(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：
【化１０２】
0005856980.tif 000125
を調製するための方法であって、該方法は、
ａ）式（ＩＩｋ）の化合物：
【化１０３】
0005856980.tif 000126
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；および
ｂ）該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ））と、Ｌ−アルギニンもしくはその塩とを、接触工程の溶媒およびＨ２Ｏの存在下で接触させて、該式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を形成する工程
を包含する、方法。
【請求項２】
Ｒ３は、エチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記加水分解工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、もしくはアセトニトリルを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記式（ＩＩｋ）の化合物は、
【化１０４】
0005856980.tif 000127
であり、前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢであり；そして
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記工程ａ）における加水分解する工程は、ｐＨ７．６〜８．０のリン酸緩衝液の存在下で行われる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記工程ａ）における加水分解する工程は、３０℃〜５５℃の温度で行われる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程ａ）における加水分解する工程は、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程をさらに包含し、ここで、該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、９５％以上のエナンチオマー過剰を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記接触工程の溶媒は、イソプロピルアルコールを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程をさらに含み、ここで、該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、ＨＰＬＣによって決定される場合に、９５％以上の純度を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程をさらに包含し、ここで、該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、９５％以上のエナンチオマー過剰を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程をさらに包含し、ここで、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、結晶性形態である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記結晶性形態は、以下の図５に示される粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン
[図５]
0005856980.tif 000128
、以下の図６に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース
[図６]
0005856980.tif 000129
、以下の図７に示される熱重量分析（ＴＧＡ）プロフィール
[図７]
0005856980.tif 000130
、もしくは以下の図８に示される動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロフィール
[図８]
0005856980.tif 000131
を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ３が、エチルであり；
前記リパーゼが、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢであり；
前記加水分解工程の溶媒が、アセトニトリルを含み；
前記工程ａ）における加水分解する工程が、ｐＨ７．６〜８．０のリン酸緩衝液の存在下で３０℃〜５５℃の温度で行われ；
前記接触工程の溶媒が、イソプロピルアルコールを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程をさらに包含し、該単離する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩が、ＨＰＬＣによって決定される場合に、９５％以上の純度を有し、９５％以上のエナンチオマー過剰を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
薬学的組成物を調製するための方法であって、該方法は、
ａ）請求項１〜１７のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を調製する工程；および
ｂ）該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸：
【化１０５】
0005856980.tif 000132
を調製するための方法であって、該方法は、式（ＩＩｋ）の化合物：
【化１０６】
0005856980.tif 000133
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程
を包含する、方法。
【請求項２０】
Ｒ３は、エチルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢである、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記加水分解工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、もしくはアセトニトリルを含む、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記式（ＩＩｋ）の化合物は、
【化１０７】
0005856980.tif 000134
であり、
前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢであり；そして
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、
請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記加水分解する工程は、ｐＨ７．６〜８．０のリン酸緩衝液の存在下で行われる、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記加水分解する工程は、３０℃〜５５℃の温度で行われる、請求項１９〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記加水分解する工程は、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程をさらに包含し、ここで該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、９５％以上のエナンチオマー過剰を有する、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ３が、エチルであり；
前記リパーゼが、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢであり；
前記加水分解工程の溶媒が、アセトニトリルを含み；
前記加水分解する工程が、ｐＨ７．６〜８．０のリン酸緩衝液の存在下で３０℃〜５５℃の温度で行われる、
請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程をさらに包含し、該単離する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩が、９５％以上のエナンチオマー過剰を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式（ＩＩｋ）の化合物：
【化１０８】
0005856980.tif 000135
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を調製するための方法であって、該方法は、式（ＩＩｊ）の化合物：
【化１０９】
0005856980.tif 000136
を、アルキル化工程の塩基およびアルキル化工程の溶媒の存在下、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））：
【化１１０】
0005856980.tif 000137
でアルキル化して、該式（ＩＩｋ）の化合物を形成する工程
を包含し、ただし、該アルキル化工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）からなる群の溶媒以外である、方法。
【請求項３２】
Ｒ３は、エチルである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記アルキル化工程の塩基は、炭酸セシウムを含む、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記アルキル化工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記式（ＩＩｊ）の化合物は、
【化１１１】
0005856980.tif 000138
であり；
前記アルキル化工程の塩基は、炭酸セシウムを含み；そして
前記アルキル化工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンと、前記式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩と、前記アルキル化工程の塩基との間のモル比は、１．０：１．０：１．０〜１．２：１．０：１．５である、請求項３１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記アルキル化は、１５℃〜９０℃の温度で行われる、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
式（ＩＩｊ）の化合物：
【化１１２】
0005856980.tif 000139
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を調製するための方法であって、該方法は、
式（ＩＩｉ）の化合物：
【化１１３】
0005856980.tif 000140
であって、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を、還元工程の剤および還元工程の触媒の存在下で還元して、該式（ＩＩｊ）の化合物を形成する工程を包含する、
方法。
【請求項３９】
Ｒ３は、エチルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記還元工程の剤は、ギ酸および還元塩基を含む、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記還元塩基は、トリエチルアミンを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記還元工程の触媒は、パラジウムを含む、請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記還元する工程は、還元工程の溶媒の存在下で行われ、該還元工程の溶媒は、酢酸エチルを含む、請求項３８〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記式（ＩＩｉ）の化合物と、ギ酸と、前記還元塩基との間のモル比は、１．０：２．０：２．０〜１．０：４．０：４．０である、請求項３８〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記還元する工程は、１５℃〜５５℃の温度で行われる、請求項３８〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
式（ＩＩｉ）の化合物：
【化１１４】
0005856980.tif 000141
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を調製するための方法であって、該方法は、
式（ＩＩｇ）の化合物：
【化１１５】
0005856980.tif 000142
であって、ここでＲ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環式環を形成する化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物：
【化１１６】
0005856980.tif 000143
もしくはその塩であって、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物とを、インドール形成酸の存在下で反応させて、式（ＩＩｉ）の化合物を形成する工程、
を包含し、
該インドール形成酸が、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ＴｓＯＨ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、メタンスルホン酸、ギ酸、ＨＣｌ、ＺｎＣｌ２、ＦｅＣｌ３、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、ＢＦ３ＯＥｔ２、Ｚｎ（Ｔｆ）２、Ｙｂ（Ｔｆ）２、Ｓｃ（Ｔｆ）２、およびＡｌＣｌ３からなる群より選択される、方法。
【請求項４７】
Ｒ１およびＲ２はこれらがともに結合される窒素原子と一緒になって、モルホリニルを形成する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ３は、エチルである、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである、請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記式（ＩＩｈ）の化合物は、（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリドである、請求項４６〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記式（ＩＩｇ）の化合物：
【化１１７】
0005856980.tif 000144
である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
前記インドール形成酸は、酢酸を含む、請求項４６〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記反応させる工程は、Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコール溶媒の存在下で行われ、ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコール溶媒は、エタノールを含む、請求項４６〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記式（ＩＩｇ）の化合物と、前記式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩との間のモル比は、１．０：１．０〜１．０：１．３である、請求項４６〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記反応させる工程は、２５℃〜８０℃の温度で行われる、請求項４６〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
式（ＩＩｉ）の化合物：
【化１１８】
0005856980.tif 000145
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される、化合物。
【請求項５７】
Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである、請求項５６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸もしくはその塩（Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害、例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害（例えば、急性および慢性の炎症状態）、癌、ならびに血管完全性において根底にある欠陥によって特徴付けられるか、または病的であり得るような（例えば、炎症、腫瘍発生およびアテローム性動脈硬化症において起こり得るような）血管新生と関連する状態の処置において有用である、Ｓ１Ｐ１レセプター調節因子）の調製において有用なプロセスおよび中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストは、例えば、リンパ球の行き来を調節するか、二次リンパ組織におけるリンパ球を隔離する（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇ）か、そして／または血管完全性を増強することによって、少なくとも免疫抑制性、抗炎症性、および／もしくは止血活性を有することが示された。よって、Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストは、少なくとも自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害（例えば、急性および慢性の炎症状態）、移植片拒絶、癌、および／または血管完全性において根底にある欠陥を有する状態か、もしくは病的であり得るような（例えば、炎症、腫瘍発生、およびアテローム性動脈硬化症において起こり得るような）血管新生と関連する状態に対して、より少ない副作用（例えば、全身性の感染に対する免疫応答の障害）を有する免疫抑制剤として有用であり得る。
【０００３】
スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）レセプター１〜５は、７回膜貫通ドメインを含むＧタンパク質共役レセプターのファミリーを構成する。これらレセプター（Ｓ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ５といわれ、それぞれ、内皮分化遺伝子（ＥＤＧ）レセプター−１、−５、−３、−６、および−８と以前は称されていた；非特許文献１は、スフィンゴシン−１−ホスフェートによる結合を介して活性化され、スフィンゴシン−１−ホスフェートは、スフィンゴシンのスフィンゴシンキナーゼ触媒性リン酸化によって生成される。Ｓ１Ｐ１レセプター、Ｓ１Ｐ４レセプター、およびＳ１Ｐ５レセプターは、Ｇｉを活性化するが、Ｇｑを活性化しないのに対して、Ｓ１Ｐ２レセプターおよびＳ１Ｐ３レセプターは、ＧｉおよびＧｑをともに活性化する。上記Ｓ１Ｐ３レセプター（しかしＳ１Ｐ１レセプターではない）は、細胞内カルシウムが増大するにつれてアゴニストに応答する。
【０００４】
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置において有用なＳ１Ｐ１アゴニストの要求が増大しつつあることに鑑みれば、式（Ｉａ）の化合物（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸：
【０００５】
【化１】
0005856980.tif 000002
は、重要な新たな化合物として現れてきた。ＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４２６５（その全体が本明細書に参考として援用される）を参照のこと。よって、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、これに関連する塩および中間体をもたらす新たなかつ効率的な経路が必要である。本明細書に記載されるプロセスおよび化合物は、これらおよび他の必要性を満たす助けになる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃｈｕｎら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５４：２６５−２６９，２００２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明のプロセスおよび中間体は、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を調製することにおいて有用である。式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害（例えば、乾癬および多発性硬化症）の処置において有用であり、ＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４２６５（その全体が本明細書に参考として援用される）に開示される。
【０００８】
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を調製することにおいて有用なプロセスおよび中間体に関し、上記塩は、驚くべきことにかつ予測外に、ＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４２６５において以前に報告されたものとは異なることが見いだされた。
【０００９】
本発明は、特に、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸：
【００１０】
【化２】
0005856980.tif 000003
のＬ−アルギニン塩を調製するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、以下の工程：
ａ）ブロモペンタンを式（ＩＩａ）の化合物：
【００１１】
【化３】
0005856980.tif 000004
であって、ここでＬＧ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＴｆＯ、およびＴｓＯからなる群より選択される化合物と、
ｉ）元素マグネシウム；
ｉｉ）Ｆｅ触媒；
ｉｉｉ）クロスカップリング工程の溶媒；および
ｉｖ）クロスカップリング剤；
の存在下でクロスカップリングして、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ））：
【００１２】
【化４】
0005856980.tif 000005
を形成する工程；
ｂ）１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ））と、１，３，５−トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させて、式（ＩＩｃ）の４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン：
【００１３】
【化５】
0005856980.tif 000006
を形成する工程；
ｃ）式（ＩＩｇ）の化合物：
【００１４】
【化６】
0005856980.tif 000007
であって、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環式環を形成し、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩：
【００１５】
【化７】
0005856980.tif 000008
であって、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物とを、インドール形成酸の存在下で反応させて、式（ＩＩｉ）の化合物：
【００１６】
【化８】
0005856980.tif 000009
を形成する工程；
ｄ）該式（ＩＩｉ）の化合物を、還元工程の剤（ａｇｅｎｔ）、および還元工程の触媒の存在下で還元して、式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩：
【００１７】
【化９】
0005856980.tif 000010
を形成する工程；
ｅ）該式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩を、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））で、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化して、式（ＩＩｋ）の化合物：
【００１８】
【化１０】
0005856980.tif 000011
を形成する工程；
ｆ）該式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸：
【００１９】
【化１１】
0005856980.tif 000012
を形成する工程；ならびに
ｇ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ））と、Ｌ−アルギニンもしくはその塩とを、接触工程の溶媒およびＨ２Ｏの存在下で接触させて、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を形成する工程
を包含する。
【００２０】
本発明は、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸：
【００２１】
【化１２】
0005856980.tif 000013
のＬ−アルギニン塩を調製するためのプロセスをさらに提供し、上記プロセスは、以下の工程：
ａ）式（ＩＩｋ）の化合物：
【００２２】
【化１３】
0005856980.tif 000014
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；
ｂ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ））と、Ｌ−アルギニンもしくはその塩とを、接触工程の溶媒およびＨ２Ｏの存在下で接触させて、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を形成する工程
を包含する。
【００２３】
本発明は、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸：
【００２４】
【化１４】
0005856980.tif 000015
を調製するためのプロセスをさらに提供し、上記プロセスは、
式（ＩＩｋ）の化合物：
【００２５】
【化１５】
0005856980.tif 000016
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程
を包含する。
【００２６】
本発明は、式（ＩＩｋ）の化合物：
【００２７】
【化１６】
0005856980.tif 000017
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を調製するためのプロセスをさらに提供し、上記プロセスは、式（ＩＩｊ）の化合物：
【００２８】
【化１７】
0005856980.tif 000018
を、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））：
【００２９】
【化１８】
0005856980.tif 000019
で、アルキル化工程の塩基およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化して、式（ＩＩｋ）の化合物を形成する工程であって、
ただし、上記アルキル化工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、もしくはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）以外である工程を包含する。
【００３０】
本発明は、式（ＩＩｊ）の化合物：
【００３１】
【化１９】
0005856980.tif 000020
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を調製するためのプロセスをさらに提供し、上記プロセスは、
式（ＩＩｉ）の化合物：
【００３２】
【化２０】
0005856980.tif 000021
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を、還元工程の剤および還元工程の触媒の存在下で還元して、式（ＩＩｊ）の化合物を形成する工程
を包含する。
【００３３】
本発明は、式（ＩＩｉ）の化合物：
【００３４】
【化２１】
0005856980.tif 000022
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を調製するためのプロセスをさらに提供し、上記プロセスは、式（ＩＩｇ）の化合物：
【００３５】
【化２２】
0005856980.tif 000023
であって、ここでＲ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２はこれらがともに結合される窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環式環を形成する化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩：
【００３６】
【化２３】
0005856980.tif 000024
とを、インドール形成酸の存在下で反応させて、式（ＩＩｉ）の化合物を形成する工程
を包含する。
【００３７】
本発明は、式（ＩＩｃ）の４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン：
【００３８】
【化２４】
0005856980.tif 000025
を調製するためのプロセスをさらに提供し、上記プロセスは、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ））：
【００３９】
【化２５】
0005856980.tif 000026
と、１，３，５−トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させて、式（ＩＩｃ）の４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを形成する工程を包含する。
【００４０】
本発明は、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ））：
【００４１】
【化２６】
0005856980.tif 000027
を調製するためのプロセスをさらに提供し、上記プロセスは、
ブロモペンタンを、式（ＩＩａ）の化合物：
【００４２】
【化２７】
0005856980.tif 000028
であって、ここでＬＧ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＴｆＯ、およびＴｓＯからなる群より選択される化合物と、
ｉ）元素マグネシウム；
ｉｉ）Ｆｅ触媒；
ｉｉｉ）クロスカップリング工程の溶媒；および
ｉｖ）クロスカップリング剤；
の存在下でクロスカップリングして、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを形成する工程を包含する。
【００４３】
本発明は、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸もしくはその塩：
【００４４】
【化２８】
0005856980.tif 000029
および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物をさらに提供し、ここで式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。
【００４５】
本発明は、薬学的組成物を調製するためのプロセスをさらに提供し、上記プロセスは、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸もしくはその塩：
【００４６】
【化２９】
0005856980.tif 000030
および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含し、ここで式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。
【００４７】
本発明は、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸：
【００４８】
【化３０】
0005856980.tif 000031
のＬ−アルギニン塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物をさらに提供し、ここで上記式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。
【００４９】
本発明は、薬学的組成物を調製するためにプロセスをさらに提供し、上記プロセスは、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸：
【００５０】
【化３１】
0005856980.tif 000032
のＬ−アルギニン塩および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含し、ここで式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。
【００５１】
本発明は、本明細書に記載される式のうちのいずれかによって表される化合物をさらに提供する。
【００５２】
本発明は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するために、本明細書に記載される式のうちのいずれかによって表される化合物をさらに提供する。
【００５３】
本発明は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される、本明細書に記載される式のうちのいずれかによって表される化合物をさらに提供する。
【００５４】
本発明は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するために、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される、本明細書に記載される式のうちのいずれかによって表される化合物をさらに提供する。
【００５５】
本明細書で開示される本発明のこれらおよび他の局面は、本特許の開示が進むにつれて、より詳細に示される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：
【化１０２】
0005856980.tif 000033
を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
ａ）式（ＩＩｋ）の化合物：
【化１０３】
0005856980.tif 000034
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；および
ｂ）該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ））と、Ｌ−アルギニンもしくはその塩とを、接触工程の溶媒およびＨ２Ｏの存在下で接触させて、該式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を形成する工程
を包含する、プロセス。
（項目２）
Ｒ３は、エチルである、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢである、項目１または２に記載のプロセス。
（項目４）
前記加水分解工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、もしくはアセトニトリルを含む、項目１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目５）
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、項目１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目６）
前記式（ＩＩｋ）の化合物は、
【化１０４】
0005856980.tif 000035
であり、前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢであり；そして
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、項目１に記載のプロセス。
（項目７）
前記工程ａ）における加水分解する工程は、ｐＨ約７．６〜約８．０のリン酸緩衝液の存在下で行われる、項目１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目８）
前記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、項目７に記載のプロセス。
（項目９）
前記工程ａ）における加水分解する工程は、約３０℃〜約５５℃の温度で行われる、項目１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１０）
前記工程ａ）における加水分解する工程は、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程をさらに包含し、ここで、該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９５％以上のエナンチオマー過剰を有する、項目１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１１）
前記接触工程の溶媒は、イソプロピルアルコールを含む、項目１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１２）
前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程をさらに含み、ここで、該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、ＨＰＬＣによって決定される場合に、約９５％以上の純度を有する、項目１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１３）
前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程をさらに包含し、ここで、該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、約９５％以上のエナンチオマー過剰を有する、項目１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１４）
前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程をさらに包含し、ここで、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、結晶性形態である、項目１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１５）
前記結晶性形態は、図５に実質的に示される粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、図６に実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース、図７に実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ）プロフィール、もしくは図８に実質的に示される動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロフィールを有する。項目１４に記載のプロセス。
（項目１６）
項目１〜１５のいずれか１項に従って調製される、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩。
（項目１７）
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物であって、ここで該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、項目１〜１５のいずれか１項に従って調製される、薬学的組成物。
（項目１８）
薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含し、ここで該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、項目１〜１５のいずれか１項に従って調製される、プロセス。
（項目１９）
個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法であって、該方法は、それを必要とする該個体に、治療上有効な量の、項目１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、もしくは項目１７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２０）
医薬の製造における、項目１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の使用。
（項目２１）
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、項目１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の使用。
（項目２２）
治療によるヒトもしくは動物の身体の処置のための方法における使用のための、項目１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩。
（項目２３）
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、項目１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩。
（項目２４）
前記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、高血圧性腎症、糸球体硬化症、心筋虚血−再灌流傷害、および座瘡からなる群より選択される、項目１９に記載の方法、項目２１に記載の使用または項目２３に記載の式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩。
（項目２５）
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸：
【化１０５】
0005856980.tif 000036
を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式（ＩＩｋ）の化合物：
【化１０６】
0005856980.tif 000037
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程
を包含する、プロセス。
（項目２６）
Ｒ３は、エチルである、項目２５に記載のプロセス。
（項目２７）
前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢである、項目２５または２６に記載のプロセス。
（項目２８）
前記加水分解工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、もしくはアセトニトリルを含む、項目２５〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２９）
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、項目２５〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３０）
前記式（ＩＩｋ）の化合物は、
【化１０７】
0005856980.tif 000038
であり、
前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢであり；そして
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、
項目２５に記載のプロセス。
（項目３１）
前記加水分解する工程は、ｐＨ約７．６〜約８．０のリン酸緩衝液の存在下で行われる、項目２５〜３０のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３２）
前記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、項目３１に記載のプロセス。
（項目３３）
前記加水分解する工程は、約３０℃〜約５５℃の温度で行われる、項目２５〜３２のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３４）
前記加水分解する工程は、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程をさらに包含し、ここで該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９５％以上のエナンチオマー過剰を有する、項目２５〜３３のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３５）
式（ＩＩｋ）の化合物：
【化１０８】
0005856980.tif 000039
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式（ＩＩｊ）の化合物：
【化１０９】
0005856980.tif 000040
を、アルキル化工程の塩基およびアルキル化工程の溶媒の存在下、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））：
【化１１０】
0005856980.tif 000041
でアルキル化して、該式（ＩＩｋ）の化合物を形成する工程
を包含し、ただし、該アルキル化工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）からなる群の溶媒以外である、プロセス。
（項目３６）
Ｒ３は、エチルである、項目３５に記載のプロセス。
（項目３７）
前記アルキル化工程の塩基は、炭酸セシウムを含む、項目３５または３６に記載のプロセス。
（項目３８）
前記アルキル化工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、項目３５〜３７のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３９）
前記式（ＩＩｊ）の化合物は、
【化１１１】
0005856980.tif 000042
であり；
前記アルキル化工程の塩基は、炭酸セシウムを含み；そして
前記アルキル化工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、項目３５に記載のプロセス。
（項目４０）
前記４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンと、前記式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩と、前記アルキル化工程の塩基との間のモル比は、約１．０：１．０：１．０〜約１．２：１．０：１．５である、項目３５〜３９のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目４１）
前記アルキル化は、約１５℃〜約９０℃の温度で行われる、項目３５〜４０のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目４２）
式（ＩＩｊ）の化合物：
【化１１２】
0005856980.tif 000043
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
式（ＩＩｉ）の化合物：
【化１１３】
0005856980.tif 000044
であって、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を、還元工程の剤および還元工程の触媒の存在下で還元して、該式（ＩＩｊ）の化合物を形成する工程を包含する、
プロセス。
（項目４３）
Ｒ３は、エチルである、項目４２に記載のプロセス。
（項目４４）
前記還元工程の剤は、ギ酸および還元塩基を含む、項目４２または４３に記載のプロセス。
（項目４５）
前記還元塩基は、トリエチルアミンを含む、項目４４に記載のプロセス。
（項目４６）
前記還元工程の触媒は、パラジウムを含む、項目４２〜４５のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目４７）
