(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
−シルデナフィルまたはその医薬的に許容され得る塩；
−１つ以上のフィルム形成剤；
−塩化ナトリウム、ならびに
(ｉ）(Ｚ）−１−(２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ブテン−１−オン、
(ｉｉ）Ｎ−エチル−２−(イソプロピル）−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
(ｉｉｉ）乳酸メンチル、
(ｉｖ）メントールエチレングリコールカーボネート、及び
(ｖ）メントールプロピレングリコールカーボネート
を含有する、苦味マスキング剤；
−１つ以上の甘味剤；ならびに、
−２．５〜５％ｗ／ｗの量の、ソルビトール及び／またはキシリトールを含む保水剤であって、フィルムの厚さが５〜５００μｍである場合に、前記フィルム製剤の含水量を２〜１０％ｗ／ｗに維持する保水剤；
を含む、医薬フィルム製剤。
【請求項２】
１つ以上の着香剤を更に含む、請求項１に記載の医薬フィルム製剤。
【請求項３】
保水剤が、ソルビトールとキシリトールの１：１．５の比の混合物を含む、請求項１または２に記載の医薬フィルム製剤。
【請求項４】
甘味剤が、スクロース、スクラロース、アスパルテーム及びアセスルファムカリウムから選択される、請求項１から３のいずれかに記載の医薬フィルム製剤。
【請求項５】
着香剤が、グレープフルーツフレーバー、ペパーミント油、ペパーミントフレーバー、レボメントール、メントール及び／または低分子量有機酸から選択される、請求項２から４のいずれかに記載の医薬フィルム製剤。
【請求項６】
シルデナフィルの含量が、フィルム製剤の乾燥重量に基づいて０．１から７５％ｗ／ｗの範囲である、請求項１から５のいずれかに記載の医薬フィルム製剤。
【請求項７】
−少なくとも０．１〜７５％ｗ／ｗの量のシルデナフィルまたはその医薬的に許容され得る塩；
−１〜９０％ｗ／ｗの量の１つ以上のフィルム形成剤；
−１〜１０％ｗ／ｗの量の塩化ナトリウム、ならびに、
全量で０．０１〜１０％ｗ／ｗの
(ｉ）(Ｚ）−１−(２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ブテン−１−オン、
(ｉｉ）Ｎ−エチル−２−(イソプロピル）−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
(ｉｉｉ）乳酸メンチル、
(ｉｖ）メントールエチレングリコールカーボネート、及び
(ｖ）メントールプロピレングリコールカーボネート
を含有する苦味マスキング剤；
−１〜１５％ｗ／ｗの量の１つ以上の甘味剤；ならびに、
−２．５〜５％ｗ／ｗの量の、ソルビトール及び／またはキシリトールを含む保水剤；
を含み、それぞれの量はフィルム製剤の乾燥重量に基づいている、請求項１に記載の医薬フィルム製剤。
【請求項８】
更に、１つ以上の着香剤を、フィルム製剤の乾燥重量に基づいて０．０１〜１５％ｗ／ｗの量含む、請求項７に記載の医薬フィルム製剤。
【請求項９】
請求項２から６及び８のいずれかに記載の医薬フィルム製剤であって、
−最高７５％ｗ／ｗの量の、シルデナフィルまたはその医薬的に許容され得る塩；
−９〜２０％ｗ／ｗの量の、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される１つ以上のフィルム形成剤；
−２．５〜５％ｗ／ｗの量の、ソルビトールとキシリトールの１：１．５の比の混合物；
−  ａ）１〜２％ｗ／ｗの量のＮａＣｌ、及び
ｂ）全量で０．０１〜２％ｗ／ｗの
(ｉ）(Ｚ）−１−(２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ブテン−１−オン、
(ｉｉ）Ｎ−エチル−２−(イソプロピル）−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
(ｉｉｉ）乳酸メンチル、
(ｉｖ）メントールエチレングリコールカーボネート、及び
(ｖ）メントールプロピレングリコールカーボネート
を含有する苦味マスキング剤；
−２〜６％ｗ／ｗの量のスクラロース；ならびに
−全量で０．５〜７％ｗ／ｗの、ペパーミントフレーバー及びメントール；
を含み、それぞれの量はフィルム製剤の乾燥重量に基づいている、医薬フィルム製剤。
【請求項１０】
フィルム製剤が、粘膜非付着性フィルムであり、ならびに前記粘膜非付着性フィルムが単層である、請求項１から９のいずれかに記載の医薬フィルム製剤。
【請求項１１】
フィルム製剤の乾燥重量に基づいて、５０〜７５％ｗ／ｗのクエン酸シルデナフィルを活性成分として含有する、請求項１から１０のいずれかに記載の医薬フィルム製剤。
【請求項１２】
シルデナフィルまたは医薬的に許容され得る塩の医薬フィルム製剤を製造するための、
ＮａＣｌ、スクラロース、メントール、ならびに
(ｉ）(Ｚ）−１−(２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ブテン−１−オン、
(ｉｉ）Ｎ−エチル−２−(イソプロピル）−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
(ｉｉｉ）乳酸メンチル、
(ｉｖ）メントールエチレングリコールカーボネート、及び
(ｖ）メントールプロピレングリコールカーボネート
の混合物
を含む、医薬的に許容され得る賦形剤の組合せの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粘膜非付着性、経口用、急速崩壊性で、好ましくは単層であるフィルムをベースとし、ならびに１つ以上の苦味のある薬物またはその医薬的に許容され得る塩をその味を隠すための適切な賦形剤と一緒に含有している医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物の経口投与は依然として最も一般的に使用されている投与方法に相当する。経口投与での患者コンプライアンスのために、ヒトの味覚及び臭覚が非常に重要である。
【０００３】
薬物の経口デリバリーのために担体として多く使用されている錠剤またはカプセル剤のような従来の剤形は通常実際無味であるが、一般的な用法では患者はこの剤形の服用時に流体をそばに置いておかなければならない。特に高齢者及び小児の場合、嚥下困難のためにこの剤形の服用はしばしば問題である。更に、分離して服用することは殆ど不可能である。これにより時々コンプライアンスが悪くなり、よって治療の成功を危うくするおそれがある。
【０００４】
薬物の実際の服用をモニターすることが必須である精神疾患の患者群でさえも、錠剤またはカプセル剤のような従来の剤形の投与は問題である。分解が遅いために、これらの剤形は監督している医療職員が気づくことなく口から簡単に取り出すことができる。
【０００５】
上記した問題を解決するために、液体を用いることなく服用することができ、口腔内で迅速に崩壊する医薬剤形、例えば顆粒剤または経口用フィルムが開発された。経口用フィルムは、例えば薄い層厚さ及び大きい表面積を有し、口腔粘膜にくっついたままで、口腔中で非常に急速に崩壊するという事実により特徴づけられる。経口用フィルムは、流体を追加的に同時に摂取しなくても患者の要望に従って常にどこでもばらばらに服用することができる。
【０００６】
経口用フィルム及びその製造方法は、例えばＷＯ２００７／００９８００及びＷＯ２００７／００９８０１に記載されている。
【０００７】
苦味のある薬物の経口用分散性フィルムの形態での投与は、患者の口腔内または舌上での放出の特別な問題を提起する。それぞれの薬物の苦味のために、前記製剤の服用はしばしば非常に不快と見なされ、コンプライアンスが損なわれる。従って、使用する薬物の苦味のマスキング、すなわち経口用フィルムのフレーバー最適化はこの剤形の開発において非常に重要である。
【０００８】
