(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＲおよびＳのエナンチオマーの形態ならびにラセミ混合物を含み、
【化１】
0005856064.tif 000059
からなる群より選択された１つの化学式によって表された化合物であり、
上記Ｒ１が、
【化２】
0005856064.tif 000060
からなる群より選択されたものであって；
上記Ｒ１’が、
【化３】
0005856064.tif 000061
からなる群より選択されたものであって；
上記Ｒ２が、Ｈ、アルキル、置換されたアルキルおよびＲ１からなる群より選択されたものであって；
上記Ｒ３が、Ｈ、アルキルおよび置換されたアルキル；ハロゲン；ＯＨ；からなる群より選択されたものであって；
上記Ｒ４が、Ｃ、Ｎからなる群より選択されたものであって；
上記Ｒ５が、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、一置換されたアリール、二置換されたアリール、および三置換されたアリールからなる群より選択されたものであって；
上記Ｒ６が、Ｃ、Ｎからなる群より選択されたものであって；
上記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、Ｈ、ハロゲン、
【化４】
0005856064.tif 000062
、
ＳＯ２Ｒ２８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７’）２、ＯＲ７’、Ｎ（Ｒ７’）２、ＣＯＮ（Ｒ７’）２、ＮＨＣＯＲ７’、ＮＨＳＯ２Ｒ７’、アルキル、一置換されたアルキル、二置換されたアルキル、三置換されたアルキルからなる群より独立して選択されたものであって；上記Ｒ７’が、ハロゲン、Ｈ、アルキル、一置換されたアルキル、二置換されたアルキル、三置換されたアルキル、アリール、一置換されたアリール、二置換されたアリール、三置換されたアリール、脂環基、一置換された脂環基、二置換された脂環基、および三置換された脂環基からなる群より選択されたものであって；
上記Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、
【化５】
0005856064.tif 000063
、アミノアルキル、
【化６】
0005856064.tif 000064
、
からなる群より独立して選択されたものであって；
上記Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が、Ｃ、Ｎからなる群より独立して選択されたものであって；
上記Ｒ１９がケトンであって、
上記Ｒ２０がケトンであって；
上記Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４が、Ｈ、ハロゲン、ＳＯ２Ｒ７’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７’）２、ＯＲ７’、Ｎ（Ｒ７’）２、ＣＯＮ（Ｒ７’）２、ＮＨＣＯＲ７’、ＮＨＳＯ２Ｒ７’、アルキル、一置換されたアルキル、二置換されたアルキル、三置換されたアルキルからなる群より独立して選択されたものであって；上記Ｒ７’が、ハロゲン、Ｈ、アルキル、一置換されたアルキル、二置換されたアルキル、三置換されたアルキル、アリール、一置換されたアリール、二置換されたアリール、三置換されたアリール、脂環基、一置換された脂環基、二置換された脂環基、および三置換された脂環基からなる群より選択されたものであって；上記Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４の中の２個のみ水素であり得；および、
上記Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８が、水素、アルキル、フルオロアルキル、
【化７】
0005856064.tif 000065
、アミノアルキル、
【化８】
0005856064.tif 000066
からなる群より独立して選択されたものであって；上記Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８の中の３個のみ水素であり得る化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
前記Ｒ１が、
【化９】
0005856064.tif 000067
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
前記化合物が、
【化１０】
0005856064.tif 000068
からなる群より選択される化学式によって表されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
前記化合物が、
【化１１】
0005856064.tif 000069
0005856064.tif 000070
0005856064.tif 000071
0005856064.tif 000072
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその薬学的に受容可能なキャリアを１つまたは複数含んでいる、医薬品。
【請求項６】
対象における異常なＲｈｏキナーゼ活性と関連付けられる障害を処置する方法に用いられ、前記障害が、心臓血管障害、平滑筋関連障害、肉芽腫性障害、急性マクロファージ仲介疾患、および自己免疫疾患からなる群より選択され、前記自己免疫疾患が、過敏性腸症候群および全身性硬化症からなる群より選択され、前記心臓血管障害が、脳溢血、末梢血管疾患、肺動脈弁狭窄症血管痙攣、大脳動脈血管痙攣、および冠動脈血管痙攣からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
前記平滑筋関連障害が、緑内障、勃起不全からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
前記肉芽腫性障害が、サルコイドーシスおよびヴェグナー肉芽腫症からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
前記急性マクロファージ仲介疾患が、成人呼吸窮迫症候群である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
前記障害を処置するためにさらなる物質を投与することをさらに含んでいる、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
前記対象がヒト対象である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒｈｏキナーゼ活性を阻害するための方法に用いられる請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、上記方法は、
ａ．標的細胞および請求項１に記載の化合物を含んでいる組成物を供給すること；および、
ｂ．上記標的細胞中にてＲｈｏキナーゼ活性を阻害するために、上記組成物が上記標的細胞と結合する条件下にて、上記標的細胞を上記組成物に晒すことを含んでいる化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１３】
前記標的細胞がインビトロの細胞である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４】
前記標的細胞がインビボの細胞である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
前記標的細胞がエキソビボの細胞である、請求項１２の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１６】
前記標的細胞が癌細胞である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１７】
【化１２】
0005856064.tif 000073
からなる群より選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、米国特許仮出願番号６１／２６２，０１７（２００９年１１月１７日仮出願）に優先権を主張する。この仮出願は、その全体が本明細書中にて参考として援用される。
【０００２】
［後援を受けている研究または開発に連邦制で関連している明細書］
なし。
【０００３】
［技術分野］
本発明は、選択的なＲｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）インヒビタとして特徴付けられる新たな化合物、上記化合物を発見するための方法、ならびにそれらの治療上、研究上および診断上の使用を提供する。特に、本発明は、選択的なＲＯＣＫ阻害活性を有する、１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよび関連化合物、ならびにＲＯＣＫ活性に関連する多くの状態を処置するために治療薬として上記化合物を使用する方法を提供する。
【０００４】
［背景技術］
１９８１年のＲａｓの発見に続けて、関連した低分子量のＧＴＰ結合タンパク質（低分子量のＧＴＰ加水分解酵素）が数多く同定され、そしてそれらの生理的機能が広く研究されている。これら低分子量のＧＴＰ加水分解酵素（分子量２０〜３０ｋＤａ）は、不活性なＧＤＰ結合の状態と活性なＧＴＰ結合の状態を切り替えて高く調節される。そのプロセスは、主にグアニン交換因子（ＧＥＦｓ）およびタンパク質を活性化しているＧＴＰ加水分解酵素（ＧＡＰｓ）によるものである（例えば、Hall, A., Science (1990) 249:635-640; Bourne, H. R. et al., Nature (1991) 349:117-127を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）。
【０００５】
現在まで、低分子量のＧＴＰ加水分解酵素をコードした５０以上の異なる遺伝子が、酵母菌から哺乳動物まで同定され、それらがＲａｓ上科を形成している。これらの低分子のＧＴＰ加水分解酵素は、主なアミノ酸配列および機能の類似性に従って、Ｒａｓ、Ｒｈｏ、Ｒａｂ、ＡｒｆおよびＲａｎの５つのファミリーに大部分は分けられている。これらの中で、Ｒｈｏ（Ｒａｓ相同体）は、Ｒａｓと約３５％の相同性を有しているポリペプチドをコードする（例えば、Madaule, P., Cell (1985) 41:31-40を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）。Ｒｈｏファミリーそのものは、主にアミノ酸、構造モチーフおよび生物学的機能に基づいて、Ｒｎｄ、ＲｈｏＢＴＢおよびＭｉｒｏサブファミリーと同様にＲｈｏＡに関連するサブファミリー、Ｃｄｃ４２に関連するサブファミリー、Ｒａｃに関連するサブファミリーを含む、６つのサブファミリーに分けられ得る。Ｒｈｏの細胞活性は、Ｒｈｏの活性化の表現型を同定するために、Ｒｈｏの活性化したＧＴＰ結合の形態の、過剰発現または微量注入法を含んでいる、様々な方法によって研究されている。第二の相補的な方法は、ボツリヌス菌Ｃ３細胞外酵素、詳細には、内性のＲｈｏをＡＤＰリボース化し、そして不活性化し、その結果、Ｒｈｏの不活性化の表現型を同定している、ボツリヌス菌Ｃ３細胞外酵素を用いて細胞を処理するためのものである（Narumiya, S. J Biochem (1996) 120:215-228）。そういうものとして、ＲｈｏのＧＴＰ加水分解酵素は、アクチン再構成の重要な調製因子として同定されており、エンドサイトーシスおよびエキソサイトーシスと同様に、細胞集団、移染、細胞形態、粘着力、濃度の調整と関係付けられている（例えば、Ridley, A.J., Trends Cell Biol (2001) 11:471-477を参照のこと。）。
【０００６】
アクチン細胞骨格の再構成と関連される、ＲｈｏのＧＴＰ加水分解酵素の二次側標的は、シトロンキナーゼ、ｐ１４０ｍＤｉａ、タンパク質キナーゼＮ（ＰＫＮ）、ｐ２１を活性化したタンパク質キナーゼ（ＰＡＫ）、ローフィレン（rhophillen）およびロテキン（rhotekin）を含む。Ｒｈｏに関連される高次コイルの形態のタンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫｓ）は、１９９０年代半ばにT.Ishizakiらによって最初に単離された。上記タンパク質キナーゼは、最初で、かつ、最もよく特徴付けられたＲｈｏＡのエフェクタであり、そして、ミオシン軽鎖のリン酸化反応における効果によって、ＲｈｏＡが誘導した張線維および局所性の粘着を形成することを仲介するそれらの役割のために、初期に特徴付けられた（Matsui, T., et. al., EMBO J (1996) 15:2208-2216; Leung, T., et.al., Mol. Cell Biol. (1996) 16:5315-5327）。その後に、ＲＯＣＫｓは、多くの重要な細胞機能（例えば、細胞運動、浸潤、収縮、分化、移染および生存）における役割を担うことが示された（Riento, K., Ridley, A., Nature Rev. Mol. Cell Biol. (2003) 4:446-456）。
【０００７】
ＲＯＣＫｓは、約１６０ｋＤａの分子量を有するセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。２つの異なる遺伝子によってコードされた２つのアイソフォームは、ＲＯＣＫＩ（ＲＯＫβまたはｐ１６０ＲＯＣＫとして知られている。）およびＲＯＣＫＩＩ（またはＲＯＫα）と同定されている。それらアイソフォームは、それらのキナーゼドメイン中の全体のアミノ酸配列の同一性を共有しており、それぞれは６５％および９２％の配列同一性を共有する。ＲＯＣＫｓは、ＡＧＣキナーゼの一部（例えば、筋強直性ジストロフィー（プロテイン）キナーゼ（ＤＭＰＫ）、ＤＭＰＫに関連した細胞分裂制御タンパク質４２（Ｃｄｃ４２）が結合しているキナーゼ（ＭＲＣＫ）、およびシトロンキナーゼ（ＣＫ））と最も一致している。一般的に、このキナーゼのファミリーは、アミノ末端基キナーゼドメイン、その後に、高次コイル形成の部位、次いでカルボキシル末端にて内性のシステインが豊富な反復を有するプレクストリン相同性（ＰＨ）ドメインからなる。加えて、ＲＯＣＫｓは、その高次コイル中にＲｈｏが結合しているドメイン（ＲＢＤ）を含む。不活性状態において、カルボキシル末端のドメインは、アミノ末端部位と結合し、自己阻害ループを形成する。活性した、ＧＴＰ結合Ｒｈｏは、ＲＯＣＫのＲＢＤと結合し、その結果、キナーゼの開けた形態となり、そのため触媒作用がなくなる。ＲＯＣＫｓは、ＰＨドメインに対して、脂質の結合（例えば、アラキドン酸およびスフィンゴシルホスホリルコリン）によってまた活性化され得る。結果的に、構成的に活性のあるＲＯＣＫとなる、グランザイムＢおよびカスパーゼ２が、類似した形態において、ＲＯＣＫＩＩを開裂する一方で、カスパーゼ３としてアポトーシスがＲＯＣＫＩの自己阻害ループを開裂する中で、ＲＯＣＫ活性は引き起こされ得る。
【０００８】
Ｒｈｏ ＧＥＦｓを促し、そして活性化したＧＴＰ結合Ｒｈｏの形成を誘導する、Ｒｈｏの活性化因子（例えば、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）またはスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ））に応じて、多様な細胞の標的のリン酸化反応を介して、アクチンの細胞骨格に関する広範囲の細胞反応を、ＲＯＣＫｓは仲介する。例えば、モータータンパク質ミオシンＩＩのリン酸化反応は、アクトミオシンの収縮性を調整するにあたり重要な役割を有する。ＲＯＣＫは直接的にミオシン軽鎖（ＭＬＣ）をリン酸化し得、結果的に、後にミオシン−アクチン相互作用となり、そして細胞の収縮性を高める。ＲＯＣＫはまた、ミオシン軽鎖ホスファターゼ（ＭＬＰＣ）のリン酸化反応（および不活性化）を介して、ＭＬＣのリン酸化反応のレベルを直接的に調整し得る。別のＲＯＣＫの二次側標的は、ＬＩＭキナーゼ１および２であり、それらのリン酸化反応が、コフィリンが仲介したアクチンフィラメントの分解の阻害を誘導し、そのため、アクチンフィラメントの数を増加させる。他のＲＯＣＫの細胞の標的は、エズリン／ラディキシン／モエシン（ＥＲＭ）タンパク質複合体、中間フィラメントタンパク質（例えば、ビメンチンおよび糸状の（Ｆ）−アクチン結合タンパク質アデューシン）を含む（Riento, K., Ridley, A., Nature Rev. Mol. Cell Biol. (2003) 4:446-456）。
【０００９】
類似したキナーゼドメインを有しているにも関わらず、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２は、異なる細胞機能および異なる二次側標的を有し得る。例えば、ＲＯＣＫ２が、ＭＬＣ、アデューシン、平滑筋特異的塩基性カルポニン、およびコラブシン反応媒介タンパク質２（ＣＲＭＰ２）、ＬＰＡ誘発の成長円錐の崩壊に関連される神経細胞のタンパク質をリン酸化する一方で、インビトロのＲＯＣＫ１は、ＬＩＭキナーゼ１および２をリン酸化することが示されている（Riento, K., Ridley, A., Nature Rev. Mol. Cell Biol. (2003) 4:446-456）。さらに、ＲＯＣＫ２活性が細胞外基質をコートしたビーズの食細胞活動と関係する一方で、張線維形成および病巣の癒着部位の安定化のためにＲＯＣＫ１が重要であるラット胚線維芽細胞において、ｓｉＲＮＡ実験は、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２における明確な役割を実証した（Yoneda, A., et. al., J. Cell Biol. (2005) 170:443-453）。様々な細胞のタイプにおいて、発現差異および調整がまた観測されている。例えば、ＲＯＣＫ２がグランザイムＢおよびカスパーゼ２によって開裂される一方で、ＲＯＣＫ１のみが、アポトーシス中にてカスパーゼ３によって開裂される。さらに、ＲＯＣＫ１の発現は、より偏在性である傾向がある。一方、ＲＯＣＫ２は、タンパク質が、これらの細胞のタイプにて特殊な役割を有し得ることを示唆している、筋肉および頭脳組織中にて最も高く発現される（Nakagawa, O., et. al., FEBS Lett. (1996) 392:189-193）。しかし、微分関数に対するＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２のアイソフォームに関連するインビボのデータは、まだ不足している。
【００１０】
Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ経路の異常活性化は、非平滑筋細胞に関連される病理過程と同様に、異常な平滑筋張力または平滑筋の反応亢進の両方に関連される、幅広い疾患にて重要な役割を担うことが示された。例えば、Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ仲介性シグナル伝達は、高血圧、（大脳および冠動脈両方の）血管収縮および虚血をもたらす血管痙攣、気管支喘息、早産、勃起不全および緑内障の病因に関連されることが示されている（Werrschureck, N., Offermanns, S., J Mol Med. (2002) 80:629-638 および本文献中の引用文献）。異常な血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の増殖および移染によって特徴付けられる、血管疾患（例えば、高血圧、アテローム性動脈硬化症、動脈形成術後の再狭窄および移植後動脈硬化）はまた、Ｒｈｏ／ＲＯＣＫシグナル伝達を増幅することと関連されることが示されている。Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ仲介性シグナル伝達はまた、例えば心筋の肥大といった非平滑細胞中の疾患と関連付けられている。Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ経路の異常活性化は、中枢神経系の様々な障害中に観測される（CNS; Mueller, B.K. et al., Nature Rev. Drug Discovery (2005) 4:387-398および本明細書中の引用文献）。成体脊椎動物の脳および脊髄に対する障害によってＲＯＣＫｓが活性化され、そのため神経突起増殖および神経突起形成を阻害する。従って、様々な神経疾患（脊髄損傷、アルツハイマー病、脳梗塞、多発性硬化症および神経障害性の痛みを含む。）を処置するための、大きな潜在的可能性があるＲＯＣＫインヒビタの治療上の使用がある。さらに、腫瘍細胞の移染および浸潤は、Ｒｈｏ仲介性プロセスと関連し、そして、ＲｈｏＡのまたはＲＯＣＫの活性化は、培養したラットの肝臓癌細胞の感染度を上昇することが示されている（Itoh, K., et al., Nat Med. (1999) 5:221-225）。さらに、腫瘍形成のエンコードの多くは、Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ経路が、新たな抗癌剤の方針の魅力的な候補であることを示唆している、Ｒｈｏのための因子を増幅させる。
【００１１】
多くの疾患状態において、Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ経路の広範囲の介入がなされ、ここ２０年強におけるＲＯＣＫインヒビタの開発は非常に重要である。ファスジル（
【００１２】
【化１】
0005856064.tif 000002
【００１３】
）およびＹ−２７６３２（
【００１４】
【化２】
0005856064.tif 000003
【００１５】
）は、最初に発見された低分子ＲＯＣＫインヒビタである（Uehata, M. et al. Nature (1997) 389:990-994）。続けて、はるかに多くのインヒビタが開発され、それらのヒンジ結合性構造：イソキノリン（例えば、ファスジル）４−アミノピリジン（例えば、Ｙ−２７６３２）、インダゾールならびにアミドおよび尿素の誘導体に従って、一般的に４つの分類に分けられ得る。これまで報告されたＲＯＣＫインヒビタは、ＡＴＰ結合部位にて、競争的な相互作用によって振る舞うものである。しかし、ＡＴＰ結合部位間の高い配列相同性によると、ＲＯＣＫのためのインヒビタ特異性の開発は、興味深いものである。一般的に、ＲＯＣＫインヒビタのための結果はほとんど報告されていないが、Ｙ−２７６３２およびファスジルにおいて報告されたデータは、他のキナーゼに対してこれらのインヒビタのいくつかの交差反応性を証明している。例えば、Ｙ−２７６３２は、試験された２５のキナーゼのうち２１に対して選択性を示すが、等しい作用能力を有するタンパク質キナーゼＮ（ＰＫＮまたはＰＲＫ２）を阻害し、マイトジェンおよびストレス誘発性のキナーゼ１（ＭＳＫ１）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ１ｂ（ＭＡＰＫＡＰＫ１ｂ）、シトロンキナーゼ、およびホスホリラーゼキナーゼ（ＰＨＫ）よりも１０〜５０倍の選択性のみである(Davies, S.P., et al. Biochem J (2000) 351:95-105)。同一の研究にて、試験された２７キナーゼの１９のみに対して選択性を示したＹ−２７６３２と比較して、ファスジルはほとんど選択性がないことが示されている。さらに、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２のほぼ同じ抑制を示す任意のＲＯＣＫアイソフォーム選択性は、Ｙ−２７６３２およびファスジル（他に報告されたＲＯＣＫインヒビタの類似物）により証明されていない。ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２のノックアウトマウスに関連する動物の研究が、２つのＲＯＣＫアイソフォームにおける明確な生理学上の役割を示唆するが、データはまだ不足している。しかし、細胞のシグナル伝達または基質の認識のどちらかにおいて、またはより重要なことに、疾患にけるそれぞれのアイソフォームの具体的な役割において、現在、利用可能なＲＯＣＫインヒビタは、ＲＯＣＫ２に対してＲＯＣＫ１の役割を区別するために用いられ得ない。
【００１６】
ファスジルは、クモ膜下出血の後の血管痙攣を処置するために、１９９５年から日本で市場に出されており、安全な特性のデータが、ヒトにおいてよい耐性があることを示す。また、多くの心循環器疾患（狭心症、高血圧、冠動脈血管痙攣、経皮滴冠動脈介入（percuteneous coronary intervention）の後の再狭窄、および動脈硬化を含む。）において有効な効果を有することが示されている（Hirooka, Y., Shimokawa, H., Am. J. Cardiovasc. Drugs (2005) 5:31-39 および本文献中の引用文献）。Ｙ−２７６３２は、ましてインビボにて研究されていないが、限定された研究によれば、（ファスジルと同様に）Ｙ−２７６３２は急速に変形されることが証明されており、脳浸透性が、ＣＮＳ疾患のための治療上のレベルを果たすために低すぎる可能性がある。さらに、細胞内のミクロモルのＡＴＰ濃度と競争するために、インビトロの活性を比較して、他のＡＴＰ競争性インヒビタのような、両インヒビタにより、細胞アッセイにおける活性が１００〜１０００倍低下することが証明されている。高い細胞濃度では、ＰＫＮ、シトロンキナーゼ、ＭＳＫ１およびＭＡＰＫＡＰＫ１ｂに対する低〜中程度のキナーゼの選択性により、不適な影響がさらに引き起こされ得る。そのため、ＲＯＣＫインヒビタの新たな構造の分類の開発は、ＲＯＣＫアイソフォーム特異的なインヒビタの開発と同様に、他のキナーゼに対して、より選択性の高いＲＯＣＫインヒビタを提供し得る。そのようなインヒビタは、湿潤、転移、神経再生、および平滑筋細胞の濃縮における、ＲＯＣＫの関与に係る動物試験から証拠が得られた癌および心臓疾患において、治療に用いられる可能性を有する。
【００１７】
必要とされていることは、異常なＲｈｏキナーゼ活性と関連付けられる、疾患および状態を悩む対象において、Ｒｈｏキナーゼ活性を阻害するための、組成物および方法を改善することである。
【００１８】
［概要］
Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、セリン−トレオニンタンパク質キナーゼファミリーの１つである。ＲＯＣＫには、２つのアイソフォーム、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２が存在する（例えば、T. Ishizaki et al., EMBO J., 1996, 15, 1885-1893を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）。本発明は、選択的なＲＯＣＫインヒビタ（例えば、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２のインヒビタ）としての特徴付けられる新たな化合物、それらを発見するための方法ならびにそれらの治療上、研究上および診断上の使用を提供する。特に、本発明は、ＲＯＣＫ阻害活性を有する、１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよび関連化合物、ならびに選択的なＲＯＣＫ活性に関連する多くの状態を処置するために治療薬として上記化合物を使用する方法を提供する。そのような化合物および使用が本出願を通して開示され、そして組成物および応用の様々な収集物を表す。いくつかの好ましい組成物および使用は下記にて開示される。本発明は、これらの特定の組成物および使用に限定されない。本発明は本出願を通して開示される、多くの有用な組成物を提供する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、本発明は、選択的なＲＯＣＫインヒビタ活性を有する化合物を提供する。本発明は、選択的なＲＯＣＫインヒビタの特定のタイプまたは種類に限定されない。本発明のために開発した実施形態の過程において行われた実施例は、ＲＯＣＫ活性を阻害する（例えば、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２活性を阻害する。）ことのできる化合物を同定した。さらに、本発明のために開発した実施形態の過程において行われた実施例にて、選択的なＲＯＣＫインヒビタとして化合物（例えば、ＲＯＣＫ２活性よりＲＯＣＫ１活性を選択的に阻害する化合物）（例えば、ＲＯＣＫ１活性よりＲＯＣＫ２活性を選択的に阻害する化合物）を同定した。
【００２０】
特定の化合物に限定されないが、本発明は、
【００２１】
【化３】
0005856064.tif 000004
【００２２】
からなる群より選択される化学式によって表される、ＲＯＣＫ活性を阻害している化合物を提供する。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、少なくとも２つの炭素分子を含んでいる化学基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はピリジンではない。
【００２４】
いくつかの実施形態において、上記Ｒ１は、水素、アルキル、置換したアルキル、
【００２５】
【化４】
0005856064.tif 000005
【００２６】
からなる群より選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１’は、
【００２８】
【化５】
0005856064.tif 000006
【００２９】
