(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006001560.tif 000478
［式中、
Ｒ１は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり；
Ｘは、Ａで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ａは−Ｈ、−ハロ、−ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、および−ＣＯＯＲ２の群から選択される少なくとも１つの要素であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アルキル置換Ｃ１−６アルキル、またはアリール置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙは、−ＣＯＯＲ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３の群から選択され；
Ｒ３は、−Ｃ１−６アルキルまたはアルキル置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（ＯＲ３）２−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ１、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ１、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、
【化２】
0006001560.tif 000479
の群から選択され；
ここで、Ｑ１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、および−ＳＯ２Ｒ７の群から選択され；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＲ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７、および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択されるが；ただし、
Ｒ４またはＲ５のうちの１つのみが、−ＣＯＲ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７、および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択されることができるか；あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、隣接するＮと一緒になって、式：
【化３】
0006001560.tif 000480
を形成し；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６置換シクロアルキル−Ｑ２、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ２、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル−Ｑ２、−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ２、−アリール−Ｑ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＯＲ１５の群から選択され；
ここで、Ｑ２は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択され；
Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ２、および−ＣＯＯＲ３の群から選択されるか、あるいは、
Ｒ８およびＲ９はまた、独立して、式：
【化４】
0006001560.tif 000481
の群から選択されることができるか、あるいは、
Ｒ８およびＲ９は、隣接するＮと一緒になって、式：
【化５】
0006001560.tif 000482
の群から選択される環を形成するが、ただし、
Ｒ８またはＲ９のうちの１つのみが、−ＣＯＯＲ３であることができ；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、および−Ｃ３−６シクロアルキルの群から選択されるか、あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１は、隣接するＮと一緒になって、式：
【化６】
0006001560.tif 000483
の環を形成し；
Ｒ１２は、−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ２Ｒ２、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＳＯＲ７、および−ＳＯＮＲ２４Ｒ２５の群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ３、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ３、−Ｃ１−６置換アルキル−Ｑ３、および式：
【化７】
0006001560.tif 000484
の群から選択されるか、あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、隣接するＮと一緒になって、式：
【化８】
0006001560.tif 000485
の群から選択される環を形成し；
Ｑ３は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＯＮＲ２Ｒ２、−ＣＯＯＲ２、−ＯＲ２、および−ＳＯ２Ｒ３の群から選択され；
Ｒ１５は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ３、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ３および−Ｃ１−６置換アルキル−Ｑ３の群から選択され；
Ｒ１６は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ２Ｒ２、および−ＣＯＯＲ３の群から選択され；
Ｒ１７は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ３、およびアリールの群から選択され；
Ｒ１８は、−ＣＯＯＲ２および−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＲ２の群から選択され；
Ｒ１９は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ４、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３の群から選択され、
ここで、Ｑ４は、−ＮＲ２Ｒ２および−ＯＲ２の群から選択され；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル−ＯＲ２、および−ＣＯＲ３の群から選択されるか、あるいは、
Ｒ２０およびＲ２１は、隣接するＮと一緒になって、式：
【化９】
0006001560.tif 000486
の群から選択される環を形成するが、ただし、
Ｒ２０またはＲ２１のうちの１つのみが、−ＣＯＲ３であることができ；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、および−Ｃ１−６シクロアルキルの群から選択されるか、あるいは、
Ｒ２２およびＲ２３は、隣接するＮと一緒になって、式：
【化１０】
0006001560.tif 000487
の群から選択される環を形成し；
Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ５、−Ｃ１−６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールの群から選択され、そして、
Ｑ５は、ハロゲンおよび−ＳＯ２Ｒ３の群から選択される］
の化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１がイソプロペニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘがフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが−ＣＯＯＲ２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが−ＣＯＯＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが−Ｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ１、および−ＣＯＲ６の群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が−Ｈである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が−Ｃ１−６アルキル−Ｑ１である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑ１が−ＮＲ８Ｒ９である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が−ＣＯＲ６である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化１１】
0006001560.tif 000488
【化１２】
0006001560.tif 000489
【化１３】
0006001560.tif 000490
【化１４】
0006001560.tif 000491
【化１５】
0006001560.tif 000492
【化１６】
0006001560.tif 000493
【化１７】
0006001560.tif 000494
【化１８】
0006001560.tif 000495
からなる群から選択される化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項１３】
式：
【化１９】
0006001560.tif 000496
【化２０】
0006001560.tif 000497
【化２１】
0006001560.tif 000498
からなる群から選択される化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項１４】
抗ウイルス有効量の１つ以上の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、および１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
（ａ）ＡＩＤＳ抗ウイルス薬；（ｂ）抗感染症薬；（ｃ）免疫調節薬；および（ｄ）別のＨＩＶエントリー阻害剤からなる群から選択される、抗ウイルス有効量のＡＩＤＳ治療薬をさらに含有する、ＨＩＶによる感染症を処置するために有用な、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
有効成分として請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を含む、ＨＩＶを治療するための医薬組成物。
【請求項１７】
式：
【化２２】
0006001560.tif 000499
の群から選択される、中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、HIVに対して有用な新規化合物、より具体的には、HIV成熟（maturation）阻害剤として有用なベツリン酸（ベツリン酸）由来の化合物および他の構造上関連した化合物、そして、それを含む医薬組成物、ならびに、それらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
HIV-1（ヒト免疫不全ウイルス-１）感染は、2010年末には世界中で推定4500〜5000万人が感染しており、依然として主要な医学上の問題である。HIVおよびAIDS（後天性免疫不全症候群）の症例の数は急速に増えている。2005年には、約500万の新しい感染が報告されており、310万人がAIDSで死亡した。HIVの治療のために現在利用可能な薬物としては、ヌクレオシド逆転写酵素(RT)阻害剤もしくは認可された単一丸剤の組合せ:ジドブジン(またはAZTもしくはレトロビル（登録商標）)、ジダノシン(またはヴァイデックス（登録商標）)、スタブジン(またはゼリット（登録商標）)、ラミブジン(または3TCもしくはエピビル（登録商標）)、ザルシタビン(またはDDCもしくはハイビッド（登録商標）)、コハク酸アバカビル(またはザイアジェン（登録商標）)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(またはビリアード（登録商標）)、エムトリシタビン(またはFTC-エムトリバ（登録商標）)、コンビビル（登録商標）(3TCとAZTを含有する)、トリジビル（登録商標）(アバカビル、ラミブジン、およびジドブジンを含む)、エプジコム（登録商標）(アバカビルおよびラミブジンを含む)、ツルバダ（登録商標）(ビリアード（登録商標）およびエムトリバ（登録商標）を含む);非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤:ネビラピン(またはビラミューン（登録商標）)、デラビルジン(またはレスクリプター（登録商標）)およびエファビレンツ(またはサスティバ（登録商標）)、アトリプラ（登録商標）(ツルバダ（登録商標）+サスティバ（登録商標）)、およびエトラビリン、ならびにペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤あるいは認可された製剤:サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、カレトラ（登録商標）(ロピナビルおよびリトナビル)、ダルナビル、アタザナビル(レイアタッツ（登録商標）)およびチプラナビル(アプティバス（登録商標）)およびコビシスタット、ならびにインテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビル(アイセントレス（登録商標）)、ならびにエントリー阻害剤、例えば、エンフビルチド(T-20)(フゼオン（登録商標）)およびマラビロク(シーエルセントリ（登録商標）)が挙げられる。
【０００３】
これらの薬物の各々は、単独で使用すると、ウイルス複製を一時的に抑制できるにすぎない。しかしながら、組み合わせて使用した場合、これらの薬物は、ウイルス血症および疾患の進行に大きな効果をもたらす。実際に、AIDS患者の間で死亡率が著しく低減していることが、併用療法の広範にわたる適用の結果として最近記録されている。しかしながら、これらの印象的な結果にもかかわらず、患者の30〜50％が併用薬物療法に最終的に失敗することがある。不十分な薬物の効力、服薬不履行、限られた組織浸透およびある特定の細胞型の中での薬物特異的制限（例えば、休止細胞中ではほとんどのヌクレオシド類似体はリン酸化されない）は、感受性ウイルスの不完全な抑制の原因となり得る。さらに、HIV-1の高い複製率および急速なターンオーバーは、突然変異の頻繁な取り込みと相まって、最適薬物濃度以下である場合に薬物耐性変異体の出現および治療の失敗をもたらす。したがって、異なる耐性パターン、および有望な薬物動態ならびに安全性プロファイルを示す新規な抗HIV薬が、より多くの治療オプションを提供するために必要とされている。改良されたHIV融合阻害剤およびHIVエントリー補助受容体アンタゴニストは、多くの研究者によってさらに研究されている抗HIV薬の新しいクラスの２つの例である。
【０００４】
HIV結合阻害剤は、HIV表面糖タンパク質gp120と結合し、表面タンパク質gp120と宿主細胞受容体CD4の間の相互作用に干渉する抗ウイルス化合物のさらなるサブクラスである。したがって、それらはHIVがヒトCD4 T細胞に結合するのを防ぎ、HIVライフサイクルの第１ステージにおけるHIV複製をブロックする。抗ウイルス薬として最大限の有用性および有効性をもつ化合物を得るために、HIV結合阻害剤の特性を改良する努力が続けられている。とりわけ、特許文献１および特許文献２が、HIV結合阻害剤の例である。
【０００５】
別の新しい類のHIV治療用化合物は、HIV成熟阻害剤と呼ばれている。成熟は、HIV複製もしくはHIVライフサイクルにおける10以上の段階の最後であり、その中で、gagタンパク質におけるいくつかのHIVプロテアーゼ-仲介切断イベント（最終的にカプシド(CA)タンパク質が放出される）の結果としてHIVは感染性となる。成熟阻害剤は適切に、HIVカプシドの、会合および成熟か、保護外膜の形成か、またはヒト細胞からの出現を阻止する。その代わりに、非感染性ウイルスが産生され、続くHIV感染のサイクルを阻止する。
【０００６】
ベツリン酸のある特定の誘導体が、HIV成熟阻害剤として強力な抗HIV活性を表すことが示されている。例えば、特許文献３は、モノアシル化ベツリンおよびジヒドロベツリン誘導体、ならびにそれらの抗HIV薬としての使用を開示している。‘221 文献に考察されているとおり、ある特定の置換アシル基（例えば、3',3'-ジメチルグルタリルおよび3',3'-ジメチルスクシニル基）を用いたベツリン酸(1)のエステル化により、活性が増強された誘導体が得られた(非特許文献１)。また、強力な抗HIV薬であるアシル化ベツリン酸およびジヒドロベツリン酸誘導体が、特許文献４に記載されている。また、ベツリンの3位の炭素をコハク酸でエステル化することによっても、HIV-1活性を阻害することができる化合物が得られた(非特許文献２)。
【０００７】
HIV感染の処置にベツリン酸由来の化合物を用いることに関する他の文献としては、特許文献５および特許文献６、ならびに特許文献７、特許文献８、および特許文献９が挙げられる。
【０００８】
開発中である1つのHIV成熟阻害剤（compound）が、ベビリマットもしくはPA-457（化学式 C36H56O6、およびIUPAC名 3β-(3-カルボキシ-3-メチル-ブタノイルオキシ)ルパ-20(29)-エン-28-酸）として同定されている。
【０００９】
Bristol-Myers Squibbによる出願、表題「MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」（2011年6月2日に出願された特許文献１０）および「C-28 AMIDES OF MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」（2011年6月2日に出願された特許文献１１）もまた本明細書において言及される。表題「C-28 AMINES OF C-3 MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」である出願（2011年1月31日に出願された特許文献１２）もまた言及される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第7,354,924号
【特許文献２】米国特許出願公開第2005/0209246号
【特許文献３】米国特許第7,365,221号
【特許文献４】米国特許第5,679,828号
【特許文献５】米国特許出願公開第2005/0239748号
【特許文献６】米国特許出願公開第2008/0207573号
【特許文献７】WO 2006/053255
【特許文献８】WO 2009/100532
【特許文献９】WO 2011/007230
【特許文献１０】米国特許出願第13/151,706号
【特許文献１１】米国特許出願第13/151,722号
【特許文献１２】米国特許出願第61/437,870号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Kashiwada, Y., et al., J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996)
【非特許文献２】Pokrovskii, A. G., et al., Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol. ”Vector” 9:485-491 (2001)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
現在、当分野で必要とされているものは、HIV成熟阻害剤として有用な新しい化合物、およびこれらの化合物を含む新しい医薬組成物である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の概要）
本発明は、以下の式I、II、およびIIIの化合物（それらの医薬的に許容される塩を含む）、それらの医薬製剤、ならびにウイルス（例えばHIV）に罹患しているかまたは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を提供する。式I〜IIIの化合物は、有効な抗ウイルス剤（とりわけHIVの阻害剤として）である。それらは、HIVおよびAIDSの処置に有用である。
【００１４】
本発明の一実施態様は、
式Iの化合物:
【化１】
0006001560.tif 000002
式IIの化合物:
【化２】
0006001560.tif 000003
および、
式IIIの化合物:
【化３】
0006001560.tif 000004
［式中、
R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり;
JおよびEは、-Hまたは-CH3であって、二重結合が存在する場合、Eは存在せず;
Xは、Aで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、Aは-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、および-COOR2の群から選択される少なくとも1つの要素であり;
R2は、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキルまたは-アリール置換C1-6アルキルであり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3-6シクロアルキル-COOR2、-C2-6アルケニル-COOR2、-C2-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、および-CONHOHの群から選択され、
ここで、n=1-6であり;
R3は、-C1-6アルキルまたは-アルキル置換C1-6アルキルであり;
R4は、-H、-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(OR3)2-C3-6シクロアルキル、-C1-6置換アルキル、-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル-Q1、-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル-Q1、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、-SO2NR2R2、
【化４】
0006001560.tif 000005
の群から選択され、
ここで、Q1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11および-SO2R7の群から選択され;
R5は、-H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル置換アルキル、-C1-6アルキル-NR8R9、-COR10、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、および-SO2NR2R2の群から選択されるが;ただし、
R4またはR5のうちの1つのみが、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、および-SO2NR2R2の群から選択されることができるか;あるいは、
R4およびR5は、隣接するNと一緒になって、式:
【化５】
0006001560.tif 000006
を形成し;
R6は、-H、-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-置換アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6置換シクロアルキル-Q2、-C1-6アルキル-Q2、-C1-6アルキル-置換アルキル-Q2、-C3-6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2、-NR13R14、および-OR15の群から選択され;
ここで、Q2は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3、および-CONHSO2NR2R2の群から選択され;
R7は、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、-C3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの群から選択され;
R8およびR9は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1-6アルキル-Q2、および-COOR3の群から選択されるか、あるいは、
R8およびR9はまた、独立して、式:
【化６】
0006001560.tif 000007
の群から選択されることができるか、あるいは、
R8およびR9は、隣接するNと一緒になって、式:
【化７】
0006001560.tif 000008
の群から選択される環（cycle）を形成するが、ただし、
R8またはR9のうちの1つのみが、-COOR3であることができ;
R10およびR11は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、および-C3-6シクロアルキルの群から選択されるか、あるいは、
R10およびR11は、隣接するNと一緒になって、式:
【化８】
0006001560.tif 000009
を含めた環を形成し;
R12は、-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、-C3-6シクロアルキル、-COR7、-COONR22R23、-SOR7、および-SONR24R25の群から選択され;
R13およびR14は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6置換アルキル、-C1-6アルキル-Q3、-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル-Q3、C1-6置換アルキル-Q3、および式:
【化９】
0006001560.tif 000010
の群から選択されるか、あるいは、
R13およびR14は、隣接するNと一緒になって、式:
【化１０】
0006001560.tif 000011
の群から選択される環を形成し;
Q3は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-NR20R21、-CONR2R2、-COOR2、-OR2、および-SO2R3の群から選択され;
R15は、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6置換アルキル、-C1-6アルキル-Q3、-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル-Q3、および-C1-6置換アルキル-Q3の群から選択され;
R16は、-H、-C1-6アルキル、-NR2R2、および-COOR3の群から選択され;
R17は、-H、-C1-6アルキル、-COOR3、およびアリールの群から選択され;
R18は、-COOR2および-C1-6アルキル-COOR2の群から選択され;
R19は、-H、-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-Q4、-COR3、-COOR3の群から選択され、
ここで、Q4は、-NR2R2、および-OR2の群から選択され;
R20およびR21は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、-C1-6置換アルキル-OR2、および-COR3の群から選択されるか、あるいは、
R20およびR21は、隣接するNと一緒になって、式:
【化１１】
0006001560.tif 000012
の群から選択される環を形成するが、ただし、
R20またはR21のうちの1つのみが、-COR3であることができ;
R22およびR23は、独立して、H、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、および-C1-6シクロアルキルの群から選択されるか、あるいは、
R22およびR23は、隣接するNと一緒になって、式:
【化１２】
0006001560.tif 000013
の群から選択される環を形成し;
R24およびR25は、独立して、H、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、-C1-6アルキル-Q5、-C1-6シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールの群から選択され、そして、
Q5は、ハロゲンおよびSO2R3の群から選択される］
の群から選択される化合物、および医薬的に許容されるその塩に関するものである。
【００１５】
さらなる実施態様において、ウイルス（とりわけ該ウイルスはHIVである）に感染した哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動物に、抗ウイルス有効量の上記の式I、II、IIIの化合物の群から選択される化合物および1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を投与することを含む該方法を提供する。適宜、式I、II、および/またはIIIの化合物は:(a)AIDS抗ウイルス薬;(b)抗感染症薬;(c)免疫調節薬;および(d)他のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される、抗ウイルス有効量の別のAIDS治療薬と組み合わせて投与することができる。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、抗ウイルス有効量の式I、II、およびIIIの化合物の群から選択される化合物および1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、ならびに適宜:(a)AIDS抗ウイルス薬;(b)抗感染症薬;(c)免疫調節薬;および(d)他のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス有効量の別のAIDS治療薬との組み合わせを含む、医薬組成物である。
【００１７】
本発明の別の実施態様において、式I、II、およびIIIの化合物を製造するための1つ以上の方法を提供する。
【００１８】
また、式I、II、およびIIIの化合物の製造において有用な中間体化合物も提供する。
【００１９】
本発明は、これらならびに以下に記載の他の重要な目的に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（実施態様の詳細な説明）
本発明の化合物は、不斉中心を有し、従ってジアステレオマーとエナンチオマーの混合物として存在しうるので、本発明には、それらの混合物に加えて、式I、IIおよびIIIの化合物の個々のジアステレオマー体およびエナンチオマー体が含まれる。
【００２１】
（定義）
本願明細書において他に特に記載のない限り、以下の用語の1つ以上を本明細書で用いてもよく、以下の意味を有するものとする。
【００２２】
「H」は、水素（その同位体（例えばジュウテリウム）を含む）を言う。
【００２３】
本明細書および特許請求の範囲で用いる用語「C1-6アルキル」は(他に特別の定めのない限り)、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、アミル、ヘキシルなどを意味する。
【００２４】
「C1-C4フルオロアルキル」とは、少なくとも１個のH原子がF原子で置換されており、各H原子が独立してF原子で置換され得る、F-置換C1-C4アルキルを言う。
【００２５】
「ハロゲン」とは、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を言う。
【００２６】
「アリール」もしくは「Ar」基とは、完全に共役したπ電子系を有する全炭素単環式基または縮合環多環式(すなわち、隣接した炭素原子のペアを共有する環)基を言う。アリール基の例は、限定はしないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。該アリール基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式（heteroalicyclic）、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ（heteroalicycloxy）、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ（thioheteroalicycloxy）、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノまたは-NRxRy、から選択される1つ以上であり、ここで、RxおよびRyは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、C-カルボキシ、スルホニル、トリハロメチルからなる群から選択され、結合して、5-もしくは6-員ヘテロ脂環式環を形成する。
【００２７】
本明細書で用いる「ヘテロアリール」基とは、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1つ以上の原子を有し、加えて、完全に共役したπ電子系を有する、単環式基または縮合環(すなわち、隣接した原子ペアを共有する環)基を言う。他に特に記載のない限り、該ヘテロアリール基は、該ヘテロアリール基内の炭素原子または窒素原子のいずれかで結合していてよい。該用語ヘテロアリールは、親ヘテロアリールのN-オキシドが当分野で公知のように化学的に可能である場合、親ヘテロアリールのN-オキシドを包含することを意図することに留意すべきである。ヘテロアリール基の例は、限定はしないが、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニル、テトラジニル、およびテトラゾリルである。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ、または-NRxRyから選択される1つ以上であり、ここで、RxおよびRyは上記の通りである。
【００２８】
本明細書で用いる「ヘテロ脂環式」基とは、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1つ以上の原子を有する単環式基または縮合環基を言う。環は、安定な結合の配置を供するものから選択され、存在しない環式を包含することを意図しない。該環はまた、1つ以上の二重結合を有していてもよい。しかしながら、該環は完全に共役したπ電子系を有しない。ヘテロ脂環式基の例は、限定はしないが、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、3-ピロリジン-1-イル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピラニルである。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノまたは-NRxRyから選択される1つ以上であり、ここで、RxおよびRyは上記の通りである。
【００２９】
「アルキル」基とは、直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を言う。好ましくは、該アルキル基は1〜20個の炭素原子を有する(数値範囲;例えば「1〜20」が本明細書において記載される場合はいつも、該基（この場合はアルキル基）が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子などから20個の炭素原子を含むまで含有してもよいことを意味する)。より好ましくは、1〜10個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルである。最も好ましくは、1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルである。該アルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニルから個々に選択される1つ以上であり、結合して、5-もしくは6-員ヘテロ脂環式環を形成する。
【００３０】
「シクロアルキル」基とは、1つ以上の環が完全に共役したπ電子系を有しない、全-炭素単環式基または縮合環(すなわち、隣接した炭素原子のペアを共有する環)基を言う。シクロアルキル基の例は、限定はしないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテンおよびアダマンタンである。シクロアルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロ-メタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノまたは-NRxRy（RxおよびRyは上記の通りである）から個々に選択される1つ以上である。
【００３１】
「アルケニル」基とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する、本明細書に記載のアルキル基を言う。
【００３２】
「アルキニル」基とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する、本明細書に記載のアルキル基を言う。
【００３３】
「ヒドロキシ」基とは、-OH基を言う。
【００３４】
「アルコキシ」基とは、本明細書に記載の-O-アルキルおよび-O-シクロアルキル基の両方を言う。
【００３５】
「アリールオキシ」基とは、本明細書に記載の-O-アリールおよび-O-ヘテロアリール基の両方を言う。
【００３６】
「ヘテロアリールオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロアリールを有するヘテロアリール-O-基を言う。
【００３７】
「ヘテロアリシクロオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環式-O-基を言う。
【００３８】
「チオヒドロキシ」基とは、-SH基を言う。
【００３９】
「チオアルコキシ」基とは、本明細書に記載のS-アルキルおよび-S-シクロアルキル基の両方を言う。
【００４０】
「チオアリールオキシ」基とは、本明細書に記載の-S-アリールおよび-S-ヘテロアリール基の両方を言う。
【００４１】
「チオヘテロアリールオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロアリールを有するヘテロアリール-S-基を言う。
【００４２】
「チオヘテロアリシクロオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環式-S-基を言う。
【００４３】
「カルボニル」基とは、-C(=O)-R"基を言い、ここでR"は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環内炭素を介して結合)およびヘテロ脂環式基(環内炭素を介して結合)（各々は本明細書に記載のとおりである）からなる群から選択される。
【００４４】
「アルデヒド」基とは、R"が水素であるカルボニル基を言う。
【００４５】
「チオカルボニル」基とは、R"が本明細書に記載の通りである-C(=S)-R"基を言う。
【００４６】
「ケト」基とは、-CC(=O)C-基を言い、ここで、C=Oの一方もしくは両側の炭素は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基の炭素であってよい。
【００４７】
「トリハロメタンカルボニル」基とは、ZがハロゲンであるZ3CC(=O)-基を言う。
【００４８】
「C-カルボキシ」基とは、R"が本明細書に記載の通りである-C(=O)O-R"基を言う。
【００４９】
「O-カルボキシ」基とは、R"が本明細書に記載の通りであるR"C(-O)O-基を言う。
【００５０】
「カルボン酸」基とは、R"が水素であるC-カルボキシ基を言う。
【００５１】
「トリハロメチル」基とは、Zが本明細書に記載のハロゲン基である-CZ3基を言う。
【００５２】
「トリハロメタンスルホニル」基とは、Zが上記の通りであるZ3CS(=O)2-基を言う。
【００５３】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、Zが上記の通りであり、RxがHまたは(C1-6)アルキルである、Z3CS(=O)2NRx-基を言う。
【００５４】
「スルフィニル」基とは、R"が(C1-6)アルキルである-S(=O)-R"基を言う。
【００５５】
「スルホニル」基とは、R"が(C1-6)アルキルである-S(=O)2R"基を言う。
【００５６】
「S-スルホンアミド」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルである-S(=O)2NRXRYを言う。
【００５７】
「N-スルホンアミド」基とは、RxがHまたは(C1-6)アルキルであるR"S(=O)2NRX-基を言う。
【００５８】
「O-カルバミル」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルである-OC(=O)NRxRy基を言う。
【００５９】
「N-カルバミル」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルであるRxOC(=O)NRy基を言う。
【００６０】
「O-チオカルバミル」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルである-OC(=S)NRxRy基を言う。
【００６１】
「N-チオカルバミル」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルであるRxOC(=S)NRy-基を言う。
【００６２】
「アミノ」基とは、-NH2基を言う。
【００６３】
「C-アミド」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルである-C(=O)NRxRy基を言う。
【００６４】
「C-チオアミド」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルである-C(=S)NRxRy基を言う。
【００６５】
「N-アミド」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルであるRxC(=O)NRy-基を言う。
【００６６】
「ウレイド」基とは、Rx、Ry、およびRy2が独立してHまたは(C1-6)アルキルである-NRxC(=O)NRyRy2基を言う。
【００６７】
「グアニジノ」基とは、Rx、Ry、およびRy2が独立してHまたは(C1-6)アルキルである-RxNC(=N)NRyRy2基を言う。
【００６８】
「アミジノ」基とは、RxおよびRyが独立してHまたは(C1-6)アルキルであるRxRyNC(=N)-基を言う。
【００６９】
「シアノ」基とは、-CN基を言う。
【００７０】
「シリル」基とは、R"が(C1-6)アルキルまたはフェニルである-Si(R")3を言う。
【００７１】
「ホスホニル」基とは、Rxが(C1-6)アルキルであるP(=O)(ORx)2を言う。
【００７２】
「ヒドラジノ」基とは、Rx、Ry、およびRy2が独立してHまたは(C1-6)アルキルである-NRxNRyRy2基を言う。
【００７３】
「4、5、もしくは6員環の環状N-ラクタム」基とは、
【化１３】
0006001560.tif 000014
を言う。
【００７４】
いずれの隣接する2個のR基は結合して、さらなるアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはそれらのR基を当初から有する環に縮合したヘテロ環を形成してもよい。
【００７５】
ヘテロアリール系の窒素原子は「ヘテロアリール環二重結合に関与する」ことができ、これは５-員環ヘテロアリール基を含む２つの互変異性構造における二重結合の形態を意味することが、当分野において公知である。これにより、窒素が、当分野の化学者によりよく理解されているとおりに置換され得るかどうかが決定される。本発明の開示および特許請求の範囲は、化学結合についての公知の一般的な原理に基づいている。特許請求の範囲は、不安定であるかまたは文献に基づいて存在することができないことが知られている構造を包含しないと理解される。
【００７６】
本明細書に開示される化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグは、本発明の範囲内である。本明細書および特許請求の範囲中で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、無毒の塩基付加塩を含むことを意図している。適切な塩としては、例えば、限定はしないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、などの有機酸および無機酸由来のものが挙げられる。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」はまた、カルボン酸塩などの酸性基の塩、アンモニウムのような対イオンとの塩、アルカリ金属塩（とりわけナトリウムもしくはカリウム）、アルカリ土類金属塩（とりわけカルシウムもしくはマグネシウム）、ならびに、低級アルキルアミン(メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン、など)を含めた適切な有機塩基との塩か、置換低級アルキルアミン(例えば、ヒドロキシル-置換アルキルアミン（例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン)）との塩か、または例えばピペリジンもしくはモルホリンなどの塩基との塩を含むことを意図している。
【００７７】
上記のとおり、本発明の化合物は「プロドラッグ」も含む。本明細書で用いる用語「プロドラッグ」は、用語「プロドラッグエステル」および用語「プロドラッグエーテル」の両方を包含する。本明細書で用いる用語「プロドラッグエステル」には、当業者に公知の方法を用いて、式Iの化合物の1つ以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、もしくはアリール置換アシル化剤もしくはリン酸化剤のいずれかと反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート、アミノ酸エステル、ホスフェート、ハーフ酸エステル（例えばマロネート、スクシネート、もしくはグルタレート）などを生成することにより形成される、エステルおよびカーボネートが含まれる。ある特定の実施態様においては、アミノ酸エステルが特に好ましいものでありうる。
【００７８】
そのようなプロドラッグエステルの例としては、
【化１４】
0006001560.tif 000015
が挙げられる。
【００７９】
該用語「プロドラッグエーテル」には、リン酸アセタール（phosphate acetal）およびO-グルコシドの両方が含まれる。そのようなプロドラッグエーテルの代表的な例としては、
【化１５】
0006001560.tif 000016
が挙げられる。
【００８０】
上記の通り、本発明は、
式Iの化合物:
【化１６】
0006001560.tif 000017
式IIの化合物:
【化１７】
0006001560.tif 000018
【化１８】
0006001560.tif 000019
［式中、
R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり;
JおよびEは、-Hまたは-CH3であって、二重結合が存在する場合、Eは存在せず;
Xは、Aで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、Aは-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、および-COOR2の群から選択される少なくとも1つの要素であり;
R2は、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキルまたは-アリール置換C1-6アルキルであり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3-6シクロアルキル-COOR2、-C2-6アルケニル-COOR2、-C2-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、および-CONHOHの群から選択され、
ここで、n=1-6であり; 
R3は、-C1-6アルキルまたは-アルキル置換C1-6アルキルであり;
R4は、-H、-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(OR3)2-C3-6シクロアルキル、-C1-6置換アルキル、-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル-Q1、-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル-Q1、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、-SO2NR2R2、
【化１９】
0006001560.tif 000020
の群から選択され、
ここで、Q1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11および-SO2R7の群から選択され;
R5は、-H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル置換アルキル、-C1-6アルキル-NR8R9、-COR10、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、および-SO2NR2R2の群から選択されるが;ただし、
R4またはR5のうちの1つのみが、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、および-SO2NR2R2の群から選択されることができるか;あるいは、
R4およびR5は、隣接するNと一緒になって、式:
【化２０】
0006001560.tif 000021
を形成し;
R6は、-H、-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-置換アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6置換シクロアルキル-Q2、-C1-6アルキル-Q2、-C1-6アルキル-置換アルキル-Q2、-C3-6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2、-NR13R14、および-OR15の群から選択され;
ここで、Q2は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3、および-CONHSO2NR2R2の群から選択され;
R7は、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、-C3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの群から選択され;
R8およびR9は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1-6アルキル-Q2、および-COOR3の群から選択されるか、あるいは、
R8およびR9はまた、独立して、式:
【化２１】
0006001560.tif 000022
の群から選択されることができるか、あるいは、
R8およびR9は、隣接するNと一緒になって、式:
【化２２】
0006001560.tif 000023
の群から選択される環を形成するが、ただし、
R8またはR9のうちの1つのみが、-COOR3であることができ;
R10およびR11は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、および-C3-6シクロアルキルの群から選択されるか、あるいは、
R10およびR11は、隣接するNと一緒になって、式:
【化２３】
0006001560.tif 000024
を含めた環を形成し;
R12は、-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、-C3-6シクロアルキル、-COR7、-COONR22R23、-SOR7、および-SONR24R25の群から選択され;
R13およびR14は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6置換アルキル、-C1-6アルキル-Q3、-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル-Q3、C1-6置換アルキル-Q3、および式:
【化２４】
0006001560.tif 000025
の群から選択されるか、あるいは、
R13およびR14は、隣接するNと一緒になって、式:
【化２５】
0006001560.tif 000026
の群から選択される環を形成し;
Q3は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-NR20R21、-CONR2R2、-COOR2、-OR2、および-SO2R3の群から選択され;
R15は、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6置換アルキル、-C1-6アルキル-Q3、-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル-Q3、および-C1-6置換アルキル-Q3の群から選択され;
R16は、-H、-C1-6アルキル、-NR2R2、および-COOR3の群から選択され;
R17は、-H、-C1-6アルキル、-COOR3、およびアリールの群から選択され;
R18は、-COOR2および-C1-6アルキル-COOR2の群から選択され;
R19は、-H、-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-Q4、-COR3、-COOR3の群から選択され、
ここで、Q4は、-NR2R2、および-OR2の群から選択され;
R20およびR21は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、-C1-6置換アルキル-OR2、および-COR3の群から選択されるか、あるいは、
R20およびR21は、隣接するNと一緒になって、式:
【化２６】
0006001560.tif 000027
の群から選択される環を形成するが、ただし、
R20またはR21のうちの1つのみが、-COR3であることができ;
R22およびR23は、独立して、H、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、および-C1-6シクロアルキルの群から選択されるか、あるいは、
R22およびR23は、隣接するNと一緒になって、式:
【化２７】
0006001560.tif 000028
の群から選択される環を形成し;
R24およびR25は、独立して、H、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、-C1-6アルキル-Q5、-C1-6シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールの群から選択され、そして、
Q5は、ハロゲンおよびSO2R3の群から選択される］
の群から選択される化合物、および医薬的に許容されるその塩に関する。
【００８１】
さらに好ましい化合物としては、R1がイソプロペニルであるものが挙げられる。
【００８２】
より好ましい化合物としては、式Iにより包含されるものが挙げられる。これらのうち、Xがフェニル環であるものがさらに好ましい。Xがフェニル環であってYがパラ位にある式Iの化合物が、さらに好ましい。
【００８３】
また、Aが、-H、-OH、-ハロ、-C1-3アルキル、および-C1-3アルコキシの群から選択される少なくとも1つの要素（ここで、-ハロは-Cl、-Fおよび-Brの群から選択され、-Fがより好ましい）である、式Iの化合物が好ましい。さらに好ましくは、Aは-Hである。
【００８４】
また、Yが-COOR2、より好ましくは-COOHである、式Iの化合物が好ましい。
【００８５】
また、R4が-H、-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-Q1、および-COR6の群から選択される化合物が好ましい。とりわけ、R4が-C1-6アルキル-Q1または-COR6である化合物が好ましい。
【００８６】
また、好ましくは、R5は-Hである。
【００８７】
加えて、好ましくは、Q1は-NR8R9である。
【００８８】
別の好ましい実施態様において、Xがフェニル環であってYがパラ位において-COOHである、下記式Iaの化合物:
【化２８】
0006001560.tif 000029
を提供する。
【００８９】
この実施態様において、また、Aが-H、-ハロ、-OH、-C1-3アルキルおよび-C1-3アルコキシの群から選択される少なくとも1つの要素であることも好ましい。Aが-H、-フルオロ、-クロロ、-OH、-メチル、および-メトキシの群から選択される少なくとも1つの要素であることが特に好ましく、-Hであることがさらに好ましい。
【００９０】
また、本発明のさらなる実施態様において、式IIの化合物が好ましく、式IIIの化合物も同様に好ましい。
【００９１】
本発明の一部として好ましい他の化合物および医薬的に許容されるその塩としては、以下の式:
【化２９】
0006001560.tif 000030
【化３０】
0006001560.tif 000031
【化３１】
0006001560.tif 000032
【化３２】
0006001560.tif 000033
【化３３】
0006001560.tif 000034
【化３４】
0006001560.tif 000035
【化３５】
0006001560.tif 000036
【化３６】
0006001560.tif 000037
が挙げられる。
【００９２】
以下の化合物:
【化３７】
0006001560.tif 000038
【化３８】
0006001560.tif 000039
【化３９】
0006001560.tif 000040
、ならびに医薬的に許容されるその塩もまた、好ましい。
【００９３】
上記の様々な実施態様の全てに記載の本発明の化合物は、経口的に、非経口的に(皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射もしくは注入技術を含む)、吸入スプレーによって、もしくは直腸内に、および他の手段によって、当業者が利用できる無毒の医薬的に許容される担体、賦形剤および希釈剤を含有する用量単位製剤で投与してもよい。また、1つ以上のアジュバントを含んでもよい。
【００９４】
従って、本発明によると、ウイルス感染症（例えばHIV感染およびAIDS）を処置するための、処置方法および医薬組成物がさらに提供される。該処置には、そのような処置を必要としている患者に、抗ウイルス有効量の1つ以上の式I、II、および/またはIIIの化合物とともに、1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含有する医薬組成物を投与することが含まれる。本明細書で用いる用語「抗ウイルス有効量」は、有意義な患者利益、すなわち、HIV感染の阻害を特徴とする、急性症状の抑制、寛解、もしくは治癒を示すのに十分である組成物および方法における各活性成分の総量を意味する。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語はその成分単独を意味する。該用語は、組み合わせに適用する場合、組み合わせてか、連続してか、または同時に投与するか否かにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合計量を意味する。本明細書および特許請求の範囲中で用いる用語「処置する、処置すること、処置」は、HIV感染に関連する疾患の予防、寛解または治癒を意味する。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、経口投与可能な懸濁剤もしくは錠剤;ならびに点鼻薬、無菌の注射用製剤（例えば、無菌の注射用の水性もしくは油性懸濁剤として）、または坐剤の形態であってよい。医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を医薬組成物中に用いてもよく、それらは医薬製剤の分野で用いられるものである。
【００９６】
懸濁剤として経口投与する場合、これらの組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術に従って製造され、嵩を増すための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当分野で公知の甘味剤/香味剤を含んでもよい。速放性錠剤として、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、およびラクトース、ならびに/あるいは当分野で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含んでもよい。
【００９７】
注射用液剤もしくは懸濁剤は、適切な無毒の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒（例えばマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液もしくは生理食塩水）、あるいは適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤（例えば、合成モノ-もしくはジグリセリドを含む無菌の刺激のない固定油、およびオレイン酸を含む脂肪酸）を用いて、公知の技術に従って製剤化されうる。
【００９８】
本発明の化合物は、約1〜100 mg/kg体重の用量範囲で、分割用量で、通常は長期間（例えば日、週、月、さらには年）にわたって、ヒトに経口投与することができる。１つの好ましい用量範囲は、約1〜10 mg/kg体重の経口分割用量である。別の好ましい用量範囲は、1〜20 mg/kg体重の分割用量である。しかしながら、いずれの特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化させてもよく、用いる特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与の様式および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、個々の症状の重篤度、ならびに治療を受けるホストを含む様々な因子に依存しうることが理解されるであろう。
【００９９】
本明細書において、本明細書に記載の式I、II、および/またはIIIの化合物とAIDSの処置に有用な１つ以上の他の剤との組み合わせも意図される。例えば、本発明の化合物は、曝露前の期間および/または曝露後の期間にかかわらず、有効な量のAIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、またはワクチン（例えば、以下の限定的でない表中のもの）と組み合わせて、効果的に投与されうる。
【表１】
0006001560.tif 000041
【表２】
0006001560.tif 000042
【表３】
0006001560.tif 000043
【表４】
0006001560.tif 000044
【表５】
0006001560.tif 000045
【表６】
0006001560.tif 000046
【表７】
0006001560.tif 000047
【表８】
0006001560.tif 000048
【表９】
0006001560.tif 000049
【表１０】
0006001560.tif 000050
【表１１】
0006001560.tif 000051
【表１２】
0006001560.tif 000052
【表１３】
0006001560.tif 000053
【０１００】
さらに、本明細書に記載の本発明の化合物は、HIVエントリー阻害剤と組み合わせて使用してもよい。そのようなHIVエントリー阻害剤の例は、DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999; および、DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, pp. 183-194、および、“Inhibitors of the entry of HIV into host cells” Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.  Current Opinion in Drug Discovery & Development  (2003),  6(4),  451-461 で論じられている。具体的には、該化合物は、他の結合阻害剤、融合阻害剤、およびCCR5もしくはCXCR4補助受容体のどちらかを対象としたケモカイン受容体アンタゴニストと組み合わせて利用することができる。HIV結合阻害剤はまた、US 7,354,924およびUS 2005/0209246にも記載されている。
【０１０１】
本発明の化合物と、AIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、HIVエントリー阻害剤またはワクチンとの組合せの範囲は、上記の表中のリストに限定されないが、原則として、AIDSの処置に有用な任意の医薬組成物との任意の組合せを含むことが理解されよう。
【０１０２】
好ましい組合せは、本発明の化合物と、HIVプロテアーゼの阻害剤および/またはHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤を用いた、同時または交互処置である。組合せにおける任意の4番目の成分は、AZT、3TC、ddCまたはddIなどのHIV逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤は、レイアタッツ（登録商標）（有効成分アタザナビル）である。通常、300〜600mgの用量を１日１回投与する。これは、低用量のリトナビル（50〜500mg）と同時投与してもよい。別の好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤は、カレトラ（登録商標）である。別の有用なHIVプロテアーゼの阻害剤は、インジナビルであり、これはN-(2(R)-ヒドロキシ-1-(S)-インダニル)-2(R)-フェニルメチル-4-(S)-ヒドロキシ-5-(1-(4-(3-ピリジル-メチル)-2(S)-N'-(t-ブチルカルボキサミド)-ピペラジニル))-ペンタンアミドエタノレートの硫酸塩であり、米国特許第5,413,999号に従って合成される。インジナビルは、一般に800mgの投与量で１日３回投与する。他の好ましいプロテアーゼ阻害剤は、ネルフィナビルおよびリトナビルである。別の好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤はサキナビルであり、600または1200mgの投与量で１日３回投与する。好ましいHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤には、エファビレンツが含まれる。これらの組合せは、HIVの感染の広がりおよび程度を制限することに対して予期しない効果を有しうる。好ましい組合せには、以下、(1)インジナビルとエファビレンツ、ならびに、適宜、AZTおよび/または3TCおよび/またはddIおよび/またはddC;(2)インジナビル、ならびにAZTおよび/またはddIおよび/またはddCおよび/または3TCのいずれか、特に、インジナビルおよびAZTおよび3TC;(3)スタブジンならびに3TCおよび/またはジドブジン;(4)テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビンとのものが含まれる。
【０１０３】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は別個もしくは組み合わせて投与してもよい。加えて、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時、または後であってよい。
【０１０４】
一般化学(合成方法)
本発明は、式I、II、およびIIIの化合物、それらの医薬製剤、ならびにHIV感染症に罹患しているかまたは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を包含する。また、式I、II、およびIIIの化合物は、医薬的に許容されるその塩を含む。式I、II、およびIIIの化合物およびそれらの合成に有用な中間体を製造するための一般的な方法を以下のスキームにおいて説明する(略語以降)。
【０１０５】
略語
以下の略語のうちの１つ以上、そのほとんどは、当業者に周知の通常の略語であり、本開示の説明および実施例の全体を通して用いられうる。
Bz2O = 安息香酸無水物
TBTU = O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
HATU = 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
DCE = ジクロロエタン
DCM = ジクロロメタン
CDI = カルボニルジイミダゾール
prep.HPLC = プレパラティブ高速液体クロマトグラフィー
rt = 室温
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
DMSO = ジメチルスルホキシド
THF = テトラヒドロフラン
KHMDS = カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド
min = 分
h = 時間
sat. = 飽和
TEA = トリエチルアミン
EtOAc = 酢酸エチル
TFA = トリフルオロ酢酸
PCC = クロロクロム酸ピリジニウム
TLC = 薄層クロマトグラフィー
Tf2NPh = (トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド
dioxane = 1,4-ジオキサン
PG = 保護基
atm = 気圧
mol = モル
mmol= ミリモル
mg = ミリグラム
μg = マイクログラム
μl = マイクロリットル
μm= マイクロメートル
mm= ミリメートル
HOAc= 酢酸
MeOH= メタノール
DMF= N,N-ジメチルホルムアミド
TBAF= フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMSCl= tert-ブチルジメチルシリルクロリド
【０１０６】
該用語「C-3」および「C-28」は、IUPACの規則に従って番号付けされた、トリテルペンコアのある特定の位置を言う(例示的トリテルペン:ベツリンに関しては、以下に示す位置)。
【化４０】
0006001560.tif 000054
【０１０７】
スキームおよび方法の一般的な記載において、化合物シリーズについて言及する場合、同じナンバリングのままである。
【化４１】
0006001560.tif 000055
【０１０８】
（式I、II、およびIIIの化合物の製造 一般的な化学スキーム）
式I、II、およびIIIの化合物の製造 一般的な化学スキーム:
式Iの化合物は、以下のスキームに記載の化学によって、市販の(Aldrich, 他)ベツリン酸およびベツリンから製造することができる。式IIおよびIIIの化合物は、その後に記載される。
【０１０９】
一般的な反応スキームを以下の通り記載する。
【化４２】
0006001560.tif 000056
スキーム1は、ベツリン酸からの主要な中間体C-17第一級アミンの製造を説明する。ベツリン酸に存在するカルボン酸を適切な保護基で保護した。C-3ヒドロキシル基の標準的な酸化(すなわち、PCC, デス-マーチン)によりC-3ケトンが得られ、次いでそれを、当業者に公知の条件を用いてトリフレートに変換する。ボロン酸誘導体とのパラジウム触媒クロスカップリング(スタンナンを用いたスティルカップリングもまた用いられ得る)によって対応するC-3-修飾ベツリン酸誘導体が得られる。その後、C-28カルボキシルエステルを選択的に脱保護し、クルチウス転位条件で処理して、C-17第一級アミンを得る。この反応は、スキーム1に示される通り、1つの単独工程でか、またはイソシアネート中間体の単離を経て段階的に、行われ得る。
【０１１０】
【化４３】
0006001560.tif 000057
該イソシアネートを、スキーム2に示されるとおり、さらに修飾してウレアを製造することができる。ヒューニッヒ塩基またはTEAの存在下において、室温で、または必要な場合は加熱して、アミンを溶媒（例えば、THFまたはジオキサン）中のイソシアネートの溶液に加えることにより、対応するC-17尿素が得られる。安息香酸エステルの加水分解によって、安息香酸誘導体が得られる。
【０１１１】
【化４４】
0006001560.tif 000058
同様に、カルバメートは、THFまたはジオキサンの溶液中で、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下において、室温でまたは必要な場合は加熱して、アルコールをイソシアネートに加え、その後、カルボキシルエステルを加水分解することによって、製造され得る。脱保護はまた、第一の反応の条件下において生じてもよく、従って、さらなる工程は必要とされない可能性がある。
【０１１２】
C-17第一級アミンを、当業者に公知の標準的な方法を用いてさらに修飾することができる。いくつかの例を以下のスキームに示す。
【化４５】
0006001560.tif 000059
【０１１３】
C-17アミドを、適切なカップリング試薬（例えばHATU、DCC、および当業者に公知の他のもの）の存在下において、塩基（例えばヒューニッヒ塩基、TEA、など）の存在下において、適切な溶媒(DCM、THF、DMF、など)中において、カルボン酸をC-17第一級アミンと反応させることによって、製造することができる。カルボキシルエステルの加水分解によって、安息香酸を得る。別法として、いくつかのアミドは、C-17第一級アミンを、酸の代わりに対応するカルボン酸塩化物試薬で処理することによって、製造され得る。同様に、スルホンアミドは、C-17第一級アミンから、スルホニル化剤としてスルホニルクロリドを用いることによって、製造され得る。
【化４６】
0006001560.tif 000060
【０１１４】
C-17第一級アミンを、還元的アミノ化条件(例えば、NaBH(OAc)3)下において、AcOH/NaOAcまたはTi(OPr)4の存在下において、溶媒（例えばTHF、1,4-ジオキサン、DCEまたはDCM)中において、アルデヒドで処理して、C-17第二級アミンを得ることができる。カルボキシルエステルの加水分解によって、安息香酸化合物が得られる。
【化４７】
0006001560.tif 000061
【０１１５】
いくつかのC-17アミンを、C-17第一級アミンをアルキル化剤(R-LG)でアルキル化することによって製造することができ、ここで、LGは、塩基の存在下において脱離基、例えば、限定はされないが、Br、Cl、I、メシレート、トシレートまたはトリフレートである。い場合によっては、加熱が必要とされうる。カルボキシルエステルの加水分解によって、安息香酸生成物が得られる。
【化４８】
0006001560.tif 000062
【０１１６】
いくつかの場合において、反応時間の延長し、該反応混合液を加熱することによって、ジアルキル化生成物もまた形成され得る。
【化４９】
0006001560.tif 000063
【０１１７】
別法として、いくつかのC-17アミンを、マイケル受容体への1,4-付加、その後のエステルの加水分解によって、製造することができる。
【０１１８】
置換基R、R’およびR"は、当業者に公知の方法によってさらに修飾され得る官能基(すなわち、COOH、COOR、OH、NHR)を含んでよい。該修飾は、カルボン酸の最終的な脱保護より前または後で行われ得て、そして、官能基の性質に応じて実施される。
【０１１９】
別法として、上述の方法のいくつか、または当業者に公知の他の標準的な方法を用いて、C-17第二級アミンをさらに修飾(すなわち、アルキル化、アシル化、スルホニル化など)することができる。最終生成物の標準的な条件下において水素化することによって、イソプロペニル基の飽和化を達成することができる。
【０１２０】
【化５０】
0006001560.tif 000064
安息香酸を、当業者に公知の方法によってさらに修飾することができる。そのような修飾の例をスキーム9に示す:遊離安息香酸を、対応する酸塩化物に変換した後、塩基の存在下において、対応する求核試薬（例えば、スルホニルアミドまたは尿素スルファミド）で処理して、スルホニルアミドまたはアシルスルファミド誘導体を得ることができる。
【０１２１】
C-3位における修飾が安息香酸とは異なっている式Iの化合物は、スキーム1に示されるパラジウム-触媒クロスカップリング工程における対応するボロン酸を選択することによって製造され得る(スキーム10)。次いで、C-28位を上記スキームに記載の化学的方法を用いて修飾することによって、対応するC-17アミノ誘導体を得ることができる。
【化５１】
0006001560.tif 000065
【０１２２】
別法として、式Iの化合物を、スキーム11に記載の通り、ベツリン酸から製造することができる。ベツリン酸のクルチウス転位を、C-3ヒドロキシル基を保護することなく達成してC-17イソシアネートを得ることができ、その後それを酸加水分解してC-17アミンを得ることができる。次いで、C-17アミンを、アミン保護基(すなわち、F-moc、Boc)で選択的に保護した後、標準的な条件(すなわち、PCC、デス-マーチン試薬、など)下において、C-3ヒドロキシ基のケトンへの酸化を行う。当業者に公知の方法によって、ケトンをそのトリフレートへ変換させることができる。次いで、アミノ基のおける保護基を外して、C-17無置換アミンが得られる。上述の通り、トリフレートと対応するボロン酸のスズキカップリングによって、C-3部分の導入が達成される。その後、前記スキームに示される通り(アルキル化、アシル化、など)、C-17アミノ基を誘導体化することができる。
【化５２】
0006001560.tif 000066
【０１２３】
式IIの化合物を、下記スキーム12に示される通り、式Iの化合物について上述した化学的方法ならびに二重結合の飽和からなる1つの追加工程を用いて、製造することができる。
【化５３】
0006001560.tif 000067
【０１２４】
式IIIの化合物を、式IおよびIIの化合物について上述した同一の方法で、出発物質としてベツリン酸の代わりにオレアノール（oleanoic）酸またはウルソール酸を用いて、製造することができる。
【実施例】
【０１２５】
以下の実施例は、上記に一般的に述べた式I、IIおよびIIIの化合物の典型的な合成について例示する。これらの実施例は、単なる例示であり、本発明を制限することを全く意図しない。試薬および出発物質は、当業者にとって容易に入手可能なものである。
【０１２６】
化学
典型的方法および選択した実施例のキャラクタライズ:
他に特に記載のない限り、溶媒および試薬は、商業的供給源から得たそのままで用い、反応は窒素雰囲気下において実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル 60 (0.040-0.063 粒径; EM Science から入手)で実施した。1H NMRスペクトルは、Bruker DRX-500fにおいて500 MHzで(または、記載の通り、Bruker AV 400 MHz、Bruker DPX-300BもしくはVarian Gemini 300において300 MHzで)記録した。化学シフトは、δTMS = 0に相対的なδスケールのppmで報告した。以下の内部標準を以下の溶媒中の残留プロトンに対して使用した: CDCl3 (δH 7.26), CD3OD (δH 3.30), Acetic-d4 (酢酸 d4) (δH 11.6, 2.07), DMSOmix もしくは DMSO-D6_CDCl3 (δH 2.50 および 8.25) (比 75％:25％), および DMSO-D6 (δH 2.50)。標準的なアクロニムを用いて、多重パターンを記載した: s (1重線), br. s (ブロードの1重線), d (2重線), t (3重線), q (4重線), m (多重線), b (ブロード), app (見かけ上)。結合定数(J)はヘルツである。全ての液体クロマトグラフィー(LC)データをSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録し、ならびに質量分析(MS)データをエレクトロスプレーモードにおけるLC用Micromass Platformを用いて決定した。
【０１２７】
LC/MS メソッド:
メソッド1
2分にわたって開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bでホールド
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 95％水, 5％メタノール, 10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5％水, 95％メタノール, 10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Phenomenex Luna C18, 5 μm, 3.0 x 50 mm
メソッド2
2分にわたって開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bでホールド
流速 = 1 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 90％水, 10％アセトニトリル, 0.1％TFA
溶媒B = 10％水, 90％アセトニトリル, 0.1％TFA
カラム = Phenomenex Luna C18, 3μm, 2.0 x 30 mm
メソッド3
2分にわたって開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bでホールド
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 95％水, 5％メタノール, 10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5％水, 95％メタノール, 10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Waters Xbridge C18, 5 μm, 4.6 x 50 mm
メソッド4
2分にわたって開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bでホールド
流速 = 0.8 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 95％水, 5％メタノール, 10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5％水, 95％メタノール, 10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Waters Xbridge C18, 3.5 μm, 2.1 x 50 mm
メソッド5
2分にわたって開始％B = 15, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bでホールド
流速 = 1 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 95％水, 5％アセトニトリル, 10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5％水, 95％アセトニトリル, 10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Phenomenex Luna C18, 3 μm, 2.0 x 30 mm
メソッド6
2分にわたって開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bでホールド
流速 = 1 ml/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 95％水, 5％アセトニトリル, 10mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5％水, 95％アセトニトリル, 10mM 酢酸アンモニウム
カラム = Phenomenex Luna C18, 3 μm, 2.0 x 30 mm
メソッド7
2分にわたって開始％B = 25, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bでホールド
流速 = 1 ml/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 95％水, 5％アセトニトリル, 10mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5％水, 95％アセトニトリル, 10mM 酢酸アンモニウム
カラム = Phenomenex Luna C18, 3 μm, 2.0 x 30 mm
メソッド8
4分にわたって開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bでホールド
流速 = 5 ml/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA
溶媒B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA
カラム = Phenomenex Luna C18, 10 μm 3.0 x 50 mm 
メソッド9
2分にわたって開始％B = 20, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bでホールド
流速 = 1 ml/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 95％水, 5％アセトニトリル, 10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5％水, 95％アセトニトリル, 10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Phenomenex Luna C18, 3 μm, 2.0 x 30 mm
メソッド10
2分にわたって開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bでホールド
流速 = 1 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 95％水, 5％メタノール, 10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5％水, 95％メタノール, 10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Phenomenex Luna C18, 3 μm, 2.0 x 30 mm
メソッド11
2分にわたって開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bでホールド
流速 = 1 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA
溶媒B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA
カラム = Phenomenex Luna C18, 3 μm, 2.0 x 30 mm
メソッド12
1分にわたって開始％B = 30, 最終％B = 100のグラジエント
流速 = 0.8 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA
溶媒B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA
カラム = Xbridge Phenyl 2.1 x 50 mm 2.5 μm
メソッド13
2分にわたって開始％B = 20, 最終％B = 100のグラジエント
流速 = 0.8 mL/分
波長 = 254 nm
溶媒A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA
溶媒B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA
カラム = Xbridge Phenyl 2.1 x 50 mm 2.5 μm
メソッド14
4分にわたって開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bでホールド
流速 = 1 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 95％水, 5％アセトニトリル, 10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5％水, 95％アセトニトリル, 10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Waters BEH C18, 1.7 μm, 2.0 x 50 mm
メソッド15
4分にわたって開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bでホールド
流速 = 0.5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 95％水, 5％メタノール, 10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5％水, 95％メタノール, 10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Waters BEH C18, 1.7 μm, 2.0 x 50 mm
メソッド16
4分にわたって開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bでホールド
流速 = 1 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA
溶媒B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA
カラム = Phenomenex Luna C18, 3 μm, 2.0 x 30 mm
メソッド17 
1分にわたって開始％B = 10％, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bでホールド
流速 = 0.8 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA
溶媒B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA
カラム = Phenomenex-luna , 2.0 x 30 mm, 3.0 μm
【０１２８】
プレパラティブHPLC メソッド:
プレパラティブHPLC メソッド1
10分にわたって開始％B = 35, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bで8分間ホールド
流速 = 100 mL/分
溶媒A = 90％水, 10％アセトニトリル, 0.1％TFA
溶媒B = 10％水, 90％アセトニトリル, 0.1％TFA
カラム = Phenomenex Luna C8(2), 10 μm, 50 x 250 mm (100A)
プレパラティブHPLC メソッド2
12分にわたって開始％B = 15, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bで6分間ホールド
流速 = 50 mL/分
溶媒A = 90％水, 10％アセトニトリル, 0.1％TFA
溶媒B = 10％水, 90％アセトニトリル, 0.1％TFA
カラム = Waters Sunfire C18, 5 μm, 30 x 100 mm
プレパラティブHPLC メソッド3
8分にわたって開始％B = 20, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bで10分間ホールド
流速 = 50 mL/分
溶媒A = 90％水, 10％アセトニトリル, 0.1％TFA
溶媒B = 10％水, 90％アセトニトリル, 0.1％TFA
カラム = Waters Sunfire C18, 5 μm, 30 x 100 mm
プレパラティブHPLC メソッド4
15分にわたって開始％B = 20, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bで8分間ホールド
流速 = 100 mL/分
溶媒A = 90％水, 10％アセトニトリル, 0.1％TFA
溶媒B = 10％水, 90％アセトニトリル, 0.1％TFA
カラム = Phenomenex Luna C8(2), 10 μm, 50 x 250 mm (100A)
プレパラティブHPLC メソッド5: 
20分にわたって開始％B = 15, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bで4分間ホールド
流速 = 50 mL/分
溶媒A = 90％水, 10％アセトニトリル, 0.1％TFA
溶媒B = 10％水, 90％アセトニトリル, 0.1％TFA
カラム = Waters Sunfire C18, 5 μm, 30 x 100 mm
プレパラティブHPLC メソッド6
20分にわたって開始％B = 30, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bで6分間ホールド
流速 = 40 mL/分
溶媒A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA
溶媒B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA
カラム = Phenomenex Luna C18(2), 5 μm, 30 x 100 mm
プレパラティブHPLC メソッド7
30分にわたって開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bで8分間ホールド
流速 = 50 mL/分
溶媒A = 90％水, 10％アセトニトリル, 0.1％TFA
溶媒B = 10％水, 90％アセトニトリル, 0.1％TFA
カラム = Waters Xbridge Phenyl, 5 μm, 30 x 100 mm
プレパラティブHPLC メソッド8
15分にわたって開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bで10分間ホールド
流速 = 50 mL/分
溶媒A = 90％水, 10％アセトニトリル, 0.1％TFA
溶媒B = 10％水, 90％アセトニトリル, 0.1％TFA
カラム = Waters Xbridge Phenyl, 5 μm, 30 x 100 mm
プレパラティブHPLC メソッド9
20分にわたって開始％B = 30, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bで10分間ホールド
流速 = 50 mL/分
溶媒A = 90％水, 10％アセトニトリル, 0.1％TFA
溶媒B = 10％水, 90％アセトニトリル, 0.1％TFA
カラム = Waters Sunfire C18, 5 μm, 30 x 100 mm
プレパラティブHPLC メソッド10
20分にわたって開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bで4分間ホールド
流速 = 50 mL/分
溶媒A = 90％水, 10％アセトニトリル, 0.1％TFA
溶媒B = 10％水, 90％アセトニトリル, 0.1％TFA
カラム = Waters Xbridge Phenyl, 5 μm, 30 x 100 mm
プレパラティブHPLC メソッド11
10分にわたって開始％B = 20, 最終％B = 100のグラジエント, 100％Bで15分間ホールド
流速 = 50 ml/分
波長 = 220
溶媒組み合わせ = 水-メタノール-TFA
溶媒A = 90％水-10％メタノール-0.1％TFA
溶媒B = 10％水-90％メタノール-0.1％TFA
カラム =  Waters Sunfire C18, 5 μm, 30 x 150 mm
【０１２９】
分析HPLC メソッド:
分析HPLC メソッド1
開始％B = 10
最終％B = 100
グラジエント時間 = 15分
流速 = 1 ml/分
波長1 = 220
波長2 = 254
溶媒A = 10mM 炭酸水素アンモニウム(pH=9.5)/95％水/5％メタノール
溶媒B = 10mM 炭酸水素アンモニウム(pH=9.5)/5％水/95％メタノール
カラム = Xbridge Phenyl 3.5um, 3.0x150mm
分析HPLC メソッド2
開始％B = 10
最終％B = 100
グラジエント時間 = 15分
流速 = 1 ml/分
波長1 = 220
波長2 = 254
溶媒A = 0.1％TFA/95％水/5％アセトニトリル
溶媒B = 0.1％TFA/5％水/95％アセトニトリル
カラム = Xbridge Phenyl 3.5um, 3.0x150mm
【０１３０】
化合物の製造:
【化５４】
0006001560.tif 000068
【０１３１】
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの製造。
【化５５】
0006001560.tif 000069
DMF(150 mL)中のベツリン酸(12 g, 26.3 mmol)および炭酸カリウム(7.26 g, 52.6 mmol)の懸濁液に、ベンジルブロミド(3.28 mL, 27.6 mmol)を加えた。該混合液を60℃まで3.5時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却した。冷却すると、固形物が沈殿し始めた。該混合液を水(200 mL)で希釈し、生じた固形物を濾過により集めて、標題の化合物(13.92 g, 25.5 mmol, 97％収率)を白色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.39-7.28 (m, 5 H), 5.16-5.06 (m, 2 H), 4.71 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.17 (ddd, J=11.44, 5.65, 5.49 Hz, 1 H), 3.01 (td, J=10.99, 4.88 Hz, 1 H), 2.27 (ddd, J=12.36, 3.20, 3.05 Hz, 1 H), 2.21-2.13(m, 1 H), 1.93 - 1.81 (m, 2 H), 1.67 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 1.71 - 0.82 (m, 20 H), 0.79 (s, 3 H), 0.75 (s, 3 H), 0.74 (s, 3 H).
