(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性相が分散した連続疎水性相を含む油中水型エマルションであって、
（１）当該エマルションは、３０％〜９５％（ｗ／ｗ）の範囲の総含水率を有し、
（２）当該エマルションは、界面活性剤および洗剤からなる群から選択される乳化安定剤を含まず、
（３）前記連続疎水性相における低い親水性親油性バランスの両親媒性分子の油との比率は、前記低い親水性親油性バランスの両親媒性分子が５０％〜９６％（ｗ／ｗ）の範囲であり、
（４）前記連続疎水性相は、５％〜４０％（ｗ／ｗ）の水を含むリオトロピック液晶性ナノ構造体で形成され、かつ、ラメラ相を含まず、
前記低い親水性親油性バランスの両親媒性分子は、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、ポリグリセロールエステル、フィタントリオール、脂肪酸、及びリン脂質からなる群から選択されるとともに、その親水性親油性バランス値が４及び１１の間の範囲であり、
前記リオトロピック液晶性ナノ構造体は、ヘキサゴナル、及び離散ミセルキュービックからなる群から選択される結晶相を有する油中水型エマルション。
【請求項２】
前記親水性相が、０．１μｍ〜５０μｍの範囲の直径を有する液滴の形で分散した請求項１に記載の油中水型エマルション。
【請求項３】
前記総含水率は、少なくとも７０％（ｗ／ｗ）である請求項１又は請求項２に記載の油中水型エマルション。
【請求項４】
前記総含水率は、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）である請求項３に記載の油中水型エマルション。
【請求項５】
前記油は、天然油である請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の油中水型エマルション。
【請求項６】
前記親水性相は、ヒドロゲル形成剤をさらに含む請求項１〜請求項５のいずれか一項に
記載の油中水型エマルション。
【請求項７】
請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載のリオトロピック液晶性ナノ構造体で形成される連続疎水性相を含む油中水型エマルションの調製方法であって、
（ａ）少なくとも４，０００ｒｐｍの回転速度かつ少なくとも４０℃で親水性相及び疎水性相の二つの流体を予混合することによって、エマルション原液を生成することと、
（ｂ）前記エマルション原液をせん断装置に配置することと、
（ｃ）少なくとも４，５００ｓ−１のせん断速度で作動させ、得られた最終エマルションを周囲温度まで冷却することによって、リオトロピック液晶性ナノ構造体で形成されるエマルションの連続疎水性相を生成することと
を含む方法。
【請求項８】
前記せん断装置は、クエット層流せん断装置である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
調製温度と、前記エマルションの総含水率と、前記エマルションの前記疎水性相における低い親水性親油性バランスの両親媒性分子の油との比率と、前記親水性相におけるヒドロゲル形成剤の存在とからなる群から選択されるいずれか一つ又は複数の調製パラメータを調整することによって、前記疎水性相において形成される前記リオトロピック液晶性ナノ構造体の結晶相を制御することをさらに含む請求項７又は請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記予混合する工程を少なくとも６０℃で行う請求項７〜請求項９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記予混合する工程を少なくとも１５，０００ｒｐｍの回転速度で行い、
少なくとも２５，０００ｓ−１のせん断速度が適用される、請求項７〜請求項１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
化粧品組成物又は医薬品組成物の調製用の請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の油中水型エマルションの使用方法であって、前記組成物は、一つ又は複数の有効成分を含む油中水型エマルションの使用方法。
【請求項１３】
前記化粧品組成物又は前記医薬品組成物は、局所使用用であり、特に、クリーム剤、ローション剤、ムース剤、及びバーム剤からなる群から選択される請求項１２に記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、油中水型エマルションに関する。特に、水油相間用の安定剤を使用することなく、リオトロピック液晶性ナノ構造体で形成される連続疎水性相を有する油中水型エマルションに関する。本発明は、さらにこうしたエマルションを調製するための対応方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特に、化粧品製剤及び医薬品製剤において、機能性及び生体利用性を最適化するような有効成分を含むことは極めて重要である。分子構造の自己集合は、効率的な構造設計にとって中心となる機構である（非特許文献１）。さらに、こうした製剤への種々の複数の分子の取り込みを成功させるためには、広い界面面積を有する親水性及び疎水性の領域を有する系を作り出す必要もある。局所使用用において、エマルションは、特に興味深い。エマルションは、大まかに水中油型（Ｏ／Ｗ）及び油中水型（Ｗ／Ｏ）に分けられる。これらの型に加えて、油中水中油型（Ｏ／Ｗ／Ｏ）及び水中油中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）のような多重型エマルションがある。
【０００３】
より最近では、反転型の液晶相、逆ミセル溶液、又は油中水型マイクロエマルションを含むエマルション粒子は、様々な技術分野において利用されるという多大な将来性によって、多くの関心を引きつけている。たとえば、このようにナノ構造体系の製剤は、除放性を有する両親媒性医薬品、疎水性医薬品、及び親水性医薬品における可溶化容量を兼ね備える可能性によって、関心を引きつける。最適かつ効果的な使用のために、たとえば両連続キュービック又はミセルキュービック及びヘキサゴナル液晶系といった高粘性中間相を、粘性が低く注入可能な分散系に寸断することが必要である（たとえば非特許文献２に総説されている）。加えて、これらの水性分散系は、微細血管を塞ぐか、又は他の深刻な副次的影響を引き起こすことを避けるために、粒径及び粒径の分布に関する一定の基準を満たさなくてはならない。こうした体内用ナノ構造体粒子は、「ＩＳＡソーム（Ｉｓａｓｏｍｅｓ）」と通称される。
【０００４】
これらの速度論的に安定化された粒子は、標準的な水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルション、二重型エマルション（Ｗ／Ｏ／Ｗ）、又は数十年の間利用されてきた種々の活性分子を運搬する他のリポソーム製剤のような他の従来の分散系と比較して、いくつかの利点を有する。このことは、こうした広い界面面積に起因するとともに、親水性分子及び疎水性分子、並びに両親媒性分子を可溶化する能力に起因する。通常、内相は、たとえばモノグリセリド又はフィタントリオールを含み、「低い親水性親油性バランスの両親媒性分子（ｌｏｗ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ−ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｂａｌａｎｃｅ（ＨＬＢ）  ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）」とも呼称される親油性両親媒性質、水、及び油を含む（非特許文献３）。
【０００５】
