(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
無定形に対応するＸ線回折スペクトルを有し、微量セルを備えたベックマン・コールターＬＳ１００Ｑ粒径分析装置を用いて測定される総粒子の９０％のパーセンテージにおいて４０〜１２０μｍの粒径を有し、かつ１０ｍｌ容量フラスコを用いて測定される０．１〜０．５ｇ／ｍｌの嵩密度を有するリファキシミン粉体を調製する方法であって、以下の工程：
（ａ）結晶性もしくは無定形リファキシミン又はその混合物を有機溶媒又はその混合物中に可溶化する工程；
（ｂ）前記溶液を、温風気流下０．５〜２．５ｂａｒの圧力で流動床装置に噴霧する工程；
（ｃ）前記リファキシミンを、重量が一定になるまで２０℃〜１２０℃の温度で乾燥する工程
を含む方法。
【請求項２】
回折角度２θが７．７５°±０．２、１４．５４°±０．２及び１８．３３°±０．２に最大値を有するハローピークによって特徴付けられ、無定形に対応するＸ線回折スペクトルを有するリファキシミン粉体であって、微量セルを備えたベックマン・コールターＬＳ１００Ｑ粒径分析装置を用いて測定したとき、総粒子の９０％のパーセンテージにおいて４０〜１２０μｍの粒径を有し、かつ１０ｍｌ容量フラスコを用いて測定される０．１〜０．５０ｇ／ｍｌの嵩密度を有するリファキシミン粉体。
【請求項３】
通気法によって測定したとき、０．０１〜１０ｍ２／ｇの比表面積によって特徴付けられる請求項２記載のリファキシミン粉体。
【請求項４】
リファキシミンが、掃引攪拌機（sweep stirrer）を用いて攪拌速度２５０ｒｐｍで１５０分間攪拌した後、水性リン酸緩衝液７５０ｍｌに、ｐＨ６．８及び温度３０℃±０．５℃で、総リファキシミンに対して５％〜９０％の量が可溶であることを特徴とする請求項２記載のリファキシミン粉体。
【請求項５】
１０〜８００ｍｇの量の請求項２〜４のいずれかに記載のリファキシミン粉体と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項６】
２００〜４００ｍｇの量で無定形のリファキシミン粉体を含む請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
以下：
崩壊剤、希釈剤、甘味料、可塑剤、凝集防止剤、付着防止剤、流動促進剤、及びリガント（ligant）
の１又は複数を含む錠剤の形態である請求項５又は６記載の医薬組成物。
【請求項８】
さらに、着色料、緩衝剤、矯味剤及び甘味剤の１又は複数を含む請求項５〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
以下の組成：
・無定形リファキシミン：３０％〜７０％（ｗ／ｗ）
・崩壊剤：３％〜８％（ｗ／ｗ）
・滑沢剤：２％〜５％（ｗ／ｗ）
・流動促進剤：０．１〜２．０％（ｗ／ｗ）及び
・希釈剤：５％〜６５％（ｗ／ｗ）
を有する錠剤の形態である請求項７又は８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
さらに、矯味剤及び着色料を含む請求項７〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
以下の組成：
・リファキシミン：１０〜８００．０ｍｇ
・デンプングリコール酸ナトリウム：５．０〜３０．０ｍｇ
・ジステアリン酸グリセリル：４．０〜４００．０ｍｇ
・コロイダル無水シリカ：０．２〜１０．０ｍｇ
・流動促進剤タルク：０．２〜１０．０ｍｇ及び
・微結晶性セルロース：１０．０〜５００．０ｍｇ
を有する錠剤の形態である請求項９又は１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
不透明化剤（opacizer）、可塑剤、着色料を含む皮膜でコーティングされた請求項７〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項５〜１２のいずれかに記載の医薬組成物を調製する方法であって、以下の工程：
（ａ）請求項１に記載の噴霧乾燥法によって得られたリファキシミン粉体を、薬学的に許容可能な賦形剤の存在下で、乾式造粒する工程；
（ｂ）得られた造粒物を潤滑（lubrication）する工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）の造粒物を薬学的に許容可能な賦形剤とともに打錠する工程
を含む方法。
【請求項１４】
さらに、（ｄ）コーティングワニスを調製して、核をコーティングする工程を含む請求項１３記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の噴霧乾燥法によって得られたリファキシミン粉体を、
(i)結晶形のリファキシミン、
(ii)他の水和物、溶媒和物、若しくは
(iii)請求項２〜４のいずれかに記載のリファキシミン粉体以外の無定形のリファキシミン粉体
と混合し、混合物を工程（ａ）で造粒する請求項１３又は１４記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１６】
活性成分を徐放して細菌性腸感染の治療に使用するための請求項５〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リファキシミン粉体、その調製方法、前記リファキシミンを含む固体組成物（固形組成物）、及び薬剤としてのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（最新技術）
リファキシミン（ＩＮＮ；メルクインデックス第１３版（The Merck Index、XIII Ed.）、8304、CAS no. 80621-81-4（非特許文献１）参照）、ＩＵＰＡＣ命名法（２Ｓ，１６Ｚ，１８Ｅ，２０Ｓ，２１Ｓ，２２Ｒ、２３Ｒ，２４Ｒ，２５Ｓ，２６Ｓ，２７Ｓ，２８Ｅ）−５，６，２１，２３，２５  ペンタヒドロキシ−２７−メトキシ−２，４，１１，１６，２０，２２，２４，２６−オクタメチル−２，７−（エポキシペンタデカ−（１，１１，１３）トリエンイミノ）ベンゾフロ（４，５−ｅ）ピリド（１，２，−ａ）ベンズイミダゾール−１，１５（２Ｈ）−ジオン，２５−アセテート）は、リファマイシン系の抗生物質に属する半合成抗生物質である。より正確には、リファキシミンは、イタリア国特許ＩＴ  １１５４６５５（特許文献１）に記載のピリド−イミダゾリファマイシンであり、一方、欧州特許ＥＰ  ０１６１５３４（特許文献２）には、リファマイシンＯ（メルクインデックス第１３版（The Merck Index、XIII Ed.）、8301（非特許文献２））を出発物質としてリファキシミンを製造する方法が開示されている。
【０００３】
米国特許第７，０４５，６２０号（特許文献３）、米国公開特許第２００８／０２６２２２０号（特許文献４）、米国特許第７，６１２，１９９号（特許文献５）、米国公開特許第２００９／０１３０２０１号（特許文献６）及びCryst. Eng. Comm., 2008, 10 1074-1081(2008)（非特許文献３）には、リファキシミンの新規な形態が開示されている。
【０００４】
ＷＯ２００８／０３５１０９Ａ１（特許文献７）には、無定形（アモルファス）リファキシミンを調製するための方法が開示されており、この方法は、不活性雰囲気中、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジクロロエチレン、クロロホルムのような有機溶媒の存在下、リファマイシンＳを２−アミノ−４−ピコリンと反応させる工程を含む。この反応混合物に水を添加すると、無定形リファマイシンに対応する固体沈殿物が得られる。
【０００５】
この文献に記載される方法は、粉砕沈殿（crash precipitation）と似ており、貧溶媒を使用し、リファキシミンの沈殿を生じさせており、得られたリファキシミンの化学的、物理的及び生物学的特徴についての情報を何ら与えていない。
【０００６】
ＷＯ２００９／１０８７３０Ａ２（特許文献８）には、リファキシミンの異なる多形が記載され、リファキシミンの無定形も記載されている。無定形は、ミリング及び粉砕沈殿によって調製され、これら２つの異なる方法を用いて、これら２つの異なる方法から得られた無定形リファキシミンは同じ特性を有する。
【０００７】
従来技術から、リファキシミンは、無定形態において、得られる方法とは無関係に常に同じ特性を有することが明らかである。
【０００８】
リファキシミンは、固体形態に（特に、結晶形態又は無定形態に）依存する全身性吸着（吸収）によって特徴付けられ、例えば、胃腸管に局在化して感染性腸疾患、下痢、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、小腸細菌過剰増殖（ＳＩＢＯ）、クローン病（ＣＤ）、膵不全、腸炎、線維筋肉痛などを引き起こす細菌に対して抗菌性を発揮することで知られている。
【０００９】
例えば、ネオマイシン、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、ペニシリン、アンピシリン、カナマイシン、リファマイシン、バンコマイシン及びリファキシミンなどの抗生物質又は抗生物質の組み合わせは、細菌性腸感染に対す治療において使用される。これらのうち、全身性吸着（吸収）の低い抗生物質、例えば、リファキシミンのいくつかの結晶形などが好ましい。全身性吸着（吸収）の低い抗生物質は、典型的には、公称濃度（nominal concentration）の１０％未満、特に０．０５％〜１％の吸収性を有する。
【００１０】
腸器官は、一般的に腸疾患と称され、文献において「炎症性腸疾患（intestinal bowel disease）」（ＩＢＤ）として知られる様々な炎症性病状を受け、これらのうち、特別に関連性があるものには、ＩＢＳ及びＣＤがある。
【００１１】
ＩＢＳは、西洋諸国の成人人口の１０〜２０％が罹っている腸疾患である。ＩＢＳは、腹痛、腫脹、鼓腸、尿意促迫感又は残便感などの症状の慢性的な再発によって特徴付けられる疾患であり、腸活動の変化に関連している。
【００１２】
ＣＤは、口から肛門までの消化管の様々な部位（levels）を冒す慢性炎症性疾患である。ＣＤは、主に、回腸と呼ばれる小腸の後半部、結腸又はそれら両方の領域に局在化するので、限局性腸炎、結腸炎（大腸炎）又は回結腸炎とも名付けられるが、結腸粘膜及び肛門領域にのみ局在化する場合もある。冒された腸管は、腸壁全体において炎症、腫脹及び潰瘍形成を示し、しばしば狭窄及び出血性潰瘍を引き起こすが、疾患領域間に介在する組織は正常に見える。種々の重症度の炎症的発現期間と緩解期間とが交互に起こり、ここでの主な症状は、下痢、腹痛及び体重減少に代表され、しばしば亀裂又は直腸周囲フィステルが伴い、外科手術を要する場合が多い。
