(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物
【化１】
0006001771.tif 000480
またはその薬剤的に許容できる塩であって、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＣＨおよびＮから選択され；
Ｌの各箇所は独立して−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−および−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−から選択され；
Ｐの各箇所は独立して−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−および−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−から選択され；
Ｑの各箇所は独立してＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、カルボキシルＣ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、３〜１５員ヘテロシクリル、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され；
Ｗの各箇所は独立してイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ１の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、５員ヘテロアリール、５員ヘテロアリールＣ１−８アルキル、および−Ｃ≡ＣＲから選択され；
Ｒ２の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲおよび−Ｃ≡ＣＲから選択され；
Ｒの各箇所は独立してＣ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、およびＣ６−１４アリールから選択され；
「ｍ」は０以上３以下の範囲の整数であり；
「ｎ」は０以上３以下の範囲の整数であり；
「ｓ」は０以上１以下の範囲の整数であり；
「ｔ」は０以上１以下の範囲の整数であり；
ただし、（ｉ）「ｓ」および「ｔ」は同時に「０」ではなく、（ｉｉ）「ｍ」および「ｎ」は同時に「０」ではない、
化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１の各箇所が独立してシアノ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル、シクロプロピル、（ピロリジン−１−イル）メチル、５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル、３，３−ジメチルブタ−１−イニル、２−シクロプロピルエチニル、（２，５−ジクロロフェニル）エチニル、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニルまたは（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニルであり；「ｎ」が１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２の各箇所が独立してシアノ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、シクロプロパンカルボキサミド、３，３−ジメチルブタ−１−イニル、２−シクロプロピルエチニル、−ＣＯＮＨ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］、−ＣＯＮＨ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］または−ＣＯＮＨ−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］であり；「ｍ」が１または２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑがイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−フルオロフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−２−イル、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル、イソオキサゾリルまたは１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルであり；「ｓ」が１であり；「ｔ」が０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
「ｔ」が１であり；「ｓ」が０である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化２】
0006001771.tif 000481
またはその薬剤的に許容できる塩であって、
式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立してＣＨおよびＮから選択され；
Ｐは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−および−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−から選択され；
ＱはＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、カルボキシルＣ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、３〜１５員ヘテロシクリル、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲおよび−Ｃ≡ＣＲから選択され；
Ｒの各箇所は独立してＣ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、およびＣ６−１４アリールから選択され；
「ｍ」は０以上３以下の範囲の整数であり；
「ｎ」は０以上３以下の範囲の整数であり；ただし、「ｍ」および「ｎ」は同時に「０」ではない、
化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がＣＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１の各箇所が独立してシアノ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３またはシクロプロピルであり、
Ｒ２の各箇所が独立してシアノ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３であり、
Ｐが−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
「ｍ」が１または２であり、
「ｎ」が０、１、または２であり、
Ｑがイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−フルオロフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−２−イル、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル、イソオキサゾリルまたは１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルである、
請求項６または７に記載の化合物。
【請求項９】
以下から選択される化合物およびその薬剤的に許容できる塩：
４−（３−（２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド；
４−（３−（２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（シクロプロパンカルボキサミド）−３−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド；
４−（３−（２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシベンズアミド；
４−（３−（２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（（２，５−ジクロロフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル
）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（２−フルオロ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（１−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−オキソ−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−オキソ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）イソキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２，４−ジメチルベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２，４−ジメチルベンジル）ピバルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−（４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）フェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（２−シクロプロピルエチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−３−ヒド
ロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−（３−（４−（２−シクロプロピルエチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）イソブチルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）−３−フルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−５−（３−（４−（２−シクロプロピルエチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（４，５−ジヒドロ−３−（４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）フェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４
，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（２−シクロプロピルエチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−（４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）フェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）イソブチルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）イソブチルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（３−フルオロ−４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）イソブチルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（２−シクロプロピルエチニル）−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）イソブチルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−（４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−クロロベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−（４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）イソブチルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）−４−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）イソブチルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛５−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（３−（４，５−ジヒドロ−１−（４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）フェニル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２，４−ジメチルベンジル）イソブチルアミド；
Ｎ−（３−（１−（４−（２−シクロプロピルエチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２，４−ジメチルベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（２−シクロプロピルエチニル）−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（２−シクロプロピルエチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（２−シクロプロピルエチニル）−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（３−（１−（４−（２−シクロプロピルエチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２，４−ジメチルベンジル）−３−フルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−（３−（１−（３−フルオロ−４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２，４−ジメチルベンジル）イソブチルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−（４−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−３−フルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−（（６−シクロプロピル−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（２−シクロプロピルエチニル）−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−（（６−（ジフルオロメチル）−５−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピバルアミド；
Ｎ−（（６−（ジフルオロメチル）−５−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）イソブチルアミド；
Ｎ−（（６−（ジフルオロメチル）−５−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（（６−（ジフルオロメチル）−５−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（（６−（ジフルオロメチル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド。
【請求項１０】
下記式の化合物
【化３】
0006001771.tif 000482
またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項１１】
下記式の化合物
【化４】
0006001771.tif 000483
またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項１２】
下記式の化合物
【化５】
0006001771.tif 000484
またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項１３】
以下から選択される化合物およびその薬剤的に許容できる塩：
３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−（４−ヨードフェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物および薬剤的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
薬剤的に許容できる賦形剤が担体または希釈剤である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、対象におけるｍＰＧＥＳ−１介在性の疾患、障害または症候群を治療するための組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、急性痛、発熱、片頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛症、筋筋膜障害、ウイルス感染、インフルエンザ、感冒、帯状疱疹、Ｃ型肝炎、エイズ、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、熱傷、外科または歯科処置、悪性過剰プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、滑膜炎、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、関節リウマチ、若年発症型関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、癌、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、軽度〜中程度に活性の潰瘍性大腸炎、家族性大腸腺腫症、冠動脈心疾患、並びにサルコイドーシスからなる群から選択される疾患、障害、症候群または状態を治療するための組成物。
【請求項１８】
疾患、障害、症候群または状態が疼痛である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
疾患、障害、症候群または状態が慢性の疼痛、急性の疼痛、関節リウマチ痛または骨関節炎痛である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を調製するための方法であって、
【化６】
0006001771.tif 000485
式（中間体ＩＩＡ＊）の化合物を式（中間体ＩＩＢ＊）の化合物と反応させることで式（中間体ＩＩＣ＊）の化合物を形成させ；式（中間体ＩＩＣ＊）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換することを含み：
【化７】
0006001771.tif 000486
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＣＨおよびＮから選択され；
Ｌの各箇所は独立して−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−および−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−から選択され；
Ｐの各箇所は独立して−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−および−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−から選択され；
Ｑの各箇所は独立してＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、カルボキシルＣ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、３〜１５員ヘテロシクリル、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され；
Ｗの各箇所は独立してイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ１の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、５員ヘテロアリール、５員ヘテロアリールＣ１−８アルキル、および−Ｃ≡ＣＲから選択され；
Ｒ２の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲおよび−Ｃ≡ＣＲから選択され；
Ｒの各箇所は独立してＣ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、およびＣ６−１４アリールから選択され；
ＰＧ１はアミン保護基を表し；
「ｍ」は０以上３以下の範囲の整数であり；
「ｎ」は０以上３以下の範囲の整数であり；
「ｓ」は０以上１以下の範囲の整数であり；
「ｔ」は０以上１以下の範囲の整数であり；
ただし、（ｉ）「ｓ」および「ｔ」は同時に「０」ではなく；（ｉｉ）「ｍ」および「ｎ」は同時に「０」ではない、
式（ＩＩ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を調製するための方法。
【請求項２１】
式（中間体ＩＩＡ＊）のイソシアン酸塩が対応する酸、アミドまたは酸ハロゲン化物誘導体から得られる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式（中間体ＩＩＡ＊）の化合物がＤＣＭ、トルエンまたはＥＤＣ中で式（中間体ＩＩＢ＊）の化合物と反応させられる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
中間体ＩＩＣ＊が単離されない、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
ＰＧ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
式（中間体ＩＩＣ＊）の化合物が有機酸を用いて式（ＩＩ）の化合物に変換される、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１２年６月１５日に出願されたインド仮特許出願第１７３３／ＭＵＭ／２０１２号；２０１２年１１月１９日に出願された同第３３１９／ＭＵＭ／２０１２号；および２０１３年２月０８日に出願された同第３８７／ＭＵＭ／２０１３号；並びに２０１２年７月０５日に出願された米国仮特許出願第６１／６６８，１４６号；２０１２年１２月１１日に出願された同第６１／７３５，６７９号；および２０１３年３月１５日に出願された同第６１／７９２，２２５号の利益を主張するものであり、これら仮特許出願の各々はその全体が参照によって本明細書に組み入れられている。
【０００２】
本出願はｍＰＧＥＳ−１阻害剤としてのトリアゾロン化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
炎症性の性質を有する多く疾患または障害が存在している。既存の炎症性疾患治療に伴う主な問題の一つは、不充分な有効性および／または副作用の発現率である。人口に影響を与える炎症性疾患としては、喘息、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症、鼻炎、結膜炎および皮膚炎が挙げられる。また炎症は疼痛の共通原因である。
【０００４】
シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素はアラキドン酸を不安定な中間体のプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）に変換し、それがさらに、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、ＰＧＤ２、プロスタサイクリンおよびトロンボキサンＡ２を含む他のプロスタグランジンに変換される。これらのアラキドン酸代謝産物は、炎症誘発効果を含む、顕著な生理学的、病態生理学的な活性を有することが知られている。ＣＯＸ酵素は２つの形態で存在しており、一方は多くの細胞および組織内で恒常的に発現されており（ＣＯＸ−１）、大部分の細胞および組織内で発現されているもう一方は炎症反応中にサイトカイン等の炎症誘発性刺激によって誘発される（ＣＯＸ−２）。
【０００５】
全プロスタグランジン代謝産物の中で、ＰＧＥ２は強力な炎症誘発性メディエーターであることが特に知られており、また発熱および疼痛を誘導することも知られている。従って、ＰＧＥ２の形成を阻害することを目的として多数の薬剤が開発されており、例えば、「ＮＳＡＩＤｓ」（非ステロイド系抗炎症剤）および「コキシブ」（選択的ＣＯＸ−２阻害剤）が挙げられる。これらの薬剤は、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２の阻害によるＰＧＥ２の形成抑制によって主に作用する。しかし、ＣＯＸの阻害は、ＰＧＨ２の全代謝産物の形成を抑制することにより、代謝産物のうちのいくつかの有益な特性を低下させてしまうという不利点を有する。従って、ＣＯＸ阻害によって作用する薬剤には、有害な生物学的効果を引き起こすという疑いがある。例えば、ＮＳＡＩＤｓによるＣＯＸの非選択的阻害は、胃腸管系の副作用を引き起こし、血小板および腎機能に影響を与える場合がある。コキシブによるＣＯＸ−２の選択的阻害であっても、そのような胃腸管系の副作用を低減する一方で、心血管系の問題を生じさせると考えられている。
【０００６】
薬理学的アプローチ、遺伝学的アプローチおよび中和抗体によるアプローチを組み合わせることにより、炎症におけるＰＧＥ２の重要性が示される。従って、プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）によるＰＧＨ２のＰＧＥ２への変換は、炎症性刺激の伝播における中心的な段階であり得る。２種のミクロソーム性プロスタグランジンＥシンターゼ（ｍＰＧＥＳ−１およびｍＰＧＥＳ−２）、および１種の細胞質性プロスタグランジンＥシンターゼ（ｃＰＧＥＳ）が存在する。ｍＰＧＥＳ−１は炎症誘発性刺激への暴露後に誘導されるＰＧＥＳである。ｍＰＧＥＳ−１は炎症によって末梢（periphery）およびＣＮＳにおいて誘導され、そのことから、急性および慢性の炎症性疾患の標的となる。ＰＧＥ２は主要なプロスタノイドであり、ホスホリパーゼ（ＰＬＡ）によって遊離されるアラキドン酸から生成され、炎症過程を駆動させる。アラキドン酸は、プロスタグランジンＨシンターゼ（ＰＧＨシンターゼ、シクロオキシゲナーゼ（cycloxygenase））の作用によって、ｍＰＧＥＳ−１の基質であるＰＧＨ２に変換され、ＰＧＨ２は炎症誘発性ＰＧＥ２に変換される。
【０００７】
ｍＰＧＥＳ−１の作用を阻害することで、特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の形成を低減させることが可能な作用剤は、炎症治療において有用である。さらに、ロイコトリエン合成に関与するタンパク質の作用を阻害することが可能な作用剤も、喘息およびＣＯＰＤの治療に有益である。
【０００８】
炎症性疼痛の動物モデルにおけるＰＧＥ２形成の阻止は、炎症、疼痛および発熱反応の低減を引き起こす（Kojima et. al, The Journal of Immunology 2008, 180, 8361-6; Xu et. al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2008, 326, 754-63）。腹部大動脈瘤（abdominal aortic aneurism）において、炎症は結合組織の分解および平滑筋のアポトーシスを引き起こし、最終的に大動脈の拡張および破裂を引き起こす。ｍＰＧＥＳ−１を欠く動物において、より緩徐な疾患増悪および疾患重症度が示されている（Wang et. al., Circulation, 2008, 117, 1302-1309）。
【０００９】
いくつかの証拠により、ＰＧＥ２が悪性増殖に関与することが示されている。ＰＧＥ２は、細胞増殖および血管新生の刺激によって、および免疫抑制（immunosupression）の調節によって、腫瘍進行を促進する。ＰＧＥ２が癌において果たす役割の裏付けとして、マウスにおけるｍＰＧＥＳ−１の遺伝子欠失は、腸管内腫瘍形成を抑制する（Nakanishi et. al., Cancer Research 2008, 68(9), 3251-9）。ヒトにおいて、ｍＰＧＥＳ−１はまた、結腸直腸癌等の癌において発現上昇している（Schroder, Journal of Lipid Research 2006, 47, 1071-80）。
【００１０】
筋炎は筋肉の脱力感および疲労を特徴とする慢性的な筋障害である。炎症誘発性サイトカインおよびプロスタノイドは、筋炎の発生に関連付けられている。筋炎を患う患者から得られる骨格筋組織において、シクロオキシゲナーゼおよびｍＰＧＥＳ−１の増加が示されており、これにより、ｍＰＧＥＳ−１はこの状態を治療するための標的として関係付けられている（Korotkova, Annals of the Rheumatic Diseases 2008, 67, 1596- 1602）。
【００１１】
アテローム性動脈硬化症において、脈管構造の炎症は、最終的には梗塞に進行し得るアテローム形成を引き起こす。アテローム性頸動脈硬化症を有する患者において、プラーク領域におけるｍＰＧＥＳ−１の増加が報告されている（Gomez-Hernandez Atherosclerosis 2006,187, 139-49）。アテローム性動脈硬化症の動物モデルにおいて、ｍＰＧＥＳ−１受容体を欠くマウスは、アテローム発生の遅延、および血管平滑筋細胞の増加に伴うマクロファージ由来泡沫細胞の減少を示すことがわかった（Wang, Proceedings of National Academy of Sciences 2006, 103(39), 14507-12）。
【００１２】
国際公開第２００６／０６３４６６号、同第２００７／０５９６１０号、同第２０１０／０３４７９６号、同第２０１０／１００２４９号、同第２０１２／０５５９９５号、同第２０１２／１１０８６０号および同第２０１３／０３８３０８号は、ミクロソーム性プロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）酵素の阻害剤であると記述された多数の複素環式化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２００６／０６３４６６号
【特許文献２】国際公開第２００７／０５９６１０号
【特許文献３】国際公開第２０１０／０３４７９６号
【特許文献４】国際公開第２０１０／１００２４９号
【特許文献５】国際公開第２０１２／０５５９９５号
【特許文献６】国際公開第２０１２／１１０８６０号
