(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に許容される担体、及び以下の３‐メタンスルホニルプロピオニトリルの精製された化合物：
【化１】
0005932830.tif 000016
又はその医薬的に許容される塩若しくはその溶媒和物を含む、炎症及び／又は疼痛を処置するための医薬組成物であって、ここで、前記化合物が少なくとも９０％（ｗ／ｗ）の純度を有する、医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物が、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の純度である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
局所適用のための形態であり、及び前記化合物が、約０．５〜１０％（ｗ／ｗ）の量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ゲル、クリーム、ローション、液体、エマルション、軟膏、スプレー、溶液、又は懸濁物の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
さらにジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
タブレット、カプセル、顆粒、細顆粒、粉末、シロップ、坐薬、又は注射用溶液の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
急性若しくは慢性腫脹、疼痛、若しくは発赤により特徴付けられる炎症の限局性発現の症状を軽減し又は緩和するための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が局所投与（ｌｏｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）又は全身投与により投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が局所投与（ｔｏｐｉｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により投与される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
炎症及び／又は炎症性骨格若しくは筋肉疾患又は症状に関連する疼痛を処置するための請求項１に記載の医薬組成物であって、ここで、前記骨格若しくは筋肉疾患又は症状が、筋骨格捻挫、筋骨格挫傷、腱障害、末梢神経根症（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｒａｄｉｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、関節リウマチ、若年性関節炎、痛風、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、肋軟骨炎、腱炎、滑液包炎、顎関節症候群、及び線維筋痛症からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項１１】
炎症及び／又は関節、靭帯、腱、骨、筋肉、若しくは筋膜に関連する疼痛を処置するための請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
炎症及び／又は炎症性皮膚疾患若しくは障害に関連する疼痛を処置するための請求項１に記載の医薬組成物であって、ここで、前記炎症性皮膚疾患若しくは障害が、皮膚炎又は乾癬である、医薬組成物。
【請求項１３】
前記皮膚炎がアトピー皮膚炎又は接触皮膚炎である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が局所投与により投与される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
変形性関節症に関連する疼痛を処置するための請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬的に許容される担体及び３‐メタンスルホニルプロピオニトリルの化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。本化合物は、９０％以上に精製される。本発明はまた、本化合物を調製するための方法、並びに炎症又は炎症関連疾患及び疼痛を処置するために、精製された本化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、微生物又は組織損傷が、様々な細胞型由来のサイトカイン及びケモカインの放出を誘導して、増加した血管透過性、内皮受容体の上方調節、そしてそのようにして、周囲組織に入りそして炎症の古典的描像、すなわち発赤、腫れ、発熱、及び疼痛を著しく引き起こす先天性及び適応免疫系の様々な細胞の増加した放出を引き起こすプロセスである。
【０００３】
炎症は、損傷による生組織の局所反応であって、そしてそれは、様々な内在及び外在要因により引き起こされ得る。外在要因として、物理的、化学的、及び生物学的要素が挙げられる。内在要因として、炎症性メディエーター、抗原、及び抗体が挙げられる。内在要因は、しばしば外因性ダメージの影響下で生じる。炎症反応は、しばしば細胞膜の構造及び透過性の変化を伴う。内在要因、すなわちメディエーター、抗原及びオートゲン（ａｕｔｏｇｅｎ）等は、炎症反応の性質及び種類、特に損傷領域におけるその経過を規定する。組織ダメージが、メディエーターの産生に限られている場合は、急性型の炎症が起こる。抗原、抗体、及び自己抗原（ａｕｔｏａｎｔｉｇｅｎ）の相互作用を通じて、当該プロセスに免疫応答が関与している場合、長期炎症プロセスが起こる場合がある。様々な外在因子、例えば感染、損傷、放射線照射等も、生化学的応答を開始させる細胞膜の破壊により、分子レベルで炎症プロセスの経過に影響を及ぼす。
【０００４】
結合組織は、絶え間無くストレス及び外傷にさらされる。急性又は慢性の衝撃及び様々な変性疾患の自然な進行は、全て、関節領域、例えば首、背中、腕、臀部、踵、及び足等に、疼痛を伴う炎症を生じる。これらの苦痛は、一般的であり、しばしば消耗性である。
【０００５】
現代の治療は、炎症の病原性成分のいくつか又はすべてを対象とする。例えば、コルチコステロイドは、広範囲の活性を有し、及びＮＳＡＩＤＳは、より具体的には、抗プロスタグランジン及び鎮痛剤である。すべての現代の治療は、副作用の相対的に高い割合を有し、そして副作用は、重度及び重篤である。
【０００６】
炎症、炎症関連疾患、及び疼痛を処置するための組成物及び方法の必要性が存在している。本組成物は、経済的であって、製造が容易であるべきで、そして、本方法は、効果的であって、顕著な副作用を有しないものであるべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、また、医薬的に許容される担体、及び３‐メタンスルホニルプロピオニトリルの精製化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくはその溶媒和物を含む医薬組成物を対象とする。本化合物は、少なくとも９０％精製（ｗ／ｗ）である。
【０００８】
本発明は、また、炎症、炎症関連疾患、疼痛を処置するための方法を対象とする。本方法は、３‐メタンスルホニルプロピオニトリル又はその医薬的に許容される塩を、それらを必要とする対象に投与するステップを含む。活性化合物を含む本医薬組成物は、局所、経口、及び非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、又は直腸）を含む任意の一般に認められた投与形態により適用され得る。局所投与（ｔｏｐｉｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）及び経口投与が好ましい。
【０００９】
精製３‐メタンスルホニルプロピオニトリルは、以下のステップ：
（ａ）メチオニン、水非混和性有機溶媒、及びハロゲン化剤を混合し、そして０〜３５℃の温度の間で反応し、
（ｂ）水相を除去し、そして有機溶媒相を取得し、並びに
（ｃ）有機溶媒を除去して油形態又は固体で化合物を取得すること
を含む方法により調製され得る。
【００１０】
精製３‐メタンスルホニルプロピオニトリルは、以下のステップ：
