．前記元となるインスリンが、ｄｅｓ（Ｂ３０）類似体である、実施形態７７から９４のいずれか一つに記載の方法。
９８．前記元となるインスリンのＢ２９位が、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、ＡｒｇおよびＬｙｓを除く、任意のコード可能なアミノ酸である場合があり、Ｂ３０位のアミノ酸が、Ｌｙｓである、実施形態７７から９４のいずれか一つに記載の方法。
９９．前記元となるインスリンが、Ｂ２９位にＴｈｒ、およびＢ３０位にＬｙｓを有する、実施形態７７から９４のいずれか一つに記載の方法。
１００．前記元となるインスリンが、ヒトインスリン；ｄｅｓ（Ｂ１）ヒトインスリン；ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＧｌｙＡ２１ヒトインスリン；ＧｌｙＡ２１ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン；ブタインスリン；ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２ヒトインスリン；およびＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリンからなる群から選択される、実施形態７７から９４のいずれか一つに記載の方法。
１０１．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１５ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１７ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１８ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ−Ｎ−（γ−Ｇｌｕ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−α−Ｇｌｕ−Ｎ−（β−Ａｓｐ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｙ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｓａｒ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；（ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−β−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−α−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｄ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−ＩＤＡ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；およびＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−β−Ａｌａ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンからなる群から選択される、実施形態７７に記載の方法。
１０２．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１０３．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１５ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１０４．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１０５．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１７ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１０６．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１８ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１０７．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ−Ｎ−（γ−Ｇｌｕ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１０８．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１０９．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１１０．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１１１．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１１２．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−α−Ｇｌｕ−Ｎ−（β−Ａｓｐ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１１３．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｙ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１１４．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｓａｒ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１１５．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１１６．前記インスリン誘導体が、（ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−β−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１１７．