(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定なアモルファス（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸（化合物１）またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩、ならびにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体（ＰＶＰ−ＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルコース（ＨＰＭＣ）、およびハイプロメロース−アセテート−コハク酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）およびこれらの混合物から選択されるポリマーを含む、安定な組成物。
【請求項２】
ポリマーの化合物１またはその塩に対する重量比が、１．５：１〜１５：１である、請求項１に記載の安定な組成物。
【請求項３】
ポリマーの化合物１またはその塩に対する重量比が、１．５：１〜９：１である、請求項１または２に記載の安定な組成物。
【請求項４】
前記ポリマーが、ＰＶＰ、ＨＭＰＣ、ＰＶＰ−ＶＡまたはこれらの混合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の安定な組成物。
【請求項５】
前記ポリマーが、ＰＶＰ−ＶＡである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の安定な組成物。
【請求項６】
前記ＰＶＰ−ＶＡが、質量比６：４の１−ビニル−２−ピロリドンとビニルアセテートとの共重合体である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の安定な組成物。
【請求項７】
前記ポリマーが、ＰＶＰである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の安定な組成物。
【請求項８】
前記ＰＶＰが、ＰＶＰ  Ｋ３０である、請求項１〜４または７のいずれか１項に記載の安定な組成物。
【請求項９】
前記ポリマーにおける化合物１またはその塩の固体分散体である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の安定な組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の安定な組成物の製造方法であって、下記：
ｉａ．５０〜１１０ｇ／Ｌの濃度で前記ポリマーを第１の溶媒中に溶解し；
ｉｉａ．固体結晶性の化合物１またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩を前記溶液中に加え、懸濁液を形成し、この際、ポリマーの化合物１に対する重量比が１．５：１〜１５：１である；
ｉｉｉａ．第２の溶媒を添加し、この際、前記第２の溶媒が化合物１またはその塩の溶解に適するように選択され、第２の溶媒の第１の溶媒に対する体積比が０．１：１〜０．５：１である；
ｉｖａ．５〜６０℃で前記混合物を、溶液が得られるまで攪拌し；
ｖａ．残留溶媒の体積が最初に添加した溶媒の総体積の２０〜５０％になるまで溶媒を除去し、並びに
ｖｉａ．前記溶液を蒸発乾固し；または
ｖｉｉａ．第３の溶媒を添加し、この際、前記第３の溶媒が化合物１またはその塩の溶解に適するように選択され、前記第３の溶媒の量は溶液中の全固形分濃度（すなわち、ポリマー＋化合物１の濃度）が５〜１５％になるような量である；および
ｖｉｉｉａ．（ｖｉｉａ）中に得られた溶液を噴霧乾燥し、ポリマーにおける化合物１またはその塩の固体分散体を得る、
ことを含み、
前記第１の溶媒はメタノール、ジクロロメタンまたはこれらの混合物から選択され、前記第２の溶媒はＤＭＳＯであり、前記第３の溶媒はＤＭＳＯ、アセトンまたはこれらの混合物から選択される、製造方法。
【請求項１１】
（ｉａ）において、前記第１の溶媒が、メタノールとジクロロメタンとの１：１（体積比）の混合物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
（ｉｉａ）において、化合物１またはその塩の量は、ポリマーの化合物１またはその塩に対する重量比が１．５：１〜９：１になるように選択される、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第２の溶媒の第１の溶媒に対する体積比が、０．３：１である、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
（ｖａ）において、前記溶媒を、残留溶媒の体積が添加した溶媒の総体積（すなわち、前記第１および第２の溶媒の総体積）の２０〜５０％になるまで除去する、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の安定な組成物の製造方法であって、下記：
ｉｂ．適切な溶媒中に化合物１およびポリマーの溶液を調製する工程、この際、ポリマーの化合物１またはその塩に対する重量比が少なくとも１．５：１であり、典型的に１．５：１〜１５：１である；および化合物１：溶媒の比が１：３５〜１：６５（ｗ／ｖ）である；ならびに
ｉｉｂ．（ｉｂ）中に得られた溶液を噴霧乾燥し、固体分散体を得る工程、
ことを含み、
前記適切な溶媒は、ＤＭＳＯとアセトンとの混合物であり、この際、ＤＭＳＯのアセトンに対する比が２５：７５〜４５：５５（ｖ／ｖ）である、製造方法。
【請求項１６】
前記ＤＭＳＯのアセトンに対する比が、３５：６５（ｖ／ｖ）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
薬剤に使用される請求項１〜９のいずれか１項に記載の安定な組成物。
【請求項１８】
喘息、喘息発作、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎結膜炎、鼻ポリープ、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、好酸球性咳嗽、好酸球性気管支炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、蕁麻疹、好酸球増加症候群、高ＩｇＥ症候群、感染症、線維症、チャーグ・ストラウス症候群、または多発性硬化症の治療または予防に使用される請求項１〜９のいずれか１項に記載の安定な組成物。
【請求項１９】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の安定な組成物を薬理学的許容可能な賦形剤または担体と一緒に含む、薬理学または獣医学の組成物。
【請求項２０】
一以上の付加活性剤をさらに含み、前記付加活性剤が、下記：
トシル酸スプラタストおよび類似化合物；
β２アドレナリン受容体作動薬またはメチルキサンチン、肥満細胞安定剤またはムスカリン受容体拮抗薬；
ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬である抗ヒスタミン薬またはＨ４受容体拮抗薬；
α１およびα２アドレナリン受容体作動薬；
ケモカイン受容体機能のモジュレーター；
ロイコトリエン拮抗薬、ロイコトリエン生合成阻害剤；
ホスホジエステラーゼ阻害剤；
抗−ＩｇＥ抗体治療薬；
抗−感染薬；
抗−菌薬；
免疫抑制剤；
免疫療法用剤；
コルチコステロイド剤；
Ｔｈ１サイトカイン反応を促進する薬；ならびに
他の受容体に作用する他のＰＧＤ２拮抗剤；
サイトカイン産生を調節する薬、ＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子、他のＴＮＦイソ型の阻害剤、非選択性のＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、プロピオン酸類、フェナム酸類、ピラゾロン類、サリチル酸塩類；ＣＯＸ−２阻害剤、低用量のメトトレキサート、レフルノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口の金製剤；
Ｔｈ２サイトカインの活性を調節する薬；
ＰＰＡＲ−γ作動薬；または並びに、
抗−ＲＳＶ抗体、
から選択される、請求項１９に記載の薬理学または獣医学の組成物。
【請求項２１】
前記付加活性剤が、ロイコトリエン拮抗薬またはヒスタミンＨ１受容体拮抗薬である、請求項２０に記載の薬理学または獣医学の組成物。
【請求項２２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の安定な組成物、および請求項２０に記載の一以上の付加活性剤を含む、ＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の作用を媒介した疾患または症状の治療に、同時、別々または順次に用いられる組み合わせ製剤としての製品。
【請求項２３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の安定な組成物を含む第１の容器、および請求項２０に記載の一以上の付加活性剤を含む第２の容器を有する、ＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の作用を媒介した疾患または症状を治療するための、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規かつ安定な、薬剤として有用な化合物のアモルファス形態に関し、当該アモルファス形態の製造方法、それを含む組成物を製造するための方法、並びに、喘息、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、および好酸球、好塩基性球およびＴｈ２リンパ球などの細胞のＣＲＴＨ２受容体で機能するプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）または作動薬を媒介した他の炎症性疾患の治療および予防における、それらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＧＤ２は、エイコサノイドであり、化学伝達因子の一種であり、局所的な組織の損傷、通常の刺激又はホルモン刺激の応答の際、又は細胞活性化経路を介して、細胞により合成される。エイコサノイドは、生体の全域にわたる多様な組織上に存在する特異的な細胞表面マーカーに結合し、これらの組織における様々な反応を媒介する。ＰＧＤ２は、肥満細胞、マクロファージ及びＴｈ２リンパ球によって産生されることが公知であり、抗原により感作された喘息患者の気道において、高濃度で検出されている（Ｍｕｒｒａｙら、（１９８６），Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１５：８００−８０４）。気道へのＰＧＤ２の点滴注入により、気管支収縮（Ｈａｒｄｙら、（１９８４）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１１：２０９−２１３；Ｓａｍｐｓｏｎら、（１９９７）Ｔｈｏｒａｘ  ５２：５１３−５１８）および好酸球蓄積（Ｅｍｅｒｙら、（１９８９）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６７：９５９−９６２）等の喘息反応の多くの特徴が生じうる。
【０００３】
ヒトＰＧＤ２シンターゼ過剰発現トランスジェニックマウスを用いた、外因的に投与されたＰＧＤ２の作用による炎症反応誘発試験が行われており、抗原に応答した、誇張されたエオジン好性の肺炎症及びＴｈ２サイトカイン産生が示されている（Ｆｕｊｉｔａｎｉら、（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４４３−４４９）。
【０００４】
最初に発見された、ＰＧＤ２に特異的な受容体は、細胞内のｃＡＭＰ濃度の上昇に関与するＤＰ受容体（ＤＰアゴニスト）であった。しかしながら、ＰＧＤ２は、ＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞で発現する化学誘引物質受容体−相同分子）と称されるＧＴＰ結合タンパク質結合受容体との相互作用を通じて、その炎症誘発活性の多くを媒介すると考えられ、またＣＲＴＨ２はＴｈ２リンパ球、好酸球及び塩基好性により発現される（Ｈｉｒａｉら、（２００１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５−２６１；及び欧州特許出願公告第０８５１０３０号；及び欧州特許出願公開第１２１１５１３号；及びＢａｕｅｒら、欧州特許出願公開第１１７０５９４号）。Ｔｈ２リンパ球及び好酸球の活性化に対するＰＧＤ２の効果が、ＣＲＴＨ２により媒介されることは明らかと考えられる。なぜなら、選択的なＣＲＴＨ２アゴニスト１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）、及び１５Ｒ−メチル−ＰＧＤ２はこの反応を誘発することができ、またＰＧＤ２の効果が抗ＣＲＴＨ２抗体によりブロックされるからである（Ｈｉｒａｉら、２００１；Ｍｏｎｎｅｒｅｔら、（２００３）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４：３４９−３５５）。対照的に、選択的ＤＰアゴニストであるＢＷ２４５Ｃは、Ｔｈ２リンパ球又は好酸球の遊走を促進しない（Ｈｉｒａｉら、２００１；Ｇｅｒｖａｉｓら、（２００１）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０８：９８２−９８８）。この証拠に基づくと、ＣＲＴＨ２受容体をアンタゴナイズするＰＧＤ２は、Ｔｈ２依存性のアレルギー疾患（例えば喘息、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎）の炎症性コンポーネントを治療する魅力的な方法であるといえる。
【０００５】
欧州特許出願公開第１１７０５９４号では、そこに記載の方法を用いることにより、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、自己免疫、再潅流障害及び多くの炎症性症状（いずれもＣＲＴＨ２受容体における、ＰＧＤ2又は他のアゴニストにより媒介される）の治療に有用な化合物の同定を良好に行えることを示唆している。
【０００６】
欧州特許出願公開第１１７０５９４号の公開により、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を持つ化合物に関連するものが多数の刊行物によって開示されている。例えば、我々の早期の出願である第ＷＯ−Ａ−２００５／０４４２６０号、第ＷＯ２００６／０９５１８３号、第ＷＯ２００８／０１２５１１号、および第ＷＯ２００９／０９０４１４号において、ＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の拮抗薬（アンタゴニスト）である化合物を開示した。これらの化合物は、ＣＨ２−アリール基（当該ＣＨ２−アリール基が、一以上の置換基によって置換されてもよい）による３−位置換したインドール−１−酢酸誘導体である。これらの明細書中に記載された化合物は、インビトロでＣＲＴＨ２受容体における強力なＰＧＤ２の拮抗薬である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許出願公告第０８５１０３０号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１２１１５１３号
【特許文献３】欧州特許出願公開第１１７０５９４号
【特許文献４】第ＷＯ−Ａ−２００５／０４４２６０号
【特許文献５】第ＷＯ２００６／０９５１８３号
【特許文献６】第ＷＯ２００８／０１２５１１号
【特許文献７】第ＷＯ２００９／０９０４１４号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｍｕｒｒａｙら、（１９８６），Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１５：８００−８０４
【非特許文献２】Ｈａｒｄｙら、（１９８４）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１１：２０９−２１３
【非特許文献３】Ｓａｍｐｓｏｎら、（１９９７）Ｔｈｏｒａｘ  ５２：５１３−５１８
【非特許文献４】Ｅｍｅｒｙら、（１９８９）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６７：９５９−９６２
【非特許文献５】Ｆｕｊｉｔａｎｉら、（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４４３−４４９
【非特許文献６】Ｈｉｒａｉら、（２００１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５−２６１
【非特許文献７】Ｈｉｒａｉら、２００１
【非特許文献８】Ｍｏｎｎｅｒｅｔら、（２００３）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４：３４９−３５５
【非特許文献９】Ｇｅｒｖａｉｓら、（２００１）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０８：９８２−９８８
