(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006049617.tif 000088
式中、
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＡｒ１または（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１を示し、
Ｒ２は、Ａｒ２またはＨｅｔ２を示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、Ｈｅｔ４またはＣＮを示し、
Ａｒ１は、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨ２Ａｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、Ｈｅｔ３、ＮＨＣＯＨｅｔ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡおよび／またはＮＨＣＯＡにより一、二、三、四または五置換されたフェニルを示し、
Ａｒ２は、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨ２Ａｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＮＡ’ＳＯ２Ａ、Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ＣＮおよび／またはＮＨＣＯＡにより一、二、三、四または五置換されたフェニルを示し、
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式の芳香族、不飽和または飽和複素環を示し、それらは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＨＣＯＡ、ＣＮ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＡ、ＯＡｒ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡｒおよび／または＝Ｏにより一、二、三または四置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の芳香族複素環を示し、それらは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡｒ、Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＮＡＣＨＯ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＨＯおよび／または＝Ｏにより一、二、三または四置換されていてもよく、
Ａｒは、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌおよび／またはＡにより一、二または三置換されたフェニルを示し、
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４およびＲ５はまた、一緒に２〜５個のＣ原子を有するアルキレンを示し、ここで、１個のＣＨ２基は、ＮＨ、ＮＡ’、ＯまたはＳにより置き換えられていてもよく、
Ｈｅｔ３は、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の芳香族、不飽和または飽和複素環を示し、それらは、非置換であるか、Ａ、ＮＨ２および／または＝Ｏにより一または二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ４は、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式の芳香族複素環を示し、それらは、非置換であるか、Ａにより一または二置換されていてもよく、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく、および／または、ここで、１個または２個の隣接しないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２によりおよび／またはＣＨ＝ＣＨ基により置き換えられていてもよく、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する、環状アルキルを示し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、
但し、以下のものは除かれる：
Ｎ−ベンジル−４−（２−フェニルエチル）ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−ベンジル−４−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−ベンジル−４−［２−（４−メチルフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−ベンジル−４−［２−（３−メチルフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−ベンジル−４−［２−（２−メチルフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−ベンジル−４−［２−（２，４，６−トリメチルフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−ベンジル−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−ベンジル−４−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］エチル｝ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−ベンジル−４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−ベンジル−４−｛２−［２−（トリフロロメチル）フェニル］エチル｝ピリミジン−２−アミン、
４−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリミジン−２−アミン、
４−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−［（３−メチルフェニル）メチル］ピリミジン−２−アミン、または
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］−５−（トリフロロメチル）ピリミジン−２−アミン。
【請求項２】
Ａｒ１が、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、Ｈｅｔ３および／またはＮＨＣＯＨｅｔ３により、一、二、三、四または五置換されたフェニルである、
請求項１に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ａｒ２が、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡ’ＳＯ２Ａおよび／またはＣ（Ｒ４Ｒ５）ＣＮにより、一、二、三、四または五置換されたフェニルである、
請求項１または２に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
Ｈｅｔ１が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、またはジヒドロピリダジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるか、あるいは、Ａ、ＣＮ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＡ、ＯＡｒおよび／または＝Ｏにより、一、二または三置換されている、
請求項１、２または３に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
Ｈｅｔ２が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリルを示し、その各々は、Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＮＡＣＨＯ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＨＯおよび／または＝Ｏにより、一、二または三置換されている、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
Ｈｅｔ３が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるか、あるいは、Ａ、ＮＨ２および／または＝Ｏにより、一、二または三置換されている、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく、および／または、ここで、１個のＣＨ２基は、ＯまたはＮＨにより置き換えられていてもよい、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
Ｒ１が、（ＣＨ２）ｎＡｒ１または（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１を示し、
Ｒ２が、Ａｒ２またはＨｅｔ２を示し、
Ｒ３が、Ｈ、Ｈａｌ、ＡまたはＣＮを示し、
Ａｒ１が、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、Ｈｅｔ３および／またはＮＨＣＯＨｅｔ３により、一、二、三、四または五置換されたフェニルを示し、
Ａｒ２が、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡ’ＳＯ２Ａおよび／またはＣ（Ｒ４Ｒ５）ＣＮにより、一、二、三、四または五置換されたフェニルを示し、
Ｈｅｔ１が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ジヒドロピリダジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるか、あるいは、Ａ、ＣＮ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＡ、ＯＡｒおよび／または＝Ｏにより、一、二または三置換されており、
Ｈｅｔ２が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリルを示し、その各々は、Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＮＡＣＨＯ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＨＯおよび／または＝Ｏにより、一、二または三置換されており、
Ｈｅｔ３が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるか、あるいは、Ａ、ＮＨ２および／または＝Ｏにより、一、二または三置換されており、
Ａｒが、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌおよび／またはＡにより一、二または三置換されたフェニルを示し、
Ｒ４、Ｒ５が、互いに独立して、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４およびＲ５はまた、一緒に２〜５個のＣ原子を有するアルキレンを示し、ここで、１個のＣＨ２基は、ＮＨ、ＮＡ’、ＯまたはＳにより置き換えられていてもよく、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく、および／または、ここで、１個のＣＨ２基は、ＯまたはＮＨにより置き換えられていてもよく、
Ａ’が、１〜６個のＣ原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルを示し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１、２、３または４を示し、
ｐが、１、２、３または４を示す、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項９】
以下の群
【表１】
0006049617.tif 000089
【表２】
0006049617.tif 000090
【表３】
0006049617.tif 000091
【表４】
0006049617.tif 000092
【表５】
0006049617.tif 000093
【表６】
0006049617.tif 000094
から選択される化合物、あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体の調製方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
0006049617.tif 000095
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を水素化すること、
または
ｂ）式ＩＩＩ
【化３】
0006049617.tif 000096
式中、
Ｒ２およびＲ３は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＶ
Ｒ１−ＮＨ２          ＩＶ
式中、
Ｒ１は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
および／または
式Ｉで表される塩基もしくは酸を、その塩の１種に変換すること、
を特徴とする、前記調製方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体、溶媒和物または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物ならびに任意の賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬。
【請求項１２】
腫瘍、癌、腫瘍形成、成長および伝播、動脈硬化症、眼疾患、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植拒絶、代謝および免疫系疾患、自己免疫疾患、肝硬変、糖尿病ならびに血管疾患の処置のための、請求項１１に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の調製に使用可能なものを見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、キナーゼ、特にチロシンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果たす化合物に関し、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物に関し、およびチロシンキナーゼ誘発疾患の処置のための当該化合物の使用に関する。
【０００３】