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−α−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１１８．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｄ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１１９．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１２０．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１２１．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１２２．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−ＩＤＡ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１２３．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１２４．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１２５．前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−β−Ａｌａ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、実施形態１０１に記載の方法。
１２６．前記インスリン誘導体が、亜鉛錯体の形態であり、各々のインスリンヘキサマーが、２個の亜鉛イオン、３個の亜鉛イオン、４個の亜鉛イオン、５個の亜鉛イオン、６個の亜鉛イオン、７個の亜鉛イオン、８個の亜鉛イオン、９個の亜鉛イオン、または１０個の亜鉛イオンと結合する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
【０１２７】
薬物としての使用
１２７．前記疾患または病態が、真性糖尿病、または高血糖を特徴とする他の病態、前糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群、肥満症、悪液質、ｉｎ  ｖｉｖｏのβ細胞消失／死、食欲過多および炎症からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
１２８．前記真性糖尿病が、１型糖尿病または２型糖尿病である、実施形態１２７に記載の方法。
１２９．前記真性糖尿病が、２型糖尿病であり、経口的抗糖尿病治療に失敗している、実施形態１２８に記載の方法。
１３０．前記天然に存在するインスリン、類似体、または誘導体が、注射によって投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
１３１．前記天然に存在するインスリン、類似体、または誘導体が、皮下注射によって投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
１３２．前記天然に存在するインスリン、類似体、または誘導体が、筋肉内注射によって投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
１３３．前記天然に存在するインスリン、類似体、または誘導体が、静脈内注射によって投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
１３４．前記天然に存在するインスリン、インスリン類似体または誘導体が、薬学的に許容可能な担体および／またはビヒクルおよび／または希釈剤および／または賦形剤とともに配合される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
１３５．実施形態１から１３４のいずれか一つに規定される方法における使用のための、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンもしくはインスリン類似体の誘導体。
１３６．真性糖尿病、または高血糖を特徴とする他の病態、前糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群、肥満症、悪液質、ｉｎ  ｖｉｖｏのβ細胞消失／死、食欲過多および炎症の治療のための医薬組成物の調製における、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンもしくはインスリン類似体の誘導体の使用であって、前記治療が、実施形態１から１３４のいずれか一つに規定されるものである、使用。
１３７．実施形態１から１３４のいずれか一つに規定される方法の記載を含む、使用の説明書。
【０１２８】
本発明は、以下の実施例によってさらに例示されるが、前記実施例は、保護の範囲を限定するものとは解釈すべきではない。
【実施例】
【０１２９】
インスリン製品の臨床効果を調査するために、本発明の使用様式を表す条件下で、臨床試験を行う必要がある。認可および登録を得る目的での、糖尿病の治療のための化合物を調査する臨床試験は、地方自治体によって提示されるガイドラインに従う（欧州のガイドラインが一例となる：非特許文献８）。
【０１３０】
十分に長い作用の持続期間を有するいずれかのインスリン類似体を表す一例として、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｌ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンに対応するＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（特許文献１の実施例４；以下では「ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン」）を、様々な注射間隔を用いて、その臨床効果に関して、調査した。
【０１３１】
実施例１
定常状態クランプ  −  ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの、活性プロファイルおよび作用の持続期間の調査
