(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療される患者のプログラニュリン又はプログラニュリンｍＲＮＡレベルを増加させることによる、それを必要とする患者の前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）又は前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）の治療用の組成物であって、（Ｚ）−４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド及び薬学的に許容されるその塩から選択される化合物を含み、プログラニュリン又はプログラニュリンｍＲＮＡレベルの増加は投与前の患者に対して相対的なものである、組成物。
【請求項２】
ＦＴＤの治療用の、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＦＴＬＤの治療用の、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
化合物が、１０ｍｇ〜１ｇの１日経口投与量でそれを必要とする患者に投与される、請求項２又は３に記載の組成物。
【請求項５】
化合物が、２０〜８００ｍｇの１日経口投与量で患者に投与される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
化合物が、４０〜６００ｍｇの１日経口投与量で患者に投与される、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
化合物が、５０〜４００ｍｇの１日経口投与量で患者に投与される、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
患者がプログラニュリン遺伝子の変異アレルを持つ、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
プログラニュリン遺伝子の変異アレルが、ｒｓ５８４８の変異Ｔアレルである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
ＦＴＬＤに罹患している患者が、ＦＴＬＤ診断用アッセイで特定される、請求項８〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
ＦＴＬＤ診断用アッセイが、プログラニュリン遺伝子の変異アレルを特定するアッセイである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
プログラニュリン遺伝子の変異アレルが、ｒｓ５８４８の変異Ｔアレルである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ＦＴＬＤ診断用アッセイが、プログラニュリンレベルを測定するアッセイである、請求項１０〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
ＦＴＬＤ診断用アッセイが、プログラニュリンｍＲＮＡを測定するアッセイである、請求項１０〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記患者が哺乳動物である、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が本明細書に参照により組み込まれている、２０１１年３月２６日に出願した米国仮出願第６１／４６７，９８９号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）は、すべての認知症患者の約５パーセントに相当する進行性神経変性障害である（Ｇｒａｆｆ−Ｒａｄｆｏｒｄ及びＷｏｏｄｒｕｆｆ、Ｓｅｍｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、２７巻：４８〜５７頁（２００７年））。前頭側頭葉変性症は、アルツハイマー病（ＡＤ）に次いで２番目に一般的な形態の早期発症型神経変性認知症であり、６５才未満で認知症を発症する患者の１０〜２０パーセントが罹患している。顕著な挙動及び人格変化の症状を示すＦＴＬＤ患者では、しばしば言語機能障害が付随して起こり、これがゆっくりと認知障害及び認知症へと発展していく（ＭｃＫｈａｎｎら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、５８巻：１８０３〜１８０９頁（２００１年）及びＮｅａｒｙら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、５１巻：１５４６〜５４頁（１９９８年））。ＦＴＬＤは、単独で又は運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）と合わせて生じ得る（Ｌｏｍｅｎ−Ｈｏｅｒｔｈら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、５９巻：１０７７〜７９頁（２００２年））。臨床ＦＴＬＤに伴う最も一般的な神経病理は、ユビキチン及びＴＡＲ−ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ−４３）に対して免疫反応性であるが、タウ及びα−シヌクレイン（ＦＴＬＤ−Ｕ）については陰性の神経封入体を有する、前頭及び前側頭葉の萎縮である（Ｊｏｓｅｐｈｓら、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、３０巻：３６９〜７３頁（２００４年）；Ｌｉｐｔｏｎら、Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．（Ｂｅｒｌ）、１０８巻：３７９〜８５頁（２００４年）；及びＭａｃｋｅｎｚｉｅら、Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．、１１２巻：５５１〜５９頁（２００６年））。海馬の新皮質、線条体、及び歯状回における神経細胞質内封入体（ＮＣＩ）は、ＦＴＬＤ−Ｕの病理学的な特徴である。ＮＣＩの分布、ジストロフィー神経突起及び神経核内封入体（ＮＩＩ）の存在に基づいた、４種までのサブタイプのＦＴＬＤ−Ｕが明らかにされている。ＰＧＲＮ変異のほとんどすべての場合、ＮＣＩ、皮質の第２層の短く細い神経突起及びレンズ状ＮＩＩを特徴とする共通のＦＴＬＤ−Ｕサブタイプを有する。このサブタイプは、Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ及び共同研究者により１型と呼ばれ（Ｍａｃｋｅｎｚｉｅら、Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．、１１２巻：５３９〜４９頁（２００６年））、Ｓａｍｐａｔｈｕ及び共同研究者により３型と呼ばれている（Ｓａｍｐａｔｈｕら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１６９巻：１３４３〜５２頁（２００６年））。
【０００３】
ＦＴＬＤは、高い家族内発生率を有し、報告された患者のうちの５０％までが認知症の家族歴を有する。ＦＴＬＤの分野における最近の分子遺伝学的進歩により、ＦＴＬＤ−Ｕの遺伝的ベースは不均一であることが明らかとなり、その原因メカニズムがちょうど解明され始めたところである（Ｒａｄｅｍａｋｅｒｓ及びＨｕｔｔｏｎ、Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．、７巻：４３４〜４２頁（２００７年））。染色体１７上の分泌型成長因子プログラニュリン（ＰＧＲＮ）コード遺伝子における機能損失変異が、家族性ＦＴＬＤ−Ｕの主な原因として特定され、世界中の家族性ＦＴＬＤ−Ｕ患者の２５パーセントまでにこれが存在する（Ｂａｋｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、４４２巻：９１６〜９頁（２００６年）；Ｃｒｕｔｓら、Ｎａｔｕｒｅ、４４２巻：９２０〜４頁（２００６年）；及びＧａｓｓら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．、１５巻：２９８８〜３００１頁（２００６年））。さらに、バロシン含有タンパク質遺伝子（ＶＣＰ）及び荷電多発空胞体タンパク質（ＣＨＭＰ２Ｂ）をコードする遺伝子における変異が少数のＦＴＬＤ−Ｕ家族において報告された（Ｓｋｉｂｉｎｓｋｉら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．、３７巻：８０６〜８頁（２００５年）及びＷａｔｔｓら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．、３６巻：３７７〜８１頁（２００４年））。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
認知症患者の中でＦＴＬＤの発生率がこのように低い状況の中、この患者群及びこの特定の障害に特異的である治療への顕著な必要性が存在する。
【０００５】
前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）は、ＦＴＬＤに伴う臨床症候群である。症状として、適当に振る舞う、他人と共感する、学習する、理論的に考える、判断する、意思疎通する、及び日常活動を行うことが徐々にできなくなることを挙げることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、本発明に記載されている通り、ＦＴＬＤ標的薬剤の使用により、ＦＴＤ又はＦＴＬＤ（例えば、ＦＴＬＤに伴うＦＴＤ）に罹患した対象に標的治療を提供する。特に、本明細書に提供されているＦＴＬＤ標的薬剤は、高い脳透過性を示し、これによって末梢投与に伴うリスクの問題を低減する。さらに本発明のＦＴＬＤ標的薬剤は、ＦＴＤ又はＦＴＬＤ診断用アッセイの結果に基づき治療のために選択された対象に投与された場合、ＦＴＤ又はＦＴＬＤの標的治療を提供する（例えば、ＦＴＬＤに伴うＦＴＤに罹患した患者）。
【０００７】
したがって、一態様では、本発明は、対象における前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）又は前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）の標的治療のための方法を提供する。本方法は、ＦＴＤ若しくはＦＴＬＤ又はＦＴＤとＦＴＬＤの両方に罹患していると特定された対象にＦＴＬＤ標的薬剤を投与することを含む。
【０００８】
別の態様では、本発明は、対象における前頭側頭葉認知症を治療するための方法を提供する。本方法は、ＦＴＬＤに罹患していると特定された対象に、この対象の前頭側頭葉認知症が治療されるように、ＦＴＬＤ標的薬剤を投与するステップを含む。
【０００９】
さらに別の態様では、本発明は、ＦＴＬＤ標的薬剤及び薬学的に許容される担体を含む、減量した末梢製剤を提供し、このＦＴＬＤ標的薬剤は、ＦＴＬＤの標的治療を改善するために製剤化されている。
【００１０】
本発明は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）又は前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式（ＩＶ）の化合物：
【化１】
0005995956.tif 000002
（式中、
Ｒ１４０は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、
ｘａ及びｘｂは、０、１及び２からそれぞれ独立して選択される数を意味し、
Ｒ１５０及びＲ１６０は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒ５３、−ＯＲ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５３−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｏ−ヘテロシクリル−Ｒ５３からなる群から独立して選択され、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｆ、−ＯＨ及びオキソからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されており、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５０及びＲ５１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各アルキル及びシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、
又は
Ｒ５０及びＲ５１は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、３〜１０員のヘテロ環式環を場合によって形成し、このヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５２は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各アルキル及びシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されている）
又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
特定の実施形態では、組成物は、式（Ｖ）の化合物：
【化２】
0005995956.tif 000003
（式中、
Ｒ１４０は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、
ｘｂは、０、１及び２から選択される数を意味し、
Ｒ１５０及びＲ１６０は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒ５３、−ＯＲ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５３−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｏ−ヘテロシクリル−Ｒ５３からなる群から独立して選択され、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｆ、−ＯＨ及びオキソからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されており、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で場合によって置換されており、
ｘｃは、０又は１であり、
Ｒ１７０は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒ５３、−ＯＲ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５３−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｏ−ヘテロシクリル−Ｒ５３からなる群から選択され、
各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｆ、−ＯＨ及びオキソからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されており、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５０及びＲ５１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各アルキル及びシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、
又は
Ｒ５０及びＲ５１は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、３〜１０員のヘテロ環式環を場合によって形成し、このヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５２は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各アルキル及びシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されている）
又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【００１２】
特定の実施形態では、化合物は、式Ｖ又は薬学的に許容されるその塩を有し、ｘｂ及びｘｃは０である。
【００１３】
特定の実施形態では、化合物は式Ｖ又は薬学的に許容されるその塩を有し、Ｒ１４０は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、及び−ＮＯ２からなる群から選択される。
【００１４】
特定の実施形態では、化合物は、式Ｖ若しくはＶＩ又は薬学的に許容されるその塩を有し、Ｒ１７０は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルから選択される。
【００１５】
特定の実施形態では組成物は、式（ＶＩ）の化合物：
【化３】
0005995956.tif 000004
又は薬学的に許容されるその塩を含む。特定の実施形態では、Ｒ１７０は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルから選択される。
【００１６】
特定の実施形態では、組成物は、
（Ｚ）−４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１０−メチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（８−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（２−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｂ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−５−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）ベンゾ［ｂ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン２−オキシド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−３−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（８−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（９−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（７−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（８−シアノジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（３−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（６−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（７−シアノジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メトキシエトキシ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（１−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（１１−シクロプロピル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（５−シクロプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−モルホリノエトキシ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｆ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチルチオ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルフィニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イルアミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−モルホリノジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−プロピルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｅ）−６−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミド、
（Ｅ）−５−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシフラン−２−カルボキサミド、
（Ｅ）−５−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｚ）−４−（５−エチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（５−シクロプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−イソプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（（５−シクロプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（４−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（２−メトキシエチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（２−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イルアミノ）エチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（１１−エチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１１−イソプロピル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｆ］チエノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−６−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミドオキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１１−（３−モルホリノプロピル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１１−（２−モルホリノエチル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（１１−（シクロプロピルメチル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（２−モルホリノエチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）ベンズアミド
から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【００１７】
一部の実施形態では、組成物は（Ｚ）−４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【００１８】
一部の実施形態では、患者はＦＴＤになっている。
【００１９】
一部の実施形態では、患者はＦＴＬＤに罹患している。
【００２０】
一部の実施形態では、患者はＦＴＤ及びＦＴＬＤに罹患している。
【００２１】
本発明はまた、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）又は前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）を発症するリスクがある患者を治療する方法であって、この患者に、式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
0005995956.tif 000005
（式中、
Ｒ１４０は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、
ｘａ及びｘｂは、０、１及び２からそれぞれ独立して選択される数を意味し、
Ｒ１５０及びＲ１６０は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒ５３、−ＯＲ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５３−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｏ−ヘテロシクリル−Ｒ５３からなる群から独立して選択され、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｆ、−ＯＨ及びオキソからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されており、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５０及びＲ５１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各アルキル及びシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、
又は
Ｒ５０及びＲ５１は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、３〜１０員のヘテロ環式環を場合によって形成し、このヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５２は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各アルキル及びシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されている）
又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む方法を含む。
【００２２】
特定の実施形態では、組成物は、式（Ｖ）の化合物：
【化５】
0005995956.tif 000006
（式中、
Ｒ１４０は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、
ｘｂは、０、１及び２から選択される数を意味し、
Ｒ１５０及びＲ１６０は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒ５３、−ＯＲ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５３−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｏ−ヘテロシクリル−Ｒ５３からなる群から独立して選択され、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｆ、−ＯＨ及びオキソからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されており、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で場合によって置換されており、
ｘｃは０又は１であり、
Ｒ１７０は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒ５３、−ＯＲ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５３−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｏ−ヘテロシクリル−Ｒ５３からなる群から選択され、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｆ、−ＯＨ及びオキソからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されており、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５０及びＲ５１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各アルキル及びシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、
又は
Ｒ５０及びＲ５１は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、３〜１０員のヘテロ環式環を場合によって形成し、このヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５２は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各アルキル及びシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されている）
又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【００２３】
特定の実施形態では、化合物は、式Ｖ又は薬学的に許容されるその塩を有しｘｂ及びｘｃは０である。
【００２４】
特定の実施形態では、化合物は、式Ｖ又は薬学的に許容されるその塩を有し、Ｒ１４０は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、及び−ＮＯ２からなる群から選択される。
【００２５】
特定の実施形態では、化合物は、式Ｖ若しくはＶＩ又は薬学的に許容されるその塩を有し、Ｒ１７０は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルから選択される。
【００２６】
特定の実施形態では、組成物は、式（ＶＩ）の化合物：
【化６】
0005995956.tif 000007
又は薬学的に許容されるその塩を含む。特定の実施形態では、Ｒ１７０は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルから選択される。
【００２７】
特定の実施形態では、組成物は、
（Ｚ）−４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１０−メチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（８−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（２−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｂ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−５−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）ベンゾ［ｂ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン２−オキシド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−３−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（８−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（９−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（７−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（８−シアノジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（３−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（６−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（７−シアノジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メトキシエトキシ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（１−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（１１−シクロプロピル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（５−シクロプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−モルホリノエトキシ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｆ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチルチオ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルフィニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イルアミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−モルホリノジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−プロピルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｅ）−６−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミド、
（Ｅ）−５−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシフラン−２−カルボキサミド、
（Ｅ）−５−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｚ）−４−（５−エチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（５−シクロプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−イソプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（（５−シクロプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（４−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（２−メトキシエチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（２−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イルアミノ）エチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（１１−エチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１１−イソプロピル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｆ］チエノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−６−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミドオキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１１−（３−モルホリノプロピル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１１−（２−モルホリノエチル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（１１−（シクロプロピルメチル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（２−モルホリノエチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）ベンズアミド
から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【００２８】
一部の実施形態では、組成物は、（Ｚ）−４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【００２９】
ＦＴＤ若しくはＦＴＬＤに罹患した患者又はリスクがある患者を治療する方法の両方の、一部の実施形態では、患者はプログラニュリン遺伝子の変異アレル（例えば、ｒｓ５８４８の変異Ｔアレル）を持っている。
【００３０】
上述の方法において、化合物は、ヒト患者に、１０ｍｇ〜１ｇ、２０〜８００ｍｇ、４０〜６００ｍｇ又は５０〜４００ｍｇの１日の経口投与量で投与される。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、Ｅ１７スプラーグドーリーラット由来の初代皮質ニューロンにおけるプログラニュリンｍＲＮＡ発現の相対的レベルに対する化合物１の効果を調べた研究結果を描写した図である（図１Ａ：０．１及び０．３μＭの化合物１；図１Ｂ：３．０μＭの化合物１）。
【図２】図２は、ＦＴＬＤ患者のリンパ芽球細胞系におけるプログラニュリンｍＲＮＡ（図２Ａ）及びタンパク質レベル（図２Ｂ）に対する化合物１の効果を調べた研究結果を描写した図である。
【図３】図３は、プログラニュリン変異キャリアからの初代線維芽細胞におけるプログラニュリンｍＲＮＡ（図２Ａ）及びタンパク質レベル（図２Ｂ）に対する化合物１の効果を調べた研究結果を描写した図である。
