(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、その互変異性体、またはその立体異性体もしくは任意の比率の立体異性体の混合物：
【化１】
0005972964.tif 000166
［式中、
0005972964.tif 000167
は二重結合または一重結合を表し、
0005972964.tif 000168
がＸ１とＸ２の間の一重結合を表す場合、Ｘ１は、存在せず、Ｘ２がＲ１を有する炭素原子に一重結合により直接結合するか、あるいは、Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ６を表し、あるいは
0005972964.tif 000169
がＸ１とＸ２の間の二重結合を表す場合、Ｘ１はＮを表し、
0005972964.tif 000170
がＸ１とＸ２の間の一重結合を表す場合、Ｘ２は、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓを表し、あるいは
0005972964.tif 000171
がＸ１とＸ２の間の二重結合を表す場合、Ｘ２は、ＣＨ、Ｃ（ＯＲ７）、Ｃ（ＮＲ８Ｒ９）またはＣ（ＳＲ１０）基を表し、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、それらを保持する炭素原子とともに、アリールおよびヘテロアリールから選択される環を形成し、
前記環は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ２６、ＳＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、ＣＯＲ３０、ＣＯ２Ｒ３１、ＯＣＯ２Ｒ３２、ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３５ＣＯＲ３６、ＮＲ３７ＳＯ２Ｒ３８、ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、ＳＯ２Ｒ４１、ＳＯＲ４２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、および複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、複素環および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
Ｒ３は、水素原子、−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＣＯＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＯ２、−ＮＲ４８−アリール、−ＮＲ４８−アラルキル、−ＮＲ４８−ヘテロアリール、−ＮＲ４８−炭素環、−ＮＲ４８−複素環、−ＮＲ４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ４８ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ４８ＣＯ−炭素環、−ＮＲ４８ＣＯ−複素環、−ＮＲ４８ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４８ＳＯ２−アリール、−ＮＲ４８ＳＯ２−アラルキル、−ＮＲ４８ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＲ４８ＳＯ２−炭素環、−ＮＲ４８ＳＯ２−複素環、−ＯＲ４９、−ＣＯ２Ｒ４９、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アラルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖ならびに前記基の芳香環または非芳香環は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ２６、ＳＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、ＣＯＲ３０、ＣＯ２Ｒ３１、ＯＣＯ２Ｒ３２、ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３５ＣＯＲ３６、ＮＲ３７ＳＯ２Ｒ３８、ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、ＳＯ２Ｒ４１、ＳＯＲ４２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、および複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、複素環および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
Ｒ４は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環式基、または複素環式基を表し、
前記基は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５０、ＳＲ５１、ＮＲ５２Ｒ５３、ＣＯＲ５４、ＣＯ２Ｒ５５、ＯＣＯ２Ｒ５６、ＣＯＮＲ５７Ｒ５８、ＮＲ５９ＣＯＲ６０、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、ＳＯ２ＮＲ６３Ｒ６４、ＳＯ２Ｒ６５、ＳＯＲ６６、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシおよびＯＣＯＲ６７基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素原子、またはＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）基を表し、ここで、
Ｒ６は、水素原子、ＯＨ基、アラルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基を表し、
前記（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ハロゲン；ＯＲ６８；ＮＲ６９Ｒ７０；およびＯＲ６８、ＮＲ６９Ｒ７０および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ１０はそれぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基を表し、
前記（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基は、ハロゲン；ＯＲ６８；ＮＲ６９Ｒ７０；およびＯＲ６８、ＮＲ６９Ｒ７０および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのうち１以上の基で置換されていてもよい複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、あるいは
Ｒ８およびＲ９は一緒になって、それらを保持する窒素原子とともに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリールまたは複素環式基を形成し、
Ｒ２６〜Ｒ４２およびＲ５０〜Ｒ６６はそれぞれ、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し、
Ｒ４３、Ｒ４６〜Ｒ４９およびＲ６８はそれぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基を表し、
Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７２およびＲ７３はそれぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、あるいは
Ｒ４４およびＲ４５は一緒になって、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい複素環式基を形成し、あるいは、
Ｒ６９およびＲ７０は一緒になって、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい複素環式基を形成し、あるいは
Ｒ７２およびＲ７３は一緒になって、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい複素環式基を形成し、かつ、
Ｒ６７は、水素原子またはＮＲ７２Ｒ７３、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基および置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基を表す］。
【請求項２】
0005972964.tif 000172
が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＨ−または−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ７）−基を表し、ここで、Ｒ６およびＲ７は請求項１に定義されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、それらを保持する炭素原子とともに、アリールおよびヘテロアリールから選択される環を形成し、
前記環は、ハロゲン原子、ＯＲ２６、ＳＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、複素環および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素原子、アラルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ４８ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ４８ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４８ＳＯ２−アリール、−ＮＲ４８ＳＯ２−アラルキル、−ＮＲ４８ＳＯ２−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、または複素環式基を表し、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖ならびに前記基の芳香環または非芳香環は、ハロゲン原子、ＮＯ２、ＮＲ２８Ｒ２９、ＣＯ２Ｒ３１、ＯＣＯ２Ｒ３２、ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３５ＣＯＲ３６、ＮＲ３７ＳＯ２Ｒ３８、ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、ＳＯ２Ｒ４１、ＳＯＲ４２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、および複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、複素環および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がアリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環式基、または複素環式基を表し、
前記基は、ハロゲン原子、ＯＲ５０、ＣＯ２Ｒ５５、ＯＣＯ２Ｒ５６、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、およびＯＣＯＲ６７基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がアリール、ヘテロアリール、またはアラルキル基を表し、
前記基は、ハロゲン原子、ＯＲ５０、ＣＯ２Ｒ５５、ＯＣＯ２Ｒ５６、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、およびＯＣＯＲ６７基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、請求項５項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素原子を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が下表：
【表１】
0005972964.tif 000173
0005972964.tif 000174
0005972964.tif 000175
0005972964.tif 000176
0005972964.tif 000177
0005972964.tif 000178
0005972964.tif 000179
0005972964.tif 000180
から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物と、少なくとも１種類の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種類の他の有効成分をさらに含んでなる、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
（ｉ）請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物、
（ｉｉ）少なくとも１種類の他の有効成分
を含んでなる、同時使用、個別使用または交互使用のための組合せ製剤としての医薬組成物。
【請求項１２】
少なくとも１種類の他の有効成分が抗腫瘍剤である、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
癌、炎症、および神経変性疾患の治療に用いるための、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｘ２＝Ｃ＝ＯおよびＲ５＝Ｈである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、下記の一連の工程：
（ａ１）下式（ＩＩ）：
【化２】
0005972964.tif 000181
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＸ１は請求項１に定義されたものである）の化合物を下式（ＩＩＩ）：
【化３】
0005972964.tif 000182
（式中、Ｒ３は請求項１に定義されたものである）
の化合物と反応させて、Ｘ２＝Ｃ＝ＯおよびＲ５＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｂ１）場合により、前記工程（ａ１）で得られた式（Ｉ）の化合物の塩形成により、その薬学上許容される塩を得る工程、および
（ｃ１）前記工程（ａ１）または（ｂ１）で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる、方法。
【請求項１６】
0005972964.tif 000183
、およびＲ５＝Ｈである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、下記の一連の工程：
（ａ２）下記の２つの式（ＩＶ）または（ＩＶ−ａ）：
【化４】
0005972964.tif 000184
（式中、Ａ２は、脱離基を表し、Ａ２’は酸素または硫黄原子を表し、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に定義されたものである）のうち１つの化合物のＣＮ官能基の加水分解反応により、酸（−ＣＯＯＨ）またはアミド（−ＣＯＮＨ２）を得た後、分子内環化により、
0005972964.tif 000185
、およびＲ５＝Ｈである、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｂ２）場合により、前記工程（ａ２）で得られた式（Ｉ）の化合物の塩形成により、その薬学上許容される塩を得る工程、および
（ｃ２）前記工程（ａ２）または（ｂ２）で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる、方法。
【請求項１７】
Ａ２がハロゲン原子、トシル酸基（ＯＴｓ）またはメシル酸基（ＯＭｓ）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
0005972964.tif 000186
およびＲ５＝Ｈである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、下記の一連の工程：
（ａ３）下式（ＩＸ）：
【化５】
0005972964.tif 000187
（式中、Ａ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、ＧＰはＮＯ２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アラルキル、ＮＨ−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＮＨ−ＣＯ２アラルキルを表し、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に定義されたものである）
の化合物のアミン官能基の保護基または前駆基ＧＰの脱保護の後、分子内環化により、
0005972964.tif 000188
およびＲ５＝Ｈであり、Ｒ６＝ＨまたはＯＨである、式（Ｉ）の化合物を得る工程、  （ｂ３）場合により、前記工程（ａ３）で形成されたアミド官能基の置換により、
0005972964.tif 000189
およびＲ５＝Ｈであり、Ｒ６≠ＨおよびＲ６≠ＯＨである、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｃ３）場合により、前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物の塩形成により、その薬学上許容される塩を得る工程、および
（ｄ３）前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる、方法。
【請求項１９】
Ｒ３＝−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４８−アリール、−ＮＲ４８−アラルキル、−ＮＲ４８−ヘテロアリール、−ＮＲ４８−炭素環、−ＮＲ４８−複素環、−ＮＲ４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ４８ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ４８ＣＯ−炭素環、−ＮＲ４８ＣＯ−複素環、−ＮＲ４８ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４８ＳＯ２−アリール、−ＮＲ４８ＳＯ２−アラルキル、−ＮＲ４８ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＲ４８ＳＯ２−炭素環、または−ＮＲ４８ＳＯ２−複素環である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、下記の一連の工程：
（ａ４）下式（Ｘ）：
【化６】
0005972964.tif 000190
（式中、Ａ５は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は請求項１に定義されたものである）
の化合物を、式：Ｒ５ＮＨ−ＮＨ２（式中、Ｒ５は請求項１に定義されたものである）のヒドラジンと反応させて、Ｒ３＝ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を得る工程、  （ｂ４）場合により、前記工程（ａ４）で得られた式（Ｉ）の化合物のＮＨ２官能基の置換により、Ｒ３＝ＮＲ４６Ｒ４７であり、Ｒ４６および／またはＲ４７が水素原子、−ＮＲ４８−アリール、−ＮＲ４８−アラルキル、−ＮＲ４８−ヘテロアリール、−ＮＲ４８−炭素環、−ＮＲ４８−複素環、−ＮＲ４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ４８ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ４８ＣＯ−炭素環、−ＮＲ４８ＣＯ−複素環、−ＮＲ４８ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４８ＳＯ２−アリール、−ＮＲ４８ＳＯ２−アラルキル、−ＮＲ４８ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＲ４８ＳＯ２−炭素環、または−ＮＲ４８ＳＯ２−複素環を表さない式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｃ４）場合により、前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物の塩形成により、前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩を得る工程、および
（ｄ４）前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる、方法。
【請求項２０】
Ｒ５ＮＨ−ＮＨ２のヒドラジンが、ヒドラジン（ＮＨ２）２である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ５＝Ｈであり、
0005972964.tif 000191
が−Ｃ（＝Ｏ）−基を表し、
0005972964.tif 000192
がＲ１およびＲ２基を保持する炭素原子間の二重結合を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、下記の一連の工程：
（ａ５）下式（ＸＩ）：
【化７】
0005972964.tif 000193
（式中、Ａ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に定義されたものである）
の化合物の、酸性条件下での分子内環化により、Ｒ５＝Ｈであり、
0005972964.tif 000194
が−Ｃ（＝Ｏ）−基を表し、かつ、
0005972964.tif 000195
がＲ１およびＲ２基を保持する炭素原子間の二重結合を表す式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｂ５）場合により、前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物の塩形成により、前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩を得る工程、および
（ｃ５）前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロピリジン誘導体、ならびにその治療的使用、特に癌の治療におけるその治療的使用、およびその合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、細胞シグナル伝達において重要な役割を果たす酵素である。タンパク質キナーゼは、例えば、細胞増殖、有糸分裂、分化、細胞浸潤および移動、ならびにアポトーシスなどの生理学的プロセスに関与している。これらの酵素は、腫瘍発達の種々の段階で重要な役割を果たすと考えられ、従って、癌治療の重要な薬理学的標的となる。
【０００３】
チロシンキナーゼ受容体（ＴＫＲ）は、タンパク質キナーゼの特定のクラスを形成し、中でも、とりわけ、ＡＬＫ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＰＤＧＦＲ、ＫＩＴ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＴＲＫ、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＭＥＴ、ＲＯＮ、およびＲＥＴが挙げられる。このサブファミリーの中で、ＡＬＫは、新たな腫瘍形成を引き起こす活性型の染色体転座を生じる可能性があることから、特に適切な標的であると考えられている。
【０００４】
癌病態に関連する、ＡＬＫを含む染色体転座の事例がいくつかすでに報告されている。例えば、融合タンパク質ＮＰＭ−ＡＬＫは、最適な治療法がまだ開発されていない未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）と関連している。同様に、融合タンパク質ＥＭＬ４−ＡＬＫは、非小細胞肺癌に罹患している患者の一部集団において、腫瘍発達と関連している。ＡＬＫの突然変異型も神経芽腫で見られている。
【０００５】
従って、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ、例えばＡＬＫの酵素活性を阻害または調節する特性を有することから、例えば、種々の疾患、特に癌などの増殖性疾患、炎症、または中枢神経系の障害の治療において薬物として使用することができる。
【０００６】
より詳しくは、本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、その互変異性体、またはその立体異性体もしくは任意の比率の立体異性体の混合物、例えば、鏡像異性体の混合物、とりわけラセミ混合物を対象として有する：
【化１】
0005972964.tif 000002
［式中、