方法論
１型糖尿病を有する被験体において、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびインスリングラルギン（ＩＧｌａｒ）の活性プロファイルを比較するために、無作為化二重盲検単一施設二期間クロスオーバー試験として、調査を行った。
【０１３２】
被験体を、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＩＧｌａｒの、皮下、複数用量、１日１回投与の種々の系列に対して無作為化した。用量は、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン０．５７Ｕ／ｋｇまたは０．８５Ｕ／ｋｇ、およびＩＧｌａｒ０．４Ｕ／ｋｇまたは０．６Ｕ／ｋｇのいずれかであった。被験体を、各々の投与期間について、８日間治療した。２つの投与期間の間に、１０から２０日間続くウォッシュアウト期間が存在した。
【０１３３】
各々の投与期間の最後の日に、被験体は、血中グルコース濃度を１００ｍｇ／ｄＬ（５．５ｍｍｏｌ／Ｌ）のレベルで安定に維持するために、試験薬の投与の前に８から４時間、グルコースおよびヒト可溶性インスリン（Ａｃｔｒａｐｉｄ（登録商標））の制御された静脈内注入を受けた。すなわち、標的血中グルコースレベルを１００ｍｇ／ｄＬ（５．５ｍｍｏｌ／Ｌ）とする正常血糖クランプを開始した。正常血糖クランプは、投与後４２時間で終了したが、血中グルコースレベルが２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）を上回る濃度まで増大した場合には、最後の３０分間グルコースを注入せず、より早く終了した。
【０１３４】
血清ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン／血漿ＩＧｌａｒおよび血中グルコースの測定のための血液試料は、投与前および投与後１４６時間まで、採取した。
【０１３５】
標準的な安全性評価を行った。
【０１３６】
被験体の数
２１名の被験体が試験を完了した。
【０１３７】
診断、および試験対象者に含めるための主要基準
グリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）が１０％以下であり、インスリン（１．２Ｕ／ｋｇ／日以下）による通常の治療を受けた、年齢１８から６９歳（両端を含む（inclusive））の男性または女性の１型糖尿病を有する（１２ヶ月以上）被験体。被験体は、インスリンによって１２ヶ月以上治療されていなければならず、１８から２８ｋｇ／ｍ２（両端を含む）のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）および０．３ｎｍｏｌ／Ｌ未満の空腹時Ｃペプチドを有する。
【０１３８】
試験製品、用量および投与様式
ＮｏｖｏＦｉｎｅ（登録商標）３０Ｇ、８ｍｍニードルを使用する３ｍｌ  ＦｌｅｘＰｅｎ（登録商標）（１００ＤＵ／ｍｌ）カートリッジで送達される、０．５７Ｕ／ｋｇまたは０．８５Ｕ／ｋｇという複数用量のＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、６００ｎｍｏｌ／ｍｌ、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン。
【０１３９】
治療期間
複数用量のＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＩＧｌａｒを、１０から２０日の間隔で、８日間（任意で、＋１から５日間）続く２つの異なる投与期間を使用して、投与した。
【０１４０】
基準となる治療法、用量および投与様式
３．０ｍＬ  ３ｍＬ  Ｏｐｔｉｓｅｔ（登録商標）カートリッジで送達され、ＰｅｎＦｉｎｅ（登録商標）３１Ｇ、８ｍｍを使用して大腿部の皮下に注射される、複数用量（０．４Ｕ／ｋｇまたは０．６Ｕ／ｋｇ）のＩＧｌａｒ（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））、１００ＩＵ／ｍＬ、６００ｎｍｏｌ／ｍＬ。
【０１４１】
評価の基準  −  有効性
薬力学：
第８日および最終投与日の、４２時間の正常血糖クランプ中における、グルコース注入速度（ＧＩＲ）。
血中グルコース濃度。
【０１４２】
薬物動態：
ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンまたはＩＧｌａｒのいずれかの単回投与後１４４時間の、血清ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン／血漿ＩＧｌａｒ濃度。
【０１４３】
主要なエンドポイント：
ＡＵＣＧＩＲ（０から２４ｈ）、すなわち、０から２４時間までのＧＩＲ曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）。
【０１４４】
主要な二次エンドポイント：
正常血糖クランプ期間中の血中グルコースレベル
薬物動態（ｔｍａｘ、終末半減期）
【０１４５】
試験集団の個体群統計（Demography）
３５名の男性および７名の女性の、１型糖尿病を有する被験体は、平均年齢がそれぞれ４０歳であり、平均重量は７５ｋｇであり、平均ＨｂＡ１ｃは７．８％であり、２１年の平均糖尿病期間を有していた。
【０１４６】
主要な結果
ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンについてのＡＵＣＧＩＲ（０から２４ｈ）は、全体的なインスリンの作用を捉えるものではなかった。これは、２４時間の時点で、顕著なレベルのＧＩＲが依然として存在したためである。２４時間でのＧＩＲレベルは、低用量または高用量の投与の後のＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンについて、それぞれ、およそ２．０および３．０ｍｇ／ｋｇ／分であった。インスリングラルギンについての対応する値は、およそ０．８および１．８ｍｇ／ｋｇ／分であった。
【０１４７】