【０１３２】
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの製造。
【化５６】
0006001560.tif 000070
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(7.1 g, 12.98 mmol)／ジクロロメタン(100 mL)溶液に、PCC(4.20 g, 19.48 mmol)を加えた。5分間撹拌した後、該混合液は深紅色に変わった。該混合液を5.5時間さらに撹拌した。該混合液をセライトおよびシリカゲルのパッドによって濾過し、それをジクロロメタン、次いで酢酸エチル:ヘキサンの1:1の混合液で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物(6.92 g, 12.7 mmol, 98％収率)を白色の泡状物質として得た。  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.38 - 7.28 (m, 5 H), 5.17 - 5.06 (m, 2 H), 4.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.01 (td, J=10.99, 4.88 Hz, 1 H), 2.51 - 2.43 (m, 1 H), 2.42 - 2.34 (m, 1 H), 2.28 (dt, J=12.59, 3.17 Hz, 1 H), 2.21 (td, J=12.28, 3.51 Hz, 1 H), 1.94 - 1.82 (m, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.73 - 0.95 (m, 17 H), 0.94 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H), 0.78 (s, 3 H).
【０１３３】
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの製造。
【化５７】
0006001560.tif 000071
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(29.0 g, 53.2 mmol)／THF(200 mL)溶液を-78℃まで冷却した。該溶液にKHMDS(0.5 M／トルエン)(213 mL, 106 mmol)を加えた。該黄色の溶液を-78℃で25分間撹拌し、THF(70 mL)およびトルエン(30 mL)中の1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチル)スルホニルメタンスルホンアミド(20.92 g, 58.6 mmol)の溶液を、カニューレを介して加えた。該溶液を-78℃で3時間撹拌した。次いで、さらなる1.0 gの1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチル)スルホニルメタンスルホンアミドを加え、該混合液を-78℃で撹拌した。1時間撹拌した後、該混合液を水(300 mL)でクエンチし、該混合液を酢酸エチル(3 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して標題の化合物(40.0 g, 59.1 mmol)を黄色の固形物として得た。  生成物 Rf = 0.57 （シリカゲルTLCによる）, 5％ EtOAc／ヘキサン,  Hanessian染色を用いて可視化した.  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.29-7.41 (m, 5 H), 5.54 (dd, J = 6.71, 1.53 Hz, 1 H), 5.13-5.18 (m, 1 H), 5.05-5.12 (m, 1 H), 4.72 (d, J = 1.53 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.02 (td, J = 10.99, 4.58 Hz, 1 H), 2.25-2.31 (m, 1 H), 2.22 (td, J = 12.21, 3.36 Hz, 1 H), 2.14 (dd, J = 17.09, 6.71 Hz, 1 H), 1.81-1.96 (m, 2 H), 1.67 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.91-1.77 (m, 17 H), 0.88 (s, 3 H), 0.77 (s, 3 H).
【０１３４】
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの製造。
【化５８】
0006001560.tif 000072
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(6.21 g, 9.18 mmol)／ジオキサン(25 mL)溶液に、2-プロパノール(25 mL)および水(15 mL)を加え、続いて、炭酸ナトリウム一水和物(3.42 g, 27.5 mmol)、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(2.478 g, 13.77 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.318 g, 0.275 mmol)を加えた。フラスコを還流冷却器に取り付け、N2でフラッシュし、終夜還流加熱した。次いで、該混合液を室温まで冷却し、水(75 mL)で希釈した。該混合液を酢酸エチル(3 x 75 mL)で抽出し、食塩水(75 mL)で洗浄した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（0-20％ 酢酸エチル／ヘキサン グラジエントを用いる）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、標題の化合物(4.16 g, 6.28 mmol, 68.4％収率)を白色の泡状物質として得た。  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.40 - 7.29 (m, 5 H), 7.19 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.28 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H), 5.19 - 5.07 (m, 2 H), 4.73 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.04 (td, J=10.91, 4.73 Hz, 1 H), 2.20 - 2.32 (m, 2 H), 2.09 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 1.95 - 1.82 (m, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 1.75 - 0.87 (m, 17 H), 0.82 (s, 3 H).
【０１３５】
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-tert-ブチルジメチルシリル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの製造。
【化５９】
0006001560.tif 000073
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(3.82 g, 5.76 mmol)／ジクロロエタン(100 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.285 mL, 9.22 mmol)、tert-ブチルジメチルシラン(1.912 mL, 11.52 mmol)、および酢酸パラジウム(II)(0.647 g, 2.88 mmol)を加えた。該混合液をN2でフラッシュし、60℃まで加熱した。2時間後、該反応液を室温まで冷却し、セライトおよびシリカゲルのパッドによって濾過して固形物を取り除き、25％ EtOAc／ヘキサンで洗浄した。該濾液を減圧下で濃縮して、酢酸(25 mL)、THF(10 mL)および水(3 mL)で処理した。1時間撹拌した後、生じた固形物を濾過により集め、水で洗浄して、標題の化合物(3.62 g, 5.27 mmol, 91％収率)を白色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.30 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.92 (s, 4 H), 3.08 (td, J=10.92, 4.27 Hz, 1 H), 2.35 - 2.22 (m, 2 H), 2.17 - 2.06 (m, 1 H), 2.02 - 1.84 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.01 (s, 6 H), 0.99 (br. s., 3 H), 0.98 (s, 9 H), 0.94 (s, 6 H), 1.78 - 0.90 (m, 16 H), 0.32 - 0.28 (m, 6 H).
【０１３６】
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造。
【化６０】
0006001560.tif 000074
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-tert-ブチルジメチルシリル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(3.12 g, 4.54 mmol)／ジオキサン(25 mL)溶液に、TBAF(75重量％／水)(2.375 g, 6.81 mmol)を加え、該混合液を室温で4時間撹拌した。該反応混合液を1N HCl(25 mL)および水(5 mL)で希釈し、ジクロロメタン(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において、約10 mLの体積まである程度濃縮した。該ある程度濃縮した混合液に、1N HCl(50 mL)を加えた。生じた固形物を濾過により集め、水で洗浄して標題の化合物(2.58 g, 4.50 mmol, 99％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 571.47 (M-H)-, 3.60分 (メソッド1).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.80 (br. s., 1 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.32 - 5.26 (m, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.62 (br. s., 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.07 - 2.99 (m, 1 H), 2.33 - 2.21 (m, 2 H), 2.10 (dd, J=17.09, 6.10 Hz, 1 H), 2.06 - 1.94 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H), 1.01 (br. s., 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.91 (s, 6 H), 1.79 - 0.89 (m, 17 H).
【０１３７】
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化６１】
0006001560.tif 000075
1,4-ジオキサン(200 mL)中の(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(10 g, 17.46 mmol)のスラリーに、トリエチルアミン(4.38 mL, 31.4 mmol)、続いてジフェニルホスホリルアジド(5.82 mL, 26.2 mmol)を加えた。得られた白色のスラリーを、100℃まで加熱した。5時間後、該反応液を室温まで冷却し、次いでEtOAcで希釈し、1N NaOH(2 x 70 mL)で洗浄した。水層を合わせて、EtOAc(2 x 150 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、スラリー(75 mL)まで濃縮して、それを冷蔵庫中で終夜貯蔵した。該スラリーを濾過し、白色の固体生成物をEt2Oで洗浄した。液体の濾過物を黄色のスラリーまで濃縮し、それを濾過し、Et2Oで洗浄して、さらなる白色の固体生成物を得た。2バッチの白色の固形物を合わせて、減圧乾燥させて、標題の化合物(8.6 g, 15.09 mmol, 86％収率)を白色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.0 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.3 (1 H, d, J=4.6 Hz), 4.8 (1 H, s), 4.7 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 2.6 (1 H, td, J=10.8, 5.8 Hz), 2.1 - 2.2 (2 H, m), 1.8 - 2.0 (4 H, m), 1.7 - 1.8 (1 H, m), 1.7 (3 H, s), 1.5 - 1.7 (5 H, m), 1.4 - 1.5 (5 H, m), 1.3 - 1.4 (2 H, m), 1.2 - 1.3 (2 H, m), 1.1 (3 H, s), 1.1 - 1.1 (1 H, m), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, br. s.), 1.0 (3 H, br. s.).   13C NMR (クロロホルム-d) δ ppm 14.2, 15.4, 16.2, 19.2, 19.5, 20.8, 21.0, 24.7, 27.4, 29.0, 29.2, 33.3, 36.0, 37.2, 39.0, 39.0, 40.3, 41.5, 41.8, 47.8, 49.0, 49.2, 51.7, 52.6, 66.8, 71.3, 110.2, 121.3, 123.7, 127.6, 128.2, 129.8, 146.0, 148.4, 148.6, 166.9.
【０１３８】
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化６２】
0006001560.tif 000076
THF(100 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(5.47 g, 9.60 mmol)の濁った溶液に、濃塩酸(19.83 mL, 240 mmol)を加えた。得られた均一な混合液を室温で72時間撹拌し、該反応混合液を乾固するまで濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル, HCl(4.98 g, 8.58 mmol, 89％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 544.5 (M+H)+, 3.26分 (メソッド6).  1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD, MeOD ロック) δ ppm 7.9 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.3 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.1 (1 H, t, J=7.3 Hz), 5.3 (1 H, d, J=4.6 Hz), 4.8 (1 H, s), 4.7 (1 H, br. s.), 3.9 (2 H, s), 3.6 (2 H, dt, J=15.6, 6.6 Hz), 3.3 (1 H, dt, J=3.1, 1.6 Hz), 2.6 (1 H, td, J=11.0, 6.1 Hz), 2.1 (1 H, dd, J=17.1, 6.4 Hz), 2.0 (1 H, d, J=13.4 Hz), 1.9 - 2.0 (1 H, m), 1.8 - 1.9 (2 H, m), 1.7 - 1.7 (3 H, m), 1.6 - 1.7 (3 H, m), 1.5 - 1.6 (3 H, m), 1.5 - 1.5 (2 H, m), 1.4 (1 H, br. s.), 1.3 - 1.4 (1 H, m), 1.2 - 1.3 (1 H, m), 1.1 - 1.2 (2 H, m), 1.1 - 1.1 (1 H, m), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, s), 0.9 (3 H, s), 0.9 (3 H, s).
【０１３９】
実施例1
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化６３】
0006001560.tif 000077
標題の化合物は、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造の間の副生成物として形成された。逆相プレパラティブHPLCにより精製して、オフホワイト色の固形物(100 mg, 3.5％収率) モノ-TFA塩を得た。  LCMS: m/z 530 (M+H+), 保持時間 2.29分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H) 0.95 (br. s., 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.06 (s, 3 H) 1.09 - 1.22 (m, 4 H) 1.22 - 1.30 (m, 1 H) 1.30 - 1.47 (m, 3 H) 1.49 - 1.57 (m, 4 H) 1.58 - 1.72 (m, 6 H) 1.73 (s, 3 H) 1.74 - 1.91 (m, 4 H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 2.02 - 2.18 (m, 2 H) 2.51 - 2.63 (m, 1 H) 4.71 (s, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 5.29 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１４０】
セクション1. 尿素
実施例2
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロピル)メチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化６４】
0006001560.tif 000078
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロピル)メチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化６５】
0006001560.tif 000079
THF(6 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(600 mg, 1.053 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（diisopropyethyllamine）(0.734 mL, 4.21 mmol)の溶液に、tert-ブチル 1-(アミノメチル)シクロプロピルカルバメート(294 mg, 1.579 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で撹拌した。16時間後、溶媒を濃縮した。粗物質をTHF(1 mL)およびMeOH(2 mL)中に溶解させ、濾過し、逆相プレパラティブHPLC(メソッド1)により精製して、標題の化合物(499.5 mg, 58％収率)を白色の固形物として得た。 LCMS: m/e 756.7 (M+H)+, 2.75分 (メソッド7).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.0 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.5 Hz), 5.3 - 5.3 (1 H, m), 5.1 (1 H, br. s.), 4.8 (1 H, s), 4.7 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 3.5 - 3.5 (1 H, m), 3.4 (1 H, d, J=14.3 Hz), 2.8 (1 H, br. s.), 2.6 (1 H, d, J=12.8 Hz), 2.4 (1 H, dd, J=12.2, 8.2 Hz), 2.1 (1 H, dd, J=17.4, 6.4 Hz), 1.9 - 2.1 (2 H, m), 1.8 (1 H, d, J=13.4 Hz), 1.7 - 1.8 (1 H, m), 1.7 (3 H, s), 1.7 - 1.7 (2 H, m), 1.5 - 1.7 (3 H, m), 1.5 (9 H, s), 1.4 - 1.5 (5 H, m), 1.2 - 1.3 (1 H, m), 1.1 - 1.2 (2 H, m), 1.1 (3 H, s), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, s), 0.9 (6 H, s), 0.8 - 0.9 (3 H, m).   13C NMR (クロロホルム-d) δ ppm 14.1, 15.4, 16.1, 19.0, 19.5, 20.7, 20.8, 24.8, 27.0, 28.1, 29.1, 29.2, 29.4, 31.4, 33.2, 35.1, 36.0, 36.6, 37.2, 40.4, 41.4, 41.6, 46.0, 49.1, 49.6, 51.7, 52.5, 77.3, 80.1, 109.9, 123.7, 127.6, 128.2, 129.8, 146.0, 148.4, 149.2, 167.0.
【０１４１】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロピル)メチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化６６】
0006001560.tif 000080
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-((1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロピル)メチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(91 mg, 0.12 mmol)／THF(5 mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(20.2 mg, 0.481 mmol)／水(1.00 mL)溶液を加えた。該反応混合液を80℃で3時間撹拌した。該反応液を濃縮し、逆相プレパラティブHPLC（プレパラティブHPLCメソッド2を用いる）により精製した。生成物のピークを含むHPLC画分を飽和NaHCO3水溶液(100 mL)で処理し、合わせて、濃縮した。得られた残渣をH2O(8 mL)でトリチュレートし、THF(30 mL)およびEtOAc(50 mL)の混合液で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物(58.1 mg, 0.069 mmol, 57.7％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 742.6 (M+H)+, 2.13分 (メソッド6).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.9 (2 H, d, J=7.9 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.3 (1 H, d, J=6.1 Hz), 4.8 (1 H, s), 4.6 (1 H, s), 3.9 - 4.0 (1 H, m), 3.3 (2 H, d, J=9.5 Hz), 2.7 (1 H, br. s.), 2.6 (1 H, d, J=13.4 Hz), 2.4 (1 H, dd, J=11.7, 8.7 Hz), 2.2 (1 H, dd, J=17.2, 6.3 Hz), 1.9 - 2.0 (3 H, m), 1.7 - 1.8 (2 H, m), 1.7 (3 H, s), 1.7 - 1.7 (1 H, m), 1.5 - 1.6 (3 H, m), 1.5 - 1.5 (6 H, m), 1.5 (9 H, s), 1.4 (2 H, d, J=2.1 Hz), 1.2 - 1.4 (6 H, m), 1.2 (3 H, s), 1.1 - 1.1 (2 H, m), 1.0 (6 H, br. s.), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, s), 0.9 - 0.9 (1 H, m).  13C NMR (MeOD) δ ppm 11.2, 13.9, 15.5, 16.1, 18.4, 18.6, 20.0, 20.7, 21.6, 23.9, 25.6, 27.5, 27.8, 29.1, 29.1, 29.8, 29.9, 30.0, 33.8, 35.7, 36.5, 37.6, 37.7, 40.8, 41.9, 42.1, 49.9, 49.9, 53.3, 63.8, 67.3, 79.2, 109.5, 124.1, 128.7, 130.1, 146.8, 150.4, 157.5, 159.2.
【０１４２】
実施例3
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化６７】
0006001560.tif 000081
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化６８】
0006001560.tif 000082
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(610.0 mg, 1.071 mmol)／THF(10 mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.559 mL, 3.21 mmol)およびN,N-ジメチルエチレンジアミン(0.353 mL, 3.21 mmol)を加えた。該反応混合液を25℃で撹拌した。18時間後、該反応混合液をEtOAc(50 mL)で希釈し、1N HCl(5 mL)で処理した。該混合液を、ペースト状物まで濃縮した後、EtOAcでトリチュレートし、濾過し、Et2Oで洗浄した。白色の固形物を確保し、液体の濾過物を濃縮し、トリチュレートおよび濾過工程をもう2回繰り返した。白色の固体生成物を合わせて、真空オーブンで乾燥させて、標題の化合物を得た(650.0 mg, 0.958 mmol, 90％収率)。  LCMS: m/e 658.4 (M+H)+, 4.25分 (メソッド8).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.9 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.3 (1 H, dd, J=6.3, 1.7 Hz), 4.8 (1 H, s), 4.6 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 3.7 - 3.8 (1 H, m), 3.5 - 3.6 (1 H, m), 3.2 (2 H, br. s.), 2.9 (6 H, br. s.), 2.7 - 2.7 (1 H, m), 2.6 (1 H, d, J=13.4 Hz), 2.4 (1 H, dd, J=11.6, 8.2 Hz), 2.1 (1 H, dd, J=17.2, 6.3 Hz), 2.0 - 2.1 (1 H, m), 1.8 - 1.9 (1 H, m), 1.8 (1 H, d, J=12.8 Hz), 1.7 (3 H, s), 1.7 (1 H, d, J=6.7 Hz), 1.6 - 1.7 (1 H, m), 1.5 - 1.6 (2 H, m), 1.5 (4 H, d, J=2.7 Hz), 1.3 - 1.4 (5 H, m), 1.2 - 1.3 (1 H, m), 1.1 (3 H, s), 1.0 - 1.1 (2 H, m), 1.0 (3 H, s), 1.0 - 1.0 (3 H, m), 0.9 (6 H, s).   13C NMR (クロロホルム-d) δ ppm 14.2, 15.8, 16.3, 18.4, 19.2, 19.5, 20.7, 21.1, 25.0, 27.1, 29.1, 29.5, 29.6, 33.3, 35.3, 35.4, 36.0, 37.2, 37.3, 40.3, 41.4, 41.7, 43.4, 46.7, 49.3, 51.7, 52.6, 53.4, 58.9, 63.9, 77.3, 109.8, 123.9, 127.6, 128.2, 129.8, 145.9, 148.5, 149.4, 157.5, 167.0.
【０１４３】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化６９】
0006001560.tif 000083
THF(5 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.255 g, 0.388 mmol)の濁った溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.049 g, 1.16 mmol)／水(1.00 mL)溶液を加えた。該反応混合液を75℃まで18時間加熱した。次いで、該反応液を1N HCl(1 mL)で処理して、減圧濃縮し、シリカゲル(3.5 g)に吸着させ、シリカゲルカラム(12 g カートリッジ)にロードして、90:10 DCM:MeOHで溶出して、標題の化合物(237 mg, 0.368 mmol, 95％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 644.4 (M+H)+, 3.95分 (メソッド8).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.9 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.9 (1 H, s), 5.3 - 5.3 (1 H, m), 4.8 (1 H, d, J=1.8 Hz), 4.6 (1 H, s), 3.7 - 3.8 (1 H, m), 3.4 - 3.6 (2 H, m), 3.4 (1 H, s), 3.2 - 3.3 (2 H, m), 2.9 (6 H, s), 2.7 (1 H, td, J=11.1, 5.0 Hz), 2.6 (1 H, dd, J=10.2, 3.2 Hz), 2.4 (1 H, dd, J=12.1, 8.1 Hz), 2.2 (1 H, dd, J=17.4, 6.4 Hz), 1.9 - 2.0 (2 H, m), 1.8 (1 H, d, J=13.4 Hz), 1.7 (3 H, s), 1.7 (1 H, br. s.), 1.7 - 1.7 (1 H, m), 1.6 - 1.6 (2 H, m), 1.5 - 1.6 (4 H, m), 1.4 - 1.4 (5 H, m), 1.3 - 1.4 (3 H, m), 1.2 (3 H, s), 1.1 - 1.1 (1 H, m), 1.0 - 1.1 (6 H, m), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, s).    13C NMR (MeOD) δ ppm 14.5, 16.3, 16.8, 19.2, 20.6, 21.3, 22.2, 26.3, 28.2, 29.7, 30.4, 30.5, 34.5, 36.2, 36.4, 37.1, 38.2, 38.4, 41.5, 42.6, 42.8, 43.6, 48.1, 49.0, 49.3, 49.3, 50.4, 50.6, 54.0, 55.6, 59.9, 64.9, 110.3, 111.1, 124.8, 129.3, 130.7, 147.5, 150.9, 160.4.
【０１４４】
実施例4
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(1-カルボキシシクロプロピル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化７０】
0006001560.tif 000084
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1においてN,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりに1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸エチルエステル塩酸塩を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、25％の収率で製造した。  LCMS: m/e 657.3 (M+H)+, 4.18分 (メソッド8).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.9 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.3 - 5.3 (1 H, m), 4.8 (1 H, br. s.), 4.6 (1 H, br. s.), 3.7 - 3.8 (1 H, m), 3.6 - 3.6 (1 H, m), 3.5 - 3.6 (1 H, m), 2.5 - 2.7 (2 H, m), 2.4 (1 H, dd, J=12.1, 8.4 Hz), 2.2 (1 H, dd, J=17.1, 6.4 Hz), 2.0 (1 H, d, J=11.9 Hz), 1.9 (2 H, dt, J=6.6, 3.2 Hz), 1.8 - 1.9 (2 H, m), 1.7 - 1.8 (4 H, m), 1.4 - 1.7 (7 H, m), 1.4 (3 H, td, J=13.1, 4.0 Hz), 1.3 (3 H, t, J=11.7 Hz), 1.2 (3 H, s), 1.1 - 1.1 (3 H, m), 1.1 (3 H, d, J=2.4 Hz), 1.0 (3 H, s), 1.0 (2 H, s), 0.9 (1 H, m).
【０１４５】
実施例5
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-(2-メチル-1-モルホリノプロパン-2-イル)ウレイド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化７１】
0006001560.tif 000085
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1においてN,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりに2-メチル-2-モルホリノプロパン-1-アミンを用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、16％の収率で製造した。  LCMS: m/e 714.3 (M+H)+, 3.97分 (メソッド8).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.9 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.3 (1 H, d, J=4.6 Hz), 4.7 (1 H, br. s.), 2.5 - 2.7 (1 H, m), 2.2 (1 H, dd, J=16.9, 6.0 Hz), 2.1 (1 H, dd, J=13.3, 9.9 Hz), 1.9 - 2.0 (2 H, m), 1.8 - 1.9 (3 H, m), 1.8 (3 H, br. s.), 1.7 - 1.8 (1 H, m), 1.6 - 1.7 (5 H, m), 1.5 - 1.6 (3 H, m), 1.4 (2 H, d, J=13.4 Hz), 1.3 - 1.4 (1 H, m), 1.2 (3 H, br. s.), 1.1 (3 H, br. s.), 1.1 (3 H, br. s.), 1.0 (3 H, br. s.), 1.0 (3 H, br. s.).
【０１４６】
実施例6
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-(2-メチル-2-モルホリノプロピル)ウレイド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化７２】
0006001560.tif 000086
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1においてN,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりに2-メチル-2-モルホリノプロパン-1-アミンを用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、20％の収率で製造した。  LCMS: m/e 714.3 (M+H)+, 3.95分 (メソッド8).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.9 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.3 (1 H, d, J=6.1 Hz), 4.8 (1 H, s), 4.7 (1 H, s), 4.1 (2 H, d, J=12.2 Hz), 3.7 - 3.9 (2 H, m), 3.5 - 3.6 (2 H, m), 3.4 - 3.5 (2 H, m), 3.2 (2 H, t, J=11.9 Hz), 2.6 - 2.7 (2 H, m), 2.4 (1 H, dd, J=12.1, 8.4 Hz), 2.2 (1 H, dd, J=17.1, 6.1 Hz), 2.0 (1 H, t, J=10.8 Hz), 1.8 - 1.9 (1 H, m), 1.8 (1 H, br. s.), 1.7 (3 H, s), 1.7 (1 H, td, J=13.3, 3.4 Hz), 1.6 - 1.6 (2 H, m), 1.5 - 1.6 (4 H, m), 1.4 - 1.5 (3 H, m), 1.4 - 1.4 (6 H, m), 1.3 (1 H, d, J=9.5 Hz), 1.1 (3 H, s), 1.1 (3 H, br. s.), 1.1 (3 H, br. s.), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, s).
【０１４７】
実施例7
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(1-((ジエチルアミノ)メチル)シクロプロピル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化７３】
0006001560.tif 000087
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1においてN,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりに1-((ジエチルアミノ)メチル)シクロプロパンアミン, 2 HClを用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、25％の収率で製造した。  LCMS: m/e 698.3 (M+H)+, 3.97分 (メソッド8).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.9 - 8.0 (2 H, m), 7.2 - 7.3 (2 H, m), 5.3 (1 H, dd, J=4.0, 1.8 Hz), 4.8 (1 H, br. s.), 4.7 (1 H, br. s.), 3.2 - 3.3 (4 H, m), 2.6 (1 H, d, J=12.8 Hz), 2.5 - 2.6 (1 H, m), 2.3 - 2.4 (1 H, m), 2.2 (1 H, dd, J=16.0, 5.3 Hz), 1.9 - 2.0 (1 H, m), 1.7 - 1.8 (3 H, m), 1.7 (3 H, br. s.), 1.6 - 1.7 (4 H, m), 1.5 (4 H, d, J=7.3 Hz), 1.4 - 1.5 (2 H, m), 1.4 (8 H, dd, J=7.0, 5.2 Hz), 1.3 (2 H, br. s.), 1.1 - 1.2 (1 H, m), 1.1 (3 H, br. s.), 1.1 (6 H, br. s.), 1.0 (3 H, d, J=1.5 Hz), 1.0 (3 H, br. s.), 0.9 (3 H, br. s.).
【０１４８】
実施例8
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-(1-(ピペリジン-1-イルメチル)シクロプロピル)ウレイド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化７４】
0006001560.tif 000088
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1においてN,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりに1-(ピペリジン-1-イルメチル)シクロプロパンアミン, 2 HClを用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、製造した。  LCMS: m/e 710.6 (M+H)+, 2.00分 (メソッド6).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.9 (2 H, d, J=7.9 Hz), 7.2 (2 H, d, J=7.9 Hz), 5.3 (1 H, d, J=4.9 Hz), 4.8 (1 H, s), 4.7 (1 H, s), 3.5 - 3.7 (2 H, m), 3.3 (1 H, s), 3.2 - 3.3 (2 H, m), 3.0 (2 H, ddd, J=12.0, 8.5, 3.7 Hz), 2.6 (1 H, d, J=13.4 Hz), 2.6 (1 H, td, J=10.9, 5.0 Hz), 2.4 (1 H, dd, J=11.9, 8.2 Hz), 2.2 (1 H, dd, J=17.1, 6.4 Hz), 1.9 - 2.1 (3 H, m), 1.7 - 1.9 (5 H, m), 1.7 (3 H, s), 1.7 - 1.7 (1 H, m), 1.5 - 1.7 (8 H, m), 1.3 - 1.5 (6 H, m), 1.2 - 1.2 (1 H, m), 1.1 (1 H, d, J=4.0 Hz), 1.1 (3 H, s), 1.1 (6 H, br. s.), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, s), 0.9 - 0.9 (2 H, m).
【０１４９】
実施例9
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-((3S,4S)-4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化７５】
0006001560.tif 000089
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1においてN,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりに(3S,4S)-N,N-ジメチル-4-(ピペラジン-1-イル)テトラヒドロフラン-3-アミンを用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、20％の収率で製造した。  LCMS: m/e 755.6 (M+H)+, 1.85分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ = 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.31 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.64 (br. s., 1 H), 4.09 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.05 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 4.02 (td, J = 3.5, 6.8 Hz, 1 H), 3.96 (td, J = 5.1, 10.1 Hz, 1 H), 3.73 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.56 - 3.41 (m, 4 H), 2.96 (s, 6 H), 2.87 - 2.66 (m, 5 H), 2.59 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 2.45 (dd, J = 8.7, 11.7 Hz, 1 H), 2.16 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.97 - 1.90 (m, 1 H), 1.90 - 1.82 (m, 1 H), 1.82 - 1.74 (m, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 1.66 - 1.54 (m, 3 H), 1.51 (d, J = 12.5 Hz, 4 H), 1.45 - 1.26 (m, 6 H), 1.23 - 1.15 (m, 2 H), 1.13 (s, 3 H), 1.10 (d, J = 13.4 Hz, 2 H), 1.06 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H).
【０１５０】
C-17尿素形成についての一般的な方法:
【化７６】
0006001560.tif 000090
工程1: C-17尿素メチルエステルの製造についての一般的な方法。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル／THF(約0.1 M)溶液に、ヒューニッヒ塩基(3-9当量)および該アミン(3当量)を加えた。該混合液を室温で2-72時間撹拌した。該反応混合液を濃縮し、THFおよびメタノールの混合液中に再溶解させ、多くの場合、数滴の水を加えた。該混合液を濾過し、逆相プレパラティブHPLCにより精製した。
【０１５１】
工程2: NaOHまたはLiOH・H2Oを用いた安息香酸エステルの加水分解についての一般的な方法。
上記の工程1で得られたC-17尿素を1,4-ジオキサンまたはTHFのいずれかに溶解させて、約0.1Mの溶液を得た。1N NaOH水溶液(4当量)を該混合液に加え、それを50-85℃まで加熱した。2-48時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却した。該粗混合液を逆相プレパラティブHPLCにより精製した。
別法として、エステル加水分解を以下のとおり行うことができる: 上記の工程1で得られたC-17尿素を1,4-ジオキサンまたはTHFのいずれかに溶解させて、約0.1Mの溶液を得た。該溶液に、水(比率4:1または5:1の、有機1,4-ジオキサンもしくはTHF:水)、続いてLiOH・H2O(5-12当量)を加えた。該混合液を50-85℃まで加熱した。最短で60秒間〜最長で24時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却した。該粗混合液を逆相プレパラティブHPLCにより精製した。
【０１５２】
実施例10
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化７７】
0006001560.tif 000091
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてN1,N1-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを用いて、製造した。モノ-TFA塩生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(60 mg, 32.7％収率)。  LCMS: m/z 658 (M+H+), 保持時間 1.86分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.97 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.07 (s, 6 H), 1.11 - 1.13 (m, 1 H), 1.15 (s, 3 H), 1.17 - 1.22 (m, 1 H), 1.28 - 1.48 (m, 5 H), 1.48 - 1.64 (m, 6 H), 1.64 - 1.83 (m, 7 H), 1.83 - 2.01 (m, 4 H), 2.18 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.37 (dd, J=12.21, 8.24 Hz, 1 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.90 (s, 6 H), 3.13 (td, J=7.02, 1.83 Hz, 2 H), 3.25 (td, J=6.49, 0.76 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.78 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J=6.10, 1.22 Hz, 1 H), 7.25 (m, J=8.24 Hz, 2 H), 7.95 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１５３】
実施例11
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-(3-モルホリノプロピル)ウレイド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化７８】
0006001560.tif 000092
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-モルホリノプロパン-1-アミンを用いて、製造した。モノ-TFA塩生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(85 mg, 43％収率)。  LCMS: m/z 700 (M+H+), 保持時間 1.89分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.97 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.07 (s, 6 H), 1.11 - 1.13 (m, 1 H), 1.15 (s, 3 H), 1.17 - 1.21 (m, 1 H), 1.28 - 1.47 (m, 5 H), 1.50 - 1.63 (m, 6 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.75 (s, 3 H), 1.76 - 1.83 (m, 2 H), 1.87 (td, J=12.21, 3.36 Hz, 1 H), 1.91 - 1.99 (m, 3 H), 2.18 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J=12.05, 8.09 Hz, 1 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 3.11 - 3.20 (m, 4 H), 3.25 - 3.31 (m, 2 H), 3.45 (t, J=12.97 Hz, 2 H), 3.81 (t, J=12.51 Hz, 2 H), 4.11 (d, J=12.82 Hz, 2 H), 4.66 (s, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 5.33 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.24 (m, J=8.55 Hz, 2 H), 7.95 (m, J=8.55 Hz, 2 H).
【０１５４】
実施例12
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)ウレイド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化７９】
0006001560.tif 000093
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミン二塩酸塩を用いて、製造した。モノ-TFA塩生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(40 mg, 21％収率)。  LCMS: m/z 709 (M+H+), 保持時間 1.83分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.97 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.07 (s, 6 H), 1.12 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 1.15 (s, 3 H), 1.17 - 1.22 (m, 1 H), 1.27 - 1.46 (m, 5 H), 1.47 - 1.64 (m, 6 H), 1.66 - 1.82 (m, 7 H), 1.83 - 1.98 (m, 2 H), 2.04 (5重線, J=6.94 Hz, 2 H), 2.18 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.38 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H), 2.58 - 2.65 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 3.18 (t, J=6.71 Hz, 2 H), 4.18 (t, J=7.17 Hz, 2 H), 4.66 (s, 1 H), 4.78 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H), 7.24 (m, J=8.55 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.95 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１５５】
実施例13
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化８０】
0006001560.tif 000094
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてヒスタミンを用いて、製造した。モノ-TFA塩生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(23 mg, 11％収率)。  LCMS: m/z 667 (M+H+), 保持時間 1.79分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.97 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.07 - 1.11 (m, 1 H), 1.12 (s, 3 H), 1.13 - 1.20 (m, 1 H), 1.26 - 1.45 (m, 5 H), 1.49 - 1.68 (m, 7 H), 1.71 (d, J=11.60 Hz, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.75 - 1.94 (m, 4 H), 2.17 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.31 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H), 2.54 - 2.64 (m, 2 H), 2.90 (t, J=6.71 Hz, 2 H), 3.45 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 4.65 (s, 1 H), 4.76 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 8.84 (d, J=1.22 Hz, 1 H).
【０１５６】
実施例14
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化８１】
0006001560.tif 000095
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミンを用いて、製造した。モノ-TFA塩生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(109 mg, 53％収率)。  LCMS: m/z 681 (M+H+), 保持時間 1.82分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.97 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.06 (s, 6 H), 1.09 - 1.14 (m, 1 H), 1.15 (s, 3 H), 1.17 - 1.21 (m, 1 H), 1.27 - 1.46 (m, 5 H), 1.47 - 1.63 (m, 6 H), 1.64 - 1.73 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.76 - 1.82 (m, 2 H), 1.83 - 2.00 (m, 2 H), 2.07 (qd, J=7.07, 6.87 Hz, 2 H), 2.18 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.39 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 3.11 - 3.23 (m, 2 H), 4.31 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 4.66 (s, 1 H), 4.78 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.24 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 7.60 (t, J=1.53 Hz, 1 H), 7.71 (t, J=1.68 Hz, 1 H), 7.94 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 9.00 (s, 1 H).
【０１５７】
実施例15
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(ピペリジン-1-カルボキサミド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化８２】
0006001560.tif 000096
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてピペリジンを用いて、製造した。該生成物を逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(10 mg, 6％収率)。  LCMS: m/z 641 (M+H+), 保持時間 2.67分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.97 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.12 (dt, J=13.81, 3.17 Hz, 1 H), 1.16 (s, 3 H), 1.17 - 1.22 (m, 1 H), 1.28 - 1.47 (m, 5 H), 1.48 - 1.65 (m, 11 H), 1.65 - 1.70 (m, 2 H), 1.71 - 1.90 (m, 7 H), 1.91 - 2.02 (m, 1 H), 2.14 - 2.21 (m, 1 H), 2.49 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H), 2.59 - 2.71 (m, 2 H), 3.35 - 3.48 (m, 4 H), 4.63 - 4.67 (m, 1 H), 4.80 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.25 (m, J=8.24 Hz, 2 H), 7.94 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１５８】
実施例16
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(カルボキシメチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化８３】
0006001560.tif 000097
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてグリシンメチルエステル塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(59 mg, 45％収率)。  LCMS: m/z 631 (M+H+), 保持時間 2.17分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.02 (s, 6 H), 1.04 - 1.11 (m, 2 H), 1.12 (s, 3 H), 1.23 - 1.41 (m, 5 H), 1.42 - 1.61 (m, 6 H), 1.65 (t, J=11.60 Hz, 1 H), 1.68 - 1.79 (m, 6 H), 1.85 (td, J=12.21, 3.36 Hz, 1 H), 1.92 - 2.05 (m, 1 H), 2.13 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.36 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H), 2.55 - 2.66 (m, 2 H), 3.80 - 3.95 (m, 2 H), 4.58 - 4.64 (m, 1 H), 4.74 (d, J=1.83 Hz, 2 H), 5.29 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 7.91 - 7.95 (m, 2 H).
【０１５９】
実施例17
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-((S)-1-カルボキシエチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化８４】
0006001560.tif 000098
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてL-アラニン メチルエステル塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(74 mg, 54％収率)。  LCMS: m/z 645 (M+H+), 保持時間 2.26分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 0.99 (s, 6 H), 1.02 - 1.09 (m, 2 H), 1.10 (s, 3 H), 1.19 - 1.35 (m, 5 H), 1.37 (d, J=7.32 Hz, 3 H), 1.39 - 1.57 (m, 6 H), 1.63 (t, J=11.60 Hz, 1 H), 1.66 - 1.76 (m, 6 H), 1.76 - 1.85 (m, 1 H), 1.88 - 1.99 (m, 1 H), 2.11 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H), 2.50 - 2.61 (m, 2 H), 4.28 (q, J=7.02 Hz, 1 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.72 (br. s., 1 H), 5.26 - 5.31 (m, 1 H), 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.55 Hz, 2 H).
【０１６０】
実施例18
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-((S)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化８５】
0006001560.tif 000099
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてL-セリン メチルエステル塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(70 mg, 48％収率)。  LCMS: m/z 661 (M+H+), 保持時間 2.19分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.99 (br. s., 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.03 - 1.09 (m, 2 H), 1.11 (s, 3 H), 1.21 - 1.41 (m, 5 H), 1.41 - 1.57 (m, 6 H), 1.64 (t, J=11.60 Hz, 1 H), 1.67 - 1.77 (m, 6 H), 1.84 (td, J=12.21, 3.36 Hz, 1 H), 1.88 - 1.99 (m, 1 H), 2.11 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J=12.21, 8.24 Hz, 1 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 3.80 (dd, J=10.99, 3.66 Hz, 1 H), 3.93 (dd, J=10.99, 4.27 Hz, 1 H), 4.37 (t, J=3.97 Hz, 1 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.72 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.28 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H), 7.20 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１６１】
実施例19
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-((R)-1-カルボキシエチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化８６】
0006001560.tif 000100
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてD-アラニン メチルエステル塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(68 mg, 50％収率)。  LCMS: m/z 645 (M+H+), 保持時間 2.23分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 1.00 (s, 6 H), 1.03 - 1.14 (m, 5 H), 1.20 - 1.36 (m, 5 H), 1.37 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.40 - 1.58 (m, 6 H), 1.58 - 1.68 (m, 2 H), 1.68 - 1.75 (m, 5 H), 1.75 - 1.83 (m, 1 H), 1.92 - 2.03 (m, 1 H), 2.11 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.34 (dd, J=12.21, 8.24 Hz, 1 H), 2.51 - 2.60 (m, 2 H), 4.27 (q, J=7.32 Hz, 1 H), 4.60 (br. s., 2 H), 4.72 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.28 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H), 7.20 (m, J=8.55 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１６２】
実施例20
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-((R)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化８７】
0006001560.tif 000101
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてD-セリン メチルエステル塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(51 mg, 34％収率)。  LCMS: m/z 661 (M+H+), 保持時間 2.11分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.92 (br. s., 6 H), 0.98 (br. s., 6 H), 1.02 - 1.14 (m, 5 H), 1.17 - 1.38 (m, 5 H), 1.39 - 1.58 (m, 6 H), 1.58 - 1.75 (m, 7 H), 1.76 - 1.86 (m, 1 H), 1.90 - 2.04 (m, 1 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 2.36 (t, J=9.77 Hz, 1 H), 2.56 (d, J=12.51 Hz, 2 H), 3.81 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 4.35 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 4.60 (br. s., 1 H), 4.71 (br. s., 1 H), 5.28 (br. s., 1 H), 7.19 (m, J=7.32 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=7.63 Hz, 2 H).