からなる群より選択される。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキルおよびＲ１からなる群より選択される。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ヘキシル、イソプロピル）および置換されたアルキルからなる群より選択される。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素；Ｈ；ＣＨ３；エチル；ヘキシル；イソプロピル；ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アスタチン）；ＯＨ；アリール部分群を含んでいる化学的な部位；置換されたアリール部分群を含んでいる化学的な部位；脂環式の部分群を含んでいる化学的な部位；置換された脂環式の部分群を含んでいる化学的な部位；複素環式の部分群を含んでいる化学的な部位；置換された複素環式の部分群を含んでいる化学的な部位；少なくとも１つのエステル部分群を含んでいる化学的な部位；少なくとも１つのエーテル部分群を含んでいる化学的な部位；直鎖状または分枝状の、飽和したまたは飽和していない、置換されたまたは置換されていない、少なくとも２つの炭素を有する脂肪族鎖；硫黄を含んでいる化学的な部位；窒素を含んでいる化学的な部位；−ＯＲ−からなる群より選択されたものであって、上記Ｒが、アリール部分群を含んでいる化学的な部位；置換されたアリール部分群を含んでいる化学的な部位；脂環式の部分群を含んでいる化学的な部位；置換された脂環式の部分群を含んでいる化学的な部位；複素環式の部分群を含んでいる化学的な部位；置換された複素環式の部分群を含んでいる化学的な部位；直鎖状または分枝状の、飽和したまたは飽和していない、置換されたまたは置換されていない、少なくとも２つの炭素を有する脂肪族鎖；少なくとも１つのエステル部分群を含んでいる化学的な部位；少なくとも１つのエーテル部分群を含んでいる化学的な部位；硫黄を含んでいる化学的な部位；および窒素を含んでいる化学的な部位；からなる群より選択される。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ３基は、交換され得る（例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１基が、ベンゾジアゼピン環の第１位に配置され、Ｒ３基が、ベンゾジアゼピン環の第３位に配置される；いくつかの実施形態において、Ｒ１基が、ベンゾジアゼピン環の第３位に配置され、Ｒ３基がベンゾジアゼピン環の第１位に配置される。）。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、一置換されたアリール、二置換されたアリール、および三置換されたアリールからなる群より選択される。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、非存在、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、
【００３８】
【化６】
0005856064.tif 000007
【００３９】
（例えば、置換されたアルキル）（例えば、置換されていないアルキル）、
【００４０】
【化７】
0005856064.tif 000008
【００４１】
（例えば、置換されたアルキル）（例えば、置換されていないアルキル）、ＯＨ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルホン、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＳＯ２Ｒ２８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７’）２、ＯＲ７’、Ｎ（Ｒ７’）２、ＣＯＮ（Ｒ７’）２、ＮＨＣＯＲ７’、ＮＨＳＯ２Ｒ７’、アルキル、一置換されたアルキル、二置換されたアルキル、三置換されたアルキルからなる群より独立して選択されたものであって；上記Ｒ７’が、ハロゲン、Ｈ、アルキル、一置換されたアルキル、二置換されたアルキル、三置換されたアルキル、アリール、一置換されたアリール、二置換されたアリール、三置換されたアリール、脂環基、一置換された脂環基、二置換された脂環基、および三置換された脂環基からなる群より選択される。
【００４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、アルキル（例えば、置換されたアルキル）（例えば、置換されていないアルキル）、フルオロアルキル、
【００４３】
【化８】
0005856064.tif 000009
【００４４】
（例えば、置換されたアルキル）（例えば、置換されていないアルキル）、アミノアルキル、
【００４５】
【化９】
0005856064.tif 000010
【００４６】
（例えば、置換されたアルキル）（例えば、置換されていないアルキル）、
【００４７】
【化１０】
0005856064.tif 000011
【００４８】
、および置換されたおよび置換されていない、ならびにそれらの誘導体からなる群より独立して選択される。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、Ｈ、アルキル（例えば、置換されたアルキル）（置換されていないアルキル）、ケトン、窒素を含んでいる化学的な部位（例えば、置換されたアルキル）（置換されていないアルキル）、酸素を含んでいる化学的な部位（例えば、置換されたアルキル）（置換されていないアルキル）、および硫黄を含んでいる化学的な部位（例えば、置換されたアルキル）（置換されていないアルキル）からなる群より選択される。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、Ｈ、アルキル（例えば、置換されたアルキル）（置換されていないアルキル）、ケトン、窒素を含んでいる化学的な部位（例えば、置換されたアルキル）（置換されていないアルキル）、酸素を含んでいる化学的な部位（例えば、置換されたアルキル）（置換されていないアルキル）、および硫黄を含んでいる化学的な部位（例えば、置換されたアルキル）（置換されていないアルキル）からなる群より選択される。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、非存在、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、
【００５３】
【化１１】
0005856064.tif 000012
【００５４】
（例えば、置換されたアルキル）（例えば、置換されていないアルキル）、
【００５５】
【化１２】
0005856064.tif 000013
【００５６】
（例えば、置換されたアルキル）（例えば、置換されていないアルキル）、ＯＨ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルホン、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＳＯ２Ｒ７’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７’）２、ＯＲ７’、Ｎ（Ｒ７’）２、ＣＯＮ（Ｒ７’）２、ＮＨＣＯＲ７’、ＮＨＳＯ２Ｒ７’、アルキル、一置換されたアルキル、二置換されたアルキル、三置換されたアルキルからなる群より独立して選択されたものであって；上記Ｒ７’が、ハロゲン、Ｈ、アルキル、一置換されたアルキル、二置換されたアルキル、三置換されたアルキル、アリール、一置換されたアリール、二置換されたアリール、三置換されたアリール、脂環基、一置換された脂環基、二置換された脂環基、および三置換された脂環基からなる群より選択されたものであって、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４の中の２個のみ水素であり得る。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、水素、アルキル（例えば置換されたアルキル）（例えば、置換されていないアルキル）、フルオロアルキル、
【００５８】
【化１３】
0005856064.tif 000014
【００５９】
（例えば、置換されたアルキル）（例えば、置換されていないアルキル）、アミノアルキル、
【００６０】
【化１４】
0005856064.tif 000015
【００６１】
（例えば、置換されたアルキル）（例えば、置換されていないアルキル）、
【００６２】
【化１５】
0005856064.tif 000016
【００６３】
、ならびに、置換されたおよび置換されていない、ならびにそれらの誘導体からなる群より独立して選択されたものであって、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８の中の３個のみ水素であり得る。
【００６４】
いくつかの実施形態において、化学式は、
【００６５】
【化１６】
0005856064.tif 000017
0005856064.tif 000018
【００６６】
からなる群より選択される。
【００６７】
本発明のある化合物は、
【００６８】
【化１７】
0005856064.tif 000019
0005856064.tif 000020
0005856064.tif 000021
0005856064.tif 000022
【００６９】
を含むが、これらに限定されない。
【００７０】
本発明のために開発した実施形態の過程において行われた実施例は、ＲＯＣＫ１よりＲＯＣＫ２の活性を選択的に阻害する化合物を同定した（例えば、表１および実施例ＩＩを参照のこと。）。したがって、本発明は、ＲＯＣＫ１よりＲＯＣＫ２の活性を選択的に阻害する以下の化合物：
【００７１】
【化１８】
0005856064.tif 000023
【００７２】
を提供する。
【００７３】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒｈｏキナーゼ活性を阻害している、本発明の化合物を１つまたは複数含んでいる医薬品を提供する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本発明は、障害に苦しむ対象に対して有効量の医薬品を投与することを含んでいる、障害を処置する方法を提供する。その障害は、異常なＲｈｏキナーゼ活性と関連付けられており、医薬品が、本発明のＲｈｏキナーゼ活性を阻害する化合物を含む。いくつかの実施形態において、化合物は、選択的なＲｈｏキナーゼインヒビタ（例えば、ＲＯＣＫ２よりもＲＯＣＫ１を阻害する。）（例えば、ＲＯＣＫ１よりもＲＯＣＫ２を阻害する。）である。いくつかの実施形態において、ＲＯＣＫ１よりもＲＯＣＫ２活性を選択的に阻害する化合物である（表１に記載の化合物１〜５および実施例ＩＩを参照こと。）。いくつかの実施形態において、対象はヒト対象（例えば、障害に苦しんでいるヒト対象）である。
【００７５】
これら化合物の任意の１つまたは複数は、Ｒｈｏキナーゼ活性に関連する様々な障害（心臓血管疾患（例えば、アンギナ（例えば、狭心症）、アテローム性動脈硬化症、脳梗塞、脳血管疾患（例えば、脳血栓症、脳塞栓症および脳溢血）、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、狭窄症（例えば、冠動脈狭窄、大動脈弁狭窄症、再狭窄、肺動脈弁狭窄症）、血管痙攣（例えば、大脳動脈血管痙攣、冠動脈血管痙攣）、高血圧（例えば、肺動脈高血圧、全身系動脈高血圧））、平滑筋関連障害（例えば、緑内障、勃起不全、気管支喘息）、肉芽腫性障害（例えば、サルコイドーシス、ヴェグナー肉芽腫症）および急性マクロファージ仲介疾患（例えば、成人呼吸窮迫症候群）を含むが、これらに限定されない。）を処置するために用いられ得る。
【００７６】
いくつかの実施形態において、障害は自己免疫疾患である。自己免疫疾患の例としては、慢性関節リウマチ、乾癬、慢性移植対宿主病、急性移植対宿主病、クローン病、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、セリアック病、特発性血栓性血小板減少、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症または乾癬性表皮過形成が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、乾癬、慢性移植対宿主病、急性移植対宿主病、クローン病、全身性紅斑性狼瘡または乾癬性表皮過形成である。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬および乾癬性紅皮症からなる群より選択された乾癬のタイプである。いくつかの実施形態において、免疫障害は、炎症性腸疾患または漬瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、免疫障害は、病原性リンパ球の活性に関連される、または病原性リンパ球の活性により引き起こされる、免疫障害である。いくつかの実施形態において、免疫障害は、免疫障害を有する患者に、ミトコンドリアの呼吸を阻害する活性物質を投与することによる処置を受け易い免疫障害である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、関節炎、若年性関節炎、若年性慢性関節リウマチ、小関節の若年性慢性関節リウマチ、多関節の若年性慢性関節リウマチ、全身型若年性慢性関節リウマチ、若年性強直性脊髄炎、若年性腸炎性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性紅斑性狼瘡、若年性血管炎、小関節の慢性関節リウマチ、多関節の慢性関節リウマチ、全身型慢性関節リウマチ、強直性脊髄炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ブドウ膜炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、血管炎、ミオリチス、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン・バレー疾患、グレープス病、アジソン病、レイノー現象または自己免疫性肝炎である。
【００７８】
さらに、任意のこれらの化合物の１つまたは複数は、処置の際に少なくとも１つの他の治療上の物質を組み合わせて用いられ得る。
【００７９】
いくつかの実施形態において、上記障害は、炎症性サイトカンの発現（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１の発現に関連付けられる経路（例えば、ＩＲＦ４））と関連付けられる。例えば、ＲＯＣＫ２の阻害が、結果的に炎症性サイトカン（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）の発現を阻害することは、証明されている（例えば、Biswas, et al., J. Clin. Inv. 2010, 120(9), 3280-3295を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）。従って、いくつかの実施形態において、炎症性サイトカンの発現（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１の発現に関連付けられる経路（例えば、ＩＲＦ４））の阻害は、ＲＯＣＫ１よりもＲＯＣＫ２の活性を選択的に阻害する、本発明の任意の化合物の使用によって、成し遂げられる（例えば、表１に示す化合物１〜５、および実施例ＩＩを参照のこと）。その方法は、炎症性サイトカンの発現（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１の発現に関連付けられる経路（例えば、ＩＲＦ４））の阻害の特定の様式に限定されない。例えば、いくつかの実施形態において、炎症性サイトカンの発現（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）の阻害は、例えば、その結果、ＩＲＦ４の発現を阻害する（例えば、ＩＲＦ４のリン酸化反応の防止によって）、例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１を阻害する、ＲＯＣＫ２の阻害によって、成し遂げられる。
【００８０】
上記方法は、炎症性サイトカンの発現（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１の発現に関連付けられる経路（例えば、ＩＲＦ４））に関連付けられる障害に限定されない。いくつかの実施形態において、障害は炎症性の障害である。炎症性の障害として、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、変性性関節炎、リウマチ性多発性筋痛、強直性脊髄炎、反応性関節炎、痛風、偽性痛風、炎症性関節疾患、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎および線維筋肉痛が挙げられるが、これらに限定されない。関節炎のさらなるタイプとして、アキレス腱炎、軟骨形成不全症、末端肥大症の関節炎、癒着性関節嚢炎、成人発症スティル病、鵞足包、虚血壊死、ベーチェット症候群、上腕二頭筋腱炎、ブローント病、ブルセラの脊椎炎、滑液包炎、腫部滑液包炎、ピロリン酸カルシウム結晶沈着症（ＣＰＰＤ）、結晶沈着症、カプラン症候群、手根管症候群、軟骨石灰化、膝蓋軟骨軟化症、慢性滑膜炎症、慢性再発性多巣性骨髄炎、チャーグ−ストラウス症候群、コーガン症候群、ステロイド誘発性骨粗鬆症、肋胸骨の症候群、クレスト症候群、クリオグロブリン血症、変形性関節疾患、皮膚筋炎、糖尿病性の指の硬化症、汎発性特発性骨増殖症（ＤＩＳＨ）、椎間板炎、円板状エリテマトーデス、薬剤誘発性エリテマトーデス、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、デュピュイトラン拘縮、エーラー・ダロンズ症候群、腸炎性関節炎、上顆炎、びらん性炎症変形性関節症、運動誘発性の隔壁腔症候群、ファブリー病、家族性地中海熱、ファーバー脂肪肉芽腫症、フェルティ症候群、伝染性紅斑、偏平足、異物滑膜炎、フライバーグ病、真菌性関節炎、ゴーシェ病、巨細胞性動脈炎、淋菌性関節炎、グッドパスチャー症候群、肉芽腫性動脈炎、関節血症、血色症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、Ｂ型肝炎表面抗原疾患、股関節異形成、ハーラー症候群、運動過剰症候群、過敏性血管炎、肥大性骨関節症、免疫複合体病、インピンジメント症候群、ジャクー関節症、若年性強直性脊髄炎、若年性皮膚筋炎、若年性慢性関節リウマチ、川崎病、キーンベック病、レッグ−カルヴェ−ペルテス病、レッシュ−ナイハン症候群、線状強皮症、リポイド皮膚関節炎、ロフグレン症候群、ライム病、悪性滑膜腫、マルファン症候群、滑膜ひだ症候群、転移性癌性関節炎、混合結合組織病（ＭＣＴＤ）、混合性クリオブロブリン血症、ムコ多糖症、多中心性細網組織球症、多発性骨端形成異常、マイコプラズマ関節炎、筋筋膜性疼痛症候群、新生児ループス、神経障害性関節症、結節性皮下脂肪炎、組織褐変症、肘頭部滑液包炎、オスグッド・シュラッター病、変形性関節症、骨軟骨腫症、骨形成不全症、骨軟化症、骨髄炎、骨壊死、骨粗鬆症、オーバラップ症候群、肥大性皮膚骨膜症骨ページェット病、回帰性リウマチ、膝蓋大腿部痛症候群、ペレグニー・スティーダ症候群、色素性絨毛結節性滑膜炎、梨状筋症候群、足底筋膜炎、結節性動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、ベーカー嚢腫、後脛骨腱炎、脊椎カリエス、膝蓋前滑液包炎、人工関節感染症、弾性線維性仮性黄色腫、乾癬性関節炎、レイノー現象、反応性関節炎／ライター症候群、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、再発性多発性軟骨炎、踵骨後部滑液包炎、リウマチ熱、リウマチ性血管炎、肩回旋筋腱板炎、仙腸骨炎、サルモネラ菌性骨髄炎、サルコイドーシス、鉛通風、ショイエルアン骨軟骨炎、強皮症、化膿性関節炎、血清反応陰性関節炎、赤痢菌性関節炎、肩手症候群、鎌状赤血球関節炎、シェーグレン症候群、大腿骨頭滑り症、脊椎管狭窄症、脊椎分離症、ブドウ球菌性関節炎、スティックラー症候群、亜急性皮膚ループス、スイート症候群、シデナム舞踏病、梅毒性関節炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、高安動脈炎、足根管症候群、テニスエルボー、ティーツェ症候群、一過性オステオポローシス、外傷性関節炎、転子滑液包炎、結核性関節炎、漬瘍性大腸炎の関節炎、未分化結合組織症候群（ＵＣＴＳ）、蕁麻疹様血管炎、ウイルス性関節炎、ヴェグナー肉芽腫症、ウィップル病、ウィルソン病およびエルシニア関節炎が挙げられる。
【００８１】
ある実施形態において、本発明は、Ｒｈｏキナーゼ活性を阻害するための方法を提供する。上記方法は、特定の技術に限定されない。いくつかの実施形態において、上記方法は、標的細胞を、１つまたは複数のＲｈｏキナーゼ活性を阻害している本発明の化合物を含んでいる組成物に晒すことを包含する。いくつかの実施形態において、Ｒｈｏキナーゼ活性を標的細胞中にて阻害するために、上記組成物は、標的細胞と結合する。上記方法は、特定の細胞のタイプに限定されない。いくつかの実施形態において、細胞は、例えば、インビトロの細胞、インビボの細胞、エキソビボの細胞および／または癌細胞である。
【００８２】
ある実施形態において、本発明は、炎症性サイトカンの発現（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１の発現に関連付けられる経路（例えば、ＩＲＦ４））を阻害するための方法を提供する。上記方法は、特定の技術に限定されない。いくつかの実施形態において、上記方法は、標的細胞を、１つまたは複数のＲｈｏキナーゼ活性を阻害している、ＲＯＣＫ１よりもＲＯＣＫ２の活性を選択的に阻害する、本発明の化合物（例えば、表１に示す化合物１〜５、および実施例ＩＩを参照のこと。）を含んでいる組成物に晒すことを包含する。いくつかの実施形態において、炎症性サイトカンの発現（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１の発現に関連付けられる経路（例えば、ＩＲＦ４））を標的細胞中にて阻害するために、上記組成物は、標的細胞と結合する。上記方法は、特定の細胞のタイプに限定されない。いくつかの実施形態において、細胞は、例えば、インビトロの細胞、インビボの細胞、エキソビボの細胞および／または癌細胞である。上記方法は、炎症性サイトカンの発現（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）の阻害の特定の様式に限定されない。例えば、いくつかの実施形態において、炎症性サイトカンの発現（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）の阻害は、例えば、その結果、ＩＲＦ４の発現を阻害する（例えば、ＩＲＦ４のリン酸化反応の防止によって）、例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１を阻害する、ＲＯＣＫ２の阻害によって、成し遂げられる。
【００８３】
ある実施形態において、本発明は、医薬品（例えば、ＲＯＣＫ２活性を阻害するために構成された化合物を含んでいる）の有効量を炎症性の障害に苦しむ対象に投与することを含んでいる、炎症性の障害を処置するための方法を提供する。本発明は、ＲＯＣＫ２活性を阻害するために構成された特定の化合物に限定されない。ＲＯＣＫ２活性を阻害するために構成された化合物の例として、
【００８４】
【化１９】
0005856064.tif 000024
【００８５】
が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、炎症性の障害は、異常な炎症性サイトカン活性（例えば、異常なＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１、ならびに／あるいは、ＩＲＦ４活性）と関連付けられている。いくつかの実施形態において、上記対象はヒトである。
【００８６】
上記方法は、特定の炎症性の障害に限定されない。実際、炎症性の障害の例として、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、変性性関節炎、リウマチ性多発性筋痛、強直性脊髄炎、反応性関節炎、痛風、偽性痛風、炎症性関節疾患、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、および線維筋肉痛が挙げられるが、これらに限定されない。関節炎のさらなるタイプとして、アキレス腱炎、軟骨形成不全症、末端肥大症の関節炎、癒着性関節嚢炎、成人発症スティル病、鵞足包、虚血壊死、ベーチェット症候群、上腕二頭筋腱炎、ブローント病、ブルセラの脊椎炎、滑液包炎、腫部滑液包炎、ピロリン酸カルシウム結晶沈着症（ＣＰＰＤ）、結晶沈着症、カプラン症候群、手根管症候群、軟骨石灰化、膝蓋軟骨軟化症、慢性滑膜炎症、慢性再発性多巣性骨髄炎、チャーグ−ストラウス症候群、コーガン症候群、ステロイド誘発性骨粗鬆症、肋胸骨の症候群、クレスト症候群、クリオグロブリン血症、変形性関節疾患、皮膚筋炎、糖尿病性の指の硬化症、汎発性特発性骨増殖症（ＤＩＳＨ）、椎間板炎、円板状エリテマトーデス、薬剤誘発性エリテマトーデス、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、デュピュイトラン拘縮、エーラー・ダロンズ症候群、腸炎性関節炎、上顆炎、びらん性炎症性骨関節炎、運動誘発性の隔壁腔症候群、ファブリー病、家族性地中海熱、ファーバー脂肪肉芽腫症、フェルティ症候群、伝染性紅斑、偏平足、異物滑膜炎、フライバーグ病、真菌性関節炎、ゴーシェ病、巨細胞性動脈炎、淋菌性関節炎、グッドパスチャー症候群、肉芽腫性動脈炎、関節血症、血色症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、Ｂ型肝炎表面抗原疾患、股関節異形成、ハーラー症候群、運動過剰症候群、過敏性血管炎、肥大性骨関節症、免疫複合体病、インピンジメント症候群、ジャクー関節症、若年性強直性脊髄炎、若年性皮膚筋炎、若年性慢性関節リウマチ、川崎病、キーンベック病、レッグ−カルヴェ−ペルテス病、レッシュ−ナイハン症候群、線状強皮症、リポイド皮膚関節炎、ロフグレン症候群、ライム病、悪性滑膜腫、マルファン症候群、滑膜ひだ症候群、転移性癌性関節炎、混合結合組織病（ＭＣＴＤ）、混合性クリオブロブリン血症、ムコ多糖症、多中心性細網組織球症、多発性骨端形成異常、マイコプラズマ関節炎、筋筋膜性疼痛症候群、新生児ループス、神経障害性関節症、結節性皮下脂肪炎、組織褐変症、肘頭部滑液包炎、オスグッド・シュラッター病、変形性関節症、骨軟骨腫症、骨形成不全症、骨軟化症、骨髄炎、骨壊死、骨粗鬆症、オーバラップ症候群、肥大性皮膚骨膜症骨ページェット病、回帰性リウマチ、膝蓋大腿部痛症候群、ペレグニー・スティーダ症候群、色素性絨毛結節性滑膜炎、梨状筋症候群、足底筋膜炎、結節性動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、ベーカー嚢腫、後脛骨腱炎、脊椎カリエス、膝蓋前滑液包炎、人工関節感染症、弾性線維性仮性黄色腫、乾癬性関節炎、レイノー現象、反応性関節炎／ライター症候群、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、再発性多発性軟骨炎、踵骨後部滑液包炎、リウマチ熱、リウマチ性血管炎、肩回旋筋腱板炎、仙腸骨炎、サルモネラ菌性骨髄炎、サルコイドーシス、鉛通風、ショイエルアン骨軟骨炎、強皮症、化膿性関節炎、血清反応陰性関節炎、赤痢菌性関節炎、肩手症候群、鎌状赤血球関節炎、シェーグレン症候群、大腿骨頭滑り症、脊椎管狭窄症、脊椎分離症、ブドウ球菌性関節炎、スティックラー症候群、亜急性皮膚ループス、スイート症候群、シデナム舞踏病、梅毒性関節炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、高安動脈炎、足根管症候群、テニスエルボー、ティーツェ症候群、一過性オステオポローシス、外傷性関節炎、転子滑液包炎、結核性関節炎、漬瘍性大腸炎の関節炎、未分化結合組織症候群（ＵＣＴＳ）、蕁麻疹様血管炎、ウイルス性関節炎、ヴェグナー肉芽腫症、ウィップル病、ウィルソン病、およびエルシニア関節炎が挙げられる。
【００８７】
いくつかの実施形態において、上記方法は、上記炎症性の障害を処置するために構成された治療上の物質を、前記対象に共に投与することを含む。そのような物質の例として、疾患修飾性抗リウマチ薬（例えば、レルフノミド、メトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン）、生物学の物質（例えば、リツキシマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブ）、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、セレコキシブ、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナク）、鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェノン、トラマドール）、免疫調整剤（例えば、アナキンラ、アバタセプト）、およびグルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾン）、ＩＬ−１インヒビタ、ＩＬ−１７インヒビタ、ＩＬ−２１インヒビタおよびメタロプロテアーゼインヒビタが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
［定義］
本発明を円滑に理解するために、多くの用語および慣用句は、以下に定義される。
【００８９】
本明細書中にて使用される、用語「ＲＯＣＫ」、「Ｒｈｏキナーゼ」または類似の用語は、約１６０ｋＤａの分子量を有する、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼをいう。２つの異なる遺伝子によってコードされた２つのアイソフォームは、定義されている：ＲＯＣＫ１（ＲＯＫβまたはｐ１６０ＲＯＣＫとしてもまた知られている。）およびＲＯＣＫＩＩ（またはＲＯＫα）。
【００９０】
本明細書中にて使用される、用語「選択的なＲＯＣＫインヒビタ」、「選択的なＲＯＣＫインヒビタ化合物」または類似の用語は、本発明の天然化合物または合成化合物をいい、それらは、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２活性、ならびに／あるいは、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２活性と関連付けられる経路（例えば、炎症性サイトカンの発現（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１、ならびに／あるいは、関連付けられた経路、例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１発現に関連付けられる経路（例えば、ＩＲＦ４）））を選択的に阻害する。選択的にＲＯＣＫを阻害する化合物は、選択的なＲＯＣＫの阻害の特定の様式に限定されない。例えば、いくつかの実施形態において、選択的にＲＯＣＫを阻害する化合物の１つまたは複数は、ＲＯＣＫ２活性よりもＲＯＣＫ１活性を阻害する。例えば、いくつかの実施形態において、選択的にＲＯＣＫを阻害する化合物の１つまたは複数は、ＲＯＣＫ１活性よりもＲＯＣＫ２活性を阻害する（表１に示す化合物１〜５、および実施例ＩＩを参照のこと。）。さらに、いくつかの実施形態において、選択的にＲＯＣＫを阻害する化合物の１つまたは複数は、類似した能力を有する、ＲＯＣＫ１活性およびＲＯＣＫ２活性の両方を選択的に阻害する。