医薬製剤の味マスキング方法には、通常例えばコーティングの使用、顆粒の作成、甘味剤の使用、マイクロカプセル化、味サプレッサー及び味エンハンサーの使用、固体分散物の作成、イオン交換樹脂の使用、増粘物質の使用、複合体形成、ｐＨ調節剤の使用、及び吸着剤の使用が含まれる（例えば、Ａｙｅｎｅｗ，Ｚ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔａｓｔｅ  Ｍａｓｋｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：Ａ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２００９，３，２６−３９を参照されたい）。
【０００９】
医薬剤形としての粘膜非付着性で口腔で崩壊するフィルムはＷＯ  ２００８／０４０５３４に記載されている。しかしながら、前記フィルムから放出される薬物は口腔粘膜を介して吸収されない。これらのフィルムの開発の目的は、むしろ投与後放出された薬物が胃腸管で吸収される経口投与剤形、例えば錠剤、カプセル剤、液体懸濁液剤または経口崩壊錠に類似の薬物動態特性を有するジェネリック剤形を提供することであった。ＷＯ  ２００８／０４０５３４に開示されているフィルムは、フィルム形成剤に加えて、芳香剤、甘味剤及び味マスキング剤をも含有し得る。味覚マスキング剤として、アミノアルキルメタクリレートコポリマー(例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯ）及びシクロデキストリンが記載されている。ＷＯ  ２００８／０４０５３４中に開示されているフィルム製剤を用いて投与するためのここに記載されている薬物のリストには、例えば以下の苦味のある薬物：リスペリドン、シルデナフィル、バルデナフィル、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、セチリジン及びデキストロメトルファンが含まれている。
【００１０】
ＵＳ  ２００３／０２１１１３６には、特に味マスキングのために甘味剤を存在させることを特徴とする経口投与用の速崩壊性フィルムが開示されている。適当な甘味剤として、天然及び人工甘味剤、例えば単糖、二糖及び多糖、サッカリン塩、ジペプチドを主成分とする甘味剤（例えば、Ｌ−アスパラギン酸から誘導される甘味剤）、及びタンパク質を主成分とする甘味剤が記載されている。更に適当な甘味剤は、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ネオテーム、サッカリン、キシリトール及びその混合物である。ＵＳ  ２００３／０２１１１３６に挙げられている苦味のある薬物は、例えばデキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、セチリジン及びニコチンである。
【００１１】
苦味のある薬物を経口投与するための別のフィルム製剤はＷＯ  ２００６／０１３４１６に記載されている。ここでは、味マスキングのために、味受容体ブロッカー、味受容体コンペティター及び甘味剤、並びに場合により着香剤から構成されている複合体が使用されている。適当な味受容体ブロッカーとして、水素化エトキシル化グリセロールエステルが記載されている。味受容体コンペティターには、通常塩味または酸味を与える物質、例えばクエン酸及びリン酸、またはそのナトリウム及びカリウム塩、塩化ナトリウム、並びにヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸、乳酸及び酒石酸等）及びその塩が含まれる。甘味剤として、甘味効果がすぐに生ずる物質及び甘味効果が遅れてしか生じない物質の両方が適当である。すぐに効果を有する甘味剤に対する例はサッカリン、スクラロース、ネオテーム、アリターム、アスパルテーム及びシクラメート等、遅れて甘味効果を有する甘味剤に対する例はグリチルリチン酸モノアンモニウムである。ＷＯ  ２００６／０１３４１６には、苦味のある薬物として、デキストロメトルファン、クロロヘキシジン、グアイフェネシン、シュードエフェドリン、カフェイン、ペルオキシド、アトルバスタチチン、アスピリン、パラセタモール、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、クエン酸シルデナフィル及びロペラミドが開示されている。
【００１２】
薬物としてクエン酸シルデナフィル、タダラフィルまたはバルデナフィルを含有しているポリマーを主成分とする可食フィルム製剤はＵＳ  ２００９／００４７３３０に開示されている。味マスキングのために、シクロデキストリンの使用または薬物のカプセル化が提案されている。フィルム製剤は更に着香剤(例えば、メントール等）及び甘味剤(例えば、アセスルファムカリウム、スクラロース、アスパルテーム及びグリチルリチン）をも含有し得る。
【００１３】
これらの製剤の基本的問題は、シルデナフィルのような非常に苦味のある薬物の味を従来方法により、例えば単に甘味剤、着香剤等を添加することにより効果的にカバーすることが殆ど困難なことである。このことは、特に製剤の全重量に基づいて５０または６０重量％以上の薬物濃度を使用する場合当てはまる。このような場合、通常特定薬物を複雑な方法でコーティングすることが必要である（Ｓｅｃｔｉｏｎ  ４．Ｆａｃｔｏｒｓ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔａｓｔｅ  ｍａｓｋｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ａ．Ｅｘｔｅｎｄ  ｏｆ  ｂｉｔｔｅｒ  ｔａｓｔｅ，Ａｙｅｎｅｗ，Ｚ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔａｓｔｅ  Ｍａｓｋｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：Ａ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２００９，３，２６−３９を参照されたい）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００７／００９８００号
【特許文献２】国際公開第２００７／００９８０１号
【特許文献３】国際公開第２００８／０４０５３４号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００３／０２１１１３６号明細書
【特許文献５】国際公開第２００６／０１３４１６号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００９／００４７３３０号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ａｙｅｎｅｗ，Ｚ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔａｓｔｅ  Ｍａｓｋｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：Ａ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２００９，３，２６−３９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従って、本発明の目的は、服用後口腔中で急速に崩壊し、製剤中に含有されている高濃度の非常に苦味のある薬物を効果的に味マスキングすることができ、同時に簡単且つ安価に製造することができる経口投与用フィルム製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
また、驚くことに、この組合せに基づいて、それぞれ１つ以上のフィルム形成剤及び１つ以上の非常に苦味のある薬物を含む受け入れられる味がする単層フィルムまたは単層製剤が形成され得ることが知見された。
【００１８】
