(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005995441.tif 000033
［式中、
Ｒ２は、式ＩＩ：
【化２】
0005995441.tif 000034
（ここで、Ａは、フェニルであり、Ｘは、ＯＨ、ＣＯＨ、ＮＨ２からなる群から選択され、且つ：
Ｑ１は、一重結合であり、Ｑ２は、一重結合及び−（ＣＨ２）−から選択される）で表されるものであり；
Ｒ１２は、Ｃ５〜７アリール基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ＯＲ’’’（ここで、Ｒ’’’は、置換されていてもよいＣ１〜７アルキル基及びＣ５〜７アリール基から選択される）、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ここで、ｐは１〜３である）からなる群から選択される１個又はそれ以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒ６及びＲ９は、共にＨであり；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルオキシ基であり；且つ
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成しており；
Ｒ’’は、Ｃ３〜７アルキレン基であり；
Ｙ及びＹ’は、Ｏであり；
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は、それぞれ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９と同じ群から選択され、Ｒ１０’及びＲ１１’は、Ｒ１０及びＲ１１と同一である］
を有する化合物。
【請求項２】
Ｘが、ＯＨ、又はＮＨ２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑ２が、一重結合である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ２が、−（ＣＨ２）−である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１２が、フェニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１２が、１個の置換基を有している、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０及びＲ１１が、窒素−炭素二重結合を形成している、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７’、Ｒ１０’及びＲ１１’が、それぞれ、Ｒ７、Ｒ１０及びＲ１１と同一である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
増殖性疾患を治療するための医薬の製造における請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
式Ｉ：
【化３】
0005995441.tif 000035
［式中、
Ｒ２は、式ＩＩ：
【化４】
0005995441.tif 000036
（ここで、Ａは、フェニルであり、Ｘは、ＯＨ、ＣＯＨ、ＮＨ２からなる群から選択され、且つ：
Ｑ１は、一重結合であり、Ｑ２は、一重結合及び−（ＣＨ２）−から選択される）で表されるものであり；
Ｒ１２は、Ｃ５〜７アリール基であって、ハロ、ニトロ、シアノ、ＯＲ’’’（ここで、Ｒ’’’は、置換されていてもよいＣ１〜７アルキル基及びＣ５〜７アリール基から選択される）、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ここで、ｐは１〜３である）からなる群から選択される１個又はそれ以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒ６及びＲ９は、共にＨであり；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルオキシ基であり；
且つ：
（ａ）Ｒ１０は、カルバマート窒素保護基であり、Ｒ１１は、Ｏ−ＰｒｏｔＯ（ここで、ＰｒｏｔＯは酸素保護基である）であるか；又は
（ｂ）Ｒ１０は、ヘミ−アミナール窒素保護基であり、Ｒ１１は、オキソ基であるか；
のいずれかであり、
Ｒ’’は、Ｃ３〜７アルキレン基であり；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨから選択され；
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は、それぞれ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９と同じ群から選択され、Ｒ１０’及びＲ１１’は、Ｒ１０及びＲ１１と同一である］
で表される化合物。
【請求項１１】
Ｘが、ＯＨ、又はＮＨ２から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑ２が、一重結合である、請求項１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑ２が−（ＣＨ２）−である、請求項１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２が、フェニルである、請求項１０〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１２が、１〜３個の置換基を有している、請求項１０〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１０が、Ｔｒｏｃである、請求項１０〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１が、ＯＴＢＳである、請求項１０〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１がオキソであり、Ｒ１０がＳＥＭである、請求項１０〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７’、Ｒ１０’及びＲ１１’が、それぞれ、Ｒ７、Ｒ１０及びＲ１１と同一である、請求項１０〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化５】
0005995441.tif 000037
【請求項２１】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化６】
0005995441.tif 000038
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）に関し、特には各単量体単位中にＣ２−Ｃ３二重結合及びＣ２位のところにアリール基を有しているピロロベンゾジアゼピン二量体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種のピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）は、ＤＮＡの特定の配列を認識してそれに結合するという能力を有している。その好ましい配列はＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシン（anthramycin）は、１９６５年に発見された（非特許文献１；非特許文献２）。それ以来、多くの天然に存在するＰＢＤが報告されており、１０を超える合成経路がさまざまな類似体に対して開発されている（非特許文献３）。ファミリー構成員としては、アッベイマイシン（abbeymycin）（非特許文献４）、キカマイシン（chicamycin）（非特許文献５）、ＤＣ−８１（特許文献１；非特許文献６；非特許文献７）、マゼトラマイシン（mazethramycin）（非特許文献８）、ネオトラマイシン（neothramycin）Ａ及びＢ（非特許文献９）、ポロトラマイシン（porothramycin）（非特許文献１０）、プロトラカルシン（prothracarcin）（非特許文献１１；非特許文献１２）、シバノミシン（sibanomicin）（ＤＣ−１０２）（非特許文献１３；非特許文献１４）、シビロマイシン（sibiromycin）（非特許文献１５）及びトママイシン（tomamycin）（非特許文献１６）が挙げられる。ＰＢＤは、一般構造：
【化１】
0005995441.tif 000002
【０００３】
で表される化合物群である。これらは、芳香族Ａ環及びピロロＣ環の双方において、置換基の数、種類及び位置、並びに、Ｃ環の飽和度が異なっている。Ｂ環には、Ｎ１０−Ｃ１１位のところに、ＤＮＡのアルキル化に関与する求電子中心であるイミン（Ｎ＝Ｃ）か、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））か、又はカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））がある。知られている天然の生成物はすべて、キラルなＣ１１ａ位のところで（Ｓ）配置を有しており、この配置はＣ環からＡ環の方を見たときに右手回りのねじれをもたらす。これは、Ｂ型ＤＮＡの副溝との等螺旋性を得るのに適切な三次元形状を与えるものであり、その結合部位のところにぴったりと嵌合することになる（非特許文献１７；非特許文献１８）。この副溝中で付加物を生成するというそれらの能力は、ＤＮＡプロセシングと干渉することを可能にするものであり、したがって、抗腫瘍剤としてそれらを用いることが可能になる。
【０００４】
２つのＰＢＤ単位を、その各Ｃ８／Ｃ’−ヒドロキシル官能から柔軟アルキレンリンカーを介して一緒に合わせることによって、この分子の生物学的活性が高められ得ることがこれまでに開示されている（非特許文献１９；非特許文献２０）。このＰＢＤ二量体は、配列選択的ＤＮＡ損傷、例えば、パリンドローム性５’−Ｐｕ−ＧＡＴＣ−Ｐｙ−３’鎖間架橋を形成すると考えられており（非特許文献２１；非特許文献２２）、これが生物学的活性に主に関与していると考えられている。ＰＢＤ二量体の一つの例、ＳＧ２０００（ＳＪＧ−１３６）：
【化２】
0005995441.tif 000003
【０００５】
は、腫瘍学領域でのＰｈａｓｅ  Ｉ臨床試験を最近完了し、まもなくＰｈａｓｅ  ＩＩに入る（非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５）。
【０００６】
より最近では、本発明者はこれまでに、特許文献２で、Ｃ２アリール置換基を有しているＰＢＤ二量体化合物、例えばＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）：
【化３】
0005995441.tif 000004
【０００７】
及び、特許文献３で、そのようなＰＢＤ化合物の亜硫酸水素塩、例えばＳＧ２２８５（ＺＣ−４２３）：
【化４】
0005995441.tif 000005
【０００８】
を開示している。
【０００９】
これらの化合物は、極めて有用な細胞傷害剤であることが明らかにされている（非特許文献２６）。
【００１０】
これらの極めて有効な化合物がＤＮＡ架橋において作用する態様のため、これらの分子は対称に作られている。これは、二量体連結が既に形成された各ＰＢＤ部分構造を同時に形成するか、又は、既に作成された各ＰＢＤ部分構造を二量体連結基と反応させることによる、単純な合成法を提供するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開昭５８−１８０４８７号公報
【特許文献２】国際公開第２００５／０８５２５１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／１１１７５９号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965)
【非特許文献２】Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793 (1965)
【非特許文献３】Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994)
【非特許文献４】Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)
【非特許文献５】Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)
【非特許文献６】Thurston, et al., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990)
【非特許文献７】Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)
【非特許文献８】Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)
【非特許文献９】Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96（1976)
【非特許文献１０】Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)
【非特許文献１１】Shimizu, et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982)
【非特許文献１２】Langley and Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987)
【非特許文献１３】Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988)
【非特許文献１４】Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)
【非特許文献１５】Leber, et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988)
【非特許文献１６】Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972)
【非特許文献１７】Kohn, in Antibiotics III.  Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975)
【非特許文献１８】Hurley and Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986)
【非特許文献１９】Bose, D.S., et al., J. Am. Chem. Soc., 114, 4939-4941 (1992)
【非特許文献２０】Thurston, D.E., et al., J. Org. Chem., 61, 8141-8147 (1996)
【非特許文献２１】Smellie, M., et al., Biochemistry, 42, 8232-8239（2003)
【非特許文献２２】Martin, C., et al., Biochemistry, 44, 4135-4147
【非特許文献２３】Gregson, S., et al., J. Med. Chem., 44, 737-748  (2001)
【非特許文献２４】Alley, M.C., et al., Cancer Research, 64, 6700-6706 (2004)
【非特許文献２５】Hartley, J.A., et al., Cancer Research, 64, 6693-6699 (2004)
【非特許文献２６】Howard, P.W., et al., Bioorg. Med. Chem. (2009)，doi: 10.1016/j.bmcl.2009.09.012
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者は、非対称のＰＢＤ二量体化合物を開発した。この二量体化合物は、それぞれの単量体のＣ２位にアリール基を有していて、この各アリール基のうちの一つが、この化合物を別の部分構造に連結させるためのアンカーを提供するよう設計された置換基を有している。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明には、次の式Ｉ：
【化５】
0005995441.tif 000006
【００１５】
［式中、
Ｒ２は、式ＩＩ：
【化６】
0005995441.tif 000007
【００１６】
（ここで、Ａは、Ｃ５〜７アリール基であり、Ｘは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＲＮ（ここで、ＲＮは、Ｈ及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）及び（ＯＣ２Ｈ４）ｍＯＣＨ３（ここで、ｍは、１〜３である）からなる群から選択され、且つ：
（ｉ）Ｑ１は、一重結合であり、Ｑ２は、一重結合及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ｚは、一重結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは、１〜３である）から選択されるか；又は
（ｉｉ）Ｑ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は、一重結合である；
のいずれかである）
で表されるものであり；
Ｒ１２は、Ｃ５〜１０アリール基であって、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１〜３アルキレンからなる群から選択される１個又はそれ以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒ６及びＲ９は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから独立に選択され；
（ここで、Ｒ及びＲ’は、置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル及びＣ５〜２０アリール基から独立に選択される）；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
且つ：
（ａ）Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＯＨ、ＯＲＡ（ここで、ＲＡは、Ｃ１〜４アルキルである）であるか；
（ｂ）Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合されている窒素原子及び炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成しているか；又は
（ｃ）Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＳＯｚＭ（ここで、ｚは２又は３であり、Ｍは薬学的に許容される一価カチオンである）であるか；
のいずれかであり、
Ｒ’’は、Ｃ３〜１２アルキレン基であって、この鎖は、１個又はそれ以上のへテロ原子（例えばＯ、Ｓ、ＮＲＮ２（ここで、ＲＮ２は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである）及び／又は芳香族環（例えばベンゼン又はピリジン）によって中断されていてよく；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨから選択され；
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は、それぞれ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９のと同じ群から選択され、Ｒ１０’及びＲ１１’は、Ｒ１０及びＲ１１と同一であり、Ｒ１１及びＲ１１’がＳＯｚＭである場合は、Ｍは薬学的に許容される二価カチオンを表し得る］
を有する化合物が含まれている。
【００１７】
本発明の第２の態様により、増殖性疾患を治療するための医薬の製造における本発明の第１の態様の化合物の使用が提供される。この第２の態様により、増殖性疾患の治療で使用するための本発明の第１の態様の化合物も提供される。
【００１８】
当業者であれば、特定の細胞種の増殖性病態が、ある候補の共役体によって治療されるか否かを容易に測定することができる。例えば、ある特定の化合物によってもたらされる活性を評価するのに簡便に用いられ得るアッセイが、後にある実施例に説明されている。
【００１９】
用語「増殖性疾患」は、インビトロであれ、インビボであれ、腫瘍性増殖又は増殖性増殖のような、望まれていない過剰細胞又は異常細胞の望まれていない、つまり制御されていない細胞増殖に対して使われている。
【００２０】
増殖性病態の例としては、限定するものではないが、新生物及び腫瘍（例えば組織球増殖、神経膠腫、星状細胞増殖、骨腫）、ガン（例えば肺ガン、小細胞肺ガン、胃腸ガン、大腸ガン、結腸ガン、乳癌、卵巣癌、前立腺ガン、精巣ガン、腎臓ガン、膀胱ガン、膵臓ガン、脳腫瘍、肉腫、骨肉腫、カポージ肉腫、黒色腫）、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖障害（例えば結合組織の）、及びアテローム性動脈硬化症を含めた、限定するものではないが良性、前悪性、及び悪性の、細胞増殖が挙げられる。特に対象となるガンとしては、限定するものではないが、白血病及び卵巣ガンが挙げられる。
【００２１】
限定するものではないが、肺、胃腸（例えば、大腸、結腸も含めて）、乳（乳房）、卵巣、前立腺、肝（肝臓）、腎（腎臓）、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚を含めた、あるゆる種類の細胞が治療され得る。
【００２２】
本発明の第３の態様には、式ＩＩ：
【化７】
0005995441.tif 000008
【００２３】
［式中、
Ｒ２は、式ＩＩ：
【化８】
0005995441.tif 000009
【００２４】
（ここで、Ａは、Ｃ５〜７アリール基であり、Ｘは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＲＮ（ここで、ＲＮは、Ｈ及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）及び（ＯＣ２Ｈ４）ｍＯＣＨ３（ここで、ｍは、１〜３である）からなる群から選択され、且つ：
（ｉ）Ｑ１は、一重結合であり、Ｑ２は、一重結合及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ｚは、一重結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは、１〜３である）から選択されるか；又は
（ｉｉ）Ｑ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は、一重結合であるか；
のいずれかである）
で表されるものであり；
Ｒ１２は、Ｃ５〜１０アリール基であって、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１〜３アルキレンからなる群から選択される１個又はそれ以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒ６及びＲ９は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから独立に選択され；
（ここで、Ｒ及びＲ’は、置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル及びＣ５〜２０アリール基から独立に選択される）；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
且つ：
（ａ）Ｒ１０は、カルバマート窒素保護基であり、Ｒ１１は、Ｏ−ＰｒｏｔＯ（ここで、ＲＰｒｏｔＯは酸素保護基である）であるか；又は
（ｂ）Ｒ１０は、ヘミ−アミナール窒素保護基であり、Ｒ１１は、オキソ基であるか；
のいずれかであり、
Ｒ’’は、Ｃ３〜１２アルキレン基であって、この鎖は、１個又はそれ以上のへテロ原子（例えばＯ、Ｓ、ＮＲＮ２（ここで、ＲＮ２は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである）及び／又は芳香族環（例えばベンゼン又はピリジン）によって中断されていてよく；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨから選択され；
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は、それぞれ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９のと同じ群から選択され、Ｒ１０’及びＲ１１’は、Ｒ１０及びＲ１１と同一である］
で表される化合物が含まれている。
【００２５】
本発明の第４の態様には、式ＩＩで表される化合物からイミン結合を脱保護することによる式Ｉの化合物の合成方法が含まれている。
【００２６】
本発明のこの非対称ＰＢＤ二量体化合物は、対称ＰＢＤ二量体化合物を製造するのに前に採用された方法とは異なる方法によって製造される。特には、本発明者は、別個の方法ステップで対称ＰＢＤ二量体コアにそれぞれのＣ２アリール置換基を加えることが含まれる方法を開発した。つまり、本発明の第５の態様により、以下に開示する各方法ステップの少なくとも１つを含む、本発明の第１又は第３の態様の化合物の製造方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
定義
薬学的に許容されるカチオン
【００２８】
薬学的に許容される一価並びに二価カチオンの各例は、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)に議論されている（この文献は参照により本明細書に組み込む）。
【００２９】
この薬学的に許容されるカチオンは無機又は有機であり得る。
【００３０】
薬学的に許容される一価無機カチオンの例としては、限定するものではないが、アルカリ金属イオン、例えばＮａ＋及びＫ＋が挙げられる。薬学的に許容される二価無機カチオンの例としては、限定するものではないが、アルカリ土類のカチオン、例えばＣａ２＋及びＭｇ２＋が挙げられる。薬学的に許容される有機カチオンの例としては、限定するものではないが、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ４＋）及び置換されたアンモニウムイオン（例えばＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの適する置換されたアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにアミノ酸、例えばリシン及びアルギニンから誘導されるイオンである。一般的な四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ３）４＋である。
