(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006006236.tif 000092
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）化合物：
【化２】
0006006236.tif 000093
をアセチル化および臭素化して、化合物：
【化３】
0006006236.tif 000094
を製造すること；および
（ｂ）化合物２をニトロ化して、化合物：
【化４】
0006006236.tif 000095
を製造すること；および
（ｃ）化合物３のアミン基をメトキシ基に変換して、化合物：
【化５】
0006006236.tif 000096
を製造すること；および
（ｄ）次いで、化合物４を化合物：
【化６】
0006006236.tif 000097
に変換すること；および
（ｅ）化合物５を化合物：
【化７】
0006006236.tif 000098
に変換すること；および
（ｆ）化合物６から二環式構造を形成して、
【化８】
0006006236.tif 000099
を製造すること；および
（ｇ）次いで、化合物を塩素化して、
【化９】
0006006236.tif 000100
を製造すること；および
（ｈ）その後、トリアゾリル部分を化合物８に加えて、
【化１０】
0006006236.tif 000101
を製造すること；および
（ｉ）化合物９を構造：
【化１１】
0006006236.tif 000102
に変換すること；および
（ｊ）化合物１０を修飾して、化合物：
【化１２】
0006006236.tif 000103
を製造すること；および
（ｋ）化合物１１を反応させて、化合物：
【化１３】
0006006236.tif 000104
を製造すること；および
（ｌ）次いで、化合物１２を化合物：
【化１４】
0006006236.tif 000105
に変換すること；
（ｍ）次いで、化合物１３を化合物：
【化１５】
0006006236.tif 000106
に変換すること；および
（ｎ）次いで、化合物１４を反応させて、化合物：
【化１６】
0006006236.tif 000107
を製造すること；および
（ｏ）次いで、化合物１５を式Ｉで示される化合物に変換すること
を含む、方法。
【請求項２】
式Ｉ：
【化１７】
0006006236.tif 000108
で示される化合物の製造方法であって、
（ｉ）テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびＮａＩまたはＫ２ＣＯ３およびＭｅＣＮの存在下において、化合物：
【化１８】
0006006236.tif 000109
を
【化１９】
0006006236.tif 000110
と反応させて、化合物：
【化２０】
0006006236.tif 000111
を製造すること；および
（ｉｉ）化合物１１を
【化２１】
0006006236.tif 000112
と反応させて、化合物：
【化２２】
0006006236.tif 000113
を製造すること；および
（ｉｉｉ）次いで、化合物１２を化合物：
【化２３】
0006006236.tif 000114
に変換すること；
（ｉｖ）次いで、化合物１３を化合物：
【化２４】
0006006236.tif 000115
に変換すること；および
（ｖ）次いで、化合物１４を反応させて、化合物：
【化２５】
0006006236.tif 000116
を製造すること；および
（ｖｉ）次いで、化合物１５を式Ｉで示される化合物に変換すること
を含む、方法。
【請求項３】
工程（ａ）がＡｃ２Ｏを用いて行われる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）が酸性条件下で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
工程（ｂ）が硝酸を用いて行われる、請求項４記載の方法。
【請求項６】
工程（ｂ）が硝酸および硫酸を用いて行われる、請求項５記載の方法。
【請求項７】
工程（ｃ）がアルコール中でＮａＮＯ２および塩化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｃｌ）を用いて行われる、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記アルコールがメタノールである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
工程（ｄ）が
【化２６】
0006006236.tif 000117
を用いて行われる、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｈ）が
【化２７】
0006006236.tif 000118
を用いて行われる、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｉ）が
【化２８】
0006006236.tif 000119
を用いて行われる、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｊ）が
【化２９】
0006006236.tif 000120
を用いて行われる、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｉｉ）が
【化３０】