【００１３】
一般的に言えば、炎症性疾患の原因の追究には未ださらなる研究が必要であるが、いくつかの遺伝性、炎症性、感染性、栄養性、免疫粘膜性及び神経免疫粘膜性因子が見出されている。しかし、３つの理論：慢性的な感染性刺激の存在、粘膜バリアの欠陥、及び自己認識抗原に対する膜免疫系の応答の変化、が最も説明がつく。
【００１４】
腸炎性病状の原因病理、特にクローン病における腸細菌フローラの役割は、一連の明白な兆候により認められ：ジャノウィッツ  Ｈ．Ｄ．（Janowitz H. D.）ら、Inflamm. Bowel Dis. 1998, 4, 29-39（非特許文献４）に記載のように、この疾患は、細菌濃度の高い領域においてより頻繁に局在化し；ラトガーツ  Ｐ．（Rutgeerts P.）ら、Lancet, 1991, 338, 771-774（非特許文献５）に記載のように、糞便流の偏りが、穿溝の回復時に再び現れる内視鏡的損傷の軽減をもたらし；ブラムバーグ  Ｒ．Ｓ．（Blumberg R. S.）ら、Curr. Opin. Immunol, 1999, 11(6), 648-56（非特許文献６）に記載のように、ＩＬ−１０遺伝子又は他の遺伝子についてのノックアウトマウスの実験モデルにおいて、「細菌を含まない」条件が維持される場合に自発大腸炎が発症せず；ハーパー  Ｐ．Ｈ．（Harper P. H.）ら、Gut, 1985, 26(3), 279-84（非特許文献７）に記載のように、糞便物質との接触の結果として腸粘膜の炎症が発症し；キャメロン  Ｊ．Ｌ．（Cameron J. L.）ら、Ann. Surg., 1992, 215, 546-52（非特許文献８）に記載のように、回結腸吻合からなる「治癒的」外科治療を受けた患者の場合、抗生物質治療が内視鏡的及び臨床的再発の両方を遅延させ；瘻孔又は膿瘍嚢の存在が、さらに、疾患発症への細菌の寄与を指摘する。
【００１５】
薬物療法において、炎症を低減又は制御できる薬剤（コルチゾン類、サラゾピリン、メサラジン、免疫抑制剤、特定の化学療法薬、抗生物質、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の作用又は白血球接着の作用のタンパク質阻害剤など）が、広く使用される。
【００１６】
炎症性腸疾患の急性期の治療中、非経口栄養法などのより強力な治療がしばしば必要であり、それによりタンパク質、液及び塩の損失を取り戻し、とりわけ腸を休息させて潰瘍の瘢痕形成を容易にしている。
【００１７】
この治療の目的は、症状の再発頻度を低下させること、及び急性症状が現れたときにその症状の重さを低減させることにある。
【００１８】
しかし、最近の治療では、約５０〜７０％のケースにおいて急性エピソードが応答する（又はみられる）が、患者の８０％において再発する。
【００１９】
抗生物質は、主に、腸内細菌の増殖を減少させ、それにより細菌増殖の結果として持続される炎症性状態を低減させるため；疾患（例えば、下痢、腸疼痛及び鼓腸など）の急性期の症状を低下させるため；並びに敗血症の合併症（膿瘍、瘻孔及び中毒状態など）を防止及び治癒させるために使用される。
【００２０】
最も頻繁に使用される抗生物質は、全身的に吸収されるもの、例えば、メトロニダゾール（一部の寄生生物及び多くの嫌気性細菌に対して活性である）及びシプロフロキサシン（大腸菌及び好気性腸内細菌のような細菌に対して活性である）である。
【００２１】
メトロニダゾールは、サンターランド，Ｌ．（Sunterland, L.）、Gut,1991 32, 1071-5（非特許文献９）に記載のように、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で４か月間使用されており、シプロフロキサシンは、コロンベル  Ｊ．Ｆ．（Colombel J. F.）、Am. J. Gastoenterol, 1999, 94, 674-8（非特許文献１０）に記載のように、１０００ｍｇ／日の用量で６週間使用されており、一方、プランテラ  Ｃ．（Prantera C．）らは、Am. J. Gastoenterol, 1996, 91, 328-32（非特許文献１１）において、メトロニダゾールを１０００ｍｇ／日の用量及びシプロフロキサシンを１０００ｍｇ／日の用量で１２週間用いる２つの抗生物質の組み合わせを採用した。
【００２２】
残念なことに、これらの抗生物質の高い全身性バイオアベイラビリティは、長期治療において現れる高い副作用発生率の原因となり、その使用に悪影響を及ぼす。
【００２３】
炎症性腸疾患を有効に治療するために用いられる抗生物質に基づく医薬品は、以下の特徴の１又は複数を有することが好ましい：腸の位置での活性、腸管腔における細菌レベルの制御、微生物に対する広いスペクトルの作用（例えば、腸グラム陽性、グラム陰性、好気性及び嫌気性成分）、重篤な副作用のない長期治療の可能性、及び高投与量を必要とする可能性があってもコンプライアンスを円滑にする投与の容易性。
【００２４】
これらの特徴のいくつかを有する抗生物質はリファキシミンであり、リファキシミンは、好気性及び嫌気性細菌を含む多くのグラム陽性及びグラム陰性細菌に対する広いスペクトルの作用によって特徴付けられる。健康なボランティアでのバイオアベイラビリティ研究は、経口投与した場合に、リファキシミンの１％未満が吸収され、腸管腔及び糞便中で濃縮することを示している。このことは、リッツェロ  Ｆ．（Rizzello F.）ら、Eur. J. Clin. Pharmacol. (1998) 54, 91-93（非特許文献１２）によって、慢性腸疾患の患者で確認されている。
【００２５】
リファキシミンの低い全身性吸収は、副作用及び有害事象の発生率、並びに薬理学的相互作用の望ましくない危険を低下させる。従って、リファキシミンは、炎症性慢性腸疾患の治療において有用であると考えられる。
【００２６】
現在、リファキシミンは認可されており、認可されているものは、病因が、グラム陽性及びグラム陰性細菌により被る腸急性及び慢性感染に部分的又は全体的に起因し、下痢症候群、夏季下痢エピソードのような変化した腸微生物フローラ下痢、旅行者下痢症、腸炎を伴う病状の治療のため、胃腸手術における感染性合併症の手術前及び手術後予防のため、及び高アンモニア血症治療における補助剤としてである。
【００２７】
リファキシミンは、現在、懸濁剤のための調製済み製剤（使用が便利な製剤）において錠剤及びカプセル剤として、又は局所感染の治療のための軟膏剤として、又は眼感染に対する洗眼剤として販売されている。
【００２８】
米国で商業化されているＸｉｆａｘａｎ（登録商標）錠剤は、リファキシミン多形αを含み、その特徴は、「Physician’s Desk Reference」, 2007, vol. 62, 第2790-2791頁, Thomson Healthcare, Montvale XP002601190, ISBN: 1-56363-660-3（非特許文献１３）に報告されている。
【００２９】
ＷＯ２００６／０９４７３７Ａ２（特許文献９）には、多形α、β、γ、δ及びεのリファキシミンを含む胃抵抗性組成物が開示されているが、無定形リファキシミンを含む組成物は開示されていない。
【００３０】
無定形リファキシミンとしての可溶な粉体を用いてコーティングされた微顆粒剤を調製することは容易ではなく、ＷＯ２００６／０９４７３７Ａ２（特許文献９）は、無定形リファキシミンの存在下でコーティングされた粒子を得るための方法又は組成物について何ら情報を与えていない。
【００３１】
臨床的治療での抗生物質の使用は、抗生物質の投与量と投与頻度の両方のように、投薬の厳しい制御によって管理される。一般的に言えば、抗生物質治療の目標は、３〜７日にわたって治療的に重要な閾値よりも決して低くならない抗生物質の血漿中濃度を与えることである。
【００３２】
通常、これらの閾値は、微生物阻害濃度（ＭＩＣ）の測定に基づいて確立されており、ＭＩＣは、培養温度約３５℃で約１８〜２４時間にわたって微生物剤の可視的増殖を完全に阻害するための抗生物質の最少濃度を表す。ＭＩＣ５０値及びＭＩＣ９０値としている文献もあり、これらの値は、それぞれ、微生物分離菌の５０％及び９０％の増殖を阻害できる最少濃度として規定される。
【００３３】
抗生物質の使用に関連して起こり得る有害事象に関して、使用に際して抗生物質に対する細菌抵抗性の問題がよく知られている。病院環境においても、抗生物質の使用がしばしば抗生物質抵抗性の頻度を増加させることと関連しており、ギレモット  Ｄ．（Guillemot D.）ら、Current Opinion in Microbiology, 1999, 2:494-498（非特許文献１４）に記載のように、抗生物質の消費の減少に伴い、特定の薬物に対する抵抗性が減少する。
【００３４】
抗生物質の投薬を選択する目的は、病原微生物の根絶を保証するために、これらの血漿中濃度をいくつかの閾値よりも決して低くならないように維持することである。実際に、抗生物質の血漿中濃度が細菌増殖を阻害できる濃度よりも低くなったり、又は抗生物質が存在しない治療期間があると、病原体の根絶は保証されず、さらに劇的な影響を伴って、抗生物質に対して抵抗性の細菌の生成を助長する。ＭＩＣよりも低い濃度の存在下、又は抗生物質が存在しない場合、細菌は実際に再生及び順応でき、それにより抗生物質作用が無効になる。
【００３５】
リファキシミンの場合、胃腸管内、粘膜表面又は腸粘膜上に存在する病原体に対して作用する局所作用剤であることに注意されなければならない。
【００３６】
リファキシミンの作用機序の一つは、腸の細菌病原体の毒性因子を変化させることである。この機序はリファキシミンの阻害濃度より上で起こるが、最も重要なのは、ＭＩＣ値よりも３２倍低いような阻害濃度未満でも起こることである。デビア（Debbia）ら、J. Chemother. 20 (2), 186-94, 2008（非特許文献１５）によると、この致死効果は、主に、抗生物質が細菌と接触する時間に依存し、抗生物質濃度に影響されないようであると結論付けられている。
【００３７】
