(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
0006001053.tif 000135
の化合物であって、
ｍは、０−１の整数であり、
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n、ＮＲ6から選択され、
ｎは、０−２の整数であり、
Ｒ1は、
【化２】
0006001053.tif 000136
であり、
Ｙは、Ｏ又はＣＨ2から選択され、
Ｘ2、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ2'、Ｘ3'、Ｘ4'、Ｘ5'、Ｘ6'は独立してＣＲ及びＮから選択され、
各Ｒは、独立して水素、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）nＲ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）nＲ3、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、  Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、
Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、Ｒ2fは独立して水素又はアルキルから選択され、
Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、
Ｒ4及びＲ5は独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、あるいはＲ4及びＲ5を縮合させて３−８員のヘテロシクリル環系を形成することができ、
Ｒ6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ4Ｒ5から選択される、
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
式１が、
【化３】
0006001053.tif 000137
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、
【化４】
0006001053.tif 000138
から成る群から選択され、Ｒ7が置換又は非置換アルキル、アリール及びヘテロアリールである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、
【化５】
0006001053.tif 000139
【化６】
0006001053.tif 000140
【化７】
0006001053.tif 000141
【化８】
0006001053.tif 000142
【化９】
0006001053.tif 000143
【化１０】
0006001053.tif 000144
【化１１】
0006001053.tif 000145
から成る群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
式１ａ、１ｂ及びｃ：
【化１２】
0006001053.tif 000146
で表され、Ｒ1が、
【化１３】
0006001053.tif 000147
【化１４】
0006001053.tif 000148
【化１５】
0006001053.tif 000149
【化１６】
0006001053.tif 000150
【化１７】
0006001053.tif 000151
【化１８】
0006001053.tif 000152
から成る群から選択される、請求項１−４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
式１ｃ：
【化１９】
0006001053.tif 000153
で表され、Ｒ1が、
【化２０】
0006001053.tif 000154
【化２１】
0006001053.tif 000155
【化２２】
0006001053.tif 000156
【化２３】
0006001053.tif 000157
【化２４】
0006001053.tif 000158
から成る群から選択される、請求項１−５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
化合物であって、
【化２５】
0006001053.tif 000159
0006001053.tif 000160
0006001053.tif 000161
0006001053.tif 000162
0006001053.tif 000163
0006001053.tif 000164
0006001053.tif 000165
0006001053.tif 000166
0006001053.tif 000167
0006001053.tif 000168
0006001053.tif 000169
0006001053.tif 000170
0006001053.tif 000171
0006001053.tif 000172
0006001053.tif 000173
0006001053.tif 000174
0006001053.tif 000175
0006001053.tif 000176
0006001053.tif 000177
0006001053.tif 000178
0006001053.tif 000179
0006001053.tif 000180
0006001053.tif 000181
0006001053.tif 000182
0006001053.tif 000183
0006001053.tif 000184
0006001053.tif 000185
0006001053.tif 000186
0006001053.tif 000187
0006001053.tif 000188
0006001053.tif 000189
0006001053.tif 000190
0006001053.tif 000191
0006001053.tif 000192
から成る群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項８】
化合物１、２０、２１、２３、２４、２８、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３７、３９、４０及び４５から成る群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
化合物２５、４１、４３、４４、４６、４９、５０、５３、５４、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６４、６７、６８、７５、７７、７８、８５、８６、８７、８９、９３、９４、９５、９６、９７、９９、１００、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１５、１１２、１２３、１２４、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１４０、１４１、１４２、１４３及び１４４から成る群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物４７、６６、６９、７０、７６、８０、８１、８２、８４、１１１、１１２、１１４、１１８、１１９、１２０、１２１、１２５、１２６及び１２７から成る群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
医薬組成物であって、
請求項１−１０のいずれかに記載の化合物と、
薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と、
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
標的キナーゼの阻害剤であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を含むことを特徴とする阻害剤。
【請求項１３】
前記標的キナーゼが、Ｔｅｃ、Ｓｙｋ及びＳｒｃキナーゼファミリーから成る群から選択される、請求項１２に記載の阻害剤。
【請求項１４】
前記標的キナーゼが、Ｂｔｋ及びＬｃｋから成る群から選択される、請求項１２に記載の阻害剤。
【請求項１５】
プローブであって、
請求項１−９のいずれかに記載の化合物と、
前記化合物用の検出可能なラベル又はアフィニティタグとを含む、
ことを特徴とするプローブ。
【請求項１６】
前記検出可能なラベルが、蛍光部分、化学発光部分、常磁性造影剤、金属キレート、放射性同位体含有部分及びビオチンから成る群から選択される、請求項１５に記載のプローブ。
【請求項１７】
式１−ｖの化合物を調製する方法であって、
（ａ）次式、
0006001053.tif 000193
で示される中間体１−ｉｉｉを塩基で処理することによって、以下の式１−iｖ,
0006001053.tif 000194
で示される中間体１−ｉｖを得て、
（ｂ）中間体１−ｉｖをアルコールのホルムアマジンアセテートで処理することによって式１−ｖ、
0006001053.tif 000195
で示される化合物を得る工程を含むことを特徴とする方法。
（上記式中、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n、ＮＲ6から選択され、
ｎは、０−２の整数であり、
Ｒ1は、
0006001053.tif 000196
であり、
Ｙは、Ｏ又はＣＨ2から選択され、
Ｘ2、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ2'、Ｘ3'、Ｘ4'、Ｘ5'、Ｘ6'は独立してＣＲ及びＮから選択され、
各Ｒは、独立して水素、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）nＲ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）nＲ3、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、  Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、
Ｒ2eは、独立して水素又はアルキルから選択され、
Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、
Ｒ4及びＲ5は独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、あるいはＲ4及びＲ5を縮合させて３−８員のヘテロシクリル環系を形成することができ、
Ｒ6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ4Ｒ5から選択される。）
【請求項１８】
以下の工程、
（ａ）
0006001053.tif 000197
（ｂ）
0006001053.tif 000198
（上記式中、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n、ＮＲ6から選択され、
ｎは、０−２の整数であり、
Ｒ1は、
0006001053.tif 000199
であり、
Ｙは、Ｏ又はＣＨ2から選択され、
Ｘ2、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ2'、Ｘ3'、Ｘ4'、Ｘ5'、Ｘ6'は独立してＣＲ及びＮから選択され、
各Ｒは、独立して水素、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）nＲ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）nＲ3、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、  Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、
Ｒ2eは、独立して水素又はアルキルから選択され、
Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、
Ｒ4及びＲ5は独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、あるいはＲ4及びＲ5を縮合させて３−８員のヘテロシクリル環系を形成することができ、
Ｒ6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ4Ｒ5から選択される。）
を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
以下の式、
0006001053.tif 000200
（上記式中、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n、ＮＲ6から選択され、
ｎは、０−２の整数であり、
Ｒ1は、
0006001053.tif 000201
であり、
Ｙは、Ｏ又はＣＨ2から選択され、
Ｘ2、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ2'、Ｘ3'、Ｘ4'、Ｘ5'、Ｘ6'は独立してＣＲ及びＮから選択され、
各Ｒは、独立して水素、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）nＲ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）nＲ3、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、  Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、
Ｒ2eは、独立して水素又はアルキルから選択され、
Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、
Ｒ4及びＲ5は独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、あるいはＲ4及びＲ5を縮合させて３−８員のヘテロシクリル環系を形成することができ、
Ｒ6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ4Ｒ5から選択される。）
で表されることを特徴とする中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤の新規なファミリーに関する。特に、本発明は、Ｔｅｃ及びＳｒｃタンパク質キナーゼファミリー、より詳細にはＢｔｋ及びＬｃｋのメンバーの阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、真核生物における大きな細胞内及び膜貫通シグナル伝達タンパク質群である。これらの酵素は、ＡＴＰからの末端（ガンマ）リン酸塩の標的タンパク質の特定のアミノ酸残基への移動に関与している。標的タンパク質における特定のチロシン、セリン又はスレオニンアミノ酸残基のリン酸化によりその活性が変化し、これが細胞でのシグナル伝達及び代謝における大きな変化につながる。タンパク質キナーゼは、細胞膜、サイトゾル、細胞小器官、例えば核に見られ、また代謝、細胞の増殖及び分裂、細胞のシグナル伝達、免疫応答の調節並びにアポトーシスを含めた複数の細胞機能の仲介に関与している。受容体チロシンキナーゼは、細胞外の合図に応答して細胞内シグナル伝達カスケードを活性化する、タンパク質チロシンキナーゼ活性を有する大きな細胞表面受容体ファミリーである（Ｐｌｏｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）ＤＮ＆Ｐ，７（６）：３３４−３３９）。
【０００３】
様々なタンパク質キナーゼの異常な活性化又は過剰な発現は、良性及び悪性の増殖、過剰な血管新生を特徴とする複数の疾患及び障害、また免疫系の不適当な活性化の結果としての疾患のメカニズムに関わっている。このため、選択されたキナーゼ又はキナーゼファミリーの阻害剤は、がん、自己免疫疾患及び炎症状態の治療に有用であると期待されていて、これらには、以下に限定するものではないが、固形腫瘍、血液系腫瘍、関節炎、移植片対宿主病、エリテマトーデス、乾癬、大腸炎、回腸炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、冠動脈脈管障害、全身性硬化症、アテローム性動脈硬化症、喘息、移植拒絶反応、アレルギー、皮膚筋炎、天疱瘡等が含まれる。疾患を緩和させるにあたって標的とすることができるキナーゼの例には、受容体チロシンキナーゼ、例えば血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリー及び細胞内タンパク質のメンバー、例えばＳｙｋ、ＳＲＣ及びＴｅｃキナーゼファミリーのメンバーが含まれる。
【０００４】
Ｔｅｃキナーゼは、全てがではないが主に造血細胞で発現される非受容体型チロシンキナーゼである（Ｂｒａｄｓｈａｗ  ＪＭ．Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．２０１０，２２：１１７５−８４）。このＴｅｃファミリーには、Ｔｅｃ、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）、誘導性Ｔ細胞キナーゼ（Ｉｔｋ）、静止リンパ球キナーゼ（Ｒｌｋ／Ｔｘｋ）及び骨髄発現キナーゼ（Ｂｍｘ／Ｅｔｋ）が含まれる。Ｂｔｋは、Ｂ細胞受容体シグナル伝達に重要なＴｅｃファミリーキナーゼである。ＢｔｋはＳｒｃファミリーキナーゼで活性化され、ＰＬＣガンマをリン酸化し、これがＢ細胞の機能及び生存に影響する。加えて、Ｂｔｋは、マクロファージ、マスト細胞及び好中球による免疫複合体の認識に応答してのシグナル伝達において重要である。Ｂｔｋを阻害することはまた、リンパ腫細胞の生存において重要であり（Ｈｅｒｍａｎ，ＳＥＭ．Ｂｌｏｏｄ  ２０１１，１１７：６２８７−６２８９）、Ｂｔｋの阻害がリンパ腫の治療に有用になり得ることを示唆している。このため、Ｂｔｋ及び関連するキナーゼの阻害剤は、抗炎症剤、また抗がん剤として極めて興味深い。
【０００５】
ｃＳＲＣは、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｌｋ、Ｓｙｋ、Ｙｒｋ及びＹｅｓを含むチロシンキナーゼのＳＲＣファミリーの原型メンバーである。ｃＳＲＣはがんに関係するシグナル伝達経路に深く関わっていて、ヒトの悪性腫瘍で過剰発現することが多い（Ｋｉｍ  ＬＣ，Ｓｏｎｇ  Ｌ，Ｈａｕｒａ  ＥＢ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００９  ６（１０）：５８７−９）。細胞接着、遊走及び骨リモデリングにおけるｃＳＲＣの役割は、骨転移の発生及び進行におけるこのキナーゼの関与を強く示している。ｃＳＲＣは増殖因子受容体チロシンキナーゼの下流でのシグナル伝達にも関与し、また細胞周期進行を制御し、これはｃＳＲＣの阻害ががん細胞の増殖に強い影響を与え得ることを示唆している。加えて、ＳＲＣファミリーのメンバーの阻害は、免疫機能を調節するように設計された治療において有用になり得る。Ｌｃｋを含めたＳＲＣファミリーのメンバーは、サイトカインの放出、生存及び増殖が結果として起きる遺伝子制御の諸現象につながるＴ細胞受容体シグナル伝達を制御する。このため、Ｌｃｋの阻害剤が、移植片拒絶反応及びＴ細胞媒介性自己免疫疾患における応用の可能性を持った免疫抑制剤として熱心に探し求められている（Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ．２０１０，２０：１５７３−９３）。
【０００６】
小分子阻害剤を使用したキナーゼの阻害は成功裡に、ヒトの病態の治療に使用する幾つかの認可治療薬の誕生につながった。本明細書において、発明者は、キナーゼ阻害剤の新規なファミリーを開示する。更に、発明者は、化合物の置換における変更がキナーゼの選択性、ひいてはその剤の生物学的機能に影響し得ることを実証する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、キナーゼ阻害剤の新規なファミリーに関する。この種の化合物は、より詳細にはＢｔｋ及びＬｃｋを含めたＴｅｃ及びＳｃｒタンパク質キナーゼファミリーのメンバーを阻害すると判明している。
【０００８】
本明細書では、式１：
【化１】
0006001053.tif 000002
の化合物を提供し、
ｍは０−１の整数であり、
ＸはＣＨ2、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n、ＮＲ6から選択され、
ｎは０−２の整数であり、
Ｒ1は
【化２】
0006001053.tif 000003
であり、
ＹはＯ又はＣＨ2から選択され、
Ｘ2、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ2'、Ｘ3'、Ｘ4'、Ｘ5'、Ｘ6'は独立してＣＲ及びＮから選択され、
各Ｒは独立して水素、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）nＲ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）nＲ3、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、
Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ2e、Ｒ2fは独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択され、Ｒ2a及びＲ2b、Ｒ2c及びＲ2d又はＲ2e及びＲ2fを縮合させて３−８員のシクロアルキル又はヘテロシクリル環系を形成することができ、
Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、
Ｒ4及びＲ5は独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、あるいはＲ4及びＲ5を縮合させて３−８員のヘテロシクリル環系を形成することができ、
Ｒ6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ4Ｒ5から選択される。
【０００９】
本発明は、式１で表される、そのラセミ混合物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び活性代謝物を含めた全ての化合物に及ぶ。
【００１０】
特定の実施形態において、１又は２個のＸがＮである。
【００１１】
特定の実施形態において、各Ｘは独立してＣＲである。
【００１２】
特定の実施形態において、式１の化合物は更に、
【化３】
0006001053.tif 000004
と定義され得て、Ｒ1は、
【化４】
0006001053.tif 000005
【化５】
0006001053.tif 000006
【化６】
0006001053.tif 000007
【化７】
0006001053.tif 000008
【化８】
0006001053.tif 000009
【化９】
0006001053.tif 000010
【化１０】
0006001053.tif 000011
と定義され得て、Ｒ2eは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＰｈ又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈと定義され得て、