【０１６３】
実施例21
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)カルバモイル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化８８】
0006001560.tif 000102
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして4-(2-アミノエチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いて、製造した。モノ-TFA塩生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(121 mg, 74％収率)。  LCMS: m/z 734 (M+H+), 保持時間 2.49分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.02 (br. s., 3 H), 1.03 (br. s., 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.11 - 1.17 (m, 2 H), 1.21 - 1.60 (m, 11 H), 1.63 - 1.82 (m, 8 H), 1.86 - 2.00 (m, 1 H), 2.13 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J=12.05, 8.39 Hz, 1 H), 2.52 - 2.63 (m, 2 H), 3.20 (br. s., 2 H), 3.39 - 3.52 (m, 6 H), 3.69 (br. s., 4 H), 4.63 (s, 1 H), 4.75 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 7.21 (m, J=8.24 Hz, 2 H), 7.93 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１６４】
実施例22
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル)カルバモイル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化８９】
0006001560.tif 000103
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いて、製造した。モノ-TFA塩生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(115 mg, 59％収率)。  LCMS: m/z 748 (M+H+), 保持時間 2.44分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.95 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 1.02 (br. s., 3 H), 1.03 (br. s., 3 H), 1.11 (s, 3 H), 1.12 - 1.18 (m, 2 H), 1.24 - 1.44 (m, 5 H), 1.44 - 1.60 (m, 6 H), 1.63 - 1.80 (m, 8 H), 1.85 - 1.99 (m, 3 H), 2.14 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.32 (dd, J=12.05, 8.09 Hz, 1 H), 2.52 - 2.63 (m, 2 H), 3.14 (t, J=7.02 Hz, 2 H), 3.19 - 3.30 (m, 2 H), 3.50 (d, J=4.58 Hz, 4 H), 3.65 (d, J=5.19 Hz, 4 H), 4.63 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 5.27 - 5.32 (m, 1 H), 7.21 (m, J=8.24 Hz, 2 H), 7.93 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１６５】
実施例23
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化９０】
0006001560.tif 000104
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)エタノールを用いて、製造した。モノ-TFA塩生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(43 mg, 69％収率)。  LCMS: m/z 674 (M+H+), 保持時間 2.41分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.08 - 1.15 (m, 2 H), 1.22 - 1.39 (m, 5 H), 1.40 - 1.56 (m, 6 H), 1.59 - 1.79 (m, 8 H), 1.85 - 1.99 (m, 1 H), 2.11 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.35 (br. s., 1 H), 2.48 - 2.61 (m, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 3.09 - 3.61 (m, 6 H), 3.87 (t, J=5.19 Hz, 2 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.73 (br. s., 1 H), 5.24 - 5.31 (m, 1 H), 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１６６】
実施例24
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチルウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化９１】
0006001560.tif 000105
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてN1,N1,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミンを用いて、製造した。モノ-TFA塩生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(34 mg, 57％収率)。  LCMS: m/z 658 (M+H+), 保持時間 2.41分 (メソッド11)。  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.10 - 1.20 (m, 2 H), 1.20 - 1.28 (m, 1 H), 1.31 - 1.42 (m, 4 H), 1.44 - 1.58 (m, 7 H), 1.62 - 1.80 (m, 7 H), 1.88 - 2.01 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.09, 6.10 Hz, 1 H), 2.41 - 2.56 (m, 3 H), 2.92 (s, 6 H), 3.03 (s, 3 H), 3.18 - 3.31 (m, 2 H), 3.51 (ddd, J=15.11, 5.95, 5.80 Hz, 1 H), 3.73 - 3.83 (m, 1 H), 4.54 (s, 1 H), 4.64 (br. s., 1 H), 4.75 (s, 1 H), 5.25 - 5.31 (m, 1 H), 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１６７】
実施例25
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル)-3-メチルウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化９２】
0006001560.tif 000106
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-メチルエタンアミン, 2HClを用いて、製造した。モノ-TFA塩生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(35 mg, 56％収率)。  LCMS: m/z 681 (M+H+), 保持時間 2.39分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.09 - 1.19 (m, 2 H), 1.23 - 1.42 (m, 5 H), 1.43 - 1.54 (m, 6 H), 1.54 - 1.60 (m, 1 H), 1.61 - 1.76 (m, 7 H), 1.80 - 1.94 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 2.29 (dd, J=12.67, 8.09 Hz, 1 H), 2.35 - 2.51 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.65 (dt, J=14.57, 5.84 Hz, 1 H), 3.79 - 3.89 (m, 1 H), 4.33 - 4.43 (m, 2 H), 4.64 (br. s., 1 H), 4.74 (br. s., 1 H), 5.25 - 5.31 (m, 1 H), 7.20 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.41 (t, J=1.53 Hz, 1 H), 7.51 (t, J=1.68 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 8.88 (d, J=1.22 Hz, 1 H).
【０１６８】
実施例26
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-アセトアミドエチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化９３】
0006001560.tif 000107
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてN-(2-アミノエチル)アセトアミドを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(24 mg, 48％収率)。  LCMS: m/z 658 (M+H+), 保持時間 2.73分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 1.04 - 1.15 (m, 5 H), 1.21 - 1.41 (m, 6 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.58 - 1.67 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H), 1.70 - 1.82 (m, 3 H), 1.86 - 1.94 (m, 1 H), 1.96 (s, 3 H), 2.11 (dd, J=17.40, 6.41 Hz, 1 H), 2.34 (dd, J=12.05, 8.09 Hz, 1 H), 2.49 - 2.61 (m, 2 H), 3.19 - 3.27 (m, 4 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.72 (s, 1 H), 5.25 - 5.31 (m, 1 H), 7.20 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１６９】
実施例27
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-(2-(2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)ウレイド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化９４】
0006001560.tif 000108
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-(2-アミノエチル)ピペリジン-2-オン 臭化水素酸塩を用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(37 mg, 68％収率)。  LCMS: m/z 698 (M+H+), 保持時間 2.83分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 1.00 (s, 6 H), 1.04 - 1.14 (m, 5 H), 1.21 - 1.41 (m, 5 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.58 - 1.67 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H), 1.70 - 1.85 (m, 7 H), 1.86 - 1.97 (m, 1 H), 2.11 (dd, J=17.09, 6.10 Hz, 1 H), 2.29 - 2.39 (m, 3 H), 2.50 - 2.61 (m, 2 H), 3.30 - 3.32 (m, 1 H), 3.40 (t, J=5.34 Hz, 2 H), 3.45 (t, J=5.95 Hz, 2 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.72 (br. s., 1 H), 5.25 - 5.31 (m, 1 H), 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１７０】
実施例28
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)ウレイド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化９５】
0006001560.tif 000109
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-(2-アミノエチル)ピロリジン-2-オン シュウ酸塩を用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(37 mg, 67％収率)。  LCMS: m/z 684 (M+H+), 保持時間 2.78分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 6 H), 1.04 - 1.15 (m, 5 H), 1.21 - 1.41 (m, 6 H), 1.41 - 1.59 (m, 6 H), 1.59 - 1.67 (m, 2 H), 1.67 - 1.81 (m, 6 H), 1.86 - 1.97 (m, 1 H), 2.00 - 2.08 (m, 2 H), 2.11 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.33 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H), 2.38 (t, J=8.09 Hz, 2 H), 2.50 - 2.60 (m, 2 H), 3.28 - 3.32 (m, 2 H), 3.53 (t, J=7.32 Hz, 2 H), 4.61 (s, 1 H), 4.72 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.28 (dd, J=5.95, 1.68 Hz, 1 H), 7.20 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１７１】
実施例29
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)ウレイド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化９６】
0006001560.tif 000110
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-オンを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(38 mg, 69％収率)。  LCMS: m/z 698 (M+H+), 保持時間 2.79分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.04 - 1.16 (m, 5 H), 1.21 - 1.41 (m, 5 H), 1.41 - 1.59 (m, 6 H), 1.59 - 1.76 (m, 9 H), 1.80 (td, J=12.21, 3.05 Hz, 1 H), 1.88 - 2.00 (m, 1 H), 2.03 - 2.16 (m, 3 H), 2.36 (dd, J=12.21, 8.24 Hz, 1 H), 2.42 (t, J=8.09 Hz, 2 H), 2.51 - 2.64 (m, 2 H), 3.09 (t, J=6.56 Hz, 2 H), 3.25 - 3.38 (m, 2 H), 3.47 (t, J=7.17 Hz, 2 H), 4.61 (s, 1 H), 4.73 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.25 - 5.32 (m, 1 H), 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１７２】
実施例30
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3,3-ビス(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化９７】
0006001560.tif 000111
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてN1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを用いて、製造した。ビス-TFA塩生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(15 mg, 20％収率)。  LCMS: m/z 743 (M+H+), 保持時間 2.27分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.11 - 1.19 (m, 2 H), 1.26 (d, J=6.71 Hz, 1 H), 1.30 - 1.44 (m, 3 H), 1.44 - 1.62 (m, 8 H), 1.63 - 1.81 (m, 7 H), 1.83 - 1.95 (m, 1 H), 2.02 (br. s., 4 H), 2.13 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.41 (dd, J=12.51, 8.24 Hz, 1 H), 2.51 (td, J=10.91, 5.04 Hz, 1 H), 2.59 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.89 (s, 12 H), 3.13 (t, J=7.02 Hz, 4 H), 3.34 - 3.43 (m, 4 H), 4.76 (s, 1 H), 5.26 - 5.33 (m, 1 H), 7.20 (m, J=8.55 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１７３】
実施例31
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化９８】
0006001560.tif 000112
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-アミノ-N,N-ジメチルアセトアミドを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(7 mg, 14％収率)。  LCMS: m/z 658 (M+H+), 保持時間 2.77分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.01 (s, 6 H), 1.05 - 1.16 (m, 5 H), 1.21 - 1.41 (m, 6 H), 1.41 - 1.57 (m, 6 H), 1.60 - 1.78 (m, 7 H), 1.84 (td, J=12.28, 3.51 Hz, 1 H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.36 (dd, J=12.21, 7.93 Hz, 1 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 3.89 - 4.07 (m, 2 H), 4.61 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 4.73 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.54 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１７４】
実施例32
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3,3-ジメチルウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化９９】
0006001560.tif 000113
標題の化合物は、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造の間に、副生成物として形成された。記載された一般的な方法による末端から2番目の（penultimate）メチルエステルの加水分解、および逆相プレパラティブHPLCによる精製によって、白色の固形物を得た(13 mg, 29％収率)。  LCMS: m/z 601 (M+H+), 保持時間 2.90分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.11 - 1.19 (m, 2 H), 1.24 - 1.44 (m, 6 H), 1.45 - 1.60 (m, 7 H), 1.61 - 1.66 (m, 1 H), 1.69 (d, J=5.49 Hz, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.72 - 1.78 (m, 2 H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.42 - 2.52 (m, 2 H), 2.56 (dt, J=13.20, 3.32 Hz, 1 H), 2.95 (s, 6 H), 4.63 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H), 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１７５】
実施例33
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-カルボキシエチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１００】
0006001560.tif 000114
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル-3-アミノプロパノエート HClを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(33 mg, 67％収率)。  LCMS: m/z 645 (M+H+), 保持時間 2.69分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 6 H), 1.03 - 1.14 (m, 5 H), 1.21 - 1.40 (m, 5 H), 1.40 - 1.58 (m, 6 H), 1.58 - 1.67 (m, 2 H), 1.67 - 1.75 (m, 5 H), 1.75 - 1.83 (m, 1 H), 1.87 - 1.98 (m, 1 H), 2.11 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.34 (dd, J=12.05, 8.09 Hz, 1 H), 2.49 (t, J=6.26 Hz, 2 H), 2.51 - 2.63 (m, 2 H), 3.37 (td, J=6.33, 3.81 Hz, 2 H), 4.60 (s, 1 H), 4.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.28 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H), 7.20 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１７６】
実施例34
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１０１】
0006001560.tif 000115
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-メチル-1,4-ジアゼパンを用いて、製造した。モノ-TFA塩生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(30 mg, 48％収率)。  LCMS: m/z 670 (M+H+), 保持時間 2.41分 (メソッド11).  1H NMR (400 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (s, 6 H), 1.00 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.10 - 1.22 (m, 3 H), 1.22 - 1.45 (m, 5 H), 1.45 - 1.64 (m, 8 H), 1.64 - 1.81 (m, 7 H), 1.87 - 2.01 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.19, 6.40 Hz, 1 H), 2.33 (br. s., 2 H), 2.40 - 2.53 (m, 2 H), 2.58 (d, J=13.30 Hz, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 3.54 (br. s., 2 H), 4.64 (s, 1 H), 4.75 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 5.26 - 5.33 (m, 1 H), 7.20 (m, J=8.28 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.28 Hz, 2 H).
【０１７７】
実施例35
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１０２】
0006001560.tif 000116
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-[1,4-ジアゼパン-1（diazepan1）-イル]エタノンを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(27 mg, 48％収率)。  LCMS: m/z 698 (M+H+), 保持時間 2.74分 (メソッド11).  1H NMR (400 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.10 - 1.19 (m, 2 H), 1.21 - 1.66 (m, 14 H), 1.67 - 1.78 (m, 6 H), 1.85 - 2.02 (m, 3 H), 2.11 (s, 2 H), 2.12 - 2.17 (m, 2 H), 2.34 - 2.50 (m, 2 H), 2.54 - 2.64 (m, 1 H), 3.41 - 3.48 (m, 2 H), 3.50 - 3.64 (m, 5 H), 4.63 (br. s., 1 H), 4.75 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１７８】
実施例36
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(メトキシカルボニルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１０３】
0006001560.tif 000117
標題の化合物は、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造の尿素形成工程の間に、副生成物として形成された。記載された一般的な方法による末端から2番目のメチルエステルの加水分解、および逆相プレパラティブHPLCによる精製によって、白色の固形物を得た(6 mg, 13％収率)。  LCMS: m/z 588 (M+H+), 保持時間 3.07分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.09 - 1.16 (m, 2 H), 1.23 - 1.27 (m, 1 H), 1.28 - 1.44 (m, 5 H), 1.45 - 1.57 (m, 6 H), 1.59 - 1.77 (m, 9 H), 1.88 - 2.00 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.28 - 2.39 (m, 1 H), 2.45 - 2.58 (m, 2 H), 3.62 (br. s., 3 H), 4.62 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１７９】
実施例37
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-シクロペンチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１０４】
0006001560.tif 000118
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-シクロペンチルピペラジン-2-オン, HCl, 0.5 H2Oを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(18 mg, 28％収率)。  LCMS: m/z 724 (M+H+), 保持時間 2.97分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.11 - 1.19 (m, 2 H), 1.24 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 1.30 - 1.42 (m, 4 H), 1.43 - 1.60 (m, 10 H), 1.62 - 1.67 (m, 2 H), 1.67 - 1.80 (m, 9 H), 1.82 - 1.90 (m, 2 H), 1.90 - 2.00 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.40 - 2.60 (m, 3 H), 3.35 - 3.41 (m, 2 H), 3.53 - 3.68 (m, 2 H), 3.94 - 4.04 (m, 1 H), 4.04 - 4.13 (m, 1 H), 4.63 (br. s., 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.90 (5重線, J=8.47 Hz, 1 H), 5.25 - 5.31 (m, 1 H), 5.34 - 5.38 (m, 1 H), 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１８０】
実施例38
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１０５】
0006001560.tif 000119
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-(ピペラジン-1-イル)エタノールを用いて、製造した。モノ-TFA塩生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(12 mg, 18％収率)。  LCMS: m/z 686 (M+H+), 保持時間 2.41分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.09 - 1.19 (m, 2 H), 1.24 - 1.28 (m, 1 H), 1.32 - 1.43 (m, 4 H), 1.44 - 1.59 (m, 7 H), 1.67 - 1.80 (m, 7 H), 1.86 - 1.98 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 2.42 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H), 2.53 - 2.65 (m, 2 H), 3.23 - 3.29 (m, 3 H), 3.92 (dd, J=5.95, 4.43 Hz, 2 H), 4.75 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.54 Hz, 2 H).
【０１８１】
実施例39
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１０６】
0006001560.tif 000120
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてN,N-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イル)エタンアミンを用いて、製造した。ビス-TFA塩生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(15 mg, 19％収率)。  LCMS: m/z 713 (M+H+), 保持時間 2.44分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.09 - 1.20 (m, 2 H), 1.24 - 1.44 (m, 7 H), 1.44 - 1.62 (m, 7 H), 1.64 - 1.79 (m, 7 H), 1.88 - 2.00 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.44 (dd, J=12.21, 8.24 Hz, 1 H), 2.51 (dt, J=10.15, 5.15 Hz, 1 H), 2.57 (d, J=13.12 Hz, 1 H), 2.73 (br. s., 4 H), 2.87 - 2.99 (m, 8 H), 3.39 - 3.55 (m, 4 H), 4.75 (s, 1 H), 5.29 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１８２】
実施例40
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１０７】
0006001560.tif 000121
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジンを用いて、製造した。ビス-TFA塩生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(48 mg, 61％収率)。  LCMS: m/z 739 (M+H+), 保持時間 2.41分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.09 - 1.19 (m, 2 H), 1.23 - 1.28 (m, 1 H), 1.29 - 1.44 (m, 4 H), 1.44 - 1.64 (m, 9 H), 1.65 - 1.79 (m, 7 H), 1.87 - 1.99 (m, 1 H), 1.99 - 2.08 (m, 2 H), 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.40 - 2.60 (m, 3 H), 2.77 - 2.93 (m, 5 H), 3.03 - 3.13 (m, 1 H), 3.35 (br. s., 4 H), 3.47 (br. s., 4 H), 3.99 - 4.15 (m, 2 H), 4.63 (s, 1 H), 4.75 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H), 7.20 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１８３】
実施例41
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-アセチルピペラジン-1-カルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１０８】
0006001560.tif 000122
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-(ピペラジン-1-イル)エタノンを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(6 mg, 11％収率)。  LCMS: m/z 684 (M+H+), 保持時間 2.81分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.10 - 1.20 (m, 2 H), 1.24 - 1.28 (m, 2 H), 1.29 - 1.45 (m, 4 H), 1.45 - 1.62 (m, 7 H), 1.64 - 1.79 (m, 7 H), 1.89 - 2.00 (m, 1 H), 2.08 - 2.16 (m, 4 H), 2.46 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H), 2.52 (td, J=10.60, 5.34 Hz, 1 H), 2.58 (ddd, J=13.35, 3.36, 3.13 Hz, 1 H), 3.35 - 3.48 (m, 3 H), 3.49 - 3.60 (m, 3 H), 3.60 - 3.73 (m, 2 H), 4.75 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H), 7.20 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.54 Hz, 2 H).
【０１８４】
実施例42
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１０９】
0006001560.tif 000123
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1,4-ジアゼパン-5-オンを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(26 mg, 46％収率)。  LCMS: m/z 670 (M+H+), 保持時間 2.70分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.10 - 1.19 (m, 2 H), 1.26 (dd, J=7.17, 3.20 Hz, 1 H), 1.31 - 1.43 (m, 5 H), 1.45 - 1.54 (m, 6 H), 1.55 - 1.60 (m, 2 H), 1.63 - 1.80 (m, 7 H), 1.88 - 1.99 (m, 1 H), 2.13 (dd, J=16.94, 6.26 Hz, 1 H), 2.44 - 2.53 (m, 2 H), 2.60 (ddd, J=13.50, 2.82, 2.59 Hz, 1 H), 2.68 (t, J=5.19 Hz, 2 H), 3.49 - 3.68 (m, 4 H), 4.57 (s, 1 H), 4.75 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.54 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.54 Hz, 2 H).
【０１８５】
実施例43
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-アミノエチル)-3-(2-カルボキシエチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１１０】
0006001560.tif 000124
標題の化合物は、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造のエステル加水分解工程の間に、副生成物として形成された。逆相プレパラティブHPLCによる精製により、白色の固形物(10 mg, 15％収率) モノ-TFA塩を得た。  LCMS: m/z 688 (M+H+), 保持時間 2.40分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (s, 6 H), 1.01 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.07 - 1.17 (m, 5 H), 1.23 - 1.42 (m, 7 H), 1.44 - 1.62 (m, 7 H), 1.67 - 1.81 (m, 6 H), 1.84 - 2.00 (m, 2 H), 2.13 (dd, J=17.39, 6.41 Hz, 1 H), 2.38 (dd, J=11.90, 7.93 Hz, 1 H), 2.51 - 2.58 (m, 1 H), 2.59 - 2.66 (m, 1 H), 2.66 - 2.73 (m, 1 H), 2.77 (td, J=10.83, 4.58 Hz, 1 H), 2.99 - 3.10 (m, 2 H), 3.36 - 3.46 (m, 3 H), 3.76 (ddd, J=15.56, 9.31, 3.81 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H), 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１８６】
実施例44
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-メチル-3-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ウレイド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１１１】
0006001560.tif 000125
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてN-メチル-2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミンを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物(34 mg, 54％収率) モノ-TFA塩として単離した。  LCMS: m/z 684 (M+H+), 保持時間 2.41分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.10 - 1.21 (m, 2 H), 1.26 (dd, J=10.68, 2.75 Hz, 1 H), 1.32 - 1.43 (m, 4 H), 1.45 - 1.59 (m, 7 H), 1.62 - 1.81 (m, 8 H), 1.87 - 2.00 (m, 1 H), 2.08 (br. s., 4 H), 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.41 - 2.57 (m, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 3.06 (br. s., 2 H), 3.25 - 3.39 (m, 2 H), 3.52 (dt, J=14.65, 6.26 Hz, 1 H), 3.63 - 3.83 (m, 3 H), 4.64 (br. s., 1 H), 4.75 (s, 1 H), 5.26 - 5.32 (m, 1 H), 7.20 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１８７】
実施例45
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(ピペラジン-1-カルボキサミド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１１２】
0006001560.tif 000126
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-(ピペラジン-1-イル)エタノンを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物(5 mg, 8％収率) モノ-TFA塩として単離した。  LCMS: m/z 642 (M+H+), 保持時間 2.42分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.09 - 1.19 (m, 2 H), 1.26 (dd, J=8.09, 2.29 Hz, 1 H), 1.29 - 1.44 (m, 4 H), 1.44 - 1.51 (m, 4 H), 1.51 - 1.62 (m, 3 H), 1.67 - 1.80 (m, 7 H), 1.87 - 1.97 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.43 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H), 2.53 - 2.63 (m, 2 H), 3.13 - 3.27 (m, 4 H), 3.55 - 3.68 (m, 4 H), 4.75 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 5.29 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.54 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１８８】
実施例46
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-メチルウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１１３】
0006001560.tif 000127
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてN1,N1,N3-トリメチルプロパン-1,3-ジアミンを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物(21 mg, 31％収率) モノ-TFA塩として単離した。  LCMS: m/z 672 (M+H+), 保持時間 1.86分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.01 (s, 3 H) 1.05 (s, 3 H) 1.07 - 1.20 (m, 5 H) 1.24 - 1.29 (m, 2 H) 1.33 - 1.39 (m, 2 H) 1.40 - 1.59 (m, 9 H) 1.62 - 1.80 (m, 7 H) 1.88 - 2.02 (m, 3 H) 2.13 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.43 (dd, J=12.51, 8.24 Hz, 1 H) 2.46 - 2.55 (m, 2 H) 2.87 (s, 6 H) 2.98 - 3.10 (m, 5 H) 3.34 - 3.49 (m, 2 H) 4.76 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H) 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１８９】
実施例47
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-(2-(メチルスルホンアミド)エチル)ウレイド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１１４】
0006001560.tif 000128
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてN-(2-アミノエチル)メタンスルホンアミド塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(28 mg, 51％収率)。  LCMS: m/z 694 (M+H+), 保持時間 2.17分 (メソッド2).  1H NMR (400 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.00 (s, 6 H) 1.04 - 1.16 (m, 5 H) 1.23 - 1.43 (m, 6 H) 1.45 - 1.56 (m, 5 H) 1.59 - 1.83 (m, 8 H) 1.87 - 2.00 (m, 1 H) 2.11 (dd, J=17.19, 6.40 Hz, 1 H) 2.36 (dd, J=12.05, 8.28 Hz, 1 H) 2.49 - 2.63 (m, 2 H) 2.95 (s, 3 H) 3.09 - 3.17 (m, 2 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 4.61 (s, 1 H) 4.72 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.20 (m, J=8.28 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.28 Hz, 2 H).
【０１９０】
実施例48
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(1H-インドール-1-イル)エチル)-3-メチルウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１１５】
0006001560.tif 000129
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-(1H-インドール-1-イル)-N-メチルエタンアミンを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物(30 mg, 39％収率) モノ-TFA塩として単離した。  LCMS: m/z 730 (M+H+), 保持時間 2.73分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H) 0.94 (br. s., 3 H) 0.95 (br. s., 3 H) 0.97 (s, 3 H) 0.99 (s, 3 H) 1.01 - 1.12 (m, 2 H) 1.21 - 1.29 (m, 3 H) 1.32 - 1.37 (m, 2 H) 1.38 - 1.53 (m, 7 H) 1.54 - 1.73 (m, 7 H) 1.79 - 1.92 (m, 1 H) 2.09 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.19 (td, J=10.61, 4.43 Hz, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 2.48 - 2.57 (m, 2 H) 3.60 (ddd, J=14.50, 5.49, 5.34 Hz, 1 H) 3.71 (ddd, J=14.65, 5.65, 5.34 Hz, 1 H) 4.28 - 4.39 (m, 2 H) 4.60 (br. s., 1 H) 4.69 (s, 1 H) 5.27 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 2 H) 7.15 - 7.22 (m, 3 H) 7.38 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１９１】
実施例49
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)プロピル)ウレイド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１１６】
0006001560.tif 000130
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてN-(3-アミノプロピル)-N-メチルメタンスルホンアミドを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(36 mg, 62％収率)。  LCMS: m/z 730 (M+H+), 保持時間 2.25分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (s, 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.00 (s, 6 H) 1.05 - 1.15 (m, 5 H) 1.21 - 1.41 (m, 5 H) 1.41 - 1.59 (m, 6 H) 1.62 - 1.81 (m, 10 H) 1.88 - 1.99 (m, 1 H) 2.11 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H) 2.50 - 2.63 (m, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 2.86 (s, 3 H) 3.12 - 3.23 (m, 4 H) 4.61 (s, 1 H) 4.72 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 5.25 - 5.32 (m, 1 H) 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１９２】
実施例50
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)ウレイド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１１７】
0006001560.tif 000131
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてN-(2-アミノエチル)-N-メチルメタンスルホンアミドを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(37 mg, 65％収率)。  LCMS: m/z 708 (M+H+), 保持時間 2.25分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.00 (s, 6 H) 1.04 - 1.15 (m, 5 H) 1.21 - 1.41 (m, 5 H) 1.41 - 1.58 (m, 6 H) 1.59 - 1.75 (m, 7 H) 1.75 - 1.83 (m, 1 H) 1.88 - 2.00 (m, 1 H) 2.11 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.36 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H) 2.51 - 2.64 (m, 2 H) 2.86 (s, 3 H) 2.91 (s, 3 H) 3.18 - 3.25 (m, 2 H) 3.31 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 4.61 (s, 1 H) 4.72 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 5.28 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１９３】
実施例51
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１１８】
0006001560.tif 000132
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノールを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物(49 mg, 72％収率) モノ-TFA塩として単離した。  LCMS: m/z 700 (M+H+), 保持時間 1.77分 (メソッド2).  1H NMR (400 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.00 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.09 (s, 3 H) 1.10 - 1.18 (m, 2 H) 1.18 - 1.64 (m, 13 H) 1.64 - 1.82 (m, 7 H) 1.85 - 2.01 (m, 1 H) 2.12 (dd, J=17.19, 6.40 Hz, 1 H) 2.29 - 2.41 (m, 2 H) 2.41 - 2.53 (m, 2 H) 2.58 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 3.25 - 3.32 (m, 2 H) 3.35 - 3.63 (m, 6 H) 3.69 - 4.00 (m, 4 H) 4.64 (br. s., 1 H) 4.75 (s, 1 H) 5.29 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 7.19 (m, 2 H) 7.91 (m, 2 H).
【０１９４】
実施例52
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１１９】
0006001560.tif 000133
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)エタノールを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物(35 mg, 51％収率) モノ-TFA塩として単離した。  LCMS: m/z 688 (M+H+), 保持時間 1.79分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H) 0.94 (br. s., 3 H) 1.01 (br. s., 3 H) 1.02 (br. s., 3 H) 1.06 - 1.18 (m, 5 H) 1.20 - 1.66 (m, 12 H) 1.66 - 1.81 (m, 7 H) 1.81 - 2.01 (m, 2 H) 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.37 (dd, J=12.05, 8.09 Hz, 1 H) 2.46 - 2.61 (m, 2 H) 2.93 (s, 6 H) 3.21 - 3.31 (m, 2 H) 3.48 - 3.61 (m, 3 H) 3.72 - 3.79 (m, 2 H) 4.61 (br. s., 1 H) 4.74 (br. s., 1 H) 5.23 - 5.35 (m, 1 H) 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１９５】
実施例53
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(カルボキシメチル)-3-(2-モルホリノエチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１２０】
0006001560.tif 000134
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-(2-モルホリノエチルアミノ)酢酸エチルを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物(5 mg, 6％収率) モノ-TFA塩として単離した。  LCMS: m/z 744 (M+H+), 保持時間 1.81分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.01 (s, 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.10 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 1.11 - 1.16 (m, 4 H) 1.19 - 1.64 (m, 12 H) 1.64 - 1.80 (m, 7 H) 1.87 - 1.98 (m, 1 H) 2.13 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=12.51, 8.24 Hz, 1 H) 2.47 - 2.59 (m, 2 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.37 (s, 3 H) 3.58 (td, J=10.38, 4.88 Hz, 1 H) 3.70 - 4.03 (m, 6 H) 4.72 (s, 1 H) 4.78 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H) 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１９６】
実施例54
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１２１】
0006001560.tif 000135
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-メチルピペラジンを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物(49 mg, 75％収率) モノ-TFA塩として単離した。  LCMS: m/z 656 (M+H+), 保持時間 2.44分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.00 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.05 - 1.19 (m, 5 H) 1.23 - 1.28 (m, 1 H) 1.31 - 1.42 (m, 4 H) 1.44 - 1.59 (m, 7 H) 1.64 - 1.81 (m, 7 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.12 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H) 2.42 (dd, J=12.36, 8.39 Hz, 1 H) 2.51 - 2.65 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.34 (br. s., 4 H) 3.96 (br. s., 2 H) 4.64 (br. s., 1 H) 4.75 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H) 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.55 Hz, 2 H).
【０１９７】
実施例55
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１２２】
0006001560.tif 000136
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてホモピペラジンを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物(33 mg, 53％収率) モノ-TFA塩として単離した。  LCMS: m/z 656 (M+H+), 保持時間 2.43分 (メソッド11).  1H NMR (400 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (s, 6 H) 1.00 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.09 (s, 3 H) 1.10 - 1.22 (m, 2 H) 1.24 - 1.30 (m, 1 H) 1.34 - 1.59 (m, 11 H) 1.64 - 1.82 (m, 7 H) 1.86 - 2.01 (m, 1 H) 2.12 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H) 2.18 - 2.29 (m, 2 H) 2.42 - 2.53 (m, 2 H) 2.59 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 3.20 - 3.31 (m, 4 H) 3.48 - 3.62 (m, 2 H) 3.76 (t, J=4.27 Hz, 2 H) 4.47 (s, 1 H) 4.64 (s, 1 H) 4.75 (s, 1 H) 5.29 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 7.20 (m, J=8.03 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.03 Hz, 2 H).
【０１９８】
実施例56
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(カルボキシメチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１２３】
0006001560.tif 000137
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-(3-オキソピペラジン-2-イル)酢酸エチルを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(38 mg, 64％収率)。  LCMS: m/z 714 (M+H+), 保持時間 2.66分 (メソッド11).  この物質は約1:1の比のジアステレオマー混合物である。  1H NMR (400 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.91 - 0.97 (m, 6 H) 0.97 - 1.04 (m, 6 H) 1.05 - 1.17 (m, 5 H) 1.19 - 1.64 (m, 13 H) 1.65 - 1.80 (m, 7 H) 1.80 - 2.08 (m, 3 H) 2.12 (dt, J=17.07, 6.02 Hz, 1 H) 2.23 (dd, J=12.30, 8.28 Hz, 0.5 H) 2.34 - 2.44 (m, 0.5 H) 2.58 (d, J=13.30 Hz, 0.5 H) 2.65 - 2.76 (m, 1 H) 2.80 - 2.96 (m, 2 H) 2.97 - 3.13 (m, 2 H) 3.14 - 3.24 (m, 1 H) 3.50 - 3.64 (m, 1.5 H) 3.94 - 4.03 (m, 0.5 H) 4.07 (dd, J=13.80, 2.76 Hz, 0.5 H) 4.70 - 4.80 (m, 2 H) 5.25 - 5.32 (m, 1 H) 7.19 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.92 (d, 2 H).
【０１９９】
実施例57
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１２４】
0006001560.tif 000138
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてピペラジン-2-オンを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(7 mg, 12％収率)。  LCMS: m/z 656 (M+H+), 保持時間 2.71分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.00 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.10 (s, 3 H) 1.10 - 1.20 (m, 2 H) 1.25 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 1.29 - 1.44 (m, 4 H) 1.44 - 1.63 (m, 7 H) 1.65 - 1.80 (m, 7 H) 1.89 - 2.00 (m, 1 H) 2.13 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.46 (dd, J=12.51, 8.24 Hz, 1 H) 2.49 - 2.61 (m, 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 3.54 - 3.67 (m, 2 H) 3.91 - 4.02 (m, 1 H) 4.02 - 4.13 (m, 1 H) 4.64 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 4.76 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 2 H).
【０２００】
実施例58
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-アミノエチル)-3-(カルボキシメチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１２５】
0006001560.tif 000139
標題の化合物は、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造におけるエステル加水分解工程の間に、副生成物として形成された。逆相プレパラティブHPLCにより精製して、白色の固形物(22 mg, 33％収率) モノ-TFA塩を得た。  LCMS: m/z 674 (M+H+), 保持時間 2.41分 (メソッド11).  1H NMR (400 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.01 (s, 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.07 - 1.18 (m, 5 H) 1.20 - 1.59 (m, 12 H) 1.60 - 1.79 (m, 8 H) 1.86 - 2.01 (m, 1 H) 2.12 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H) 2.37 - 2.51 (m, 2 H) 2.51 - 2.60 (m, 1 H) 3.05 - 3.18 (m, 2 H) 3.47 (ddd, J=15.37, 5.46, 5.27 Hz, 1 H) 3.70 - 3.82 (m, 1 H) 3.93 - 4.06 (m, 2 H) 4.62 (s, 1 H) 4.75 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.20 (m, J=8.28 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.28 Hz, 2 H).
【０２０１】
実施例59
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(カルボキシメチル)ピペラジン-1-カルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１２６】
0006001560.tif 000140
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてtert-ブチル 3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシレートを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(39 mg, 63％収率)。  LCMS: m/z 800 (M+H+), 保持時間 2.94分 (メソッド11).  この物質は約2:1の比のジアステレオマー混合物である。  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.89 - 0.97 (m, 6 H) 0.97 - 1.05 (m, 6 H) 1.05 - 1.18 (m, 5 H) 1.25 (d, J=3.36 Hz, 1 H) 1.29 - 1.44 (m, 5 H) 1.48 (d, J=5.80 Hz, 13 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 1.65 - 1.80 (m, 7 H) 1.81 - 2.00 (m, 2 H) 2.12 (ddd, J=17.09, 6.10, 3.66 Hz, 1 H) 2.27 - 2.42 (m, 1 H) 2.57 (dd, J=17.24, 4.12 Hz, 1 H) 2.63 (dd, J=12.82, 9.77 Hz, 2 H) 2.75 (br. s., 0.5 H) 2.88 (d, J=7.02 Hz, 1.5 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 3.09 (br. s., 0.5 H) 3.80 (d, J=11.60 Hz, 0.5 H) 3.91 (d, J=12.21 Hz, 0.5 H) 4.03 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=4.27, 2.14 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.24, 2.44 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=7.32 Hz, 2 H).
【０２０２】
実施例60
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(5-(ジメチルアミノ)ペンチル)ウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１２７】
0006001560.tif 000141
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてN1,N1-ジメチルペンタン-1,5-ジアミンを用いて、製造した。モノ-TFA塩生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で白色の固形物として単離した(21 mg, 57％収率)。  LCMS: m/z 686 (M+H+), 保持時間 2.44分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.00 (br. s., 3 H) 1.01 (br. s., 3 H) 1.04 - 1.16 (m, 5 H) 1.23 - 1.26 (m, 1 H) 1.28 - 1.44 (m, 7 H) 1.44 - 1.59 (m, 7 H) 1.59 - 1.67 (m, 2 H) 1.67 - 1.84 (m, 8 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.12 (dd, J=17.40, 6.41 Hz, 1 H) 2.34 (dd, J=12.21, 8.24 Hz, 1 H) 2.50 - 2.63 (m, 2 H) 2.86 (s, 6 H) 3.03 - 3.17 (m, 4 H) 4.61 (s, 1 H) 4.72 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 5.24 - 5.32 (m, 1 H) 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０２０３】
実施例61
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１２８】
0006001560.tif 000142
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてtert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレートを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で、2つのジアステレオマーの混合物（白色の固形物）として単離した(68 mg, 60％収率)。  LCMS: m/z 772 (M+H+), 保持時間 2.91 および 2.99分 (メソッド11).  この物質は約5:4の比のジアステレオマー混合物である。  1H NMR (400 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.89 - 0.98 (m, 6 H) 0.98 - 1.04 (m, 6 H) 1.05 - 1.18 (m, 5 H) 1.20 - 1.44 (m, 6 H) 1.47 (d, J=2.26 Hz, 9 H) 1.48 - 1.61 (m, 6 H) 1.62 - 1.77 (m, 7 H) 1.80 - 2.01 (m, 2 H) 2.12 (dd, J=16.81, 6.02 Hz, 1 H) 2.32 - 2.42 (m, 1 H) 2.46 - 2.56 (m, 1 H) 2.60 (dd, J=13.30, 2.51 Hz, 1 H) 2.98 - 3.15 (m, 2 H) 3.21 (ddd, J=18.63, 13.87, 4.64 Hz, 1 H) 3.61 - 3.69 (m, 1 H) 3.71 - 3.91 (m, 4 H) 3.94 - 4.06 (m, 1 H) 4.61 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 4.74 (dd, J=10.79, 1.25 Hz, 1 H) 5.24 - 5.33 (m, 1 H) 7.20 (dd, J=8.41, 1.88 Hz, 2 H) 7.86 - 7.92 (m, 1 H) 7.93 (s, 1 H).
【０２０４】
実施例62
4-(tert-ブトキシカルボニル)-1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イルカルバモイル)ピペラジン-2-カルボン酸の製造。
【化１２９】
0006001560.tif 000143
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-tert-ブチル 3-メチル ピペラジン-1,3-ジカルボキシレートを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で2つのジアステレオマーの混合物（白色の固形物）として単離した(76 mg, 62％収率)。  LCMS: m/z 786 (M+H+), 保持時間 2.84分 (メソッド11).  この物質は約1:1の比のジアステレオマー混合物である。  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H) 0.94 (br. s., 3 H) 1.01 (s, 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.04 - 1.18 (m, 5 H) 1.19 - 1.43 (m, 6 H) 1.46 (d, J=2.75 Hz, 9 H) 1.47 - 1.61 (m, 6 H) 1.61 - 1.80 (m, 8 H) 1.91 - 2.05 (m, 1 H) 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.43 (dd, J=12.21, 8.24 Hz, 1 H) 2.46 - 2.53 (m, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.98 (br. s., 1 H) 3.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 1 H) 3.50 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 4.09 (br. s., 1 H) 4.60 (d, J=13.73 Hz, 1 H) 4.63 (br. s., 1 H) 4.68 (br. s., 1 H) 4.75 (br. s., 1 H) 5.29 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０２０５】
実施例63
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イルカルバモイル)ピペラジン-2-カルボン酸の製造。
【化１３０】
0006001560.tif 000144
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル ピペラジン-2-カルボキシレートを用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で2つのジアステレオマーの混合物（白色の固形物）(75 mg, 41％収率) モノ-TFA塩として単離した。  LCMS: m/z 686 (M+H+), 保持時間 2.46分 (メソッド11).  この物質は約1:1の比のジアステレオマー混合物である。  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H) 0.93 (br. s., 3 H) 0.99 (s, 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.05 - 1.18 (m, 5 H) 1.25 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 1.28 - 1.42 (m, 4 H) 1.42 - 1.52 (m, 5 H) 1.52 - 1.64 (m, 2 H) 1.65 - 1.84 (m, 7 H) 1.87 - 1.99 (m, 1 H) 2.11 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.41 (td, J=11.90, 8.85 Hz, 1 H) 2.55 (dd, J=13.43, 2.75 Hz, 1 H) 2.63 (tt, J=10.72, 5.46 Hz, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 0.5 H) 3.19 - 3.27 (m, 0.5 H) 3.34 - 3.51 (m, 2 H) 3.57 - 3.71 (m, 1 H) 3.71 - 3.83 (m, 1 H) 3.98 - 4.05 (m, 0.5 H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 4.16 - 4.25 (m, 0.5 H) 4.63 (s, 1 H) 4.76 (br. s., 1 H) 5.28 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.19 (m, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０２０６】
実施例64
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１３１】
0006001560.tif 000145
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1,4-ジアゼパン-6-オール二臭化水素酸塩を用いて、製造した。該生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製の後で2つのジアステレオマーの混合物（白色の固形物）(30 mg, 35％収率) モノ-TFA塩として単離した。  LCMS: m/z 672 (M+H+), 保持時間 2.42分 (メソッド11).  この物質は約1:1の比のジアステレオマー混合物である。  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.89 - 0.96 (m, 6 H) 0.97 - 1.05 (m, 6 H) 1.05 - 1.17 (m, 5 H) 1.22 - 1.42 (m, 6 H) 1.42 - 1.60 (m, 7 H) 1.64 - 1.80 (m, 7 H) 1.82 - 2.02 (m, 2 H) 2.12 (dd, J=17.09, 6.10 Hz, 1 H) 2.49 - 2.65 (m, 2 H) 3.12 - 3.32 (m, 4 H) 3.36 - 3.44 (m, 1 H) 3.45 - 3.53 (m, 1 H) 3.78 (d, J=15.56 Hz, 0.5 H) 3.95 (d, J=15.56 Hz, 0.5 H) 4.25 - 4.44 (m, 2 H) 4.62 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 4.71 (br. s., 0.5 H) 4.75 (br. s., 0.5 H) 5.29 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 5.69 (s, 0.5 H) 5.74 (s, 0.5 H) 7.20 (dd, J=8.24, 1.53 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=7.93 Hz, 2 H).
【０２０７】
実施例65
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１３２】
0006001560.tif 000146
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について記載した一般的な方法に従って、下記の工程3で得られる2-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-N-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)エタンアミンおよび2-((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)アミノ)エタノールの混合物を反応性アミンとして用いて、製造した。尿素形成工程により該反応の主要な生成物として直接的に脱シリル化した物質が得られたので、脱シリル化工程は必要なかった。エステル加水分解の後、モノ-TFA塩生成物を、逆相プレパラティブHPLC精製により白色の固形物として単離した(96 mg, 57％収率)。  LCMS: m/z 778 (M+H+), 保持時間 2.43分 (メソッド11).  1H NMR (400 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.01 (br. s., 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.06 - 1.16 (m, 5 H) 1.20 - 1.45 (m, 6 H) 1.45 - 1.64 (m, 6 H) 1.64 - 1.79 (m, 6 H) 1.81 - 2.00 (m, 2 H) 2.12 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H) 2.38 (dd, J=11.80, 8.03 Hz, 1 H) 2.48 - 2.63 (m, 2 H) 3.16 (br. s., 2 H) 3.30 (br. s., 1 H) 3.37 (br. s., 4 H) 3.43 - 3.58 (m, 3 H) 3.60 (br. s., 4 H) 3.76 (br. s., 2 H) 4.61 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 4.73 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 5.29 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 7.20 (m, J=8.28 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.28 Hz, 2 H).
【０２０８】
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造において用いられるアミンの合成:
【化１３３】
0006001560.tif 000147
工程1. N-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの製造。
【化１３４】
0006001560.tif 000148
DCM(100 mL)中の4-(2-アミノエチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド(2.00 g, 11.2 mmol)およびトリエチルアミン(1.42 g, 14.0 mmol)の混合液を氷浴中で冷却し、2-ニトロベンゼン-1-スルホニルクロリド(2.49 g, 11.2 mmol)でゆっくりと処理した。該混合液を氷浴から取り出し、室温で18時間撹拌した。得られた混合液を水(2 x 50 mL)で洗浄し、水性洗液を合わせて、DCM(50 mL)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、黄色の固形物まで減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(直線グラジエント 100％DCM〜100:1 DCM:MeOH)により精製して、標題の化合物を淡い黄色の固形物として得た(3.47 g, 85％収率)。  LCMS: m/z 364 (M+H+), 保持時間 0.98分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.71 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 2.96 (br. s., 4 H) 3.05 (br. s., 4 H) 3.20 (q, J=5.49 Hz, 2 H) 5.93 (br. s., 1 H) 7.73 - 7.84 (m, 2 H) 7.84 - 7.93 (m, 1 H) 8.11 - 8.23 (m, 1 H).
【０２０９】
工程2. N-(2-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)エチル)-N-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの製造。
【化１３５】
0006001560.tif 000149
N-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(0.400 g, 1.10 mmol)を、炭酸セシウム(0.538 g, 1.65 mmol)／DMF(5 mL)と合わせた。該スラリーを室温で30分間撹拌し、次いでそれに(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(0.527 g, 2.20 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で18時間撹拌した。酢酸エチル(60 mL)および水(40 mL)で希釈した後、振盪させて、相を分離させた。有機相を単離し、水(2 x 30 mL)および食塩水(25 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント 100％DCM〜100:1 DCM:MeOH)により精製して、標題の化合物を黄色の固形物として得た(0.560 g, 98％収率)。  LCMS: m/z 522 (M+H+), 保持時間 2.22分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.01 (s, 6 H) 0.86 (s, 9 H) 2.75 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 3.05 (s, 8 H) 3.44 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 3.57 (t, J=6.41 Hz, 2 H) 3.70 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 7.63 - 7.78 (m, 3 H) 8.02 - 8.11 (m, 1 H).
【０２１０】
工程3. 2-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-N-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)エタンアミンおよび2-((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)アミノ)エタノールの混合物の製造。
【化１３６】
0006001560.tif 000150
N-(2-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)エチル)-N-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(0.550 g, 1.05 mmol)およびチオフェノール(0.348 g, 3.16 mmol)を、乾燥アセトニトリル(10 mL)中で合わせた。炭酸カリウム(0.583 g, 4.22 mmol)を加えて、該混合液を室温で18時間撹拌した。該混合液を酢酸エチルで希釈し、濾過して望ましくない固形物を除去した。クルードな濾液を減圧濃縮し、メタノール中に再溶解させ、強カチオン交換樹脂カートリッジにロードして、目的の生成物を得た。望ましくない物質を、メタノールを用いてカートリッジから溶出させた後、目的の物質を2M アンモニア／メタノールで溶出することによって樹脂から遊離させた。減圧濃縮して、黄色の油状物を得た(0.300 g, 85％収率)。1H NMRによって、集められた物質は目的の生成物と脱シリル化した目的の物質のおよそ2:3の混合物であることが明らかとなった。さらなる精製は行わずに、該混合物を次の工程に用いた。
【０２１１】
実施例66
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)(3-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１３７】
0006001560.tif 000151
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について記載した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-N-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)-1-プロパンアミン(以下に記載の通り製造した)を用いて、製造した。尿素形成工程によって、該反応の主要な生成物として脱シリル化した物質を直接得たので、脱シリル化工程は必要なかった。エステル加水分解後、モノ-TFA塩生成物を逆相プレパラティブHPLC精製により白色の固形物として単離した(86 mg, 53％収率)。  LCMS: m/z 792 (M+H+), 保持時間 2.45分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H) 0.94 (br. s., 3 H) 1.00 (s, 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.07 - 1.17 (m, 5 H) 1.25 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 1.28 - 1.45 (m, 5 H) 1.45 - 1.65 (m, 7 H) 1.65 - 1.75 (m, 6 H) 1.75 - 1.85 (m, 2 H) 1.85 - 1.99 (m, 2 H) 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.41 (dd, J=12.05, 8.09 Hz, 1 H) 2.58 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 2.66 (td, J=10.91, 4.73 Hz, 1 H) 3.09 (br. s., 2 H) 3.39 - 3.52 (m, 2 H) 3.54 (br. s., 4 H) 3.55 - 3.63 (m, 2 H) 3.67 (ddd, J=10.76, 5.26, 5.04 Hz, 1 H) 4.62 (s, 1 H) 4.75 (s, 1 H) 5.29 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０２１２】
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)(3-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造で用いられるアミンの合成:
【化１３８】
0006001560.tif 000152
工程1. N-(3-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)プロピル)-N-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの製造。
【化１３９】
0006001560.tif 000153
N-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(0.400 g, 1.10 mmol)を、炭酸セシウム(0.538 g, 1.65 mmol)／DMF(5 mL)と合わせた。該スラリーを室温で30分間撹拌した後、それに(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(0.558 g, 2.20 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で18時間撹拌した。LCMSによって不完全な変換が示されたので、さらなる(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(0.558 g, 2.20 mmol)および炭酸セシウム(0.538 g, 1.65 mmol)を加えて、該混合液を70℃まで1時間加熱した。酢酸エチル(60 mL)および水(40 mL)で希釈した後、振盪させて、相を分離させた。有機相を単離し、水(2 x 30 mL)および食塩水(25 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント 100％DCM〜100:1 DCM:MeOH)により精製して、標題の化合物を粘着性の黄色の物質（部分的に結晶状物）として得た(0.548 g, 93％収率)。  LCMS: m/z 536 (M+H+), 保持時間 2.26分 (メソッド11).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.02 (s, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 1.63 - 1.75 (m, 2 H) 2.72 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 3.07 (s, 8 H) 3.32 - 3.40 (m, 2 H) 3.47 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 3.56 (t, J=5.90 Hz, 2 H) 7.63 - 7.76 (m, 3 H) 8.08 (dd, J=7.53, 1.76 Hz, 1 H).
【０２１３】
工程2. 3-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-N-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)-1-プロパンアミンの製造。
【化１４０】
0006001560.tif 000154
N-(3-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)プロピル)-N-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(0.540 g, 1.01 mmol)およびチオフェノール(0.333 g, 3.02 mmol)を、乾燥アセトニトリル(10 mL)中で合わせた。炭酸カリウム(0.557 g, 4.03 mmol)を加え、該混合液を室温で18時間撹拌した。該混合液を酢酸エチルで希釈し、濾過して望ましくない固形物を除去した。クルードな濾液を減圧濃縮し、メタノールに再溶解させ、強カチオン交換樹脂カートリッジにロードし、目的の生成物を得た。望ましくない物質を、メタノールを用いて溶出させた後、目的の物質を、2M アンモニア／メタノールで溶出することによって樹脂から遊離させた。減圧濃縮して、標題の化合物を黄色の油状物として得た(0.294 g, 83％収率)。さらなる精製は行わずに、該混合物を次の工程に用いた。  LCMS: m/z 351 (M+H+), 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.06 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 1.75 (5重線, J=6.46 Hz, 2 H) 2.69 - 2.72 (m, 2 H) 2.72 - 2.80 (m, 4 H) 3.00 - 3.11 (m, 8 H) 3.70 (t, J=6.02 Hz, 2 H).