具体的には、本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を、阻害、制御および／または調節する化合物に関し、これらの化合物を含む組成物に関し、および哺乳動物におけるチロシンキナーゼ誘発疾患および状態、例えば癌、腫瘍成長、動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、炎症性疾患など、の処置のためのその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
チロシンキナーゼは、タンパク質基質におけるチロシン残基への、アデノシン三リン酸の末端リン酸塩の転移に触媒作用を及ぼす酵素のクラスである。チロシンキナーゼは、基質リン酸化反応により、数多くの細胞機能のためのシグナル伝達における重要な役割を担っていると考えられている。シグナル伝達の正確なメカニズムは未だ不明であるが、チロシンキナーゼは、細胞増殖、発癌および細胞分化における重要な貢献因子であることを示してきた。チロシンキナーゼを、受容体型チロシンキナーゼまたは非受容体型チロシンキナーゼとして分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜透過部分および細胞内部分を有し、一方、非受容体型チロシンキナーゼは、専ら細胞内のものである。
【０００５】
非受容体型チロシンキナーゼは、複数のサブファミリーからなり、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫを含む。これらのサブファミリーの各々を、異なる受容体にさらに細分することができる。非受容体型チロシンキナーゼのより詳細な議論については、本願明細書において参照により組み込まれる、Bolenによる論文、Oncogene, 8:2025-2031 (1993)を参照。
受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼの両方は、癌、乾癬および高度免疫応答を含む、膨大な病原状態をもたらす細胞シグナル経路に関与する。
【０００６】
本発明は、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ（focal adhesion kinase））の阻害剤としての化合物に関する。
ＦＡＫ（ＰＴＫ２遺伝子によりコードされたもの）は、インテグリンおよび成長因子受容体からのシグナルを統合する非受容体型チロシンキナーゼである。ＦＡＫは、細胞生存、成長、拡散、遊走および侵入の制御において役割を果たすことが報告されてきた（McLean et al 2005, Nat Rev Cancer 5:505-515）。さらに、ＦＡＫは、複数のチロシン残基上でのリン酸化により制御され、活性化される。
【０００７】
ＦＡＫ  ｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の過剰発現が、乳癌、大腸癌、甲状腺癌および前立腺癌を含む、多くのヒト腫瘍において確認されてきた（Owens et al. 1995, Cancer Research 55: 2752-2755; Agochiya et al. 1999, Oncogene 18: 5646-5653; Gabarro-Niecko et al. 2003, Cancer Metastasis Rev. 22:359-374）。より重要なのは、リン酸化されたＦＡＫが、正常組織と比較して、悪性組織中で増加するという証拠があることである（Grisaru-Granovsky et al. 2005, Int. J. Cancer 113: 372-378）。
【０００８】
ＲＮＡｉによるＦＡＫの阻害または優性阻害ＦＡＫの発現が、ヒト胸部およびメラノーマ細胞株における付着の損失および細胞死を誘発し、卵巣癌細胞におけるドセタキセル媒介アポトーシスを増加させることが示されてきた（Beviglia et al 2003, Biochem J. 373:201-210, Smith et al 2005, Melanoma Res. 15:357-362, Haider et al 2005, Clin. Cancer Res. 11:8829-8836）。しかしながら、正常ヒト線維芽細胞または不死化哺乳動物細胞（ＭＣＦＩＯＡ）におけるＦＡＫの阻害が、結合の損失またはアポトーシスを引き起こさないことが見出された（Xu et al. 1996 Cell Growth and Diff 7:413-418）。
【０００９】
優性阻害発現によるＦＡＫの阻害はまた、同系ラットモデルにおける腫瘍成長を減少させ、哺乳動物細胞腺癌の肺転移を排除することを示してきた（van Nimwegen et al 2005, Cancer Res. 65:4698-4706）。同様に、ｓｈＲＮＡによるＦＡＫの阻害は、肺転移を阻害し、同系マウスモデルにおいて致死率を４０％減少させた（Mitra et al 2006, Oncogene 25: 4429-4440）。この研究において、キナーゼ不活性ＦＡＫではなく、野生型ＦＡＫの一時的再発現により、ｓｈＲＮＡ表現型の再変異をもたらした。マウス４ＴＩ癌細胞における優性阻害発現によるＦＡＫの阻害は、マウスにおける腫瘍成長および血管形成を減少させた（Mitra et al 2006, Oncogene 25:5969-5984）。
【００１０】
加えて、ＦＡＫ触媒活性（キナーゼ不活性ＦＡＫでのＦＡＫ−／−細胞の再構築）の損失は、マウスにおけるｖ−Ｓｒｃ腫瘍の成長を減少させ、血管形成を低下させた。
よって、ＦＡＫ活性の阻害が、アポトーシス、付着の損失、細胞成長の阻害および遊走を誘発するということ、およびかかる阻害が血管形成を減少させるということを示唆する強力な証拠がある。したがって、ＦＡＫ活性を阻害する化合物は、癌の処置に有用であろう。
【００１１】
したがって、ＦＡＫシグナル伝達を、特異的に阻害する、制御する、および／または調節する小化合物（small compound）の同定が所望され、本発明の目的である。
式Ｉで表される化合物およびその塩が、極めて価値ある薬理学的特性を有し、一方で良好な耐用性であることが見出された。
特に、それらは、ＦＡＫ阻害特性を示す。さらに、式Ｉで表される化合物が見出された。
【００１２】
本発明はさらに、疾患、好ましくは、本明細書において記載する疾患の処置および／または予防における本発明の１種または２種以上の化合物の使用に関し、該疾患は、Ｒａｆキナーゼにより引き起こされる、媒介される、および／または伝播され、特には、ＦＡＫにより引き起こされる、媒介される、および／または伝播される疾患である。
本明細書において議論される疾患は、通常、２つのグループ、過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患に分けられる。これに関連して、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症が非癌性疾患であるとみなされ、そのうち、関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症が、通常、非過剰増殖性疾患であるとみなされる。これに関連して、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、肝癌、腎癌、大腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病が癌性疾患であるとみなされ、その全てが、通常、過剰増殖性疾患であるとみなされる。
【００１３】
特に癌性細胞成長は、本発明の標的である疾患である。したがって、本発明は、該疾患の処置および／または予防における、医薬および／または医薬活性成分としての化合物に関し、該疾患の処置および／または予防のための医薬品の調製のための本発明の化合物の使用に関し、投与を必要とする患者に、1種また２種以上の本発明の化合物の投与を含む、該疾患の処置方法に関する。
【００１４】
本発明の化合物が、in vivoで抗増殖作用を有することを示すことができる。本発明の化合物を、過剰増殖性疾患を有する患者に投与し、例えば、腫瘍成長を阻害し、リンパ増殖性疾患に関連する炎症を減少させ、移植片拒絶反応または組織修復による神経損傷を阻害するなどする。本発明の化合物は、予防または治療目的に好適である。
【００１５】
本明細書において使用されるように、用語「処置」は、疾患の防止および先行状態の処置の両方を指して使用される。増殖の防止は、顕性疾患の発病に先立ち、本発明の化合物の投与により達成され、例えば、腫瘍の成長を防止し、転移性成長を防止し、心臓血管手術に関連する再狭窄を軽減するなどする。あるいは、該化合物を、患者の臨床症状を安定化させるかまたは改善することにより、進行中の疾患の処置に使用する。
【００１６】
宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種に属し得、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む、げっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなど、である。動物モデルは、実験的調査として関心の対象であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【００１７】
本発明の化合物による処置に対する特定の細胞の感受性を、in vitro試験によって決定することができる。典型的には、種々の濃度で、活性剤に細胞死を誘発させるかまたは細胞増殖、細胞活力もしくは遊走を阻害させるのに十分な一定期間、通常１時間〜１週間の間、細胞の培養物を本発明の化合物と共に結合させる。in vitro試験を、生検標本からの培養細胞を使用して実施することができる。処置後に残存する生存細胞を、次に計数する。
【００１８】
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに応じて変化する。治療用量は、典型的には、標的組織における所望されない細胞集団を大幅に低減させるために十分であり、一方患者の生存能力は維持される。処置を通常、大幅な低減が生じるまで、例えば細胞負荷が少なくとも５０％低減するまで継続し、所望されない細胞が体内で本質的に検出されなくなるまで継続してもよい。
【００１９】
キナーゼ阻害剤の同定について、種々のアッセイが利用可能である。シンチレーションアッセイ（Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレート（flashplate）アッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドの、γＡＴＰとの放射性リン酸化を測定する。阻害性化合物の存在下では、低下した放射性シグナルが検出され得るか、または何も検出されない。さらに、時間分解−蛍光共鳴エネルギー転移（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術が、アッセイ法として好適である（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
【００２０】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法では、特定のリン抗体（phospho-antibodies）（リン−ＡＢ）を使用する。リン−ＡＢは、リン酸化された基質のみを結合させる。この結合を、第二ペルオキシダーゼ共役（second peroxidase-conjugated）抗ヒツジ抗体を使用して化学発光により検出することができる（Ross et al., 2002, Biochem. J., 出版直前のもの, 原稿 BJ20020786）。
【００２１】
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の脱制御と関連する多くの疾患がある。興味の対象である状態には、これに限定されないが、以下のものが含まれる。本発明の化合物は、数多くの状態の処置に好適であり、ここで、該状態には、血管の内膜層中への平滑筋細胞および／または炎症細胞の増殖および／または遊走があり、その血管を通る制限された血流をもたらし、例えば、新生内膜閉塞性病変の場合である。興味の対象である閉塞性血管疾患には、移植後のアテローム性動脈硬化症、移植片冠血管疾患、静脈グラフトの狭窄、周囲吻合補綴再狭窄、血管形成術後の再狭窄またはステント留置などが含まれる。
【００２２】
先行技術
ピリジン誘導体が、ＦＡＫ阻害剤としてWO 2009/105498およびWO 2008/115369に記載されている。
癌に効く他のピリジン誘導体が、WO 2004/056807およびWO 2010/055117に記載されている。
【発明の概要】
【００２３】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0006049617.tif 000002
式中、
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＡｒ１または（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１を示し、
Ｒ２は、Ａｒ２またはＨｅｔ２を示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、Ｈｅｔ４またはＣＮを示し、
Ａｒ１は、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨ２Ａｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、Ｈｅｔ３、ＮＨＣＯＨｅｔ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡおよび／またはＮＨＣＯＡにより一、二、三、四または五置換されたフェニルを示し、
【００２４】
Ａｒ２は、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨ２Ａｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＮＡ’ＳＯ２Ａ、Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ＣＮおよび／またはＮＨＣＯＡにより一、二、三、四または五置換されたフェニルを示し、
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の芳香族、不飽和または飽和複素環を示し、それらは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＡ、ＯＡｒ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡｒおよび／または＝Ｏにより一、二、三または四置換されていてもよく、
【００２５】
Ｈｅｔ２は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の芳香族複素環を示し、それらは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡｒ、Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＮＡＣＨＯ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＨＯおよび／または＝Ｏにより一、二、三または四置換されていてもよく、
Ａｒは、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌおよび／またはＡにより一、二または三置換されたフェニルを示し、
