(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化２】
0005999816.tif 000035
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、および−Ｆからなる群より選択され；
Ｒ２０は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、および−Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルからなる群より選択され；
ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が全てメチルである場合、Ｒ２０は、Ｃ６ｎ−アルキル、Ｃ７ｎ−アルキル、およびＣ１１ｎ−アルキルを除く、
化合物、あるいはその立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、または水和物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のいずれの選択に対しても、Ｒ２０が、Ｃ６ｎ−アルキル、Ｃ７ｎ−アルキル、およびＣ１１ｎ−アルキルを除く、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、または水和物。
【請求項３】
Ｒ１が、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロピルからなる群より選択され、Ｒ１によるこの分子の残り部分への結合点が、アルキル断片上の任意の位置であり得；
Ｒ２が、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロピルからなる群より選択され、Ｒ２によるこの分子の残り部分への結合点が、アルキル断片上の任意の位置であり得；
Ｒ３は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロピルからなる群より選択され、Ｒ３によるこの分子の残り部分への結合点が、アルキル断片上の任意の位置であり得る、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、または水和物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つがメチルではない、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、または水和物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、Ｃ２〜Ｃ４アルキルから選択される、請求項４に記載の化合物、あるいはその立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、または水和物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの１つのみが、メチルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、または水和物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの２つのみが、メチルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、または水和物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々が、メチルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、または水和物。
【請求項９】
前記化合物が、
【化３４】
0005999816.tif 000036
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその溶媒和物、もしくは水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２００５年９月１５日に出願された、米国仮特許出願番号６０／７１７，６７８の優先権の利益を主張する。この仮特許出願の全内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本出願は、ミトコンドリア病による疾患、例えば、フリードライヒ失調症、レーベル遺伝性眼性ニューロパシー、カーンズ・セイアー症候群、およびミトコンドリアミオパシー、脳症、ラクトアシドーシス、発作（ＭＥＬＡＳ）の治療または抑制、被験体におけるエネルギーバイオマーカーの調節に有用な組成物および方法を開示する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
ミトコンドリアは、真核細胞の細胞小器官であり、一般に、該細胞の「パワーハウス」と呼ばれている。分子であるアデノシン三リン酸（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ＡＴＰ）は、該細胞において、エネルギー「通貨」またはエネルギーキャリアとして機能し、真核細胞は、ミトコンドリアによって行われる生化学的プロセスからそれらのＡＴＰの大部分を得る。これらの生化学的プロセスには、クエン酸回路（トリカルボン酸回路、またはクレブス回路）が含まれ、該回路は、酸化ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）から還元ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）、および酸化的リン酸化を生じさせ、その最中に、ＮＡＤＨ＋Ｈ＋はＮＡＤ＋に酸化されて元に戻る。（クエン酸回路はまた、フラビン・アデニン・ジヌクレオチド、即ち、ＦＡＤをＦＡＤＨ２に還元する；ＦＡＤＨ２は、酸化的リン酸化にも関与する。）
ＮＡＤＨ＋Ｈ＋の酸化によって放出される電子は、呼吸鎖として知られている一連のタンパク質複合体（複合体Ｉ、複合体ＩＩ、複合体ＩＩＩ、および複合体ＩＶ）の下方に向かって受け渡しされる。これらの複合体は、ミトコンドリアの内膜に埋め込まれている。複合体ＩＶは、この鎖の末端にあり、電子を酸素に移動させ、水に還元する。これらの電子が複合体を横断するときに放出されるエネルギーは、ミトコンドリアの内膜を横切って電気化学ポテンシャルを発生する、該内膜を横切るプロトン勾配を生じさせるために用いられる。別のタンパク質複合体である複合体Ｖ（複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶと直接的には関係しない）は、ＡＤＰをＡＴＰに変換するための電気化学的勾配によって貯蔵されるエネルギーを使用する。
【０００４】
クエン酸回路および酸化的リン酸化は、解糖に先行し、そこでは、１分子のグルコースが、２分子のピルベートに分解され、グルコース１分子当たり正味２分子のＡＴＰが生じる。次に、ピルベート分子は、ミトコンドリアに入り、ミトコンドリアでは、該分子は、酸化的リン酸化を介してＣＯ２およびＨ２Ｏに完全に酸化される（この全体のプロセスは、好気性呼吸として知られている）。グルコースを２個のピルベート分子に転換することによって生じる２分子のＡＴＰに加えて、二酸化炭素および水への２個のピルベート分子の完全な酸化により、少なくとも約２８〜２９分子のＡＴＰが得られる。仮に酸素を利用できないとすると、ピルベート分子は、ミトコンドリアに入らず、それどころか嫌気性呼吸のプロセスにおいてラクテートに変換される。
【０００５】
したがって、グルコース１分子当たりの全体での正味の収量は、少なくとも約３０〜３１個のＡＴＰ分子である。ＡＴＰは、細胞におけるほとんど全ての他の生化学的反応に直接的であるかまたは間接的に電力を供給するために用いられる。このようにして、好気性呼吸中の酸化的リン酸化によって提供される余分な（約）少なくとも２８または２９分子のＡＴＰは、細胞の適切な機能に重要である。酸素の欠如は、好気性呼吸を妨げ、結果として、ほとんど全ての好気性生物の最終的な死をもたすことになる；いくつかの生物、例えば、酵母は、好気性または嫌気性呼吸のいずれかを用いて生存可能である。
【０００６】
生物における細胞に酸素を一時的に与えないと、嫌気性呼吸は、酸素が再び利用可能になるまで活用されるかまたはその細胞は死んでしまう。解糖中に生じたピルベートは、嫌気性呼吸中にラクテートに変換される。乳酸の集積は、酸素を筋細胞に供給できなくなると、激しい活動期には筋肉疲労の原因になると考えられている。酸素が再び利用可能になると、ラクテートは、酸化的リン酸化での使用のためにピルベートに変換されて元に戻る。
【０００７】
呼吸鎖を作るタンパク質類における遺伝子欠損は、重篤な疾患状態へと導く。このような疾患の１つが、フリードライヒ失調症（Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓ  ａｔａｘｉａ：ＦＲＤＡまたはＦＡ）である。フリードライヒ失調症は、タンパク質であるフラタキシンのレベルの減少によって引き起こされる常染色体劣性の神経変性および心臓変性異常である。フラタキシンは、ミトコンドリアの呼吸鎖複合体における鉄−硫黄クラスターの集合に重要である。米国におけるＦＲＤＡの有病率は、２２，０００〜２９，０００人につき１人（非特許文献１を参照されたい）から５０，０００人に１人（非特許文献２を参照されたい）の範囲であると見積もられている。この疾患は、自発運動神経の進行性消失（運動失調）および心臓合併症を引き起こす。症状は、典型的には、小児期に始まり、この疾患は、患者が成長するにつれて、次第に悪化する；最終的には、患者は、運動障害により車椅子生活を強いられるようになる。
【０００８】
ミトコンドリア機能不全に連結した別の疾患は、レーベル遺伝性眼性ニューロパシー（Ｌｅｂｅｒ’ｓ  Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  Ｏｐｔｉｃ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：ＬＨＯＮ）である。この疾患は、平均年齢が２７〜３４歳で発症する失明によって特徴付けられる（非特許文献３）；失明は、同時にまたは順次（片方の目が失明し、平均して２ヵ月後に他方の目が失明する）、両目で発生し得る。心奇形および神経系の合併症などの他の症状も発症する場合もある。
【０００９】
ミトコンドリア欠陥に起因する更に別の破壊的な症状は、ミトコンドリアミオパシー、脳症、ラクトアシドーシス、および発作（ＭＥＬＡＳ）である。この疾患は、幼児、小児、または若年成人において、それ自体が現れる可能性がある。嘔吐および発作を伴う発作は、最も重大な症状の１つである；脳のある領域におけるミトコンドリアの代謝機能障害は、虚血性発作において発症するような血流障害というよりはむしろ、細胞死および神経損傷に関与することが前提とされる。多くの場合、神経症状を含む他の重篤な合併症が存在し、血液における乳酸レベルの上昇が起こる。
【００１０】
別のミトコンドリア疾患は、カーンズ・セイアー症候群（Ｋｅａｒｎｓ−Ｓａｙｒｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＫＳＳ）である。ＫＳＳは、（１）年齢が２０歳よりも若い人において典型的に開始すること；（２）慢性、進行性、外眼筋麻痺；（３）網膜の色素変性を含む３つの特徴によって特徴付けられる。さらに、ＫＳＳには、心臓伝導系障害、小脳性運動失調症、および脳脊髄液（ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ：ＣＳＦ）タンパク質レベルの上昇（例えば、＞１００ｍｇ／ｄＬ）が含まれ得る。ＫＳＳと関連した更なる特徴は、ミオパシー、ジストニア、内分泌異常（例えば、糖尿病、発育遅延または小人症、および副甲状腺機能低下症）、左右感音性難聴、認知症、白内障、および近位尿細管性アシドーシスを含んでもよい。このようにして、ＫＳＳは、多くの臓器系に影響を与えることができる。
【００１１】
上記の４つの疾患は、呼吸鎖の複合体Ｉにおける欠陥によって引き起こされるようである。複合体Ｉから呼吸鎖の残りの複合体への電子伝達は、化合物である補酵素Ｑ（ユビキノンとして知られている）によって媒介される。酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘまたはユビキノン）は、複合体Ｉによって還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄまたはユビキノール）に還元される。次に、還元型補酵素Ｑは、その電子を呼吸鎖の複合体ＩＩＩに（複合体ＩＩを飛び越えて）伝達し、そこでは、ＣｏＱｏｘ（ユビキノン）に再酸化される。次に、ＣｏＱｏｘは、電子伝達の更なる相互作用に関与し得る。
【００１２】
これらの疾患に苦しんでいる患者に利用可能な治療はほんどない。最近、化合物であるイデベノンが、フリードライヒ失調症の治療に提案されている。イデベノンの臨床効果は相対的に穏当であるが、ミトコンドリア疾患の合併症は、非常に深刻であり得るため、僅かに有用な治療でさえも、この疾患の未処理の経過よりも望ましい。別の化合物であるＭｉｔｏＱは、ミトコンドリア病の治療に提案されている（米国特許出願公開第２００５／００４３５５３号を参照されたい）；ＭｉｔｏＱの臨床結果はまだ報告されていない。ＫＳＳに関しては、補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）およびビタミンサプルメントの投与は、個々のケースにおいて一時的な薬効だけを示している。
【００１３】
したがって、ミトコンドリア病、例えば、フリードライヒ失調症、レーベル遺伝性眼性ニューロパシー、ＭＥＬＡＳ、およびカーンズ・セイアー症候群の効果的な治療には、深刻であり満たされない要求がある。
エネルギーの生物学的生成を調整する能力は、上述した疾患を超える用途を有する。種々の他の障害は、結果として、ＡＴＰレベルなどのエネルギーバイオマーカー（エネルギー機能の指標とも呼ばれることがある）の次善レベルをもたらす可能性がある。これらの障害の治療はさらに、患者の健康を改善する１以上のエネルギーバイオマーカーを調節するために必要とされる。他の用途では、疾患に苦しんでいない個体の正常値から離れているある種のエネルギーバイオマーカーを調節することが望まれる。例えば、個体が過度の激しい仕事を請け負っている場合、その個体においてＡＴＰレベルを上昇させることが望まれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｗｏｒｌｄ−Ｗｉｄｅ−Ｗｅｂアドレス．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｍｅｄｌｉｎｅｐｌｕｓ／ｅｎｃｙ／ａｒｔｉｃｌｅ／００１４１１．ｈｔｍ
【非特許文献２】Ｗｏｒｌｄ−Ｗｉｄｅ−Ｗｅｂアドレス．ｕｍｃ−ｃａｒｅｓ．ｏｒｇ／ｈｅａｌｔｈ  ｉｎｆｏ／ＡＤＡＭ／Ａｒｔｉｃｌｅｓ／００１４１１．ａｓｐ
【非特許文献３】Ｗｏｒｌｄ−Ｗｉｄｅ−Ｗｅｂアドレス．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ／ｄｉｓｐｏｍｉｍ．ｃｇｉ？ｉｄ＝５３５０００
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の開示）
一態様では、本化合物は、下記：
【００１６】
【化１】
0005999816.tif 000002
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉから選択され；Ｒ２０は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキニル、および少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つの三重結合を含む−Ｃ１〜Ｃ２０から選択される、
から成る式Ｉで表される基から選択される化合物、並びにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物である。全てのＲ１、Ｒ２、およびＲ３基は、直線状、分岐状、または環状であってもよい。Ｒ２０基は、直線状または分岐状であってもよい。Ｃ１〜Ｃ２０アルケニルは、少なくとも１つの二重結合を含む。Ｃ１〜Ｃ２０アルキニルは、少なくとも１つの三重結合を含む。
【００１７】
上記で引用した式Ｉの化合物の一態様では、Ｒ２０は、Ｃ６ｎ−アルキル、Ｃ７ｎ−アルキル、またはＣ１１ｎ−アルキルではあり得ないというただし書きが加えられる。上記で引用した式Ｉの化合物の別の態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が全てメチルである場合、Ｒ２０は、Ｃ６ｎ−アルキル、Ｃ７ｎ−アルキル、またはＣ１１ｎ−アルキルではあり得ないというただし書きが加えられる。上記で引用された式Ｉの化合物の別の態様では、Ｒ３がブロモであり、Ｒ１およびＲ２のうちの１つがメチルであり、Ｒ１およびＲ２の他の１つがブロモである場合、Ｒ２０はＣ６ｎ−アルキルを除くというただし書きが加えられる。これらのただし書きのいずれか１つ、いずれか２つ、または３つ全ては、本明細書中に記載されている式Ｉの任意の態様に加えることもできる。
【００１８】