0005972964.tif 000003
は二重結合または一重結合を表し、
0005972964.tif 000004
がＸ１とＸ２の間の一重結合を表す場合、Ｘ１は、一重結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ６を表し、あるいは
0005972964.tif 000005
がＸ１とＸ２の間の二重結合を表す場合、Ｘ１はＮを表し、
0005972964.tif 000006
がＸ１とＸ２の間の一重結合を表す場合、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣＨ２を表し、あるいは
0005972964.tif 000007
がＸ１とＸ２の間の二重結合を表す場合、Ｘ２は、ＣＨ、Ｃ（ＯＲ７）、Ｃ（ＮＲ８Ｒ９）またはＣ（ＳＲ１０）基を表し、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１１、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＯＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ２０ＣＯＲ２１、ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、ＳＯＲ２５、アラルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基または複素環式基を表し、
前記（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル鎖ならびに前記基の芳香環または非芳香環（特に、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環、ならびにアラルキル部分のアリールコア）は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ２６、ＳＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、ＣＯＲ３０、ＣＯ２Ｒ３１、ＯＣＯ２Ｒ３２、ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３５ＣＯＲ３６、ＮＲ３７ＳＯ２Ｒ３８、ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、ＳＯ２Ｒ４１、ＳＯＲ４２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、複素環および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、あるいは
・Ｒ１およびＲ２は一緒になって、それらを保持する炭素原子とともに、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環から選択される環を形成し、
前記環は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ２６、ＳＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、ＣＯＲ３０、ＣＯ２Ｒ３１、ＯＣＯ２Ｒ３２、ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３５ＣＯＲ３６、ＮＲ３７ＳＯ２Ｒ３８、ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、ＳＯ２Ｒ４１、ＳＯＲ４２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、複素環および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
・Ｒ３は、水素原子、−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＣＯＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＯ２、−ＮＲ４８−アリール、−ＮＲ４８−アラルキル、−ＮＲ４８−ヘテロアリール、−ＮＲ４８−炭素環、−ＮＲ４８−複素環、−ＮＲ４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ４８ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ４８ＣＯ−炭素環、−ＮＲ４８ＣＯ−複素環、−ＮＲ４８ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４８ＳＯ２−アリール、−ＮＲ４８ＳＯ２−アラルキル、−ＮＲ４８ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＲ４８ＳＯ２−炭素環、−ＮＲ４８ＳＯ２−複素環、−ＯＲ４９、−ＣＯ２Ｒ４９、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アラルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖ならびに前記基の芳香環または非芳香環（特に、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環、ならびにアラルキル部分のアリールコア）は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ２６、ＳＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、ＣＯＲ３０、ＣＯ２Ｒ３１、ＯＣＯ２Ｒ３２、ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３５ＣＯＲ３６、ＮＲ３７ＳＯ２Ｒ３８、ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、ＳＯ２Ｒ４１、ＳＯＲ４２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、複素環および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
・Ｒ４は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環式基、または複素環式基を表し、
前記基は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５０、ＳＲ５１、ＮＲ５２Ｒ５３、ＣＯＲ５４、ＣＯ２Ｒ５５、ＯＣＯ２Ｒ５６、ＣＯＮＲ５７Ｒ５８、ＮＲ５９ＣＯＲ６０、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、ＳＯ２ＮＲ６３Ｒ６４、ＳＯ２Ｒ６５、ＳＯＲ６６、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシまたはＯＣＯＲ６７基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
・Ｒ５は、水素原子、またはＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）基を表し、ここで、
・Ｒ６は、水素原子、ＯＨ基、アラルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基を表し、
前記（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ハロゲン；ＯＲ６８；ＮＲ６９Ｒ７０；ＯＲ６８、ＮＲ６９Ｒ７０および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
・Ｒ７およびＲ１０はそれぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基を表し、
前記（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基は、ハロゲン；ＯＲ６８；ＮＲ６９Ｒ７０；およびＯＲ６８、ＮＲ６９Ｒ７０または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのうち１以上の基で置換されていてもよい複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
・Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、あるいは
Ｒ８およびＲ９は一緒になって、それらを保持する窒素原子とともに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリールまたは複素環式基を形成し、
・Ｒ１１〜Ｒ４２およびＲ５０〜Ｒ６６はそれぞれ、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し、
・Ｒ４３、Ｒ４６〜Ｒ４９およびＲ６８はそれぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基を表し、
・Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７２およびＲ７３はそれぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、あるいは
Ｒ４４およびＲ４５は一緒になって、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい複素環式基を形成し、あるいは、
Ｒ６９およびＲ７０は一緒になって、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい複素環式基を形成し、あるいは
Ｒ７２およびＲ７３は一緒になって、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい複素環式基を形成し、かつ、
・Ｒ６７は、水素原子またはＮＲ７２Ｒ７３、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基および置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基を表す］。
【０００７】
本発明において「薬学上許容される」とは、一般に安全、無毒で、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、かつ、獣医学的使用およびヒト医薬使用に許容される医薬組成物の製造に有用なものを意味する。
【０００８】
化合物の「薬学上許容される塩または溶媒和物」とは、本明細書で定義されるように薬学上許容され、かつ、親化合物の所望の薬理活性を有する塩および溶媒和物を意味する。このような塩および溶媒和物には、下記のものが含まれる。
【０００９】
（１）本発明の化合物の最終工程で溶媒の存在のために形成されるものなどの従来の溶媒和物を含んでなる、本発明の化合物の治療的使用に許容される溶媒和物。例として、水またはエタノールの存在による溶媒和物が挙げられる。
【００１０】
（２）有機酸または無機酸を伴って形成される酸付加塩。例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸などの無機酸に由来する塩、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ステアリン酸または乳酸などの有機酸に由来する塩が挙げられる。
【００１１】
（３）親分子の脱プロトン化により形成される塩。例として、水酸化ナトリム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウムなどの無機塩基に由来する塩、およびリシンまたはアルギニンなどの有機塩基に由来する塩が挙げられる。
【００１２】
本発明に関して「立体異性体」とは、幾何異性体または光学異性体を意味する。幾何異性体は二重結合上の置換基の位置の違いから生じ、これによってＺ型またはＥ型となり得る。光学異性体は、とりわけ、４つの異なる置換基を含んでなる炭素原子上の置換基の空間的な位置の違いから生じる。よって、この炭素原子はキラルまたは不斉中心を構成する。光学異性体には、ジアステレオマーおよび鏡像異性体が含まれる。互いに鏡像であるが、重ね合わせることができない光学異性体が鏡像異性体である。互いに鏡像ではない光学異性体がジアステレオマーである。
【００１３】
本発明に関して「互変異性体」とは、プロトトロピーにより、すなわち、水素原子の移動および二重結合の位置の違いによって得られる、化合物の構造異性体を意味する。化合物の種々の互変異性体は一般に相互変換可能であり、溶液中で使用溶媒、温度またはｐＨに応じて異なる割合で平衡状態となる。
【００１４】
本発明に関して「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を意味する。
【００１５】
本発明に関して「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」基とは、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含んでなる、飽和直鎖または分岐型炭化水素鎖を意味する。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル基が挙げられる。
【００１６】
本発明に関して「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」または「アルケン」基とは、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含んでなり、かつ、少なくとも１つの二重結合を含んでなる、不飽和直鎖または分岐型炭化水素鎖を意味する。例としては、ビニル基が挙げられる。
【００１７】
本発明に関して「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」または「アルキン」基とは、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含んでなり、かつ、少なくとも１つの三重結合を含んでなる、不飽和直鎖または分岐型炭化水素鎖を意味する。例としては、−Ｃ≡ＣＨ基が挙げられる。
【００１８】
本発明に関して「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」基とは、酸素原子を介して分子の残部と連結している、上記に定義されたような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００１９】
本発明に関して「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル」とは、１以上の水素原子が上記に定義されたようなハロゲン原子で置換されている、上記に定義されたような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。それは特にＣＦ３基であり得る。
【００２０】
本発明に関して「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ」とは、酸素原子を介して分子の残部と連結している、上記に定義されたような（Ｃ１−Ｃ６）ハロゲノアルキル基を意味する。
【００２１】
本発明に関して「アリール」とは、好ましくは６〜１４個の炭素原子を含んでなり、かつ、１以上の縮合環を含んでなる芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチル基などを意味する。有利には、それはフェニル基である。
【００２２】
本発明に関して「アラルキル」とは、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含んでなり、これらの炭素原子のうちの１つで上記に定義されたようなアリール基、好ましくはフェニル基で置換された、飽和直鎖または分岐型炭化水素鎖を意味する。有利には、それはベンジルまたはフェネチル基である。
【００２３】
本発明に関して、用語「アリールオキシ基」とは、酸素原子を介して分子の残部と連結している、上記に定義されたようないずれのアリール基も意味する。それは特にフェニルオキシ基であり得る。
【００２４】
本発明に関して「ヘテロアリール」とは、環に含まれる５〜７原子を含んでなる環式芳香族基、または例えば、硫黄、窒素または酸素原子などの１以上、有利には１〜４個、いっそうより有利には１または２個のヘテロ原子を含む、とりわけ縮合した２つの環に含まれる９〜１１個の原子を含んでなり、１または複数の環に含まれる他の原子は炭素原子である、二環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはインジル基が挙げられる。
【００２５】
本発明に関して「炭素環」とは、環に含まれる４〜８原子を含有する安定な炭化水素単環か、または飽和であっても不飽和であってもよいが非芳香族である、とりわけ縮合した２つの環に８〜１２個の原子を含有する安定な炭化水素二環のいずれかを意味する。それはとりわけシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプチル基であり得る。
【００２６】
本発明に関して「複素環」とは、環に含まれる４〜７個の原子を含有する安定な単環か、または２つの環に含まれる８〜１２個の原子を含有する安定な二環（これらの２つの環は縮合しているか、もしくは一重結合を介して互いに連結し、飽和もしくは不飽和であり、これらの環に含まれる原子のうち１〜４個は硫黄、窒素および酸素原子から独立して選択されるヘテロ原子であり、他の環式原子は炭素原子である）のいずれかを意味する。例としては、フラン、ピロール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ピラジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、ピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドリン、インドリジン、ベンゾチアゾール、ベンゾチエニル、ベンゾピラン、ベンズオキサゾール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、クロマン、クロメン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロイソキサゾール、イソキノリン、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、テトラヒドロナフタレン、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンが挙げられる。
【００２７】
本発明に関して「置換されていてもよい」とは、前記の基が、例えば、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ２６、ＳＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、ＣＯＲ３０、ＣＯ２Ｒ３１、ＯＣＯ２Ｒ３２、ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３５ＣＯＲ３６、ＮＲ３７ＳＯ２Ｒ３８、ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、ＳＯ２Ｒ４１、ＳＯＲ４２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、および複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよいことを意味する。
【００２８】
より詳しくは、「置換されていてもよい複素環」とは、上記に定義されたような複素環がＮＲ２８Ｒ２９、ＣＯ２Ｒ３１、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよいことを意味する。
【００２９】
特に、Ｘ１は、
0005972964.tif 000008
がＸ１とＸ２の間の一重結合を表す場合、一重結合、ＯまたはＮＲ６を表し、あるいは
0005972964.tif 000009
がＸ１とＸ２の間の二重結合を表す場合、Ｎを表し、ここで、Ｒ６は上記に定義されたようなものである。
【００３０】
特に、Ｒ６は、水素原子；ＯＨ基；またはＮＲ６９Ｒ７０基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基を表す。
【００３１】
Ｘ２は、
0005972964.tif 000010
がＸ１とＸ２の間の一重結合を表す場合、より詳しくはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓ、有利にはＣ＝Ｏを表し、あるいは
0005972964.tif 000011
がＸ１とＸ２の間の二重結合を表す場合、ＣＨまたはＣ（ＯＲ７）基を表し、ここで、Ｒ７は上記に定義されたようなものであり、特に、Ｒ７は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００３２】
0005972964.tif 000012
は、特に−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＨ−または−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ７）−基を表し、ここで、Ｒ６およびＲ７は上記に定義されたようなものであり、特に、Ｒ６は、水素原子；ＯＨ基；またはＮＲ６９Ｒ７０基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基を表し；Ｒ７は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００３３】
本発明の特定の実施形態によれば、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、それらを保持する炭素原子とともに、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環、とりわけ、アリールまたはヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ２６、ＳＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、ＣＯＲ３０、ＣＯ２Ｒ３１、ＯＣＯ２Ｒ３２、ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３５ＣＯＲ３６、ＮＲ３７ＳＯ２Ｒ３８、ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、ＳＯ２Ｒ４１、ＳＯＲ４２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基および複素環式基から選択される、特に、ハロゲン原子、ＯＲ２６、ＳＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび複素環式基から選択される、１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、複素環および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００３４】
有利には、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、それらを保持する炭素原子とともに、アリール環（フェニルなど）またはヘテロアリール環（フランなど）を形成し、
前記環は、ハロゲン原子、ＯＲ２６、ＳＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、複素環および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００３５】
特に、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、それらを保持する炭素原子とともに、メチルなどの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいフラン環；または下記の基：
【化２】
0005972964.tif 000013
のうちの１つで置換されていてもよいフェニル環を形成する。
【００３６】
本発明の別の特定の実施形態によれば、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アラルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基もしくは複素環式基、特に、水素原子またはアリールもしくはヘテロアリール基、とりわけ、水素原子またはフェニルなどのアリール基を表し、