Ｒ3は、Ｈ、Ｅｔ、
【化１１】
0006001053.tif 000012
と定義され得る。
【００１３】
特定の実施形態において、Ｒ1は、
【化１２】
0006001053.tif 000013
から成る群から選択され、Ｒ7は、置換又は非置換アルキル、アリール及びヘテロアリールである。
【００１４】
好ましい実施形態には、式１ａ、１ｂ及び１ｃの化合物：
【化１３】
0006001053.tif 000014
が含まれ、Ｒ1は、
【化１４】
0006001053.tif 000015
【化１５】
0006001053.tif 000016
【化１６】
0006001053.tif 000017
【化１７】
0006001053.tif 000018
【化１８】
0006001053.tif 000019
から成る群から選択される。
【００１５】
より好ましい実施形態には式１ｃの化合物が含まれ、Ｒ1は、
【化１９】
0006001053.tif 000020
【化２０】
0006001053.tif 000021
【化２１】
0006001053.tif 000022
【化２２】
0006001053.tif 000023
【化２３】
0006001053.tif 000024
から成る群から選択される。
【００１６】
本発明の別の態様では、有効量の式１の化合物と薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明の別の態様において、タンパク質キナーゼの阻害剤、より詳細にはＢｔｋ、Ｌｃｋ又はｃ−ＳＲＣキナーゼの阻害剤としての式１の化合物の用途を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様では、キナーゼ機能を調節する方法を提供し、この方法は、細胞を本発明の化合物と、所定のキナーゼ、例えばＢｔｋ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ又はｃ−ＳＲＣの酵素活性を調節するのに十分な量で接触させることによってキナーゼ機能を調節することを含む。
【００１９】
本発明の別の態様では、標的キナーゼ機能を調節する方法を提供し、この方法は、（ａ）細胞を本発明の化合物と、標的キナーゼ機能を調節するのに十分な量で接触させることによって（ｂ）標的キナーゼ活性及びシグナル伝達を調節することを含む。
【００２０】
本発明の別の態様ではプローブを提供し、このプローブは、検出可能なラベル又はアフィニティタグで標識した式１の化合物を含む。言い換えると、このプローブは、検出可能なラベルに共有結合した式１の化合物の残基を含む。このような検出可能なラベルには、以下に限定するものではないが、蛍光部分、化学発光部分、常磁性造影剤、金属キレート、放射性同位体含有部分又はビオチンが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、新規なキナーゼ阻害剤に関する。発明者は、これらの化合物が、チロシンキナーゼオーロラ、ＳＲＣ（より具体的にはＬｃｋ）及びＴｅｃ（より具体的にはＢｔｋ）キナーゼファミリーのメンバーを含めたタンパク質キナーゼの有効な阻害剤であることを発見した。
【００２２】
本発明の化合物を、有効量の式１の化合物を薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物に処方し得る。例えば、この医薬組成物は、経口投与（例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、シロップ）、非経口投与（例えば、注射（静脈内、筋肉内、皮下））、点滴製剤、吸入、目薬、局所投与（例えば、軟膏）又は坐剤に適した慣用の医薬品形態になり得る。選択する投与経路に関わらず、本発明の化合物は、当業者に公知の慣用の方法により薬学的に許容可能な剤形に処方され得る。
【００２３】
本明細書で使用の表現「薬学的に許容可能な」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴うことのない、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適した、合理的な利益／リスク比のリガンド、材料、組成物及び／又は剤形のことである。
【００２４】
本明細書で使用の表現「薬学的に許容可能な担体」は、薬学的に許容可能な材料、組成物又はビヒクル、例えば液体又は固体のフィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材を意味する。各担体は、有効成分を含めた製剤の他の成分と適合可能であるという意味で許容可能であり且つ患者にとって障害性ではない又は無害でなくてはならない。薬学的に許容可能な担体として利用可能な材料の幾つかの例には、（１）糖、例えばラクトース、グルコース、スクロース、（２）デンプン、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、置換又は非置換β−シクロデキストリン、（３）セルロース及びその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、（４）トラガカント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えばカカオバター、坐剤ワックス（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ  ｗａｘ）、（９）油、例えばピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えばオレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）脱パイロジェン水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液並びに（２１）医薬製剤で用いられる他の非毒性且つ適合可能な物質が含まれる。
【００２５】
用語「薬学的に許容可能な塩」とは、化合物の比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩のことである。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製中にインシチュで調製することができる。あるいは別々に、精製した化合物をその遊離塩基の形態で適切な有機又は無機酸と反応させ、そのようにして生成された塩を単離して調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩及びアミノ酸塩等が含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）。
【００２６】
他のケースにおいて、本発明の化合物は１個以上の酸性官能基を含有し得て、このため薬学的に許容可能な塩基と薬学的に許容可能な塩を生成可能である。この場合の用語「薬学的に許容可能な塩」とは、化合物の比較的非毒性の無機及び有機塩基付加塩のことである。これらの塩も同じく、化合物の最終的な単離及び精製中にインシチュで調製することができる。あるいは別々に、精製した化合物をその遊離酸の形態で適切な塩基、例えば薬学的に許容可能な金属カチオンのヒドロキシド、カーボネート若しくはバイカーボネート、アンモニア又は薬学的に許容可能な有機一級、二級若しくは三級アミンと反応させて調製することができる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類塩にはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩等が含まれる。塩基付加塩の生成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が含まれる（例えば上記のＢｅｒｇｅらの文献を参照のこと)。
【００２７】
本明細書で使用の用語「アフィニティタグ」は、溶液からの共役体の抽出を可能にする、本発明の化合物又はタンパク質キナーゼドメインに結合したリガンド又は基を意味する。
【００２８】
用語「アルキル」とは置換又は非置換飽和炭化水素基のことであり、ハロアルキル基、例えばトリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチル等を含めた直鎖アルキル及び分岐鎖アルキル基を含む。代表的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が含まれる。用語「アルケニル」及び「アルキニル」とは、長さ及び考えられ得る置換という点で上記のアルキルに似ているが少なくとも１つの二重又は三重結合をそれぞれ有する置換又は非置換不飽和脂肪族基のことである。代表的なアルケニル基には、ビニル、プロペン−２−イル、クロチル、イソペンテン−２−イル、１，３−ブタジエン−２−イル）、２，４−ペンタジエニル及び１，４−ペンタジエン−３−イルが含まれる。代表的なアルキニル基には、エチニル、１−及び３−プロピニル並びに３−ブチニルが含まれる。特定の好ましい実施形態において、アルキル置換基は、例えば１−６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。同様に、アルケニル及びアルキニルとは、好ましくは、例えば２−６個の炭素原子を有する低級アルケニル及びアルキニル基のことである。本明細書で使用の「アルキレン」とは、（１ではなく）２の空きの原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｙ）を有するアルキル基のことであり、例えば−（ＣＨ2）1-10−及びその置換変形物である。
【００２９】
用語「アルコキシ」とは、酸素が結合したアルキル基のことである。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。「エーテル」は、酸素で共有結合によりつながれた２個の炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基はアルコキシである又はアルコキシに似ている。
【００３０】
用語「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基で置換したアルキル基のことであり、エーテルを形成している。
【００３１】
用語「アミド」は当該分野ではアミノ置換カルボニルとして認識されていて、一般式：
【化２４】
0006001053.tif 000025
で表すことができる部分を含み、式中、Ｒ9、Ｒ10は上で定義した通りである。アミドの好ましい実施形態には不安定になり得るイミドは含まれない。
【００３２】
用語「アミン」及び「アミノ」は当該分野で認められていて、非置換及び置換アミン並びにその塩、例えば一般式：
【化２５】
0006001053.tif 000026
で表すことができる部分の両方のことであり、式中、Ｒ9、Ｒ10及びＲ10'はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）m−Ｒ8を表し、あるいはＲ9及びＲ10はこれらの基が結合しているＮ原子と共に環構造中に４−８個の原子を有する複素環を構成し、Ｒ8はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はポリシクリルを表し、ｍはゼロ又は１−８の整数である。好ましい実施形態においては、Ｒ9又はＲ10の一方だけがカルボニルになり得て、例えばＲ9、Ｒ10及び窒素は一緒になってイミドを形成しない。より一層好ましい実施形態において、Ｒ9及びＲ10（及び任意でＲ10'）はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ2）m−Ｒ8を表す。特定の実施形態において、アミノ基は塩基性であり、これはプロトン化形態がｐＫa＞７．００を有することを意味する。
【００３３】
本明細書で使用の用語「アラルキル」とは、アリール基で置換したアルキル基のことである。
【００３４】
本明細書で使用の用語「アリール」には、環の各原子が炭素である５−、６−及び７員置換又は非置換単環芳香族基が含まれる。用語「アリール」には、２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通し、これらの環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば残りの環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルである２個以上の環を有する多環系も含まれる。アリール基には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン、アントラセン及びフェナントレンが含まれる。
【００３５】
本明細書で使用の用語「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」及び「カルボシクリル」とは、環の各原子が炭素である非芳香族の置換又は非置換環のことである。用語「炭素環」及び「カルボシクリル」には、２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通し、これらの環の少なくとも１つが炭素環式であり、例えば残りの環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルになり得る２個以上の環を有する多環系も含まれる。代表的な炭素環基には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル及び３−シクロヘキセン−１−イル、シクロヘプチルが含まれる。
【００３６】
用語「カルボニル」は当該分野で認められていて、また、一般式：
【化２６】
0006001053.tif 000027
で表すことができるような部分を含み、式中、Ｘは結合である又は酸素若しくは硫黄を表し、Ｒ11は水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）m−Ｒ8又は薬学的に許容可能な塩を表す。Ｘが酸素でありＲ11が水素ではない場合、この式は「エステル」を表す。Ｘが酸素でありＲ11が水素である場合、この式は「カルボン酸」を表す。
【００３７】
用語「ヘテロアリール」には、置換又は非置換芳香族５−７員環構造、より好ましくは５−６員環が含まれ、この環構造には１−４個のヘテロ原子が含まれる。用語「ヘテロアリール」には、２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通し、これらの環の少なくとも１つがヘテロ芳香族であり、例えば残りの環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルになり得る２個以上の環を有する多環系も含まれる。ヘテロアリール基には、例えばピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等が含まれる。
【００３８】
本明細書で使用の用語「ヘテロ原子」は、炭素又は水素以外の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。
【００３９】
用語「ヘテロシクリル」又は「複素環基」とは、置換又は非置換の非芳香族３−１０員環構造、より好ましくは３−７員環のことであり、その環構造には１−４個のヘテロ原子が含まれる。用語「ヘテロシクリル」又は「複素環基」には、２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通し、これらの環の少なくとも１つが複素環式であり、例えば残りの環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルになり得る２個以上の環を有する多環系も含まれる。ヘテロシクリル基には、例えばテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン及びラクタムが含まれる。
【００４０】
本明細書で使用の用語「炭化水素」とは、＝Ｏ又は＝Ｓ置換基を有さず、典型的には少なくとも１つの炭素／水素結合及び主に炭素の主鎖を有するが、任意でヘテロ原子を含み得る、炭素原子を介して結合した基のことである。このため、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル及びトリフルオロメチル等の基は本出願ではヒドロカルビルであるとみなされるが、アセチル（結合炭素上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（炭素ではなく酸素を介して結合）等の置換基はヒドロカルビルであるとみなされない。ヒドロカルビル基には、以下に限定するものではないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル及びこれらの組み合わせが含まれる。
【００４１】
用語「ポリシクリル」又は「多環式」とは、２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通し、例えばこれらの環が「縮合環」である２個以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリル）のことである。多環系の各環は置換又は非置換になり得る。
【００４２】
本明細書で使用の用語「プローブ」は、検出可能なラベル又はアフィニティタグで標識され且つタンパク質キナーゼドメインに共有結合又は非共有結合可能な本発明の化合物を意味する。例えばこのプローブが非共有結合する場合、このプローブを試験化合物で置き換え得る。例えばこのプローブが共有結合する場合、このプローブを架橋付加体の形成に使用し得て、この付加体を試験化合物で数量化及び阻害し得る。
【００４３】
用語「置換された」とは、主鎖の１個以上の炭素上の水素に置き換わる置換基を有する部分のことである。「置換」又は「〜で置換」には、このような置換が置換された原子及び置換基の許容原子価に従っていること、また置換により安定した化合物となること、例えば転位、環化、脱離等による変換が自然に起きないという暗黙の但し書きが含まれることがわかる。本明細書で使用の用語「置換された」とは、有機化合物の全ての許容置換基を含むと考えられる。広い意味で、この許容置換基には、有機化合物の非環状及び環状、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。この許容置換基は、適切な有機化合物に関して１個以上でありまた同一又は異なり得る。本発明では、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容置換基を有し得る。置換基は、例えばハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、チオホルメート等）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル又は芳香族若しくはヘテロ芳香族部分を含み得る。炭化水素鎖上で置換された部分はそれ自体も適宜置換され得ることが当業者ならばわかる。
【００４４】
本発明の化合物は、中間体及び／又は最終化合物中に存在する原子の全ての同位体も含む。同位体には、同一原子番号だが異なる質量数を有する原子が含まれる。例えば、水素の同位体には重水素及びトリチウムが含まれる。
【００４５】
一般合成法
一般合成法Ａ
一般式１−ｖの化合物を４つのステップの工程で調製した。この工程をスキーム１でまとめる。Ｒ1ＮＨ2のブロモアセトニトリルでのアルキル化により中間体１−ｉが得られた。１−ｉを１−ｉｉとｐ−トルエンスルホン酸等の酸の存在下で縮合させると、中間体１−ｉｉｉが得られた。中間体１−ｉｉｉをｔ−ＢｕＯＨ中のｔＢｕＯＫ等の塩基で処理すると、中間体１−ｉｖが得られた。中間体１−ｉｖをエタノール中のホルムアマジン（ｆｏｒｍａｍａｄｉｎｅ）アセテートで処理すると、一般式１−ｖの化合物が得られた。
【化２７】
0006001053.tif 000028
スキーム１
【００４６】
一般手順Ｂ
２−シアノケトン中間体、例えば中間体１−ｉｉ及び２−ｖを、スキーム２にまとめたような一般手順Ｂを用いて調製した。例えば、アミノ酸誘導体２−ｉをアクリロニトリルと縮合させると、Ｎ−アルキルアミノ酸２−ｉｉが得られ、これを酸性メタノール中でエステル化するとアミノエステル２−ｉｉが得られた。このアミノ官能基を適切な保護基、例えばＣｂｚを使用して保護すると、中間体、例えば２−ｉｖが得られた。２−ｉｖを塩基性媒体中でのディークマン縮合に供すると、中間体２−ｖが得られた。
【化２８】
0006001053.tif 000029
スキーム２
【００４７】
例示
以下の合成方法は、式１の化合物を調製するのに用いる化学反応を表すことを意図したものであって、限定することを意図してはいない。
【００４８】
【化２９】
0006001053.tif 000030
化合物１の合成
スキーム３
【００４９】
ステップ１：中間体３−ａ
ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の４−フェノキシアニリン（１２．５ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）の溶液に順次、ブロモアセトニトリル（８．９０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４．１４ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加した。有機層を分離し、飽和水性塩化アンモニウム及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサンを残留物に添加し、沈殿物が生成され、中間体３−ａをベージュ色の固形物として濾過により回収した。
【００５０】
ステップ２：中間体３−ｂ
トルエン（１００ｍＬ）中の中間体３−ａ（６．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−オキソシクロペンタンカルボニトリル（２．９２ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（５０９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを残留物に添加し、沈殿物が生成され、中間体３−ｂをベージュ色の固形物として濾過により回収した。
【００５１】
ステップ３：中間体３−ｃ
ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中の中間体３−ｂ（２．８０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９３９ｍｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃で２時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水相をエチルアセテートで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、ベージュ色の固形物として中間体３−ｃが得られた。
【００５２】
ステップ４：化合物１
