(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の被験者における化学療法誘発性の骨髄抑制の進行を防止または減少させるための、ビタミンＤ化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を含む医薬組成物であって、
該医薬組成物が、癌を治療するための骨髄抑制を誘発する化学療法剤の投与の少なくとも３日前に、単回ボーラス量で全身的に投与され、それにより、化学療法誘発性の骨髄抑制の進行を防止または減少させる、前記医薬組成物。
【請求項２】
単回ボーラス量が化学療法剤の投与の３日前、３．５日前、又は４日前に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ビタミンＤ化合物が式（Ｉ）：
【化１】
0005932339.tif 000013
［式中、
ａおよびｂはそれぞれ独立して単結合または二重結合であり、
ａが二重結合であるとき、Ｘは−ＣＨ２であり、ａが単結合であるとき、Ｘは水素またはヒドロキシル置換アルキルであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、トリアルキルシリルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、−Ｏ−トリアルキルシリル、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシルもしくはアルケニルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
ｂが二重結合であるとき、Ｒ３は不在であり、ｂが単結合であるとき、Ｒ３は水素、ヒドロキシルもしくはアルキルであり、またはＲ３およびＲ１は、それらが結合する炭素原子と共に連結して、５〜７員環の炭素環を形成していても良く、
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
ａが二重結合であるとき、Ｒ５は不在であり、ａが単結合であるとき、Ｒ５は水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−ＣＯ２−アルキルであり、独立して１〜５個のヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、または、−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
Ｒ７は、置換アルキルまたは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、または−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、かつ、
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｃ１−７アルコキシルである。］
の化合物であり、前記ＣＩＭが防止されまたは減少する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ビタミンＤ化合物が式（ＩＩ）：
【化２】
0005932339.tif 000014
［式中、
ｃは、単結合または二重結合であり、
Ｒ１ａは、水素、トリアルキルシリルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
Ｒ２ａは、水素、ヒドロキシル、−Ｏ−トリアルキルシリル、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシルもしくはアルケニルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
ｃが二重結合であるとき、Ｒ３ａ、Ｒ４ａは不在であり、ｃが単結合であるとき、Ｒ３ａ、Ｒ４ａはそれぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のヒドロキシルまたはハロゲンの残基で置換され、
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、およびＲ８ａは、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のヒドロキシルまたはハロゲンの残基で置換され、またはＲ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａのうちの任意の２つが連結して、３〜７員の炭素環を形成していても良い。］
によって表される、請求項１または３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ビタミンＤ化合物が、カルシトリオール；１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロール；１α−ヒドロキシビタミンＤ３；１α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ３、ＭＣ９０３、またはこれらの組合せを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ビタミンＤ化合物がカルシトリオールである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ビタミンＤ化合物が静脈内に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記化学療法が細胞周期特異的化学療法剤の使用を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記化学療法が細胞周期非特異的化学療法剤の使用を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記化学療法剤が細胞周期非特異的薬剤と併用する細胞周期特異的薬剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記被験者が哺乳類である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ビタミンＤ化合物が、化学療法誘発性の貧血症を解消する追加の薬剤と同時投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記薬剤が増殖因子である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記増殖因子がＧ−ＣＳＦまたはＥＰＯである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ビタミンＤ化合物が、該ビタミンＤ化合物を約５０μｇ／ｍＬ〜約４００μｇ／ｍＬ含有する無菌の溶液として製剤化されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
製剤が無水非変性エタノールおよびポリソルベート２０をさらに含有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
製剤が前記被験者への投与の前に０．９％の塩化ナトリウム溶液中に１：１０で希釈される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
製剤が約７５μｇ／ｍＬのビタミンＤ化合物を含有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
製剤が約３４５μｇ／ｍＬのビタミンＤ化合物を含有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ビタミンＤ化合物がカルシトリオールである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
癌の被験者における化学療法誘発性の骨髄抑制によって誘発される障害の進行のリスクを減少させるまたは該障害の進行を防止するための、ビタミンＤ化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を含む医薬組成物であって、
該医薬組成物が、癌を治療するための骨髄抑制を誘発する化学療法剤の投与の少なくとも３日前に、単回ボーラス量で全身的に投与され、それにより、前記障害の進行を防止する、または前記障害の進行のリスクを減少させる、前記医薬組成物。
【請求項２２】
前記障害が感染症である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
癌の被験者における化学療法誘発性の好中球の欠乏を防止するための、ビタミンＤ化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を含む医薬組成物であって、
該医薬組成物が、癌を治療するための骨髄抑制を誘発する化学療法剤の投与の少なくとも３日前に、単回ボーラス量で全身的に投与され、それにより、前記被験者において化学療法誘発性の好中球の欠乏が防止される、前記医薬組成物。
【請求項２４】
癌の被験者における化学療法誘発性の骨髄抑制の進行を防止または減少させるための、ビタミンＤ化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を含む医薬であって、
該医薬が、癌を治療するための骨髄抑制を誘発する化学療法剤の投与の少なくとも３日前に、単回ボーラス量で全身的に投与され、それにより、化学療法誘発性の骨髄抑制の進行を防止または減少させる、前記医薬。
【請求項２５】
単回ボーラス量が化学療法剤の投与の３日前、３．５日前、又は４日前に投与される、請求項２４に記載の医薬。
【請求項２６】
前記ビタミンＤ化合物が式（Ｉ）：
【化３】
0005932339.tif 000015
［式中、
ａおよびｂはそれぞれ独立して単結合または二重結合であり、
ａが二重結合であるとき、Ｘは−ＣＨ２であり、ａが単結合であるとき、Ｘは水素またはヒドロキシル置換アルキルであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、トリアルキルシリルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、−Ｏ−トリアルキルシリル、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシルもしくはアルケニルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
ｂが二重結合であるとき、Ｒ３は不在であり、ｂが単結合であるとき、Ｒ３は水素、ヒドロキシルもしくはアルキルであり、またはＲ３およびＲ１は、それらが結合する炭素原子と共に連結して、５〜７員環の炭素環を形成していても良く、
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
ａが二重結合であるとき、Ｒ５は不在であり、ａが単結合であるとき、Ｒ５は水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−ＣＯ２−アルキルであり、独立して１〜５個のヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、または、−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
Ｒ７は、置換アルキルまたは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、または−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、かつ、
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｃ１−７アルコキシルである。］
の化合物であり、前記ＣＩＭが防止されまたは減少する、請求項２４に記載の医薬。
【請求項２７】
前記ビタミンＤ化合物が式（ＩＩ）：
【化４】
0005932339.tif 000016
［式中、
ｃは、単結合または二重結合であり、
Ｒ１ａは、水素、トリアルキルシリルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
Ｒ２ａは、水素、ヒドロキシル、−Ｏ−トリアルキルシリル、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシルもしくはアルケニルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
ｃが二重結合であるとき、Ｒ３ａ、Ｒ４ａは不在であり、ｃが単結合であるとき、Ｒ３ａ、Ｒ４ａはそれぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のヒドロキシルまたはハロゲンの残基で置換され、
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、およびＲ８ａは、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のヒドロキシルまたはハロゲンの残基で置換され、またはＲ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａのうちの任意の２つが連結して、３〜７員の炭素環を形成していても良い。］
によって表される、請求項２４または２６に記載の医薬。
【請求項２８】
前記ビタミンＤ化合物が、カルシトリオール；１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロール；１α−ヒドロキシビタミンＤ３；１α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ３、ＭＣ９０３、またはこれらの組合せを含む、請求項２４に記載の医薬。
【請求項２９】
前記ビタミンＤ化合物がカルシトリオールである、請求項２８に記載の医薬。
【請求項３０】
前記ビタミンＤ化合物が静脈内に投与される、請求項２４に記載の医薬。
【請求項３１】
前記化学療法が細胞周期特異的化学療法剤の使用を含む、請求項２４に記載の医薬。
【請求項３２】
前記化学療法が細胞周期非特異的化学療法剤の使用を含む、請求項２４に記載の医薬。
【請求項３３】
前記化学療法剤が細胞周期非特異的薬剤と併用する細胞周期特異的薬剤である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項３４】
前記被験者が哺乳類である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項３５】
前記ビタミンＤ化合物が、化学療法誘発性の貧血症を解消する追加の薬剤と同時投与される、請求項２４に記載の医薬。
【請求項３６】
前記薬剤が増殖因子である、請求項３５に記載の医薬。
【請求項３７】
前記増殖因子がＧ−ＣＳＦまたはＥＰＯである、請求項３６に記載の医薬。
【請求項３８】
前記ビタミンＤ化合物が、該ビタミンＤ化合物を約５０μｇ／ｍＬ〜約４００μｇ／ｍＬ含有する無菌の溶液として製剤化されている、請求項２４に記載の医薬。
【請求項３９】
製剤が無水非変性エタノールおよびポリソルベート２０をさらに含有する、請求項３８に記載の医薬。
【請求項４０】
製剤が前記被験者への投与の前に０．９％の塩化ナトリウム溶液中に１：１０で希釈される、請求項３８に記載の医薬。
【請求項４１】
製剤が約７５μｇ／ｍＬのビタミンＤ化合物を含有する、請求項３８に記載の医薬。
【請求項４２】
製剤が約３４５μｇ／ｍＬのビタミンＤ化合物を含有する、請求項３８に記載の医薬。
【請求項４３】
前記ビタミンＤ化合物がカルシトリオールである、請求項３８に記載の医薬。
【請求項４４】
癌の被験者における化学療法誘発性の骨髄抑制によって誘発される障害の進行のリスクを減少させるまたは該障害の進行を防止するための、ビタミンＤ化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を含む医薬であって、
該医薬が、癌を治療するための骨髄抑制を誘発する化学療法剤の投与の少なくとも３日前に、単回ボーラス量で全身的に投与され、それにより、前記障害の進行を防止する、または前記障害の進行のリスクを減少させる、前記医薬。
【請求項４５】
前記障害が感染症である、請求項４４に記載の医薬。
【請求項４６】
癌の被験者における化学療法誘発性の好中球の欠乏を防止するための、ビタミンＤ化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を含む医薬であって、
該医薬が、癌を治療するための骨髄抑制を誘発する化学療法剤の投与の少なくとも３日前に、単回ボーラス量で全身的に投与され、それにより、前記被験者において化学療法誘発性の好中球の欠乏が防止される、前記医薬。
【請求項４７】
癌の被験者における化学療法誘発性の骨髄抑制の進行を防止または減少させるための医薬の製造における、ビタミンＤ化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物の使用であって、
該医薬が、癌を治療するための骨髄抑制を誘発する化学療法剤の投与の少なくとも３日前に、単回ボーラス量で全身的に投与され、それにより、化学療法誘発性の骨髄抑制の進行を防止または減少させる、前記使用。
【請求項４８】
単回ボーラス量が化学療法剤の投与の４日前に投与される、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
前記ビタミンＤ化合物が式（Ｉ）：
【化５】
0005932339.tif 000017
［式中、
ａおよびｂはそれぞれ独立して単結合または二重結合であり、
ａが二重結合であるとき、Ｘは−ＣＨ２であり、ａが単結合であるとき、Ｘは水素またはヒドロキシル置換アルキルであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、トリアルキルシリルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、−Ｏ−トリアルキルシリル、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシルもしくはアルケニルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
ｂが二重結合であるとき、Ｒ３は不在であり、ｂが単結合であるとき、Ｒ３は水素、ヒドロキシルもしくはアルキルであり、またはＲ３およびＲ１は、それらが結合する炭素原子と共に連結して、５〜７員環の炭素環を形成していても良く、
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
ａが二重結合であるとき、Ｒ５は不在であり、ａが単結合であるとき、Ｒ５は水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−ＣＯ２−アルキルであり、独立して１〜５個のヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、または、−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
Ｒ７は、置換アルキルまたは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、または−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、かつ、
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｃ１−７アルコキシルである。］
の化合物であり、前記ＣＩＭが防止されまたは減少する、請求項４７に記載の使用。
【請求項５０】
前記ビタミンＤ化合物が式（ＩＩ）：
【化６】
0005932339.tif 000018
［式中、
ｃは、単結合または二重結合であり、
Ｒ１ａは、水素、トリアルキルシリルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