前記（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル鎖ならびに全体としての芳香環または非芳香環は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ２６、ＳＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、ＣＯＲ３０、ＣＯ２Ｒ３１、ＯＣＯ２Ｒ３２、ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３５ＣＯＲ３６、ＮＲ３７ＳＯ２Ｒ３８、ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、ＳＯ２Ｒ４１、ＳＯＲ４２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基および複素環式基から選択される；特に、ハロゲン原子、ＯＲ２６、ＳＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、複素環式基から選択される；特に、ＯＲ２６、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよく、または非置換型であり、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、複素環および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００３７】
とりわけ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、互いに独立して、水素原子またはフェニルなどのアリール基を表してよく、
前記アリール環は、ＯＲ２６、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび複素環から選択される；とりわけ複素環から選択される、１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＮＲ４４Ｒ４５および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００３８】
特に、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子、およびピペラジンなどの複素環で置換されていてもよいフェニル基から選択されてよい。
【００３９】
Ｒ３は、有利には、水素原子、アラルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ４８ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ４８ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４８ＳＯ２−アリール、−ＮＲ４８ＳＯ２−アラルキル、−ＮＲ４８ＳＯ２−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、または複素環式基を表すことができ、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖ならびに前記基の芳香環または非芳香環（特に、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環、ならびにアラルキル部分のアリールコア）は、ハロゲン原子、ＮＯ２、ＮＲ２８Ｒ２９、ＣＯ２Ｒ３１、ＯＣＯ２Ｒ３２、ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３５ＣＯＲ３６、ＮＲ３７ＳＯ２Ｒ３８、ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、ＳＯ２Ｒ４１、ＳＯＲ４２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖ならびに全体としての環はＯＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、複素環および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００４０】
本発明の第１の特定の実施形態によれば、Ｒ３は、アラルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ４８ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ４８ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４８ＳＯ２−アリール、−ＮＲ４８ＳＯ２−アラルキル、または−ＮＲ４８ＳＯ２−ヘテロアリール基を表し、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖ならびに前記基の芳香環または非芳香環（特に、アリール、ヘテロアリール環およびアラルキル部分のアリールコア）は、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、複素環および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００４１】
特に、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ４８ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４８ＣＯ−アラルキル、または−ＮＲ４８ＣＯ−ヘテロアリール基を表すことができ、
前記基の芳香環または非芳香環（特に、アリール、ヘテロアリール環、およびアラルキル部分のアリールコア）は、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、複素環および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、特に、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００４２】
Ｒ３は、特に、ＣＨ３、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３または
【化３】
0005972964.tif 000014
基を表すことができる。
【００４３】
Ｒ３は、特に、ＣＨ３またはＮＨ２基を表すことができる。
【００４４】
本発明の第２の特定の実施形態によれば、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基、特に、アリールまたはヘテロアリールを表すことができ、
前記基は、ハロゲン原子、ＮＯ２、ＮＲ２８Ｒ２９、ＣＯ２Ｒ３１、ＯＣＯ２Ｒ３２、ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３５ＣＯＲ３６、ＮＲ３７ＳＯ２Ｒ３８、ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、ＳＯ２Ｒ４１、ＳＯＲ４２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、複素環および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００４５】
Ｒ３は、特に、アリールまたはヘテロアリール基を表すことができ、
前記基は、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
全体がＯＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、複素環および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、特に、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００４６】
Ｒ３は、とりわけ、チオフェン、フランまたは
【化４】
0005972964.tif 000015
基を表すことができる。
【００４７】
Ｒ４は、より詳しくは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環式基または複素環式基、有利には、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキル、とりわけ、アリール（フェニルなど）またはアラルキル（ベンジルなど）を表すことができ、
前記基は、ハロゲン原子、ＯＲ５０、ＣＯ２Ｒ５５、ＯＣＯ２Ｒ５６、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルまたはＯＣＯＲ６７基から選択され；特に、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される、１以上の基で置換されていてもよい。
【００４８】
Ｒ５は、特に、水素原子または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３基を表すことができる。Ｒ５は、より詳しくは、水素原子を表すことができる。
【００４９】
本発明の特定の実施形態によれば、本発明による化合物は、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩であり、ここで、
・Ｒ１およびＲ２基を保持する炭素原子間の
0005972964.tif 000016
は二重結合を表し、
・Ｘ１とＸ２の間の
0005972964.tif 000017
は二重結合または一重結合を表し、
0005972964.tif 000018
がＸ１とＸ２の間の一重結合を表す場合、Ｘ１は、一重結合、Ｏ、またはＮＲ６を表し、あるいは
0005972964.tif 000019
がＸ１とＸ２の間の一重結合または二重結合、好ましくは二重結合を表す場合、Ｘ１はＮを表し、
0005972964.tif 000020
がＸ１とＸ２の間の一重結合を表す場合、Ｘ２はＣ＝Ｏを表し、あるいは
0005972964.tif 000021
がＸ１とＸ２の間の二重結合を表す場合、Ｘ２はＣＨまたはＣ（ＯＲ７）基を表し、
・Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、互いに独立して、水素原子、またはピペラジンで置換されていてもよいフェニルなどのアリール基を表し、あるいは
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、それらを保持する炭素原子とともに、フェニルなどのアリール、およびフランなどのヘテロアリールから選択される環を形成し、
前記環は、ＯＲ２６、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖ならびに全体としての環（とりわけ、複素環）は、ＮＲ４４Ｒ４５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、複素環および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、
・Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ４６Ｒ４７、ＮＲ４８ＣＯ−アリール、ＮＲ４８ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリール基を表し、
前記アリール基は、複素環で置換されていてもよく、
前記複素環は、ＮＲ４４Ｒ４５および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
・Ｒ４が、フェニルなどのアリール基、またはベンジルなどのアラルキルを表し、
前記基の芳香環は、ハロゲン原子、ＯＲ５０、ＣＯ２Ｒ５５、ＯＣＯ２Ｒ５６、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ＯＣＯＲ６７基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
・Ｒ５が、水素原子、またはＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）基を表す。
【００５０】
本発明の化合物は、とりわけ、下表（Ｉ）に示された化合物の中から選択することができる。
【００５１】
【表１】
0005972964.tif 000022
0005972964.tif 000023
0005972964.tif 000024
0005972964.tif 000025
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0005972964.tif 000027
0005972964.tif 000028
0005972964.tif 000029
【００５２】
本発明はまた、薬物、とりわけ、癌、炎症およびアルツハイマー病などの神経変性疾患、特に癌の治療を意図した薬物として使用するための上記に定義されたような式（Ｉ）の本発明による化合物を対象として有する。
【００５３】
本発明はまた、薬物、とりわけ、癌、炎症およびアルツハイマー病などの神経変性疾患、特に癌の治療を意図した薬物の製造のための、上記に定義されたような式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００５４】
本発明はまた、癌、炎症およびアルツハイマー病などの神経変性疾患、特に癌の治療方法であって、それを必要とする者に有効な用量の上記に定義されたような式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００５５】
本発明はまた、キナーゼ阻害剤、特にＡＬＫ阻害剤として使用するための、上記に定義されたような式（Ｉ）の本発明による化合物を対象として有する。
【００５６】
本発明はまた、キナーゼ阻害剤、特にＡＬＫ阻害剤、より詳細には１以上のキナーゼに関連する、特にＡＬＫに関連する疾患の治療を意図したキナーゼ阻害剤、特にＡＬＫ阻害剤として使用するための、上記に定義されたような式（Ｉ）の本発明による化合物を対象として有する。
【００５７】
本発明はまた、上記に定義されたような少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物と薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００５８】
本発明による医薬組成物は、とりわけ、経口投与用または注射用に処方することができ、前記組成物はヒトを含む哺乳類に意図される。
【００５９】
これらの有効成分は標準的な製薬担体との混合物として単位投与形で動物またはヒトに投与することができる。有効成分としての本発明の化合物は１日当たり０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの間の範囲の用量で使用することができ、１日１回の単回用量で与えるか、または１日に数回の用量、例えば１日２回、等用量で投与することができる。１日当たりの投与用量は有利には５ｍｇ〜５００ｍｇの間、いっそうより有利には１０ｍｇ〜２００ｍｇの間である。当業者により判断される場合、これらの範囲の外側の用量を使用する必要のある場合もある。
【００６０】
本発明による医薬組成物は、抗腫瘍剤などの少なくとも１種類の他の有効成分をさらに含んでなってもよい。
【００６１】
本発明はまた、
（ｉ）上記に定義されたような少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物と、
（ｉｉ）抗腫瘍剤などの少なくとも１種類の他の有効成分
とを含んでなる、同時使用、個別使用または交互使用のための組合せ製剤としての医薬組成物を対象として有する。
【００６２】
本発明はまた、薬物、とりわけ、癌の治療を意図した薬物として使用するための、上記に定義されたような医薬組成物に関する。
【００６３】
最後に、本発明は、式（Ｉ）の化合物のいくつかの製造方法を対象として有する。
【００６４】
下記の方法の大部分は、Ｒ５＝Ｈである式（Ｉ）の化合物の製造方法に関するものである。しかしながら、Ｒ５≠Ｈの化合物も、当業者に周知の技術により、求核置換によって、Ｒ５＝Ｈの化合物から得ることができる。
【００６５】
Ｘ２＝Ｃ＝ＯおよびＲ５＝Ｈである本発明による式（Ｉ）の化合物を製造する第１の方法は下記の一連の工程：
（ａ１）下式（ＩＩ）：
【化５】
0005972964.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＸ１は上記に定義されたようなものである）
の化合物を下式（ＩＩＩ）：
【化６】
0005972964.tif 000031
（式中、Ｒ３は上記に定義されたようなものである）
の化合物と反応させて、Ｘ２＝Ｃ＝ＯおよびＲ５＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｂ１）場合により、前記工程（ａ１）で得られた式（Ｉ）の化合物の塩形成により、その薬学上許容される塩を得る工程、および
（ｃ１）前記工程（ａ１）または（ｂ１）で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる。
【００６６】
工程（ａ１）：
この工程は、式（Ｉ）の化合物のピラゾロピリジン部分のピリジン環を形成するための、化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の間の環化および酸化反応に相当する。
【００６７】
この反応は、溶媒を伴い、または伴わずに、酢酸アンモニウムの存在下で行うことができ、この場合、溶媒は酢酸などの弱酸であり得る。この反応は２０℃〜２００℃の間の温度で行うことができる。
【００６８】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の出発生成物は市販されているか、または当業者に周知の合成方法（特に、実験の節およびTetrahedron asymmetry 2009, 20, 1881; J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 1589; Monatsch. Chem. 1995, 126, 1341を参照）によって入手することができる。
【００６９】
この反応により、特に、Ｘ１＝ＯまたはＮＲ６である式（Ｉ）の化合物の製造が可能となる。
【００７０】
工程（ｂ１）：
この工程は、上記に定義されたような薬学上許容される酸または塩基を添加することにより、当業者に周知の塩形成法によって行うことができる。より詳しくは、それはＨＣｌ、ＨＢｒまたはギ酸などの薬学上許容される酸付加塩である。
【００７１】
工程（ｃ１）：
得られた式（Ｉ）の化合物は、例えば、抽出、溶媒の蒸発または沈殿および濾過などの当業者に周知の方法によって反応媒体から分離することができる。
【００７２】
さらに、これらの化合物は、必要であれば、化合物が結晶性である場合には再結晶化、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるなど、当業者に周知の技術によって精製することができる。
【００７３】
0005972964.tif 000032
が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ５＝Ｈである本発明による式（Ｉ）の化合物を製造する第２の方法は、下記の一連の工程：
（ａ２）下記の２式（ＩＶ）または（ＩＶ−ａ）：
【化７】
0005972964.tif 000033
（式中、Ａ２は、ハロゲン原子（ＦもしくはＣｌなど）またはトシル酸基（ＯＴｓ）またはメシル酸基（ＯＭｓ）などの脱離基を表し、Ａ２’は酸素または硫黄原子を表し、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記に定義されたようなものである）
のうち１つの化合物のＣＮ官能基の加水分解反応により、酸（−ＣＯＯＨ）またはアミド（−ＣＯＮＨ２）を得た後、分子内環化により、
0005972964.tif 000034
または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ５＝Ｈである、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｂ２）場合により、前記工程（ａ２）で得られた式（Ｉ）の化合物の塩形成により、その薬学上許容される塩を得る工程、および
（ｃ２）前記工程（ａ２）または（ｂ２）で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる。
【００７４】
工程（ａ２）：
本発明に関して「脱離基」とは、求核置換反応の際に求核試薬により容易に置換可能な化学基を意味し、この場合、求核試薬はより詳しくは酸またはアミド官能基である。従って、このような脱離基はより詳しくは、塩素もしくはフッ素原子などのハロゲン原子、メシル酸基（ＣＨ３−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−）、トリフラート基（ＣＦ３−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−）またはトシル酸基（ｐ−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−）であり得る。
【００７５】
加水分解反応は、Ｈ２ＳＯ４などの強酸の存在下で行われ、ＣＮ官能基が加水分解されて酸（−ＣＯＯＨ）となり、従って、Ｘ１＝Ｏである式（Ｉ）の化合物が製造される。ＣＮ官能基を加水分解してアミド（−ＣＯＮＨ２）とし、Ｘ１＝ＮＨである式（Ｉ）の化合物を製造するためには、加水分解反応は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの強塩基の存在下、特にエチレングリコールまたはジメチルスルホキシドなどの高沸点極性溶媒の存在下で行われる。
【００７６】
環化工程は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの強塩基の存在下、特にエチレングリコールまたはジメチルスルホキシドなどの高沸点極性溶媒の存在下で行われる。
【００７７】
よって、Ｘ１＝ＮＨである場合、加水分解および環化反応による、式（Ｉ）の化合物のピラゾロピリジンコアと縮合した環の形成を含んでなる工程（ａ２）は、１ポット形式で、すなわち合成中間体を単離せずに行うことができ、全工程が同じ反応器で行われる。実際に、ひと度ＣＮ官能基が加水分解されれば、環化工程はこれらの反応条件下で自発的に起こる。
【００７８】
これらの反応条件下で感受性官能基を保護するため、および／または加水分解反応を促進するために、必要であれば、付加的な保護／脱保護工程を行うことができ、ひと度反応が起これば、これらの保護された基は脱保護される。
【００７９】
式（ＩＶ）および（ＩＶ−ａ）の化合物は、当業者に周知の方法によって製造することができる。前記化合物は、とりわけ、下記のように式（Ｖ）のケトン、式（ＶＩ）のアルデヒドおよび式（ＶＩＩ）のアミン：
【化８】
0005972964.tif 000035
の間の多成分反応（特に、実験の節を参照）により下式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
0005972964.tif 000036
（式中、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記に定義されたようなものである）
を得た後、酸化工程、とりわけマンガンの存在下での酸化工程により所望の式（ＩＶ）の化合物を得ることによって合成することができる。
【００８０】
工程（ｂ２）：前記工程（ｂ１）参照。
工程（ｃ２）：前記工程（ｃ１）参照。
【００８１】
0005972964.tif 000037
である本発明による式（Ｉ）の化合物を製造する第３の方法は、下記の一連の工程：
（ａ３）下式（ＩＸ）：
【化１０】
0005972964.tif 000038
（式中、Ａ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、ＧＰはＮＯ２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アラルキル、ＮＨ−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＮＨ−ＣＯ２アラルキルを表し、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記に定義されたようなものである）
の化合物のアミン官能基の保護基または前駆基ＧＰの脱保護の後、分子内環化により、
0005972964.tif 000039
およびＲ５＝Ｈであり、Ｒ６＝ＨまたはＯＨである、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｂ３）場合により、前記工程（ａ３）で形成されたアミド官能基の置換により、
0005972964.tif 000040
およびＲ５＝Ｈであり、Ｒ６≠ＨおよびＲ６≠ＯＨである、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｃ３）場合により、前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物の塩形成により、その薬学上許容される塩を得る工程、および
（ｄ３）前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる。
【００８２】
工程（ａ３）：