今のところ、様々な液晶相を乳化させることができている（たとえば非特許文献４に総説されている）。ただし、内部にナノ構造体を有する安定した分散系の生成は、たとえばＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）  Ｆ１２７又は「ｐｉｃｋｅｒｉｎｇエマルション」用のナノ粒子のような界面活性剤といった効率的な安定剤の使用によってのみ成し得た（非特許文献５）。しかし、こうした安定剤の存在及びその量は、内部に形成されたナノ構造体に強い影響を及ぼすことが示されている（非特許文献６）。たとえば、高濃度の界面活性剤は、粒径の縮小を誘導する可能性がある。そのため、こうした安定剤の存在は、調製することができる製剤であって、いくつかの対象とする用途に干渉する可能性がある製剤の物理化学的特性に対する制限をもたらす。
【０００６】
化粧品製剤用として、油中水型エマルションは、効率的に皮膚に塗ることができ、通常優れた保湿性状を有するために、特に適している。この点に関して、高い含水率を有する油中水型エマルションは、水中油型エマルションよりも優れている。一方で、油中水型エマルションを安定した状態に維持することは、水中油型エマルションと比較して、より困難であると一般に考えられている。油中水型エマルションにおいて、安定化処理は、外相を構成する油の粘性を増大させ、液滴を静止させるために、種々のイオン界面活性剤及び非イオン界面活性剤の混合物又は大量の界面活性剤を用いることによって、たびたび改良された。そのため、乳化剤、水性成分、油成分、及び他の安定剤のそれぞれにおける量及び種類、並びに内水相比において制限があった。
【０００７】
また、ミセル又はマイクロエマルションのような平衡系は、他の系に混合された場合、もしくは温度又は塩分濃度のようないくつかのパラメータが変化した場合には、劇的に変化するか、又は分解さえする可能性があるという重大な欠点を有することも着目すべきである。
【０００８】
そのため、未だに上記の制限を打開するエマルションが必要である。特に、乳化剤又は安定剤の添加なしに生成することができ、油相において高秩序構造体を有し、徐放性に伴って有効成分の効果的な溶解を可能にする安定した油中水型エマルションが必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，  Ｂ．  Ｈ．  （ｅｄ）  （２００３）  Ｓｅｌｆ−Ａｓｓｅｍｂｌｙ，ＩＯＳ  Ｐｒｅｓｓ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ
【非特許文献２】Ｓｈａｈ，  Ｊ．  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  ４７，  ｐｐ２２９−２５０
【非特許文献３】Ｙａｇｈｍｕｒ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｌａｎｇｍｕｉｒ  ２２，  ｐｐ９９１９−９９２７
【非特許文献４】Ｙａｇｈｍｕｒ，  Ａ．  ａｎｄ  Ｇｌａｔｔｅｒ，  Ｏ．  （２００９）  Ａｄｖ．  Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉ．  １４７−１４８，  ｐｐ３３３−３４２
【非特許文献５】Ｓａｌｏｎｅｎ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｌａｎｇｍｕｉｒ  ２４，  ｐｐ５３０６−５３１４
【非特許文献６】Ｎａｋａｎｏ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｌａｎｇｍｕｉｒ  １８，  ｐｐ９２８３−９２８８
【非特許文献７】Ｓｅｄｄｏｎ，  Ｊ．  Ｍ．  ａｎｄ  Ｔｅｍｐｌｅｒ，  Ｒ．  Ｈ．  （１９９３）  Ｐｈｉｌｏｓ．  Ｔｒａｎｓ．  Ｒ．  Ｓｏｃ．  Ｌｏｎｄｏｎ  ３４４，  ｐｐ３７７−４０１
【非特許文献８】Ｓｅｄｄｏｎ，  Ｊ．  Ｍ．  ａｎｄ  Ｔｅｍｐｌｅｒ，  Ｒ．  Ｈ．  （１９９５）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  （Ｌｉｐｏｗｓｋｙ，  Ｒ．  ａｎｄ  Ｓａｃｋｍａｎｎ，  Ｅ．  ｅｄｓ．），  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂ．  Ｖ．  １，  ｐｐ９７−１６０
【非特許文献９】Ｇｒｉｆｆｉｎ，  Ｗ．  Ｃ．  （１９５４）  Ｊ．  Ｓｏｃ．  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ  ５，  ｐｐ２４９−２５６
【非特許文献１０】Ｂａｋｅｒ，  S．  M．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９４）  Ｒｅｖ．  Ｓｃｉ．  Ｉｎｓｔｒｕｍ．  ６５，  ｐｐ４１２−４１６
【非特許文献１１】Ｋｉｓｉｌａｋ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｒｅｖ．  Ｓｃｉ．  Ｉｎｓｔｒｕｍ．  ７２，  ｐｐ４３０５−４３０７
【非特許文献１２】Ｓａｌｅｎｔｉｎｉｇ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｊ．  Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉ．  ３２６，  ２１１−２２０
【非特許文献１３】Ｎｉｅｄｎｅｒ，  Ｒ．  ａｎｄ  Ｚｉｅｇｅｎｍｅｙｅｒ，  Ｊ．  （１９９７）  Ｄｅｒｍａｔｉｋａ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｓｃｈｅｒ  Ｅｉｎｓａｔｚ，  Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ  ｕｎｄ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ．  Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  Ｇｅｒｍａｎｙ
【非特許文献１４】Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ａ．  Ｌ．  ａｎｄ  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ａ．  Ｒ．  （２０００）  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ
【非特許文献１５】Ｎｉａｚｉ，  Ｓ．  Ｋ．  （２００４）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  ＦＬ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本発明の目的は、こうしたエマルションを提供すること及びその調製のための対応方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第一の態様において、本発明は、親水性相が分散した連続疎水性相を含む油中水型エマルションであって、（１）当該エマルションは、３０％〜９５％（ｗ／ｗ）の範囲の総含水率を有し、（２）当該エマルションは、乳化安定剤を含まず、（３）前記疎水性相は、低い親水性親油性バランスの両親媒性分子における油に対する比率が５０％〜９６％（ｗ／ｗ）の範囲であり、（４）前記連続疎水性相は、５％〜４０％（ｗ／ｗ）の水を含むリオトロピック液晶性ナノ構造体で形成され、かつ、ラメラ相を含まず、前記低い親水性親油性バランスの両親媒性分子は、親水性親油性バランス値が４及び１１の間の範囲である油中水型エマルションに関する。
【００１２】
望ましい実施形態では、前記疎水性相の前記リオトロピック液晶性ナノ構造体は、流体性アイソトロピック、ヘキサゴナル、両連続キュービック、及び離散ミセルキュービックからなる群から選択される結晶相を有し、特に後者の三つが選択されることが望ましい。
【００１３】
特定の実施形態では、前記親水性相が、０．１μｍ〜５０μｍの範囲の直径を有する液滴の形で前記連続疎水性相に分散する。
さらに望ましい実施形態では、当該エマルションの前記総含水率は、少なくとも７０％（ｗ／ｗ）であり、特に７５％（ｗ／ｗ）である。
【００１４】
特に望ましい実施形態では、前記疎水性相に用いる前記油は、天然油である。
さらに望ましい実施形態では、当該エマルションの前記親水性相は、ヒドロゲル化剤をさらに含む。
【００１５】
さらなる態様において、本発明は、本明細書に規定するリオトロピック液晶性ナノ構造体で形成される連続疎水性相を含む油中水型エマルションの調製方法であって、（ａ）少なくとも４，０００ｒｐｍの回転速度かつ少なくとも４０℃で親水性相及び疎水性相の二つの流体を予混合することによって、エマルション原液を生成することと、（ｂ）前記エマルション原液をせん断装置に配置することと、（ｃ）少なくとも４，５００ｓ−１のせん断速度で作動させ、得られた最終エマルションを周囲温度まで冷却することによって、リオトロピック液晶性ナノ構造体で形成されるエマルションの連続疎水性相を生成することとを含む方法に関する。
【００１６】
望ましい実施形態では、用いる前記せん断装置は、クエット層流せん断装置である。
特定の実施形態において、その方法は、調製温度と、前記エマルションの総含水率と、前記エマルションの前記疎水性相において親水性親油性バランスの両親媒性分子における油に対する比率と、前記親水性相におけるヒドロゲル化剤の存在とからなる群から選択されるいずれか一つ又は複数の調製パラメータを調整することによって、前記疎水性相において形成される前記リオトロピック液晶性ナノ構造体の結晶相を制御することをさらに含む。
【００１７】
特定の実施形態では、前記予混合する工程を少なくとも６０℃で行う。
さらに望ましい実施形態では、当該方法における前記予混合する工程を少なくとも１５，０００ｒｐｍの回転速度、かつ少なくとも２５，０００ｓ−１のせん断速度で行う。
【００１８】
別の態様において、本発明は、本明細書の上記に規定する方法に従って調製される油中水型エマルションであって、前記リオトロピック液晶性ナノ構造体で形成される連続疎水性相を含む油中水型エマルションに関する。望ましくは、前記方法に従って調製される前記油中水型エマルションは、本明細書の上記に規定する特徴を有する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、化粧品組成物又は医薬品組成物の調製用の本明細書に規定する油中水型エマルションの使用方法であって、前記組成物は、一つ又は複数の有効成分を含む油中水型エマルションの使用方法に関する。
【００２０】
望ましい実施形態では、前記化粧品組成物又は前記医薬品組成物は、局所使用用であり、特に、クリーム剤、ローション剤、ムース（登録商標）剤、及びバーム剤からなる群から選択される。
【００２１】
本発明における他の実施形態は、以下の詳細な説明から明白になり得る。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明の基礎となる基本原理の概略図。
【図２】本発明に従う油中水型エマルションの階層順序。
【図３】本発明に従う油中水型エマルションの製剤領域及び安定領域。
【図４】リオトロピック液晶性ナノ構造体形成における結晶相（複素粘性率（η＊））の制御。
【図５】本発明に従う油中水型エマルションの調製。
【図６】実施例４に従って２５℃で計測したサンプルのＳＡＸＳデータ。
【図７】実施例３に従って２０℃で計測したサンプルのＳＡＸＳデータ。
【図８】実施例５に従って２５℃で計測したサンプルのＳＡＸＳデータ。
【図９】実施例６に従って２５℃で計測したサンプルからの偏光顕微鏡画像。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
［図面の説明］
図１の左のパネルにおいて、ナノ構造体を含む従来の水中油型分散系を示す。安定剤は、製剤を調製及び安定化するために必要である。その一方で、本発明に従う油中水型エマルションを調製する場合、水油相間用の乳化安定剤を必要とせず、分子安定剤及びコロイド安定剤のどちらも必要としない。正しくは、リオトロピック液晶性ナノ構造体の製剤及び所望の親水性相の高密度充填によって、製剤の安定性を実現する。
【００２４】
図２の左のパネルにおいて、本発明に従う高密度のエマルションを示す。エマルションは、さらに右から左に示す様々なレベルの構造的階層から構成されている。親水性の頭部及び疎水性の尾部からなる両親媒性分子は、この構造上のはしごの基礎に相当する。多くのこうした分子は、その後に次の階層レベルを形成し、その形成がさらに進むことで、左に続く像に表す上位レベルの一部になる。１ｎｍ〜２ｎｍにおける長さの基準は、質量分析及びＮＭＲ分析による分子構造決定である。６ｎｍ〜２３ｎｍにおける長さの基準は、小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ：ｓｍａｌｌ  ａｎｇｌｅ  ｘ−ｒａｙ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）により決定したリオトロピック相の格子定数である。１５ｎｍ〜２００ｎｍにおける長さの基準は、マセマティカ（登録商標）（ウルフラム  リサーチ  インコーポレーテッド）により作製した液晶相の概略図である。０．１μｍ〜５０μｍにおける長さの基準は、共焦点顕微鏡観察、偏光顕微鏡観察、及び静的光散乱（ＳＬＳ：ｓｔａｔｉｃ  ｌｉｇｈｔ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）である。５ｍｍ〜５０ｍｍにおける長さの基準は、目視検査である。
【００２５】
図３の図表において、種々のシェーディングは、上部の説明文に示すように、製剤領域及び安定領域を示す。離散ミセルキュービック（空間群：Ｆｄ３ｍ）相及びヘキサゴナル（空間群：Ｈ２）結晶相をベースとする安定したナノ構造体のエマルションは、５０％及び９０％の間の含水率で生成された。このとき、ミセルキュービック相は、低い親水性親油性バランスの両親媒性分子における油に対する重量比が６０％及び７８％の間であって、ヘキサゴナル相は、低い親水性親油性バランスの両親媒性分子における油に対する重量比が７８％及び９６％の間であった。点で描かれた領域において、安定した製剤、すなわち油中水型エマルションを生成することができた。すべての含水率の場合に、低い親水性親油性バランスの両親媒性分子における油に対する重量比が５０％及び６０％の間において、流体性アイソトロピック（Ｌ２）系エマルションを生成することができた。ただし、８０％を超える含水率のみが安定した。斜線でシェーディングした８０％未満の含水率は、一日で合一及び沈降が発生し、安定しなかった。含水率が９０％までであり、低い親水性親油性バランスの両親媒性分子における油に対する重量比が９６％を超える場合において、両連続キュービック結晶相（空間群：Ｐｎ３ｍ）をベースとするナノ構造体のエマルションを生成することができたが、時間の経過とともに両連続水路を介して水が流出した。交差線でシェーディングしたヒドロゲル化剤の親水性相への添加によって、これらのナノ構造体のエマルションが排水に対して安定した。黒い領域内では、Ｐｎ３ｍ系エマルションを生成することができなかった。増加した水量によってＰｎ３ｍキュービック相よりも十分に低い粘性を生じることは、ほぼ確実である。疎水性相をその相分離線、すなわち余剰水の境界まで水で予め飽和させることによって、ナノ構造体のエマルションにおける含水率を９０％よりも高い値まで増加させることができた。
【００２６】
図４のように、エマルションの含水率（Φ）、低い親水性親油性バランスの両親媒性分子における疎水性相内の油に対する重量比を表す油量（δ）、温度（Ｔ）、及びヒドロゲル化剤の存在量（ε）の中から一つ又は複数のパラメータを変化させることによって、複素粘性率（η＊）の制御を実現することができる。１Ｈｚの一定周期かつ２５℃での振幅（応力）スイープ測定、又は１Ｈｚの一定周期かつ２５℃〜２７℃で３時間の反応温度を分析するための同測定によって、これらすべての流体力学的データを得た。
【００２７】
図５において、せん断による油中水型エマルションの調製のための本発明に従う例示的な実施形態における方法を示す。エマルション原液を生成するために、親水性相及び親油性相（疎水性相）を高温で高速プロペラにより予混合し、その後クエット層流せん断装置における１００μｍの狭い間隙でエマルション原液をせん断する。最終的に、エマルションを周囲温度まで冷却し、回収する。全手順を熱的に管理する。
【００２８】
