(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるＧＰＣＲ介在性障害の治療又は予防用医薬であって、前記医薬はそれを必要とすると認定された対象に式（Ｉ）：
【化１】
0005932636.tif 000066
（式中、
Ｒ１は独立してＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’）２であるか；
又は
【化２】
0005932636.tif 000067
（式中、環Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含む３〜８員複素環式又はヘテロアリールであり；環Ａは場合によって置換されていてもよい）であり；
各Ｒ’は独立してアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、そのそれぞれは場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は独立して−（ＣＨ２）ｎ−であり；
各ｎは独立して１又は２であり；
Ｒ３は独立してＨ、ＯＨ、又はハロであり；
Ｒ４は独立してＨ、ＯＨ、又はハロであり
各Ｒ５は独立してアルキル、アリール、ハロ、ニトロ、アミノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環式、又はアルコキシであり；
Ｒ６は独立してＨ又はアルキルであり；
Ｒ７は独立してＨ、又はＮ（アルキル）２であり；そして
各Ｒ８は独立してシクロアルキル（場合によって１、２、３、若しくは４個の独立したＲ５で置換されている）である）の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を投与する用途を含む医薬であって、
前記障害は神経精神障害、神経変性障害、神経障害、心臓血管障害、胃腸障害、または泌尿生殖路障害であることを特徴とする、医薬。
【請求項２】
対象においてＲＳＫ介在性疾患又は障害の治療又は予防用医薬であって、前記医薬はそれを必要とすると認定された対象に式（Ｉ）：
【化３】
0005932636.tif 000068
（式中、
Ｒ１は独立してＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’）２であるか；
又は
【化４】
0005932636.tif 000069
（式中、環Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含む３〜８員複素環式若しくはヘテロアリールであり；環Ａは場合によって置換されていてもよい）であり；
各Ｒ’は独立してアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、そのそれぞれは場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は独立して−（ＣＨ２）ｎ−であり；
各ｎは独立して１又は２であり；
Ｒ３は独立してＨ、ＯＨ、又はハロであり；
Ｒ４は独立してＨ、ＯＨ、又はハロであり
各Ｒ５は独立してアルキル、アリール、ハロ、ニトロ、アミノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環式、又はアルコキシであり；
Ｒ６は独立してＨ又はアルキルであり；
Ｒ７は独立してＨ、又はＮ（アルキル）２であり；そして
各Ｒ８は独立してシクロアルキル（場合によって１、２、３、若しくは４個の独立したＲ５で置換されている）である）の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を投与する用途を含む、医薬。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が以下の化合物のいずれかから選択される、請求項１又は請求項２記載の医薬。
【化５】
0005932636.tif 000070
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１が−ＮＭｅ２、又は
【化６】
0005932636.tif 000071
（式中、環Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含む３〜８員複素環式若しくはヘテロアリールであり；環Ａは、場合によって置換されている）である、請求項１又は請求項２記載の医薬。
【請求項５】
前記神経精神障害は肥満、中毒、コカイン中毒、アンフェタミン／メタンフェタミン中毒、不安、鬱病、統合失調症、又は睡眠障害であり、前記神経変性障害はパーキンソン病、又はアルツハイマー病であり、前記神経障害はてんかんであり、前記心臓血管障害は、高血圧であり、前記胃腸障害は過敏性腸症候群であり、又は前記泌尿生殖路障害は膀胱制御であることを特徴とする請求項１記載の医薬。
【請求項６】
前記障害がコカイン中毒又はアンフェタミン若しくはメタンフェタミン中毒である、請求項１記載の医薬。
【請求項７】
障害が肥満である、請求項１記載の医薬。
【請求項８】
前記障害が癌、ＨＩＶ、又はコフィン・ローリー症候群である、請求項２記載の医薬。
【請求項９】
前記障害が乳癌又は前立腺癌である、請求項２記載の医薬。
【請求項１０】
前記障害がＨＩＶである、請求項２記載の医薬。
【請求項１１】
ＧＰＣＲ介在性障害の治療を必要とすると認定された対象における５−ＨＴ２ｃの阻害剤を含有する医薬であって、前記医薬は請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を含有する、医薬。
【請求項１２】
ＧＰＣＲ介在性障害の治療を必要とすると認定された対象におけるＲＳＫの阻害剤を含有する医薬であって、前記医薬は請求項２記載の式（Ｉ）の化合物を含有する、医薬。
【請求項１３】
ＲＳＫ−１、ＲＳＫ−３、又はＲＳＫ−４の阻害のための結合相互作用が別のキナーゼのいずれかについてよりも少なくとも５倍高い、請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
ＲＳＫ−１、ＲＳＫ−３、又はＲＳＫ−４を阻害するための結合相互作用が、いずれかのＲＳＫ−２よりも少なくとも１００倍高い、請求項１２記載の医薬。
【請求項１５】
式（Ｉ）：
【化７】
0005932636.tif 000072
（式中、
Ｒ１は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’）２であるか；
又は
【化８】
0005932636.tif 000073
（式中、環Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含む３〜８員複素環式若しくはヘテロアリールであり；ここで、環Ａは場合によって置換されている）であり；
各Ｒ’は独立してアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、そのそれぞれは場合によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ２は独立して−（ＣＨ２）ｎ−であり；
各ｎは独立して１又は２であり；
Ｒ３は独立してＨ、ＯＨ、又はハロであり；
Ｒ４は独立してＨ、ＯＨ又はハロであり、各Ｒ５は独立してアルキル、アリール、ハロ、ニトロ、アミノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環式、又はアルコキシであり；
Ｒ６は独立してＨ又はアルキルであり；
Ｒ７は独立してＨ、又はＮ（アルキル）２であり；そして
各Ｒ８は独立してシクロアルキル（場合によって１、２、３、若しくは４個の独立したＲ５で置換されている）である）の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１６】
式（Ｉ）：
【化９】
0005932636.tif 000074
（式中、
Ｒ１は独立してＮＨ２、ＮＨ（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’）２であるか；
又は
【化１０】
0005932636.tif 000075
（式中、環Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含む３〜８員複素環式若しくはヘテロアリールであり；ここで、環Ａは場合によって置換されている）であり；
各Ｒ’は独立してアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、そのそれぞれは場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は独立して−（ＣＨ２）ｎ−であり；
各ｎは独立して１又は２であり；
Ｒ３は独立してＨ、ＯＨ、又はハロであり；
Ｒ４は独立してＨ、ＯＨ、又はハロであり、
Ｒ６は独立してＨ又はアルキルであり；
Ｒ７は独立してＨ、又はＮ（アルキル）２であり；そして
各Ｒ８は独立してシクロアルキルであり、２、３又は４個の独立したＲ５で置換され、ここで、各Ｒ５は独立してＨ、アルキル、ハロ、アリール、ニトロ、アミノ、ヘテロアリール、シクロアルキルである）の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ８が互いにトランス配位である、請求項１５又は１６に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１５又は１６に記載の化合物及び薬剤的に許容される担体を含むＧＰＣＲ介在性障害の治療又は予防用組成物。
【請求項１９】
請求項１５又は１６に記載の化合物及び薬剤的に許容される担体を組み合わせることを含む、請求項１８記載の組成物の調製法。
【請求項２０】
請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物を含有する、対象におけるＧＰＣＲ介在性障害の治療又は予防用医薬であって、それを必要とすると認定された前記対象に対して、式（Ｉ）の化合物を投与するための治療又は予防用医薬であり、
前記障害は神経精神障害、神経変性障害、神経障害、心臓血管障害、胃腸障害、または泌尿生殖路障害であることを特徴とする、医薬。
【請求項２１】
請求項２０に記載の医薬であって、前記神経精神障害は肥満、中毒、コカイン中毒、アンフェタミン／メタンフェタミン中毒、不安、鬱病、統合失調症、または睡眠障害であり、前記神経変性障害はパーキンソン病、またはアルツハイマー病であり、前記神経障害はてんかんであり、前記心臓血管障害は、高血圧であり、前記胃腸障害は過敏性腸症候群であり、又は前記泌尿生殖路障害は膀胱制御であることを特徴とする医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［優先権の主張］
本出願は、２００９年５月５日に出願された米国仮出願第６１／２１５，５０４号、２００９年９月１０日に出願された米国仮出願第６１／２４１，３８４号、及び２００９年９月２４日に出願された米国仮出願第６１／２７７，４０８号の恩恵を主張するＰＣＴ国際出願である。前記米国仮出願のそれぞれの全内容は、本明細書中に組み込まれる。
［連邦政府により支援された研究のもとでなされた発明に対する権利の記載］
【０００２】
本研究は、一部、アメリカ合衆国公衆衛生局認可ＭＨ０６８６５５により支援された。本研究は、一部、国立衛生研究所認可ＤＡ０２３９２８とＭＨ０８１１９３とにより支援された。政府は本発明にある権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５ＨＴ）は、５ＨＴ１〜５ＨＴ７ファミリーに分類される１４の哺乳動物の５ＨＴ受容体サブタイプにより、様々な中枢及び末梢の心理学的及び生理学的効果に関与する（Ｓａｎｄｅｒｓ−Ｂｕｓｈ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，  ２００６）。５ＨＴ２ファミリーは、主にＧαｑを介してシグナルを送り、ホスホリパーゼ（ＰＬ）Ｃ並びにイノシトールリン酸（ＩＰ）及びジアシルグリセロール（ＤＡＧ）第２メッセンジャーの形成を活性化する、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｂ、及び５ＨＴ２ｃ膜結合型Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）から構成される（Ｒａｙｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１）。ヒト５ＨＴ２ｃ受容体（Ｓａｌｔｚｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１）は、脳のみで見いだされるようであり、脳で、広く発現され、おそらくは、摂食行動（Ｔｅｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）、コカイン中毒（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｒｏｃｈａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２；Ｍｕｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｈｕｓｔｏｎ，  ２００６）、睡眠ホメオスタシス（Ｆｒａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２）、不安（Ｋｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４；Ｓａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；Ｈｅｉｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７）、鬱病（Ｔｏｈｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８９；Ｐａｌｖｉｍａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）、てんかん（Ｈｅｉｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）、アルツハイマー病（Ａｒｊｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）、運動機能（Ｈｅｉｓｌｅｒ  ａｎｄ  Ｔｅｃｏｔｔ，  ２０００；Ｓｅｇｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）、精神病（Ｍａｒｑｕｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７；Ｓｉｕｃｉａｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７）及び抗精神病薬に対する反応（Ｖｅｅｎｓｔｒａ−ＶａｎｄｅｒＷｅｅｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）をはじめとするいくつかの（疾患）−生理学的及び心理学的プロセスに関与する。したがって、５ＨＴ２Ｃ受容体の薬物療法学的標的としての重要性は約１０年間にわたり明らかであるが、５ＨＴ２ｃ特異的薬剤は開発されていない。
【０００４】
５ＨＴ２ｃ受容体を標的とする創薬に関する１つの課題は、このＧＰＣＲが、５ＨＴ２Ａ受容体と約８０％の膜通過ドメイン（ＴＭＤ）配列同一性を共有し、そして５ＨＴ２Ｂ受容体と約７０％の膜通過ドメイン（ＴＭＤ）配列同一性を共有することである（Ｊｕｌｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８８；１９９０）。高度に保存されたＴＭＤ及び類似の第２メッセンジャーカップリングのために、５ＨＴ２Ｃ受容体に対して選択的なアゴニストリガンドの開発が特に困難になっている。それにもかかわらず、５ＨＴ２ｃ受容体の活性化が食物摂取を減らして、抗肥満効果につながるという動かぬ証拠がある。たとえば、５−ＨＴ２ｃノックアウトマウスは摂食の増大や肥満を示し、ｄ−フェンフルラミンの食欲抑制作用に対して耐性を示す（Ｔｅｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５；Ｖｉｃｋｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９；２００１；Ｈｅｉｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２）。フェンフェルラミンは現在、禁止されている。なぜなら、この薬剤を使用している人々は脳５ＨＴ２ｃ受容体の活性化のために体重が減少するが、フェンフェルラミンはまた、５ＨＴ２Ａ受容体を活性化し、このことは有害な精神医学的（幻覚誘発性）効果をもたらし得（Ｎｉｃｈｏｌｓ，  ２００４）、また５ＨＴ２Ｂ受容体を活性化し、これにより心臓弁膜症（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７；Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００；Ｒｏｔｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００；Ｒｏｔｈ，  ２００７）及び肺高血圧症（Ｐｏｕｗｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９０；Ｌａｕｎａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２）が引き起こされ、５ＨＴ２Ｂが関与する効果の結果、死に至ったためである。
【０００５】
５ＨＴ２ｃ対５ＨＴ２Ａ及び／又は５ＨＴ２Ｂ受容体に関して真に選択的なアゴニストリガンドは本論文までは報告されていないが、ラットコカイン自己投与パラダイム（ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｐａｒａｄｉｇｍ）において非常に（すなわち少なくとも１００倍）選択的な５ＨＴ２Ａ及び５ＨＴ２ｃ拮抗物質を使用して脳５ＨＴ２ｃ受容体がコカイン使用及び依存性を軽減する役割を部分的に説明することが可能である。たとえば、選択的な５ＨＴ２Ａ拮抗物質Ｍ１００９０７（Ｋｅｈｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）はコカイン自己投与に対する反応速度を変えないが、選択的な５ＨＴ２ｃ拮抗物質ＳＢ２４２０８４（Ｂｒｏｍｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）は、コカイン自己投与速度を用量に依存して増大させる（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２）。覚醒剤中毒に対する５ＨＴ２ｃアゴニスト薬物療法の多大な可能性は現在、広く認識されている（Ｂｕｂａｒ  ａｎｄ  Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，  ２００６）。
【０００６】
肥満及び覚醒剤中毒等の神経精神障害における５ＨＴ２ｃ受容体の薬物療法学的関連性により、製薬会社は強い関心を刺激されて、選択的な５ＨＴ２Ｃアゴニストを開発してきたが、報告されている５ＨＴ２ｃアゴニストはすべて、これまでのところ５ＨＴ２Ａ及び／又は５ＨＴ２Ｂ受容体も刺激する（Ｎｉｌｓｓｏｎ，  ２００６）。それにもかかわらず、５ＨＴ２アゴニストロルカセリン（ＡＰＤ３５６）は、５ＨＴ２ｃ受容体の活性化について５ＨＴ２Ａ受容体よりも１５倍程度の選択性しかないが、最近、肥満治療の第３相臨床試験まで進んだ（Ｊｅｎｓｅｎ，  ２００６；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６）。しかし、本明細書中で報告する結果は、本発明者等の実験室で合成した新規化合物、すなわち、フェニル−３−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（ＰＡＴ）及びシクリル−３−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（ＣＡＴ）化合物に基づき、これらはヒト５ＨＴ２ｃ受容体での十分に有効なアゴニストであり、その上、５ＨＴ２Ａ及び５ＨＴ２Ｂ受容体での拮抗物質である。
【０００７】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、２種以上のＧタンパク質を活性化することができ、その結果、複数の生理学的／薬理学的効果（薬物療法学的かつ不適切な副作用）が起こる（Ｍｏｎｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ３１１：２７４−２８１（２００４））。単一のＧＰＣＲと関連する複数のシグナル伝達経路の現象は、ＧＰＣＲ活性化の３状態モデルのフレームワーク内で記載することができ、この場合、ＧＰＣＲは、不活性状態と構成的に活性な状態との間で異性化する。ＧＰＣＲ活性化は、ヘテロ三量体（α，β，γ）Ｇタンパク質サブユニットの解離を引き起こし、−Ｇαサブユニットは次いでトランスデューサータンパク質（例えば、ＰＬＣ、ＡＣ）を活性化して、第２メッセンジャー濃度を変えることができる。同じＧＰＣＲが異なるＧαタンパク質とカップリングして、その結果、「多機能シグナル伝達」を得ることができることがわかっている。ＧＰＣＲ多機能シグナル伝達理論の重要な仮定は、活性受容体コンフォメーションの異質性が存在し、アゴニストリガンドは、「刺激輸送」仮説で記載されるように、受容体コンフォメーションを誘発するか、安定化するか、又は選択するそれらの能力が異なる。結合すると、アゴニストリガンド化学構造パラメータは、Ｇαタンパク質の種類及び活性化されるシグナル伝達経路に影響を及ぼすＧＰＣＲコンフォメーションの最も重要な決定因子に含まれる。
【０００８】
７３の生物学的Ｇタンパク質共役受容体標的に対する３８０の拮抗物質の活性に関する１０５の論文の調査によると、この試料データセットにおいて、３２２が逆アゴニストであり、５８（１５％）が中性拮抗物質である。逆アゴニズムの優位性は、中性拮抗物質が薬理学的空間において少数種であることを示す理論的予想と一致する（Ｋｅｎａｋｉｎ，  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００４）；６５：２−１１）。
【０００９】
ｐ９０リボソームｓ６キナーゼ（ＲＳＫ）は、ヒトｋｉｎｏｍｅ中のＡＧＣサブファミリーの構成要素であるセリン／トレオニンキナーゼの一群である（Ｎｇｕｙｅｎ，  ２００８）。４つのＲＳＫイソ型（ＲＳＫ１〜４）があり、それぞれ別個の遺伝子の産物である。ＲＳＫイソ形は、７５％〜８０％の配列同一性によって特徴付けられる。ＲＳＫイソ型はヒト組織において広く分布しているが、様々な組織発現を示し、このことは、それらが異なる機能に関与することを示す。ＲＳＫイソ型は、Ｒａｓ−ＥＲＫ経路を刺激する細胞外シグナル伝達分子によって活性化される。これらの分子は、様々な成長因子、サイトカイン、ペプチドホルモン及び神経伝達物質を含む。なお、現時点で、ＲＳＫイソ型のそれぞれについての生物学的／薬理学的役割は、癌をはじめとするほとんどの疾患について確立されていない。
【００１０】
ＲＳＫは、ファミリーとしてのＲＳＫを細胞増殖、細胞分化、生存、及び遊走などの多くの生物学的プロセスと関連づける、転写因子、最初期遺伝子産物、翻訳調節因子、酵素、及び構造タンパク質をはじめとする様々なタンパク質をリン酸化する（Ａｎｊｕｍ  ａｎｄ  Ｂｌｅｎｉｓ，  ２００８ａ  ）。
【００１１】
ＲＳＫイソ形は、ヒト乳癌組織試料の５０％で過剰発現され、このことは、ＲＳＫの調節が損なわれたことを示し、ＲＳＫ活性と腫瘍細胞増殖との間の関連により、ＲＳＫが新規癌治療薬標的であることが明らかになる（Ｇｉｏｅｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）。
【００１２】
ＲＳＫとＨＩＶ感染との間の関連について動かぬ証拠がある。ＲＳＫ２はＨＩＶ−１  Ｔａｔと相互関係を有することが示された。ＲＳＫ２はＨＩＶ−１  Ｔａｔにより動員され、活性化され、それ自体も、正常なＴａｔ機能に対して重要である（Ｈｅｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）。さらに、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスはＲＳＫと相互作用し、それらのキナーゼ活性を強力に刺激する（Ｋｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９）。
【００１３】
構造的に、ＲＳＫイソ型は非常に類似している（Ｎｇｕｙｅｎ，  ２００８）。イソ型のそれぞれは、大きな１００アミノ酸リンカー領域によって分離されている２つの機能的触媒ドメインを含む。この２つのキナーゼドメインは別個であり、同じでないＡＴＰ結合部位を含む。ＮＴＫＤはｐ７０Ｓ６キナーゼ（ｐ７０  Ｓ６Ｋ１）と類似し、ＣＴＫＤはカルシウム／カルモジュリンタンパク質キナーゼと類似している。その分子構造のために、ＲＳは阻害に関して２つの論理的部位：ＮＴＫＤにおけるＡＴＰ結合部位及びＣＴＫＤにおけるものを提供する。両ＡＴＰポケットの部位特異的阻害剤が同定されている。
【００１４】