平均ＧＩＲｍａｘは、最高用量の投与の後で、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンについてのもの（それぞれ４．６８および４．０２ｍｇ／ｋｇ／分）よりも、ＩＧｌａｒについてのもの（５．６および４．２ｍｇ／ｋｇ／分）の方が高かったが、より低い用量の投与の後では、ＧＩＲｍａｘは、等しかった（３．０７ｍｇ／ｋｇ／分）。
【０１４８】
ＧＩＲｍａｘまでの平均ＧＩＲ時間は、ＩＧｌａｒについてのもの（それぞれ、低用量および高用量について、５．０および４．１時間）よりも、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンについてのもの（それぞれ、低用量および高用量について、１３．２および６．１時間）の方が長かった。
【０１４９】
平均ピーク対トラフ範囲（Mean peak to trough ranges）は、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンについてのものの方が、インスリングラルギンの投与後についてのものよりも小さかった。値は、低用量および高用量の投与の後に、それぞれ１．０および０．７ｍｇ／ｋｇ／分であった。インスリングラルギンについて、対応する値は、１．６および１．１ｍｇ／ｋｇ／分であった。
【０１５０】
グルコース制御の喪失までの平均時間は、両方の用量レベルで、グラルギンについてのものよりも、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンについてのものの方が長かった。これは、低用量のＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの投与の後、およそ４０時間後に起こった。グルコース制御の顕著な喪失（１０ｍｇ／ｄｌを超える血中グルコースの増大と定義される）は、高用量のＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの投与の後、４２時間の時点では観察されなかった。インスリングラルギン投与の後、グルコース制御の喪失は、低用量および高用量を投与した場合、それぞれ、およそ２４時間および２６時間後に起こった。
【０１５１】
最大濃度（Ｃｍａｘ）までの平均時間は、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンについてのものよりも、インスリングラルギンについてのものの方が短かった。それぞれ中用量および高用量の投与の後で、インスリングラルギンについては、値は、７．２および６．４時間であったが、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンについての値は、９．２および１０．１時間であった。
【０１５２】
平均終末半減期は、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンについては２５．２時間（９５％  ＣＩ  ２３から２８時間）、およびＩＧｌａｒについては１３．９時間（９５％  ＣＩ  １３から１５）であった。
【０１５３】
主要な安全性の結果
概して、複数用量のＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＩＧｌａｒの投与が、それぞれ、１型糖尿病を有する被験体において耐用性良好であった。
【０１５４】
主要な結論
ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンは、図１に示されるＧＩＲプロファイルの特徴によって実証されるように、ＩＧｌａｒと比較して、より平坦およびより長期的な作用プロファイルならびにより長い作用の持続期間を有するようであった。図１は、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンが、同等の用量でのより低いＧＩＲｍａｘ、両方の用量レベルでのより長いＧＩＲｍａｘまでの時間、およびより小さなピーク対トラフ範囲を有することを示す。本状況下におけるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの作用の持続期間は、図２に見られるように、およそ４０時間以上であった。図２は、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンが、血中グルコースをより長い期間制御する能力を有することを示している。活性データ（薬力学）に基づく結論は、薬物動態データ（より長いＣｍａｘまでの時間、およびより長い終末半減期）によって支持される。
【０１５５】
実施例２
様々な間隔を用いて１日１回投与される、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの臨床効果の調査
主要な方法論的構成および結果
この試験は、様々な注射間隔（柔軟な注射）を用いて、１日１回、２型糖尿病を有する被験体を治療するための、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（６００ｎｍｏｌ／ｍＬ）の実用可能性、有効性、安全性および耐用性を評価するために設計された。この治療は、インスリン治療もしくは経口的抗糖尿病（ＯＡＤ）治療、またはインスリン治療およびＯＡＤ治療の組合せに失敗している、２型糖尿病を有する被験体における、メトホルミンおよび／またはスルホニル尿素および／またはピオグリタゾンを伴うまたは伴わない、インスリンの投与からなるものであった。ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンによる、様々な注射間隔（すなわち、柔軟な注射）の実用可能性を、表Ａに示されるように、参加した被験体に、月曜日、水曜日および金曜日の朝（起床と朝食との間）に注射させ、火曜日、木曜日、土曜日および日曜日の晩（夕食と就寝時間との間）に注射させることによって、調査した。
【０１５６】
【表１】
0006049625.tif 000002
【０１５７】
主目的
インスリン治療もしくは経口的抗糖尿病（ＯＡＤ）治療、またはインスリンとＯＡＤ治療との組合せに失敗している、２型糖尿病を有する被験体において、全てメトホルミンおよび／またはスルホニル尿素および／またはピオグリタゾンと組み合わせて、様々な注射間隔（柔軟な注射）を用いて１日１回与えられるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、夕食とともに１日１回与えられるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、または（認可表示に従って）各日同じ時間に１日１回与えられるインスリングラルギンによる２６週間の治療の後の、ＨｂＡ１ｃに関するグルコース制御を評価すること。