【特許文献７】国際公開第２０１３／０３８３０８号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Kojima et. al, The Journal of Immunology 2008, 180, 8361-6; Xu et. al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2008, 326, 754-63
【非特許文献２】Wang et. al., Circulation, 2008, 117, 1302-1309
【非特許文献３】Nakanishi et. al., Cancer Research 2008, 68(9), 3251-9
【非特許文献４】Schroder, Journal of Lipid Research 2006, 47, 1071-80
【非特許文献５】Korotkova, Annals of the Rheumatic Diseases 2008, 67, 1596- 1602
【非特許文献６】Gomez-Hernandez Atherosclerosis 2006,187, 139-49
【非特許文献７】Wang, Proceedings of National Academy of Sciences 2006, 103(39), 14507-12
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本出願は、ｍＰＧＥＳ−１酵素の阻害剤として作用することから種々の疾患または状態における疼痛および炎症の治療に有用である、化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
一形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006001771.tif 000002
またはその薬剤的に許容できる塩に関し、
式中、
環ＡはＣ６−１４アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよび３〜１５員ヘテロシクリルから選択され；
環ＢはＣ６−１４アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよび３〜１５員ヘテロシクリルから選択され；
Ｌの各箇所は独立して−（ＣＲｘＲｙ）ｑＮＲｘＣ（Ｏ）−、および−（ＣＲｘＲｙ）ｑＮＲｘＳ（Ｏ）２−から選択され；
Ｐの各箇所は独立して−（ＣＲｘＲｙ）ｑＮＲｘＣ（Ｏ）−、および−（ＣＲｘＲｙ）ｑＮＲｘＳ（Ｏ）２−から選択され；
Ｑの各箇所は独立してＣ１−８アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、カルボキシルＣ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され；
Ｗの各箇所は独立してＣ１−８アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、カルボキシルＣ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリールオキシ、３〜１５員ヘテロシクリル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、５〜１４員ヘテロアリール、５〜１４員ヘテロアリールＣ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＮＨＲおよび−Ｃ≡ＣＲから選択され；
Ｒ２の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリールオキシ、３〜１５員ヘテロシクリル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、５〜１４員ヘテロアリール、５〜１４員ヘテロアリールＣ１−８アルキル、−ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＮＨＲおよび−Ｃ≡ＣＲから選択され；
Ｒの各箇所は独立してＣ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリルおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は独立して水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ６−１４アリールから選択され；
各箇所において、同じであっても異なっていてもよいＲｘおよびＲｙは、独立して水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ６−１４アリールから選択され；あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している共通の原子と一緒になって、置換または非置換であり、Ｏ、ＮまたはＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を所望により含有する環を形成し；
「ｍ」は０以上３以下の範囲の整数であり；
「ｎ」は０以上３以下の範囲の整数であり；
「ｑ」は１以上４以下の範囲の整数であり；
「ｓ」は０以上１以下の範囲の整数であり；
「ｔ」は０以上１以下の範囲の整数であり；
ただし、「ｍ」および「ｎ」は同時に「０」ではない。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は一つまたは複数の実施形態を含んでいてもよい。式（Ｉ）の実施形態には、下記に記載される式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物および式（ＩＶ）の化合物が含まれる。下記の実施形態が本発明の説明を目的としており、例示された特定の実施形態に請求を限定することは意図されていないことを理解されたい。本明細書で定義される実施形態が、独立して、または本明細書で定義されるあらゆる他の実施形態のあらゆる定義と併せて、使用され得ることも理解されたい。従って、本発明は、種々の独立に記載された実施形態のあらゆる可能な組み合わせおよび置換（permutation）を企図している。例えば、本発明は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ３は水素であり（下記で定義される一実施形態において）、「ｎ」は０、１または２であり（下記で定義される別の実施形態において）、「ｓ」は１であり「ｔ」は０である（下記で定義される別の実施形態において）。
【００１８】
一実施形態において、特に、環ＡがＣ６−１４アリール（例えばフェニル）または５〜１４員ヘテロアリール（例えばピリジニル）である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１９】
別の実施形態において、特に、環Ａがフェニルまたはピリジニルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２０】
さらに別の実施形態において、特に、環ＢがＣ６−１４アリール（例えばフェニル）、５〜１４員ヘテロアリール（例えばピリジニル）またはＣ３−１２シクロアルキル（例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル）である式（Ｉ）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態において、特に、環Ｂがフェニル、ピリジニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２１】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２２】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ３がＣ１−８アルキル（例えばメチルまたはエチル）である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２３】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ３が水素、メチルまたはエチルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２４】
さらに別の実施形態において、特に、Ｐが−（ＣＲｘＲｙ）ｑＮＲｘＣ（Ｏ）−または−（ＣＲｘＲｙ）ｑＮＲｘＳ（Ｏ）２−である式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、ＲｘおよびＲｙは独立して水素およびＣ１−４アルキル（例えばメチルまたはエチル）から選択され、「ｑ」は１である。
【００２５】
さらに別の実施形態において、特に、Ｐが−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２６】
さらに別の実施形態において、特に、Ｌが−（ＣＲｘＲｙ）ｑＮＲｘＣ（Ｏ）−または−（ＣＲｘＲｙ）ｑＮＲｘＳ（Ｏ）２−である式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、ＲｘおよびＲｙは独立して水素およびＣ１−４アルキル（例えばメチルまたはエチル）から選択され、「ｑ」は１である。
【００２７】
さらに別の実施形態において、特に、Ｌが−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２８】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ１の各箇所が独立してシアノ、ハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチルまたはジフルオロメチル）、Ｃ１−８アルコキシ（例えばメトキシ）、ハロＣ１−８アルコキシＣ１−８アルキル（例えば（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）、Ｃ３−１２シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル（例えば（ピロリジン−１−イル）メチル）、５〜１４員ヘテロアリール（例えば４−メチルチオフェニルまたは５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、５〜１４員ヘテロアリールＣ１−８アルキル（例えば（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ、−ＮＨＣＯＲ、−ＣＯＮＨＲおよび−Ｃ≡ＣＲから選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２９】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ１の各箇所が独立して−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ、−ＮＨＣＯＲ、−ＣＯＮＨＲおよび−Ｃ≡ＣＲから選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒは独立してＣ１−８アルキル（例えばイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ３−１２シクロアルキル（例えばシクロプロピル）およびＣ６−１４アリール（例えば３，５−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２，５−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニルまたは３−（ジフルオロメチル）フェニル）から選択される。
【００３０】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ１の各箇所が独立してシアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル、シクロプロピル、（ピロリジン−１−イル）メチル、４−メチルチオフェニル、５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ、−ＮＨＣＯＲ、−ＣＯＮＨＲおよび−Ｃ≡ＣＲである、式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒは独立してイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、３，５−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２，５−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニルおよび３−（ジフルオロメチル）フェニルから選択される。
【００３１】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ１の各箇所が独立してシアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル、シクロプロピル、（ピロリジン−１−イル）メチル、４−メチルチオフェニル、５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル、Ｎ−シクロプロピルスルファモイル、４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、３，５−ジフルオロベンズアミド、３，３−ジメチルブタ−１−イニル、２−シクロプロピルエチニル、（２，５−ジクロロフェニル）エチニル、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル、［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル、−ＣＯＮＨ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］、−ＣＯＮＨ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］、−ＣＯＮＨ−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］、−ＣＯＮＨ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］、−ＣＯＮＨ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］または−ＣＯＮＨ−［２−クロロ−４−メチルフェニル］である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３２】
さらに別の実施形態において、特に、「ｎ」が０、１または２である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３３】
さらに別の実施形態において、特に、「ｎ」が１または２である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３４】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が独立してシアノ、ハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ハロＣ１−８アルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）、Ｃ３−１２シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、Ｃ１−８アルコキシ（例えばメトキシ）、Ｃ６−１４アリール（例えば３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）、５〜１４員ヘテロアリール（例えば３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、４−メチルチオフェン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、１，５，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルまたは５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）、−ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ≡ＣＲである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３５】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が独立して−ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒである、式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒは独立してＣ１−８アルキル（例えばイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ３−１２シクロアルキル（例えばシクロプロピル、１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル、または１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル）、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル（例えば（シクロプロピル）メチル）、Ｃ６−１４アリール（例えば２，５−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（ジフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル、３−（ジフルオロメチル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニルまたは２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル（例えば２−（トリフルオロメチル）ベンジルまたは４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）、および５〜１４員ヘテロアリール（例えば６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、３−クロロピリジン−４−イル、２−モルホリノピリミジン−５−イル、または６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル）から選択される。
【００３６】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が−Ｃ≡ＣＲである式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒは独立してＣ１−８アルキル（例えばイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ３−１２シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、Ｃ６−１４アリール（２，５−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、または２−（トリフルオロメチル）フェニル）および５〜１４員ヘテロアリール（例えば６−フルオロピリジン−３−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、３−クロロピリジン−４−イル、２−モルホリノピリミジン−５−イル、または６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル）から選択される。
【００３７】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が−Ｃ≡ＣＲである、式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒは独立してイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、２，５−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、６−フルオロピリジン−３−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、３−クロロピリジン−４−イル、２−モルホリノピリミジン−５−イル、および６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イルから選択される。
【００３８】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が−ＮＨＲである、式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒは３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００３９】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒである、式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒはシクロプロピルである。
【００４０】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲである、式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒは（シクロプロピル）メチル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（ジフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル、３−（ジフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル、１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル、１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル、６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルまたは４−（メチルスルホニル）フェニルである。
【００４１】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が独立してシアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、シクロプロピル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、４−メチルチオフェン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、１，５，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン、シクロプロパンカルボキサミド、３，３−ジメチルブタ−１−イニル、２−シクロプロピルエチニル、（２，５−ジクロロフェニル）エチニル、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル、［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル、［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル、（６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル、［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチニル、（３−クロロピリジン−４−イル）エチニル、（２−モルホリノピリミジン−５−イル）エチニル、［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］エチニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−［（シクロプロピル）メチル］、−ＣＯＮＨ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］、−ＣＯＮＨ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］、−ＣＯＮＨ−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］、−ＣＯＮＨ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］、−ＣＯＮＨ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］、−ＣＯＮＨ−［２−クロロ−４−メチルフェニル］、−ＣＯＮＨ−［２−フルオロ−４−メチルフェニル］、−ＣＯＮＨ−［５−クロロ−２−メチルフェニル］、−ＣＯＮＨ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］、−ＣＯＮＨ−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］、−ＣＯＮＨ−｛２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル｝、−ＣＯＮＨ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］、−ＣＯＮＨ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］、−ＣＯＮＨ−｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝、−ＣＯＮＨ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝、−ＣＯＮＨ−｛６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル｝、−ＣＯＮＨ−｛１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝、−ＣＯＮＨ−｛５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝、または−ＣＯＮＨ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４２】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたは−Ｃ≡ＣＲである、式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒはシクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり、そのそれぞれは、ハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチルまたはエチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチル）および置換フェニル（例えば２−（トリフルオロメチル）フェニルおよび４−（トリフルオロメチル）フェニル）から選択される一つまたは複数の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００４３】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたは−Ｃ≡ＣＲである、式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒは、ハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチルまたはエチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチルまたはジフルオロメチル）、Ｃ１−８アルコキシ（例えばメトキシまたはエトキシ）、ハロＣ１−８アルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）および−ＳＯ２Ｒｘ（例えばメチルスルホニル）から選択される一つまたは複数の置換基で所望により置換されたフェニルである。
【００４４】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたは−Ｃ≡ＣＲである、式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒは、ハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチルまたはエチル）およびハロＣ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチル）から選択される一つまたは複数の置換基で所望により置換されたベンジルである。
【００４５】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が−Ｃ≡ＣＲである、式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒはピリジンまたはピリミジンであり、そのそれぞれは、ハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチルまたはエチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチル）および５員ヘテロシクリル（例えばモルホリニル）から選択される一つまたは複数の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００４６】
さらに別の実施形態において、特に、「ｍ」が０、１または２である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４７】
さらに別の実施形態において、特に、「ｍ」が１または２である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４８】
さらに別の実施形態において、特に、Ｗの各箇所がＣ１−８アルキル（例えばイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチルまたは１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）、ヒドロキシＣ１−８アルキル（例えば１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）またはＣ３−１２シクロアルキル（例えばシクロプロピル）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４９】
さらに別の実施形態において、特に、Ｗの各箇所がＣ１−４アルキル（例えばイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチルまたは１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）、ヒドロキシＣ１−８アルキル（例えば１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）またはＣ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５０】