（ａ）メチオニン、酢酸エチル、及び次亜塩素酸塩水溶液を混合し、そして０〜３５℃の間の温度で反応し、
（ｂ）水相を除去し、そして酢酸エチル相を取得し、
（ｃ）蒸留、真空、又は窒素パージによりその元の体積の１〜２０％に酢酸エチル相体積を減らし、
（ｄ）（ｃ）の酢酸エチルにエタノールを添加し、
（ｅ）ステップ（ｄ）の酢酸エチルを除去し、そしてエタノール中に化合物を取得し、
（ｆ）（ｅ）のエタノールの体積を減らして化合物を生じ、固体としてエタノールから沈殿及び／又は結晶化し、並びに
（ｇ）固体を分離すること
を含む方法によりまた調製され得る。この方法は、大規模に適しており、そして高純度の化合物（少なくとも９９％）を生じる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、実施例１の生成物の総イオンスペクトル（ＨＰＬＣ‐ＴＩＣ）を示す。
【図２】図２は、実施例１の生成物のマススペクトル分析結果（ＨＰＬＣ‐ＭＳ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
本明細書中で使用されるとき、「付加物（ａｄｄｕｃｔ）」は、すべての構成要素のすべての原子を含む単一反応生成物を生じる、２以上の異なる分子の直接添加の生成物である。「付加イオン（ａｄｄｕｃｔ ｉｏｎ）」は、前駆体イオンから形成され、そしてこのイオンのすべての構成原子、及び追加の原子又は分子を含む。付加イオンは、しばしば、質量分析計のイオン源に形成されている。
【００１３】
本明細書中で使用されるとき、「医薬的に許容される塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔ）」は、本願化合物の所望の生物学的活性を保持しつつ、望ましくない毒性の作用を生じない塩である。医薬的に許容される塩は、様々な結晶多形や、様々な塩のアモルファス形態等を形成する。医薬的に許容される塩として、金属性又は有機性の対イオンの塩、例えば限定されないが、アルカリ金属、例えばナトリウム又はカリウムの塩；アルカリ土類金属、例えばマグネシウム又はカルシウムの塩；及びアンモニウム又はテトラアルキルアンモニウム、すなわちＮＸ4＋（ここでＸは、Ｃ1‐4）の塩等が挙げられる。
【００１４】
本明細書中で使用されるとき、「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」は、前記化合物を、許容される共溶媒（ｃｏ‐ｓｏｌｖｅｎｔ）と、所定の比率で組み合わせた、付加複合体（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ）である。共溶媒として、限定されないが、酢酸エチル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、メタノール、エタノール、１‐プロパノール、イソプロパノール、１‐ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ‐ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン（複数）、エチレングリコール、ジクロロメタン、１，２‐ジクロロエタン、Ｎ‐メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ‐メチルアセタミド、ピリジン、ジオキサン、及びジエチルエーテルが挙げられる。
【００１５】
精製化合物
本発明は、以下の３‐メタンスルホニルプロピオニトリルの精製化合物：
【化１】
0005932830.tif 000002
を対象とする。
【００１６】
本発明はまた、３‐メタンスルホニルプロピオニトリルの医薬的に許容される塩、又は溶媒和物を対象とする。
【００１７】
本組成物は、好ましくは、少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、又は９９％の純度を有する。本発明者等は、３‐メタンスルホニルプロピオニトリルが、以下のステップ：
（ａ）メチオニン、水非混和性有機溶媒、及びハロゲン化剤を混合し、そして０〜３５℃の温度の間で反応し、
（ｂ）水相を除去し、そして有機溶媒相を取得し、並びに
（ｃ）有機溶媒を除去して油形態又は固体で化合物を取得すること
を含む方法により調製され得ることを見出した。
【００１８】
メチオニンは、Ｌ‐メチオニン、Ｄ‐メチオニン、又はそれらの混合物でもよい。
【００１９】
本発明に有用なハロゲン化剤として、フッ素化剤、塩素化剤、及び臭素化剤が挙げられる。ハロゲン化剤の例として、次亜塩素酸、クロラミンＴ、塩素ガス、臭化水素、三臭化リン、五臭化リン、及び１‐クロロメチル‐４‐フルオロ‐１，４‐ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンｂｉｓ‐（テトラフルオロホウ酸塩）が挙げられる。好ましい塩素化剤は、次亜塩素酸塩（次亜塩素酸ナトリウム等）である。市販の漂白剤ＣＬＯＲＯＸ（登録商標）は、約６％の次亜塩素酸塩を含み、そしてハロゲン化剤として使用され得る。
【００２０】
本発明において有用な水非混和性有機溶媒は、好ましくは、約０．１〜７．５の極性を有する、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、ｎ‐ブタノール、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、若しくはミリスチン酸イソプロピル等の半極性又は非極性溶媒である。好ましい水非混和性有機溶媒は、酢酸エチルである。
【００２１】
ステップ（ａ）の反応は、０℃〜室温、例えば０〜３５℃、好ましくは４〜３０℃、及びより好ましくは２２〜２８℃の間の温度で実施される。反応は、塩基性条件下、例えば、ｐＨ７．１〜１４、好ましくはｐＨ７．２〜９、又はｐＨ７．５〜８の間で好ましくは実施される。
【００２２】
一つの実施態様では、メチオニンは固体であり、そして水非混和有機溶媒及び水性ハロゲン化剤と混合される。混合は、任意により、不活性ガス、例えばアルゴン下で実施される。
【００２３】
好ましい実施態様では、固体メチオニンは、まず水非混和性有機溶媒と混合され、続いて、この懸濁物を高速で攪拌し、水性ハロゲン化剤を添加する。有機溶媒は、体積で、少なくとも約２倍、５倍、又は１０倍水より多い。本明細書中で使用されるとき、「約（ａｂｏｕｔ）」は、記載された値の±１５％を意味する。例えば、有機溶媒の体積は、水の体積の約２〜２０倍、３〜１０倍、又は４〜６倍である。メチオニン及び次亜塩素酸塩の反応は、水中で非常に早く、そして制御困難である。過剰の有機溶媒が、反応を遅くし、そして従って反応がより制御され、そして再現可能になる。反応時間は、少なくとも１時間、２時間、４時間、８時間、又は１２時間であり、生産規模に依存する。反応時間は、典型的には、２〜２４、又は４〜１６、又は８〜１６時間である。反応はしばしば、便宜上、一晩実施される。
【００２４】
あまり好ましくない実施態様では、ハロゲン化剤の水性溶液が、メチオニン（固体又は水溶液形態のいずれか）に添加され、そして完全に混合され、その後有機溶媒が、すぐに添加される。
【００２５】
メチオニン／ハロゲン化剤反応が生じた後、反応生成物を有機溶媒中で分ける。
【００２６】
ステップ（ａ）の混合は、任意の機械的混合手段、例えばインペラスターラー（ｉｍｐｅｌｌｅｒ ｓｔｉｒｒｅｒ）、せん断混合、ローター混合等により実施し得る。
【００２７】
ステップ（ａ）の反応が完遂した後、水‐有機溶媒混合物を落ち着かせる。有機層は、デカンテーション又はピペッティング等の当業者に知られる任意の方法により、水相から分離され、そして反応生成物を含む有機溶媒抽出物が取得される。好ましくは、有機相は、硫酸ナトリウムの存在下で採取され、残留水を除去する。有機溶媒抽出物中の何らかの不溶性残留物及び硫酸ナトリウムは、濾過、デカンテーション、遠心分離、又は当業者に知られる任意の手段により、必要に応じて除去される。反応生成物は、室温（２２〜２８℃）で、少なくとも１月、好ましくは３月、より好ましくは６月又は１年間、有機溶媒中で安定である。
【００２８】
典型的な反応において、１０〜２００ｇのメチオニン、及び２００ｍＬ〜４Ｌの３〜１２％（例えば６％）の次亜塩素酸塩が使用される。典型的な抽出において、約１〜２０Ｌ、又はそれ以上の水非混和性有機溶媒が使用される。上記薬剤の量は、スケールアップやスケールダウンが可能である。
【００２９】