【０１５８】
材料および方法
経口的抗糖尿病剤：メトホルミン、スルホニル尿素、ピオグリタゾンのうちの１つもしくは複数、または任意の基礎インスリン治療、または特定のＯＡＤおよび任意の基礎インスリン治療の組合せによって過去に治療された、２型糖尿病を有する被験体において、試験を行った。無作為化において、被験体は、そのＯＡＤ治療（在る場合には）を継続しつつ、様々な注射間隔を用いて１日１回与えられる基礎インスリンＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、または夕食とともに１日１回与えられるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、または（表示に従う）各日同じ時間に１日１回与えられるインスリングラルギンを追加、開始、またはそれに変更した。
【０１５９】
合計６８７名の、年齢５６歳、糖尿病の平均期間１０．６年、平均ＢＭＩ２９．６ｋｇ／ｍ２、平均ＦＰＧ８．９ｍｍｏｌ／Ｌ、および平均ＨｂＡ１ｃ８．４％の、２型糖尿病を有する被験体を、２６週間の治療期間、単独で、またはメトホルミンおよび／もしくはＳＵおよび／もしくはピオグリタゾンと組み合わせて、様々な注射間隔を用いて１日１回与えられるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（２２９名の被験体）、または夕食とともに１日１回与えられるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（２２８名の被験体）、または１日１回与えられるインスリングラルギン（２３０名の被験体）の投与を受けるように、無作為化した（１：１：１）。
【０１６０】
無作為化前のＯＡＤおよびインスリン治療の具体的な組合せは、表Ｂに見ることができる。研究インスリン製品に対する無作為化前に使用されるインスリンの種類を、表Ｃに示す。表Ｄに、実験前および実験中に使用されるＯＡＤ（複数の場合もあり）が示される。
【０１６１】
【表２】
0006049625.tif 000003
【０１６２】
【表３】
0006049625.tif 000004
【０１６３】
【表４】
0006049625.tif 000005
【０１６４】
有効性の結果
ＨｂＡ１ｃ
試験の終了時のＨｂＡ１ｃ、およびベースラインから試験の終了時までのＨｂＡ１ｃの変化を、表１に示す。様々な注射間隔を用いて与えられるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンを、他の治療群と比較した場合の、治療対比（treatment contrast）の信頼区間は、非劣性限界０．４の範囲内であったが、これは、ＦＤＡによって許容される非劣性限界の範囲内である（非特許文献９）。したがって、様々な注射間隔を用いて与えられるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの投与を受ける群は、ベースラインから治療の終了時までのＨｂＡ１ｃの平均の変化に関して、他の２つの治療群と同様であった（表１および表２）。
【０１６５】
【表５】
0006049625.tif 000006
【０１６６】
【表６】
0006049625.tif 000007
【０１６７】
低血糖症
試験中に、重度の低血糖事象が、６つだけ報告された。表３を参照されたい。
【０１６８】
【表７】
0006049625.tif 000008
【０１６９】
インスリンの用量
【０１７０】
【表８】
0006049625.tif 000009
【０１７１】
結論
長い作用の持続期間、およびピークがなく且つ安定な活性プロファイルを有するＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンを使用して、２型糖尿病を有する被験体が、単独でまたはＯＡＤ治療と組み合わせて、様々な注射間隔を用いて施される１日１回の投与によって、十分に調節されることが、驚くべきことに見出された。
【０１７２】
ＯＡＤおよび／またはインスリンによる治療に失敗している、２型糖尿病を有する被験体において、メトホルミンおよび／またはスルホニル尿素および／またはピオグリタゾンと組み合わせてまたは組み合わせずに、柔軟に（様々な注射間隔を用いて）与えられるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンによる２６週間の治療が、夕食とともに与えられるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンについて観察されるもの、ならびに（認可表示に従って）各日同じ時間に１日１回与えられるインスリングラルギンについて観察される血糖制御、および低血糖のエピソードの発生率と、同等の（非劣性の）血糖制御、および同等の低血糖のエピソードの発生率をもたらした。
【０１７３】
実施例３
様々な間隔を用いて１日１回投与される、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの臨床効果の調査
主要な方法論的構成および結果
この試験は、様々な注射間隔（柔軟な注射）を用いて、１日１回、１型糖尿病を有する被験体を治療するための、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（６００ｎｍｏｌ／ｍＬ）の実用可能性、有効性、安全性および耐用性を評価するために設計された。この治療は、ボーラスインスリン（ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン）の別々の注射と組み合わせた、基礎インスリン（ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンまたはインスリングラルギン）の投与からなるものであった。ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンによる、様々な注射間隔（すなわち、柔軟な注射）の実用可能性を、表Ｂに示されるように、参加した被験体に、月曜日、水曜日および金曜日の朝（起床と朝食との間）に注射させ、火曜日、木曜日、土曜日および日曜日の晩（夕食と就寝時間との間）に注射させることによって調査した。