【００９１】
本明細書中にて使用される、用語「ベンゾジアゼピン」は、フェニル環と融合した七員環の非芳香族複素環をいい、この七員環が、複素環の一部として、２つの窒素原子を有する。いくつかの様式において、２つの窒素原子は、以下の一般構造式：
【００９２】
【化２０】
0005856064.tif 000025
【００９３】
にて示される、１位および４位、または、１位および５位である。
【００９４】
用語「ベンゼンよりも大きい」は、７または複数の非加水分解性の原子を含んでいる任意の化学基をいう。
【００９５】
用語「化学的な部位」は、少なくとも１つの炭素原子を含んでいる任意の化合物をいう。化学的な部位の例として、芳香族の化学的な部位、硫黄を含んでいる化学的な部位、窒素を含んでいる化学的な部位、親水性の化学的な部位および疎水性の化学的な部位が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
本明細書中にて使用される、用語「脂肪族化合物」は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび非環式（ただし、これらに限定されない。）を含んでいる基を表す。
【００９７】
本明細書中にて使用される、用語「アリール」は、単一の芳香環（例えば、フェニル環あるいは２つまたは複数の芳香環（例えば、ビフェニル、ナフタレン、アントラセン）、あるいは芳香環および１つまたは複数の非芳香族環）を表す。アリール基は、低級の脂肪族の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは非環式）を用いて任意に置換され得る。さらに、脂肪族の基およびアリール基は、Ｎ、Ｓ、Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＯＨ、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、およびハロ（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）を含んでいる化学的な部位（ただし、これらに限定されない。）を含んでいる、１つまたは複数の官能基によってさらに置換され得る。
【００９８】
本明細書中にて使用される、用語「置換された脂肪族化合物」は、例えば、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、ニトロ、チオ、ケトン、スルホン、スルホンアミド、アルデヒド、エステル、アミド、低級の脂肪族化合物、置換された低級の脂肪族化合物、または環（アリール、置換されたアリール、脂環式または置換された脂環式等）によって、少なくとも１つの脂肪族の水素原子が置き換えられている、アルカン、アルケン、アルキンまたはアルサイクリック（alcyclic）部位をいう。その例として、１−クロロエチル等が挙げられるが、これに限定されない。
【００９９】
本明細書中にて使用される、用語「置換されたアリール」は、芳香環または少なくとも１つの芳香環からなる芳香環系と融合したものをいい、例えば、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、チオ、ケトン、アルデヒド、エーテル、エステル、アミド、スルホン、スルホンアミド、低級の脂肪族化合物、置換された低級の脂肪族化合物、または環（アリール、置換されたアリール、脂環式の、または置換された脂環式の）によって、環の炭素上の少なくとも１つの水素原子が置き換えられている。その例として、ヒドロキシフェニル等が挙げられるが、これに限定されない。
【０１００】
本明細書中にて使用される、用語「脂環式の」は、融合した環系を含む脂肪族の構造をいう。その例として、デカリン等が挙げられるが、これに限定されない。
【０１０１】
本明細書中にて使用される、用語「置換された脂環式の」は、脂肪族化合物の水素原子の少なくとも１つが、ハロゲン、ヘテロ原子、ニトロ、チオ、アミノ、ヒドロキシ、ケトン、アルデヒド、エステル、アミド、低級の脂肪族化合物、置換された低級の脂肪族化合物、または環（アリール、置換されたアリール、脂環式の、または置換された脂環式の）によって置き換えられている、脂環式の構造をいう。その例として、１−クロロデカリル、ビシクロ−ヘプタン、オクタンおよびノナン（例えば、ノルボニル）等が挙げられるが、これに限定されない。
【０１０２】
本明細書中にて使用される、用語「複素環式」は、例えば、１つまたは複数のヘテロ原子を含んでいる、芳香環または非芳香環を表す。ヘテロ原子は、それぞれ同一でも異なってもよい。ヘテロ原子の例として、窒素、酸素および硫黄が挙げられるが、これらに限定されない。芳香族のおよび非芳香族の複素環は、当技術分野において周知である。芳香族の複素環の限定されないいくつかの例として、ピリジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリンおよびイソキノリンが挙げられる。非芳香族の複素環の化合物の限定されない例として、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジンおよびピラゾリジンが挙げられる。酸素を含んでいる複素環の例としては、フラン、オキシラン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、２Ｈ−クロメンおよびベンゾフランが挙げられるが、これらに限定されない。硫黄を含んでいる複素環の例として、チオフェン、ベンゾチオフェンおよびパラチアジンが挙げられるが、これらに限定されない。窒素を含んでいる環の例としては、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピリジン、ピぺリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、インドール、プリン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、トリアゾールおよびトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。２つの異なるヘテロ原子を含んでいる複素環の限定されない例としては、フェノチアジン、モルホリン、パラチアジン、オキサジン、オキサゾール、チアジンおよびチアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。複素環は、脂肪族の基、ニトロ基、アセチル基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）またはアリール基から選択される、１つまたは複数の基を用いてさらに任意に置換される。
【０１０３】
本明細書中にて使用される、用語「置換された複素環」は、環の少なくとも１つの水素原子が、酸素、窒素または硫黄によって置き換えられており、そして脂肪族化合物の少なくとも１つの水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、アミノ、エーテル、スルホン、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、アミド、低級の脂肪族化合物、置換された低級の脂肪族化合物、または環（アリール、置換されたアリール、脂環式のまたは置換された脂環式の）によって置き換えられている、複素環の構造をいう。その例として２−クロロピラニルが挙げられるが、これに限定されない。
【０１０４】
本明細書中にて使用される、用語「電子豊富な複素環」は、１つまたは複数の環の原子が、ヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）であり、ヘテロ原子が、６−π電子系に貢献する不対電子を有している、環状の化合物を意味する。電子豊富な複素環の例としては、ピロール、インドール、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェンおよび他の類似の構造が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
本明細書中にて使用される、用語「リンカー」は、８個までの隣接している原子を含む鎖であって、２つの異なる構造部分を連結している８個の隣接している原子を含んでいる鎖をいい、その原子は例えば、炭素、窒素、酸素または硫黄である。エチレングリコールは、限定されない１つの例である。
【０１０６】
本明細書中にて使用される、用語「アミノによって置換された低級アルキル」は、８個までの炭素原子を含んでおり、脂肪族の水素原子の１つがアミノ基によって置き換えられている８個の炭素原子を含んでいる、任意のアルキルユニットをいう。その例として、エチルアミノ等が挙げられるが、これに限定されない。
【０１０７】
本明細書中にて使用される、用語「ハロゲンによって置換された低級アルキル」は、８個までの炭素原子を含んでおり、脂肪族の水素原子の１つがハロゲンによって置き換えられている８個の炭素原子を含んでいる、任意のアルキル鎖をいう。その例として、クロロエチル等が挙げられるが、これに限定されない。
【０１０８】
本明細書中にて使用される、用語「アセチルアミノ」は、任意の、アセチル化された第一級または第二級のアミノを意味し得る。その例として、アセトアミド等が挙げられるが、これに限定されない。
【０１０９】
本明細書中にて使用される、用語「水素結合と関連する部位」は、水素結合からプロトンを受ける基または水素結合にプロトンを与え得る基を表す。水素結合と関連する部位の限定されないいくつかの特定の例としては、当技術分野において周知の、フルオロ基、酸素を含んでいる基および窒素を含んでいる基が挙げられる。水素結合と関連する、酸素を含んでいる基のいくつかの例としては、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級カルボニル、低級カルゴキシル、低級エーテルおよびフェノール類の基を含む。本明細書中にて使用される限定詞「低級」は、それぞれの酸素を含んでいる官能基が結合される、低級の脂肪族の基（Ｃ１〜Ｃ４）をいう。このように、例えば、用語「低級のカルボニル」は、特に、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒドをいう。水素結合形成と関連する、窒素を含んでいる基のいくつかの限定されない例としては、アミノ基およびアミド基を含む。さらに、酸素原子および窒素原子の両方を含んでいる基はまた、水素結合形成に関連し得る。その例としては、ニトロ基、Ｎ−ヒドロキシル基および亜硝酸の基を含む。本発明における、水素結合の受容体は芳香環のπ電子になり得ることがまた可能である。
【０１１０】
本明細書中にて使用される用語、化合物の「誘導体」は、化合物の官能基（例えば、芳香環）、またはベンゾジアゼピン骨格のどちらかに、化学修飾が生じる、化学的に修飾された化合物をいう。その誘導体は、アルコールを含んでいる化合物のエステル、カルボキシを含んでいる化合物のエステル、アミンを含んでいる化合物のアミド、カルボキシを含んでいる化合物のアミド、アミノを含んでいる化合物のイミン、アルデヒドを含んでいる化合物のアセタール、カルボニルを含んでいる化合物のケタール等を含むが、これらに限定されない。
【０１１１】
本明細書中にて使用される、用語「免疫障害」は、生物が、生物自体の分子、細胞および組織を認識する、抗体または免疫細胞を生産する任意の状態をいう。免疫障害の限定されない例としては、自己免疫疾患、自己免疫溶血性貧血、免疫性肝炎、ベルガ―病またはＩｇＡ腎症、セリアック病、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚筋炎、線維筋肉痛、移植片対宿主症、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、第１型糖尿病、漬瘍性大腸炎、尋常性白斑、結核等を含む。
【０１１２】
本明細書中にて使用される、「炎症性の障害」は、炎症によって、特徴付けられる、引き起こされる、結果として起こる、または影響がある、障害をいう。炎症性の障害は、例えば、炎症性サイトカンの発現（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１、例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１の発現に関連付けられる経路（例えば、ＩＲＦ４））に関連付けられる、生物学的なおよび病理学的なプロセスによって引き起こされ得る、または関連付けられ得る。炎症性疾患または炎症性の障害の例としては、急性および慢性の炎症性障害（例えば、喘息、乾癬、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患（クローン病、漬瘍性大腸炎）、強直性脊髄炎、セプシス、脈管炎、および滑液包炎）、自己免疫疾患（例えば、ループス、リウマチ性多発性筋痛、強皮症、ヴェグナー肉芽腫症、側頭動脈炎、クリオグロブリン血症、および多発性硬化症、移植拒絶反応、骨粗鬆症）、固体の腫瘍を含んでいる癌（例えば、肺、ＣＮＳ、大腸、腎臓および膵臓）、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、ウイルス性（例えば、ＨＩＶおよびインフルエンザ）感染症、および慢性ウイルス性（例えば、エプスタインバー、巨細胞ウイルス、単純ヘルペスウイルス）感染症を含むが、これらに限定されない。
【０１１３】
本明細書中にて使用される、用語「対象」は、本発明の方法によって処置される生物をいう。その生物は、好ましくは哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等）（ただし、これに限定されない。）を含み、最も好ましくは、ヒトを含む。本発明の状態において、用語「対象」は、一般的に異常なＲｈｏキナーゼ活性と関連付けられる状態のために、処置（例えば、本発明の化合物、および必要に応じて１つまたは複数の他の物質の投与）を受ける、または受けている個々をいう。
【０１１４】
本明細書中にて使用される、用語「診断される」は、その徴候および症状（例えば、慣習的な治療に対する耐性）、または遺伝分析、病理学的な分析、組織学的な分析等によって、疾患を認識することをいう。
【０１１５】
本明細書中にて使用される、用語「インビトロ」は、人工的な環境、および人工的な環境の中にて生じるプロセスまたは反応をいう。インビトロの環境は、試験管および細胞培養をいうが、これらに限定されない。用語「インビボ」は、天然の環境（例えば、動物または細胞）、および天然の環境の中にて生じるプロセスまたは反応をいう。
【０１１６】
本明細書中にて使用される、用語「宿主細胞」は、インビトロまたはインビボに関わらず、任意の、真核生物の細胞または原核生物の細胞（例えば、哺乳類の細胞、鳥類の細胞、両生類の細胞、植物の細胞、魚類の細胞および昆虫類の細胞）をいう。
【０１１７】
本明細書中にて使用される、用語「細胞培養」は、任意のインビトロにおける細胞の培養をいう。この用語の中に、連続継代細胞系（例えば、不死化表現型を有する）、一次細胞培養、有限細胞系（例えば、非形質転換細胞）、および他の任意の、インビトロを維持した個体群（例えば、卵母細胞および胚を含む。）が含まれる。
【０１１８】
好ましい実施形態において、本発明に含まれる組成物および方法の「標的細胞」は、異常なまたは非異常な、Ｒｈｏキナーゼ活性を有する細胞をいうが、これらに限定されない。
【０１１９】
本明細書中にて使用される、用語「有効量」は、有益な、または所望の結果に影響を及ぼすのに十分である、化合物（例えば、本発明の化合物）の量をいう。有効量は、１つまたは複数の、投与、適用または投薬量において投与され得、そして特定の処方または投与経路に限定されることを意図されていない。
【０１２０】
本明細書中にて使用される、用語「同時投与」は、対象に、少なくとも２つの物質（例えば、本発明の化合物）または治療の投与をいう。いくつかの実施形態において、２つまたは複数の物質／治療の同時投与は、同時である。他の実施形態において、第二の物質／治療の前に、第一の物質／治療が投与される。当業者は、用いられる種々の物質／治療の投与の処方および／または経路が変わり得ることを理解する。同時投与の適切な投薬量は、当業者によってすぐに決定され得る。いくつかの実施形態において、物質／治療が同時投与された場合、それぞれの物質／治療は、それらの単独投与の適切な量よりも少ない投薬量にて投与される。したがって、物質／治療の同時投与が、潜在的に有害（例えば、有毒）であると知られている物質の必要な投薬量を少なくする実施形態において、同時投与は特に望まれる。
【０１２１】
本明細書中にて使用される、用語「有毒」は、毒薬の投与の前に、同じ細胞または組織を比較すると細胞または組織に、任意に有害である、または有害な効果であることをいう。
【０１２２】
本明細書中にて使用される、用語「薬学的組成物」は、インビボ、インビボまたはエキソビボにて、診断上の使用または治療上の使用に、特に好適な組成物を形成している、キャリアを有する活性物質、不活性物質または活性物質の組み合わせをいう。
【０１２３】
本明細書中にて使用される、「薬学的に受容可能なキャリア」は、標準的な薬学的キャリアのいずれか（例えば、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルション（例えば、オイル／水のエマルションまたは水／オイルのエマルション）および種々のタイプの界面活性剤）をいう。上記組成物は、安定剤および防腐剤もまた含み得る。キャリアの例として、安定剤およびアジュバントである（例えば、Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]を参照のこと。）。
【０１２４】
本明細書中にて使用される、用語「薬学的に受容可能な塩」は、対象に投与することにおいて、この発明の化合物または活性代謝物あるいはその残基を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩（例えば、酸または塩基）である。当業者にとって周知であることとして、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸または塩基から由来され得る。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、燐酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、琥珀酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等を含むが、これらに限定されない。それらの薬学的に受容可能な酸の中に含まれない、他の酸（例えば、シュウ酸）は、本発明の化合物および薬学的に受容可能な酸のさらなる塩を得る際にて、中間体として有用な塩の調製に使用され得る。
【０１２５】
塩基の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニアおよび式ＮＷ４＋の化合物（ＷはＣ１−４アルキルである。）等を含むが、これらに限定されない。
【０１２６】
塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨード水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチネート、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、デカノエート等を含むが、これらに限定されない。塩の他の例としては、好適なカチオン（Ｎａ＋、ＮＨ４＋およびＮＷ４＋（ＷはＣ１−４アルキル基）等）と化合した、本発明の化合物を含む。
【０１２７】
治療上の使用のために、本発明の化合物の塩は、薬学的に受容可能であることが検討される。しかし、薬学的に受容可能でない酸および塩基の塩は、例えば、薬学的に受容可能な化合物の調製または精製において、その使用もまた見出し得る。
【０１２８】
本明細書中にて使用される、用語「調節する」は、Ｒｈｏキナーゼ活性を阻害すること（ただし、これに限定されない。）を含んでいる細胞の機能の局面に影響を及ぼす（例えば、促進するまたは抑制する）ための化合物（例えば、本発明の化合物）の活性をいう。
【０１２９】
［発明の詳細な説明］
Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼファミリーの１つである。ＲＯＣＫキナーゼには２つのアイソフォーム、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２が存在する（例えば、T. Ishizaki et al., EMBO J., 1996, 15, 1885-1893を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）。ＲＯＣＫは、多様な細胞のシグナル経路において重要な役割を果たす、ＲｈｏＡ、低分子量のＧＴＰ結合タンパク質（Ｇタンパク質）のエフェクタ分子として同定されている。ＲＯＣＫおよびＲｈｏＡは、組織を超えて、偏在的に発現される。ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫのシグナル経路は、多くの細胞の機能（例えば、組織化機能、細胞接着、細胞移動、および細胞分裂）に関連付けられる（例えば、K. Riento and A. J. Ridley, Nat Rev Mol Cell Biol, 2003, 4, 446-56を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）。これはまた、平滑筋の収縮を調整することに直接的に関連付けられる（例えば、A. P. Somlyo, Nature, 1997, 389, 908-911を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）。受容体の活性化において、ＲｈｏＡは、活性化され、次にＲＯＣＫを活性化する。活性化されたＲＯＣＫは、ホスファターゼの活性を阻害し、収縮をもたらす、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニットをリン酸化する。脈管構造における平滑筋の収縮は、血圧を上昇させ、高血圧をもたらす。さらに、活性化したＲＯＣＫ（例えば、ＲＯＣＫ２）は、次に結果的に炎症性サイトカン（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）の発現を減少させる、ＩＲＦ４のリン酸化反応を阻害することが示されている（例えば、Biswas, et al., J. Clin. Inv. 2010, 120(9), 3280-3295を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）。
【０１３０】
ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル経路が、様々な血管作用性の因子（例えば、アンギオテンシンＩＩ、ウロテンシンＩＩ、エンドセリン−１、セロトニン、ノルエピネフリンおよび血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ））によって開始される顕著な形質導入において、重要な役割を果たすことは、文献にて無視できない証拠がある。これらの因子の多くは、心疾患の病因に関係されている。
【０１３１】
ＲＯＣＫインヒビタとして知られている、ファスジル（例えば、T. Asano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 24, 1033-1040を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）またはＹ−２７６３２（例えば、M. Uehata et al., Nature, 1997, 389, 990-994を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）を用いた、いくつかの文献において、さらなる研究は、ＲＯＣＫと心疾患の関連をさらに例証する。例えば、ＲＯＣＫの発現および活性は、これらの動物において、高血圧の進行と関連があると示唆されている自然発生高血圧ラットを増加させることが示されている。ＲＯＣＫと高血圧の関連を高めている、制御ラットにおける血圧に微小な効果のみを有している一方で、ＲＯＣＫインヒビタのＹ−２７６３２（例えば、M. Uehata et al., Nature, 1997, 389, 990-994を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）は、自然発生高血圧ラット、腎形成不全のラットおよび酢酸デオキシコルチゾン塩の高血圧ラットモデルの３つの高血圧のラットモデルにおいて、著しく血圧を下げることが示されている。
【０１３２】
他の研究は、ＲＯＣＫとアテローム性動脈硬化症との関係を示唆する。例えば、ＲＯＣＫの顕性不活性な形態の遺伝子導入は、ブタの大腿動脈におけるバルーン障害の後の新生内膜形成を抑制した。類似したモデルとして、ＲＯＣＫインヒビタのＹ−２７６３２は、ラットにおける新生内膜形成もまた阻害した。ＩＬ−１βによる冠動脈狭窄のブタのモデルにおいて、ＲＯＣＫインヒビタであるファスジルによる長期間の処置は、再構築されている冠動脈の収縮の後退を促進するのと同様に、冠動脈狭窄を進歩的に減少させることが示された。ＲＯＣＫと炎症性サイトカンの発現（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）との関連は例証されている。例えば、ＲＯＣＫ２を阻害することが、炎症性サイトカン（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）の発現を阻害するということが例証されている（例えば、Biswas, et al., J. Clin. Inv. 2010, 120(9), 3280-3295を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）（例えば、活性化されたＲＯＣＫ（例えば、ＲＯＣＫ２）が、次に結果的に炎症性サイトカン（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）の発現の減少となる、ＩＲＦ４のリン酸化反応を阻害することを示された。）。従って、本発明は、本発明の化合物の使用によって、炎症性サイトカン（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）および／または炎症性サイトカンの発現と関連した障害を阻害する方法を提供する。
【０１３３】
さらなる研究は、ＲＯＣＫインヒビタが他の心循環器疾患を処置することに有益であることを示唆する。例えば、ラットの脳梗塞のモデルにおいて、ファスジルは、梗塞の大きさおよび神経系の欠損の両方を減少させることが示された。ＲＯＣＫインヒビタであるＹ−２７６３２は、ダール食塩感受性高血圧ラットの中の鬱血性心不全のモデルにおいて、心室の肥大および機能を改善することが示された。
【０１３４】
他の動物または臨床の研究は、ＲＯＣＫをさらなる疾患（冠動脈攣縮、脳血管痙攣、虚血再灌流障害、肺高血圧、アンギナ、腎臓病および勃起不全を含む。）と結び付けている。
【０１３５】
上記研究は、ＲＯＣＫと心循環器疾患（高血圧、アテローム性動脈硬化症（例えば、Retzer, et al. FEBS Lett 2000, 466, 70を参照のこと。これは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）、再狭窄（例えば、Eto, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000, 278, H1744; Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）、脳梗塞、心不全、冠動脈攣縮、脳血管痙攣、虚血再灌流障害（例えば、Uehata, et al. Nature 1997, 389, 990; Seasholtz, et al. Circ Res 1999, 84, 1186; Hitomi, et al. Life Sci 2000, 67, 1929; Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol 2000, 35, 203を参照のこと。これは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）、腎臓病および勃起不全と同様に肺高血圧およびアンギナ（例えば、Chitaley, et al. Nat Med 2001, 7, 119を参照のこと。これは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）を含む。）との関連のための証拠を提供する。平滑筋に対するＲＯＣＫの効果が例証されたことによって、ＲＯＣＫインヒビタは、平滑筋の過反応性に関連する他の疾患（喘息および緑内障を含む。）にもまた有益であり得る。さらに、Ｒｈｏキナーゼは、様々な他の疾患（例えば、脳血管痙攣（例えば、Sato, et al. Circ Res 2000, 87, 195; Kim, et al. Neurosurgery 2000, 46, 440を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）、中枢神経障害（例えば、神経退化および脊椎損傷（例えば、Hara, et al. J Neurosurg 2000, 93, 94; Toshima, et al. 脳梗塞 2000, 31, 2245を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）、Ｒｈｏキナーゼの阻害が、腫瘍細胞の成長および転移を抑制することが示されている、腫瘍形成（例えば、Itoh, et al. Nat Med 1999, 5, 221; Somlyo, et al. Biochem Biophys Res Commun 2000, 269, 652を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）、脈管形成（例えば、Uchida, et al. Biochem Biophys Res Commun 2000, 269, 633; Gingras, et al. Biochem J 2000, 348 Pt 2, 273を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）、動脈の血栓性障害（例えば、血小板凝集）（例えば、Klages, et al. J Cell Biol 1999, 144, 745; Retzer, et al. Cell Signal 2000, 12, 645を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）、白血球凝集（例えば、Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol 2000, 403, 203; Sanchez-Madrid, et al. Embo J 1999, 18, 501を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）、喘息（例えば、Setoguchi, et al. Br J Pharmacol 2001, 132, 111; Nakahara, et al. Eur J Pharmacol 2000, 389, 103を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）、眼内圧の調整（例えば、Honjo, et al. Invest Opthalmol V is Sci 2001, 42, 137を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）および骨吸収（例えば、Chellaiah, et al. J Biol Chem 2000, 275, 11993; Zhang, et al. J Cell Sci 1995, 108, 2285を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）））を処置するための薬物の目標として示されている。