さらに別の実施形態において、特に、Ｗの各箇所がイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルまたはシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５１】
さらに別の実施形態において、特に、Ｑの各箇所がＣ１−８アルキル（例えばイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチルまたは１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル（例えば１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）、ヒドロキシＣ１−８アルキル（例えば１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）、Ｃ３−１２シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル）、Ｃ６−１４アリール（例えば２−フルオロフェニル）、３〜１５員ヘテロシクリル（例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−２−イル、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルまたは（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）または５〜１４員ヘテロアリール（例えばイソオキサゾリルまたは１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５２】
さらに別の実施形態において、特に、Ｑの各箇所がイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−フルオロフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−２−イル、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル、イソオキサゾリルまたは１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５３】
さらに別の実施形態において、特に、「ｓ」が０であり「ｔ」が１である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５４】
さらに別の実施形態において、特に、「ｓ」が１であり「ｔ」が０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５５】
さらに別の実施形態において、特に、「ｓ」が１であり「ｔ」が１である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５６】
さらに別の実施形態において、特に、「ｓ」が０であり「ｔ」が０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５７】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒの各箇所が独立して、Ｃ１−８アルキル（例えばイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ３−１２シクロアルキル（例えばシクロプロピル、１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル、または１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル）、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル（例えば（シクロプロピル）メチル）、Ｃ６−１４アリール（例えば２，５−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（ジフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル、３−（ジフルオロメチル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニルまたは２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル（例えば２−（トリフルオロメチル）ベンジルまたは４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）、および５〜１４員ヘテロアリール（例えば６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル、または５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）から選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５８】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒの各箇所が独立してイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル、１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル）、（シクロプロピル）メチル、２，５−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（ジフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル、３−（ジフルオロメチル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）、６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル、または５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルから選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５９】
一実施形態において、特に、ｍＰＧＥＳ−１阻害に関して５００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００６０】
Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｓ、ｔ、Ｐ、Ｌ、ＱおよびＷ基（並びにそこで定義される基）に関するさらなる実施形態が、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の化合物に関連して以下に記載される。これらの実施形態が、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）と関連した使用に限定されないが、式（Ｉ）の化合物に独立して且つ個々に当てはまることを理解されたい。例えば、下記の一実施形態において、本発明は特に、「ｎ」が０、１または２である式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物を提供し、結果的に、「ｎ」が０、１または２である式（Ｉ）の化合物も提供される。
【００６１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の一実施形態である、式（ＩＩ）の化合物も提供する。
【００６２】
従って、本発明は式（ＩＩ）の化合物
【００６３】
【化２】
0006001771.tif 000003
またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＣＨおよびＮから選択され；
Ｌの各箇所は独立して−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−および−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−から選択され；
Ｐの各箇所は独立して−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−および−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−から選択され；
Ｑの各箇所は独立してＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、カルボキシルＣ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、３〜１５員ヘテロシクリル、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され；
Ｗの各箇所は独立してＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、カルボキシルＣ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、３〜１５員ヘテロシクリル、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、５員ヘテロアリール、５員ヘテロアリールＣ１−８アルキル、および−Ｃ≡ＣＲから選択され；
Ｒ２の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲおよび−Ｃ≡ＣＲから選択され；
Ｒの各箇所は独立してＣ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、およびＣ６−１４アリールから選択され；
「ｍ」は０以上３以下の範囲の整数であり；
「ｎ」は０以上３以下の範囲の整数であり；
「ｓ」は０以上１以下の範囲の整数であり；
「ｔ」は０以上１以下の範囲の整数であり；
ただし、（ｉ）「ｓ」および「ｔ」は同時に「０」ではなく、（ｉｉ）「ｍ」および「ｎ」は同時に「０」ではない。
【００６４】
式（ＩＩ）の化合物は一つまたは複数の実施形態を含んでいてもよい。下記の実施形態が本発明の説明を目的としており、例示された特定の実施形態に請求を限定することは意図されていないことを理解されたい。本明細書で定義される実施形態が、独立して、または本明細書で定義されるあらゆる他の実施形態のあらゆる定義と併せて、使用され得ることも理解されたい。従って、本発明は、種々の独立に記載された実施形態のあらゆる可能な組み合わせおよび置換（permutation）を企図している。例えば、本発明は、上記で定義された式（ＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＨであり（下記で定義される一実施形態において）、「ｍ」は０、１または２であり（下記で定義される別の実施形態において）、「ｓ」は０であり「ｔ」は１である（下記で定義される別の実施形態において）。
【００６５】
一実施形態において、特に、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＨである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００６６】
別の実施形態において、特に、Ｘ１がＮであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＨである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００６７】
さらに別の実施形態において、特に、Ｘ２がＮであり、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４がＣＨである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００６８】
さらに別の実施形態において、特に、Ｘ３がＮであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４がＣＨである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００６９】
さらに別の実施形態において、特に、Ｌの各箇所が−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００７０】
さらに別の実施形態において、特に、Ｐの各箇所が−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００７１】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ１の各箇所が独立してシアノ、ハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチルまたはジフルオロメチル）、Ｃ１−８アルコキシ（例えばメトキシ）、ハロＣ１−８アルコキシＣ１−８アルキル（例えば（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）、Ｃ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル（例えば（ピロリジン−１−イル）メチル）、５員ヘテロアリール（例えば４−メチルチオフェニル、５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、５員ヘテロアリールＣ１−８アルキル（例えば（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）および−Ｃ≡ＣＲから選択される、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００７２】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ１の各箇所が独立してシアノ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル、シクロプロピル、（ピロリジン−１−イル）メチル、４−メチルチオフェニル、５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルおよび−Ｃ≡ＣＲから選択される、式（ＩＩ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒはイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニルまたは２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００７３】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ１の各箇所が独立してシアノ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル、シクロプロピル、（ピロリジン−１−イル）メチル、４−メチルチオフェニル、５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル、３，３−ジメチルブタ−１−イニル、２−シクロプロピルエチニル、（２，５−ジクロロフェニル）エチニル、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニルおよび（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニルから選択される、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００７４】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ１の各箇所が独立してシアノ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル、シクロプロピル、（ピロリジン−１−イル）メチル、４−メチルチオフェニル、５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル、３，３−ジメチルブタ−１−イニル、２−シクロプロピルエチニル、（２，５−ジクロロフェニル）エチニル、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニルまたは（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニルであり；「ｎ」が１または２である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００７５】
さらに別の実施形態において、特に、「ｎ」が０、１または２である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００７６】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が独立してシアノ、ハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１−８アルコキシ（例えばメトキシ）、５員ヘテロアリール（例えば３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒおよび−Ｃ≡ＣＲから選択される、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００７７】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が独立して−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ≡ＣＲである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒはイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニルまたは３−（ジフルオロメチル）フェニル）である。
【００７８】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が独立してシアノ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、シクロプロパンカルボキサミド、３，３−ジメチルブタ−１−イニル、２−シクロプロピルエチニル、−ＣＯＮＨ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］、−ＣＯＮＨ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］または−ＣＯＮＨ−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００７９】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が独立してシアノ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、シクロプロパンカルボキサミド、３，３−ジメチルブタ−１−イニル、２−シクロプロピルエチニル、−ＣＯＮＨ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］、−ＣＯＮＨ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］または−ＣＯＮＨ−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］であり；「ｍ」が１または２である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００８０】
さらに別の実施形態において、特に、「ｍ」が０、１または２である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００８１】
さらに別の実施形態において、特に、Ｗの各箇所がＣ１−８アルキル（例えばイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチルまたは１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）、ヒドロキシＣ１−８アルキル（例えば１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）またはＣ３−１２シクロアルキル（例えばシクロプロピル）である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００８２】
さらに別の実施形態において、特に、Ｗの各箇所がＣ１−４アルキル（例えばイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチルまたは１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）、ヒドロキシＣ１−８アルキル（例えば１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）またはＣ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００８３】
さらに別の実施形態において、特に、Ｗの各箇所がイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルまたはシクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００８４】
さらに別の実施形態において、特に、Ｗがイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルまたはシクロプロピルであり；「ｔ」が１であり；「ｓ」が０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００８５】
さらに別の実施形態において、特に、Ｑの各箇所がＣ１−８アルキル（例えばイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチルまたは１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル（例えば１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）、ヒドロキシＣ１−８アルキル（例えば１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）、Ｃ３−１２シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル）、Ｃ６−１４アリール（例えば２−フルオロフェニル）、３〜１５員ヘテロシクリル（例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−２−イル、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルまたは（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）または５〜１４員ヘテロアリール（例えばイソオキサゾリルまたは１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００８６】
さらに別の実施形態において、特に、Ｑの各箇所がイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−フルオロフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−２−イル、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル、イソオキサゾリルまたは１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００８７】
さらに別の実施形態において、特に、Ｑがイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−フルオロフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−２−イル、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル、イソオキサゾリルまたは１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルであり；「ｓ」が１であり；「ｔ」が０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００８８】
さらに別の実施形態において、特に、「ｓ」が０であり「ｔ」が１である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００８９】
さらに別の実施形態において、特に、「ｓ」が１であり「ｔ」が０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００９０】
さらに別の実施形態において、特に、「ｓ」が１であり「ｔ」が１である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００９１】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒの各箇所が独立してＣ１−８アルキル（例えばイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ３−１２シクロアルキル（例えばシクロプロピル）およびＣ６−１４アリール（例えば４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニルまたは３−（ジフルオロメチル）フェニル）から選択される、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００９２】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒの各箇所がＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される一つまたは複数の置換基で所望により置換されたフェニルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００９３】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒの各箇所が独立してイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニルまたは３−（ジフルオロメチル）フェニルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００９４】
一実施形態において、特に、ｍＰＧＥＳ−１阻害に関して５００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００９５】
Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｓ、ｔ、Ｐ、Ｌ、ＱおよびＷ基（並びにそこで定義される基）に関するさらなる実施形態が、式（Ｉ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物に関連して本明細書に記載される。これらの実施形態が、式（Ｉ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）と関連した使用に限定されないが、式（ＩＩ）の化合物に独立して且つ個々に当てはまることを理解されたい。例えば、下記の一実施形態において、本発明は特に、「ｎ」が０、１または２である式（Ｉ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物を提供し、結果的に、「ｎ」が０、１または２である式（ＩＩ）の化合物も提供される。
【００９６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の一実施形態である式（ＩＩＩ）の化合物も提供する。
【００９７】
従って、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物
【００９８】
【化３】
0006001771.tif 000004
またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、
式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立してＣＨおよびＮから選択され；
Ｐは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−および−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−から選択され；
ＱはＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、カルボキシルＣ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、３〜１５員ヘテロシクリル、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲおよび−Ｃ≡ＣＲから選択され；
Ｒの各箇所は独立してＣ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、およびＣ６−１４アリールから選択され；
「ｍ」は０以上３以下の範囲の整数であり；
「ｎ」は０以上３以下の範囲の整数であり；
ただし、「ｍ」および「ｎ」は同時に「０」ではない。
【００９９】
式（ＩＩＩ）の化合物は一つまたは複数の実施形態を含んでいてもよい。下記の実施形態が本発明の説明を目的としており、例示された特定の実施形態に請求を限定することは意図されていないことを理解されたい。本明細書で定義される実施形態が、独立して、または本明細書で定義されるあらゆる他の実施形態のあらゆる定義と併せて、使用され得ることも理解されたい。従って、本発明は、種々の独立に記載された実施形態のあらゆる可能な組み合わせおよび置換（permutation）を企図している。例えば、本発明は、上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣＨであり（下記で定義される一実施形態において）、「ｍ」は０、１または２であり（下記で定義される別の実施形態において）、「ｎ」は０、１または２である（下記で定義される別の実施形態において）。
【０１００】
一実施形態において、特に、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨである、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１０１】
別の実施形態において、特に、Ｘ１がＮであり、Ｘ２およびＸ３がＣＨである、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１０２】
さらに別の実施形態において、特に、Ｘ２がＮであり、Ｘ１およびＸ３がＣＨである、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１０３】
さらに別の実施形態において、特に、Ｘ３がＮであり、Ｘ１およびＸ２がＣＨである、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１０４】
さらに別の実施形態において、特に、Ｐが−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−である、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１０５】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ１の各箇所が独立してシアノ、ハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチルまたはジフルオロメチル）、Ｃ１−８アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から選択される、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１０６】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ１の各箇所が独立してシアノ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３およびシクロプロピルから選択される、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１０７】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ１の各箇所が独立してシアノ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３またはシクロプロピルであり；「ｎ」が１または２である、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１０８】
さらに別の実施形態において、特に、「ｎ」が０、１または２である、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１０９】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が独立してシアノ、ハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１−８アルコキシ（例えばメトキシ）、５員ヘテロアリール（例えば３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒおよび−Ｃ≡ＣＲから選択される、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１１０】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が独立して−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒおよび−Ｃ≡ＣＲである、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒはイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニルまたは３−（ジフルオロメチル）フェニルである。
【０１１１】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が独立してシアノ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、シクロプロパンカルボキサミド、３，３−ジメチルブタ−１−イニル、２−シクロプロピルエチニル、−ＣＯＮＨ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］、−ＣＯＮＨ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］または−ＣＯＮＨ−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］である、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１１２】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２が独立してシアノ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、シクロプロパンカルボキサミド、３，３−ジメチルブタ−１−イニル、２−シクロプロピルエチニル、−ＣＯＮＨ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］、−ＣＯＮＨ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］または−ＣＯＮＨ−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］であり；「ｍ」が１または２である、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１１３】
さらに別の実施形態において、特に、「ｍ」が０、１または２である、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１１４】
さらに別の実施形態において、特に、ＱがＣ１−８アルキル（例えばイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチルまたは１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル（例えば１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）、ヒドロキシＣ１−８アルキル（例えば１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）、Ｃ３−１２シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル）、Ｃ６−１４アリール（例えば２−フルオロフェニル）、３〜１５員ヘテロシクリル（例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−２−イル、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルまたは（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）または５〜１４員ヘテロアリール（例えばイソオキサゾリルまたは１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）である、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１１５】
さらに別の実施形態において、特に、Ｑがイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−フルオロフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−２−イル、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル、イソオキサゾリルまたは１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルである、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１１６】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒの各箇所が独立してＣ１−８アルキル（例えばイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ３−１２シクロアルキル（例えばシクロプロピル）およびＣ６−１４アリール（例えば４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニルまたは３−（ジフルオロメチル）フェニル）から選択される、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１１７】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒの各箇所がＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される一つまたは複数の置換基で所望により置換されたフェニルである、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１１８】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒの各箇所が独立してイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニルまたは３−（ジフルオロメチル）フェニルである、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１１９】
さらに別の実施形態において、特に、
各Ｒ１が、独立して、シアノ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３またはシクロプロピルであり；
各Ｒ２が、独立して、シアノ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＯＣＨ３であり；
Ｐが−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
「ｍ」が１または２であり；
「ｎ」が０、１または２であり；
Ｑがイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−フルオロフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−２−イル、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル、イソオキサゾリルまたは１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルである、
式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１２０】
一実施形態において、特に、ｍＰＧＥＳ−１阻害に関して５００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１２１】
Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｓ、ｔ、Ｐ、Ｌ、ＱおよびＷ基（並びにそこで定義される基）に関するさらなる実施形態が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）または式（ＩＶ）に関連して以下に記載される。これらの実施形態が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＶ）と関連した使用に限定されないが、式（ＩＩＩ）の化合物に独立して且つ個々に当てはまることを理解されたい。例えば、下記の一実施形態において、本発明は特に、「ｎ」が０、１または２である式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物を提供し、結果的に、「ｎ」が０、１または２である式（ＩＩＩ）の化合物も提供される。
【０１２２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の一実施形態である式（ＩＶ）の化合物も提供する。
【０１２３】
従って、本発明は式（ＩＶ）の化合物
【０１２４】
【化４】
0006001771.tif 000005
またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、
式中、
Ｌは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−および−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−から選択され；
ＷはＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、カルボキシルＣ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、３〜１５員ヘテロシクリル、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、５員ヘテロアリール、５員ヘテロアリールＣ１−８アルキル、および−Ｃ≡ＣＲから選択され；
Ｒ２の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒの各箇所は独立してＣ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、およびＣ６−１４アリールから選択され；
「ｍ」は０以上３以下の範囲の整数であり；
「ｎ」は０以上３以下の範囲の整数であり；
ただし、「ｍ」および「ｎ」は同時に「０」ではない。
【０１２５】
式（ＩＶ）の化合物は一つまたは複数の実施形態を含んでいてもよい。下記の実施形態が本発明の説明を目的としており、例示された特定の実施形態に請求を限定することは意図されていないことを理解されたい。本明細書で定義される実施形態が、独立して、または本明細書で定義されるあらゆる他の実施形態のあらゆる定義と併せて、使用され得ることも理解されたい。従って、本発明は、種々の独立に記載された実施形態のあらゆる可能な組み合わせおよび置換（permutation）を企図している。例えば、本発明は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｌは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−であり（下記で定義される一実施形態において）、「ｍ」は０、１または２であり（下記で定義される別の実施形態において）、「ｎ」は０、１または２である（下記で定義される別の実施形態において）。
【０１２６】
一実施形態において、特に、Ｌが−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−である、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１２７】
別の実施形態において、特に、Ｒ１の各箇所が独立してシアノ、ハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチルまたはジフルオロメチル）、Ｃ１−８アルコキシ（例えばメトキシ）、ハロＣ１−８アルコキシＣ１−８アルキル（例えば（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）、５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル（例えば（ピロリジン−１−イル）メチル）、５員ヘテロアリール（例えば４−メチルチオフェニル、５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、５員ヘテロアリールＣ１−８アルキル（例えば（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）および−Ｃ≡ＣＲから選択される、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１２８】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ１の各箇所が独立してシアノ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、４−メチルチオフェニル、５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルおよび−Ｃ≡ＣＲから選択される、式（ＩＶ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒはイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニルまたは２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【０１２９】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ１の各箇所が独立してシアノ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、４−メチルチオフェニル、５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル、３，３−ジメチルブタ−１−イニル、２−シクロプロピルエチニル、（２，５−ジクロロフェニル）エチニル、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニルおよび（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニルから選択される、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１３０】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ１の各箇所が独立してシアノ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、４−メチルチオフェニル、５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル、３，３−ジメチルブタ−１−イニル、２−シクロプロピルエチニル、（２，５−ジクロロフェニル）エチニル、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニルまたは（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニルであり；「ｎ」が１または２である、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１３１】
さらに別の実施形態において、特に、「ｎ」が０、１または２である、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１３２】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が独立してシアノ、ハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチル）およびＣ１−８アルコキシ（例えばメトキシ）から選択される、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１３３】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が独立してシアノ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＯＣＨ３である、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１３４】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒ２の各箇所が独立してシアノ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＯＣＨ３であり；「ｍ」が１または２である、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１３５】
さらに別の実施形態において、特に、「ｍ」が０、１または２である、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１３６】
さらに別の実施形態において、特に、ＷがＣ１−８アルキル（例えばイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチルまたは１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）、ヒドロキシＣ１−８アルキル（例えば１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）またはＣ３−１２シクロアルキル（例えばシクロプロピル）である、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１３７】
さらに別の実施形態において、特に、ＷがＣ１−４アルキル（例えばイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチルまたは１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）、ヒドロキシＣ１−８アルキル（例えば１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）またはＣ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）である、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１３８】
さらに別の実施形態において、特に、Ｗがイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルまたはシクロプロピルである、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１３９】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒの各箇所が独立してＣ１−８アルキル（例えばイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ３−１２シクロアルキル（例えばシクロプロピル）およびＣ６−１４アリール（例えば４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニルまたは３−（ジフルオロメチル）フェニル）から選択される、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１４０】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒの各箇所がＣｌ、Ｆ、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される一つまたは複数の置換基で所望により置換されたフェニルである、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１４１】
さらに別の実施形態において、特に、Ｒの各箇所が独立してイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニルまたは３−（ジフルオロメチル）フェニル）である、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１４２】
さらに別の実施形態において、特に、
Ｒ１の各箇所が独立してＣｌ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、３，３−ジメチルブタ−１−イニル、２−シクロプロピルエチニル、（２，５−ジクロロフェニル）エチニル、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニルまたは２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニルであり；
Ｒ２の各箇所が独立してＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＯＣＨ３であり；
Ｌが−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
「ｍ」が１または２であり；
「ｎ」が０、１または２であり；
Ｗがイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルまたはシクロプロピルである、
式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１４３】
一実施形態において、特に、ｍＰＧＥＳ−１阻害に関して５００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１４４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）が、本明細書に記載される種類の化学構造から考えられ得る全ての幾何異性体、立体異性体、鏡像異性体およびジアステレオマー、Ｎ−オキシド、並びに薬剤的に許容できる塩を構造的に包含することが理解されよう。
【０１４５】
本発明の化合物は実施例１〜１９２における化合物を含む。
【０１４６】
一実施形態において、式（Ｉ）（式中、Ｒ３はＨである）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物は、互変異性体が平衡状態で、または主に一方の形態で存在するかどうかにかかわらず、全ての互変異性型を構造的に包含する。そのような互変異性型は、化合物がｍＰＧＥＳ−１酵素に結合している場合は、異なっていても同じであってもよい。
【０１４７】
【化５】
0006001771.tif 000006
【０１４８】
本出願は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物および少なくとも１つの薬剤的に許容できる賦形剤（薬剤的に許容できる担体または希釈剤等）を含む、医薬組成物も提供する。医薬組成物は、治療有効量の、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含むことが好ましい。本明細書に記載の化合物は、薬剤的に許容できる賦形剤（担体または希釈剤等）を伴っていてもよく、担体によって希釈されてもよく、あるいはカプセル、サッシェ、紙または他の容器の形態であり得る担体内に包含されていてもよい。
【０１４９】
本発明の化合物および医薬組成物は、種々の病状に関連するｍＰＧＥＳ−１の活性を阻害するのに有用である。
【０１５０】
さらに、本発明は、対象に一つまたは複数の本明細書に記載の化合物を係る受容体の阻害を引き起こすのに有効な量で投与することにより、治療を必要とする対象におけるｍＰＧＥＳ−１を阻害する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０１５１】
定義
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）を意味する。
【０１５２】
用語「アルキル」は、骨格内に炭素および水素原子のみを含み、不飽和を含有せず、１〜８個の炭素原子を有し（すなわちＣ１−８アルキル）、単結合によって分子の残りに結合している炭化水素鎖ラジカルを指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、および１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）である。用語「Ｃ１−６アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキル鎖を指す。用語「Ｃ１−４アルキル」は１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖を指す。特に記載がない限り、本明細書において記載または請求される全てのアルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換型であっても非置換型であってもよい。
【０１５３】
用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を含有し（すなわちＣ２−１０アルケニル）、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例としては、限定はされないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、および２−ブテニルが挙げられる。特に記載がない限り、本明細書において記載または請求される全てのアルケニル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換型であっても非置換型であってもよい。
【０１５４】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、２〜約１２個の炭素原子を有するヒドロカルビルラジカルを指す（２〜約１０個の炭素原子を有するラジカルが好ましい（すなわちＣ２−１０アルキニル））。アルキニル基の例としては、限定はされないが、エチニル、プロピニル、およびブチニルが挙げられる。特に記載がない限り、本明細書において記載または請求される全てのアルキニル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換型であっても非置換型であってもよい。
【０１５５】
用語「アルコキシ」は、分子の残りに酸素結合を介して結合したアルキル基を表す（すなわちＣ１−８アルコキシ）。そのような基の代表例は−ＯＣＨ３および−ＯＣ２Ｈ５である。特に記載がない限り、本明細書において記載または請求される全てのアルコキシ基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換型であっても非置換型であってもよい。
【０１５６】
用語「アルコキシアルキル」または「アルキルオキシアルキル」は、上記で定義されたアルキル基に直接結合した、上記で定義されたアルコキシ基またはアルキルオキシ基を指す（すなわちＣ１−８アルコキシＣ１−８アルキルまたはＣ１−８アルキルオキシＣ１−８アルキル）。そのようなアルコキシアルキル部分の例としては、限定はされないが、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５が挙げられる。特に記載がない限り、本明細書に記載の全てのアルコキシアルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換型であっても非置換型であってもよい。
【０１５７】
用語「ハロアルキル」は、上記で定義されたアルキル基に連結した（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される）少なくとも１つのハロ基を指す（すなわちハロＣ１−８アルキル）。そのようなハロアルキル部分の例としては、限定はされないが、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基およびフルオロメチル基が挙げられる。特に記載がない限り、本明細書に記載の全てのハロアルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換型であっても非置換型であってもよい。
【０１５８】
用語「ハロアルコキシ」は、一つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を指す（すなわちハロＣ１−８アルコキシ）。「ハロアルコキシ」の例としては、限定はされないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ペンタクロロエトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ（dichlorormethoxy）、トリクロロメトキシおよび１−ブロモエトキシが挙げられる。特に記載がない限り、本明細書に記載の全てのハロアルコキシ基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換型であっても非置換型であってもよい。
【０１５９】
用語「ハロアルコキシアルキル」は、上記で定義されたアルキル基に直接結合した、上記で定義されたハロアルコキシ基を指す（すなわちハロＣ１−８アルコキシＣ１−８アルキル）。「ハロＣ１−８アルコキシＣ１−８アルキル」の例としては、限定はされないが、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチルまたは（２，２−ジフルオロエトキシ）メチルが挙げられる。特に記載がない限り、本明細書に記載の全てのハロアルコキシアルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換型であっても非置換型であってもよい。
【０１６０】
用語「ヒドロキシアルキル」は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基で置換されている、上記で定義されたアルキル基を指す（すなわち、ヒドロキシＣ１−８アルキル）。ヒドロキシアルキル部分の例としては、限定はされないが、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４ＯＨおよび−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ２Ｈ４ＯＨが挙げられる。特に記載がない限り、本明細書に記載の全てのヒドロキシアルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換型であっても非置換型であってもよい。
【０１６１】
用語「カルボキシル」は−ＣＯＯＨ基を意味する。
【０１６２】
用語「カルボキシルアルキル」は、Ｃ１−８アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがカルボキシル基で置換されている、上記で定義されたＣ１−８アルキル基を指す（すなわち、「カルボキシルＣ１−８アルキル」）。カルボキシルアルキル部分の例としては、限定はされないが、カルボキシルメチル（−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）、カルボキシルエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）、カルボキシルイソプロピル（−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ）およびカルボキシルｔｅｒｔブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−ＣＯＯＨ）が挙げられる。特に記載がない限り、本明細書に記載の全てのカルボキシルアルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換型であっても非置換型であってもよい。
【０１６３】
用語「シクロアルキル」は、３〜約１２個の炭素原子の、非芳香族の単環式または多環式の環系を表す（すなわち、Ｃ３−１２シクロアルキル）。単環式シクロアルキルの例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。多環式シクロアルキル基の例としては、限定はされないが、ペルヒドロナフチル（perhydronapthyl）基、アダマンチル基およびノルボルニル基、架橋環式基またはスピロ二環式基（例えば、スピロ（４，４）ノナ−２−イル）が挙げられる。用語「Ｃ３−６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する環を指す。特に記載がない限りまたは矛盾がない限り、本明細書において記載または請求される全てのシクロアルキル基は、置換型であっても非置換型であってもよい。
【０１６４】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基に直接結合した、３〜約８個の炭素原子を有する非芳香族環含有ラジカルを指す（すなわち、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル）。シクロアルキルアルキル基は、安定な構造の生成をもたらすアルキル基内のいかなる炭素原子においても、主構造に結合し得る。そのような基の例としては、限定はされないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロペンチルエチルが挙げられる。特に記載がない限りまたは矛盾がない限り、本明細書において記載または請求される全てのシクロアルキルアルキル基は、置換型であっても非置換型であってもよい。
【０１６５】
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する３〜約８個の炭素原子を有する環（ccyclic ring）含有ラジカルを指す（すなわち、Ｃ３−８シクロアルケニル）。「シクロアルケニル」の例としては、限定はされないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、およびシクロペンテニルが挙げられる。特に記載がない限りまたは矛盾がない限り、本明細書において記載または請求される全てのシクロアルケニル基は、置換型であっても非置換型であってもよい。
【０１６６】
用語「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル基に直接結合した少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する３〜約８個の炭素原子を有する、非芳香族の環含有ラジカルを指す（すなわち、Ｃ３−８シクロアルケニルＣ１−８アルキル）。特に記載がない限りまたは矛盾がない限り、本明細書において記載または請求される全てのシクロアルケニルアルキル基は、置換型であっても非置換型であってもよい。
【０１６７】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族ラジカルを指し（すなわち、Ｃ６−１４アリール）、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（tetrahydronapthyl）、インダニル、およびビフェニル等の単環式、二環式および三環式の芳香族系が挙げられる。特に記載がない限りまたは矛盾がない限り、本明細書において記載または請求される全てのアリール基は、置換型であっても非置換型であってもよい。
【０１６８】
用語「アリールオキシ」は、分子の残りに酸素結合を介して結合した上記で定義されたアリール基を指す（すなわち、Ｃ６−１４アリールオキシ）。アリールオキシ部分の例としては、限定はされないが、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。特に記載がない限りまたは矛盾がない限り、本明細書に記載の全てのアリールオキシ基は、置換型であっても非置換型であってもよい。
【０１６９】
用語「アリールアルキル」は、上記で定義されたアルキル基に直接結合した上記で定義されたアリール基を指し（すなわち、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル）、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５および−Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５である。特に記載がない限りまたは矛盾がない限り、本明細書において記載または請求される全てのアリールアルキル基は、置換型であっても非置換型であってもよい。
【０１７０】
用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、特に断りがない限り、炭素原子、並びに窒素、リン、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子からなる、置換型または非置換型の、非芳香族の、３〜１５員の環ラジカルを指す（すなわち３〜１５員ヘテロシクリル）。複素環ラジカルは、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系を含んでいてもよい、単環式、二環式または三環式の環系であり得、複素環ラジカル内の窒素、リン、炭素、酸素または硫黄原子は、種々の酸化状態に所望により酸化されていてもよい。さらに、窒素原子は所望により四級化されていてもよく；または、定義により特に限定されていない限り、複素環またはヘテロシクリルは一つまたは複数のオレフィン結合を所望により含有していてもよい。そのような複素環ラジカルの例としては、限定はされないが、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、クロマニル、ジオキソラニル、ジオキサホスホラニル、デカヒドロイソキノリル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリル（tetrahydroisquinolyl）、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシドおよびチアモルホリニルスルホンが挙げられる。特に記載がない限りまたは矛盾がない限り、本明細書において記載または請求される全てのヘテロシクリル基は、置換型であっても非置換型であってもよい。
【０１７１】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基に直接結合した複素環ラジカルを指す（すなわち、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル）。特に記載がない限りまたは矛盾がない限り、本明細書において記載または請求される全てのヘテロシクリルアルキル基は、置換型であっても非置換型であってもよい。
【０１７２】
用語「ヘテロアリール」は、特に断りがない限り、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される一つまたは複数のヘテロ原子を有する、置換または非置換の、５〜１４員の、芳香族複素環ラジカルを指す（すなわち、５〜１４員ヘテロアリール）。ヘテロアリールは単環式、二環式または三環式の環系であり得る。そのようなヘテロアリール環ラジカルの例としては、限定はされないが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾイル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノニリル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニルおよびフタラジニルが挙げられる。特に記載がない限りまたは矛盾がない限り、本明細書において記載または請求される全てのヘテロアリール基は、置換型であっても非置換型であってもよい。
【０１７３】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基に直接結合したヘテロアリール環ラジカルを指す（すなわち５〜１４員ヘテロアリールＣ１−８アルキル）。特に記載がない限りまたは矛盾がない限り、本明細書において記載または請求される全てのヘテロアリールアルキル基は、置換型であっても非置換型であってもよい。
【０１７４】
特に断りがない限り、本明細書で使用される用語「置換された」は、以下の置換基のうちのいずれか一つまたはいずれかの組み合わせとの置換を指す：ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換ヒドロキシルアルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ハロアルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換複素環、置換または非置換（unsubstiuted）グアニジン、−ＣＯＯＲｘ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’ＣＯＮＲｙ’Ｒｚ’、−Ｎ（Ｒｘ’）ＳＯＲｙ’、−Ｎ（Ｒｘ’）ＳＯ２Ｒｙ’、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ’）Ｒｙ’）、−ＮＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ’、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（Ｏ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（Ｓ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（Ｓ）ＮＲｙ’Ｒｚ’、−ＳＯＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＳＯ２ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＯＲｘ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｙ’Ｒｚ’、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｙ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＳＲｘ’、−ＳＯＲｘ’、−ＳＯ２Ｒｘ’、および−ＯＮＯ２（式中、Ｒｘ’、Ｒｙ’およびＲｚ’の各箇所は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、および置換または非置換複素環から独立して選択される）。前記「置換された」基内の置換基をさらに置換することはできない。例えば、「置換アルキル」上の置換基が「置換アリール」である場合、「置換アリール」上の置換基は、非置換アルケニルであり得るが、「置換アルケニル」ではあり得ない。
【０１７５】
用語「薬剤的に許容できる塩」には、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む薬剤的に許容できる塩基または酸から調製される塩が含まれる。そのような塩の例としては、限定はされないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩が挙げられる。無機塩基由来の塩の例としては、限定はされないが、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、三価鉄塩、二価鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、三価マンガン塩、亜マンガン（mangamous）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩が挙げられる。
【０１７６】
状態、障害または調子の「治療する」または「治療」という用語には、（ａ）その状態、障害もしくは調子に罹患している場合がある、もしくはそれに罹患し易いがまだその状態、障害もしくは調子の臨床的もしくは準臨床的な症状を経験もしくは発現していない場合がある対象において発達している状態、障害もしくは調子の臨床症状の出現を予防もしくは遅延すること；（ｂ）状態、障害もしくは調子を阻害すること、すなわち、疾患もしくは少なくとも１つのその臨床的もしくは準臨床的な症状の発達を停止もしくは抑制すること；または（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、状態、障害もしくは調子、もしくはその臨床もしくは準臨床的な症状のうち少なくとも１つの後退を引き起こすこと、が含まれる。
【０１７７】
用語「対象」には、哺乳動物（特に、ヒト）および他の動物、例えば、家畜（例えば、ネコおよびイヌを含む家庭内ペット）および非家畜（例えば、野生生物）が含まれる。
【０１７８】
「治療有効量」とは、状態、障害または調子を治療するために対象に投与された場合に、そのような治療をもたらすのに充分な、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、並びに治療を受ける対象の年齢、体重、体調および応答性に応じて異なり得る。
【０１７９】
疼痛の知覚は多数の物理的または化学的刺激によって作動され得、この有害な刺激に対する応答を仲介する感覚神経は「侵害受容器」と称される。侵害受容器は、化学的、機械的、熱的、および水素イオン（ｐＨ＜６）様式を含む種々様々な侵害刺激によって活性化される主要な求心性感覚神経（ＣおよびＡδ線維）である。侵害受容器は、傷害を受けている身体の部分を知覚しそれに応答する神経である。侵害受容器は組織刺激、差し迫った傷害、または実際の傷害を信号で送る。活性化された場合、侵害受容器は疼痛シグナルを（末梢神経および脊髄を介して）脳に伝達する。
【０１８０】
用語「慢性疼痛」は、通常、３ヵ月以上持続し、患者の人格、生活様式、機能的能力および全体的な生活の質に重大な変化をもたらし得る疼痛を指す。慢性疼痛は、侵害受容性または神経障害性に分類することができる。侵害受容性疼痛には、関節炎に関連するもの等の、組織傷害誘発性疼痛および炎症性疼痛が含まれる。神経因性疼痛は、末梢神経または中枢神経系の感覚神経に対する損傷によって引き起こされ、異常な体性感覚処理によって維持される。疼痛は典型的には、極めて限局的であり、恒常的であり、しばしば疼くようなまたは拍動性の性質を有する。内臓痛は内部臓器に関係する侵害受容性疼痛の亜型である。内臓痛は突発性で局在がはっきりしない傾向がある。侵害受容性疼痛は通常、時間が限られているが、これは、組織の損傷が回復する際、疼痛が典型的には解消されることを意味する（関節炎は時限性でないという点で注目すべき例外である）。
【０１８１】
医薬組成物
本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、製薬分野において公知の手順を用いて調製することができ、少なくとも１つの本発明の化合物を含む。本特許出願の医薬組成物は、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物および一つまたは複数の薬剤的に許容できる賦形剤を含む。典型的に、薬剤的に許容できる賦形剤は、規制当局に承認されているか、または一般的に、ヒトもしくは動物への使用に安全であると見なされている。薬剤的に許容できる賦形剤としては、限定はされないが、担体、希釈剤、流動促進剤および滑沢剤、保存剤、緩衝剤、キレート化剤、高分子、ゲル化剤、増粘剤（viscosifying agent）、並びに溶媒が挙げられる。
【０１８２】
適切な担体の例としては、限定はされないが、水、塩類溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、石膏、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド、脂肪酸エステル、並びにポリオキシエチレンが挙げられる。
【０１８３】
本医薬組成物は、一つまたは複数の薬剤的に許容できる助剤、湿潤剤、懸濁化剤、保存剤、緩衝液、甘味剤、香味剤、着色剤または上記のあらゆる組み合わせも含み得る。
【０１８４】
本医薬組成物は、従来の形態、例えば、カプセル剤、錠剤、液剤、懸濁剤、注射剤または局所投与用製品であってもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、所望の放出プロファイルを与えるように製剤化されてもよい。
【０１８５】
純粋形態での、または適切な医薬組成物においての本発明の化合物の投与は、医薬組成物の承認された投与経路のいずれかを用いて行うことができる。投与経路は、本特許出願の活性化合物を適切なまたは所望の作用部位に効率的に送達するいかなる経路であってもよい。適切な投与経路としては、限定はされないが、経口、経鼻、頬側、経皮（dermal）、皮内、経皮（transdermal）、非経口、直腸、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、または局所経路が挙げられる。
【０１８６】
固体経口製剤としては、限定はされないが、錠剤、カプセル剤（軟または硬ゼラチン）、糖剤（粉末またはペレット形態の活性成分を含有）、トローチおよび菓子錠剤が挙げられる。
【０１８７】
液剤としては、限定はされないが、シロップ剤、乳剤、および無菌注射液、例えば、懸濁剤または溶液が挙げられる。
【０１８８】
本化合物の局所投与形態としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、散剤、溶液、点耳または点眼剤、および含浸包帯材が挙げられ、適切な従来の添加剤、例えば保存剤、薬剤浸透を補助するための溶媒を含有していてもよい。
【０１８９】
本特許出願の医薬組成物は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., 2003 (Lippincott Williams & Wilkins)に記載される従来技術によって調製されてもよい。
【０１９０】
本明細書に記載の疾患および障害の治療用途に適した本化合物の用量は、当業者が決定することができる。治療的用量は、一般的には、動物試験から得られた予備的証拠に基づく、ヒトにおける用量設定試験を介して特定される。用量は、一般的には、望まれない副作用を引き起こすことなく所望の治療効果を生じさせるのに充分なものである。投与様式、剤形、および適切な医薬品賦形剤についても、当業者は適切に使用および調節することができる。全ての変更および修正は本特許出願の範囲内として想定される。
【０１９１】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、第二の治療薬、および所望により薬剤的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物に関する。一実施形態では、本医薬組成物は、本明細書に記載の化合物および第二の治療薬を含み、その中で、本明細書に記載の化合物および第二の治療薬のそれぞれが薬剤的に許容できる賦形剤と混合状態で製剤化されている。
【０１９２】
治療法
本発明の化合物は、プロスタグランジンＥシンターゼ（特に、ミクロソーム性プロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１））の活性を阻害し得るために、すなわち、ｍＰＧＥＳ−１もしくはｍＰＧＥＳ−１酵素が一部を形成する複合体の作用を阻止、阻害、または抑制し得るために、および／またはｍＰＧＥＳ−１調節効果を誘発し得るために、特に有用である。従って、本発明の化合物は、ＰＧＥＳ、特にｍＰＧＥＳ−１の阻害によって治療可能な状態の治療に有用である。
【０１９３】
従って、本発明の化合物は、炎症治療に有用であることが期待される。用語「炎症」には、例えば前述の身体外傷、感染、慢性疾患、並びに／または外部刺激に対する化学的および／もしくは生理的反応（例えばアレルギー反応の一部として）によって誘発され得る、局在的または全身的な防御反応を特徴とするあらゆる状態が含まれることが、当業者には理解される。障害性物質および傷害組織の両方を破壊、希釈または隔離する働きをし得るそのような反応はいずれも、例えば、熱、腫脹、疼痛、発赤、血管拡張および／または血流増加によって明らかにされ得る。
【０１９４】
また、用語「炎症」には、あらゆる炎症性の疾患、障害もしくは状態それ自体、それに関連する炎症性成分を伴うあらゆる状態、および／または症状として炎症を特徴とするあらゆる状態が含まれるものと理解され、とりわけ、急性炎症、慢性炎症、潰瘍性炎症、特異性炎症、アレルギー性炎症、病原体による感染、過敏症、侵入異物、物理的傷害に起因する免疫反応、および壊死性炎症、並びに当業者に既知の他の炎症形態が挙げられる。従って、前記用語には、本発明の目的のために、炎症性疼痛、疼痛、一般的に、および／または発熱も含まれる。
【０１９５】
本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、炎症性疼痛、慢性疼痛、急性痛、発熱、片頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛症、筋筋膜障害、ウイルス感染（例えば、インフルエンザ、感冒、帯状疱疹、Ｃ型肝炎およびエイズ）、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、熱傷、外科または歯科処置、悪性腫瘍（例えば、乳癌、結腸癌、および前立腺癌）、高プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、関節リウマチ、若年発症型関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病および多発性硬化症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、軽度〜中程度に活性の潰瘍性大腸炎、家族性大腸腺腫症、冠動脈心疾患、サルコイドーシス、並びに炎症性成分を伴う他のあらゆる疾患の治療においても有用であり得る。
【０１９６】
本発明の化合物は、対象における骨量減少の低減等において、炎症機序と関連しない作用も有し得る。これに関連して言及され得る状態としては、骨粗しょう症、変形性関節症、パジェット病および／または歯周病が挙げられる。
【０１９７】
本発明の化合物のｍＰＧＥＳ−１阻害活性によって、本化合物は、種々の状態の疼痛、発熱および炎症、例えば、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染に伴う症状、感冒、背下部および頸部の疼痛、月経困難症、頭痛、片頭痛（急性治療および予防的治療）、歯痛、捻挫および筋挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎、例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変性関節疾患（変形性関節症）、急性痛風および強直性脊椎炎、急性、亜急性および慢性の筋骨格痛症候群、例えば、滑液包炎、熱傷、外傷、並びに外科的処置（術後痛）および歯科的処置並びに術後痛の先制的治療の後の疼痛の軽減に有用である。疼痛は、軽度の疼痛、中程度の疼痛、重度の疼痛、筋骨格痛、複合性局所疼痛症候群、神経因性疼痛、背痛、例えば急性内臓痛、ニューロパチー、急性外傷、化学療法により誘発された単ニューロパシー性疼痛状態、多発ニューロパシー性疼痛状態（例えば、糖尿病性末梢性ニューロパチー＆化学療法誘導性ニューロパチー）、自律神経ニューロパチー性疼痛状態、末梢神経系（pheriphaeral nervous system）（ＰＮＳ）傷害または中枢神経系（ＣＮＳ）傷害または疾患関連性の疼痛状態、頸部多発性神経根障害、腰または坐骨神経痛型、馬尾症候群、梨状筋症候群、対麻痺、四肢麻痺、種々の多発性神経炎状態に関連する疼痛状態、根本にある種々の感染、化学損傷、放射線被爆、基礎疾患または欠乏状態（例えば、脚気、ビタミン欠乏症、甲状腺機能低下症、ポルフィリン症、癌、ＨＩＶ、自己免疫疾患、例えば多発性硬化症および脊髄損傷、線維筋痛症、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後痛、炎症性疾患、食道炎、胃食道逆流症（gastroeosophagal reflux disorder）（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤内過敏症（pelvic hypersensitivity）、尿失禁、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、筋痛、仙痛に起因する疼痛並びに関連痛であり得る。本発明の化合物は、子宮内膜症、血友病性関節症およびパーキンソン病の治療または予防にも有用であり得る。
【０１９８】
本発明の化合物は、収縮プロスタノイドの合成を阻止することによりプロスタノイド誘導性平滑筋収縮も阻害することから、月経困難症、早産および喘息の治療において有用であり得る。
【０１９９】
さらに、本発明の化合物は、細胞の悪性形質転換および転移性（metastic）腫瘍増殖を阻害し得ることから、癌、および癌に伴う疼痛の治療に使用することができる。さらに、本発明は本明細書に記載の方法および使用の好ましい実施形態を提供し、その中で、癌には、急性リンパ芽球白血病、急性骨髄性白血病、青年期癌（Adolescents Cancer）、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様腫瘍（Atypical Teratoid）、基底細胞癌、肝外胆管癌（Bile Duct Cancer, Extrahepatic）、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発巣不明の癌、心臓腫瘍、中枢神経系腫瘍、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外胆管癌（Duct Bile Extrahepatic cancer）、非浸潤性乳管癌、胚芽腫、中枢神経系の癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、骨悪性線維性組織球腫（Fibrous Histiocytoma of Bone, Malignant）、および骨肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、毛様細胞性白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎癌、ランゲルハンス細胞  組織球増殖症、喉頭癌、急性リンパ芽球白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞性白血病、口唇癌および口腔癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌、肺癌、エイズ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、男性乳癌、骨悪性線維性組織球腫および骨肉腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌、ＮＵＴ遺伝子が関連する正中線管癌（Midline Tract Carcinoma Involving NUT Gene）、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、脊髄形成異常性／骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄性白血病（Myelogenous Leukemia, Chronic）、急性骨髄性白血病（Myeloid Leukemia Acute）、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌（Oral Cancer）、口唇癌および口腔癌（Oral Cavity Cancer, Lip）並びに、中咽頭癌、骨肉腫および骨悪性線維性組織球腫、卵巣癌、膵癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌（Pregnancy and Breast Cancer）、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂および尿管の移行上皮癌（Renal Pelvis and Ureter, Transitional Cell Cancer）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫（Rhadomyosarcoma）、軟部肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部肉腫、扁平上皮癌、原発不明の転移性扁平上皮性頸部癌（Squamous Neck Cancer with Occult Primary, Metastatic）、胃癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（T-Cell Lymphoma, Cutaneous）、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌（Transitional Cell Cancer of the Renal Pelvis and Ureter）、妊娠性絨毛性腫瘍（Trophoblastic Tumor, Gestational）、原発不明癌（Unknown Primary, Carcinoma of）、尿管および腎盂の移行上皮癌（Ureter and Renal Pelvis, Transitional Cell Cancer）、尿道癌、子宮内膜性子宮癌（Uterine Cancer, Endometrial）、子宮肉腫、腟癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍並びに女性の癌が含まれる。