好ましい実施態様では、水非混和性有機溶媒は、酢酸エチルである。水相が除去された後、酢酸エチル溶媒は、当業者に知られる任意の手段により、生成物から除去される。例えば、酢酸エチル溶媒は、ロータリーエバポレーション又は窒素ガス下での乾燥等の蒸発により除去され得る。酢酸エチル溶媒が除去された後、生成物である３‐メタンスルホニルプロピオニトリルが、油形態又は固体で取得され、そしてそれは、密閉容器（キャップされたバイアル又はボトル等）中に保存され、そして室温（２２〜２８℃）で、少なくとも１〜３月間安定である。
【００３０】
酢酸エチル溶媒が除去された後、固形生成物が、インフュージョン質量分析計、ＨＰＬＣ‐ＭＳ、飛行時間型高分解能（Ｔｉｍｅ ｏｆ Ｆｌｉｇｈｔ Ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）ＭＳ、元素分析、1ＨＮＭＲ、13ＣＮＭＲ、及びＦＴＩＲにより、３‐メタンスルホニルプロピオニトリルとして同定される。
【００３１】
酢酸エチルは除去された後、油又は固形生成物である３‐メタンスルホニルプロピオニトリルは、一般的に、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の純度を有する。生成物は、分取クロマトグラフィー、例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、及びＨＰＬＣ、再結晶化、溶媒洗浄、又は他の好適な手段によりさらに精製して不純物を除去し得る。好ましい精製方法は、薄層クロマトグラフィー及びフラッシュクロマトグラフィーが挙げられる。精製後、３‐メタンスルホニルプロピオニトリルは、少なくとも８５％、又は９０％、又は９３％、又は９５％、又は９８％、又は９９％の純度を有する。精製手順の合成収率は、一般的に１５〜４０％である。
【００３２】
本発明の他の実施態様では、３‐メタンスルホニルプロピオニトリルは、以下のステップ：
（ａ）メチオニン、酢酸エチル、及び次亜塩素酸塩水溶液を混合し、そして０〜３５℃の間の温度で反応し、
（ｂ）水相を除去し、そして酢酸エチル相を取得し、
（ｃ）蒸留、真空、又は窒素パージによりその元の体積の１〜２０％（例えば５〜１０％）に酢酸エチル相体積を減らし、
（ｄ）（ｃ）の酢酸エチルにエタノールを添加し、
（ｅ）ステップ（ｄ）の酢酸エチルを除去し、そしてエタノール中に化合物を取得し、
（ｆ）（ｅ）のエタノールの体積を減らして化合物を生じ、固体としてエタノールから沈殿及び／又は結晶化し、並びに
（ｇ）固体を分離すること
を含むプロセスにより調製し得る。固体は、アモルファス粉末又は結晶形態のいずれかである。
【００３３】
上記プロセスにおいて、ステップ（ｃ）後及びステップ（ｄ）前に、酢酸エチル溶液は、必要に応じて好適な手段により乾燥させて（例えば、硫酸マグネシウムで乾燥）、任意の残留水を除去する。ステップ（ｄ）において、添加されるエタノールの体積は、酢酸エチルの体積と同じ又はより多い。例えば、エタノールの体積は、酢酸エチルの体積の１〜１０倍（好ましくは、１〜５倍又は１〜３倍）でもよい。エタノールは、酢酸エチル相に添加され、そして酢酸エチルの共沸置換は、真空又は窒素パージ下で実施される。エタノールの体積は、真空、窒素パージ、又は蒸留（ステップ（ｅ））によって減らされる。固体が、エタノール溶液から固体として沈殿及び／又は結晶化された後、真空濾過により分離され得る。分離された固体は、大気乾燥又は真空乾燥等の好適な手段により乾燥され得る。固体はさらに、再結晶化、再スラリー／沈殿、及び／又はカラム精製により精製して、９８又は９９％超の純度を取得し得る。
【００３４】
医薬組成物
本発明は、１つ以上の医薬的に許容される担体及び３‐メタンスルホニルプロピオニトリル、又はその医薬的に許容される塩、若しくはその溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物において活性化合物である３‐メタンスルホニルプロピオニトリル、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物は、一般的に、局所製剤に関して、約０．０１〜２０％、又は０．０５〜２０％、又は０．１〜２０％、又は０．２〜１５％、又は０．５〜１０％、又は１〜５％（ｗ／ｗ）；注射用製剤に関して、約０．１〜５％、タブレット製剤に関して、約１〜９０％、及びカプセル製剤に関して、約１〜１００％の量である。
【００３５】
一つの実施態様では、活性化合物は、クリーム、ゲル、ローション、又は活性化合物を安定化でき、そして局所適用により患部にそれを送達できる他の種類の懸濁剤を含む任意の許容される担体中に取り込まれる。他の実施態様では、医薬組成物は、タブレット、カプセル、顆粒、細顆粒、粉末、シロップ、坐薬、注射用溶液、パッチ等の剤形でもよい。上記医薬組成物は、従来の方法により調製され得る。
【００３６】
医薬的に許容される担体は、そしてそれらは、不活性成分であり、従来の基準を使用して当業者により選択され得る。医薬的に許容される担体は、限定されないが、非水性ベース溶液、懸濁物、エマルション、マイクロエマルション、ミセル溶液、ゲル、及び軟膏が挙げられる。医薬的に許容される担体は、限定されないが、生理食塩水、及び電解質水溶液；イオン性及び非イオン性浸透圧薬剤、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロール、及びデキストロース；ｐＨ調整剤及び緩衝剤、例えば、水酸化物の塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、及びホウ酸塩；及びトロラミン；抗酸化剤、例えば、亜硫酸水素、亜硫酸、メタ重亜硫酸、チオ亜硫酸、アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、グルタチオン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール及びパルミチン酸アスコルビルの、塩、酸及び/又は塩基；界面活性剤、例えば、レシチン、リン脂質、限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、及びホスファチジルイノシトール；ポロキサマー及びポロキサミン（ｐｌｏｘａｍｉｎｅ）、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、及びポリソルベート２０、ポリエーテル、例えば、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール；ポリビニル、例えば、ポリビニルアルコール及びポビドン；セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの塩；石油誘導体、例えばミネラルオイル、及び白色ワセリン；脂肪、例えば、ラノリン、ピーナッツ油、パーム油、大豆油；モノ、ジ及びトリグリセリド；アクリル酸のポリマー、例えばカルボキシポリメチレンゲル、及び疎水性変性架橋型（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｃｒｏｓｓ‐ｌｉｎｋｅｄ）アクリル酸エステル共重合体；多糖類、例えば、デキストラン、及びグリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸ナトリウムを含む成分をまた含んでもよい。そのような医薬的に許容される担体は、周知の保存料、例えば、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、塩化ベンゼトニウム、クロールヘキシジン、クロロブタノール、メチルパラベン、チメロサール、及びフェニルエチルアルコールを使用して、細菌のコンタミネーションから保護されてもよく、又は単回若しくは複数回の使用のいずれかのための、非保存（ｎｏｎ‐ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ）製剤として製剤化されてもよい。
【００３７】
例えば、３‐メタンスルホニルプロピオニトリルのタブレット製剤又はカプセル製剤は、生理活性を有さず、そして活性化合物との反応を有しない他の賦形剤を含んでもよい。タブレットの賦形剤は、増量剤、結合剤、潤滑剤及び流動促進剤、湿潤剤、並びに放出速度調整剤を含んでもよい。結合剤は、製剤粒子の接着を増強し、そしてタブレット製剤のために重要である。
【００３８】
