(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾式混合粉砕物であるユビデカレノン、またはコエンザイムＱ１０ないしＣｏＱ１０に基づく三元組成物であって、ＣｏＱ１０、マルトデキストリンから選択される１以上の特定の親水性キャリア、スクロースエステルから選択される１以上のアジュバント剤の３つの成分のみを含むことを特徴とする三元組成物。 
【請求項２】
ＣｏＱ１０、マルトデキストリンから選択される１以上の特定の親水性キャリア、およびスクロースエステルから選択される１以上のアジュバント剤の３つの成分のみを乾式混合粉砕することを特徴とする三元組成物の製造方法。 
【請求項３】
請求項１記載の組成物であって、５％から３０％の重量％のＣｏＱ１０を備えることを特徴とする組成物。 
【請求項４】
請求項１記載の組成物であって、７．５％から２０％の重量％のＣｏＱ１０を備えることを特徴とする組成物。 
【請求項５】
請求項１記載の組成物であって、１０％から１５％の重量％のＣｏＱ１０を備えることを特徴とする組成物。 
【請求項６】
請求項１または３ないし５のいずれか１項記載の組成物であって、５％から３０％の重量％の前記スクロースエステルから選択される１以上のアジュバント剤を備えることを特徴とする組成物。 
【請求項７】
請求項１または３ないし６のいずれか１項記載の組成物であって、７．５％から２０％の重量％の前記スクロースエステルから選択される１以上のアジュバント剤を備えることを特徴とする組成物。 
【請求項８】
請求項１または３ないし７のいずれか１項記載の組成物であって、１０％から１５％の重量％の前記スクロースエステルから選択される１以上のアジュバント剤を備えることを特徴とする組成物。 
【請求項９】
請求項１または３ないし８のいずれか１項記載の組成物であって、ＣｏＱ１０および前記スクロースエステルから選択される混合粉砕アジュバント剤の所与の重量％と、前記マルトデキストリン中の親水性キャリアの重量％との合計が、１００重量％であることを特徴とする組成物。 
【請求項１０】
請求項１または３ないし９のいずれか１項記載の組成物であって、前記ＣｏＱ１０と前記スクロースエステルとの重量％は等しいことを特徴とする組成物。 
【請求項１１】
請求項１または３ないし９のいずれか１項記載の組成物であって、前記ＣｏＱ１０と前記スクロースエステルとの重量％は互いに異なることを特徴とする組成物。 
【請求項１２】
請求項１または３ないし１１のいずれか１項記載の組成物であって、前記選択されるスクロースエステルは、スクロースモノパルミテート、スクロースモノステアレート、スクロースジパルミテート、スクロースジステアレート、スクロースアルキレート、またはこれらの２以上の混合の中から１以上選択されたものであることを特徴とする組成物。 
【請求項１３】
請求項１または３ないし１２のいずれか１項記載の組成物であって、治療医薬処置の用途に使用されることを特徴とする組成物。 
【請求項１４】
請求項１または３ないし１３のいずれか１項記載の組成物であって、ダイエット処置または食事栄養補助サプリメントの用途に使用されることを特徴とする組成物。 
【請求項１５】
請求項１または３ないし１４のいずれか１項記載の組成物であって、美容処置の用途に使用されることを特徴とする組成物。 
【請求項１６】
請求項１または３ないし１５のいずれか１項記載の組成物であって、獣医用治療処置、ダイエットまたは食事栄養補助サプリメントに使用されることを特徴とする組成物。 
【請求項１７】
請求項１または３ないし１６のいずれか１項記載の三元組成物と、以下とを備える製剤：
ビタミンＢ群の１以上のビタミン、マグネシウム、カリウム、亜鉛、セレン、カルシウム、フッ素、リン、その他のミネラルまたは金属から選ばれた１以上のミネラルまたは金属と、以下の群から選択される１以上の物質：
クレアチン、カルニチン、ガンマオリザノール、リポ酸、コリン、カルノシン、フォ
スファチジルセリン、ルテイン、リコピン、レスベラトロール、その他の補助栄養素、抗酸化剤、必須脂肪酸オメガ−３および／またはオメガ−６、ブルーベリー、朝鮮人参、イチョウ、イワベンケイ、ボスウェリアセラータ、その他の植物性物質、その抽出物および／または調合物、イースト、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、ソルビトール、その他の甘味強化剤、アミノ酸、分岐（ｂｒａｎｃｈｅｄ）または修飾（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）アミノ酸。 
【請求項１８】
請求項１または３ないし１６のいずれか１項記載の三元組成物と、以下とを備える製剤： 
−１以上のビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１２を含むビタミンＢ群のビタミン、 
−クレアチン 
−朝鮮人参、 
−マグネシウムおよび 
−カリウム。 
【請求項１９】
請求項１または３ないし１６のいずれか１項記載の三元組成物と以下とを備える製剤： 
−コリン、 
−Ｌ−アルギニン、 
−ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１２を１以上含むビタミンＢ群のビタミン、 
−ビタミンＡ、 
−ビタミンＥ、 
−セレン、 
−亜鉛、 
−マグネシウム、および 
−イチョウ。 
【請求項２０】
請求項１または３ないし１６のいずれか１項記載の三元組成物と以下とを備える製剤： 
−カルニチン、 
−カルノシン、 
−マグネシウム、 
−亜鉛およびカリウム 
−ビタミンＢ１、Ｂ１２、ＣおよびＥ。 
【請求項２１】
請求項１または３ないし１６のいずれか１項記載の三元組成物と以下とを備える製剤： 
−ルテイン、 
−ブルーベリーの抽出物、 
−ビタミンＡおよびビタミンＢ１２、 
−亜鉛。 
【請求項２２】
請求項１または３ないし１６のいずれか１項記載の三元組成物と以下とを備え、ボスウェリアセラータを含むまたは含まない製剤： 
−オメガ−３、 
−ビタミンＡ，Ｂ３、Ｂ５、ＣおよびＤ、Ｈ、 
−カルシウム、 
−フッ素、 
−リンおよびマグネシウム、 
−キシリトール。 
【請求項２３】
請求項１または３ないし１６のいずれか１項記載の三元組成物と、ビタミンＡとから構成される製剤。 
【請求項２４】
ユビデカレノン、またはコエンザイムＱ１０ないしＣｏＱ１０に基づく三元組成物を調合する方法であって、 
該方法は、ＣｏＱ１０と、マルトデキストリンから選択される１以上の特定の親水性キャリア、およびスクロースエステルから選択される１以上のアジュバント剤の３つの成分のみを用いて、混合により前記三元組成物を作製する工程を提供することを特徴とする方法。 
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、該方法は、ＣｏＱ１０と、マルトデキストリンから選択される１以上の特定の親水性キャリアと、スクロースエステルから選択される１以上のアジュバント剤とを、同時に乾式混合粉砕することを特徴とする方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ユビデカレノン（以下、「コエンザイムＱ１０またはＣｏＱ１０」という。）に基づく組成物に関し、特に、ただしこれに限定されることはないが、栄養、またはダイエット、美容、健康、医薬および獣医分野における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