ＥｔＯＨ中の中間体３−ｃ（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアミジンアセテート（７９２ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流下で１時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。反応物を真空下、半分の体積にまで濃縮した。沈殿物が生成され、これを濾過により回収し、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄すると、化合物１が白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝３４３．２
【００５３】
化合物１：モノメタンスルホン酸塩
式１で表される化合物の様々な医薬的に許容可能な付加塩は、式１の化合物を適切な量の医薬的に許容可能な酸で処理することで調製され得る。例えば、スキーム３で図示するように、化合物１のモノメタンスルホン酸塩は、化合物１を１−２当量のメタンスルホン酸と適切な溶媒中で処理して化合物１のモノメタンスルホン酸塩を得ることで調製され得る。
【化３０】
0006001053.tif 000031
スキーム４
【００５４】
化合物１（２．２５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍｌ）に懸濁させ、メタンスルホン酸（０．４４８ｍｌ、６．９０ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を１時間にわたって撹拌した。溶媒を約５０ｍＬに濃縮し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加した。得られた白色の固形物を濾過し、ジエチルエーテル（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると化合物１モノメタンスルホン酸塩が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝３４３．２
【００５５】
【化３１】
0006001053.tif 000032
化合物１３の合成
スキーム５
【００５６】
ステップ１：中間体５−ａ
トルエン（３２ｍＬ）中の中間体３−ａ（１．８２ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（１．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１５４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩ディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体５−ａが黄色のオイルとして得られた。
【００５７】
ステップ２：中間体５−ｂ
ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中の中間体５−ａ（６００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水相をエチルアセテートで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体５−ｂがベージュ色の固形物として得られた。
【００５８】
ステップ３：化合物１３
ＥｔＯＨ中の中間体５−ｂ（６００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアミジンアセテート（１．５２ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流下で３時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。反応物を真空下、半分の体積にまで濃縮した。沈殿物が生成され、これを濾過により回収し、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄すると、化合物１３が白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝３５７．２
【００５９】
【化３２】
0006001053.tif 000033
スキーム６
【００６０】
ステップ１：中間体６−ａ
グリシン（１５．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）に懸濁させ、水中のＴＭＡＨ  １．０Ｍ（２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃まで冷却し、アクリロニトリル（１１．６７ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌し、ゆっくりと室温まで温まるに任せた。混合物を濃縮ＨＣｌ（１５ｍＬ）で中和し、次に５０ｍＬまで濃縮し、エタノール（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿物が生成され、これを濾過により回収し、エタノールで洗浄すると、中間体６−ａが白色の固形物として得られた。
【００６１】
ステップ２：中間体６−ｂ
硫酸（１０．２ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の中間体６−ａ（１６．２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を還流下で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残留物を２０％の水酸化ナトリウムでｐＨ８になるまで希釈した。水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、中間体６−ｂが無色のオイルとして得られた。
【００６２】
ステップ３：中間体６−ｃ
０℃に冷却したジクロロメタン（１００ｍｌ）中の中間体６−ｂ（１２．７ｇ、８９ｍｍｏｌ）の溶液にベンジルクロロホルメート（１３．９７ｍｌ、９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．１６ｍｌ、９８．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を半分の体積にまで濃縮した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、１０％のクエン酸、飽和水性ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、中間体６−ｃが黄色のオイルとして得られた。
【００６３】
ステップ４：中間体６−ｄ
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）をトルエン（８０ｍＬ）中の中間体７−ｃ（６．７ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を一晩、８０℃で撹拌し、次に室温まで冷却した。１ＮのＨＣｌ及びエチルアセテートを添加し、反応物を１５分間にわたって撹拌し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体６−ｄが黄色のオイルとして得られた。
【００６４】
【化３３】
0006001053.tif 000034
スキーム７
【００６５】
ステップ１：中間体７−ａ
β−アラニン（１７．８２ｇ、２００ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）に懸濁させ、水中のＴＭＡＨ  １．０Ｍ（２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃まで冷却し、アクリロニトリル（１１．６７ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌し、ゆっくりと室温まで温まるにまかせた。混合物を濃縮ＨＣｌ（１５ｍＬ）で中和し、次に５０ｍＬまで濃縮し、エタノール（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿物が生成され、これを濾過により回収し、エタノールで洗浄すると、中間体７−ａが白色の固形物として得られた。
【００６６】
ステップ２：中間体７−ｂ
硫酸（６．０７ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の中間体７−ａ（１６．２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応物を還流下で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残留物を２０％の水酸化ナトリウムでｐＨ＝８まで希釈した。水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、中間体７−ｂが無色のオイルとして得られた。
【００６７】
ステップ３：中間体７−ｃ
０℃まで冷却したジクロロメタン中の中間体７−ｂ（３．４ｇ、２１．７７ｍｍｏｌ）の溶液にベンジルクロロホルメート（３．４０ｍｌ、２３．９５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．１８ｍｌ、２３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を真空下、半分の体積にまで濃縮した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、１０％の水性クエン酸、飽和水性ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体７−ｃが黄色のオイルとして得られた。
【００６８】
ステップ４：中間体７−ｄ
トルエン（５０ｍｌ）中の中間体７−ｃ（５．２ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８９ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１８時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。１ＮのＨＣｌ及びエチルアセテートを添加し、反応物を１５分間にわたって撹拌し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体７−ｄが黄色のオイルとして得られた。
【００６９】
【化３４】
0006001053.tif 000035
化合物５の合成
スキーム８
【００７０】
ステップ１：中間体８−ａ
トルエン（５０ｍＬ）中の中間体３−ａ（２．４５ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体６−ｄ（３．２ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（２０８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。メタノールを残留物に添加し、沈殿物が生成され、中間体８−ａを濾過によりオフホワイト色の固形物として回収した。
【００７１】
ステップ２：中間体８−ｂ
ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中の中間体８−ａ（３．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７０４ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。水を添加し、ｐＨを７に１ＮのＨＣｌで調節した。次にエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、中間体８−ｂがベージュ色の固形物として得られた。
【００７２】
ステップ３：化合物５
エタノール中の中間体８−ｂ（２．６０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の溶液にホルムアミジンアセテート（４．８１ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流下で３時間にわたって撹拌した。反応物を半分の体積にまで濃縮し、水を添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収した。シリカゲルクロマトグラフィでの精製により化合物５がオフホワイト色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４７８．１
【００７３】
【化３５】
0006001053.tif 000036
化合物６の合成
スキーム９
【００７４】
ステップ１：中間体９−ａ
トルエン（１６０ｍＬ）中の中間体３−ａ（７．２４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液に中間体６−ｄ（１０．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（６１４ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体９−ａがベージュ色の発泡体として得られた。
【００７５】
ステップ２：中間体９−ｂ
ｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）中の中間体９−ａ（４．２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９５６ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。水を添加し、ｐＨを７に１ＮのＨＣｌで調節した。沈殿物が生成され、中間体９−ｂを濾過によりベージュ色の固形物として回収した。
【００７６】
ステップ３：化合物６
エタノール中の中間体９−ｂ（４．２５ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）の溶液にホルムアミジンアセテート（７．６２ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流下で３時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。反応物を真空下、半分の体積にまで濃縮し、水を添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収し、エチルアセテートで洗浄すると、化合物６がベージュ色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４９２．２
【００７７】
【化３６】
0006001053.tif 000037
化合物７の合成
スキーム１０
【００７８】
窒素下で撹拌したメタノール中の化合物５（１．５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（６６９ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及びギ酸（１．０ｍｌ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ2でパージし、２４時間にわたって撹拌した。次に反応物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。ジエチルエーテル中の１ＮのＨＣｌを残留物に添加し、化合物７・２ＨＣｌを濾過によりオフホワイト色の固形物として回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝３４４．２
【００７９】
【化３７】
0006001053.tif 000038
化合物１０の合成
スキーム１１
【００８０】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物７（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に順次、ベンズアルデヒド（５９μｌ、０．５８２ｍｍｏｌ）、酢酸（３．３μｌ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３７０ｍｇ、１．７４７ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、化合物１０が白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４３４．２
【００８１】
【化３８】
0006001053.tif 000039
化合物１８の合成
スキーム１２
【００８２】
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びピリジン（５ｍＬ）中の化合物７（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に順次、塩化ベンゾイル（１５２μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和水性塩化アンモニウムの溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、化合物１８が白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４４８．３
【００８３】
【化３９】
0006001053.tif 000040
化合物９の合成
スキーム１３
【００８４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びピリジン（５ｍＬ）中の化合物７（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に順次、ベンゼンスルホニルクロリド（３５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で３日間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、化合物９が黄色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４８４．１
【００８５】
【化４０】
0006001053.tif 000041
化合物１９の合成
スキーム１４
【００８６】
ステップ１：中間体１４−ａ
ＤＭＦ中の化合物７（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（１６８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（３３２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０４μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。水を添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収すると中間体１４−ａがベージュ色の固形物として得られた。
【００８７】
ステップ２：化合物１９
１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５．０ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）中の中間体１４−ａ（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に添加し、懸濁液を室温で１時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、エチルアセテートを残留物に添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収すると、化合物１９・２ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４０１．２
【００８８】
【化４１】
0006001053.tif 000042
化合物８の合成
スキーム１５
【００８９】
窒素下で撹拌したメタノール中の化合物６（１．２０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ2でパージし、室温で２４時間にわたって撹拌した。次に反応物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。ジエチルエーテル中の１ＮのＨＣｌを残留物に添加し、化合物８・２ＨＣｌを濾過によりオフホワイト色の固形物として回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝３５８．２
【００９０】
【化４２】
0006001053.tif 000043
化合物１１の合成
スキーム１６
【００９１】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物８（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に順次、ベンズアルデヒド（５７μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、化合物１１が黄色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４４８．２
【００９２】
【化４３】
0006001053.tif 000044
化合物１６の合成
スキーム１７
【００９３】
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びピリジン（５ｍＬ）中の化合物８（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に順次、塩化ベンゾイル（１４６μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和水性塩化アンモニウムの溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、化合物１６が白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４６２．１
【００９４】
【化４４】
0006001053.tif 000045
化合物１２の合成
スキーム１８
【００９５】
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びピリジン（５ｍＬ）中の化合物８（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に順次、ベンゼンスルホニルクロリド（２６０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和水性塩化アンモニウムの溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、化合物１２が黄色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４９８．１
【００９６】
【化４５】
0006001053.tif 000046
化合物１７の合成
スキーム１９
【００９７】
ステップ１：中間体１９−ａ