別の態様では、本発明は、上述される式Ｉで表される１以上の化合物の治療的有効量または有効量を投与することによって、ミトコンドリア病を治療もしくは抑制し、１以上のエネルギーバイオマーカーを調節し、１以上のバイオマーカーを正常化し、または１以上のエネルギーバイオマーカーを増進する方法を包含する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは、メチルではない、式Ｉで表される化合物；その全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、式Ｉにおいて、Ｒ１は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから選択され、Ｒ１によるこの分子の残り部分への結合点が、アルキル断片上の任意の位置であり得；Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから選択され、Ｒ２によるこの分子の残り部分への結合点が、アルキル断片上の任意の位置であり得；Ｒ３は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから選択され、Ｒ３によるこの分子の残り部分への結合点が、アルキル断片上の任意の位置であり得；ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは、メチルではない、式Ｉで表される化合物；その全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルから選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは、メチルではない、式Ｉで表される化合物；その全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、Ｃ２〜Ｃ４アルキルから選択される、式Ｉで表される化合物；その全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、Ｃ２〜Ｃ４ｎ−アルキルから選択される、式Ｉで表される化合物；その全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、式Ｉにおいて、Ｒ１は、独立して、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから選択され、Ｒ１によるこの分子の残り部分への結合点が、アルキル断片上の任意の位置であり得；Ｒ２は、独立して、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから選択され、Ｒ２によるこの分子の残り部分への結合点が、アルキル断片上の任意の位置であり得；Ｒ３は、独立して、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから選択され、Ｒ３によるこの分子の残り部分への結合点が、アルキル断片上の任意の位置であり得る、式Ｉで表される化合物；その全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００２５】
別の態様では、本発明は、式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のいずれか１つは、メチルであり、その残りの基は、独立して、Ｃ２〜Ｃ４アルキルから選択される、式Ｉで表される化合物；その全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物を包含する。前記Ｃ２〜Ｃ４アルキル基は、独立して、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから選択され、該Ｃ２〜Ｃ４アルキル基によるこの分子の残り部分への結合点は、アルキル断片上の任意の位置であり得る。
【００２６】
別の態様では、本発明は、式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のいずれか２つは、メチルであり、その残りの基は、独立して、Ｃ２〜Ｃ４アルキルから選択される、式Ｉで表される化合物；その全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物を包含する。前記Ｃ２〜Ｃ４アルキル基は、独立して、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから選択され、該Ｃ２〜Ｃ４アルキル基によるこの分子の残り部分への結合点は、アルキル断片上の任意の位置であり得る。
【００２７】
別の態様では、本発明は、式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、全てメチルであり、ただし、Ｒ２０は、Ｃ６ｎ−アルキル、Ｃ７ｎ−アルキル、およびＣ１１ｎ−アルキルではあり得ない、式Ｉで表される化合物を包含する。このただし書きを含む更なる態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの１つのみは、メチルである。このただし書きを含む更なる態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの２つのみは、メチルである。このただし書きを含む更なる態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の３つ全ては、メチルである。
【００２８】
別の変形において、式Ｉで表される化合物の態様のいずれかでは、アルケニルは、不飽和の隣接部位（例えば、構造−Ｃ＝Ｃ＝Ｃ−のアレニル）を含むことができる。別の変形において、式Ｉで表される化合物の態様のいずれかでは、アルケニルは、アレニルなどの不飽和の隣接部位を除く。
【００２９】
前述の態様のいずれかを含む他の態様では、ミトコンドリア病は、遺伝性ミトコンドリア疾患；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（Ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｗｉｔｈ  Ｒａｇｇｅｄ  Ｒｅｄ  Ｆｉｂｅｒｓ：ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパシー、脳症、ラクトアシドーシス、発作（ＭＥＬＡＳ）；レーベル遺伝性眼性ニューロパシー（ＬＨＯＮ）；リー病；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ失調症（ＦＡ）；他のミオパシー；心筋症；脳ミオパシー（ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｐａｔｈｙ）；尿細管性アシドーシス；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；他の神経系疾患；癲癇；遺伝病；ハンチントン病；気分障害；統合失調症；双極性障害；加齢性疾患；黄斑変性症；糖尿病；および癌からなる群から選択される。
【００３０】
前述の態様のいずれかを含む他の態様では、ミトコンドリア病は、遺伝性ミトコンドリア疾患；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパシー、脳症、ラクトアシドーシス、発作（ＭＥＬＡＳ）；レーベル遺伝性眼性ニューロパシー（ＬＨＯＮ）；リー病；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；およびフリードライヒ失調症（ＦＡ）からなる群から選択される。
【００３１】
前述の態様のいずれかを含む他の態様では、ミトコンドリア病は、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）である。本発明の別の態様では、ミトコンドリア病は、レーベル遺伝性眼性ニューロパシー（ＬＨＯＮ）である。本発明の別の態様では、ミトコンドリア病は、ミトコンドリアミオパシー、脳症、ラクトアシドーシス、発作（ＭＥＬＡＳ）である。本発明の別の態様では、ミトコンドリア病は、カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）である。本発明の別の態様では、ミトコンドリア病は、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）である。本発明の別の態様では、ミトコンドリア障害は、パーキンソン病である。
【００３２】
前述の態様のいずれかを含む本発明の他の態様では、限定されないが、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける乳酸（ラクテート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおけるピルビン酸（ピルベート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおけるラクテート／ピルベート比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒａｄ）レベル；酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル；全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル；β−ヒドロキシブチレートレベル；アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比；８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；反応性酸素種のレベル；酸素消費量（ＶＯ２）、二酸化炭素放出量（ＶＣＯ２）、呼吸指数（ＶＣＯ２／ＶＯ２）を含む種々のエネルギーバイオマーカーの１以上を調節するために、運動不耐性を調節する（または、運動耐性を調節する）ために、無酸素閾値を調節するために、ミトコンドリア病に苦しんでいる患者に、本明細書中に記載されている化合物が投与される。エネルギーバイオマーカーは、全血、血漿、脳脊髄液、脳室液、動脈血、静脈血、もしくは任意の他の体液、生体ガス、またはこのような測定に有用な他の生物学的試料において測定することができる。一態様では、これらのレベルは、健常被験体における値の約２の標準偏差以内の値に調節される。別の態様では、これらのレベルは、健常被験体における値の約１の標準偏差以内の値に調節される。別の態様では、被験体におけるこのレベルは、調節前の被験体におけるレベルの上または下の少なくとも約１０％まで変化される。別の態様では、これらのレベルは、調節前の被験体におけるレベルの上または下の少なくとも約２０％まで変化される。別の態様では、これらのレベルは、調節前の被験体におけるレベルの上または下の少なくとも約３０％まで変化される。別の態様では、これらのレベルは、調節前の被験体におけるレベルの上または下の少なくとも約４０％まで変化される。別の態様では、これらのレベルは、調節前の被験体におけるレベルの上または下の少なくとも約５０％まで変化される。別の態様では、これらのレベルは、調節前の被験体におけるレベルの上または下の少なくとも約７５％まで変化される。別の態様では、これらのレベルは、調節前の被験体におけるレベルの上の少なくとも約１００％または該レベルの下の少なくとも約９０％まで変化される。
【００３３】
前述の態様のいずれかを含む別の態様では、ミトコンドリア病を治療もしくは抑制する方法、１以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１以上のエネルギーバイオマーカーを増進する方法が行われる被験体または複数の被験体は、激しいかまたは長期の肉体的活動を被っている被験体；慢性エネルギー問題を有する被験体；慢性呼吸問題を有する被験体；妊婦；分娩中の妊婦；新生児；未熟児；厳しい環境に晒されている被験体；高温環境に晒されている被験体；低温環境に晒されている被験体；酸素量が平均を下回っている環境に晒されている被験体；二酸化炭素量が平均を上回っている環境に晒されている被験体；平均レベルを上回る空気汚染の環境に晒されている被験体；飛行機を利用する旅行者；客室乗務員；上昇した高度にある被験体；空気の品質が平均を下回っている都市に居住している被験体；空気品質が低下する閉ざされた環境で働く被験体；肺疾患を有する被験体；肺活量が平均を下回っている被験体；結核患者；肺癌患者；肺気腫患者；嚢胞性線維症患者：外科手術から回復中の被験体；病気から回復中の被験体；高齢被験体；エネルギー減退を経験している高齢被験体；慢性疲労に苦しんでいる被験体；慢性疲労症候群に苦しんでいる被験体；急性外傷性傷害を被っている被験体；ショック状態にある被験体；緊急酸素投与を必要としている被験体；長期酸素投与を必要としている被験体；または、エネルギーバイオマーカーの増進から利益を得ることができる、急性的に、慢性的に、または継続的にエネルギーを要求している他の被験体からなる群から選択される。
【００３４】
別の態様では、本発明は、医薬として許容される賦形剤、キャリア、またはベヒクルとともに、式Ｉで表される１以上の化合物を包含する。
【００３５】
別の態様では、本発明は、治療における式Ｉで表される１以上の化合物の使用を包含する。別の態様では、本発明は、ミトコンドリア疾患の治療における式Ｉで表される１以上の化合物の使用を包含する。別の態様では、本発明は、ミトコンドリア疾患の治療において使用する薬剤の製造における式Ｉで表される１以上の化合物の使用を包含する。
【００３６】
上述した化合物および方法の全てに関して、キノン形態は、必要に応じて、その酸化（ヒドロキノン）形態で用いることもできる。同様に、ヒドロキノン形態は、必要に応じて、その酸化（キノン）形態で用いることもできる。「式（Ｉ）で表される化合物」という句は、他に特定されなければ、化合物の酸化形態および還元形態の両方を含むことが意図される。
本発明は例えば、以下の項目を提供する：
（項目１）
ミトコンドリア病を治療するか、１以上のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１以上のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１以上のエネルギーバイオマーカーを増進する方法であって、治療的有効量または有効量の式：
【化２】
0005999816.tif 000003
で表される１以上の化合物、全てのその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物を被験体に投与する工程を包含し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから選択され；
Ｒ２０は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキニル、ならびに少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つの三重結合を含む−Ｃ１〜Ｃ２０から選択される、
方法。
（項目２）
Ｒ２０が、Ｃ６ｎ−アルキル、Ｃ７ｎ−アルキル、およびＣ１１ｎ−アルキルを除くという条件である、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒ１が、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから選択され、Ｒ１によるこの分子の残り部分への結合点が、該アルキル断片上の任意の位置であり得；
Ｒ２が、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから選択され、Ｒ２によるこの分子の残り部分への結合点が、該アルキル断片上の任意の位置であり得；
Ｒ３が、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから選択され、Ｒ３によるこの分子の残り部分への結合点が、該アルキル断片上の任意の位置であり得；
Ｒ２０が、独立して、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキニル、ならびに少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つの三重結合を含む−Ｃ１〜Ｃ２０から選択され、その全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物である、項目１に記載の方法。
（項目４）
Ｒ２０が、Ｃ６ｎ−アルキル、Ｃ７ｎ−アルキル、およびＣ１１ｎ−アルキルを除くという条件である、項目３に記載の方法。
（項目５）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つが、メチルではない、項目１に記載の方法。
（項目６）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つが、メチルではない、項目２に記載の方法。
（項目７）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つが、メチルではない、項目３に記載の方法。
（項目８）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つが、メチルではない、項目４に記載の方法。
（項目９）