作用機序におけるリファキシミンと細菌との接触の関連性は、チアン  Ｚ．Ｄ．（Jiang Z. D.）ら、Int. J. Antimicrob. Agents 35(3), 278-81, 2010（非特許文献１６）によっても支持されており、著者らは、リファキシミンがＭＩＣ値よりも８倍低い濃度でさえ、少なくとも２４時間このような濃度でリファキシミンと病原体とを連続的に接触させる条件において、腸管毒素原性大腸菌分離菌の毒性の変化において有効であることを示している。逆に、この接触が８時間だけ維持される場合、病原体の毒性はなくならない。
【００３８】
チアン  Ｚ．Ｄ．によって報告された証拠は、腸管中の細菌剤が疾患の原因である病状を治療する療法の間、小腸及び大腸の両方においてリファキシミンを連続的に存在させることの重要性を強調する。
【００３９】
リファキシミンと病原体との効果的な接触時間の重要性と、これらの病原体が腸内に局在化するという事実とを組み合わせると、腸内にリファキシミンをより長い時間滞留させることのできる薬物がより効果的であると推論できる。
【００４０】
従って、この点において、腸管内でのリファキシミンと病原細菌との接触時間を測定することが重要である。
【００４１】
しかし、この情報はほとんど得ることができない。実際に、リファキシミンは無視できるほどしか水に可溶でないので、いかなるin-vitroモデルも複雑な腸環境を正確に再現しない。逆に、ヒトに対するin-vivo研究は、放射性物質の使用に伴う処方上の問題と関連して、放射性同位体でマークされれた物を使用することが予想されるべきである。
【００４２】
しかし、リファキシミンが腸に滞留する時間に関する有用な情報は、ヒトでのリファキシミンの薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルに基づいて推測することによって間接的に得ることができ、このプロファイルにおいて、生体液（血液、血漿、血清及び／又は尿）中の活性成分又は活性部位の濃度は、時間の関数として測定される。一般的に言えば、経口投与された化合物のＰＫプロファイルは、主な吸収部位である小腸での化合物の一時的な量に依存していると考えられなければならないと述べることができる。小腸での化合物量の増大又は長期滞留時間は、ともに全身性吸収を有利にする因子である。
【００４３】
化合物は、血中及び小腸内に必ずしも同時に存在するものではない。なぜなら、化合物は、腸から血液に通過するのに所定の時間、すなわち、化合物の特徴及び被験体の生理学的又は病理学的特徴の両方に依存する時間を必要とするからである。健康な被験体において、この時間は、通常約１時間である。
【００４４】
化合物の全身濃度と小腸でのその利用性との相関は周知であり、薬学的技術によって大いに利用されている。実際に、吸収を有利にするために、小腸内の化合物の存在を増大させるための対策がとられている。逆に、全身濃度に対抗するために、例えば、結腸放出技術を用いて、小腸内の化合物の放出を妨げる対策がとられている。
【００４５】
結論として、経口投与された化合物の全身性バイオアベイラビリティもまた、腸内の活性成分の放出及び持続時間に影響を及ぼし得る薬物のすべての特徴［活性成分の特徴、活性成分を含む薬物組成物、及び投与される薬物の形態（例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、胃抵抗性製剤又は徐放（放出制御）性製剤）など］に依存する。
【００４６】
また、薬物調製方法は、特別な関連性を有する。実際に、調製方法によって、薬物の溶解プロファイル及び分解（崩壊）プロファイルの両方を調節でき、それによって活性成分の利用可能性をより大きくしたり、より小さくしたりできる。
【００４７】
これらの発想は、リファキシミンに対して完全に（十分に）適用できる。従って、所定の時間での血漿中に検出可能なリファキシミン濃度は、より早い時間において小腸内に存在するリファキシミン量に対応するに相違ない。腸内のリファキシミン量とそれに続く血漿中濃度との相関は、リファキシミンの吸収と小腸内への通過時間とに依存する。
【００４８】
従って、所定の時間での測定されるリファキシミンの最大血漿中濃度は、小腸内に存在するリファキシミンの最大量に対応すると述べることができる。明らかに、所定の時間にリファキシミンが血漿中に存在しないことは、リファキシミンが小腸内に存在しなかった時間があったことを示す。
【００４９】
ヒトでの４００ｍｇ錠剤の経口投与後のリファキシミンのＰＫデータは、デコンブ  Ｊ．Ｊ．（Descombe J. J.）ら、Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 14 (2), 51-56, (1994)（非特許文献１７）に報告されている。特に、この文献は、表ＩＩに、ほとんどの場合（１８名の被験体中１６名）において、投与の４時間後に血液中に検出可能な量のリファキシミンがなく、すべての場合において、投与の８時間後に検出可能な量がないことを報告している。
【００５０】
商標ＸＩＦＡＸＡＮ（登録商標）として米国で商業化されているリファキシミン含有製品は、「旅行者下痢症」の治療のために８時間ごとに２００ｍｇ錠剤を投与することを見越している（又は投与することにより治療する）ので、前述のことから、認可された投与スケジュールは、小腸内のリファキシミンの一定の存在を保証せず、それゆえ最適な抗菌性を保証しないと推論される。
【００５１】
要するに、小腸内での滞留時間を延長しつつリファキシミンを放出できるリファキシミン含有医薬組成物は、リファキシミンの治療効率を改善すると考えられることになる。
【００５２】
従って、リファキシミンを一定量で放出し、それにより血漿中に長期間一定のレベルでこの抗生物質を維持できる改善された組成物が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００５３】
【特許文献１】イタリア国特許ＩＴ  １１５４６５５
【特許文献２】欧州特許ＥＰ  ０１６１５３４
【特許文献３】米国特許第７，０４５，６２０号
【特許文献４】米国公開特許第２００８／０２６２２２０号
【特許文献５】米国特許第７，６１２，１９９号
【特許文献６】米国公開特許第２００９／０１３０２０１号
【特許文献７】ＷＯ２００８／０３５１０９Ａ１
【特許文献８】ＷＯ２００９／１０８７３０Ａ２
【特許文献９】ＷＯ２００６／０９４７３７Ａ２
【非特許文献】
【００５４】
【非特許文献１】メルクインデックス第１３版（The Merck Index、XIII Ed.）、8304、CAS no. 80621-81-4
【非特許文献２】メルクインデックス第１３版（The Merck Index、XIII Ed.）、8301
【非特許文献３】Cryst. Eng. Comm., 2008, 10 1074-1081(2008)
【非特許文献４】Inflamm. Bowel Dis. 1998, 4, 29-39
【非特許文献５】Lancet, 1991, 338, 771-774
【非特許文献６】Curr. Opin. Immunol, 1999, 11(6), 648-56
【非特許文献７】Gut, 1985, 26(3), 279-84
【非特許文献８】Ann. Surg., 1992, 215, 546-52
【非特許文献９】Gut,1991 32, 1071-5
【非特許文献１０】Am. J. Gastoenterol, 1999, 94, 674-8
【非特許文献１１】Am. J. Gastoenterol, 1996, 91, 328-32
【非特許文献１２】Eur. J. Clin. Pharmacol. (1998) 54, 91-93
【非特許文献１３】「Physician’s Desk Reference」, 2007, vol. 62, 第2790-2791頁, Thomson Healthcare, Montvale XP002601190, ISBN: 1-56363-660-3
【非特許文献１４】Current Opinion in Microbiology, 1999, 2:494-498
【非特許文献１５】J. Chemother. 20 (2), 186-94, 2008
【非特許文献１６】Int. J. Antimicrob. Agents 35(3), 278-81, 2010
【非特許文献１７】Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 14 (2), 51-56, (1994)
【発明の概要】
【００５５】
（発明の簡単な説明）
驚くべきことに、噴霧乾燥法によって得られた固体粉末形態のリファキシミン並びに薬学的に許容可能な賦形剤及び必要に応じて他の成分を含む組成物が、患者にリファキシミンの徐放（又は放出制御、a controlled release）及び長期持続的抗菌作用を提供することを見出した。
【００５６】
本発明の他の態様は、噴霧乾燥法により得られたリファキシミン粉体である。このリファキシミン粉体は、添付の特許請求の範囲に規定されるように、特定の粒度分布、間隙率（多孔性）、及び表面積の値によって特徴付けられる。
【００５７】
本発明の他の態様は、上記で規定されたリファキシミンを調製するために使用される噴霧乾燥法であり、このリファキシミンは、結晶性もしくは無定形（アモルファス又は非晶性）リファキシミン又はそれらの混合物の溶液を使用して得られる。
【００５８】
本発明の他の態様は、薬剤として使用するために噴霧乾燥によって得られたリファキシミンである。
【００５９】
本発明の他の態様は、噴霧乾燥によるリファキシミンを含む組成物である。
【００６０】
本発明の他の態様は、炎症性疾患及び細菌感染のような症状を治療するための、噴霧乾燥によるリファキシミンを含む組成物である。
【００６１】
本発明の他の態様は、細菌感染のような症状を予防するための、噴霧乾燥によるリファキシミンを含む組成物、及びヒト及び動物における治療方法である。
【００６２】
本発明の他の態様は、他の活性成分及び／又は他の形態のリファキシミンを含む組成物である。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】図１：Ｖ７被験体における実施例３のリファキシミンの２００ｍｇ錠剤及びＮｏｒｍｉｘ（登録商標）の反復（multiple）投与後の血漿中濃度のプロファイル。
【図２】図２：Ｖ１１被験体における実施例３のリファキシミンの２００ｍｇ錠剤及びＮｏｒｍｉｘ（登録商標）の反復（multiple）投与後の血漿中濃度のプロファイル。
【図３】図３：噴霧乾燥法によって得られたリファキシミンの粉末Ｘ線回折図。