【００３１】
置換基
【００３２】
本明細書で使われている用語「場合により置換された」は、置換されていなくてよいしまた置換されていてもよい親基に対して使われている。
【００３３】
特に断らない限り、本明細書で使われている用語「置換された」は、１個又はそれ以上の置換基を有している親基に対して使われている。この用語「置換基」とは、本明細書では、通常の意味で使われており、親基に共有結合されている、又は適切であれば、親基に縮合されている化学部分構造のことを言う。さまざまな置換基が周知であって、その生成方法及びさまざまな親基への導入方法も周知である。
【００３４】
以下に各置換基の例をより詳細に述べる。
【００３５】
Ｃ１〜１２アルキル：本明細書で使われているこの用語「Ｃ１〜１２アルキル」は、１〜１２炭素原子を有している炭化水素化合物の１つの炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価部分構造に対して使われており、これは脂肪族又は脂環式であり得、また飽和又は不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）でもあり得る。つまり、この用語「アルキル」には、以下で議論される、下位群であるアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、他が含まれる。
【００３６】
飽和アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）、ブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、へキシル（Ｃ６）及びヘプチル（Ｃ７）が挙げられる。
【００３７】
飽和線状アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ５）、ｎ−へキシル（Ｃ６）及びｎ−ヘプチル（Ｃ７）が挙げられる。
【００３８】
飽和分岐アルキル基の例としては、イソ−プロピル（Ｃ３）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ペンチル（Ｃ５）、及びネオ−ペンチル（Ｃ５）が挙げられる。
【００３９】
Ｃ２〜１２アルケニル：本明細書で使われているこの用語「Ｃ２〜１２アルケニル」は、１つ又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を有しているアルキル基に対して使われている。
【００４０】
不飽和アルケニル基の例としては、限定するものではないが、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、及びヘキセニル（Ｃ６）が挙げられる。
【００４１】
Ｃ２〜１２アルキニル：本明細書で使われているこの用語「Ｃ２〜１２アルキニル」は、１つ又はそれ以上の炭素−炭素三重結合を有しているアルキル基に対して使われている。
【００４２】
不飽和アルキニル基の例としては、限定するものではないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）及び２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
【００４３】
Ｃ３〜１２シクロアルキル：本明細書で使われているこの用語「Ｃ３〜１２シクロアルキル」は、シクリル基でもあるアルキル基に対して使われている；すなわち、３〜７環原子を含んでいる環状炭化水素（炭環式）化合物（この部分構造は３〜７炭素原子を有する）の１つの脂環式環原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価部分構造に対して使われている。
【００４４】
シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ３）、シクロブタン（Ｃ４）、シクロペンタン（Ｃ５）、シクロヘキサン（Ｃ６）、シクロヘプタン（Ｃ７）、メチルシクロプロパン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ５）、メチルシクロブタン（Ｃ５）、ジメチルシクロブタン（Ｃ６）、メチルシクロペンタン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ７）及びメチルシクロヘキサン（Ｃ７）；
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ３）、シクロブテン（Ｃ４）、シクロペンテン（Ｃ５）、シクロヘキセン（Ｃ６）、メチルシクロプロペン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ５）、メチルシクロブテン（Ｃ５）、ジメチルシクロブテン（Ｃ６）、メチルシクロペンテン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ７）及びメチルシクロヘキセン（Ｃ７）；及び
飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ７）、ノルピナン（Ｃ７）、ノルボルナン（Ｃ７）；
から誘導されるものが挙げられる。
【００４５】
Ｃ３〜２０ヘテロシクリル：本明細書で使われているこの用語「Ｃ３〜２０ヘテロシクリル」は、ヘテロ環式化合物の１つの環原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価部分構造に対して使われており、この部分構造は３〜２０環原子を有しており、そのうちの１〜１０が環へテロ原子である。好ましくは、それぞれの環は、３〜７環原子を有しており、そのうちの１〜４が環へテロ原子である。
【００４６】
本発明の文脈では、添え字（例えばＣ３〜２０、Ｃ３〜７、Ｃ５〜６、他）は、炭素原子であれへテロ原子であれ、その環原子の数、又は環原子の数の範囲を表している。例えば、本明細書で使われている、用語「Ｃ５〜６ヘテロシクリル」は、５又は６環原子を有しているヘテロシクリル基に対して使われている。
【００４７】
単環式ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３）、アゼチジン（Ｃ４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）；
Ｏ１：オキシラン（Ｃ３）、オキセタン（Ｃ４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ６）、ジヒドロピラン（Ｃ６）、ピラン（Ｃ６）、オキセピン（Ｃ７）；
Ｓ１：チイラン（Ｃ３）、チエタン（Ｃ４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ６）、チエパン（Ｃ７）；
Ｏ２：ジオキソラン（Ｃ５）、ジオキサン（Ｃ６）、及びジオキセパン（Ｃ７）；
Ｏ３：トリオキサン（Ｃ６）；
Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリン（Ｃ５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６）；
Ｏ１Ｓ１：オキサチオール（Ｃ５）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ６）；及び、
Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６）；
から誘導されるものが挙げられる。
【００４８】
置換された単環式ヘテロシクリル基の例としては、サッカリド（環状形態にある）、例えば、フラノース（Ｃ５）（例えばアラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、及びキシロフランス）及びピラノース（Ｃ６）（例えばアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、及びタロピラノース）から誘導されるものが挙げられる。
【００４９】
Ｃ５〜２０アリール：本明細書で使われている、この用語「Ｃ５〜２０アリール」は、芳香族化合物の１つの芳香族環原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価部分構造に対して使われており、この部分構造は３〜２０環原子を有している。好ましくは、それぞれの環は、５〜７環原子を有している。
【００５０】
本発明の文脈では、添え字（例えばＣ３〜２０、Ｃ５〜７、Ｃ５〜６、他）は、炭素原子であれへテロ原子であれ、その環原子の数、又は環原子の数の範囲を表している。例えば、用語「Ｃ５〜６アリール」は、５又は６環原子を有しているアリール基に対して使われている。
【００５１】
この環原子は、「カルボアリール基」におけるように、すべて、炭素原子であり得る。
【００５２】
カルボアリール基の例としては、限定するものではないが、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ６）、ナフタレン（Ｃ１０）、アズレン（Ｃ１０）、アントラセン（Ｃ１４）、フェナントレン（Ｃ１４）、ナフタセン（Ｃ１８）、及びピレン（Ｃ１６）から誘導されるものが挙げられる。
【００５３】
縮合環を含み、その縮合環の少なくとも１つが芳香族環であるアリール基の例としては、限定するものではないが、インダン（例えば２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ９）、インデン（Ｃ９）、イソインデン（Ｃ９）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）（Ｃ１０）、アセナフテン（Ｃ１２）、フルオレン（Ｃ１３）、フェナレン（Ｃ１３）、アセフェナントレン（Ｃ１５）、及びアセアントレン（Ｃ１６）から誘導される基が挙げられる。
【００５４】
別形態として、この環原子は、「ヘテロアリール基」におけるように、１個又はそれ以上のへテロ原子を含み得る。単環式へテロアリール基の例としては、限定するものではないが、
Ｎ１：ピロール（アゾール）（Ｃ５）、ピリジン（アジン）（Ｃ６）；
Ｏ１：フラン（オキソール）（Ｃ５）；
Ｓ１：チオフェン（チオール）（Ｃ５）；
Ｎ１Ｏ１：オキサゾール（Ｃ５）、イソオキサゾール（Ｃ５）、イソキサジン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ５）；
Ｎ３Ｏ１：オキサトリアゾール（Ｃ５）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾール（Ｃ５）、イソチアゾール（Ｃ５）；
Ｎ２：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ５）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ５）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ６）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ６）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ６）；
Ｎ３：トリアゾール（Ｃ５）、トリアジン（Ｃ６）；及び、
Ｎ４：テトラゾール（Ｃ５）；
から誘導されるものが挙げられる。
【００５５】
縮合環を含むヘテロアリールの例としては、限定するものではないが、
ベンゾフラン（Ｏ１）、イソベンゾフラン（Ｏ１）、インドール（Ｎ１）、イソインドール（Ｎ１）、インドリジン（Ｎ１）、インドリン（Ｎ１）、イソインドリン（Ｎ１）、プリン（Ｎ４）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンゾイミダゾール（Ｎ２）、インダゾール（Ｎ２）、ベンゾオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾイソオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジオキソール（Ｏ２）、ベンゾフラザン（Ｎ２Ｏ１）、ベンゾトリアゾール（Ｎ３）、ベンゾチオフラン（Ｓ１）、ベンゾチアゾール（Ｎ１Ｓ１）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ２Ｓ）から誘導されるＣ９（２縮合環を有する）；
クロメン（Ｏ１）、イソクロメン（Ｏ１）、クロマン（Ｏ１）、イソクロマン（Ｏ１）、ベンゾジオキサン（Ｏ２）、キノリン（Ｎ１）、イソキノリン（Ｎ１）、キノリジン（Ｎ１）、ベンゾオキサジン（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジアジン（Ｎ２）、ピリドピリジン（Ｎ２）、キノキサリン（Ｎ２）、キナゾリン（Ｎ２）、シンノリン（Ｎ２）、フタラジン（Ｎ２）、ナフチリジン（Ｎ２）、プテリジン（Ｎ４）から誘導されるＣ１０（２縮合環を有する）；
ベンゾジアゼピン（Ｎ２）から誘導されるＣ１１（２縮合環を有する）；
カルバゾール（Ｎ１）、ジベンゾフラン（Ｏ１）、ジベンゾチオフェン（Ｓ１）、カルボリン（Ｎ２）、ペリミジン（Ｎ２）、ピリドインドール（Ｎ２）から誘導されるＣ１３（３縮合環を有する）；及び、
アクリジン（Ｎ１）、キサンテン（Ｏ１）、チオキサンテン（Ｓ１）、オキサントレン（Ｏ２）、フェノキサチイン（Ｏ１Ｓ１）、フェナジン（Ｎ２）、フェノキサジン（Ｎ１Ｏ１）、フェノチアジン（Ｎ１Ｓ１）、チアントレン（Ｓ２）、フェナントリジン（Ｎ１）、フェナントロリン（Ｎ２）、フェナジン（Ｎ２）から誘導されるＣ１４（３縮合環を有する）；
が挙げられる。
【００５６】
上記各群のものは、それら自体及び以下に掲載するさらなる置換基から選択される１個又はそれ以上の基でそれら自体が場合により置換されていてもよい。
【００５７】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ。
【００５８】
ヒドロキシ：−ＯＨ。
【００５９】
エーテル：−ＯＲ［式中、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基（Ｃ１〜７アルコキシ基とも呼ばれる、以下で議論される）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基（Ｃ３〜２０ヘテロシクリルオキシ基とも呼ばれる）、又はＣ５〜２０アリール基（Ｃ５〜２０アリールオキシ基とも呼ばれる）、好ましくはＣ１〜７アルキル基である］。
【００６０】
アルコキシ：−ＯＲ［式中、Ｒは、アルキル基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基である。Ｃ１〜７アルコキシ基の例としては、限定するものではないが、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）、及び−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）が挙げられる］。
【００６１】
アセタール：−ＣＨ（ＯＲ１）（ＯＲ２）［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アセタール置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である、又は、「環状」アセタール基のケースでは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている２つの酸素原子、及び、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、４〜８環原子を有しているヘテロ環式環を形成している。アセタール基の例としては、限定するものではないが、−ＣＨ（ＯＭｅ）２、−ＣＨ（ＯＥｔ）２、及び−ＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられる］。
【００６２】
ヘミアセタール：−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ１）［式中、Ｒ１は、ヘミアセタール置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、限定するものではないが、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）及び−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられる］。
【００６３】
ケタール：−ＣＲ（ＯＲ１）（ＯＲ２）［ここで、Ｒ１及びＲ２はアセタールに対して定義されている通りであって、Ｒは水素以外のケタール置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。ケタール基の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）２、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）２、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）２、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）２、及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられる］。
【００６４】
ヘミケタール：−ＣＲ（ＯＨ）（ＯＲ１）［ここで、Ｒ１はヘミアセタールに対して定義されている通りであって、Ｒは水素以外のヘミケタール置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられる］。
【００６５】
オキソ（ケト、−オン）：＝Ｏ。
【００６６】
チオン（チオケトン）：＝Ｓ。
【００６７】
イミノ（イミン）：＝ＮＲ［式中、Ｒは、イミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは水素又はＣ１〜７アルキル基である。エステル基の例としては、限定するものではないが、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ、及び＝ＮＰｈが挙げられる］。
【００６８】
ホルミル（カルバルデヒド、カルボキサルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
【００６９】
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、アシル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基（Ｃ１〜７アルキルアシル又はＣ１〜７アルカノイルとも呼ばれる）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基（Ｃ３〜２０ヘテロシクリルアシルとも呼ばれる）、又はＣ５〜２０アリール基（Ｃ５〜２０アリールアシルとも呼ばれる）、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。アシル基の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（ｔ−ブチリル）、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が挙げられる］。
【００７０】
カルボキシ（カルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。
【００７１】
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。
【００７２】
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。
【００７３】
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。
【００７４】
イミド酸：−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。
【００７５】
ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。
【００７６】
エステル（カルボキシラート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。エステル基の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる］。
【００７７】
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、限定するものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる］。
【００７８】
オキシカルボイルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。エステル基の例としては、限定するものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる］。
【００７９】
アミノ：−ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１〜７アルキル基（Ｃ１〜７アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜７アルキルアミノとも呼ばれる）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＨ又はＣ１〜７アルキル基である、又は、「環状」アミノ基のケースでは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４〜８環原子を有しているヘテロ環式環を形成している。アミノ基は、一級（−ＮＨ２）、二級（−ＮＨＲ１）、又は三級（−ＮＨＲ１Ｒ２）であり得るものであって、カチオン形態では、四級（−＋ＮＲ１Ｒ２Ｒ３）であり得る。アミノ基の例としては、限定するものではないが、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−ＮＨＰｈが挙げられる。環状アミノ基の例としては、限定するものではないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノが挙げられる］。
【００８０】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。アミド基の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、並びにＲ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、及びピペラジノカルボニルにおけるようなヘテロ環式構造を形成しているアミド基が挙げられる］。
【００８１】
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。アミド基の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３が挙げられる］。
【００８２】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２［式中、Ｒ１は、アミド置換基、例えば、水素、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは水素又はＣ１〜７アルキル基であって、Ｒ２は、アシル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは水素又はＣ１〜７アルキル基である。アシルアミド基の例としては、限定するものではないが、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが挙げられる。Ｒ１及びＲ２は、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、及びフタルイミジル：
【化９】
0005995441.tif 000010
【００８３】
のように、一緒に環状構造を形成し得る］。
【００８４】
アミノカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ２が挙げられる］。
【００８５】
ウレイド：−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３［式中、Ｒ２及びＲ３は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基であって、Ｒ１は、ウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは水素又はＣ１〜７アルキル基である。ウレイド基の例としては、限定するものではないが、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＮＥｔ２、−ＮＭｅＣＯＮＨ２、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ２、及び−ＮＭｅＣＯＮＥｔ２が挙げられる］。
【００８６】
グアニジノ：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２。
【００８７】
テトラゾリル：４窒素原子及び１炭素原子を有している５員芳香族環、
【化１０】
0005995441.tif 000011
【００８８】
イミノ：＝ＮＲ［式中、Ｒは、イミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＨ又はＣ１〜７アルキル基である。イミノ基の例としては、限定するものではないが、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、及び＝ＮＥｔが挙げられる］。
【００８９】
アミジン（アミジノ）：−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２［式中、それぞれのＲは、アミジン置換基、例えば、水素、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＨ又はＣ１〜７アルキル基である。アミジン基の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ２、及び−Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ２が挙げられる］。