前記ミトコンドリア病が、遺伝性ミトコンドリア疾患；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパシー、脳症、ラクトアシドーシス、発作（ＭＥＬＡＳ）；レーベル遺伝性眼性ニューロパシー（ＬＨＯＮ）；リー病；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ失調症（ＦＡ）；他のミオパシー；心筋症；脳ミオパシー；尿細管性アシドーシス；神経変性病；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；他の神経系疾患；癲癇；遺伝病；ハンチントン病；気分障害；統合失調症；双極性障害；加齢性疾患；黄斑変性症；糖尿病；および癌からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記ミトコンドリア病が、遺伝性ミトコンドリア疾患；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパシー、脳症、ラクトアシドーシス、発作（ＭＥＬＡＳ）；レーベル遺伝性眼性ニューロパシー（ＬＨＯＮ）；リー病；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；およびフリードライヒ失調症（ＦＡ）からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記エネルギーバイオマーカーが、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける乳酸（ラクテート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおけるピルビン酸（ピルベート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおけるラクテート／ピルベート比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤレベル；ＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル；全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；反応性酸素種のレベル；酸素消費量（ＶＯ２）レベル；二酸化炭素放出量（ＶＣＯ２）レベル；呼吸指数（ＶＣＯ２／ＶＯ２）；運動耐性；および無酸素閾値からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記被験体が、ミトコンドリア疾患を有する被験体；激しいかまたは長期の肉体活動を被っている被験体；慢性エネルギー問題を有する被験体；慢性呼吸問題を有する被験体；妊婦；分娩中の妊婦；新生児；未熟児；厳しい環境に晒されている被験体；高温環境に晒されている被験体；低温環境に晒されている被験体；酸素量が平均を下回っている環境に晒されている被験体；二酸化炭素量が平均を上回っている環境に晒されている被験体；平均レベルを上回る空気汚染の環境に晒されている被験体；肺疾患を有する被験体；肺活量が平均を下回っている被験体；結核患者；肺癌患者；肺気腫患者；嚢胞性線維症患者：外科手術から回復中の被験体；病気から回復中の被験体；急性外傷性傷害を被っている被験体；ショック状態にある被験体；緊急酸素投与を必要としている被験体；長期酸素投与を必要としている被験体；高齢被験体；エネルギー低下にある高齢被験体；および慢性疲労に苦しんでいる被験体からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１３）
式：
【化３】
0005999816.tif 000004
で表される化合物、その全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから選択され；
Ｒ２０は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキニル、ならびに少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つの三重結合を含む−Ｃ１〜Ｃ２０から選択され；
ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が全てメチルである場合、Ｒ２０は、Ｃ６ｎ−アルキル、Ｃ７ｎ−アルキル、およびＣ１１ｎ−アルキルを除き、さらに、Ｒ３がブロモであり、Ｒ１およびＲ２のうちの１つがメチルであり、Ｒ１およびＲ２のその他の１つがブロモである場合、Ｒ２０はＣ６ｎ−アルキルを除く、
化合物。
（項目１４）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のいずれの選択に対しても、Ｒ２０が、Ｃ６ｎ−アルキル、Ｃ７ｎ−アルキル、およびＣ１１ｎ−アルキルを除く、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１が、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから選択され、Ｒ１によるこの分子の残り部分への結合点が、該アルキル断片上の任意の位置であり得；
Ｒ２が、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから選択され、Ｒ２によるこの分子の残り部分への結合点が、該アルキル断片上の任意の位置であり得；
Ｒ３は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから選択され、Ｒ３によるこの分子の残り部分への結合点が、該アルキル断片上の任意の位置であり得る、項目１３に記載の化合物、その全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物。
（項目１６）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つがメチルではない、項目１３に記載の化合物、その全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物。
（項目１７）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、Ｃ２〜Ｃ４アルキルから選択される、項目１６に記載の化合物、その全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物。
（項目１８）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの１つのみが、メチルである、項目１３に記載の化合物、その全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物。
（項目１９）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの２つのみが、メチルである、項目１３に記載の化合物、その全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物。
（項目２０）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の全てが、メチルである、項目１３に記載の化合物、その全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物。
（項目２１）
医薬として許容されるキャリアをさらに含む、項目１３に記載の化合物。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
（発明を実施するための形態）
本発明は、ミトコンドリア病の治療または抑制に有用な化合物、エネルギーバイオマーカーの調節のためにこのような化合物を用いる方法を包含する。本発明のミトコンドリア疾患および関連した様態の治療または抑制のための酸化還元活性療法は、より詳細には本明細書中に記載されている。
【００３８】
「被験体」、「個体」、または「患者」とは、個々の生物、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００３９】
本明細書中で検討されている化合物および方法を用いて疾患を「治療すること」とは、疾患もしくは疾患の１以上の症状のいずれかを軽減もしくは取り除くために、または疾患もしくは疾患の１以上の症状の進行を遅延させるために、または疾患もしくは疾患の１以上の症状の重症度を軽減させるために、追加の治療薬を伴うかまたは伴わないで、本明細書中で検討されている１以上の化合物を投与するものとして定義される。本明細書中で検討される化合物および方法を用いた疾患の「抑制」とは、疾患の臨床徴候を抑制するために、または疾患の異常症状の徴候を抑制するために、追加の治療薬を伴うかまたは伴わないで、本明細書中で検討されている１以上の化合物を投与するものとして定義される。治療と抑制との間の区別では、治療は、疾患の異常症状が被験体において明確となった後に行い、抑制は、疾患の異常症状が被験体において明確となる前に行うことである。抑制は、部分的、実質的に全体的、または全体的であってもよい。ミトコンドリア病の多くは遺伝によるため、遺伝子スクリーニングを用いて、該疾患の危険性がある患者を同定することができる。次に、本明細書中に開示されている化合物、および本発明の方法は、任意の異常症状の出現を抑制するために、該疾患の臨床的症状を発症する危険性がある症状の見られない患者に投与するかまたは実施することができる。本明細書中で検討されている化合物の「治療的使用」とは、上記で定義されているように、疾患を治療するかまたは抑制するために、本明細書中で検討されている１以上の化合物を用いることとして定義される。化合物の「有効量」とは、１以上のエネルギーバイオマーカーを調節し、正常化し、または増進する（調節、正常化、および増進は下記に定義される）のに十分な化合物の量をいう。化合物の「治療的有効量」とは、被験体に投与されると、疾患もしくは疾患の１以上の症状のいずれかを軽減もしくは取り除くのに十分である、または疾患もしくは疾患の１以上の症状の進行を遅延させるのに十分である、または疾患もしくは１以上の症状の重症度を軽減させるのに十分である、または疾患の臨床徴候を抑制するのに十分である、または疾患の異常症状の徴候を抑制するのに十分である化合物の量をいう。治療的有効量は、１以上の投与で与えることができる。化合物の「有効量」には、治療的有効量、ならびに被験体における１以上のエネルギーバイオマーカーを調節し、正常化し、または増進するのに有効な量の両方が包含される。
【００４０】
エネルギーバイオマーカーを「調節」または「調節する」こととは、所望の値に向けてエネルギーバイオマーカーのレベルを変化させるか、または所望の方向にエネルギーバイオマーカーのレベルを変化させる（例えば、増殖させるかまたは減少させる）ことを意味する。調節は、限定されないが、下記に定義されているように、正常化および増進を含むことができる。
【００４１】
エネルギーバイオマーカーを「正常化」または「正常化する」こととは、病理学的な値から正常値に向けてエネルギーバイオマーカーのレベルを変化させることとして定義され、この場合、エネルギーバイオマーカーの正常値は、１）健常人または被験体におけるエネルギーバイオマーカーのレベルであるか、または２）人または被験体における１以上の望ましくない症状を緩和するエネルギーバイオマーカーのレベルであり得る。即ち、疾患状態で低下しているエネルギーバイオマーカーを正常化することとは、正常（健常）値に、または望ましくない症状を緩和する値に向けてエネルギーバイオマーカーのレベルを増加させることを意味する；疾患状態で上昇しているエネルギーバイオマーカーを正常化することとは、正常（健常）値に、または望ましくない症状を緩和する値に向けてエネルギーバイオマーカーのレベルを減少させることを意味する。
【００４２】
エネルギーバイオマーカーを「増進」または「増進する」こととは、有益な効果または所望の効果を達成するために、正常値、または増進前の値を超えて、１以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを意図的に変化させることを意味する。例えば、多大なエネルギー要求が被験体に突き付けられている状況では、その被験体におけるＡＴＰの正常レベルを上回るレベルまで、その被験体におけるＡＴＰレベルを増加させることが望まれる場合がある。エネルギーバイオマーカーを正常化することが被験体の最適な結果に達成しない場合がある点では、増進はまた、ミトコンドリア疾患などの疾患または病変に苦しんでいる被験体において有益な効果となり得る；このような場合において、１以上のエネルギーバイオマーカーの増進は、有益な、例えば、正常を上回るＡＴＰレベルであり得るか、または正常を下回る乳酸（ラクテート）レベルは、このような被験体に有益となり得る。
【００４３】
エネルギーバイオマーカーである補酵素Ｑを調節し、正常化し、または増進することとは、対象としている種において優勢である補酵素Ｑの変形体または複数の変形体を調節し、正常化し、または増進することを意味する。例えば、ヒトにおいて優勢である補酵素Ｑの変形体は、補酵素Ｑ１０である。種または被験体は、有意な量で存在する（即ち、調節、正常化、または増進されると、種または被験体において有利な効果を有することができる量で存在する）補酵素Ｑの１を超える変形体を有する場合、補酵素Ｑを調節し、正常化し、または増進することは、種または被験体に存在する補酵素Ｑの任意または全ての変形体を調節し、正常化しまたは増進することを意味し得る。
【００４４】
本明細書中に記載されている化合物は、生じることができ、中和（塩ではない）化合物として使用することができ、この記載は、塩ではない化合物に加えて、本明細書中で記載されている化合物の全ての塩、ならびに該化合物のこのような塩を用いる方法を包含する。一態様では、前記化合物の塩は、医薬として許容される塩を含む。医薬として許容される塩は、ヒトおよび／または動物に薬物または製剤として投与することができる塩であり、投与時、遊離化合物（中和化合物または塩ではない化合物）の生物学的活性のうちの少なくともいくつかを保持する塩である。塩基性化合物の所望の塩は、当業者に知られている方法、酸で該化合物を処理することによって調製することができる。無機酸の例には、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が含まれる。有機酸の例には、限定されないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸が含まれる。アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などのアミノ酸を含む塩基性化合物の塩も調製することができる。酸性化合物の所望の塩は、当業者に知られている方法、塩基で該化合物を処理することによって調製することができる。酸性化合物の無機塩の例としては、限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩などのアルカリ金属塩およびアルカリ土類塩；アンモニウム塩；およびアルミニウム塩が挙げられる。酸性化合物の有機塩の例としては、限定されないが、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、およびトリエチルアミン塩が挙げられる。リジン塩などのアミノ酸を含む酸性化合物の塩も調製され得る。
【００４５】
本発明は、ジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む、化合物の全ての立体異性体も含む。また、本発明は限定されないが、ラセミ混合物を含む、任意の比率の立体異性体の混合物を含む。構造において、立体化学が、明示的に指示されない限り、その構造は、表される化合物の全ての可能性のある立体異性体を包含することが意図される。立体化学が、分子の１の部分または複数の部分に対して明示的に指示され、分子の別の部分または複数の部分に対して指示されていないとすれば、その構造は、立体化学が明示的に指示されていないその部分または複数の部分に対する全ての可能性のある立体異性体を包含することが意図される。
【００４６】
該化合物は、プロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、それ自体が相対的に不活性であるが、それらが用いられる被験体内に導入されると、酵素的変換などのインビボでの化学的または生物学的プロセスによって、活性な化合物へと変わる化合物の誘導体である。適したプロドラッグ製剤には、限定されないが、本明細書中に開示されている化合物のペプチド結合体、本明細書中に開示されている化合物のエステルが含まれる。適したプロドラッグの更なる検討は、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｒ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，Ｂｏｓｔｏｎ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２００４；Ｒ．Ｌ．Ｊｕｌｉａｎｏ（ｅｄ．），Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ（Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖ．５０７），Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８７；およびＥ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ（Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ  ｂｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｃｔｉｏｎ，ＡＰｈＡ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９７６  ｎａｔｉｏｎａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｏｒｌａｎｄｏ，Ｆｌｏｒｉｄａ），Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ａｃａｄｅｍｙ，１９７７に提供されている。
【００４７】
本明細書中に開示されている種々の化合物は、それ自体で治療薬として、または生体内で他の治療的に有効な物質もしくは効果的な物質に変わるプロドラッグとして投与され得る。
