(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
試験センサの充填状態を求めること；
更なる試料を添加するように信号を送って、試験センサを実質的に全充填すること；
分析試験励起信号を試料に印加すること；
試料中の分析対象物の濃度及び分析試験励起信号に応答して少なくとも１つの分析出力信号値を生成すること；
試験センサの充填状態に応じて少なくとも１つの分析出力信号値中の充填不足エラーを補正すること、ここで充填不足エラーを補正することは、補正システムにより少なくとも１つの参照相関を調整することを含み、補正システムはエラーパラメーターから前もって求められた少なくとも１つのインデックス関数を含み、試験センサの充填状態に応答する１以上の補正式を適用する；そして
少なくとも１つの分析出力信号値及び補正から試料中の分析対象物の濃度を求めること；
を含む、試料中の分析対象物の濃度を求める方法。
【請求項２】
試験センサの充填状態を求める前に、試験センサ中の試料の存在を検出することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
試験センサの充填状態を求めることが、試験センサの初期充填状態を求めることを含み、そして
試験センサの充填状態に応じて少なくとも１つの分析出力信号値中の充填不足エラーを補正することが、試験センサの初期充填状態に応じている、
請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
試験センサの充填状態を求めることが、
試料にポーリングシーケンスを印加することを含み、ここで、ポーリングシーケンスは標準及び拡張ポーリングシーケンスを含み、拡張ポーリングシーケンスは少なくとも１つの異なる拡張入力パルスを含む；或いは
試料の充填を逐次検出することを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
拡張ポーリングシークエンスが、振幅が減少している２以上の異なる拡張入力パルスを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
逐次検出が、試験センサの２つの異なる電極対が試料によって接触する時点を求めることを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
補正のための少なくとも１つのインデックス関数によって少なくとも１つの参照相関を調整することを更に含み、充填不足エラーを補正することがエラーパラメーターから少なくとも１つのインデックス関数を求めることを含み、エラーパラメーターが少なくとも１つの出力信号値から得られる、請求項４、５、又は６に記載の方法。
【請求項８】
インデックス関数が、参照相関と仮想試料分析対象物濃度との間の勾配偏差に対応し、仮想試料分析対象物濃度がエラーを有しない試料の分析対象物濃度を示す、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ポーリングシーケンス又は逐次検出に応答してエラーパラメーターを選択することを更に含み、ここでエラーパラメーターが体積閾値に応答する値である、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
エラーパラメーターが、経過時間に対応する値である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
充填不足エラーを補正することが、
初期実質的全充填補正のために用いるものと異なる、全エラー中の一次エラーを補正するための一次関数を含む後段実質的全充填充填不足補正システムによる、試験センサの初期充填状態に応答する補正をさらに含み、
異なる一次関数が、それぞれの項が重み係数によって修飾されている少なくとも２つの項を含む複合インデックス関数である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
充填不足エラーを補正することが、
初期実質的全充填補正のために用いるものと異なる、全エラー中の残余エラーを補正するための第１残余関数を含む初期低体積充填不足補正システムによる、試験センサの初期充填状態に応答する補正；及び
初期実質的全充填補正のために用いる一次関数；
を含み、
ここで、一次関数が、それぞれの項が重み係数によって修飾されている少なくとも２つの項を含む複合インデックス関数である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
充填不足エラーを補正することが、
初期実質的全充填補正のために用いるものと異なる、全エラー中の一次エラーを補正するための一次関数を含む初期高体積充填不足補正システムによる、試験センサの初期充填状態に応答する補正；
を含み、
ここで、異なる一次関数が、それぞれの項が重み係数によって修飾されている少なくとも２つの項を含む複合インデックス関数である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
試料が赤血球を含む全血であり、分析対象物がグルコースであり、６００以下の分析に関して求められるグルコース濃度の９５％より多くが、±１０％の％バイアス限界内であり、更なる試料が、試料の存在の検出の約３５秒以内に試験センサを実質的に全充填する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
試験センサによって形成されるリザーバと電気的に導通している試料インターフェースを有する試験センサ；及び
試料インターフェースとの電気導通を有するセンサインターフェースに接続されている、保存媒体との電気導通を有するプロセッサを有する測定装置；
を含み、
プロセッサが請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法を実施し；
保存媒体が、参照装置によって予め定められた少なくとも１つの参照相関を保存し；そして
測定装置が携帯型である、試料中の分析対象物の濃度を求めるためのバイオセンサシステム。
【請求項１６】
試験センサの充填状態を求めること；
更なる試料を添加するように信号を送って、試験センサを実質的に全充填すること；
分析試験励起信号を試料に印加すること；
試料中の分析対象物の濃度及び分析試験励起信号に応答して少なくとも１つの分析出力信号値を生成すること；
試験センサの充填状態に応じて少なくとも１つの分析出力信号値中の充填不足エラーを補正すること；そして
少なくとも１つの出力信号値及び補正から試料中の分析対象物の濃度を求めること；
を含む、試料中の分析対象物の濃度を求める方法。
【請求項１７】
試験センサの充填状態を求める前に、試験センサ中の試料の存在を検出することを更に含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
試験センサの充填状態を求めることが、試験センサの初期充填状態を求めることを含み、そして
試験センサの充填状態に応じて少なくとも１つの分析出力信号値中の充填不足エラーを補正することが、試験センサの初期充填状態に応じている、
請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
試験センサの充填状態を求めることが、
試料にポーリングシーケンスを印加することを含み、ここで、ポーリングシーケンスは標準及び拡張ポーリングシーケンスを含み、拡張ポーリングシーケンスは少なくとも１つの異なる拡張入力パルスを含む；或いは
試料の充填を逐次検出することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも１つの異なる拡張入力パルスが、振幅が減少している２以上の異なる拡張入力パルスを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
逐次検出が、２つの異なる電極対が試料によって接触する時点を求めることを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも１つのインデックス関数によって少なくとも１つの参照相関を調整することを更に含み、充填不足エラーを補正することがエラーパラメーターから少なくとも１つのインデックス関数を求めることを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも１つのインデックス関数が、参照相関と仮想試料分析対象物濃度との間の勾配偏差に対応し、仮想試料分析対象物濃度がエラーを有しない試料の分析対象物濃度を示す、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ポーリングシーケンス又は逐次検出に応答してエラーパラメーターを選択することを更に含み、ここでエラーパラメーターが体積閾値に応答する値である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
エラーパラメーターが、経過時間に対応する値である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
充填不足エラーを補正することが、初期実質的全充填補正のために用いるものと異なる一次関数を含む実質的後段全充填充填不足補正システムを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
充填不足エラーを補正することが、初期実質的全充填補正のために用いるものと異なる第１残余関数を含む初期低体積充填不足補正システムを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
初期低体積充填不足補正システムが、初期実質的全充填補正のために用いる一次関数を更に含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
充填不足エラーを補正することが、初期実質的全充填補正のために用いるものと異なる一次関数を含む初期高体積充填不足補正システムを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項３０】
試料が赤血球を含む全血であり、分析対象物がグルコースであり、６００以下の分析に関して求められるグルコース濃度の９５％より多くが、±１０％の％バイアス限界内である、請求項１６に記載の方法。
【請求項３１】
試験センサが初期に充填不足であり、初期充填から３５秒以下のうちに後段実質的全充填する場合に、６００以下の分析に関して求められるグルコース濃度の９５％より多くが、±１０％の％バイアス限界内である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
試料が赤血球を含む全血であり、分析対象物がグルコースであり、６００以下の分析に関して求められるグルコース濃度の７５％より多くが、±５％の％バイアス限界内である、請求項１６に記載の方法。
【請求項３３】
試料が赤血球を含む全血であり、分析対象物がグルコースであり、６００以下の分析に関して求められるグルコース濃度が、５未満の％バイアス標準偏差を与える、請求項１６に記載の方法。
【請求項３４】
試験センサによって形成されるリザーバと電気的に導通している試料インターフェースを有する試験センサ；及び
試料インターフェースとの電気導通を有するセンサインターフェースに接続されている、保存媒体との電気導通を有するプロセッサを有する測定装置；
を含み、
プロセッサが請求項１６に記載の方法を実施し；
保存媒体が、参照装置によって予め定められた少なくとも１つの参照相関を保存し；そして
測定装置が携帯型である、試料中の分析対象物の濃度を求めるためのバイオセンサシステム。
【請求項３５】
試料に、標準ポーリングシーケンス、及び少なくとも１つの異なる拡張入力パルスを含む拡張ポーリングシーケンスを印加すること；
試料中の分析対象物の濃度に応答して少なくとも１つの分析出力信号値を生成させること；
少なくとも１つの異なる拡張入力パルスに応答してエラーパラメーターを選択すること；
エラーパラメーターに応答して少なくとも１つのインデックス関数を求めること；そして
少なくとも１つの分析出力信号及び少なくとも１つのインデックス関数に対応する勾配補正式から試料中の分析対象物の濃度を求めることであって、ここで、勾配補正式は少なくとも１つの参照相関及び少なくとも１つの勾配偏差を含む；
を含む、試験センサによって形成されるリザーバに存在する試料中の分析対象物の濃度を求める方法。
【請求項３６】
試料中の分析対象物の濃度を求めることが、勾配補正式を用いて、試料中の分析対象物の濃度に対する分析出力信号に関する相関を調整することを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
試料中の分析対象物の濃度を求めることが、勾配補正式を用いて、勾配補正式を用いないで求められる分析対象物の濃度を補正することを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
インデックス関数が、それぞれの項が重み係数によって修飾されている少なくとも２つの項を含む複合インデックス関数である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
少なくとも１つの異なる拡張入力パルスに応答するエラーパラメーターが、初期バイナリ充填不足、初期高体積充填不足、及び初期低体積充填不足の１つである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
試験センサの試料充填を逐次検出することであって、ここで、逐次検出は、試験センサの２つの異なる電極対が試料によって接触する時点を求めることを含む；
試料中の分析対象物の濃度に応答して少なくとも１つの分析出力信号を生成すること；
試験センサの２つの異なる電極対が試料によって接触する時点に応答してエラーパラメーターを選択すること；
エラーパラメーターに応答して少なくとも１つのインデックス関数を求めること；そして
少なくとも１つの分析出力信号及び少なくとも１つのインデックス関数に対応する勾配補正式から試料中の分析対象物の濃度を求めることであって、ここで、勾配補正式は少なくとも１つの参照相関及び少なくとも１つの勾配偏差を含む；
を含む、試料中の分析対象物の濃度を求める方法。
【請求項４１】
試料中の分析対象物の濃度を求めることが、勾配補正式を用いて試料中の分析対象物の濃度に対する出力信号に関する相関を調整することを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
試料中の分析対象物の濃度を求めることが、勾配補正式を用いて、勾配補正式を用いな
いで求められる分析対象物の濃度を補正することを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
インデックス関数が、それぞれの項が重み係数によって修飾されている少なくとも２つの項を含
む複合インデックス関数である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
エラーパラメーターが、初期バイナリ充填不足、初期高体積充填不足、及び初期低体積充填不足の１つである、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[000]本出願は、２０１０年６月７日出願の「バイオセンサのための充填不足管理システム」と題された米国仮出願６１／３５２，２３４（その全部を参照として本明細書中に包含する）の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
[001]バイオセンサシステムは、全血、血清、血漿、尿、唾液、間質液、又は細胞間液のような生体液の分析を与える。通常は、このシステムは、試験センサ中の試料を分析する測定装置を含む。試料は通常は液体形態であり、生体液であるのに加えて、エキス、希釈液、濾液、又は再構成沈殿物のような生体液の誘導体であってもよい。バイオセンサシステムによって行われる分析によって、生体液中のアルコール、グルコース、尿酸、乳酸塩、コレステロール、ビリルビン、遊離脂肪酸、トリグリセリド、タンパク質、ケトン、フェニルアラニン、又は酵素のような１以上の分析対象物の存在及び／又は濃度が求められる。分析は、生理学的異常の診断及び処置において有用である可能性がある。例えば、糖尿病の個人が、食事及び／又は投薬を調節するためにバイオセンサシステムを用いて全血中のグルコースレベルを測定することができる。
【０００３】
[002]バイオセンサシステムは１以上の分析対象物を分析するように設計することができ、異なる体積の生体液を使用することができる。幾つかのシステムは、０．２５〜１５μＬのような体積の赤血球を含む１滴の全血を分析することができる。バイオセンサシステムは、卓上型、携帯型などの測定装置を用いて実施することができる。携帯型の測定装置は、手持ち型であってよく、試料中の１以上の分析対象物の同定及び／又は定量を行うことができる。携帯型の測定装置の例としては、Tarrytown, New YorkのBayer HealthCareのAscensia Breeze及びEliteメーターが挙げられ、一方、卓上型測定装置の例としては、Austin TexasのCH Instrumentsから入手できるElectrochemical Workstationが挙げられる。
【０００４】
[003]電気化学的バイオセンサシステムにおいては、励起信号を試料に印加した際に測定可能な種の電気化学的酸化／還元又はレドックス反応によって生成する電気信号から分析対象物の濃度を求める。測定可能な種は、イオン化した分析対象物、又は医薬のような分析対象物に応答するイオン化種であってよい。励起信号は、電位であっても電流であってもよく、一定であっても、可変であっても、或いはＡＣ信号をＤＣ信号オフセットと共に印加する場合のようにその組合せであってもよい。励起信号は、単一パルスとして、或いは複数のパルス、シーケンス、又はサイクルで印加することができる。
【０００５】
[004]電気化学的バイオセンサシステムは、通常は、試験センサの電気導体と接続している電気接点を有する測定装置を含む。電気導体は、固体金属、金属ペースト、導電性カーボン、導電性カーボンペースト、導電性ポリマーなどのような導電性材料から構成することができる。電気導体は、通常は、試料リザーバ中に伸長する作用電極、対向電極、参照電極、及び／又は他の電極に接続されている。また、１以上の電気導体を試料リザーバ中に伸長させて、電極によって与えられない機能を与えることもできる。
【０００６】