ＧＰ＝ＮＯ２である場合、この工程は、鉄またはスズ（例えばＳｎＣｌ２）もしくは亜鉛を含有するものなどの還元剤の存在下、とりわけ、酢酸などの溶媒の存在下で行うことができる。ひと度ＮＯ２官能基が還元されれば、分子内環化がこれらの反応条件下で自発的に起こり、所望の式（Ｉ）の化合物が得られる。還元剤として鉄を使用すれば、Ｒ６＝Ｈである上記に定義されたような式（Ｉ）の化合物を得ることが可能となり、ＳｎＣｌ２などのスズを含有する還元剤によれば、Ｒ６＝ＯＨである上記に定義されたような式（Ｉ）の化合物を得ることが可能となる。
【００８３】
この反応は、２０℃〜２００℃の間の温度で行うことができる。
【００８４】
あるいは、ＮＯ２官能基を水素雰囲気下、触媒の存在下で水素化してＮＨ２官能基とし、その後、酸性または塩基性触媒条件下、−ＣＯＡ３エステル官能基上で分子内環化を行って所望の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００８５】
ＧＰ＝ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アラルキル、ＮＨ−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＮＨ−ＣＯ２−アラルキルである場合、脱保護工程は、トリフルオロ酢酸または塩酸などの強酸の存在下、とりわけ、ジクロロメタンまたは１，４−ジオキサンなどの非プロトン性溶媒の存在下で行うことができる。このように脱保護されたアミン官能基の−ＣＯＡ３官能基上での分子内環化工程は、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、とりわけ、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒の存在下で行うことができる。
【００８６】
これらの反応条件下で感受性官能基を保護するため、およびひと度反応が起こればそれらを脱保護するために、必要であれば、付加的な保護／脱保護工程を行うことができる。
【００８７】
式（ＩＸ）の化合物は、他所に記載されている方法を採用することにより製造することができる（特に、実験の節を参照）。
【００８８】
工程（ｂ３）：
このアミド官能基の窒素原子の置換工程は、Ｒ６＝Ｈである式（Ｉ）の化合物から、とりわけ、式Ｒ６Ａ４（ここで、Ａ４はハロゲン原子またはトシル酸基もしくはメシル酸基などの脱離基を表す）の化合物の存在下、およびＮａＨなどの塩基の存在下、当業者に周知の技術によって行うことができる。
【００８９】
工程（ｃ３）：前記工程（ｂ１）参照。
工程（ｄ３）：前記工程（ｃ１）参照。
【００９０】
Ｒ３＝−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４８−アリール、−ＮＲ４８−アラルキル、−ＮＲ４８−ヘテロアリール、−ＮＲ４８−炭素環、−ＮＲ４８−複素環、−ＮＲ４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ４８ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ４８ＣＯ−炭素環、−ＮＲ４８ＣＯ−複素環、−ＮＲ４８ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４８ＳＯ２−アリール、−ＮＲ４８ＳＯ２−アラルキル、−ＮＲ４８ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＲ４８ＳＯ２−炭素環、または−ＮＲ４８ＳＯ２−複素環である本発明による式（Ｉ）の化合物を製造する第４の方法は、下記の一連の工程：
（ａ４）下式（Ｘ）：
【化１１】
0005972964.tif 000041
（式中、Ａ５は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は上記に定義されたようなものである）
の化合物を、式Ｒ５ＮＨ−ＮＨ２（式中、Ｒ５は上記に定義されたものなどである）のヒドラジン、特に、ヒドラジン（ＮＨ２）２と反応させて、Ｒ３＝ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｂ４）場合により、前記工程（ａ４）で得られた式（Ｉ）の化合物のＮＨ２官能基の置換により、Ｒ３＝ＮＲ４６Ｒ４７であり、Ｒ４６および／またはＲ４７が水素原子、−ＮＲ４８−アリール、−ＮＲ４８−アラルキル、−ＮＲ４８−ヘテロアリール、−ＮＲ４８−炭素環、−ＮＲ４８−複素環、−ＮＲ４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ４８ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ４８ＣＯ−炭素環、−ＮＲ４８ＣＯ−複素環、−ＮＲ４８ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４８ＳＯ２−アリール、−ＮＲ４８ＳＯ２−アラルキル、−ＮＲ４８ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＲ４８ＳＯ２−炭素環、または−ＮＲ４８ＳＯ２−複素環を表さない式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｃ４）場合により、塩形成により、前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩を得る工程、および
（ｄ４）前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる。
【００９１】
工程（ａ４）：
この工程は、極性アルコール溶媒中で行うことができ、種々の中間体の可溶化を高めるため、および／または溶媒混合物の沸点を高めるためにジメチルスルホキシドまたはジメチルアセトアミドを加えることができる。
【００９２】
この工程は、ヒドラジンの存在下、０℃〜２００℃の間の温度、とりわけ、溶媒または溶媒混合物の沸点で行うことができる。
【００９３】
これらの反応条件下で感受性官能基を保護するため、およびひと度反応が起こればそれらを脱保護するために、必要であれば、付加的な保護／脱保護工程を行うことができる。
【００９４】
式（Ｘ）の化合物は、他所に記載されている方法によって製造することができる（特に、実験の節を参照）。
【００９５】
工程（ｂ４）：
ＮＨ２官能基（Ｒ３基）のこの置換工程は、当業者に周知の技術によって行うことができる。
【００９６】
Ｒ３基＝ＮＲ４６Ｒ４７を得るためには、この工程は、とりわけ、式Ｒ４６Ａ６および／またはＲ４７Ａ７（式中、Ａ６およびＡ７は、互いに独立して、ハロゲン原子またはトシル酸基もしくはメシル酸基などの脱離基を表す）の化合物の存在下、およびＮａＨなどの塩基の存在下で行うことができる。
【００９７】
さらに、Ｒ３がＮＨＣＯ−アリール、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨＣＯ−アラルキル、ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ−炭素環またはＮＨＣＯ−複素環式基を表す場合、ＮＨ２官能基（Ｒ３基）と好適なカルボン酸の間のカップリングを行うことを想定することができる。このようなカップリングを行うための条件当業者に周知である。ＮａＨなどの塩基の存在下での、とりわけ、式Ｒ４８Ａ４８（式中、Ａ４８はハロゲン原子またはトシル酸基もしくはメシル酸基などの脱離基を表す）の化合物での付加的置換により、−ＮＲ４８−アリール、−ＮＲ４８−アラルキル、−ＮＲ４８−ヘテロアリール、−ＮＲ４８−炭素環、−ＮＲ４８−複素環、−ＮＲ４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ４８ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ４８ＣＯ−炭素環、または−ＮＲ４８ＣＯ−複素環（ここで、Ｒ４８≠Ｈ）を表すＲ３基を得ることが可能となる。
【００９８】
Ｒ３＝−ＮＲ４８ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４８ＳＯ２−アリール、−ＮＲ４８ＳＯ２−アラルキル、−ＮＲ４８ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＲ４８ＳＯ２−炭素環、または−ＮＲ４８ＳＯ２−複素環である化合物は、カルボン酸の代わりにスルホン酸を用い、同様の方法で得ることができる。
【００９９】
工程（ｃ４）：前記工程（ｂ１）参照。
工程（ｄ４）：前記工程（ｃ１）参照。
【０１００】
Ｒ５＝Ｈ、
0005972964.tif 000042
が−Ｃ（＝Ｏ）−基を表し、かつ、
0005972964.tif 000043
がＲ１およびＲ２基を保持する炭素原子間の二重結合を表す、本発明による式（Ｉ）の化合物を製造する第５の方法は、下記の一連の工程：
（ａ５）下式（ＸＩ）：
【化１２】
0005972964.tif 000044
（式中、Ａ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記に定義されたようなものである）
の化合物の、酸性条件下での分子内環化により、Ｒ５＝Ｈであり、
0005972964.tif 000045
が−Ｃ（＝Ｏ）−基を表し、かつ、
0005972964.tif 000046
がＲ１およびＲ２基を保持する炭素原子間の二重結合を表す式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｄ５）場合により、塩形成により、前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩を得る工程、および
（ｅ５）前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる。
【０１０１】
工程（ａ５）：
この工程は、ブレンステッド酸（ポリリン酸など）またはルイス酸（ＢＢｒ３など）の存在下で行うことができる。
【０１０２】
この反応は、０℃〜２００℃の間の温度、特に、溶媒の沸点で行うことができる。
【０１０３】
この反応は、より詳しくは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、それらを保持する炭素原子とともに、上記に（Ｒ１およびＲ２の定義において）示されたように置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール環、特に、アリール環を形成する式（ＸＩ）の化合物に対して行うことができる。
【０１０４】
これらの反応条件下で感受性官能基を保護するため、およびひと度反応が起こればそれらを脱保護するために、必要であれば、付加的な保護／脱保護工程を行うことができる。
【０１０５】
式（ＸＩ）の化合物は、当業者に周知の方法によって製造することができる（特に、実験の節を参照）。
【０１０６】
工程（ｂ５）：前記工程（ｂ１）参照。
工程（ｃ５）：前記工程（ｃ１）参照。
【０１０７】
Ｘ１＝Ｓである化合物（Ｉ）は、ローソン試薬(Tetrahedron 1991, 47, 10119)との反応により、Ｘ１＝Ｏである化合物（Ｉ）から得ることができることに留意されたい。
【０１０８】
0005972964.tif 000047
である化合物（Ｉ）は、式Ｒ６Ａ９またはＲ７Ａ９（式中、Ａ９はハロゲン原子を表す）の試薬の存在下、およびＮａＨなどの強塩基の存在下での置換反応により、
0005972964.tif 000048
（ここで、Ｒ６およびＲ７≠Ｈである）である化合物（Ｉ）とすることができる。
【０１０９】
0005972964.tif 000049
である化合物（Ｉ）は、
・特に、ＰＯＣｌ３の存在下でのアミド官能基の塩素化により、
0005972964.tif 000050
である化合物（Ｉ）を得ること、その後、
・場合により塩基の存在下で、式ＲＡ１０（ここで、Ａ１０はとりわけハロゲン原子を表す）の試薬を用いた塩素原子の求核置換を行うこと
により、
0005972964.tif 000051
（ここで、Ｒ＝ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９またはＳＲ１０）である化合物（Ｉ）とすることができる。
【０１１０】
0005972964.tif 000052
である化合物（Ｉ）はまた、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤の存在下、場合により、ＡｌＣｌ３またはホウ化水素の存在下でアミド官能基を還元してアミンとした後、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）または大気からの酸素などの酸化剤の存在下での芳香化工程、または酸性条件下での加熱を行うことにより、
0005972964.tif 000053
である化合物（Ｉ）とすることもできる。
【０１１１】
本発明は、以下の実施例を参照すればより良く理解され、これらの実施例は単に本発明を例示するために用いられ、本発明を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０１１２】
Ｉ．本発明の化合物の合成
置換基に応じて、本発明の多環式化合物は、一般的な場合において、形成された最後の環の位置と性質によって識別される種々の化学経路によって得ることができる。従って、形成される最後の環がそれぞれ下記の通りである４つの主要な合成経路を検討した。
経路Ａ：ピリドンまたはピラノン環Ａ
経路Ｂ：ピリジン環Ｂ
経路Ｃ：ピラゾール環Ｃ
経路Ｄ：シクロペンタジエノン環Ａ
【０１１３】
以下に示される合成経路は、Ｒ５＝Ｈである本発明による化合物に関するものであり、このようにして得られる化合物は、求核置換により、容易にＲ５≠Ｈである化合物とすることができる。
【化１３】
0005972964.tif 000054
【０１１４】
合成経路Ａ
本発明の化合物Ｉは下図に従って得ることができ、重要な工程は適切に置換された４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル化合物ＩＩＩの、中間体カルボキサミドＩＶの形成を介した分子内環化反応である。
【０１１５】
【化１４】
0005972964.tif 000055
【０１１６】
工程１は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でパラ−メトキシベンジル基による化合物ＩＩのピラゾールの保護工程に相当する。この反応は、むしろ極性溶媒（アセトン、ジメチルホルムアミドなど）中、とりわけ、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で行われる。
【０１１７】
工程２は、水の存在下、高沸点極性溶媒（エチレングリコール、ジメチルスルホキシド）中の強塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の存在下、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度での、化合物ＩＩＩのニトリル基の部分的加水分解に相当する。
【０１１８】
工程３は、高沸点極性溶媒（エチレングリコール、ジメチルスルホキシド）中、強塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の存在下、カルボキサミドと、脱離基（フッ素、トシルなど）により適切な位置で置換されたフェニルの間での、化合物ＩＶの求核置換分子内環化に相当する。
【０１１９】
工程４は、強酸（酢酸、硫酸中に溶解させたトリフルオロ酢酸、臭化水素酸）中、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、化合物Ｖのパラ−メトキシベンジル基の脱保護に相当する。
【０１２０】
合成経路Ａ−ビス
本発明の生成物Ｉはまた、下図に従って得ることもでき、重要な工程は、エステルと、化合物ＶＩＩＩビスのＧＰ基（ここで、ＧＰはＮＯ２、またはアミドもしくはカルバミン酸型のＮＨＰ官能基を表す）の脱保護により得られたアミンとの間の分子内環化反応である。
【０１２１】
【化１５】
0005972964.tif 000056
【０１２２】
工程６ビスは、トリフルオロ酢酸などの強酸の存在下、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒の存在下、０℃〜溶媒の沸点の間の温度での、化合物ＶＩＩＩビス上のアミンの脱保護と、その後の、このように脱保護されたアミン官能基の、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウなどの強塩基の存在下、０℃〜溶媒の沸点の間の温度での、−ＣＯＡ３官能基上での分子内環化に相当する。
【０１２３】
合成経路Ｂ
あるいは、本発明の生成物Ｉは、下図に従って得ることができ、重要な工程は、３−ケトピラノンまたは３−ケトピリドン中間体ＶＩとアミノピラゾールＶＩＩの間の環化反応である。
【０１２４】
【化１６】
0005972964.tif 000057
【０１２５】
工程５は、式ＶＩの中間体（周知の方法によって入手可能）とアミノピラゾールＶＩＩとの間の環化および酸化縮合に相当する。この反応は、２０℃〜２００℃の間の温度または溶媒の沸点で、弱酸、すなわち、酢酸中、または溶媒を用いずに、酢酸アンモニウムの存在下で行われる。
【０１２６】
合成経路Ｃ
あるいは、本発明の生成物Ｉは、下図に従って得ることができ、エステルと、化合物ＶＩＩＩのＮＯ２官能基の還元によって得られたアミンとの間の分子内環化と、その後のヒドラジンによる中間体ＩＸ上での環化縮合である。
【０１２７】
【化１７】
0005972964.tif 000058
【０１２８】
工程６は、誘導体ＶＩＩＩのニトロ基の還元と、その後の２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で溶媒（酢酸）中、鉄、亜鉛またはスズなどの還元剤の存在下での分子内環化に相当する。あるいは、この工程は、最初の触媒的水素化工程と連続的に行うことができ、その後、酸性または塩基性触媒条件下で第二の環化工程を行う。
【０１２９】
工程７は、化合物ＩＸ上でのヒドラジンの求核置換と、その後の分子内環化に相当する。この反応は、極性溶媒（特に、アルコール）中、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で起こる。これらの反応条件を改善するために、ジメチルスルホキシドまたはジメチルアセトアミド補助溶媒を加えることができる。
【０１３０】
あるいは、工程６および７は逆転させることができる。
【０１３１】
合成経路Ｄ
あるいは、本発明の生成物Ｘは、下図に従い、化合物ＸＩの分子内環化反応によって得ることができる。
【０１３２】
【化１８】
0005972964.tif 000059
【０１３３】
工程８は、シクロペンタジエノン環の形成による分子内環化に相当する。この反応は、任意の種類の溶媒中、ブレンステッド酸またはルイス酸の存在下、０℃〜反応媒体の沸点の間の温度で起こる。
【０１３４】
Ａ）反応中間体の合成
Ａ−１  β−ケトニトリルおよびβ−ケトエステルの合成
式（Ａ）の活性化された出発メチレン化合物は周知の生成物であり、文献に記載されている種々の方法によって製造することができる。
【０１３５】
手順Ａ１ａ：β−ケトニトリルの標準的合成
このように、ピラゾロピリジンの製造のための出発生成物として使用するシアノメチル誘導体は、文献に記載されている方法によって(Synthesis 2008, 7, 1094; J. Med. Chem. 2003, 46, 794; Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5023、その教示は引用することにより本出願の一部とされる）、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、低温、アルキルリチウムまたはアルキルカリウム有機金属誘導体の存在下でエステルとケトニトリルを反応させることにより製造することができる。
【０１３６】
【化１９】
0005972964.tif 000060
【化２０】
0005972964.tif 000061
【０１３７】
５０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中、４．４ｇ（１０８．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリルの溶液に、アルゴン下−７８℃で、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液２７．１ｍｌ（６７．８ｍｍｏｌ）を滴下する。この反応混合物を３０分間−７８℃で撹拌した後、反応混合物に、３０ｍｌのテトラヒドロフランに希釈した５．２ｇ（２７．１５ｍｍｏｌ）の４−エトキシ安息香酸エチルの溶液を−７８℃で滴下する。反応混合物を２時間−７８℃で撹拌した後、１Ｍ塩酸溶液を加え、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。この固体を１５ｍｌのメタノール中で摩砕すると、４．４ｇ（８０％）の４−エトキシフェニル−３−オキソプロパンニトリルが白色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 212.18
1H NMR:δH pm 400 MHz, CDCl3: 7.91 (2H, d, CHarom), 7.08 (2H, d, CHarom), 4.68 (2H, s, CH2), 4.17 (2H, q, CH2), 1.35 (3H, t, CH3)
【０１３８】
以下の化合物は手順Ａ１ａに従って得られる。
【０１３９】
【表２】
0005972964.tif 000062
【０１４０】
手順Ａ１ｂ：β−ケトエステルの標準的合成
【化２１】
0005972964.tif 000063
【化２２】
0005972964.tif 000064
【０１４１】
７０ｍｌの無水アセトニトリル中、懸濁状態の８．７５ｇ（５１．４ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウムの溶液に、０℃、アルゴン下で、７．１６ｍｌ（５１．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび６．１２ｇ（６４．２５ｍｍｏｌ）の塩化マグネシウム（ＩＩ）を加える。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。０℃で、５ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）の塩化２，３，６−トリフルオロベンゾイルおよび３．９４ｍｌ（２８．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液を加える。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、１Ｍ塩酸溶液を完全な可溶化が起こるまで加える。生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：９２：８シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、５．６ｇ（８８％）の３−（２，３，６−トリフルオロ）−３−オキソプロパン酸エチル（２つのメソメリー型）が黄色の個体の形態で得られる。
1H NMR(主要形態の):δH pm 400 MHz, CDCl3: 7.23-7.34 (1H, m, CHarom), 6.86-6.98 (1H, m, CHarom), 4.19 (2H, q, CH2), 3.91 (2H, s, CH2), 1.24 (3H, t, CH3)
【０１４２】
Ａ−２  アルデヒドの標準的合成
式（Ｂ）の出発アルデヒドは、文献の種々の方法によって製造することができる周知の生成物である。もとのアルデヒドならびにそれを得るための方法を以下に記載する。
【０１４３】
手順Ａ２ａ：
【化２３】
0005972964.tif 000065
【化２４】
0005972964.tif 000066
【０１４４】
１４．５ｍｌの無水テトラヒドロフランに希釈した、０．５ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）の４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、０．３ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび１ｇ（３．０７ｍｍｏｌ）の固定型トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ樹脂）に、０℃でアルゴン下、０．６１ｍｌ（３．０７ｍｍｏｌ）のジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピルを滴下する。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、固体を濾過し、ジクロロメタンですすぐ。濾液を濃縮し、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）に希釈し、生成物を酢酸エチルで数回抽出した後、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：４：６シクロヘキサン／酢酸エチルから１００％酢酸エチル）により精製すると、０．５８ｇの４−（３−（４−ホルミルフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが無色の油状物の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 348.9