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、特に第ＷＯ−Ａ−２００５／０４４２６０号に記載の化合物中の一つである（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸に関する。当該化合物がＣＲＴＨ２アンタゴニスト（ＣＲＴＨ２拮抗薬）であり、インビトロ及びインビボの両方においても有用であることがすでに証明されている。我々の早期の出願であるＷＯ２００９／０６３２０２及びＷＯ２００９／０６３２１５にも記載されているように、当該化合物をヒトのアレルギー性鼻炎の治療に試みた。さらに、当該化合物は、喘息の動物モデル及びヒト喘息患者の臨床試験の両方において有効であると認定されている（Ｎｅｉｌ  Ｂａｒｎｅｓ，Ｉａｎ  Ｐａｖｏｒｄ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｃｈｕｃｈａｌｉｎ，Ｊｏｈｎ  Ｂｅｌｌ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｍａｒｋ  Ｐａｙｔｏｎ，Ｌｉｓａ  Ｐｅａｒｃｅ  Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｒｏｙ  Ｐｅｔｔｉｐｈｅｒ，Ｊａｎ  Ｓｔｅｉｎｅｒ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｐｅｒｋｉｎｓ；「Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＲＴＨ２  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＯＣ０００４５９  ｏｎ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ａｓｔｈｍａ」；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ，３４，ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ５３，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００９，５６４−５６５ｓ）。
【００１０】
しかし、（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸（化合物１）は、多数の製薬上の許容される溶媒に対してやや溶けにくい。化合物１を唯一の易溶性溶媒としては、例えば水酸化ナトリウム等の水溶性アルカリ溶媒である。これは、かような条件下で、化合物１がその塩の形に変化するからである。
【００１１】
従来の溶媒に容易に溶解しない化合物を定式化するのは困難であるために、本発明者らは、より高い溶解性を有する化合物の形態を開発し始めた。
【００１２】
溶解度の問題を解決するための一つ可能な手段は、化合物１のアモルファス形態を開発することにあった。しかし、アモルファス形態の方は時々結晶形態に比べてより溶けやすいが、それは通常それら自体の問題に関わる。かような問題の一つとして、アモルファス形態が非常に不安定であり、短期間後で結晶形態に戻ることである。したがって例のような不安定なアモルファス形態は、製薬用途に適用できず、当該化合物の安定な物理形態が必須である。
【００１３】
しかし、驚くべきことに、本発明者らは、化合物１のアモルファス形態を開発し、当該アモルファス形態は安定であり、長期の保存後にも結晶形態に戻らない。
【００１４】
したがって、本発明の第一態様では、（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸（化合物１）の安定なアモルファス形態またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩が提供される。
【００１５】
この安定なアモルファス形態の製造は決して簡単ではなく、それを得る前に大量の方法が試みられた。化合物１の噴霧乾燥は、アモルファス形態を導くことを期待していたがしなかったため、本発明者らは各種の脂質賦形剤及びポリマーと化合物１との組み合わせを研究した。繰り返しになるが、これは簡単ではなく、例えば脂質賦形剤またはポリマーにおけるホットメルト分散体のような従来の方法は、アモルファス生成物の製造につながらなかった。
【００１６】
化合物１の安定なアモルファス形態は最終的に、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体（ＰＶＰ−ＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルコース（ＨＰＭＣ）及びハイプロメロース−アセテート−コハク酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）から選択されるポリマーと当該化合物との混合物を形成することによって達成された。ポリマーとの混合物としての化合物のアモルファス形態の製造は知られているが、今回の場合は、必要な安定性を有し、かつ化合物１のアモルファス形態を提供するポリマーを探すのに極めて困難であることは証明された。実際に、これらは安定なアモルファスが得られる限定の試験されたポリマーであった。
【００１７】
したがって、本発明はさらにアモルファス（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸（化合物１）またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩、ならびにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体（ＰＶＰ−ＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルコース（ＨＰＭＣ）、ハイプロメロース−アセテート−コハク酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）およびこれらの混合物から選択されるポリマーを含む安定な組成物を提供する。
【００１８】
当該組成物は、アモルファス化合物１の驚く安定性に加え、予想されうる溶解性よりもはるかに優れた溶解性を有することが分かった。化合物１の組成物は、人工胃液中において高溶解性であり、実に驚くべきことに、これらはアルカリ性ｐＨでは相対的に高い溶解性を有するにもかかわらず、当該化合物は酸性であり、結晶形態は酸性水溶液中に溶けないことが分かった。
【００１９】
本明細書において、用語「アモルファス（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸」は、約１０％未満好ましくは約５％未満の当該化合物が結晶形態で存在する（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸を指す。当該結晶物質（材料）の存在は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって検出されうる。
【００２０】
用語「安定な」は、水分から保護される場合に、２５℃及び６０％相対湿度、４０℃及び７５％相対湿度、または５０℃及び周囲湿度において、２週間に至るまで、より好ましくは４週間に至るまで、さらにより好ましくは１２週間に至るまでまたは少なくとも１２週間、及びとりわけ６ヶ月に至るまで、特に少なくとも６ヶ月に保存後に、少なくとも９５％が原料サンプルと化学的に同一であり、かつアモルファス形態を維持する化合物を指す。
【００２１】
好適に、安定な化合物は、水分から保護される場合に、２５℃及び６０％相対湿度、４０℃及び７５％相対湿度または５０℃及び周囲湿度において、１２週間に至るまでより好ましくは少なくとも１２週間に保存後に、少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９７％が原料サンプルと化学的に同一であり、かつアモルファス形態を維持する化合物でありうる。
【００２２】
特に、安定な化合物は、水分から保護される場合に、２５℃及び６０％相対湿度または４０℃及び７５％相対湿度において、６ヶ月に至るまで、特に少なくとも６ヶ月に保存後に、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、または少なくとも９８％が原料サンプルと化学的に同一であり、かつアモルファス形態を維持する化合物でありうる。
【００２３】
いくつかの例において、安定な化合物は、水分から保護される場合に、２５℃及び６０％相対湿度において、６ヶ月に至るまで、特に少なくとも６ヶ月に保存後に、少なくとも９９％が原料サンプルと化学的に同一であり、かつアモルファス形態を維持する化合物でありうる。
【００２４】
前記出発（原料）物質の化学特性は、高速液クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定することができる。
【００２５】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物の適切な薬理学的及び獣医学的に許容可能な塩は基本的な付加塩を含み、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウム及びその他の金属塩、ならびにコリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、及びその他の、Ｐａｕｌｅｋｕｈｎら、（２００７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：６６６５−６６７２に記載の及び／または当業者に知られている基本的な付加塩等が挙げられる。
【００２６】
ナトリウム及びカリウム塩は特に本発明に好適使用され、ナトリウム塩は特に好ましい。
【００２７】
状況に応じて、塩の形態の代わりに遊離酸として化合物１を使用するとより安定な組成物が得られる。
【００２８】
好適に、ポリマーの化合物１またはその塩に対する重量比は、通常では１．５：１〜１２：１であるが、少なくとも１．５：１であり、例えば１．５：１〜１５：１である。より好適に、ポリマーの化合物１またはその塩に対する重量比は、約１．５：１〜９：１である。
【００２９】
ＰＶＰ、ＰＶＰ−ＶＡ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ及びこれらのポリマーの混合物は全て本発明の組成物の形成に用いられるが、ＰＶＰ、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ−ＶＡ及びこれらの混合物がより好適である。さらに好適な組成物は、ＰＶＰ及びＰＶＰ−ＶＡを用いて形成することができ、最も安定なアモルファス組成物はＰＶＰを用いて形成することができる。
【００３０】
本発明の組成物中にＰＶＰ−ＶＡが用いられる場合に、特に好適な形態は、質量比が６：４である１−ビニル−２−ピロリドンとビニルアセテートとの共重合体である。好適なポリマーは、登録商標Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４の下では固体である。
【００３１】
任意のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、本発明の組成物に好適に使用され、例えばＰＶＰ  Ｋ１２、ＰＶＰ  Ｋ１７、ＰＶＰ  Ｋ２５またはＰＶＰ  Ｋ３０である。例えばＰＶＰ  Ｋ１２のような他のＰＶＰ材料を用いても好適な組成物を製造できるが、特に好適な材料はＰＶＰ  Ｋ３０である。
【００３２】
本発明の組成物は、ポリマーにおける化合物１またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩典型的な固体分散体（ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）であり、溶媒蒸発またはより一般的な噴霧乾燥（ｓｐｒａｙ  ｄｒｙｉｎｇ）によって混合する伝統な方法で形成されうる。
【００３３】
本発明による固体分散体は、下記：
ｉａ．５０〜１１０ｇ／Ｌの濃度で前記ポリマーを第１の溶媒中に溶解し；
ｉｉａ．固体結晶性化合物１またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩を前記溶液中に加え、懸濁液を形成し、この際、ポリマーの化合物１に対する重量比が約１．５：１〜１５：１である；
ｉｉｉａ．第２の溶媒を添加し、この際、前記第２の溶媒が化合物１またはその塩の溶解に適するように選択され、第２の溶媒の第１の溶媒に対する体積比が０．１：１〜０．５：１である；
ｉｖａ．５〜６０℃で前記混合物を、溶液が得られるまで攪拌し；
ｖａ．残留溶媒の体積が最初に添加した溶媒の総体積の２０〜５０％になるまで溶媒を除去し、並びに
ｖｉａ．前記溶液を蒸発乾固し；または
ｖｉｉａ．第３の溶媒を添加し、この際、前記第３の溶媒が化合物１またはその塩の溶解に適するように選択され、前記第３の溶媒の量は溶液中の全固形分濃度（すなわち、ポリマー＋化合物１の濃度）が５〜１５％になるような量である；および
ｖｉｉｉａ．（ｖｉｉａ）中に得られた溶液を噴霧乾燥し、ポリマーにおける化合物１またはその塩の固体分散体を得る、
ことを含む製造方法（プロセス）によって製造されうる。
【００３４】
上述した（ｉａ）において、前記第１の溶媒は、適宜な有機溶媒から選択することができ、例えばメタノール、ジクロロメタンまたはこれらの混合物から選択されうる。（ｉａ）に用いられる特に好適な第１の溶媒は、メタノールとジクロロメタンとの１：１（体積比）の混合物である。前記溶液のより好適な濃度は、６０〜１００ｇ／Ｌであり、主として７０〜９０ｇ／Ｌである。
【００３５】
上述した（ｉｉａ）において、化合物１またはその塩の量は、ポリマーの化合物１またはその塩に対する重量比が１．５：１〜１２：１になるように好適に選択され、より好適には約１．５：１〜９：１になるように選択される。
【００３６】
上述した（ｉｉｉａ）において、ＤＭＳＯは、特に好適な前記第２の溶媒であり、前記第２の溶媒の第１の溶媒に対する体積比は、より一般的に０．２：１〜０．４：１であり、主として約０．３：１である。
【００３７】
（ｉｖａ）において、攪拌の通常行う期間は、約２０〜９０分間、より典型的に約２５〜７０分間、特に約３０〜６０分間である。攪拌は、通常約５〜３０℃、より一般的に室温（すなわち、約１６〜２５℃）下で行われる。
【００３８】
（ｖａ）において、前記溶媒は、通常蒸発（ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）によって除去され、この際直接加熱によって達成でき、この際の温度は、典型的に室温から約１００〜１２０℃まで向上させられる。または、当該溶媒は、１００℃の水浴において溶液を加熱することによって部分的に除去されうる。当該溶液の加熱は、溶媒の量が適宜になるまで継続することができ、通常、残留溶媒の体積が添加した溶媒の総体積（すなわち、前記第１および第２の溶媒の総体積）の２０〜５０％になるまで、好適に添加した溶媒の総体積の２５〜４５％になるまで、特に添加した溶媒の総体積の約３０〜４０％になるまで行うことができる。これが達成できる時間は、出発溶媒の体積に依存する。
【００３９】
（ｖａ）の後に、溶媒の蒸発乾固で残留溶媒を単純に除去することにより、固体分散体を得ることができる。一方、好ましくは（ｖｉｉａ）及び（ｖｉｉｉａ）中に行う噴霧乾燥により固体分散体を得る。
【００４０】
（ｖｉｉａ）において、好適な第３の溶媒は、ＤＭＳＯ、アセトン及びこれらの混合物を含み、特にＤＭＳＯまたはＤＭＳＯとアセトンとの混合物であり、この際、ＤＭＳＯ対アセトンの比は、１：１〜１：３であり、より一般的に約１：２であり、例えば、約１．８：１〜１：１である。最終的な溶液の総固体濃度は、より一般的に７〜１２％であり、典型的に８〜１０ｗ／ｖである。
【００４１】
その他の代替可能な製造方法において、本発明による固体分散体は、下記：
ｉｂ．適切な溶媒中に化合物１およびポリマーの溶液を調製する工程、この際、ポリマーの化合物１またはその塩に対する重量比が少なくとも１．５：１であり、典型的に約１．５：１〜１５：１である；および化合物１：溶媒の比が約１：３５〜１：６５（ｗ／ｖ）である；ならびに
ｉｉｂ．（ｉ）中に得られた溶液を噴霧乾燥し、本発明によるポリマーにおける化合物１またはその塩の固体分散体を得る、
ことを含む製造方法によって製造されうる。
【００４２】
典型的に、工程（ｉｂ）に用いられた溶媒は、ＤＭＳＯとアセトンとの混合物であり、この際、ＤＭＳＯのアセトンに対する比は約２５：７５〜４５：５５であり、より一般的に約３０：７０及び４０：６０であり、並びに典型的に約３５：６５である。
【００４３】
したがって、化合物１：ＤＭＳＯの比を変えることができ、例えば、約１：１２．５〜１：２２．５ｗ／ｖ、通常的に約１：１５〜１：２０及び典型的に約１：１７．５ｗ／ｖでありうる；また、化合物１：アセトンの比を変えることができ、例えば約１：３７．５〜１：２７．５ｗ／ｖ、通常的に約１：３５〜１：３０及び典型的に約１：３２．５ｗ／ｖでありうる。
【００４４】
前記溶媒は、ＤＭＳＯとアセトンとの混合物である場合に、工程（ｉｂ）の溶液は、ポリマー中及び化合物１またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩を適宜な量のＤＭＳＯ中に加え、次にアセトンを加えることによって調製されうる。
