(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）アンブロキソール塩酸塩、ｂ）水添植物油、ｃ）脂肪酸エステル及び／又はヒドロキシ脂肪酸エステルを含む混合物そして必要によりｄ）アジュバントを含む混合物を調製し、更に溶融押出により加工することを特徴とする、
夫々の場合に製剤の合計質量を基準として、ａ）３０−８０質量％のアンブロキソール塩酸塩、ｂ）２−６８質量％の少なくとも一種の水添植物油、ｃ）２−６８質量％の脂肪酸エステル及び／又はヒドロキシ脂肪酸エステルを含む少なくとも一種の混合物及びｄ）０−６６質量％の一種以上のアジュバントからなる混合物である固体製剤を含有する医薬製剤の調製方法。
【請求項２】
水添植物油ｂ）が少なくとも５０℃の融点を有する、請求項１記載の調製方法。
【請求項３】
水添植物油ｂ）が水添ヒマシ油である、請求項１又は２記載の調製方法。
【請求項４】
脂肪酸エステル及び／又はヒドロキシ脂肪酸エステルを含む混合物ｃ）が少なくとも５０℃の融点を有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の調製方法。
【請求項５】
脂肪酸エステル及び／又はヒドロキシ脂肪酸エステルを含む混合物ｃ）がカルナウバワックスである、請求項１〜４のいずれか１項記載の調製方法。
【請求項６】
医薬製剤が、急性及び慢性の気管支肺疾患の分泌物溶解治療用である請求項１〜５のいずれか１項記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は接着溶融押出により得られてもよいアンブロキソールを含む固体製剤並びに急性及び慢性の気管支肺疾患の分泌物溶解治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンブロキソール塩酸塩(トランス-4-(2-アミノ-3,5-ジブロモベンジルアミノ)-シクロヘキサノール塩酸塩）は去痰薬のカテゴリーからの活性物質であり、これは粘液の生成及び輸送の障害と関連する下部呼吸道の急性及び慢性の疾患の治療に使用され、急性のただれた喉の軽減に使用される。アンブロキソール塩酸塩は種々の製剤中で、例えば、吸引のための錠剤、ドロップ、シロップ、錠剤、遅延放出カプセル、発泡性錠剤又は吸入可能な濃厚物として使用される。
アンブロキソールの商業上得られる固体製剤は通常噴霧硬化により生成され、約３５質量％の活性物質含量を有するペレットからなる。
この製造方法の欠点は粒子サイズ分布への活性物質の放出の高い依存性であり、これが順に噴霧パラメーターに強く依存する。これは活性物質の放出の再現性を確実にするためのかなりの努力を必要とする。その製造方法の別の欠点は固体製剤で得られる活性物質の低含量であり、これは噴霧問題の結果として通常３５％未満である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は再現可能な方法により調製でき、活性物質の放出が制御された様式で調節されることを可能にするアンブロキソールを含む固体製剤を提供することであった。この製剤のための製造方法は簡単であり、しっかりとし、かつ連続製造に適することが好ましい。
本発明の更なる課題は活性物質（その放出特性が必要により市販の固体製剤に対する生物均等性を直ぐに達成するために制御された様式で調節し得る）の高含量を有する固体医薬製剤を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
これらの課題は夫々の場合に製剤の合計質量を基準として、ａ）３０〜８０質量％のアンブロキソール塩酸塩、ｂ）２〜６８質量％の少なくとも一種の水添植物油、ｃ）２〜６８質量％の脂肪酸エステル及び／又はヒドロキシ脂肪酸エステルを含む少なくとも一種の混合物及びｄ）０〜６６質量％の一種以上の医薬アジュバントからなる混合物の溶融押出により得られるアンブロキソールを含む固体製剤により解決される。
従って、本発明は記載されたアンブロキソール含有製剤、それらの調製方法、本発明の製剤を含む医薬製剤並びに急性及び慢性の気管支肺疾患の分泌物溶解治療のための本発明の組成物の使用に関する。
本発明によれば、アンブロキソール塩酸塩が成分ａ）として使用される。それは本発明の溶融押出の加工条件下で分解しない。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】活性物質の放出についてのカルナウバワックス含量の影響及び押出された物質の粒子サイズの影響を示す。活性物質の放出が経時［時間］で［％］でプロットされる。使用される個々の測定系列の押出された物質の粒子直径が“０．６ｍｍ”又は“１．０ｍｍ”として示される。