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 9.87 (1H, s, CHO), 7.86 (2H, d, CHarom), 7.12 (2H, d, CHarom), 4.13 (2H, t, CH2), 3.28-3.31 (4H, m, 2CH2), 2.44 (2H, t, CH2), 2.31-2.34 (4H, m, 2CH2), 1.91 (2H, q, CH2), 1.40 (9H, s, 3CH3)
【０１４５】
手順Ａ２ｂ：
【化２５】
0005972964.tif 000067
【化２６】
0005972964.tif 000068
【０１４６】
６０ｍｌのジメチルスルホキシドに希釈した７ｇ（４９．３ｍｍｏｌ）の２，４−ジフルオロベンズアルデヒドに、９．１７ｇ（４９．３ｍｍｏｌ）のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、次いで６．８１ｇ（４９．３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムをそれぞれ加える。この溶液を６０℃で８時間保持した後、水を加え、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：７：３シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、７．４ｇ（４８％）の４−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが白色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 309.3
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 9.93 (1H, s, CHO), 7.57-7.68 (1H, m, CHarom), 6.72-6.91 (2H, m, CHarom), 3.40-3.49 (8H, m, 4CH2), 1.42 (9H, s, 3CH3)
【０１４７】
以下の化合物は手順Ａ２ｂに従って得られる。
【０１４８】
【表３】
0005972964.tif 000069
【０１４９】
手順Ａ２ｃ：
【化２７】
0005972964.tif 000070
【化２８】
0005972964.tif 000071
【０１５０】
１５ｍｌのジメチルスルホキシド、４．２ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび５．６６ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをそれぞれ、５ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒドに加える。この溶液を撹拌下、８時間、９０℃で保持する。冷却後、この反応混合物を砕いた氷に注ぐ。生じた黄色の沈殿を濾過し、水ですすぎ、その後、乾燥させると、８．６ｇ（８８％）の４−（３−ホルミル−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 336.36
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 10.33 (1H, s, CHO), 8.10 (1H, d, CHarom), 7.19 (1H, dd, CHarom), 7.04 (1H, dd, CHarom), 3.48-3.54 (8H, m, 4CH2), 1.42 (9H, s, 3CH3)
【０１５１】
Ａ−３  アミノピラゾールの合成
式（Ｃ）のアミノピラゾールは周知の生成物であり、文献に記載されている様々な方法によって製造することができる。本発明で使用するアミノピラゾールおよびそれを得るための方法を以下に示す。
【０１５２】
手順Ａ３ａ：
【化２９】
0005972964.tif 000072
【化３０】
0005972964.tif 000073
【０１５３】
３０ｍｌのエタノールに溶かした１．６ｇ（４．８６ｍｍｏｌ）の４−（４−（２−シアノアセチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、２．３６ｍｌ（２９ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を加える。この反応媒体を還流下で１２時間保持した後、その容量の３分の１まで濃縮する。次に、この固体を摩砕し、濾過し、乾燥させると、１．３５ｇ（８０％）の４−（４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルがベージュの固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 344.2
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 7.49 (2H, d, CHarom), 6.95 (2H, d, CHarom), 4.64 (2H, m, NH2), 3.40-3.55 (4H, m, 2CH2), 3.04-3.22 (4H, m, 2CH2), 1.42 (9H, s, 3CH3)
【０１５４】
手順Ａ３ｂ：
【化３１】
0005972964.tif 000074
【化３２】
0005972964.tif 000075
【０１５５】
３９ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール、２７．４４ｍｌ（１２７．３ｍｍｏｌ）のジフェニルリン酸アジドおよび１７．７ｍｌ（１２７．３２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをそれぞれ、１０ｇ（６３．６６ｍｍｏｌ）の５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸に加える。この溶液を還流下で８時間保持した後、飽和炭酸カリウム水溶液をｐＨ＝８まで加え、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。得られた残渣をメタノール中で摩砕すると、４．３８ｇ（３０．１％）の５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で得られる。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：７：３シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、さらに１．４９ｇ（１０．３％）の目的生成物が得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M-1) 227.2
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 13.47 (1H, bs, NH), 10.35 (1H, bs, NH), 6.46 (1H, s, CHarom), 1.49 (9H, s, 3CH3)
【０１５６】
【化３３】
0005972964.tif 000076
【０１５７】
１４５ｍｌのメタノールに希釈した５．８８ｇ（２５．７７ｍｍｏｌ）の５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、不活性雰囲気下で６００ｍｇ（１０％）のパラジウム炭素を加えた後、この反応混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌する。この溶液をセライトで濾過した後、酢酸エチルですすぐ。濾液を濃縮すると、４．９３ｇ（９６％）の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが灰色の固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 199.2
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 10.70 (1H, bs, NH), 9.12 (1H, bs, NH), 5.32 (1H, s, CHarom), 4.82 (2H, bs, NH2), 1.42 (9H, s, 3CH3)
【０１５８】
Ｂ）経路ＡまたはＡビスによる多環式系の合成
Ｂ−１  前駆体の合成
Ｂ−１ａ  経路Ａの前駆体の合成
【化３４】
0005972964.tif 000077
【化３５】
0005972964.tif 000078
【０１５９】
１．５ｍｌ（１４．２７ｍｍｏｌ）の２−フルオロベンズアルデヒドおよび１．６６ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）の３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンをそれぞれ、６０ｍｌのアセトニトリル中、２．５ｇ（１４．２７ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルの溶液に加える。この反応混合物を還流下で１６時間保持する。この溶液を室温に戻した後、固体を濾過し、アセトニトリルで数回すすぐと、４．５ｇ（８７％）の４−（２−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルが白色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 361.3
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 11.92 (1H, bs, NH), 9.83 (1H, bs, NH), 7.49 (2H, d, CHarom), 7.25-7.33 (2H, m, CHarom), 7.14-7.23 (2H, m, CHarom), 7.02 (2H, d, CHarom), 5.20 (1H, s, CH), 3.80 (3H, s, CH3), 1.81 (3H, s, CH3)
【化３６】
0005972964.tif 000079
【０１６０】
６０ｍｌのジクロロメタンおよび１５ｍｌのメタノール中の溶液としての４．５ｇ（１２．４９ｍｍｏｌ）の４−（２−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルに、５．４３ｇ（６２．４ｍｍｏｌ）の酸化マンガンを加える。この反応混合物を超音波槽内に５分間置いた後、室温で２０時間撹拌し、その後、ダイカライト(Dicalite)で濾過する。濾液を蒸発させると、４．１ｇ（９２％）の４−（２−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 358.8
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 14.02 (1H, bs, NH), 7.87 (2H, d, CHarom), 7.64-7.74 (2H, m, CHarom), 7.40-7.56 (2H, m, CHarom), 7.13 (2H, d, CHarom), 3.86 (3H, s, CH3), 2.01 (3H, s, CH3)
【０１６１】
下記生成物は手順Ｂ１により得た。
【化３７】
0005972964.tif 000080
【０１６２】
1H NMR:δH pm 400 MHz, CDCl3: 7.85 (2H, d, CHarom), 7.83-7.85 (2H, m, CHarom), 7.51-7.55 (3H, m, CHarom), 7.40 (1H, s, CH), 7.11 (2H, d, CHarom), 3.94 (3H, s, CH3), 2.68 (3H, s, CH3)
【０１６３】
Ｂ−１ｂ  経路Ａビスの前駆体の合成
【化３８】
0005972964.tif 000081
【化３９】
0005972964.tif 000082
【０１６４】
５７８ｍｇ（７．５ｍｏｌ）の酢酸アンモニウム、６６７ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル、６２２ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の３−オキソプロピルカルバミン酸ベンジルおよび２９１ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを試験管に導入した後、密閉する。この試験管を１３０℃に予熱した油浴中に３０分間置く。粗生成物を水と酢酸エチルとで分液する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ７：３）により精製すると、４−（２−（（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）エチル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルが得られる。これを１５ｍｌのジクロロメタンに溶かす。８８５ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．３当量）を加える。この反応媒体を室温で１８時間撹拌する。この媒体を水とジクロロメタンとで分液する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。次に、残渣(residu)をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル  ７：３）により精製すると、２２０ｍｇ（１５％）の４−（２−（（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）エチル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルが得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 489,53
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 13.39 (1H, sl, NH), 7.65 (1H, t, NH), 7.52 (2H, d, CHarom), 7.33 (5H, m, CHarom), 6.99 (2H, d, CHarom), 5.01 (2H, s, CH2), 4.11 (2H, q, CH2), 3.76 (3H, s, OMe), 3.33-3.04  (4H, m, 2CH2), 2.69 (3H, s, CH3), 1.03 (3H, t, CH3)
【０１６５】
Ｂ−２  経路Ａによる環化
Ｂ−２ａ  一般的な場合
【化４０】
0005972964.tif 000083
【化４１】
0005972964.tif 000084
【０１６６】
８０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに希釈した８．７３ｇ（１６．０９ｍｍｏｌ）の４−（４−（５−シアノ−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、１０．４８ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加える。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、２．６３ｍｌ（１９．３１ｍｍｏｌ）の塩化４−メトキシベンジルを加える。この反応混合物を５０℃で４時間保持する。室温に戻した後、安定な沈殿が現れるまで水を加える。この反応媒体を室温で１時間撹拌した後、生じた沈殿を濾過し、真空下で乾燥させ、メタノール（４０ｍｌ）中で摩砕する。固体を濾過し、乾燥させると、４−（４−（５−シアノ−１−（４−メトキシベンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと、その位置異性体である４−（４−（５−シアノ−２−（４−メトキシベンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含んでなる９．８８ｇ（９３％）の混合物が黄色固体の形態で得られる。この異性体混合物を事前の精製を行わずに用いる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 663.4
主生成物の1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 7.91 (2H, d, CHarom), 7.43-7.51 (1H, m, CHarom), 7.29 (2H, d, CHarom), 7.15 (2H, d, CHarom), 6.93-7.04 (2H, m, CHarom), 6.89 (2H, d, CHarom), 5.57 (2H, s, CH2), 3.86 (3H, s, CH3), 3.70 (3H, s, CH3), 3.43-3.52 (4H, m, 2CH2), 3.30-3.38 (4H, m, 2CH2), 2.09 (3H, s, CH3), 1.43 (9H, s, 3CH3)
【０１６７】
【化４２】
0005972964.tif 000085
【０１６８】
７５ｍｌのエチレングリコールおよび５０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶かした２つの位置異性体４−（４−（５−シアノ−１−（４−メトキシベンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと、４−（４−（５−シアノ−２−（４−メトキシベンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物４．８ｇ（７．２５ｍｍｏｌ）に、２２ｍｌ（６６ｍｍｏｌ）の３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加える。この反応混合物を２００℃で２４時間保持し、１５０℃に冷却した後、砕いた氷に慎重に注ぐ。得られた沈殿を濾過すると、２つの位置異性体３−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンと２−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンの混合物６．１ｇ（７５％）が得られる。メタノール／アセトニトリル混合物中で摩砕し、濾過した後に４．５ｇ（５５％）の３−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 561.4
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 11.21 (1H, bs, NH), 8.14 (1H, d, CHarom), 7.50 (2H, d, CHarom), 7.27 (2H, d, CHarom), 6.91-6.97 (3H, m, CHarom), 6.88 (2H, d, CHarom), 6.72-6.76 (1H, m, CHarom), 5.55 (2H, s, CH2), 3.82 (3H, s, CH3), 3.70 (3H, s, CH3), 3.20-3.28 (4H, m, 2CH2), 2.80-2.90 (4H, m, 2CH2), 2.73 (3H, s, CH3)
【０１６９】
Ｂ−２ｂ  特定の場合
この工程では、二次反応が起こる場合がある。例えば、下記の反応が見られた。
【０１７０】
【化４３】
0005972964.tif 000086
【化４４】
0005972964.tif 000087
【０１７１】
８０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶かした２つの位置異性体４−（４−（５−シアノ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと、４−（４−（５−シアノ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物４ｇ（５．９８ｍｍｏｌ）に、１２ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）の５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加える。この反応混合物を１９０℃で５時間保持し、室温まで冷却した後、砕いた氷に注ぐ。生成物を酢酸エチルで抽出する。不均質な有機相を濃縮し、真空下で乾燥させた後、残渣を酢酸エチルで数回摩砕する。得られた沈殿を濾過すると、２つの位置異性体５−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンと、５−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンの混合物１．６ｇ（４２％）が褐色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 565.3
主生成物の1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 11.25 (1H, bs, NH), 9.88 (1H, bs, OH), 8.17 (1H, d, CHarom), 7.25 (2H, d, CHarom), 6.94-7.02 (1H, m, CHarom), 6.87 (2H, d, CHarom), 6.65-6.77 (3H, m, CHarom), 6.53-6.61 (1H, m, CHarom), 5.55 (2H, s, CH2), 3.70 (3H, s, CH3), 3.20-3.30 (4H, m, 2CH2), 2.81-2.90 (4H, m, 2CH2), 2.74 (3H, s, CH3)
【０１７２】
Ｂ−２ｃ  ピラノン環の形成
【化４５】
0005972964.tif 000088
【化４６】
0005972964.tif 000089
【０１７３】
７０ｍｌの７０％硫酸に溶かした６ｇ（１５ｍｍｏｌ）のＺ−４−（２−クロロ−２−フェニルビニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの溶液を１００℃で３６時間保持する。この反応媒体を室温まで冷却した後、砕いた氷に注ぐ。得られた沈殿を濾過した後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：１：１酢酸エチル／シクロヘキサンから１：１ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、５６２ｍｇ（１０％）の５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−８−フェニルピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（３Ｈ）−オンが黄色固体の形態で得られる。
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 13.69 (1H, bs, NH), 9.66 (1H, bs, OH), 8.07-8.10 (2H, m, CHarom), 7.60-7.65 (4H, m, CHarom), 7.43 (2H, d, CHarom), 6.83 (2H, d, CHarom), 2.86 (3H, s, CH3)
【０１７４】
Ｂ−２ｄ  ピリドン環の形成
【化４７】
0005972964.tif 000090
【化４８】
0005972964.tif 000091
【０１７５】
１００ｍｌのジメチルスルホキシドおよび３６ｍｌの水に溶かした１２ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＺ−４−（２−クロロ−２−フェニルビニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルに、３６ｇ（３５０ｍｍｏｌ）の３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールおよび１２ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを加える。この反応混合物を１２０℃で３時間保持する。この反応媒体を室温まで冷却した後、砕いた氷に注ぐ。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をすぐにシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：９５：５ジクロロメタン／メタノール）により精製する。次に、この生成物を１００ｍｌのジクロロメタンに溶かす。この反応媒体を氷浴中で冷却した後、３６ｍｌ（３７６．５ｍｍｏｌ）の三臭化ホウ素をゆっくり加える。反応媒体を室温で３時間撹拌した後、砕いた氷にゆっくり加える。固体を濾過し、水ですすぎ、乾燥させた後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：５：５シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、６ｇ（５４％）の６−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルが黄色固体の形態で得られる。