ＤＭＦ中の化合物８（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（１６２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（３１９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２９２μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。水を添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収すると、中間体１９−ａがベージュ色の固形物として得られた。
【００９８】
ステップ２：化合物２４
１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５ｍｌ、２０．００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の中間体１９−ａ（１３０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）に添加し、懸濁液を室温で１時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、エチルアセテートを残留物に添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収すると、化合物１７・２ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４１５．１
【００９９】
【化４６】
0006001053.tif 000047
スキーム２０
【０１００】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のブチル２−ヒドロキシアセテート２０−ａ（４７．２ｇ、３５７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１４．２８ｇ、３５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。混合物を還流下、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のクロトニトリル（ｃｒｏｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）（２３．９６ｇ、３５７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、混合物の還流を２時間にわたって継続し、次に室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、２ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）及びジエチルエーテル（２００ｍＬ）を残留物に添加した。有機層を分離し、水相をジエチルエーテルで２回抽出し、次にｐＨ１まで濃縮ＨＣｌ（７５ｍＬ）で酸性化した。次に水相をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、中間体２０−ｂがベージュ色のオイルとして得られた。
【０１０１】
【化４７】
0006001053.tif 000048
化合物２０の合成
スキーム２１
【０１０２】
ステップ１：中間体２１−ａ
トルエン（２５０ｍＬ）中の中間体３−ａ（１４．３４ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２０−ｂ（１０．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１．２１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体２１−ａがベージュ色の固形物として得られた。
【０１０３】
ステップ２：中間体２１−ｂ
ｔｅｒｔ−ブタノール（３３０ｍＬ）中の中間体２１−ａ（２２．０ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．０２ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１５分間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。１ＮのＨＣｌ及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ジエチルエーテルを残留物に添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収すると、中間体２１−ｂがベージュ色の固形物として得られた。
【０１０４】
ステップ３：化合物２０
エタノール中の中間体２１−ｂ（２２．０ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）の溶液にホルムアミジンアセテート（２７．６ｇ、２６６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流下で１．５時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。反応物を真空下、半分の体積にまで濃縮し、水を添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収した。勾配０．１％のＨＣｌ中の１０％のメタノールから０．１％のＨＣｌ中の４０％のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物２０・ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝３５９．２
【０１０５】
【化４８】
0006001053.tif 000049
スキーム２２
【０１０６】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のブチル２−ヒドロキシアセテート２０−ａ（３６．３ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１０．９９ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）中のアクリロニトリル（１４．５７ｇ、２７５．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、１．５時間にわたって還流させ、次に室温まで冷却した。ＮａＨＣＯ3（２５０ｍＬ）の飽和水溶液及びジエチルエーテルを添加し、有機層を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出し、ｐＨ１に塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮すると、中間体２２−ａがベージュ色の固形物として得られた。
【０１０７】
【化４９】
0006001053.tif 000050
化合物２１の合成
スキーム２３
【０１０８】
ステップ１：中間体２３−ａ
トルエン（５５ｍＬ）中の中間体３−ａ（２．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２２−ａ（１．８５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（２１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、室温まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体２３−ａがベージュ色の固形物として得られた。
【０１０９】
ステップ２：中間体２３−ｂ
ｔｅｒｔ−ブタノール（８０ｍＬ）中の中間体２３−ａ（３．０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９０９ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。１ＮのＨＣｌ及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、中間体２３−ｂがベージュ色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝３１８．３
【０１１０】
ステップ３：化合物２１
エタノール中の中間体２３−ｂ（２．８ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の溶液にホルムアミジンアセテート（４．５９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流下で３時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。反応物を半分の体積にまで濃縮し、水を添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収した。勾配０．１％のＨＣｌ／メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物２１・ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝３４５．２
【０１１１】
【化５０】
0006001053.tif 000051
中間体２４−ｅの合成
スキーム２４
【０１１２】
ステップ１：中間体２４−ｂ
０℃に冷却したＴＨＦ（５００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８．８６ｇ、２２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ブタン−１，４−ジオール、２４−ａ（１９．６３ｍｌ、２２２ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。反応物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。（ブロモメチル）ベンゼン（２３．７１ｍｌ、１９９ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加し、続いてテトラブチルアンモニウムブロミド（７．１４ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物が室温まで温まるにまかせ、一晩撹拌した。次に反応混合物を５％のＨＣｌに０℃で力強く撹拌しながら添加し、ジエチルエーテルを添加した。有機層を分離し、水相をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、中間体２４−ｂが黄色のオイルとして得られた。
【０１１３】
ステップ２：中間体２４−ｃ
０℃に冷却したジクロロメタン（２００ｍＬ）中の中間体２４−ｂ（１０．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（１５．７６ｍｌ、２２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３．８ｍｌ、１９４ｍｍｏｌ）を添加した。次にＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のＳＯ3ピリジン複合体（１７．６６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間にわたって０℃で撹拌した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体２４−ｃが黄色のオイルとして得られた。
【０１１４】
ステップ３：中間体２４−ｄ
０℃に冷却したＴＨＦ（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２．２２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジエチルシアノメチルホスホネート（９．８４ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、１５分間にわたる撹拌後、次にＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体２４−ｃ（９．９ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物が室温まで温まるにまかせ、一晩撹拌した。水及びジエチルエーテルを添加し、有機層を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体２４−ｄが黄色のオイルとして得られた。
【０１１５】
ステップ３：中間体２４−ｅ
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のブチル２−ヒドロキシアセテート２０−ａ（５．１２ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．５５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴加した。混合物を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間体２４−ｄ（７．８ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物の還流を３時間にわたって継続し、次に室温まで冷却した。溶媒を蒸発させた。２ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）及びジエチルエーテル（１００ｍＬ）を残留物に添加した。有機層を分離し、水相をジエチルエーテルで２回抽出し、次にｐＨ１まで濃縮ＨＣｌで酸性化した。次に水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体２４−ｅがベージュ色のオイルとして得られた。
【０１１６】
【化５１】
0006001053.tif 000052
化合物２６の合成
スキーム２５
【０１１７】
ステップ１：中間体２５−ａ
トルエン（２０ｍＬ）中の中間体３−ａ（６９２ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２４−ｅ（１．２０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩、ディーン・スタークトラップを使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体２５−ａが褐色のオイルとして得られた。
【０１１８】
ステップ２：中間体２５−ｂ
ｔｅｒｔ−ブタノール（１６ｍＬ）中の中間体２５−ａ（１．５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（３．５４ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で３０分間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。１ＮのＨＣｌ及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、中間体２５−ｂがベージュ色の固形物として得られた。
【０１１９】
ステップ３：化合物２６
エタノール中の中間体２５−ｂ（１．５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアミジンアセテート（２．６８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流下で３時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。反応物を真空下、半分の体積にまで濃縮し、水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％のＨＣｌ／メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物２６・ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４９３．３
【０１２０】
【化５２】
0006001053.tif 000053
スキーム２６
【０１２１】
０℃に冷却したメタノール中のナトリウムメトキシドの２５％溶液（３７．７ｍｌ、１６５ｍｍｏｌ）に順次、エチル２−メルカプトアセテート（１３ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）及びアクリロニトリル（７．７６ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を還流下で１時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、水及びジエチルエーテルを残留物に添加した。有機層を分離し、水相をｐＨ＝１まで濃縮ＨＣｌで酸性化した。次に水相をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体２６−ｂがベージュ色のオイルとして得られた。
【０１２２】
【化５３】
0006001053.tif 000054
化合物６３の合成
スキーム２７
【０１２３】
ステップ１：中間体２７−ａ
トルエン（１００ｍＬ）中の中間体３−ａ（５．２９ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２６−ｂ（３．０ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（４４９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４時間にわたってディーン・スタークトラップを使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体２７−ａがベージュ色の固形物として得られた。
【０１２４】
ステップ２：中間体２７−ｂ
ｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中の中間体２７−ａ（８．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（２３．９９ｍＬ、２３．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で２時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、中間体２７−ｂがベージュ色の固形物として得られた。
【０１２５】
ステップ３：化合物６３
エタノール中の中間体２７−ｂ（８．０ｇ、２３．９９ｍｍｏｌ）の溶液にホルムアミジンアセテート（１９．９８ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流下で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。反応物を真空下、半分の体積にまで濃縮し、水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、化合物６３がベージュ色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝３６１．２
【０１２６】
【化５４】
0006001053.tif 000055
化合物６５の合成
スキーム２８
【０１２７】
テトラヒドロフラン／メタノール／水の１：１：１混合物中の化合物６３（１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液にオキソン（１．７０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間にわたって撹拌した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、化合物６５が白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝３９３．２
【０１２８】
【化５５】
0006001053.tif 000056
化合物４３の合成
スキーム２９
【０１２９】
ステップ１：中間体２９−ｂ
臭化ベンジル（２７．０ｍｌ、２２７ｍｍｏｌ）をアセトン（１５０ｍｌ）中のレゾルシノール（２５ｇ、２２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３１．４ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴加し、反応物を還流下で一晩加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体２９−ｂがベージュ色のオイルとして得られた。
【０１３０】
ステップ２：中間体２９−ｃ
ＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１２．１７ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）の溶液に中間体２９−ｂ（１９．０ｇ、９５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１３．１１ｇ、９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５０℃で１８時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びジエチルエーテルを添加し、有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体２９−ｃが褐色の固形物として得られた。
【０１３１】
ステップ３：中間体２９−ｄ
エタノール（１５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中の中間体２９−ｃ（１４．１ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）の溶液に順次、塩化アンモニウム（１１．７４ｇ、２１９ｍｍｏｌ）、鉄（９．８０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体２９−ｄがベージュ色の固形物として得られた。
【０１３２】
ステップ４：中間体２９−ｅ
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体２９−ｄ（１０．８ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセトニトリル（５．３４ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（７．７７ｍｌ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で一晩撹拌した。飽和水性塩化アンモニウムの溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、飽和水性塩化アンモニウム及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体２９−ｅが褐色のオイルとして得られた。
【０１３３】
ステップ５：中間体２９−ｆ
トルエン（５０ｍｌ）中の中間体２９−ｅ（１２．５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２０−ｂ（７．１０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（７２０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ3の溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体２９−ｆがベージュ色の発泡体として得られた。