【０２１４】
実施例67
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)(2-メトキシエチル)カルバモイル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１４１】
0006001560.tif 000155
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について記載した一般的な方法に従って、として2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-N-(2-メトキシエチル)エタンアミン(以下に記載の通り製造した)を用いて、製造した。エステル加水分解後、モノ-TFA塩生成物を逆相プレパラティブHPLC精製により、白色の固形物として単離した(89 mg, 57％収率)。  LCMS: m/z 792 (M+H+), 保持時間 2.48分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H) 0.95 (s, 3 H) 1.01 (s, 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.06 - 1.17 (m, 5 H) 1.24 - 1.29 (m, 1 H) 1.30 - 1.42 (m, 4 H) 1.44 - 1.55 (m, 6 H) 1.55 - 1.65 (m, 2 H) 1.65 - 1.77 (m, 6 H) 1.82 (td, J=12.13, 3.20 Hz, 1 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.13 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.38 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H) 2.47 (td, J=10.99, 5.19 Hz, 1 H) 2.51 - 2.61 (m, 1 H) 3.03 - 3.19 (m, 2 H) 3.34 - 3.44 (m, 5 H) 3.51 (s, 3 H) 3.52 - 3.69 (m, 8 H) 4.64 (s, 1 H) 4.73 (s, 1 H) 5.29 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０２１５】
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)(2-メトキシエチル)カルバモイル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造で用いられるアミンの合成:
【化１４２】
0006001560.tif 000156
工程1. N-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)-N-(2-メトキシエチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの製造。
【化１４３】
0006001560.tif 000157
N-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(0.400 g, 1.10 mmol)を、炭酸セシウム(0.538 g, 1.65 mmol)／DMF(5 mL)と合わせた。該スラリーを室温で30分間撹拌した後、それに1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.306 g, 2.20 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で72時間撹拌した。LCMSによって、不完全な変換が示されたので、さらなる1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.306 g, 2.20 mmol)および炭酸セシウム(0.538 g, 1.65 mmol)を加え、該混合液を70℃まで1時間加熱した。酢酸エチル(60 mL)および水(40 mL)で希釈した後、振盪させて、相を分離させた。有機相を単離し、水(2 x 30 mL)および食塩水(25 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント 100％DCM〜60:1 DCM:MeOH)により精製して、標題の化合物を黄色の油状物として得た(0.486 g, 105％収率)。  LCMS: m/z 422 (M+H+), 保持時間 1.35分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.72 (t, J=6.41 Hz, 2 H) 3.01 (s, 8 H) 3.21 (s, 3 H) 3.39 - 3.52 (m, 6 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, J=7.48, 7.32, 7.32, 7.32, 1.68 Hz, 2 H) 8.01 (dd, J=7.78, 1.68 Hz, 1 H).
【０２１６】
工程2. 2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-N-(2-メトキシエチル)エタンアミンの製造。
【化１４４】
0006001560.tif 000158
N-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)-N-(2-メトキシエチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(0.470 g, 1.12 mmol)およびチオフェノール(0.369 g, 3.35 mmol)を、乾燥アセトニトリル(10 mL)中で合わせた。炭酸カリウム(0.616 g, 4.46 mmol)を加え、該混合液を室温で18時間撹拌した。該混合液を酢酸エチルで希釈し、濾過して望ましくない固形物を除去した。該クルードな濾液を減圧濃縮し、メタノール中に再溶解させ、強カチオン交換樹脂カートリッジにロードして、目的の生成物を得た。望ましくない物質を、メタノールを用いてカートリッジから溶出させた後、目的の物質を、2M アンモニア／メタノールを用いて溶出させることによって樹脂から遊離させた。減圧濃縮して、標題の化合物を黄色の固形物として得た(0.222 g, 84％収率)。さらなる精製は行わずに、該混合物を次の工程に用いた。  LCMS: m/z 237 (M+H+),  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.15 (br. s., 1 H) 2.66 - 2.71 (m, 2 H) 2.71 - 2.77 (m, 2 H) 2.82 (t, J=5.04 Hz, 2 H) 2.97 - 3.05 (m, 4 H) 3.05 - 3.10 (m, 4 H) 3.37 (s, 3 H) 3.51 (t, J=5.04 Hz, 2 H).
【０２１７】
実施例68
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)(3-メトキシプロピル)カルバモイル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１４５】
0006001560.tif 000159
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について記載した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてN-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)-3-メトキシ-1-プロパンアミン(以下に記載の通り製造した)を用いて、製造した。エステル加水分解後、逆相プレパラティブHPLC精製によりモノ-TFA塩生成物を白色の固形物として単離した(132 mg, 82％収率)。  LCMS: m/z 806 (M+H+), 保持時間 2.52分 (メソッド11).  1H NMR (400 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H) 0.95 (s, 3 H) 1.01 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.10 (s, 3 H) 1.11 - 1.21 (m, 2 H) 1.21 - 1.42 (m, 5 H) 1.43 - 1.65 (m, 8 H) 1.65 - 1.77 (m, 6 H) 1.77 - 1.98 (m, 5 H) 2.12 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H) 2.40 (dd, J=12.17, 8.16 Hz, 1 H) 2.55 - 2.67 (m, 2 H) 3.01 (t, J=6.15 Hz, 2 H) 3.29 (d, J=5.02 Hz, 4 H) 3.34 - 3.42 (m, 1 H) 3.42 - 3.59 (m, 11 H) 4.74 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 5.24 - 5.34 (m, 1 H) 7.20 (m, J=8.28 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.28 Hz, 2 H).
【０２１８】
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)(3-メトキシプロピル)カルバモイル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造において用いられるアミンの合成:
【化１４６】
0006001560.tif 000160
工程1. N-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)-N-(3-メトキシプロピル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの製造。
【化１４７】
0006001560.tif 000161
N-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(0.400 g, 1.10 mmol)を炭酸セシウム(0.538 g, 1.65 mmol)／DMF(5 mL)と合わせた。該スラリーを室温で30分間撹拌した後、それに1-ブロモ-3-メトキシプロパン(0.337 g, 2.20 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で72時間撹拌した。LCMSによって不完全な変換が示されたので、さらなる1-ブロモ-3-メトキシプロパン(0.337 g, 2.20 mmol)および炭酸セシウム(0.538 g, 1.65 mmol)を加え、該混合液を70℃まで1時間加熱した。酢酸エチル(60 mL)および水(40 mL)で希釈した後、振盪させることにより、相を分離させた。有機相を単離し、水(2 x 30 mL)および食塩水(25 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント 100％DCM〜60:1 DCM:MeOH)により精製して、標題の化合物を黄色の油状物として得た(0.522 g, 109％収率)。  LCMS: m/z 436 (M+H+), 保持時間 1.50分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.68 - 1.77 (m, 2 H) 2.67 (t, J=6.26 Hz, 2 H) 3.02 (br. s., 8 H) 3.16 (s, 3 H) 3.27 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 3.31 - 3.37 (m, 2 H) 3.41 (t, J=6.26 Hz, 2 H) 7.61 - 7.65 (m, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 7.99 - 8.03 (m, 1 H).
【０２１９】
工程2. N-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)-3-メトキシ-1-プロパンアミンの製造。
【化１４８】
0006001560.tif 000162
N-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)-N-(3-メトキシプロピル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(0.510 g, 1.17 mmol)およびチオフェノール(0.387 g, 3.51 mmol)を、乾燥アセトニトリル(10 mL)中で合わせた。炭酸カリウム(0.647 g, 4.68 mmol)を加え、該混合液を室温で18時間撹拌した。該混合液を酢酸エチルで希釈し、濾過して望ましくない固形物を除去した。該クルードな濾液を減圧濃縮し、メタノール中に再溶解させ、強カチオン交換樹脂カートリッジにロードして、目的の生成物を捕らえた。望ましくない物質を、メタノールを用いてカートリッジから溶出させた後、2M アンモニア／メタノールを用いて目的の物質を樹脂から遊離させた。減圧濃縮して、黄色の油状物を得た(0.255 g, 87％収率)。さらなる精製は行わずに、該混合物を次の工程に用いた。  LCMS: m/z 251 (M+H+),   1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.77 (5重線, J=6.53 Hz, 2 H) 2.13 (br. s., 2 H) 2.62 - 2.68 (m, 2 H) 2.68 - 2.75 (m, 4 H) 2.93 - 3.11 (m, 8 H) 3.32 (s, 3 H) 3.44 (t, J=6.15 Hz, 2 H).
【０２２０】
実施例69
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((ビス(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)カルバモイル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１４９】
0006001560.tif 000163
標題の化合物を、C-17尿素形成およびその後のエステル加水分解について記載した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-N-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)エタンアミン(以下に記載の通り製造した)を用いて、製造した。エステル加水分解後、逆相プレパラティブHPLC精製によってビス-TFA塩生成物をかすかに黄色の固形物として単離した(109 mg, 64％収率)。  LCMS: m/z 895 (M+H+), 保持時間 2.42分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H) 0.95 (br. s., 3 H) 1.01 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.12 (s, 3 H) 1.13 - 1.22 (m, 2 H) 1.23 - 1.32 (m, 2 H) 1.33 - 1.43 (m, 2 H) 1.43 - 1.63 (m, 8 H) 1.64 - 1.81 (m, 7 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 2.13 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H) 2.38 (td, J=10.61, 5.04 Hz, 1 H) 2.47 (dd, J=12.51, 8.24 Hz, 1 H) 2.50 - 2.59 (m, 1 H) 3.01 (br. s., 4 H) 3.26 (br. s., 8 H) 3.35 - 3.50 (m, 10 H) 3.50 - 3.62 (m, 2 H) 4.67 (s, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 5.29 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 2 H).
【０２２１】
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((ビス(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)カルバモイル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造において用いられるアミンの合成:
【化１５０】
0006001560.tif 000164
工程1. N,N-ビス(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの製造。
【化１５１】
0006001560.tif 000165
THF(10 mL)中でN-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(0.500 g, 1.38 mmol)を4-(2-ヒドロキシエチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド(0.296 g, 1.65 mmol)と合わせた。この混合液に、トリフェニルホスフィン(0.541 g, 2.06 mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.359 g, 2.06 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で72時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮した後、アセトニトリル中に再溶解させた。逆相プレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を淡黄色の固形物(0.863 g, 83％収率) ビス-TFA塩として得た。  LCMS: m/z 525 (M+H+), 保持時間 1.25分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.85 (t, J=6.71 Hz, 4 H) 3.14 (d, J=5.49 Hz, 8 H) 3.18 (d, J=5.80 Hz, 8 H) 3.51 (t, J=6.71 Hz, 4 H) 7.71 - 7.75 (m, 1 H) 7.75 - 7.84 (m, 2 H) 8.05 (d, J=7.63 Hz, 1 H).
【０２２２】
工程2. 2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-N-(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)エタンアミンの製造。
【化１５２】
0006001560.tif 000166
N,N-ビス(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(0.85 g, 1.13 mmol)およびチオフェノール(0.373 g, 3.39 mmol)を、乾燥アセトニトリル(10 mL)中で合わせた。炭酸カリウム(0.936 g, 6.78 mmol)を加え、該混合液を室温で18時間撹拌した。該混合液を酢酸エチルで希釈し、濾過して望ましくない固形物を除去した。該クルードな濾液を減圧濃縮し、メタノール中に再溶解させ、強カチオン交換樹脂カートリッジにロードして、目的の生成物を捕らえた。望ましくない物質を、メタノールを用いてカートリッジから溶出した後、目的の物質を、2M アンモニア／メタノールを用いて樹脂から遊離させた。減圧濃縮して、粘着性の黄色の油状物を得た(0.381 g, 100％収率)。さらなる精製は行わずに、該混合物を次の工程に用いた。
【０２２３】
実施例69-1
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-ウレイド-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸および4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-カルバモイルウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１５３】
0006001560.tif 000167
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(50 mg, 0.092 mmol)／DCM(1 mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.016 mL, 0.092 mmol)およびイソシアナトトリメチルシラン(15.89 mg, 0.138 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で48時間撹拌した。LC-MSによって、目的の生成物がM+1=587.48(2.87分, メソッド13)にて示され、副生成物がM+1=630.48(2.97分, メソッド13)にて示された。揮発性物質を減圧除去した。該粗生成物を黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま用いた。
【０２２４】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-ウレイド-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 工程2の合成について上述した方法に従って、製造した。該生成物を、白色の固形物として単離した(15 mg, 28％)。 実施例69-1:  LCMS: m/e 573.45 (M+H)+, 2.67分 (メソッド13).  1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ  7.94 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.32 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.40 (dd, J=12.2, 8.2 Hz, 1H), 2.17 (dd, J=17.2, 6.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.84 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.82 - 1.67 (m, 3H), 1.63 - 1.48 (m, 6H), 1.46 - 1.26 (m, 6H), 1.16 (s, 3H), 1.22 - 1.08 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).
【０２２５】
セクション2. カルバメート
実施例70
安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[[3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロポキシ]カルボニル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]の製造。
【化１５４】
0006001560.tif 000168
テトラヒドロフラン(5 mL)中の4-(3-ヒドロキシプロピル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド(407 mg, 2.106 mmol)の濁った溶液に、水素化ナトリウム(84 mg, 2.106 mmol)を加えた。得られた白色のスラリーを室温で撹拌した。40分後、得られたペースト状物をテトラヒドロフラン(5 mL)で希釈し、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(200 mg, 0.351 mmol)を用いて一度で処理した。得られた白色のスラリーを室温で終夜撹拌した。16時間後、該反応液を0.1N HCl(20 mL)に注ぎ入れ、2 x 50 mL EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の泡状の生成物を得た。該粗物質を2 mLのTHFに溶解させ、濾過し、HPLCメソッド1を用いて逆相プレパラティブHPLCにより精製して、モノ-TFA塩の標題の化合物(123.1 mg, 0.143 mmol, 40.6％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 749.5 (M+H)+, 2.10分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCl3) δ = 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.29 (dd, J = 1.8, 6.1 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.63 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.09 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.42 (br. s., 3 H), 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.57 (dt, J = 5.3, 10.9 Hz, 1 H), 2.51 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 2.35 - 2.28 (m, 1 H), 2.12 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.02 - 1.88 (m, 3 H), 1.82 - 1.65 (m, 7 H), 1.65 - 1.45 (m, 6 H), 1.45 - 1.19 (m, 6 H), 1.15 - 1.10 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H).   13C NMR (1:1 MeOD:CDCl3) δ ppm 15.2, 16.5, 17.2, 19.9, 20.7, 21.8, 22.3, 26.2, 26.5, 28.2, 29.9, 30.2, 30.5, 34.5, 37.2, 38.4, 38.6, 41.6, 42.7, 43.0, 48.2, 50.1, 50.5, 50.6, 51.9, 53.9, 54.6, 62.4, 64.9, 78.8, 111.0, 124.9, 129.3, 129.7, 131.0, 147.4, 149.8, 150.4, 156.3, 170.1.
【０２２６】
実施例71
安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[[2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エトキシ]カルボニル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]の製造。
【化１５５】
0006001560.tif 000169
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、4-(3-ヒドロキシプロピル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドの代わりに4-(2-ヒドロキシエチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いたことを除いて、安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[[3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロポキシ]カルボニル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]の製造について記載したものと同一の方法に従って、24％の収率で製造した。  LCMS: m/e 735.3 (M+H)+, 2.63分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ = 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.33 (dd, J = 1.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.38 - 4.28 (m, 1 H), 4.27 - 4.19 (m, 1 H), 3.56 - 3.43 (m, 3 H), 3.31 (br. s., 2 H), 3.17 (br. s., 2 H), 2.71 (dt, J = 5.3, 11.1 Hz, 1 H), 2.57 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 2.33 (dd, J = 8.4, 12.1 Hz, 1 H), 2.18 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.00 - 1.89 (m, 2 H), 1.84 - 1.76 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.73 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 1.71 - 1.64 (m, 1 H), 1.62 - 1.56 (m, 2 H), 1.56 - 1.48 (m, 4 H), 1.47 - 1.35 (m, 4 H), 1.31 (dt, J = 4.0, 9.3 Hz, 2 H), 1.15 (s, 3 H), 1.12 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 1.07 (s, 6 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
【０２２７】
実施例72
安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[[4-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)ブトキシ]カルボニル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]の製造。
【化１５６】
0006001560.tif 000170
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、4-(3-ヒドロキシプロピル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドの代わりに4-(4-ヒドロキシブチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いたことを除いて、安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[[3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロポキシ]カルボニル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]の製造について記載したものと同一の方法に従って、55％の収率で製造した。  LCMS: m/e 763.5 (M+H)+, 2.14分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ = 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.32 (dd, J = 1.5, 6.1 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.14 - 4.04 (m, 2 H), 3.87 - 3.79 (m, 4 H), 3.62 - 3.51 (m, 4 H), 2.69 (dt, J = 5.0, 11.1 Hz, 1 H), 2.56 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 2.32 (dd, J = 8.9, 11.3 Hz, 1 H), 2.18 (dd, J = 6.3, 17.2 Hz, 1 H), 2.00 - 1.91 (m, 2 H), 1.91 - 1.82 (m, 2 H), 1.82 - 1.75 (m, 3 H), 1.74 (s, 4 H), 1.70 - 1.56 (m, 3 H), 1.51 (d, J = 11.0 Hz, 4 H), 1.46 - 1.34 (m, 4 H), 1.33 - 1.26 (m, 2 H), 1.14 (s, 3 H), 1.13 - 1.09 (m, 2 H), 1.08 - 1.06 (m, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
【０２２８】
セクション3. アミド
実施例73
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１５７】
0006001560.tif 000171
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化１５８】
0006001560.tif 000172
THF(5 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.240 g, 0.441 mmol)の濁った混合溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.461 mL, 2.65 mmol)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.369 g, 0.971 mmol)および3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩(0.136 g, 0.883 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で撹拌した。16時間後、該反応混合液をEtOAc(50 mL)で希釈し、1N HCl(5 mL)、5％NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘稠性の油状生成物を得た。該粗物質を、THF(1 mL)およびMeOH(1.5 mL)中に溶解させ、濾過し、HPLCメソッド4を用いて逆相プレパラティブHPLCにより精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル, TFA(93.8 mg, 0.116 mmol, 26.4％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 643.3 (M+H)+, 4.17分 (メソッド8).  1H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCl3 ) δ = 7.97 - 7.85 (m, 2 H), 7.29 - 7.23 (m, 2 H), 7.21 (br. s., 1 H), 5.32 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.80 (br. s., 1 H), 4.67 (br. s., 1 H), 3.97 - 3.88 (m, 3 H), 3.43 - 3.37 (m, 2 H), 2.92 (br. s., 6 H), 2.84 - 2.77 (m, 2 H), 2.77 - 2.68 (m, 2 H), 2.46 - 2.38 (m, 1 H), 2.22 - 2.13 (m, 1 H), 2.05 - 1.88 (m, 2 H), 1.83 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 1.75 (br. s., 5 H), 1.66 - 1.49 (m, 7 H), 1.48 - 1.34 (m, 4 H), 1.32 (br. s., 1 H), 1.16 (br. s., 4 H), 1.07 (br. s., 6 H), 0.98 (br. s., 3 H), 0.96 (br. s., 3 H).   13C NMR (1:1 MeOD:CDCl3) δ ppm 13.8, 15.4, 16.0, 18.4, 19.9, 20.6, 21.4, 25.6, 27.5, 28.7, 29.0, 29.5, 29.7, 33.8, 34.8, 36.4, 37.5, 37.5, 40.8, 41.8, 42.1, 47.0, 49.5, 49.8, 51.5, 53.3, 54.5, 65.8, 102.7, 109.7, 124.3, 128.2, 128.5, 130.3, 146.7, 149.2, 150.1, 167.6, 170.3.
【０２２９】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１５９】
0006001560.tif 000173
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル, TFA(87.9 mg, 0.116 mmol)／THF(5 mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(19.49 mg, 0.464 mmol)／水(1.00 mL)溶液を加えた。該反応液を75℃で撹拌した。8時間後、該反応液を乾固するまで濃縮した。該粗物質をTHF(1 mL)およびMeOH(1.5 mL)中に溶解させ、濾過し、HPLCメソッド1を用いて逆相プレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物(59.5 mg, 0.078 mmol, 67.6％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 629.4 (M+H)+, 4.17分 (メソッド8).  1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ = 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 3 H), 5.33 (dd, J = 1.5, 6.1 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.92 (s, 6 H), 2.88 - 2.69 (m, 4 H), 2.42 (dd, J = 8.4, 12.4 Hz, 1 H), 2.18 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.05 - 1.89 (m, 2 H), 1.83 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 1.79 - 1.76 (m, 1 H), 1.75 (s, 3 H), 1.74 - 1.71 (m, 1 H), 1.66 - 1.56 (m, 3 H), 1.56 - 1.49 (m, 4 H), 1.47 - 1.28 (m, 5 H), 1.22 - 1.17 (m, 1 H), 1.16 (s, 3 H), 1.15 - 1.10 (m, 1 H), 1.07 (s, 6 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).  13C NMR (MeOD) δ ppm 14.5, 16.1, 16.8, 19.1, 20.6, 21.3, 22.1, 26.2, 28.2, 29.4, 29.7, 30.4, 34.5, 35.5, 37.1, 38.1, 38.2, 41.5, 42.5, 42.8, 43.2, 47.6, 49.3, 50.1, 50.5, 54.0, 55.1, 66.4, 110.4, 124.9, 129.5, 130.9, 147.4, 149.6, 150.8, 169.6, 171.0.
【０２３０】
実施例74
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(ジメチルアミノ)ブタンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１６０】
0006001560.tif 000174
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに4-(ジメチルアミノ)酪酸塩酸塩を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、26％の収率で製造した。  LCMS: m/e 643.4 (M+H)+, 4.19分 (メソッド8).  1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ = 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.33 (dd, J = 1.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.21 - 3.14 (m, 2 H), 2.93 (s, 6 H), 2.82 - 2.67 (m, 2 H), 2.49 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.41 (dd, J = 8.2, 12.2 Hz, 1 H), 2.18 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.06 - 1.96 (m, 3 H), 1.96 - 1.86 (m, 1 H), 1.85 - 1.79 (m, 1 H), 1.77 (br. s., 1 H), 1.75 (s, 3 H), 1.73 - 1.69 (m, 1 H), 1.64 - 1.56 (m, 3 H), 1.55 - 1.48 (m, 4 H), 1.47 - 1.38 (m, 3 H), 1.35 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 1.33 - 1.27 (m, 1 H), 1.21 - 1.17 (m, 1 H), 1.15 (s, 3 H), 1.12 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 1.07 (s, 6 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
【０２３１】
実施例75
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)プロパンアミド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１６１】
0006001560.tif 000175
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)プロパン酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、29％の収率で製造した。  LCMS: m/e 666.4 (M+H)+, 4.15分 (メソッド8).  1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ = 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.53 - 7.46 (m, 2 H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.33 (dd, J = 1.8, 6.1 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.30 - 3.18 (m, 2 H), 2.84 - 2.79 (m, 2 H), 2.73 (dt, J = 5.2, 11.1 Hz, 1 H), 2.64 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J = 8.2, 12.2 Hz, 1 H), 2.18 (dd, J = 6.4, 17.4 Hz, 1 H), 1.96 (dt, J = 3.2, 12.1 Hz, 1 H), 1.91 - 1.78 (m, 2 H), 1.77 (s, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.71 - 1.66 (m, 1 H), 1.60 (br. s., 2 H), 1.46 - 1.26 (m, 7 H), 1.22 - 1.13 (m, 1 H), 1.11 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.05 (s, 4 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
【０２３２】
実施例76
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１６２】
0006001560.tif 000176
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりにN,N-ジメチルオキサミン酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、13％の収率で製造した。  LCMS: m/e 627.6 (M-H)-, 1.91分 (メソッド5).    1H NMR (500MHz, 2:1 MeOD:CDCl3) δ = 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.30 (dd, J = 1.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.77 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 2.71 - 2.59 (m, 2 H), 2.46 (dd, J = 8.2, 11.9 Hz, 1 H), 2.14 (dd, J = 6.3, 17.2 Hz, 1 H), 2.02 - 1.93 (m, 1 H), 1.89 (dt, J = 3.4, 12.2 Hz, 1 H), 1.79 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.75 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 1.71 (br. s., 1 H), 1.66 (dt, J = 3.5, 13.5 Hz, 1 H), 1.61 - 1.54 (m, 2 H), 1.54 - 1.48 (m, 4 H), 1.46 (br. s., 1 H), 1.45 - 1.40 (m, 3 H), 1.40 - 1.34 (m, 1 H), 1.28 (br. s., 2 H), 1.20 - 1.14 (m, 2 H), 1.13 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H) .
【０２３３】
実施例77
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１６３】
0006001560.tif 000177
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに(1H-テトラゾール-5-イル)-酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、8％の収率で製造した。  LCMS: m/e 640.5 (M+H)+, 1.58分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ = 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.33 (dd, J = 1.5, 6.1 Hz, 1 H), 4.82 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 4.12 - 4.00 (m, 2 H), 2.79 (dt, J = 5.0, 11.2 Hz, 1 H), 2.72 - 2.62 (m, 1 H), 2.45 - 2.35 (m, 1 H), 2.19 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.07 - 1.92 (m, 2 H), 1.84 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 1.77 (br. s., 1 H), 1.76 (s, 3 H), 1.73 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 1.66 - 1.56 (m, 3 H), 1.56 - 1.49 (m, 4 H), 1.48 - 1.27 (m, 6 H), 1.23 - 1.15 (m, 1 H), 1.12 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
【０２３４】
実施例78
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１６４】
0006001560.tif 000178
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに2-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)-2-オキソ酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、21％の収率で製造した。  LCMS: m/e 683.6 (M-H)-, 1.77分 (メソッド9).  1H NMR (500MHz, 2:1 MeOD:CDCl3) δ = 9.13 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.37 - 5.24 (m, 1 H), 4.81 - 4.78 (m, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 2.67 - 2.56 (m, 2 H), 2.55 - 2.47 (m, 1 H), 2.15 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.99 - 1.90 (m, 1 H), 1.82 (dd, J = 10.5, 16.3 Hz, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 1.71 (br. s., 1 H), 1.59 - 1.44 (m, 9 H), 1.44 - 1.39 (m, 1 H), 1.30 - 1.24 (m, 1 H), 1.22 - 1.14 (m, 2 H), 1.10 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H).
【０２３５】
実施例79
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)アセトアミド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１６５】
0006001560.tif 000179
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、23％の収率で製造した。  LCMS: m/e 684.5 (M+H)+, 2.04分 (メソッド9).  1H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCl3) δ = 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.22 - 7.19 (m, 3 H), 5.30 (dd, J = 1.8, 6.1 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 2.65 - 2.55 (m, 2 H), 2.53 - 2.46 (m, 1 H), 2.14 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.98 - 1.89 (m, 1 H), 1.88 - 1.76 (m, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 1.70 (s, 1 H), 1.61 - 1.36 (m, 11 H), 1.29 - 1.22 (m, 1 H), 1.21 - 1.14 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 - 0.94 (m, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０２３６】
実施例80
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(シクロヘキシルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１６６】
0006001560.tif 000180
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに2-(シクロヘキシルアミノ)-2-オキソ酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、40％の収率で製造した。  LCMS: m/e 681.7 (M-H)-, 2.42分 (メソッド9).   1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ = 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.51 (br. s., 1 H), 5.33 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.83 - 3.72 (m, 1 H), 2.62 - 2.54 (m, 2 H), 2.50 (dd, J = 8.5, 11.6 Hz, 1 H), 2.14 (dd, J = 6.3, 17.2 Hz, 1 H), 2.00 - 1.89 (m, 3 H), 1.86 - 1.75 (m, 4 H), 1.71 - 1.62 (m, 2 H), 1.61 - 1.36 (m, 13 H), 1.35 - 1.20 (m, 5 H), 1.18 - 1.11 (m, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 1.05 - 1.02 (m, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.96 (s, 6 H).
【０２３７】
実施例81
安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-1-オキソプロピル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]の製造。
【化１６７】
0006001560.tif 000181
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに3-(1,1-ジオキソ-1λ-6,4-チアジナン-4-イル)プロパン酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、70％の収率で製造した。  LCMS: m/e 719.5 (M+H)+, 1.88分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 2:1 MeOD:CDCl3) δ = 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.25 (br. s., 1 H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 5.30 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.47 (br. s., 4 H), 3.36 (br. s., 4 H), 3.19 (br. s., 2 H), 2.72 - 2.59 (m, 4 H), 2.40 (dd, J = 8.9, 11.9 Hz, 1 H), 2.15 (dd, J = 6.3, 17.2 Hz, 1 H), 1.98 - 1.86 (m, 2 H), 1.80 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.73 (s, 3 H), 1.71 - 1.66 (m, 1 H), 1.63 - 1.43 (m, 8 H), 1.42 - 1.23 (m, 5 H), 1.22 - 1.13 (m, 2 H), 1.12 (s, 3 H), 1.05 (br. s., 3 H), 1.04 (br. s., 3 H), 0.97 (br. s., 3 H), 0.95 (br. s., 3 H).
【０２３８】
実施例82
安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)アセチル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]の製造。
【化１６８】
0006001560.tif 000182
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに4-チオモルホリン酢酸 1,1-ジオキシドを用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、61％の収率で製造した。  LCMS: m/e 704.5 (M+H)+, 1.90分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 2:1 MeOD:CDCl3) δ = 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.23 (br. s., 1 H), 7.21 (s, 2 H), 5.31 (dd, J = 1.7, 6.0 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.29 (d, J = 5.2 Hz, 4 H), 3.24 (d, J = 5.2 Hz, 4 H), 2.67 - 2.60 (m, 1 H), 2.53 (dt, J = 5.5, 10.8 Hz, 1 H), 2.47 (dd, J = 8.1, 12.7 Hz, 1 H), 2.16 (dd, J = 6.3, 17.2 Hz, 1 H), 1.94 - 1.78 (m, 3 H), 1.76 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.62 - 1.49 (m, 7 H), 1.47 - 1.33 (m, 4 H), 1.31 - 1.25 (m, 1 H), 1.21 - 1.13 (m, 2 H), 1.12 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H).
【０２３９】
実施例83
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１６９】
0006001560.tif 000183
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、43％の収率で製造した。  LCMS: m/e 685.6 (M+H)+, 2.48分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.29 (dd, J = 1.5, 6.1 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 3.89 (dd, J = 6.3, 9.0 Hz, 2 H), 3.64 (br. s., 1 H), 3.24 (br. s., 2 H), 2.69 - 2.49 (m, 4 H), 2.39 (dd, J = 8.1, 12.4 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.93 - 1.76 (m, 3 H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70 - 1.66 (m, 1 H), 1.60 - 1.42 (m, 8 H), 1.42 - 1.30 (m, 3 H), 1.25 (d, J = 3.1 Hz, 3 H), 1.24 (d, J = 2.7 Hz, 3 H), 1.18 - 1.11 (m, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H).
【０２４０】
実施例84
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１７０】
0006001560.tif 000184
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸二塩酸塩を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、23％の収率で製造した。  LCMS: m/e 700.6 (M+H)+, 2.03分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.96 (s, 1 H), 5.30 (dd, J = 1.7, 6.0 Hz, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.93 - 3.89 (m, 2 H), 3.42 (br. s., 2 H), 3.30 - 3.25 (m, 2 H), 3.22 (d, J = 4.6 Hz, 2 H), 2.97 (br. s., 3 H), 2.68 - 2.60 (m, 1 H), 2.55 - 2.47 (m, 1 H), 2.44 (dd, J = 8.2, 12.5 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.91 - 1.77 (m, 2 H), 1.75 (br. s., 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.72 - 1.68 (m, 1 H), 1.62 - 1.31 (m, 11 H), 1.30 - 1.24 (m, 1 H), 1.15 (d, J = 13.1 Hz, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H).
【０２４１】
実施例85
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１７１】
0006001560.tif 000185
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに2-(4-エチルピペラジン-1-イル)酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、34％の収率で製造した。  LCMS: m/e 684.6 (M+H)+, 2.35分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 5.29 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 3.27 - 3.14 (m, 5 H), 2.96 (br. s., 3 H), 2.64 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 2.55 - 2.38 (m, 2 H), 2.13 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.92 - 1.76 (m, 2 H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70 - 1.67 (m, 1 H), 1.61 - 1.41 (m, 9 H), 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 4 H), 1.35 - 1.31 (m, 1 H), 1.29 - 1.23 (m, 1 H), 1.18 - 1.12 (m, 2 H), 1.06 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 2 H), 0.94 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H).
【０２４２】
実施例86
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１７２】
0006001560.tif 000186
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりにN-(2-メトキシエチル)-N-メチルグリシンを用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、38％の収率で製造した。  LCMS: m/e 659.6 (M+H)+, 2.41分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.29 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 3.96 (br. s., 2 H), 3.73 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.40 (br. s., 2 H), 2.94 (s, 3 H), 2.73 - 2.61 (m, 2 H), 2.36 (dd, J = 8.4, 12.1 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J = 6.1, 17.1 Hz, 1 H), 1.88 (t, J = 11.6 Hz, 2 H), 1.77 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.70 - 1.65 (m, 1 H), 1.58 - 1.30 (m, 11 H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 1.18 - 1.10 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 0.93 (br. s., 3 H).
【０２４３】
実施例87
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(4-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１７３】
0006001560.tif 000187
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに2-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、22％の収率で製造した。  LCMS: m/e 714.6 (M+H)+, 2.59分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 4 H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.37 - 7.31 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 5.24 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.86 - 4.75 (m, 2 H), 4.59 (s, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 2.50 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1 H), 2.47 - 2.38 (m, 2 H), 1.97 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.93 - 1.83 (m, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.60 - 1.52 (m, 2 H), 1.50 - 1.37 (m, 4 H), 1.37 - 1.27 (m, 7 H), 1.26 - 1.19 (m, 1 H), 1.16 - 1.11 (m, 1 H), 1.00 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1 H), 0.90 (s, 3 H), 0.89 (s, 6 H), 0.79 (s, 3 H), 0.61 (s, 3 H), 0.49 (dd, J = 4.3, 13.1 Hz, 1 H).
【０２４４】
実施例88
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１７４】
0006001560.tif 000188
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに1H-1,2,3-トリアゾール-1-酢酸塩酸塩を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、36％の収率で製造した。  LCMS: m/e 639.5 (M+H)+, 2.04分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.94 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.77 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.93 (s, 1 H), 5.29 (dd, J = 1.7, 6.3 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 4.75 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.64 (br. s., 1 H), 2.63 - 2.57 (m, 1 H), 2.57 - 2.50 (m, 1 H), 2.37 (dd, J = 8.1, 12.7 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.94 - 1.83 (m, 1 H), 1.78 - 1.72 (m, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.69 - 1.64 (m, 1 H), 1.58 - 1.39 (m, 8 H), 1.38 - 1.29 (m, 3 H), 1.24 (dd, J = 3.7, 10.4 Hz, 1 H), 1.15 - 1.06 (m, 2 H), 1.02 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０２４５】
実施例89
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１７５】
0006001560.tif 000189
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりにイミダゾール-1-イル酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、60％の収率で製造した。  LCMS: m/e 638.5 (M+H)+, 2.05分 (メソッド6).  1H NMR (400MHz , 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 8.88 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.47 (ddd, J = 1.6, 1.8, 9.7 Hz, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.33 - 5.25 (m, 1 H), 5.02 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 4.78 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 2.72 (dt, J = 5.3, 11.0 Hz, 1 H), 2.66 - 2.57 (m, 1 H), 2.33 (dd, J = 8.2, 12.7 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J = 6.3, 17.1 Hz, 1 H), 2.00 - 1.88 (m, 2 H), 1.80 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.71 - 1.67 (m, 1 H), 1.60 - 1.32 (m, 11 H), 1.30 - 1.22 (m, 1 H), 1.19 - 1.13 (m, 1 H), 1.12 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.02 (s, 2 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (br. s., 3 H).
【０２４６】
実施例90
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1H-インドール-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１７６】
0006001560.tif 000190
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに2-(1H-インドール-1-イル)酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、31％の収率で製造した。  LCMS: m/e 687.6 (M+H)+, 2.60分 (メソッド6).  1H NMR (400MHz , 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.40 - 7.35 (m, 1 H), 7.32 - 7.25 (m, 1 H), 7.24 - 7.16 (m, 4 H), 6.71 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, 1 H), 5.27 (dd, J = 1.6, 6.1 Hz, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 4.44 (s, 1 H), 4.33 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 2.48 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 2.39 - 2.31 (m, 1 H), 2.08 (dd, J = 6.4, 17.2 Hz, 1 H), 1.64 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 1.54 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.50 (s, 3 H), 1.39 (br. s., 3 H), 1.37 - 1.23 (m, 6 H), 1.23 - 1.13 (m, 4 H), 1.04 (br. s., 1 H), 1.00 (s, 4 H), 0.95 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.87 (s, 3 H), 0.82 (s, 3 H).
【０２４７】
実施例91(異性体1)および実施例92(異性体2)
安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)フェニルアセチル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]の製造。
【化１７７】
0006001560.tif 000191
標題の化合物を、各々、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに2-(1,1-ジオキソ-1-λ-6-4-チアジナン-4-イル)-2-フェニル酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、21％および11％の収率で製造した。該反応液中の得られた2つの異性体を、逆相プレパラティブHPLCにより分離した。
異性体1:  LCMS: m/e 781.6 (M+H)+, 2.21分 (メソッド6).  1H NMR (400MHz , 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.49 - 7.44 (m, 2 H), 7.43 - 7.36 (m, 3 H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 5.29 (dd, J = 1.6, 6.1 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.64 (br. s., 1 H), 4.26 (s, 1 H), 3.19 - 3.13 (m, 4 H), 3.12 - 3.01 (m, 4 H), 2.57 - 2.48 (m, 2 H), 2.40 (dd, J = 8.0, 11.8 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J = 6.3, 17.1 Hz, 1 H), 1.76 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 1.71 (br. s., 1 H), 1.70 (s, 3 H), 1.66 (d, J = 11.0 Hz, 3 H), 1.50 (d, J = 16.3 Hz, 3 H), 1.46 - 1.38 (m, 3 H), 1.38 - 1.09 (m, 9 H), 1.00 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.84 (s, 3 H).
異性体2:  LCMS: m/e 781.6 (M+H)+, 2.22分 (メソッド6).  1H NMR (400MHz ,1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.49 - 7.44 (m, 2 H), 7.43 - 7.34 (m, 3 H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 5.30 (dd, J = 1.6, 6.1 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.16 (s, 1 H), 3.25 - 2.99 (m, 8 H), 2.65 - 2.57 (m, 1 H), 2.42 (dt, J = 5.6, 10.9 Hz, 1 H), 2.32 (dd, J = 8.3, 12.5 Hz, 1 H), 2.15 (dd, J = 6.4, 16.9 Hz, 1 H), 1.85 - 1.72 (m, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.61 - 1.23 (m, 14 H), 1.10 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H).
【０２４８】
実施例93
安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-1-オキソプロピル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]の製造。
【化１７８】
0006001560.tif 000192
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに2-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)-プロピオン酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、44％の収率で製造した。  LCMS: m/e 719.5 (M+H)+, 2.03分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 5.29 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.66 (br. s., 1 H), 3.48 - 3.39 (m, 1 H), 3.28 - 3.11 (m, 8 H), 2.69 - 2.55 (m, 1 H), 2.50 - 2.34 (m, 2 H), 2.13 (dd, J = 6.1, 17.1 Hz, 1 H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 1.72 (s, 6 H), 1.59 - 1.44 (m, 8 H), 1.43 - 1.36 (m, 2 H), 1.33 (dd, J = 6.9, 14.8 Hz, 4 H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 1.15 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.94 (br. s., 6 H).
【０２４９】
実施例94
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１７９】
0006001560.tif 000193
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化１８０】
0006001560.tif 000194
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-ブロモアセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(129 mg, 0.194 mmol)／THF(3 mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.338 mL, 1.941 mmol)および3,3-ジフルオロアゼチジン, HCl(126 mg, 0.970 mmol)を加えた。該反応混合液を160℃で5時間撹拌した。該混合液を濃縮し、該粗残渣をTHF(1.5 mL)に溶解させ、濾過し、プレパラティブHPLCメソッド3を用いて逆相プレパラティブHPLCにより精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(28.8 mg, 0.043 mmol, 21.9％収率)を茶色の固形物として得た。  LC/MS:  m/e 677.5 (M+H)+, 2.93分 (メソッド6).
【０２５０】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFAの製造。
【化１８１】
0006001560.tif 000195
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(28.8 mg, 0.043 mmol)／THF(体積: 3 mL)溶液に、0.753モル溶液のLi. HO. H2O(0.340 mL, 0.170 mmol)／H2Oを加えた。該反応液を75℃まで6時間加熱した後、濃縮して、茶色の粘稠性の油状物を得た。該粗残渣をTHF(1.3 mL)および0.2 mL 1N HCl中に溶解させ、濾過し、プレパラティブHPLCメソッド3を用いて逆相プレパラティブHPLCにより精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFA(17.6 mg, 0.022 mmol, 52.7％収率)を薄黄色の固形物として得た。  LCMS: m/e 663.7 (M+H)+, 2.22分 (メソッド2).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ  7.90 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.27 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.88 (t, J=12.5 Hz, 2H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.39 (dd, J=12.2, 8.2 Hz, 1H), 2.10 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.67 (d, J=4.6 Hz, 1H), 1.58 - 1.39 (m, 8H), 1.39 - 1.29 (m, 3H), 1.23 (d, J=10.1 Hz, 1H), 1.11 (d, J=13.7 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.92 (br. s., 3H), 0.91 (br. s., 3H).
【０２５１】
実施例95
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアミド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１８２】
0006001560.tif 000196
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに2-(2-オキソピロリジン-1-イル)酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、14％の収率で製造した。  LCMS: m/e 655.5 (M+H)+, 1.99分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 5.29 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 3.97 - 3.85 (m, 2 H), 3.58 - 3.51 (m, 2 H), 2.65 - 2.54 (m, 2 H), 2.47 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.38 (dd, J = 8.4, 12.5 Hz, 1 H), 2.17 - 2.07 (m, 3 H), 1.95 - 1.85 (m, 1 H), 1.83 - 1.74 (m, 2 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.70 (s, 3 H), 1.68 - 1.62 (m, 1 H), 1.60 - 1.43 (m, 8 H), 1.42 - 1.22 (m, 6 H), 1.13 (br. s., 1 H), 1.09 (s, 3 H), 1.01 (s, 6 H), 0.94 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０２５２】
実施例96
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１８３】
0006001560.tif 000197
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、22％の収率で製造した。  LCMS: m/e 698.6 (M+H)+, 2.64分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.37 (br. s., 1 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.34 - 6.03 (m, 1 H), 5.29 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.76 (br. s., 1 H), 4.70 (br. s., 1 H), 3.95 (br. s., 1 H), 3.84 - 3.55 (m, 8 H), 3.17 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.64 (d, J = 13.1 Hz, 2 H), 2.39 (dd, J = 8.1, 11.4 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J = 6.3, 17.2 Hz, 1 H), 1.96 - 1.84 (m, 2 H), 1.79 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 1.76 - 1.65 (m, 5 H), 1.59 - 1.40 (m, 14 H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 4 H), 1.29 - 1.21 (m, 1 H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 1.10 (br. s., 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.01 (br. s., 2 H), 0.94 (br. s., 3 H), 0.93 (br. s., 3 H).
【０２５３】
実施例97
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-モルホリノアセトアミド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１８４】
0006001560.tif 000198
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりにモルホリン-4-イル-酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、40％の収率で製造した。  LCMS: m/e 657.6 (M+H)+, 2.20分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.48 (br. s., 1 H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.28 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.77 (br. s., 1 H), 4.12 - 3.79 (m, 6 H), 3.57 - 3.40 (m, 2 H), 3.22 - 3.11 (m, 1 H), 2.74 (br. s., 1 H), 2.65 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 2.42 - 2.29 (m, 1 H), 2.12 (dd, J = 6.1, 17.1 Hz, 1 H), 2.03 - 1.85 (m, 2 H), 1.79 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 1.72 (br. s., 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.69 (br. s., 1 H), 1.60 - 1.30 (m, 12 H), 1.24 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 1.14 (br. s., 1 H), 1.10 (br. s., 4 H), 1.02 (br. s., 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 0.93 (br. s., 3 H), 0.92 (br. s., 3 H).
【０２５４】
実施例98
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-チオモルホリノアセトアミド)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１８５】
0006001560.tif 000199
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに2-チオモルホリノ酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、44％の収率で製造した。  LCMS: m/e 671.8 (M-H)-, 2.37分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.29 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 3.79 - 3.63 (m, 2 H), 3.58 (td, J = 6.5, 12.9 Hz, 1 H), 3.47 - 3.35 (m, 3 H), 2.95 (br. s., 4 H), 2.68 - 2.57 (m, 2 H), 2.37 (dd, J = 8.4, 12.4 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.92 - 1.82 (m, 2 H), 1.81 - 1.76 (m, 1 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.69 - 1.64 (m, 1 H), 1.60 - 1.31 (m, 12 H), 1.30 - 1.22 (m, 1 H), 1.19 - 1.11 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 0.93 (br. s., 3 H).
【０２５５】
実施例99
安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-シクロヘキシル-2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-1-オキソプロピル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]の製造。
【化１８６】
0006001560.tif 000200
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに3-シクロヘキシル-2-(1,1-ジオキソ-1λ6,-4,チアジナン-4-イル)プロパン酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、23％の収率で製造した。  LCMS: m/e 801.6 (M+H)+, 2.43分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 5.29 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 3.58 (td, J = 6.6, 13.4 Hz, 1 H), 3.44 (dd, J = 5.0, 9.6 Hz, 1 H), 3.30 - 3.25 (m, 3 H), 3.24 - 3.15 (m, 2 H), 3.14 - 3.06 (m, 2 H), 2.68 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 2.56 (dt, J = 5.6, 11.1 Hz, 1 H), 2.41 (dd, J = 8.4, 12.7 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J = 6.3, 17.2 Hz, 1 H), 1.92 - 1.75 (m, 5 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70 - 1.64 (m, 4 H), 1.61 - 1.40 (m, 10 H), 1.40 - 1.29 (m, 3 H), 1.28 - 1.11 (m, 7 H), 1.09 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.97 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 0.94 (br. s., 3 H), 0.93 (br. s., 3 H).
【０２５６】
実施例100
安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-3a-[[[メチル(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-3-チエニル)アミノ]アセチル]アミノ]-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]の製造。
【化１８７】
0006001560.tif 000201
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりにN-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-N-メチルグリシンを用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、17％の収率で製造した。  LCMS: m/e 719.5 (M+H)+, 2.00分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.29 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.80 (br. s., 1 H), 3.40 (dd, J = 7.6, 13.4 Hz, 1 H), 3.30 - 3.05 (m, 4 H), 2.60 (br. s., 1 H), 2.57 (d, J = 1.5 Hz, 3 H), 2.55 - 2.41 (m, 3 H), 2.23 (5重線, J = 10.6 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J = 6.1, 17.1 Hz, 1 H), 1.91 - 1.76 (m, 2 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.70 (br. s., 1 H), 1.60 - 1.29 (m, 12 H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 1.21 - 1.11 (m, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.93 (br. s., 3 H).
【０２５７】
実施例101
安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-1-オキソ-3-(2-チエニル)プロピル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルの製造。
【化１８８】
0006001560.tif 000202
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに3-(1,1-ジオキソ-1λ6,4-チアジナン-4-イル)-3-(2-チエニル)プロパン酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、39％の収率で製造した。  LCMS: m/e 801.6 (M+H)+, 2.16分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.36 - 7.28 (m, 1 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.05 - 6.91 (m, 2 H), 6.59 (s, 1 H), 5.29 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.60 - 4.52 (m, 2 H), 3.18 - 3.05 (m, 6 H), 3.04 - 2.93 (m, 2 H), 2.91 - 2.72 (m, 2 H), 2.68 - 2.49 (m, 2 H), 2.48 - 2.40 (m, 1 H), 2.27 (dd, J = 8.5, 11.9 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J = 4.9, 17.1 Hz, 1 H), 1.93 - 1.72 (m, 3 H), 1.69 (d, J = 7.9 Hz, 3 H), 1.64 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 1.61 - 1.38 (m, 8 H), 1.37 - 1.19 (m, 5 H), 1.13 (br. s., 1 H), 1.11 (br. s., 15 H), 1.10 (br. s., 2 H), 1.02 (br. s., 1 H), 1.01 (br. s., 2 H), 1.01 (br. s., 1 H), 1.00 (br. s., 2 H), 0.95 (br. s., 1 H), 0.95 (br. s., 2 H), 0.93 (s, 3 H).
【０２５８】
実施例102
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(ピラジン-2-イル)アセトアミド)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１８９】
0006001560.tif 000203
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに2-ピラジン酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、14％の収率で製造した。  LCMS: m/e 650.6 (M+H)+, 2.12分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 8.68 - 8.50 (m, 3 H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 3 H), 5.29 (dd, J = 1.7, 6.0 Hz, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 3.79 (q, J = 14.3 Hz, 2 H), 2.66 - 2.53 (m, 2 H), 2.42 - 2.31 (m, 1 H), 2.12 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.91 - 1.74 (m, 3 H), 1.72 (br. s., 1 H), 1.71 (s, 2 H), 1.67 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 1.57 - 1.18 (m, 13 H), 1.17 - 1.02 (m, 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.92 (br. s., 3 H), 0.92 (br. s., 3 H).
【０２５９】
実施例103
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1H-テトラゾール-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１９０】
0006001560.tif 000204
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに1-H-テトラゾール-1-酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、33％の収率で製造した。  LCMS: m/e 638.7 (M-H)-, 1.98分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 9.10 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.30 (dd, J = 1.5, 6.1 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 1.5 Hz, 2 H), 4.78 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 2.71 (dt, J = 5.2, 11.1 Hz, 1 H), 2.64 - 2.56 (m, 1 H), 2.34 (dd, J = 8.1, 12.7 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.00 - 1.86 (m, 2 H), 1.80 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.71 - 1.66 (m, 1 H), 1.62 - 1.30 (m, 11 H), 1.29 - 1.22 (m, 1 H), 1.20 - 1.14 (m, 1 H), 1.12 (s, 3 H), 1.10 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 1.03 (s, 6 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H).
【０２６０】
実施例104
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(7-クロロ-2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１９１】
0006001560.tif 000205
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに2-(6-クロロ-3-オキソ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、36％の収率で製造した。  LCMS: m/e 653.5 (M+H)+, 2.29分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.05 - 7.01 (m, 1 H), 7.01 - 6.97 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 5.29 (dd, J = 1.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.73 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 4.66 (br. s., 1 H), 4.63 (s, 1 H), 4.57 - 4.50 (m, 1 H), 2.65 - 2.57 (m, 1 H), 2.51 - 2.34 (m, 2 H), 2.13 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.96 - 1.85 (m, 1 H), 1.83 - 1.72 (m, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.69 - 1.64 (m, 1 H), 1.63 - 1.55 (m, 2 H), 1.54 - 1.45 (m, 4 H), 1.45 - 1.30 (m, 5 H), 1.30 - 1.23 (m, 1 H), 1.18 - 1.12 (m, 2 H), 1.10 (s, 3 H), 1.02 (s, 6 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H).
【０２６１】
実施例105
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)アセトアミド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１９２】
0006001560.tif 000206
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、29％の収率で製造した。  LCMS: m/e 657.5 (M+H)+, 1.97分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 5.29 (dd, J = 1.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 4.43 (dt, J = 1.7, 8.2 Hz, 2 H), 3.98 - 3.84 (m, 2 H), 3.74 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.69 - 2.56 (m, 2 H), 2.40 (dd, J = 8.1, 12.4 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.98 - 1.81 (m, 2 H), 1.81 - 1.75 (m, 1 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.70 - 1.65 (m, 1 H), 1.61 - 1.43 (m, 7 H), 1.42 - 1.29 (m, 4 H), 1.29 - 1.21 (m, 2 H), 1.16 - 1.12 (m, 1 H), 1.10 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H).
