(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピドチモドまたはその生理学上許容しうる塩を含有することを特徴とする過敏腸管症候群治療剤。
【請求項２】
前記過敏腸管症候群がＩＢＳ−Ｄ、ＩＢＳ−Ｃ又はＩＢＳ−Ａの形態であることを特徴とする、請求項１に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項３】
ヒトに投与されることを特徴とする、請求項１に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項４】
経口投与されることを特徴とする、請求項１に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項５】
固体製剤または液体製剤によって投与されることを特徴とする、請求項４に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項６】
前記固体製剤が、錠剤、フィルムコート錠剤、カプセル剤、糖衣錠又はサッシェであることを特徴とする、請求項５に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項７】
前記液体製剤が、溶液又は懸濁液であることを特徴とする、請求項５に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項８】
前記固体製剤が、ピドチモドを５０％〜９０％の濃度（ｗ／ｗ）で含むことを特徴とする、請求項５に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項９】
前記固体製剤が、ピドチモドを６５％〜８０％の濃度（ｗ／ｗ）で含むことを特徴とする、請求項５に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項１０】
前記固体製剤が、ピドチモドを７０％〜７５％の濃度（ｗ／ｗ）で含むことを特徴とする、請求項５に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項１１】
前記液体製剤が、ピドチモドを０．５％〜２０％の濃度（ｗ／ｗ）で含むことを特徴とする、請求項５に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項１２】
前記液体製剤が、ピドチモドを１％〜１０％の濃度（ｗ／ｗ）で含むことを特徴とする、請求項５に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項１３】
前記液体製剤が、ピドチモドを２％〜８％の濃度（ｗ／ｗ）で含むことを特徴とする、請求項５に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項１４】
前記製剤が、単一投与当たり１０〜１０００ｍｇの濃度で、ピドチモドまたはその塩を含むことを特徴とする、請求項５に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項１５】
前記製剤が、単一投与当たり５０〜８００ｍｇの濃度で、ピドチモドまたはその塩を含むことを特徴とする、請求項５に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項１６】
直腸内投与されることを特徴とする、請求項１に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項１７】
半固体製剤または液体製剤によって投与されることを特徴とする、請求項１６に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項１８】
前記半固体製剤が、坐剤、クリーム、ゲル、軟膏又はエマルジョンであることを特徴とする、請求項１７に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項１９】
前記液体製剤が、溶液又は懸濁液であることを特徴とする、請求項１７に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項２０】
前記製剤が、ピドチモド又はその塩を０．１％〜２０％の濃度（ｗ／ｗ）で含むことを特徴とする、請求項１７に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項２１】
前記製剤が、ピドチモド又はその塩を１％〜１５％の濃度（ｗ／ｗ）で含むことを特徴とする、請求項１７に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項２２】
前記製剤が、ピドチモド又はその塩を５％〜１０％の濃度（ｗ／ｗ）で含むことを特徴とする、請求項１７に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項２３】
少なくとも一の追加的活性成分と組み合わせて、又は少なくとも一の追加的活性成分と時間的に近接して投与されることを特徴とする、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項２４】
前記少なくとも一の追加的活性成分が、三環性抗うつ病剤、抗生物質、５−ＨＴ３拮抗剤及び／又はグアニレートサイクラーゼ−Ｃ作動薬、食物繊維、プロバイオティクスから選択されることを特徴とする、請求項２３に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項２５】
前記少なくとも一の三環性抗うつ病剤が、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリンから選択されることを特徴とする、請求項２４に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項２６】
前記少なくとも一の抗生物質が、リファキシミン、ネオマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、ストレプトマイシン、他のアミノ配糖体、及び腸管に吸収されない一般的な抗生物質から選択されることを特徴とする、請求項２４に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項２７】
前記少なくとも一の５−ＨＴ３拮抗剤が、アロセトロンであることを特徴とする、請求項２４に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項２８】
前記少なくとも一のグアニレートサイクラーゼ−Ｃ作動薬が、リナクロチドであることを特徴とする、請求項２４に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【請求項２９】
前記少なくとも一のプロバイオティクスが、ビフィドバクテリウム種及び乳酸菌種の群の一形態を含むことを特徴とする、請求項２４に記載の過敏腸管症候群治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過敏腸管症候群を治療するための、ピドチモド（ｐｉｄｏｔｉｍｏｄ）またはその生理学上許容しうる塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
過敏腸管症候群（ＩＢＳ）は、西側諸国における何百万人もの患者（この中には５５００万人にも達するアメリカ人が含まれ、その大部分が女性）が冒されている病態である。ＩＢＳは、胃腸管系疾患の徴候及び病状が特徴になっており、たとえば下痢又は便秘；更には鼓脹、疼痛、ガス過多、及び関連する病態（繊維筋痛など）の潜在障害を含む。ＩＢＳは、潰瘍性大腸炎あるいは、ただの大腸炎と混同されることが多い。ＩＢＳが、下痢や腹痛を含めて、ＩＢＤと多くを共通しうるからである。しかし、ＩＢＳは、ＩＢＤのような炎症性病態ではなく、腸内における出血、あるいは発熱や体重減少といった症状を起こさない。
【０００３】
最近のコミュニティ・ベースの調査では、  米国におけるＩＢＳの罹患率はおよそ１４．１％であることが見出された（非特許文献１）。調査された患者のうち、１８〜５４歳の患者は８０％を超え、６４％は女性であった。
【０００４】
ＩＢＳの診断は現在、三つの病状パターンに従って分類されることが多い。すなわち、下痢優位のＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｄ）、便秘優位のＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｃ）及びこれらの２つの病状が交互に現れるパターン（ＩＢＳ−Ａ）である。各ＩＢＳサブタイプの真の罹患率は立証されていないが、ＩＢＳ−ＡとＩＢＳ−Ｄがより一般的であると考えられている。日常の機能及び生活の質に及ぼすＩＢＳの悪影響は、かなりのものとなりうる（非特許文献２）。ＩＢＳ−Ｄの病状を有する患者の９０％近くが、病状の重症度が増すにつれて、同様に日常の機能及び生活の質の悪化の程度が増加するにつれて、腹痛、ガス過多、突発性切迫（ｓｕｄｄｅｎ  ｕｒｇｅｎｃｙ）を経験することを報告している。重度のＩＢＳ病状を有する患者は、糖尿病や抑うつ症に匹敵する、あるいはそれらよりもずっと大きな、生活の質の悪化を経験するであろう。
【０００５】
米国消化器病学会（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）は２００９年に、食事療法の提言、及び以下の三種類の薬剤の使用、すなわち、三環性抗うつ病剤（ＴＣＡｓ）、抗生物質［すなわち、リファキシミン（ｒｉｆａｘｉｍｉｎ）］、及び５−ＨＴ３拮抗剤アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）、の使用を含む、過敏腸管症候群に対する提言を更新した（非特許文献３）。より最近になってＦＤＡは、ＩＢＳ病状の治療のために、グアニレートサイクラーゼ−Ｃ（ＧＣ−Ｃ）作動薬である、新規薬剤リナクロチド（ｌｉｎａｃｌｏｔｉｄｅ）を承認した。ＧＣ−Ｃの薬効は、塩化物及び重炭酸塩の腸管内腔への分泌を誘発して、腸液を増加させ、通過を加速させることである。リナクロチドは、ＧＩの通過を加速させ、かつ腹痛を減少させることが示された。欧州その他の国々で用いられた他の産物は、食物繊維及び／又はプロバイオティクスである。
【０００６】
治療がどうであれ、その薬効は臨床病状に対してのみであり、あまり長くは続かない。さらに、長期に及ぶ治療は、その強い毒性によって制約される。従って、効能及び再発防止の観点からは、まだ医学的必要性を満足するものはない。
【０００７】
ピドチモド、その化学名は（４Ｒ）−３−（５−オキソ−Ｌ−プロリル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸であるが、特許文献１において、初めて開示された。これは、合成ジペプチドであり、適応性免疫応答及び先天性免疫応答の両方に対する、免疫学的調節作用を有する。この化合物は、樹状細胞の成熟を誘発し、ＨＬＡ−ＤＲ並びに共起刺激分子ＣＤ８３及びＣＤ８６を上方制御すること（これらは、適応性免疫細胞との情報伝達に欠くことができない）が示された。ピドチモドはまた、樹状細胞を刺激して、ＭＣＰ−１やＴＮＦ−αサイトカインのような炎症性分子を放出させ、種々のアポトーシス誘発分子によって引き起こされる胸腺細胞のアポトーシスを阻害することも示された。  
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】イタリア特許第１２３１７２３号明細書（ＩＴ１２３１７２３）
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Hungin AP, Chang L, Locke GR, Dennis EH, Barghout V. Irritable bowel syndrome in the United States: prevalence, symptom patterns and impact. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21:1365-1375
【非特許文献２】Olden K. Targeted therapies for diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Clinical and Experimental Gastroenterology 2012:5 69-100
【非特許文献３】American College of Gastroenterology Task Force on Irritable Bowel Syndrome. An evidence-based position statement on the management of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2009; 104 (1): S1-S35
【非特許文献４】Rasquin-Weber A: Childhood functional gastrointestinal disorders, Gut 1999;45 (Suppl II): II60-II68
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
驚くべきことに、ピドチモドは、免疫不全を特徴とする疾病に対して活性であるのに加えて、下痢、腸の痛み及び膨満を含む病状を軽減することによって、過敏腸管症候群の患者にも有益であることが、今回見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の目的は、過敏腸管症候群を治療するための、ピドチモドまたはその生理学上許容しうる塩の使用によって表される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の治療のために、ピドチモドまたはその生理学上許容しうる塩は、経口投与あるいは直腸内投与のいずれかで行うことができる。
【００１３】
経口投与する際には、少なくとも一の製薬上許容しうる賦形剤及び／又はアジュバントと共にピドチモドまたはその生理学上許容しうる塩を含む固体製剤または液体製剤の形態とすることができる。このような製剤は、錠剤、フィルムコート錠剤、カプセル剤、糖衣錠、サッシェ（ｓａｃｈｅｔｓ）、溶液または懸濁液の形態とすることができる。
【００１４】
このような経口投与されるべき液体製剤では、０．５％〜２０％、より好ましくは１％〜１０％、更に好ましくは２％〜８％の濃度（ｗ／ｗ）のピドチモドを含むことができる。このような経口投与されるべき固体製剤では、５０％〜９０％、より好ましくは６５％〜８０％、更に好ましくは７０％〜７５％の濃度（ｗ／ｗ）のピドチモドを含むことができる。
【００１５】
本発明の一実施態様によれば、経口投与の際、ピドチモドの量またはその生理学上許容しうる塩の量は、単一投与当たり１０〜１０００ｍｇ、より好ましくは単一投与当たり５０〜８００ｍｇの間で変えてもよい。
【００１６】
このような固体、半固体、または液体製剤は特に、ＩＢＳ−Ｄ、ＩＢＳ−Ｃ及びＩＢＳ−Ａを含むすべての症状発現における、過敏腸管症候群の治療に適している。
【００１７】
直腸内投与の際、ピドチモドまたはその生理学上許容しうる塩は、少なくとも一の製薬上許容しうる賦形剤及び／又はアジュバントと共に、ピドチモドまたはその生理学上許容しうる塩を含む、半固体又は液体製剤の形態とすることができる。このような製剤は、浣腸剤、坐剤、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形態とすることができる。
【００１８】
このような直腸内投与されるべき半固体又は液体製剤では、０．１％〜２０％、より好ましくは１％〜１５％、もっとも好ましくは５％〜１０％の濃度（ｗ／ｗ）のピドチモドを含むことができる。これらは、腸粘膜上への直接適用によって過敏腸管症候群を治療するのに特に適している。
【００１９】
従来法に従って医薬組成物を調製することができ、製薬上許容しうる賦形剤、アジュバント及び／又は担体を含んでもよく、また補完的あるいはいずれにせよ有益な活性を有する一以上の活性成分を組み合わせて含んでもよい。
【００２０】
本発明のピドチモドと組み合わせて用いることのできる活性剤には、三環性抗うつ病剤、抗生物質、５−ＨＴ３拮抗剤及び／又はグアニレートサイクラーゼ−Ｃ作動薬、食物繊維、プロバイオティクスが含まれるが、これらに限定されない。このような活性成分は、ピドチモドと共に投与してもよいし（すなわち、たとえばピドチモドと同じ組成物中に含まれていてもよい）、ピドチモドとは別に、または時間的に近接して投与してもよい。
【００２１】
三環性抗うつ病剤としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｙｐｔｉｌｉｎｅ）が例示でき；抗生物質としては、リファキシミン（ｒｉｆａｘｉｍｉｎ）、ネオマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、ストレプトマイシン、他のアミノ配糖体、及び腸管に吸収されない一般的な抗生物質が例示でき； ５−ＨＴ３拮抗剤としては、アロセトロンを例示でき；グアニレートサイクラーゼ−Ｃ作動薬としては、リナクロチドを例示でき；プロバイオティクスとしては、ビフィドバクテリウム種（Ｂｉfｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）及び乳酸菌種（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）を例示できる。
【００２２】
本発明に従って調製された組成物としては、錠剤、フィルムコート錠剤、カプセル剤、糖衣錠、懸濁液または溶液を経口投与に適したものとして；浣腸剤、坐剤、溶液、エマルジョン又は懸濁液を直腸内適用向けとして、例示できる。
【００２３】
次に、本発明の医薬組成物及びその使用を、以下の実施例でさらに詳細に記述する。しかし、このような実施例は説明として与えられるものであり、制限を加えるものではないことに注意すべきである。
【００２４】
［実施例］
（実施例１）
以下の組成（ｗ／ｗ％）を有する直腸用溶液を調製した。
１．ピドチモド                                    １０．００％
２．トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン          ５．００％
３．ＥＤＴＡ  二ナトリウム塩                        ０．１０％
４．プロピレングリコール                            ５．００％
５．乳酸                                            ０．１５％
６．ヒドロキシプロピル  キトサン                    １．００％
７．精製水                  合計１００．００％とするのに十分な量
調製法
成分１，２，３，４，５を水に溶解する。成分６を添加し、清澄な溶液が得られるまで混合する。
【００２５】
（実施例２）
以下の組成（ｗ／ｗ％）を有する直腸用ゲル製剤を調製した。
１．精製水                  合計１００．００％とするのに十分な量
２．ピドチモド                                    １０．００％
３．トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン          ５．００％
４．ＥＤＴＡ  二ナトリウム塩                        ０．１０％
５．プロピレングリコール                            ５．００％
６．５−ウレイドヒダントイン                        ０．３０％
７．増粘剤                                          ０．８０％
８．ヒドロキシプロピル  キトサン                    ０．５０％
９．保存料                                          ０．３３％
調製法
成分１，２，３，４，５，６及び９を主容器内に一緒にして、清澄な溶液となるまで混合する。添加毎に均質化しつつ増粘剤を加え、十分に分散するまで均質化する。別途、成分８を一部の水に溶解させ、それを攪拌しながら前記主容器に添加する。均質になるまで混合する。
【００２６】
（実施例３）
以下の組成（ｗ／ｗ％）を有する経口投与用粒状体を調製した。
１．ピドチモド                                    ２６．６７％
２．マンニトール                                    ３．３３％
３．バインダー及び湿潤剤                            ０．９０％
４．甘味料                                          ０．６０％
５．香料                                          １６．６７％
６．無水炭酸ナトリウム                              ５．６７％
７．二酸化ケイ素                                    ０．３３％
８．着色剤                                          ０．０４％
９．サッカロース          合計１００．００％とするのに十分な量
調製法
成分３を容器中において適切な量の水に溶解させる。清澄な溶液となるまで混合する。別の容器内において、成分１及び成分２を混合する。均質な粒状体が得られるまで、混合成分上に得られた前記溶液を噴霧する。乾燥後、成分４〜９を得られた粒状体に添加する。均質な混合物が得られるまで、全成分を混合する。
【００２７】
（実施例４）
以下の組成（ｗ／ｗ％）を有する経口投与用溶液を調製した。
１．ピドチモド                                      ５．１０％
２．塩化ナトリウム                                  ０．０７％
３．サッカリンナトリウム                            ０．０６％
４．キレート剤                                      ０．０５％
５．トロメタミン（Tromethamine）                    ２．５０％
６．保存料                                          ０．１５％
７．ソルビトール溶液                              ３１．８９％
８．香料添加剤                                      ０．３０％
９．抗酸化剤                                        ０．０７％
１０．着色剤                                          ０．０１％
１１．精製水                                        ５９．８０％
調製法
成分１〜１０を容器内において、適切な量の精製水中に溶解させる。清澄な溶液が得られるまで混合する。残りの量の水を添加し、均質な溶液が得られるまで混合し、濾過する。
【００２８】
（実施例５）
以下の組成（ｗ／ｗ％）を有する経口投与用錠剤を調製した。
１．ピドチモド                                    ７２．７０％
２．希釈剤                                        １７．６５％
３．架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム        ４．５５％
４．バインダー                                      ４．００％
５．マグネシウムステアレート                        １．１０％
容器内において、成分１及び成分２を混合する。別の容器内において、成分４を適切な量の水に溶解させる。清澄な溶液が得られるまで混合する。均質な粒状体が得られるまで、成分１及び成分２の混合物上に得られた前記溶液を噴霧する。乾燥後、成分３及び成分５を、得られた前記粒状体に添加し、均質な混合物が得られるまで混合する。次いで、前記混合物を打錠機によって固める。
【００２９】
（実施例６）
２５〜６０歳のＩＢＳ患者９名（５名は女性）を非盲検パイロット試験に登録して、一日に二回、実施例４に従った組成物を摂取させた。ＩＢＳの診断は、ＩＢＳ診断のためのローマＩＩ基準（Ｒｏｍｅ  ＩＩ  ｃｒｉｔｅｒｉａ）に従って行われた（非特許文献４）。ＩＢＳ診断のためのローマＩＩ基準とは、先立つこと１２ヶ月の間に、少なくとも１２週間（連続的である必要はない）、以下の３つの特質：
１．  排便による軽減
２．  排便回数における変化に関連する発症
３．  排便形態における変化に関連する発症
のうちの少なくとも２つの特質を有する腹部不快感または腹痛があることである。
【００３０】
総合ＩＢＳ評点［ＩＢＳ病状、痛みの重症度、痛みの頻度、鼓脹、腹部の習慣性不快感、生活障害（ｌｉｆｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ）］）及び結腸外（ｅｘｔｒａｃｏｌｏｎｉｃ）ＩＢＳ評点が、治療中における４週、８週、及び１２週に評価された。
【００３１】
１２週間に亘るピドチモドの摂取により、総合ＩＢＳ評点が著しく改善された（３１５から１７５、Ｐ＜０．０５）。治療後の総合結腸外ＩＢＳ評点は、ベースライン値と比較すると、著しく低くなった（２４０から９０、Ｐ＜０．００１）。
【００３２】
結論
この研究の結果は、１２週間における一日二回のピドチモドの投与が、ＩＢＳにおいて有益な役割を果たすことを示した。