コエンザイムＱ１０、約５０℃の融点を有する黄色結晶粉、は、ミトコンドリア内膜に見られるビタミン類似の脂溶性物質である。ここで、コエンザイムＱ１０は、酸化的リン酸化反応における電子伝達に関連する構成因子としての機能を果たす。このため、コエンザイムＱ１０の高ミトコンドリアレベルは、細胞エネルギー準位を上昇させ、酸化ストレスから保護する。ＣｏＱ１０は食物サプリメント、抗酸化、および狭心症、高血圧、鬱血性心不全等の心臓血管疾患治療に使用される。ＣｏＱ１０は、その高分子量および低水溶性のため、特に水で不溶性であり、胃腸管により吸収され難い。このため、経口投与のための製剤の開発が課題である。
【０００３】
経口投与可能な構造にＣｏＱ１０を製剤するための多くの取り組みが公知である。
【０００４】
現在、ＣｏＱ１０食物サプリメントとして、オイルベースの、または粉末で充填されたカプセル、およびまたタブレット型が市場に出ている。しかしながら、こうした製剤の口腔内溶解性および生体利用効率は極めて多様である。
【０００５】
例えば、公知の製剤ストラテジは、以下を含む：大豆レシチンによる可溶化システム、ヒマシ油水素化ポリオシメチレン（６０）でのＣｏＱ１０のミセル溶液、卵黄のリン脂質と乳化された大豆油として調合された脂質ミクロスフェア、再分散性乾性エマルジョン、シクロデキストリンでのＣｏＱ１２錯体形成、医薬自己乳化剤輸送システム、およびポリソルベート８０と中鎖トリグリセドとの混合のＣＱ１０の可溶化構造。
【０００６】
例えば、以下が公知である：科学論文「アラビアガムを用いたコエンザイムＱ１０の乳化がラットおよびヒトの生体利用効率を上昇させ食品加工適合性を改良する」Ｊ．Ｎｕｔｒ．Ｓｃｉ、Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ、５６、４１−４７、２０１０年、および「食品産業で使用される脂質および乳化剤での乳化によるコエンザイムＱ１０の経口生体利用効率の改良」ＬＷＴ−食品科学技術  ４２（２００９）３８５−３９０、および特許出願ＥＰ−Ａ−１７８２８０３、ＧＢ−Ａ−２４０２３３４、ＵＳ−Ａ−２００７／２０２１６６、ＵＳ−Ａ−２００８／２４８０１３、ＵＳ−Ａ−２００９／０５４５３０、ＵＳ−Ａ−２００９／１８６００９、ＷＯ−Ａ−０２／０６７８６４、ＷＯ−Ａ−９８／０３１７０およびＷＯ−Ａ−２００７／０８６６８９。
【０００７】
しかしながら、これらの製剤の大部分では、これらの油性の性質及び低水溶性に由来して、あるいは適切な溶解手段がないことに由来して、その溶解プロファイルは報告されていない。さらに、これらの取り組みは、長時間かつ高価な処置を必要とする。
【０００８】
特に、ＷＯ−Ａ−２００７／０８６６８９（ＷＯ’６８９）は、エタノールとジクロロメタン溶剤と後続する噴霧乾燥を用いて得られる組成物を開示する。このＷＯ’６８９の組成物は、５つの化合物、すなわち、親水性ポリマーであるヒドリキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＬＢ＝１２である脂肪酸のスクロースエステル、ＣｏＱ１０、酢酸ＤＬ−アルファトコフェロール（ビタミンＥ）、および二酸化ケイ素（シリカまたはシロイド）から形成される。ＷＯ−Ａ−２００７／０８６６８９は、親水性ポリマーとしてのマルトデキストリンの使用に言及するが、可能性あるマルトデキストリンの組成物の特定の例、またはそれに関する実験データを開示するものではない。
【０００９】
したがって、本技術分野においては、一方でＣｏＱ１０の溶解および分解を向上すると共に、他方でこれらを効率よく、迅速かつ経済的に生産することのできる、ユビデカレノンに基づく組成物を供給し、およびこれを調合する方法を完成させることについての大きな要望がある。
【００１０】
水中または有機的環境での低溶解度を有する実質的な有効成分を備える微粉末状の組成物を調合することに関する永年の技術的課題を解決するため、乾式混合粉砕の処理が研究され完成されてきた。ここでこの有効成分は、問題となる有効成分の化学物理特性に依存して、親水性または疎水性キャリアに含まれ、混合粉砕補助物質の存在により、混合粉砕時間を劇的に低減すると共に、有効成分の安定性について顕著な利点をもたらす。
【００１１】
この処理は、国際出願ＷＯ−Ａ−０３／０９７０１２（ＷＯ’０１２）に開示されており、有効成分／キャリア／補助混合粉砕物質を含む三元組成物を得ることができる。その溶解および分解の特性は、対応する有効成分／キャリアの二元組成物より大幅に優れている。これに続き、上記の処理を、ユビデカレノンを含む抗酸化剤に適用して、水中で容易に分散しておそらく水中で溶解性である微粉末状の組成物が得られることがまた、発見された。得られた組成物は、国際出願ＷＯ−Ａ−２００７／００９９９７（ＷＯ’９９７）に開示されているとおり、溶液中での同じ有効成分の含有量とした場合、抗酸化力の著しい向上を示した。
ＷＯ−Ａ−２０１２／０６３２１７は、発声障害および嗅覚器官障害を処置するための、コエンザイムＱ１０、マルトデキストリン、糖エステル、二塩基リン酸カルシウム、ビタミンＡおよびコロイド状シリカを含む組成物を開示する。
日本公開公報２００５−１１２７４４号は、湿式造粒により１２から３０ｗ／ｗ％のユビデカレノン、顆粒内賦形剤（ラクトース、スクロース、Ｄ−マンニトール、キシリトール等）、結合剤（マルトデキストリン、水溶性セルロース等）から製造した顆粒と、例えばカルメロースカルシウムまたはクロスカルメロースナトリウムのような崩壊剤、および例えばスクロース脂肪酸エステルまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤から調合されるユビデカレノンタブレットを開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
このため、本発明の目的は、ユビデカレノンに基づく微粉末状の組成物であって、特定の割合で、少なくとも特定の親水性キャリアと少なくともアジュバント剤を備える組成物を得て、従来技術の欠点を解決し、特に従来技術で得られた組成物と比較してさらに溶解度が高く、それにより組成物のミトコンドリア膜への浸透能力の向上を示すことにある。
【００１３】
本発明の目的はまた、美容、医薬、ダイエット、食事、及び獣医分野における処置への用途の組成物を得ることにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本出願人は、本発明を考案、試験および具体化して、従来技術の欠点を克服し、これらおよび他の目的および利点を得た。
【００１５】