結合剤の例として、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カラヤゴム、デンプン、及びトラガカントゴム、ポリ（アクリル酸）、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００３９】
例えば、３‐メタンスルホニルプロピオニトリルのパッチ製剤は、いくつかの不活性成分、例えば、１，３‐ブチレングリコール、アミノ酢酸水酸化アルミニウム、エデト酸二ナトリウム、Ｄ‐ソルビトール、ゼラチン、カオリン、メチルパラベン、ポリソルベート８０、ポビドン、プロピレングリコール、プロピルパラベン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、酒石酸、二酸化チタン、及び精製水を含んでもよい。パッチ製剤は、皮膚浸透促進剤、例えば、乳酸エステル（乳酸ラウリル等）又はジエチレングリコールモノエチルエーテルをまた含んでもよい。
【００４０】
３‐メタンスルホニルプロピオニトリルを含む局所製剤は、ゲル、クリーム、ローション、液体、エマルション、軟膏、スプレー、溶液、及び懸濁物の形態でもよい。局所製剤中の不活性成分は、例えば、限定されないが、乳酸ラウリル（皮膚軟化剤/浸透促進剤）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（皮膚軟化剤／浸透促進剤）、ＤＭＳＯ（溶解促進剤）、シリコーンエラストマー（レオロジー／テクスチャー調整剤）、カプリル／カプリントリグリセリド（皮膚軟化剤）、オクチサレート（ｏｃｔｉｓａｌａｔｅ）（皮膚軟化剤／ＵＶフィルター）、シリコーン液（皮膚軟化剤／希釈剤）、スクアレン（皮膚軟化剤）、ヒマワリ油（皮膚軟化剤）、及びシリコーンジオキシド（増粘剤）が挙げられる。
【００４１】
一つの実施態様では、乳酸ラウリル（例えば、約０．１〜１０％、又は約０．２〜５％、又は約０．５〜５％）は、局所ゲル製剤中に含まれる。乳酸ラウリルは、局所投与のために安全であると考えられる。乳酸ラウリルは、医薬品及び化粧品中で、ヒトの使用のために適している。乳酸ラウリルは、局所製剤において使用した場合、化合物の透過性を向上する。好ましくは、乳酸ラウリルは精製され、９０％以上、好ましくは９５％以上の純度を達成し；高純度は、加水分解及び酸化剤の存在を軽減する。さらに、製剤中の０．１〜２０％、又は０．５〜１０％のＤＭＳＯは、３‐メタンスルホニルプロピオニトリルの好適な溶解性を提供する。
【００４２】
他の実施態様では、ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、局所ゲル製剤中に含まれる。
【００４３】
使用方法
炎症は、免疫系の先天性及び後天性構成要素の活性化及び活性の連続から生じる組織病理学のプロセス及び状態である。細胞間相互作用における、アラキドン酸カスケード並びにサイトカイン産生及び作用は、炎症を引き起こす免疫活性化及び反応の重要な構成要素である。アラキドン酸は、多くの細胞膜中に存在する。アラキドン酸が膜から切断される場合、炎症誘発性の実体が知られている、プロスタグランジン及びロイコトリエンを含む多くの公知のエイコサノイド（ｅｉｃｏｓｉｎｏｉｄ）を産生し得る。
【００４４】
本出願人は、３‐メタンスルホニルプロピオニトリルが、インビトロにおいて、ヒト末梢血単核細胞からの炎症誘発性サイトカイン放出（ＩＬ‐１β、ＩＬ‐６、ＴＮＦα、ＩＬ‐４及びＩＦＮγ等）を阻害したことを見出した。本出願人は、３‐メタンスルホニルプロピオニトリルは、炎症がアラキドン酸によって誘導された、マウス耳介腫脹モデルにおいて局所的に適用された場合、抗炎症性である。本出願人は、３‐メタンスルホニルプロピオニトリルを含むゲル製剤が、ラット及びミニブタにおける１４日の経皮毒性試験において良好な耐容性を示したことを見出した。ラット及びイヌにおける経口、全身毒性投与後に見られた唯一の影響は、体温低下、呼吸数低下、血圧増加及び心拍数増加を含む軽度の生理的影響であった。影響は、予想されるヒトの治療用量の２０００倍超の用量で見られ、そしてそれは、本化合物が全身治療使用のために良好耐容性を示すであろうことを示す。
【００４５】
本発明は、炎症及び／又は疼痛を処置するための方法を対象とする。活性化合物である３‐メタンスルホニルプロピオニトリルは、そのままで使用され得、又は医薬的に許容される担体をさらに含む医薬組成物の形態で投与され得る。本方法は、最初に炎症及び／又は疼痛を患う対象を識別し、そして炎症及び／又は疼痛を処置するために有効な量で、対象に３‐メタンスルホニルプロピオニトリルを投与するステップを含む。本明細書中で使用されるとき、「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、病理的状態を改善し、又は疾患の症状を軽減することにより、疾患を処置するのに有効な量である。
【００４６】
一つの実施態様では、本方法は、炎症に関連する症状を軽減又は緩和する。本発明は、急性又は慢性の腫脹、疼痛、発赤、体温上昇、又は症例によっては機能喪失により特徴付けられる炎症の局所的な兆候を処置するための方法を提供する。
【００４７】
他の実施態様では、本発明は、疼痛の原因に関わらず、疼痛の症状を緩和する方法を提供する。本方法により処置することができる、一般用語「疼痛（ｐａｉｎ）」は、外傷の疼痛、神経障害痛、器官の疼痛、及び疾患に関連する疼痛が挙げられる。外傷の疼痛として、外傷に起因する疼痛、術後痛、及び炎症痛が挙げられる。神経障害の疼痛として、神経障害性、及び特発性の疼痛症候群、及び神経障害、例えば糖尿病性の神経障害、灼熱痛、腕神経叢裂離、後頭神経痛、線維筋痛、痛風に関連する疼痛、及び他の種類の神経痛が挙げられる。器官の疼痛として、眼球、角膜、骨、心臓、皮膚／灼熱痛、内臓（腎臓、胆嚢等）、関節、歯及び筋肉の疼痛が挙げられる。疾患に関連する疼痛として、癌、AIDS、関節炎、ヘルペス及び片頭痛に関連する疼痛が挙げられる。本発明は、様々な重症度、即ち軽度、中度及び重度の疼痛；急性及び慢性の疼痛を軽減する。本発明は、関節痛、筋肉痛、腱痛、及び灼熱痛の処置に効果的である。
【００４８】
好ましい実施態様では、本発明は、炎症及び／又は筋骨格系若しくは皮膚に関連する疼痛を処置するために有用である。高度に神経支配された筋骨格及び皮膚系は、疼痛の表示のために高い能力を有している。さらに、筋骨格系は、組織腫脹のための高い能力を有し、そして皮膚は、発赤、腫脹、及び発熱のための高い能力を有する。筋骨格及び皮膚系において、組織損傷の程度は、結果として生じる炎症反応との釣り合いを失って、頻繁に悪化する。例えば皮膚において、ただ強く撫でることで、サイトカイン、ＩＬ‐１及びＴＮＦの放出を引き起こす。
【００４９】
本発明は、炎症及び／又は炎症性骨格又は筋肉疾患又は症状に関連する疼痛を処置するための方法を提供する。本方法は、それを必要とする対象を識別し、そして炎症及び／又は疼痛を処置するために有効な量について対象に活性化合物を投与するステップを含む。骨格又は筋肉疾患又は症状は、筋骨格捻挫、筋骨格挫傷、腱障害、末梢神経根症（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｒａｄｉｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症、若年性関節炎、痛風、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、肋軟骨炎、腱炎、滑液包炎、例えば、外側上顆炎（テニス肘）、内側上顆炎（投手肘）、及び転子滑液包炎、顎関節症、並びに線維筋痛症が挙げられる。
【００５０】
本発明は、炎症及び／又は炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎及び乾癬に関連する疼痛を処置するための方法を提供する。本方法は、それを必要とする対象を識別し、そして炎症及び／又は疼痛を処置するために有効な量について、活性化合物を対象に投与するステップを含む。
【００５１】
皮膚は、環境刺激に対して極めて反応性に富み、そしてケラチノサイトの表皮構成要素は、アラキドン酸並びに炎症誘発性サイトカインＩＬ‐１及びＴＮＦの両方の非常に豊かな発生源である。皮膚樹状細胞（ｓｋｉｎ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ）、ランゲルハンス細胞は、様々なリンパ球のさらなる免疫反応のために抗原を認識し、そして処理し、そしてこれらの細胞のすべては、それらの特異的な細胞表面受容体を介してサイトカインにより主に統制される。