【０２６２】
実施例106
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１９３】
0006001560.tif 000207
標題の化合物を、上述の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)アセトアミド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造の間の副生成物として、14％の収率で製造した。  LCMS: m/e 631.5 (M+H)+, 1.94分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.29 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.87 - 3.75 (m, 4 H), 3.17 - 3.12 (m, 2 H), 2.73 - 2.62 (m, 2 H), 2.37 (dd, J = 8.4, 12.1 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J = 6.3, 17.2 Hz, 1 H), 2.16 - 2.09 (m, 1 H), 1.95 - 1.85 (m, 2 H), 1.79 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.71 - 1.66 (m, 1 H), 1.58 - 1.47 (m, 6 H), 1.47 - 1.32 (m, 5 H), 1.30 - 1.23 (m, 1 H), 1.16 - 1.11 (m, 2 H), 1.10 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (br. s., 3 H).
【０２６３】
実施例107
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-((S)-2-オキソ-4-フェニルオキサゾリジン-3-イル)アセトアミド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１９４】
0006001560.tif 000208
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに(S)-(+)-2-オキソ-4-フェニル-3-オキサゾリジン酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、30％の収率で製造した。  LCMS: m/e 733.5 (M+H)+, 2.25分 (メソッド6).  1H NMR (400MHz , 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.47 - 7.39 (m, 3 H), 7.37 - 7.32 (m, 2 H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 5.28 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 5.04 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.75 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.25 - 4.19 (m, 1 H), 4.04 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 3.40 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 2.65 - 2.59 (m, 1 H), 2.47 (dt, J = 4.8, 11.0 Hz, 1 H), 2.37 (dd, J = 8.2, 11.7 Hz, 1 H), 2.11 (dd, J = 6.3, 17.1 Hz, 1 H), 1.84 - 1.70 (m, 4 H), 1.69 (s, 3 H), 1.66 - 1.59 (m, 1 H), 1.58 - 1.40 (m, 7 H), 1.39 - 1.22 (m, 6 H), 1.09 (br. s., 1 H), 1.07 (s, 3 H), 1.00 (s, 6 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (br. s., 3 H).
【０２６４】
実施例108
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルアミノ)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１９５】
0006001560.tif 000209
標題の化合物を、上述の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-((S)-2-オキソ-4-フェニルオキサゾリジン-3-イル)アセトアミド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造の間の副生成物として、8％の収率で製造した。  LCMS: m/e 707.5 (M+H)+, 2.18分 (メソッド6).  1H NMR (400MHz , 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.49 - 7.45 (m, 3 H), 7.45 - 7.40 (m, 2 H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.28 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.62 (br. s., 2 H), 4.35 (dd, J = 4.9, 7.7 Hz, 1 H), 4.04 - 3.90 (m, 2 H), 3.72 - 3.55 (m, 2 H), 2.60 - 2.50 (m, 2 H), 2.36 (dd, J = 8.5, 12.0 Hz, 1 H), 2.10 (dd, J = 6.4, 17.2 Hz, 1 H), 1.91 - 1.75 (m, 2 H), 1.73 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 1.65 - 1.60 (m, 1 H), 1.50 - 1.37 (m, 6 H), 1.37 - 1.19 (m, 7 H), 1.07 (d, J = 18.6 Hz, 3 H), 0.99 (s, 6 H), 0.97 (s, 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H).
【０２６５】
実施例109
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１９６】
0006001560.tif 000210
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに(S)-2-(3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、34％の収率で製造した。  LCMS: m/e 770.6 (M+H)+, 2.07分 (メソッド6).  1H NMR (400MHz , 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.83 - 6.60 (m, 1 H), 5.29 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.63 (br. s., 1 H), 4.32 - 4.16 (m, 1 H), 4.07 - 3.84 (m, 2 H), 3.44 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.70 - 2.56 (m, 2 H), 2.55 - 2.44 (m, 1 H), 2.43 - 2.31 (m, 1 H), 2.13 (dd, J = 6.3, 17.1 Hz, 1 H), 2.08 - 1.95 (m, 1 H), 1.94 - 1.82 (m, 2 H), 1.81 - 1.73 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.68 - 1.62 (m, 1 H), 1.61 - 1.48 (m, 6 H), 1.46 (s, 9 H), 1.43 - 1.22 (m, 6 H), 1.13 (br. s., 1 H), 1.10 (d, J = 3.8 Hz, 3 H), 1.02 (s, 6 H), 0.95 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H).
【０２６６】
実施例110(異性体1)および実施例111(異性体2)
安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-3-メチル-1-オキソブチル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]の製造。
【化１９７】
0006001560.tif 000211
標題の化合物を、各々、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに2-(1,1-ジオキソ-1-λ-6,4-チアジナン-4-イル)3-メチルブタン酸(91 mg, 0.388 mmol)を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、9％の収率で製造した。該反応液中の得られた2つの異性体を逆相プレパラティブHPLCにより分離した。
異性体1:  LCMS: m/e 747.5 (M+H)+, 2.23分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 5.29 (dd, J = 1.5, 6.1 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.64 (br. s., 1 H), 3.31 - 3.23 (m, 2 H), 3.16 - 3.07 (m, 4 H), 3.06 - 2.97 (m, 2 H), 2.84 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 2.77 - 2.71 (m, 1 H), 2.63 (dt, J = 5.5, 11.1 Hz, 1 H), 2.42 (dd, J = 8.2, 12.5 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.03 (qd, J = 6.5, 16.9 Hz, 1 H), 1.91 - 1.81 (m, 2 H), 1.78 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.68 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 1.62 (dd, J = 3.4, 13.4 Hz, 1 H), 1.57 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 1.51 (br. s., 3 H), 1.47 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 1.44 - 1.28 (m, 5 H), 1.28 - 1.23 (m, 2 H), 1.18 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 1.11 (dd, J = 4.0, 12.8 Hz, 1 H), 1.08 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.01 (s, 4 H), 0.99 (s, 2 H), 0.94 (s, 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
異性体2:  LCMS: m/e 747.5 (M+H)+, 2.29分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 5.29 (dd, J = 1.5, 6.1 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 3.77 - 3.72 (m, 1 H), 3.23 - 3.14 (m, 2 H), 3.13 - 3.06 (m, 4 H), 3.05 - 2.99 (m, 2 H), 2.80 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 2.74 - 2.67 (m, 1 H), 2.61 (dt, J = 5.3, 11.1 Hz, 1 H), 2.49 (dd, J = 8.4, 12.7 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.08 - 2.01 (m, 1 H), 1.99 - 1.91 (m, 1 H), 1.88 (ddd, J = 3.1, 3.3, 6.8 Hz, 1 H), 1.86 - 1.82 (m, 1 H), 1.78 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 1.72 (br. s., 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.69 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 1.67 - 1.63 (m, 1 H), 1.61 - 1.53 (m, 2 H), 1.51 (br. s., 1 H), 1.48 (br. s., 2 H), 1.47 - 1.41 (m, 2 H), 1.12 (dd, J = 3.4, 13.4 Hz, 2 H), 1.07 (s, 3 H), 1.01 (br. s., 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０２６７】
実施例112
安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-3a-[[3-メチル-1-オキソ-2-[(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-3-チエニル)アミノ]ブチル]アミノ]-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]の製造。
【化１９８】
0006001560.tif 000212
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに2-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン-3-イル-アミノ)-3-メチル酪酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、30％の収率で製造した。  LCMS: m/e 747.5 (M+H)+, 2.09分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.25 (br. s., 1 H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.28 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (br. s., 1 H), 3.73 (ddd, J = 6.6, 6.7, 9.3 Hz, 1 H), 3.47 (dd, J = 7.2, 13.3 Hz, 1 H), 3.41 (dt, J = 4.1, 8.6 Hz, 1 H), 3.27 (br. s., 1 H), 3.17 - 3.07 (m, 1 H), 2.75 - 2.63 (m, 2 H), 2.59 (dd, J = 7.2, 13.0 Hz, 1 H), 2.43 (dd, J = 8.5, 12.2 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J = 8.9, 12.8 Hz, 1 H), 2.25 - 2.16 (m, 1 H), 2.12 (dd, J = 6.3, 17.2 Hz, 1 H), 1.91 - 1.76 (m, 3 H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.69 (br. s., 1 H), 1.58 - 1.47 (m, 6 H), 1.46 - 1.35 (m, 4 H), 1.35 - 1.28 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 1.18 - 1.12 (m, 2 H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.93 (br. s., 3 H).
【０２６８】
実施例113
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(1-(メチルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１９９】
0006001560.tif 000213
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに1-(メチルスルホニル)ピロリジン-2-カルボン酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、17％の収率で製造した。  LCMS: m/e 705.5 (M+H)+, 2.04分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 5.29 (dd, J = 1.5, 6.1 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J = 3.1, 8.8 Hz, 1 H), 3.60 (ddd, J = 3.5, 7.0, 10.2 Hz, 1 H), 3.40 (dt, J = 6.4, 9.6 Hz, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 2.62 - 2.52 (m, 2 H), 2.42 (dd, J = 8.2, 11.6 Hz, 1 H), 2.31 (dddd, J = 3.2, 3.4, 6.4, 9.7 Hz, 1 H), 2.21 - 2.16 (m, 1 H), 2.16 - 2.10 (m, 1 H), 2.03 (tdd, J = 3.2, 6.6, 13.0 Hz, 1 H), 1.99 - 1.89 (m, 2 H), 1.82 - 1.75 (m, 1 H), 1.75 - 1.72 (m, 1 H), 1.70 (s, 3 H), 1.69 - 1.66 (m, 1 H), 1.58 - 1.46 (m, 6 H), 1.46 - 1.29 (m, 5 H), 1.28 - 1.22 (m, 1 H), 1.14 (d, J = 13.1 Hz, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.93 (s, 6 H).
【０２６９】
実施例114
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２００】
0006001560.tif 000214
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボン酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、29％の収率で製造した。  LCMS: m/e 763.5 (M+H)+, 2.55分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.46 (br. s., 1 H), 5.29 (dd, J = 1.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.63 (br. s., 1 H), 4.50 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.84 (br. s., 1 H), 3.72 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1 H), 2.84 (br. s., 1 H), 2.55 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 2.51 - 2.37 (m, 2 H), 2.12 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.96 (br. s., 1 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.70 (s, 4 H), 1.61 (br. s., 2 H), 1.56 (br. s., 9 H), 1.53 - 1.45 (m, 5 H), 1.45 - 1.37 (m, 3 H), 1.36 - 1.29 (m, 2 H), 1.28 - 1.23 (m, 1 H), 1.17 - 1.09 (m, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 1.02 (s, 6 H), 0.94 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０２７０】
実施例115
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(チオフェン-2-スルホンアミド)アセトアミド)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２０１】
0006001560.tif 000215
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに2-(チオフェン-2-スルホンアミド)酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、31％の収率で製造した。  LCMS: m/e 733.6 (M+H)+, 2.06分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.73 (dd, J = 1.4, 5.0 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J = 3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 5.32 - 5.26 (m, 1 H), 4.78 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 3.58 - 3.45 (m, 2 H), 2.63 - 2.57 (m, 1 H), 2.56 - 2.50 (m, 1 H), 2.42 (dd, J = 8.2, 12.2 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J = 6.3, 17.2 Hz, 1 H), 1.98 - 1.88 (m, 1 H), 1.87 - 1.76 (m, 2 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70 - 1.66 (m, 1 H), 1.63 - 1.53 (m, 3 H), 1.53 - 1.46 (m, 4 H), 1.45 - 1.37 (m, 3 H), 1.37 - 1.30 (m, 2 H), 1.28 - 1.22 (m, 1 H), 1.14 (s, 3 H), 1.10 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 1.03 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.94 (br. s., 3 H).
【０２７１】
実施例116
安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-3a-[[1-オキソ-2-[(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-3-チエニル)アミノ]ブチル]アミノ]-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]の製造。
【化２０２】
0006001560.tif 000216
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに2-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン-3-イル-アミノ)-酪酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、19％の収率で製造した。  LCMS: m/e 733.6 (M+H)+, 2.00分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.38 (br. s., 1 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.29 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.77 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.77 (br. s., 1 H), 3.51 - 3.36 (m, 2 H), 3.22 - 3.09 (m, 2 H), 2.65 (d, J = 15.9 Hz, 3 H), 2.37 (br. s., 2 H), 2.13 (dd, J = 6.4, 17.4 Hz, 1 H), 1.96 - 1.77 (m, 5 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.73 (s, 3 H), 1.72 - 1.67 (m, 1 H), 1.61 - 1.52 (m, 2 H), 1.50 (d, J = 2.1 Hz, 3 H), 1.48 - 1.30 (m, 6 H), 1.29 - 1.23 (m, 1 H), 1.22 - 1.14 (m, 2 H), 1.12 (s, 2 H), 1.09 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 1.08 - 1.05 (m, 1 H), 1.04 (d, J = 1.8 Hz, 4 H), 1.03 (d, J = 4.0 Hz, 4 H), 0.95 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H).
【０２７２】
実施例117
安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-3a-[[(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)アセチル]アミノ]-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]の製造。
【化２０３】
0006001560.tif 000217
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩の代わりに(1,1-ジオキソ-1,6-[1,2]チアジナン-2-イル)酢酸を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、13％の収率で製造した。  LCMS: m/e 705.5 (M+H)+, 2.01分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ = 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 5.32 - 5.26 (m, 1 H), 4.77 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 3.83 - 3.72 (m, 2 H), 3.63 - 3.46 (m, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 3.21 - 3.11 (m, 2 H), 2.62 - 2.54 (m, 1 H), 2.53 - 2.50 (m, 1 H), 2.49 - 2.41 (m, 1 H), 2.32 - 2.23 (m, 2 H), 2.13 (dd, J = 6.6, 17.2 Hz, 1 H), 1.99 - 1.87 (m, 1 H), 1.78 (br. s., 1 H), 1.77 - 1.73 (m, 3 H), 1.72 (s, 3 H), 1.71 - 1.67 (m, 1 H), 1.62 - 1.51 (m, 3 H), 1.48 (d, J = 5.2 Hz, 3 H), 1.46 - 1.31 (m, 5 H), 1.28 - 1.23 (m, 1 H), 1.14 (d, J = 13.4 Hz, 2 H), 1.11 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H).
【０２７３】
実施例118
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２０４】
0006001560.tif 000218
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-ブロモアセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化２０５】
0006001560.tif 000219
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル, HCl(403 mg, 0.694 mmol)／DCM(10 mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.484 mL, 2.78 mmol)、ブロモ酢酸(106 mg, 0.764 mmol)および2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-β]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(317 mg, 0.833 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で15時間撹拌した。次いで、該反応液を濃縮し、該粗残渣をTHF(3.0 mL)に溶解させ、濾過し、HPLCメソッド3を用いて逆相プレパラティブHPLCにより精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-ブロモアセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(148.9 mg, 0.224 mmol, 32.3％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 664.6 (M+H)+, 2.41分 (メソッド6).
【０２７４】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化２０６】
0006001560.tif 000220
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-ブロモアセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(30 mg, 0.045 mmol)／THF(3 mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.039 mL, 0.226 mmol)および4,4-ジフルオロピペリジン, HCl(21.34 mg, 0.135 mmol)を加えた。該反応混合液を80℃で18時間撹拌した。さらなるN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.078 mL, 0.452 mmol)および4,4-ジフルオロピペリジン, HCl(40 mg, 0.354 mmol)を加え、該混合液をマイクロ波において7.5時間、150℃まで加熱した。該混合液を濃縮して、茶色の粘稠性の油状物を得た。該粗残渣をTHF(1.5 mL)中に溶解させ、濾過し、HPLCメソッド3を用いて逆相プレパラティブHPLCにより精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル, TFA(13.1 mg, 0.016 mmol, 35.4％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 705.6 (M+H)+, 2.95分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ = 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.90 - 7.80 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 5.31 (dd, J = 1.4, 6.0 Hz, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.72 - 3.61 (m, 3 H), 3.51 - 3.41 (m, 5 H), 2.83 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 2.63 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 2.56 (dt, J = 5.3, 10.9 Hz, 1 H), 2.39 (dd, J = 8.2, 12.8 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.91 - 1.81 (m, 1 H), 1.79 - 1.73 (m, 2 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70 - 1.64 (m, 1 H), 1.54 - 1.40 (m, 7 H), 1.39 - 1.26 (m, 3 H), 1.26 - 1.21 (m, 1 H), 1.18 - 1.09 (m, 2 H), 1.04 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.95 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H).
【０２７５】
工程3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２０７】
0006001560.tif 000221
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(13.1 mg, 0.019 mmol)／THF(3 mL)溶液に、LiOH. H2Oの0.753モル水溶液(0.149 mL, 0.074 mmol)を加えた。該反応液を75℃まで6時間加熱した。該反応液を濃縮して茶色の粘稠性の油状物を得て、該粗物質を、HPLCメソッド3を用いた逆相プレパラティブHPLCにより精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFA(9.4 mg, 0.012 mmol, 62.8％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 691.6 (M+H)+, 2.34分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ = 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.30 (dd, J = 1.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 3.71 - 3.58 (m, 2 H), 3.24 (br. s., 3 H), 2.67 - 2.61 (m, 1 H), 2.57 (dt, J = 5.3, 11.1 Hz, 1 H), 2.41 (dd, J = 8.2, 12.5 Hz, 1 H), 2.33 - 2.22 (m, 4 H), 2.13 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.95 - 1.83 (m, 1 H), 1.81 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.71 - 1.67 (m, 1 H), 1.59 - 1.43 (m, 8 H), 1.42 - 1.31 (m, 3 H), 1.29 - 1.23 (m, 1 H), 1.18 - 1.12 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (br. s., 3 H).
【０２７６】
実施例119
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２０８】
0006001560.tif 000222
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程2において4,4-ジフルオロピペリジン, HClの代わりに3,3-ジフルオロピロリジン, HClを用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、38％の収率で製造した。    LCMS: m/e 677.5 (M+H)+, 2.26分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.29 (dd, J = 1.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.59 - 3.44 (m, 2 H), 3.43 - 3.36 (m, 1 H), 3.31 - 3.20 (m, 2 H), 2.63 - 2.55 (m, 1 H), 2.55 - 2.47 (m, 3 H), 2.47 - 2.39 (m, 1 H), 2.13 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.94 - 1.83 (m, 1 H), 1.81 - 1.76 (m, 2 H), 1.76 - 1.73 (m, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70 - 1.65 (m, 1 H), 1.57 - 1.46 (m, 6 H), 1.46 - 1.40 (m, 2 H), 1.39 - 1.31 (m, 2 H), 1.26 (dd, J = 2.7, 10.7 Hz, 1 H), 1.19 - 1.10 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H).
【０２７７】
C-17アミドの平行合成についての一般的な方法:
【化２０９】
0006001560.tif 000223
DCE(13 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル, HCl(0.990 g, 1.7 mmol)およびDIPEA(1.10 g, 8.52 mmol)のストック溶液を製造した。DCE(13 mL)中のHATU(1.94 g, 5.11 mmol)のストック溶液を製造した。16x100 mm Wheatonバイアルに量り入れたカルボン酸(0.393 mmol)の各々に、1 mLのHATUストック溶液を加えた。該バイアルの蓋をし、室温で10分間振盪させた後、1 mLの4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル, HCl/DIPEAのストック溶液を各バイアルに加えた。該バイアルを、蓋をし、室温で18時間振盪させた。試料を濃縮した。水酸化リチウム一水和物(0.286 g, 6.81 mmol)／水(6.50 mL)のストック溶液を製造した。該反応バイアルの各々に、2.5 mLのTHFおよび0.5 mLの水酸化リチウムのストック溶液を加えた。該バイアルを、蓋をし、該反応液を75℃で18時間撹拌した。さらなる0.5 mLの水酸化リチウムのストック溶液を加え、75℃でさらに48時間撹拌した。試料を濃縮し、少量のTHFおよびメタノールの混合液中に再溶解させ、濾過し、逆相プレパラティブHPLCにより精製した。
【０２７８】
実施例120
安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-3a-[(3-ピリジニルアセチル)アミノ]-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]の製造。
【化２１０】
0006001560.tif 000224
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、上記のC-17アミドの平行合成について記載した一般的な方法に従って、反応性カルボン酸としてピリジル酢酸塩酸塩を用いて、製造した。  LCMS: m/e 649.6 (M+H)+, 4.09分 (メソッド3).
【０２７９】
実施例121
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(ピリジン-3-イルオキシ)アセトアミド)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２１１】
0006001560.tif 000225
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、上記のC-17アミドの平行合成について記載した一般的な方法に従って、反応性カルボン酸として3-ピリジルオキシ酢酸を用いて、製造した。  LCMS: m/e 665.6 (M+H)+, 4.37分 (メソッド3).
【０２８０】
実施例122
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２１２】
0006001560.tif 000226
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、上記のC-17アミドの平行合成について記載した一般的な方法に従って、反応性カルボン酸としてピペリジン-1-イル酢酸塩酸塩を用いて、製造した。  LCMS: m/e 655.7 (M+H)+, 4.68分 (メソッド3).
【０２８１】
実施例123
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジイソプロピルアミノ)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２１３】
0006001560.tif 000227
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、上記のC-17アミドの平行合成について記載した一般的な方法に従って、反応性カルボン酸としてジイソプロピルアミノ-酢酸を用いて、製造した。  LCMS: m/e 671.7 (M+H)+, 4.99分 (メソッド3).  1H NMR (599MHz ,<DMSO_CDCl3>) δ = 8.45 - 8.37 (m, 1 H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.69 - 7.65 (m, 1 H), 7.24 - 7.20 (m, 2 H), 5.31 - 5.24 (m, 1 H), 4.79 - 4.73 (m, 1 H), 4.67 - 4.62 (m, 1 H), 3.95 (br. s., 2 H), 3.66 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 2.94 (s, 1 H), 2.78 (s, 1 H), 2.74 (br. s., 1 H), 2.63 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.30 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J = 6.2, 16.7 Hz, 1 H), 2.07 - 1.98 (m, 1 H), 1.75 (br. s., 1 H), 1.72 (s, 4 H), 1.69 - 1.61 (m, 1 H), 1.52 - 1.41 (m, 8 H), 1.36 - 1.33 (m, 3 H), 1.33 - 1.31 (m, 2 H), 1.30 - 1.28 (m, 3 H), 1.28 - 1.25 (m, 3 H), 1.09 (s, 6 H), 1.01 (s, 6 H), 0.93 (br. s., 6 H).
【０２８２】
実施例124
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(2-メチルピペリジン-1-イル)アセトアミド)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２１４】
0006001560.tif 000228
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、上記のC-17アミドの平行合成について記載した一般的な方法に従って、反応性カルボン酸として(2-メチルピペリジン-1-イル)酢酸を用いて、製造した。  LCMS: m/e 669.7 (M+H)+, 4.73分 (メソッド3).
【０２８３】
実施例125
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２１５】
0006001560.tif 000229
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、上記のC-17アミドの平行合成について記載した一般的な方法に従って、反応性カルボン酸として(4-フルオロフェニルアミノ)酢酸を用いて、製造した。  LCMS: m/e 681.7 (M+H)+, 6.62分 (メソッド3).
【０２８４】
実施例126
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(ピリミジン-2-イル)アセトアミド)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２１６】
0006001560.tif 000230
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、上記のC-17アミドの平行合成について記載した一般的な方法に従って、反応性カルボン酸として2-ピリミジン酢酸を用いて、製造した。  LCMS: m/e 650.6 (M+H)+, 5.57分 (メソッド3).  1H NMR (599MHz ,<DMSO_CDCl3>) δ = 8.78 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.28 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.62 (br. s., 1 H), 3.93 (s, 1 H), 3.82 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 2.77 - 2.72 (m, 1 H), 2.63 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.40 - 2.32 (m, 1 H), 2.16 - 2.04 (m, 1 H), 2.00 - 1.81 (m, 2 H), 1.73 (br. s., 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.67 - 1.52 (m, 4 H), 1.50 - 1.39 (m, 7 H), 1.36 - 1.20 (m, 7 H), 0.99 (br. s., 6 H), 0.98 (br. s., 3 H), 0.93 (br. s., 3 H), 0.93 (br. s., 3 H).
【０２８５】
実施例127
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(ピリジン-2-イル)アセトアミド)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２１７】
0006001560.tif 000231
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、上記のC-17アミドの平行合成について記載した一般的な方法に従って、反応性カルボン酸として2-ピリジル酢酸塩酸塩を用いて、製造した。  LCMS: m/e 649.6 (M+H)+, 4.23分 (メソッド3).
【０２８６】
実施例128
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２１８】
0006001560.tif 000232
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、上記のC-17アミドの平行合成について記載した一般的な方法に従って、反応性カルボン酸として3-ピリジル酢酸塩酸塩を用いて、製造した。  LCMS: m/e 649.6 (M+H)+, 4.07分 (メソッド3).  1H NMR (599MHz ,<DMSO_CDCl3>) δ = 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 7.88 (s, 2 H), 7.33 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 5.28 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.86 - 4.81 (m, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.63 (br. s., 1 H), 3.66 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 3.49 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.85 - 2.79 (m, 1 H), 2.60 - 2.56 (m, 1 H), 2.35 - 2.28 (m, 1 H), 2.12 (dd, J = 6.4, 17.0 Hz, 1 H), 2.06 (t, J = 11.1 Hz, 1 H), 1.87 - 1.79 (m, 1 H), 1.73 (br. s., 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.61 - 1.50 (m, 2 H), 1.50 - 1.35 (m, 6 H), 1.37 - 1.27 (m, 3 H), 1.24 (d, J = 9.4 Hz, 3 H), 1.13 - 1.05 (m, J = 12.9 Hz, 1 H), 1.03 - 1.00 (m, 6 H), 0.97 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０２８７】
実施例129
4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)アセチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２１９】
0006001560.tif 000233
工程1. 4-[(1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)アセチル]アミノ]-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1,2,3,4,5,6,7,7a,11,11b,12,13,13a,13b-テトラデカヒドロシクロペンタ[a]クリセン-9-イル]安息香酸メチルの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(152 mg, 0.211 mmol)／THF(10 mL)溶液を、N2(g)でフラッシュし、水酸化パラジウム(44.5 mg, 0.063 mmol)を加えた。該反応混合液をH2(g)でパージした後、H2(g)雰囲気下で撹拌した。68時間後、該反応液をN2(g)でパージし、セライトによる濾過によって触媒を除去し、DCMで洗浄した。得られた液体の濾過物を濃縮して粘稠性の油状物を得て、それをTHF(2.0 mL)に溶解させ、濾過し、HPLCメソッド5を用いた精製のための逆相HPLCに注入して、標題の化合物(28.8 mg, 0.040 mmol, 18.89％収率; 62.8％収率（回収された出発物質に基づく）)を得た。  LCMS: m/z 721.6 (M+H+), 保持時間 2.655分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ = 8.47 (br. s., 2 H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 5.32 (dd, J = 1.5, 6.1 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.69 - 3.61 (m, 1 H), 3.58 - 3.52 (m, 4 H), 3.31 - 3.27 (m, 3 H), 2.65 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.37 (dd, J = 7.5, 12.7 Hz, 1 H), 2.20 - 2.11 (m, 1 H), 1.98 - 1.86 (m, 1 H), 1.72 (d, J = 15.9 Hz, 3 H), 1.62 - 1.52 (m, 3 H), 1.52 - 1.36 (m, 9 H), 1.34 - 1.23 (m, 3 H), 1.21 - 1.14 (m, 2 H), 1.03 (s, 3 H), 1.02 (br. s., 3 H), 1.01 (br. s., 3 H), 0.95 (s, 6 H), 0.91 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
【０２８８】
工程2. 4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)アセチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
4-[(1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)アセチル]アミノ]-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1,2,3,4,5,6,7,7a,11,11b,12,13,13a,13b-テトラデカヒドロシクロペンタ[a]クリセン-9-イル]安息香酸メチル, TFA(33 mg, 0.040 mmol)／THF(Volume: 3 mL)溶液に、H2O中の水酸化リチウム一水和物の0.753モル溶液(0.316 mL, 0.158 mmol)を加えた。該反応混合液を75℃まで加熱した。5.5時間後、該反応液を乾固するまで濃縮した。該粗残渣を、THF(1.2 mL)、MeOH(0.3 mL)および1N HCl(0.2 mL)中に溶解させた。該溶液を濾過し、HPLCメソッド3を用いた精製のための逆相HPLCに注入して、4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)アセチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFA(17.9 mg, 0.021 mmol, 54.1％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/z 707.6 (M+H+), 保持時間 2.030分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ = 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 5.31 (dd, J = 1.5, 6.1 Hz, 1 H), 3.26 - 3.22 (m, 5 H), 3.21 - 3.15 (m, 4 H), 2.66 - 2.59 (m, 1 H), 2.37 (dd, J = 6.7, 12.5 Hz, 1 H), 2.17 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.99 - 1.91 (m, 1 H), 1.80 - 1.70 (m, 4 H), 1.67 - 1.57 (m, 2 H), 1.57 - 1.45 (m, 9 H), 1.44 - 1.39 (m, 1 H), 1.39 - 1.26 (m, 3 H), 1.18 - 1.11 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 1.04 (s, 6 H), 0.96 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.91 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
【０２８９】
実施例130
4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)アセチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２２０】
0006001560.tif 000234
工程1. 4-[(1S,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)アセチル]アミノ]-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]クリセン-9-イル]安息香酸メチルの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(51 mg, 0.071 mmol)／THF(3 mL)溶液に、パラジウム／活性炭(10％Pd含量)(18 mg, 0.017 mmol)を加えた。該反応混合液を、30分にわたって該混合液にH2(g)をゆっくりとバブリングすることによってパージした後、該混合液をH2(g)雰囲気下で撹拌した。24時間後、該反応混合液をN2(g)でパージし、さらなる触媒(36 mg, 0.034 mmol)を加えた。該反応混合液を、H2(g)下においてさらに24時間撹拌した。その後、該混合液をN2(g)でパージし、触媒を濾過し、THFで洗浄した。液状の濾過物を濃縮した。該粗残渣を、HPLCメソッド5を用いてプレパラティブHPLCにより精製して、4-[(1S,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)アセチル]アミノ]-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]クリセン-9-イル]安息香酸メチル, TFA(24.4 mg, 0.029 mmol, 41.1％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/z 723.6 (M+H+), 保持時間 2.648分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ = 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.13 (br. s., 2 H), 7.05 (s, 1 H), 3.56 - 3.49 (m, 1 H), 3.48 - 3.39 (m, 5 H), 3.27 - 3.19 (m, 4 H), 2.66 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 2.42 (dd, J = 3.2, 13.3 Hz, 1 H), 2.40 - 2.34 (m, 1 H), 2.16 - 2.07 (m, 1 H), 1.96 - 1.90 (m, 1 H), 1.74 - 1.60 (m, 6 H), 1.59 - 1.51 (m, 2 H), 1.51 - 1.38 (m, 9 H), 1.37 - 1.31 (m, 2 H), 1.30 - 1.26 (m, 1 H), 1.21 - 1.10 (m, 2 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.95 (s, 1 H), 0.91 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.78 (s, 3 H), 0.72 (s, 3 H).    13C NMR (クロロホルム-d) δ ppm 167.7, 167.2, 149.5, 129.8, 129.4, 128.4, 128.3, 127.5, 65.9, 58.8, 57.3, 55.7, 51.8, 51.3, 49.9, 49.9, 48.2, 44.7, 41.9, 40.4, 40.3, 37.9, 37.4, 37.3, 34.5, 34.0, 29.4, 29.2, 28.1, 26.8, 26.2, 24.6, 22.6, 21.8, 20.4, 18.5, 17.4, 16.1, 15.6, 14.5, 14.1.
【０２９０】
工程2. 4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)アセチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
4-[(1S,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)アセチル]アミノ]-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]クリセン-9-イル]ベンゾエート, TFA(24.3 mg, 0.029 mmol)／THF(3 mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物の0.753モル水溶液(0.232 mL, 0.116 mmol)を加えた。該反応混合液を75℃まで加熱した。5.5時間後、該反応混合液を乾固するまで濃縮した。該粗残渣を、THF(1.2 mL)、MeOH(0.3 mL)および1N HCl(0.2 mL)に溶解させた。得られた溶液を濾過し、プレパラティブHPLCメソッド3を用いて精製して、4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)アセチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFA(16.5 mg, 0.020 mmol, 69.1％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/z 709.6 (M+H+), 保持時間 2.072分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ = 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 3.25 - 3.20 (m, 6 H), 3.17 (d, J = 5.5 Hz, 4 H), 2.65 - 2.59 (m, 1 H), 2.44 (dd, J = 2.7, 13.1 Hz, 1 H), 2.37 (dd, J = 7.0, 12.5 Hz, 1 H), 2.19 - 2.04 (m, 1 H), 1.98 - 1.89 (m, 1 H), 1.85 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.74 (dd, J = 3.7, 7.9 Hz, 2 H), 1.71 - 1.60 (m, 3 H), 1.56 - 1.45 (m, 8 H), 1.44 - 1.37 (m, 4 H), 1.36 - 1.25 (m, 2 H), 1.16 - 1.09 (m, 2 H), 1.05 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.95 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.78 (s, 3 H), 0.72 (s, 3 H).
【０２９１】
実施例130-1
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(カルボキシホルムアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２２１】
0006001560.tif 000235
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造の工程2におけるエステル加水分解の間の副生成物として、25％の収率で得た。  LCMS: m/e 600.5 (M-H)-, 1.33分 (メソッド5).  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ = 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 3 H), 5.33 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.80 (s, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 3.84 - 3.80 (m, 1 H), 2.59 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 2.54 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.46 (dd, J = 8.4, 11.7 Hz, 1 H), 2.18 - 2.11 (m, 1 H), 1.91 (ddd, J = 3.1, 3.3, 6.8 Hz, 2 H), 1.83 - 1.75 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 1.62 - 1.34 (m, 12 H), 1.28 (s, 1 H), 1.27 - 1.12 (m, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.97 (br. s., 3 H), 0.96 (br. s., 3 H).
【０２９２】
実施例130-2
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２２２】
0006001560.tif 000236
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化２２３】
0006001560.tif 000237
DCM(5 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.302 g, 0.555 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.580 mL, 3.33 mmol)の混合溶液に、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.465 g, 1.222 mmol)および1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸(0.223 g, 1.111 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で撹拌した。18時間後、該反応液をDCM(20 mL)で希釈し、シリカゲル(4g)を加えた。該混合液を乾固するまで濃縮し、減圧乾燥させて、流動性粉末を得た。該物質を、シリカゲルカラム(25gカートリッジ)（グラジエント 240 mLにわたる100％ヘキサン〜25％EtOAc／ヘキサン, ホールド 25％EtOAc／ヘキサン）にロードして、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(234 mg, 0.309 mmol, 55.6％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 727.4 (M+H)+, 5.17分 (メソッド2).  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.47 (br. s., 1H), 5.30 (dd, J=6.3, 1.7 Hz, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 4.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.49 (d, J=4.6 Hz, 2H), 2.11 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (d, J=2.7 Hz, 1H), 1.37 (d, J=3.4 Hz, 1H), 1.34 (d, J=3.7 Hz, 1H), 1.26 (dd, J=7.0, 3.1 Hz, 1H), 1.19 - 1.16 (m, 1H), 1.12 (br. s., 3H), 1.10 - 1.07 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 1.01 - 0.99 (m, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
【０２９３】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２２４】
0006001560.tif 000238
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(101 mg, 0.139 mmol)／THF(5 mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(17.49 mg, 0.417 mmol)／水(1.000 mL)溶液を加えた。得られた混合液を75℃で撹拌した。18時間後、該反応混合液を濃縮した。該残渣をTHF/MeOHに再溶解させ、シリカゲル(2g)を加え、該混合液を乾固するまで濃縮した。吸着した物質をシリカゲルカラム(25gカートリッジ)にロードし、0％B(溶媒B = (90:10 DCM:MeOH, A = 100％DCM)〜50％B（180 mL）、次いで50％B（900 mL）にてホールドを用いて溶出した。このようにして4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(39 mg, 0.054 mmol, 38.6％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 713.6 (M+H)+, 2.32分 (メソッド1).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ 7.92 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 3H), 6.62 (br. s., 1H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 2.61 - 2.36 (m, 3H), 2.13 (dd, J=17.2, 6.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.73 (br. s., 1H), 1.71 (s, 3H), 1.41 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.26 (br. s., 9H), 1.15 (s, 3H), 1.10 (br. s., 1H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 2H), 0.86 - 0.83 (m, 2H).
【０２９４】
実施例130-3
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２２５】
0006001560.tif 000239
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブタンカルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル, HCl(265 mg, 0.457 mmol)／テトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、N,N-ジ-イソ-プロピルエチルアミン(0.278 mL, 1.598 mmol)、(1R,3S)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブタンカルボン酸(152 mg, 0.548 mmol)(製造について: J. Aguilera et al. Tetrahedron Asymmetry 2008, 19, 302を参照)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(226 mg, 0.594 mmol)を加えた。該反応混合液を50℃まで加熱した。6時間後、該混合液をEtOAc(30 mL)で希釈し、1N HCl(5 mL)で洗浄した。水層をEtOAc(25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、5％NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄茶色の粘稠性の油状物を得た。該物質をDCMに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、97:3 DCM:MeOHで溶出して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブタンカルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(335 mg, 0.355 mmol, 78％収率)を茶色の泡状物質として得た。  LC/MS: m/e 802.4 (M+H)+, 4.23分 (メソッド8).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 5H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.31 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.18 - 5.12 (m, 2H), 5.10 - 5.06 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.85 (s, 6H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.70 - 1.66 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 4H), 1.46 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.32 - 1.22 (m, 3H), 1.15 (d, J=11.7 Hz, 2H), 1.09 (s, 2H), 1.02 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.95 (s, 6H).
【０２９５】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブタンカルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
THF(5 mL)、MeOH(2 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブタンカルボキサミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(135 mg, 0.168 mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.014 mL, 0.504 mmol)／水(1 mL)溶液を加えた。該反応混合液を75℃で撹拌した。4時間後、該混合液を濃縮して白色のペースト状物を得た。該粗物質を、THF(1.75 mL)、MeOH(1 mL)および1N HCl(0.25 mL)中に溶解させ、HPLCメソッド11を用いる逆相プレパラティブHPLCに注入し、真空オーブンで乾燥させて、標題の化合物(30.4 mg, 0.035 mmol, 21.09％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 789.4 (M+H)+, 3.14分 (メソッド8).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 4H), 7.36 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 3H), 4.99 (br. s., 1H), 4.77 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 3H), 2.47 - 2.28 (m, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.58 (d, J=8.1 Hz, 3H), 1.50 (br. s., 3H), 1.43 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 3H), 1.33 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.1 Hz, 1H), 1.16 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (s, 6H), 1.01 (br. s., 3H), 0.96 (s, 6H).
【０２９６】
セクション4. スルホニルアミド
実施例131
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(ピリジン-2-イルメチルスルホンアミド)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２２６】
0006001560.tif 000240
工程1: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(ピリジン-2-イルメチルスルホンアミド)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化２２７】
0006001560.tif 000241
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.100 g, 0.184 mmol)を、ピリジン-2-イルメタンスルホニルクロリド, トリフルオロメタンスルホン酸塩(0.189 g, 0.552 mmol)と合わせた。該混合物に、乾燥1,4-ジオキサン(1.5 mL)を加えた後、DIPEA(0.095 g, 0.736 mmol)を加えた。該混合液を室温で3時間振盪させた。該粗反応混合液を濃縮し、MeOHおよびTHFの混合液中に再溶解させ、逆相プレパラティブHPLCにより精製した。標題の化合物を、モノ-TFA塩 白色の固形物として単離した(66 mg, 44％収率)。  LCMS: m/z 699 (M+H+), 保持時間 3.03分 (メソッド11).  1H NMR (400 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.93 (s, 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.01 (d, J=1.76 Hz, 6 H) 1.07 - 1.20 (m, 5 H) 1.21 - 1.28 (m, 1 H) 1.34 - 1.57 (m, 11 H) 1.63 - 1.78 (m, 6 H) 1.78 - 1.95 (m, 2 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H) 2.12 (dd, J=17.19, 6.40 Hz, 1 H) 2.31 - 2.41 (m, 1 H) 2.41 - 2.51 (m, 1 H) 2.61 (td, J=10.98, 4.64 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.56 - 4.59 (m, 1 H) 4.64 (br. s., 1 H) 4.75 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 5.28 (dd, J=6.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.20 (m, J=8.28 Hz, 2 H) 7.53 (br. s., 1 H) 7.70 (d, J=6.27 Hz, 1 H) 7.90 (m, J=8.28 Hz, 2 H) 7.98 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 8.67 (br. s., 1 H).
【０２９７】
工程2: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(ピリジン-2-イルメチルスルホンアミド)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２２８】
0006001560.tif 000242
PTFEライナー付きスクリューキャップを有する1ドラムのバイアルにおいて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(ピリジン-2-イルメチルスルホンアミド)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.060 g, 0.086 mmol)、水酸化リチウム一水和物(0.022 g, 0.515 mmol)、1,4-ジオキサン(0.8 mL)および水(0.4 mL)を合わせた。該バイアルを密閉し、撹拌しながら、75℃まで7分間加熱した。少量のMeOHおよびTHFを加えて全ての固形物を完全に溶解させ、該混合液を濾過し、逆相プレパラティブHPLCにより精製した。精製後にモノ-TFA塩生成物を白色の固形物として単離した(56 mg, 96％収率)。  LCMS: m/z 685 (M+H+), 保持時間 2.62分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.95 (s, 3 H) 1.02 (d, J=2.14 Hz, 6 H) 1.09 - 1.20 (m, 5 H) 1.22 - 1.29 (m, 1 H) 1.29 - 1.40 (m, 1 H) 1.40 - 1.60 (m, 9 H) 1.65 - 1.80 (m, 6 H) 1.82 - 2.02 (m, 3 H) 2.13 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.33 - 2.41 (m, 1 H) 2.41 - 2.49 (m, 1 H) 2.64 (td, J=11.06, 4.73 Hz, 1 H) 4.64 (s, 3 H) 4.77 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.61 - 7.67 (m, 1 H) 7.80 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 8.11 (td, J=7.78, 1.53 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=3.97 Hz, 1 H).
【０２９８】
セクション5. アミン
実施例132
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-フルオロピリジン-4-イル)メチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２２９】
0006001560.tif 000243
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-フルオロピリジン-4-イル)メチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化２３０】
0006001560.tif 000244
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル, HCl(318 mg, 0.548 mmol)／DCE(10 mL)溶液に、氷酢酸(0.314 mL, 5.48 mmol)、酢酸ナトリウム(67.4 mg, 0.822 mmol)、2-フルオロピリジン-4-カルボキシアルデヒド(206 mg, 1.644 mmol)および4Aモレキュラーシーブを加えた。該反応混合液を65℃まで18時間加熱した。該反応混合液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（sodium triacetoxyhydroborate）(581 mg, 2.74 mmol)を加え、得られた混合液を65℃まで7.5時間加熱した後、該混合液を室温で48時間置いた。該反応液をDCM(50 mL)で希釈し、飽和NaHCO3(20 mL)で洗浄した。水層をDCM(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた濃い茶色の残渣をTHF(3 mL)およびMeOH(0.6 mL)中に溶解させ、濾過し、HPLCメソッド3を用いて逆相プレパラティブHPLCにより精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-フルオロピリジン-4-イル)メチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル, TFA(218.4 mg, 0.285 mmol, 52.0％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 653.4 (M+H)+, 2.69分 (メソッド6).
【０２９９】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-フルオロピリジン-4-イル)メチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２３１】
0006001560.tif 000245
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-フルオロピリジン-4-イル)メチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル, TFA(77.7 mg, 0.101 mmol)／THF(3 mL)溶液に、LiOH. H2Oの0.753モル水溶液(0.539 mL, 0.405 mmol)を加えた。該反応混合液を75℃まで加熱した。4時間後、該反応混合液を濃縮した。該粗残渣を、THF(1.5 mL)およびMeOH(200 μL)中に溶解させ、濾過し、HPLCメソッド3を用いて逆相プレパラティブHPLCにより精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-フルオロピリジン-4-イル)メチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFA(30.6 mg, 0.037 mmol, 36.1％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 637.7 (M-H)-, 3.12分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.29 (dd, J = 1.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.17 (br. s., 2 H), 2.78 - 2.69 (m, 1 H), 2.18 - 2.10 (m, 2 H), 2.09 - 2.01 (m, 2 H), 1.98 (dd, J = 3.1, 11.9 Hz, 1 H), 1.96 - 1.88 (m, 1 H), 1.83 - 1.76 (m, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70 - 1.64 (m, 1 H), 1.63 - 1.40 (m, 10 H), 1.39 - 1.31 (m, 1 H), 1.31 - 1.23 (m, 2 H), 1.13 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H).  13C NMR (1:1 CDCl3:MeOD) δ ppm 15.3, 16.6, 17.4, 19.5, 20.6, 21.8, 22.2, 26.1, 27.6, 29.0, 29.5, 30.2, 33.9, 34.6, 37.2, 38.2, 38.4, 41.8, 42.8, 43.1, 45.7, 47.2, 49.7, 49.9, 50.3, 50.5, 53.9, 78.8, 123.1, 123.2, 124.9, 129.3, 129.7, 131.0, 147.4, 149.7, 164.0, 166.0, 170.1.
【０３００】
実施例133
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２３２】
0006001560.tif 000246
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において2-フルオロピリジン-4-カルボキシアルデヒドの代わりに5-フルオロ-2-ホルミルピリジンを用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-フルオロピリジン-4-イル)メチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、47％の収率で製造した。  LCMS: m/e 639.5 (M+H)+, 3.33分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.68 (dt, J = 2.7, 8.2 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 4.1, 8.7 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.31 (dd, J = 1.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.49 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 2.78 (dt, J = 5.3, 10.9 Hz, 1 H), 2.22 - 2.06 (m, 5 H), 1.96 (dt, J = 3.4, 12.2 Hz, 1 H), 1.89 - 1.82 (m, 1 H), 1.80 (d, J = 10.7 Hz, 2 H), 1.76 (s, 3 H), 1.74 - 1.66 (m, 2 H), 1.64 - 1.54 (m, 4 H), 1.53 - 1.47 (m, 2 H), 1.46 - 1.42 (m, 1 H), 1.41 - 1.37 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.29 (dd, J = 3.8, 9.9 Hz, 1 H), 1.24 (dd, J = 4.1, 13.0 Hz, 1 H), 1.13 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H).
【０３０１】
実施例134
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２３３】
0006001560.tif 000247
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルから、工程1において2-フルオロピリジン-4-カルボキシアルデヒドの代わりに3-トリフルオロメチルピリジン-2-カルバルデヒドを用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-フルオロピリジン-4-イル)メチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造について記載したものと同一の方法に従って、42％の収率で製造した。  LCMS: m/e 689.6 (M+H)+, 4.12分 (メソッド6).  1H NMR (500MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 8.83 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.72 (dd, J = 5.0, 7.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.31 (dd, J = 1.5, 6.1 Hz, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.44 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.80 (dt, J = 5.5, 11.0 Hz, 1 H), 2.25 - 2.10 (m, 5 H), 2.02 (dt, J = 3.5, 12.1 Hz, 1 H), 1.92 - 1.79 (m, 2 H), 1.78 (s, 3 H), 1.76 - 1.68 (m, 3 H), 1.64 - 1.54 (m, 4 H), 1.52 - 1.43 (m, 3 H), 1.40 (br. s., 1 H), 1.36 (s, 3 H), 1.32 - 1.22 (m, 2 H), 1.16 - 1.13 (m, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H).
【０３０２】
実施例135
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-ヒドロキシエチルスルホニル)エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２３４】
0006001560.tif 000248
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(ビニルスルホニル)エチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
EtOH(1 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(30 mg, 0.055 mmol)、TEA(0.023 mL, 0.165 mmol)およびビニルスルホニルエテン(19.5 mg, 0.165 mmol)の混合液を、100℃で3時間加熱した。該反応混合液を水でクエンチし、DCM(3 x 2 mL)で抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を茶色の油状物として得た(25 mg, 68％)。 LCMS: m/e 662.42 (M+H)+, 3.45分 (メソッド10).
【０３０３】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-ヒドロキシエチルスルホニル)エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
ジオキサン(1 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(ビニルスルホニル)エチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(25 mg, 0.038 mmol)および水酸化ナトリウム(0.189 mL, 0.189 mmol)の混合液を、78℃で3時間加熱した。該反応混合液を濾過し、該澄明な溶液をプレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(14 mg, 53％)。  LCMS: m/e 666.39 (M+H)+, 2.48分 (メソッド10).  1H NMR (500 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.31 - 4.01 (m, 3 H), 3.93 - 3.74 (m, 3 H), 3.68 - 3.41 (m, 2 H), 3.06 - 2.73 (m, 1 H), 2.48 - 1.26 (m, 22 H), 1.76 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H).
【０３０４】
実施例136
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(メチルスルホニル)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２３５】
0006001560.tif 000249
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-ヒドロキシエチルスルホニル)エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程1においてビニルスルホニルエテンの代わりにメチルスルホニルエテンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(6 mg, 39％)。   LCMS: m/e 636.37 (M+H)+, 2.53分 (メソッド10).  1H NMR (500 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 8.04 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.44 - 5.33 (m, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.17 - 4.00 (m, 1 H), 3.93 - 3.69 (m, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 3.00 - 2.85 (m, 1 H), 2.40 - 1.26 (m, 22 H), 1.77 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H).
【０３０５】
実施例137
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２３６】
0006001560.tif 000250
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
アセトニトリル(50 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(600 mg, 1.10 mmol)、4-(2-クロロエチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド(600 mg, 2.56 mmol)(WO2002045652に記載の通り製造)、無水リン酸カリウム(3.00 g, 14.1 mmol)およびヨウ化カリウム(10 mg, 0.060 mmol)の混合液を、150 mLのAceGlass社製の再び閉じることが可能な圧力容器に入れた。該白色の懸濁液を窒素で被覆した。該容器を密閉し、115-125℃まで48時間加熱した。該粗反応液を、シリカゲルの短いベッドによって濾過し、酢酸エチルで洗浄した。該濾液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルおよびヘキサン(0-50％)で溶出）により精製して、標題の化合物を無色の泡状物質として得た(566 mg, 73％)。  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ  7.95 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.31 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.22 - 2.99 (m, 9H), 2.79 - 2.55 (m, 4H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.99-1.02 (m, 20H), 1.72 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.01 (s., 3H), 1.10 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.95 (s., 3H).LCMS: m/e 705.51 (M+H)+, 3.01分 (メソッド10).
【０３０６】
工程2. 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]-安息香酸の製造。
ジオキサン(10 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(500 mg, 0.709 mmol)および10N 水酸化ナトリウム水溶液(1.42 mL, 14.2 mmol)の混合液を78℃で3時間加熱した。該反応液を濾過し、得られた澄明な溶液をプレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(200 mg, 39％)。  LCMS: m/e 691.59 (M+H)+, 2.53分 (メソッド10).  1H NMR (500 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 8.04 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.45 - 5.34 (m, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 3.55 - 3.40 (m, 1 H), 3.39 - 3.22 (m, 6 H), 3.22 - 3.11 (m, 4 H), 3.11 - 3.03 (m, 1 H), 3.04 - 2.94 (m, 1 H), 2.36 - 1.18 (m, 22 H), 1.76 (s, 3 H), 1.30 (s, 3 H), 1.15 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H).
【０３０７】
実施例138
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２３７】
0006001560.tif 000251
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(1.00 g, 1.84 mmol)／DCE(5 mL)に、tert-ブチル 2-オキソエチルカルバメート(1.17 g, 7.36 mmol)およびテトライソプロポキシチタン(0.700 mL, 2.39 mmol)を加えた。該反応混合液を1時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.17 g, 5.52 mmol)を加えた。該反応混合液を18時間撹拌した。該反応混合液を炭酸水素ナトリウムでクエンチし、DCM(3 x 40 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤として酢酸エチルおよびヘキサン(20-100％)を使用）により精製して、標題の化合物を淡黄色の油状物として得た(900 mg, 71％)。  LCMS: m/e 688.24 (M+H)+, 2.51分 (メソッド11).