【０１７４】
【表９】
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【０１７５】
主目的
１型糖尿病を有する被験体において、全てＡｓｐＢ２８ヒトインスリンと組み合わせて、様々な注射間隔（柔軟な注射）を用いて１日１回与えられるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、夕食とともに１日１回与えられるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、または（認可表示に従って）各日同じ時間に１日１回与えられるインスリングラルギンによる２６週間の治療の後の、ＨｂＡ１ｃに関するグルコース制御を評価すること。
【０１７６】
材料および方法
少なくとも１２ヶ月間インスリンによって過去に治療された、１型糖尿病を有する被験体において、試験を行った。無作為化において、被験体は、全てＡｓｐＢ２８ヒトインスリンと組み合わせて、様々な注射間隔を用いて１日１回与えられる基礎インスリンＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、または夕食とともに１日１回与えられるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、または（表示に従って）各日同じ時間に１日１回与えられるインスリングラルギンに切り替えた。
【０１７７】
合計４９０名の、年齢５６歳、糖尿病の平均期間１０．６年、平均ＢＭＩ２９．６ｋｇ／ｍ２、平均ＦＰＧ８．９ｍｍｏｌ／Ｌ、および平均ＨｂＡ１ｃ８．４％の、１型糖尿病を有する被験体を、２６週間の治療期間、様々な注射間隔を用いて１日１回与えられるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（１６４名の被験体）、または夕食とともに１日１回与えられるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（１６５名の被験体）、または表示に従って１日１回与えられるインスリングラルギン（１６１名の被験体）の投与を受けるように、無作為化した（１：１：１）。
【０１７８】
無作為化の前の具体的なインスリン治療は、表Ｃに見ることができる。研究インスリン製品に対する無作為化の前に使用されるインスリンの種類を、表Ｄに示す。
【０１７９】
【表１０】
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【０１８０】
【表１１】
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【０１８１】
有効性の結果
ＨｂＡ１ｃ
試験の終了時のＨｂＡ１ｃ、およびベースラインから試験の終了時までのＨｂＡ１ｃの変化を、表３に示す。様々な注射間隔を用いて与えられるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンを、他の治療群と比較した場合の、治療対比の信頼区間は、０．４の非劣性限界の範囲内であった（表４）。
【０１８２】
【表１２】
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【０１８３】
【表１３】
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【０１８４】
低血糖症
表５は、試験中に報告された低血糖事象を示す。
【０１８５】
【表１４】
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【０１８６】
インスリンの用量
【０１８７】
【表１５】
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【０１８８】
結論
長い作用の持続期間、およびピークがなく且つ安定な活性プロファイルを有するＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンを使用して、１型糖尿病を有する被験体が、ボーラスインスリンと組み合わせて、様々な注射間隔を用いて施される１日１回の投与によって、十分に調節されることが、驚くべきことに見出された。
【０１８９】
１型糖尿病を有する被験体において、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリンと組み合わせて、柔軟に（様々な注射間隔を用いて）与えられるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンによる２６週間の治療が、夕食とともに与えられるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンについて観察されるもの、ならびに（認可表示に従って）各日同じ時間に１日１回与えられるインスリングラルギンについて観察される血糖制御、および低血糖のエピソードの発生率に対して、非劣性の血糖制御、および同等の低血糖のエピソードの発生率をもたらした。
【０１９０】
実施例４
治療期間中、日ごとに食事間で任意に変化させて、食事に関して投与される、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＡｓｐＢ２８ヒトインスリンの、同時配合された（co-formulated）組合せの製品の臨床効果の調査
主要な方法論的構成および結果
この試験は、種々の食事に対してＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＡｓｐＢ２８ヒトインスリンの組合せの製品について注射時間を日ごとに任意に変化させて、食事に関して１日１回与えられる、１型糖尿病を有する被験体を治療するための、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＡｓｐＢ２８ヒトインスリン（６００ｎｍｏｌ／ｍＬ）の組合せの製品の、実用可能性、有効性、安全性および耐用性を評価するために設計された。この治療は、１型糖尿病を有する被験体における、１回の食事におけるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＡｓｐＢ２８ヒトインスリンの組合せの製品、ならびにインスリンを必要とする残りの食事に関して与えられるＡｓｐ２８ヒトインスリンの投与からなるものであった。