【００９０】
ニトロ：−ＮＯ２。
【００９１】
ニトロソ：−ＮＯ。
【００９２】
アジド：−Ｎ３。
【００９３】
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
【００９４】
イソシアノ：−ＮＣ。
【００９５】
シアナト：−ＯＣＮ。
【００９６】
イソシアナト：−ＮＣＯ。
【００９７】
チオシアノ（チオシアナト）：−ＳＣＮ。
【００９８】
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：−ＮＣＳ。
【００９９】
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ。
【０１００】
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ［式中、Ｒは、チオエーテル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基（Ｃ１〜７アルキルチオ基とも呼ばれる）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。Ｃ１〜７アルキルチオ基の例としては、限定するものではないが、−ＳＣＨ３及び−ＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられる］。
【０１０１】
ジスルフィド：−ＳＳ−Ｒ［式中、Ｒは、ジスルフィド置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基（本明細書ではＣ１〜７アルキルジスルフィドとも呼ばれる）である。Ｃ１〜７アルキルジスルフィド基の例としては、限定するものではないが、−ＳＳＣＨ３及び−ＳＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられる］。
【０１０２】
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、スルフィン置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。スルフィン基の例としては、限定するものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３及び−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる］。
【０１０３】
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、スルホン置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基であり、例えば、フッ素化又は過フッ素化Ｃ１〜７アルキル基も含まれる。スルホン基の例としては、限定するものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３（エシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ４Ｆ９（ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３（トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２（タウリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４−ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、４−ニトロフェニル（ノシル）、２−ナフタレンスルホナート（ナプシル）、及び５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルスルホナート（ダンシル）が挙げられる］。
【０１０４】
スルフィン酸（スルフィノ）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｈ。
【０１０５】
スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ。
【０１０６】
スルフィナート（スルフィン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、スルフィナート置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。スルフィナート基の例としては、限定するものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ３（メトキシスルフィニル；メチルスルフィナート）及び−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシスルフィニル；エチルスルフィナート）が挙げられる］。
【０１０７】
スルホナート（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ［式中、Ｒは、スルホナート置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。スルホナート基の例としては、限定するものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＨ３（メトキシスルホニル；メチルスルホナート）及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシスルホニル；エチルスルホナート）が挙げられる］。
【０１０８】
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ３及び−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる］。
【０１０９】
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、スルホニルオキシ置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メシラート）及び−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３（エシラート）が挙げられる］。
【０１１０】
スルファート：−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ［式中、Ｒは、スルファート置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。スルファート基の例としては、限定するものではないが、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＣＨ３及び−ＳＯ（＝Ｏ）２ＯＣＨ２ＣＨ３が挙げられる］。
【０１１１】
スルファミル（スルファモイル；スルフィン酸アミド；スルフィンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。スルファミル基の例としては、限定するものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが挙げられる］。
【０１１２】
スルホンアミド（スルフィナモイル；スルホン酸アミド；スルホンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。スルホンアミド基の例としては、限定するものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＰｈが挙げられる］。
【０１１３】
スルファミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ［式中、Ｒ１は、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。スルファミノ基の例としては、限定するものではないが、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＯＨ及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨが挙げられる］。
【０１１４】
スルホンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒ１は，アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基であって、Ｒは、スルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、限定するものではないが、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ６Ｈ５が挙げられる］。
【０１１５】
スルフィンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒ１は，アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基であって、Ｒは、スルフィンアミノ置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、限定するものではないが、−ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ３及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ５が挙げられる］。
【０１１６】
ホスフィノ（ホスフィン）：−ＰＲ２［式中、Ｒは、ホスフィノ置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基、又はＣ５〜２０アリール基である。ホスフィノ基の例としては、限定するものではないが、−ＰＨ２、−Ｐ（ＣＨ３）２、−Ｐ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２、及び−Ｐ（Ｐｈ）２が挙げられる］。
【０１１７】
ホスホ：−Ｐ（＝Ｏ）２。
【０１１８】
ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ２［式中、Ｒは、ホスフィニル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基又はＣ５〜２０アリール基である。ホスフィニル基の例としては、限定するものではないが、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）２、及び−Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）２が挙げられる］。
【０１１９】
ホスホン酸（ホスホノ）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２。
【０１２０】
ホスホナート（ホスホノエステル）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２［ここで、Ｒは、ホスホナート置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基、又はＣ５〜２０アリール基である。ホスホナート基の例としては、限定するものではないが、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）２、及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）２が挙げられる］。
【０１２１】
リン酸（ホスホノオキシ）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２。
【０１２２】
ホスファート（ホスホノオキシエステル）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２［ここで、Ｒは、ホスファート置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基、又はＣ５〜２０アリール基である。ホスファート基の例としては、限定するものではないが、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）２、及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）２が挙げられる］。
【０１２３】
亜リン酸：−ＯＰ（ＯＨ）２。
【０１２４】
ホスファイト：−ＯＰ（ＯＲ）２［ここで、Ｒは、ホスファイト置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基、又はＣ５〜２０アリール基である。ホスファイト基の例としては、限定するものではないが、−ＯＰ（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）２、及び−ＯＰ（ＯＰｈ）２が挙げられる］。
【０１２５】
ホスホロアミダイト：−ＯＰ（ＯＲ１）−ＮＲ２２［ここで、Ｒ１及びＲ２は、ホスホロアミダイト置換基、例えば、−Ｈ、（置換されていてもよい）Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基、又はＣ５〜２０アリール基である。ホスホロアミダイト基の例としては、限定するものではないが、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２、及び−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２が挙げられる］。
【０１２６】
ホスホロアミダイト：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１）−ＮＲ２２［ここで、Ｒ１及びＲ２は、ホスホロアミダイト置換基、例えば、−Ｈ、（置換されていてもよい）Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基、又はＣ５〜２０アリール基である。ホスホロアミダイト基の例としては、限定するものではないが、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２、及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２が挙げられる］。
【０１２７】
アルキレン
【０１２８】
Ｃ３〜１２アルキレン：本明細書で使われている、この用語「Ｃ３〜１２アルキレン」は、（特に断らない限り）３〜１２炭素原子を有している炭化水素化合物の２個の水素原子を除去する（同じ炭素原子から２つ、又は２つの別の炭素原子のそれぞれから１つずつ）ことによって得られる二座部分構造に対して使われていて、脂肪族又は脂環式であり得、また飽和、部分不飽和、又は完全不飽和でもあり得る。つまり、この用語「アルキレン」には、以下で議論される、下位群であるアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、他も含まれる。
【０１２９】
線状飽和Ｃ３〜１２アルキレン基の例としては、限定するものではないが、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、３〜１２の整数である）、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（プロピレン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ブチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ペンチレン）及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ヘプチレン）が挙げられる。
【０１３０】
分岐飽和Ｃ３〜１２アルキレン基の例としては、限定するものではないが、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【０１３１】
線状部分不飽和Ｃ３〜１２アルキレン基（Ｃ３〜１２アルケニレン、及びアルキニレン基）の例としては、限定するものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−が挙げられる。
【０１３２】
分岐部分不飽和Ｃ３〜１２アルキレン基（Ｃ３〜１２アルケニレン及びアルキニレン基）の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−が挙げられる。
【０１３３】
脂環式飽和Ｃ３〜１２アルキレン基（Ｃ３〜１２シクロアルキレン）の例としては、限定するものではないが、シクロペンチレン（例えばシクロペンタ−１，３−イレン）、及びシクロへキシレン（例えばシクロヘキサ−１，４−イレン）が挙げられる。
【０１３４】
脂環式部分不飽和Ｃ３〜１２アルキレン基（Ｃ３〜１２シクロアルキレン）の例としては、限定するものではないが、シクロペンテニレン（例えば４−シクロペンテン−１，３−イレン）、シクロヘキセニレン（例えば２−シクロヘキセン−１，４−イレン；３−シクロヘキセン−１，２−イレン；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン）が挙げられる。
【０１３５】
酸素保護基：用語「酸素保護基」とは、ヒドロキシ基をマスクする部分構造のことを言い、当技術分野では周知のものである。多数の適する基がGreene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の２３〜２００頁に記載されている（これは参照により本明細書に組み込まれる）。特に対象となる群としては、シリルエーテル（例えばＴＭＳ、ＴＢＤＭＳ）、置換されたメチルエーテル（例えばＴＨＰ）及びエステル（例えばアセタート）が挙げられる。
【０１３６】
カルバマート窒素保護基：用語「カルバマート窒素保護基」は、イミン結合中の窒素をマスクする部分構造に対して使われていて、当技術分野では周知のものである。これらの基は、以下の構造：
【化１１】
0005995441.tif 000012
【０１３７】
［式中、Ｒ’１０は、先に定義されているＲである］を有している。多数の適する基がGreene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の５０３〜５４９頁に記載されている（これは参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１３８】
ヘミ−アミナール窒素保護基：用語「ヘミ−アミナール窒素保護基」は、以下の構造：
【化１２】
0005995441.tif 000013
【０１３９】
［式中、Ｒ’１０は、先に定義されているＲである］を有している基に対して使われている。多数の適する基がGreene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の６３３〜６４７頁にアミド保護基として記載されている（これは参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１４０】
治療の方法
本発明のこの化合物は、治療の方法で、用いられ得る。治療を必要としている対象に式Ｉで表される化合物の治療有効量を投与することを含む、治療の方法も提供される。用語「治療有効量」とは、患者に恩恵が見られるのに十分な量である。そのような恩恵は、少なくとも１つの症状が少なくとも改善することであり得る。投与される実際の量、及び投与の頻度と時間過程は、何が治療されているかの実体と深刻度によって決まるものである。治療の処方箋（例えば投薬量に関する決定）は、医師及び他の医療専門家の責任の範囲内にある。
【０１４１】
治療されるべき病態に応じて、化合物は単独で投与され得るし、また、他の処置との組み合わせで、同時か順次に投与され得る。処置及び療法の例としては、限定するものではないが、化学療法（例えば薬物を含めた、活性剤を投与すること）；手術；及び放射線療法；が挙げられる。
【０１４２】
本発明による（及び本発明に従って使用されるための）医薬組成物は、活性成分（すなわち式Ｉで表される化合物）に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤他、当業者にはよく知られている他の物質を含み得る。そのような物質は、非毒性であるべきであって、この活性成分の有効性を妨害するものであってはならない。この担体又は他の物質の正確な中身は、投与の経路によって決まるものであり、この投与経路は、経口、あるいは注射によるもの、例えば皮膚、皮下、又は静脈内であり得る。
【０１４３】
経口投与用の医薬組成物は、タブレット、カプセル、粉末又は液体形態であり得る。タブレットは、固体担体又はアジュバントを含み得る。液体医薬組成物は、一般的には、液体担体、例えば、水、鉱油、動物油、植物油、ミネラルオイル又は合成油を含んでいる。生理食塩水溶液、デキストロース又は他のサッカリド溶液あるいはグリコール例えばエチレングリコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールも含まれ得る。カプセル剤は、ゼラチンのような固体担体を含み得る。
【０１４４】
静脈内、皮膚又は皮下注射（又は患っている部位における注射）には、この活性成分は、パイロジェンを含まない、適するｐＨ、等張性及び安定性を有している、非経口として許容される水溶液の形態にあるものである。当業者なら、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸加リンゲル注射液のような等張性ビヒクルを用いて、適する溶液を調製することが十分できるものである。必要に応じて、防腐剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び／又は他の添加剤が含まれ得る。
【０１４５】
他の形態も含まれる
特に断らない限り、上記には、そのような各置換基のよく知られているイオン、塩、溶媒和、及びプロトン化形態も含まれる。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）への言及には、そのアニオン（カルボキシラート）形態（−ＣＯＯ−）、これの塩又は溶媒和物、並びに通常の保護形態も含まれる。同様に、アミノ基への言及には、その保護形態（−Ｎ＋ＨＲ１Ｒ２）、そのアミノ基の塩又は溶媒和物（例えば、塩酸塩）並びにアミノ基の通常の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基への言及には、そのアニオン形態（−Ｏ−）、この塩又は溶媒和物、並びに通常の保護形態も含まれる。
【０１４６】
塩
この活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製、精製、及び／又は取り扱うのが都合よい又は望ましいことであり得る。薬学的に許容される塩の例は、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)に論じられている。
【０１４７】
例えば、この化合物がアニオンである場合、又はアニオンになり得る官能基を有している（例えば−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−になり得る）場合は、適するカチオンと塩が形成され得る。適する無機カチオンの例としては、限定するものではないが、アルカリ金属イオン例えばＮａ＋及びＫ＋、アルカリ土類カチオン、例えばＣａ２＋及びＭｇ２＋、及び他のカチオン、例えばＡｌ＋３が挙げられる。適する有機カチオンの例としては、限定するものではないが、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ４＋）及び置換されたアンモニウムイオン（例えばＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの適する置換されたアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロへキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにアミノ酸（例えばリシン及びアルギニン）から誘導されるアンモニウムイオンである。一般的な四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０１４８】
この化合物がカチオンである場合、又はカチオンになり得る官能基を有している（例えば−ＮＨ２は、−ＮＨ３＋になり得る）場合は、適するアニオンと塩が形成され得る。適する無機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸から誘導されるアニオンが挙げられる。
【０１４９】
適する有機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の有機酸：２−アセチオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルケプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸から誘導されるアニオンが挙げられる。適する高分子有機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース、から誘導されるアニオンが挙げられる。
【０１５０】
溶媒和物
この活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び／又は取り扱うのが都合よい又は望ましいことであり得る。用語「溶媒和物」は、本明細書では、溶質（例えば活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒の複合体を言うのに通常の意味で使われている。溶媒が水である場合は、溶媒和物は、簡便に、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、他、と呼ばれる。
【０１５１】
カルビノールアミン
本発明には、このＰＢＤ部分構造のイミン結合に沿って溶媒が付加している化合物が含まれ、これは以下に図説されており、この場合、溶媒は水又はアルコール（ＲＡＯＨ、ここでＲＡは、Ｃ１〜４アルキルである）である：
【化１３】
0005995441.tif 000014
【０１５２】
これらの形態は、このＰＢＤのカルビノールアミン形態及びカルビノールアミンエーテル形態と呼ばれ得る。これらの平衡の均衡は、化合物が存在している条件、並びにその部分構造それ自体の特質によって左右される。
【０１５３】
このような特定の化合物は、例えば、凍結乾燥により、固体形態で単離され得る。
【０１５４】
異性体