【図４】図４は、健常なヒト対象からの不死化リンパ芽球におけるプログラニュリン発現に対する化合物１の効果を調べた研究結果について描写した図である。棒グラフ（図４Ｂ）はウエスタンブロット法（図４Ａ）の定量を表している。
【図５】図５は、１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で治療したマウスに対する化合物１の効果を調べた研究結果を描写した図である。図５Ａは、大脳皮質におけるプログラニュリンｍＲＮＡの相対的発現を描写した図であり、図５Ｂは、大脳皮層におけるプログラニュリンタンパク質発現を描写した図である。
【図６】図６は、１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で治療したラットに対する化合物１の効果を調べた研究結果を描写した図である。図６Ａは、ＣＳＦプログラニュリンレベルを描写した図であり、図６Ｂは、プラズマプログラニュリンレベルを描写した図である。
【図７】図７は、ラット初代皮質ニューロンにおけるプログラニュリンタンパク質レベルに対する化合物１の効果を調べた研究結果を描写した図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明は、本発明に記載されている通り、ＦＴＬＤ標的薬剤の使用により、前頭側頭型認知症又は前頭側頭葉変性症に罹患した対象に標的治療を提供する。特に、本明細書に提供されているＦＴＬＤ標的薬剤は、高い脳透過性を示し、これによって、末梢投与に伴うリスクの問題を低減する。さらに、本発明のＦＴＬＤ標的薬剤は、ＦＴＤ又はＦＴＬＤ診断用アッセイの結果に基づき治療のために選択された対象に投与した場合、ＦＴＤ又はＦＴＬＤ（例えば、ＦＴＬＤに伴うＦＴＤ）の標的治療を提供する。
【００３３】
標的薬剤、方法、及び医薬組成物を含めた本発明は、便宜のため以下に記述された以下の定義を基準にして記載される。他に特定されていない限り、本明細書で使用される以下の用語は、以下の通り定義される：
【００３４】
Ｉ．定義
本発明の開示の目的のため、以下の定義を使用する（明示により他に述べられていない限り）。
【００３５】
「治療している」、「治療」などの用語は、本明細書で使用する場合、動物における疾患状態の治療を網羅し、以下のうちの少なくとも１つを含む：（ｉ）特に、このような動物が疾患状態に罹りやすいが、未だこれに罹っているという症状を発症していない時点で疾患状態の発生を予防する；（ｉｉ）疾患状態を阻害する、すなわち、部分的又は完全にその発症を止める；（ｉｉｉ）疾患状態緩和を緩和する、すなわち、疾患状態の症状の退行を引き起こす又は疾患の症状を改善する；及び（ｉｖ）疾患状態の逆転又は退行、好ましくは疾患を排除する又は治癒する。好ましい実施形態では、「治療している」、「治療」などの用語は、動物における疾患状態の治療を網羅し、上記の（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）うちの少なくとも１つを含む。本発明の開示の好ましい実施形態では、動物は哺乳動物、好ましくは霊長類、より好ましくはヒトである。当技術分野で公知の通り、全身デリバリーと局所デリバリーとの対比、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食生活、投与時間、薬物相互作用及び状態の重症度に対する調整が必要となり得るが、当業者であれば、慣用的実験を用いて確認することができる。
【００３６】
「前頭側頭葉変性症の標的治療」及び「ＦＴＬＤの標的治療」という表現は、本明細書で交換可能なように使用され、ＦＴＬＤ又は前頭側頭葉認知症に罹っている対象を治療することにおいて、プログラニュリン又はプログラニュリンｍＲＮＡレベルによって臨床的及び／又は定量的に測定した場合、高レベルの成功が得られる治療方法について説明している。このような標的治療は、プログラニュリンレベルを生じさせるプログラニュリン遺伝子の変異の発生率とＦＴＬＤとの間に有意な相関関係、例えば８０％を超える、例えば８５％を超える、例えば９０％を超える、例えば９１％を超える、例えば９２％を超える、例えば９３％を超える、例えば９４％を超える、例えば９５％を超える、例えば９６％を超える、例えば９７％を超える、例えば９８％を超える、例えば９９％を超える、例えば９９．５％を超える、例えば１００％の相関関係が存在するという本明細書に記載されている理解に基づく。本発明の化合物、すなわち、「ＦＴＬＤ標的薬剤」は、プログラニュリンの発現を回復又は増加させる働きをする。特定の実施形態では、ＦＴＬＤ標的薬剤は許容される安全性プロファイルを有し、この場合、所望の効果、例えば、ＦＴＬＤ標的治療を達成する用量で、血漿レベルは十分に安全であり、脳透過性を実現することができる。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「ヒストンデアセチラーゼ」及び「ＨＤＡＣ」という用語は、タンパク質からアセチル基、例えば、ヒストンＮ末端におけるリシン残基のε−アミノ基などを除去する酵素ファミリーのいずれか１つを指すことを意図する。文脈により他に指摘されていない限り、「ヒストン」という用語は、任意の種からのＨ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、及びＨ５を含めた任意のヒストンタンパク質を指すことを意図する。好ましいヒストンデアセチラーゼとして、クラスＩ及びクラスＩＩの酵素が挙げられる。他の好ましいヒストンデアセチラーゼとして、クラスＩＶの酵素が挙げられる。好ましくは、ヒストンデアセチラーゼは、これらに限定されないが、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−８、ＨＤＡＣ−９、ＨＤＡＣ−１０及びＨＤＡＣ−１１を含めたヒトＨＤＡＣである。一部の他の好ましい実施形態では、ヒストンデアセチラーゼは原虫又は真菌供給元に由来する。
【００３８】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」及び「ヒストンデアセチラーゼの阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その酵素活性を阻害させることが可能な、本明細書で定義されたような構造を有する化合物を意味することを意図する。
【００３９】
わかりやすく述べると、化学部分は、全体にわたり主に一価化学部分（例えば、アルキル、アリールなど）として定義され、このように呼ばれる。しかし、このような用語はまた、当業者には明白な適当な構造的状況下で相当する多価部分を伝えるためにも使用される。例えば、「アルキル」部分は、一般的に一価ラジカル（例えばＣＨ３−ＣＨ２−）を指すが、特定の状況では二価連結部分も「アルキル」とすることができ、この場合、アルキルは二価ラジカル（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり、これは「アルキレン」という用語と等しいことを当業者であれば理解するであろう（同様に、二価部分が必要とされ、「アリール」と述べられている状況では、「アリール」という用語は相当する二価部分であるアリーレンを指すことを当業者であれば理解するであろう）。すべての原子は、結合形成のためのこれらの正常価数（すなわち、炭素は４、Ｎは３、Ｏは２、Ｓは、Ｓの酸化状態に応じて、２、４、又は６）を有すると理解されている。時々、部分は、例えば（Ａ）ａ−Ｂ−（式中、ａは０又は１である）と定義されることもある。このような場合、ａが０であれば部分はＢ−であり、ａが１であれば部分はＡ−Ｂ−である。
【００４０】
わかりやすく述べると、「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロシクリル又は「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロアリールへの言及は、「ｎ」〜「ｍ」個（「ｎ」及び「ｍ」は整数である）の環状原子を有するヘテロシクリル又はヘテロアリールを意味する。したがって、例えば、Ｃ５〜Ｃ６−ヘテロシクリルは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する５又は６員環であり、ピロリジニル（Ｃ５）及びピペリジニル（Ｃ６）が挙げられ、Ｃ６−ヘテロアリールとして、例えば、ピリジル及びピリミジルが挙げられる。
【００４１】
「ヒドロカルビル」という用語は、それぞれ本明細書で定義されている、直鎖、分枝、又は環式のアルキル、アルケニル、又はアルキニルを指す。「Ｃ０」ヒドロカルビルは、共有結合を指すために使用される。したがって、「Ｃ０〜Ｃ３−ヒドロカルビル」として、共有結合、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、プロペニル、プロピニル、及びシクロプロピルが挙げられる。
【００４２】
「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖脂肪族基を意味することを意図する。他の好ましいアルキル基は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する。好ましいアルキル基として、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。「Ｃ０」アルキル（「Ｃ０〜Ｃ３−アルキル」の場合のような）は共有結合である。
【００４３】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する、１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を持つ、不飽和の直鎖又は分枝鎖脂肪族基を意味することを意図する。好ましいアルケニル基として、限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。
【００４４】
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する、１つ又は複数の炭素−炭素三重結合を持つ、不飽和の直鎖又は分枝鎖脂肪族基を意味することを意図する。好ましいアルキニル基として、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルが挙げられる。
【００４５】
「アルキレン」、「アルケニレン」又は「アルキニレン」という用語は、本明細書で使用する場合、他の２つの化学基の間に位置し、これらを接続する働きをする、本明細書で上記に定義されたようなアルキル、アルケニル、又はアルキニル基をそれぞれ意味することを意図する。好ましいアルキレン基として、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、及びブチレンが挙げられる。好ましいアルケニレン基として、限定されないが、エテニレン、プロペニレン、及びブテニレンが挙げられる。好ましいアルキニレン基として、限定されないが、エチニレン、プロピニレン、及びブチニレンが挙げられる。
【００４６】
「シクロアルキル」という用語は、約３〜１５個の炭素、好ましくは３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有する、飽和又は不飽和の単環式、二環式、三環式又は多環式の炭化水素基を意味することを意図する。特定の好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロ環式基と縮合している。好ましいシクロアルキル基として、限定されないが、シクロペンテン−２−エノン、シクロペンテン−２−エノール、シクロヘキサ−２−エノン、シクロヘキサ−２−エノール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
【００４７】
特定の好ましい実施形態では、シクロアルキル基は架橋シクロアルキル基であり、好ましくはＣ５〜Ｃ１０架橋二環式基である。特定の好ましい実施形態では、架橋シクロアルキル基はＣ５架橋二環式基である。特定の好ましい実施形態では、架橋シクロアルキル基はＣ６架橋二環式基である。特定の好ましい実施形態では、架橋シクロアルキル基はＣ７架橋二環式基である。特定の好ましい実施形態では、架橋シクロアルキル基はＣ８架橋二環式基である。特定の好ましい実施形態では、架橋シクロアルキル基はＣ９架橋二環式である。特定の好ましい実施形態では、架橋シクロアルキル基は、０、１、２又は３炭素原子の架橋を有する。０炭素原子の架橋は結合であり、別の環構造に縮合したシクロアルキル基と同等である。特定の好ましい実施形態では、架橋シクロアルキル基は、０、１又は３炭素原子の架橋を有する。特定の好ましい実施形態では、架橋シクロアルキル基は、１又は３炭素原子の架橋を有する。特定の好ましい実施形態では、架橋シクロアルキル基は、１炭素原子の架橋を有する。特定の好ましい実施形態では、架橋シクロアルキル基は、２炭素原子の架橋を有する。特定の好ましい実施形態では、架橋シクロアルキル基は、３炭素原子の架橋を有する。架橋シクロアルキル基が「場合によって置換されている」と記載されている場合、これは、架橋を含めた任意の位置で場合によって置換されていることを意図する。架橋シクロアルキル基は、任意の特定の立体配置に限定されない。
【００４８】
「ヘテロアルキル」という用語は、鎖の中の１つ又は複数の炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０〜２、Ｎ及びＮ（Ｒ３３）からなる群から選択されるヘテロ原子で独立して置き換えられている、飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖脂肪族基を意味することを意図する。
【００４９】
「アリール」という用語は、好ましくは１〜３個の芳香族環を含む、単環式、二環式、三環式又は多環式Ｃ６〜Ｃ１４芳香族部分を意味することを意図する。好ましくは、アリール基はＣ６〜Ｃ１０アリール基、より好ましくはＣ６アリール基である。好ましいアリール基として、限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフルオレニルが挙げられる。
【００５０】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、アルキル基に共有結合で連結しているアリール基を含む基を意味することを意図する。アラルキル基が「場合によって置換されている」と記載されている場合、アリール及びアルキル部分のいずれか又は両方は、独立して、場合によって置換されていてもよいし、又は非置換でもよいことを意図する。好ましくは、アラルキル基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、限定されないが、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルなどが挙げられる。わかりやすく述べると、「アリールアルキル」と記されている場合、この用語及びこれに関連する用語は、化合物における基の順序を「アリール−アルキル」として示すことを意図する。同様に，「アルキル−アリール」は、化合物における基の順序を「アルキル−アリール」として示すことを意図する。
【００５１】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式」又は「ヘテロ環」という用語は、１つ又は複数の原子が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される、約３〜約１４個の原子を有する、単環式、二環式、又は多環式構造である基を意味することを意図する。環構造は、飽和、不飽和又は部分的に不飽和であってよい。特定の好ましい実施形態では、ヘテロ環式基は非芳香族である。二環式の又は多環式構造において、１つ又は複数の環は芳香族であってよく、例えば、インダン及び９，１０−ジヒドロアントラセンの場合のように、二環式ヘテロ環のうちの１つの環又は三環式ヘテロ環のうちの１つ若しくは２つの環が芳香族であってよい。好ましいヘテロ環式基として、限定されないが、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、及びモルホリノが挙げられる。特定の好ましい実施形では、ヘテロ環式基は、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル基に縮合している。このような縮合ヘテロ環の例として、限定されないが、テトラヒドロキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられる。この用語の範囲から特異的に除外されているのは、環状のＯ又はＳ原子が別のＯ又はＳ原子と隣接している化合物である。
【００５２】
特定の好ましい実施形態では、ヘテロ環式基は架橋ヘテロ環式基であり、好ましくは１つ又は複数の炭素原子が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子で独立して置き換えられているＣ６〜Ｃ１０架橋二環式基である。特定の好ましい実施形態では、架橋ヘテロ環式基はＣ６架橋二環式基である。特定の好ましい実施形態では、架橋ヘテロ環式基はＣ７架橋二環式基である。特定の好ましい実施形態では、架橋ヘテロ環式基はＣ８架橋二環式基である。特定の好ましい実施形態では、架橋ヘテロ環式基はＣ９架橋二環式である。特定の好ましい実施形態では、架橋ヘテロ環式基は０、１、２又は３炭素原子の架橋を有する。特定の好ましい実施形態では、架橋ヘテロ環式基は０、１又は３個の炭素原子を有する。０炭素原子の架橋は結合であり、別の環構造に縮合したヘテロ環式基と同等である。特定の好ましい実施形態では、架橋ヘテロ環式基は、１又は３炭素原子の架橋を有する。特定の好ましい実施形態では、架橋ヘテロ環式基は、１炭素原子の架橋を有する。特定の好ましい実施形態では、架橋ヘテロ環式基は、２炭素原子の架橋を有する。特定の好ましい実施形態では、架橋ヘテロ環式基は、３炭素原子の架橋を有する。架橋ヘテロ環式基が「場合によって置換されている」と記載されている場合、これは架橋を含めた任意の位置で場合によって置換されていることを意図する。架橋ヘテロ環式基は、任意の特定の立体配置に限定されない。
【００５３】
特定の好ましい実施形態では、ヘテロ環式基はヘテロアリール基である。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子、好ましくは５、６、９、又は１０個の環原子を有し、環式配列において共有された６、１０、又は１４のｐｉ電子を有し、炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有する、単環式、二環式、三環式又は多環式基を意味することを意図する。例えば、ヘテロアリール基は、ピリミジニル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル及びインドリニルであってよい。好ましいヘテロアリール基として、限定されないが、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、及びイソオキサゾリルが挙げられる。
【００５４】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」又は「ヘテロシクリレン」という用語は、他の２つの化学基の間に位置し、これらを接続する働きをする、本明細書で上記に定義されたようなアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基をそれぞれ意味することを意図する。
【００５５】
好ましいヘテロシクリル及びヘテロアリールとして、これらに限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル）、及びキサンテニルが挙げられる。
【００５６】
芳香族多環式として、これらに限定されないが、例えばナフチルを含めた、二環式及び三環式縮合環系が挙げられる。
【００５７】
非芳香族多環式として、これらに限定されないが、各環が４〜９員となることができ、各環が、ゼロ、１つ以上の二重及び／又は三重結合を含有することができる、二環式及び三環式縮合環系が挙げられる。非芳香族多環式の適切な例として、これらに限定されないが、デカリン、オクタヒドロインデン、ペルヒドロベンゾシクロヘプテン及びパーヒドロベンゾ−［ｆ］−アズレンが挙げられる。
【００５８】
ポリヘテロアリール基として、縮合環系が芳香族となるように、各環が独立して５又は６員であり、１つ又は複数のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子などを含有することができる、二環式及び三環式縮合環系が挙げられる。ポリヘテロアリール環系の適切な例として、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンズインドール、ベンゾオキサゾール、ピロロキノリンなどが挙げられる。
【００５９】
非芳香族ポリヘテロ環式基として、これらに限定されないが、各環が４〜９員であり、１つ又は複数のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、ゼロ、又は１つ若しくは複数のＣ−Ｃ二重結合、若しくは三重結合を含有することができる二環式及び三環式環系が挙げられる。非芳香族ポリヘテロ環の適切な例として、これらに限定されないが、ヘキシトール、ｃｉｓ−パーヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジニル、デカヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピニル、２，８−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン、ヘキサヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、パーヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロｐ−１Ｈ−ジシクロペンタ［ｂ，ｅ］ピランが挙げられる。
【００６０】
混合アリール及び非アリールポリヘテロ環式基として、これらに限定されないが、各環が４〜９員であり、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選ばれる１つ又は複数のヘテロ原子を含有することができ、少なくとも１個の環が芳香族でなければならない二環式の及び三環式縮合環系が挙げられる。混合アリール及び非アリールポリヘテロ環の適切な例として、２，３−ジヒドロインドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、１，５−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−オン、１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン、メチレンジオキシフェニル、ビス−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾスベランジヒドロアントラセン及び９Ｈ−フルオレンが挙げられる。
【００６１】
本明細書で利用される場合、別途述べられていない限り、部分（例えば、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなど）が「場合によって置換されている」と記載されている場合、この基は、１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個又は２個の非水素置換基を場合によって有することを意味する。適切な置換基として、限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換されている環状−ＣＨ−は−Ｃ（Ｏ）−である）ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、及びウレイド基が挙げられる。好ましい置換基として、これら自体さらに置換されていないものは（明示により他に述べられていない限り）以下である：
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はアルケニル又はアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０〜Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、アリール縮合シクロアルキル若しくはヘテロ環又は別のアリール環、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロ環、Ｃ５〜Ｃ１５ヘテロアリール、又はシクロアルキル、ヘテロシクリル、若しくはアリールに縮合又はスピロ縮合したこれらの環のいずれか（前述の置換基のそれぞれが、上記（ａ）に列挙されたもう１つの部分でさらに場合によって置換されている）；並びに
（ｃ）−（ＣＲ３２Ｒ３３ａ）ｓ−ＮＲ３０Ｒ３１（式中、ｓは０（この場合、窒素は置換されている部分に直接結合している）〜６であり、Ｒ３２及びＲ３３ａはそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３０及びＲ３１は、それぞれ独立して水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−カルボキサミド、カルボキサミド−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アミジノ、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルＣ１〜Ｃ３アルキルシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−スルホニル、アリールアルキル−ＮＨ−スルホニル、アリール−ＮＨ−スルホニル、ヘテロアリールアルキル−ＮＨ−スルホニル、ヘテロアリール−ＮＨ−スルホニルアロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、又は保護基であり、前述の置換基のそれぞれが、上記（ａ）に列挙されたもう１つの部分でさらに場合によって置換されているか、又は
Ｒ３０及びＲ３１は、これらが結合しているＮと一緒になって、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、これらのうちのそれぞれが、上記（ａ）、保護基、及び（Ｘ３０−Ｙ３１−）（式中、前記ヘテロシクリルもまた架橋していてもよく（メチレン、エチレン又はプロピレン架橋と二環式部分を形成し）、
Ｘ３０は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルケニル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキニル−、（Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１））２−Ｃ＝Ｎ−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−からなる群から選択され、
このアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、（ａ）からの１〜３個の置換基で場合によって置換されており、Ｙ３１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３０）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３１）−、−Ｃ（ＮＲ３１）−Ｎ（Ｒ３０）、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３１）−ＳＯ２−及び−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される）。
【００６２】
非限定的例として、置換フェニルは、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−プロピルフェニルが挙げられる。別の非限定的例として、置換ｎ−オクチルは、２，４−ジメチル−５−エチル−オクチル及び３−シクロペンチル−オクチルが挙げられる。この定義に含まれるのは、カルボニル−ＣＯ−を形成するために酸素で置換されているメチレン（−ＣＨ２−）である。
【００６３】
環構造の隣接する原子に結合した、２個の場合による置換基、例えばフェニル、チオフェニル、又はピリジニルなどが存在する場合、置換基は、これらが結合している原子と一緒になって、１、２、又は３個の環状ヘテロ原子を有する５又は６員のシクロアルキル又はヘテロ環を場合によって形成する。
【００６４】
好ましい実施形態では、ヒドロカルビル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、芳香族多環式、非芳香族多環式、ポリヘテロアリール、非芳香族ポリヘテロ環式及び混合したアリール及び非アリールポリヘテロ環式基は非置換である。
【００６５】
他の好ましい実施形態では、ヒドロカルビル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、芳香族多環式、非芳香族多環式、ポリヘテロアリール、非芳香族ポリヘテロ環式並びに混合アリール及び非アリールポリヘテロ環式基は、１〜３個の、独立して選択される置換基で置換されている。
【００６６】
アルキル基上の好ましい置換基として、これらに限定されないが、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、単一のハロゲン置換基又は複数のハロ置換基；後者の場合、複数のＣｌを保持するＣＦ３又はアルキル基などの基）、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリール、−ＯＲｕ、−ＳＲｕ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｙ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｙ、−ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＳ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−ＮＲｖＰ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｕ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｕ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｘＳ（＝Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｘＰ（＝Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｕ又は−ＮＲｖＰ（＝Ｏ）２Ｒｙが挙げられ、Ｒｕは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環又はアリールであり、Ｒｖ、Ｒｗ及びＲｘは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環若しくはアリールであるか、又は前記Ｒｖ及びＲｗは、これらが結合しているＮと一緒になって、ヘテロ環を場合によって形成し、Ｒｙは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環若しくはアリールである。上述の例示的置換基において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロ環及びアリールなどの基は、これら自体場合によって置換されていることができる。
【００６７】
アルケニル及びアルキニル基上の好ましい置換基として、これらに限定されないが、アルキル又は置換アルキル、並びに好ましいアルキル置換基として列挙されたような基が挙げられる。
【００６８】
シクロアルキル基上の好ましい置換基として、これらに限定されないが、ニトロ、シアノ、アルキル又は置換アルキル、並びに好ましいアルキル置換基として列挙されたような基が挙げられる。他の好ましい置換基として、これらに限定されないが、スピロ結合又は縮合した環式置換基、好ましくはスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合ヘテロ環（ヘテロアリールは除外する）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロ環、又は縮合アリールが挙げられ、上述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環及びアリール置換基は、それら自体場合によって置換されていることができる。
【００６９】
シクロアルケニル基上の好ましい置換基として、これらに限定されないが、ニトロ、シアノ、アルキル又は置換アルキル、並びに好ましいアルキル置換基として列挙されたような基が挙げられる。他の好ましい置換基として、これらに限定されないが、スピロ結合又は縮合した環式置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合ヘテロ環（ヘテロアリールは除外する）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロ環、又は縮合アリールが挙げられ、上述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環及びアリール置換基は、これら自体場合によって置換されていることができる。
【００７０】
アリール基上の好ましい置換基として、これらに限定されないが、ニトロ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、シクロアルケニル又は置換シクロアルケニル、シアノ、アルキル又は置換アルキル、並びに好ましいアルキル置換基として上記に列挙されたような基が挙げられる。他の好ましい置換基として、これらに限定されないが、縮合環状基、特に縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロ環、又は縮合アリールが挙げられ、上述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環及びアリール置換基は、それ自体場合によって置換されていることができる。アリール基（非限定的例としてフェニル）上のまた他の好ましい置換基として、これらに限定されないが、ハロアルキル及び好ましいアルキル置換基として列挙されたような基が挙げられる。
【００７１】
ヘテロ環式基上の好ましい置換基として、これらに限定されないが、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、シアノ、アルキル、置換アルキル、並びに好ましいアルキル置換基として列挙されたような基が挙げられる。ヘテロ環式基上の他の好ましい置換基として、これらに限定されないが、任意の利用可能な結合点（単数又は複数）でスピロ結合又は縮合した環式置換基、より好ましくはスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合ヘテロ環（ヘテロアリールは除外する）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロ環及び縮合アリールが挙げられ、上述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環及びアリール置換基は、これら自体場合によって置換されていることができる。
【００７２】
好ましい実施形態では、ヘテロ環式基は、１つ又は複数の位置で、炭素、窒素及び／又は硫黄上で置換されている。窒素上の好ましい置換基として、これらに限定されないが、Ｎ−オキシド、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、又はアラルコキシカルボニルが挙げられる。硫黄上の好ましい置換基として、これらに限定されないが、オキソ及びＣ１〜６アルキルが挙げられる。特定の好ましい実施形態では、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、独立して、場合によって酸化していてもよく、窒素ヘテロ原子は、独立して、場合によって四級化していてもよい。
【００７３】
アルキル基上の特に好ましい置換基として、ハロゲン及びヒドロキシが挙げられる。
【００７４】
環状基、例えばアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルなどの上の特に好ましい置換基として、ハロゲン、アルコキシ及びアルキルが挙げられる。
【００７５】
芳香族多環式上の好ましい置換基として、これらに限定されないが、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキルアルキル（例えばシクロプロピルメチル）、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル及びＯＲａａ、例えばアルコキシなどが挙げられ、Ｒａａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び（ＣＨ２）０〜６ＺａＲｂｂからなる群から選択され、Ｚａは、Ｏ、ＮＲｃｃ、Ｓ及びＳ（Ｏ）からなる群から選択され、Ｒｂｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、混合アリール及び非アリール多環式、ヘテロアリール、アリールアルキル、（例えばベンジル）、及びヘテロアリールアルキル（例えばピリジルメチル）からなる群から選択され、Ｒｃｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えばベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えばピリジルメチル）及びアミノアシルからなる群から選択される。
【００７６】
非芳香族多環式上の好ましい置換基として、これらに限定されないが、オキソ、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。他に明示されていない限り、非芳香族多環式置換基は、非置換のシクロアルキル基と、これらに限定されないが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノ及びＯＲａａ、例えばアルコキシなどを含めた１つ又は複数の適切な置換基で置換されているシクロアルキル基との両方を含む。このようなシクロアルキル基に対して好ましい置換基として、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノ及びアミノアルキルが挙げられる。