[005]試験センサには、試料中の分析対象物と反応する試薬を含ませることができる。この試薬としては、分析対象物のレドックス反応を促進するイオン化剤、並びにイオン化した分析対象物と電極との間の電子の伝達を助ける伝達物質又は他の物質が挙げられる。イオン化剤は、グルコースの酸化を触媒するグルコースオキシダーゼ又はグルコースデヒドロゲナーゼのような分析対象物に特異の酵素であってよい。試薬には、酵素及び伝達物質を一緒に保持するバインダーを含ませることができる。バインダーは、少なくとも部分的に水溶性であり、試薬と化学的適合性を有しながら、試薬に対して物理的支持及び閉じ込めを与えるポリマー材料である。
【０００７】
[006]伝達物質は、第１の種から第２の種への電子の伝達を助ける。例えば、伝達物質は、分析対象物とオキシドレダクターゼとの間のレドックス反応から試験センサの作用電極の表面へ又はそれからの電子の伝達を助けることができる。伝達物質はまた、対向電極の表面へ、又はそれから試料への電子の伝達を助けることができる。伝達物質はまた、電気化学反応の状態中に１以上の電子を伝達することができる。伝達物質は、フェロシアニド／フェリシアニドのような有機遷移金属錯体；ルテニウムヘキサアミンのような配位化合物金属錯体；３−フェニルイミノ−３Ｈ−フェノチアジン（ＰＩＰＴ）及び３−フェニルイミノ−３Ｈ−フェノキサジン（ＰＩＰＯ）のような電気活性有機分子；などであってよい。
【０００８】
[007]試験センサを測定装置内に配置し、試料を分析のために試験センサの試料リザーバ中に導入することができる。分析対象物、イオン化剤、及び任意の伝達物質の間で化学的レドックス反応が開始され、電気化学的に測定可能な種が形成される。試料を分析するためには、測定装置によって、試験センサの電気導体に接続している電気接点に励起信号を印加する。導体によって電気信号が電極に伝達され、励起を試料中に伝達する。励起信号によって測定可能な種の電気化学的レドックス反応が引き起こされ、分析出力信号が生成する。試験センサからの電気的分析出力信号は、電流（アンペロメトリー又はボルタンメトリーによって生成する）、電位（ポテンシオメトリー／ガルバノメトリーによって生成する）、或いは蓄積電荷（クーロメトリーによって生成する）であってよい。測定装置によって、測定可能な種の電気化学的レドックス反応からの分析出力信号に応答して分析対象物濃度が求められる。
【０００９】
[008]アンペロメトリーにおいては、電位又は電圧を試料に印加する。測定可能な種の電気化学的レドックス反応によって、電位に応答して電流が生成する。この電流を、実質的に定電位において一定の時間において測定して、試料中の分析対象物を定量する。アンペロメトリーによって、測定可能な種が電気化学的に酸化又は還元する速度を測定して、試料中の分析対象物濃度を求める。而して、アンペロメトリーは試料中の分析対象物の全量は測定しないが、時間に対する分析対象物の電気化学的レドックス反応速度に基づいて試料中の分析対象物濃度を求める。アンペロメトリーを用いるバイオセンサシステムは、米国特許５，６２０，５７９；５，６５３，８６３；６，１５３，０６９；及び６，４１３，４１１；に記載されている。
【００１０】
[009]クーロメトリーにおいては、電位を試料に印加して、試料内の測定可能な種を完全に酸化又は還元する。印加した電位によって電流が生成し、これを電気化学的レドックス反応の時間に対して積分して、分析対象物濃度を示す電荷を得る。クーロメトリーは、一般に試料内の分析対象物の全量を捕捉しようとするものであり、試料中の分析対象物濃度を求めるためには試料体積の情報が必要である。全血グルコース測定のためのクーロメトリーを用いるバイオセンサシステムは、米国特許６，１２０，６７６に記載されている。
【００１１】
[0010]ボルタンメトリーにおいては、変化する電位を試料に印加する。測定可能な種の電気化学的レドックス反応によって、印加した電位に応答して電流が生成する。電流を印加した電位の関数として測定して、試料中の分析対象物を定量する。ボルタンメトリーは、一般に、測定可能な種が酸化又は還元される速度を測定して、試料中の分析対象物濃度を求める。而して、ボルタンメトリーは試料中の分析対象物の全量は測定しないが、電位に対する分析対象物の電気化学的レドックス反応速度に基づいて試料中の分析対象物濃度を求める。
【００１２】
[0011]ゲート化アンペロメトリー及びゲート化ボルタンメトリーにおいては、それぞれ２００７年１２月１９日出願の米国特許公開２００８／０１７３５５２及び２００６年２月２６日出願の２００８／０１７９１９７に記載されているようにパルス状励起を用いることができる。
【００１３】
[0012]バイオセンサシステムの測定性能は、ランダム及び系統的エラー成分の複合効果を反映する真度で規定される。系統的なエラー又は正確度は、バイオセンサシステムから求められる平均値と、試料の分析対象物濃度に関して認められる１以上の参照値との間の差である。正確度は平均バイアスで表すことができ、より大きい平均バイアス値はより低い正確度を示し、これによってより低い真度の一因となる。精度は、平均値に対する複数の分析対象物の読み値の間の一致の程度である。分析における１以上のエラーは、バイオセンサシステムによって求められる分析対象物濃度のバイアス及び／又は不正確度の一因となる。したがって、バイオセンサシステムの分析エラーを減少させることによって真度が増加し、それにより測定性能が向上する。
【００１４】
[0013]バイアスは、「絶対バイアス」又は「％バイアス」で表すことができる。絶対バイアスはｍｇ／ｄＬのような測定単位で表すことができ、一方、％バイアスは１００ｍｇ／ｄＬ又は試料の参照分析対象物濃度を超える絶対バイアス値の％として表すことができる。１００ｍｇ／ｄＬ未満のグルコース濃度に関しては、％バイアスは（１００ｍｇ／ｄＬを超える絶対バイアス）×１００として定義される。１００ｍｇ／ｄＬ以上のグルコース濃度に関しては、％バイアスは、参照分析対象物濃度を超える絶対バイアス×１００として定義される。全血試料中の分析対象物グルコースに関して認められる参照値は、YSI Inc., Yellow Springs, Ohioから入手できるYSI 2300 STAT PLUSのような参照装置を用いて得ることができる。％バイアスを求めるための他の参照装置及び方法を他の分析対象物のために用いることができる。
【００１５】
[0014]選択された％バイアス境界の「％バイアス限界」内の分析対象物の％は、参照濃度に近い求められた分析対象物濃度の％を示す。而して、限界は、求められた分析対象物濃度がどのくらい参照濃度に近いかを規定する。例えば、±１０％の％バイアス限界内の１００の実施した分析からの９５（９５％）は、±１０％の％バイアス限界内の１００の実施した分析からの８０（８０％）よりも正確な結果である。同様に、±５％の％バイアス限界内の１００の実施した分析からの９５は、±１０％の％バイアス限界内の１００の実施した分析からの９５よりも正確な結果である。而して、選択された％バイアス限界内又はより狭い％バイアス限界内の分析の％が増加することは、バイオセンサシステムの測定性能が増加することを示す。
【００１６】
[0015]試験センサを用いる複合分析から求められる％バイアスに関して平均を求めて、複合分析に関する「平均％バイアス」を与えることができる。平均％バイアスを求めることができるので、「％バイアス標準偏差」を求めて、複合分析の％バイアスがどのくらい互いから離れているかを示すこともできる。％バイアス標準偏差は、複合分析の精度の指標と考えることができる。而して、％バイアス標準偏差が減少することは、バイオセンサシステムの測定性能が増加することを示す。
【００１７】
[0016]これら又は他の原因からのエラーを減少させることによってバイオセンサシステムの測定性能を増加させることは、例えば血中グルコースを監視する場合に、バイオセンサシステムによって求められるより多くの分析対象物の濃度を、正確な治療のために患者によって用いることができることを意味する。更に、試験センサを廃棄し、患者による分析を繰り返す必要性を減少させることもできる。
【００１８】
[0017]テストケースは、実質的に同じ試験条件下で行った複合分析（データ母集団）の収集である。例えば、求められた分析対象物濃度値は、通常は、健康管理専門家（ＨＣＰ）の試験に関するよりも劣ったユーザーの自己試験に関する測定性能、及び制御環境試験に関するよりも劣ったＨＣＰ試験に関する測定性能を示した。この測定性能の差は、ＨＣＰ試験によるか又は制御環境試験によって求められる分析対象物濃度に関するよりも大きなユーザーの自己試験によって求められる分析対象物濃度に関する％バイアス標準偏差で反映することができる。制御環境は、試料の物理特性及び環境的側面を制御することができる環境、好ましくは実験室環境である。而して、制御環境においては、ヘマトクリット濃度を固定することができ、実際の試料温度を知って補正することができる。ＨＣＰ試験の場合においては、運転条件エラーを減少又は排除することができる。臨床試験のようなユーザーの自己試験の場合においては、求められる分析対象物濃度は、全てのタイプのエラー原因からのエラーを含む可能性が高い。
【００１９】
[0018]バイオセンサシステムによって分析出力信号を用いて、試料の分析対象物濃度を求める。バイオセンサシステムは、１以上の多重エラーを含む試料の分析中に分析出力信号を与えることができる。これらのエラーは、出力信号の１以上の部分又は全体が試料の分析対象物濃度に非応答性であるか又は不適当に応答性である場合などに異常な出力信号で反映することができる。これらのエラーは、試料の物理特性、試料の環境的側面、システムの運転条件などのような１以上のエラー誘因からであってよい。試料の物理特性としては、全血のヘマトクリット（赤血球）濃度、妨害物質などが挙げられる。妨害物質としては、アスコルビン酸、尿酸、アセトアミノフェンなどが挙げられる。試料の環境的側面としては温度などが挙げられる。システムの運転条件としては、試料のサイズが十分に大きくない場合の充填不足状態、試験センサ中の試料と１以上の電極との間の断続的な電気接触、分析対象物と相互作用する試薬の劣化などが挙げられる。エラーを引き起こす他の誘因又は複数の誘因の組合せが存在する可能性がある。
【００２０】
[0019]試験センサに試料が充填不足である場合には、試験センサによって試料中の分析対象物の不正確な分析が与えられる可能性がある。バイオセンサシステムに充填不足検出システムを含ませて、不十分な体積のものである試料サイズに関する分析を抑止又は選別除去することができる。幾つかの充填不足検出システムは、試料中の分析対象物の濃度を求めるのに用いる作用電極、対向電極、又は他の電極と別であるか又はその一部であってよい１以上の指示電極を有する。他の充填不足検出システムは、対向電極及び作用電極に加えて第３の電極又は指示電極を有する。更なる充填不足検出システムは、対向電極と電気的に導通している補助部材を有する。作用電極及び対向電極とは異なり、バイオセンサシステムによって生成する分析対象物応答信号を求めるために、導電性補助部材、トリガー電極などは用いない。而して、これらは、導電性の低い経路、伝達物質のような分析対象物に特異でない試薬を有する導体などであってよい。
【００２１】
[0020]通常は、試料が試料リザーバ中に存在すると、１つ又は複数の指示電極の間、第３の電極と対向電極との間、又は補助部材と作用電極との間に電気信号が通過する。電気信号は、試料が存在しているかどうかを示し、試料が試料リザーバを部分的又は完全に充填しているかどうかを示すことができる。第３の電極を有する充填不足検出システムを用いるバイオセンサは米国特許５，５８２，６９７に記載されている。対向電極の補助部材を有する充填不足検出システムを用いるバイオセンサは米国特許６，５３１，０４０に記載されている。
【００２２】
[0021]他の充填不足法は、充填不足を求めるために、試料体積と共に変化する試料の電気特性を用いることができる。例えば、米国特許６，７９７，１５０においては、キャパシタンスを用いて、試験センサが過度にひどく充填不足であるので分析できないかどうか、或いは試験センサが充填不足であるが求められる濃度を調整すれば分析可能であるかどうかを求めることが開示されている。導電性である試料のみに依存する指示電極システムとは異なり、電気特性に基づくシステムは、試料体積と共に変化する試料の電気特性に依存する。‘１５０特許においては、試験センサがひどく充填不足である場合には、分析を停止する。試験センサが充填不足であるが調整によって分析可能である場合には、この方法は全充填試験センサに関して用いるものと同じ分析方法を適用するが、得られる求められた分析対象物濃度を次にオフセット値を用いて調整する。而して、この充填不足分析方法は部分的に充填不足の試験センサを検出及び分析することができるが、適切に分析するためには更なる試料が必要な試験センサから生起するエラーを補正する能力に欠ける。
【００２３】
[0022]充填不足検出システムを用いる従来のバイオセンサシステムは、多少の程度の充填不足を有する試験センサを分析することができ、或いは分析を停止することによるか又はユーザーにより多い試料を加えることを指示することによって不十分な試料サイズによる間違った結果を減少させることができるが、これらの充填不足検出／分析システムは、通常は、試料を試験センサに１回より多く加えること、試料の充填速度の変動、又は試料の添加プロファイルの変動から生起する分析エラーには対処していない。試料の添加プロファイルエラーは、試料が試薬を横切って均一に流れない場合に起こる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】米国特許５，６２０，５７９
【特許文献２】米国特許５，６５３，８６３
【特許文献３】米国特許６，１５３，０６９
【特許文献４】米国特許６，４１３，４１１
【特許文献５】米国特許６，１２０，６７６
【特許文献６】米国特許公開２００８／０１７３５５２
【特許文献７】米国特許公開２００８／０１７９１９７
【特許文献８】米国特許５，５８２，６９７
【特許文献９】米国特許６，５３１，０４０
【特許文献１０】米国特許６，７９７，１５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
[0023]改良されたバイオセンサシステム、特に分析のために後段で全充填する充填不足の試験センサから正確及び／又は精密な分析対象物濃度の測定を与えることができるものに対する継続する必要性が存在する。かかる改良されたバイオセンサシステムは、再充填した試験センサ、試料充填速度及び／又は試料添加プロファイルの変動から生起するエラーを補正することができる。本発明のシステム、装置、及び方法は、従来のバイオセンサシステムに関連する欠点の少なくとも１つを克服する。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
[0024]試料中の分析対象物の濃度を求める方法は、試験センサの充填状態を求め；更なる試料を添加するように信号を送って、試験センサを実質的に全充填し；分析試験励起信号を試料に印加し；試料中の分析対象物の濃度及び分析試験励起信号に応答して少なくとも１つの分析出力信号値を生成させ；試験センサの充填状態に応じて少なくとも１つの分析出力信号値中の充填不足エラーを補正し；そして、少なくとも１つの出力信号値及び補正から試料中の分析対象物の濃度を求める；ことを含む。
【００２７】
[0025]試料中の分析対象物の濃度を求めるためのバイオセンサシステムは、試験センサによって形成されるリザーバと電気的に導通している試料インターフェースを有する試験センサ；及び、試料インターフェースとの電気導通を有するセンサインターフェースに接続されている、保存媒体との電気導通を有するプロセッサを有する測定装置；を含む。プロセッサによって、試験センサの充填状態を求め、更なる試料を添加するように信号を送って試験センサを実質的に全充填し、チャージャーに対して試料に分析試験励起信号を印加するように指示し、試料中の分析対象物の濃度及び分析試験励起信号に応答して少なくとも１つの分析出力信号値を測定し、試験センサの充填状態に応じて少なくとも１つの分析出力信号値中の充填不足エラーを補正し、そして、少なくとも１つの出力信号値及び補正から試料中の分析対象物の濃度を求める。
【００２８】
[0026]試料中の分析対象物の濃度を求める方法は、試料に標準ポーリングシーケンス及び拡張ポーリングシーケンスを印加し（ここで、拡張ポーリングシーケンスは少なくとも１つの異なる拡張入力パルスを含む）；試料中の分析対象物の濃度に応答して少なくとも１つの分析出力信号を生成させる；ことを含む。この方法は、少なくとも１つの異なる拡張入力パルスに応答してエラーパラメーターを選択し、エラーパラメーターから少なくとも一つの勾配偏差値を求め、そして、少なくとも１つの分析出力信号及び少なくとも１つのインデックス関数に対応する勾配補正式から試料中の分析対象物の濃度を求める（ここで、勾配補正式は少なくとも１つの参照相関及び少なくとも１つの勾配偏差を含む）ことを更に含む。
【００２９】
[0027]試料中の分析対象物の濃度を求める方法は、試験センサの試料充填を逐次検出し（ここで、逐次検出は、試験センサの２つの異なる電極対が試料によって接触する時点を求めることを含む）、試料中の分析対象物の濃度に応答して少なくとも１つの分析出力信号を生成させ、試験センサの２つの異なる電極対が試料によって接触する時点に応じてエラーパラメーターを選択し、エラーパラメーターに応答して少なくとも１つのインデックス関数を求め、そして、少なくとも１つの分析出力信号、及び少なくとも１つのインデックス関数に対応する勾配補正式から試料中の分析対象物の濃度を求める（ここで、勾配補正式は少なくとも１つの参照相関及び少なくとも１つの勾配偏差を含む）ことを含む。
【００３０】
[0028]本発明は、以下の図面及び記載を参照してより良好に理解することができる。図面中の部品は必ずしも一定の縮尺ではなく、むしろ本発明の原理を示す際に強調を行っている。更に、図面において、同様の参照番号は異なる図面全体にわたって対応する部品を示す。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１Ａ】[0029]図１Ａは、試験センサの概要図を示す。
【図１Ｂ】[0030]図１Ｂは、指示電極を有する試験センサの概要図を示す。
【図２Ａ】[0031]図２Ａは、作用電極及び対向電極に印加する試験励起信号が多重パルスを含むゲート化アンペロメトリーパルスシーケンスを示す。
【図２Ｂ】[0032]図２Ｂは、作用電極及び対向電極に印加する試験励起信号が多重パルスを含み、第２の励起信号を付加電極に印加して二次出力信号を生成させるゲート化アンペロメトリーパルスシーケンスを示す。
【図３Ａ】[0033]図３Ａは、バイナリ充填不足管理システムを有するバイオセンサシステムのポーリング入力信号の標準及び拡張ポーリングシーケンス並びに試験励起信号を示す。
【図３Ｂ】[0034]図３Ｂは、充填不足の程度を識別することができる充填不足管理システムを有するバイオセンサシステムのポーリング入力信号の標準及び拡張ポーリングシーケンス並びに試験励起信号を示す。
【図３Ｃ】[0035]図３Ｃは、バイナリ充填不足管理システムを有するバイオセンサシステムの他のポーリング入力信号の標準及び拡張ポーリングシーケンス並びに他の試験励起信号を示す。
【図３Ｄ】図３Ｄは、バイナリ充填不足管理システムを有するバイオセンサシステムの他のポーリング入力信号の標準及び拡張ポーリングシーケンス並びに他の試験励起信号を示す。
【図４Ａ】[0036]図４Ａは、Ｓｃａｌ、Ｓｈｙｐ、ΔＳ、Ａｃｏｒｒ、Ａｃａｌ、及びΔＡの間の関係を示す。
【図４Ｂ】[0037]図４Ｂは、変換関数、一次補正、及び残余補正を含む充填不足補正方法を示す。
【図５Ａ】[0038]図５Ａは、バイナリ充填不足管理システムを用いて試料中の分析対象物の濃度を求める分析方法を示す。
【図６Ａ】[0039]図６Ａは、初期充填不足の程度を求める充填不足管理システムを用いて試料中の分析対象物の濃度を求める分析方法を示す。
【図７Ａ】[0040]図７Ａは、比率エラーパラメーター（Ｒ７／６）を勾配に関連づけるインデックス関数を含む後段ＳＦＦ補正式による補正の前（ΔＳｕｎｃｏｍｐ）及び後（ΔＳｃｏｍｐ）のΔＳ値の間の相関を示す。
【図７Ｂ】[0041]図７Ｂは、後段ＳＦＦ及び初期ＳＦＦ試験センサの複合未補正及び補正分析のための％バイアス値を示す。
【図７Ｃ】[0042]図７Ｃは、試験センサが初期充填不足であり、分析のために後段でＳＦＦする場合の、±１５％バイアス限界内の未補正及び補正測定グルコース分析対象物濃度の％をプロットする。
【図７Ｄ】図７Ｄは、後段ＳＦＦ及び初期ＳＦＦ試験センサの複合未補正及び補正分析のための％バイアス値を示す。
【図７Ｅ】[0043]図７Ｅは、複合インデックス関数を用いるバイナリ補正システムの測定性能を示す。
【図８Ａ】[0044]図８Ａは、一次関数及び異なる第１残余関数を用いるＬＵＦ補正システムの性能を示す。
【図８Ｂ】図８Ｂは、一次関数及び異なる第１残余関数を用いるＬＵＦ補正システムの性能を示す。
【図８Ｃ】図８Ｃは、一次関数及び異なる第１残余関数を用いるＬＵＦ補正システムの性能を示す。
【図８Ｄ】図８Ｄは、一次関数及び異なる第１残余関数を用いるＬＵＦ補正システムの性能を示す。
【図９Ａ】[0045]図９Ａは、異なる一次関数を用いるＨＵＦ補正システムの性能を示す。
【図９Ｂ】図９Ｂは、異なる一次関数を用いるＨＵＦ補正システムの性能を示す。
【図９Ｃ】図９Ｃは、異なる一次関数を用いるＨＵＦ補正システムの性能を示す。
【図９Ｄ】図９Ｄは、異なる一次関数を用いるＨＵＦ補正システムの性能を示す。
【図１０Ａ】[0046]図１０Ａは、充填不足管理システムを用いるバイオセンサシステムの概要図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
[0047]充填不足管理システムは、初期試験センサ充填状態に応じて試料を分析するか、或いは試験センサに更なる試料を加えるために待機するかをアクセスする充填不足認識システム、並びに、試験センサの初期充填及び後段充填から生成する１以上のエラーについて分析対象物分析を補正する充填不足補正システムを含む。充填不足認識システムによって、試料が存在するかどうかを検出し、試験センサが初期に実質的に全充填されているか又は充填不足かを求め、試料体積が充填不足であるので更なる試料を試験センサに加えることができる時点を示し、試料体積に応答して試料分析を開始又は停止することができる。充填不足認識システムはまた、初期の充填不足の程度を求めることもできる。充填不足認識システムによって試験センサの初期充填状態を求めた後、充填不足補正システムによって試験センサの初期充填状態に基づいて分析を補正して、初期充填不足の試験センサに関するバイオセンサシステムの測定性能を向上させる。充填不足認識システムはまた１以上の後段充填状態を求めることもでき、充填不足補正システムは１以上の後段充填状態に基づいて分析を補正することができる。
【００３３】
[0048]充填不足認識システムは、バイナリ運転か、又は充填不足の程度を検出することができる。バイナリの場合には、充填不足認識システムによって、試料が存在し、初期充填から分析を進行させるのに十分な試料が存在していること、或いは試料が存在するが、初期充填から分析を進行させるのに十分な試料が存在していないことを求める。初期充填から進行させるのには不十分な試料が存在する場合には、かかるバイナリシステムは次に、好ましくは所定の時間内に更なる試料を加えるようにユーザーに信号を送り、次に、センサを実質的に全充填した後に分析を進行させるようにシステムに指示する。充填不足管理システムは次に、（１）初期充填によって試験センサの実質的な全充填（ＳＦＦ）が得られたか、或いは（２）後段充填を与えて試験センサのＳＦＦを達成したかに応答して２つの充填不足補正システムの１つを実行する。１以上の後段充填を用いて試験センサをＳＦＦすることができる。
【００３４】
[0049]バイナリ充填不足認識に加えて、充填不足の程度を検出することができる充填不足認識システムは、初期充填によって（１）実質的な全充填（ＳＦＦ）、（２）低体積充填不足（ＬＵＦ）、又は（３）高体積充填不足（ＨＵＦ）が与えられたかどうかに基づいて、少なくとも３つの充填不足補正システムの１つを実行する能力を充填不足管理システムに与えることができる。而して、異なる初期充填状態に応答して異なる補正システムを実行することができる。更に、充填不足検出システムは、第１の後段充填によってＳＦＦが得られたか、又は第２若しくは第３の後段充填によってＳＦＦが得られたかに応答して、異なる補正システムを決定して実行することができる。例えば、補正システムは、初期充填によってＬＵＦ状態が与えられるか、第１の後段充填によってＨＵＦ状態が与えられるか、及び第２の後段充填によってＳＦＦ状態が与えられる場合の状況に関して補正するように実行することができる。
【００３５】
[0050]充填不足認識システムによって試験センサがＳＦＦであることを求めた後、バイオセンサシステムは試料に分析試験励起を印加する。充填不足補正システムは、試験センサの初期及び／又は後段充填状態に応じて１以上の補正式を適用する。補正式は、好ましくは、分析出力信号から試料中の分析対象物濃度を求めるために相関を調整するために、分析出力信号の中間信号及び二次出力信号から求められるインデックス関数を含む。インデックス関数は、好ましくは複合インデックス関数であり、１以上の残余関数と対にして充填不足を補正した分析対象物濃度を与えることができる。
【００３６】
[0051]充填不足管理システムを有するバイオセンサシステムにおいて、充填不足認識システムは、好ましくは、測定可能な種を電気化学的に酸化又は還元して試料の分析対象物濃度を求める分析試験励起を印加する前に、試料中の１つ又は複数の分析対象物の濃度の不可逆的な変化を減少するか又は実質的に排除するように選択する。「不可逆的な変化」とは、変化させないか又は元の状態に実質的に戻すことができない元の状態から他の状態への質量、体積、化学的又は電気的特性、これらの組合せなどの変化である。電気化学的レドックス反応の速度を分析対象物の濃度に相関させる分析においては、元の反応速度は、比較的大きな振幅及び／又は長いパルス幅を有する励起によって分析対象物の一部が不可逆的に変化したら得ることはできない。これらの分析においては、パルス幅は分析対象物の濃度を変化させる可能性がより高い。
【００３７】
[0052]励起信号を印加する前に分析対象物の濃度を不可逆的に変化させずに試験センサの充填状態を求める充填不足認識システムは、一般に、（１）試料充填の逐次検出、及び（２）ポーリング入力信号の２つのタイプに分類される。しかしながら、好ましくは励起信号を印加する前に試料の分析対象物濃度を不可逆的に変化させず、試験センサに更なる試料を加える指示を与えることができる他の充填不足認識システムを用いることができる。
【００３８】
[0053]試料充填の逐次検出を用いる充填不足検出システムは、試料が試験センサに導入される際に連続して配置されている電極の間の電気接続を検出するために比較的短いパルス幅を用いるので、試料中の１つ又は複数の分析対象物を不可逆的に酸化、還元、又は他の形態で変化させない。ポーリング入力信号を用いる充填不足検出システムは、試料中の１つ又は複数の分析対象物を不可逆的に酸化、還元、又は他の形態で変化させないより短いパルス幅を用いる。ポーリング入力信号のパルスは、試料中の１つ又は複数の分析対象物を不可逆的に酸化、還元、又は他の形態で変化させる分析信号の試験励起のより大きい振幅又はより長いパルス幅と対照的である。
【００３９】
[0054]充填不足認識システムは、一般に、試験センサの電極デザイン、及び充填不足管理システムに関する補正の所望のレベルに基づいて選択される。充填不足管理システムがより高性能であると、初期充填不足の程度が変化するシステムに関する測定性能がより良好である。試験センサは、複数の電極及び導体を有するものなどの種々の構成を有することができる。試験センサは、２、３、４、又はそれ以上の電極を有することができる。充填不足検出のためにポーリング入力信号を用いる試験センサは一般に２つの電極が必要であり、一方、試料充填の逐次検出を用いる試験センサは一般に少なくとも３つの連続電極が必要である。
【００４０】
[0055]充填不足を検出するためのバイナリ充填不足認識システムは、図１Ａに示すような試験センサ１００について実行することができる。試験センサ１００は、リザーバ１０４内に配置されている対向電極１０６及び作用電極１０８を含むリザーバ１０４を形成する。「その中に配置」とは、部分的又は完全にリザーバ中、リザーバに隣接又は近接、或いは電極がリザーバ内に配置されている試料と電気的に接続される同様の配置を含む。対向電極１０６は、作用電極１０８の上流のリザーバ１０４内に配置されている補助部材１１０を含む。伝達物質を、対向電極１０６上、作用電極１０８上、リザーバ１０４内、これらの組合せなどに配置することができる。他の部品は明確にするために試験センサ１０２から省略した。対向電極１０６及び補助部材１１０は、伝達物質が対向電極１０６上に配置されているが補助部材１１０上には配置されていない場合、或いは異なる伝達物質系が補助部材１１０上に配置されている場合などに異なるレドックス電位を有することができる。
【００４１】
[0056]試験センサが初期ＳＦＦ補正システムを用いて試料中の１以上の分析対象物の濃度を正確に分析するのに十分な試料を含む場合には、試験センサ１００はＳＦＦである。正確な初期ＳＦＦ補正のために試験センサをＳＦＦするのに必要な試料の体積は、実験的、理論的、これらの組合せなどで求めることができる。作用電極が試料で覆われている場合には、試験センサ１００はＳＦＦと考えることができる。試験センサの試料リザーバ容積の少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％が充填されている場合には、試験センサの実質的な全充填が得られる。例えば、０．５μＬのリザーバ容積を有する試験センサは、少なくとも０．４２μＬの試料がリザーバ中に存在している場合、好ましくは少なくとも０．４５μＬの試料がリザーバ中に存在している場合、より好ましくは少なくとも０．４８μＬの試料がリザーバ中に存在している場合にＳＦＦと考えることができる。而して、充填不足認識システムは、リザーバ１０４内の作用電極のデザイン及び配置によって、これらのリザーバ充填体積の１以上においてＳＦＦを定めるように構成することができる。
【００４２】
[0057]試験センサ１００に印加すると、ポーリング入力信号によって試料から１以上のポーリング出力信号が生成し、これを用いて、試料が存在する時点、試験センサが充填不足である時点、及び試験センサがＳＦＦである時点を検出することができる。試験センサがＳＦＦである場合には、分析試験励起信号を試料に印加して１以上の出力信号を生成させ、これを用いて試料中の１以上の分析対象物の濃度を求めることができる。充填不足の場合には、充填不足検出システムは、ユーザーに対して、試験センサにより多くの生体液を加えるように求める。バイオセンサは、試験センサ内の試料を存在を検出するための初期試料閾値、及びより多くの試料が試験センサに加えられた時点を検出する第２又は再充填試料閾値のような複数の試料閾値を用いてセンサ内の更なる試料を検出することができる。
【００４３】
[0058]ポーリング信号は、１以上の標準入力パルスの標準ポーリングシーケンス、及びそれに続く１以上の拡張入力パルスの拡張ポーリングシーケンスを有する。標準入力パルスは実質的に同じであるが、異なる標準入力パルスを用いることができる。ポーリング信号は、実質的にポーリング緩和によって分離されるポーリングパルスのシーケンスである。ポーリングパルス中においては、電気信号はオン状態である。オン状態には、電気信号が存在する時間が含まれる。ポーリング緩和中においては、電気信号は、電気信号がオン状態である場合と比べて振幅が大きく減少する。減少には、電気信号がオン状態である場合と比べて、電気信号が少なくとも一桁減少する場合が含まれる。減少にはまた、電気信号がオフ状態に減少する場合も含まれる。オフ状態には、電気信号が存在しない時間が含まれる。オフ状態は、電気信号が存在するが実質的に振幅を有しない時間は含まれない。電気信号は、電気回路をそれぞれ閉路及び開路することによってオン状態とオフ状態の間で切り替えることができる。電気回路は、機械的、電気的などで開路及び閉路することができる。他のオン／オフメカニズムを用いることができる。
【００４４】
[0059]拡張ポーリングシーケンスはポーリング信号の一部である。拡張ポーリングシーケンスは１以上の拡張入力パルスを有する。１以上の拡張入力パルスは標準入力パルスと実質的に同じであってよく、或いはいずれの拡張入力パルスも標準入力パルスと実質的に同じでなくてよい。拡張ポーリングシーケンスにおける少なくとも１つの拡張入力パルスは、標準ポーリングシーケンスの標準入力パルスと異なる。異なる拡張入力パルスは、拡張ポーリングシーケンスにおける最後又は他の拡張入力パルスであってよい。異なる拡張入力パルスは、標準入力パルスと比べてステップダウン、ステップアップ、又はこれらの組合せであってよい。ステップダウンには、拡張振幅がそれぞれのその後の入力パルスと共に減少する拡張入力パルスが含まれる。ステップアップには、拡張振幅がそれぞれのその後の入力パルスと共に増加する拡張入力パルスが含まれる。拡張ポーリングシーケンスは、試料体積に応答して１以上の体積出力信号を生成させることができる。体積出力信号を用いて、試料が初期にＳＦＦであるか又は充填不足であるかを求めることができる。
【００４５】
[0060]ポーリング信号をバイオセンサ内の試料に印加すると、ポーリング信号のそれぞれのパルスによって、通常は試料から対応する出力パルスが生成する。１以上の出力パルスがポーリング出力信号を形成する。標準ポーリングシーケンスのそれぞれの標準入力パルスによって、試料出力信号内に標準出力パルスが生成する。バイオセンサは、少なくとも１つの標準出力パルスが試料閾値に達した時に試料の存在を検出し、次に拡張ポーリングシーケンスを印加する。拡張ポーリングシーケンスのそれぞれの拡張入力パルスによって、体積出力信号内に拡張出力パルスが生成する。異なる拡張入力パルスは、試験センサの充填状態に応答することができる異なる拡張出力パルスを生成させる。
【００４６】
[0061]標準及び拡張ポーリングシーケンスは、約５００ミリ秒（ｍｓ）未満のパルス幅、及び約２秒未満のパルス間隔を有することができる。ポーリングシーケンスは、約１００ｍｓ未満の入力パルス幅、及び約５００ｍｓ未満のパルス間隔を有することができる。ポーリングシーケンスは、約０．５ミリ秒〜約７５ｍｓの範囲の入力パルス幅、及び約５ｍｓ〜約３００ｍｓの範囲の入力パルス間隔を有することができる。ポーリングシーケンスは、約１ミリ秒〜約５０ｍｓの範囲の入力パルス幅、及び約１０ｍｓ〜約２５０ｍｓの範囲の入力パルス間隔を有することができる。ポーリングシーケンスは、約５ｍｓの入力パルス幅及び約１２５ｍｓの入力パルス間隔を有することができる。而して、標準及び拡張ポーリングシーケンスは、それぞれ、拡張ポーリングシーケンスが標準入力パルス幅及びパルス間隔と異なる拡張入力パルスを含む限りにおいて、これら又は他の値から選択されるパルス幅及びパルス間隔を有することができる。
【００４７】
[0062]１以上の体積閾値を用いて、試験センサが初期にＳＦＦ又は充填不足である時点を検出することができる。異なる拡張出力パルスが選択された体積閾値に達する場合には、試験センサはＳＦＦである。異なる拡張出力パルスが体積閾値に達しない場合には、試験センサは充填不足であり、分析のためにより多くの試料が必要である。試験センサが充填不足である場合には、試料は、試験センサがＳＦＦである場合よりも試験センサ内の電極の少ししか覆っていない。充填不足及びＳＦＦの状態は、実験データ、理論分析、体積又は分析の所望の精度及び／又は真度、用いる１種類又は複数の伝達物質、電極の構成、これらの組合せなどに対応して選択することができる。
【００４８】
[0063]試験センサ１００を用いる逐次検出によってバイナリ充填不足を求めるためには、５０ミリ秒以下のような比較的短いパルス幅を有する電位を、作用電極１０８及び電気的に接続されている補助部材１１０を有する対向電極１０６を横切って印加することができる。試料を試料リザーバ１０４に導入しながら電流出力を監視することによって、試料が作用電極／補助部材、次に作用電極／対向電極に接触する時点を求めることができる。作用電極／補助部材のみが試料によって接触する場合には、バイオセンサシステムは、更なる試料を加えて試験センサ１００をＳＦＦすることを求める。分析対象物濃度の多少の不可逆的な変化のためにあまり好ましくはないが、バイナリ充填不足はまた、分析入力信号の印加の初期段階中に求めることもできる。充填不足を求めるために分析入力信号を用いることのより詳細な記載は、「バイオセンサ用の充填不足検出システム」と題された米国特許公開２００９／００９５０７１において見ることができる。
【００４９】