【０１７６】
【化４９】
0005972964.tif 000092
【０１７７】
２０ｍｌの酢酸に溶かした４ｇ（１０．８７ｍｍｏｌ）の６−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルに、２ｍｌの濃塩酸を加える。この反応混合物を室温で２０時間撹拌する。この反応媒体を砕いた氷に注ぐ。固体を濾過した後、逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、３０ｍｇ（０．７５％）の５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−８−フェニル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンが黄色固体の形態で得られる。
1H NMR:δH pm 400 MHz, CDCl3: 13.43 (1H, bs, NH), 11.65 (1H, bs, NH), 9.51 (1H, bs, OH), 7.88-7.94 (2H, m, CHarom), 7.49-7.65 (3H, m, CHarom), 7.30-7.40 (2H, m, CHarom), 7.12-7.18 (1H, s, CHarom), 6.72-6.80 (2H, m, CHarom), 2.78 (3H, s, CH3)
【０１７８】
Ｂ−３  経路Ａビスによる環化
【化５０】
0005972964.tif 000093
【化５１】
0005972964.tif 000094
【０１７９】
２ｍｌのエタノールに溶かした０．２１ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の５−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ニトロフェニル）−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルの溶液に、０．５ｍｌのヒドラジンを加える。この反応媒体を９０℃で５時間保持する。得られた沈殿を濾過した後、メタノール／ジエチルエーテル混合物中で再結晶させると、０．２０ｇ（７４％）の３−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 434.42
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 12.73 (1H, bs, NH), 8.30 (1H, d, CHarom), 7.54-7.58 (2H, m, CHarom), 7.45-7.52 (3H, m, CHarom), 6.91 (2H, d, CHarom), 4.22 (2H, bs, NH2), 3.80 (3H, s, CH3), 3.45-3.65 (2H, m, CH2), 0.8 (3H, t, CH3)
【０１８０】
【化５２】
0005972964.tif 000095
【化５３】
0005972964.tif 000096
【０１８１】
２ｍｌの酢酸に溶かした８７ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルの溶液に、５５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の鉄を加える。この反応媒体を９０℃で５時間保持した後、得られた沈殿をダイカライトで濾過し、９８：２ジクロロエタン／メタノール混合物ですすぐ。濾液を濃縮すると、４５ｍｇ（５６％）のＮ−（５−（４−メトキシフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−１−イル）アセトアミドが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 400.4
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 14.0 (1H, bs, NH), 11.6 (1H, bs, NH), 10.6 (1H, bs, NH), 8.45 (1H, d, CHarom), 7.20-7.59 (5H, m, CHarom), 6.95 (2H, d, CHarom), 3.83 (3H, s, CH3), 2.10 (3H, s, CH3)
【０１８２】
【化５４】
0005972964.tif 000097
【化５５】
0005972964.tif 000098
【０１８３】
５ｍｌのジクロロメタンに溶かした２２０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の４−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルの溶液に、８ｍｌのトリフルオロ酢酸を加える。この反応媒体を室温で３時間撹拌した後、１ＭのソーダをｐＨ＝８となるまで添加することにより急冷する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、４−（２−アミノエチル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルが黄色油状物の形態で得られる。これを１０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶かした後、１５ｍｇの水素化ナトリウム（油中６０％分散物）を加える。この反応媒体を２５℃で４８時間撹拌する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、１２３ｍｇ（８８％）の５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンが黄色油状物の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 309,13
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO : 12.70 (1H, sl, NH), 7.40 (2H, d, CHarom), 6.80 (2H, d, CHarom), 3.80 (3H, s, OMe), 3.40 (2H, m, CH2), 3.05 (2H, t, CH2), 2.62 (3H, s, CH3)
【０１８４】
Ｃ）経路Ｂ：ピリジン環Ｂの形成による多環式系の合成
Ｃ−１  前駆体の合成
Ｃ−１ａ  非アルキル化ケト−ピリドン前駆体の合成
工程１：
【化５６】
0005972964.tif 000099
【化５７】
0005972964.tif 000100
【０１８５】
８０ｍｌのジクロロメタンと２０ｍｌの１，２−ジクロロエタンの混合物中の懸濁液としての１２．５ｇ（９０ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシニコチン酸に、２０ｍｌ（２７０ｍｍｏｌ）の塩化チオニルおよび１ｍｌのジメチルホルムアミドをそれぞれ加える。この懸濁液を還流下で２．５時間撹拌する。この反応混合物を室温まで冷却し、生じた沈殿を濾過すると、（１１．９８ｇ）の２−ヒドロキシニコチン塩化物が得られる。この固体を１５０ｍｌのジクロロメタンに懸濁させた後、７．４２ｇ（７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩および２１．３７ｍｌ（１５２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを連続的に加える。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた後、固体を最少の酢酸エチル（７０ｍｌ）に取る。固体を濾過し（トリエチルアミン塩）、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：１０：１ジクロロメタン／メタノール）による精製の後に１０．５ｇ（６４％）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドが白色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 183.15
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 11.89 (1H, bs, NH), 7.44-7.49 (2H, m, CHarom), 6.21 (1H, dd, CHarom), 3.58 (3H, s, CH3), 3.16 (3H, s, CH3)
【０１８６】
工程２：
【化５８】
0005972964.tif 000101
【化５９】
0005972964.tif 000102
【０１８７】
１００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中、４．５ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの溶液に、アルゴン下、０℃で、ヘキサン中、臭化４−（メトキシフェニル）マグネシウムの０．５Ｍ溶液９９ｍｌ（４９．４ｍｍｏｌ）を滴下する。この反応混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で１．５時間撹拌する。１Ｍ塩酸溶液を加え、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。固体を最少のメタノール中で摩砕すると、２．８ｇ（５０％）の４−エトキシフェニル−３−オキソプロパンニトリルが白色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 230.15
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 12.04 (1H, bs, NH), 7.75 (2H, d, CHarom), 7.03 (2H, d, CHarom), 7.61-7.65 (2H, m, CHarom), 6.32 (1H, dd, CHarom), 3.84 (3H, s, CH3)
【０１８８】
Ｃ−１ｂ  アルキル化３−ケト−ピリドン前駆体の合成
【化６０】
0005972964.tif 000103
【化６１】
0005972964.tif 000104
【０１８９】
０℃にて、１５ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶かした０．４４ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）の３−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンに、１８７ｍｇ（４．６８ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム油中６０％分散物を加える。この混合物に３７９ｍｇ（２．４３ｍｍｏｌ）のヨードエタンを加える。この反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１時間撹拌する。１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた後、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：１０：１ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、２２１ｍｇ（５０％）の３−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 264.21
1H NMR:δH pm: 400 MHz, DMSO: 7.95 (1H, dd, CHarom), 7.59 (1H, dd, CHarom), 7.32 (2H, bd, CHarom), 7.00 (1H, ddd, CHarom), 6.36 (1H, dd, CHarom), 4.06 (2H, q, CH2), 1.40 (3H, t, CH3)
【０１９０】
Ｃ−１ｃ  ３−ベンゾイル−ピラノン前駆体の合成
【化６２】
0005972964.tif 000105
【化６３】
0005972964.tif 000106
【０１９１】
１５ｍｌのエタノール中、２ｇ（１６．３８ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシベンズアルデヒドの溶液に、３．６４ｇ（１６．３８ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチルおよび１．３９ｇのピペリジン（１６．３８ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を還流下で８時間撹拌する。この溶液を冷却した後、生じた白色固体を濾過し、最少のエタノールですすぐと、４．０２ｇ（８８％）の３−（４−メトキシベンゾイル）−２Ｈ−クロメン−２−オンが得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 281.17
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 8.36 (1H, s, CHarom), 7.95 (2H, d, CHarom), 7.84 (1H, d, CHarom), 7.73 (1H, dd, CHarom), 7.50 (1H, d, CHarom), 7.43 (1H, dd, CHarom), 7.07 (2H, d, CHarom), 3.87 (3H, s, CH3)
【０１９２】
Ｃ−２  環化
手順Ｃ２ａ：非アルキル化化合物の場合
【化６４】
0005972964.tif 000107
【化６５】
0005972964.tif 000108
【０１９３】
１．０９ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）（フェニル）メタノン、５３１ｍｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の３−アミノ−５−メチル−ピラゾールおよび８．４４ｍｇ（１０９ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムの混合物を、溶媒を用いず、２００℃で１２時間保持する。この溶液を室温に置いた後、固体を水／酢酸エチル混合物に溶かす。相に分け、水相を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。固体残渣を最少のメタノールに取った後、濾過すると、０．３ｇ（１７．５％）の５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンが黄色粉末の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 313.11
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 13.46 (1H, bs, NH), 11.01 (1H, bd, NH), 7.40 (1H, ddd, CHarom), 7.31 (1H, ddd, CHarom), 7.11-7.13 (2H, m, CHarom), 6.58 (1H, dd, CHarom), 1.83 (3H, s, CH3)
【０１９４】
手順Ｃ２ｂ：アルキル化化合物の場合
【化６６】
0005972964.tif 000109
【化６７】
0005972964.tif 000110
【０１９５】
９１ｍｇ（０．３４６ｍｍｏｌ）の３−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを６９ｍｇ（０．３４６ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび５３３ｍｇ（６．９１ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムとともに煮沸フラスコに加える。この混合物を乾燥状態で（すなわち、溶媒を用いずに）２００℃で１５分間保持する。この溶液を室温に置いた後、固体を水／酢酸エチル混合物に溶かす。相に分け、水相を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：１０：１ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、３２ｍｇ（２７％）の１−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンが得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 342.22
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 12.40 (1H, bs, NH), 7.70 (1H, d, CHarom), 7.35 (1H, ddd, CHarom), 7.11-7.14 (2H, m, CHarom), 6.58 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, bs, NH2), 3.79 (2H, q, CH2), 1.51 (3H, t, CH3)
【０１９６】
手順Ｃ２ｃ：三環式ピラノンの場合
【化６８】
0005972964.tif 000111
【化６９】
0005972964.tif 000112
【０１９７】
１５ｍｌの酢酸中、２．１ｇ（７．４９ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシベンゾイル）−２Ｈ−クロメン−２−オンと７２８ｍｇ（７．４９ｍｍｏｌ）の３−アミノ−５−メチル−ピラゾールの混合物を１１０℃で１０分間加熱する。次に、２．３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを加え、その後、この混合物を１５０℃で３時間保持する。この溶液を室温に置いた後、３０ｍｌのエチルエーテルおよび５ｍｌのメタノールを加える。生じた白色固体を濾過した後、ジエチルエーテルですすぐと、８１０ｍｇの５−（４−メトキシフェニル）−１−メチルクロメノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（３Ｈ）−オンが得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 342.22
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 14.00 (1H, bs, NH), 8.42 (1H, d, CHarom), 7.68 (1H, ddd, CHarom), 7.60 (2H, dd, CHarom), 7.52 (1H, d, CHarom), 7.50 (1H, d, CHarom), 6.98 (2H, d, CHarom), 3.84 (3H, s, CH3), 2.83 (3H, t, CH3)
【０１９８】
Ｄ）経路Ｃ：ピラゾール環Ｃの形成による多環式系の合成
Ｄ−１  前駆体の合成
Ｄ−１ａ  一般経路
【化７０】
0005972964.tif 000113
【化７１】
0005972964.tif 000114
【０１９９】
１．５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の２−シアノエタンチオアミド、６０ｍｌのエタノールおよび１滴のピペリジンをそれぞれ、５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の４−（４−ホルミル−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに加える。この反応混合物を室温で１２時間撹拌する。得られた沈殿を濾過すると、５．２ｇ（８３％）の４−（４−（３−アミノ−２−シアノ−３−チオキソプロプ−１−エニル）−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 418.48
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 10.10 (1H, bs, NH), 9.45 (1H, bs, NH), 8.25 (1H, s, CHarom), 7.95 (1H, d, CHarom), 7.60 (1H, d, CHarom), 6.35 (1H, dd, CHarom), 3.50 (8H, m, 4CH2), 1.42 (9H, s, 3CH3)
【０２００】
【化７２】
0005972964.tif 000115
【０２０１】
０．５５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル、１０ｍｌのエタノールおよび０．３ｍｌ（３ｍｍｏｌ）のピペリジンをそれぞれ、１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の４−（４−（３−アミノ−２−シアノ−３−チオキソプロプ−１−エニル）−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに加える。この反応混合物を室温で５時間撹拌した後、０．３１ｍｌ（５ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを加える。１２時間撹拌した後、３ｍｌの酢酸を加え、この反応媒体を５０℃で２４時間保持する。室温に戻した後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：３：７シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、１．３ｇ（８３％）の４−（４−（３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−１，４−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが淡黄色粉末の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 636.24
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 9.80 (1H, s, NH), 7.34 (1H, s, CHarom), 7.32 (1H, d, CHarom), 7.30 (1H, d, CHarom), 7.22 (2H, d, CHarom), 6.96 (2H, d, CHarom), 5.04 (1H, s, CH), 3.55 (3H, s, CH3), 3.52-3.54 (2H, m, CH2), 3.40-3.50 (4H, m, 2CH2), 3.20-3.30 (4H, m, 2CH2), 2.60 (3H, s, CH3), 1.42 (9H, s, 3CH3), 0.75 (3H, t, CH3)
【０２０２】
【化７３】
0005972964.tif 000116
【０２０３】
３．２５ｍｌのジクロロメタン中の溶液としての０．１３ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の４−（４−（３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−１，４−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、８９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の酸化マンガンを加える。この反応混合物を超音波槽内に３０分間置いた後、室温で６０時間撹拌する。次に、これをダイカライトで濾過し、ジクロロメタンですすぐと、１１０ｍｇ（８５％）の４−（４−（３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 634.71
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 7.70 (1H, s, CHarom), 7.65 (2H, d, CHarom), 7.37-7.43 (2H, m, CHarom), 7.06 (2H, d, CHarom), 3.85 (3H, s, CH3), 3.75-3.85 (2H, m, CH2), 3.30-3.45 (8H, m, 4CH2), 2.73 (3H, s, CH3), 1.43 (9H, s, 3CH3), 0.75 (3H, t, CH3)
【０２０４】
Ｄ−１ｂ  別の経路
【化７４】