【００７７】
ポリヘテロアリール基の炭素原子上の好ましい置換基として、これらに限定されないが、直鎖及び分枝の場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、不飽和（すなわち、１つ又は複数の二重結合又は三重Ｃ−Ｃ結合が存在する）、アシル、オキソ、シクロアルキル、ハロ、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、ＯＲａａ（例えばアルコキシ）、及び式−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２））１〜３Ｈの置換基が挙げられる。適切な直鎖及び分枝のＣ１〜Ｃ６アルキル置換基の例として、これらに限定されないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。好ましい置換基として、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノ及びアミノアルキルが挙げられる。好ましくは窒素原子上の置換として、例えばＮ−オキシド又はＲｃｃが挙げられる。窒素原子上の好ましい置換基として、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル及びスルホニルが挙げられる。好ましくは、硫黄原子は非置換である。硫黄原子上の好ましい置換基としてこれらに限定されないがオキソ及び低級アルキルが挙げられる。
【００７８】
非芳香族ポリヘテロ環式基の炭素原子上の好ましい置換基として、これらに限定されないが、直鎖及び分枝の場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、不飽和（すなわち、１つ又は複数の二重結合又は三重Ｃ−Ｃ結合が存在する）、アシル、オキソ、シクロアルキル、ハロ、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ及びＯＲａａ、例えばアルコキシなどが挙げられる。適切な直鎖及び分枝のＣ１〜Ｃ６アルキル置換基の例として、これらに限定されないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。好ましい置換基として、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノ及びアミノアルキルが挙げられる。好ましくは窒素原子上の置換として、例えば、Ｎ−オキシド又はＲｃｃが挙げられる。好ましいＮ置換基として、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル及びスルホニルが挙げられる。好ましくは、硫黄原子は非置換である。好ましいＳ置換基として、オキソ及び低級アルキルが挙げられる。
【００７９】
混合アリール及び非アリールポリヘテロ環式基上の好ましい置換基として、これらに限定されないが、ニトロ又は非芳香族多環式基に対して上記に記載のようなものが挙げられる。炭素原子上の好ましい置換基として、これらに限定されないが、−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨ、場合によって置換されているアルキル、不飽和（すなわち、１つ又は複数の二重結合又は三重Ｃ−Ｃ結合が存在する）、オキソ、アシル、シクロアルキル、ハロ、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ及びＯＲａａ、例えばアルコキシなどが挙げられる。好ましくは窒素原子上の置換として、例えば、Ｎ−オキシド又はＲｃｃが挙げられる。好ましいＮ置換基として、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、アシルアミノアシル及びスルホニルが挙げられる。好ましくは、硫黄原子は非置換である。好ましいＳ置換基として、オキソ及び低級アルキルが挙げられる。
【００８０】
「ハロヒドロカルビル」は、１つからすべての水素が１つ又は複数のハロで置き換えられているヒドロカルビル部分である。
【００８１】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素を意味することを意図する。本明細書で利用する場合、「アシル」という用語は、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル置換基を指す。「アシルアミノ」という用語は、窒素原子において結合しているアミド基（すなわち、Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−）を指す。「カルバモイル」という用語は、カルボニル炭素原子において結合しているアミド基（すなわち、ＮＨ２−ＣＯ−）を指す。アシルアミノ又はカルバモイル置換基の窒素原子は、さらに場合によって置換されている。「スルホンアミド」という用語は、硫黄又は窒素原子のいずれかが結合しているスルホンアミド置換基を指す。「アミノ」という用語は、ＮＨ２、アルキルアミノ、アリールアミノ、及び環式アミノ基を含むことを意図する。「ウレイド」という用語は、本明細書で利用する場合、置換又は非置換の尿素部分を指す。
【００８２】
「ラジカル」という用語は、１つ又は複数の不対電子を含む化学部分を意味することを意図する。
【００８３】
場合による置換基が「１つ又は複数の」基から選ばれる場合、この定義は、すべての置換基が特定された基のうちの１つから選ばれるか、又は置換基が特定された基のうちの２つ以上から選ばれることを含むことを理解されたい。
【００８４】
さらに、環式部分上の置換基（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール）として、二環式又は三環式縮合環系を形成するために親の環式部分に縮合した、５〜６員の単環式及び９〜１４員の二環式部分が挙げられる。環式部分上の置換基はまた、二環式又は三環式二環系を形成するために、共有結合により親環式の部分に結合している、５〜６員の単環式及び９〜１４員の二環式部分も含む。例えば、場合によって置換されているフェニルとして、これらに限定されないが、以下が挙げられる：
【表１】
0005995956.tif 000008
【００８５】
「非置換の」部分（例えば、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリールなど）は、上で定義された通り、場合による置換基を有さない部分を意味する。したがって、例えば、「非置換アリール」は、ハロで置換されているフェニルを含まない。
【００８６】
「保護基」という用語は、それが別の反応を妨げることから、官能基の特徴的な化学的性質を一時的に隠すために合成に使用される基を意味することを意図する。良い保護基は、着脱が容易に行われ、高収率の反応で使用され、必要とされる反応の条件に不活性であるべきである。保護基又は保護性の基は、それに続く化学反応における化学選択性を得るために、官能基の化学的修飾により分子中に導入される。本発明の開示における化合物の調製のための任意のプロセスの間に、任意の関連分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要となること、及び／又は望ましいこともあることを当業者であれば認識するであろう。これは、従来の保護基、例えばこれらに限定されないが、Ｂｎ−（又は−ＣＨ２Ｐｈ）、−ＣＨＰｈ２、ａｌｌｏｃ（又はＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）、ＢＯＣ−、−Ｃｂｚ（又はＺ−）、−Ｆ−ｍｏｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、Ｎ−フタルイミド、１−Ａｄｏｃ−、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ−、ＴＭＳ−、ＴＩＰＳ−、ＩＰＤＭＳ−、−ＳｉＲ３、ＳＥＭ−、ｔ−Ｂｕ−、Ｔｒ−、ＴＨＰ−及びアリル−などを用いて達成し得る。これらの保護基は、当技術分野から公知の方法を使用して便利な段階で除去し得る。
【００８７】
「治療有効量」という用語は、その用語を本明細書で使用する場合、所望の治療効果を引き出す量を指す。治療効果は、治療されている疾患及び所望の結果に依存する。このように治療効果は、疾患に伴う症状の重症度の低減及び／又は疾患の進行の阻害（部分的又は完全）である可能性がある。さらに治療効果は、脳内プログラニュリンの生成の増加である可能性がある。治療の応答を引き出すために必要とされる量は、患者の年齢、健康、大きさ及び性別に基づき求めることができる。最適量はまた、治療に対する患者の応答のモニタリングに基づき求めることもできる。投与は、限定されないが、非経口、経口、舌下、経皮的、局所的、鼻腔内、気管内、又は直腸内を含めたいずれの経路によってなされてもよい。特定の特に好ましい実施形態では、本開示化合物は、病院環境において静脈内に投与する。特定の他の好ましい実施形態では、投与は、好ましくは経口の経路によりなされてもよい。
【００８８】
本開示の一部の化合物は、１つ又は複数のキラル中心及び／又は幾何異性体中心（Ｅ及びＺ異性体）を有していてもよく、本開示は、すべてのこのような光学、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含することを理解されたい。本開示はまた、本明細書に開示されている化合物のすべての互変異性体形態も含む。
【００８９】
本発明の開示はまた、本開示の化合物のプロドラッグも含む。「プロドラッグ」という用語は、共有結合した担体を表すことを意図し、このプロドラッグは、プロドラッグが哺乳動物の対象に投与された場合、活性成分を放出することが可能である。活性成分の放出は、インビボで生じる。プロドラッグは、当業者に公知の技法で調製することができる。これらの技法は、所与の化合物中の適当な官能基を一般的に修飾する。しかしこれらの修飾された官能基は、慣用的操作又はインビボにより元の官能基を再生する。本開示の化合物のプロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、又は同様の基が修飾されている化合物を含む。プロドラッグの例として、これらに限定されないが、エステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、及び安息香酸エステル誘導体）、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ又はアミノ官能基のカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど）などが挙げられる。
【００９０】
本開示の化合物は、そのまま、又はプロドラッグとして、例えばインビボで加水分解できるエステル又はインビボで加水分解できるアミドの形態で投与し得る。カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する、本開示の化合物のインビボで加水分解できるエステルは、例えば、親酸又はアルコールを生成するためにヒト又は動物体内で加水分解する、薬学的に許容されるエステルである。カルボキシに対して適切な薬学的に許容されるエステルとして、Ｃ１〜６−アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ１〜６−アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ３〜８−シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜６−アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１〜６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル）が挙げられ、これらは本開示の化合物中の任意の適当なカルボキシ基において形成し得る。
【００９１】
ヒドロキシ基を含有する、本開示の化合物のインビボで加水分解できるエステルとして、無機エステル、例えばリン酸エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル及び関連する化合物が挙げられ、これらは、親ヒドロキシ基を得るためのインビボでのエステル加水分解の結果分解する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例として、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが挙げられる。ヒドロキシに対するインビボで加水分解できるエステル形成基の選択として、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを得るため）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを得るため）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが挙げられる。ベンゾイル上の置換基の例として、環窒素原子からメチレン基を介して、ベンゾイル環の３又は４位へと連結しているモルホリノ及びピペラジノが挙げられる。カルボキシ基を含有する本開示の化合物のインビボで加水分解できるアミドに対する適切な値は、例えば、Ｎ−Ｃ１〜６−アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミド、例えばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル又はＮ，Ｎ−ジエチルアミドである。
【００９２】
わかりやすく述べると、別途述べられていない限り、部分は、例えば、式（Ｉ）において、所与の順序に対応する方向に書かれている。例えば、Ｊが−Ｃ０〜６アルキル−アリール−Ｃ２〜６ヘテロアルキル−である場合、この−Ｃ０〜６アルキル−部分はＱに結合し、−Ｃ２〜６ヘテロアルキル−部分はＬに結合していることを意味する。
【００９３】
ＩＩ．本発明の化合物
本発明は、本発明に記載されている通り、ＦＴＬＤ標的薬剤の使用により、ＦＴＤ又はＦＴＬＤに罹患した対象に標的治療を提供する。特に、本明細書に提供されているＦＴＬＤ標的薬剤は、高い脳透過性を示し、これによって、末梢投与に伴うリスク問題を低減する。さらに、本発明のＦＴＬＤ標的薬剤は、ＦＴＤ又はＦＴＬＤ診断用アッセイの結果に基づき治療のために選択された対象に投与した場合、ＦＴＤ又はＦＴＬＤの標的治療を提供する。したがって、化合物は、ＦＴＬＤに伴うＦＴＤに罹患した対象を治療すること、及びＦＴＤの症状を示す前後のプログラニュリン発現の減少に伴うＦＴＬＤに罹患した対象を治療することに対して有用である。
【００９４】
本明細書に記載されている本発明の化合物は、脳透過性の増加によりＦＴＬＤ標的薬剤として予想外に有用性が高められ、したがってより安全な治療プロファイルを有するＨＤＡＣ阻害剤として特定された。このように、本発明の化合物は、前頭側頭葉変性症に罹患した対象に標的治療を提供するために使用することができる。
【００９５】
第１の実施形態では、ＦＴＬＤ標的薬剤は、式（Ｉ）：
【化７】
0005995956.tif 000009
で表され、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び複合体、及びラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーである
（式中、
Ｚは、−Ｎ（Ｒ１）ＯＲ２及びＨからなる群から選択され、
Ｌは、共有結合及び−Ｎ（ＯＲ２）−からなる群から選択され、
Ｌが−Ｎ（ＯＲ２）−の場合、ＺはＨであり、
ＺがＨである場合、Ｌは−Ｎ（ＯＲ２）−であり、
Ｊは、共有結合、＝ＣＨ−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ４〜Ｃ６ヘテロシクリル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ４〜Ｃ６ヘテロシクリル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ４〜Ｃ６ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ４〜Ｃ６ヘテロシクリル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、及び−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−からなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキル部分は、場合によって置換されており、Ｊが＝ＣＨ−である場合、Ｑは共有結合であり、Ｂは炭素ｓｐ２を介してＪに結合しており、
Ｑは、場合によって置換されている：
【化８】
0005995956.tif 000010
又は可能であれば、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）エナンチオマー又はそのエナンチオマーの混合物
（式中、Ｇ及びＧ１は、炭素及びＮから独立して選択され、変数ｌ、ｍ、ｎ、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、０、１、２又は３から選択される数を意味するが、ただし、Ｑで表される基が６、７、８又は９員の架橋又は縮合ヘテロシクリルを含むように、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ及びｐの合計はそれぞれ４、５、６又は７であるものとし、さらにＧ及びＧ１が両方ともＮである場合、ｌとｏの合計はゼロでなく、ｍとｐの合計はゼロでないものとし、ｎは、０〜３の範囲の整数であり（好ましくは、Ｑは７又は８員環を含み、一つの特定の実施形態では、Ｑが縮合した二環式環を含むようにｎはゼロである）、
Ｕは、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、共有結合及び−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−からなる群から選択され、
Ｕ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、共有結合、（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−、及びＲ３−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−からなる群から選択される）
からなる群から選択されるか、
或いは
Ｑは、共有結合、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロシクリル−、＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｎ（Ｒ３）−シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−（ＣＲ３＝ＣＲ３）１〜２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−（Ｃ≡Ｃ）１〜２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルケニル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−ＳＯ２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−架橋ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−及び−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール部分は、場合によって置換されており、
【化９】
0005995956.tif 000011
は、ｂ−１ａ〜ｂ−１ｋ及びｂ−１〜ｂ−１２５からなる群から選択され、Ｑが、＝Ｎ−Ｏ−、又は＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜３アルキルを介して、
【化１０】
0005995956.tif 000012
に結合している場合、これは、
【化１１】
0005995956.tif 000013
の中の炭素を介して結合しており、各アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアルケニル部分は、場合によって置換されており、Ｑが共有結合であり、Ｊが＝ＣＨ−を介して
【化１２】
0005995956.tif 000014
に結合している場合、これは、
【化１３】
0005995956.tif 000015
の中の炭素ｓｐ２を介して結合しているか、又は
【化１４】
0005995956.tif 000016
がｂ−１〜ｂ−１２１からなる群から選択され、
【化１５】
0005995956.tif 000017
の中のＮを介してＱに結合している場合、Ｑは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（ＣＲ３＝ＣＲ３）１〜２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（Ｃ≡Ｃ）１〜２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルキル−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−及び−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され、各アルキル、ヘテロシクリル及びアルケニル部分は、場合によって置換されており、このヘテロシクリル部分は、−（ＣＨ２）０〜３−で場合によって架橋されており、
Ｒ１及びＲ２は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル及び保護基からなる群から独立して選択され、
各Ｒ３は、−Ｈ、アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ＯＲ１、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ＮＲ１Ｒ２、ヘテロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、アリール、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール部分は、１〜３個の、独立して選択される置換基で場合によって置換されており、
各Ｒ３ａは、−Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ＯＲ１、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール及びヘテロアリール、共有結合からなる群から独立して選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール部分は、場合によって置換されており、
Ｒ３及びＲ３ａは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ環式環を場合によって形成し、このヘテロシクリル部分は、場合によって置換されており、
Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ環式環を場合によって形成し、ヘテロシクリル部分は、場合によって置換されており、
ただし、Ｑが構造（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−２０）である場合、又はＵ１がＨ、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−若しくはＲ３−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−である場合、
【化１６】
0005995956.tif 000018
は存在しないものとし、
【化１７】
0005995956.tif 000019
は、水素、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル−、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル−アルキル、シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（アリール）２−ＣＨ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、（アリール）（ヘテロアリール）ＣＨ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−及び（ヘテロアリール）２ＣＨ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−からなる群から選択され、これらのそれぞれは場合によって置換されているか、又は
【化１８】
0005995956.tif 000020
は、
【化１９−１】
0005995956.tif 000021
【化１９−２】
0005995956.tif 000022
【化１９−３】
0005995956.tif 000023
【化１９−４】
0005995956.tif 000024
【化１９−５】
0005995956.tif 000025
【化１９−６】
0005995956.tif 000026
【化１９−７】
0005995956.tif 000027
【化１９−８】
0005995956.tif 000028
【化１９−９】
0005995956.tif 000029
【化１９−１０】
0005995956.tif 000030
【化１９−１１】
0005995956.tif 000031
からなる群から選択されるラジカルであり、
【化２０】
0005995956.tif 000032
は、フェニル、５若しくは６員のヘテロアリール及びヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれは、１〜３個の、独立して選択される置換基で場合によって置換されており、
ただし、
【化２１】
0005995956.tif 000033
が、水素、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル−、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル−アルキル、シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（アリール）２−ＣＨ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、（アリール）（ヘテロアリール）ＣＨ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−及び（ヘテロアリール）２ＣＨ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−（これらのそれぞれは、場合によって置換されている）からなる群から選択される場合、Ｑは、ａ−３、ａ−４、ａ−５、ａ−６、ａ−７、ａ−８、ａ−９、ａ−１０、ａ−１１、ａ−１２、ａ−１３及びａ−１４からなる群から選択されるものとし、
各Ａは、Ｎ、−Ｎ−オキシド、−ＣＨ＝及び−Ｃ（Ｒ４）＝からなる群から独立して選択され、５又は６員環１つ当たり２つ以下のＡが
【化２２】
0005995956.tif 000034
基の中のＮであり、１つ以下のＡが−Ｎ−オキシドであり、
基Ｍ１−Ｍ２は、共有結合、−Ｎ（Ｒ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｆ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２−、−ＣＨ（Ｒ４）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ４）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、
【化２３】
0005995956.tif 000035
−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ３）−からなる群から選択されるか、又は存在せず、
Ｍ３は、
【化２４】
0005995956.tif 000036
からなる群から選択されるか、
又は、Ｍ３は、
【化２５】
0005995956.tif 000037
あり、Ｑは、＝Ｎ−Ｏ−又は＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜３アルキルを介して、
【化２６】
0005995956.tif 000038
に結合しているか、又はＪは、＝ＣＨ−を介して、
【化２７】
0005995956.tif 000039
に結合しており、
＊は、Ｑへの結合点を表し、
Ｍ４は、
【化２８】
0005995956.tif 000040
及び共有結合からなる群から選択され、
Ｍ１−Ｍ２が共有結合である場合、Ｍ４は、
【化２９】
0005995956.tif 000041
からなる群から選択され、
基Ｄ１−Ｄ２及びＤ１ａ−Ｄ２ａは、
【化３０】
0005995956.tif 000042
からなる群から選択され、
（式中、＊はＱへの結合点を表す）
Ｄ３は、共有結合
【化３１】
0005995956.tif 000043
からなる群から選択され、
【化３２】
0005995956.tif 000044
は、場合によって置換されており、
Ｄ４は、
【化３３】
0005995956.tif 000045
からなる群から選択され、
【化３４】
0005995956.tif 000046
は、場合によって置換されており、
基Ｅ１−Ｅ２は、
【化３５】
0005995956.tif 000047
（式中、＊は、Ｑへの結合点を表す）からなる群から選択され、
Ｅ３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）２−及び−Ｃ＝Ｎ（Ｒ３）−からなる群から選択され、
Ｒ４は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３ａ、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１、−Ｓ−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ７ヘテロシクリル−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−アリール、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリルアリール、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリル−Ｒ３、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＳＦ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択され、上述のＲ４の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール部分は、場合によって置換されているか、
又は
【化３６】
0005995956.tif 000048
は、構造ｂ−１ａ〜ｂ−１ｋ及び（ｂ−１）〜（ｂ−１２５）からなる群から選択され、Ｑ−Ｊ−Ｌは、一緒になって、−Ｃ３〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルケニル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキニル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルケニル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−架橋ヘテロシクリル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−架橋ヘテロシクリル
−Ｎ（Ｒ３）−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−Ｎ（Ｒ３）−架橋ヘテロシクリル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−架橋ヘテロシクリル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−架橋ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ３）−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−Ｎ（Ｒ３）−架橋ヘテロシクリル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−架橋ヘテロシクリル−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−架橋ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ３）−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−Ｎ（Ｒ３）−架橋ヘテロシクリル−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−架橋ヘテロシクリル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−架橋ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ３）−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−Ｎ（Ｒ３）−架橋ヘテロシクリル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−架橋ヘテロシクリル−Ｕ−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−架橋ヘテロシクリル−Ｕ−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−架橋ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ３）−Ｕ−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−架橋ヘテロシクリル−Ｕ−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−架橋ヘテロシクリル−Ｕ−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−架橋ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ３）−Ｕ−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−架橋ヘテロシクリル−Ｕ−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−架橋ヘテロシクリル−Ｕ−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−架橋ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ３）−Ｕ−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−架橋ヘテロシクリル−Ｕ−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−架橋ヘテロシクリル−Ｕ−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、及び−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−架橋ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ３）−Ｕ−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−からなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アリール、アルキニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分は、場合によって置換されており、架橋は、メチレン又はプロピレンであるが、
ただし、式（Ｉ）は、
−Ｑ−Ｊ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｚが、場合によって置換されている−Ｃ１〜Ｃ１３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ２アルケニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、
【化３７】
0005995956.tif 000049
が、芳香族多環式、非芳香族多環式、混合アリール及び非アリール多環式、ポリヘテロアリール、非芳香族ポリヘテロ環式、及び混合アリール及び非アリールポリヘテロ環式からなる群から選択され、これらのそれぞれは場合によって置換されているような化合物を除外するものとし、
さらに、
ただし、式（Ｉ）は、式（Ａ）の化合物を除外するものとし
【化３８】
0005995956.tif 000050
（式中、Ｒ９０６は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｔ９０６は、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０〜６アルキル−、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、Ｔ９０６は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ環からなる群から選択される部分を有するＲ９０６に結合している炭素原子において置換されており、
Ａ９０６は、場合によって置換されている非架橋のヘテロ環であり、
Ｑ９０６は結合であり、
Ｈｅｔは、場合によって置換されている５員のアリール環であり、
Ｌ９０６は、結合又は−Ｃ１〜４アルキル−であり、
