(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラクチドに基づくポリマーマトリックス中のラクチドの量を赤外分光法による測定によって定量する方法において、該定量が、電磁スペクトルの近赤外線領域での吸収に関して行われた測定に基づき、該近赤外領域が１２０００〜４０００ｃｍ−１の範囲であることを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
該ポリマーマトリックスがＰＬＡを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該ポリマーマトリックスが本質的にＰＬＡからなることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＰＬＡが少なくとも１００００ｋｇ／モルのＭｎを有することを特徴とする、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
ラクチドの量が、ポリマーマトリックスの最終重合生成物において測定されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ラクチドの量が、ラクチドが重合されてラクチドに基づくポリマーマトリックスになるところの重合法において測定されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
重合法がバッチ法であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
重合法が連続法であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
ラクチドの量が、重合法の種々の段階で同時に測定されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
上記定量が、６１００〜５１００ｃｍ−１の電磁スペクトルの領域での吸収に関して行われた測定に基づくことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラクチドに基づくポリマーマトリックス中のラクチドの量を、赤外分光法による測定によって定量する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラクチドは、ポリマー物質、例えばポリ乳酸（ＰＬＡ）またはＰＬＡ含有コポリマー、の製造における周知の中間生成物である。ラクチド（ジラクチドという場合もある）は、乳酸の環式二量体である。ラクチドは通常、２工程によって製造される。第一の工程において、乳酸が重合されて、比較的低い分子量のいわゆるプレポリマーになる。第二の工程において、このプレポリマーから、触媒の存在下でのいわゆる「バックバイティング（ｂａｃｋｂｉｔｉｎｇ）」法によって粗ラクチドが形成される。この粗ラクチド物質は、精製され、次いで、重合プロセスにおいて使用されて、ＰＬＡまたはＰＬＡ含有コポリマーを製造することができる。
【０００３】
ラクチドは、ジアステレオマーの関係を有する３つの異なる幾何学的構造で存在し得る。これらの異なる構造は、Ｒ，Ｒ−ラクチド（またはＤ−ラクチド）、Ｓ，Ｓ−ラクチド（またはＬ−ラクチド）、およびＲ，Ｓ−ラクチド（またはメソラクチド）として区別され得る。Ｄ−ラクチドとＬ−ラクチドの等量の混合物はしばしば、ラセミラクチドまたはｒａｃ−ラクチドと言う。本発明の範囲内において、上記３つの純粋なラクチド（ただ１つのジアステレオマーから成る）および上記純粋なラクチドの２以上の混合物の両方が使用され得る。
【０００４】
最初の段落で言及された型の方法は、そのようなものとして知られており、例えば、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  Ｖｏｌ３９、Ｎｏ２６、第９３０２〜９３１０頁（２００６）における論文から知られている。より詳細には、この論文は、ＰＬＡマトリックス中のラクチド濃度を測定するための新規なフーリエ変換赤外分光法を開示している。この方法では、ラクチドの特定の環の振動に由来する中赤外線吸収およびラクチドおよびＰＬＡの両方のメチルの振動に由来する中赤外線吸収が使用されて、実質的にＰＬＡから成るポリマーマトリックス中のラクチド濃度を定量する。
【０００５】