【０１３６】
調査ではＲＯＣＫインヒビタについて多くの報告（例えば、E. Hu and D. Lee, Expert Opin. Ther. Targets, 2005, 9, 715-736を参照のこと。これは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）があるが、今のところ、ファスジルは、市販されているＲＯＣＫインヒビタのみである。従って、ＲＯＣＫ活性と関連のある障害（例えば、心臓血管疾患（例えば、アンギナ（例えば、狭心症）、アテローム性動脈硬化症、脳梗塞、脳血管疾患（例えば、脳血栓症、脳塞栓症および脳溢血）、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、狭窄（例えば、冠動脈狭窄、大動脈弁狭窄症、再狭窄、肺動脈弁狭窄症）、血管痙攣（例えば、大脳動脈血管痙攣、冠動脈血管痙攣）、高血圧（例えば、肺動脈高血圧、全身系動脈高血圧））、平滑筋関連障害（例えば、緑内障、勃起不全、気管支喘息）、肉芽腫性障害（例えば、サルコイドーシス、ヴェグナー肉芽腫症）、急性マクロファージ仲介疾患（例えば、成人呼吸窮迫症候群）、および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、過敏性腸症候群および全身性硬化症））を処置するために、ＲＯＣＫインヒビタを含む、新たな治療学のための要求が依然として残っている。
【０１３７】
本発明は、Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）インヒビタとしての特徴付けられる新たな化合物、上記化合物を発見するための方法、ならびにそれらの治療上、研究上および診断上の使用を提供する。特に、本発明は、ＲＯＣＫ阻害活性を有する、１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよび関連化合物、ならびにＲＯＣＫ活性に関連する多くの状態（例えば、心臓血管疾患（例えば、アンギナ（例えば、狭心症）、アテローム性動脈硬化症、脳梗塞、脳血管疾患（例えば、脳血栓症、脳塞栓症および脳溢血）、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、狭窄（例えば、冠動脈狭窄、大動脈弁狭窄症、再狭窄、肺動脈弁狭窄症）、血管痙攣（例えば、大脳動脈血管痙攣、冠動脈血管痙攣）高血圧（例えば、肺動脈高血圧、全身系動脈高血圧））、平滑筋関連障害（例えば、緑内障、勃起不全、気管支喘息）、肉芽腫性障害（例えば、サルコイドーシス、ヴェグナー肉芽腫症）、急性マクロファージ仲介疾患（例えば、成人呼吸窮迫症候群）および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、過敏性腸症候群および全身性硬化症））を処置するために治療薬として上記化合物を使用する方法を提供する。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、障害は自己免疫疾患である。自己免疫疾患の例としては、慢性関節リウマチ、乾癬、慢性移植対宿主病、急性移植対宿主病、クローン病、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、セリアック病、特発性血栓性血小板減少、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症または乾癬性表皮過形成が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、乾癬、慢性移植対宿主病、急性移植対宿主病、クローン病、全身性紅斑性狼瘡または乾癬性表皮過形成である。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬および乾癬性紅皮症からなる群より選択された乾癬のタイプである。いくつかの実施形態において、免疫障害は、炎症性腸疾患または漬瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、免疫障害は、病原性リンパ球の活性に関連される、または病原性リンパ球の活性により引き起こされる、免疫障害である。いくつかの実施形態において、免疫障害は、免疫障害を有する患者に、ミトコンドリアの呼吸を阻害する活性物質を投与することによる処置を受け易い免疫障害である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、関節炎、若年性関節炎、若年性慢性関節リウマチ、小関節の若年性慢性関節リウマチ、多関節の若年性慢性関節リウマチ、全身型若年性慢性関節リウマチ、若年性強直性脊髄炎、若年性腸炎性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性紅斑性狼瘡、若年性血管炎、小関節の慢性関節リウマチ、多関節の慢性関節リウマチ、全身型慢性関節リウマチ、強直性脊髄炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ブドウ膜炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、血管炎、ミオリチス、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン・バレー疾患、グレープス病、アジソン病、レイノー現象または自己免疫性肝炎である。
【０１４０】
ある実施形態において、本発明は、炎症性サイトカンの発現（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）、および／または炎症性サイトカンの発現（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）に関連付けられる障害（例えば、炎症性の障害）を阻害するための方法を提供する。本発明は、特定の技術に限定されない。上記方法は、炎症性サイトカンの発現（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）の阻害の特定の様式に限定されない。例えば、いくつかの実施形態において、炎症性サイトカンの発現（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）の阻害は、例えば、その結果、ＩＲＦ４の発現を阻害する（例えば、ＩＲＦ４のリン酸化反応の防止によって）、例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１を阻害する、ＲＯＣＫ２の阻害によって、成し遂げられる。
【０１４１】
本発明の典型的な組成物および方法が以下のセクションにてより詳細に開示される：Ｉ．典型的な化合物；ＩＩ．薬学的組成物、処方、および典型的な投与経路ならびに投薬理由；ＩＩＩ．薬物の選別；およびＩＶ．治療上の応用である。
【０１４２】
本発明の手順は、特に示さない限り、当業者の分野である、有機化学、薬理学、分子生物学（組換え技術を含む。）、細胞生物学、生物化学および免疫学の慣習的な技術を用いる。その技術は文献（例えば、「Molecular cloning: a laboratory manual」第２版(Sambrook et al., 1989)；「Oligonucleotide synthesis」(M.J. Gait, ed., 1984)；「Animal cell culture」(R.I. Freshney, ed., 1987)；シリーズ「Methods in enzymology」(Academic Press, Inc.)；「Handbook of experimental immunology」(D.M. Weir & C.C. Blackwell, eds.)；「Gene transfer vectors for mammalian cells」(J.M. Miller & M.P. Calos, eds., 1987)；「Current protocols in molecular biology」(F.M. Ausubel et al., eds., 1987, および定期的に更新)；「PCR: the polymerase chain reaction」(Mullis et al., eds., 1994)；および「Current protocols in immunology」(J.E. Coligan et al., eds., 1991)であり、これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）にて十分に説明されている。
【０１４３】
［Ｉ．典型的な化合物］
本発明の典型的な化合物が以下に開示される。特定の１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン誘導体は開示されている（例えば、米国特許出願番号０９／７００，１０１；米国特許番号６，５０６，７４４；Kamal, et al., 2004 Synlett 14:2533-2535; Hulme, et al., 1998 J. Org. Chem. 63:8021-8022; Raboisson et al., 2005 Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:1857-1861; Raboisson et al., 2005 Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:765-770; Rabiosson et al., 2005 J. Med. Chem. 48:909-912；米国特許出願番号２００７／０１１１９９４を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）。本発明は、新たな１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよび関連化合物ならびにそれら化合物の使用を提供する。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒｈｏキナーゼ活性を阻害するために構成された化合物を提供する。本発明は、Ｒｈｏキナーゼインヒビタの特定のタイプまたは種類に限定されない。本発明のために開発した実施形態の過程において行われた実施例は、ＲＯＣＫ活性を阻害する（例えば、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２活性を阻害する。）ことのできる化合物を同定した。さらに、本発明のために開発した実施形態の過程において行われた実施例は、選択的なＲＯＣＫインヒビタとして化合物（例えば、ＲＯＣＫ２活性よりＲＯＣＫ１活性を選択的に阻害する化合物）（例えば、ＲＯＣＫ１活性よりＲＯＣＫ２活性を選択的に阻害する化合物；例えば、表１に開示される化合物１〜５および実施例ＩＩを参照のこと。）を同定した。
【０１４５】
特定の化合物に限定されないが、本発明は、
【０１４６】
【化２１】
0005856064.tif 000026
【０１４７】
からなる群より選択される化学式によって表される、Ｒｈｏキナーゼ活性を阻害している化合物を提供する。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、少なくとも２つの炭素分子を含んでいる化学基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はピリジンではない。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、上記Ｒ１は、水素、アルキル、置換したアルキル、
【０１５０】
【化２２】
0005856064.tif 000027
【０１５１】
からなる群より選択される。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１’は、
【０１５３】
【化２３】
0005856064.tif 000028
【０１５４】
からなる群より選択される。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキルおよびＲ１からなる群より選択される。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ヘキシル、イソプロピル）および置換されたアルキルからなる群より選択される。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素；Ｈ；ＣＨ３；エチル；ヘキシル；イソプロピル；ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アスタチン）；ＯＨ；アリール部分群を含んでいる化学的な部位；置換されたアリール部分群を含んでいる化学的な部位；脂環式の部分群を含んでいる化学的な部位；置換された脂環式の部分群を含んでいる化学的な部位；複素環式の部分群を含んでいる化学的な部位；置換された複素環式の部分群を含んでいる化学的な部位；少なくとも１つのエステル部分群を含んでいる化学的な部位；少なくとも１つのエーテル部分群を含んでいる化学的な部位；直鎖状または分枝状の、飽和したまたは飽和していない、置換されたまたは置換されていない、少なくとも２つの炭素を有する脂肪族鎖；硫黄を含んでいる化学的な部位；窒素を含んでいる化学的な部位；−ＯＲ−からなる群より選択されたものであって、上記Ｒが、アリール部分群を含んでいる化学的な部位；置換されたアリール部分群を含んでいる化学的な部位；脂環式の部分群を含んでいる化学的な部位；置換された脂環式の部分群を含んでいる化学的な部位；複素環式の部分群を含んでいる化学的な部位；置換された複素環式の部分群を含んでいる化学的な部位；直鎖状または分枝状の、飽和したまたは飽和していない、置換されたまたは置換されていない、少なくとも２つの炭素を有する脂肪族鎖；少なくとも１つのエステル部分群を含んでいる化学的な部位；少なくとも１つのエーテル部分群を含んでいる化学的な部位；硫黄を含んでいる化学的な部位；および窒素を含んでいる化学的な部位；からなる群より選択される。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ３基は、交換され得る（例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１基が、ベンゾジアゼピン環の第１位に配置され、Ｒ３基が、ベンゾジアゼピン環の第３位に配置される；いくつかの実施形態において、Ｒ１基が、ベンゾジアゼピン環の第３位に配置され、Ｒ３基がベンゾジアゼピン環の第１位に配置される。）。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、一置換されたアリール、二置換されたアリール、および三置換されたアリールからなる群より選択される。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、非存在、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、
【０１６３】
【化２４】
0005856064.tif 000029
【０１６４】
（例えば、置換されたアルキル）（例えば、置換されていないアルキル）、
【０１６５】
【化２５】
0005856064.tif 000030
【０１６６】
（例えば、置換されたアルキル）（例えば、置換されていないアルキル）、ＯＨ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルホン、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＳＯ２Ｒ２８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７’）２、ＯＲ７’、Ｎ（Ｒ７’）２、ＣＯＮ（Ｒ７’）２、ＮＨＣＯＲ７’、ＮＨＳＯ２Ｒ７’、アルキル、一置換されたアルキル、二置換されたアルキル、三置換されたアルキルからなる群より独立して選択されたものであって；上記Ｒ７’が、ハロゲン、Ｈ、アルキル、一置換されたアルキル、二置換されたアルキル、三置換されたアルキル、アリール、一置換されたアリール、二置換されたアリール、三置換されたアリール、脂環基、一置換された脂環基、二置換された脂環基、および三置換された脂環基からなる群より選択される。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、アルキル（例えば、置換されたアルキル）（例えば、置換されていないアルキル）、フルオロアルキル、
【０１６８】
【化２６】
0005856064.tif 000031
【０１６９】
（例えば、置換されたアルキル）（例えば、置換されていないアルキル）、アミノアルキル、
【０１７０】
【化２７】
0005856064.tif 000032
【０１７１】
（例えば、置換されたアルキル）（例えば、置換されていないアルキル）、
【０１７２】
【化２８】
0005856064.tif 000033
【０１７３】
、ならびに置換されたおよび置換されていない、ならびにそれらの誘導体からなる群より独立して選択される。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、Ｈ、アルキル（例えば、置換されたアルキル）（置換されていないアルキル）、ケトン、窒素を含んでいる化学的な部位（例えば、置換されたアルキル）（置換されていないアルキル）、酸素を含んでいる化学的な部位（例えば、置換されたアルキル）（置換されていないアルキル）、および硫黄を含んでいる化学的な部位（例えば、置換されたアルキル）（置換されていないアルキル）からなる群より選択される。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、Ｈ、アルキル（例えば、置換されたアルキル）（置換されていないアルキル）、ケトン、窒素を含んでいる化学的な部位（例えば、置換されたアルキル）（置換されていないアルキル）、酸素を含んでいる化学的な部位（例えば、置換されたアルキル）（置換されていないアルキル）、および硫黄を含んでいる化学的な部位（例えば、置換されたアルキル）（置換されていないアルキル）からなる群より選択される。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、非存在、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、
【０１７８】
【化２９】
0005856064.tif 000034
【０１７９】
（例えば、置換されたアルキル）（例えば、置換されていないアルキル）、
【０１８０】
【化３０】
0005856064.tif 000035
【０１８１】
（例えば、置換されたアルキル）（例えば、置換されていないアルキル）、ＯＨ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルホン、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＳＯ２Ｒ７’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７’）２、ＯＲ７’、Ｎ（Ｒ７’）２、ＣＯＮ（Ｒ７’）２、ＮＨＣＯＲ７’、ＮＨＳＯ２Ｒ７’、アルキル、一置換されたアルキル、二置換されたアルキル、三置換されたアルキルからなる群より独立して選択されたものであって；上記Ｒ７’が、ハロゲン、Ｈ、アルキル、一置換されたアルキル、二置換されたアルキル、三置換されたアルキル、アリール、一置換されたアリール、二置換されたアリール、三置換されたアリール、脂環基、一置換された脂環基、二置換された脂環基、および三置換された脂環基からなる群より選択されたものであって、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４の中の２個のみ水素であり得る。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、水素、アルキル（例えば置換されたアルキル）（例えば、置換されていないアルキル）、フルオロアルキル、
【０１８３】
【化３１】
0005856064.tif 000036
【０１８４】
（例えば、置換されたアルキル）（例えば、置換されていないアルキル）、アミノアルキル、
【０１８５】
【化３２】
0005856064.tif 000037
【０１８６】
（例えば、置換されたアルキル）（例えば、置換されていないアルキル）、
【０１８７】
【化３３】
0005856064.tif 000038
【０１８８】
、ならびに、置換されたおよび置換されていない、ならびにそれらの誘導体からなる群より独立して選択されたものであって、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８の中の３個のみ水素であり得る。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、化学式は、
【０１９０】
【化３４】
0005856064.tif 000039
0005856064.tif 000040
【０１９１】
からなる群より選択される。
【０１９２】
本発明のある化合物は、
【０１９３】
【化３５】
0005856064.tif 000041
0005856064.tif 000042
0005856064.tif 000043
0005856064.tif 000044
【０１９４】
を含むが、これらに限定されない。
【０１９５】
本発明のために開発した実施形態の過程において行われた実施例は、ＲＯＣＫ１よりＲＯＣＫ２の活性を選択的に阻害する化合物を同定した（例えば、表１および実施例ＩＩを参照のこと。）。したがって、本発明は、ＲＯＣＫ１よりＲＯＣＫ２の活性を選択的に阻害する以下の化合物：
【０１９６】
【化３６】
0005856064.tif 000045
【０１９７】
を提供する。
【０１９８】
上述した詳細より、多くの特定の例が、上記に示される一般化学式によって表されることが明らかである。各置換基位置における特定の基から生じた、付随的な組み合わせの幅広い種類が可能であり、そしてその全ての組み合わせは、本発明の範囲内である。以下に提供する、典型的な実施例は、これら化合物の生物活性を開示し、誘導体または他の関連化合物を評価する活性のためのアッセイを提供する。
【０１９９】
まとめると、非常に多くの化合物が本明細書中にて示される。これら化合物の任意の１つまたは複数は、本明細書中に開示しているＲＯＣＫ活性に関連する様々な障害（心臓血管疾患（例えば、アンギナ（例えば、狭心症）、アテローム性動脈硬化症、脳梗塞、脳血管疾患（例えば、脳血栓症、脳塞栓症および脳溢血）、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、狭窄症（例えば、冠動脈狭窄、大動脈弁狭窄症、再狭窄、肺動脈弁狭窄症）、血管痙攣（例えば、大脳動脈血管痙攣、冠動脈血管痙攣）、高血圧（例えば、肺動脈高血圧、全身系動脈高血圧））、平滑筋関連障害（例えば、緑内障、勃起不全、気管支喘息）、肉芽腫性障害（例えば、サルコイドーシス、ヴェグナー肉芽腫症）および急性マクロファージ仲介疾患（例えば、成人呼吸窮迫症候群）および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、過敏性腸症候群および全身性硬化症）を含むが、これらに限定されない。）を処置するために用いられ得る。さらに、これら化合物の任意の１つまたは複数は、薬学的に受容可能なキャリアと共に、少なくとも１つの他の治療薬（例えば、カリウムチャネル開口薬、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウム水素交換阻害剤、抗不整脈薬、抗動脈硬化剤、抗凝血剤（抗血液凝固剤）、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲン拮抗剤、利尿剤、抗高血圧薬、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症剤、抗酸化剤、脈管形成調節薬、骨粗鬆症剤、ホルモン補充療法、ホルモン受容体調節剤、経口避妊薬、高肥満薬、抗鬱剤、抗不安剤、抗精神病薬、抗増殖剤、抗腫瘍薬、抗潰瘍および胃食道逆流症剤、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進因子、甲状腺の模倣、抗感染症剤、抗ウイルス剤、抗菌薬、抗真菌薬、抗高コレステロール／抗高脂血症薬、脂質プロフィール療法ならびに虚血プレコンディショニングおよび／または心筋スタニング、抗動脈硬化剤、抗凝血剤（抗血液凝固剤）、抗血栓剤、抗高血圧薬、抗糖尿病薬を模倣した物質、ならびにＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗薬、ＥＴ受容体拮抗薬、二重ＥＴ／ＡＩＩ受容体拮抗薬、およびバソプレシン阻害剤から選択される抗高血圧薬、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２拮抗薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、およびアスピリンから選択される抗血小板薬）と組み合わせて用いられ得、または薬学的組成物に希釈され得る。上述した化合物は、薬物のスクリーニングアッセイ、および他の診断、ならびに研究方法においてもまた用いられ得る。
【０２００】
［ＩＩ．薬学的組成物、構築、および典型的な投与経路ならびに投薬理由］
検討された種々の薬剤および薬学的組成物の典型的な実施形態は、以下に提供される。
【０２０１】
［Ａ．薬剤の調製］
本発明の化合物は、ＲＯＣＫ活性に関連付けられた様々な状態（例えば、心循環器疾患、癌、神経疾患、腎臓病、気管支喘息、勃起不全および緑内障）を処置するための薬剤の調製において有益である。さらに、化合物の有効性が知られている、または予測される、他の障害を処置するための薬剤を調製するために、上記化合物は、また有益である。本発明の化合物の薬剤を調製するための方法および技術は、当業者において周知である。運搬の典型的な薬学的な処方および経路は、以下に開示される。
【０２０２】
当技術分野において習熟した者にとって、多くの特定の実施形態を含んでいる本明細書中にて開示された化合物の任意の１つまたは複数は、標準的な薬学的製造手順を適用することによって、調製されることは明らかである。その薬剤は、薬学の分野において周知の運搬方法を用いることによって、対象に運搬され得る。
【０２０３】
［Ｂ．典型的な薬学的組成物および処方］
本発明のいくつかの実施形態において、組成物は単独で投与される。一方、いくつかの他の実施形態において、組成物は好ましくは、上記にて定義された少なくとも１つの活性成分／物質を含んでいる薬学的処方にて、固体担体と共にまたは代わりに用いる薬学的形態にて、１つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリア、および必要に応じて他の治療薬と共に用いる薬学的形態にて存在する。各キャリアは、上記処方の他の成分と相溶性があり、対象に対して有害でないという意味の「受容可能」であるべきである。
【０２０４】
検討された処方は、それらの好適な、経口投与、経直腸投与、経鼻投与、局所投与（経皮投与、経頬投与および舌下投与を含む。）、経膣投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与および皮内投与）および肺の投与を含む。いくつかの実施形態において、処方は、ユニットの投与形態にて適切に表されており、薬学分野にて知られている任意の方法によって調製される。その方法は、１つまたは複数の副成分を構成するキャリアを有する活性成分の会合をもたらすステップを包含する。一般的に、処方は、液体のキャリアまたは最終的に分けられる固体のキャリア、あるいはその両方を有する活性成分の会合（例えば、混合）を均一にかつ完全にもたらし、次いで必要であれば、製品を成形することによって調製される。
【０２０５】