0006006236.tif 000121
を用いて行われる、請求項２記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｉｖ）がジクロロメタンを用いて行われる、請求項２記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｖ）が
【化３１】
0006006236.tif 000122
を用いて行われる、請求項２記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｖｉ）が水中アセトンおよびトロメタミンを用いて行われる、請求項２記載の方法。
【請求項１７】
式（１４）：
【化３２】
0006006236.tif 000123
で示される化合物の製造方法であって、
（ｉ）化合物：
【化３３】
0006006236.tif 000124
を
【化３４】
0006006236.tif 000125
と反応させて、化合物：
【化３５】
0006006236.tif 000126
を製造すること；および
（ｉｉ）化合物１１を
【化３６】
0006006236.tif 000127
と反応させて、化合物：
【化３７】
0006006236.tif 000128
を製造すること；および
（ｉｉｉ）次いで、塩素ガスを用いて化合物１２を化合物：
【化３８】
0006006236.tif 000129
に変換すること；
（ｉｖ）次いで、ジクロロメタンを用いて化合物１４：
【化３９】
0006006236.tif 000130
を製造すること
を含む、方法。
【請求項１８】
下式：
【化４０】
0006006236.tif 000131
を有する化合物。
【請求項１９】
下式：
【化４１】
0006006236.tif 000132
を有する化合物。
【請求項２０】
下式：
【化４２】
0006006236.tif 000133
を有する化合物。
【請求項２１】
下式：
【化４３】
0006006236.tif 000134
を有する化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＨＩＶに対して有用なプロドラッグ化合物の製造方法、特に新規のアルキル化、アミド化、塩素化、およびホスフェート導入戦略を用いてプロドラッグ、１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−［（ホスホノオキシ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］−ピペラジンおよびその特定の中間体の製造方法に関する。本発明はまた、本明細書に記載の方法によって得られた化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−［（ホスホノオキシ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］−ピペラジンとして同定され、そして、構造式：
【化１】
0006006236.tif 000002
を有するＨＩＶ結合阻害剤のプロドラッグ化合物は、米国特許第７，７４５，６２５号（その全体が本明細書によって引用される）において説明および記載されている。該化合物は、構造式：
【化２】
0006006236.tif 000003
を有する塩基性化合物のホスフェートプロドラッグであり、それは米国特許第７，３５４，９２４号（その全体が本明細書によって引用される）において説明および記載されている。該化合物および上記の同定されたプロドラッグは両方とも、ＨＩＶに対してこれまでに立証された優れた効果を有する。
【０００３】
ホスフェートプロドラッグ化合物の製造のためのスケールアップ法の間に、２種の化合物を、ホスホン酸，Ｐ−（クロロメチル）−，ビス（１，１−ジメチルエチル）エステルおよび１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオン間のアルキル化方法において利用した。しかしながら、これらの化合物は、所有することが困難であるか、またはスケールで得ることは不安定かつ困難であることが判明している。さらに、これらの化合物を用いるアルキル化反応の収率は、反応が大規模になったので減少した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第７，７４５，６２５号明細書
【特許文献２】米国特許第７，３５４，９２４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
当該分野において現在必要なことは、ＨＩＶプロドラッグ化合物、１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−［（ホスホノオキシ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］−ピペラジンおよび中間体化合物の新規の製造方法である。これらの新規方法は、別々のアルキル化、アミド化、塩素化およびホスフェート導入法を利用すべきである。新規方法の結果として生成される新規化合物および中間体も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の概要）