前記還元する工程は、還元工程の溶媒の存在下で行われ、該還元工程の溶媒は、酢酸エチルを含む、項目４２〜４６のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目４８）
前記式（ＩＩｉ）の化合物と、ギ酸と、前記還元塩基との間のモル比は、約１．０：２．０：２．０〜約１．０：４．０：４．０である、項目４２〜４７のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目４９）
前記還元する工程は、約１５℃〜約５５℃の温度で行われる、項目４２〜４８のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目５０）
式（ＩＩｉ）の化合物：
【化１１４】
0005856980.tif 000045
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
式（ＩＩｇ）の化合物：
【化１１５】
0005856980.tif 000046
であって、ここでＲ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環式環を形成する化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物：
【化１１６】
0005856980.tif 000047
もしくはその塩であって、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物とを、インドール形成酸の存在下で反応させて、式（ＩＩｉ）の化合物を形成する工程、
を包含する、プロセス。
（項目５１）
Ｒ１およびＲ２はこれらがともに結合される窒素原子と一緒になって、モルホリニルを形成する、項目５０に記載のプロセス。
（項目５２）
Ｒ３は、エチルである、項目５０または５１に記載のプロセス。
（項目５３）
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである、項目５０〜５２のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目５４）
前記式（ＩＩｈ）の化合物は、（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリドである、項目５０〜５３のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目５５）
前記式（ＩＩｇ）の化合物：
【化１１７】
0005856980.tif 000048
である、項目５０に記載のプロセス。
（項目５６）
前記インドール形成酸は、酢酸を含む、項目５０〜５５のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目５７）
前記反応させる工程は、Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコール溶媒の存在下で行われ、ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコール溶媒は、エタノールを含む、項目５０〜５６のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目５８）
前記式（ＩＩｇ）の化合物と、前記式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩との間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．３である、項目５０〜５７のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目５９）
前記反応させる工程は、約２５℃〜約８０℃の温度で行われる、項目５０〜５８のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目６０）
式（ＩＩｉ）の化合物：
【化１１８】
0005856980.tif 000049
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される、化合物。
（項目６１）
Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである、項目４２に記載の化合物。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて１ｍｇ／ｋｇ  経口用量の後の、末梢リンパ球減少（ＰＬＬ）アッセイにおける（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ）の化合物）の効果を示す。
【図２】図２は、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける１ｍｇ／ｋｇ  経口用量後の、末梢リンパ球減少（ＰＬＬ）アッセイにおける（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ）の化合物）の効果を示す。
【図３】図３は、雌性Ｌｅｗｉｓラットコラーゲン誘発関節炎アッセイにおける（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ）の化合物）の０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、および３ｍｇ／ｋｇを投与した後の平均足関節直径の減少を示す。
【図４】図４は、３日目から２１日目まで、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、および３ｍｇ／ｋｇの毎日の経口投与の後の、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）アッセイにおける（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸  （式（Ｉａ）の化合物）の効果を示す。
【図５】図５は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ）の化合物）のＬ−アルギニン塩の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【図６】図６は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ）の化合物）のＬ−アルギニン塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図７】図７は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ）の化合物）のＬ−アルギニン塩の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図８】図８は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ）の化合物）のＬ−アルギニン塩の水分吸着分析を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
（発明の詳細な説明）
本発明のプロセスおよび中間体は、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸およびその塩を調製することにおいて有用である。式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、本明細書に記載され、ＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４２６５（その全体が本明細書に参考として援用される）に記載されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害の処置において有用である。
【００５８】
（定義）
明瞭性および一貫性のために、以下の定義は、本特許書類全体を通じて使用される。
【００５９】
用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」は、本明細書で定義されるように、酸素原子に直接結合されたＣ１−Ｃ４アルキルラジカルを意味すると解釈される。いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素およびいくつかの実施形態は、１個もしくは２個の炭素である。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどが挙げられる。
【００６０】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素を含む直鎖もしくは有枝鎖の炭素ラジカルを意味すると解釈される。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１個もしくは２個の炭素である。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
用語「Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ」とは、本明細書で定義されるように、酸素原子に直接結合されるＣ１−Ｃ４ハロアルキルを意味すると解釈される。例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
用語「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」とは、本明細書で定義される、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であって、ここで、上記アルキルは、１個のハロゲンによる置換から、完全に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキルが式ＣｎＬ２ｎ＋１（ここでＬは、ハロゲンであり、「ｎ」は、１、２、３、もしくは４である）によって表され得る、最大全てが置換されるまでの間で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル基を意味すると解釈される。１個より多いハロゲンが存在する場合、上記ハロゲンは、同じであっても異なっていてもよいし、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、好ましくはフルオロからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１個もしくは２個の炭素である。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
用語「ハロゲン」もしくは「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、もしくはヨード基を意味すると解釈される。
【００６４】
用語「ニトロ」は、式：−ＮＯ２のラジカルを意味すると解釈される。
【００６５】
用語「Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコール」は、１〜４個の炭素を含む直鎖もしくは有枝鎖の炭素アルカンであって、ここで１個の水素がＯＨ基で置換されたものを意味すると解釈される。Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコールの例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
用語「アゴニスト」とは、レセプター（例えば、上記Ｓ１Ｐ１レセプター）と相互作用し、活性化し、そして上記レセプターに特徴的な生理学的もしくは薬理学的応答を開始する部分（例えば、上記レセプターに結合した際に細胞内応答を活性化するか、または膜へのＧＴＰ結合を増強する部分）を意味すると解釈される。
【００６７】
用語「水和物」とは、本明細書で使用される場合、非共有結合的分子間力によって結合される、化学量論的な、もしくは化学量論的でない量の水をさらに含む化合物（化合物の薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない）を意味する。
【００６８】
用語「個体」は、任意の動物（哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、もしくは霊長類が挙げられ、最も好ましくは、ヒト）を意味すると解釈される。
【００６９】
用語「薬学的組成物」とは、少なくとも１種の活性成分（式（Ｉａ）の化合物、および薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物および水和物が挙げられるが、これらに限定されない）を含み、それによって、上記組成物が、哺乳動物（例えば、ヒトが挙げられるが、これに限定されない）における明記された効果的な結果についての調査を容易にできる組成物を意味すると解釈される。当業者は、活性成分が当業者の必要性に基づいて、望ましい効果的な結果を有するかどうかを決定するのに適した技術を理解しかつ認識する。
【００７０】
用語「溶媒和物」とは、本明細書で使用される場合、非共有結合的分子間力によって結合される、化学量論的な、もしくは化学量論的でない量の溶媒をさらに含む化合物（化合物の薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない）を意味する。好ましい溶媒は、揮発性で、非毒性、および／もしくは微量でヒトへの投与に受容可能である。
【００７１】
用語「処置」もしくは「処置する」とは、本明細書で使用される場合、以下のうちの１種以上を含む：
（１）疾患の予防（例えば、疾患、状態もしくは障害に罹りやすいが、上記疾患の病状もしくは総合的症状をまだ経験も示してもいない、個体における上記疾患、状態もしくは障害の予防）；
（２）疾患の阻害（例えば、疾患、状態もしくは障害の病状もしくは総合的症状を経験もしくは示している、個体における上記疾患、状態もしくは障害の阻害（すなわち、上記病状および／もしくは総合的症状のさらなる発生を停止する）；ならびに
（３）疾患の改善（例えば、疾患、状態もしくは障害の病状もしくは総合的症状を経験もしくは示している、個体における上記疾患、状態もしくは障害の改善（すなわち、上記病状および／もしくは総合的症状を好転させる）。
【００７２】
個体が処置を必要としているかどうかは、介護者（ｃａｒｅｇｉｖｅｒ）（例えば、ヒトの場合、ナース・プラクティショナー、医師、医師助手、ナースなど；動物（非ヒト哺乳動物が挙げられる）の場合、獣医師）によってなされる、個体もしくは動物が処置を必要とするかもしくは処置から利益を受けるかという判断である。この判断は、介護者の経験の範囲にあるが、式（Ｉａ）の化合物および薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物および水和物によって処置可能な疾患、状態もしくは障害の結果として上記個体もしくは動物が病気であるか、病気になるかという認識を含む種々の要因に基づいて行われる。よって、式（Ｉａ）の化合物および薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物および水和物は、防御的もしくは予防的様式において使用され得るか；または式（Ｉａ）の化合物および薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物および水和物は、疾患、状態もしくは障害を軽減、阻害もしくは改善するために使用され得る。
【００７３】
（本発明のプロセス）
本発明は、特に、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および／もしくはこれに関する塩の調製において有用なプロセスおよび中間体に関する。
【００７４】
本発明の、代表的なクロスカップリングおよびクロロメチル化工程、ならびに式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、および（ＩＩｃ）の中間体は、以下のスキームＩに提供される。
【００７５】
【化３２】
0005856980.tif 000050
本発明の、代表的なエナミン工程および式（ＩＩｆ）の化合物との反応、ならびに式（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、および（ＩＩｇ）の中間体は、以下のスキームＩＩに提供される。
【００７６】
【化３３】
0005856980.tif 000051
本発明の、代表的インドール形成工程、ならびに式（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、および（ＩＩｉ）の中間体は、以下のスキームＩＩＩに提供される。
【００７７】
【化３４】
0005856980.tif 000052
本発明の、代表的な還元工程、ならびに式（ＩＩｉ）および（ＩＩｊ）の中間体は、以下のスキームＩＶに提供される。
【００７８】
【化３５】
0005856980.tif 000053
本発明の、代表的なアルキル化工程、ならびに式（ＩＩｊ）および（ＩＩｋ）の中間体は、以下のスキームＶに提供される。
【００７９】
【化３６】
0005856980.tif 000054
本発明の、代表的加水分解工程、ならびに式（ＩＩｋ）の中間体および式（Ｉａ）の化合物は、以下のスキームＶＩに提供される。
【００８０】
【化３７】
0005856980.tif 000055
式（Ｉａ）の化合物から、式（Ｉａ）の化合物のＬ−アルギニン塩への代表的な塩形成工程は、以下のスキームＶＩＩに提供される。
【００８１】
【化３８】
0005856980.tif 000056
本発明の一局面は、プロセス（例えば、化合物（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、および（ＩＩｋ）が関与する、スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩ（前出）によって例示されるプロセス）に関する。
【００８２】
本発明の一局面は、式（Ｉａ）の化合物および／もしくはこれに関する塩（例えば、式（Ｉａ）の化合物のＬ−アルギニン塩）の調製において有用な、スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩ（上記）において例示されるような、中間体、化合物（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、および（ＩＩｋ）に関する。
【００８３】
本発明の一局面は、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、および（ＩＩｋ）の化合物が関与する、スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩ（上記）において例示されるような中間体に関し、ここで：
ＬＧ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＴｆＯ、およびＴｓＯからなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環式環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される。
【００８４】
いくつかの実施形態において、ＬＧ１は、ＴｆＯもしくはＴｓＯである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、ＬＧ１は、ＴｆＯである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、ＬＧ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、ＬＧ１は、ＢｒもしくはＩである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ＬＧ１は、Ｂｒである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環式環を形成する。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、６員の複素環式環を形成する。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、５員の複素環式環を形成する。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、モルホリニル環を形成する。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成する。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルもしくはエチルである。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびニトロからなる群より各々独立して選択される。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３からなる群より各々独立して選択される。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＯＣＨ３からなる群より各々独立して選択される。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである。
【０１０１】
本発明の一局面は、式（ＩＩｉ）の化合物：
【０１０２】
【化３９】
0005856980.tif 000057
に関し、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
【０１０３】
明瞭さのために、別個の実施形態の状況において記載される本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることは認識される。逆に言えば、簡潔さのために、単一の実施形態の状況において記載される本発明の種々の特徴はまた、別個に、もしくは任意の適した部分組み合わせにおいて提供され得る。本明細書に記載される一般化学式内に含まれる変数（例えば、ＬＧ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６）によって表される化学基に関する実施形態のすべての組み合わせは、各々のおよびあらゆる組み合わせが、このような組み合わせが、安定な化合物（すなわち、単離され得、特徴付けられ得、および生物学的活性について試験され得る化合物）を包含する程度まで、個々に明確に列挙されるかのように、本発明によって具体的に包含される。さらに、このような変数を記載する上記実施形態に列挙される化学基のすべての部分組み合わせ、ならびに本明細書に記載される使用および医学的適応症のすべての部分組み合わせはまた、化学基の各々およびあらゆる部分組み合わせ、ならびに使用および医学的適応症の部分組み合わせが、本明細書で個々にかつ明確に列挙されるかのように、本発明によって具体的に包含される。
【０１０４】
（Ｉ．クロスカップリング工程）
本発明の一局面は、式（ＩＩｂ）の１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン：
【０１０５】
【化４０】
0005856980.tif 000058
を調製するためのプロセスに関し；上記プロセスは、ブロモペンタンを、式（ＩＩａ）の化合物：
【０１０６】
【化４１】
0005856980.tif 000059
であって、ここでＬＧ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＴｆＯ、およびＴｓＯからなる群より選択される化合物と、
ｉ）元素マグネシウム；
ｉｉ）Ｆｅ触媒；
ｉｉｉ）クロスカップリング工程の溶媒；および
ｉｖ）クロスカップリング剤；
の存在下でクロスカップリングして、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを形成する工程を包含する。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、ＬＧ１は、ＴｆＯもしくはＴｓＯである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、ＬＧ１は、ＴｆＯである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、ＬＧ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択される。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、ＬＧ１は、ＢｒもしくはＩである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、ＬＧ１は、Ｂｒである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、上記元素マグネシウムは、削り状マグネシウム、マグネシウムリボン、マグネシウム粉末、もしくはマグネシウムロッドの形態にある。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、上記元素マグネシウムは、削り状マグネシウムの形態にある。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、上記Ｆｅ触媒は、Ｆｅ（ＩＩＩ）触媒（すなわち、Ｆｅ＋３）である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、上記Ｆｅ触媒は、ＦｅＦ３、ＦｅＦ３・３Ｈ２Ｏ、ＦｅＣｌ３、ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ、Ｆｅ（ａｃａｃ）３［すなわち、Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＣＨＣＯＣＨ３）３］、もしくはＦｅ（サレン（ｓａｌｅｎ））Ｃｌ錯体を含む。上記Ｆｅ触媒であるＦｅ（サレン）Ｃｌ錯体は、以下の式：
【０１１６】
【化４２】
0005856980.tif 000060
を有する。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、上記Ｆｅ触媒は、ＦｅＣｌ３を含む。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング工程の溶媒は、任意の適切な溶媒を含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング工程の溶媒は、エーテル含有溶媒（ｅｔｈｅｒｅａｌ  ｓｏｌｖｅｎｔ）を含む。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング工程の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、もしくはテトラヒドロピランを含む。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング工程の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング剤は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、もしくはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）を含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング剤は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）を含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング工程の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含み、上記クロスカップリング剤は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）を含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング工程の溶媒は、水を実質的に含まない。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング剤は、水を実質的に含まない。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式（ＩＩａ）の化合物とクロスカップリングする工程は、実質的に不活性雰囲気下で行われる。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式（ＩＩａ）の化合物とクロスカップリングする工程は、アルゴンおよび窒素を含む実質的に不活性雰囲気下で行われる。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式（ＩＩａ）の化合物とクロスカップリングする工程は、窒素を含む実質的に不活性雰囲気下で行われる。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、ブロモペンタンと上記式（ＩＩａ）の化合物との間のモル比（ｍｏｌａｒ  ｒａｔｉｏ）は、約１．０：１．０〜約１０．０：１．０である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、ブロモペンタンと上記式（ＩＩａ）の化合物との間のモル比は、約１．０：１．０〜約５．０：１．０である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、ブロモペンタンと上記式（ＩＩａ）の化合物との間のモル比は、約１．０：１．０〜約２．０：１．０である。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、ブロモペンタンと上記式（ＩＩａ）の化合物との間のモル比は、約１．２：１．０である。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩａ）の化合物と上記Ｆｅ触媒との間のモル比は、約１．０：０．０１〜約１．０：１．０である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩａ）の化合物と上記Ｆｅ触媒との間のモル比は、約１．０：０．０５〜約１．０：０．５である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩａ）の化合物と上記Ｆｅ触媒との間のモル比は、約１．０：０．１０〜約１．０：０．３である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩａ）の化合物と上記Ｆｅ触媒との間のモル比は、約１．０：０．１５である。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩａ）の化合物と上記元素マグネシウムとの間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：５．０である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩａ）の化合物と上記元素マグネシウムとの間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：３．０である。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩａ）の化合物と上記元素マグネシウムとの間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：２．５である。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩａ）の化合物と上記元素マグネシウムとの間のモル比は、約１．０：１．５である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、ブロモペンタンと、上記式（ＩＩａ）の化合物と、上記元素マグネシウムと、上記Ｆｅ触媒との間のモル比は、約１．２：１．０：１．５：０．１５である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式（ＩＩａ）の化合物とクロスカップリングする工程は、約０℃〜約７５℃の温度で行われる。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式（ＩＩａ）の化合物とクロスカップリングする工程は、約１０℃〜約５５℃の温度で行われる。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式（ＩＩａ）の化合物とクロスカップリングする工程は、約１０℃〜約４５℃の温度で行われる。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式（ＩＩａ）の化合物とクロスカップリングする工程は、上記クロスカップリング剤を、上記元素マグネシウム、上記Ｆｅ触媒、および上記クロスカップリング工程の溶媒を含む混合物に添加して、第１のクロスカップリング混合物を形成することによって行われる。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング剤を、上記元素マグネシウム、上記Ｆｅ触媒、および上記クロスカップリング工程の溶媒を含む混合物に添加する工程は、上記クロスカップリング剤を、上記元素マグネシウム、上記Ｆｅ触媒、および上記クロスカップリング工程の溶媒を含む混合物に添加する間の内部温度が、約０℃〜約４５℃において維持されるような速度で行われる。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング剤を、上記元素マグネシウム、上記Ｆｅ触媒、および上記クロスカップリング工程の溶媒を含む混合物に添加する工程は、上記クロスカップリング剤を、上記元素マグネシウム、上記Ｆｅ触媒、および上記クロスカップリング工程の溶媒を含む混合物に添加する間の内部温度が、約１０℃〜約３０℃において維持されるような速度で行われる。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング剤を、上記元素マグネシウム、上記Ｆｅ触媒、および上記クロスカップリング工程の溶媒を含む混合物に添加する工程は、上記クロスカップリング剤を、上記元素マグネシウム、上記Ｆｅ触媒、および上記クロスカップリング工程の溶媒を含む混合物に添加する間の内部温度が、約１５℃〜約２５℃において維持されるような速度で行われる。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、上記第１のクロスカップリング混合物は、約１０℃〜約５５℃の温度において維持される。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、上記第１のクロスカップリング混合物は、約２０℃〜約５０℃の温度において維持される。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式（ＩＩａ）の化合物とクロスカップリングする工程は、上記ブロモペンタンおよび上記式（ＩＩａ）の化合物を含む混合物を、上記第１のクロスカップリング混合物に添加して、第２のクロスカップリング混合物を形成する工程をさらに包含する。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、上記ブロモペンタンおよび上記式（ＩＩａ）の化合物を含む混合物を、上記第１のクロスカップリング混合物に添加する工程は、上記ブロモペンタンおよび上記式（ＩＩａ）の化合物を含む混合物を上記第１のクロスカップリング混合物に添加する間の内部温度が、約２０℃〜約３５℃において維持されるような速度で行われる。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、上記ブロモペンタンおよび上記式（ＩＩａ）の化合物を含む混合物を、上記第１のクロスカップリング混合物に添加する工程は、上記ブロモペンタンおよび上記式（ＩＩａ）の化合物を含む混合物を上記第１のクロスカップリング混合物に添加する間の内部温度が、約２５℃〜約３０℃において維持されるような速度で行われる。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、上記第２のクロスカップリング混合物は、約２０℃〜約３５℃の温度において維持される。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、上記第２のクロスカップリング混合物は、約２０℃〜約３０℃の温度において維持される。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、上記第２のクロスカップリング混合物は、約２３℃〜約２７℃の温度において維持される。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式（ＩＩａ）の化合物とクロスカップリングする工程は、上記第２のクロスカップリング混合物を水性ＨＣｌでクエンチする工程をさらに包含する。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式（ＩＩａ）の化合物とクロスカップリングする工程が行われ、ここで：
上記式（ＩＩａ）の化合物は、
【０１６０】
【化４３】
0005856980.tif 000061
であり、
上記元素マグネシウムは、削り状マグネシウムの形態にあり；
上記Ｆｅ触媒は、ＦｅＣｌ３であり；
上記クロスカップリング工程の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含み；そして
上記クロスカップリング剤は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）を含む。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、ブロモペンタンと上記式（ＩＩａ）の化合物との間のモル比は、約１．０：１．０〜約２．０：１．０である。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式（ＩＩａ）の化合物とクロスカップリングする工程が行われ、ここで上記式（ＩＩａ）の化合物と上記Ｆｅ触媒との間のモル比が約１．０：０．１０〜約１．０：０．３である。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式（ＩＩａ）の化合物とクロスカップリングする工程が行われ、ここで上記式（ＩＩａ）の化合物と上記元素マグネシウムとの間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：２．５である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式（ＩＩａ）の化合物とクロスカップリングする工程が行われ、ここで：
上記式（ＩＩａ）の化合物は、
【０１６５】
【化４４】
0005856980.tif 000062
であり；
上記元素マグネシウムは、削り状マグネシウムの形態にあり；
上記Ｆｅ触媒は、ＦｅＣｌ３であり；
上記クロスカップリング工程の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含み；そして
上記クロスカップリング剤は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）を含み；そしてここで：
ブロモペンタンと上記式（ＩＩａ）の化合物との間のモル比は、約１．０：１．０〜約２．０：１．０であり；
上記式（ＩＩａ）の化合物と上記Ｆｅ触媒との間のモル比は、約１．０：０．１０〜約１．０：０．３であり；そして
上記式（ＩＩａ）の化合物と上記元素マグネシウムとの間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：２．５である。
【０１６６】
（ＩＩ．クロロメチル化工程）
本発明の一局面は、式（ＩＩｃ）の４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン：
【０１６７】
【化４５】
0005856980.tif 000063
を調製するためのプロセスに関し、上記プロセスは、
１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ））：
【０１６８】
【化４６】
0005856980.tif 000064
と、１，３，５−トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させて、式（ＩＩｃ）の４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを形成する工程を包含する。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、上記酸は、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、もしくはメタンスルホン酸を含む。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、上記酸は、トリフルオロ酢酸を含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、上記酸は、硫酸を含む。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、上記塩素化剤は、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、もしくはクロロスルホン酸を含む。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、上記塩素化剤は、クロロスルホン酸を含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、上記塩素化剤は、塩化チオニルを含む。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式ＩＩｂ）と、１，３，５−トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させる工程は、適切な溶媒の存在下で行われる。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式ＩＩｂ）と、１，３，５−トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させる工程は、実質的に不活性雰囲気下で行われる。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式ＩＩｂ）と、１，３，５−トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させる工程は、アルゴンもしくは窒素を含む実質的に不活性雰囲気下で行われる。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式ＩＩｂ）と、１，３，５−トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させる工程は、実質的に窒素を含む雰囲気下で行われる。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、上記１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ））と、上記１，３，５−トリオキサンと、上記塩素化剤との間のモル比は、約１．０：０．３：１．０〜約１．０：３．０：３．０である。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ））と、上記１，３，５−トリオキサンと、上記塩素化剤との間のモル比は、約１．０：１．０：１．５〜約１．０：２．０：２．５である。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ））と、上記１，３，５−トリオキサンと、上記塩素化剤との間のモル比は、約１．０：１．５：２．０である。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ））と、上記１，３，５−トリオキサンと、上記塩素化剤と、上記酸との間のモル比は、約１．０：１．５：２．０：８．０である。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式ＩＩｂ）と、１，３，５−トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させる工程は、約−１５℃〜約３５℃の温度において行われる。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式ＩＩｂ）と、１，３，５−トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させる工程は、約−１０℃〜約２５℃の温度において行われる。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式ＩＩｂ）と、１，３，５−トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させる工程は、約−５℃〜約１５℃の温度において行われる。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ））と、１，３，５−トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させる工程は、上記１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ））を、上記酸、上記塩素化剤および上記１，３，５−トリオキサンを含む混合物に添加する工程をさらに包含する。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、上記１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ））を、上記酸、上記塩素化剤、および上記１，３，５−トリオキサンを含む混合物に添加する工程は、上記１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ））を、上記酸、上記塩素化剤、および上記１，３，５−トリオキサンを含む混合物に添加する間の内部温度が、約−２５℃〜約１５℃において維持されるような速度で行われる。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、上記１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ））を、上記酸、上記塩素化剤、および上記１，３，５−トリオキサンを含む混合物に添加する工程は、上記１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ））を、上記酸、上記塩素化剤、および上記１，３，５−トリオキサンを含む混合物に添加する間の内部温度が、約−１５℃〜約１０℃において維持されるような速度で行われる。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、上記１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ））を、上記酸、上記塩素化剤、および上記１，３，５−トリオキサンを含む混合物に添加する工程は、上記１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ））を、上記酸、上記塩素化剤、および上記１，３，５−トリオキサンを含む混合物に添加する間の内部温度が、約−１０℃〜約０℃において維持されるような速度で行われる。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、
上記酸は、硫酸を含み；そして
上記塩素化剤は、塩化チオニルを含む。
【０１９１】
（ＩＩＩ．インドール形成工程）
本発明の一局面は、式（ＩＩｉ）の化合物：
【０１９２】
【化４７】
0005856980.tif 000065
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を調製するためのプロセスに関し；
上記プロセスは、式（ＩＩｇ）の化合物：
【０１９３】
【化４８】
0005856980.tif 000066
であって、ここでＲ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環式環を形成する化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩：
【０１９４】
【化４９】
0005856980.tif 000067
とを、インドール形成酸の存在下で反応させて、式（ＩＩｉ）の化合物を形成する工程を包含する。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、必要に応じて、乾燥剤を含む。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、乾燥剤を含む。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、上記乾燥剤は、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、およびモレキュラーシーブの群から選択される。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、上記乾燥剤は、硫酸マグネシウムである。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、上記乾燥剤は、硫酸ナトリウムである。