一部の化合物は、限定するものではないが、シス形及びトランス形；Ｅ形及びＺ形；ｃ形、ｔ形、及びｒ形；エンド形及びエキソ形；Ｒ形、Ｓ形、及びメソ形；Ｄ形及びＬ形；ｄ形及びｌ形；（＋）形及び（−）形；ケト形、エノール形、及びエノラート形；シン形及びアンチ形；シンクリナル形及びアンチクリナル形；α形及びβ形；アキシアル形及びエクアトリアル形；船形、椅子形、ねじれ形、封筒形、及び半椅子形；並びにこれらのものの組み合わせ；を含めた、１つ又はそれ以上の特定の幾何異性形、光学異性形、鏡像異性形、ジアステレオ異性形、エピ異性形、アトロプ異性形、立体異性形、互変異性形、配座異性形、又はアノマー異性形の形態で存在し得る（本明細書以下では、集合的に、「異性体」（又は「異性形」）と呼ぶ）。
【０１５５】
注記すべきこととして、互変異性形に対して以下に論述されるのを除いて、本明細書中で使われている、この用語「異性体」から特別に除外されるのが、構造（又は構成）異性体（すなわち、空間における各原子の位置が単に異なっているのではなく、原子と原子との間の連結が異なっている異性体）である。例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）への言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基（−ＣＨ２ＯＨ）への言及ととるべきでない。同様に、オルト−クロロフェニルへの言及は、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルへの言及ととるべきでない。しかしながら、構造体の族への言及には、その族の範疇に入る構造異性形が十分含まれ得る（例えば、Ｃ１〜７アルキルには、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルが含まれ；ブチルには、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；メトキシフェニルには、オルト−メトキシフェニル、メタ−メトキシフェニル、及びパラ−メトキシフェニルが含まれる）。
【０１５６】
上記除外は、例えば、次のような互変体：ケト／エノール（以下に図説されている）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシニトロにおけるような、互変異性形（例えば、ケト形、エノール形、及びエノラート形）には関係しない。
【化１４】
0005995441.tif 000015
【０１５７】
注記すべきこととして、用語「異性体」に特別に含まれるのが、１つ又はそれ以上の同位体置換を有する化合物である。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含めた、任意の同位体形態であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含めた、任意の同位体形態であり得；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含めた、任意の同位体形態であり得る；等である。
【０１５８】
特に断らない限り、特定の化合物への言及には、このような各異性体の、その（完全又は部分）ラセミ混合物及び他の混合物も含めた、すべてが含まれる。このような異性体の調製方法（例えば不斉合成）及び分離方法（例えば分別結晶化及びクロマトグラフィー法）は、当技術分野では、知られているものであり、又は、本明細書に教示されている方法（つまり公知の方法）を、公知のやり方で、適応させることによって、容易に得られるものである。
【０１５９】
一般的合成経路
このＰＢＤ化合物の合成は、以下の参考文献に、詳細に論述されている（その論旨は参照により本明細書に組み込む）：
ａ）国際公開第００／１２５０８（１４〜３０頁）；
ｂ）国際公開第２００５／０２３８１４号パンフレット（３〜１０頁）；
ｃ）国際公開第２００４／０４３９６３号パンフレット（２８〜２９頁）；及び
ｄ）国際公開第２００５／０８５２５１号パンフレット（３０〜３９頁）。
【０１６０】
合成経路
【０１６１】
Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合されている窒素原子及び炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成している、本発明の化合物は、式２：
【化１５】
0005995441.tif 000016
【０１６２】
［ここで、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’、Ｒ１２、Ｘ、Ｘ’及びＲ’’は、式Ｉの化合物に対して定義されている通りであり、ＰｒｏｔＮは、合成のための窒素保護基であり、ＰｒｏｔＯは、合成のための保護された酸素基又はオキソ基である］で表される化合物から、イミン結合を標準的な方法により脱保護することによって合成され得る。
【０１６３】
この生成された化合物は、用いた溶媒に応じて、カルビノールアミン又はカルビノールアミンエーテル形態であり得る。例えば、ＰｒｏｔＮがＡｌｌｏｃであり、ＰｒｏｔＯが合成のための酸素保護基である場合は、脱保護は、このＮ１０保護基を除去するためのパラジウムを用い、そのあと合成のためのこの酸素保護基を脱離させて行われる。ＰｒｏｔＮがＴｒｏｃであり、ＰｒｏｔＯが合成のための酸素保護基である場合は、脱保護は、この式（Ｉ）で表される化合物を得るためのＣｄ／Ｐｂ組を用いて行われる。ＰｒｏｔＮがＳＥＭ（又は同じような基）であり、ＰｒｏｔＯがオキソ基である場合は、このオキソ基は還元によって除去され得、これによって保護されたカルビノールアミン中間体がもたらされ、これはこのあとＳＥＭ保護基を除去するために処理され、そのあと水が脱離され得る。この式２の化合物の還元は、例えば、リチウムテトラボロヒドリドで達成され得るものであり、ＳＥＭ保護基を除去するための適する手段は、シリカゲルによる処理である。
【０１６４】
式２の化合物は、式３ａ：
【化１６】
0005995441.tif 000017
【０１６５】
［ここで、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’、Ｘ、Ｘ’及びＲ’’は、式２の化合物に対して定義されている通りである］で表される化合物から、Ｒ１２を含んでいる有機金属誘導体（例えば有機ホウ素誘導体）をカップリングさせることによって合成され得る。この有機ホウ素誘導体は、ボロナート又はボロン酸であり得る。
【０１６６】
式２の化合物は、式３ｂ：
【化１７】
0005995441.tif 000018
【０１６７】
［式中、Ｒ１２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’、Ｘ、Ｘ’及びＲ’’は、式２の化合物に対して定義されている通りである］で表される化合物から、Ｒ２を含んでいる有機金属誘導体（例えば有機ホウ素誘導体）をカップリングさせることによって合成され得る。この有機ホウ素誘導体は、ボロナート又はボロン酸であり得る。
【０１６８】
式３ａ及び３ｂの化合物は、式４：
【化１８】
0005995441.tif 000019
【０１６９】
［ここで、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’、Ｘ、Ｘ’及びＲ’’は、式２の化合物に対して定義されている通りである］で表される化合物から、Ｒ２又はＲ１２を含んでいる有機金属誘導体（例えば有機ホウ素誘導体）の約１当量（例えば０．９又は１〜１．１又は１．２）をカップリングさせることによって合成され得る。
【０１７０】
上記で述べたこのカップリングは、通常、パラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３の存在下に行われる。このカップリングは、標準的な条件下で行われ得るし、あるいはマイクロ波条件下でも行われ得る。
【０１７１】
この２つのカップリングステップは、通常、順次的に行われる。これらは、２つのステップ間に精製を行うことなく行われ得る。精製が行われない場合は、この２つのステップは、同じ反応容器中で行われ得る。この２つ目のカップリングステップの後は精製が通常必要とされる。望まれていない副生成物からのこの化合物の精製は、カラムクロマトグラフィー分離又はイオン交換分離によって行われ得る。
【０１７２】
ＰｒｏｔＯがオキソ基であり、ＰｒｏｔＮがＳＥＭである式４で表される化合物の合成は、国際公開第００／１２５０８号パンフレットに詳細に述べられている（この文献は参照により本明細書に組み込む）。特には、２４頁のスキーム７が参照され、そこでは上記化合物は中間体Ｐと表されている。この合成の方法は、国際公開第２００４／０４３９６３号パンフレットにも記載されている。
【０１７３】
ＰｒｏｔＯが合成のために保護された酸素基である式４で表される化合物の合成は、国際公開第２００５／０８５２５１号パンフレットに記載されている（この合成は参照により本明細書に組み込む）。
【０１７４】
Ｒ１０及びＲ１０’がＨであり、Ｒ１１及びＲ１１’がＳＯｚＭである式Ｉで表される化合物は、Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合されている窒素原子及び炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成している式Ｉで表される化合物から、適切な重亜硫酸水素塩又はスルフィン酸塩を加え、そのあと適切な精製工程によって、合成され得る。さらなる方法がＧＢ２０５３８９４に記載されている（これは本明細書に参照により組み込む）。
【０１７５】
合成のための窒素保護基
合成のための窒素保護基は当技術分野ではよく知られている。本発明では、この特定の対象の保護基はカルバマート窒素保護基及びヘミ−アミナール窒素保護基である。
【０１７６】
カルバマート窒素保護基は、以下の構造：
【化１９】
0005995441.tif 000020
【０１７７】
［式中、Ｒ’１０は、先に定義されているＲと同じである］を有している。多数の適する基がGreene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の５０３〜５４９頁に記載されている（これは参照により本明細書に組み込む）。
【０１７８】
特に好ましい保護基としては、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＢＯＣ、Ｄｏｃ、Ｈｏｃ、ＴｃＢＯＣ、１−Ａｄｏｃ及び２−Ａｄｏｃが挙げられる。
【０１７９】
他の可能性のある基は、ニトロベンジルオキシカルボニル（例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル）及び２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニルである。
【０１８０】
パラジウム触媒で除去され得るような保護基は好ましくない（例えばＡｌｌｏｃ）。
【０１８１】
ヘミ−アミナール窒素保護基は、以下の構造：
【化２０】
0005995441.tif 000021
【０１８２】
［式中、Ｒ’１０は、先に定義されているＲと同じである］を有している。多数の適する基がGreene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の６３３〜６４７頁に記載されている（これは参照により本明細書に組み込む）。本明細書に開示されている各基は本発明の化合物に適用され得る。そのような基の例としては、限定するものではないが、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＭＴＭ、ＭＥＭ、ＢＯＭ、ニトロ又はメトキシ置換ＢＯＭ、Ｃｌ３ＣＣＨ２ＯＣＨ２−が挙げられる。
【０１８３】
合成のために保護された酸素基
合成のために保護された酸素基は当技術分野ではよく知られている。多数の適する酸素保護基がGreene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の２３〜２００頁に記載されている（これは参照により本明細書に組み込む）。
【０１８４】
特に対象となる群には、シリルエーテル、メチルエーテル、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、エステル、アセタート、ベンゾアート、カルボナート、及びスルホナートが含まれる。
【０１８５】
好ましい酸素保護基としては、アセタート、ＴＢＳ及びＴＨＰが挙げられる。
【０１８６】
さらに好ましい形態
以下の好ましい形態は、先に記載されている本発明のすべての態様に当てはまり得る、又は、１つの態様に関し得る。この各態様は、任意の組み合わせで一緒に組み合わせられ得る。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１’及びＹ’は、好ましくは、それぞれ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＹと同じである。
【０１８８】
二量体連結
【０１８９】
Ｙ及びＹ’は、好ましくは、Ｏである。
【０１９０】
Ｒ’’は、好ましくは、置換基をまったく有さないＣ３〜７アルキレン基である。より好ましくは、Ｒ’’は、Ｃ３、Ｃ５又はＣ７アルキレンである。
【０１９１】
Ｒ６〜Ｒ９
【０１９２】
Ｒ９は、好ましくは、Ｈである。
【０１９３】
Ｒ６は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＮＨ２、ニトロ及びハロから選択されるものであって、より好ましくはＨ又はハロであって、最も好ましくはＨである。
【０１９４】
Ｒ７は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、及びハロから選択され、より好ましくはＨ、ＯＨ及びＯＲ（ここで、Ｒは、好ましくは置換されていてもよいＣ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル及びＣ５〜１０アリール基から選択される）から独立に選択される。Ｒは、より好ましくは、Ｃ１〜４アルキル基であり得、これは置換されていてもよいしあるいは置換されていなくてもよい。対象となる置換基は、Ｃ５〜６アリール基（例えばフェニル）である。７位における特に好ましい置換基は、ＯＭｅ及びＯＣＨ２Ｐｈである。
【０１９５】
これらの好ましい形態は、それぞれ、Ｒ９’、Ｒ６’及びＲ７’にも当てはまる。
【０１９６】
Ｒ２
【０１９７】
Ｒ２中のＡは、フェニル基又はＣ５〜７ヘテロアリール基（例えばフラニル、チオフェニル及びピリジル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、好ましくは、フェニルである。他の実施形態では、Ａは、好ましくは、チオフェニル（例えば、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イル）である。
【０１９８】
Ｘは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ及びＮＨＲＮ［式中、ＲＮは、Ｈ及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される］を含んでいるリストから選択される基である。Ｘは、好ましくは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ２Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＮＨ２であり得、より好ましくはＯＨ、ＳＨ、又はＮＨ２であり得、最も好ましくはＮＨ２である。
【０１９９】
Ｑ２−Ｘは、このＣ５〜７アリール基の利用可能な各環原子上のいずれにあってもよいが、好ましくは化合物の残りの部分への結合に隣接していない環原子上にある（すなわち、それは、好ましくは、化合物の残りの部分への結合に対してβ又はγである）。したがって、このＣ５〜７アリール基（Ａ）がフェニルである場合、置換基（Ｑ２−Ｘ）は、好ましくは、メタ又はパラ位にあって、より好ましくはパラ位にある。
【０２００】
いくつかの実施形態では、Ｑ１は、一重結合である。そのような実施形態では、Ｑ２は、一重結合及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−［ここで、Ｚは、一重結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは、１〜３である］から選択される。このような実施形態のいくつかでは、Ｑ２は、一重結合である。他の実施形態では、Ｑ２は、−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−である。そのような実施形態では、Ｚは、Ｏ又はＳであり得、ｎは、１であり得る、又は、２であり得る。そのような実施形態の他では、Ｚは、一重結合であり得、ｎは、１であり得る。
【０２０１】
別の実施形態では、Ｑ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ａ−ＣＨ２−Ｘ及び−Ａ−Ｘであり得る。そのような実施形態では、Ｘは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＨ及びＮＨ２であり得る。特に好ましい実施形態では、Ｘは、ＮＨ２であり得る。
【０２０３】
Ｒ１２
【０２０４】
Ｒ１２は、Ｃ５〜７アリール基であり得る。Ｃ５〜７アリール基は、フェニル基又はＣ５〜７ヘテロアリール基（例えばフラニル、チオフェニル及びピリジル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、好ましくは、フェニルである。他の実施形態では、Ｒ１２は、好ましくは、チオフェニル（例えば、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イル）である。
【０２０５】
Ｒ１２は、Ｃ８〜１０アリール、例えばキノリニル又はイソキノリニル基であり得る。このキノリニル又はイソキノリニル基は、ＰＢＤコアに、任意の利用可能な環位から結合され得る。例えば、このキノリニルは、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル及びキノリン−８−イルであり得る。これらのうちではキノリン−３−イル及びキノリン−６−イルが好ましいものであり得る。このイソキノリニルは、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル及びイソキノリン−８−イルであり得る。これらのうちではイソキノリン−３−イル及びイソキノリン−６−イルが好ましいものであり得る。
【０２０６】
Ｒ１２は、任意の数の置換基を有し得る。好ましくはそれは１〜３置換基を有し、１及び２がより好ましくて、１つだけの置換された基が最も好ましい。この各置換基は、任意の位置にあり得る。
【０２０７】
Ｒ１２がＣ５〜７アリール基である場合、１個の置換基が、好ましくは、化合物の残りの部分への結合に隣接していない環原子上にある（すなわち、それは、好ましくは、化合物の残りの部分への結合に対してβ又はγである）。したがって、このＣ５〜７アリール基がフェニルである場合は、この置換基は、好ましくは、メタ位又はパラ位にあって、より好ましくはパラ位にある。
【０２０８】
Ｒ１２がＣ８〜１０アリール基（例えばキノリニル又はイソキノリニル）である場合、それは、キノリン又はイソキノリン環の任意の位置に任意の数の置換基を有し得る。いくつかの実施形態では、それは、１個、２個又は３個の置換基を有していて、それらは、近位か遠位の環上又はそのどちらにも（１個の置換基より多い場合）あり得る。
【０２０９】
Ｒ１２置換基
Ｒ１２上の置換基がハロである場合、それは、好ましくは、Ｆ又はＣｌであり、より好ましくはＣｌである。
【０２１０】
Ｒ１２上の置換基がエーテルである場合、それは、いくつかの実施形態では、アルコキシ基、例えば、Ｃ１〜７アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ）であり得る、又は、いくつかの実施形態では、Ｃ５〜７アリールオキシ基（例えばフェノキシ、ピリジルオキシ、フラニルオキシ）であり得る。このアルコキシ基は、それ自体が、例えばアミノ基（例えばジメチルアミノ）によって、さらに置換されていてよい。
【０２１１】
Ｒ１２上の置換基がＣ１〜７アルキルである場合、それは、好ましくは、Ｃ１〜４アルキル基（例えばメチル、エチル、プロプリル、ブチル）であり得る。
【０２１２】
Ｒ１２上の置換基がＣ３〜７ヘテロシクリルである場合、それは、いくつかの実施形態では、Ｃ６窒素含有ヘテロシクリル基（例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル）であり得る。ＰＢＤ部分構造の残りの部分には、これらの基は、窒素原子を介して結合されていてよい。これらの基は、例えば、Ｃ１〜４アルキル基によって、さらに置換されていてよい。このＣ６窒素含有ヘテロシクリル基がピペラジニルである場合、そのようなさらなる置換基は、第２の窒素環原子上にあり得る。
【０２１３】
Ｒ１２上の置換基がビス−オキシ−Ｃ１〜３アルキレンである場合、これは、好ましくは、ビス−オキシ−メチレン又はビス−オキシ−エチレンである。
【０２１４】
Ｒ１２のための特に好ましい置換基としては、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ及びメチル−チオフェニルが挙げられる。Ｒ１２のためのもう１つの特に好ましい置換基は、ジメチルアミノプロピルオキシである。
【０２１５】
Ｒ１２基
特に好ましい置換されたＲ１２基としては、限定するものではないが、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシフェニル、４−エトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ビスオキシメチレン−フェニル、４−メチルチオフェニル、４−シアノフェニル、４−フェノキシフェニル、キノリン−３−イル及びキノリン−６−イル、イソキノリン−３−イル及びイソキノリン−６−イル、２−チエニル、２−フラニル、メトキシナフチル、及びナフチルが挙げられる。もう１つの考えられる置換されたＲ１２基は、４−ニトロフェニルである。
【０２１６】
Ｍ及びｚ
【０２１７】
Ｍ及びＭ’は薬学的に許容される一価カチオンであることが好ましく、より好ましくはＮａ＋である。
【０２１８】
ｚは、好ましくは、３である。
【０２１９】
第３の態様
この第１の態様に対して上記で述べられた各好ましい形態は、適切であれば、この第３の態様の各化合物に当てはまり得る。
【０２２０】
Ｒ１０がカルバマート窒素保護基である場合、それは、好ましくは、Ｔｅｏｃ、Ｆｍｏｃ及びＴｒｏｃであり得、より好ましくはＴｒｏｃであり得る。
【０２２１】
Ｒ１１がＯ−ＰｒｏｔＯ［式中、ＰｒｏｔＯは、酸素保護基である］である場合、ＰｒｏｔＯは、好ましくは、ＴＢＳ又はＴＨＰであり得、より好ましくはＴＢＳであり得る。
【０２２２】
Ｒ１０がヘミ−アミナール窒素保護基である場合、それは、好ましくは、ＭＯＭ、ＢＯＭ又はＳＥＭであり得、より好ましくはＳＥＭであり得る。
【実施例】
【０２２３】
（一般実験法）
光学旋光度は、ＡＤＰ  ２２０偏光計（Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ  Ｓｔａｎｌｅｙ  Ｌｔｄ．）で測定した（濃度（ｃ）はｇ／１００ｍＬで書かれている）。融点は、ディジタル融点装置（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ）を用いて測定した。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  １０００  ＦＴ  ＩＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで記録した。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、それぞれ、４００及び１００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ  ＡｖａｎｃｅＮＭＲ分光計を用いて３００Ｋで獲得した。ケミカルシフトはＴＭＳ（δ＝０．０ｐｐｍ）に対比して報告されていて、シグナルは、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）、ｄｄ（ダブレットのダブル）、ｄｄｄ（ダブレットのダブルダブレット）又はｍ（マルチプレット）として表されており、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で与えられている。質量分光分析（ＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ  ２６９５  ＨＰＬＣに連結されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ装置を用いて採集された。用いたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱの各パラメーターは：Ｃａｐｉｌｌａｒｙ（ｋＶ）、３．３８；Ｃｏｎｅ（Ｖ）、３５；Ｅｘｔｒａｃｔｏｒ（Ｖ）、３．０；Ｓｏｕｒｃｅ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（℃）、１００；Ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（℃）、２００；Ｃｏｎｅ流量（Ｌ／ｈ）、５０；Ｄｅ−ｓｏｌｖａｔｉｏｎ流量（Ｌ／ｈ）、２５０；であった。高分解能質量分光（ＨＲＭＳ）データは、各サンプルを機器に導入するための金属コート・ボロシリケート・ガラスチップを用いるポジティブＷモードのＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱＴＯＦ  Ｇｌｏｂａｌで記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルアルミニウムプレート（Ｍｅｒｃｋ  ６０、Ｆ２５４）で行い、フラッシュクロマトグラフィーにはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  ６０、２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）を用いた。ＨＯＢｔ（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ）及び固体担持試薬（Ａｒｇｏｎａｕｔ）を除いて、他の化学薬品及び溶媒は、すべて、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、さらに精製することなく供給された通りで用いた。無水溶媒は、適切な乾燥剤の存在下での乾燥窒素雰囲気下の蒸留によって調製し、４Åモレキュラーシーブ又はナトリウムワイヤーを入れて保存した。石油エーテルとは、蒸留沸点が４０〜６０℃にあるものを言う。
【０２２４】
化合物１ｂは、国際公開第００／０１２５０８号パンフレット（化合物２１０）に記載されているようにして合成した（この文献は本明細書に参照により組み込む）。
【０２２５】
ＬＣ／ＭＳ一般条件：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５）は、水（Ａ）（ギ酸０．１％）及びアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）の移動相を用いて流した。勾配：初期組成５％Ｂ（１．０ｍｉｎ）そのあと５％Ｂ→９５％Ｂ（３分以内）。その組成は９５％Ｂに０．５分間保持され、そのあと５％Ｂに０．３分で戻された。全体勾配ランタイムは５分に等しい。流量３．０ｍＬ／ｍｉｎ、４００μＬをゼロ・デッドボリューム・ティー・ピース（zero dead volume tee piece）を介させて分けた（これは質量分光計に入っていった）。波長検出範囲：２２０〜４００ｎｍ。ファンクションタイプ：ダイオードアレイ（５３５スキャン）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  Ｃ１８  ５０×４．６０ｍｍ。
【０２２６】
Ｔｒｏｃ及びＴＢＤＭＳ基の双方によって保護された化合物に特異的なＬＣ／ＭＳ条件：Ｔｒｏｃ及びＴＢＤＭＳ保護化合物のクロマトグラフィー分離は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃｏｒｐ製Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔｉｃ逆相カラム（３μｍ粒子、５０×４．６ｍｍ）を用いるＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣ装置で行った。移動相Ａは５％アセトニトリル−９５％水（０．１％ギ酸含有）から構成されており、移動相Ｂは９５％アセトニトリル−５％水（０．１％ギ酸含有）から構成されていた。５％Ｂで１分後、Ｂの割合を次の２．５分で９５％Ｂに上げ、９５％Ｂにさらに１分間保持し、そのあと９５％Ａに１０秒で戻し、さらに５０秒間再平衡化させた（全体ランタイムは５．０分となる）。流量は３．０ｍＬ／ｍｉｎに維持した。
【０２２７】
化合物３３に特異的なＬＣ／ＭＳ条件：ＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６フォトダイオードアレイ検出器及びＷａｔｅｒｓ  ＺＱシングル四重極質量分光計が連結されたＷａｔｅｒｓ  ２７６  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒで流した。用いたカラムは、Ｌｕｎａ  Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ  ５０×４．６０ｍｍ、５μｍ、Ｐａｒｔ  ｎｏ．００Ｆ−４２５７−Ｅ０（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）であった。用いた移動相は：
移動相Ａ：１００％のＨＰＬＣ等級水（０．０５％トリエチルアミン）、ｐＨ＝７；
移動相Ｂ：２０％のＨＰＬＣ等級水及び８０％のＨＰＬＣ等級アセトニトリル（０．０５％トリエチルアミン）、ｐＨ＝７；
であった。
【０２２８】
用いた勾配は：
時間                流量        ％Ａ        ％Ｂ
（ｍｉｎ）      （ｍｌ／ｍｉｎ）
最初              １．５０      ９０        １０
１．０            １．５０      ９０        １０
１６．０            １．５０      ６４        ３６
３０．０            １．５０        ５        ９５
３１．０            １．５０      ９０        １０
３２．０            １．５０      ９０        １０
であった。
【０２２９】
質量分光法はポジティブ・イオンモード及びＳＩＲ（選択イオン検出）で行われ、検出されたイオンはｍ／ｚ＝７２７．２であった。
【０２３０】
（主な中間体の合成）
【化２１】
0005995441.tif 000022
【０２３１】
（ａ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（５−メトキシ−２−ニトロ−１，４−フェニレン）カルボニル］］ビス［（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート］（２ａ）
【０２３２】
方法Ａ：触媒量のＤＭＦ（２滴）を撹拌溶液ニトロ−酸１ａ（１．０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）＋塩化オキサリル（０．９５ｍＬ、１．３６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）／乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に加えた。この反応混合物を１６時間室温で撹拌し、溶媒を真空で蒸発させることにより除去した。この得られた残留物を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に再溶解させ、この酸塩化物溶液を窒素雰囲気下の−３０℃（ドライアイス／エチレングリコール）にある撹拌混合物（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラートヒドロクロリド（８５９ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）＋ＴＥＡ（６．６ｍＬ、４．７９ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）に滴下で加えた。この反応混合物を室温まで昇温させてさらに３時間撹拌したが、この時点でＴＬＣ（９５：５ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳ（２．４５ｍｉｎ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７２１（［Ｍ＋Ｈ］＋、２０））により生成物の生成が明らかにされた。ロータリーエバポレーターにより過剰ＴＨＦを除去し、得られた残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を濾過・蒸発させて、この粗製生成物を黒い色をした油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：１００％ＣＨＣｌ３→９６：４ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）による精製により等質なアミド２ａがオレンジ色をしたガラス状物（８４０ｍｇ、５４％）として単離された。
【０２３３】
方法Ｂ：塩化オキサリル（９．７５ｍＬ、１４．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を撹拌懸濁液ニトロ−酸１ａ（１７．３ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）＋ＤＭＦ（２ｍＬ）／無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）に加えた。最初泡立った後この反応懸濁液は溶液となり、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物のサンプルをＭｅＯＨで処理し得られたビス−メチルエステルがＬＣ／ＭＳにより観測されたことによりこの酸塩化物への変換が確認された。溶媒の大半を真空で蒸発させることにより除去し、得られた濃縮溶液を最少量の乾燥ＤＣＭに再溶解させ、ジエチルエーテルで粉砕した。この得られた黄色の沈殿物を濾過により回収し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、４０℃の真空オーブン中で１時間乾燥させた。この固体酸塩化物を２５分の時間をかけて−４０℃（ドライアイス／ＣＨ３ＣＮ）の撹拌懸濁液（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラートヒドロクロリド（１５．２ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）＋ＴＥＡ（２５．７ｍＬ、１８．７ｇ、１８５ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に滴下で加えた。ＬＣ／ＭＳ（２．４７ｍｉｎ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７２１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００））により判定したところ、この反応は、直ぐ、完了していた。この混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、濾過し（相分離器に通して）、溶媒を真空で蒸発させて、等質な生成物２ａをオレンジ色の固形物（２１．８ｇ、８２％）として得た。
【０２３４】
分析データ：［α］２２Ｄ＝−４６．１°（ｃ＝０．４７，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（回転異性体）δ  ７．６３（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），４．７９−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．２８（ｍ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．４８−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．０４（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（回転異性体）δ  １７２．４，１６６．７，１５４．６，１４８．４，１３７．２，１２７．０，１０９．７，１０８．２，６９．７，６５．１，５７．４，５７．０，５６．７，５２．４，３７．８，２９．０；ＩＲ（ＡＴＲ，ＣＨＣｌ３）３４１０（ｂｒ），３０１０，２９５３，１７４１，１６２２，１５７７，１５１９，１４５５，１４２９，１３３４，１２７４，１２１１，１１７７，１０７２，１０５０，１００８，８７１ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７２１（［Ｍ＋Ｈ］＋，４７），３８８（８０）；ＨＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋理論Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ１６  ｍ／ｚ  ７２１．２１９９，実測（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７２１．２２２７。
【０２３５】
（ａ）１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス［（５−メトキシ−２−ニトロ−１，４−フェニレン）カルボニル］］ビス［（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート］（２ｂ）
【０２３６】
方法Ｂに従って１ｂから調製することにより等質な生成物をオレンジ色の泡状物（７５．５ｇ、８２％）として得た。
【０２３７】
分析データ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７４９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０２３８】
（ｂ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシ）−７−メトキシ−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（３ａ）
【０２３９】
方法Ａ：懸濁液１０％Ｐｄ／Ｃ（７．５ｇ、１０％ｗ／ｗ）／ＤＭＦ（４０ｍＬ）を溶液ニトロ−エステル２ａ（７５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３６０ｍＬ）に加えた。この懸濁液をＰａｒｒ水素化装置で８時間かけて水素化した。この反応の進行をＬＣ／ＭＳ（２．１２ｍｉｎ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５９７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）５９５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）により追跡したところ水素取り込みは既に停止していた。固形物Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、濾液を４０℃の真空（１０ｍｂａｒ以下）下にあるロータリーエバポレーターにより濃縮して、微量のＤＭＦ及び残留炭を含有している黒色の油状物を得た。この残留物をウォーターバス（ロータリーエバポレーターバス）上の４０℃のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）で温浸し、得られた懸濁液をセライトに通して濾過し、エタノール（５００ｍＬ）で洗浄して、透明な濾液を得た。この溶液にヒドラジン水和物（１０ｍＬ、３２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流で加熱した。２０分後には白色の沈殿物の生成が観測され、還流はさらに３０分間続けさせた。この混合物を室温まで冷却させ、沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテル（沈殿物の２＊１体積）で洗浄し、真空デシケーター中で乾燥させて３ａ（５０ｇ、８１％）を得た。
【０２４０】
方法Ｂ：溶液ニトロ−エステル２ａ（６．８０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を三頸丸底フラスコ中のＲａｎｅｙ（商標）ニッケル（大ヘラ４サジ分の約５０％スラリー／Ｈ２Ｏ）＋突沸防止顆粒に加えた。この混合物を還流で加熱し、そのあと溶液ヒドラジン水和物（５．８８ｍＬ、６．０５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で滴下処理した（このとき激しい泡立ちが観測された）。この添加が完了したとき（約３０分）さらなるＲａｎｅｙ（商標）ニッケルを泡立ちが止むまで注意して加え、最初の黄色の色の反応混合物を排出した。この混合物をさらに３０分間還流で加熱した。ＴＬＣ（９０：１０ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳ（２．１２ｍｉｎ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５９７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００））によりこの時点でこの反応は完了しているとみなされた。この反応混合物をおよそ４０℃まで冷却させ、そのあと過剰ニッケルを真空吸引なしの焼結漏斗に通す濾過により除去した。この濾液を真空で蒸発させることにより量を減らすと無色の沈殿物が生成し、これを濾過により捕集し、真空デシケーター中で乾燥させて３ａ（５．４０ｇ、９６％）を得た。
【０２４１】
分析データ：［α］２７Ｄ＝＋４０４°（ｃ＝０．１０，ＤＭＦ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．９８Ｈｚ，ＯＨ），４．３２  ４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．０７（ｍ，６Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１，３．６０Ｈｚ），３．４３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０，４．７２Ｈｚ），２．６７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ），１．９９  １．８９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６９．１，１６４．０，１４９．９，１４４．５，１２９．８，１１７．１，１１１．３，１０４．５，５４．８，５４．４，５３．１，３３．５，２７．５；ＩＲ（ＡＴＲ，ニート）３４３８，１６８０，１６５４，１６１０，１６０５，１５１６，１４９０，１４３４，１３７９，１２６３，１２３４，１２１６，１１７７，１１５６，１１１５，１０８９，１０３８，１０１８，９５２，８７０ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６１９（［Ｍ＋Ｎａ］＋，１０），５９７（［Ｍ＋Ｈ］＋，５２），４４５（１２），３２６（１１）；ＨＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋理論Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ１０  ｍ／ｚ  ５９７．２１９１，実測（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５９７．２２０５。
【０２４２】
（ｂ）１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシ）−７−メトキシ−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（３ｂ）
【０２４３】
方法Ａに従って２ｂから調製することによりこの生成物を白色の固形物（２２．１ｇ、８６％）として得た。
【０２４４】
分析データ：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）６２３．３（［Ｍ−Ｈ］−、１００）。
【０２４５】
（ｃ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（４ａ）
【０２４６】
ＴＢＳＣｌ（３１７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３４２ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を濁った溶液テトララクタム３ａ（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（６ｍＬ）に加えた。この混合物を窒素雰囲気下で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ（３．９０ｍｉｎ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８２５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００））により判定したところこの時既にこの反応は完了していたとみなされた。この反応混合物を氷（約２５ｍＬ）に注ぎ、撹拌しながら室温まで昇温させた。この得られた白色の沈殿物を真空濾過により捕集し、Ｈ２Ｏ、ジエチルエーテルで洗浄し、真空デシケーター中で乾燥させて等質な４ａ（２５２ｍｇ、７３％）を得た。
【０２４７】
分析データ：［α］２３Ｄ＝＋２３４°（ｃ＝０．４１，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ），７．４４（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ），４．２１−４．１０（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，１８Ｈ），０．０８（ｓ，１２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７０．４，１６５．７，１５１．４，１４６．６，１２９．７，１１８．９，１１２．８，１０５．３，６９．２，６５．４，５６．３，５５．７，５４．２，３５．２，２８．７，２５．７，１８．０，−４．８２及び−４．８６；ＩＲ（ＡＴＲ，ＣＨＣｌ３）３２３５，２９５５，２９２６，２８５５，１６９８，１６９５，１６０３，１５１８，１４９１，１４４６，１３８０，１３５６，１２５１，１２２０，１１２０，１０９９，１０３３ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８２５（［Ｍ＋Ｈ］＋，６２），７２１（１４），４４０（３８）；ＨＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋理論Ｃ４１Ｈ６０Ｎ４Ｏ１０Ｓｉ２  ｍ／ｚ  ８２５．３９２１，実測（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ８２５．３９４８。
【０２４８】
（ｃ）１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（４ｂ）
【０２４９】
上記方法に従って３ｂから調製することによりこの生成物を白色の固形物（２７．３ｇ、９３％）として得た。
【０２５０】
分析データ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８５３．８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）８５１．６（［Ｍ−Ｈ］−、１００。
【０２５１】
（ｄ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（５ａ）
【０２５２】
溶液ｎ−ＢｕＬｉ（４．１７ｍＬの１．６Ｍ溶液／ヘキサン、６．６７ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下の−３０℃（ドライアイス／エチレングリコール）にある撹拌懸濁液テトララクタム４ａ（２．２０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に滴下で加えた。この反応混合物をこの温度で１時間撹拌し（今度は赤色を帯びたオレンジ色）、この時点で溶液ＳＥＭＣｌ（１．１８ｍＬ、１．１１ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を滴下で加えた。この反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣ／ＭＳ（４．７７ｍｉｎ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１０８５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００））により判定したところこの反応は完了しているとみなされた。ＴＨＦを真空で蒸発させることにより除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）濾過し、真空で蒸発させて粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（８０：２０ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、等質なＮ１０−ＳＥＭ−保護テトララクタム５ａを油状物（２．３７ｇ、８２％）として得た。
【０２５３】
分析データ：［α］２３Ｄ＝＋１６３°（ｃ＝０．４１，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ），４．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．９９Ｈｚ），４．５７（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ），４．２９−４．１９（ｍ，６Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７９−３．５１（ｍ，８Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ），２．０３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．８１（ｍ，２２Ｈ），０．０９（ｓ，１２Ｈ），０．０１（ｓ，１８Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７０．０，１６５．７，１５１．２，１４７．５，１３３．８，１２１．８，１１１．６，１０６．９，７８．１，６９．６，６７．１，６５．５，５６．６，５６．３，５３．７，３５．６，３０．０，２５．８，１８．４，１８．１，  １．２４，−４．７３；ＩＲ（ＡＴＲ，ＣＨＣｌ３）２９５１，１６８５，１６４０，１６０６，１５１７，１４６２，１４３３，１３６０，１２４７，１１２７，１０６５ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１１３（［Ｍ＋Ｎａ］＋，４８），１０８５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），１００９（５），８１３（６）；ＨＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋理論Ｃ５３Ｈ８８Ｎ４Ｏ１２Ｓｉ４  ｍ／ｚ  １０８５．５５４８，実測（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １０８５．５５４２。
【０２５４】
（ｄ）１，１’−［［（ペンタン１，５−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（５ｂ）
【０２５５】
上記方法に従って４ｂから調製することによりこの生成物を淡いオレンジ色の泡状物（４６．９ｇ、１００％）として得た（さらに精製することなく用いた）。
【０２５６】
分析データ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、９０）、（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）１１５８（［Ｍ＋２Ｎａ］−、１００）。
【０２５７】
（ｅ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（６ａ）