Ｒ９０６ａは、−Ｎ（Ｒ９０６ｂ）ＯＨであり、Ｒ９０６ｂは、Ｈ、場合によって置換されているアルキル及び場合によって置換されているアリールからなる群から選択される）、
さらに
ただし、式（Ｉ）は、
−Ｑ−Ｊ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｚが、場合によって置換されている−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｘ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル−Ｃ２アルケニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、
【化３９】
0005995956.tif 000051
が、炭素環又は他のヘテロ環式環に縮合した５又は６員の芳香族ヘテロ環式基であり、
【化４０】
0005995956.tif 000052
が、フェニル、別の５又は６員の芳香族ヘテロ環式基及びヘテロ環式基から選択される１〜個の置換基で置換されており、前記ヘテロ環式基が、Ｃ１〜４アルキル、ベンジル基又はピリジルメチル基で場合によって置換されており、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＲＡ２）ＳＯ２−からなる群から選択される構造を有する部分であり、ＲＡ１及びＲＡ２が、独立して、−Ｈ又は場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであるような化合物を除外するものとし、
さらに、
ただし、式（Ｉ）は、Ｂ−Ｑ−が、
【化４１】
0005995956.tif 000053
であり、
−Ｊ−Ｌ−が、
【化４２】
0005995956.tif 000054
であり、Ｒが直接結合しているか又はリンカーを介して結合しており、置換又は非置換のアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、ナフサ、ピリジンアミノ、ピペリジノ、９−プリン−６−アミン、チアゾールアミノ基、ヒドロキシル、分枝又は非分枝のアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ及びピリジン基からなる群から選択され、このリンカーが、アミド部分、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２−からなる群から選択される化合物を除外するものとし、さらに
ただし、式（Ｉ）は、式（Ｂ）の化合物を除外するものとし
【化４３】
0005995956.tif 000055
（式中、
ＲＢはＨ又はフェニルであり、
ＡＢは、場合によって部分的に又は完全に不飽和の二環式又は三環式残基であり、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を場合によって含有し、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、第１級、第２級又は第３級アミノ、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−又はジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びトリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアンモニウムＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されており、
【化４４】
0005995956.tif 000056
は、二重結合又はＮＲ基（式中、ＲはＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）を場合によって含有する１〜５個の炭素原子の鎖であり、
ＸＢは、存在しないか、酸素原子又はＮＲ基（式中、ＲはＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）であり、
ＢＢは、フェニレン又はシクロヘキシレン環である）、
さらに
ただし、式（Ｉ）は、式（Ｄ）の化合物を除外するものとし
【化４５】
0005995956.tif 000057
（式中、
ＡＤは、４〜１０員の芳香族又は非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ＸＤは、Ｃ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）２であり、
ＲＤ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＲＤ２は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ＡＤが非芳香族ヘテロ環である場合、前記アルキル、及びアリール部分は１〜３個のＲｂで場合によって置換されているか、又は
ＡＤが芳香族ヘテロシクリルである場合、ＲＤ２は、ＯＨ、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）０〜１−Ｏ０〜１−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）０〜１−Ｏ０〜１−Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）０〜１−Ｎ（Ｒａ）２、ＣＦ３、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）０〜１−Ｏ０〜１−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）０〜１−Ｏ０〜１−アリール、Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒａ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、１〜３個のＲｂで場合によって置換されており、
Ｒａは、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｂは、独立して、オキソ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される）、
さらに
ただし、式（Ｉ）は、式（Ｅ）の化合物を除外するものとし
【化４６】
0005995956.tif 000058
（式中、
ＡＥは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＮＨ−ＣＯ−からなる群から選択され、
ＸＥは、−Ｎ（ＲＥ３）−、＝Ｃ（Ｏ）及び−ＣＨ（ＯＨ）−からなる群から選択され、
ＹＥは、Ｏ、Ｓ及び−Ｎ（ＲＥ４）−からなる群から選択され、
ＺＥは、１つのＣＨ２基が酸素若しくは硫黄原子で置き換えられていてもよい、又は２個の炭素原子は、Ｃ＝Ｃ二重結合を形成している直鎖Ｃ４〜Ｃ８アルキレンからなる群から選択され、さらに非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル及びハロゲンから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されており、
ＲＥ１及びＲＥ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］−アミノ、及びＣ１〜Ｃ４アルカノイルアミノからなる群から独立して選択され、
ＲＥ３及びＲＥ４は、独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される）、さらに
ただし、式（Ｉ）は、式（Ｆ）の化合物を除外するものとし
ＡＦ−Ｑ１Ｆ−ＪＦ−Ｑ２Ｆ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ  （Ｆ）
（式中、
ＡＦは、Ｃ５〜Ｃ２０アリール基又は５〜２０員のヘテロアリール基であり、それぞれは、１つの環又は２つ以上の縮合環を有し、この中の少なくとも１個の環は芳香族であり、前記アリール及びヘテロアリール基は、場合によって置換されており、
Ｑ１Ｆは、少なくとも２個の炭素原子の主鎖長を有するリンカー基であり、このリンカーは場合によって置換されており、
ＪＦは−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＦ）−であり、
Ｑ２Ｆは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、５〜２０員のヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ２０アリール−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、５〜２０員のヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｃ５〜Ｃ２０アリール及びＣ１〜Ｃ１０アルキル−５〜２０員のヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは場合によって置換されており、
ＲＦは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル及びＣ５〜Ｃ２０アリールからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、場合によって置換されている）、さらに
ただし、式（Ｉ）は、
Ｚが−Ｎ（Ｒ１）（ＯＲ２）であり、
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｌが結合であり、
【化４７】
0005995956.tif 000059
が、水素、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル−、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル−アルキル、シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（アリール）２−ＣＨ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、（アリール）（ヘテロアリール）ＣＨ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−及び（ヘテロアリール）２ＣＨ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−からなる群から選択され、これらのそれぞれが場合によって置換されており、
Ｑが、
【化４８】
0005995956.tif 000060
からなる群から選択される環を含み、
（式中、ＹＦは窒素又は−ＣＨ＜であり、ＺＦは、ＺＦが
【化４９】
0005995956.tif 000061
に結合していない場合、酸素、ＮＨ又は−ＣＨ２−であるか、又はＺＦが共有結合、若しくは、Ｈ、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、共有結合、（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−、及びＲ３−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−からなる群から選択されるラジカル基を介して、
【化５０】
0005995956.tif 000062
に結合している場合、ＺＦは窒素又は−ＣＨ＜である）、
又は
【化５１】
0005995956.tif 000063
が、ｂ−５３、ｂ−６２（式中、Ｄ３は、
【化５２】
0005995956.tif 000064
である）、ｂ−６９（式中、Ｒ４はＨである）、ｂ−７０、ｂ−７２（式中、Ｄ３は、
【化５３】
0005995956.tif 000065
である）、ｂ−９２及びｂ−９３からなる群から選択され、
Ｑ−Ｊが、−ＸＦ−Ｃ０〜４アルキル−アリール−Ｃ０〜４アルキル−、−ＸＦ−Ｃ０〜４アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜４アルキル−、及び−ＸＦ−Ｃ０〜４アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜４アルキル−からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが場合によって置換されており、前記ヘテロシクリルが一価飽和若しくは二価飽和の、又は一価不飽和若しくは二価不飽和のヘテロ環式環であり、
ＸＦが、
【化５４】
0005995956.tif 000066
（式中、左側は、
【化５５】
0005995956.tif 000067
に結合し、ｒ及びｓは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４又は５であり、ｒ及びｓは、両方とも０になることはできず、ｒ又はｓが０の場合、直接結合が意図され、各ｒ’は独立して０、１、２、３又は４であり、ｓが０である場合、ｒ’は０になることはできず、Ｒ４ＡはＨ、Ｃ１〜６アルキル又はフェニルであり、ＹＦは窒素又は−ＣＨ＜であり、ＺＦが
【化５６】
0005995956.tif 000068
に結合していない場合、ＺＦは酸素、ＮＨ又は−ＣＨ２−であり、又はＺＦが
【化５７】
0005995956.tif 000069
に結合している場合、ＺＦは窒素又は−ＣＨ＜である）からなる群から選択される化合物を除外し、さらに
ただし、式（Ｉ）は、以下の構造：
【化５８】
0005995956.tif 000070
（式中、
Ｘ９は、ＣＯ、ＳＯ２及びＣＨ２からなる群から選択され、
Ｙ９は、Ｎ−Ｒ９ｆ、ＣＨ−ＯＲ９ｆ、ＣＨ−ＮＲ９ｆＲ９ｉ及びＣ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｒ９ｇからなる群から選択され、
Ａ９及びＢ９は、５又は６員環から独立して選択され、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ及びＲ９ｄは、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ９ｉＲ９ｊ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）０〜２−ＣＯＮＲ９ｉＲ９ｊ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−シクロプロピル、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ９ｉＲ９ｊ、Ｏ−ＣＯＮＨＲ９ｉ、ＣＨ２−Ｚ９−Ｒ９ｈ、ＣＯＲ９ｉ、ＣＲ９ｉＲ９ｍＲ９ｎ、ＳＲ９ｉ、ＳＯ２Ｒ９ｏ、ＣＲ９ｉＮＯＲ９ｉ、ＣＲ９ｉＮＮＲ９ｉＲ９ｊ、Ｑ９−（ＣＨ２）２〜９ＣＯＮＨＯＨ基、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、モルホリンチオモルホリン、ピペリジン及びピロリジンからなる群から独立して選択され、
Ｒ９ｅ及びＲ９ｆはＱ９ａ−（ＣＨ２）２〜９ＣＯＮＨＯＨであり、
Ｒ９ｇはＮＨ−（ＣＨ２）２〜９ＣＯＮＨＯＨであり、
Ｒ９ｈは（ＣＨ２）Ｐ−Ｒ９ｋ基（式中、Ｒ９ｋは、メチル又はヒドロキシルであることができる）であり
Ｚ９は、Ｏ、ＮＲ９Ｌ及びＳからなる群から選択され、
Ｑ９は、化学的結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９Ｌ−、−ＮＲ９ｉＣＯ−、−ＣＯＮＲ９ｉ−、−Ｗ９−、−ＣＯＷ９−からなる群から選択され、Ｗ９はピペリジン又はピロリジンであり、
Ｑ９ａは結合又は−ＣＯ−であり、
Ｒ９ｉ及びＲ９ｊは、独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９ＬはＨ又はＲ９ｈであり、
Ｒ９ｍ及びＲ９ｎは、２個又は３個のＣＨ２からなるアルキル鎖により一緒に連結しているフッ素原子又は酸素原子のいずれかであることができ、
Ｒ９ｏはＣ１〜６アルキルであるが、ただし、（１）１つのみの（ＣＨ２）２〜９ＣＯＮＨＯＨが分子中に存在し、（２）Ｘ９がＣＯであり、Ａ９及びＢ９が両方ともベンゼンである場合、Ｒ９ｃ及びＲ９ｄは、Ｑ９−（ＣＨ２）２〜９ＣＯＮＨＯＨを意味することができないものとする）
を有するような化合物を除外するものとする。
【００９６】
本発明の開示の好ましい実施形態では、
【化５９】
0005995956.tif 000071
は、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒ５３、−Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５３−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｏ−ヘテロシクリル−Ｒ５３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている。
【００９７】
本発明の開示の好ましい実施形態では、
【化６０】
0005995956.tif 000072
は、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｒ４からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている。
【００９８】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態では、Ｊ−Ｑは、−Ｃ１〜Ｃ９アルキル、−Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、−ＮＲ３３アリール、−ＮＲ３３−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−アリール、−ＮＲ３３ヘテロアリール及びＮＲ３３−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｆ、−ＯＨ及びオキソからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されており、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＯＲ５３、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で場合によって置換されており、Ｒ３３は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−フェニルからなる群から独立して選択され、各フェニル及びシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ２アルキル−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されている。
【００９９】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態Ａでは、Ｑは架橋ヘテロ環を含み、
【化６１】
0005995956.tif 000073
は第１の環構造を含み、共有結合を介して前記架橋ヘテロ環及びＪに結合している前記第１の環構造は、第２の環構造を含み、前記第２の環構造は共有結合を介して前記架橋ヘテロ環に結合しており、これらのそれぞれは場合によって置換されている。別の好ましい実施形態では、Ｌは共有結合である。
【０１００】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｂでは、Ｌは共有結合であり、Ｑは、１又は３炭素の架橋を含むヘテロ環であり、Ｊはヘテロアリールであり、
【化６２】
0005995956.tif 000074
、Ｑ及びＪのそれぞれは場合によって置換されている。
【０１０１】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｂ−２では、Ｌは共有結合であり、Ｑは非置換のメチレン、エチレン又はプロピレン架橋を含むヘテロ環を含み、Ｊはヘテロアリールであり、
【化６３】
0005995956.tif 000075
、Ｑ及びＪのそれぞれは、さもなければ場合によって置換されている。
【０１０２】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｂ−３では、Ｌは共有結合であり、Ｑは、非置換のメチレン、エチレン又はプロピレン架橋を含むヘテロ環を含み、Ｊはアリールであり、
【化６４】
0005995956.tif 000076
、Ｑ及びＪのそれぞれは、さもなければ場合によって置換されている。
【０１０３】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｃでは、Ｌは共有結合であり、Ｑは、１又は３炭素の架橋を含むヘテロ環であり、Ｊはピリミジンであり、
【化６５】
0005995956.tif 000077
、Ｑ及びＪのそれぞれは場合によって置換されている。
【０１０４】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｄでは、Ｌは共有結合であり、Ｑは、非置換のメチレン架橋を含むヘテロ環であり、Ｊはピリミジンであり、
【化６６】
0005995956.tif 000078
、Ｑ及びＪのそれぞれは、さもなければ場合によって置換されている。
【０１０５】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｅでは、Ｌは共有結合であり、Ｑは３炭素の架橋を含むヘテロ環であり、Ｊはピリミジンであり、
【化６７】
0005995956.tif 000079
、Ｑ及びＪのそれぞれは場合によって置換されている。
【０１０６】
本発明の開示による化合物の別の好ましい実施形態、実施形態Ｆでは、Ｌは共有結合であり、Ｑは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンであり、Ｊはピリミジンであり、
【化６８】
0005995956.tif 000080
、Ｑ及びＪのそれぞれは場合によって置換されている。
【０１０７】
前述のそれぞれのうちの好ましい実施形態、実施形態Ｇでは、
【化６９】
0005995956.tif 000081
は、場合によって置換されているアリール又はヘテロアリール、好ましくはアリール、より好ましくはフェニルである。
【０１０８】
実施形態Ａ〜Ｆのそれぞれのうちの別の好ましい実施形態、実施形態Ｇ−１では、
【化７０】
0005995956.tif 000082
は、場合によって置換されているヘテロアリール、好ましくはピリジンである。
【０１０９】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態Ｈでは、
【化７１】
0005995956.tif 000083
は、
【化７２】
0005995956.tif 000084
からなる群から選択されるラジカルである。
【０１１０】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｉでは、
【化７３】
0005995956.tif 000085
は、
【化７４】
0005995956.tif 000086
からなる群から選択されるラジカルであり、
【化７５】
0005995956.tif 000087
が、
【化７６】
0005995956.tif 000088
である場合、
Ｑは、
【化７７】
0005995956.tif 000089
を介して結合しており、
【化７８】
0005995956.tif 000090
が、
【化７９】
0005995956.tif 000091
である場合、ＱはＤ１−Ｄ２を介して結合している。
【０１１１】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｊでは、
【化８０】
0005995956.tif 000092
は、
【化８１】
0005995956.tif 000093
からなる群から選択されるラジカルである。
【０１１２】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｋでは、Ｑは、
【化８２】
0005995956.tif 000094
からなる群から選択される場合によって置換されている部分であり、
或いは可能であれば、その（Ｒ，Ｒ）若しくは（Ｓ，Ｓ）エナンチオマー、又はエナンチオマーの混合物、好ましくは（Ｒ，Ｒ）エナンチオマー、より好ましくは（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーであり、Ｇ及びＧ１は、−ＣＨ−及びＮから独立して選択され、ｗ１及びｗ２は、独立して、０、１、２又は３であるが、ただし、両方のＧ及びＧ１がＮである場合、ｗ１及びＷ２は独立して、１、２又は３であり、各環構造は、隣接しない２個の炭素原子の間に０（すなわち、結合）、１、２又は３炭素の架橋を含むが、ただし、Ｕ１がＨ、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−又はＲ３−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−である場合、
【化８３】
0005995956.tif 000095
は存在しないものとする。好ましくは環の大きさは、いずれの架橋原子も除外して、６、７、８又は９個の環原子である。
【０１１３】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｌでは、Ｑは、
【化８４】
0005995956.tif 000096
からなる群から選択される、場合によって置換されている部分であり、
或いは可能であれば、その（Ｒ，Ｒ）若しくは（Ｓ，Ｓ）エナンチオマー、又はエナンチオマーの混合物、好ましくは（Ｒ，Ｒ）エナンチオマー、より好ましくは（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーであり、ｗ１及びｗ２は、独立して、０、１、２又は３であるが、ただし、環が２個のＮ原子を含む場合、ｗ１及びｗ２は、独立して、１、２又は３であり、各環構造は、隣接しない２個の炭素原子の間に、０（すなわち、結合）、１、２又は３炭素の架橋を含むが、ただし、Ｕ１がＨ、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−又はＲ３−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−である場合、
【化８５】
0005995956.tif 000097
は存在しないものとする。
【０１１４】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｍでは、Ｑは、
【化８６】
0005995956.tif 000098
からなる群から選択される場合によって置換されている部分であり、
或いは可能であれば、その（Ｒ，Ｒ）若しくは（Ｓ，Ｓ）エナンチオマー、又はエナンチオマーの混合物、好ましくは（Ｒ，Ｒ）エナンチオマー、より好ましくは（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーであり、ｎは１、２又は３であり、Ｑが構造（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）である場合、又はＵ１がＨ、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−又はＲ３−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−である場合、
【化８７】
0005995956.tif 000099
は存在しない。
【０１１５】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｎでは、Ｑは、
【化８８−１】
0005995956.tif 000100
【化８８−２】
0005995956.tif 000101
からなる群から選択される場合によって置換されている部分であり、
或いは可能であれば、その（Ｒ，Ｒ）若しくは（Ｓ，Ｓ）エナンチオマー、又はエナンチオマーの混合物、好ましくは（Ｒ，Ｒ）エナンチオマー、より好ましくは（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーであり、Ｕ１がＨ、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−又はＲ３−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−である場合、
【化８９】
0005995956.tif 000102
は存在しない。
【０１１６】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態Ｏでは、
Ｚは−Ｎ（Ｒ１）（ＯＲ２）であり、
Ｌは共有結合であり、
Ｊは、共有結合、＝ＣＨ−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ４〜Ｃ６ヘテロシクリル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ４〜Ｃ６ヘテロシクリル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ４〜Ｃ６ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ４〜Ｃ６ヘテロシクリル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−及び−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−からなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキル部分は場合によって置換されており、Ｊが＝ＣＨ−である場合、Ｑは共有結合であり、Ｂは炭素ｓｐ２を介してＪに結合しており、
Ｑは、
【化９０】
0005995956.tif 000103
からなる群から選択される部分であり、
或いは場合によって置換されているその（Ｒ，Ｒ）若しくは（Ｓ，Ｓ）エナンチオマー、又はエナンチオマーの混合物、好ましくは（Ｒ，Ｒ）エナンチオマー、より好ましくは（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーであり、ｎは０、１、２又は３であり、
Ｕは、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、共有結合及び−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−からなる群から選択され、
Ｕ１は、Ｈ、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、共有結合、（Ｒ３）（Ｒ３ａ）Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−、及びＲ３−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−からなる群から選択され、
Ｑが構造（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）である場合、又はＵ１がＨ、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−若しくはＲ３−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−である場合、
【化９１】
0005995956.tif 000104
は存在しない。
【０１１７】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態である実施形態Ｏ、実施形態Ｏ−１では、Ｊは、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ４〜Ｃ６ヘテロシクリル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ４〜Ｃ６ヘテロシクリル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ４〜Ｃ６ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ４〜Ｃ６ヘテロシクリル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−及び−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−からなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキル部分は場合によって置換されている。
【０１１８】
好ましい実施形態である実施形態Ｏ−１、実施形態Ｏ−２では、Ｊは−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−又は−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−である。
【０１１９】
好ましい実施形態である実施形態Ｏ−２、実施形態Ｏ−３では、Ｑは、
【化９２】
0005995956.tif 000105
からなる群から選択される。
【０１２０】
好ましい実施形態である実施形態Ｏ−３、実施形態Ｏ−４では、Ｕ及びＵ１は共有結合である。
【０１２１】
好ましい実施形態である実施形態Ｏ−３、実施形態Ｏ−５では、Ｕ及びＵ１は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１２２】
別の好ましい実施形態である実施形態Ｏ−３、実施形態Ｏ−６では、部分Ｕは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−である。
【０１２３】
別の好ましい実施形態である実施形態Ｏ−３、実施形態Ｏ−７では、Ｕ１は−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１２４】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｐでは、
Ｊは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−及び−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−からなる群から選択され、
それぞれは場合によって置換されており、
Ｑは、共有結合、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−（ＣＲ３＝ＣＲ３）１〜２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−（Ｃ≡Ｃ）１〜２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−からなる群から選択され、各アルキル及びヘテロシクリル部分は場合によって置換されており、
又は
Ｑは、
【化９３】
0005995956.tif 000106
からなる群から選択され、
Ｕ１は、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−及び共有結合からなる群から選択され、
Ｂが、Ｂの中のＮを介してＱに結合している場合、Ｑは共有結合、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（ＣＲ３＝ＣＲ３）１〜２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（Ｃ≡Ｃ）１〜２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−からなる群から選択され、各アルキル部分は場合によって置換されているが、
ただし、
【化９４】
0005995956.tif 000107
は存在しないものとし（Ｑが
【化９５】
0005995956.tif 000108
である場合）、
【化９６】
0005995956.tif 000109
は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール−アルキル−、（ヘテロアリール）２−ＣＨ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−及び（アリール）２−ＣＨ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−からなる群から選択され、これらのそれぞれは場合によって置換されているが、ただし、Ｑは
【化９７】
0005995956.tif 000110
であるものとし、又は
【化９８】
0005995956.tif 000111
は、
【化９９】
0005995956.tif 000112
からなる群から選択されるラジカルである。
【０１２５】
好ましい実施形態である実施形態Ｐ、実施形態Ｐ−１では、
【化１００】
0005995956.tif 000113
は、
【化１０１】
0005995956.tif 000114
である。
【０１２６】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｑでは、化合物は、
【化１０２】
0005995956.tif 000115
（式中、ｋは０又は３である）からなる群から選択される構造を有する。
【０１２７】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｒでは、Ｚは−ＮＲ１ＯＲ２であり、Ｒ１及びＲ２はＨであり、Ｌは共有結合である。
【０１２８】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｓでは、ＺはＨであり、Ｌは−Ｎ（ＯＨ）である。
【０１２９】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｔでは、Ｊは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３−アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−及び−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−からなる群から選択される。
【０１３０】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｕでは、Ｊは、
【化１０３】
0005995956.tif 000116
からなる群から選択される。