第１の実施態様において、本発明は、化学名が２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール−（３−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル）−４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル  ホスフェートである、式Ｉ：
【化３】
0006006236.tif 000004
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）化合物：
【化４】
0006006236.tif 000005
を臭素化して、化合物：
【化５】
0006006236.tif 000006
を製造すること；および
（ｂ）化合物２をニトロ化して、化合物：
【化６】
0006006236.tif 000007
を製造すること；および
（ｃ）化合物３のアミン基をメトキシ基に変換して、化合物：
【化７】
0006006236.tif 000008
を製造すること；および
（ｄ）次いで、化合物４を化合物：
【化８】
0006006236.tif 000009
に変換すること；および
（ｅ）化合物５を化合物：
【化９】
0006006236.tif 000010
に変換すること；および
（ｆ）化合物６から二環式構造を形成して、
【化１０】
0006006236.tif 000011
を製造すること；および
（ｇ）次いで、化合物７を塩素化して、
【化１１】
0006006236.tif 000012
を製造すること；および
（ｈ）その後、トリアゾリル部分を化合物８に加えて、
【化１２】
0006006236.tif 000013
を製造すること；および
（ｉ）化合物９を構造：
【化１３】
0006006236.tif 000014
に変換すること；および
（ｊ）化合物を修飾して、化合物：
【化１４】
0006006236.tif 000015
を製造すること；および
（ｋ）化合物１１を反応させて、化合物：
【化１５】
0006006236.tif 000016
を製造すること；および
（ｌ）次いで、化合物１２を化合物：
【化１６】
0006006236.tif 000017
に変換すること；および
（ｍ）次いで、化合物１３を反応させて、化合物：
【化１７】
0006006236.tif 000018
を製造すること；および
（ｎ）次いで、化合物１４を反応させて、化合物：
【化１８】
0006006236.tif 000019
を製造すること；および
（ｏ）次いで、化合物１５を式Ｉで示される化合物に変換すること
を含む、方法を提供する。
【０００７】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉ：
【化１９】
0006006236.tif 000020
で示される化合物の製造方法であって、
（ｉ）ＴＭＧ、ＮＭＰおよびＮａＩまたはＫ２ＣＯ３、ＭｅＣＮおよびＴＢＡＩの存在下において、化合物：
【化２０】
0006006236.tif 000021
を
【化２１】
0006006236.tif 000022
と反応させて、化合物：
【化２２】
0006006236.tif 000023
を製造すること；および
（ｉｉ）化合物１１を
【化２３】
0006006236.tif 000024
と反応させて、化合物：
【化２４】
0006006236.tif 000025
を製造すること；および
（ｉｉｉ）次いで、化合物１２を化合物：
【化２５】
0006006236.tif 000026
に変換すること；
（ｉｖ）次いで、化合物１３を反応させて、
【化２６】
0006006236.tif 000027
を製造すること；および
（ｖ）次いで、化合物１４を反応させて、化合物：
【化２７】
0006006236.tif 000028
を製造すること；および
次いで、化合物１５を式Ｉで示される化合物に変換すること
を含む、方法が提供される。
【０００８】
本願明細書において、式（１４）：
【化２８】
0006006236.tif 000029
で示される化合物の製造方法であって、
（ｉ）化合物：
【化２９】
0006006236.tif 000030
を
【化３０】
0006006236.tif 000031
を反応させて、化合物：
【化３１】
0006006236.tif 000032
を製造すること；および
（ｉｉ）化合物１１を反応させて、化合物：
【化３２】
0006006236.tif 000033
を製造すること；および
（ｉｉｉ）次いで、化合物１２を化合物：
【化３３】
0006006236.tif 000034
に変換すること；および
（ｉｖ）次いで、化合物（１３）を化合物：
【化３４】
0006006236.tif 000035
に変換すること
を含む、方法も提供される。
【０００９】
本発明はまた、塩素化剤を用いてチオエーテルを対応する塩素に変換するより一般的な化学変換を対象とする。
【化３５】
0006006236.tif 000036
［式中：Ｒは、限定されるものではないが、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換または多置換フェニル環、ヘテロ芳香族環、置換および多置換ヘテロ芳香族環でありうる］。該変換において用いられる塩素化剤は、限定されるものではないが、塩素ガス、塩化スルフリル、六塩化エタン、ジクロロトリフェニルホスホラン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、２−クロロイソインドリン−１，３−ジオンまたはＮ−クロロサッカリンでありうる。