別に定義されない限り、ここおよび以下使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者により通常理解されるのと同じ意味を有する。ここで開示されるものと同等または均等の方法および材料が、本発明の実施および試験で使用され得るとしても、これらの方法および材料は、以下において例示として開示される。不一致の場合には、本出願が、その定義を含み、優先する。これら材料、方法および実施例は、純粋に説明の目的を有し、限定的に理解されてはならない。
【００１６】
「〜を備える」の用語およびこの用語の変型、例えば「備え」および「備えている」は、本明細書の文脈または使用においてこの用語の限定的な解釈が要求されない限り、明示されたもの全てを含むことを示すが、それ以外のものを排除するものではない。
【００１７】
「〜から構成される」の用語およびこの用語の変型、例えば「構成され」および「構成されている」は、明示されたもの全てを含むことを示すが、それ以外のものを排除するものではない。
【００１８】
本発明は、独立クレームに規定されると共に特徴付けられ、他方、従属クレームは本発明の他の特徴または主たる発明思想に対する変形例を記述する。
【００１９】
上記の目的に従って、ここで開示される実施形態は、ここで開示される他の実施形態と組み合わせられ得るが、ユビデカレノン（以下、コエンザイムＱ１０ないしＣｏＱ１０ともいう。）に基づく組成物であって、特定の重量／重量(w／w)比率で、ＣｏＱ１０と、マルトデキストリンの類から選択される１以上の特定の親水性キャリアと、スクロースエステルの類から選択される１以上のアジュバント剤とを備えるまたはこれらから構成される組成物を提供する。
【００２０】
ここでおよび以下において、スクロースエステルとは、通常無味無臭の白色粉として見出される上位の有機酸を有するスクロースのエステルを意味する。スクロースエステルは通常、乳化特性を有する。
【００２１】
本出願人は、本発明に係る三元組成物、および特にこれにＣｏＱ１０を含有するものが、従来技術で得られた組成物と比較して溶解性の著しい向上を示すことを発見し、その組成物のミトコンドリア膜に対する浸透能力にも、著しい向上を発見した。換言すれば、本発明に係る三元組成物において、ＣｏＱ１０は、テルクラトレーション(ｔｅｒｃｌａｔｒａｔｉｏｎ)される、すなわち、ＣｏＱ１０はテルクラトレートすることにより、水溶性が向上する。従って、ＣｏＱ１０はより吸収性を有し、同じ投与量を仮定するとその生体利用効率が向上する。
【００２２】
ここでおよび以下において、本発明に係る三元組成物は、主成分として、上記の成分ＣｏＱ１０、マルトデキストリンおよびスクロースエステルのみを提供することを意図するが、しかしながら、いくつかの実施形態の変型例において、例えば食品栄養補助としての所望の製品を得るため、治療医薬使用のため、または獣医用途のため、本発明に係る組成物が他の補助成分と関連付けられ、組み合わせられ、または混合され得ることを排除するものではない。
【００２３】
ある実施形態において、ここで開示される他の実施形態と組み合わせられ得るが、本発明に係る組成物は、三元組成物であり、３つの成分または成分類から構成される。すなわち、ＣｏＱ１０、マルトデキストリン類から選択される１以上の特定の親水性キャリア、およびスクロースエステル類から選択される１以上のアジュバント剤から構成される。ここでおよび以下において、三元組成物との表現は、本発明に係る組成物であって、ＣｏＱ１０、マルトデキストリン類から選択される１以上の特定の親水性キャリア、およびスクロースエステル類から選択される１以上のアジュバント剤から構成される組成物を意味する。
【００２４】
ある実施形態において、ここで開示される他の実施形態と組み合わせられ得るが、本発明に係る組成物は、ＣｏＱ１０、マルトデキストリン類から選択される１以上の特定の親水性キャリア、およびスクロースエステル類から選択される１以上のアジュバント剤から構成される。この組成物は、例えば他の有効成分または補助物質である、以下の群から選択される１以上の物質と組み合わされまたは混合されて、製剤または製品を作製するために使用され得る：ビタミン、ミネラルまたは金属、例えばマグネシウム、カリウム、亜鉛、セレン、カルシウム、フッ素、リン、補助栄養素、例えばクレアチン、カルニチン、ガンマオリザノール、リポ酸、コリン、カルノシン、フォスファチジルセリン、ルテイン、リコピン、レスベラトロール、他の抗酸化剤、必須脂肪酸オメガ−３、例えばＥＰＡおよび／またはＤＨＡおよびオメガ−６、植物性物質、抽出物および／または調合物、例えばブルーベリー、朝鮮人参、イチョウ、イワベンケイ、ボスウェリアセラータ、イーストの抽出物、甘味強化剤、例えばキシリトール、エリトリトール、マンニトール、ソルビトール、アミノ酸、分岐または修飾アミノ酸、または他の有効成分または補助物質。
【００２５】
本発明に係る三元組成物を含む製剤中に使用し得るビタミンは、例えば、以下を備える群の1以上のビタミンから選択され得る：ビタミンＡ、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、（ＰＰ、ナイアシン）、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１２を含むビタミンＢ群のビタミン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＨ。
【００２６】
有効成分については、本発明に係る組成物は、製剤中の上記他の物質と関連し、または混合され、または組み合わせられることを意図するものであり、一方、補助物質については、本発明に係る組成物は、これに加えて、上記他の物質を備え得ることを意図するものである。
【００２７】
本発明のある実施形態は、重量比５％から３０％を備える重量％のＣｏＱ１０を提供する。
【００２８】
本発明の他の実施形態は、重量比７．５％から２０％を備える重量％のＣｏＱ１０を提供する。
【００２９】
本発明の他の実施形態は、重量比１０％から１５％を備える重量％のＣｏＱ１０を提供する。
【００３０】
本発明のある実施形態は、重量比５％から３０％を備える重量％のスクロースエステル類から選択された１以上のアジュバント剤を提供する。
【００３１】
本発明の他の実施形態は、重量比７．５％から２０％を備える重量％のスクロースエステル類から選択された１以上のアジュバント剤を提供する。
【００３２】
本発明の他の実施形態は、重量比１０％から１５％を備える重量％のスクロースエステル類から選択された１以上のアジュバント剤を提供する。
【００３３】
ある実施形態において、ＣｏＱ１０およびスクロースエステル類から選択される混合粉砕アジュバント剤の重量％を所与とすると、マルトデキストリン類から選択される親水性キャリアの本発明に係る組成物の重量％との合計は１００重量％である。
【００３４】
ある実施形態において、本発明に係る組成物中のＣｏＱ１０とスクロースエステルとの重量％は等しい。他の実施形態において、本発明に係る組成物中のＣｏＱ１０とスクロースエステルとの重量％は互いに異なる。
【００３５】
ある実施形態において、スクロースエステルは、スクロースモノパルミテート、スクロースモノステアレート、スクロースジパルミテート、スクロースジステアレート、スクロースアルキレートまたはこれらの２以上の混合物の中から、1以上選択されたものである。