【００２６】
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４およびＲ５はまた、一緒に２〜５個のＣ原子を有するアルキレンを示し、ここで、１個のＣＨ２基は、ＮＨ、ＮＡ’、ＯまたはＳにより置き換えられていてもよく、
Ｈｅｔ３は、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の芳香族、不飽和または飽和複素環を示し、それらは、非置換であるか、Ａ、ＮＨ２および／または＝Ｏにより一または二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ４は、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式の芳香族複素環を示し、それらは、非置換であるか、Ａにより一または二置換されていてもよく、
【００２７】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく、および／または、ここで、１個または２個の隣接しないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２によりおよび／またはＣＨ＝ＣＨ基により置き換えられていてもよく、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する、環状アルキルを示し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物ならびに、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
【００２８】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびその塩に関し、式Ｉで表される化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩および立体異性体の調製方法に関し、
ａ）式ＩＩ
【化２】
0006049617.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を水素化すること、
または
【００２９】
ｂ）式ＩＩＩ
【化３】
0006049617.tif 000004
式中、
Ｒ２およびＲ３は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＶ
Ｒ１−ＮＨ２          ＩＶ
式中、
Ｒ１は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
および／または
式Ｉで表される塩基もしくは酸を、その塩の１種に変換すること、
を特徴とする。
【００３０】
式Ｉで表される化合物はまた、これらの化合物の水和物および溶媒和物、さらには薬学的に使用可能な誘導体を意味するものと解される。
本発明はまた、光学活性形態（立体異性体）、塩、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互引力により形成する、不活性溶媒分子の化合物上への付加物を意味するものと解される。溶媒和物には、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコラートが含まれる。
【００３１】
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩およびまた、いわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解される。
プロドラッグ誘導体は、例えば、アルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾された式Ｉで表される化合物であって、生体内で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成した前記化合物を意味するものと解される。
これらにはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されるように、本発明の生分解性ポリマー誘導体が含まれる。
【００３２】
本発明はまた、例えば、２種のジアステレオマーの混合物で、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比である、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
【００３３】
表現「有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により模索されるかまたは所望される、生物学的または医学的応答を生じる、医薬または薬学的活性成分の量を示す。
さらに、表現「治療的有効量」は、この量を受け取っていない対応する対象と比較して、以下の結果：
改善された処置、治癒、症候群、状態、愁訴、障害、疾患または副作用の防止あるいはまた、疾患、状態または障害に先立った軽減、を有する量を示す。
表現「治療的有効量」には、正常な生理的機能の増大に有効である量が包含される。
【００３４】
１より多く出現する全てのラジカル、例えば、Ａなどについて、それらの意味は互いに独立である。
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチルを、さらには、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを、さらにまた、ペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。
【００３５】
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
Ａ’は、好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはベンジルを示す。
【００３６】
ＯＡは、アルコキシを示し、好ましくは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシまたはシクロペントキシである。
−ＣＯＡ（アシル）は、好ましくは、アセチル、プロピオニルを、さらにまた、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルまたは例えばベンゾイルを示す。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを示すが、またＩを示す。
Ｒ３は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、Ｈｅｔ４またはＣＮを、特に好ましくは、Ｈ、Ｈａｌ、ＡまたはＣＮを、さらにまたＨｅｔ４を示す。
【００３７】
Ａｒ１は、例えば、非置換のフェニルを、さらに好ましくは、例えば、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｈｅｔ３および／またはＮＨＣＯＨｅｔ３により、一、二または三置換されたフェニルを示す。
【００３８】
Ａｒ１は、特に好ましくは、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、Ｈｅｔ３および／またはＮＨＣＯＨｅｔ３により、一、二、三、四または五置換されたフェニルを示す。
Ａｒ２は、例えば、非置換のフェニルを、さらに好ましくは、例えば、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニルおよび／またはＣ（Ｒ４Ｒ５）ＣＮにより、一、二または三置換されたフェニルを示す。
【００３９】
Ａｒ２は、極めて特に好ましくは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡ’ＳＯ２Ａおよび／またはＣ（Ｒ４Ｒ５）ＣＮにより、一、二、三、四または五置換されたフェニルを示す。
Ｈｅｔ１は、可能な置換基とは別に、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニルを、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、
【００４０】
２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルまたはクロメニルを示す。
複素環式ラジカルはまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
よって、Ｈｅｔ１は、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、
【００４１】
１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−，２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イルを、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示し得る。
【００４２】
Ｈｅｔ１は、特に好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるか、あるいは、Ａ、ＣＮ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＡ、ＯＡｒおよび／または＝Ｏにより、一、二または三置換されている。
【００４３】
Ｈｅｔ２は、好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリルを示し、その各々は、Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＮＡＣＨＯ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＨＯおよび／または＝Ｏにより、一、二または三置換されている。
【００４４】
Ｈｅｔ３は、好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるか、あるいは、Ａ、ＮＨ２および／または＝Ｏにより、一、二または三置換されている。
【００４５】
Ｈｅｔ４は、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式の芳香族複素環を示し、それらは、非置換であるか、Ａにより一または二置換されていてもよい。
Ｈｅｔ４は、好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、あるいは、Ａにより、一または二置換されている。
【００４６】
したがって、本発明は、特に、式中、言及したラジカルの少なくとも1個が上記に示した好ましい意味を有する、式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましいグループを、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｇにより表すことができ、それらは式Ｉに対応し、ここで、より詳細に指定されないラジカルは、式Ｉの場合において示した意味を有するが、
【００４７】
Ｉａにおいて、
Ａｒ１は、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、Ｈｅｔ３および／またはＮＨＣＯＨｅｔ３により、一、二、三、四または五置換されたフェニルを示し；
Ｉｂにおいて、
Ａｒ２は、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡ’ＳＯ２Ａおよび／またはＣ（Ｒ４Ｒ５）ＣＮにより、一、二、三、四または五置換されたフェニルを示し、
【００４８】
Ｉｃにおいて、
Ｈｅｔ１は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるか、あるいは、Ａ、ＣＮ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＡ、ＯＡｒおよび／または＝Ｏにより、一、二または三置換されており、
【００４９】
Ｉｄにおいて、
Ｈｅｔ２は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリルを示し、その各々は、Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＮＡＣＨＯ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＨＯおよび／または＝Ｏにより、一、二または三置換されており、
【００５０】
Ｉｅにおいて、
Ｈｅｔ３は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるか、あるいは、Ａ、ＮＨ２および／または＝Ｏにより、一、二または三置換されており、
【００５１】
Ｉｆにおいて、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく、および／または、ここで、１個のＣＨ２基は、ＯまたはＮＨにより置き換えられていてもよく、
【００５２】
Ｉｇにおいて、
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＡｒ１または（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１を示し、
Ｒ２は、Ａｒ２またはＨｅｔ２を示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｈａｌ、ＡまたはＣＮを示し、
Ａｒ１は、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、Ｈｅｔ３および／またはＮＨＣＯＨｅｔ３により、一、二、三、四または五置換されたフェニルを示し、
Ａｒ２は、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡ’ＳＯ２Ａおよび／またはＣ（Ｒ４Ｒ５）ＣＮにより、一、二、三、四または五置換されたフェニルを示し、
【００５３】
Ｈｅｔ１は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるか、あるいは、Ａ、ＣＮ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＡ、ＯＡｒおよび／または＝Ｏにより、一、二または三置換されており、
【００５４】
Ｈｅｔ２は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリルを示し、その各々は、Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＮＡＣＨＯ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＨＯおよび／または＝Ｏにより、一、二または三置換されており、
【００５５】
Ｈｅｔ３は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるか、あるいは、Ａ、ＮＨ２および／または＝Ｏにより、一、二または三置換されており、
【００５６】
Ａｒは、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌおよび／またはＡにより一、二または三置換されたフェニルを示し、
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４およびＲ５はまた、一緒に２〜５個のＣ原子を有するアルキレンを示し、ここで、１個のＣＨ２基は、ＮＨ、ＮＡ’、ＯまたはＳにより置き換えられていてもよく、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく、および／または、ここで、１個のＣＨ２基は、ＯまたはＮＨにより置き換えられていてもよく、
【００５７】
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示す、
ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物である。
【００５８】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には前述の反応に適する周知の反応条件の下で、製造される。また、ここで、ここではこれ以上詳細には述べない自体公知の変法を用いてもよい。
【００５９】
所望により、出発物質をまた、それらを反応混合物から単離せず、その代わりに直ちにそれらを式Ｉで表される化合物にさらに変換することにより、in situで生成させることができる。
式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで表される出発化合物は、一般に既知である。しかしながら、それらが新規である場合には、それらを自体公知の方法により調製することができる。
【００６０】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を水素化することにより、好ましくは、水素を使用して得ることができる。
反応は、当業者に既知の方法により行う。反応は、不活性溶媒、好ましくは、メタノール中で行う。
使用する触媒は、好ましくは、活性炭素状のパラジウムである。
使用する条件に応じて、反応時間は、数分間〜１４日間であり、反応温度は、約−３０°〜１４０°、普通は−１０°〜９０°、特には約０°〜７０°である。
【００６１】
式Ｉで表される化合物を、さらに好ましくは、式ＩＩＩで表される化合物を式ＩＶで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
反応は、不活性溶媒中で行う。
好適な溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；
【００６２】
エチレングリコールモノメチルエーテルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、あるいは前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、ｎ−ブタノールである。
【００６３】
使用する条件に応じて、反応時間は、数分間〜１４日間であり、反応温度は、約−３０°〜１４０°、普通は−１０°〜９０°、特には約０°〜７０°である。
【００６４】
薬学的塩および他の形態
本発明の前記化合物を、最終的な非塩(non-salt)形態で使用することができる。一方で、本発明はまた、当該技術分野において既知の手法により種々の有機および無機酸および塩基から誘導され得る、その薬学的に許容可能な塩の形態でのこれらの化合物の使用を包含する。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩形態は、大部分が慣用の方法により調製される。本発明の化合物が、カルボキシル基を含有する場合は、その好適な塩の１種を、化合物を好適な塩基と反応させることにより形成させ、対応する塩基付加塩を得ることができる。
【００６５】
かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；および、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの種々の有機塩基である。式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩が、同様に含まれる。式Ｉで表される特定の化合物の場合において、酸付加塩を、これらの化合物を薬学的に許容可能な有機および無機酸で処理することにより形成することができ、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などの水素化ハロゲン化物、硫化物、硝酸塩またはリン酸塩などの他の無機酸およびそれらの対応する塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキルスルホン酸塩およびモノアリールスルホン酸塩、ならびに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの他の有機酸およびそれらの対応する塩などである。
【００６６】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩には、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩(alginate)、アルギン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素化物、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸（粘液酸からのもの）塩、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素化物、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が含まれるが、これにより限定するものではない。
【００６７】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これにより限定を意図するものではない。上述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；ナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩ならびにカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩である。薬学的に許容可能な有機無毒性塩基から誘導される、本発明の化合物の塩には、天然の置換アミン、環状アミンも含む、第一、第二および第三アミン、置換アミンの塩ならびに例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、
【００６８】
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）などの塩基性イオン交換樹脂が含まれるが、これにより限定を意図するものではない。
【００６９】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物を、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸塩；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびに、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬品を使用して第四級化することができる。本発明の水溶性および脂溶性化合物の両方を、かかる塩を使用して調製することができる。
【００７０】
好ましい上述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これにより限定を意図するものではない。
【００７１】
本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸に接触させ、塩の形成を引き起こすことにより調製する。遊離塩基を、慣用の方法で、塩形態を塩基に接触させて遊離塩基を単離することにより、再生させることができる。遊離塩基形態は、例えば極性溶媒中での溶解度などの特定の物性に関し、特定の側面においてその対応する塩形態とは異なる；しかしながら、さもなければ本発明の目的のためには、塩はそのそれぞれの遊離塩基形態に対応する。
【００７２】
述べたように、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩を、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンで生成させる。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００７３】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、慣用の方法で、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基に接触させ、塩の形成を引き起こすことにより調製する。遊離酸を、慣用の方法で、塩形態を酸に接触させて遊離酸を単離することにより、再生させることができる。遊離酸形態は、例えば極性溶媒中での溶解度などの特定の物性に関し、特定の側面においてその対応する塩形態とは異なる；しかしながら、さもなければ本発明の目的のためには、塩はそのそれぞれの遊離酸形態に対応する。
【００７４】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容可能な塩を形成することができる１つより多い基を含有する場合には、本発明は、多重塩を包含する。代表的な多重塩として、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、二メグルミン塩、二リン酸塩、二ナトリウム塩および三塩酸塩が挙げられるが、これにより限定を意図するものではない。
【００７５】
上述のものに関し、ここでの関係における表現「薬学的に許容可能な塩」は、特に、この塩形態が、活性成分の遊離形態または以前に使用された活性成分の任意の他の塩形態と比較して、活性成分に改善された薬物速度論的特性を付与する場合には、その塩の１種の形態における本発明の化合物を含む活性成分を意味するものと解される。活性成分の薬学的に許容可能な塩形態はまた、最初にこの活性成分に、以前は有しておらず、体内におけるその治療有効性に関し、この活性成分の約力学に対して良い影響を有することさえできる所望の薬物速度論的特性を提供することができる。
【００７６】
本発明の化合物は、それらの分子構造のためにキラルであってもよく、したがって、種々のエナンチオ形態で生じ得る。したがって、それらは、ラセミ体でまたは光学活性形態で存在することができる。
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の医薬活性が異なるかもしれないため、鏡像異性体を使用することが所望されるだろう。これらの場合において、最終生成物または中間体であっても、当業者に既知の化学的または物理的手法によりエナンチオ化合物に分割することができ、または合成においてそれ自体を用いることができる。
【００７７】
ラセミ体アミンの場合には、ジアステレオマーを、光学活性分割剤との反応により混合物から生成させる。好適な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にＮ保護されたアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または種々の光学活性カンファースルホン酸のＲおよびＳ体などの光学活性酸である。また有利なのは、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセタートまたは他の炭水化物の誘導体あるいはシリカゲル上に固定されたキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマー）を利用したクロマトグラフ鏡像異性体分割である。この目的のための好適な溶離剤は、例えば、８２：１５：３の比の、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの水性またはアルコール性溶媒混合物である。
【００７８】
本発明はさらに、当該化合物および／またはそれらの生理学的に許容可能な塩の、医薬（医薬組成物）の調製のための使用に関し、特に、非化学的方法によるものである。それらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体（semi-liquid）の賦形剤またはアジュバントと共に、所望される場合には、１種または２種以上のさらなる活性成分と組み合わせて、好適な剤形に変換することができる。
【００７９】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物ならびに任意の賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬に関する。
【００８０】
医薬処方物を、用量単位毎の活性成分の既定量を含む用量単位の形態で投与することができる。かかる単位は、処置する状態、投与の方法、年齢、体重および患者の状態に依存して、例えば、０．１ｍｇ〜３ｇの、好ましくは、１ｍｇ〜７００ｍｇの、特に好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができるか、または医薬処方物を、用量単位毎の活性成分の既定量を含む用量単位の形態で投与することができる。好ましい用量単位処方物は、上記に示したように、活性成分の１日用量もしくは部分用量またはその対応する画分を含むものである。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学の分野において一般的に既知のプロセスを使用して調製することができる。
【００８１】
医薬処方物を、あらゆる所望の好適な方法を介した投与のために適合させることができ、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（頬、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）方法による。かかる処方物を、薬学の分野において既知のあらゆるプロセスを使用して、例えば、活性成分に賦形剤（単数または複数）またはアジュバント（単数または複数）を組み合わせることにより調製できる。
【００８２】
経口投与に適合させた医薬処方物を、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；食用泡(edible foam)または泡食品(foam food)；あるいは、水中油滴型液体エマルジョンまたは油中水滴型液体エマルジョン、などの別個の単位として投与することができる。
【００８３】
よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合には、活性成分の構成要素を、例えば、エタノール、グリセリン、水などの経口用の、無毒性である、薬学的に許容可能な不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微細サイズに粉末状にし、それを類似の方法で粉末状にされた、例えばスターチまたはマンニトールなどの、例えば食用炭水化物などの薬学的賦形剤と混合することにより調製する。フレーバー剤、保存料、分散剤および色素が、同様に存在してもよい。
【００８４】
カプセルを、上記のように粉末混合物を調製し、これでゼラチンの殻を充填することにより製造する。例えば固体形態の、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の医薬の利用率を高めるために、同様に加えてもよい。
【００８５】
さらに、所望または必要である場合には、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を、同様に混合物中に組み入れることができる。好適な結合剤には、スターチ、ゼラチン、例えばグルコースまたはβ−ラクトース、トウモロコシから作られる甘味料などの天然糖、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定されないが、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【００８６】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化するかまたは乾式プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮することにより処方され、錠剤が得られる。粉末混合物を、上記のように、好適な方法で粉末化された化合物を、希釈剤または基剤と、および任意に例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば第四級アンモニウム塩などの吸収促進剤および／または例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製する。
【００８７】
粉末混合物を、それを例えばシロップ、スターチペースト、アカシア粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液などの結合剤により湿潤させ、ふるいを通してそれを圧縮することにより顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を打錠機に通して、砕けて顆粒を形成する不均一な形状の塊を得ることができる。錠剤鋳型に付着することを防ぐために、顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化させることができる。
【００８８】
潤滑化された混合物を、次に圧縮し、錠剤を得る。本発明の化合物はまた、自由に流動する（free-flowing）不活性賦形剤と組み合わせて、次に直接圧縮して、顆粒化または乾式プレスを行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明なまたは不透明な保護層が存在してもよい。色素を、異なる用量単位を差別化することを可能にするために、これらの被膜に添加することができる。
【００８９】
例えば溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口液体を、用量単位の形態で調製することにより、所定の量が予め特定された量の化合物を含むことができる。シロップを、水溶液中の化合物を好適なフレーバー剤で溶解させることにより調製することができ、一方でエリキシルを、無毒性アルコールビヒクルを使用して調製する。懸濁液を、無毒性ビヒクル中の化合物の分散により処方することができる。例えばエトキシ化されたイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、例えばペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンなどのフレーバー添加剤あるいは他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
【００９０】
経口投与のための用量単位処方物を、所望される場合には、マイクロカプセルにカプセル化することができる。処方物をまた、放出が延長または遅延されるように、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状材料を被覆することまたは包埋することなどにより調製することができる。
【００９１】
本発明の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的官能性誘導体をまた、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームを、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【００９２】
本発明の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的官能性誘導体をまた、化合物分子が結合したモノクロナール抗体を独立した担体として使用して送達することができる。化合物をまた、標的医薬担体として可溶性ポリマーに結合させることができる。かかるポリマーには、パルミトイルラジカルで置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンが包含されてもよい。
【００９３】
化合物を、さらに、医薬の制御放出を達成するのに好適な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性ブロックコポリマーなどと結合させてもよい。
【００９４】
経皮投与に適合された医薬処方物を、独立したプラスターとして、レシピエントの表皮との拡張された密接な接触のために投与することができる。よって、例えば、活性成分を、一般的にPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されるように、プラスターからイオン泳動により、送達することができる。
【００９５】
局所投与に適合された薬学的化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方できる。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚、の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を得るための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン性または水混和性クリーム基剤のいずれかと共に用いることができる。代替的に、活性成分を処方し、水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤と共にクリームとして得ることができる。
【００９６】
眼への局所適用に適合された医薬処方物には、活性成分が、好適な担体に、特に水性溶媒に溶解されるか懸濁された点眼剤が含まれる。
口腔中の局所適用に適合された医薬処方物には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
直腸投与に適合された医薬処方物を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
【００９７】
担体物質が固体である、経鼻投与に適合された医薬処方物には、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有し、鼻から吸い込んで摂取される方法で、すなわち鼻の近傍に保持され、粉末を含有する容器から鼻腔を経由した急速な吸入により投与される粗粉末を含む。担体物質として液体を伴う鼻腔用スプレーまたは点鼻剤に好適な処方物には、水または油中の活性成分溶液が包含される。
【００９８】
吸入による投与に適合された医薬処方物には、エアロゾル、噴霧器または吸入器を備えた種々の加圧ディスペンサーにより発生させることができる、微粒子ダストまたはミストが包含される。
膣内投与に適合された医薬処方物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー処方物として投与することができる。
【００９９】
非経口投与に適合された医薬処方物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌物質(bacteriostatics)および溶質を含み、それにより処方物は処置されるべきレシピエントの血液で等張される、水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。処方物を、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの単回用量または複数用量容器で投与し、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができ、使用直前の、例えば注射用の水などの滅菌担体溶液の添加のみが必要となる。配合に従って調製された注射溶液および懸濁液を、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１００】
特に上述した構成成分に加え、処方物にはまた、特定のタイプの処方物に関し、当該技術分野において通常の他の剤が含まれていてもよいことは言うまでもなく；よって、例えば、経口投与に好適な処方物には、フレーバー剤が含まれていてもよい。
【０１０１】
本発明の化合物の治療的有効量は、多数の因子に依存し、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、処置が求められる正確な状態、その重症度、処方物の性質および投与の方法が含まれ、最終的には処置する医師または獣医により決定される。しかしながら、処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０１０２】
よって、７０ｋｇの体重である成体の哺乳動物について、１日当たりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日当たり個別用量でまたは通常１日当たり一連の部分用量で投与することができ、これにより１日の全体用量が同一となる。塩もしくは溶媒和物のまたはその生理学的官能性誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の画分として投与することができる。類似の用量が、上述した他の状態の処置に好適であることを推測することができる。
【０１０３】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物、ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
さらなる医薬活性成分は、好ましくは、化学療法剤であり、特に、血管新生を阻害するものであり、よって、腫瘍細胞の成長および拡散を阻害する；本明細書において好ましいのは、ＶＥＧＦ受容体阻害剤であり、ＶＥＧＦ受容体を対象とするリボザイムおよびアンチセンスならびにアンギオスタチンおよびエンドスタチンを含む。
【０１０４】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗腫瘍薬の例には、一般には、アルキル化剤、代謝拮抗物質；エピポドフィロトキシン；抗腫瘍性酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロンまたは白金配位錯体を含む。
【０１０５】
抗腫瘍薬は、好ましくは、以下のクラス：アントラサイクリン、ビンカ医薬、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、エポチロン、ディスコデルモライド、プテリジン、ジイネンおよびポドフィロトキシンから選択される。
該クラスにおいて、特に好ましいのは、例えば、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドもしくはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシンおよびパクリタキセルである。
【０１０６】
他の好ましい抗腫瘍薬は、エストラムスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イホスファミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート（idatrexate）、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、アラビノシルシトシン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンの群から選択される。
【０１０７】
本発明はまた、
（ａ）本発明の化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物の有効量、
および
（ｂ）他の医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
【０１０８】
セットには、例えば箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどの好適な容器が含まれる。セットには、例えば、別個のアンプルが含まれ、各々が、本発明の化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物の有効量
ならびに溶解されたまたは凍結乾燥された形態での他の医薬活性成分の有効量を含有する。
【０１０９】
使用
本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトに対する、チロシンキナーゼ誘発疾患における医薬活性成分として好適である。これらの疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進させる病理新血管形成（または血管新生）、眼の血管新生（糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症誘発など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）が含まれる。
【０１１０】
本発明には、癌の処置または防止のための医薬の調製のための、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩の使用が包含される。処置に対して好ましい癌は、脳腫瘍、泌尿生殖器管癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群に由来する。癌の好ましい形態の他の群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽腫および乳癌である。
【０１１１】
また、本発明の請求項１に記載の化合物および／またはそれらの生理学的に許容可能な塩の、血管新生が関与する疾患の処置または防止のための医薬の調製のための使用が含まれる。
血管新生が関与する、かかる疾患は、眼疾患、例えば網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症誘発性などである。
【０１１２】
炎症性疾患の処置または防止のための医薬の調製のための、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容可能な塩および溶媒和物の使用はまた、本発明の範囲内である。かかる炎症性疾患の例には、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、遅延型過敏反応などが含まれる。
【０１１３】
また、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ誘発疾患またはチロシンキナーゼ誘発状態の処置または防止のための医薬の調製のための、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容可能な塩の使用が含まれ、ここで、この方法では、本発明の化合物の治療的有効量を、かかる処置を必要とする病気の哺乳動物に投与する。治療的有効量は、特定疾患により異なり、当業者により過度の努力なしに決定することができる。
【０１１４】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容可能な塩および溶媒和物の、網膜血管化の処置または防止のための医薬の調製のための使用を含む。
眼疾患、例えば糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症誘発の処置または防止方法は、同様に、本発明の一部である。炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応の処置または防止のための、ならびに、骨肉腫、変形性関節症、くる病の群からの骨の病理の処置または防止のための使用は、同様に本発明の範囲内である。
【０１１５】
表現「チロシンキナーゼ誘発疾患または状態」は、１種または２種以上のチロシンキナーゼの活性に依存する病状を指す。チロシンキナーゼは、直接的にまたは間接的に、種々の細胞活動のシグナル伝達経路において関係し、該活動は、増殖、付着および遊走および分化を含む。チロシンキナーゼ活性に関与する疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進させる病理新血管形成、眼の血管新生（糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症誘発など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）が含まれる。
【０１１６】
式Ｉで表される化合物を、癌、特に急激に成長する腫瘍の処置のために、患者に投与することができる。
よって、本発明は、キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患の処置のための、式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物の使用に関する。
【０１１７】
好ましいのは、請求項１に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響を受ける疾患の処置のための医薬の調製のための、式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物の使用である。
【０１１８】
特に好ましいのは、疾患の処置のための使用であり、ここで、疾患は、固形腫瘍である。
固形腫瘍は、好ましくは、肺、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃および／または咽頭の腫瘍の群から選択される。
【０１１９】
固形腫瘍は、さらに、好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽腫、大腸癌および乳癌の群から選択される。
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍の処置のための、好ましくは、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための使用である。
【０１２０】
式Ｉで表される開示の化合物を、抗癌剤を含む他の既知の治療剤と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用されるように、用語「抗癌剤」は、癌を処置する目的のために癌患者に投与される、あらゆる剤に関する。
【０１２１】
本明細書において定義される抗癌治療を、単独療法として適用してもよく、または本発明の化合物に加え、従来の手術あるいは放射線治療または化学療法を伴ってもよい。かかる化学療法には、以下のカテゴリの抗癌剤：
（ｉ）抗増殖性／抗腫瘍性／ＤＮＡ損傷剤およびそれらの組み合わせ、内科的腫瘍学において使用されるようなもの、例えばアルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア）；代謝拮抗物質（例えば、抗葉酸剤、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレアおよびゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなどのアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、およびタキソールおよびタキソテールなどのタキソイド）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン）および細胞分化剤（例えば、全トランス型レチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド）；
【０１２２】
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、抗エストロゲンなど（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（down regulator）（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト、（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンとブセレリン）、プロゲステロン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）および５α−レダクターゼの阻害剤、フィナステリドなど；
【０１２３】
（ｉｉｉ）癌細胞侵入を阻害する剤（例えば、マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えばかかる阻害剤には、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Herceptin（登録商標）］および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ−１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
【０１２４】
（ｖ）抗血管新生剤、血管内皮増成長因子の効果を阻害するもの、（例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Avastin（登録商標）］、公開された国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856およびWO98/13354に開示された化合物）および他のメカニズムによって働く化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能およびアンジオスタチンの阻害剤）
【０１２５】
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示された化合物などの血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ−２５０３および抗Ｒａｓアンチセンスなどの上記に列挙された標的を対象とするもの；
【０１２６】
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療アプローチ、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子の入れ替えのためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子対象酵素プロドラッグ療法）アプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなど、および化学療法や放射線療法に対する患者の耐性を増加させるためのアプローチ、多剤耐性遺伝子治療などを含む；
【０１２７】
（ｉｘ）免疫療法アプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなどの患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのex-vivoおよびin-vivoアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、サイトカイントランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクトされた腫瘍細胞株を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、
の１種または２種以上が含まれ得る。
【０１２８】
以下の表１からの医薬が好ましいが、これに限られず、式Ｉで表される化合物と組み合わせられる。
【表１】
0006049617.tif 000005
【０１２９】
【表２】
0006049617.tif 000006
【０１３０】
【表３】
0006049617.tif 000007
【０１３１】
【表４】
0006049617.tif 000008
【０１３２】
【表５】
0006049617.tif 000009
【０１３３】
このタイプの組み合わせ処置は、その処置の個別の成分を、同時に、連続的に、または別個に投薬することにより達成することができる。このタイプの組み合わせ産物は、本発明の化合物を用いる。
【０１３４】
本発明は、腫瘍、癌、腫瘍形成、成長および伝播、動脈硬化症、眼疾患、例えば年齢誘発性黄斑変性症、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植拒絶、代謝および免疫系疾患、自己免疫疾患、肝硬変、糖尿病ならびに血管疾患の処置のための使用のための、式Ｉで表される化合物、ならびに、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
【０１３５】
アッセイ
例に記載する本発明の化合物を、以下に記載するアッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他のアッセイは、文献から知られており、当業者が容易に行うことができるであろう（例えば、Dhanabalら、Cancer Res. 59:189-197; Xinら、J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheuら、Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunkら、Dev. Biol. 38:237-248; Gimbroneら、J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosiaら、In Vitro 18:538- 549を参照）。
【０１３６】
ＦＡＫキナーゼアッセイ（自己リン酸化）
接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）アッセイを、３８４ウェルフラッシュプレートアッセイ（例えば、Topcount測定）または３８４ウェルイメージフラッシュプレートアッセイ（例えば、LEADseeker測定）のいずれかとして行う。２ｎＭ  ＦＡＫ、４００ｎＭ  ビオチン化基質（Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ｈｓＦＡＫ（３１  ６８６）（Ｋ４５４Ｒ）  ｘ  ｂｉｏｔｉｎ）および１μＭ  ＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルの０．２５Ｃｉを加えたもの）を、３０℃で２時間、総量５０μｌ（６０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．２ｍＭ  ジチオスレイトール、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ  ７．５）の試験化合物を用いてまたは用いずに、インキュベートする。
【０１３７】
反応を、２５μｌの２００ｍＭ  ＥＤＴＡを使用して停止させる。３０℃で３０分後、液体を除去し、各ウェルを１００μｌの０．９％塩化ナトリウム溶液で３回洗浄する。非特異的反応を、１μＭ  ＥＭＤ  １０７６８９３／０（ＰＦ−−５６２２７１）の存在下で決定する。放射能を、Topcount（フラッシュプレートを使用する場合）を使用して、またはLEADseeker（イメージフラッシュプレート）を使用して測定する。結果（例えば、ＩＣ５０値）を、例えば、Symyx Assay Explorerを使用して算出する。
【０１３８】
ＦＡＫキナーゼ阻害剤の細胞試験方法
ＦＡＫの活性の分析のために、チロシン３９７におけるＦＡＫの自己リン酸化量を、９６ウェル形式のLuminexベースアッセイで決定する。ＨＴ２９細胞を、１００μｌの培地（９０％のＤＭＥＭ／１０％のＦＣＳ）中、ウェル毎に３０，０００細胞を播種し、次の日に３０分間、試験物質の連続希釈（７つの濃度）により、無血清条件下でインキュベートする。細胞を、続いて、ウェル毎に溶解バッファー（２０ｍＭ  ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ  ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％のＮＰ４０、１０％のグリセロール、１％のホスファターゼ阻害剤ＩＩ、２０ｍＭ  β−グリセリンリン酸、０．１％のプロテアーゼ阻害剤カクテルＩＩＩ、０．０１％のベンゾナーゼ）を使用して溶解させ、溶解物を、９６ウェルろ過プレート（０．６５μｍ）による遠心分離により、不溶性細胞成分を分離する。
【０１３９】
溶解物を、４℃で一晩、抗トータル（anti-total）ＦＡＫ抗体が結合したLuminexビーズで振とうしながらインキュベートする。検出を、次の日にＰ−Ｙ３９７−ＦＡＫ抗体および種特異ＰＥ標識二次抗体の添加により行う。Ｐ−Ｙ３９７−ＦＡＫを、Luminex１００装置中での測定により、６０秒間の測定時間における孔毎の１００事象を決定することにより検出する。薬理学的ブランクとして、３０μＭのＦＡＫ標準阻害剤（reference inhibitor）で処理した細胞から得られたシグナルを、全ての他のバッチから差し引く。Ｙ３９７でのＦＡＫの最大リン酸化に使用する対照値が、溶媒（０．３％のＤＭＳＯ）のみで処理された細胞からのシグナルである。試験物質で処理されたバッチの値を、参照のパーセントとしてそれから算出し、ＩＣ５０値を、Assay Explorerにより決定する。
【０１４０】
本明細書中、すべての温度は℃で示す。以下の例において、「慣用的な精製操作(work-up)」は、以下のことを意味する：必要に応じて水を加え、ｐＨを必要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調節し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
【０１４１】
質量分析法（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（特に明記しない限り）
％
ＨＰＬＣ−ＭＳ条件：
１．カラム：Acquity BEH C 18（２．１ｘ１００ｍｍ、１．７μｍ）
２．移動相：  Ａ−５ｍＭ  水中の酢酸アンモニウム  Ｂ−アセトニトリル
３．流れモード：グラジエント
時間
点
【０１４２】
流速
（ｍｌ／分）
【数１】
0006049617.tif 000010
４．流れ：０．３ｍｌ／分．
５．ＵＶ最大：２５４．０ｎｍ
６．カラム温度：３０．０度
７．サンプル調製：アセトニトリル＋水
【０１４３】
*ＨＰＬＣ：La Chromユニット
Chromolite Performance  ＲＰ１８−ｅ  １００−４．６ｍｍ
グラジエント：０．０１％のギ酸を含む、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ
方法：chromolith/chromolith（拡張）
流速：３ｍｌ／分
＄
カラム：XBridge C8、３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ；
溶媒Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ；
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ；
流れ：２ｍｌ／分；
グラジエント：０分：５％のＢ、８分：１００％のＢ、８．１分：１０％；２５４ｎｍ
§
重水素化トリフルオロ酢酸の添加後のＮＭＲスペクトル
【０１４４】
例
Ｎ−（２−｛２−［２−（４−メタンスルホニルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（「Ａ１」）の調製
【化４】
0006049617.tif 000011
１００ｍｇのＮ−（２−｛２−［２−（４−メタンスルホニルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］エチニル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、１ｍｌのメタノール中に溶解し、１００ｍｇの活性炭素（１０％のＰｄを含む）を加える。
【０１４５】
水素雰囲気を発生させ、懸濁液を、室温で３ｈ撹拌する。触媒を続いてろ過し、溶媒を除去する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、無色固体として５０ｍｇの標題の化合物を得る；
【数２】
0006049617.tif 000012
【０１４６】
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛２−［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］エチル｝フェニル）メタンスルホンアミド（「Ａ２」）の調製
【化５】
0006049617.tif 000013
２００ｍｇのＮ−｛２−［２−（２−クロロピリミジン−４−イル）エチル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよび７０ｍｇの６−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを、３ｍｌのブタノールに溶解し、１２０℃で１２ｈ、密封容器中で加温する。
【０１４７】
室温に冷却後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、無色固体として５０ｍｇの標題の化合物を得る；
【数３】
0006049617.tif 000014
【０１４８】
３−（３−｛２−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル（「Ａ１６」）の調製
１）ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−３−（３−ヨードピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化６】
0006049617.tif 000015
シアノアゼチジン（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）２−フルオロ−ヨードピリジン（９３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ中に窒素下で溶解する。ＴＨＦ（０．７ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）を、ＲＴで溶液に加え、さらに４５分間撹拌する。
【０１４９】
次いでバッチを、飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し切る（extracted to exhaustion）。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、シリカゲル上での有機残渣のクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８：２）により、収率７６％で生成物を得る；
【数４】
0006049617.tif 000016
【０１５０】
２）ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−（３−トリメチルシラニルエチニルピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化７】
0006049617.tif 000017
ヨードピリジン（７９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、窒素下で１０ｍｌのアセトニトリル中で溶解し、１０ｍｌのトリエチルアミンおよび４０ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）を加える。この混合物を、１０分間脱気する。７２ｍｇの触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）およびアルキン（２６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を続いて加える。バッチを、８０℃で２ｈ撹拌する。
【０１５１】
溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで取り込み、生成した沈殿物をろ過により分離する。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、石油エーテル／酢酸エチル＝８：２でのシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、６７０ｍｇの生成物を得る（９１％）；
【数５】
0006049617.tif 000018
【０１５２】
３）ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−３−（３−エチニルピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化８】
0006049617.tif 000019
６７０ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）のシリル化合物を、１５ｍｌのメタノール中で溶解し、２２０ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムを加える。ＲＴで２ｈ後、反応が完了する。
【０１５３】
溶媒を真空中で除去し、粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８：２）により、５００ｍｇの生成物を得る（９４％）；
【数６】
0006049617.tif 000020
【０１５４】
４）ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（２−クロロピリミジン−４−イルエチニル）ピリミジン−２−イル］−３−シアノアゼチジン−１−カルボキシラート
【化９】
0006049617.tif 000021
３１６ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロピリミジンを、５ｍｌのアセトニトリルおよび５ｍｌのトリエチルアミン中に溶解する。３４ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）を加えた後、混合物を、１０分間脱気する。６２ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２および予め調製した５００ｍｇのアルキンを加え、混合物を８０℃で２ｈ加温する。
【０１５５】
真空中での溶媒除去後、残渣を酢酸エチル中に取り込み、固体から遊離させ、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、再蒸留の後、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６：４）により、４７０ｍｇの所望の生成物を得る（６７％）；
【数７】
0006049617.tif 000022
【０１５６】
５）ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（２−クロロピリミジン−４−イルエチル）ピリミジン−２−イル］−３−シアノアゼチジン−１−カルボキシラート
【化１０】
0006049617.tif 000023
２５０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の出発物質を、２５ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、１０ｂａｒで、Ｈ−ｃｕｂｅ（Thales Nanotechnologyからの水素化反応器）中で流速０．５ｍｌ／分で反応が完了するまで水素化する。
【０１５７】
溶媒の除去およびシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６：４）により、８０ｍｇの所望の生成物を得る（３１％）；
【数８】
0006049617.tif 000024
【０１５８】
６）ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−（３−｛２−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化１１】
0006049617.tif 000025
８０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のピリミジンを、１ｍｌのｎ−ブタノール中に溶解し、オキシインドール（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を次いで１２０℃で６ｈ加熱する。溶媒の除去後、バッチを、ジクロロメタン／メタノール＝６：４でのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、１８％の収率で生成物を得て、さらなる特性評価をせずに、それを次のステップにおいて使用する。
【０１５９】
７）３−（３−｛２−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル（「Ａ１６」）
【化１２】
0006049617.tif 000026
１８ｍｇの出発物質を、０．５ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、６０ｍｇのトリフルオロ酢酸を加える。ＲＴで８ｈ後、反応が完了する。
【０１６０】
バッチを、ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝９５／４．５／０．５でのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、８ｍｇの「Ａ１６」を得る；
【数９】
0006049617.tif 000027
【０１６１】
（５−フルオロ−２−｛２−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］エチル｝−フェニル）アセトニトリル（「Ａ１８」）の調製
１）２−（２−（（トリエチルシリル）エチニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル
【化１３】
0006049617.tif 000028
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（０．１０６ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５８ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０７９ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を、ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（１１．３６ｍｌ）／ＤＭＦ（３．７９ｍｌ）の混合物（Ｎ２で１５分間脱気したもの）中に溶解する。２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、得られたオレンジ色溶液に加える。
【０１６２】
混合物を、ＲＴで１時間撹拌する。トリエチル（エチニル）シラン（１．０１８ｍｌ、５．６８ｍｍｏｌ）を滴加し、バッチを、８０℃まで加温する。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）を、強暗色（strongly dark-coloured）バッチに加える。相分離の後、水相を、各回５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発乾固する。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチル＝９８：２混合物でのシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、２−（２−（（トリエチルシリル）エチニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（オレンジ色油、９１％、１．２２６ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を得る；
【数１０】
0006049617.tif 000029
【０１６３】
２）２−（２−エチニル−５−フルオロフェニル）アセトニトリル
【化１４】
0006049617.tif 000030
２−（５−フルオロ−２−（（トリエチルシリル）エチニル）フェニル）アセトニトリル（１．０４４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３８．２ｍｌ）中に溶解し、フッ化カリウム（０．８８７ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）を加える。黄色がかった溶液を、ＲＴで４８時間撹拌する。溶媒を、続いて真空中で除去し、残渣を、水（３０ｍｌ）で取り込む。
【０１６４】
１）において記載した通常の抽出および乾燥方法により、６０６ｍｇの標題の化合物を定量的収率（３．８１ｍｍｏｌ）で得る；
【数１１】
0006049617.tif 000031
【０１６５】
３）２−（２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）エチニル）−５−フルオロフェニル）アセトニトリル
【化１５】
0006049617.tif 000032
２，４−ジクロロピリジン（７６４ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を、脱気したアセトニトリル（１９．７００ｍｌ）およびトリエチルアミン（１９．７０ｍｌ）中で溶解する。ヨウ化銅（Ｉ）（７５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び１０分間脱気し、２−（２−エチニル−５−フルオロフェニル）アセトニトリル（６２８ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１３８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を、次いで、緑がかった溶液に連続的に加える。
【０１６６】
反応相を、８０℃で３０分間加温する。混合物に、上記のように、続いて精製操作し、得られた粗塊を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８０／２０〜７５／２５）により精製し、７００ｍｇの２−（２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）エチニル）−５−フルオロフェニル）アセトニトリル（２．５８ｍｍｏｌ、６５．３％収率）をオレンジ色固体として得る；
【数１２】
0006049617.tif 000033
【０１６７】
４）２−（２−（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）エチル）−５−フルオロフェニル）アセトニトリル
【化１６】
0006049617.tif 000034
２−（２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）エチニル）−５−フルオロフェニル）アセトニトリル（０．６９５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（９０ｍｌ）中で溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１４２ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を、ＲＴで２４ｈ、４０ｐｓｉのＨ２圧下で、Parr装置（水素化装置）中で水素化する。
【０１６８】
反応は極めて緩慢に進行するため、９ｍｌのメタノールおよびさらなる触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１４２ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加える。さらに２８ｈにわたって、完全な変換が観測されるまで、１４２ｍｇの触媒を３回加える。暗色懸濁液を、ろ過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、ろ過物を真空中で蒸発乾固する。７００ｍｇの粗生成物の、石油エーテル／酢酸エチル＝７：３でのシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、３８６ｍｇの２−（２−（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）エチル）−５−フルオロフェニル）アセトニトリル（１．４００ｍｍｏｌ、５４．７％収率）を黄色がかった固体として得る；
【数１３】
0006049617.tif 000035
【０１６９】
５）「Ａ１８」
【化１７】
0006049617.tif 000036
２−（２−（２−（２−クロロピリミジン−４−イル）エチル）−５−フルオロフェニル）アセトニトリル（２００ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を、ブタノール（６．３ｍｌ）中に溶解し、５−アミノインドリン−２−オン（１０７ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加える。褐色懸濁液を、１２０℃で６．５ｈ、密閉容器中で加温する。
【０１７０】
ＲＴに冷却後、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）を加え、懸濁液をブフナー漏斗でろ過し、残留した固体を、まずエーテルで洗浄し、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５〜９３：７で、シリカゲル上で精製し、１４２ｍｇの「Ａ１８」を黄褐色固体として得る。（０．３６７ｍｍｏｌ、５０．５％収率）；
【数１４】
0006049617.tif 000037
【０１７１】
１−（２−｛２−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］エチル｝−４−トリフルオロメチルフェニル）シクロブタンカルボニトリル（「Ａ１９」）の調製
１）（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロブタンカルボニトリル
【化１８】
0006049617.tif 000038
水素化ナトリウム（３８０ｍｇ；９．５ｍｍｏｌ；含有量６０％）を、４ｍｌのＤＭＳＯに懸濁させる。１，３−ジブロモプロパン（９２０ｍｇ；４．５ｍｍｏｌ）および（２−ブロモ−４−トリフルオロ−メチルフェニル）カルボニトリルを、１０ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、水素化ナトリウム懸濁液に滴加する。
【０１７２】
バッチを、ＲＴで１２ｈ撹拌する。１０ｍｌの水を、次いで加え、混合物を、酢酸エチルで抽出し切る。慣用のさらなる精製操作およびシリカゲル上での精製（石油エーテル／酢酸エチル＝９５：５）により、（４−トリフルオロメチルフェニル）−シクロブタンカルボニトリル（９６５ｍｇ、８４％）を得る；
【数１５】
0006049617.tif 000039
【０１７３】
２）１−（２−トリエチルシラニルエチニル−４−トリフルオロメチルフェニル）シクロブタンカルボニトリル
【化１９】
0006049617.tif 000040
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７１ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ）およびＰＰｈ３（５２ｍｇ）を、脱気したｉＰｒ２ＮＨ／ＤＭＦ＝３：１中で懸濁させる。臭化アリール（７５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、１時間後、０．７ｍｌ（３．７ｍｍｏｌ）のエチニルシランを、赤色溶液に加え、混合物を、８０℃で１８ｈ加熱する。
【０１７４】
バッチを、１５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１００ｍｌのＮＨ４Ｃｌ溶液で２回、１００ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９：１）により精製し、５０６ｍｇの標題の化合物（５６％）を得る；
【数１６】
0006049617.tif 000041
【０１７５】
３）１−（エチニル−４−トリフルオロメチルフェニル）シクロブタンカルボニトリル
【化２０】
0006049617.tif 000042
出発物質（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのメタノール中に窒素下で溶解し、３２０ｍｇ（５．７ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムを加える。ＲＴで１６ｈ後、溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶解する。
【０１７６】
飽和ＮａＣｌ溶液（２*５０ｍｌ）で洗浄後、有機相を乾燥し、残渣を、ジクロロメタンでのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、３１１ｍｇ（９０％）の所望の化合物を得る；
【数１７】
0006049617.tif 000043
【０１７７】
４）１−［２−（２−クロロピリミジン−４−イルエチニル）−５−フルオロフェニル）−４−トリフルオロメチルフェニル］シクロブタンカルボニトリル
【化２１】
0006049617.tif 000044
２，４−ジクロロピリミジン（２５１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、脱気したトリエチルアミン（５ｍｌ）中に溶解する。ヨウ化銅（Ｉ）（２４ｍｇ）を加え、混合物を再び１０分間脱気し、エチン（３１１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（４４ｍｇ）を、次いで連続的に、緑がかった溶液に加える。
【０１７８】
反応相を、８０℃で３０分間加温する。混合物を、続いて上記のように精製操作し、得られた粗塊を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８０：２０）により精製し、オレンジ色固体として生成物（２５６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、５７％収率）を得る；
【数１８】
0006049617.tif 000045
【０１７９】
５）１−［２−（２−クロロピリミジン−４−イルエチル）−５−フルオロフェニル）−４−トリフルオロメチルフェニル］シクロブタンカルボニトリル
【化２２】
0006049617.tif 000046
出発物質（２５６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２０ｍｌ）中に溶解し、Ｈ−ｃｕｂｅ中で２０ｂａｒおよび３０℃で、Ｐｄ／Ｃ（１０％）カートリッジを介して３回動作させて水素化する（流速０．８ｍｌ／分）。
【０１８０】
暗色懸濁液をろ過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、ろ過物を、真空中で蒸発乾固させる。石油エーテル／酢酸エチル＝７：３のシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、黄色がかった固体として標題の化合物（０．５ｍｍｏｌ、７８％収率）を得る；
【数１９】
0006049617.tif 000047
【０１８１】
６）「Ａ１９」
【化２３】
0006049617.tif 000048
出発物質を、マイクロ波容器中の５ｍｌのｎ−ブタノールに溶解し、１２０℃で６ｈ加温する。バッチを、続いてＲＴでさらに１２ｈ撹拌する。出発物質が、なお検出され得るため、混合物を、再び１２０℃で３ｈ加熱する。
【０１８２】
溶媒を続いて真空中で除去し、残渣を、シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール＝９９：１）上で精製する。残渣を、ジエチルエーテルを使用して沈殿させ、６５ｍｇの「Ａ１９」を得る；
【数２０】
0006049617.tif 000049
【０１８３】
以下の化合物を同様にして得る。
【表６】
0006049617.tif 000050
【０１８４】
【表７】
0006049617.tif 000051
【０１８５】
【表８】
0006049617.tif 000052
【０１８６】
【表９】
0006049617.tif 000053
【０１８７】
【表１０】
0006049617.tif 000054
【０１８８】
【表１１】
0006049617.tif 000055
【０１８９】
【表１２】
0006049617.tif 000056
【０１９０】
【表１３】
0006049617.tif 000057
【０１９１】
【表１４】
0006049617.tif 000058
【０１９２】
【表１５】
0006049617.tif 000059
【０１９３】
【表１６】
0006049617.tif 000060
【０１９４】
【表１７】
0006049617.tif 000061
【０１９５】
【表１８】
0006049617.tif 000062
【０１９６】
【表１９】
0006049617.tif 000063
【０１９７】
【表２０】
0006049617.tif 000064
【０１９８】
【表２１】
0006049617.tif 000065
【０１９９】
【表２２】
0006049617.tif 000066
【０２００】
【表２３】
0006049617.tif 000067
【０２０１】
【表２４】
0006049617.tif 000068
【０２０２】
【表２５】
0006049617.tif 000069
【０２０３】
【表２６】
0006049617.tif 000070
【０２０４】
【表２７】
0006049617.tif 000071
【０２０５】
【表２８】
0006049617.tif 000072
【０２０６】
【表２９】
0006049617.tif 000073
【０２０７】
【表３０】
0006049617.tif 000074
【０２０８】
【表３１】
0006049617.tif 000075
【０２０９】
【表３２】
0006049617.tif 000076
【０２１０】
【表３３】
0006049617.tif 000077
【０２１１】
【表３４】
0006049617.tif 000078
【０２１２】
【表３５】
0006049617.tif 000079
【０２１３】
【表３６】
0006049617.tif 000080
【０２１４】
【表３７】
0006049617.tif 000081
【０２１５】
【表３８】
0006049617.tif 000082
【０２１６】
【表３９】
0006049617.tif 000083
【０２１７】
【表４０】
0006049617.tif 000084
【０２１８】
【表４１】
0006049617.tif 000085
【０２１９】
薬理学的試験結果
表１
本発明の式Ｉで表されるいくつかの化合物のＦＡＫ阻害
【表４２】
0006049617.tif 000086
【０２２０】
【表４３】
0006049617.tif 000087
【０２２１】
以下の例は、医薬調製物に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０２２２】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０２２３】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０２２４】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０２２５】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０２２６】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。