Ｒ２ａは、水素、ヒドロキシル、−Ｏ−トリアルキルシリル、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシルもしくはアルケニルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
ｃが二重結合であるとき、Ｒ３ａ、Ｒ４ａは不在であり、ｃが単結合であるとき、Ｒ３ａ、Ｒ４ａはそれぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のヒドロキシルまたはハロゲンの残基で置換され、
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、およびＲ８ａは、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のヒドロキシルまたはハロゲンの残基で置換され、またはＲ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａのうちの任意の２つが連結して、３〜７員の炭素環を形成していても良い。］
によって表される、請求項４７または４９に記載の使用。
【請求項５１】
前記ビタミンＤ化合物が、カルシトリオール；１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロール；１α−ヒドロキシビタミンＤ３；１α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ３、ＭＣ９０３、またはこれらの組合せを含む、請求項４７に記載の使用。
【請求項５２】
前記ビタミンＤ化合物がカルシトリオールである、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
前記ビタミンＤ化合物が静脈内に投与される、請求項４７に記載の使用。
【請求項５４】
前記化学療法が細胞周期特異的化学療法剤の使用を含む、請求項４７に記載の使用。
【請求項５５】
前記化学療法が細胞周期非特異的化学療法剤の使用を含む、請求項４７に記載の使用。
【請求項５６】
前記化学療法剤が細胞周期非特異的薬剤と併用する細胞周期特異的薬剤である、請求項４７に記載の使用。
【請求項５７】
前記被験者が哺乳類である、請求項４７に記載の使用。
【請求項５８】
前記ビタミンＤ化合物が、化学療法誘発性の貧血症を解消する追加の薬剤と同時投与される、請求項４７に記載の使用。
【請求項５９】
前記薬剤が増殖因子である、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
前記増殖因子がＧ−ＣＳＦまたはＥＰＯである、請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
前記ビタミンＤ化合物が、該ビタミンＤ化合物を約５０μｇ／ｍＬ〜約４００μｇ／ｍＬ含有する無菌の溶液として製剤化されている、請求項４７に記載の使用。
【請求項６２】
製剤が無水非変性エタノールおよびポリソルベート２０をさらに含有する、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
製剤が前記被験者への投与の前に０．９％の塩化ナトリウム溶液中に１：１０で希釈される、請求項６１に記載の使用。
【請求項６４】
製剤が約７５μｇ／ｍＬのビタミンＤ化合物を含有する、請求項６１に記載の使用。
【請求項６５】
製剤が約３４５μｇ／ｍＬのビタミンＤ化合物を含有する、請求項６１に記載の使用。
【請求項６６】
前記ビタミンＤ化合物がカルシトリオールである、請求項６１に記載の使用。
【請求項６７】
癌の被験者における化学療法誘発性の骨髄抑制によって誘発される障害の進行のリスクを減少させるまたは該障害の進行を防止するための医薬の製造における、ビタミンＤ化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物の使用であって、
該医薬が、癌を治療するための骨髄抑制を誘発する化学療法剤の投与の少なくとも３日前に、単回ボーラス量で全身的に投与され、それにより、前記障害の進行を防止する、または前記障害の進行のリスクを減少させる、前記使用。
【請求項６８】
前記障害が感染症である、請求項６７に記載の使用。
【請求項６９】
癌の被験者における化学療法誘発性の好中球の欠乏を防止するための医薬の製造における、ビタミンＤ化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物の使用であって、
該医薬が、癌を治療するための骨髄抑制を誘発する化学療法剤の投与の少なくとも３日前に、単回ボーラス量で全身的に投与され、それにより、前記被験者において化学療法誘発性の好中球の欠乏が防止される、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、血中カルシウム上昇（calcemic）活性および非-血中カルシウム上昇活性を有し、固形腫瘍および／または白血病を治療するための抗悪性腫瘍薬の投与の前に薬学的に許容される方法で投与されるビタミンＤ化合物、たとえばビタミンＤ３およびその類似体の使用を提供する。
【０００２】
関連出願
本出願は、２００９年１月２７日に出願された米国特許仮出願第６１／１４７，５４９号、および２００９年９月１日に出願された米国特許仮出願第６１／２３９，００３号に基づく優先権を主張する。
【０００３】
上述の出願のそれぞれの内容を、本明細書によってそれら全体を援用する。
【背景技術】
【０００４】
癌を治療するための組成物は、常に開発され、かつ試験されている。たとえば、ビタミンＤ３の類似体は、強力な細胞分化剤として癌治療分野に登場した。最も広く用いられかつ研究されたものの１つ、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３（カルシトリオール）は、脊髄異形成障害（ＭＤＳ）において単独でおよびコロニー刺激因子と組み合わせて分化を誘発することが実証されている。実際に、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３を用いて高パルス投与量を投与することによってＭＤＳを治療する方法が開発され、高カルシウム血症、すなわちこの類似体の最も深刻な副作用を回避してきた。
【０００５】
癌治療による１つの問題は、最も利用できる治療に付随して起こる副作用である。具体的には、癌細胞の増殖速度が異常に高い理由から、細胞毒性化学療法剤は、癌細胞を除去するために全身的に投与される。しかし、そのようなレジメンは、増殖期にある正常な細胞を区別できず、したがって活発な増殖期のすべての細胞が化学療法剤によって標的とされることになる。その結果、抗悪性腫瘍療法は重篤な副作用、たとえば、貧血、血小板減少、および好中球減少を誘発する化学療法誘発性の骨髄抑制（ＣＩＭ）を不可避的に引き起こし、疲労、出血増加、および重篤感染症のリスク増加をもたらすことになる。
【０００６】
したがって、化学療法剤治療を受けている被験者が被っている化学療法剤の副作用を減少させるおよび／または軽減するための方法を提供することが、好ましい。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、多能性幹細胞と、増殖因子を産生する間質細胞とを、化学療法の投与に起因する二次毒性から保護するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗悪性腫瘍薬の投与の前に、たとえばビタミンＤ３および／もしくはその類似体または代謝物などの、カルシトリオール（１，２５（ＯＨ）２Ｄ３）を含むがこれに限定されないビタミンＤ化合物を用いて、骨髄前駆細胞および間質細胞を調節することが可能である。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本発明のビタミンＤ化合物（たとえば、ビタミンＤ３および／もしくはその類似体または代謝物）は、高カルシウム血症または抗悪性腫瘍薬治療の妨害が回避され得るような方法で投与することができる。
【０００９】
他の実施形態では、高カルシウム血症作用を誘発することなく、保護のための最適用量を決定するために、主題のビタミンＤ化合物（たとえばビタミンＤ３および／もしくはその類似体またはそれらの代謝物）の投与の前に被験者の骨髄細胞をスクリーニングし得る。
【００１０】
さらに他の実施形態では、本発明は、骨髄抑制を誘発する化学療法剤で治療される被験者において、被験者に有効量のビタミンＤ化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を投与することによって、化学療法誘発性の骨髄抑制を防止するまたは減少させる方法を提供する。
【００１１】
他の実施形態では、本発明は、被験者に有効量のビタミンＤ化合物または薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくは溶媒和化合物を投与することによって、骨髄抑制を誘発する化学療法剤で治療されている被験者において、骨髄抑制が誘発する障害のリスクを防止するまたは減少させる方法を提供する。
【００１２】
一部の実施形態では、本発明は、被験者に有効量のビタミンＤ化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を投与することによって、化学療法剤で治療されている被験者における好中球の欠乏を防止する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
本開示の種々の実施形態を、図面を参照しながら以下に説明する。
【図１】（ａ）対照として使用した無処置の幹細胞のコロニーの顕微鏡写真である。（ｂ）１，２５（ＯＨ）２Ｄ３だけで処置した幹細胞のコロニーの顕微鏡写真である。（ｃ）４−ヒドロキシペルオキシシクロホスファミド（４−ＨＣ）と組み合わせて１，２５（ＯＨ）２Ｄ３で処置した幹細胞のコロニーの顕微鏡写真である。
【図２】種々の用量の１，２５（ＯＨ）２Ｄ３への曝露の後に、骨髄細胞の生存率をトリパンブルー排除法で測定したグラフである。
【図３】（ａ）シクロホスファミドとベヒクル（○）、またはシクロホスファミドとカルシトリオール（●）；（ｂ）シクロホスファミド＋ドキソルビシンとベヒクル（○）、またはシクロホスファミド＋ドキソルビシンとカルシトリオール（●）；（ｃ）シクロホスファミド、ドキソルビシンとパクリタキセルとベヒクル（○）、またはシクロホスファミド、ドキソルビシンとパクリタキセルとカルシトリオール（●）、による第１のサイクルで処置したラットの好中球絶対数を比較するグラフである。
【図４】（ａ）対照、シクロホスファミドとベヒクル、またはシクロホスファミドとカルシトリオール；（ｂ）対照、シクロホスファミド＋ドキソルビシンとベヒクル、またはシクロホスファミド＋ドキソルビシンとカルシトリオール；（ｃ）対照、シクロホスファミド、ドキソルビシンとパクリタキセルとベヒクル、またはシクロホスファミド、ドキソルビシンとパクリタキセルとカルシトリオール、によるラットの第１のサイクルの処置の間、２２日目に骨髄培養物から得たコロニーの数を比較するグラフである。
【図５】（ａ）対照、シクロホスファミドとベヒクル、またはシクロホスファミドとカルシトリオール；（ｂ）対照、シクロホスファミド＋ドキソルビシンとベヒクル、またはシクロホスファミド＋ドキソルビシンとカルシトリオール；（ｃ）対照、シクロホスファミド、ドキソルビシンとパクリタキセルとベヒクル、またはシクロホスファミド、ドキソルビシンとパクリタキセルとカルシトリオール、によるラットの第１のサイクルの処置の間、２５日目に骨髄培養物から得たコロニーの数を比較するグラフである。
【図６】（ａ）対照、シクロホスファミドとベヒクル、またはシクロホスファミドとカルシトリオール；（ｂ）対照、シクロホスファミド＋ドキソルビシンとベヒクル、またはシクロホスファミド＋ドキソルビシンとカルシトリオール；（ｃ）対照、シクロホスファミド、ドキソルビシンとパクリタキセルとベヒクル、またはシクロホスファミド、ドキソルビシンとパクリタキセルとカルシトリオール、によるラットの第１のサイクルの処置の間、３２日目に骨髄培養物から得たコロニーの数を比較するグラフである。
【図７】（ａ）シクロホスファミドとベヒクル（○）、またはシクロホスファミドとカルシトリオール（●）；（ｂ）シクロホスファミド＋ドキソルビシンとベヒクル（○）、またはシクロホスファミド＋ドキソルビシンとカルシトリオール（●）；（ｃ）シクロホスファミド、ドキソルビシンとパクリタキセルとベヒクル（○）、またはシクロホスファミド、ドキソルビシンとパクリタキセルとカルシトリオール（●）、による第２のサイクルで処理したラットの好中球絶対数を比較するグラフである。
【図８】（ａ）対照、シクロホスファミドとベヒクル、またはシクロホスファミドとカルシトリオール；（ｂ）対照、シクロホスファミド＋ドキソルビシンとベヒクル、またはシクロホスファミド＋ドキソルビシンとカルシトリオール；（ｃ）対照、シクロホスファミド、ドキソルビシンとパクリタキセルとベヒクル、またはシクロホスファミド、ドキソルビシンとパクリタキセルとカルシトリオールによるラットの第２のサイクルの処置の間、４９日目に骨髄培養物から得たコロニーの数を比較するグラフである。
【図９】（ａ）対照、シクロホスファミドとベヒクル、またはシクロホスファミドとカルシトリオール；（ｂ）対照、シクロホスファミド＋ドキソルビシンとベヒクル、またはシクロホスファミド＋ドキソルビシンとカルシトリオール；（ｃ）対照、シクロホスファミド、ドキソルビシンとパクリタキセルとベヒクル、またはシクロホスファミド、ドキソルビシンとパクリタキセルとカルシトリオールによるラットの第２のサイクルの処置の間、５２日目に骨髄培養物から得たコロニーの数を比較するグラフである。
【図１０】（ａ）対照、シクロホスファミドとベヒクル、またはシクロホスファミドとカルシトリオール；（ｂ）対照、シクロホスファミド＋ドキソルビシンとベヒクル、またはシクロホスファミド＋ドキソルビシンとカルシトリオール；（ｃ）対照、シクロホスファミド、ドキソルビシンとパクリタキセルとベヒクル、またはシクロホスファミド、ドキソルビシンとパクリタキセルとカルシトリオールによるラットの第２のサイクルの処置の間、６０日目に骨髄培養物から得たコロニーの数を比較するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
分化細胞は、完全には解明されていない理由から、化学療法に対する感受性が高くない。したがって、生命を維持するのに必要な最小量の前駆細胞と、悪性細胞を根絶する必要性との間のバランスを保つには、化学療法の毒性攻撃に耐え、次いで骨髄を再形成して、種々の増殖因子によって前駆細胞が動員されることを可能にする患者の前駆細胞プールに依存することがしばしばである。このバランスを保つことは、ほとんどの腫瘍学者が直面する課題であり、かつ用いる治療的なアプローチに影響を及ぼし、たとえば、化学療法の用量の減少、少ないサイクル数、および患者の生存への悪影響を及ぼし得るアジュバント療法の使用をもたらす。
【００１５】
おそらく、この現象の最も過激な例は、骨髄除去であり、ある種の白血病に対して必要な治療である。骨髄除去は、ほとんどが極度のＣＩＭの二次的影響のため、死亡率が驚くほど高い。
【００１６】
したがって、正常な骨髄増殖性の細胞を保護するレジメンは、様々な型の癌患者での死亡率および罹患率の有意な低下をもたらすであろう。今日まで、改変した化学療法プロトコールおよび種々の造血因子の使用などの対症療法的アプローチが支持されている。正常骨髄細胞を調節するために保護薬を使用することに対する主な懸念のうちの１つは、それが抗悪性腫瘍薬を妨げることもあり、したがって癌寛解の可能性を減少させ得ることである。したがって、現在、ＣＩＭは、白血球数が危機的な状態にあるときに化学療法剤の用量を減少させ、Ｇ−ＣＳＦおよびエリスロポエチン（ＥＰＯ）などの増殖因子を投与して化学療法に誘発される貧血症を解消することで、経験的に治療されている。たとえば、好中球減少症（好中球顆粒球数の０．５×１０９／Ｌを下回る減少）は、合成Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子、たとえばペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム）で改善することができる。このアプローチは、より短い回復時間をもたらしている。しかし、それらは不快な副作用という深刻な負担、たとえば発熱、悪寒、広範囲な骨痛を患者にもたらすこともあり、抗悪性腫瘍療法の他の副作用を併発すると、生活の質の低下、ならびに遺伝子組換えコロニー刺激因子のコストが高いためソーシャルコストの重荷をももたらす。
【００１７】
したがって、一態様では、本発明は、有効量のビタミンＤ化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を被験者に投与することによって、骨髄抑制を誘発する化学療法剤を用いて治療される被験者における、化学療法誘発性の骨髄抑制を防止するまたは減少させる方法を提供する。「化学療法誘発性の骨髄抑制（ＣＩＭ）」という表現は、骨髄抑制を誘発する１種以上の化学療法剤を用いて被験者を治療した際に生じる、血球細胞（たとえば赤血球、好中球などの白血球および／または血小板）数の減少を含む。一実施形態では、ＣＩＭは（たとえば、赤血球数の減少に起因する）貧血症を引き起こす。貧血症の症状は、たとえば、脱力感、疲労、倦怠感、集中力低下、息切れ、心臓の動悸、アンギナ、蒼白、頻拍、および心拡大を含む。別の実施形態では、ＣＩＭは（たとえば好中球数の減少に起因する）好中球減少症を引き起こす。好中球減少症の症状は、たとえば、重篤な感染症または敗血症、発熱、口腔内潰瘍、下痢、および咽喉炎のリスクの増加を含む。さらに別の実施形態では、ＣＩＭは（たとえば血小板数の減少に起因する）血小板減少症を引き起こす。血小板減少症の症状は、たとえば、出血、紫斑、鼻出血および歯肉出血のリスクの増加を含む。
【００１８】
「ＣＩＭを防止する」という表現は、ＣＩＭまたはＣＩＭに付随する１つもしくは複数の症状の抑止もしくは抑制を含む。
【００１９】
「減少」、「減少させる」、および「減少させること」という表現は、ＣＩＭまたはＣＩＭに付随する１つもしくは複数の症状の減少、軽減、または完全な回復を含む。
【００２０】
「被験者」という用語は、ＣＩＭに罹患し得る哺乳類、たとえばネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、齧歯動物（たとえばラット、マウス）、ウサギ、リス、クマ、霊長類（たとえばチンパンジー、ゴリラ、およびヒト）を含む。一実施形態では、被験者はラットである。他の実施形態では、被験者は遺伝子組換えした哺乳類である。さらに別の実施形態では、被験者はヒトである。
【００２１】
「化学療法剤」という表現は、癌を治療するために用いられる抗悪性腫瘍薬（たとえば、異常な組織腫瘤の増殖を抑制する化学物質）、抗生物質、または他の（たとえば、多発性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、狼瘡、関節リウマチを治療する、および移植拒絶反応を抑制する）細胞増殖抑制性化学療法剤が含まれる。一実施形態では、化学療法剤はＣＩＭを誘発する薬剤を含む。化学療法剤の例としては、たとえば、アルキル化剤（たとえばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルまたはイホスファミド）、代謝拮抗薬（たとえばプリン、たとえばアザチオプリン、メルカプトプリン、またはピリミジン）、植物性アルカロイド（たとえばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、およびビンデシンなどのビンカアルカロイド類）、タキサン類（たとえばパクリタキセルおよびドセタキセル）、ポドフィロトキシン類（たとえばエトポシドおよびテニポシド）、トポイソメラーゼ阻害剤（たとえばアムサクリン）、および抗腫瘍性抗生物質（たえばダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびブレオマイシン）が挙げられる。一部の実施形態では、化学療法剤はドキソルビシン、パクリタキセルおよび／またはシクロホスファミドならびにこれらの任意の組合せを含む。