【００４８】
該化合物の代謝産物もまた本発明によって包含される。しかしながら、被験体内で自然に生じる物質の代謝産物は、本発明の請求される化合物からは除外される。
【００４９】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ブチル（Ｂｕ）、ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、イソブチル（ｉＢｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓＢｕ）、ｔ−ブチル（ｔＢｕ）、シクロプロピル（ｃｙｃｌＰｒ）、シクロブチル（ｃｙｃｌＢｕ）、シクロプロピル−メチル（ｃｙｃｌＰｒ−Ｍｅ）およびメチル−シクロプロパン（Ｍｅ−ｃｙｃｌＰｒ）を包含することが意図され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、該Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の任意の価数で結合され得る。
【００５０】
「ハロゲン」または「ハロ」置換基は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）を指す。
【００５１】
「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲン置換基を有する任意のＣ１〜Ｃ４アルキル置換基を包含することが意図される；該ハロゲンは、該Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の任意の価数で結合され得る。Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルの小集団は、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、および−ＣＩ３である。Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルの別の小集団は、厳密に１つのハロゲン置換基を有する小集団である。Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルの別の小集団は、Ｃ１〜Ｃ４ペルハロアルキル；即ち、ハロゲンによって置換された全ての利用可能な価数を有するＣ１〜Ｃ４アルキルの小集団である。Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルの別の小集団は、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキル；即ち、フッ素によって置換された全ての利用可能な価数を有するＣ１〜Ｃ４アルキルの小集団である。Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルの別の小集団は、Ｃ１〜Ｃ４ペルクロロアルキル；即ち、塩素によって置換された全ての利用可能な価数を有するＣ１〜Ｃ４アルキルの小集団である。
【００５２】
（式Ｉで表される化合物の合成）
本明細書中に開示されている化合物の合成は、当業者によって容易に達成される。ベンゾキノン系化合物の合成は、米国特許第４，３９３，０７５号に開示されている。対象とする他の方法は、米国特許第５，２２９，３８５号及び米国特許第４，３１０，４６５号に見出される。
【００５３】
式Ｉで表される化合物を合成する方法は、化合物（１０５）：
【００５４】
【化４】
0005999816.tif 000005
に対する下記の合成を適応させることによる。その合成は下記：
【００５５】
【化５】
0005999816.tif 000006
の通りであり、３，６−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラメチル−１，４−シクロヘキサジエン（１０２）へのデュロキノン（１０１）の変換に関する化学は、Ｔｈｏｍａｓら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５１（２２）：４１６０（１９８６）に記載されている；３，６−ジメトキシ−１−メチレンリチウム−２，４，５−トリメチル−１，４−シクロヘキサジエン（１０３）中間体への３，６−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラメチル−１，４−シクロヘキサジエン（１０２）の変換に関する化学は、Ｈｕｅｂｓｃｈｅｒら，Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ
７３（４）：１０６８（１９９０）に記載されている；２−アルキル−３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン（１０５）への３，６−ジメトキシ−１−アルキル−２，４，５−トリメチル−１，４−シクロヘキサジエン（１０４）の変換に関する化学は、Ｓｈｉｒａｉｓｈｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３２（９）：２２１４（１９８９）に記載されている。この反応は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３としてメチルを用いて図示されているが、他のＲ１、Ｒ２、およびＲ３置換基が、環上のメチル置換された位置で用いられ得ることに留意されたい。
【００５６】
この合成は、容易に修飾されて、適切なブロモ化合物、即ち、１０３を１０４に変換する反応のための式Ｂｒ−（ＣＨ２）３−Ｒ２０の化合物、式中、Ｒ２０は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキニル、ならびに少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つの三重結合を含む−Ｃ１〜Ｃ２０から選択される、を用いて飽和した、飽和していない、および／または分岐した炭化水素鎖の任意の組み合わせを含む化合物を生産することができる。
【００５７】
式Ｉで表される化合物を製造するための別の方法は、下記の合成：
【００５８】
【化６】
0005999816.tif 000007
を適合することによってなされる。ここで、１，４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルベンゼン（１１０）を２，３，５−トリメチル−１，４−ベンゾキノン（１１１）に変換する化学は、Ｐｅｌｔｅｒら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，（１６），１８９１（１９９３）に記載され、ベンゾキノン化合物（１１１）をその２−アルキル−３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン（１０５）に変換する化学は、Ｆｉｅｓｅｒら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ６４（９）：２０６０（１９４２）に記載され、塩化アルカノイル（１１３）をジアルカノイルペルオキシド（１１４）に変換する化学は、Ｓｉｌｂｅｒｔら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ８１（１０）：２３６４（１９５９）に記載されている。下記の化合物（１１５）：
【００５９】
【化７】
0005999816.tif 000008
を用いて、適切な１，４−ジヒドロキシ−２，３，５−置換−１，４−ベンゾキノンを用いて開始し、適切な中間体（１１５）を用いることによって、この経路により式Ｉで表される化合物を調製することができる。この場合も、この反応は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３としてメチルを用いて図示されているが、他のＲ１、Ｒ２、およびＲ３置換基が、環上のメチルで置換された位置で用いられ得る。
【００６０】
式Ｉで表される化合物を製造する別の方法は、下記の脱炭酸カップリング合成法による。
【００６１】
【化８】
0005999816.tif 000009
ここで、１，４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルベンゼン（１１０）を２，３，５−トリメチル−１，４−ベンゾキノン（１１１）に変換する化学は、Ｐｅｌｔｅｒら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，（１６），１８９１（１９９３）に記載され、ベンゾキノン化合物（１１１）を２−アルキル−３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン（１０５）に変換する化学は、Ａｓｉｎ−Ｃａｙｕｅｌａら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５７１：９（２００４）に記載されている。前述の通り、この反応は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３としてメチルを用いて図示されているが、他のＲ１、Ｒ２、およびＲ３置換基が、環上のメチル置換された位置で用いられ得る。
【００６２】
式Ｉで表される化合物を製造する更なる別の方法は、下記の通り、Ｍｏｎｔｅ，Ｗ．Ｔ．およびＬｉｎｄｂｅｃｋ，Ａ．Ｃ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ５：２６７−２６９（２００１）から適応される化学を用いる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３置換されたベンゼンジオールは、メチル基で保護され、次に、クロロメチル基は、水素によって占有されているベンゼン環上の価数で水素に代えて使用される。
【００６３】
【化９】
0005999816.tif 000010
次に、クロロメチル化合物は、式Ｒ２０−（ＣＨ２）３−ＭｇＸ（式中、Ｘは、グリニャール形成前駆体、例えば、ハロゲン、またはマグネシウムと金属交換し得る金属、例えばリチウムである）で表わされるグリニャール試薬と反応して、保護されたジオールを有する式Ｉで表される（還元された）化合物を形成する。
【００６４】
【化１０】
0005999816.tif 000011
式Ｉで表されるキノン化合物が得るために、この生産物は、メチルエーテルの除去と同時に酸化され得る；続いて、式Ｉで表されるジヒドロキノン化合物を供給するために、その化合物は、適切な試薬（例えば、亜ジチオン酸ナトリウムＮａ２Ｓ２Ｏ４）を用いて還元され得る。
【００６５】
（キノン、ジヒドロキノン形態の相互交換）
本明細書中に開示される化合物のキノンおよびジヒドロキノン形態は、適切な試薬を用いて容易に相互交換される。例えば、化合物のキノン形態は、亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）などの還元剤を用いてジヒドロキノン形態に還元され得る。ヒドロキノン形態は、硝酸セリウムアンモニウムまたは塩化第二鉄などの酸化剤を用いてキノン形態に酸化され得る。キノン形態およびヒドロキノン形態はまた、当該技術分野において周知であるように、電気化学的に容易に変換される。例えば、Ｓｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒ  ＆  Ｈｅａｔｈｃｏｃｋの３３．４節、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｃｍｉｌｌａｎ，１９７６を参照されたい。
【００６６】
したがって、式Ｉで表される化合物はまた、還元形態で調製され得る。即ち、還元形態では、「頭部基」が１，４−ベンゾキノンの代わりにベンゼン−１，４−ジオール部分である。これらの化合物は、下記の式Ｉ−Ｒｅｄ：
【００６７】
【化１１】
0005999816.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ２０は、式Ｉについて記載される通りである）
で表される化合物、ならびにその全ての塩、立体異性体、溶媒和物および水和物である。
【００６８】
キノン形態が引用され、その後に、「その還元された対応物」または「還元形態」なる句などが続く場合、その構造および続く句は、キノンおよびヒドロキノンの両方を包含することが意図される。同様に、ヒドロキノン形態が引用され、その後に、「その酸化された対応物」または「酸化形態」なる句などが続く場合、その構造および続く句は、ヒドロキノンおよびキノンの両方を包含することが意図される。
【００６９】
（本明細書中に開示されている化合物および本発明の方法を用いた治療または抑制に影響を受け易い疾患）
様々な疾患は、ミトコンドリア病および機能しなくなったエネルギープロセッシングによって引き起こされるかまたは悪化すると考えられ、本明細書中に開示されている化合物、および本発明の方法を用いて治療または抑制されることができる。このような疾患には、限定されないが、遺伝性ミトコンドリア疾患、例えば、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリアミオパシー、脳症、ラクトアシドーシス、発作（ＭＥＬＡＳ）、レーベル遺伝性眼性ニューロパシー（ＬＨＯＮ、レーベル病、レーベル視神経萎縮（ＬＯＡ）、またはレーベル眼性ニューロパシー（ＬＯＮ）とも呼ばれる）、リー病またはリー症候群、カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）、フリードライヒ失調症（ＦＡ）、他のミオパシー（心筋症および脳ミオパシーを含む）、および尿細管性アシドーシス；神経変性病、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック（Ｌｏｕ  Ｇｅｈｒｉｇ）病としても知られている）、運動ニューロン疾患；他の神経系疾患、例えば、癲癇；遺伝病、例えば、ハンチントン病（神経系疾患でもある）；気分障害、例えば、統合失調症および双極性障害；ある種の加齢性疾患、特に、ＣｏＱ１０が治療に提案される疾患、例えば、黄斑変性症、糖尿病、および癌が挙げられる。
【００７０】
（ミトコンドリア機能不全および治療効果の臨床評価）
いくつかの容易に測定可能な臨床マーカーは、ミトコンドリア病を有する患者の代謝状態を評価するために用いられる。これらのマーカーは、所定の治療の効果のマーカーとしても用いることができ、これは、マーカーのレベルが病理的な値から健常値まで動くからである。これらの臨床マーカーには、限定されないが、前記で検討された１以上のエネルギーバイオマーカー、例えば、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける乳酸（ラクテート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおけるピルビン酸（ピルベート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおけるラクテート／ピルベート比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；無酸素閾値；還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル；全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２’−ｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ：８−ＯＨｄＧ）レベル；反応性酸素種のレベル；酸素消費量（ＶＯ２）のレベル、二酸化炭素放出量（ＶＣＯ２）のレベル、および呼吸指数（ＶＣＯ２／ＶＯ２）が挙げられる。これらの臨床マーカーのいくつかは、運動生理学研究所で日常的に測定され、被験体の代謝状態の簡易な評価を提供する。本発明の一態様では、フリードライヒ失調症、レーベル遺伝性眼性ニューロパシー、ＭＥＬＡＳ、またはＫＳＳなどのミトコンドリア疾患に苦しんでいる患者における１以上のエネルギーバイオマーカーのレベルが、健常被験体における平均レベルの２標準偏差以内に改善される。本発明の別の態様では、フリードライヒ失調症、レーベル遺伝性眼性ニューロパシー、ＭＥＬＡＳ、またはＫＳＳなどのミトコンドリア疾患に苦しんでいる患者における１以上のエネルギーバイオマーカーのレベルが、健常被験体における平均レベルの１標準偏差以内に改善される。運動不耐性は、所定の治療の有効性の指標として用いられても良く、運動耐性の改善（即ち、運動不耐性の減少）は、所定の治療の有効性を指す。
【００７１】