[0064]ポーリング信号又は逐次検出充填不足認識システムを用いると、試験センサ１００はバイナリ形態で運転することができ、ここでは、分析は初期ＳＦＦから進行するか、或いはバイオセンサシステムによって、初期充填の後であるが分析を進行させる前に試験センサを更なる試料でＳＦＦするように信号を送る。試験センサがＳＦＦである場合には、バイオセンサシステムは、拡張ポーリング時間の直後又は他の選択された時点において試験励起信号を印加することができる。充填不足管理システムは、初期ＳＦＦ試験センサに関するか、或いは初期充填不足で後段ＳＦＦの試験センサに関する補正システムを実行する。充填不足管理システムは試験センサの初期充填状態に基づいて適当な充填不足補正を選択するので、充填不足補正システムはまた、分析入力信号を用いて充填不足を検出する場合の状況に関して補正することもできるが、これは分析入力信号を印加する前に試験センサの初期充填状態を求める場合よりも少ない程度である。
【００５０】
[0065]ポーリングを用いて１以上の充填不足の程度を求める充填不足認識システムは、図１Ａの試験センサ１００について実行することもできる。１以上の充填不足の程度を求める充填不足認識システムにおいては、複数の異なる拡張入力パルスを用いて充填不足の程度を求める。
【００５１】
[0066]ポーリングを用いるバイナリ充填不足認識システムに関しては、更なる体積閾値を用いて、試験センサが初期ＳＦＦであるか又は一定範囲の初期充填不足体積を有する時点を検出することができる。異なる拡張出力パルスが選択された体積閾値に達する場合には、試験センサはＳＦＦである。1より多い異なる拡張出力パルスが体積閾値に達するか、又は１つの体積閾値に達するが他の体積閾値には達しない場合には、試験センサは充填不足であり、分析のためにより多くの試料が必要であり、充填不足の程度を求めることができる。
【００５２】
[0067]而して、バイナリ又は程度の充填不足認識システムを用いるかどうかによって、体積閾値は、初期ＳＦＦ、初期充填不足、充填不足の異なる初期体積又は体積範囲、最小及び／又は最大体積、これらの組合せなどをはじめとする複数の充填状態の間を識別するように選択することができる。例えば、程度の充填不足認識システムが初期充填不足を検出する場合には、体積閾値は、低体積充填不足（ＬＵＦ）を高体積充填不足（ＨＵＦ）の初期充填状態と識別するように選択することができる。
【００５３】
[0068]体積閾値は、検索テーブルなどから得られる記憶装置内に保存される予め定められた閾値であってよい。予め定められた閾値は、理論的か又は実験室での作業の統計分析から得たものであってよい。体積閾値は、1以上のポーリング出力信号に応答する測定又は計算閾値であってよい。体積閾値は、1以上の出力信号の変化が体積条件に応答する時点を特定するように選択することができる。
【００５４】
[0069]充填不足管理システムは、複数の体積閾値を用いて、試料の体積又はバイオセンサの充填不足の程度を求めることができる。体積出力信号が１つの体積閾値を超え、他の体積閾値は超えない場合には、この体積出力信号によって、試料体積がこれらの体積閾値に関連する体積の間であることが示される。例えば、初期ＬＵＦに関する体積閾値を超えるが、初期ＳＦＦに関する体積閾値は超えない場合には、この体積出力信号によって初期ＨＵＦが示される。より多い体積閾値を用いて、より正確な体積の定量を与えることができる。
【００５５】
[0070]拡張ポーリングシーケンスにおけるサイクルを用いて、緩速充填試料に関する緩衝又は遅延を生成させることができる。体積出力信号における１つ又は複数の初期拡張出力パルスによって充填不足を示すことができるが、試料が実質的に充填完了した場合には、より後段又は最後の拡張出力パルスによってＳＦＦを示すことができる。拡張ポーリングシーケンスにおけるサイクルは、試料の体積又は体積範囲を求めるために複数の閾値を用いるか又は用いない場合のような他の基準のために用いることができる。
【００５６】
[0071]最後の低拡張ポーリング出力が体積閾値に合致しない場合に、標準及び拡張ポーリングシーケンスを生成させる。このサイクルは、試料体積が体積閾値又は選択された数のポーリングシーケンスに関して合致するまで無期限に継続することができる。この時間中は、更なる試料を試験センサに加えて、体積閾値に合致させ、試験センサのＳＦＦを達成することができる。
【００５７】
[0072]連続電極を横切って充填する試料の逐次検出を用いて充填不足の程度を求める充填不足認識システムは、図１Ｂの試験センサ１２０について実行することができる。試験センサ１００の電極に加えて、試験センサ１２０は、更なる電気的に独立している電極１２２及び１２４を加える。上流の電極１２４は、試料のヘマトクリット含量に応答して二次出力信号を与えるのに用いる電極であってよい。下流の電極１２２は、試料が試料リザーバ１０４の端部に達し、したがって試験センサ１２０のＳＦＦが起こったことを検出するために用いることができる。
【００５８】
[0073]試験センサ１２０に関する充填不足の程度を求めるために、比較的短い持続時間の電位パルスを異なる電極対に逐次印加して、電極対が試料によって接触することを求めることができる。例えば、電極１２４及び１１０を第１の電極対と考えることができ、電極１１０及び１０８を第２の電極対と考えることができ、電極１０８及び１２２を第３の電極対と考えることができる。ヘマトクリット電極１２４と補助部材１１０との間の接触を用いて試料の存在を示すことができる。初期充填によってヘマトクリット電極１２４と補助部材１１０との間の接触が得られるが、補助部材１１０と作用電極１０８との間の接触は得られない場合には、初期ＬＵＦが起こっている。初期充填によって作用電極１０８と対向電極１０６との間の接触が得られるが、対向電極１０６と付加電極１２２との間の接触は得られない場合には、初期ＨＵＦが起こっている。初期充填によって作用電極１０８と付加電極１２２との間の接触が得られる場合には、初期ＳＦＦが起こっており、試験励起によって分析を進行させて分析対象物を分析することができる。
【００５９】
[0074]接触単独に加えて、試料がそれぞれの連続電極対を横切るのにかかる時間を用いて、試験センサ１２０の初期充填状態を求めることもできる。例えば、充填不足管理システムは、試料によって最初にヘマトクリット電極１２４と補助部材１１０が接触した後に補助部材１１０と作用電極１０８が接触するのにかかる時間を求めることができる。この時間が閾値より高い場合には、試験センサ１２０は初期ＬＵＦと考えることができる。同様に、充填不足管理システムは、試料によって最初に作用電極１０８と補助部材１１０が接触した後に作用電極１０８と付加電極１２２が接触するのにかかる時間を求めることができる。この時間が閾値より高い場合には、試験センサ１２０は初期ＨＵＦと考えることができる。
【００６０】
[0075]ＬＵＦに対応する体積閾値又は逐次検出ファクターは、例えば試験センサリザーバの約４０％〜５０％が充填されるように選択することができる。同様に、ＨＵＦに対応する値は、試験センサリザーバの約５８％〜７０％が充填されるように選択することができる。試験センサリザーバの他の充填割合は、ＬＵＦ、ＨＵＦ、又は他の充填状態を表すように選択することができる。好ましくは、ＬＵＦ状態に対応する閾値又は逐次検出ファクターは、作用電極の試薬が試料によって実質的に接触しない場合に初期充填不足を示す。同様に、ＨＵＦ状態に対応する閾値又は逐次検出ファクターは、好ましくは、少なくとも作用電極の試薬が試料によって実質的に接触する場合に初期充填不足を示す。
【００６１】
[0076]試料が存在する場合には、充填不足認識システムによってＬＵＦ又はＨＵＦが決定され、このシステムはＳＦＦが起こるまで更なる試料を求める。次に、分析試験励起を印加して、試料中の分析対象物の濃度を求める。分析出力信号からの値は、相関式によって分析対象物濃度と相関させることができる。充填不足を補正した分析対象物濃度を求めるために、充填不足管理システムは、初期充填状態、又は任意の後段充填状態と組み合わせた初期充填状態に応じて充填不足補正システムを実行する。
【００６２】
[0077]図２Ａは、作用電極及び対向電極に印加する試験励起信号が多重パルスを含むゲート化アンペロメトリーパルスシーケンスを示す。パルスから得られる分析出力信号電流値はそれぞれのパルスの上方に示されている。中間信号電流値は、中実の円として示されている。ｉ値のそれぞれは、励起信号に応答する分析出力信号の電流値である。ｉ値の下付記号における１番目の数字はパルス数を示し、一方、下付記号における２番目の数字は、電流値を測定した際の出力信号の順番を示す。例えば、ｉ２，３は、２番目のパルスに関して測定した３番目の電流値を示す。
【００６３】
[0078]補正システムに関して下記に記載するインデックス関数は１以上のインデックスを含む。インデックスはエラーパラメーターを表し、図２Ａに示すような中間信号電流値の比を含ませることができる。例えば、中間電流値を個々のパルス−信号減衰サイクル内で比較して、比Ｒ３＝ｉ３，３／ｉ３，１、Ｒ４＝ｉ４，３／ｉ４，１などのようなパルス内比を与えることができる。これらのパルス内の例においては、比は、パルスから記録される最後の電流値を、同じパルスから記録される１番目の電流値で割ることによって形成される。他の例においては、中間電流値を、比Ｒ３／２＝ｉ３，３／ｉ２，３、Ｒ４／３＝ｉ４，３／ｉ３，３などのような別のパルス−信号減衰サイクルの間で比較することができる。より後半の時間のパルスからの電流値をより前半の時間のパルスからの電流値で割るパルス間比が存在する。
【００６４】
[0079]インデックス関数にはまた、図２Ａに示す分析出力信号から得られる複数の比の組合せを含ませることもできる。一例においては、インデックス関数は、比３／２＝Ｒ３／Ｒ２、比４／３＝Ｒ４／Ｒ３などのような複数の比の比を含む線形関数であってよい。他の例においては、インデックス関数に代数又はインデックスの他の組合せを含ませることができる。例えば、結合インデックス：Ｉｎｄｅｘ−１は、Ｉｎｄｅｘ−１＝Ｒ４／３−比３／２として表すことができる。他の例においては、結合インデックス：Ｉｎｄｅｘ−２は、Ｉｎｄｅｘ−２＝（Ｒ４／３）ｐ−（比３／２）ｑ（ここで、ｐ及びｑは独立して正の数である）として表すことができる。
【００６５】
[0080]図２Ｂは、作用電極及び対向電極に印加する励起信号が多重パルスを含み、第２の励起信号を付加電極に印加して、試料のヘマトクリット含量に応答して二次出力信号を生成させるゲート化アンペロメトリーパルスシーケンスを示す。付加電極に印加した励起信号は分析励起信号が完了した後に印加したが、他の時点で印加することができる。付加電極からの電流値を、付加電極から測定される電流値を例えば試料の％Ｈｃｔに関連づけるインデックス関数において用いることができる。
【００６６】
[0081]ポーリング及び逐次充填不足認識の以下の例においてはゲート化アンペロメトリー分析試験励起信号を用いたが、所望の補正システムを与える他の試験励起信号を用いることができる。
【００６７】
[0082]図３Ａにおいては、６つの標準入力パルスの標準ポーリングシーケンス及び４つの拡張入力パルスの拡張ポーリングシーケンスを有するバイナリ充填不足認識システムのためのポーリング信号が示されている。拡張ポーリングシーケンスは、三つの同様の拡張入力パルス、及びそれに続く１つの異なる拡張入力パルスを有する。３つの同様の拡張入力パルスは約４００ｍＶの拡張振幅を有し、一方、異なる拡張入力パルスは最後の拡張入力パルスであり、約１００ｍＶの振幅を有する。標準及び拡張ポーリングシーケンスのパルス幅は短く、例えば最大で５０ｍｓ又は最大で２０ｍｓである。標準及び拡張パルス幅は、約１ｍｓ〜約１５ｍｓ又は約５ｍｓ〜約１０ｍｓの範囲である。逆方向の矢印は、試料が存在しない場合、試験センサが初期充填不足の場合、又は他の規準が満足されるか若しくは満足されない場合のような所望の場合に、標準ポーリングシーケンス及び／又は拡張ポーリングシーケンスを再スタートさせることができることを示す。このポーリング信号をバイナリ充填不足検出システムと共に用いて、試料が試験センサ内に存在しているか、試験センサが初期ＳＦＦか、或いは試験センサが初期充填不足かを求めることができる。
【００６８】
[0083]図３Ａに示す分析電位シーケンスは、約１秒の励起パルス幅及び約０．５秒の緩和幅を有する２つのアッセイパルスを有する。１番目の励起パルスは、実質的に拡張ポーリングシーケンスにおける最後の拡張入力パルスの終了時に開始する。ポーリングパルスのパルス幅と比べて実質的により長い試験励起のパルス幅によって、試料の分析対象物濃度の不可逆的な変化が引き起こされる。
【００６９】
[0084]図３Ｂにおいて、充填不足の程度を識別することができる充填不足認識システムのためのポーリング信号は、６つの標準入力パルスの標準ポーリングシーケンス、及び４つの拡張入力パルスの拡張ポーリングシーケンスを有する。拡張ポーリングシーケンスは、１つの同様の拡張入力パルス、及びそれに続いて３つの異なる拡張入力パルスを有する。同様の拡張入力パルスは、標準入力パルスの標準振幅と実質的に同等の約４００ｍＶの拡張振幅を有する。異なる拡張入力パルスはステップダウンするか、或いは、標準入力パルスの標準振幅と異なる約３００ｍＶ、約２００ｍＶ、及び約１００ｍＶの減少する拡張振幅を有する。このポーリング信号を、充填不足の程度を識別することができる充填不足認識システムと共に用いて、試料が試験センサ内に存在しているか、試験センサが初期ＳＦＦか、試験センサが初期ＬＵＦか、或いは試験センサが初期ＨＵＦかを求めることができる。ポーリング信号を用いて充填不足の更なる程度を識別することができる。
【００７０】
[0085]ポーリング出力信号は、試料及び体積の出力信号を含む。試料出力信号は標準ポーリングシーケンスに応答して生成する。体積出力信号は拡張ポーリングシーケンスに応答して生成する。試料出力信号は、約５ｎＡ〜約８００ｎＡ、約５０ｎＡ〜約５００ｎＡ、約１００ｎＡ〜約４００ｎＡ、又は約２００ｎＡ〜約３００ｎＡの範囲の電流を有することができる。体積出力信号は、約５ｎＡ〜約約８００ｎＡ、約５０ｎＡ〜約５００ｎＡ、約１００ｎＡ〜約４００ｎＡ、又は約２００ｎＡ〜約３００ｎＡの範囲の電流を有することができる。試料の性質及び分析温度に基づいて、ポーリング入力信号に応答して他の出力電流値を得ることができる。好ましくは、異なる温度範囲に関して異なる閾値を選択することができる。
【００７１】
[0086]図３Ｃ及び図３Ｄは、バイナリ充填不足管理システムを有するバイオセンサシステムの他のポーリング入力信号の標準及び拡張ポーリングシーケンス並びに他の試験励起信号を示す。図３Ｃにおいては、示されているポーリング信号は、７つの標準入力パルスの標準ポーリングシーケンス、及び２１の拡張入力パルスの拡張ポーリングシーケンスを有し、一方、図３Ｄにおいては、示されているポーリング信号は、１５の標準入力パルスの標準ポーリングシーケンス、及び７つの拡張入力パルスの拡張ポーリングシーケンスを有する。拡張ポーリングシーケンスは、２つのより高い拡張振幅及び１つのより低い拡張振幅を有する拡張入力パルスの複数のサイクル（図３Ｃにおいては７つが示され、一方、図３Ｄにおいては３つが示されている）を有する。それぞれのサイクルは、開始サイクルパルス、中間サイクルパルス、及び終了サイクルパルスを有する。開始及び中間サイクルパルスは、標準入力パルスの標準振幅と実質的に同等の約４５０ｍＶの振幅を有する同様の拡張入力パルスである。終了サイクルパルスは、標準入力パルスの標準振幅と異なる約１００ｍＶの振幅を有する異なる拡張入力パルスである。標準及び拡張ポーリング信号のパルス幅及び緩和幅は実質的に同等である。図３Ｃ及び図３Ｄにおいては標準ポーリングシーケンスに続いてそれぞれ７つ又は３つのサイクルを有する拡張ポーリングシーケンスを示しているが、標準ポーリングシーケンスは、拡張ポーリングシーケンスのそれぞれのサイクルの後か又は複数のサイクルの後に実行することができる。図３Ｃ及び図３Ｄにおいては、標準ポーリングシーケンスによって試料の存在が検出され、一方、拡張ポーリングシーケンスによって充填状態が検出される。而して、拡張入力パルスの数は、初期充填不足の試験センサがいかに早く後段でＳＦＦに充填されるかによって変動する。
【００７２】
[0087]図３Ｃ及び図３Ｄに示す分析電位シーケンスは、それぞれ、約０．２５秒〜約０．５秒の種々のパルス幅、及び約０．２５秒〜約１秒の種々の緩和幅を有する７つ又は８つの分析パルスを有する。１番目の分析パルスは約４００ｍＶの分析パルス電位を有する。２番目の分析パルスは約２００ｍＶの分析パルス電位を有する。図３Ｃにおいては３番目乃至６番目、図３Ｄにおいては３番目乃至７番目の分析パルスは、それぞれ約２５０ｍＶの分析パルス電位を有する。図３Ｃにおいては７番目の分析パルス、図３Ｄにおいては８番目の分析パルスは、約２５０ｍＶ〜約６００ｍＶの範囲の分析パルス電位を有する。１番目の分析パルスは、両方の図に関して、実質的に拡張ポーリングシーケンスにおける最後の拡張入力パルスの終了時に開始する。
【００７３】
[0088]ＳＦＦ、充填不足を認識し、更なる試料を求めることに加えて、充填不足管理システムは、試料中の分析対象物濃度を求めるために、相関を調整することによって分析におけるエラーを補正する。好ましくは、補正は、試料による試験センサの初期及び任意の後段の充填における変動に関連するエラーを計上する。好ましくは、初期又は後段ＳＦＦの試験センサに関しては異なる補正システムを用いる。充填不足認識システムが初期充填不足の程度を識別する場合には、後段ＳＦＦ試験センサは初期ＨＵＦ又は初期ＬＵＦと考えることができる。特定の初期充填状態に関する補正システムは、１以上の異なる補正式、及びそれぞれの式に関して異なる値を用いることができる。好ましい充填不足補正システムは、随意的な残余補正と対になる一次補正のための勾配ベースの補正を含む。これらの補正システムを以下に記載するが、他の補正システムを用いて、試験センサが初期ＳＦＦか又は後段ＳＦＦかに応じて異なる充填不足補正を与えることもできる。而して、充填不足管理システムは、充填不足認識システムからの初期及び任意の後段の充填状態の決定に応じて複数の補正システムの間で選択することができる。
【００７４】
[0089]勾配ベースの補正は、分析対象物の分析におけるエラーを補正する予測関数を用いる。かかるエラーによってバイアスが生起し、これによって求められた分析対象物濃度の真度及び／又は精度が減少する可能性がある。図４Ａは、分析出力信号と分析対象物濃度との間の直線又はほぼ直線の関係を有するバイオセンサシステムのために有用な勾配ベース補正方法を示す。この図は、Ｓｃａｌ、Ｓｈｙｐ、ΔＳ、Ａｃｏｒｒ、Ａｃａｌ、及びΔＡの間の関係を示す。線Ａは、勾配Ｓｃａｌを有し、バイオセンサシステムからの電流値の形態の出力信号をYSI又は試料のための他の参照装置から得られる分析対象物濃度値に関連づける参照相関を表す。バイオセンサシステムによる試料の分析中に用いる場合には、線Ａの参照相関に、不正確及び／又は不精密な分析対象物濃度値を与える可能性がある1以上のエラーを有する分析出力信号電流値を含ませることができる。線Ｂは、勾配Ｓｈｙｐを有し、バイオセンサシステムから得られる電流値を参照装置から得られる試料の分析対象物濃度値と関連づけるエラー補正相関を表す。エラー補正相関は、1以上のエラーを減少させるか又は実質的に排除するように調整又は修正されている。ΔＳは、ＳｃａｌとＳｈｙｐの相関線の間の勾配偏差であり、差としてか、又は他の数学演算子によって表すことができる。ΔＡは、未補正又は未修正の求められた分析対象物濃度（Ａｃａｌ）とエラー補正又は修正した分析対象物濃度（Ａｃｏｒｒ）の間の差である。