【０２００】
いくつかの実施形態において、上記乾燥剤は、モレキュラーシーブである。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、メチルもしくはエチルである。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環式環を形成する。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、５員の複素環式環を形成する。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、ピロリジニルを形成する。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、６員の複素環式環を形成する。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、ピペリジニルもしくはモルホリニルを形成する。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、ピペリジニルを形成する。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、モルホリニルを形成する。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルもしくはエチルである。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびニトロからなる群より各々独立して選択される。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３からなる群より各々独立して選択される。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＯＣＨ３からなる群より各々独立して選択される。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｉ）の化合物は、
【０２１７】
【化５０】
0005856980.tif 000068
である。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｉ）の化合物は、
【０２１９】
【化５１】
0005856980.tif 000069
である。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｇ）の化合物は、
【０２２１】
【化５２】
0005856980.tif 000070
である。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｈ）の化合物は、（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヒドラジン：
【０２２３】
【化５３】
0005856980.tif 000071
もしくはその塩である。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｈ）の化合物は、（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリドである。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、上記インドール形成酸は、ブレンステッド酸もしくはルイス酸を含む。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、上記インドール形成酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ＴｓＯＨ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、メタンスルホン酸、ギ酸、ＨＣｌ、ＺｎＣｌ２、ＦｅＣｌ３、ＨＣｌ、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、ＢＦ３ＯＥｔ２、Ｚｎ（Ｔｆ）２、Ｙｂ（Ｔｆ）２、Ｓｃ（Ｔｆ）２、もしくはＡｌＣｌ３を含む。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、上記インドール形成酸は、ブレンステッド酸を含む。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、上記インドール形成酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ＴｓＯＨ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、メタンスルホン酸、ギ酸、もしくはＨＣｌを含む。ｐ−ＴｓＯＨは、パラトルエンスルホン酸（すなわち、４−トルエンスルホン酸）であることが理解される。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、上記インドール形成酸は、酢酸を含む。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、上記インドール形成酸は、トリフルオロ酢酸を含む。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、上記インドール形成酸は、酢酸およびトリフルオロ酢酸の混合物を含む
いくつかの実施形態において、上記インドール形成酸は、ルイス酸を含む。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、上記インドール形成酸は、ＺｎＣｌ２、ＦｅＣｌ３、ＨＣｌ、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、ＢＦ３ＯＥｔ２、Ｚｎ（Ｔｆ）２、Ｙｂ（Ｔｆ）２、Ｓｃ（Ｔｆ）２、もしくはＡｌＣｌ３を含む。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、適切な溶媒の存在下で行われる。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、プロトン性溶媒、ハロゲン化溶媒、エーテル溶媒、もしくは非プロトン性溶媒の存在下で行われる。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、プロトン性溶媒の存在下で行われる。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、上記プロトン性溶媒は、Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコール溶媒を含む。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、ハロゲン化溶媒の存在下で行われる。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、上記ハロゲン化溶媒は、ジクロロメタンを含む。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、エーテル溶媒の存在下で行われる。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、非プロトン性溶媒の存在下で行われる。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、上記非プロトン性溶媒は、アセトニトリルもしくはトルエンを含む。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、上記非プロトン性溶媒は、アセトニトリルを含む。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、上記非プロトン性溶媒は、トルエンを含む。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコール溶媒の存在下で行われる。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、上記Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコール溶媒は、メタノールもしくはエタノールを含む。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、上記Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコール溶媒は、エタノールを含む。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、実質的に不活性雰囲気下で行われる。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、アルゴンもしくは窒素を含む実質的に不活性雰囲気下で行われる。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、窒素を含む実質的に不活性雰囲気下で行われる。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｇ）の化合物と上記式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩との間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：２．０である。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｇ）の化合物と上記式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩との間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．５である。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｇ）の化合物と上記式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩との間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．３である。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｇ）の化合物と上記式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩との間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．１である。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、約２５℃〜約８０℃の温度において行われる。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、約５０℃〜約７０℃の温度において行われる。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、約６０℃〜約６５℃の温度において行われる。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、式（ＩＩＩ）のイミン中間体：
【０２５８】
【化５４】
0005856980.tif 000072
の形成を含む。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、以下の式のイミン中間体：
【０２６３】
【化５５】
0005856980.tif 000073
の形成を含む。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、ＨＰＬＣによって決定される場合に、上記式（ＩＩＩ）の化合物のうちの約８．０％以下が存在するまで継続される。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、ＨＰＬＣによって決定される場合に、上記式（ＩＩＩ）の化合物のうちの約６．０％以下が存在するまで継続される。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、ＨＰＬＣによって決定される場合に、上記式（ＩＩＩ）の化合物のうちの約５．０％以下が存在するまで継続される。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、ＨＰＬＣによって決定される場合に、上記式（ＩＩＩ）の化合物のうちの約４．０％以下が存在するまで継続される。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、上記式（ＩＩｉ）の化合物を、約２０℃〜約２５℃の温度において異性化および結晶化して、上記式（ＩＩｉ）の化合物を含む懸濁物を形成する工程をさらに包含する。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、上記式（ＩＩｉ）の化合物を含む上記懸濁物を、約０℃〜約５℃の温度へと冷却する工程をさらに包含する。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、上記式（ＩＩｉ）の化合物を単離する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｉ）の化合物を単離する工程は、濾過によって行われる。
【０２７１】
（ＩＶ．式（ＩＩｇ）の化合物を調製するためのプロセス）
本発明の一局面は、式（ＩＩｇ）の化合物：
【０２７２】
【化５６】
0005856980.tif 000074
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を調製するためのプロセスに関し；
上記プロセスは、以下の工程：
ａ）シクロペンタノンと、式（ＩＩｄ）の二級アミン：
【０２７３】
【化５７】
0005856980.tif 000075
であって、ここでＲ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環式環を形成する二級アミンとを反応させて、式（ＩＩｅ）の化合物：
【０２７４】
【化５８】
0005856980.tif 000076
を形成する工程；ならびに
ｂ）上記式（ＩＩｅ）の化合物と、式（ＩＩｆ）の化合物：
【０２７５】
【化５９】
0005856980.tif 000077
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物とを反応させて、上記式（ＩＩｇ）の化合物を形成する工程
を包含する。
【０２７６】
（ＩＶａ．エナミン形成、工程ａ））
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環式環を形成する。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、５員の複素環式環を形成する。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、ピロリジニルを形成する。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、６員の複素環式環を形成する。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、ピペリジニルもしくはモルホリニルを形成する。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、モルホリニルを形成する。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｅ）の化合物は、
【０２８３】
【化６０】
0005856980.tif 000078
である。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと、式（ＩＩｄ）の二級アミンとを反応させる工程は、共沸溶媒の存在下で行われる。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、上記共沸溶媒は、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンもしくはアニソールを含む。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、上記共沸溶媒は、シクロヘキサンを含む。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと、式（ＩＩｄ）の二級アミンとを反応させる工程は、実質的に不活性雰囲気下で行われる。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと、式（ＩＩｄ）の二級アミンとを反応させる工程は、アルゴンもしくは窒素を含む雰囲気下で行われる。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと、式（ＩＩｄ）の二級アミンとを反応させる工程は、窒素を含む雰囲気下で行われる。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと上記式（ＩＩｄ）の二級アミンとのモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：２．０である。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと上記式（ＩＩｄ）の二級アミンとのモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．５である。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと上記式（ＩＩｄ）の二級アミンとのモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．２である。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと上記式（ＩＩｄ）の二級アミンとのモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．０５である。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと上記式（ＩＩｄ）の二級アミンとのモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．００５である。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと、式（ＩＩｄ）の二級アミンとを反応させる工程は、約６０℃〜約１５５℃の温度において行われる。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと、式（ＩＩｄ）の二級アミンとを反応させる工程は、約６５℃〜約１１１℃の温度において行われる。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと、式（ＩＩｄ）の二級アミンとを反応させる工程は、約８５℃〜約９５℃の温度において行われる。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと、式（ＩＩｄ）の二級アミンとを反応させる工程は、水を除去する工程をさらに包含する。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと、式（ＩＩｄ）の二級アミンとを反応させる工程は、ディーン・スターク水トラップを介して水を除去する工程をさらに包含する。
【０３００】
いくつかの実施形態において、上記水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、シクロペンタノンのうちの約１０％以下が存在するまで行われる。
【０３０１】
いくつかの実施形態において、上記水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、シクロペンタノンのうちの約６％以下が存在するまで行われる。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、上記水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、シクロペンタノンのうちの約３％以下が存在するまで行われる。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、上記水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、上記式（ＩＩｄ）の二級アミンのうちの約１０％以下が存在するまで行われる。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、上記水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、上記式（ＩＩｄ）の二級アミンのうちの約６％以下が存在するまで行われる。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、上記水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、上記式（ＩＩｄ）の二級アミンのうちの約３％以下が存在するまで行われる。
【０３０６】
（ＩＶａ．上記式（ＩＩｅ）のエナミンと、式（ＩＩｆ）の化合物とを反応させる工程，工程ｂ））
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｅ）の化合物と、式（ＩＩｆ）の化合物とを反応させる工程は、共沸溶媒の存在下で行われる。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、上記共沸溶媒は、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンもしくはアニソールを含む。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、上記共沸溶媒は、シクロヘキサンを含む。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｅ）の化合物と、式（ＩＩｆ）の化合物とを反応させる工程は、実質的に不活性雰囲気の下で行われる。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｅ）の化合物と、式（ＩＩｆ）の化合物とを反応させる工程は、アルゴンもしくは窒素を含む雰囲気の下で行われる。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｅ）の化合物と、式（ＩＩｆ）の化合物とを反応させる工程は、窒素を含む雰囲気の下で行われる。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｅ）の化合物と上記式（ＩＩｆ）の化合物との間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：２．０である。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｅ）の化合物と上記式（ＩＩｆ）の化合物との間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．８である。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｅ）の化合物と上記式（ＩＩｆ）の化合物との間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．４である。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｅ）の化合物と上記式（ＩＩｆ）の化合物との間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．２である。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｅ）の化合物と上記式（ＩＩｆ）の化合物との間のモル比は、約１．０：１．１である。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｅ）の化合物と、式（ＩＩｆ）の化合物とを反応させる工程は、約２５℃〜約１０５℃の温度において行われる。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｅ）の化合物と、式（ＩＩｆ）の化合物とを反応させる工程は、約５５℃〜約１００℃の温度において行われる。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｅ）の化合物と、式（ＩＩｆ）の化合物とを反応させる工程は、約６０℃〜約９５℃の温度において行われる。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｅ）の化合物と、式（ＩＩｆ）の化合物とを反応させる工程は、水を除去する工程をさらに包含する。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｅ）の化合物と、式（ＩＩｆ）の化合物とを反応させる工程は、ディーン・スターク水トラップを介して水を除去する工程をさらに包含する。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、上記式（ＩＩｅ）の化合物のうちの約５．０％以下が存在するまで継続される。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、上記式（ＩＩｅ）の化合物のうちの約２．５％以下が存在するまで継続される。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、上記式（ＩＩｅ）の化合物のうちの約２．０％以下が存在するまで継続される。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、上記式（ＩＩｅ）の化合物のうちの約１．０％以下が存在するまで行われる。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、上記式（ＩＩｅ）の化合物のうちの約０．５％以下が存在するまで継続される。
【０３２７】
（Ｖ．還元工程）
本発明の一局面は、式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩：
【０３２８】
【化６１】
0005856980.tif 000079
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を調製するためのプロセスに関し；
上記プロセスは、式（ＩＩｉ）の化合物：
【０３２９】
【化６２】
0005856980.tif 000080
であって、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元して、上記式（ＩＩｊ）の化合物を形成する工程
を包含する。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｊ）の化合物は、
【０３３１】
【化６３】
0005856980.tif 000081
もしくはその塩である。
【０３３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルもしくはエチルである。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、上記還元工程の剤は、ギ酸および還元塩基を含む。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、上記還元塩基は、無機塩基を含む。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、上記還元塩基は、カーボネート塩基を含む。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、上記還元塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは炭酸セシウムを含む。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、上記還元塩基は、炭酸ナトリウムを含む。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、上記還元塩基は、炭酸カリウムを含む。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、上記還元塩基は、有機アミン塩基を含む。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、上記還元塩基は、アンモニア、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、もしくはトリエチルアミンを含む。
【０３４２】
いくつかの実施形態において、上記還元塩基は、トリエチルアミンを含む。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、上記還元工程の触媒は、パラジウムを含む。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、上記還元工程の触媒は、パラジウム炭素を含む。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、上記還元工程の触媒は、約２％  パラジウム炭素〜約１０％  パラジウム炭素を含む。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、上記還元工程の触媒は、約１０％  パラジウム炭素を含む。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｉ）の化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、適切な溶媒の存在下で行われる。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｉ）の化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、還元工程の溶媒の存在下で行われる。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｉ）の化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコールを含む還元工程の溶媒の存在下で行われる。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｉ）の化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、メタノールもしくはエタノールを含む還元工程の溶媒の存在下で行われる。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｉ）の化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、酢酸エチルを含む還元工程の溶媒の存在下で行われる。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、上記酢酸エチルは、溶存酸素を実質的に含まない。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｉ）の化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、実質的に不活性雰囲気下で行われる。
【０３５４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｉ）の化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、アルゴンもしくは窒素を含む実質的に不活性雰囲気の下で行われる。
【０３５５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｉ）の化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、窒素を含む実質的に不活性雰囲気の下で行われる。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｉ）の化合物と、ギ酸と、上記還元塩基との間のモル比は、約１．０：１．０：１．０〜約１．０：６．０：６．０である。
【０３５７】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｉ）の化合物と、ギ酸と、上記還元塩基との間のモル比は、約１．０：１．０：１．０〜約１．０：５．０：５．０である。
【０３５８】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｉ）の化合物と、ギ酸と、上記還元塩基との間のモル比は、約１．０：２．０：２．０〜約１．０：４．０：４．０である。
【０３５９】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｉ）の化合物と、ギ酸と、上記還元塩基との間のモル比は、約１．０：２．０：２．０〜約１．０：３．０：３．０である。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｉ）の化合物と、ギ酸と、上記還元塩基との間のモル比は、約１．０：３．０：３．０である。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｉ）の化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、約１５℃〜約５５℃の温度において行われる。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｉ）の化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、約２０℃〜約４５℃の温度において行われる。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｉ）の化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、約２５℃〜約３５℃の温度において行われる。
【０３６４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｉ）の化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、上記還元塩基を、上記式（ＩＩｉ）の化合物、ギ酸、上記還元工程の触媒、および上記還元工程の溶媒を含む混合物に添加することによって行われる。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｉ）の化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、トリエチルアミンを、上記式（ＩＩｉ）の化合物、ギ酸、上記還元工程の触媒、および上記還元工程の溶媒を含む混合物に、約２５℃〜約３５℃の温度において添加することにいって行われ、ここで上記式（ＩＩｉ）の化合物は、
【０３６６】
【化６４】
0005856980.tif 000082
である。
【０３６７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｉ）の化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、上記式（ＩＩｊ）の化合物を、酢酸エチルおよびヘプタンの存在下で結晶化する工程をさらに包含する。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｊ）の化合物を結晶化する工程は、約０℃〜約２０℃の温度において行われる。
【０３６９】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｊ）の化合物を結晶化する工程は、約５℃〜約１５℃の温度において行われる。
【０３７０】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｊ）の化合物を結晶化する工程は、約１０℃の温度において行われる。
【０３７１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｉ）の化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、上記式（ＩＩｊ）の化合物を単離する工程をさらに包含する。
【０３７２】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｊ）の化合物を単離する工程は、濾過によって行われる。
【０３７３】
（ＶＩ．アルキル化工程）
本発明の一局面は、式（ＩＩｋ）の化合物：
【０３７４】
【化６５】
0005856980.tif 000083
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を調製するためのプロセスに関し；
上記プロセスは、式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩：
【０３７５】
【化６６】
0005856980.tif 000084
を、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））：
【０３７６】
【化６７】
0005856980.tif 000085
で、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化して、上記式（ＩＩｋ）の化合物を形成する工程
を包含する。
【０３７７】
いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）以外である。いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）以外である。いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）からなる群の溶媒以外である。
【０３７８】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物は、
【０３７９】
【化６８】
0005856980.tif 000086
である。
【０３８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルもしくはエチルである。
【０３８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
【０３８２】
いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の塩基は、無機塩基である。
【０３８３】
いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の塩基は、カーボネート塩基を含む。
【０３８４】
いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは炭酸セシウムを含む。
【０３８５】
いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の塩基は、炭酸セシウムを含む。
【０３８６】
いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の溶媒は、適切な溶媒を含む。
【０３８７】
いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の溶媒は、非プロトン性溶媒を含む。
【０３８８】
いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の溶媒は、アセトン、２−ブタノン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはアセトニトリルを含む。
【０３８９】
いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の溶媒は、実質的に水を含まない。
【０３９１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩を、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））で、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程が行われ、ここで：
上記式（ＩＩｊ）の化合物は、
【０３９２】
【化６９】
0005856980.tif 000087
もしくはその塩であり；
上記アルキル化工程の塩基は、炭酸セシウムを含み；そして
上記アルキル化工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。
【０３９３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩を、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））で、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程は、実質的に不活性雰囲気の下で行われる。
【０３９４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩を、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））で、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程は、アルゴンもしくは窒素を含む実質的に不活性雰囲気の下で行われる。
【０３９５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩を、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））で、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程は、窒素を含む実質的に不活性雰囲気の下で行われる。
【０３９６】
いくつかの実施形態において、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））と、上記式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩と、上記アルキル化工程の塩基との間のモル比は、約１．０：１．０：０．５〜約２．０：１．０：３．０である。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））と、上記式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩と、上記アルキル化工程の塩基との間のモル比は、約１．０：１．０：１．０〜約１．５：１．０：２．０である。
【０３９８】
いくつかの実施形態において、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））と、上記式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩と、上記アルキル化工程の塩基との間のモル比は、約１．０：１．０：１．０〜約１．２：１．０：１．５である。
【０３９９】
いくつかの実施形態において、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））と、上記式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩と、上記アルキル化工程の塩基との間のモル比は、約１．１：１．０：１．３である。
【０４００】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩を、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））で、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程は、約１５℃〜約９０℃の温度において行われる。
【０４０１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩を、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））で、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程は、約２１℃〜約８５℃の温度において行われる。
【０４０２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩を、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））で、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程は、約６５℃〜約８０℃の温度において行われる。
【０４０３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩を、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））で、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程は、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））を、上記式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒を含む混合物に添加して、アルキル化混合物を形成する工程をさらに包含する。
【０４０４】
いくつかの実施形態において、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））を、上記式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒を含む混合物に添加する工程は、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））を、上記式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒を含むアルキル化混合物に添加する間の内部温度が約２０℃〜約８５℃であるように加熱しながら行われる。
【０４０５】
いくつかの実施形態において、上記アルキル化混合物は、約６０℃〜約８５℃において維持される。
【０４０６】
いくつかの実施形態において、上記アルキル化混合物は、約７０℃〜約８５℃において維持される。
【０４０７】
いくつかの実施形態において、上記アルキル化混合物は、約７５℃〜約８０℃において維持される。
【０４０８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩を、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））で、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程は、上記アルキル化混合物を、約５０℃〜約６０℃の温度へと冷却する工程および上記アルキル化混合物を濾過して、濾過混合物を形成する工程をさらに包含する。
【０４０９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩を、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））で、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程は、上記式（ＩＩｋ）の化合物を上記濾過混合物から沈殿させる工程をさらに包含する。
【０４１０】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を上記濾過混合物から沈殿させる工程は、上記濾過混合物の体積を減らす工程を包含する。
【０４１１】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を上記濾過混合物から沈殿させる工程は、上記濾過混合物の体積を、約１／２減らす工程を包含する。
【０４１２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩を、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））で、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程は、上記式（ＩＩｋ）の化合物の沈殿物を、上記濾過混合物から単離する工程をさらに包含する。
【０４１３】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物の沈殿物を単離する工程は、濾過によって行われる。
【０４１４】
（ＶＩＩ．加水分解工程）
本発明の一局面は、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸：
【０４１５】
【化７０】
0005856980.tif 000088
を調製するためのプロセスに関し；
上記プロセスは、式（ＩＩｋ）の化合物：
【０４１６】
【化７１】
0005856980.tif 000089
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程