【００１０】
本発明はまた、新規化合物：
【化３６】
0006006236.tif 000037
を対象とする。
【００１１】
本発明は、後述のこれらのおよび他の最終物を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（実施態様の詳細な説明）
本発明は、式Ｉ：
【化３７】
0006006236.tif 000038
で示される化合物および特定の中間体の製造方法を提供する。全反応スキームは、以下のとおりに要約および明記されうる：
【化３８】
0006006236.tif 000039
【化３９】
0006006236.tif 000040
【００１３】
したがって、第１の実施態様において、化合物：
【化４０】
0006006236.tif 000041
を、出発物質として利用する。該化合物は、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、次いで、臭素と反応して、
【化４１】
0006006236.tif 000042
を製造する。次に、該化合物は、硝酸および硫酸と反応して、
【化４２】
0006006236.tif 000043
を製造する。その後、該化合物は、メタノール（ＭｅＯＨ）中で亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）および塩化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｃｌ）と反応して、
【化４３】
0006006236.tif 000044
を製造する。次いで、該化合物は、
【化４４】
0006006236.tif 000045
と反応して、
【化４５】
0006006236.tif 000046
を製造し、次いで、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびメチルプロピオネート中でＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ、ＣｕＩおよびＮＨ４Ｃｌの混合物と反応させて、
【化４６】
0006006236.tif 000047
を製造する。次いで、該化合物は、水素ガス（Ｈ２）雰囲気下、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中で１％Ｐｄ／Ｃと反応して、
【化４７】
0006006236.tif 000048
を製造し、さらにＰＯＣｌ３と反応させて、
【化４８】
0006006236.tif 000049
を製造する。次いで、得られた化合物は、４−Ｍｅ−２−ペンタノール中で３当量の
【化４９】
0006006236.tif 000050
と反応して、
【化５０】
0006006236.tif 000051
を製造する。次いで、該化合物は、ｉＰｒＭｇＣｌおよびＴＨＦ中で
【化５１】
0006006236.tif 000052
と反応して、
【化５２】
0006006236.tif 000053
を得る。次に、該化合物は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中で
【化５３】
0006006236.tif 000054
およびテトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）とまたはＭｅＣＮ中でＫ２ＣＯ３と反応して、
【化５４】
0006006236.tif 000055
を得る。次いで、該化合物は、Ｔｉ（ＯｎＢｕ）４およびＭｅＴＨＦ中で
【化５５】
0006006236.tif 000056
と反応して、
【化５６】
0006006236.tif 000057
を製造する。次に、該化合物は、塩素ガス（Ｃｌ２）を用いて塩素化して、
【化５７】
0006006236.tif 000058
を製造する。次に、該化合物は、水中でジクロロメタン（ＤＣＭ）と反応して、
【化５８】
0006006236.tif 000059
を製造する。次いで、該化合物は、さらに
【化５９】
0006006236.tif 000060
と反応して、
【化６０】
0006006236.tif 000061
を得る。最終的に、水中アセトン、次いで、トロメタミンとさらに反応して、プロドラッグ：
【化６１】
0006006236.tif 000062
を製造する。
【００１４】
本発明のさらなる実施態様において、上記の式Ｉで示される化合物は、出発物質として
【化６２】
0006006236.tif 000063
を用いて製造される。該化合物は、上記の詳述な製法にしたがって合成されうるか、または米国第２００６０２９３３０４号（２００６年１２月２８日）（その全体が本明細書によって引用される）に説明および記載される方法にしたがって得られうる。
【００１５】
該実施態様において、
【化６３】
0006006236.tif 000064
は、ＴＭＧ、ＮＭＰおよびＮａＩまたはＫ２ＣＯ３、ＭｅＣＮおよびＴＢＡＩの存在下において、
【化６４】
0006006236.tif 000065
と最初に反応して、化合物：
【化６５】
0006006236.tif 000066
を製造する。次に、該化合物は、
【化６６】
0006006236.tif 000067
と反応して、化合物：
【化６７】
0006006236.tif 000068