いくつかの代謝バイオマーカーは、ＣｏＱ１０の有効性を評価するためにすでに用いられており、これらの代謝バイオマーカーは、本発明の方法における使用のためのエネルギーバイオマーカーとしてモニターされ得る。ピルベートは、グルコースの嫌気的代謝の生成物であり、機能的ミトコンドリア呼吸鎖に依存している、嫌気的環境における乳酸への還元、または酸化的代謝によって取り除かれる。呼吸鎖の機能不全は、循環からラクテートおよびピルベートの不十分な除去をもたらす場合があり、ラクテート／ピルベート比の増加は、ミトコンドリア細胞症において観察されている（Ｓｃｒｉｖｅｒ  ＣＲ，Ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｅｓ  ｏｆ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ，７ｔｈ  ｅｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１９９５；およびＭｕｎｎｉｃｈら，Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１５（４）：４４８−５５（１９９２）を参照されたい）。したがって、血中のラクテート／ピルベート比（Ｃｈａｒｉｏｔら，Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１１８（７）：６９５−７（１９９４））は、ミトコンドリア細胞症（再度、Ｓｃｒｉｖｅｒ  ＣＲ，Ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｅｓ  ｏｆ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ，７ｔｈ  ｅｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１９９５；およびＭｕｎｎｉｃｈら，Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１５（４）：４４８−５５（１９９２）を参照されたい）および毒性ミトコンドリアミオパシー（Ｃｈａｒｉｏｔら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３７（４）：５８３−６（１９９４））の検出のための非侵襲的試験として幅広く用いられている。肝臓ミトコンドリアの酸化還元状態の変化は、動脈血中のケトン体比（アセトアセテート／３−ヒドロキシブチレート：ＡＫＢＲ）（Ｕｅｄａら，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２９（２）：９５−１０２（１９９７））を測定することによって調査され得る。８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）の尿中排せつは、多くの場合、臨床的環境および職業的環境の両方におけるＲＯＳ誘導のＤＮＡ損傷の修復の程度を評価するためのバイオマーカーとして用いられている（Ｅｒｈｏｌａら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４０９（２）：２８７−９１（１９９７）；Ｈｏｎｄａら，Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．２４（６）：４６１−８（２０００）；Ｐｉｌｇｅｒら，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｒｅｓ．３５（３）：２７３−８０（２００１）；Ｋｉｍら，Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  １１２（６）：６６６−７１（２００４））。
【００７２】
磁気共鳴分光計（ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ：ＭＲＳ）は、プロトンＭＲＳ（１Ｈ−ＭＲＳ）を用いて、脳脊髄液（ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ：ＣＳＦ）および皮質白質ラクテートの上昇を実証することによるミトコンドリア細胞症の診断において有用である（Ｋａｕｆｍａｎｎら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６２（８）：１２９７−３０２（２００４））。リンＭＲＳ（３１Ｐ−ＭＲＳ）は、皮質ホスホクレアチン（ｐｈｏｓｐｈｏｃｒｅａｔｉｎｅ：ＰＣｒ）の低レベル（Ｍａｔｔｈｅｗｓら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２９（４）：４３５−８（１９９１）、および骨格筋の運動後のＰＣｒ回復動態の遅延（Ｍａｔｔｈｅｗｓら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２９（４）：４３５−８（１９９１）；Ｂａｒｂｉｒｏｌｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２４２（７）：４７２−７（１９９５）；Ｆａｂｒｉｚｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１３７（１）：２０−７（１９９６））を実証するために用いられている。低骨格筋ＰＣｒも、直接的な生化学的測定によってミトコンドリア細胞症の患者において確認されている。
【００７３】
運動試験は、ミトコンドリアミオパシーにおける評価およびスクリーニング手段として特に役立つ。ミトコンドリアミオパシーの顕著な特徴の１つは、最大全身酸素消費（ＶＯ２ｍａｘ）の低下である（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら，Ｂｒａｉｎ  １２６（Ｐｔ２）：４１３−２３（２００３））。ＶＯ２ｍａｘは、心拍出量（ｃａｒｄｉａｃ  ｏｕｔｕｔ：Ｑｃ）と末梢酸素抽出（動脈−静脈全酸素含有量）との差によって測定されることを考慮すれば、ある種のミトコンドリア細胞症は、送達が変更され得る心機能に影響を及ぼす；しかしながら、大部分のミトコンドリアミオパシーは、末梢酸素抽出（Ａ−Ｖ  Ｏ２差）および増大した酸素送達（運動過多性循環）における特徴的欠損を示す（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら，Ｂｒａｉｎ  １２６（Ｐｔ２）：４１３−２３（２００３））。これは、直接的なＡＶ均衡測定（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４６（４）：６６７−７０（１９９０））を用いて、運動によって誘導される静脈血の脱酸素の不足によって、および近赤外分光法（Ｌｙｎｃｈら，Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ  ２５（５）：６６４−７３（２００２）；ｖａｎ  Ｂｅｅｋｖｅｌｔら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４６（４）：６６７−７０（１９９９））により非侵襲的に実証することができる。
【００７４】
これらのエネルギーバイオマーカーのいくつかは、より詳細には、下記の通り検討される。ある種のエネルギーバイオマーカーは本明細書中で検討され、列挙されているが、本発明は、これらの列挙されたエネルギーバイオマーカーのみの調節、正常化または増進に限定されないことは、強調されなければならない。
【００７５】
乳酸（ラクテート）レベル：ミトコンドリア機能不全は、典型的には、乳酸の異常レベルをもたらし、それは、ピルベートレベルが増加し、ピルベートが解糖の能力を維持するためにラクテートに変換されるためである。ミトコンドリア機能不全はまた、ＮＡＤＨ＋Ｈ＋、ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋、ＮＡＤ、またはＮＡＤＰの異常レベルをもたらす可能性があり、それは、還元ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドが、呼吸鎖によって効率的には処理されないためである。ラクテートレベルは、全血、血漿、または脳脊髄液などの適切な体液の試料を採取することによって測定され得る。磁気共鳴を用いて、ラクテートレベルは、脳などの所望の生体の実質的には任意の体積において測定され得る。
【００７６】
ＭＥＬＳＡ患者における磁気共鳴を用いた脳乳酸アシドーシスの測定は、Ｋａｕｆｍａｎｎら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６２（８）：１２９７（２００４）に記載されている。脳の側脳室における乳酸レベルの値は、ＭＥＬＡＳ、Ａ３２４３ＧおよびＡ８３４４Ｇをもたらす２つの突然変異に関して示されている。全血、血漿、および脳脊髄液のラクテートレベルは、ＹＳＩ２３００  ＳＴＡＴ  Ｐｌｕｓ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  ＆  Ｌａｃｔａｔｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＹＳＩ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｏｈｉｏ）などの市販されている装置によって測定することができる。
【００７７】
ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨおよびＮＡＤＰＨレベル：ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）の測定は、様々な蛍光技術、酵素的技術、または電気化学的技術、例えば、米国特許公開公報第２００５／００６７３０３に記載されている電気化学的アッセイによって測定され得る。
【００７８】
酸素消費（ｖＯ２またはＶＯ２）、二酸化炭素放出（ｖＣＯ２またはＶＣＯ２）、および呼吸指数（ＶＣＯ２／ＶＯ２）：ｖＯ２は、通常、休息中（休息ｖＯ２）または最大運動強度（ｖＯ２ｍａｘ）において測定される。最適には、両方の値が測定される。しかしながら、重度の障害を持つ患者に関しては、ｖＯ２ｍａｘの測定は、実行不可能な場合がある。ｖＯ２の両形態の測定は、様々な製造供給元、例えば、Ｋｏｒｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，Ｕｔａｈ）が提供している標準的な装置を用いて容易に達成される。ＶＣＯ２も容易に測定され得、同じ条件下でのＶＣＯ２とＶＯ２との比（ＶＣＯ２／ＶＯ２、休息または最大運動強度のいずれか）により呼吸指数（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｑｕｏｔｉｅｎｔ：ＲＱ）が提供される。
【００７９】
酸化型シトクロムＣ、還元型シトクロムＣ、および酸化型シトクロムＣと還元型シトクロムＣとの比率：酸化型シトクロムＣレベル（Ｃｙｔ  Ｃｏｘ）、還元型シトクロムＣレベル（Ｃｙｔ  Ｃｒｅｄ）、および酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比との比（Ｃｙｔ  Ｃｏｘ）／（Ｃｙｔ  Ｃｒｅｄ）などのシトクロムＣパラメータは、インビボでの近赤外分光法によって測定され得る。例えば、Ｒｏｌｆｅ，Ｐ．，“Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，”Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．２：７１５−５４（２０００）、およびＳｔｒａｎｇｍａｎら，“Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｌｉｇｈｔ”Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５２：６７９−９３（２００２）を参照されたい。
【００８０】
運動耐性／運動不耐性：運動不耐性は、「呼吸困難または疲労の症状のために大骨格筋の動的変動を伴う活動を行う能力の低下」（Ｐｉｎａら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０７：１２１０（２００３））として定義されている。運動不耐性は、多くの場合、筋肉組織の破壊およびその後の尿中の筋ミオグロビンの排出に起因するミオグロビン尿症を伴う。消耗前のトレッドミルでの歩行またはランニング時間、消耗前の室内用自転車（エアロバイク）での時間などの運動不耐性の様々な測定が使用可能である。本明細書中に開示されている化合物を用いた処理および本発明の方法は、結果として、運動耐性における約１０％以上の改善（例えば消耗までの時間の約１０％以上の増加、例を挙げると１０分〜１１分）、運動耐性における約２０％以上の改善、運動耐性における約３０％以上の改善、運動耐性における約４０％以上の改善、運動耐性における約５０％以上の改善、運動耐性における約７５％以上の改善、または運動耐性における約１００％以上の改善をもたらすことができる。運動耐性は、厳密に言えば、エネルギーバイオマーカーではないが、本発明の目的のために、エネルギーバイオマーカーの調節、正常化、または増進は、運動耐性の調節、正常化、または増進を含む。
【００８１】
同様に、正常値および異常値のピルビン酸（ピルベート）レベル、ラクテート／ピルベート比、ＡＴＰレベル、無酸素閾値、還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル、酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル、全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル、酸化型シトクロムＣレベル、還元型シトクロムＣレベル、酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比、アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル、活性酸素種のレベルは、当該技術分野において知られ、本明細書中に開示されている化合物の有効性、および本発明の方法を評価するために用いることができる。（本発明の目的のために、エネルギーバイオマーカーの調節、正常化、または増進には、無酸素閾値の調節、正常化、または増進が含まれる。）
下記の表１は、種々の機能不全が、生化学およびエネルギーバイオマーカーに与える影響を例示する。それは、身体的効果（例えば、機能不全の疾患症状または他の影響）が、典型的には、所定の機能不全を伴うことも示す。他の箇所で列挙されているエネルギーバイオマーカーに加えて、表に列挙されているエネルギーバイオマーカーのいずれかはまた、本明細書中に開示されている化合物および本発明の方法によって調節され、増進され、または正常化し得ることに留意されたい。ＲＱ＝呼吸指数；ＢＭＲ（ｂａｓａｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒａｔｅ）＝基礎代謝率；ＨＲ（ＣＯ）＝心拍数（ｈｅａｒｔ  ｒａｔｅ）（心拍出量（ｃａｒｄｉａｃ  ｏｕｔｐｕｔ））；Ｔ＝体温（好ましくは、中核体温として測定される）；ＡＴ（ａｎａｅｒｏｂｉｃ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）＝無酸素閾値；ｐＨ＝血液ｐＨ（静脈および／または動脈）。
【００８２】
【表１】
0005999816.tif 000013
本発明の方法に従う、ミトコンドリア疾患に苦しんでいる被験体の治療は、被験体における症状の軽減または緩和の誘発をもたらし、例えば障害の更なる進行を止める。
【００８３】
ミトコンドリア疾患の部分的または完全な抑制は、被験体が他に悩む１以上の症状の重症度の低下をもたらすことができる。例えば、ＭＥＬＡＳの部分的な抑制は、発作様発作または痙攣発作（ｓｅｉｚｕｒｅ  ｅｐｉｓｏｄｅ）の生じる回数の減少をもたらすことができた。
【００８４】
本明細書中に記載されているエネルギーバイオマーカーのいずれか１つ、またはいずれかの組み合わせは、治療または抑制療法の有効性を測定できるように簡便であって測定可能な基準を提供する。さらに、他のエネルギーバイオマーカーが当業者に知られているが、治療の効果または抑制治療の効果を評価するためにモニターすることもできる。
【００８５】
（エネルギーバイオマーカーを調節するための化合物の使用）
ミトコンドリア疾患の治療または抑制の状態を評価するためにエネルギーバイオマーカーをモニターすることに加えて、本明細書中に開示されている化合物は、１以上のエネルギーバイオマーカーを調節するために、被験体または患者に用いることができる。被験体においてエネルギーバイオマーカーを正常化するかまたは被験体においてエネルギーバイオマーカーを増進するために、エネルギーバイオマーカーの調節を行うことができる。
【００８６】
１以上のエネルギーバイオマーカーの正常化とは、１以上のエネルギーバイオマーカーのレベルが正常レベル（即ち、健常被験体におけるレベル）と比べて病理学的差異を示す被験体において、１以上のこのようなエネルギーバイオマーカーを正常または正常に近いレベルまで回復させること、または被験体において病理学的症状を緩和するために、１以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを変化させることのいずれかとして定義される。このようなレベルは、エネルギーバイオマーカーの性質に依存するが、正常値より上または下であるいずれかの測定値を示せばよい。例えば、病理学的なラクテートレベルは、典型的には、正常（即ち、健常）人におけるラクテートレベルよりも高く、そのレベルの減少が望ましいものとされればよい。病理学的なＡＴＰレベルは、典型的には、正常（即ち、健常）人におけるＡＴＰレベルよりも低く、そのＡＴＰレベルの増加が望ましいものとされればよい。したがって、エネルギーバイオマーカーの正常化は、被験体における正常値の少なくとも約２の標準偏差以内に、より好ましくは被験体における正常値の少なくとも約１の標準偏差以内に、正常値の少なくとも約２分の１の標準偏差以内に、または正常値の少なくとも約４分の１の標準偏差以内にエネルギーバイオマーカーのレベルを回復させることを伴うことができる。
【００８７】