９０ｋＤａリボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）の上流アクチベータの異常な活性化は、癌をはじめとする多くのヒト疾患と関連付けられている。ＲＳＫ１及びＲＳＫ２イソ型は、胸部及び前立腺腫瘍で増幅される。造血変換（ｈｏｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）におけるＲＳＫ２活性化の重要性は、最近、線維芽細胞成長因子受容体−３（ＦＧＦＲ３）を発現する複数の骨髄腫細胞で示された。ＲＳＫ３は、最近、卵巣癌において潜在的な腫瘍サプレッサとして機能することが示された。ＲＳＫ４はｐ５３依存的細胞増殖停止に関与することが示されたが、ＲＳＫ４の異常な発現が乳癌で観察された。ヒトＲＳＫ２遺伝子における突然変異は、コフィン・ローリー症候群（ＣＬＳ）（重篤な精神運動遅延、指及び顔の変形、並びに進行性骨格奇形によって特徴付けられるＸ連鎖障害）と関連する。ＣＬＳ患者由来の線維芽細胞において、転写因子ＣＲＥＢの誘発されたＳｅｒｌ３３リン酸化の大幅な減弱が、上皮成長因子刺激に反応して検出された。ＣＬＳ患者から誘導された線維芽細胞は、このヒト疾患に関するＲＳＫ２の機能を決定する際に有用であったが；これらの細胞とＲＳＫ２欠損マウス線維芽細胞との間の相違は、ＣＬＳが多変量疾患である可能性があり、マウスはＲＳＫ２機能を研究するのに理想的な系でない可能性があることを示唆する。ＲＳＫ２及びＲＳＫ４遺伝子はどちらもＸ染色体上に位置し、最近のデータも、非特異的Ｘ連鎖精神遅滞にＲＳＫを関連づけるが、ＲＳＫ４に関する決定的証拠はまだ得られていない（Ａｎｊｕｍ  ａｎｄ  Ｂｌｅｎｉｓ，  ２００８ｂ）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
一態様では、本発明は、神経精神障害に罹っているか又は罹りやすい対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に５−ＨＴ２結合相互作用を調節できる治療有効量の化合物（例えば、本明細書中で記載する化合物）を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、化合物は５−ＨＴ２ｃを刺激することができる。別の実施形態では、化合物は、５−ＨＴ２ａ及び／又は５−ＨＴ２ｂを拮抗するが、５−ＨＴ２ｃを刺激することができる。
【００１６】
一態様では、本発明は、神経精神障害に罹っているか又は罹りやすい対象を治療する方法を提供する。当該方法は、それを必要とする対象に治療有効量の５−ＨＴ２ｃ刺激化合物を投与することを含む。
【００１７】
別の態様では、本発明は神経精神障害に罹っているか又は罹りやすい対象を治療する方法を提供する。当該方法は、それを必要とする対象に、５−ＨＴ２ｃを直接、好ましくは５−ＨＴ２ａ及び／又は５−ＨＴ２ｂと比べて選択的に調節することによって、５−ＨＴ２結合相互作用を調節することができる治療有効量の化合物を投与することを含む。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、神経精神障害に罹っているか又は罹りやすい対象を治療する方法を提供する。当該方法は、それを必要とすると認定された対象に、治療有効量の５−ＨＴ２ｃ刺激化合物又は５−ＨＴ２ｃ選択的化合物を投与することを含む。
【００１９】
別の態様では、本発明は、肥満、中毒、コカイン中毒、アンフェタミン／メタンフェタミン中毒、精神病、不安、睡眠ホメオスタシスをはじめとする神経精神障害に罹っているか又は罹りやすい対象を治療する方法を提供する。当該方法は対象に有効量の５−ＨＴ２ｃを刺激できる投与することを含む。
【００２０】
別の態様では、本発明は、肥満、中毒、コカイン中毒、アンフェタミン／メタンフェタミン中毒、精神病、不安に罹っているか又は罹りやすい対象を治療する方法であって、当該対象に、５−ＨＴ２ｃを刺激する（５−ＨＴ２ａ及び／又は５−ＨＴ２ｂと比べて選択的であることを包含する）ことができる有効量の化合物を投与して、当該対象が治療されるようにすることを含む方法を提供する。
【００２１】
一態様では、本発明は、ＧＰＣＲ障害に罹っているか又は罹りやすい対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のＧＰＣＲ結合相互作用を調節することができる化合物を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、化合物はＧＰＣＲを刺激することができる。別の実施形態では、化合物はＧＰＣＲを拮抗することができる。
【００２２】
別の態様において、本明細書中の化合物は、セロトニンヒスタミンＨ１、５ＨＴ２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、及びアセチルコリンムスカリン性Ｍ１〜Ｍ５ＧＰＣＲを標的とする機能的に選択的な化合物である。態様において、本発明は、対象においてセロトニンヒスタミンＨ１、５ＨＴ２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、及びアセチルコリンムスカリン性Ｍ１〜Ｍ５ＧＰＣＲを選択的に標的とする方法であって、当該対象に本明細書中の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、対象におけるＧＰＣＲ介在性障害を治療又は予防する方法であって、それらを必要とすると認定された対象に対して、本明細書中で記載される化合物を投与することを含む方法を提供する。ある実施形態では、化合物は、表１｛下記）の化合物である。ある実施形態では、化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
0005932636.tif 000002
（式中、
Ｒ１は独立してＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’）２であるか；
又は
【化２】
0005932636.tif 000003
（式中、環Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含む３〜８員複素環式若しくはヘテロアリールであり；ここで環Ａは場合によって置換されている）であり；
各Ｒ’は独立してアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、そのそれぞれは場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は独立して−（ＣＨ２）ｎ−であり；
各ｎは独立して１又は２であり；
Ｒ３は独立してＨ、ＯＨ、又はハロであり；
Ｒ４は独立してＨ、ＯＨ、又はハロであり、
各Ｒ５は独立してアルキル、アリール、ハロ、ニトロ、アミノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環式、又はアルコキシであり；
Ｒ６は独立してＨ又はアルキルであり；
Ｒ７は独立してＨ、又はＮ（アルキル）２であり；
各Ｒ８は独立してアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又は複素環（場合によって１、２、３、若しくは４個の独立したＲ５で置換されている）である）
によって表されるか、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００２４】
ある実施形態では、化合物は、各Ｒ１が−ＮＭｅ２であるものである。
【００２５】
他の実施形態では、Ｒ１は
【化３】
0005932636.tif 000004
であり、これは場合によって置換されている。
【００２６】
ある実施形態では、化合物は、各Ｒ５がＨ、アルキル、又はハロでないものである。
【００２７】
ある実施形態では、化合物は、Ｒ８が１個のＲ５で置換され、Ｒ５が、Ｈ、アルキル、又はハロでない置換基であるものである。
【００２８】
ある実施形態では、化合物は、Ｒ８が場合によって置換された（例えば、置換、非置換）シクロアルキルである化合物である。
【００２９】
ある実施形態では、化合物は、Ｒ８が場合によって置換された（例えば、置換、非置換）アリールである化合物である。
【００３０】
ある実施形態では、化合物は、各Ｒ８が独立してアリール又はシクロアルキルであり、各Ｒ８が２、３又は４個の独立したＲ５で置換され、ここで各Ｒ５は独立してＨ、アルキル、ハロ、アリール、ニトロ、アミノ、ヘテロアリール、シクロアルキルである化合物である。
【００３１】
ある実施形態では、本発明は、そのような治療を必要とすると認定された対象において、疾患、障害又はその症状を治療する方法であって、本明細書中に記載する化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００３２】
ある実施形態では、障害は、神経精神障害（例えば、肥満、中毒、コカイン中毒、アンフェタミン／メタンフェタミン中毒、不安、鬱病、統合失調症、及び睡眠障害）、神経変性障害（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病）、神経障害（例えば、てんかん）、心臓血管障害（例えば、高血圧）、胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群）、又は泌尿生殖路（ｇｅｎｉｔｏｒ−ｕｒｉｎａｒｙ  ｔｒａｃｔ）障害（例えば、膀胱制御）である。ある実施形態では、障害は覚醒剤（例えば、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン）薬物中毒である。ある実施形態では、障害は肥満である。ある実施形態では、障害は認知障害である。他の実施形態では、障害はアレルギー又は炎症性障害である。
【００３３】
別の態様では、本発明は、そのような治療を必要とすると認定された対象において５−ＨＴ２ｃを阻害する方法であって、本明細書中に記載する化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００３４】
別の態様では、本発明は、対象において肥満を治療する方法であって、それを必要とすると認定された対象に、５−ＨＴ２ａ又は５−ＨＴ２ｂと比べて、５−ＨＴ２ｃを選択的に阻害することができる化合物を投与することを含む方法を提供する。ある実施形態では、５−ＨＴ２ｃを阻害するための結合相互作用は、５−ＨＴ２ａ又は５−ＨＴ２ｂのいずれかについてよりも少なくとも５倍（或いは少なくとも１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、１００倍、５００倍）高い。ある実施形態では、５−ＨＴ２ｃを阻害するための結合相互作用は、５−ＨＴ２ａ又は５−ＨＴ２ｂのいずれかについてよりも少なくとも１００倍高い。
【００３５】
別の態様では、本発明は、５−ＨＴ２ｃ活性を調節することができる化合物を同定するための方法であって；（ｉ）分子若しくは分子複合体の三次元表示（前記分子若しくは分子複合体は、５−ＨＴ２ｃの構造座標によって規定される結合ポケットを含む）；又はｂ）前記分子又は分子複合体の相同体の三次元表示（ここで、前記相同体は、約２．０オングストローム以下の前記アミノ酸の骨格からの二乗平均平方根偏差（ｒｏｏｔ  ｍｅａｓｎ  ｓｑｕａｒｅ  ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）を有する結合ポケットを含む）を作製し；（ｉｉ）試験化合物の三次元表示を作製し；（ｉｉｉ）試験化合物の標的との結合相互作用を評価することを含む方法を提供する。ある実施形態では、当該方法は、試験化合物を５−ＨＴ２ｃと接触させ、化合物の結合活性を測定することを更に含む。
【００３６】
一態様では、本発明は、疾患又は障害に罹っているか又は罹りやすい対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のＲＳＫ結合相互作用を調節することができる化合物（例えば、本明細書中に記載するいずれかの式の化合物）を投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
一態様では、本発明は、疾患又は障害に罹っているか又は罹りやすい対象を治療する方法を提供する。当該方法は、それを必要とする対象に、治療有効量のＲＳＫ阻害剤化合物を投与することを含む。
【００３８】
別の態様では、本発明は、ＲＳＫ介在性疾患又は障害に罹っているか又は罹りやすい対象を治療する方法を提供する。当該方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の、本明細書中に記載するいずれかの式の化合物（例えば、ＲＳＫ調節化合物（直接的若しくは間接的）、ＲＳＫ阻害化合物）を投与することを含む。
【００３９】
別の態様では、本発明は、疾患又は障害に罹っているか又は罹りやすい対象を治療する方法を提供する。当該方法は、それを必要とすると認定された対象に、治療有効量の、１以上の他のキナーゼよりもＲＳＫ阻害について選択的な化合物（例えば、本明細書中に記載する化合物）を投与することを含む。当該方法は、それを必要とすると認定された対象に、治療有効量の、１以上の他のキナーゼよりもＲＳＫ阻害について選択的であると認定された化合物（例えば、本明細書中に記載する化合物）を投与することを含む。当該方法は、それを必要とすると認定された対象に、治療有効量の、ＲＳＫ−２よりもＲＳＫ−１、ＲＳＫ−３又はＲＳＫ−４の阻害について選択的な化合物（例えば、本明細書中に記載する化合物）を投与することを含む。当該方法は、それを必要とすると認定された対象に、治療有効量の、５−ＨＴ２（例えば、５−ＨＴ２ａ、５−ＨＴ２ｂ、５−ＨＴ２ｃ）の調節（例えば、逆アゴニスト活性）によりＲＳＫ−２を調節するための化合物（例えば、本明細書中に記載する化合物）を投与することを含む。当該方法は、化合物が、５−ＨＴ２（例えば、５−ＨＴ２ａ、５−ＨＴ２ｂ、５−ＨＴ２ｃ）の調節（例えば、逆アゴニスト活性）によりＲＳＫ−２を調節する（例えば、本明細書中に記載する化合物）と認定される方法であり得る。
【００４０】
他の態様では、当該方法には、化合物が、他のキナーゼよりもＲＳＫ−１、ＲＳＫ−３又はＲＳＫ−４について選択的である方法が含まれる。選択性は、１つの標的（すなわちキナーゼ）について、他の標的と比べて例えば２倍、３倍、１０倍、１００倍、Ｘ倍（ここで、Ｘは数値である）等である。別の実施形態では、本発明は、化合物が標的酵素に対する活性範囲、及び標的以外の酵素に対する異なる活性範囲の選択性を示す、本明細書中で記載する方法を提供する。
【００４１】
他の態様では、当該方法には、化合物が、ＲＳＫ２又は他のキナーゼよりも、ＲＳＫ１並びに特に３、及び４を優先的に阻害する方法が含まれる。他の態様では、当該方法には、化合物が１．０マイクロモル濃度でＲＳＫ１並びに特に３、そして４を優先的に阻害し、ＲＳＫ２を阻害しない方法が含まれる。このように、（−）−トランス−ＣＡＴ及び誘導体は、ＲＳＫ１、３、及び４の物理的及び生物学的特性をＲＳＫ２から区別するため、及びＲＳＫ１、３、４の生物学を４３８の他のキナーゼから区別するための分子生物学的手段として非常に有用であり（表４を参照）；そしてＲＳＫ１、３、及び４の物理的及び生物学的特性をＲＳＫ２から区別するため、そしてＲＳＫ１、３、４の生物学を４３８の他のキナーゼから区別するための分子生物学的手段として非常に有用であり；そして癌（特に、造血、胸部及び前立腺）、ＨＩＶ、及びコフィン・ローリー症候群の生物学及び病理を１つのＲＳＫイソ型の関与に関して、これらの疾患における別のイソ型に対して、及びこれらの疾患における他のキナーゼに対して特徴付けるために有用である。さらに、（−）−トランス−ＣＡＴ及び本明細書中の化合物は、ＲＳＫ１、３、及び４とのそれらの結合相互作用により、これらのキナーゼの構造を特徴付けるための有用な生化学的プローブである。
【００４２】
ある実施形態では、本発明は、化合物が、式（Ｉ）：
【化４】
0005932636.tif 000005
（式中、
Ｒ１は独立してＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’）２であるか；
又は
【化５】
0005932636.tif 000006
（式中、環Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含む３〜８員複素環式若しくはヘテロアリールであり；環Ａは場合によって置換されている）であり；
各Ｒ’は独立してアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、そのそれぞれは場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は独立して−（ＣＨ２）ｎ−であり；
各ｎは独立して１又は２であり；
Ｒ３は独立してＨ、ＯＨ、又はハロであり；
Ｒ４は独立してＨ、ＯＨ、又はハロであり
各Ｒ５は独立してアルキル、アリール、ハロ、ニトロ、アミノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環式、又はアルコキシである）であり；
Ｒ６は独立してＨ又はアルキルであり；
Ｒ７は独立してＨ、若しくはＮ（アルキル）２であり；そして
各Ｒ８は独立してアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、若しくは複素環（場合によって１、２、３、若しくは４個の独立したＲ５で置換されている）である）
により表されるか、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物である前記方法を提供する。
【００４３】
ある実施形態では、化合物は、各Ｒ１が−ＮＭｅ２である化合物である。
【００４４】
ある実施形態では、Ｒ１は
【化６】
0005932636.tif 000007
であり、これは場合によって置換されている。
【００４５】
ある実施形態では、化合物は、各Ｒ５がＨ、アルキル、又はハロでない化合物である。
【００４６】
ある実施形態では、化合物は、Ｒ８が１つのＲ５で置換され、Ｒ５が、Ｈ、アルキル、又はハロでない置換基である、化合物である。
【００４７】
ある実施形態では、化合物は、Ｒ８が場合によって置換された（例えば、置換、非置換）シクロアルキルである化合物である。
【００４８】
ある実施形態では、化合物は、Ｒ８が場合によって置換された（例えば、置換、非置換）アリールである化合物である。
【００４９】
ある実施形態では、化合物は、Ｒ８が独立してアリール又はシクロアルキルであり、各Ｒ８が２、３又は４個の独立したＲ５で置換され、各Ｒ５が独立してＨ、アルキル、ハロ、アリール、ニトロ、アミノ、ヘテロアリール、シクロアルキルである化合物である。
【００５０】
ある実施形態では、本発明は、そのような治療を必要とすると認定された対象において、疾患、障害、又はその症状を治療する方法であって、本明細書中に記載する化合物を投与することを含む方法を提供する。一態様では、化合物は（−）−トランス−ＣＡＴである。
【００５１】
ある実施形態では、障害は癌（特に、造血、胸部及び前立腺）、ＨＩＶ、又はコフィン・ローリー症候群である。ある実施形態では、障害は乳癌である。ある実施形態では、障害は前立腺癌である。ある実施形態では、障害はＨＩＶである。
【００５２】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化７】
0005932636.tif 000008
（式中、
Ｒ１は独立してＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’）２であるか；
又は
【化８】
0005932636.tif 000009
（式中、環Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含む３〜８員複素環式若しくはヘテロアリールであり；環Ａは場合によって置換されている）であり；
各Ｒ’は独立してアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、そのそれぞれは場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は独立して−（ＣＨ２）ｎ−であり；
各ｎは独立して１又は２であり；
Ｒ３は独立してＨ、ＯＨ、又はハロであり；
Ｒ４は独立してＨ、ＯＨ、又はハロであり
各Ｒ５は独立してアルキル、アリール、ハロ、ニトロ、アミノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環式、又はアルコキシであり；
Ｒ６は独立してＨ又はアルキルであり；
Ｒ７は独立してＨ、又はＮ（アルキル）２であり；そして
各Ｒ８は独立してアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又は複素環式（場合によって１、２、３、若しくは４個の独立したＲ５で置換されている）である）
により表される化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。
【００５３】
ある実施形態では、化合物は、各Ｒ１が−ＮＭｅ２である化合物である。
【００５４】
ある実施形態では、Ｒ１は
【化９】
0005932636.tif 000010
であり；場合によって置換されている；
【００５５】
ある実施形態では、化合物は、各Ｒ５がＨ、アルキル、又はハロでない化合物である。
【００５６】
ある実施形態では、化合物は、Ｒ８が１個のＲ５で置換され、Ｒ５が、Ｈ、アルキル、又はハロでない置換基である化合物である。
【００５７】
ある実施形態では、化合物は、Ｒ８が場合によって置換された（例えば、置換、非置換）シクロアルキルである化合物である。
【００５８】
ある実施形態では、化合物は、Ｒ８が場合によって置換された（例えば、置換、非置換）アリールである化合物である。
【００５９】
ある実施形態では、化合物は、各Ｒ８が独立してアリール又はシクロアルキルであり、各Ｒ８が２、３又は４個の独立したＲ５で置換され、各Ｒ５が独立してＨ、アルキル、ハロ、アリール、ニトロ、アミノ、ヘテロアリール、シクロアルキルである化合物である。
【００６０】
ある実施形態では、１位及び３位での化合物置換基は、互いにトランス配位である。
【００６１】
ある実施形態では、化合物は式（ＩＩ）：
【化１０】
0005932636.tif 000011
（式中、
Ｒ１は独立してＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’）２であるか；
又は
【化１１】
0005932636.tif 000012
（式中、環Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含む３〜８員複素環式若しくはヘテロアリール；式中、環Ａは場合によって置換されていてもよい）であり；
各Ｒ’は独立してアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、そのそれぞれは場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は独立して−（ＣＨ２）ｎ−であり；
各ｎは独立して１又は２であり；
Ｒ３は独立してＨ、ＯＨ、又はハロであり；
Ｒ４は独立してＨ、ＯＨ、又はハロであり；
各Ｒ５は独立してアルキル、アリール、ハロ、ニトロ、アミノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環式、又はアルコキシであり；
Ｒ６は独立してＨ又はアルキルであり；
Ｒ７は独立してＨ、又はＮ（アルキル）２であり；
ｍは１、２又は３である）によって表されるか、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００６２】
ある実施形態では、各Ｒ’は独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、アルケニル、ビニル、又はアルキニルである。
【００６３】
ある実施形態では、１位及び３位での化合物置換基は互いにトランス配位である。
【００６４】
ある実施形態では、化合物Ｒ１は−ＮＭｅ２である。ある実施形態では、ＰＡＴ化合物は（１Ｒ，３Ｓ）−（−）トランス−１−フェニル−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンである。
【００６５】
さらなる実施形態では、化合物は式（ＩＩ−ａ）：
【化１２】
0005932636.tif 000013
（式中、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、若しくはＢｒであり；そして
ｍは１、２、若しくは３である）
によって表されるか、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００６６】
ある実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１３】
0005932636.tif 000014
（式中、
Ｒ１は独立してＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’）２であるか；
又は
【化１４】
0005932636.tif 000015
（式中、環Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含む３〜８員複素環式若しくはヘテロアリールであり；環Ａは場合によって置換されている）であり；
各Ｒ’は独立してアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、そのそれぞれは場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は独立して−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｎは２であり；