図６のデータでは、実施例４に従うエマルションを１ｍｍの真空気密キャピラリに満たし、温度が管理されるＳＡＸＳｅｓｓ小角Ｘ線散乱カメラ（アントン  パール、グラーツ、オーストリア）のサンプルホルダに配置した。このカメラは、ゲーベルミラーにより視準され、ブロックコリメータにより規定される単色Ｘ線を用いる。ＣＣＤ検出器により記録された二次元パターンは、さらなる処理なく散乱曲線Ｉ（ｑ）に集積される。データは、ヘキサゴナル構造体における明確な示唆を与える。
【００２９】
図７のデータでは、実施例３に従うエマルションを１ｍｍの真空気密キャピラリに満たし、温度が管理されるＳＡＸＳｅｓｓ小角Ｘ線散乱カメラのサンプルホルダに配置した。このカメラは、ゲーベルミラーにより視準され、ブロックコリメータにより規定される単色Ｘ線を用いる。ＣＣＤ検出器により記録された二次元パターンは、さらなる処理なく散乱曲線Ｉ（ｑ）に集積される。データは、Ｆｄ３ｍの構造体における明確な示唆を与える。
【００３０】
図８のデータでは、実施例５に従うエマルションを１ｍｍの真空気密キャピラリに満たし、温度が管理されるＳＡＸＳｅｓｓ小角Ｘ線散乱カメラのサンプルホルダに配置した。このカメラは、ゲーベルミラーにより視準され、ブロックコリメータにより規定される単色Ｘ線を用いる。ＣＣＤ検出器により記録された二次元パターンは、さらなる処理なく散乱曲線Ｉ（ｑ）に集積される。データは、ヘキサゴナル構造体における明確な示唆を与える。
【００３１】
図９では、実施例６に従うエマルションの液滴を顕微鏡のスライドに載せ、優しい力でカバーガラスにより覆い、偏光顕微鏡（Ｌｅｉｃａ  ＤＭ  ２５００Ｍ）で２０対１の倍率の対物レンズを用いて透過モードで観察した。対応する記録画像をこの図に示す。
【００３２】
［発明の詳細な説明］
本発明は、水油相間用の乳化安定剤を使用せず、分子安定剤及びコロイド安定剤のどちらも使用することなく、高濃度で安定した油中水型エマルションを生成することができるという予期しない研究結果に基づく。この結果は、エマルションの連続疎水性相を形成するリオトロピック液晶性ナノ構造体の集合によって実現される。高温状態におけるせん断力の利用によって、本明細書において説明するエマルションを効率的に調製することができる。調製中に実験条件を制御することによって、目的の特定の利用に適した物理化学的特性を有する「カスタマイズ」したエマルションの調製が可能である。
【００３３】
以下において例示的に説明する本発明は、本明細書において特には開示されていない構成要素及び制限のいずれが欠如した状態で、適切に実施されてもよい。
説明及び請求項において「含む」という用語を用いる場合、他の構成要素又は工程は、除外されない。本発明の目的として、「からなる」という用語は、「含む」という用語の望ましい実施形態であると考慮される。本明細書の以降において、群が少なくとも一定数の実施形態を含むことを規定しており、望ましくは、これらの実施形態のみからなる群を開示するということも理解される。
【００３４】
本発明の文章中に数値が示される場合、本発明における特徴の技術的効果は、得られる数値の偏差が通常は±１０％、望ましくは±５％の精度の区間内であることを保証することが当業者に理解され得る。
【００３５】
さらに、同様の構成要素を区別するために、説明及び請求項における第一、第二、第三、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及びそれに類する用語を用い、順序又は時系列での説明を必要としない。このように用いる用語は、適切な状況下において置換可能であり、本明細書において説明する実施形態は、本明細書に説明又は例示された順序以外の順序での実施が可能である。
【００３６】
さらに、用語の定義は、これらの用語が用いられる以下の文章中において与えられる。以下の用語又は定義は、単に本発明の理解を促すためにもたらされる。これらの定義は、当業者によって理解されるよりも狭い範囲を有すると解釈すべきでない。
【００３７】
第一の態様において、本発明は、親水性相が分散した連続疎水性相を含む油中水型エマルションであって、（１）エマルションは、３０％〜９５％（ｗ／ｗ）の範囲の総含水率を有し、（２）エマルションは、乳化安定剤を含まず、（３）疎水性相は、低い親水性親油性バランスの両親媒性分子における油に対する比率が５０％〜９６％（ｗ／ｗ）の範囲であり、（４）連続疎水性相は、５％〜４０％（ｗ／ｗ）の水を含むリオトロピック液晶性ナノ構造体で形成され、かつ、ラメラ相を含まず、低い親水性親油性バランスの両親媒性分子は、親水性親油性バランス値が４及び１１の間の範囲である油中水型エマルションに関する。
【００３８】
本明細書中において用いる「エマルション」という用語は、本来は非混合性、つまり混合不可能な二つ又はそれ以上の液体の混合物を意味する。エマルションにおいて、離散相である一つの液体は、連続相である他の液体中に離散する。本発明は、親水性相が離散した連続疎水性相、すなわち親水性相が離散した親油性相を含む油中水型エマルションを対象とする。通常、離散相は、統計的に分散する。本発明に従うエマルションは、当該技術分野における二重乳化法において知られている一般のエマルションとは異なる。（１）本発明に従うエマルションは、明確な内部構造を含む。すなわち、連続疎水性相は、ラメラ相を含まない疎水性相において、５％〜４０％（ｗ／ｗ）の水分を含む、つまり内部の水分が５％〜４０％（ｗ／ｗ）であり、粘性を有するリオトロピック液晶性ナノ構造体から形成されている。一方で、当該技術分野における一般のエマルションは、通常、明確な内部構造を示さない。（２）本発明に従うエマルションは、乳化剤とも呼称されるエマルション安定剤、すなわちエマルションを安定させる物質を含まない。こうした乳化剤の例は、特に、たとえばＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７又はＴＥＴＲＯＮＩＣ（登録商標）  １５０Ｒ１といった界面活性剤である界面活性物質、たとえばＴＷＥＥＮ（登録商標）  ２０といった洗剤、たとえばβ−ラクトグロブリン又はβカゼインといったタンパク質、並びにシリカ又は粘土のようにナノ粒子を含むコロイド粒子を含む。
【００３９】
本明細書において用いる「液晶」という用語は、それらの従来の液体及びそれらの固体結晶の間の特性を示す材料又は物質の状態に関わる。たとえば、液晶は、液体のように流れることができるが、その分子は、結晶のように配向することができる。本明細書において用いるように、液晶が特定の濃度範囲において液晶性特性を示す二つ又はそれ以上の成分を含む場合、これにより種々の相の生成を誘導する液晶は、「リオトロピック」と呼称される。こうした相は、親水性部分及び疎水性部分、つまり極性部分及び非極性部分の両方を有する両親媒性分子から生成される。両親媒性分子は、水又は他の流体との混合時において自己集合し、たとえば含水率といった組成、用いる分子の分子的特徴、物理化学的性状、及び同様のものによって、自己集合構造体の型が変化する（たとえば非特許文献７
に総説されている）。これらの種々の型のそれぞれは、分子秩序の異なる程度を有している。しかし、本発明における油中水型エマルションの連続疎水性相は、ラメラ相、すなわち両親媒性分子の層状構造又は積層構造を含まない。
【００４０】
たとえば、低い含水率の状態又は低温状態の少なくとも一方では、両親媒性分子は、本明細書において「流体性アイソトロピック」又は「Ｌ２」と呼称する非晶質状態、もしくは本明細書において「ナノ構造体」とも呼称し、結晶（Ｌγ）、ゲル（Ｌβ）、又は液晶（Ｌα）の多形性状態を有する相のいずれか一方のままである。水和反応の増加とともに、分子形状により決まる高秩序状態の二次元の相又は三次元の相が形成される。本明細書において「ヘキサゴナル」相又は「Ｈ」相と通称し、正構造型（Ｈ１型）又は逆構造型（Ｈ２型）を有していてもよい二次元の円柱状ヘキサゴナル相を生成するために、炭化水素鎖又は親水性の頭部のいずれか一方の長い円柱並びに水が集合する。三次元相は、特に「Ｉｍ３ｍ」相、「Ｐｎ３ｍ」相、及び「Ｉａ３ｄ」相とも呼称する両連続キュービック相、並びに本明細書において「Ｆｄ３ｍ」相とも呼称するミセルキュービック相を含む。これらの結晶相のすべては、当該技術分野において周知である（たとえば非特許文献８に総説されている）。こうした結晶相により形成されるナノ構造体の様々な解析方法は、小角Ｘ線散乱、可視偏光顕微鏡観察、静的光散乱、及び流体力学的計測のように、当該技術分野において十分に確立されている。
【００４１】
望ましい実施形態では、疎水性相のリオトロピック液晶性ナノ構造体は、流体性アイソトロピック、ヘキサゴナル、両連続キュービック、及び（離散）ミセルキュービックからなる群から選択される結晶相を有し、特に後者の三つが選択されることが望ましい。
【００４２】
本発明に従うエマルションの連続疎水性は、たとえばヘキサゴナル結晶相のみ、離散ミセルキュービック相のみ、又は両連続キュービック相のみを有する単一のリオトロピック液晶性ナノ構造体を含んでいてもよい。しかし、たとえば流体性アイソトロピック及び離散ミセルキュービック、流体性アイソトロピック及びヘキサゴナル、離散ミセルキュービック及びヘキサゴナル、もしくはヘキサゴナル及び両連続キュービックといった二つ又はそれ以上の異なる結晶相の組み合わせの存在も可能であってもよい。さらに、たとえばＩｍ３ｍ及びＰｎ３ｍの両連続キュービック相といった一つの結晶相において二つ又はそれ以上の異なる形状の存在が可能である。他方では、連続疎水性相は、ラメラ相を含まない。
【００４３】
本発明における油中水型エマルションは、３０％〜９５％（ｗ／ｗ：重量分の重量、つまり水の質量がエマルションの全質量に関わる。）の範囲の総含水率を有する。いくつかの望ましい実施形態では、エマルションの総含水率は、少なくとも７０％（ｗ／ｗ）であり、特に望ましくは７５％（ｗ／ｗ）である。通常、エマルションは、たとえば４０％、４２％、４５％、４８％、５０％、５２％、５５％、５８％、６０％、６２％、６５％、６８％、７０％、７２％、７５％、７８％、８０％、８２％、８５％、８８％、及び９０％（ｗ／ｗ）のように、４０％〜９０％（ｗ／ｗ）又は５０％〜８０％（ｗ／ｗ）の範囲の総含水率を有する。当業者は、たとえばＮＭＲ分析法、質量分析法、蒸発過程の解析、及びたとえばカールフィッシャー試薬法といった化学的方法のように、エマルションの含水率を決定する様々な標準方法を十分承知している。
【００４４】
親水性相は、二次元又は三次元のいずれの形状で連続疎水性相に分散していてもよい。特定の実施形態では、親水性相は、液滴の形で分散している。液滴は、０．１μｍ〜１００μｍ又は０．１μｍ〜５０μｍの範囲の直径（大きさ）を有していてもよい。通常、液滴は、特に０．５μｍ、１μｍ、２μｍ、５μｍ、８μｍ、１０μｍ、１２μｍ、１５μｍ、１８μｍ、２０μｍ、２２μｍ、２５μｍ、２８μｍ、３０μｍ、３２μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４２μｍ、４５μｍ、４８μｍ、及び５０μｍのように、０．１μｍ〜５０μｍの範囲の直径を有する。液滴は、単分散、すなわち同じ大きさ又は実質的に同じ大きさとして、たとえば１μｍ±１０％の平均値を有していてもよく、もしくは多分散、つまり異なる大きさとして、たとえばそれぞれ２μｍ±１０％及び１０μｍ±１０％の平均値を有していてもよい。いくつかの実施形態では、より大きい構造体を形成するために少なくとも液滴の一部が結合し、この構造体は、たとえば筒形状といった液滴とは異なる形状を有していてもよい。液滴の大きさは、様々な標準技術として、たとえば静的光散乱又は顕微鏡観察によって解析されてもよい。
【００４５】
本発明における油中水型エマルションは、疎水性相において、低い親水性親油性バランスの両親媒性分子における油に対する比率が５０％〜９６％（ｗ／ｗ：重量分の重量）の範囲である。通常、低い親水性親油性バランスの両親媒性分子における油に対する比率は、６０％〜９５％（ｗ／ｗ）又は７０％〜９０％（ｗ／ｗ）の範囲である。そのため、いくつかの実施形態では、疎水性相は、低い親水性親油性バランスの両親媒性分子のみからなる。他の実施形態では、疎水性相は、低い親水性親油性バランスの両親媒性分子及び油の１対１（ｗ／ｗ）の混合物からなる。例示的な低い親水性親油性バランスの両親媒性分子における油に対する比率は、特に５２％、５５％、５８％、６０％、６２％、６５％、６８％、７０％、７２％、７５％、７８％、８０％、８２％、８５％、８８％、９０％、９２％、及び９５％（ｗ／ｗ）である。
【００４６】
本明細書において用いる「両親媒性分子」という用語は、一般に小胞又はミセルのような構造体を形成するために水又は他の溶媒中で自己集合することができる親水性部分及び疎水性部分の両方を有する分子について言及している。本明細書において用いる「低い親水性親油性バランスの両親媒性分子」という用語は、「低ＨＬＢ両親媒性分子」とも呼称し、水よりも油に溶けやすい両親媒性分子について言及している。本発明において用いる低い親水性親油性バランスの両親媒性分子は、ＨＬＢ値が４及び１１の間の範囲である。特定の実施形態では、用いる低ＨＬＢ両親媒性分子は、ＨＬＢ値が４及び９の間の範囲又は５及び１０の間の範囲である。他の特定の実施形態では、用いる低ＨＬＢ両親媒性分子は、ＨＬＢ値が５及び８の間の範囲又は５．５及び７．５の間の範囲である。例示的に、本発明において用いる低ＨＬＢ両親媒性分子は、ＨＬＢ値が４．０、４．２、４．４、４．６、４．８、５．０、５．２、５．４、５．６、５．８、６．０、６．２、６．４、６．６、６．８、７．０、７．２、７．４、７．６、７．８、８．０、８．２、８．４、８．６、８．８、９．０、９．２、９．４、９．６、９．８、１０．０、１０．２、１０．４、１０．６、１０．８、及び１１．０である。
【００４７】
ＨＬＢ値は、分子の両親媒性特性を予測するための評価基準である（非特許文献９）とともに、Ｍｈが親水性部分の分子における分子量かつＭが全体の分子における分子量であって、ＨＬＢ＝２０＊Ｍｈ／Ｍと規定されている。０というＨＬＢ値は、完全な疎水性分子に対応しており、２０というＨＬＢ値は、完全な親水性分子に対応している。
【００４８】
しかし、これらの部分的な親水性性状に起因して、こうした低ＨＬＢ両親媒性分子は、通常５％〜４０％（ｗ／ｗ）の範囲で一定の水分量を取り込むことが可能である。低ＨＬＢ両親媒性分子の例は、特にモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、ポリグリセロールエステル、フィタントリオール、すなわち３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカン−１，２，３−トリオール、脂肪酸、及びリン脂質を含む。これらの化合物群のすべては、当該技術分野において周知であり、市販されている。いくつかの実施形態では、エマルションは、たとえばグリセリドのみといった単一の低ＨＬＢ両親媒性分子群のみを含み、この単一の低ＨＬＢ両親媒性分子群は、一つ又は複数の異なる分子種を含む。他の実施形態では、エマルションは、たとえばモノグリセリド及びジグリセリド、もしくはモノグリセリド及びポリグリセロールエステルといった二つ又はそれ以上の低ＨＬＢ両親媒性分子群を含み、これら低ＨＬＢ両親媒性分子群は、一つ又は複数の異なる分子種をそれぞれ含む。モノグリセリドは、低ＨＬＢ両親媒性分子群であることが特に望ましい。いくつかの実施形態では、モノグリセリドは、低ＨＬＢ両親媒性分子の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）又は少なくとも７０％（ｗ／ｗ）を構成し、たとえばその５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、及び９５％（ｗ／ｗ）を構成する。低ＨＬＢ両親媒性分子は、飽和又は不飽和であってもよい。いくつかの実施形態では、飽和低ＨＬＢ両親媒性分子部分は、３０％未満又は１５％未満であり、たとえば２５％、２０％、１５％、１０％、及び５％である。低ＨＬＢ両親媒性分子は、合成されたものでないか、又は化学的に合成されたものであってもよく、部分的な濃縮又は最大限の精製の後に、さらなる精製を行わなくてもよい。
【００４９】
本明細書において用いる「油」という用語は、周囲温度又は高温、すなわち４０℃までの温度では液体であるが、有機溶媒に可溶であって、通常１０％（ｗ／ｗ）までの少量の水を取り込むことができる基本的な疎水性物質を意味する。そのため、油は、脂質の特定の形態とみなすこともできる。本発明におけるエマルションは、一つ又は複数の異なる油を含んでいてもよい。油は、合成されたものでないか、又は化学的に合成されたものであってもよく、部分的な濃縮又は最大限の精製の後に、さらなる精製を行わなくてもよい。
【００５０】
特に望ましい実施形態では、疎水性相に用いる油は、天然油である。本明細書において用いることができる天然油の例は、特にアーモンドオイル、アボカド油、キャノーラ油、ヒマシ油、ココナッツオイル、アマニ油、ホホバ油、レモン油、マカダミアナッツオイル、ニーム油、オレンジ油、パーム油、ピーナッツオイル、サフラワー油、ひまわり油、ティーツリー油、月見草油、及びくるみ油を含む。また、二つ又はそれ以上の天然油として、特に上記に示した群から選択される天然油の混合物の使用が可能であってもよい。または、一つ又は複数の天然油並びにシリコーン油を含む一つ又は複数の合成油の混合物、もしくは一つ又は複数の天然油並びに半合成油の混合物の使用が可能であってもよい。望ましい油は、特にアーモンドオイル、ひまわり油、及び月見草油を含む。
【００５１】
特定の望ましい実施形態では、エマルションの連続疎水性相は、離散ミセルキュービック相として、特にＦｄ３ｍ相を有するリオトロピック液晶性ナノ構造体で形成又は実質的に形成される。本明細書において用いる「実質的に形成」という用語は、ナノ構造体において、少なくとも８０％、望ましくは少なくとも９０％が離散ミセルキュービック相を有することを意味する。通常、こうしたエマルションは、含水率が５０％〜９０％（ｗ／ｗ）の範囲であり、低い親水性親油性バランスの両親媒性分子における油に対する重量比が６０％〜７８％（ｗ／ｗ）の範囲である。たとえば、こうしたエマルションは、含水率が特に５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、又は９０％（ｗ／ｗ）であるとともに、低い親水性親油性バランスの両親媒性分子における油に対する重量比が特に６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、又は７８％（ｗ／ｗ）であってもよい。
【００５２】
他の特定の望ましい実施形態では、エマルションの連続疎水性相は、ヘキサゴナル相として、特にＨ２相を有するリオトロピック液晶性ナノ構造体で形成又は実質的に形成される。本明細書において用いる「実質的に形成」という用語は、ナノ構造体において、少なくとも８０％、望ましくは少なくとも９０％がヘキサゴナル相を有することを意味する。通常、こうしたエマルションは、含水率が５０％〜９０％（ｗ／ｗ）の範囲であり、低い親水性親油性バランスの両親媒性分子における油に対する重量比が７８％〜９４％（ｗ／ｗ）の範囲である。たとえば、こうしたエマルションは、含水率が特に５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、又は９０％（ｗ／ｗ）であるとともに、低い親水性親油性バランスの両親媒性分子における油に対する重量比が特に７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、又は９４％（ｗ／ｗ）であってもよい。
【００５３】
さらに他の特定の望ましい実施形態では、エマルションの連続疎水性相は、流体性アイソトロピック相として、特にＬ２相を有するリオトロピック液晶性ナノ構造体で形成又は実質的に形成される。本明細書において用いる「実質的に形成」という用語は、ナノ構造体において、少なくとも８０％、望ましくは少なくとも９０％が流体性アイソトロピック相を有することを意味する。通常、こうしたエマルションは、含水率が７５％〜９０％（ｗ／ｗ）の範囲であり、低い親水性親油性バランスの両親媒性分子における油に対する重量比が５０％〜６０％（ｗ／ｗ）の範囲である。たとえば、こうしたエマルションは、含水率が特に７５％、７８％、８０％、８２％、８５％、８８％、又は９０％（ｗ／ｗ）であるとともに、低い親水性親油性バランスの両親媒性分子における油に対する重量比が特に５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、又は６０％（ｗ／ｗ）であってもよい。
【００５４】
さらに他の特定の望ましい実施形態では、エマルションの連続疎水性相は、両連続キュービック相として、特にＰｎ３ｍ相を有するリオトロピック液晶性ナノ構造体で形成又は実質的に形成される。本明細書において用いる「実質的に形成」という用語は、ナノ構造体において、少なくとも８０％、望ましくは少なくとも９０％が両連続キュービック相を有することを意味する。通常、こうしたエマルションは、含水率が５０％〜９０％（ｗ／ｗ）の範囲であり、低い親水性親油性バランスの両親媒性分子における油に対する重量比が少なくとも９２％（ｗ／ｗ）である。たとえば、こうしたエマルションは、含水率が特に５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、又は９０％（ｗ／ｗ）であるとともに、低い親水性親油性バランスの両親媒性分子における油に対する重量比が特に９２％、９４％、又は９６％（ｗ／ｗ）であってもよい。特定の実施形態では、エマルションは、両連続ナノ構造体の排水に対してエマルションを安定させるために、親水性相に添加されるヒドロゲル化剤をさらに含む。
【００５５】
特定の実施形態では、エマルションは、親水性相に５％〜４０％の範囲で含まれる保湿剤をさらに含む。本明細書において用いる「保湿剤」という用語は、たとえば蒸発の低減によって製剤の水和反応を増加させる任意の化合物を意味する。例示的な保湿剤は、特にセチルアルコール、たとえばシクロメチコンといったシリコーン系成分、ワセリン、及びセラミドを含む。多くの保湿剤は、当該技術分野において周知であり、市販されている。
【００５６】
さらに特定の望ましい実施形態では、エマルションの親水性相は、ヒドロゲル化剤をさらに含む。本明細書において用いる「ヒドロゲル化剤」という用語は、互いに架橋することが可能である任意の水膨潤性（親水性）ゲル形成ポリマーを意味する。例示的なポリマーは、多糖誘導体又はポリアクリル酸誘導体を含む。ゲル形成ポリマーは、合成されたものでないポリマー、合成ポリマー、又はそれらの混合物であってもよい。通常、それらポリマーは、１〜５０ｋＤａ、望ましくは１〜３０ｋＤａの平均分子量を有する。適切かつ例示的なゲル形成ポリマーは、特に、たとえばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースといったセルロース誘導体、並びにたとえばポリアクリル酸、ポリアクリル酸メチル、及びポリアクリル酸エチルといったポリアクリル酸誘導体、並びにたとえば寒天、アガロース、グルコマンナン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、及びトラガカントといったガムを含む。より望ましいゲル形成ポリマーは、カラギーナン、すなわち紅藻から抽出される直鎖硫酸化ガラクタン多糖であり、κ−カラギーナン、ι−カラギーナン、及びλ−カラギーナンを用いることが特に望ましい。また、たとえばメチルセルロース及びκ−カラギーナン、もしくはヒドロキシエチルセルロース及びアガロースといった異なるヒドロゲル化剤の組み合わせの使用が可能であってもよい。
【００５７】
さらなる態様において、本発明は、リオトロピック液晶性ナノ構造体で形成される連続疎水性相を含む油中水型エマルションの調製方法であって、（ａ）少なくとも４，０００ｒｐｍの回転速度かつ少なくとも４０℃で流体性の親水性相及び流体性の疎水性相を予混合することによって、エマルション原液を生成すること、（ｂ）エマルション原液をせん断装置に配置すること、及び（ｃ）少なくとも４，５００ｓ−１のせん断速度で作動させ、得られた最終エマルションを周囲温度まで冷却することによって、リオトロピック液晶性ナノ構造体で形成されるエマルションの連続疎水性相を生成することを含む方法に関する。
【００５８】
一般に、リオトロピック相に対応する溶融温度より高い温度、つまり疎水性相が液相である温度で、本発明に従うエマルションを調製する。このように、上記方法の工程におけいて調製するための反応温度は、少なくとも４０℃であり、たとえば４５℃、５０℃、５５％℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、又は９０℃である。通常、調製温度は、５０℃〜８０℃の範囲である。特定の実施形態のそれぞれでは、流体性アイソトロピック（Ｌ２）ナノ構造体を含むエマルションを調製するための調製温度は、少なくとも５０℃である。また、（離散）ミセルキュービック（Ｆｄ３ｍ）ナノ構造体を含むエマルションを調製するための調製温度は、少なくとも６０℃である。また、ヘキサゴナル（Ｈ２）ナノ構造体を含むエマルションを調製するための調製温度は、少なくとも７０℃又は少なくとも７８℃である。また、両連続キュービック（Ｐｎ３ｍ）ナノ構造体を含むエマルションを調製するための調製温度は、少なくとも９０℃又は少なくとも９５℃である。
【００５９】
通常、エマルションの生成方法は、せん断力の利用を含む。しかし、いくつかの別の実施形態では、特に超音波処理、均質化、及び顕微溶液化のように、当該技術分野において周知であるエマルションを調製するための他の技術を利用する。
【００６０】
本発明において用いるせん断装置は、特に伸長流動及び伸長押し出し、摺動板の間のクエットせん断、同心円筒、並びに円錐、平板系、及び平衡円板、並びにポアズイユ表面せん断のように、当該技術分野において十分に確立された（たとえば非特許文献１０及び非特許文献１１に総説されている。）幾何学的構造を有していてもよい。
【００６１】
望ましい実施形態では、用いるせん断装置は、クエット層流せん断装置である。この例示的な幾何学的構造の装置は、非特許文献１２に記載されており、この装置を本明細書において用いてもよい。
【００６２】
はじめに、流体の親水性相、すなわち水又は他の溶媒、並びに流体の疎水性相、すなわち低い親水性親油性バランスの両親媒性分子、又は油を添加した低い親水性親油性バランスの両親媒性分子を反応室内で予混合することによって、エマルション原液を調製する。この反応室をせん断装置に直接取り付けてもよく、又はこの反応室は、せん断装置の一体部品である。二相の混合を可能にする任意の機械的手段を用いてもよい。たとえば、プロペラ型回転装置を用いてもよい。こうした装置は、互いに１２０°の角度で配置される三つの羽根で形成されるプロペラ、互いに９０°の角度で配置される四つの羽根で形成されるプロペラ、又は互いに７２°の角度で配置される五つの羽根で形成されるプロペラを有していてもよい。プロペラは、通常５ｍｍ〜５０ｍｍの範囲の直径を有していてもよく、たとえば５ｍｍ、８ｍｍ、１０ｍｍ、１２ｍｍ、１５ｍｍ、１８ｍｍ、２０ｍｍ、２５ｍｍ、３０ｍｍ、３５ｍｍ、４０ｍｍ、４５ｍｍ、又は５０ｍｍの直径を有していてもよい。また、通常少なくとも４，０００ｒｐｍ（１分簡当たりの回転）の回転速度で、プロペラを使用してもよい。たとえば、少なくとも５，０００ｒｐｍ、少なくとも８，０００ｒｐｍ、少なくとも１０，０００ｒｐｍ、少なくとも１２，０００ｒｐｍ、少なくとも１５，０００ｒｐｍ、少なくとも１８，０００ｒｐｍ、少なくとも２０，０００ｒｐｍ、又はより高い値の回転速度で、予混合工程を行ってもよい。一般に、上記の回転速度の値は、平均値±２００ｒｐｍである。上記を参照し、少なくとも４０℃の反応温度で予混合工程を行う。特定の実施形態では、少なくとも６０℃の温度で予混合を行う。
【００６３】
次に、得られるエマルション原液をせん断装置に配置する。たとえば、予混合装置をせん断装置に直接取り付ける場合、又は予混合装置がせん断装置の一体部品である場合、エマルション原液をせん断装置の反応セル、望ましくはクエットセルに、たとえば底部から押し付けてもよい。こうしたクエットセルは、ロータ及びステータの間において、５０μｍ〜１，０００μｍ（＝１ｍｍ）の範囲のせん断間隙を有していてもよく、たとえば１００μｍ、２００μｍ、又は５００μｍのせん断間隙を有していてもよい。通常、装置の回転シリンダは、たとえば２０ｍｍ、３０ｍｍ、４０ｍｍ、５０ｍｍ、６０ｍｍ、７０ｍｍ、８０ｍｍ、又は９０ｍｍのように、２０ｍｍ〜１００ｍｍの範囲の直径を有する。少なくとも４，５００ｓ−１のせん断速度で作動させる。たとえば、５，０００ｓ−１、８，０００ｓ−１、１０，０００ｓ−１、１２，０００ｓ−１、１５，０００ｓ−１、１８，０００ｓ−１、２０，０００ｓ−１、２２，０００ｓ−１、２５，０００ｓ−１、２８，０００ｓ−１、３０，０００ｓ−１、３２，０００ｓ−１、３５，０００ｓ−１、３８，０００ｓ−１、４０，０００ｓ−１、４２，０００ｓ−１、４５，０００ｓ−１、又はより高い値のせん断速度で作動させる。一般に、上記のせん断速度の値は、平均値±２００である。１００μｍのせん断間隙を有するクエットセルを用いる場合、２５，０００ｓ−１のせん断速度は、６０ｍｍの直径を有する回転シリンダの約８００ｒｐｍの角速度に対応する。通常、こうした回転シリンダの角速度は、８００ｒｐｍ〜２，５００ｒｐｍで変化してもよく、結果として対応するせん断速度は、２５，０００ｓ−１〜７８，５００ｓ−１の範囲となる。望ましい実施形態では、少なくとも２５，０００ｓ−１のせん断速度で作動させる。さらに望ましい実施形態では、少なくとも２０，０００ｒｐｍの回転速度で、本方法における予混合工程を行い、少なくとも２５，０００ｓ−１又は少なくとも３５，０００ｓ−１のせん断速度で作動させる。
【００６４】
約２０，０００ｒｐｍの高速で予せん断して親水性相及び疎水性相を混合すると、本明細書において説明するナノ構造体のエマルションは、トポロジー再構成を介して集合することが推測されるため、クエットセルにおいてせん断を誘起する伸長手段によって、エマルション原液を機械的に破壊する。リオトロピック液晶性ナノ構造体の連続疎水性薄膜は、周囲温度まで、たとえば１５℃〜２５℃の範囲の温度まで冷却された後に形成され、この薄膜は、５０％（ｗ／ｗ）より大きいか、又は５０％（ｗ／ｗ）の多量の水を被包しつつ、ナノ構造体のエマルションに構造化する。この仮説は、（１）予せん断工程を省いた場合、ナノ構造体のエマルションが生成されないという事実、及び（２）リオトロピック液晶性ナノ構造体が変化することによって、得られるナノ構造体のエマルションにおける粘性が変化するといった二つの観察結果により支持される。このように、目的の液晶相は、水分が過剰な状態において、階層的に順序付けられたナノ構造体のエマルションにおける計器状態による調製物及びトポロジー変換による構造を決定する。
【００６５】
「回分式」工程又は「連続式」工程として、本明細書において説明する方法を実施してもよい。
特定の実施形態では、方法は、調製温度、エマルションの総含水率、エマルションの疎水性相において低い親水性親油性バランスの両親媒性分子における油に対する比率、及び親水性相におけるヒドロゲル化剤の存在からなる群から選択されるいずれか一つ又は複数の調製パラメータを調整することによって、疎水性相において形成されるリオトロピック液晶性ナノ構造体の結晶相を制御することをさらに含む。たとえばヘキサゴナル相を有するリオトロピック液晶性ナノ構造体といった所望のナノ構造体を有する油中水型エマルションを生成するために、特にこれらのパラメータのいずれか一つ又は複数を監視し、適用できる場合には、これに基づいて調整する。このように、調製パラメータを変更することによって、特定の利用に特に適合するような「カスタマイズ」又は「仕立て」たエマルションの調製が可能である。例示的な調製パラメータの結果として得られる各種のリオトロピック液晶性ナノ構造体を上記に説明している。
【００６６】
他の態様において、本発明は、本明細書の上記に規定する方法に従って調製される油中水型エマルションであって、リオトロピック液晶性ナノ構造体で形成される連続疎水性相を含む油中水型エマルションに関する。望ましくは、前記した方法に従って調製される油中水型エマルションは、本明細書の上記に規定する特徴を有する。
【００６７】
他の態様において、本発明は、化粧品組成物又は医薬品組成物の調製用の本明細書の上記に規定する油中水型エマルションの使用方法であって、組成物は、一つ又は複数の有効成分を含む油中水型エマルションの使用方法に関する。換言すると、たとえばビタミン、植物抽出物、医薬品、及びそれに類するもののような一つ又は複数の有効成分用の運搬システムとして、エマルションを用いる。特定の実施形態では、食品の組成物を調製するために、本明細書に規定する油中水型エマルションを用いる。
【００６８】
望ましい実施形態では、調製される化粧品組成物又は医薬品組成物は、局所使用用であり、すなわち皮膚又は粘膜のような体表面への投与用である。こうした局所組成物又は剤形の例は、特に溶剤、懸濁剤、散剤、チンキ剤、ゼリー剤、局所スプレー剤、局所発泡剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ムース剤、及びバーム剤を含み、特に後者の四つを含むことが望ましい。クリーム剤、ローション剤、ムース剤、及びバーム剤は、主にそれらの粘性に関して、それぞれ異なる。クリーム剤は、半固形のエマルションであり、すなわち中度の粘性を有している。対照的に、ローション剤は、無傷の皮膚への利用を意図する中低度の粘性の調製物である。通常、ムース剤は、発泡剤様の製剤である。最後に、塗布剤とも呼称されるバーム剤は、ローション剤と同様の粘性、すなわちクリーム剤よりも著しく粘性が低い粘性を有する。ただし、バーム剤は、ローション剤と異なってマッサージにより塗布される、すなわち常に擦り込まれる。
【００６９】
これら局所組成物又は剤形のすべて並びにこれらの調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている（たとえば、医薬品組成物に関しては非特許文献１３〜非特許文献１５を参照）。
【００７０】
本発明を図面及び以降の実施例により詳細に説明するとともに、この説明は、本発明における特定の実施形態の例示のみを目的とし、何ら本発明における特許請求の範囲の限定として解釈されるものではない。
【実施例１】
【００７１】
［ミセルキュービック脂質相をベースとする５０％油中水型エマルションの生成］
１６ｇの「油相」（疎水性相）を約３０℃で混合することにより調製する。この油相は、４．４８ｇのグリセロールモノオレイン（ＧＭＯ：ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｏｌｅｉｎ）、６．７２ｇのジグリセロールモノオレイン（ＤＧＭＯ：ｄｉｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｏｌｅｉｎ）、４．６７ｇのアーモンドオイル、及び０．１３ｇのティーツリー油からなる。
【００７２】
次に、せん断装置の予混合室内において、２０，０００ｒｐｍかつ１対１の体積比で１．２％のκ−カラギーナンを含む水相とこの油相とを混合し、３１，４１０ｓ−１のせん断速度かつ８０℃の一定温度でせん断する。ミセルキュービック相の生成を保証するために、得られるエマルションを直ちに流水式クーラ内で４０℃未満の温度まで冷却する。
【実施例２】
【００７３】
［ミセルキュービック脂質相をベースとする６７％油中水型エマルションの生成］
１１ｇの「油相」（疎水性相）を約３０℃で混合することにより調製する。この油相は、３．０８ｇのＧＭＯ、４．６２ｇのＤＧＭＯ、１．６５ｇのアーモンドオイル、及び１．６５ｇのひまわり油からなる。
【００７４】
次に、せん断装置の予混合室内において、２０，０００ｒｐｍかつ１対２の体積比で１．２％のκ−カラギーナンを含む水相とこの油相とを混合し、３１，４１０ｓ−１のせん断速度かつ８０℃の一定温度でせん断する。ミセルキュービック相の生成を保証するために、得られるエマルションを直ちに流水式クーラ内で４０℃未満の温度まで冷却する。
【実施例３】
【００７５】
［ミセルキュービック脂質相をベースとする５０％油中水型エマルションの生成］
１６０ｇの「油相」（疎水性相）を約３０℃で混合することにより調製する。この油相は、４４．８ｇのＧＭＯ、６７．２ｇのＤＧＭＯ、及び４８ｇの月見草油からなる。
【００７６】
次に、せん断装置の予混合室内において、２０，０００ｒｐｍかつ１対１の体積比で１．２％のκ−カラギーナンを含む水相とこの油相とを混合し、３１，４１０ｓ−１のせん断速度かつ９０℃の一定温度でせん断する。ミセルキュービック相の生成を保証するために、得られるエマルションを直ちに流水式クーラ内で４０℃未満の温度まで冷却する（図７において、このサンプルのＳＡＸＳデータを表す）。
【実施例４】
【００７７】
［逆ヘキサゴナル脂質相をベースとする５０％油中水型エマルションの生成］
１１ｇの「油相」（疎水性相）を約３０℃で混合することにより調製する。この油相は、８．２４ｇのＭＬＯ（ＤＩＭＯＤＡＮ（登録商標）  Ｕ／Ｊ）、０．９２ｇのアーモンドオイル、及び０．９２ｇのＲ（＋）−リモネンからなる。
【００７８】
次に、せん断装置の予混合室内において、２０，０００ｒｐｍかつ１対１の体積比で１．２％のκ−カラギーナンを含む水相とこの油相とを混合し、４７，１２０ｓ−１のせん断速度かつ９０℃の一定温度でせん断する。逆ヘキサゴナル相の生成を保証するために、得られるエマルションを直ちに流水式クーラ内で４０℃未満の温度まで冷却する（図６において、このサンプルのＳＡＸＳデータを表す）。
【実施例５】
【００７９】
［逆ヘキサゴナル脂質相をベースとする５０％油中水型エマルションの生成］
１５．２ｇの「油相」（疎水性相）を約４０℃で混合することにより調製する。この油相は、１２．０ｇのＭＬＯ（ＤＩＭＯＤＡＮ  Ｕ／Ｊ）、２．１３ｇのアーモンドオイル、及び１．０７ｇのオレイン酸からなる。
【００８０】
次に、せん断装置の予混合室内において、２０，０００ｒｐｍかつ１対１の体積比で水相とこの油相とを混合し、３７，７００ｓ−１のせん断速度かつ８０℃の一定温度でせん断する。逆ヘキサゴナル相の生成を保証するために、得られるエマルションを直ちに流水式クーラ内で４０℃未満の温度まで冷却する（図８において、このサンプルのＳＡＸＳデータを表す）。
【実施例６】
【００８１】
［逆ヘキサゴナル脂質相をベースとする５０％油中水型エマルションの生成］
１５．２ｇの「油相」（疎水性相）を約４０℃で混合することにより調製する。この油相は、１２．０ｇのＭＬＯ（ＤＩＭＯＤＡＮ  Ｕ／Ｊ）、２．１３ｇのアーモンドオイル、及び１．０７ｇのオレイン酸からなる。
【００８２】
次に、せん断装置の予混合室内において、２０，０００ｒｐｍかつ１対１の体積比で１．０％のκ−カラギーナン及び１０％の尿素を含む水相とこの油相とを混合し、３７，７００ｓ−１のせん断速度かつ８０℃の一定温度でせん断する。逆ヘキサゴナル相の生成を保証するために、得られるエマルションを直ちに流水式クーラ内で４０℃未満の温度まで冷却する（図９において、このサンプルの偏光顕微鏡画像を表す）。
【００８３】
本明細書において例示的に説明する本発明は、本明細書において特には開示されていない構成要素及び制限のいずれかが欠如した状態で、適切に実施されてもよい。そのため、たとえば「含む」等という用語は、制限なしに拡張的に読解されるものとする。加えて、本明細書において用いる用語及び表現は、制限としてではなく、記載するための用語として使用している。図示及び説明する特徴において、任意の相当語句を除いたこれらの用語及び表現の使用又は、これらの一部分の使用を意図しないものの、請求する本発明における特許請求の範囲内において、様々な変更が可能であることが認識される。このように、本発明は、実施形態及び付加的特徴によって、特に開示されていると理解されるべきであるが、本発明を具体化した改良及び変更を当業者が実施してもよく、こうした改良及び変更は、本発明における特許請求の範囲内でなされ得ることが考慮されると理解されるべきである。
【００８４】
本明細書において、大まかかつ一般的に本発明を説明している。一般的な開示範囲に含まれる下位の種類及び亜属の集団のそれぞれも、本発明の一部を構成する。このことは、種類から任意の対象を削除する条件又は否定的な限定とともに、本発明における一般的な説明を含み、削除するか否かに拘わらず、特に本明細書に資料を記載する。
【００８５】
他の実施形態は、以降の特許請求の範囲内のものである。加えて、本発明における特徴又は態様をマーカッシュ群の用語で記載する場合、それについて、マーカッシュ群において任意の単一の構成要素又は構成要素の下位群の用語で本発明を記載することも、当業者に認識され得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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