(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物であって、
【化１】
0006049931.tif 000091
Ｄとして表される各々の位置が１０％以上の重水素濃縮を含むことを特徴とする、化合物。
【請求項２】
Ｄとして表される各々の位置が５０％以上の重水素濃縮を含むことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｄとして表される各々の位置が９０％以上の重水素濃縮を含むことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄとして表される各々の位置が９８％以上の重水素濃縮を含むことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
Ｐ２Ｙ１２受容体媒介性の障害を処置する製剤を製造するための治療上有効な量の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
前記障害が動脈血栓症又は冠動脈疾患であることを特徴とする請求項６に記載の使用。
【請求項８】
追加治療薬をさらに含み、追加治療薬がアルファアドレナリン受容体アンタゴニスト、ベータアドレナリン受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、抗不整脈薬、抗血栓薬、抗血小板薬、カルシウムチャネル遮断薬、フィブラート、又はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターであることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
（ａ）非同位体的に濃縮した化合物と比較して、前記化合物、または、その代謝物質の血漿レベルにおける個対間の変動の減少、
（ｂ）非同位体的に濃縮した化合物と比較して、投与単位当たりの前記化合物の平均血漿レベルの増加、
（ｃ）非同位体的に濃縮した化合物と比較して、投与単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝物質の平均血漿レベルの減少、
（ｄ）非同位体的に濃縮した化合物と比較して、投与単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝物質の平均血漿レベルの増加、又は
（ｅ）非同位体的に濃縮した化合物と比較して、投与単位当たりの被験体の処置の間の臨床効果の改善、
の少なくとも１つの効果をさらにもたらすことを特徴とする請求項６に記載の使用。
【請求項１０】
前記使用が、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較して、被験体の少なくとも１つの多形的に発現したシトクロムＰ４５０アイソフォームによって、投与単位当たりの化合物の代謝の減少をもたらし、
シトクロムＰ４５０アイソフォームが、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、又はＣＹＰ２Ｄ６であることを特徴とする請求項６に記載の使用。
【請求項１１】
前記化合物が、非同位体的に濃縮した化合物と比較して、投与単位当たりの被験体における少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソフォーム、または、モノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少によって特徴づけられ、
シトクロムＰ４５０アイソフォーム、または、モノアミンオキシダーゼアイソフォームが、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ，又はＭＡＯＢであることを特徴とする請求項６に記載の使用。
【請求項１２】
前記使用は、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較して、診断上の肝胆機能エンドポイントの有害な変化を減らし、
診断上の肝胆機能エンドポイントは、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニアレベル、ビリルビン、ガンマグルタミントランスペプチダーゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、又は血液タンパク質であることを特徴とする請求項６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年７月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／２２８，９１３号の優先権の利益を主張するものであり、この開示は、全体として本明細書に記載されるかのように、引用によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
新しい置換されたシクロプロピル化合物、それから作られた医薬組成物が本明細書で開示され、および、動脈血栓症と冠動脈疾患などの障害を処置するために、被験体のＰ２Ｙ１２受容体活性を調節する方法も同様に提供される。
【０００３】
チカグレロール（ＡＲ−Ｃ１２６５３２、ＡＺＤ−６１４０、Ｂｒｉｌｉｎｔａ（登録商標），ＣＡＳ＃２７４６９３−２７−５），３−［７−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−１，２−シクロペンタンジオールは、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストである。チカグレロールは、動脈血栓症を処置するために現在調査中である（Ｔａｎｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ  ２００７，１６（２），２２５−２２９；Ｈｕｓｔｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２００６，２７（９），１０３８−１０４７；  ａｎｄ  ＷＯ  ２００００３４２８３）。チカグレロールは、冠動脈疾患および血小板凝集に関する他の障害を処置する際にも有望であると示されている（Ｔａｎｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００７，  １６（２），２２５−２２９；Ｈｕｓｔｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２００６，２７（９），  １０３８−１０４７、  および、ＷＯ  ２００００３４２８３）。
【０００４】
【化１】
0006049931.tif 000002
【０００５】
チカグレロールは、ＣＹＰ４５０を媒介とする酸化的代謝を受け、活性代謝物ＡＲ−Ｃ１２４９１０ＸＸを形成する（Ｈｕｓｔｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２００６，２７，１０３８−１０４７）。チカグレロールに関連した有害な作用は過度の出血を含む。
【０００６】
重水素速度論的同位体効果
治療薬などの異物を除去するために、動物の体は、シトクロムＰ４５０酵素（ＣＹＰ）、エステラーゼ、プロテアーゼ、還元酵素、脱水素酵素、および、モノアミンオキシダーゼなどの様々な酵素を発現させることで、これらの異物によって反応するとともに、腎排泄のために、これらの異物を極性の高い中間物または代謝物質に変化させる。このような代謝反応は、炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）のπ結合のいずれかへの、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合の酸化を往々にして含む。結果として生じる代謝物質は、生理学的条件下で安定または不安定であり、親化合物と比べて、実質的に異なる薬物動態プロファイル、薬力学的プロファイル、および、急性並びに長期毒性プロファイルを有することがある。
ほとんどの薬物に関して、このような酸化は、一般に急速であり、最終的に、複数回用量または高一日用量の投与につながる。
【０００７】
活性化エネルギーと反応速度の間の関係は、アレニウス式、ｋ＝Ａｅ−Ｅａｃｔ／ＲＴによって数量化される。アレニウス式は、所定の温度で、化学反応の速度が活性化エネルギー（Ｅａｃｔ）に指数関数的に依存することを示している。
【０００８】
反応における転移状態は、最初の結合が限界まで伸縮した間の、反応経路に沿った短命の状態である。定義によると、反応のための活性化エネルギーＥａｃｔは、その反応の転移状態に到達するために必要なエネルギーである。一旦転移状態に到達すると、分子は、最初の反応物に戻ることができるか、または、反応生成物を生じさせる新しい結合を形成することができるかのいずれかである。触媒は、転移状態につながる活性化エネルギーを低下させることにより、反応工程を促進する。酵素は生物学的触媒の例である。
【０００９】
炭素−水素結合の強度は、結合の基底状態の振動エネルギーの絶対値に正比例する。この振動エネルギーは、結合を形成する原子の質量に依存し、結合を作る原子の１つまたは両方の質量が増加するにつれて増加する。重水素（Ｄ）がプロチウム（１Ｈ）の２倍の質量を有するため、Ｃ−Ｄ結合は、対応するＣ−１Ｈ結合よりも強固である。Ｃ−１Ｈ結合が、化学反応における律速段階（すなわち、最も高い転移状態のエネルギーを備えた段階）の間に破壊される場合、その後、重水素をそのプロチウムと置換することで、反応速度の減少が引き起こされる。この現象は、重水素速度論的同位体効果（ＤＫＩＥ）として知られている。ＤＫＩＥの規模は、Ｃ−１Ｈ結合が破壊される所定の反応の速度と、重水素がプロチウムと置換される同様の反応の速度の比率として表現される。ＤＫＩＥは、約１（同位体効果がない）から、５０以上などの極めて大きい数までに及ぶ。トリチウムと水素の置換は、依然として重水素よりも強固な結合をもたらし、数値的にさらに大きな同位体効果を与える。
【００１０】
重水素（２ＨまたはＤ）は、プロチウム（１Ｈ）（水素の最も一般的な同位体）の質量のおよそ２倍がある水素の安定的な非放射性同位体である。酸化重水素（Ｄ２Ｏまたは「重水」）は、Ｈ２Ｏのような見た目や味がするが、異なる物理的特性を有する。
【００１１】
純粋なＤ２Ｏが齧歯類に与えられると、それは容易に吸収される。毒性を誘発するのに必要な重水素の量は極端に高い。体内水分の約０〜１５％がＤ２Ｏと置換されると、動物は健康であるが、対照（無処置）群ほど迅速に体重を増やすことはできない。体内水分の約１５〜２０％がＤ２Ｏと置換されると、動物は興奮しやすくなる。体内水分の約２０〜２５％がＤ２Ｏと置換されると、動物は非常に興奮しやすくなるため、刺激されると頻繁に痙攣する。皮膚病変、足および鼻口部上の潰瘍、並びに、尾の壊死が現われる。動物は非常に攻撃的にもなる。体内水分の約３０％がＤ２Ｏと置換されると、動物は拒食して昏睡状態になる。動物の体重は急激に落ち、動物の代謝率は標準をかなり下回り、約３０から約３５％のＤ２Ｏとの置換で死に至る。以前の体重の３０パーセント以上がＤ２Ｏによって失われない限り、効果は可逆的である。研究は同様にＤ２Ｏの使用が癌細胞の増殖を遅らせることができ、特定の抗腫瘍薬の細胞毒性を増強することができることを示した。
【００１２】
薬物動態（ＰＫ）プロファイル、薬力学的（ＰＤ）プロファイル、および、毒性プロファイルを改善するための医薬品の重水素化は、いくつかのクラスの薬物によって以前に実証されている。例えば、ＤＫＩＥは、塩化トリフルオロアセチルなどの反応種の産生をおそらく制限することによって、ハロタンの肝毒性を低下させるために使用された。しかしながら、この方法はすべての薬物のクラスに適用可能ではないこともある。例えば、重水素の取り込みは、代謝交換につながる。第Ｉ相酵素によって隔離された異物（ｘｅｎｏｇｅｎｓ）が一時的に結合し、化学反応（例えば、酸化）前に様々な構造で再結合するときに、代謝交換が生じる。多くの第Ｉ相酵素中の結合ポケットの比較的巨大なサイズと、多くの代謝反応の乱雑な性質によって、代謝交換が可能になる。代謝交換は、全く新しい代謝物質と同様に既知の代謝物質の異なる比率をもたらす。この新しい代謝プロファイルは、多かれ少なかれ毒性を与える。このような落とし穴は明白なものではなく、任意の薬物クラスに関して先天的に予測可能なものではない。
【００１３】
チカグレロールはＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストである。チカグレロールの炭素−水素結合は、水素同位体の天然の分布、すなわち、１Ｈまたはプロチウム（約９９．９８４４％）、２Ｈまたは重水素（約０．０１５６％）、３Ｈまたはトリチウム（１０１８のプロチウム原子当たり約０．５〜６７のトリチウム原子間の範囲内）を含む。重水素の取り込みのレベルの増加は、重水素の天然のレベルを有するチカグレロールと比較して、チカグレロールの薬物動態プロファイル、薬理学的プロファイル、および／または毒性プロファイルに影響を与えかねない検出可能な重水素速度論的同位体効果（ＤＫＩＥ）をもたらす。
【００１４】
文献を考慮することに加え、我々の研究室でなされた発見に基づくと、チカグレロールは、ヒトにおいて、２−ヒドロキシエトキシ基、Ｓ−プロピル基、および、シクロプロピル基で代謝されやすい。現在の手法は、これらの部位で代謝を防ぐ潜在能力を有する。分子上の他の部位は、同様に、まだ知られていない薬物学／毒物学を有する代謝物質をもたらす形質転換を受ける。これらの代謝物質の産生を制限することで、このような薬物の投与の危険を減らす可能性があり、用量および／または有効性を増加させることさえある。これらの形質転換のすべてが、多形的に発現された酵素を介して起こり、患者間の変動を悪化させる。さらに、被験体が一日中または長時間、薬で治療されるとき、いくつかの障害は最も治りやすい。前述のような理由から、半減期の長い薬は、結果的に、さらに大きな有効性および経費節約につながる。様々な重水素化のパターンは、（ａ）不要な代謝物質を減らすか、または、除去する、（ｂ）親薬物の半減期を増加させる、（ｃ）所望の効果を達成するために必要とされる投与数を減らす、（ｄ）所望の効果を達成するために必要とされる投与量を減らす、（ｅ）活性代謝物の形成を（もし形成されれば）増加させる、（ｆ）特定の組織において有害代謝物の産生を減少させる、および／または、（ｇ）多薬療法が意図的であろうとなかろうと、多薬療法のためのより有効な薬物および／またはより安全な薬物を作り出す、ために使用され得る。重水素化の手法は、チカグレロールの代謝を遅くして患者間の変動を軽減する高い潜在能力を有する。
【００１５】
そのいくつかがＰ２Ｙ１２受容体活性を調節することが分かった新しい化合物と医薬組成物が、本明細書に開示されるように化合物を投与することによって患者のＰ２Ｙ１２受容体媒介性の障害を処置するための方法を含む、化合物を合成して使用する方法とともに発見された。
【００１６】
本発明の特定の実施形態において、化合物は、構造式Ｉ、
【００１７】
【化２】
0006049931.tif 000003
【００１８】
または、その薬学的に許容可能な塩を有し、ここで、
Ｒ１−Ｒ２８は、水素および重水素からなる群から独立して選択され、
Ｒ１−Ｒ２８の少なくとも１つは重水素である。
【００１９】
本明細書に開示される特定の化合物は、有用なＰ２Ｙ１２受容体調節活性を有し、Ｐ２Ｙ１２受容体が活発な役割を演じる障害の処置または予防に使用される。したがって、特定の実施形態は、薬学的に許容可能な担体と一緒に、本明細書に開示される１つ以上の化合物を含む医薬組成物に加え、化合物および組成物を作って使用する方法も提供する。特定の実施形態は、Ｐ２Ｙ１２受容体活性を調節するための方法を提供する。他の実施形態は、本発明に従って、治療上有効な量の化合物または組成物を患者に投与する工程を含む、そのような処置を必要とする前記患者においてＰ２Ｙ１２受容体媒介性の障害を処置するための方法を提供する。同様に、Ｐ２Ｙ１２受容体活性を調節することによって改善した障害の予防または処置のための薬剤の製造中に使用するための、本明細書に開示される特定の化合物の使用が提供される。
【００２０】
本明細書に開示される化合物は、限定されないが、炭素については１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄については３３Ｓ、３４Ｓ、または、３６Ｓ、窒素については１５Ｎ、および、酸素については１７Ｏまたは１８Ｏを含む、他の要素についてさほど見られない同位体を含む。
【００２１】
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物におけるすべてのＣ−Ｄ結合がＤ２ＯまたはＤＨＯとして代謝され放出されると仮定すれば、本明細書に開示される化合物は、最大約０．０００００５％のＤ２Ｏまたは約０．００００１％のＤＨＯに患者を晒す。特定の実施形態において、動物において毒性を引き起こすと示されたＤ２Ｏのレベルは、本明細書に開示されるような重水素が濃縮された化合物の投与によって引き起こされた最大限の曝露のよりもはるかに大きい。したがって、特定の実施形態において、本明細書に開示される重水素が濃縮された化合物は、薬物代謝後のＤ２ＯまたはＤＨＯの形成によって任意の追加毒性を引き起こさない。
【００２２】
特定の実施形態において、本明細書に開示される重水素化の化合物は、対応する非同位体的に濃縮された分子の有益な態様を維持する一方で、最大耐用量を実質的に増加させ、毒性を減少させ、半減期（Ｔ１／２）を増加させ、最小有効量（ＭＥＤ）の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を低下させ、有効量を低下させて機構に関連しない（ｎｏｎ−ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ｒｅｌａｔｅｄ）毒性を減少させ、および／または、薬物−薬物相互作用の可能性を低下させる。
【００２３】
本明細書に言及されるすべての公報および引用は、全体として引用によって明白に本明細書に組み込まれる。しかしながら、組み込まれた公報または引用と、本文献で明確に提示または定義された公報または引用の両方において見られる任意の類似または同一の用語に関して、この文献に明確に提示されたそれらの用語の定義または意味は、すべての点で規制されるものとする。
【００２４】
本明細書に使用されるように、下記の用語は、示された意味を有する。
【００２５】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、それ以外に別段の記載のない限り、複数の冠詞を指す。
【００２６】
用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、本明細書で使用されるように、用語が修正する数値を限定するように意図され、そのような値を許容誤差内の変数として示す。データの図または表で与えられる平均値に対する標準偏差などの特定の許容誤差が詳述されない場合、用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、有効桁数を考慮に入れて、詳述された値を包含するその範囲と、その数字を四捨五入することによって含まれる範囲とを意味するものと理解される。
【００２７】
値域が開示され、ｎ１およびｎ２が数字であるような「ｎ１から．．．ｎ２まで」、または、「またはｎ１−ｎ２」という表記法が使用される場合、別段の指定のない限り、この表記法は、数字そのものとその数字の間の範囲を含むように意図される。この範囲はそれらの数字の間で整数または連続的であり、終値を含む。
【００２８】
用語「重水素濃縮（ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）」は、水素の代わりに分子の所定の位置での重水素の取り込みの割合を指す。例えば、所定の位置での１％の重水素濃縮は、所定のサンプル中の分子の１％が、所定の位置で重水素を含むことを意味する。重水素の天然の分布が約０．０１５６％であるため、濃縮されていない出発物質を用いて合成された化合物における任意の位置での重水素濃縮は、約０．０１５６％である。重水素濃縮は、質量分析法および核磁気共鳴法を含む、当業者に知られている従来の分析法を用いて測定可能である。
【００２９】
Ｒ１−Ｒ２８または記号「Ｄ」などの分子における所定の位置を記載するために使用される場合、分子構造の図で所定の位置を表わすために使用される場合、用語「重水素である（ｉｓ／ａｒｅ  ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ）」は、所定の位置が重水素の天然の分布上で重水素によって濃縮されることを意味する。１つの実施形態において、重水素濃縮は、所定位置での重水素の約１％以上であり、別の実施形態では約５％以上であり、別の実施形態では約１０％以上であり、別の実施形態では約２０％以上であり、別の実施形態では約５０％以上であり、別の実施形態では約７０％以上であり、別の実施形態では約８０％以上であり、別の実施形態では約９０％以上であり、または、別の実施形態では約９８％以上である。
【００３０】
用語「同位体濃縮」は、要素のより多くみられる同位体の代わりに、分子における所定の位置での要素のさほど見られない同位体の取り込みの割合を指す。
【００３１】
用語「非同位体的に濃縮された（ｎｏｎ−ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」は、様々な同位体の割合が天然の割合とほぼ同じである分子を指す。
【００３２】
不斉中心は、本明細書で開示される化合物中に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子のまわりの置換基の配置に依存して、記号「Ｒ」または「Ｓ」で示される。当然のことながら、本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマー、および、エピマーの形態と、Ｄ−異性体およびＬ−異性体、および、それらの混合物を含む、すべての立体化学の異性体の形態を包含する。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発物質から、または、エナンチオマー生成物の混合物の調製、その後に続くジアステレオマーの混合物への転換などの分離、その後に続く分離または再結晶、クロマトグラフ法、キラルクロマトグラフィーカラム上のエナンチオマーの直接分離、または、当該技術分野で知られている任意の他の適切な方法によって合成的に調製される。特定の立体化学の出発化合物は、市販のものであるか、または、当該技術分野に知られている技術によって作られ分解されるものであってもよい。さらに、本明細書で開示される化合物は、幾何異性体として存在する。本発明は、すべてのシス、トランス、合成、抗、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および、ツザーメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体に加え、それらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は、互変異性体として存在する。すべての互変体の異性体が本発明によって提供される。さらに、本明細書で開示される化合物は、非溶媒和形態と、水、エタノール、および同類のものなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態で存在する。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【００３３】
用語「結合（ｂｏｎｄ）」は、結合によって結合した原子がより大きな下部構造の一部であると考えられる際の、２つの原子間または２つの部分間の共有結合を指す。結合は、別段指定のない限り、一重、二重または三重である。分子図での２つの原子間の破線は、追加の結合がその位置で存在するか、または、存在しないことを示す。
【００３４】
本明細書で使用されるように、用語「障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」は、正常な機能を害するヒトまたは動物の体の、または、それらの一部の一つの異常状態が、兆候と症状を見分けることによって一般的に明らかとなるという点において、用語「疾患」、「症候群」、および、（病状におけるような）「疾病」と一般的に同じ意味であるものと意図され、交互に使用される。