経口投与に好適な本発明の処方は、不連続単位（例えば、それぞれが規定量の活性成分を好ましくは含む、カプセル剤、カシェ剤またはタブレット；粉末または顆粒；溶液、または水溶液もしくは非水溶液における懸濁液；あるいは水中油の乳濁液または油中水の乳濁液）として表され得る。他の実施形態において、活性成分は、ボーラス、舐剤またはペースト剤等として表される。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、タブレットは、少なくとも１つの活性成分を含み、および必要に応じて、１つまたは複数の補助的な物質／キャリアが、それぞれの物質に圧縮するまたは成形することによって形成される。好ましい実施形態において、圧縮されたタブレットは、好適な機械にて流れるように動く形態（例えば、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）と必要に応じて混合した、粉末または顆粒、潤滑剤、不活性な希釈剤、防腐剤、錠剤分解物質（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋したポビドン、架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウム）界面活性剤または分散剤）において活性成分を圧縮することによって調製される。成形されたタブレットは、好適な機械にて、湿らせた粉末状の化合物（例えば、活性成分）と不活性の液状希釈剤との混合物を成形することによって形成される。タブレットは、必要に応じてコーティングされても刻み目をつけられてもよく、種々の割合にて所望の放出プロファイルを提供するために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロースを用いて、活性成分の緩やかなまたは制御された放出を提供するために処方され得る。タブレットは、必要に応じて、胃以外の内臓の部分にて放出されるために、腸溶コーティングを用いて提供され得る。
【０２０７】
口における局所投与に好適な処方は、風味のある主薬（一般的に白糖およびアカシアまたはトラガカント）における活性成分を含んでいるトローチ剤；不活性の主薬（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、または白糖およびアカシア）における活性成分を含んでいる芳香製剤；および好適な液状のキャリアにおける活性成分を含んでいる口腔洗浄液を含む。
【０２０８】
本発明に従って、局所投与のための薬学的組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、化粧水、粉剤、溶液、ペースト剤、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして、必要に応じて処方される。代わりの実施形態において、局所的な処方は、膏薬または包袋剤（例えば、活性成分、および必要に応じて１つまたは複数の補形薬または希釈剤を浸透させた、包帯または絆創膏）を含む。好ましい実施形態において、局所的な処方は、肌または他の病気に冒された部位を通して、活性物質の吸収または浸透を高める化合物を含む。その皮膚の浸透賦活薬の例としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および関連類似物を含む。
【０２０９】
必要であれば、クリームベースの水相は、例えば、少なくとも約３０％Ｗ／Ｗの多価アルコール、すなわち、２つまたは複数のヒドロキシル基（例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールならびにそれらの混合物）を有するアルコールを含む。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、本発明の油相の乳濁液は、周知の方法にて周知の成分から構成される。この相は、典型的に単独の乳化剤（排出促進剤として知られているかどうかに関わらない。）を含み、さらにいくつかの実施形態において、この相が、少なくとも１つの乳化剤と脂質またはオイルとの、あるいは脂質とオイルの両方との混合物をさらに含むことがまた所望される。
【０２１１】
好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用させるために、親油性乳化剤と一緒に含められる。いくつかの態様においては、油と脂肪の両方を含めることも好ましい。併せて、安定剤を含んでも含まなくてもよい乳化剤がいわゆる乳化性ワックスを構成し、ワックスは油および／または脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化性軟膏基材を構成する。
【０２１２】
本発明の処方において、使用するために好適な排出促進剤および乳化安定剤は、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０２１３】
薬学的乳濁液の処方にて用いられる可能性が高い、大部分のオイルにおいて活性化合物／物質の溶解性が極めて低いため、処方に好適なオイルまたは脂質の選択は、所望の性質（例えば、化粧用性質）を獲得することに基づいている。従って、クリームは、好ましくは、チューブまたはその他の容器からの漏れを防ぐのに好適な粘度を有する、非脂肪性、非染色性そして洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖の、一塩基または二塩基アルキルエステル（例えばジイソアジピン酸塩、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、または、Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして公知の分枝鎖エステルの混合物）は用いられ得、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる性質に応じて、単独でまたは組み合わせて用いられ得る。または、高融点脂質（白色ワセリンおよび／またはパラフィン油あるいは他の鉱油）が用いられ得る。
【０２１４】
目への局所投与に好適な処方は、目薬を含み、活性成分が適当なキャリア、特に薬剤の水性溶媒に溶解または懸濁されている。
【０２１５】
経直腸投与のための処方は、例えば、カカオバターまたはサリチル酸塩を含んでいる、好適な基材を有する座薬として表され得る。
【０２１６】
経膣投与に好適な処方は、物質に加えて、当分野にて適切であることが公知のキャリアを含んでいる、膣座薬、クリーム、ゲル、ペースト剤、フォームまたは、スプレーの処方として表され得る。
【０２１７】
鼻内投与に好適な処方であり、キャリアが固体である処方は、粒径が例えば約２０ミクロン〜約５００ミクロンの範囲内の粗い粉末を含み、嗅ぎ薬を摂取する方法、即ち、鼻に近付けた粉末入り容器から鼻道を通す素早い（例えば、強制的な）吸入により投与される。他の適当な処方であり、そのキャリアが投与用の液体である処方は、スプレー式点鼻薬、点鼻薬、噴霧器を利用したエアロゾルを含むが、それらに限定されず、物質の水溶液または油性溶液を含む。
【０２１８】
非経口投与に好適な処方は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得、水性および非水性の等張滅菌注入溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液、ならびに血液成分または一つもしくは複数の臓器を化合物の標的とするように設計されたリポソームもしくは他の微粒子系を含む。いくつかの実施形態において、処方は、単位用量もしくは複数用量密封容器、例えば、アンプルおよびバイアルで提示／処方化することができ、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを要する凍結乾燥（freeze-dried）（凍結乾燥（lyophilized））状態で保存することができる。即時の注射溶液および懸濁液は、上述した滅菌粉末、顆粒およびタブレットから調製され得る。
【０２１９】
好ましい処方のユニット投薬は、本明細書中にて上に列記したように、物質の１日の投薬量もしくは単位、１日のサブ投薬量、またはその適当な割合を含んでいる。
【０２２０】
具体的に上述した成分に加えて、本発明の処方は、問題の処方のタイプと関連を有する分野において、標準的な他の物質を含み得ることを理解されるべきである。例えば、経口投与に好適な物質は、甘味料、増粘剤、および矯味矯臭剤をさらに含み得る。本発明の物質、組成物、および方法が、他の好適な組成物および治療法と組み合わせられることがまた意図されている。さらに他の処方は、必要に応じて、食品添加物（適当な甘味料、矯味矯臭剤、着色剤等）、植物性栄養素（例えば、亜麻仁油）、ミネラル（例えば、Ｃａ、Ｆｅ、Ｋ等）、ビタミン、および他の許容される組成物（例えば、共役リノール酸）、増量剤、安定剤等を含む。
【０２２１】
［Ｃ．典型的な投与経路および投薬の考慮事項］
様々な送達系が公知であり、本発明の治療薬（例えば、上記第Ｉ節に記載の典型的化合物）の投与に利用することができる（例えば、リポソームにおけるカプセル化、微小粒子、マイクロカプセル、受容体依存性エンドサイトーシス等）。運搬方法は、動脈内、筋肉内、静脈内、鼻腔内、および経口経路を含むが、それらに限定されない。具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、治療を必要とする範囲への局所的に投与することが望まれ得、これは、例えば、手術中の局所注入、注射、あるいはカテーテルによって達成され得るが、それらに限定されない。
【０２２２】
上に示した物質は、対象、または標的細胞の病的増殖および関連する状態を発症し易いもしくはそのおそれのある個体に投与され得る。物質が、対象（例えば、マウス、ラット、またはヒトの患者）に投与される場合、その物質は、薬学的に受容可能なキャリアに加えられ得、対象に全身的または局所的に投与され得る。有益に処置され得る患者を特定するために、組織サンプルは、患者から除去され、物質に対するその細胞が、感受性の試験をされる。治療量は実験的に決定され、処置される病状、処置される対象、および物質の有効性および毒性によって変化する。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、インビボの投与は処置中の全期間に亘って一回で、連続的に、または断続的な投与にて行われる。最も効果的な投与の手法および投与量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に使用される組成物、治療目的、処置される標的細胞、および処置される対象によって変化する。一回または複数回投与は、処置をする医師によって選択される用量レベルおよびパターンにより実施される。
【０２２４】
適当な投与の処方および物質を投与する方法は、当業者によってすぐに決定される。好ましくは、化合物は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、更により好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇにて投与される。本明細書中にて開示される化合物が、別の物質（例えば、感作剤）と共に投与される場合、その有効量はその物質が単独で用いられる場合と比較して少なくなり得る。
【０２２５】
薬学的組成物は経口、鼻腔内、非経口または吸入療法によって投与され得、タブレット、トローチ剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、アンプル、坐剤またはエアロゾルの形態をとり得る。これらは、水性または非水性の希釈液における活性成分の懸濁液、溶液および乳濁液、シロップ、顆粒、または粉末の形態もまたとり得る。本発明の物質に加えて、薬学的組成物は、他の薬学的に活性な化合物または多数の本発明の化合物もまた含み得る。
【０２２６】
より詳細には、本明細書中にて活性成分としてもまた称されている本発明の物質は、治療のために、任意の適切な経路（経口、直腸内、経鼻、局所（経皮、エアロゾル、頬側、舌下を含むが、それらに限定されない）、経膣、非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含むが、それらに限定されない）および経肺を含むが、それらに限定されない。）によって投与され得る。好ましい経路が、受容体の状態および年齢、処置される疾患により変化することも理解される。
【０２２７】
理想的には、疾患部位において活性化合物が最大濃度となるように、物質は投与されるべきである。これは、例えば、必要に応じて食塩水中に含まれる物質の静脈内注射、または、例えば、活性成分を含んでいるタブレット、カプセル剤またはシロップとしての経口投与によって達成され得る。
【０２２８】
物質の望ましい血中濃度は、疾患組織内に治療量の活性成分を提供する連続的な注入によって維持され得る。治療用化合物または薬物がそれぞれ単独で使用された場合に必要とされ得る量よりも少ない、構成する各抗ウイルス剤の合計投与量を必要とし、その結果、有害作用を減少させる、治療上の組み合わせを提供するために、有効な組み合わせの使用が検討される。
【０２２９】
［Ｄ．例示的な併用経路および投薬における考慮事項］
本発明は、本明細書中にて開示される化合物が、１つまたは複数のさらなる活性物質と同時投与すること（併用すること）に関連する方法もまた含む。実際、本発明に記載の化合物を共に投与することによって、先行技術の治療法および／または薬学的組成物を改善する方法を提供することは、本発明の別の局面である。同時投与の手順において、物質は同時または連続して投与され得る。１つの実施形態において、本明細書中にて開示される化合物は、他の活性物質よりも前に投与される。薬学的処方および投与の方法は、上記のいずれであってもよい。さらに、２つまたは複数の共に投与される化学物質、生物物質、または、放射線は、それぞれ異なる方式あるいは異なる処方を用いて投与され得る。
【０２３０】
物質または共に投与される物質は、処置される状態のタイプに依存する。例えば、処置される状態が癌の場合、さらなる物質は化学療法薬または放射線であり得る。処置される状態が自己免疫疾患の場合、さらなる物質は、免疫抑制剤または抗炎症剤であり得る。処置される状態が慢性炎症の場合、さらなる物質は、抗炎症剤であり得る。共に投与されるさらなる物質（例えば、抗癌剤、免疫抑制剤、抗炎症剤）は、当技術分野において周知の物質のいずれのものでもよく、現在臨床に用いられている物質を含むが、それらに限定されない。放射線処置の適当なタイプおよび線量の決定もまた、当技術分野の範囲内である、または比較的容易に決定され得る。
【０２３１】
［ＩＩＩ．薬物スクリーニング］
本発明のいくつかの実施形態において、本発明の化合物、および必要に応じて他の有益な化合物は、活性を調節している（例えば、活性化している、阻害している）ＲＯＣＫのためにスクリーニングされる。本発明のいくつかの実施形態において、本発明の化合物、および必要に応じて他の有益な化合物は、炎症性サイトカン活性（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１、ならびに／あるいは、炎症性サイトカン活性（例えば、ＩＲＦ−４）と関連付けられる経路）の評価を通して、活性を調節している（例えば、活性化している、阻害している）ＲＯＣＫのためにスクリーニングされる。
【０２３２】
薬物および他の低分子と受容体との結合性を測定するために適した、多くのスクリーニングが当分野において公知である。いくつかの実施形態において、結合性のスクリーニングは、インビトロ系において行われる。他の実施形態において、これらのスクリーニングは、インビボ系またはエキソビボ系において行われる。
【０２３３】
［ＩＶ．治療への応用］
特に好ましい実施形態において、本発明の組成物は、ＲＯＣＫ活性に関連付けられた多くの状態（例えば、心循環器疾患、癌、神経疾患、腎臓病、気管支喘息、勃起不全および緑内障）の任意の１つまたは複数に苦しむ患者に、病気に冒された細胞または組織におけるＲＯＣＫ活性を調節する（例えば、阻害するまたは促進させる）ことによって、治療効果を提供することを検討される。さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物は、ＲＯＣＫ活性に関連付けられる状態および／または障害（例えば、心循環器疾患、癌、神経疾患、腎臓病、気管支喘息、勃起不全および緑内障）を処置するために用いられる。
【０２３４】
ある実施形態において、Ｒｈｏキナーゼ活性を阻害することを制御するための方法（治療への応用）を提供するのであって、Ｒｈｏキナーゼ活性が：ａ）ｉ．Ｒｈｏキナーゼ活性を有する標的細胞；およびｉｉ．組成物（例えば、上記第Ｉ節に記載の典型的な化合物）を提供すること；およびｂ）標的細胞を組成物に、結果的にＲｈｏキナーゼ活性を阻害する（例えば、減少、停止）露出の条件下にて晒すこと、を含んでいる。本発明の方法は、特定の標的細胞に限定されない。いくつかの実施形態において、標的細胞は、インビトロの細胞、インビボの細胞、エキソビボの細胞、平滑筋の細胞、非平滑筋の細胞および癌細胞からなる群より選択される。本発明は、特定の治療への応用に限定されない。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、病気に冒された細胞または組織におけるＲＯＣＫの活性を調節する（例えば、阻害するまたは促進させる）ことによって、ＲＯＣＫ活性に関連付けられた多くの状態（例えば、心臓血管疾患（例えば、アンギナ（例えば、狭心症）、アテローム性動脈硬化症、脳梗塞、脳血管疾患（例えば、脳血栓症、脳塞栓症および脳溢血）、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、狭窄症（例えば、冠動脈狭窄、大動脈弁狭窄症、再狭窄、肺動脈弁狭窄症）、血管痙攣（例えば、大脳動脈血管痙攣、冠動脈血管痙攣）、高血圧（例えば、肺動脈高血圧、全身系動脈高血圧））、平滑筋関連障害（例えば、緑内障、勃起不全、気管支喘息）、肉芽腫性障害（例えば、サルコイドーシス、ヴェグナー肉芽腫症）、急性マクロファージ仲介疾患（例えば、成人呼吸窮迫症候群）および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、過敏性腸症候群および全身性硬化症））の任意の１つまたは複数に苦しむ患者に、治療効果を提供することを検討される。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、異常なＲＯＣＫ活性と関連付けられる状態は、炎症性サイトカンの発現（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１の発現に関連付けられる経路（例えば、ＩＲＦ４））（例えば、炎症性の障害）と関連付けられる。例えば、ＲＯＣＫ２の阻害が、結果的に炎症性サイトカン（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）の発現を阻害することは、証明されている（例えば、Biswas, et al., J. Clin. Inv. 2010, 120(9), 3280-3295を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。）。従って、いくつかの実施形態において、炎症性サイトカンの発現（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１の発現に関連付けられる経路（例えば、ＩＲＦ４））の阻害は、ＲＯＣＫ１よりもＲＯＣＫ２の活性を選択的に阻害する、本発明の任意の化合物の使用によって、成し遂げられる（例えば、表１に示す化合物１〜５、および実施例ＩＩを参照のこと）。その方法は、炎症性サイトカンの発現（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１の発現に関連付けられる経路（例えば、ＩＲＦ４））の阻害の特定の様式に限定されない。例えば、いくつかの実施形態において、炎症性サイトカンの発現（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）の阻害は、例えば、その結果、ＩＲＦ４の発現を阻害する（例えば、ＩＲＦ４のリン酸化反応の防止によって）、例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１を阻害する、ＲＯＣＫ２の阻害によって、成し遂げられる。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、異常なＲＯＣＫ活性に関連付けられる状態および／または障害を有する対象を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、上記方法は、異常なＲＯＣＫ活性に関連付けられる状態および／または障害に苦しむ対象に、ＲＯＣＫ活性が調節される条件下（例えば、高められる、または低下される条件下）にて、本発明のＲＯＣＫインヒビタ（例えば、第Ｉ節に記載の化合物）を投与することを含む。
【０２３８】
本発明は、異常なＲＯＣＫ活性に関連付けられる、特定の状態および／または障害を処置することに限定されない。ある実施形態において、上記化合物により、急性のおよび慢性の、痛みおよび炎症を処置するための使用を見出される。例えば、本発明の化合物により、神経障害、神経障害性の痛みまたは炎症性の痛み（例えば、反射性交感神経性ジストロフィー／カウザルキー（神経損傷）、末梢神経障害（糖尿病性ニューロパチーを含んでいる。）、難治性の癌疼痛、複合性局所疼痛症候群、およびエントラップネントニューロパチー（手根管症候群））を有する対象を処置するための使用を見出される。上記化合物は、急性帯状ヘルペス（帯状疱疹）、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）に関連される痛み、および疼痛症候群（例えば、眼球の痛み）に関連される痛みを処置するのにもまた有益である。上記化合物は、さらに痛みを処置する鎮痛剤（例えば、外科手術の鎮痛剤または熱を処置する解熱剤）としても有益であり得る。痛みの指標としては、心臓手術後を含んでいる様々な外科的処置の手術後の痛み、歯痛／抜歯、癌による痛み、筋肉痛、乳腺痛、皮膚損傷による痛み、腰痛、偏頭痛を含んでいる様々な因子の頭痛等を含むが、これらに限定されない。上記化合物は、痛みに関連する障害（例えば、接触性アロデイアおよび痛覚過敏）を処置するためにもまた有益であり得る。上記痛みは、体因性（侵害受容性または神経障害性のどちらか）、急性および／または慢性であり得る。本発明の化合物は、ＮＳＡＩＤｓ、モルヒネもしくはフェンタニール麻酔剤および／または他のオピオイド鎮痛剤が慣習的に投与される条件にてもまた有益であり得る。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、必要としている対象に、鎮痛剤の耐性（例えば、ベンゾジアゼピンおよび他の中毒性の作用（例えば、ニコチン中毒、アルコール中毒および摂食障害）をとる患者における、遅延性の麻薬性鎮痛剤およびベンゾジアゼピンの耐性）を処置するまたは予防する際に用いられる。さらに、本発明の化合物および方法は、麻薬の禁断症状の処置または予防（例えば、アヘン剤、アルコール、またはタバコ中毒からの禁断症状の兆候の処置または予防）にて用いられる。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、インスリン抵抗性および他の代謝異常（例えば、過度の炎症性シグナルに典型的に関連されるアテローム性動脈硬化症）を処置するために用いられる。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、呼吸器の疾患または状態を処置するまたは予防するために用いられ、これは、アレルギー誘発性喘息、運動誘発性喘息、公害誘発性喘息、寒冷喘息およびウイルス性喘息を含んでいる喘息状態；喘息関連疾患（例えば、気道過敏性および末梢気道病変）；標準の気道を有する慢性気管支炎、気道閉塞を有する慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支炎）、肺気腫、喘息性気管支炎および水疱性疾患を含んでいる慢性閉塞性肺疾患；ならびに細気管支炎、気管支拡張、嚢胞性線維症、鳩愛好家病、農夫肺、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、肺臓炎、呼吸または気道傷害、肺の脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、急性肺水腫、急性高山病、急性肺高血圧、新生児の持続性肺高血圧、出産前後期の吸引症候群、ヒアリン膜症、急性肺血栓性塞栓性症、ヘパリン−プロタミン反応、セプシス、喘息発作重積状態、低酸素症、呼吸困難、高炭酸血症、ハイパーインフレーション、低酸素血症および咳を含んでいる炎症に関連する他の呼吸器系統の疾患を含んでいる、呼吸器の疾患または状態を予防するためおよび処置するための薬物を使用する治療方法を含んでいる。さらに、本発明の化合物は、アレルギー障害（例えば、遅延性過敏症反応、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎および慢性洞炎）を処置するための使用を見出す。
【０２４２】
本発明の化合物によって処置され得る他の障害または状態は、炎症および関連した障害を含む。例えば、上記化合物は、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、通風性関節症、変形性関節症、若年性関節炎、急性リウマチ性関節症、腸炎性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎（ライター症候群）、および化膿性関節炎を含んでいる（ただし、これらに限定されない。）関節炎、ならびに全身性紅斑性狼瘡、溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパンチー、白斑（自己免疫甲状腺炎）、橋本甲状腺炎、貧血、多発性筋炎を含んでいる筋肉炎、円形脱毛症、グッドパスチャー症候群、低血圧および肺線維症を含んでいる自己免疫疾患を処置するために用いられる。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、骨粗鬆症および他の感染した骨の障害を処置する際に用いられる。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、胃腸管系の状態（例えば、逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、グレープス病（甲状腺機能亢進症）、壊死性腸炎および漬瘍性大腸炎）を処置するために用いられる。上記化合物は、肺の炎症（例えば、ウイルス感染および嚢胞性線維症）の処置の際にもまた用いられる。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、単独で、または慣習的な免疫焼成剤を組み合わせて、臓器移植患者を処置する際に用いられる。上記患者において、処置される状態の例としては、移植片対宿主反応（すなわち、移植臓器対固体反応疾患）、同種異系移植片拒絶反応（例えば、急性同種異系移植片拒絶反応および慢性同種異系移植片拒絶反応）、移植再潅流障害、および初期の移植拒絶反応（例えば、急性同種異系移植片拒絶反応）を含む。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、かゆみ症および尋常性白斑の処置において用いられる。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ、リウマチ熱、インシュリン依存性糖尿病、を含んでいる神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含んでいる白色病変、サルコイドーシス、腎炎、ネフローゼ症候群、ランゲルハンス細胞組織球症、糸球体腎炎、再潅流障害、膵炎、間質性膀胱炎、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、歯周炎、過敏症、損傷のあとに生じる腫物、心筋虚血、心血管性虚血および心肺停止後の虚血を含んでいる虚血、肝硬変、感染性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性のセプシス、中毒性ショック症候群、脳梗塞、虚血再灌流障害、多臓器不全、冠動脈バイパス成形手術後の再狭窄を含んでいる再狭窄等の疾患における組織の損傷を処置する際に用いられる。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、神経系の特定の疾患および障害の処置の際に用いられる。Ｒｈｏキナーゼ阻害が有効であり得る中枢神経障害は、アルツハイマー病および軽度認知機能障害（ＭＣＩ）を含んでいる皮膚性の痴呆、脳梗塞による中枢神経系の損傷、脳虚血を含んでいる虚血（病巣の虚血、血栓性脳梗塞と全虚血（例えば、心肺停止後）の両方）ならびに損傷を含む。Ｒｈｏキナーゼ阻害が有効であり得る神経変性障害は、障害（例えば、低酸素症、低血糖症、てんかん、および中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷の場合（例えば、脊椎および頭の損傷））、高圧酸素の痙攣および毒性、痴呆（例えば、初老性痴呆）およびＡＩＤＳ関連の痴呆、悪液質、シデナム舞踏病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、コルサコフ症候群および脳血管疾患関連の低能における神経変性または神経壊死を含む。さらに、Ｒｈｏキナーゼ阻害が有効性を証明し得た障害は、中枢神経系および末梢神経系のニューロパンチー（例えば、ＩｇＡ ニューロパンチー、膜性のニューロパンチーおよび特発性ニューロパンチーを含む。）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、横断性脊髄炎、ギラン・バレー疾患、脳炎および神経系の癌を含む。Ｒｈｏキナーゼ阻害が使用を見出し得るＣＮＳ機能の障害は、睡眠障害、精神分裂症、鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）に関連される鬱病または他の症状、および不安症を含む。
【０２４９】
さらに、本発明の化合物は、様々な物質によって引き起こされる、感染性および／または中毒性の出血性ショックを含んでいる全身性の障害の回復；ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−２のサイトカンを用いた治療；および移植治療における短期間の免疫抑制に対するアジュバントのために、Ｒｈｏキナーゼ活性を阻害する際に用いられる。
【０２５０】
本発明の化合物によって処置され得る他の障害または状態は、癌（結腸直腸癌ならびに乳房、肺、前立腺、膀胱、子宮および皮膚の癌）の予防または処置を含む。本発明の化合物は、脳腫瘍、骨肉腫、白血病、上皮細胞由来の腫瘍形成（上皮性癌）（例えば、基底細胞癌）、腺癌、消化器官系の癌（例えば、口唇癌、口の癌、食道癌、小腸癌および胃癌）、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌および皮膚癌（例えば、扁平上皮細胞の癌および基底細胞癌）、前立腺癌、腎細胞癌ならびに全身の上皮細胞に影響を及ぼす他に公知の癌を含んでいる（ただし、これらに限定されない。）腫瘍形成の処置および予防の際に用いられる。腫瘍形成は、消化器官系の癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌および皮膚癌（例えば、扁平上皮細胞の癌および基底細胞癌）から選択され得る。