フィルム中に処方されている１つ以上の薬物によりもたらされる苦味の知覚がより強く、不快であるほど、フィルムは口腔中により長く留まる、すなわち薬物の口腔中の保持時間がより長くなることが知見された。よって、苦味の強度を最小限とするためには、経口用フィルムの服用からその口腔中での完全崩壊までの時間を短縮することが望ましい。この基準は、通常経口用フィルムが非常に薄く保たれている、すなわち大きい表面：体積の比を有していることにより満たされ得る。
【００１９】
しかしながら、特に非常に薄いフィルム製剤は、この製剤が非常に急速に、時にはフィルム合成中でも完全に乾き、その後その可撓性を失い、脆くなるという欠点を有している。このことは製造方法に悪影響を与え、適用に際しても非常に望ましくない。特に非常に薄いフィルム製剤の製造のため及び患者による取り扱いのために必要な可撓性を確保するためには、フィルム中の永久水分含量が必要である。フィルムの２〜１０％ｗ／ｗの含水量が所望の可撓性を付与するようである。
【００２０】
驚くことに、フィルム製剤が糖アルコールの特定の組合せを含有しているならば、非常に薄いフィルムでも可撓性を十分に確保するための２〜１０％ｗ／ｗの水分含量がいつまでも維持され得るようである。
【００２１】
本発明に従うフィルムまたは本発明に従う製剤は口腔中で数秒以内に崩壊する。例えば、フィルム／製剤は唾液により溶解または分解し、例えば水溶性フィルムは溶解する。よって、フィルムまたは製剤はもはや吐き出され得ない。フィルム／製剤が崩壊したら、薬物は主に飲み下され、胃腸管で吸収される。薬物は部分的に経粘膜的に吸収され得るが、これは無視できる程度である。フィルム／製剤がボイド、界面活性剤及び発泡剤を実質的に含んでいないことが好ましい。
【００２２】
更に、本発明に従う経口用フィルムまたは本発明に従う製剤の製造は、例えば複雑な凍結乾燥方法を必要とする所謂溶融錠の製造、または苦味のある薬物がマイクロカプセル化、被覆または複合体化のような複雑な方法で味マスキングされている経口分散性製剤の製造よりも非常に安価である。
【００２３】
本発明に従うフィルムは更に、気候帯ＩＩ〜ＩＶの条件下で長時間開放保存しても可撓性のままであり、患者が服用するとき破れないことを特徴とする。
【００２４】
本発明は、
１．医薬フィルム製剤であって、
−１つ以上の苦味のある薬物またはその医薬的に許容され得る塩、
−１つ以上のフィルム形成剤、
−１つの苦味マスキング剤であって、
ａ）１つ以上の無機及び／または有機塩、及び
ｂ）少なくとも２つの単環式モノテルペン
を含有する苦味マスキング剤、及び
−１つ以上の甘味剤
を含む医薬フィルム製剤；
２．更に、１つ以上の保水剤及び／または１つ以上の着香剤を含む項目１に記載の医薬フィルム製剤；
３．前記苦味のある薬物はセチリジン、シルデナフィル及びスマトリプタンから選択される項目１または２に記載の医薬フィルム製剤；
４．前記苦味マスキング剤の少なくとも２つの単環式モノテルペンは、
式(Ａ）
【００２５】
【化１】
0006049624.tif 000002
の化合物であって、式中、
Ｒ１及びＲ２は同一または相互に異なっており、各々はＯＨ基、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基を表し、好ましくはＲ１はイソプロピル基であり、Ｒ２はメチル基であり、
Ｒ３は場合によりＯＨ基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基を表す；
化合物、及び／または
式（Ｂ）
【００２６】
【化２】
0006049624.tif 000003
の化合物であって、式中、
ＸはＯ、ＮＨまたはＣＨ２を表し、
Ｒ１及びＲ２は同一または相互に異なっており、各々はＯＨ基、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基を表し、好ましくはＲ１はイソプロピル基であり、Ｒ２はメチル基であり、
Ｒ３は場合によりＯＨ基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基を表す；
化合物、及び／または
式(Ｃ）
【００２７】
【化３】
0006049624.tif 000004
の化合物であって、式中、
Ｒ１及びＲ２は同一であり、各々は直鎖もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基を表し、
Ｒ３は直鎖もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基を表し、
Ｒ４は場合によりＯＨ基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基を表し、好ましくは１−プロペニル基または２−プロペニル基である；
化合物から選択される項目１〜３のいずれかに記載の医薬フィルム製剤；
５．前記苦味マスキング剤の前記単環式モノテルペンは
(ｉ）１−(２，６，６−トリメチルシクロヘキセニル）−２−ブテン−１−オン、好ましくは（Ｚ）−１−(２，６，６−トリメチルシクロヘキセニル）−２−ブテン−１−オン、
（ｉｉ）Ｎ−エチル−２−(イソプロピル）−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
（ｉｉｉ）乳酸メンチル、
（ｉｖ）メントールエチレングリコールカーボネート、及び
（ｖ）メントールプロピレングリコールカーボネート
を含む混合物である項目１〜４のいずれかに記載の医薬フィルム製剤；
６．前記した１つ以上の無機及び／または有機塩は塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化アンモニウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム及びクエン酸ナトリウムから選択される項目１〜５のいずれかに記載の医薬フィルム製剤；
７．前記苦味マスキング剤は、
ａ）塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化アンモニウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム及びクエン酸ナトリウムから選択される１つ以上の塩、
ｂ）
(ｉ）(Ｚ）−１−(２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ブテン−１−オン、
(ｉｉ）Ｎ−エチル−２−(イソプロピル）−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
(ｉｉｉ）乳酸メンチル、
(ｉｖ）メントールエチレングリコールカーボネート、及び
(ｖ）メントールプロピレングリコールカーボネート
を含む混合物
を含有している項目１〜６のいずれかに記載の医薬フィルム製剤；
８．前記苦味マスキング剤は塩化ナトリウム、及び
(ｉ）(Ｚ）−１−(２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ブテン−１−オン、
(ｉｉ）Ｎ−エチル−２−(イソプロピル）−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
(ｉｉｉ）乳酸メンチル、
(ｉｖ）メントールエチレングリコールカーボネート、及び
(ｖ）メントールプロピレングリコールカーボネート
を含む混合物を含有している項目１〜７のいずれかに記載の医薬フィルム製剤；
９．前記保水剤はソルビトール及び／またはキシリトールを含む項目２〜８のいずれかに記載の医薬フィルム製剤；
１０．前記保水剤はソルビトールとキシリトールの１：１．５の比の混合物を含む項目２〜９のいずれか１項に記載の医薬フィルム製剤；
１１．前記甘味剤はスクロース、スクラロース、アスパルテームまたはアセスルファムカリウムから選択される項目１〜１０のいずれかに記載の医薬フィルム製剤；
１２．前記着香剤はグレープフルーツフレーバー、ペパーミント油、ペパーミントフレーバー、レボメントール、メントール及び／または低分子量有機酸（例えば、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸及びアジピン酸）から選択される項目２〜１１のいずれかに記載の医薬フィルム製剤；