0005972964.tif 000117
【化７５】
0005972964.tif 000118
【０２０５】
２．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル、５０ｍｌのエタノール、５ｍｌのピリジンおよび０．５ｍｌのトリエチルアミンをそれぞれ、２．３３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−シアノ−３−（２−ニトロフェニル）プロプ−２−エネチオアミドに加える。この反応混合物を還流下で５時間撹拌する。室温に戻した後、溶媒を蒸発させ、この反応混合物を砕いた氷に注ぐ。酸性ｐＨ（２〜３）が得られるまで酢酸を加える。生じた沈殿を濾過し、水およびジエチルエーテルですすいだ後、真空下で乾燥させると、４．３５ｇ（９２％）の５−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ニトロフェニル）−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルが黄色粉末の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 436.45
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 12.0 (1H, s, NH), 8.40 (1H, d, CHarom), 7.86 (1H, dd, CHarom), 7.82 (1H, dd, CHarom), 7.64 (1H, d, CHarom), 7.45 (2H, d, CHarom), 6.96 (2H, d, CHarom), 3.55 (3H, s, CH3), 3.52 (2H, m, CH2), 0.75 (3H, t, CH3)
【０２０６】
【化７６】
0005972964.tif 000119
【０２０７】
０．４ｍｌのメタノールに、６９ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のナトリウムを室温で少量ずつ加える。ナトリウムが消失した後、８７０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の５−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ニトロフェニル）−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを加える。この反応混合物を５分間撹拌した後、０．１８ｍｌ（３ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを加え、撹拌を３時間続ける。溶媒を濃縮し、生じた沈殿を濾過し、水、次いでジエチルエーテルですすいだ後、真空下で乾燥させると、０．５３ｇ（５９％）の５−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−６−（メチルチオ）−４−（２−ニトロフェニル）ニコチン酸エチルが黄色粉末の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 450.48
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 8.37 (1H, dd, CHarom), 7.97 (1H, dd, CHarom), 7.85 (1H, dd, CHarom), 7.64 (1H, d, CHarom), 7.60 (2H, d, CHarom), 7.10 (2H, d, CHarom), 3.55 (3H, s, CH3), 3.52 (2H, m, CH2), 2.55 (3H, s, CH3), 0.75 (3H, t, CH3)
【０２０８】
Ｄ−２経路Ｃ：環ＡおよびＣの逐次形成
Ｄ−２ａ  還元要素としての鉄の使用
【化７７】
0005972964.tif 000120
【化７８】
0005972964.tif 000121
【０２０９】
８．８２ｍｌの酢酸に溶かした１ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の４−（４−（３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、０．４８ｇ（８．６ｍｍｏｌ）の鉄を加える。この反応媒体を９０℃で４時間保持する。得られた沈殿をダイカライトで濾過した後、９８：２ジクロロエタン／メタノール混合物ですすぐ。濾液を濃縮すると、０．６３ｇ（６６％）の４−（１−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，７］ナフチリジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 558.66
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 11.41 (1H, bs, NH), 8.81 (1H, d, CHarom), 7.59 (2H, d, CHarom), 7.06 (1H, s, CHarom), 6.95 (2H, d, CHarom), 6.69 (1H, d, CHarom), 3.83 (3H, s, CH3), 3.26-3.34 (8H, m, 4CH2), 2.50 (3H, s, CH3), 1.43 (9H, s, 3CH3)
【０２１０】
Ｄ−２ｂ  還元要素としての塩化スズの使用
【化７９】
0005972964.tif 000122
【化８０】
0005972964.tif 000123
【０２１１】
１６０ｍｌのエタノールに溶かした４ｇ（８．９ｍｍｏｌ）の５−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ニトロフェニル）−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルに、１２．０５ｇ（５３．４ｍｍｏｌ）の塩化スズ二水和物および１４ｍｌの濃塩酸を加える。この反応媒体を６５℃で４時間保持する。得られた沈殿を濾過し、イソプロパノールですすいだ後、乾燥させると、２．７８ｇ（８０％）の６−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，７］ナフチリジン−１−カルボニトリルが黄色固体の形態で得られる。
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 11.48 (1H, bs, NH), 9.13 (1H, d, CHarom), 7.80-7.86 (2H, m, CHarom), 7.67 (2H, d, CHarom), 7.45-7.50 (1H, m, CHarom), 7.01 (2H, d, CHarom), 3.85 (3H, s, CH3), 2.72 (3H, s, CH3)
【０２１２】
Ｄ−２ｃ  環Ｃの形成
【化８１】
0005972964.tif 000124
【化８２】
0005972964.tif 000125
【０２１３】
６．８ｍｌのブタン−１−オールおよび２．７ｍｌのジメチルスルホキシドに溶かした０．４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の４−（１−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，７］ナフチリジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、３．４ｍｌ（７２ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を加える。この反応媒体を１５０℃で１２時間保持する。得られた沈殿をダイカライトで濾過した後、ジクロロメタンですすぐ。濾液を蒸発させた後、残渣を水中で摩砕し、濾過後に０．２６ｇ（６７％）の４−（１−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］−ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 542.6
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 12.73 (1H, bs, NH), 11.14 (1H, bs, NH), 8.90 (1H, d, CHarom), 7.40 (2H, d, CHarom), 7.01 (1H, s, CHarom), 6.91 (2H, d, CHarom), 6.73 (1H, d, CHarom), 5.22 (2H, bs, NH2), 3.80 (3H, m, CH3), 3.33-3.49 (8H, m, 4CH2), 1.43 (9H, s, 3CH3)
【０２１４】
【化８３】
0005972964.tif 000126
【０２１５】
８０ｍｌのブタン−１−オールおよび３２ｍｌのジメチルスルホキシドに溶かした３ｇ（７．７ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，７］−ナフチリジン−１−カルボニトリルの溶液に、３７．４ｍｌ（７７０ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を加える。この反応媒体を１５０℃で３時間保持した後、室温で一晩静置する。得られた沈殿を濾過した後、メタノールですすぐと、１．１４ｇ（３９％）の１−アミノ−７−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 374.2
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 9.15-9.22 (1H, m, CHarom), 7.70-7.85 (2H, m, CHarom), 7.33-7.51 (3H, m, CHarom), 6.94 (2H, d, CHarom), 5.36 (2H, bs, NH2), 3.82 (3H, m, CH3)
【０２１６】
Ｅ）経路Ｅ：シクロペンタジエノン環Ａの形成による多環式系の合成
Ｅ−１  前駆体の合成
【化８４】
0005972964.tif 000127
【化８５】
0005972964.tif 000128
【０２１７】
２５０ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の３−オキソ−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）プロパン酸エチル、２９５ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の４−（４−ホルミルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１６８ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンおよび１９６ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを試験管に加えた後、これを密閉する。この混合物を、溶媒を用いずに１２０℃で１時間保持する。室温に戻した後、固体を水／酢酸エチル混合物に溶かす。相に分け、水相を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：６：４シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、３００ｍｇ（４４％）の4-(4-(4-(tert-ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルが淡黄色粉末の形態で得られる。
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 12.68 (1H, bs, NH), 9.95 (1H, d, NH), 7.46-7.67 (2H, m, CHarom), 7.27-7.35 (1H, m, CHarom), 7.06-7.20 (4H, m, CHarom), 6.78 (2H, dd, CHarom), 5.26 (1H, d, CH), 3.66-3.84 (2H, m, CH2), 3.35-3.44 (4H, m, 2CH2), 2.96-3.08 (4H, m, 2CH2), 1.40 (9H, s, 3CH3), 0.85 (3H, t, CH3)
【０２１８】
【化８６】
0005972964.tif 000129
【０２１９】
１０ｍｌのジクロロメタン中の溶液としての３００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルに、２５４ｍｇ（２．９３ｍｍｏｌ）の酸化マンガンを加える。この反応混合物を超音波槽内に５分間置いた後、室温で２０時間撹拌する。その後、これをシリカ（溶出剤：６５：３５シクロヘキサン／酢酸エチル）で濾過すると、２５４ｍｇ（８５％）の４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 664.1
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 14.36 (1H, bs, NH), 7.63-7.76 (1H, m, CHarom), 7.41-7.48 (1H, m, CHarom), 7.27-7.37 (1H, m, CHarom), 7.10 (2H, d, CHarom), 6.89 (2H, d, CHarom), 5.90-5.99 (1H, m, CHarom), 3.79 (2H, q, CH2), 3.41-3.52 (4H, m, 2CH2), 3.10-3.22 (4H, m, 2CH2), 1.43 (9H, s, 3CH3.), 0.72 (3H, t, CH3)
【０２２０】
以下の化合物は手順Ｅ１に従って得られる。
【化８７】
0005972964.tif 000130
【０２２１】
Ｅ−２  多環式系の合成
手順Ｅ２ａ：
【化８８】
0005972964.tif 000131
【化８９】
0005972964.tif 000132
【０２２２】
キシレン（２０ｍｌ）中、２ｇ（３ｍｍｏｌ）の４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルの溶液に、１０ｇのポリリン酸を加える。この反応混合物を１６０℃で３６時間保持する。室温に戻した後、この反応媒体を砕いた氷に注ぐ。飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応媒体が中和されるまで加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：８８：１２ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、５０ｍｇ（３％）の８−（ピペラジン−１−イル）−１−（チオフェン−２−イル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）インデノ［１，２−ｄ］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（３Ｈ）−オンが桃色がかった固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 518.3
1H NMR:δH pm 500 MHz, DMSO: 7.88-7.93 (1H, m, CHarom), 7.67-7.79 (1H, m, CHarom), 7.44-7.50 (1H, m, CHarom), 7.27-7.39 (2H, m, CHarom), 7.09-7.15 (1H, m, CHarom), 6.76-6.84 (1H, m, CHarom), 6.33-6.41 (1H, m, CHarom), 3.26-3.35 (4H, m, 2CH2), 2.79-2.91 (4H, m, 2CH2)
【０２２３】
手順Ｅ２ｂ：
【化９０】
0005972964.tif 000133
【化９１】
0005972964.tif 000134
【０２２４】
−７８℃にて、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、１４２ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−（５−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルの溶液に、１７５μｌ（１．８１ｍｍｏｌ）の三臭化ホウ素を加える。この反応混合物を−７８℃で１時間、次いで室温で１時間、次いで５０℃で１７時間撹拌する。次に、−７８℃で、１０ｍｌのメタノールを加え、その後、この混合物を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０％〜２０％ＭｅＯＨ）、次いで半分取ＨＰＬＣにより精製すると、１．７ｍｇの環化生成物が橙色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 332.2
1H NMR:δH pm 500 MHz, DMSO: 7.52 (2H, d, CHarom), 6.80 (2H, d, CHarom), 6.41 (1H, s, CHarom), 2.61 (3H, s, CH3), 2.43 (3H, s, CH3)
【０２２５】
Ｆ）前記構造の周辺修飾
Ｆ−１  中間体の保護
【化９２】
0005972964.tif 000135
【化９３】
0005972964.tif 000136
【０２２６】
６０ｍｌのジクロロメタンおよび２０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かした３．５ｇ（６．２４ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンに、１．６３ｇ（７．４９ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルおよび２．６ｍｌ（１８．７３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをそれぞれ加える。この反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、水を加えた後、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、１Ｎ塩酸溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をメタノール／ジエチルエーテル混合物中で摩砕し、濾過の後に、２．３ｇ（５５％）の４−（３−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 661.4
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 11.27 (1H, bs, NH), 8.17 (1H, d, CHarom), 7.51 (2H, d, CHarom), 7.28 (2H, d, CHarom), 6.92-7.01 (3H, m, CHarom), 6.88 (2H, d, CHarom), 6.72-6.78 (1H, m, CHarom), 5.56 (2H, s, CH2), 3.82 (3H, s, CH3), 3.70 (3H, s, CH3), 3.44-3.55 (4H, m, 2CH2), 3.30-3.40 (4H, m, 2CH2), 2.73 (3H, s, CH3), 1.43 (9H, s, 3CH3)
【０２２７】
Ｆ−２  ピリドン環Ａのアルキル化
Ｆ−２ａ  一般的な場合
【化９４】
0005972964.tif 000137
【化９５】
0005972964.tif 000138
【０２２８】
５０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶かした４−（３−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−（２−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物１．６ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）に、５８０ｍｇ（１４．５３ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム油中６０％分散物を加える。この反応媒体を６０℃で３０分間保持した後、５ｍｌのジメチルホルムアミド中、９５７ｍｇ（６．０５ｍｍｏｌ）の３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩の溶液を加える。この反応混合物を６０℃でさらに４時間撹拌する。室温に戻した後、水を加え、その後、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：９：１ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、４−（７−（３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと４−（７−（３−（ジメチルアミノ）プロピル−２−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物１．０６ｇ（５８％）が黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 746.5
主生成物の1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 8.18 (1H, d, CHarom), 7.50 (2H, d, CHarom), 7.28 (2H, d, CHarom), 7.00-7.07 (1H, m, CHarom), 6.85-6.97 (5H, m, CHarom), 5.56 (2H, s, CH2), 4.17-4.25 (2H, m, CH2), 3.82 (3H, s, CH3), 3.70 (3H, s, CH3), 3.49-3.57 (4H, m, 2CH2), 3.39-3.47 (4H, m, 2CH2), 2.70 (3H, s, CH3), 2.23-2.36 (2H, m, CH2), 2.14 (6H, s, 2CH3), 1.66-1.78 (2H, m, CH2), 1.43 (9H, s, 3CH3)
【０２２９】
【化９６】
0005972964.tif 000139
【０２３０】
６０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶かした４−（５−（４−ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと４−（２−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物２．６３ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）に、３９２ｍｇ（９．８１ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム油中６０％分散物を加える。この反応媒体を６０℃で３０分間保持した後、４４５μｌ（５．５６ｍｍｏｌ）のヨウ化エチル溶液を加える。この反応混合物を６０℃でさらに３時間撹拌する。室温に戻した後、水を加え、その後、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：６５：４５シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、１．１ｇ（４０％）の４−（５−（４−ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−エチル−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で、および４２７ｍｇ（１６％）の４−（５−（４−ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−エトキシ−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 833.6 
1H NMR: δH pm 400 MHz, DMSO: 8.21 (1H, d, CHarom), 7.75-7.84 (2H, m, CHarom), 7.33-7.65 (6H, m, CHarom), 7.29 (2H, d, CHarom), 7.08 (1H, dd, CHarom), 6.85-6.91 (3H, m, CHarom), 5.58 (2H, s, CH2), 5.37 (2H, s, CH2), 4.20-4.30 (2H, m, CH2), 3.71 (3H, s, CH3), 3.44-3.56 (8H, m, 4CH2), 2.73 (3H, s, CH3), 1.45 (9H, s, 3CH3), 1.21 (3H, t, CH3).