【００３５】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、障害、または、障害に関係する１以上の症状を緩和または抑制することを含むように意味するか、または、障害自体の原因を緩和または根絶することを含むように意味する。本明細書で使用されるように、障害の「処置」への言及は、予防を含むように意図される。用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、および、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、障害の発症、および／または、その付随する症状を遅らせるかまたは排除する方法、被験体が障害にかかることを防ぐ方法、または、障害にかかる被験体のリスクを減らす方法を指す。
【００３６】
用語「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、投与されると、処置されている障害の１以上の症状の進行を防ぐ、または、ある程度まで緩和するのに十分な化合物の量を指す。用語「治療上有効な量」は、同様に、研究者、獣医、医師、または、臨床医によって求められている、細胞、組織、システム、動物、または、ヒトの生物学的または医学的反応を引き出すのに十分な化合物の量を指す。
【００３７】
用語「被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、限定されないが、霊長類（例えば、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、および、同種のもの）、齧歯類（例えば、ラット、マウス、スナネズミ、ハムスター、フェレット、および、同種のもの）、ウサギ類、ブタ（例えば、ブタ、ミニチュアピッグ）、ウマ、イヌ、ネコ、および、同種のものを含む動物を指す。用語「被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」および「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」は、例えば、ヒトの患者などの哺乳動物の被験体に関連して、交互に使用される。
【００３８】
用語「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）」は、本開示に記載される治療上の障害を処置するための２以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、固定した比率の有効成分を有する単一のカプセル、または、各々の有効成分用の多数の別々のカプセルなどで、ほとんど同時に行う、これらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、このような投与は同様に、各々のタイプの治療薬の連続的な使用を包含する。いずれの場合においても、処置レジメンは、本明細書に記載される障害を治療する際に、薬の併用の有益な効果を提供する。
【００３９】
用語「Ｐ２Ｙ１２受容体」は、血小板細胞膜に配されたＧタンパク質共役型受容体を指す。Ｐ２Ｙ１２受容体（同様に、Ｐ２Ｔ、Ｐ２ＹＡＤＰ、または、Ｐ２ＴＡＣとしても知られている）は、血小板凝集／活性化の媒介に主に関与する。この受容体の薬理学的な特徴は、例えば、Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓら（Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９４，  １１３，  １０５７−１０６３）によって、および、Ｆａｇｕｒａら（Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９８，  １２４，  １５７−１６４）によって記載された。
【００４０】
用語「Ｐ２Ｙ１２受容体媒介性の障害」は、異常なＰ２Ｙ１２受容体活性、または、過剰な血小板凝集、または、調節される際に、他の異常な生化学的プロセスを回復させる正常な血小板凝集あるいは正常なＰ２Ｙ１２受容体活性によって特徴付けられる障害を指す。Ｐ２Ｙ１２受容体媒介性の障害は、Ｐ２Ｙ１２受容体活性を調節することによって、完全にまたは部分的に媒介される。特に、Ｐ２Ｙ１２受容体媒介性の障害は、Ｐ２Ｙ１２活性の調節が、基礎疾患に幾ばくかの効果を与える、例えば、Ｐ２Ｙ１２受容体モジュレーターの投与が、処置を受ける患者の少なくとも何人かにおいて幾ばくかの改善をもたらすような障害である。
【００４１】
用語「Ｐ２Ｙ１２受容体モジュレーター」は、Ｐ２Ｙ１２受容体の機能を変える、本明細書に開示される化合物の能力を指す。Ｐ２Ｙ１２受容体モジュレーターは、Ｐ２Ｙ１２受容体の活性を活性化するか、Ｐ２Ｙ１２受容体に晒された化合物の濃度に依存してＰ２Ｙ１２受容体の活性を活性化並びに阻害するか、または、Ｐ２Ｙ１２受容体の活性を阻害する。このような活性化または阻害は、信号変換経路の活性化などの特定の事象が発生した場合に付随するか、および／または、特定の細胞タイプにおいてのみ明白となる。用語「Ｐ２Ｙ１２受容体モジュレーター」は、同様に、複合体がＰ２Ｙ１２受容体と天然の結合パートナーとの間で形成される確率を上げ下げすることによって、Ｐ２Ｙ１２受容体の機能を変えることを指す。Ｐ２Ｙ１２受容体モジュレーターは、このような複合体がＰ２Ｙ１２受容体と天然の結合パートナーとの間で形成される確率を上げるか、Ｐ２Ｙ１２受容体に晒される化合物の濃度に依存して、複合体がＰ２Ｙ１２受容体と天然の結合パートナーとの間で形成される確率を上げ下げするか、および／または、複合体がＰ２Ｙ１２受容体と天然の結合パートナーとの間で形成される確率を下げる。幾つかの実施形態では、Ｐ２Ｙ１２受容体活性の調節は、Ｈｕｓｔｅｄらの「Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．  ２００６，  ２７（９），  １０３８−１０４７」、ＷＯ  ２００００３４２８３、ＷＯ  １９９９０５１４２に記載される方法を使用して評価される。
【００４２】
用語「治療上許容可能な（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性を含まない患者の組織に接触して使用するのに適するとともに、合理的なベネフィット・リスク比に比例して、その使用目的に有効な化合物（または、塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオンの形態など）を指す。
【００４３】
用語「薬学的に許容可能な担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）」、「薬学的に許容可能な賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」、「生理学的に許容可能な担体（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）」、または「生理学的に許容可能な賦形剤（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」は、液体または固形の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤、または、封入材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクルを指す。各々の構成要素は、医薬製剤の他の成分と適合するという意味で、「薬学的に許容可能」でなければならない。それは、同様に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または、他の問題あるいは合併症のない、ヒトおよび動物の組織または器官に接触して使用するのに適して、合理的なベネフィット・リスク比に比例していなければならない。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，  ２００５」、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；  Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：  ２００５」、および、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；  Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．，  Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：  ２００７」、「  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，  Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  ＦＬ，  ２００４」を参照。
【００４４】
用語「活性成分（ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」、「活性化合物（ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」、および、「活性物質（ａｃｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）」は、障害の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するために、単独で、または、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体と組み合わせて被験体に投与される化合物を指す。
【００４５】
用語「薬物（ｄｒｕｇ）」、「治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）」、および、「化学療法薬（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）」は、障害の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するために被験体に投与される、化合物またはその医薬組成物を指す。
【００４６】
用語「放出制御賦形剤（ｒｅｌｅａｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」は、従来の即時放出剤形と比較して、その主要な機能が、剤形から活性物質を放出する期間または場所を修正することである賦形剤を指す。
【００４７】
用語「非放出制御賦形剤（ｎｏｎｒｅｌｅａｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」は、その主要な機能が、従来の即時放出剤形と比較して、剤形から活性物質を放出する期間または場所を修正する工程を含まない賦形剤を指す。
【００４８】
用語「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」は、本明細書に開示されるような化合物の複合機能的誘導体（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）を指し、インビボの親化合物に容易に変換可能である。プロドラッグは、状況によっては親化合物よりも投与しやすいため、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能である一方で、親化合物はそうではない。プロドラッグは同様に、親化合物以上に医薬組成物中での溶解度を高める。プロドラッグは、酵素過程および代謝加水分解を含む、様々なメカニズムによって親薬物に変換される。「Ｈａｒｐｅｒ，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９６２，  ４，  ２２１−２９４」、「Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  “Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，”  Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，  ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７」、「“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”  Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，  ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９８７」、「“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５；  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９，  ５，  ２６５−２８７」、「Ｐａｕｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ．  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９７，  ２７，  ２３５−２５６」、「Ｍｉｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  １９９８，  １１，  ３４５−３６５」、「Ｇａｉｇｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒａｃｔ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ６７１−６９６」、「Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ  ｉｎ  “Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａｍｉｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．，  Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  １８５−２１８，  ２０００」、「Ｂａｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．  １９９０，  １５，  １４３−５３」、「Ｂａｌｉｍａｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｎｋｏ，  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９９，  ３９，  １８３−２０９」、「Ｂｒｏｗｎｅ，  Ｃｌｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９７，  ２０，  １−１２」、「Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｃｈｅｍ．  １９７９，  ８６，  １−３９」、「Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  １９８７，  １７，  １７９−９６」、「Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９２，  ８，  １−３８」、「Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９６，  １９，  １１５−１３０」、「Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  １９８５，  １１２，  ３６０−３８１」、「  Ｆａｒｑｕｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９８３，  ７２，  ３２４−３２５」、「Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９１，  ８７５−８７７」、「Ｆｒｉｉｓ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９９６，  ４，  ４９−５９」、「Ｇａｎｇｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｓ．  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．  Ｐｒｏｐ．  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｎａｌｏｇｓ，  １９７７，  ４０９−４２１」、「Ｎａｔｈｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，  Ｄｒｕｇｓ  １９９３，  ４５，  ８６６−９４」、「Ｓｉｎｈａｂａｂｕ  ａｎｄ  Ｔｈａｋｋｅｒ，  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９６，  １９，  ２４１−２７３」、「Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇｓ  １９８５，  ２９，  ４５５−７３」、「Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９９，  ３９，  １１７−１５１」、「Ｔａｙｌｏｒ，  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９６，  １９，  １３１−１４８」、「Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  ａｎｄ  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １９９７，  ２，  １４８−１５５」、「Ｗｉｅｂｅ  ａｎｄ  Ｋｎａｕｓ，  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９９，  ３９，  ６３−８０」、「Ｗａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃ．  １９８９，  ２８，  ４９７−５０７」を参照のこと。
【００４９】
本明細書に開示される化合物は、治療上許容可能な塩として存在し得る。本明細書に使用されるように、用語「薬学的に許容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔ）」は、本明細書に定義されるように治療上許容可能な、本明細書に開示される化合物の塩または両性イオンの形態を表す。塩は、化合物の最終的な分離と精製の間に、または、適した化合物を適切な酸または塩基と反応させることによって、別々に調製され得る。治療上許容可能な塩は、酸および塩基付加塩を含む。塩の調製および選択のさらに十分な議論については、「“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ，”  Ｓｔａｈ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２）」と、「Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９．を参照のこと。
【００５０】
薬学的に許容可能な塩の調製で使用するための適切な酸は、限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化したアミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−樟脳酸（ｃａｍｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコペプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および、吉草酸を含む。
【００５１】
薬学的に許容可能な塩の調製で使用するための適切な塩基は、限定されないが、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または、水酸化ナトリウムなどの無機塩基、および、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第１級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、および、トロメタミンを含む、第１級、第２級、第３級、および、第４級の脂肪族アミンおよび芳香族アミンなどの有機塩基を含む。
【００５２】
題目の本発明の化合物を未加工の化学物質として投与することが可能である一方で、それらを医薬組成物として提示することも可能である。従って、本明細書に開示される１以上の特定の化合物、または、その１以上の薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、あるいは、溶媒和物を、薬学的に許容可能なその担体、および、随意に１以上の他の治療成分と一緒に含む、医薬組成物が本明細書で提供される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技術、担体および賦形剤のいずれも、適切なものとして、かつ、当該技術分野で理解されるように（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）用いられる。本明細書で開示される医薬組成物は、当該技術分野で公知の任意の方法で、例えば、従来の、混合、溶解、造粒、ドラジェー製法、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、または、圧縮のプロセスによって製造される。医薬組成物は同様に、遅延放出、持効性放出、徐放、パルス放出、制御放出、加速放出（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、および、即時放出、標的放出、プログラム放出を含む、修正された放出剤形、および、胃貯留の剤形として処方される。これらの剤形は、当業者に知られている従来の方法と技術に従って調製可能である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ｓｕｐｒａ；  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｒａｔｈｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  ２００２；  Ｖｏｌ．  １２６を参照のこと）。
【００５３】
最も適切な経路は、例えば、レシピエントの疾病および障害に依存するが、組成物は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および、髄内を含む）、腹腔内、経粘膜的、経皮、直腸、および、局所（真皮、バッカル、舌下、および、眼内）の投与に適している組成物を含む。組成物は、単に剤形で都合よく提示され、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製される。典型的に、これらの方法は、対象の発明の化合物、または、その薬学的な塩、プロドラッグ、あるいは、溶媒和物（「活性成分」）を、１以上の副成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般的に、組成物は、活性成分を、液体担体または微粉固体担体またはその両方と一律にかつ密接に結合させ、その後、必要であれば、生成物を所望の製剤に形作ることによって調製される。
【００５４】
経口投与に適した本明細書に開示される化合物の製剤は、各々が活性成分の所定量を含む、カプセル剤、カシェ剤、または、錠剤などの別々の単位として、パウダーまたは果粒剤として、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または、水中油の流動性エマルジョンまたは油中水のエマルジョンとして、提示される。活性成分も、ボーラス、舐剤またはペースト剤として提示される。
【００５５】