【０２５８】
溶液ＴＢＡＦ（５．２４ｍＬの１．０Ｍ溶液／ＴＨＦ、５．２４ｍｍｏｌ）を室温にある撹拌溶液ビス−シリルエーテル５（２．５８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（４０ｍＬ）に加えた。３．５時間撹拌した後、ＴＬＣ（９５：５ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によりこの反応混合物を分析したところ反応の完了が明らかにされた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、真空蒸発させて、粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：１００％ＣＨＣｌ３→９６：４ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）による精製により等質なテトララクタム６ａを白色の泡状物（１．７８ｇ、８７％）として得た。
【０２５９】
分析データ：［α］２３Ｄ＝＋２０２°（ｃ＝０．３４，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．６１  ４．５８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ），４．２０−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，８Ｈ），３．７７−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＯＨ），２．９６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ），２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９１（ｍ，４Ｈ），０．００（ｓ，１８Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６９．５，１６５．９，１５１．３，１４７．４，１３３．７，１２１．５，１１１．６，１０６．９，７９．４，６９．３，６７．２，６５．２，５６．５，５６．２，５４．１，３５．２，２９．１，１８．４，−１．２３；ＩＲ（ＡＴＲ，ＣＨＣｌ３）２９５６，１６８４，１６２５，１６０４，１５１８，１４６４，１４３４，１３６１，１２３８，１０５８，１０２１ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８８５（［Ｍ＋２９］＋，７０），８５７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），７１１（８），４４８（１７）；ＨＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋理論Ｃ４１Ｈ６０Ｎ４Ｏ１２Ｓｉ２  ｍ／ｚ  ８５７．３８１９，実測（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ８５７．３８２６。
【０２６０】
（ｅ）１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（６ｂ）
【０２６１】
上記方法に従って５ｂから調製することによりこの生成物を白色の泡状物（１５．０２ｇ）として得た。
【０２６２】
分析データ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８８６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１０），７３９．６（１００），（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）８８４（［Ｍ−Ｈ］−，４０）。
【０２６３】
（ｆ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１ａＳ）−１１−スルホ−７−メトキシ−２−オキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］］（７ａ）
【０２６４】
方法Ａ：０．３７Ｍ次亜塩素酸ナトリウム溶液（１４２．５ｍＬ、５２．７１ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）を０℃にある強撹拌混合物ジオール６（１８．８ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）＋ＴＥＭＰＯ（０．０６９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）＋０．５Ｍ臭化カリウム溶液（８．９ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）／ＤＣＭ（１１５ｍＬ）に滴下で加えた。添加の速度を調節することにより温度を０℃〜５℃の間に維持した。この得られた黄色のエマルジョンを０℃〜５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣ／ＭＳ［３．５３ｍｉｎ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８７５（［Ｍ＋Ｎａ］＋、５０）、（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）８５２（［Ｍ−Ｈ］−、１００）］により反応は完了していることが示された。
【０２６５】
この反応混合物を濾過し、有機層を分離させ、水層をＤＣＭ（×２）で逆洗浄した。合わせた有機部分をブライン（×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、黄色の泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離３５／６５ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡＣ、３０／７０→２５／７５ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡＣ）による精製によりこのビス−ケトン７ａを白色の泡状物（１４．１ｇ、７５％）として得た。
【０２６６】
塩素１０〜１３％で売られている、試薬等級の、次亜塩素酸ナトリウム溶液を用いた。これは１０％（１０ｇ  ＮａＣｌＯ／１００ｇ）であると仮定し、ＮａＣｌＯが１．３４Ｍであると計算された。これからそれを水で０．３７Ｍに希釈することによってストック溶液を調製した。これによりｐＨおよそ１４の溶液が得られた。固体ＮａＨＣＯ３を加えることにより、このｐＨは、９．３〜９．４に調整された。その反応には、２．４モル当量が得られるように、このストックのアリコートがこのあと用いられた。
【０２６７】
このブリーチ溶液を加えると、最初温度が上がるのが観測された。温度を０℃〜５℃に維持するために、添加の速度が調節された。この反応混合物は、濃厚な、レモンイエロー色をした、エマルジョンを形成した。
【０２６８】
この酸化はThomas Fey et al，J. Org. Chem.，2001，66，8154-8159に記載されている手順を適応したものである。
【０２６９】
方法Ｂ：固体ＴＣＣＡ（１０．６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を０℃（氷／アセトン）にある撹拌溶液アルコール６（１８．０５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）＋ＴＥＭＰＯ（１２３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）／無水ＤＣＭ（７００ｍＬ）に滴下で加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下の０℃で１５分間撹拌した。この時点でＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣ／ＭＳ［３．５７ｍｉｎ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８７５（［Ｍ＋Ｎａ］＋、５０）］により反応は完了していることが明らかにされた。この反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、真空蒸発させて、粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０：２０ｖ／ｖＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によりこのビス−ケトン７ａを泡状物（１１．７ｇ、６５％）として得た。
【０２７０】
方法Ｃ：溶液無水ＤＭＳＯ（０．７２ｍＬ、０．８４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ（１８ｍＬ）を−６０℃（液体Ｎ２／ＣＨＣｌ３）の窒素雰囲気下の塩化オキサリル撹拌溶液（２．６３ｍＬの２．０Ｍ溶液／ＤＣＭ、５．２６ｍｍｏｌ）に２５ｍｉｎの時間をかけて滴下で加えた。−５５℃で２０分間撹拌した後、スラリー基質６ａ（１．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ（３６ｍＬ）をこの反応混合物に３０ｍｉｎの時間をかけて滴下で加えた。−５５℃でさらに５０分間撹拌した後、溶液ＴＥＡ（３．４２ｍＬ、２．４９ｇ；２４．６ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ（１８ｍＬ）をこの反応混合物に２０ｍｉｎの時間をかけて滴下で加えた。この撹拌反応混合物を室温まで昇温させ（約１．５ｈ）、そのあとＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。この有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空で濾過・蒸発させることにより粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０：２０ｖ／ｖＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ビス−ケトン７ａを泡状物（８３５ｍｇ、５６％）として得た。
【０２７１】
分析データ：［α］２０Ｄ＝＋２９１°（ｃ＝０．２６，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．６０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．８５，３．０７Ｈｚ），４．３１−４．１８（ｍ，６Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，８Ｈ），３．７８−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．２，２．８５Ｈｚ），２．７６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．２，９．９０Ｈｚ），２．４２（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ），０．９８−０．９１（ｍ，４Ｈ），０．００（ｓ，１８Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２０６．８，１６８．８，１６５．９，１５１．８，１４８．０，１３３．９，１２０．９，１１１．６，１０７．２，７８．２，６７．３，６５．６，５６．３，５４．９，５２．４，３７．４，２９．０，１８．４，−１．２４；ＩＲ（ＡＴＲ，ＣＨＣｌ３）２９５７，１７６３，１６８５，１６４４，１６０６，１５１６，１４５７，１４３４，１３６０，１２４７，１２０９，１０９８，１０６６，１０２３ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８８１（［Ｍ＋２９］＋，３８），８５３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），７０７（８），５４２（１２）；ＨＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋理論Ｃ４１Ｈ５６Ｎ４Ｏ１２Ｓｉ２  ｍ／ｚ  ８５３．３５０６，実測（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ８５３．３５０２。
【０２７２】
（ｆ）１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１ａＳ）−１１−スルホ−７−メトキシ−２−オキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］］（７ｂ）
【０２７３】
方法Ｃに従って６ｂから調製することによりこの生成物を白色の泡状物（１０．５ｇ、７６％）として得た。
【０２７４】
分析データ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８８２（［Ｍ＋Ｈ］＋，３０），７３５（１００），（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）９２５（［Ｍ＋４５］−，１００），８８０（［Ｍ−Ｈ］−，７０）。
【０２７５】
（ｇ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ）−７−メトキシ−２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（８ａ）
【０２７６】
無水２，６−ルチジン（５．１５ｍＬ、４．７４ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下の−４５℃（ドライアイス／アセトニトリル冷却バス）にある強撹拌溶液ビス−ケトン７（６．０８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ（１８０ｍＬ）に１回で注入した。新しく開けられたアンプル（７．２ｍＬ、１２．０８ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）からとった、無水トリフル酸無水物を、温度を−４０℃又はそれ以下に維持しながら、素早く、滴下で注入した。この反応混合物を−４５℃で１時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣ（５０／５０ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、出発物質が完全に消費されていることが明らかにされた。この冷反応混合物を、直ちに、激しく震盪しながら、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１×１００ｍＬ）、５％クエン酸溶液（１×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空で濾過・蒸発させることにより粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：９０：１０ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→７０：３０ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ビス−エノールトリフラート８ａを黄色の泡状物（５．５ｇ、７０％）として得た。
【０２７７】
分析データ：［α］２４Ｄ＝＋２７１°（ｃ＝０．１８，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ），５．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．６２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０，３．６９Ｈｚ），４．３２−４．２３（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，８Ｈ），３．８１−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．３，１１．０，２．３６Ｈｚ），２．４３（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ），１．２３−０．９２（ｍ，４Ｈ），０．０２（ｓ，１８Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６７．１，１６２．７，１５１．９，１４８．０，１３８．４，１３３．６，１２０．２，１１８．８，１１１．９，１０７．４，７８．６，６７．５，６５．６，５６．７，５６．３，３０．８，２９．０，１８．４，  １．２５；ＩＲ（ＡＴＲ，ＣＨＣｌ３）２９５８，１６９０，１６４６，１６０５，１５１７，１４５６，１４２８，１３６０，１３２７，１２０７，１１３６，１０９６，１０６０，１０２２，９３８，９１３ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１４４（［Ｍ＋２８］＋，１００），１１１７（［Ｍ＋Ｈ］＋，４８），１０４１（４０），５７８（８）；ＨＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋理論Ｃ４３Ｈ５４Ｎ４Ｏ１６Ｓｉ２Ｓ２Ｆ６  ｍ／ｚ  １１１７．２４９１，実測（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １１１７．２４６５。
【０２７８】
（ｇ）１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ）−７−メトキシ−２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（８ｂ）
【０２７９】
上記方法に従って７ｂから調製することによりこのビス−エノールトリフラートを淡黄色の泡状物（６．１４ｇ、８２％）として得た。
【０２８０】
分析データ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１４６（［Ｍ＋Ｈ］＋、８５）。
【０２８１】
（実施例１）
【化２２】
0005995441.tif 000023
【０２８２】
（ａ）（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（９）
【０２８３】
固体Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０．１８ｍｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）を撹拌溶液トリフラート８（９７５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）＋４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボララン−２−イル）アニリン（１７２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）＋Ｎａ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、３．９８ｍｏｌ）／トルエン（１３ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（６．５ｍＬ）＋Ｈ２Ｏ（６．５ｍＬ）に加えた。この暗色の溶液を窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣ／ＭＳによる分析により、所望の一連結生成物が生成していること並びに未反応出発物質が存在していることが明らかにされた。溶媒を減圧下のロータリーエバポレーターにより除去し、得られた残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分配させ、各層がそのうち分離した後水相をもう一度ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、真空蒸発させて、粗製Ｓｕｚｕｋｉ生成物を得た。この粗製Ｓｕｚｕｋｉ生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサン→７０％ＥｔＯＡｃ、３０％ヘキサン）に付した。過剰溶離液を減圧下のロータリーエバポレーターにより除去して、所望生成物９（３９９ｍｇ）を４３％収率で得た。
【０２８４】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｓ，３Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，１１．０Ｈｚ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，１０．６Ｈｚ），４．２９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．００−３．８５（ｍ，８Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１１．０，１６．３Ｈｚ），３．１１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，１０．５，１６．１Ｈｚ），２．４３（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１−０．９（ｍ，４Ｈ），０．２（ｓ，１８Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  １６９．８，１６８．３，１６４．０，１６２．７，１５３．３，１５２．６，１４９．２８，１４９．０，１４７．６，１３９．６，１３４．８，１３４．５，１２７．９（メチン），１２７．５，１２５．１，１２３．２１，１２１．５，１２０．５（メチン），１２０．１（メチン），１１６．４（メチン），１１３．２（メチン），１０８．７（メチン），７９．８（メチレン），７９．６（メチレン），６８．７（メチレン），６８．５（メチレン），６７．０（メチレン），６６．８（メチレン），５８．８（メチン），５８．０（メチン），５７．６（メトキシ），３２．８（メチレン），３２．０（メチレン），３０．３（メチレン），１９．７（メチレン），０．２５（メチル）。
【０２８５】
（ｂ）（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（１０）
【０２８６】
固体Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、８．６９μｍｏｌ）を、室温にあるＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中、４−メトキシフェニルボロン酸（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と共に、撹拌溶液モノ−トリフラート９（２３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）／トルエン（３ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で２０時間撹拌した（ＬＣ／ＭＳ及びＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により判定したところこの時点で反応は完了とみなされた）。溶媒を真空の減圧下にあるロータリーエバポレーターにより除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とＨ２Ｏ（７５ｍＬ）とに分配させた。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、蒸発させて、粗製生成物を得た。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（６０％ヘキサン：４０％ＥｔＯＡｃ→８０％ＥｔＯＡｃ：２０％ヘキサン）により精製して、等質な二量体をオレンジ色の泡状物として得た。減圧下で過剰溶離液を除去して所望生成物１０（４３４ｍｇ）を７４％収率で得た。
【０２８７】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．３８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．５６（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．３，１０．１Ｈｚ），４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．００−３．８５（ｍ，８Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），０．９６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），０．００（ｓ，１８Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  １６９．８，１６９．７，１６２．９，１６２．７，１６０．６，１５２．７，１５２．６，１４９．０，１４７．５，１３４．８，１２７．８（メチン），１２７．４，１２６．８，１２５．１，１２３．１，１２３．０，１２１．５（メチン），１２０．４（メチン），１１６．４（メチン），１１５．５（メチン），１１３．１（メチン），１０８．６（メチン），７９．６（メチレン），６８．５（メチレン），６６．９（メチレン），５８．８（メチン），５７．６（メトキシ），５６．７（メトキシ），３２．８（メチレン），３０．３（メチレン），１９．７（メチレン），０．０（メチル）。
【０２８８】
（ｃ）（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（１１）
【０２８９】