を包含する。
【０４１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルもしくはエチルである。
【０４１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
【０４１９】
いくつかの実施形態において、上記リパーゼは、リパーゼＢ  Ｃａｎｄｉｄａ  Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ、リパーゼＭｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ、およびＰ．ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからなる群より選択される。
【０４２０】
いくつかの実施形態において、上記リパーゼは、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢである。
【０４２１】
いくつかの実施形態において、上記リパーゼは、固定化Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢである。
【０４２２】
いくつかの実施形態において、上記加水分解工程の溶媒は、適切な溶媒を含む。
【０４２３】
いくつかの実施形態において、上記加水分解工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、もしくはアセトニトリルを含む。
【０４２４】
いくつかの実施形態において、上記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。
【０４２５】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程が行われ、ここで：
上記式（ＩＩｋ）の化合物は、
【０４２６】
【化７２】
0005856980.tif 000090
であり；
上記リパーゼは、固定化したＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢであり；そして
上記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。
【０４２７】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、リン酸緩衝液の存在下で行われる。
【０４２８】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、ｐＨ約６．０〜約９．０においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。
【０４２９】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、ｐＨ約７．０〜約８．５においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。
【０４３０】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、ｐＨ約７．３〜約８．３においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。
【０４３１】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工の程溶媒の存在下で加水分解する工程は、ｐＨ約７．６〜約８．０においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。
【０４３２】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、ｐＨ約７．８においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。
【０４３３】
いくつかの実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸ナトリウム緩衝液である。
【０４３４】
いくつかの実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である。
【０４３５】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、約０℃〜約７５℃の温度において行われる。
【０４３６】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、約２０℃〜約６５℃の温度において行われる。
【０４３７】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、約３０℃〜約５５℃の温度において行われる。
【０４３８】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、約３５℃〜約４５℃の温度において行われる。
【０４３９】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、約４０℃の温度において行われる。
【０４４０】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、上記式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程をさらに包含する。
【０４４１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程の後、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９５％以上のエナンチオマー過剰を有する。
【０４４２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程の後、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９８％以上のエナンチオマー過剰を有する。
【０４４３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程の後、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９９％以上のエナンチオマー過剰を有する。
【０４４４】
（ＶＩＩＩ．加水分解工程および塩形成工程）
本発明の一局面は、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸：
【０４４５】
【化７３】
0005856980.tif 000091
のＬ−アルギニン塩を調製するためのプロセスに関し、
上記プロセスは、以下の工程：
ａ）式（ＩＩｋ）の化合物：
【０４４６】
【化７４】
0005856980.tif 000092
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；および
ｂ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ））と、Ｌ−アルギニンもしくはその塩とを、接触工程の溶媒およびＨ２Ｏの存在下で接触させて、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を形成する工程
を包含する。
【０４４７】
（ＶＩＩＩａ．加水分解工程ａ））
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルもしくはエチルである。
【０４４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
【０４４９】
いくつかの実施形態において、上記リパーゼは、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢである。
【０４５０】
いくつかの実施形態において、上記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢである。
【０４５１】
いくつかの実施形態において、上記加水分解工程の溶媒は、適切な溶媒を含む。
【０４５２】
いくつかの実施形態において、上記加水分解工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、もしくはアセトニトリルを含む。
【０４５３】
いくつかの実施形態において、上記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。
【０４５４】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程が行われ、ここで：
上記式（ＩＩｋ）の化合物は、
【０４５５】
【化７５】
0005856980.tif 000093
であり；
上記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢであり；そして
上記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。
【０４５６】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、リン酸緩衝液の存在下で行われる。
【０４５７】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、ｐＨ約６．０〜約９．０においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。
【０４５８】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、ｐＨ約７．０〜約８．５においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。
【０４５９】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、ｐＨ約７．３〜約８．３においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。
【０４６０】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、ｐＨ約７．６〜約８．０においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。
【０４６１】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、ｐＨ約７．８においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。
【０４６２】
いくつかの実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸ナトリウム緩衝液である。
【０４６３】
いくつかの実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である。
【０４６４】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、約０℃〜約７５℃の温度において行われる。
【０４６５】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、約２０℃〜約６５℃の温度において行われる。
【０４６６】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、約３０℃〜約５５℃の温度において行われる。
【０４６７】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、約３５℃〜約４５℃の温度において行われる。
【０４６８】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩｋ）の化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程をさらに包含する。
【０４６９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程の後、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９５％以上のエナンチオマー過剰を有する。
【０４７０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程の後、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９８％以上のエナンチオマー過剰を有する。
【０４７１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程の後、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９９％以上のエナンチオマー過剰を有する。
【０４７２】
（化学的純度決定のための代表的ＨＰＬＣ法）
上記ＨＰＬＣ法が、本明細書で提供される保持時間は近似値であり、当業者によって公知である多くのパラメーター（例えば、カラム、カラム温度、流速、溶媒（複数可）、ＨＰＬＣシステムなど）に依存することは、理解される。本明細書で記載される化合物のうちのいずれかについての標準物質は、容易に調製され得、上記保持時間は、ＨＰＬＣシステムおよび本明細書で記載されるもの以外の条件について容易に決定され得る。
【０４７３】
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸もしくはそのＬ−アルギニン塩の化学的純度を決定するための代表的ＨＰＬＣ法は、以下に記載される。
【０４７４】
ＨＰＬＣ条件：
カラム：  Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ−ＣＮ，３．０×１５０ｍｍ，３．５μｍ
移動相：  Ａ：０．０５％  トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むＨ２Ｏ
Ｂ：７０％  メタノール／３０％  アセトニトリル／０．０５％（ＴＦＡ）
ニードルのすすぎ：  メタノール
流速：  ０．７５ｍＬ／分
カラム温度：  ５０℃
検出器波長：  ２２５ｎｍ
サンプル注入体積：  ５μＬ
データ獲得時間：  ２６分
サンプル希釈液：  メタノール
サンプル濃度：  ０．６９ｍｇ／ｍＬ
勾配（化学的純度を決定するために上記のＨＰＬＣ条件を使用する）
【０４７５】
【表１】
0005856980.tif 000094
＊（Ａ）    ０．０５％  トリフルオロ酢酸  （ＴＦＡ）を含む  Ｈ２Ｏ
（Ｂ）      ７０％  メタノール／３０％  アセトニトリル／０．０５％  （ＴＦＡ）
化合物同定（化学的純度を決定するために上記のＨＰＬＣ条件を使用する）
【０４７６】
【表２】
0005856980.tif 000095
＊    保持時間は、上記ＨＰＬＣシステムおよび条件に依存して変動し得る。
【０４７７】
（エナンチオマー純度決定のための代表的ＨＰＬＣ法）
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のエナンチオマー過剰を決定するための代表的ＨＰＬＣ法は、以下に記載される：
ＨＰＬＣ条件：
カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ，５μｍ，４．６×２５０ｍｍ
移動相：  ヘキサン／ＩＰＡ／ＴＦＡ（９７：３：０．０５）
ニードルすすぎ：  エタノール
流速：  １．０ｍＬ／分
カラム温度：  ３０℃
検出器波長：  ２６９ｎｍ
サンプル注入体積：  １０μＬ
データ獲得時間：  ４５分
サンプル希釈液：  メタノール
サンプル濃度：  １．２ｍｇ／ｍＬ
上記の条件を使用する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸についての保持時間は、約２４．９分である。
【０４７８】
上記の条件を使用する（Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸についての保持時間は、約３０．３分である。
【０４７９】
（ＶＩＩＩｂ．接触させる工程ｂ）−塩形成工程）
いくつかの実施形態において、上記接触工程の溶媒は、適切な溶媒を含む。
【０４８０】
いくつかの実施形態において、上記接触工程の溶媒は、Ｃ１−Ｃ６アルコールを含む。
【０４８１】
いくつかの実施形態において、上記接触工程の溶媒は、イソプロピルアルコールを含む。
【０４８２】
いくつかの実施形態において、上記工程ｂ）における接触させる工程は、実質的に不活性雰囲気の下で行われる。
【０４８３】
いくつかの実施形態において、上記工程ｂ）における接触させる工程は、アルゴンもしくは窒素を含む実質的に不活性雰囲気の下で行われる。
【０４８４】
いくつかの実施形態において、上記工程ｂ）における接触させる工程は、窒素を含む実質的に不活性雰囲気の下で行われる。
【０４８５】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ））とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．２である。
【０４８６】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ））とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：１．０である。
【０４８７】
いくつかの実施形態において、上記工程ｂ）における接触させる工程は、Ｌ−アルギニンの水溶液を、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ））および上記Ｃ１−Ｃ６アルコールを含む第１の接触混合物に添加して、第２の接触混合物を形成する工程をさらに包含する。
【０４８８】
いくつかの実施形態において、上記第１の接触混合物は、約４５℃〜約７５℃の温度にある。
【０４８９】
いくつかの実施形態において、上記第１の接触混合物は、約５０℃〜約７０℃の温度にある。
【０４９０】
いくつかの実施形態において、上記第１の接触混合物は、約５５℃〜約６５℃の温度にある。
【０４９１】
いくつかの実施形態において、上記第１の接触混合物は、約６０℃の温度にある。
【０４９２】
いくつかの実施形態において、上記第２の接触混合物を冷却する工程および式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を結晶化する工程をさらに包含する。
【０４９３】
いくつかの実施形態において、上記冷却する工程は、約０．０４℃／分〜約４．０℃／分の速度で行われる。
【０４９４】
いくつかの実施形態において、上記冷却する工程は、約０．１℃／分〜約２．０℃／分の速度で行われる。
【０４９５】
いくつかの実施形態において、上記冷却する工程は、約０．４℃／分〜約１．０℃／分の速度で行われる。
【０４９６】
いくつかの実施形態において、上記冷却する工程は、約０．４℃／分の速度で行われる。
【０４９７】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ））と、Ｌ−アルギニンもしくはその塩とを、接触工程の溶媒およびＨ２Ｏの存在下で接触させる工程は、上記式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程をさらに包含する。
【０４９８】
いくつかの実施形態において、上記単離する工程は、濾過によって行われる。
【０４９９】
いくつかの実施形態において、単離する工程の後、上記式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、ＨＰＬＣによって決定される場合、約９５％以上の純度を有する。
【０５００】
いくつかの実施形態において、単離する工程の後、上記式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、ＨＰＬＣによって決定される場合、約９８％以上の純度を有する。
【０５０１】
いくつかの実施形態において、単離する工程の後、上記式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、ＨＰＬＣによって決定される場合、約９９％以上の純度を有する。
【０５０２】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程の後、上記式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９５％以上のエナンチオマー過剰を有する。
【０５０３】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程の後、上記式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９８％以上のエナンチオマー過剰を有する。
【０５０４】
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程の後、上記式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９９％以上のエナンチオマー過剰を有する。
【０５０５】
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のエナンチオマー過剰を決定するための代表的ＨＰＬＣ法は、上記に記載されるとおりである。
【０５０６】
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩についてのＬ−アルギニンの分析のための代表的ＨＰＬＣ法は、以下に記載される。
【０５０７】
（Ｌ−アルギニンの分析のための代表的ＨＰＬＣ法）
ＨＰＬＣ条件
カラム：  ＳｅＱｕａｎｔ  ＺＩＣ（登録商標）−ＨＩＬＩＣ，２．１×１５０ｍｍ，５μｍ
移動相：  （Ａ）２０ｍＭ  ギ酸アンモニウム，ｐＨ６．２
（Ｂ）アセトニトリル
ニードルすすぎ：  メタノール
流速：  ０．４ｍＬ／分
カラム温度：  ３０℃
検出器波長：  ２０６ｎｍ
サンプル注入体積：  ５μＬ
データ獲得時間：  １５分
サンプル希釈液：  メタノール
サンプル濃度：  ４．０ｍｇ／ｍＬ
勾配プログラム
【０５０８】
【表３】
0005856980.tif 000096
上記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩中に存在する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の保持時間は、上記条件を使用したところ、約１．２分である。
【０５０９】
上記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩に存在するＬ−アルギニンの保持時間は、上記条件を使用したところ、約８．６分である。
【０５１０】
本明細書に記載されるプロセスは、当該分野で公知の任意の適切な方法に従ってモニターされ得る。例えば、生成物形成は、分光光度的手段（例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈもしくは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光測光（例えば、ＵＶ−可視）、もしくは質量分析）によって、またはクロマトグラフィー（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー）によってモニターされ得る。
【０５１１】
いくつかの実施形態において、化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を必要とし得る。上記保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９において見いだされ得る。
【０５１２】
本明細書に記載されるプロセスの反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で行われ得る。適切な溶媒は、上記反応が行われる温度（例えば、上記溶媒の凍結温度から上記溶媒の沸点までの範囲に及び得る温度）において、出発物質（反応物）、中間体、もしくは生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、１種の溶媒もしくは１種より多くの溶媒の混合物中で行われ得る。上記特定の反応工程に依存して、特定の反応工程のための適切な溶媒は、選択され得る。いくつかの実施形態において、反応は、溶媒の非存在下で（例えば、上記試薬のうちの少なくとも１種が液体もしくはガスである場合）行われ得る。
【０５１３】
適切な溶媒としては、ハロゲン化溶媒（例えば、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，４−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、フルオロトリクロロメタン、クロロトリフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、四フッ化炭素、ジクロロフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、トリフルオロメタン、１，２−ジクロロテトラフルオロエタンおよびヘキサフルオロエタン）が挙げられ得る。
【０５１４】
適切な溶媒としては、エーテル溶媒（例えば、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、もしくはｔ−ブチルメチルエーテル）が挙げられ得る。
【０５１５】
適切な溶媒としては、プロトン性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−，２−，もしくは３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、もしくはグリセロール）が挙げられ得る。
【０５１６】
適切な溶媒としては、非プロトン性溶媒（例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｏ−，ｍ−、もしくはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナン、ナフタレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、スルホラン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラメチルウレア、ニトロメタン、およびニトロベンゼン、およびアミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、およびヘキサメチルホスホルアミドが挙げられるが、これらに限定されない））が挙げられ得る。用語アミドが、以下の式：
【０５１７】
【化７６】
0005856980.tif 000097
（ここでＲ、Ｒ’、およびＲ”が、同じであっても異なっていてもよい）
を指すことは、当業者によって理解される。いくつかの実施形態において、Ｒ、Ｒ’、およびＲ”は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから各々独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ、Ｒ’、およびＲ”は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから各々独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ、Ｒ’、およびＲ”は、ＨおよびＣ１−Ｃ２アルキルから各々独立して選択される。
【０５１８】
超臨界二酸化炭素はまた、溶媒として使用され得る。
【０５１９】
本明細書に記載されるプロセスの反応は、当業者によって容易に決定され得る適切な温度において行われ得る。反応温度は、存在する場合、例えば、上記試薬および溶媒の融点および沸点；上記反応の熱力学（例えば、激しく発熱性の反応は、低温で行われる必要があり得る）；および上記反応の動力学（例えば、高い活性化エネルギーバリアは、高温を必要とし得る）に依存する。
【０５２０】
本明細書で記載されるプロセスの反応は、空気中でもしくは不活性雰囲気下で行われ得る。代表的には、空気と実質的に反応性である試薬もしくは生成物を含む反応は、当業者に周知の空気感受性合成技術を使用して行われ得る。
【０５２１】
いくつかの実施形態において、化合物の調製は、例えば、所望の反応の触媒もしくは塩形態（例えば、酸付加塩）の形成をもたらすために、酸もしくは塩基の付加を包含し得る。
【０５２２】
例示的な酸は、無機酸もしくは有機酸であり得る。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。有機酸としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、プロピオ−ル酸、酪酸、２−ブチン酸、ビニル酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸およびデカン酸が挙げられる。
【０５２３】
塩基の例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムが挙げられる。強塩基のいくつかの例としては、ヒドロキシド、アルコキシド、金属アミド、金属ヒドリド、金属ジアルキルアミドおよびアリールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。ここでアルコキシドとしては、メチル、エチルおよびｔ−ブチルオキシドのリチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられ；金属アミドとしては、ナトリウムアミド、カリウムアミドおよびリチウムアミドが挙げられ；金属ヒドリドとしては、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化リチウムが挙げられ；金属ジアルキルアミドとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリルおよびシクロヘキシル置換アミドのナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。
【０５２４】
本明細書に記載される化合物は、不斉（例えば、１個以上の立体中心を有する）であり得る。すべての立体異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマ−）は、別段示されなければ、意図される。不斉置換炭素原子を含む本発明の塩は、光学的に活性な形態もしくはラセミ形態において単離され得る。光学的に活性な出発物質から光学的に活性な形態をどのように調製するかに関する方法は、当該分野で公知である（例えば、ラセミ混合物の分割もしくは立体選択的合成による）。
【０５２５】
本明細書に記載されるプロセスは、１つの立体異性体が富化された１種以上のキラル試薬で出発する任意の所定の反応が、同様に１つの立体異性体が富化された生成物を形成するように、立体選択的であり得る。上記反応は、上記反応の生成物が、出発物質に存在する１種以上のキラル中心を実質的に保持するように、行われ得る。上記反応はまた、上記反応の生成物が、上記出発物質中に存在する対応するキラル中心に対して、実質的に逆になったキラル中心を含むように行われ得る。
【０５２６】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該分野で公知の多くの方法のうちのいずれかによって行われ得る。方法の例としては、光学的に活性な、塩形成有機酸である「キラル分割酸」を使用する、分別再結晶化（例えば、ジアステレオマ−塩分割）を含む。分別再結晶化法のための適切な分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）は、例えば、光学的に活性な酸（例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸もしくは種々の光学的に活性なカンファースルホン酸（例えば、β−カンファースルホン酸）のＤ形態およびＬ形態）である。分別結晶化法に適した他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のβ−メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ形態およびＲ形態、またはジアステレオマ−的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
【０５２７】
ラセミ混合物の分割はまた、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が充填されたカラムでの溶出によって行われ得る。適切な溶出溶媒組成は、当業者によって決定され得る。
【０５２８】
本明細書に記載される化合物およびその塩はまた、上記中間体または最終化合物もしくはその塩において存在する原子のすべての同位体を含み得る。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有するそれらの原子を含む。例えば、水素の同位体としては、トリチウムおよび重水素が挙げられる。
【０５２９】
本明細書に記載される化合物およびその塩はまた、互変異性形態（例えば、ケト−エノール互変異性体）を含み得る。互変異性形態は、平衡状態で存在し得るか、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定され得る。
【０５３０】
本明細書に記載されるプロセスに従う化合物の調製を行う際に、通常の単離および精製の操作（例えば、濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶化、クロマトグラフィーなど）が、所望の生成物を単離するために使用され得る。
【０５３１】
（使用および中間体）
本発明の一局面は、特に、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかによって調製される中間体を提供する。
【０５３２】
本発明は、本明細書に記載されるように、上記プロセスのうちのいずれかによって調製される化合物を含む薬学的組成物をさらに提供する。
【０５３３】
本発明は、薬学的組成物を調製するプロセスをさらに提供し、上記プロセスは、式（Ｉａ）の化合物もしくはその塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含し、ここで上記式（Ｉａ）の化合物もしくはその塩は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかによって調製される。
【０５３４】
本発明は、本明細書に記載されるように、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するために、薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための中間体をさらに提供する。
【０５３５】
本発明は、本明細書に記載されるように、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおける化合物の使用をさらに提供する。
【０５３６】
本発明の一局面は、本明細書に記載される式のうちのいずれかによって表される化合物に関する。
【０５３７】
本発明の一局面は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を提供するためのプロセスにおいて使用するための、本明細書に記載される式のうちのいずれかによって表される化合物に関する。
【０５３８】
本発明の一局面は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される、本明細書に記載される式のうちのいずれかによって表される化合物に関する。
【０５３９】
本発明の一局面は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される、本明細書に記載される式のうちのいずれかによって表される化合物に関する。
【０５４０】
（式（ＩＩｂ）の化合物）
本発明の一局面は、式（ＩＩｂ）の１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンである化合物：
【０５４１】
【化７７】
0005856980.tif 000098
に関する。
【０５４２】
本発明の一局面は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、式（ＩＩｂ）の１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンである化合物：
【０５４３】
【化７８】
0005856980.tif 000099
に関する。
【０５４４】
本発明の一局面は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかによって調製される式（ＩＩｂ）の１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンである化合物に関する。
【０５４５】
本発明の一局面は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される式（ＩＩｂ）の１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンである化合物に関する。
【０５４６】
（式（ＩＩｃ）の化合物）
本発明の一局面は、式（ＩＩｃ）の４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンである化合物：
【０５４７】
【化７９】
0005856980.tif 000100
に関する。
【０５４８】
本発明の一局面は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためにプロセスにおいて使用するための、式（ＩＩｃ）の４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンである化合物：
【０５４９】
【化８０】
0005856980.tif 000101
に関する。
【０５５０】
本発明の一局面は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される、式（ＩＩｃ）の４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンである化合物に関する。
【０５５１】
本発明の一局面は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される式（ＩＩｃ）の４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンである化合物に関する。
【０５５２】
（式（ＩＩｉ）の化合物）
本発明の一局面は、式（ＩＩｉ）の化合物：
【０５５３】
【化８１】
0005856980.tif 000102
に関し、
ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される。
【０５５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
【０５５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである。
【０５５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチルであり、そしてＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである。
【０５５７】
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための医薬の製造における、式（ＩＩｉ）の化合物：
【０５５８】
【化８２】
0005856980.tif 000103
の使用に関し、
ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される。
【０５５９】
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための医薬の製造における、以下の式の化合物：
【０５６０】
【化８３】
0005856980.tif 000104
の使用に関する。
【０５６１】
本発明の一局面は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおける、式（ＩＩｉ）の化合物：
【０５６２】
【化８４】
0005856980.tif 000105
の使用に関し、
ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される。
【０５６３】
本発明の一局面は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、式（ＩＩｉ）の化合物：
【０５６４】
【化８５】
0005856980.tif 000106
に関し、
ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される。
【０５６５】
本発明の一局面は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される式（ＩＩｉ）の化合物に関する。
【０５６６】
本発明の一局面は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される式（ＩＩｉ）の化合物に関する。
【０５６７】
（式（ＩＩｊ）の化合物）
本発明の一局面は、式（ＩＩｊ）の化合物：
【０５６８】
【化８６】
0005856980.tif 000107
に関し、
ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５６９】
本発明の一局面は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、式（ＩＩｊ）の化合物：
【０５７０】
【化８７】
0005856980.tif 000108
に関し、
ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５７１】
本発明の一局面は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される式（ＩＩｊ）の化合物に関する。
【０５７２】
本発明の一局面は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される式（ＩＩｊ）の化合物に関する。
【０５７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
【０５７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチル以外である。
【０５７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル以外である。
【０５７６】
（式（ＩＩｋ）の化合物）
本発明の一局面は、式（ＩＩｋ）の化合物：
【０５７７】
【化８８】
0005856980.tif 000109
に関し、
ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５７８】
本発明の一局面は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、式（ＩＩｋ）の化合物：
【０５７９】
【化８９】
0005856980.tif 000110
に関し、
ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５８０】
本発明の一局面は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される式（ＩＩｋ）の化合物に関する。
【０５８１】
本発明の一局面は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される式（ＩＩｋ）の化合物に関する。
【０５８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
【０５８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチル以外である。
【０５８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル以外である。
【０５８５】
（式（Ｉａ）の化合物）
本発明の一局面は、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸もしくはその塩：
【０５８６】
【化９０】
0005856980.tif 000111
；および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関し、ここで上記式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。
【０５８７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するために使用され、ここで式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。
【０５８８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を含む薬学的組成物は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するために使用され、ここで式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。
【０５８９】
本発明の一局面は、薬学的組成物を調製するプロセスに関し、上記プロセスは、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸もしくはその塩：
【０５９０】
【化９１】
0005856980.tif 000112
；および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含し、ここで上記式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。
【０５９１】
本発明の一局面は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸もしくはその塩に関する。
【０５９２】
本発明の一局面は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸もしくはその塩に関する。
【０５９３】
（式（Ｉａ）の化合物のＬ−アルギニン塩）
本発明の一局面は、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸：
【０５９４】
【化９２】
0005856980.tif 000113
のＬ−アルギニン塩；および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関し、ここで上記式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。
【０５９５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するために使用され、ここで上記式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。
【０５９６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を含む上記薬学的組成物は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するために使用され、ここで上記式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。
【０５９７】
本発明の一局面は、薬学的組成物を調製するプロセスに関し、上記プロセスは、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸：
【０５９８】
【化９３】
0005856980.tif 000114
のＬ−アルギニン塩；および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含し、ここで上記式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。
【０５９９】
本発明の一局面は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される、上記式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸もしくはその塩のＬ−アルギニン塩に関する。
【０６００】
本発明の一局面は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される、上記式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸もしくはその塩のＬ−アルギニン塩に関する。
【０６０１】
（適応症）