【０２００】
本発明の化合物は、炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、急性痛、発熱、片頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛症、筋筋膜障害、ウイルス感染、インフルエンザ、感冒、帯状疱疹、Ｃ型肝炎、エイズ、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、熱傷、外科または歯科処置、悪性過剰プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、滑膜炎、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、関節リウマチ、若年発症型関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、癌、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、軽度〜中程度に活性の潰瘍性大腸炎、家族性大腸腺腫症、冠動脈心疾患、およびサルコイドーシスからなる群から選択される疾患、障害、症候群または状態の治療に有用であり得る。
【０２０１】
本発明の化合物は、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、関節リウマチ痛または骨関節炎痛の治療に有用であり得る。
【０２０２】
本発明の化合物は、炎症、神経変性障害、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症の治療に有用であり得る。
【０２０３】
本発明の化合物は、癌の治療予防または管理に有用であり得る。
【０２０４】
本発明の化合物は、上記の状態の治療的処置および／または予防的処置の両方において必要とされる。上記の治療的用途において、投与量は、当然ながら、使用される化合物、投与様式、所望の処置および徴候となる障害に応じて異なる。本発明の化合物の１日の投与量は、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０２０５】
一般的な調製法
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物を含む本明細書に記載の化合物、並びに具体例は、合成スキームＩ、合成スキームＩＩ、合成スキームＩＩＩ、合成スキームＩＶ、合成スキームＶ、合成スキームＶＩ、合成スキームＶＩＩ、合成スキームＶＩＩＩ、合成スキームＩＸ、合成スキームＸおよび合成スキームＸＩに示される反応順序を通じて、並びに他の方法によって、当業者に既知の技術を用いて調製することができる。さらに、特定の酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒等が記載される以下のスキームにおいて、他の適切な酸、塩基、試薬、カップリング剤等が使用されてもよく、本発明の範囲内に含まれることが理解される。反応条件（例えば、温度、反応持続時間またはその組み合わせ）の改変は本発明の一部であると考えられる。一般的な反応順序を用いることで得られる化合物は、純度が不充分である場合がある。これらの化合物は、当業者に既知の有機化合物の精製法のいずれかを用いることで精製することができ、例えば、結晶化または適切な比率の種々の溶媒を用いるシリカゲルもしくはアルミナカラムクロマトグラフィが挙げられる。可能な幾何異性体および立体異性体は全て、本発明の範囲内であると考えられる。
【０２０６】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の一般的な調製法が、合成スキームＩに示される（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｓおよびｔは式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである）。
合成スキームＩ
【０２０７】
【化６】
0006001771.tif 000007
【０２０８】
式（中間体ＩＡ）のイソシアネート（isocynate）化合物は、対応する酸、アミドまたは酸ハロゲン化物誘導体から得ることができる。
【０２０９】
式（中間体ＩＡ）の化合物は、式（中間体ＩＢ）の化合物で処理（またはそれとカップリング）することで、式（中間体ＩＣ）化合物を形成することができる。式（中間体ＩＡ）の化合物は、ＤＣＭ、トルエンまたはＥＤＣ等の溶媒中で式（中間体ＩＢ）の化合物と反応させることができる。前記プロセスに従って、式（中間体ＩＣ）の化合物を単離してもよいし、単離しなくてもよい。
【０２１０】
式（中間体ＩＣ）の化合物を脱保護（例えば、酸で処理）することで、式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。式（中間体ＩＣ）の化合物の変換に使用される酸は、ＴＦＡ、ＣＳＡまたはメタンスルホン酸等の有機酸であり得る。
【０２１１】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は水素ではない）は、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓＣＯ３等の一つまたは複数の無機塩基の存在下でＣ１−８ハロゲン化アルキル／Ｃ３−１２シクロハロゲン化アルキル／Ｃ６−１４アリールハロゲン化物を用いることによる、一般的なアルキル化法によって、式（Ｉａ）の化合物から調製することができる。
【０２１２】
別の方法では、式（ＩＩ）の化合物は、合成スキームＩＩに示される合成ステップに従って調製することができる（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｍ、ｎ、ｓおよびｔは、式（ＩＩ）の化合物に関して定義された通りである）。
合成スキームＩＩ
【０２１３】
【化７】
0006001771.tif 000008
【０２１４】
式（中間体ＩＩＡ）のイソシアネート化合物は、対応する酸、アミドまたは酸ハロゲン化物誘導体から得ることができる。式（中間体ＩＩＡ）の化合物は、式（中間体ＩＩＢ）の化合物で処理（またはそれとカップリング）することで、式（中間体ＩＩＣ）の化合物を形成することができる。式（中間体ＩＩＣ）の化合物を、室温で有機酸等の酸（例えばＴＦＡ、ＣＳＡまたはメタンスルホン酸）で処理することにより、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。前記プロセスに従って、式（中間体ＩＩＡ）の化合物を、ＤＣＭ、トルエンまたはＥＤＣ等の溶媒中で式（中間体ＩＩＢ）の化合物と反応させることができる。前記プロセスに従って、式（中間体ＩＩＣ）の化合物を単離してもよいし、単離しなくてもよい。
【０２１５】
式（Ｉｖａ）の化合物の調製法が、合成スキームＩＩＩに模式的に示される（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、ｍ、およびｎは式（ＩＶ）の化合物に関して定義された通りである）。
合成スキームＩＩＩ
【０２１６】
【化８】
0006001771.tif 000009
【０２１７】
式（１）の化合物（スキームＩＩＩＡ）は、ＫＭｎＯ４、ＣｒＯ３、Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７等の酸化剤を用いる、当該技術分野において既知の一般的な酸化法を用いることにより、式（２）の化合物に変換することができる。式（２）の化合物は、塩化オキサリル／ＮＨ３、塩化チオニル／ＮＨ３またはＥＤＣＩ／ＮＨ４Ｃｌ等の反応条件を用いることにより、式（３）の化合物に変換することができる。式（３）の化合物を、ＥＤＣまたはトルエン等の溶媒中で塩化オキサリルで処理することにより、中間体Ｉ（スキームＩＩＩＡ）を得ることができる。
【０２１８】
式（５）の化合物（スキームＩＩＩＢ）は、文献中の公知の手順に従って式（４）の化合物から調製することができ、さらに、Ｆｅ／ＨＣｌまたはＺｎ／ＨＣｌ等の既知の還元剤によって式（６）の化合物に変換することができる。式（６）の化合物は、無水ＴＨＦ等の溶媒を用いてそれを芳香族または脂肪族の塩化カルボニルと反応させることにより、式（７）の化合物に変換することができる。式（７）の化合物は、加水分解により、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨを用いて、式（８）の化合物に変換することができる。式（８）の化合物をＮａＮ３および濃Ｈ２ＳＯ４（例えば、約５０℃）で処理することにより、式（９）の化合物を得ることができる。式（９）の化合物は、亜硝酸ナトリウム水溶液および濃塩酸中塩化第一スズ溶液との反応により、式（１０）の化合物に変換することができる。式（１０）の化合物は、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３等の無機塩基水溶液およびＴＨＦまたはＤＭＦ等の溶媒中で、ＢＯＣ無水物を用いることにより、式（１１）の化合物に変換することができる。式（１１）の化合物を中間体Ｉで処理することにより、式（１２）の化合物を得ることができる。式（１１）の化合物を、ＤＣＭ、トルエンまたはＥＤＣ等の非プロトン性溶媒中で中間体Ｉと反応させることで、式（１２）の化合物を得ることができる。式（１２）の化合物を有機酸で処理することにより、式（ＩＶａ）の化合物を得ることができる（スキームＩＩＩＢ）。式（１２）の化合物の変換で用いられる有機酸は、ＴＦＡ、ＣＳＡまたはメタンスルホン酸であり得る。
【０２１９】
式（ＩＩＩａ）の化合物の調製法が、合成スキームＩＶに模式的に示される（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、ｍ、およびｎは式（ＩＩＩ）の化合物に関して定義された通りである）。
合成スキームＩＶ
【０２２０】
【化９】
0006001771.tif 000010
【０２２１】
式（１３）の化合物は、亜硝酸ナトリウム水溶液および濃塩酸中塩化第一スズ溶液との反応により式（１４）の化合物に変換することができ、式（１４）の化合物は、０〜１００℃のＴＨＦ、ＤＭＦ等の非プロトン性溶媒を用いることにより、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下で合成分野において公知のＢＯＣ保護法を用いることにより、中間体ＩＩにさらに変換することができる。式（１９）の化合物は、式（８）の化合物のためのスキームＩＩＢに示される反応ステップに従うことにより、式（１５）の化合物から調製することができる。また、式（１９）の化合物は、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセトアミドおよび硫酸を用いることにより、式（２０）の化合物から直接調製することができる。式（１９）の化合物は、塩化オキサリル／ＮＨ３、塩化チオニル／ＮＨ３またはＥＤＣＩ／ＮＨ４Ｃｌ等の反応条件を用いることにより、式（２１）の化合物に変換することができ、式（２１）の化合物を、ＥＤＣまたはトルエン等の溶媒中で塩化オキサリルでさらに処理することで、式（２２）の化合物を得ることができる。
【０２２２】
式（２２）の化合物を、中間体ＩＩで処理することにより、式（２３）の化合物を得ることができる。式（２２）の化合物を、ＤＣＭ、トルエンまたはＥＤＣ等の非プロトン性溶媒中で中間体ＩＩで処理することにより、式（２３）の化合物を得ることができる。式（２３）の化合物を有機酸で処理することにより、式（ＩＩＩａ）の化合物を得ることができる。式（２３）の化合物の変換で使用される有機酸は、ＴＦＡ、ＣＳＡまたはメタンスルホン酸であり得る。式（ＩＩＩａ）の化合物は、合成分野において公知の手順によって、さらなるアミド誘導体化のための遊離アミンに変換することができる。
【０２２３】
式（ＩＩｂ）の化合物の調製法が、合成スキームＶに模式的に示される（式中、Ｌ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、ｔ、ｍ、およびｎは式（ＩＩ）の化合物に関して定義された通りである）。
合成スキームＶ
【０２２４】
【化１０】
0006001771.tif 000011
【０２２５】
式（２４）の化合物は、塩化オキサリル／ＮＨ３、塩化チオニル／ＮＨ３またはＥＤＣＩ／ＮＨ４Ｃｌ等の反応条件を用いることにより、式（２５）の化合物に変換することができ、式（２５）の化合物を、ＥＤＣまたはトルエン等の溶媒中で塩化オキサリルでさらに処理することにより、式（２６）の化合物を得ることができる。式（２６）の化合物を、ＤＣＭ、トルエンまたはＥＤＣ等の非プロトン性溶媒中で中間体ＩＩＩで処理することにより、式（２７）の化合物を得ることができ、次に、式（２７）の化合物を、室温でＴＦＡ、ＣＳＡまたはメタンスルホン酸等の有機酸でさらに処理することにより、式（２８）の化合物を得ることができる。式（２８）の化合物は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ等の溶媒中のＰｄ／Ｃ、Ｆｅ−ＨＣｌまたはラネーニッケル等の、合成分野において公知の還元法によって、式（２９）の化合物に変換することができ、式（２９）の化合物はさらに、ＫＩを用いるヨウ素化、その後のＰＴＳＡおよびＮａＮＯ２を用いるジアゾ化によって、式（３０）の化合物に変換することができる。式（３０）の化合物は、遷移金属触媒反応（例えば、薗頭カップリング）等の一連の変換により、式（ＩＩｂ）の化合物に変換することができる。
【０２２６】
式（ＩＩｃ）の化合物の調製法が、合成スキームＶＩに模式的に示される（式中、Ｌ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、ｍ、およびｎは式（ＩＩ）の化合物に関して定義された通りである）。
合成スキームＶＩ
【０２２７】
【化１１】
0006001771.tif 000012
【０２２８】
式（３１）の化合物は、塩化オキサリル／ＮＨ３、塩化チオニル／ＮＨ３またはＥＤＣＩ／ＮＨ４Ｃｌ等の標準条件を用いることにより、式（３２）の化合物に変換することができ、式（３２）の化合物を、ＥＤＣまたはトルエン等の溶媒中で塩化オキサリルでさらに処理することにより、式（３３）の化合物を得ることができる。式（３３）の化合物を、ＤＣＭ、トルエンまたはＥＤＣ等の非プロトン性溶媒中で中間体ＩＩＩで処理（またはそれとカップリング）することで、式（３４）の化合物を得ることができ、式（３４）の化合物は、室温でＴＦＡ、ＣＳＡまたはメタンスルホン酸等の有機酸でさらに処理された場合、式（３５）の化合物を与える。式（ＩＩｃ）の化合物は、トリメチルアルミニウムおよび０〜１００℃の温度のトルエン、キシレンまたはＥＤＣ等の溶媒を用いることで、式（３５）の化合物から調製することができる。
【０２２９】
あるいは、式（３５）の化合物のメチルエステルは、加水分解条件下でその酸誘導体に変換することができ、該酸誘導体を、ＥＤＣＩ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ等の標準的なカップリング条件を用いて、式Ｒ−ＮＨ２のアミンでさらに処理することで、式（ＩＩｃ）の化合物を得ることができる。
【０２３０】
式（ＩＶｄ）の化合物の調製法が、合成スキームＶＩＩに模式的に示される（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｗ、ｍ、およびｎは式（ＩＶ）の化合物に関して定義された通りでる）。
合成スキームＶＩＩ
【０２３１】
【化１２】
0006001771.tif 000013
【０２３２】
式（３６）の化合物は、スキームＩＩＩＡに記載される中間体Ｉのための反応ステップと同じ反応ステップに従って、中間体ＩＶに変換することができる。式（１１）の化合物を、ＤＣＭ、トルエンまたはＥＤＣ等の非プロトン性溶媒中で中間体ＩＶで処理することにより、式（３９）の化合物を得ることができ、式（３９）の化合物は、室温でＴＦＡ、ＣＳＡまたはメタンスルホン酸等の有機酸でさらに処理された場合、式（４０）の化合物を与える。式（４０）の化合物は、遷移金属触媒反応（例えば薗頭カップリング）等の一連の変換によって、式（ＩＶｄ）の化合物に変換することができる。
【０２３３】
別の方法では、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、合成スキームＶＩＩＩに示される合成ステップに従って調製することができる（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、ｍおよびｎは式（ＩＩＩ）の化合物に関して定義された通りである）。
合成スキームＶＩＩＩ
【０２３４】
【化１３】
0006001771.tif 000014
【０２３５】
式（４１）の化合物を、適切な反応条件下でＱ−Ｃ（Ｏ）ＬＧ（式中、ＬＧは適切な脱離基（例えば、ＯＨまたはＣｌまたはＢｒまたはＯ−アルキル）を表す）と反応させることで、式（ＩＩＩｂ）の化合物を得ることができる。ＬＧがＣｌを表す場合、前記反応は、所望によりＤＩＰＥＡまたはＥｔ３Ｎ等の適切な塩基の存在下で、０〜１２０℃の温度範囲のＤＭＦ、ＤＣＭまたはＴＨＦ等の適切な溶媒中で、行うことができる。さらに、ＬＧがＯ−アルキルを表す場合、前記反応は、トルエンまたはＤＭＦ等の適切な溶媒中で、トリメチルアルミニウムまたは強塩基（例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ））等の適切な試薬を用いて、行うことができる。ＬＧがＯＨを表す場合、前記反応は、所望によりＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）またはＥｔ３Ｎ等の適切な塩基の存在下で、０〜１２０℃の温度範囲のＤＭＦまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の適切な溶媒中で、当該技術分野において公知の適切なカップリング試薬、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）を用いて、行うことができる。あるいは、前記反応は、ＤＩＰＥＡまたはＥｔ３Ｎ等の適切な塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＴＨＦ等の適切な溶媒中で、クロロギ酸イソブチル、塩化オキサリルまたは塩化チオニル等の適切な試薬を用いて、行うことができる。
【０２３６】
別の方法では、式（ＩＩＩ）の化合物は、合成スキームＩＸに示される合成ステップに従って調製することができる（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｍおよびｎは式（ＩＩＩ）の化合物に関して定義された通りである）。
合成スキームＩＸ
【０２３７】
【化１４】
0006001771.tif 000015
【０２３８】
式（中間体ＩＩＩＡ）のイソシアネート化合物は、対応する酸、アミドまたは酸ハロゲン化物誘導体から得ることができる。式（中間体ＩＩＩＡ）の化合物を、式（中間体ＩＩＩＢ）の化合物と反応させることで、式（中間体ＩＩＩＣ）の化合物を形成することができ、式（中間体ＩＩＩＣ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物に変換することができる。前記プロセスに従って、式（中間体ＩＩＩＡ）の化合物は、ＤＣＭ、トルエンまたはＥＤＣ等の溶媒中で、式（中間体ＩＩＩＢ）の化合物と反応させることができる。前記プロセスに従って、式（中間体ＩＩＩＣ）の化合物を単離してもよいし、単離しなくてもよい。前記プロセスに従って、式（中間体ＩＩＩＣ）の化合物は、酸を用いて式（ＩＩＩ）の化合物に変換される。前記プロセスで使用される酸は、ＴＦＡ、ＣＳＡまたはメタンスルホン酸等の有機酸であり得る。
【０２３９】
別の方法では、式（ＩＶ）の化合物は、合成スキームＸに示される合成ステップに従って調製することができる（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｗ、ｍおよびｎは式（ＩＶ）の化合物に関して定義された通りである）。
合成スキームＸ
【０２４０】
【化１５】
0006001771.tif 000016
【０２４１】
式（中間体ＩＶＡ）のイソシアネート化合物は、対応する酸、アミドまたは酸ハロゲン化物誘導体から得ることができる。式（中間体ＩＶＡ）の化合物を、式（中間体ＩＶＢ）の化合物と反応させることで、式（中間体ＩＶＣ）の化合物を形成することができ、式（中間体ＩＶＣ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物に変換することができる。前記プロセスに従って、式（中間体ＩＶＡ）の化合物は、ＤＣＭ、トルエンまたはＥＤＣ等の溶媒中で、式（中間体ＩＶＢ）の化合物と反応させることができる。前記プロセスに従って、式（中間体ＩＶＣ）の化合物を単離してもよいし、単離しなくてもよい。前記プロセスに従って、式（中間体ＩＶＣ）の化合物は、酸を用いて式（ＩＶ）の化合物に変換される。前記プロセスで使用される酸は、ＴＦＡ、ＣＳＡまたはメタンスルホン酸等の有機酸であり得る。
【０２４２】
別の方法では、式（ＩＩ）の化合物は、合成スキームＸＩに示される合成ステップに従って調製することができる（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｍ、ｎ、ｓおよびｔは、式（ＩＩ）の化合物に関して定義された通りであり、ＰＧ１はアミン保護基、例えば、限定はされないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）またはベンジルを表す）。
合成スキームＸＩ
【０２４３】
【化１６】
0006001771.tif 000017
【０２４４】
式（中間体ＩＩＡ＊）のイソシアネート化合物は、対応する酸、アミドまたは酸ハロゲン化物誘導体から得ることができる。式（中間体ＩＩＡ＊）の化合物を、式（中間体ＩＩＢ＊）の化合物と反応させることがで、式（中間体ＩＩＣ＊）の化合物を形成することができ、式（中間体ＩＩＣ＊）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。前記プロセスに従って、式（中間体ＩＩＡ＊）の化合物は、ＤＣＭ、トルエンまたはＥＤＣ等の溶媒中で、式（中間体ＩＩＢ＊）の化合物と反応させることができる。前記プロセスに従って、式（中間体ＩＩＣ＊）の化合物を単離してもよいし、単離しなくてもよい。前記プロセスに従って、式（中間体ＩＩＣ＊）の化合物は、酸を用いて式（ＩＩ）の化合物に変換される。前記プロセスで使用される酸は、ＴＦＡ、ＣＳＡまたはメタンスルホン酸等の有機酸であり得る。
【０２４５】
Ｑ、Ｗまたは他の置換基（例えばＲ１またはＲ２）を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）中に存在する場合に、有機合成分野において公知の手順に従って、適切な試薬の存在下で、合成順序の化学的に適合性のある段階で、別の化学基に変換することで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の最終化合物を得てもよい。
【０２４６】
実験
特に明記しない限り、ワークアップには、括弧内に示される有機相および水相の間での反応混合物の分配、相の分離、および硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）での有機層の乾燥、並びに減圧下での溶媒の濾過および蒸発が含まれる。精製には、特に断りがない限り、移動相としての適切な極性を有する適切な溶媒中でのシリカゲルクロマトグラフ法による精製が含まれる。化学作用の説明および続く実施例の中で用いられる略語は、ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＣＣｌ４：四塩化炭素；ＣＳＡ：カンファースルホン酸；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム；ＰＣｌ５：五塩化リン；ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン；ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムＯ−ｔｅｒｔブチル；Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド；ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｂｏｃ／ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＢＯＣ無水物：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート；Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル；ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド；ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭまたはＭＤＣ：ジクロロメタン；ＤＥＥ：ジエチルエーテル；ＤＭＳＯ：ジ−メチルスルホキシド；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＥＤＣ：二塩化エチレン；ＥｔＯＡｃまたはＥＡ：酢酸エチル；ＣＨＣｌ３：クロロホルム；ＭｅＯＨ：メタノール；ＲＴ：室温；ｈ：時間、である。
【０２４７】
中間体１
２−（４−ブロモフェニル）−５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２４８】
【化１７】
0006001771.tif 000018
【０２４９】
ステップ１：（２Ｅ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−クロロ−６−フルオロベンジリデン）ヒドラジンの調製
【０２５０】
【化１８】
0006001771.tif 000019
エタノール中の２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−ブロモフェニル）ヒドラジン（１．７ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（０．６３７ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５〜６時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、４．６％ＥＡ：石油エーテル（pet. ether）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、０．６５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23-7.40 (m, 5H), 8.07 (s, 1H), 10.87 (br s, 1H). MS (m/z): 329.17 (M+H)+.
【０２５１】
ステップ２：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−クロロ−６−フルオロベンゼンカルボヒドラゾノイルクロライドの調製
【０２５２】
【化１９】
0006001771.tif 000020
ベンゼン（１０ｍＬ）中の（２Ｅ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−クロロ−６−フルオロベンジリデン）ヒドラジン（０．３００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣｌ５（０．３３０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、ＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．１１０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.45-7.61 (m, 2H), 10.26 (s, 1H). MS (m/z): 361.34 (M-H)-.
【０２５３】
ステップ３：Ｎ’−（４−ブロモフェニル）−２−クロロ−６−フルオロベンゼンカルボヒドラゾンアミドの調製
【０２５４】
【化２０】
0006001771.tif 000021
無水ＴＨＦ中のＮ−（４−ブロモフェニル）−２−クロロ−６−フルオロベンゼンカルボヒドラゾノイルクロライド（０．０７０ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の冷溶液に、アンモニア水溶液を加えた。反応生成物を０〜５℃で２〜３時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、希酢酸で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．０４０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 6.29 (br s, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.28-7.50 (m, 3H), 8.33 (s, 1H).
【０２５５】
ステップ４：２−（４−ブロモフェニル）−５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの調製
ＣＨＣｌ３中のＮ’−（４−ブロモフェニル）−２−クロロ−６−フルオロベンゼンカルボヒドラゾンアミド（０．０５０ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の冷溶液に、ピリジン（０．５ｍＬ）およびホスゲン（１．０ｍＬ）を０〜５℃で加えた。反応生成物を０〜５℃で２〜３時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、希酢酸で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、１．０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、０．０２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56-7.71 (m, 4H), 7.89 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 12.69 (s, 1H). MS (m/z): 368.15 (M) +.
【０２５６】
中間体２
５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−エチニルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２５７】
【化２１】
0006001771.tif 000022
【０２５８】
ステップ１：（１Ｅ）−１−（２−クロロ−６−フルオロベンジリデン）−２−（４−ヨードフェニル）ヒドラジンの調製
【０２５９】
【化２２】
0006001771.tif 000023
エタノール（１０ｍＬ）中の（４−ヨードフェニル）ヒドラジン（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（０．６７５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応生成物を室温で５〜６時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、１．２ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 6. 87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 10.84 (s, 1H). MS (m/z): 374.87 (M)+.
【０２６０】
ステップ２：２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ベンゼンカルボヒドラゾノイルクロライドの調製
【０２６１】
【化２３】
0006001771.tif 000024
表題化合物を、（１Ｅ）−１−（２−クロロ−６−フルオロベンジリデン）−２−（４−ヨードフェニル）ヒドラジン（１．２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、ＰＣｌ５（０．９９０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびベンゼン（２０ｍＬ）を用いて、中間体１のステップ２に記載される手順に従って調製して、１．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48-7.60 (m, 4H), 10.22 (s, 1H).
【０２６２】
ステップ３：２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ’−（４−ヨードフェニル）ベンゼンカルボヒドラゾンアミドの調製
【０２６３】
【化２４】
0006001771.tif 000025
表題化合物を、２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ベンゼンカルボヒドラゾノイルクロライド（１．００ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、アンモニア水溶液（２．０ｍＬ）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を用いることにより、中間体１のステップ３に記載される手順に従って調製して、０．９００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 6.28 (br s, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.45-7.51 (m, 1H), 8.33 (s, 1H).
【０２６４】
ステップ４：５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの調製
【０２６５】
【化２５】
0006001771.tif 000026
表題化合物を、２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ’−（４−ヨードフェニル）ベンゼンカルボヒドラゾンアミド（０．９００ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．６５ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）、ホスゲン（２．５０ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）を用いて、中間体１のステップ４に記載の手順に従って調製した。得られた粗生成物を、１．０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、０．４００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.47 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.54-7.82 (m, 5H), 12.62 (s, 1H). MS (m/z): 414.25 (M-H)-.
【０２６６】
ステップ５：５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−｛４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの調製
【０２６７】
【化２６】
0006001771.tif 000027
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２００ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニル（トリメチル）シラン（０．０７１ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．００５ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．２００ｇ、ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０ｍＬ）を加えた。反応生成物を室温で２４時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、希酢酸で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．２００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 2.31 (s, 9H), 7.44-7.47 (m, 3H), 7.54-7.71 (m, 3H), 7.94-8.01 (m, 1H), 77.95 (br s, 1H). MS (m/z): 384.29 (M-H)-.
【０２６８】
ステップ６：５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−エチニルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの調製
ＤＣＭ中の５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−｛４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２００ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．３６２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を室温で２〜３時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、セライト床で濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、２．０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、０．４００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 4.21 (s, 1H), 7.50 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 12.69 (br s, 1H).
【０２６９】
中間体３
１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０２７０】
【化２７】
0006001771.tif 000028
２−（４−ブロモフェニル）−５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（中間体１、０．１００ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３を加えた。反応生成物を４８時間還流させた。反応生成物を水でクエンチし、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。得られた粗生成物を、０．５％ＥＡ：ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、０．１１０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.44 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (m/z): 388.22 (M+H)+.
【０２７１】
中間体４
３−クロロ−４−ヨードピリジン
【０２７２】
【化２８】
0006001771.tif 000029
ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の３−クロロピリジン（１．０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の冷溶液に、ＬＤＡ（５．９ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）を−７５℃で加えた。反応混合物を−７５℃で４時間撹拌した。ヨウ素（２．２ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を加え、−７５℃で１時間撹拌し続けた。反応混合物を−７０℃の水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮して、０．５００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H).
【０２７３】
中間体５
４−（５−ヨードピリミジン−２−イル）モルホリン
【０２７４】
【化２９】
0006001771.tif 000030
【０２７５】
ステップ１：５−ヨードピリミジン−２−アミンの調製
【０２７６】
【化３０】
0006001771.tif 000031
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のピリミジン−２−アミン（１．０ｇ、０．０１０ｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（３．２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、過剰なヨウ素をメタ重硫酸ナトリウムで中和した。反応生成物を酢酸エチルで抽出し、濃縮して、０．４００ｇの所望の生成物を得た。
【０２７７】
ステップ２：２−クロロ−５−ヨードピリミジンの調製
【０２７８】
【化３１】
0006001771.tif 000032
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の５−ヨードピリミジン−２−アミン（１０．０ｇ、０．０４５ｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣｌ２（１１．５７ｇ、０．０６７ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルニトリル（６．９９ｇ、０．０６７ｍｏｌ）を加えた。反応生成物を７０℃で５〜６時間加熱した。反応生成物をエーテルで希釈し、得られた固体を濾過した。得られた生成物を、ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、１．７００ｇの所望の生成物を得た。
【０２７９】
ステップ３：４−（５−ヨードピリミジン−２−イル）モルホリンの調製
モルホリン（３．０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヨードピリミジン（０．２００ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）の混合物を、２〜３時間還流した。反応生成物を水でクエンチし、得られた固体を濾過した。得られた固体を乾燥させて、０．１８０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.63(s, 8H), 8.52 (s, 2H); MS (m/z): 292.25 (M+H)+.
【０２８０】
中間体６
４−（５−ヨードピリジン−２−イル）モルホリン
【０２８１】
【化３２】
0006001771.tif 000033
モルホリン（３．０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヨードピリジン（０．２００ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２〜１５時間還流した。反応生成物を氷中でクエンチし、得られた固体を濾過して、０．１７０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.67 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 8.28 (s, 1H).
【０２８２】
中間体７
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ヒドラジンカルボキシレート
【０２８３】
【化３３】
0006001771.tif 000034
【０２８４】
ステップ１：メチル４−アミノベンゾエートの調製
【０２８５】
【化３４】
0006001771.tif 000035
メタノール（４００ｍＬ）中の４−アミノ安息香酸（２０．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（４０ｍＬ）を加えた。反応生成物を室温で６〜７時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１５．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.72 (s, 3H), 5.96 (br s, 2H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H) MS (m/z): 152.21 (M+H)+.
【０２８６】
ステップ２：メチル４−ヒドラジニルベンゾエートの調製
【０２８７】
【化３５】
0006001771.tif 000036
濃塩酸中のメチル４−アミノベンゾエート（１５．０ｇ、０．０９９ｍｏｌ）の冷溶液に、亜硝酸ナトリウム（７．５ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の水溶液を０〜５℃で加えた。反応生成物を室温で１〜２時間撹拌した。反応生成物を０℃に冷却し、塩化第一スズ（０．０４９ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２〜３時間さらに撹拌した。反応生成物を濾過して、１７．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.77 (s, 3H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.69 (br s, 2H); MS (m/z): 167.28 (M+H)+.
【０２８８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ヒドラジンカルボキシレートの調製
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のメチル４−ヒドラジニルベンゾエート（１０．０ｇ、０．０４９ｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０ｍＬ）およびＢＯＣ無水物（１０．７ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を室温で１２時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体をペンタンで洗浄して、６．５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.40 (s, 9H), 3.74 (s, 3H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.93 (br s, 1H).
【０２８９】
中間体８
２−クロロ−６−フルオロベンゾイルイソシアネート
【０２９０】
【化３６】
0006001771.tif 000037
【０２９１】
ステップ１：２−クロロ−６−フルオロベンズアミドの調製
【０２９２】
【化３７】
0006001771.tif 000038
濃硫酸（５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（８．０ｇ、５１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、６０〜７０℃で６〜７時間加熱した。反応生成物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５．５ｇの所望の生成物を得た。
【０２９３】
ステップ２：２−クロロ−６−フルオロベンゾイルイソシアネートの調製
ＥＤＣ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロベンズアミド（２．０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２．１８ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を２４時間還流させた。過剰な溶媒を真空下で除去して、２．０ｇの所望の生成物を得た。
【０２９４】
中間体９
４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］安息香酸
【０２９５】
【化３８】
0006001771.tif 000039
【０２９６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）カルバモイル］−２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ヒドラジンカルボキシレートの調製
【０２９７】
【化３９】
0006001771.tif 000040
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ヒドラジンカルボキシレート（中間体７、２．０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−６−フルオロベンゾイルイソシアネート（中間体８、１．５０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を室温で２時間撹拌した。過剰な溶媒を真空下で除去して、３．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.42 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 7.24-7.46 (m, 5H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 9.91 (br s, 1H), 11.34-11.39 (br m, 1H); MS (m/z): 464.06 (M-H)-.
【０２９８】
ステップ２：メチル４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ベンゾエートの調製
【０２９９】
【化４０】
0006001771.tif 000041
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）カルバモイル］−２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ヒドラジンカルボキシレート（３．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。反応生成物を室温で２〜３時間撹拌した。過剰な溶媒を低温で除去した。反応生成物を氷中でクエンチし、濾過して、２．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.86 (s, 3H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.70 (br s, 1H), 8.09 (br s, 4H), 12.79 (br s, 1H); MS (m/z): 348.55 (M+H)+.
【０３００】
ステップ３：４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］安息香酸の調製
ＴＨＦ：水（５ｍＬ：１０ｍＬ）中のメチル４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ベンゾエート（２．０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．６９１ｇ、１７．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を室温で３時間撹拌した。反応生成物を水で希釈し、ジエチルエーテルおよびトルエンで水層を洗浄した。水層を１５℃に冷却し、希ＨＣｌで酸性化した。反応生成物を濾過して、１．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 8.06 (s, 4H), 12.77 (br s, 1H).
【０３０１】
中間体１０
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−メトキシ−３−（メトキシカルボニル）フェニル］ヒドラジンカルボキシレート
【０３０２】
【化４１】
0006001771.tif 000042
【０３０３】
ステップ１：２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸の調製
【０３０４】
【化４２】
0006001771.tif 000043
メタノール（５００ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロ安息香酸（３．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（２８．１ｇ、０．５２０ｍｏｌ）を加えた。反応生成物を１５時間還流させた。過剰な溶媒を真空下で除去し、反応生成物を水で希釈し、希ＨＣｌで酸性化して固体を得て、それを濾過して、２５．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.96 (s, 3H), 7.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 13.32 (br s, 1H) ); MS (m/z): 198.25 (M+H)+.
【０３０５】
ステップ２：メチル２−メトキシ−５−ニトロベンゾエートの調製
【０３０６】
【化４３】
0006001771.tif 000044
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸（２５．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２６．３ｇ、０．１９ｍｏｌ）を加えた。反応生成物を８０℃で１時間撹拌し、次にヨウ化メチル（１２．３ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を加えた。反応生成物を８０℃で５〜６時間さらに撹拌した。反応生成物を濾過し、得られた濾液を濃縮した。残渣を水でさらに希釈し、得られた固体を濾過して、２０．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.83 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.41 (dd,  J = 2.4 Hz & 2.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H); MS (m/z): 212.44 (M+H)+.
【０３０７】
ステップ３：メチル５−アミノ−２−メトキシベンゾエートの調製
【０３０８】
【化４４】
0006001771.tif 000045
メタノール（３００ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ）中のメチル２−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（２０．０ｇ、０．０９７ｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ装置において、７０〜８０ｐｓｉ圧下、水素雰囲気下で、４〜５時間撹拌した。反応生成物を濾過し、得られた濾液を濃縮して、１５．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.67 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.96 (br s, 2H), 6.75 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d,  J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H); MS (m/z): 182.25 (M+H)+.
【０３０９】
ステップ４：メチル５−ヒドラジニル−２−メトキシベンゾエートの調製
【０３１０】
【化４５】
0006001771.tif 000046
表題化合物を、メチル５−アミノ−２−メトキシベンゾエート（１５．０ｇ、０．０８２ｍｏｌ）、塩化第一スズ（３７．２５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（６．２８ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、濃塩酸（４００ｍＬ）および水  （１００ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ２に記載される手順に従って調製して、１４．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.75 (s, 6H), 7.09 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 10.20 (br s, 2H) ; MS (m/z): 197.27 (M+H)+.
【０３１１】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ヒドラジンカルボキシレートの調製
表題化合物を、メチル５−ヒドラジニル−２−メトキシベンゾエート（１０．０ｇ、０．０５１ｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）、ＴＥＡ（１０ｍＬ）およびＢＯＣ無水物（１１．２ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、２．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.43 (s, 9H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.78 (s, 1H) ; MS (m/z): 295.19 (M-H)-.
【０３１２】
中間体１１
５−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−メトキシ安息香酸
【０３１３】
【化４６】
0006001771.tif 000047
【０３１４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）カルバモイル］−２−［４−メトキシ−３−（メトキシカルボニル）フェニル］ヒドラジンカルボキシレートの調製
【０３１５】
【化４７】
0006001771.tif 000048
表題化合物を、２−クロロ−６−フルオロベンゾイルイソシアネート（中間体８、２．０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−メトキシ−３−（メトキシカルボニル）フェニル］ヒドラジンカルボキシレート（中間体１０、１．６１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を用いて、中間体９のステップ１に記載される手順に従って調製して、３．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.40 (s, 9H), 3.81 (s, 6H), 7.13-7.83 (m, 6H), 9.6 (br s, 1H), 11.13 (br s, 1H); MS (m/z): 494.05 (M-H)-.
【０３１６】
ステップ２：メチル５−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−メトキシベンゾエートの調製
【０３１７】
【化４８】
0006001771.tif 000049
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）カルバモイル］−２−［４−メトキシ−３−（メトキシカルボニル）フェニル］ヒドラジンカルボキシレート（３．０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を用いて、中間体９のステップ２に記載される手順に従って調製して、２．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 1H),  7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.73 (m, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 12.62 (s, 1H); MS (m/z): 376.27 (M-H)-.
【０３１８】
ステップ３：５−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−メトキシ安息香酸の調製
表題化合物を、メチル５−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−メトキシベンゾエート（１．５ｇ、３．９７ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．３２０ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を用いて、中間体９のステップ３に記載される手順に従って調製して、０．７００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.84 (s, 3H), 7.24 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 12.85 (br s, 1H).
【０３１９】
中間体１２
１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンアミン
【０３２０】
【化４９】
0006001771.tif 000050
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の冷溶液に、チタンイソプロポキシド（２．０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびエチルマグネシウムブロマイド（４．３０ｍＬ、１２．８６ｍｍｏｌ）を−７０℃で加えた。反応生成物を室温で２〜３時間撹拌した。次に、三フッ化ホウ素溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し続けた。反応生成物を１Ｎ  ＨＣｌ中でクエンチし、ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。得られた粗生成物を、１％ＥｔＯＡＣ：ＤＣＭ溶出液で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに精製して、０．２５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.82-0.84 (s, 2H), 0.91-0.93 (br s, 2H), 2.24 (br s, 2H), 7.41 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.58-7.67 (m, 3H).
【０３２１】
中間体１３
１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンアミン
【０３２２】
【化５０】
0006001771.tif 000051
表題化合物を、４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）、チタンイソプロポキシド（２．０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、エチルマグネシウムブロマイド（４．３０ｍＬ、１２．８６ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素溶液（１．５ｍＬ）を用いて、中間体１２に記載される手順に従って調製して、０．２１０ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (CDCl3): δ 1.05 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.78 (s, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
【０３２３】
中間体１４
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート
【０３２４】
【化５１】
0006001771.tif 000052
【０３２５】
ステップ１：メチル４−ヒドラジニル−２−メトキシベンゾエートの調製
【０３２６】
【化５２】
0006001771.tif 000053
表題化合物を、メチル４−アミノ−２−メトキシベンゾエート（１０．０ｇ、０．０５５ｍｏｌ）、塩化第一スズ（３１．００ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（４．５７ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、６Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ２に記載される手順に従って調製して、１４．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.73 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H), 10.28 (br hump, 2H); MS (m/z): 197.01 (M+H)+.
【０３２７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
表題化合物を、メチル４−ヒドラジニル−２−メトキシベンゾエート（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）、ＤＣＭ（７０ｍＬ）、ＴＥＡ（５．０ｍＬ）およびＢＯＣ無水物（６．１１ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、３．５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.40 (s, 9H), 3.68 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.26 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.94 (s, 1H); MS (m/z): 297.02 (M+H)+.
【０３２８】
中間体１５
４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ安息香酸
【０３２９】
【化５３】
0006001771.tif 000054
【０３３０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）カルバモイル）−２−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
【０３３１】
【化５４】
0006001771.tif 000055
表題化合物を、２−クロロ−６−フルオロベンゾイルイソシアネート（中間体８、２．０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体１４、２．０ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を用いて、中間体９のステップ１に記載される手順に従って調製して、３．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.42 (s, 9H), 3.76 (s, 6H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H),  7.11 (s, 1H), 7.2-7.50 (m, 4H), 9.88 (s, 1H), 11.32 (s, 1H); MS (m/z): 493.92 (M-H)-.