【０１３４】
ステップ６：中間体２９−ｇ
ｔｅｒｔ−ブタノール（５０．０ｍｌ）中の中間体２９−ｆ（８．２ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３１ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和水性塩化アンモニウムの溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水相をエチルアセテートで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体２９−ｇがベージュ色の固形物として得られた。
【０１３５】
ステップ８：化合物４３
エタノール（７５ｍｌ）中の中間体２９−ｇ（８．２０ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）の溶液にホルムアミジンアセテート（１５．６１ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で３時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。飽和水性ＮａＨＣＯ3の溶液及びエチルアセテートを残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％のＨＣｌ／メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物４３・ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４６５．２
【０１３６】
【化５６】
0006001053.tif 000057
化合物４４の合成
スキーム３０
【０１３７】
窒素下で撹拌したメタノール中の化合物４３（３．８５ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（８８２ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ2でパージし、室温で３時間にわたって撹拌した。次に反応物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。エチルアセテートを残留物に添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収すると、化合物４４が白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝３７５．２
【０１３８】
【化５７】
0006001053.tif 000058
化合物４６の合成
スキーム３１
【０１３９】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の化合物４４（１２９ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の溶液に順次、炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（３０μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を９０℃で一晩撹拌した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％の水性ＨＣｌ／メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物４６・ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４１４．２
【０１４０】
【化５８】
0006001053.tif 000059
化合物４８の合成
スキーム３２
【０１４１】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の化合物４４（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に順次、炭酸カリウム（２２１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（９．８７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンヒドロクロリド塩（８５ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３時間にわたって撹拌した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％の水性ＨＣｌ／メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物４８・２ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４４６．４
【０１４２】
【化５９】
0006001053.tif 000060
化合物４９の合成
スキーム３３
【０１４３】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の化合物４４（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に順次、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルブロミド（１１１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４時間にわたって室温で撹拌した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、化合物４９が白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４８３．２
【０１４４】
【化６０】
0006001053.tif 000061
化合物５４の合成
スキーム３４
【０１４５】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の化合物４４（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に順次、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ピリジンＨＢｒ塩（１４９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間にわたって撹拌した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％の水性ＨＣｌ／メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物５４・２ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４６６．２
【０１４６】
【化６１】
0006001053.tif 000062
化合物５６の合成
スキーム３５
【０１４７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物４４（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に順次、炭酸カリウム（１４８ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロヘキサン（１０４ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を９０℃で１８時間にわたって撹拌した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％の水性ＨＣｌ／メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物５６・ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４７１．３
【０１４８】
【化６２】
0006001053.tif 000063
化合物４５の合成
スキーム３６
【０１４９】
ステップ１：中間体３６−ｂ
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＮ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド３６−ａ（１０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（８．４９ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（９．１４ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５０℃で一晩加熱し、次に室温まで冷却した。反応物を１リットルの氷冷水に注ぎ、３０分間にわたって撹拌した。沈殿物が生成され、これを濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、中間体３６−ｂが黄色の固形物として得られた。
【０１５０】
ステップ２：中間体３６−ｃ
中間体３６−ｂ（１１．９ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を９５℃まで１２ＮのＨＣｌ（７０ｍＬ）中で４８時間にわたって加熱した。室温まで冷却した後、沈殿物が生成され、これを濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄すると、中間体３６−ｃがベージュ色の固形物として得られた。
【０１５１】
ステップ３：中間体３６−ｄ
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体３６−ｃ（７．２０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセトニトリル（４．２１ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１４．１５ｍｌ、８１．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を８０℃で一晩撹拌した。飽和水性塩化アンモニウムの溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体３６−ｄがベージュ色の固形物として得られた。
【０１５２】
ステップ４：中間体３６−ｅ
トルエン（５０ｍｌ）中の中間体３６−ｄ（３．０ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２０−ｂ（２．７９ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（２１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間にわたってディーン・スタークトラップを使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ3の溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体３６−ｅが黄色のオイルとして得られた。
【０１５３】
ステップ５：中間体３６−ｆ
ｔｅｒｔ−ブタノール（１３ｍＬ）中の中間体３６−ｅ（１．０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（２．９２ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で３０分間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和水性塩化アンモニウムの溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体３６−ｆがベージュ色の固形物として得られた。
【０１５４】
ステップ８：化合物４５
エタノール（３３ｍｌ）中の中間体３６−ｆ（１．０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液にホルムアミジンアセテート（２．２１ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。飽和水性塩化アンモニウムの溶液及びエチルアセテートを残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％の水性ＨＣｌ／メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物４５・ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４０４．２
【０１５５】
【化６３】
0006001053.tif 000064
化合物４７の合成
スキーム３７
【０１５６】
メタノール中の化合物４５（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ2でパージし、室温で一晩撹拌した。次に反応物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。勾配０．１％の水性ＨＣｌ／メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物４７・２ＨＣｌが黄色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝３７４．２
【０１５７】
【化６４】
0006001053.tif 000065
中間体３８−ｂの合成
スキーム３８
【０１５８】
ステップ１：中間体３８−ａ
ＴＨＦ（１４．０ｍｌ）中の化合物４５（５７０ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）の溶液に順次、ＢＯＣ2Ｏ（１．９６ｍｌ、８．４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７４０μｌ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５日間にわたって室温で撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体３８−ａが褐色の固形物として得られた。
【０１５９】
ステップ２：中間体３８−ｂ
窒素下で撹拌したエチルアセテート中の中間体３８−ａ（１９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ2でパージし、室温で一晩撹拌した。次に反応物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。逆相クロマトグラフィで精製すると、中間体３８−ｂが褐色の固形物として得られた。
【０１６０】
【化６５】
0006001053.tif 000066
化合物５５の合成
スキーム３９
【０１６１】
ステップ１：中間体３９−ａ
ＴＨＦ（３．０５ｍｌ）中の中間体３８−ｂ（１０５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液に順次、ＤＩＰＥＡ（６４μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（１４μｌ、０．２０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体３９−ａが黄色の固形物として得られた。
【０１６２】
ステップ２：化合物５５
０℃に冷却したジクロロメタン（１．０ｍｌ）中の中間体３９−ａ（５７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０７ｍｌ、１３．８９ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。勾配０．１％の水性ＨＣｌ／メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物５５・ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４１６．３
【０１６３】
【化６６】
0006001053.tif 000067
化合物６６の合成
スキーム４０
【０１６４】
ステップ１：中間体４０−ａ
メタノール（０．５ｍｌ）中の中間体３８−ｂ（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（９４μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムシアノボロヒドリド（５３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間にわたって撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ3の溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体４０−ａが黄色の発泡体として得られた。
【０１６５】
ステップ２：化合物６６
０℃に冷却したジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の中間体４０−ａ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４９９μｌ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。勾配０．１％の水性ＨＣｌ／メタノール中の１０％のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物６６・２ＨＣｌが黄色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４０２．２
【０１６６】
【化６７】
0006001053.tif 000068
化合物６９の合成
スキーム４１
【０１６７】
ステップ１：中間体４１−ａ
メタノール（２．０ｍｌ）中の中間体３８−ｂ（１１０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムシアノボロヒドリド（２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間にわたって撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ3の溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体４１−ａが黄色のオイルとして得られた。
【０１６８】
ステップ２：化合物６９
０℃に冷却したジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の中間体４１−ａ（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（８３０μｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。勾配０．１％の水性ＨＣｌ／メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物６９・２ＨＣｌが黄色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４６４．２
【０１６９】
【化６８】
0006001053.tif 000069
化合物３７の合成
スキーム４２
【０１７０】
ステップ１：中間体４２−ｂ
ＤＭＳＯ（７０ｍｌ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．５０ｍｌ、１４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に３−ヒドロキシベンゾニトリル（１．８５ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．９０ｍｌ、５６．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５０℃で一晩加熱し、次に室温まで冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体４２−ｂが褐色のオイルとして得られた。
【０１７１】
ステップ２：中間体４２−ｃ
窒素下で撹拌したメタノール中の中間体４２−ｂ（３．３ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１．４６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ2でパージし、室温で一晩撹拌した。次に反応物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮すると、中間体４２−ｃが褐色のオイルとして得られた。
【０１７２】
ステップ３：中間体４２−ｄ
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体４２−ｃ（３．０ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセトニトリル（１．９８ｍｌ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５．２３ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を８０℃で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、飽和水性塩化アンモニウム及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体４２−ｄがベージュ色の固形物として得られた。
【０１７３】
ステップ４：中間体４２−ｅ
トルエン（２５ｍｌ）中の中間体４２−ｄ（２．０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２０−ｂ（１．５１ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１５３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体４２−ｅが褐色の固形物として得られた。
【０１７４】
ステップ５：中間体４２−ｆ
ｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）中の中間体４２−ｅ（２．９ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（８．９５ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で３０分間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体４２−ｆが褐色の固形物として得られた。
【０１７５】
ステップ６：化合物３７