Ｒ３は独立してＨ、ＯＨ、又はハロであり；
Ｒ４は独立してＨ、ＯＨ、又はハロであり
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、又はハロであり；
Ｒ６は独立してＨ又はアルキルであり；
Ｒ７はＨ、又はＮ（アルキル）２であり；そして
ｍは１、２、又は３である）
によって表されるか、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００６７】
別の態様では、本発明は、式（ＩＶ）：
【化１５】
0005932636.tif 000016
（式中、
Ｒ１は独立してＨ、又はＮ（アルキル）２であり；
Ｒ２は独立して−（ＣＨ２）ｎ−であり；
各ｎは独立して１又は２であり；
Ｒ３は独立してＨ、ＯＨ、又はハロであり；
Ｒ４は独立してＨ、ＯＨ、又はハロであり
各Ｒ５は独立してアルキル、アリール、ハロ、ニトロ、アミノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環式、又はアルコキシであり；
Ｒ６は独立してＨ又はアルキルであり；
Ｒ７は独立してＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ’）、Ｎ（ＲＭ）２であるか；
又は
【化１６】
0005932636.tif 000017
（式中、環Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含む３〜８員複素環式若しくはヘテロアリールであり；環Ａは場合によって置換されていてもよい）であり；
各Ｒ’は独立してアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、そのそれぞれは場合によって置換されていてもよく；そして
各Ｒ８は独立してアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又は場合によって１、２、３、若しくは４個の独立したＲ５で置換された複素環式である）
により表される化合物、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。
【００６８】
前記式のいずれかのある実施形態では、１位及び３位の化合物置換基は互いにトランス配位である。
【００６９】
ある実施形態では、化合物Ｒ１は−ＮＭｅ２である。ある実施形態では、ＰＡＴ化合物は（１Ｒ，３Ｓ）−（−）−トランス−１−フェニル−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンである。
【００７０】
別の態様では、本発明は、式（Ｖ）：
【化１７】
0005932636.tif 000018
（式中、
Ｒ１は独立してＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’）２であるか；
又は
【化１８】
0005932636.tif 000019
（式中、環Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含む３〜８員複素環式若しくはヘテロアリールであり；環Ａは場合によって置換されていてもよい）であり；
各Ｒ’は独立してアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、そのそれぞれは場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は独立して−（ＣＨ２）ｎ−であり；
各ｎは独立して１又は２であり；Ｒ３はＨ、ＯＨ、又はハロであり；
Ｒ４はＨ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、又はハロであり；
各Ｒ５は独立してアルキル、アリール、ハロ、ニトロ、アミノ、ヘテロアリール、シクロアルキルであり；
Ｒ７はＨ、又はＮ（アルキル）２であり；そして
Ｚはアリール、ニトロ、アミノ、ヘテロアリール、シクロアルキルであり、そのそれぞれは場合によって１、２、３、若しくは４個の独立したＲ５で置換されている）によって表される化合物、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。
【００７１】
ある実施形態では、Ｒ１はＮ（Ｒ’）２であり；そして各Ｒ’はアルキルである。他の実施形態では、Ｚはフェニルであり、これはハロアルキル、アルコキシ、又はハロで置換されていてもよい。他の実施形態では、Ｒ４はフェニルであり、これはハロアルキル、アルコキシ、又はハロで置換されていてもよい。
【００７２】
別の態様では、本発明は、本明細書中で記載される化合物（例えば、本明細書中のいずれかの式の化合物）及び薬剤的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【００７３】
別の態様では、本発明は、本明細書中で記載される化合物（例えば、本明細書中のいずれかの式の化合物）及び薬剤的に許容される担体を組み合わせることを含む、組成物の作製法を提供する。
【００７４】
構造−活性関係（ＳＡＲ）研究の結果は、Ｈ１対５ＨＴ２Ａ対５ＨＴ２Ｂ対５ＨＴ２Ｃ対、Ｍ１対Ｍ２対Ｍ３対Ｍ４対Ｍ５ＧＰＣＲについての本発明の化合物の親和選択性（ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）は、テトラヒドロナフタレン環系の、Ｃ１位での置換基（例えば、ペンダントフェニル又は他の芳香族、ヘテロ芳香族、シクリル、シクロアルキル）及びＣ３位での置換基（アミン）の立体化学並びに、Ｃ１及びＣ３置換基の化学的性質、並びにＣ６及びＣ７位での化学置換基に依存することを示す（炭素ナンバリングは式Ｉ、表１のとおり）。同様に、Ｈ１対５ＨＴ２Ａ対５ＨＴ２Ｂ対５ＨＴ２Ｃ対、Ｍ１対Ｍ２対Ｍ３対Ｍ４対Ｍ５ＧＰＣＲでのアゴニスト対逆アゴニスト対拮抗物質活性は、Ｃ１、Ｃ３、Ｃ６、及びＣ７での置換基の化学的性質及び立体化学によって決定される。例えば、Ｂｕｃｈｏｌｔｚ，  Ｅ．  Ｃ，  Ｗｙｒｉｃｋ，  Ｓ．Ｄ．，  Ｏｗｅｎｓ，  Ｃ．Ｅ．，  ａｎｄ  Ｂｏｏｔｈ，  Ｒ．Ｇ．  １−Ｐｈｅｎｙｌ−３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｔｅｔｒａｌｉｎｓ  （ＰＡＴｓ）：  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｔ  ｂｒａｉｎ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８：３２２−３３２  （１９９８）．；  Ｂｕｃｈｏｌｔｚ，  Ｅ．Ｃ．，  Ｂｒｏｗｎ．，  Ｒ．Ｌ．，  Ｔｒｏｐｓｈａ，  Ａ．，  Ｂｏｏｔｈ，  Ｒ．Ｇ，  ａｎｄ  Ｗｙｒｉｃｋ，  Ｓ．Ｄ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｆｉｅｌｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  １−Ｐｈｅｎｙｌ−３−ａｍｉｎｏ−１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓ  ａｓ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｓｉｔｒｙ．４２：３０４１−３０５４  （１９９９）；Ｃｈｏｋｓｉ，  Ｎ．Ｙ．，  Ｎｉｘ，  Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｂ．，  Ｗｙｒｉｃｋ，  Ｓ．Ｄ．，  ａｎｄ  Ｂｏｏｔｈ，  Ｒ．Ｇ．  Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏｔｅｔｒａｌｉｎ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｓ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｎ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８５２：１５１−１６０  （２０００）；  Ｂｏｏｔｈ  ＲＧ，  Ｍｏｎｉｒｉ  ＮＨ，  Ｂａｋｋｅｒ  ＲＡ，  Ｃｈｏｋｓｉ  ＮＹ，  Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ  Ｈ，  ａｎｄ  Ｌｅｕｒｓ  Ｒ．  Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏｔｅｔｒａｌｉｎ  ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ  ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  ｓｕｂ−ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３０２：３２８−３３６  （２００２）；  Ｍｏｎｉｒｉ  ＮＨ，  Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ−Ｓｔｒａｃｈａｎ  Ｄ，  Ｂｏｏｔｈ  ＲＧ．  Ｌｉｇａｎｄ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｉ��ｔａｍｉｎｅ  Ｈ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  Ｎｏｖｅｌ  ｄｕａｌ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ａｃｔｉｖａｔｅ  ａｎｄ  ｂｌｏｃｋ  Ｈ１−ｍｅｄｉｔａｔｅｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓ  Ｃ  ａｎｄ  ａｄｅｎｙｌｙｌ  ｃｙｃｌａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ３１１  ：２７４−２８１  （２００４）；  Ｂｏｏｔｈ  ＲＧ，  Ｍｏｎｉｒｉ  ＮＨ．  Ｌｉｇａｎｄ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５４：  Ｓ４４−４５  （２００５）；  Ｇｈｏｎｅｉｍ  ＯＭ，  Ｌｅｇｅｒｅ  ＪＡ，  Ｇｌｂｒａｉｋｈ  Ａ，  Ｔｒｏｐｓｈａ  Ａ，  Ｂｏｏｔｈ  ＲＧ．  Ｎｏｖｅｌ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ａｎｄ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｆｉｅｌｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ２−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−５−（６）−ｐｈｅｎｙｌ−１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓ．  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １４：６６４０−６６５８  （２００６）；  Ｂｏｏｔｈ  ＲＧ，  Ｍｏｎｉｒｉ  ＮＨ．  Ｎｏｖｅｌ  Ｌｉｇａｎｄｓ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅ  Ｓｔｅｒｅｏ−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｏ  Ａｃｔｉｖａｔｅ  Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５６：１−１２  （２００７）を参照。
【００７５】
別の実施形態では、本明細書中の化合物は、アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）／ｃＡＭＰ対ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）／イノシトールリン酸（ＩＰ）細胞内シグナル伝達経路とカップリングして、脳カテコールアミン（ドーパミン、ノルエピネフリン）神経伝達物質合成を調節する脳Ｈ１受容体を識別し、選択的に活性化することができる。複数の態様では、本発明は、アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）／ｃＡＭＰ対ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）／イノシトールリン酸（ＩＰ）細胞内シグナル伝達経路とカップリングして、Ｈ１／ＡＣ／ｃＡＭＰシグナル伝達に対して感受性のプロセス、例えば対象における脳カテコールアミン（ドーパミン、ノルエピネフリン）神経伝達物質合成の調節に生理学的に影響を及ぼす脳Ｈ１受容体を選択的に活性化する方法であって、対象に本明細書中の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
別の態様では、本明細書中の化合物は、Ｈ１が関与するＡＣ／ｃＡＭＰシグナル伝達を選択的に増強して、改変されたカテコールアミン神経伝達を含むある神経精神病に罹っている患者を治療する化合物である。複数の態様では、本発明は、Ｈ１が関与するＡＣ／ｃＡＭＰシグナル伝達を選択的に増強して、改変されたカテコールアミン神経伝達を含むある神経精神病に罹っている対象を治療する方法であって、対象に本明細書中の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７７】
別の実施形態では、本明細書中の化合物は、Ｈ１／ＰＬＣ／ＩＰシグナル伝達によって進行する不適切なＨ１が関与する効果、例えば、呼吸困難（気管支狭窄）、下痢（ＧＩ収縮）、並びに浮腫及び低血圧（増大した血管透過性）、特に末梢アレルギー反応に関連するものの拮抗物質及び逆アゴニストである化合物である。複数の態様では、本発明は、対象においてＰＬＣ／ＩＰ経路によって進行する不適切なＨ１が介在する効果を拮抗（例えば遮断）する方法であって、対象に本明細書中の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
別の態様では、本明細書中の化合物は、セロトニン５ＨＴ２Ａ及び５ＨＴ２Ｂ受容体での拮抗物質並びに逆アゴニストである。
【００７９】
別の実施形態では、本明細書中の化合物は、ＰＬＣ／ＩＰシグナル伝達と関連するヒスタミンＨ１受容体での拮抗物質並びに逆アゴニストである。
【００８０】
別の態様では、本明細書中の化合物は、アセチルコリンムスカリン性Ｍ１〜Ｍ５受容体での拮抗物質並びに逆アゴニストである。
【００８１】
別の態様では、本明細書中の化合物は、アセチルコリンムスカリン性Ｍ１〜Ｍ５受容体での拮抗物質並びに逆アゴニスト及びアゴニストである。別の態様では、本明細書中の化合物は同時にセロトニン５ＨＴ２Ａ及び５ＨＴ２Ｂ受容体での逆アゴニストであり、かつ５ＨＴ２ｃ受容体でのアゴニストである。複数の態様では、本発明は、対象において疾患又は障害（例えば、精神障害；肥満）を治療又は予防する方法であって、対象に、同時にセロトニン５ＨＴ２Ａ及び５ＨＴ２Ｂ受容体での逆アゴニストであり、５ＨＴ２ｃ受容体でのアゴニストである化合物を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、当該方法は、対象が精神障害及び肥満の両方の治療を必要とする方法である。
【００８２】
一実施形態では、当該化合物は、対象においてアセチルコリンムスカリン受容体系の障害から起こる疾患又は障害を薬理学的に治療するための方法であって、対象に本明細書中のいずれかの式の化合物を投与することを含む方法を提供する。本明細書中のいずれかの式の化合物は、ムスカリン性Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、及び／又はＭ５受容体に対して薬理学的に関連する親和性を有し、１以上のムスカリン受容体でアゴニスト、逆アゴニスト、及び／又は拮抗物質として機能的に挙動する。
【００８３】
ムスカリン性Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、及び／又はＭ５受容体の薬理学の調節に反応する典型的な疾患又は障害（Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，  ２００６，  Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．  Ｉｎ：  Ｂｒｕｎｔｏｎ  Ｌ．Ｌ．，  Ｌａｚｏ，  Ｊ．Ｓ．，  Ｐａｒｋｅｒ，  Ｋ．Ｌ．  （Ｅｄｓ．），  Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １１ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．  ＭｃＧｒａｎｗ−Ｈｉｌｌ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  ｐｐ．  １８３−２００）としては、これらに限定されるものではないが：胃腸管の障害（便秘、下痢、胃酸過多、痙縮）、尿路の障害（頻尿、排尿不足、多尿）、緑内障、喘息、パーキンソン病、アルツハイマー病、外分泌腺が関係する様々な障害（発汗、涙液形成、唾液形成、粘液形成に関連する問題）、及びあるキノコ（例えば、天然のムスカリン誘導体を含むもの）による中毒の治療が挙げられる。
【００８４】
別の態様では、本発明は、５−ＨＴ２ｃを調節する化合物を同定するための方法を提供し、この方法は、５−ＨＴ２ｃタンパク質を得るか、又は５−ＨＴ２ｃタンパク質の結晶構造に関連する情報を得、試験化合物を５−ＨＴ２ｃタンパク質構造中又は構造上でモデル化して、５−ＨＴ２ｃタンパク質の相互作用を調節するかどうかを判定することを含む。ある実施形態では、モデリングのステップは、化合物が、５−ＨＴ２ｃの１以上の膜通過ドメイン１〜７の構造座標により規定される結合ポケットに結合するか、又はこれに関連する能力をモデル化又は判定することを含む。
【００８５】
本発明のさらに別の態様は、肥満、中毒、コカイン中毒、アンフェタミン／メタンフェタミン中毒、精神病、不安を治療又は予防するために有用な化合物を同定する方法である。当該方法は、５−ＨＴ２ｃ複合体を試験化合物と接触させ、そして試験化合物が５−ＨＴ２ｃを調節（例えば、刺激又は拮抗）する能力を評価することを含む。
【００８６】
本発明のさらに別の態様は、５−ＨＴ２ｃの活性を調節する化合物を同定する方法であって、この方法は、５−ＨＴ２ｃの１以上の膜通過ドメイン１〜７の原子座標を用いて、結合ポケットを含む分子の三次元構造（例えば、コンピュータによる）を生成させ、そしてこの三次元構造を用いて５−ＨＴ２ｃの１以上の膜通過ドメイン１〜７の活性を調節する化合物を同定することを含む。
【００８７】
別の態様では、本発明は、治療有効量の５−ＨＴ２ｃアゴニスト化合物及び薬剤的に許容される担体又は希釈剤を含むパッケージされた組成物を提供する。当該組成物は、神経精神障害（例えば、肥満）に罹っているか又は罹りやすい対象を治療するために処方され、神経精神障害に罹っているか又は罹りやすい対象を治療するための説明書とともにパッケージすることができる。
【００８８】
一態様では、本発明は、対象における神経精神障害を治療するためのキットを提供し、このキットは、本明細書中の化合物、その薬剤的に許容されるエステル、塩、及びプロドラッグ、並びに使用説明書を含む。さらなる態様では、本発明は、５−ＨＴ２ｃを刺激し、対象における抗肥満治療薬の有効性を評価し、５−ＨＴ２ｃアゴニストで治療される対象の経過をモニタリングし、神経精神障害の対象を５−ＨＴ２ｃアゴニストでの治療について選択し、及び／又は神経精神障害（例えば、肥満）に罹っているか又は罹りやすい対象を治療するためのキットを提供する。ある実施形態では、本発明は：対象における神経精神障害を治療するためのキットであって、５−ＨＴ２ｃアゴニスト活性を調節（例えば、刺激）することができる化合物を含むキットを提供する。他の態様では、当該化合物は、５−ＨＴ２ａ及び／又は５−ＨＴ２ｂと比べて５−ＨＴ２ｃを選択的に刺激する。他の態様では、当該化合物は、５−ＨＴ２ａ及び／又は５−ＨＴ２ｂを選択的に拮抗する。
【００８９】
別の態様では、本発明は、５−ＨＴ２ｃの１以上の膜通過ドメイン１〜７（それぞれ単独又は組み合わせ）の三次元構造に関する。
【００９０】
したがって、本発明は、これらの結合ポケットのいずれか１つ若しくは両方又は類似した三次元形状を有するいずれかの結合ポケットの相同体を含む分子若しくは分子複合体を提供する。
【００９１】
本発明は、本明細書中で記載される化合物の医薬組成物であって、５−ＨＴ２ｃを刺激することができる化合物；５−ＨＴ２ａ及び／又は５−ＨＴ２ｂと比べて５−ＨＴ２ｃを選択的に刺激することができる化合物；５−ＨＴ２ｃを刺激し、５−ＨＴ２ａ及び／又は５−ＨＴ２ｂを拮抗することができる化合物；又はその薬剤的に許容されるエステル、塩、若しくはプロドラッグを、薬剤的に許容される担体とともに含む医薬組成物も提供する。
【００９２】
別の態様では、本発明は、機械可読記憶媒体であって、５−ＨＴ２ｃの１以上の膜通過ドメイン１〜７を規定する結合ポケットの構造座標を含む記憶媒体を提供する。
【００９３】
別の態様では、本発明は、分子又は分子複合体の三次元表示（前記分子又は分子複合体は、５−ＨＴ２ｃの１以上の膜通過ドメイン１〜７の構造座標によって規定される結合ポケットである）；又はｂ）前記分子又は分子複合体の相同体の三次元表示（前記相同体は、前記アミノ酸の骨格原子からの二乗平均平方根偏差が約２．０オングストローム以下である結合ポケットを含む）を作成するコンピュータを提供する。コンピュータは：（ｉ）機械可読データでコード化されたデータ記憶材料を含む、機械可読データ記憶媒体（ここで、前記データは５−ＨＴ２ｃの１以上の膜通過ドメイン１〜７の構造座標を含む）；（ｉｉ）前記機械可読データを処理するための命令を記憶するためのワーキングメモリ；（ｉｉｉ）前記機械可読データを前記三次元表示に処理するための前記ワーキングメモリ及び前記機械可読データ記憶媒体に接続された中央処理装置；並びに（ｉｖ）前記三次元表示を表示するための前記中央処理装置に接続されたディスプレーを含む。
【００９４】
別の態様では、本発明は、治療有効量のＲＳＫ阻害剤化合物（例えば、選択的なＲＳＫ−１、ＲＳＫ−３、又はＲＳＫ−４阻害剤化合物）及び薬剤的に許容される担体又は希釈剤を含むパッケージされた組成物を提供する。当該組成物は、疾患又は障害（例えば、癌、ＨＩＶ、ＲＳＫ介在性疾患）に罹っているか又は罹りやすい対象を治療するために処方することができ、そして疾患又は障害に罹っているか又は罹りやすい対象を治療するための説明書とともにパッケージすることができる。
【００９５】
一態様では、本発明は、対象における疾患又は障害を治療するためのキットを提供し、このキットは、本明細書中の化合物、その薬剤的に許容されるエステル、塩、及びプロドラッグ、及び使用説明書を含む。さらなる態様では、本発明は、ＲＳＫを阻害するためのキットを提供する。ある実施形態では、本発明は：対象における疾患又は障害（すなわち、ＲＳＫ介在性疾患又は障害）を治療するためのキットであって、ＲＳＫ活性を調節（例えば、阻害）することができる化合物を含むキットを提供する。他の態様では、当該化合物は、他のキナーゼと比べてＲＳＫを選択的に阻害する。他の態様では、当該化合物は、他のキナーゼと比べてＲＳＫ−１、ＲＳＫ−３、又はＲＳＫ−４を選択的に阻害する。
【００９６】
本発明はまた、本明細書中で記載される化合物の医薬組成物であって、ＲＳＫ活性を調節（例えば阻害）することができる化合物又はその薬剤的に許容されるエステル、塩、若しくはプロドラッグを、薬剤的に許容される担体とともに含む医薬組成物も提供する。他の態様では、当該化合物は、他のキナーゼと比べてＲＳＫを選択的に阻害する。他の態様では、当該化合物は、他のキナーゼと比べてＲＳＫ−１、ＲＳＫ−３、又はＲＳＫ−４を選択的に阻害する。他の態様では、当該化合物は、５−ＨＴ２（例えば、１以上の５−ＨＴ２ａ、ｂ、又はｃ）の調節（例えば、逆アゴニスト活性）によりＲＳＫを調節する。
【００９７】
本発明はまた、前記結合ポケットと結合する化合物の設計、評価及び同定方法も提供する。本発明の他の実施形態を以下で開示する。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
本発明を以下の非限定的な例を参照し、そして以下の図面を参照して、さらに説明する。
【図１】図１Ａ〜１Ｅは、ＨＥＫ２９３細胞において一時的に発現された野生型５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｂ、５ＨＴ２ｃ及びヒスタミンＨ１受容体に関する（−）−トランス−ＣＡＴ及び（＋）−トランス−ＣＡＴの代表的な結合曲線である。
【図２】野生型５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｂ、５ＨＴ２Ｃ受容体を一時的に発現するＨＥＫ２９３細胞におけるＰＬＣ活性／ＩＰ形成の活性に対する（−）−トランス−ＣＡＴ効果の代表的な曲線を表す。データは、（−）−トランス−ＣＡＴが、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｂ及び５ＨＴ２ｃ受容体の逆アゴニストであることを示す。