【０１３１】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｖでは、Ｑは、共有結合、−Ｃ１−Ｃ８アルキル−、＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−（ＣＲ３＝ＣＲ３）１〜２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−（Ｃ≡Ｃ）１〜２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルケニル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−ＳＯ２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−架橋ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−及び−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され、各アルキル、ヘテロシクリル及びアルケニル部分は場合によって置換されている。
【０１３２】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｗでは、Ｑは共有結合、＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−及び−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３−アルキルからなる群から選択される。
【０１３３】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｘでは、Ｑは、
【化１０４】
0005995956.tif 000117
からなる群から選択される。
【０１３４】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｙでは、
【化１０５】
0005995956.tif 000118
は、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル−、（アリール）２−ＣＨ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、（アリール）（ヘテロアリール）ＣＨ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、（ヘテロアリール）２ＣＨ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−及び（アリール）２−ＣＨ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、各基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ及びＣＦ３からなる群から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で場合によって置換されている。
【０１３５】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態Ｚでは、
【化１０６】
0005995956.tif 000119
は、
【化１０７−１】
0005995956.tif 000120
【化１０７−２】
0005995956.tif 000121
からなる群から選択される。
【０１３６】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態ＡＡでは、Ｊの各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキル部分は、アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ＯＲ１、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている。
【０１３７】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態ＢＢでは、Ｑは、共有結合、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−（ＣＲ３＝ＣＲ３）１〜２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−（Ｃ≡Ｃ）１〜２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルケニル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−ＳＯ２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−架橋ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−及び−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され、各アルキル、ヘテロシクリル及びアルケニル部分は、アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ＯＲ１、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている。
【０１３８】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態ＣＣでは、Ｑは、
【化１０８】
0005995956.tif 000122
からなる群から選択される、場合によって置換されている（１Ｒ，４Ｒ）若しくは（１Ｓ，４Ｓ）２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンエナンチオマー又はエナンチオマーの混合物、好ましくは（１Ｒ，４Ｒ）エナンチオマー、より好ましくは（１Ｓ，４Ｓ）エナンチオマーであるか、
或いは
Ｑは、
【化１０９】
0005995956.tif 000123
であり、
【化１１０】
0005995956.tif 000124
は存在しないか、又は
Ｑは、
【化１１１】
0005995956.tif 000125
であり、
【化１１２】
0005995956.tif 000126
はＨである。
【０１３９】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態ＤＤでは、
【化１１３】
0005995956.tif 000127
が、
【化１１４】
0005995956.tif 000128
の中のＮを介してＱに結合している場合、Ｑは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（ＣＲ３＝ＣＲ３）１〜２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（Ｃ≡Ｃ）１〜２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルキル−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−及び−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され、各アルキル、ヘテロシクリル及びアルケニル部分は、アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ＯＲ１、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されており、ヘテロシクリル部分は、−（ＣＨ２）０〜３−の架橋を場合によって有する。
【０１４０】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態ＥＥでは、各Ｒ３は、−Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ＯＲ１、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール及び共有結合からなる群から独立して選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール部分は、アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ＯＲ１、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている。
【０１４１】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態ＦＦでは、Ｑ−Ｊ−Ｌは、−Ｃ３〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルケニル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキニル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルケニル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−及び−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−からなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アリール、アルキニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分は、アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ＯＲ１、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている。
【０１４２】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態ＧＧでは、
【化１１５】
0005995956.tif 000129
は、水素、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル−、（アリール）２−ＣＨ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、（アリール）（ヘテロアリール）ＣＨ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、（ヘテロアリール）２ＣＨ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−及び（アリール）２−ＣＨ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、これらのそれぞれは、アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ＯＲ１、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されているが、ただし、Ｑの変数ｎは０、１又は３であるものとする。
【０１４３】
別の好ましい実施形態、実施形態ＨＨでは、
【化１１６】
0005995956.tif 000130
は、構造（ｂ−１）〜（ｂ−１２１）からなる群から選択され、Ｑ−Ｊ−Ｌは、一緒になって、−Ｃ３〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルケニル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキニル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルケニル−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル−、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−架橋ヘテロシクリル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−架橋ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ３）−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−Ｎ（Ｒ３）−架橋ヘテロシクリル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−架橋ヘテロシクリル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−架橋ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ３）−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−Ｎ（Ｒ３）−架橋ヘテロシクリル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−架橋ヘテロシクリル−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−架橋ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ３）−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−Ｎ（Ｒ３）−架橋ヘテロシクリル−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−架橋ヘテロシクリル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−架橋ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ３）−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｕ−Ｎ（Ｒ３）−架橋ヘテロシクリル−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−架橋ヘテロシクリル−Ｕ−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−架橋ヘテロシクリル−Ｕ−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−架橋ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ３）−Ｕ−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−架橋ヘテロシクリル−Ｕ−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−架橋ヘテロシクリル−Ｕ−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−架橋ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ３）−Ｕ−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−架橋ヘテロシクリル−Ｕ−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−架橋ヘテロシクリル−Ｕ−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−架橋ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ３）−Ｕ−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−架橋ヘテロシクリル−Ｕ−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−架橋ヘテロシクリル−Ｕ−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、及び
−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−架橋ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ３）−Ｕ−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−からなる群から選択され、
各アルキル、アルケニル、アリール、アルキニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分は、場合によって置換されており、架橋はメチレン又はプロピレンである。
【０１４４】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態ＩＩでは、Ｂ−Ｑ−Ｊ−Ｌ−は一緒になり、このような各Ｂ−Ｑ−Ｊ−Ｌ基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノ及びＣＦ３、ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ＯＲ１、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、アリール及びアルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択される、４個までの置換基で場合によって置換されている。
【０１４５】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態ＪＪでは、Ｒ４は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３ａ、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）、−Ｓ−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ７ヘテロシクリル−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−アリール、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリルアリール、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリル−Ｒ３、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択され、上述のＲ４の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール部分は、アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ＯＲ１、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている。
【０１４６】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態ＫＫでは、Ｒ３ａは、−Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ＯＲ１、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール及びヘテロアリール、共有結合からなる群から独立して選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール部分は、アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ＯＲ１、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている。
【０１４７】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態ＬＬでは、Ｑは、
【化１１７】
0005995956.tif 000131
又は場合によって置換されているその（Ｒ，Ｒ）若しくは（Ｓ，Ｓ）エナンチオマー、又はエナンチオマーの混合物、好ましくは（Ｒ，Ｒ）エナンチオマー、より好ましくは（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーからなる群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、アルキル及びアリールからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
【０１４８】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態ＭＭでは、
【化１１８】
0005995956.tif 000132
は、
【化１１９】
0005995956.tif 000133
（式中、
−Ｍ１−Ｍ２−は−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ａは、Ｎ、Ｃ（Ｒ４）及びＣＨからなる群から選択され、
Ｚは−ＮＨＯＨであり、
Ｌは共有結合であり、
Ｊは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−及び−ＣＨ＝からなる群から選択され、
Ｑは、共有結合、＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−及び−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−からなる群から選択される）からなる群から選択される。
【０１４９】
好ましい実施形態である実施形態ＭＭ、実施形態ＭＭ−１では、
【化１２０】
0005995956.tif 000134
は、
【化１２１】
0005995956.tif 000135
からなる群からさらに選択される。
【０１５０】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態ＮＮでは、
【化１２２】
0005995956.tif 000136
は、
【化１２３】
0005995956.tif 000137
からなる群から選択され、
Ｑは−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−である。
【０１５１】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態ＯＯでは、
【化１２４】
0005995956.tif 000138
は、場合によって置換されている
【化１２５】
0005995956.tif 000139
であり、
Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
ＹはＮ、Ｃ（Ｒ４）及びＣＨからなる群から選択され、
Ｚは−ＮＨＯＨであり、
Ｌは共有結合であり、
Ｊは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−及び−ＣＨ＝からなる群から選択され、
Ｑは、共有結合、＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−及び−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−からなる群から選択される。
【０１５２】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態ＰＰでは、
【化１２６】
0005995956.tif 000140
は、
【化１２７】
0005995956.tif 000141
からなる群から選択され、
これらのそれぞれは、フェニル環上で、１個又は２個のＲ４で場合によって置換されており、
Ｚは−ＮＲ１ＯＲ２又はＨであり、
Ｒ１及びＲ２は−Ｈであり、
Ｌは共有結合又は−Ｎ（ＯＨ）−であり、
Ｊは−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−及び−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−アリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−であり、
Ｑは、共有結合、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−（Ｃ≡Ｃ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−及び−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−からなる群から選択されるか、又は、
【化１２８】
0005995956.tif 000142
が、
【化１２９】
0005995956.tif 000143
である場合、Ｑは、共有結合、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−（Ｃ≡Ｃ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−及び−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ３はＨ又はシクロアルキルである。
【０１５３】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態ＱＱでは、
【化１３０】
0005995956.tif 000144
は、（アリール）２−ＣＨ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、（アリール）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−及び（ヘテロアリール）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−からなる群から選択され、各アリール、アルキル及びヘテロアリール部分は場合によって置換されており、
ＺはＮＨＯＨであり、
Ｑは、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル及び−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
Ｊは−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌは共有結合である。
【０１５４】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態ＲＲでは、
【化１３１】
0005995956.tif 000145
は、アリール及び（アリール）２−アルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは場合によって置換されており、Ｈであり、
Ｑは、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル架橋ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−及び
【化１３２】
0005995956.tif 000146
からなる群から選択され、
Ｊは、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌは共有結合であり、
ＺはＮＨＯＨである。
【０１５５】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態ＳＳでは、
【化１３３】
0005995956.tif 000147
は、
【化１３４】
0005995956.tif 000148
であり、
Ｚは−ＮＨＯＨであり、
Ｒ３はＨ又はアルキルであり、
Ｌは共有結合であり、
Ｊは−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−又は−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−であり、
Ｑは共有結合である。
【０１５６】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態ＴＴでは、
【化１３５】
0005995956.tif 000149
は、
【化１３６】
0005995956.tif 000150
であり、
Ｚは−ＮＨＯＨであり、
Ｌは共有結合であり、
Ｊは−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−又は−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−であり、
Ｑは共有結合である。
【０１５７】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態ＵＵでは、化合物は、以下の構造のうちの１つから選択される：
【化１３７】
0005995956.tif 000151
（式中、Ｒ４は、実施形態（Ａ）に対して定義された通りであり、Ａは、Ｎ及び−ＣＨ＝からなる群から選択される）。
【０１５８】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の別の好ましい実施形態、実施形態ＶＶでは、化合物は、式ＩＩ：
【化１３８】
0005995956.tif 000152
（式中、
Ｚは−Ｎ（Ｒ１）ＯＲ２及びＨからなる群から選択され、
Ｌは共有結合及び−Ｎ（ＯＲ２）−からなる群から選択され、
Ｌが−Ｎ（ＯＲ２）−である場合、ＺはＨであり、
ＺがＨである場合、Ｌは−Ｎ（ＯＲ２）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、−Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｗは窒素又は炭素であり、
Ｄ１ａ−Ｄ２ａは、
【化１３９】
0005995956.tif 000153
からなる群から選択され、
（式中、＊はＱへの結合点を表す）
Ｄ３は、−Ｃ（Ｒ５５）（Ｒ６６）−、−Ｃ（Ｒ５５）（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７７）−及び−Ｓ（Ｏ）０〜２−からなる群から独立して選択され、
【化１４０】
0005995956.tif 000154
は、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒ５３、−Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５３−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｏ−ヘテロシクリル−Ｒ５３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４４は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５０及びＲ５１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各アルキル及びシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、
又は
Ｒ５０及びＲ５１は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、３〜１０員のヘテロ環式環を場合によって形成し、このヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５２は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各アルキル及びシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは３個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５５及びＲ６６は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択されるか、
又は
Ｒ５５及びＲ６６は、これらが結合している原子と一緒になって、３〜７員のシクロアルキル若しくはヘテロ環式環を場合によって形成し、各シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ７７は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリル及び−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ８８Ｒ９９からなる群から独立して選択され、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｆ、−ＯＨ及びオキソからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されており、各フェニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で場合によって置換されているか、
又はＲ７７は、それが結合しているＮと一緒になって、
【化１４１】
0005995956.tif 000155
との環を形成してもよく、
この環は、５〜７員のヘテロ環式環であり、
Ｒ８８及びＲ９９は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各シクロアルキル及びアルキルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ若しくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されているか、
又は
Ｒ８８及びＲ９９は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、３〜１０員のヘテロ環式環を場合によって形成し、ヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ若しくは−ＣＮからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている）で表され、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、多形体及び複合体並びにそのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーである。
【０１５９】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＶＶ、実施形態ＶＶ−１では、
Ｊ−Ｑは、−Ｃ１〜Ｃ９アルキル、−Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、−ＮＲ３３アリール、−ＮＲ３３−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−アリール、−ＮＲ３３ヘテロアリール及びＮＲ３３−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、各アルキル及びヘテロアルキルはＦ、−ＯＨ及びオキソからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されており、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＯＲ５３、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で場合によって置換されており、Ｒ３３は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−フェニルからなる群から独立して選択され、各フェニル及びシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ２アルキル−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されている。
【０１６０】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＶＶ、実施形態ＶＶ−２では、部分
【化１４２】
0005995956.tif 000156
は、
【化１４３】
0005995956.tif 000157
である。
【０１６１】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＶＶ、実施形態ＶＶ−３では、
Ｊ−Ｑは、５又は６員のヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１６２】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＶＶ、実施形態ＶＶ−４では、化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１４４】
0005995956.tif 000158
（式中、Ｒ１４０は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される）で表される。
【０１６３】
本発明の開示の化合物の好ましい実施形態、実施形態ＶＶ−４、実施形態ＶＶ−５では、
Ｄ１ａ−Ｄ２ａは、
【化１４５】
0005995956.tif 000159
からなる群から選択される。
【０１６４】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＶＶ−４、実施形態ＶＶ−６では、
Ｄ１ａ−Ｄ２ａは、
【化１４６】
0005995956.tif 000160
である。
【０１６５】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＶＶ−４、実施形態ＶＶ−７では、
Ｄ１ａ−Ｄ２ａは、
【化１４７】
0005995956.tif 000161
であり、
Ｄ３は−Ｃ（Ｒ５５）（Ｒ６６）−、−Ｃ（Ｒ５５）（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７７）−及び−Ｓ（Ｏ）０〜２からなる群から選択される。
【０１６６】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＶＶ−４、実施形態ＶＶ−８では、
Ｄ１ａ−Ｄ２ａは、
【化１４８】
0005995956.tif 000162
であり、
Ｄ３は−Ｎ（Ｒ７７）−である。
【０１６７】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＶＶ−４、実施形態ＶＶ−９では、