【００５２】
皮膚炎（また湿疹とも呼ばれる）は、皮膚の一般的な炎症である。皮膚炎の特定の種類は、アトピー、接触、貨幣状、及び光誘導が挙げられる。
【００５３】
接触皮膚炎は、非特異的刺激型及び抗原特異的アレルギー型の２型を有する。両方とも、表皮細胞、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球、並びに様々なＴ及びＢリンパ球によって産生されるエイコサノイド及び／又はサイトカイン部分による細胞間伝達を介して、疾患を引き起こしそして伝播するアラキドン酸及びサイトカイン構成要素を含む先天性及び後天性の免疫系に関わる。
【００５４】
アトピー皮膚炎は、最終的には、特に、Ｔｈ２リンパ球媒介疾患である。アトピー皮膚炎のイニシエーターは、表皮ケラチノサイト、アラキドン酸、及びサイトカイン放出の刺激である。エイコサノイド阻害剤、例えば、プロスタグランジン阻害剤、及びサイトカイン阻害剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、及び様々な特異的なサイトカイン受容体モノクローナル抗体が、アトピー皮膚炎の症状を軽減することが確立されている。
【００５５】
乾癬は、現在、表皮に対するいくつかの種類の損傷又は微生物刺激により引き起こされると考えられ、そしてそれは、アラキドン酸及びサイトカイン放出を引き起こし、そして不適切な免疫反応を引き起こし、伝播し、そして疾患を引き起こす。様々なエイコサノイド、及びサイトカイン阻害剤、例えば、プロスタグランジン阻害剤、及びシクロスポリン、及びサイトカインに関する特定の細胞表面受容体に対して作られた最新のモノクローナル抗体によるこれらの変化の阻害は、疾患を改善することを示す。
【００５６】
３‐メタンスルホニルプロピオニトリル、そしてそれは、アラキドン酸誘発性炎症阻害時、及び炎症誘発性サイトカインの放出阻害時に効果的であり、炎症及び／又は乾癬及び皮膚炎、特に接触皮膚炎及びアトピー皮膚炎に関連する疼痛を治療するために効果的である。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、局所投与（ｌｏｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）及び全身投与により適用され得る。局所投与として、局所投与（ｔｏｐｉｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）が挙げられる。全身投与として、経口、非経口（静脈内、筋肉内、皮下、又は直腸等）、及び投与の他の全身経路が挙げられる。全身投与において、活性化合物は、最初に血漿に到達し、そしてその後、標的組織内に分布する。局所投与及び経口投与が、本発明に関して好ましい投与経路である。
【００５８】
組成物の投与量は、損傷の程度及びそれぞれの患者個体の反応に基づいて変化し得る。全身投与に関して、送達される活性化合物の血漿中の濃度は、変化し得るが；一般的に、１×１０-10〜１×１０-4モル／Ｌ、及び好ましくは、１×１０-8〜１×１０-5モル／Ｌである。
【００５９】
一つの実施態様では、組成物は、患部に局所的に適用され、そして塗りこまれる。組成物は、医学的問題及び慢性又は急性である疾患病状に応じて、少なくとも１日１又は２回、又は１日３〜４回、局所的に適用される。一般的に局所組成物は、約０．０１〜２０％、又は０．０５〜２０％、又は０．１〜２０％、又は０．２〜１５％、０．５〜１０％、又は１〜５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含む。例えば、局所組成物は、約１又は５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含む。患部の大きさに応じて、０．２〜８５ｍＬ、典型的には、０．２〜１０ｍＬの局所組成物が、投与あたり個体に適用される。活性化合物は、皮膚を通過し、そして不快症状の部位に送達される。
【００６０】
一つの実施態様では、医薬組成物は、対象に経口で投与される。経口投与の投与量は、一般的に１〜５０、及び好ましくは１〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００６１】
一つの実施態様では、医薬組成物は、対象の皮下に投与される。皮下投与に関する投与量は、一般的に、０．３〜２０、及び好ましくは０．３〜３ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００６２】
当業者は、様々な種類の送達方法がまた、本発明のために好適であることを認識するであろう。
【００６３】
本発明は、哺乳類対象、例えば、ヒト、ウマ、及びイヌを処置するために有用である。本発明は、ヒトを処置するために特に有用である。
【００６４】
以下の実施例において、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、単に本発明を説明することを意図しており、これらに限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００６５】
実施例１．生成物の調製（出発材料１５ｇ）
ＤＬ‐メチオニン（約１５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、２Ｌの反応フラスコ内に秤量した。１．５Ｌの試薬グレードの酢酸エチルをフラスコに添加し、そして機械的手段を介して素早く撹拌した。懸濁液に、３１０ｍＬのＣＬＯＲＯＸ（登録商標）漂白剤（約６％の次亜塩素酸ナトリウム）を添加した。フラスコに蓋をし、そして室温で約１８時間、撹拌を継続した。
【００６６】
混合物を分液漏斗に移し、下の水相を排出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して水を除去し、そしてその後、濾過しそして２２５ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。
【００６７】
有機相を２Ｌのエルレンマイヤーフラスコに添加し、そして窒素パージにより、約２３０ｍＬの体積に濃縮した。それを５ｍＬの酢酸エチルの洗浄を伴って、０．５Ｌのエルレンマイヤーフラスコに移し、そして灰白色粉末に窒素パージによりさらに濃縮し、そして分析に供した。本材料が、９７％の純度の３‐メタンスルホニルプロピオニトリルであること確認した（実施例３を参照）。
【００６８】
実施例２．生成物の調製（出発材料１０９ｇ）
ＤＬ‐メチオニン（約１０９ｇ、７１６ｍｍｏｌ）を、１０．９Ｌの試薬グレードの酢酸エチルを含む２０Ｌの反応槽内に秤量し、そして素早く撹拌した懸濁液に、２２００ｍＬ（２４２０ｇ）のＣＬＯＲＯＸ（登録商標）漂白剤（１９５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応槽に蓋をし、そして室温で１８時間、撹拌を継続した。
【００６９】
撹拌を中断し、そして混合物を３０分間静置させた。下の水相を排出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてさらに約２Ｌの酢酸エチルで洗浄し、約１３Ｌの有機相を得た。
【００７０】
徐々に有機相を、２２℃のバス温度及び−４℃のコンデンサー温度、３０ｍｂａｒで、６Ｌのロータリーエバポレーターに添加し、最初の体積の約５％（約０．６５Ｌ）まで濃縮した。等量のエタノール（絶対値、２００ Ｐｒｏｏｆ、≧９９．５％、ＡＣＳ試薬）を添加し、そして酢酸エチルの共沸置換を、エタノールのさらなる追加を伴って、ポット体積（約１．３Ｌ）を維持することにより実施し、エタノール中に白色固体の沈殿を生じた。生じたスラリーを濾過し、エタノールで洗浄し、そして乾燥し；１８．３ｇの９２％の純度の材料として固体を回収した（産物（ｃｒｏｐ）１）。濾液を一晩冷蔵し、形成しているさらなる固体沈殿物を生じ；固体沈殿物を真空濾過で回収し、エタノールで洗浄し、そして乾燥して９６％の純度の４．２ｇ（産物２）を回収した。
【００７１】
第一及び第二産物を、２５０ｍＬのエタノールと一緒に５００ｍＬの丸底フラスコ中で混合し、５５〜６０℃に加熱し、そして５±３℃に徐冷した。２時間の熟成完了後、生成物スラリーを濾過し、冷エタノールで洗浄し、そして真空で乾燥して、固体で９９．７％純度の材料２１．３ｇを回収した。