【０２３１】
４−（５−（４−ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−エトキシ−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 833.6
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 8.51 (1H, d, CHarom), 7.81 (1H, dd, CHarom), 7.72-7.76 (1H, m, CHarom), 7.25-7.63 (9H, m, CHarom), 7.10-7.14 (1H, m, CHarom), 6.88 (2H, d, CHarom), 5.61 (2H, s, CH2), 5.42 (2H, s, CH2), 4.19 (2H, q, CH2), 3.70 (3H, s, CH3), 3.48-3.55 (4H, m, 2CH2), 3.39-3.45 (4H, m, 2CH2), 2.85 (3H, s, CH3), 1.45 (9H, s, 3CH3), 0.79 (3H, t, CH3)
【化９７】
0005972964.tif 000140
【化９８】
0005972964.tif 000141
【０２３２】
１４ｍｌのテトラヒドロフランおよび１７ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶かした０．５２ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）の４−（１−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，７］ナフチリジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、７５ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム油中６０％分散物を加える。この反応媒体を６０℃で４５分保持した後、１２７μｌ（１．８６ｍｍｏｌ）の温ヨードエタン溶液を加える。この反応混合物を６０℃でさらに２５分間撹拌する。室温に戻した後、水を加え、その後、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：７：３シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、１３０ｍｇ（２４％）の４−（１−シアノ−５−エトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ベンゾ［ｃ］［２，７］ナフチリジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で、および３６０ｍｇ（５６％）の４−（１−シアノ−６−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，７］ナフチリジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 586.72
主生成物の1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 8.86 (1H, d, CHarom), 7.56 (2H, d, CHarom), 7.05 (1H, d, CHarom), 6.97 (2H, d, CHarom), 6.79 (1H, d, CHarom), 4.24 (2H, q, CH2), 3.83 (3H, s, CH3), 3.45-3.49 (8H, m, 4CH2), 2.65 (3H, s, CH3), 1.43 (9H, s, 3CH3), 1.17 (3H, t, CH3)
【０２３３】
Ｆ−２ｂ  特定の場合
【化９９】
0005972964.tif 000142
【化１００】
0005972964.tif 000143
【０２３４】
４０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶かした１．８ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の５−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンに、７５６ｍｇ（１８．８５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム油中６０％分散物を加える。この反応媒体を６０℃で３０分間保持した後、５１５μｌ（５．４ｍｍｏｌ）のヨウ化エチル溶液を加える。この反応混合物を６０℃でさらに４時間撹拌する。室温に戻した後、水を加え、その後、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン、次いで９８：２ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、１．２ｇ（６１％）の５−（３−エトキシ−５−フルオロフェニル）−７−エチル−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンが褐色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 721.5
主生成物の1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 8.20 (1H, d, CHarom), 7.22-7.34 (3H, m, CHarom), 7.02-7.09 (1H, m, CHarom), 6.79-6.95 (5H, m, CHarom), 5.55 (2H, s, CH2), 4.15-4.18 (2H, m, CH2), 4.01-4.12 (2H, m, CH2), 3.70 (3H, s, CH3), 3.49-3.57 (4H, m, 2CH2), 3.43-3.47 (4H, m, 2CH2), 2.71 (3H, s, CH3), 1.43 (9H, s, 3CH3), 1.18 (3H, t, CH3)
【０２３５】
Ｆ−３  ピリドン環Ａの還元
【化１０１】
0005972964.tif 000144
【化１０２】
0005972964.tif 000145
【０２３６】
１０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶かした１６０ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムに、１０ｍｌのテトラヒドロフラン中、２８０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の三塩化アルミニウムの溶液を加える。この反応媒体を室温で３０分間撹拌した後、１５ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンの溶液を加える。この反応媒体を６０℃で４時間保持した後、室温に戻す。この反応物を、９：１テトラヒドロフラン／水溶液、次いで水をゆっくり加えることにより加水分解する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をアセトニトリル中で摩砕した後、固体を濾過する。濾液を蒸発させた後、アセトニトリル中で再び摩砕する。その摩砕物を濾過すると、３５０ｍｇ（３６％）の３−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジンが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 463.2
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 7.79 (1H, d, CHarom), 7.57 (2H, d, CHarom), 7.21-7.27 (3H, m, CHarom), 7.09 (2H, d, CHarom), 6.83-6.93 (4H, m, CHarom), 6.07 (1H, bs, NH), 5.53 (2H, s, CH2), 4.20 (2H, s, CH2), 3.85 (3H, s, CH3), 3.70 (3H, s, CH3), 2.55 (3H, s, CH3)
【０２３７】
Ｆ−４  フェノールのエステル化
【化１０３】
0005972964.tif 000146
【化１０４】
0005972964.tif 000147
【０２３８】
０℃にて、１２０ｍｌのＴＨＦ中、６０２ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン臭化水素酸塩の懸濁液に、１３２μｌ（１．８４ｍｍｏｌ、１４５ｍｇ）の塩化アセチルを数回に分けて加える。次に、この混合物を室温で４８時間撹拌した後、減圧下で濃縮する。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、５１ｍｇ（８％）の４−（１−メチル−６−オキソ−９−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−５−イル）フェニル酢酸塩が黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 469.26
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 13.63 (1H, bs, NH), 11.26 (1H, s, NH), 8.43 (2H, bs, NH・HCO2H), 8.20 (1H, d, CHarom), 7.34 (2H, d, CHarom), 7.02 (1H, dd, CHarom), 6.73-6.77 (1H, m, CHarom), 6.75 (2H, d, CHarom), 3.60-3.70 (4H, m, 2CH2), 3.35-3.45 (4H, m, 2CH2), 2.76 (3H, s, CH3), 2.08 (3H, s, CH3)
【０２３９】
Ｇ）脱保護技術
Ｇ１−フェノールがメトキシにより保護されている場合のピロールおよびフェノールの脱保護
Ｇ−１ａ  一般的な場合
【化１０５】
0005972964.tif 000148
【化１０６】
0005972964.tif 000149
【０２４０】
７０ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶かした４．５ｇ（８．０３ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンの溶液を７０℃で４時間保持した後、室温まで冷却し、その後、イソプロピルエーテル（１５０ｍｌ）を加える。この反応媒体を室温で３０分間撹拌した後、得られた沈殿を濾過すると、５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩が得られる。この固体を１８０ｍｌの無水ジクロロエタンに溶かす。この反応媒体を０℃に冷却した後、ジクロロメタン中、三臭化ホウ素の１Ｍ溶液４３．３ｍｌ（４３．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。この反応媒体を還流下で７時間保持した後、再び０℃に冷却する。メタノール（およそ２００ｍｌ）を加えた後、反応媒体を２時間撹拌する。得られた固体を濾過した後、温メタノール中で数回摩砕する。最終の濾過により、２．６ｇ（４７％）の５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン臭化水素酸塩が橙色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 427.18
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 11.32 (1H, bs, NH), 8.83 (2H, bs, NH・HBr), 8.22 (1H, d, CHarom), 7.36 (2H, d, CHarom), 7.00-7.11 (1H, m, CHarom), 6.70-6.86 (3H, m, CHarom), 3.51-3.61 (4H, m, 2CH2), 3.23-3.37 (4H, m, 2CH2), 2.77 (3H, s, CH3)
【０２４１】
Ｇ−１ｂ  特定の場合
この脱保護工程では、二次反応が起こる場合がある。例えば、下記の反応が見られる。
【０２４２】
【化１０７】
0005972964.tif 000150
【化１０８】
0005972964.tif 000151
【０２４３】
２５ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶かした３ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）の５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンの溶液を７０℃で４時間保持した後、室温まで冷却し、その後、イソプロピルエーテル（５０ｍｌ）を加える。この反応媒体を室温で３０分間撹拌した後、得られた沈殿を濾過すると、５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩が得られる。この固体を４０ｍｌの無水ジクロロエタンに溶かす。この反応媒体を０℃に冷却した後、ジクロロメタン中、三臭化ホウ素の１Ｍ溶液３０．３ｍｌ（３０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。この反応媒体を、反応が収まるまで、ジクロロメタン中、三臭化ホウ素の冷１Ｍ溶液を定期的に加えながら（総添加量３０．３ｍｌ、３０．３ｍｍｏｌ）、還流下で２０時間保持する。メタノール（およそ１００ｍｌ）を加えた後、この反応媒体を２時間撹拌する。溶媒を濃縮する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水相を酢酸エチルで洗浄する。水相を蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：６０：１４：２４：２ジクロロメタン／メタノール／シクロヘキサン／水酸化アンモニウムから純粋なメタノール）により精製すると、１５０ｍｇ（１２．５％）の２−ヒドロキシ−５−（１−メチル−６−オキソ−９−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−５−イル）安息香酸塩酸塩が黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 471.19
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 11.30-11.50 (2H, m, NH and OH), 9.27 (2H, bs, NH・HCl), 8.25 (1H, d, CHarom), 7.99 (1H, s, CHarom), 7.66 (1H, d, CHarom), 7.03-7.10 (1H, m, CHarom), 6.94 (1H, d, CHarom), 6.80-6.85 (1H, m, CHarom), 3.52-3.62 (4H, m, 2CH2), 3.21-3.32 (4H, m, 2CH2), 2.78 (3H, s, CH3)
【０２４４】
【化１０９】
0005972964.tif 000152
【化１１０】
0005972964.tif 000153
【０２４５】
１５ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶かした３５０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジンの溶液を７０℃で４時間保持した後、室温まで冷却する。溶媒を蒸発させた後、水を加える。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をアセトニトリル中で摩砕する。固体を濾過した後、２０ｍｌの無水ジクロロエタンに溶かす。この反応媒体を０℃に冷却した後、ジクロロメタン中、三臭化ホウ素の１Ｍ溶液７ｍｌ（７ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。この反応媒体を還流下で７時間保持した後、再び０℃に冷却する。反応媒体が完全にホモジナイズされるまでメタノールを加える。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：９５：５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により数回精製すると、３２ｍｇ（１５％）の４−（１−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−５−イル）フェノールが褐色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 327.14
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 9.42 (1H, s, CHarom), 9.11 (1H, d, CHarom), 8.39 (1H, d, CHarom), 8.15 (1H, dd, CHarom), 8.03 (1H, dd, CHarom), 7.70 (2H, d, CHarom), 7.05 (2H, d, CHarom), 3.02 (3H, s, CH3)
【０２４６】
Ｇ−２  フェノールがベンジル基により保護されている場合のピロールおよびフェノールの脱保護
【化１１１】
0005972964.tif 000154
【化１１２】
0005972964.tif 000155
【０２４７】
２５ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶かした１．８ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）の５−（４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンの溶液を７０℃で３時間保持する。室温に戻した後、５０ｍｌのジイソプロピルエーテルを安定な沈殿が現れるまで加え、これを濾過した後、水に取る。１Ｍソーダを加えることにより酸度を中和する。この固体を再び濾過した後、温メタノール中で数回摩砕し、最終の濾過の後に９５０ｍｇの５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンが得られる。次に、生成物を２０ｍｌの無水ジオキサンに取り、ジオキサン中４Ｍ塩酸溶液（９３２μｌ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、この反応媒体を室温で２時間撹拌する。沈殿を濾過し、ジオキサンですすぎ、メタノール中で摩砕すると、４７５ｍｇ（３６％）の５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン塩酸塩が黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 495.23
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 11.42 (1H, bs, NH), 10.78 (1H, bs, OH), 9.37 (2H, bs, NH・HCl), 8.25 (1H, d, CHarom), 7.55-7.71 (2H, m, CHarom), 7.02-7.12 (2H, m, CHarom), 6.83 (1H, s, CHarom), 3.50-3.60 (4H, m, 2CH2), 3.16-3.32 (4H, m, 2CH2), 2.79 (3H, s, CH3)
【０２４８】
【化１１３】
0005972964.tif 000156
【０２４９】
５ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶かした４２７ｍｇ（０．５１３ｍｍｏｌ）の４−（５−（４−ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−エトキシ−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を７０℃で４時間保持する。室温に戻した後、３０ｍｌのジイソプロピルエーテルを安定な沈殿が現れるまで加え、これを濾過した後、水に取る。１Ｍソーダを加えることにより酸度を中和する。この固体を再び濾過した後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：８５：１０：５ジクロロメタン／メタノール／アンモニウム）により精製すると、１２９ｍｇ（４８％）の４−（６−エトキシ−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノールが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 523.35
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 13.80 (1H, bs, NH), 8.52 (1H, d, CHarom), 7.55-7.63 (2H, m, CHarom), 7.31 (1H, dd, CHarom), 7.06-7.12 (2H, m, CHarom), 4.23 (2H, q, CH2), 3.20-3.40 (4H, m, 2CH2), 2.88-2.93 (4H, m, 2CH2), 2.88 (3H, s, CH3), 0.88 (3H, t, CH3)
【０２５０】
Ｇ−３  フェノールがメトキシにより保護されている場合のフェノールの脱保護
Ｇ−３ａ  一般的な場合：三臭化ホウ素の使用
【化１１４】
0005972964.tif 000157
【化１１５】
0005972964.tif 000158
【０２５１】
３５０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の４−（１−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を１５ｍｌの無水ジクロロエタンに溶かす。この反応媒体を−７８℃に冷却した後、０．３０ｍｌ（３．２３ｍｍｏｌ）の三臭化ホウ素をゆっくり加える。この反応媒体を還流下で４時間保持する。メタノール（およそ１０ｍｌ）を０℃で加えた後、反応媒体を４０℃で１時間撹拌する。生じた固体を加熱下で濾過した後、ジエチルエーテルですすぐ。固体をイソプロパノール中で再結晶させると、０．２６ｇ（８０％）の１−アミノ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン臭化水素酸塩が淡橙色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 509.45
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 11.30 (1H, bs, NH), 8.84-8.88 (1H, m, CHarom), 7.32 (2H, d, CHarom), 7.04-7.10 (1H, m, CHarom), 6.74-6.80 (3H, m, CHarom), 3.50-3.60 (4H, m, 2CH2), 3.24-3.35 (4H, m, CH2)
【０２５２】
Ｇ−３ｂ  特定の場合：ヨウ化水素酸の使用
【化１１６】
0005972964.tif 000159
【化１１７】
0005972964.tif 000160
【０２５３】
水中５７％のヨウ化水素酸６８ｍｌに溶かした２．２７ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）の１−アミノ−７−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンの溶液を還流下で７時間保持する。室温に戻した後、固体を濾過し、水で十分にすすぐ。次に、これを水に取り、１Ｎソーダを加えてｐＨを７に調整する。固体を再び濾過し、メタノール中で摩砕した後に乾燥させると、９８５ｍｇ（４７％）の１−アミノ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン臭化水素酸が黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 344.29
1H NMR:δH pm 400 MHz, DMSO: 12.89 (1H, bs, NH), 11.45 (1H, bs, NH), 9.52 (1H, bs, OH), 9.07 (1H, d, CHarom), 7.57-7.63 (1H, m, CHarom), 7.25-7.40 (4H, m, CHarom), 6.75 (2H, d, CHarom), 5.30 (2H, bs, NH2)
【０２５４】
ＩＩ．本発明による化合物の生物学的試験
ＩＩ−１  実験プロトコール
ＡＬＫ阻害の測定に関する試験
ＶｉｅｗＰｌａｔｅマイクロプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）を、リン酸バッファー（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）中、０．１ｍｇ／ｍｌのＧＳＴ−ＰＬＣγ１基質（精製組換え型）と共に撹拌下で１時間インキュベートする（１００μｌ／ウェル）。次に、このプレートを、ＰＢＳバッファーｐＨ７．４中、５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ）を含んでなるブロッキング溶液で飽和させる。
【０２５５】
所望の終濃度（典型的な範囲は３０μＭ〜１０ｎＭの間）で阻害剤を加えた後、１３ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５（Ｓｉｇｍａ）；６．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２（Ｍｅｒｃｋ）；０．６５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）（Ａｃｒｏｓ）；３９ｍＭ  β−グリセロリン酸ナトリウム（ＴＣＩ）；０．６５ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）；および２５０μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）から構成される反応バッファーに１８０ｎｇ／ｍｌのＡＬＫを加えることによって反応を行う。インキュベーションは撹拌下、３０℃で３０分間行う。
【０２５６】
０．１％ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ−２０バッファー（Ｓｉｇｍａ）中で撹拌下、３回洗浄した後、５ｍｇ／ｍｌのＰＢＳ／ＢＳＡバッファーに１／１０００希釈したＨＲＰ（ＵＢＩ）結合抗ホスホチロシン抗体を、撹拌しながら１時間インキュベートする。０．１％ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ−２０でさらに３回洗浄した後、これらのウェルを１００μｌのＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ混合物（Ｐｉｅｒｃｅ）で２分間インキュベートする。
【０２５７】
シグナルは、照度計（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５ｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて発光モードで読み取る。
【０２５８】
細胞増殖阻害の測定に関する試験（Ｋａｒｐａｓ  ２９９）
本発明による化合物の抗増殖活性は、ＡＴＰｌｉｔｅ技術（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｋｍｅｒ）によって測定された。
【０２５９】
１日目に、ヒトの非接着びまん性大細胞リンパ腫(anaplasic large cell lymphoma) 細胞（Ｋａｒｐａｓ  ２９９）を９６ウェルプレートに、本発明による化合物の評価に必要な７２時間、対数増殖に適合する濃度で播種する（３００，０００細胞／ｍｌ）。これらの細胞は総て１日目に処理し、その後、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下のインキュベーター内に置く。細胞生存率は、４日目に、生細胞の特徴であるＡＴＰの放出の用量よって評価する。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウエアを用い、提供されているアルゴリズムに従って行われるＳ字モデルの用量／応答関係（Ｈｉｌｌ係数を変数とする）に基づく非線形回帰によって決定される。
【０２６０】
ＩＩ−２  結果
ＡＬＫに対する酵素的ＩＣ５０の結果を下表に以下の記号を用いて示す。
【０２６１】
ＡはＩＣ５０＜１００ｎＭを意味する
Ｂは１００ｎＭ＜ＩＣ５＜１μＭを意味する
Ｃは１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭを意味する
【０２６２】
【表４】
0005972964.tif 000161
【０２６３】
ＩＩ−３  比較試験
第４の環の付加
本発明による化合物０６の、Ａｌｋ阻害活性ならびにＫａｒｐａｓ  ２９９細胞系統に対する抗増殖活性をＵＳ２００７／００３２５１５号明細書の化合物９８のものと比較した。
【０２６４】
【化１１８】
0005972964.tif 000162
【０２６５】
得られた結果を下表に示す。
【０２６６】
【表５】
0005972964.tif 000163
【０２６７】
これらの結果を考えれば、ＵＳ２００７／００３２５１５号明細書に記載されている三環式系と縮合された第４の環の付加は、Ａｌｋ酵素阻害およびＫａｒｐａｓ  ２９９細胞増殖阻害の両方に有利な効果を持つことが明らかであるように見える。
【０２６８】
カルボニル官能基の付加
本発明による２つの化合物の生物活性を試験し比較した。
【０２６９】
【化１１９】
0005972964.tif 000164
【０２７０】
得られた結果を下表に示す。
【０２７１】
【表６】
0005972964.tif 000165
【０２７２】
よって、これらの２つの化合物はＡｌｋ酵素阻害およびＫａｒｐａｓ  ２９９細胞増殖阻害の両方に対して重要な活性を有する。しかしながら、化合物０２は、この化合物の生物活性に極めて有利な効果を持つと思われるＣ＝Ｏ官能基を有する。実際に、このＡｌｋ酵素阻害およびＫａｒｐａｓ  ２９９細胞増殖阻害は、化合物０６に比べて改良されている。
【０２７３】
省略形
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＥ    １，１−ジクロロエタン
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ      エレクトロスプレーイオン化法
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＥＩ        エレクトロスプレーイオン化法
ＬＣＭＳ    質量分析連結液体クロマトグラフィー
ＰＰＡ      ポリリン酸
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ＲＴ        室温
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン