(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
特に製薬産業のためのガラス包装手段の層間剥離傾向を評価する迅速試験方法であって：
ステップ（１）：空の前記ガラス包装手段を蒸気雰囲気にさらして腐食領域を形成するステップと、
続いて、
ステップ（２ａ）：光学顕微鏡を使用して前記腐食領域を可視化すること、
ステップ（２ｂ）：染色により前記腐食領域を可視化することおよびそれに続く検査、または
ステップ（２ｃ）：ガラス成分を超純水に溶解し、溶解した前記ガラス成分を計量すること
を含む、ステップ（２ａ）、ステップ（２ｂ）、またはステップ（２ｃ）から選択される１つの更なるステップを行うステップと
を有する、迅速試験方法。
【請求項２】
ステップ（１）が加圧減菌器中で行われ、前記ガラス包装手段が蒸気に好ましくは少なくとも３０分〜数時間、特に好ましくは１〜８時間、更により好ましくは３〜６時間さらされることを特徴とする請求項１に記載の迅速試験方法。
【請求項３】
ステップ（１）が１００度超〜１８０度、好ましくは１１０〜１５０度の範囲の温度で行われることを特徴とする請求項１または２のいずれか一項に記載の迅速試験方法。
【請求項４】
ステップ（２ａ）において、実体顕微鏡、特にグレージング照明を有する実体顕微鏡が光学顕微鏡として使用されることを特徴とする請求項１に記載の迅速試験方法。
【請求項５】
ステップ（２ｂ）における前記染色が染料を使用して行われることを特徴とする請求項１に記載の迅速試験方法。
【請求項６】
使用される前記染料がメチレンブルー、特にメチレンブルーの水またはアルコール溶液であることを特徴とする請求項１または５のいずれか一項に記載の迅速試験方法。
【請求項７】
ステップ（２ｂ）において、メチレンブルーの溶液が前記ガラス包装手段に充填され、室温で放置されることを特徴とする請求項１、５または６のいずれか一項に記載の迅速試験方法。
【請求項８】
ステップ（２ｂ）においてメチレンブルー溶液を充填された前記ガラス包装手段が室温で数分ないし数時間放置されることを特徴とする請求項７に記載の迅速試験方法。
【請求項９】
ステップ（２ｂ）において、前記腐食領域のブルー染色の形成が空の前記ガラス包装手段の目視検査により評価されることを特徴とする請求項１および５〜８のいずれか一項に記載の迅速試験方法。
【請求項１０】
ステップ（２ｃ）において前記ガラス包装手段が超純水を充填され、かつ、高温、好ましくは室温超、特に好ましくは５０度超で数時間保管され、次に前記超純水に溶解した前記ガラス成分の量または濃度が測定されることを特徴とする請求項１に記載の迅速試験方法。
【請求項１１】
ステップ（２ｃ）における前記ガラス包装手段が超純水で充填され、かつ、８０度と１５０度の間、好ましくは１００度と１３０度の間の温度に、０．５〜８時間、好ましくは２時間にわたり加圧減菌され、これに続いて前記超純水に溶解した前記ガラス成分の量または濃度が測定されることを特徴とする請求項１に記載の迅速試験方法。
【請求項１２】
前記超純水中に溶解した前記ガラス成分の量または濃度がＩＣＰ−ＯＥＳ、ＩＣＰ−ＭＳまたはＦＡＡＳを使用して測定されることを特徴とする請求項１０または１１のいずれか一項に記載の迅速試験方法。
【請求項１３】
前記ガラス包装手段が瓶、特に小瓶または薬瓶、アンプル、カートリッジ、カプセルまたは注射器から選択されることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか一項に記載の迅速試験方法。
【請求項１４】
ステップ（１）の実行の前／または後に、前記ガラス包装手段が、好ましくは以下：
−  前記ガラス包装手段を水、好ましくは水道水、脱塩水または超純水の出し入れにより複数回洗浄することであって、この場合、少なくとも最後の洗浄の際に乾燥残留物を回避するために脱塩水または超純水を使用することと、続いて
−  不活性ガス、好ましくは窒素により前記ガラス包装手段を吹き込み乾燥することと
により洗浄されることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか一項に記載の迅速試験方法。
【請求項１５】
すすぎ用の前記水が室温であるか、または室温超の温度、好ましくは５０度超に予熱されることを特徴とする請求項１４に記載の迅速試験方法。
【請求項１６】
ステップ（２ｃ）を行う前に、前記ガラス包装手段を水ですすがないことを特徴とする請求項１および１０〜１３のいずれか一項に記載の迅速試験方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に製薬産業のための、ガラス包装手段の層間剥離傾向を評価する迅速試験方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
数十年来、薬剤は、ガラス製の小瓶、アンプル、カートリッジまたは注射器の中に包装されてきた。ガラスの種々の材料特性、特に高い透明性、機械的抵抗力、高い耐薬品性を伴う低い貫通性および浸透性の組み合わせは、薬剤の品質の維持、したがってその効力の維持にとって重要である。
【０００３】
ガラス材料の一般的適合性にも関わらず、薬剤の種々の特性（たとえば、イオン強度、ｐＨ、存在する緩衝剤の組成）は、一定の製造条件および保管条件の下で、ホウケイ酸ガラスのような高い抵抗力を有するガラスとの間でも化学反応をもたらすことがある。このような反応から起こり得る１つの結果は、ラメラまたは葉状の粒子が生成される腐食プロセスである。それは、まだ保管期間中にガラス壁から剥離することがある。ガラスのこの挙動は、ガラス壁からの粒子の剥離のために「層間剥離」とも呼ばれる。
【０００４】
複合材料中の層の剥離または鋼鉄成分の腐食層の剥離を習慣的に記述するこの表現、「層間剥離」がこの現象についてガラス部門に適用された。
【０００５】
ガラスの層間剥離は化合物のガラス表面との相互作用から発生するが、この作用は非常に複雑であり、完全には理解されていない。基本的には、このプロセスは、２つの過程を経て進行する：第１の過程は、拡散律速のイオン交換プロセスによるガラスの表面からの成分の抽出である。第２の過程は、加水分解またはネットワーク攻撃とも呼ばれるアルカリ性攻撃である。第２の攻撃は、第１の攻撃とともに同時に進行し、かつ、ガラス表面の分解を引き起こし、それによりガラス基質の成分の遊離をもたらす。両方の過程ともガラスの層間分離に寄与する。たとえば、イオン強度の上昇、ｐＨ度数の上昇、表面の体積に対する比の上昇、および熱加工も、層間剥離を拡大する。
【０００６】
ガラスの組成もこれらの過程において同様に役割を果たす。ガラスがたとえば酸化ケイ素、酸化アルミニウム、二酸化チタンおよび／または希土類の酸化物のような難溶性の成分を多量に含む場合、ガラス基質からの抽出は、殆ど観察されず、また、局部的腐食も発生しない。対照的に、アルカリ金属酸化物およびアルカリ土類金属酸化物のようなその他の成分のほか、ネットワーク形成物質の酸化ホウ素および酸化リンもガラス基質からより容易に抽出され得る。
【０００７】
層間剥離の程度は、薬剤処方の種類および組成ならびにガラスの組成に依存し、また、小瓶、アンプル、カートリッジ、注射器などのようなガラス包装について選択された製造プロセスにも強く依存する。たとえば、ガラス管から形成された小瓶は、再形成中に強く加熱された壁領域内のみに、上述したラメラの形成とともに層間剥離を示す。
【０００８】
２００９年、２０１０年および２０１１年に、ガラス包装手段の層間剥離が発生したために大量の薬剤バッチが市場から回収されなければならなかった。これに際して、種々様々の製品および会社が影響を被った。このようなリコールにより引き起こされる莫大な財政的損失および信用に対する打撃に加えて、特に、患者を保護するためにかかる包装材料損傷の回避が要求される。
【０００９】
すでに述べたように、層間剥離は保管中に最初に形成されるので、薬剤を対応ガラス包装手段中に充填した直後の検査では発見することができず、したがって回避し得ない。しかし、予測可能な期間中に発生する包装損傷の危険を予測するために、たとえば、包装された薬剤または薬剤の個別成分（たとえば、有効成分を含まない偽薬溶液）をたとえば高温（３０℃〜６０℃）で保管する加速老化試験が行われている。数日、数週間または数か月の期間の後、特有のラメラについて目視検査を行う。
【００１０】
クエン酸塩、リン酸塩などの薬剤学において通例の緩衝剤について、またはグルタル酸またはグリシンを含む溶液のような一定の検体についても同様な試験を行う。
【００１１】
ガラス層間剥離の既知の薬剤学的分析は、したがって、主として層間剥離の薬剤品質に対する効果に関心を抱いており、かつ、本来存在する薬剤、その特性および効力の変化、その純度等の調査に基づいている。すなわち、これらの試験は、ガラス容器の内壁の薬剤との接触による薬剤の変化を調査する。このような方法は、たとえば、ｌａｃｏｃｃａ，Ｒ．Ｇ．，Ｔｏｌｔｌ，Ｎ．，ほかのＦａｃｔｏｒｓ  Ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｕｒａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｌａｓｓ  Ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ，Ａｕｇｕｓｔ  ２６，２０１０；ＤＯＩ：１０．１２０８／ｓ１２２４９−０１０−９５０６−９、Ｅｎｎｉｓ  ＲＤ、Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ  ＲほかのＧｌａｓｓ  ｖｉａｌｓ  ｆｏｒ  ｓｍａｌｌ  ｖｏｌｕｍｅ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｓ：ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ａｎｄ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｎ  ｇｌａｓｓ  ｄｅｌａｍｉｎａｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｖ．ａｎｄ  Ｔｅｃｈ．，２００１，６（３）：３９３−４０５において記述されている。文献において記載されている試験は、通常、数週間または数か月にわたる。
【００１２】
しかし、上述の加速老化試験には、重大な不利益がある。
【００１３】
評価は、薬剤中のラメラの存在に関する光学的検査のみに基づいて進行する。しかし、ガラス壁からのラメラの剥離は、多かれ少なかれ偶然に発生し、かつ、たとえば、振動またはその他の外部操作のような機械的外力により促進される。この背景の下で、層間剥離傾向の大差のみ示されるであろう。
【００１４】
また、薬剤の異なる組成は、選択されたガラス包装に異なる影響を及ぼし、そのために容器のガラス層間剥離に関する一般的陳述を行うことはできず、特殊な個別ケースのみ調査されることとなる。
【００１５】
最後に、加速老化試験は、ガラス包装手段の製造中に工程内で使用するためには、時間がかかりすぎ、かつ、特化しすぎる。この目的のために、比較的短い時間、すなわち、たとえば１日以内に試験結果をもたらし、したがって生産管理を可能にする試験が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の目的は、したがって、先行技術の上述の不利益を回避すること、および比較的短い期間内にガラス包装手段の層間剥離傾向の確実な評価を可能にする試験方法を提供することである。この試験方法は、損傷しているかまたは適合しない包装材料の使用を可能な限り排除することができるような方法により、薬剤をガラス包装手段に包装する前に実行することが可能でなければならない。この試験方法は、この方法によりガラス材料またはガラス包装手段の変更および／適合を製造プロセス中に行うことができるようにするために、ガラス包装材料またはガラス包装手段の製造中に使用できなければならない。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】加圧減菌用の試料容器１００の略図を示す。