【００２２】
一実施形態では、化学療法剤は細胞周期特異的薬剤である。「細胞周期特異的薬剤」という表現は、細胞増殖の特定のサイクルを標的にする化学療法剤を含む。他の実施形態では、化学療法剤は細胞周期非特異的薬剤である。「細胞周期非特異的薬剤」という表現は、細胞増殖のどのサイクルでもまたはすべてのサイクルを標的にする化学療法剤を含む。細胞周期非特異的薬剤の例としては、たとえば、ナイトロジェンマスタード（たとえばシクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、およびイホスファミド）、ニトロソウレア（たとえばカルムスチン、ロムスチンおよびストレプトゾシン）、およびアルキルスルホナート（たとえばブスルファン）などのアルキル化剤；シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサプラチン、サトラプラチン、および四硝酸トリプラチンなどのアルキル化様薬剤；またはプロカルバジンならびにアルトレタミンが挙げられる。
【００２３】
一部の実施形態では、被験者は化学療法剤（たとえば２種以上の化学療法剤）の組合せで治療される。したがって、化学療法剤の組合せは、細胞周期特異的薬剤、細胞周期非特異的薬剤またはその組合せを含んでもよい。
【００２４】
「化学療法剤を用いて治療する」という表現は、化学療法剤が投与される状態（たとえば癌）を治療するのに適した方法で、１種以上の化学療法剤を被験者に投与することを含む。
【００２５】
他の実施形態では、本発明は、有効量のビタミンＤ化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を被験者に投与することによって、骨髄抑制を誘発する化学療法剤を用いて治療されている被験者における、骨髄抑制によって誘発される障害のリスクを減少させる方法または防止する方法を提供する。
【００２６】
「骨髄抑制によって誘発される障害」という表現は、化学療法誘発性の骨髄抑制の結果として起こる障害および障害の症状を含む。骨髄抑制によって誘発される障害の例としては、骨髄抑制によって誘発される貧血症（たとえば、脱力感、疲労、倦怠感、集中力低下、息切れ、心臓の動悸、アンギナ、蒼白、頻拍、および心拡大のような症状を含む）、骨髄抑制によって誘発される好中球減少症（たとえば、重篤な感染症または敗血症、発熱、口腔内潰瘍、下痢、および咽喉炎のリスクの増加のような症状を含む）、または骨髄抑制によって誘発される血小板減少症（たとえば、出血、紫斑、鼻出血および歯肉出血のリスクの増加のような症状を含む）が挙げられる。
【００２７】
一実施形態では、骨髄抑制によって誘発される障害は、骨髄抑制によって誘発される好中球減少症である。さらに別の実施形態では、骨髄抑制によって誘発される障害は、骨髄抑制によって誘発される感染症、骨髄抑制によって誘発される発熱、骨髄抑制によって誘発される口腔内潰瘍、骨髄抑制によって誘発される下痢、および骨髄抑制によって誘発される咽喉炎である。「骨髄抑制によって誘発される感染症」という表現は、化学療法誘発性の骨髄抑制および／または化学療法誘発性の好中球減少症の結果として起こる感染症（たとえば敗血症）を含む。
【００２８】
一部の実施形態では、本発明は、有効量のビタミンＤ化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を被験者に投与することによって、化学療法剤を用いて治療されている被験者における好中球の欠乏を防止する方法を提供する。
【００２９】
「好中球の欠乏を防止する」という表現は、化学療法剤を用いて被験者を治療する結果として起こり得る被験者における好中球の減少を抑止することまたは抑制することを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％好中球の欠乏を防止する。
【００３０】
「投与する」、「投与すること」および「投与」という表現は、ＣＩＭを防止するまたは減少させるために有効な量のビタミンＤ化合物を１つまたは複数の用量で与えることを含む。ビタミンＤ化合物の投与の所与のプロトコールにおいて最適な投与速度は、使用される特定の化合物、調合された特定の組成物、適用様式、投与の特定の部位なとに関して行われる従来の用量決定試験を用いて、当業者が確認することができる。
【００３１】
一実施形態では、ビタミンＤ化合物は、パルス投与で投与される。「パルス投与」という表現は、短期間に繰り返して投与されるビタミンＤ化合物の１回分の投与を含む。
【００３２】
一部の実施形態では、被験者に投与されるビタミンＤ化合物の用量は、約０．１μｇ／ｍ２〜約３００μｇ／ｍ２、約１μｇ／ｍ２〜２８０μｇ／ｍ２、約２５μｇ／ｍ２〜約６０μｇ／ｍ２である。他の実施形態では、被験者に投与されるビタミンＤ化合物の用量は、約１０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇである。
【００３３】
一実施形態では、ビタミンＤ化合物は、化学療法剤の投与の前に投与される。ビタミンＤ化合物は、化学療法剤の投与の約５分前、約１０分前、約２０分前、約３０分前、約４５分前、約１時間前、約２時間前、約３時間前、約４時間前、約５時間前、約６時間前、約７時間前、約８時間前、約９時間前、約１０時間前、約１１時間前、約１２時間前、約１３時間前、約１４時間前、約１５時間前、約１６時間前、約１７時間前、約１８時間前、約１９時間前、約２０時間前、約２１時間前、約２２時間前、約２３時間前、約２４時間前、約３６時間前、約４８時間前、約６０時間前、約７２時間前、約８４時間前、または約９６時間前に投与されてもよい。
【００３４】
他の実施形態では、ビタミンＤ化合物は、化学療法剤と実質的に同時に投与される。たとえば、ビタミンＤ化合物は、化学療法剤と同時投与されてもよく、最初にビタミンＤ化合物が投与され、直後に化学療法剤の投与が続いてもよく、または最初に化学療法剤が投与され、直後にビタミンＤ化合物の投与が続いてもよい。
【００３５】
一実施形態では、ビタミンＤ化合物は、化学療法剤の投与後に投与される。ビタミンＤ化合物は、化学療法剤の投与の約５分後、約１０分後、約２０分後、約３０分後、約４５分後、約１時間後、約２時間前、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約７時間後、約８時間後、約９時間後、約１０時間後、約１１時間後、約１２時間後、約１３時間後、約１４時間後、約１５時間後、約１６時間後、約１７時間後、約１８時間後、約１９時間後、約２０時間後、約２１時間後、約２２時間後、約２３時間後、または約２４時間後に投与されてもよい。
【００３６】
一部の実施形態では、ビタミンＤ化合物の投与は、被験者内のカルシウム濃度を実質的に上昇させない。別の実施形態では、ビタミンＤ化合物の投与は、高カルシウム血症（たとえば血液中のカルシウムが多すぎるまたはカルシウム値が異常に高い）を誘発しない。
【００３７】
他の実施形態では、ビタミンＤ化合物は、化学療法によって誘発される毒性、たとえば化学療法誘発性の貧血症などの骨髄副作用を解消する追加の薬剤と同時投与される。「化学療法誘発性の貧血症」という表現は、化学療法剤の投与の結果として起こる貧血症（たとえば赤血球の量の減少）を含む。「化学療法誘発性の貧血症を解消する薬剤」という表現は、化学療法誘発性の貧血症またはその１つまたは複数の症状を治療する、防止する、減少させる、または回復させる薬剤を含む。一部の実施形態では、化学療法誘発性の貧血症を解消する追加の薬剤として、増殖因子、たとえばエポエチンアルファ、エリスロポエチン（ＥＰＯ）または顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）が挙げられる。たとえば、この薬剤は、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、またはＥＰＯなどの増殖因子であってもよい。
【００３８】
化合物の「有効量」という表現は、被験者におけるＣＩＭまたは１つもしくは複数のＣＩＭの症状を防止するまたは減少させるのに必要な化合物の量もしくは十分な化合物の量である。有効量は、被験者の大きさと体重、疾患の種類などの因子によって変わりうる。当業者は、上述の因子を研究して、過度の実験なしでビタミンＤ化合物の有効量に関して決定をすることができるであろう。
【００３９】
一実施形態では、ビタミンＤ化合物は、式（Ｉ）によって表される。
【化１】
0005932339.tif 000002
【００４０】
［式中、
ａおよびｂは、それぞれ独立して単結合または二重結合であり、
ａが二重結合であるとき、Ｘは−ＣＨ２であり、ａが単結合であるとき、Ｘは水素もしくはヒドロキシル置換アルキルであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、トリアルキルシリルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−ＮＲ’Ｒ”の残基によって置換され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、−Ｏ−トリアルキルシリル、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシルまたはアルケニルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
ｂが二重結合であるとき、Ｒ３は不在であり、ｂが単結合であるとき、Ｒ３は水素、ヒドロキシル、もしくはアルキルであるか、またはＲ３およびＲ１は、それらが結合する炭素原子と共に連結して、５〜７員環の炭素環を形成することができ、
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
ａが二重結合であるとき、Ｒ５は不在であり、ａが単結合であるとき、Ｒ５は水素、ハロゲンもしくはヒドロキシルであり、
Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−ＣＯ２−アルキルであり、独立して１〜５個のヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、もしくは、−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
Ｒ７は、置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、もしくはーＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、そして
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｃ１−７アルコキシルである。］
一部の実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、ａは二重結合であり、Ｒ５は不在であり、Ｘは−ＣＨ２であり、ｂは二重結合であり、Ｒ３およびＲ４は不在であり、Ｒ６はアルキル（たとえばメチル）であり、Ｒ７はアルキル（例を挙げると、置換もしくは非置換のＣ５アルキル、たとえばヒドロキシル置換Ｃ５アルキルまたはシクロアルキル置換Ｃ５アルキル）である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ化合物は、式（ＩＩ）によって表される。
【化２】
0005932339.tif 000003
【００４２】
［式中、
ｃは、単結合または二重結合であり、
Ｒ１ａは、水素、トリアルキルシリル、または置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノもしくは−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
Ｒ２ａは、水素、ヒドロキシル、−Ｏ−トリアルキルシリル、または置換アルキルもしくは非置換のアルキル、アルコキシルまたはアルケニルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノもしくは−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａは、ｃが二重結合のとき不在であり、またはｃが単結合のときそれぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、または置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のヒドロキシルもしくはハロゲン残基で置換され、
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、およびＲ８ａはそれぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、または置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のヒドロキシルもしくはハロゲン残基で置換され、またはＲ６ａ、Ｒ７ａ、およびＲ８ａのうちの任意の２つが連結して３〜７員環の炭素環を形成することができる。］
例示的実施形態では、化合物は式（ＩＩ）によって表され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａはそれぞれ水素である。
【００４３】
別の例示的実施形態では、化合物は式（ＩＩ）によって表され、式中、ｃは単結合を表す。
【００４４】
さらに別の例示的実施形態では、化合物は式（ＩＩ）によって表され、式中、Ｒ６ａおよびＲ８ａは両方ともメチルである。
【００４５】
一実施形態では、化合物は式（ＩＩ）によって表され、式中、Ｒ１ａは水素である。
【００４６】
別の実施形態では、化合物は式（ＩＩ）によって表され、式中、Ｒ２ａはヒドロキシルである。
【００４７】
別の実施形態では、化合物は式（ＩＩ）によって表され、式中、Ｒ７ａはヒドロキシルである。
【００４８】
さらに別の実施形態では、化合物は式（ＩＩ）によって表され、式中、Ｒ５ａはヒドロキシルである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ化合物は、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１，２５（ＯＨ）２Ｄ３（カルシトリオールとしても知られている）、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロール、１α−ヒドロキシビタミンＤ３、１α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ３、またはＭＣ９０３（たとえばカルシポトリオール）である。
【００５０】
ビタミンＤ化合物の他の適切な類似体、代謝物、誘導体および／または模倣物としては、たとえば、以下の特許で記述されているものを含み、その全体を参照することによってそれぞれを援用する。米国特許第４，３９１，８０２号（１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体）；第４，７１７，７２１号（コレステロールまたはエルゴステロールの側鎖より長さにおいて長い１７の側鎖を有する１α−ヒドロキシ誘導体）；第４，８５１，４０１号（シクロペンタノ−ビタミンＤ類似体）；第４，８６６，０４８号および第５，１４５，８４６号（アルキニル、アルケニル、およびアルカニル側鎖を有するビタミンＤ３類似体）；第５，１２０，７２２号（トリヒドロキシカルシフェロール）；第５，５４７，９４７号（フルオロコレカルシフェロール化合物）；第５，４４６，０３５号（メチル置換ビタミンＤ）；第５，４１１，９４９号（２３−オキサ−誘導体）；第５，２３７，１１０号（１９−ノル−ビタミンＤ化合物）；第４，８５７，５１８号（ヒドロキシル化２４−ホモ−ビタミンＤ誘導体）。他の適切な例としては、ＲＯＣＡＬＴＲＯＬ（Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ＣＡＬＣＩＪＥＸ注射用カルシトリオール;ＥＢ１０８９（２４ａ，２６ａ，２７ａ，トリホモ−２２，２４−ジエン−１α，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３、ＫＨ１０６０（２０−エピ−２２−オキサ−２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ１ａ、２５−（ＯＨ）２−Ｄ３）、ＭＣ１２８８（１，２５−（ＯＨ）２−２０−エピ−Ｄ３）、およびＭＣ９０３（カルシポトリオール、１ａ，２４ｓ（ＯＨ）２−２２−エン−２６，２７−デヒドロ−Ｄ３）を含むＬｅｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからの治験薬;１，２５−（ＯＨ）２−１６−エン−Ｄ３、１，２５−（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−Ｄ３、および２５−（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−Ｄ３を含むＲｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌの薬物；Ｃｈｕｇａｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ２２−オキサカルシトリオール（２２−オキサ−１α，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３；イリノイ大学からの１α−（ＯＨ）−Ｄ５；ＺＫ１６１４２２（２０−メチル−１，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３）およびＺＫ１５７２０２（２０−メチル−２３−エン−１，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３）を含むＩｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧからの薬物；１α−（ＯＨ）−Ｄ２；１α−（ＯＨ）−Ｄ３、１α−（ＯＨ）−Ｄ４、２５−（ＯＨ）−Ｄ２；２５−（ＯＨ）−Ｄ３；ならびに２５−（ＯＨ）−Ｄ４が挙げられる。追加の例としては、１α，２５−（ＯＨ）２−２６，２７−ｄ６−Ｄ３；１α，２５−（ＯＨ）２−２２−エン−Ｄ３；１α，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３；１α，２５−（ＯＨ）２−Ｄ２；１α，２５−（ＯＨ）２−Ｄ４；１α，２４，２５−（ＯＨ）３−Ｄ３;１α，２４，２５−（ＯＨ）３−Ｄ２；１α，２４，２５−（ＯＨ）３−Ｄ４；１α−（ＯＨ）−２５−ＦＤ３;１α−（ＯＨ）−２５−ＦＤ４；１α−（ＯＨ）−２５−ＦＤ２；１α，２４−（ＯＨ）２−Ｄ４；１α，２４−（ＯＨ）２−Ｄ３；１α，２４−（ＯＨ）２−Ｄ２；１α，２４−（ＯＨ）２−２５−ＦＤ４；１α，２４−（ＯＨ）２−２５−ＦＤ３；��α，２４−（ＯＨ）２−２５−ＦＤ２；１α，２５−（ＯＨ）２−２６，２７−Ｆ６−２２−エン−Ｄ３；１α，２５（ＯＨ）２−２６，２７−Ｆ６−Ｄ３；１α，２５Ｓ−（ＯＨ）２−２６−Ｆ３−Ｄ３；１α，２５−（ＯＨ）２−２４−Ｆ２−Ｄ３;ｌα，２５Ｓ，２６−（ＯＨ）２−２２−エン−Ｄ３；１α，２５Ｒ，２６−（ＯＨ）２−２２−エン−Ｄ３；１α，２５−（ＯＨ）２−Ｄ２；１α，２５−（ＯＨ）２−２４−エピ−Ｄ３；１α，２５−（ＯＨ）２−２３−イン−Ｄ３；１α，２５−（ＯＨ）２−２４Ｒ−Ｆ−Ｄ３；１α，２５Ｓ，２６−（ＯＨ）２−Ｄ３；１α，２４Ｒ−（ＯＨ）２−２５Ｆ−Ｄ３；１α，２５−（ＯＨ）２−２６，２７−Ｆ６−２３−イン−Ｄ３；１α，２５Ｒ−（ＯＨ）２−２６−Ｆ３−Ｄ３；１α，２５，２８−（ＯＨ）３−Ｄ２；１α，２５−（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−Ｄ３；１α，２４Ｒ，２５−（ＯＨ）３−Ｄ３；１α，２５−（ＯＨ）２−２６，２７−Ｆ６−２３−エン−Ｄ３；１α，２５Ｒ−（ＯＨ）２−２２−エン−２６−Ｆ３−Ｄ３；１α，２５Ｓ−（ＯＨ）２−２２−エン−２６−Ｆ３−Ｄ３；１α，２５Ｒ−（ＯＨ）２−Ｄ３−２６，２６，２６−ｄ３；１α，２５Ｓ−（ＯＨ）２−Ｄ３−２６，２６，２６−ｄ３；ならびに１α，２５Ｒ−（ＯＨ）２−２２−エン−Ｄ３−２６，２６，２６−ｄ３が挙げられる。