【００４５】
一般的に、アセトンを加える前に、ＤＭＳＯ溶液を一般的に約９０〜１１０℃、通常約１００℃の温度に加熱する。還流下でアセトンを加えることができ、その後、５０〜７０℃、より一般的に５５〜６０℃まで冷却させる。この温度は、典型的に噴霧乾燥工程（ｉｉｂ）の間に維持される。
【００４６】
工程（ｖｉｉｉａ）及び（ｉｉｂ）の噴霧乾燥は、噴霧化ガスとして窒素及び乾燥ガスとして空気を用いて標準条件下で行うことができる。典型的に、後述の実施例のような実験室スケールで行う場合には、窒素の流速は約４６５〜４８０Ｌ／ｈであり、例えば４７３Ｌ／ｈである、空気気流速度は９０〜１００％（約３５〜４０ｍ３／時間に相当する）である。好適なノズルサイズは１〜２ｍｍであり、使用される供給速度は約３〜１５ｍＬ／分でありうる。入口温度は、約１４０〜２３０℃の範囲であり、出口温度は約７５〜１３０℃でありうる。噴霧乾燥領域の当業者にとって、大きいバッチに適合する条件を選択することは困難ではない。
【００４７】
本発明の他の態様において、安定なアモルファス化合物１またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩、または上述のアモルファス化合物１またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩を含む組成物の医療上の用途が提供され、特に、喘息、喘息発作、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎結膜炎、鼻ポリープ、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、好酸球性咳嗽、好酸球性気管支炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、蕁麻疹、好酸球増加症候群、高ＩｇＥ症候群、感染症、線維症、チャーグ・ストラウス症候群、または多発性硬化症を治療または予防するための、用途が提供される。
【００４８】
当該化合物はまた、感染症の治療に用いられる。
【００４９】
用語「喘息」は、喘息のすべての種類を含み、例えばアレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、好酸球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、Ｔｈ２依存型喘息、非Ｔｈ２依存型喘息及びアスピリン誘導喘息などが挙げられる。一実施形態において、喘息はアレルギー性喘息であり、別の実施形態では、喘息は好酸球性喘息である。
【００５０】
「喘息発作」は、ウイルス感染によって誘導された増悪、特に、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）またはライノウイルスを含む。
【００５１】
アレルギー性鼻炎には、通年性アレルギー性鼻炎と季節性アレルギー性鼻炎の両方が含まれる。
【００５２】
「結膜炎」は、特に、アレルギー性結膜炎、春季カタル及びアトピー性角結膜炎を含む。
【００５３】
「感染」は、細菌、ウイルスまたは真菌感染症を含む。感染がアトピーであるか、アトピーになる危険にさらされていると、特に喘息患者における例えばライノウイルス、インフルエンザまたはＲＳＶ感染症であることができる患者で発生する可能性がある。または、感染症、特にアトピー性皮膚炎を患っている患者において、例えば、細菌感染黄色ブドウ球菌感染症であってもよい。
【００５４】
用語「繊維性疾患」は、特に、Ｔｈ２の免疫応答に起因する／悪化した線維性疾患を含み、例えば特発性肺線維症、強皮症と肥厚性瘢痕を含む。
【００５５】
本発明の化合物１またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩の安定なアモルファス形態はまた、その他のＰＧＤ２−媒介した疾患の治療に用いられる。ＰＧＤ２によって媒介した疾患は、自己免疫疾患を含み、例えば、全身性エリテマトーデス、乾癬、にきび、同種移植の拒絶反応、関節リウマチ、乾癬性関節炎及び変形性関節症を含む。
【００５６】
本発明はさらに上記列挙した疾患または症状を治療または予防するための方法を提供し、当該方法は、有効量の安定なアモルファス化合物１またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩、または上記定義したアモルファス化合物１を含む組成物をかような治療を必要としている患者に投与することを含む。
【００５７】
本発明はまた、上記列挙した疾患または症状を治療または予防するための薬剤の調製における、安定なアモルファス化合物１またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩、または上記定義したアモルファス化合物１を含む組成物の用途を提供する。
【００５８】
安定なアモルファス化合物１または上記定義したアモルファス化合物１を含む組成物は、必要とされる疾患または症状によって適切な方式で製剤されるべきである。
【００５９】
前記患者は、哺乳類であることができ、例えばヒトである。
【００６０】
したがって、本発明のさらなる態様において、アモルファス化合物１またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩を含む薬理学的もしくは獣医学的の組成物、または製薬上許容可能な賦形剤を有する上記定義した組成物が提供される。その他の活性材料が疾患または症状を治療または予防するため適切であると判断される場合に当該他の活性材料も存在していてもよい。
【００６１】
賦形剤、または一以上存在する場合の各々の賦形剤は、当該製剤における他の成分との相性が良く、かつ受容体にとって無害であれば、許容されうる。
【００６２】
製剤としては、適したものが挙げられる（静脈内および皮内、皮下、筋肉内など）、経口（粘性の経口製剤を含む）、直腸、経鼻、気管支（吸入）、（点眼剤、口腔、口腔粘性および舌下を含む）、局所、膣または非経口投与、薬学の分野で公知の任意の方法によって調製することができる。
【００６３】
投与経路は、治療すべき症状によって決定され、好ましくは、組成物が経口、経鼻、気管支または局所投与のために製剤される。
【００６４】
当該組成物は、賦形剤を有するアモルファス化合物１またはその塩を用いて製造されうる。一般的に、製剤は、均一かつ密接に液体担体または微粉化した固体担体または両方と活性剤をもたらすことによって製造され、その後生成物を成形する必要に応じて製造されうる。本発明は、アモルファス化合物１の組成物と薬理学的または獣医学的に許容可能な担体またはビヒクルとの組み合わせまたはとの関連物を含む上記定義した組成物を用いて、薬理学的な組成物の製造方法まで及ぶ。
【００６５】
本発明において経口投与のための製剤は、例えばカプセル、小袋または錠剤などの分離ユニット（それぞれ所定量のアモルファス化合物１またはその塩を含む）であってもよく、粉末または顆粒であってもよく、水溶液中または非水溶液中におけるアモルファス化合物１の溶液または懸濁液であってもよく、水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンであってもよく、またはボーラス投与であっもよい。
【００６６】
経口投与（例えば、錠剤、カプセル剤、粘膜付着性ゲル（ｍｕｃｏａｄｈｅｒｅｎｔ）等を含む製剤）のための組成物については、用語「許容される担体」とは、例えば結合剤等の一般的な賦形剤等のビヒクル、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよび澱粉等；充填剤及び担体、例えばトウモロコシデンプン、ゼラチン、乳糖、ショ糖、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸等；湿潤剤／表面活性剤、例えばポロキサマー、ポリソルベート、ドキュセートナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウム等；崩壊剤、例えばデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム等；並びに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及びその他の金属ステアリン酸塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン油、タルクワックス、油およびコロイド状シリカ、を含む。ペパーミントなどの甘味剤および香味剤、冬緑油、チェリーフレーバーなどを用いることもできる。剤形は容易に識別可能にするために着色剤を添加することが望ましい場合がある。錠剤はまた、当技術分野で周知の方法によってコーティングしてもよい。
【００６７】
錠剤は、任意に一つ以上の補助成分と共に、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮した錠剤は、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合して、例えば粉末または顆粒などの自由流動形態で適切な機械でアモルファス化合物1を圧縮することによって製造することができる。成形錠剤は、粉末化合物の混合物を不活性液体希釈剤で湿らせた適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は、任意にコーティングされ又は獲得し、活性剤のゆっくりとした放出または制御放出を提供するように製剤（処方）されてもよい。
【００６８】
いくつかの製剤は、粘膜付着性ゲルを含んでもよく、例えばヒアルロン酸ナトリウム、例えばムコ多糖等。このような組成物は、例えば、液剤、シロップ、液体、軟質ゲル、液体ゲル、流動性ゲルまたは水性懸濁液等として製剤されてもよく、また活性剤及び粘膜付着性ゲルに加え、上述した１以上の賦形剤をさらに含んでもよい。液体製剤は、通常水または生理食塩水であってもよく、また例えばソルビトール、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等のそれらの粘度を増大させる物質を含んでもよい。
【００６９】
経口投与に適する他の製剤は、風味基剤中における活性剤を含むトローチ剤を含み、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基体におけるアモルファス化合物1を含むトローチであり；並びに切な液体担体における活性物質を含むうがい薬である。
【００７０】
皮膚への局所適用のために、組成物は次のように、例えば、薬物のために使用することができる等クリームまたは軟膏製剤は、当該技術分野において周知の従来の製剤である、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液に構成されてもよく、例えば英国薬局方などの医薬品の標準的な教科書に記載されているものが挙げられる。
【００７１】
上記で定義した組成物は、例えば、経鼻、気管支又は口腔投与により気道の治療のために使用することができ、粉末の形態又は液滴の形態で薬理活性成分を分散させることができるエアロゾル又はスプレー溶液又は懸濁液に使用することができる。粉体分散特性（例えば、乾燥粉末吸入器）を有する医薬組成物は、通常、活性成分に加えて、適切な担体、例えばラクトース及び、所望であれば、例えば、界面活性剤および／または希釈剤および／または流動助剤及び／または潤滑剤を含む。粉体分散特性（例えば、定量吸入器）を有する医薬組成物は通常、所望であれば、そのような液体または固体の非イオン性または補助剤を、活性成分、室温未満の沸点を有する液体推進剤に加えて、アニオン性界面活性剤および/または希釈剤を含む。薬理活性成分（例えば、噴霧または定量吸入用溶液のいずれか）溶液中である医薬組成物は、この他にも、適切な噴射剤、さらには、必要に応じて、追加の溶媒および/または安定剤を含む。推進剤の代わりに、圧縮された空気を使用することもでき、それは適切な圧縮伸張装置により必要に応じて製造することができる。
【００７２】
非経口の製剤は一般的に無菌である。
【００７３】
典型的に、化合物１の用量は、１日当たり約１〜４００ｍｇ、より一般的に１日当たり１０〜４００ｇｍでありうる。当該用量は、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２を阻害するのに有効なレベルの血漿中の薬物濃度を維持するように選択される。化合物1の正確な量は、治療的に有効であり、かような化合物が投与される最良の経路は、容易に治療効果を有するのに必要な濃度まで剤の血中濃度を比較することにより、当業者によって決定されうる。
【００７４】
例えば１日当たり２回、３回または４回の用量などのより頻繁な投与は、場合によっては行うことができるが、本発明の医薬組成物は、１日１回投与として処方されることが最も好適である。一方、それは、時には例えば２日当たりに１回のような一日一回より少ない頻度で投与することができる。いくつかの状況に応じて、用量療法を使用することができ、この際、第一の期間中に、当該組成物を投与し、次に第二の期間中に投与を停止するかより低い用量で投与する。かような投薬レジメンは、ＷＯ２００９／０６３２０２に記載されている。
【００７５】
これらの活性剤は、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２の阻害剤である必要はないが、上記定義した組成物は、疾患及び上記の症状の治療に有用である１つ以上の活性剤と組み合わせて使用することができる。
【００７６】
したがって、上述した医薬組成物はさらに、これらの活性剤の1つ以上を含むことができる。
【００７７】
ＣＲＴＨ２受容体（特にＰＧＤ２）を媒介した疾患または症状を治療するための薬の製造において上記定義した組成物の用途もまた提供される。この際、当該薬は、同じ疾患または症状の治療に有用な付加活性剤も含む。
【００７８】
これらの付加活性剤は、ＣＲＴＨ２受容体拮抗薬であってもよく、完全に異なる作用モードを有してもよい。これらは、下記薬剤を含むアレルギー性または他の炎症性疾患のための現存療法を含む：
トシル酸スプラタストおよび類似化合物；
β２アドレナリン受容体作動薬（β２  ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ）：例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピルブテロール、またはメチルキサンチン：例えばテオフィリン、オキシトリフィリンおよびアミノフィリン、肥満細胞安定剤、例えばクロモグリク酸ナトリウム、またはムスカリン受容体拮抗薬：例えばチオトロピウム、アクリジウムおよびイプラトロピウム； 
抗ヒスタミン薬：例えばヒスタミンＨ１受容体拮抗薬（例えばロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、オロパタジンおよびクロルフェニラミン）またはＨ４受容体拮抗薬；
α１およびα２アドレナリン受容体作動薬（α１  ａｎｄ  α２  ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ）：例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンおよび塩酸エチルノルエピネフリン；
ケモカイン受容体機能のモジュレーター：例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーにおいて）、またはＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて）およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーにおいてのＣＸ３ＣＲ１；
ロイコトリエン拮抗薬：例えばモンテルカスト、プランルカストおよびザフィルルカスト、例えば５−リポキシゲナーゼ阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤のようなロイコトリエン生合成阻害剤：例えばジレウトン、ＡＢＴ−７６１、フェンロートン、テポキサリン、アボット−７９１７５、Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類、メトキシテトラヒドロピラン類：例えばＺＤ２１３８、ＳＢ−２１０６６１、ピリジン−置換−２−シアノナフタレン化合物：例えばＬ−７３９０１０、２−シアノキノリン化合物：例えばＬ−７４６，５３０、インドールもしくはキノリン化合物：例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹ  ｘ  １００５；
ＰＤＥ４阻害剤を含むホスホジエステラーゼ阻害剤：例えばロフルミラスト；
抗−ＩｇＥ抗体治療薬：例えばオマリズマブ；
抗−感染薬：例えばフシジン酸（特にアトピー皮膚炎治療用）；
抗−菌薬：例えばクロトリマゾール（特にアトピー皮膚炎治療用）；
免疫抑制剤：例えばタクロリムスおよび特に炎症性皮膚疾患の場合におけるピメクロリムスまたはＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンもしくはメトトレキサート；
アレルゲン免疫療法を含む免疫療法用剤：例えばＧｒａｚａｘ；
コルチコステロイド剤：例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、シクレソニド、トリアムシノロン・アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾンおよびフロ酸フルチカゾン；
例えばインターフェロン、ＴＮＦもしくはＧＭ−ＣＳＦのようなＴｈ１サイトカイン反応を促進する薬；ならびに
炎症指標（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）の開発に用いる療法：他の受容体に作用する他のＰＧＤ２拮抗剤：例えばＤＰ拮抗剤；
サイトカイン産生を調節する薬：例えばＴＮＦα交換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤、抗−ＴＮＦモノクローナル抗体、ＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子、他のＴＮＦイソ型の阻害剤、非選択性のＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤：例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類（例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン）、フェナム酸類（例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダクおよびアパゾン）、ピラゾロン類（例えばフェニルブタゾン）、サリチル酸塩類（例えばアスピリン）；ＣＯＸ−２阻害剤：例えばメロキシカム、セレコクシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ、低用量のメトトレキサート、レフルノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口の金製剤；
Ｌ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−９、ＩＬ−１３およびこれらの受容体を含むＴｈ２サイトカインの活性を調節する薬：例えばブロッキング・モノクローナル抗体（例えばメポリズマブ）および可溶性受容体；
ＰＰＡＲ−γ作動薬：例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン；または並びに、
抗−ＲＳＶ抗体（例えばシナジス（パリビズマブ））、および将来ライノウイルス感染症の治療に用いられる薬：例えばインターフェロン−α、インターフェロン−βまたはその他のインターフェロン。
【００７９】
安定なアモルファス化合物１または上記定義した組成物ロイコトリエン拮抗薬との組み合わせにおいて、例えばモンテルカスト、プランルカストおよびザフィルルカストが特に好適であり、特にモンテルカストとの組み合わせはより好適である。
【００８０】
安定なアモルファス化合物１または上記定義した組成物の他の特に好適な組み合わせは、例えばロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、オロパタジンおよびクロルフェニラミン等のヒスタミンＨ１受容体拮抗薬を有するものである。
【００８１】
本発明のさらなる態様において、安定なアモルファス化合物１または上記定義した組成物及び上記で列挙した一以上の薬剤を含み、ＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の作用を媒介した疾患または症状の治療に、同時、別々または順次に用いられる、組み合わせ製剤としての製品（生成物）が提供される。
【００８２】
本発明のさらなる態様において、上記定義した組成物を含む第１の容器、並びに上記で列挙した一以上の活性剤を含む第２の容器を有するＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の作用を媒介した疾患または症状を治療するための、キットが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】６０メッシュで篩をかけ、及び微結晶性セルロース（ＭＣＣ）と混合させた化合物１原料（そのままの、ａｓ−ｒｅｃｅｉｖｅｄ）のＸＲＰＤパターン図である。
【図２】ロット００１〜００７及び０１２中の化合物１のＸＲＰＤパターン図である。
【図３】ロット０１４〜０１７及び０１９の化合物１のＸＲＰＤパターン図である。
【図４】固体分散体／噴霧乾燥のロット０２０〜０２３の化合物１のＸＲＰＤパターン図である。
【図５】固体分散体／噴霧乾燥のロット０２７〜０３０の化合物１のＸＲＰＤパターン図である。
【図６】固体分散体／噴霧乾燥のロット０３１〜０３３の化合物１のＸＲＰＤパターン図である。
【図７】３０％薬品負荷のＨＰＭＣ噴霧乾燥中間体の初期及び安定性サンプルのＸＲＰＤパターン図である。
【図８】３０％薬品負荷のＰＶＰ噴霧乾燥中間体の初期及び安定性サンプルのＸＲＰＤパターン図である。
【図９】２、４及び１４週間後のＰＶＰ  ＳＤＩロット０３１及び０３３のＸＲＰＤデータ図である。
【図１０】６ヶ月後のＰＶＰ  ＳＤＩロット０３１のＸＲＰＤデータ図である。
【図１１】ｐＨ１．２でのＵＳＰ人工胃液中における結晶性化合物１、ロット０３１及びロット０３３の溶解度プロット図あり；結果は、０．１２０９ｍｇ／ｍｌにおける標準品に対する溶液中の物質の割合として第一のＹ軸（ｐｒｉｍａｒｙ  Ｙ  ａｘｉｓ）に示され、溶解された材料の絶対量（ｍｇ／ｍｌ）として第二のＹ軸（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｙ  ａｘｉｓ）に示された。図１１において：■はロット０３１を表し、▲はロット０３３を表し、●は結晶性化合物１を表す。
【図１２】ｐＨ６．８でのＵＳＰ人工腸液中における結晶性化合物１、ロット０３１及びロット０３３の溶解度プロット図あり；結果は、０．１２０９ｍｇ／ｍｌにおける標準品に対する溶液中の物質の割合として第一のＹ軸（ｐｒｉｍａｒｙ  Ｙ  ａｘｉｓ）に示され、溶解された材料の絶対量（ｍｇ／ｍｌ）として第二のＹ軸（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｙ  ａｘｉｓ）に示された。図１２において：■はロット０３１を表し、▲はロット０３３を表し、●は結晶性化合物１を表す。
【図１３】安定性試験中のＴ＝０におけるロットＣ００７、Ｃ００８及びＣ０１０のＸＲＰＤディフラクトグラム図である。
【図１４】Ｔ＝０（黒いトレース）、１ヶ月後の２５℃／６０％ＲＨ（赤いトレース）及び１ヶ月後の４０℃／７５％ＲＨ（緑トレース）におけるロットＣ００８のＸＲＰＤディフラクトグラム図である。
【図１５】Ｔ＝０（黒いトレース）、１ヶ月後の２５℃／６０％ＲＨ（赤いトレース）及び１ヶ月後の４０℃／７５％ＲＨ（緑トレース）におけるロットＣ０１０のＸＲＰＤディフラクトグラム図である。
【図１６】３ヶ月保存後のロットＣ００８及びＣ０１０のＸＲＰＤディフラクトグラム図である。
【図１７】６ヶ月保存後のロットＣ００８のＸＲＰＤディフラクトグラム図である。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
実施例及び図面参照して本発明をより詳細に説明し、この際：
図１は、６０メッシュで篩をかけ、及び微結晶性セルロース（ＭＣＣ）と混合させた化合物１原料（そのままの、ａｓ−ｒｅｃｅｉｖｅｄ）のＸＲＰＤパターンを示す。
【００８５】
図２は、ロット００１〜００７及び０１２中の化合物１のＸＲＰＤパターンを示す。
【００８６】
図３は、ロット０１４〜０１７及び０１９の化合物１のＸＲＰＤパターを示す。
【００８７】
図４は、固体分散体／噴霧乾燥のロット０２０〜０２３の化合物１のＸＲＰＤパターンを示す。
【００８８】
図５は、固体分散体／噴霧乾燥のロット０２７〜０３０の化合物１のＸＲＰＤパターンを示す。
【００８９】
図６は、固体分散体／噴霧乾燥のロット０３１〜０３３の化合物１のＸＲＰＤパターンを示す。
【００９０】
図７は、３０％薬品負荷のＨＰＭＣ噴霧乾燥中間体の初期及び安定性サンプルのＸＲＰＤパターンを示す。
【００９１】
図８は、３０％薬品負荷のＰＶＰ噴霧乾燥中間体の初期及び安定性サンプルのＸＲＰＤパターンを示す。
【００９２】
図９は、２、４及び１４週間後のＰＶＰ  ＳＤＩロット０３１及び０３３のＸＲＰＤデータを示す。
【００９３】
図１０は、６ヶ月後のＰＶＰ  ＳＤＩロット０３１のＸＲＰＤデータを示す。
【００９４】
図１１は、ｐＨ１．２でのＵＳＰ人工胃液中における結晶性化合物１、ロット０３１及びロット０３３の溶解度プロット図あり；結果は、０．１２０９ｍｇ／ｍｌにおける標準品に対する溶液中の物質の割合として第一のＹ軸（ｐｒｉｍａｒｙ  Ｙ  ａｘｉｓ）に示され、溶解された材料の絶対量（ｍｇ／ｍｌ）として第二のＹ軸（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｙ  ａｘｉｓ）に示された。図１１において：
■はロット０３１を表し、
▲はロット０３３を表し、
●は結晶性化合物１を表す。
【００９５】
図１２は、ｐＨ６．８でのＵＳＰ人工腸液中における結晶性化合物１、ロット０３１及びロット０３３の溶解度プロット図あり；結果は、０．１２０９ｍｇ／ｍｌにおける標準品に対する溶液中の物質の割合として第一のＹ軸（ｐｒｉｍａｒｙ  Ｙ  ａｘｉｓ）に示され、溶解された材料の絶対量（ｍｇ／ｍｌ）として第二のＹ軸（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｙ  ａｘｉｓ）に示された。図１２において：
■はロット０３１を表し、
▲はロット０３３を表し、
●は結晶性化合物１を表す。
【００９６】
図１３は、安定性試験中のＴ＝０におけるロットＣ００７、Ｃ００８及びＣ０１０のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【００９７】
図１４は、Ｔ＝０（黒いトレース）、１ヶ月後の２５℃／６０％ＲＨ（赤いトレース）及び１ヶ月後の４０℃／７５％ＲＨ（緑トレース）におけるロットＣ００８のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【００９８】
図１５は、Ｔ＝０（黒いトレース）、１ヶ月後の２５℃／６０％ＲＨ（赤いトレース）及び１ヶ月後の４０℃／７５％ＲＨ（緑トレース）におけるロットＣ０１０のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【００９９】
図１６は、３ヶ月保存後のロットＣ００８及びＣ０１０のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【０１００】
図１７は、６ヶ月保存後のロットＣ００８のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【実施例】
【０１０１】
実施例において、以下の略称は使用されている：
ＡＰＩ          活性薬剤成分
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＭＳＯ        Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシド
ＨＰＭＣ        ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＨＰβＣＤ      ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
ＨＰＭＣＡＳ    ハイプロメロース−アセテート−コハク酸塩
ＭＣＣ          マイクロ結晶セルロース
ＭｅＯＨ        メタノール
ＮａＯＨ        水酸化ナトリウム
ＮＤ            未定（Ｎｏｔ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ）
Ｎ／Ｄｅ        未検出（Ｎｏｔ  ｄｅｔｅｃｔｅｄ）
ＮＬ／ｈ        標準リットル／時間（ｎｏｒｍａｌ  ｌｉｔｅｒ  ／ｈｏｕｒ）
ＮＴ            未測定
ＰＶＰ          ポリビニルピロリドン
ＲＨ            相対湿度
ＲＲＴ          相対保持時間
ＲＴ            室温
ＳＤＩ          噴霧−乾燥中間体（すなわち、製剤処方の調製に用いられる噴霧乾燥した組成物）
ＳＧＦ          人工胃液（米国薬局方）
ＳＩＦ          人工腸液（米国薬局方）
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４は、ＢＡＳＦに提供されるポリビニルピロリドン／ビニルアセテート共重合体である。
【０１０２】
実施例において、以下の方法は使用された。
【０１０３】
Ｘ線回折
ＣｏＫα放射線（λ＝１．７８９０オングストローム）を有するＳｉｅｍｅｎｓのＤ−５０００Ｘ線回折装置を用いて、２〜４０°２θの範囲で１ｓのステップ時間で、０．０２°２θｓ−１のスキャンスピードで、粉末Ｘ線回折によって、化合物の結晶構造を研究した。図１６に示すディフラクトグラムは、ＣｕαＫ放射線（λ＝１．５４０５６オングストローム）を有するＰｈｉｌｌｉｐｓ  Ｘ’ＰＥＲＴを用いて、５〜４６°２θ範囲で０．０２°ｓ−１２θのスキャンスピードによって完成されたものである。
【０１０４】
ＨＰＬＣ方法
【０１０５】
【表１−１】
0005932848.tif 000002
【０１０６】
実施例１  （５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸（化合物１）の調製
化合物１を、第ＷＯ−Ａ−２００６／０９２５７９号公報に記載された類似の方法によって調製した。当該合成方法は、スキーム１に要約されており、英国特許出願Ｎｏ．１１２１５５７．１（２０１１年１２月１５日出願）に記載されたプロセスによってステップ２を実行することができる。
【０１０７】
スキーム１
【０１０８】
【化１】
0005932848.tif 000003
【０１０９】
【表１−２】
0005932848.tif 000004
【０１１０】
実施例２  溶解度スクリーニング
噴霧乾燥実験を行う前に、噴霧乾燥溶媒中において十分な濃度の化合物１を溶解可能な溶媒を決定するために、溶媒のスクリーニングを行った。約５０ｍｇの化合物１を、１００ｍＬの各評価溶媒中に、目視観測での溶液飽和になるまで加えた。溶液を密封容器中において、室温で１２時間連続攪拌した。その結果は表１に示す。
【０１１１】
【表１】
0005932848.tif 000005
【０１１２】
溶解度スクリーニングの結果から、化合物１は特に水酸化ナトリウム中に可溶であることが示される。しかしこの高い溶解度は、化合物１が水酸化ナトリウム中においてそのナトリウム塩に転換されるからであると考えられる。９０ｇ／Ｌの化合物１を含む当該溶液を室温に冷却すると、固体沈殿物が得られた。当該沈殿物を濾過し、冷水（１〜２℃）で５回洗浄した。４５℃の真空（−１５ｍｍＨｇ）下で当該固体を３６時間乾燥し、得られたドライケーキをすり鉢／すりこぎで細かく挽いて、５０メッシュスクリーンの篩をかけた。得られた物質は、化合物１のナトリウム塩として確認された。
【０１１３】
水酸化ナトリウムを除いて、化合物に対して最も可溶な溶媒はＤＭＳＯであり、これはまた化合物１にとって適切な溶媒である。したがって、溶媒スクリーニングの結果（表１）によると、ＤＭＳＯ及び水酸化ナトリウムは、化合物１の噴霧乾燥用溶媒として選択された。
【０１１４】
比較例３  化合物１の噴霧乾燥
比較例３Ａ  ＤＭＳＯ中における化合物１の噴霧乾燥（ロット００１）：
２００ｍＬのＤＭＳＯ中に、１ｇの化合物１を溶解させた。ミニスプレードライヤーモデルＢ−２９０（Ｂｕｃｈｉ，Ｚｕｒｉｃｈ、スイス）を用いて得られた溶液に対して、以下の操作パラメーターに従い噴霧乾燥を行った：１．５ｍｍノズル；３．８±０．１ｍＬ／ｍｉｎスプレー速度；２２０±４℃入り口温度；１２０±３℃出口温度；５５０±２０ＮＬ／ｈ噴霧気流，および９０％気流（〜３５ｍ３／ｈ）。このような条件下で、３１１ｍｇの噴霧乾燥材料を集めた（収率＝３１％）。
【０１１５】
比較例３Ｂ  水酸化ナトリウム中における化合物１の噴霧乾燥（ロット００２）：
１００ｍＬの０．０５ＮのＮａＯＨ（１７．４  ｇ／Ｌ）中に、１．７４ｇの化合物１を、溶液を４５℃に加熱しながら溶解させた（モル比で化合物１：ＮａＯＨ、１：１）。得られた溶液を室温まで冷却し、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−２９０を用いて、以下の操作パラメーターに従い噴霧乾燥を行った：１．５ｍｍノズル；３．３±０．１ｍＬ／ｍｉｎスプレー速度；１４０±２℃入り口温度；７１±１℃出口温度；３５０±２０ＮＬ／ｈ噴霧気流，および９５％気流（〜３７ｍ３／ｈ）。このような条件下で、１．０６６ｇの噴霧乾燥材料を集めた（収率＝６１％）。
【０１１６】
比較例３Ｃ  ＤＭＳＯ中における化合物１の噴霧乾燥（ロット０１７）：
５００ｍＬのＤＭＳＯ中に、０．２５ｇの化合物１を溶解させた。ミニスプレードライヤーモデルＢ−２９０（Ｂｕｃｈｉ，Ｚｕｒｉｃｈ、スイス）を用いて得られた溶液に対して、以下の操作パラメーターに従い噴霧乾燥を行った：１．５ｍｍノズル；４．０±０．１ｍＬ／ｍｉｎスプレー速度（供給量）；２１０±７℃入り口温度；１１９±３℃出口温度；４７３ＮＬ／ｈ噴霧気流，および９０％気流（〜３５ｍ３／ｈ）。このような条件下で、８６．５ｍｇの噴霧乾燥材料を集めた（収率＝３５％）。
【０１１７】
比較例４  親水性ポリマーにおけるホットメルト分散
比較例４Ａ（ロット００３）：
物理的な混合により化合物１（０．４ｇ）／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（ＢＡＳＦ、ロット：４３９６２０４７Ｇ０）（１．６ｇ）の固体分散体を製造した。開放式アルミニウム鍋（３０ｍＬ）を用いて、当該混合物を溶融した。当該混合物を６０〜７０℃の温度にて３０分間維持した。ＲＴでの固形化処理後、生成物をすり鉢／すりこぎで細かく挽いて、４０メッシュスクリーンの篩をかけ、顆粒を形成した。
【０１１８】
比較例４Ｂ（ロット００６）：
物理的な混合により化合物１（０．４ｇ）／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（ＢＡＳＦ、ロット：４３９６２０４７Ｇ０）（１．６ｇ）の固体分散体を製造した。開放式アルミニウム鍋（３０ｍＬ）を用いて、当該混合物を溶融した。当該混合物を６０〜７０℃の温度にて３０分間維持した。当該混合物を室温まで冷却した。生成物をすり鉢／すりこぎで細かく挽いて、４０メッシュスクリーンの篩をかけ、顆粒を形成した。
【０１１９】
比較例４Ｃ（ロット００７）：
物理的な混合により化合物１（０．４ｇ）／ハイプロメロース  アセテート  コハク酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）（Ｂｉｄｄｌｅ  Ｓａｗｙｅｒ  Ｃｏｒｐ、ロット：  ６０９３１９２）の固体分散体を製造した。開放式アルミニウム鍋（３０ｍＬ）を用いて、当該混合物を溶融した。当該混合物を５０〜６０℃の温度にて３０分間維持した。当該混合物を室温まで冷却した。生成物をすり鉢／すりこぎで細かく挽いて、４０メッシュスクリーンの篩をかけ、顆粒を形成した。
【０１２０】
比較例５  Ｇｅｌｕｃｉｒｅ中における化合物１の固体分散体
比較例５Ａ（ロット００４）：
溶けたＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓe、ロット：１１５４８９）（１．６ｇ）中に、化合物１（０．４ｇ）を分散した。得られた混合物を、水浴を用いて、６０℃の温度下で、３０分間攪拌し続けた。
【０１２１】
比較例５Ｂ（ロット００５）：
ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）（Ａ＆Ｃ、ロット：ＴＬ０８０１ＡＡＪＣ／７８０２２／０２Ｍ０２ＣＡ）（０．５ｇ）を含む、溶けたＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓe、ロット：１１５４８９）（１．４ｇ）中に、化合物１（０．４ｇ）を分散した。得られた混合物を、水浴を用いて、６０℃の温度下で、３０分間攪拌し続けた。
【０１２２】
比較例５Ｃ（ロット００８）：
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）（ＢｉｏＳｈｏｐ、ロット７Ｍ６３１６）（０．１ｇ）を含む、溶けたＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓe、ロット：１１５４８９）（１．７ｇ）中に、化合物１（０．２ｇ）を分散した。得られた混合物を、水浴を用いて、６０℃の温度下で、３０分間攪拌し続けた。
【０１２３】
比較例５Ｄ（ロット００９）：
ポロキサマー４０７（ＢＡＳＦ、ロット：ＷＯ４０２２２）（０．１ｇ）を含む、溶けたＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓe、ロット：１１５４８９）（１．７ｇ）中に、化合物１（０．２ｇ）を分散した。得られた混合物を、水浴を用いて、６０℃の温度下で、３０分間攪拌し続けた。
【０１２４】
比較例５Ｅ（ロット０１０）：
ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）（Ａ＆Ｃ、ロット：ＴＬ０８０１ＡＡＪＣ／７８０２２／０２Ｍ０２ＣＡ）（０．５５ｇ）を含む、溶けたＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓe、ロット：１１５４８９）（１．４ｇ）中に、化合物１（０．０５ｇ）を分散した。得られた混合物を、水浴を用いて、６０℃の温度下で、３０分間攪拌し続けた。
【０１２５】
比較例５Ｆ（ロット０１１）：
ポリエチレングリコール２００（ＰＥＧ２００）（Ａ＆Ｃ、ロット：２０７００６０３）（０．９４ｇ）及び０．０２ｇのＳＬＳ（ＢｉｏＳｈｏｐ、ロット７Ｍ６３１６）を含む、溶けたＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓe、ロット：１１５４８９）（０．９９ｇ）中に、化合物１（０．０５ｇ）を分散した。得られた混合物を、水浴を用いて、６０℃の温度下で、３０分間攪拌し続けた。
【０１２６】
比較例５Ｇ（ロット０１２）：
溶けたＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓe、ロット：１０４８１８）（３．８ｇ）中に、化合物１（０．２ｇ）を分散した。得られた混合物を、水浴を用いて、６０℃の温度下で、３０分間攪拌し続けた。
【０１２７】
比較例５Ｈ（ロット０１３）：
ポロキサマー４０７（ＢＡＳＦ、ロット：ＷＯ４０２２２）（０．１６ｇ）を含む、溶けたＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓe、ロット：１０４８１８）（１．６６ｇ）中に、化合物１（０．１８ｇ）を分散した。得られた混合物を、水浴を用いて、６０℃の温度下で、３０分間攪拌し続けた。
【０１２８】
比較例５Ｉ（ロット０２４）：
溶けたＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓe、ロット：１１５４８９）（８．０ｇ）中に、化合物１（２．０ｇ）を分散した。得られた混合物を、６０〜８０℃の温度下で、３０分間攪拌し続けた。ホットメルト製剤を、１００ｍｇの化合物１／カプセル相当で、サイズ「１」の白い不透明な硬ゼラチンカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ、ロット：７０２９２０９１）中に封入した。
【０１２９】
比較例５Ｊ（ロット０２５）：
ＳＬＳ（ＢｉｏＳｈｏｐ、ロット７Ｍ６３１６）（０．１ｇ）を含む、溶けたＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓe、ロット：１１５４８９）（７．８８ｇ）中に、化合物１（２．０ｇ）を分散した。得られた混合物を、６０〜８０℃の温度下で、３０分間攪拌し続けた。ホットメルト製剤を、１００ｍｇの化合物１／カプセル相当で、サイズ「１」の白い不透明な硬ゼラチンカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ、ロット：７０２９２０９１）中に封入した。
【０１３０】
比較例５Ｋ（ロット０２６）：
ポロキサマー４０７（ＢＡＳＦ、ロット：ＷＯ４０２２２）（０．１２ｇ）を含む、溶けたＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓe、ロット：１０４８１８）（７．８８ｇ）中に、化合物１（２．０ｇ）を分散した。得られた混合物を、６０〜８０℃の温度下で、３０分間攪拌し続けた。ホットメルト製剤を、１００ｍｇの化合物１／カプセル相当で、サイズ「１」の白い不透明な硬ゼラチンカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ、ロット：７０２９２０９１）中に封入した。
【０１３１】
比較例５Ｌ（ロット０２７）：
ＰＥＧ４００（Ａ＆Ｃ、ロット：ＴＬ０８０１ＡＡＪＣ／７８０２２／０２Ｍ０２ＣＡ）（３．０ｇ）を含む、溶けたＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓe、ロット：１１５４８９）（５．０ｇ）中に、化合物１（２．０ｇ）を分散した。得られた混合物を、６０〜８０℃の温度下で、３０分間攪拌し続けた。ホットメルト製剤を、１００ｍｇの化合物１／カプセル相当で、サイズ「１」の白い不透明な硬ゼラチンカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ、ロット：７０２９２０９１）中に封入した。
【０１３２】
比較例５Ｍ（ロット０３４）：
ＰＥＧ４００（Ａ＆Ｃ、ロット：ＴＬ０８０１ＡＡＪＣ／７８０２２／０２Ｍ０２ＣＡ）（８．９４ｇ）及びＳＬＳ（ＢｉｏＳｈｏｐ、ロット９Ｅ１１６６２）（０．３０ｇ）を含む、溶けたＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓe、ロット：１１５４８９）（１４．７０ｇ）中に、化合物１（６．０７ｇ）を分散した。得られた混合物を、６０〜８０℃の温度下で、３０分間攪拌し続けた。ホットメルト製剤を、１００ｍｇの化合物１／カプセル相当で、サイズ「１」の白い不透明な硬ゼラチンカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ、ロット：７０２９２０９１）中に封入した。
【０１３３】
実施例６  化合物１の固体分散体
すべてのバッチを製造する間に、化合物１をまず６０メッシュ（２５０μｍ）の篩をかけた。
【０１３４】
実施例６Ａ  物理的な混合によりＨＰＭＣ中の固体分散体
物理的な混合及び溶媒蒸発により、化合物１／ＨＰＭＣ固体分散体を製造した。室温（ＲＴ）での攪拌下で、０．９ｇのＨＰＭＣ  Ｅ５（低粘度グレード）（Ｄｏｗ、ロット：ＴＬ０８０１２４０７（０１４−１及び０１４−２）並びにＵＦ１６０１２４１２（０１４−３））を、１０ｍＬのメタノール（ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０／５０  ｖ／ｖ）中に溶解させた。０．１ｇの化合物１を当該高分子溶液中に加えた。ＡＰＩ添加後、３ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加え、得られた懸濁液を室温にて３０分間（０１４−１及び０１４−２）及び１時間（０１４−３）攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。得られた溶液を以下のように蒸発させた：
・ロット０１４−１：直接加熱による；
・ロット０１４−２：エアジェット付きの水浴を用いて１００℃で７時間をかけ、及び攪拌することによる；
・ロット０１４−３Ａ：水浴を用いて１００℃で約１．５時間をかけ及び攪拌すること、ならびに真空システム（無水硫酸カルシウムを含む小型デシケーター）下で、５０℃のオーブン中に６４時間置くことによる；
・ロット０１４−３Ｂ：水浴を用いて１００℃で約１．５時間をかけ及び撹拌すること、並びにＲＴ下でドラフト中に６４時間置くことによる；
・ロット０１４−３Ｃ：水浴を用いて１００℃で約１．５時間をかけ及び撹拌すること、並びにＲＴ下でドラフト中に６４時間置くこと。その後、５ｍＬのＭｅＯＨを加え、得られたサンプルを、エアジェット下ですべての溶媒が蒸発するまで乾燥した。
【０１３５】
実施例６Ｂ−１  噴霧乾燥によるＨＰＭＣ中の固体分散体（ロット０１５−１）：
ロット０１４と同様に溶液を調製した。９．０ｇのＨＰＭＣ  Ｅ５（低粘度グレード）（Ｄｏｗ、ロット：ＵＦ１６０１２４１２）を、ＲＴ下で攪拌（３８分間）しながら、１００ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）中に溶解させた。次いで、３０ｍＬのＤＭＳＯ及び１．０ｇの化合物１を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をＲＴ下で１時間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。７０〜９０℃の温度で直接加熱することによって、透明溶液（体積５０ｍＬ）を得るまで、溶媒の一部を蒸発させた。この溶液は、７０〜９０℃の温度下では粘性を示し、ＲＴ下では透明ゲルを形成した。噴霧乾燥プロセスの前に、前記溶液を同じ温度に維持し、全固体成分が噴霧乾燥溶液中において〜１４％ｗ／ｖになるように、２２ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）を加えた。当該溶媒の添加は、粘性を低下させるおよび噴霧乾燥プロセスを促進するために必要であった。この溶液に対して、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−２９０を用いて、以下の操作パラメーターに従い噴霧乾燥を行った：１．５ｍｍノズル；〜７．５ｍＬ／ｍｉｎスプレー速度；１９４±２℃入り口温度；１０９±１℃出口温度；４７３ＮＬ／ｈ噴霧気流，および９５％気流（〜３７ｍ３／ｈ）。
【０１３６】
実施例６Ｂ−２  噴霧乾燥によるＨＰＭＣ中の固体分散体（ロット０１５−２）：
ロット０１５と同様に溶液を調製した。９．０ｇのＨＰＭＣ  Ｅ５（低粘度グレード）（Ｄｏｗ、ロット：ＵＦ１６０１２４１２）を、ＲＴ下で攪拌しながら、１００ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）中に溶解させた。次いで、３０ｍＬのＤＭＳＯ及び１．０ｇの化合物１を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をＲＴ下で１時間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。１００℃の水浴を用いて、透明溶液（体積６０ｍＬ）を得るまで、溶媒の一部を蒸発させた。この溶液は、７０〜９０℃の温度下では粘性を示し、ＲＴ下では透明ゲルを形成した。１時間後、形成されたゲルを１００℃の水浴を用いて加熱し、全固体成分が噴霧乾燥溶液中において〜５．７％ｗ／ｖになるように、１１５ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）を加えた。当該溶媒の添加によって不透明な懸濁液が形成された。当該懸濁液を琥珀色のガラス瓶中に移し、噴霧乾燥ステップまで４〜８℃に維持した。当該懸濁液に対して、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−２９０を用いて、以下の操作パラメーターに従い噴霧乾燥を行った：１．５ｍｍノズル；〜３．９ｍＬ／ｍｉｎスプレー速度；１６９±２℃入り口温度；９６±３℃出口温度；４７３ＮＬ／ｈ噴霧気流，および９５％気流（〜３７ｍ３／ｈ）。沈殿を防ぐために、噴霧乾燥の間に攪拌し続けた。
【０１３７】
実施例６Ｂ−３  噴霧乾燥によるＨＰＭＣ中の固体分散体（ロット０１５−３）：
ロット０１５と同様に溶液を調製した。９．０ｇのＨＰＭＣ  Ｅ５（低粘度グレード）（Ｄｏｗ、ロット：ＵＦ１６０１２４１２）を、ＲＴ下で攪拌しながら、１００ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）中に溶解させた。次いで、３０ｍＬのＤＭＳＯ及び１．０ｇの化合物１を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をＲＴ下で１時間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。１００℃の水浴を用いて、透明溶液（体積〜５０ｍＬ）を得るまで、溶媒の一部を蒸発させた。この溶液は、７０〜９０℃の温度下では粘性を示した。全固体成分が噴霧乾燥溶液中において１０％ｗ／ｖになるように、５０ｍＬのＤＭＳＯを加えた。当該溶液に対して、攪拌／加熱を維持し、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−２９０を用いて、以下の操作パラメーターに従い噴霧乾燥を行った：１．５ｍｍノズル；〜４ｍＬ／ｍｉｎスプレー速度；２１２±２℃入り口温度；１０６±５℃出口温度；４７３ＮＬ／ｈ噴霧気流，および９５％気流（〜３７ｍ３／ｈ）。
【０１３８】
比較例６Ｃ  物理的な混合によるＨＰβＣＤ中の固体分散体（ロット０１６）：
物理的な混合及び溶媒蒸発により、化合物１／ＨＰβＣＤ固体分散体を製造した。ＲＴ下で攪拌しながら、０．９ｇのＨＰβＣＤ（Ｃａｖａｓｏｌ（登録商標）Ｗ７  ＨＰ  Ｐｈａｒｍａ、ＩＳＰロット：７３ロット０２４）を１０ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）中に溶解させた。０．１ｇの化合物１を当該溶液中に加えた。ＡＰＩ添加後、３ｍＬのＤＭＳＯを加え、得られた懸濁液をＲＴ下で３０分間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。ロット０１４−３Ｃと同様に当該溶媒を蒸発させ、ただし１０ｍＬのＭｅＯＨを加え、２４時間の乾燥を行った。
【０１３９】
実施例６Ｄ  物理的な混合によるＰＶＰＫ３０中の固体分散体（ロット０１８）：
物理的な混合及び溶媒蒸発により、化合物１／ＰＶＰＫ３０固体分散体を製造した。ＲＴ下で攪拌しながら、０．９ｇのＰＶＰＫ３０（ＩＳＰ、ロット：０５７００１８１６４８）を１０ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）中に溶解させた。０．１ｇの化合物１を当該溶液中に加えた。ＡＰＩ添加後、３ｍＬのＤＭＳＯを加え、得られた懸濁液をＲＴ下で１時間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。１００℃の水浴を用いて、当該溶媒の一部を蒸発させ、化合物１を完全に溶解させた（最終体積〜５ｍＬ）。ロット１４−３Ｃ同様に当該溶媒を蒸発させた。
【０１４０】
実施例６Ｅ  物理的な混合によるＰＶＰＫ３０中の固体分散体（ロット０１９）：
物理的な混合及び溶媒蒸発により、化合物１／ＰＶＰＫ３０固体分散体を製造した。ＲＴ下で攪拌しながら、０．９ｇのＰＶＰＫ３０（ＩＳＰ、ロット：０５７００１８１６４８）を１００ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）中に溶解させた。１．０ｇの化合物１を当該溶液中に加えた。ＡＰＩ添加後、３０ｍＬのＤＭＳＯを加え、得られた懸濁液をＲＴ下で１時間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。１００℃の水浴を用いて、当該溶媒の一部を蒸発させた。１時間５５分後、透明かつ非粘性の溶液が得られた。当該溶液を室温まで冷却し、琥珀色のガラス瓶中に移し、噴霧乾燥ステップまで４〜８℃に維持した。噴霧乾燥ステップの前に、全固体成分が噴霧乾燥溶液中において１０％になるように、５０ｍＬのＤＭＳＯを加えた。当該溶液に対して、攪拌／加熱を維持し、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−２９０を用いて、以下の操作パラメーターに従い噴霧乾燥を行った：１．５ｍｍノズル；〜４ｍＬ／ｍｉｎスプレー速度；２１４±１℃入り口温度；１１４±５℃出口温度；４７３ＮＬ／ｈ噴霧気流，および９０％気流（〜３５ｍ３／ｈ）。
【０１４１】
実施例６Ｆ−１  噴霧乾燥によるＨＰＭＣ中の固体分散体（ロット０２０−１）：
６．０ｇのＨＰＭＣ  Ｅ５（Ｄｏｗ、ロット：ＵＦ１６０１２４１２）を、ＲＴ下で攪拌しながら、１００ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）中に溶解させた。次いで、３０ｍＬのＤＭＳＯ及び４．０ｇの化合物１を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をＲＴ下で１時間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。直接加熱することによって、透明溶液（体積５０ｍＬ）を得るまで、溶媒の一部を蒸発させた。当該透明溶液は、弱い粘性を示した。全固体成分が噴霧乾燥溶液中において１０％になるように、５０ｍＬのＤＭＳＯを加えた。当該溶液に対して、攪拌／加熱を維持し、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−２９０を用いて、以下の操作パラメーターに従い噴霧乾燥を行った：１．５ｍｍノズル；〜５ｍＬ／ｍｉｎスプレー速度；２００±２℃入り口温度；１１０±３℃出口温度；４７３ＮＬ／ｈ噴霧気流，および９５％気流（〜３７ｍ３／ｈ）。
【０１４２】
実施例６Ｆ−２  噴霧乾燥によるＨＰＭＣ中の固体分散体（ロット０２０−２）：
６．０ｇのＨＰＭＣ  Ｅ５（Ｄｏｗ、ロット：ＵＦ１６０１２４１２）を、ＲＴ下で攪拌しながら、１００ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）中に溶解させた。次いで、３０ｍＬのＤＭＳＯ及び４．０ｇの化合物１を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をＲＴ下で１時間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。１００℃の水浴を用いて、当該溶媒の一部を蒸発させた。体積が５０ｍＬになった際に、当該溶液を攪拌しながら透明溶液が得られるまで直接加熱した（５〜７分間）。当該透明溶液は、弱い粘性を示した。全固体成分が噴霧乾燥溶液中において１０％になるように、５０ｍＬのＤＭＳＯを加えた。当該溶液に対して、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−２９０を用いて、以下の操作パラメーターに従い、直接噴霧乾燥を行った：１．５ｍｍノズル；２．５ｍＬ／ｍｉｎスプレー速度；２００±２℃入り口温度；１０６±３℃出口温度；４７３ＮＬ／ｈ噴霧気流，および９０％気流（〜３５ｍ３／ｈ）。
【０１４３】
実施例６Ｇ−１  噴霧乾燥によるＰＶＰＫ３０中の固体分散体（ロット０２１−１）：
６．０ｇのＰＶＰＫ３０（ＩＳＰ、ロット：０５７００１８１６４８）を、ＲＴ下で攪拌しながら、１００ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）中に溶解させた。次いで、３０ｍＬのＤＭＳＯ及び４．０ｇの化合物１を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をＲＴ下で１時間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。直接加熱することによって、透明溶液（体積５０ｍＬ）を得るまで、溶媒の一部を蒸発させた。当該透明溶液は非粘性であった。全固体成分が噴霧乾燥溶液中において１０％になるように、５０ｍＬのＤＭＳＯを加えた。当該溶液を直接噴霧乾燥器中に導入し、以下の操作パラメーターに従い、噴霧乾燥を行った：１．５ｍｍノズル；〜４ｍＬ／ｍｉｎスプレー速度；２００±２℃入り口温度；９４±１℃出口温度；４７３ＮＬ／ｈ噴霧気流，および９０％気流（〜３５ｍ３／ｈ）。
【０１４４】
実施例６Ｇ−２  噴霧乾燥によるＰＶＰＫ３０中の固体分散体（ロット０２１−２）：
６．０ｇのＰＶＰＫ３０（ＩＳＰ、ロット：０５７００１８１６４８）を、ＲＴ下で攪拌しながら、１００ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）中に溶解させた。次いで、３０ｍＬのＤＭＳＯ及び４．０ｇの化合物１を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をＲＴ下で１時間攪拌した。遮光の透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。１００℃の水浴を用いて、当該溶媒の一部を蒸発させた。体積が５０ｍＬになった際に、当該溶液を攪拌しながら透明溶液が得られるまで直接加熱した（５〜７分間）。当該透明溶液は、非粘性であった。全固体成分が噴霧乾燥溶液中において１０％になるように、５０ｍＬのＤＭＳＯを加えた。ＲＴ下で約２４時間後でも沈殿が観察されなかった。当該溶液を直接噴霧乾燥器中に導入し、以下の操作パラメーターに従い、噴霧乾燥を行った：１．５ｍｍノズル；〜３ｍＬ／ｍｉｎスプレー速度；２００±２℃入り口温度；１０５±５℃出口温度；４７３ＮＬ／ｈ噴霧気流，および９０％気流（〜３５ｍ３／ｈ）。
【０１４５】
実施例６Ｈ  噴霧乾燥によるＨＰＭＣ中の固体分散体（ロット０２２）：
７．０ｇのＨＰＭＣ  Ｅ５（Ｄｏｗ、ロット：ＵＦ１６０１２４１２）を、ＲＴ下で攪拌しながら、１００ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）中に溶解させた。次いで、３０ｍＬのＤＭＳＯ及び３．０ｇの化合物１を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をＲＴ下で１時間攪拌した。遮光の透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。１００℃の水浴を用いて、当該溶媒の一部を蒸発させた。体積が５０ｍＬになった際に、当該溶液を攪拌しながら透明溶液が得られるまで直接加熱した（５〜７分間）。当該透明溶液は、弱い粘性を示した。全固体成分が噴霧乾燥溶液中において１０％になるように、５０ｍＬのＤＭＳＯを加えた。ＲＴ下で約２４時間後、微量の沈殿が観察された。当該溶液を水浴中に数分間放置したら、前記沈殿が消失し、再度の沈殿が観察されなかった。当該溶液を直接噴霧乾燥器中に導入し、以下の操作パラメーターに従い、噴霧乾燥を行った：１．５ｍｍノズル；〜３ｍＬ／ｍｉｎスプレー速度；２０２±２℃入り口温度；１０２±２℃出口温度；４７３ＮＬ／ｈ噴霧気流，および９０％気流（〜３５ｍ３／ｈ）。
【０１４６】
実施例６Ｉ  噴霧乾燥によるＰＶＰＫ３０中の固体分散体（ロット０２３）：
７．０ｇのＰＶＰＫ３０（ＩＳＰ、ロット：０５７００１８１６４８）を、ＲＴ下で攪拌しながら、１００ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）中に溶解させた。次いで、３０ｍＬのＤＭＳＯ及び３．０ｇの化合物１を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をＲＴ下で１時間攪拌した。遮光の透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。１００℃の水浴を用いて、当該溶媒の一部を蒸発させた。体積が５０ｍＬになった際に、当該溶液を攪拌しながら透明溶液が得られるまで直接加熱した（５〜７分間）。当該透明溶液は、非粘性であった。全固体成分が噴霧乾燥溶液中において１０％になるように、５０ｍＬのＤＭＳＯを加えた。当該溶液を噴霧乾燥器中に導入し、以下の操作パラメーターに従い、噴霧乾燥を行った：１．５ｍｍノズル；〜３ｍＬ／ｍｉｎスプレー速度；２０２±２℃入り口温度；９６±８℃出口温度；４７３ＮＬ／ｈ噴霧気流，および９０％気流（〜３５ｍ３／ｈ）。
【０１４７】
実施例６Ｊ  噴霧乾燥によるＨＰＭＣ中の固体分散体（ロット０２８）：
１７．５ｇのＨＰＭＣ  Ｅ５（Ｄｏｗ、ロット：ＵＦ１６０１２４１２）を、ＲＴ下で攪拌しながら、２５０ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）中に溶解させた。次いで、７５ｍＬのＤＭＳＯ及び７．５ｇの化合物１を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をＲＴ下で３０分間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。２５℃（Ｔ０）から１０９℃（Ｔｆ（１００ｍｉｎ））まで直接加熱することによって、約１２０ｍＬの透明溶液を得るまで（１００分間の加熱後）、溶媒の一部を蒸発させた。その後加熱を停止し、全固体成分が噴霧乾燥溶液中において１０％になるように、１３０ｍＬのＤＭＳＯを加えた。当該溶液を直接噴霧乾燥器中に導入し、以下の操作パラメーターに従い、噴霧乾燥を行った：１．５ｍｍノズル；４．０ｍＬ／ｍｉｎスプレー速度；２１０±１℃入り口温度；１１２±７℃出口温度；４７３ＮＬ／ｈ噴霧気流，および９０％気流（〜３５ｍ３／ｈ）。コレクションベッセルからの生成物（図１）は、Ｌ０２８Ａであると同定し、シリンダー（スプレードライチャンバー）から回収した生成物はＬ０２８Ｂであった。
【０１４８】
実施例６Ｋ  噴霧乾燥によるＰＶＰＫ３０中の固体分散体（ロット０２９）：
１７．５ｇのＰＶＰＫ３０（ＩＳＰ、ロット：０５７００１８１６４８）を、ＲＴ下で攪拌しながら、２５０ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）中に溶解させた。次いで、７５ｍＬのＤＭＳＯ及び７．５ｇの化合物１を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をＲＴ下で３０分間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。２５℃（Ｔ０）から１１０℃（Ｔｆ（６６ｍｉｎ））直接加熱することによって、約１２０ｍＬの透明溶液を得るまで（６６分間の加熱後）、溶媒の一部を蒸発させた。その後加熱を停止し、全固体成分が噴霧乾燥溶液中において１０％になるように、１３０ｍＬのＤＭＳＯを加えた。当該溶液を直接噴霧乾燥器中に導入し、以下の操作パラメーターに従い、噴霧乾燥を行った：１．５ｍｍノズル；３．５ｍＬ／ｍｉｎスプレー速度；２２０±１℃入り口温度；１２８±２℃出口温度；４７３ＮＬ／ｈ噴霧気流，および９５〜１００％気流（〜３８ｍ３／ｈ）。コレクションベッセルからの生成物（図１）は、Ｌ０２９Ａであると同定し、シリンダー（スプレードライチャンバー）から回収した生成物はＬ０２９Ｂであった。
【０１４９】
実施例６Ｌ  噴霧乾燥によるＨＰＭＣＡＳ中の固体分散体（ロット０３０）：
７．０ｇのハイプロメロース−アセテート−コハク酸塩ＬＧグレード（ＨＰＭＣＡＳ）（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ロット：８１１３２４０）を、ＲＴ下で攪拌しながら、１００ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）中に溶解させた。次いで、３０ｍＬのＤＭＳＯ及び３．０ｇの化合物１を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をＲＴ下で３０分間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。２５℃（Ｔ０）から１１９℃（Ｔｆ（６９ｍｉｎ））まで直接加熱することによって、約５０ｍＬの透明溶液を得るまで（６９分間の加熱後）、溶媒の一部を蒸発させた。その後加熱を停止し、全固体成分が噴霧乾燥溶液中において１０％になるように、５０ｍＬのＤＭＳＯを加えた。当該溶液を直接噴霧乾燥器中に導入し、以下の操作パラメーターに従い、噴霧乾燥を行った：１．５ｍｍノズル；２．５ｍＬ／ｍｉｎスプレー速度；２１９±２℃入り口温度；１２０±３℃出口温度；４７３ＮＬ／ｈ噴霧気流，および９５〜１００％気流（〜３８ｍ３／ｈ）。コレクションベッセルからの生成物（図１）は、Ｌ０３０Ａであると同定し、シリンダー（スプレードライチャンバー）から回収した生成物はＬ０３０Ｂであった。
【０１５０】
実施例６Ｍ  噴霧乾燥によるＰＶＰＫ３０中の固体分散体（ロット０３１）：
１０．４ｇのＰＶＰＫ３０（ＩＳＰ、ロット：０５７００１８１６４８）を、ＲＴ下で攪拌しながら、１３０ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）中に溶解させた。次いで、３９ｍＬのＤＭＳＯ及び２．６ｇの化合物１を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をＲＴ下で３０分間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。２３℃（Ｔ０）から１１３℃（Ｔｆ（９０ｍｉｎ））まで直接加熱することによって、約６５ｍＬの透明溶液を得るまで（９０分間の加熱後）、溶媒の一部を蒸発させた。その後加熱を停止し、全固体成分が噴霧乾燥溶液中において８．４％になるように、３０ｍＬのＤＭＳＯ及び６０ｍＬのアセトンを加えた。当該溶液を直接噴霧乾燥器中に導入し、以下の操作パラメーターに従い、噴霧乾燥を行った：１．５ｍｍノズル；４．１ｍＬ／ｍｉｎスプレー速度；１４８±５℃入り口温度；３８±３℃出口温度；４７３ＮＬ／ｈ噴霧気流，および９５％気流（〜３７ｍ３／ｈ）。
【０１５１】
実施例６Ｎ  噴霧乾燥によるＨＰＭＣＥ５中の固体分散体（ロット０３０）：
１０．４ｇのＨＰＭＣ  Ｅ５（Ｄｏｗ、ロット：ＵＦ１６０１２４１２）を、ＲＴ下で攪拌しながら、１３０ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）中に溶解させた。次いで、３９ｍＬのＤＭＳＯ及び２．６ｇの化合物１を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をＲＴ下で３０分間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。２５℃から１３０℃まで直接加熱することによって、約６５ｍＬの透明溶液を得るまで（８０分間の加熱後）、溶媒の一部を蒸発させた。その後加熱を停止し、全固体成分が噴霧乾燥溶液中において８．４％になるように、３０ｍＬのＤＭＳＯ及び６０ｍＬのアセトンを加えた。当該溶液を直接噴霧乾燥器中に導入し、以下の操作パラメーターに従い、噴霧乾燥を行った：１．５ｍｍノズル；４．２ｍＬ／ｍｉｎスプレー速度；１６０±１℃入り口温度；９２±１℃出口温度；４７３ＮＬ／ｈ噴霧気流，および９５％気流（〜３７ｍ３／ｈ）。
【０１５２】
実施例６Ｏ  噴霧乾燥によるＰＶＰＫ３０中の固体分散体（ロット０３３）：
１９．９５ｇのＰＶＰＫ３０（ＩＳＰ、ロット：０５７００１８１６４８）を、ＲＴ下で攪拌しながら、２５０ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）中に溶解させた。５．０６ｇの化合物１を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をＲＴ下で６０分間攪拌した。攪拌しながら７５ｍＬのＤＭＳＯを加えた。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。２３℃から１０３℃まで直接加熱することによって、約１１０ｍＬの透明溶液を得るまで（９２分間の加熱後）、溶媒の一部を蒸発させた。その後、加熱を停止し、全固体成分が噴霧乾燥溶液中において１１％になるように、２５ｍＬのＤＭＳＯ及び９０ｍＬのアセトンを加えた。当該溶液を直接噴霧乾燥器中に導入し、以下の操作パラメーターに従い、噴霧乾燥を行った：１．５ｍｍノズル；４．６ｍＬ／ｍｉｎスプレー速度；１５９±４℃入り口温度；９７±２℃出口温度；４７３ＮＬ／ｈ噴霧気流，および９５％気流（〜３７ｍ３／ｈ）。
【０１５３】
実施例７  結晶構造評価
スバイク実験（ｓｐｉｋｉｎｇ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）でＸＲＰＤ法の感度を評価し、この際、１％、５％及び２０％の化合物１を微結晶性セルロース（ＭＣＣ）（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１、ＦＭＣ、ロット：Ｐ１０５８１５４０４）と混合させ、その結果は図１に示す。
【０１５４】
１％、５％及び２０％の化合物１：ＭＣＣの混合物のＸＲＰＤディフラクトグラムを、純化合物１並びにＭＣＣ及び化合物の混合物のＸＲＰＤディフラクトグラムと比較した。５％の結晶性化合物１を含む混合物のＸ線回折パターンにおいて、１３．６及び１７．７°２θ付近にある化合物１の主要結晶ピークのＸ線回折を観察することができ、結晶性化合物１のＸＲＰＤの検測極限が５％近くであることが確認された（図１）。
ふるいステップ前及び後の化合物１のＸＲＰＤパターンが同一であって、これは６０メッシュでふるいを行うことが当該物質の結晶構造に影響を与えないことを示している。
【０１５５】
ＸＲＰＤによって試験された製剤は、表２中に要約されている。サンプル０１４−２以外に、すべてのサンプルは調製された後に直ちに分析された。
【０１５６】
【表２】
0005932848.tif 000006
【０１５７】
ＸＲＰＤによって試験された製剤は、表２中に要約されている。サンプル０１４−２以外に、すべてのサンプルは調製された後に直ちに分析された。図１〜５は、化合物１の未処理（ａｓ−ｒｅｃｅｉｖｅｄ）及び製剤サンプルのＸＲＰディフラクトグラムの区別を示す。
【０１５８】
図２に示すように、化合物１の結晶構造は、噴霧乾燥（ロット００１）後並びにＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（ロット０４４）及びＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３（ロット０１２）中に分散後に安定を維持した。一方、ＰＶＰ−ＶＡ（ロット００３及び００６）中に分散後にアモルファス含有量の明らかな増加が観察された。興味深いことに、水酸化ナトリウムを用いて溶解した噴霧乾燥材料（ロット００２）においてアモルファス形への転換が観察された。
【０１５９】
ロット０１４から得られたＸＲＰＤデータ（図３）からも、溶媒システムとしてのＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ中に溶解した後の１０％ＡＰＩ／９０％ＨＰＭＣの固体分散体が薬品のアモルファスをもたらすことを示唆した。ＤＭＳＯ溶媒蒸発がＨＰＭＣ（ロット０１４）及びＰＶＰＫ３０（ロット０１８）の固体分散体におけいて問題であることが注意されたい。サンプル０１４−３Ｃのみが材料の適切な乾燥を示した。ＨＰβＣＤ中における１０％ＡＰＩの分散（ロット０１６）は、化合物１の部分的のアモルファス化のみを導いた。ロット０１８において、使用した技術がＤＭＳＯを完全に除去することができず、このため、当該ロットはＸＲＰＤによって測定されなかった。
【０１６０】
ロット０１５及び０１９から得られた結果（図３）から、溶媒システムとしてのＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯを用いて、ＨＰＭＣ中及びＰＶＰＫ３０中に当該ＡＰＩ（１０％）の固体分散／噴霧乾燥後、化合物１のアモルファス化を確認した。ロット０１５及び０１９からの溶液は、最終体積５０ｍＬの時に透明になり、この際、１ｇのＡＰＩおよび９ｇのポリマーが完全に溶解された（２０％ｗ／ｖの固体）。これらの溶液は粘性を示した。噴霧乾燥のための適切な溶液を調製するために、さらなる溶媒を加え粘性を下げる必要があった。ロット０１５−１において、２２ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）を加えた。溶媒を加えた際に微細な懸濁粒子が観察された。これはＨＰＭＣによるものである可能性がある。ロット０１５−２において、１１５ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０  ｖ／ｖ）を加え、結果として安定な懸濁液（５．７％ｗ／ｖの固体）をもたらした。ＲＴ下で攪拌しながら当該懸濁液をスプレーした。ロット０１５−３からの溶液は、５０ｍＬのＤＭＳＯを加えたところ、透明で弱い粘性を示した液体となった。噴霧乾燥期間では、ロット０１５−１（１４％ｗ／ｖの固体）及び０１５−３（１０％ｗ／ｖの固体）からの溶液に対して加熱を維持した。ロット０１９からの溶液は、５０ｍＬのＤＭＳＯを加えたところ、透明で非粘性の溶液となった。当該溶液は、かき混ぜることなくＲＴ下でスプレーすることができる。
【０１６１】
非最適な条件下において、ロット０１５−２、０１５−３及び０１９の噴霧乾燥率がそれぞれ４９、５９及び６５％であった。当該パーセント収率は、溶解した固体の量からコレクションベッセルから回収された量の割合を意味する。当該溶液の調製は、より好ましい操作パラメータを定義するのに、さらなる研究中において最適化されうる。
【０１６２】
ＨＰＭＣ及びＰＶＰＫ３０分散（それぞれ、ロット０２０及び０２１）の化合物１４０％を含むサンプルにおいて、約５％以下の薬品が結晶形態を維持し、残りはアモルファス状態であった（図４）。噴霧乾燥によってＰＶＰと共沈の化合物１の３０％が完全にアモルファス形態に転換した（ロット０２３）。一方、ポリマーとしてＨＰＭＣを用いて、非常に少量の薬品（５％よりも少ない可能性がある）が結晶状態を維持した（ロット０２２）。
【０１６３】
ロット０２０〜０２３からの噴霧乾燥物質の５０〜５４％がコレクターから回収された。ロット０２１−２において、７２％の収率が得られた。これらのロットにとって、粉末が粘性を示さず、許容できる流動性を示した。当該ＰＶＰ共沈物が微小顆粒サイズを示した。
【０１６４】
以前のＸＲＰＤ研究に一致して、Ｇｅｌｕｃｉｒｅに分散した化合物１（ロット２７）は、ＰＥＧ４００の存在下でも結晶形態を維持した（図５）。
【０１６５】
３０％薬品負荷のＨＰＭＣ（ロット０２８）及びＰＶＰＫ３０（ロット０２９）で固体分散／噴霧乾燥によって製造されたサンプルにとって、その結果は、ロット０２２及び０３３で観察された結果と類似した。しかし、ロット０２８Ａに比べて、ロット０２８Ｂの２θ（〜１３．５、１７．５及び２７．５）における特徴結晶ピークの強度が若干減少した。０２８Ａと０２８Ｂとの主な違いは、乾燥空気（〜２１０℃）に暴露時間及び粒子サイズであり、この二点はいずれもロット０２８Ｂの場合が０２８Ａの場合より大きいであった（コレクションベッセル由来の生成物）。応力及び結晶サイズの違いを大きくすると、対応する結晶構造中において障害を生じうる。異なる結晶の配置は、無限数の可能な局部アモルファス構造を導きうる。
【０１６６】
ロット０２８の収率が６８％（４６％の量がコレクションベッセルから回収された）であり、ロット０２９の収率が７５％（コレクションベッセル中に６１％）であり、及びロット０３０の収率が３２％（コレクションベッセル中に１１％）であった。これらの操作条件下で、ロット０２８及び０２９の収率が改善されたものの、３２％の噴霧乾燥物質だけがロット０３０から回収された。これは、使用条件（溶媒としてのＤＭＳＯ及び２１９±２℃の温度）下でのＨＰＭＣＡＳの粘性本質によるものであった。
【０１６７】
ＰＶＰ（ロット０３１及び０３３）及びＨＰＭＣ（ロット０３２ＳＤＩ）（ＡＰＩ２０％）に対して、ＤＭＳＯ／アセトンの混合液を噴霧乾燥プロセスの溶媒として用いた。このため、入口温度を２２０℃から１５０〜１６０℃に低下させることができる。これらのサンプルはまたＸＲＰＤ測定によって試験された。ディフラクトグラムは図６中に示される。これらの結果は、２０％のＡＰＩを含み、かつＤＭＳＯ／アセトンの混合液から調製されたロットがアモルファス形態に転換したことを示した。これらのロット（０３１、０３２及び０３３）にとって、噴霧乾燥収率は、それぞれ６５、４７及び４９％であった。ロット０３２及び０３３の噴霧乾燥プロセスの期間では、乾燥チャンバー中に大量の材料が蓄積した。これはおそらく噴霧時の問題に帰することができる。確かに、供給速度に対する気体霧化流動速度の比率が収率及び粒子サイズに影響を与える。比較的に低い比率は、乾燥チャンバーがスプレーされた小滴によって濡らされることをもたらし、結果としてより低い収率をもたらす。また、霧化の流動速度が低い時、ノズルからでる滴が大きくなる傾向があり、結果として乾燥された粒子がより大きくなる。それに加えて、噴霧乾燥溶液中の固体の濃度が粒子のサイズに影響を与える。低い固体濃度がノズルから出る各滴中の固体の量を低下させる。このため、滴中の溶媒が蒸発する際に、より小さい粒子が残される。ロット０３１において、噴霧乾燥溶液中の全固体成分が約８％であり、ロット０３３の場合は１１％であった。
【０１６８】
以上をまとめると、アモルファス特性を有するロットは、ロット００２（比較例３Ｂ）、０１４（実施例６Ａ）、０１５（実施例６Ｂ）、０１９〜０２３（実施例６Ｅ、実施例６Ｆ、実施例６Ｇ、実施例６Ｈ、実施例６Ｉ）及び０２８〜０３３（実施例６Ｊ、実施例６Ｋ、実施例６Ｌ、実施例６Ｍ、実施例６Ｎ、実施例６Ｏ）から発見された。またロット０１８（実施例６Ｄ）もアモルファス生成物でかる可能性があるが、溶媒の除去で困難があった。
【０１６９】
比較例３Ｂの生成物が遊離酸ではなく化合物１のナトリウム塩であった。
【０１７０】
したがって、アモルファス化合物１が以下の化合物の固体分散体中に存在する：
【０１７１】
【表２−１】
0005932848.tif 000007
【０１７２】
【表２−２】
0005932848.tif 000008
【０１７３】
【表２−３】
0005932848.tif 000009
【０１７４】
比較例８  分析試験結果
噴霧乾燥が化合物１の分解をもたらしたか否かを確認するために、噴霧乾燥前の溶液及び噴霧乾燥粉末に対して分析試験を行った。いずれの場合においても、サンプル中の化合物１の含有量は、分解産物の含有量として測定された。
【０１７５】
上述した分析方法を用いて、ＨＰＬＣによって分析を行った。
【０１７６】
ロット０２０及び０２１（実施例６Ｆ及び６Ｇ）の噴霧乾燥組成物の分析試験結果は表３に示され、ロット０２２及び０２３（実施例６Ｈ及び６Ｉ）の噴霧乾燥組成物の分析試験結果は表４に示され、ロット０３１〜０３３（実施例６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ及び６Ｏ）の噴霧乾燥組成物の分析試験結果は表５に示される。
【０１７７】
表中において、「溶液」とは噴霧乾燥前の溶液であり、化合物１の含有量はＨＰＬＣによって測定され、化合物１の計算含有量のパーセンテージとして表中に示されている。
【０１７８】
噴霧乾燥した粉末中の化合物１の含有量も測定された。測定を行うために、当該粉末を３０：７０のリン酸バッファー（ｐＨ８．０）とアセトニトリルとの混合液中に溶解させ、得られた溶液をＨＰＬＣによって分析し、存在する化合物１の量を決定した。
【０１７９】
表中において、「関連物質」とは、化合物１の分解産物であり、「最大」とは、最も大きいＨＰＬＣピークを意味する。
【０１８０】
【表３】
0005932848.tif 000010
【０１８１】
【表４】
0005932848.tif 000011
【０１８２】
【表５】
0005932848.tif 000012
【０１８３】
表３〜５からわかるように、同等の薬品負荷でのＰＶＰ  ＳＤＩに比較すると、４０（表３）、３０（表４）、または２０％ＡＰＩ（表５）でのＨＰＭＣ  ＳＤＩのほとんどが、比較的に低い分析及び比較的に高いトータル関連物質を有する。
【０１８４】
実施例９  制御された保存条件下での安定性
ロット０２２（実施例６Ｈ；ＨＰＭＣ  ＳＤＩ  ３０％化合物１）及び０２３（実施例６Ｉ；ＰＶＰ  ＳＤＩ  ３０％化合物１）由来のサンプルを異なる安定条件下でインキュベートさせ：長期間（２５℃／６０％ＲＨ）、加速的（４０℃／７５％ＲＨ）及び５０℃／環境の安定条件で、アモルファス状態の安定性を確認した。大量の粉末をオープン及びクローズド（閉めた）５０ｃｃのＨＤＰＥボトル中に包装した。表６に示された安定性プロトコルに従い短期間安定性研究を行った。ＸＲＰＤでサンプルのアモルファス状態を評価し、ＨＰＬＣによって時間ゼロ及びその後の時間ポイントでサンプルの分析／分解産物を評価した。
【０１８５】
【表６】
0005932848.tif 000013
【０１８６】
３０％薬品負荷のＨＰＭＣ及びＰＶＰ  ＳＤＩの初期及び安定性サンプルのＸＲＰＤパータンは、それぞれ図７及び８に示される。ＨＰＭＣ  ＳＤＩを試験するためのすべての条件下で、２週間安定性サンプルは結晶０Ｃ０００４５９の特徴ピークを示し、これは保存期間でアモルファス形態の部分再結晶を示した（図７）。一方、ＰＶＰ  ＳＤＩの初期及び２週間クローズドキャップ（閉蓋）安定性アンプルのＸＲＰＤパータンは、安定性サンプルの再結晶の形跡を示さなかった（図８）。二者では、熱及び／または湿気（オープンキャップ（開蓋）条件）に暴露されたＨＰＭＣ及びＰＶＰ  ＳＤＩサンプルにおいて結晶形態に転換するのが観察された。
【０１８７】
ＰＶＰ  ＳＤＩ（ロット０２３）５週間安定性サンプルのＸＲＰＤデータは図８に示される。５週間で２５℃／６０％ＲＨ（クローズドキャップ）で保存したサンプルのＸＲＰＤパータンには変化が見られなかった。これはこのような条件下でのアモルファス形態の安定性を確認する。５０℃サンプルのＸＲＰＤデータは、ピーク強度の小さい増加に伴い、２週間安定性サンプルに比べて類似のディフラクトグラムを示した。この増加は、４０℃／７５％ＲＨ−クローズドキャップサンプルで観察されてものより低く、水分含量がアモルファス形態の再結晶に貢献することを示唆した。
【０１８８】
３０％薬品負荷のＨＰＭＣ及びＰＶＰ  ＳＤＩ（ロット０２２及び０２３）の初期及び安定性サンプルの分析／関連物質は、それぞれ表７及び８に示されている。
【０１８９】
【表７】
0005932848.tif 000014
【０１９０】
以前に観察されたように、ＰＶＰ  ＳＤＩに比べると、ＨＰＭＣ  ＳＤＩはより低い分析及びより高いトータル関連物質値を有するようである。２５℃／６０％Ｒ．Ｈ．及び４０℃７５％Ｒ．Ｈ．（オープンキャップ）に保存された２週間ＨＰＭＣサンプルの分析は、初期サンプル（Ｔ＝０）に類似する。クローズドキャップサンプルにとって当該分析血が比較的に低かった。すべてのサンプルにおいて関連物質が増加した。ＰＶＰ  ＳＤＩサンプルの分析は、クローズド容器中に２週間保存後に極めて安定であった。すべてのサンプルにおいて関連物質が増加した。
【０１９１】
ＨＰＭＣ  ＳＤＩ（ロット０２２）に対して、４週間タイムポイントが分析されなかった。クローズドＨＰＤＥボトル中に、２５℃／６０％Ｒ．Ｈ．及び５０℃／≦１０％ＲＨで保存したＨＰＭＣ  ＳＤＩの４週間安定性試験の分析値は、Ｔ＝０の場合に匹敵したが、４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．で保存したサンプルより低かった。２週間のタイムポイントの値に比べると、関連物質はいずれの条件下でも増加しなかった。
【０１９２】
【表８】
0005932848.tif 000015
【０１９３】
同様に、ロット０３１（実施例６Ｍ；ＰＶＰ  ＳＤＩ２０％化合物１）からのサンプルを長期間（２５℃／６０％ＲＨ）及び加速の（４０℃／７５％ＲＨ）ＩＣＨ安定条件下でインキュベートした。ロット０３３（実施例６Ｏ；ＰＶＰ  ＳＤＩ２０％化合物１）を４℃及び５０℃でインキュベートした。大量の粉末を密封のアルミニウム袋中に乾燥剤を有する、ＨＤＰＥボトル中の二重ＰＥ袋中に包装した。表９に示した安定性プロトコルに従い、短期間の安定性研究を行った。
【０１９４】
【表９】
0005932848.tif 000016
【０１９５】
図９に示すように、２５℃６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ及び５０℃において、２、４及び１２週間後の化合物１（２０％ＰＶＰを有する）のアモルファス形態の安定性は、ＸＲＰＤによって検証され、これらのアモルファス特徴中において変化が観察されなかった。その化学的安定性も検証された。ロット０３１及びロット０３３の分析並びにロット０３１の関連物質は、Ｔ＝０から１２週間に至って類似性を維持した。ロット０３３の関連物質の量はわずかに増加したが、ロット０３１の場合はわずかに減少した。安定性サンプル中の含水量は約２〜３％増加した。
【０１９６】
６ヶ月後、ロット０３１のみが試験された。２５℃６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ下で６ヶ月間保存したロット３１は、加速条件（０．７１％から０．９７％までの領域）においてトータル不純物の非常に小さい増加はあったものの、アモルファス含有量、分析及び不純物含有量の判断において安定性を維持した。分析値は、初期に比べて顕著な変化がなく、Ｘ線アモルファス含有量においても変化がなかった（図１０）。結果に示されたように、水分侵入から保護されるとＰＶＰによって安定化されたアモルファス化合物１は、少なくとも６ヶ月間の加速保存条件を耐えることができる。
【０１９７】
【表１０】
0005932848.tif 000017
【０１９８】
実施例１０  水溶液中の溶解度
異なる水媒体中における結晶及びアモルファス化合物１／ポリマー製剤の溶解度を決定した（表８Ａ及び８Ｂ）。
【０１９９】
表１１Ａに示されるように、未噴霧乾燥した化合物１ナトリウム塩に対して最も高い濃度が観察された。以前にも言及したように、化合物１ナトリウム塩の高い溶解度は、そらく化合物１からそのイオン化形態への転換によって導かれた。結晶性化合物１（そのまま（ａｓ−ｒｅｃｅｉｖｅｄ）のサンプル）に関して、すべての研究された条件下において、アモルファス形態を含む製剤（表１１Ａ及び１１Ｂ）は結晶形態より溶けやすかった。２％のＳＤＳを有するｐＨ８．０のナトリウムバッファー中に最も高い濃度が観察された。
【０２００】
【表１１Ａ】
0005932848.tif 000018
【０２０１】
【表１１Ｂ】
0005932848.tif 000019
【０２０２】
表１２中のデータに示されたように、そのまま（ａｓ−ｒｅｃｅｉｖｅｄ）の化合物１に比べて、化合物１ナトリウム塩の水溶性は、劇的に増加した。概して、化合物１アモルファス形態はまた、結晶形態に比べて水溶性の増加を示した。行った限られた実験の数から考えると、ＰＶＰ  ＳＤＩ（１０：９０薬品対ポリマーの比率）ロット０１９は、水溶性でのより高い増加を示した。２０％以上の薬品負荷で、ＰＶＰに比べると、ＨＰＭＣはより高い溶解度増加を示した。同様に、より高い割合のポリマーは一般的に化合物１の溶解度を向上したことが示された。
【０２０３】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（５０％）／ＰＥＧ４００（３０％）を含む製剤（ロット０２７）は、化合物１の水中の溶解度を向上せず、これはＡＰＩが結晶を維持した事実に一致する。
【０２０４】
【表１２】
0005932848.tif 000020
【０２０５】
実施例１１  人工胃液及び腸液における溶解度
それぞれｐＨ１．２及び６．８のＵＳＰ人工胃液（ＳＧＦ）及びＵＳＰ人工腸液（ＳＩＦ）において、各種組成物の可溶化プロフィールが得られた。両者どちらも生理学的媒体の正確な複製であるが、穏やかな振盪と共に、６０分間の異なるタイムポイントでのサンプリングを行いながら、３７℃に維持された媒体で溶解度を評価することとした。溶液の濃度は、試験の９００ｍｌの溶解媒体中に１００ｍｇの用量強度錠剤またはカプセルの溶解試験をシミュレーションする仮説に基づいた。
【０２０６】
９８．９％の純度を有する結晶性化合物１並びに実施例６Ｍ及び６Ｏ（ロット０３１及び０３３）のアモルファス組成物の溶解度は試験された。
【０２０７】
以下の手順に従った：
・振盪の水浴を充填し、水温を２４時間３７℃にさせた。
・ＵＳＰ３１で説明したようにＵＳＰ人工胃液を調製し、溶液：試験溶液。
・ＵＳＰ３１で説明したようにＵＳＰ人工腸液を調製し、溶液：試験溶液。
・化合物１の１２．５ｍｇ当量を量り取り、１００ｍＬの媒体を有する１２５ｍＬの三角フラスコ中に移動した。これは、９００ｍＬの溶解媒体中の１かける１００ｍｇ用量強度錠剤と同等である。
・当該フラスコを水没シェーカーに取り付けた。
・当該シェーカーを、毎秒１方向の動きに相当する直線移動に設定した。
・４５μｍのフィルターを有するプローブを用いて、５、１０、１５、３０及び６０分後にサンプルを採取し、ＨＰＬＣに注入した。
【０２０８】
溶解材料の量は、標準品に対して決定され、標準品に対する材料の割合及び絶対濃度ｍｇ／ｍｌとして報告されている。標準品及びサンプルの理論的な濃度は表１３に示される。
【０２０９】
【表１３】
0005932848.tif 000021
【０２１０】
ＳＧＦ及びＳＩＦのサンプルの溶解度プロフィールは、それぞれ図１０及び１１に示される。予想通りに、ＡＰＩはこれらのｐＨ条件下では非常に悪い溶解度を示す。これは以前にも証明された。一方、アモルファス噴霧乾燥材料は、非常に優れる溶解度を示し、両方のロットはＳＧＦ中においてどちらの溶解も９０％近くに達している。しかし、驚くべきことに、ロット０３１（実施例６Ｍ）は、ＳＩＦにおいて５０％のみの溶解を示した。いくつかの理由によりこれも予想通りである：１）製造工程では同じポリマー及び溶媒を使用するロット０３１及び０３３の双方は、本質上で非常に類似している、並びに２）比較的に高いｐＨレベルではより高い溶解度は期待される。
【０２１１】
視覚上に、当該溶液は透明ではなく、懸濁液中に物質がまだ含有されていた。純ＡＰＩの場合には、これはＡＰＩ自体が懸濁液中に存在すると仮定される。ＳＤＩの場合には、懸濁液中の物質の大部分はポリマーである。これによって、全体の活性物質が溶解されたか否かを視覚上で判断するのは極めて困難である。また一方、少量のＳＤＩ材料は４５ミクロンのフィルターを通過してしまう可能性もあるが、ＨＰＬＣ中に注入される濾液は透明であった。注射する前に当該サンプルに対してさらなる希釈は行われていなかった。
【０２１２】
結果的に、ＳＩＦ中におけるロット０３１の低い溶解度結果は、操作上の誤差である可能性が高い。また興味深いことに、全部の溶解は非常に速く達成されるようである。当該プロフィールから、６０分後に溶解度において小さい低下が示され、これはおそらく沈殿であることを示す。
【０２１３】
実施例１２  さらなるアモルファス組成物
他のポリマーの使用を検討し、及び使用する溶媒の量を最小限にする反応プロトコルのを調製する試みでは、さらなる実験を行い、以下の方法で製造された溶媒から噴霧乾燥によりロットＣ００５〜Ｃ０１０を調製した。
【０２１４】
還流カラム、添加漏斗及び温度計を備えた適宜なサイズの三つ口フラスコを用いて、化合物１の溶液を調製した。当該フラスコ中にＤＭＳＯを加え、連続のマグネット攪拌下に維持した。ポリマー及び化合物１をその後に当該フラスコ中に加えた。ドライ砂浴を用いて、当該溶液をゆっくりと約１００℃に加熱し、透明な黄色い溶液が得られるまでこの温度を保持した。当該溶液がまだ加熱されているうちに、当該フラスコ中にアセトンをゆっくりと加えた。還流下の溶液を５５〜６０℃の間まで冷却し、噴霧乾燥プロセス中にこの温度を保持した。１．５ｍｍノズルを備えたミニスプレードライヤーモデルＢ−２９０（Ｂｕｃｈｉ）及び以下に示す操作パラメーターを用いて、当該溶液に対して噴霧乾燥を行った。当該溶液を噴霧乾燥した後、ヒーターを停止し、３０〜４０℃の最終出口温度になるまで（約１５分間）気流を維持した。集めた化合物１の噴霧乾燥した中間産物を素早く密封のクローズド（閉蓋）琥珀色のガラスボトル中に保存した。以下のことは留意すべきである。すなわち、ロットＣ００９及びＣ０１０において、気流速度の低減（より低い出口温度を含み）に関連するフィルター上に粉末の蓄積を避けるために、噴霧乾燥器の濾過ユニットを改良した。サイクロン及び生成物コレクションベッセル部品もガラスウールと隔離させた。
【０２１５】
ロットＣ０００５
１０ｇの化合物１及び４０ｇのＰＶＰ  Ｋ３０から製造され、３２５ｍｌのアセトン及び１７５ｍｌのＤＭＳＯの混合液から噴霧乾燥された。
【０２１６】
化合物１：ＰＶＰ  Ｋ３０＝２０：８０。
【０２１７】
噴霧乾燥操作パラメーター：
入口温度                  ２２０±２ｏＣ
出口温度                  １２２±２ｏＣ
噴霧気流（ＮＬ／ｈ）      ４７３（近似値）
気流（ｍ３／ｈ）           ３８（近似値）
供給速度（ｍｌ／ｍｉｎ）  １２．５。
【０２１８】
ロットＣ０００６
５ｇの化合物１及び２０ｇのＰＶＰ  Ｋ３０から製造され、１６２．５ｍｌのアセトン及び８７．５ｍｌのＤＭＳＯの混合液から噴霧乾燥された。
【０２１９】
化合物１：ＰＶＰ  Ｋ３０＝２０：８０。
【０２２０】
噴霧乾燥操作パラメーター：
入口温度                  ２２０±２ｏＣ
出口温度                  １２２±２ｏＣ
噴霧気流（ＮＬ／ｈ）      ４１４（近似値）
気流（ｍ３／ｈ）           ３８（近似値）
供給速度（ｍｌ／ｍｉｎ）  １０。
【０２２１】
ロットＣ０００７
５ｇの化合物１及び２０ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４から製造され、１６２．５ｍｌのアセトン及び８７．５ｍｌのＤＭＳＯの混合液から噴霧乾燥された。
【０２２２】
化合物１：ＰＶＰ−ＶＡ＝２０：８０。
噴霧乾燥操作パラメーター：
入口温度                  ２２０±１ｏＣ
出口温度                  １２１±１ｏＣ
噴霧気流（ＮＬ／ｈ）      ４１４（近似値）
気流（ｍ３／ｈ）           ３８（近似値）
供給速度（ｍｌ／ｍｉｎ）  ９．６。
【０２２３】
ロットＣ０００８
１０ｇの化合物１及び１５ｇのＰＶＰ  Ｋ３０から製造され、３２５ｍｌのアセトン及び１７５ｍｌのＤＭＳＯの混合液から噴霧乾燥された。
【０２２４】
化合物１：ＰＶＰ  Ｋ３０＝４０：６０。
【０２２５】
噴霧乾燥操作パラメーター：
入口温度                  ２２０±１ｏＣ
出口温度                  １２４±３ｏＣ
噴霧気流（ＮＬ／ｈ）      ４１４（近似値）
気流（ｍ３／ｈ）           ３８（近似値）
供給速度（ｍｌ／ｍｉｎ）  ８．９。
【０２２６】
ロットＣ００９
２２ｇの化合物１及び３３ｇのＰＶＰ  Ｋ３０から製造され、７１５ｍｌのアセトン及び３８５ｍｌのＤＭＳＯの混合液から噴霧乾燥された。
【０２２７】
化合物１：  ＰＶＰ  Ｋ３０＝４０：６０。
【０２２８】
噴霧乾燥操作パラメーター：
入口温度                  ２２１±１ｏＣ
出口温度                  １２８±２ｏＣ
噴霧気流（ＮＬ／ｈ）      ４７３（近似値）
気流（ｍ３／ｈ）           ３８（近似値）
供給速度（ｍｌ／ｍｉｎ）  ９．７。
【０２２９】
ロットＣ０１０
２０ｇの化合物１及び３０ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４から製造され、６５０ｍｌのアセトン及び３５０ｍｌのＤＭＳＯの混合液から噴霧乾燥された。
【０２３０】
化合物１：ＰＶＰ−ＶＡ  ＝  ４０：６０。
【０２３１】
噴霧乾燥操作パラメーター：
入口温度                  ２１９±２ｏＣ
出口温度                  １３０±４ｏＣ
噴霧気流（ＮＬ／ｈ）      ４１４（近似値）
気流（ｍ３／ｈ）           ３８（近似値）
供給速度（ｍｌ／ｍｉｎ）  ９．３。
【０２３２】
ＸＲＰＤ研究から、これらすべての組成物において、化合物１はアモルファス形態で存在していることが示された。
【０２３３】
実施例１３  安定性研究
実施例１２の組成物の安定性を評価するために、３つの噴霧乾燥処方が選択された：
・ロットＣ００７（ＯＣ０００４５９／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４  ２０／８０  ｗ／ｗ）；
・ロットＣ００８（ＯＣ０００４５９／ＰＶＰ  Ｋ３０  ４０／６０  ｗ／ｗ）；
・ロットＣ０１０（ＯＣ０００４５９／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４  ４０／６０  ｗ／ｗ）。
【０２３４】
安定性研究の開始前に、全てのロットを、５０℃、−２０ｍｍＨｇで７２ｈ真空乾燥した。ロットＣ０００７に対して、少量の入手材料の原因で、サンプルを５０℃及び４０℃／７５％ＲＨ下でインキュベートのみを行った。ロットＣ００８及びＣ０１０に対して、５℃／環境、２５℃／６０％、４０℃／７５％及び５０℃／環境ＲＨ下でサンプルをインキュベートさせた。全てのサンプルを二重ＰＥ袋中に包装し、当該二重の袋の間にアルミニウム袋中に密封された乾燥剤を有し、これを２５０ｃｃのＨＤＰＥボトル中に置いた。当該ボトルを、ポリプロピレンキャップで蓋をし、その後密封し、制御された環境チャンバー中に置いた。
【０２３５】
図１３は、３つロットのＴ＝０におけるＸＲＰＤを示す。Ｔ＝１ヶ月において、ロットＣ０００８及びＣ０１０のＸＲＰＤのみを行い、それらの結果はそれぞれ図１４及び１５に示される。１ヶ月後、Ｔ＝０に比べて、加速及び長期安定条件下でいずれもディフラクトグラムの変化は観察されなかった。
【０２３６】
しかし、３ヶ月後、４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．におけるロットＣ０１０がロットＣ００８に比べて再結晶の決定性兆候を示したことはＸＲＰＤデータにより明らかになった。これらの条件下で、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４（ロットＣ０１０）は、ＰＶＰ  Ｋ３０（ロットＣ００８）に比べると、アモルファス化合物１のための安定剤としてのより相応しくないようである。その他の保存条件下におけるサンプルは、再結晶を現さなかった。
【０２３７】
表１４は、様々な保存条件下で、Ｔ＝０時の全てのロットの安定性結果の分析データ、１及び３ヶ月におけるロットＣ００８及びＣ０１０のデータ、並びに６ヶ月におけるロットＣ０００８のデータを示す。全ての条件下で、３−月のタイムポイントを通して、ロットＣ００８及びＣ０１０の両方にとって分析値は安定に維持された。６ヶ月において、当該分析結果（含水量または残留溶媒を補正せず、表１４）は、９０．０％〜９６．３％の範囲内にあった。Ｔ＝１ヶ月において、Ｔ＝０における結果に比べて、ロットＣ００８及びＣ０１０では、２〜２．５％の含水量の増加が観察された。サンプルは速やかに分析されなかったため、これらの観察は分析のアーチファクトであると仮定を立てた。しかし、迅速な分析後には、３−月タイムポイントでのサンプルもＴ＝０に比べて増加を示した（０．５〜３．５％）。この現象は、実施例９のロット０３１及び０３３の安定性研究においても観察され、水分−侵入を防止するための類似な予防を行ったにもかかわらず、ＳＤＩは非常に吸湿性を有する材料である。当該ＳＤＩの吸湿性質は、Ｔ＝６ヶ月においても顕著であり、この際、Ｔ＝０結果に比べて、４０℃／７５％ＲＨにおけるロットＣ００８において７．７％の含水量の増加が見られた。
【０２３８】
【表１４−１】
0005932848.tif 000022
【０２３９】
【表１４−２】
0005932848.tif 000023
【０２４０】
３ヶ月（ロットＣ０１０）または６ヶ月（ロットＣ００８）後、試験の安定条件下で、全てのロットに対して、ＲＲＴ０．８３において検出された単一最大不純物は、任意の注目に値する変化を示さなかった。Ｔ＝０に比べると、全ての試験の条件下で、ロットＣ００８及び０１０の両方に対して、３ヶ月後にトータル不純物の明らかな増加があった。全ての条件下で、Ｔ＝６ヶ月において、ロットＣ００８においても増加（当該増加の大きさは５℃において比較的に小さかったが）が見られた。一方、ロットＣ００８において、２５℃／６０％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨのいずれにおける任意の個別不純物の顕著の増加はなかった。３ヶ月時のロットＣ０１０において、以前のタイムポイントに比べると、ＲＲＴ１．７４及び２．０１における２つの不純物含量の増加の痕跡があった。この２つの不純物含量が３ヶ月でのレベルは、全３つの保存条件にわたって実質的に同様であった。したがって、当該２つの不純物含量が保存温度に伴い増加することを示さなかったため、サンプルの分解が生じなかったことは推測される。また、このトータル不純物含量の増加は、分析における任意の減少に関連することを示さなかった。両方のロットにおいて、トータル不純物の含有量は２％である推測説明値以下に維持した。
【０２４１】
実施例は、化合物１のアモルファス形態が、ＨＰＭＣ  ＰＶＰ、ＰＶＰ−ＶＡまたはＨＰＭＣＡＳの噴霧乾燥によって得られることを説明した。
【０２４２】
結晶形態に比べて、ＰＶＰ及びＨＰＭＣの噴霧乾燥によって得られた当該アモルファス形態は、水溶媒中において大幅に向上された溶解度を有する。より高い濃度のポリマーの製剤にとってより高い溶解度が得られた。１０％の化合物１及び９０％のＰＶＰを含む製剤（実施例６Ｅ）は、ＨＰＭＣを含む等量製剤（実施例６Ｂ）に比べて、水溶媒中においてより高い溶解度を有するが、より高い濃度の化合物１にとって、ＨＰＭＣを含む製剤は、一般的にＰＶＰを含む製剤に比べて、水溶媒中において若干より高い溶解度を有する。
【０２４３】
したがって、水媒質中において、ＰＶＰと一緒の形態およびＨＰＭＣと一緒の形態の両方において、溶解度は増加した。
【０２４４】
最後に、ＰＶＰ中の化合物１のアモルファス分散体は、人工胃液及び人口腸液中における溶解度は予想よりも著しく高いことを証明した。
【０２４５】
保存条件によって、当該アモルファス形態は、６ヶ月に至るまでの期間で安定であることを証明し、また、確かにこれより長い期間においても安定できることは証明されうる。
【０２４６】
化合物１及びＰＶＰ（特にＰＶＰ  Ｋ３０）を含む組成物は、最も優れる安定性を達成した。
【符号の説明】
【０２４７】
黒い四角形  ロット０３１、
黒い三角形  ロット０３３、
黒い円形  結晶性化合物１。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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