を製造する。次いで、該化合物は、塩素（Ｃｌ２）ガスを用いて
【化６８】
0006006236.tif 000069
に変換される。その後、該化合物は、水中ジクロロメタンを用いて
【化６９】
0006006236.tif 000070
に変換される。次いで、該化合物は、
【化７０】
0006006236.tif 000071
を用いて反応して、化合物：
【化７１】
0006006236.tif 000072
を製造し、最終的に、該化合物は、水中アセトン、次いで、トロメタミンで式Ｉで示される化合物に変換される。
【００１６】
本発明のさらなる実施態様において、式（１４）で示される化合物は、出発物質として式（１０）で示される化合物を用いて製造される。該方法は、化合物：
【化７２】
0006006236.tif 000073
を
【化７３】
0006006236.tif 000074
と反応させて、化合物：
【化７４】
0006006236.tif 000075
を製造すること；次いで、化合物１１を反応させて、化合物：
【化７５】
0006006236.tif 000076
を製造することを含む。次に、化合物１２は、化合物：
【化７６】
0006006236.tif 000077
に変換される。その後、化合物１３は、化合物：
【化７７】
0006006236.tif 000078
に変換される。
【００１７】
したがって、化合物１１、１２、１３および１４は、本発明のさらなる実施態様を構成する。
【００１８】
以下の実施例は、本発明の好ましい方法を説明するものであるが、その範囲に限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００１９】
（実施例）
該実施例では、化合物：
【化７８】
0006006236.tif 000079
を出発物質として用いた（化合物１０の製造に関する米国第２００６０２９３３０４号（２００６年１２月２８日）を参照のこと）。以下は、化合物１０を化合物１１に変換する製法の概要である：
【化７９】
0006006236.tif 000080
【００２０】
・  ２０Ｌおよび１０Ｌの反応容器を不活性ガスでパージした。不活性ガス保護下で全工程を行った。
【００２１】
・  室温で２０Ｌ反応器に１．８０Ｌの酢酸エチルを加えた。これに、０．４８ｋｇの化合物：
【化８０】
0006006236.tif 000081
を加えた。該溶液に、０．３４ｋｇのヨウ化ナトリウムを加えた。次いで、その添加に用いられる全てのガラス製品を０．４５Ｌの酢酸エチルで洗浄し、それを２０Ｌ反応器にも加えた。
【００２２】
・  反応混合物を６５℃（内部温度）まで加熱し、該温度で３時間撹拌した。
【００２３】
・  反応混合物のサンプルを１Ｈ  ＮＭＲで解析して、
【化８１】
0006006236.tif 000082
の
【化８２】
0006006236.tif 000083
への変換を測定した。変換が９０％以下である場合には、加熱を継続する。
【００２４】
・  終了後、
【化８３】
0006006236.tif 000084
の溶液を室温まで冷却した。
【００２５】
・  １０Ｌ容器に、１．５８ＬのＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、次いで、０．１８ｋｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）を加える。該溶液に、０．４５ｋｇの化合物１０を加えた。最終的に、その添加に用いられる全てのガラス製品を０．５０ＬのＮＭＰでリンスした。
【００２６】
・  混合物を室温で２時間撹拌した。
【００２７】
・  次いで、１０Ｌ反応器中のＮＭＰ溶液を、１時間かけて
【化８４】
0006006236.tif 000085
のＥｔＯＡｃ溶液に移した。次いで、フラスコを０．１８ＬのＮＭＰでリンスし、それを２分かけて
【化８５】
0006006236.tif 000086
の溶液にも加えた。
【００２８】
・  得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。
【００２９】
・  反応混合物のサンプルを、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定に用いた。
【００３０】
・  反応物に合計０．０９９ｋｇのＴＭＧを１０当量ずつ２時間かけて加え、得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。
【００３１】
・  反応混合物のサンプルを、ＨＰＬＣ測定に用いた。
【００３２】
・  反応物に、６．７５ＬのＥｔＯＡｃ、次いで、４．５０Ｌの０．５Ｎ水性塩酸溶液（ＨＣｌ）を加えた。混合物を３０分間勢いよく撹拌し、次いで、相を分離して、下相を廃棄した。
【００３３】
・  残存上相に、２．５０ＬのＥｔＯＡｃを加え、次いで、４．５０Ｌの０．５Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。二相性混合物を１５分間勢いよく撹拌し、次いで、相を分離して、下相を廃棄した。
【００３４】
・  残存上相に、０．５０ＬのＥｔＯＡｃを加え、次いで、４．５０Ｌの０．５Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。二相性混合物を１５分間勢いよく撹拌し、次いで、相を分離して、下相を廃棄した。
【００３５】