新鮮ＬｉＢＨ４（１８３ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を撹拌溶液ＳＥＭ−ジラクタム１０（４２８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（５ｍＬ）（室温）に加えた。１０分後、遅れた激しい泡立ちが観測され、反応容器をアイスバスに入れなければならなかった。このアイスバスを取り除いた後この混合物を室温で１時間撹拌した。この時点でのＬＣ／ＭＳ分析により出発物質は完全に消費されてごく僅かのモノ還元生成物があることが明らかにされた。この反応混合物を氷（１００ｍＬ）に注ぎ、撹拌しながら室温まで昇温させた。この水性混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。この得られた残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）及びシリカゲル（１０ｇ）で処理した。この粘稠な混合物を室温で３日間撹拌した。この混合物を焼結漏斗にゆっくり通して濾過し、シリカ残留物を９０％ＣＨＣｌ３：１０％ＭｅＯＨ（約２５０ｍＬ）で溶離液からＵＶ活性が完全に消えるまで洗浄した。この有機相をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）濾過し、真空で蒸発させて、粗製の物質を得た。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９７％ＣＨＣｌ３：３％ＭｅＯＨ）により精製して、等質なＣ２／Ｃ２’アリールＰＢＤ二量体１１（１８５ｍｇ）を６１％収率で得た。
【０２９０】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｂｓ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．４０−４．２０（ｍ，６Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  １６２．５（イミンメチン），１６１．３，１６１．１，１５９．３，１５６．０，１５１．１，１４８．１，１４６．２，１４０．３，１２６．２（メチン），１２３．２，１２２．０，１２０．５（メチン），１１９．４，１１５．２（メチン），１１４．３（メチン），１１１．９（メチン），１１１．２（メチン），６５．５（メチレン），５６．２（メトキシ），５５．４（メトキシ），５３．９（メチン），３５．６（メチレン），２８．９（メチレン）。
【０２９１】
（実施例２）
【化２３】
0005995441.tif 000024
【０２９２】
（ａ）（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（５−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（１２）
【０２９３】
固体Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ、２７．７μｍｏｌ）を、３０℃にあるＨ２Ｏ（５ｍＬ）中、４−メトキシフェニルボロン酸（０．２０２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１６９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と共に、撹拌溶液ビス−トリフラート８ｂ（１．０４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）／トルエン（１０ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で２０時間撹拌した。さらなる固体４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボララン−２−イル）アニリン（０．２０３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．０５６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、そのあと固体Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、８．６μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下でさらに２０時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより所望生成物が生成したことが示された。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、水相を分離させ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、蒸発させて黒茶色の油状物を得た。この油状物をＤＣＭに溶解させ、ＤＣＭ（１ｖｏｌ）で予め平衡化させてある１０ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに負荷した。このカートリッジをＤＣＭ（３ｖｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｖｏｌ）で洗浄し、この粗製生成物を２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨ（２ｖｏｌ）で溶離させた。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ｎ−ヘキサン：５０％ＥｔＯＡｃ→２０％ｎ−ヘキサン：８０％ＥｔＯＡｃ）により等質な二量体１２を黄色の泡状物（０．１６ｇ、３４％）として得た。
【０２９４】
分析データ：［α］２３Ｄ＝＋３８８°（ｃ＝０．２２，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．３９（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．３２（ｂｓ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．６２（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２，１０．４Ｈｚ），４．１５−４．０５（ｍ，４Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，８Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．０１−０．９５（ｍ，４Ｈ），０．０３（ｓ，１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１０４７（［Ｍ＋Ｈ］＋，４５）。
【０２９５】
（ｂ）（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（５−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（１３）
【０２９６】
新鮮ＬｉＢＨ４（６６ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を撹拌溶液ＳＥＭ−ジラクタム１２（４２８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（３ｍＬ）（０℃（アイスバス））に加えた。アイスバスを取り除き、この反応混合物を室温まで到達せしめた（激しい泡立ち）。２時間後、ＬＣ／ＭＳ分析により、出発物質は完全に消費されていることが示された。この反応混合物を氷（５０ｍＬ）に注ぎ、撹拌しながら室温まで昇温させた。この水性混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）真空濃縮した。この得られた残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）及びシリカゲル（３．７ｇ）で処理した。この粘稠混合物を室温で３日間撹拌した。この混合物を焼結漏斗に通して濾過し、シリカ残留物を９０％ＣＨＣｌ３：１０％ＭｅＯＨ（約２５０ｍＬ）で溶離液からＵＶ活性が完全に消えるまで洗浄した。この有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）濾過、真空蒸発させて、粗製の物質を得た。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９９．５％ＣＨＣｌ３：０．５％ＭｅＯＨ→９７．５％ＣＨＣｌ３：２．５％ＭｅＯＨ／０．５％インクレメント）により精製して、等質なＣ２／Ｃ２’アリールＰＢＤ二量体１３（５９ｍｇ、５２％）を得た。
【０２９７】
分析データ：［α］２８Ｄ＝＋７６０°（ｃ＝０．１４，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｂｓ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８１５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４５−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２−４．０（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．８５−３．７（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）７５４．６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），（ＥＳ−）（相対強度）７５２．５（［Ｍ−Ｈ］−，１００）。
【０２９８】
（実施例３）
【化２４】
0005995441.tif 000025
【０２９９】
（ａ）（Ｓ）−２−（チエン−２−イル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロピルオキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（１４）
【０３００】
固体Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中、チエン−２−イルボロン酸（１４９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と共に、撹拌溶液ビス−トリフラート８（１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）／トルエン（１０ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で一晩室温にて撹拌した。溶媒を真空で蒸発させることにより除去し、得られた残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、真空蒸発させて、粗製生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（８０ヘキサン：２０ＥｔＯＡｃ→５０ヘキサン：５０ＥｔＯＡｃ）により精製して、二量体１４（１８８ｍｇ、２０％収率）を得た。
【０３０１】
分析データ：ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ４．２７ｍｉｎ、１０５１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｓ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｂｓ，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．１３（ｍ，４Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，８Ｈ），３．８−３．６（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．０−０．９（ｍ，４Ｈ），０（ｓ，１８Ｈ）。
【０３０２】
（ｂ）（Ｓ）−２−（チエン−２−イル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（１５）
【０３０３】
固体Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．６６ｍｇ、６．６３μｍｏｌ）を、白濁、撹拌溶液１４（１７４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）＋Ｎａ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）＋４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボララン−２−イル）アニリン（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）／トルエン（２−５ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（１．２５ｍＬ）＋Ｈ２Ｏ（１２５ｍＬ）（室温）に加えた。この反応混合物をＮ２雰囲気下で２４時間撹拌した。この時点で、ＬＣ／ＭＳ主ピーク（＠３．９７ｍｉｎ、ＦＷ＝１０１６、Ｍ＋Ｎａ）及びＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により、この反応は完了とみなされた。溶媒を真空で蒸発させることにより除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とに分配させた。各層を分離させ、有機相をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）濾過し、真空で蒸発させて、粗製の生成物（１２３ｍｇ、７５％収率）を得た。
【０３０４】
分析データ：ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ３．９８ｍｉｎ、１００％面積，９９４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ  ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．４０，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，４Ｈ），３．８５−４．０３（ｍ，８Ｈ），３．８４−３．６４（ｍ，６Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，１０．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，１０．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｐ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４Ｈ），０（ｓ，１８Ｈ）。
【０３０５】
（ｃ）（Ｓ）−２−（チエン−２−イル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−アミノフェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロピルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（１６）
【０３０６】
新鮮ＬｉＢＨ４（４７ｍｇ、２，２２ｍｍｏｌ）を撹拌溶液ＳＥＭ−ジラクタム１５（１１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）／乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（３ｍＬ）（０℃（アイスバス）に加えた。アイスバスを取り除き、この反応混合物をＮ２雰囲気下で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によるこの反応の分析により、所望生成物（Ｐｋ＠２．５７ｍｉｎ（Ｉ＝６９．３２）、ＦＷ＝７０２、Ｍ＋Ｈ）及び半イミンが相当量生成していることが明らかにされた。この反応混合物をさらに１時間撹拌した。さらなる反応の進行はないことがＬＣ／ＭＳによりこの時点で観測された。この反応混合物を氷に注ぎ、撹拌し、室温まで昇温させた。ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配させた後、水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下の真空で蒸発させることにより除去した。
【０３０７】
この得られた残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７ｍＬ）に溶解させ、そのあとシリカゲル（５ｇ）で処理した。この反応物を室温で４８時間撹拌した。シリカを焼結漏斗に通して濾過することにより除去し、残留物を９０：１０ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で濯ぎ洗いした。この濾液にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、各層を分離させた（震盪の後）。水層をＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）、乾燥（ＭｇＳＯ４）濾過、真空で蒸発させて、粗製の生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３→９８％ＣＨＣｌ３：２％ＭｅＯＨ）により生成物（４１ｍｇ、５３％）を得た。
【０３０８】
分析データ：ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ２．５５ｍｉｎ、７０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
（実施例４）
【化２５】
0005995441.tif 000026
【０３１０】
（ａ）（Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロピルオキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（１７）
【０３１１】
固体４−メトキシベンゼンボロン酸（０．３８８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を溶液ＳＥＭ保護ビストリフラート（８ａ）（３．０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）＋炭酸ナトリウム（４２６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）＋パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０８ｍｍｏｌ）／トルエン（５４．８ｍＬ）＋エタノール（２７ｍＬ）＋水（２７ｍＬ）に加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水とに分配させた。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム入れて乾燥させた。減圧下のロータリーエバポレーターにより過剰溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配溶離ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３０／７０→３５／６５→４０／６０→４５／５５）に付して、未反応ビス−トリフラート（０．６ｇ）を除去した。選択されたフラクションから過剰溶離液を除去して、この４−メトキシフェニル連結生成物（１．２７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、４１％）を得た。
【０３１２】
ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ４．３０ｍｉｎ、１０７６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），４．０−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０５−０．９４（ｍ，４Ｈ），０（ｓ，１８Ｈ）。
【０３１３】
（ｂ）（Ｓ）−２−（３−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロピルオキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（１８）
【０３１４】
固体３−アミノベンゼンボロン酸（０．１４３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を溶液モノトリフラート（１７）（０．６１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）＋炭酸ナトリウム（１９５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）＋パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２６．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）／トルエン（１０ｍＬ）＋エタノール（５ｍＬ）＋水（５ｍＬ）に加えた。この反応混合物を３０℃の室温で一晩撹拌した。この反応混合物をこのあと酢酸エチルと水とに分配させた。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた。減圧下のロータリーエバポレーターにより過剰溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配溶離ＥｔＯＡｃ／ヘキサン７０／３０→８５／１５）に付した。選択されたフラクションから過剰溶離液を除去して、所望生成物（０．５０２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
【０３１５】
ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ４．０２ｍｉｎ、１０１９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｂｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｂｓ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄ，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｐ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，＝８．２５Ｈｚ，４Ｈ），０（ｓ，１８Ｈ）。
【０３１６】
（ｃ）（Ｓ）−２−（３−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロピルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（１９）
【０３１７】
スーパーヒドリド（superhydride）の溶液（０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０Ｍ／ＴＨＦ）を溶液ＳＥＭジラクタム（１８）（０．２７１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）／乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）（窒素雰囲気下−７８℃）に滴下で加えた。１時間後さらなるアリコートのスーパーヒドリド溶液（０．１３ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をもう０．５時間撹拌した。このとき、ＬＣ−ＭＳにより、還元は完了していることが示された。この反応混合物を水で希釈し、室温まで昇温させた。この反応混合物をクロロホルムと水とに分配させ、各層を分離させ、水層をさらなるクロロホルムで抽出した（エマルジョン）。最後に、この合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた。この還元生成物をメタノール、クロロホルム及び水に溶解させ、シリカゲルの存在下に７２時間撹拌した。この粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム勾配）に付し、選択されたフラクションから過剰溶離液を除去した後、所望イミン生成物（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
【０３１８】
ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ２．６３ｍｉｎ、９７％面積，７２６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２０（ｍ，６Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．２７（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０３１９】
（実施例５）
【化２６】
0005995441.tif 000027
【０３２０】
（ａ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−２，２，２−トリクロロエチル１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（５−（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−１０−（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ？１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２１）
【０３２１】
固体４−メトキシベンゼンボロン酸（５９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を溶液Ｔｒｏｃ保護ビストリフラート（化合物４４、国際公開第２００６／１１１７５９号パンフレット）（６００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）＋炭酸ナトリウム（６５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｍｌ）＋パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０１２ｍｍｏｌ）／トルエン（１０．８ｍＬ）＋エタノール（５．４ｍＬ）＋水（５．４ｍＬ）に加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をこのあと酢酸エチルと水とに分配させた。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた。減圧下のロータリーエバポレーターにより過剰溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配溶離ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０／８０→３０／７０→４０／６０→６０／４０）に付して、未反応ビス−トリフラートを除去した。選択されたフラクションから過剰溶離液を除去することによりこの４−メトキシフェニル連結生成物（２６１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