１以上のこのようなエネルギーバイオマーカーを正常化するためにエネルギーバイオマーカーレベルの増加が望まれる場合、エネルギーバイオマーカーのレベルは、本発明に係る１以上の化合物の投与によって、被験体における正常値の少なくとも約２標準偏差以内に増加させ、より好ましくは、被験体における正常値の少なくとも約１標準偏差以内に増加し、正常値の少なくとも約２分の１標準偏差以内に増加し、または正常値の少なくとも約４分の１標準偏差以内に増加することができる。あるいは、１以上のエネルギーバイオマーカーのレベルは、投与前のそれぞれの１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体レベルの少なくとも約１０％まで上回って、投与前のそれぞれの１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体レベルの少なくとも約２０％まで上回って、投与前のそれぞれの１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体レベルの少なくとも約３０％まで上回って、投与前のそれぞれの１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体レベルの少なくとも約４０％まで上回って、投与前のそれぞれの１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体レベルの少なくとも約５０％まで上回って、投与前のそれぞれの１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体レベルの少なくとも約７５％まで上回って、または投与前のそれぞれの１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体レベルの少なくとも約１００％まで上回って増加することができる。
【００８８】
１以上のエネルギーバイオマーカーを正常化するために１以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの減少が望まれる場合、１以上のエネルギーバイオマーカーのレベルは、本発明に係る１以上の化合物の投与によって、被験体の正常値の少なくとも約２標準偏差以内のレベルまで減少させ、より好ましくは、被験体の正常値の少なくとも約１標準偏差以内まで減少させ、正常値の少なくとも約２分の１標準偏差以内まで減少させ、または正常値の少なくとも約４分の１標準偏差以内まで減少させることができる。あるいは、１以上のエネルギーバイオマーカーのレベルは、投与前のそれぞれの１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体レベルを少なくとも約１０％まで下回って、投与前のそれぞれの１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体レベルを少なくとも約２０％まで下回って、投与前のそれぞれの１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体レベルを少なくとも約３０％まで下回って、投与前のそれぞれの１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体レベルを少なくとも約４０％まで下回って、投与前のそれぞれの１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体レベルを少なくとも約５０％まで下回って、投与前のそれぞれの１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体レベルを少なくとも約７５％まで下回って、または投与前のそれぞれの１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体レベルを少なくとも約９０％まで下回って減少させることができる。
【００８９】
１以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの増加は、被験体のために有益または所望の効果を提供するレベルに、被験体における１以上のエネルギーバイオマーカーの現存しているレベルを変化させることとして定義される。例えば、登山などの多大な努力または長期間の激しい肉体活動をしている人々の場合、ＡＴＰレベルの増加またはラクテートレベルの減少から恩恵を受けることができる。上述したように、エネルギーバイオマーカーの正常化がミトコンドリア疾患を有する被験体に対して最適状態を達成することはできないかもしれないが、このような被験体であっても、エネルギーバイオマーカーの増進から恩恵を受けることはできる。１以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの増加から恩恵を受けることができる被験体の例には、限定されないが、激しいかもしくは長期間の肉体活動をしている被験体、慢性エネルギー問題を有する被験体、または慢性呼吸問題を有する患者が挙げられる。このような患者には、限定されないが、妊婦、特に、分娩中の妊婦；新生児、特に未熟児；高温環境（日常的に、１日約４時間以上、華氏約８５〜８６度または約３０℃を超える温度）、低温環境（日常的に、１日約４時間以上、華氏約３２度または約０℃を下回る温度）などの厳しい環境、または平均より低い酸素含有量、平均より高い二酸化炭素含有量、または平均より高い空気汚染レベルの環境に晒されている被験体（飛行機を利用する旅行者；客室乗務員；上昇した高度にある被験体；平均を下回る大気質にある都市に居住する被験体；大気質が低下する閉ざされた環境で働く被験体）；結核患者、肺癌患者、肺気腫患者、および嚢胞性線維症患者などの肺疾患を有する被験体または平均を下回る肺活量の被験体；外科手術または病気から回復中の被験体；エネルギー低下にある高齢被験体を含む高齢被験体；慢性疲労症候群を含む慢性疲労に苦しんでいる被験体；急性外傷性傷害を受けている被験体；ショック状態にある被験体；緊急酸素投与を必要とする被験体；長期酸素投与を必要とする被験体；または、エネルギーバイオマーカーの増進から利益を得ることができる急性的に、慢性的に、または継続的にエネルギーを必要とする他の被験体が含まれる。
【００９０】
したがって、１以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの増加が、患者に有益である場合、１以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの増進は、正常値の少なくとも約４分の１を超える標準偏差、正常値の少なくとも２分の１を超える標準偏差、正常値の少なくとも１を超える標準偏差、または正常値の少なくとも約２を超える標準偏差までそれぞれのエネルギーバイオマーカーまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルの増加を伴うことが可能である。あるいは、１以上のエネルギーバイオマーカーのレベルは、増進前のそれぞれ１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体のレベルを少なくとも約１０％超えるまで、増進前のそれぞれ１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体のレベルを少なくとも約２０％超えるまで、増進前のそれぞれ１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体のレベルを少なくとも約３０％超えるまで、増進前のそれぞれ１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体のレベルを少なくとも約４０％超えるまで、増進前のそれぞれ１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体のレベルを少なくとも約５０％超えるまで、増進前のそれぞれ１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体のレベルを少なくとも約７５％超えるまで、または増進前のそれぞれ１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体のレベルを少なくとも約１００％超えるまで増加させることができる。
【００９１】
１以上のエネルギーバイオマーカーを増進するために１以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの減少が望まれる場合、１以上のエネルギーバイオマーカーのレベルは、被験体における正常値の少なくとも約４分の１標準偏差量まで減少させることができ、被験体における正常値の少なくとも２分の１標準偏差まで減少させることができ、被験体における正常値の少なくとも１標準偏差まで減少させることができ、または被験体における正常値の少なくとも２標準偏差まで減少させることができる。あるいは、１以上のエネルギーバイオマーカーのレベルは、増進前のそれぞれ１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体レベルを少なくとも１０％下回るまで、増進前のそれぞれ１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体レベルを少なくとも２０％下回るまで、増進前のそれぞれ１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体レベルを少なくとも３０％下回るまで、増進前のそれぞれ１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体レベルを少なくとも４０％下回るまで、増進前のそれぞれ１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体レベルを少なくとも５０％下回るまで、増進前のそれぞれ１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体レベルを少なくとも７５％下回るまで、または増進前のそれぞれ１以上のエネルギーバイオマーカーの被験体レベルを少なくとも９０％下回るまで減少させることができる。
【００９２】
（研究用途、実験系、およびアッセイにおける化合物の使用）
本明細書中に開示されている化合物は、研究用途において用いることもできる。例えば、本明細書中に開示されている化合物は、実験系において１以上のエネルギーバイオマーカーを調節するために、インビトロ、インビボ、またはエクスビボの実験のために用いることができる。このような実験系は、細胞試料、組織試料、細胞成分もしくは細胞成分の混合物、部分的な臓器、全臓器、または生物であり得る。本明細書中に開示されている任意の１以上の化合物は、実験系または研究用途に用いることができる。このような研究用途には、限定されないが、アッセイ試薬としての使用、生化学的経路の解明、または本明細書中に開示されている１以上の化合物の有無での実験系の代謝状態における他の試薬の影響の評価が含まれる。
【００９３】
さらに、これらの化合物は、生化学的試験またはアッセイにおいて用いることができる。このような試験には、１以上の化合物の投与に対する被験体の潜在的な応答（もしくは特定の小集団の被験体の応答）を評価するために、またはどの化合物が特定の被験体もしくは小集団の被験体において最適な効果を生じるのか決定するために被験体からの組織または細胞試料とともに、本明細書中に開示されている１以上の化合物をインキュベートすることができる。１つのこのような試験またはアッセイは、１）１以上のエネルギーバイオマーカーの調節がアッセイされ得る被験体由来の細胞試料または組織試料を得ること；２）本明細書中に開示されている１以上の化合物を前記細胞試料または組織試料に投与すること；３）１以上の化合物の投与前のエネルギーバイオマーカーの状態と比較して、１以上の化合物の投与後の１以上のエネルギーバイオマーカーの調節量を測定することを伴う。別のこのような試験またはアッセイは、１）１以上のエネルギーバイオマーカーの調節がアッセイされ得る被験体由来の細胞試料または組織試料を得ること；２）本明細書中に開示されている少なくとも２つの化合物を前記細胞試料または組織試料に投与すること；３）少なくとも化合物の投与前のエネルギーバイオマーカーの状態と比較して、少なくとも２つの化合物の投与後の１以上のエネルギーバイオマーカーの調節量を測定すること；４）工程３）で測定した調節量を基準にして、治療、抑制、または調節において使用するための化合物を選択することを伴う。
【００９４】
（医薬製剤）
本明細書中に開示されている化合物は、医薬として許容される賦形剤、医薬として許容されるキャリア、医薬として許容されるベヒクルなどの添加剤とともに製剤化によって医薬組成物として調合することができる。適切な医薬として許容される賦形剤、キャリアおよびベヒクルには、加工剤および薬物送達変性剤および増強剤、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂など、ならびにそれらの任意の２つ以上の組み合わせが含まれる。他の適切な医薬として許容される賦形剤は、参照により本明細書中に援用される“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）および“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，第２０版（２００３）および第２１版（２００５）に記載されている。
【００９５】
医薬組成物は、単位用量剤形を含むことができ、単位用量は、治療もしくは抑制効果を有するのに十分な用量であるか、またはエネルギーバイオマーカーを調節し、正常化し、もしくは増進するのに有効な量である。この単位用量は、治療もしくは抑制効果を有する単回用量として十分であるか、またはエネルギーバイオマーカーを調節し、正常化し、もしくは増進するのに有効な量であってもよい。あるいは、単位用量は、障害の治療もしくは抑制の過程で定期的に投与される用量であるか、またはエネルギーバイオマーカーを調節し、正常化し、または増進するのに有効な量であってもよい。
【００９６】
本明細書中に開示されている化合物を含む医薬組成物は、例えば、溶液、懸濁液、または乳液を含む、意図された投与方法に適切な任意の形態であってもよい。液体キャリアは、典型的には、溶液、懸濁液、および乳液を調製するために用いられる。本発明の実施における使用に意図される液体キャリアには、例えば、水、生理食塩水、医薬として許容される有機溶媒（類）、医薬として許容される油類または脂肪類等、ならびにそれらの２以上の組み合わせが含まれる。液体キャリアには、他の適した医薬として許容される添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、栄養剤、緩衝剤、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤、粘性調節剤、安定化剤などが含まれてもよい。適した有機溶媒には、例えば、エタノールなどの一価アルコール類、グリコール類などの多価アルコール類が含まれる。適した油類には、例えば、大豆油、ココナッツ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油などが含まれる。非経口投与に関して、キャリアはまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであり得る。本明細書中に開示されている組成物はまた、微小粒子、マイクロカプセル、リポソームカプセルなど、ならびにそれらの任意の２以上の組み合わせの形態であってもよい。
【００９７】
例えば、Ｌｅｅ，“Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｐｐ．１５５−１９８、ＲｏｎおよびＬａｎｇｅｒ，“Ｅｒｏｄｉｂｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｐｐ．１９９−２２４，“Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ  Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９２に記載される拡散制御マトリックスシステムまたは浸食システムなどの持続放出または制御放出送達システムを用いることができる。マトリックスは、例えば、加水分解または酵素的切断によって、例えば、プロテアーゼによってインサイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）およびインビボで自然に分解し得る生分解性材料であってもよい。送達システムは、例えば、ハイドロゲルの形態で、例えば、天然に存在しているかまたは合成高分子もしくは共重合体であってもよい。切断可能な連結を有する典型的な高分子には、ポリエステル類、ポリオルトエステル類、ポリ無水物類、多糖類、ポリ（リン酸エステル）類、ポリアミド類、ポリウレタン類、ポリ（イミドカーボネート）類およびポリ（ホスファゼン）類が含まれる。
【００９８】
本明細書中に開示されている化合物は、必要に応じて、従来の非毒性な医薬として許容されるキャリア、アジュバント、およびベヒクルを含む用量単位剤形で、腸内に、経口的に、非経口的に、舌下に、吸入（例えば、噴霧もしくはスプレイ）によって、直腸内に、または局所的に投与することができる。例えば、投与に適した様式には、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、動脈内、筋内、腹腔内、鼻腔内（例えば、鼻粘膜）、硬膜下、直腸内、胃腸などによって、特定のもしくは病気に冒されている臓器または組織に直接的な投与が含まれる。中枢神経系への送達に関しては、脊髄および硬膜外投与、または脳室への投与を用いることができる。局所的投与はまた、経皮貼布またはイオン導入デバイスなどの経皮投与の使用を伴ってもよい。非経口なる用語は、本明細書中で使用するとき、皮下注射、静脈、筋内、胸骨内注射、または注入技術を含む。前記化合物は、所望の投与経路に適し医薬として許容されるキャリア、アジュバント、およびベヒクルと混合される。経口投与が好ましい投与経路であり、経口投与に適した製剤が好ましい製剤である。本明細書において使用のために記載されている化合物は、固体形態、液体形態、エアロゾル形態、または錠剤、丸薬、粉末混合物、カプセル、顆粒、注入物質、クリーム、溶液、坐剤、浣腸、結腸洗浄剤、乳剤、分散剤、食品予混合物の形態、他の形態で投与することができる。該化合物はまた、リポソーム製剤で投与することもできる。該化合物はまた、プロドラッグとして投与することもでき、該プロドラッグは、処置される被験体において、治療的に有効である形態に変形される。更なる投与方法は、当該技術分野において知られている。