【０３０８】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-ヒドロキシエチルスルホニル)エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した加水分解方法に従って、出発物質として4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(10 mg, 0.015 mmol)を用いて、製造した。標題の化合物を、白色の固形物として単離した(4 mg, 39％)。  LCMS: m/e 673.45 (M+H)+, 2.65分 (メソッド10).  1H NMR (500 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 8.04 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 5.51 - 5.32 (m, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 3.82 - 3.53 (m, 1 H), 3.53 - 3.24 (m, 3 H), 3.04 - 2.83 (m, 1 H), 2.37 - 1.15 (m, 22 H), 1.77 (s, 3 H), 1.53 - 1.49 (m, 9 H), 1.27 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H).
【０３０９】
実施例139
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-アミノエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２３８】
0006001560.tif 000252
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-アミノエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(900 mg, 1.310 mmol)／ジオキサン(1 mL)溶液に、HCl(4M／ジオキサン)(4.26 mL, 17.03 mmol)を加え、該反応混合液を室温で4時間撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮し、標題の化合物を茶色の固形物として得た(769 mg, 100％)。  LCMS: m/e 588.08 (M+H)+, 2.44分 (メソッド11).
【０３１０】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-アミノエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-ヒドロキシエチルスルホニル)エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した加水分解方法に従って、出発物質として4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-アミノエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(4 mg, 0.006 mmol)を用いて、製造した。標題の化合物を、白色の固形物として単離した(2.4 mg, 67％)。  LCMS: m/e 573.2 (M+H)+, 2.39分 (メソッド10).  1H NMR (500 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 3.80 - 3.68 (m, 3 H), 3.68 - 3.59 (m, 1 H), 2.97 - 2.80 (m, 1 H), 2.38 - 1.21 (m, 22 H), 1.78 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H).
【０３１１】
実施例140および141
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-カルボキシエチルアミノ)エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸および3,3'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イルアミノ)エチルアザンジイル)ジプロパン酸の製造。
【化２３９】
0006001560.tif 000253
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3-メトキシ-3-オキソプロピルアミノ)エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルおよびジメチル 3,3'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イルアミノ)エチルアザンジイル)ジプロパノエートの製造。
アクリル酸メチル(9.97 mg, 0.116 mmol)を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-アミノエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(34 mg, 0.058 mmol)／MeOH(2 mL)溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮し、2つの標題の化合物の混合物を茶色の油状物として得た(20 mg, 51％)。  LCMS: m/e 673.47 (M+H)+, 2.96分および759.51 (M+H)+, 3.43分 (メソッド10). 該混合液を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
【０３１２】
工程2. エステル加水分解
上記からのエステル(20 mg)／ジオキサン(1 mL)混合液を、78℃にて3時間、水酸化ナトリウム(0.297 mL, 0.297 mmol)で処理した。該反応混合液を濾過し、プレパラティブHPLCにより精製して以下の2つの化合物を得た。
【０３１３】
実施例140
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-カルボキシエチルアミノ)エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
白色の固形物(16 mg, 43％（2工程後)).  LCMS: m/e 645.44 (M+H)+, 2.37分 (メソッド10).  1H NMR (500 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 8.04 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 3.78 (s., 2 H), 3.77 - 3.59 (m, 2 H), 3.45 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.90 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.87 - 2.72 (m, 1 H), 2.42 - 1.22 (m, 22 H), 1.78 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H).
【０３１４】
実施例141
3,3'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イルアミノ)エチルアザンジイル)ジプロパン酸
白色の固形物(5.7 mg, 57％（2工程後）).  LCMS: m/e 717.51 (M+H)+, 2.25分 (メソッド10).  1H NMR (500 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 8.03 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.36 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 3.83 - 3.66 (m, 4 H), 3.51 (t, J=6.3 Hz, 4 H), 2.93 (t, J=6.9 Hz, 4 H), 2.88 - 2.74 (m, 1 H), 2.42 - 1.22 (m, 22 H), 1.78 (s, 3 H), 1.19 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H).
【０３１５】
実施例142
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピルアミノ)エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２４０】
0006001560.tif 000254
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-カルボキシエチルアミノ)エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、第１工程においてマイケル受容体試薬としてN,N-ジメチルアクリルアミドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(9 mg, 50％)。  LCMS: m/e 672.47 (M+H)+, 2.33分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 8.04 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 3.86 - 3.59 (m, 4 H), 3.51 - 3.37 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 2.95 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.90 - 2.76 (m, 1 H), 2.37 - 1.22 (m, 22 H), 1.78 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H).
【０３１６】
実施例142
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２４１】
0006001560.tif 000255
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
酢酸(0.013 mL, 0.221 mmol)およびtert-ブチル 3-オキソプロピルカルバメート(38.2 mg, 0.221 mmol)を、EtOH(1 mL)およびジオキサン(1.0 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(40 mg, 0.074 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(78 mg, 0.368 mmol)を加え、該反応混合液を20℃で2時間撹拌した。該溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(3 mL)でクエンチし、0.1N HCl(5 mL)および食塩水(5 mL)で洗浄し、DCM(3 x 5 mL)で抽出した。全ての抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を淡黄色の油状物として得た(28 mg, 54％)。  LCMS: m/e 701.51 (M+H)+, 4.0分 (メソッド10).
【０３１７】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-ヒドロキシエチルスルホニル)エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した加水分解方法に従って、出発物質として4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(5 mg, 0.007 mmol)を用いて、製造した。標題の化合物を白色の固形物として単離した(3 mg, 58％)。  LCMS: m/e 687.54 (M+H)+, 2.69分 (メソッド10).  1H NMR (500 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 8.04 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 3.38 - 3.17 (m, 4 H), 3.04 - 2.86 (m, 1 H), 2.36 - 1.17 (m, 24 H), 1.77 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H), 1.25 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H).
【０３１８】
実施例144
4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]-安息香酸の製造。
【化２４２】
0006001560.tif 000256
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-アミノプロピルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
4.0M HCl／ジオキサン(32.8 μl, 0.131 mmol)を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(23 mg, 0.033 mmol)／ジオキサン(1 mL)溶液に加え、該混合液を室温で6時間撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮して、標題の化合物を茶色の油状物として得た(15 mg, 76％)。  LCMS: m/e 601.48 (M+H)+, 2.88分 (メソッド10).
【０３１９】
工程2. メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
ビニルスルホニルエテン(5.90 mg, 0.050 mmol)およびトリエチルアミン(6.96 μl, 0.050 mmol)を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-アミノプロピルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(15 mg, 0.025 mmol)／EtOH(1 mL)混合液に加えた。該反応混合液を100℃まで3時間加熱した。該反応混合液を減圧下で濃縮して、目的の生成物を茶色の固形物として得た(15 mg, 76％)。  LCMS: m/e 719.46 (M+H)+, 3.68分 (メソッド10).
【０３２０】
工程3. 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]-安息香酸の製造。
ジオキサン(1 mL)中のメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(15 mg, 0.021 mmol)および1N 水酸化ナトリウム(0.104 mL, 0.104 mmol)の混合液を、78℃で3時間加熱した。該反応混合液をプレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(9 mg, 58％)。  LCMS: m/e 705.49 (M+H)+, 2.60分 (メソッド10).  1H NMR (400 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 7.99 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.33 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 3.87 (br. s., 4 H), 3.56 (d, J=4.27 Hz, 4 H), 3.51 - 3.40 (m, 2 H), 3.39 - 3.22 (m, 2 H), 2.86 - 2.69 (m, 1 H), 2.57 - 2.34 (m, 2 H), 2.27 - 1.18 (m, 22 H), 1.72 (s, 3 H), 1.16 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H).
【０３２１】
実施例145
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２４３】
0006001560.tif 000257
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
アセトニトリル(1 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(50 mg, 0.092 mmol)、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(33.5 mg, 0.276 mmol)、リン酸カリウム(78 mg, 0.368 mmol)およびヨウ化カリウム(36.6 mg, 0.221 mmol)の混合液を、密閉チューブにおいて120℃で33時間加熱した。該反応混合液を、蒸留水(5 mL)でクエンチし、DCM(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を淡黄色の固形物として得た(30 mg, 52％)。  LCMS: m/e 629.51 (M+H)+, 3.03分 (メソッド10). 該生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
【０３２２】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
ジオキサン(1 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(30 mg, 0.048 mmol)および1N 水酸化ナトリウム水溶液(0.048 mL, 0.048 mmol)の混合液を、78℃で3時間加熱した。該反応混合液を濾過し、澄明な溶液をプレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(9.5 mg, 31％)。  LCMS: m/e 615.56 (M+H)+, 2.52分 (メソッド10).  1H NMR (500 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 8.04 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.38 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.52 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 4.04 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 3.08 (d, J=10.99 Hz, 6 H), 3.01 - 2.86 (m, 1 H), 2.37 - 1.22 (m, 22 H), 1.79 (s, 3 H), 1.30 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H).
【０３２３】
実施例146
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２４４】
0006001560.tif 000258
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程1においてアルキル化試薬として1-(2-クロロエチル)ピロリジン-2-オンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(19 mg, 62％)。  LCMS: m/e 641.57 (M+H)+, 2.58分 (メソッド10).  1H NMR (500 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 8.04 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 3.89 - 3.73 (m, 2 H), 3.72 - 3.56 (m, 3 H), 3.55 - 3.45 (m, 1 H), 2.93 - 2.80 (m, 1 H), 2.57 (td, J=8.24, 3.97 Hz, 2 H), 2.34 - 1.19 (m, 24 H), 1.78 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H).
【０３２４】
実施例147
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２４５】
0006001560.tif 000259
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程1においてアルキル化試薬として2-クロロ-1-(ピロリジン-1-イル)エタノンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(19 mg, 46％)。  LCMS: m/e 641.46 (M+H)+, 2.55分 (メソッド10).  1H NMR (500 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 8.04 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.38 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.43 (d, J=16.48 Hz, 1 H), 3.99 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 3.73 - 3.42 (m, 4 H), 3.15 - 2.86 (m, 1 H), 2.41 - 1.19 (m, 26 H), 1.79 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H).
【０３２５】
実施例148
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２４６】
0006001560.tif 000260
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程1においてアルキル化試薬として2-クロロ-N-メチルアセトアミドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(41 mg, 80％)。  LCMS: m/e 601.45 (M+H)+, 2.31分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 8.04 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.38 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.24 (d, J=15.56 Hz, 1 H), 3.92 (d, J=15.26 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 3.08 - 2.74 (m, 1 H), 2.31 - 1.30 (m, 22 H), 1.78 (s, 3 H), 1.29 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H).
【０３２６】
実施例149
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２４７】
0006001560.tif 000261
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程1においてアルキル化試薬として2-クロロ-N,N-ジエチルアセトアミドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(20 mg, 39％)。  LCMS: m/e 643.50 (M+H)+, 2.35分 (メソッド11).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.99 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.31 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.58 - 3.21 (m, 6 H), 2.82 - 2.69 (m, 1 H), 2.22 - 1.02 (m, 28 H),  1.72 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.95 (s, 6 H).
【０３２７】
実施例150
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２４８】
0006001560.tif 000262
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程1においてアルキル化試薬として2-クロロ-N-イソプロピルアセトアミドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(50 mg, 81％)。  LCMS: m/e 629.46 (M+H)+, 2.60分 (メソッド10).  1H NMR (400 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 7.99 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 5.34 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.15 (d, J=15.31 Hz, 1 H), 4.06 (dt, J=13.11, 6.62 Hz, 1 H), 3.85 (d, J=15.31 Hz, 1 H), 3.07 - 2.77 (m, 1 H), 2.41 - 1.26 (m, 22 H), 1.74 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H), 1.16 (d, J=6.53 Hz, 6 H), 1.10 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
【０３２８】
実施例151
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２４９】
0006001560.tif 000263
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(300 mg, 0.552 mmol)／DCE(4 mL)溶液に、(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(131 mL, 0.690 mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(0.202 mL, 0.690 mmol)を加えた。該混合液を室温で45分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(234 mg, 1.103 mmol)を加えた。該混合液を室温で23時間撹拌し、さらなる0.1 mLの(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒドおよびさらなる150 mgのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。該混合液を室温でさらに22時間撹拌した後、15 mLの飽和NaHCO3で希釈し、ジクロロメタン(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、0-10％ EtOAc／ヘキサン グラジエントを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮して、標題の化合物(0.211 g, 0.301 mmol, 54.5％収率)を澄明な黄色の膜状物として得た。該生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 702.7 (M+H)+, 2.35分 (メソッド2).
【０３２９】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.211 g, 0.301 mmol)／THF(2 mL)溶液に、TBAF(1M／THF)(0.601 mL, 0.601 mmol)を加えた。該混合液を室温で2.75時間撹拌した後、水(10 mL)で希釈し、ジクロロメタン(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、0-25％ EtOAc／ヘキサン グラジエントを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物(93.4 mg, 0.159 mmol, 52.9％収率)を、無色の膜状物として単離した。 LCMS: m/e 588.6 (M+H)+, 1.98分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.91 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.27 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.54 - 3.64 (m, 2 H), 2.52 - 2.69 (m, 3 H), 2.09 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.93 - 2.05 (m, 21 H), 0.91 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H).
【０３３０】
工程3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(35 mg, 0.060 mmol)／ジオキサン(1 mL)溶液に、NaOH(1N)(0.298 mL, 0.298 mmol)を加えた。該混合液を85℃まで15時間加熱した後、室温まで冷却した。該混合液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、標題の化合物(25 mg, 0.041 mmol, 69.5％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 574.5 (M+H)+, 1.69分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 8.04 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.37 (1 H, d, J=4.6 Hz), 4.86 (1 H, s), 4.75 (1 H, s), 3.95 - 4.11 (2 H, m), 3.25 - 3.43 (2 H, m), 2.90 - 2.98 (1 H, m), 1.77 (3 H, s), 1.21 (3 H, s), 1.14 (3 H, s), 1.09 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 1.00 (3 H, s), 0.97 - 2.32 (22 H, m).
【０３３１】
実施例152
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(シクロプロピルルメチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２５０】
0006001560.tif 000264
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(シクロプロピルルメチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.022 g, 0.040 mmol)／DCE(0.25 mL)溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド(2.84 mg, 0.040 mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(0.015 mL, 0.051 mmol)を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.017 g, 0.081 mmol)を加えた。該混合液を16.75時間撹拌した後、該混合液を3 mLの水で希釈し、セライトのパッドによって濾過し、次いでジクロロメタン(3 x 4 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物(0.024 g, 0.040 mmol, 99％収率)を澄明な膜状物として得た。該粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 LCMS: m/e 598.6 (M+H)+, 2.13分 (メソッド2).
【０３３２】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(シクロプロピルルメチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
1,4-ジオキサン(1.5 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(シクロプロピルルメチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.024 g, 0.040 mmol)の濁った混合液に、NaOH(1N)(0.5 mL, 0.5 mmol)を加えた。該混合液を65℃まで加熱した。2時間後、該混合液を室温まで冷却し、室温で終夜撹拌した。該混合液をグラスウールのプラグによって濾過し、プレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物(0.007 g, 10.79 μmol, 26.9％収率)を白色の膜状物として得た。  LCMS: m/e 584.6 (M+H)+, 1.83分 (メソッド2).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.00 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.21 (2 H, d, J=8.0 Hz), 5.31 (1 H, d, J=5.0 Hz), 4.75 (1 H, d, J=1.5 Hz), 4.61 (1 H, s), 2.76 (1 H, td, J=10.9, 5.6 Hz), 2.62 (1 H, dd, J=11.2, 6.1 Hz), 2.23 (1 H, dd, J=11.5, 7.8 Hz), 1.97 - 2.16 (3 H, m), 1.82 - 1.95 (2 H, m), 1.70 (3 H, s), 1.16 (3 H, s), 1.01 (3 H, s), 1.00 (3 H, s), 0.96 (3 H, s), 0.95 (3 H, s), 0.80 - 1.77 (19 H, m), 0.48 - 0.58 (2 H, m), 0.09 - 0.24 (2 H, m).
【０３３３】
実施例153
tert-ブチル 3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造。
【化２５１】
0006001560.tif 000265
工程1. tert-ブチル 3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(30 mg, 0.055 mmol)／DCE(0.5 mL)溶液に、3-ホルミル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(14.71 mg, 0.069 mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(0.020 mL, 0.069 mmol)を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(23.38 mg, 0.110 mmol)を加えた。該混合液を16.5時間撹拌した後、該混合液を3 mLの飽和NaHCO3で希釈し、ジクロロメタン(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（0-10％ EtOAc／ヘキサン グラジエントおよびThomson 12 g シリカゲルカラムを使用）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、標題の化合物(29 mg, 0.039 mmol, 70.9％収率)をオフホワイト色の膜状物として得た。該生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 741.7 (M+H)+, 3.76分 (メソッド2).
【０３３４】
工程2. tert-ブチル 3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造。
tert-ブチル 3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.029 g, 0.039 mmol)／ジオキサン(2 mL)溶液に、NaOH(1N)(0.196 mL, 0.196 mmol)を加えた。該混合液を85℃まで終夜加熱した。該混合液を22時間加熱した後、それを室温まで冷却し、MeOHで希釈し、プレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物(24 mg, 0.031 mmol, 80％収率)を澄明な、無色の膜状物として得た。  LCMS: m/e 727.7 (M+H)+, 2.00分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.98 (2 H, d, J=7.9 Hz), 7.21 (2 H, d, J=7.9 Hz), 5.29 (1 H, d, J=5.5 Hz), 4.70 (1 H, br. s.), 4.58 (1 H, br. s.), 3.83 - 4.22 (4 H, m), 2.46 - 2.85 (4 H, m), 2.29 (2 H, br. s.), 1.68 (3 H, s), 1.47 (9 H, d, J=4.6 Hz), 1.10 (3 H, d, J=7.9 Hz), 0.98 (6 H, br. s.), 0.93 (3 H, s), 0.92 (3 H, s), 0.77 - 2.15 (25 H, m).
【０３３５】
実施例154
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(ピペリジン-3-イルメチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２５２】
0006001560.tif 000266
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)メチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(0.019 g, 0.026 mmol)／DCM(1 mL)溶液に、TFA(0.25 mL, 3.24 mmol)を加えた。該混合液を室温で1.75時間撹拌した。次いで、該混合液を減圧下で濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物(14.2 mg, 0.021 mmol, 81％収率)を白色の固形物として得た。 LCMS: m/e 627.6 (M+H)+, 1.50分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 8.04 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.30 (2 H, d, J=7.9 Hz), 5.37 (1 H, s), 4.85 (1 H, d, J=5.5 Hz), 4.75 (1 H, s), 2.98 - 3.83 (6 H, m), 2.82 - 2.91 (1 H, m), 2.57 - 2.72 (1 H, m), 0.85 - 2.33 (44 H, m).
【０３３６】
実施例155
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(フラン-2-イルメチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２５３】
0006001560.tif 000267
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(フラン-2-イルメチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(30 mg, 0.055 mmol)／DCE(0.5 mL)溶液に、フルフラール(5.71 μL, 0.069 mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(0.020 mL, 0.069 mmol)を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(23.38 mg, 0.110 mmol)を加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した後、さらなる5 μLのフルフラールを、さらなる0.025gのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドとともに加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した後、それをシリカゲルのプラグを通すことによっ精製し、0-25％ EtOAc／ヘキサンで洗浄した。該生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮して、標題の化合物(31 mg, 0.050 mmol, 90％収率)を薄黄色の膜状物まで濃縮した。該生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 625.6 (M+H)+, 3.08分 (メソッド2).
【０３３７】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(フラン-2-イルメチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(フラン-2-イルメチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(31 mg, 0.050 mmol)／1,4-ジオキサン(2 mL)溶液に、1N NaOH(0.248 mL, 0.248 mmol)を加えた。該混合液を85℃まで22時間加熱した後、室温まで冷却した。該粗生成物を、プレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮して、標題の化合物(19.3 mg, 0.030 mmol, 60.5％収率)を澄明な膜状物として得た。  LCMS: m/e 610.69 (M+H)+, 2.35分 (メソッド2).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.00 (d, J=7.78 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.78 Hz, 2 H), 6.33 (dd, J=3.14, 1.88 Hz, 1 H), 6.21 (d, J=2.76 Hz, 1 H), 5.53 (br. s., 1 H), 5.29 - 5.34 (m, 1 H), 4.72 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.67 (s, 2 H), 2.64 (td, J=10.85, 5.40 Hz, 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.10 - 1.15 (m, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.97 - 2.18 (m, 22 H), 0.96 (s, 6 H).
【０３３８】
実施例156
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2,2-ジメトキシエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２５４】
0006001560.tif 000268
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2,2-ジメトキシエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル, HCl(0.9 g, 1.551 mmol)／DCM(体積: 15 mL)溶液に、グリオキサール 1,1-ジメチル アセタール溶液(45％／MTBE)(0.498 mL, 1.939 mmol)、酢酸(0.178 mL, 3.10 mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.493 g, 2.326 mmol)を加えた。該混合液を室温で撹拌した。4時間撹拌した後、さらなる0.5 mLのグリオキサール 1,1-ジメチルアセタール溶液(45％／MTBE)を、さらなる0.5 gのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドとともに加えた。合計7時間撹拌した後、該混合液を、25 mLの飽和NaHCO3で希釈し、ジクロロメタン(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、0-10％ EtOAc／ヘキサン グラジエントを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物(0.67 g, 1.060 mmol, 68.4％収率)を白色の泡状物質として得た。 LCMS: m/e 632.75 (M+H)+, 2.45分 (メソッド11).
【０３３９】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2,2-ジメトキシエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2,2-ジメトキシエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.025 g, 0.040 mmol)／1,4-ジオキサン(1 mL)溶液に、NaOH(1N)(0.198 mL, 0.198 mmol)を加えた。該混合液を85℃まで加熱した。6時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却した。該反応混合液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮して、標題の化合物(17 mg, 0.026 mmol, 66.1％収率)を澄明な膜状物として得た。  LCMS: m/e 618.8 (M+H)+, 2.28分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.99 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.28 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 5.12 (br. s., 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.53 (t, J=5.49 Hz, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 2.64 - 2.74 (m, 2 H), 2.60 (dd, J=11.44, 6.56 Hz, 1 H), 1.97 - 2.13 (m, 2 H), 1.86 - 1.95 (m, 2 H), 1.81 (dd, J=12.51, 8.24 Hz, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.97 (br. s., 3 H), 0.95 - 1.72 (m, 17 H), 0.93 (br. s., 6 H).
【０３４０】
実施例157
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-カルボキシシクロプロピル)メチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２５５】
0006001560.tif 000269
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(エトキシカルボニル)シクロプロピル)メチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(30 mg, 0.055 mmol)／DCE(0.5 mL)溶液に、エチル 2-ホルミル-1-シクロプロパンカルボキシレート(9.13 mL, 0.069 mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(0.020 mL, 0.069 mmol)を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(23.38 mg, 0.110 mmol)を加えた。該混合液を16.25時間撹拌した後、さらなるエチル 2-ホルミル-1-シクロプロパンカルボキシレート(9.13 mL, 0.069 mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(23.38 mg, 0.110 mmol)を加え、該混合液を、室温で24時間、再撹拌した。該反応混合液を、シリカゲルカラムにそのままロードし、0-25％ EtOAc／ヘキサン グラジエントを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(エトキシカルボニル)シクロプロピル)メチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(33 mg, 0.049 mmol, 89％収率)を得た。 LCMS: m/e 670.8 (M+H)+, 2.47分 (メソッド11).
【０３４１】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-カルボキシシクロプロピル)メチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(エトキシカルボニル)シクロプロピル)メチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(33 mg, 0.049 mmol)／1,4-ジオキサン(2 mL)溶液に、NaOH(1N)(0.246 mL, 0.246 mmol)を加えた。該混合液を85℃まで22時間撹拌した後、室温まで冷却した。さらなる0.25 mLの1N NaOHを該混合液に加え、それを85℃まで再び加熱した。該混合液を週末にかけて撹拌した後、該反応混合液をプレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮した。1H NMRによって不純物の存在が依然として示されたので、該混合液をプレパラティブHPLCによる第2回目の精製を行った。該生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮して、標題の化合物(8.3 mg, 0.012 mmol, 24.15％収率)を白色の固形物として得た。 LCMS: m/e 628.6 (M+H)+, 1.66分 (メソッド2).
【０３４２】
実施例158
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(チオフェン-3-イルメチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２５６】
0006001560.tif 000270
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(チオフェン-3-イルメチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(30 mg, 0.055 mmol)／DCE(0.5 mL)溶液に、3-チオフェンカルボキシアルデヒド(7.73 mg, 0.069 mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(0.020 mL, 0.069 mmol)を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(23.38 mg, 0.110 mmol)を加えた。該混合液を室温で18時間撹拌した。該反応混合液をシリカゲルカラムにそのままロードし、0-25％ EtOAc／ヘキサン グラジエントを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮して、標題の化合物(32 mg, 0.05 mmol, 91％収率)を得た。 LCMS: m/e 640.6 (M+H)+, 2.13分 (メソッド2).
【０３４３】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(チオフェン-3-イルメチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(チオフェン-3-イルメチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(32 mg, 0.050 mmol)／ジオキサン(1 mL)溶液に、NaOH(1N)(0.250 mL, 0.250 mmol)を加えた。該混合液を85℃まで15時間加熱した。該混合液を室温まで冷却し、プレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物(18 mg, 0.027 mmol, 53.5％収率)を白色の固形物として得た。 LCMS: m/e 626.5 (M+H)+, 1.82分 (メソッド2).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.00 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.30 (1 H, dd, J=4.8, 3.0 Hz), 7.24 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.20 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.12 (1 H, dd, J=5.0, 1.0 Hz), 5.30 - 5.34 (1 H, m), 4.72 (1 H, d, J=1.8 Hz), 4.61 (1 H, s), 2.61 (1 H, td, J=10.7, 5.4 Hz), 1.89 - 2.17 (5 H, m), 1.77 - 1.88 (1 H, m), 1.72 (3 H, s), 1.14 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 1.00 (3 H, s), 0.94 - 1.74 (18 H, m), 0.96 (6 H, s).
【０３４４】
実施例159
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-モルホリノエチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２５７】
0006001560.tif 000271
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程1においてアルキル化剤として4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(65 mg, 49.4％)。  LCMS: m/e 643.6 (MH+), 2.35分 (メソッド13).  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.95 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.31 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 3.82 - 3.99 (m, 4 H), 3.37 - 3.58 (m, 4 H), 3.21 (d, J=4.5 Hz, 2 H), 3.19 (br. s., 2 H), 2.67 - 2.86 (m, 1 H), 2.02 - 2.26 (m, 5 H), 1.83 - 1.90 (m, 1 H), 1.64 - 1.81 (m, 8 H), 1.45 - 1.64 (m, 7 H), 1.34 - 1.45 (m, 2 H), 1.27 - 1.34 (m, 1 H), 1.15 - 1.27 (m, 4 H), 1.12 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０３４５】
実施例160
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ビス(2-モルホリノエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２５８】
0006001560.tif 000272
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-モルホリノエチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造における副生成物として得た。該生成物を白色の固形物として単離した(20 mg, 12.2％)。  LCMS: m/e 756.7 (MH+), 2.41分 (メソッド13).  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.95 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.32 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.19 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 4.02 - 4.14 (m, 6 H), 3.88 (t, J=4.4 Hz, 4 H), 3.70 - 3.84 (m, 4 H), 3.57 (br. s., 2 H), 3.42 - 3.51 (m, 2 H), 2.96 - 3.19 (m, 4 H), 2.79 (br. s., 1 H), 2.01 - 2.26 (m, 5 H), 1.87 - 1.96 (m, 1 H), 1.68 - 1.82 (m, 6 H), 1.46 - 1.68 (m, 8 H), 1.26 - 1.45 (m, 4 H), 1.17 - 1.26 (m, 4 H), 1.13 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
【０３４６】
実施例161
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(チアゾール-4-イルメチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２５９】
0006001560.tif 000273
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程1においてアルキル化剤として4-(クロロメチル)チアゾールを用いて、製造した。  MS: m/e 627.5 (M+H)+, 1.56分 (メソッド12).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.95 (s., 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.01 (s, 3 H) 1.10 (s, 3 H) 1.21 (s, 3 H) 1.72 (s, 3 H) 0.89 - 1. 83 (m, 16 H) 1.84 - 2.05 (m, 3 H) 2.07 - 2.22 (m, 1 H) 2.13 (dd, J=17.07, 6.53 Hz, 1 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 2.33 - 2.49 (m, 1 H) 4.24 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.70 (s, 1 H) 4.72 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 5.31 (dd, J=6.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 8.00 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 8.83 (s, 1 H). 
【０３４７】
実施例162
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-メチルチアゾール-4-イル)メチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２６０】
0006001560.tif 000274
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程1においてアルキル化剤として4-(クロロメチル)-2-メチルチアゾール塩酸塩を用いて、製造した。  MS: m/e 641.5 (M+H)+, 1.56分 (メソッド12).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.96 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.10 (s, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.71 (s, 3 H) 0.88 - 1.83 (m, 16 H) 1.89 - 2.04 (m, 3 H) 2.08 - 2.21 (m, 1 H) 2.14 (dd, J=17.19, 6.15 Hz, 1 H) 2.22 - 2.30 (m, 1 H) 2.33 - 2.45 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 4.09 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=12.80 Hz, 1 H) 4.69 (s, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 5.32 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 8.00 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
【０３４８】
実施例163
4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２６１】
0006001560.tif 000275
メタノール(5 mL)および酢酸エチル(5 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(100 mg, 0.145 mmol)および10％Pd/C(90 mg, 0.087 mmol)の混合液を、パールシェイカー反応器にロードし、水素を用いて、40 psi下において室温にて25時間処理した。該反応混合液をセライトパッドによって濾過して、触媒を除去した。該濾液をHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(5.6 mg, 28％)。  LCMS: m/e 693.46 (M+H)+, 2.46分 (メソッド10).  1H NMR (500 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 8.04 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.39 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 3.50 - 3.36 (m, 1 H), 3.36 - 3.21 (m, 6 H), 3.21 - 2.98 (m, 5 H), 2.31 - 1.29 (m, 24 H), 1.29 (s, 3 H), 1.13 (s, 6 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.86 (d, J=6.7 Hz, 3 H).
【０３４９】
実施例164
N-(シクロプロピルスルホニル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンズアミドの製造。
【化２６２】
0006001560.tif 000276
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾイルクロリドの製造。
ジクロロエタン(5 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(200 mg, 0.289 mmol)および塩化チオニル(0.211 mL, 2.89 mmol)の混合液を30時間還流した。該反応混合液を減圧下で濃縮して、標題の化合物を白色の固形物として得た(150 mg, 73％)。  LCMS: m/e 705.46 (M-Cl+OMe+H)+, 3.0分 (メソッド10). 
【０３５０】
工程2. N-(シクロプロピルスルホニル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンズアミドの製造。
ジクロロメタン(1 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾイルクロリド(30 mg, 0.042 mmol)、シクロプロパンスルホンアミド(6.15 mg, 0.051 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.022 mL, 0.127 mmol)およびDMAP(2.58 mg, 0.021 mmol)の混合液を、室温で16時間撹拌した。該粗反応混合液をプレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(4 mg, 11％)。  LCMS: m/e 794.53 (M+H)+, 2.44分 (メソッド10). 1H NMR (500 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 7.94 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.38 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 3.56 - 3.39 (m, 1 H), 3.38 - 3.21 (m, 7 H), 3.21 - 3.11 (m, 3 H), 3.11 - 3.03 (m, 2 H), 3.01 - 2.89 (m, 1 H), 2.41 - 1.16 (m, 26 H), 1.76 (s, 3 H), 1.29 (s, 3 H),  1.15 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H).
【０３５１】
実施例165
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-モルホリノプロピルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２６３】
0006001560.tif 000277
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程1においてアルキル化試薬として4-(3-クロロプロピル)モルホリン塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(60 mg, 48.1％)。  LCMS: m/e 657.55 (M+H)+, 2.24分 (メソッド13).  1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ  7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.3 Hz , 2H), 5.33 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.97 (m, 4H), 3.30 - 3.04 (m, 8H), 2.85 - 2.66 (m, 1H), 2.46 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 1.85 (m, 7H), 1.82 - 1.65 (m, 7H), 1.65 - 1.45 (m, 7H), 1.45 - 1.26 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)
【０３５２】
実施例166
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((2-(ピリジン-4-イル)エチル)アミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２６４】
0006001560.tif 000278
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程1においてアルキル化試薬として4-(2-クロロエチル)ピリジンを用いて、製造した。該生成物を、オフホワイト色の固形物として単離した(10 mg, 2.9％)。  LCMS: m/e 635.40 (M+H)+, 2.31分 (メソッド13).  1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ  8.83 (d, J=5.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 4H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 5H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.85 - 1.67 (m, 4H), 1.66 - 1.49 (m, 7H), 1.45 - 1.23 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H).
【０３５３】
実施例167
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ビス(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２６５】
0006001560.tif 000279
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程1においてアルキル化試薬として1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(10 mg, 2.57％)。  LCMS: m/e 724.52 (M+H)+, 1.43分 (メソッド15).  1H NMR (400MHz, METHANOL-d) δ  7.88 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.03 - 3.86 (m, 4H), 3.86 - 3.62 (m, 6H), 3.59 - 3.29 (m, 6H), 2.81 - 2.58 (m, 1H), 2.26 (br. s., 4H), 2.21 - 1.88 (m, 9H), 1.82 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 5H), 1.62 - 1.40 (m, 9H), 1.40 - 1.19 (m, 4H), 1.13 (s, 4H), 1.06 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H),
【０３５４】
実施例168
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-チオモルホリノエチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２６６】
0006001560.tif 000280
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程1においてアルキル化試薬として4-(2-クロロエチル)チオモルホリン塩酸塩(WO 2009058859に記載の通り製造)を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(3 mg, 0.85％)。  LCMS: m/e 659.37 (M+H)+, 2.38分 (メソッド13).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.32 - 5.19 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.89 (m, 5H), 2.75 (m, 5H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 1.85 (m, 6H), 1.71 (s, 7H), 1.59 - 1.40 (m, 6H), 1.38 - 1.15 (m, 8H), 1.08 - 0.96 (m, 10H), 0.94 (s, 3H)
【０３５５】
実施例169
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２６７】
0006001560.tif 000281
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程1においてアルキル化試薬として3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(3 mg, 0.85％)。  LCMS: m/e 615.75 (M+H)+, 2.24分 (メソッド13).  1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ  7.95 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.58 - 3.36 (m, 2H), 3.26 (br. s., 8H), 2.78 (d, J=7.5 Hz, 1H), 2.51 - 2.26 (m, 3H), 2.26 - 1.97 (m, 7H), 1.92 (m, 1H), 1.78 (m, 6H), 1.63 - 1.47 (m, 6H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.32 - 1.18 (m, 5H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.00 ( s, 3H), 0.98 (s, 3H)
【０３５６】
実施例170
1-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-4-カルボン酸の製造。
【化２６８】
0006001560.tif 000282
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程1においてアルキル化試薬としてメチル 1-(2-クロロエチル)ピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩(以下に記載の通り製造)を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(8 mg, 83％)。  LCMS: m/e 685.6 (M+H)+, 2.33分 (メソッド10).  1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ  7.94 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.31 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 5H), 3.12 - 2.88 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 4H), 2.11 - 2.00 (m, 4H), 1.97 - 1.81 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.46 (m, 10H), 1.45 - 1.27 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).
【０３５７】
メチル 1-(2-クロロエチル)ピペリジン-4-カルボキシレートの製造。
【化２６９】
0006001560.tif 000283
1-tert-ブチル 4-メチル ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(5.4 g, 22.19 mmol) ／エーテル溶液に、塩酸(27.7 mL, 111 mmol)／ジオキサンを加えた。得られた澄明な溶液を4時間撹拌した。気泡および白色の沈殿物が観察された。次いで、溶媒を除去し、減圧乾燥させた。残渣をアセトニトリル(50 mL)中に懸濁させ、2-ブロモエタノール(1.567 mL, 22.19 mmol)を加えた後、粉末のK2CO3(14.72 g, 107 mmol)を加えた。該反応混合液を18時間還流した後、それを濾過し、濃縮した。残渣を水(50.0 mL)に再溶解させ、酢酸エチル(50.0 mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧除去した。残渣をDCE(50.0 mL)に溶解させた後、塩化チオニル（sulfurous dichloride）(2.428 mL, 33.3 mmol)を加えた。該反応混合液を3時間還流し、次いで全ての揮発性物質を減圧除去し、得られた固形物をエーテルに懸濁させた後、濾過し、エーテル(50.0 mL)で洗浄し、酢酸エチルに再懸濁させ、炭酸水素ナトリウムで中和した。有機層を集めて、硫酸ナトリウムで乾燥させてメチル 1-(2-クロロエチル)ピペリジン-4-カルボキシレート(1 g, 4.86 mmol, 21.91％収率)を茶色の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  3.70 (s, 3H), 3.61 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.75 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 2H).
【０３５８】
実施例171
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２７０】
0006001560.tif 000284
工程1. メチル 1-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イルアミノ)エチル)ピペリジン-4-カルボキシレート(40 mg)／ジオキサン(1 mL)溶液に、水酸化リチウム(2.7 mg, 0.112 mmol)／水(1 mL)を加えた。白色の沈殿物が認められた。該混合液を25℃で3時間撹拌した。目的の生成物が、m/e 699.7 (M+H)+, 2.703分にて認められた（メソッド10）。該反応混合液を、1 N HClを用いてpH〜4まで中和し、塩化メチレン(10 mL)で希釈した。次いで、有機層を集めて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を除去した後、該粗生成物を油状物(40 mg, 〜100％)として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。
【０３５９】
工程2. 1-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-4-カルボン酸(40 mg, 0.057 mmol)／CH2Cl2(5 ml)溶液に、室温にて、ジメチルアミン(7.6 mg, 0.17 mmol)およびHATU(65 mg, 0.18 mmol)、次いでDIEA(29 mg, 0.23mmol)を加えた。該混合液を、室温で3時間撹拌した。得られた混合液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、該粗生成物を白色の固形物として得て(40 mg, 〜100％)、それをさらなる精製は行わずに用いた。
【０３６０】
工程3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法の工程2に従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(9 mg, 23.0％)。  LCMS: m/e 712.64 (M+H)+, 2.265分 (メソッド11).  1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ  7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.65 - 3.38 (m, 6H), 3.16 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.23 - 1.85 (m, 11H), 1.82 - 1.74 (m, 6H), 1.70 - 1.48 (m, 9H), 1.44 - 1.28 (m, 3H), 1.22 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H),
【０３６１】
実施例172
4-(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２７１】
0006001560.tif 000285
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程3においてアルキル化試薬として4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(20 mg, 58.3％)。  LCMS: m/e 677.57 (M+H)+, 2.30分 (メソッド11).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  7.97 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.27 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.83 - 2.68 (m, 5H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.15 - 1.90 (m, 7H), 1.74 (br. s., 7H), 1.60 - 1.45 (m, 6H), 1.44 - 1.30 (m, 4H), 1.26 (s, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.06 (s, 4H) 0.98 (s, 3H), 0.97 ( s, 3H), 0.95 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ  -98.39 (br. s., 2F)
【０３６２】
実施例173
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２７２】
0006001560.tif 000286
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
アセトニトリル(25 mL)およびジクロロエタン(5 mL)の混合液中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.160 g, 0.276 mmol)の溶液に、無水リン酸カリウム(0.25 gm, 1.18 mmol)を加えた。得られた懸濁液を、厚壁のチューブにおいて、24時間、窒素下において120℃まで加熱した。冷却した反応懸濁液を、シリカゲルの短いベッド（short bed）(Type-H)によって濾過し、酢酸エチル(60 mL)で洗浄した。該澄明な濾液を減圧濃縮して、白色の固形物を得た(0.150 g, 96％)。 LCMS: m/e 570.5 (M+H)+, 3.32分 (メソッド12, ただし3分にわたるグラジエントに改変した). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.31 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.82 - 2.45 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.68 (br. s., 1H), 1.63 - 1.21 (m, 7H), 1.11 (s, 3H), 1.01 (s,3H), 1.00 (s, 3H), 0.95 (s, 6H).
【０３６３】
工程2. メタノール(2 mL)およびTHF(6 mL)の混合液中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.150 g, 0.264 mmol)の溶液に、室温にて、水酸化リチウムのストック溶液(1.0モル濃度, 2 mL, 2.0 mmol)を加えて、濃い懸濁液を得た。該混合液を、窒素下において60時間、50℃にて維持した。該反応混合液をHCl(0.5モル濃度, 10 mL)で中和し、有機物質を酢酸エチル(30 mL)中に抽出した。該2相の混合液を室温で撹拌している間に、白色の沈殿物がゆっくりと分離された。それを濾過して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸を白色の固形物として得た(99 mg, 68％)。 LCMS: m/e 592.5 (M+MeOH+Na)+, 3.03分 (メソッド12, ただし3分にわたるグラジエントに改変した). 選抜した 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.01 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.94 (br. s, 1H), 4.73 (br. s, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).
【０３６４】
実施例174
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)メチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２７３】
0006001560.tif 000287
工程1. tert-ブチル 3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(30 mg, 0.055 mmol)／ジクロロエタン(0.5 mL)溶液に、3-ホルミル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル(14.71 mg, 0.069 mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(0.020 mL, 0.069 mmol)を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(23.38 mg, 0.110 mmol)を加えた。該混合液を室温で16.5時間撹拌した後、3 mLの飽和NaHCO3で希釈し、ジクロロメタン(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（0-10％ 酢酸エチル／ヘキサン グラジエントおよびThomson 12g シリカゲルカラムを使用）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、標題の化合物をオフホワイト色の泡状物質として得た。 LCMS: m/e 741.7 (M+H)+, 3.76分 (メソッド2).
【０３６５】
工程2. tert-ブチル 3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.029 g, 0.039 mmol)／1,4-ジオキサン(2 mL)溶液に、NaOH(1N)(0.196 mL, 0.196 mmol)を加えた。該混合液を85℃まで22時間撹拌した後、室温まで冷却し、MeOHで希釈し、プレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)メチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(24 mg, 0.031 mmol, 56％収率（2工程後))を澄明な、無色の膜状物として得た。  LCMS: m/e 727.7 (M+H)+, 2.00分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.98 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.29 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 4.70 (br. s., 1 H), 4.58 (br. s., 1 H), 3.82 - 4.51 (m, 5 H), 1.68 (s, 3 H), 1.47 (d, J=4.58 Hz, 9 H), 1.10 (d, J=7.93 Hz, 3 H), 0.98 (br. s., 6 H), 0.93 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.90 - 2.85 (m, 30 H).
【０３６６】
実施例175
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(ピペリジン-3-イルメチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２７４】
0006001560.tif 000288
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)メチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(0.019 g, 0.026 mmol)／ジクロロメタン(1 mL)溶液に、TFA(0.25 mL, 3.24 mmol)を加えた。該混合液を室温で1.75時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(ピペリジン-3-イルメチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(14.2 mg, 0.021 mmol, 81％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 627.6 (M+H)+, 1.50分 (メソッド2).
【０３６７】
実施例176および177
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(メチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸および4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ジメチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２７５】
0006001560.tif 000289
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル, HCl(1.0 g, 1.72 mmol)を含む密閉可能なバイアルに、炭酸カリウム(0.48 g, 3.45 mmol)を加えた。該混合液をDMF(15 mL)で希釈し、ヨウ化メチル(323 mL, 3.45 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、該混合液を75℃まで4時間加熱した後、室温まで冷却した。該バイアルを開放して、室温で終夜撹拌した。該混合液を、20 mLのチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で希釈した。固形物が形成され、濾過により集めて、水で洗浄した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（0-25％ 酢酸エチル／ヘキサン（0.1％水酸化アンモニウムを添加）グラジエントを使用）により精製した。2つの主要な単離物をカラムから回収した。極性の低い生成物, 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ジメチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.247 g, 0.405 mmol, 23.5％収率)を白色の泡状物質として得た。より極性の単離物, 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(メチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.5 g, 0.807 mmol, 46.8％収率)を白色の固形物として得た。  極性の低い単離物のLCMS: m/e 572.6 (M+H)+, 2.03分 (メソッド2).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 5.31 - 5.29 (m, 1H), 4.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J=2.3, 1.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.86 (td, J=11.2, 6.1 Hz, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 7H), 2.12 (dd, J=17.1, 6.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.80 (m, 5H), 1.70 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.74 - 0.85 (m, 15H).  より極性の高い単離物のLCMS: m/e 558.6 (M+H)+, 2.04分 (メソッド2).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.93 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.30 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.60 (td, J=10.9, 5.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (dd, J=17.2, 6.1 Hz, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.69 - 0.91 (m, 20H).
【０３６８】
工程2. 該単離物のけん化は独立して行われた。
【０３６９】
実施例176: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(メチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, HClの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(メチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(88 mg, 0.158 mmol)／1,4-ジオキサン(3 mL)溶液に、NaOH(1M)(1 mL, 1.000 mmol)を加えた。該混合液を75℃まで17時間加熱した後、室温まで冷却し、3 mLの1N HClを用いて酸性化した。静置によって固形物が形成され、濾過により集めて、水で洗浄した。該固形物を溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（0-40％ メタノール／酢酸エチル グラジエントおよびThomson 25g シリカゲルカラムを使用）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮した後、ジクロロメタンおよびメタノール中に再溶解させ、セライトのプラグによって濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(メチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, HCl(40 mg, 0.065 mmol, 41％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 544.5 (M+H)+, 1.79分 (メソッド2).  1H NMR (500MHz, 酢酸 d4) δ = 8.01 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.34 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 2.24 - 0.95 (m, 22H).
【０３７０】
実施例177: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ジメチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ジメチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル, HCl(100 mg, 0.164 mmol)／1,4-ジオキサン(3 mL)懸濁液に、1N NaOH(1 mL, 1.000 mmol)を加え、該混合液を70℃まで加熱した。3.75時間後、該混合液を室温まで冷却し、2 mLのMeOHで希釈し、次いで1N HCl(6 mL)を加えた。形成された固形物を濾過により集め、水で洗浄した。該固形物をジオキサンおよびメタノール中に溶解させ、プレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ジメチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(45 mg, 0.077 mmol, 46.6％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 558.3 (M+H)+, 2.28分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 8.04 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.37 (1 H, d, J=4.9 Hz), 4.92 (1 H, s), 4.77 (1 H, s), 3.08 (7 H, br. s.), 1.80 (3 H, s), 1.22 (3 H, s), 1.18 (3 H, s), 1.09 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 1.00 (3 H, s), 0.98 - 2.46 (22 H, m).
【０３７１】
実施例178
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アセチル(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２７６】
0006001560.tif 000290
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アセチル(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
ジクロロエタン(1 mL)およびヒューニッヒ塩基(0.062 mL, 0.355 mmol)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)アセチル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.05 g, 0.071 mmol)の溶液に、塩化アセチル(0.020 mL, 0.284 mmol)を加えた。該混合液を50℃まで加熱した。該混合液を71.25時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却し、12g Thomson シリカゲルカラムにそのままロードし、Biotage フラッシュクロマトグラフィー（0-5％ MeOH／ジクロロメタン グラジエントを使用）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アセチル(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(40 mg, 0.054 mmol, 75％)を澄明な、無色の膜状物として得た。  LCMS: m/e 747.5 (M+H)+, 2.26分 (メソッド2).
【０３７２】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アセチル(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(40 mg, 0.054 mmol)／1,4-ジオキサン(1 mL)溶液に、NaOH(1N)(0.27 mL, 0.27 mmol)を加えた。該混合液を室温で16.5時間撹拌した後、そのままプレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アセチル(2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(14 mg, 0.018 mmol, 33％)を白色の固形物として得た。 LCMS: m/e 733.5 (M+H)+, 1.96分 (メソッド2).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.99 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.23 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.85 (br. s., 1H), 4.68 (br. s., 1H), 3.65 (br. s., 2H), 3.40 - 3.04 (m, 8H), 2.97 - 2.46 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.03 - 0.98 (m, 9H), 0.95 (br. s., 3H), 0.89 (br. s., 3H), 2.20 - 0.71 (m, 21H).
【０３７３】
実施例179
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-フルオロエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２７７】
0006001560.tif 000291
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-フルオロエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル, HCl(0.075 g, 0.129 mmol)を含む密閉可能なバイアルに、炭酸カリウム(0.036 g, 0.258 mmol)を加えた。該混合液をDMF(1 mL)で希釈し、および1-フルオロ-2-ヨードエタン(0.032 ml, 0.388 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、該混合液を75℃まで26時間加熱した後、室温まで冷却した。該混合液を3 mLのチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタン(3 x 4 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに溶解させ、Thomson 12g シリカゲルカラムにロードし、Biotage フラッシュクロマトグラフィー（0-15％ 酢酸エチル／ヘキサン グラジエント（0.1％水酸化アンモニウムを添加）を使用）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-フルオロエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.062 g, 0.103 mmol, 80％収率)を白色の泡状物質として得た。  LCMS: m/e 590.6 (M+H)+, 2.05分 (メソッド2).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.94 (d, J=8.53 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2H), 5.30 (dd, J=2.01, 6.27 Hz, 1H), 4.73 (d, J=2.01 Hz, 1H), 4.58-4.64 (m, 2H), 4.50 (t, J=4.89 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.57-2.85 (m, 3H), 2.11 (dd, J=6.40, 17.19 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.86-2.05 (m, 21H).
【０３７４】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-フルオロエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.059 g, 0.100 mmol)／1,4-ジオキサン(2 mL)溶液に、NaOH(1N)(0.5 mL, 0.500 mmol)を加えた。該混合液を85℃まで15.25時間加熱し、室温まで冷却した後、メタノールおよび1,4-ジオキサンで希釈し、プレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-フルオロエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(29.2 mg, 0.048 mmol, 48.2％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 576.6 (M+H)+, 1.74分 (メソッド2).  1H NMR (400 MHz, 酢酸 d4) δ 7.99 (d, J=8.53 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.28 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.77 Hz, 1H), 4.73-4.99 (m, 3H), 4.70 (s, 1H), 3.41-3.73 (m, 2H), 2.83-2.94 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.82-2.27 (m, 22H).
【０３７５】
実施例180
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２７８】
0006001560.tif 000292
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル, HCl(0.075 g, 0.129 mmol)を含む密閉可能なバイアルに、炭酸カリウム(0.036 g, 0.258 mmol)を加えた。該混合液をDMF(1 mL)で希釈し、ヨードエタン(0.031 mL, 0.388 mmol)を加えた。該混合液を75℃まで23時間加熱した後、室温まで冷却した。該混合液を1mLのDMFで希釈し、さらなるヨードエタン(0.031 mL, 0.388 mmol)を該混合液に加えた。該バイアルを密閉し、75℃まで24時間加熱した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルに吸着させた。該混合液をフラッシュクロマトグラフィー（0-25％ EtOAc／ヘキサン グラジエント（0.1％水酸化アンモニウム添加）およびThomson 12g シリカゲルカラムを使用）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.039 g, 0.065 mmol, 50.1％収率)を白色の泡状物質として得た。  LCMS: m/e 572.7 (M+H)+, 2.16分 (メソッド2).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2H), 5.30 (dd, J=1.76, 6.27 Hz, 1H), 4.73 (d, J=2.51 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=1.38, 2.38 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.62 (dt, J=5.40, 10.98 Hz, 1H), 2.38-2.53 (m, 2H), 2.11 (dd, J=6.40, 17.19 Hz, 1H), 1.88-2.03 (m, 3H), 1.83 (dd, J=7.78, 12.55 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.11 (t, J=7.03 Hz, 3H), 0.99 (s, 6H), 0.94 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.91-1.74 (m, 17H).