【００３６】
また、本発明の趣旨において、ユビデカレノン、またはコエンザイムＱ１０ないしＣｏＱ１０に基づく組成物を調合する方法であって、ＣｏＱ１０と、マルトデキストリン類から選択される1以上の特定親水性キャリアと、およびスクロースエステル類から選択される1以上のアジュバント剤を使用する方法が提供される。
【００３７】
本発明に係る組成物は、出願ＷＯ’０１２およびＷＯ’９９７に開示されるような、例えば乾式混合粉砕（これら出願の全体は本願開示に参照として組み込まれる）、押出し、混練または他の技術を用いて得ることができる。
【００３８】
ある実施形態において、乾式混合粉砕は、スクロースエステルのような混合粉砕補助物質の存在下で、ＣｏＱ１０のような有効成分が、マルトデキストリンのような親水性キャリアに含有されることを提供し得る。これにより、混合粉砕時間の劇的な低減が、有効成分の安定性という優れた効果と共にもたらされる。
【００３９】
ある実施形態において、本発明の保護の領域の非限定的例であることを前提として、乾式混合粉砕は、溶媒を使用せず、成分の加熱も引き起こさないため、本発明に特に好適な技術であり、大いに有利である。この場合、組成物の３つの成分：ＣｏＱ１０、マルトデキストリン、およびスクロースエステルを同時に混合粉砕することは、スクロースエステルを、混合粉砕されたＣＯＱ１０およびマルトデキストリンの二成分系とは分けて混合粉砕することと比較して、有利である。実際には、このようにしてスクロースエステルは、混合粉砕アジュバント剤としてより積極的役割を果たす。この混合粉砕技術はまた、有効成分の溶解性および放出性の点で利点をもたらす。
【００４０】
本発明に係る粉末の組成物は、それ自体として作り上げられてもよく、または許容添加剤と混合されてもよい。この組成物は、経口投与に好適なあらゆる形態、で適切に製剤されてよい。形態とは、固形物、例えば粉末、顆粒、小袋、スティックパック、カプセルや、時間依存ないしｐＨ依存の、或いはフィルムで覆われた、または胃保護、結腸特異の、考えうる通常放出または徐放性の、または多層放出性のタブレット、チューイングガムまたはキャンディー、または液状物、例えばシロップ、ドロップ、エリキシル剤、一般的な液剤および懸濁液を含む。
【００４１】
さらに、本発明に係る組成物は、他の製剤、例えばクリーム、軟膏、ゲル、ペースト、水性クリーム、エマルジョン、セラム、フェースパウダー、スプレー等、坐薬、膣坐薬、経皮貼付等、練り歯磨き、歯周ゲル、マウスウォッシュに包含され得る。
【００４２】
本発明に係る組成物は、それ自体として作り上げられる、または許容添加剤と混合されて好適に製剤され、食物およびダイエット補助剤に好適なあらゆる構造で使用され得る。
【００４３】
食物またはダイエット栄養補助剤に使用される場合、本発明に係る組成物と関連付けられ、混合され、または組み合わせられ得る有効または補助的な成分または物質の例は、以下を備える群に含まれる：コリンまたはシチルコリン、Ｌアルギニン、クレアチン、イチョウ、朝鮮人参、イワベンケイ、ボスウェリアセラータ、ブルーベリー抽出物、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３（ＰＰまたはナイアシン）、Ｂ５、Ｂ６，Ｂ１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、生酵母、マグネシウム、セレン、亜鉛、カリウム、カルシウム。
【００４４】
食物またはダイエット栄養補助の用途での本発明に係る組成物の他の特定の特徴は、特定の疾病に関連した或いは関連していない、衰弱または疲労の状態における補助薬物療法を提供する。
【００４５】
食物またはダイエット栄養補助の用途での本発明に係る組成物の他の特定の特徴は、平衡感覚障害および難聴および耳鳴りへの補助薬物療法を提供する。
【００４６】
食物またはダイエット栄養補助の用途での本発明に係る組成物の他の特定の特徴は、発声困難への補助薬物療法を提供する。
【００４７】
さらに、本発明に係る粉末の組成物は、それ自体で作り上げられる、または許容添加剤と混合されて適切に製剤され、美容用途に適切なあらゆる構造で使用され得る。
【００４８】
本発明に係る組成物の美容用途のための特定の特徴は、修復および組織変性プロセスへの美容処置を提供する。
【００４９】
美容用途のための本発明に係る組成物の他の特定の特徴は、皮膚の加齢を抑止する（アンチエイジング）処置を提供する。
【００５０】
美容用途のための本発明に係る組成物の他の特定の特徴は、美容)皺取り処置を提供する。
【００５１】
最後に、それ自体で作り上げられ、またはいったんその三元構造で作製され、許容添加剤と混合されて適切に製剤された本発明に係る粉末組成物は、医薬用途、恐らくまた獣医用途に適切なあらゆる構造（形式）で使用され得る。
【００５２】
ここに開示されるある実施形態は、本発明に係る三元組成物と、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３（ＰＰまたはナイアシン）、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１２の１または複数を含むビタミンＢ群のビタミン、クレアチン、朝鮮人参、マグネシウム、およびカリウムを備える製剤を提供し得る。この製剤は、例えば仕事量や研究活動量の増大などの心理的肉体的ストレス、または特定の病状に関連した或いは関連していない疲労状態の処置での用途に例えば提供され得る。
【００５３】
ここに開示されるある実施形態は、本発明に係る三元組成物と、コリン、Ｌ−アルギニン、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３（ＰＰまたはナイアシン）、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１２の１または複数を含むビタミンＢ群のビタミン、ビタミンＡ、ビタミンＥ，セレン、亜鉛、マグネシウム、およびイチョウを備える製剤を提供し得る。この製剤は、例えば耳鳴りや他の聴覚障害の場合の進行性難聴を抑制するアジュバント剤として提供され得る。
【００５４】
ここに開示されるある実施形態は、本発明に係る三元組成物と、カルニチン、カルノシン、マグネシウム、亜鉛およびカリウム、ビタミンＢ１、Ｂ１２、ＣおよびＥを備える製剤を提供し得る。この製剤は、例えば正常な心臓機能を維持する用途に提供され得る。
【００５５】
ここに開示されるある実施形態は、本発明に係る三元組成物と、ルテイン、ブルーベリー抽出物、ビタミンＡおよびＢ１２および亜鉛を備える製剤を提供し得る。この製剤は、例えば正常な視力を維持する用途に提供され得る。
【００５６】
ここに開示されるある実施形態は、本発明に係る三元組成物と、オメガ−３（ＥＰＡ、ＤＨＡ）、ビタミンＡ、Ｂ３、Ｂ５、ＣおよびＤ，Ｈ、カルシウム、フッ素、リンおよびマグネシウムおよびキシリトールを備え、ボスウェリアセラータを含有する或いは含有しない製剤を提供し得る。この製剤は、例えば、歯科用途に提供され得、歯の正常維持、石灰化維持、および歯肉の正常な機能に貢献し、歯肉後退の抑制に有効となり得る。
【００５７】
ここに開示されるある実施形態は、本発明に係る三元組成物と、ビタミンＡとを備える製剤を提供し得る。この製剤は、例えば、発声の分野でのアジュバント剤として、喉頭筋の疲労、および／または声の変化ないし発声困難の場合に、提供され得る。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】図１は、実施されたＤＲテストのグラフを示す図である。
【図２】図２は、以下を投与した後の基準値に対するＣｏＱ１０の増加を示す図である：ＣｏＱ１０自体（カラムＩ）、例１に見られるような本発明に従った組成物（カラムＩＩ）、および例Ａに見られるような組成物（カラムＩＩＩ）。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
本発明の特定の実施形態は、ＣｏＱ１０  １０重量％、スクロースエステル１０重量％、およびマルトデキストリン８０重量％を提供する。この特定の実施形態はまた、重量対重量（ｗ／ｗ）比率に関して、ＣｏＱ１０／マルトデキストリン／スクロースエステル  １／８／１、または簡単に１／８／１として参照される。
【００６０】
本発明の他の特定の実施形態は、ＣｏＱ１０  １５重量％、スクロースエステル５重量％、およびマルトデキストリン８０重量％を提供する。この特定の実施形態はまた、重量対重量（ｗ／ｗ）比率に関して、ＣｏＱ１０／マルトデキストリン／スクロースエステル  １．５／８／０．５として参照される。
【００６１】
本発明の他の特定の実施形態は、ＣｏＱ１０  ０．５重量％、スクロースエステル１５重量％、およびマルトデキストリン８０重量％を提供する。この特定の実施形態はまた、重量対重量（ｗ／ｗ）比率に関して、ＣｏＱ１０／マルトデキストリン／スクロースエステル  ０．５／８／１．５として参照される。
【００６２】
本発明の他の特定の実施形態は、ＣｏＱ１０  ５重量％、スクロースエステル５重量％、およびマルトデキストリン９０重量％を提供する。この特定の実施形態はまた、重量対重量（ｗ／ｗ）比率に関して、ＣｏＱ１０／マルトデキストリン／スクロースエステル  ０．５／９／０．５として参照される。
【００６３】
本発明の他の特定の実施形態は、ＣｏＱ１０  １５重量％、スクロースエステル１５重量％、およびマルトデキストリン７０重量％を提供する。この特定の実施形態はまた、重量対重量（ｗ／ｗ）比率に関して、ＣｏＱ１０／マルトデキストリン／スクロースエステル  １．５／７／０．５として参照される。
【００６４】
本発明の他の特定の実施形態は、ＣｏＱ１０  ２０重量％、スクロースエステル２０重量％、およびマルトデキストリン６０重量％を提供する。この特定の実施形態はまた、重量対重量（ｗ／ｗ）比率に関して、ＣｏＱ１０／マルトデキストリン／スクロースエステル  ２／６／２として参照される。
【００６５】
本発明の他の特定の実施形態は、ＣｏＱ１０  ２５重量％、スクロースエステル２５重量％、およびマルトデキストリン５０重量％を提供する。この特定の実施形態はまた、重量対重量（ｗ／ｗ）比率に関して、ＣｏＱ１０／マルトデキストリン／スクロースエステル  ２．５／５／２．５として参照される。
【００６６】
本発明の他の特定の実施形態は、ＣｏＱ１０  ３０重量％、スクロースエステル２０重量％、およびマルトデキストリン５０重量％を提供する。この特定の実施形態はまた、重量対重量（ｗ／ｗ）比率に関して、ＣｏＱ１０／マルトデキストリン／スクロースエステル  ３／５／２として参照される。
【００６７】
本発明の他の特定の実施形態は、ＣｏＱ１０  ２０重量％、スクロースエステル３０重量％、およびマルトデキストリン５０重量％を提供する。この特定の実施形態はまた、重量対重量（ｗ／ｗ）比率に関して、ＣｏＱ１０／マルトデキストリン／スクロースエステル  ２／５／３として参照される。
【００６８】
いくつかの実施形態は、ここで開示される他の実施形態と組み合わせられ得るが、スクロースエステル、または１４から１６のＨＬＢ値を備えたスクロースエステルの混合物を使用することを提供し得る。
【００６９】
（実施例）
例１：本発明に従った組成物  １／８／１
コエンザイムＱ１０／マルトデキストリン／スクロースエステルの三元組成物  １／８／１
実施形態の非限定的構造において、本例の三元組成物の調合のため、混合粉砕技術が適用され、ｗ／ｗ比率が１／８／１であるコエンザイムＱ１０（１．５ｇ）、マルトデキストリン（１２ｇ）およびスクロースエステル（１．５ｇ）の混合物１５ｇが、例えば回転体を有するミキサーを使用することで得られ、遊星ミルのジャーに装填されて、３０分間２００ｒｐｍの速度で機械的化学的活性化を受ける。このプロセスの終了時、微粉末状の製品が排出され篩過される。三元組成物材料  コエンザイムｑ１０／マルトデキストリン／グリシンが、１／８／１のｗ／ｗ比率で、１０重量％のコエンザイムｑ１０力価で得られる。
【００７０】
（比較例）
例Ａ（ＷＯ’９９７に基づく従来技術）：ユビデカレノン／コポビドン(ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ)／グリシンの三元組成物  １／８／１
本例の三元組成物の調合のため、ｗ／ｗ比率が１／８／１であるユビデカレノン（１．５ｇ）、コポビドン（１２ｇ）およびグリシン（１．５ｇ）の混合物１５ｇが、回転体を有するミキサーを使用して得られ、遊星ミルのジャーに装填されて、例１で適用されたのと同じ条件下で機械的化学的活性化を受ける。このプロセスの終了時、微粉末状の製品が排出され篩過される。三元組成物材料  ユビデカレノン／コポビドン／グリシンが、１／８／１のｗ／ｗ比率で、１０％のユビデカレノン力価で得られる。
【００７１】
例Ｂ（例Ａのキャリア成分を本発明で使用されるキャリアに置換したもの）：ユビデカレノン／マルトデキストリン／グリシンの三元組成物  １／８／１
本例の三元組成物の調合のため、ｗ／ｗ比率が１／８／１であるユビデカレノン（１．５ｇ）、マルトデキストリン（１２ｇ）およびグリシン（１．５ｇ）の混合物１５ｇが、回転体を有するミキサーを使用して得られ、遊星ミルのジャーに装填されて、例１で適用されたのと同じ条件下で機械的化学的活性化を受ける。このプロセスの終了時、微粉末状の製品が排出され篩過される。三元組成物材料  ユビデカレノン／マルトデキストリン／グリシンが、１／８／１のｗ／ｗ比率で、１０％のユビデカレノン力価で得られる。
【００７２】
例Ｃ（例Ａの三元成分を本発明で使用される三元成分に置換したもの）：ユビデカレノン／コポビドン／グリシンの三元組成物  １／８／１
本例の三元組成物の調合のため、ｗ／ｗ比率が１／８／１であるユビデカレノン（１．５ｇ）、コポビドン（１２ｇ）およびスクロースエステル（１．５ｇ）の混合物１５ｇが、回転体を有するミキサーを使用して得られ、遊星ミルのジャーに装填されて、例１で適用されたのと同じ条件下で機械的化学的活性化を受ける。このプロセスの終了時、微粉末状の製品が排出され篩過される。三元組成物材料  ユビデカレノン／コポビドン／スクロースエステルが、１／８／１のｗ／ｗ比率で、１０％のユビデカレノン力価で得られる。