【図２】活性物質の放出についての崩壊剤の影響及び押出された物質の粒子サイズの影響を示す。活性物質の放出が経時［時間］で［％］でプロットされる。使用される個々の測定系列の押出された物質の粒子直径が“０．６ｍｍ”又は“１．０ｍｍ”として示される。
【図３】活性物質の放出についてのアンブロキソール塩酸塩の粒子サイズの影響及び押出された物質の粒子サイズの影響を示す。活性物質の放出が経時［時間］で［％］でプロットされる。使用される個々の測定系列の押出された物質の粒子直径が夫々の場合に“０．６ｍｍ”又は“１．０ｍｍ”として示される。
【図４】活性物質の放出についての水添ヒマシ油及びカルナウバワックスの含量の影響を示す。活性物質の放出が経時［時間］で［％］でプロットされる。使用される押出された物質の形状（球体化）がロッドについて（ｓ）により、またペレットについて（ｐ）により示される。
【図５】活性物質の放出についての球体化の影響を示す。活性物質の放出が経時［時間］で［％］でプロットされる。使用される特別な押出された物質の形状（球体化）がロッドについて（ｓ）により、またペレットについて（ｐ）により示される。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明の製剤中の成分ａ）の量は放出の所望の速度に応じて広い制限内で変化してもよい。こうして、アンブロキソール含量は通常３０質量％から８０質量％までの範囲、好ましくは４０質量％から８０質量％までの範囲であろう。本発明の一つの特別な実施態様は６０質量％から８０質量％まで、好ましくは７０質量％から８０質量％まで、特に７５質量％から７９質量％までの範囲のアンブロキソール含量を有する製剤に関する。驚くべきことに、本発明の製剤により、低活性物質含量を有する商用製剤と同等の放出プロフィールが、高アンブロキソール含量にもかかわらず、得られることがわかった。
本発明の製剤中に使用されるアンブロキソール塩酸塩の粒子サイズは広い制限内で重要ではない。選ばれた粒子サイズが所望の放出プロフィールの微調節に使用されてもよい。基本的には、粒子サイズが大きい程、放出が更に遅延される。
【０００７】
成分ｂ）として、本発明の製剤は少なくとも一種の水添植物油を含む。
本発明の製剤は夫々の場合に製剤の合計質量を基準として、通常２〜６８質量％の量、好ましくは４〜３０質量％の量、最も好ましくは５〜２０質量％の量の成分ｂ）を含む。
好適な水添植物油ｂ）は通常少なくとも５０℃の融点を有する。水添植物油又はこれらの混合物の融点は、例えば、５０℃から１００℃まで、好ましくは６０℃から９５℃までの範囲、特に好ましくは７０℃から９０℃までの範囲であってもよい。これが製剤の押出特性を確実にする。
好適な水添植物油ｂ）の例として、硬化ヒマシ油（水添ヒマシ油）、水添ヤシ殻油、水添ヤシ油、硬化ココナッツグリセリド、水添ココナッツ油又は水添ホホバ油及びこれらの混合物が挙げられる。水添ヒマシ油が本発明の製剤中の成分ｂ）として使用されることが好ましい。
成分ｃ）として、本発明の製剤は脂肪酸エステル及び／又はヒドロキシ脂肪酸エステルを含む少なくとも一種の混合物を含む。
脂肪酸エステル及び／又はヒドロキシ脂肪酸エステルを含む好適な混合物ｃ）は通常少なくとも４５℃の融点を有する。脂肪酸エステル及び／又はヒドロキシ脂肪酸エステルを含む混合物ｃ）の融点は、例えば、４５℃から９５℃まで、好ましくは５５℃から９０℃までの範囲、特に好ましくは６５℃から８５℃までの範囲である。これが製剤の押出特性を保証する。
脂肪酸エステル及び／又はヒドロキシ脂肪酸エステルを含む好適な混合物ｃ）の例として、カルナウバワックス、カンデリラワックス、日本牛脂ワックス又は米ぬかワックス及びこれらの混合物が挙げられる。カルナウバワックスが本発明の製剤中の成分ｃ）として使用されることが好ましい。
本発明の製剤は夫々の場合に製剤の合計質量を基準として、通常２〜６８質量％の量、好ましくは５〜３０質量％の量、特に好ましくは５〜２０質量％の量の成分ｃ）を含む。
【０００８】
本発明の製剤中の成分ｂ）及びｃ）の合計量は夫々の場合に製剤の合計質量を基準として、通常１０質量％から７０質量％まで、好ましくは１２質量％から４０質量％まで、特に好ましくは１４質量％から３０質量％まで、最も特に好ましくは１５質量％から２５質量％までである。