【図３】ＰＬＣ活性／［３Ｈ］−ＩＰ形成のヒスタミンＨ１受容体が関与する刺激のヒスタミン活性化は、（−）−トランス−ＣＡＴにより競合的に拮抗されることを表す。
【発明を実施するための形態】
【００９９】
本発明者らは、５−ＨＴ２ｃ及び／又はＲＳＫを選択的に標的とすることによる選択的な疾患治療及び予防（すなわち有害な副作用が軽減又は最小限に抑えられた）を対象とする治療法を発見した。そのような相互作用は、特に、５−ＨＴ２メカニズムが重要な役割を果たすある種の神経精神障害における５−ＨＴ２ｃ介在性障害の調節に関連する。
【０１００】
本発明は、少なくとも一つには、５−ＨＴ２ｃ相互作用が、神経精神障害治療の標的として有用（例えば選択的）であるという発見に関する。
【０１０１】
１．定義
本発明のさらなる説明の前に、本発明がより容易に理解されるように、便宜のために、いくつかの用語をまず定義し、ここにまとめる。
【０１０２】
「投与」又は「投与する」という用語は、本発明の化合物（複数可）を対象に対して、それらが目的とする機能を発揮するように導入する経路を包含する。使用できる投与経路の例としては、注射（皮下、静脈内、非経口的、腹腔内、髄腔内）、経口、吸入、直腸及び経皮が挙げられる。医薬製剤は、各投与経路に適した形態で投与することができる。たとえば、これらの製剤は、錠剤又はカプセル形態で、注射、吸入、洗眼液、軟膏、坐薬など、注射、注入又は吸入による投与；ローション又は軟膏による局所；及び坐薬により直腸で投与される。経口投与が好ましい。注射は、ボーラスであってもよいし、又は連続注入であってもよい。投与経路に応じて、本発明の化合物を、その目的とする機能を果たす能力に悪影響を及ぼし得る自然の条件から保護するために選択された材料でコーティングするか又は材料中に入れることができる。本発明の化合物は、単独、或いは前述の他の薬剤若しくは薬剤的に許容される担体又は両者と併用して、投与することができる。本発明の化合物は、他の薬剤の投与前に、薬剤と同時に、又は薬剤の投与後に、投与することができる。さらに、本発明の化合物は、インビボでその活性代謝物、又はさらに活性の高い代謝物に変換されるプロドラッグ形態で投与することもできる。
【０１０３】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基をはじめとする飽和脂肪族基のラジカルを指す。アルキルという用語は、炭化水素骨格の１以上の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄又はリン原子、たとえば酸素、窒素、硫黄又はリン原子をさらに含み得るアルキル基をさらに包含する。好適な実施形態では、直鎖又は分枝鎖アルキルは、その骨格中に、３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ３０、分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ３０）、好ましくは２６個以下、そしてさらに好ましくは２０個以下、なお一層好ましくは４個以下を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの館構造中に３〜１０個の炭素原子、そしてさらに好ましくは３、４、５、６又は７個の炭素を環構造中に有する。
【０１０４】
さらに、アルキルという用語は、本明細書及び文全体を通して用いられる場合、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を包含することが意図され、後者は、炭化水素骨格の１以上の炭素上の置換基を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基としては、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。当業者らには、炭化水素鎖上で置換された部分は、適切ならばそれら自体が置換され得ると理解されるであろう。シクロアルキルを、たとえば前述の置換基でさらに置換することができる。「アルキルアリール」部分は、アリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。「アルキル」という用語は、長さ及びアルキルに対する可能な置換は類似しているが、少なくとも１つの二重又は三重結合をそれぞれ含む不飽和脂肪族基も包含する。
【０１０５】
炭素数について特に指定がない限り、本明細書中で用いられる「低級アルキル」は、前記定義のとおりであるが、１〜１０個の炭素、さらに好ましくは１〜６個、なお一層好ましくは１〜４個の炭素原子をその骨格構造中に有し、直鎖又は分枝鎖であってよいアルキル基を意味する。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。好ましい実施形態において、「低級アルキル」という用語は、その骨格中に、４個以下炭素原子を有する直鎖アルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを包含する。
【０１０６】
「アルコキシアルキル」、「ポリアミノアルキル」及び「チオアルコキシアルキル」という用語は、前述のアルキル基であって、炭化水素骨格の１個以上の炭素を置換する酸素、窒素又は硫黄原子、たとえば酸素、窒素又は硫黄原子をさらに含むアルキル基をさす。
【０１０７】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、前述のアルキルと長さ及び可能な置換は類似しているが、それぞれ少なくとも１個の二重又は三重結合をさらに含む不飽和脂肪族基を指す。たとえば、本発明は、シアノ及びプロパルギル基を想定する。
【０１０８】
「アリール」という用語は、本明細書中で用いられる場合、０〜４個のヘテロ原子を含み得る５員及び６員単環芳香族基をはじめとするアリール基のラジカル、たとえば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどを指す。アリール基は、ナフチル、キノリル、インドリルなどの多環式縮合芳香族基も包含する。環構造中にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、「アリールヘテロ環」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」とも称する。芳香環は、１以上の環位置で、前述のような置換基、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族部分で置換することができる。アリール基は、芳香族でない脂環式又は複素環式環と縮合又は架橋して、多環（例えば、テトラリン）を形成することもできる。
【０１０９】
「〜と結合している」という用語は、化学成分若しくは化合物、又はその一部と、タンパク質上の結合ポケット若しくは結合部位との間の近接の状態を指す。会合は、非共有的（この場合、近位は、水素結合又はファンデルワールス又は静電的相互作用により支援される）であってもよいし、又は共有的であってもよい。
【０１１０】
「結合ポケット」という用語は、本明細書で用いられる場合、その形状の結果として、有利に別の化学成分又は化合物と会合する分子又は分子複合体の部分を指す。
【０１１１】
本発明の化合物の「生物学的活性」という言葉には、反応性の細胞において本発明の化合物により誘発されるすべての活性が含まれる。この言葉は、これらの化合物により誘発されるゲノム及び非ゲノム活性を含む。
【０１１２】
「生物学的組成物」又は「生物学的試料」とは、細胞若しくはバイオポリマーを含むか、又は細胞若しくはバイオポリマーから誘導される組成物を指す。細胞含有組成物には、たとえば、哺乳動物の血液、赤血球濃縮物、血小板濃縮物、白血球濃縮物、血球タンパク質、血漿、血小板浮遊血漿、血漿濃縮物、血漿の分画から得られる沈殿物、血漿の分画から得られる上清、血漿タンパク質画分、精製若しくは部分的に精製された血液タンパク質又は他の成分、血清、精液、哺乳動物の初乳、乳、唾液、胎盤抽出物、クリオ沈殿物（ｃｒｙｏｐｅｒｃｉｐｉｔａｔｅ）、クリオ上清（ｃｒｙｏｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔ）、細胞可溶化物、哺乳動物の細胞培養若しくは培養培地、発酵産物、腹水、血球中で誘発されるタンパク質、及び正常若しくは形質転換細胞により細胞培養で産生される産物（例えば、組換えＤＮＡ若しくはモノクローナル抗体技術による）が含まれる。生物学的組成物は無細胞であり得る。好ましい実施形態では、好適な生物学的組成物又は生物学的試料は、赤血球懸濁液である。いくつかの実施形態では、血球懸濁液は哺乳動物血球を含む。好ましくは、血球は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ又はブタから得られる。好適な実施形態では、血球懸濁液には、赤血球及び／又は血小板及び／又は白血球及び／又は骨髄細胞が含まれる。
【０１１３】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合わせることができない性質を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナー上に重ねることができる分子を指す。
【０１１４】
「ジアステレオマー」という用語は、２以上の不斉中心を有し、それらの分子が互いに鏡像でない立体異性体を指す。
【０１１５】
「有効量」という用語には、所望の結果を達成するために必要な投与量及び期間で有効な量、例えば本明細書中で記載される障害を治療するために十分な量が含まれる。本発明の化合物の有効量は、対象の疾患状態、年齢、及び体重、並びに当該対象において所望の反応を誘発する本発明の化合物の能力などの因子によって変化し得る。投与計画は、最適の治療反応を提供するために調整することができる。有効量は、本発明の化合物の任意の毒性又は有害な効果（例えば副作用）よりも治療上有益な効果が上回る量でもある。
【０１１６】
本発明の化合物の治療有効量（すなわち、有効投与量）は、約０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、なおいっそう好ましくは約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、２〜９ｍｇ／ｋｇ、３〜８ｍｇ／ｋｇ、４〜７ｍｇ／ｋｇ、又は５〜６ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。当業者は、これらに限定されるものではないが、疾患若しくは障害の重篤度、以前の治療、対象の全体的な健康及び／又は年齢、並びに存在する他の疾患をはじめとするある因子が、対象を有効に治療するために必要な投与量に影響を及ぼし得ることを理解するであろう。さらに、治療有効量の本発明の化合物での対象の治療は、単一治療を含み得るか、又は好ましくは一連の治療を含み得る。一例では、対象を、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の本発明の化合物で、約１〜１０週間、好ましくは２〜８週間、さらに好ましくは約３〜７週間、なおいっそう好ましくは約４、５、又は６週間、１週につき１回で治療する。治療に用いられる本発明の化合物な有効投与量は、特定の治療過程にわたって増大又は減少し得ることも理解されるであろう。
【０１１７】
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。２つのエナンチオマーの等モル混合物は、「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」と呼ばれる。
【０１１８】
「ハロアルキル」という用語は、ハロゲンで一置換、二置換又は多置換された前記定義のアルキル基、例えばフルオロメチル及びトリフルオロメチルを包含することが意図される。
【０１１９】
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを表す。
【０１２０】
「ヘテロアリール」という用語は、典型的には５〜１８個の環原子を含む芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールは、単環、又は二環以上の縮合環であってよい。５員ヘテロアリールの非限定的な例としては、イミダゾリル；フラニル；チオフェニル（又はチエニル若しくはチオフラニル）；ピラゾリル；オキサゾリル；イソキサゾリル；チアゾリル；１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、及び１，３，４−オキサジアゾリル；及びイソチアゾリルが挙げられる。６員ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；並びに１，３，５−、１，２，４−、及び１，２，３−トリアジニルが挙げられる。６／５員縮合環ヘテロアリールの非限定的な例としては、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、及びアントラニリルが挙げられる。６／６員縮合環ヘテロアリールの非限定的な例としては、キノリニル；イソキノリニル；並びにベンゾオキサジニル（シンノリニル及びキナゾリニルを包含する）が挙げられる。
【０１２１】
「複素環式」又は「ヘテロシクロ」又は「ヘテロシクリル」という用語は、典型的には３〜１８個の環原子を含む、飽和（例えば、「ヘテロシクロアルキル」）、部分不飽和（例えば、「ヘテロシクロアルケニル」又は「ヘテロシクロアルキニル」）又は完全不飽和（例えば、「ヘテロアリール」）環系であって、環原子の少なくとも１つがヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素若しくは硫黄）であり、残りの環原子が炭素、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されるものを指す。ヘテロシクリル基は、安定な分子が得られるならば、親分子部分と基中の任意の置換可能な炭素若しくは窒素原子により結合することができる。ヘテロシクリルは、制限なく、典型的には３〜１４個の環原子、３〜８個の環原子、３〜６個の環原子、又は５〜６個の環原子を含む単環であってよい。単環ヘテロシクリルの非限定的な例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、イソキサジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、又はジアゼピニルが挙げられる。ヘテロシクリルは、制限なく、互いに縮合した２以上の環を含んでもよく、例えば、ナフチリジニル、チアゾールピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリミドピリミジニル、又はピリドピリミジニルである。ヘテロシクリルは、環構成要素として１以上の硫黄原子を含んでもよく；場合によっては、硫黄原子（複数可）はＳＯ又はＳＯ２に酸化される。ヘテロシクリル中の窒素ヘテロ原子（複数可）は四級化されていても、四級化されていなくてもよく、又はＮオキシドに酸化されていても、酸化されていなくてもよい。加えて、窒素ヘテロ原子（複数可）はＮ保護されていても、Ｎ保護されていなくてもよい。
【０１２２】
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを意味する。
【０１２３】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書中で用いられる場合、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄及びリンである。
【０１２４】
「ホメオスタシス」という用語は、内部環境における静的、又は一定の状態の維持を意味することが当該技術分野で承認されている。
【０１２５】
「改善された生物学的特性」という語法は、インビボでのその有効性を増強する本発明の化合物中に内在する活性を指す。好ましい実施形態では、この用語は、本発明の化合物の任意の質的又は量的に改善された治療特性、例えば低下した毒性を指す。
【０１２６】
「ＧＰＣＲ障害という用語は、Ｇタンパク質共役受容体（例えば、５−ＨＴ２ａ、５−ＨＴ２ｂ、５−ＨＴ２ｃ、ムスカリン性Ｍ１〜Ｍ５）が関与する任意の疾患、障害又はその症状を包含する。そのようなＧＰＣＲが関与する疾患及び障害としては、たとえば、神経精神障害（例えば、肥満、中毒、コカイン中毒、アンフェタミン／メタンフェタミン中毒、精神病、不安、鬱病、統合失調症、精神病、及び睡眠障害）、神経変性障害（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病）、神経障害（例えば、てんかん）、心臓血管障害（例えば、高血圧）、胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群）、及び泌尿生殖路障害（例えば、膀胱制御）が挙げられる。
【０１２７】
「Ｍ１〜Ｍ５  ＧＰＣＲ」という語法は、コリン作動性ムスカリン性Ｍ１〜Ｍ５神経伝達物質Ｇタンパク質共役受容体（本明細書中に記載されるものを包含する）を指す。
【０１２８】
「５−ＨＴ２」という語法は、セロトニン受容体（本明細書中に記載されるものを包含する）、例えば５−ＨＴ２ａ、５−ＨＴ２ｂ及び５−ＨＴ２ｃサブタイプを指す。
【０１２９】
「場合によって置換された」という用語は、非置換である基又は１以上の利用可能な位置で水素以外によって、典型的には１、２、３、４若しくは５位で、１以上の好適な基（同一であっても、異なっていてもよい）により置換されている基を包含することが意図される、そのような任意の置換基としては、たとえば、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ３〜Ｃ８アルカノン、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、及び／又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）スルホンアミド、並びに炭素環及び複素環式基が挙げられる。任意の置換は、「０〜Ｘ個の置換基で置換された」という慣用句によっても表され、この場合、Ｘは可能な置換基の最大数である。ある場合によって置換された基は、０〜２、３又は４個の独立して選択された置換基で置換されている（すなわち、非置換であるか、又は記載された最大数までの置換基で置換されている）。
【０１３０】
「異性体」又は「立体異性体」という用語は、同じ化学構造を有するが、空間における原子又は基の配置に関して異なっている化合物を指す。
【０１３１】
「調節する」という用語は、所望の最終結果、例えば治療結果が得られるように、例えば、対象（例えば、動物、ヒト）において本発明の化合物への暴露に反応して標的の活性を阻害する化合物の能力の増加又は減少を指す。
【０１３２】
本明細書中で記載される「標的を調節（刺激、拮抗）できる化合物を得る」においてのような「得る」という用語は、当該化合物を購入、合成又は他の方法で取得することを包含することが意図される。
【０１３３】
本明細書中で用いられる「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という表現は、腸内及び局所投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊椎内及び胸骨内注射並びに注入を包含するが、これらに限定されない。
【０１３４】
「ポリシクリル」又は「多環式ラジカル」という用語は、２以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリル）のラジカルであって、２個以上の炭素が２つの隣接する環で共通であるもの（例えばこの環は「縮合環」である）を指す。隣接しない原子によって連結された環は、「架橋」環と呼ばれる。多環の環のそれぞれを、前記のような置換基、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族部分で置換することができる。
【０１３５】
「プロドラッグ」又は「プロ−ドラッグ」という用語には、インビボで代謝することができる部分を有する化合物が含まれる。一般に、プロドラッグは、エステラーゼによるか又は他のメカニズムによってインビボで代謝されて、活性薬物になる。プロドラッグの例及びそれらの使用は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６：１−１９を参照）。プロドラッグは、化合物の最終単離及び精製中にその場で、又は、その遊離酸形態若しくはヒドロキシルで精製された化合物を好適なエステル化剤と別に反応させることによって調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸での処理によってエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例としては、置換及び非置換、分枝又は非分枝低級アルキルエステル部分、（例えば、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキル−アミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル、ハロ、若しくはメトキシ置換基で）置換されたアリール及びアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、及びヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）エステル及びアシルエステルである。インビボで他のメカニズムにより活性形態に変換されるプロドラッグも含まれる。
【０１３６】
化合物の「予防的有効量」という語法は、患者に１回又は複数回投与すると、本明細書中で記載する障害の予防又は治療に有効である、本明細書中の任意の式又は本明細書中で他の方法で記載された本発明の化合物の量を指す。
【０１３７】
「低減された毒性」という語法は、インビボで投与された場合に、本発明の化合物によって誘発される任意の望ましくない副作用の軽減を包含することが意図される。
【０１３８】
「スルフヒドリル」又は「チオール」という用語は、−ＳＨを意味する。
【０１３９】
「対象」という用語には、本明細書中の障害に罹っている可能性があるか、又は本発明の化合物の投与から恩恵を受け得る生物、例えばヒト及びヒト以外の動物が含まれる。好ましいヒトには、本明細書中で記載されるような、神経精神障害又は関連する状態に罹っているか又は罹りやすいヒト患者が含まれる。本発明の「ヒト以外の動物」という用語には、全ての脊椎動物、例えば哺乳類、例えば齧歯類、例えばマウス、及び非哺乳類、例えば非ヒト霊長類、例えばヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、は虫類等が含まれる。
【０１４０】
「神経精神障害に罹りやすい」という用語は、例えば本明細書中に記載されるものをはじめとする神経精神障害を発症する危険性がある対象、すなわち、神経精神障害又はその症状に罹っている対象、神経精神障害又はその症状の家族歴又は病歴を有する対象などを包含することを意味する。
【０１４１】
本明細書中で用いられる「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」及び「末梢的に投与される」という表現は、本発明の化合物（複数可）、薬物又は他の物質が、患者の系中に侵入し、したがって代謝及び他の同様のプロセスを受けるような投与、例えば皮下投与を意味する。
【０１４２】
本発明の化合物の「治療有効量」という語法は、患者に１回又は複数回投与すると、神経精神障害の神経精神障害及び／又は症状の治療若しくは予防において、或いはそのような神経精神障害に罹っている患者の生存性を、そのような治療が存在しない場合に予想されるよりも延長するのに有効である薬剤の量を指す。
【０１４３】
キラル中心の命名法に関して、「ｄ」及び「ｌ」構造という用語は、ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるとおりである。この用語の使用に関して、ジアステレオマー、ラセミ体、エピマー及びエナンチオマーは、調製物の立体化学を記載するためのそれらの通常の状況で用いられる。
【０１４４】
２．本発明の化合物
一態様では、本発明は、５−ＨＴ及び／又はＲＳＫ結合活性を（直接的若しくは間接的に）調節（例えば阻害若しくは刺激）することができる化合物を提供する。
【０１４５】
一実施形態では、本発明は、５−ＨＴ２ｃ及び／又はＲＳＫを刺激することができる化合物；並びにその薬剤的に許容されるエステル、塩、及びプロドラッグを提供する。ある実施形態では、化合物は式（Ｉ）の化合物である。ある実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）の化合物である。
【０１４６】
ある好ましい化合物には、本明細書中に具体的に記載される化合物が含まれる：
表１：化合物：
【化１９】
0005932636.tif 000020
構造は、Ｃ１＆Ｃ３での立体化学である
【表１】
0005932636.tif 000021
0005932636.tif 000022
【０１４７】
ある好ましい化合物には、本明細書中に具体的に記載される化合物が含まれる：
表２：化合物：
【化２０】
0005932636.tif 000023
【表２】
0005932636.tif 000024
0005932636.tif 000025
【０１４８】
【化２１】
0005932636.tif 000026
【０１４９】
本発明のさらなる化合物には、式（Ｖ）の以下の化合物が含まれる：
【化２２】
0005932636.tif 000027
【０１５０】
前記化合物のいずれかの全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、ラセミ混合物、エナンチオ富化（ｅｎａｎｔｉｏｅｎｒｉｃｈｅｄ）混合物、及びジアステレオマー混合物が本発明によって想定される。
【０１５１】
突然変異誘発及びモデリングデータから、ＰＡＴプロトン化（ｐＨ７．４）アミンは保存５ＨＴ２残基Ｄ３．３２とイオン結合を形成する（Ｂｏｏｔｈら、２００９）。Ａｉｍ  ３におけるモデリング結果も、ＰＡＴアミンがＳ３．３６＆Ｙ７．４３に近い（〜２Å）配置であることを示し、したがって、さらなるヘテロ原子を有するアミン置換基（Ｒ１、チャート１）は、これらの残基と水素結合を形成することが提示されている。さらに、Ａｉｍ３モデリング結果は、ＰＡＴ  Ｎ−アルキル部分が立体的に寛容な受容体空間中で結合し、したがって、提案される立体的に大きなＲ１複素環式置換基が近くの５ＨＴ２残基とファンデルワールス相互作用を形成し得ることを示す。パラ置換ＰＡＴ類似体は、アンフェタミン挙動を強力に調節し（Ａｉｍ４）、したがって、パラ−ハロゲン化ＰＡＴがまず合成され、続いて、先に合成されたメタ置換ＰＡＴの未完了のインビボ結果であるメタ−ハロゲン化を行う。
【０１５２】
メタ−ハロゲン化ＰＡＴは、最高の５ＨＴ２親和性及び強力な機能的選択性を示した。分子モデリングは、ＰＡＴペンダントフェニル環のメタ位での置換基との相互作用に関して立体的に寛容であることを示す（Ｂｏｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９；Ａｉｍ  ３  ｒｅｓｕｌｔｓ）。したがって、種々の類似体は、ＰＡＴ（Ｃ４）ペンダントフェニル部分と相互作用すると仮定され、相互作用することが知られている（突然変異誘発データ）保存された５ＨＴ２残基Ｗ６．４８  Ｆ６．５１  Ｆ６．５２及びＹ７．４３とのさらなる水素結合及び芳香族相互作用を促進するように設計された。
【０１５３】
モデリング研究（Ｂｏｏｔｈ，  ２００９；Ａｉｍ  ３）に基づいて、さらなる類似体が、ＰＡＴテトラヒドロナフチル環の芳香族部分と相互作用すると仮定され、相互作用することが知られている（突然変異誘発データ）、保存された５ＨＴ２残基Ｖ３．３３、Ｓ３．３６、Ｓ５．４３＆Ｆ６．５２とさらなる水素結合を形成するように設計された。
【０１５４】
本発明はまた、前記化合物の薬剤的に許容される塩及びエステルに関する。
【０１５５】
天然に存在するか又は合成異性体は、当該技術分野で公知の幾つかの方法で分離することができる。２つのエナンチオマーのラセミ混合物を分離するための方法には、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー（例えば、“Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ”，  ＷＪ．  Ｌｏｕｇｈ，  Ｅｄ．  Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９）を参照）が含まれる。エナンチオマーは、古典的な分割技術によって分離することができる。たとえば、ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶を用いてエナンチオマーを分離することもできる。カルボン酸のエナンチオマーの分離に関して、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネなどの添加により、ジアステレオマー塩を形成することができる。或いは、ジアステレオマーエステルを、エナンチオマー的に純粋なキラルアルコール、例えばメントールを用いて形成することができ、続いてジアステレオマーエステルを分離し、加水分解して、遊離したエナンチオマー的に富化されたカルボン酸を得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸の添加によって、ジアステレオマー塩を形成することができる。
【０１５６】
別の実施形態によれば、本発明は、本明細書中に記載される方法によって産生又は同定される、ＧＰＣＲ又はその結合ポケットと会合又は結合する化合物を提供する。
【０１５７】
３．本発明の化合物の使用
一実施形態では、本発明は、ＧＰＣＲ介在性障害に関して対象を治療するための方法であって、対象に、ＧＰＣＲ標的を調節（刺激、拮抗）することができる有効量の化合物を投与することによる方法を提供する。ＧＰＣＲ障害には、そのようなＧＰＣＲが関与する疾患及び障害が含まれる。本明細書中に記載される化合物、組成物及び方法は、たとえば、神経精神障害（例えば、肥満、中毒、コカイン中毒、アンフェタミン／メタンフェタミン中毒、不安、鬱病、統合失調症、及び睡眠障害）、神経変性障害（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病）、神経障害（例えば、てんかん）、心臓血管障害（例えば、５−ＨＴ２ｂ介在性疾患、高血圧）、胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群）、及び泌尿生殖路障害（例えば、膀胱制御）をはじめとする障害の治療又は予防に有用である。ある実施形態では、対象は、哺乳類、例えば霊長類、例えばヒトである。
【０１５８】
一実施形態では、本発明は、ヒスタミン標的を調節（刺激、拮抗）することができる有効量の化合物を投与することによって、ヒスタミン（例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４）が関与する障害に関して対象を治療するための化合物及び方法を提供する。ヒスタミン障害には、そのようなヒスタミン（例えば、Ｈ１）が関与する疾患及び障害が含まれる。本明細書中で記載される化合物、組成物及び方法は、たとえば、呼吸困難（例えば、気管支狭窄）、下痢（ＧＩ収縮）、浮腫、及び低血圧（例えば、増大した血管透過性）、アレルギー反応、並びに本明細書中の神経精神医学的、神経変性及び神経障害をはじめとする障害の治療又は予防に有用である。
【０１５９】
この実施形態では、本発明の化合物は、５−ＨＴ２ｃ又はその特定のドメインの活性を直接的又は間接的のいずれかで調節（例えば、刺激、刺激）することができる。細胞は、本発明の化合物と接触して、５−ＨＴ２ｃを刺激し、そして５−ＨＴ２ｃ介在性活性を調節することができる。細胞を接触させるか、又は本発明の化合物を対象に投与することは、不必要な若しくは望ましくない５−ＨＴ２Ｃ介在性活性又は５−ＨＴ２ｃ介在性障害に罹っているか或いは罹りやすい細胞又は対象を治療する一方法である。
【０１６０】
一実施形態では、５−ＨＴ２ｃ障害に罹っているか又は罹りやすい対象を治療する方法は、それを必要とする対象に、５−ＨＴ２ｃの活性を直接的若しくは間接的に調節することができる治療有効量の化合物を投与し、それによって対象を治療することを含む。例示的化合物には、本明細書中に記載される化合物又は式（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶ）が含まれる。
【０１６１】
したがって、一実施形態では、本発明は、５−ＨＴ２Ｃ障害に関して対象を治療する方法であって、対象に有効量の５−ＨＴ２ｃを刺激することができる化合物を投与することによる方法を提供する。
【０１６２】
別の態様では、本発明は、対象において肥満を治療又は予防する方法であって、それを必要とすると認定された対象に対して、本明細書中のいずれかの式の化合物とアンフェタミン化合物との組み合わせを投与することを含む方法を提供する。化合物を、併用して、同時に、又は連続して投与することができる。複数の態様では、アンフェタミン化合物はフェンテルミンである。
【０１６３】
ある実施形態では、本発明の方法は、治療有効量の本発明の化合物を、別の医薬活性化合物と組み合わせて対象に投与することを含む。使用できる他の医薬活性化合物は、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅｄｓ．  Ｔ．Ｒ．  Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎ．Ｙ．，  ＮＹ；及びｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ５０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９７，  Ｏｒａｄｅｌｌ  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．（その全内容は参照することによって明確に本明細書中に組み込まれる）で見出すことができる。本発明の化合物及び医薬活性化合物を、同じ医薬組成物中で、又は異なる医薬組成物中で（同時に又は異なる時間に）対象に投与することができる。
【０１６４】
一態様では、本発明は、肥満に苦しんでいるか又は肥満になりやすい対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に対して、５−ＨＴ２Ｃ受容体（例えば、本明細書中の化合物）を活性化することができる治療有効量の化合物を、アンフェタミン化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、化合物は５−ＨＴ２ｃ受容体を活性化することができる。別の実施形態では、化合物は、５−ＨＴ２Ａ及び／又は５−ＨＴ２β受容体を拮抗するが、５−ＨＴ２ｃを活性化することができる。別の実施形態では、化合物は、５−ＨＴ２の活性化、及び／又は５−ＨＴ２Ａ及び／又は５−ＨＴ２β受容体の拮抗が可能である。別の実施形態では、化合物は、５−ＨＴ２Ａ及び／又は５−ＨＴ２β受容体を拮抗することができる。
【０１６５】
別の態様では、本発明は、肥満に苦しんでいるか又は肥満になりやすい対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の５−ＨＴ２ｃ活性化化合物を、アンフェタミン化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１６６】
別の態様では、本発明は、肥満に苦しんでいるか又は肥満になりやすい対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に、好ましくは５−ＨＴ２ａ及び／又は５−ＨＴ２ｂと比べて選択的に５−ＨＴ２ｃを直接調節することにより５−ＨＴ２結合相互作用を調節することができる治療有効量の化合物を、アンフェタミン化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１６７】
別の態様では、本発明は、肥満に苦しんでいるか又は肥満になりやすい対象を治療する方法であって、それを必要とすると認定された対象（すなわち、肥満対象）に、治療有効量の５−ＨＴ２ｃ刺激化合物又は５−ＨＴ２ｃ選択的化合物を、アンフェタミン化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１６８】
別の態様では、本発明は、肥満に苦しんでいるか又は肥満になりやすい対象を治療する方法であって、対象に、５−ＨＴ２ｃ刺激化合物をアンフェタミン化合物と組み合わせて投与して、肥満が防止、改善又は治療されるようにする（例えば体重減少が観察され、体重増加が防止される）ことを含む方法を提供する。
【０１６９】
別の態様では、本発明は、肥満に苦しんでいるか又は肥満になりやすい対象を治療する方法であって、５−ＨＴ２ａ及び／又は５−ＨＴ２ｂ活性化と比べて選択的に（単独又はアンフェタミンとの組み合わせで）５−ＨＴ２ｃを活性化することができる有効量の化合物を、アンフェタミン化合物と組み合わせて、対象に投与して、対象が治療されるようにすることを含む方法を提供する。
【０１７０】
別の態様では、本発明は、肥満に苦しんでいるか又は肥満になりやすい対象を治療する方法であって、５−ＨＴ２ａ又は５−ＨＴ２ｂ受容体を刺激（及び／又は拮抗）しない（又はあまりしない）が、（例えば、５−ＨＴ２ａ及び／又は５−ＨＴ２ｂと比べて選択的に）５−ＨＴ２ｃを刺激することができる有効量の化合物を、アンフェタミン化合物と組み合わせて対象に投与して、対象が治療されるようにすることを含む方法を提供する。
【０１７１】
別の態様では、本発明は、疾患、障害又はその症状に苦しんでいるか又は罹りやすい対象を治療する方法であって、５−ＨＴ２ｃアゴニストとして同定された有効量の化合物（例えば、本明細書中の式の化合物）を投与することを含む方法を提供する。別の態様では、化合物は、５−ＨＴ２ｃアゴニスト及び５−ＨＴ２ａ逆アゴニスト（例えば、本明細書中の式の化合物）として同定される。別の態様では、化合物は、５−ＨＴ２ｃ逆アゴニスト及び５−ＨＴ２ａ逆アゴニスト（例えば、本明細書中の式の化合物）として同定される。別の態様では、化合物は、５−ＨＴ２ａ又は５−ＨＴ２ｂ（例えば、本明細書中の式の化合物）を刺激しない（又はあまりしない）、選択的な５−ＨＴ２ｃアゴニストとして同定される。
【０１７２】
別の態様では、治療方法は、対象（例えば、患者）が、そのような治療を必要としていると認定されることを含む。別の態様では、治療方法は、対象（例えば、患者）が、本明細書中の化合物又は組成物を投与されて、本明細書中に記載される疾患、障害又は症状について治療されることを含む。
【０１７３】
別の態様では、本発明は、アンフェタミン化合物と組み合わせた本明細書中のいずれかの式の治療有効量の化合物及び薬剤的に許容される担体又は希釈剤を含むパッケージされた組成物を提供する。組成物は、肥満に苦しんでいるか又は肥満になりやすい対象を治療するために処方することができ、肥満に苦しんでいるか又は肥満になりやすい対象を治療するための説明書とともにパッケージすることができる。
【０１７４】
ある実施形態では、本発明の化合物は、通常の抗肥満薬（例えば、脂肪吸収遮断薬）との併用療法で用いることができる。ある５−ＨＴ薬物（例えば、５−ＨＴａ又は５−ＨＴｂ拮抗物質）は、それらをある患者にとって最適ではないか又は適しないものとする傾向がある望ましくない副作用を有する。すなわち、それらは心臓血管（例えば、心臓弁膜症、肺高血圧症、新毒性）又は精神医学的な望ましくない及び／又は生命を脅かす副作用特性を示す。
【０１７５】
一実施形態では、本発明の化合物は、ＲＳＫ又はその特定のドメインの活性を直接的又は間接的にいずれかで調節（例えば阻害）することができる。細胞を本発明の化合物と接触させて、ＲＳＫを阻害し、ＲＳＫ介在性活性を調節することができる。細胞を接触させるか、又は本発明の化合物を対象に投与することは、不必要又は望ましくないＲＳＫ介在性活性又はＲＳＫが関与する障害に苦しんでいるか、又は影響を受けやすい細胞又は対象を治療する一方法である。
【０１７６】
一実施形態では、ＲＳＫが関与する障害に罹っているか、又は罹りやすい対象を治療する方法は、それを必要とする対象に、ＲＳＫの活性を直接的又は間接的に調節することができる治療有効量の化合物を投与し、それによって対象を治療することを含む。例示的化合物には、本明細書中に記載される化合物又は式（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩＩ、ＩＶ、又はＶ）が含まれる。
【０１７７】
したがって、一実施形態では、本発明は、ＲＳＫが関与する障害について対象を治療する方法であって、ＲＳＫ−１、ＲＳＫ−３、又はＲＳＫ−４を阻害することができる有効量の化合物を対象に投与することによる方法を提供する。
【０１７８】
別の態様では、本発明は、対象における癌（例えば、胸部及び前立腺）、ＨＩＶ、又はコフィン・ローリー症候群を治療又は予防する方法であって、それを必要とすると認定された対象に、本明細書中のいずれかの式の化合物及びさらなる治療化合物（例えば、抗がん剤、抗ＨＩＶ剤、コフィン・ローリー症候群剤）の組み合わせを投与することを含む方法を提供する。化合物を、併用して、同時に、又は連続して投与することができる。
【０１７９】
ある実施形態では、本発明の方法は、対象に、治療有効量の本発明の化合物を別の医薬活性化合物と組み合わせて投与することを含む。使用できる他の医薬活性化合物は、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅｄｓ．  Ｔ．Ｒ．  Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎ．Ｙ．，  ＮＹ；及びｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ５０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９７，  Ｏｒａｄｅｌｌ  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，（その全内容は、参照することによって明確に本明細書中に組み込まれる）で見いだすことができる。本発明の化合物及び医薬活性化合物は、同じ医薬組成物中又は異なる医薬組成物中で（同時に又は異なる時点で）対象に投与することができる。
【０１８０】
別の態様では、治療方法は、対象（例えば、患者）がそのような治療を必要であると認定されることを含む。別の態様では、治療方法は、対象（例えば、患者）に本明細書中の化合物又は組成物を投与して、その対象が、本明細書中に記載される疾患、障害又は症状について治療されるようにすることを含む。
【０１８１】
本発明の別の目的は、ＲＳＫ介在性障害の治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中に記載される（例えば、本明細書中の任意の式の）化合物の使用である。本発明の別の目的は、ＲＳＫが関与する障害の治療において使用するための、（例えば、本明細書中の任意の式の）本明細書中に記載される化合物の使用である。
【０１８２】
本発明の化合物の治療有効量又は予防有効量は、当業者として、医師又は獣医師（「担当臨床医」）が、公知技術を使用することによるか、又は類似の状況下で得られる結果を観察することによって決定することができる。投与量は、担当臨床医の判断で、患者の要求；治療される状態の重篤度及び用いられる特定の化合物に応じて変えることができる。治療有効量又は用量、及び予防有効量又は用量の決定において、これらに限定されるものではないが：関係する特定の５−ＨＴ２ｃ及び／又はＲＳＫ障害；特定の薬剤の薬力学的特性並びにその投与様式及び経路；治療の所望の時間経過；哺乳類の種；そのサイズ、年齢、及び全体的な健康；関係する特定の疾患；疾患の程度又は疾患の関与又は重篤度；個々の患者の反応；投与される特定の化合物；投与様式；投与される製剤の生体利用性；選択される投与計画；併用療法の種類（すなわち、本発明の化合物と他の同時投与される治療薬との相互作用）；及び他の関連する状況をはじめとする多くの因子が担当臨床医によって考慮される。
【０１８３】
治療は、より少ない用量から始めることができ、この量は、化合物の最適用量よりも少ない。その後、その状況下で最適の効果に達するまで、投与量を少しずつ増やすことができる。便宜上、所望により、総一日量を分割し、一日中で数回に分けて投与することができる。本発明の化合物の治療有効量及び予防有効量は、１日につき体重１キログラムあたり約０．１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日で変化すると予想される。
【０１８４】
動物、例えば、イヌ、ニワトリ、及び齧歯類において、５−ＨＴ２ｃ及び／又はＲＳＫ障害の予防又は治療に有効であることが見いだされた化合物は、ヒトにおける５−ＨＴ２ｃ及び／又はＲＳＫ障害の治療にも有用である可能性がある。ヒトにおける５−ＨＴ２ｃ及び／又はＲＳＫ疾患の治療をする当業者らは、動物実験で得られたデータに基づいて、ヒトへの当該化合物の投与量及び経路がわかるであろう。一般的に、ヒトにおける投与量及び投与経路は、動物においてと類似していると予想される。
【０１８５】
５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害の予防的治療を必要とする患者の認定は、十分に当業者の技術及び知識の範囲内である。対象の方法により治療することができる５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害を発症する危険性がある患者を特定するためのある方法、たとえば家族歴、及び対象患者における疾患状態の発症に関連する危険因子の存在は、医術で理解される。当該技術に熟達した臨床医は、そのような候補患者を、たとえば、臨床試験、健康診断及び病歴／家族歴の使用により、容易に特定することができる。
【０１８６】
対象における治療の有効性を評価する方法は、当該技術分野で周知の方法（例えば、５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害のマーカーのレベルを測定すること）によって５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害の前処理の程度を測定し、次いで治療有効量の本明細書中に記載される化合物を本発明にしたがって対象に投与することを含む。化合物の投与の適切な期間（例えば、１日、１週、２週、１か月、６か月）の後に、５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害の程度を再度測定する。５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害の程度又は侵襲性の調節（たとえば、低減）は、治療の有効性を示す。５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害の程度又は侵襲性は、治療を通して定期的に測定することができる。たとえば、５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害の程度又は侵襲性を、数時間ごと、数日ごと又は数週間ごとにチェックして、治療のさらなる有効性を評価することができる。５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害の程度又は侵襲性の減少は、治療が有効であることを示す。記載した方法を用いて、５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害の調節化合物を用いた治療から恩恵を得る可能性がある患者をスクリーニング又は選択することができる。
【０１８７】
対象における治療の有効性を評価する方法は、当該技術分野で周知の方法による肥満（太りすぎ）の前治療の程度を測定し、次いで治療有効量の本明細書中に記載される化合物を単独又はそれぞれとアンフェタミン化合物との組み合わせで本発明にしたがって対象に投与することを含む。化合物の投与後の適切な期間（例えば、１日、１週、２週、１か月、６か月）の後、肥満（太りすぎ）の程度を再度測定する。太りすぎの程度の調節（たとえば減少）は、治療の有効性を示す。肥満の程度又は侵襲性は、治療を通して定期的に測定することができる。たとえば、太りすぎの程度又は侵襲性を、数時間ごと、数日ごと、又は数週間ごとにチェックして、治療の有効性をさらに評価することができる。太りすぎの程度又は侵襲性の減少は、治療が有効であることを示す。記載される方法を用いて、アンフェタミン化合物との組み合わせで選択的に５−ＨＴ２ｃ（対５−ＨＴ２ａ、ｂ）受容体を活性化することができる調節化合物での治療から恩恵を受ける可能性がある患者をスクリーニング又は選択することができる。
【０１８８】
本明細書中で用いられるように、「対象から生物学的試料を得る」には、本明細書中に記載される方法で使用するための試料を得ることが含まれる。生物学的試料は前述されている。
【０１８９】
さらに別の態様は、５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ又はその特定のドメインの相互作用を調節する化合物を同定するための方法を提供する。この方法は、試験化合物の存在下及び／又は非存在下で、５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ又はその特定のドメインの結晶構造（場合によってアポ形若しくは複合体化）を得るか、或いは５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ又はその特定のドメインの結晶構造（場合によってアポ形若しくは複合体化）に関する情報を得ることを含み得る。化合物を次いで５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ構造、又はその特定のドメイン（例えば、結晶構造の結合部位）中又は上でコンピュータでモデル化して、５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ又はその特定のドメイン及び試験化合物間の相互作用の安定化を予想することができる。潜在的な調節化合物が同定されたら、細胞アッセイ、たとえば本明細書中で特定されたもの及び当該技術分野で公知の競合アッセイを用いてその化合物をスクリーニングすることができる。このようにして特定された化合物は、治療薬として有用である。
【０１９０】
別の態様では、本発明の化合物は、治療有効量で、薬剤的に許容される担体又は希釈剤とともにパッケージされる。組成物は、５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害に罹っているか又は罹りやすい対象を治療するために処方することができ、そして５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害に罹っているか又は罹りやすい対象を治療するための説明書とともにパッケージすることができる。