経口で使用可能な医薬製剤は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤に加え、グリセロールまたはソルビトールなどのゼラチンおよび可塑剤で作られた軟性の密閉カプセル剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られる。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、または、平滑剤、界面活性剤または分散剤と随意に混合されたパウダーまたは果粒剤などの自由流動形態で、活性成分を適切な機械において圧縮することによって調製される。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を適切な機械で成型することにより作られる。錠剤は、随意にコーティングまたはスコア化され（ｓｃｏｒｅｄ）、錠剤での活性成分の徐放または制御放出を提供するように処方される。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した用量でなければならない。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または、タルクあるいはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および、随意に安定剤との混合物中に活性成分を含むことができる。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液動パラフィン、または、液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解または懸濁される。さらに、安定剤が加えられる。ドラジェーコアは適切なコーティングで提供される。この目的のために、濃縮された糖溶液が使用され、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または、二酸化チタン、ラッカー溶液、および、適切な有機溶媒または溶媒混合液を随意に含む。色素またはピグメントは、同定のために、または、活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラジェーのコーティングに加えられる。
【００５６】
化合物は、注射、例えば、ボーラス注射または連続的な注入による、非経口投与のために処方される。注射のための製剤は、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で、加えられた防腐剤とともに提示される。組成物は、油性または水溶性のビヒクルにおいて、懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとり、懸濁剤、安定剤、および／または、分散剤などの製剤化剤を含む。製剤は、単一用量または複数用量の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルにおいて提示され、使用の直前に、無菌の液体担体、例えば、塩水または無菌の発熱性物質除去蒸留水を追加することのみを必要とする、粉末形態または冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で貯蔵される。即席の注射液および懸濁液は、以前に記載された種類の無菌の粉末剤、果粒剤および錠剤から調製される。
【００５７】
非経口投与のための製剤は、指定されたレシピエントの血液によって製剤を等張性にする、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、および、溶質を含む活性化合物の水性および非水性（油性）の無菌の注射溶液、および、懸濁剤および増粘剤を含む、水性および非水性の無菌の懸濁液を含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、胡麻油などの脂肪油、または、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの脂肪酸エステル、または、リポソームを含む。水溶性の注射懸濁液は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、または、デキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含む。随意に、懸濁液は、同様に、化合物の溶解度を増加させることで高濃縮溶液の調製を可能にする、適切な安定剤または薬剤を含む。
【００５８】
先に記載された製剤に加えて、化合物もデポ製剤として処方される。このような長時間作用する製剤は、（例えば、皮下または筋肉内での）注入、または、筋肉内注射によって投与される。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマーまたは（例えば、許容可能な油内でのエマルジョンのような）疎水性材料、または、イオン交換樹脂とともに処方され、または、難溶性の誘導体、例えば、難溶性の塩として処方される。
【００５９】
口腔内または舌下投与のために、組成物は、従来の方法で処方された錠剤、ロゼンジ、香錠、または、ゲルの形態をとる。このような組成物は、蔗糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの香料ベースの活性成分を含む。
【００６０】
化合物は同様に、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または、他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含む、坐剤または停留浣腸剤（ｃｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｅｎｅｍａｓ）などの直腸の組成物において処方される。
【００６１】
本明細書で開示される特定の化合物は、局所的に、すなわち、非全身投与によって投与される。これは、化合物が著しく血流に入らないように、表皮または口腔の外側への本明細書に開示される化合物の適用、および、耳、目および鼻へのそのような化合物の注入を含む。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および、筋肉内の投与を指す。
【００６２】
局所投与に適した製剤は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、または、ペースト剤などの、皮膚を通って炎症の部位に浸透させるのに適した液体または半液体の製剤、および、目、耳または鼻への投与に適した点滴剤を含む。
【００６３】
吸入による投与のために、化合物は、注入器、噴霧器で加圧されたパック、または、エアロゾルスプレーを送達する他の従来の手段から送達される。加圧されたパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または、他の適切なガスなどの適切な噴霧剤を含む。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達するための弁を提供することによって決定される。代わりに、吸入またはガス注入による投与のために、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとる。粉末組成物は、単位剤形で、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、または、吸入器または注入器を用いて粉末剤を投与するブリスターパックで提示される。
【００６４】
好ましい単位投与の製剤は、本明細書で下記に詳述されるような活性成分の有効量、または、その適切なごくわずかの量を含む製剤である。
【００６５】
化合物は、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で経口でまたは注射によって投与される。成人のヒトの用量範囲は、一般的に５ｍｇ〜２ｇ／日までである。別々の単位で提供される錠剤または他の提示の形態は、そのような用量で有効な１以上の化合物の量、または、同じ用量の倍数、例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇまでで、通常は約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含む単位として有効な１以上の化合物の量を都合よく含む。
【００６６】
単一の剤形をもたらすために担体物質と組み合わせる活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定のモードに依存して変化する。
【００６７】
化合物は、様々なモードで、例えば、経口で、局所的に、または、注射によって投与される。患者に投与される化合物の正確な量は、担当する医師の責任となる。任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の時間、投与の経路、分泌の速度、薬の併用、処置される正確な障害、および、処置される障害の重症度を含む、様々な要因に依存する。同様に、投与の経路は、障害およびその重症度に依存して変化する。患者の症状が改善しない場合、医師の裁量に基づき、化合物の投与は、長期的に、すなわち、患者の障害の症状を回復させるか、または、さもなければ、抑制または制限するために、患者の生涯にわたる期間を含む長期間の間、投与され得る。患者の状態が改善する場合、医師の裁量に基づいて、化合物の投与は、継続的に与えられるか、または、一定時間の間、一時的に停止される（すなわち「休薬期間」）。一旦患者の症状が改善すると、維持用量が必要に応じて投与される。続いて、投与の量または頻度、あるいは、その両方は、障害の改善が持続されるレベルまで、症状の機能として減らされる。しかしながら、患者は、症状が再発すると、長期的に間欠処置が必要となることがある。
【００６８】
本明細書で開示されるような治療上有効な量の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは、プロドラッグを、Ｐ２Ｙ１２受容体媒介性の障害を有するまたは有する疑いのある被験体に投与する工程を含む、Ｐ２Ｙ１２受容体媒介性の障害を処置する方法が本明細書で開示される。
【００６９】
Ｐ２Ｙ１２受容体媒介性の障害は、限定されないが、動脈血栓症、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、急性冠動脈症候群、末梢動脈閉塞性疾患、頚動脈の、椎骨動脈の、脳内動脈の動脈狭窄、不安定狭心症、脳血栓または塞栓性脳卒中などのアテローム性動脈硬化の主要な動脈の血栓性合併症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、血栓溶解を含むまたは含まない心筋梗塞、冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、動脈内膜切除術、ステント装着、冠状動脈および他の血管グラフト手術を含む血管形成術などのアテローム性動脈硬化症での介入治療による動脈の合併症、事故による外傷または手術による外傷後の組織サルベージ、皮膚弁および筋肉弁を含む再建手術などの手術による損傷または機械的損傷などの血栓性合併症、播種性血管内凝固、血栓症の血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群などのびまん性血栓症／血小板消耗成分を伴う疾病、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、抗リン脂質抗体症候群、ヘパリンに誘発された血小板減少症および子癇前症／子癇などの血栓性合併症、または、深部静脈血栓症、静脈閉塞性疾患、血小板血症、鎌型赤血球症を含む骨髄増殖性疾患などの血液学的疾病などの静脈血栓症などを含み、または、心肺バイパスおよび膜型人工肺などの機械的に誘発されたインビボでの血小板活性化の予防（微小血栓の予防）において、血液製剤（例えば、濃縮血小板）の保存で使用するような、機械的に誘発されたインビトロでの血小板活性化の予防において、または、腎透析とプラズマフェレーシスなどにおけるシャント閉塞、血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、および、臓器移植片拒絶反応などの血管損傷／炎症に伴う血栓症、片頭痛などの疾病、レイノー現象、血小板がアテローム性プラーク形成／進行、狭窄／再狭窄などの血管壁中の基礎となる炎症性疾患プロセスに寄与するような疾病、血小板および血小板由来の因子が免疫疾患プロセスに関与する、喘息などの炎症性疾病、および／または、Ｐ２Ｙ１２受容体モジュレーターを投与することによって和らげたり、緩和したり、または、予防したりすることができる任意の障害を含む。
【００７０】
特定の実施形態において、Ｐ２Ｙ１２受容体媒介性の障害を処置する方法は、本明細書に開示されるような治療上有効な量の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは、プロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、（１）化合物またはその代謝物質の血漿レベルの個体間変動の減少、（２）化合物の平均血漿レベルの増加、または、投与単位にあたりの化合物の少なくとも１つの代謝物質の平均血漿レベルの減少、（３）被験体における、少なくとも１つのシトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少、および／または、少なくとも１つのシトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームによる代謝の減少、（４）被験体における、少なくとも１つの多形的に発現したシトクロムＰ４５０アイソフォームを介した代謝の減少、（５）少なくとも１つの統計的に有意な障害−抑制、および／または、障害−根絶のエンドポイントの改善、（６）障害の処置の間の臨床効果の改善、（７）主要な臨床的有用性としての異常な栄養パラメーター（ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ）または肝臓のパラメーターの、再発、または、衰弱の遅延、または、出現の予防、（８）対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較して、任意の診断上の肝胆道機能エンドポイントの悪化の減少または除去、に影響を与える。
【００７１】
特定の実施形態において、本明細書に開示されるような化合物、または、その代謝物質の血漿レベル中の個人間の変動は減少し、本明細書に開示されるような化合物の平均血漿レベルは増加し、本明細書に開示されるような化合物の代謝物質の平均血漿レベルは減少し、本明細書に開示されるような化合物によるシトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害は減少し、または、少なくとも１つの多形的に発現したシトクロムＰ４５０のアイソフォームによる本明細書に開示される化合物の代謝は、対応する非同位体が濃縮した化合物に比べて、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、または、約５０％以上減少する。
【００７２】
本明細書に開示されるような化合物、または、その代謝物質の血漿レベルは、「Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ２００５，  １９，  １９４３−１９５０」、「Ｂｕｔｌｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｖ  ２００８，  ４０（Ｓｕｐｐｌ．  ３）：  Ａｂｓｔ  ２８０」、「Ｈｕｓｔｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００６，  ２７（９），  １０３８−１０４７」、および、それらの中の任意の引用文献、および、そこでなされた任意の修正によって記載される方法を使用して測定される。
【００７３】
哺乳動物の被験体におけるシトクロムＰ４５０のアイソフォームの例は、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、および、ＣＹＰ５１を含むが、これらに限定されない。
【００７４】
哺乳動物の被験体におけるモノアミンオキシダーゼアイソフォームの例は、限定されないが、ＭＡＯＡとＭＡＯＢを含む。
【００７５】
シトクロムＰ４５０アイソフォームの阻害は、「Ｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０００，  ４９，  ３４３−３５１」の方法によって測定される。ＭＡＯＡアイソフォームの阻害は、「Ｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９８５，  ２６０，  ３４３−３５１」の方法によって測定される。ＭＡＯＢアイソフォームの阻害は、「Ｕｅｂｅｌｈａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  １９９８，  ３１，  １８７−１９２」の方法によって測定される。
【００７６】
哺乳類の被験体における多形的に発現したシトクロムＰ４５０アイソフォームの例は、限定されないが、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、および、ＣＹＰ２Ｄ６を含む。
【００７７】
肝ミクロソーム、シトクロムＰ４５０アイソフォーム、および、モノアミンオキシダーゼアイソフォームの代謝活性は、本明細書に記載される方法によって測定される。
【００７８】
障害−制御および／または障害−根絶エンドポイントの改善、または、臨床効果の改善の例は、限定されないが、出血時間、血小板阻害、多血小板血漿の光学凝集測定法によって測定されるようなアデノシン５’−二リン酸誘発性の血小板凝集の阻害、心血管系死亡の減少、心筋梗塞の減少、脳卒中の減少、および、出血事象の減少を含む（「Ｔａｎｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ  ２００７，  １６（２），  ２２５−２２９」、「Ｈｕｓｔｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．  ２００６，  ２７（９），  １０３８−１０４７」、および、ＷＯ  ２００００３４２８３）。
【００７９】
診断上の肝胆機能エンドポイントの例は、限定されないが、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」または「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニアレベル、ビリルビン、ガンマグルタミントランスペプチダーゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、または「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および、血液タンパク質を含む。肝胆エンドポイントは、「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｓｔ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍｏｓｂｙ，  １９９９」で与えられるような定められた正常レベルと比較される。これらのアッセイは、標準プロトコルに従って公認の研究所によって実行される。
【００８０】
ヒトの処置のために有用であることに加えて、本明細書に開示される特定の化合物および製剤は、同様に、哺乳動物、齧歯類、および、その同種のものを含む、ペット、珍しい動物、および、家畜の獣医学的処置にも有用である。より多くの好ましい動物は、ウマ、イヌ、および、ネコを含む。
【００８１】
併用療法
本明細書に開示される化合物は、同様に、Ｐ２Ｙ１２受容体媒介性の障害の処置に有用な他の薬剤と組み合わされるか、または、該他の薬剤と組み合わせて使用される。または、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与によって高められる（すなわち、アジュバント自体は最小の治療効果しか持たないが、別の治療剤と併用することで、患者に対する全体的な治療効果が高められる）。
【００８２】
このような他の薬剤、アジュバント、または、薬物は、経路によって、および、そのために通常使用される量で、本明細書に開示されるような化合物と同時にまたは連続して投与される。本明細書に開示されるような化合物が１つ以上の他の薬物とともに同時に使用されるとき、本明細書に開示される化合物に加えてこのような他の薬物を含む医薬組成物が利用されてもよいが、必要というわけではない。
【００８３】
特定の実施形態では、本明細書で開示された化合物は、１つ以上のアルファアドレナリン受容体アンタゴニスト、ベータアドレナリン受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、抗不整脈薬、抗血栓薬、抗血小板薬、カルシウムチャネル遮断薬、フィブラート、および、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターと組み合わせることができる。
【００８４】
特定の実施形態では、本明細書で開示された化合物は、アバノキル（ａｂａｎｏｑｕｉｌ）、アジモロール（ａｄｉｍｏｌｏｌ）、アジマリシン、アルフゾシン（ａｌｆｕｚｏｓｉｎ）、アモスラロール、アロチノロール、アチプロシン（ａｔｉｐｒｏｓｉｎ）、ベノキサチアン（ｂｅｎｏｘａｔｈｉａｎ）、ブフロメジル、ブナゾシン、カルベジロール、ＣＩ−９２６、コリナンチン、ダピプラゾール、ＤＬ−０１７、ドメスチシン（ｄｏｍｅｓｔｉｃｉｎｅ）、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、オイゲノジルオール（ｅｕｇｅｎｏｄｉｌｏｌ）、フェンスピリド、ＧＹＫＩ−１２，７４３、ＧＹＫＩ−１６，０８４、インドラミン、ケタンセリン、Ｌ−７６５，３１４、ラベタロール、メフェンジオキサン（ｍｅｐｈｅｎｄｉｏｘａｎ）、メタゾシン、モナテピル、モキシシリート（チモキサミン）、ナフトピジル、ナンテニン（ｎａｎｔｅｎｉｎｅ）、ネルダゾシン、ニセルゴリン、ニグルジピン、ぺランセリン（ｐｅｌａｎｓｅｒｉｎ）、フェンジオキサン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ピペロキサン、プラゾシン、キナゾシン（ｑｕｉｎａｚｏｓｉｎ）、リタンセリン、ＲＳ−９７，０７８、ＳＧＢ−１，５３４、シロドシン、ＳＬ−８９．０５９１、スピペロン、タリペキソール、タムスロシン、テラゾシン、チバロシン、チオダゾシン（ｔｉｏｄａｚｏｓｉｎ）、チペントシン（ｔｉｐｅｎｔｏｓｉｎ）、トラゾリン、トリマゾシン、ウピドシン（ｕｐｉｄｏｓｉｎ）、ウラピジル、ゾレルチン（ｚｏｌｅｒｔｉｎｅ）、１−ＰＰ、アジモロール（ａｄｉｍｏｌｏｌ）、アチパメゾール、ＢＲＬ−４４４０８、ブフロメジル、シラゾリン（ｃｉｒａｚｏｌｉｎｅ）、エファロキサン、エスミルタザピン（ｅｓｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、フルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）、ＧＹＫＩ−１２，７４３、ＧＹＫＩ−１６，０８４、イダゾキサン、ミアンセリン、ミルタザピン、ＭＫ−９１２、ＮＡＮ−１９０、オランザピン、フェントラミン、フェノキシベンザミン、ピペロキサン、ピリベジル、ラウオルシン、ロチゴチン、ＳＢ−２６９，９７０、セチプチリン、スピロキサトリン（ｓｐｉｒｏｘａｔｒｉｎｅ）、スネピトロン（ｓｕｎｅｐｉｔｒｏｎ）、トラゾリン、および、ヨヒンビンを含むが、これらに限定されない、当該技術分野で知られている１つ以上のアルファアドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせることができる。
【００８５】