【０３７６】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.037 g, 0.065 mmol)／1,4-ジオキサン(1.5 mL)溶液に、NaOH(1N)(0.3 mL, 0.300 mmol)を加えた。該混合液を75℃まで18.5時間加熱した後、室温まで冷却し、メタノールおよび1,4-ジオキサンで希釈し、グラスウールのプラグによって濾過し、プレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(エチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(0.023 g, 0.040 mmol, 61.2％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 558.6 (M+H)+, 1.77分 (メソッド2).  1H NMR (400 MHz, 酢酸 d4) δ 7.99 (d, J=8.53 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.28 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.52 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.23 (q, J=7.11 Hz, 2H), 2.81-2.92 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.15 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.83-2.24 (m, 22H).
【０３７７】
実施例181
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(イソブチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２７９】
0006001560.tif 000293
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(イソブチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル, HCl(0.075 g, 0.129 mmol)を含む密閉可能なバイアルに、炭酸カリウム(0.036 g, 0.258 mmol)を加えた。該混合液をDMF(1 mL)で希釈し、ヨウ化イソブチル(0.045 mL, 0.388 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、該混合液を75℃まで23時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却した。LC/MSによって、期待される生成物の形成が示されたが、出発物質が依然として残っていた。該混合液に、さらなるヨウ化イソブチル(0.045 mL, 0.388 mmol)を加え、該バイアルを密閉し、75℃まで48時間加熱した。該混合液を室温まで冷却した後、5 mLの水で希釈した。形成された固形物を濾過により集めた後、水で洗浄して、期待される生成物, 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(イソブチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(53 mg, 0.075 mmol, 58.1％収率)を薄黄色の固形物として得た。該粗生成物をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。  LCMS: m/e 600.6 (M+H)+, 2.14分 (メソッド2).
【０３７８】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(イソブチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(52 mg, 0.087 mmol)／1,4-ジオキサン(1.5 mL)溶液に、NaOH(1N)(0.3 mL, 0.300 mmol)を加えた。該混合液を75℃まで67時間加熱した後、室温まで冷却した。該混合液を1,4-ジオキサンおよびメタノールで希釈し、グラスウールのプラグによって濾過し、プレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(イソブチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(25.2 mg, 0.041 mmol, 47.1％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 586.6 (M+H)+, 1.85分 (メソッド2).  1H NMR (400 MHz, 酢酸 d4) δ 8.00 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.28 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.52 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.15 (dd, J=5.02, 12.05 Hz, 1H), 2.88-2.98 (m, 1H), 2.78 (dd, J=9.03, 11.80 Hz, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.78 Hz, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.78 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.83-2.31 (m, 23H).
【０３７９】
実施例182
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２８０】
0006001560.tif 000294
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル, HCl(0.075 g, 0.129 mmol)を含む密閉可能なバイアルに、炭酸カリウム(0.036 g, 0.258 mmol)を加えた。該混合液をDMF(1 mL)で希釈し、1-ヨード-3,3,3-トリフルオロプロパン(0.045 mL, 0.388 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、該混合液を75℃まで23時間加熱した後、室温まで冷却した。LC/MSによって、出発物質および生成物の混合物が示された。さらなる0.045 mLの1-ヨード-3,3,3-トリフルオロプロパンを加え、該混合液を75℃まで48時間加熱した後、室温まで冷却した。LC/MSによって、さらなる進行が示されたが、反応はまだ完了していなかった。さらなる0.045 mLの1-ヨード-3,3,3-トリフルオロプロパンを加え、該混合液を75℃まで71時間加熱した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。該混合液をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（0-15％ EtOAc／ヘキサン グラジエント（0.1％水酸化アンモニウム添加）およびThomson 12g シリカゲルカラムを使用）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.032 g, 0.044 mmol, 34.1％収率)を白色の泡状物質として得た。  LCMS: m/e 640.6 (M+H)+, 2.15分 (メソッド2).    1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.24 Hz, 2H), 5.28 (dd, J=1.53, 6.10 Hz, 1H), 4.70 (d, J=1.83 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 2.56 (dt, J=5.34, 10.91 Hz, 1H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.09 (dd, J=6.41, 17.09 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.98 (s, 6H), 0.92 (s, 3H), 0.92 (br. s., 3H), 0.84-2.01 (m, 21H).
【０３８０】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.032 g, 0.050 mmol)／1,4-ジオキサン(1 mL)溶液に、NaOH(1N)(0.2 mL, 0.200 mmol)を加えた。該混合液を75℃まで22.5時間加熱した後、室温まで冷却した。該混合液をメタノールで希釈し、グラスウールのプラグによって濾過し、プレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(0.022 g, 0.033 mmol, 66.8％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 626.6 (M+H)+, 1.87分 (メソッド2).  1H NMR (400 MHz, 酢酸 d4) δ7.99 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.28 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.77 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.36-3.51 (m, 2H), 2.81-2.97 (m, 3H), 2.12-2.28 (m, 4H), 1.72 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.82-2.11 (m, 18H).
【０３８１】
実施例183
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２８１】
0006001560.tif 000295
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)チオウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化２８２】
0006001560.tif 000296
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル, HCl(2 g, 3.45 mmol)／DCM(50 mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.00 mL, 17.23 mmol)およびFmoc-イソチオイソシアネート(1.939 g, 6.89 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で撹拌した。3時間後、該反応液を0.1 N HCl(50 mL)で洗浄した。水層をDCM(50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、約30 mLのDCMまで濃縮し、MeOH(100 mL)で処理した。該混合液を、約50 mLのMeOHが残るまで、濃縮して全てのDCMを除去した。得られた黄色の沈殿物を濾過して取り、MeOHで洗浄した。該固体生成物を確保しておき、液体の濾過物を濃縮してさらなる沈殿物を得た。得られた固形物を濾過により単離し、MeOHで洗浄した。固体生成物を合わせて、50℃の真空オーブン中で乾燥させて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)チオウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(2.52 g, 3.05 mmol, 89％収率)を黄色の固形物として得た。  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.84 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.64 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.49 - 7.44 (m, 2 H), 7.38 (tt, J = 1.5, 7.4 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.33 - 5.27 (m, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.58 - 4.53 (m, 2 H), 4.29 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.39 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.23 (dd, J = 8.2, 12.8 Hz, 1 H), 2.50 (dt, J = 5.3, 10.8 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.98 - 1.88 (m, 1 H), 1.87 - 1.77 (m, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 1.70 (d, J = 17.4 Hz, 1 H), 1.54 - 1.42 (m, 8 H), 1.41 - 1.29 (m, 3 H), 1.24 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 1.19 - 1.10 (m, 2 H), 1.05 (s, 3 H), 1.00 (s, 6 H), 0.94 (s, 6 H).
【０３８２】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-チオウレイド-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化２８３】
0006001560.tif 000297
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)チオウレイド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(2.51 g, 3.04 mmol)／DCM(30 mL)溶液に、ピペリジン(1.502 mL, 15.21 mmol)を加えた。得られた茶色の反応混合液を室温で5時間撹拌した。該反応液を濃縮し、MeOHでトリチュレートして、白色の固体生成物およびフルベン付加物を得た。次いで、この物質を温DCM中に再溶解させ、室温まで冷却した。得られた白色の沈殿物を濾過し、冷DCMで洗浄した。液体の濾過物を濃縮し、さらなる白色の沈殿物を濾過した。白色の固体生成物を合わせて、真空オーブンで乾燥させた。液体の濾過物を濃縮し、SiO2のカラム(90 g)にロードし、DCM(1L)で溶出して、上端スポットの副生成物を除去した後、目的の生成物を97:3 DCM:MeOHで溶出した。真空オーブン中で乾燥させた後、全ての固体生成物を合わせて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-チオウレイド-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(1.7 g, 2.82 mmol, 93％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 603.5 (M+H)+, 2.51分 (メソッド1).  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.07 (br. s., 1 H), 5.94 (br. s., 1 H), 5.34 - 5.28 (m, 2 H), 4.78 (s, 1 H), 4.68 (br. s., 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.64 - 2.55 (m, 1 H), 2.17 - 2.02 (m, 2 H), 1.85 - 1.74 (m, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 1.67 (br. s., 1 H), 1.60 - 1.38 (m, 10 H), 1.35 - 1.35 (m, 1 H), 1.27 - 1.17 (m, 2 H), 1.13 (s, 4 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.95 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 0.91 - 0.90 (m, 1 H).   13C NMR (126MHz , クロロホルム-d) δ 182.0, 167.4, 148.8, 148.4, 146.4, 130.2, 128.6, 128.0, 124.0, 111.0, 66.8, 53.5, 53.0, 52.1, 50.3, 49.5, 46.8, 42.0, 41.8, 40.6, 37.9, 37.6, 36.4, 34.2, 33.5, 29.7, 29.5, 29.5, 27.6, 25.1, 21.3, 21.1, 19.8, 19.4, 16.5, 15.9, 14.6.
【０３８３】
工程3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化２８４】
0006001560.tif 000298
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-チオウレイド-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(150 mg, 0.249 mmol)／DMF(5 mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.173 mL, 0.995 mmol)および3-ブロモブタン-2-オン(56.4 mg, 0.373 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で撹拌した。18時間後、該反応混合液を、H2O(10 mL)を含む分液漏斗に注ぎ入れ、EtOAc(50 mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固形物を得た。該物質をDCM(5 mL)中に再溶解させ、MeOHを加えて沈殿をもたらした。該混合液を濃縮してほとんどのDCMを除去し、得られた白色の沈殿物を濾過して取り、冷MeOHで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(121 mg, 0.175 mmol, 70.5％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 655.3 (M+H)+, 2.72分 (メソッド2).  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.31 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.76 (br. s., 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.43 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.11 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 2.07 - 1.96 (m, 1 H), 1.80 - 1.65 (m, 6 H), 1.57 - 1.36 (m, 8 H), 1.35 - 1.27 (m, 2 H), 1.23 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 1.17 - 1.11 (m, 1 H), 1.09 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.94 (s, 6 H).
【０３８４】
工程4. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFAの製造。
【化２８５】
0006001560.tif 000299
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(107 mg, 0.163 mmol)／THF(3 mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(20.57 mg, 0.490 mmol)／水(1.000 mL)溶液を加えた。該反応液を75℃まで6時間加熱した。該反応混合液を濃縮し、MeOH(2 mL)およびTHF(1 mL)中に再溶解させ、濾過した後、プレパラティブHPLCメソッド3を用いた精製のために逆相HPLCに注入(2回の注入)して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFA(58.3 mg, 0.073 mmol, 44.4％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 641.3 (M+H)+, 2.51分 (メソッド2).  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 10.10 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.33 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 2.97 (dt, J = 5.2, 11.0 Hz, 1 H), 2.48 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 2.32 - 2.25 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.16 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.03 - 1.89 (m, 1 H), 1.89 - 1.79 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 1.71 (br. s., 1 H), 1.60 - 1.34 (m, 11 H), 1.26 - 1.19 (m, 1 H), 1.12 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 1.06 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H).   13C NMR (126MHz , クロロホルム-d) δ 171.0, 164.9, 149.8, 148.9, 146.2, 132.4, 130.3, 129.2, 127.0, 124.4, 117.7, 111.4, 110.7, 68.1, 53.1, 50.3, 49.8, 45.4, 41.9, 40.8, 37.6, 36.5, 36.4, 33.8, 33.1, 29.6, 27.3, 25.3, 21.2, 19.9, 19.6, 16.5, 15.7, 14.5, 11.4, 10.8.
【０３８５】
実施例184Aおよび184B
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-エチルチアゾール-2-イル)(2-オキソブチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸および4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-エチルチアゾール-2-イルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２８６】
0006001560.tif 000300
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-エチルチアゾール-2-イル)(2-オキソブチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルおよび4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-エチルチアゾール-2-イルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化２８７】
0006001560.tif 000301
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-チオウレイド-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(158 mg, 0.262 mmol)／DMF(3 mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.183 mL, 1.048 mmol)および1-ブロモブタン-2-オン(0.042 mL, 0.393 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で撹拌した。16時間後、該反応混合液をH2O(5 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(50 mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗物質をDCM中に溶解させ、MeOHで処理して、沈殿をもたらした。該混合液を濃縮して全てのDCMを除去し、得られた白色の沈殿物を濾過して取り、MeOHで洗浄した。該生成物を真空オーブン中で乾燥させて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-エチルチアゾール-2-イル)(2-オキソブチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルおよび4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-エチルチアゾール-2-イルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの混合物を、白色の固形物として、定量的収率で得た(173 mg, 0.264 mmol)。  LC/MS: m/e 725.4 (M+H)+, 2.70分および m/e 655.3 (M+H)+, 2.95分 (メソッド9), 各々.  逆相分析HPLCによって、主要生成物（保持時間 = 23.45分 (m/e 655.3 (M+H)+)）: 少量生成物（保持時間 = 26.86分 (m/e 725.4 (M+H)+)）の比は82％:18％であることが示された(分析HPLCメソッド1を使用)。
【０３８６】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-エチルチアゾール-2-イル)(2-オキソブチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFAおよび4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-エチルチアゾール-2-イルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFAの製造。
【化２８８】
0006001560.tif 000302
THF(3 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-エチルチアゾール-2-イル)(2-オキソブチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルおよび4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-エチルチアゾール-2-イルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの混合液に、Li. HO. H2O(32.7 mg, 0.779 mmol)／水(1.50 mL)溶液を加えた。該反応液を75℃まで6時間加熱した。該反応混合液を濃縮し、MeOH(2 mL)およびTHF(1 mL)中に再溶解させ、濾過した後、プレパラティブHPLCメソッド3を用いた精製のために逆相HPLCに注入(2回の注入)して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-エチルチアゾール-2-イル)(2-オキソブチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFA(22.3 mg, 0.027 mmol, 10.31％収率)および4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-エチルチアゾール-2-イルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFA(91.7 mg, 0.118 mmol, 45.4％収率)両方を白色の固形物として得た。
【０３８７】
実施例184A:  LC/MS: m/e 711.4 (M+H)+, 2.45分 (メソッド11),  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (br. s., 1 H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.56 - 6.45 (m, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.26 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 19.5 Hz, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.67 (br. s., 1 H), 3.11 - 2.98 (m, 1 H), 2.89 - 2.77 (m, 1 H), 2.73 - 2.61 (m, 2 H), 2.54 - 2.47 (m, 1 H), 2.43 (dd, J = 7.6, 16.2 Hz, 1 H), 2.30 - 2.22 (m, 1 H), 2.21 - 2.11 (m, 1 H), 2.11 - 1.98 (m, 2 H), 1.95 - 1.87 (m, 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.63 (d, J = 16.2 Hz, 2 H), 1.51 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 1.48 - 1.37 (m, 6 H), 1.34 - 1.25 (m, 6 H), 1.23 - 1.19 (m, 1 H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.11 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 1.00 (br. s., 3 H), 0.99 (br. s., 3 H), 0.96 (br. s., 6 H), 0.95 (br. s., 2 H).   13C NMR (126MHz , クロロホルム-d) δ 203.2, 170.6, 167.1, 149.4, 148.6, 146.3, 144.3, 130.2, 129.1, 127.8, 124.6, 110.7, 100.1, 70.7, 55.2, 53.0, 50.7, 49.4, 44.3, 42.0, 41.8, 40.7, 37.6, 36.4, 36.3, 33.6, 33.4, 32.7, 29.6, 29.4, 27.3, 27.2, 25.2, 21.5, 21.2, 20.7, 19.8, 19.7, 16.5, 15.5, 14.5, 10.8, 7.3.
実施例184B:  LC/MS: m/e 641.3 (M+H)+, 2.51分 (メソッド11),  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 10.17 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.07 (s, 1 H), 5.33 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 2.97 (dt, J = 5.0, 11.1 Hz, 1 H), 2.71 (dq, J = 0.9, 7.5 Hz, 2 H), 2.53 - 2.45 ( m, 1 H), 2.32 (dd, J = 7.8, 13.0 Hz, 1 H), 2.26 (dt, J = 2.9, 12.1 Hz, 1 H), 2.16 (dd, J = 6.3, 17.2 Hz, 1 H), 2.05 - 1.92 (m, 1 H), 1.90 - 1.79 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 1.69 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 1.60 - 1.35 (m, 11 H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.23 (dd, J = 4.1, 9.6 Hz, 1 H), 1.13 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.06 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H).  13C NMR (126MHz , クロロホルム-d) δ 171.5, 167.1, 163.3, 163.0, 149.8, 148.8, 146.2, 144.6, 130.3, 129.3, 127.1, 124.4, 117.5, 115.2, 110.8, 98.3, 68.3, 53.1, 50.3, 49.7, 45.4, 41.9, 40.8, 37.6, 36.5, 36.4, 33.8, 32.8, 29.6, 27.3, 27.1, 25.3, 21.7, 21.2, 19.8, 19.6, 16.5, 15.7, 14.5, 11.8.
【０３８８】
実施例185
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２８９】
0006001560.tif 000303
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
【化２９０】
0006001560.tif 000304
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-チオウレイド-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(150 mg, 0.249 mmol)／DMF(3 mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.217 mL, 1.244 mmol)および1-ブロモピナコロン(0.056 mL, 0.373 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。18時間後、該反応混合液をH2O(5 mL)を含む分液漏斗に注ぎ入れ、EtOAc(50 mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固形物を得た。該物質をDCM(3 mL)中に再溶解させ、MeOHを加え、濃縮してほとんどのDCMを除去した。得られた白色の沈殿物を濾過して取り、冷MeOHで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(154.0 mg, 0.225 mmol, 91％収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 683.4 (M+H)+, 2.88分 (メソッド11).  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.06 (s, 1 H), 5.31 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.72 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 2.68 - 2.62 (m, 1 H), 2.55 (dd, J = 8.1, 12.7 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.07 - 1.98 (m, 1 H), 1.92 - 1.83 (m, 1 H), 1.82 - 1.76 (m, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.73 - 1.66 (m, 2 H), 1.61 (s, 1 H), 1.57 - 1.49 (m, 3 H), 1.49 - 1.40 (m, 4 H), 1.40 - 1.31 (m, 3 H), 1.29 (s, 9 H), 1.27 - 1.21 (m, 1 H), 1.18 - 1.12 (m, 1 H), 1.10 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.95 (s, 6 H).
【０３８９】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFAの製造。
【化２９１】
0006001560.tif 000305
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(139 mg, 0.204 mmol)／THF(3 mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(25.6 mg, 0.611 mmol)／水(1 mL)溶液を加えた。該反応液を75℃まで6時間加熱した。該反応混合液を濃縮し、MeOH(2 mL)およびTHF(1 mL)中に再溶解させ、濾過した後、プレパラティブHPLCメソッド3を用いた精製のために逆相HPLCに注入(2回の注入)して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFA(49.3 mg, 0.059 mmol, 28.8％収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 669.4 (M+H)+, 2.61分 (メソッド11).  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 5.33 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 3.52 (s, 1 H), 3.03 (dt, J = 5.0, 10.9 Hz, 1 H), 2.54 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 2.34 (dd, J = 8.1, 12.7 Hz, 1 H), 2.31 - 2.22 (m, 1 H), 2.16 (dd, J = 6.3, 17.2 Hz, 1 H), 2.09 - 1.96 (m, 1 H), 1.92 - 1.80 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.69 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 1.58 (br. S., 1 H), 1.53 - 1.42 (m, 8 H), 1.39 (s, 9 H), 1.28 (s, 2 H), 1.23 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 1.13 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 1.08 (s, 4 H), 1.04 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.95 (br. S., 3 H), 0.95 (br. S., 3 H).  13C NMR (126MHz , クロロホルム-d) δ 170.9, 167.4, 151.7, 149.5, 148.3, 145.6, 129.9, 128.8, 126.5, 124.0, 110.5, 96.6, 68.0, 52.7, 50.0, 49.3, 44.9, 41.5, 41.5, 40.3, 37.2, 36.1, 36.0, 33.5, 33.4, 32.3, 29.2, 29.2, 28.5, 27.0, 26.8, 24.9, 20.8, 20.7, 19.4, 19.3, 16.1, 15.4, 14.1.
【０３９０】
実施例186
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸および4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-オキソ-2-(チオフェン-3-イル)エチル)(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２９２】
0006001560.tif 000306
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルおよび4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-オキソ-2-(チオフェン-3-イル)エチル)(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化２９３】
0006001560.tif 000307
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-チオウレイド-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(150 mg, 0.249 mmol)／DMF(3 mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.217 mL, 1.244 mmol)および2-ブロモ-1-(チオフェン-3-イル)エタノン(77 mg, 0.373 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。18時間後、該反応混合液をH2O(5 mL)を含む分液漏斗に注ぎ入れ、EtOAc(50 mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の固形物を得た。該物質をDCM(3 mL)中に再溶解させた。MeOHを加え、該混合液を濃縮してほとんどのDCMを除去した。得られた白色の沈殿物を濾過して取り、冷MeOHで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルおよび4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-オキソ-2-(チオフェン-3-イル)エチル)(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの4:1 混合物(HPLC積分により決定)(134 mg, 82％収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 709.3 (M+H)+, 3.62分および m/e 833.3 (M+H)+, 2.63分 (メソッド9), 各々.  逆相分析HPLCによって、主要な生成物（保持時間 = 16.04分 (m/e 709.3 (M+H)+)）:少量の生成物（保持時間 = 15.42分 (m/e 833.3 (M+H)+)の比は80％:20％であることが示された(分析HPLCメソッド2使用)。
【０３９１】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFAおよび4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-オキソ-2-(チオフェン-3-イル)エチル)(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFAの製造。
【化２９４】
0006001560.tif 000308
THF(3 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(119.36 mg, 0.168 mmol)および4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-オキソ-2-(チオフェン-3-イル)エチル)(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(29.84 mg, 0.036 mmol)の混合液に、水酸化リチウム一水和物(25.4 mg, 0.606 mmol)／水(1 mL)溶液を加えた。該反応液を75℃まで6時間加熱した。該反応混合液を濃縮し、MeOH(2 mL)およびTHF(1 mL)中に再溶解させ、濾過した後、プレパラティブHPLCメソッド3を用いた精製のために逆相HPLCに注入(2回の注入)して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFA(110.7 mg, 0.134 mmol, 80％収率)、および4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-オキソ-2-(チオフェン-3-イル)エチル)(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFA(13.4 mg, 0.016 mmol, 9.52％収率)を得た。
実施例186:  LC/MS: m/e 695.3 (M+H)+, 2.92分 (メソッド11).  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ  8.12 (br. s., 1 H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.42 - 7.39 (m, 1 H), 7.38 - 7.36 (m, 1 H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.52 (s, 1 H), 5.33 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 3.04 (dt, J = 5.0, 11.1 Hz, 1 H), 2.58 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 2.39 (dd, J = 7.9, 12.8 Hz, 1 H), 2.33 - 2.25 (m, 1 H), 2.15 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.06 - 1.98 (m, 1 H), 1.92 - 1.82 (m, 2 H), 1.76 (s, 3 H), 1.70 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 1.64 - 1.56 (m, 1 H), 1.55 - 1.47 (m, 5 H), 1.46 - 1.37 (m, 5 H), 1.23 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 1.15 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.06 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H).  13C NMR (126MHz , クロロホルム-d) δ 171.2, 167.1, 163.3, 149.3, 148.5, 145.9, 129.9, 128.8, 127.0, 126.9, 124.7, 124.4, 123.9, 117.4, 115.1, 110.4, 98.1, 68.0, 52.6, 50.0, 49.3, 45.0, 41.6, 41.5, 40.4, 37.2, 36.2, 36.0, 33.4, 32.6, 29.2, 29.2, 27.0, 26.9, 24.9, 20.8, 19.5, 19.2, 16.1, 15.3, 14.1.
実施例186A:  LC/MS: m/e 818.4 (M+H)+, 2.50分 (メソッド11).
【０３９２】
実施例187および187A
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸および4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)エチル)(4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２９５】
0006001560.tif 000309
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルおよび4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)エチル)(4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化２９６】
0006001560.tif 000310
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-チオウレイド-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(150 mg, 0.249 mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.217 mL, 1.244 mmol)および2-ブロモ-1-(ピリジン-2-イル)エタノン, 臭化水素酸塩(116 mg, 0.373 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。18時間後、該反応混合液を、H2O(5 mL)を含む分液漏斗に注ぎ入れ、EtOAc(50 mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した茶色の固形物を得た。該物質をDCM(3 mL)中に再溶解させ、MeOHを加え、得られた混合液を濃縮してほとんどのDCMを除去した。得られた白色の沈殿物を濾過し、冷MeOHで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルおよび4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)エチル)(4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの91:9の混合物(HPLC積分により決定)(137 mg, 76.57％収率)を茶色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 704.3 (M+H)+, 3.72分および m/e 823.4 (M+H)+, 2.56分 (メソッド9), 各々. 逆相分析HPLCによって、主要生成物（保持時間 = 22.43分 (m/e 704.3 (M+H)+)）:少量生成物（保持時間 = 23.61分 (m/e 823.4 (M+H)+)）の比は91％:9％であることが示された(分析HPLCメソッド1を使用)。
【０３９３】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFAおよび4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)エチル)(4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFAの製造。
【化２９７】
0006001560.tif 000311
THF(3 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(117.66 mg, 0.167 mmol)および4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)エチル)(4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(19.6 mg, 0.024 mmol)の混合液に、水酸化リチウム一水和物(25.2 mg, 0.602 mmol)／水(1 mL)溶液を加えた。該反応液を75℃まで6時間加熱した。該反応混合液を濃縮し、MeOH(2 mL)およびTHF(1 mL)中に再溶解させ、濾過し、プレパラティブHPLCメソッド3を用いた精製のために逆相HPLCに注入して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFA(70.2 mg, 0.085 mmol, 50.7％収率)および4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)エチル)(4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFA(10.3 mg, 0.011 mmol, 6.86％収率)を得た。
実施例187:  LC/MS: m/e 690.3 (M+H)+, 2.53分 (メソッド11).  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.67 (br. s., 1 H), 8.73 (td, J = 0.9, 5.0 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.96 (dt, J = 1.7, 7.9 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.40 (ddd, J = 0.9, 4.9, 7.6 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.33 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 2.99 (dt, J = 4.9, 11.0 Hz, 1 H), 2.64 - 2.58 (m, 1 H), 2.41 (dd, J = 8.1, 12.7 Hz, 1 H), 2.23 (dt, J = 3.1, 12.1 Hz, 1 H), 2.16 (dd, J = 6.3, 17.2 Hz, 1 H), 2.06 - 2.00 (m, 1 H), 1.90 (t, J = 11.7 Hz, 1 H), 1.85 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 1.76 (s, 3 H), 1.70 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 1.64 - 1.55 (m, 1 H), 1.55 - 1.39 (m, 9 H), 1.30 - 1.21 (m, 1 H), 1.17 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H).  13C NMR (126MHz , クロロホルム-d) δ 170.8, 167.4, 149.3, 148.4, 146.3, 145.9, 141.1, 138.6, 129.9, 128.8, 126.8, 123.9, 123.9, 121.2, 110.4, 104.8, 77.3, 68.1, 52.6, 49.9, 49.3, 45.2, 41.6, 41.5, 40.4, 37.2, 36.5, 36.0, 33.3, 32.7, 29.2, 29.2, 26.9, 24.9, 20.8, 19.4, 19.2, 16.1, 15.4, 14.2.  
実施例187A:  LC/MS: m/e 809.5 (M+H)+, 2.38分 (メソッド11).
【０３９４】
実施例188
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２９８】
0006001560.tif 000312
1ドラムのバイアル中で、窒素下において、(2R)-1-[(1R)-1-[ビス(1,1-ジメチルエチル)ホスフィノ]エチル]-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(CAS# 158923-11-6)(2.101 mg, 3.79 μmol)、酢酸パラジウム(II)(0.851 mg, 3.79 μmol)および乾燥DME(0.5 ml)を合わせた。該バイアルの内容物を10分間撹拌した後、別の1ドラムのバイアルに入った別の乾燥DME(0.5 mL)中の2-ブロモピリジン(0.012 g, 0.076 mmol)およびナトリウム tert-ブトキシド(0.032 g, 0.333 mmol)の混合液に、一度に加えた。得られた混合液を非常に短い時間(1分)撹拌した後、TBDMSCl(0.025 g, 0.167 mmol)を加えた。該バイアルを短時間振盪させ、固体の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-アミノエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル ビスHCl塩(0.050 g, 0.076 mmol)を一度に加えた。最終添加後に穏やかな発熱が生じた。該混合液を110℃まで15分間加熱した。LCMSによって、出発物質が本質的に完全に消費されたことが示された。該混合液に、水(0.5 mL)およびメタノール(1.5 mL)を加え、得られた混合液を2日間撹拌した。該粗混合液を、プレパラティブHPLCメソッド6を用いて逆相プレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物(0.0092 g, 13.1％収率)を、ベージュ色の粉末のビスTFA塩として得た。  LCMS: m/e 650.4 (M+H)+, 3.76分 (メソッド16).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 8.01 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.72 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, J=8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.85 (t, J=6.3 Hz, 1H), 5.29 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.82 (m, 5H), 1.73 (s, 3H), 1.71 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.46 (m, 6H), 1.45 - 1.22 (m, 9H), 1.21 - 1.09 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.99 (br. s., 3H), 0.98 (br. s., 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (br. s., 3H), 0.91 - 0.84 (m, J=6.7, 3.4 Hz, 1H).
【０３９５】
実施例189
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(ピリジン-3-イルアミノ)エチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２９９】
0006001560.tif 000313
1ドラムのバイアル中で、窒素下において、(2R)-1-[(1R)-1-[ビス(1,1-ジメチルエチル)ホスフィノ]エチル]-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(CAS# 158923-11-6)(2.101 mg, 3.79 μmol)、酢酸パラジウム(II)(0.851 mg, 3.79 μmol)および乾燥DME(0.5 ml)を合わせた。該バイアルの内容物を10分間撹拌した後、別の1ドラムのバイアルに入った乾燥DME(0.333 mL)中の3-ブロモピリジン(0.014 g, 0.091 mmol)およびナトリウム tert-ブトキシド, 2.0 M溶液／THF(0.167 mL, 0.333 mmol)の別の混合液に、一度に全てを加えた。得られた混合液を、非常に短い時間(1分)撹拌した後、固体の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-アミノエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル ビスHCl塩(0.050 g, 0.076 mmol)を一度に加えた。該混合液を110℃まで終夜加熱した。該混合液に、水酸化リチウム一水和物(6.4 mg, 0.152 mmol)を水(0.2 mL)およびメタノール(0.5 mL)とともに加え、得られた混合液を4日間撹拌した。該粗混合液を、プレパラティブHPLCメソッド7を用いて逆相プレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物(0.0407 g, 57.5％収率)をベージュ色の粉末のビスTFA塩として得た。  LCMS: m/e 650.4 (M+H)+, 2.26分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 8.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.77 (dd, J=8.9, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 5.28 (dd, J=6.3, 1.7 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.70 (dt, J=14.6, 4.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.85 (td, J=11.1, 5.5 Hz, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 3H), 1.51 - 1.44 (m, 3H), 1.43 - 1.20 (m, 6H), 1.19 - 1.08 (m, 2H), 1.07 - 1.04 (m, 3H), 1.04 - 1.00 (m, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 - 0.88 (m, 7H).
【０３９６】
実施例190
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(ピリジン-4-イルアミノ)エチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３００】
0006001560.tif 000314
標題の化合物を、3-ブロモピリジンの代わりに4-ブロモピリジン塩酸塩(0.018 g, 0.091 mmol)を用いたこと、ならびにさらなる1.2当量のナトリウム tert-ブトキシド、2.0M溶液／THF(合計5.6当量, 0.212 mL, 0.424 mmol)を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(ピリジン-3-イルアミノ)エチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について記載した同様の方法に従って、製造した。プレパラティブHPLCメソッド7を用いた逆相プレパラティブHPLC精製の後、生成物をベージュ色の固形物(74 mg, 54％収率)ビスTFA塩として単離した。  LCMS: m/e 650.4 (M+H)+, 3.85分 (メソッド16).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 8.19 - 7.97 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.06 (br. s., 2H), 5.28 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 3H), 1.97 (dd, J=10.4, 6.4 Hz, 3H), 1.83 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (br. s., 1H), 1.66 - 1.45 (m, 7H), 1.44 - 1.28 (m, 5H), 1.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
【０３９７】
実施例191
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３０１】
0006001560.tif 000315
標題の化合物を、3-ブロモピリジンの代わりに2-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール(0.015 g, 8.88 μL, 0.091 mmol)を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(ピリジン-3-イルアミノ)エチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について記載した同様の方法に従って、製造した。また、アミノ化反応の過程において、エステル加水分解が自然に生じたので、この実施例については、LiOH、水およびメタノールの添加は必要でなかった。逆相プレパラティブHPLC精製後、該生成物をベージュ色の固形物(38.1 mg, 51.5％収率)ビスTFA塩として単離した。  LCMS: m/e 653.4 (M+H)+, 3.88分 (メソッド16).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 7.91 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 5.28 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.25 (br. s., 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.72 (s, 4H), 1.69 (br. s., 1H), 1.62 - 1.54 (m, 3H), 1.53 - 1.47 (m, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 5H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 1.18 - 1.12 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.09 - 1.03 (m, 4H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (br. s., 3H), 0.93 (br. s., 3H).
【０３９８】
実施例192
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(フェニルアミノ)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３０２】
0006001560.tif 000316
標題の化合物を、3-ブロモピリジンの代わりにブロモベンゼン(0.014 g, 9.58 μL, 0.091 mmol)を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(ピリジン-3-イルアミノ)エチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について記載した同様の方法に従って、製造した。プレパラティブHPLCメソッド7を用いた逆相プレパラティブHPLCの後、生成物をベージュ色の固形物(29.7 mg, 42％収率) ビスTFA塩として得た。  LCMS: m/e 649.4 (M+H)+, 2.42分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 7.94 - 7.88 (m, J=7.9 Hz, 2H), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.20 - 7.15 (m, J=8.2 Hz, 2H), 6.82 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.27 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 2.82 (td, J=11.0, 5.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.90 (br. s., 1H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.68 (d, J=17.4 Hz, 1H), 1.64 - 1.46 (m, 6H), 1.45 - 1.30 (m, 5H), 1.27 - 1.11 (m, 4H), 1.10 - 1.02 (m, 2H), 1.02 - 0.99 (m, 6H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
【０３９９】
実施例193
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３０３】
0006001560.tif 000317
標題の化合物を、3-ブロモピリジンの代わりに2-ブロモチアゾール(0.015 g, 0.091 mmol)を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(ピリジン-3-イルアミノ)エチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について記載した同様の方法に従って、製造した。プレパラティブHPLCメソッド7を用いた逆相プレパラティブHPLC精製の後、生成物をベージュ色の固形物(12.8 mg, 18％収率) ビスTFA塩として単離した。  LCMS: m/e 656.4 (M+H)+, 2.38分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 7.91 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 3.69 (dd, J=9.9, 5.3 Hz, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 2.13 (dd, J=17.2, 6.3 Hz, 1H), 2.05 (d, J=15.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.79 (m, 6H), 1.73 (s, 4H), 1.70 - 1.46 (m, 8H), 1.46 - 1.27 (m, 6H), 1.27 - 1.22 (m, 2H), 1.22 - 1.10 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
【０４００】
実施例194
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(6-メチルピリダジン-3-イルアミノ)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３０４】
0006001560.tif 000318
1ドラムのバイアル中で、窒素下において、(2R)-1-[(1R)-1-[ビス(1,1-ジメチルエチル)ホスフィノ]エチル]-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(CAS# 158923-11-6)(2.52 mg, 4.55 μmol)、酢酸パラジウム(II)(1.02 mg, 4.55 μmol)および乾燥DME(0.5 ml)を合わせた。該バイアルの内容物を10分間撹拌した後、別の1ドラムのバイアルに入った乾燥DME(0.500 mL)中の3-ブロモ-6-メチルピリダジン(0.017 g, 0.100 mmol)およびナトリウム tert-ブトキシド, 2.0M溶液／THF(0.200 mL, 0.400 mmol)の別の混合液に、一度に全て加えた。得られた混合液を、非常に短い時間(1分)撹拌した後、固体の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-アミノエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル ビスHCl塩(0.060 g, 0.091 mmol)を一度に加えた。該混合液を110℃まで終夜加熱した。該粗混合液を、逆相プレパラティブHPLC（まず、プレパラティブHPLCメソッド9を用い、次にプレパラティブHPLCメソッド10により再精製）によって繰り返して精製して、標題の化合物(0.0070 g, 8.3％収率)を白色のガラス状の固体のビスTFA塩として得た。  LCMS: m/e 665.5 (M+H)+, 2.22分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 7.90 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.27 (dd, J=6.0, 1.4 Hz, 1H), 4.88 (br. s., 1H), 4.72 (br. s., 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 1H), 2.84 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.12 (dd, J=16.9, 6.3 Hz, 1H), 2.05 (d, J=15.6 Hz, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 4H), 1.43 - 1.28 (m, 4H), 1.28 - 1.18 (m, 4H), 1.18 - 1.06 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.92 - 0.89 (m, 3H).
【０４０１】
実施例195
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-アセトアミドエチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３０５】
0006001560.tif 000319
標題の化合物を、3-ブロモ-6-メチルピリダジンの代わりに4-ブロモピリミジン(0.016 g, 0.100 mmol)を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(6-メチルピリダジン-3-イルアミノ)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について記載した同様の方法に従って、製造した。該反応からは、目的の生成物は得られなかったが、代わりに、副生成物である標題の化合物が主要な単離物として得られた。逆相プレパラティブHPLC（まず、プレパラティブHPLCメソッド9を用い、次いで、プレパラティブHPLCメソッド10により再精製）によって、該粗混合液を繰り返し精製して、標題の化合物を白色のガラス状の固形物(7.5 mg, 9.6％収率) モノTFA塩として得た。  LCMS: m/e 615.5 (M+H)+, 2.42分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 8.18 (s, 1H), 7.94 - 7.84 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.24 - 7.13 (m, J=8.2 Hz, 2H), 5.27 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 3.89 (s, 3H), 3.61 (br. s., 2H), 3.18 (br. s., 2H), 2.71 (td, J=11.1, 6.3 Hz, 2H), 2.12 - 1.92 (m, 6H), 1.90 - 1.76 (m, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 5H), 1.66 - 1.43 (m, 9H), 1.42 - 1.33 (m, 3H), 1.24 (br. s., 2H), 1.17 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (br. s., 3H).
【０４０２】
実施例196
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(5-(メチルチオ)ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３０６】
0006001560.tif 000320
標題の化合物を、3-ブロモ-6-メチルピリダジンの代わりに2-ブロモ-5-(メチルチオ)ピリジン(0.020 g, 0.100 mmol)を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(6-メチルピリダジン-3-イルアミノ)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について記載した同様の方法に従って、製造した。逆相プレパラティブHPLC（まず、プレパラティブHPLCメソッド9を用い、次いで、プレパラティブHPLCメソッド10により再精製）によって、該粗混合液を繰り返し精製して、標題の化合物を白色のガラス状の固形物(5.2 mg, 5.9％収率) ビスTFA塩として得た。  LCMS: m/e 696.5 (M+H)+, 2.34分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.88 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, J=8.2 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=6.1, 1.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.75 (br. s., 1H), 4.72 (br. s., 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 3H), 1.90 - 1.74 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.44 (m, 7H), 1.44 - 1.33 (m, 3H), 1.33 - 1.12 (m, 7H), 1.04 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.91 (br. s., 3H), 0.91 (br. s., 3H), 0.87 (s, 3H).
【０４０３】
実施例197
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３０７】
0006001560.tif 000321
標題の化合物を、3-ブロモ-6-メチルピリダジンの代わりに2-クロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン(0.016 g, 0.100 mmol)を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(6-メチルピリダジン-3-イルアミノ)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について記載した同様の方法に従って、製造した。逆相プレパラティブHPLC（まず、プレパラティブHPLCメソッド9を用い、次いで、プレパラティブHPLCメソッド10により再精製）によって、該粗混合液を繰り返し精製して、標題の化合物を白色のガラス状の固形物(12.0 mg, 14％収率) ビスTFA塩として得た。  LCMS: m/e 697.5 (M+H)+, 2.30分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 7.99 - 7.85 (m, 3H), 7.17 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.75 - 6.63 (m, 1H), 5.26 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.70 (br. s., 1H), 3.96 (s, 1H), 3.85 (br. s., 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.25 (br. s., 1H), 2.72 (br. s., 1H), 2.55 (s, 3H), 2.10 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.04 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 3H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.70 (s, 4H), 1.68 - 1.49 (m, 5H), 1.46 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.42 - 1.18 (m, 7H), 1.18 - 1.06 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (br. s., 3H).
【０４０４】
実施例198
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(6-(メチルチオ)ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３０８】
0006001560.tif 000322
標題の化合物を、3-ブロモ-6-メチルピリダジンの代わりに2-ブロモ-6-(メチルチオ)ピリジン(0.020 g, 0.100 mmol)を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(6-メチルピリダジン-3-イルアミノ)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について記載した同様の方法に従って、製造した。逆相プレパラティブHPLC（まず、プレパラティブHPLCメソッド9を用い、次いで、プレパラティブHPLCメソッド10により再精製）によって、該粗混合液を繰り返し精製して、標題の化合物を白色のガラス状の固形物(10.3 mg, 12％収率) ビスTFA塩として得た。  LCMS: m/e 696.5 (M+H)+, 2.34分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 7.95 - 7.85 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, J=8.2 Hz, 2H), 6.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 3.96 (s, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.08 - 1.86 (m, 6H), 1.78 - 1.69 (m, 4H), 1.69 - 1.52 (m, 5H), 1.52 - 1.31 (m, 6H), 1.31 - 1.07 (m, 7H), 1.01 (s, 3H), 0.95 - 0.83 (m, 9H), 0.57 (s, 3H).
【０４０５】
実施例199
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(ピリミジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３０９】
0006001560.tif 000323
標題の化合物を、3-ブロモ-6-メチルピリダジンの代わりに2-ブロモピリミジン(0.016 g, 0.100 mmol)を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(6-メチルピリダジン-3-イルアミノ)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について記載した同様の方法に従って、製造した。逆相プレパラティブHPLC（まず、プレパラティブHPLCメソッド9を用い、次いで、プレパラティブHPLCメソッド10により再精製）によって、該粗混合液を繰り返し精製して、標題の化合物を白色のガラス状の固形物(8.0 mg, 8.2％収率) ビスTFA塩として得た。  LCMS: m/e 651.5 (M+H)+, 2.27分 (メソッド11).
【０４０６】
実施例200
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(ピリダジン-3-イルアミノ)エチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３１０】
0006001560.tif 000324
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(ピリダジン-3-イルアミノ)エチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
標題の化合物を、3-ブロモ-6-メチルピリダジンの代わりに3-クロロピリダジン(0.011 g, 0.100 mmol)を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(6-メチルピリダジン-3-イルアミノ)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について記載した同様の方法に従って、製造した。該粗混合液を、プレパラティブHPLCメソッド9を用いた逆相プレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色のガラス状の固形物(4.9 mg, 6.0％収率) ビスTFA塩として得た。  LCMS: m/e 665.5 (M+H)+, 2.40分 (メソッド11).
【０４０７】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(ピリダジン-3-イルアミノ)エチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
水(0.5 mL)、THF(0.25 mL)およびMeOH(0.25 mL)の混合液中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(ピリダジン-3-イルアミノ)エチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルおよび水酸化リチウム一水和物(2.3 mg, 0.055 mmol)の溶液を、室温で2.5日間撹拌した。該粗混合液を、プレパラティブHPLCメソッド10を用いた逆相プレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物(5.0 mg, 100％収率) ビスTFA塩として得た。  LCMS: m/e 651.5 (M+H)+, 2.26分 (メソッド11).
【０４０８】
実施例201
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３１１】
0006001560.tif 000325
標題の化合物を、3-クロロピリダジンの代わりに2-ブロモ-5-(メチルスルホニル)ピリジン(0.024 g, 0.100 mmol)を用いたことを除いて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(ピリダジン-3-イルアミノ)エチルアミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について記載した同様の方法に従って、製造した。クルードな工程2の混合液を、プレパラティブHPLCメソッド10を用いた逆相プレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物をオフホワイト色の固形物(10.6 mg, 11.9％収率（2工程後)) ビスTFA塩として得た。  LCMS: m/e 728.5 (M+H)+, 2.22分 (メソッド11).  1H NMR (500 MHz, CDCl3およびMeODの1:1混合物, MeOD ロック) δ ppm 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 3H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.29 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.82 (br. s., 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.42 (br. s., 1H), 3.37 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.70 (br. s., 1H), 2.14 (dd, J=17.2, 6.3 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 5H), 1.91 - 1.77 (m, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.71 (d, J=17.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 6H), 1.47 - 1.34 (m, 3H), 1.34 - 1.11 (m, 6H), 1.06 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 6H), 0.93 (s, 3H).
【０４０９】
セクション6. F-安息香酸誘導体
実施例A1
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-フルオロ安息香酸の製造。
【化３１２】
0006001560.tif 000326
工程1. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-(3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの製造。
1,4-ジオキサン(24 mL)および水(6 mL)中の(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(4.0 g, 5.91 mmol)、3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(1.287 g, 6.50 mmol)、炭酸ナトリウム一水和物(2.198 g, 17.73 mmol)、およびPd(PPh3)4(0.205 g, 0.177 mmol)の懸濁液をN2でフラッシュし、該混合液を還流加熱した。2時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却した。該混合液を水(40 mL)で希釈し、ジクロロメタン(3 x 40 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。残渣をDCM中に溶解させ、セライトのパッドおよびシリカゲルによって濾過し、25％EtOAc／ヘキサン溶液で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物(3.59 g, 5.27 mmol, 89％収率)を濃い灰色の泡状物質として得た。該粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.29 - 7.42 (5 H, m), 6.96 (1 H, d, J=7.9 Hz), 6.91 (1 H, d, J=11.9 Hz), 5.28 - 5.33 (1 H, m), 5.16 (1 H, d, J=12.5 Hz), 5.09 (1 H, d, J=12.2 Hz), 4.73 (1 H, s), 4.59 (1 H, br. s.), 3.92 (3 H, s), 3.03 (1 H, td, J=10.8, 4.7 Hz), 2.20 - 2.33 (2 H, m), 2.09 (1 H, dd, J=17.1, 6.4 Hz), 1.81 - 1.97 (2 H, m), 1.68 (3 H, s), 0.96 (3 H, s), 0.92 (3 H, s), 0.92 (3 H, s), 0.91 (3 H, s), 0.81 (3 H, s), 0.79 - 1.75 (17 H, m).
【０４１０】
工程2. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造。
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-(3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(3.59 g, 5.27 mmol)／DCE(25 mL)溶液に、TEA(1.176 mL, 8.44 mmol)、t-ブチルジメチルシラン(1.749 mL, 10.54 mmol)、および酢酸パラジウム(II)(0.118 g, 0.527 mmol)を加えた。該混合液をN2でフラッシュし、60℃まで1時間加熱した。該混合液を室温まで冷却し、セライトおよびシリカゲルのプラグによって濾過した(25％EtOAc／ヘキサンで洗浄した)。該濾液を減圧下で濃縮した。残渣を25 mLのジオキサンで希釈し、TBAF(75％／水)(2.76 g, 7.91 mmol)を加えた。該混合液を室温で30分間撹拌した後、50 mLの1N HClで希釈した。形成された固形物を濾過により集め、水で洗浄して、標題の化合物(2.95 g, 4.99 mmol, 95％収率)を白色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.83 (1 H, t, J=7.9 Hz), 6.90 - 7.00 (2 H, m), 5.34 (1 H, dd, J=6.1, 1.6 Hz), 4.77 (1 H, d, J=2.0 Hz), 4.64 (1 H, s), 3.94 (3 H, s), 3.04 (1 H, td, J=10.7, 4.8 Hz), 2.24 - 2.34 (2 H, m), 2.13 (1 H, dd, J=17.3, 6.3 Hz), 1.96 - 2.06 (2 H, m), 1.72 (3 H, s), 1.03 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 0.98 (3 H, s), 0.93 - 0.96 (6 H, m), 0.91 - 1.80 (17 H, m).
【０４１１】
工程3. 2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
トルエン(50 mL)およびTEA(1.39 mL, 9.99 mmol)中の(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(2.95 g, 4.99 mmol)の溶液に、ジフェニルリン酸アジド(1.614 mL, 7.49 mmol)を加え、該混合液を還流加熱した。3時間後、該反応混合液を減圧下で濃縮し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（0-10％ EtOAc／ヘキサン グラジエントを用いる）により精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た。該物質を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.81 (1 H, t, J=7.8 Hz), 6.96 (1 H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 6.92 (1 H, dd, J=11.9, 1.5 Hz), 5.31 (1 H, dd, J=6.3, 1.7 Hz), 4.75 (1 H, s), 4.64 (1 H, s), 3.92 (3 H, s), 2.55 (1 H, td, J=10.8, 5.8 Hz), 2.05 - 2.16 (2 H, m), 1.76 - 1.92 (4 H, m), 1.68 (3 H, s), 1.09 - 1.11 (3 H, m), 0.97 (3 H, s), 0.96 (3 H, s), 0.94 (3 H, s), 0.92 (3 H, s), 0.88 - 1.75 (16 H, m).
【０４１２】
工程4. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル二塩酸塩の製造。
クルードな2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(2.93 g, 4.99 mmol)／THF(35 mL)溶液に、12N HCl(10 mL, 121 mmol)を加えた。該混合液を24時間撹拌した後、該混合液を、固形物が沈殿するまで水(100 mL)で希釈した。該固形物を濾過により集め、水で洗浄して標題の化合物(2.75 g, 4.33 mmol, 87％収率)をオフホワイト色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。  LCMS: m/e 562 (M+H)+, 1.96分 (メソッド2).
【０４１３】
工程5. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-フルオロ安息香酸の製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル(100 mg, 0.178 mmol)／1,4-ジオキサン(2 mL)溶液に、1N NaOH(0.890 mL, 0.890 mmol)を加えた。NaOHの添加後に固形物が形成された。該混合液を60℃まで加熱した。20分加熱した後、該混合液は依然として固形物を含んでいた。該混合液を1 mLのMeOHおよび2 mLのジオキサンでさらに希釈した後、60℃まで終夜加熱した(固形物は完全には溶解しなかった)。
21時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却した。該混合液を3 mLの水で希釈し、残った固形物を濾過により集め、水で洗浄した後、エーテルで洗浄して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-フルオロ安息香酸(67 mg, 0.113 mmol, 63.2％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 548.4 (M+H)+, 2.29分 (メソッド11).
【０４１４】
実施例A2
安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]-2-フルオロ-, HClの製造。
【化３１３】
0006001560.tif 000327
工程1. 安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]-2-フルオロ-, メチルエステルの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル, HCl(319 mg, 0.533 mmol)を含む密閉可能なフラスコに、チオモルホリン, 4-(2-クロロエチル)-, 1,1-ジオキシド, HCl(385 mg, 1.644 mmol)、ヨウ化カリウム(240 mg, 1.446 mmol)、およびリン酸, カリウム塩(500 mg, 2.356 mmol)を加えた。該混合物をアセトニトリル(10 mL)で希釈し、N2でフラッシュした後、該バイアルを密閉し、120℃まで115時間加熱した。該混合液を室温まで冷却し、そのまま、フラッシュクロマトグラフィー（0-5％ MeOH／DCM グラジエントを用いる）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮して標題の化合物(0.308 g, 0.426 mmol, 80％収率)をオフホワイト色の泡状物質として得た。  LCMS: m/e 723.5 (M+H)+, 1.94分 (メソッド2).