【図４】図４：噴霧乾燥法によって得られたリファキシミンの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル。
【図５】図５：噴霧乾燥法によって得られたリファキシミンのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図６】図６：ミリング（粉砕）法によって得られたリファキシミンのＸ線回折スペクトル。
【図７】図７：噴霧乾燥法によって得られたリファキシミンのＰＳＤ曲線。
【図８】図８：ミリング法によって得られたリファキシミンのＰＳＤ曲線。
【図９】図９：噴霧乾燥法によって得られたリファキシミンのＳＥＭ顕微鏡画像。
【図１０】図１０：ミリング法によって得られたリファキシミンのＳＥＭ顕微鏡画像。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、リファキシミン粉体、その調製方法、このリファキシミンを含む医薬組成物又は製剤（医薬品）、及び腸疾患（例えば、炎症性腸疾患、旅行者下痢症、ＩＢＳ、ＳＩＢＯ、ＣＤ、高アンモニア血症療法、肝性脳症、潰瘍性大腸炎、腸炎、慢性膵炎、膵不全、大腸炎、憩室疾患、線維筋肉痛、全身性エリテマトーデス及び／又は回腸嚢炎など）を治療するためのこれらの組成物及び／又は製剤の使用に関する。
【００６５】
リファキシミンは、下記式によって表される化合物である。
【００６６】
【化１】
0005932669.tif 000002
【００６７】
本発明はまた、４−デオキシ−４’−メチル−ピリド［１’，２’−１，２］イミダゾ［５，４−ｃ］リファマイシンＳＶ及び４−デオキシ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｃ］リファマイシンＳＶを含む組成物に関する。
【００６８】
リファキシミンは、腸感染の治療のため、感染による下痢の治療のため、術後感染の予防のため、高アンモニア血症及び肝性脳症の治療のために、数か国で認可され商業化されている。特に、米国、英国、デンマーク及びドイツにおいて、リファキシミンは、２００ｍｇ錠剤を１日３回、連続して３日間投与することを見越した治療スケジュールによって、旅行者下痢症と呼ばれる腸疾患を治療するために認可されている。
【００６９】
腸疾患（ＢＤ）に罹った被験体、活性又は急性疾患又は症候群を患う被験体、及び１又は複数の腸疾患後の緩解にある被験体は、リファキシミン治療によって恩恵を受けることができる。用語「腸疾患」には、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、制御できない（uncontrolled）下痢関連過敏性腸症候群（ｄＩＢＳ）、クローン病、旅行者下痢症、潰瘍性大腸炎、腸炎、小腸細菌過剰増殖、慢性膵炎、膵不全、大腸炎、憩室疾患、線維筋肉痛、全身性エリテマトーデス又は肝性脳症が含まれる。
【００７０】
特に、この治療によって恩恵を受けることができる被験体は、腸疾患の種類に罹っているか又は罹りやすい被験体である。
【００７１】
用語「リファキシミン」は、リファキシミンの溶媒和物並びに結晶形及び無定形（アモルファス又は非晶形）を示す。これらのリファキシミンの多形形態は、米国特許第７，０４５，６２０号、米国公開特許第２００８／０２６２２２０号、米国特許第７，６１２，１９９号、米国公開特許第２００９／０１３０２０１号、Cryst. Eng. Comm., 2008,10 1074-1081に記載されている。
【００７２】
本明細書において、用語「多形性／多形」は、ある種の化合物の特性として水和状態における化合物の様々な結晶形、並びに複合体（complexes）、塩、溶媒和物及びアモルファスを示す。
【００７３】
単一の化合物は、様々な多形で存在でき、これらの多形は、同じ分子式を有しているにも関わらず、異なる物性（溶解度、溶融温度、吸湿性、粒径、密度、Ｘ線回折スペクトルなど）を有する。また、各多形の溶解度は多様であり得るので、そのバイオアベイラビリティもまた変化する。このことは、薬学的多形を同定する理由は、予測可能な溶解度プロファイルを有する薬学的形態を得ることに関連している。化合物の多形は、Ｘ線回折分光法によって、及びＩＲ分光法のような他の方法を用いて決定できる。
【００７４】
本発明の目的は、溶解度を改善させるために特別に調製されたリファキシミン固形製剤を含む医薬組成物、前記リファキシミン製剤を得るための方法、リファキシミンの長期放出を保証するのに適した前記リファキシミン製剤を含む医薬組成物、これらの製剤のための方法（製剤の製法）、及び細菌感染のような病状における使用、及び治療方法に代表される。
【００７５】
本発明によるリファキシミン粉体の特性と前記リファキシミンを含む医薬組成物の特性との組み合わせは、この組成物が、特に錠剤の形態において、リファキシミンを予測可能でかつ制御して放出（徐放）することを確実にする。有利には、本発明による固体組成物は、治療の間、血漿中で有効なリファキシミン濃度を維持する。
【００７６】
前記組成物は、リファキシミンを、単独で、又はin vivo吸収を調節するためリファキシミンの他の多形との混合物で含む。
【００７７】
本発明の他の態様は、医薬組成物に含まれるリファキシミン固形製剤に代表される。
【００７８】
好ましい態様において、経口使用のための組成物は、リファキシミン量２０〜８００ｍｇを含む錠剤又はカプセル剤の形態である。このように医薬組成物におけるリファキシミンの量は、被験体に中毒作用を生じさせることなく、患者に所望の治療的応答を達成するのに適切な量が得られるように、変更できる。
【００７９】
リファキシミンについて、典型的な用量範囲は、毒性又は他の副作用を生じさせることなく、１日あたり２５〜３０００ｍｇである。医薬組成物中のリファキシミンは、患者の体重１ｋｇあたり約１ｍｇ〜約２００ｍｇの濃度で投与される。
【００８０】
本発明の組成物は、感染部位において抗菌性がより長い時間持続するので、高い治療の有効性を与える。
【００８１】
本発明の組成物（composition object）は、リファキシミンのようなリファマイシン類（class）に属する抗生物質で治療可能な腸疾患又は他の疾患に罹ったヒト又は動物被験体の治療、又は前記抗生物質の投与によって恩恵を受けることができる被験体、もしくは腸疾患を発症する危険のある被験体、もしくは腸疾患からの緩解にある被験体、もしくは腸疾患を再発する被験体、例えば、免疫抑制に罹った被験体、細菌感染に曝露した被験体、腸症候群に慣れた被験体、肝障害を患う被験体、ＨＥの過去のエピソードを有する被験体の治療において、有用である。
【００８２】
本発明の他の態様は、腸関連障害を治療、予防又は緩和する方法に代表され、この方法は、治療を必要とする被験体にリファキシミンの固体分散組成物の有効量を投与する工程を含む。腸関連障害としては、過敏性腸症候群、下痢、細菌関連下痢、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）関連下痢、旅行者下痢症、小腸細菌過剰増殖、クローン病、憩室疾患、慢性膵炎、膵不全、腸炎、大腸炎、肝性脳症の１又は複数が挙げられる。
【００８３】
特定の腸障害のための治療の長さは、その障害（又は疾患）にある程度依存する。例えば、旅行者下痢症は１２〜約７２時間の治療期間を必要とするに過ぎないであろうが、クローン病は約２日〜３か月の治療期間を必要とするであろう。
【００８４】
医薬組成物中のリファキシミンは、腸感染の予防的治療のために有用である。
【００８５】
本発明の方法によって得られたリファキシミンは、限定されることなく、膣感染又は局所感染などの医薬組成物の調製のために使用できる。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、胃性消化不良を治療するために用いることができ、胃性消化不良としては、胃炎、胃十二指腸炎、前庭部胃炎、前庭部びらん、びらん性十二指腸炎及び消化性潰瘍が挙げられる。
【００８７】
本発明の特定の態様は、薬学的に許容可能な賦形剤を含み、噴霧乾燥によって得られたリファキシミン含有錠剤の形態の医薬組成物に代表される。
【００８８】
薬学的賦形剤は、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤（潤滑剤）、崩壊剤、流動促進剤（glidant）、着色料（着色剤）、矯味剤又は甘味剤の１又は複数を含むことができる。組成物は、選択されたコーティング錠剤（被覆錠剤）及び素錠剤（非被覆錠剤）、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、糖衣丸剤、ロゼンジ（lozenge）、ウエハシート、ペレット並びに密封小包中の散剤のために処方されてもよい。固体組成物は限定されず、噴霧乾燥によって調製されたリファキシミンは、例えば、局所使用、例えば、噴霧乾燥によるリファキシミン製剤を所定量含む軟膏剤、ポマード剤、クリーム剤、ゲル剤及びローション剤、水性又は非水性乳剤中の懸濁剤、エリキシル剤又はシロップのために処方されてもよい。
【００８９】
本発明によると、リファキシミンを、薬学的に許容可能な組成物を用いて被験体に投与して、リファキシミンを被験体に長期間放出させる。
【００９０】
本発明によるリファキシミン粉体は実施例１に記載され、本発明のリファキシミンは、結晶形もしくは無定形（アモルファス形）リファキシミン又はその混合物を出発材料として、噴霧乾燥技術を用いて調製される。前記方法により、下記の特徴、特に無定形の特徴を有する固体粉末を得ることができる。
【００９１】
出発材料となる結晶形もしくは無定形のリファキシミン又はこれらの混合物を、リファキシミン１ｋｇあたり１〜４０リットルの量の有機溶媒とともに、あらかじめ加熱された流動床装置（例えば、１８インチのワースター（Wurster）システム及び噴霧ノズルなどを備えたGlatt GPCG 60）などの噴霧乾燥装置に仕込む。次いで、得られた懸濁液を、リファキシミンが完全に溶解するまで攪拌し続ける。
【００９２】
任意の適切な有機溶媒が使用できる。例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコールが使用でき、エタノール又はメタノールが好ましい。
【００９３】
次いで、リファキシミンを含む溶液を、温風気流の流通下、０．５〜２．５ｂａｒの圧力で流動床装置内に噴霧する。次いで、固体リファキシミンを、重量が一定に達するまで２０℃〜１２０℃、好ましくは３５℃〜１１０℃の温度で乾燥し、形成した粒子を、重量が一定に達するまで２０℃〜１２０℃、好ましくは３５℃〜１１０℃の温度範囲で乾燥する。
【００９４】
乾燥後に得られた固体粉末を、Ｘ線回折分光法によって分析する。得られたＸ線回折図は、以下の分析的キャラクタリゼーションに報告されるように、結晶性を特徴付けるピークを示さない。
【００９５】
図３は噴霧乾燥によって得られたリファキシミンのＸ線回折図を示し、図４は１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示し、図５は、ＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。得られた粉体形態のリファキシミンは、５０％より高い湿度で、３０℃〜４０℃の温度範囲において３か月後に安定である。このことは、この活性成分が、その使用まで調製及び保存できることを示す。
【００９６】
実質的に無定形のリファキシミンの固体粉末はミリング（粉砕）法によっても調製でき、ミリングは手動で又は自動で実施できる。
【００９７】
噴霧乾燥によって得られた無定形の特徴を有するリファキシミン固体粉末を、ミリングによって得られたリファキシミン固体粉末と比較した。Ｘ線回折図、粒度分布（ＰＳＤ）、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、比表面積（ＢＥＴ）、密度及び溶解度の比較分析を、実施例２において報告する。
【００９８】
図３及び図６は、それぞれ、噴霧乾燥及びミリングによって得られたリファキシミンのＸ線回折図を示す。固体形態は、いずれも非結晶プロファイルによって特徴付けられ、このプロファイルでシャープなピークがないことは、リファキシミンの無定形（アモルファス形）が存在することを示す。図３及び６における粉末Ｘ線回折ピークは異なっており、特に、噴霧乾燥によるリファキシミンは、２θが約７．７５°±０．２、１４．５４°±０．２及び１８．３３°±０．２で最大値を有するハローピークによって特徴付けられ、ミリングによるリファキシミンは、２θが７．４４°±０．２、１４．４０±０．２；１７．１９±０．２で最大値を有するハローピークによって特徴付けられる。
【００９９】
粒度分布（ＰＳＤ）分析は、図７及び図８に示されるように、噴霧乾燥によって得られた固体形態のリファキシミンが、ミリング法によって得られたリファキシミン粉体に対してより均質な粒度分布を有することを示している。
【０１００】
特に、噴霧乾燥によって調製されたリファキシミンは、粒径２０μｍ付近の実質的に対称な粒度分布プロファイルによって特徴付けられ、ｄ９０の大きさ（９０％粒径のパーセンテージ）は、４０〜１２０μｍで構成され、ｄ５０（５０％粒径のパーセンテージ）は、１５〜３０μｍで構成され、ｄ１０（１０％粒径のパーセンテージ）は、２〜１０μｍで構成される。ミリング法によって得られたリファキシミンは、非対称なプロファイルによって特徴付けられ、ｄ９０は１０〜２０μｍで構成され、ｄ５０は６〜１２μｍで構成され、ｄ１０は０．５〜４μｍで構成される。
【０１０１】
走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）分析は、噴霧乾燥によって得られたリファキシミン粉体が約１０μｍ〜４０μｍの寸法を有する凝集体を示し、一方、ミリング法によって得られたリファキシミンのＳＥＭは約３〜１５μｍの寸法を有する凝集体を示すことを明らかにする。図７及び図８において得られかつ報告された画像の目視検査により、これらの粉体形態における相違が示される。
【０１０２】
噴霧乾燥によって調製されたリファキシミン固体形態の嵩密度は、単位体積あたりの質量に相当し、ミリングによる固体リファキシミンに対して評価された。粒子の嵩密度の尺度は、医薬粉体の重要な物理的特徴であり、固体の密度は、その集合体（assembly）に依存し、したがって、結晶構造及び結晶度によって変化する。特に、固体が無定形（アモルファス）又は部分的に無定形（アモルファス）である場合、その密度はさらに、その調製（調合）、処理及び保存に依存する。
【０１０３】
噴霧乾燥によるリファキシミン及びミリングによるリファキシミンについて３つの異なるサンプルを用いて３つの測定を行い、１０ｍｌ容量フラスコを用いて１ｍｌあたりのグラムで密度を計算した。
【０１０４】
噴霧乾燥によるリファキシミンの嵩密度は０．１〜０．５ｇ／ｍｌであり、ミリングによるリファキシミンの密度は０．３〜０．６ｇ／ｍｌである。
【０１０５】
リファキシミン表面での不活性ガス（窒素など）の物理吸収に基づく比表面積（ＢＥＴ）の測定により、噴霧乾燥によって得られたリファキシミンと、ミリングによって得られたリファキシミンとの粒径の差異を示すことができる。この技術から、ミリングによるリファキシミンが、噴霧乾燥によるリファキシミンよりも大きな比表面を有する結果となる。特に、ミリングによるリファキシミンの粉体粒径のＢＥＴは、５〜２０ｍ２／ｇ、とりわけ９〜１２ｍ２／ｇの範囲であってもよく、一方、噴霧乾燥によるリファキシミンのＢＥＴは、０．０１〜１０ｍ２／ｇ、とりわけ５〜８ｍ２／ｇである。
【０１０６】
噴霧乾燥及びミリングによって調製されたリファキシミン粉体についての比較溶解試験を、実施例２において報告する。この試験は、ｐＨ６．８及び温度３０±０．５℃でリン酸緩衝液中で行った。表５に報告された結果は、噴霧乾燥によって得られたリファキシミンが、例えば、ミリングによって調製されたリファキシミン形態と比較した場合に、より高い溶解能を有し、可溶化されたリファキシミンの濃度は、ミリングによって得られたリファキシミンに対して１．１〜３倍の範囲にあり得ることを示す。
【０１０７】
比較分析は、噴霧乾燥によって調製されたリファキシミンの粉末Ｘ線回折スペクトル、ＰＳＤ、ＢＥＴ、嵩密度及び溶解度が、粉末のモルフォロジー（morphology）に由来する特徴であること、言い換えると、調製方法によって決定される特徴であることを表している。
【０１０８】
噴霧乾燥法によるリファキシミンの調製方法は、リファキシミン製剤に、他の無定形（例えば、ミリング法によって得られたリファキシミンなど）とは異なる特有の化学−物理的特性を与える。
【０１０９】
本発明による錠剤の調製は、以下の工程を含む方法によって実施される：
（ａ）噴霧乾燥法によって得られたリファキシミンを、必要に応じて、結晶形のリファキシミンと混合して、又は他の水和物、溶媒和物もしくは無定形のリファキシミンと混合して、及び／又は薬学的に許容可能な賦形剤の存在下で、乾式造粒する工程；
（ｂ）得られた造粒物を潤滑（lubrication）する工程；
（ｃ）工程（ｂ）の造粒物を薬学的に許容可能な賦形剤とともに打錠する工程；
（ｄ）必要に応じて、コーティングワニスを調製し、核をコーティングする工程。
【０１１０】
実施例３は、噴霧乾燥法によって得られたリファキシミンを含む錠剤の限定されない調製を記載している。
【０１１１】
噴霧乾燥によって得られたリファキシミン粉体は、顆粒（顆粒剤）の形態である。顆粒は、顆粒外（extra granule）の許容可能な賦形剤とともに、所望の形状の錠剤に応じて異なる直径を有する凹状パンチ（concave punches）を備えたキリアン機（Kilian machine）又はその同等物で圧縮される。
【０１１２】
用語「薬学的に許容可能な賦形剤」には、例えば、崩壊剤（disgregant）、滑沢剤（潤滑剤）、流動促進剤、希釈剤、緩衝剤、不透明化剤又は乳白剤（opacizer）、可塑剤、着色料、矯味剤が含まれる。
【０１１３】
固体組成物は、生体接着性を与える生体接着性化合物を含むことができる。
【０１１４】
崩壊剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースとも称される）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースとも称される）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレートなどのセルロース誘導体、ポリビニルアセテートフタレート、ポビドン（ポリビニルピロリドンの重合体）、コポビドン（ポリビニルピロリドンの共重合体）、アクリル系重合体及び共重合体、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート又はデンプングリコール酸ナトリウムなどの中から選択される。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、植物硬化油、鉱物油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリド、安息香酸ナトリウム又はこれらの混合物などの中から選択される。
【０１１５】
希釈剤は、セルロース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、カオリン、水和硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、グルコース、グルカン、キシログルカン、デンプン（トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなど）、粉末トラガカント、モルト、ゼラチンの中から選択される。
【０１１６】
錠剤は、タルク、微結晶セルロース又は炭酸マグネシウムなどの流動促進剤、及びステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、ジステアリン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル（glycerol dibenate）などの滑沢剤を含むことができる。
【０１１７】
錠剤はまた、例えば、天然油、グリコール類（プロピレングリコールなど）、ポリオール類（グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなど）、エステル類（オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど）、緩衝剤（水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど）、アルギン酸、パイロジェン（発熱物質）フリーの水；等張生理食塩水、エチルアルコール、リン酸緩衝液、及び医薬処方物において使用される他の非毒性の適合（compatible）物質などの賦形剤を含むこともできる。