上記Ｓ１Ｐ１レセプターに対してアゴニスト活性を有するＳ１Ｐレセプターアゴニストは、リンパ球減少症（末梢リンパ球減少（ＰＬＬ）ともいわれる；Ｈａｌｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４：３３５１−３３５５，２００４）を急激にかつ可逆的に誘導することが示された。これには、二次リンパ組織（リンパ節およびパイエル板）におけるＴ細胞およびＢ細胞を隔離し、従って、炎症および臓器移植片の部位から離すことによる、臨床的に有用な免疫抑制が伴う（Ｒｏｓｅｎら，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，１９５：１６０−１７７，２００３；Ｓｃｈｗａｂら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８：１２９５−１３０１，２００７）。例えば、リンパ節におけるこのリンパ球隔離は、Ｔ細胞上の上記Ｓ１Ｐ１レセプターの同時に発生するアゴニストが駆動する機能的アンタゴニズム（それによって、Ｓ１Ｐがリンパ節からＴ細胞を外に移動させる能力が、低下させられる）およびリンパ節内皮上の上記Ｓ１Ｐ１レセプターの持続性のアゴニズム（その結果、リンパ球の移動を妨害するバリア機能が増大する）の結果であると考えられる（Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎら，Ｎａｔｕｒｅ，４２７：３５５−３６０，２００４；Ｂａｕｍｒｕｋｅｒら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：２８３−２８９，２００７）。上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズム単独は、リンパ球隔離を達成するために十分であり（Ｓａｎｎａら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２７９：１３８３９−１３８４８，２００４）、そしてこれは、全身的な感染に対する免疫応答の障害なしに起こる（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７２：７６４−７６９，２００１；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．，３３：５３０−５３１，２００１）ことが報告された。
【０６０２】
内皮Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムが血管完全性を促進することにおいてより広い役割を有するということは、マウス皮膚および肺における毛細管完全性に上記Ｓ１Ｐ１レセプターが関与するという研究によって裏付けられる（Ｓａｎｎａら，Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．，２：４３４−４４１，２００６）。血管完全性は、炎症プロセス（例えば、敗血症、大きな外傷および外科手術に由来し得るような）によって損なわれ得、それにより、急性肺傷害もしくは呼吸窮迫症候群がもたらされる（Ｊｏｈａｎ  Ｇｒｏｅｎｅｖｅｌｄ，Ｖａｓｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３９：２４７−２５６，２００３）。
【０６０３】
上記Ｓ１Ｐ１レセプターに対してアゴニスト活性を有する例示的なＳ１Ｐレセプターアゴニストは、ＦＴＹ７２０（ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）（現在臨床試験中の免疫抑制剤）（Ｍａｒｔｉｎｉら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：５０５−５１８，２００７）である。ＦＴＹ７２０は、インビボでリン酸化されるプロドラッグとして作用する；そのリン酸化された誘導体は、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５レセプター（しかしＳ１Ｐ２レセプターではない）のアゴニストである（Ｃｈｉｂａ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０８：３０８−３１９，２００５）。ＦＴＹ７２０は、リンパ球減少症（末梢リンパ球減少（ＰＬＬ）ともいわれる；Ｈａｌｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４：３３５１−３３５５，２００４）を急激にかつ可逆的に誘導することが示された。これには、二次リンパ組織（リンパ節およびパイエル板）におけるＴ細胞およびＢ細胞を隔離し、従って、炎症および臓器移植片の部位から離すことによる、臨床的に有用な免疫抑制が伴う（Ｒｏｓｅｎら，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，１９５：１６０−１７７，２００３；Ｓｃｈｗａｂら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８：１２９５−１３０１，２００７）。
【０６０４】
臨床試験において、ＦＴＹ７２０は、上記Ｓ１Ｐ３レセプターのそのアゴニズムに起因して（Ｂｕｄｄｅら，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１３：１０７３−１０８３，２００２；Ｓａｎｎａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：１３８３９−１３８４８，２００４；Ｏｇａｗａら，ＢＢＲＣ，３６１：６２１−６２８，２００７）、有害事象（すなわち、一過性の無症候性徐脈）を誘発した。
【０６０５】
ＦＴＹ７２０は、少なくとも以下において治療効力を有すると報告された：自己免疫心筋炎のラットモデルおよび急性ウイルス性心筋炎のマウスモデル（Ｋｉｙａｂａｙａｓｈｉら，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５：４１０−４１６，２０００；Ｍｉｙａｍｏｔｏら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，３７：１７１３−１７１８，２００１）；大腸炎を含む炎症性腸疾患のマウスモデル（Ｍｉｚｕｓｈｉｍａら，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．，１０：１８２−１９２，２００４；Ｄｅｇｕｃｈｉら，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，１６：６９９−７０３，２００６；Ｆｕｊｉｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２９１：Ｇ２６７−Ｇ２７４，２００６；Ｄａｎｉｅｌら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７８：２４５８−２４６８，２００７）；進行性メサンギウム増殖性糸球体腎炎のラットモデル（Ｍａｒｔｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２９２：Ｆ１７６１−Ｆ１７７０，２００７）；喘息のマウスモデル（Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストＳＥＷ２８７１を使用する研究に基づいた上記Ｓ１Ｐ１レセプターを主に介していると示唆される）（Ｉｄｚｋｏら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１６：２９３５−２９４４，２００６）；気道炎症および気管支過敏反応性の誘発のマウスモデル（Ｓａｗｉｃｋａら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７１；６２０６−６２１４，２００３）；アトピー性皮膚炎のマウスモデル（Ｋｏｈｎｏら，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２７：１３９２−１３９６，２００４）；虚血再灌流傷害のマウスモデル（Ｋａｕｄｅｌら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ，３９：４９９−５０２，２００７）；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）のマウスモデル（Ｏｋａｚａｋｉら，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２９：７０７−７１６，２００２；Ｈｅｒｚｉｎｇｅｒら，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，８：３２９−３３６，２００７）；関節リウマチのラットモデル（Ｍａｔｓｕｕｒａら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３２３−３３１，２０００；Ｍａｔｓｕｕｒａら，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，４９：４０４−４１０，２０００）；自己免疫性ぶどう膜炎のラットモデル（Ｋｕｒｏｓｅら，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，７０：７−１５，２０００）；Ｉ型糖尿病のマウスモデル（Ｆｕら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７３：１４２５−１４３０，２００２；Ｍａｋｉら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７４：１６８４−１６８６，２００２；Ｙａｎｇら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０７：３０−３５，２００３；Ｍａｋｉら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７９：１０５１−１０５５，２００５）；アテローム性動脈硬化症のマウスモデル（Ｎｏｆｅｒら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１５：５０１−５０８，２００７；Ｋｅｕｌら，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２７：６０７−６１３，２００７）；外傷性脳傷害（ＴＢＩ）後の脳炎症反応のラットモデル（Ｚｈａｎｇら，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，１１：３０７−３１４，２００７）；ならびに移植片冠動脈病（ｇｒａｆｔ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のマウスモデル（Ｈｗａｎｇら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１００：１３２２−１３２９，１９９９；Ｔａｙｌｏｒら，Ｂｌｏｏｄ，１１０：３４８０−３４８８，２００７）。インビトロの結果は、ＦＴＹ７２０が、β−アミロイド関連炎症性疾患（アルツハイマー病を含む）に対して治療効力を有し得ることを示唆する（Ｋａｎｅｉｄｅｒら，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１８：３０９−３１１，２００４）。ＫＲＰ−２０３（上記Ｓ１Ｐ１レセプターに対してアゴニスト活性を有するＳ１Ｐレセプターアゴニスト）は、自己免疫性心筋炎のラットモデルにおいて治療効力を有すると報告された（Ｏｇａｗａら，ＢＢＲＣ，３６１：６２１−６２８，２００７）。上記Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストであるＳＥＷ２８７１を使用したところ、内皮Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムは、Ｉ型糖尿病の血管内皮において炎症促進性単球／内皮相互作用を妨げ（Ｗｈｅｔｚｅｌら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，９９：７３１−７３９，２００６）、ＴＮＦα媒介性単球／内皮相互作用に対して血管系を防御する（Ｂｏｌｉｃｋら，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２５：９７６−９８１，２００５）ことが示された。
【０６０６】
さらに、ＦＴＹ７２０は、ラットおよびマウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）（これは、ヒト多発性硬化症のモデルである）において治療効力を有すると報告された（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７：２１４５３−２１４５７，２００２；Ｆｕｊｉｎｏら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０５：７０−７７，２００３；Ｗｅｂｂら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．，１５３：１０８−１２１，２００４；Ｒａｕｓｃｈら，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２０：１６−２４，２００４；Ｋａｔａｏｋａら，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２：４３９−４４８，２００５；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１５：８４−１０５，２００７；Ｂａｕｍｒｕｋｅｒら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：２８３−２８９，２００７；Ｂａｌａｔｏｎｉら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，７４：３０７−３１６，２００７）。さらに、ＦＴＹ７２０は、臨床試験において多発性硬化症に対する治療効力を有することが見いだされた。再発−軽快する多発性硬化症についてのフェイズＩＩ臨床試験において、ＦＴＹ７２０は、磁気共鳴画像化法（ＭＲＩ）によって検出される病変の数および多発性硬化症を有する患者における臨床的疾患活性を低下させることがわかった（Ｋａｐｐｏｓら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５５：１１２４−１１４０，２００６；Ｍａｒｔｉｎｉら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：５０５−５１８，２００７；Ｚｈａｎｇら，Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７：８４５−８５０，２００７；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１５：８４−１０５，２００７）。ＦＴＹ７２０は、現在、軽快−再発する多発性硬化症のフェイズＩＩＩ試験中である（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１５：８４−１０５，２００７；Ｂａｕｍｒｕｋｅｒら，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：２８３−２８９，２００７；Ｄｅｖら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１７：７７−９３，２００８）。
【０６０７】
近年、ＦＴＹ７２０は、抗ウイルス活性を有すると報告された。具体的データは、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）マウスモデルにおいて示された。ここで上記マウスは、ＬＣＭＶのＡｒｍｓｔｒｏｎｇ株もしくはクローン１３株のいずれかに感染させた（Ｐｒｅｍｅｎｋｏ−Ｌａｎｉｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ，４５４，８９４，２００８）。
【０６０８】
ＦＴＹ７２０は、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓに感染した樹状細胞の、縦隔リンパ節への移動を損ない、それによって、縦隔リンパ節の細菌コロニー形成を低下させると報告された。Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓは、野兎病、潰瘍腺性感染、呼吸器感染およびチフス性疾患と関連する（Ｅ．Ｂａｒ−Ｈａｉｍら，ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ  ４（１１）：ｅ１０００２１１．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｐａｔ．１０００２１１，２００８）。
【０６０９】
短期間の高用量ＦＴＹ７２０が、実験的自己免疫性ぶどう膜炎において眼の浸潤を急激に低下させることが、最近になって報告された。眼の炎症の初期段階において与えられる場合、ＦＴＹ７２０は、網膜損傷を迅速に妨げた。標的臓器の浸潤を妨げるのみならず、既存の浸潤をも低下させることが報告された（Ｒａｖｅｎｅｙら，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２６（１０），１３９０，２００８）。
【０６１０】
ＦＴＹ７２０での処置は、骨表面に結合した成熟破骨細胞の数を低下させることによって、マウスにおける卵巣切除術誘導性の骨粗鬆症を軽減することが報告された。そのデータは、Ｓ１Ｐが、破骨細胞前駆体の移動行動を制御し、骨ミネラルホメオスタシスをダイナミックに調節するという証拠を提供した（Ｉｓｈｉｉら，Ｎａｔｕｒｅ，４５８（７２３７），５２４-５２８，２００９）。
【０６１１】
上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムは、希突起膠細胞前駆細胞の生存の増強に関与した。希突起膠細胞前駆細胞の生存は、再髄鞘形成プロセスの必要とされる構成要素である。多発性硬化症病変の再髄鞘形成は、臨床的再発からの回復を促進すると考えられる（Ｍｉｒｏｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，６３：６１−７１，２００８；Ｃｏｅｌｈｏら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３２３：６２６−６３５，２００７；Ｄｅｖら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１７：７７−９３，２００８）。上記Ｓ１Ｐ１レセプターは、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）誘導性希突起膠細胞前駆細胞の有糸分裂生起において役割を果たすこともまた、示された（Ｊｕｎｇら，Ｇｌｉａ，５５：１６５６−１６６７，２００７）。
【０６１２】
上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムはまた、中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷領域に向かう神経幹細胞の移動を媒介すると報告された（脊髄損傷のラットモデルにおけるもの（Ｋｉｍｕｒａら，Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ，２５：１１５−１２４，２００７）を含む）。
【０６１３】
上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムは、ケラチノサイト増殖の阻害に関与しており（Ｓａｕｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：３８４７１−３８４７９，２００４）、それは、Ｓ１Ｐがケラチノサイト増殖を阻害するという報告（Ｋｉｍら，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ，１６：８９−９５，２００４）と一致していた。毛包への入り口におけるケラチノサイトの過剰増殖（次いで、これはブロックされ得る）および関連炎症は、座瘡の顕著な病原因子である（Ｋｏｒｅｃｋら，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０６：９６−１０５，２００３；Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｃｕｔｉｓ，７６：４−７，２００５）。
【０６１４】
ＦＴＹ７２０は、病的な脈管形成（例えば、腫瘍発生において起こり得るようなもの）を阻害することにおいて治療効力を有すると報告された。ＦＴＹ７２０による脈管形成の阻害は、上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムに伴うと考えられる（Ｏｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８２；９０８２−９０８９，２００７；Ｓｃｈｍｉｄら，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０１：２５９−２７０，２００７）。ＦＴＹ７２０は、黒色腫のマウスモデルにおいて原発性および転移性腫瘍増殖を阻害することに対する治療効力を有すると報告された（ＬａＭｏｎｔａｇｎｅら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６６：２２１−２３１，２００６）。ＦＴＹ７２０は、転移性肝細胞癌のマウスモデルにおいて治療効力を有すると報告された（Ｌｅｅら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１１：８４５８８４６６，２００５）。
【０６１５】
マウスへのＦＴＹ７２０の経口投与は、ＶＥＧＦ誘導性血管透過性（脈管形成、炎症、および病的状態（例えば、敗血症、低酸素症、および固形腫瘍増殖）と関連した重要なプロセス）を強力にブロックすると報告された（Ｔ  Ｓａｎｃｈｅｚら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（４７），４７２８１−４７２９０，２００３）。
【０６１６】
シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６（カルシニューリンインヒビター）は、移植された臓器の拒絶を予防するために使用される薬物である。これらは、移植片拒絶を遅延させるかもしくは抑制するのに有効であるが、古典的免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６）は、いくつかの望ましくない副作用（腎毒性、神経毒性、β−細胞毒性および胃腸不快感が挙げられる）を引き起こすことが公知である。単独治療として有効であるかもしくは例えば、移植した組織への同種異系抗原反応性Ｔ細胞の移動を阻害するための古典的免疫抑制剤と組み合わせて有効であり、それによって、移植片生存を長引かせる、これらの副作用がない免疫抑制剤は、臓器移植において未だ対処されておらず、必要とされている。
【０６１７】
ＦＴＹ７２０は、単独治療として、および古典的免疫抑制剤（シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびＲＡＤ（ｍＴＯＲインヒビター）が挙げられる）との相乗作用的組み合わせの両方で、移植片拒絶において治療効力を有することが示された。上記古典的免疫抑制剤であるシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびＲＡＤとは異なって、ＦＴＹ７２０は、全身的な免疫抑制を誘導せずに移植片生存を長引かせる効力を有することが示された。この薬物作用における差異は、上記組み合わせについて観察された相乗作用に関連すると考えられる（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．，３３：５３０−５３１，２００１；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７２：７６４−７６９，２００１）。
【０６１８】
上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムは、マウスおよびラットの皮膚同種異系移植片モデルにおける同種異系移植片生存を長引かせる治療効力を有すると報告された（Ｌｉｍａら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．，３６：１０１５−１０１７，２００４；Ｙａｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１６：３６７９−３６８３，２００６）。ＦＴＹ７２０は、ラット心臓同種異系移植片モデルにおける同種異系移植片生存を長引かせる治療効力を有すると報告された（Ｓｕｚｕｋｉら，Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４：２５２−２５５，１９９６）。ＦＴＹ７２０は、シクロスポリンＡと相乗効果的に作用して、ラットの皮膚同種異系移植片生存を長引かせる（Ｙａｎａｇａｗａら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６０：５４９３−５４９９，１９９８）、シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６と相乗効果的に作用して、ラットの心臓同種異系移植片生存を長引かせる、およびシクロスポリンＡと相乗効果的に作用して、イヌの腎臓同種異系移植片生存およびサルの腎臓同種異系移植片生存を長引かせる（Ｃｈｉｂａら，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３：１１−１９，２００６）と報告された。ＫＲＰ−２０３（Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト）は、ラットの皮膚同種異系移植片モデルにおいて同種異系移植片の生存を長引かせる治療効力を有し、ラットの心臓同種異系移植片モデルにおいて単独治療としておよびシクロスポリンＡとの相乗効果的組み合わせの両方において治療効力を有する（Ｓｈｉｍｉｚｕら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１１：２２２−２２９，２００５）と報告された。ＫＲＰ−２０３はまた、ラットの腎臓同種異系移植片モデルおよびラットの心臓同種異系移植片モデルの両方において、同種異系移植片生存を長引かせることについて、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ；活性代謝産物がミコフェノール酸であり、プリン性合成のインヒビターであるプロドラッグ）と組み合わせて治療効力を有すると報告された（Ｓｕｚｕｋｉら，Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５：３０２−２０９，２００６；Ｆｕｊｉｓｈｉｒｏら，Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５：８２５−８３３，２００６）。上記Ｓ１Ｐ１レセプター（ＡＵＹ９５４）のアゴニストは、治療用量以下の用量のＲＡＤ００１（サーティカン／エベロリムス，ｍＴＯＲインヒビター）との組み合わせにおいて、ラットの心臓同種異系移植片生存を長引かせ得ると報告された（Ｐａｎら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１３：１２２７−１２３４，２００６）。ラットの小腸同種異系移植片モデルにおいて、ＦＴＹ７２０は、シクロスポリンＡと相乗効果的に作用して、小腸同種異系移植片生存を長引かせると報告された（Ｓａｋａｇａｗａら，Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３：１６１−１６８，２００４）。ＦＴＹ７２０は、マウス島移植片モデルにおいて（Ｆｕら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７３：１４２５−１４３０，２００２；Ｌｉｕら，Ｍｉｃｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，２７：３００−３０４；２００７）、およびヒト島細胞を使用して、ヒト島機能に対する悪影響がないことを実証する研究において（Ｔｒｕｏｎｇら，Ａｍｅｒｉｃ���ｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７：２０３１−２０３８，２００７）治療効力を有すると報告された。
【０６１９】
ＦＴＹ７２０は、プロスタグランジン合成に依存しない神経障害疼痛の神経部分損傷モデルにおいて侵害受容挙動を低下させると報告された（Ｏ．Ｃｏｓｔｕら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １２（３），９９５−１００４，２００８）。
【０６２０】
ＦＴＹ７２０は、マウス接触過敏症（ＣＨＳ）の開始を減ずると報告された。感作相（ｓｅｎｓｉｔｉｚａｉｏｎ  ｐｈａｓｅ）の間にＦＴＹ７２０で処置したマウスからの、免疫されたリンパ節細胞を養子移入したところ、レシピエントにおけるＣＨＳ応答を誘導することは実質的にできなかった（Ｄ．Ｎａｋａｓｈｉｍａら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  （１２８（１２），２８３３−２８４１，２００８）。
【０６２１】
ＦＴＹ７２０の予防的経口投与（１ｍｇ／ｋｇ，１週間に３回）により、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける実験的自己免疫性重症筋無力症（ＥＡＭＧ）の発症が完全に予防されるることが報告された（Ｔ．Ｋｏｈｏｎｏら，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２８（４），７３６−７３９，２００５）。
【０６２２】
一実施形態において、本発明は、上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニストであって、上記Ｓ１Ｐ３レセプターを上回る選択性を有する化合物を包含する。上記Ｓ１Ｐ３レセプター（上記Ｓ１Ｐ１レセプターではない）は、徐脈に直接影響を及ぼした（Ｓａｎｎａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：１３８３９−１３８４８，２００４）。少なくとも上記Ｓ１Ｐ３レセプターより選択性であるＳ１Ｐ１レセプターアゴニストは、増強された治療域によって現在の治療を超える利点を有する。このことは、より高い投与に対するより良好な耐容性を可能にし、従って治療としての効力を改善する。本発明は、上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニストであり、かつ徐脈も示さず徐脈の活性も実質的に示さない化合物を包含する。
【０６２３】
Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストは、免疫系の抑制もしくは上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムが整う状態（例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害、ならびに血管完全性において根底にある欠陥を有するかもしくは脈管形成（例えば、病的であり得る）に関する状態）を処置もしくは予防するために有用である。
【０６２４】
Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストは、免疫系の抑制もしくは上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムが整う状態（例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害（例えば、急性および慢性の炎症状態）、癌、ならびに欠陥完全性における根底にある欠陥を有するか、または脈管形成（例えば、病的であり得る（例えば、炎症、腫瘍発生およびアテローム性動脈硬化症において起こり得るような））と関連する状態）を処置もしくは予防するために有用である。免疫系の抑制もしくは上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムが整うこのような状態としては、リンパ球によって媒介される疾患および障害；欠陥完全性において根底にある欠陥を有する状態；自己免疫疾患および障害；炎症性疾患および障害（例えば、急性および慢性の炎症状態）；細胞の急性もしくは慢性の拒絶；組織もしくは固形臓器移植片；関節炎（乾癬性関節炎、および関節リウマチを含む）；糖尿病（Ｉ型糖尿病を含む）；脱髄疾患（多発性硬化症を含む）；虚血再灌流傷害（腎臓虚血再灌流傷害および心臓虚血再灌流傷害を含む）；炎症性皮膚疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、および座瘡を含む）；過剰増殖性皮膚疾患（座瘡を含む）；炎症性腸疾患（クローン病、および潰瘍性大腸炎を含む）；全身性エリテマトーデス；喘息；ぶどう膜炎；心筋炎；アレルギー；アテローム性動脈硬化症；脳炎症（アルツハイマー病、および外傷性脳傷害五の脳炎症反応を含む）；中枢神経系疾患（脊髄損傷、もしくは脳梗塞を含む）；病的脈管形成（原発性および転移性の腫瘍増殖において起こり得るようなものを含む）；関節リウマチ；糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化症；癌；慢性肺疾患；急性肺傷害；急性呼吸窮迫症候群（ａｃｕｔｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；敗血症などが挙げられる。さらに、Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストは、微生物感染、およびウイルス感染もしくはウイルス疾患を処置するために有用である。
【０６２５】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、リンパ球によって媒介される疾患および障害である。
【０６２６】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、自己免疫疾患もしくは自己免疫傷害である。
【０６２７】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、炎症性疾患もしくは炎症性障害である。
【０６２８】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、微生物感染もしくは微生物疾患である。
【０６２９】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、ウイルス感染もしくはウイルス疾患である。
【０６３０】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、癌である。
【０６３１】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、個体における障害であり、ここで上記障害は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、座瘡、心筋虚血−再灌流傷害、高血圧性腎症、糸球体硬化症、胃炎、多発性筋炎、甲状腺炎、白斑、肝炎、および胆汁性肝硬変からなる群より選択される。
【０６３２】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、乾癬である。
【０６３３】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、関節リウマチである。
【０６３４】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、クローン病である。
【０６３５】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、移植片拒絶である。
【０６３６】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、多発性硬化症である。
【０６３７】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、全身性エリテマトーデスである。
【０６３８】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、潰瘍性大腸炎である。
【０６３９】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、Ｉ型糖尿病である。
【０６４０】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、座瘡である。
【０６４１】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、心筋虚血再灌流傷害である。
【０６４２】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、高血圧性腎症である。
【０６４３】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、糸球体硬化症である。
【０６４４】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、胃炎である。
【０６４５】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、多発性筋炎である。
【０６４６】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、甲状腺炎である。
【０６４７】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、白斑である。
【０６４８】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、肝炎である。
【０６４９】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、胆汁性肝硬変である。
【０６５０】
（薬学的組成物）
本発明の一局面は、薬学的組成物の調製において使用される、本明細書に記載される式のうちのいずれかによって表される化合物に関する。
【０６５１】
本発明のさらなる局面は、式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩および１種以上の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０６５２】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含する、薬学的組成物を生成するための方法を含む。
【０６５３】
処方物は、任意の適した方法によって、代表的には、式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩と、液体もしくは微細にした固体キャリア、もしくはその両方とを、必要とされる割合で均質に混合し、次いで、必要であれば、得られた混合物を所望の形状に形成することによって、調製され得る。
【０６５４】
従来の賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、受容可能な湿潤剤、錠剤形成滑沢剤（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ  ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）および崩壊剤）は、経口投与のための錠剤およびカプセル剤において使用され得る。経口投与のための液体調製物は、液剤、乳剤、水性もしくは油性の懸濁剤、およびシロップ剤の形態で存在し得る。あるいは、上記経口調製物は、使用前に、水もしくは別の適切な液体で再構成され得る乾燥散剤の形態で存在し得る。さらなる添加剤（例えば、懸濁化剤（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）もしくは乳化剤、非水性ビヒクル（食用油が挙げられる）、保存剤および矯味矯臭剤ならびに着色剤）は、上記液体調製物に添加され得る。非経口投与形態は、式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩を適切な液体ビヒクルに溶解し、上記溶液を濾過滅菌した後に、適切なバイアルもしくはアンプルに充填およびシールすることによって調製され得る。これらは、投与形態を調製するための、当該分野で周知の多くの適切な方法のうちのいくつかの例に過ぎない。
【０６５５】
式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩は、当業者に周知の技術を使用して、薬学的組成物へと処方され得る。適切な薬学的に受容可能なキャリアは、本明細書で言及されるもの以外にも、当該分野で公知である；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：  Ｇｅｎｎａｒｏら）を参照のこと。
【０６５６】
処置における使用のために、式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩は、別の使用において、粗（ｒａｗ）もしくは純粋な化合物として投与され得ることが考えられるが、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む薬学的処方物もしくは組成物として上記活性成分を提示することは、好ましい。
【０６５７】
従って、本発明は、式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩を、１種以上の薬学的に受容可能なそのキャリアおよび／もしくは予防成分と一緒に含む薬学的処方物にさらに関する。上記キャリア（複数可）は、上記処方物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに過度に有害ではないという意味で、「受容可能」でなければならない。本明細書で言及されるもの以外に、適切な水和物および溶媒和物を作製および同定するための代表的な手順は、当業者に周知である；例えば、Ｋ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｓｏｌｉｄｓ」  ｉｎ：Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，ｅｄ．Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｖｏｌ．９５，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９の第２０２−２０９頁を参照のこと。
【０６５８】
薬学的処方物は、経口投与、直腸投与、鼻投与、局所投与（口内投与および舌下投与を含む）、腟投与もしくは非経口投与（筋肉内投与、皮下投与および静脈内投与を含む）に適したもの、または吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）、吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）もしくは経皮パッチによる投与に適切な形態にあるものを含む。経皮パッチは、最小限の薬物の分解を伴う効率的な様式で、吸収のための薬物を提示することによって、制御された速度で上記薬物を投薬するする。代表的には、経皮パッチは、不浸透性裏打ち層、単一の感圧式接着剤および剥離ライナー（ｒｅｌｅａｓｅ  ｌｉｎｅｒ）付きの除去可能な保護層を含む。当業者は、当業者の必要性に基づいて、所望の効果的な経皮パッチを製造するために適切な技術を理解しかつ認識する。
【０６５９】
従って、式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩は、従来のアジュバント、キャリア、もしくは希釈剤と一緒に、薬学的処方物およびその単位投与量の形態にされ得、このような形態において、固体（例えば、錠剤もしくは充填カプセル剤）、もしくは液体（例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲルもしくはこれを充填したカプセル剤、経口投与のためのすべてのもの）として、直腸投与用の坐剤の形態において；または非経口（皮下を含む）使用のための滅菌注射用液剤の形態において使用され得る。このような薬学的組成物およびその単位投与形態は、さらなる活性成分ありまたはなしで、従来の特性において従来の成分を含み得、このような単位投与形態は、使用されるべき意図された毎日の投与量範囲に相応した活性成分の任意の適切な有効量を含み得る。
【０６６０】
経口投与に関しては、上記薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤もしくは液剤の形態で存在し得る。上記薬学的組成物は、好ましくは、上記活性成分の特定の量を含む投与単位の形態で作製される。このような投与単位（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）の例は、従来の添加剤（例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプン）を有する；結合剤（例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシアガム、トウモロコシデンプンもしくはゼラチン）を有する；崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム）を有する；ならびに滑沢剤（例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム）を有する、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤もしくは懸濁剤である。上記活性成分はまた、組成物として注射によって投与され得、ここで例えば、食塩水、デキストロースもしくは水が、適切な薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。
【０６６１】
式（Ｉａ）の化合物および薬学的に受容可能なその塩は、薬学的組成物中の活性成分として（特に、Ｓ１Ｐ１レセプター調節因子として）使用され得る。「薬学的組成物」の状況において用語「活性成分」とは、薬学的利益を提供しないと概して認識されている「不活性成分」とは対照的に、主要な薬理学的効果を提供する、薬学的組成物の成分を意味すると解釈される。
【０６６２】
式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩を使用する場合の用量は、広い範囲内で、かつ慣習的および医師に公知であるように、変動し得、各個々の場合において個々の状態に合わせられるべきである。それは、例えば、処置されるべき病気の性質および重篤度；患者の状態；使用される上記処方物；急性疾患状態もしくは慢性疾患状態のどちらが処置されるのか、または予防が行われるのか；またはさらなる活性成分が、式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩に加えて投与されるのか、に依存する。本発明の代表的用量としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇおよび約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇ。複数用量は、特に、比較的多量が必要とされる（例えば、２用量、３用量もしくは４用量）と考えられる場合、その日の間に投与され得る。個体に依存して、および患者の医師もしくは介護者から適切であると考えられる場合、本明細書に記載される用量から多くもしくは少なくすることは、必要であり得る。
【０６６３】
処置における使用に必要とされる活性成分の量は、選択される特定の成分のみならず、投与経路、処置されている状態の性質、ならびに上記患者の年齢および状態にも伴って変動し、最終的には、主治医もしくは臨床医の裁量にある。一般に、当業者は、モデル系（代表的には、動物モデル）において得られたインビボデータを、別の（例えば、ヒト）データにどのように外挿するかを理解する。いくつかの環境において、これら外挿は、別のモデル（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）に対する比較において、単に上記動物モデルの体重に基づき得るが、より頻繁には、これら外挿は、単に体重に基づくのではなく、むしろ種々の要因を組み込む。代表的な要因としては、上記患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、上記疾患の重篤度、投与経路、薬理学的考慮事項（例えば、使用される特定の活性成分の活性、効力、薬物動態および毒性プロフィール）、薬物送達系が利用されるかどうか、急性もしくは慢性の疾患状態が処置されているのか、または予防が行われているのか、またはさらなる活性成分が、薬物組み合わせの一部として、式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩に加えて投与されているのか、が挙げられる。式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩で疾患状態を処置するための投与レジメンは、上記で引用されるように、種々の要因に従って選択される。従って、使用される実際の投与レジメンは、広く変動し得るので、好ましい投与レジメンからは外れていてもよいし、当業者は、これら代表的な範囲以外の投与量（ｄｏｓａｇｅ）および投与レジメンが試験され得、適切である場合、本明細書に記載される方法において使用され得ることを認識する。
【０６６４】