１３．前記苦味のある薬物の含量は該フィルム製剤の乾燥重量に基づいて０．１から７５％ｗ／ｗの範囲である項目１〜１２のいずれかに記載の医薬フィルム製剤；
１４．−少なくとも０．１〜７５％ｗ／ｗの量の１つ以上の苦味のある薬物またはその医薬的に許容され得る塩、
−１〜９０％ｗ／ｗの量の１つ以上のフィルム形成剤、
−１つの苦味マスキング剤であって、
ａ）１〜１０％ｗ／ｗの量の１つ以上の無機及び／または有機塩、及び
ｂ）全量で０．０１〜１０％ｗ／ｗの少なくとも２つの単環式モノテルペン
を含有する苦味マスキング剤、
−１〜１５％ｗ／ｗの量の１つ以上の甘味剤
を含み、それぞれの量は該フィルム製剤の乾燥重量に基づいている項目１に記載の医薬フィルム製剤；
１５．更に、１〜１０％ｗ／ｗの量の１つ以上の保水剤及び／または０．０１〜１５％ｗ／ｗの量の１つ以上の着香剤を含み、それぞれの量は該フィルム製剤の乾燥重量に基づいている項目１４に記載の医薬フィルム製剤；
１６．−最高７５％ｗ／ｗの量のセチリジン、シルデナフィル及びスマトリプタンから選択される１つ以上の苦味のある薬物またはその医薬的に許容され得る塩、
−９〜２０％ｗ／ｗの量のメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される１つ以上のフィルム形成剤、
−２．５〜５％ｗ／ｗの量のソルビトールとキシリトールの１：１．５の比の混合物、
−１つの苦味マスキング剤であって、
ａ）１〜２％ｗ／ｗの量のＮａＣｌ、及び
ｂ）全量で０．０１〜２％ｗ／ｗの
(ｉ）(Ｚ）−１−(２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ブテン−１−オン、
(ｉｉ）Ｎ−エチル−２−(イソプロピル）−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
(ｉｉｉ）乳酸メンチル、
(ｉｖ）メントールエチレングリコールカーボネート、及び
(ｖ）メントールプロピレングリコールカーボネート
を含有している苦味マスキング剤、
−２〜６％ｗ／ｗの量のスクラロース、及び
−全量で０．５〜７％ｗ／ｗのペパーミントフレーバー及びメントール
を含み、それぞれの量は該フィルム製剤の乾燥重量に基づいている項目２〜１３及び１５のいずれかに記載の医薬フィルム製剤；
１７．前記フィルム製剤は粘膜非付着性フィルムであり、前記粘膜非付着性フィルムは単層である項目１〜１６のいずれかに記載の医薬フィルム製剤；
１８．フィルム製剤の乾燥重量に基づいて５０〜７５％ｗ／ｗのクエン酸シルデナフィルを活性成分として含有している項目１〜１７のいずれかに記載の医薬フィルム製剤；
１９．受け入れられる味を有する、少なくとも１つの苦味のある薬物または医薬的に許容され得る塩の医薬フィルム製剤を製造するための、ＮａＣｌ、スクラロース、メントール、及び
(ｉ）(Ｚ）−１−(２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ブテン−１−オン、
(ｉｉ）Ｎ−エチル−２−(イソプロピル）−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
(ｉｉｉ）乳酸メンチル、
(ｉｖ）メントールエチレングリコールカーボネート、及び
(ｖ）メントールプロピレングリコールカーボネート
の混合物を含む、医薬的に許容され得る賦形剤の組合せの使用；
に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、
−１つ以上の苦味のある薬物またはその医薬的に許容され得る塩、
−１つ以上のフィルム形成剤、
−苦味マスキング剤であって、
ａ）１つ以上の無機及び／または有機塩、及び
ｂ）複数の（少なくとも２つ、好ましくは３つ、４つ、特に５つ）単環式モノテルペン
を含有する苦味マスキング剤、
−１つ以上の甘味剤
を含む医薬フィルム製剤に関する。
【００２９】
好ましい実施形態では、上記医薬フィルム製剤は、更に１つ以上の保水剤及び／または１つ以上の例えば味受容体コンペティターとして作用し得る着香剤を含有している。
【００３０】
好ましくは、フィルム製剤は１つ、２つまたは３つの苦味のある薬物またはその医薬的に許容され得る塩、より好ましくは１つまたは２つの苦味のある薬物またはその医薬的に許容され得る塩、最も好ましくは１つの苦味のある薬物またはその医薬的に許容され得る塩を含有している。
【００３１】
本発明の目的のための苦味のある薬物は、例えば神経インパルスがトリガーされて、（不快な）苦味感覚が生ずるように苦味受容体と会合、特に結合を形成することによりヒトの舌の苦味受容体を刺激する薬物である。
【００３２】
好ましくは、苦味のある薬物はセチリジン；抗片頭痛薬、例えばスマトリプタン、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン及びゾルミトリプタン；及びＰＤＥ−Ｖ阻害剤、例えばシルデナフィル、タダラフィル及びバルデナフィル、或いはその医薬的に許容され得る塩から選択される。
【００３３】
より好ましくは、苦味のある薬物はセチリジン、スマトリプタン、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、シルデナフィル、タダラフィル及び／またはバルデナフィル、或いはその医薬的に許容され得る塩である。
【００３４】
更により好ましくは、苦味のある薬物はセチリジン、スマトリプタン、コハク酸スマトリプタン、シルデナフィル及びクエン酸シルデナフィルである。
【００３５】
最も好ましくは、苦味のある薬物はシルデナフィルまたはクエン酸シルデナフィルである。
【００３６】
本発明のフィルム製剤中の薬物含量は、該フィルム製剤の乾燥重量に基づいて少なくとも０．１から７５％ｗ／ｗ、好ましくは少なくとも２０から７５％ｗ／ｗ、より好ましくは少なくとも６０から７５％ｗ／ｗ、好ましくは６０または最高６０％ｗ／ｗ、特に好ましくは７５または最高７５％ｗ／ｗである。
【００３７】
本発明のフィルム製剤は１つ以上のフィルム形成剤、好ましくは１つのフィルム形成剤を含有している。
【００３８】
本発明の意味の範囲内のフィルム形成剤は、フィルムのマトリックスを形成し得る物質、特にフィルム製剤に復元力、曲げ弾性率、引張弾性率等のような機械的特性のある程度の自由度を与える物質である。
【００３９】
本発明のフィルム製剤に対して、
−高分子炭水化物、例えばセルロースまたはその誘導体、デンプン及びその誘導体、寒天、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、カラゲーナン、デキストラン、トラガカントガム及び植物起源のガム、
−好ましくは水溶性または水膨潤性の合成ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸またはポリアクリルアミド、及び
−ポリペプチド、例えばゼラチン、アルブミンまたはコラーゲン、或いは
−その混合物
から選択される１つ以上のフィルム形成剤を使用し得る。
【００４０】
好ましくは、フィルム形成剤として、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース、デンプンまたは化工デンプン、プルラン、ペクチン及び／またはゼラチンを使用し得る。特に、フィルム形成剤として、ＭＣ及び／またはＨＰＣ及び／またはＨＰＭＣが好ましく使用される。特に好ましくは、フィルム形成剤としてＨＰＣを使用する。
【００４１】
ＭＣの場合、これは好ましくは２５，０００から４００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有している。
【００４２】
重量平均分子量は、本出願ではゲル浸透クロマトグラフィーにより測定されている。
【００４３】