上記公知の方法は、いくつかの欠点を有する。まず、本発明者らは、低いラクチド濃度、特に１重量％未満の濃度の測定における上記方法の正確性に疑問を有する。第二に、上記公知の方法は、工業的環境での使用のために実用的でない設備を用いてのみ適用され得る。これは特に、上記型の測定のために必要な、真空管における精度の高いミラーアレイ（ｍｉｒｒｏｒｓ  ａｒｒａｙｓ）の整列および複雑なプローブ設計を必要とする設備に関する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  Ｖｏｌ３９、Ｎｏ２６、第９３０２〜９３１０頁（２００６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
出願人の考えでは、上記論文に記載されたラクチド定量法を簡素化することの強い要求が存在する。特に、出願人は、複雑な実験設備を必要としない、正確であるが簡単で、順応性があり、かつ費用効果的なラクチド定量法を提供することを望む。そのような定量法は、好ましくは、ラクチド製造法およびラクチドがＰＬＡまたはＰＬＡ含有ポリマーなどのポリマー物質へ転化されるところの方法の種々の段階で使用できるべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明のこれらのおよび他の目的は、ラクチドに基づくポリマーマトリックス中のラクチドの量を、赤外分光法による測定によって定量する方法によって達成される。上記方法はさらに、本発明によれば、定量が、電磁スペクトルの近赤外線領域での吸収に関して行われた測定に基づき、該近赤外領域が１２０００〜４０００ｃｍ−１の範囲であることを特徴とする。
【発明の効果】
【０００９】
本発明は、一般通念と異なり、ポリマー物質のマトリックス中における非常に少量のラクチドが、近赤外線（ｎＩＲ）測定によって測定され、そして定量され得るという本発明者らの実験的に得られた洞察に基づく。この方法を使用することにより、ポリマーマトリックス中の０．１重量％と少ない量のラクチドが、正確かつ再現可能なやり方で定量され得る。本発明方法は、中赤外線測定のために設計された設備と比較して、はるかにより正確であるように見える。さらに、サンプル調製およびデータ分析などの、ｎＩＲ測定を行うための操作が、通常使用される、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）や液体クロマトグラフィー（ＬＣ）に基づくオフライン法と比較して、あまり時間がかからない。後者のオフライン法では、ポリマーマトリックスを溶解するのに２４時間まで要し得る。これは、そのようなオフライン法が、プロセス制御目的には適さないことを意味する。
【００１０】
なお、実際には、ｎＩＲスペクトルは、約１２０００〜４０００ｃｍ−１の範囲であると定義される。このスペクトル範囲では、ラクチドの分子の倍音振動および結音振動が目に見えるように思われる。対応する吸収ピークは、むしろ広くかつ重なっており、複雑なｎＩＲスペクトルを結果する。これらのスペクトルでは、種々のピークが、特定の振動に明白には割り当てられ得ない。にもかかわらず、ラクチドおよびポリマー物質の十分定義された混合物に関するｎＩＲ測定は、驚いたことに、非常に良く適合する較正曲線が得られ得ることを示す。したがって、そのような混合物中の非常に少量のラクチドが定量され得ると結論付けられ得る。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ】図１Ａは、ポリマーマトリックスの不存在下および存在下でのラクチドの約１２０００〜４０００ｃｍ−１の範囲でのｎＩＲスペクトルを示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ポリマーマトリックスの不存在下および存在下でのラクチドの６１００〜５１００ｃｍ−１の範囲でのｎＩＲスペクトルを示す。
【図２】図２は、ＰＬＡポリマーマトリックス中の種々の濃度のラクチドについて測定された一連の近赤外線スペクトルを示す。
【図３】図３は、ＰＬＡマトリックス中のラクチド濃度の、測定されそして計算されたデータの較正曲線を示す。
【図４】図４は、ラクチドからＰＬＡへの重合バッチ法においてラクチドの量が測定されるところのプロットを示す。
【図５】図５は、連続式のラクチドからＰＬＡへの重合法の模式図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明に従う方法の好ましい実施態様は、ポリマーマトリックスがＰＬＡを含むことを特徴とする。ラクチドおよびそのポリマー生成物であるＰＬＡは構造的に大いに関係するので、ラクチドおよびＰＬＡの両方のｎＩＲ領域における強く重なった倍音ピークが予想され得る。そのような重なりは、ポリマーマトリックス中のＰＬＡの増加する量とともに増加するであろう。しかし、本発明者らは、ＰＬＡ中のラクチドの量が非常に少ない場合ですら、良好に適合する較正曲線がなおも得られ得ることを見出した。すなわち、ラクチドおよびポリマーマトリックスの合計量に基づいて０．５重量％未満のラクチド量が、再生可能なやり方で測定され得る。この予期せぬ発見は、有意な量のＰＬＡの他に他のポリマーを含むポリマーマトリックス中のラクチドの定量を可能にするので、興味深い。したがって、ラクチドの定量は、ＰＬＡと他のポリマーとの、特にポリエステルとのコポリマーにおいて可能である。