特定の実施形態では、本明細書で開示された化合物は、アセブトロール、アダプロロール、アジモロール、アフロロール（ａｆｕｒｏｌｏｌ）、アルプレノロール、アルプレノキシム（ａｌｐｒｅｎｏｘｉｍｅ）、アモスラロール、アンカロロール（ａｎｃａｒｏｌｏｌ）、アルノロール（ａｒｎｏｌｏｌ）、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ボルメトロール（ｂｏｒｍｅｔｏｌｏｌ）、ボルナプロロール（ｂｏｒｎａｐｒｏｌｏｌ）、ブレホナロール（ｂｒｅｆｏｎａｌｏｌ）、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフチラロール（ｂｕｆｔｉｒａｌｏｌ）、ブフラロール、ブニトロロール、ブノロール、ブプラノロール、ブロクロロール（ｂｕｒｏｃｒｏｌｏｌ）、ブタキサミン（ｂｕｔａｘａｍｉｎｅ）、ブチドリン（ｂｕｔｉｄｒｉｎｅ）、ブトフィロロール（ｂｕｔｏｆｉｌｏｌｏｌ）、カプシノロール（ｃａｐｓｉｎｏｌｏｌ）、カラゾロール、カルピンドロール（ｃａｒｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール（ｃｅｔａｍｏｌｏｌ）、シクロプロロール（ｃｉｃｌｏｐｒｏｌｏｌ）、シナモロール（ｃｉｎａｍｏｌｏｌ）、クロラノロール、シアノピンドロール（ｃｙａｎｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、ダルブラミノール（ｄａｌｂｒａｍｉｎｏｌ）、デクスプロプラノロール（ｄｅｘｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、ジアセトロール（ｄｉａｃｅｔｏｌｏｌ）、ジクロロイソプレナリン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｉｓｏｐｒｅｎａｌｉｎｅ）、ジヒドロアルプレノロール、ジレバロール、ジプラフェノン（ｄｉｐｒａｆｅｎｏｎｅ）、ドラキノロール（ｄｒａｑｕｉｎｏｌｏｌ）、ドロプラノロール（ｄｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、エカストロール（ｅｃａｓｔｏｌｏｌ）、エパノロール、エリコロール（ｅｒｉｃｏｌｏｌ）、エルセンチリド（ｅｒｓｅｎｔｉｌｉｄｅ）、エサテノロール（ｅｓａｔｅｎｏｌｏｌ）、エスモロール、エスプロロール（ｅｓｐｒｏｌｏｌ）、オイゲノジロール（ｅｕｇｅｎｏｄｉｌｏｌ）、エキサプロロール（ｅｘａｐｒｏｌｏｌ）、ファリントロール（ｆａｌｉｎｔｏｌｏｌ）、フレストロール（ｆｌｅｓｔｏｌｏｌ）、フルソキソロール（ｆｌｕｓｏｘｏｌｏｌ）、ヒドロキシカルテオロール（ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、ヒドロキシテルタトロール（ｈｙｄｒｏｘｙｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、ＩＣＩ−１１８，５５１、イドロプラノロール（ｉｄｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、インデノロール、インドパノロール（ｉｎｄｏｐａｎｏｌｏｌ）、ヨードシアノピンドロール、イプロクロロール（ｉｐｒｏｃｒｏｌｏｌ）、イソキサプロロール（ｉｓｏｘａｐｒｏｌｏｌ）、イサモルタン（ｉｓａｍｏｌｔａｎｅ）、ラベタロール、ランジオロール、レボベタキソロール（ｌｅｖｏｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、レボブノロール、レボシクロプロール（ｌｅｖｏｃｉｃｌｏｐｒｏｌｏｌ）、レボモプロロール（ｌｅｖｏｍｏｐｒｏｌｏｌ）、メドロキサロール（ｍｅｄｒｏｘａｌｏｌ）、メピンドロール、メタロール（ｍｅｔａｌｏｌ）、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール（ｍｏｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール、ナドキソロール（ｎａｄｏｘｏｌｏｌ）、ナフェトロール（ｎａｆｅｔｏｌｏｌ）、ネビボロール、ネラミノール（ｎｅｒａｍｉｎｏｌ）、ニフェナロール（ｎｉｆｅｎａｌｏｌ）、ニプラジロール、オべラジロール（ｏｂｅｒａｄｉｌｏｌ）、オクスプレノロール、パンクリノロール（ｐａｃｒｉｎｏｌｏｌ）、パフェノロール（ｐａｆｅｎｏｌｏｌ）、パマトロール（ｐａｍａｔｏｌｏｌ）、パルゴロール（ｐａｒｇｏｌｏｌ）、パロジロール（ｐａｒｏｄｉｌｏｌ）、ペンブトロール、ペニロロール（ｐｅｎｉｒｏｌｏｌ）、ＰｈＱＡ−３３、ピンドロール、ピレポロール（ｐｉｒｅｐｏｌｏｌ）、プラクトロール、プリミドロール、プロシノロール（ｐｒｏｃｉｎｏｌｏｌ）、プロネタロール、プロパフェノン、プロプラノロール、リダゾロール（ｒｉｄａｚｏｌｏｌ）、ロナクトロール（ｒｏｎａｃｔｏｌｏｌ）、ソキノロール（ｓｏｑｕｉｎｏｌｏｌ）、ソタロール、スピレンドロール（ｓｐｉｒｅｎｄｏｌｏｌ）、ＳＲ  ５９２３０Ａ、スルフィナロール（ｓｕｌｆｉｎａｌｏｌ）、ＴＡ−２００５、タリノロール、タゾロール（ｔａｚｏｌｏｌ）、テオプロロール（ｔｅｏｐｒｏｌｏｌ）、テルタトロール、テルトチアノロール（ｔｅｒｔｈｉａｎｏｌｏｌ）、チエノキソロール（ｔｉｅｎｏｘｏｌｏｌ）、チリソロール、チモロール、チプレノロール（ｔｉｐｒｅｎｏｌｏｌ）、トラモロール（ｔｏｌａｍｏｌｏｌ）、トリプロロール（ｔｏｌｉｐｒｏｌｏｌ）、トリベンジロール（ｔｒｉｂｅｎｄｉｌｏｌ）、トリゲボロール（ｔｒｉｇｅｖｏｌｏｌ）、キシベノロール（ｘｉｂｅｎｏｌｏｌ）、および、キシプラノロール（ｘｉｐｒａｎｏｌｏｌ）を含むがこれらに限定されない１以上のベータアドレナリンのアンタゴニストと組み合わせることができる。
【００８６】
特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、および、バルサルタンを含むがこれらに限定されない１つ以上のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストと組み合わせることができる。
【００８７】
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、キナプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、スピラプリル、デラプリル、モエキシプリル、テモカプリル、ゾフェノプリル、および、イミダプリルを含むがこれらに限定されない１以上のアンジオテンシン変換酵素インヒビターと組み合わせることができる。
【００８８】
特定の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、スパルテイン、アジュマリン、プラジュマリン、ロラジミン、リドカイン、メキシレチン、トカイニド、アプリンジン、プロパフェノン、フレカイニド、ロルカイニド、エンカイニド、アミオダロン、トシル酸ブレチリウム、ブナフチン、ドフェチリド、イブチリデム（ｉｂｕｔｉｌｉｄｅｍ）、テジサミル、モラシジン、および、シベンゾリンを含むがこれらに限定されない１以上の抗不整脈薬と組み合わせることができる。
【００８９】
特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ジクマロール、フェニンジオン、ワルファリン、フェンプロクーモン、アセノクマロール、ビスクマ酢酸エチル、クロリンジオン、ジフェナジオン、チオクロマロール、ヘパリン、抗トロンビンＩＩＩ、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、ダナパロイド、チンザパリン、スロデキシド、ベミパリン、ジタゾール、クロリクロメン、ピコタミド、クロピドグレル、チクロピジン、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、カルバサラートカルシウム、エポプロステノール、インドブフェン、イロプロスト、アブシキシマブ、アロキシプリン、エプチフィバチド、チロフィバン、トリフルサル、ベラプロスト、トレプロスチニル、プラスグレル、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、ウロキナーゼ、フィブリノリジン、ブリナーゼ、レテプラーゼ、サルプラーゼ、アンクロッド、ドロトレコギンアルファ（活性化された）、テネクテプラーゼ、プロテインＣ、デシルジン、レピルジン、アルガトロバン、メラガトラン、キシメラガトラン、ビバリルジン、ダビガトランエテキシレート、デフィブロチド、デルマタン硫酸、フォンダパリヌクス、および、リバロキサバンを含むがこれらに限定されない１以上の抗血栓薬と組み合わせることができる。
【００９０】
特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン、チカグレロール、ベラプロスト、プロスタサイクリン、イロプロスト、トレプロスチニル、アセチルサリチル酸、アロキシプリン、カルバサラートカルシウム、インドブフェン、ジピリダモール、ピコタミド、テルトロバン（ｔｅｒｕｔｒｏｂａｎ）、シロスタゾール、ジピリダモール、トリフルサル、クロリクロメン、および、ジタゾールを含むがこれらに限定されない１以上の抗血小板薬と組み合わせることができる。
【００９１】
特定の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、アセブトロール、アダプロロール、アジモロール、アフロロール（ａｆｕｒｏｌｏｌ）、アルプレノロール、アルプレノキシム（ａｌｐｒｅｎｏｘｉｍｅ）、アモスラロール、アンカロロール（ａｎｃａｒｏｌｏｌ）、アルノロール（ａｒｎｏｌｏｌ）、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ボルメトロール（ｂｏｒｍｅｔｏｌｏｌ）、ボルナプロロール（ｂｏｒｎａｐｒｏｌｏｌ）、ブレホナロール（ｂｒｅｆｏｎａｌｏｌ）、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフチラロール（ｂｕｆｔｉｒａｌｏｌ）、ブフラロール、ブニトロロール、ブノロール、ブプラノロール、ブロクロロール（ｂｕｒｏｃｒｏｌｏｌ）、ブタキサミン（ｂｕｔａｘａｍｉｎｅ）、ブチドリン（ｂｕｔｉｄｒｉｎｅ）、ブトフィロロール（ｂｕｔｏｆｉｌｏｌｏｌ）、カプシノロール（ｃａｐｓｉｎｏｌｏｌ）、カラゾロール、カルピンドロール（ｃａｒｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール（ｃｅｔａｍｏｌｏｌ）、シクロプロロール（ｃｉｃｌｏｐｒｏｌｏｌ）、シナモロール（ｃｉｎａｍｏｌｏｌ）、クロラノロール、シアノピンドロール（ｃｙａｎｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、ダルブラミノール（ｄａｌｂｒａｍｉｎｏｌ）、デクスプロプラノロール（ｄｅｘｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、ジアセトロール（ｄｉａｃｅｔｏｌｏｌ）、ジクロロイソプレナリン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｉｓｏｐｒｅｎａｌｉｎｅ）、ジヒドロアルプレノロール、ジレバロール、ジプラフェノン（ｄｉｐｒａｆｅｎｏｎｅ）、ドラキノロール（ｄｒａｑｕｉｎｏｌｏｌ）、ドロプラノロール（ｄｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、エカストロール（ｅｃａｓｔｏｌｏｌ）、エパノロール、エリコロール（ｅｒｉｃｏｌｏｌ）、エルセンチリド（ｅｒｓｅｎｔｉｌｉｄｅ）、エサテノロール（ｅｓａｔｅｎｏｌｏｌ）、エスモロール、エスプロロール（ｅｓｐｒｏｌｏｌ）、オイゲノジロール（ｅｕｇｅｎｏｄｉｌｏｌ）、エキサプロロール（ｅｘａｐｒｏｌｏｌ）、ファリントロール（ｆａｌｉｎｔｏｌｏｌ）、フレストロール（ｆｌｅｓｔｏｌｏｌ）、フルソキソロール（ｆｌｕｓｏｘｏｌｏｌ）、ヒドロキシカルテオロール（ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、ヒドロキシテルタトロール（ｈｙｄｒｏｘｙｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、ＩＣＩ−１１８，５５１、イドロプラノロール（ｉｄｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、インデノロール、インドパノロール（ｉｎｄｏｐａｎｏｌｏｌ）、ヨードシアノピンドロール、イプロクロロール（ｉｐｒｏｃｒｏｌｏｌ）、イソキサプロロール（ｉｓｏｘａｐｒｏｌｏｌ）、イサモルタン（ｉｓａｍｏｌｔａｎｅ）、ラベタロール、ランジオロール、レボベタキソロール（ｌｅｖｏｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、レボブノロール、レボシクロプロール（ｌｅｖｏｃｉｃｌｏｐｒｏｌｏｌ）、レボモプロロール（ｌｅｖｏｍｏｐｒｏｌｏｌ）、メドロキサロール（ｍｅｄｒｏｘａｌｏｌ）、メピンドロール、メタロール（ｍｅｔａｌｏｌ）、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール（ｍｏｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール、ナドキソロール（ｎａｄｏｘｏｌｏｌ）、ナフェトロール（ｎａｆｅｔｏｌｏｌ）、ネビボロール、ネラミノール（ｎｅｒａｍｉｎｏｌ）、ニフェナロール（ｎｉｆｅｎａｌｏｌ）、ニプラジロール、オべラジロール（ｏｂｅｒａｄｉｌｏｌ）、オクスプレノロール、パンクリノロール（ｐａｃｒｉｎｏｌｏｌ）、パフェノロール（ｐａｆｅｎｏｌｏｌ）、パマトロール（ｐａｍａｔｏｌｏｌ）、パルゴロール（ｐａｒｇｏｌｏｌ）、パロジロール（ｐａｒｏｄｉｌｏｌ）、ペンブトロール、ペニロロール（ｐｅｎｉｒｏｌｏｌ）、ＰｈＱＡ−３３、ピンドロール、ピレポロール（ｐｉｒｅｐｏｌｏｌ）、プラクトロール、プリミドロール、プロシノロール（ｐｒｏｃｉｎｏｌｏｌ）、プロネタロール、プロパフェノン、プロプラノロール、リダゾロール（ｒｉｄａｚｏｌｏｌ）、ロナクトロール（ｒｏｎａｃｔｏｌｏｌ）、ソキノロール（ｓｏｑｕｉｎｏｌｏｌ）、ソタロール、スピレンドロール（ｓｐｉｒｅｎｄｏｌｏｌ）、ＳＲ  ５９２３０Ａ、スルフィナロール（ｓｕｌｆｉｎａｌｏｌ）、ＴＡ−２００５、タリノロール、タゾロール（ｔａｚｏｌｏｌ）、テオプロロール（ｔｅｏｐｒｏｌｏｌ）、テルタトロール、テルトチアノロール（ｔｅｒｔｈｉａｎｏｌｏｌ）、チエノキソロール（ｔｉｅｎｏｘｏｌｏｌ）、チリソロール、チモロール、チプレノロール（ｔｉｐｒｅｎｏｌｏｌ）、トラモロール（ｔｏｌａｍｏｌｏｌ）、トリプロロール（ｔｏｌｉｐｒｏｌｏｌ）、トリベンジロール（ｔｒｉｂｅｎｄｉｌｏｌ）、トリゲボロール（ｔｒｉｇｅｖｏｌｏｌ）、キシベノロール（ｘｉｂｅｎｏｌｏｌ）、および、キシプラノロール（ｘｉｐｒａｎｏｌｏｌ）を含むがこれらに限定されない１以上のベータアドレナリンアンタゴニストと組み合わせることができる。
【００９２】
特定の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン、レルカニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ミベフラジル、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、ベプリジル、リドフラジン、および、ペルヘキシリンを含むがこれらに限定されない１以上のカルシウムチャネル遮断薬と組み合わせることができる。
【００９３】
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、限定されないが、クロフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シンフィブラート、ロニフィブラート、エトフィブラート、および、クロフィブリドを含む１以上のフィブラートと組み合わせることができる。
【００９４】
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、限定されないが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、および、シンバスタチンを含む１以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターと組み合わせることができる。
【００９５】
本明細書で開示される化合物は、限定されないが、うっ血除去薬による処置、鎮咳薬による処置；粘液溶解薬による処置；去痰薬による処置；抗アレルギー性の非ステロイド処置；ステロイド系薬物；抗ヒスタミン剤による処置、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ホスホジエステラーゼインヒビター、ＣＹＰ３Ａインヒビター、ＣＹＰ３Ａ誘発因子；プロテアーゼインヒビター、抗真菌薬、抗菌薬；抗微生物剤（ａｎｔｉｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ）、敗血症処置；ステロイド系薬物；非ステロイド性抗炎症剤、アトモキセチンなどのノルエピネフリン再取込みインヒビター（ＮＲＩ）；メチルフェニデートなどのドーパミン再取込みインヒビター（ＤＡＲＩ）、ミルナシプランなどのセロトニン−ノルエピネフリン再取込みインヒビター（ＳＮＲＩ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐｈａｍ）などの鎮静剤、ブプロピオンなどのノルエピネフリン−ドーパミン再取込みインヒビター（ＮＤＲＩ）、ベンラファキシンなどの、セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取込みインヒビター（ＳＮＤＲＩ）、セレギリンなどのモノアミンオキシダーゼインヒビター、視床下部のリン脂質、フォスフォラミドンなどのエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）インヒビター、トラマドールなどのオピオイド、イフェトロバンなどのトロンボキサン受容体アンタゴニスト、カリウムチャネル開口薬、ヒルジンなどのトロンビンインヒビター、視床下部のリン脂質、ＰＤＧＦ活性の修飾物質などの成長因子インヒビター、血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト、ＶＩＩａ因子インヒビターおよびＸａ因子インヒビター（Ｆａｃｔｏｒ  Ｖｉｌａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、レニンインヒビター、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター、オマパトリラトおよびゲモパトリアトなどのバソペプチダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）インヒビター（２重ＮＥＰ−ＡＣＥインヒビター）、スクアレン合成酵素インヒビター、クエストランなどの胆汁酸金属イオン封鎖剤、ナイアシン、ＡＣＡＴインヒビターなどの抗アテローム性動脈硬化剤、ＭＴＰインヒビター、カリウムチャンネル活性化因子、アルファムスカリン性薬物、カルベジロールおよびメトプロロールなどのベータムスカリン性薬物、クロロチアジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｌａｚｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｉｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、フルメチアジド（ｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド（ｔｒｉｃｈｉｏｒｏｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、ベンゾチアジド（ｂｅｎｚｏｔｈｌａｚｉｄｅ）、エタクリン酸、チクリナフェン（ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルサリドン、フロセニド（ｆｕｒｏｓｅｎｉｌｄｅ）、ムゾリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、および、スピロノラクトンなどの利尿剤、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース）、インシュリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素誘導体（例えば、グリメピリド、グリブライド、および���グリピジド）、チオゾリジンジオン（ｔｈｉｏｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ）（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、および、ピオグリタゾン）、および、ＰＰＡＲガンマアゴニストなどの抗糖尿病薬、スピロノラクトンおよびエプレレノンなどの無機質コルチコイド受容体アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進因子、ａＰ２インヒビター、ＰＤＥ  ＩＩＩインヒビター（例えば、シロスタゾール）およびＰＤＥ  Ｖインヒビター（例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル）などのホスホジエステラーゼインヒビター、タンパク質チロシンキナーゼインヒビター、抗炎症薬、メトトレキサート、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノール酸モフェチルなどの抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤；抗癌剤および細胞毒性薬剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、エチレンイミン、および、トリアゼンなどのアルキル化剤）、葉酸アンタゴニスト、プリンアナログ、および、ピリジンアナログなどの代謝アンタゴニスト、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、および、プリカマイシンなどの抗生物質、Ｌ−アスパラギナーゼなどの酵素、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター、グルココルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン薬／抗エストロゲン、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、および、黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、および、酢酸オクトレオチドなどのホルモン剤、エクテイナシジンなどの微小管かく乱剤、パシタキセル、ドセタキセル、および、エポチロン  Ａ−Ｆなどの微小管安定剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、および、タキサンなどの植物由来製品、ならびに、トポイソメラーゼインヒビター、プレニルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ならびに、シクロスポリン；プレドニゾンおよびデキサメタゾンなどのステロイド、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｐｒｉｎｅ）およびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬物、テニダップなどのＴＮＦアルファインヒビター、エタネルセプト、ラパマイシン、および、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｉｍｉｄｅ）などの抗ＴＮＦ抗体または可溶性のＴＮＦ受容体、ならびに、セレコキシブおよびロフェコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビター、ならびに、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物などの種々の薬剤、シスプラチン、サトラプラチン、および、カルボプラチンなどのプラチナ配位化合物を含む、他のクラスの化合物と組み合わせて投与される。
【００９６】
したがって、別の態様において、特定の実施形態は、処置を必要とするヒトまたは動物の被験体においてＰ２Ｙ１２受容体媒介性の障害を処置するための方法を提供し、当該処置は、当該技術分野で知られている前記障害の処置のための少なくとも１つの追加薬剤と組み合わせて、被験体において前記障害を効果的に減少させるかまたは予防するために、本明細書で開示される化合物の量を前記被験体に投与する工程を含む。関連する態様において、特定の実施形態は、Ｐ２Ｙ１２受容体媒介性の障害の処置のための少なくとも１以上の追加薬剤と組み合わせて、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物を含む治療用組成物を提供する。