所望の用量は、従来のように、単一の用量において、もしくは適切な間隔において投与される分割用量（ｄｉｖｉｄｅｄ  ｄｏｓｅ）として（例えば、１日あたり２分割用量、３分割用量、４分割用量以上として）示されてもよい。上記分割用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）は、これ自体、例えば、多数回の不連続で間隔を離した投与へとさらに分割され得る。上記毎日の用量は、特に、適切と考えられる場合には、比較的大量が投与されるときに、数回（例えば、２回、３回もしくは４回に分けた投与（ｐａｒｔ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｓ））に分割され得る。適切であれば、個々の挙動に依存して、示されるその毎日の用量を多くもしくは少なくすることが必要であり得る。
【０６６５】
式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩は、広く種々の経口投与形態および非経口投与形態で投与され得る。以下の投与形態が、上記活性成分として、式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩のいずれかを含み得ることは、当業者に明らかである。
【０６６６】
薬学的組成物を、式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩から調製するために、上記薬学的に受容可能なキャリアは、個体、液体もしくは両方の混合物のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、もしくはカプセル化材料（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）としても作用し得る１種以上の物質であり得る。
【０６６７】
散剤において、上記キャリアは、微細にした上記活性成分と混合した状態にある微細にした固体である。錠剤において、上記活性成分は、必要な結合能を有するキャリアと適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズへと圧縮される。上記散剤および錠剤は、種々のパーセンテージの上記活性成分を含み得る。散剤もしくは錠剤における代表的な量は、０．５〜約９０％の上記活性成分を含み得る；しかし、当業者は、この範囲以外の量が必要である場合があることを認識している。散剤および錠剤に適したキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。用語「調製物」とは、上記活性成分と、カプセル剤を提供するキャリアとしてのカプセル化材料との処方物を含むと解釈され、ここで上記活性成分は、複数のキャリアありまたはなしで、１つのキャリアで囲まれ、従って、これと会合した状態にある。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与に適した固体形態として使用され得る。
【０６６８】
坐剤を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドもしくはカカオ脂の混合物）は、第１に融解され、そして上記活性成分は、撹拌することによるように、その中に均一に分散される。次いで、上記融解した均一混合物は、都合のよいサイズの型に注がれ、冷却され、それによって、固化される。
【０６６９】
膣投与に適した処方物は、上記活性成分に加えて、当該分野で適切であることが公知であるようなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、フォーム（ｆｏａｍ）もしくはスプレーとして提示され得る。
【０６７０】
液体形態調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤（例えば、水もしくは水−プロピレングリコール溶液）が挙げられる。例えば、非経口の注射液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として処方され得る。注射用調製物（例えば、滅菌注射用の水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤）は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って処方され得る。上記滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用液剤もしくは懸濁剤（例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤として）であり得る。使用され得る上記受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒もしくは懸濁媒体として従来から使用されている。この目的で、任意の刺激の強くない不揮発性油が、使用され得、これらとしては、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射剤の調製における用途が見いだされる。
【０６７１】
式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩は、従って、非経口投与（例えば、注射による（例えば、ボーラス注射もしくは連続注入））のために処方され得、アンプル、予め充填されたシリンジ、低容積注入容器において単位用量形態で、もしくは保存剤が添加された複数用量容器で提示され得る。上記薬学的組成物は、懸濁剤、液剤、もしくは油性ビヒクルもしくは水性ビヒクル中の乳剤のような形態をとり得、処方化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、懸濁化剤、安定化剤および／もしくは分散剤）を含み得る。あるいは、上記活性成分は、滅菌固体の無菌単離によって、もしくは使用前に適切なビヒクル（例えば、滅菌の発熱物質を含まない水）で構成するための、溶液から凍結乾燥することによって得られる、粉末形態で存在し得る。
【０６７２】
経口的使用に適した水性処方物は、上記活性成分を水に溶解もしくは懸濁し、望ましい場合、適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤および増粘剤を添加することによって調製され得る。
【０６７３】
経口的使用に適した水性懸濁剤は、微細にした上記活性成分を、粘性材料（例えば、天然もしくは合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、もしくは他の周知の懸濁化剤）とともに、水中で分散させることによって、作製され得る。
【０６７４】
また、経口投与には、使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図されている固体形態調製物が含まれる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これら調製物は、上記活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【０６７５】
表皮への局所投与のために、式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩は、軟膏剤、クリームもしくはローション剤として、または経皮パッチとして処方され得る。
【０６７６】
軟膏剤およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および／もしくはゲル化剤を添加することで、水性もしくは油性の基剤で処方され得る。ローション剤は、水性もしくは油性の基剤で処方され得、一般に、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤もしくは着色剤をも含む。
【０６７７】
口の中での局所投与に適した処方物としては、活性薬剤を香味基剤（通常は、スクロースおよびアカシアもしくはトラガカント）中に含むトローチ剤；上記活性成分を不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリンもしくはスクロースおよびアカシア）中に含む香錠；および上記活性成分を適切な液体キャリア中に含むマウスウォッシュが挙げられる。
【０６７８】
液剤もしくは懸濁剤は、従来の手段によって（例えば、滴注器、ピペットもしくはスプレーで）鼻腔に直接適用される。上記処方物は、単一用量形態もしくは複数用量形態で提供され得る。後者の滴注器もしくはピペットの場合、これは、上記液剤もしくは懸濁剤の適切な所定の容積を患者が投与することによって達成され得る。スプレー剤の場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプ（ｍｅｔｅｒｉｎｇ  ａｔｏｍｉｚｉｎｇ  ｓｐｒａｙ  ｐｕｍｐ）によって達成され得る。
【０６７９】
気道への投与はまた、上記活性成分が適切なプロペラントとともに加圧パック中に提供されるエアロゾル処方物によって、達成され得る。式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩またはこれらを含む薬学的組成物が、例えば、鼻のエアロゾルとしてもしくは吸入によって、エアロゾルとして投与される場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入器具、計量吸入器もしくは乾燥粉末吸入器を使用して、行われ得る。エアロゾルとしての、式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩の投与のための薬学的形態は、当業者に周知のプロセスによって調製され得る。それらの調製のために、例えば、水、水／アルコール混合物または適切な食塩水溶液中の式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩の溶液もしくは分散物は、慣習的な添加剤（例えば、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増大させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤など）、適切であれば、慣習的なプロペラント（例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタンなど）が挙げられる）を使用して用いられ得る。上記エアロゾルは、都合のよいことには、レシチンのような界面活性剤を含み得る。薬物の用量は、計量バルブを提供することによって制御され得る。
【０６８０】
気道への投与が意図された処方物（鼻内処方物を含む）において、上記薬学的組成物は、一般に、例えば、１０ミクロン以下の大きさの小さな粒径を有する。このような粒径は、当該分野で公知の手段によって（例えば、微粉化によって）得られ得る。所望される場合、上記活性成分の持続性放出を与えるように適合された処方物が、使用され得る。
【０６８１】
あるいは、上記活性成分は、乾燥粉末（例えば、適切な粉末基剤（例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））中の上記塩の粉末混合物）の形態で提供され得る。都合のよいことには、上記粉末キャリアは、鼻腔中でゲルを形成する。上記粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセル剤もしくはカートリッジにおいて、または上記粉末が吸入器によって投与され得るブリスターパックにおいて、単位用量形態で提示され得る。
【０６８２】
上記薬学的調製物は、好ましくは、単位投与形態にある。このような形態において、上記調製物は、上記活性成分の適切な量を含む単位用量へとさらに分割される。上記単位投与形態は、パッケージされた調製物であり得、上記パッケージは、別々の量の調製物（例えば、パッケージされた錠剤、カプセル剤およびバイアルもしくはアンプル中の散剤）を含む。また、上記単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤自体であり得るか、またはパッケージされた形態にあるこれらのうちのいずれかの適切な数であり得る。
【０６８３】
経口投与のための錠剤もしくはカプセル剤、および静脈内投与のための液剤は、好ましい組成物である。
【０６８４】
薬学的に受容可能な塩（薬学的に受容可能な酸付加塩が挙げられる）は、薬学的に受容可能な非毒性の酸（無機酸および有機酸が挙げられる）から調製され得る。代表的な酸としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸（ｅｔｈｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸など（例えば、Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に列挙されるそれらの薬学的に受容可能な塩）。
【０６８５】
上記酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得られ得る。代替手段において、遊離塩基は、上記適切な酸、および上記溶媒をエバポレートするか、または上記塩および溶媒を別の方法で分離することによって単離された上記塩を含む適切な溶媒中に溶解され得る。式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩は、当業者に公知の方法を使用して、標準的な低分子量溶媒との溶媒和物を形成し得る。
【０６８６】
式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩は、「プロドラッグ」に変換され得る。用語「プロドラッグ」とは、当該分野で公知の特定の化学基で改変されており、個体に投与された場合に、これら貴が生体内変換を受けて、親化合物を与える化合物を指す。プロドラッグは、従って、上記化合物の特性を変更するかもしくは排除するために一過性の様式で使用される１個以上の特定された非毒性の保護基を含む化合物として見なされ得る。１つの一般的局面において、上記「プロドラッグ」アプローチは、経口吸収を促進するために利用される。徹底的な考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｖｏｌ．１４；およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供される。
【０６８７】
本発明のいくつかの実施形態は、「組み合わせ治療」のための薬学的組成物を生成するための方法を包含し、上記方法は、式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩を、本明細書に記載されるような、少なくとも１種の公知の薬剤および薬学的に受容可能なキャリアと一緒に混合する工程を包含する。
【０６８８】
Ｓ１Ｐ１モジュレーターが、薬学的組成物において活性成分として利用される場合、これらは、ヒトにおける使用のみでなく、他の非ヒト哺乳動物における使用も同様に意図されることに留意されたい。実際に、動物のヘルスケア分野における近年の進歩は、コンパニオンアニマル（ｃｏｍｐａｎｉｏｎｓｈｉｐ  ａｎｉｍａｌ）（例えば、ネコ、イヌなど）および家畜（例えば、ウシ、ニワトリ、魚類など）におけるＳ１Ｐ１関連疾患もしくは障害の処置のために活性薬剤（例えば、Ｓ１Ｐ１モジュレーター）の使用について考慮がなされることを要求している。当業者は、このような状況においてこのような塩の有用性を理解すると容易に考えられる。
【０６８９】
（水和物および溶媒和物）
語句「薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物」が、本明細書の特定の化合物に言及して使用される場合、上記特定の化合物の溶媒和物および／もしくは水和物、上記特定の化合物の薬学的に受容可能な塩、ならびに上記特定の化合物の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物および／もしくは水和物を包含すると解釈されることは、理解される。水和物が、溶媒和物の亜属であることはまた、当業者によって理解される。
【０６９０】
式（Ｉａ）の化合物および薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物および水和物は、広く種々の経口投与形態および非経口投与形態において投与され得る。上記投与形態が、上記活性成分として、式（Ｉａ）の化合物および薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物および水和物のいずれかを含み得ることは、当業者に明らかである。さらに、式（Ｉａ）の化合物および薬学的に受容可能なその塩の種々の水和物および溶媒和物は、薬学的組成物の製造において中間体としての使用が見いだされる。本明細書で言及されるもの以外に、適切な水和物および溶媒和物を作製および同定するための代表的な手順は、当業者に周知である；例えば、Ｋ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｓｏｌｉｄｓ」，ｉｎ：Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，  ｅｄ．Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｎ，Ｖｏｌ．９５，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９の２０２−２０９頁を参照のこと。よって、本発明の一局面は、本明細書で記載されるように、当該分野で公知の方法（例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ−質量分析法、ＴＧＡ−赤外分光法、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、カールフィッシャー滴定、高分離能Ｘ線回折など）によって単離および特徴付けられ得る式（Ｉａ）の化合物および／もしくは薬学的に受容可能なその塩の水和物および溶媒和物を調製するためのプロセスに関する。慣用的な基盤で溶媒和物および水和物を同定するための迅速かつ効率的なサービスを提供するいくつかの商業的実体がある。これらのサービスを提供する例示的な企業としては、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，ＣＴ）が挙げられる。
【０６９１】
本発明は、具体例によってより詳細に記載される。以下の実施例は、例示目的で提供され、本発明を限定するとは如何様にも解釈されない。当業者は、本質的に同じ結果を得るように変更もしくは改変され得る種々の重要でないパラメーターを容易に認識する。
【実施例】
【０６９２】
本発明の例示される合成は、以下の実施例において示される。以下の実施例は、本発明をさらに定義するために提供されるが、本発明をこれら実施例の詳細に限定することはしない。本明細書に記載される化合物およびその塩（前出および後出）は、ＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１、ＡｕｔｏＮｏｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２、もしくはＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０．７に従って命名される。特定の例において、一般名が使用され、これら一般名が、当業者によって認識されることは理解される。
【０６９３】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルの化学シフトは、基準として使用される残渣の溶媒シグナルとともに、パートパーミリオン（ｐｐｍ）単位で示される。ＮＭＲの略語は、以下のように使用される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝ブロード一重線、ｄｄ＝二重線の二重線。
【０６９４】
ＬＣＭＳスペクトル：ＨＰＬＣ−ポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣシステムコントローラー：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；オートサンプラー：ＣＴＣ  ＨＴＳ，ＰＡＬ，Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；質量分析計：Ｔｕｒｂｏイオンスプレー源を有するＡＰＩ  １５０ＥＸ，ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；ソフトウェア：Ａｎａｌｙｓｔ  １．２。
【０６９５】
（実施例１：  １−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ）の化合物）の調製）
方法１
１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ）の化合物）の調製（５００ｇスケールの反応）
１０Ｌのジャケット付き反応器に、乾燥ＴＨＦ（２．４Ｌ）および削り状マグネシウム（８１．０ｇ，３．３３ｍｏｌ，１．５当量）をＮ２下で添加した。別個のフラスコ中に、ＦｅＣｌ３（３６ｇ，０．２２ｍｏｌ，０．１当量）を、Ｎ２下で、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解した（注：発熱性）。この濃褐色溶液を周囲温度へと冷却し、次いで、Ｎ２下で、内部温度約１０℃において、上記反応器内容物に１０分間にわたって添加した。ＴＭＥＤＡ（４０２ｍＬ）を、上記内部温度を約２０℃未満に維持して（わずかに発熱性）、その黄／緑色混合物に添加した。得られた赤褐色（ｒｕｓｔ  ｂｒｏｗｎ）混合物を、周囲温度において１時間にわたって、次いで、４５℃において１時間にわたって、Ｎ２下で撹拌した。上記反応器内容物を、約２０℃未満へと冷却し、１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｇ，２．２２ｍｏｌ）およびブロモシクロペンタン（３９７ｇ，２．６６ｍｏｌ，１．２当量）の混合物を、Ｎ２下で、約２５〜３０℃の間の内部温度を維持するような速度において滴下して添加した。添加の後、上記反応混合物を、約２５℃においてＮ２下で一晩撹拌し、内部温度約０℃へと冷却し、内部温度約１５℃未満に維持するような速度で６Ｎ  ＨＣｌ（２Ｌ）でクエンチした（注：発熱性）。［注意：ＩＰＣは、添加を完了し、一晩撹拌した後に類似であり、このことは、上記反応が、遙かに素早く完了し得たことを示した。］  上記クエンチの後、ヘキサン（３Ｌ）を添加し、上記反応器内容物を、周囲温度で１時間にわたって撹拌した。相分離し、その水層を、ヘキサン（１Ｌ）で逆抽出した（ｂａｃｋ  ｅｘｔｒａｃｔｅｄ）。合わせたその有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ（７５０ｇ）とスラリーにし、濾過し、その固体をヘキサン（１Ｌ）で洗浄した。その濾液を、減圧下で（３７℃において１００トル（ｔｏｒｒ））で濃縮して、琥珀色の油状物（３１７ｇ，ＨＰＬＣで９７．３面積％，ＨＰＬＣで８７．７重量％（ＮＭＲによって残渣のヘキサンを含んだ）、較正収率５８％）を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０６９６】
方法２
１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ）の化合物）の調製（１．５ｋｇスケールの反応）
３０Ｌのジャケット付き反応器に、乾燥ＴＨＦ（６Ｌ）および削り状マグネシウム（２４３．０ｇ，１０ｍｏｌ，１．５当量）を、Ｎ２下で添加した。別個のフラスコ中に、ＦｅＣｌ３（１６２ｇ，１．０ｍｏｌ，０．１５当量）を、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中に（注：発熱性）Ｎ２下で溶解した。この濃褐色溶液を、アイスバスを使用して周囲温度へと冷却し、次いで、３５分間にわたって、上記３０Ｌ反応器内容物にＮ２下で、内部温度１０℃において添加した。この黄／緑色混合物に、ＴＭＥＤＡ（１．２Ｌ）を、上記内部温度２０℃未満を維持して添加した（わずかに発熱性）。得られた赤褐色混合物を、４５℃において１時間にわたってＮ２下で撹拌した。上記反応器内容物を２０℃未満に冷却し、１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１５００ｇ，６．６７ｍｏｌ）およびブロモシクロペンタン（１１９２ｇ，８．００ｍｏｌ，１．２当量）の混合物を、２５〜３０℃の間の上記内部温度を維持するような速度で、Ｎ２下で滴下して添加した（注：発熱性）。添加（３．３３時間）および上記発熱が収まった後、上記反応混合物を、２５℃においてＮ２下で一晩撹拌し、内部温度０℃へと冷却し、上記内部温度を１５℃未満で維持するような速度で、６Ｎ  ＨＣＬ（３Ｌ，１．５時間）でクエンチした（注：非常に発熱性）。クエンチした後、酢酸エチル（４Ｌ）を添加し、上記反応器内容物を周囲温度において１時間にわたって撹拌した。相分離し、その水層を、酢酸エチル（２．５Ｌ）で逆抽出した。合わせたその有機層を、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）、ブライン（１．５Ｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。上記溶媒を、３５℃においてロータリーエバポレーターにかけ、残った画分を、高真空下で蒸留して（６５〜７０℃，０．１５トル）、透明な無色の液体として８２３ｇの生成物を得た（５８％，重量％較正しなかった）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｂｒｕｋｅｒ，  ４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５８−７．６４  （ｍ，  ３Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．３４−７．４  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ３．２１−３．２９  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ），  １．９５−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ２），  １．７６−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ，  −  ＣＨ２），  １．４９−１．７１  （ｍ，  ４Ｈ，  −ＣＨ２）。
【０６９７】
方法３
１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ）の化合物）の調製（１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用する２工程プロセス）
工程Ａ：  １−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタノールの調製
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５ｇ，２．２２２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、−７８℃（ドライアイスＩＰＡバス）へと冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．０６８ｍＬ，２．６７ｍｍｏｌ）を、効率的に撹拌しながら滴下して添加した。上記反応混合物を、−７８℃において４０分間にわたって撹拌した。無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のシクロペンタノン（０．２４３ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと（滴下して）−７８℃において添加した。上記反応混合物を、−７８℃において３０分間にわたって撹拌し、徐々に室温へと戻し、１時間にわたって撹拌した。上記反応混合物を、アイスバスによって冷却し、水でクエンチし、濃ＨＣｌを添加することによってｐＨ４〜５へと酸性化した。上記溶媒を、減圧下で除去した。その残渣を塩化メチレン中に溶解し、水で洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た（２５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２１３．１  ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
工程Ｂ：  １−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
エタノール（３２ｍＬ）中の１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタノール（５．１ｇ，２２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％  Ｐｄ−Ｃ（５００ｍｇ；  Ｄｅｇｕｓｓａ；湿潤）を添加し、上記混合物を、水素バルーンで一晩水素化した。上記反応混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過した。上記濾液を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×７０ｍＬ）。合わせたそのＣＨ２Ｃｌ２層を水で洗浄し（１×７５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、上記溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（４．３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５８−１．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８１−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０６９９】
（実施例２：  ４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ）の化合物）の調製）。
【０７００】
方法１
４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ）の化合物）の調製（１，３，５−トリオキサンおよびクロロスルホン酸の使用）
５Ｌのジャケット付き反応器に、濃硫酸（ｓｕｌｐｈｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）（７１８ｍＬ）を添加し、内部温度約−１０℃へとＮ２下で冷却した。１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４０５ｇ，８９重量％，１．６８ｍｏｌ）を、上記反応器内容物に一度に添加した。得られた濃褐色溶液に、クロロスルホン酸（２２５ｍＬ，３．３７ｍｏｌ，２当量）を、上記内部温度を約−１０℃未満に維持しながら、Ｎ２下で添加した（注：ＨＣｌ発生）。次いで、１，３，５−トリオキサン（６０６ｇ，６．７３ｍｏｌ，４当量）を、上記温度を約−１０℃未満に維持するような速度で添加した（注：遅い発熱性：温度は、３０分間かかって１７℃へと上昇、ＨＣｌ発生）。発熱の制御は、ダイマー（すなわち、ビス（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）メタン）の形成を最小にする。上記添加およびＮ２下での０℃における１時間にわたる撹拌の後（ＩＰＣは、もはや出発物質を示さない）、上記反応混合物を、撹拌して上記内部温度を２５℃未満に維持しながら氷水（５Ｌ）の上にゆっくりと注いだ。上記反応器を、氷水（１．５Ｌ）ですすぎ、合わせたその水層を、ヘキサン（３．６Ｌ）で抽出した。相分離し、その水層を、ヘキサン（３．６Ｌ）で逆抽出した。合わせたその有機層を、セライト（登録商標）のパッドを通し、飽和ＮａＨＣＯ３（１．４４Ｌ）、次いで、水（１．４４Ｌ）で洗浄した。上記有機物を濃縮し（３０℃において３０トル）、得られた濃褐色油状物を、シリカプラグを通して濾過し、溶出し、ヘキサンで洗浄した。上記溶媒をロータリーエバポレーターにかけて（３０℃において３０トル）、上記生成物を黄色油状物として得た（３１４ｇ，ＮＭＲで８１重量％，較正収率５８％）。上記粗製生成物のサンプルを、７２℃および０．１２気圧（９１トル）での蒸留によってさらに精製して、標題化合物を透明な無色油状物として得た（ＨＰＬＣで９８重量％）。上記蒸留残渣は、大部分がダイマー種を含み、上記標題化合物のほぼすべてが、上記蒸留物から回収される。
【０７０１】
方法２
４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ）の化合物）の調製（１，３，５−トリオキサンおよび塩化チオニルの使用）
硫酸（１．６０６Ｌ，３．０１ｍｏｌ）を、温度プローブ、メカニカルスターラー、窒素入り口を取り付け、冷却器／ヒーターに接続した３０Ｌのジャケット付き反応容器に移した。上記酸を、−４．５℃へと冷却し、塩化チオニル（５４７ｍＬ，７．４９ｍｏｌ）を−４．５℃において添加漏斗を介して添加した。上記反応温度を、添加の間に、−５〜−３．５℃の間で維持した。上記混合物を、−６．５℃へと冷却し、１，３，５−トリオキサン（５０６ｇ，５．６２１ｍｏｌ）を、上記反応温度を−６．５〜−２℃の間で維持して（トリオキサンの添加は発熱性であった）、４つのバッチ（各バッチ１２６．５ｇ）に添加した。上記混合物を−５℃へと冷却し、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８０２．８ｇ，３．７４７ｍｏｌ）を、添加漏斗を介してゆっくりと添加したところ（制御された添加）、上記添加は発熱性であり、上記温度を、−５〜−２．５℃の間で発熱を維持した。上記反応を、−２．５〜＋３．５℃の間で１．５時間にわたって、および５℃において３０分間にわたって保持した。上記反応混合物を、最高で１５℃まで徐々に加温し、一晩撹拌した。ＴＬＣによる上記反応サンプルの分析（５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン））は、生成物のみを示した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、上記生成物および上記ダイマー（すなわち、ビス（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）メタン）のわずかな存在を示した。上記反応混合物を、−２℃へと冷却し、水（１１Ｌ）の制御された添加でクエンチし、上記温度を、水でのクエンチの間に、１５℃未満で維持した（注：非常に発熱性）。上記水性スラリーを、ＭＴＢＥで抽出した（２回：それぞれ、５Ｌおよび４Ｌ）。合わせたそのＭＴＢＥ層を、飽和ＮａＨＣＯ３（１×４Ｌ）、続いて、ブライン（１Ｌ）溶液で洗浄した。上記ＭＴＢＥ層を、最終的に、水（２Ｌ）およびブライン（２Ｌ）で洗浄した。上記ＭＴＢＥ層を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、上記溶媒を減圧下で除去して、油状物として生成物を得た（９１３ｇ（粗製重量））。上記粗製生成物を、９０〜９３℃／０．１５〜０．２トルにおいて真空蒸留によって精製して、非常に薄い黄色の油状物として、精製した生成物を得た（７８８．４ｇ（８０％））；以前の実験に類似の１Ｈ  ＮＭＲ；ＨＰＬＣ純度，９８．３７％（ピーク面積による）。
【０７０２】
方法３
４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ）の化合物）の調製
工程Ａ：  メチル  ４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの調製
メタノール（１００ｍＬ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０．３７ｇ，４６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（０．５１ｍＬ，９．２４ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を、還流下で一晩加熱した。上記混合物を室温へと冷却し、減圧下で濃縮して、固体を形成させた。上記固体を濾過し、水で洗浄した。次いで、上記固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とともに撹拌して、いかなる残渣の硫酸をも除去し、濾過し、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（１０．１８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４，  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７０３】
工程Ｂ：  メチル  ４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの調製
塩化亜鉛（ＩＩ）（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ溶液，８８．０ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）に、シクロペンチルマグネシウムクロリド（エーテル中２Ｍ  溶液，２０．５ｍＬ，４１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られたその懸濁物を、室温において１時間にわたって撹拌した。上記懸濁物に、メチル  ４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（７．００ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１．３５ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を、室温において添加した。上記混合物を、還流下で２時間にわたって加熱した。上記混合物を室温へと冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、濾過した。上記濾液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトフラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た（７．６４ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２７３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５７−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４，  １．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０７０４】
工程Ｃ：  （４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの調製
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中のメチル  ４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（８．１６ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ，３０．０ｍＬ，５９．９ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を、還流下で２．５時間にわたって加熱した。上記混合物を室温へと冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で注意深くクエンチして、ｐＨ５にした。その有機層を分離し、その水層を、酢酸エチルで抽出した。合わせたその有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１．２１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５６−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  （５重線，  Ｊ  ＝  ８．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ）。
【０７０５】
工程Ｄ：  ４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１．２１ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（５．５ｍＬ，７４．２ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を、５０℃において２時間にわたって加熱し、その後、これを室温へと冷却し、室温において一晩撹拌した。上記混合物を氷の中に注ぎ、５分間にわたって撹拌し、その後、これを、ジクロロメタンで抽出した。上記有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を油状物として得た（１．１６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５５−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  （５重線，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７０６】
方法４
４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ）の化合物）の調製
工程Ａ：  メチル  ４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの調製
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ，１４．８ｍｏｌ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２００ｇ，８９１ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（２７ｍＬ，４４５ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を還流下で６時間にわたって撹拌し、冷却し、上記溶媒を減圧下でエバポレートした。得られたその液体残渣（約２５０ｍＬ）を氷水の上に注ぎ、それによって、白色懸濁物を形成した。その固体を濾過し、０．０５Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し（３×２００ｍＬ）、続いて、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×２００ｍＬ）。上記固体を、真空下で１６時間にわたって乾燥させ、続いて、４０℃において４時間にわたって乾燥させて、標題化合物を灰白色固体として得た（１９７．０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ，  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７０７】
工程Ｂ：  メチル  ４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１９６．７ｇ，８２４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シクロペンチル亜鉛（ＩＩ）（１９７９ｍＬ，９８９ｍｍｏｌ）を、７．８℃において滴下して添加した。上記添加終了のときの温度は、２２℃へと上昇した。ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２１．０７ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）を、同じ温度において濃褐色溶液に添加し、得られたその混合物を、７０℃において８時間にわたって撹拌した。上記混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に０℃で添加し、同じ温度において３０分間にわたって撹拌し、次いで、２２℃において２時間にわたって撹拌した。得られたその懸濁物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。その固体をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×３００ｍＬ）、その濾液を先の濃縮物と合わせ、合わせたその有機物を、Ｈ２Ｏで洗浄し（２×６００ｍＬ）、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、減圧下で濃縮して、さらに精製せずに、標題化合物を橙色油状物として得た（２２７ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２７３．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．７１−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  （５重線，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７０８】
工程Ｃ：  （４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの調製
１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）中の４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２２４ｇ，８２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（４９４ｍＬ，９８７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の２Ｍ  溶液）を、２２℃において滴下して添加した。得られたその懸濁物を、８５．５℃において５．５時間にわたって撹拌した。その濃褐色溶液を０℃へと冷却し、そのｐＨを、６Ｎ  ＨＣｌ（１３０ｍＬ）をゆっくりと添加することによって５へと調節した。層分離し、その水相に、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）およびＮａＣｌ（２０ｇ）を添加した。合わせたその水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５０ｍＬ）。そのＥｔＯＡｃ層を、先に分離した有機相に添加し、合わせたその有機物を減圧下で濃縮した。得られたその懸濁物を、セライト（登録商標）／Ｎａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過し、その固体をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×４００ｍＬ）。合わせたその有機物を、ロータリーエバポレーターにかけ、その濃褐色油状残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーに供して、標題化合物を無色液体として得た（１１０ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２４３．３  ［Ｍ  −  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．６７−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９  （５重線，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０７０９】
工程Ｄ：  ４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１１０ｇ，１１３ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（３２９ｍＬ，４．５０ｍｏｌ）を、１０〜２５℃の間の内部温度を維持する（氷水で冷却した）ような速度で滴下して添加した。得られたその混合物を、５０℃において３．５時間にわたって、続いて２５℃において６時間にわたって撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、得られたその油状残渣を、激しく撹拌しながら氷水（４５０ｍＬ）の中に注いだ。層分離し、その水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×４００ｍＬ）。合わせたその有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）、ブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、新鮮なＮａ２ＳＯ４で濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物として得た（１１３．３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．６７−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９  （５重線，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７１０】
方法５
４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ）の化合物）の調製
工程Ａ：  ４−ブロモ−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