【０１９１】
別の態様では、本発明は、５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ疾患を調節するための方法を提供する。一実施形態では、本発明による５−ＨＴ２Ｃ（又は５−ＨＴ２Ｃ障害）を調節する方法は、細胞と、５−ＨＴ２Ｃ（若しくは５−ＨＴ２Ｃ障害）、又はその特定のドメインを調節することができる化合物とを接触させることを含む。一実施形態では、本発明によるＲＳＫ（又はＲＳＫ障害）を調節する方法は、細胞と、ＲＳＫ（若しくはＲＳＫ障害）、又はその特定のドメインを調節することができる化合物とを接触させることを含む。いずれの実施形態においても、接触は、インビトロで、たとえば、細胞を取り巻く流体、たとえば、細胞がその中で生きているか又は存在している成長媒体に化合物を添加することによってであってもよい。接触は、化合物を細胞に直接接触させることによってであってもよい。別法として、接触は、インビボで、たとえば、投与経路に応じて、たとえば投与後に、対象中に化合物を通過させることによってであってもよく、化合物は、消化管又は血流中で運ばれる可能性があるか、又は処理を必要とする細胞に直接適用若しくは投与することができる。
【０１９２】
別の態様では、対象における５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害を阻害する方法は、有効量の本発明の化合物（すなわち、本明細書中で記載される化合物）を対象に投与することを含む。投与は、製薬分野で公知の任意の投与経路によってであってよい。対象は、５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害を有する可能性があるか、５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害を発症する危険性があるか、又は５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害に対する感受性を増大させ得る状態に対する予定された暴露又は予期せぬ暴露の前に予防的治療を必要とする可能性がある。
【０１９３】
一態様では、本明細書中の化合物で治療される対象の経過をモニタリングする方法は、５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害の治療前状態（例えば、進行、標的特性、マーカー特性）を測定し、治療有効量の本明細書中の化合物を対象に投与し、そして当該化合物での治療の初期期間後の５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害の状態（例えば、進行、標的特性、マーカー特性）を測定することを含み、この場合、状態の調節は、治療の有効性を示す。
【０１９４】
対象は、５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害の危険性の可能性があり、５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害の症状を示す可能性があり、５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害に罹りやすい可能性があり、及び／又は５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害を有すると診断されている可能性がある。
【０１９５】
状態の調節が、対象が治療に対して有利な臨床反応を有し得ることを示す場合、対象は、当該化合物で治療することができる。たとえば、対象に治療有効量の化合物を投与することができる。
【０１９６】
別の態様では、試験化合物を評価するための方法は、５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ又はその特定のドメインを試験化合物（複合体）と接触させ、そして接触後の結合相互作用を評価することを含み、この場合、参考値に対する複合体の安定性における変化は、複合体の安定性を調節することの表れである。
【０１９７】
５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ又はその特定のドメイン複合体をコンピュータでモデル化することができるか、或いは細胞から単離されるか、細胞若しくは組換え発現系から組み換え発現されるか、精製されるか、若しくは単離されるか、又は細胞若しくは組換え発現系から部分的に精製されるか若しくは単離された細胞内の複合体であり得る。
【０１９８】
本発明のキットは、対象における５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害を治療するためのキットを含む。キットは、本発明の化合物，たとえば本明細書中で記載される化合物、その薬剤的に許容されるエステル、塩、及びプロドラッグ、並びに使用説明書を含み得る。使用説明書は、用量、送達方法、キットの保存などに関する情報を含み得る。キットは、試薬、たとえば、試験化合物、緩衝液、培地（例えば、細胞増殖培地）、細胞なども含み得る。試験化合物は、既知化合物又は新たに発見された化合物、たとえば化合物のコンビナトリアルライブラリを含み得る。１以上の本発明のキットを合わせてパッケージすることができ、たとえば、５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害についての治療の有効性を評価するためのキットを、本発明による５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害に関して治療される対象の経過をモニタリングするためのキットとともにパッケージすることができる。
【０１９９】
本発明の方法は、培養物中、たとえばインビトロ若しくはエクスビボの細胞、又は動物対象中に存在する細胞、たとえばインビボの細胞に関して実施することができる。本発明の化合物は、まず、形質転換細胞などの細胞の一次培養を用いてインビトロで試験することができる。
【０２００】
本発明の方法は、培養物中、たとえばインビトロ若しくはエクスビボの細胞、又は動物対象中に存在する細胞、たとえばインビボの細胞に関して実施することができる。本発明の化合物は、まず、齧歯類胎仔（たとえば、米国特許第５，１７９，１０９号−胎仔ラット細胞培養を参照）、又は他の哺乳類（たとえば、米国特許第５，０８９，５１７号−胎仔マウス組織培養を参照）又は非哺乳動物の動物モデルからの気道由来の細胞を用いてインビトロで試験することができる。
【０２０１】
或いは、本発明の化合物の効果は、動物モデルを用いてインビボで特性化することができる。
【０２０２】
４．医薬組成物
本発明は、有効量の化合物及び薬剤的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。さらなる実施形態では、有効量は、前述のように、５−ＨＴ２Ｃ及び／又はＲＳＫ障害を治療するために有効である。
【０２０３】
一実施形態では、本発明の化合物は、薬剤的に許容される処方、たとえば、薬剤的に許容される処方が対象に投与された後、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間、又は４週間、本発明の化合物を対象に持続送達する薬剤的に許容される処方を用いて対象に投与される。
【０２０４】
ある実施形態では、これらの医薬組成物は、対象への局所又は経口投与に適している。他の実施形態では、以下で詳細に記載するように、本発明の医薬組成物は、特に：（１）経口投与（たとえば、飲薬（水性若しくは非水性溶液又は懸濁液）、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、ペースト）；（２）非経口投与（例えば滅菌溶液若しくは懸濁液として皮下、筋肉内又は静脈内注射による）；（３）局所適用（たとえば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏又はスプレー）；（４）膣内又は直腸内で（例えばペッサリー、クリーム又はフォームとして）；或いは（５）エアゾル（例えば化合物を含有する水性エアゾル、リポソーム製剤又は固体粒子として）のために適用されるものをはじめとする、固体又は液体形態での投与用に処方することができる。
【０２０５】
「薬剤的に許容される」という表現は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症がなく、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な損益比に見合う、本発明の化合物、そのような化合物を含む組成物、及び／又は投与形態を指す。
【０２０６】
「薬剤的に許容される担体」という表現は、１つの器官、又は身体の部分から、別の器官、若しくは身体の部分への対象の化学物質の運搬若しくは輸送に関与する、薬剤的に許容される物質、組成物又はビヒクル、たとえば液体若しくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料を包含する。各担体は、処方の他の成分と適合性であり、患者に有害でないという意味で、「許容される」。薬剤的に許容される担体として機能し得る材料の数例としては：（１）糖、たとえばラクトース、グルコース及びスクロース；（２）デンプン、たとえばコーンスターチ及びジャガイモデンプン；（３）セルロース、及びその誘導体、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；（４）トラガカント粉末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、たとえばカカオバター及び坐薬ワックス；（９）油、たとえばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油；（１０）グリコール、たとえばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、たとえばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；（１２）エステル、たとえばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、たとえば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸塩緩衝液；及び（２１）医薬処方で用いられる他の非毒性適合性物質が挙げられる。
【０２０７】
湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤及び香料、保存料及び酸化防止剤も組成物中に存在してもよい。
【０２０８】
薬剤的に許容される酸化防止剤の例としては：（１）水溶性酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性酸化防止剤、たとえばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど；及び（３）金属キレート剤、たとえばクエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。
【０２０９】
本発明の化合物を含む組成物には、経口、鼻、局所（頬側及び舌下を包含する）、直腸、膣、エアゾル及び／又は非経口投与に適したものが含まれる。組成物は、便宜上、単位投与形態で提供することができ、調剤の技術分野で周知の方法によって調製することができる。単一投与形態を得るために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変わるであろう。単一投与形態を得るために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般的に、治療効果をもたらす化合物の量であろう。一般的に、１００パーセントのうち、この量は、活性成分の約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、さらに好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。
【０２１０】
これらの組成物の調製法は、本発明の化合物（複数可）を担体、及び場合によって１以上の補助成分と会合させるステップを含む。一般的に、処方は、本発明の化合物を液体担体、又は固体担体微粉末、又は両者と均一かつ密接に会合され、次いで必要ならば生成物を成形することにより調製される。
【０２１１】
経口投与に適した本発明の組成物は、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ（フレーバー付主成分、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカントを使用）、粉末、顆粒の形態で、又は水性若しくは非水性液体中溶液若しくは懸濁液として、又は水中油若しくは油中水液体エマルジョンとして、又はエリキシル若しくはシロップとして、又はパステル（不活性基剤、たとえばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用）として及び／又は洗口剤などとしてであってよく、それぞれは、あらかじめ決められた量の本発明の化合物（複数可）を活性成分として含む。化合物は、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与することもできる。
【０２１２】
経口投与用の本発明の固体投与形態（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣剤、粉末、顆粒など）において、活性成分を、１以上の薬剤的に許容される担体、たとえば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び／又は以下のいずれか：（１）フィラー又は増量剤、たとえばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸；（２）結合剤、たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシア；（３）湿潤剤、たとえばグリセロール；（４）崩壊剤、たとえば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、たとえばパラフィン；（６）吸収促進剤、たとえば第四アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、たとえば、アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート；（８）吸収剤、たとえばカオリン及びベントナイトクレイ；（９）潤滑剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；並びに（１０）着色剤と混合する。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物は緩衝剤も含み得る。類似の種類の固体組成物は、ラクトース又は乳糖などの賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、ソフト及びハード充填ゼラチンカプセル中フィラーとして用いることもできる。
【０２１３】
場合によって１以上の補助成分とともに圧縮又は成形することによって錠剤を作成することができる。圧縮錠は、結合剤（たとえば、ゼラチン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（たとえば、デンプングリコール酸ナトリウム若しくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤又は分散剤を用いて調製することができる。成形錠剤は、好適な機械中で、不活性液体希釈剤で湿らせた活性成分粉末の混合物を成形することによって作成することができる。
【０２１４】
錠剤、及び糖衣剤、カプセル、丸薬及び顆粒などの他の固体投与形態の本発明の医薬組成物は、場合によって、刻み目をつけるか、又は腸溶コーティング及び他の医薬処方技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは、たとえば、所望の放出特性を得るために様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／又は微小球を用いて、その中の活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように処方することもできる。それらは、細菌保持フィルターを通した濾過によるか、又は滅菌水、又は他の滅菌注射可能媒体中に使用直前に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態中に滅菌剤を組み入れることによって、滅菌することができる。これらの組成物は、場合によって、不透明化剤を含んでもよく、胃腸管のある部分でのみ、又は胃腸管のある部分で優先的に、場合によって遅延された方法で、活性成分を放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分は、適切ならば前記賦形剤とともにミクロカプセル化された形態であってもよい。
【０２１５】
本発明の化合物の経口投与用液体投与形態には、薬剤的に許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。活性成分に加えて、液体投与形態は、当該技術分野で通常用いられる不活性希釈剤、たとえば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含んでもよい。
【０２１６】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味料、矯味矯臭剤、着色剤、香料及び保存料などのアジュバントを含むことができる。
【０２１７】
懸濁液は、本発明の活性化合物に加えて、たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物などの懸濁化剤を含んでもよい。
【０２１８】
直腸又は膣投与用の本発明の医薬組成物は、坐薬として提供することができ、坐薬は、１以上の本発明の化合物を、たとえば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス又はサリチレートを含む１以上の好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製することができ、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって直腸又は膣腔中で融解し、活性剤を放出する。
【０２１９】
膣投与に適した本発明の組成物としては、当該技術分野で適切であると知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー処方が挙げられる。
【０２２０】
本発明の化合物の局所又は経皮投与用投与形態には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、貼付剤及び吸入剤が含まれる。本発明の活性化合物は、無菌条件下で、薬剤的に許容される担体と、及び任意の保存料、緩衝液、又は必要とされ得るプロペラントと混合することができる。
【０２２１】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、たとえば動物性及び植物性脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物を含んでもよい。
【０２２２】
粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、たとえばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含むことができる。スプレーは、慣例的なプロペラント、たとえばクロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素、たとえばブタン及びプロパンをさらに含むことができる。
【０２２３】
本発明の化合物（複数可）は、別法として、エアゾルにより投与することができる。これは、当該化合物を含む水性エアゾル、リポソーム製剤又は固体粒子を調製することによって達成される。非水性（例えば、フルオロカーボンプロペラント）懸濁液を使用することができる。音波ネブライザーが好ましい。なぜなら、これらは化合物が結果として分解される可能性があるせん断に暴露されることを最小限に抑えるからである。
【０２２４】
通常、水性エアゾルは、薬剤の水性溶液又は懸濁液を通常の薬剤的に許容される担体及び安定剤とともに処方することによって調製される。担体及び安定剤は、特定の化合物の要件によって変わるが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンなどの無害タンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖又は糖アルコールを含む。エアゾルは、一般的に、等張性溶液から調製される。
【０２２５】
経皮貼付剤は、本発明の化合物の身体への制御送達を提供するさらなる利点を有する。そのような投与形態は、適切な媒体中に当該薬剤を溶解又は分散させることによって作成することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を越える活性成分の流動を増大させることもできる。そのような流動速度は、速度制御膜を提供するか、又はポリマーマトリックス若しくはゲル中に活性成分を分散させるかのいずれかによって制御することができる。
【０２２６】
眼用処方、眼軟膏、粉末、溶液なども本発明の範囲内に含まれることが想定される。
【０２２７】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物を１以上の薬剤的に許容される滅菌等張性水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、或いは使用直前に滅菌注射可能な溶液又は分散液中に再構成することができる滅菌粉末と組み合わせて含み、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、処方を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質、又は懸濁剤若しくは増粘剤を含んでもよい。
【０２２８】
本発明の医薬組成物において用いることができる好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物、植物性油、たとえばオリーブ油、並びに注射可能な有機エステル、たとえばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、たとえば、コーティング材料、たとえばレシチンの使用により、分散液の場合は必要とされる粒子サイズの維持により、そして界面活性剤の使用により、維持することができる。
【０２２９】
これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などのアジュバントを含んでもよい。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確実にすることができる。等張剤、たとえば糖、塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることも望ましい場合がある。加えて、注射可能な医薬形態の長時間にわたる吸収は、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることによってもたらされ得る。
【０２３０】
場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶性又はアモルファス材料の懸濁液の使用により達成することができる。そして薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは次に結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。或いは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって達成される。
【０２３１】
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中本発明の化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物のポリマーに対する割合に応じて、そして用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能な処方は、身体組織と適合性であるリポソーム又はミクロエマルジョン中に薬物をトラップすることによっても調製される。
【０２３２】
本発明の化合物を医薬としてヒト及び動物に投与する場合、それらはそのまま又はたとえば、０．１〜９９．５％（更に好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を薬剤的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物として与えることができる。
【０２３３】
選択された投与経路に関係なく、好適な水和形態、及び／又は医薬本発明の組成物で使用できる本発明の化合物は、当業者に公知の通常の方法によって薬剤的に許容される投与形態に処方される。