【００７３】
例Ｄ（乳化剤の効果）：ユビデカレノン／スクロースエステルの二元組成物  １／１
本例の二元組成物の調合のため、ｗ／ｗ比率が１／１であるユビデカレノン（７．５ｇ）、およびスクロースエステル（７．５ｇ）の混合物１５ｇが、回転体を有するミキサーを使用して得られ、遊星ミルのジャーに装填されて、例１で適用されたのと同じ条件下で機械的化学的活性化を受ける。このプロセスの終了時、微粉末状の製品が排出され篩過される。二元組成物材料  ユビデカレノン／スクロースエステルが、１／１のｗ／ｗ比率で得られる。
【００７４】
ＷＯ’６８９に基づく従来技術との比較のための例Ｅ：
ここで、ＷＯ’６８９の例２７および２８に基づいて作製された、いくつかの比較例（Ａ１−Ｆ１−Ａ２−Ｇ２）、およびこれら例のいくつかの変型例を示す。これらは、ＷＯ’６８９で使用された五元組成物に対する、ユビデカレノン、スクロースエステルおよびマルトデキストリンから成る三元組成物の観点から、およびまたＷＯ’６８９で使用された溶剤および噴霧乾燥を用いた技術と比較した、混合粉砕に基づく使用技術の観点から、本発明における相違と利点を示すことを意図する。
【００７５】
以下、次の略記が使用され得る：ｓｉｌｏｉｄ＝二酸化ケイ素またはシリカ、ｍｄｘ＝マルトデキストリン、ｈｐｍｃ＝ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｖｉｔ  Ｅ＝ビタミンＥまたはＤＬ−アルファ−酢酸トコフェロール。
【００７６】
以下で実施され検討される実験的試験および比較は、使用された技術（噴霧乾燥と比較した混合粉砕）にかかわりなく、ユビデカレノン（ＣｏＱ１０）、スクロースエステルおよびマルトデキストリンから成る三元組成物が、ＷＯ’６８９の五元組成物より優れていることを示す。また、マルトデキストリン類がｈｐｍｃより親水性ポリマーキャリアとして優れていることも示す。本発明に従った例１の組成物が、いかなる場合でも提案された他の例Ａ１−Ｆ１、Ａ２−Ｇ２より優れていることは明らかである。
【００７７】
混合粉砕を評価する比較例：
Ａ１  混合粉砕を用いたＷＯ’６８９の例２７の再現
ユビデカレノン／ｈｐｍｃ／スクロースエステル／ビタミンＥ／ｓｉｌｏｉｄの組成物  ３３．３／３１．２／３３．３／０．１／２
ユビデカレノン（９．９９ｇ、３３．３％）、ＨＰＭＣ（９．３６ｇ、３１．２％）、スクロースエステル（９．９９ｇ、３３．３％）、ビタミンＥ（０．０３ｇ、０．１％）およびｓｉｌｏｉｄ（０．６ｇ、２％）の混合物３０ｇが、回転体を有するミキサーを使用して得られ、遊星ミルのジャーに装填されて、例１で適用されたのと同じ条件下で機械的化学的活性化を受ける。このプロセスの終了時、微粉末状の生成物が排出され篩過される。混合材料  ユビデカレノン／ｈｐｍｃ／スクロースエステル／ビタミンＥ／ｓｉｌｏｉｄが、３３．３％のユビデカレノン力価で得られる。
【００７８】
Ｂ１  混合粉砕を用いたＷＯ’６８９の例２８の再現
ユビデカレノン／ｈｐｍｃ／スクロースエステル／ビタミンＥ／二酸化ケイ素の組成物  ２５／４７．９／２５／０．１／２
ユビデカレノン（７．５ｇ、２５％）、ＨＰＭＣ（１４．３７ｇ、４７．９％）、スクロースエステル（７．５ｇ、２５％）、ビタミンＥ（０．０３ｇ、０．１％）およびｓｉｌｏｉｄ（０．６ｇ、２％）の混合物３０ｇが、回転体を有するミキサーを使用して得られ、遊星ミルのジャーに装填されて、例１で適用されたのと同じ条件下で機械的化学的活性化を受ける。このプロセスの終了時、微粉末状の生成物が排出され篩過される。混合材料  ユビデカレノン／ｈｐｍｃ／スクロースエステル／ビタミンＥ／ｓｉｌｏｉｄが、２５％のユビデカレノン力価で得られる。
【００７９】
Ｃ１  ビタミンＥおよび二酸化ケイ素を除いたＷＯ’６８９の例２７との比較
ユビデカレノン／ＨＰＭＣ／スクロースエステルの三元組成物  ３３．３／３３．３／３３．３
ｗ／ｗ比率１／１／１であるユビデカレノン（１０ｇ、３３．３％）、ＨＰＭＣ（１０ｇ、３３．３％）およびスクロースエステル（１０ｇ、３３．３％）の混合物３０ｇが、回転体を有するミキサーを使用して得られ、遊星ミルのジャーに装填されて、例１で適用されたのと同じ条件下で機械的化学的活性化を受ける。このプロセスの終了時、微粉末状の生成物が排出され篩過される。混合三元材料  ユビデカレノン／ｈｐｍｃ／スクロースエステルが、３３．３％のユビデカレノン力価で得られる。
【００８０】
Ｄ１  ビタミンＥおよび二酸化ケイ素を除いたＷＯ’６８９の例２８との比較
ユビデカレノン／ＨＰＭＣ／スクロースエステルの三元組成物  ２５／５０／７５
ユビデカレノン（７．５ｇ、２５％）、ＨＰＭＣ（１５ｇ、５０％）およびスクロースエステル（７．５ｇ、２５％）の混合物３０ｇが、回転体を有するミキサーを使用して得られ、遊星ミルのジャーに装填されて、例１で適用されたのと同じ条件下で機械的化学的活性化を受ける。このプロセスの終了時、微粉末状の生成物が排出され篩過される。混合三元材料  ユビデカレノン／ｈｐｍｃ／スクロースエステルが、２５％のユビデカレノン力価で得られる。
【００８１】
Ｅ１  ビタミンＥおよび二酸化ケイ素を除き、ｈｐｍｃに替えてマルトデキストリンを用いたＷＯ’６８９の例２７との比較
ユビデカレノン／マルトデキストリン／スクロースエステルの三元組成物  ３３．３／３３．３／３３．３
ユビデカレノン（１０ｇ、３３．３％）、マルトデキストリン（１０ｇ、３３．３％）およびスクロースエステル（１０ｇ、３３．３％）の混合物３０ｇが、回転体を有するミキサーを使用して得られ、遊星ミルのジャーに装填されて、例１で適用されたのと同じ条件下で機械的化学的活性化を受ける。このプロセスの終了時、微粉末状の生成物が排出され篩過される。混合三元材料  ユビデカレノン／マルトデキストリン／スクロースエステルが、３３％のユビデカレノン力価で得られる。
【００８２】
Ｆ１  ビタミンＥおよび二酸化ケイ素を除き、ｈｐｍｃに替えてマルトデキストリンを用いたＷＯ’６８９の例２８との比較
ユビデカレノン／マルトデキストリン／スクロースエステルの三元組成物  ２５／５０／７５
ユビデカレノン（７．５ｇ、２５％）、マルトデキストリン（１５ｇ、５０％）およびスクロースエステル（７．５ｇ、２５％）の混合物３０ｇが、回転体を有するミキサーを使用して得られ、遊星ミルのジャーに装填されて、例１で適用されたのと同じ条件下で機械的化学的活性化を受ける。このプロセスの終了時、微粉末状の生成物が排出され篩過される。混合三元材料  ユビデカレノン／マルトデキストリン／スクロースエステルが、２５％のユビデカレノン力価で得られる。
【００８３】
共可溶化および噴霧乾燥技術を評価する比較例：
Ａ２  ＷＯ’６８９の例２７の再現
ユビデカレノン／ｈｐｍｃ／スクロースエステル／ビタミンＥ／二酸化ケイ素の組成物  ３３．３／３１．２／３３．３／０．１／２
ＨＰＭＣ（９．３６ｇ、３１．２％）を、スクロースエステル（９．９９ｇ、３３．３％）が添加されたエタノール２５０ｍｌ中で攪拌し、常温で分散させる。ユビデカレノン（９．９ｇ、３３．３％）を、２５０ｍｌの塩化メチレンに溶解し、この溶液を上述の溶液に加える。その後、ビタミンＥ（０．０３ｇ、０．１％）および二酸化ケイ素（０．６ｇ、２％）を添加し、全体を均質化する。その溶液を噴霧乾燥する。