ＨＰＣの場合、これは好ましくは５０，０００から１，２５０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは７０，０００から５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有している。
【００４４】
好ましくは、１１０から１５０℃の軟化点を有するＨＰＣを使用する。
【００４５】
好ましくは、使用するＨＰＣは２から１２％ｗ／ｗの含水量を有している。特に好ましいＨＰＣは、上記した特性のすべてを同時に有し、７０，０００から５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有している。
【００４６】
ＨＰＭＣの場合、これは好ましくは１０，０００から１，５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは５０，０００から５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有している。
【００４７】
更に好ましくは、１６０から１９０℃のガラス転移点（Ｔｇ）を有し、好ましくは１から１５％ｗ／ｗの含水量を有し、特に好ましくは５０，０００から５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有しているＨＰＭＣを使用する。
【００４８】
カルボキシメチルセルロースの場合、これは好ましくは９０，０００から７００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１１０，０００から４５０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有している。
【００４９】
更に好ましくは、０．１から１０％ｗ／ｗの含水量を有し、特に好ましくは１１０，０００から４５０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有しているカルボキシメチルセルロースを使用する。
【００５０】
デンプンまたは化工デンプンの場合、これは好ましくは５０，０００から１６０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは５５，０００から１５０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有している。
【００５１】
更に好ましくは、８から１５％ｗ／ｗの含水量を有し、特に好ましくは５５，０００から１５０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有しているデンプンまたは化工デンプンを使用する。
【００５２】
プルラン（１，６−α−マルトトリオース）の場合、これは好ましくは８，０００から２，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２０，０００から９００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有している。
【００５３】
更に好ましくは、０．１から６％ｗ／ｗの含水量を有し、特に好ましくは２０，０００から９００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有しているプルランを使用する。
【００５４】
ペクチンの場合、これは好ましくは３０，０００から１００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは３５，０００から９０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有している。
【００５５】
更に好ましくは、（乾燥状態で）１４０〜１６０℃の融点を有し、特に好ましくは３５，０００から９０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有しているペクチンを使用する。
【００５６】
ゼラチンの場合、これは好ましくは１５，０００から２５０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２５，０００から１５０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有している。
【００５７】
更に好ましくは、８から１２％ｗ／ｗの含水量、特に好ましくは２５，０００から１５０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有しているゼラチンを使用する。
【００５８】
ポリビニルピロリドンの場合、これは例えばＮ−ビニルピロリドン−２の重合により得られ得る。
【００５９】
好ましくは、ポリビニルピロリドンは５，０００から１００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは８，０００から８０，０００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは１０，０００ｇ／ｍｏｌから４０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有している。
【００６０】
ポリビニルアルコールの場合、これは例えばポリビニルエステルをアルカリを用いて加水分解開裂することにより製造される。
【００６１】
好ましくは、ポリビニルアルコールは２０，０００から２２０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２５，０００から１００，０００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは２８，０００ｇ／ｍｏｌから４０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有している。
【００６２】
本発明のフィルム製剤中のフィルム形成剤の含量は、該フィルム製剤の乾燥重量に基づいて１から９０％ｗ／ｗ、好ましくは５から６０％ｗ／ｗ、より好ましくは８から４０％ｗ／ｗ、より好ましくは９から２０％ｗ／ｗである。
【００６３】
好ましい実施形態では、本発明のフィルム製剤は１つ以上の保水剤を含有している。
【００６４】
保水剤により、本発明の最終フィルム製剤中に若干の含水量が確保される。
【００６５】
フィルムが製造、包装、輸送及び使用中破れないが、むしろ可撓性は保たれるように若干の含水量は必要である。
【００６６】
含水量は、本発明の該フィルム製剤の乾燥重量に基づいて好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗ、より好ましくは１〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは２〜１０％ｗ／ｗである。
【００６７】
本発明のフィルム製剤中に使用するための保水剤は糖アルコール、例えばソルビトール及びキシリトールから選択される。
【００６８】
好ましくは、ソルビトールとキシリトールの組合せを保水剤として使用する。
【００６９】
ソルビトール：キシリトールの重量比は好ましくは１：１．５である。
【００７０】
本発明のフィルム製剤中の保水剤の全量は、該フィルム製剤の乾燥重量に基づいて１〜１０％ｗ／ｗ、好ましくは２．５〜５％ｗ／ｗである。
【００７１】
本発明のフィルム製剤は、本発明のフィルム製剤に配合される非常に苦味のある薬物を効果的に味マスキングするために、
−苦味マスキング剤であって、
ａ）１つ以上の無機及び／または有機塩、及び
ｂ）多数の（少なくとも２つ、特に３つ、４つ、好ましくは５つ）単環式モノテルペン
を含有する苦味マスキング剤、及び
−場合により、１つ以上の甘味剤及び／または１つ以上の着香剤
の特定の組合せを含有している。
【００７２】
本発明の範囲での味マスキングとは、薬物のような物質の不快な味、特に苦味をカバーすることと理解される。
【００７３】