【００７５】
[0090]而して、ΔＳを用いる勾配ベースの補正式は次のように表すことができる。
【００７６】
【数１】
0005856155.tif 000002
【００７７】
式中、Ａｃｏｒｒは補正された分析対象物濃度であり、ｉはバイオセンサシステムからの出力信号の値であり、Ｉｎｔは参照相関式からの切片であり、Ｓｃａｌは参照相関式からの勾配であり、ΔＳは、Ｓｃａｌと、エラーを有しない試料の分析対象物濃度を与える分析出力信号値に関する線の仮想勾配（Ｓｈｙｐ）との間の勾配偏差を表す。参照相関式に関するＩｎｔ及びＳｃａｌの値は、バイオセンサシステムにおけるプログラム番号割当（ＰＮＡ）表、他の参照表などとして実行することができる。勾配偏差の項は正規化して、ΔＳ／Ｓ及び次のように書き換えた補正式を与えることができる。
【００７８】
【数２】
0005856155.tif 000003
【００７９】
少なくとも一つの勾配偏差値及び分析出力信号を含む他の勾配補正式を用いることができる。本明細書及び特許請求の範囲全体にわたって示す式には「＝」の記号を含ませることができるが、この記号は、等量、相関、予測などを表すように用いる。
【００８０】
[0091]補正しない場合には、特定の分析出力信号値によって、Ｓｈｙｐエラー補正線からのものとは異なるＳｃａｌ参照相関線からの試料分析対象物濃度が与えられる。Ｓｈｙｐエラー補正線から得られるＡｃｏｒｒ値は、試料中の分析対象物濃度のより正確な値を与える。而して、式１及び１Ａは、電流値、Ｓｃａｌ、及びＩｎｔを、ΔＳを用いて補正した分析対象物濃度の値Ａｃｏｒｒに変換する。
【００８１】
[0092]ΔＳの値を試料から実験的に求め、式１又は１Ａに代入すると、これらの試料の求められた分析対象物濃度におけるバイアスが完全に補正される。或いは、ΔＳを予測関数で置き換えると、求められた分析対象物濃度におけるバイアスを訂正する補正式の能力は、予測関数から生成する値がいかに良好にΔＳと相関するかによって定まる。而して、式１に関しては、ΔＳを予測関数：ｆ（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）に置き換えて、式を次のように書き換えることができる。
【００８２】
【数３】
0005856155.tif 000004
【００８３】
[0093]予測関数：ｆ（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）は、ｂ１＊ｆ（ｉｎｄｅｘ）＋ｂ０の一般形を有することができるが、他の値又はインデックスをインデックス関数ｆ（ｉｎｄｅｘ）と組み合わせて用いてｆ（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）を与えることができる。例えば、インデックス関数ｆ（ｉｎｄｅｘ）を、ｂ１（勾配を表す）及びｂ０（切片を表す）の値の一方又は両方と共に又はこれらなしに用いて、予測関数を与えることができる。而して、ｂ１＝１及びｂ０＝０である場合には、ｆ（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）＝ｆ（ｉｎｄｅｘ）である。また、複合インデックス関数を組合せてｆ（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）、及び而して試料の補正された分析対象物濃度を与えることもできる。予測関数又はインデックス関数は、この関数が勾配偏差とのより大きい相関を有している場合には分析においてエラーを訂正する際により良好である。
【００８４】
[0094]予測関数は少なくとも１つのインデックス関数を含み、１以上のインデックス関数は複合であってよい。インデックス関数は、少なくとも１つのエラーパラメーターに対応する。エラーパラメーターは出力信号における１以上のエラーに応答する任意の値であってよい。エラーパラメーター値は、分析の前、分析中、又は分析後に求めることができる。エラーパラメーターは、分析出力信号からの中間信号のような分析対象物の分析から；或いは熱電対電流又は電圧、付加電極電流又は電圧などのような分析出力信号とは独立した二次出力信号から；の値であってよい。而して、エラーパラメーターは、分析の出力信号から直接か又は間接的に得ることができ、及び／又は分析出力信号から独立して得ることができる。他のエラーパラメーターは、これら又は他の分析又は二次出力信号から求めることができる。「勾配ベースの補正」と題された２００８年１２月６日出願の国際公開ＷＯ−２００９／１０８２３９に記載されているもののような任意のエラーパラメーターを用いて、インデックス関数を構成する項又は複数の項を形成することができる。また、この公報においては、インデックス関数及び勾配偏差値を用いるエラー補正のより詳細な処理も見ることができる。
【００８５】
[0095]ヘマトクリット又は温度のようなエラーパラメーターと相関する計算値がインデックス関数から生成し、これはこのエラーパラメーターのバイアスに対する影響を表す。インデックス関数は、参照勾配からの偏差とエラーパラメーターとの間のプロットの回帰式又は他の式として実験的に求めることができる。而して、インデックス関数は、勾配偏差、正規化勾配偏差、又は％バイアスに対するエラーパラメーターの影響を表す。正規化においては、勾配偏差、インデックス関数、又は他のパラメーターを、変数によって調整（乗算、除算など）して、パラメーターの変化の統計的効果を減少させ、パラメーターの変動の区別を向上させ、パラメーターの測定値を正規化し、これらの組合せなどを行う。参照相関式に加えて、インデックス関数を予め定めてバイオセンサシステム内に保存することができる。
【００８６】
[0096]インデックス関数がそれぞれ重み係数によって修飾されている少なくとも２つの項を含む場合には、インデックス関数は複合である。而して、複合インデックス関数の重み係数は、それぞれのエラーパラメーターが求められる分析対象物濃度に寄与するエラーの量に応答して複数のエラーパラメーターの相対的な大きさをアドレスする能力を与える。結合は好ましくは線形結合であるが、項に関して重み係数を与える他の結合法を用いることができる。それぞれの項には１以上のエラーパラメーターを含ませることができる。分析対象物の分析のために予測関数及び複合インデックス関数を用いるより詳細な処理は、「複合インデックス関数」と題された２００９年１２月８日出願の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６７１５０において見ることができる。
【００８７】
[0097]複合インデックス関数の例は次のように表すことができる
【００８８】
【数４】
0005856155.tif 000005
【００８９】
ここで、ａ１は定数であり、ａ２〜ａ１７は独立して重み係数であり、Ｇｒａｗは補正なしで求められる試料の分析対象物濃度であり、Ｔｅｍｐは温度であり、Ｈｃｔは付加電極からの電流である。重み係数（ａ２〜ａ１７）のそれぞれは、その関連する項に続く。
【００９０】
[0098]この複合インデックス関数においては、少なくとも３つの基本タイプの項：（１）Ｒ３／２及びＲ４／３のような分析出力信号から得られる個々の比のインデックス；（２）（Ｔｅｍｐ）（Ｒ５／３）及び（Ｒ４／３）（Ｇｒａｗ）のような分析出力信号から得られる比のインデックスと、温度、Ｈｃｔ電流、及び／又はＧｒａｗとの間の相互作用項；及び（３）温度、Ｈｃｔ、又はＧｒａｗ；が存在する。これらの項には、Ｇｒａｗなどのエラーパラメーター以外の値を含ませることができる。これらの項を適当な値で置き換えると、複合インデックス関数によって複合インデックス値が生成する。統計処理を複数の項について実行して、１以上の定数及び重み係数を求めることができる。MINITAB（MINITAB, INC., State College, PA）などの統計パッケージソフトウエアを用いて統計処理を実行することができる。
【００９１】
[0099]１以上の数学法を用いて複合インデックス関数内に包含するための項を選択して、それぞれの電位の項に関する除外値を求めることができる。次に、１以上の除外試験を除外値に適用して、複合インデックス関数から除外する項を特定する。例えば、除外試験の一部としてｐ値を用いることができる。定数ａ１は、回帰法又は他の数学法によって求めることができる。複合インデックス関数において単一の定数が示されているが、１つの定数は必要ではなく、１より多いものを用いることができ、０に等しくてもよい。而して、１以上の定数を複合インデックス関数内に含ませることができ、含ませないこともできる。また、予測関数を形成する際に、例えば下記に記載するｂ０定数のような１以上の定数を複合インデックス関数と組み合わせることもできる。
【００９２】
[00100]複合インデックス関数は、重み係数によって修飾されている少なくとも２つの項を含む。重み係数は１又は０以外の数値である。好ましくは、エラーパラメーターを含むそれぞれの項を重み係数によって修飾する。より好ましくは、複合インデックス関数のそれぞれの非定数項を重み係数によって修飾する。重み係数は正又は負の値を有することができる。重み係数は、複数の分析対象物濃度、異なるヘマトクリットレベル、異なる温度などの組合せから集められる実験データの統計処理によって求めることができる。
【００９３】
[00101]これらの勾配ベース及び他の補正法を残余補正と対にして、バイオセンサシステムの測定性能を更に向上させることができる。残余エラーに焦点を当て、残余エラーに関連する残余関数を見出すことによって、分析における全エラーを減少させることができる。バイオセンサシステムからのエラーは、部分的か又は完全に独立している異なる処理／挙動から生起する複数のエラーの原因又は誘因を有する可能性がある。一次補正関数を用いて温度及びヘマトクリットのような一次エラーを補正して全エラーの少なくとも５０％を除去することによって、残りの残余エラーを求めることができ、これらの残余エラーに関連する残余関数を求めることができる。残余エラー補正のより詳細な記載は、「充填不足エラーを含む残余補正」と題された２０１１年３月２２日出願の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２９３１８において見ることができる。
【００９４】
[00102]残余エラー補正は、エラーがランダムになり始めるまで分析における全エラーを実質的に補正することができる。ランダムエラーは、いずれのエラー誘因にも起因せず、残余関数によって統計的に大きいと考えられるレベルで示されないものである。一次関数及び残余関数の組合せからの補正によって、バイオセンサシステムの測定性能を１つより多い方法で向上させることができる。例えば、一次補正及び残余補正の組合せによって、例えば％バイアス限界又は％バイアス標準偏差に関するバイオセンサシステムの測定性能を向上させることができる。
【００９５】
[00103]残余エラー補正は、「自己試験」中にユーザー自身によって分析される試料に対して最も大きな利益を与えることができる。残余エラー補正はまた、健康管理の専門家（ＨＣＰ）によって分析される試料に対して利益を与えることもできる。いかなる特定の理論にも縛られることは望まないが、自己試験エラーは、制御環境とは実質的に無関係である異なる挙動又は処理、或いはＨＣＰ試験エラーから生起する可能性があると考えられる。
【００９６】
[00104]図４Ｂは、変換関数４１０、一次補正、及び残余補正を含むエラー補正方法を示す。全エラー４１５を含む変換関数４１０からの出力を、一次関数４２０の形態の一次補正を用いて補正する。残りの残余エラー４２５は、少なくとも第１の残余関数４３０の形態の残余補正を用いて補正する。全エラー４１５は、一次及び残余エラーを含む。全エラー４１５はまた、ランダム及び／又は他のタイプのエラーを含む可能性がある。変換関数４１０、一次関数４２０、及び第１の残余関数４３０を、３つの別々の計算式、単一の計算式、又はその他の形態として実行することができる。例えば、変換関数４１０を第１の計算式として、並びに一次関数４２０及び第１の残余関数４３０を組み合わせて第２の計算式として実行することができる。
【００９７】
[00105]図４Ｂにおいては、未修正の出力値４０５は、アンペロメトリー、ボルタンメトリー、クーロメトリー、又は電流成分を有する出力信号を生成する他の入力信号に応答する出力電流であってよい。出力信号は試料中の測定可能な種に応答するものである。測定可能な種は、対象の分析対象物、或いは試料中のその濃度が対象の分析対象物のものに応答する伝達物質であってよい。
【００９８】
[00106]変換関数４１０は、好ましくは、測定装置からの入力信号に応答して試料から生成する未修正の出力値４０５と、試料の既知の物理特性及び環境的側面において求められる１以上の参照分析対象物の濃度との間の相関関係である。例えば、試料は４２％の既知のヘマトクリット含量を有する全血試料であってよく、この場合には分析は２５℃の既知の一定温度において行う。既知の試料分析対象物濃度と未修正の出力信号値との間の相関関係は、グラフによって、数学的に、或いはこれらの組合せなどで表すことができる。相関関係は、予め定められて測定装置内に保存されているプログラム番号（ＰＮＡ）表、他の参照表などによって表すことができる。
【００９９】
[00107]一次補正を与える一次関数４２０には、勾配ベース関数、複合インデックス関数、又は分析における温度及びヘマトクリットのようなエラーの減少に焦点をあてた他の補正関数を含ませることができる。例えば、測定装置及び試験センサを含むバイオセンサシステムの観察される全エラーは、ΔＳ／Ｓ（正規化勾配偏差）又はΔＧ／Ｇ（相対グルコースエラー）で表すことができる。一次関数４２０は、全エラー４１５の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％を補正することができる。一次関数によって補正されていない分析対象物濃度中に残留する分析エラーは、運転条件、製造変数、及び／又はランダムエラーから生起すると考えることができる。一次関数４２０は関数であるので、等式などによって数学的に、又は予め定められて測定装置内に保存されている参照表によって表すことができる。変換関数４１０は、一次関数４２０と数学的に結合して、結合等式又は参照表を与えることができる。好適な一次補正法は従前に記載されており、例えば「勾配ベースの補正」と題された国際公開ＷＯ−２００９／１０８３２９、及び「複合インデックス関数」と題された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６７１５０において見られる更なる詳細を含ませることができる。
【０１００】
[00108]試料が全血であり、分析対象物がグルコースである場合には、一次関数４２０によって与えられる補正は、温度及びヘマトクリットから生起する分析エラーに関する補正に実質的に限定される可能性がある。而して、温度及びヘマトクリットの変化に関してバイオセンサシステムを特徴付けることによって、温度及びヘマトクリットからの影響を一次関数４２０によって補正することができる。システムの運転条件のような温度及びヘマトクリットと独立している他のエラー原因は、好ましくは特徴付けられず、したがって一次関数４２０には含まれない。
【０１０１】
[00109]一次関数４２０を用いて一次エラーを補正するのに加えて、残余補正の少なくとも一部を与える第１の残余関数４３０を適用する。温度及びヘマトクリット以外のエラー誘因からの残余エラーを特定し、１以上のインデックス関数と相関させることができる。制御環境内か又はＨＣＰによって行われる分析とユーザーの自己試験の間のエラーの差は、一般に、［残余エラー＝観察される全非ランダムエラー−一次関数値］によって表すことができる。而して、残余エラーは、［非ランダムエラー及び製造変数エラー−一次関数のような一次補正によって補正されるように予測されるエラー］として考えることができる。
【０１０２】
[00110]観察される残余エラーは、一次関数４２０の値によって全ラーから除去されるエラーを実質的に含まない。全エラーは、制御環境（実質的に残余関数によって示される）及び製造変数の外側から生起する運転条件エラーとは対比的に、制御環境において測定される温度及びヘマトクリットエラー（実質的に一次関数によって示される）のような実質的に異なる原因及び／又はテストケースからのエラーを含む。第１の残余関数４３０は、全エラー４１５の少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％を補正することができる。同時に、一次関数４２０及び第１の残余関数４３０は、全エラー４１５の少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％を補正することができる。
【０１０３】
[00111]第１の残余関数を適用した後に残留する残余エラーは、第２の残余関数を適用すると更に減少させることができる。第２の残余関数によって示されるエラーは制御環境又は非制御環境のいずれかからのものである可能性があるが、このエラーは好ましくは、一次補正の後に残留する非ランダムエラー、及び／又は一次及び第１の残余関数補正の後に残留するエラーである。例えば、第２の残余関数は、５℃及び７０％のＨｃｔのような極端な温度及び／又は試料ヘマトクリットレベルにおいて生起するエラーを補正するように選択することができる。而して、第２の残余関数は、一次又は一次及び第１の残余関数の通常条件範囲の外側のエラーを補正するように選択することができる。第２の残余関数はまた、一次又は一次及び第１の残余関数によって与えられる補正における系統的欠如を補正するように選択することもできる。第２の残余関数に関する更なる情報は、「充填不足エラーを含む残余補正」と題された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２９３１８において見ることができる。
【０１０４】
[00112]一次補正及び少なくとも１つの残余補正を含ませることに加えて、図４Ｂに示すエラー補正方法は、残余補正によって与えられる補正に関連して一次補正によって与えられる補正を調整する能力を有することができる。残余補正はまた、１より多い残余関数を用いる場合には、第１及び第２の残余関数によって与えられる補正を調整する能力を有することができる。残余補正を構成する１つ又は複数の関数は、限定された温度及び／又はヘマトクリット範囲に関してデータベース又は他の形態で測定装置内に保存される予め定められた値からとることができ、一方、一次関数は全範囲の温度及びヘマトクリットから求めることができるので、残余補正によって与えられる補正に関連して一次補正によって与えられるエラー補正を調整することができる。而して、試料の分析中に得られる入力から一次関数を求めることができ、一方、限定数の残余関数を予め定めて測定装置内に保存することができる。多少の重なりが一次及び１以上の残余関数によって示されるエラーの間に起こる可能性があるので、残余補正によって与えられる補正に関連して一次補正によって与えられるエラー補正を調整することもできる。残余補正によって与えられる補正に関連して一次補正によって与えられるエラー補正を調整することの他の理由が存在する可能性がある。
【０１０５】
[00113]一次補正によって与えられるエラー補正を残余補正によって与えられる補正に関連して調整する一般形態の補正は、一次関数＋ＷＣ＊残余関数（ここで、ＷＣは残余重み係数である）として表すことができる。残余重み係数ＷＣは、残余関数からの補正誘因を変化させることに関する温度及び／又はヘマトクリットの関数として選択することができる。同様に、残余関数がそれぞれ残余重み係数によって修飾されている１以上の残余関数を含む補正は、以下の一般形態をとることができる。
【０１０６】
[00114]補正された分析対象物濃度＝電流ｎＡ／（勾配ｃａｌ＊（１＋一次関数＋ＷＣ１＊残余１＋ＷＣ２＊残余２・・・））    （式４）
[00115]または、残余の別の一般形態を用いる。
【０１０７】
[00116]補正された分析対象物濃度＝電流ｎＡ／（勾配ｃａｌ＊（１＋一次関数）＊（１＋ＷＣ１＊残余１）＊（１＋ＷＣ２＊残余２）・・・）    （式５）
上式中、ＷＣ１及びＷＣ２は、０と１の間の値を有する残余重み係数であり、条件が残余関数を形成するのに用いたものの外側である場合には、残余関数の効果を減少又は排除することができる。残余１は一次補正関数の後の残余補正の第１のレベルであり、一方、残余２は次のレベルの残余補正であるが、エラー原因／インデックス関数が見られない場合には使用されない可能性がある。残余１及び残余２は、好ましくは互いに及び一次関数とは独立している。
【０１０８】
[00117]一次と残余補正及び／又は１以上の残余関数に関する重み係数を予め定めて、表の形態又は他の手段によって測定装置内に保存することができる。例えば、ＷＣ１及びＷＣ２の値は、二次元表内に温度及びヘマトクリットの関数として特徴付けることができる。このように、重み係数表は、試料のヘマトクリット含量及び分析を行う温度が変換関数４１０を求めるのに用いたデータを得た条件に比較的近い場合に求められる分析対象物濃度に対する１つ又は複数の残余関数の効果を減少させることによって、バイオセンサシステムの測定性能を向上させるように構成することができる。
【０１０９】
[00118]図５Ａは、バイナリ充填不足管理システムを用いて試料中の分析対象物濃度を求めるための分析方法５００を示す。５０２において、バイオセンサシステムを作動させる。５０４において、バイオセンサシステムによってポーリング信号の標準ポーリングシーケンスを試料に印加する。５０６において、バイオセンサシステムによって試験センサ中の試料の存在を検出する。５０８において、バイオセンサシステムによってポーリング信号の拡張ポーリングシーケンスを試料に印加する。５１０において、充填不足認識システムによって試験センサが初期ＳＦＦであるかどうかを検出する。ＹＥＳの場合には充填不足管理システムは５１４に進み、ＮＯの場合には充填不足管理システムは５１２に進む。５１２において、バイオセンサシステムは更なる試料を求め、５１０に戻って試験センサがＳＦＦであるかどうかを検出する。示されていないが、試験センサが充填不足のままである場合には、５１２を繰り返すことができる。５１４において、バイオセンサによって試験励起信号を試料に印加する。５１６において、バイオセンサによって、試料中の測定可能な種のレドックス反応に応答する出力信号を測定する。５１８において、初期又は後段ＳＦＦ補正式及び出力信号から、試料の充填不足を訂正した分析対象物濃度を求める。５２０において、分析対象物濃度を、表示、更なる参照のために保存、及び／又は更なる計算のために用いることができる。
【０１１０】
[00119]図５Ａの５０２において、バイオセンサシステムを作動させる。システムは、電源スイッチ又はボタン、測定装置がユーザーによって触れられているか又は保持されている時点を求める感知メカニズム、試験センサが測定装置内に配置された時点を求める他のメカニズムなどによって作動させることができる。作動させた後、バイオセンサは試料を受容し、試料中の１以上の分析対象物の濃度を測定する用意が実質的にできる。
【０１１１】
[00120]図５Ａの５０４において、バイオセンサによってポーリング信号の標準ポーリングシーケンスを試料に印加する。ポーリング信号内に１以上の標準ポーリングシーケンスを存在させることができる。図３Ａ及び図３Ｃは、それぞれ、バイナリ充填不足管理システムのためのポーリング信号の標準ポーリングシーケンスを示す。他の標準ポーリングシーケンス及びポーリング信号を用いることができる。
【０１１２】
[00121]図５Ａの５０６において、バイオセンサは生体液の試料が分析のために試験センサ内で利用可能になる時点を検出する。試料が存在していない場合には、バイオセンサは標準ポーリング時間を続け、１以上の標準ポーリング時間を繰り返し、標準ポーリング時間を開始又は再スタートし、バイオセンサを停止し、スリープモードに入り、これらの組合せなどを行う。バイオセンサは、少なくとも１つの標準出力パルスが試料閾値に達した場合に試料の存在を検出し、次に拡張ポーリングシーケンスを印加する。バイオセンサは、試料出力信号をディスプレイ上に表示することができ、及び／又は試料出力信号を記憶装置内に保存することができる。
【０１１３】
[00122]図５Ａの５０８において、バイオセンサはポーリング信号の拡張ポーリングシーケンスを試料に印加する。バイオセンサは、標準ポーリングの終了時に直ちに、遷移時間の後、又は他の選択された時点で拡張ポーリングシーケンスを印加することができる。直ちには、標準ポーリングシーケンスから拡張ポーリングシーケンスへの時間遷移が僅かか又は全くないことが含まれる。ポーリング信号内に１以上の拡張ポーリングシーケンスを存在させることができる。図３Ａ及び図３Ｃは、バイナリ充填不足管理システムと共に使用するのに好適なポーリング信号の拡張ポーリングシーケンスを示す。他の拡張ポーリングシーケンス及びポーリング信号を用いることができる。
【０１１４】
[00123]図５Ａの５１０において、バイオセンサシステムは、試験センサがＳＦＦであるかどうかを検出する。試験センサがＳＦＦでない場合には、分析は５１２に移動する。試験センサがＳＦＦである場合には、分析は５１４に移動する。上記で議論したように、１以上の閾値を用いて、試験センサが初期ＳＦＦかどうかを求めることができる。ポーリング出力信号からの閾値以外の値を用いることもできる。
【０１１５】
[00124]図５Ａの５１２において、バイオセンサシステムは更なる試料の添加を求める。バイオセンサは、１以上のエラー信号又は他の指示をユーザーに対して生成させる。アイコン、閃光、発光ダイオード、音響サウンド、文章メッセージなどのような測定装置又は他の箇所の上の指示によって、試料サイズが十分に大きくないことをユーザーに知らせることができる。また、指示によって、試料サイズがバイオセンサに対して十分に大きくなく、不十分な試料サイズに応答して、分析を停止し、ポーリング信号を再スタートし、バイオセンサを停止するなどの幾つかの機能又はアクションを実行する可能性があることを知らせることもできる。バイオセンサシステムは、検出の直後及び／又は分析対象物の分析の前に１以上の指示を生成させることができる。１以上の指示は、ディスプレイ装置上に表示することができ、及び／又は記憶装置内に保持することができる。
【０１１６】
[00125]図５Ａの５１４において、バイオセンサシステムは分析試験励起信号を印加して、試料中の測定可能な種を分析する。バイオセンサは試験励起信号を試料に印加する。試験励起信号は、ポーリング信号の拡張ポーリングシーケンスの直後に印加することができる。試験励起信号は、ポーリング信号の拡張ポーリングシーケンスの後の選択された時間内に印加することができる。試験励起信号は、ゲート化アンペロメトリー励起信号、又は他の励起信号であってよい。
【０１１７】
[00126]図５Ａの５１６において、バイオセンサシステムは、試料中の分析対象物濃度に対応する測定可能な種のレドックス反応に応答する分析出力信号を測定する。試料は、試験励起信号に応答して１以上の分析出力信号を生成する。バイオセンサは、出力信号を連続的又は断続的に測定することができる。例えば、バイオセンサは、ゲート化アンペロメトリー励起信号のパルス中に出力信号を断続的に測定して、それぞれのパルス中に記録される複数の電流値を与えることができる。システムは、出力信号をディスプレイ上に表示することができ、及び／又は出力信号又は出力信号の一部を記憶装置内に保存することができる。
【０１１８】
[00127]図５Ａの５１８において、バイオセンサシステムは、試験センサが初期ＳＦＦであったか又は後段ＳＦＦであったかに応じて補正システムを選択する。補正システムは、ポーリング信号に関連する少なくとも１つのパラメーターに応じて選択される。ポーリング信号に関連するパラメーターとしては、標準ポーリングシーケンスの時間、拡張ポーリングシーケンスの時間、標準ポーリング出力信号の電流又は電圧値、拡張ポーリング出力信号の電流又は電圧値などを挙げることができる。バイオセンサシステムは、試料中の分析対象物の濃度に応答する出力信号を、試料中の分析対象物の濃度と相関させ、試験センサの初期充填状態に応じて補正を行う。
【０１１９】
[00128]図５Ａの分析方法５００のバイナリ充填不足管理システムはポーリング充填不足認識を用いているが、方法５００は、上記に記載した逐次検出充填不足認識システムを用いて同様に実行することができる。５０４においてポーリングシーケンスを印加する代わりに、比較的短いパルス幅の電圧を電極を横切って印加して、出力電流を測定する。而して、５０４及び５０８のポーリングシーケンスを、連続電極を横切って印加する比較的短いパルス幅の電圧に置き換えて、出力電流を測定して、どの電極対が試料と接触するか、及び場合によっては試料が連続電極を横切るのに必要な時間を求める。５０６において、試料が対向電極の補助部材及び作用電極と接触していることを出力電流が反映している場合には、試料の存在が検出される。５１０において、試料の存在が検出されたが、作用電極及び対向電極との十分な試料の接触が検出されない場合には、この方法は５１２に移動し、更なる試料を求める。５１０において作用電極及び対向電極との十分な試料の接触が検出される場合には、試験センサは初期ＳＦＦであるので、この方法は５１４に移動する。分析法５００の他の部分は、ポーリング法と同様に実行する。
【０１２０】
[00129]図６Ａは、初期充填不足の程度を求める充填不足管理システムを用いて試料中の分析対象物濃度を求めるための分析法６００を示す。方法６００は、ポーリングを用いて初期充填不足の程度を認識する。６０２において、バイオセンサを作動させる。６０４において、バイオセンサシステムによってポーリング信号の標準ポーリングシーケンスを試料に印加する。６０６において、バイオセンサシステムによって試験センサ内の試料の存在を求める。６０８において、バイオセンサシステムによって、充填不足体積を識別する能力を有するポーリング信号の拡張ポーリングシーケンスを試料に印加する。６１０において、充填不足認識システムによって、試験センサが初期ＳＦＦか、初期ＨＵＦか、又は初期ＬＵＦかを検出する。初期ＳＦＦの場合には、充填不足管理システムは６１４に進み、初期ＨＵＦ又はＬＵＦの場合には、充填不足管理システムは６１２に進む。６１２において、バイオセンサシステムは更なる試料を求め、６１０に戻って試験センサがＳＦＦかどうかを求める。示されていないが、試験センサが充填不足のままである場合には、６１２を繰り返すことができる。６１４において、バイオセンサによって分析試験励起信号を試料に印加する。６１６において、バイオセンサによって、試料中の測定可能な種のレドックス反応に応答する出力信号を測定する。６１８において、初期ＳＦＦ補正式、初期ＨＵＦ補正式、又は初期ＬＵＦ補正式、並びに出力信号から、試料の補正した分析対象物濃度を求める。６２０において、分析対象物濃度を、表示、更なる参照のために保存、及び／又は更なる計算のために用いることができる。
【０１２１】
[00130]図６Ａにおいては、バイオセンサの作動６０２、ポーリング信号の印加６０４、試料の検出６０６、拡張ポーリングシーケンスの印加６０８、更なる試料の要求６１２、及び分析対象物濃度の表示、保存、及び／又は更なる処理６２０は、図５Ａにおけるそれらの対応物と同様に実行することができる。上記で議論したように、拡張ポーリングシーケンスによって１より多い体積閾値を満たすことができる。
【０１２２】
[00131]図６Ａの６１０において、バイオセンサシステムは、試験センサが初期ＳＦＦ、ＨＵＦ、又はＬＵＦであるかを求める。異なる閾値を用いて、初期ＳＦＦ、ＨＵＦ、及びＬＵＦ状態の間を識別することができる。例えば、拡張ポーリングシーケンスからの出力が第１の閾値を満たす場合には、試験センサは初期ＬＵＦと考えられる。拡張ポーリングシーケンス出力が第２の閾値を満たす場合には、試験センサは初期ＨＵＦと考えられる。拡張ポーリングシーケンス出力が第３の閾値を満たす場合には、試験センサは初期ＳＦＦと考えられる。第１、第２、及び第３の閾値は、試験センサの充填状態に対応する。例えば、試験センサの容積の４０％〜５０％が充填される場合には、ＬＵＦ閾値を満たすことができ、一方、試験センサの容積の５８％〜７０％が充填される場合には、ＨＵＦ閾値が満たされる。また、ポーリング出力信号からの閾値以外の値を用いて、試験センサの初期充填状態を求めることができる。試験センサ充填の他のパーセントは、ＬＵＦ、ＨＵＦ、及びＳＦＦの初期充填状態に対応して選択することができる。
【０１２３】
[00132]図６Ａの６１８において、バイオセンサシステムは、試験センサが初期ＳＦＦであったか、又は初期ＨＵＦ又はＬＵＦ状態の後にＳＦＦに後段充填されたかに対応して補正システムを選択する。補正システムは、ポーリング信号に関連する少なくとも２つのパラメーターに応答して充填不足認識システムによって選択される。充填不足管理システムは、試料中の分析対象物の濃度に応答する出力信号を、試料中の分析対象物の濃度と相関させ、試験センサの初期充填状態に応じて補正を行う。
【０１２４】
[00133]図６Ａの分析法６００の充填不足管理システムは充填不足の程度を求めるためにポーリングを用いるが、この方法６００は、上記に記載した逐次検出充填不足認識システムを用いて同様に実行することができる。而して、６０４及び６０８のポーリングシーケンスを、連続電極を横切って印加される比較的短いパルス幅の電圧、及び測定される出力電流に置き換えて、どの電極対が試料と接触するか、及び場合によっては試料が連続電極を横切るのに必要な時間を求める。分析法６００の他の部分は、ポーリング法と同様に実行する。
【０１２５】
[00134]試験センサが初期ＳＦＦの場合には、充填不足管理システムは初期ＳＦＦ補正を実行する。初期ＳＦＦ補正システムのためには勾配ベース補正式が好ましい。初期ＳＦＦ勾配ベース補正の例は次のように表すことができる。
【０１２６】
[00135]
【０１２７】
【数５】
0005856155.tif 000006
【０１２８】
[00136]式中、ｆ（ｉｎｄｅｘ）ｔｅｍｐは、温度エラーパラメーターに起因する参照相関からの勾配の変化（ΔＳ）を表すインデックス関数であり、ｆ（ｉｎｄｅｘ）ｈｃｔは、ヘマトクリットエラーパラメーターに起因する参照相関からの勾配の変化（ΔＳ）を表すインデックス関数である。
【０１２９】
[00137]より好ましくは、複合インデックス関数を含む勾配ベースの補正式を用いる。複合インデックス関数は、ｆ（ｉｎｄｅｘ）ｔｅｍｐ及びｆ（ｉｎｄｅｘ）ｈｃｔインデックス関数を単一の数学形式に結合することができる。結合した温度及びヘマトクリット関数を有する複合インデックス関数を含む初期ＳＦＦ勾配ベース補正式は、式３として既に示した。最も好ましくは、初期ＳＦＦ試験センサに関してユーザーの自己試験によって導入されるエラーも減少させるために、充填不足管理システムは、第１及び第２の残余関数（それぞれＲ１及びＲ２）に加えて、一次関数Ｐ１としての複合インデックス関数を含む勾配ベース補正式を用いる初期ＳＦＦ補正を実行する。一次関数Ｐ１及び第１及び第２の残余関数を含む初期ＳＦＦ補正式は、一般に次のように表すことができる。
【０１３０】
[00138]
【０１３１】
【数６】
0005856155.tif 000007
【０１３２】
[00139]式中、Ａｃｏｍｐは補正された試料の分析対象物（例えばグルコース）の濃度であり、ｉは、図２Ｂにおいて示す５番目の励起パルスからの最後の電流値のような電流値であり、Ｓｃａｌは参照相関式からの勾配であり、Ｐ１は一次関数であり、ＷＣ１は第１の残余重み係数であり、Ｒ１は第１の残余関数であり、ＷＣ２は第２の残余重み係数であり、Ｒ２は第２の残余関数である。第２の残余関数を示しているが、これは必須ではない。
【０１３３】
[00140]式７において用いるのに好適な一次、第１及び第２の残余関数、並びにそれらの関連する残余重み係数は、次のように表すことができる。
[00141]
【０１３４】
【数７】
0005856155.tif 000008
【０１３５】
[00142]
【０１３６】
【数８】
0005856155.tif 000009
【０１３７】
式中、ｉ７−Ｈｃｔは、図２Ｂにおいて表す７秒におけるヘマトクリット感知電極からの電流であり；Ｔｅｍｐは測定装置の温度であり；Ｒ３／２、Ｒ４／３、Ｒ５／４、Ｒ６／５、Ｒ５／３、及びＲ６／４は、より早い時間のパルスの最後の電流によって割ったより遅い時間のパルスの最後の電流の一般形式を有するパルス間比の項の例であり；Ｇｒａｗは未補正の分析対象物値である。
【０１３８】