【０３２２】
ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ４．１７ｍｉｎ、１４２７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．０−５．９０（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．８９（ｍ，１０Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．３０（ｓ，６Ｈ），０．２６（ｓ，６Ｈ）。
【０３２３】
（ｂ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−２，２，２−トリクロロエチル１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（５−（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−１０−（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２２）
【０３２４】
化合物２１の合成にはステップ（ａ）で述べたＳｕｚｕｋｉカップリング手順を適用した。化合物２０（６２．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を１当量の４−ヒドロキシベンゼンボロン酸（１０ｍｇ）で３０℃にて一晩処理し、シリカゲルのパッドに通して濾過した後、この所望生成物を得た（４０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、６６％収率）。この化合物は、そのまま、次のステップで用いた。
【０３２５】
ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ４．２７ｍｉｎ、１３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
（ｃ）（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−８−（５−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（２３）
【０３２７】
カドミウム／鉛カップル（１００ｍｇ、Q Dong et al. Tetrahedron Letters vol 36，issue 32，5681-5682，1995）を溶液２１（４０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）＋酢酸アンモニウム（１Ｎ、１ｍＬ）に加え、この反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物をクロロホルムと水とに分配させ、各相を分離させ、水相をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた。減圧下のロータリーエバポレーターにより蒸発させて、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０→４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付した。減圧下のロータリーエバポレーターにより過剰溶離液を除去して、この所望イミン生成物（１７ｍｇ  ０．０２３ｍｍｏｌ  ７９％）を得た。
【０３２８】
ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ２．２０ｍｉｎ、７５５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝３．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｂｓ，１Ｈ），４．５０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．００（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．６４−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０３２９】
（実施例６）
【化２７】
0005995441.tif 000028
【０３３０】
（ａ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−２，２，２−トリクロロエチル１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（５−（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−ホルミルフェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−１０−（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２４）
【０３３１】
化合物２４の合成には実施例５のステップ（ａ）で述べたＳｕｚｕｋｉカップリング手順を適用した。化合物２１（６２．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を１当量の４−ホルミルベンゼンボロン酸（１０．５ｍｇ）で室温にて一晩処理し、シリカゲルのパッドに通して濾過した後、所望生成物を得た（４５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、７５％収率）。この化合物を、そのまま、次のステップで用いた。
【０３３２】
ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ４．４２ｍｉｎ、１３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
（ｂ）４−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（５−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル）ベンズアルデヒド（２５）
【０３３４】
化合物２４を実施例５のステップ（ｃ）で述べた方法で脱保護して、この所望化合物（１８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
【０３３５】
ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ３．１８ｍｉｎ、７６８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．９８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．００（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７６−１６４（ｍ，２Ｈ）。
【０３３６】
（実施例７）
【化２８】
0005995441.tif 000029
【０３３７】
（ａ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−２，２，２−トリクロロエチル２−（３−アミノフェニル）−１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（５−（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−１０−（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２６）
【０３３８】
化合物２６の合成には、３−アミノベンゼンボロン酸を用いて、実施例５のステップ（ａ）で述べたＳｕｚｕｋｉカップリング手順を適用して、この所望化合物を４１％収率（２３０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）で得た。
【０３３９】
ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ４．２８ｍｉｎ、１４１１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４（ｂｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７３（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｂｓ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．５８（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．８９（ｍ，１０Ｈ），３．４３−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．３０（ｓ，６Ｈ），０．２７（ｓ，６Ｈ）。
【０３４０】
（ｂ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−２，２，２−トリクロロエチル２−（３−アミノフェニル）−１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（５−（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−１０−（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２７）
【０３４１】
固体４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシベンゼンボロン酸ピナコールエステル（２５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を溶液２６（７３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌｍｍｏｌ）＋炭酸ナトリウム（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）＋パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（３ｍｇ）／トルエン（１ｍＬ）＋エタノール（０．５ｍＬ）＋水（０．５ｍＬ）に加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をこのあと酢酸エチルと水とに分配させた。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた。減圧下のロータリーエバポレーターにより過剰溶媒を除去し、得られた残留物をクロロホルム／メタノールでのシリカゲルプラグに通して溶離させた。選択されたフラクションから過剰溶離液を除去して、この４−メトキシフェニル連結生成物（５０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
【０３４２】
ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ４．１２ｍｉｎ、１４４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
（ｃ）（Ｓ）−２−（３−アミノフェニル）−８−（５−（（Ｓ）−２−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（２８）
【０３４４】
化合物２７を実施例５のステップ（ｃ）で述べた方法で脱保護して、この所望化合物を得た。この反応混合物をＤＣＭと炭酸水素ナトリウム水溶液（エマルジョン）とに分配させ、粗製生成物をシリカゲルでの勾配カラムクロマトグラフィー（５％メタノールクロロホルム→３５％メタノール／クロロホルム）により精製して、この所望不斉ＰＢＤイミン（５０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
【０３４５】
ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ２．５５ｍｉｎ、８２６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９２−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｂｓ，２Ｈ），７．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．３９（ｂｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｂｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２１−３．９８（ｍ，６Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．６３−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．１０−１．８９（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０３４６】
（実施例８）
【化２９】
0005995441.tif 000030
【０３４７】
（ａ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−２，２，２−トリクロロエチル２−（３−アミノフェニル）−１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（５−（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−オキソ−１０−（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２９）
【０３４８】
実施例７のステップ（ｂ）の方法を実行し、シリカゲルのプラグに通して（１／３メタノール／クロロホルムで）濾過し、減圧下のロータリーエバポレーターにより過剰溶媒を除去することによりこの所望生成物（５８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
【０３４９】
ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ４．０８ｍｉｎ、１４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
（ｂ）（Ｓ）−２−（３−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（５−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（３０）
【０３５１】
実施例７のステップ（ｃ）の方法を用いて化合物２９を脱保護した。この粗製生成物をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（２％メタノールクロロホルム→３５％メタノール／クロロホルム）により精製して、この所望不斉ＰＢＤイミン（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、５９％）を得た。
【０３５２】
ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ２．５２ｍｉｎ、８２３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．５６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０３５３】
（実施例９）
【化３０】
0005995441.tif 000031
【０３５４】
（ａ）（Ｓ）−２−（４−（アミノメチル）フェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロピルオキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（３１）
【０３５５】
固体４−アミノメチルベンゼンボロン酸ヒドロクロリド（０．１１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を溶液１７（０．３９４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）＋炭酸ナトリウム（１７５ｍｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）＋パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２８．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）／トルエン（１０ｍＬ）＋エタノール（５ｍＬ）＋水（５ｍＬ）に加えた。この反応混合物を一晩３０℃で撹拌した。次の日、この反応混合物をさらに３時間７０℃で加熱した。この反応混合物をこのあと酢酸エチルと水とに分配させた。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた。減圧下のロータリーエバポレーターにより過剰溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配溶離ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２／９８→１５／８５）に付した。選択されたフラクションから過剰溶離液を除去して、この所望生成物（０．２３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
【０３５６】
ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ３．６３ｍｉｎ、１０３４（Ｍ＋２Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ  １１．７（ (ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．１９（ｍ，５Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８７−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２３（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．６７（ｍ，４Ｈ），−０．０６（ｓ，１８Ｈ）。
【０３５７】
（ｂ）（Ｓ）−２−（４−（アミノメチル）フェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロピルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（３２）
【０３５８】
実施例１のステップ（ｃ）に従って化合物３１を脱保護した。この粗製生成物を勾配カラムクロマトグラフィー（５／９５→３０／７０ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製して、この生成物をイミンとカルビノールアミンメチルエーテルの混合物として得た。
【０３５９】
ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ２．５８ｍｉｎ、７４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
（実施例１０）
【化３１】
0005995441.tif 000032
【０３６１】
（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−１１（Ｓ）−スルホ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−１１（Ｓ）−スルホ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロピルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン二ナトリウム塩（３３）
【０３６２】
亜硫酸水素ナトリウム（８．５ｍｇ、３．１ｅｑ）を撹拌懸濁液ビス−イミン１１（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）／イソプロパノール（４ｍＬ）＋水（２ｍＬ）に加えた。この反応混合物を激しく撹拌すると、そのうち、透明になった（約１時間）。この反応混合物を漏斗に移し、コットンウォールに通して濾過した（及びそのあと２ｍＬの水で洗浄した）。この濾液を急速冷凍し（液体及びバスに）、凍結乾燥させて、この所望生成物３３を一定量の収率で得た。
【０３６３】
ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  １１．７７ｍｉｎ、７２７．２（Ｍ＋Ｈ）（親化合物の質量、重亜硫酸塩付加物質量分光計では不安定）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｍ，２Ｈ），５．２９−５．２１（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．９６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，６Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０３６４】
（実施例１１：インビトロ細胞傷害の測定）
【０３６５】
Ｋ５６２アッセイ
Ｋ５６２ヒト慢性骨髄白血病細胞を、５％ＣＯ２含有加湿雰囲気中の３７℃にある、１０％ウシ胎仔血清及び２ｍＭグルタミンが補充されたＲＰＭ１  １６４０培地に保持し、指定された用量の薬物と共に１時間又は９６時間３７℃の暗闇でインキュベートした。このインキュベーションを遠心分離（５ｍｉｎ、３００ｇ）により停止させ、細胞を、１回、薬物不含有培地で洗浄した。適切に薬物処理した後、その細胞を９６ウェルマイクロタイタープレート（１ウェル当たり１０４細胞、１サンプル当たり８ウェル）に移した。プレートをこのあと５％ＣＯ２含有加湿雰囲気中３７℃の暗闇で保管した。このアッセイは、黄色可溶性テトラゾリウム塩である３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ、Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ）を不溶性紫色ホルマザン沈殿物［formazan precipitate］に還元する生存細胞の能力に基づくものである。各プレートを４日間インキュベートした後（対照細胞の数をおよそ１０倍に増やすために）、２０μＬのＭＴＴ溶液（リン酸緩衝生理食塩水中５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに加え、このプレートをさらに５時間インキュベートした。このプレートをこのあと５ｍｉｎ間３００ｇで遠心分離し、細胞プレートから培地の大部分をピペット取り出しして１ウェル当たり１０〜２０μＬを残した。ＤＭＳＯ（２００μＬ）を各ウェルに加え、完全混合を確実なものにするためサンプルを撹拌した。このあとＴｉｔｅｒｔｅｋ  ＭｕｌｔｉｓｃＥＬＩＳＡプレート読み取り機で光学密度を５５０ｎｍの波長で読み取って、用量−応答曲線を作成した。それぞれの曲線に対して、ＩＣ５０値を、最終光学密度を対照値の５０％まで低減させるのに必要とされる用量として読み取った。
【０３６６】
このアッセイでは化合物１３は３０ｐＭのＩＣ５０を有している。
【０３６７】
Ａ２７８０アッセイ
Ａ２７８０親細胞を、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｅｌｌｂｉｎｄ  ７５ｃｍ２フラスコ中の約１０％Ｆｏｅｔａｌ  Ｃａｌｆ  Ｓｅｒｕｍ（ＦＣＳ）及び約１％２００ｍＭ  Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ溶液含有Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ’Ｍｅｄｉ（ＤＭＥＭ）で増殖させた。
【０３６８】
１９０μｌ細胞懸濁液を９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ  ９６Ｆ平坦底ＴＣプレート）のカラム２〜１１の各ウェルに加えた（１×１０４で）。１９０μｌの培地をカラム１及び１２の各ウェルに加えた。この培地はＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ’Ｍｅｄｉ（ＤＭＥＭ）（これには約１０％Ｆｏｅｔａｌ  Ｃａｌｆ  Ｓｅｒｕｍ（ＦＣＳ）及び約１％２００ｍＭ  Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ溶液が含まれている）であった。
【０３６９】
プレートを一晩３７℃でインキュベートし、そのあと細胞が付着している場合は薬物を加えた。２００μＭの試験化合物溶液（１００％ＤＭＳＯ中）を９６ウェルプレートに沿って連続希釈した。各得られたポイントをこのあとさらに滅菌蒸留水（ＳＤＷ）に１／１０希釈した。
【０３７０】
細胞ネガティブブランクウェル及び化合物ネガティブコントロールウェルには、１０％ＤＭＳＯを５％ｖ／ｖで加えた。アッセイプレートを加湿インキュベーター中で次の期間（７２時間）５％ＣＯ２中の３７℃でインキュベートした。インキュベーションの後、各ウェルにＭＴＴ溶液を１．５μＭの最終濃度まで加えた。プレートをこのあと加湿インキュベーター中で５％ＣＯ２の３７℃でさらに４時間インキュベートした。培地をこのあと取り出して、染料を２００μｌ  ＤＭＳＯ（９９．９９％）に溶かした。
【０３７１】
Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレート読み取り機を用いて５４０ｎｍの吸光度でプレートを読み取った。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いてデータを解析し、ＩＣ５０値を得た。
【０３７２】
このアッセイでは化合物１１は１１．７ｐＭのＩＣ５０を有している。