本発明のフィルム製剤中に使用するのに適した無機塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアンモニウムのハライド塩、好ましくは塩化ナトリウム、塩化マグネシウム及び塩化アンモニウムである。
【００７４】
本発明のフィルム製剤中に使用するのに適した有機塩は、アスコルビン酸及びクエン酸の塩、好ましくはアスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム及びクエン酸ナトリウムである。
【００７５】
特に好ましい実施形態では、本発明のフィルム製剤は塩化ナトリウムを含有している。
【００７６】
本発明のフィルム製剤中の無機及び／または有機塩の全量は、該フィルム製剤の乾燥重量に基づいて０．５〜１０％ｗ／ｗ、好ましくは１〜５％ｗ／ｗ、より好ましくは１〜２％ｗ／ｗである。
【００７７】
本発明のフィルム製剤中に使用するのに適した単環式モノテルペンは、
式（Ａ）
【００７８】
【化４】
0006049624.tif 000005
の化合物であって、式中、
Ｒ１及びＲ２は同一または相互に異なっており、各々はＯＨ基、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基を表し、好ましくはＲ１はイソプロピル基であり、Ｒ２はメチル基であり、
Ｒ３は、場合によりＯＨ基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基を表す；
化合物、及び／または
式（Ｂ）
【００７９】
【化５】
0006049624.tif 000006
の化合物であって、式中、
ＸはＯ、ＮＨまたはＣＨ２を表し、
Ｒ１及びＲ２は同一または相互に異なっており、各々はＯＨ基、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基を表し、好ましくはＲ１はイソプロピル基であり、Ｒ２はメチル基であり、
Ｒ３は、場合によりＯＨ基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基を表す；
化合物、及び／または
式（Ｃ）
【００８０】
【化６】
0006049624.tif 000007
の化合物であって、式中、
Ｒ１及びＲ２は同一または相互に異なっており、各々は直鎖もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基を表し、
Ｒ３はＯＨ基、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基を表し、
Ｒ４は、場合によりＯＨ基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基であり、好ましくは１−プロペニルまたは２−プロペニル基を表す；
化合物から選択され、式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の化合物は純粋なエナンチオマー及び／またはシス−トランス異性体、並びにそのそれぞれの混合物を含む。
【００８１】
好ましくは、本発明のフィルム製剤の苦味マスキング剤中の単環式モノテルペンとして、
−１−（２，６，６−トリメチルシクロヘキセニル）−２−ブテン−１−オン、この場合特に（Ｚ）−１−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ブテン−１−オン、
−Ｎ−エチル−２−（イソプロピル）−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
−乳酸メンチル、
−メントールエチレングリコールカーボネート、及び
−メントールプロピレングリコールカーボネート
を使用する。
【００８２】
本発明のフィルム製剤の苦味マスキング剤は幾つかの単環式モノテルペンを含有している。これにより、「幾つかの」単環式モノテルペンは少なくとも２つ、特に３つ、４つ、好ましくは５つの単環式モノテルペンを意味する。
【００８３】
より好ましくは、本発明のフィルム製剤の苦味マスキング剤は、
−（Ｚ）−１−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ブテン−１−オン、
−Ｎ−エチル−２−（イソプロピル）−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
−乳酸メンチル、
−メントールエチレングリコールカーボネート、及び
−メントールプロピレングリコールカーボネート
の単環式モノテルペンの混合物を含有している。
【００８４】
本発明のフィルム製剤中の単環式モノテルペンの全量は、該フィルム製剤の乾燥重量に基づいて０．０１〜１０％ｗ／ｗ、好ましくは０．０１〜５％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０１〜２％ｗ／ｗである。
【００８５】
本発明のフィルム製剤の苦味マスキング剤中の無機及び／または有機塩：単環式モノテルペンの重量比は、１／１０〜１０／１、好ましくは１／３〜３／１、より好ましくは１／１、最も好ましくは１／０．２〜０．２／１である。
【００８６】
本発明のフィルム製剤中に使用するための甘味剤として、甘味効果がすぐに生ずる物質及び甘味効果が遅れてから生ずる物質の両方が適当である。
【００８７】
適当な甘味剤は天然及び合成甘味剤である。
【００８８】
適当な天然甘味剤は単糖、二糖及び多糖、特にスクロース、並びに天然のタンパク質を主成分する甘味剤（例えば、タウマチン及びモネリン）である。
【００８９】
適当な合成甘味剤はサッカリン、シクラメート、スクラロース、アセスルファムカリウム、並びに合成のタンパク質を主成分する甘味剤（例えば、アスパルテーム）である。
【００９０】
好ましくは、本発明のフィルム製剤はスクラロース、アスパルテームまたはアセスルファムカリウム、好ましくはスクラロースを含有している。
【００９１】
本発明のフィルム製剤中の甘味剤の全量は、該フィルム製剤の乾燥重量に基づいて１〜１５％ｗ／ｗ、好ましくは１〜１０％ｗ／ｗ、より好ましくは２〜６％ｗ／ｗである。
【００９２】
好ましい実施形態では、本発明のフィルム製剤は１つ以上の着香剤を含有している。
【００９３】
本発明のフィルム製剤中に使用するのに適した着香剤は、消費に適した天然及び人工着香剤、特にオレンジ、ストロベリー、バニラ、グレープフルーツフレーバー、ペパーミント油、ペパーミントフレーバー、及び酢酸シンナミル、シトラール、シトロネラ、ギ酸オイゲニル（ｅｕｇｅｎｙｌｅ  ｆｏｒｍａｔ）、メチルアニソール、レボメントール及びメントール、並びに低分子量有機酸（例えば、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸及びアジピン酸）である。
【００９４】
本発明のフィルム製剤中の着香剤の全量は、該フィルム製剤の乾燥重量に基づいて０．０１〜１５％ｗ／ｗ、好ましくは０．０５〜１０％ｗ／ｗ、より好ましくは０．５〜７％ｗ／ｗである。
【００９５】
本発明のフィルム製剤中のａ）１つ以上の無機及び／または有機塩、及びｂ）少なくとも２つの単環式モノテルペンを含む苦味マスキング剤、１つ以上の甘味剤、及び場合により１つ以上の着香剤の組合せの全量は、該フィルム製剤の乾燥重量に基づいて２〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは２〜１５％ｗ／ｗ、より好ましくは２〜７％ｗ／ｗである。
【００９６】
好ましい実施形態では、本発明のフィルム製剤は、
−少なくとも０．１〜７５％ｗ／ｗの量の１つ以上の苦味のある薬物またはその医薬的に許容され得る塩、
−１〜９０％ｗ／ｗの量の１つ以上のフィルム形成剤、
−苦味マスキング剤であって、
ａ）１〜１０％ｗ／ｗの量の１つ以上の無機及び／または有機塩、及び
ｂ）全量で０．０１〜１０％ｗ／ｗの少なくとも２つの単環式モノテルペン
を含有する苦味マスキング剤、及び
−１〜１５％ｗ／ｗの量の１つ以上の甘味剤
を含み、それぞれの量は該フィルム製剤の乾燥重量に基づいている。