【００９７】
化合物を調製するための一般的な合成方法
取り込み速度を予め決めるための、重水素化試薬を使用する合成技術によって、および／または、交換技術によって、本明細書で開示された化合物に水素同位体を導入することができ、これによって、取り込み速度は平衡条件によって測定され、反応条件に依存してかなりばらつきがある。トリチウムまたは重水素が、既知の同位体含有量のトリチウム化した試薬または重水素化した試薬によって直接かつ特異的に挿入される合成技術は、高いトリチウム量または重水素量をもたらすが、必要とする化学によって制限されることがある。他方で、交換技術は低量のトリチウムまたは重水素の取り込みをもたらし、同位体は分子上の多くの部位にわたって分布する。
【００９８】
本明細書に開示されるような化合物は、当業者に知られている方法、および、その単純な修正、および／または、本明細書の実施例に記載される手順と同様の以下の手順、および、その単純な修正、および／または、「Ｓｈｉｒｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０００，  ４１，  ９５３７−９５４０」、「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７，  １７，  ６０１３−６０１８」、ＵＳ  ２００３０１４８８８８、および、ＷＯ  ２０１００３０２２４、ＷＯ  ２００００３４２８３、ＷＯ  ２００１０９２２６２、ＷＯ  ２００１０９２２６３、ＷＯ  １９９９０５１４２に見られる手順によって調製される。これらの文献は、全体として本明細書によって取り込まれ、引用とその単純な修正が本明細書でなされる。本明細書で開示されるような化合物は、以下の模式図およびその単純な修正において示されるように調製される。
【００９９】
次の模式図は、本発明を実行するために使用される。水素として示されるあらゆる位置は、重水素と随意に置換される。
【０１００】
【化３−１】
0006049931.tif 000004
【０１０１】
【化３−２】
0006049931.tif 000005
【０１０２】
ピリジンなどの適切な溶媒において、ピペリジンなどの適切な塩基の存在下で、化合物１をマロン酸で処理することによって、化合物２を得る。トルエンなどの適切な溶媒において、ピリジンなどの適切な塩基の存在下で、塩化チオニルなどの適切な塩素化剤と化合物２を反応させることによって、化合物３を得る。トルエンなどの適切な溶媒において、ピリジンなどの適切な塩基の存在下で、化合物３を化合物４と反応させることによって、化合物５を得る。ジメチルスルホキシドと水の適切な混合物といった適切な溶媒において、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、化合物５を化合物６と反応させることによって、化合物７を得る。ジメチルスルホキシドと水の適切な混合物といった適切な溶媒において、水酸化ナトリウムなどの適切な水酸化物塩基（ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ  ｂａｓｅ）と化合物７を反応させることによって、化合物８を得る。トルエンなどの適切な溶媒において、塩化チオニルなどの適切な塩素化剤と化合物８を反応させることによって、塩化アシル（ａｃｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）中間体が与えられ、その後、臭化テトラブチルアンモニウムなどの適切な相間移動触媒の存在下において、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、アジ化ナトリウムなどの適切なアジド源と塩化アシル中間体を反応させることによって、化合物９を得る。トルエンなどの適切な溶媒において、上昇させた温度で化合物９を反応させることによって、化合物１０を得る。４−メチル−２−ペンタノンなどの適切な溶媒において、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、クロロギ酸ベンジルなどの適切なアミン保護試薬と化合物１１を反応させることによって、化合物１２を得る。テトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、ポタシウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下で、化合物１２を化合物１３と反応させることによって、化合物１４を得る。テトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、水素化硼素リチウムなどの適切な還元試薬と化合物１４を反応させることによって、化合物１５を得る。エタノールなどの適切な溶媒において、水素ガスと炭素上のパラジウムとの組み合わせといった適切な脱保護試薬と化合物１５を反応させることによって、化合物１６を得る。水と１−メチル−２−ピロリジノンの適切な混合物などの適切な溶媒において、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、化合物１７を化合物１８と反応させることによって、化合物１９を得る。水酸化ナトリウムなどの適切な塩基と化合物１９を反応させ、その後、水などの適切な溶媒において、塩酸などの適切な酸の存在下で、亜硝酸ナトリウムなどの適切な亜硝酸塩の存在下で、パラ−トルイジンなどの芳香族アミンと化合物１９を反応させることによって、化合物２０を得る。トルエンなどの適切な溶媒において、水素化硼素オキシ塩化リンなどの適切な塩素化剤と化合物２０を反応させることによって、化合物２１を得る。２−プロパノールなどの適切な溶媒において、炭素上の白金などの適切な触媒の存在下で、水素ガスなどの適切な還元剤と化合物２１を反応させることによって、化合物２２を得る。エタノールなどの適切な溶媒において、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、化��物２２を化合物１６と反応させることによって、化合物２３を得る。水などの適切な溶媒において、酢酸などの適切な酸の存在下で、亜硝酸ナトリウムなどの適切な亜硝酸塩と化合物２３を反応させることによって、化合物２４を得る。アセトニトリルなどの適切な溶媒において、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、化合物２４を化合物１０と反応させることによって、化合物２５を得る。水とメタノールの組み合わせなどの適切な溶媒において、塩酸などの適切なケタール脱保護試薬と化合物２５を反応させることによって、式Ｉの化合物２６を得る。
【０１０３】
適切な重水素化した中間物を使用することによって、模式図Ｉに示されるような合成手順に従って、重水素を異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、Ｒ１−Ｒ４の１つ以上の位置で重水素を導入するために、対応する重水素置換体を含む化合物１を使用することができる。Ｒ７で重水素を導入するために、対応する重水素置換体を含むマロン酸を使用することができる。Ｒ５−Ｒ６の１つ以上の位置で重水素を導入するために、対応する重水素置換体を含む化合物６を使用することができる。Ｒ１６−Ｒ２１の１つ以上の位置で重水素を導入するために、対応する重水素置換体を含む化合物１１を使用することができる。Ｒ２４−Ｒ２５の１つ以上の位置で重水素を導入するために、対応する重水素置換体を含む化合物１３を使用することができる。Ｒ２６−Ｒ２７の１つ以上の位置で重水素を導入するために、重水素化ホウ素リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｂｏｒｏｄｅｕｔｅｒｉｄｅ）を使用することができる。Ｒ９−Ｒ１５の１つ以上の位置で重水素を導入するために、対応する重水素置換体を含む化合物１８を使用することができる。
【０１０４】
重水素は、陽子−重水素の平衡交換を介して、アミンＮ−ＨおよびヒドロキシルＯ−Ｈｓなどの交換可能な陽子を有する様々な位置に取り込まれる。例えば、Ｒ８、Ｒ２２−Ｒ２３、および、Ｒ２８で重水素を導入するために、この陽子は、当該技術分野で知られている陽子−重水素の交換方法を介して、選択的または非選択的に重水素と置き換えられる。
【０１０５】
【化４−１】
0006049931.tif 000006
【０１０６】
【化４−２】
0006049931.tif 000007
【０１０７】
ジクロロメタンとジメチルスルホキシドの組み合わせなどの適切な溶媒において、塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド、およびトリエチルアミンの組み合わせなどの適切な酸化体が存在する状態で、化合物２７を化合物２８と反応させ、化合物２９を得る。水とテトラヒドロフランの組み合わせなどの適切な溶媒において、化合物２９を、四酸化オスミウムとＮ−メチルモルホリンＮ−酸化物の組み合わせなどの適切な酸化剤と反応させ、化合物３０を得る。ｐ−トルエンスルホン酸などの適切な酸がある状態で、化合物３０を２，２−ジメトキシプロパンなどの適切な１，２−ジヒドロキシ保護基と反応させ、化合物３１を得る。メタノールなどの適切な溶媒において、化合物３１を水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤と反応させ、化合物３２を得る。メタノールなどの適切な溶媒において、化合物３２を、水素ガスおよび炭素上のパラジウムの組み合わせなどの適切な還元剤と反応させ、化合物３３を得る。水とテトラヒドロフランの組み合わせなどの適切な溶媒において、炭酸カリウムなどの適切な塩基がある状態で、化合物３３をクロロギ酸ベンジルなどの適切なアミン保護試薬と反応させ、化合物３４を得る。テトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、化合物３５を水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元試薬で処理し、化合物３６を得る。ジクロロメタンなどの適切な溶媒において、酸化銀などの適切な塩基がある状態で、化合物３６を臭化ベンジルなどの適切なアルコール保護試薬と反応させ、化合物３７を得る。テトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、化合物３７をＮ−ブロモコハク酸イミドとトリフェニルホスフィンの組み合わせなどの適切な臭素化剤と反応させ、化合物３８を得る。ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒において、水素化ナトリウムなどの適切な塩基がある状態で、化合物３４を化合物３８と反応させ、化合物３９を得る。メタノールなどの適切な溶媒において、化合物３９を、水素ガスと炭素上のパラジウムの組み合わせなどの適切な脱保護試薬（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ）で処理し、化合物１６を得る。エタノールなどの適切な溶媒において、ナトリウムエトキシドなどの適切な塩基がある状態で、化合物４０を化合物４１と反応させ、化合物４２を得る。メタノールまたはｄ４−メタノールなどの適切な溶媒において、高温度で化合物４２をトリエチルアミンなどの適切な塩基と反応させ、化合物４３を得る。水とジメチルスルホキシドの組み合わせなどの適切な溶媒において、化合物４３を塩化ナトリウムなどの適切な脱炭酸触媒（ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｉｎｇ ｃａｔａｌｙｓｔ）と反応させ、化合物４４を得る。ジエチルエーテルなどの適切な溶媒において、化合物４４を水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元試薬で処理し、化合物４５を得る。化合物４５をヨウ化水素酸などの適切なヨウ素化試薬（ｉｏｄｉｎａｔｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ）で処理し、化合物１８を得る。水と１−メチル−２−ピロリジノンの適切な混合物などの適切な溶媒において、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基がある状態で、化合物１８を化合物１７と反応させ、化合物１９を得る。化合物１９を硝酸などの適切なニトロ化剤と反応させ、化合物４６を得る。Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンアミンなどの適切な塩基がある状態で、化合物４６をオキシ塩化リンなどの適切な塩素化剤と反応させ、化合物４７を得る。テトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、化合物４７を化合物１６と反応させ、化合物４８を得る。エタノールと水の混合物などの適切な溶媒において、化合物４８を、鉄と酢酸の組み合わせなどの適切な還元試薬で処理し、化合物２３を得る。トルエンと水の組み合わせなどの適切な溶媒において、酢酸などの適切な酸がある状態で、化合物２３を亜硝酸ナトリウムなどの適切な亜硝酸塩と反応させ、化合物２４を得る。ジクロロメタンなどの適切な溶媒において、ジメチルホルムアミドなどの適切な触媒がある状態で、化合物２を塩化オキサリルなどの適切な塩素化剤と反応させ、化合物３を得る。ジクロロメタンなどの適切な溶媒において、トリエチルアミンなどの適切な塩基がある状態で、化合物３を（２Ｒ）−ボルナン−１０，２−スルタムなどの適切なキラル補助体と反応させ、化合物４９を得る。ジエチルエーテルとジクロロメタンの適切な混合物などの適切な溶媒において、パラジウム（ＩＩ）アセテートなどの適切な触媒がある状態で、化合物４９を化合物５０と反応させ、化合物５１を得る。テトラヒドロフランと水の組み合わせなどの適切な溶媒において、化合物５１を水酸化リチウムなどの適切な塩基と反応させ、化合物８を得る。トルエンなどの適切な溶媒において、トリエチルアミンなどの適切な塩基がある状態で、化合物８を高温度でジフェニルリン酸アジドなどの適切なアシルアジド形成試薬（ａｃｙｌ ａｚｉｄｅ−ｆｏｒｍｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させ、化合物１０を得る。ジクロロメタンなどの適切な溶媒において、ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基がある状態で、化合物２４を化合物１０と反応させ、化合物２５を得る。水とメタノールの組み合わせなどの適切な溶媒において、化合物２５を塩酸などの適切なケタール脱保護試薬（ｋｅｔａｌ ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させ、式Ｉの化合物２６を得る。
【０１０８】
重水素は、模式図Ｉに示されるような合成手順に従い、適切な重水素化した中間体を使用することによって、異なる位置に合成的に組み込まれ得る。例えば、Ｒ１６−Ｒ２１の１つ以上の位置で重水素を導入するため、対応する重水素置換体を含む化合物２８が使用され得る。Ｒ１３−Ｒ１５で重水素を導入するために、対応する重水素置換体を含む化合物４１が使用され得る。Ｒ１１で重水素を導入するために、酸化重水素及び／又はｄ６−酸化重水素が使用され得る。Ｒ１２で重水素を導入するために、ｄ４−メタノールが使用され得る。Ｒ９−Ｒ１０またはＲ２４−Ｒ２７の１つ以上の位置に重水素を導入するために、重水素化リチウムアルミニウムが使用され得る。Ｒ１−Ｒ４およびＲ７の１つ以上の位置で重水素を導入するため、対応する重水素置換体を含む化合物２が使用され得る。Ｒ５−Ｒ６の１つ以上の位置で重水素を導入するため、対応する重水素置換体を含む化合物５０が使用され得る。
【０１０９】
重水素は、陽子と重水素の平衡交換を介して、アミンＮ−ＨおよびヒドロキシルＯ−Ｈｓなどの交換可能なプロトンを有する様々な位置へ組み込まれ得る。例えば、Ｒ８、Ｒ２２−Ｒ２３およびＲ２８で重水素を導入するために、当技術分野において既知のプロトン−重水素交換方法を通じて、このプロトンは重水素と選択的にまたは非選択的に交換され得る。
【０１１０】
本発明は、以下の例によってさらに示される。すべてのＩＵＰＡＣ名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ’ｓ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  １０．０を使用して作り出された。
【０１１１】
〈実施例１〉
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール
【０１１２】
【化５】
0006049931.tif 000008
【０１１３】
〈工程１〉
【０１１４】
【化６】
0006049931.tif 000009
【０１１５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ヒドロキシアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート：約０℃で、クロロギ酸イソプロピル（８６．０５ｇ、７０２．１６ｍｍｏｌ、１．００の同等物）を、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１１８ｇ、６２３．６５ｍｍｏｌ、１．００の同等物）、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）、およびトリエチルアミン（６３．６３ｇ、６２８．８２ｍｍｏｌ、１．００の同等物）の撹拌された混合物に６０分間にわたって液滴で加えた。その後、結果として生じる混合物を約０℃で約２時間撹拌し、次に、固体をろ過によって除去した。その後、結果として生じる濾液を、約０℃で約２時間、ヒドロキシルアミン溶液（水酸化ナトリウム（３７．６ｇ、９４０．００ｍｍｏｌ、１．５０の同等物）、メタノール（５００ｍＬ）、およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６５ｇ、９３５．３９ｍｍｏｌ、１．５０の同等物）の混合物を最初に撹拌し、その後結果として生じる固体をろ過によって除去することで形成される）に加えた。結果として生じる混合物を約０℃で約２時間撹拌し、固体をろ過によって除去し、結果として生じる濾液を真空内で濃縮した。結果として生じる残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１））によって精製し、白色固体として表題生成物を得た（７０ｇ；収量＝５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．１８（ｂ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１６】
〈工程２〉
【０１１７】
【化７】
0006049931.tif 000010
【０１１８】
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−１−（３−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−ｅｎ−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート：約−７８℃および窒素雰囲気下で、シュウ酸ジクロライド（３０．４３ｇ、２３９．７４ｍｍｏｌ、４．００の同等物）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（２８．１ｇ、３５９．６６ｍｍｏｌ、６．００の同等物）の撹拌された溶液に２０分間にわたって液滴で加えた。この混合物に、ジクロロメタン／ジメチルスルホキシド（５：１）（６０ｍＬ）の混合物中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ヒドロキシアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（１２．２４ｇ、５９．９４ｍｍｏｌ、１．００の同等物）とシクロペンタ−１，３−ジエン（４．１５ｇ、６２．７８ｍｍｏｌ、１．０５の同等物）の溶液を約１０分間にわたって、液滴で加えた。結果として生じる混合物を約−７８℃で約３０分間撹拌し、次にトリエチルアミン（６６．８ｍＬ）を加えた。結果として生じる混合物を１Ｍの塩化水素酸（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機質層を結合した後、有機相を１０％の炭酸水素ナトリウム（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１０））によって精製し、白色固体として所望の生成物を得た（８．６ｇ；収量＝５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．５４（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．３４（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｍ，３Ｈ）。
【０１１９】
〈工程３〉
【０１２０】
【化８】
0006049931.tif 000011
【０１２１】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（５，６−ジヒドロキシ−３−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタノ−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート：テトラヒドロフラン中のｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−１−（３−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−ｅｎ−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（２７．３ｇ、１０１．７５ｍｍｏｌ、１．００の同等物）：水（５：１）（６００ｍＬ）、四酸化オスミウム（２３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、０．０１の同等物）、およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−酸化物（２５．２６ｇ、２１５．６２ｍｍｏｌ、２．１０の同等物）の溶液を、約２０℃で約５０分間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｌｓｕｌｆａｔｅ）（２２ｇ）を加えた後、結果として生じる溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機質層を結合した。有機相を飽和した炭酸水素ナトリウム溶液（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、次に真空内で濃縮し、黄色の液体として所望の生成物を得た（３０．１ｇ；収量＝９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．２９（ｂ，１Ｈ），４．３６−４．７４（ｍ，３Ｈ），３．７６−４．０９（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２２】
〈工程４〉
【０１２３】
【化９】
0006049931.tif 000012
【０１２４】