エタノール（７．０ｍｌ）中の中間体４２−ｆ（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液にホルムアミジンアセテート（１．２０ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％のＨＣｌ中の１０％のメタノールから０．１％のＨＣｌ中の４０％のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物３７・ＨＣｌがベージュ色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝３８４．３
【０１７６】
【化６９】
0006001053.tif 000070
化合物３８の合成
スキーム４３
【０１７７】
ＤＭＳＯ（１３．０ｍｌ）中の化合物３７（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に順次、１Ｎの水酸化ナトリウム（６５２μｌ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ2（１００μｌ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間にわたって撹拌した。水を添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄すると、化合物３８が白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４０２．２
【０１７８】
【化７０】
0006001053.tif 000071
化合物３９の合成
スキーム４４
【０１７９】
ステップ１：中間体４４−ｂ
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の中間体４４−ａ（３．０ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセトニトリル（２．４４ｍｌ、３５．１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（８．７７ｍｌ、５０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を８０℃で一晩撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体４４−ｂが褐色のオイルとして得られた。
【０１８０】
ステップ２：中間体４４−ｃ
トルエン（１１０ｍｌ）中の中間体４４−ｂ（３．０２ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２０−ｂ（１．７５ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（２２２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体４４−ｃが黄色のオイルとして得られた。
【０１８１】
ステップ３：中間体４４−ｄ
ｔｅｒｔ−ブタノール（８０ｍＬ）中の中間体４４−ｃ（３．０４ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（９．１４ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１８時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。１０％の水性ＨＣｌ及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体４４−ｄが褐色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝３６６．３
【０１８２】
ステップ４：化合物３９
エタノール（８３．０ｍｌ）中の中間体４４−ｄ（３．０３ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の溶液にホルムアミジンアセテート（６．９０ｇ、６６．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１８時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びエチルアセテートを残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％の水性ＨＣｌ／メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物３９・ＨＣｌが淡黄色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝３９３．６
【０１８３】
【化７１】
0006001053.tif 000072
化合物４０の合成
スキーム４５
【０１８４】
ステップ１：中間体４５−ｂ
ＤＭＦ（３７ｍｌ）中の中間体１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン４５−ａ（２．０８ｍｌ、１８．８６ｍｍｏｌ）の溶液に順次、フェノール（１．９５ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８７ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５０℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体４５−ｂが褐色のオイルとして得られた。
【０１８５】
ステップ２：中間体４５−ｃ
窒素下で撹拌したメタノール（９０ｍｌ）中の中間体４５−ｂ（４．４ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１．００ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ2でパージし、室温で一晩撹拌した。次に反応物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮すると、中間体４５−ｃが褐色のオイルとして得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝２０４．１
【０１８６】
ステップ３：中間体４５−ｄ
ＴＨＦ（９５ｍＬ）中の中間体４５−ｃ（３．８３ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセトニトリル（３．９４ｍｌ、５６．５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１０．８３ｍｌ、６２．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を８０℃で一晩撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体４５−ｄが褐色のオイルとして得られた。
【０１８７】
ステップ４：中間体４５−ｅ
トルエン（１９０ｍｌ）中の中間体４５−ｄ（４．５０ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２０−ｂ（３．２５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（７０７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体４５−ｅが黄色のオイルとして得られた。
【０１８８】
ステップ５：中間体４５−ｆ
ｔｅｒｔ−ブタノール（９５ｍＬ）中の中間体４５−ｅ（３．３１ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１０．４２ｍＬ、１０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１８時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。１０％の水性ＨＣｌ及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体４５−ｆが褐色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝３５０．４
【０１８９】
ステップ６：化合物４０
エタノール（９５．０ｍｌ）中の中間体４５−ｆ（３．３０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液にホルムアミジンアセテート（７．８７ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１８時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％の水性ＨＣｌ／メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物４０・ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝３７７．２
【０１９０】
【化７２】
0006001053.tif 000073
化合物８０の合成
スキーム４６
【０１９１】
ステップ１：中間体４６−ａ
ＴＨＦ（２．９０ｍｌ）中の中間体３８−ｂ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に順次、ＴＥＡ（２７μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロリド（３３μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２日間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体４６−ａが黄色の固形物として得られた。
【０１９２】
ステップ２：化合物８０
０℃に冷却したジクロロメタン（１．０ｍｌ）中の中間体４６−ａ（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（９７μｌ、１２．６１ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。勾配０．１％のＨＣｌ／メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物８０・ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝５１４．１
【０１９３】
【化７３】
0006001053.tif 000074
化合物８２の合成
スキーム４７
【０１９４】
ステップ１：中間体４７−ａ
ＴＨＦ（２．９０ｍｌ）中の中間体３８−ｂ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に順次、ＤＩＰＥＡ（６１μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体４７−ａが黄色の固形物として得られた。
【０１９５】
ステップ２：化合物８２
０℃に冷却したジクロロメタン（１．０ｍｌ）中の中間体４７−ａ（１１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０７ｍｌ、１３．９３ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。勾配０．１％の水性ＨＣｌ／メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物８２・ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４７８．２
【０１９６】
【化７４】
0006001053.tif 000075
中間体４８−ｅの合成
スキーム４８
【０１９７】
ステップ１：中間体４８−ｂ
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の４−ブロモアニリン、４８−ａ（３６．０ｇ、２０９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセトニトリル（３０．１ｇ、２５１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５４．８ｍｌ、３１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサンを残留物に添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収すると、中間体４８−ｂがベージュ色の固形物として得られた。
【０１９８】
ステップ２：中間体４８−ｃ
トルエン（５０ｍｌ）中の中間体２０−ｂ（１０．１ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体４８−ａ（９．４６ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（８５３ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体４８−ｃが褐色のオイルとして得られた。
【０１９９】
ステップ３：中間体４８−ｄ
ｔＢｕＯＨ（５０．０ｍｌ）中の中間体４８−ｃ（１４．２５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０ＭのＴＨＦ溶液（４４．８ｍｌ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水相をエチルアセテートで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体４８−ｄが褐色の固形物として得られた。
【０２００】
ステップ４：中間体４８−ｅ
エタノール（１００ｍｌ）中の中間体４８−ｄ（１４．２５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の溶液にホルムアミジンアセテート（３７．３ｇ、３５８．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体４８−ｅがベージュ色の固形物として得られた。
【０２０１】
【化７５】
0006001053.tif 000076
化合物１２０の合成
スキーム４９
【０２０２】
ステップ１：中間体４９−ｂ
エチルアセテート（５０ｍｌ）中の３−アミノフェノール、４９−ａ（３．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に順次、ＴＥＡ（３．８１ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンゾイルクロリド（４．８１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した。１０％の水性クエン酸を添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄すると、中間体４９−ｂが白色の固形物として得られた。
【０２０３】
ステップ２：化合物１２０
ジメチルアセトアミド（２．９０ｍｌ）中の中間体４８−ｅ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、中間体４９−ｂ（３５９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３７８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間にわたって脱気し、封止した試験管において１２０℃で３時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％の水性ＨＣｌ／メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物１２０・ＨＣｌがベージュ色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝５１２．３
【０２０４】
【化７６】
0006001053.tif 000077
化合物１２６の合成
スキーム５０
【０２０５】
ステップ１：中間体５０−ａ
０℃に冷却したＤＭＦ（１００ｍｌ）中の酪酸（４．０４ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）の溶液に順次、３−アミノフェノール４９−ａ（５．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９．１６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９．６０ｍｌ、５５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体５０−ａが白色の固形物として得られた。
【０２０６】
ステップ２：化合物１２６
ジメチルアセトアミド（５．７ｍｌ）中の中間体４８−ｅ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、中間体５０−ａ（１０４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１１．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５６６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間にわたって脱気し、封止した試験管において１４０℃で３時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％のＨＣｌ中の１０−７０％のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物１２６・ＨＣｌがベージュ色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４４４．２
【０２０７】
【化７７】
0006001053.tif 000078
化合物８９の合成
スキーム５１
【０２０８】
ステップ１：中間体５１−ａ
アセトン（５０ｍｌ）中の２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）及びレゾルシノール、２９−ａ（２．８１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（３．３２ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間にわたって還流させた。揮発性物質を真空下で除去した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体５１−ａが白色の固形物として得られた。
【０２０９】
ステップ２：化合物８９
ジメチルアセトアミド（１１．８ｍｌ）中の中間体４８−ｅ（４０６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、中間体５１−ａ（５３０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７６７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間にわたって脱気し、封止した試験管において１７０℃で２時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％のＨＣｌ中の１０−７０％のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物８９・ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４９０．１
【０２１０】
【化７８】
0006001053.tif 000079
化合物９２の合成
スキーム５２
【０２１１】
メタノール（１．４ｍｌ）及びＤＭＳＯ（１．４ｍｌ）中の化合物８９（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に順次、１Ｎの水酸化ナトリウム（１０７μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ2（４．３μｌ、０．０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％のＨＣｌ中の１０−７０％のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物９２・ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝５０８．１
【０２１２】
【化７９】
0006001053.tif 000080
化合物１０３の合成
スキーム５３
【０２１３】
ステップ１：中間体５３−ａ
０℃に冷却したＤＭＦ（１００ｍｌ）中のレゾルシノール、２９−ａ（１５．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液に順次、イミダゾール（１９．４８ｇ、２８６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２１．５６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液及びブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体５３−ａが無色のオイルとして得られた。
【０２１４】
ステップ２：中間体５３−ｂ
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３−メトキシフェニル）メタノール（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に順次、中間体５３−ａ（２．６９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．１５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２．３６ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応物を１時間にわたって室温で撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体５３−ｂが無色のオイルとして得られた。
【０２１５】
ステップ３：中間体５３−ｃ
テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（２．８８ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体５３−ｂ（２．１０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体５３−ｃが無色のオイルとして得られた。
【０２１６】
ステップ３：化合物１０３