【０２５１】
本発明の化合物および方法は、放射線治療を用いて引き起こされた線維症を処置するためにもまた用いられる。本発明の化合物および方法は、家族性大腸線腫性（ＦＡＰ）によるものを含んでいる、線腫性ポリープを有する対象を処置するために用いられ得る。さらに、本発明の化合物および方法は、ＦＡＰの危険性を有する患者において形成されたるポリープを予防するために用いられ得る。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、眼の疾患（例えば、ドライアイ、緑内障、角膜の新血管形成、視神経炎、シェーグレン症候群、網膜神経変性、眼の虚血、網膜炎、網膜障害、ブドウ膜炎、眼の羞明）の処置および眼の組織への急性損傷に関連される炎症および痛みの処置において用いられる。いくつかの実施形態において、上記化合物は、緑内障の網膜症および／または糖尿病性網膜炎を処置するために用いられる。いくつかの実施形態において、上記化合物は、眼科手術用（例えば、白内障の手術および屈折矯正手術）による手術後の炎症または痛みを処置するために用いられる。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、生理痛、月経困難症、早期分娩、子宮内膜症、腱炎、滑液包炎、例えば、乾癬である皮膚に関連した状態、湿疹、やけど、日焼け、皮膚炎、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎等の処置にて用いられる。本発明の化合物が用いられる他の状態は、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、心筋炎、病理学的な脈管形成および大動脈瘤を含む。
【０２５４】
さらに、本発明の化合物は、心疾患（例えば、アンギナ）、冠動脈血管痙攣、心筋梗塞、冠動脈の虚血、鬱血性心不全、移植心冠動脈病変、静脈グラフト病および脈管の再狭窄、虚血性再潅流障害、大脳動脈血管痙攣、脳梗塞、脳虚血、本態性高血圧、肺高血圧、腎性高血圧および他の二次性高血圧障害、アテローム性動脈硬化症ならびに勃起不全の処置において用いられる。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、自己免疫疾患を処置するために用いられる。自己免疫疾患の例としては、慢性関節リウマチ、乾癬、慢性移植対宿主病、急性移植対宿主病、クローン病、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、セリアック病、特発性血栓性血小板減少、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症または乾癬性表皮過形成が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、乾癬、慢性移植対宿主病、急性移植対宿主病、クローン病、全身性紅斑性狼瘡または乾癬性表皮過形成である。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬および乾癬性紅皮症からなる群より選択された乾癬のタイプである。いくつかの実施形態において、免疫障害は、炎症性腸疾患または漬瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、免疫障害は、病原性リンパ球の活性に関連される、または病原性リンパ球の活性により引き起こされる、免疫障害である。いくつかの実施形態において、免疫障害は、免疫障害を有する患者に、ミトコンドリアの呼吸を阻害する活性物質を投与することによる処置を受け易い免疫障害である。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、関節炎、若年性関節炎、若年性慢性関節リウマチ、小関節の若年性慢性関節リウマチ、多関節の若年性慢性関節リウマチ、全身型若年性慢性関節リウマチ、若年性強直性脊髄炎、若年性腸炎性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性紅斑性狼瘡、若年性血管炎、小関節の慢性関節リウマチ、多関節の慢性関節リウマチ、全身型慢性関節リウマチ、強直性脊髄炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ブドウ膜炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、血管炎、ミオリチス、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン・バレー疾患、グレープス病、アジソン病、レイノー現象または自己免疫性肝炎である。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、炎症性サイトカンの発現（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１）（例えば、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２１の発現に関連付けられる経路（例えば、ＩＲＦ４））に関連付けられる障害を処置するために用いられる。いくつかの実施形態において、障害は炎症性の障害である。炎症性の障害として、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、変性性関節炎、リウマチ性多発性筋痛、強直性脊髄炎、反応性関節炎、痛風、偽性痛風、炎症性関節疾患、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎および線維筋肉痛が挙げられるが、これらに限定されない。関節炎のさらなるタイプとして、アキレス腱炎、軟骨形成不全症、末端肥大症の関節炎、癒着性関節嚢炎、成人発症スティル病、鵞足包、虚血壊死、ベーチェット症候群、上腕二頭筋腱炎、ブローント病、ブルセラの脊椎炎、滑液包炎、腫部滑液包炎、ピロリン酸カルシウム結晶沈着症（ＣＰＰＤ）、結晶沈着症、カプラン症候群、手根管症候群、軟骨石灰化、膝蓋軟骨軟化症、慢性滑膜炎症、慢性再発性多巣性骨髄炎、チャーグ−ストラウス症候群、コーガン症候群、ステロイド誘発性骨粗鬆症、肋胸骨の症候群、クレスト症候群、クリオグロブリン血症、変形性関節疾患、皮膚筋炎、糖尿病性の指の硬化症、汎発性特発性骨増殖症（ＤＩＳＨ）、椎間板炎、円板状エリテマトーデス、薬剤誘発性エリテマトーデス、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、デュピュイトラン拘縮、エーラー・ダロンズ症候群、腸炎性関節炎、上顆炎、びらん性炎症変形性関節症、運動誘発性の隔壁腔症候群、ファブリー病、家族性地中海熱、ファーバー脂肪肉芽腫症、フェルティ症候群、伝染性紅斑、偏平足、異物滑膜炎、フライバーグ病、真菌性関節炎、ゴーシェ病、巨細胞性動脈炎、淋菌性関節炎、グッドパスチャー症候群、肉芽腫性動脈炎、関節血症、血色症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、Ｂ型肝炎表面抗原疾患、股関節異形成、ハーラー症候群、運動過剰症候群、過敏性血管炎、肥大性骨関節症、免疫複合体病、インピンジメント症候群、ジャクー関節症、若年性強直性脊髄炎、若年性皮膚筋炎、若年性慢性関節リウマチ、川崎病、キーンベック病、レッグ−カルヴェ−ペルテス病、レッシュ−ナイハン症候群、線状強皮症、リポイド皮膚関節炎、ロフグレン症候群、ライム病、悪性滑膜腫、マルファン症候群、滑膜ひだ症候群、転移性癌性関節炎、混合結合組織病（ＭＣＴＤ）、混合性クリオブロブリン血症、ムコ多糖症、多中心性細網組織球症、多発性骨端形成異常、マイコプラズマ関節炎、筋筋膜性疼痛症候群、新生児ループス、神経障害性関節症、結節性皮下脂肪炎、組織褐変症、肘頭部滑液包炎、オスグッド・シュラッター病、変形性関節症、骨軟骨腫症、骨形成不全症、骨軟化症、骨髄炎、骨壊死、骨粗鬆症、オーバラップ症候群、肥大性皮膚骨膜症骨ページェット病、回帰性リウマチ、膝蓋大腿部痛症候群、ペレグニー・スティーダ症候群、色素性絨毛結節性滑膜炎、梨状筋症候群、足底筋膜炎、結節性動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、ベーカー嚢腫、後脛骨腱炎、脊椎カリエス、膝蓋前滑液包炎、人工関節感染症、弾性線維性仮性黄色腫、乾癬性関節炎、レイノー現象、反応性関節炎／ライター症候群、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、再発性多発性軟骨炎、踵骨後部滑液包炎、リウマチ熱、リウマチ性血管炎、肩回旋筋腱板炎、仙腸骨炎、サルモネラ菌性骨髄炎、サルコイドーシス、鉛通風、ショイエルアン骨軟骨炎、強皮症、化膿性関節炎、血清反応陰性関節炎、赤痢菌性関節炎、肩手症候群、鎌状赤血球関節炎、シェーグレン症候群、大腿骨頭滑り症、脊椎管狭窄症、脊椎分離症、ブドウ球菌性関節炎、スティックラー症候群、亜急性皮膚ループス、スイート症候群、シデナム舞踏病、梅毒性関節炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、高安動脈炎、足根管症候群、テニスエルボー、ティーツェ症候群、一過性オステオポローシス、外傷性関節炎、転子滑液包炎、結核性関節炎、漬瘍性大腸炎の関節炎、未分化結合組織症候群（ＵＣＴＳ）、蕁麻疹様血管炎、ウイルス性関節炎、ヴェグナー肉芽腫症、ウィップル病、ウィルソン病およびエルシニア関節炎が挙げられる。
【０２５８】
ある実施形態において、異常なＲＯＣＫ活性と関連付けられる障害および／または状態は、心臓血管疾患（例えば、アンギナ（例えば、狭心症）、アテローム性動脈硬化症、脳梗塞、脳血管疾患（例えば、脳血栓症、脳塞栓症および脳溢血）、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、狭窄症（例えば、冠動脈狭窄、大動脈弁狭窄症、再狭窄、肺動脈弁狭窄症）、血管痙攣（例えば、大脳動脈血管痙攣、冠動脈血管痙攣）、高血圧（例えば、肺動脈高血圧、全身系動脈高血圧））、平滑筋関連障害（例えば、緑内障、勃起不全、気管支喘息）、肉芽腫性障害（例えば、サルコイドーシス、ヴェグナー肉芽腫症）、急性マクロファージ仲介疾患（例えば、成人呼吸窮迫症候群）および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、過敏性腸症候群および全身性硬化症）を含む。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、アンギナを処置するために構成された物質（例えば、抗血小板剤（例えば、アスピリン、チクロピジン）、β−アドレナリン遮断薬（例えば、メトプロロール、カルベジロールプロプラノロール、アテノロール）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ジルチアゼム、ベラパミル）、短時間作用ニトログリセリン（例えば、ニトログリセリン）、長期間作用ニトログリセリン（例えば、イソソルビド）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、ラミブリル）、抗虚血薬（例えば、ラノラジン）、ＩＦインヒビタ（例えば、イバブラジン）、およびスタチン（例えば、ロスバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの任意の組み合わせ））と共に投与される。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、自己免疫疾患および／または炎症性障害（例えば、慢性関節リウマチ）を処置するために構成された物質と共に投与される。そのような物質の例として、疾患修飾性（例えば、レルフノミド、メトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン）、生物学の物質（例えば、リツキシマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブ）、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、セレコキシブ、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナク）、鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェノン、トラマドール）、免疫調整剤（例えば、アナキンラ、アバタセプト）、およびグルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾン）、ＩＬ−１インヒビタ、およびメタロプロテアーゼインヒビタが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、アテローム性動脈硬化症を処置するために構成された物質（例えば、スタチン（例えば、ロスバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチンおよびそれらの任意の組み合わせ）、フィブリン酸誘導体（例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル）、胆汁酸隔離剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール）、抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ）、およびニコチン酸誘導体（例えば、ナイアシン））と共に投与される。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、脳梗塞を処置するために構成された物質（例えば、抗血液凝固剤（例えば、ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン、ダルテパリン、チンザパリン、未分画ヘパリン）、再潅流薬（例えば、血栓溶解薬（例えば、アルテプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ））、線維素溶解薬（例えば、アルテプラーゼ、アミコケムシ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ））、および抗血小板剤（例えば、アスピリン、チクロピジン、チクロピジン）と共に投与される。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、脳血栓症を処置するために構成された物質（例えば、抗血液凝固剤（例えば、ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン、ダルテパリン、チンザパリン、未分画ヘパリン）、および血栓溶解薬（例えば、アルテプラーゼ、アミコケムシ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ））と共に投与される。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、脳塞栓症を処置するために構成された物質（例えば、線維素溶解薬（例えば、アルテプラーゼ、アミコケムシ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ）、抗血液凝固剤（例えば、ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン、ダルテパリン、チンザパリン、未分画ヘパリン））と共に投与される。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、脳溢血を処置するために構成された物質（例えば、抗高血圧薬（例えば、ラベタロール、ニカルジピン）、浸透圧利尿剤（例えば、マンニトール）、解熱剤／鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェノン）、抗痙攣薬（例えば、ホスフェニトイン）、アンチドート（例えば、フィトナジオン、ビタミンＫ、硫酸プロタミン）、耐酸（例えば、ファモチジン））と共に投与される。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、鬱血性心不全を処置するために構成された物質（例えば、利尿剤（例えば、フロセミド、メトラゾン）、硝酸エステル（例えば、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム）、鎮痛剤（例えば、モルヒネ硫酸塩）、強心薬（例えば、ドーパミン、ドブタミン）、抗ヒトＢタイプナトリウム利尿ペプチド（例えば、ネシリチド））と共に投与される。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、冠動脈疾患を処置するために構成された物質（例えば、スタチン（例えば、ロスバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチンおよびそれらの任意の組み合わせ）、フィブリン酸誘導体（例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル）、胆汁酸隔離剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール）、抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ）、およびニコチン酸誘導体（例えば、ナイアシン））と共に投与される。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、心筋梗塞を処置するために構成された物質（例えば、抗血栓剤（例えば、アスピリン、ヘパリン、エノキサパリン）、血管拡張薬（例えば、ニトログリセリン）、交感神経β遮断薬（例えば、メトプロロール、エスモロール）、血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、アミコケムシ）、血小板凝集阻害剤（例えば、チクロピジン、エプチフィバチド、チロフィバン、アブシキシマブ）、鎮痛剤（例えば、モルヒネ硫酸塩）、アンジオテンシン交換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、カプトリル））と共に投与される。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、末梢血管疾患を処置するために構成された物質（例えば、抗血液凝固剤（例えば、ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン、ダルテパリン、チンザパリン、未分画ヘパリン））と共に投与される。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、狭窄（例えば、冠動脈狭窄、大動脈弁狭窄症、再狭窄、肺動脈弁狭窄症）を処置するために構成された物質（例えば、プロスタグランジン（例えば、アルプロスタジル）、β遮断薬（例えば、アテノロール、エスモロール、プロプラノロール））と共に投与される。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、血管痙攣（例えば、大脳動脈血管痙攣、冠動脈血管痙攣）を処置するために構成された物質（例えば、硝酸エステル（例えば、ニトログリセリン、イソソルビドジントラート、イソソルビドモノニトラート）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミル、ジルチアゼム））と共に投与される。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、高血圧（例えば、肺動脈高血圧、全身系動脈高血圧）を処置するために構成された物質（例えば、非経口の血管拡張薬（例えば、エポプロステロール、トレプロチニル）、ホスホジエステラーゼ（５型）酵素阻害剤（例えば、シルデナフィル）、吸入用血管拡張薬（例えば、イロプロスト）、経口の肺高血圧薬（例えば、ボセンタン、アンブリセンタン）、利尿剤（例えば、ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、アミロリド、フロセミド）、α−１−アドレナリン遮断薬（例えば、プラゾニン、テラゾシン）、β−抗アドレナリン作用薬（例えば、アテノロール、メトプロロール、プロプラノロール、ネビボロール）、α／β−抗アドレナリン作用薬（例えば、ラベタロール、カルベジロール）、末梢血管拡張薬（例えば、ヒドララジン、ミノキシジル）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン）、アンジオテンシン交換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、カプトリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミブリル）、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えば、ロサンタン、バルサタン、エプロサタン、オルメサタン）、アルドステロン拮抗薬（例えば、エプレノン）、α遮断薬（例えば、メチルドーパ、クロノジン）、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン））と共に投与される。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、緑内障を処置するために構成された物質（例えば、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、アセタゾールアミド、メタゾールアミド）、β-アドレナリン遮断薬（例えば、トモロール、カルテオロール、レボベタキソロール、レボブノロール）、α−アドレナリン作用薬（例えば、アプラクロニジン、ブリモニジン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、眼科用薬（例えば、ピロカルピン）、高浸透圧剤（例えば、グリセリン、イソソルビド、マンニトール））と共に投与される。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、勃起不全を処置するために構成された物質（例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル）、注射用薬（例えば、アルプロスタジル、パパベリン、フェントラミン、アルプロスタジル）、アンドロゲン（例えば、テストステロン））と共に投与される。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、気管支喘息を処置するために構成された物質（例えば、β２−アドレナリン作用物質（例えば、レバルブテロール、サルメテロール、フォモテロール、アルブテロール）、コルチコステロイド（例えば、フルチカゾン、トリアンシノロン、ベクロメガゾン、プレドニゾン、バデソニド）、気管支拡張剤（例えば、イプラトロピウム、テオフィリン）、β２−作用物質／コルチコステロイドの組み合わせ（例えば、サルメテロール／フルチカソン、ブデソニド／フォモテロール）、ロイコトリエン受容体拮抗薬（例えば、モンテルカスト、ザフィルカスト）、肥満細胞安定剤（例えば、クロモィン）、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ジレウトン）、モノクロナール抗体（例えば、オマリザマブ））と共に投与される。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、サルコイドーシスを処置するために構成された物質（例えば、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、細胞毒剤（例えば、メトトレキサート、アザチオプリン）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）、免疫調整剤（例えば、サリドマイド）、腫瘍壊死阻害剤（例えば、インフリキシマブ））と共に投与される。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、ヴェグナー肉芽腫症を処置するために構成された物質（例えば、抗悪性腫瘍薬（例えば、シクロホスファミド、メトトレキサート）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、トリメトプリム、スルファメトキサゾール）、抗甲状腺薬（例えば、ヨウ化カリウム）、生物製剤／ＴＮＦ−α阻害剤（例えば、インフリキシマブ、アザチオプリン、リツキシマブ））と共に投与される。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、成人呼吸窮迫症候群を処置するために構成された物質（例えば、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾン））と共に投与される。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、全身性紅斑性狼瘡を処置するために構成された物質（例えば、非アセチル化サリチル酸（例えば、トリサルチル酸コリンマグネシウム）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、イブプロフェン）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾン）、免疫抑制薬／細胞毒剤（例えば、シクロホスファミド、アザチオプリン））と共に投与される。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、多発性硬化症を処置するために構成された物質（例えば、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾン、デキサメタゾン）、免疫調整剤（例えば、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ナタリズマブ）、免疫抑制因子（例えば、ミトキサントロン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート）、抗ウイルス薬／抗パーキンソン病薬（例えば、塩酸アマンタジン）、中枢神経系覚醒剤（例えば、モダニフィル））と共に投与される。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、過敏性腸症候群を処置するために構成された物質（例えば、抗コリン作用薬（例えば、塩酸ジシクロミン、硫酸ヒヨスチアミン）、下痢止め薬（例えば、硫酸アトロピンを用いた塩酸ジフェノキシラート、ロペラミド）、三環系抗鬱剤（例えば、イミプラミン、アミトリプチリン）、消化管運動促進剤（例えば、シサプリド一水和物、テガセロット）、セロトニン（５−ＨＴ３）受容体拮抗薬（例えば、アロセトロン）、塩化チャンネル活性化因子（例えば、ルビプロストン）、膨張性下剤（例えば、メチルセルロース、オオバコ））と共に投与される。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、全身性硬化症を処置するために構成された物質（例えば、免疫調整剤（例えば、プレドニゾン、メトトレキサート、クロラムブシル、サイクロスポリン、タクロリムス、シクロホスファミド）、抗線維症剤（例えば、ペニジラミン、コルヒチン）、血管反応剤（例えば、ニフェジピン）、抗血小板剤（例えば、アスピリン）、抗高血圧薬（例えば、レセルピン、メチルドーパ））と共に投与される。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、慢性関節リウマチを処置するために構成された物質（例えば、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、ナブメトン、アスピリン、セレコキシブ、イブプロフェン）、金化合物（例えば、オーラノフィン）、免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート）、抗マラリア剤（例えば、ヒドロキシクロロキン）、抗炎症剤（例えば、スルファサラジン）、コルチコステロイド（例えば、ベータメタゾン）、疾患修飾薬（例えば、ペニジラミン、アダリムマブ）、免疫調整剤（例えば、アバタセプト））と共に投与される。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、ＲＯＣＫインヒビタ（第Ｉ節の典型的な化合物を参照のこと。）は、異常な脈管形成に関連される疾患に苦しむ対象を処置するために用いられる。いくつかの実施形態において、１つよりも多くの本発明の化合物は、Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）の活性を調整する（例えば、阻害するまたは促進させる）ことによって、異常な脈管形成による病に冒された細胞または組織において、異常な脈管形成に関連される疾患を処置するために用いられる。本発明は、異常な脈管形成に関連される疾患の特定のタイプに限定されない。異常な脈管形成に関連される疾患の例としては、癌（例えば、固形腫瘍に関連される癌）、乾癬、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、アテローム性動脈硬化症および慢性関節リウマチを含む。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、異常な脈管形成を処置するために構成された物質（例えば、ダルテパリン、ＡＢＴ−５１０、ＣＮＧＲＣペプチドＴＮＦα複合体（ＮＧＲ−ＴＮＦ）、コンブレタスタチンＡ４リン酸塩、ジメチルキサンテノン酢酸、レナリドマイド、ＬＹ３１７６１５、ＰＰＩ−２４５８、ソイイソフラボン（ゲニステイン；大豆タンパクアイソレイト）、クエン酸タモキシフェン、サリドマイド、ＡＤＨ−１、ＡＧ−０１３７３６、ＡＭＧ−７０６、抗ＶＥＧＦ抗体、ＡＺＤ２１７１、Ｂａｙ４３−９００６、ＧＷ７８６０３４、ＣＨＩＲ−２６５、ＰＩ−８８、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＲＡＤ００１、スラミン、ＳＵ１１２４８、ＸＬ１８４、ＺＤ６４７４、ＡＴＮ−１６１、ＥＭＤ１２１９７４、およびセレコキシブ）と共に投与される。