【００９９】
注入調製物、例えば、無菌の注入用水溶液または油性懸濁液は、適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、知られている技術に従って調合することができる。無菌の注入用調製物また、非毒性の非経口として許容される希釈剤または溶媒に溶かした無菌の注入用溶液または懸濁液、例えば、プロピレングリコール溶液であってもよい。使用されてもよい許容されるベヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌の固定油類は、溶媒または懸濁化剤として慣習的に用いられている。この目的のために、合成のモノまたはジグリセリド類を含む任意の無菌性（ｂｌａｎｄ）固定油を使用してもよい。さらに、注入物質の調製においては、オレイン酸などの脂肪酸の使用もある。
【０１００】
薬物の直腸投与のための坐剤は、該薬物と、室温で固体であるが、直腸内温度では液体であり、したがって、直腸内で溶解し、薬物を放出するようになるココアバターおよびポリエチレングリコールなどの適した非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができる。
【０１０１】
経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末剤、および顆粒が含まれてもよい。このような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはスターチなどの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合されてもよい。このような剤形はまた、不活性な希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含むことができる。カプセル、錠剤、および丸薬の場合では、剤形はまた、緩衝剤を含むこともできる。錠剤および丸薬は、さらに、腸溶被覆剤を用いて調製することができる。
【０１０２】
経口投与のための液体剤形には、医薬として許容される乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、および当該技術分野において一般的に用いられている不活性な希釈剤を含む賦形剤、例えば、水が含まれてもよい。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、シクロデキストリン、および甘味剤、香味剤、および香料剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０１０３】
本明細書中に開示されている化合物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当該技術分野において知られているように、リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散する一重または多重膜水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる任意の非毒性の生理学的に許容されて代謝可能な脂質を用いることができる。リポソーム形態の本組成物は、本明細書中に開示されている１以上の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形剤などを含むことができる。好ましい液体は、天然および合成の両方を含むリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当該技術分野において知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｗ．，ｐ．３３以下（１９７６）を参照されたい。
【０１０４】
本発明はまた、ミトコンドリア疾患の治療または抑制に有用な材料を含む製造品およびキットも提供する。製造品は、ラベルされた容器を含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、および試験管が含まれる。該容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。該容器は、ミトコンドリア疾患を治療または抑制するのに効果的な活性剤を有する組成物を保持している。該組成物中の活性剤は、本明細書中に開示されている１以上の化合物である。容器のラベルは、該組成物がミトコンドリア疾患を治療または抑制するために用いられることを指示し、上述されるように、インビボまたはインビトロでの使用のいずれかのための使用法も指示してもよい。
【０１０５】
本発明はまた、本明細書中に開示されている任意の１以上の化合物を含むキットも提供する。いくつかの態様では、本発明のキットは、上述される容器を含む。他の態様では、本発明のキットは、上述の容器、および緩衝剤を含む第２容器を含む。さらに、キットには、他の緩衝剤、希釈剤、ろ過剤、針、シリンジ、および本明細書中に開示されている任意の方法を実施するための指示の付いた添付文書など、商業的およびユーザーの観点から望まれる他のものが含まれてもよい。
【０１０６】
他の側面では、該キットは、例えば、ミトコンドリア病を有する個体を治療すること、または個体におけるミトコンドリア病を抑制することを含む、本明細書中に記載される任意の方法のために用いられてもよい。
【０１０７】
単回剤形を製造するためのキャリア材料と組み合わせられてもよい有効成分の量は、該有効成分が投与される宿主、特定の投与様式に依存して変化する。しかし、当然のことながら、任意の特別な患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、体面積、体格指数（ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ  ｉｎｄｅｘ：ＢＭＩ）、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、併合薬、および治療を受けている特定の疾患のタイプ、進行、および重症度を含む種々の因子（即ち、調節されているエネルギーバイオマーカー）に依存する。選ばれる製薬単位剤形は、通常、血液、組織、臓器、または他の標的とされる生体の領域において、薬物の所望の最終濃度を提供するために加工および投与される。所定の状況に対する治療的有効量または有効量は、日常的な実験によって容易に測定され得、通常の臨床医学者の技術および判断の範囲内である。
【０１０８】
用いることができる用量の例には、約０．１μｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇの用量範囲内、または約１．０μｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲内、または約１．０μｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲内、または約１．０μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲内、または約１０．０μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲内、または約１００μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲内、または約１．０ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲内、または約１０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲内、または約５０ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲内、または約１００ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲内、または約１５０ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲内、または約２００ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲内、または約２５０ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲内の有効量が挙げられる。用いることができる他の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約７５ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１２５ｍｇ／ｋｇ体重、約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約１７５ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約２２５ｍｇ／ｋｇ体重、約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、約２７５ｍｇ／ｋｇ体重、または約３００ｍｇ／ｋｇ体重である。本明細書中に開示されている化合物は、１日１回の用量で投与することができ、または毎日の全用量は、１日２、３または４回の分割した用量で投与することができる。
【０１０９】
本明細書中に開示されている化合物は、単独の活性な医薬製剤として投与することができるが、それらは、障害の治療または抑制において使用される１以上の他の薬物と併用して用いることもできる。ミトコンドリア疾患の治療または抑制のために、本明細書中に開示されている化合物と併用される有用な代表的薬物には、限定されないが、補酵素Ｑ、ビタミンＥ、イデベノン、ＭｉｔｏＱ、ビタミン類、および抗酸化化合物が挙げられる。
【０１１０】
付加的な活性剤は、本明細書中に開示される化合物と併用して用いられる場合、付加的な活性剤は、一般的に、参照により本明細書中に援用されるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）第５３版（１９９９）に示される治療量、または当業者に知られているような治療的に有用な量で使用することができる。
【０１１１】
本明細書中に開示されている化合物、および任意の他の治療的活性剤は、推奨される最大の臨床用量であるかまたはより低い用量で投与することができる。本明細書中に開示されている組成物における活性化合物の用量レベルは、投与経路、疾患の重症度および患者の応答に依存する所望の治療応答を得るように変化させることができる。他の治療剤と併用して投与する場合、治療剤は、同じ時間もしくは異なった時間で提供される別々の組成物として調合することができ、または治療剤は、１つの組成物として提供することができる。
【０１１２】
本発明は、さらに、下記の実施例によって例証されるが、いずれかの方法で本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１１３】
（実施例１）
【０１１４】
【化１２】
0005999816.tif 000014
工程１：２Ｌの３−Ｎフラスコに２，３，５−トリメチル−ベンゼン−１，４−ジオール（２０１；５０ｇ、０．３３ｍｏｌ）およびＭＥＫ（７５０ｍＬ）を充填して、琥珀色の溶液を得た。炭酸カルシウム（２１０ｇ、１．６４ｍｏｌ）をこの溶液に充填した。室温で３０分後、ＭｅＩ（８１．２ｍＬ、１．３１ｍｏｌ）をこの茶色の懸濁液に添加した。反応混合物を６５℃で７２時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物をロータリーエバポレーターによって乾燥するまで濃縮して、白色のペーストを得た。このペーストをＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。得られた黄褐色の油状物をクロマトグラフィー（８０：２０／ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）にかけ、１，４−ジメトキシ−２，３，５−トリメチル−ベンゼン（４７．２ｇ、８０％）を得た。
【０１１５】
【化１３】
0005999816.tif 000015
工程２：フラスコに１，４−ジメトキシ−２，３，５−トリメチル−ベンゼン（４７．２ｇ、０．２６ｍｏｌ）、氷酢酸（２５０ｍＬ）、およびパラホルムアルデヒド（３９．３ｇ、１．３１ｍｏｌ）を充填して、黄色の懸濁液を得た。次に、無水ＨＣｌガスを１．５時間、反応混合物を泡立ててゆっくり通過させて、透明な琥珀色の溶液を生じさせた。その後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９５：５／ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）による粗生成物の精製により、１−クロロメチル−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチル−ベンゼン（２０２；４８．７ｇ、８１％）を得た。
【０１１６】
【化１４】
0005999816.tif 000016
Ｋｏｃｈｉカップリングの典型的な手法：１００ｍＬの３−Ｎフラスコ（Ａ）を１−クロロメチル−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチル−ベンゼン（２０２；３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および脱気したＴＨＦ（３０ｍＬ）で不活性化し、充填した。次に、フラスコを０℃まで冷却した。別の１００ｍＬ  ３−Ｎフラスコ（Ｂ）を適切なアルキルグリニャール試薬（１７．１ｍｍｏｌ）で不活性化し、充填した。次に、フラスコＢを０℃まで冷却した。３番目の５０ｍＬのフラスコ（Ｃ）を塩化（第二）銅（８８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（５６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および脱気したＴＨＦ（１５ｍＬ）で不活性化し、充填した。５分後、フラスコＣの錆びたようなオレンジ色の溶液をフラスコＡの１−クロロメチル−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチル−ベンゼンの溶液に移した。次に、フラスコＡの内容物は、シリンジを使って、フラスコＢのグリニャール溶液に３０分かけて滴下して移した（発熱性）。この反応物を１６時間撹拌させた。この反応物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。１０分間撹拌した後、得られた懸濁液をろ過し、二量化した副産物を除去した。水層をＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ層は、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、白色の残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１／ＤＣＭ：ヘプタン）によって精製し、所望のカップリングした生成物を得た（２０３、２０４を参照されたい）。
【０１１７】
【化１５】
0005999816.tif 000017
ｎ−ペンチルグリニャール試薬を用いて、１−ヘキシル−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチル−ベンゼン（２０３）を合成した（３８％、透明無色の油状物）；
【０１１８】
【化１６】
0005999816.tif 000018
ｎ−ヘプチルグリニャール試薬を用いて、１−オクチル−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチル−ベンゼン（２０４）を合成した（５７％、透明無色の油状物）；
【０１１９】
【化１７】
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ＣＡＮ酸化：フラスコに１−ヘキシル−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチル−ベンゼン（２０３；１．７５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＣＡＮ（２０ｍＬ）を充填し、次に、０℃まで冷却した。水（１０ｍＬ）中のＣＡＮ（８．４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコに添加した。１時間後、反応が終了した。反応混合物をＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ層は、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、時間に依存して固化する黄橙色の油状物として２−ヘキシル−３，５，６−トリメチル−［１，４］ベンゾキノン（２０５）を得た（１．６４ｇ、８８％）。
【０１２０】
【化１８】
0005999816.tif 000020
【０１２１】
【化１９】