ジメチルアセトアミド（５．７ｍｌ）中の中間体４８−ｅ（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、中間体５３−ｃ（２３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（１６．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１１．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５６６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間にわたって脱気し、封止した試験管において１４０℃で３時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％のＨＣｌ中の１０−７０％のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物１０３・ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４９５．１
【０２１７】
【化８０】
0006001053.tif 000081
化合物１０５の合成
スキーム５４
【０２１８】
ステップ１：中間体５４−ａ
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１．４１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に順次、中間体５３−ａ（２．１５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１．８９ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。次に反応物を１時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体５４−ａが無色のオイルとして得られた。
【０２１９】
ステップ２：中間体５４−ｂ
テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（２．７２ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体５４−ａ（２．２０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体５４−ｂが無色のオイルとして得られた。
【０２２０】
ステップ３：化合物１０５
ジメチルアセトアミド（５．７ｍｌ）中の中間体４８−ｅ（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、中間体５４−ｂ（２７２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（１６．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１１．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５６６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間にわたって脱気し、封止した試験管において１４０℃で３時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％のＨＣｌ中の１０−７０％のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物１０５・ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝５３３．０
【０２２１】
【化８１】
0006001053.tif 000082
化合物１０６の合成
スキーム５５
【０２２２】
ステップ２：中間体５５−ａ
ＴＨＦ（８１６ｍＬ）中の（３−ニトロフェニル）メタノールの溶液に順次、中間体５３−ａ（２１．９８ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５．７ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１９．２９ｍｌ、９８．０ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、次に１時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体５５−ａが黄色のオイルとして得られた。
【０２２３】
ステップ２：中間体５５−ｂ
エタノール（２６ｍｌ）及び水（２６ｍｌ）中の中間体５５−ａ（１．８９ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に順次、塩化アンモニウム（１．４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、鉄（４．１７ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。反応混合物をセライトで濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体５５−ｂがベージュ色のオイルとして得られた。
【０２２４】
ステップ３：中間体５５−ｃ
０℃に冷却したジクロロメタン（１０．０ｍｌ）中の中間体５５−ｂ（３５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アセチル（８５μｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体５５−ｃがオレンジ色のオイルとして得られた。
【０２２５】
ステップ４：中間体５５−ｄ
ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中の中間体５５−ｃ（４０４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（１．３０ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体５５−ｄが黄色の固形物として得られた。
【０２２６】
ステップ４：化合物１０６
ジメチルアセトアミド（３．２ｍｌ）中の中間体４８−ｅ（１１１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、中間体５５−ｄ（１２４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（９．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（６．３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間にわたって脱気し、封止した試験管において１４０℃で１時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％のＨＣｌ中の１０−７０％のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物１０６・ＨＣｌが黄色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝５２２．１
【０２２７】
【化８２】
0006001053.tif 000083
化合物１１３の合成
スキーム５６
【０２２８】
ステップ１：中間体５９−ａ
ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中の中間体５５−ａ（３９９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（１．３３ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体５６−ａが白色の固形物として得られた。
【０２２９】
ステップ２：化合物１１３
ジメチルアセトアミド（３．２ｍｌ）中の中間体４８−ｅ（２３６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、中間体５６−ａ（１１２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（９．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４４６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間にわたって脱気し、封止した試験管において１２０℃で３時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％のＨＣｌ中の１０−７０％のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物１１３・ＨＣｌが黄色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝５１０．１
【０２３０】
【化８３】
0006001053.tif 000084
化合物１１６の合成
スキーム５７
【０２３１】
エタノール（０．５ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）中の化合物１１３（４７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に順次、塩化アンモニウム（２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、鉄（２１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。反応混合物をセライトで濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。水及びエチルアセテートを残留物に添加し、有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％のＨＣｌ中の１０−７０％のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物１１６・２ＨＣｌが黄色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４８０．３
【０２３２】
【化８４】
0006001053.tif 000085
化合物１３２の合成
スキーム５８
【０２３３】
ステップ１：中間体５８−ｂ
０℃に冷却したＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中の中間体５８−ａ（１．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の溶液に２−メトキシアセチルクロリド（８８１ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体５８−ｂがオレンジ色のオイルとして得られた。
【０２３４】
ステップ１：中間体５８−ｃ
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体５８−ｂ（７２５ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に順次、中間体５３−ａ（１．０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（８７８μｌ、４．４６ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、次に反応物を１時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体５８−ｃが黄色の固形物として得られた。
【０２３５】
ステップ１：中間体５８−ｄ
ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中の中間体５８−ｃ（６００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（１．６４ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体５８−ｄが白色の固形物として得られた。
【０２３６】
ステップ１：化合物１３２
ジメチルアセトアミド（２．９ｍｌ）中の中間体４８−ｅ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、中間体５８−ｄ（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３７８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間にわたって脱気し、封止した試験管において１４０℃で２時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％のＨＣｌ中の１０−７０％のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物１３２・ＨＣｌが黄色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝５５２．１
【０２３７】
【化８５】
0006001053.tif 000086
化合物１０２の合成
スキーム５９
【０２３８】
ステップ１：中間体５９−ａ
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体５３−ａ（２．０８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及び（２−メチルチアゾール−４−イル）メタノール（１．０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の溶液に順次、トリフェニルホスフィン（２．４３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１．８２ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、次に反応物を１時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体５９−ａが無色のオイルとして得られた。
【０２３９】
ステップ３：中間体５９−ｂ
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の中間体５９−ａ（１．４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（６．２６ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体５９−ｂが白色の固形物として得られた。
【０２４０】
ステップ１：化合物９３
ジメチルアセトアミド（２．９ｍＬ）中の中間体４８−ｅ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、中間体５９−ｂ（１９２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３７８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間にわたって脱気し、封止した試験管において１２０℃で一晩加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％のＨＣｌ中の１０−７０％のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物１０２ＨＣｌが黄色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４８６．２
【０２４１】
【化８６】
0006001053.tif 000087
化合物１３９の合成
スキーム６０
【０２４２】
ステップ１：中間体６０−ｂ
ＤＭＦ中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド６０−ａ（１６．９７ｇ、１３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８．８ｇ、２０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で３０分間にわたって撹拌した。２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンＨＣｌ塩（１０．０１ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で５時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体６０−ｂがベージュ色のオイルとして得られた。
【０２４３】
ステップ２：中間体６０−ｃ
メタノール（１００ｍＬ）中の中間体６０−ｂ（６．５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（６３６ｍｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加し、次に反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。水及びエチルアセテートを残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体６０−ｃがベージュ色のオイルとして得られた。
【０２４４】
ステップ３：中間体６０−ｄ
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体５３−ａ（１．８０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の溶液に順次、中間体６０−ｃ（１．４ｇ、７．２９ｌ）、トリフェニルホスフィン（２．２９ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１．７０ｍｌ、８．７５ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応物を１８時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体６０−ｄが白色の固形物として得られた。
【０２４５】
ステップ４：中間体６０−ｅ
ＴＨＦ（３６．０ｍＬ）中の中間体６０−ｄ（２．７３ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（７．３０ｍｌ、７．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体６０−ｅが白色の固形物として得られた。
【０２４６】
ステップ５：化合物１３９
ジメチルアセトアミド（２．９ｍＬ）中の中間体４８−ｅ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、中間体６０−ｅ（２７５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３７８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間にわたって脱気し、封止した試験管において１４０℃で２時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％のＨＣｌ中の１０−７０％のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物１３９・２ＨＣｌがベージュ色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝５５２．１
【０２４７】
【化８７】
0006001053.tif 000088
化合物８５の合成
スキーム６１
【０２４８】
ステップ１：中間体６１−ｂ
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド、６１−ａ（１４．７３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の溶液に順次、トリエチルアミン（２５．０８ｍｌ、１８１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２０．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を何回かにわけて添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。１０％のクエン酸を添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体６１−ｂが黄色のオイルとして得られた。
【０２４９】
ステップ２：中間体６１−ｃ
０℃に冷却したメタノール（１００ｍｌ）中の中間体６１−ｂ（１６．０ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．２８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を何回かにわけて添加した。添加完了後、反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。水及びエチルアセテートを残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体６１−ｃが黄色のオイルとして得られた。
【０２５０】
ステップ３：中間体６１−ｄ
ＴＨＦ（４２ｍＬ）中の中間体６１−ｄ（１．０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に順次、フェノール（４７４ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３２ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（９９１μｌ、５．０３ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、次に反応物を１時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体６１−ｄが黄色のオイルとして得られた。
【０２５１】
ステップ４：中間体６１−ｅ
ＴＨＦ（２５．０ｍｌ）中の中間体６１−ｄ（７６３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（２．９１ｍｌ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間にわたって撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体６１−ｅが無色のオイルとして得られた。
【０２５２】
ステップ５：化合物８５
ジメチルアセトアミド（８．２ｍｌ）中の中間体４８−ｅ（２８４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、中間体６１−ｅ（３２９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（２３．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１６．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８０３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１０分間にわたって脱気し、封止した試験管において１７０℃で２時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％のＨＣｌ中の１０−７０％のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物８５・ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４６５．２