【００７２】
材料（３‐メタンスルホニルプロピオニトリル）の純度及び同定を、実施例３で記載したＨＰＬＣ‐ＭＳ方法により確認した。
【００７３】
実施例３．３‐メタンスルホニルプロピオニトリルであるとの生成物の同定
実施例１の分離された生成物を、インフュージョン質量分析計、ＨＰＬＣ‐ＭＳ、Ｐｏｓ ｍｏｄｅ、飛行時間型高分解能ＭＳ、元素分析、1Ｈ及び13ＣＮＭＲ及びＦＴＩＲにより分析した。
【００７４】
１．ＨＰＬＣ‐ＭＳ
ＨＰＬＣ‐ＭＳ機器パラメータを以下の表１に示す。
【表１】
0005932830.tif 000003
【００７５】
全イオンスペクトルを、７５〜５００ＡＭＵ（原子質量単位）で収集した。全イオンクロマトグラム（図１）は、試験サンプルが、曲線下総面積に基づいて、９６．７６％の純度を有することを示す（１２．３分）。図２は、図１由来の１２．３分のピークの質量スペクトルである。図２は、シグナルの強度対質量電荷比（分子量に直接関連する）を示す。図２は、１５６．１ＡＭＵとして分離された主要イオン及び１３４．１として微量イオンを示し、１３３．１の分子量（Ｍ）を有する、３‐メタンスルホニルプロピオニトリルである生成物と一致し、質量分析法により、Ｍ＋１（Ｍ＋プロトン、１３４．１）及びＭ＋２３（Ｍ＋Ｎａ、１５６．１、ナトリウム付加物）として分析した。
【００７６】
２．ＴＯＦ高分解能ＭＳ
ＴＯＦ高分解能ＭＳ機器パラメータを表２に示す。
【表２】
0005932830.tif 000004
【００７７】
１２．３分での飛行時間型（ＴＯＦ）高分解能ＨＰＬＣ‐ＭＳクロマトグラムピークは、そのスペクトルにおいて１５６．００７８ｍ／ｚでイオンを含む。１２．３分でのクロマトグラムピークのスペクトルにおいて１５６．００７８ｍ／ｚで観察されるイオンは、ナトリウム付加物である可能性が高い。ナトリウム付加物の元素組成は、１０．９ｐｐｍの誤差で、Ｃ4Ｈ7ＮＯ2Ｓ＋Ｎａである。高分解能ＴＯＦのデータは、実施例１の試験サンプルが、分子量１３３ＡＭＵを有する３‐メタンスルホニルプロピオニトリルである、ＨＰＬＣ ＥＳ‐ＭＳデータを支持する。
【００７８】
３．元素分析
３６．３８５％のＣ、５．５６０％のＨ、１０．３０４％のＮ、２５．１４％のＳの元素組成を生じる元素分析データは、Ｃ4Ｈ7ＮＯ2Ｓとしての化合物の元素組成を支持するデータを提供する。
【００７９】
４.１Ｈ ＮＭＲ
1Ｈ ＮＭＲ機器パラメータを表３に示す。
【表３】
0005932830.tif 000005
【００８０】
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（図１Ｄ）を、Ｓｐｅｃｔｒａｌ Ｄａｔａ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ, Ｉｎｃにより、４００ＭＨｚで、ＣＤ3ＯＤ溶液について取得した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、表４で示すような３つに分離し、そして集積可能なシグナルを含む。
【００８１】
【表４】
0005932830.tif 000006
【００８２】
３．３０７ｐｐｍで集中する特有のＣＤ3ＯＤ多重線、及び微量不純物ピーク；〜１．１ｐｐｍ（ＲＩＶ＝０．１１）；〜２．１ｐｐｍ（ＲＩＶ＝０．１６）；〜４．２ｐｐｍ（ＲＩＶ＝０．０８）；〜４．６ｐｐｍ（ＲＩＶ＝０．０２）；４．７９ｐｐｍ（ＲＩＶ＝０．０８）がまた存在する。
【００８３】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、（ａ）隣接するメチレン基（それらそれぞれは、固有の電子求引性基／ヘテロ原子と付着する）、（ｂ）孤立メチル基（そしてそれは、電子求引性基／ヘテロ原子と付着する）を含む、以下に示す一般構造（化２）を示す。
【００８４】
【化２】
0005932830.tif 000007
【００８５】
５．Ｃ13ＮＭＲ
Ｃ13ＮＭＲパラメータを以下の表５に示す。
【００８６】
【表５】
0005932830.tif 000008
【００８７】
１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、Ｓｐｅｃｔｒａｌ Ｄａｔａ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ, Ｉｎｃにより、１００ＭＨｚで、ＣＤ3ＯＤ溶液について取得した。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、表６で示すような４つに分離し、集積可能なシグナルを含む。
【００８８】
【表６】
0005932830.tif 000009
【００８９】
１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、炭素原子の４つの固有の型を示す。構造１におけるＸ又はＹが炭素の場合に限り、データは、１Ｈ ＮＭＲデータの裏付けとなる。１１８ｐｐｍでのラインは、ニトリル基、すなわちＹ＝ＣＮの特徴を示している。残りの２つのシグナルは、酸素以外のヘテロ原子と付着する炭素を示唆し、そして化合物は、メチオニンが出発材料である化学反応に由来するので、原子Ｘが硫黄である、以下の構造（化３）を生じることが合理的である。
【００９０】
【化３】
0005932830.tif 000010
【００９１】
用いられた化学反応を考慮すると（水性漂白剤の形態で、過剰な次亜塩素酸ナトリウムでのメチオニンの処理）、Ｓ‐酸化は不可避であり、以下の構造（化４）を生じる。
【００９２】
【化４】
0005932830.tif 000011
【００９３】
得られた質量スペクトルは、１５６ｍ／ｚでの突出したイオン、及び１３４ｍ／ｚでのより小さいイオンを示す。後者のイオンは、ポジティブモードで得られた構造Ｃの親イオンと一致し（すなわちＭ＋１）、他方では、前者のイオンは、ナトリウムイオン付加物（Ｍ＋２３）である可能性が高い。さらに、構造Ｃへの支持を、高分解能質量分析法により提供し、そしてそれは、１５６．００７８の精密質量を与え、Ｃ４Ｈ７ＮａＮＯ２Ｓの分子式と一致する。従って、プロトン及びカーボン１３ＮＭＲスペクトルは、３‐メタンスルホニルプロピオニトリルの構造を支持する。
【００９４】
６．フーリエ変換赤外分光光度計（ＦＴＩＲ）
フーリエ変換赤外分光光度計（ＦＴＩＲ）機器パラメータを以下の表７に示す。
【００９５】
【表７】
0005932830.tif 000012
【００９６】
ＦＴＩＲデータ（図１Ｆ）は、２２５５．７ｃｍ−１で伸縮するＣ≡Ｎを有するニトリル官能基性の存在と一致するスペクトルを示し、１１２９．５及び１２７６．５での強い結合は、化５の存在と一致する。
【００９７】
【化５】
0005932830.tif 000013
【００９８】
結果スペクトルは、３‐メタンスルホニルプロピオニトリルの構造を支持する。
【００９９】
実施例４．ゲル製剤１
表８は、３‐メタンスルホニルプロピオニトリルを含む一つのゲル製剤を例示する。
【表８】
0005932830.tif 000014
【０１００】
実施例５．ゲル製剤２
表９は、３‐メタンスルホニルプロピオニトリルを含む他のゲル製剤を例示する。
【表９】
0005932830.tif 000015
【０１０１】
実施例６．３‐メタンスルホニルプロピオニトリルの抗炎症性及び鎮痛性（予想実施例（Ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ Ｅｘａｍｐｌｅ））
精製された３‐メタンスルホニルプロピオニトリル（ＭＳＰＮ、実施例２に従って調製）を、実施例５に従ってゲル製剤中に調製する。試験材料：ゲル製剤中のＭＳＰＮ（１〜５％）、インドメタシン（陽性対照）、及びビヒクル（活性化合物なしのゲル製剤）を、ラットカラギーナン誘発性足炎症において、抗炎症及び鎮痛活性に関して評価する。
【０１０２】
ラットを試験において使用する。カラギーナン（０．１ｍＬの１％懸濁液）を、左後足に皮下注射して、炎症を誘発する。ＭＳＰＮ（１〜５％）又はビヒクルゲルを、カラギナーン投与１．５、２．５、及び３．５時間後、０．０５、０．１、０．１５、又は２．０ｍＬの量で足に局所的に適用する。インドメタシンを、カラギナーン投与１時間前に、５ｍｇ／ｋｇで与える。炎症の程度（浮腫、又は腫脹）を、足の大きさを測定するプレチスモグラフを使用して、決定する。鎮痛を、ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを使用して、機械的刺激に対する足離脱症状（ｐａｗ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）を測定することにより決定する。炎症及び鎮痛を、カラギナーン投与４時間後、測定する。ＭＳＰＮは、ビヒクル対照と比較して、足の大きさの有意な減少及び／又は足脱離症状を引き起こすのに必要である機械的圧力の有意な増加で測定されるような、抗炎症性及び／又は鎮痛特性を有することが期待される（ｔ検定、ｐ＜０．０５）。