Ｄ１ａ−Ｄ２ａは、
【化１４９】
0005995956.tif 000163
であり、
Ｄ３は−Ｏ−である。
【０１６８】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＶＶ−４、実施形態ＶＶ−１０では、
Ｄ１ａ−Ｄ２ａは、
【化１５０】
0005995956.tif 000164
であり、
Ｄ３は−Ｏ−であり、
【化１５１】
0005995956.tif 000165
は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、ピラゾリル、チアジル及びオキサジルからなる群から独立して選択される。
【０１６９】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＶＶ−４、実施形態ＶＶ−１１では、
Ｄ１ａ−Ｄ２ａは、
【化１５２】
0005995956.tif 000166
であり、
Ｄ３は−Ｏ−であり、
【化１５３】
0005995956.tif 000167
は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、ピラゾリル、チアジル及びオキサジルからなる群から独立して選択され、
【化１５４】
0005995956.tif 000168
のうちの少なくとも１つはフェニルであり、このフェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、ピラゾリル、チアジル及びオキサジルは、独立して場合によって置換されている。
【０１７０】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＶＶ−４、実施形態ＶＶ−１２では、
Ｄ１ａ−Ｄ２ａは、
【化１５５】
0005995956.tif 000169
であり、
Ｄ３は−Ｎ（Ｒ７７）−であり、
【化１５６】
0005995956.tif 000170
は、フェニル、ピリジル、ピリミジル及びチエニルからなる群から独立して選択される。
【０１７１】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＶＶ−４、実施形態ＶＶ−１３では、
Ｄ１ａ−Ｄ２ａは、
【化１５７】
0005995956.tif 000171
であり、
Ｄ３は−Ｎ（Ｒ７７）−であり、
【化１５８】
0005995956.tif 000172
は、フェニル、ピリジル、ピリミジル及びチエニルからなる群から独立して選択され、
【化１５９】
0005995956.tif 000173
のうちの少なくとも１つはフェニルであり、前記フェニル、ピリジル、ピリミジル及びチエニルは、独立して場合によって置換されている。
【０１７２】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＶＶ、実施形態ＶＶ−１４では、化合物は、式（ＩＶ）：
【化１６０】
0005995956.tif 000174
（式中、Ｒ１４０は式ＩＩＩで定義された通りであり、
ｘａ及びｘｂは、０、１及び２からそれぞれ独立して選択される数を意味し、
Ｒ１５０及びＲ１６０は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒ５３、−ＯＲ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５３−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｏ−ヘテロシクリル−Ｒ５３からなる群から独立して選択され、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｆ、−ＯＨ及びオキソからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されており、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で場合によって置換されている）で表される。
【０１７３】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＶＶ、実施形態ＶＶ−１５では、化合物は、式（Ｖ）：
【化１６１】
0005995956.tif 000175
（式中、Ｒ１４０は、式ＩＩＩで定義された通りであり、ｘｂ、Ｒ１５０及びＲ１６０は、式ＩＶで定義された通りであり、
ｘｃは０又は１であり、
Ｒ１７０は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒ５３、−ＯＲ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５３−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｏ−ヘテロシクリル−Ｒ５３からなる群から選択され、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｆ、−ＯＨ及びオキソからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されており、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で場合によって置換されており、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３は式ＩＩで定義された通りである）で表される。
【０１７４】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＶＶ、実施形態ＶＶ−１６では、化合物は、式（ＶＩ）：
【化１６２】
0005995956.tif 000176
（式中、Ｒ１７０は、式Ｖで定義された通りである）で表される。
【０１７５】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＶＶ、実施形態ＶＶ−１７では、化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化１６３】
0005995956.tif 000177
（式中、Ｒ１４０は式ＩＩＩで定義された通りであり、ｘａ、ｘｂ、Ｒ１５０及びＲ１６０は、式ＩＶで定義された通りであり、Ｒ３は式Ｉで定義された通りである）で表される。
【０１７６】
本発明の開示のＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＶＶ、実施形態ＶＶ−１８では、Ｒ３はＲ１８０であり、
Ｒ１８０は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒ５３、−ＯＲ５３、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５３、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５３、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル−Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル及び−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択され、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｆ、−ＯＨ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されており、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、１個又は２個の置換基で場合によって置換されている。
【０１７７】
好ましい実施形態、実施形態ＶＶ、実施形態ＶＶ−１９では、ＦＴＬＤ標的薬剤は、
（Ｚ）−４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１０−メチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（８−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（２−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｂ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−５−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）ベンゾ［ｂ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン２−オキシド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−３−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（８−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（９−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（７−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（８−シアノジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（３−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（６−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（７−シアノジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メトキシエトキシ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（１−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（１１−シクロプロピル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（５−シクロプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−モルホリノエトキシ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｆ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチルチオ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルフィニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イルアミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−モルホリノジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−プロピルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｅ）−６−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミド、
（Ｅ）−５−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシフラン−２−カルボキサミド、
（Ｅ）−５−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｚ）−４−（５−エチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（５−シクロプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−イソプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（（５−シクロプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（４−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（２−メトキシエチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（２−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イルアミノ）エチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（１１−エチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１１−イソプロピル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｆ］チエノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−６−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミドオキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１１−（３−モルホリノプロピル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１１−（２−モルホリノエチル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（１１−（シクロプロピルメチル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、及び
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（２−モルホリノエチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）ベンズアミドからなる群から選択される。
【０１７８】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＷＷでは、化合物は、式ＶＩＩＩ：
【化１６４】
0005995956.tif 000178
（式中、
Ｒ４及びＡは式Ｉで定義された通りであり、
Ｚは−Ｎ（Ｒ１）ＯＲ２又はＨであり、
Ｌは共有結合又は−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（ＯＲ２）−であり、
ＬがＣ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（ＯＲ２）−である場合、ＺはＨであり、
ＺがＨである場合、Ｌは−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（ＯＲ２）−であり、
Ｇ２は炭素又はＮであり、
Ｕ２は共有結合、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、−Ｃ（Ｒ３００）（Ｒ４００）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ３０１）（Ｒ４０１）−、−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ３０１）（Ｒ４０１）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ３０１）（Ｒ４０１）−及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−Ｃ（Ｒ３００）（Ｒ４００）−からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ３ａは式Ｉで定義された通りであり、
Ｒ３００及びＲ４００は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３０１及びＲ４０１は、−Ｈ、Ｆ、ＯＲ１、−ＮＲ３Ｒ３ａ−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２及びＲ２０３は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
【化１６５】
0005995956.tif 000179
は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルからなる群から選択され、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＦ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ１、−ＯＣＦ２Ｈ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３ａ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ３Ｒ３ａ及び−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ３Ｒ３ａからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている）で表され、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、多形体及び複合体、並びにそのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーである。
【０１７９】
好ましい実施形態、実施形態ＷＷ、実施形態ＷＷ−１では、部分
【化１６６】
0005995956.tif 000180
は、
【化１６７】
0005995956.tif 000181
である。
【０１８０】
好ましい実施形態、実施形態ＷＷ、実施形態ＷＷ−２では、部分
【化１６８】
0005995956.tif 000182
は、
【化１６９】
0005995956.tif 000183
である。
【０１８１】
好ましい実施形態、実施形態ＷＷ、実施形態ＷＷ−３では、部分
【化１７０】
0005995956.tif 000184
は、
【化１７１】
0005995956.tif 000185
からなる群から選択されるラジカルである。
【０１８２】
好ましい実施形態、実施形態ＷＷ、実施形態ＷＷ−４では、部分
【化１７２】
0005995956.tif 000186
は、ラジカル
【化１７３】
0005995956.tif 000187
であるか、
又はそのエナンチオマー、そのスケールミック、又はそのエナンチオマーの混合物である。
【０１８３】
好ましい実施形態、実施形態ＷＷ、実施形態ＷＷ−５では、Ｕ２は共有結合である。
【０１８４】
好ましい実施形態、実施形態ＷＷ、実施形態ＷＷ−６では、Ｕ２は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ（アリール）−、−ＣＨ（ヘテロアリール）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アリール）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ヘテロアリール）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される。
【０１８５】
好ましい実施形態、実施形態ＷＷ、実施形態ＷＷ−７では、部分
【化１７４】
0005995956.tif 000188
は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群から選択されるラジカルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ１、−ＯＣＦ２Ｈ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３ａ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ３Ｒ３ａ及び−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ３Ｒ３ａからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている。
【０１８６】
好ましい実施形態、実施形態ＷＷ、実施形態ＷＷ−８では、部分
【化１７５】
0005995956.tif 000189
は、
【化１７６】
0005995956.tif 000190
からなる群から選択されるラジカルである。
【０１８７】
好ましい実施形態、実施形態ＷＷ、実施形態ＷＷ−９では、ＦＴＬＤ標的薬剤は、式（ＩＸ）：
【化１７７】
0005995956.tif 000191
（式中、
【化１７８】
0005995956.tif 000192
及びＵ２は、式（ＶＩＩＩ）で定義された通りであり、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、式Ｉで定義された通りである）で表され、又は可能であれば、その（Ｒ，Ｒ）若しくは（Ｓ，Ｓ）エナンチオマー、スケールミック、又はエナンチオマーの混合物である。
【０１８８】
好ましい実施形態、実施形態ＷＷ、実施形態ＷＷ−１０では、ＦＴＬＤ標的薬剤は、式（Ｘ）：
【化１７９】
0005995956.tif 000193
（式中、
【化１８０】
0005995956.tif 000194
は、式（ＶＩＩＩ）で定義された通りであり、
Ａ及びＲ４は式Ｉで定義された通りである）で表され、又は可能であれば、その（Ｒ，Ｒ）若しくは（Ｓ，Ｓ）エナンチオマー、スケールミック、又はエナンチオマーの混合物である。
【０１８９】
好ましい実施形態、実施形態ＷＷ、実施形態ＷＷ−１１では、部分
【化１８１】
0005995956.tif 000195
は、
【化１８２】
0005995956.tif 000196
からなる群から選択されるラジカルである。
【０１９０】
好ましい実施形態、実施形態ＷＷ、実施形態ＷＷ−１２では、ＦＴＬＤ標的薬剤は、
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ｐ−トリル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンズヒドリル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド、
（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（ヒドロキシカルバモイル）ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ｏ−トリル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−フェニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンゾイル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロヘキサンカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２，２−ジフェニルアセチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ｐ−トリル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド、
（１Ｓ，４Ｓ）−ベンジル５−（５−（ヒドロキシカルバモイル）ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、
（１Ｓ，４Ｓ）−イソブチル５−（５−（ヒドロキシカルバモイル）ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
（１Ｓ，４Ｓ）−シクロペンチル５−（５−（ヒドロキシカルバモイル）ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−ｐ−トリル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
（１Ｓ，４Ｓ）−イソプロピル５−（５−（ヒドロキシカルバモイル）ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、
（１Ｓ，４Ｓ）−ピリジン−３−イルメチル５−（５−（ヒドロキシカルバモイル）ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、
（１Ｓ，４Ｓ）−シクロプロピルメチル５−（５−（ヒドロキシカルバモイル）ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、
（１Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル５−（５−（ヒドロキシカルバモイル）ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−メトキシフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ｍ−トリル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−（５−ｐ−トリル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−ｍ−トリル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（５−（３−シアノフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（３−メトキシフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−ｍ−トリル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド、
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−シアノフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−ｍ−トリル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ｐ−トリル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド及び
【化１８３】
0005995956.tif 000197
からなる群から選択される。
【０１９１】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＸＸでは、化合物は、式（ＸＩ）：
【化１８４】
0005995956.tif 000198
（式中、
【化１８５】
0005995956.tif 000199
は、
【化１８６】
0005995956.tif 000200
であり、
Ｑ１は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、共有結合、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ３−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−及び−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｍ１−Ｍ２、Ｍ３、Ａ、Ｄ１−Ｄ２、Ｄ３は式Ｉで定義された通りである）で表され、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、多形体及び複合体、並びにそのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーである。
【０１９２】
好ましい実施形態、実施形態ＸＸ、実施形態ＸＸ−１では、部分
【化１８７】
0005995956.tif 000201
は、
【化１８８】
0005995956.tif 000202
（式中、Ｒ４は式Ｉで定義された通りである）
からなるラジカルから選択される。
【０１９３】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＹＹでは、化合物は、式（ＸＩＩ）：
【化１８９】
0005995956.tif 000203
（式中、
【化１９０】
0005995956.tif 000204
は、
【化１９１】
0005995956.tif 000205
であり、
Ｑ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、共有結合、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ３−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−及び−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｍ１−Ｍ２、Ｍ３、Ａ、Ｄ１−Ｄ２、Ｄ３は、式Ｉで定義された通りである）で表され、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、多形体及び複合体、並びにそのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーである。
【０１９４】
好ましい実施形態、実施形態ＹＹ、実施形態ＹＹ−１では、部分
【化１９２】
0005995956.tif 000206
は、
【化１９３】
0005995956.tif 000207
（式中、Ｒ４は式Ｉで定義された通りである）
からなるラジカルから選択される。
【０１９５】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＺＺでは、化合物は、式（ＸＩＩＩ）：
【化１９４】
0005995956.tif 000208
（式中、
【化１９５】
0005995956.tif 000209
は、
【化１９６】
0005995956.tif 000210
からなる群から選択されるラジカルであり、
Ｒ４、Ｍ１−Ｍ２、Ｍ３、Ａ、Ｄ１−Ｄ２、Ｄ３は式Ｉで定義された通りである）で表され、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、多形体及び複合体、並びにそのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーである。
【０１９６】
本発明の開示によるＦＴＬＤ標的薬剤の好ましい実施形態、実施形態ＡＡＡでは、化合物は、式（ＸＩＶ）：
【化１９７】
0005995956.tif 000211
（式中、
【化１９８】
0005995956.tif 000212
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、
【化１９９】
0005995956.tif 000213
からなる群から選択されるラジカルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合によって置換されており、
Ｑ、Ｒ４、Ｍ１−Ｍ２、Ｍ３、Ａ、Ｄ１−Ｄ２、Ｄ３は式Ｉで定義された通りである）で表され、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、多形体及び複合体、並びにそのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーである。
【０１９７】
追加の化合物形態：
この場合には、式（Ｉ−ＩＸ）の化合物が、不斉中心を含有してもよく、異なるエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在してもよい。すべてのエナンチオマー又はジアステレオマーの形態は、本明細書中に含まれる。本発明の化合物は、ラセミ、又は単一のエナンチオマー形態であってよい。
【０１９８】
本開示における化合物、例えば、ＦＴＬＤ標的薬剤は、薬学的に許容される塩の形態であってよい。「薬学的に許容される」という句は、無機及び有機の塩基並びに無機及び有機の酸を含めた、薬学的に許容される無毒性の塩基及び酸から調製する塩を指す。無機塩基由来の塩として、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及び亜鉛が挙げられる。有機塩基由来の塩として、アンモニア、第１級（例えばトロメタミン）、第２級及び第３級アミン、及びアミノ酸（例えばリシン）が挙げられる。無機酸由来の塩として、硫黄、塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、臭水素酸の塩が挙げられる。有機酸由来の塩として、Ｃ１〜６アルキルカルボン酸、ジカルボン酸及びトリカルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、アジピン酸及びクエン酸など、並びにアルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸など、並びにアリールスルホン酸、例えばパラ−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸などが挙げられる。詳細な塩のリストについては、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ及びＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ」Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（ＩＳＢＮ３−９０６３９０−２６−８）を参照されたい。
【０１９９】
化合物及び薬学的に許容されるその塩は、溶媒和物の形態であってよい。溶媒和物は、本発明の化合物が溶媒分子を結晶格子に取り込むような方式で結晶化する場合に生じる。溶媒を形成する溶媒和物の例は、水（水和物）、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、及びアセトンである。本明細書に記載されている本発明の化合物は、描写されている化合物のすべて溶媒和物を網羅する。
【０２００】
開示における化合物は、多形体として公知の異なる結晶形で存在し得る。
【０２０１】
当業者であれば、特定の化学基は、複数の互変異性体の形態で存在し得ることを認識するであろう。本開示の範囲は、すべてのこのような互変異性体の形態を含むことが意図されている。例えば、テトラゾールは、２つの互変異性体の形態、１−Ｈテトラゾール及び２−Ｈテトラゾールで存在し得る。これは以下の図において描写されている。この例は、互変異性体の形態の範囲を限定することを意図しない。
【化２００】
0005995956.tif 000214
【０２０２】
当業者であれば、特定の求電子ケトンが水和形態で存在し得ることを認識するであろう。本開示の範囲は、すべてこのような水和形態を含むものとする。例えば、トリフルオロメチルケトンは、カルボニル基への水の添加によって水和形態で存在し得る。これは、以下の図に描写されている。この例は、水和形態の範囲に限定することを意図しない。
【化２０１】
0005995956.tif 000215
【０２０３】
本発明の化合物の合成
特定の実施形態では、ＦＴＬＤ標的薬剤は、２００９年５月５日に出願され、２００９年１１月１２日にＷＯ／２００９／１３７４６２として公開された、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２８１８において記載されている方式で調製及び／又は置換されてもよい。
【０２０４】
ＩＩＩ．本発明の方法
別の実施形態では、本発明は、対象（例えば哺乳動物、例えばヒト）におけるＦＴＤ又はＦＴＬＤの標的治療のための方法であって、ＦＴＤ又はＦＴＬＤに罹患していると特定された対象に、この対象のＦＴＤ又はＦＴＬＤが治療されるように、ＦＴＬＤ標的薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【０２０５】
本発明の特定の実施形態では、ＦＴＤ又はＦＴＬＤに罹患していると特定された対象は、ＦＴＤ又はＦＴＬＤ診断用アッセイで特定される。代わりに、そのような評価は、前頭側頭葉認知症がＦＴＬＤの定量可能な値と高い相関関係があるという予想のもとで、対象における前頭側頭葉認知症を評価するため、ＦＴＤ又はＦＴＬＤの診断用アッセイなしで、神経変性障害分野で認定された臨床医により行われてもよい。
【０２０６】
本発明の特定の実施形態では、ＦＴＤ又はＦＴＬＤの標的治療のための方法は、対象にＦＴＤ又はＦＴＬＤ診断用アッセイを施すことによって、ＦＴＤ又はＦＴＬＤに罹患した対象を特定する追加のステップを含んでもよい。
【０２０７】
ＦＴＬＤ診断用アッセイは、対象が前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）であると特定し得るかどうか決定する定量可能な分析ツールとしての機能を果たす。特定の実施形態では、ＦＴＬＤ診断用アッセイは、プログラニュリン遺伝子の変異アレルを特定し、プログラニュリン遺伝子の変異アレルの存在がＦＴＬＤに罹患した対象を特定する。特定の実施形態では、プログラニュリン遺伝子の変異アレルは、ｒｓ５８４８の変異Ｔアレルである。
【０２０８】
本明細書に提供されている方法及び材料は、哺乳動物のＧＲＮ核酸を含有する両方のアレルがｒｓ５８４８の変異「Ｔ」アレルを含有するかどうか、又は哺乳動物のＧＲＮ核酸を含有する単一のアレルのみがｒｓ５８４８の変異「Ｔ」アレルを含有するかどうか判定するために使用することができる。例えば、本明細書は、哺乳動物がｒｓ５８４８の変異「Ｔ」アレルに対してホモ接合型又はヘテロ接合型であるかどうか判定するための方法及び材料を提供する。本明細書に記載されているように、ｒｓ５８４８の変異「Ｔ」アレルに対してホモ接合型、又は場合によってはヘテロ接合型である対象は、ＦＴＬＤに罹患していると特定される。
【０２０９】