酢酸（２．５ｍＬ）中の１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５ｇ，２．３３４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（１．２０２ｍＬ，２３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を十分に撹拌し、濃Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍＬ）を添加し、４０℃において１．５時間にわたって撹拌した。その反応混合物を氷水の中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。そのＣＨ２Ｃｌ２層を、水で洗浄し、続いて、チオ硫酸ナトリウム溶液、次いで、水で洗浄した。上記有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、上記溶媒を、減圧下で除去した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２５０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５２−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７１１】
工程Ｂ：  ４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
１５ｍＬ  丸底フラスコ中に、４−ブロモ−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１８６ｇ，０．６３５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１．８６ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で入れた。その溶液を十分に撹拌し、−７８℃へと冷却した（ドライアイスＩＰＡバス）。ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，０．２８１ｍＬ，０．７０３ｍｍｏｌ）を（ゆっくりと）滴下して添加し、その反応混合物を低温で２５分間にわたって撹拌した。無水ＤＭＦ（０．１ｍＬ，０．７６６ｍｍｏｌ）を、−７８℃において（ゆっくりと）滴下して添加した。上記混合物を、−７８℃において２０分間にわたって撹拌し、次いで、室温において３０分間にわたって撹拌した。その反応物を水でクエンチし、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を油状物として得た（６０ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２４３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５５−１．７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７９−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．４６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０７１２】
工程Ｃ：  （４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの調製
エタノール（２．５ｍＬ）中の４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．２５ｇ，１．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４７ｇ，１．２３８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。上記混合物を水でクエンチし、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、より多くの水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。そのＣＨ２Ｃｌ２層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を得た（０．２２ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２２７．５  ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５４−１．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７７−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．６  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０７１３】
工程Ｄ：  ４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１１０ｇ，１１３ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（３２９ｍＬ，４．５０ｍｏｌ，１０当量）を、１０〜２５℃の間の内部温度を維持する（氷水で冷却した）ような速度で滴下して添加した。得られたその混合物を、５０℃において３．５時間にわたって、続いて、２５℃において６時間にわたって撹拌した。上記混合物を減圧下で濃縮し、得られたその油状残渣を、激しく撹拌しながら氷水（４５０ｍＬ）の中に注いだ。層分離し、その水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×４００ｍＬ）。合わせたその有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）、ブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、新たなＮａ２ＳＯ４に対して濾過し、真空中で濃縮して、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを淡黄色油状物として得た（１１３．３ｇ，９６％）。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．６７  -  １．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  -  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  -  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  -  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９  （５重線，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７１４】
（実施例３：  エチル  ２−（２−モルホリノシクロペンタ−２−エニリデン）アセテート（式（ＩＩｇ）の化合物（ここでＲ３はエチルである））の調製）。
【０７１５】
シクロペンタノン（４．００ｋｇ）、モルホリン（４．１６ｋｇ）およびシクロヘキサン（７．９６ｋｇ）を、オーバーヘッド撹拌、ジャケット温度コントロール、窒素入り口、およびディーンスタークトラップを取り付けた、５０Ｌのガラスを内張した（ｇｌａｓｓ−ｌｉｎｅｄ）反応器に充填した。その反応器内容物を、ディーンスタークトラップ中に約１．２９ｋｇの水を集めるように、約８５℃〜９５℃へと、約２６時間にわたって加熱した。上記エナミン（すなわち、４−シクロペンテニルモルホリン，  式（ＩＩｅ）の化合物（ここでＲ１およびＲ２は、窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成する）を形成するための上記反応は、ＧＣによるモルホリン量がＧＣピーク面積によって３％未満であると確証される場合に完了するとみなす。
【０７１６】
上記反応器内容物を約６０℃へと冷却し、グリオキシル酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｇｌｙｏｘａｌａｔｅ）（式（ＩＩｆ）の化合物（ここでＲ３はエチルである）；１０．７０ｋｇ，トルエン中５０％溶液）を、内部温度≦８０℃を維持するように、ゆっくりと上記混合物に添加した。上記反応器内容物を、ディーンスタークトラップ中に約０．９４ｋｇの水を集めるように、約８５℃〜９５℃へと約２６時間にわたって加熱した。上記エナミンエステルを形成するための上記反応を、ＧＣによる上記エナミン（すなわち、４−シクロペンテニルモルホリン）量がＧＣピーク面積により０．５％未満であると確証された場合に、完了とみなした。そのシクロヘキサン／トルエン混合物を、４１℃および４ｍｍＨｇにおいて真空蒸留して、上記シクロヘキサン（９．３６ｋｇ）の大部分を除去した。次いで、エタノール（４７．５９ｋｇ）を上記反応器に充填し、得られたその溶液を、２８．１℃および４ｍｍＨｇにおいて真空蒸留して、溶媒を除去した（４８．１５ｋｇ）。エタノール（６．３２ｋｇ）および水（８．００ｋｇ）を、上記反応器に充填し、その反応器内容物を２５℃において撹拌した。その混合物を、１６時間にわたって約０〜５℃においてさらに撹拌した。
【０７１７】
その生成物スラリーを濾過によって集め、水性エタノール（３２．２７ｋｇ  水に溶解した６．３１ｋｇ  エタノール）を２分割して洗浄した。その濾過ケーキを、水（１９．９９ｋｇ）でさらに洗浄し、４５℃〜５０℃において真空下で７１時間にわたって乾燥させた。その生成物であるエチル  ２−（２−モルホリノシクロペンタ−２−エニリデン）アセテート（４．８４ｋｇ，式（ＩＩｇ）の化合物（ここでＲ３はエチルである））を、４２．８％収率およびＨＰＬＣによる９９．６面積％において得た。
【０７１８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３９−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９１−２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６５−５．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８９−５．９２  （ｍ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  計算値  Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ３：  ２３７．２９，  実測値  ２３８．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１９】
（実施例４：  Ｅ／Ｚ  エチル  ２−（７−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−イリデン）アセテート（式（ＩＩｉ）の化合物（ここでＲ３はエチルであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各Ｈである））の調製）
方法１
窒素でパージした５Ｌの反応器に、（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（５３８ｇ，２．１５ｍｏｌ）、エチル  ２−（２−モルホリノシクロペンタ−２−エニリデン）アセテート（５６０ｇ，２．３６ｍｏｌ，１．１当量；式（ＩＩｇ）の化合物（ここでＲ３はエチルである））、エタノール（１．４Ｌ）および酢酸（０．７５Ｌ）を充填した。上記内部温度は６０℃へと上昇し、上記反応を、出発物質の消失についてＨＰＬＣによってモニターした。ＴＦＡ（１．２当量，２９４ｇ，２．５８ｍｏｌ）を、内部温度６２．５℃±２．５℃を維持しながら、滴下様式で充填した。上記反応物を、ＨＰＬＣによって完了についてモニターし、そのイミン中間体が４面積％未満であった場合に完了とみなした。その内部温度を室温（２２℃）へと下げ、＞１２時間にわたって維持して、結晶化およびＺ−異性体からＥ−異性体への異性化を可能にした。上記反応混合物を４℃±２℃へと冷却し、濾過した。その濾過ケーキを、冷エタノールですすいだ（５℃±３℃において３×５００ｍｌ）。上記濾過ケーキを、水ですすいだ（１×１．５Ｌ、１×５００ｍＬ、２０±３℃において）。その固体を減圧下で乾燥させて（４５±５℃，Ｈｇにおいて１９）、黄色粉末として２９７．８ｇを得た（４０％）。
【０７２０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４−７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  １１．２７  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  計算値  Ｃ２２Ｈ２０ＮＯ３：  ３４７．４１，  実測値：  ３４８．４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２１】
方法２
Ｅ／Ｚ  エチル  ２−（７−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−イリデン）アセテート（式（ＩＩｉ）の化合物（ここでＲ３はエチルであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は各々Ｈである））の調製
オーバーヘッド機械式撹拌およびコンデンサーを備えた、窒素でパージした２５０ｍＬの丸底フラスコに、（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（４０ｇ，１６０ｍｍｏｌ）および無水塩化亜鉛ビーズ−１０メッシュ（２５．０１ｇ，１８３ｍｍｏｌ）を充填した。上記反応器を、代わりに空気を抜き、次いで、窒素を充填し戻した（ｂａｃｋｆｉｌｌｅｄ）（３回）。エチル  ２−（２−モルホリノシクロペンタ−２−エニリデン）アセテート（４１．６ｇ，１７５ｍｍｏｌ，１．１当量；式（ＩＩｇ）の化合物（ここでＲ３はエチルである））、エタノール（８０ｍＬ）および酢酸（８０ｍＬ）の溶液を充填した。上記内部温度は、内部温度約４７℃に上昇した。得られたその混合物を約６０℃へと加温し、ＨＰＬＣによってモニターした。上記内部温度を約５℃へと下げ、その懸濁物を濾過し、上記濾過したケーキを、エタノールですすいだ（３×１００ｍＬ）。その固体を減圧下で（約４０℃，Ｈｇにおいて１９）乾燥させる。ＮＭＲは、モルホリンの存在を示した。得られたその固体を水（３００ｍＬ）で粉砕し、濾過した。上記固体を減圧下で乾燥させて（４５±５℃，１９ｍｍＨｇ）、標題化合物（１４．４ｇ，２６％）を得た。
【０７２２】
方法３
Ｅ／Ｚ  エチル  ２−（７−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−イリデン）アセテート（式（ＩＩｉ）の化合物（ここでＲ３はエチルであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は各々Ｈである））の調製
Ｅ／Ｚ  エチル  ２−（７−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−イリデン）アセテートを調製するためのさらなる手順を、それぞれ、方法１および２における上記ブレンステッド酸もしくはルイス酸を、以下のリスト：ｐ−ＴｓＯＨ、Ｈ２ＳＯ４、メタンスルホン酸、ギ酸、ＺｎＣｌ２、ＦｅＣｌ３、ＨＣｌ、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、ＢＦ３ＯＥｔ２、Ｚｎ（Ｔｆ）２、Ｙｂ（Ｔｆ）２、Ｓｃ（Ｔｆ）２、およびＡｌＣｌ３から選択されるブレンステッド酸もしくはルイス酸で置き換えたことを除いて、方法１および２（実施例４）において上記で引用したように類似の手順を使用して行った。これら代替の酸（すなわち、ブレンステッド酸もしくはルイス酸）を使用する反応は、Ｅ／Ｚ  エチル  ２−（７−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−イリデン）アセテートを調製することを示した。
【０７２３】
（実施例５：  エチル  ２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（式（ＩＩｊ）の化合物（ここでＲ３はエチルである））の調製）
方法１
エチル  ２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
エチル  ２−（７−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−イリデン）アセテート（７．５ｇ，２１．５９ｍｍｏｌ）の上記Ｅ／Ｚ混合物および１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％  湿潤；１．１３ｇ，１０．５８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（６０ｍＬ，６１３ｍｍｏｌ）中にとった。その懸濁物を、Ｎ２で３回脱気し、次に、ギ酸（２．４８ｍＬ，６４．８ｍｍｏｌ）を添加して上記触媒を予備活性化した。その混合物を、１〜２分間にわたって撹拌した。トリエチルアミン（９．０３ｍＬ，６４．８ｍｍｏｌ）を、温度＜３５℃を維持して、少しずつ充填した。トリエチルアミンの添加を完了した際に、上記混合物を、約５〜１０分間にわたって撹拌し、続いて、５０℃へと加熱した。上記反応の進行を、ＨＰＬＣによって追跡して、出発物質（すなわち、エチル  ２−（７−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−イリデン）アセテートのＥ／Ｚ混合物）および脱ベンジル化中間体の完全な消費をモニターした。５０℃において約４時間後に、上記溶液を約２０℃へと冷却し、上記Ｐｄ／Ｃを、真空濾過を介して除去し、酢酸エチル（３０ｍＬ）ですすいだ。その濾液に水（７５ｍＬ）を添加し、その二相混合物を分配した。その有機物を水で洗浄し（２×６０ｍＬ）、バス温度４０℃で最小の撹拌容積へと真空下で濃縮し、酢酸エチル（１×３７．５ｍＬ）を添加し（ｃｈａｓｅｄ）、真空下で最小の撹拌容積へとさらに濃縮した。酢酸エチル（１１ｍＬ）をその粗製混合物に充填し、得られたその溶液を、６０℃へと加熱した。ヘプタン（３４ｍＬ）を、上記内部温度を６０℃に維持して充填した。上記溶液を１０℃へとゆっくりと冷却し、３０分間にわたって維持した。そのスラリーを濾過し、その濾過ケーキを、ヘプタンですすぎ（２×５２．５ｍＬ）、その固体を、４０℃に設定した真空オーブン中で乾燥させて、薄いベージュ色の固体として標題化合物を得た（２．７８ｇ，７４．５％収率）。
【０７２４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０２−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  １５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２５  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  計算値  Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ３：  ２５９．３０，  実測値：  ２６０．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２５】
方法２
エチル  ２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（式（ＩＩｊ）の化合物（ここでＲ３はエチルである））の調製
三ツ口の２５０ｍＬ丸底フラスコに、エチル  ２−（７−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−イリデン）アセテートのＥ／Ｚ混合物（１５ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）を充填し、Ｎ２でパージした。１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％  湿潤；２．３４ｇ，２２．０２ｍｍｏｌ）を充填し、その内容物をＮ２で３回脱気し、続いて、酢酸エチル（１２０ｍＬ，１２２６ｍｍｏｌ）を添加した。上記溶液をＮ２で３回脱気し、続いて、ギ酸（４．９７ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）を添加することで上記触媒を予備活性化した。上記混合物を１〜２分間にわたって撹拌した。トリエチルアミン（１８．０５ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）を、約２４℃〜３０℃の間の内部温度を維持して、滴下して充填した。上記反応を、３０℃において１時間にわたって維持して、反応を完了させた。上記反応の進行を、ＨＰＬＣによってモニターした。反応が完了すると、上記溶液を２０℃へと冷却し、上記触媒Ｐｄ／Ｃを、真空濾過を介して除去し、３０ｍＬの酢酸エチルですすいだ。水（９０ｍＬ）を上記濾液に充填し、その二相混合物を分配した。その有機物を水で洗浄し（２×９０ｍＬ）、真空中でバス温度４０℃において最小撹拌容積へと濃縮し、酢酸エチルを添加し（１×３０ｍＬ）、真空下で最小撹拌容積へとさらに濃縮した。酢酸エチル（２２．５ｍＬ）をその粗製物に充填し、得られたその溶液を６０℃へと加熱した。ヘプタン（６７．５ｍＬ）を、上記内部温度を６０℃に維持して充填したところ、結晶化が開始した。そのスラリーを４０℃へと冷却し、１時間にわたって放置し（ａｇｅｄ）、５〜１０℃へとさらに冷却し、０．５時間にわたって放置した。上記スラリーを濾過し、その濾過ケーキを、ヘプタンですすぎ（２×６０ｍＬ）、上記固体を、４０℃に設定した真空オーブン中で乾燥させて、標題化合物を薄いベージュ色の固体として得た（８．８６ｇ，７９％収率）。
【０７２６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０２−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  １５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２５  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  計算値  Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ３：  ２５９．３０，  実測値：  ２６０．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２７】
方法３
エチル  ２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（式（ＩＩｊ）の化合物（ここでＲ３はエチルである））の調製
工程Ａ：  エチル  １−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボキシレートの調製
アセトン（１．２Ｌ）中のエチル  ２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（９３．２７ｇ，５９７ｍｍｏｌ）およびエチル  ２−ブロモアセテート（１４４．６４ｇ，８６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６５ｇ，１１９４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、５６℃において２４時間にわたって加熱した。その固体を濾過して除き、その濾過ケーキを、アセトンで洗浄した（３×１００ｍＬ）。その濾液を濃縮し、得られたその液体を、シリカゲルプラグによって精製して、標題化合物を淡黄色液体として得た（５４．７ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２４３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９５−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６-２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２，  ２．０９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２，  ２．０９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０７２８】
工程Ｂ：  ２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸の調製
ＨＯＡｃ（５００ｍＬ）および６Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）中のエチル  １−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（５０．０ｇ，２０６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃において６時間にわたって加熱した。上記溶媒を減圧下で除去し、その残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５０ｍＬ）。合わせたその有機層を、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカントし、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（２２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５９−１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０-２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．７，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０７２９】
工程Ｃ：  エチル  ２−（２−オキソシクロペンチル）アセテートの調製
無水エタノール（４００ｍＬ）中の２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸（２３．６ｇ，１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１６．２８ｇ，１６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られたその溶液を、還流下で一晩加熱した。その反応混合物を濃縮し、その液体残渣を、氷水（２００ｍＬ）に添加した。その水性混合物を、ＤＣＭで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせたその有機層を、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカントし、濃縮し、真空下で乾燥させて、標題化合物を淡黄色液体として得た（２７．２ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  １７１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．５０−１．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６５−１．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９２−２．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ８．８６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．１９−２．２９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１２，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０７３０】
工程Ｄ：  エチル  ２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
２−ヨード−４−メトキシアニリン（２．０ｇ，８．０３ｍｍｏｌ）およびエチル  ２−（２−オキソシクロペンチル）アセテート（２．０５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、テトラエチルオルトシリケート（２．１２ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）およびピリジニウム（ｐｙｒｉｄｉｎｕｍ）  ｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）（０．０８１ｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を加熱し、１３５℃において４時間にわたって撹拌した。１２０℃へ冷却した後、ＤＩＥＡ（３．１１ｇ，２４．０９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５４ｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を、３時間にわたって撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。その水層を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせたその有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られたその溶液を、ヘキサン中の５０％  酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。その濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．９ｇのエチル  ２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（残渣のエチル  ２−（２−オキソシクロペンチル）アセテートを含む）を得た。上記混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解し、０℃へと冷却した。褐色のトリブロミド（２１．０ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ，ＤＣＭ中１．０Ｍ）を添加し、上記反応物を１．５時間にわたって撹拌した。氷水を添加し、その反応混合物を室温にした。上記水性混合物を、ＤＣＭで３回抽出した。合わせたその有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（６５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２６０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０５−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８−２．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４８−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６−４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０７３１】
方法４
エチル  ２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（式（ＩＩｊ）の化合物（ここでＲ３はエチルである））の調製
工程Ａ：  エチル  ２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−ヨード−４−メトキシアニリン（２０．０ｇ，８０ｍｍｏｌ）、エチル−２−（２−オキソシクロペンチル）アセテート（２０．５ｇ，１２０ｍｍｏｌ，１．５当量）およびテトラエチルオルトシリケート（２１．７ｇ，１０４ｍｍｏｌ，１．３当量）の溶液に、ピリジン  ｐ−トルエンスルホネート（０．８０７ｇ，３．２１ｍｍｏｌ，０．０４当量）を添加した。濃褐色溶液を１３５℃において５時間にわたってＮ２下で撹拌し、１００℃へと冷却し、次いで、ＤＩＰＥＡ（３１．１ｇ，２４１ｍｍｏｌ，３当量）、続いて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５４１ｇ，２．４１ｍｍｏｌ，０．０３当量）を添加した。得られたその混合物を、１２０℃において２２時間にわたってＮ２下で撹拌し、減圧下で濃縮した。その残渣をＤＣＭ中にとり、シリカプラグを通して濾過し、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２７４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３２】
工程Ｂ：  エチル  ２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
ＤＣＭ（３０５ｍＬ）を、１Ｌの三ツ口丸底フラスコに移し、−１１℃（内部）へと冷却した（氷アセトンバス）。ＢＢｒ３（７２．０ｍＬ，７６１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら上記ＤＣＭに添加した。ＤＣＭ（１４５ｍＬ）中のエチル  ２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（４１．６２ｇ，１５２ｍｍｏｌ）の溶液を、その内部温度を約−５〜０℃に維持しながら、滴下して添加した。上記添加の後、その反応物を、１時間にわたって約０℃未満で撹拌した。その反応混合物を、氷（４００ｍＬ）および飽和Ｋ２ＣＯ３（４００ｍＬ）の混合物中にゆっくりと注ぎ、十分に撹拌した（ｐＨを９〜７に維持した）。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し（１×１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣の褐色油状物を、シリカゲルのパッドをとして濾過することによって精製して、標題化合物を得た（８．０３ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６０．２。
【０７３３】
（実施例６：  （Ｒ／Ｓ）−エチル  ２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（式（ＩＩｋ）の化合物（ここでＲ３はエチルである）の調製）
方法１
（Ｒ／Ｓ）−エチル  ２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
エチル  ２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（２４．０ｇ，１．０当量）を、Ｊ−ＫＥＭコントローラー付きの加熱マントルにセットした１Ｌの三ツ口丸底フラスコに充填した。炭酸セシウム（３９．２ｇ，１．３当量）を上記フラスコに充填した。アセトニトリル（２５０ｍＬ）を上記フラスコに充填し、その反応混合物を、マグネチックスターラーバーで撹拌した。４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２６．７ｇ，１．１当量）を、上記反応混合物を加熱しながら２０分間にわたってゆっくりと充填した。上記充填の開始のときの内部温度は、約２１℃であり、上記充填終了のときの内部温度は、約８２℃であった。反応温度を７８℃に維持した。２．０時間後にとったＩＰＣは、ＨＰＬＣにより、生成物へ９５％の変換を示した。２．５時間後に、上記反応温度を、約７８℃から約５４℃へと、３３分間にわたって低下させた。１２５ｍＬのアセトニトリル（５容積）を、２５０ｍＬ  エルレンマイヤーフラスコ中、５０℃へと加熱した。セライト（登録商標）を、ガラス焼結濾過漏斗に入れ、アセトニトリルを使用して、上記濾過補助物を洗浄および充填した。そのアセトニトリル洗浄液を廃棄した。上記充填したセライト（登録商標）は、約０．５インチであった。上記反応混合物を約５４℃へと冷却し、ガラス焼結濾過漏斗中の上記セライト（登録商標）濾過補助物を通して濾過し、約５０℃へと加熱した１２５ｍＬ  アセトニトリルで洗浄した。そのアセトニトリル濾液を、窒素下で周囲温度において１．０時間にわたって撹拌した。その濾液を、約２４℃において減圧下で濃縮し、厚いスラリーを形成した；２６０ｍＬの蒸留物を集めた。３７５ｍＬのメタノールを使用して、上記スラリーを１Ｌ  丸底フラスコの中に移した。上記スラリーを、窒素下で周囲温度において１５．０時間にわたって撹拌した。上記スラリーを、氷／塩バス中に置き、窒素下で１．２時間にわたって撹拌した。１５０ｍＬのメタノールを、氷／塩バスの中に入れた。その固体を、約−１１℃においてＷｈａｔｍａｎ使い捨てフィルタカップ中で濾過し、冷メタノール（１２５ｍＬ）で洗浄した。その灰白色固体を、約２９℃に設定した真空オーブン中に２２．５時間にわたって入れて、３５．７ｇのエチル  ２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（式（ＩＩｋ）の化合物（ここでＲ３はエチルであり、７９％収率、ＨＰＬＣによる９９．５７面積％）を得た。
【０７３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）  δ  １．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６１−１．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８３−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３−２．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４−２．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３１−３．４２  （ｍ，１Ｈ），  ３．５１−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５１  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  計算値  Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３ＮＯ３：  ４８５．５４，  実測値：  ４８６．４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３５】
方法２
（Ｒ／Ｓ）−エチル  ２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のエチル  ２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（５０．０ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１５２．０ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（７５．０ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温において一晩撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を淡桃色油状物として得た（３８．７ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４８６．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３６】
方法３
（Ｒ／Ｓ）−エチル  ２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
２Ｌの三ツ口丸底フラスコの中に、窒素雰囲気下で、ＤＭＡ（６７０ｍＬ）中も、エチル  ２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（５５．８５ｇ，２１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８４．２ｇ，２５８ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６８ｇ，２５９ｍｍｏｌ）を置いた。その混合物を室温において１５分間にわたって撹拌し、５０℃において一晩加熱した。上記混合物を室温へと冷却し、濾過した。上記濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン（４００ｍＬ）を添加し、上記混合物を４０℃へと加熱して、暗色の溶液を得た。上記溶液を室温へと週末をかけて冷却した。上記混合物を真空中で濃縮し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た（１２９．７ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４８６．２。
【０７３７】
（実施例７：  （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ）の化合物）、および（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ）の化合物）のＬ−アルギニン塩の調製）
方法１
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ）の化合物）およびそのＬ−アルギニン塩の調製
工程Ａ：  （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
マグネチックスターラーバー、Ｎ２入り口、熱電対、およびコンデンサーを備えた５００ｍＬの三ツ口ＲＢＦの中の、アセトニトリル（１８５ｍｌ）中のｒａｃ−エチル  ２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（２０．００ｇ，４１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸カリウム緩衝液（１５ｍｌ，１．０Ｍ，ｐＨ＝７．８０）を添加し、続いて、リパーゼＢ，Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ（酵母に由来する固定化した組換え物（１．０ｇ，５８６５  Ｕ／ｇ，５８６５Ｕ））を添加した。得られたその黄色懸濁物を、約４０℃においてＮ２下で１６時間にわたって撹拌した。その混合物に、１Ｍ  クエン酸を添加して、そのｐＨを３．９６に調節し、次いで、これをＷｈａｔｍａｎフィルタカップ上で濾過した。その固体をＡＣＮで洗浄した（３×１５ｍＬ）。合わせたその濾液および洗浄物を、約３０℃において真空下で濃縮して、橙色残渣を得、これを、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とブライン（６０ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×４０ｍＬ）。合わせたその有機層を、Ｈ２Ｏ（２×８０ｍＬ）、ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカントし、３０℃において真空下で濃縮して、橙色油状物を得、これを、真空下で室温において一晩乾燥させて、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を含む薄橙色油状物を得た（２２．２０３ｇ）。その粗製物を、９９．４２％  エナンチオマー過剰（ｅｅ）で４１．４１重量％（９．１９４ｇ）であるとアッセイした。
【０７３８】
工程Ｂ：  （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ）の化合物）Ｌ−アルギニン塩の調製
２００ｍＬ  丸底フラスコ中の、エステル不純物として（Ｓ）−異性体を含む（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（４１．４１％ｗ／ｗ；９．０４３ｇ，１９．７７ｍｍｏｌ）の上記粗製物（２１．８３７ｇ）に、ＩＰＡ（１５０．７２ｍＬ）を添加した。上記混合物を、６０℃においてＮ２下で、その油状残渣が完全に溶解するまで加熱した。得られたその橙色溶液を、約６０℃において５分間にわたって加熱した。（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（３６２ｍｇ）のＬ−アルギニン塩の種晶を添加した。上記種晶を上記橙色溶液中に懸濁した。約６０℃に予め加温したＬ−アルギニン（８．７０９ｍＬ，３．４４ｇ，１９．７７ｍｍｏｌ）の２．２７Ｍ  水溶液を、上記混合物に３０分間かけて滴下して添加した。淡黄色沈殿物は、上記添加の間に徐々に形成した。その懸濁物を、さらに約３０分間にわたって撹拌した。上記懸濁物の温度を、約０．４℃／分において室温へと低下させた。その混合物を室温において一晩ときおり撹拌した。上記懸濁物を濾過し、そのケーキをＩＰＡ（３×６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。上記濾過ケーキを、室温において真空下で一晩乾燥させて、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートのＬ−アルギニン塩を白色固体として得た（１１．６３１ｇ，４４．７％）：ＨＰＬＣ  ９９．３８面積％，９９．６％  ｅｅ。ＴＧＡ、ＰＸＲＤ、ＰＬＭ、ＳＥＭおよびＤＳＣは、上記固体を、平均凝集物サイズ１８．０５ミクロンおよび融点２０２．６９℃を有する非溶媒和の結晶性化合物として示した。
【０７３９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５３−１．８０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．８１−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−２．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１２，  ８．１８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１２，  ６．６１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５７−２．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０３−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７５，  ２．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１０−８．７０  （ｂｒ．  ｓ，  ６Ｈ），  １０．４９  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  計算値  Ｃ３２Ｈ４０Ｆ３Ｎ５Ｏ５：  ６３１．６９，  実測値：  ６３２．１  （Ｍ塩＋Ｈ）＋，  ４５８．３  （１００，  （Ｍ酸＋Ｈ）＋）。
【０７４０】
方法２
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ）の化合物）の調製
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ）の化合物）を、他のリパーゼを使用して調製するためのさらなる手順を利用した。例えば、以下は、ｒａｃ−エチル  ２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートを、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ）の化合物）に加水分解することを示した。一般的加水分解条件および％  エナンチオマー過剰（％  ｅｅ）は、以下の酵素：リパーゼＢ  Ｃａｎｄｉｄａ  Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ、リパーゼ  Ｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ（ＭＭＬ）、およびＰ．  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓについて以下に示される。
【０７４１】
【表４】
0005856980.tif 000115
＊  遊離酵素（すなわち、固定されていない）
上記酵素の各々は、種々の程度の％  ｅｅを有する、所望の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ）の化合物）を提供した。
【０７４２】
（実施例８：  （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の調製）
方法１
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（１７４．７ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（１．５７ｍＬ）中に溶解し、Ｌ−アルギニン（６６．４ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）を、水溶液として添加した（２６３μＬ）。上記均質な溶液を、４０℃に加温した。この温度において１５分後、沈殿物を形成した。上記反応混合物を７０℃へと加温したところ、沈殿物の溶解が引き起こされた。上記ヒートバスのスイッチを切った。沈殿物は、４０℃において形成し始め、その反応混合物を約２８℃へと冷却させ、その後、その固体を濾過によって集めた。上記固体をＩＰＡ中の１４％  水で洗浄して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（１３０ｍｇ）のＬ−アルギニン塩を得た。