【０１０３】
実施例７．３‐メタンスルホニルプロピオニトリルの鎮痛活性（予想実施例）
精製された３‐メタンスルホニルプロピオニトリル（ＭＳＰＮ、実施例２に従って調製）を、実施例５に従ってゲル製剤中に調製する。試験材料：ゲル製剤中の活性化合物（１〜５％）、モルヒネ（陽性対照）、及びビヒクル（陽性化合物なしのゲル製剤）を、ラットホットプレートモデルにおいて、鎮痛活性に関して評価する。
【０１０４】
ラットを試験において使用する。ＭＳＰＮ（１〜５％）又はビヒクルゲルを、０．０５、０．１、０．１５、又は２．０ｍＬの量で、局所的に足に適用する。１時間後、ラットを５５℃のホットプレート上に置き、そして足を舐める時間を測定する。ホットプレート試験の１時間前に、陽性対照、モルヒネを３０ｍｇ／ｋｇで経口的に与える。ＭＳＰＮは、ビヒクル対照と比較して、舐めるまでの時間の有意な増加で測定されるような鎮痛特性を有することが期待される（ｔ検定、ｐ＜０．０５）。
【０１０５】
実施例８．膝痛の処置（予想実施例）
目的：標準的なＮＳＡＩＤ療法の一時的中止後の変形性関節症に関連する軽度から中度の膝痛を有する患者における、ゲル製剤中の３‐メタンスルホニルプロピオニトリルの有効性を調査する。
【０１０６】
製剤：１％及び５％の３‐メタンスルホニルプロピオニトリルを含むゲル製剤（実施例５）を、本実施例において使用する。プラセボは、活性化合物を含まない同一のゲルである。
【０１０７】
方法：無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行処置、多施設、第二相臨床活性研究。
【０１０８】
少なくとも２月間の標準的なＮＳＡＩＤの安定な投与により制御されていた、疼痛を伴う膝の変形性関節症を有する患者の、ＮＳＡＩＤの使用を、7日間停止させる。続いて、患者を、１：１：１の割合（１％の活性ゲル、５％の活性ゲル、プラセボ）で無作為化する。全１５０人の患者を登録し、７日間の処置後、８、１０、１４及び２１日の時点でフォローアップする。
【０１０９】
活性ゲル又はプラセボを、１日に３回、７日間、全部で２１回、覚醒中４〜６時間ごとに、障害を有する膝に適用する。
【０１１０】
患者の処置は７日間行われ、更に１４日間フォローアップされる。ＮＳＡＩＤを、１０日目を経過した後に再開してもよい。
【０１１１】
評価基準：
安全性：
・研究期間中の不都合な事象（ＡＥ）
・登録(‐７日、ＮＳＡＩＤ治療の停止時)、ベースライン(１日、処理開始時)、１０日及び２１日の時点における、物理的実験
・登録(‐７日、ＮＳＡＩＤ治療の停止時)、ベースライン(１日、処理開始時)、２、４、８、１０、１４及び２１日の時点における、生存兆候
・ベースライン（１日）、８日及び１４日の時点における、臨床検査測定
【０１１２】
臨床的活性：
第一の臨床的活性のパラメータは、ＶＡＳ及びＷｅｓｔｅｒｎ Ｏｎｔａｒｉｏ及びＭｃＭａｓｔｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ （ＷＯＭＡＣ）スケールにより定量化される、適用部位における疼痛の測定である。膝の腫脹、圧痛及び炎症に対する処置の効果が記録され、処置後のそれらの軽減又は消滅も記録される。
【０１１３】
実験の評価項目：
第一の臨床的活性の評価項目は：
・ベースライン（１日）から８日目までの、以下のＷＯＭＡＣ機能不全インデックス：‐疼痛（Ｐａｉｎ）（スケール０〜２０）
‐硬直（Ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ）（スケール０〜８）
‐身体機能（Ｐｈｙｓｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）（０〜６８）
である。
【０１１４】
第二の臨床的活性の指標は：
・ベースライン（１日）から８日目までの、ＶＡＳ疼痛スケール（１〜１００）
・その日のベースライン（処理前１）から３０分後（処理後２）までの変化を測定することによる、２日目及び３日目における１日以内のＶＡＳ疼痛スケールの変化
・ベースライン（１日）と、１日目の最初の適用後３０分及び６０分後との間の、腫脹、圧痛及び炎症の調査者による評価の変化
・ベースライン（１日）と、８日目との間の、腫脹、圧痛及び炎症の調査者による評価の変化
・ＯＬＴ１１７１ゲル又はプラシーボゲルの局所適用後に疼痛が軽減又は消滅する時間
・救急薬の使用（ＡＰＡＰ）
である。
【０１１５】
実施例９．サイトカイン活性の阻害
３‐メタンスルホニルプロピオニトリル（ＮＳＰＮ、実施例１に従って調製）を、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのインビトロサイトカイン放出へのその影響について試験した。ＰＢＭＣによるサイトカインの分泌は、炎症反応において重要な役割を果たしている。
【０１１６】
ＭＳＰＮを、１６２μＭ（２２μｇ／ｍＬ）、２連で、フレッシュなヒトＰＢＭＣの培地に添加した。１時間後、マイトジェンリポ多糖類及びコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）を使用して、ＰＢＭＣを刺激してサイトカインを分泌した。５０ｐｇ／ｍＬでリポ多糖類を使用して、インターロイキンＩＬ‐１β、ＩＬ‐６及び腫瘍壊死因子ＴＮＦαの放出を刺激した。２０μｇ／ｍＬでＣｏｎＡを使用して、ＩＬ‐４の放出を刺激し、そして５μｇ／ｍＬでＣｏｎＡを使用して、インターフェロンＩＦＮγを刺激した。コルチコステロイドデキサメタゾン（１００ｎＭ）を、陽性対照として使用した。２４時間のインキュベーション後、上清を、Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｂｅａｄ Ｋｉｔを使用して、サイトカインに関してアッセイした。ＭＳＰＮ２２μｇ／ｍＬで、ＩＬ‐１β、ＩＬ‐６、ＴＮＦα、ＩＬ‐４及びＩＦＮγの放出を、それぞれ９５％、９８％、９８％、７％及び２１％まで阻害した。デキサメタゾンは、ＩＬ‐１β、ＩＬ‐６、ＴＮＦα、ＩＬ‐４及びＩＦＮγの放出を、それぞれ２４％、６０％、４２％、９３％及び８７％まで阻害した。
結果は、ＭＳＰＮが炎症プロセスに関するサイトカインへの有意な阻害効果を有することを示す。
【０１１７】
実施例１０．マウスにおける３‐メタンスルホニルプロピオニトリルの抗炎症活性
精製された３‐メタンスルホニルプロピオニトリル（ＭＳＰＮ、実施例２に従って調製）を、５％（ｗ／ｖ）で、ビヒクル（エタノール／アセトン１：１）中に溶解した。活性化合物、インドメタシン（ビヒクルにおける陽性対照）、及びビヒクルを、マウスにおける局所アラキドン酸誘発耳腫脹モデルにおいて、抗炎症活性に関して評価した。
【０１１８】
オスＩＣＲ由来の体重２２±２ｇのマウスを、本試験に使用した。５匹のマウスを、各群（活性化合物、陽性対照、及びビヒクル）について使用した。すべての動物を、使用前少なくとも１週間、１２時間の明／暗サイクルで、制御された温度（２２〜２４℃）及び湿度（６０％〜７０％）環境において保持した。
【０１１９】
アラキドン酸（２０μＬアセトン中に２ｍｇ）を、実験動物の右耳の前面及び後面に局所適用して、炎症を誘発した。ＭＳＰＮ含有ビヒクル（２０μＬ）、インドメタシン含有ビヒクル（０．３ｍｇ）、及びビヒクル（２０μＬ）を、アラキドン酸の適用の３０分前、及び１５分後に、それぞれ適用した。アラキドン酸による耳の浮腫の誘発後、９０分で、右耳及び左耳の厚さを測定し、そして差を右耳における炎症の指標として計算した。有意な活性を、ビヒクル処置群と比較して、アラキドン酸誘発耳腫脹について３０％以上の減少（阻害）として定義した。
【０１２０】
ＭＳＰＮ及びインドメタシンは両方とも、ビヒクル処置群（アセトン：エタノール／１：１）と比較して、９０分で、アラキドン酸により誘発された耳腫脹において、有意な減少を生じた（それぞれ３１及び６０％）。ＭＳＰＮ処置マウス及びビヒクル処置マウスの間の差も、統計的に有意であると決定した（ｔ検定により決定したｐ値＜０．０５）。