ＧＲＮ核酸においてｒｓ５８４８の変異「Ｔ」アレルを検出するために任意の適当な方法を使用することができる。例えば、変異は、配列ｃＤＮＡ、非翻訳配列、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ；ｕｎｄｅｒｆｉｌｌら、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．、７巻：９９６〜１００５頁（１９９７年））、アレル特異的なハイブリダイゼーション（Ｓｔｏｎｅｋｉｎｇら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．、４８巻：３７０〜３８２頁（１９９１年）；及びＰｒｉｎｃｅら、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．、１１巻（１号）：１５２〜１６２頁（２００１年））、アレル特異的な制限消化、変異特異的なポリメラーゼ連鎖反応法、一本鎖立体配座多形の検出（Ｓｃｈａｆｅｒら、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１５巻：３３〜３９頁（１９９８年））、赤外線マトリクス補助レーザー脱離／イオン化質量分析法（ＷＯ９９／５７３１８）、及びこのような方法の組合せにより検出することができる。
【０２１０】
特定の実施形態では、ＧＲＮ核酸におけるｒｓ５８４８の変異「Ｔ」アレルを検出するためにゲノムＤＮＡを使用することができる。ゲノムＤＮＡは通常、末梢血試料などの生体試料から抽出されるが、組織（例えば、口内壁又は腎臓組織又は肝臓組織からの粘膜擦過）を含めた他の生体試料から抽出することもできる。血液試料又は組織試料からゲノムＤＮＡを抽出するために、例えば、フェノール抽出法を含めた任意の適当な方法を使用することができる。場合によっては、ゲノムＤＮＡは、キット、例えば、ＱＩＡａｍｐ（登録商標）組織キット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ、Ｃａｌｉｆ．）、Ｗｉｚａｒｄ（登録商標）ゲノムＤＮＡ精製キット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．）、Ｐｕｒｅｇｅｎｅ  ＤＮＡ単離システム（ＧｅｎｔｒａＳｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、Ｍｉｎｎ．）、又はＡ．Ｓ．Ａ．Ｐ．３  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ＤＮＡ単離キット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄ．）などで抽出することができる。
【０２１１】
検出方法へと進む前に増幅ステップを実施することができる。例えば、ＧＲＮ核酸の３’ＵＴＲは増幅することができ、次いで直接配列を決めることができる。ヘテロ接合型試料を検出する精度を増加させるために色素プライマー配列を使用することができる。
【０２１２】
哺乳動物は、限定されないが、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ブタ、サル、又はヒトを含めた哺乳動物の任意の種類とすることができる。ＧＲＮ核酸の例として、限定されないが、ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）受託番号Ｍ７５１６１（ＧＩ：１８３６１２）に記述されている核酸配列が挙げられる。
【０２１３】
本発明はまた、前頭側頭葉認知症に連結している変異を検出するための方法及び材料にも関する。本明細書に提供されている方法及び材料は、プログラニュリン（ＧＲＮ）核酸内の変異が前頭側頭葉認知症（例えば、ＦＴＬＤ）に連結しているという発見に部分的に基づく。ヒトＧＲＮ遺伝子は、染色体１７ｑ２１に位置し、そのコード配列は、ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）受託番号Ｍ７５１６１（ｇ．ｉ．：１８３６１２）で入手可能である。このＧＲＮ遺伝子はまた、エピテリン前駆体、プロエピセリン、ＰＥＰＩ、アクログラニン、及びグラニュリンとして公知である。ＧＲＮ遺伝子は、分子量６８．５ｋＤａを有するポリペプチドを一緒にコードすることができる１２のエクソンを有することができる。グラニュリンは、システイン豊富なポリペプチドのファミリーを形成し、これらのうちのいくつかは、増殖調整活性を有する。造血細胞系からの細胞及び上皮組織におけるＧＲＮ  ｍＲＮＡの広範囲に及ぶ出現は、これら組織内での機能を暗示している。少なくとも４つの異なるヒトグラニュリンポリペプチドは、それぞれが１２の保存されたシステイン残基を含有する７．５反復を含有することができる単一のＧＲＮ前駆体から加工することができる。両方のＧＲＮ前駆体及び処理したＧＲＮポリペプチドは、生物活性を有することができる。「ＧＲＮポリペプチド」という用語は、本明細書で使用する場合、限定されないが、ヒトＧＲＮポリペプチド（例えば、ｇ．ｉ．番号１８３６１２、４５０４１５１、及び７７４１６８６５でＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）に記述されたヒトＧＲＮポリペプチド）を含む。ヒトプログラニュリンポリペプチドは、７回半繰り返されるコンセンサス配列を有する５９３−アミノ酸グリコシル化ポリペプチドであることができる。診断用アッセイで使用することができる追加の例示的変異として、これらに限定されないが、Ｇａｓｓらによる、Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００６年、１５巻、２０号、２９８８〜３００１頁、「プログラニュリンにおける変異は、ユビキチン陽性前頭側頭葉変性症の主な原因である（Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｒｏｇｒａｎｕｌｉｎ  ａｒｅ  ａ  ｍａｊｏｒ  ｃａｕｓｅ  ｏｆ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｌｏｂａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）」及びＢａｋｅｒらによる、ＮＡＴＵＲＥ、｜４４２巻｜、２００６年８月２４日、「プログラニュリン変異が染色体１７に連結しているタウ陰性前頭側頭型認知症を引き起こす（Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｒｏｇｒａｎｕｌｉｎ  ｃａｕｓｅ  ｔａｕ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  １７）」において記載されているようなものが挙げられる。
【０２１４】
代わりに、ＦＴＬＤ診断用アッセイはプログラニュリン又はプログラニュリンｍＲＮＡレベルを測定する。当業者であれば、本発明を考慮して、様々な許容される方法でこれらのレベルを測定し得る。しかし、これらのレベルの分析の例示的方法は、例証のセクションで描写されている。例えば、機能喪失ＧＲＮ変異は、プログラニュリンレベルにおける有意な減少を示している。特定の実施形態におけるこのような機能喪失変異は、野生型において観察されるレベルの約３分の１であると測定される。ＧＲＮレベルは、突然変異キャリアにおいて５３〜９４ｎｇ／ｍｌ（平均値±ＳＤ：６８±１６ｎｇ／ｍｌ）の範囲にわたることもある一方で、非ＧＲＮキャリアは、１１５〜３８６ｎｇ／ｍｌ（平均値±ＳＤ：２２０±４７ｎｇ／ｍｌ）のレベルを示す。
【０２１５】
特定の実施形態では、本発明の化合物はまた、認知性能及び記憶性能についてプラス効果を示す。
【０２１６】
別の実施形態では、本発明は、対象において前頭側頭葉認知症を治療するための方法であって、ＦＴＬＤに罹患していると特定された対象に、この対象の前頭側頭葉認知症が治療されるように、ＦＴＬＤ標的薬剤を投与することを含む方法を提供する。前頭側頭葉認知症を有する対象の診断は、プログラニュリンレベル又はプログラニュリンｍＲＮＡレベルの測定及び分析により臨床的に確認し得る。認知症の徴候として行動の変化、例えば、衝動的、反復的、強迫性の行動、又は犯罪行為さえも生じる変化などを挙げることができる。例えば、食事の習慣及び個人衛生における変化は認知症の徴候となり得る。認知症の徴候としてまた、言語機能障害を挙げることができ、この言語機能障害は、言語の表現の問題、例えば、正しい単語を使用すること、物体の名前を挙げること、又は自分自身を表現することにおける問題などとして提示することができる。読み書きも困難となり得る。
【０２１７】
さらに別の実施形態では、本発明は、ＦＴＬＤ診断用アッセイで特定された対象における前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）を治療するための方法であって、対象にＦＴＬＤ診断用アッセイを施すことによって、ＦＴＬＤに罹患した対象を特定すること、及び前記特定された対象にＦＴＬＤ標的薬剤を、対象のＦＴＬＤが治療されるように投与することを含む方法を提供する。
【０２１８】
ＦＬＴＤ標的薬剤は、本発明の化合物セクションに記載されている１つ又は複数の化合物を含み得る。
【０２１９】
例えば、特定の実施形態では、ＦＴＬＤ標的薬剤は、式（ＩＶ）：
【化２０２】
0005995956.tif 000216
（式中、
Ｒ１４０は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、
ｘａ及びｘｂは、０、１及び２からそれぞれ独立して選択される数を意味し、
Ｒ１５０及びＲ１６０は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒ５３、−ＯＲ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５３−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｏ−ヘテロシクリル−Ｒ５３からなる群から独立して選択され、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｆ、−ＯＨ及びオキソからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されており、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５０及びＲ５１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各アルキル及びシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、
又は
Ｒ５０及びＲ５１は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、３〜１０員のヘテロ環式環を場合によって形成し、このヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５２は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各アルキル及びシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されている）を有する。
【０２２０】
本発明の特定の実施形態では、ＦＴＬＤ標的薬剤は、式（Ｖ）：
【化２０３】
0005995956.tif 000217
（式中、
Ｒ１４０は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、
ｘｂは、０、１及び２から選択される数を意味し、
Ｒ１５０及びＲ１６０は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒ５３、−ＯＲ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５３−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｏ−ヘテロシクリル−Ｒ５３からなる群から独立して選択され、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｆ、−ＯＨ及びオキソからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されており、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で場合によって置換されており、
ｘｃは０又は１であり、
Ｒ１７０は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒ５３、−ＯＲ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５３−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｏ−ヘテロシクリル−Ｒ５３からなる群から選択され、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｆ、−ＯＨ及びオキソからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されており、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５０及びＲ５１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各アルキル及びシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、
又は
Ｒ５０及びＲ５１は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、３〜１０員のヘテロ環式環を場合によって形成し、このヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５２は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各アルキル及びシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されている）を有する。
【０２２１】
本発明の特定の実施形態では、ＦＴＬＤ標的薬剤は、式（ＶＩ）：
【化２０４】
0005995956.tif 000218
を有する。
【０２２２】
本発明の特定の実施形態では、ＦＴＬＤ標的薬剤は、
（Ｚ）−４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１０−メチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（８−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（２−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｂ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−５−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）ベンゾ［ｂ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン２−オキシド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−３−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（８−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（９−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（７−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（８−シアノジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（３−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（６−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（７−シアノジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メトキシエトキシ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（１−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（１１−シクロプロピル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（５−シクロプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−モルホリノエトキシ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｆ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチルチオ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルフィニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イルアミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−モルホリノジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−プロピルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｅ）−６−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミド、
（Ｅ）−５−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシフラン−２−カルボキサミド、
（Ｅ）−５−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｚ）−４−（５−エチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（５−シクロプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−イソプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（（５−シクロプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（４−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（２−メトキシエチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（２−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イルアミノ）エチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（１１−エチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−４−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１１−イソプロピル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（ベンゾ［ｆ］チエノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｚ）−６−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミドオキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１１−（３−モルホリノプロピル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１１−（２−モルホリノエチル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、
（Ｚ）−４−（１１−（シクロプロピルメチル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、及び
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（２−モルホリノエチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）ベンズアミド又は薬学的に許容されるその塩である。
【０２２３】
ＩＶ．本発明の医薬組成物
本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物、その誘導体又は薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される添加剤、担体又は賦形剤を含む、対象におけるＦＴＬＤの標的治療のための医薬組成物を提供する。
【０２２４】
ある特定の実施形態において、本発明は、ＦＴＬＤ標的薬剤（例えば、本発明の化合物）、及び薬学的に許容される担体を含む減量した末梢製剤を提供し、このＦＴＬＤ標的薬剤は、ＦＴＬＤの標的治療を改善するために製剤化されている。特定の実施形態では、この製剤は、脳透過性を増加させ、及び／又は末梢投与量レベルを減少させるのに適している。
【０２２５】
医薬組成物又は製剤は、これらに限定されないが、固形剤形又は液体剤形、経口投与剤形、非経口剤形、鼻腔内剤形、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、口腔、制御性放出剤形、パルス放出剤形、即放性剤形、静脈内溶液、懸濁剤又はこれらの組合せを含めた様々な剤形で投与することができる。剤形は、制御性放出剤形である経口投与剤形とすることができる。経口投与剤形は、錠剤又はカプレットとすることができる。化合物は、例えば静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮的、気道（エアゾール剤）、直腸、経膣及び局所的（口腔及び舌下を含む）投与を含めた、経口又は非経口経路で投与することができる。一実施形態では、化合物又は化合物を含む医薬組成物は、脳などの所望の部位に、シャントを介して持続注射により送達される。
【０２２６】
別の実施形態では、化合物は、非経口的に、例えば静脈内（ｉ．ｖ．）投与などで投与することができる。投与のための製剤は、薬学的に許容される担体中に溶解した本発明の化合物の溶液を一般的に含むことになる。利用することができる許容されるビヒクル及び溶媒の中でも、水及びリンガー溶液、等張性塩化ナトリウムがある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁化媒体として慣例的に利用することができる。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含めた任意の無菌性不揮発性油を利用することができる。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸なども同様に注射物質の調製に使用することができる。これらの溶液は無菌であり、望ましくない物質を一般的に含まない。これらの製剤は、慣用的で、周知の滅菌法の技法により無菌化してもよい。製剤は、必要に応じて、生理的条件に近づけるための薬学的に許容される補助物質、例えば、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを含有してもよい。これらの製剤における本発明の化合物の濃度は、広く異なることができ、これは主に、選択された特定の投与形式及び患者の必要性に従い、液量、粘性、体重などに基づいて選択されることになる。ｉ．ｖ．投与のためには、製剤は、無菌の注射用製剤、例えば、無菌の注射用水性又は油性懸濁剤とすることができる。この懸濁剤は、これらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用した公知の技術に従い製剤化することができる。無菌の注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば、１，３−ブタンジオール溶液中の無菌注射液剤又は懸濁剤とすることができる。
【０２２７】
一実施形態では、本発明の化合物は、対象の中枢神経系、例えば対象の脳脊髄液へ導入することにより投与することができる。投与用の製剤は、薬学的に許容される担体中に溶解した本発明の化合物の溶液を一般的に含むことになる。特定の態様では、本発明の化合物は、くも膜下腔内、例えば、脳室、腰部、又は大槽へ導入される。別の態様では、本発明の化合物は、眼内、つまりレチナール神経節細胞と接触させるために導入される。
【０２２８】
薬学的に許容される製剤は、水性ビヒクル中に容易に懸濁させ、慣用的な皮下注射針を介して又は注入ポンプを使用して導入することができる。導入前に製剤は、好ましくはガンマ放射線又は電子ビーム滅菌法を用いて無菌化することができる。
【０２２９】
一実施形態では、本発明の化合物を含む医薬組成物は、くも膜下腔内から対象に投与される。本明細書で使用する場合、「脊髄内投与」という用語は、バーホール又は後頭下穿刺又は腰椎穿刺など（その内容が本明細書に参照により組み込まれている、Ｌａｚｏｒｔｈｅｓら、「ドラッグデリバリーシステム及び応用における進歩（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ、１４３〜１９２頁及びＯｍａｙａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、１巻：１６９〜１７９頁に記載されている）を介した側脳室注射を含めた技法により、本発明の化合物を含む医薬組成物を対象の脳脊髄液に直接送達することを含むことを意図する。「腰部」という用語は、第３腰椎と第４腰椎（背下部）の脊椎の間の領域を含むことを意図する。「大槽」という用語は、後頭部において、頭蓋の末端部分であり、脊髄の開始部分である領域を含むことを意図する。「脳室」という用語は、脊髄の中心管に接続する脳内の空洞を含むことを意図する。上述の部位のうちのいずれかへの本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を含む医薬組成物を直接注射することによって、又は注入ポンプを使用することによって達成することができる。医薬組成物は、注射用に、液体溶液、好ましくは生理学的適合性のある緩衝液、例えばハンクス溶液又はリンガー溶液などの中で製剤化することができる。さらに、医薬組成物は、固体形態に製剤化し、使用直前に再溶解又は懸濁させてもよい。凍結乾燥された形態もまた含まれる。注射は、例えば、医薬組成物のボーラス注射又は持続注入（例えば、注入ポンプを使用する）の形態をとることができる。
【０２３０】
一実施形態では、本発明の化合物を含む医薬組成物は、対象の脳への側脳室注射により投与される。注射は、例えば、対象の頭蓋に開けたバーホールを介して行うことができる。別の実施形態では、カプセル化した治療薬を、対象の脳室内に外科的に挿入したシャントを介して投与する。例えば、注射は、第３及び第４の小さい脳室への注射も可能だとしても、より大きな側脳室へ行うことができる。
【０２３１】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、対象の大槽、又は腰部へ注射によって投与される。
【０２３２】
経口投与用に、化合物は、患者による摂取に対して適切な、錠剤、丸剤、糖衣錠、ロゼンジ剤又はカプセル剤の単位剤形で、散剤又は粒剤として、又は水溶液、懸濁剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、スラリーなどとして、一般的に提供されることになる。経口での使用のための錠剤は、薬学的に許容される添加剤、例えば、不活性な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味料、着香料、着色剤及び保存剤などと混合した活性成分を含んでもよい。適切な不活性な希釈剤としてナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、及びラクトースが挙げられる一方で、コーンスターチ及びアルギン酸は適切な崩壊剤である。結合剤としてデンプン及びゼラチンを挙げることができるが、その一方で滑沢剤は、存在する場合、一般的にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。所望する場合、錠剤は、消化管での吸収を遅らせるために、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングしてもよい。
【０２３３】
経口での使用のための医薬製剤は、本発明の化合物と固体の添加剤との組合せによって、所望する場合、錠剤又は糖衣錠のコアを得るための適切な追加の化合物を加えた後で、生成した混合物を場合によって粉砕し、粒剤の混合物を加工することによって得ることができる。前記のものに加えて、適切な固形添加剤は、炭水化物又はタンパク質充填剤であり、これらに限定されないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含めた糖；トウモロコシ、小麦、イネ、バレイショ、又は他の植物由来のデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース；及びアラビア及びトラガカントを含めたゴム；並びにゼラチン及びコラーゲンなどのタンパク質が挙げられる。所望する場合、崩壊剤又は可溶化剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、又はその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどを加えてもよい。
【０２３４】
経口での使用のためのカプセル剤として、活性成分が固形希釈剤と混合している硬質ゼラチンカプセル、及び活性成分が水又は油、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油などと混合している軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。
【０２３５】
糖衣錠コアは、適切なコーティングがなされて提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液を使用してもよく、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル剤、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を場合によって含有してもよい。識別のため、又は活性化合物の投与量の異なる組合せを特徴づけるために、錠剤又は糖衣錠コーティングに色素材料又は顔料を加えてもよい。
【０２３６】
経粘膜的投与（例えば、口腔、直腸、経鼻、眼など）のため、バリアに浸透させるために適当な浸透剤が製剤に使用される。このような浸透剤は一般的に当技術分野で公知である。
【０２３７】
直腸投与用製剤は、例えばココアバター又はサリチル酸塩を含む適切なベースを有する坐剤として提示されてもよい。経膣投与に対して適切な製剤は、活性成分に加えて、当技術分野で適切であることが公知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体又はスプレー製剤として提示されてもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内の使用に対して、化合物は一般的に、適当なｐＨ及び等張性に緩衝された、無菌の水溶液又は懸濁剤で提供されてもよい。適切な水性ビヒクルとして、リンゲル溶液及び等張の塩化ナトリウムが挙げられる。水性懸濁液として、懸濁剤、例えば、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン及びトラガカントゴムなど、並びに湿潤剤、例えば、レシチンなどを挙げてもよい。水性懸濁液に対して適切な保存剤として、エチル及びｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートが挙げられる。
【０２３８】
薬物の直腸投与のための坐剤は、この薬物と、常温では固形であるが、直腸の温度では液体であり、したがって薬物を放出するために直腸内で融解することになる適切な無刺激性添加剤とを混合することによって調製することができる。このような材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０２３９】
化合物は、塗布用スティック、液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー、塗料、散剤、又はエアゾール剤として製剤化され、局所経路で経皮的に送達することができる。
【０２４０】
化合物はまた、水性又はリポソーム製剤として提示されてもよい。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に対して適切な添加剤と混合して本発明の化合物を含有することができる。このような添加剤として、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムなど、並びに分散剤又は湿潤剤、例えば天然のホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分的エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分的エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つ又は複数の保存剤、例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなど、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の着香料及び１つ又は複数の甘味料、例えばスクロース、アスパルテーム又はサッカリンなどを含有することができる。製剤は、オスモル濃度について調整することができる。
【０２４１】
油懸濁剤は、植物性油脂、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油など、又は鉱油、例えば、流動パラフィンなど、又はこれらの混合物の中に本発明の化合物を懸濁化することによって製剤化することができる。油懸濁剤は、粘稠化剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールなどを含有することができる。甘味料は、口に合う経口調製物を提供するために、例えば、グリセロール、ソルビトール又はスクロースなどを加えることができる。これらの製剤は、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸などの添加により保存することができる。注射用油ビヒクルの例として、Ｍｉｎｔｏ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１巻：９３〜１０２頁、１９９７年を参照されたい。医薬製剤はまた、水中油型乳剤の形態にすることもできる。油相は、上記に記載されている植物性油脂若しくは鉱油、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤として、天然由来のゴム、例えば、アラビアゴム及びトラガカントゴム、天然のホスファチド、例えば、ダイズレシチンなど、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエートなど、並びにこれら部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどが挙げられる。乳剤はまた、シロップ剤及びエリキシル剤の製剤として、甘味料及び着香料を含有することができる。このような製剤はまた、鎮痛薬、保存剤、又は着色剤も含有することができる。
【０２４２】
前記の製剤に加えて、化合物はまたデポー調製物として製剤化されてもよい。このような長時間作用型製剤は、インプランテーション又は経皮的デリバリー（例えば、皮下又は筋肉内）、筋肉注射又は経皮的パッチにより投与し得る。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー材料又は疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂を用いて、又はやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として製剤化されてもよい。
【０２４３】
医薬組成物はまた、適切な固形又はゲル相の担体又は添加剤を含んでもよい。このような担体又は添加剤の例として、これらに限定されないが炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリマー例えば、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
【０２４４】
吸入による投与に対しては、化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスの使用による、加圧パック又はネブライザーからのエアゾールスプレー剤の提示という形態で送達されるのが便利である。加圧したエアゾール剤の場合、用量単位は、計量した量を届ける弁を設けることで測定してもよい。例えば、化合物と適切な粉末ベース、例えば、ラクトース又はデンプンなどとの粉末ミックスを含有する、吸入器又はインサフレーターで使用するためのゼラチンなどのカプセル及びカートリッジを製剤化してもよい。
【０２４５】
一般的に適切な投与量は、１日当たり、レシピエントの体重１キログラム当たり０．０１〜１００ｍｇの範囲にわたり、好ましくは１日当たり、体重１キログラム当たり０．２〜１０ｍｇの範囲にわたることになる。所望の投与量は、好ましくは１日１回提供されるが、１日全体にわたり適当な間隔で２回、３回、４回、５回、６回以上の分割投与量が投与されるように投薬してもよい。
【０２４６】
本化合物は、単独の活性薬剤として、又は神経学的障害の治療に有利な他の公知の治療薬と組み合わせて投与することができる。いずれにしても、投与する医師は、治療している障害の１つ又は複数の徴候（例えば、標準的な臨床用スケール又は評価により測定した運動又は認知機能）の観察に基づいて、薬物投与の量及びタイミングを調整することによって、予防的又は治癒的である治療の方法を提供することができる。
【０２４７】