（２−（４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサ−９−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，ｂ］ｄｅｃ−９−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：２，２−ジメトキシプロパン（６００ｍＬ）内のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（５，６−ジヒドロキシ−３−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタノ−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（３０．１ｇ、９９．５６ｍｍｏｌ、１．００の同等物）とｐ−トルエンスルホン酸（１．１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、０．０６の同等物）の溶液を、約２２℃で約５０分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム（４５０ｍＬ）の飽和溶液を加えた後、混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機質層を結合し、真空内で濃縮して、白色固体として表題生成物を得た（３３．５ｇ；収量＝９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．２２（ｂ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
〈工程５〉
【０１２６】
【化１０】
0006049931.tif 000013
【０１２７】
４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサ−９−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン：［２−（４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサ−９−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，ｂ］ｄｅｃ−９−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３．５ｇ、９７．８４ｍｍｏｌ、１．００の同等物）、メタノール（５００ｍＬ）、および水素化ホウ素ナトリウム（１４．６７ｇ、３８８．１０ｍｍｏｌ、４．００の同等物）の混合物を、約２０℃で約５０分間撹拌した。その後、１Ｍの塩化水素酸を加えることにより、混合物のｐＨ値を３に調節した。酢酸エチル（２００ｍＬ）で混合物を抽出した後、水層を結合し、１０％の炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによりｐＨを１０に調節した。酢酸エチル（３×３００ｍＬ）での標準の抽出ワークアップ（ｅｘｔｒａｃｔｉｖｅ ｗｏｒｋｕｐ）により、白色固体として表題生成物を得た（１６．７ｇ；収量＝９９．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．８０（ｂ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０１２８】
〈工程６〉
【０１２９】
【化１１】
0006049931.tif 000014
【０１３０】
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール（ｄｉｏｘｏｌ）−４−ｏｌ：加圧した（ｐｒｅｓｕｒｒｉｚｅｄ）水素雰囲気下で（３ａｔｍ）、４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサ−９−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン（１６．７ｇ、９７．５５ｍｍｏｌ、１．００の同等物）、炭素（１．６７ｇ）上の１０％のパラジウム、およびメタノール（２５０ｍＬ）の懸濁液を、約２０℃で約６０分間撹拌した。溶液をろ過した後、結果として生じる濾液を真空内で濃縮し、白色固体として表題生成物を得た（１６．８ｇ；収量＝９９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７４（ＭＨ）＋。
【０１３１】
〈工程７〉
【０１３２】
【化１２】
0006049931.tif 000015
【０１３３】
ベンジル（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルカルバマート：約０℃で、ベンジルカルボノクロリダート（ｂｅｎｚｙｌ ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（１８．４ｇ、１０７．８６ｍｍｏｌ、１．０５の同等物）を、テトラヒドロフラン：水（５：１）（６００ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１７．０ｇ、９８．１５ｍｍｏｌ、１．００の同等物）と炭酸ナトリウム（２０．８ｇ、１９６．２４ｍｍｏｌ、２．００の同等物）の溶液に加えた。酢酸エチル（３×２００ｍＬ）での標準の抽出ワークアップにより、白色固体として表題生成物を得た（２０．５ｇ；収量＝６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．３９（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝，１Ｈ（５．４Ｈｚ）），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ  １Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０１３４】
〈工程８〉
【０１３５】
【化１３】
0006049931.tif 000016
【０１３６】
エチル２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ベンジルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）酢酸：ベンジル（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルカルバマート（１２．２９ｇ、３９．９９ｍｍｏｌ、１．００の同等物）を、ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（７０％）（１．４４ｇ、６０．００ｍｍｏｌ、１．０５の同等物）の溶液に加えた。溶液を、約−３０℃で約３０分間撹拌し、次にエチル２−ブロモ酢酸（７．６８ｇ、４５．９９ｍｍｏｌ、１．２０の同等物）を加えた。結果として生じる溶液を周囲温度で約５．５時間撹拌し、次に水を加えた（５００ｍＬ）。酢酸エチル（３×２００ｍＬ）での標準の抽出ワークアップに従い、結果として生じる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル（１：１０））によって精製し、無色の固体として表題生成物を得た（０．９ｇ；収量＝６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３０−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．２９（ｑ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），
３．９２（Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１１−１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３７】
〈工程９〉
【０１３８】
【化１４】
0006049931.tif 000017
【０１３９】
エチル２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）酢酸：水素雰囲気下で、メタノール（１０ｍＬ）中のエチル２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ベンジルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）酢酸（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３０．００の同等物）および炭素上の１０％のパラジウム（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００の同等物）の懸濁液を、周囲温度で約８０分間撹拌した。濾過の後、結果として生じる濾液を真空内で濃縮し、黄色の固体として表題生成物を得た（８０ｍｇ；収量＝８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．６４（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．２９（ｍ，６Ｈ）。
【０１４０】
〈工程１０〉
【０１４１】
【化１５】
0006049931.tif 000018
【０１４２】
２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノール：乾燥したテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のエチル２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）酢酸（４．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．００の同等物）の溶液を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．２３ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、２．００の同等物）の懸濁液にゆっくり加えた。混合物を還流にて約１時間加熱し、次に水を加えた（２ｍＬ）。固体をろ過（ｆｉｌｔｒａｔｒａｔｉｏｎ）により収集した後、固体をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗浄し、次に真空内で乾燥し、黄色の油として表題生成物を得た（２．３ｇ、６５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８（ＭＨ）＋。
【０１４３】
〈工程１１〉
【０１４４】
【化１６】
0006049931.tif 000019
【０１４５】
２−（プロピルチオ）ピリミジン−４，６−ジオール：２−メルカプトピリミジン−４，６−ジオール（２５ｇ、１７３．６１ｍｍｏｌ、１．００の同等物）、水酸化ナトリウム（１５．８ｇ、３９５．００ｍｍｏｌ、２．２７の同等物）、１−メチルピロリジン−３−オン（５０ｍＬ）、および水（６０ｍＬ）に溶けた１−ヨードプロパン（３０．６ｇ、１８０．００ｍｍｏｌ、１．０５の同等物）の溶液を、周囲温度で約４８時間撹拌した。塩化水素酸を加えることにより、溶液のｐＨ値を２−３に調節した。その後、固体をろ過によって収集し、オフホワイト固体（３５ｇ；（粗製））として生成物を得た（３５ｇ；（粗製））。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７８（ｂ，１Ｈ），１０．３０（ｂ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４６】
〈工程１２〉
【０１４７】
【化１７】
0006049931.tif 000020
【０１４８】
５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４，６−ジオール：硝酸（６５％）（１０ｍＬ）中の２−（プロピルチオ）ピリミジン−４，６−ジオール（３ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ、１．００の同等物）の溶液を、周囲温度で約２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えた後、混合物を約０℃で約３０分間撹拌した。結果として生じる固体をろ過によって収集し、黄色固体として表題生成物を得た（１．８ｇ；収量＝４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．０２，（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４９】
〈工程１３〉
【０１５０】
【化１８】
0006049931.tif 000021
【０１５１】
４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン：５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４，６−ジオール（１．８ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、１．００の同等物）、塩化ホスホリル（１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジエチルベンゼンアミン（２ｍＬ）の溶液を、油浴で約３時間、還流で撹拌した。混合物を水浴／氷浴で約２０℃にまで冷やした後、混合物を真空内で濃縮した。結果として生じる残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１００））によって精製し、黄色の油として表題生成物を得た（１．１ｇ；収量＝６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．１３（Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５２】
〈工程１４〉
【０１５３】
【化１９】
0006049931.tif 000022
【０１５４】
２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−クロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノール：テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン（１．０７ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．００の同等物）、および２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノール（５７０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、１．２０の同等物）の溶液を、０−１０℃で約２時間撹拌し、次に、水（２０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（３×２０ｍＬ）での標準の抽出ワークアップにより、黄色の油として表題生成物を得た（８００ｍｇ；収量＝４５％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６５（ｂ，１Ｈ），４．６６−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８７（ｍ，  ３Ｈ），３．６４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３４  （ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５５】
〈工程１５〉
【０１５６】
【化２０】
0006049931.tif 000023
【０１５７】
２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノール：２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−クロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノール（８００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００の同等物）、鉄の粉末（８００ｍｇ、１４．２９ｍｍｏｌ、８．００の同等物）、酢酸（８６０ｍｇ、１４．３３ｍｍｏｌ、８．００の同等物）および水／エタノール（１０ｍＬ）の懸濁液を、油浴にて約６０℃で約２０分間撹拌した。固体をろ過によって除去した後、結果として生じる濾液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機質層を結合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空内で濃縮し、黄色の油として表題生成物を得た（７８０ｍｇ；収量＝９３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９（ＭＨ）＋。
【０１５８】
〈工程１６〉
【０１５９】
【化２１】
0006049931.tif 000024
【０１６０】
２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−クロロ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノール：水（１ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１４８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．１２の同等物）の溶液を、トルエン（９ｍＬ）中の２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノール（８００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．００の同等物）および酢酸（６８０ｍｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、５．９０の同等物）の溶液に加えた。結果として生じる溶液を約２０℃で約３０分間撹拌し、その後、炭酸カリウムを加えることにより溶液のｐＨ値を８−９に調節した。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）での標準の抽出ワークアップに従い、結果として生じる残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル（１：１０））によって精製し、黄色の油として表題生成物を得た（３７０ｍｇ；収量＝４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．５４−５．５６（ｑ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．２５（ｍ，  １Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０９（ｍ，１Ｈ），  ３．５０−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１２，（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６１】
〈工程１７〉
【０１６２】
【化２２】
0006049931.tif 000025
【０１６３】
３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−塩化オキサリル：０−５℃で、シュウ酸ジクロライド（２５．７ｇ、２０２．３６ｍｍｏｌ、３．００の同等物）を、（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸（１２．４ｇ、６７．３８ｍｍｏｌ、１．００の同等物）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）の混合物に加えた。溶液を周囲温度で約２時間撹拌し、次に、真空内で濃縮し、表題生成物を得た。表題生成物を、任意の更なる精製を行わず、次の工程で使用した。
【０１６４】
〈工程１８〉
【０１６５】
【化２３】
0006049931.tif 000026
【０１６６】
［３ａＳ−［１（Ｅ），３ａ，６，７ａ］］−１−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−ヘキサヒドロ−８，８−ジメチル−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンズイソチアゾール−２，２−ジオキシド：０−５℃で、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−塩化アクリルの溶液を、（２Ｒ）−ボルナン−１０，２−スルタム（１４．５ｇ、６７．３５ｍｍｏｌ、１．００の同等物）、トリエチルアミン（２０．４ｇ、２０１．９８ｍｍｏｌ、３．００の同等物）、およびジクロロメタン（１２０ｍＬ）の混合物に加えた。結果として生じる溶液を周囲温度で約３時間撹拌し、次に水（４０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）での標準の抽出ワークアップにより、オフホワイト固体として表題生成物を得た（１８．５ｇ；収量＝７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ１＝１３．８Ｈｚ，Ｊ２＝２４．０Ｈｚ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０１６７】
〈工程１９〉
【０１６８】
【化２４】
0006049931.tif 000027
【０１６９】
［３ａＳ−［１（１Ｒ，２Ｒ），３ａ，６，７ａ］］−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル］−ヘキサヒドロ−８，８−ジメチル−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンズイソチアゾール−２，２−ジオキシド：０−５℃で、１−メチル−１−ニトロソ尿素（３９．１ｇ、３７９．６１ｍｍｏｌ、２．５０の同等物）を、５０％の水性の水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）およびエチルエーテル（３００ｍＬ）の混合物に一部加えた。固体を溶かした後、水相を除去した。０−５℃で、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の［３ａＳ−［１（Ｅ），３ａ，６，７ａ］］−１−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−ヘキサヒドロ−８，８−ジメチル−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンズイソチアゾール−２，２−ジオキシド（４８．２ｇ、１２６．５１ｍｍｏｌ、１．００の同等物）、パラジウム（ＩＩ）酢酸（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液をその後、混合物に加えた。混合物を周囲温度で約１時間撹拌し、酢酸（１００ｍＬ）を加え、次に、水（５００ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）での標準の抽出ワークアップにより、黄色の油として表題生成物を得た（４８ｇ；収量＝８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．９７−７．０９（ｍ，３Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５７（ｑ，Ｊ１＝１３．８Ｈｚ，Ｊ２＝２４．９Ｈｚ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）。
【０１７０】
〈工程２０〉
【０１７１】
【化２５】
0006049931.tif 000028
【０１７２】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボキシル酸：１０％の水酸化リチウム（２００ｍＬ）中の［３ａＳ−［１（１Ｒ，２Ｒ），３ａ，６，７ａ］］−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル］−ヘキサヒドロ−８，８−ジメチル−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンズイソチアゾール−２，２−ジオキシド（４８ｇ、１２１．５２ｍｍｏｌ、１．００の同等物）およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混合物を、約５０℃で約０．５時間撹拌した。混合物を周囲温度にまで冷却し、エーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。１２Ｎの塩化水素酸を加えることにより、水層のｐＨ値を３に調節した。エーテル（３×２００ｍＬ）での標準の抽出ワークアップに従い、粗製残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：４））によって精製し、白色固体として表題生成物を得た（１６．０ｇ；収量＝６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０５−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９６（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６０（ｍ，  １Ｈ），１．８４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０１７３】