【０２３４】
本発明の医薬組成物中の活性成分の投与の実際の投与量レベル及び時間経過を変えて、患者に対して毒性でない、特定の患者、組成物、及び投与様式に対する所望の治療反応を達成するために有効である活性成分の量を得ることができる。用量範囲の一例は、１日あたり０．１〜１０ｍｇである。
【０２３５】
本発明に関して本発明の化合物の好ましい用量は、患者が耐えることができ、重篤な副作用を発現しない最大量である。好ましくは、本発明の化合物を体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ又は約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の濃度で投与する。前記値の中間の範囲は本発明の一部であることが意図される。
【０２３６】
合成スキーム
本発明の化合物を以下の合成スキームにしたがって作成することができる。
１）
【化２３】
0005932636.tif 000028
スキームＡ：チャート１におけるＮ−置換ＰＡＴの合成。スチレン又はハロスチレン７の［２］との反応により、４−置換−テトラレン−２−オールフェニルアセテート８を得る。８の還元により、テトラール−２−オール９を得る。トランス−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−置換ＰＡＴ１０は、９のトシル化とそれに続く環状アミン（ピロリジン、ピペリジン等）を用いた環状アミンＳΝ２反転及びキラル固定相（ＣＳＰ）−ＨＰＬＣによるエナンチオマー分離によって調製される（Ｖｉｎｃｅｋ  ＆  Ｂｏｏｔｈ  ２００９）。
【化２４】
0005932636.tif 000029
スキームＢ：別の方法。フェニルアセトン１１のベンズアルデヒド又はハロベンズアルデヒド１２とのＫＯＨの存在下でのアルドール縮合により、エノン誘導体１３を得る。テトラロン中間体１４は、すでに報告されているように、１３のポリリン酸での処理から得られる（Ｂｕｃｈｏｌｔｚ  １９９９）。トランス−（２Ｓ，４Ｒ）−ＰＡＴ１０は、１４の還元的アミノ化（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ  １９９６）により調製され、続いてＣＳＰ−ＨＰＬＣを行う。
【化２５】
0005932636.tif 000030
スキームＣ：チャート２におけるメタ置換ＰＡＴの合成。本発明者らは（Ｖｉｎｃｅｋ  ＆  Ｂｏｏｔｈ，  ２００９）、メタ置換−フェニルＰＡＴを得るためのいくつかの方法を公開した。容易に入手可能な試薬１及び［２］により、汎用３−置換−フェニルテトラレン−２−オールフェニルアセテート３を得る。３上の３−置換アリール及びエノールフェニルアセテート官能基は、これらの分子を不斉転換及び様々な有機合成に有用にする。（ａ）不斉移動水素化、（ｂ）トシル化、及び（ｃ）ジメチルアミンを用いたＳＮ２反転の３−ステップで、エナンチオ富化シス−（２Ｒ，４Ｒ）−４、シス−（２Ｒ−４Ｒ）−５；トランス−（２Ｒ−４Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｒ）生成物がＣＳＰ−ＨＰＬＣにより得られる。
【化２６】
0005932636.tif 000031
スキームＤ：別の方法。反応（ｄ）における４−（３−ブロモフェニル）−テトラレン−２−オールフェニルアセテート３ａ（すなわち、スキーム１中の３（式中、Ｒ１＝Ｂｒ））の置換ボロン酸とのスズキカップリングによって、４−（３−置換フェニル）−テトラレン−２−オールフェニルアセテート６を得る（Ｖｉｎｃｅｋ  ＆  Ｂｏｏｔｈ，  ２００９）。多くのボロン酸スズキカップリング試薬が利用可能である（Ｃｈｅｍｆｉｌｅｓ，  ２００７）。
【化２７】
0005932636.tif 000032
スキームＥ：チャート３におけるテトラヒドロナフチル置換基を有するＰＡＴの合成。
容易に調製される１及び市販の２により、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）を用いて置換フェニルテトラレン−２−オールフェニルアセテート３を得た（Ｖｉｎｃｅｋ  ＆  Ｂｏｏｔｈ，  ２００９）。化合物３を水素化ホウ素ナトリウムにより還元して、ラセミのシス−オール４を得、これを直接トシル化し、トランス−ジメチルアミン５に変換する。ＣＳＰ−ＨＰＬＣを用いて、（＋）−トランス−（２Ｒ，４Ｓ）−及び（−）−トランス−（２Ｓ，４Ｒ）−５を分離する。これらの新規ＰＡＴ類似体を三臭化ホウ素により還元して、別のシリーズの新規化合物６にすることができた。ミツノブ反応により４を７に変換し、続いて，トシル化、アミノ化及びＣＳＰ−ＨＰＬＣエナンチオマー分離を行って、（＋）−及び（−）−シス−ＰＡＴ８及び９を得る。
【化２８】
0005932636.tif 000033
スキームＦ：別の方法：本発明者らは以前にスキーム６を使用し（Ｂｕｃｈｏｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９；Ｂｏｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９）、この場合、ラセミのシス及びラセミのトランス異性体をカラムクロマトグラフィーにより分離し、続いてジアステレオマー再結晶又はＣＳＰ−ＨＰＬＣを行って、１つのエナンチオマーＰＡＴ類似体を得る。
【０２３７】
実施例
本発明を説明するが、本発明の範囲を制限しないことを意図する以下の実施例により、本発明をさらに説明する。
【０２３８】
実施例１：化学物質
すべての試薬は、商業的供給元から入手し、さらに精製することなく使用した。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲを対応して共振周波数４００及び１００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３中で集めた。化学シフトをテトラメチルシランからのｐｐｍで報告する。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）を用いて実施した。融点は、水銀温度計を備えたＭｅｌ−Ｔｅｍｐ装置で測定した。ＨＰＬＣキラル分離は、ＲｅｇｉｓＣｅｌｌ（商標）（５μｍ、２５ｃｍ×１０ｍｍ  ｉ．ｄ．）カラムを備えたＨＰＬＣ装置によって測定した。いくつかの１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの小さなピーク（＜５％）は、位置異性体の形成が原因であった。
【０２３９】
［３Ｈ］−ケタンセリン（比活性７２．２Ｃｉ／ミリモル）及びミオ−［２−３Ｈ（Ｎ）］−イノシトール（比活性１８．５Ｃｉ／ミリモル）をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡ）から購入し、［Ｎ６−メチル−３Ｈ］−メスレルギン（比活性７２．０Ｃｉ／ミリモル）をＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＧＥ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，  ＮＪ）から購入した。他の化合物は高純度でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）から入手した。
【０２４０】
クローン細胞培養及びトランスフェクション
すべての細胞系をＡＴＣＣの示唆にしたがって維持した。チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋｌ、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−６１）は１０％のウシ胎仔血清、１％の重炭酸ナトリウム（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  ２５−０３５−ＣＩ）、１０ＩＵ／ｍｌのペニシリン及び１０ｕｇ／ｍｌのストレプトマイシンを追加したＨａｍのＦ−１２培地中、並びにヒト胚腎臓（ＨＥＫ）２９３は、１．５ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム、０．１ｍＭの非必須アミノ酸、及び１．０ｍＭのピルビン酸ナトリウム（９０％）と１０％ウシ胎仔血清、１０ＩＵ／ｍｌのペニシリン及び１０ｕｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むように調節された２ｍＭのＬ−グルタミンを含む最小必須培地（イーグル）（ＭＥＭ）中。細胞を、５％のＣＯ２を含む加湿インキュベータ中３７℃で増殖させる。ヒトＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、及び５−ＨＴ２Ｃ（野生型）をコード化するｃＤＮＡを、クローン細胞の一過性トランスフェクションのためにＵＭＲ（Ｒｏｌｌａ，  ＭＯ）から購入する。放射性受容体結合アッセイのために、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、及び５−ＨＴ２Ｃ受容体膜をトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製する。ＰＬＣ／ＩＰ形成の活性を測定する機能的アッセイのために、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｃ受容体についてはトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞を使用する。しかし、５ＨＴ２Ｂ受容体については、トランスフェクトされたＨＥＫ細胞を用いて、ＰＬＣ／ＩＰアッセイに関してさらに強力かつ一貫した結果が得られる（Ｓｅｔｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）。トランスフェクションの２４時間前に、細胞を、放射性受容体結合アッセイについては１００ｍｍ皿中、４０％コンフルエンシーで、又は機能的アッセイについては１２ウェルプレート中、１ウェルあたり１０５細胞で蒔く。ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、放射性受容体結合アッセイについては１００ｍｍ皿につき１２μｇのプラスミド及び３２μｌのリポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で、又は機能的アッセイについてはウェルあたり０．８μｇのプラスミド及び４．０μｌのリポフェクタミンで、一時的にトランスフェクトする。ＨＥＫ細胞を用いた５−ＨＴ２Ｂ機能的アッセイについて、２４μｇのプラスミドＤＮＡを６０μｌのリポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と混合して、１０ｃｍプレート中１〜２×１０６細胞をトランスフェクトする。細胞にトランスフェクトされた受容体をさらに２４時間発現させる（Ｈｅｒｒｉｃｋ，  １９９７）。
【０２４１】
放射性受容体アッセイ
放射性受容体飽和及び競合結合アッセイを、膜ホモジネートを用い、系統学的に密接に関連するヒスタミンＨ１ＧＰＣＲについて以前に報告されている本発明者らの方法と同様にして実施する（Ｂｏｏｔｈ，  ２００２；Ｍｏｎｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）。［３Ｈ］−ケタンセリンを用いて、５−ＨＴ２Ａ受容体を放射標識し、［３Ｈ］−メスレルギンを５−ＨＴ２Ｂ及び５−ＨＴ２ｃ受容体について使用する。手短に言うと、ＣＨＯ細胞トランスフェクションの４８時間後、細胞を収集し、０．１％のアスコルビン酸及び４．０ｍＭのＣａＣｌ２を含むｐＨ７．４の５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（アッセイ緩衝液）中で均質化する。ホモジネートを３５，０００ｇで２５分間遠心分離し、結果として得られる膜ペレットをアッセイ緩衝液中に再懸濁させる。タンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙらの方法（Ｌｏｗｒｙ，  １９５１）により測定する。飽和結合アッセイに関して、１００μｇのタンパク質を含む膜懸濁液を、０．１〜５．０ｎＭの［３Ｈ］−ケタンセリン（５−ＨＴ２Ａ受容体）又は０．１〜２０ｎＭの［３Ｈ］−メスレルギン（５−ＨＴ２Ｂ及び５−ＨＴ２ｃ受容体）とともに２５０μｌの合計アッセイ緩衝液体積中でインキュベートする。非特異的結合を、１０μＭのメチセルギド（５−ＨＴ２Ａ受容体）又は１．０μＭのミアンセリン（５−ＨＴ２Ｂ及び５−ＨＴ２ｃ受容体）の存在下で測定する。競合結合アッセイを、１．０ｎＭの［３Ｈ］−ケタンセリン又は［３Ｈ］−メスレルギンを用いて同様に実施する。放射性受容体結合アッセイ混合物のインキュベーションは、１．０時間３７℃で、９６ウェルセルハーベスター（Ｔｏｍｔｅｃ，  Ｈａｍｄｅｎ，  ＣＴ）を用いてＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルターを通した急速ろ過法により終了させる。フィルターディスク上に保持される膜結合［３Ｈ］放射性リガンドを、液体シンチレーション分光測定法によって定量化する。データを、Ｐｒｉｓｍ  ４．０３（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）のＳ字形曲線適合アルゴリズムを用いた非線形回帰により分析する。リガンド親和性は、ＩＣ５０データを、式Ｋ０．５＝／Ｃ５０／Ｉ＋ＬＩＫＱ（式中、Ｌは親和性ＫＤを有する放射性リガンドの濃度である）を用いてＫ０．５値に変換することによって、Ｋｉ値の近似値として表す（Ｃｈｅｎｇ，  １９７３）。
【０２４２】
ＰＬＣの活性化及び［３Ｈ］−ＩＰ形成についてのアッセイ
ＰＬＣの機能的活性化を、すでに報告されているようにして、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を一時的に発現するＣＨＯ細胞又はセロトニン５−ＨＴ２Ａ若しくは５−ＨＴ２Ｂ受容体を一時的に発現するＨＥＫ細胞における［３Ｈ］−ＩＰ形成として測定する（Ｍｏｎｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）。手短に言うと、トランスフェクションの３２時間後に、イノシトールを含まないダルベッコの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中の細胞を１２時間１．０μＣｉ／ｍｌのミオ−［２−３Ｈ］−イノシトール（ＰＬＣ−β基質ホスファチジルイノシトールの放射標識された前駆体）とともにインキュベートする。細胞を次いで洗浄し、１０ｍＭの塩化リチウム、１０μＭのパルギリン（ＨＥＫ細胞について５％の透析されたウシ胎仔血清を添加）、及び種々の濃度の試験リガンドを含むＤＭＥＭ中で４５〜６０分間３７℃でインキュベートする。培地を吸引した後、５０ｍＭのギ酸とともにインキュベーション（１５〜６０分）することによって、ウェルを溶解させる。ギ酸を水酸化アンモニウムで中和し、各ウェルからの内容物を個々のＡＧ１−Ｘ８  ２００−４００ホルメート樹脂アニオン交換カラムに添加する。ギ酸アンモニウム／ギ酸（１．２Ｍ／０．１Ｍ）を用いて、液体シンチレーション分光測定法によってトリチウムを計数するために、［３Ｈ］−ＩＰをシンチレーションバイアル中に直接溶出させる。結果として得られるデータを、Ｐｒｉｓｍ  ４．０３の非線形回帰アルゴリズムを用いて分析し、対照［３Ｈ］−ＩＰ形成の平均パーセンテージとして表し、効力は、最大基礎（構成的）［３Ｈ］−ＩＰ形成を５０％±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ≧３）刺激（ＥＣ５０）又は阻害（ＩＣ５０）するために必要な濃度として表す。
【０２４３】
ＣＨＯ−Ｋ１及びＨＥＫ細胞における［３Ｈ］−ＩＰ形成の測定
ＰＬＣの機能的活性化は、本発明者らの研究室により以前に報告されているように、５−ＨＴ２Ａ又は５−ＨＴ２Ｃ受容体を一時的に発現するＣＨＯ細胞及び５ＨＴ２Ｂ受容体を一時的に発現するＨＥＫ細胞において［３Ｈ］−ＩＰ形成として測定される（Ｂｏｏｔｈ，  ２００２；Ｍｏｎｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）。手短に言うと、トランスフェクションの３２時間後、イノシトールを含まないダルベッコの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中の細胞を、１μＣｉ／ｍｌのミオ−［２−３Ｈ］−イノシトール（ＰＬＣ−β基質ホスファチジルイノシトールの前駆体）で標識する。細胞を次いで洗浄し、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＬｉＣｌ、１０μＭのパルギリン（ＨＥＫ細胞について、５％の透析されたＦＢＳを添加）、並びに様々な濃度の試験リガンドを含むＤＭＥＭ中、４５〜６０分間３７℃でインキュベートする。培地を吸引した後、ウェルを氷上に置き、５０ｍＭのギ酸（１５〜６０分）とともにインキュベーションすることによって溶解させる。ギ酸を水酸化アンモニウムで中和し、各ウェルからのすべての内容物を個々のＡＧ１−Ｘ８  ２００−４００ホルメート樹脂アニオン交換カラムに添加する。ギ酸アンモニウム／ギ酸（１．２Ｍ／０．１Ｍ）を使用して、液体シンチレーション分光測定法によってトリチウムを計数するために、［３Ｈ］−ＩＰをシンチレーションバイアル中に直接溶出させる。結果として得られるデータを、Ｐｒｉｓｍ  ４．０３の非線形回帰アルゴリズムを用いて分析し、対照［３Ｈ］−ＩＰ形成の平均パーセンテージとして表し、効力を５０％最大［３Ｈ］−ＩＰ形成（ＥＣ５０）±Ｓ．Ｅ．Ｍ（ｎ≧３）を得るために必要な濃度として表す。
【０２４４】
実施例２
５ＨＴ−サブタイプ受容体の放射性リガンド飽和結合分析：ヌルトランスフェクト（ｎｕｌｌ−ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ）ＣＨＯ及びＨＥＫ細胞から調製された膜を用いて測定可能な特異的放射性リガンド結合はない。しかし、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、又は５−ＨＴ２ＣｃＤＮＡで一時的にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞から調製された膜を用いて、飽和可能な特異的放射性リガンド結合が起こる。［３Ｈ］−ケタンセリンは、５ＨＴ２Ａ受容体の見かけ上１つの集団（Ｂｍａｘ＝１．７３±０．１１ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質）と高親和性（ＫＤ＝０．８０±０．０３ｎＭ）で結合する。同様に、［３Ｈ］−メスレルギンは、Ｂｍａｘ＝１．１３±０．３９ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質及びＫＤ＝５．１９±０．３６ｎＭで５ＨＴ２Ｂ受容体の１つの集団を標識する。［３Ｈ］−メスレルギンはまた、高親和性（ＫＤ＝０．８８±０．０３ｎＭ）で５ＨＴ２ｃ受容体の見かけ上１つの集団（Ｂｍａｘ＝８．３７±０．１５ｐｍｏｌ／ｍｇｐｒｏｔ）も標識する。
【０２４５】
実施例３
ＲＳＫ及び他のキナーゼのキナーゼ阻害活性は、当該技術分野で公知である。ＲＳＫ活性に関するアッセイは、基本的に、Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ａ．  Ｓｍｉｔｈ，  Ｃｅｌｅｓｔｅ  Ｅ．  Ｐｏｔｅｅｔ−Ｓｍｉｔｈ，  Ｙａｍｉｎｇ  Ｘｕ，  Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ｍ．  Ｅｒｒｉｎｇｔｏｎ，，  Ｓｉｄｎｅｙ  Ｍ．  Ｈｅｃｈｔ，  ａｎｄ  Ｄｅｂｏｒａｈ  Ａ．  Ｌａｎｎｉｇａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００５；６５：（３），  ｐｐ．  １０２７−１０３４．  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １，  ２００５で記載されているようにして実施される。
【０２４６】
実施例４
メタ置換化合物の合成及びエナンチオマーの分離
一般的合成法：本発明の化合物を合成するのに有用な関連する方法は当該技術分野で公知であり、本発明者等の合成医薬品化学刊行物（例えば、Ｇｈｏｎｅｉｍ，  Ｏ．  Ｍ．；Ｌｅｇｅｒｅ，  Ｊ．  Ａ．；Ｇｏｌｂｒａｉｋｈ，  Ａ．；Ｔｒｏｐｓｈａ，  Ａ．；Ｂｏｏｔｈ，  Ｒ．  Ｇ．  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６，  １４，  ６６４０；Ｂｕｃｈｏｌｔｚ，  Ｅ．  Ｃ；Ｂｒｏｗｎ，  Ｒ．  Ｌ．；Ｔｒｏｐｓｈａ，  Ａ．；Ｂｏｏｔｈ，  Ｒ．  Ｇ．；Ｗｙｒｉｃｋ，  Ｓ．  Ｄ．  Ｊ．  ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ４２，  ３０４１；Ｗｙｒｉｃｋ  ＳＤ，  Ｂｏｏｔｈ  ＲＧ，  Ｍｙｅｒｓ  ＡＭ，  Ｏｗｅｎｓ  ＣＥ，  ＫｕＩａ  ＮＳ，  Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ  ＲＪ，  ＭｃＰｈａｉｌ  ＡＴ，  ａｎｄ  Ｍａｉｌｍａｎ  ＲＢ（１９９３）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  １−ｐｈｅｎｙｌ−３−ａｍｉｎｏ  １，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓ  ａｓ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｓｉｇｍａ−ｌｉｋｅ  ｎｅｕｒｏｍｅｄｕｌａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ３６：２５４２−２５５１を包含する）で記載されている。インビトロの薬理学的研究は、まず、ラセミのシス及びトランス生成物を使用する。ラセミ化合物は、ジアステレオマー塩に誘導体化し、続いて分画晶出（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）を行うことにより（＋）−及び（−）−エナンチオマーに分割することができるか、又はキラル還元ステップを用いて新たに合成することができる。すでに合成された純粋なエナンチオマーと比較することにより単結晶Ｘ線結晶学又は分光測光法（ＮＭＲ、旋光度）によって絶対配置を帰属させる。ＮＭＲ、元素分析、質量分析、融点及び薄層クロマトグラフィーを用いて生成物を純度について特性化する（ＨＣｌ塩として）。
【０２４７】
スキーム１：メタ置換化合物：方法は、前記方法及び当該技術分野で公知の他の方法から変更した。メタ置換アルデヒド２を用いたクライゼン・シュミット反応によって、α，β−不飽和ケトン３を得、これを環化してケトン４にし、そしてＮａＢＨ４を用いて還元した。（±）−シス及び（±）−トランス遊離塩基７を（１Ｒ）−（−）−又は（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸ジアステレオマー塩に変換し、これを分画再結晶して、（＋）−又は（−）−エナンチオマーを得、これをアルキル化して、生成物８を得る。
【化２９】
0005932636.tif 000034
【０２４８】
スキーム２：ＰＡＴ類似体立体異性体を得るためのキラル還元剤の使用：
ジイソピノカンフェニル−ボラン（ＤＩＰ）類似体は、最近、スキーム２におけるケトン４と類似した構造を有するケトンについて立体選択的な還元剤として報告された（例えば、Ｃｈａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５を参照）。
【０２４９】
Ｃ（１）ペンダントフェニル置換基への変更を加えた新規ＰＡＴ類似体の合成
結合、機能、３Ｄ  ＱＳＡＲ、及び分子モデリング結果に基づいて、（−）−トランス−置換フェニルアミノテトラリン（ＰＡＴ）Ｃ（１）ペンダントフェニル部分は、５ＨＴ２Ａ及び５ＨＴ２Ｂ受容体の活性化なしに完全に有効な５ＨＴ２ｃアゴニスト活性を提供するのに重要であることが示された。
【化３０】
0005932636.tif 000035
【０２５０】