【０１１８】
錠剤はまた、スクロース、ソルビトール、マンニトール、サッカリン、アセスルファム及びネオヘスペリジン（neosperidin）などの甘味剤を含むこともできる。
【０１１９】
着色料、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味剤及び香料、防腐剤及び酸化防止剤もまた、組成物中に存在させることができる。
【０１２０】
防腐剤及び酸化防止剤としては、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、及び金属キレート剤（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）なども挙げられる。
【０１２１】
他の賦形剤は、デンプン、キトサン、硫酸コンドロイチン、デキストラン、グアーガム、キシログルカン、キサンタン又はイヌリン及びペクチンなどの多糖類；アジペート（アジピン酸エステル又は塩）、アゼレート（アゼライン酸エステル又は塩）、ベンゾエート（安息香酸エステル又は塩）、シトレート（クエン酸エステル又は塩）、フタレート（フタル酸エステル又は塩）、ステアレート（ステアリン酸エステル又は塩）及びグリコール類などの可塑剤、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、エチルセルロース、脂肪酸及びそれらのエステル、ワックス類、ゼイン類である。
【０１２２】
必要に応じて、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性重合体を含むことができる。
【０１２３】
錠剤は、微結晶性セルロース、ヒドロキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースなどの成膜剤（filmogen agent）、二酸化チタンなどの不透明化剤又は乳白剤（opacizer）、プロピレングリコール又はエチレングリコールなどの可塑剤、及び必要に応じて着色料又は矯味剤物質によって形成された皮膜（film coating）でコーティングできる。
【０１２４】
小腸でのリファキシミン滞留時間を延長するため、（可溶化試験において）５％〜９０％の溶解プロファイルが適切であると考えられる。この目的を達成するために、特別な造粒技術を用いた。薬学的技術において、当業者によって最も頻繁に用いられる方法は湿式造粒法であり、この方法は、溶解性に乏しい化合物の溶解を助ける目的の場合に適用される。
【０１２５】
この公知の技術を使用すると、無定形から他の形態への変換を生じさせ、完全に溶解又は５％未満の濃度で溶解させるリスクを伴う（Cryst. Eng. Comm., 2008, 10, 1074-1081）。
【０１２６】
これに対して、European Pharmacopoeia Ed. 6.0 pp. 266-275に記載された要件によると、乾式造粒技術を適用することにより、このような変換を予防し、かつ組成物中に含まれるリファキシミンの５％〜９０％の値に対応する溶解により特徴付けられた錠剤を得ることが可能であった。
【０１２７】
特定の態様において、噴霧乾燥法によって得られた固体形態のリファキシミンを含む錠剤中の医薬組成物は、１又は複数の崩壊剤、１又は複数の流動促進剤、１又は複数の希釈剤を含み、リファキシミンは、固体組成物の１０〜９０重量％の範囲であってもよい。
【０１２８】
好ましい組成物は、最終組成物に対して、３０〜７０重量％の量のリファキシミン、２〜５重量％の滑沢剤、３〜８重量％の崩壊剤、５〜６５重量％の希釈剤、０．１〜２重量％の流動促進剤、及び必要に応じて矯味剤及び着色料を含む。
【０１２９】
本発明の好ましい組成物において、崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、コポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムの中から選択される。
【０１３０】
希釈剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、セルロース及びマンニトールの中から選択される。
【０１３１】
滑沢剤（潤滑剤）は、ジステアリン酸グリセリル及びジベヘン酸グリセリルから選択される。
【０１３２】
流動促進剤は、タルク、シリカ及びコロイダル無水シリカの中から選択される。
【０１３３】
錠剤は、不透明化剤（又は乳白剤）、着色料、可塑剤及び矯味剤を含む皮膜でコーティングできる。
【０１３４】
表７は、噴霧乾燥によって調製されたリファキシミンを含む本発明の錠剤の溶解プロファイルを、Ｎｏｒｍｉｘ（登録商標）錠という名の市販リファキシミン錠剤との比較において示す。無定形のリファキシミン、噴霧乾燥調製法によって得られた粉体のモルフォロジー及び錠剤形態の固体医薬組成物の組み合わせによりもたらされる新たな固体組成物は、リファキシミン活性成分を長時間放出できる医薬組成物を得るという予期せぬ結果を示す。実施例３のように、２００ｍｇのリファキシミンを含む錠剤形態の医薬組成物は、ヒト器官にリファキシミンをより長い時間滞留させることができ、市販のリファキシミン製剤と比較した場合に、血漿吸収レベルを著しく増大することなく、薬理作用をより長く持続させる。このことは、副作用及び／又は有害事象を制限するための適切な観点（又は関連する事項）である。
【０１３５】
ＰＫプロファイルは、この新たな処方物が、in-vivoで有効濃度のリファキシミンを与えることによって、２００ｍｇ錠剤を１日３回経口投与する場合、よりよい治療作用を保証できることを示している。
【０１３６】
この証拠は実施例４において示され、この実施例は、実施例１に記載の噴霧乾燥によって得られたリファキシミンを含み、実施例３に従って調製された錠剤を用いて行われた薬物動態学的研究を報告する。この研究は、リファキシミン−αの多形のような結晶性リファキシミンを含む市販の処方物Ｎｏｒｍｉｘ（登録商標）と比較して行われている。一群２４名の健康なボランティア（人口統計データ（demographic data）を表８及び９に示す）に、実施例３に記載のようにして調製されたリファキシミン２００ｍｇ錠剤の１又は２錠を、同数のＮｏｒｍｉｘ（登録商標）２００ｍｇ錠剤との比較において投与した。
【０１３７】
表１０に、実施例４のように調製されたリファキシミン２００ｍｇ錠剤の経口投与後のヒトにおいて、時間に対して測定されたリファキシミンの血漿中濃度を、血液１ｍｌあたりのナノグラムで示す。一方、表１１には、市販のリファキシミン２００ｍｇ錠剤（すなわち、Ｎｏｒｍｉｘ（登録商標））を投与した場合に得られた値を示す。
【０１３８】
これらのデータの比較は、実施例３により調製されたリファキシミン２００ｍｇ錠剤では、市販の錠剤と比較した場合に、リファキシミンが血漿中に検出可能な期間（time interval）を長くしたことが明らかである。実施例４は、市販錠剤の単回経口２００ｍｇ用量又は２回２００ｍｇ用量に対して、実施例３の噴霧乾燥から得られたリファキシミンを含む組成物の単回経口２００ｍｇ用量又は２回２００ｍｇ用量を投与された被験体におけるＰＫ比較データを報告する。この結果は、市販のリファキシミン製剤は、たいていの被験体において投与の４時間後にはもはや血漿中に検出できず、全ての被験体において投与の６時間後にはもはや血漿中に検出できない（表１１）が、一方、噴霧乾燥から得られた本発明によるリファキシミンを含む組成物は、投与の４時間後にほとんど全ての被験体（１０／１２）において、投与の８時間後であってもたいていの被験体（７／１２）において、そして投与の１６時間後までであっても一部の被験体において、血漿中に検出されることを示す。
【０１３９】
実施例３の製剤を用いて、２００ｍｇリファキシミン錠剤２錠を投与する場合、たいていの被験体（１０／１２）は投与の１２時間後、一部の被験体は投与の２４時間後までであっても、顕著な量のリファキシミンを示す。
【０１４０】
これらの結果は、絶対血漿中濃度が、２００ｍｇ錠剤１錠の投与で約１５ｎｇ／ｍｌを、そして２００ｍｇ錠剤２錠の投与で１００ｎｇ／ｍｌを超えないという事実に関連している。
【０１４１】
同量のＮｏｒｍｉｘ（登録商標）を投与することによって、検出可能なリファキシミン血漿中濃度を示す被験体は、投与のわずか６時間後であっても少数であり、投与の１２時間後に検出可能なリファキシミン血漿中濃度を示す被験体はいない。
【０１４２】
これらの条件下において、噴霧乾燥によって調製されたリファキシミンを含む錠剤に最も適した投薬量は、例えば、旅行者下痢症の治療において規定されるように、１日３回に分けて、リファキシミン２００ｍｇ錠剤３錠である。実際、この薬量は、被験体にリファキシミンのよりよい抗菌作用を保証する。この点に対して、例示的な目的のみのために、図１及び図２には、表１０及び表１１において得られた値に基づいて、被験体Ｖ７及びＶ１１について、１日３回に分けて２００ｍｇ錠剤３錠を繰り返し投薬したと仮定して計算されたＰＫプロファイルを示す。
【０１４３】
噴霧乾燥によって得られたリファキシミンを含む実施例３の錠剤形態の固形製剤は、血漿中の制限された最大濃度を維持し、かつ治療中の制限された薬物蓄積をもたらすが、リファキシミンがより不変的に存在することを保証する。
【０１４４】
血漿中のリファキシミンの最大濃度の制限の影響（効果）は、錠剤組成物、適合した薬学的形態、及び薬学的形態の調製方法の結果である。実際、実施例５の表１６には、賦形剤を添加せずに、実施例１により調製されたリファキシミンのみをイヌに投与した場合に得られたＰＫパラメータを報告する。これらのデータと、実施例３の表１４に報告されたヒトに対する投与後に得られた値とを比較するために、種（ヒト及びイヌ）の相違及び投薬量の相違を考慮しなければならない。
【０１４５】
種に関して、ドレスマン  Ｊ．Ｂ．（Dressmann J. B.）、Pharm. Res. 4, 123-31, 1986に記載されるように、ヒト及びイヌ種における胃の生理機能は極めて類似しているので、これら２つの種においてバイオアベイラビリティデータが比較可能であることは公知である。しかし、ヒトとイヌとは小腸において異なるｐＨを示し、ヒトはｐＨ約５であるのに対して、イヌはｐＨ約７である。この相違は、バイオアベイラビリティが化合物の溶解度に関連するならば、そのバイオアベイラビリティに影響を及ぼす。
【０１４６】
しかし、リファキシミンの場合、実施例６に示されるように、ｐＨ５〜７の間の変動はリファキシミンの溶解度に影響を及ぼさないので、この相違は関係ない。