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、本発明のＲＯＣＫインヒビタを含んでいる組成物は、癌を処置するために構成された物質（例えば、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アドリアマイシン；アルデスロイキン；アリトレチノイン；アロプリノールナトリウム；オルトルナム；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストゾール；アノナセオス・アセトゲニン；アントラマイシン；アシミシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ベキサロテン；ビカルタシド；ベサントレン塩酸塩；メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレチナルナトリウム；ブロピリシン；ブラタシン；ブスルファン；カベルゴリン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼルシン；セデフィンゴール；セレコキシブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ＤＡＣＡ（Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アクリジン−４−カルボキサミド）；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；ダウノマイシン；デシタビン；オンタック；デキソルアプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシラート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸；プロピオン酸ドロモスタノン；ヂュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニリン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタンダゾール；エチヨード化油Ｉ１３１；エトポシド；エトポシドリン酸塩；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチンド；フルクスウリジン；フルダラビンリン酸塩；フルオロウラシル；５−ＦｄＵＭＰ；フルオシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ＦＫ−３１７；ＦＫ−９７３；ＦＲ−６６９７９；ＦＲ−９００４８２；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ゲムツズマブ・オゾガマイシン；金Ａｕ１９８；ゴセレリン酢酸塩；グアナコン；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモホシン；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；酢酸リュープロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；酢酸ゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトキサレン；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトジリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトマイシンＣ；マイトスパー；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オプレルベキン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；パミドロン酸二ナトリウム；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；リツキシマブ；ログレチミド；ロリニアスタチン；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；サマリウム／レキシドロナム；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセート・ナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スパルソマイシン；スピロムスチン；スピロプラチン；スクアモシン；スクアモタシン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウムＳｒ８９；スロフェヌル；タリソマイシン；タキサン；タキソイド；テコガランナトリウム；テガフル；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チミタック；チアゾフリン；チラパザミン；トミュデックス；ＴＯＰ−５３；トポテカン塩酸塩；クエン酸トレミファン；トラスツマブ；酢酸トレストロン；トリシリビンリン酸塩；トリメトレキサート；トリメトレキサートグルコロン酸；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシル・マスタード；ウレデパ；バルルビシン；バブレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン；硫酸ビンブラスチン；ブンクリスチン；硫酸ブンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビンピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビントシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩；２−クロロデオキシアデノシン；２’−デオキシフォルムマイシン；９−アミノカンプトセシン；ラルチトレキセド；Ｎ−プロパギル−５，８−ジデアサ葉酸；２−クロロ−２’−アラビノ−フルオロ−２’−デオキシアデノシン；２−クロロ−２’−デオキシアデノシン；アニソマイシン；トリコシタチンＡ；ｈＰＲＬ−Ｇ１２９Ｒ；ＣＥＰ−７５１；リノミド；サルファ・マスタード；ナイトロジェン・マスタード（メクロレタミン）；シクロホスファミド；メルファラン；クロラムブシル；イホスファミド；ブスルファン；Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア（ＭＮＵ）；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソウレア（ＢＣＮＵ）；Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−シクロヘキシル−Ｎ−ニトロソウレア（ＣＣＮＵ）；Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−（トランス−４−メチルシクロヘキシル−Ｎ−ニトロソウレア（ＭｅＣＣＮＵ）；Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−（ジエチル）エチルホスホネート−Ｎ−ニトロソウレア（フォテムスチン）；ストレプトゾトシン；デカルバジン（ＤＴＩＣ）；ミトゾロマイド；テモゾロマイド；チオテパ；マイトマイシンＣ；ＡＺＱ；アドゼレシン；シスプラチン；カルボプラチン；オルマプラチン；オキサリプラチン；Ｃ１−９７３；ＤＷＡ２１１４Ｒ；ＪＭ２１６；ＪＭ３３５；ビス（プラチナム）；トミュデックス；アザシチジン；シタラビン；ゲムシタビン；６−メルカプトプリン；６−チオグアニン；ヒポキサンチン；テニポシド；９−アミノカンプトセシン；トポテカン；ＣＰＴ−１１；ドキソルビシン；ダウノマイシン；エピルビシン；ダルビシン；ミトキサントロン；ロソキサントロン；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）；アムサクリン；ピラゾロアクリジン；オ−ル・トランス・レチノール；１４−ヒドロキシ−レトロ−レチノール；オール・トランス・レチノイン酸；Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド；１３−シス・レチノイン酸；３−メチルＴＴＮＥＢ；９−シス・レチノイン酸；フルダラビン（２−Ｆ−ara−ＡＭＰ）；および２−クロロデオキシアデノシン（２−Ｃｄａ）と共に投与される。他の抗癌剤としては、抗増殖剤（例えば、ピリトレキシムイソチオネート）、抗前立腺肥大抑制剤（例えば、シトグルシド）、前立腺肥大症治療薬（例えば、タムスロシン塩酸塩）、前立腺成長阻害剤（例えば、ペントモン）、および放射性剤；フィブリノーゲン１ １２５；フルデオキシグルコースＦ１８；フルオロドーパＦ１８；インシュリンＩ１２５；インシュリンＩ１３１；イオベングアンＩ１２３；ヨージパド・ナトリウムＩ１３１；ヨードアンチピリンＩ１３１；ヨードコレステロールＩ１３１；ヨードヒップレートナトリウムＩ１２３；ヨードヒップレートナトリウムＩ１２５；ヨードヒップレートナトリウムＩ１３１；ヨードピラセットＩ１２５；ヨードピラセットＩ１３１；イオフェタミン塩酸塩Ｉ１２３；イオメチンＩ１２５；イオメチンＩ１３１；ヨータラム酸ナトリウムＩ１２５；ヨータラム酸ナトリウムＩ１３１；イオチロシンＩ１３１；リオチロニンＩ１２５；リオチロニンＩ１３１；メリソプロールアセテートＨｇ１９７；メリソプロールアセテートＨｇ２０３；メリソプロールＨｇ１９７；セレノメオニンＳｅ７５；テクネチウムＴｃ９９ｍ 三硫酸アンチモンコロイド；テクネチウムＴｃ９９ｍ ビジセート；テクネチウムＴｃ９９ｍ ジソフェニン；テクネチウムＴｃ９９ｍ エチドロン酸；テクネチウムＴｃ９９ｍ エクサメタジム；テクネチウムＴｃ９９ｍ フリホスミン；テクネチウムＴｃ９９ｍ グルセプテート；テクネチウムＴｃ９９ｍ リドフェシン；テクネチウムＴｃ９９ｍ メブロフェニン；テクネチウムＴｃ９９ｍ メドロネート；テクネチウムＴｃ９９ｍ メロドネートナトリウム；テクネチウムＴｃ９９ｍ メリチウム；テクネチウムＴｃ９９ｍ オキシドロネート；テクネチウムＴｃ９９ｍ ペンテテート；テクネチウムＴｃ９９ｍ ペンテテートカルシウム三ナトリウム；テクネチウムＴｃ９９ｍ セスタミビ；テクネチウムＴｃ９９ｍ シボロキシム；テクネチウムＴｃ９９ｍ スッシマー；テクネチウムＴｃ９９ｍ 硫黄コロイド；テクネチウムＴｃ９９ｍ テボロキシム；テクネチウムＴｃ９９ｍ テトロホシミン；テクネチウムＴｃ９９ｍ チアチド；チロキシンＩ１２５；チロキシンＩ１３１；トルヒドロキシプロピルＩ１３１；トリオレインＩ１２５；トリオレインＩ１３１を含むが、これらに限定されない。さらに、抗癌剤は、抗癌剤補充性増強剤：三環系抗鬱剤（���えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプシン、クロミプラミン、トリイミプラミン、ドクサピン、ノルトリプチン、プロトリプチン、アモキサピンおよびマプロチリン）；非三環系抗鬱剤（例えば、セルトラリン、トラゾドンおよびキタロプラム）；Ｃａ＋＋アンタゴニスト（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベリン）；カルモジュリン阻害剤（例えば、プレニラミン、トリフルオロペラジンおよびクロミプラミン）；アンフォテリシンＢ；トリパラノール類似体（例えば、タキモシフェン）；抗不整脈薬（例えば、キニジン）；抗高血圧薬（例えば、レセルピン）；チオール・デプリート（例えば、ブチオニンおよびスルホキシイミン）；および多重薬剤耐性低減剤（例えば、クレマホルＥＬ）を含むが、これらに限定されない。他の抗癌剤は、さらに、アノナセオス・アセトゲニン；アシミシン；ロリニアスタチン；グアナコン、スクアモシン、ブラタシン；スクアモタシン；タキサン；パクリタキセル；ゲムシタビン；メトトレキサートＦＲ−９００４８２；ＦＫ−９７３；ＦＲ−６６９７９；ＦＫ−３１７；５−ＦＵ；ＦＵＤＲ；ＦｄＵＭＰ；ヒドロキシウレア；ドセタキセル；ジスコデルモリド；エポチロン類；ブンクリスチン；ビンブラスチン；ビノレルビン；メタパク；イリノテカン；ＳＮ−３８；１０−ＯＨカンプト；トポテカン；エトポシド；アドリアマイシン；フラポピリドール；シス−Ｐｔ；カルボ−Ｐｔ；ブレオマイシン；マイトマイシンＣ；ミトラマイシン；カペシタビン；シタラビン；２−Ｃｌ−２’−デオキシアデノシン；フルダラビン−ＰＯ４；ミトキサントロン；ミトゾロシド；ペントスタチン；およびトミュデックスからなる群より選択される。１つの具体的な好ましい抗癌剤の分類は、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）である。別の重要な抗癌剤の種類は、アノナセオス・アセトゲニンである。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、ＲＯＣＫインヒビタ（第Ｉ節の典型的な化合物を参照のこと。）は、対象の血圧を調整するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物の１つ以上は、病に冒された細胞または組織において、Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）の活性を調整する（例えば、阻害するまたは促進させる）ことによって、対象の血圧を調整するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、病に冒された細胞または組織において、Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）の活性を調整する（例えば、阻害するまたは促進させる）ことによって、血圧を調整する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、血圧を調節する目的のために、少なくとも１つのさらなる物質（例えば、チアジンおよび遅延性利尿剤（例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン）、α／β−抗アドレナリン作用薬（例えば、カルベジロール）、β−抗アドレナリン作用薬（例えば、ビソプロロール、アテノロール、メトプロロール）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトリル、ホシノプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ラミブリル）、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えば、ロサンタン、バルサタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサタンおよびオルメサタン）、カルシウムチャネル遮断薬非ジヒドロピリジン（例えば、ジルチアゼムおよびベラパミル）、カルシウムチャネル遮断薬ジヒドロピリジン（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、フェロジピン）、末梢神経性血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）、アルドステロン拮抗薬（例えば、スピロノラクトン））を共に投与される。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、ＲＯＣＫインヒビタ（第Ｉ節の典型的な化合物を参照のこと。）は、対象のＨＤＬ／ＬＤＬレベルを調節するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物の１つ以上は、対象のＨＤＬ／ＬＤＬレベルの調節を処置するため（例えば、ＬＤＬレベルを低くする、ＨＤＬレベルを上昇させる）に用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、病に冒された細胞または組織において、Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）の活性を調整する（例えば、阻害するまたは促進させる）ことによってＨＤＬ／ＬＤＬレベルを調節するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、対象のＨＤＬ／ＬＤＬレベルを調節する目的のために、少なくとも１つのさらなる物質と共に投与される。対象のＨＤＬ／ＬＤＬレベルを調節する目的のためのさらなる物質の例としては、抗脂血症薬（例えば、ナイアシン、ニコチン酸、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート）、およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチン）を含むが、これらに限定されない。
【０２８９】
［実施例］
以下の実施例は、実証するために提供され、さらに本発明の好ましいある実施形態を例証し、その範囲に限定することとして解釈されない。
【０２９０】
［実施例Ｉ］
［化合物１の調製］
［中間体Ａ：（Ｒ）−７−クロロ−３−（４−ヨードベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン］
【０２９１】
【化３７】
0005856064.tif 000046
【０２９２】
５００ｍＬの丸底フラスコにアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（１：１、１５０ｍＬ）に溶解させた４−ヨード−Ｄ−フェニルアラニン（２ｇ、０．００７ｍｏｌ）を入れた。上記溶液にトリエチルアミン（０．９４ｍＬ、０．００７ｍｏｌ、１当量）を加え、その混合溶液を室温にて３０分間、攪拌した。５−クロロ無水イサト酸（１．４５ｇ、０．００７ｍｏｌ、１当量）を上記混合溶液に加え、その反応溶液を８０℃にて加熱し、一晩攪拌した。その反応溶液を冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて希釈し、水（２×２００ｍＬ）を用いて洗浄した。上記溶媒を真空下にて除去した。黄色の固体に氷酢酸（３００ｍＬ）を加えた。その攪拌溶液を１３０℃にて一晩加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合溶液を再び酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて希釈し、水（２×２００ｍＬ）を用いて洗浄した。溶媒を真空下にて除去し、シリカゲル（６インチ×１５０ｍｍ、ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０）に対し１カラム体積において、溶離液として５％の酢酸エチルの増加量にてヘキサンが段階的に変化（減少）している）による残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって白色固体（１．２ｇ、４４％）を生成した。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０））のＲｆは０．５であった。施光度（アセトン、０．９９８ｄｍ）は、−１６４．９°であった。
【０２９３】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）２．７９−２．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３、１４．２Ｈｚ）、３．０４−３．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、１４．２Ｈｚ）、３．９３−３．９５（１Ｈ、ｍ）、７．１０−７．１５（３Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６１（４Ｈ、ｍ）、８．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１０．５０（１Ｈ、ｓ）。
【０２９４】
［中間体Ｂ：（Ｒ）−７−クロロ−３−（４−ヨードベンジル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン］
【０２９５】
【化３８】
0005856064.tif 000047
【０２９６】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させた中間体Ａ（１．２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を入れ、０℃まで冷却した。水酸化ナトリウム（鉱油中に６０％分散、０．１２０ｇ、３．００ｍｍｏｌ、１当量）をその溶液に加え、混合溶液を０℃にて３０分間、攪拌した。ヨードメタン（０．１９ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ、１当量）を加え、その溶液を４時間、攪拌し、室温まで温めた。水（３０ｍＬ）を加えることによってその反応を止めた。その溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）に注ぎ、有機層および水層を分離した。酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて水層を抽出し、水（２×２０ｍＬ）および食塩水（１×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空下にて置くことによって黄色のオイルを生成した。シリカゲル（６インチ×１５０ｍｍ、ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０）に対し、１カラム体積において、溶離液として５％の酢酸エチルの増加量にてヘキサンが段階的に変化（減少）している）による残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって黄／白色の固体（０．８７７ｇ、６６％）を生成した。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０））のＲｆは、０．６１であった。施光度（アセトン、０．９９８ｄｍ）は、−１４３．８°であった。
【０２９７】
１ＨＮＭＲ（アセトン、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）３．０５−３．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１４．４Ｈｚ）、３．３３−３．３７（４Ｈ、ｍ）、４．２２−４．２５（１Ｈ、ｍ）、７．２０−７．２１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４２−７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５９−７．６３（３Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｂｓ）。
【０２９８】
［化合物１：（Ｒ）−３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−７−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン］
【０２９９】
【化３９】
0005856064.tif 000048
【０３００】
ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させた中間体Ｂ（０．１９７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（０．１７４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、２当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３７ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液を１．８０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。その溶液を１３０℃で３０分間、加熱し、次いで室温まで冷却した。その混合溶液を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を回収し、水（２×１５ｍＬ）、食塩水（１×１５ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲル（２インチ×２０ｍｍ、ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０）に対し、１カラム体積において、溶離液として５％の酢酸エチルの増加量にてヘキサンが段階的に変化（減少）している）による残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体（２３ｍｇ、１１％）を生成した。ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール（９０：１０））のＲｆは、０．３８であった。２０℃にて溶離液として１００％のＭｅＯＨを用いたＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ−Ｈ分析カラムによるＨＰＬＣトレースは、２６．１分および２７．９分に２つのピーク（９５．０：５．０、Ｒ：Ｓ）を生じた。
【０３０１】
１ＨＮＭＲ（アセトン、５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）３．０６−３．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１４．４Ｈｚ）、３．３５−３．４１（４Ｈ、ｍ）、４．２０−４．２４（１Ｈ、ｍ）、７．３５−７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４５−７．５２（３Ｈ、ｍ）、７．５９−７．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．８Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．８１（ｂｄ、１Ｈ）、７．９７（ｂｓ、２Ｈ）。
【０３０２】
１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン）：δ（ｐｐｍ）３４．０、３４．７、５３．９、６９．４、１２１．７、１２４．０、１２５．３、１２９．２、１２９．９、１３０．５、１３１．６、１３１．９、１３５．４、１３６．２、１４０．２、１５４．８、１６６．４、１７０．１。
【０３０３】
［化合物２の調製］
［化合物２：（Ｒ）−３−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）ベンジル）−７−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン］
【０３０４】
【化４０】
0005856064.tif 000049
【０３０５】
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させた中間体Ｂ（０．２００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の水溶液に、３−アミノ−４−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（０．２００ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３６ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．１当量）、および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液を１．７６ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。その溶液を１３０℃にて３０分間、加熱し、次いで室温まで冷却した。その混合溶液を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を回収し、水（２×１５ｍＬ）、食塩水（１×１５ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲル（４インチ×２０ｍｍ、ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０）に対し、１カラム体積において、溶離液として５％の酢酸エチルの増加量にてヘキサンが段階的に変化（減少）している）による残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体（２５．７ｍｇ、１４％）を生成した。ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール（９０：１０））のＲｆは、０．２２であった。施光度（アセトン、０．９９８ｄｍ）は、−２１４°であった。１０℃にて溶離液として１００％のＭｅＯＨを用いたＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ−Ｈ分析カラムによるＨＰＬＣトレースは、５４．８分と５８．３分に２つのピーク（１．５：９８．５、Ｓ：Ｒ）を生じた。
【０３０６】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン）：δ（ｐｐｍ）３．１４−３．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．４１−３．４５（４Ｈ、ｍ）、４．２６−４．２８（１Ｈ、ＡＢｑ）、５．４６（２Ｈ、ｂｓ）、６．８０−８．６２（２Ｈ、ｍ）、７．４４−７．４７（３Ｈ、ｍ）、７．５５−７．５６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、６．６Ｈｚ）、７．５５−７．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．８Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．００（２Ｈ、ｍ）。
【０３０７】
１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン）：δ（ｐｐｍ）３４．０、３４．８、６１．５、６９．４、１０５．２、１１０．８、１２４．０、１２６．７、１２９．３、１２９．９、１３０．５、１３１．９、１３７．３、１３８．３、１４０．１、１４８．６、１４８．８、１６０．５、１６６．５、１７０．０。
【０３０８】
［化合物３の調製］
［中間体Ｃ：６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン］