・  残存上相に、１．１０ＬのＥｔＯＡｃを、次いで、４．５０Ｌの蒸留水を加えた。二相性混合物を１５分間勢いよく撹拌し、次いで、相を分離して、下相を廃棄した。
【００３６】
・  残存上相に、０．５ＬのＥｔＯＡｃを、次いで、４．５０Ｌの蒸留水を加えた。二相性混合物を１５分間勢いよく撹拌し、次いで、相を分離して、下相を廃棄した。
【００３７】
・  最終の有機ストリームを、２０Ｌ反応器の１．００Ｌ  ＥｔＯＡｃ洗浄液と共に４．００Ｌずつ１０Ｌ反応器に徐々に移し、添加ごとにストリームの容量は溶媒の蒸留により３．６０Ｌまで低下した。
【００３８】
・  次いで、溶媒の組成を主にＥｔＯＡｃから主にイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に変更し、合計９．００ＬのＩＰＡを加えて蒸留させても、全反応容量は３．６０Ｌよりも低下しなかった。最終溶液を８時間熟成した。
【００３９】
・  生成物を単離するために、得られたスラリーを濾過した。次いで、生成物を１．１２ＬのＩＰＡで２回洗浄した。単離した生成物を、一定重量になるまで、５０℃の最大温度で乾燥した。ベージュ色の結晶として０．４３ｋｇ（６３．２３％）の化合物１１を得た。
【００４０】
・  分析データ：ｍ．ｐ．１２７．０−１２８．８℃．１Ｈ−ＮＭＲ（酢酸，ｄ４）（δ，ｐｐｍ）：９．０１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（酢酸，ｄ４）（δ，ｐｐｍ）：１８１．４，１６５．１，１６２．０，１５２．１，１４７．４，１４２．７，１３６．３（３Ｃ），１３０．６，１３０．４（２Ｃ），１２９．９，１２７．９，１２６．８，１２２．８，１１４．３，５７．３，５６．７，５３．３，１３．３．ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９Ｏ４Ｎ５ＣｌＳの計算値  ［Ｍ＋１］＋４７２．０８４１  実測値４７２．０８４１。元素分析：Ｃ：５３．４４，Ｈ：３．８４，Ｎ：１４．８４，Ｓ：６．７９，Ｃｌ：７．５１；実測値：Ｃ：５３．５３，Ｈ：３．５５，Ｎ：１４．６３，Ｓ：６．９８，Ｃｌ：７．７３．
【００４１】
次いで、下記の化合物１１の化合物１２への変換の概要で、以下のように該方法を進行した。
【化８６】
0006006236.tif 000087
【００４２】
・  反応容器を不活性ガスでパージした。不活性ガス保護下で全工程を行った。
【００４３】
・  次いで、２０〜２５℃で容器に８．０ＬのＭｅＴＨＦを加えた。次に、８００ｇの化合物：
【化８７】
0006006236.tif 000088
を加えた。白色のスラリーを形成する。該スラリーに、４８８ｍｌの水および３８８ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを加えた。発熱は観測されなかった。
【００４４】
・  １時間後に撹拌を止め、層を分離して、下側の水層を除去した。残存有機層を加熱還流し、約３ＬのＭｅＴＨＦを蒸留した。該段階にて、定容条件下で蒸留を行った。
【００４５】
・  ＜５００ｐｐｍのＫＦを得た場合、混合物を室温まで冷却した。有機層を濾過し、ベンゾイルピペラジンの濃度を測定した。
【００４６】
・  別の容器を不活性ガスでパージした。
【００４７】
・  該容器に５．２Ｌの化合物：
【化８８】
0006006236.tif 000089
（１．２当量）の上記溶液を加えた。次いで、１ｋｇの化合物１１を加え、白色のスラリーを得た。最終的に、２６０ｍｌのＴｉ（ＯｎＢｕ）４および８００ｍｌのＭｅＴＨＦを加えた。
【００４８】
・  混合物を加熱還流した。３時間後、混合物に２ｇの式１１で示される化合物をシードした。反応物を還流し続けた。
【００４９】
・  反応後、スラリーを１０℃まで冷却し、２時間撹拌した。生成物を濾過し、２ＬのＭｅＴＨＦ、次いで、３．１５ＬのＥｔＯＨで洗浄した。生成物を、一定重量になるまで、真空オーブン中５０℃で乾燥した。１．０７ｋｇ（８０．４％）のオフホワイト色の式１２で示される化合物を得た。
【００５０】
・  分析データ：ｍ．ｐ．１６２℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：２．５４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｂｓ，４Ｈ），３．７４（ｂｓ，４Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｂｓ，５Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）：１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：１３．９１，４１．６，４５．９，５６．５，５６．８，１１４．３，１２２．３，１２５．１，１２６．７，１２７．０，１２８．６４，１２９．５，１２９．６，１２９．８，１３０．２，１３４．９，１３５．２，１３５．７，１４０．８，１４５．５，１５０．６，１６１．９，１６５．９，１７０．６，１８４．４；ＨＲＭＳ；Ｃ３１Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの計算値  ［Ｍ＋１］＋：６３０．１６８５；実測値：６３０．１６８８．元素分析：Ｃ：５９．０９，Ｈ：４．４７，Ｎ：１５．５６，Ｓ：５．０８，Ｃｌ：５．６２；実測値：Ｃ：５９．０５，Ｈ：４．２８，Ｎ：１５．５７，Ｓ：５．０７，Ｃｌ：５．６６．