【図１Ｂ】加圧減菌用の試料容器１００の略図を示す。
【図２Ａ】適切な試料ホルダーに挿入された小瓶を示す。
【図２Ｂ】小瓶１０．１の壁と底の間の移行領域の形態の危険領域を円の中に拡大して示している。
【図３】方法ステップ（１）による加圧減菌後の２個の異なる小瓶（小瓶１および２）の実体顕微鏡写真を示す。
【図４】方法ステップ（１）による加圧減菌後の２個の異なる小瓶（小瓶１および２）の実体顕微鏡写真を示す。
【図５】加圧減菌され、メチレンブルーにより染色された後の２つの異なる小瓶（小瓶３および４）のスケッチを示す。
【図６】加圧減菌され、メチレンブルーにより染色された後の２つの異なる小瓶（小瓶３および４）のスケッチを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明に従って、本発明の目的は、特に製薬産業のための、ガラス包装手段の層間剥離傾向を評価する迅速試験方法により達成される。この方法は、次のステップから構成される：
ステップ（１）：ガラス包装手段を蒸気雰囲気にさらして腐食領域を形成するステップ、
および続いて、
ステップ（２ａ）：光学顕微鏡を使用して腐食領域を可視化すること、
ステップ（２ｂ）：染色により腐食領域を可視化することおよびそれに続く検査、または
ステップ（２ｃ）：ガラス成分を超純水に溶解し、溶解したガラス成分を計量すること
を含む、ステップ（２ａ）、ステップ（２ｂ）またはステップ（２ｃ）から選択される１つの更なるステップを行うステップ。
【００１９】
発明による方法は、迅速層間剥離試験の形態で提供され、かつ、特に製薬業界のためにガラス包装手段の層間剥離傾向の比較的迅速な評価を可能にする。
【００２０】
本発明の場合、「ガラス包装手段」は、任意のガラス製パッケージを無制限に意味するものとする。これは、先行技術から当業者に知られている任意の種類のガラス製の包装を表す。ガラス包装手段の形状およびサイズに関する制限はない。製薬業界において使用されているガラス製の包装は、特に好ましい。例示として言及されるものは、瓶、特に小瓶と薬瓶、アンプル、カートリッジ、カプセルおよび注射器である。
【００２１】
本発明の迅速試験方法は、２つのステップからなる：ステップ（１）においてガラス包装手段を蒸気雰囲気にさらす。その結果として腐食領域が形成される。本発明による迅速試験方法のステップ（２）において、危険領域の腐食領域を可視化する（ステップ（２ａ）またはステップ（２ｂ）のいずれか）または別の方法として、包装手段から溶解したガラス成分（ステップ２ｃ）を数量化することができる。
【００２２】
ステップ（１）を実行する前に、ガラス包装手段に存在する汚染物を除去すること、すなわち、蒸気処理に先立ってガラス包装手段を洗浄することが目的にかなっている。この手段により試験結果が汚染物により害されないことを保証することができる。洗浄は、包装手段に、水、たとえば水道水、脱塩水または超純水を繰り返し出し入れすることにより行うことができる。乾燥残留物を回避するために、少なくとも最後のすすぎまたは水洗いには、脱塩水または超純水を使用することが好ましい。水温は室温でもよいが、それより高い温度、たとえば５０℃超に予熱することもできる。これに続いて、ガラス包装手段を乾燥する。乾燥は、不活性ガス、たとえば窒素または浄化されたオイルフリー圧搾空気を使用する掃気または吹き込み乾燥により行うことが好ましい。その他の洗浄方法も同様に可能である。しかし、これらは、試験の結果の変化を避けるために、ガラス材料の粘稠度を変えてはならない。