【０３０９】
【化４１】
0005856064.tif 000050
【０３１０】
アセトニトリル（６０ｍＬ、１Ｍ）に溶解させた２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（９ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ジクロロメタン（８５ｍＬ、０．７Ｍ）に溶解させたピリジン（８．７ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ、２当量）およびトリホスゲン（１５．９ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。橙色の反応溶液を５０℃にて２時間、加熱し、次いで、室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を用いてその溶液を希釈し、有機層および水層を分離した。ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）を用いて水層を洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）を用いて混合した有機層を１回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空下にて除去し、黄色の固体を残した。ヘキサンを用いてその固体を滴定し、白色の固体として８−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（８．３ｇ、８０％）を生成した。
【０３１１】
１ＨＮＭＲ（アセトン、５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）３．８０（３Ｈ、ｓ）、７．０９−７．１１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｓ）、７．３７−７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．７Ｈｚ）、１１．６０（１Ｈ、ｂｓ）。
【０３１２】
［中間体Ｄ：（Ｓ）−３−（４−ヨードベンジル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン］
【０３１３】
【化４２】
0005856064.tif 000051
【０３１４】
５００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（１：１、１５０ｍＬ）に溶解させた４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン（２ｇ、０．００７ｍｏｌ）を入れた。その溶液に、トリエチルアミン（０．９４ｍＬ、０．００７ｍｏｌ、１当量）を加え、その混合溶液を室温にて３０分間、攪拌した。その攪拌した溶液に中間体Ｃ（１．３１ｇ、０．００７ｍｏｌ、１当量）を加え、その反応溶液を８０℃にて加熱し、一晩攪拌した。その反応混合溶液を冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて希釈し、水（２×２００ｍＬ）を用いて洗浄した。溶媒を真空下にて除去した。黄色の固体に氷酢酸（３００ｍＬ）を加えた。攪拌した溶液を１３０℃にて一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合溶液を再び酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて希釈し、水（２×２００ｍＬ）を用いて洗浄した。溶媒を真空下にて除去し、シリカゲル（６インチ×１５０ｍｍ、ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０）に対し、１カラム体積において、溶離液として５％の酢酸エチルの増加量にてヘキサンが段階的に変化（減少）している）による残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、黄色の固体（０．４２ｇ、１３％）を生成した。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０））のＲｆは、０．５３であった。施光度（ＤＭＳＯ、０．９９８ｄｍ）は、＋１２２．３°であった。
【０３１５】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）２．７６−２．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５、１４．２Ｈｚ）、３．０４−３．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１、１４．１Ｈｚ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、３．８３−３．８５（１Ｈ、ｍ）、７．０１−７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０９−７．１５（４Ｈ、ｍ）、７．５９−７．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．５２−８．５４（１Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１０．２３（１Ｈ、ｂｓ）。
【０３１６】
［中間体Ｅ：（Ｓ）−３−（４−ヨードベンジル）−７−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン］
【０３１７】
【化４３】
0005856064.tif 000052
【０３１８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させた中間体Ｄ（０．４２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を入れ、０℃まで冷却した。その溶液に水酸化ナトリウム（鉱油中に６０％分散、０．０２４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、その混合溶液を０℃にて３０分間、攪拌した。ヨードメタン（０．０６ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、その溶液を４時間、攪拌し、室温まで温めた。水（１０ｍＬ）を加えることによって、その反応を止めた。その溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）に注ぎ、有機層および水層を分離した。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を用いて水層を抽出し、水（２×１０ｍＬ）、食塩水（１×１０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空下に置くことによって、黄色のオイルを生じた。シリカゲル（２インチ×２０ｍｍ、ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０）に対し、１カラム体積において、溶離液として５％の酢酸エチルの増加量にてヘキサンが段階的に変化（減少）している）による残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、茶色の固体（０．３１７ｇ、７０．７％）を生成した。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０））のＲｆは、０．６６であった。施光度（アセトン、０．９９８ｄｍ）は、＋１２９．５°であった。
【０３１９】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）２．７６−２．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５、１４．２Ｈｚ）、３．０４−３．１５（４Ｈ、ｍ）、３．３１−３．３２（３Ｈ、ｓ）、３．８６−３．８９（１Ｈ、ｍ）、７．０１−７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０６−７．１５（４Ｈ、ｍ）、７．５９−７．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．５２−８．５４（１Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０３２０】
［化合物３：（Ｓ）−３−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）ベンジル）−７−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン］
【０３２１】
【化４４】
0005856064.tif 000053
【０３２２】
ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させた中間体Ｅ（０．１２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノ−４−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（０．１２３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液を１．１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。その溶液を１３０℃にて３０分間、加熱し、次いで室温まで冷却した。その混合溶液を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を回収し、水（２×１５ｍＬ）、食塩水（１×１５ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲル（２インチ×２０ｍｍ、ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０）に対し、１カラム体積において、溶離液として５％の酢酸エチルの増加量にてヘキサンが段階的に変化（減少）している）による残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡茶色の固体（１０．８ｍｇ、７．２％）を生成した。ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール（９０：１０））のＲｆは、０．２８であった。施光度（アセトン、 ０．９９８ｄｍ）は、＋１１８．０°であった。
【０３２３】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン）：δ（ｐｐｍ）３．０９−３．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１４．４Ｈｚ）、３．３７−３．４３（４Ｈ、ｍ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、４．１７−４．１９（１Ｈ、ｍ）、５．４１（２Ｈ、ｂｓ）、６．７９−６．８２（２Ｈ、ｍ）、７．１４−７．１９（２Ｈ、ｍ）、７．３４−７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４６−７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５５−７．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
【０３２４】
１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン）：δ（ｐｐｍ）３４．１、３４．８、５４．０、５５．０、６９．４、１０５．１、１１０．８、１１２．９、１１８．７、１２３．６、１２６．６、１３０．１、１３４．５、１３７．３、１３８．７、１４７．３、１４８．６、１４８．９、１５６．８、１７０．１。
【０３２５】
［化合物４の調製］
［中間体Ｆ：（Ｓ）−７−クロロ−３−（４−ヨードベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン］
【０３２６】
【化４５】
0005856064.tif 000054
【０３２７】
５００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（１：１、１５０ｍＬ）に溶解させた４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン（２ｇ、０．００７ｍｏｌ）を入れた。その溶液に、トリエチルアミン（０．９４ｍＬ、０．００７ｍｏｌ、１当量）を加え、その混合溶液を室温にて３０分間、攪拌した。その攪拌した溶液に、５−クロロ−無水イサト酸（１．５ｇ、０．００７ｍｏｌ、１当量）を加え、その反応溶液を８０℃にて加熱し、一晩攪拌した。その反応混合溶液を冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて希釈し、水（２×２００ｍＬ）を用いて洗浄した。溶媒を真空下にて除去した。黄色の固体に氷酢酸（３００ｍＬ）を加えた。その攪拌した溶液を１３０℃にて一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合溶液を再び酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて希釈し、水（２×２００ｍＬ）を用いて洗浄した。溶媒を真空下にて除去し、シリカゲル（６インチ×１５０ｍｍ、ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０）に対し、１カラム体積において、溶離液として５％の酢酸エチルの増加量にてヘキサンが段階的に変化（減少）している）による残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、黄色の固体（１．２ｇ、４１％）を生成した。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０））のＲｆは、０．５であった。施光度（アセトン、０．９９８ｄｍ）は、＋１６１．２°であった。
【０３２８】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）２．７８−２．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２、１４．２Ｈｚ）、３．０４−３．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、１４．２Ｈｚ）、３．９４−３．９５（１Ｈ、ｍ）、７．１０−７．１５（３Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６１（４Ｈ、ｍ）、８．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１０．５０（１Ｈ、ｓ）。
【０３２９】
［中間体Ｇ：（Ｓ）−７−クロロ−３−（４−ヨードベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン］
【０３３０】
【化４６】
0005856064.tif 000055
【０３３１】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させた中間体Ｆ（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を入れた。その溶液に、水酸化ナトリウム（鉱油中に６０％分散、０．１１２ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、その混合溶液を０℃にて３０分間、攪拌した。ヨードメタン（０．１７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、その溶液を４時間、攪拌し、室温まで温めた。水（２０ｍＬ）を加えることによって、反応を止めた。その溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）に注ぎ、有機層および水層を分離した。酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて水層を抽出し、水（２×２０ｍＬ）および食塩水（１×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空下に置くことによって黄色のオイルを生成した。シリカゲル（６インチ×１５０ｍｍ、ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０）に対し、１カラム体積において、溶離液として５％の酢酸エチルの増加量にてヘキサンが段階的に変化（減少）している）による残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって黄色の固体（０．７４７ｇ、６０％）を生成した。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０））のＲｆは、０．６１であった。施光度（アセトン、 ０．９９８ｄｍ）は、＋１４８．０°であった。
【０３３２】
１ＨＮＭＲ（アセトン、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）３．０５−３．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１４．４Ｈｚ）、３．３３−３．３７（４Ｈ、ｍ）、４．２２−４．２５（１Ｈ、ｍ）、７．２０−７．２１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４２−７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５９−７．６３（３Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｂｓ）。
【０３３３】
［化合物４：（Ｓ）−３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジル）−７−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン］
【０３３４】
【化４７】
0005856064.tif 000056
【０３３５】
ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させた中間体Ｇ（０．２００ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（１，５−ジメチル−２，４−ジオキサ−３−ボラビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２１５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、２当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３７ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液を１．８ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。その溶液を１３０℃にて３０分間、加熱し、次いで室温まで冷却した。その混合溶液を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を回収し、水（２×１５ｍＬ）、食塩水（１×１５ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲル（２インチ×２０ｍｍ、ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０）に対し、１カラム体積において、溶離液として５％の酢酸エチルの増加量にてヘキサンが段階的に変化（減少）している）による残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体（３３．１ｍｇ、１６％）を生成した。ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール（９０：１０））のＲｆは、０．３３であった。 施光度（アセトン、 ０．９９８ｄｍ）は、＋１５０．０°であった。４５℃にて、溶離液として１００％のＭｅＯＨを用いたＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ−Ｈ分析カラムによるＨＰＬＣトレースは、４１．５分および４２．０分に２つのピーク（９５．０：５．０、Ｓ：Ｒ）を生じた。
【０３３６】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン）：δ（ｐｐｍ）３．１９−３．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１４．４Ｈｚ）、３．４３（３Ｈ、ｓ）、３．４７−３．５２（３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９、１４．４Ｈｚ）、４．３３−４．３５（１Ｈ、ｍ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．１６−７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．４５−７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５３−７．５６（３Ｈ、ｍ）、７．６０−７．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．１Ｈｚ）、７．６９−７．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６、８．１Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、１１．００（１Ｈ、ｂｓ）。
【０３３７】
１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン）：δ（ｐｐｍ）３４．１、３４．８、５３．８、６９．３、９９．５、１０９．３、１１４．３、１１７．８、１２４．１、１２５．７、１２８．３、１２９．３、１２９．９、１３０．５、１３１．９、１３７．３、１３８．０、１４０．２、１４０．８、１４３．１、１６６．７、１７０．０。
【０３３８】
［化合物５の調製］
［化合物５：（Ｓ）−３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジル）−７−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン］
【０３３９】
【化４８】
0005856064.tif 000057
【０３４０】
ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させた中間体Ｅ（０．１２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（１，５−ジメチル−２，４−ジオキサ−３−ボラビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１３４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液を１．１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。その溶液を１３０℃にて３０分間、加熱し、次いで室温まで冷却した。その混合溶液を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を回収し、水（２×１５ｍＬ）、食塩水（１×１５ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲル（２インチ×２０ｍｍ、ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０）に対し、１カラム体積において、溶離液として５％の酢酸エチルの増加量にてヘキサンが段階的に変化（減少）している）による残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、茶色の結晶性固体（１４．２ｍｇ、１０．７％）を生成した。ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール（９０：１０））のＲｆは、０．３３であった。施光度（アセトン、 ０．９９８ｄｍ）は、＋１１６．５°であった。４０℃にて、溶離液として１００％のＭｅＯＨを用いたＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ−Ｈ分析カラムによるＨＰＬＣトレースは、４１．３分および５０．１分に２つのピーク（９６．２：３．８、Ｓ：Ｒ）を生じた。
【０３４１】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン）：δ（ｐｐｍ）３．１６−３．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１４．４Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．４６−３．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９、１４．４Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、４．２３−４．２６（１Ｈ、ｍ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．１５−７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．３５−７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５３−７．５７（３Ｈ、ｍ）、７．７０−７．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、１１．０１（１Ｈ、ｂｓ）。
【０３４２】
１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン）：δ（ｐｐｍ）３４．２、３４．８、５３．９、５５．１、６９．４、９９．５、１０９．３、１１３．０、１１４．４、１１８．８、１２３．６、１２５．８、１２８．３、１２９．９、１３０．１、１３３．８、１３７．３、１３８．３、１４０．８、１４３．２、１５６．８、１６７．６、１７０．１。
【０３４３】
［実施例ＩＩ］
この実施例は、本発明の化合物１、２、３、４および５（実施例Ｉを参照のこと）を用いた、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の阻害を開示する。
【０３４４】
［ＲＯＣＫ−Ｉ（ｈ）阻害アッセイ］
最終的な反応溶液の体積が２５μＬとなるように、ＲＯＣＫ−Ｉ（ｈ、アミノ酸１７−５３５）（５−１０ｍＵ）を、ｐＨ７．０の８ｍＭのＭＯＰＳ、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、３０μＭのＫＥＡＫＥＫＲＱＥＱＩＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡＳＴＳＫＳＧＧＳＱＫ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム および［γ３２Ｐ−ＡＴＰ］（特有の活性は約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌであり、必要に応じて濃縮する。）を用いてインキュベートした。ＭｇＡＴＰの混合物を加えることによって、その反応を開始した。室温にて４０分間のインキュベートの後に、５μＬの３％のリン酸水溶液を加えることによって、その反応を止めた。次いで１０μＬの反応溶液をＰ３０のフィルターに滴下し、乾燥およびシンチレーションの計算の前に、７５ｍＭのリン酸を用いて５分間に３回、メタノールを用いて１回洗浄した。
【０３４５】
［ＲＯＣＫ−ＩＩ（ｈ）阻害アッセイ］
最終的な反応溶液の体積が２５μＬとなるように、ＲＯＣＫ−ＩＩ（ｈ、アミノ酸１１−５５２）（５−１０ｍＵ）を、ｐＨ７．５の５０ｍＭのトリス、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、３０μＭのＫＥＡＫＥＫＲＱＥＱＩＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡＳＴＳＫＳＧＧＳＱＫ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム および［γ３２Ｐ−ＡＴＰ］（特有の活性は約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌであり、必要に応じて濃縮する。）を用いてインキュベートした。ＭｇＡＴＰの混合物を加えることによって、その反応を開始した。室温にて４０分間のインキュベートの後に、５μＬの３％のリン酸水溶液を加えることによって、その反応を止めた。次いで１０μＬの反応溶液をＰ３０のフィルターマットに滴下し、乾燥およびシンチレーションの計算の前に、７５ｍＭのリン酸を用いて５分間に３回、メタノールを用いて１回洗浄した。
【０３４６】
表１は、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２のそれぞれの阻害アッセイ（ＩＣ５０値）を用いて測定した、本発明の化合物１、２、３、４および５を用いたＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の阻害を示す。
【０３４７】
【表１】
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【０３４８】
上記明細書中に記載の全ての刊行物および特許は、参照により本明細書に組み入れられる。本発明は特定の好ましい態様と共に記載しているが、特許請求の範囲に記載の本発明はこのような特定の態様に過度に制限されないと理解すべきである。実際、関連分野の当業者に自明の本発明の実施のために記載の様式の種々の修正形態は、特許請求の範囲内であることが意図される。