[00143]試験センサが初期充填不足であり、次にＳＦＦに後段充填される場合には、バイナリ充填不足管理システムは後段ＳＦＦ補正を実行する。試験センサの作用電極は一般に試料と接触してバイナリシステムにおいて試料の存在を示すので、バイナリ充填不足管理システムは、一般に、初期充填不足として初期ＬＵＦ状態に対立して初期ＨＵＦを検出するように構成される。後段ＳＦＦ補正システムのためには勾配ベースの補正が好ましい。後段ＳＦＦ勾配ベース補正の例は、次のように表すことができる。
【０１３９】
[00144]
【０１４０】
【数９】
0005856155.tif 000010
【０１４１】
[00145]ここで、ｆ（ｉｎｄｅｘ）ＳｕｂＳＦＦは、試験センサの初期充填不足及び後段ＳＦＦによって分析中に導入されるエラーに起因する参照相関からの正規化勾配偏差の変化（ΔＳ／Ｓ）を表すインデックス関数である。
【０１４２】
[00146]より好ましくは、後段ＳＦＦ補正システムは複合インデックス関数を含む勾配ベース補正式を含み、ここでは、初期ＳＦＦ補正に関するものとは異なる一次関数Ｐ２を用いる。異なる残余関数を用いることもできるが、自己試験に起因するエラーはおそらくは後段充填によって変化又は減少するので、残余関数は初期ＳＦＦ状態に関するよりも有益でない可能性がある。而して、充填不足認識システムによって求められるそれぞれの充填状態に関しては異なる残余関数が好ましいが、これらは必須ではない。
【０１４３】
[00147]後段ＳＦＦ補正のための異なる一次関数Ｐ２を選択するための論理的根拠を、初期ＨＵＦ補正システムに関して以下に記載する。バイナリ充填不足認識システムによって試料を実質的に作用電極に接触させることなく充填不足を求める場合においては、初期ＬＵＦタイプ補正システムを後段ＳＦＦ補正のために用いることができる。初期ＨＵＦタイプ充填不足を検出するバイナリ充填不足認識システムと共に用いるための異なる一次関数Ｐ２を有する後段ＳＦＦ補正式は、次のように表すことができる。
【０１４４】
[00148]
【０１４５】
【数１０】
0005856155.tif 000011
【０１４６】
ここで、ＥＰＦＷＥは、作用電極が試料によって大きく接触する場合の充填不足状態を表す拡張ポーリング因子である。逐次検出充填不足認識システムの場合においては、逐次検出因子（ＳＤＦＷＥ）をＥＰＦＷＥに代えて用いることができる。
【０１４７】
[00149]図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、及び図７Ｄは、試験センサが全血によって初期充填不足で後段ＳＦＦの場合の、赤血球を含む全血試料から求められる未補正及び補正グルコース分析対象物濃度の間の比較を示す。試験センサを初期に０．５μＬより少ない試料体積で充填して、充填不足の試験センサを生成させた。ここで、０．５μＬは試験センサの試料リザーバに関するＳＦＦ体積であった。更なる試料を充填不足の試験センサに加えて、後段ＳＦＦ試験センサを与え、次に、それぞれの試料のグルコース濃度を測定した。またこれらの読み値を、初期ＳＦＦであったセンサからの読み値と比較した。
【０１４８】
[00150]図７Ａは、比率エラーパラメーター（Ｒ７／６）を勾配に関連づけるインデックス関数を含む後段ＳＦＦ補正による補正前（ΔＳｕｎｃｏｍｐ）及び補正後（ΔＳｃｏｍｐ）のΔＳ値の間の相関を示す。比率エラーパラメーターＲ７／６は、少なくとも７つのパルスを含むゲート化アンペロメトリー試験励起パルスシーケンスの６番目及び７番目のパルスに応答して測定可能な種によって生成する分析出力信号電流の間の関係を示す。他の出力信号電流及びパルス参照を用いることができる。比率エラーパラメーターＲ７／６は、分析出力信号から求められるエラーパラメーターの例である。比率エラーパラメーターＲ７／６を勾配に関連づけるインデックス関数は、同様に他のエラーパラメーターを勾配に関連づける種々のインデックス関数から選択することができる。
【０１４９】
[00151]図７Ｂは、図７Ａの相関を図１０にしたがうインデックス関数として用いた場合の、後段ＳＦＦ試験センサ及び初期ＳＦＦ試験センサの複数の未補正及び補正分析に関する％バイアス値を示す。図７Ｄは、比率エラーパラメーターＲ７／６を勾配に関連づけるインデックス関数を式１０Ａの複合インデックス関数に置き換えて異なる一次関数として用いた場合の同様のデータを示す。菱形の記号は未補正の後段ＳＦＦの求められる分析対象物濃度に関するバイアス値に対応し、これに対して正方形の記号は後段ＳＦＦの補正された分析対象物濃度に関するバイアス値に対応する。初期ＳＦＦであった試験センサから求められる分析対象物濃度は、グラフの右側に示す。残りの読み値は、初期充填不足で、分析前に第２の充填で後段ＳＦＦにした試験センサからのものであった。
【０１５０】
[00152]図７Ｃは、試験センサが初期充填不足で分析のために後段ＳＦＦであった場合の、±１５％の％バイアス限界内の未補正及び補正の測定グルコース分析対象物濃度の％をプロットする。グラフの右側は、約０．４μＬ以上の初期充填が後段ＳＦＦ補正システムの利益を享受しなかったことを示す。而して、この充填不足管理システムに関しては、充填不足認識システムは約０．４μＬをＳＦＦとみなすように設定することができる。また、約０．４〜約０．４５μＬの体積範囲の初期又は後段ＳＦＦ補正システムを用いる不利益はないので、約０．４５μＬの体積もＳＦＦとして選択することができる。充填不足認識システムは、約０．２５μＬの試料サイズを存在するが初期充填不足として認識するように構成した。
【０１５１】
[00153]図７Ｃのより暗い線は、試験センサが初期充填不足で後段ＳＦＦであったが、後段ＳＦＦ補正を適用しなかった場合の、±１５％の％バイアス限界内の測定分析対象物濃度の％を示す。より明るい線は、試験センサが初期充填不足で後段ＳＦＦであり、後段ＳＦＦ補正を適用した場合の、±１５％の％バイアス限界内の測定分析対象物濃度の％を示す。初期充填不足体積がより少ないと、後段ＳＦＦ補正によって与えられる向上がより大きい。約０．２５μＬの最も少ない初期充填不足体積においては、未補正のグルコースの読み値の６３％しか±１５％の％バイアス限界内でなかったのに対して、補正グルコース読み値の９６％は±１５％の％バイアス限界内であった。
【０１５２】
[00154]図７Ｅは、初期充填不足で後段ＳＦＦの試験センサを分析し、後段充填を初期充填の後の約３０秒以内に行った場合の、バイナリ補正システムによって与えられる測定性能を示す。グラフのＸ軸は、試験センサの初期試料充填と試験センサの後段試料充填との間の時間遅延を示す。約３秒〜約３０秒の後段充填遅延を用いた。この場合においては、式１０Ａの複合インデックス関数は、比率エラーパラメーター（Ｒ７／６）を勾配に関連づけるインデックス関数と共に用いた場合に式１０に匹敵する測定性能を与えた。
【０１５３】
[00155]試験センサが初期充填不足で、次に後段ＳＦＦの場合には、初期充填不足の程度を求めることができる充填不足管理システムは、初期ＬＵＦ又は初期ＨＵＦ補正を実行する。この能力によって、特にバイナリ充填不足管理システムの後段ＳＦＦ補正システムを用いて補正した場合に僅かな向上しか示さない試験センサ充填不足体積に関してバイオセンサシステムの測定性能を向上させることができる。例えば、図７Ｃに関して記載されている試験センサの約０．３５〜約０．４２μＬの体積範囲は、約０．２５〜約０．３５の充填不足体積に関して用いたものと異なる充填不足補正システムの利益を享受することができる。初期充填不足の２つの程度、ＬＵＦ及びＨＵＦを以下に記載するが、充填不足管理システムによって初期充填不足の他の程度を求めて管理することができる。
【０１５４】
[00156]初期ＬＵＦ補正システムは、好ましくは、試験センサが初期ＳＦＦである場合に用いるものと同じ一次関数Ｐ１を含む。しかしながら、一次関数Ｐ１は、好ましくは、少なくとも初期ＳＦＦ試験センサに関して用いるものと異なる第１の残余関数と対をなす。而して、Ｐ１は、好ましくは異なる第１の残余関数Ｒ３と共に用いる。初期ＳＦＦ第２残余関数を用いることができ、初期ＳＦＦ第２残余関数と異なる第２残余関数を用いることができ、或いは第２残余関数は初期ＬＵＦ補正システムと共には用いないことができる。
【０１５５】
[00157]異なる一次関数を用いることができるが、初期ＬＵＦ状態に関しては、初期試料充填は作用電極の試薬と実質的に反応しないので、初期ＳＦＦ状態からの一次関数Ｐ１は初期ＬＵＦ補正システムのために好ましい。初期ＬＵＦによる分析に対する自己試験タイプのエラーの実質的影響を計上するために、初期ＬＦ補正システムにおいては好ましくは異なる第１の残余関数を用いる。いかなる特定の理論にも縛られることは望まないが、初期ＬＵＦ状態は、極端な自己試験タイプのエラーと考えることができる。好ましい初期ＬＵＦ補正式は次のように表すことができる。
【０１５６】
[00158]
【０１５７】
【数１１】
0005856155.tif 000012
【０１５８】
[00159]式中、Ａｃｏｍｐは補正された試料中の分析対象物（例えばグルコース）の濃度であり、ｉは図２Ｂにおいて示す５番目の励起パルスからの最後の電流値のような電流値であり、Ｓｃａｌは参照相関式からの勾配であり、Ｐ１は式８として既に示された一次関数であり、ＷＣ１は第１の残余重み係数であり、Ｒ３は異なる第１の残余関数である。異なる第２の残余関数は用いなかったが、含ませることができる。好ましくは、一次関数Ｐ１は分析における全非ランダムエラーの約９０％を補正し、一方、第１の異なる残余関数は非ランダムエラーの残りの１０％を補正する。
【０１５９】
[00160]式１１において用いるのに好適な異なる第１の残余関数Ｒ３は次のように表すことができる。
[00161]
【０１６０】
【数１２】
0005856155.tif 000013
【０１６１】
式中、ＳＤＦは、作用電極が試料によって大きく接触していない充填不足状態を示す逐次検出因子である。ポーリング充填不足認識システムの場合においては、拡張ポーリング因子（ＥＰＦ）をＳＤＦに代えて用いることができる。
【０１６２】
[00162]図８Ａ、図８Ｂ、図８Ｃ、及び図８Ｄは、式８の一次関数、及び式１２の異なる第１の残余関数を用いるＬＵＦ補正システムの測定性能を示す。約１００の試験センサは初期ＳＦＦであり、上記に記載した初期ＳＦＦ補正システムを用いる場合と用いない場合でグルコース濃度を求めた。約６００の試験センサをＬＵＦ体積（これらの試験センサに関しては約０．２５μＬ）に初期充填し、ＳＦＦに後段充填し、その後ＬＵＦ補正システムを用いる場合と用いない場合でグルコース濃度を求めた。グルコースに関して分析した全血試料は、全範囲のグルコース濃度、ヘマトクリット含量、及び分析温度を示す試料を含んでいた。
【０１６３】
[00163]図８Ａは、初期ＬＵＦで後段ＳＦＦの試験センサを分析し、後段充填を初期充填のほぼ４０秒以下の後に行った場合のＬＵＦ補正システムによって与えられる測定性能を示す。グラフのＸ軸は、試験センサの初期試料充填と試験センサの後段試料充填との間の時間遅延を示す。約３秒〜約３５秒の後段充填遅延を用いた。例えば、分析８０１は、試験センサが初期ＬＵＦであり、初期充填から約３０秒が経過した後に後段ＳＦＦにした場合の分析からの未補正測定グルコース濃度である。図８Ｂは、約２０、４０、及び５５％（体積／体積）のヘマトクリット含量を含む全血試料に関する図８Ａのデータ組からのＬＵＦ補正システムによる測定性能を示す。図８Ｃは、これも約１５℃、２２℃、及び３５℃において分析した試料に関する同じデータ組からのＬＵＦ補正システムによる測定性能を示す。図８Ｄは、約５０、７５、３３０、及び５５０ｍｇ／ｄＬのグルコース濃度を有する試料に関するＬＵＦ補正システムによる測定性能を示す。
【０１６４】
[00164]下表Ｉに、補正を行わない場合及びＬＵＦ補正システムを用いる場合の、初期ＬＵＦ及び後段ＳＦＦ試験センサに関する測定性能の結果を要約する。表Ｉはまた、比較のために補正を行わない場合及び初期ＳＦＦ補正システムを用いる場合の、初期ＳＦＦ試験センサに関する全性能結果を要約する。表Ｉは、５９６の初期ＬＵＦ及び後段ＳＦＦ試験センサ及び１１２の初期ＳＦＦ試験センサの両方から求められる平均％バイアス及びしたがって％バイアス標準偏差を示す。YSI参照装置を用いて測定される血液試料の参照グルコース濃度に対する、±５％、±８％、±１０％、±１２．５％、及び±１５％の％バイアス限界内の分析値の％も示す。
【０１６５】
[00165]
【０１６６】
【表１】
0005856155.tif 000014
【０１６７】
[00166]約６００又はそれ以下の試験センサに関し、初期ＬＵＦ及び後段ＳＦＦであった試験センサと共にＬＵＦ補正システムを用いると、分析の９５％超が±１０％の％バイアス限界内、分析の８５％超が±８％の％バイアス限界内、及び分析の７５％超が±５％の％バイアス限界内に位置した。これは、初期ＬＵＦ及び後段ＳＦＦの試験センサからの未補正の分析値と比べて、±１０％の％バイアス限界において２４０％超（９８．７−２８．７／２８．７＊１００）の向上、及び±５％の％バイアス限界において４００％超（７７．５−１３．６／１３．６＊１００）の向上を示した。実際、初期ＬＵＦ及び後段ＳＦＦ試験センサに関しては、初期ＳＦＦ試験センサと比べて同等か又はより良好な補正測定性能が観察された。
【０１６８】
[00167]初期ＬＵＦ及び後段ＳＦＦであった試験センサと共にＬＵＦ補正システムを用いると、６００又はそれ以下の試験センサを用いて行った６００又はそれ以下の分析に関して５未満の％バイアス標準偏差も与えられた。これは、未補正の分析と比べて８０％超（２３．０５−４．０２／２３．０５＊１００）の％バイアス標準偏差における向上を示した。
【０１６９】
[00168]これらの測定性能結果は、約１５℃〜約３５℃の試料温度範囲にわたって約２０％（体積／体積）〜約５５％のヘマトクリット含量を有する全血試料に関して、及び約５０ｍｇ／ｄＬ〜５００ｍｇ／ｄＬの範囲にわたるグルコース濃度に関してＬＵＦ補正システムを用いて達成された。充填不足管理システムは、初期ＬＵＦで、初期充填から６秒以内、初期充填から１５秒以内、初期充填から３０秒以内、及び初期充填から３５秒以内に後段ＳＦＦにした試験センサに関してこれらの結果を与えた。而して、ＬＵＦ補正システムは、初期ＬＵＦで、約４０秒以内にＳＦＦに後段充填した試験センサに関するバイオセンサシステムに対して測定性能の大きな向上を与えた。
【０１７０】
[00169]初期ＨＵＦ補正システムは、好ましくは、試験センサが初期ＳＦＦである場合に用いるものと異なる一次関数Ｐ２を含む。異なる一次関数Ｐ２は、場合によっては、初期ＳＦＦ試験センサに関して用いたものと異なる第１の残余関数と対にすることができる。而して、Ｐ２は、初期ＨＵＦ補正システムが第１の残余関数を含むが初期ＨＵＦ補正システムと共に第１の残余関数を用いることができない場合に、初期ＳＦＦ試験センサに関して用いたものと異なる第１の残余関数と共に用いる。初期ＳＦＦ第２残余関数を用いることができ、初期ＳＦＦ第２残余関数と異なる第２残余関数を用いることができ、或いは第２残余関数は初期ＨＵＦ補正システムと共には用いることができない。第１の残余を初期ＨＵＦ補正システムと共に用いる場合には、一次関数がＰ１からＰ２に変化し、残余関数が一次関数によって実質的に補正されないエラーを補正するので、第１の残余関数は初期ＳＦＦ状態に関するものとは異なる。
【０１７１】
[00170]ＨＵＦ状態に関しては、試料の初期充填によって作用電極の試薬との化学的反応が開始されて測定な可能な種を生成するので、初期ＨＵＦ状態に関しては初期ＳＦＦ状態と異なる一次関数が好ましい。而して、測定可能な種は後段試料充填が試験センサに与えられる前後に生成する。初期ＳＦＦが起こる時点よりも初期ＨＵＦが起こる時点に分析試験励起を試料に印加する場合には、この状況によってより測定可能な種を試料中に存在させることができる。而して、初期ＨＵＦ状態は、試験センサが初期ＳＦＦであった場合に存在するよりも分析の分析部分中に測定可能な種の電気化学的レドックス速度と試料の内在分析対象物濃度との間の異なる関係を与える可能性がある。而して、初期ＨＵＦで後段ＳＦＦの状態は、初期ＳＦＦ試験センサを分析する場合と実質的に異なる分析として考えることができる。
【０１７２】
[00171]好ましくはないが、初期ＨＵＦ補正システムは、試験センサが初期ＳＦＦである場合に用いたものと同じ一次関数Ｐ１を用いることができる。しかしながら、この場合においては、初期ＬＵＦ補正システムに関して異なる第１残余関数を用いる。実施上は、ポストＨＵＦ分析はポストＳＦＦ又はポストＬＵＦ分析と実質的に異なる分析として考えることができるので、これによって、異なる第１の残余関数が所望のものよりも多い一次関数Ｐ１からの補正を支配する可能性が高い。而して、異なる第１残余関数と共に初期ＳＦＦ又はＬＵＦ一次関数を用いると、異なる第１残余関数によって未補正の分析対象物濃度における非ランダムエラーの１０％超が補正される可能性が高い。これは作用する可能性が高いが好ましくない状況である。更に、この状況によって、異なる第１残余関数によって、分析におけるエラーを補正する一次関数Ｐ１における「欠陥」がより多く補正される。これによって、第１残余関数が分析におけるエラーを補正するのにあまり有効でないことを導く可能性が高い。而して、初期ＨＵＦ補正システムは初期ＳＦＦ一次関数Ｐ１を単独か又は異なる第１残余と共に用いることができるが、異なる一次関数Ｐ２は、異なる第１残余関数と共か又はこれを伴わないで、初期ＨＵＦ補正システムのために好ましい。好ましい初期ＨＵＦ補正式は次のように表すことができる。
【０１７３】
[00172]
【０１７４】
【数１３】
0005856155.tif 000015
【０１７５】
[00173]ここで、Ａｃｏｍｐは補正された試料の分析対象物（例えばグルコース）濃度であり、ｉは図２Ｂにおいて示す５番目の励起パルスからの最後の電流値のような電流値であり、Ｉｎｔは参照相関式からの切片であり、Ｓｃａｌは参照相関式からの勾配であり、Ｐ２は式８において既に示したものと異なる一次関数である。自己試験エラーは作用電極試薬との延長した試料反応時間によって大きく減少したので異なる第１残余関数は用いなかったが、含ませることができる。
【０１７６】
[00174]式１３において用いるのに好適な異なる一次関数Ｐ２は次のように表すことができる。
[00175]
【０１７７】
【数１４】
0005856155.tif 000016
【０１７８】
ここで、Ｒ１はパルス内電流比（ｉ１，５／ｉ１，１）の項の例であり、ＳＤＦＷＥは、作用電極が試料によって大きく接触している充填不足状態を表す逐次検出因子である。