追加の例としては、米国特許第６，５２１，６０８号に見い出すことができ、その開示全体を参照することで本明細書に援用する。また、たとえば米国特許第６，５０３，８９３号、第６，４８２，８１２号、第６，４４１，２０７号、第６，４１０，５２３号、第６，３９９，７９７号、第６，３９２，０７１号、第６，３７６，４８０号、第６，３７２，９２６号、第６，３７２，７３１号、第６，３５９，１５２号、第６，３２９，３５７号、第６，３２６，５０３号、第６，３１０，２２６号、第６，２８８，２４９号、第６，２８１，２４９号、第６，２７７，８３７号、第６，２１８，４３０号、第６，２０７，６５６号、第６，１９７，９８２号、第６，１２７，５５９号、第６，１０３，７０９号、第６，０８０，８７８号、第６，０７５，０１５号、第６，０７２，０６２号、第６，０４３，３８５号、第６，０１７，９０８号、第６，０１７，９０７号、第６，０１３，８１４号、第５，９９４，３３２号、第５，９７６，７８４号、第５，９７２，９１７号、第５，９４５，４１０号、第５，９３９，４０６号、第５，９３６，１０５号、第５，９３２，５６５号、第５，９２９，０５６号、第５，９１９，９８６号、第５，９０５，０７４号、第５，８８３，２７１号、第５，８８０，１１３号、第５，８７７，１６８号、第５，８７２，１４０号、第５，８４７，１７３号、第５，８４３，９２７号、第５，８４０，９３８号、第５，８３０，８８５号、第５，８２４，８１１号、第５，８１１，５６２号、第５，７８６，３４７号、第５，７６７，１１１号、第５，７５６，７３３号、第５，７１６，９４５号、第５，７１０，１４２号、第５，７００，７９１号、第５，６６５，７１６号、第５，６６３，１５７号、第５，６３７，７４２号、第５，６１２，３２５号、第５，５８９，４７１号、第５，５８５，３６８号、���５，５８３，１２５号、第５，５６５，５８９号、第５，５６５，４４２号、第５，５５４，５９９号、第５，５４５，６３３号、第５，５３２，２２８号、第５，５０８，３９２号、第５，５０８，２７４号、第５，４７８，９５５号、第５，４５７，２１７号、第５，４４７，９２４号、第５，４４６，０３４号、第５，４１４，０９８号、第５，４０３，９４０号、第５，３８４，３１３号、第５，３７４，６２９号、第５，３７３，００４号、第５，３７１，２４９号、第５，４３０，１９６号、第５，２６０，２９０号、第５，３９３，７４９号、第５，３９５，８３０号、第５，２５０，５２３号、第５，２４７，１０４号、第５，３９７，７７５号、第５，１９４，４３１号、第５，２８１，７３１号、第５，２５４，５３８号、第５，２３２，８３６号、第５，１８５，１５０号、第５，３２１，０１８号、第５，０８６，１９１号、第５，０３６，０６１号、第５，０３０，７７２号、第５，２４６，９２５号、第４，９７３，５８４号、第５，３５４，７４４号、第４，９２７，８１５号、第４，８０４，５０２号、第４，８５７，５１８号、第４，８５１，４０１号、第４，８５１，４００号、第４，８４７，０１２号、第４，７５５，３２９号、第４，９４０，７００号、第４，６１９，９２０号、第４，５９４，１９２号、第４，５８８，７１６号、第４，５６４，４７４号、第４，５５２，６９８号、第４，５８８，５２８号、第４，７１９，２０４号、第４，７１９，２０５号、第４，６８９，１８０号、第４，５０５，９０６号、第４，７６９，１８１号、第４，５０２，９９１号、第４，４８１，１９８号、第４，４４８，７２６号、第４，４４８，７２１号、第４，４２８，９４６号、第４，４１１，８３３号、第４，３６７，１７７号、第４，３３６，１９３号、第４，３６０，４７２号、第４，３６０，４７１号、第４，３０７，２３１号、第４，３０７，０２５号、第４，３５８，４０６号、第４，３０５，８８０号、第４，２７９，８２６号、および第４，２４８，７９１号を参照されたい。それぞれの開示全体を参照することによって本明細書に援用する。
【００５１】
さらに、利用してもよい他の化合物としては、米国特許第６，２１８，４３０号および国際公開第２００５／０３７７５５号に開示されているビス−アリール誘導体などのビタミンＤ模倣物が挙げられ、それぞれの開示全体を参照によって本明細書に援用する。本発明に適した非セコステロイド性のビタミンＤ模倣化合物の追加の例は、米国特許第６，８３１，１０６号、第６，７０６，７２５号、第６，６８９，９２２号、第６，５４８，７１５号、第６，２８８，２４９号、第６，１８４，４２２号、第６，０１７，９０７号、第６，８５８，５９５号、および第６，３５８，９３９号に見い出すことができ、それぞれの開示全体を参照によって本明細書に援用する。
【００５２】
さらに、利用してもよい他の適したビタミンＤ３の類似体、代謝物、誘導体および／または模倣物としては、米国特許出願公開第２００６／０１７７３７４号に特定されたものが含まれ、その開示全体を参照によって本明細書に援用する。
【００５３】
「ビタミンＤ類似体」という表現は、構造および機能においてビタミンＤに類似した化合物を含む。一実施形態では、ビタミンＤ類似体は、ビタミンＤ３類似体（たとえば構造および機能においてビタミンＤ３に類似した化合物）である。
【００５４】
「ビタミンＤ代謝物」という表現は、ビタミンＤの代謝に関与する中間体および産物である化合物を含む。一実施形態では、ビタミンＤ代謝物は、ビタミンＤ３代謝物（たとえば、ビタミンＤ３の代謝に関与する中間体または産物である化合物）である。
【００５５】
「ビタミンＤ誘導体」という表現は、１つの原子と別の原子または原子団との置換によって親化合物（たとえばビタミンＤ）から生じる得る化合物を含む。一実施形態では、ビタミンＤ誘導体は、ビタミンＤ３誘導体（たとえば１つの原子と別の原子または原子団との置換によってビタミンＤ３から生じ得る化合物）である。
【００５６】
「ビタミンＤ模倣物」という表現は、生物学的過程でビタミンＤを化学的に模倣することができる化合物を含む。一実施形態では、ビタミンＤ模倣物は、ビタミンＤ３模倣物（たとえば、生物学的過程でビタミンＤ３を化学的に模倣することができる化合物）である。
【００５７】
本明細書で用いる、「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を含む、完全に飽和した分岐または非分岐（たとえば直鎖もしくは線状鎖）の炭化水素残基を含む。好ましくは、アルキルは１〜７個の炭素原子を含み、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。アルキル残基の代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチルが挙げられる。
【００５８】
「Ｃ１−７アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を有する炭化水素を含む。さらに、「アルキル」という用語は、「非置換Ｃ１−７アルキル」および「置換Ｃ１−７アルキル」の双方を含む。Ｃ１−７アルキル残基に対する置換基の代表的な例は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ２−７アルケニルオキシ、Ｃ２−７アルキニルオキシ、ハロゲン、またはアミノ（Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリールアミノ、ジ−Ｃ６−１０アリールアミノを含む）である。
【００５９】
本明細書で用いる、「アルコキシ」という用語はアルキル−Ｏ−を含み、式中のアルキルは上記のように本明細書に定義される。アルコキシ残基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素原子を有する。アルコキシという用語は、置換アルコキシを含む。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、およびトリクロロメトキシである。
【００６０】
「Ｃ１−７アルコキシ」という用語は、Ｃ１−７アルキル−Ｏ−を含み、式中のＣ１−７アルキルは上に定義される。さらに、Ｃ１−７アルコキシという用語は、「非置換Ｃ１−７アルコキシ」および「置換Ｃ１−７アルコキシ」の双方を含む。Ｃ１−７アルコキシ残基に対する置換基の代表的な例としては、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ２−７アルケニルオキシ、Ｃ２−７アルキニルオキシ、ハロゲン、またはアミノ（Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリールアミノ、ジ−Ｃ６−１０アリールアミノを含む）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６１】
「アルコキシアルキル」という用語は、Ｃ１−７アルキル基がＣ１−７アルコキシで置換されている、上で定義されるようなアルキル基を含む。さらに、「アルコキシアルキル」という用語は、「非置換アルコキシアルキル」および「置換アルコキシアルキル」の双方を含む。アルコキシアルキル残基に対する置換基の代表的な例としては、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ２−７アルケニルオキシ、Ｃ２−７アルキニルオキシ、ハロゲン、またはアミノ（Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリールアミノ、ジ−Ｃ６−１０アリールアミノを含む）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６２】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する分岐炭化水素または非分岐炭化水素を含む。「Ｃ２−７アルケニル」という用語は、２〜７個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭化水素をいう。アルケニル残基の代表的な例としては、ビニル、プロプ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニル、またはイソブテニルが挙げられるがこれらに限定されない。さらに、「アルケニル」という用語は、「非置換Ｃ２−７アルケニル」および「置換Ｃ２―７アルケニル」の双方を含む。Ｃ２−７アルケニル残基に対する置換基の代表的な例としては、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ２−７アルケニルオキシ、Ｃ２−７アルキニルオキシ、ハロゲン、またはアミノ（Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリールアミノ、ジ−Ｃ６−１０アリールアミノを含む）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６３】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する分岐炭化水素または非分岐炭化水素を含む。「Ｃ２−７アルキニル」という用語は、２〜７個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む炭化水素をいう。Ｃ２−７アルキニル残基の代表的な例としては、エチニル、プロプ−１−イニル（プロパルギル）、ブチニル、イソプロピニル、またはイソブチニルが挙げられるがこれらに限定されない。さらに、「アルキニル」という用語は、「非置換Ｃ２−７アルキニル」および「置換Ｃ２−７アルキニル」の双方を含む。Ｃ２−７アルキニル残基に対する置換基の代表的な例としては、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ２−７アルケニルオキシ、Ｃ２−７アルキニルオキシ、ハロゲン、またはアミノ（Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリールアミノ、ジ−Ｃ６−１０アリールアミノ、およびＣ１−７アルキルＣ６−１０アリールアミノを含む）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６４】
本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜８個、または３〜７個の炭素原子からなる飽和または不飽和の単環式、二環式、または三環式炭化水素基を含む。代表的な単環式炭化水素基としては、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。代表的な二環式炭化水素基としては、たとえば、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、および２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。代表的な三環式炭化水素基としては、たとえば、アダマンチルが挙げられる。
【００６５】
「Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する環状炭化水素基を含む。さらに、「Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、「非置換Ｃ３−８シクロアルキル」および「置換Ｃ３−８シクロアルキル」の双方を含む。Ｃ３−８シクロアルキル残基に対する置換基の代表的な例としては、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ２−７アルケニルオキシ、Ｃ２−７アルキニルオキシ、ハロゲン、またはアミノ（Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリールアミノ、ジ−Ｃ６−１０アリールアミノを含む）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６６】
「アリール」という用語は、その環部分に６〜２０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を含む。アリール残基の代表的な例としては、フェニル、ナフチル、アントラシル、フェナントリル、またはテトラヒドロナフチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６７】
「Ｃ６−１０アリール」という用語は、その環部分に６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を含む。さらに、アリールという用語は、「非置換アリール」および「置換アリール」の双方を含む。アリール残基に対する置換基の代表的な例としては、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ２−７アルケニルオキシ、Ｃ２−７アルキニルオキシ、ハロゲン、またはアミノ（Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリールアミノ、ジ−Ｃ６−１０アリールアミノを含む）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６８】
「ヘテロアリール」という用語は、複数の炭素原子、およびＯ、ＮまたはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環員を含む単環式または二環式のヘテロアリール残基を含む。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサ−２，３−ジアソリル、オキサ−２，４−ジアゾリル、オキサ−２，５−ジアゾリル、オキサ−３，４−ジアゾリル、チア−２，３−ジアゾリル、チア−２，４−ジアゾリル、チア−２，５−ジアゾリル、チア−３，４−ジアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−，４−または５−ピリミジニルが挙げられるがこれらに限定されない。ヘテロアリール基は単環式、二環式、三環式、または多環式であり得る。
【００６９】
「ヘテロアリール」という用語はさらに、ヘテロ芳香族環が１つまたは複数のアリール環、シクロ脂肪族環、またはヘテロシクリル環に融合し、そこでラジカルまたは結合点がヘテロ芳香族環上または融合アリール環上にある基を含む。このようなヘテロアリール残基の代表的な例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンズイソキノリニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサピニル、ベンズオキサジニル、１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニル（ｂｅｎｚａｚａｐｉｎｙｌ）、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル、またはピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル。さらに、「ヘテロアリール」という用語は、「非置換ヘテロアリール」および「置換ヘテロアリール」の双方を含む。
【００７０】
「アリール」基または「ヘテロアリール」基の芳香環は、非置換であるか、１つまたは複数の環位で、置換基によって置換されることができる。置換基は、たとえば、以下のとおりである：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ２−７アルケニルオキシ、Ｃ２−７アルキニルオキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ケトン類（Ｃ１−７アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル、Ｃ２−７アルケニルカルボニル、Ｃ２−７アルキニルカルボニル、Ｃ６−１０アロイル、Ｃ６−１０アリールＣ１−７アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルを含む）、エステル類（Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシカルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、Ｃ１−７アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシを含む）、カルボナート類（Ｃ１−７アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニルオキシを含む）、カルバメート類（Ｃ１−７アルコキシカルボキシルアミノ、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ２−７アルケニルオキシカルボニルアミノ、Ｃ２−７アルキニルオキシカルボニルアミノ、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ−Ｃ１−７アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ６−１０アリールアミノカルボニルオキシを含む）、カルバモイル（Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリールアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリールＣ１−７アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−７アルケニルアミノカルボニルを含む）、アミド（Ｃ１−７アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−７アルキルカルボニルＣ１−７アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノを含む）、Ｃ６−１０アリールＣ１−７アルキル、ヘテロアリールＣ１−７アルキル、ヘテロシクロＣ１−７アルキル、アミノ（Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリールアミノ、ジ−Ｃ６−１０アリールアミノ、およびＣ１−７アルキルＣ６−１０アリールアミノを含む）、スルホニル（Ｃ１−７アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アリールＣ１−７アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−７アルコキシスルホニル、Ｃ６−１０アリールオキシスルホニル、ヘテロアリールオキシスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルを含む）、スルファモイル、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、チオエーテル（Ｃ１−７アルキルチオ、Ｃ６−１０アリールチオ、ヘテロアリールチオを含む）、ウレイド、イミノ、アミジノ、チオカルボキシル（Ｃ１−７アルキルチオカルボニル、Ｃ６−１０アリールチオカルボニルを含む）、スルフィニル（Ｃ１−７アルキルスルフィニル、Ｃ６−１０アリールスルフィニルを含む）、カルボキシル。ここで上述のそれぞれの炭化水素基は場合によって１つまたは複数のＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−７アルコキシ基で置換され得る。
【００７１】
本明細書で用いる、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」という用語は、非置換もしくは置換、飽和もしくは不飽和の非芳香環もしくは環系を含み、たとえば、４−、５−、６−、もしくは７−員の単環式環系、７−、８−、９−、１０−、１１−、もしくは１２−員の二環式環系、または１０−、１１−、１２−、１３−、１４−、もしくは１５−員の三環式環系であり、かつＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、ここでＮおよびＳはまた種々の酸化状態まで任意に酸化されることができる。一実施形態では、ヘテロシクリル残基は、５〜７個の環原子を含み、かつ場合によってＯ、ＳまたはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和単環式環を表す。ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合されることができる。ヘテロシクリルは、融合環または架橋環ならびにスピロ環状環を含むことができる。ヘテロシクリル残基の例として、たとえば、ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、ピロリジン、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラン、オキサチアニル、チオモルホリノ、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、オキセパニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサアゼパニル、オキサチアニル、チエパニル、アゼパニル、ジオキセパニル、およびジアゼパニルが挙げられる。
【００７２】
「ヘテロシクリル」という用語は、以下の１、２または３個の置換基で置換された、本明細書に定義されるヘテロ環基を含む。置換基は、たとえば、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ケトン類（アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルを含む）、エステル類（アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシを含む）、カルボナート類（アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニルオキシを含む）、カルバメート類（アルコキシカルボキシルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ 、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシを含む）、カルバモイル（アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニルを含む）、アミド（アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノを含む）、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシスルホニル、アリールオキシスルホニル、ヘテロアリールオキシスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルを含む）、スルファモイル、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、チオエーテル（アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオを含む）、ウレイド、イミノ、アミジノ、チオカルボキシル（アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニルを含む）、スルフィニル（アルキルスルフィニル、アリールスルフィニルを含む）、カルボキシル等であり、ここで上述のそれぞれの炭化水素基は場合によって１つまたは複数のＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−７アルコキシ基で置換され得る。
【００７３】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されたＣ１−７アルキルである。この用語は、１つまたは複数のＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−７アルコキシ基で置換され得る、非置換および置換のヘテロシクリルアルキル残基を含む。
【００７４】
「カルボニル」または「カルボキシ」という用語は、酸素原子に二重結合で連結された炭素（Ｃ＝Ｏ）を含有する化合物および残基を含む。カルボニルはさらに、本発明の化合物がその意図された機能を行うことを可能にする任意の残基で置換されることができる。たとえば、カルボニル残基は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−７アルコキシ、アミノなどで置換されてもよい。カルボニルを含有する残基の例としては、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、尿素、無水物などが挙げられる。
【００７５】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
【００７６】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。
【００７７】
「過ハロゲン化された」という用語は、そのすべての水素がハロゲン原子に置き換わった残基を含む。
【００７８】
本発明のビタミンＤ化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグは、１つまたは複数の不斉中心を含んでもよく、したがって絶対立体化学に関してアミノ酸について（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義されることもあるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じ得る。本発明は、このような可能性のある異性体のすべて、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−の異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することもでき、またはキラルカラムを用いるＨＰＬＣなどの従来の技法を用いて分離し得る。本明細書に記述する化合物がオレフィン二重結合または幾何学的に不斉の他の中心を含む場合、特に明記しない限り、化合物はＥおよびＺの両幾何異性体を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性型も、含まれることが意図される。
【００７９】
「立体異性体」という表現は、同じ結合によって結合されている同じ原子で構成されているが、置き換え可能でない、異なる三次元構造を有する化合物を含む。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合体を企図し、かつ「エナンチオマー」を含む。これは、その分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。
【００８０】
本発明は、薬学的に許容される同位体的に標識されたビタミンＤ化合物のすべてを含む。これらの化合物では１つまたは複数の原子が同じ原子番号を有するが、通常自然界に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっている。
【００８１】
本発明の化合物への包含に適した同位体の例としては、２Ｈおよび３Ｈなどの水素同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素同位体、３６Ｃｌなどの塩素同位体、１８Ｆなどのフッ素同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなどの酸素同位体、３２Ｐなどのリン同位体、ならびに３５Ｓなどの硫黄同位体が挙げられる。たとえばジュウテリウム（すなわち２Ｈ）などの重い同位体による置換は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加などのより高い代謝安定性、または必要投与量の減量によって生ずるいくつかの治療上の利点をもたらすことができ、したがってある状況において好まれることもある。同位体的に標識されたビタミンＤ化合物は、一般的に、以前に使用した非標識試薬の代わりに適当な同位体的に標識された試薬を使用することによって、当業者にとって公知の従来の技法によって、または添付する実施例および調製法の節に記載される方法に類似した方法によって、調製され得る。
【００８２】
本発明の例示的なビタミンＤ化合物のうちの１つは、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３であり、これは主に腎臓の近位尿細管でいくつかの前駆体から合成される。１，２５（ＯＨ）２Ｄ３の別の第２の供給源は、太陽光に応答した皮膚による、より活性の低い代謝物の変換を介する。１，２５（ＯＨ）２Ｄ３は、細胞へのカルシウム流入・流出、ならびにカルシウムの骨格への動員を調節することが示されているセコステロイドである。さらに、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３は、主にビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）と相互作用することによって、カルシウム調節に無関係の他の細胞内役割を有する。ＶＤＲは核内受容体であるが、細胞質領域でも見られる。意見が一致していることは、ステロイド受容体であるＶＤＲが核内に位置して、レチノイドＸ受容体などの他の受容体と相互作用するということである。
【００８３】
１，２５（ＯＨ）２Ｄ３の効果は完全には理解されていないが、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３が血中カルシウム増加ではない役割を発現して、ＶＤＲのＤＮＡ結合ドメインへのその親和性のためにゲノム効果を有することが知られている。ＶＤＲのＤＮＡ結合ドメインは、タンパク質間の相互作用ならびに他の補助因子および機能ドメインの活性化を調節する。リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）は、ＶＤＲの転写活性での重要な因子であるリン酸化にとって不可欠である。
【００８４】
１，２５（ＯＨ）２Ｄ３の低分子量および親油性は、その細胞膜への侵入を確実にし、そのＶＤＲへの高親和性はそのＶＤＲのリガンド結合ドメインへの結合につながる。１，２５（ＯＨ）２Ｄ３は間接的にヒストンアセチラーゼを動員し、それによってクロマチンを広げる。したがって、活性化補助因子標的遺伝子は、活性化補助因子によって活性のスイッチが入る。一方では、ＬＢＤ結合なしに、ＶＤＲは、他のリプレッサータンパク質と相互作用することによって、ヒストンデアセチラーゼが媒介する転写の抑制をもたらすこともできる。遺伝子転写は、遺伝子のプロモーター領域内の特定のＤＮＡ配列であるＶＤＲ応答要素によって媒介される。
【００８５】
このゲノム活性に加えて、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３はまた、カルシウムおよび塩化イオンの流入と流出を調節する。１，２５（ＯＨ）２Ｄ３はさらに、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）を調節し、迅速な増殖抑制および細胞分化をもたらす。
【００８６】
「プロドラッグ」という用語は、生理的条件下で、または加溶媒分解によって本発明の生物活性のある化合物に変換され得る化合物を含む。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される本発明の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする被験者に投与されるとき、不活性であり得るが、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは通常は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、たとえば血液中での加水分解または腸もしくは肝臓での変換によって急速に変わり、本発明の親化合物をもたらす。プロドラッグ化合物は、哺乳動物における溶解度、組織適合性、または徐放性の利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．  ７−９，  ２１−２４  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい）。プロドラッグに関する考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．ら，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ａ．Ｃ．Ｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４， および Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編，  Ａｎｇｌｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｒｉｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７に提示されている。
【００８７】
「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」という表現は、ヒトまたは家畜での使用に許容されるとして米国食品医薬品局の許可を受けた、任意のアジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、調味料、表面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶剤、または乳化剤を含むが、これらに限定されない。
【００８８】
「薬学的に許容される塩」という表現は、酸および塩基の両付加塩を含む。
【００８９】
「薬学的に許容される酸付加塩」という表現は、生物学的効果および遊離塩基の特性を保持し、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではなく、以下の酸とで形成される塩を含む：限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ならびに、限定されるものではないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などの有機酸。
【００９０】
「薬学的に許容される塩基付加塩」という表現は、生物学的効果および遊離酸の特性を保持し、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない塩を含む。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加から調製される。無機塩基に由来する塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられるがこれらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩は、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換されたアミン、環状アミン、およびたとえばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミンの樹脂などの塩基性イオン交換樹脂が挙げられるがこれらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００９１】
結晶化によって、本発明の化合物（たとえばビタミンＤ化合物）の溶媒和化合物を生成することが多い。本明細書で用いる、「溶媒和化合物」という用語には、１つまたは複数の溶媒の分子と共に本発明の化合物の１つまたは複数の分子を含む凝集体が含まれる。溶媒は水であってもよく、この場合溶媒和化合物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。このように、本発明の化合物は一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物として、ならびに対応する溶媒和形態として存在することができる。本発明の化合物は、真の溶媒和化合物であってもよく、一方他の場合は、本発明の化合物は単に付随的な水を保持してもよく、または水にある付随的な溶媒を加えた混合物であってもよい。
【００９２】
「医薬組成物」という表現は、本発明の化合物（たとえばビタミンＤ化合物）と、本発明の生物学的に活性の化合物を被験者に送達するための当技術分野で通常承認されている媒体との製剤を含む。この媒体は、その薬学的に許容されるすべての担体、希釈剤または賦形剤を含む。
【００９３】
ビタミンＤ化合物および／または本発明の化学療法剤を含む医薬組成物は、被験者に経口的に、全身的に、非経口的に、局所的に、直腸に、経鼻的に、膣内に、または大槽内に投与されてもよい。これらは、もちろん、各投与経路に適した形態によって投与される。たとえば、これらは錠剤もしくはカプセル剤の形態で、注射、吸入、軟膏剤など、注射、注入、または吸入による投与、ローション剤または軟膏剤による局所投与、および直腸座薬または膣坐薬によって投与される。
【００９４】
本明細書で用いる、「非経口的投与」および「非経口的に投与される」という表現は、通常注射による、腸内投与および局所投与以外の投与方法を含み、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊椎内、および胸骨内の注射ならびに注入投与を含むが、これらに限定されない。
【００９５】
本明細書で用いる、「全身投与」、「全身的に投与される」という表現は、中枢神経系への直接的な投与以外のビタミンＤ化合物の投与を含み、該投与が被験者の系に侵入し、したがって代謝および他の同様の過程に入るような、たとえば皮下投与を含む。