【０１９１】
主目的
１型糖尿病を有する被験体において、インスリンを必要とする残りの食事に対しては両方の治療群をＡｓｐ２８ヒトインスリンと組み合わせて、選択された食事に関するＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＡｓｐＢ２８ヒトインスリンの組合せの製品（日ごとに食事を任意に変化させて）、または１日１回与えられるインスリンデテミル（最適に制御されない場合、１日２回へと任意に最適化させて）による２６週間の治療の後の、ＨｂＡ１ｃに関するグルコース制御を評価すること。
【０１９２】
材料および方法
この試験に入る少なくとも１年前にＨｂＡ１ｃが７％と１０％との間にあると診断された、１型糖尿病を有する被験体において、試験を行った。無作為化において、被験体は、２つの基礎インスリン製品のいずれかに割り当てられた：
１．任意の食事に対して１日１回（日ごとに注射時間を変化させて）与えられるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＡｓｐＢ２８ヒトインスリンの組合せ、または
２．（表示に従って）各日同じ時間に１日１回（または、１日２回）与えられるインスリンデテミル。
両方の治療群が、残りの食事において、食事時のインスリンとして、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリンの投与を受けた。
【０１９３】
合計５４８名の、年齢４１歳、糖尿病の平均期間１７年、平均ＢＭＩ２６．４ｋｇ／ｍ２、平均ＦＰＧ１０．５ｍｍｏｌ／Ｌ、および平均ＨｂＡ１ｃ８．３％の、１型糖尿病を有する被験体を、２６週間の治療期間、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＡｓｐＢ２８ヒトインスリンの組合せに偏るように無作為化した（２：１）。
【０１９４】
有効性の結果
ＨｂＡ１ｃ
ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＡｓｐＢ２８ヒトインスリンを、他の治療群と比較した場合の、治療対比の信頼区間は、０．４の非劣性限界の範囲内であった。したがって、２つの群は、ベースラインから治療の終了時までのＨｂＡ１ｃの平均の変化に関して、同様であった（統計解析結果は表５に示す）。
【０１９５】
【表１６】
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【０１９６】
低血糖症
低血糖のエピソードを、米国糖尿病協会の定義に従って、試験時に記録した。表６を参照されたい。
【０１９７】
【表１７】
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【０１９８】
インスリンの用量
【０１９９】
【表１８】
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【０２００】
結論
組合せの製品の基礎成分である、長い作用の持続期間、およびピークがなく且つ安定な活性プロファイルを有する、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンが、組合せの製品の注射が施される食事の変化を受けて、注射間隔を変化させた場合であっても、１日１回の投与によって、被験体が十分に調節されることを可能とすることが、驚くべきことに見出された。
【０２０１】
１型糖尿病を有する被験体において、（日ごとに種々の食事に対して注射時間を任意に変化させて）選択された食事に関して１日１回与えられる、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリンと組み合わせたＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンによる２６週間のインスリン治療が、表示に従って１日２回与えられるインスリンデテミルのものと、同等の（非劣性の）血糖制御をもたらした。両方の治療が、残りの食事についてＡｓｐＢ２８ヒトインスリンと組み合わせられた。ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの組合せは、インスリンデテミルについて観察されるものと比較して、より低いインスリン使用、および低血糖のエピソードのより低い発生率をもたらした。
【０２０２】
本明細書において引用される出版物、特許出願および特許を含む、全ての参考文献は、その全体が、各々の参考文献が個別且つ具体的に参照によって援用されると示されており、その全体が本明細書中に記載されているかの如く（法によって許容される最大の程度）、参照によって本明細書に援用される。
【０２０３】
全ての見出しおよび小見出しは、本明細書において、便宜のためにのみ使用されるものであり、本発明を限定するものとは決して解釈すべきではない。
【０２０４】
本明細書中で提示される、ありとあらゆる例、または例示の用語（例えば、「例えば（such as）」）の使用は、本発明をより良好に例示することのみが意図されており、他の形で特許請求されない限り、本発明の範囲に対する限定をもたらすものではない。本明細書中の用語を、いずれかの特許請求されない要素を本発明の実施に必須であるとして示すものと解釈すべきではない。
【０２０５】
本明細書における特許文献の引用および援用は、便宜のためにのみ行われており、そのような特許文献の有効性、特許性および／または強制力に関するいずれかの見解を反映するものではない。
【０２０６】
本発明は、適用法令によって許容されるような、これに添付される特許請求の範囲に記載される主題の全ての修正形態および均等形態を含む。
【図１】
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【図２】
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