【００８４】
Ｂ２  ＷＯ’６８９の例２８の再現
ユビデカレノン／ｈｐｍｃ／スクロースエステル／ビタミンＥ／二酸化ケイ素の組成物  ２５／４７．９／２５／０．１／２
ＨＰＭＣ（１４．３７ｇ、４７．９％）を、スクロースエステル（７．５ｇ、２５％）が添加されたエタノール４００ｍｌ中で攪拌し、常温で分散させる。ユビデカレノン（７・５ｇ、２５％）を、４００ｍｌの塩化メチレンに溶解し、この溶液を上述の溶液に加える。その後、ビタミンＥ（０．０３ｇ、０．１％）および二酸化ケイ素（０．６ｇ、２％）を添加し、全体を均質化する。その溶液を噴霧乾燥する。
【００８５】
Ｃ２  ビタミンＥおよび二酸化ケイ素を除いたＷＯ’６８９の例２７に類似の比較例
ユビデカレノン／ｈｐｍｃ／スクロースエステルの三元組成物  ３３．３／３３．３／３３．３
ＨＰＭＣ（１０ｇ、３３．３％）を、スクロースエステル（１０ｇ、３３．３％）が添加されたエタノール２５０ｍｌ中で攪拌し、常温で分散させる。ユビデカレノン（１０ｇ、３３．３％）を、２５０ｍｌの塩化メチレンに溶解し、この溶液を上述の溶液に加える。その溶液を噴霧乾燥する。
【００８６】
Ｄ２  ビタミンＥおよび二酸化ケイ素を除いたＷＯ’６８９の例２８に類似の比較例
ユビデカレノン／ｈｐｍｃ／スクロースエステルの三元組成物  ２５／５０／７５
ＨＰＭＣ（１５．０ｇ、５０％）を、スクロースエステル（７．５ｇ、２５％）が添加されたエタノール４００ｍｌ中で攪拌し、常温で分散させる。ユビデカレノン（７・５ｇ、２５％）を、４００ｍｌの塩化メチレンに溶解し、この溶液を上述の溶液に加える。その溶液を噴霧乾燥する。
【００８７】
Ｅ２  ビタミンＥおよび二酸化ケイ素を除き、ｈｐｍｃに替えてマルトデキストリンを用いたＷＯ’６８９の例２７に類似の比較例
ユビデカレノン／マルトデキストリン／スクロースエステルの三元組成物  ３３．３／３３．３／３３．３
マルトデキストリン（１０ｇ、３３．３％）を、スクロースエステル（１０ｇ、３３．３％）が添加されたエタノール２５０ｍｌ中で攪拌し、常温で分散させる。ユビデカレノン（１０ｇ、３３．３％）を、２５０ｍｌの塩化メチレンに溶解し、その溶液を上述の溶液に加える。その溶液を噴霧乾燥する。
【００８８】
Ｆ２  ビタミンＥおよび二酸化ケイ素を除き、ｈｐｍｃに替えてマルトデキストリンを用いたＷＯ‘６８９の例２８に類似の比較例
ユビデカレノン／マルトデキストリン／スクロースエステルの三元組成物  ２５／５０／７５
マルトデキストリン（１５．０ｇ、５０％）を、スクロースエステル（７．５ｇ、２５％）が添加されたエタノール４００ｍｌ中で攪拌し、常温で分散させる。ユビデカレノン（７・５ｇ、２５％）を、４００ｍｌの塩化メチレンで溶解し、その溶液を上述の溶液に加える。その溶液を噴霧乾燥する。
【００８９】
Ｇ２  本発明に従ったが噴霧乾燥技術を用いた例１に類似の比較例
ユビデカレノン／マルトデキストリン／スクロースエステルの三元組成物  １／８／１
マルトデキストリン（２４．０ｇ、８０％）を、スクロースエステル（３ｇ、１０％）が添加されたエタノール４００ｍｌ中で攪拌し、常温で分散させる。ユビデカレノン（３ｇ、１０％）を、２００ｍｌの塩化メチレンで溶解し、その溶液を上述の溶液に加える。その溶液を噴霧乾燥する。
【００９０】
本発明に従った組成物の実験的特性評価
溶解度
本発明に従った組成物の３７℃（生理学的温度）の水中の溶解度を、比較例中の組成物のものと比較した。
【００９１】
溶解度を分析するため、本発明に従った過剰量の組成物を３７℃の水中に粉末形態で投入し、沈殿物を得る。
【００９２】
１時間後および２４時間後（平衡状態）に、適切な分析方法（例えばＵＶまたはＨＰＬＣ分光光度法）で、溶液中溶け込んだコエンザイムＱ１０の最大量の検証を実行する。その結果が以下の表１に示されており、ここで本発明に従った組成物は、例１の例として示される。
【００９３】
表１
0005984956.tif 000002
【００９４】
表１の結果に基づき、本発明に係る組成物、この場合例１について、より高い溶解度が見出された。この有利な技術的効果は、従来技術において、例えばキャリアであるマルトデキストリンが従来のキャリアであるコポビドンより水溶性が高いという事のみから予測することは不可能であった。
【００９５】
実際、コポビドンをマルトデキストリンで置き換えた場合（例Ａおよび例Ｂの結果を参照）、２４時間後の溶解度は２２μｇ／ｍｌに等しく、このため例Ａ（５０μｇ／ｍｌ）より大幅に低い。
【００９６】
さらに、溶解度向上に関するこの有利な技術的効果はまた、スクロースエステルの乳化能力に基づいても予測することは不可能であった。なぜなら、例１と同じｗ／ｗ比率での例Ｄのような二元混合粉砕組成物は、１時間で４μｇ／ｍｌ、２４時間で１８μｇ／ｍｌの溶解度を有するからである。
【００９７】
同様に、例Ａと比較して、例Ｃの組成物において、スクロースエステルをグリシンで置き換えた場合にも、同じことが当てはまる。
【００９８】
理論により制約されることなく、本出願人は、本発明に従った組成物は、１時間後すでにほぼ最大の溶解度に到達し（２８０μｇ／ｍｌと２４時間後の３３０μｇ／ｍｌとを比較）、これより大幅に低い例Ａ（５０μｇ／ｍｌと２４時間後の１５０μｇ／ｍｌとを比較）と比べて、生体内(ｉｎ ｖｉｖｏ)において、はるかに容易に吸収されるものと信じる。なぜなら、胃腸管での移動時間を考慮すると、直ちに容易に利用可能であるからである。
【００９９】
表２および３は、上記の例Ｅ（Ａ１−Ｆ１、Ａ２−Ｇ２）と本発明に従った例１の間で、上記のように実施された溶解度テストの結果を示す。
【０１００】
表 2
0005984956.tif 000003
【０１０１】
表 3
0005984956.tif 000004
【０１０２】
上記のデータを考慮すると、混合粉砕および噴霧乾燥の双方に関して、最良の組成物は、本発明に従った例１の組成物１／８／１である。
【０１０３】
上記のデータに基づくとまた、マルトデキストリンの使用は、ｈｐｍｃと比較してより良好な溶解度をもたらす。理論に制約されることなく、マルトデキストリンのより良好な性能は、マルトデキストリン上の組成物の微粒子分布により説明し得る。これは、マルトデキストリンが水溶性であるため、水と接すると溶解を促進するためである。
【０１０４】
反対に、ｈｐｍｃは、ゲル化するだけでなく、完全に溶解したとしても、噴霧乾燥された場合には、ＣｏＱ１０をより密接に包含し、またゲル層も原因となるため、より遅く放出する。
【０１０５】
混合粉砕により得られるすべての三元製剤はまた、噴霧乾燥により調合されるそれらの同種の製剤より良好であることに留意すべきである：Ｆ２に対するＦ１、Ｅ２に対するＥ１、Ｄ２に対するＤ１、およびＣ２に対するＣ１を参照。
【０１０６】