【０２５３】
【化８８】
0006001053.tif 000089
化合物１３７の合成
スキーム６２
【０２５４】
ステップ１：中間体６２−ａ
ＴＨＦ（４２ｍＬ）中の中間体６１−ｃ（１．０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に順次、３−メトキシフェノール（５５２μｌ、５．０３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３２ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（９９１μｌ、５．０３ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、次に反応物を１時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体６２−ａが無色で得られた。
【０２５５】
ステップ２：中間体６２−ｂ
ＴＨＦ（２０．０ｍｌ）中の中間体６２−ａ（６７７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（５１４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体６２−ｂが白色の固形物として得られた。
【０２５６】
ステップ３：化合物１３７
ジメチルアセトアミド（４．３ｍｌ）中の中間体４８−ｅ（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、中間体６２−ｂ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（１３．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（８．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４２５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間にわたって脱気し、封止した試験管において１２０℃で３時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％のＨＣｌ中の１０−７０％のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物１３７・ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４９５．１
【０２５７】
【化８９】
0006001053.tif 000090
化合物１４１の合成
スキーム６３
【０２５８】
ステップ１：中間体６３−ａ
ＴＨＦ（４２ｍＬ）中の中間体６１−ｃ（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に順次、２−アセトアミドフェノール（３８０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６６０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（４９６μｌ、２．５２ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、次に反応物を還流下で２時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体６３−ａが無色のオイルとして得られた。
【０２５９】
ステップ２：中間体６３−ｂ
ＴＨＦ（６．０ｍｌ）中の中間体６３−ａ（２４３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（６５４μｌ、６５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体６３−ｂが黄色の固形物として得られた。
【０２６０】
ステップ３：化合物１４１
ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）中の中間体４８−ｅ（１６１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、中間体６３−ｂ（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（７．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間にわたって脱気し、封止した試験管において１２０℃で３時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％のＨＣｌ中の１０−７０％のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物１４１・ＨＣｌが黄色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝５２２．１
【０２６１】
【化９０】
0006001053.tif 000091
中間体６４の合成
スキーム６４
【０２６２】
ステップ１：中間体６４−ａ
トルエン（５０ｍｌ）中の中間体４８−ｂ（１０．０ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−オキソシクロペンタンカルボニトリル（８．０ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（９３０ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体６４−ａが褐色の固形物として得られた。
【０２６３】
ステップ２：中間体６４−ｂ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びｔＢｕＯＨ（２０．０ｍｌ）中の中間体６４−ａ（４．７０ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９２ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水相をエチルアセテートで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体６４−ｂが褐色の固形物として得られた。
【０２６４】
ステップ３：中間体６４−ｃ
エタノール（５０ｍｌ）中の中間体６４−ｂ（５．２ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）の溶液にホルムアミジンアセテート（１７．９２ｇ、１７２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体６４−ｃがベージュ色の固形物として得られた。
【０２６５】
【化９１】
0006001053.tif 000092
化合物１２９の合成
スキーム６５
【０２６６】
ステップ１：中間体６５−ａ
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体５３−ａ（２．６９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に順次、（４−メトキシフェニル）メタノール（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．１５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２．３６ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、次に反応物を１時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体６５−ａが無色のオイルとして得られた。
【０２６７】
ステップ２：中間体６５−ｂ
ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中の中間体６５−ａ（２．１９ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（２．１９ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体６５−ｂが白色の固形物として得られた。
【０２６８】
ステップ２：化合物１２９
ＤＭＡ（６．１ｍｌ）中の中間体６４−ｃ（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、中間体６５−ｂ（２８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（１８．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３９６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１０分間にわたって脱気し、封止した試験管において１２０℃で１８時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％のＨＣｌ中の１０−７０％のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物１２９・ＨＣｌがベージュ色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４７９．１
【０２６９】
【化９２】
0006001053.tif 000093
化合物１１７の合成
スキーム６６
【０２７０】
ステップ１：中間体６６−ｂ
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン６６−ａ（３．０ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）の溶液にチオアセトアミド（１．２５ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で３時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。沈殿物が生成され、これを濾過により回収すると、中間体６６−ｂがベージュ色の固形物として得られた。
【０２７１】
ステップ２：化合物１１７
ＤＭＡ（６．１ｍｌ）中の中間体６４−ｃ（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、中間体６６−ｂ（２３２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（１８．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３９６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間にわたって脱気し、封止した試験管において１３０℃で一晩加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配０．１％のＨＣｌ中の１０−７０％のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物１１７・ＨＣｌが白色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４４０．１
【０２７２】
【化９３】
0006001053.tif 000094
中間体６７−ｃの合成
スキーム６７
【０２７３】
ステップ１：中間体６７−ａ
トルエン（５０ｍｌ）中の中間体４８−ｂ（１５．３ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニトリル２２−ａ（１４．５ｇ、１３１．０ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１．３７ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体６７−ａが褐色の固形物として得られた。
【０２７４】
ステップ２：中間体６７−ｂ
ｔＢｕＯＨ（４００ｍｌ）中の中間体６７−ａ（１８．６ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（６１．２ｍｌ、６１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水相をエチルアセテートで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体６７−ｂが褐色の固形物として得られた。
【０２７５】
ステップ３：中間体６７−ｃ
エタノール（２００ｍｌ）中の中間体６７−ｂ（１８．６ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）の溶液にホルムアミジンアセテート（３１．８ｇ、３０６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体６７−ｃがベージュ色の固形物として得られた。
【０２７６】
【化９４】
0006001053.tif 000095
化合物１４２の合成
スキーム６８
【０２７７】
ステップ１：中間体６８−ａ
ＴＨＦ（４２ｍＬ）中の中間体６１−ｃ（１．０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に順次、２−ヒドロキシベンゾニトリル（６００ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３２ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（９９１μｌ、５．０３ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。次に反応物を還流下で２時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体６８−ａが無色のオイルとして得られた。
【０２７８】
ステップ２：中間体６８−ｂ
ＴＨＦ（３６．０ｍｌ）中の中間体６８−ａ（１．２２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（９４６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体６８−ｂが白色の固形物として得られた。
【０２７９】
ステップ２：化合物１４２
ジメチルアセトアミド（３．０ｍｌ）中の中間体６７−ｃ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、中間体６８−ｂ（６８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（８．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（６．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２９５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間にわたって脱気し、封止した試験管において１４０℃で３時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、化合物１４２が黄褐色の固形物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝４７６．１
【０２８０】
化合物２、３、４、２２、２３及び６８を、化合物１と同様の方法に従って調製することができる。
【０２８１】
化合物１８を、化合物１６と同様の方法に従って調製することができる。
【０２８２】
化合物１４、１５を、化合物１０、１１と同様の方法に従って調製することができる。
【０２８３】
化合物２８、２９、３１、３２、３３、３４、３５、４１、４２、５８、５９、６０、７２、７４、７９、８８を、化合物２０と同様の方法に従って調製することができる。
【０２８４】
化合物５３、７５を、化合物５４と同様の方法に従って調製することができる。
【０２８５】
化合物５１、５２及び７３を、化合物４８と同様の方法に従って調製することができる。
【０２８６】
化合物５０、５７、６４、６７を、化合物４９と同様の方法に従って調製することができる。
【０２８７】
化合物７０を、化合物６９と同様の方法に従って調製することができる。
【０２８８】
化合物７６、８１を、化合物８０と同様の方法に従って調製することができる。
【０２８９】
化合物８４を、化合物８２と同様の方法に従って調製することができる。
【０２９０】
化合物７７、７８、８６、８７、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０４、１０７、１０８、１０９、１２４、１３５、１３６、１３８及び１４０を、化合物８９、９２、１０２、１０５、１０６、１１３、１１６及び１３２と同様の方法に従って調製することができる。
【０２９１】
化合物１３１、１３４を、化合物８５、１３７及び１４１と同様の方法に従って調製することができる。
【０２９２】
化合物１１０、１１１、１１２、１１４、１１８、１１９、１２１、１２５及び１２７を、化合物１２０、１２６と同様の方法に従って調製することができる。
【０２９３】
表１は、式１の化合物の実施形態実例の一部をまとめたものである。
【０２９４】
【表１】
0006001053.tif 000096
0006001053.tif 000097
0006001053.tif 000098
0006001053.tif 000099
0006001053.tif 000100
0006001053.tif 000101
0006001053.tif 000102
0006001053.tif 000103
0006001053.tif 000104
0006001053.tif 000105
0006001053.tif 000106
0006001053.tif 000107
0006001053.tif 000108
0006001053.tif 000109
0006001053.tif 000110
0006001053.tif 000111
0006001053.tif 000112
0006001053.tif 000113
0006001053.tif 000114
0006001053.tif 000115
0006001053.tif 000116
0006001053.tif 000117
0006001053.tif 000118
0006001053.tif 000119
0006001053.tif 000120
0006001053.tif 000121
0006001053.tif 000122
0006001053.tif 000123
0006001053.tif 000124
0006001053.tif 000125
0006001053.tif 000126
0006001053.tif 000127
0006001053.tif 000128
0006001053.tif 000129
【０２９５】
キナーゼの結合
Ｂｔｋ及びＬｃｋキナーゼ阻害アッセイ
蛍光偏光に基づいたキナーゼアッセイを、ヒスチジンでタグ付けした組み換えヒト完全長ブルトン型無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）又はヒスチジンでタグ付けした組み換えヒトリンパ球特異性タンパク質チロシンキナーゼ（Ｌｃｋ）及びＭｉｌｌｉｐｏｒｅ社のＫｉｎＥＡＳＥ（商標）ＦＰフルオレセイングリーンアッセイの修正プロトコルを用いて３８４ウェルプレートフォーマットで行った。キナーゼ反応を室温で６０分間にわたって２５０μＭの基質、１０μＭのＡＴＰの存在下、様々な試験対象物濃度で行った。反応をＥＤＴＡ／ＫｉｎＥＡＳＥ検出試薬で停止させ、偏光を機器Ｔｅｃａｎ  ５００で測定した。得られた用量反応曲線から、ＩＣ50をＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍｓ（登録商標）及び非線形フィット曲線を使用して計算した。各酵素についてのＡＴＰのＫｍを実験で求め、またＫｉ値をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて計算した（Ｃｈｅｎｇ  Ｙ，Ｐｒｕｓｏｆｆ  ＷＨ．（１９７３）Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋ１）  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｈｉｃｈ  ｃａｕｓｅｓ  ５０  ｐｅｒ  ｃｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（Ｉ50）ｏｆ  ａｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ”．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２２（２３）：３０９９−１０８を参照のこと）。
【０２９６】
ｋi値を表２、３で報告する。
ａ：１００ｎＭ未満、ｂ：１０００ｎＭ未満、ｃ：１０００ｎＭより多い
【０２９７】
【表２】
0006001053.tif 000130
0006001053.tif 000131
【０２９８】
【表３】
0006001053.tif 000132
【０２９９】
脾細胞増殖アッセイ
脾細胞を、生後６週間のオスのＣＤ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）から得た。マウスの脾臓をＰＢＳ中で手作業で潰し、７０μｍのセルストレーナで濾過し、続いて塩化アンモニウムで赤血球を溶解させた。細胞を洗浄し、脾細胞培地（１０％の熱失活ＦＢＳ、０．５Ｘ非必須アミノ酸、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５０ｕＭのβ−メルカプトエタノールを補充したＨｙＣｌｏｎｅ  ＲＰＭＩ）に再懸濁させ、３７℃、５％のＣＯ2で２時間にわたってインキュベートして接着細胞を除去した。浮遊細胞を９６ウェルプレートに１ウェルあたり５００００個の細胞で播種し、３７℃、５％のＣＯ2で１時間にわたってインキュベートした。脾細胞を式１の化合物の１００００ｎＭ曲線で三重に１時間にわたって予備処理し、続いて２．５ｕｇ／ｍｌの抗ＩｇＭ  Ｆ（ａｂ’）2（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ社）で７２時間にわたってＢ細胞増殖を刺激した。細胞増殖を、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏルミネッセントアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）で測定した。ＥＣ50値（ビヒクルで処理したコントロールと比較した場合の化合物の存在下での５０％増殖）を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して用量反応化合物曲線から計算した。
【０３００】
ＥＣ50値を表４で報告する。
ａ：１００ｎＭ未満、ｂ：１０００ｎＭ未満、ｃ：１０００ｎＭより多い
【０３０１】
【表４】
0006001053.tif 000133
0006001053.tif 000134