【０４１５】
工程2. 安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]-2-フルオロ-, HClの製造。
安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]-2-フルオロ-, メチルエステル(0.308g, 0.426 mmol)／1,4-ジオキサン(5 mL)溶液に、1N 水酸化ナトリウム(2.130 mL, 2.130 mmol)を加えた。該混合液を70℃まで18時間加熱した後、室温まで冷却した。該混合液に、固形物が形成され始めるまで1N HClをゆっくりと加えた。該固形物を濾過により集め、水で洗浄して、安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]-2-フルオロ-, HClをオフホワイト色の固形物として得た(0.295g, 0.396 mmol, 93％収率)。  LCMS: m/e 709.5 (M+H)+, 1.66分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 7.96 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.09 (1 H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 7.03 (1 H, d, J=11.9 Hz), 5.43 (1 H, d, J=4.6 Hz), 4.84 (1 H, s), 4.74 (1 H, s), 3.43 - 3.49 (1 H, m), 3.02 - 3.36 (11 H, m), 2.91 - 3.00 (1 H, m), 1.77 (3 H, s), 1.30 (3 H, s), 1.15 (3 H, s), 1.10 (3 H, s), 1.04 (3 H, s), 1.01 (3 H, s), 0.98 - 2.34 (22 H, m).
【０４１６】
実施例A3
2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-モルホリノエチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３１４】
0006001560.tif 000328
工程1. 2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-モルホリノエチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル, HCl(0.1 g, 0.167 mmol)を含む密閉可能なフラスコに、4-(2-クロロエチル)モルホリン, HCl(0.093 g, 0.501 mmol)、リン酸, カリウム塩(0.156 g, 0.735 mmol)およびヨウ化カリウム(0.075 g, 0.451 mmol)を加えた。該混合物をアセトニトリル(3 mL)で希釈し、N2でフラッシュし、該バイアルを密閉して120℃まで加熱した。該混合液を16時間加熱した後、それを室温まで冷却した。該粗生成物をシリカゲルに吸着させた後、フラッシュクロマトグラフィー（Thomson 12 g シリカゲルカラムおよび0-5％ MeOH／DCM グラジエントを使用）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-モルホリノエチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(77 mg, 0.114 mmol, 68.3％収率)をオフホワイト色の泡状物質として得た。  LCMS: m/e 675.5 (M+H)+, 1.91分 (メソッド2).
【０４１７】
工程2. 2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-モルホリノエチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-モルホリノエチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.075 g, 0.111 mmol)／1,4-ジオキサン(1 mL)溶液に、NaOH(1M)(0.5 mL, 0.500 mmolを加えた。該混合液を75℃まで15時間加熱した後、室温まで冷却した。該混合液をプレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-モルホリノエチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(30 mg, 0.043 mmol, 38.8％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 661.5 (M+H)+, 1.66分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 7.96 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.09 (1 H, dd, J=8.2, 1.2 Hz), 7.03 (1 H, d, J=11.6 Hz), 5.42 (1 H, d, J=4.6 Hz), 4.86 (1 H, s), 4.74 (1 H, s), 3.89 - 3.99 (4 H, m), 3.53 - 3.69 (4 H, m), 3.29 (4 H, br. s.), 2.81 - 2.90 (1 H, m), 1.77 (3 H, s), 1.23 (3 H, s), 1.13 (3 H, s), 1.08 (3 H, s), 1.04 (3 H, s), 1.01 (3 H, s), 0.85 - 2.26 (22 H, m).
【０４１８】
実施例A4
2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３１５】
0006001560.tif 000329
工程1. 2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリドン(0.5 mL, 4.42 mmol)を含むバイアルに、DMAP(0.054 g, 0.442 mmol)およびTEA(0.925 mL, 6.64 mmol)を加えた。該混合液をd-クロロホルム(10 mL)で希釈し、0℃まで冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（triflic anhydride）(0.822 mL, 4.87 mmol)をゆっくりと加えた。該無水物を加えると、該混合液が濃い赤色に変わった。該混合液を室温まで昇温させ、45分間撹拌した。該0.442 M溶液を、その後の反応にアルキル化剤としてそのまま用いた。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル(50 mg, 0.089 mmol)を含む密閉可能なフラスコに、ヨウ化カリウム(39.9 mg, 0.240 mmol)およびリン酸, カリウム塩(83 mg, 0.392 mmol)を加えた。該混合液をアセトニトリル(1 mL)で希釈し、上述のクルードなアルキル化溶液(1.007 mL, 0.445 mmol)を加えた。該混合液をN2でフラッシュし、該バイアルを密閉し、120℃まで加熱した。15.5時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却した。さらなる0.5 mLのクルードなアルキル化溶液を加え、該混合液を120℃まで再び加熱した。70.25時間後、該混合液を室温まで冷却した。該混合液をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（0-5％ MeOH／DCM グラジエントおよびThomson 12 g シリカゲルカラムを使用）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮して、2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(25 mg, 0.037 mmol, 41.7％収率)を黄色の膜状物として得た。  LCMS: m/e 673.5 (M+H)+, 2.03分 (メソッド2).
【０４１９】
工程2. 2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３１６】
0006001560.tif 000330
2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.025 g, 0.037 mmol)／1,4-ジオキサン(1 mL)溶液に、NaOH(1N)(0.5 mL, 0.500 mmol)を加えた。該混合液を、60℃まで15.5時間昇温させた後、室温まで冷却し、プレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(11 mg, 0.016 mmol, 42.2％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 659.5 (M+H)+, 1.77分 (メソッド2).  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ  7.82 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J=6.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=11.9 Hz, 1H), 5.27 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 3H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 2.75 - 0.66 (m, 29H).
【０４２０】
実施例A5
2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３１７】
0006001560.tif 000331
工程1. 2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-ピロリドン(0.5 mL, 3.84 mmol)を含むバイアルに、DMAP(0.047 g, 0.384 mmol)およびTEA(0.803 mL, 5.76 mmol)を加えた。該混合液をd-クロロホルム(10 mL)で希釈し、0℃まで冷却した。冷却した溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.714 mL, 4.23 mmol)をゆっくりと加えた。該無水物を加えると該混合液が濃い赤色に変化した。該混合液を、氷浴が溶けるとともに室温までゆっくりと昇温させた。室温で1時間撹拌した後、1HNMRによって、出発物質が残っていないことが示された。該粗反応混合液をさらなる精製は行わずにその後の反応にそのまま用いた。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル(50 mg, 0.089 mmol)を含む密閉可能なフラスコに、ヨウ化カリウム(39.9 mg, 0.240 mmol)およびリン酸, カリウム塩(83 mg, 0.392 mmol)を加えた。該混合液をアセトニトリル(1 mL)で希釈し、3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピルトリフルオロメタンスルホネート(上記で製造したクルードな溶液)(1.0 mL, 0.384 mmol)を加えた。該混合液をN2でフラッシュした後、該バイアルを密閉し、120℃まで加熱した。15.5時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却した。さらなる0.5 mLの上記のトリフレートを含むクルードな溶液を加え、該混合液を120℃まで再び加熱した。該混合液をさらに70.25時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却した。該混合液を、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（0-5％ MeOH／DCM グラジエントおよびThomson 12 g シリカゲルカラムを使用）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(16 mg, 0.023 mmol, 26.2％収率)を黄色の膜状物として得た。  LCMS: m/e 687.5 (M+H)+, 2.04分 (メソッド2).
【０４２１】
工程2. 2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(16 mg, 0.023 mmol)／1,4-ジオキサン(1 mL)溶液に、NaOH(1N)(0.25 mL, 0.250 mmol)を加えた。該混合液を、60℃まで、15.25時間、終夜撹拌した後、室温まで冷却した。該混合液を、精製のためにプレパラティブHPLCにそのままロードした。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(6 mg, 8.02 μmol, 34.5％収率)を澄明な、無色の膜状物として得た。  LCMS: m/e 673.5 (M+H)+, 1.75分 (メソッド2).  1H NMR (500MHz, 酢酸 d4) δ  7.96 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=11.9 Hz, 1H), 5.42 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 4H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 2.29 - 0.85 (m, 26H).
【０４２２】
実施例A6
安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]-2-フルオロ-の製造。
【化３１８】
0006001560.tif 000332
工程1. 安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]-2-フルオロ-, メチルエステルの製造。
N-(3-ヒドロキシプロピル)チオモルホリン-1,1-ジオキシド(0.15 g, 0.776 mmol)を含むバイアルに、DMAP(9.48 mg, 0.078 mmol)およびTEA(0.162 mL, 1.164 mmol)を加えた。該混合物をd-クロロホルム(2 mL)で希釈し、0℃まで冷却した。該冷却した溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.144 mL, 0.854 mmol)をゆっくりと加えた。該無水物を加えると該混合液はオレンジ色に変わり、濃い（thick）ゲル（十分に撹拌しなかった）となった。2時間後、該混合液をさらなる1 mLのd-クロロホルムで希釈し、粗反応混合液としてその後の反応にそのまま用いた。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル(50 mg, 0.089 mmol)を含む密閉可能なフラスコにヨウ化カリウム(39.9 mg, 0.240 mmol)およびリン酸, カリウム塩(83 mg, 0.392 mmol)を加えた。該混合液をアセトニトリル(1 mL)で希釈し、上記反応からの該粗混合物の溶液(1.718 mL, 0.445 mmol)を加えた。該混合液をN2でフラッシュし、該バイアルを密閉し、120℃まで加熱した。該混合液を66時間撹拌した後、それを室温まで冷却した。該混合液をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（12 g Thomson シリカゲルカラムおよび0-5％ MeOH／DCM グラジエントを使用）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]-2-フルオロ-, メチルエステル(43 mg, 0.058 mmol, 65.6％収率)を黄色の膜状物として得た。  LCMS: m/e 737.5 (M+H)+, 1.88分 (メソッド2).
【０４２３】
工程2. 安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]-2-フルオロ-の製造。
安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]-2-フルオロ-, メチルエステル(0.043 g, 0.058 mmol)／1,4-ジオキサン(1 mL)溶液に、NaOH(1M)(0.5 ml, 0.500 mmol)を加えた。該混合液を60℃まで15.25時間加熱し、室温まで冷却した。該混合液を、精製のためにプレパラティブHPLCにそのままロードした。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、安息香酸, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル]アミノ]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-メチルエテニル)-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]-2-フルオロ-(13.2 mg, 0.017 mmol, 29.4％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 723.5 (M+H)+, 1.62分 (メソッド2).  1H NMR (400MHz, 酢酸 d4) δ  7.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=11.8 Hz, 1H), 5.38 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.71 (br. s., 4H), 3.48 (br. s., 4H), 3.25 (t, J=7.5 Hz, 4H), 2.82 (br. s., 1H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 2.24 - 0.82 (m, 22H).
【０４２４】
実施例A7
2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-モルホリノエチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化３１９】
0006001560.tif 000333
工程1. 2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-モルホリノエチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル塩酸塩(0.1 g, 0.167 mmolを含む密閉可能なフラスコに、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(0.093 g, 0.501 mmol)、リン酸, カリウム塩(0.156 g, 0.735 mmol)およびヨウ化カリウム(0.075 g, 0.451 mmol)を加えた。該混合物をアセトニトリル(3mL)で希釈し、窒素でフラッシュした後、該バイアルを密閉し、120℃まで加熱した。該混合液を16時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却した。該粗生成物をシリカゲルに吸着させた後、フラッシュクロマトグラフィー（Thomson 12g シリカゲルカラムおよび0-5％ メタノール／ジクロロメタン グラジエントを使用）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-モルホリノエチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(77 mg, 0.114 mmol, 68.3％収率)をオフホワイト色の泡状物質として得た。  LCMS: m/e 675.5 (M+H)+, 1.91分 (メソッド2).
【０４２５】
工程2. 2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-モルホリノエチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.075 g, 0.111 mmol)／1,4-ジオキサン(1 mL)溶液に、NaOH(1M)(0.5 mL, 0.500 mmol)を加えた。該混合液を、75℃まで15時間加熱した後、室温まで冷却した。該混合液を1N HCl(3 mL)で酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を15 mLの水で希釈し、残った固形物を濾過により集め、水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄した。該化合物をDMFおよびメタノール中に溶解させ、プレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮して、2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-モルホリノエチルアミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(30 mg, 0.043 mmol, 38.8％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 661.5 (M+H)+, 1.67分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 7.96 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.09 (1 H, dd, J=8.2, 1.2 Hz), 7.03 (1 H, d, J=11.6 Hz), 5.42 (1 H, d, J=4.6 Hz), 4.86 (1 H, s), 4.74 (1 H, s), 3.89 - 3.99 (4 H, m), 3.53 - 3.69 (4 H, m), 3.29 (4 H, br. s.), 2.81 - 2.90 (1 H, m), 1.77 (3 H, s), 1.23 (3 H, s), 1.13 (3 H, s), 1.08 (3 H, s), 1.04 (3 H, s), 1.01 (3 H, s), 0.85 - 2.26 (22 H, m).
【０４２６】
実施例A8
2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３２０】
0006001560.tif 000334
工程1. 2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル, HCl(1.0 g, 1.671 mmol)を含む密閉可能なフラスコに、ヨウ化カリウム(0.694 g, 4.18 mmol)、リン酸, カリウム塩(1.774 g, 8.36 mmol)および2-ブロモエタノール(0.475 mL, 6.69 mmol)を加えた。該混合液をアセトニトリル(15 mL)で希釈し、該バイアルを密閉し、120℃まで21時間加熱した後、室温まで冷却し、水(50 mL)で希釈した。該固形物を濾過により集めた後、水で洗浄した。該固形物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（0-5％ メタノール／ジクロロメタン グラジエント（0.1％水酸化アンモニウム添加）を使用）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮した。該生成物を、0-20％ EtOAc／ヘキサン グラジエント（0.1％TEA添加）を用いて第2回目の精製を行った。生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮して、2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.135g, 0.223 mmol, 13％収率)をオフホワイト色の固形物として得た。  LCMS: m/e 606.7 (M+H)+, 2.02分 (メソッド2).
【０４２７】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-クロロエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル, HClの製造。
2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.135 g, 0.223 mmol)を含むフラスコに、塩化チオニル(2.5 ml, 34.3 mmol)を加えた。澄明な、無色の溶液を、室温で2.5時間撹拌し、該反応液を水(20 mL)で慎重にクエンチし、形成された固形物を濾過により集め、水で洗浄した。期待される生成物, 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-クロロエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル, HCl(0.173 g, 0.262 mmol, 117％収率)を、オフホワイト色の固形物として単離し、それをさらなる精製は行わずにそのまま次の工程で用いた。  LCMS: m/e 624.6 (M+H)+, 2.42分 (メソッド11).
【０４２８】
工程3. 2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-クロロエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル, HCl(0.147 g, 0.223 mmol)／DMSO(2 mL)懸濁液に、1-メタンスルホニル-ピペラジン(0.073 g, 0.446 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.195 mL, 1.115 mmol)を加えた。塩基を添加することによって、固形物を溶解させた。該溶液を120℃まで2時間加熱した後、室温まで冷却し、水(20 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2 x 30 mL)、次いで食塩水(20 mL)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（0-50％ 酢酸エチル／ヘキサン グラジエント（0.1％トリエチルアミン添加）を使用）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮して、2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.056 g, 0.074 mmol, 33.4％収率)をオフホワイト色の固形物として得た。  LCMS: m/e 752.7 (M+H)+, 1.95分 (メソッド2).
【０４２９】
工程4. 2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(0.056 g, 0.074 mmol)／1,4-ジオキサン(2 mL)溶液に、NaOH(1N)(0.372 mL, 0.372 mmol)を加えた。該混合液を、60℃まで6.5時間加熱した後、室温まで冷却した。該混合液をメタノールおよび1,4-ジオキサンで希釈し、グラスウールのプラグによって濾過し、プレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮して、2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(30.1 mg, 0.039 mmol, 52.0％収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 738.6 (M+H)+, 1.66分 (メソッド2).  1H NMR (400MHz, 酢酸 d4) δ7.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 5.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.59 - 3.25 (m, 8H), 3.15 (br. s., 4H), 2.90 (s, 3H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 2.23 - 0.83 (m, 22H).
【０４３０】
セクションB. アミン(続き)
実施例B1
5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)チオフェン-2-カルボン酸の製造。
【化３２１】
0006001560.tif 000335
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-フルオロ安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程1においてカップリング試薬として5-(メトキシカルボニル)チオフェン-2-イルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(2.7 mg, 44％)。   LCMS: m/e 536.30 (M+H)+, 2.25分 (メソッド10). 1H NMR (500MHz, 酢酸（Acetic）) δ  7.77 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.87 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 2.79 (td, J=10.5, 6.7 Hz, 1H), 2.35 - 2.13 (m, 4H), 1.98 - 1.85 (m, 4H), 1.83 - 1.07 (m, 14H), 1.77 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).
【０４３１】
実施例B2
4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３２２】
0006001560.tif 000336
工程1. (1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-イソプロピル-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造。
メタノール(2mL)中のパラジウム炭素(67.4 mg, 0.063 mmol)および(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(140 mg, 0.211 mmol)の混合液を、20℃にて、水素下において1気圧で、20時間撹拌した。該反応混合液をセライトパッドによって濾過してPd/Cを除去した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物を白色の固形物として得た(100 mg, 82％)。 LCMS: m/e 577.33 (M+H)+, 3.22分 (メソッド10).
【０４３２】
工程2. 4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
トルエン(4 mL)中の(1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-イソプロピル-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(100 mg, 0.173 mmol)、ジフェニルリン酸アジド(0.056 mL, 0.260 mmol)およびトリエチルアミン(0.072 mL, 0.520 mmol)の混合液を、18時間還流した。TLCによって、出発物質の消費および目的の生成物の形成が示された。該混合液を室温まで冷却し、シリカゲルパッドによって濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、目的の中間体を無色の油状物として得た。この中間体(70 mg, 0.122 mmol)／THF(4 mL)に、HCl(0.037 mL, 1.220 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で18時間撹拌した。該反応混合液をシリカゲルでのクロマトグラフィー（20-70％ 酢酸エチル/ヘキサンを用いる）により精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(50mg, 50％)。 LCMS: m/e 548.49 (M+H)+, 2.58分 (メソッド11).
【０４３３】
工程3. 4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
アセトニトリル(2 mL)中の4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(50 mg, 0.091 mmol)、4-(2-クロロエチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド(54.1 mg, 0.274 mmol)、リン酸カリウム(77 mg, 0.365 mmol)およびヨウ化カリウム(36.4 mg, 0.219 mmol)の混合液を、120℃まで20時間加熱した。該反応混合液を蒸留水(5 mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3x 5 mL)で抽出し、有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の固形物として得た(40 mg, 62％)。 LCMS: m/e 709.53 (M+H)+, 2.46分 (メソッド11).
【０４３４】
工程4. 4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
ジオキサン(1 mL)中の4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(40 mg, 0.056 mmol)および水酸化ナトリウム(0.564 mL, 0.564 mmol)の混合液を、80℃まで3時間加熱した。該反応混合液を濾過し、HPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(30 mg, 73％)。 LCMS: m/e 695.46 (M+H)+, 2.55分 (メソッド10). 1H NMR (500MHz, 酢酸) δ  8.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.35 - 3.21 (m, 6H), 3.19 - 2.99 (m, 5H), 2.50 (dd, J=13.0, 2.9 Hz, 1H), 2.34 - 1.01 (m, 26H), 1.28 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).
【０４３５】
実施例B3
4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３２３】
0006001560.tif 000337
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-フルオロ安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程5において出発物質として4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(12 mg, 47％)。  LCMS: m/e 532.43 (M-H)-, 2.37分 (メソッド10). 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ  7.84 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 2H), 2.42 (dd, J=13.0, 2.9 Hz, 1H), 2.18 (qd, J=13.3, 3.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.24 (m, 25H), 1.16 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
【０４３６】
実施例B4
4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-モルホリノエチル)アミノ)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３２４】
0006001560.tif 000338
標題の化合物を、4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程3においてアルキル化試薬として4-(2-クロロエチル)モルホリンを用いて、製造した。生成物を、無色の油状物として単離した(4 mg, 39％)。   LCMS: m/e 647.58 (M+H)+, 2.35分 (メソッド11). 1H NMR (500MHz, 酢酸) δ  8.02 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.94 (d, J=3.7 Hz, 4H), 3.73 - 3.44 (m, 4H), 3.27 (br. s., 4H), 2.50 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.32 - 1.01 (m, 26H), 1.21 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).
【０４３７】
実施例B5
4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３２５】
0006001560.tif 000339
標題の化合物を、4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程3においてアルキル化試薬として2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミンを用いて、製造した。該生成物を、無色の油状物として単離した(0.9 mg, 37％)。  LCMS: m/e 605.56 (M+H)+, 2.35分 (メソッド11). 1H NMR (500MHz, 酢酸) δ  8.02 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.89 - 3.72 (m, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.07 - 2.91 (m, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.60 - 2.40 (m, 1H), 2.34 - 1.04 (m, 26H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).
【０４３８】
実施例B6
4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ビス(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３２６】
0006001560.tif 000340
標題の化合物を、4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造において、副生成物として得た。該生成物を無色の油状物として単離した(0.7 mg, 26％)。  LCMS: m/e 676.63 (M+H)+, 2.33分 (メソッド11). 1H NMR (500MHz, 酢酸) δ  8.02 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.33 - 4.09 (m, 4H), 3.85 (br. s., 3H), 3.73 (br. s., 1H), 3.40 (s, 6H), 3.01 (s, 6H), 2.50 (d, J=14.0 Hz, 1H), 2.37 - 1.04 (m, 26H), 1.17 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.8s (s, 3H), 0.79 (s, 3H).
【０４３９】
実施例B7AおよびB7B
(2S,3S,4S,5R,6R)-6-((4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾイル)オキシ)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸の製造。
【化３２７】
0006001560.tif 000341
工程1. (2S,3S,4S,5R,6R)-ベンジル 3,4,5,6-テトラヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレートの製造。
【化３２８】
0006001560.tif 000342
DMF(7 mL)中の(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-テトラヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(1 g, 5.15 mmol)およびTBAF／THF(6.18 mL, 6.18 mmol)の溶液に、(ブロモメチル)ベンゼン(0.925 g, 5.41 mmol)を0℃にて加えた。該澄明な溶液を室温までゆっくりと昇温させ、それを17時間撹拌した。TLCによって該反応の完了が示された(20％ iPrOH/CH2Cl2)。溶媒を除去し、反応残渣を、10-20％iPrOH/CH2Cl2を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を無色の油状物として得た(950 mg, 65％)。 LCMS: m/e 283.31 (M-H)-, 2.55分 (メソッド10).
【０４４０】
工程2. (2S,3S,4S,5R,6R)-ベンジル 6-((4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾイル)オキシ)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレートの製造。
【化３２９】
0006001560.tif 000343
ジオキサン(3 mL)中の(2S,3S,4S,5R)-ベンジル 3,4,5,6-テトラヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(61.7 mg, 0.217 mmol)、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(100 mg, 0.145 mmol)、HATU(88 mg, 0.232 mmol)およびN-メチルモルホリン(0.048 mL, 0.434 mmol)の混合液を、室温で終夜撹拌した。該反応混合液を濾過し、該澄明な溶液を、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウムを用いてプレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物を白色の固形物として得た(20 mg, 14％)。 LCMS: m/e 957.7 (M+H)+, 2.36分 (メソッド6). 1H NMR (500MHz, 酢酸) δ  8.05 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.58 - 7.14 (m, 7H), 5.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.30 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.78 (m, 3H), 3.46 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.38 - 3.22 (m, 6H), 3.20 - 3.11 (m, 3H), 3.07 (br. s., 2H), 2.95 (dt, J=10.8, 5.5 Hz, 1H), 2.42 - 1.01 (m, 22H), 1.77 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).
【０４４１】
工程3. (2S,3S,4S,5R,6R)-6-((4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾイル)オキシ)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸の製造。
【化３３０】
0006001560.tif 000344
ジクロロエタン(1 mL)中の(2S,3S,4S,5R,6R)-ベンジル 6-((4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾイル)オキシ)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(8 mg, 8.36 μmol)、tert-ブチルジメチルシラン(1.943 mg, 0.017 mmol)、酢酸パラジウム(3.75 mg, 0.017 mmol)およびトリエチルアミン(5.82 μl, 0.042 mmol)の混合液を、60℃まで2時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、濾過し、該濾液を濃縮して、残渣を得た。THF(1.0 mL)中の該残渣にTBAF(10.93 mg, 0.042 mmol)を加え、該反応混合液を1時間撹拌した。次いで、該反応混合液をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物を無色の油状物として得た(4 mg, 52％)。  LCMS: m/e 867.69 (M+H)+, 2.42分 (メソッド10). 1H NMR (500MHz, 酢酸) δ  8.06 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.37 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.40 - 4.16 (m, 1H), 4.02 - 3.76 (m, 3H), 3.46 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 6H), 3.20 - 3.11 (m, 3H), 3.07 (br. s., 2H), 3.00 - 2.82 (m, 1H), 2.37 - 1.03 (m, 22H), 1.76 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
【０４４２】
実施例B8
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)アミノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３３１】
0006001560.tif 000345
工程1. 3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシドの製造。
【化３３２】
0006001560.tif 000346
エタノール(3 mL)中の2-アミノエタノール(310 mg, 5.08 mmol)、トリエチルアミン(514 mg, 5.08 mmol)および2,3-ジヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド(200 mg, 1.693 mmol)の混合液を、78℃まで16時間加熱した。TLCによって、出発物質が消費され、目的の生成物が形成されたことが示された(30％ メタノール/酢酸エチル)。該反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を、0-35％メタノール/酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を無色の油状物として得た(260 mg, 86％)。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  3.78 - 3.56 (m, 3H), 3.38 - 3.21 (m, 2H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 2.94 (dd, J=13.3, 6.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 2.53 - 2.34 (m, 1H), 2.22 - 2.03 (m, 1H).
【０４４３】
工程2. 3-((2-クロロエチル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシドの製造。
【化３３３】
0006001560.tif 000347
ジクロロエタン(3 mL)中の3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド(260 mg, 1.451 mmol)および塩化チオニル(863 mg, 7.25 mmol)の混合液を、78℃まで3時間加熱した。該混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、黒色の油状物を得た。この黒色の油状物に、THF(5 mL)およびジクロロメタン(5 mL)を加えると、灰色-白色の固形物が認められた。該固形物を濾過して集め、目的の生成物を灰色の固形物として得た(230 mg, 80％)。 LCMS: m/e 198.1 (M+H)+, 0.60分 (メソッド6).
【０４４４】
工程3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)アミノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３３４】
0006001560.tif 000348
アセトニトリル(1 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(50 mg, 0.092 mmol)、3-((2-クロロエチル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド(45.4 mg, 0.230 mmol)、リン酸カリウム(58.5 mg, 0.276 mmol)およびヨウ化カリウム(30.5 mg, 0.184 mmol)の混合液を120℃まで18時間加熱した。該反応混合液を、蒸留水(3 mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3x 3 mL)で抽出し、有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を白色の固形物として得た(40mg, 62％)。 LCMS: m/e 705.48 (M+H)+, 2.44分 (メソッド11).
【０４４５】
工程4. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)アミノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３３５】
0006001560.tif 000349
ジオキサン(1 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)アミノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(40 mg, 0.057 mmol)および水酸化ナトリウム(0.567 mL, 0.567 mmol)の混合液を、78℃まで3時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、濾過し、該澄明な溶液をHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(26 mg, 63％)。  LCMS: m/e 691.46 (M+H)+, 2.24分 (メソッド11). 1H NMR (500MHz, 酢酸) δ  8.04 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.06 (5重線, J=7.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.45 (m, 4H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.33 - 3.11 (m, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.26 - 1.02 (m, 23H), 1.77 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).
【０４４６】
実施例B9
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)アミノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３３６】
0006001560.tif 000350
メタノール(1 mL)および酢酸エチル(1.000 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(15 mg, 0.024 mmol)およびPd/C(7.61 mg, 7.16 μmol)の混合液を、室温にて、水素下において1気圧で、12時間撹拌した。該反応混合液を濾過し、該溶液をHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(6 mg, 38％)。 LCMS: m/e 633.48 (M+H)+, 2.62分 (メソッド10). 1H NMR (500MHz, 酢酸) δ  8.02 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.17 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.09 (5重線, J=6.6 Hz, 1H), 3.82 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.50 (dd, J=13.1, 2.7 Hz, 1H), 2.34 - 1.05 (m, 26H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).
【０４４７】
実施例B10
4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)アミノ)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３３７】
0006001560.tif 000351
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)アミノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、出発物質として4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(3 mg, 28％)。  LCMS: m/e 605.45 (M+H)+, 2.58分 (メソッド10). 1H NMR (500MHz, 酢酸) δ  8.02 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.22 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J=15.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.50 (dd, J=13.1, 2.4 Hz, 1H), 2.35 - 1.02 (m, 26H), 1.28 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).
【０４４８】
実施例B11
4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-モルホリノプロピル)アミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３３８】
0006001560.tif 000352
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)アミノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、出発物質として4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-モルホリノプロピル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(5 mg, 40％)。   LCMS: m/e 659.55 (M+H)+, 2.86分 (メソッド10). 1H NMR (500MHz, 酢酸) δ  8.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.98 (br. s., 4H), 3.47 - 3.14 (m, 6H), 2.58 - 2.34 (m, 1H), 2.30 - 1.04 (m, 27H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H),  1.00 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 4H), 0.86 (d, J=6.7 Hz, 3H).
【０４４９】
実施例B12
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-カルボキシエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３３９】
0006001560.tif 000353
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
エタノール(1 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(20 mg, 0.037 mmol)、アクリル酸メチル(0.013 mL, 0.147 mmol)およびトリエチルアミン(0.026 mL, 0.184 mmol)の混合液を、5時間還流した。該反応混合液を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮して、目的の生成物を黄色の油状物として得た(15 mg 65％)。 LCMS: m/e 630.43 (M+H)+, 3.81分 (メソッド10).
【０４５０】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-カルボキシエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
ジオキサン(1 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(15 mg, 0.024 mmol)および水酸化ナトリウム(0.238 mL, 0.238 mmol)の混合液を、80℃まで3時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却した後、濾過し、該澄明な溶液をHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(5 mg, 33％)。 LCMS: m/e 602.43 (M+H)+, 2.25分 (メソッド10). 1H NMR (500MHz, 酢酸) δ  8.04 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.39 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.17 - 3.02 (m, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.31 - 1.02 (m, 22H), 1.77 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).
【０４５１】
実施例B13
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化３４０】
0006001560.tif 000354
工程1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
アセトニトリル(10 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(1500 mg, 2.76 mmol)、2-ブロモエタノール(1034 mg, 8.27 mmol)、リン酸カリウム(1756 mg, 8.27 mmol)およびヨウ化カリウム(916 mg, 5.52 mmol)の混合液を、120℃まで15時間加熱した。該反応混合液を蒸留水(40 mL)に注ぎ入れた。該白色の沈殿物を濾過して取り、蒸留水(100 mL)で洗浄した。該白色の固形物を減圧下で乾燥させて、目的の生成物を得た(1.4g, 86％)。 LCMS: m/e 588.5 (M+H)+, 2.40分 (メソッド11).
【０４５２】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-クロロエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
ジクロロエタン(15 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(1400 mg, 2.381 mmol)および塩化チオニル(1.738 mL, 23.81 mmol)の混合液を、60℃まで2時間加熱した。該反応混合液を減圧下で濃縮して、目的の生成物を茶色の固形物として得た(1.3g, 90％)。 LCMS: m/e 606.48 (M+H)+, 2.46分 (メソッド11).
【０４５３】
工程3. tert-ブチル 4-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレートの製造。
DMSO(3 mL)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(㈨꾂菣궃苣膃菣⦫苣龃菣⦎㔭ⱡ戵㠬㠬ㄬ愱骃菣뾂菣膃菣ⶫⴱ鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⰲⰳ愳㐬㔬㔬ⱡ戵㘬㜬㜬ⱡⰸㄱㄬ愱ㄬ戱ㄬⰲ㌱ㄬ愳ㄬ戳ꪂ苣뾂菣ꮂ菣覃菣ⶭ䠱랂苣궃菣뎃苣宿嵡苣ꪃ苣뎃㤭ꒂ菣⦫껥꾁ꛩ뢅菣膃菣⢫㌲‰杭‬⸰㜳‹浭汯膀菣ꖃ菣讃菣銃ꇥ몟〨㌮ㄳ洠ⱌㄠ㠮㔹洠潭⥬臣袂臣璳牥⵴菣膃菣₫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃ㄨㄴ洠Ⱨ〠㜮㤵洠潭⥬臣랷郥늶苣膀㈱莄臣ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀ꧨ趏뿥랷郥늶苣뒰ㄨ‰䱭ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀藩뢅苣膃菣⢫砳‸䱭ꞁ諦몇臣膀ꧨ붊蟥ꦉ苣袐苣鮁臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣鞲ꏨꦉ苣鞾臣膀ꧨ鞲ꏨꦉ苣を㌭薼藩뢅苣膃菣⾫菣궂苣뎃苣ꢔ臣ꚁ苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀鯧蒚臣龔裦ꦉ苣붙觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁ㄨ〵洠Ⱨ㔠薼芀䰠䵃㩓洠支㜠㘵㘮‶䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ㈠㔮蚈⠠菣붂菣覃ㄱ⸩㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㒋‮ⴴ⠨刱㌬卡㔬剡㔬剢㜬剡ㄬ愱ⱓㄱ剢ㄬ愳ⱒ㌱剢⴩愳⠭㈨⠭ⴴ琨牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꢂ菣ꮃꊂ菣躃⴩愵㔬Ɫⰸⰸㄱⵡ菣뎃苣ꆃ菣ꮃㄭ⠭菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫㈭㌬㌬ⱡⰴⰵ愵㔬Ɫⰶⰷ愷㠬ㄬⰱㄱⱡㄱⱢ㈱ㄬⰳ㌱ⱡ㌱ⵢ苣꾂苣螃苣銃菣궃ㄭⵈ苣꾂菣骃菣뾂慛꾂菣뮂菣ⶳⴹ苣ꮃ覮臦馦藩꺁ꏨꂀ胣㲂牢ਾ†苣ꪂ苣떂菣⢳‱䱭궸臣璮牥⵴菣膃菣₫ⴴ㈨⠭⠨刱㌬卡㔬剡㔬剢㜬剡ㄬ愱ⱓㄱ剢ㄬ愳ⱒ㌱剢⴩ⴹ㐨⠭菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩愵㔬Ɫⰸⰸㄱⵡ菣뎃苣ꆃ菣ꮃㄭ⠭菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫㈭㌬㌬ⱡⰴⰵ愵㔬Ɫⰶⰷ愷㠬ㄬⰱㄱⱡㄱⱢ㈱ㄬⰳ㌱ⱡ㌱ⵢ苣꾂苣螃苣銃菣궃ㄭⵈ苣꾂菣骃菣뾂慛꾂菣뮂菣ⶳ愳ꒂ菣⦫苣龃菣⦎苣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃㐨洠Ⱨ㔠㈮‹볎潭⥬臣袂臣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣⢠⸰㔰″䱭‬⸰㔰″浭汯꺁럦袐뛦銂胣㢁莄臣ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀ꧨ趏뿥랷郥늶苣뺿臩鞁胣늩뻦躘臣뚺뛦銂偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀鯧蒚臣龔裦ꦉ苣붙觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁ㄨ㘮洠Ⱨ㌠薼芀䰠䵃㩓洠支㜠㈴㘮‵䴨䠭㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵ⰾ㈠㘮蚈⠠菣붂菣覃〱⸩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵䴰穈‬藩뢅 듎†⸸㌰⠠Ɽ䨠㠽㈮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷〳⠠Ɽ䨠㠽㈮䠠ⱺ㈠⥈‬⸵㜳⠠Ɽ䨠㐽㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㘸⠠ⱳㄠ⥈‬⸴㔷⠠ⱳㄠ⥈‬⸳㌷⠠牢‮⹳‬䠴Ⱙ㌠㘮‶‭⸳㔴⠠Ɑ㐠⥈‬⸳ㄲ⠠牢‮⹳‬䠴Ⱙ㈠㤮‸‭⸲㔷⠠Ɑㄠ⥈‬⸲ㄳⴠㄠ〮‰洨‬㈲⥈‬⸱㜷⠠ⱳ㌠⥈‬⸱〵⠠ⱳ㤠⥈‬⸱㌲⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㌱⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㤰⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㈰⠠ⱳ㌠⥈‬⸱〰⠠ⱳ㌠⥈ਮ䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤䊋㐱戼㹲㐊⠭ㄨⱒ愳ⱓ愵ⱒ戵ⱒ愷ⱒㄱ卡ㄬ戱ⱒ㌱剡ㄬ戳⥒㔭ⱡ戵㠬㠬ㄬ愱骃菣뾂菣膃菣ⶫ愳⠭㈨⠭ⴴꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꢂ菣ꮃꊂ菣躃��ⴱ鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⰲⰳ愳㐬㔬㔬ⱡ戵㘬㜬㜬ⱡⰸㄱㄬ愱ㄬ戱ㄬⰲ㌱ㄬ愳ㄬ戳ꪂ苣뾂菣ꮂ菣覃菣ⶭ䠱랂苣궃菣뎃苣宿嵡苣ꪃ苣뎃㤭ꒂ菣⦫껥꾁ꛩ뢅臣붣胩芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〶㄰㘵⸰楴≦〾〰〶㄰㘵⸰楴쉦゠〰㔳㰵愯㰾䐯噉ਾ 馨ꇩ꺁賥袐觧銂胣㒁⠭ㄨⱒ愳ⱓ愵ⱒ戵ⱒ愷ⱒㄱ卡ㄬ戱ⱒ㌱剡ㄬ戳⥒㌭ⵡ⠨ⴲ㐨⠭整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣膃菣⦫苣龃菣⦎㔭ⱡ戵㠬㠬ㄬ愱骃菣뾂菣膃菣ⶫⴱ鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⰲⰳ愳㐬㔬㔬ⱡ戵㘬㜬㜬ⱡⰸㄱㄬ愱ㄬ戱ㄬⰲ㌱ㄬ愳ㄬ戳ꪂ苣뾂菣ꮂ菣覃菣ⶭ䠱랂苣궃菣뎃苣宿嵡苣ꪃ苣뎃㤭ꒂ菣⦫껥꾁ꛩ뢅臣袐裦ꮁ臣蒁臣誸뿨鞁臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀럥讨ꮁ臣蒁臣ꊂ菣궂菣隌ꧨ겖臣鞁臣㒦⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃苣ꢔ臣ꚁ胣붣胩鞁臣芀ꧨ龔裦ꦉ苣붙觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁㈨〰洠Ⱨ㠠薼芀䰠䵃㩓洠支㜠㤱㔮‸䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ㈠㌮蚈⠠菣붂菣覃ㄱ⸩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵䴰穈‬藩뢅 듎†⸸㐰⠠Ɽ䨠㠽㔮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷〳⠠Ɽ䨠㠽㈮䠠ⱺ㈠⥈‬⸵㜳⠠Ɽ䨠㐽㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㜸⠠ⱳㄠ⥈‬⸴㔷⠠ⱳㄠ⥈‬⸳㘷㌭㜮‰洨‬䠲Ⱙ㌠㘮‸‭⸳㐵⠠Ɑ㐠⥈‬⸳㠴ⴠ㌠㈮‹洨‬䠱Ⱙ㌠ㄮ‸‭⸳㌰⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㈰⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㐸⠠摴‬㵊ㄱ㠮‬⸴‷穈‬䠱Ⱙ㈠㐮‶‭⸱㌰⠠Ɑ㈠䠶Ⱙㄠ㜮‷猨‬䠳Ⱙㄠ㈮′猨‬䠳Ⱙㄠㄮ‴猨‬䠳Ⱙㄠㄮ‰猨‬䠳Ⱙㄠ〮′猨‬䠳Ⱙㄠ〮‰猨‬䠳⸩㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设ㅂ㰵牢ਾⴴ⠨刱㌬卡㔬剡㔬剢㜬剡ㄬ愱ⱓㄱ剢ㄬ愳ⱒ㌱剢⴩愵㔬Ɫⰸⰸㄱⵡ菣뎃苣ꆃ菣ꮃ㌭ⵡ⠨ⴲ㐨⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣膃菣⦫苣龃菣⦎ㄭ⠭菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫㈭㌬㌬ⱡⰴⰵ愵㔬Ɫⰶⰷ愷㠬ㄬⰱㄱⱡㄱⱢ㈱ㄬⰳ㌱ⱡ㌱ⵢ苣꾂苣螃苣銃菣궃ㄭⵈ苣꾂菣骃菣뾂慛꾂菣뮂菣ⶳⴹ苣ꮃ覮臦馦藩꺁ꏨꂀ胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰〰㔱〶琮晩㸢〰㘰〰㔱〶琮晩ꃂ〰㌰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†꣦財臣隌郥ꦉ苣膀ⴴ⠨刱㌬卡㔬剡㔬剢㜬剡ㄬ愱ⱓㄱ剢ㄬ愳ⱒ㌱剢⴩愳⠭㈨⠭ⴴ琨牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꢂ菣ꮃꊂ菣躃⴩愵㔬Ɫⰸⰸㄱⵡ菣뎃苣ꆃ菣ꮃㄭ⠭菣궃菣ⶑⴱ苣뎃㈭ꒂ菣⦫㈭㌬㌬ⱡⰴⰵ愵㔬Ɫⰶⰷ愷㠬ㄬⰱㄱⱡㄱⱢ㈱ㄬⰳ㌱ⱡ㌱ⵢ苣꾂苣螃苣銃菣궃ㄭⵈ苣꾂菣骃菣뾂慛꾂菣뮂菣ⶳⴹ苣ꮃ覮臦馦藩꺁郥邈臣ꒁ臣ꚁ룤낿臣龁雦閳臣鎾臣ꚁ胣ꖷ꣧㎋臣誁臣ꚁ苣ꮃ苣ꮃ賥ꚩ雨ꢁ臣ꚁⴱꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫菣骃菣뢂菣銂铧蒁臣膀ꏨꂀ臣龁胣늩铧邈觧銂駧늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣颍鯩鞁臣⢟㈲‰杭‬㤸볯⦅胣₂䍌卍›⽭⁥㈷⸰㠵⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‬⸲㔲裥₆ꆃ苣莃菣ㆉ⤱‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䡍ⱺꊅ藩⦸츠₴㠠〮‴搨‬㵊⸸′穈‬䠲Ⱙ㜠㌮‰搨‬㵊⸸′穈‬䠲Ⱙ㔠㌮‷搨‬㵊⸴‶穈‬䠱Ⱙ㐠㠮‶猨‬䠱Ⱙ㐠㜮��猨‬䠱Ⱙ㌠㜮‴‭⸳㠳⠠Ɑ㜠⥈‬⸳㜳ⴠ㌠㈮‵洨‬䠱Ⱙ㌠ㄮ‷戨⹲猠Ⱞ㐠⥈‬⸲㐹⠠ⱳ㌠⥈‬⸲ㄹⴠ㈠㠮‰洨‬䠱Ⱙ㈠㌮‵‭⸱㄰⠠Ɑ㈠䠲Ⱙㄠ㜮‷猨‬䠳Ⱙㄠ㈮‶猨‬䠳Ⱙㄠㄮ‴猨‬䠳Ⱙㄠㄮ‰猨‬䠳Ⱙㄠ〮′猨‬䠳Ⱙㄠ〮‰猨‬䠳⸩㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设ㅂ㰶牢ਾⴴ⠨匱㌬卡㔬剡㔬剢㜬卡㤬ⱓㄱ卡ㄬ戱ⱒ㌱剡ㄬ戳⥒ㄭꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ愵㔬Ɫⰸⰸㄱⵡ菣뎃苣ꆃ菣ꮃ㌭ⵡ⠨ⴲ㐨⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣膃菣⦫苣龃菣⦎苣뎂苣銃菣궃ㄭⵈ苣꾂菣骃菣뾂慛꾂菣뮂菣ⶳⴹ苣ꮃ覮臦馦藩꺁ꏨꂀ胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰〰㔱〶琮晩㸢〰㘰〰㔱〶琮晩ꃂ〰㌰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†꣦財臣隌郥ꦉ苣膀ⴴ⠨匱㌬卡㔬剡㔬剢㜬卡㤬ⱓㄱ卡ㄬ戱ⱒ㌱剡ㄬ戳⥒㌭ⵡ⠨ⴲㄨㄬ뢂苣궂苣覃菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎苣膃菣⦫苣龃菣⦎ㄭꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ愵㔬Ɫⰸⰸㄱⵡ菣뎃苣ꆃ菣ꮃ苣뎂苣銃菣궃ㄭⵈ苣꾂菣骃菣뾂慛꾂菣뮂菣ⶳⴹ苣ꮃ覮臦馦藩꺁郥邈臣ꒁ臣ꚁ臣龮雦设㉂臣風볨鞁臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀럥讨ꮁ臣蒁臣ꊂ菣궂菣隌ꧨ겖臣鞁臣ㆦ⠭ⴲ苣궃菣ꢂ菣ꮃ⴩ⴴꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫菣骃菣뢂菣⢳믤许臣風볨꺁胩誂ꏨꂀ銂铧蒁臣膀ꏨꂀ臣龁胣늩铧邈觧銂駧늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣颍鯩鞁臣⢟ㄱ洠Ⱨ㔠薼芀䰠䵃㩓洠支㜠㐲㘮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‬⸲㐴裥₆ꆃ苣莃菣ㆉ⤰‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䡍ⱺꊅ藩⦸츠₴㠠〮′搨‬㵊⸸′穈‬䠲Ⱙ㜠㌮‶搨‬㵊⸸′穈‬䠲Ⱙ㌠㘮″‭⸳㤲⠠Ɑ㜠⥈‬⸳㔲ⴠ㌠ㄮ‴洨‬䠱Ⱙ㌠ㄮ″‭⸲㤹⠠Ɑ㐠⥈‬⸲㌹⠠ⱳ㌠⥈‬⸲〵⠠摤‬㵊㌱〮‬⸲‶穈‬䠱Ⱙ㈠㌮′‭⸰㠹⠠Ɑ㈠䠶Ⱙ⸱㔲⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㈱⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㠰⠠ⱳ㌠⥈‬⸰㌹⠠Ɽ䨠㘽㜮䠠ⱺ㌠⥈‬⸰㘸⠠Ɽ䨠㘽㜮䠠ⱺ㌠⥈‬⸰㌸⠠ⱳ㌠⥈‬⸰㤷⠠ⱳ㌠⥈ਮ䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾⴱ㈨꾂菣궃苣膃菣⦫㐭⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃臣붣胩芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〶㄰㘵⸰楴≦〾〰〶㄰㘵⸰楴쉦゠〰㔳㰸愯㰾䐯噉ਾ ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ㔨洠⥌룤꺁ⴱꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫菣骃菣뢂菣⢳㔲‰杭‬⸱㈵′浭汯膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃㄨ㘲′杭‬⸹㌱洠潭⥬臣袂臣ㆳ隃菣ꊃ㈭꾂菣궃苣뾂菣⢳〱㈹洠Ⱨ㜠㘮‱浭汯꺁럦袐뛦銂胣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁臣芀䍌卍臣袂臣ꚁ胣꺛髧꺁铧邈觧꺁뷥邈臣몤臣貂臣芀ꧨ趏뿥랷郥늶苣뺿臩鞁臣붙觨꺁닦뾮觧銂駩뮎臣龁뻥膀鋨馕냦⢴〱洠⥌臣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ㌨㡸洠⥌臣붊蟥鞁胣늩諦몇觧銂郥辂臣ꚁ胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣钴닧ꪁ鯧蒚臣龔裦ꦉ苣붙觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁ㄨ〰洠Ⱨ㈠薼芀䰠䵃㩓洠支㈠㜲ㄮ‵䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾㄠ㈮蚈⠠菣붂菣覃〱⸩㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设ㅂ㰷牢ਾⴴ⠨刱㌬卡㔬剡㔬剢㜬剡ㄬ愱ⱓㄱ剢ㄬ愳ⱒ㌱剢⴩愳��㈨⠭ⴲ苣궂苣ⶵⴶ苣뚂苣钃菣宭⸳崳菣鞃苣뎃㘭ꒂ菣⦫苣膃菣⦫苣龃菣⦎㔭ⱡ戵㠬㠬ㄬ愱骃菣뾂菣膃菣ⶫⴱ鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⰲⰳ愳㐬㔬㔬ⱡ戵㘬㜬㜬ⱡⰸㄱㄬ愱ㄬ戱ㄬⰲ㌱ㄬ愳ㄬ戳ꪂ苣뾂菣ꮂ菣覃菣ⶭ䠱랂苣궃菣뎃苣宿嵡苣ꪃ苣뎃㤭ꒂ菣⦫껥꾁ꛩ뢅臣붣胩芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〶㄰㘵⸰楴≦〾〰〶㄰㘵⸰楴쉦゠〰㔳㰹愯㰾䐯噉ਾ 馨ꇩ꺁賥袐觧銂胣㒁⠭ㄨⱒ愳ⱓ愵ⱒ戵ⱒ愷ⱒㄱ卡ㄬ戱ⱒ㌱剡ㄬ戳⥒㌭ⵡ⠨ⴲ⠨ⰱⴱ苣ꪂ苣랂菣蚃菣ꦃ菣覃菣膃苣閃苣뎃㌭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎苣膃菣⦫苣龃菣⦎㔭ⱡ戵㠬㠬ㄬ愱骃菣뾂菣膃菣ⶫⴱ鞃菣醃ㄭꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⰲⰳ愳㐬㔬㔬ⱡ戵㘬㜬㜬ⱡⰸㄱㄬ愱ㄬ戱ㄬⰲ㌱ㄬ愳ㄬ戳ꪂ苣뾂菣ꮂ菣覃菣ⶭ䠱랂苣궃菣뎃苣宿嵡苣ꪃ苣뎃㤭ꒂ菣⦫껥꾁ꛩ뢅臣袐裦ꮁ臣蒁臣誸뿨鞁臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀럥讨ꮁ臣蒁臣ꊂ菣궂菣隌ꧨ겖臣鞁臣㚦⠭ⴲ苣궃菣ꢂ菣ꮃ⴩ⴲ苣궂苣ⶵⴶ苣뚂苣钃菣宭⸳崳菣鞃苣뎃ꖻ룤ꮁ꣨覼臣骀苣붣胩⦠苣ꢔ臣ꚁ胣붣胩鞁臣芀ꧨ龔裦ꦉ苣붙觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁ㄨㄮ洠Ⱨㄠ薼芀䰠䵃㩓洠支㘠㔵㔮″䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ㈠㈮蚈⠠菣붂菣覃ㄱ⸩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵䴰穈‬藩뢅 듎†⸸㐰⠠Ɽ䨠㠽㈮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷〳⠠Ɽ䨠㠽㔮䠠ⱺ㈠⥈‬⸵㜳⠠Ɽ䨠㐽㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㌹⠠⹳‬䠴Ⱙ㐠㠮‶猨‬䠱Ⱙ㐠㜮‵戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸴ㄷⴠ㐠㌮′洨‬䠴Ⱙ㐠〮‵‭⸳㘸⠠Ɑ㈠⥈‬⸳〷ⴠ㌠㐮‰洨‬䠲Ⱙ㌠〮‰‭⸲㘶⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㔲ⴠㄠ〮‵洨‬㈲⥈‬⸱㘷⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㠱⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㌱⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㠰⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㈰⠠ⱳ㌠⥈‬⸱〰⠠ⱳ㌠⥈ਮ䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾⴶ㈨꾂菣궃苣膃菣⦫㈭ꪂ苣떂㘭ꊂ苣릂菣궃㍛㌮颃菣뾂菣꺁ꏨꂀ胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰〰㔱〶琮晩㸢〰㘰〰㔱〶琮晩ꃂ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