製剤及び投与のための技法についての詳細は、科学文献及び特許文献に十分に記載されている。例えば、最新版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ、Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）を参照されたい。医薬組成物は、許容される担体内で製剤化した後、適当な容器内に配置し、示された状態の治療に対して標識することができる。本発明の化合物の投与のため、このような標識は、例えば、投与の量、回数及び方法に関連する指示を含むことになる。
【０２４８】
本発明は、以下の例により例示され、これらの例は、限定することを決して意図しない。
【実施例】
【０２４９】
（例１）
遺伝子発現の一般的測定
初代皮質（Ｃｘ）ニューロン及び海馬（Ｈｐ）ニューロンは、Ｅ１７スプラーグドーリーラット由来のものであり、２４ウェルプレートで培養する（Ｃｘは３２５，０００細胞／ウェル及びＨｐは２５０，０００細胞／ウェル）。４日おきに培地の半分を新鮮な培地と交換する。培養第１０日目に、異なる濃度（０．１〜３μＭ）の本発明の化合物、例えば、化合物１の存在下で、２〜２４時間、ニューロンをインキュベートする。特定の時点で、馴化培養液を除去し、ＥＬＩＳＡアッセイに必要とされるまで凍結する。細胞をＰＢＳで洗浄し、Ｑｉａｇｅｎ（Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）製ＲＮｅａｓｙキットを製造者の指示書に従い使用して、ＲＮＡをＱｉａｚｏｌ試薬で抽出する。次いで、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）製Ｈｉｇｈ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  ｃＤＮＡ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｋｉｔを使用して、キット指示書に従いＲＮＡをｃＤＮＡに転写する。
【０２５０】
グラニュリン遺伝子に対して、及び参照遺伝子としてのＲｐｌ１３ａに対して、ラットに特異的なプローブ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を使用して定量的ＰＣＲにより相対的プログラニュリン遺伝子発現を測定する。相対的遺伝子発現レベルの計算のためΔΔＣｔ方法を使用する（Ｐｆａｆｆｌ、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、２００１年）。この方法は、ビヒクルで処理した細胞と本発明の化合物で処理した細胞との対比において、異なる遺伝子の発現（参照遺伝子と目的の遺伝子）を比較する。さらにこのｍＲＮＡレベルの測定及び分析は、プログラニュリンタンパク質レベルの発現を予測すると予想される。
【化２０５】
0005995956.tif 000219
【０２５１】
プログラニュリンタンパク質レベルは、Ａｄｉｐｏｇｅｎ（Ｉｎｃｈｅｏｎ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）製のＥＬＩＳＡキットを使用して、製造者の指示書に従い神経細胞用培地中で測定することができる。
【０２５２】
（例２）
投与量／時間依存のプログラニュリン発現レベル
（Ｚ）−４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１）０．１、０．３及び３μＭによる処理後、例１（１、４、６、８、１０、１８及び２４時間）に記載されているような異なる時点において、ニューロンのグラニュリン遺伝子の発現を測定した。化合物１は、投与量及び時間に依存した方式でプログラニュリンｍＲＮＡ発現を増加させ、図１Ａ及び１Ｂに示されているように、０．３μＭ及び３μＭでの８時間の処理後、それぞれ約２倍及び約５倍の増加に達した。
【０２５３】
最少の投与量で、処理のわずか４時間後に、プログラニュリン遺伝子発現の約４０％の増加が観察され、これが２４時間持続した。
【０２５４】
正常細胞において得られる結果から、化合物１は、プログラニュリン欠乏に関連している前頭側頭型認知症のモデルにおいて、プログラニュリンの発現を誘発することが予想される。ハプロ不全、さらに最終的には前頭側頭型認知症へとつながるヘテロ接合型ヒトプログラニュリン変異を保有する細胞モデルにおいて、化合物１によるプログラニュリンの誘発についての研究によって確認されることが予想される。このような分析は、疾患の起因となるプログラニュリン遺伝子変化（１つのアレルの変異又はノックアウト）を有するマウスモデルにおいて脳皮質及び海馬、ＣＳＦ、及び血漿、並びに他の組織及び脳領域のプログラニュリンレベルに対する化合物１の効果を調べることを含む。
【０２５５】
（例３）
ＨＤＡＣ阻害剤の脳透過性の比較分析
化合物１、例えば、本発明の代表的ＦＴＬＤ標的薬剤は、急性及び反復投薬後、げっ歯類において高い脳透過性を示す。化合物１については、観察された薬物レベルに関する脳：血漿（ｂ：ｐ）比は約５であり、優れた脳透過性を示している。
【０２５６】
対照的に、癌患者における使用が認可されているＨＤＡＣｉであるＳＡＨＡ（Ｚｏｌｉｎｚａ）は、げっ歯類への急性投薬実験において約０．１のｂ：ｐを示す。さらに、マウス脳内のヒストンのアセチル化を生成するために、化合物１と比較して、約３０倍過剰の血漿タンパク質未結合の（「遊離の」）ＳＡＨＡが必要となる。これは、化合物１が脳内で達成するヒストンのアセチル化に対して同じ効果を達成するためには、ＳＡＨＡ曝露は体の末梢において約３０倍高くなければならないことを意味する。標的ヒストンデアセチラーゼは全身で発現するので、これは、化合物１と比較して、ＳＡＨＡの末梢でのオンターゲット毒性が増加する結果となる。さらに、約３０倍高い末梢での、オフターゲット毒性が予想できる。
【０２５７】
ヒトにおいて、経口的に４００ｍｇのＳＡＨＡ及び化合物１を投薬することは、およそ等しい血漿薬物曝露を生じると予想される。しかし、４００ｍｇは癌患者においてＳＡＨＡの最大耐用量（Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｔｏｌｅｒａｔｅｄ  Ｄｏｓｅ、ＭＴＤ）であるため（一方で健常なボランティア（一番高い投与量を使用）では４００ｍｇの化合物１ではＭＴＤは観察されなかった）、脳曝露レベルの増加を達成するためのＳＡＨＡの使用がヒトでは副作用のために制限されることが予想されるが、本発明の化合物は、ＦＴＬＤの標的治療として増強した有用性を有する。
【０２５８】
（例４）
患者のリンパ芽球における投与量／時間依存のプログラニュリン発現レベル
グラニュリン遺伝子の異なる変異を持つ対象患者の末梢血から単離した不死化（エプスタイン−バー−ウイルス）Ｂ−リンパ球を使用して、プログラニュリンｍＲＮＡ及びタンパク質発現に対する化合物の効果を測定した。１５％加熱不活性化ＦＢＳ、４ｍＭＬ−グルタミン及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０培地で構成される完全増殖培地（ｃＧＭ）内で細胞系を維持した。細胞は、２４ウェルの組織培養物プレートへ、ｃＧＭ中に１ウェル当たり４００，０００〜５００，０００個の細胞という密度で播種した。一晩のインキュベーションした後、細胞を０．３又は３μＭの化合物１で処理した。８又は２４時間の化合物１への曝露後、細胞を収集し、遠心し、生成した細胞ペレットを冷やしたＰＢＳ中で１回すすいだ。
【０２５９】
プログラニュリンｍＲＮＡ発現の分析のため、試料を、ヒトグラニュリン遺伝子（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）に特異的なプローブを使用したこと以外は例１に記載されているように分析した。
【０２６０】
プログラニュリンタンパク質発現の分析のため、細胞ペレットを、タンパク質分解酵素−阻害剤カクテルを添加した１５０μｌの冷やしたＲＩＰＡ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ中に再懸濁させ、４℃で１５〜２０分間インキュベートして、細胞溶解させた。ＢＣＡプロテインアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）を実施することによって、各試料の全タンパク質濃度を測定した。細胞溶解物の１：２０希釈物を使用して、ＥＬＩＳＡ（ＡｄｉｐｏＧｅｎ、Ｉｎｃｈｅｏｎ、ＳｏｕｔｈＫｏｒｅａ）で、製造者手順に従いプログラニュリンタンパク質レベルの定量的測定を実施した。プログラニュリンレベルは、タンパク質量に対して示し、化合物処理群はビヒクル処理群と比較して示した。
【０２６１】
プログラニュリン突然変異キャリアからのリンパ芽球において、化合物１は、投与量及び時間依存する方式でプログラニュリンｍＲＮＡの増加を誘発させて、３μＭで２４時間後に２．４倍の増加に到達した（図２Ａ）。この増加はまた、より少ない程度ではあるが、プログラニュリンタンパク質発現に変換した。増加は、３μＭの化合物１で２４時間後１．５倍にまで達した（図２Ｂ）。
【０２６２】
（例５）
患者の線維芽細胞における投与量／時間依存性プログラニュリン発現レベル
プログラニュリン遺伝子における異なる変異を持つ患者からの初代線維芽細胞を単離し、１０％加熱不活性化ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＤ−ＭＥＭからなる完全増殖培地（ｃＧＭ）内で維持した。ｃＧＭ中に１ウェル当たり１５０，０００〜１９０，０００個の細胞密度で６ウェルの組織培養物プレートに線維芽細胞を播種した。一晩のインキュベーション後、細胞を０．３又は３μＭの化合物１で処理した。プログラニュリンｍＲＮＡ発現の分析を例４に記載されている通り実施した。プログラニュリンタンパク質の分析を例４に記載されている通り実施した。
【０２６３】
プログラニュリン突然変異キャリアからの初代線維芽細胞において、化合物１は、投与量及び時間に依存する方式でプログラニュリンｍＲＮＡの増加を誘発させて、３μＭで８時間後１．３倍の増加に到達した（図３Ａ）。この増加はまた、より少ない程度ではあるが、プログラニュリンタンパク質発現に変換された。この増加は、０．３μＭの化合物１で８時間後、１．１倍にまで達した（図３Ｂ）。
【０２６４】
（例６）
ヒトリンパ芽球における投与量依存性のプログラニュリン発現レベル
健常なヒトボランティアの末梢血から単離した、不死化（エプスタイン−バー−ウイルス）Ｂ−リンパ球からの細胞タンパク質を、例４に記載されている通り単離した。細胞を化合物１で２４時間処理した。
【０２６５】
プログラニュリンタンパク質のウエスタンブロット分析のため、５０μｇの全細胞タンパク質をＭＯＰＳ  Ｒｕｎｎｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒを使用して４〜１２％のビス−トリスポリアクリルアミドゲル上で分離し、ＰＶＤＦ膜に移し、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）マウスモノクローナル抗−ヒトプログラニュリン抗体、続いてＩＲＤｙｅ二次抗体（Ｒｏｃｋｌａｎｄ）を用いて試験した。Ｌｉ−ＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙ画像システムを使用して検出を実施した。Ｌｉ−ＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙソフトウエアを使用して、プログラニュリンシグナル（バックグラウンドを引き算した後の積分強度）を定量した。
【０２６６】
健常なヒト対象からの不死化リンパ芽球において、化合物１は、ウエスタンブロット法で測定した場合、プログラニュリンタンパク質の増加を誘発させた（図４Ａ）。この増加は投与量依存性であり、０．３μＭでは１．３倍及び３μＭでは１．６倍に達した（図４Ｂ）。
【０２６７】
（例７）
マウスの脳におけるプログラニュリン発現レベル
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝６／群；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）は、ビヒクル（１％カルボキシメチルセルロース培地粘度／０．５％Ｔｗｅｅｎ８０（９９．５：０．５ｖ／ｖ））又は同じビヒクル中で調製した経口投与量１００ｍｇ／ｋｇの化合物１のいずれかで治療した。動物を特定の時点で屠殺し、脳を取り出した。大脳皮質の左及び右脳半球を分離し、ＲＮＡ及びタンパク質抽出用に使用した。
【０２６８】
Ｑｉａｇｅｎ（Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）製のＲＮｅａｓｙの脂質富化組織キット（ｌｉｐｉｄ−ｒｉｃｈ  ｔｉｓｓｕｅ  ｋｉｔ）を使用して、製造者指示書に従いＲＮＡをＱｉａｚｏｌ試薬で抽出した。次いで、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）製Ｈｉｇｈ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  ｃＤＮＡ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｋｉｔを使用して、キット指示書に従い、ＲＮＡをｃＤＮＡに転写した。グラニュリン遺伝子に対して、及び参照遺伝子としてＲｐｌ１３ａに対して、マウスに特異的なプローブ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を使用して、定量的ＰＣＲで相対的プログラニュリン遺伝子発現を測定した。相対的遺伝子発現レベルの計算のためΔΔＣｔ方法を使用した（Ｐｆａｆｆｌ、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、２００１年）。この方法は、ビヒクルで治療した動物と、本発明の化合物で治療した動物との対比において、異なる遺伝子（参照遺伝子と目的の遺伝子）の発現を比較する（図５Ａ）。
【０２６９】
緩衝液１ｍｌ当たり２００ｍｇの脳組織の抽出比を使用して、プロテアーゼ阻害剤で、５０ｍＭのトリスｐＨ７．４／１５０ｍＭ  ＮａＣｌ／０．１％ＳＤＳ中にタンパク質を抽出した。試料を１６，２００ｇで２０分間回転させ、上清を収集した。Ａｄｉｐｏｇｅｎ（Ｉｎｃｈｅｏｎ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）製のマウスＥＬＩＳＡキットを用いて、製造者の指示書に従い、組織抽出物の１：４希釈物を使用して、プログラニュリンレベルを測定した（図５Ｂ）。ＢＣＡ方法（Ｐｉｅｒｃｅ）で測定した全タンパク質濃度に対してプログラニュリンレベルを規準化した。
【０２７０】
健常なマウスの脳において、化合物１は、急性投薬後８時間の時点で１．４５倍のプログラニュリンｍＲＮＡの増加を誘発させた（図５Ａ）。タンパク質レベルは、同時に約１．１６倍増加した（図５Ｂ）。
【０２７１】
（例８）
ラット血漿及びＣＳＦにおけるプログラニュリン発現レベル
Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１２／群；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に、ビヒクル（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５／エタノール（３：２ｖ／ｖ））又は同じビヒクル中に調製した投与量１００ｍｇ／ｋｇの化合物１のいずれかを腹腔内投薬した。治療の４及び８時間後、ＥＤＴＡ血漿及びＣＳＦを収集し、ＣＳＦには１：２希釈物（図６Ａ）及び血漿には１：２５希釈物（図６Ｂ）を使用することによって、プログラニュリンレベルをＥＬＩＳＡ（Ａｄｉｐｏｇｅｎ、Ｉｎｃｈｅｏｎ、ＳｏｕｔｈＫｏｒｅａ）で評価した。
【０２７２】
健常なラットのＣＳＦ及び血漿において、化合物１は、急性投薬の４時間後、ＣＳＦプログラニュリンタンパク質の約１．９倍の増加を誘発させた。これと同時に、血漿において、プログラニュリンタンパク質レベルは約１．４倍増加した。
【０２７３】
（例９）
ラット初代皮質ニューロンにおける投与量／時間プログラニュリン発現レベル
初代皮質ニューロンを例１の通りに調製及び処理する。全タンパク質抽出、測定及びプログラニュリンレベルの測定を例４に記載されている通りに実施した。
【０２７４】
ラットの初代皮質ニューロンにおいて、化合物１は、プログラニュリンタンパク質発現における投与量及び時間に依存する増加を誘発させ、３μＭの化合物１で８時間後、１．７７倍にまで達した（図７）。
【０２７５】
例１〜９の概括的結論
例４及び５は、化合物１がヒトＦＴＬＤ−ＰＧＲＮ突然変異キャリアからの細胞内において、プログラニュリンタンパク質及びＲＮＡレベルを有意に増加させることを明らかにしている。さらに、例１〜９に含まれている例は、化合物１が、ヒト／げっ歯種の例の、培養された脳細胞、血液細胞、インビボでの脳、インビボでのＣＳＦ、及びインビボでの血液を含めた様々な生体系において、プログラニュリンレベルを増加させることができることを明らかにしている。これらの例は、組み合わせると、化合物１がＦＴＬＤ−ＰＧＲＮの治療に対して有用となる可能性があり、疾患を修正し、徴候を軽減する潜在能力を有することを示している。
【０２７６】
参照による組込み
すべての特許、公開された特許出願及び本明細書で引用された他の参考文献の全内容は、これらの全体が、ここで参照により明示的に本明細書に組み込まれている。
【０２７７】
同等物
当業者であれば、単に慣用的実験を使用するだけで、本明細書に記載されている特定の手順に対する多くの同等物を認識する、又は確かめることができる。このような同等物は、本発明の範囲内であると考えられ、以下の請求項により網羅されている。さらに、本明細書に提供されているいずれの数値的又はアルファベット順の範囲も、これらの範囲の上限値及び下限値を含むことを意図する。さらに、いずれのリスト又はグルーピングも、少なくとも一実施形態では、簡単な又は便利な方式の、独立した実施形態のリストを示すことを意図しているので、リストの各構成要素は、別々の実施形態と考えられるべきである。
本発明の一態様を以下に記す。
［請求項１］
前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）又は前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式（ＩＶ）の化合物：
【化２０６】
0005995956.tif 000220
（式中、
Ｒ１４０は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、
ｘａ及びｘｂは、０、１及び２からそれぞれ独立して選択される数を意味し、
Ｒ１５０及びＲ１６０は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒ５３、−ＯＲ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５３−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｏ−ヘテロシクリル−Ｒ５３からなる群から独立して選択され、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｆ、−ＯＨ及びオキソからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されており、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５０及びＲ５１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各アルキル及びシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、
又は
Ｒ５０及びＲ５１は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、３〜１０員のヘテロ環式環を場合によって形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５２は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各アルキル及びシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されている）
又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物の有効量を投与することを含む上記方法。
［請求項２］
組成物が、式（Ｖ）の化合物：
【化２０７】
0005995956.tif 000221
（式中、
Ｒ１４０は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、
ｘｂは、０、１及び２から選択される数を意味し、
Ｒ１５０及びＲ１６０は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒ５３、−ＯＲ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５３−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｏ−ヘテロシクリル−Ｒ５３からなる群から独立して選択され、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｆ、−ＯＨ及びオキソからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されており、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で場合によって置換されており、
ｘｃは０又は１であり、
Ｒ１７０はＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒ５３、−ＯＲ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ５３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５３−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｏ−ヘテロシクリル−Ｒ５３からなる群から選択され、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｆ、−ＯＨ及びオキソからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されており、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３、−ＮＨ２、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５０Ｒ５１及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５０及びＲ５１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各アルキル及びシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、
又は
Ｒ５０及びＲ５１は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、３〜１０員のヘテロ環式環を場合によって形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５２は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各アルキル及びシクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、アミノ、−ＣＮ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１個又は３個の置換基で場合によって置換されている）
又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１に記載の方法。
［請求項３］
ｘｂ及びｘｃが０である、請求項２に記載の方法。
［請求項４］
Ｒ１４０が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣궂菣膀裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲑甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲔甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ苣궂苣ꮃ胣銈볯ꚼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲓甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯ꎼ볯㲦甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀迥뎁裢꺼볯㲯甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ鎼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뮼ꯨ花ꃩ閼볯㲽甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯鞼볯㲐甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀볯膀菣궃胣銈볯꺼胣銈볯ꚼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲓甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯ꎼ볯㲦甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲑甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲖甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ苣ꮃ胣誏臣銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鲀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼隼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣뎂苣랂菣讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯袏臣钼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뮼ꯨ花ꃩ隼볯㲽甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾蒵裦ꦉ臣膀볥袼볯ꦼ볯꺁賥袐觧骼⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤵㔹㔹⸶楴≦〾〰㤵㔹㔹⸶楴쉦゠〰㈲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袏臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂臣꺁ꇥ銂郥肂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯讫뇦薠볯붼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁胣ꢼ胣较菣膀裢ꎼ볯膀裢ꎼ볯㲦甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢꾼볯ꚼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲓甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鲀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼隼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣궂菣膀迥뎁裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲑甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲖甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ苣궂苣ꮃ臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ隼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뮼ꯨ花ꃩ颼볯㲽甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾蒵裦ꦉ臣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈볯뢂菣뎃苣뮼뷯貼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣钃菣銈볯醼裢ꒂ菣覼裢꺼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣ꊂ菣覃胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼裢袼볯邼볯醼볯銈苣銃菣궃苣馃菣뺂볯芽볯蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣馃菣몂苣龃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼볯銈菣膃菣銈볯邼볯醼볯銈苣銃菣궃苣馃菣뺂볯芽볯蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈볯颼裢꾂菣궃裢閼볯銈苣馃菣뺂볯芽볯薽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣銈볯醼裢ꒂ菣覼裢꺼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣ꊂ菣覃胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢钼裢袼菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣钃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣馃菣몂苣龃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣뢂菣뎃苣뮼뷯貼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣钃菣銈볯醼裢ꒂ菣覼裢꺼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣ꊂ菣覃胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢꺼裢銃菣궃苣랂裢钼裢袼볯銈菣袃苣랂苣馃菣뺂볯芽볯蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈볯馃菣뺂볯芽볯钃菣覃볯钼볯鎼裢蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢꺼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣ꊂ菣覃胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢钼裢袼볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣袃苣랂볯뢂菣뎃苣뮼뷯貼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣钃菣銈볯醼裢ꒂ菣覼裢꺼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣ꊂ菣覃胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢꺼裢銃菣궃苣랂裢钼裢袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯뢂菣뎃苣뮼뷯貼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣钃菣銈볯醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢钼裢袼苣馃菣뺂볯芽볯蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣ꊂ菣覃胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢閼裢袼볯銈볯銃菣궃苣랂苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣钃菣銼裢ꪂ苣랂菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣뢂菣뎃苣뮼뷯貼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣钃菣銈볯醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢鎼裢袼苣馃菣뺂볯芽볯蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣馃菣몂苣龃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯颼裢ꆃ菣ꮃ苣馃菣뺂볯芽볯蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣뢂菣뎃苣뮼뷯貼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣钃菣銈볯醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃苣馃菣뺂볯芽볯蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣馃菣몂苣龃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鞼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣馃菣뺂볯芽볯蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈볯鞼裢꾂菣궃苣馃菣뺂볯芽볯蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣馃菣몂苣龃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈볯銼裢꾂菣궃苣馃菣뺂볯芽볯蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣馃菣몂苣龃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈볯颼裢랂苣躃苣馃菣뺂볯芽볯蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣馃菣몂苣龃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ苣馃菣뺂볯芽볯蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣馃菣뺂볯芽볯蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈볯馃菣뺂볯芽볯膃苣躃볯銼볯鎼裢蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣馃菣몂苣龃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣뢂菣뎃苣뮼뷯貼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣钃菣銈볯醼裢ꒂ菣覼裢꺼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣ꊂ菣覃胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢钼裢袼볯銈苣궃菣뢂菣뎃苣뮼뷯貼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣钃菣銈볯醼裢ꒂ菣覼裢꺼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣ꊂ菣覃胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢꺼裢銃菣궃苣랂裢钼裢袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯뢂菣뎃苣뮼뷯貼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣钃菣銈볯醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃苣馃菣뺂볯芽볯蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣馃菣몂苣龃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈볯鞼裢랂苣躃苣馃菣뺂볯芽볯蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣馃菣몂苣龃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯钼裢銃菣궃苣랂苣馃菣뺂볯芽볯蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼裢ꆃ菣궂苣뢂菣뎃苣뮼뷯貼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣钃菣銈볯醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢꺼裢銃菣궃苣랂裢钼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼苣馃菣뺂볯芽볯蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣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