【００９６】
一部の方法では、本発明の組成物は、任意の上皮表面に局所的に投与することができる。「上皮表面」とは、体の外部表面を覆う、または管腔構造の内面を覆う、皮膚表面および粘膜面を含むがこれらに限定されない組織領域を含む。このような上皮表面は、口、咽頭、食道、肺、眼、耳、鼻、頬、舌、膣、頸部、尿生殖器、消化管、および肛門直腸の各表面を含む。
【００９７】
組成物は、局所投与のために使用される種々の従来の形態で製剤化することができる。これらは、たとえば、溶液剤もしくは懸濁剤、坐剤、洗浄剤、浣腸、ゲル剤、クリーム剤、乳剤、ローション剤、スラリー剤、散剤、スプレー剤、フォーム剤、ペースト剤、軟膏剤、軟膏、香油剤、洗浄剤、または滴下剤などの半固体剤形および液体剤形を含む。
【００９８】
局所投与のために従来使用される担体としては、ペクチン、ゼラチンおよびその誘導体、ポリ乳酸またはポリグリコール酸ポリマーまたはそのコポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたは酸化セルロースなどのセルロース誘導体、グアーゴム、アカシアゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ベントナイト、寒天、カルボマー、ヒバマタ、セラトニア、デキストランおよびその誘導体、ガティゴム、ヘクトライト、インスパキュラハスク、ポリビニルピロリドン、シリカおよびその誘導体、キサンタンゴム、カオリン、タルク、澱粉およびその誘導体、パラフィン、水、植物油および動物油、ポリエチレン、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、エタノール、プロパノール、プロピレングリコール（グリコール、アルコール類）、不揮発油、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩（たとえば塩化物、炭酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、グルセプト酸塩または酒石酸塩）が挙げられる。
【００９９】
局所薬に向けての標準的な組成物戦略を、本剤の持続および滞留時間を増強するため、かつ達成される予防的有効性を改善するために、ビタミンＤ化合物に適用することがで
きる。
【０１００】
下部腸管で、または経膣的に使用される局所投与のために、直腸座剤、適した浣腸、ゲル、軟膏剤、溶液剤、懸濁剤または挿入物を使用することができる。局所的な経皮貼付剤も使用してもよい。経皮貼付剤は、本発明の組成物を体に制御送達するという付加的な利点を有する。このような剤形は、適当な媒体に薬剤を溶解させるまたは分散させることによって作製することが可能である。
【０１０１】
本発明の組成物は、直腸投与または膣投与のための坐薬の形態で投与することができる。これらの座薬は、室温で固体であるが、直腸温で液体になり、したがって直腸内または膣内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性担体と薬剤を混合することによって調製される。このような材料は、室温で固体であるが、体温で液体になり、したがって直腸腔内または膣腔内で融解して、活性剤を放出することになる、ココアバター、蜜蝋、ポリエチレングリコール、坐薬ワックスまたはサリチル酸塩を含む。膣投与に適する組成物としては、適切であることが当技術分野で知られているそのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、フィルム、またはスプレー組成物も挙げられる。本発明の医薬組成物で使用される担体は、膣投与に適合しなければならない。
【０１０２】
眼内投与の場合、本医薬組成物は、ｐＨを調整した等張無菌食塩水中の微粒子化懸濁剤として、または好ましくはｐＨを調整した等張無菌食塩水中の溶液剤として、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を伴って、または伴わずに、製剤化することができる。あるいは、眼科用の用途の場合、本組成物はペトロラタムなどの軟膏剤で製剤化することができる。代表的な眼科用組成物は、眼軟膏剤、散剤、溶液剤などが挙げられる。
【０１０３】
散剤およびスプレー剤は、ビタミンＤ化合物に加えて、担体、たとえばラクトース、タルク、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミドの粉末またはこれらの物質の混合物を含むことができる。スプレー剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素なとの通例のプロペラント、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素を含むことができる。
【０１０４】
通常、水性エアゾール剤は、ビタミンＤ化合物の水溶液または懸濁液と、従来の薬学的に許容される担体および安定剤とを一緒に製剤化することによって作製される。担体および安定剤は、特定の化合物の必要によって変わるが、通常は、非イオン性界面活性剤（たとえば、Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、ポリエチレングリコールなど）、血清アルブミンのようなタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩類、糖類または糖アルコールが挙げられる。エアゾール剤は通常、等張液から調製される。エアゾール剤の生成または本発明の送達に関する他のいかなる手段も、当技術分野で公知の方法のいずれかによって達成され得る。たとえば、エアゾール剤の送達の場合、化合物はプロペラントを含んだ任意の適切な担体とともに、微細に分離された形態で供給される。
【０１０５】
液化プロペラントは通常、周囲条件で気体であって、加圧下で凝縮される。プロペラントは、当技術分野で許容され知られているどのようなものであってもよく、プロパンおよびブタン、または５個までの炭素のものなどの他の低級アルカンであってもよい。組成物は、適切なプロペラントおよび弁と共に容器内部に保持され、弁の働きによって放出されるまで高圧で維持される。
【０１０６】
ビタミンＤ化合物は、任意の経口的に許容される剤形で経口投与することもできる。剤形は、以下を含むがこれらに限定されない：カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（香味づけた基礎原料、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを用いる）、散剤、顆粒剤、または水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョン剤として、またはエリキシルもしくはシロップとして、または香錠（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を用いる）としておよび／または口腔洗浄剤など。活性成分として、所定量のスクロースオクタスルファートおよび／もしくは抗生物質もしくは避妊薬（単数もしくは複数）をそれぞれ含有する。ビタミンＤ化合物は、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与してもよい。経口用錠剤の場合、一般に用いられる担体はラクトースおよびトウモロコシ澱粉を含む。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた通常添加される。カプセル剤形態での経口投与の場合、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシ澱粉を含む。水性懸濁剤が経口使用のために必要とされる場合、活性成分を乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。必要に応じて、特定の甘味料、香味剤または着色料を添加してもよい。錠剤ならびに糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などの他の固体剤形は、切れ目を入れるか、腸溶コーティングおよび製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製してもよい。これらはまた、その中の活性成分の徐放放出または制御放出を提供するために、たとえば、所望の放出特性を提供する種々の比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用して製剤化してもよい。これらは、たとえば、細菌保持フィルターを介する濾過によって、または使用直前に滅菌水または他の無菌の注射用媒体に溶解させることができる無菌の固体組成物の形態に滅菌剤を組み入れることによって、無菌化してもよい。これらの組成物は、不透明化剤を任意に含有してもよく、かつビタミンＤ化合物だけを、または優先的に、胃腸管の特定の部分に、場合によって遅延した方法で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分は、適当な場合、上述の賦形剤のうちの一つまたは複数を含むマイクロカプセル形態でもあり得る。経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、この液体剤形は、当技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、（たとえば水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物）を含んでもよい。
【０１０７】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、アジュバント、たとえば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤を含むこともできる。
【０１０８】
懸濁製剤は、ビタミンＤ化合物に加えて、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物を含んでもよい。
【０１０９】
ビタミンＤ化合物の無菌の注射剤形態は、水性懸濁剤または油性懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、当技術分野で知られている技法によって、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤化してもよい。
【０１１０】
湿潤剤、乳化剤および潤滑剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤が、組成物中に含まれることもあり得る。無菌注射用製剤は、非経口的に許容される無毒性希釈剤もしくは溶剤中の無菌の注射用溶液剤または懸濁剤（たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液剤）であってもよい。使用してもよい許容されるベヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮発油を使用してもよい。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、注射用製剤において有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化されたものも同様に有用である。これらの油剤または懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含み得る。ビタミンＤ化合物は、溶液剤もしくは懸濁剤、坐剤、洗浄剤、浣腸、ゲル剤、クリーム剤、乳剤、ローション剤、スラリー剤、散剤、スプレー剤、フォーム剤、ペースト剤、軟膏剤、軟膏、香油剤、洗浄剤、滴下剤およびその他を含む配合剤を形成する材料において、他の剤形中で総量のいくらかの割合を占める。
【０１１１】
一実施形態では、ビタミンＤ化合物は、予防的に投与してもよい。予防的投与の場合、ビタミンＤ化合物は、可能性のあるＣＩＭの前に適用することができる。投与のタイミングは、ビタミンＤ化合物の予防効果を最大にするために最適化することができる。投与のタイミングは、投与方法、用量、組成物の安定性と有効性、単回投与または複数回投与などの投与頻度に応じて変わることになる。当業者は、ビタミンＤ化合物の予防効果を最大にするために要求される最適な時間間隔を決定することができる。
【０１１２】
組成物に含まれるとき、ビタミンＤ化合物は通常、総重量の約０．０００００１％〜約１００％、より好ましくは約０．００１％〜約５０％、最も好ましくは約０．０１％〜約２５％の量で含まれる。
【０１１３】
担体を含む本発明の組成物の場合、該組成物は、たとえば約１重量％〜約９９重量％、好ましくは約５０重量％〜約９９重量％、最も好ましくは約７５重量％〜約９９重量％の少なくとも１種の担体を含む。
【０１１４】
また、治療成分が所望の濃度レベルに達することを目的とし、かつ成分が最終的に互いに密な混合物の状態になるのであれば、本発明の組成物の別々の成分は、あらかじめ混合されることも可能であり、または各成分が所定の投与量で同じ環境に別々に加えられてもよい。さらに、本発明は、連続的にまたは断続的に投与されるまたは送達されることも可能である。
【０１１５】
一部の実施形態では、ビタミンＤ化合物は、約５０μｇ／ｍＬ〜約４００μｇ／ｍＬ、たとえば約１００μｇ／ｍＬ〜３５０μｇ／ｍＬ、約１５０μｇ／ｍＬ〜約３００μｇ／ｍＬ、または約２００μｇ／ｍＬ〜約２５０μｇ／ｍＬのビタミンＤ化合物を含む無菌溶液剤として製剤化される。さらに別の実施形態では、ビタミンＤ化合物は、約５０μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、たとえば約５５μｇ／ｍＬ〜約９５μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ、約６５μｇ／ｍＬ〜約８０μｇ／ｍＬ、約７０μｇ／ｍＬ〜約７５μｇ／ｍＬのビタミンＤ化合物を含む無菌溶液剤として製剤化される。さらに別の実施形態では、ビタミンＤ化合物は、約３００μｇ／ｍＬ〜約４００μｇ／ｍＬ、たとえば約３１０μｇ／ｍＬ〜約３８０μｇ／ｍＬ、約３３０μｇ／ｍＬ〜約３７０μｇ／ｍＬ、または約３４０μｇ／ｍＬ〜約３５０μｇ／ｍＬのビタミンＤ化合物を含む無菌溶液剤として製剤化される。一実施形態では、約７５μｇ／ｍＬのビタミンＤ化合物を含む。別の実施形態では、本製剤は約３４５μｇ／ｍＬのビタミンＤ化合物を含む。さらなる実施形態では、ビタミンＤ化合物は、カルシトリオールである。
【０１１６】
他の実施形態では、本製剤は無水非変性エタノールおよびポリソルベート２０をさらに含む。さらに別の実施形態では、本製剤は被験者への投与の前に、０．９％の塩化ナトリウム溶液で１：１０に希釈される。
【０１１７】
一部実施形態では、ビタミンＤ化合物は、無水２００プルーフ（Ｕ．Ｓ．）非変性エタノール、ＵＳＰ（９６％ｗ／ｗ）およびポリソルベート２０、ＵＳＰ（４％ｗ／ｗ）のベヒクル中、約５０μｇ／ｍＬ〜約４００μｇ／ｍＬで無菌カルシトリオール製剤として調製され、ホストへの投与の前に０．９％の塩化ナトリウム溶液（ＵＳＰ）で１：１０に希釈される。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ化合物は、無水２００プルーフ（Ｕ．Ｓ．）非変性エタノール、好ましくはＵＳＰグレード以上（９６％ｗ／ｗ）およびポリソルベート２０、好ましくはＵＳＰグレード以上（４％ｗ／ｗ）のベヒクル中、７５μｇ／ｍＬまたは３４５μｇ／ｍＬの無菌カルシトリオール製剤として調製され、ホストへの投与の前に０．９％の塩化ナトリウム溶液（ＵＳＰグレード以上）で１：１０に希釈される。
【０１１９】
本開示に従って、ビタミンＤ３、またはその類似体、代謝物、誘導体および／または模倣物などのビタミンＤ化合物は、化学療法剤と併用して投与され、ＣＩＭを含むこれらの化学療法剤の望ましくない副作用を減少させ得る。ビタミンＤ化合物は、所望の効果を得るために、化学療法剤の投与の前に、それと同時に、また投与後に投与されてもよい。
【０１２０】
いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、本発明の方法は、多能性幹細胞前駆細胞の有効性を増加させることによって骨髄抑制を回復させ得る。このような方法を、標準的療法（たとえば顆粒球刺激因子またはＧ−ＣＳＦを使用する療法）と併用して、骨髄細胞の増殖を増加させおよび／または骨髄からの骨髄細胞の動員を改善し、それによって、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）の用量および投与、ならびに化学療法後の回復時間を減少させることができる。
【０１２１】
本発明のビタミンＤ化合物は、抗悪性腫瘍薬の投与の前に、骨髄前駆細胞および間質細胞を調節することが可能である。本明細書の方法を標準的療法（たとえばＧ−ＣＳＦを使用する療法）と併用して、骨髄細胞の増殖を増加させおよび／または骨髄からの骨髄細胞の動員を改善し、それによって、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）の用量および投与ならびに化学療法後の回復時間を減少させることができる。
【０１２２】
本発明の別の態様は、患者に投与してもよい主題のビタミンＤ化合物（たとえばビタミンＤ３）(その誘導体、類似体および／または活性代謝物を含む)の最適投与量を決定するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明のビタミンＤ化合物は、ホスト（本明細書では、いくつかの実施形態で患者と呼ぶこともある）の骨髄細胞に投与されて、最適治療量を決定し得る。好ましくは、最適治療量は、高カルシウム血症作用を誘発することなく、骨髄細胞を保護する。
【０１２３】
骨髄細胞の生存を検出するために使用され得る方法は、当技術分野では公知であり、手動および自動のトリパンブルー排除法；色素除外法；蛍光定量的な排除色素、免疫蛍光および直接鏡検を用いる方法；細胞機能または生存率を決定するための放射性同位元素およびシンチレーションの使用；半固体寒天コロニー形成アッセイまたはメチルセルロースアッセイなどのコロニーアッセイの使用；カスパーゼなどの種々の基質を用いることによるアポトーシスの初期マーカーを検出する方法；およびそれによって主題のビタミンＤ化合物の特定用量が細胞毒性であるかどうか決定することができる他の任意の自動もしくは手動の方法が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０１２４】
本明細書で説明した（上述および下述の）すべての実施形態は、本発明の態様のうちの１つだけに記述した実施形態、および本発明のさまざまな態様で記述した実施形態を含めて、適用可能な任意の他の実施形態（単数および複数）と組み合わせることができることが企図されることに留意されたい。
【実施例】
【０１２５】
以下の実施例は、本発明の実施形態を例示するために提示されている。これらの実施例は、例示にすぎないことを意図とし、いかなる点においても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。部および百分率は、特に明記しない限り重量による。本明細書で用いる、「室温」は約２０℃〜約２５℃の温度を指す。
【０１２６】
実施例１  １，２５（ＯＨ）２Ｄ３の化学的予防効果
材料および方法
１，２５（ＯＨ）２Ｄ３、ヒト組換えＧＭ−ＣＳＦおよびＧ−ＣＳＦ、ヒストパック１０７７をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  （Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）から購入した。
【０１２７】
化学療法剤シクロホスファミドの活性代謝物である４−ヒドロキシペルオキシシクロホスファミド（４ＨＣ）をＤｕｋｅ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒから入手した。組織培養グレードの寒天、ウシ胎児血清（ＦＣＳ）および粉末ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  （Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）から入手した。末梢循環前駆幹細胞は、健常な男性ドナーの伏在静脈を静脈穿刺することよってヘパリンナトリウムバキュテナー（Ｂｅｃｔｏｎ，  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｆｒａｎｋｌｙｎ  Ｌａｋｅｓ  ＮＪ）に採取した。バフィーコートは、製造業者の説明書に従いヒストパック１０７７を使用して勾配遠心分離によって得た。１０％ウシ胎児血清を補充したＲＭＰＩ１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて細胞を２回洗浄した。
【０１２８】
ＤＭＥＭおよび０．５％寒天で調製した半固体培地を含むコロニー形成アッセイを用いた。これらの培養のために、約２．５×１０５細胞／ｍＬの濃度で単核細胞を播種し、ＧＭ−ＣＳＦおよびＧ−ＣＳＦを約１００Ｕ／ｍＬの濃度で加えた。３７℃で湿度１００％の５％ＣＯ２インキュベーター内で１４日間、細胞を培養した。
【０１２９】
培養期間の終了時に、２人の独立した観察者によって倒立顕微鏡を用いてコロニー（５０個以上の細胞のクラスター）を数えた。
【０１３０】
結果
１０％ウシ胎児血清を追加したＤＭＥＭ中で、末梢幹細胞を５×１０５細胞／ｍＬの濃度で４つのグループに無作為に分けた。グループ１は無処置の対照であり、グループ２は０．０５μｇ／ｍＬの１，２５（ＯＨ）２Ｄ３と共に２４時間インキュベートし、グループ３は０．０５μｇ／ｍＬの１，２５（ＯＨ）２Ｄ３と共に２４時間インキュベートし、グループ４は無処置だった。細胞を１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭで洗浄した。次いで、グループ３およびグループ４を２５μｇ／ｍＬの４−ＨＣと共に２０時間、インキュベートした。続いて、すべてのグループを上述のように２回洗浄した。次いで、上述のように細胞を半固体寒天培地のプレートに播種した。
【０１３１】
説明した４つのグループの結果を下記の表１に示す。結果は、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３の化学的予防効果を確認した。
【表１】
0005932339.tif 000004
【０１３２】
骨髄コロニーの顕微鏡写真を撮り、図１ａ、１ｂおよび１ｃに示す。図１ａは、増殖因子を追加した末梢血に由来する正常な骨髄コロニーを示す。図１ｂに示すように、予防的投与量での１，２５（ＯＨ）２Ｄ３を含む場合でも、骨髄コロニーが観察された。さらに、４−ＨＣが誘発する毒性から保護された１，２５（ＯＨ）２Ｄ３のプレートではコロニーが観察された(図１ｃ）が、４−ＨＣ単独のプレートではコロニーが観察されなかった。これは、０．０５μｇ／ｍＬ用量の１，２５（ＯＨ）２Ｄ３が２４時間の間、４−ＨＣなどの毒物の作用から骨髄前駆細胞を保護したことを示している。
【０１３３】
様々な用量の１，２５（ＯＨ）２Ｄ３を骨髄細胞に投与した。１，２５（ＯＨ）２Ｄ３の骨髄細胞への効果についてのグラフを図２に示す。様々な用量の１，２５（ＯＨ）２Ｄ３に２４時間曝露した後、骨髄細胞の生存率をトリパンブルー排除法によって決定した。これらの実験のために、２．５×１０５細胞／ｍＬを、種々の用量（０．０１μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、０．７５μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、および１０μｇ／ｍＬ）の１，２５（ＯＨ）２Ｄ３と共に、１０％ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ１６４０中で２４時間、インキュベートした。図２に示すように、０．０５μｇ／ｍＬの最適予防的投与量での生存率は９０％であった。
【０１３４】
実施例２  化学療法誘発性の骨髄抑制（ＣＩＭＳ）の治療のためのＡＰＩ３１５４３（カルシトリオール）の高用量非-血中カルシウム増加レジメン（ＮＣＲ）
本研究の目的は、ラット新生仔への２０−メチルコラントレンの胃への点滴注入およびそれに続く緑色白血病細胞の注入によって発現したＭＩＡＣ５１（ラット緑色白血病細胞系）を有するマルチコースＣＩＭＳの動物モデルを用いることによって、被験物質である化合物３１５４３（カルシトリオール、ＵＳＰ）のＣＩＭＳに対する潜在的な予防効果を評価することである。得られた細胞系は、ヒト緑色白血病の特徴（白血病、白血病腹水および緑色腫の形成）を有する悪性の骨髄性白血病である。
【０１３５】
２つの別々の無菌カルシトリオール濃縮液を本研究で使用した。具体的には、７５μｇ／ｍＬおよび３４５μｇ／ｍＬの無菌カルシトリオール濃縮液を、無水２００プルーフ非変性エタノール、ＵＳＰ（９６％ｗ／ｗ）およびポリソルベート２０、ＵＳＰ（４％ｗ／ｗ）のベヒクル中で調製した。この濃縮液を、使用する際に、注射用塩化ナトリウム（０．９％）溶液、ＵＳＰで１：１０に希釈する。たとえば、４．０ｍＬの注射用塩化ナトリウム溶液と混合した７５μｇ／ｍＬのカルシトリオール濃縮液の１．０ｍＬアリコートは、１５μｇ／ｍＬのカルシトリオールアリコート溶液を与える。このアリコートの０．１７ｍＬの注射は、約２．６μｇのカルシトリオールを送達することになる。４．０ｍＬの注射用塩化ナトリウム（０．９％）溶液と混合した３４５μｇ／ｍＬ濃縮液の１．０ｍＬアリコートは、およそ６９μｇ／ｍＬのカルシトリオールアリコート溶液を与える。このアリコートの０．１５ｍＬの注射は、１０．４μｇのカルシトリオールを送達することになる。この低い方の濃度のカルシトリオールを若いラット（２１日齢）に対して使用し、高い方の濃度のカルシトリオールを年長のラット（４９日齢）の投薬で使用する。
【０１３６】
ベヒクル対照は、無菌の無水２００プルーフ非変性エタノール、ＵＳＰ（９６％ｗ／ｗ）およびポリソルベート２０、ＵＳＰ（４％ｗ／ｗ）のベヒクル濃縮液を、注射用塩化ナトリウム（０．９％）、ＵＳＰで同じ希釈率（１ｍＬ濃縮液ベヒクル＋４ｍＬ等張食塩水）で希釈したものである。最終的な投薬濃度は、動物モデルでの予備投薬試験を経て、前もって決定する。
【０１３７】
Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１０日齢の仔ラット、自然な同腹仔が好ましい）を本研究で用いる。Ｐｅｔｅｒらによって行われた研究では、雄のＬｅｗｉｓラットへのビンブラスチン投与は、総白血球数および絶対好中球数（ＡＮＣ）に急激な減少を引き起こした（Ｐｅｔｅｒら，  １９９８）。さらに、Ｐｅｔｅｒらは、ラットが顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）に関してヒトのそれに対する優れた等価の動物であることを証明した。従って、ラットにおいて、ＡＮＣの最低値によって判断される好中球減少症の発症が十分に特徴づけられている。さらに、ラットモデルは、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびパクリタキセルならびにそれらの組み合わせなどの頻繁に用いられる骨髄抑制化学療法剤に応答する利点もある（ＪｉｍｅｎｅｚおよびＹｕｎｉｓ，  １９９２）。Ｊｉｍｅｎｅｚ博士によって開発された白血病の新生仔ラットモデルは、世界で唯一のラット緑色白血病モデルであり、試験化合物のＣＩＭ発症に対する効果、白血病の治療、化学療法剤との潜在的相互作用、およびＣＩＭの防止に対する試験薬の効果を同時に試験する最適な機会を提供する。
【０１３８】
ラットは、２１日齢まで１０匹の同腹仔で維持する。２１日目に、ラットを分けて、固有の識別番号を割り当てて、一対ずつ収容する。これらの実験には、２つの段階がある。
【０１３９】
第１段階：１４日齢仔ラットから３２日齢のラット
１５日目にＭＩＡＣ５１細胞を注射する。ベヒクルまたはＡＰＩ３１５４３の第１のパルスを２１日目に投与する。次いで、２２日目に開始して２４日目に終了する３種類の化学療法レジメンを与える。総白血球数の最低値は、化学療法の投与後４日目〜６日目に観察されるが、ＮＣＡの場合２日目〜７日目である（Ｐｅｔｅｒら，  １９９８）。死後の骨髄培養およびカルシウム測定は、２２日目と２６日目に行う。一部の動物の最終的な血球および骨髄培養物の計数を３２日目に行う。明白な白血病を有する動物を屠殺する。
【０１４０】
第２段階：４７日齢から６０日齢のラット
４７日目に、白血病が進行したラットを屠殺する。４８日目に、被験物質またはベヒクルの第２のパルスを投与する。骨髄培養および血漿カルシウム濃度分析を４９日目に行い、被験物質の骨髄への効果を評価する。化学療法を開始し、５２日目まで続ける。５４日目に、骨髄細胞の第２の培養およびカルシウム濃度を試験する。最終的に、６０日目に全血球計算を行った後、動物を屠殺する。
【０１４１】
表２に、本研究設計の概要を述べる。
【表２】
0005932339.tif 000005
【０１４２】
被験物質およびベヒクルを静脈内に投与し、化学療法剤を腹腔内に注射する。
【０１４３】
脊髄形成異常に対するパルス療法で用いたカルシトリオールの用量は、４５μｇである。Ｍｏｓｔｅｌｌｅｒ計算法を使用すると、１５１ポンド（約６８．５ｋｇ）の理想的体重の５フィート８インチ（約１７３ｃｍ）の平均的な人の場合の体表面積（ＢＳＡ）は１．８１ｍ２である（Ｈａｌｌｓ，  ２００８）。したがって、ヒトに対する用量は２５μｇ／ｍ２である（ＷｈｉｔｅｈｏｕｓｅおよびＣｕｒｄ，  ２００７）。ＢＳＡを算出するために、Ｍｅｅｈ−Ｒｕｂｎｅｒ計算法Ａｂ＝ｋｍ２／３を用いる。皮膚表面積（ＳＳＡ）は、ほぼ絶対的な精度（ｒ＝＞０．９）で推定することができる（ＳｐｉｅｒｓおよびＣａｎｄａｓ，  １９８４）。
【０１４４】
２１日齢のラットの場合、ＳＳＡは１０２ｃｍ２であり、一方４９日齢のラットの場合、ＳＳＡは３９９ｃｍ２である。したがって、試験される最初のカルシトリオールパルス用量は、２１日齢のラットに対してはおよそ２．６μｇであり、４９日齢のラットに対してはおよそ１０μｇである。たとえば、２１日齢のラットに対する０．２６μｇ〜２．６μｇの用量範囲、および４９日齢のラットに対する１μｇ〜１０μｇの用量範囲を試験して、この用量が的確であるかどうか、または増加もしくは減少させる必要があるかどうかを決定する。
【０１４５】
第１および第２の両サイクルにおいて、化学療法に先立って被験物質およびベヒクルを投与する。第１および第２のサイクルにおいて、上記に示すように、たとえば２．６μｇまたは１０μｇのいずれかで被験物質を投薬する。化学療法剤は、およそ１００μＬの容量で体重に基づいて腹腔内に投与する。下記の表３は、化学療法剤の用量およびスケジュールを示す。
【表３】
0005932339.tif 000006
【０１４６】
動物は、化学療法に応答した無気力、食欲不振または他の苦痛の徴候に関して毎日モニターする。白血病腹水のような早期の白血病の徴候を示すすべての動物を即座に屠殺して、記録する。
【０１４７】
ＭＩＡＣ５１細胞を注射するために、１５日齢のラットを手で抑え、ラットの右脚を徐々に引き伸ばす。注射すべき部位をアルコール綿で消毒する。次いで、１×１０５個のＭＩＡＣ５１細胞を腹腔内に注射する。
【０１４８】
第１のカルシトリオールのパルスにおいて被験物質および対照物質を投与するために、ラットの各同腹仔に１００〜２００μＬの容量のベヒクルまたは被験物質を尾静脈から投与する。
【０１４９】
第２のカルシトリオールのパルスにおいて被験物質および対照物質を投与するために、血液学的分析によって癌のないことが証明された生存ラットを、４８日目にケタミン／キシラジン混合物（それぞれ５０ｍｇ／ｋｇと５ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、次いで二度目の試験化合物または対照物質を尾静脈から静脈内注射する。
【０１５０】
化学療法レジメン、化学療法レジメンと被験物質、または化学療法レジメンとベヒクル（たとえば上記の表３に記載したもの）のいずれかを投与される２２日齢のラットに第１の化学療法のコースを投与するために、各同腹仔の平均体重を算出し、それを用いて適切な濃度の化学療法剤を調製する。次いで、２９ゲージ、１／２ｃｃのインスリンシリンジを用いて、動物の個別の体重に従って、化学療法剤を約１００μＬの容量で、腹腔内に注入する。この日齢では、麻酔は不要である。右脚を徐々に引っ張って伸ばし、注射すべき部位をアルコール綿で消毒する。
【０１５１】
化学療法レジメン、化学療法レジメンと被験物質、または化学療法レジメンとベヒクル（たとえば上記の表３に記載したもの）のいずれかを投与される４９日齢のラットに化学療法の第２のコースを投与するために、ラットの平均体重を算出し、それを用いて適切な濃度の化学療法剤を調製する。次いで、高悪性腫瘍薬の注射の前に、ケタミン／キシラジンで動物に麻酔する。２９ゲージ、１／２ｃｃのインスリンシリンジを用いて、動物の個別の体重に従って、化学療法剤を約１００μＬの容量で、腹腔内に注入する。
【０１５２】
実験で用いる化学療法剤は、ドラフトで調製し、５０ｍＬのポリプロピレン製コニカルチューブに移し、しっかりと栓をする。パクリタキセルはＤＭＳＯ中５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解して分け、使用前に−２０℃で保存する。蒸留水中でのシクロホスファミドの溶解性を向上させるために、シクロホスファミド１ｇあたり７５０ｍｇのＤ−マンニトールを加える。ドキソルビシンは、蒸留水に完全に溶解する。
【０１５３】
散剤形態の化学療法剤を含むチューブは、しっかりと栓をして、安全キャビネットに移す。このキャビネット内で、化学療法剤は、動物の体重に対して所定の好ましい投与量（およそ１００μＬ／ラット）に従って蒸留水を用いて希釈する。水溶性の化学療法剤および／またはＤ−マンニトールを含む容器を、０．２μｍの低タンパク質結合膜フィルターおよシリンジを用いて無菌のポリプロピレン製コニカルチューブに無菌状態で濾過する。エトポシドおよびパクリタキセルの無菌の保存液は、ラットの平均体重に応じてポリプロピレン製チューブに濾過した後に、蒸留水中で他の化学療法剤と混合することができる。化学療法剤を、無菌条件下で、個別の２９ゲージ、１／２ｃｃシリンジ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に移す。
【０１５４】
ＭＩＡＣ５１細胞を、以前に記述されているように（ＪｉｍｅｎｅｚおよびＹｕｎｉｓ，  １９８７, 参照によって援用する）、３７℃で、湿度１００％の５％ＣＯ２インキュベーター内で培養する。非組織培養処理されたフラスコ（Ｆａｌｃｏｎ）内のＬ−グルタミンおよび１０％のウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）を追加したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）中で細胞を増殖させる。動物に注入する前に、細胞を５０％のコンフルエンシーになるまで増殖させ、コニカルチューブに収集する。次いで細胞を室温で１０分間、６００ｇで遠心分離させて、濃度１×１０６の細胞をウシ胎児血清を含まないＲＰＭＩ１６４０中に再懸濁させる。次いで、無菌条件下で細胞懸濁液を２９ゲージ（ｇａ）、１／２ｃｃインスリンシリンジに移す。
【０１５５】
骨髄前駆細胞およびＭＩＡＣ５１細胞のコロニー形成能をアッセイするために、以前に記述されているように（ＪｉｍｅｎｅｚおよびＹｕｎｉｓ，  １９８８）骨髄細胞を収集して、血清を含まないＤＭＥＭで洗浄する。次いで、細胞を１×１０６／ｍＬの濃度まで懸濁させて、４００ｇで４０分間の遠心分離のために勾配上にのせる。次いで、培地と勾配の間に見られるペレットを慎重に吸引して、血清を含まないＤＭＥＭで２回洗浄する。最後に、１×１０５細胞／ｍＬを含む細胞懸濁液を、１０％のウシ胎児血清を追加したＤＭＥＭ中で調製し、組織培養プレート中で３時間インキュベートする。浮遊細胞を吸引して、半固体寒天培養プレートに移す。
【０１５６】
半固体寒天培地を調製するために、粉末状のＭＥＭを、２倍濃度まで組織培養グレードの水でもどす。次いで、寒天（０．３％）を加えて、寒天が完全に溶解するまでこの混合物を沸騰させる（ＰｅｒｋｉｎｓおよびＹｕｎｉｓ，  １９８６）。培地を３７℃まで冷却し、沸騰プロセス中に失われた可能性のある必須アミノ酸を加える。次いで、半固体培地をマルチウエルクラスター上に分配し、１ウェルごとに組織培養グレードの水で満たし、さらに蒸発しないようにする。この時点で、製造者の手順に従ってＧ−ＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦを加え、骨髄細胞懸濁液またはＭＩＡＣ５１細胞を気泡が生じないようにピペットで慎重に加える。７日後、コロニー数をカウントする。
【０１５７】
染色した半固体寒天スライドを調製するために、７日後のプレートをエタノール中３０％酢酸の希釈液で３０分間、続いて無水エタノール、３０％エタノール、および５０％エタノールを３分間隔で加えて固定する。その後、プレートの内容物を、３×２インチのガラススライドに移し、Ｈａｒｒｉｓ’  Ａｌｕｍヘマトキシリンで染色する。以前に記述されているように（ＪｉｍｅｎｅｚおよびＹｕｎｉｓ，  １９８８）、各コロニーを記録する。
【０１５８】
血液学的分析を行うために、カルシトリオールのパルス投与の１日前に開始し、１０日後に終了する化学療法の両コースにわたって血液スミアを行う。５０ｍｇ／ｋｇケタミンと５ｍｇ／ｋｇキシラジンの混合物を用いて動物に麻酔する。尾静脈をアルコール綿で消毒して、無菌の２９ゲージシリンジを用いて穿刺し、５０μＬを採血して血液スミアを作製する。血球カウントのために、少量の血液を採血し、血球計数器で細胞数をカウントするために使用する。末梢血液スミア中の骨髄細胞およびＭＩＡＣ５１の存在を、Ｗｒｉｇｈｔ染色を用いる通例のスライド染色によって評価する。
【０１５９】
２２日目、２６日目、４９日目、および５３日目に３匹の動物から血液を心臓穿刺によって採取する。カルシウム濃度の分析のために、すべての血液試料をバイアルに採取する。骨髄培養のために用いたすべての動物に麻酔して失血させ、骨髄を採取する。
【０１６０】
大腿骨髄を採取するために、上述のように動物を失血させる。サイズ２０のメスを使用して、鼡径部を切開し、筋肉を切断する。無菌の鉗子を使用して、骨端表面が容易に見られるまで、骨を切除する。次いで、無菌のボーンカッターを使用して、大腿骨を関節から切り離す。骨の両端を切断して、１８ゲージ針を備えた５ｍＬシリンジを用いて、１０％ウシ胎児血清を追加したＲＰＭＩ１６４０を大腿骨に通す。次いで、骨が残存する骨髄懸濁液を、ヒストパック１０７７を用いて、勾配遠心分離によって濃縮する。培地で２回洗浄して、単核細胞が豊富な調製物を得る。骨髄スミアを作製するために、この懸濁液を細胞遠心分離機（Ｓｈａｎｄｏｎ，  ＮＹ）を使用してスライド上に固定する。実際の数を、培地洗浄の希釈係数を考慮して算出する。骨髄スミア中の骨髄細胞およびＭＩＡＣ５１の存在を、Ｗｒｉｇｈｔ染色を用いる通例のスライド染色によって評価する。
【０１６１】
被験物質ならびにベヒクルのみの両方を試験する。各グループは６０匹の動物からなり、その数は本研究にとって統計学的に有意である。すべての動物は１５日齢になると、ＭＩＡＣ５１を注射する。
【０１６２】
本研究では、シクロホスファミド、シクロホスファミドおよびドキソルビシン、ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシンおよびパクリタキセルの３通りの化学療法レジメンを含む、最も骨髄抑制するレジメンを用いる。すべてのグループに、ＭＩＡＣ５１を投与する。各グループは以下の通りである。化学療法のみ、化学療法＋ベヒクル、化学療法＋被験物質（各化学療法レジメンあたり計１８０匹の動物）。使用した動物の最終的な数は以下の通りである。３組の併用化学療法レジメン×１８０匹の動物＝５４０匹のラット。
【０１６３】
２０％の絶対差で０．８の検定力およびα＝０．０５を得るには、１グループあたり３６匹の動物が必要になり得る。シクロホスファミドによる寛解率は、少なくとも２０%である。検定力分析によれば、統計的有意性を達成する最小限の試料サイズは、３６匹の動物である。したがって、各群にさらに４匹の動物を追加して、１０％のモデル減少率を考慮に入れる。
【０１６４】
化学療法剤と防御化合物の連合効果の解析は、化合物、化学療法、およびＣＩＭＳの発現の間の相互作用に対して特別に注目する二元配置分散分析を使用することで行う。有意な相互作用は、２つの間の相乗作用または拮抗作用のいずれかを示す。分散分析の後に、化学療法または白血病の存在下もしくは非存在下での防御化合物に対する応答間の相違についての対比較を行う。最後に、白血病の発現をＦｉｓｈｅｒの直接確率法を用いて比較する。すべての比較をα＝０．０５で行う。
【０１６５】
実施例３  化学療法誘発性の脊髄抑制の処置のためのカルシトリオールの高用量非-血中カルシウム増加レジメン：緑色白血病ラットの多化学療法レジメンモデル（ＭＣ＜Ｒ）を用いた研究
実験の第１のサイクルのために、１５日齢のＬｏｎｇ  ＥｖａｎｓラットにＭＩＡＣ５１を注入した。２１日目に、これらのラットをそれぞれの化学療法レジメンに対して３グループに無作為割り当てした。これらのグループにおいて、グループＩにはベヒクルを投与し、グループＩＩには１０μｇのカルシトリオールを投与した。ベヒクルまたはカルシトリオールのパルス投与を、化学療法投与の４日前に投与した。２１日目に、グループＩおよびグループＩＩを、以下の化学療法レジメンを投与する３グループにそれぞれ分けた：シクロホスファミド（１５０ｍｇ／ｋｇ）、シクロホスファミドおよびドキソルビシン（それぞれ１００ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ）、ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシンおよびパクリタキセル（それぞれ１００ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ）。２０日目に開始し、３２日目まで、動物を手で抑えながら２７ゲージのシリンジで尾静脈を穿刺することによって、完全な顆粒球のカウントを行なった。
【０１６６】
図３ａ〜３ｃに示すように、化学療法の投与前のベースラインの絶対好中球数（ＡＮＣ）は、３６２１±１５４ｍｍ３から３０００±２５４ｍｍ３にわたった。図４〜６および以下の表４に示すように、いったん化学療法を投与すると、ＡＮＣ値は２４日目と２７日目の間で有意に減少した。
【表４】
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【０１６７】
これらの結果は、３つのすべての化学療法レジメンの投与後に、カルシトリオールの投与が、ＡＮＣ最低値を有意に減少させることを示す。
【０１６８】
２２日目、２５日目、および３２日目に骨髄培養を行った。３２日目、完全な白血球のカウントをすべての動物で行い、ＭＩＡＣ５１が陽性だった動物は屠殺した。図４〜６に示すように、骨髄培養はＡＮＣデータを裏付けている。シクロホスファミドレジメンの場合、２２日目の対照のコロニー数は８５±２４であった。シクロホスファミドおよびベヒクルを投与したグループの場合、コロニー数は５±１であり、シクロホスファミドおよびカルシトリオールを投与したグループの場合、コロニー数は５６±１７であった（図４ａ）。２５日目、対照の値は７６±９コロニーであり、一方シクロホスファミドおよびベヒクルで処置したラットの骨髄培養は１２±４コロニーであった。カルシトリオールの投与は、コロニー数について８０±１５コロニーまでの有意な増加をもたらした（図５ａ）。同様の結果が他の２つの化学療法レジメンでも観察された（図４ｂ、４ｃ、５ｂ、および５ｃ）。
【０１６９】
化学療法剤の第２のサイクルのために、生存ラットを再無作為化して、同じレジメンで処置した。好中球数を上述のように、尾静脈を穿刺することで測定した。４８日目にカルシトリオールの第２のパルスを投与して、上述の用量で化学療法を開始した。５２日目、各化学療法レジメンあたりラットを３つのグループに無作為化した。各化学療法レジメンでは、グループＩにベヒクルだけを投与し、グループＩＩに２０μｇのカルシトリオールを投与した。
【０１７０】
３２日目〜６０日目、化学療法の投与前のベースラインＡＮＣは、３３３０±１３５ｍｍ３から３００５±１４２ｍｍ３にわたった。上述の第１のサイクルで観察されたように、第２のサイクルの間に化学療法を投与すると、ＡＮＣ値は、図７および以下の表５に示すように、３６日目と３９日めの間に有意に減少した。
【表５】
0005932339.tif 000008
【０１７１】
これらの結果は、カルシトリオールの投与が３つのすべての化学療法レジメンにおいて、化学療法誘発性の好中球減少症から有意に保護することを示す。
【０１７２】
４９日目、５２日目、および６０日目に、骨髄培養を行った（データを図８〜１０に示す）。ここでも、骨髄培養はＡＮＣデータを裏付けた。シクロホスファミドレジメンの場合、４０日目に、対照値は９０±１５コロニーであった。シクロホスファミドおよびベヒクルを投与されたグループの場合、コロニー数は４．５±１コロニーであり、シクロホスファミドおよびカルシトリオールを投与されたグループの場合、コロニー数は８２±２５コロニーであった。５２日目、対照値は９８±２６コロニー数であり、一方シクロホスファミドで処理したラットの骨髄培養は７±２．５コロニーであった。カルシトリオールの投与は、８６±２５コロニーと、コロニー数において有意な増加をもたらした。同様の結果は、他の２つの化学療法レジメンでも観察された。
【０１７３】
２２日目、２５日目、３２日目、４９日目、５２日目、および６０日目にカルシウム濃度も測定し、その結果を表６にまとめる。シクロホスファミドの場合、対照カルシウム濃度は、２２日目の１０±０．５から、２５日目の１０±０．５、および３２日目の１０．５±０．３にわたった。シクロホスファミドを投与されたラットでは、カルシトリオールの単回パルスは高カルシウム血症を誘発しなかった。同様の結果が、他の２つの化学療法剤レジメンでも観察された。
【表６】
0005932339.tif 000009
【０１７４】
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Ｓｐｉｅｒｓ，  Ｄ．  Ｅ．  および  Ｖ．  Ｃａｎｄａｓ  （１９８４）．  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  ｓｋｉｎ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａ  ｔｏ  ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｍｍａｔｕｒｅ  ｒａｔ：  ａ  ｒｅｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ．  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ５６（１）：  ２４０−３．
Ｓｒｅｄｎｉ，  Ｂ．，  Ｍ．  Ａｌｂｅｃｋら，  （１９９５）．  Ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ−ｓｐａｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｏｐｅｃｉａ  ｂｙ  ＡＳ１０１  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ  ａｎｄ  ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １３（９）：  ２３４２−５３．
Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，  Ｍ．  および  Ｊ．  Ｃｕｒｄ  （２００７）．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｕｓｉｎｇ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ．
Ｙｕｎｉｓ，  Ａ．  Ａ．，  Ｊ．  Ｊ．  Ｊｉｍｅｎｅｚら，  （１９８４）．  Ｆｕｒｔｈｅｒ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ  ａｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ．  Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ  １２（１１）：  ８３８−４３．
当然のことながら、上述のおよび他の種々の特徴と機能、またはそれらの代替物は、多くの他の異なる系もしくは用途と組み合わされることが好ましいこともある。さらに、本明細書に記述した本発明を鑑みて、明示的に記述されてない種々の代替物、修飾、変形または改善は、続いて当業者によって実行され得る。そのような代替物、修飾、変形または改善も、添付する特許請求の範囲に包含されることが意図される。本発明の実施形態として以下を挙げることができる。
［実施形態１］
骨髄抑制を誘発する化学療法剤で治療される被験者において化学療法誘発性の骨髄抑制（ＣＩＭ）を防止するまたは減少させる方法であって、前記被験者に有効量のビタミンＤ化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を投与することを含む方法。
［実施形態２］
前記ビタミンＤ化合物が式（Ｉ）：
【化３】
0005932339.tif 000010
［式中、
ａおよびｂはそれぞれ独立して単結合または二重結合であり、
ａが二重結合であるとき、Ｘは−ＣＨ２であり、ａが単結合であるとき、Ｘは水素またはヒドロキシル置換アルキルであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、トリアルキルシリルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、−Ｏ−トリアルキルシリル、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシルもしくはアルケニルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
ｂが二重結合であるとき、Ｒ３は不在であり、ｂが単結合であるとき、Ｒ３は水素、ヒドロキシルもしくはアルキルであり、またはＲ３およびＲ１は、それらが結合する炭素原子と共に連結して、５〜７員環の炭素環を形成していても良く、
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
ａが二重結合であるとき、Ｒ５は不在であり、ａが単結合であるとき、Ｒ５は水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−ＣＯ２−アルキルであり、独立して１〜５個のヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、または、−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
Ｒ７は、置換アルキルまたは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、または−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、かつ、
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｃ１−７アルコキシルである。］
の化合物であり、前記ＣＩＭが防止されまたは減少する、実施形態１に記載の方法。
［実施形態３］
前記ビタミンＤ化合物が式（ＩＩ）：
【化４】
0005932339.tif 000011
［式中、
ｃは、単結合または二重結合であり、
Ｒ１ａは、水素、トリアルキルシリルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
Ｒ２ａは、水素、ヒドロキシル、−Ｏ−トリアルキルシリル、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシルもしくはアルケニルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
ｃが二重結合であるとき、Ｒ３ａ、Ｒ４ａは不在であり、ｃが単結合であるとき、Ｒ３ａ、Ｒ４ａはそれぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のヒドロキシルまたはハロゲンの残基で置換され、
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、およびＲ８ａは、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のヒドロキシルまたはハロゲンの残基で置換され、またはＲ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａのうちの任意の２つが連結して、３〜７員の炭素環を形成していても良い。］
によって表される、実施形態１に記載の方法。
［実施形態４］
前記ビタミンＤ化合物が、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロール；１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−イン−コレカルシフェロール；１α−ヒドロキシビタミンＤ３；１α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ３、ＭＣ９０３、またはこれらの組合せを含む、実施形態１に記載の方法。
［実施形態５］
前記ビタミンＤ化合物が局所的に、または全身的に投与される、実施形態１に記載の方法。
［実施形態６］
前記化学療法が細胞周期特異的化学療法剤の使用を含む、実施形態１に記載の方法。
［実施形態７］
前記化学療法が細胞周期非特異的化学療法剤の使用を含む、実施形態１に記載の方法。
［実施形態８］
前記化学療法剤が細胞周期非特異的薬剤と併用する細胞周期特異的薬剤である、実施形態１に記載の方法。
［実施形態９］
前記ビタミンＤ化合物が前記化学療法剤の投与の前に投与される、実施形態１に記載の方法。
［実施形態１０］
前記ビタミンＤ化合物が前記化学療法剤と同時投与される、実施形態１に記載の方法。
［実施形態１１］
前記被験者が哺乳類である、実施形態１に記載の方法。
［実施形態１２］
前記ビタミンＤ化合物が、化学療法誘発性の貧血症を解消する追加の薬剤と同時投与される、実施形態１に記載の方法。
［実施形態１３］
前記薬剤が増殖因子である、実施形態１２に記載の方法。
［実施形態１４］
前記増殖因子がＧ−ＣＳＦまたはＥＰＯである、実施形態１３に記載の方法。
［実施形態１５］
前記ビタミンＤ化合物が、該ビタミンＤ化合物を約５０μｇ／ｍＬ〜約４００μｇ／ｍＬ含有する無菌の溶液として製剤化されている、実施形態１に記載の方法。
［実施形態１６］
製剤が無水非変性エタノールおよびポリソルベート２０をさらに含有する、実施形態１５に記載の方法。
［実施形態１７］
製剤が前記被験者への投与の前に０．９％の塩化ナトリウム溶液中に１：１０で希釈される、実施形態１５に記載の方法。
［実施形態１８］
製剤が約７５μｇ／ｍＬのビタミンＤ化合物を含有する、実施形態１５に記載の方法。
［実施形態１９］
製剤が約３４５μｇ／ｍＬのビタミンＤ化合物を含有する、実施形態１５に記載の方法。
［実施形態２０］
前記ビタミンＤ化合物がカルシトリオールである、実施形態１５に記載の方法。
［実施形態２１］
ビタミンＤ化合物の最適な治療量を決定する方法であって、
ビタミンＤ化合物またはその薬学的に許容される塩の一連の試験量を被験者に投与することと、
高カルシウム血症作用を引き出すことなく、化学療法誘発性の骨髄抑制から被験者の骨髄細胞を保護するために必要とされる最小投与量を決定することとを含み、
前記ビタミンＤ化合物が式（Ｉ）：
【化５】
0005932339.tif 000012
［式中、
ａおよびｂはそれぞれ独立して単結合または二重結合であり、
ａが二重結合であるとき、Ｘは−ＣＨ２であり、ａが単結合であるとき、Ｘは水素もしくはヒドロキシル置換アルキルであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、トリアルキルシリルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、−Ｏ−トリアルキルシリル、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシルまたはアルケニルであり、独立して１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、または、−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
ｂが二重結合であるとき、Ｒ３は不在であり、ｂが単結合であるとき、Ｒ３は水素、ヒドロキシルもしくはアルキルであり、またはＲ３およびＲ１は、それらが結合する炭素原子と共に連結して、５〜７員環の炭素環を形成していても良く、
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
ａが二重結合のとき、Ｒ５は不在であり、ａが単結合のとき、Ｒ５は水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−ＣＯ２−アルキルであり、独立して１〜５個のヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、もしくは、−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、
Ｒ７は、置換アルキルまたは非置換アルキルであり、独立して１〜３個のヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロまたは−ＮＲ’Ｒ”の残基で置換され、そして
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｃ１−７アルコキシルである。］
によって表されるものである、上記方法。
［実施形態２２］
骨髄抑制を誘発する化学療法剤で治療される被験者において骨髄抑制によって誘発される障害のリスクを減少させるまたは防止する方法であって、前記骨髄抑制によって誘発される障害を防止する、または骨髄抑制によって誘発される障害のリスクを減少させるように、有効量のビタミンＤ化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を前記被験者に投与することを含む、上記方法。
［実施形態２３］
前記骨髄抑制によって誘発される障害が、骨髄抑制によって誘発される感染症である、実施形態２２に記載の方法。
［実施形態２４］
化学療法剤で治療される被験者において好中球の欠乏を防止する方法であって、前記被験者において好中球の欠乏が防止されるように、有効量のビタミンＤ化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を前記被験者に投与することを含む、上記方法。
【図１】
0005932339.tif 000019
【図２】
0005932339.tif 000020
【図３】
0005932339.tif 000021
【図４】
0005932339.tif 000022
【図５】
0005932339.tif 000023
【図６】
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【図７】
0005932339.tif 000025
【図８】
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【図９】
0005932339.tif 000027
【図１０】
0005932339.tif 000028