【００１３】
本発明方法の別の好ましい実施態様は、ポリマーマトリックスが本質的にＰＬＡから成ることを特徴とする。本質的にＰＬＡから成るそのようなポリマーマトリックスは、少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％のＰＬＡから成るポリマーマトリックスとして理解されるべきである。このような（ほとんど）純粋なＰＬＡマトリックスにおいてさえ、０．１重量％およびそれ未満すらの少量のラクチドが、本発明の定量法の使用によって、なおも決定され得る。
【００１４】
また、ＰＬＡが少なくとも１００００ｋｇ／モルのＭｎを有することを特徴とする本発明方法の実施態様が好ましい。実際、これは、ラクチドが、開環重合法によってほとんど完全に重合されてＰＬＡになることを意味する。したがって、ラクチドのＰＬＡへの重合度は、ＰＬＡマトリックス中のラクチド量の定量結果の正確さを否定的には妨げないと思われる。（数平均）分子量（Ｍｎ）は、ポリスチレン標準に対するＧＰＣ測定によって決定される。
【００１５】
また、ラクチドの量が、ポリマーマトリックスの最終重合生成物において測定されることを特徴とする実施態様も興味深い。ＰＬＡ（コポリマー）製造の領域では、最終の重合生成物中のラクチドの濃度が、そのようなポリマー生成物の重要な品質特性であることが周知である。これらのポリマー生成物中のラクチド量をできるだけ少なく有し、そしてそれを維持するという一般的な要望がある。これは、（ほとんど）純粋なＰＬＡポリマー生成物に特にあてはまる。本発明の定量法を用いると、そのような小さいラクチド濃度が比較的容易に決定され得、最終生成物の品質が確実にされ得る。
【００１６】
また、ラクチドの量が、ラクチドが重合されてラクチドに基づくポリマーマトリックスになるところの重合法において測定されることを特徴とする本発明方法の好ましい実施態様にも多くの関心が向けられる。本発明方法は、ラクチドのＰＬＡ重合法への全ての段階におけるラクチド定量を比較的容易なやり方で行うことを許す。そのような測定は、早ければ重合法の開始時に、そして重合反応が完了しそして（任意的に）残留ラクチドが除去されたときまで、行われ得る。このようにして、ラクチドのＰＬＡへの転化プロセスがオンラインでモニターされ得、そしてまた、制御され得る。
【００１７】
好ましくは、上記重合法が、バッチ法として設計される。本発明に従う方法のこの好ましい実施態様では、ラクチドの量の定量が、重合法の任意の望ましい段階で行われ得る。反応全体をモニターすること、すなわち、重合反応の開始からその完了までラクチド濃度の変化を連続的に定量することさえ可能である。
【００１８】
本発明のラクチド定量法の別のより好ましい実施態様は、重合法が連続法であるという特徴を有する。そのような連続法では、ラクチドの量が、重合装置の関心のある特定の位置で定量され得る。関心のある位置がより多くある場合には、上記ラクチド定量が、多重測定プローブを単一のｎＩＲ測定装置と組み合わせて使用することにより行われ得る。得られたデータは、即時におよび好ましくは単一のデータ計算器によって計算され得る。したがって、開環重合による連続式の、ラクチドからＰＬＡへの重合法におけるラクチドの転化のオンラインモニターが今可能である。本発明の結果、そのような連続法のプロセスおよび品質の制御がはるかにより簡単になった。さらに、上記（重合）方法の間に生じる望ましくない逸脱が、非常に早い段階で決定され得、その結果、これらの逸脱を修復するためのプロセスパラメーターの変更が、早い段階で適用され得る。その結果、ありうる生成物損失が最少にされ得る。
【００１９】
本発明の定量法は、任意の従来の近赤外線測定装置を用いて行われ得る。６１００〜５１００ｃｍ−１のｎＩＲスペクトル範囲における測定が、最も関係する情報（第一倍音）を与えるが、より広いｎＩＲ範囲、例えば１２０００〜４０００ｃｍ−１における測定は、このより広い範囲がラクチドの第二のおよびそれより高次の倍音を含み得るので、より正確なデータを提供する。そのようなｎＩＲ装置は測定室を含み、上記室は、近赤外線源および測定プローブを備えている。後者のプローブは、ソフトウエアモジュールと同様に、光ファイバーを介して近赤外線源に連結され得る。この設計の装置は、重合法のオンライン測定に特に適する。特に好ましいのは、多数のプローブを備えており、上記プローブの全てが光ファイバーを介して近赤外線源に連結されているｎＩＲ装置である。２以上のプローブを有するそのような装置は、重合法の種々の段階でラクチド濃度が同時に決定されるべきところの連続式のラクチドからＰＬＡへの方法での使用に特に適する。
【００２０】
ラクチドの中赤外線測定のために必要な装置と比較して、近ＩＲスペクトルを測定するための装置は、かなり単純であり得る。特に、真空部分も、そのような真空部分におけるミラーの調整も不要である。ラクチド定量を行うために必要な近ＩＲ装置の簡単な設計は、本発明の魅力的な局面として見られる。この局面において、従来の光ファイバーを介した中赤外線信号移送の範囲は、信号損失故に、かなり限られる（２、３メートル）ことも記される。しかし、近赤外線信号は、同じ光ファイバーを通って、有意な損失なしに、数百メートルを移送され得る。したがって、光ファイバーを介して連結された幾つかのプローブを有する単一のｎＩＲ装置は、完全なラクチド製造またはラクチド転化プラントをモニターするために使用され得る。
【００２１】
本発明が、種々の実施例および図面によってより詳細に記載され、そして明らかにされる。
【００２２】
図１は、ポリマーマトリックスの不存在下および存在下でのラクチドの幾つかのｎＩＲスペクトルを示す。
【００２３】
図２は、ＰＬＡポリマーマトリックス中の種々の濃度のラクチドについて測定された一連の近赤外線スペクトルを示す。
【００２４】
図３は、ＰＬＡマトリックス中のラクチド濃度の、測定されそして計算されたデータの較正曲線を示す。
【００２５】
図４は、ラクチドからＰＬＡへの重合バッチ法においてラクチドの量が測定されるところのプロットを示す。
【００２６】
図５は、近赤外線測定が行われ得る重要な点を示す、連続式のラクチドからＰＬＡへの重合法の模式図を示す。
【００２７】
図１および２において、吸収Ａが波数ＷＮの関数として示されるところのｎＩＲスペクトルが示される。より詳細には、図１−Ａは、純粋な形態で（実線、サンプル１）およびポリマーマトリックス中で（破線、サンプル２）測定されたＬ−ラクチド（Ｐｕｒａｌａｃｔ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｇｒａｄｅ）のｎＩＲスペクトルを示す。上記スペクトルは、約１２０００〜４０００ｃｍ−１の範囲にわたって反射モードで記録された。ＰＬＡのポリマーマトリックス中にラクチドを有するサンプル２は、５２重量％のＰＬＡ中に４８重量％のＬ−ラクチドを含んでいた。ＰＬＡのＭｎは１００００ｋｇ／モル超であった。測定は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＭＰＡ  ＩＲ分光計を用いて行われた。本発明に従う定量法の重要なピークは、６１００〜５１００ｃｍ−１のスペクトル範囲に位置する。図１−Ｂは、このより小さいスペクトル範囲にわたるサンプル１および２の両方のスペクトルをより詳細に示す。
【００２８】
図２は、ラクチドのＰＬＡへの転化の結果としてラクチドの近ＩＲスペクトルがどのように変化するかを示す。転化が、１００重量％のラクチドで開始し、５２重量％のラクチドが重合されてＰＬＡになった後に停止した。この重合は、特に２の吸収に関して顕著な影響を有する。第一に、約５８３０ｃｍ−１でのピークが、重合法の間に増加するように見える。第二に、約５２７０〜５２２０ｃｍ−１でのピークの低下およびシフトが観察される。ｎＩＲスペクトルのこの部分は、観察されたスペクトルからラクチド量を最終的に計算することを可能にするであろうモデルを満たすために使用され得る。種々のサンプルが反応媒体から取り出され、冷却された後、ラクチド量が、オフライン技術、例えばガスクロマトグラフィー（ＧＣ）または液体クロマトグラフィー（ＬＣ）によって測定された。これらのラクチド量は、計算モデルを確立するときに、関係するスペクトルに割り当てられる。
【００２９】
図３は、ポリマーマトリックス中のラクチドの測定値のいわゆる交差検証曲線を示す。この曲線を決定するために、ポリマーマトリックス中に種々の濃度のラクチドを有する一連のサンプルが調製された。ラクチドの量は、０．０５〜１．５重量％の間で変えられた。この場合には、ＰＬＬＡ（Ｍｎは１００００超）がポリマーマトリックスとして使用された。ラクチド濃度Ｃ’が、サンプル中の既知のラクチド濃度Ｃの関数として測定された。交差検証曲線に基づいて、非常に少量のラクチドが、ラクチド含有ポリマーマトリックス中で再現可能に測定され得ると結論された。交差検証誤差の二乗平均平方根は０．０４であることが示された。この小さい値は、本発明方法によって再現可能なやり方で約０．０５重量％と低いラクチド濃度を測定することを許す。