【０１４７】
ヒト及びイヌ種間に観察される他の相違は、イヌでは腸内輸送時間がより短いことであり、この相違によって、薬物についての吸着率がより低くなるかもしれない。
【０１４８】
ヒト及びイヌ種における様々なバイオアベイラビリティ因子は、FDA Guidance-for-Industryに報告されるように、イヌの用量からヒトの等価用量（ＨＥＤ）への変換係数０．５４を採用することによって考慮されている。イヌに１００ｍｇ／ｋｇの用量を投与する実施例５において、この用量は、５４ｍｇ／ｋｇＨＥＤに相当する。
【０１４９】
リファキシミン２００ｍｇ錠剤を投与された研究患者のヒト被験体は、表８に示されるように、平均体重６７．６７ｋｇであったことから、これらの被験体には、平均２．９ｍｇ／ｋｇのリファキシミン、すなわち、イヌに投与されたＨＥＤよりも１８．６倍低いリファキシミン量が投与された。従って、ＰＫパラメータは、表１に示されるように、およそ同じ要因により比例的に低減することが期待される。
【０１５０】
【表１】
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【０１５１】
イヌでの実験に基づいて得られた２．９ｍｇ／ｋｇＨＥＤで計算したＰＫパラメータの値と、ヒトで観察された値とを比較することによって、実施例１のリファキシミンが実施例３の製剤に含まれている場合、実施例３に記載のように、リファキシミンの形態の効果と医薬組成物との組み合わせるによる新たな組成物は、実施例１に記載のように噴霧乾燥法によって調製されたリファキシミンの直接投与と比較して、血液中のリファキシミンのバイオアベイラビリティレベルを低減させる結果をもたらす。
【０１５２】
実施例３により得られた錠剤中の医薬組成物は、実際に、反対方向に働くパラメータの組み合わせに由来する予期せぬ効果を示し、噴霧乾燥法によって生成されたリファキシミンは、リファキシミンをより可溶性にしてバイオアベイラビリティを増大させる可能性をもたらす一方、錠剤中の組成物及び医薬形態並びに製造方法により吸収レベルが制限され、結果として徐放（放出制御）性を与える。
【０１５３】
処方物の特性の証拠を、図１及び２に示す。これらの図には、２名の異なるボランティアにおける血漿中濃度の値が報告されており、この血漿中濃度の値は、市販品Ｎｏｒｍｉｘ（登録商標）と比較したときの、実施例３で調製したリファキシミンを含む錠剤における処方物を繰り返し投与して計算されたものである。
【０１５４】
本発明の処方物で治療されたこの２名の健康なボランティアでの２つのプロファイルの比較からは、治療全体に亘り、時間的間隔又はインターバル（time interval）がないことは、血漿中に検出可能なリファキシミンが存在することを示し、一方で、リファキシミンを含む市販錠剤（Ｎｏｒｍｉｘ（登録商標））で治療された患者は、分析的に検出できない血漿中リファキシミン濃度を示すことが説明される。
【０１５５】
従って、本発明の一態様は、予測可能でかつ制御された放出（徐放）でリファキシミンを放出できる組成物である。このような組成物は、噴霧乾燥法によって得られる、上記形態学的特徴を有するリファキシミン粉体を含む。
【０１５６】
本発明の他の態様は、許容可能な賦形剤を有する固形製剤において１０〜８００ｍｇの量で固体形態のリファキシミンを含む医薬処方物に代表される。
【０１５７】
本発明の他の態様は、軟膏剤、クリーム洗浄剤（cream lavage）、泡剤（foam）などの局所投与としての使用のためのリファキシミン粉体であり、噴霧乾燥によって調製され、かつ当業者に公知の許容可能な賦形剤と関連付けられた上記形態学的特徴を有するリファキシミン粉体である。
【０１５８】
本発明の他の態様は、懸濁剤、シロップ又は洗口剤のような経口投与としての使用のためのリファキシミン粉体であり、噴霧乾燥によって調製され、かつ当業者に公知の許容可能な賦形剤と関連付けられた上記形態学的特徴を有するリファキシミン粉体である。
【０１５９】
本発明のさらなる態様は、錠剤の形態で２００ｍｇ以上のリファキシミン量を投与の４〜１２時間後に、ヒトの血液中に０．５ｎｇ／ｍｌより高いリファキシミン血漿中濃度をもたらすことが可能な医薬組成物である。
【０１６０】
本発明のさらなる態様は、錠剤の形態で４００ｍｇ以上のリファキシミン量の投与の６〜２４時間後に、ヒトの血液中に０．５ｎｇ／ｍｌより高いリファキシミン血漿中濃度をもたらすことが可能な、噴霧乾燥によって得られたリファキシミンを含む医薬組成物である。
【０１６１】
本発明のさらなる態様は、２００ｍｇのリファキシミンの投与により、血液中のリファキシミンの最大濃度が約１５ｎｇ／ｍｌ未満となる、リファキシミン処方物である。
【０１６２】
本発明のさらなる態様は、２００ｍｇのリファキシミンの投与により、血液中のリファキシミンの最大濃度が約１００ｎｇ／ｍｌ未満となる、リファキシミン含有医薬組成物である。
【０１６３】
本発明のさらなる態様は、細菌性腸感染の治療における前記処方物の使用である。
【０１６４】
本発明のさらなる態様は、噴霧乾燥によって調製された上記形態学的特徴を有する治療的有効量のリファキシミン及び薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含む包装された組成物であって、この組成物は、腸障害に罹患しているか又は罹患やすい被験体を治療するために処方され、腸障害に罹患しているか又は罹患しやすい被験体を治療するための説明書とともに包装される。
【０１６５】
キット（例えば、被験体の腸障害を治療するためのキット）もまた提供される。キットは、例えば、噴霧乾燥によって調製された上記形態学的特徴を有する１又は複数の固体分散形態のリファキシミン、及び使用説明書を含んでもよい。使用説明書は、処方情報（prescribing information）、投薬量情報、保存情報などを含んでもよい。
【０１６６】
リファキシミンは、いかなる副作用もなく２５００ｍｇ／日より高い投薬量で投与でき、リファキシミン組成物は、体重１ｋｇあたり約１ｍｇ〜約２００ｍｇの濃度で投与できる。
【０１６７】
医薬組成物は、他の治療処置と組み合わせて投与できる。
【実施例】
【０１６８】
以下に、本発明の限定されない実施例を提供する。
【０１６９】
実施例１
噴霧乾燥によるリファキシミン粉体の調製方法
１８インチのワースターシステム及び１．８ｍｍの噴霧ノズルを備えた流動床装置Glatt GPCG 60に、４０ｋｇのリファキシミン−αを仕込み、次いで４５７．２リットルの９０％エタノール（ｖ／ｖ）を添加する。このようにして得られた懸濁液を、リファキシミンが完全に溶解するまで攪拌し続ける。
【０１７０】
このエタノール溶液を、１．８ｍｍノズルを介して、予め加熱しておいた温風気流下、１．０〜１．５ｂａｒの圧力で流動床装置内で噴霧する。噴霧段階の最後に、固体リファキシミン粉体をさらに乾燥して、過剰な溶媒を除去する。
【０１７１】
噴霧法に採用された条件を、表２に詳細に記載する。
【０１７２】
【表２】
0005932669.tif 000004
【０１７３】
得られたリファキシミン粉体を、Ｘ線分光法、１３Ｃ−ＮＭＲ分光分析及びＩＲ分光法によって分析すると、温度４０℃＋２、相対湿度７５％で３か月まで安定である。
【０１７４】
Ｘ線回折スペクトルは図３に報告され、２θが７．７５°±０．２、１４．５４°±０．２及び１８．３３°±０．２に最大値を有するハローピークを示す。
【０１７５】
Ｘ線回折スペクトルを、以下の条件下でブラッグ−ブレンターノ（Bragg-Brentano）幾何学によって得る：Ｘ線パイプ：銅；放射：Ｋ（α１）、Ｋ（α２）；発生装置  電流  電圧：ＫＶ  ４０、ｍＡ  ４０；モノクロメータ：グラファイト；ステップサイズ：０．０２；ステップ時間：１．２５秒；２θの初期及び最終角度値：３．０°〜３０°±０．２ｄ。
【０１７６】
図４は、９９．８％より高い純度を有し、かつ内部標準としてテトラメチルシランを含むサンプルをクロロホルムに溶融し、１００．５６ＭＨｚでバリアン（Varian）４００装置によって得られた１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１７７】
図５は、臭化カリウムに０．５％リファキシミンを分散した分散体を用いて、Spectrum One装置（パーキンエルマー（Perkin Elmer））で得られたＩＲスペクトルを示しており、このスペクトルは、４０００〜４５０ｃｍ−１の周波数で記録される。
【０１７８】
このようにして得られたリファキシミンは、表３に示されるように安定である。
【０１７９】
【表３】
0005932669.tif 000005
【０１８０】
実施例２
噴霧乾燥によって得られたリファキシミンとミリング法によって得られたリファキシミンとの比較分析
（ａ）Ｘ線分析
Ｘ線回折スペクトルを、以下の条件下でブラッグ−ブレンターノ幾何学によって得る：Ｘ線パイプ：銅；放射：Ｋ（α１）、Ｋ（α２）；発生装置  電流  電圧：ＫＶ  ４０、ｍＡ  ４０；モノクロメータ：グラファイト；ステップサイズ：０．０２；ステップ時間：１．２５秒；２θの初期及び最終角度値：３．０°〜３０°±０．２。
【０１８１】
図３及び図６は、それぞれ、噴霧乾燥によって得られたリファキシミン及びミリングによって得られたリファキシミンのＸ線スペクトルを報告する。
【０１８２】
噴霧乾燥法によって得られたリファキシミンのＸ線スペクトル回折スペクトルは、２θが７．７５°±０．２、１４．５４°±０．２及び１８．３３°±０．２に最大値を有するハローピークによって特徴付けられる。
【０１８３】
ミリング法によって得られたリファキシミンのＸ線スペクトル回折スペクトルは、２θが７．４４±０．２、１４．４０±０．２；１７．１９±０．２に最大値を有するハローピークによって特徴付けられる。
【０１８４】
（ｂ）粒径寸法（ＰＳＤ）
粒径分析を、微量セルを備えたベックマン・コールター（Beckman-Coulter）ＬＳ１００Ｑ粒径分析装置を用いて実施した。使用した溶媒は、ホワイトスピリッツ（白色精、White Spirit、ＷＳ）である。
【０１８５】
表４に、噴霧乾燥法及びミリング法で得られた粒子の平均径を報告する。
【０１８６】
総粒子の１０％に対応する百分率（ｄ１０）は、噴霧乾燥では平均径４．５６μｍ、ミリングでは１．８４であり、総粒子の５０％に対応する百分率（ｄ５０）は、噴霧乾燥では平均径１９．６０μｍ、ミリングでは８．１７であり、総粒子の９０％に対応する百分率（ｄ９０）は、噴霧乾燥では平均径６２．２１μｍ、ミリングでは１２．９２である。