明記された制限内で、成分ｃ）の量に対する成分ｂ）の量が所望の放出プロフィールに依存することが好ましい。通常、ｂ）対ｃ）の量の比が１０：１から１：１０までの範囲、好ましくは５：１から１：５までの範囲である。
本発明の製剤中に使用される成分ｂ）及びｃ）の粒子サイズは広い制限内で重要ではない。
成分ｄ）として、本発明の製剤は６６質量％まで、好ましくは０〜３６質量％、特に好ましくは０〜５質量％、最も特に好ましくは０〜３質量％の量の通常の医薬アジュバント、例えば、崩壊剤、充填剤、滑剤、分離剤、流れ調節剤、可塑剤及び着色剤を含んでもよい。これらの量及び以下に明記される量は夫々の場合に製剤の合計質量に関係する。
好適な崩壊剤の例として、クロスポビドン、クロスカルメロース、アルギン酸ナトリウム、ナトリウム澱粉グリコレート、カルボキシメチルナトリウム澱粉グリコレート、乾燥トウモロコシ澱粉及びこれらの混合物が挙げられ、崩壊剤の量は、使用される場合に、通常０．０１質量％から５０質量％まで、好ましくは０．０５質量％から２０質量％までの範囲、特に好ましくは０．１質量％から１０質量％までの範囲である。
好適な充填剤の例として、マグネシウム、アルミニウム、ケイ素及びチタンの酸化物だけでなく、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ペンタエリスリトール及びこれらの誘導体が挙げられ、充填剤の量は、使用される場合に、通常０．０１質量％から５質量％まで、好ましくは０．０５質量％から２質量％までの範囲、特に好ましくは０．１質量％から１質量％までの範囲である。
【０００９】
好適な流れ調節剤の例として、ワックス、例えば、レシチン、長鎖脂肪酸、例えば、Ｃ12−、Ｃ14−、Ｃ16−及びＣ18−脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリグリセリドが挙げられ、その量は、使用される場合に、通常０．０１質量％から５質量％まで、好ましくは０．０５質量％から２質量％までの範囲、特に好ましくは０．１質量％から１質量％までの範囲である。
好適な可塑剤の例として、低分子量ポリアルキレンオキサイド、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール及びポリエチレンプロピレングリコールの他に、多価アルコール、例えば、プロピレングリコール、グリセロール、ペンタエリスリトール及びソルビトールだけでなく、ナトリウムジエチルスルホスクシネート、グリセロールのモノ−、ジ−及びトリアセテート並びにポリエチレングリコールステアリン酸エステルが挙げられ、可塑剤の量は、使用される場合に、通常０．０１質量％から５質量％まで、好ましくは０．０５質量％から２質量％までの範囲、特に好ましくは０．１質量％から１質量％までの範囲である。
好適な滑剤の例として、長鎖アルコール、例えば、ステアリルアルコール、アルミニウム又はカルシウムのステアリン酸塩だけでなく、タルク及びシリコンが挙げられ、滑剤の量は、使用される場合に、通常０．０１質量％から５０質量％まで、好ましくは０．０５質量％から２０質量％までの範囲、特に好ましくは０．１質量％から１０質量％までの範囲である。
別の局面において、本発明はａ）アンブロキソール塩酸塩、ｂ）水添植物油、ｃ）脂肪酸エステル及び／又はヒドロキシ脂肪酸エステルの混合物、そして必要によりｄ）アジュバントの混合物を調製し、更に溶融押出により加工する、本発明の製剤の製造方法に関する。
活性物質を含む溶融物の押出が、例えば、ＥＰ０８０９４８７、ＥＰ０８０９４８８、ＥＰ０８５４７０７又はＥＰ０９９８９１９に記載されている。
本発明の製剤を調製するために、その他の成分ｂ）、ｃ）及びｄ）との物理混合物の形態のアンブロキソール塩酸塩が押出でき、成分ａ）〜ｄ）の混合が押出方法の前及び／又はその間に起こってもよい。通常、分離された成分ａ）〜ｄ）が同時に押出機に添加され、押出方法中に混合されるであろう。
【００１０】
更に、全ての成分の押出が押出機、好ましくは１軸又は２軸押出機中でそれ自体知られている様式で、４０〜８０℃、好ましくは６０〜７５℃の温度で起こる。本発明の製剤を生成するためのアンブロキソール含有溶融物の成形は、例えば、相当する穴を有するノズルプレートを使用して行なわれてもよい。等しい体積の片への押出物質の微粉砕はノズルプレートの直接上で回転ブレードで行なわれてもよく、又は押出ストリングが、硬化後に、好適なミル（例えば、ラスピング篩を有するコミル）中で粉砕されてもよく、もしくはスフェロナイザー中で破断されてもよい。押出片は更に直接使用でき、又はそれらの流れ特性を改良するために４０〜８０℃の温度、好ましくは５０〜６５℃でスフェロナイザー中で丸くされてもよい。