【００９７】
好ましくは、上記した本発明のフィルム製剤は、１〜１０％ｗ／ｗの量の１つ以上の保水剤及び／または０．０１〜１５％ｗ／ｗの量の１つ以上の着香剤を含有しており、それぞれの量は該フィルム製剤の乾燥重量に基づいている。
【００９８】
特に好ましくは、本発明のフィルム製剤は、
−最高７５％ｗ／ｗの量のセチリジン、シルデナフィル及びスマトリプタンから選択される１つ以上の苦味のある薬物、またはその医薬的に許容され得る塩、
−９〜２０％ｗ／ｗの量のメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される１つ以上のフィルム形成剤、
−２．５〜５％ｗ／ｗの量の保水剤としてのソルビトールとキシリトールの１：１．５の比の混合物、
−苦味マスキング剤であって、
ａ）１〜２％ｗ／ｗの量のＮａＣｌ、及び
ｂ）全量で１〜２％ｗ／ｗの（Ｚ）−１−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ブテン−１−オン、Ｎ−エチル−２−（イソプロピル）−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、乳酸メンチル、メントールエチレングリコールカーボネート及びメントールプロピレングリコールカーボネート
を含有する苦味マスキング剤、
−２〜６％ｗ／ｗの量のスクラロース、及び
−全量で０．５〜７％ｗ／ｗのペパーミントフレーバー及びメントール
を含み、それぞれの量は該フィルム製剤の乾燥重量に基づいている。
【００９９】
更なる実施形態では、本発明のフィルム製剤は１つ以上の保存剤、染料及び／または増量剤をも含有している。
【０１００】
本発明のフィルム製剤中に使用するのに適した保存剤は、例えばソルビン酸及びその塩である。
【０１０１】
本発明のフィルム製剤中の染料として、一般的な薬用染料及び顔料、特にＦＤ  ＆  Ｃ青色１号ブリリアントブルー（“Ｂｌａｕｌａｃｋ”）及びＦＤ  ＆  Ｃ青色２号インジゴカルミン（“Ｂｌａｕｌａｃｋ”）またはその混合物、並びにＴｉＯ２、ＦｅｘＯｘ、β−カロテン、カルモイシン、インジゴカルミン、リボフラビン等を使用し得る。
【０１０２】
本発明のフィルム製剤中に使用するのに適した増量剤は塩、例えば炭酸塩及びリン酸塩、酸化物（例えば、特にアエロジルの形態のＳｉＯ２）等、及び／またはセルロース及びその誘導体、並びに最終の本発明のフィルム製剤中に利用可能であり、本質的に溶解せず、よって増量剤の機械的特性を満たすならば、溶解性に乏しい糖または糖誘導体（例えば、ラクトース）、またはデンプン誘導体（例えば、シクロデキストリン）である。好ましくは、結晶セルロースを増量剤として使用する。
【０１０３】
本発明のフィルム製剤中の保存剤、染料及び／または増量剤の全量は、該フィルム製剤の乾燥重量に基づいて０．１から６０％ｗ／ｗ、好ましくは０．５から５０％ｗ／ｗ、より好ましくは４から５０％ｗ／ｗである。
【０１０４】
好ましい実施形態では、本発明のフィルム製剤は単層であり、実質的にボイド、界面活性剤及び発泡剤を含んでいないことが好ましい。
【０１０５】
好ましくは、本発明のフィルム製剤はフィルム、特に固体フィルムである。
【０１０６】
本発明のフィルム製剤は、フィルムの機械的安定性及び薬物の迅速放出の非常に有利な組合せにより特徴づけられる。好ましくは、本発明のフィルム製剤は唾液中で迅速に崩壊する。
【０１０７】
用語「単層フィルム製剤」は、単一フィルムの形態の固体製剤を意味する。本明細書において、単層はフィルムが一層の形態であることを意味し、前記層は好ましくは均質である。フィルムは可撓性または非可撓性であり得る。好ましくは、フィルムは可撓性である。
【０１０８】
好ましくは、本発明の単層フィルム製剤は実質的にボイドを含んでいない。この場合、ボイドは気体及び／または液体のような流体で満たされている区域と理解される。前記ボイドは典型的には１００μｍ未満の直径を有する。
【０１０９】
界面活性剤の使用は、皮膚または粘膜に対して起こり得る刺激作用のために不利である。加えて、一般的な界面活性剤の多くは非常に苦い味がする。胃腸管での薬物吸収との起こり得る相互作用も不利である。
【０１１０】
従って、本発明の単層フィルム製剤が実質的に界面活性剤を含んでいないことが好ましい。本明細書中、実質的に界面活性剤を含んでいないとは、フィルム製剤が該フィルム製剤の乾燥重量に基づいて１％ｗ／ｗ未満、好ましくは０．１％ｗ／ｗ未満、最も好ましくは０．０１％ｗ／ｗ未満の界面活性剤しか含有してないことを意味する。特に、本発明のフィルム製剤の製造では、界面活性剤を成分として添加していない。本発明に関連して、界面活性剤は慣用の界面活性剤または湿潤剤、或いは界面活性物質である。
【０１１１】
好ましくは、本発明の単層フィルム製剤は実質的に発泡剤も含んでいない。本明細書中、実質的に発泡剤を含んでいないとは、フィルム製剤が該フィルム製剤の乾燥重量に基づいて１％ｗ／ｗ未満、好ましくは０．１％ｗ／ｗ未満、最も好ましくは０．０１％ｗ／ｗ未満の発泡剤しか含有していないことを意味する。特に、本発明のフィルム製剤の製造では、発泡剤を成分として添加していない。本発明の範囲内の発泡剤は、高温での貯蔵等中水を添加すると気体状化合物を放出する化合物である。好ましくは、発泡剤は口の中で、例えば唾液の作用により気体状化合物、例えば二酸化炭素形成物質を放出する化合物である。よって、フィルム製剤は二酸化炭素形成物質のような発泡剤を全くまたは殆ど含有していない。
【０１１２】
本発明のフィルム製剤のフィルム厚さは５から５００μｍ、好ましくは５から４００μｍ、より好ましくは５から３００μｍである。
【０１１３】
本発明のフィルム製剤は丸形、丸みのある形、卵形、長円形、三角形、四角形（例えば、正方形または長方形）、または多角形フィルムとして利用可能であり得る。好ましくは、本発明のフィルム製剤は正方形または長方形である。
【０１１４】
本発明のフィルム製剤は平滑な表面または凹凸のある表面を有し得る。好ましくは、本発明のフィルム製剤の表面は凹凸の規則正しいパターン、例えば波状パターンまたはグリッドパターンを有している。
【０１１５】
本発明のフィルム製剤の口腔中での崩壊時間は１〜１００秒、好ましくは１〜５０秒、より好ましくは１〜１０秒である。
【０１１６】
１つの実施形態では、本発明のフィルム製剤を担体シート上に存在させてもよい。
【０１１７】
好ましくは、本発明に従うフィルム製剤を存在させる支持フィルムはポリエチレンペーパー（ＰＥペーパー）、ポリプロピレンフォイル（ＰＰフォイル）及びポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴフィルム）から作成される担体フィルムである。
【０１１８】
好ましい実施形態では、本発明のフィルム製剤は経口投与用に意図されている。
【０１１９】
更に好ましい実施形態では、本発明の経口投与用フィルム製剤は粘膜非付着性フィルムである。
【０１２０】
本発明の１つの実施形態では、本発明のフィルム製剤はサッシェ袋中に収容されている。従って、本発明は１つ以上の本発明のフィルム製剤を含むサッシェ袋にも関する。
【０１２１】
本発明の更なる実施形態では、本発明のフィルム製剤は複数用量容器（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）中に収容されている。従って、本発明は複数の本発明のフィルム製剤を含む複数用量容器に関する。
【０１２２】
本発明のフィルム製剤を製造するためには、苦味のある薬物を溶媒中に溶解または懸濁させる。溶媒として、有機溶媒、例えばアルコール、ケトン等、または水、或いはその混合物を使用し得る。
【０１２３】
適当な溶媒は、例えばエタノール、アセトン、及びエタノール／水混合物またはアセトン／水混合物である。
【０１２４】