【００５１】
次いで、下記の化合物１２の化合物１４への変換の方法の概要で、以下のように該方法を進行した。
【化８９】
0006006236.tif 000090
【００５２】
・  反応容器を不活性ガスでパージした。不活性ガス保護下で全工程を行った。
【００５３】
・  次いで、２０〜２５℃で容器に５Ｌのジクロロメタンを加えた。次に、１．００ｋｇの式１２で示される化合物を該容器に加え、無色の溶液を得た。次いで、溶液を０℃（−３〜３℃）まで冷却し、次いで、１１３ｇの塩素を水面下に加えた。オレンジ色の溶液を形成し、反応物が発熱するのに気付いた。温度を、０℃付近（−３〜３℃）で維持した。
【００５４】
・  サンプルを、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定に用い、必要に応じて追加量の塩素を加えた。
【００５５】
・  反応終了後、溶液を１５℃まで昇温した。
【００５６】
・  イソプロパノール（１．０当量）および１０Ｌのアセトンの溶液を調製した。５容量％の該溶液を約３０分かけて容器に加え、淡黄色の懸濁液を得た。３０分間熟成した後、残った９５容量％のイソプロパノール／アセトン溶液を２時間かけて加え、白色の懸濁液を得た。該付加はわずかに発熱し、冷却する必要があった（Ｔｍａｘ＝２５℃）。スラリーを２０℃で熟成し、ＨＰＬＣを利用して結晶化の進行を観測した。
【００５７】
・  次いで、生成物１３を濾過し、５Ｌの２：１（ｖ：ｖ）  アセトン：ジクロロメタン、次いで、２．５Ｌのアセトンで洗浄した。
【００５８】
・  次いで、生成物１３を、一定重量になるまでまたは湿ったケークが生成物３に進行するまで、５０℃の最大温度で乾燥した。
【００５９】
・  １３の単離について、白色の結晶として０．７８ｋｇ（８８％）を得た。
【００６０】
・  １４の単離について、第２の反応容器を不活性ガスでパージした。
【００６１】
・  次いで、２０〜２５℃で容器に５Ｌのジクロロメタンを加えた。次に、約１．１０ｋｇの式１３ａで示される湿ったケーク化合物を該容器に加え、白色の懸濁液を得、次いで、５Ｌの水を加えた。二相性溶液を形成し、温度を、２２℃付近（２０〜２５℃）で維持した。
【００６２】
・  相を分離して、次いで、下側の生成物豊富な有機層に定容蒸留条件（圧力＝４００ｍｂａｒ）下で１．５Ｌ酢酸エチルを加えた。次いで、得られた溶液に１３ｂをシードし、３０分間熟成した。次いで、９〜１２Ｌの追加の酢酸エチルを、定容蒸留条件（＜１００ｍｂａｒまで下がった圧力）下で加えた。
【００６３】
・  スラリーを２０℃で熟成し、ＨＰＬＣを利用して結晶化の進行を観測した。
【００６４】
・  次いで、生成物１４を濾過し、４Ｌの酢酸エチルで洗浄した。
【００６５】
・  次いで、生成物１４を、一定重量になるまで、５０℃の最大温度で乾燥した。
【００６６】
・  １４の単離について、白色の結晶として０．７０ｋｇ（８５％）を得た。
【００６７】
・  １３の分析データ：ｍ．ｐ．１２１℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ７−ＤＭＦ）（δ，ｐｐｍ）：１１．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，５Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．８４（ｍ，８Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ７−ＤＭＦ）（δ，ｐｐｍ）：１８５．４，１６９．９，１６６．２，１６１．３，１５１．１，１４６．６，１４２．３，１３６．１，１２９．９，１２９．５，１２８．６，１２７．３，１２７．２，１２４．７，１２３．４，１１６．１，５７．７，５６．９，４５．９，４１．７，１３．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＨ７Ｏ４の計算値  ［Ｍ−Ｃｌ］＋：５２２．１５７８  実測値５２２．１６４８．元素分析：Ｃ：５３．７７，Ｈ：４．５１，Ｎ：１７．５５，Ｃｌ：１２．６９、実測値：Ｃ：５３．０５，Ｈ：４．６８，Ｎ：１７．２０，Ｃｌ：１２．５６．
【００６８】
・  １４の分析データ：ｍ．ｐ．２１１℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，５Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．４０−４．００（ｍ，８Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：１８４．４，１７０．６，１６５．７，１６２．１，１５０．６，１４５．６，１４０．８，１３４．８，１３０．１，１２９．６，１２８．６，１２７．０，１２６．７，１２５．１，１２２．９，１１６．１，５７．１，５６．８，４５．９，４１．７，１３．９；ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＨ７Ｏ４の計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２２．１５７８，実測値５２２．１６５３．元素分析：Ｃ：５７．５２，Ｈ：４．６４，Ｎ：１８．７８，Ｃｌ：６．７９、実測値Ｃ：５７．２６，Ｈ：４．６０，Ｎ：１８．４４，Ｃｌ  ７．１４．
【００６９】