【０１８７】
【表４】
0005932669.tif 000006
【０１８８】
図７及び図８は、それぞれ、噴霧乾燥法及びミリング法によって得られたリファキシミンの粒径プロファイルを示す。
【０１８９】
（ｃ）ＳＥＭ顕微鏡法
噴霧乾燥及びミリングによって得られた無定形リファキシミンについて、サンプルをＳＥＭによって分析し、その結果を、それぞれ、図９及び図１０に報告する。
【０１９０】
噴霧乾燥によって調製されたリファキシミンは、１０〜４０μｍの寸法を有する凝集体を示し、この粉体は、多孔性の特徴及び明確なプロファイル（defined profile）を表す。ミリングによる固体リファキシミンは、３〜１５μｍの寸法を有する凝集体を示し、この粉体は、多孔性の特徴及び球状のプロファイルを表す。
【０１９１】
（ｄ）嵩密度
３つの異なるサンプルについて３つの測定を、噴霧乾燥によるリファキシミン及びミリングによるリファキシミンについて行い、密度を、１０ｍｌ容量フラスコを用いて１ｍｌあたりのグラムで計算した。
【０１９２】
噴霧乾燥によるリファキシミンの密度は０．２５７ｇ／ｍｌであり、ミリングによるリファキシミンの密度は０．３２７ｇ／ｍｌである。
【０１９３】
（ｅ）比表面積（ＢＥＴ）
小さな表面積を測定するために、通気（flowing gas）法を用いた。この分析では、加熱速度１０℃／分で２５℃〜１００℃まで温度を上昇させながら、真空下で乾燥させた（died）サンプル３００ｍｇに対してに窒素ガスを用いて実施した。噴霧乾燥によるリファキシミンの比表面積は、０．０１〜５ｍ２／ｇであり、ミリングによるリファキシミンの比表面積は、６〜１２ｍ２／ｇである。
【０１９４】
（ｆ）溶解度
実施例１で報告されたリファキシミン及びミリングによるリファキシミンの各製剤５００ｍｇを、それぞれ別々に、水性リン酸緩衝液７５０ｍｌ（ｐＨ６．８、温度３０±０．５℃）中に懸濁させた。
【０１９５】
懸濁したリファキシミンを含む溶液を、掃引攪拌機（sweep stirrer）を用いて攪拌速度２５０ｒｐｍで１５０分間攪拌する。最初の１時間は５分間隔、残りの時間は１５分間隔で採集したサンプルを、濾過後にＨＰＬＣにおいて分析する。結果を表５に報告する。
【０１９６】
【表５】
0005932669.tif 000007
【０１９７】
実施例３
リファキシミン錠剤の調製
リファキシミン２００ｍｇを含む錠剤の調製は、以下の工程を含む：
ａ．実施例１に記載の噴霧乾燥によるリファキシミン粉体の調製；
ｂ．圧縮による乾式造粒；
ｃ．造粒物の潤滑（lubrication）；
ｄ．打錠；
ｅ．コーティングワニスの調製；
ｆ．核のコーティング。
【０１９８】
錠剤は、表６に報告される量を含む。
【０１９９】
【表６】
0005932669.tif 000008
【０２００】
デンプングリコール酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル、タルク及び微結晶性セルロースを、表６に報告された各量秤量し、０．８ｍｍ篩にかける。次いで、これらの成分をＶ型粉末ミキサーに入れ、混合物を少なくとも３０分間攪拌する。
【０２０１】
この粉体混合物を、各量のリファキシミンとともに連続式圧縮造粒機のホッパーに入れ、所望のサイズ径の造粒物を製造する。
【０２０２】
次いで、造粒物を、予め全て０．５ｍｍ篩にかけておいたジステアリン酸グリセリル、タルク、微結晶性セルロース及びコロイダル無水シリカに添加する。コロイダル無水シリカ及び微結晶性セルロースは、篩にかける前にあらかじめ混合しておく。次いで、混合物を、前記ミキサーに戻し、７分間混合する。造粒物を、直径１０ｍｍの凹状パンチを備えた回転式打錠機キリアン又はその同等物を用いて圧縮し、錠剤を得る。コーティング手順は、ミクロクライマティック（微気候、microclimatic）制御下で適切な室内で実施される。
【０２０３】
錠剤を、温風によって４１〜４３℃の範囲で温め、フィルムコーティング剤（皮膜剤）を錠剤上に噴霧する。コーティング段階の最後に、錠剤を、温風によって４１℃〜４３℃の範囲で３０分間乾燥する。
【０２０４】
上記の製造方法によってもたらされる錠剤の崩壊時間は、Ph． Eur． conditions， Ed. 6.3， no. 20901 pp. 3943-3945に従って試験を実施することにより、５分であった。
【０２０５】
錠剤を、ｐＨ７．４の０．１Ｍ１０００ｍｌリン酸緩衝液に温度３７±０．５℃、回転速度１００ｒｐｍで導入して、Ph. Eur. conditions, Ed. 6.0, no. 20903, pp. 266-275に従って溶解試験を実施することにより評価した錠剤の溶解速度を、表７に示す。
【０２０６】
このように調製された錠剤によって放出されたリファキシミンを分析し、リファキシミン−αを含む市販Ｎｏｒｍｉｘ（登録商標）錠剤と比較した。リン酸緩衝液中に放出されたリファキシミンの量を、リファキシミンの参照溶液と比較して、２９３±２ｎｍに対応する波長分光測光によって測定した。１８０分までに放出されたリファキシミンの量を表７に報告する。
【０２０７】
【表７】
0005932669.tif 000009
【０２０８】
実施例４
健康なヒトボランティアにおけるＮｏｒｍｉｘ（登録商標）の単回経口２００ｍｇ用量又は２回２００ｍｇ用量と比較して、実施例３で得られるリファキシミン錠剤の単回経口２００ｍｇ用量又は２回２００ｍｇ用量の安全性及びＰＫプロファイルを評価するための無作為クロスオーバー試験
絶食状態において、表７に示す人口統計データ（demographic data）の１２名の健康なボランティアに、実施例３に記載されるリファキシミン２００ｍｇを含む錠剤又はＮｏｒｍｉｘ（登録商標）の２００ｍｇ錠剤をクロスオーバーで投与し、表９に示す人口統計データ（demographic data）の１２名の健康なボランティアに、実施例３に記載されるリファキシミン２００ｍｇ２錠又はＮｏｒｍｉｘ（登録商標）の２００ｍｇ錠剤２錠を投与した。
【０２０９】
各被験体に、２つのリファキシミン製剤の各々を１週間の間隔をあけて投与した。
【０２１０】
【表８】
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【０２１１】
【表９】
0005932669.tif 000011
【０２１２】
この試験は、経口投与後、時間に対するリファキシミンの血漿中濃度を測定することによって、２つのリファキシミン製剤のバイオアベイラビリティを測定した。
【０２１３】
投与して０；０．５；１；１．５；２；３；４；６；８；１０；１２；１６；２４時間後にそれぞれ採集した血液サンプルを、０．５ｎｇ／ｍｌの定量限界（a limit of quantization）を有するＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって分析し、この結果を、実施例３のリファキシミンの２００ｍｇ錠剤及びＮｏｒｍｉｘ（登録商標）の２００ｍｇ錠剤の投与について、それぞれ表１０及び表１１に示す。表１２及び表１３は、実施例３のリファキシミンの２００ｍｇ錠剤２錠及びＮｏｒｍｉｘ（登録商標）の２００ｍｇ錠剤２錠の投与に対応する値を示す。
【０２１４】
【表１０】
0005932669.tif 000012
【０２１５】
【表１１】
0005932669.tif 000013
【０２１６】
【表１２】
0005932669.tif 000014
【０２１７】
【表１３】
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【０２１８】
以下のバイオアベイラビリティパラメータを、２つのリファキシミン製剤を比較するために計算する：観察された最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；投与からＣｍａｘを得るまでの時間（Ｔｍａｘ）；０時間（最初の実験時点）から最後のサンプリング（投与の２４時間後）までの濃度−時間曲線下面積ＡＵＣ（０−２４ｈ）。実施例３に記載のリファキシミンの２００ｍｇ錠剤２錠の投与とＮｏｒｍｉｘ（登録商標）の２００ｍｇ錠剤２錠の投与とについて、これらの結果を表１４及び表１５に示す。
【０２１９】
【表１４】
0005932669.tif 000016
【０２２０】
【表１５】
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【０２２１】
実施例５
噴霧乾燥によって調製されたリファキシミンのイヌに対するＰＫ試験
４匹の雌性ビーグル犬に、動物の体重１ｋｇあたり１００ｍｇの投薬量で、実施例１により調製されたリファキシミンを単回経口投与した。
【０２２２】
リファキシミンのみを含む硬ゼラチンカプセル剤を投与し、投薬前及び投薬後の観察、体重及び理学的検査を評価した。
【０２２３】
血液サンプルを、各投薬日に、各投薬から０（投薬前）、１、２、４、６、８及び２４時間後すべての動物から採集した。
【０２２４】
濃度−時間曲線から、表１６に報告されたＡＵＣ０−２４ｈ、Ｃｍａｘ及びＴｍａｘのＰＫパラメータを求める。
【０２２５】
【表１６】
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【０２２６】
実施例６
異なるｐＨでのリファキシミン溶解度
この試験を、Annex to European Commission Directive 92/69/EEC及びOECD Guidelines for Testing of Chemicals（EEC Method A6、OECD Method 105）の要件に合致するため、容認された原理に従って実施した。
【０２２７】
水溶解度を、振盪フラスコ法によって、２０℃で、純水中及びｐＨ４及び７の緩衝液中において測定した。
【０２２８】
リファキシミン−αの飽和溶液のアリコートを適切に希釈し、次いで高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）法によって分析した。リファキシミンの溶解度は、リファキシミンの校正溶液に対して測定した。
【０２２９】
得られた結果を表１７に報告する。
【０２３０】
【表１７】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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