【００２３】
本発明による迅速試験方法のステップ（１）において、熱蒸気によるガラス材料の腐食が起こり得る。強い層間剥離傾向を有する包装手段のガラス壁上の領域は、化学的抵抗力が弱い、すなわち、ここでは、腐食攻撃がより迅速に進行する。これらの領域は、「危険領域」とも呼ばれる。これらは、ガラス包装手段により異なる。小瓶すなわち薬瓶の場合、特に壁／底移行領域が危険領域である。化学的抵抗力の相違は、管からのガラス包装手段の形成の際における局部温度効果の結果として生ずることがある。
【００２４】
本発明の迅速試験方法では、したがって、空の（そして密閉されていない）ガラス包装手段をまず熱蒸気雰囲気にさらす。本発明に従ってガラス包装手段を蒸気にさらすために用いる容器についても同様に特に制限はない。しかし、この方法のステップ（１）は、加圧減菌器中で行うことが好ましい。この場合、それは、過圧範囲における物質の熱処理のために一般的に使用される希望サイズの通常の気密密閉可能な圧力容器である。本件では、減菌医療機器のような加圧減菌器を使用する。この場合、加圧減菌器中の空気は蒸気により置き換えられる。ステップ（１）におけるこの手順、本発明では、加圧蒸気減菌とも呼ばれるこの手順は、本件発明に従って、好ましくは数分間から数時間、好ましくは少なくとも３０分、少なくとも１〜８時間、より好ましくは３〜６時間かけて行う。温度は１００℃超、好ましくは１００〜１８０℃、好ましくは１１０〜１５０℃の範囲とする。加圧減菌器を使用する場合、ステップ（１）において、温度依存超過圧力を設定する。しかし、ステップ（１）は、大気圧で行うこともできる。
【００２５】
調査中のガラス包装手段では、蒸気は、洗脱と加水分解の組み合わせによりガラス壁に腐食攻撃を行う。その結果、ガラスの表面近くの領域において、腐食領域が形成され、この領域は基材ガラスと比較して組成ならびに形態および構造が変化している。この層は、危険領域において特に強く表れる。
【００２６】
ステップ（１）において生成された腐食層の大部分は、１μｍ未満の厚さであり、したがって肉眼では識別することができない。したがって、評価は、別の方法により進行しなければならない。これは、ステップ（２ａ）では光学顕微鏡を使用し、また、ステップ（２ｂ）では、染色およびそれに続く光学的検査により行う。ステップ（１）を実行した後、ガラス包装手段に上で既に述べた洗浄を施すことがやはり目的にかなっている。たとえば、水道水、脱塩水または超純水によりすすぎまたは水洗いを行う。
【００２７】
最後のすすぎまたは水洗いの際に、乾燥残留物を回避するために再び脱塩水または超純水を使用することが好ましい。水温は室温でもよいが、それより高い温度、たとえば５０℃超に予熱することもできる。次の吹き込み乾燥では、汚染物による試験の悪影響を回避するために、たとえば窒素のような不活性ガスを使用して、洗浄済みのガラス包装手段を乾燥する。
【００２８】
ステップ（２ｃ）により溶解したガラス成分を計量することになる場合、水による洗浄は除外するべきである。
【００２９】
第２方法ステップでは、ステップ（２ａ）、（２ｂ）または（２ｃ）のいずれかにおいて、ステップ（１）で形成された腐食層を評価する。この第２方法ステップについて、以下に詳しく記載する。
【００３０】
ステップ（２ａ）：
光学顕微鏡を使用する可視化
可視化は、本発明に従って光学顕微鏡を使用して行う。実体顕微鏡の使用が特に好ましい。これは、両眼が異なる角度から観察対象物体を見ることにより空間的視覚的印象の形態による「立体効果」を現出するような方法により両眼に対し別々のビーム路程が用意される特殊な光学顕微鏡である。光学顕微鏡および好ましくはグレージング照明を使用し、評価基盤としては干渉色の顕現を用いる。腐食領域の屈折率は、変化した組成および構造のために基材ガラスの屈折率とは異なっている。適切な照明の場合、光の一部はガラスとの界面で反射され、層の表面で反射された光と干渉する。この効果は、腐食層がより強く目立つほど、より目立つ傾向を有している。すなわち、干渉色がより明確に感知できる。