[00176]図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、及び図９Ｄは、式１４の異なる一次関数を用いるＨＵＦ補正システムの性能を示す。約１００の試験センサが初期ＳＦＦであり、上記した初期ＳＦＦ補正システムを用いた場合及び用いない場合でグルコース濃度を求めた。約６５０の試験センサをＨＵＦ体積（これらの試験センサに関しては約０．４３μＬ）に初期充填し、ＳＦＦに後段充填し、その後ＨＵＦ補正システムを用いる場合と用いない場合でグルコース濃度を求めた。グルコースに関して分析した全血試料は、全範囲のグルコース濃度、ヘマトクリット含量、及び分析温度を示す試料を含んでいた。
【０１７９】
[00177]図９Ａは、初期ＨＵＦで後段ＳＦＦの試験センサを分析し、後段充填を初期充填のほぼ４０秒以下の後に行った場合のＨＵＦ補正システムによって与えられる測定性能を示す。グラフのＸ軸は、試験センサの初期試料充填と試験センサの後段試料充填との間の時間遅延を示す。約３秒〜約３５秒の後段充填遅延を用いた。図９Ｂは、約２０、４０、及び５５％（体積／体積）のヘマトクリット含量を含む全血試料に関する図９Ａのデータ組からのＨＵＦ補正システムによる測定性能を示す。図９Ｃは、これも約１５℃、２２℃、及び３５℃において分析した試料に関する同じデータ組からのＨＵＦ補正システムによる測定性能を示す。図９Ｄは、約５０、７５、３３０、及び５５０ｍｇ／ｄＬのグルコース濃度を有する試料に関するＨＵＦ補正システムによる測定性能を示す。
【０１８０】
[00178]下表ＩＩに、補正を行わない場合及びＨＵＦ補正システムを用いる場合の、初期ＨＵＦ及び後段ＳＦＦ試験センサに関する測定性能の結果を要約する。表ＩＩはまた、比較のために補正を行わない場合及び初期ＳＦＦ補正システムを用いる場合の初期ＳＦＦ試験センサに関する全性能結果を要約する。表ＩＩは、６４８の初期ＨＵＦ及び後段ＳＦＦ試験センサ及び１０８の初期ＳＦＦ試験センサの両方から求められる平均％バイアス及びしたがって％バイアス標準偏差を示す。YSI参照装置を用いて測定される血液試料の参照グルコース濃度に対する、±５％、±８％、±１０％、±１２．５％、及び±１５％の％バイアス限界内の分析値の％も示す。
【０１８１】
[00179]
【０１８２】
【表２】
0005856155.tif 000017
【０１８３】
[00180]約６５０又はそれ以下の試験センサに関し、初期ＨＵＦ及び後段ＳＦＦであった試験センサと共にＨＵＦ補正システムを用いると、分析の９５％超が±１０％の％バイアス限界内、分析の９０％超が±８％の％バイアス限界内、及び分析の７５％超が±５％の％バイアス限界内に位置した。これは、初期ＨＵＦ及び後段ＳＦＦの試験センサからの未補正の分析値と比べて、±１０％の％バイアス限界においてほぼ２００％（９８．６−３４／３４＊１００）の向上、及び±５％の％バイアス限界においてほぼ４００％（７９−１６．４／１６．４＊１００）の向上を示した。実際、初期ＨＵＦ及び後段ＳＦＦ試験センサに関しては、初期ＳＦＦ試験センサと比べて同等の補正測定性能が観察された。
【０１８４】
[00181]初期ＨＵＦ及び後段ＳＦＦであった試験センサと共にＨＵＦ補正システムを用いると、６５０又はそれ以下の試験センサを用いて行った６５０又はそれ以下の分析に関して４未満の％バイアス標準偏差も与えられた。これは、未補正の分析と比べて８０％超（２４．１８−３．４６／２４．１８＊１００）の％バイアス標準偏差における向上を示した。
【０１８５】
[00182]これらの測定性能結果は、約１５℃〜約３５℃の試料温度範囲にわたって約２０％（体積／体積）〜約５５％のヘマトクリット含量を有する全血試料に関して、及び約５０ｍｇ／ｄＬ〜５００ｍｇ／ｄＬの範囲にわたるグルコース濃度に関してＨＵＦ補正システムを用いて達成された。充填不足管理システムは、初期ＨＵＦで、初期充填から６秒以内、初期充填から１５秒以内、初期充填から３０秒以内、及び初期充填から３５秒以内に後段ＳＦＦであった試験センサに関してこれらの結果を与えた。而して、ＨＵＦ補正システムは、初期ＨＵＦで、約４０秒以内にＳＦＦに後段充填した試験センサに関するバイオセンサシステムに対して測定性能の大きな向上を与えた。
【０１８６】
[00183]図１０Ａは、充填不足管理システムを有するバイオセンサシステム１０００の概要図を示す。バイオセンサシステム１０００は試料中の分析対象物濃度を求める。バイオセンサシステム１０００を用いて、全血、尿、唾液などのような生体液中の、アルコール、グルコース、尿酸、乳酸塩、コレステロール、ビリルビン、遊離脂肪酸、トリグリセリド、タンパク質、ケトン、フェニルアラニン、酵素などのような１以上の分析対象物の濃度を求めることができる。特定の構成を示しているが、システム１０００は更なる部品を有するものなどの他の構成を有することができる。
【０１８７】
[00184]充填不足管理システムは、初期充填不足が起こった後に試料中の分析対象物の濃度を求める際のシステム１０００の真度及び／又は精度を向上させる。充填不足管理システムは、充填不足認識システム及び充填不足補正システムを含む。充填不足認識システムは、生体液の試料が試験センサリザーバ１００８を初期ＳＦＦした時点又は初期充填不足であった時点を示す。試験センサリザーバ１００８が初期充填不足である場合には、充填不足認識システムはシステム１０００に指示を出して更なる試料を求める。充填不足補正システムは、充填不足認識システムによって求められるリザーバ１００８の初期充填状態に応じて、分析における１以上のエラーに関して分析対象物濃度を補正する。
【０１８８】
[00185]バイオセンサシステム１０００は測定装置１００２及び試験センサ１００４を含む。測定装置１００２は、卓上型装置、携帯型又は手持ち型装置などとして実行することができる。手持ち型装置は、人間の手で保持することができ、持ち運びができる装置である。手持ち型装置の例は、Bayer HealthCare, LLC, Elkhart, INから入手できるAscensia Elite血中グルコース監視システムの測定装置である。
【０１８９】
[00186]試験センサ１００４は、開口１０１２を有するリザーバ１００８を形成する基部１００６を有する。場合によって用いるチャンネル１０１０によって、リザーバ１００８と開口１０１２との間に流体連絡を与えることができる。リザーバ１００８及びチャンネル１０１０は、ベントを有するリッド（図示せず）によってカバーすることができる。リザーバ１００８は部分的に囲まれた容積を画定する。リザーバ１００８には、水膨潤性ポリマー又は多孔質ポリマーマトリクスのような液体試料を保持するのを助ける組成物を含ませることができる。リザーバ１００８及び／又はチャンネル１０１０内に試薬を配置することができる。試薬としては、１種類以上の酵素、伝達物質、バインダー、及び他の活性又は非活性種が挙げられる。試験センサ１００４は、リザーバ１００８の部分的に囲まれている容積と電気的に導通している試料インターフェース１０１４を有していてよい。試験センサ１００４は他の構成を有することができる。
【０１９０】
[00187]電気化学システムにおいては、試料インターフェース１０１４は作用電極１０３２及び対向電極１０３４に接続されている導体を有する。試料インターフェース１０１４にはまた、それから二次出力信号を測定することができる１以上の付加電極１０３６に接続されている導体を含ませることができる。電極は実質的に同じ平面内に配置することができる。電極は、リザーバ１００８を形成する基部１００６の表面上に配置することができる。電極は、リザーバ１００８によって形成される容積中に伸長又は突出させることができる。誘電層によって導体及び／又は電極を部分的にカバーすることができる。伝達物質は、作用電極及び対向電極の上又はその近傍に配置することができる。試料インターフェース１０１４は、他の部品又は構成を有することができる。
【０１９１】
[00188]測定装置１００２は、センサインターフェース１０１８及び場合によって用いるディスプレイ１０２０に接続されている電気回路１０１６を有する。電気回路１０１６は、信号発生器１０２４、場合によって用いる温度センサ１０２６、及び保存媒体１０２８に接続されているプロセッサ１０２２を有する。測定装置１００２は他の部品及び構成を有することができる。
【０１９２】
[00189]信号発生器１０２４は、プロセッサ１０２２に応答して電気励起信号をセンサインターフェース１０１８に与える。電気励起信号としては、充填不足管理システムにおいて用いるポーリング及び分析試験励起信号を挙げることができる。電気励起信号は、センサインターフェース１０１８によって試料インターフェース１０１４に送ることができる。電気励起信号は電位又は電流であってよく、一定、可変、又はＡＣ信号をＤＣ信号オフセットと共に印加する場合のようにこれらの組合せであってよい。電気励起信号は、単一パルス又は多重パルス、シーケンス、又はサイクルとして印加することができる。信号発生器１０２４はまた、発生器−記録器としてセンサインターフェース１０１８から受け取る信号を記録することもできる。
【０１９３】
[00190]場合によって用いる温度センサ１０２６は、試料の分析中に用いる温度を求める。試料の温度は、直接測定することができ、出力信号から計算することができ、或いは周囲温度又は測定装置１００２の温度の測定値と同一若しくは同等であると推定することができる。温度は、サーミスタ、温度計、又は他の温度感知装置を用いて測定することができる。他の技術を用いて試料温度を求めることができる。
【０１９４】
[00191]保存媒体１０２８は、磁気、光学、又は半導体メモリー、他のプロセッサで読み取り可能な保存装置などであってよい。保存媒体１０２８は、固定記憶装置、又はメモリーカードのような取り外し可能な記憶装置であってよい。
【０１９５】
[00192]プロセッサ１０２２は、保存媒体１０２８中に保存されているプロセッサで読み取り可能なソフトウエアコード及びデータを用いて充填不足管理システム及び他のデータ処理を実行する。プロセッサ１０２２は、センサインターフェース１０１８における試験センサ１００４の存在、試験センサ１００４への試料の適用、ユーザーの入力などに応答して充填不足管理システムを始動させる。プロセッサ１０２２は、信号発生器１０２４に対して、電気励起信号をセンサインターフェース１０１８に与えるように指示する。
【０１９６】
[00193]プロセッサ１０２２は、センサインターフェース１０１８から出力信号を受け取り、測定する。出力信号は、電流又は電位のような電気信号であってよい。出力信号には、充填不足管理システムにおいて用いるポーリング出力信号が含まれる。出力信号には、試料の分析対象物濃度を求めるために用いる試料中の測定可能な種のレドックス反応に応答して生成する分析出力信号が含まれる。プロセッサ１０２２は、上記で議論したようにポーリング出力信号を１以上のポーリング閾値と比較することができる。
【０１９７】
[00194]プロセッサ１０２２は、上記で議論したように試料がリザーバ１００８をＳＦＦしない場合に、充填不足状態のエラー信号又は他の指示を与える。プロセッサ１０２２は、エラー信号をディスプレイ１０２０上に表示することができ、保存媒体１０２８中にエラー信号及び関連するデータを保存することができる。プロセッサ１０２２は、分析対象物の分析中又は分析後の任意の時点でエラー信号を与えることができる。プロセッサ１０２２は、充填不足状態が検出される場合にエラー信号を与え、ユーザーに対してより多くの試料を試験センサ１００４に加えるように指示を与えることができる。プロセッサ１０２２は、充填不足状態が検出される場合に分析対象物の分析を停止することができる。
【０１９８】
[00195]プロセッサ１０２２は、上記で議論した相関式を用いて、出力信号から充填不足補正分析対象物濃度を求める。分析対象物の分析の結果は、ディスプレイ１０２０に出力することができ、保存媒体１０２８中に保存することができる。分析対象物濃度と出力信号との間の相関式、及び充填不足補正システムの補正式は、グラフ、数学的、これらの組合せなどで表すことができる。式は、保存媒体１０２８中に保存されているプログラム番号（ＰＮＡ）表、他の参照表などによって表すことができる。また、定数及び重み係数も保存媒体１０２８中に保存することができる。分析対象物の分析の実行に関する指示は、保存媒体１０２８中に保存されているコンピュータで読み取り可能なソフトウエアコードによって与えることができる。コードは、オブジェクトコード、又はここに記載する機能性を表現又は制御する任意の他のコードであってよい。分析対象物の分析からのデータは、プロセッサ１０２２において、減衰率、Ｋ定数、比率、関数などの決定などの１以上のデータ処理にかけることができる。
【０１９９】
[00196]センサインターフェース１０１８は、試験センサ１００４の試料インターフェース１０１４の導体と接続又は電気的に導通している接点を有する。電気的導通には、電線、無線などによるものが含まれる。センサインターフェース１０１８は、信号発生器１０２４からの電気励起信号を、接点を通して試料インターフェース１０１４のコネクタに伝達する。センサインターフェース１０１８は、試料インターフェース１０１４からの出力信号をプロセッサ１０２２及び／又は信号発生器１０２４に伝達する。
【０２００】
[00197]ディスプレイ１０２０はアナログ又はデジタルであってよい。ディスプレイ１０２０は、ＬＣＤ、ＬＥＤ、ＯＬＥＤ、真空蛍光、又は数の読み値を示すのに適した他のディスプレイであってよい。他のディスプレイを用いることができる。ディスプレイ１０２０はプロセッサ１０２２と電気的に導通している。ディスプレイ１０２０は、プロセッサ１０２２と無線で導通している場合のように、測定装置１００２から離隔させることができる。或いは、ディスプレイ１０２０は、測定装置１００２が遠隔操作のコンピュータ装置、医薬投与ポンプなどと電気的に導通している場合のように、測定装置１００２から取り外すことができる。
【０２０１】
[00198]使用にあたっては、バイオセンサシステム１０００は、試料の分析の前に１以上の診断ルーチン又は他の準備機能を作動させて機能させる。試験センサ１００４の試料インターフェース１０１４は、測定装置１００２のセンサインターフェース１０１８と電気的及び／又は光学的に導通している。電気的導通には、センサインターフェース１０１８内の接点と試料インターフェース１０１４内の導体との間の入力及び／又は出力信号の伝達が含まれる。試験センサ１００４は、試料、好ましくは液体形態の生体液を受容する。試料を開口１０１２に導入することによって、リザーバ１００８によって形成されている容積中に試料を移す。試料は場合によって用いるチャンネル１０１０を通ってリザーバ１００８中に流れ、先に含まれている空気を追い出しながら容積を満たす。液体試料は、チャンネル１０１０及び／又はリザーバ１００８中に配置されている試薬と化学的に反応する。
【０２０２】
[00199]プロセッサ１０２２は、生体液の試料が分析のために存在しているか又は存在していない時点を認識する。試料インターフェース１０１４は、試料出力信号をセンサインターフェース１０１８に与える。プロセッサ１０２２は、センサインターフェース１０１８から試料出力信号を受け取る。プロセッサ１０２２は、ディスプレイ１０２０上に試料出力信号を表示することができ、及び／又は保存媒体１０２８中に試料出力信号を保存することができる。プロセッサ１０２２は、試料ポーリング出力信号が１以上の試料閾値に達する場合、或いは２以上の電極の間に電気導電度が生じる場合に、試料が存在することを検出する。プロセッサ１０２２は、試料ポーリング出力信号が１以上の試料閾値に達しない場合、或いは２以上の電極の間に電気導電度が生じない場合に、試料が存在しないことを検出する。
【０２０３】
[00200]プロセッサ１０２２は、試料によってリザーバ１００８がＳＦＦ又は充填不足である時点を検出する。試料インターフェース１０１４は、体積出力信号をセンサインターフェース１０１８に与える。プロセッサ１０２２は、体積出力信号をセンサインターフェース１０１８から受け取る。プロセッサ１０２２は、ディスプレイ１０２０上に体積出力信号を表示することができ、及び／又は保存媒体１０２８中に体積出力信号を保存することができる。プロセッサ１０２２は、体積出力信号を１以上の体積閾値と比較する。プロセッサ１０２２は、逐次接触時間又は体積ポーリング出力信号が１以上の体積閾値に達する場合に、試料がリザーバ１００８をＳＦＦしたことを認識する。プロセッサ１０２２は、逐次接触時間又は体積ポーリング出力信号が１以上の体積閾値に達しない場合に、試料によってリザーバ１００８が充填不足であったことを認識する。
【０２０４】
[00201]プロセッサが試料によってリザーバ１００８が充填不足であったことを認識する場合には、プロセッサ１０２２は、分析対象物の分析を進める前にユーザーに対して試験センサ１００４に更なる試料を加えることを指示する。プロセッサ１０２２は、体積出力信号によってリザーバ１００８がＳＦＦでないことが示される場合には、充填不足状態のエラー信号又は他の指示を与えることができる。エラー信号には、ユーザーからの更なる試料を要求する指示又は記号を含ませることができる。充填不足の後に後段充填によってリザーバ１００８により多くの試料が与えられる場合には、より大きい試料体積によって他の試料出力信号が生成する。プロセッサ１０２２は、他の試料出力信号が同じか又は他の試料閾値に達する場合には更なる試料が存在することを決定する。
【０２０５】
[00202]リザーバ１００８がＳＦＦであることをプロセッサ１０２２が認識する場合には、プロセッサ１０２２は、信号発生器１０２４に対して、分析試験励起信号を試料に印加するように指示する。試料は、試験励起信号に応答して１以上の出力信号を生成する。プロセッサ１０２２は、測定される出力信号から試料によって生成する出力信号を測定する。プロセッサ１０２２は、試料の分析対象物濃度を求める。プロセッサ１０２２による充填不足認識中に求められる初期及び任意の後段充填状態に応じて、プロセッサは適当な充填不足補正を適用する。例えば、充填不足認識システムが初期ＳＦＦを決定する場合には、プロセッサ１０２２によって初期ＳＦＦ補正を適用する。プロセッサ１０２２は、出力信号、分析対象物濃度と出力信号との間の相関、及び／又は少なくとも１つの勾配偏差値による充填不足補正分析対象物濃度を調整する。分析対象物濃度は、勾配調整相関及び出力信号から求めることができる。上記したように、正規化技術を用いることもできる。
【０２０６】
[00203]本発明の種々の態様を記載したが、本発明の範囲内の他の態様及び実施態様が可能であることは当業者に明らかであろう。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図６Ａ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０Ａ】
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