こうして得られた押出物質が計量システムを使用して、ばらの形態で、即ち、ペレットもしくは顆粒として直接投与されてもよく、又はカプセルに移され、もしくは錠剤形成アジュバントと合わされ、通常の錠剤製造機中で圧縮されて錠剤を形成してもよい。
本発明の製剤及びそれらから製造された製剤は活性物質の遅延放出を有する医薬製剤である。
所望により、本発明の固体製剤又は医薬製剤は外観及び／又は風味を改善し、又は活性物質の放出を更に遅延するために通常の被覆物を備えていてもよい。本発明は、特に活性物質の遅延放出を有する医薬製剤を製造する場合に、本発明の医薬製剤の活性物質放出プロフィールを調節する簡単な方法を提供する。
本発明が以下に非限定実施例を参照して更に充分に説明される。
【実施例】
【００１１】
実施態様の実施例
実施例１−６
表１：実施例１−６の組成
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【００１２】
アンブロキソール塩酸塩及び成分ｂ）、特に８０℃の公称融点を有する水添ヒマシ油、ｃ）特にカルナウバワックス及びｄ）特にステアリルアルコール及びコリドンＣＬの、表１に明記された量を、一緒に混合し、同時回転する９ｍｍの２軸押出機（スイスのスリー−テク社製の型のもの）に入れ、７８℃のバレル温度で押し出した。使用したノズル直径は０．６ｍｍ及び１．０ｍｍであった。押出機ノズル中に現れる押出ストリングをラスピング篩を有するミルによりペレットにし、粉砕し、７５ｍｇの活性物質の容量を有する硬質ゼラチンカプセルに詰めた。実施例１及び４について、特に小さい粒子サイズを有するジェット混錬活性物質を使用し、一方、実施例２、３、５及び６について、かなり粗いピン混錬活性物質を使用した。
活性物質の放出をソタックス溶解装置型式ＡＴ７中でパドル方法により１００ｒｐｍでリン酸塩緩衝液ｐＨ７．５中で３７℃で２４時間にわたって測定した。このin vitro方法を使用して活性物質を含む製剤の溶解速度を測定する。
これらの試験の結果を図１〜３に示す。
図１はカルナウバワックスの比率の増大が押出物質の直径の増大につれて、放出の遅延を有意に増大することを示す。
図２は崩壊剤の添加が押出物質の直径の増大につれて放出の遅延を有意に減少することを示す。
図３はアンブロキソール塩酸塩の一層小さい粒子サイズが押出物質の直径の増大につれて放出の遅延を有意に減少することを示す。
【００１３】
実施例７−１０
表２：実施例７−１０の組成
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【００１４】
ジェット混錬アンブロキソール塩酸塩及び成分ｂ）、特に８０℃の公称融点を有する水添ヒマシ油、及び成分ｃ）、特にカルナウバワックスの、表２に明記された量を、一緒に混合し、同時回転する３４ｍｍの２軸押出機（ウェルナー＆フレイデラー社製の型のもの）に入れ、７０℃の物質温度で押し出した。使用したノズル直径は０．７ｍｍ及び０．８ｍｍであった。押出機ノズル中に現れる押出ストリングを５分の期間にわたってスフェロナイザー中で３６℃の温度及び１０００ｒｐｍでロッドに破断し、次いで２０分間にわたって６０℃及び１００ｒｐｍで丸いペレットに球形化した。次いでロッド又はペレットを７５ｍｇの活性物質の容量を有する硬質ゼラチンカプセルに詰めた。
活性物質の放出をソタックス溶解装置型式ＡＴ７中でパドル方法により１００ｒｐｍでリン酸塩緩衝液ｐＨ６．８中で３７℃で７時間の期間にわたって測定した。このin vitro方法を使用して活性物質を含む製剤の溶解の速度を測定する。
【００１５】
この試験の結果を図４及び５に示す。
図４はｂ）、特に水添ヒマシ油、及びｃ）、特にカルナウバワックスの比を変えることにより、活性物質の放出を微調整することが直ぐに可能であることを示す。この目的に使用した実施例７及び８の組成物はロッド形態（ｓ）であった。
図５は活性物質の放出の微調整がまた球形化を変えることにより直ぐに可能であることを示す。これに使用した実施例８の組成物はロッド形態（ｓ）及びペレット形態（ｐ）の両方で存在した。
これらの実施例は放出特性（活性物質の放出）が非常に広い範囲にわたって良く制御でき、即ち、実際にあらゆる所望の遅延プロフィールが得られることを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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