スキーム３  ステップＡでは、β−テトラロン（１）をベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリド二量体及びキラルリガンド（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル）−ｐ−トルエンスルホンアミド（（Ｒ，Ｒ）−ΝＡＰＴＳ）とともに還流して、（Ｒ）−β−テトラロール（２）を得た（Ｍｏｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）。ステップＢでは、（Ｒ）−β−テトラロール（２）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）誘導体（３）（隣接するベンジル位でのブロム化を防止するためのＴＢＤＭＳ保護基）に変換した。ステップＣでは、ＴＢＤＭＳ保護化合物を無水ＣＣｌ４中還流下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（Ａｇａｒｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９０）でブロム化して、ブロム化された一般的中間体（４）を得、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシス及びトランスブロモ化合物に分離した。ステップＤでは、各（シス及びトランス）ブロム化中間体（４）を市販のボロン酸（Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ２＝アルキル、アルケニル、又はアリール基；例えば、表７のボロン酸化合物で例示される基を参照）と、ニッケル触媒作用を受けたスズキ反応下（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｂｏｂｅｓ  ｅｔ  ａｌ）、ＮｉＩ２／トランス−２−アミノシクロヘキサノールとナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを還流下で用いて反応させて、種々のシス及びトランスＰＡＴ類似体を作成した。ステップＥでは、ＴＢＤＭＳ保護ＰＡＴ類似体を、テトラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を用いて脱保護した。ステップＦでは、シス及びトランスヒドロキシルＰＡＴ類似体をワンポットで、アジ化亜鉛／ビスピリジン複合体、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）及びトリフェニルホスフェン（ｐｈｏｓｐｈｅｎｅ）とのミツノブ反応を用いて、対応するトランス及びシスアジドＰＡＴ中間体（７）に変換した（Ｖｏｒｏｇｕｓｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．、２００３）。ステップｇでは、アジドＰＡＴ誘導体を対応するＰＡＴアミン（８）に還元した。ステップＨでは、これらのエナンチオマーシス及びトランスアミンを、還流下、ギ酸／ホルムアルデヒドでのＥｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅメチル化を用いて、ジメチル化ＰＡＴ類似体（９）に変換する。
【化３１】
0005932636.tif 000036
化合物を、非メチル化遊離アミンをジアステレオマー塩に誘導体化し、続いて分画晶出することにより（＋）−及び（−）−エナンチオマーに分割するか、又はキラル還元ステップを用いて新たに合成した。すでに合成された純粋なエナンチオマーと比較することにより単結晶Ｘ線結晶学又は分光測光法（ＮＭＲ、旋光度）によって絶対配置を帰属させた。生成物（ＨＣｌ塩として）は、ＮＭＲ、元素分析、質量分析、融点及び薄層クロマトグラフィーを用いて純度について特性化した。本明細書中で具体的に記載される化合物には、Ｒ２が、表７のボロン酸化合物中のホウ素原子に結合した化学基又は部分（例えば、置換若しくは非置換アルキル、アルケニル、又はアリール基）であるものが含まれる。本明細書中の化合物を調製するための別の手順は、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ２００８／１５６７０７（出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００７４５８）にも記載されている。
【０２５１】
類似体の合成
トリフルオロアセチル混合無水物及び３−ハロスチレン（フルオロ、クロロ、及びブロモ）を、溶媒を追加することなく、４−（３−ハロフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルフェニルアセテート（ブロモ、５０％）に関するカスケードフリーデルクラフツ環状−アシルアルキル化、エノール化、及びＯ−アシル化に付した。マスクされた４−フェニルテトラール−２−オンの塩基アルコール分解により、インサイチュ不斉移動水素化のためのケト基が明らかになった。ブロモ−誘導体は、４−（ビフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルフェニルアセテートを得るためにフェニルボロン酸とのスズキカップリングを受け、トランス−４−フェニル−２−アミノテトラリンへの短い有効な経路を提供した。
【０２５２】
カスケードＦＣ−ＣＡＡ、エノール化、及びＯ−アシル化を、ＴＦＡＡ活性化フェニル酢酸、スチレン又は３−ハロスチレンを用いて調査した。反応性スチレン１２ａを［９］とともに穏やかに加熱すると、本質的に遅いエノール化が加速され（ａ）Ｎｅｖｙ，  Ｊ．  Ｂ．；Ｈａｗｋｉｎｓｏｎ，  Ｄ．．  Ｃ；Ｂｌｏｔｎｙ，  Ｇ．；Ｙａｏ，  Ｘ．；Ｐｏｌｌａｃｋ，  Ｒ．  Ｍ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９９７，  １１９，  １２７２２．  ｂ）Ｙａｏ，  Ｘ．；Ｇｏｌｄ，  Ｍ．  Ａ．；Ｐｏｌｌａｃｋ，  Ｒ．  Ｍ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９９９，  １２１，  ６２２０を参照）、４ａ（１５％）を得た。加熱の非存在下で、複合体混合物は、結果として反応性３ａの損失をもたらした。中程度に反応性である３−ハロスチレンと、等モル濃度又は３当量までの［９］により、ハロゲン化３及び４を得た。フルオロスチレン１２ｂと等モル濃度の［９］により、多量の３ｂ（４２％）及び少量の４ｂ（８％）を得た。クロロスチレン１２ｃと３当量の［９］により３ｃ（７０％）を得た。３ｃを等モル濃度の［９］でさらに処理して、４ｃ（３８％）を得た。２４時間にわたって室温まで温めて、ブロモスチレン１２ｃと３当量の［９］により、４ｄ（５０％）を得、非ハロゲン化４ａからの収率で３倍増加した。
【０２５３】
【表３】
0005932636.tif 000037
スキーム４：４ｄの（例えば、表５からの）フェニルボロン酸でのスズキカップリング（ａ）Ｗｏｌｆｅ，  Ｊ．  Ｐ．；Ｓｉｎｇｅｒ，  Ｒ，  Ａ．；Ｙａｎｇ，  Ｂ．  Ｈ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，  Ｓ．  Ｌ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９９９，  １２１，  ９５５０．  ｂ）Ｗｏｌｆｅ，  Ｊ．  Ｐ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，  Ｓ．  Ｌ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  １９９９，  ３８，  ２４１３を参照）によりスムーズに４−（ビフェニル−３−イル）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルフェニル−アセテート１４を得、これをスキーム３におけるようなプロトコルにしたがって所望の置換フェニルアミノテトラリンに変換した。
【０２５４】
スキーム４：
【化３２】
0005932636.tif 000038
【０２５５】
実施例５：
ＣＡＴ化合物の合成
スキーム５
【化３３】
0005932636.tif 000039
【０２５６】
４−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルフェニルアセテート（１ａ）。（Ｇｒａｙ  ＡＤ，  ａｎｄ  Ｓｍｙｔｈ  ＴＰ（２００１）  Ｃｌｅａｎ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ２−ｔｅｔｒａｌｏｎｅｓ  ｉｎ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ−ｓｔａｇｅ  ａｃｙｌａｔｉｏｎ−ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ．  Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ６６：７１１３−７１１７）フェニル酢酸（１０．９ｇ、０．０８モル）を無水トリフルオロ酢酸ＴＦＡＡ（１１ｍＬ、０．０８モル）中に室温で溶解させて、その場で混合無水物を生成させた。窒素ガスを使用して、両頭針を通して、ビニルシクロヘキサン（０．０４モル）を含み、６０℃で撹拌したフラスコ中に混合無水物を押し込んだ。３０分後、反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ、３×）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ゲル）により精製して、ラセミ１ａ（３０％、油状物）及び１ｂ（〜３０％、４−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；  ０．９２−１．２６（ｍ，  ５Ｈ），  １．４０−１．４４（ｍ，  １Ｈ），  １．５７−１．７６（ｍ，  ５Ｈ），  ２．３６（ｄｄ  Ｊ＝３．０，  １７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６１（ｄｔ，  Ｊ＝２．９，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６（ｄｄｄ，  Ｊ＝２．５，  ７．６，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３（ｓ，  ２Ｈ），  ６．１５（ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５（ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２−７．１９（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２６−７．３６（ｍ，  ５Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）；  ２５．９，  ２６．０，  ２６．１，  ２８．２，  ２９．２，  ３０．５，  ４０．２，  ４０．６，  ４３．５，  １１３．８，  １２６．１，  １２６．２，  １２６．５，  １２７．０，  １２８．４，  １２９．４，  １３２．５，  １３３．９，  １３５．３，  １４９．９，  １６９．６．  元素分析  Ｃ２４Ｈ２６Ｏ２についての計算値Ｃ＝８３．２０、Ｈ＝７．５６。実測値：Ｃ＝８３．０２、Ｈ＝７．９１。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２４Ｈ２６Ｏ２についての計算値  ３４６．１９３３  ［Ｍ］＋、実測値３４６．１９２１。
【０２５７】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（２ａ）．（Ｐｅａｃｈ，  Ｐ，  Ｃｒｏｓｓ  ＤＪ，  Ｋｅｎｎｙ  ＪＡ，  Ｍａｎｎ  Ｉ，  Ｈｏｕｓｏｎ  Ｉ，  Ｃａｍｐｂｅｌｌ  Ｌ，  Ｗａｌｓｇｒｏｖｅ  Ｔ，  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｓ  Ｍ（２００６）Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ，３−ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ，  ａ−ｔｏｓｙｌｏｘｙ  ａｎｄ  ａ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｋｅｔｏｎｅｓ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６２：１８６４−１８７６），（Ａｌｃｏｃｋ  ＮＪ，  Ｍａｎｎ  Ｉ，  Ｐｅａｃｈ  Ｐ，  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｓ  Ｍ（２００２）Ｄｙｎａｍｉｃ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ−ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  １−ａｒｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ｋｅｔｏｎｅｓ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １３：２４８５−２４９０），（Ｍｏｇｉ  Ｍ，  Ｆｕｊｉ  Ｋ，  ａｎｄ  Ｎｏｄｅ  Ｍ（２００４）Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔｈｏｘｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ３−ｔｅｔｒａｌｎｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １５：３７１５−３７１７）
ベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリド二量体（５５ｍｇ、０．１１ミリモル）及び（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（８０ｍｇ、１１ミリモル）をイソプロパノール（２５ｍＬ）中で混合し、８０℃で３０分間加熱すると、触媒混合物が生成した。別に、４−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルフェニルアセテート１ａ（９５０ｍｇ、２．８ミリモル）をイソプロパノール（２５ｍＬ）中で５０℃まで加熱した。窒素ガスを用いて、両頭針を通してＩａを含むフラスコに触媒混合物を押し込み、直後にＫＯＨ（０．５ｇ）のイソプロパノール（５０ｍＬ）中混合物を添加した。３時間後、セライト上シリカゲルのパッドを通して反応物を濾過し、次いで減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ゲル）により精製して、２ａを４０％の収率で得た。
【０２５８】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネート（３ａ）。（Ｗｙｒｉｃｋ  ＳＤ，  Ｂｏｏｔｈ  ＲＧ，  Ｍｙｅｒｓ  ＡＭ，  Ｏｗｅｎｓ  ＣＥ，  Ｋｕｌａ  ＮＳ，  Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ  ＲＪ，  ＭｃＰｈａｉｌ  ＡＴ，  ａｎｄ  Ｍａｉｌｍａｎ  ＲＢ（１９９３）  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  １−ｐｈｅｎｙｌ−３−ａｍｉｎｏ−１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓ  ａｓ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｓｉｇｍａ−ｌｉｋｅ  ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ３６：２５４２−２５５１）
（２Ｒ，４Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール２ａ（０．２３ｇ、０．１モル）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．２０ｇ、０．１１モル）、及びピリジン（１．５ｍＬ）を溶液中で２４時間、室温、不活性雰囲気（Ｎ２）下で撹拌した。溶媒を除去し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ゲル）により精製して、３ａを６２％の収率で得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２８Ｏ３Ｓについての計算値  ４０７．１６５１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋、実測値  ４０７．１６３１。
【０２５９】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（４ａ）．（Ｂｏｓｓｅ  Ｋ，  Ｍａｒｉｎｅａｕ  Ｊ，  Ｎａｓｏｎ  ＤＭ，  Ｆｌｉｒｉ  ＡＪ，  Ｓｅｇｅｌｓｔｅｉｎ  ＢＥ，  Ｄｅｓａｉ  Ｋ，  ａｎｄ  Ｖｏｌｋｍａｎｎ  ＲＡ（２００６）Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｔｏｏｌｂｏｘ：  ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｌｉｎｋｅｒｓ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４７：７２８５−７２８７）
ジメチルアミン（Ｈ２Ｏ中４０％、６ｍＬ）及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−シクロヘキシル１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネート３ａ（０．１９ｇ、０．５ミリモル）を試験管中に入れ、密封し、８３℃で２４時間加熱した。溶媒を除去し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ゲル）により精製して、４ａ（収率７０％）及び５ａ（３０％、（Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２−ジヒドロナフタレン）を得た。ベンチクロマトグラフィーの後、４ａを、キラル（ＲｅｇｉｓＣｅｌｌ（商標）、ＥｔＯＨ（１５）：ヘキサン（８５））ＨＰＬＣ技術を用いて調べて、ＵＶ波形によりｅｅが９８％を超えることが示された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．００−１．３１（ｍ，  ５Ｈ），  １．３９−１．４７（ｍ，  １Ｈ），  １．５７−１．８５（ｍ，  ６Ｈ），  ２．４８−２．５２（ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．７７（ｍ，  １Ｈ），  ２．８０（ｓ，  ６Ｈ），  ３．０３（ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４（ｄｄ，  Ｊ＝６．８，  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２−３．７５（ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−７．２９（ｍ，  ４Ｈ）．  １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；２６．５，  ２６．８，  ２７．３，  ３０．２，  ３１．８，  ３２．３，  ４１．６，  ４１．９，  ４３．５，  ５６．８，  １２４．９，  １２５．７，  １２９．１，  １２９．２，  １３６．０，  １３９．７．  ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１８Ｈ２７Ｎについての計算値２５８．２２１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値２５８．２２２０。薬理学的研究のために、遊離塩基をＨＣｌ塩に変換した；ＭＰ：１７４〜１７６℃。Ｃ１８Ｈ２７Ｎ＋ＨＣｌ＋Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ＝６９．３２、Ｈ＝９．７０、Ｎ＝４．４９。実測値：Ｃ＝６９．４８、Ｈ＝９．９８、Ｎ＝４．３４。
【０２６０】
実施例６：
セロトニン５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｂ、５ＨＴ２Ｃ、及びヒスタミンＨ１Ｇタンパク質共役受容体でのＣＡＴの薬理学的活性
（−）−トランス−ＣＡＴ及び（＋）−トランス−ＣＡＴの活性を、基本的に当該技術分野で公知のとおりであり、本明細書中に記載されるプロトコルを用いて評価した。結果を以下の表及び本明細書中の図面で示す（例えば、図１〜３）。
【０２６１】
（＋）−（２Ｒ，４Ｓ）−及び（−）−（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（或いは、４−シクロヘキシル−２−ジメチルアミノテトラリン、ＣＡＴ）の分子構造
【化３４】
0005932636.tif 000040
【０２６２】
【表４】
0005932636.tif 000041
【表５】
0005932636.tif 000042
【０２６３】
４４２の異なるキナーゼについての親和性に関する（−）−トランス−ＣＡＴの薬理学的データのまとめ
（−）−（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（或いは、４−シクロヘキシル−２−ジメチルアミノテトラリン、ＣＡＴ）の分子構造
【化３５】
0005932636.tif 000043
【０２６４】
（−）−トランス−ＣＡＴはＲＳＫ３ときわめて強力に結合する（１．０ｕＭのＣＡＴで標識タグ結合の８０％阻害）
【０２６５】
（−）−トランス−ＣＡＴはＲＳＫ４に非常に強力に結合する（１．０ｕＭのＣＡＴで結合する標識されたタグの８０％阻害）
【０２６６】
（−）−トランス−ＣＡＴはＲＳＫ１と中程度の親和性を有する（１．０ｕＭのＣＡＴで結合するタグの２０％阻害）。
【０２６７】
１．０ｕＭまでの濃度で、（−）−トランス−ＣＡＴは、本明細書中に記載されるキナーゼに対してＲＳＫ２に同様に有意な結合を示さず、有意な選択性を示した。
【０２６８】
１．０ｕＭまでの濃度で、（−）−トランス−ＣＡＴは、本明細書中に記載されるキナーゼに対して試験した４３８の他のキナーゼ（表４を参照）と有意な結合として示さず、有意な選択性を示した。
【０２６９】
ＲＳＫ１（わずかな結合）及び２（結合なし）よりもＲＳＫ３及び４の阻害についての（−）−トランス−ＣＡＴの非常に高い特異性を有する分子は現在のところ報告されていない。ＲＳＫ２及び４３８の他のキナーゼからＲＳＫ（１、３及び４）の阻害について（−）−トランス−ＣＡＴの非常に高い特異性を有する分子は現在のところ報告されていない。
【０２７０】
実施例７
化合物の５−ＨＴ２機能的活性は、ＰＣＴ国際公開番号第ＷＯ２００８／１５６７０７号（出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００７４５８）で記載されているものをはじめとする当該技術分野で公知の方法によって評価することができる。
【０２７１】
【表６】
0005932636.tif 000044
0005932636.tif 000045
0005932636.tif 000046
0005932636.tif 000047
0005932636.tif 000048
0005932636.tif 000049
0005932636.tif 000050
0005932636.tif 000051
0005932636.tif 000052
0005932636.tif 000053
0005932636.tif 000054
0005932636.tif 000055
0005932636.tif 000056
0005932636.tif 000057
0005932636.tif 000058
0005932636.tif 000059
0005932636.tif 000060
0005932636.tif 000061
0005932636.tif 000062
0005932636.tif 000063
【表７】
0005932636.tif 000064
0005932636.tif 000065
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【０２７２】
本明細書中の変数の定義における要素のリストの説明は、いずれか１つの要素又は記載された要素の組み合わせとしての変数の定義を包含する。本明細書中の要素、又は実施形態の説明は、いずれか１つの要素若しくは実施形態又は任意の他の要素、実施形態若しくはそれらの一部との組み合わせを包含する。
【０２７３】
これらに限定されるものではないが、抄録、論文、雑誌、刊行物、テキスト、専門書、技術的データシート、インターネットウェブサイト、データベース及び特許、特許出願、及び特許公報をはじめとする本明細書中の全ての引用文献は、印刷物、電子的、コンピュータ可読記憶媒体又は他の形態であるかに関わらず、参照することによってそれらの全体として本明細書中に明らかに組み込まれる。
【０２７４】
本発明を具体的な実施例を参照して開示したが、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく本発明の他の実施形態及び変形を他の当業者らが考案できることは明らかである。特許請求の範囲は、そのような実施形態及び等価な変形を包含すると解釈されるものである。
【図１Ａ】
0005932636.tif 000076
【図１Ｂ】
0005932636.tif 000077
【図１Ｃ】
0005932636.tif 000078
【図１Ｄ】
0005932636.tif 000079
【図１Ｅ】
0005932636.tif 000080
【図２Ａ】
0005932636.tif 000081
【図２Ｂ】
0005932636.tif 000082
【図２Ｃ】
0005932636.tif 000083
【図３】
0005932636.tif 000084