【００３１】
ステップ（２ｂ）：
染色による視覚化およびそれに続く検査
ステップ（２ａ）で記述した可視化方法は、それを実行するために高価な顕微鏡を必要とするという不利益を伴っている。対照的に、染色による可視化は、複雑な装置なしで進行する。更に、ガラスを染色する染料は、安価であり、かつ、容易に入手することができる。
【００３２】
腐食領域は、基材ガラスとは異なる組成および主として「より開かれた」構造を有している。これらの領域は、しばしば、でこぼこであり、または穴だらけである。したがって、これらの差異は、適切な染料により見えるようにすることができる。これは、（迅速試験方法のステップ（１）を行った後に）たとえば、水またはアルコールなどの溶剤にメチレンブルーを溶かした溶液をガラス包装手段に満たすことにより行うことができ、その結果として、危険領域のブルー染色がもたらされる。
【００３３】
続いて評価は、目視検査に進むことができる。腐食領域と染料の反応を可能にするためにメチレンブルー溶液を満たしたガラス包装手段を数分から数時間室温状態に保つことが目的にかなう。ガラス包装手段のブルー染色の検査は、好ましくはそれを再び空にしてから行う。ブルー染色の顕現に応じて、多かれ少なかれはっきりと目立った腐食領域を推定することができる。ブルー染色が強いほど、かつ、腐食領域が厚いほど、供試ガラスの層間剥離傾向が強い。
【００３４】
ステップ（２ｃ）：
溶解ガラス成分の定量化
ステップ（２ａ）および（２ｂ）で記述した方法と対照的に、これは、定量的測定である。
【００３５】
方法ステップ（１）における腐食領域の形成中、ナトリウム、ホウ素またはケイ素などのガラス成分はガラス複合材から溶解して表面の水性ゲル層と呼ばれるものの中に沈殿する。これらの溶解したガラス成分を計量するために、ステップ（１）を実行した後に、ガラス包装手段に超純水を満たし、好ましくは室温超、具体的には５０℃超の高い温度に維持する。この期間は、好ましくは数時間である。保管時間は、大まかには５〜２０時間、好ましくは１０〜２０時間である。
【００３６】
この保管に代わる方法として、超純水を満たしたガラス包装手段に８０℃と１５０℃の間、好ましくは１００℃と１３０℃の間、特に好ましくは１２１℃の温度における加圧減菌を施すこともできる。この加圧減菌は、好ましくは２時間行う。その他の期間も可能であるが、それは供試包装手段のサイズおよび形状ならびに使用されているガラスの組成に依存する。好ましい期間は、０．５〜８時間である。
【００３７】
この手順の結果として、ゲル層は溶解する。次に、微量分析における通常の方法、たとえば、ＩＣＰ−ＯＥＳ（誘導結合プラズマ発光分析）またはＩＣＰ−ＭＳ（誘導結合プラズマ質量分析法）またはＦＡＡＳ（フレーム原子吸光分析）を使用して、溶解したガラス成分の量または濃度を測定することができる。溶解したガラス成分の量が多いほど、ステップ（１）からの腐食はより目立ち、腐食がより目立つほど、層間剥離傾向はより強い。
【００３８】
本発明の迅速試験方法は、多数の長所により際立っている：
たとえば、本発明の方法は、先行技術について前述した不利益を伴わない。層間剥離の評価は、容器に充填される種々の薬剤処方、たとえば、薬剤中のラメラの存在に関する光学的検査に基づいて進行しない。むしろ、完成品包装の形態ですでに存在するガラスを直接試験する。したがって、ガラス容器の層間剥離傾向は、存在する薬剤から独立して、検査・評価される。先行技術で知られている加速老化試験と対照的に、本発明による迅速試験方法の必要とする時間は、著しく短く、その結果は、使用する調査方法の選択に依存して１作業交代経過するや否や利用可能になることもあるが、少なくとも約１日以内に利用可能となる。
【００３９】
この方法は、ガラス包装手段製造中に工程内で使用することができる。したがって、この迅速試験方法を使用して生産管理も行うことができる。