【００３０】
図４は、本発明に従う方法によって時間ｔの関数としてオンライン定量されたラクチド濃度Ｃのプロットを示す。この実験の間に、４００ｇのＬ−ラクチド（Ｐｕｒａｌａｃｔ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｇｒａｄｅ）が反応容器に添加され、１８０℃に加熱され、そして、連続の攪拌下でラクチドが溶融された。ラクチドからＰＬＡへの転化をモニターするためのｎＩＲプローブが容器中に置かれた。ラクチドが容器中で溶融された後、６０ｍｇの触媒（オクタン酸スズ）および４．１２ｇの開始剤（ｎ−ヘキサノール）が添加された。
【００３１】
触媒および開始剤の添加時がｔ＝０として選択された。そのとき、ラクチド濃度は１００％であった。ラクチドのＰＬＡへの急速な開環重合（ＲＯＰ）故に、ラクチド濃度が、ｔ＝０の後、急速に低下した。６分後、ラクチド濃度が約３％の平衡値に達した。ライン上の小さい逸脱は、容器内の温度変化の存在に起因すると考えられる。これらの逸脱は、分子振動の温度感受性故に予期される。上記モデルへの温度の影響の組み入れは、測定の正確性における有意な改善を結果する。
【００３２】
図５は、ラクチドからＰＬＡへの重合のための連続法の間での本発明の定量法の興味深い適用を模式的に示す。この目的のために、管状反応器１に、反応器入口２からラクチドが供給される。添加されたラクチドは、液相にあり、または固体塊として供給される。上記塊は、ラクチドが液体になるように上記管中で加熱される。ラクチドを添加する直前またはラクチドが入口２から添加された直後に、適切な量の触媒（オクタン酸スズ）および開始剤（ｎ−ヘキサノール）が添加される。添加されたラクチドは、圧力によって、反応器本体の長さにわたって反応器出口３へ矢印４によって示される方向に移される。移動の間、ラクチドは、その重合生成物ＰＬＡに転化される。反応器が、ラクチドおよびＰＬＡの両方が液相にあるところの温度で維持されるように注意が払われる。
【００３３】
管状反応器は、種々の位置で、反応器を通って移される反応混合物のｎＩＲスペクトルを測定するための４つのプローブ５、６、７および８を含む。これらのプローブは、光ファイバーによってｎＩＲ測定装置９に連結される。上記装置では、測定されたスペクトル値が、ＰＬＡのポリマーマトリックス中のラクチドの量に変換される。この変換は、反応混合物の記録されたｎＩＲスペクトルをＰＬＡ中の既知量のラクチドとともに使用することにより実証される計算モデルに基づく。反応器における臨界的測定点は、反応器入口２および反応器出口３である。
【００３４】
管状反応器１は、位置１０に液化装置を含む（詳細には示していない）。上記装置は、ポリマーから未転化ラクチドまたは他の（揮発性）不純物を除去することを目的とする。そのような状況において、臨界的測定点７および８は好ましくは、管状反応器１において、そのような液化装置１０の直前および直後に位置する。
【００３５】
本発明のラクチド定量法によって、少量のラクチドが、ポリマーマトリックス中で、比較的簡単なやり方でオンライン決定され得る。
【００３６】
本発明が、上記記載において説明され、そして詳細に記載されたが、そのような記載は、例証しまたは例示するものであり、限定するものでないと考えられるべきである。本発明は、開示された実施態様および実験に限定されない。開示された実施態様に対する変形は、本発明の実施における当業者によって、本明細書および特許請求の範囲の検討により、理解されそして行われ得る。
【００３７】
特許請求の範囲において、用語「含む」は、他の要素または工程を排除しない。不定冠詞「１の」は、複数であることを排除しない。幾つかの手段（ｍｅａｓｕｒｅｓ）が、互いに異なる従属項において記載されているという単なる事実は、これらの手段の組合せが利用され得ないことを示さない。
【符号の説明】
【００３８】
１    管状反応器
２    反応器入口
３    反応器出口
５    プローブ
６    プローブ
７    プローブ
８    プローブ
９    ｎＩＲ測定装置
１０  液化装置
【図１−Ａ】
0006006410.tif 000002
【図１−Ｂ】
0006006410.tif 000003
【図２】
0006006410.tif 000004
【図３】
0006006410.tif 000005
【図４】
0006006410.tif 000006
【図５】
0006006410.tif 000007