次いで、下記の化合物１４の化合物１５への変換の方法の概要で、以下のように該方法を進行した：
【化９０】
0006006236.tif 000091
【００７０】
・  反応溶液を不活性ガスでパージした。不活性ガス保護下で全工程を行った。
【００７１】
・  次いで、２０〜２５℃で容器に３Ｌのジクロロメタンを加えた。次に、１．００ｋｇの式１４で示される化合物、０．２０ｋｇの臭化テトラエチルアンモニウム（０．５０当量）および０．５Ｌジクロロメタンを該容器に加え、無色の溶液を得た。次いで、溶液を３５℃（３３〜３７℃）まで昇温し、１時間かけて４ｘ０．３当量にて０．５７ｋｇのリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル・カリウム（１．２当量）を、次いで、０．５Ｌジクロロメタンを加えた。黄色の懸濁液を形成し、反応物を４０℃（３８〜４２℃）まで昇温した。
【００７２】
・  サンプルを、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定に用い、必要に応じて追加のリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル・カリウムを加えた。
【００７３】
・  反応後、懸濁液を２０℃まで冷却した。
【００７４】
・  次いで、容器に５Ｌの水を加え、得られた二相性溶液を２０℃付近（１８〜２２℃）で維持した。
【００７５】
・  相を分離して、次いで、下側の生成物豊富な有機層に５Ｌの２０：１（ｖ：ｖ）  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：イソプロパノールを加えた。次いで、溶液に化合物１５をシードし、３０分間熟成した。次いで、１１Ｌの追加の２０：１（ｖ：ｖ）  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：イソプロパノールを３時間かけて加えた。
【００７６】
・  スラリーを２０℃で熟成し、ＨＰＬＣを利用して結晶化の進行を観測した。
【００７７】
・  次いで、化合物１５を濾過し、５Ｌの４：１（ｖ：ｖ）［２０：１（ｖ：ｖ）  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：イソプロパノール］：ジクロロメタンで、次いで、５Ｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。
【００７８】
・  次いで、化合物１５を、一定重量になるまで、５０℃の最大温度で乾燥した。
【００７９】
・  化合物１５の単離について、白色の結晶として１．１３ｋｇ（８５％）を得た。
【００８０】
・  ２の分析データ：ｍ．ｐ．１９８℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：８．５１（ｓ，３Ｈ），８．１７（ｓ，３Ｈ），７．８８（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｍ，５Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．８０（ｍ，８Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１８Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：１８４．６，１７０．５，１６６．８，１６１．４，１５０．７，１４５．３，１４１．８，１３４．９，１３０．１，１２９．５，１２８．５，１２７．５，１２７．０，１２４．６，１２２．６，１１５．１，８３．７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７３．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５６．８，４５．９，４１．６，２９．５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１３．８；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：−１０．０；ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ４３Ｎ７Ｏ８Ｐの計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋：６９６．２８３２  実測値６９６．２８８５．元素分析：Ｃ：５６．９７，Ｈ：６．０８，Ｎ：１４．０９、実測値Ｃ：５７．００，Ｈ：６．０４，Ｎ：１４．１３．
【００８１】
次いで、式Ｉで示される化合物を製造するために、本明細書において示されるように上記の方法を進行しうる。
【００８２】
式Ｉで示される化合物は、合成されるとすぐに、非限定的な例として米国特許第７，７４５，６２５号、第７，３５４，９２４号および第７，７７６，８６３号に説明および記載されるＨＩＶ感染を治療するために組み合わせて用いられうる。
【００８３】
前述の記載は、単に説明しているに過ぎず、決して本発明の範囲または基本的原則を限定するものと理解すべきではない。実際、本明細書にて示されるものおよび記載されるものに加えて、本発明の種々の修飾は、前述の実施例および記載から当業者には明らかであろう。かかる修飾はまた、添付の特許請求の範囲に含まれることを意図とする。