〈工程２１〉
【０１７４】
【化２６】
0006049931.tif 000029
【０１７５】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン：トルエン（６０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボキシル酸（８．０ｇ、４０．４０ｍｍｏｌ、１．００の同等物）、ジフェニルリン酸アジド（１１．２ｇ、４０．７３ｍｍｏｌ、１．００の同等物）、トリエチルアミン（６．２ｇ、６１．３９ｍｍｏｌ、１．５０の同等物）の溶液を、還流で約１時間加熱し、次に、６Ｎの塩化水素の還流を加えた。混合物を還流で１６時間保ち、次に、周囲温度にまで冷やした。結果として生じる混合物を真空内で濃縮し、結果として生じる残留物を水／エーテル（１：１）（２００ｍＬ）に溶かした。エーテル（３×１００ｍＬ）での標準の抽出ワークアップに従い、結果として生じる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：４〜１：０））によって精製し、薄い茶色固体として表題生成物を得た（６．２ｇ；収量＝９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．９８−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．８１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．１１（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０１７６】
〈工程２２〉
【０１７７】
【化２７】
0006049931.tif 000030
【０１７８】
２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノール：ジクロロメタン中の２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−クロロ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノール（３７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００の同等物）（１５ｍＬ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（１４５．６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００の同等物）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５５．７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．２０の同等物）の溶液を、周囲温度で約１６時間撹拌し、次に、水（１０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）での標準の抽出ワークアップにより、黄色の油として表題生成物を得た（４５０ｍｇ；収量＝９３％）。ｍ／ｚ＝５６３（ＭＨ）＋。
【０１７９】
〈工程２３〉
【０１８０】
【化２８】
0006049931.tif 000031
【０１８１】
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ（シクロペンタン−１，２−ジオール（チカグレロール−ｄ０）：メタノール（４ｍＬ）中の２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノール（４５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００の同等物）および１２Ｎ塩化水素酸（１．５ｍｌ）の溶液を、周囲温度で約３時間撹拌した。炭酸カリウムを加えることにより、溶液のｐＨ値を８−９に調節した。酢酸エチル（３×２０ｍＬ）での標準の抽出ワークアップに従い、結果として生じる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（５０：１））によって精製し、半粗製の生成物を得た（２００ｍｇ；収量＝４８％）。他のジアステレオ異性体の約５％を含んでいた半粗製の生成物をその後、キラル−ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ２ ｘ ２５ｃｍ、５ｕｍＣｈｉｒａｌ−Ｐ（ＩＡ）００４ＩＡ００ＣＪ−ＭＢ００３）によって更に精製し、表題化合物を得た（１００ｍｇ）。［α］Ｄ２４．１−４３．２°（ＭｅＯＨ中、ｃ，０．２ｇ／１００ｍＬ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２３．０（ＭＨ）＋、保持時間：１．５８分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．０８−７．２３（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｑ，１Ｈ），４．７５−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８２】
〈実施例２〉
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシ−ｄ４−エトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール
【０１８３】
【化２９】
0006049931.tif 000032
【０１８４】
〈工程１〉
【０１８５】
【化３０】
0006049931.tif 000033
【０１８６】
ｄ４−エタン−１，２−ジオール：乾燥したテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のジエチルオキサラート（６．５ｇ、４４．４８ｍｍｏｌ、１．００の同等物）の溶液を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の重水素化リチウムアルミニウム（１．８７ｇ、４４．４８ｍｍｏｌ、１．００の同等物）のスラリーにゆっくり加えた。混合物を還流で約３時間加熱し、次に、水（４ｍＬ）を加えた。固体をろ過によって除去し、その後、結果として生じる濾液をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空内で除去し、無色の油として表題生成物を得た（２．１ｇ；収量＝７１％）。
【０１８７】
〈工程２〉
【０１８８】
【化３１】
0006049931.tif 000034
【０１８９】
２−（ベンジルオキシ）−ｄ４−エタノール：酸化銀（１１．０５ｇ、４７．７２ｍｍｏｌ、１．５０の同等物）、および臭化ベンジル（５．９８ｇ、３４．９９ｍｍｏｌ、１．１０の同等物）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のｄ４−エタン−１，２−ジオール（２．１ｇ、３１．８１ｍｍｏｌ、１．００の同等物）の撹拌された溶液に加えた。混合物を周囲温度で約１６時間撹拌し、次に、シリカゲルの小さなパッドを通してろ過した。酢酸エチルでの標準の抽出ワークアップに従い、粗製残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル（１：１０））によって精製し、無色の油として表題生成物を得た（２．８５ｇ；収量＝５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２９−７．４２（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ）。
【０１９０】
〈工程３〉
【０１９１】
【化３２】
0006049931.tif 000035
【０１９２】
１−（（２−ブロモ−ｄ４−エトキシ）メチル）ベンゼン：約−２０℃で、トリフェニルホスフィン（５．７３ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ、１．２０の同等物）を、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のｄ４−２−（ベンジルオキシ）エタノール（２．８５ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ、１．００の同等物）、およびＮ−ブロモスクシンイミド（４．８５ｇ、２７．２５ｍｍｏｌ、１．５０の同等物）に、１５分間にわたって部分的に加えた。結果として生じる溶液を１５−２５℃で約３０分間撹拌した。酢酸エチルでの標準の抽出ワークアップに従い、結果として生じる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル（１：５））によって精製し、無色の液体として表題生成物を得た（２．６４ｇ；収量＝６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ）。
【０１９３】
〈工程４〉
【０１９４】
【化３３】
0006049931.tif 000036
【０１９５】
ベンジル（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（２−（ベンジルオキシ）−ｄ４−エトキシ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルカルバマート：約−１０℃で、ベンジル（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルカルバマート（３．２５ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ、１．００の同等物）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の７０％の水素化ナトリウム（０．３８ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ、１．０５の同等物）の溶液に加えた。溶液を約−１０℃で約３０分間撹拌し、次に、１−（（２−ブロモ−ｄ４−エトキシ）メチル）ベンゼン（２．６４ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ、１．１４の同等物）を加えた。結果として生じる溶液を周囲温度で約２４時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）での標準の抽出ワークアップに従い、結果として生じる粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル（１：１０））によって精製し、無色の固体として表題生成物を得た（２．２５ｇ；収量＝４８％）。
【０１９６】
〈工程５〉
【０１９７】
【化３４】
0006049931.tif 000037
【０１９８】
２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）−ｄ４−エタノール：水素雰囲気下で、ベンジル（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（２−（ベンジルオキシ）−ｄ４−エトキシ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルカルバマート（２．２５ｇ、５ｍｍｏｌ、３．３０の同等物）、炭素上の１０％のパラジウム（１．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．００の同等物）、およびメタノール（５０ｍＬ）の懸濁液を、周囲温度で約１０時間撹拌した。懸濁液をろ過し、結果として生じる濾液を真空内で濃縮し、黄色の固体として表題生成物を得た（０．９５ｇ；収量＝８６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２（ＭＨ）＋。
【０１９９】
〈工程６〉
【０２００】
【化３５】
0006049931.tif 000038
【０２０１】
２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−クロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）−ｄ４−エタノール：実施例１、工程１４の手順に従ったが、２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノールの代わりに２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）−ｄ４−エタノールを使用した。表題生成物を黄色の油として分離した（６８０ｍｇ；収量＝４７．３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｂ，１Ｈ），４．６５−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．２１（ｍ，２Ｈ），  ２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０２】
〈工程７〉
【０２０３】
【化３６】
0006049931.tif 000039
【０２０４】
２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）−ｄ４−エタノール：実施例１、工程１５の手順に従ったが、２−（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−クロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノールの代わりに、２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−クロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）−ｄ４−エタノールを使用した。表題生成物を黄色の油として分離した（７００ｍｇ（粗製））。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（ＭＨ）＋。
【０２０５】
〈工程８〉
【０２０６】
【化３７】
0006049931.tif 000040
【０２０７】
２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−クロロ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）−ｄ４−エタノール：実施例１、工程１６の手順に従ったが、２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノールの代わりに、２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）−ｄ４−エタノールを使用した。表題生成物を黄色の油として分離した（８００ｍｇ；（粗製））。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．５３−５．５７（ｑ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１１，（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０８】
〈工程９〉
【０２０９】
【化３８】
0006049931.tif 000041
【０２１０】
２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）−ｄ４−エタノール：実施例１、工程２２の手順に従ったが、２−（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−クロロ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノールの代わりに、２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−クロロ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）−ｄ４−エタノールを使用した。表題生成物を黄色の油として分離した（４５０ｍｇ；収量＝４３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６７（ＭＨ）＋。
【０２１１】
〈工程１０〉
【０２１２】
【化３９】
0006049931.tif 000042
【０２１３】
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシ−ｄ４−（エトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（チカグレロール−ｄ４）：実施例１、工程２３の手順に従ったが、２−（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノールの代わりに、２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）−ｄ４−エタノールを使用した。表題生成物を半純粋なオフホワイト固体（３００ｍｇ）として最初に分離し、その後、半純粋なオフホワイト固体をキラル−ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ２ ｘ ２５ｃｍ、５ｕｍＣｈｉｒａｌ−Ｐ（ＩＡ）００４ＩＡ００ＣＪ−ＭＢ００３）によって精製し、略純粋な生成物として表題化合物を得た（２１０ｍｇ；収量＝５０％）。［α］ Ｄ２４．１−１９．０°（ＭｅＯＨ中、ｃ，０．１ｇ／１００ｍＬ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７．０（ＭＨ）＋、保持時間：１．５８分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．０９−７．２４（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｑ，１Ｈ），４．７５−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８１（ｍ，１  Ｈ），２．０５−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１４】
〈実施例３〉
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−５−（ｄ７−プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール
【０２１５】
【化４０】
0006049931.tif 000043
【０２１６】
〈工程１〉
【０２１７】
【化４１】
0006049931.tif 000044
【０２１８】
ｄ３−ジエチル２−マロン酸メチル：ナトリウム金属（７．５９ｇ、３３０．００ｍｍｏｌ、１．０５の同等物）を、エタノール（５００ｍＬ）にゆっくり加え、ナトリウム金属をすべて消費するまで、周囲温度で撹拌した。約０℃で、マロン酸ジエチル（５０ｇ、３１２．５０ｍｍｏｌ、１．００の同等物）を、３０分間にわたって撹拌された溶液に液滴で加えた。その後、約０℃で、ヨードメタン−ｄ３（４７．８５ｇ、３３０．００ｍｍｏｌ、１．０５の同等物）を約２時間にわたって撹拌された溶液に液滴で加えた。溶液を周囲温度で約３時間撹拌し、次に、真空内で濃縮した。水（５００ｍＬ）を加えた後に、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）での標準の抽出ワークアップにより、淡黄色の液体として表題生成物を得た（４８ｇ；収量＝８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１９】
〈工程２〉
【０２２０】
【化４２】
0006049931.tif 000045
【０２２１】
ｄ４−ジエチル２−マロン酸メチル：ｄ４−メタノール（２４０ｍＬ）中のｄ３−ジエチル２−マロン酸メチル（４８ｇ、２７１．１９ｍｍｏｌ、１．００の同等物）およびトリエチルアミン（２７．４ｇ、２７１．２９ｍｍｏｌ、１．００の同等物）の溶液を、約２５℃で約１６時間撹拌した。その後、結果として生じる混合物を真空内で濃縮し、淡黄色の液体として表題生成物を得た（４８ｇ；収量＝９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２２】
〈工程３〉
【０２２３】
【化４３】
0006049931.tif 000046
【０２２４】
ｄ５−プロピオン酸エチル：ｄ４−ジエチル２−マロン酸メチル（４２ｇ、２３５．６９ｍｍｏｌ、１．００の同等物）、塩化ナトリウム（２７．５ｇ、４７０．５７ｍｍｏｌ、２．００の同等物）、酸化重水素（４．８ｇ、２４０．００ｍｍｏｌ、１．００の同等物）およびジメチルスルホキシド−ｄ６（２００ｍＬ）の混合物を、１５０−１６０℃で約３時間撹拌した。その後、溶媒を蒸留法によって除去した。エチルエーテル（２５０ｍＬ）での標準の抽出ワークアップにより、表題生成物を得、表題生成物を更に精製を行わずに、次の工程に使用した（１５ｇ；収量＝５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２５】
〈工程４〉
【０２２６】
【化４４】
0006049931.tif 000047
【０２２７】
ｄ５−プロパノ−１−オール：０−５℃で、重水素化リチウムアルミニウム（５．８ｇ、１３８．１０ｍｍｏｌ、０．８０の同等物）を、エチルエーテル（２００ｍＬ）中のｄ５−プロピオン酸エチル（１８．６ｇ、１７３．８３ｍｍｏｌ、１．００の同等物）の溶液に加えた。結果として生じる溶液を周囲温度で約３時間撹拌し、次に、酸化重水素（５０ｍＬ）を加えた。溶液を周囲温度で約１時間撹拌し、次に、１０％の硫酸を加えることにより、溶液のｐＨ値を４−５に調節した。粗製生成物を蒸留法によって精製した。画分を７０−８８℃で収集し、無色の液体として表題生成物を得（１９．８ｇ；（粗製、水とエタノールを含んでいた））、表題生成物を更に精製を行わずに、次の工程で使用した。
【０２２８】
〈工程５〉
【０２２９】
【化４５】
0006049931.tif 000048
【０２３０】
ｄ７−１−ヨードプロパン：４５％のヨウ化水素酸（１８０ｍＬ）中のｄ５−プロパノ−１−オール（１９．８ｇ、２９５．５２ｍｍｏｌ、１．００の同等物）の溶液を、還流で約１７時間加熱した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム（１×１０ｍＬ）とブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。その後、結果として生じる粗製生成物を蒸留法（１ａｔｍ）によって精製した。画分を９５−１０１℃で収集し、無色の液体として表題生成物を得た（５．１ｇ；収量＝２６％）。
【０２３１】
〈工程６〉
【０２３２】
【化４６】
0006049931.tif 000049
【０２３３】
２−（ｄ７−プロピルチオ）ピリミジン−４，６−ジオール：実施例１、工程１１の手順に従ったが、１−ヨードプロパンの代わりにｄ７−１−ヨードプロパンを使用した。表題生成物をオフホワイト固体として分離した（３．５ｇ；収量＝６４％）。
【０２３４】
〈工程７〉
【０２３５】
【化４７】
0006049931.tif 000050
【０２３６】
５−ニトロ−２−（ｄ７−プロピルチオ）ピリミジン−４，６−ジオール：実施例１、工程１２の手順に従ったが、２−（プロピルチオ）ピリミジン−４，６−ジオールの代わりに、２−（プロピル−ｄ７−チオ）ピリミジン−４，６−ジオールを使用した。表題生成物を黄色固体として分離した（３．２ｇ；収量＝５１％）。
【０２３７】
〈工程８〉
【０２３８】
【化４８】
0006049931.tif 000051
【０２３９】
４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（ｄ７−プロピルチオ）ピリミジン：実施例１、工程１３の手順に従ったが、５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４，６−ジオールの代わりに、５−ニトロ−２−（ｄ７−プロピルチオ）ピリミジン−４，６−ジオールを使用した。表題生成物を黄色の油として分離した（１．８ｇ；収量＝４９％）。
【０２４０】
〈工程９〉
【０２４１】
【化４９】
0006049931.tif 000052
【０２４２】
２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−クロロ−５−ニトロ−２−（ｄ７−プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノール：実施例１、工程１４の手順に従ったが、４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジンの代わりに、４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（ｄ７−プロピルチオ）ピリミジンを使用した。表題生成物を黄色の油として分離した（８００ｍｇ；収量＝５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｂ，１Ｈ），４．６６−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１  Ｈ），３．７１−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０２４３】
〈工程１０〉
【０２４４】
【化５０】
0006049931.tif 000053
【０２４５】
２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（５−アミノ−６−クロロ−２−（ｄ７−プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノール：
実施例１、工程１５の手順に従ったが、２−（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−クロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノールの代わりに、２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−クロロ−５−ニトロ−２−（ｄ７−プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノールを使用した。表題生成物を黄色の油として分離した（７００ｇ；収量＝９３％）。
【０２４６】
〈工程１１〉
【０２４７】
【化５１】
0006049931.tif 000054
【０２４８】
２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−クロロ−５−（ｄ７−プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノール：実施例１、工程１６の手順に従ったが、２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノールの代わりに、２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（５−アミノ−６−クロロ−２−（ｄ７−プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノールを使用した。表題生成物を黄色の油として分離した（３２０ｍｇ；収量＝４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．５４−５．５７（ｑ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝６．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２４９】
〈工程１２〉
【０２５０】
【化５２】
0006049931.tif 000055
【０２５１】
２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−５−（ｄ７−プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノール：実施例１、工程２２の手順に従ったが、２−（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−クロロ−５−（ｄ７−プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノールの代わりに、２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−クロロ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノールを使用した。表題生成物を黄色の油として分離した（６００ｍｇ；収量＝５８％）。
【０２５２】
〈工程１３〉
【０２５３】
【化５３】
0006049931.tif 000056
【０２５４】
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−５−（（ｄ７−プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（チカグレロール−ｄ７）：実施例１、工程２３の手順に従ったが、２−（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノールの代わりに、２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−５−（ｄ７−プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノールを使用した。表題生成物を半純粋なオフホワイト固体（３５０ｍｇ）として分離し、純粋なオフホワイト固体をキラル−ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ２ ｘ ２５ｃｍ、５ｕｍＣｈｉｒａｌ−Ｐ（ＩＡ）００４ＩＡ００ＣＪ−ＭＢ００３）によって精製し、略純粋な生成物を得た（２２０ｍｇ；収量＝４０％）。［α］Ｄ２６．３−２６．８°（ｃ，０．３１ｇ／１００ｍＬ ｉｎ ＭｅＯＨ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０．０（ＭＨ）＋、保持時間：１．５８分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．０８−７．２３（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｑ，１Ｈ），４．７５−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２０（ｍ，１  Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０２５５】
〈実施例４〉
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−５−（ｄ７−プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシ−ｄ４−エトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール
【０２５６】
【化５４】
0006049931.tif 000057
【０２５７】
〈工程１〉
【０２５８】
【化５５】
0006049931.tif 000058
【０２５９】
２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−クロロ−５−ニトロ−２−（ｄ７−プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）−ｄ４−エタノール：実施例３、工程９の手順に従ったが、２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノールの代わりに、２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）−ｄ４−エタノールを使用した。表題生成物を黄色の油として分離した（８００ｍｇ；収量＝５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６５（ｂ，１Ｈ），４．６６−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｍ，  １Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０２６０】
〈工程２〉
【０２６１】
【化５６】
0006049931.tif 000059
【０２６２】
ｄ１１−２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（５−アミノ−６−クロロ−２−（ｄ７−プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）−ｄ４−エタノール：実施例３、工程１０の手順に従ったが、２−（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−クロロ−５−ニトロ−２−（ｄ７−プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノールの代わりに、２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−クロロ−５−ニトロ−２−（ｄ７−プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）−ｄ４−エタノールを使用した。表題生成物を黄色の油として分離した（５６０ｍｇ；収量＝８１％）。
【０２６３】
〈工程３〉
【０２６４】
【化５７】
0006049931.tif 000060
【０２６５】
２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−クロロ−５−（プロピル−ｄ７−チオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）−ｄ４−エタノール：実施例３、工程１１の手順に従ったが、２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（５−アミノ−６−クロロ−２−（ｄ７−プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノールの代わりに、２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（５−アミノ−６−クロロ−２−（ｄ７−プロピルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）−ｄ４−エタノールを使用した。表題生成物を黄色の油として分離した（４６０ｍｇ；収量＝８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．５４−５．５８（ｑ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０９（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２６６】
〈工程４〉
【０２６７】
【化５８】
0006049931.tif 000061
【０２６８】
２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−５−（ｄ７−プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）−ｄ４−エタノール：実施例３、工程１２の手順に従ったが、２−（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−クロロ−５−（プロピル−ｄ７−チオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノールの代わりに、２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−クロロ−５−（プロピル−ｄ７−チオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）−ｄ４−エタノールを使用した。表題生成物を黄色の油として分離した（４００ｍｇ；収量＝６７％）。
【０２６９】
〈工程５〉
【０２７０】
【化５９】
0006049931.tif 000062
【０２７１】
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（チカグレロール−ｄ１１）：実施例３、工程１３の手順に従ったが、２−（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−５−（ｄ７−プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）エタノールの代わりに、２−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−５−（ｄ７−プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）−ｄ４−エタノールを使用した。表題生成物を半純粋なオフホワイト固体（３５０ｍｇ）として分離し、半純粋なオフホワイト固体をキラル−ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ２ ｘ ２５ｃｍ、５ｕｍＣｈｉｒａｌ−Ｐ（ＩＡ）００４ＩＡ００ＣＪ−ＭＢ００３）によって精製し、純粋な生成物を得た（２６０ｍｇ  ７０％）。［α］Ｄ２６．１−２３．２°（ｃ，０．２１  ｇ／１００ｍＬ ｉｎ ＭｅＯＨ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４．０（ＭＨ）＋、保持時間：１．５８分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．０９−７．２６（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｑ，１Ｈ），４．７５−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０２７２】
以下の化合物は、一般的に、上述の方法を使用して作ることができる。これら化合物は、作られたときに、上記の実施例に記載されるものに類似する活性を有することが期待される。
【０２７３】
【化６０−１】
0006049931.tif 000063
【０２７４】
【化６０−２】
0006049931.tif 000064
【０２７５】
【化６０−３】
0006049931.tif 000065
【０２７６】
【化６０−４】
0006049931.tif 000066
【０２７７】
【化６０−５】
0006049931.tif 000067
【０２７８】
【化６０−６】
0006049931.tif 000068
【０２７９】
【化６０−７】
0006049931.tif 000069
【０２８０】
【化６０−８】
0006049931.tif 000070
【０２８１】
【化６０−９】
0006049931.tif 000071
【０２８２】
【化６０−１０】
0006049931.tif 000072
【０２８３】
【化６０−１１】
0006049931.tif 000073
【０２８４】
【化６０−１２】
0006049931.tif 000074
【０２８５】
【化６０−１３】
0006049931.tif 000075
【０２８６】
【化６０−１４】
0006049931.tif 000076
【０２８７】
【化６０−１５】
0006049931.tif 000077
【０２８８】
【化６０−１６】
0006049931.tif 000078
【０２８９】
【化６０−１７】
0006049931.tif 000079
【０２９０】
【化６０−１８】
0006049931.tif 000080
【０２９１】
【化６０−１９】
0006049931.tif 000081
【０２９２】
【化６０−２０】
0006049931.tif 000082
【０２９３】
【化６０−２１】
0006049931.tif 000083
【０２９４】
【化６０−２２】
0006049931.tif 000084
【０２９５】
【化６０−２３】
0006049931.tif 000085
【０２９６】
【化６０−２４】
0006049931.tif 000086
【０２９７】
【化６０−２５】
0006049931.tif 000087
【０２９８】
【化６０−２６】
0006049931.tif 000088
【０２９９】
それらの非同位体的に濃縮されたアナログと比較した、本明細書開示の化合物の代謝特性の変化は、以下のアッセイを使用して示すことができる。まだ作られていない及び／又は試験されていない、上記リスト上の化合物は、これらアッセイの１以上によって同様に示されるような代謝特性を変更すると予想される。
【０３００】
〈生物活性アッセイ〉
〈インビトロの肝臓のミクロソームの安定性アッセイ（Ｌｉｖｅｒ Ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ）〉
肝臓のミクロソームの安定性アッセイを、２％の炭酸水素ナトリウム（２．２ｍＭのＮＡＤＰＨ、２５．６ｍＭのグルコース６−リン酸、１ｍＬ当たり６ユニットのグルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼおよび３．３ｍＭの塩化マグネシウム）中で、ＮＡＤＰＨジェネレーティングシステムを用いて、１ｍＬ当たり１ｍｇの肝臓のミクロソームタンパク質で行った。試験化合物を２０％のアセトニトリル−水中の溶液（２０μＭの貯蔵溶液）として調製し、アッセイ混合物に加えた（最終のアッセイ濃度１μＭ）。アッセイ中のアセトニトリルの最終濃度は＜１％であるべきである。反応物を３７℃でインキュベートした。アリコート（５０μＬ）を０、１５、３０、４５、および６０分の時間で取り出し、氷冷のアセトニトリル（２００μＬ）で希釈し、反応を止めた。サンプルを１２，０００  ＲＰＭで１０分間遠心分離し、タンパク質を沈殿させる。上清を微量遠心機チューブ（ｍｉｃｒｏｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ｔｕｂｅｓ）に移し、試験化合物の分解半減期のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のため保存した。従って、このアッセイで試験された、本明細書開示の特定の同位体的に濃縮された化合物は、非同位体的に濃縮された薬物と比較して、分解半減期の増加を示したことが見出された。実施例１−４の分解半減期（チカグレロールおよび同位体的に濃縮したチカグレロールアナログ）を、表１に示す。
【０３０１】
【表１】
0006049931.tif 000089
【０３０２】
〈ヒトシトクロームＰ４５０酵素を使用するインビトロの代謝〉
バキュロウイルス発現系（カリフォルニア州サンノゼのＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、シトクロームＰ４５０酵素を、対応するヒトｃＤＮＡから取り出す。１ミリリットル当たり０．８ミリグラムのタンパク質、１．３ミリモーラーのＮＡＤＰ＋、３．３ミリモーラーのグルコース−６−リン酸、０．４Ｕ／ｍＬのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、３．３ミリモーラーの塩化マグネシウムおよび０．２ミリモーラーの本明細書に開示されるような化合物、１００ミリモーラーのリン酸カリウム（ｐＨ７．４）中の対応する非同位体的に濃縮された化合物または標準あるいは対照を含む、０．２５ミリリットルの反応混合物を３７℃で２０分間インキュベートする。インキュベーションの後、適切な溶媒（例えばアセトニトリル、２０％のトリクロロ酢酸、９４％のアセトニトリル／６％の氷酢酸、７０％の過塩素酸、９４％のアセトニトリル／６％の氷酢酸）の追加により、反応を止め、３分間遠心分離する（１０，０００ｇ）。上清をＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析する。
【０３０３】
【表２】
0006049931.tif 000090
【０３０４】
〈モノアミンオキシダーゼＡ阻害および酸化転換（Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｔｕｒｎｏｖｅｒ）〉
その手順を、「Ｗｅｙｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８５， ２６０， １３１９９−１３２０７」によって記載された方法を使用して行ない、この文献はその全体における引用により本明細書に組み込まれる。モノアミンオキシダーゼＡ活性を、４−ヒドロキシキノリンの形成を伴うキヌラミンの酸化にて、３１４ｎｍでの吸収の増加を監視することにより、分光測光法で測定する。ｐＨ７．２であり、１ｍＭのキヌラミンに加えて０．２％のトリトンＸ−１００（モノアミンオキシダーゼアッセイバッファ）を含む５０ｍＭのリン酸ナトリウムバッファ、および１ｍＬの全容量中の酵素の所望量において、３０℃で、測定を実行する。
【０３０５】
〈モノアミンオキシダーゼＢ阻害および酸化転換〉
その手順を、「Ｕｅｂｅｌｈａｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９８， ３１（５）， １８７−１９２」によって記載された方法を使用して行ない、この文献はその全体における引用により本明細書に組み込まれる。
【０３０６】
〈血小板凝集の阻害〉
その手順を、「Ｈｕｓｔｅｄ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｈｅａｒｔ Ｊ． ２００６， ２７（９）， １０３８−１０４７」によって記載された方法を使用して行ない、この文献はその全体における引用により本明細書に組み込まれる。
【０３０７】
〈薬物動態学の測定、およびチカグレロールの安全性〉
その手順を、「Ｈｕｓｔｅｄ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ ２００６， ２７（９）， １０３８−１０４７」によって記載された方法を使用して行ない、この文献はその全体における引用により本明細書に組み込まれる。
【０３０８】
〈ヒトのチカグレロールおよびチカグレロール代謝物の検出〉
その手順を、「Ｂｕｔｌｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｖ ２００８， ４０（Ｓｕｐｐｌ． ３）： Ａｂｓｔ ２８０」によって記載された方法を使用して行ない、この文献はその全体における引用により本明細書に組み込まれる。
【０３０９】
〈出血時間〉
その手順を、「Ｂｕｔｌｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｖ ２００８， ４０（Ｓｕｐｐｌ． ３）：Ａｂｓｔ ２８０」によって記載された方法を使用して行ない、この文献はその全体における引用により本明細書に組み込まれる。
【０３１０】
〈血小板凝集の阻害〉
その手順を、ＷＯ２００００３４２８３に記載されるように行ない、この文献はその全体における引用により本明細書に組み込まれる。
【０３１１】
〈血小板凝集の阻害〉
その手順を、ＷＯ１９９９０５１４２に記載されるように行ない、この文献はその全体における引用により本明細書に組み込まれる。
【０３１２】
前述の記載から、当業者はこの発明の本質的な特質を確認することができ、その精神及び範囲から逸脱することなく、様々な使用法及び状況に本発明を適応させるため、本発明の様々な変更及び修正を行うことができる。