【０７４３】
方法２
実施例８：  （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の調製
工程Ａ：  １−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｂ）の化合物）の調製
【０７４４】
【化９４】
0005856980.tif 000116
メカニカルスターラー、熱電対、および窒素入り口を備えた５０Ｌの三ツ口丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ（３５Ｌ）を添加し、０〜５℃へと冷却した。上記フラスコに、塩化鉄（ＩＩＩ）（２．７ｋｇ，０．１５当量）を、３０〜６０分間にわたって少しずつ添加し、１５〜３０分間にわたって撹拌したところ、透明な緑色の溶液を生じた。窒素雰囲気下で、乾燥した１００ガロンのガラス内張り反応器の中に、ＴＨＦ（８７．５Ｌ）および削り状マグネシウム（４．０５ｋｇ，１．５当量）を添加し、０〜５℃に冷却した。上記ＴＨＦおよびマグネシウム混合物に、ＴＨＦ中のＦｅＣｌ３の溶液を、その内部温度を１０℃未満に維持する速度で添加した。得られたその黄／緑色混合物に、ＴＭＥＤＡ（１５．５ｋｇ，１．２当量）を、その内部温度を２０℃未満に維持する速度で添加した。得られたその反応混合物を、４０〜４５℃へと１時間にわたって加熱し、１  ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２５ｋｇ，１．０当量）およびブロモシクロペンタン（１９．９ｋｇ，１．２当量）の混合物を、上記反応混合物に、内部温度を２５℃未満に維持する速度で添加した。得られたその反応混合物を、室温において一晩撹拌し、その後、内部温度０〜５℃へと冷却した。得られたその混合物に、６Ｎ  ＨＣｌ（１００Ｌ，１．５時間）を、上記内部温度を１５℃未満に維持する（注：非常に発熱性）ような速度で添加した。クエンチ後、ＭＴＢＥ（２００Ｌ）を添加し、上記反応器内容物を３０分間にわたって撹拌した。相分離し、その水層を、ＭＴＢＥ（７５Ｌ）で逆抽出した。合わせたその有機層を、Ｈ２Ｏ（５０Ｌ）、ブライン（５０Ｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。上記混合物を、インライン（１ミクロン）フィルタカートリッジ、続いて、さらなるインライン（０．４５ミクロン）フィルタカートリッジを通して、清浄な乾燥した反応器の中へと濾過した。その溶媒を真空下でエバポレートし（ジャケット≦３０℃）、ヘプタンと同時にエバポレートして（２×２５Ｌ）、粘性の液体を得た。上記粘性液体をヘプタン（１００Ｌ）中に溶解し、シリカプラグ（２５ｋｇ）を通した。上記シリカプラグを、ヘプタン（ＴＬＣ，Ｒｆ  約０．８，シリカゲル，ヘプタン）で溶出し、上記生成物を含む画分をエバポレートして、標題化合物を黄色液体として提供した（１１．７ｋｇ（４９．２％），ＨＰＬＣによって決定される場合の純度は、９４．１％であった）。１Ｈ  ＮＭＲは、参照標準に一致する。
【０７４５】
工程Ｂ：  ４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ）の化合物）の調製
【０７４６】
【化９５】
0005856980.tif 000117
スターラーを備えた１００ガロンのガラス内張り反応器に、濃硫酸（ｓｕｌｐｈｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）（４８．６Ｌ）を添加し、内部温度を約−５〜−１０℃の間へとＮ２の雰囲気下で冷却した。上記硫酸に、塩化チオニル（２６．９９ｋｇ，２当量）を、その内部温度を−５℃未満に維持する速度で添加した。得られたその混合物に、１，３，５−トリオキサン（１５．３ｋｇ，１．５当量）を、上記内部温度を−５℃未満に維持する速度において少しずつ添加した。１，３，５−トリオキサンを添加した後、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２４．０ｋｇ）を、約２〜３時間の期間にわたって滴下して添加した。上記反応混合物を０℃において約３〜４時間にわたって撹拌し、室温へと一晩加温し、その後、内部温度０〜５℃へと冷却した。得られたその混合物に、水（３１６Ｌ）を約５〜６時間の期間にわたって滴下して添加した（注：非常に発熱性）。水でクエンチした後、得られたその水性混合物を、ＭＴＢＥ（２４３Ｌおよび１２３Ｌ）で抽出した。合わせたその有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００Ｌ）、ブライン（１００Ｌ）、水（１００Ｌ）、ブライン（１００Ｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。上記混合物を、インライン（１ミクロン）フィルタカートリッジ、続いて、さらなるインライン（０．４５ミクロン）フィルタカートリッジを通って、清浄な乾燥した反応器へと濾過した。上記溶媒を真空下でエバポレートし（ジャケット≦３０℃）、真空下で３５〜４０℃においてさらにエバポレートした。得られたその油状物を高真空下で蒸留して、標題化合物を黄色液体として得た（２４．８ｋｇ（８３％），ＨＰＬＣによって決定される場合の純度は、９９．４７％であった。１Ｈ  ＮＭＲは、参照標準に一致する。
【０７４７】
工程Ｃ：  エチル  ２−（２−モルホリノシクロペンタ−２−エニリデン）アセテート（式（ＩＩｇ）の化合物（ここでＲ３はエチルである）の調製
【０７４８】
【化９６】
0005856980.tif 000118
シクロペンタノン（２２．００ｋｇ）、モルホリン（２２．８８ｋｇ）およびシクロヘキサン（４３．７８ｋｇ）を、オーバーヘット撹拌、ジャケット温度コントロール、窒素入り口、およびディーンスタークトラップを備えた４００Ｌのガラス内張り反応器に充填した。上記反応器内容物を、上記ディーンスタークトラップを使用して水を除去しながら、約８５℃〜９５℃へと約２６時間にわたって加熱した。上記エナミン（すなわち、４−シクロペンテニルモルホリン（式（ＩＩｅ）の化合物（ここでＲ１およびＲ２は窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成する））を形成するための反応は、上記モルホリン量がＧＣピーク面積によって≦３％であると確認された場合に完了とみなされる。
【０７４９】
上記反応器内容物を約６０℃へと冷却し、グリオキシル酸エチル（式（ＩＩｆ）の化合物（ここでＲ３はエチルである）；５８．７４ｋｇ，トルエン中５０％溶液）を、内部温度≦８０℃を維持するように、上記混合物にゆっくりと添加した。上記反応器内容物を、上記ディーンスタークトラップを使用して水を除去しながら。約８５℃〜９５℃へと少なくとも２５時間にわたって加熱した。上記反応を、ＧＣによる上記エナミン（すなわち、４−シクロペンテニルモルホリン）量がＧＣピーク面積により０．５％未満であると確認された場合に、完了とみなした。上記シクロヘキサン／トルエン混合物を真空下で蒸留し、エタノール（２６１．８０ｋｇ）を上記反応器に充填し、得られたその溶液を、真空下で再度蒸留した。エタノール（３４．７６ｋｇ）および水（４４．００ｋｇ）を、上記反応器に充填し、その反応器内容物を２５℃において撹拌した。上記混合物を、約０〜５℃において６時間にわたってさらに撹拌した。
【０７５０】
得られたその生成物スラリーを、濾過によって集め、水性エタノール（１７６．００ｋｇの水に溶解した３４．７６ｋｇのエタノール）で洗浄した。その濾過ケーキを、水（１１０．００ｋｇ）でさらに洗浄し、約３６℃において１時間にわたって真空下で最初に乾燥させ、その後、約５０℃において真空下で１７時間にわたって乾燥させた。標題化合物を、黄褐色固体として得た（２３．４８ｋｇ，３７．８％収率）。
【０７５１】
工程Ｄ：  Ｅ／Ｚ  エチル  ２−（７−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−イリデン）アセテートの調製
【０７５２】
【化９７】
0005856980.tif 000119
オーバーヘット撹拌、ジャケット温度コントロール、および窒素入り口を備えた４００Ｌのガラス内張り反応器に、（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（２１．０８ｋｇ，１．０００モル当量）、エチル  ２−（２−モルホリノシクロペンタ−２−エニリデン）アセテート（２２．０２ｋｇ，１．１０４モル当量）、エタノール（５１．２ｋｇ，２．４２９質量当量（ｍａｓｓ  ｅｑｕｉｖ．））、および酢酸（３６．８ｋｇ，１．７４６質量当量）を添加した。その反応器内容物を１０分間にわたって静置した後、撹拌、次いで６０℃〜６５℃（６０℃目標）への加熱を開始した。その温度で撹拌している間に、上記反応混合物のサンプルを約３０分間の間隔で採取し、（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヒドラジン、エチル  ２−（２−モルホリノシクロペンタ−２−エニリデン）アセテート、およびヒドラゾン内容物についてＨＰＬＣによって分析した。（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヒドラジン  ＨＰＬＣ面積％が＜１である場合、ＴＦＡ（１１．６ｋｇ，１０１．７ｍｏｌ，１．２００モル当量，０．５５０質量当量）を、約１時間にわたって充填し、その間に、撹拌したその反応混合物を、反応器ジャケットを冷却しながら、６０℃±５℃に維持した。６０℃〜６５℃での撹拌を続けるにつれて、上記反応混合物のそのヒドラゾンおよびイミン含有量は、ＨＰＬＣによってモニターした。６０℃〜６５℃において少なくとも１２時間にわたって撹拌した後、上記反応混合物の上記イミン含有量は、ＨＰＬＣにより＜５面積％であり、撹拌したその反応混合物を、２０℃〜２５℃へと約３時間にわたって冷却した。その温度において撹拌を維持して、Ｚ異性体から所望のＥ異性体への異性化を可能にした。上記Ｅ異性体は、上記反応混合物から結晶化する。上記反応混合物の上記Ｚ異性体およびＥ異性体の面積％含有量を、２０℃〜２５℃において撹拌するこの期間の間に、ＨＰＬＣによってモニターした。これを、上記反応混合物の上記Ｚ−異性体含有量がＨＰＬＣにより＜１５面積％になるまで継続した。
【０７５３】
撹拌したその反応混合物を、少なくとも２時間にわたって冷却し（０℃〜５℃）、次いで、濾過した。上記反応器にエタノール（２７．４ｋｇ，１．３００質量当量）を充填し、これを撹拌し、０℃〜５℃へと冷却し、次いで、ほぼ２等分で使用して、上記生成物の濾過ケーキを２回スラリー洗浄した。上記反応器に、エタノール（１３．８ｋｇ，０．６５５質量当量）を充填し、これを撹拌し、０℃〜５℃へと冷却し、次いで、置き換えにより（ｂｙ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）、上記生成物の濾過ケーキを洗浄するために使用した。上記反応器に、ＵＳＰ精製水（１００ｋｇ，４．７４４質量当量）を充填し、その温度を２０℃〜２５℃へと調節した。次いで、上記ＵＳＰ精製水をほぼ３等分にして使用して、上記生成物の濾過ケーキを３回、最初の２回は再度スラリーにすることによって、およびその３回目は置き換えによって、洗浄した。上記反応器に、エタノール（１６．４ｋｇ，０．７７８質量当量）を充填し、撹拌し、０℃〜５℃へと冷却し、次いで、これを使用して置換により上記生成物の濾過ケーキを洗浄した。上記洗浄した生成物の濾過ケーキを、最初はジャケット温度を３５℃にして１時間にわたって十分な真空下で乾燥させて、次いで、ジャケット温度を５０℃にして乾燥させた。ジャケット温度５０℃で乾燥を継続している間に、その生成物の固体を１時間〜３０分ごとに反転させ、生成物サンプルを、乾燥時損失（ＬＯＤ）について≧４時間ごとに分析する。ＬＯＤが＜１％であった場合、その生成物を＜３０℃へと冷却した。標題化合物の収量は、１３．０６ｋｇ（３７．５９ｍｏｌ，４４．７％）であった。
【０７５４】
工程Ｅ：  エチル  ２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
【０７５５】
【化９８】
0005856980.tif 000120
２００リットルのＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応器に、エチル  ２−（７−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−イリデン）アセテート（Ｅ／Ｚ混合物，１２ｋｇ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（Ｈ２Ｏで５０％  湿潤；１．８０ｋｇ）および酢酸エチル（１０８ｋｇ）を添加した。その懸濁物を３回Ｎ２で脱気し、トリエチルアミン（１．７６ｋｇ）を添加した。得られたその混合物に、その内部温度を３５℃未満に維持しながらギ酸（３．３４ｋｇ）を添加した。その反応の進行をＨＰＬＣによって追跡して、出発物質（すなわち、エチル  ２−（７−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−イリデン）アセテート）のＥ／Ｚ混合物）および脱ベンジル化中間体の完全な消費をモニターした。約３０分後、さらなる量のギ酸（０．５０ｋｇ）を添加し、エチル  ２−（７−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−イリデン）アセテートおよび関連する脱ベンジル化中間体の合わせたピーク面積を、ＨＰＬＣによって＜１面積％であると決定した。その反応器内容物を、１．２μｍカートリッジフィルタ、続いて、インライン０．２μｍインラインポリッシングフィルタ（ｉｎｌｉｎｅ  ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ  ｆｉｌｔｅｒ）を介して濾過した。その濾液に水（６０ｋｇ）添加し、その二相混合物を分配した。その有機物を分離し、真空下で約６０℃±５℃において最小撹拌容積へと濃縮して、酢酸エチル（２１．６ｋｇ）を添加し、その混合物を真空下で最小撹拌容積へとさらに濃縮した。酢酸エチル（１６．８ｋｇ）を再びその粗製混合物に添加してからすぐに、得られたその溶液を、約６０℃へと加熱した。ヘプタン（３７．２ｋｇ）を、その内部温度を６０℃に維持して添加した。その溶液を約０〜５℃へと約２〜３時間にわたってゆっくりと冷却して、結晶化を促進した。そのスラリーを濾過し、その濾過ケーキをヘプタン（２７．１２ｋｇ）および酢酸エチル（７．０８ｋｇ）中で再度スラリー化した。得られたその懸濁物を濾過し、その固体を真空下で約４０±５℃において（乾燥時損失（ＬＯＤ）が＜１％になるまで）乾燥させて、標題化合物を固体として得た（６．２３ｋｇ，７０．３％収率）。
【０７５６】
工程Ｆ：  （Ｒ／Ｓ）−エチル  ２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（式（ＩＩｋ）の化合物（ここでＲ３はエチルである））の調製
【０７５７】
【化９９】
0005856980.tif 000121
エチル  ２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（２．０００ｋｇ，１．０００当量）を含む５０リットルのガラス反応器に、炭酸セシウム（３．２６６ｋｇ，１．３００当量）およびアセトニトリル（１５．７２０ｋｇ）を窒素下で添加した。得られたその混合物に、撹拌されるその反応器内容物を４０℃±５℃において維持しながら、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．２２８ｋｇ，１．１００当量）を約１時間かけて添加した。４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの添加後に、その反応器内容物を、その反応混合物中のエチル  ２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの濃度がＨＰＬＣにより２．０面積％未満になるまで撹拌しながら、６５℃±５℃へと加熱した。その反応混合物を５０℃±５℃へと冷却し、吸引しながら細かいフィルタクロスを介して窒素下で濾過して、セシウム塩を除去した（注：  エチル  ２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートは、３０℃未満で沈殿し得る）。その濾過ケーキを、新しい熱い（５０℃±５℃）アセトニトリル（５．６５８ｋｇ（ほぼ３等分に分けた））で洗浄した。その濾液を、上記反応器に戻した。合わせたその濾液を、ジャケット温度６０℃±１０℃で真空蒸留によって濃縮した。上記反応器に、エチルアルコール（３．１５６ｋｇ）を添加し、ジャケット温度６０℃±１０℃で真空蒸留によって撹拌しながらもう一度濃縮した。もう一度、エチルアルコール（３．１５６ｋｇ）を上記反応器に添加し、その内容物を、ジャケット温度６０℃±１０℃で真空蒸留によって約１４Ｌの反応器容積へと濃縮した。撹拌したその反応器内容物を０℃±５℃へと冷却し、上記温度を４時間にわたって維持して、その生成物の結晶化を促進した。得られたそのスラリーを濾過した。その濾過ケーキを、冷たい０℃±５℃  エチルアルコールで洗浄した（２×３．１５６ｋｇ）。上記濾過ケーキを、真空下で３５℃±５℃において、≧１時間にわたるその重量損失が≦２％になるまで乾燥させて、標題化合物３．０９４３ｋｇ（８１．０％収率）を固体として得た。
【０７５８】
工程Ｇ：  （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
【０７５９】
【化１００】
0005856980.tif 000122
ＵＳＰ精製水（２１３ｇ）中にリン酸一カリウム（２９．１ｇ，０．０３３５当量）およびＵＳＰ精製水（２．１０７ｇ）中にリン酸二カリウム（３６８．２ｇ，０．３３１当量）を含む１．０Ｍ  緩衝溶液を調製した。５０リットルのガラス反応器に、エチル  ２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（３．０９４ｋｇ，１．０００当量）、リパーゼ  Ｂ，Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ，固定化（８８．１８ｇ，２９３２５０ユニット／ｋｇのエチルエステル出発物質）およびアセトニトリル（２２．３２ｋｇ）を添加した。上記反応器の撹拌した内容物に、予め調製した１．０Ｍ  リン酸カリウム緩衝液を添加した。得られたその混合物を、窒素下で温度４０℃±５℃において、上記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸濃度が、ＨＰＬＣによって決定される場合、≧３５面積％になるまで撹拌した（注：上記反応は、通常、約１０時間後に完了するが、上記反応混合物は、４０℃±５℃において一晩維持され得る）。撹拌したその反応器内容物は、２５℃±５℃へと冷却し、そのｐＨを、ＵＳＰ精製水（１．４５４ｋｇ）中に溶解したクエン酸（２７８．５ｇ，０．２２８当量）の溶液を添加することによって、４〜５の間に調節した。上記反応器内容物を濾過して、固定化リパーゼおよびリン酸塩およびクエン酸塩を除去した。上記反応器および固体を、アセトニトリル（４．８２７ｋｇ）で洗浄し、合わせたその濾液を、上記反応器に添加し戻した。撹拌されたその反応器内容物を、ジャケット温度５５℃±５℃において真空蒸留によって体積１．０Ｌ〜２．０Ｌへと濃縮した。上記反応器に、酢酸エチル（５．５８２ｋｇ）およびＵＳＰ精製水（６．１８８ｋｇ）を添加した。上記内容物を、２０℃±５℃において少なくとも１０分間にわたって撹拌し、ＵＳＰ精製水（１ｋｇ）中の塩化ナトリウム（１ｋｇ）の溶液を添加して、相分離を促進した。相分離が完了した後、低い方の水層を排出した。ＵＳＰ精製水（１２．３８ｋｇ）中の塩化ナトリウム（５．５６９ｋｇ）の溶液を、ほぼ２等分に分け、上記酢酸エチル相を洗浄した（２×）。上記酢酸エチル相を、箱入り大型ガラス瓶に移し、上記反応器を、酢酸エチル（８３８．５ｇ）ですすぎ、その酢酸エチル相を含む上記箱入り大型ガラス瓶に添加した。上記反応器をＵＳＰ精製水（１２．３８ｋｇ）、アセトン（４．９０７ｋｇ）、および酢酸エチル（８３８．５ｇ）で逐次的に洗浄し、上記箱入り大型ガラス瓶からの上記酢酸エチル混合物を、上記反応器に移し戻し、撹拌しながら体積１Ｌ〜２Ｌへと真空蒸留によってジャケット温度５５℃±５℃において濃縮した。上記反応器に、２−プロパノール（１４．６７ｋｇ）を添加し、撹拌した後、得られたその混合物を、体積１Ｌ〜２Ｌへと、真空蒸留によってジャケット温度５５℃±５℃において濃縮した。上記反応器に、２−プロパノール（７．３３３ｋｇ）を添加し、撹拌しながら６０℃±５℃において、上記内容物が溶解するまで加��した。撹拌したその反応器内容物を、２０℃±５℃へと冷却し、中程度の多孔性の焼結ガラスフィルタを介して濾過して、いかなる無機固体をも除去して、１．３１８８ｋｇの標題化合物を含む２−プロパノール溶液を得た。
【０７６０】
工程Ｈ：  （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ）の化合物）のＬ−アルギニン塩の調製
【０７６１】
【化１０１】
0005856980.tif 000123
工程Ｇにおいて調製した（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（１．３１８８ｋｇ，１．０００当量）の２−プロパノール溶液を含む５０リットルのガラス反応器に、さらなる量の２−プロパノール（６．３３８９ｋｇ）を添加して、総容積を約１６．７Ｌ／ｋｇの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸に調節した。その反応器内容物を撹拌し、６０℃±５℃へと加熱した。上記反応器に、種晶材料（（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩，２６．４ｇ，０．０１４５当量）を添加した。その反応器内容物を、約５分間にわたって６０℃±５℃において撹拌し、６０℃±５℃へと予め加熱した、ＵＳＰ精製水（１．２７ｋｇ）中のＬ−アルギニン（５０２．５ｇ，１．０００当量）の溶液を、撹拌されたその反応器内容物を６０℃±５℃に維持しながら、約１時間にわたって添加した。６０℃±５℃での上記反応器内容物の撹拌を、約１時間にわたって維持し、次いで、０．２℃／分〜１．０℃／分の概算速度で温度２５℃±５℃へと冷却した。いったん約２５℃になったら、上記反応器の内容物を、温度を２５℃±５℃に維持して、約１時間にわたって撹拌した。得られたそのスラリーを濾過し、その濾過ケーキを、２−プロパノール（ほぼ３等分に分割した６．２５１１ｋｇ）でおよび酢酸エチル（ほぼ６等分に分割した１３．５６０ｋｇ）で洗浄した。その濾過ケーキを真空下で４０℃±５℃において乾燥させて（≧１時間にわたる重量損失が≦２％になるまで）、１．６５７ｋｇの標題化合物（３２．９％収率）を結晶性固体として得た。
【０７６２】
ＨＰＬＣ純度：９９．６４面積％；エナンチオマー純度：９９．３％；ＤＳＣ融解開始温度２０３．４６℃；約１１０℃までのＴＧＡ重量損失は、０．０５％であった。ＮＭＲは、上記Ｌ−塩の構造を確認する。
【０７６３】
上記Ｌ−アルギニン（ａｒｇ）塩のさらなる５つのロットを、上記と実質的に同じこの合成法を使用して調製した。上記ロットの各々からのサンプルのＤＳＣ融解開始温度は、以下のとおりである：２０３．９６℃、２０３．００℃、２０３．１１℃、２０３．７９℃および２０３．９７℃；上記ロットの各々からのサンプルについての約１１０℃までの上記ＴＧＡ重量損失は、以下のとおりである：０．０４％、０．０４％、０．０３％、０．１０％、および０．１２％。
【０７６４】
（実施例９：  （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のカルシウム塩の調製）
使用前に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を、アセトニトリル中で一晩スラリーにし、濾過し、乾燥させて、結晶性形態を得た。上記結晶性形態（４０ｍｇ）に、アセトニトリル（１ｍＬ）を添加し、その混合物を６０℃へと加温した。２０μＬの酢酸カルシウム溶液（２Ｍ）および２０μＬの水を添加することによって対イオンを添加し、次いで、結晶性塩を種晶として加えて、ゆっくりと室温へと冷却した。得られたその固体を濾過し、乾燥させて、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のカルシウム塩を白色固体として得た。
【０７６５】
（実施例１０：  末梢リンパ球減少（ＰＬＬ）アッセイにおける（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ）の化合物）の効果）
Ａ．マウスＰＬＬアッセイ
動物：  雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）を、１ケージあたり４匹収容し、１２時間：１２時間  明／暗サイクル（６：３０ａｍに点灯）で、餌（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水を自由に摂取できるようにして、湿度制御し（４０〜６０％）、温度制御した（６８〜７２oＦ）施設中で維持した。試験前に、マウスを動物施設に慣れさせた。
【０７６６】
ＰＬＬアッセイ：  マウスに、総容積１０ｍＬ／ｋｇにおいて、上記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の１．００ｍｇ／ｋｇ  経口用量もしくは投与ビヒクル（滅菌水中０．５％  メチルセルロース）を与えた。末梢血サンプルを投与後５時間で回収した。上記マウスに、イソフルランで麻酔をかけ、血液を、心臓穿刺を介して回収した。完全細胞数（ＣＢＣ）（リンパ球数を含む）を、ＣＥＬＬ−ＤＹＮ（登録商標）  ３７００（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）機器を使用して得た。結果を図１に示す。ここで末梢血リンパ球（ＰＢＬ）数を、５時間群について示す。ビヒクルと比較した、上記試験化合物による上記ＰＢＬ数の減少は、上記試験化合物が、末梢リンパ球減少を誘導する活性を示すことを示す。（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸が、上記マウスにおいてＰＢＬ減少（リンパ球減少症）を誘導する活性を示したことは、図１の検査から明らかである。
【０７６７】
Ｂ．ラットＰＬＬアッセイ
動物：  雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（研究開始のときには７週齢）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、１ケージあたり２匹収容し、餌（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水を自由に摂取できるようにした、１２時間：１２時間  明／暗サイクル（６：３０ａｍに点灯）で、湿度制御し（４０〜６０％）、温度制御した（６８〜７２°Ｆ）施設で維持した。試験前に、ラットを動物施設に１週間慣れさせた。
【０７６８】
ＰＬＬアッセイ：  ラットに、総容積１．００ｍＬ／ｋｇで、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の１．００ｍｇ／ｋｇ  経口用量もしくは投与ビヒクル（滅菌水中０．５％  メチルセルロース）を与えた。末梢血サンプルを、投与の５時間後に回収した。血液を、留置カテーテルを介して回収した。完全細胞数（ＣＢＣ）（リンパ球数を含む）を、ＣＥＬＬ−ＤＹＮ（登録商標）  ３７００（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）機器を使用して得た。結果を図２に示す。ここで末梢血リンパ球（ＰＢＬ）数を、その５時間群について示す。ビヒクルと比較した、上記試験化合物による上記ＰＢＬ数の減少は、上記試験化合物が、末梢リンパ球減少を誘導する活性を示すことを示す。（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸が上記ラットにおいてＰＢＬ減少（リンパ球減少症）を誘導する活性を示したことは、図２の検査から明らかである。
【０７６９】
（実施例１１：  関節炎ラットモデルにおける（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の効果）
雌性Ｌｅｗｉｓラットを、この研究において使用した。順応させた動物をイソフルランで麻酔し、第１のコラーゲン注射を与えた（０日目）。６日目に、第２のコラーゲン注射のためにラットを再び麻酔した。コラーゲンを、０．０１Ｎ  酢酸中に４ｍｇ／ｍＬ溶液を作製することによって調製した。等容積のコラーゲンおよび不完全フロイントアジュバントを、この材料の玉が水中に入れた場合にその形態を保持するまで、手動で混合することによって乳化した。各動物に、３００μＬの上記混合物を各時間に与え、背中に３カ所の皮下部位に拡げた。
【０７７０】
処置（経口、毎日、５ｍＬ／ｋｇ  投与容積）を、０日目に始め、ビヒクルもしくは化合物を２４時間間隔で与えて、１６日目までずっと続けた。ラットを、０日目、３日目、６日目、および９日目から１７日目まで体重測定し、９日目から１７日目の間、足関節のカリパス測定を行った。上記化合物、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇで投与した。結果を図３に示す。（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、上記ラットにおいて平均足関節直径を減少させる活性を示したことは、図３の検査から明らかである。
【０７７１】
（実施例１２：  実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に対する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の効果）
本発明の化合物は、本発明の化合物が実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）（多発性硬化症の動物モデル）において治療効力を有することを示すことによって、多発性硬化症において治療効力を有することが示され得る。特定の例示的な十分に確立されたモデルにおいて、ＥＡＥは、ミエリン希突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）ペプチドの注射によって、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）の注射によって、もしくはプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）ペプチドの注射によって、齧歯類において誘導される。
【０７７２】
Ａ．マウスにおけるＭＯＧ誘導性ＥＡＥ
動物：  雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（研究開始のときには８〜１０週齢）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）を、１ケージあたり４匹収容し、１２時間：１２時間  明／暗サイクル（６：３０ａｍに点灯）で、餌（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水を自由に摂取できるようにして、湿度制御し（４０〜６０％）、温度制御した（６８〜７２°Ｆ）施設において維持した。試験前に、マウスを動物施設に１週間慣れさせた。
【０７７３】
ＥＡＥの誘導：  マウスに、皮下に、５０μＬ／後方側腹部、４ｍｇ／ｍＬの熱死滅Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを含む完全フロイントアジュバントと１：１乳化した合計１００μｇ  ＭＯＧ３５−５５ペプチドで免疫した。また、マウスに、２００ｎｇの百日咳毒素を、免疫したその日および４８時間後に、腹腔内に与えた。
【０７７４】
臨床スコア付け：  疾患症状の重篤度を、以下のようにスコア付けした（重篤度が高くなる順に）：０＝正常；１＝弱々しい尾（ｌｉｍｐ  ｔａｉｌ）もしくは後肢の虚弱；２＝弱々しい尾および脚の虚弱／２本以上の脚の虚弱；３＝重篤な肢の虚弱もしくは一本の肢の麻痺；４＝２本以上の肢の麻痺；５＝死亡。
【０７７５】
薬物処置：  ビヒクルもしくは（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を３日目から２１日目まで１日に１回、マウスに経口投与した。投与容積は、５ｍＬ／ｋｇである。上記化合物、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇで投与した。マウスを毎日体重測定した。マウスを、疾患症状について、７日目以降毎日モニターした。２１日目の最後の投与の後、疾患の進行を、さらに２週間にわたって毎日モニターした。ビヒクルと比較した、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸による疾患症状の重篤度の低下は、上記試験化合物が、ＥＡＥにおける治療効力を示すことを示す。（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸がマウスＥＡＥアッセイにおいて活性を示したことは、図４の検査から明らかである。
【０７７６】
（実施例１３：  ラットにおける心電図遠隔測定法に対する化合物の効果）
動物：  雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（手術時には２５０〜３００ｇ）に、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）が心臓伝達デバイス（ｃａｒｄｉａｃ  ｔｒａｎｓｍｉｔｔｉｎｇ  ｄｅｖｉｃｅｓ）（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＰｈｙｓｉｏＴｅｌ  Ｃ５０−ＰＸＴ）を腹腔のスペースに移植し、圧力検知カテーテルを下行大動脈に挿入して移植した。ラットを、少なくとも１週間回復させた。ラットを個々のケージに収容し、１２時間：１２時間  明／暗サイクル（７：００ａｍに点灯）で、餌（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水を自由に摂取できるようにして、湿度制御し（３０〜７０％）、温度制御した（２０〜２２℃）施設において維持した。試験前に、ラットを動物施設に１週間慣れさせた。
【０７７７】
心血管パラメーターの測定：  上記移植した伝達デバイスは、血圧（収縮時血圧、拡張時血圧、平均動脈圧、脈拍）、心拍数、体温、および自由に動く覚醒した動物における運動活性の連続測定値を伝達した。これらデータは、ＤａｔａＳｃｉｅｎｃｅｓ  ＡＲＴソフトウェアを使用して、１分間平均へと上記データを集積する（ｂｉｎｎｅｄ）コンピューターへと無線周波を介して伝達した。遠隔測定記録は、２１時間の期間を通して起こり、正午に始まって、翌日の９：００まで継続した。最大８匹のラットを一度に試験し、その同じ８匹のラットを、対象のデザインの範囲内の（ｉｎ  ａ  ｗｉｔｈｉｎ−ｓｕｂｊｅｃｔ  ｄｅｓｉｇｎ）すべての処置群について利用した。
【０７７８】
薬物処置：  ラットに、ビヒクル（ＰＥＧ４００）および（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を１：００ｐｍに、経口注入した。完全な研究（ビヒクル＋３つの用量）は、月曜日から火曜日および木曜日から金曜日に存在する、４つの別個の試験期間を要した。上記試験期間の各々の間に、上記８匹のラットを４つの処置群にわけ、各群は、任意の所定の期間に関してＮ＝２を含むようにした。ラットを、クロスオーバーデザインにおいてその後の試験期間において再試験し、上記４つの期間の終わりまでに、すべての動物が、偽無作為順（ｐｓｅｕｄｏ−ｒａｎｄｏｍ  ｏｒｄｅｒ）ですべての処置を受け、各群がＮ＝８を含むようにした。
【０７７９】
例示的徐脈アッセイ：  上記ラットが、本発明の化合物が、徐脈についての活性がないかもしくは実質的にないことを示すために使用され得ることを、例示的に企図した。例示であって限定ではなく、上記ラットに、ビヒクル（ＰＥＧ  ４００）および（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を投与し、次いで、心拍数を、１２０分間にわたって測定した。結果を図５に示す。ビヒクルと比較して、心拍数の減少のないこともしくは実質的な減少のないことが、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸でのラットの処置により示されたことは、図５の検査から明らかである。（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸について、心拍数の減少がないかまたは実質的な減少のないことが示され、従って、徐脈の活性がないかもしくは実質的にないことを示した。
【０７８０】
（実施例１４：  粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ））
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを、４５ｋＶおよび４０ｍＡにおいて設定したＣｕ源、Ｃｕ  Ｋβ放射線を除去するためのＮｉフィルタ、およびＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＸ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ粉末回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）で集めた。上記機器は、ケイ素粉末標準物質ＮＩＳＴ  ＃  ６４０ｃを使用して、その売主が較正した。上記較正は、ＮＩＳＴ  ＃６７５  低角度回折標準物質を試験したときに正確であることが見いだされた。数ミリグラムの穏やかにすり潰した化合物を、サンプルホルダーの上に置き、平らな物体（ｆｌａｔ  ｏｂｊｅｃｔ）で上記サンプルを紙の上から圧をかけて可能な限り平らにならすことによって、ＰＸＲＤスキャンニングのために、サンプルを調製した。上記サンプルを、スピニング−サンプルステージを使用して分析した。スキャンは、５〜４０o  ２θの範囲を網羅する。連続スキャンモードを、ステップサイズ０．０１６７o  ２θで使用する。回折データを調べ、Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｖｉｅｗｅｒソフトウェア，ｖｅｒｓｉｏｎ  １．０ａおよびＸ’Ｐｅｒｔ  ＨｉｇｈＳｃｏｒｅソフトウェア，ｖｅｒｓｉｏｎ  １．０ｂで分析した。図５は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ）の化合物）のＬ−アルギニン塩の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【０７８１】
（実施例１５：  示差走査熱量測定（ＤＳＣ））
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、約２５℃〜約２１０℃まで１０℃／分においてＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．ＤＳＣ  Ｑ２０００で行った。上記機器は、売主により、インジウム標準物質の融点および融解のエンタルピーを使用して、温度およびエネルギーについて、このスキャン速度で較正された。サンプルパンのふたを押ピン（ｔｈｕｍｂ  ｔａｃｋ）もしくは他の鋭い道具で穿刺し、このふたを、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｄｅｏ  ＭＸ５天秤上でサンプルパンの底とともに風袋を計ることによって、サンプルを調製した。上記サンプルを、上記風袋を計ったサンプルパンの底に置いた。上記サンプルパンのふたを、サンプルパンの底にきちんと適合させた。上記サンプルおよびパンを再秤量して、上記サンプル重量を得た。熱的事象（開始温度、融解エンタルピーなど）を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウェア，ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．１Ｄ，Ｂｕｉｌｄ  ４．１．０．１６を使用して計算した。図６は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ）の化合物）のＬ−アルギニン塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【０７８２】
（実施例１６：  熱重量分析（ＴＧＡ））
熱重量分析（ＴＧＡ）を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．ＴＧＡ  Ｑ５００で行った。上記機器は、強磁性標準物質のキュリー点を使用して、温度に関して１０℃／分において上記売主が較正した。上記天秤を、標準物質重量で較正した。サンプルスキャンを、約２５〜約２５０℃まで、１０℃／分において行った。サンプルを、上記ＴＧＡ天秤上で予め風袋を計ったオープンサンプルパンの中に入れた。熱的事象（例えば、重量損失）を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウェア，ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．１Ｄ，Ｂｕｉｌｄ  ４．１．０．１６を使用して計算した。図７は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ）の化合物）のＬ−アルギニン塩の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【０７８３】
（実施例１７：  水蒸気吸着分析）
吸湿性を、動的水分吸着分析器（ＶＴＩ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＳＧＡ−１００）を使用して測定した。上記サンプルを、上記ＶＴＩ天秤上で風袋を計ったサンプルホルダー中にそのまま入れた。乾燥工程を、４０℃および１％  ＲＨにおいて２０分間にわたって行った。等温条件は２５℃であり、２０％  ＲＨのステップで、１０％  ＲＨから最大９０％  ＲＨまで上昇させ、そして１０％  ＲＨまで戻した。重量を５分ごとにチェックした。＜０．０１％もしくは２時間の連続％重量変化（どちらが最初に起ころうと）が、次の工程へと継続する前に必要とされた。図８は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ）の化合物）のＬ−アルギニン塩の水分吸着分析を示す
（実施例１８：  直接ｃＡＭＰ測定のための均一な時間分解蛍光（ＨＴＲＦ（登録商標））アッセイ）
上記化合物、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、直接ｃＡＭＰ測定のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイ（Ｇａｂｒｉｅｌら，Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，１：２９１−３０３，２００３）およびＳ１Ｐ１で安定にトランスフェクトした組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞を使用して、上記Ｓ１Ｐ１レセプター（例えば、ヒトＳ１Ｐ１レセプター）のアゴニストであることが示された。ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ＡＴＣＣ（登録商標）（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ；Ｃａｔａｌｏｇ  ＃  ＣＣＬ−６１）から得た。上記化合物は、上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニストであることが決定され、ｃＡＭＰ濃度を減少させた化合物として直接ｃＡＭＰ測定のための上記ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイにおいて検出された。上記ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイを、Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストのＥＣ５０値を決定するために使用した。
【０７８４】
上記アッセイの原理：  ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイキットを、Ｃｉｓｂｉｏ−ＵＳ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ；Ｃａｔａｌｏｇ  ＃  ６２ＡＭ４ＰＥＣ）から購入した。上記キットによって補助されるＨＴＲＦ（登録商標）アッセイは、上記ＣＨＯ−Ｋ１細胞によって生成された内因性ｃＡＭＰおよび色素ｄ２で標識されたトレーサーｃＡＭＰの間の競合的イムノアッセイである。上記トレーサー結合は、Ｃｒｙｐｔａｔｅで標識されたモノクローナル抗ｃＡＭＰ抗体によって可視化される。上記特異的シグナル（すなわち、蛍光共鳴エネルギー転移，ＦＲＥＴ）は、標準物質もしくはサンプル中の非標識ｃＡＭＰの濃度に逆比例する。
【０７８５】
標準曲線：  上記アッセイに含まれる上記標準物質（０．１７〜７１２ｎＭ  ｃＡＭＰ）の蛍光比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）を計算し、上記キットの製造業者の指示に従ってｃＡＭＰ標準曲線を生成するために使用した。上記サンプル（試験化合物もしくは化合物緩衝液）の蛍光比を計算し、上記ｃＡＭＰ標準曲線を参照することによって、それぞれのｃＡＭＰ濃度を導くために使用した。
【０７８６】
上記アッセイの設定：  上記ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイを、３８４ウェルプレートフォーマット（ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅｓ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ；  ｃａｔａｌｏｇ  ＃  ６００８２８０）において２０μＬ総容積／ウェルで、上記キット製造業者の指示に本質的に従って２工程プロトコルを使用して行った。その実験的ウェルの各々に、ＩＢＭＸ（２５０μＭ）およびロリプラム（２０μＭ）（ホスホジエステラーゼインヒビター；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；それぞれ、ｃａｔａｌｏｇ  ＃  Ｉ５８７９およびｃａｔａｌｏｇ  ＃  Ｒ６５２０）を補充した、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含む５μＬ  リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ＋；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ；ｃａｔａｌｏｇ  ＃  １４０４０）中の１５００個の組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞を移し、続いて、５μＬ  化合物緩衝液（１０μＬ  ＮＫＨ４７７を補充したＰＢＳ＋（水溶性フォルスコリン誘導体；ＳｉｇｎａＧｅｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ；ｃａｔａｌｏｇ  ＃  ＰＫＩ−ＮＫＨ４７７−０１０））もしくは５μＬ  化合物緩衝液中の試験化合物を移した。次いで、上記プレートを、室温において１時間インキュベートした。次いで、各ウェルに、上記キットの製造業者の指示に従って、溶解緩衝液中の５μＬ  ｃＡＭＰ−ｄ２結合体および溶解緩衝液中の５μＬ  Ｃｒｙｐｔａｔｅ結合体を添加した。次いで、上記プレートを、室温において１時間にわたってさらにインキュベートし、その後、上記アッセイプレートを読み込んだ。
【０７８７】
アッセイ読み取り：  ＨＴＲＦ（登録商標）読み取りを、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ  Ｉｎｃ．，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）もしくはＥｎＶｉｓｉｏｎTM（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｆｒｅｍｏｎｔ  ＣＡ）マイクロプレートリーダーを使用して達成した。
【０７８８】
本発明の特定の化合物およびそれらの対応する活性値を、以下の表に示す。
【０７８９】
【表５】
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本願全体を通じた任意の参考文献の引用は、このような参考文献が本願に対する先行技術であるという承認として解釈されるべきではない。
【０７９０】
当業者は、本明細書に示される例示的実施例に対する種々の改変、付加、置換および変形は、本発明の趣旨から逸脱することなく行われ得、従って、本発明の範囲内にあるとみなされることを認識される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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