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フラスコに１−オクチル−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチル−ベンゼン（２０４；１．７５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＣＡＮ（２０ｍＬ）を充填し、次に、０℃まで冷却した。水（１０ｍＬ）中のＣＡＮ（８．４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコに添加した。１時間後、反応が終了した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、黄色の沈殿物をろ過し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。微細な黄色の針状物を高真空下で乾燥させ、純粋な２−オクチル−３，５，６−トリメチル−［１，４］ベンゾキノンを得た（２０６；１．６９ｇ、８６％）。
【０１２２】
【化２０】
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（実施例２）
（脱炭酸化カップリング）
（実施例２Ａ）
【０１２３】
【化２１】
0005999816.tif 000023
２５０ｍＬの丸底フラスコに、水およびアセトニトリルの１：１の混合物（１００ｍｌ）中の２，３，５−トリメチル−［１，４］ベンゾキノン（１．５０ｇ、９．９８ｍｍｏｌｅ）、リノレン酸（２．９４ｇ、１０．４ｍｍｏｌｅ）、および硝酸銀（１．８３ｇ、１０．８ｍｍｏｌｅ）を添加した。この溶液をアルゴン下で７０℃に加熱し、Ｋ２Ｓ２Ｏ８の水溶液（５０ｍｌ水中の２．５５ｇ、１１．５ｍｍｏｌｅ）は、シリンジポンプを用いて、２．５時間かけて、均一な溶液に滴下して添加した。反応混合物をさらに３０分間、７０℃で撹拌させ、次に、室温まで冷却した。この混合物に、ＭＴＢＥ（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を添加した。有機層を分離して、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）、次にブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄した。ＭＴＢＥ溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に、黄色の油状物に濃縮させた。粗生成物は、ＴＬＣにより残った未反応の出発物質キノンを含み、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、０〜３０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によってさらに精製して、純粋な２−ヘプタデカ−８，１１−ジエニル−３，５，６−トリメチル−［１，４］ベンゾキノン（２１０；０．４７４ｇ、１２．３％）を黄色の油状物として得た。
【０１２４】
【化２２】
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（実施例２Ｂ）
【０１２５】
【化２３】
0005999816.tif 000025
２５０ｍｌの丸底フラスコに、水およびアセトニトリルの１：１の混合物（１００ｍｌ）中の２，３，５−トリメチル−［１，４］ベンゾキノン（０．５１ｇ、３．４ｍｍｏｌｅ）、オレイン酸（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌｅ）、および硝酸銀（０．６２ｇ、３．６ｍｍｏｌｅ）を添加した。この溶液をアルゴン下で７０℃に加熱し、Ｋ２Ｓ２Ｏ８の水溶液（５０ｍｌ水中の０．８６ｇ、３．９ｍｍｏｌｅ）は、シリンジポンプを用いて、２．５時間かけて、均一な溶液に滴下して添加した。反応混合物をさらに３０分間、７０℃で撹拌させ、次に、室温まで冷却させた。この混合物に、ＭＴＢＥ（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を添加した。有機層を分離して、水（２×１００ｍｌ）、次にブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に、黄色の油状物に濃縮させた。粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、０〜３０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によってさらに精製して、純粋な２−ヘプタデク−８−エニル−３，５，６−トリメチル−［１，４］ベンゾキノン（２１１；２５．２ｍｇ、２％）を黄色の油状物として得た。
【０１２６】
【化２４】
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（実施例２Ｃ）
【０１２７】
【化２５】
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工程１：撹拌子を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−ベンゼン−１，４−ジオール（２１２；１８ｇ、１００ｍｍｏｌｅ）、パラホルムアルデヒド（３．０ｇ、１００ｍｍｏｌｅ）、ＳｎＣｌ２（４７．４ｇ、２５０ｍｍｏｌｅ）、ＤＭＥ（２００ｍｌ）、および濃ＨＣｌ（５０ｍｌ、３５％）を添加した。このフラスコに還流冷却器を取り付け、反応混合物を７５℃に加熱した。２４時間後、混合物を室温まで冷却した。この混合物にＭＴＢＥ（３００ｍｌ）を添加した。有機分画を分離し、水（３×５００ｍｌ）、次にブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄した。有機分画を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、赤褐色の泡状物に濃縮した。得られた粗５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジオールは、さらに精製することなしに次の工程に直接利用した。
【０１２８】
工程２：撹拌子を備えた５００ｍｌの丸底フラスコに、溶液としてＭｅＣＮ（２００ｍｌ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジオールを添加した。室温で撹拌している溶液に、溶液として水（２００ｍｌ）中のＣＡＮ（１１４ｇ、２２０ｍｍｏｌｅ）を一度に添加した。二相性反応混合物を室温で１時間、激しく撹拌し、その後、ＴＬＣ分析（２０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）では更なる反応は検出されなかった。反応混合物をＭＴＢＥ（５００ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、次に、水層が無色の状態になるまで水（３×２００ｍｌ）で洗浄した。次に、この溶液をブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、赤色の油状物に濃縮した。粗生成物の一部をさらにシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製し、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジメチル−［１，４］ベンゾキノン（２１３）を揮発性の黄色の油状物として得た。
【０１２９】
【化２６】
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工程３：撹拌子を備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジメチル−［１，４］ベンゾキノン（２１３；０．６８ｇ、３．５ｍｍｏｌｅ）、ヘプタン酸（０．４９、３．７ｍｍｏｌｅ）、ＡｇＮＯ３（０．６４ｇ、３．８ｍｍｏｌｅ）、アセトニトリル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加した。十分に均一な溶液をアルゴン下で７０℃に加熱し、その間、Ｋ２Ｓ２Ｏ８の水溶液（３０ｍｌの水中の０．９１ｇ、４．１ｍｍｏｌｅ）を２．５時間かけて、シリンジポンプを用いて滴下して添加した。この反応混合物をさらに３０分間、７０℃で撹拌し、次に、室温まで冷却した。この混合物にヘプタン（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍｌ）、次にブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、黄色の油状物に濃縮した。粗生成物は、調製用ＴＬＣ（シリカゲル：２００×２００×２ｍｍ；１００％ヘプタン装填；５％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン溶出）によってさらに精製した。最速の移動バンドは、ＵＶによって視覚化され、切り出され、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでシリカゲルから抽出され、この抽出物を黄色の油状物に濃縮して、黄色の油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル：４０ｇ；０〜２０％  １００％ヘプタン装填；０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配溶出］によってさらに精製し、純粋な２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヘキシル−５，６−ジメチル−［１，４］ベンゾキノン（２１４；８３ｍｇ、８．４％）を黄色の油状物として得た。
【０１３０】
【化２７】
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（実施例２Ｄ）
【０１３１】
【化２８】
0005999816.tif 000030
工程１：撹拌子を備えた５００ｍｌの丸底フラスコに、２，６−ジイソプロピル−ベンゼン−１，４−ジオール（２１５；５．０ｇ、２６ｍｍｏｌｅ）、パラホルムアルデヒド（０．７８ｇ、２６ｍｍｏｌｅ）、ＳｎＣｌ２（１８．９ｇ、１００ｍｍｏｌｅ）、ジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）、および濃ＨＣｌ（６０ｍｌ、３５％）を添加した。このフラスコに還流冷却器を取り付け、反応混合物を６６℃に加熱した。２４時間後、この混合物を室温まで冷却した（この反応物は全体を通じて二相性のままであった。この反応混合物にＭＴＢＥ（２００ｍｌ）を添加した。有機分画を分離して、ＨＣｌ溶液（１×２００ｍｌ、１Ｎ）、水（３×１００ｍｌ）、およびブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機分画を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、黄色の油状物に濃縮した。得られた粗２，６−ジイソプロピル−３−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジオールをさらに精製することなしに次の工程に直接利用した。
【０１３２】
工程２：撹拌子を備えた５００ｍｌの丸底フラスコに、溶液としてＭｅＣＮ（１００ｍｌ）中の粗２，６−ジイソプロピル−３−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジオールを添加した。室温で撹拌している溶液に、溶液として水（１００ｍｌ）中のＣＡＮ（２８．５ｇ、５５．０ｍｍｏｌｅ）を一度に添加した。二相性反応混合物を室温で１時間、激しく撹拌し、その後、ＴＬＣ分析（２０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）では更なる反応は検出されなかった。反応混合物をＭＴＢＥ（２００ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、次に、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。次に、この溶液をブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、赤黄色の油状物に濃縮した。粗生成物をさらにシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製し、３，５−ジイソプロピル−２−メチル−［１，４］ベンゾキノン（２１６）を揮発性の黄色の油状物として得た。
【０１３３】
【化２９】
0005999816.tif 000031
工程３：撹拌子を備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに、３，５−ジイソプロピル−２−メチル−［１，４］ベンゾキノン（２１６；１．０３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、リノレン酸（１．６３ｍｌ、１．４７ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、硝酸銀（Ｉ）（９１７ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３５ｍｌ）、および水（２５ｍｌ）を添加した。この溶液を気球密閉雰囲気下で７５℃に加熱し、その温度では、溶液は均一とした。次に、水（３０ｍｌ）に溶かした過硫酸カリウム（１．２８ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を４時間かけて、シリンジポンプにより滴下して添加した。添加が終了した後、反応混合物をさらに２時間加熱し、次に、ロータリーエバポレーターで減圧下でおよそ半分まで反応容積を減らした。水（５０ｍｌ）を濃縮物に添加し、混合物をＭＴＢＥ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、黄色の油状物に濃縮した。粗生成物の一部を調製用ＴＬＣ（シリカゲル：２００×２００×２ｍｍ；１００％ヘプタン装填；５％ＭＴＢＥ：ヘプタン溶出）によってさらに精製した。最速の移動バンドは、ＵＶによって視覚化され、切り出され、ＭＴＢＥでシリカゲルから抽出し、この抽出物を黄色の油状物に濃縮して、黄色の油状物を得た（２８０ｍｇ）。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル：４０ｇ；０〜２０％  １００％ヘプタン装填；０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配溶出］によってさらに精製し、２−ヘプタデカ−８，１１−ジエニル−３，５−ジイソプロピル−６−メチル−［１，４］ベンゾキノン（２１７；６５．６ｍｇ、２．９％質量収率）を黄色の油状物として得た。それは、逆相ＨＰＬＣによって測定すると純粋であった。
【０１３４】
【化３０】
0005999816.tif 000032
（実施例２Ｅ）
【０１３５】
【化３１】
0005999816.tif 000033
撹拌子を備えた１００ｍｌの丸底フラスコに３，５−ジイソプロピル−２−メチル−［１，４］ベンゾキノン（２１６、実施例２Ｄを参照されたい；１．０３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、オクタン酸（８３２μｌ、７５７ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌｅ）、硝酸銀（Ｉ）（９１７ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３５ｍｌ）、および水（２５ｍｌ）を添加した。この溶液を気球密閉雰囲気下で７５℃に加熱し、均一とした。次に、水（３０ｍｌ）に溶かした過硫酸カリウム（１．２８ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を４時間かけて、シリンジポンプにより滴下して添加した。添加が終了した後、反応混合物をさらに２時間加熱し、次に、ロータリーエバポレーターで減圧下でおよそ半分まで反応容積を減らした。水（５０ｍｌ）を濃縮物に添加し、混合物をＭＴＢＥ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、黄色の油状物（１．２ｇ）に濃縮した。残渣の約７５％を調製用ＴＬＣ［シリカゲル：２００×２００×２ｍｍ；１００％ヘプタン装填；５％酢酸エチル／ヘプタン溶出］によって、１５０〜２００ｍｇ部分に精製した。最速の移動バンドは、ＵＶによって視覚化され、合わせられ、ＭＴＢＥでシリカゲルから抽出され、この抽出物を黄色の油状物（約３００ｍｇ）に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル：１２０ｇ；１００％ヘプタン装填；３〜６％酢酸エチル／ヘプタン勾配溶出］によってさらに精製し、２−ヘプチル−３，５−ジイソプロピル−６−メチル−［１，４］ベンゾキノン（２１８）を鮮黄色の油状物として得た（２８８ｍｇ、２１％質量収率）。
【０１３６】
【化３２】
0005999816.tif 000034
特定の引用例によって本明細書中に言及される全ての刊行物、特許、特許出願および公開された特許出願の開示は、全体として参照により本明細書中に援用される。
【０１３７】
前述の発明は、明確な理解のために、例示および実例の手段によって少し詳細に記載されるが、ある種の小さな変化および改変が実施されるようになることは当業者に明確である。したがって、前記説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈してはならない。