(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
タペンタドールを含む、過敏性腸症候群の治療用医薬。
【請求項２】
タペンタドールを唯一の薬剤として含む、請求項１記載の医薬。
【請求項３】
固体である、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
経口投与のために製剤化されている、請求項１〜３のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項５】
錠剤である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項６】
１日２回投与（ｂｉｄ）用に製剤化されている、請求項１〜５のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項７】
１０〜３００ｍｇの量でタペンタドールを含む、請求項３〜６のいずれか１つに記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過敏性腸症候群の治療において使用するためのタペンタドールに関する。
【背景技術】
【０００２】
過敏性腸症候群（ＩＢＳまたは痙攣性結腸）は、異常な用便習慣に関連する腹痛および／または不快症状を特徴とする。これはおそらく胃腸病専門医が直面する最もありふれた障害であり、また、プライマリーケアで最もありふれた胃腸障害である。実質的にＩＢＳの定義に応じて有病率の数字は変わるが、西洋諸国では、ＩＢＳは常に、人口の最大で２０％に対して影響を及ぼしているようである（非特許文献１）。その高い有病率のため、および多くの患者にとって慢性的な性質およびまともに生活できない症状のため、ＩＢＳによる社会の損害は甚大である。ＩＢＳの病態生理学は複雑であり、未だ完全にはわかっていない。心理社会的要因、胃腸（ＧＩ）の異常運動性および分泌、内臓過敏および関連疼痛を含む、中枢および末梢の両方の要因が、ＩＢＳの症状に寄与していると考えられている。過敏性腸症候群の確立された概要、例えば、患者の病歴に基づく過敏性腸症候群の診断を可能とするＭａｎｎｉｎｇ基準およびＲｏｍｅ基準が利用可能である。ＩＢＳの下位分類は、下痢（下痢型ＩＢＳ、ＩＢＳ−Ｄ）、便秘（便秘型ＩＢＳ、ＩＢＳ−Ｃ）または混合症状（便秘と下痢を交互に伴うＩＢＳ、ＩＢＳ−Ｃ）という主症状に基づく（非特許文献２）。現在の治療では有効性および忍容性が限られているため、この大きな患者群のための新しい治療代替を見出すことへの大きなニーズがなおも存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｐｏｓｓｅｒｕｄ  Ｉ，  Ｅｒｓｒｙｄ  Ａ，  Ｓｉｍｒｅｎ  Ｍ，  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  ２００６；  １２（１８）：２８３０−２８３８
【非特許文献２】Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ  Ｏ，  Ｙｏｏｎ  ＳＬ，  Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：  ａｎ  ｕｐｄａｔｅ  ｆｏｒ  ｈｅａｌｔｈ−ｃａｒｅ  ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒｓ；  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  Ｈｅｐａｔｏｌ．，  ２０１０；  ２５（４）：６９１−６９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、過敏性腸症候群の治療において使用するための、好ましくは先行技術から公知の他の薬剤に優る利点を有する化合物および医薬を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この目的は、特許請求の範囲の対象によって達成される。
【０００６】
本発明は、過敏性腸症候群の治療において使用するためのタペンタドールに関する。好ましくは、治療される障害は、下痢を伴う過敏性腸症候群、下痢型過敏性腸症候群、下痢を伴わない過敏性腸症候群、便秘型過敏性腸症候群、交互の排便パターンを有する過敏性腸症候群（便秘と下痢を交互に伴う過敏性腸症候群、混合型過敏性腸症候群）および感染後過敏性腸症候群からなる群から選択される。
【０００７】
タペンタドール、すなわち、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール（ＣＡＳ  ｎｏ．１７５５９１−２３−８）は、中程度から重篤の、急性もしくは慢性疼痛の治療において有効な、合成の中枢性鎮痛剤である。
【０００８】
タペンタドールは、一方ではμオピオイド受容体アゴニストとして、他方では、ノルアドレナリントランスポーター阻害剤として、二重の作用メカニズムを示す。ヒトにおいて、タペンタドールの組換え生成μオピオイド受容体への親和性は、モルヒネの親和性の１８分の１である。しかしながら、臨床試験では、タペンタドールの痛みの緩和作用が、モルヒネのほんの２〜３分の１であることが示されている。同時に組換えμオピオイド受容体に対する１８倍減少した親和性を有する、わずかだけ減少した鎮痛効果は、タペンタドールのノルアドレナリントランスポーター阻害特性もまた、その鎮痛効果に寄与することを示している。結果的に、タペンタドールは純粋なμオピオイド受容体アゴニストと類似の鎮痛効果を有するが、μオピオイド受容体と関連する副作用はより少ないと考えることができる。前記化合物は、その遊離塩基の形態で、または塩もしくは溶媒和物として使用することができる。遊離塩基の製造は、例えば欧州特許出願公開第６９３４７５号明細書から公知である。
【０００９】
本発明の目的に関して、タペンタドールは（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、およびその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物、特に（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールヒドロクロリドを含む。
【００１０】
好適な生理学的に許容可能な塩には、無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素および硫酸の塩、および有機酸、例えばメタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、アセチルサリチル酸、ニコチン酸、アミノ安息香酸、α−リポ酸、馬尿酸およびアスパラギン酸の塩が含まれる。タペンタドールはまた、上記有機酸および無機酸の塩の任意の混合物として存在することもできる。最も好適な塩は、塩酸塩である。
【００１１】
好ましい実施態様において、タペンタドールは医薬中に存在する。
【００１２】
さらに別の好ましい実施態様において、医薬は固体の医薬形態である。液体もしくはペースト状の医薬形態もまた可能である。
【００１３】
好ましくは、前記医薬は、経口投与のために製剤化される。しかしながら、他の投与経路、例えば口腔、舌下、経粘膜、直腸、腰椎内、腹腔内、経皮、静脈内、筋肉内、殿筋内、皮内および皮下投与に適応した医薬形態もまた可能である。
【００１４】
製剤に応じて、医薬は好ましくは好適な添加剤および／または賦形剤を含む。本発明の目的における好適な添加剤および／または賦形剤は、本技術分野の当業者に知られているガレン製剤（ｇａｌｅｎｉｃ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）を達成するための全ての物質である。これらの賦形剤の選択および使用量は、医薬物質がどのように投与されるか、すなわち、経口で、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、鼻内に、口腔内にまたは局所に投与されるかに依存する。
【００１５】
経口投与に好適なのは、錠剤、チュワブル錠、糖剤、カプセル剤、顆粒剤、ドロップ類、ジュース類またはシロップ剤の形態にある調製物であり；非経口、局所および吸入投与は、液剤、懸濁剤、容易に再構成される乾燥調製物、およびスプレー剤である。さらなる可能性は、直腸において使用するための坐剤である。溶解形態におけるデポ剤、キャリアー箔（ｃａｒｒｉｅｒ  ｆｏｉｌ）または硬膏剤（場合により皮膚の貫通を促進する手段の添加を伴う）が、好適な経皮投与形態の例である。  
【００１６】
経口用投与形態用の賦形剤および添加剤の例としては、崩壊剤、滑剤、バインダー、増量剤、離型剤、場合により溶剤、香料、糖、特にキャリアー、希釈剤、着色剤、酸化防止剤等が挙げられる。
【００１７】
坐剤には、特にワックス類または脂肪酸エステル類を使用することができ、非経口手段の利用には、キャリアー、保存剤、懸濁助剤等を使用できる。
【００１８】
賦形剤は、例えば以下であることができる：水、エタノール、２−プロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、スクロース、デキストロース、糖蜜、デンプン、加工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、セラック、エチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン類、ワックス類、天然および合成ゴム類、アカシアゴム、アルギネート類、デキストラン、飽和および不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油類、ゴマ油、ココナッツ油、ラッカセイ油、ダイズ油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレンおよびプロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル類、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、炭酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天およびベントナイト。
【００１９】
本発明の医薬品、医薬および医薬組成物の製造は、例えば、「“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，  ｅｄ  ＡＲ  Ｇｅｎｎａｒｏ，  １７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ｐａ．  （１９８５），  ｉｎ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｉｎ  Ｐａｒｔ  ８，  Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ７６  ｔｏ  ９３」に記載されるような、医薬製剤の分野においてよく知られた手段、機器、方法および工程を用いて行うことができる。
【００２０】
例えば、固体製剤、例えば錠剤に関して、医薬の活性物質を、例えば均一な分布で活性物質を含有する固体組成物を形成するために、薬学的キャリアー、例えば慣用の錠剤成分、例えば、メイズスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、または生理的に許容可能なゴム類、および薬学的希釈剤、例えば水と一緒に顆粒化することができる。ここで、均一な分布とは、活性物質が同様に有効な単一の投薬形態、例えば錠剤、カプセル剤、糖剤に容易に分けられることができるように、活性物質が組成物全体にわたって均一に分布されたことを意味すると理解されるべきである。次いで、固体組成物は単一の投与形態に分けられる。錠剤または丸剤はまた、遅延放出を有する剤形を製造するために、いくつかの他の方法においてコーティングされるか、または調合されることができる。好適なコーティング手段は特に、ポリマー酸、およびポリマー酸とセラックのような物質、例えばセチルアルコールおよび／または酢酸セルロースとの混合物である。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様において、タペンタドールは、即放形態で医薬中に存在する。そのような医薬は、特に、急性胃腸痙攣の治療に有用であり得る。
【００２２】
本発明の別の好ましい実施態様において、タペンタドールは、制御放出形態で医薬中に存在する。このような医薬は、特に慢性状態の治療に有用であり得る。
【００２３】
制御放出という語句は、本明細書において使用される場合、即時放出以外の任意の放出タイプ、例えば遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、持効性放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、徐放（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ）、持続性放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）等を表す。これらの語句は、このような放出のタイプを得るための手段、デバイス、方法および工程として、当業者によく知られている。    
【００２４】
タペンタドールの制御放出は、経口、直腸もしくは経皮投与用の製剤のような製剤から可能である。好ましくは、医薬は、１日１回投与用に、１日２回投与（ｂｉｄ）用に、または１日３回投与用に製剤化され、１日２回投与（ｂｉｄ）が特に好ましい。
【００２５】
タペンタドールの制御放出は、例えば、浸透圧作用を有するマトリックス、コーティングまたは放出系により遅滞させることによって達成することができる（例えば米国特許出願公開第２００５−５８７０６号明細書参照）。
【００２６】
前記医薬は、タペンタドールの他に１種またはそれ以上のさらなる薬剤を含むことができる。しかしながら、好ましくは、前記医薬はタペンタドールを唯一の薬剤として含む。
【００２７】
好ましい実施態様において、前記医薬は、ビタミン、例えばＢ１、Ｂ６またはＢ１２、プロバイオティック、例えばＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ  ｓｐｐ、またはプレバイオティック、またはこれらの任意の混合物を含むことができる。好適なプロバイオティクスおよびプレバイオティクスは、例えば「Ｒ．  Ｓｐｉｌｌｅｒ，  Ｒｅｖｉｅｗ  ａｒｔｉｃｌｅ：  ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎ  ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２８，  ３８５−３９６」に開示されている。
【００２８】
患者に投与されるタペンタドールの量は、患者の体重、投与方法、ならびに疾患および／または痛みの重篤度に応じて変わり得る。タペンタドールは、本技術分野の当業者に知られているその最大の１日投与量までの量で投与することができる。好ましい実施態様において、前記の医薬は、遊離塩基を基準とした等価用量として、１０〜３００ｍｇ、より好ましくは２０〜２９０ｍｇ、さらに好ましくは３０〜２８０ｍｇ、最も好ましくは４０〜２６０ｍｇの量で含む。
【００２９】
好ましい実施態様において、少なくとも３日間、より好ましくは少なくとも４日間、特に少なくとも５日間にわたる医薬の１日２回投与後のタペンタドールの平均血中濃度は、平均で、少なくとも５．０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも１５ｎｇ／ｍｌまたは少なくとも２０ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも２５ｎｇ／ｍｌまたは少なくとも３０ｎｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは少なくとも３５ｎｇ／ｍｌまたは少なくとも４０ｎｇ／ｍｌ、最も好ましくは少なくとも４５ｎｇ／ｍｌまたは少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ、そして特に少なくとも５５ｎｇ／ｍｌまたは少なくとも６０ｎｇ／ｍｌである。これは、タペンタドールが少なくとも３日間にわたって１日２回投与され、その後、好ましくは投与の２時間後に血中濃度を測定することを意味する。信頼できる数値がその後、調べた全ての患者の平均値として得られる。
【００３０】
好ましい実施態様において、少なくとも３日間、より好ましくは少なくとも４日間、特に少なくとも５日間にわたる１日２回投与後の、好ましくは少なくとも１００人の患者を含む患者集団の最大で５０％における、より好ましくは最大で４０％における、さらにより好ましくは最大で３０％における、最も好ましくは最大で２０％における、そして特に前記患者集団の最大で１０％におけるタペンタドールの平均血中濃度は、平均で、５．０ｎｇ／ｍｌ未満、好ましくは７．５ｎｇ／ｍｌ未満、さらにより好ましくは１０ｎｇ／ｍｌ未満、最も好ましくは１５ｎｇ／ｍｌ未満、そして特に２０ｎｇ／ｍｌ未満である。
【００３１】
好ましい実施態様において、少なくとも３日間、より好ましくは少なくとも４日間、特に少なくとも５日間にわたる１日２回投与後の、好ましくは少なくとも１００人の患者を含む患者集団の最大で５０％における、より好ましくは最大で４０％における、さらにより好ましくは最大で３０％における、最も好ましくは最大で２０％における、そして特に前記患者集団の最大で１０％におけるタペンタドールの平均血中濃度は、平均で、３００ｎｇ／ｍｌより大きく、より好ましくは２７５ｎｇ／ｍｌより大きく、さらにより好ましくは２５０ｎｇ／ｍｌより大きく、最も好ましくは２２５ｎｇ／ｍｌより大きく、そして特に２００ｎｇ／ｍｌより大きい。
【００３２】
好ましくは、少なくとも３日間、より好ましくは少なくとも４日間、特に少なくとも５日間にわたる１日２回投与後の、好ましくは少なくとも１００人の患者を含む患者集団の少なくとも５０％または５５％における、より好ましくは少なくとも６０％または６５％における、さらにより好ましくは少なくとも７０％または７５％における、最も好ましくは少なくとも８０％または８５％における、そして特に前記患者集団の少なくとも９０％または９５％におけるタペンタドールの平均血中濃度は、平均で、１．０ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌの範囲内、より好ましくは２．０ｎｇ／ｍｌ〜４５０ｎｇ／ｍｌの範囲内、さらにより好ましくは３．０ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌの範囲内、最も好ましくは４．０ｎｇ／ｍｌ〜３５０ｎｇ／ｍｌの範囲内、そして特に５．０ｎｇ／ｍｌ〜３００ｎｇ／ｍｌの範囲内である。
【００３３】
好ましい実施態様において、少なくとも３日間、より好ましくは少なくとも４日間、特に少なくとも５日間にわたる前記医薬の１日２回投与後の、好ましくは１００人の患者の患者集団における、タペンタドールの平均血中濃度の百分率標準偏差（変動係数）は、最大で±９０％、より好ましくは最大で±７０％、さらにより好ましくは最大で±５０％、最大で±４５％または最大で±４０％、最も好ましくは最大で±３５％、最大で±３０％または最大で±２５％、そして特に最大で±２０％、最大で±１５％または最大で±１０％である。
【００３４】
好ましくは、前記の血中濃度は、好ましくは少なくとも１０人、より好ましくは少なくとも２５人、さらに好ましくは少なくとも５０人、さらにより好ましくは少なくとも７５人、最も好ましくは少なくとも１００人、そして特に少なくとも２５０人の患者の患者集団における測定から得られる平均値である。タペンタドールの血中濃度をどのように決定するかは、当業者には知られるところである。これに関しては、例えば「ＴＭ  Ｔｚｓｃｈｅｎｔｋｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，  ２００６，  ３１（１２），  １０５３」を参照されたい。
【００３５】
好ましい実施態様において、前記医薬は、
−  経口投与用に製剤化されており；
−  固体のおよび／または圧縮されたおよび／またはフィルムコートされた医薬形態であり；および／または、
−  マトリックスから制御放出されるタペンタドールを含み；および／または、
−  前記医薬の全重量を基準として、０．００１〜９９．９９９重量％、より好ましくは０．１〜９９．９重量％、さらに好ましくは１．０〜９９．０重量％、さらにより好ましくは２．５〜８０重量％、最も好ましくは５．０〜５０重量％、そして特に７．５〜４０重量％の量でタペンタドールを含み；および／または、
−  生理学的に許容可能なキャリアーおよび／または生理学的に許容可能な賦形剤を含み；および／または、
−  ２５〜２，０００ｍｇ、より好ましくは５０〜１，８００ｍｇ、さらに好ましくは６０〜１，６００ｍｇ、さらにより好ましくは７０〜１，４００ｍｇ、最も好ましくは８０〜１，２００ｍｇ、そして特に１００〜１，０００ｍｇの範囲の全質量を有し、および／または、
−  錠剤、カプセル剤、ペレット剤および顆粒剤からなる群から選択される。
【００３６】
前記医薬は、単純な錠剤として、およびコートされた錠剤（フィルムコート錠または糖剤）として提供することができる。錠剤は通常、円形および両凸であるが、矩形形状もまた可能である。顆粒剤、スフェロイド剤、ペレット剤またはマイクロカプセル剤が可能であり、これらはサシェもしくはカプセルを充填するために、または崩壊錠に圧縮するために使用することも可能である。  
【００３７】
少なくとも０．００１〜９９．９９９％のタペンタドールを含有する医薬、特に低い、活性用量を含有する医薬が、副作用を回避するために好ましい。前記医薬は、好ましくは０．０１重量％〜９９．９９重量％のタペンタドール、より好ましくは０．１重量％〜９０重量％、さらに好ましくは０．５重量％〜８０重量％、最も好ましくは１．０重量％〜５０重量％、特に５．０重量％〜２０重量％のタペンタドールを含む。副作用を避けるためには、体が活性物質に対してゆっくりと順応できるように、治療の開始時に、投与されるタペンタドールの量（力価：ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）を徐々に増加させることが有利であり得る。好ましくは、タペンタドールは第一に、鎮痛に活性な用量未満の用量で投与される。
【００３８】
特に好ましくは、前記医薬は、１日２回投与のために製剤化され、そして遊離塩基を基準とする等価用量として２０〜２６０ｍｇの量でタペンタドールを含む経口医薬形態を有する。
【００３９】
その実施態様の他の１つにおいて、本発明は、過敏性腸症候群を治療するための方法において使用するためのタペンタドールに関する。
【００４０】
その実施態様のさらに別の１つにおいて、本発明は、過敏性腸症候群の治療用医薬の製造のためのタペンタドールの使用に関する。
【００４１】
その実施態様のさらに別の１つにおいて、本発明は、患者における、好ましくは哺乳類における、より好ましくはヒトにおける過敏性腸症候群を治療するための方法であって、有効かつ生理学的に許容可能な量のタペンタドールをここに記載されたように患者に投与することを含む方法に関する。
【００４２】
好ましくは、過敏性結腸を含む過敏性腸症候群は、下痢を伴う過敏性腸症候群、下痢型過敏性腸症候群、下痢を伴わない過敏性腸症候群、便秘型過敏性腸症候群、交互の排便パターンを有する過敏性腸症候群（便秘と下痢を交互に伴う過敏性腸症候群、混合型過敏性腸症候群）および感染後過敏性腸症候群からなる群から選択される。特に好ましくは、取り組まれる状態は、下痢を伴う過敏性腸症候群および下痢型過敏性腸症候群である。
【００４３】
また、好ましくは、過敏性腸症候群は、ＩＣＤ−１０（好ましくは２００７年版の、ＷＨＯ編、「疾病および関連保健問題の国際統計分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ）」）によって定義され、すなわち、これは過敏性結腸［Ｋ５８］を含む。好ましくは、過敏性腸症候群は、下痢を伴う過敏性腸症候群［Ｋ５８．０］および下痢を伴わない過敏性腸症候群［Ｋ５８．９］を含み得る。下痢を伴わない過敏性腸症候群は、好ましくは  特定不能の過敏性腸症候群（ＮＯＳ）も含み得る。
【００４４】
本発明の医薬は、ほんのわずかの副作用を示したとしても、例えばタペンタドールに加えてモルヒネアンタゴニスト、特にナロキソン、ナルトレキソンおよび／またはレバロルファンを使用した場合の特定のタイプの依存を避けるために有利であり得る。
【００４５】
本発明はまた、本発明のタペンタドールを含む医薬（剤形）を含むキットに関する。
なお、本願は特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが他の態様として以下も含み得る：
１．過敏性腸症候群の治療において使用するためのタペンタドール。
２．医薬中に存在する、上記１記載のタペンタドール。
３．前記医薬が固体である、上記２記載のタペンタドール。
４．前記医薬が経口投与のために製剤化されている、上記２または３に記載のタペンタドール。
５．前記医薬が錠剤である、上記２〜４のいずれか１つに記載のタペンタドール。
６．前記医薬が１日２回投与（ｂｉｄ）用に製剤化されている、上記２〜５のいずれか１つに記載のタペンタドール。
７．前記医薬が１０〜３００ｍｇの量でタペンタドールを含む、上記３〜７のいずれか１つに記載のタペンタドール。
【００４６】
以下に、図の簡単な説明を示す：
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図１は、単離したテンジクネズミの回腸の単収縮におけるタペンタドール塩酸塩の効果を示す。
【００４８】
タペンタドール塩酸塩は、電気的に刺激されたテンジクネズミの回腸調製物に累積的に適用された。タペンタドール塩酸塩の最後の適用の後に、ナロキソン（１０−６  Ｍ）を加えた。単収縮における薬剤効果を処置前値のパーセントとして計算し、平均±ｓ．ｅ．ｍとして表した。
【図２】図２は、自発疼痛スコアの阻害として測定した、カラシ油大腸炎におけるタペンタドール塩酸塩の抗侵害受容効果を示す。
【図３】図３は、関連異痛の阻害として測定した、カラシ油大腸炎におけるタペンタドール塩酸塩の抗異痛効果を示す。
【図４】図４は、関連痛覚過敏の阻害として測定した、カラシ油大腸炎におけるタペンタドール塩酸塩の抗痛覚過敏効果を示す。
【図５】図５は、関連異痛の阻害として測定した、カラシ油大腸炎における治療用タペンタドール塩酸塩の抗異痛効果の経時変化を示す。
【図６】図６は、関連痛覚過敏の阻害として測定した、カラシ油大腸炎におけるタペンタドール塩酸塩の抗痛覚過敏効果の経時変化を示す。
【００４９】
各図において、Ｖｅｈはベヒクル溶液：０．９％ＮａＣｌ溶液（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ，  Ｂａｄ  Ｈｏｍｂｕｒｇ，  ＦＲＧ）を表し、ＰＥＧ  Ｖｅｈはベヒクル溶液ＰＥＧ  ２００（ポリエチレングリコール；分子量２００ｇ／モル）を表す。
【００５０】
以下の実施例により本発明をさらに説明するが、これは本発明を何ら限定するものではない。
【００５１】
以下に示す試験は、回腸収縮における、および内臓の侵害受容、関連内臓痛覚過敏および異痛における、タペンタドールの阻害効果を明確に示すものである。従って、タペンタドールは、ＩＢＳの主要な症状、胃腸（ＧＩ）の異常運動および内臓過敏症および関連疼痛に向けられる。
【実施例】
【００５２】
１．単離したテンジクネズミの回腸の単収縮（ｔｗｉｔｃｈ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓ）におけるタペンタドールの効果
タペンタドールが胃腸の運動性を調節できるかどうかを調べた。この目的のために、化合物に対する応答を電気的に誘発されるテンジクネズミの回腸の収縮に関して試験した（いわゆる単収縮反応）。これは、例えばオピオイド類によって減少することが知られている（Ｐａｔｏｎ，  ＷＤＭ．（１９５７）Ｔｈｅ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｏｎ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｎ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｏｕｔｐｕｔ  ｏｆ  ｃｏａｘｉａｌｌｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ  ｉｌｅｕｍ．  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １１：  １１９−１２７）
【００５３】
１．１  実験動物
体重が２５０〜３５０ｇの雄のテンジクネズミ（ＰＢＷ，  Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，  Ｋｉｓｓｌｅｇｇ，  ＦＲＧ）を試験に使用した。該動物を標準的な飼育条件下で維持した：明／暗リズム（明０６：００〜１８：００、暗１８：００〜０６：００）；室温２２±２℃、空気の相対湿度５５±５％；１時間当たり１５回の換気、空気の動き＜０．２ｍ／秒。動物には、水および唯一の食餌「Ｈｅｒｉｌａｎ  ＲＭ  ２０４」（Ｅｇｇｅｒｓｍａｎｎ社、Ｒｉｎｔｅｌｎ／ＦＲＧ）を自由摂取させた。試験準備前、動物は、ｔｙｐｅ  ＩＶ  Ｍａｋｒｏｌｏｎケージ（Ｅｂｅｃｏ社、Ｃａ-ｓｔｒｏｐ−Ｒａｕｘｅｌ、ＦＲＧ）において最大５匹の動物の群で維持した。運搬と試験日の間は少なくとも４日間設けた。
【００５４】
１．２  化合物
タペンタドール塩酸塩をａｑｕａ  ｂｉｄｅｓｔに溶解した。オルガンバス（ｏｒｇａｎ  ｂａｔｈ）における最終濃度は３・１０−８〜１０−５Ｍの範囲であった（薬剤の累積投与）。オピオイドアンタゴニストとして、ナロキソン（１０−６Ｍ）を使用した。
【００５５】
１．３  実験方法
等尺性収縮の測定に、２０ｍｌのアクリルガラスの区画、組織支持体およびフォーストランスデューサー（Ｆ１０  Ｆｏｒｃｅ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ，  Ｔｙｐｅ  ３７５，  ＨＳＥ，  ＦＲＧ）を備えた４区画オルガンバス（Ｄｅｐｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｇｒｕｅｎｅｎｔｈａｌ  ＧｍｂＨ）を使用した。オルガンバスを半自動の計量添加装置によって、満たし、空にした。オルガンバスにおける栄養培地は、室温に維持した。実験の開始３０分前から、栄養貯蔵チャンバーにおいて、およびオルガンバスにおいて、栄養溶液をフリットを通してカルボゲンで泡立てた。
【００５６】
前記栄養溶液は以下の組成を有していた：
ＮａＣｌ                １１８．０  ｍＭ
ＫＣｌ                  ４．８      ｍＭ
ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ     １．３      ｍＭ
ＫＨ２ＰＯ４             １．２      ｍＭ
ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ     １．２      ｍＭ
ＮａＨＣＯ３             ２５．０    ｍＭ
グルコース              １１．０    ｍＭ
アスコルビン酸          ０．５７    ｍＭ
Ｎａ２−ＥＤＴＡ         ０．０３    ｍＭ
（ｐＨ：  ７．４−７．５）
パラメーター：収縮力［ｇ］
【００５７】
１．４  実験手順
テンジクネズミをＣＯ２雰囲気中で屠殺し、回腸を付着組織を含まないように切断して切り離し、オルガンバスに懸垂した。少なくとも３０分のインキュベーション時間の後に、経壁刺激パルスを、１ｍｓの幅および１８０ｍＡの振幅を用いて０．０３Ｈｚで伝送し（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  Ａ３１０，  ＷＰＩ，  ＦＲＧ）、等尺性収縮（単収縮反応）を記録した。調製物を１ｇで前もって張力負荷した。少なくとも３０分の平衡化期間の間に、前もっての張力負荷を一定レベル（約１ｇ）に補正し、栄養素を２回交換した。処置前値を記録した後に、タペンタドール塩酸塩を、上述のように累積濃度法においてオルガンバスに添加した。各累積濃度に関する曝露時間は６分であった。試験化合物の最終投与後に、オピオイドアンタゴニストであるナロキソン（１０−６  Ｍ）を、試験化合物を予め洗浄せずに添加した。
【００５８】
１．５  評価
データは、投与後４〜６分間の平均刺激収縮力として計算し、処置前値のパーセントとして表した。薬剤投与の２分前の期間における平均収縮力を、処置前値として採用した。全ての結果を、４回以上の独立した実験の平均±ｓ．ｅ．ｍとして表した。ＩＣ５０値の決定には、回帰直線（ｙ  ＝  ｆ  ｌｏｇ  ｘ）を作成し、ＩＣ５０値（ｓ．ｅ．ｍを伴う）をコンピューターによる回帰分析プログラム（Ｇｒｕｅｎｅｎｔｈａｌ  ＧｍｂＨ）を用いて計算した。以下の式に従って、アンタゴニストによる試験化合物の活性の消失を、最も高い濃度における試験化合物単独の効果に対する、アゴニストとアンタゴニストの併用の効果のパーセンテージとして表した：  
【００５９】
【数１】
0005856613.tif 000002
【００６０】
［式中、最大効果は以下である：
１００％−試験化合物の最も高い用量における単収縮の処置前値の減少％。］
【００６１】
１．６  結果
前記化合物は、単離したテンジクネズミの回腸の電気的に誘発された単収縮を、濃度依存的に減少させた：化合物の閾値濃度は約１０−７Ｍであり、１．４９±０．２０  １０−６ＭのＩＣ５０値が測定された（図１および表１参照）。化合物の濃度を最大１０−５Ｍに増加させると、単収縮反応はほとんど遮断された（処置前値の５．７７±１．２６％に減少）。化合物の阻害効果は、オピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソン（１０−６  Ｍ）の添加後に、３３．３％消失した。  
【００６２】
表１：テンジクネズミの回腸の単収縮における化合物の効果
【００６３】
【表１】
0005856613.tif 000003
【００６４】
２．内臓痛覚過敏におけるタペンタドールの効果
内臓痛覚過敏におけるタペンタドール塩酸塩の効果を試験し、これはマウスにおけるカラシ油の直腸投与によって誘発した（「Ｌａｉｒｄ  ＪＭ，  Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｃａｒｏ  Ｌ，  Ｇａｒｃｉａ−Ｎｉｃａｓ  Ｅ，  Ｃｅｒｖｅｒｏ  Ｆ．  （２００１）  Ａ  ｎｅｗ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ．  Ｐａｉｎ  ９２：  ３３５−４２」に従った）。典型的な内臓痛挙動を３つのパラメーターで定量化した：カラシ油投与後の最初数分の間に自発内臓痛挙動が起こる。この自発痛の期間に続いて、関連異痛および痛覚過敏を、マウスの腹部を刺激する種々の強さのｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントにより定量化することができる。
【００６５】
２．１  動物
商用ブリーダー（Ｉｆｆａ  Ｃｒｅｄｏ、Ｆｒａｎｃｅ）からの雄のＮＭＲＩマウス（２８〜３８ｇの体重）を使用した。該動物を標準条件下で飼育した：明／暗サイクル（明０６：００〜１８：００、暗１８：００〜０６：００）；室温２０〜２４℃、空気の相対湿度３５〜７０％；１時間当たり１５回の換気、空気の動き＜０．２ｍ／秒、水道水および標準食餌の自由摂取、ｍａｃｒｏｌｏｎ  ｔｙｐｅ  ４ケージ（１ケージあたり最大で３０匹の動物）。運搬および実験開始の間に少なくとも５日間を設けた。
【００６６】
２．２．化合物
タペンタドール塩酸塩をベヒクル溶液に溶解し、静脈注射により投与した。
【００６７】
用量：   ２．１５／  ４．６４／  １０．０  ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．（予防）
１０．０／  ２１．５／  ３１．６  ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．（治療）
投与容量：１０ｍｇ／ｋｇ
ベヒクル溶液：０．９％ＮａＣｌ溶液（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ、Ｂａｄ  Ｈｏｍｂｕｒｇ、ＦＲＧ）。
【００６８】
カラシ油をベヒクル溶液に溶解し、直腸内に投与した。
【００６９】
用量：動物あたり５０μｌの３．５容量％溶液
ベヒクル溶液：ＰＥＧ２００。
【００７０】
２．３  実験準備
【００７１】
２．３．１  大腸炎の誘発
動物を試験条件に２０〜３０分間馴化させ、腹壁上をｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントで刺激した。１、４、８、１６および３２ｍＮを用いる１０回の刺激を昇順で適用した（すなわち、１０ｘ１  ｍＮ、１０ｘ４  ｍＮ等）。この相の間に２５回を超える陽性反応を示す動物を除外した。刺激性化学物質での体性領域の刺激を避けるために、ベースラインは肛門周辺領域に適用した。５０μｌのカラシ油（３．５％）の直腸投与により大腸炎を誘発させた。対照動物はベヒクル（５０μｌ  ＰＥＧ２００）で処理した。群のサイズは、全ての実験に関してｎ＝７であった。
【００７２】
２．３．２  予防的処置
タペンタドール塩酸塩またはベヒクルを、カラシ油の５分前に静脈内（i.v.）に与えた。１群あたり７匹の動物を試験した。以下のパラメーターを計測した：
カラシ油の２〜１２分後：
１．自発疼痛スコア：内臓痛挙動の計測およびスコア化（スコア１〜２、１＝腹壁の舐め行動、２＝伸張（ｓｔｒｅｔｃｈｉｎｇ）、音を立てて進む（ｓｑｕａｓｈｉｎｇ）、マウンティング、後退または脇腹筋の収縮）
カラシ油の２０〜４０分後：
２．関連異痛（反応の回数）：１ｍＮのｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントでの１０回の刺激に対する離脱反応の計測
３．関連痛覚過敏（関連疼痛スコア）：１６ｍＮのｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントでの１０回の刺激に対する離脱反応の計測およびスコア化（スコア１〜３、１＝腹部の引き上げ行動、舐め行動、運動、２＝後肢の突き出しまたは引っ込め行動、わずかな跳躍行動、強い舐め行動、３＝強い跳躍行動、発声）。
【００７３】
２．３．３  治療処置
タペンタドール塩酸塩またはベヒクルをカラシ油の４時間後に静脈内投与（ｉ.ｖ.）により与えた。１群あたり７匹の動物を試験した。以下のパラメーターを、試験化合物またはベヒクルの投与１０分前、および投与後の種々の時間点において計測した：
１．関連異痛（反応の回数）：１ｍＮのｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用いた１０回の刺激に対する離脱反応の計測。
２．関連痛覚過敏（関連疼痛スコア）：１６ｍＮのｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントでの１０回の刺激に対する離脱反応の計測およびスコア化（スコア１〜３、１＝腹部の引き上げ行動、舐め行動、運動、２＝後肢の突き出しまたは引っ込め行動、わずかな跳躍行動、強い舐め行動、３＝強い跳躍行動、発声）。
【００７４】
可能な最大効果の割合（％ＭＰＥ）を、化合物またはベヒクルの投与１０分前にとったベースラインに基づいて、各動物に関して計算した。
【００７５】
２．４  統計分析
有意性は対応のあるＴ検定によって計算した（＊  ０．０５≧ｐ＞０．０１；  ＊＊  ０．０１≧ｐ＞０．００１；＊＊＊  ｐ≦０．００１）。ＥＤ５０値および９５％信頼区間は、直線回帰によって計算した。
【００７６】
２．５  結果
【００７７】
２．５．１  カラシ油大腸炎、予防的処置
タペンタドール塩酸塩を２．１５／４．６４および１０．０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．の用量で試験した。全ての３つの内臓痛パラメーターの用量依存的阻害が示された。自発内臓痛挙動（図２）、関連異痛（図３）および関連痛覚過敏（図４）が、それぞれ１．４７（０．５１−２．２８）／３．７５（２．７６−４．７５）／および３．９３（２．３２−５．６９）ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．のＥＤ５０値  （９５ ％信頼区間）で阻害された。
【００７８】
２．５．２  カラシ油大腸炎、治療的処置
カラシ油後の１０．０／２１．５および３１．６ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．の用量での化合物の治療的投与により、それぞれ２１．７（１９．３−２５．０）および１６．３（１２．５−１９．９）ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．のＥＤ５０−値（９５ ％信頼区間）での、関連異痛および関連痛覚過敏の用量依存的阻害が示された。経時変化は、投与２０分後に最大効果を示し、関連異痛（図５）において１〜２時間の、関連痛覚過敏（図６）において２時間を超える、作用の持続時間を示した。３１．６ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．の用量で、ほぼ最大の効果が達成された。
【図１】
0005856613.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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