１つ以上のフィルム形成剤、１つ以上の保水剤、苦味マスキング剤、１つ以上の甘味剤、場合により１つ以上の着香剤、場合により１つ以上の呈味物質、染料、保存剤及び／または増量剤を添加した後、混合物を均質化する。混合物を適当なコーティング方法を用いて支持材料上にコーティングする。支持材料として、例えばＰＥペーパー、ＰＰまたはＰＥＴフィルムを使用し得る。コーティングした物質を３０〜１２０℃、好ましくは３０〜７０℃で乾燥する。次いで、コーティングした担体材料を更に、規定の面積を有する分割したフィルムに加工する。これは、パンチング、切断またはスタンピングによりなし得る。フィルムを個々に場合により支持フォイルと一緒にサッシェ袋または複数用量容器中に収容する。本発明の薬物含有フィルム製剤を服用する前に、該製剤を多分支持材料から剥がす。
【０１２５】
１つの実施形態では、本発明のフィルム製剤は、アレルギー症状に対してセチリジンを投与するために、前兆等を伴うまたは伴わない片頭痛発作の（急性）治療において抗片頭痛薬を投与するために、または勃起不全の治療においてＰＤＥ−Ｖ阻害剤を投与するために使用される。
【０１２６】
更なる実施形態では、本発明のフィルム製剤はアレルギー症状を軽減するため、前兆等を伴うまたは伴わない片頭痛等を治療するため、及び勃起不全を治療するための薬剤を製造するために使用される。
【０１２７】
本発明は、１つ以上の無機及び／または有機塩及び幾つかの単環式モノテルペンを含有する苦味マスキング剤、１つ以上の甘味剤、及び場合により１つ以上の着香剤の上記した特定の組合せの、苦味のある物質の味を隠すための、特に１つ以上の苦味のある薬物またはその医薬的に許容され得る塩の味を隠すための使用にも関する。
【０１２８】
好ましい実施形態では、本発明は、１つ以上の無機及び／または有機塩及び幾つかの単環式モノテルペンを含有する苦味マスキング剤、１つ以上の甘味剤、及び場合により１つ以上の着香剤の上記した特定の組合せの、苦味のある物質、特に１つ以上の苦味のある薬物またはその医薬的に許容され得る塩の受け入れられる味を有する医薬フィルム製剤を製造するための使用を提供する。
【０１２９】
特に、本発明は、ＮａＣｌ、スクラロース、メントール、及び（Ｚ）−１−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ブテン−１−オン、Ｎ−エチル−２−（イソプロピル）−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、乳酸メンチル、メントールエチレングリコールカーボネート及びメントールプロピレングリコールカーボネートからの単環式モノテルペンの混合物を含む医薬的に許容され得る賦形剤の組合せの、少なくとも１つの苦味のある薬物またはその医薬的に許容され得る塩の受け入れられる味を有する医薬フィルム製剤を製造するための使用に関する。
【０１３０】
本出願の開示内容は、特に本発明のフィルム製剤の個々の特徴の記載されている実施形態の各々の組合せ及びすべての好ましい実施形態の相互の組合せをも含む。すなわち、本出願の開示内容は、例えば
−６０％ｗ／ｗまたは７５％ｗ／ｗの量の苦味のある薬物、
−１〜９０％ｗ／ｗの量の１つ以上のフィルム形成剤、
−保水剤としての２．５〜５％ｗ／ｗの量のソルビトールとキシリトールの１：１．５の比の混合物、
−苦味マスキング剤であって、
ａ）１〜５％ｗ／ｗの量の１つ以上の無機及び／または有機塩、及び
ｂ）全量で０．０１〜２％ｗ／ｗの少なくとも２つの単環式モノテルペン
を含有する苦味マスキング剤、
−２〜６％ｗ／ｗの量の甘味剤、
−全量で０．０１〜１５％ｗ／ｗのペパーミントフレーバー及びメントール、
−全量で４から５０％ｗ／ｗの１つ以上の着香剤、保存剤、染料及び／または増量剤
を含む本発明のフィルム製剤を含み、それぞれの量は該フィルム製剤の乾燥重量に基づいている。
【０１３１】
本出願は、本発明のフィルム製剤の下記する実施例の個々の特徴及び上記に従う本発明のフィルム製剤の個々の特徴の特定の実施形態の組合せを開示している。
【０１３２】
本出願中に数値範囲が開示されている場合、本出願の開示内容はそれぞれの数値範囲及びその最終値それ自体だけでなく、開示されている数値範囲内にあるすべての数値、すなわち前記数値範囲のすべての中間値及び各種数値範囲の中間値のすべての組合せを含む。
【０１３３】
本発明の医薬フィルム製剤に関連する用語「含んでいる／含む」は、リストされている成分に加えて追加成分を含有している製剤及びリストされている成分のみを含有している製剤の両方を意味する。
【０１３４】
同じことが用語「含有する／含有している」にも当てはまり、通常オープンであると理解されるが、好ましいバリアントではそれぞれの本発明の医薬フィルム製剤が特定の成分のみを含有し、追加成分を含有していない可能性をも含むべきである。
【０１３５】
本発明の範囲を限定することなく以下の実施例により本発明をより詳細に説明する。
【０１３６】
別段の指示がない限り、％ｗ／ｗの言及はすべてそれぞれのフィルム製剤の乾燥重量に基づいている。
【実施例】
【０１３７】
製造
［実施例１］
組成：
【０１３８】
【表１】
0006049624.tif 000008
【０１３９】
コーティング組成物の製造：
溶液１：アエロジル、ペパーミント、メントール、スクラロース、コントラマルム・フォルテ、グリセロール及びエタノールを秤量し、１０分間撹拌する。ＨＰＣを秤量し、撹拌しながら生じた溶液に添加する。その後、クエン酸シルデナフィルを秤量し、生じた溶液に添加する。
【０１４０】
溶液２：塩化ナトリウム、ソルビトール、キシリトール、“ｂｌａｕｌａｃｋ”及び水を秤量して第２容器に入れ、撹拌しながら溶解させる。
【０１４１】
次いで、溶液２を溶液１に添加し、更なる処理を続けるまで撹拌する（少なくとも約６時間）。
【０１４２】
［実施例２］
組成：
【０１４３】
【表２】
0006049624.tif 000009
【０１４４】
コーティング組成物の製造：
溶液１：アエロジル、ペパーミント、メントール、スクラロース、コントラマルム・フォルテ、グリセロール  ８７％及びエタノールを秤量し、１０分間撹拌する。ＨＰＭＣを秤量し、撹拌しながら生じた溶液に添加する。その後、クエン酸シルデナフィルを秤量し、生じた溶液に添加する。
【０１４５】
溶液２：塩化ナトリウム、ソルビトール、キシリトール、“Ｂｌａｕｌａｃｋ”及び水を秤量して第２容器に入れ、撹拌しながら溶解させる。
【０１４６】
次いで、溶液２を溶液１に添加し、更なる処理を続けるまで撹拌する（少なくとも約６時間）。
【０１４７】
［実施例３］
組成：
【０１４８】
【表３】
0006049624.tif 000010
【０１４９】
コーティング組成物の製造：
溶液１：メントール、ペパーミントフレーバー及びエタノールを秤量し、メントールが溶解するまで撹拌する（約３分間）。メトローズ６０ＳＨ  ５０を秤量し、撹拌しながら生じた溶液に添加する。
【０１５０】
溶液２：スクラロース、ソルビトール、ＮａＣｌ、コントラマルム・フォルテ、アエロジル、グリセリン及び水を秤量し、撹拌しながら溶解させる（１５分間）。生じた溶液は曇った乳状のままであった。
【０１５１】
溶液２を撹拌しながら溶液１に添加する。
【０１５２】
その後、クエン酸シルデナフィルを秤量し、生じた溶液に添加し、混合物を一晩（少なくとも約６時間）撹拌する。
【０１５３】
［実施例４］
組成：
【０１５４】
【表４】
0006049624.tif 000011
【０１５５】
コーティング組成物の製造：
溶液１：ＭＣＣ、ペパーミント、メントール、スクラロース、コントラマルム・フォルテ、セバシン酸ジブチル及びアセトンを秤量し、１０分間撹拌する。ＨＰＣを秤量し、撹拌しながら生じた溶液に添加する。その後、クエン酸シルデナフィルを秤量し、生じた溶液に添加する。
【０１５６】
溶液２：塩化ナトリウム、青色染料及び水を秤量して第２容器に入れ、撹拌しながら溶解させる。
【０１５７】
次いで、溶液２を溶液１に添加し、更なる処理を続けるまで撹拌する（少なくとも約６時間）。
【０１５８】
味マスキング
実施例１〜４に従って製造したすべてのフィルムは、取り扱いに優れ、口中で迅速に崩壊し、好ましい味であり、及び含まれている薬物の各々の苦味が非常にうまく隠されていることを特徴とする。