【０１２１】
実施例１１．ＭＳＰＮ製剤の全身投与
本試験は、ラットに対する経口及び皮下経路による投与後のＭＳＰＮの全身（血漿）暴露を決定するために実施した。
【０１２２】
ＭＳＰＮ物質を、経口投与のために水中に調製し、そして皮下投与のために生理食塩水中に調製した。２８２〜２９５ｇの体重のラットを、試験に使用した。オスラット（ｎ＝２）を、経口及び皮下経路の両方で、５０、１６０又は５００ｍｇ／ｋｇで単回投与した。メスラット（ｎ＝２）を、経口及び皮下経路の両方で、５００ｍｇ／ｋｇでのみ投与した。血液をそれぞれのラットから、０．２５、１、２、３、４、６、１２，２４、及び４８時間で採取し、そしてＬＣ／ＭＳ／ＭＳによりＭＳＰＮ濃度を測定した。
【０１２３】
オスに関して、５０、１６０又は５００ｍｇ／ｋｇで経口投与後の測定された平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、それぞれ１６０、５６０及び１２０００μｇ／ｍＬであり；及び皮下投与後、それぞれ１６０、７６０及び３３００μｇ／ｍＬであった。メスに関して、５００ｍｇ／ｋｇの経口投与後の平均Ｃｍａｘは、３８００μｇ／ｍＬであり、そして５００ｍｇ／ｋｇの皮下投与後、９５００μｇ／ｍＬであった。半減期は、両方の経路で及び両性に関して同様であり、そして８〜１５時間の範囲であった。
【０１２４】
上記結果は、経口及び皮下経路後、ＭＳＰＮの有意な生物学的利用能があることを示す。
【０１２５】
実施例１２．ヒトの靭帯、腱、筋肉、関節、骨、及び筋膜から生じる疼痛及び／又は炎症の処置
それぞれの患者に、５％の３‐メタンスルホニルプロピオニトリルを含むゲル製剤を与えた（実施例５を参照）。
【０１２６】
膝の処置
患者Ａは、右膝が障害の長い病歴及び３回の手術を有する７３歳の老齢男性である。２日のスキー後、患者の右膝は、腫れそして痛んでいた。膝の右外側に沿って走る腱について特有の不快症状があった。膝蓋骨の下部の下に、目立った圧痛もあった。
【０１２７】
膝の円周は、１６ ７／８インチであった。
【０１２８】
患者Ａは、７時間間隔で２回、右膝上に５％ゲル製剤を適用した。２回目の適用３時間後、膝上に目立った腫脹はなく、そして膝蓋骨の下に疼痛はなかった。外側の靭帯に、ただ僅かな不快症状が残っていた。処置後の膝の円周は、１６ 3／８インチであり、１／２インチの減少である。
【０１２９】
指の処置
患者Ａは、左手の指、特に中指について関節炎の長い病歴も有する。患者Ａは、中指について腫脹、不快症状、及び厄介な硬直を感じ、そして４５°を超えて指を曲げることができなかった。中指の指関節の円周は、３ ５／１６インチであった。
【０１３０】
患者Ａは、一度中指に、５％ゲル製剤を適用した。処置９時間後、患者は、指の硬直が緩和され、そして不快症状が残っていないことに気付いた。患者Ａは、完全に中指を曲げて拳を作ることができた。処置後の中指の指関節の円周は、２ １５／１６インチであり、そしてそれは、３／８インチの減少である。
【０１３１】
首の処置
患者Ｂは、７４歳の女性であり、そして１５年前に、彼女の首に、神経刺激装置を埋め込み、そして神経減荷手術を行った。１５年間、患者Ｂは、無痛であった。２０１１年に、１５年前の同様の疼痛が、再発した。患者Ｂは、５％ゲル製剤の一つの処置を適用した。それを良く塗った後、彼女はその後、首に約１時間、加熱パッドを適用した。患者Ｂは、疼痛及び不快症状が、次の適用前、数時間緩和したことを記録した。患者Ｂは、本処置を１日３回、２日間繰り返し、そして毎回、彼女の疼痛が緩和したことを記録した。
【０１３２】
患者Ｃは、８８歳の老齢男性である。患者Ｃは、６ポンドの室内練習ゴルフクラブをスイングした後、彼の下頸部の後ろの筋肉を痛めた。３時間後、疼痛は耐え難いほどであった。患者Ｃは、５％ゲル製剤を適用し；その時患者Ｃは、疼痛が１〜１０のスケール（１０が最も悪い）の１０であったことを記録した。疼痛は、次の４時間の間、非常に強く残り；患者Ｃは、この間、疼痛がスケール８にのみ降下したことを記録した。続いて、５％ゲル製剤の第二適用を行い、そして次の６時間の終わりまでに、患者Ｃは、疼痛がスケール４に低下したことを記述した。その後、５％ゲル製剤の第三適用を行った。４時間後、患者Ｃは、疼痛がスケール１に低下し、そして次の６時間その状態を維持し、その時、第四及び最後の適用を行った。次の６時間後以内に、すべての疼痛が、消失した。
【０１３３】
患者Ｄは、５９歳の老齢男性である。約３０マイルの自転車乗車の後、患者Ｄは、首の関節炎の状態を悪化させ、そして下頸部の後ろの筋肉疲労を悪化させた。ただ一つの塗り薬５％ゲル製剤を塗った後、患者Ｄは、１時間以内の疼痛及び硬直の目立った緩和を感じた。
【０１３４】
肩の処置
患者Ｅは、５８歳の老齢男性である。患者Ｅは、ゴルフのプレーから７日間、腱板下部及び二頭筋内の左肩の疼痛を生じそして悩んだ。患者Ｅは、ゴルフのプレーを続け、そして損傷は治癒しなかった。患者Ｅは、ゴルフのプレーを継続しながら、その後３日間、１日２回、５％ゲル製剤を適用した。患者Ｅは、５％ゲル製剤のそれぞれの適用後、疼痛の軽減をすぐに感じ、そしてすべての疼痛及び炎症が、３日後消失した。
【０１３５】
手及び指の処置
患者Ｆは、７４歳の老齢男性である。患者Ｆは、ゴルフをプレーしたとき親指の腱を引き伸ばして痛めた。患者Ｆは、耐え難い疼痛を感じ、そして親指に目立った腫れが見られた。ゴルフゲームの後すぐに、患者Ｆは、親指の患部に５％ゲル製剤を適用した。４時間以内に、疼痛が劇的に軽減し、そして親指の動きの範囲が改善した。４時間後、寝る前に、患者Ｆは、他の処置を適用し、そして疼痛及び腫脹は、軽減し続けた。翌朝までに、疼痛は完全に消失し、そして腫脹は消失した。
【０１３６】
患者Ｇは、指に慢性関節炎の再発を有する７２歳の老齢男性である。患者Ｇは、右親指に関節炎の再発を有した。目立った腫脹はないが、親指全体に広がった強い疼く痛みがあった。疼痛は、右手が使用できないほど悪かった。患者Ｇは、右親指全体に５％ゲル製剤の一つの適用を適用し、そして約５分間、マッサージした。６時間後、すべての疼痛が消失した。
【０１３７】
手首の処置
患者Ｆはまた、痛風様症状と呼ばれる、手首の慢性疼痛及び炎症を患う。患者Ｆが、手首に疼痛及び炎症を感じたとき、１日３回、６時間毎に２日間、手首に５％ゲル製剤を適用した。患者Ｆは、最初の適用の１時間後、緩和を感じ、そして２日の終わりまでに、疼痛及び不快症状が取り除かれた。患者Ｆは、本処置を数回行った。
【０１３８】
足首の処置
患者Ｆはさらに、右足首のアキレス腱炎の慢性症状を患う。足首が痛くなったとき、通常に回復するために、普通１０日〜２週間の「周期」がかかる。患者が、１日３回、２日間、足首に５％ゲル製剤を適用したとき、通常になるまでの回復「周期」が、その日数の半分に減少された。
【０１３９】
胸の治療
患者Ｈは、肋軟骨炎の慢性症状を有する５５歳の老齢女性である。患者Ｈが、痛くなったとき、彼女は、胸骨領域に鋭く突き刺すような疼痛及び圧痛に悩んだ。疼痛は、何日も彼女を衰弱させた。疼痛の発症に、患者Ｈは、６時間毎に２〜４日間、患部に５％ゲル製剤を適用した。最初の適用の２時間以内に、疼痛が実質的に軽減した。処置２４時間後（３回の適用）、患者Ｈは、衰弱した感覚及び接触に対する疼痛が消失した。鈍痛が、適用の２日を通じて残った。繰り返し適用で、鈍痛は消失し、そして患者Ｈは、処置を中止した。
【０１４０】
筋膜の処置
患者Ｉは、右足に足底筋膜炎の慢性症状を有する８５歳の老齢女性である。彼女が疼痛の発症を患ったとき、患者Ｉは、足底に５％ゲル製剤を適用し、そして約５分間、マッサージした。患者Ｉは、典型的には、夜寝る前、そして日中、彼女が数時間休んだときに１回、本処置を行った。処置３時間後、患者は、疼痛の最初の軽減を感じた。処置後２４時間以内に、疼痛が消失した。
【０１４１】
本発明、及び本発明に係る製剤を製造及び使用する手段及びプロセスは、これらに関連する当業者のいずれも、当該製剤を製造及び使用することが出来る程度に、完全な、明確な、簡潔な、及び正確な用語をもって、本明細書中に記載されている。上記記載は、本発明の好ましい態様を記載するものであって、請求項記載の本発明の範囲から逸脱すること無く、変更することが可能であるものと理解されたい。発明と認める対象を特に指摘し、かつ明確に主張するために、本願明細書に「特許請求の範囲」を添付する。
【図１】
0005932830.tif 000017
【図２】
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