ＣｏＱ１０の力価が上昇するが、その一方でキャリアが少ないため、従ってＣｏＱ１０の相互作用の可能性が低下することにより、その性能はわずかに悪化するものの、マルトデキストリンは常に、ｈｐｍｃより良好な挙動を示すことが認められ得る：混合粉砕については、Ｄ２に対するＦ２、Ｃ２に対するＥ２を、および噴霧乾燥については、Ｄ１に対するＦ１、Ｃ１に対するＥ１を参照。さらに、それらの結果は、混合粉砕が噴霧乾燥より良好であることを示す：Ｆ２に対するＦ１、Ｅ２に対するＥ１、Ｄ２に対するＤ１、およびＣ２に対するＣ１を参照。
【０１０７】
さらに、噴霧乾燥により得られる５成分(五元)の組成物の性能は、噴霧乾燥により得られる３成分（三元）の組成物の性能より悪化する：Ｄ２に対するＢ２、Ｃ２に対するＡ２参照。スクロースエステル、親水性キャリアおよびＣｏＱ１０以外の他の２つの成分は、性能を悪化させ、三元組成物の方が、噴霧乾燥または混合粉砕技術の使用にかかわりなく、優れていると結論できる。
【０１０８】
示されたデータから、噴霧乾燥により得られる５成分の組成物の性能が、混合粉砕により得られる５成分の組成物のものより良好であることもまた、明らかになる：Ａ１に対するＡ２、およびＢ１に対するＢ２参照。スクロースエステル、親水性キャリアおよびＣｏＱ１０以外の他の２つの成分は、混合粉砕の性能を悪化させ、そのため三元組成物を選択することが重要であると結論できる。
【０１０９】
最後に、混合粉砕により得られる三元組成物の性能は、混合粉砕により得られる五元組成物のものより良好である：Ｂ１に対するＤ１、およびＡ１に対するＣ１参照。このケースにおいても、スクロースエステル、親水性キャリアおよびＣｏＱ１０以外の他の２つの成分は、混合粉砕の性能を悪化させ、そのため三元組成物を選択することが重要であると結論できる。
【０１１０】
溶解速度テスト（ＤＲＴ）
例Ａ１−Ｆ１、Ａ２−Ｆ２で得られた粉末で、常に５０ｍｇのコエンザイムＱ１０を使用するよう重量測定し、溶解速度テストが実施された。
【０１１１】
５００ｍｌのｐＨ  １．２  の緩衝液を使用し、Ｔｗｅｅｎ８０、１％を添加し、３７℃に保ち、５０ｒｐｍの速度で攪拌した。１５、３０、６０および１２０分でアリコットを取り分けた。例１のＤＲテストについては、５分でのアリコットも取得した。各アリコットは、以下の条件下でＨＰＬＣにより分析した：
検出器：２７５ｎｍのＵＶ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  ３００Ｃ１８、または  ４．６×１５０，５μｍ同等品
Ｔカラム：２５℃
移動相：エタノール／メタノール  ２０／８０
流量：２．０ｍｌ／ｍｎ
ＴＲ：８分
【０１１２】
図１は、実施されたＤＲテストのグラフを示す。Ｙ軸はＣｏＱ１０の放出性割合を示し、Ｘ軸は分単位の時間を示す。点線は、噴霧乾燥で作製された例を示し、実線は、混合粉砕で作製された例を示す。
【０１１３】
ＤＲテストの上記データにより、混合粉砕および噴霧乾燥の双方に関して、最良の組成物が本発明に従った例１の組成物  １／８／１であるとの事実が確認された。ｈｐｍｃの組成物が、テストの１２０分間にＣｏＱ１０の１００％を放出できないことも明らかであるが、恐らくｈｐｍｃがゲル化する傾向にあるためである。
【０１１４】
心筋芽細胞(ｃａｒｄｉｏｍｙｏｂｌａｓｔｓ)中の吸収
コエンザイムＱ１０サプリメントの効果に関する多数の臨床研究にもかかわらず、ミトコンドリア中のコエンザイムＱ１０の含有量およびサプリメント後の細胞エネルギー状態に関しては実験データがほとんど存在しない。おそらく、臨床およびインビトロ(in vitro)研究の論議となる結果は、主として使用されたコエンザイムＱ１０の構造の生体利用効率によるものである。このため、添付図２を参照して、例１（カラムＩＩ）のように本発明に従った組成物と、例Ａ（カラムＩＩＩ）の組成物との、細胞内浸透および心筋芽細胞内のミトコンドリア膜の浸透能力を、コエンザイムＱ１０自体（カラムＩ）と比較して、評価した。
【０１１５】
この分析のため、ヒト星状細胞腫のＴ６７細胞とラットからのＨ９Ｃ２細胞が、心臓から抽出され、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）で、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリン１００Ｕｌ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌ、およびゲンタマイシン４０μｇ／ｍｌを補充し、飽和湿度で、３７℃の５％二酸化炭素（ＣＯ２）の雰囲気で培養された。細胞の活性(vitality)およびその数を、トリパンブルーの排除法(ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ ｗｉｔｈ Ｔｒｉｐａｎ ｂｌｕｅ)（ローリー(Ｌｏｗｒｙ)他）を用いて測定した。ミトコンドリアは、公知の手順（Ｃｈｏｍｙｎ、１９９６）を用いて単離された。それらの細胞は、抽出作業の前に注意深くＰＢＳで洗浄された。単離された細胞およびミトコンドリアからのコエンザイムＱ１０の抽出は、高田等（高田等、１９８４年）により開示されたように実施された。コエンザイムＱ１０の定量化は、ＨＰＬＣ分析の手段により行われた。５０から１００μｌのエタノール抽出物は、Ｃ１８カラム（Ｋｉｎｅｔｅｘ，Ｐｈｅｎｏｍｅｘ、２．６μｍ、１００×４．６ｍｍ）のクロマトグラフィーを行なった。エタノール：水比率９７：３  ｖ／ｖ、フローレート０．６ｍｌ／分から成る移動相を使用した。コエンザイムＱ１０の濃度は、ピーク面積と少なくとも３つの独立した実験での標準溶液のものとを比較することにより得られた。
【０１１６】
図２のグラフは、Ｙ軸に、特定の投与の後の基準値と比較したＣｏＱ１０の増加を示し、Ｘ軸に、２つの棒グラフ群、特にＡ群は細胞でテストされた増加に関し、Ｂ群はミトコンドリアでテストされた増加を示す。特に、図２は、以下を投与した後の基準値に対するＣｏＱ１０における増加を示す：ＣｏＱ１０自体（カラムＩ）、例１に見られるような本発明に従った組成物（カラムＩＩ）、および例Ａに見られるような組成物（カラムＩＩＩ）。
【０１１７】
特に、本発明に従った組成物で、全細胞からミトコンドリアへのＣｏＱ１０の輸送に改善が見られ得る。特に、ＣｏＱ１０自体、および例Ａに見られるような組成物では、４％のＣｏＱ１０が全細胞からミトコンドリアへと輸送され、一方、本発明に従った例１においては、５．３％のＣｏＱ１０が全細胞からミトコンドリアへと輸送され、３２．５％の増加率が得られた。
【０１１８】
この結果はまた、コエンザイムＱ１０の細胞内含有量が、ミトコンドリアの機能および酸化ストレス耐性と正の相関があることを示す。コエンザイムＱ１０の異なる組成物を投与した後の一連の培養細胞のコエンザイムＱ１０含有量の測定は、また、最も効率的な製剤は、例１に見られるような（カラムＩＩ）本発明に従ったものであることを示した。これらの結果は、コエンザイムＱ１０の適切なチャネルが、適切な細胞取り込みに重要であることを示す。生体利用効率の向上はまた、コエンザイムＱ１０の少ない投与量による処置を可能にし、薬物の蓄積を防止し得る。
【図１】
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【図２】
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