【００４０】
本発明による方法は、２ステップから構成される。そしてその中のステップ（２）において３つの異なる方法から１つを選択することができる。ステップ（２ａ）、（２ｂ）および（２ｃ）をお互いに組み合わせて、得られる結果の更なる安全を期することもできる。たとえば、ステップ（１）を行った後、ステップ（２ａ）とステップ（２ｂ）を組み合わせて、すなわち、順々に実行すること、またはステップ（２ａ）と（２ｃ）をお互いに組み合わせることができる。しかし一般的に、ステップ（１）の後に、ステップ（２ａ）、（２ｂ）または（２ｃ）のいずれか１つを実行するだけで十分である。
【００４１】
本発明による方法は、利用者が比較的短い時間後に調査対象のガラス容器の層間剥離傾向の程度に関する評価を得ることを可能にする確実で使いやすい試験である。
【００４２】
以下において、本発明について例示実施形態を参照しつつ記述する。この提示例示実施形態は、本発明による教示の説明を意図しており、それを制限することは意図していない。
【実施例】
【００４３】
実施例１
本発明による迅速試験方法のステップ（１）
試料の準備：
ガラス包装手段として、小瓶を使用する。個々の小瓶の変動を除去するために、この例示実施形態では、それぞれの場合にホウケイ酸塩ガラス管、モデルＦｉｏｌａｘ（登録商標）、２ｍｌ型から製造された１０個の小瓶に同時に試験を施す。初めに、たとえば彫刻ペンなどの適切な工具を使用して小瓶の外側に識別情報を書き込む。次に小瓶を６０℃の水道水を使用して洗浄する。
【００４４】
この目的のために、各小瓶について３回水道水の出し入れを行う。乾燥残留物を避けるために、次に脱塩水によるすすぎを行う。また、このため、各小瓶について３回水の出し入れを行う。窒素による掃気により洗浄手順を終了する。
【００４５】
過熱蒸気処理
洗浄した小瓶に次に過熱蒸気処理を施す。この目的のために、小瓶を試料ホルダー中に置き、好ましくは頭部をクランプして標準加圧減菌器中に置く。図１Ａおよび１Ｂに加圧減菌用の試料容器１００の略図を示す。図１Ａは、試料容器１００の平面図を示し、図１Ｂは、図１Ａの側面図を示す。それぞれ、開口部を下にして試料ホルダー１５．１，１５．２，…，１５．１０に固定されている小瓶１０．１，１０．２，…，１０．１０は、試験対象のガラス包装手段である。クランプされている小瓶１０．１，１０．２，…，１０．１０に次に加圧減菌を施す、すなわち、これらを過熱蒸気にさらす。
【００４６】
加圧減菌は、１２１℃の温度で４時間行う。その他の期間および温度も可能であるが、供試包装手段のサイズと形状および使用されるガラスの組成に依存する。
【００４７】
加熱段階および冷却段階のために、これは、ステップ（１）として合計約７時間となる。冷却の後、小瓶を引き出し、再び脱塩水で３回すすぐ。窒素による吹き込み乾燥の後、段階（１）は、下流方法ステップ、すなわち、ステップ（２ａ）、（２ｂ）または（２ｃ）のいずれかにおいて評価することができる。代替方法ステップ（２ｃ）の場合には、脱塩水によるすすぎは行わない。
【００４８】
本発明による迅速試験方法のステップ（２ａ）：
光学顕微鏡（実体顕微鏡）を使用する可視化
評価のために、それぞれの場合において１個の小瓶を適切な試料ホルダーに挿入する。これを簡略化して図２Ａに示す。小瓶１０．１は、サンプル・ホルダー２５にクランプされているが、この傾斜角度は水平に対して４５°である。次に、クランプされている小瓶１０．１は、図２Ａにおいて眼４５により大まかに示されているように、光学顕微鏡（この例示実施形態の場合には、レンズ５５により示されている実体顕微鏡）を介して目視により評価することができる。図示した例示実施形態では、干渉色は、１６倍の拡大およびグレージング照明による実体顕微鏡の手段により特徴付けられた。一般的に、干渉色は、特に、小瓶１０．１の底から壁への移行部分に観察される。
【００４９】
強い着色は、層間剥離傾向として評価される。干渉の観察される領域の位置は、小瓶により異なり得る。図２Ｂでは、小瓶１０．１の壁と底の間の移行領域の形態の危険領域が円の中に拡大して示されている。形成される腐食領域Ｚは、基材ガラスと比較して変化した屈折率のために、光の一部がガラスへの界面において反射され、層の表面において反射された光と干渉するという効果をもたらす。干渉色の明瞭性は、傾向として腐食層の厚さとともに高まる。腐食層の厚さが光の波長を著しく超えた場合、対照的に、この効果は再度低減する。
【００５０】
図３および４は、方法ステップ（１）による加圧減菌後の２個の異なる小瓶（小瓶１および２）の実体顕微鏡写真を示す。図３は、小瓶１（試料Ａ）を示し、壁／底移行領域においてほんのわずかに目立った干渉色が観察される。したがって、小瓶１の層間剥離傾向には、低い格付けを与えるべきである。これとは対照的に、図４の小瓶２（試料Ｂ）における干渉色は、壁／底移行領域において明確に視認できる。図４の矢印は、小瓶２中で強い干渉色がみられる位置を指している。したがって、この小瓶２は、小瓶１より著しく強く層間剥離の影響を受けやすい。
【００５１】
本発明による迅速試験方法のステップ（２ｂ）：
染色による可視化
加圧減菌後の小瓶にメチレンブルー溶液（重量比メチレンブルー／水  ＝  １／１０００）を充填し、室温（ＲＴ）で１２時間保管する。染料の品名に従って、加圧減菌中に変化した領域が表面に近い部分でブルーに染まる。小瓶を脱塩水（３回）ですすいだ後に、小瓶を冷光照明ランプの光の中で検査する。層間剥離傾向を有する領域は、著しいブルー染色により認識される。低い層間剥離傾向を有する小瓶は、検査中に視覚的に注意をひかないままである、すなわち、目立ったブルー染色を示さない。
【００５２】
図５および６は、加圧減菌され、メチレンブルーにより染色された後の２つの異なる小瓶（小瓶３および４）のスケッチを示す。
【００５３】
図５の小瓶３（試料Ａ）は、壁／底移行領域におけるブルー染色を示さず、したがって層間剥離傾向をもたない小瓶である。図６に示した小瓶４は、加圧減菌およびメチレンブルー溶液を使用する染色後に壁／底移行領域において著しいブルー染色を示す。したがって小瓶４は、層間剥離傾向を有している。図６の矢印は、強いブルー染色が観察される小瓶４中の位置を指している。
【００５４】
本発明による迅速試験方法のステップ（２ｃ）：
溶解したガラス成分の計量
加圧減菌の後、１０個の小瓶（２ｍｌ型）に対しては、ステップ（１）を行った後に前述のようなすすぎは行わない。しかし加圧減菌器から取り出した後、これらに１ｍｌの超純水（Ｒ＞１８．２ＭΩ）を満たす。水量は、水位が危険領域、すなわち、壁／底移行領域を超えるような量とするべきである（反応領域は、水でぬらされる）。水を満たした小瓶を次に６０℃で１７時間保管する。最後に、これらの小瓶の内容物を、たとえばピペットを使用して取り出して混合し、溶解したガラス成分について検査する。この場合、ケイ素はＩＣＰ−ＯＥＳにより測定されるが、Ｎａ、ＡｌおよびＢの含有量はＩＣＰ−ＭＳにより測定される。ガラス成分の多い含有量は、高い層間剥離傾向を示す。比較的少ない含有量は、低い被浸食性の証拠である。以下の表１に、溶液中のガラス成分の濃度の典型的な値をまとめる。
【００５５】
【表１】
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【００５６】
層間剥離分離傾向を有する試料では分析されたすべての成分の値が層間剥離分離傾向をもたない試料の値より数倍高いことがはっきり読み取れる。
【００５７】
したがって、本発明は、ガラス包装手段が層間剥離傾向を有しているか否かに関する情報を簡単な方法により確実かつ比較的短時間内に提供する迅速試験方法を初めて提供する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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