【０３３２】
ステップ２：メチル４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
【０３３３】
【化５５】
0006001771.tif 000056
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）カルバモイル）−２−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（３．０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を用いて、中間体９のステップ２に記載される手順に従って調製して、２．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.81 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.34-7.73 (m, 6H), 12.80 (s, 1H); MS (m/z): 376.16 (M-H)-.
【０３３４】
ステップ３：４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ安息香酸の調製
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（１．０ｇ、２．６５ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．２１０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を用いて、中間体９のステップ３に記載される手順に従って調製して、０．６００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.84 (s, 3H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67-7.75 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 12.58 (br, 1H), 12.80 (s, 1H); MS (m/z): 362.21 (M-H)-.
【０３３５】
中間体１６
（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン
【０３３６】
【化５６】
0006001771.tif 000057
エタノール（１０．０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．０ｇ）の溶液に、ラネーＮｉ（触媒量）を加えた。反応混合物を、Ｐａｒｒ装置において、５０ｐｓｉ下で、２〜３時間水素付加した。反応生成物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、０．４００ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (CDCl3): δ 3.98 (s, 2H), 7.24 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H); MS [M+H]+ :194.03.
【０３３７】
中間体１７
４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド
【０３３８】
【化５７】
0006001771.tif 000058
【０３３９】
ステップ１：４−ヒドラジニルベンゾニトリルの調製
【０３４０】
【化５８】
0006001771.tif 000059
濃塩酸中の４−シアノアニリン（６．０ｇ、０．０５０ｍｏｌ）の冷溶液に、亜硝酸ナトリウム（３．８５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の水溶液を−１５℃で加えた。反応生成物を０〜１０℃で１５分間撹拌し、濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を濃塩酸（２４．０ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）中の塩化第一スズに加えた。反応生成物を−１５℃で３０分間撹拌した。反応生成物を濾過して、５．２ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.04 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 9.17 (br s, 1H), 10.66 (br s, 2H).
【０３４１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノフェニル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
【０３４２】
【化５９】
0006001771.tif 000060
表題化合物を、４−ヒドラジニルベンゾニトリル（１０．０ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（１４．５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡおよびＤＣＭを用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、１２．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.41 (s, 9H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.48 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H); (M+H)+. 233.94.
【０３４３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）カルバモイル）−２−（４−シアノフェニル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
【０３４４】
【化６０】
0006001771.tif 000061
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（２．５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−６−フルオロベンゾイルイソシアネート（中間体８、２．５６ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を室温で２時間撹拌した。過剰な溶媒を真空下で除去して、４．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.42 (s, 9H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.47-7.60 (m, 3H), 7.82-7.85 (m, 2H), 9.96 (br s, 1H), 11.43 (br s, 1H); MS (m/z): 431.02 (M+H)+.
【０３４５】
ステップ４：４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルの調製
【０３４６】
【化６１】
0006001771.tif 000062
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）カルバモイル）−２−シアノフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（４．０ｇ、００．００９ｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、中間体９のステップ２に記載される手順に従って調製して、２．２ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.50 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.70 (q, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 12.80 (br s, 1H); MS (m/z): 331.80 (M+H)+.
【０３４７】
ステップ５：４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミドの調製
濃硫酸（１０ｍＬ）中の４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、０．００３ｍｏｌ）の溶液を、１５時間かけて７０℃に加熱した。反応混合物を氷水でクエンチした。反応生成物を希ＮａＯＨでｐＨ約６〜６．５まで塩基性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、吸引乾燥させて、０．３００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.36 (br s, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.98 (m, 5H), 12.70 (br s, 1H); MS (m/z): 333.11 (M+H)+.
【０３４８】
中間体１８
４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド
【０３４９】
【化６２】
0006001771.tif 000063
エタノール（３ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（０．５００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．４２７ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を室温で１５〜１７時間撹拌した。過剰な溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を水で希釈し、希ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．４５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 5.84 (br s, 2H), 7.17-7.27 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 2H), 9.64 (br s, 1H); MS (m/z): 155.13 (M+H)+.
【０３５０】
中間体１９
４−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド
【０３５１】
【化６３】
0006001771.tif 000064
エタノール（２０ｍＬ）中の４−クロロベンゾニトリル（１．０００ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．７５２ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．００ｇ、２１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を１０〜１２時間還流させた。過剰な溶媒を真空下で除去し、残渣を水で希釈し、希ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、吸引乾燥して、０．５００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 5.88 (br s, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.70 (br s, 1H); MS (m/z): 171.13 (M+H)+.
【０３５２】
中間体２０
Ｎ’−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズイミドアミド
【０３５３】
【化６４】
0006001771.tif 000065
表題化合物を、３，５−ジメトキシベンゾニトリル（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．６３４ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．５３ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）を用いて、中間体１９に記載される手順に従って調製して、０．４００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.75 (s, 6H), 5.79 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 9.62 (br s, 1H); MS (m/z): 197.11 (M+H)+.
【０３５４】
中間体２１
メチル４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート
【０３５５】
【化６５】
0006001771.tif 000066
【０３５６】
ステップ１：２，６−ジクロロベンゾイルイソシアネートの調製
【０３５７】
【化６６】
0006001771.tif 000067
表題化合物を、２，６−ジクロロベンズアミド（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．７９５ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）を用いて、中間体８のステップ２に記載される手順に従って調製して、１．００ｇの所望の生成物を得た。
【０３５８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２，６−ジクロロベンゾイル）カルバモイル）−２−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
【０３５９】
【化６７】
0006001771.tif 000068
表題化合物を、２，６−ジクロロベンゾイルイソシアネート（１．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体１４、０．８０５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて、中間体９のステップ１に記載される手順に従って調製して、１．５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.42 (s, 9H), 3.76 (s, 6H), 6.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.60-7.37 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.86 (br s, 1H), 11.30 (br s, 1H).
【０３６０】
ステップ３：メチル４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２，６−ジクロロベンゾイル）カルバモイル）−２−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、中間体９のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．９００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.78 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.62- 7.30 (m, 5H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.76 (br s, 1H); MS (m/z): 393.85 (M+H)+.
【０３６１】
中間体２２
３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド
【０３６２】
【化６８】
0006001771.tif 000069
表題化合物を、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン．ＨＣｌ（１．０９ｇ、１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）を用いて、中間体１９に記載される手順に従って調製して、０．９００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 6.10 (s, 2H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 10.03 (s, 1H); MS (m/z): 223.17 (M+H)+.
【０３６３】
中間体２３
１，４−ジクロロ−２−エチニルベンゼン
【０３６４】
【化６９】
0006001771.tif 000070
表題化合物を、１，４−ジクロロ−２−ヨードベンゼン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、エチニル（トリメチル）シラン（０．５４１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０２７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０５０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（触媒量）およびＤＣＭを用いて、中間体２のステップ５およびステップ６に記載される手順に従って調製して、０．５５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 4.73 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H).
【０３６５】
中間体２４
１−クロロ−３−エチニル−２−フルオロベンゼン
【０３６６】
【化７０】
0006001771.tif 000071
表題化合物を、１−クロロ−２−フルオロ−３−ヨードベンゼン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、エチニル（トリメチル）シラン（０．５４１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０２７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０５０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（触媒量）およびＤＣＭを用いて、中間体２のステップ５およびステップ６に記載される手順に従って調製して、０．５００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 4.66 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
【０３６７】
中間体２５
２−クロロ−１−エチニル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【０３６８】
【化７１】
0006001771.tif 000072
表題化合物を、２−クロロ−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、エチニル（トリメチル）シラン（０．５４１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０２７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０５０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（触媒量）およびＤＣＭを用いて、中間体２のステップ５およびステップ６に記載される手順に従って調製して、０．５２５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 4.88 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H).
【０３６９】
中間体２６
４−（３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０３７０】
【化７２】
0006001771.tif 000073
【０３７１】
ステップ１：２−クロロ−５−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝安息香酸の調製
【０３７２】
【化７３】
0006001771.tif 000074
濃Ｈ２ＳＯ４中の２−クロロ安息香酸（０．５００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセトアミド（０．５４７ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、トルエン／ブタン−２−オン（７：１）から再結晶させて、０．８００ｇの表題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 10.06 (br s, 1H), 13.47 (br s, 1H); MS (m/z): 280.18 (M-H)-.
【０３７３】
ステップ２：２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンズアミドの調製
【０３７４】
【化７４】
0006001771.tif 000075
ＴＨＦ：ＤＣＭ（２０：１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝安息香酸（１．５０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の冷溶液に、塩化オキサリル（０．６ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２〜３滴）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の濃縮塊の溶液を、０℃のアンモニア・ガスで処理し（反応生成物にパージ）、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。反応混合物を水、希ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を分取し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．８００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 4.39 (s, 2H), 7.30- 7.34 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 10.06 (s, 1H).
【０３７５】
ステップ３：２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンゾイルイソシアネートの調製
【０３７６】
【化７５】
0006001771.tif 000076
表題化合物を、２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンズアミド（０．７００ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３０ｍＬ）を用いて、中間体８のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．７００ｇの所望の生成物を得た。
【０３７７】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンゾイル）カルバモイル）−２−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
【０３７８】
【化７６】
0006001771.tif 000077
表題化合物を、２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンゾイルイソシアネート（０．７００ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体１４、０．６７５ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を用いて、中間体９のステップ１に記載される手順に従って調製して、１．２ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.39 (s, 9H), 3.09 (m, 6H), 4.48 (s, 2H), 6.22- 6.26 (m, 2H), 7.13- 7.76 (m, 4H), 8.94 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 11.02 (s, 1H); MS (m/z): (M)+.602.72.
【０３７９】
ステップ５：メチル４−（３−（２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
【０３８０】
【化７７】
0006001771.tif 000078
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンゾイル）カルバモイル）−２−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（１．２０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて、中間体９のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．２８０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65- 7.68 (m, 3H), 7.78- 7.84 (m, 2H), 10.09 (m, 1H), 12.70 (br s, 1H); MS (m/z): (M)+.484.95.
【０３８１】
ステップ６：４−（３−（２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの調製
【０３８２】
【化７８】
0006001771.tif 000079
脱水トルエン（３ｍＬ）中のメチル４−（３−（２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（０．２００ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．１００ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を加え、次にトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（２ｍＬ）を加えた。反応生成物を３〜４時間還流させた。反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．１７０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.95 (s, 3H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.59- 7.85 (m, 6H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.65 (s, 1H); MS (m/z): (M)+.614.08.
【０３８３】
ステップ７：４−（３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの調製
ＴＨＦ中の４−（３−（２−クロロ−６−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（０．１５０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ水溶液（０．０２８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３〜４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ中で抽出した。有機層を乾燥および濃縮して、０．０８０ｇの表題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.92-3.96 (m, 5H), 7.43- 7.61 (m, 5H), 7.70- 7.85 (m, 3H), 7.97 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 10.35 (m, 1H).
【０３８４】
中間体２７
メチル４−（３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート
【０３８５】
【化７９】
0006001771.tif 000080
【０３８６】
ステップ１：２−クロロ−６−メチルベンズアミドの調製
【０３８７】
【化８０】
0006001771.tif 000081
濃硫酸（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ）の溶液を、１００℃で３〜４時間加熱した。反応生成物を氷水でクエンチし、得られた固体を濾過した。沈殿物を吸引乾燥させて、１．５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 2.28 (s, 3H), 7.21- 7.27 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.91 (s, 1H).
【０３８８】
ステップ２：２−クロロ−６−メチルベンゾイルイソシアネートの調製
【０３８９】
【化８１】
0006001771.tif 000082
表題化合物を、２−クロロ−６−メチルベンズアミド（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．８９４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２０ｍＬ）を用いて、中間体８のステップ２に記載される手順に従って調製して、１．００ｇの所望の生成物を得た。
【０３９０】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）カルバモイル）−２−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
【０３９１】
【化８２】
0006001771.tif 000083
表題化合物を、２−クロロ−６−メチルベンゾイルイソシアネート（０．７９３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体１４、１．２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を用いて、中間体９のステップ１に記載される手順に従って調製して、１．５ｇの所望の生成物を得た。
【０３９２】
ステップ４：メチル４−（３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）カルバモイル）−２−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（２．０ｇ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を用いて、中間体９のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．７００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 2.31 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.54 (s, 1H); MS (m/z): 373.95 (M+H)+.
【０３９３】
中間体２８
３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロアニリン
【０３９４】
【化８３】
0006001771.tif 000084
【０３９５】
ステップ１：２−（ジフルオロメチル）−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンの調製
【０３９６】
【化８４】
0006001771.tif 000085
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（３．４２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応生成物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥および濃縮して、２．５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.31 (s, 1H), 7.69 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 8.46-8.50 (m, 2H).
【０３９７】
ステップ２：３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロアニリンの調製
メタノール（２０ｍＬ）中の２−（ジフルオロメチル）−１−フルオロ−４−ベンゼン（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（４．８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加え、次に濃塩酸（５ｍＬ）を滴加した。反応生成物を室温で１〜２時間撹拌した。反応生成物を氷水でクエンチし、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥および濃縮して、０．８００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 5.25 (s, 2H), 6.66-6.73 (m, 2H), 6.86- 7.04 (m, 2H).
【０３９８】
中間体２９
３−（ジフルオロメチル）アニリン
【０３９９】
【化８５】
0006001771.tif 000086
【０４００】
ステップ１：１−（ジフルオロメチル）−３−ニトロベンゼンの調製
【０４０１】
【化８６】
0006001771.tif 000087
表題化合物を、３−ニトロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ＤＡＳＴ（２．５５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を用いて、中間体２８のステップ１に記載される手順に従って調製して、１．５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.21 (s, 1H), 7.83 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.40 (br s, 2H).
【０４０２】
ステップ２：３−（ジフルオロメチル）アニリンの調製
表題化合物を、１−（ジフルオロメチル）−３−ベンゼン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、鉄粉（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、濃塩酸（５ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）を用いて、中間体２８のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．７００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 5.36 (br s, 2H), 6.62- 6.82 (m, 4H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H); MS (m/z): 144.05 (M+H)+.
【０４０３】
中間体３０
メチル４−（３−（２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート
【０４０４】
【化８７】
0006001771.tif 000088
【０４０５】
ステップ１：メチル４−（３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエートハイドロクロライドの調製
【０４０６】
【化８８】
0006001771.tif 000089
メタノール（２０ｍＬ）中のメチル４−（３−（２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２６のステップ５、０．５００ｇ）の溶液に、濃塩酸（５ｍＬ）を滴加した。反応生成物を２４時間還流させた。反応生成物を濃縮して、０．４５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.10 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74- 7.84 (m, 4H), 7.94 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 12.81 (s, 2H); MS (m/z): 388.96 (M+H)+.
【０４０７】
ステップ２：メチル４−（３−（２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４−（３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエートハイドロクロライド（０．５００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）およびシクロプロピルカルボニルクロライド（０．２０１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応生成物を室温で２〜４時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮して、０．４００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.69 (m, 4H), 1.60 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.41- 7.54 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.71 (m, H); MS (m/z): 456.97 (M+H)+.
【０４０８】
中間体３１
Ｎ１，４，５−トリメチルベンゼン−１，２−ジアミン
【０４０９】
【化８９】
0006001771.tif 000090
【０４１０】
ステップ１：Ｎ１，４，５−トリメチル−２−ニトロアニリンの調製
【０４１１】
【化９０】
0006001771.tif 000091
トルエン（２５ｍＬ）中の４，５−ジメチル−２−ニトロアニリン（２．００ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．９３ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を１００℃で１時間撹拌し、次に、硫酸ジメチル（４．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加え、反応生成物を室温で２４時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮して、１．５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 2.11 (s, 3H), 2.24 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 2.92 (s, 3H), 6.77 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.06 (s, 1H); MS (m/z): 180.92 (M+H)+.
【０４１２】
ステップ２：Ｎ１，４，５−トリメチルベンゼン−１，２−ジアミンの調製
表題化合物を、Ｎ１，４，５−トリメチル−２−ニトロアニリン（０．３５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、鉄粉（１．７５ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、濃塩酸（５ｍＬ）を用いて、中間体２８のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．１２０ｇの所望の生成物を得た。
【０４１３】
中間体３２
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４１４】
【化９１】
0006001771.tif 000092
【０４１５】
ステップ１：４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼンの調製
【０４１６】
【化９２】
0006001771.tif 000093
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−ニトロベンゼン（５．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．１ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に、ヨウ化メチル（９．９３ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応生成物を濃縮し、水でクエンチした。反応生成物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４．５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.93 (s, 3H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H).
【０４１７】
ステップ２：（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ヒドラジンの調製
【０４１８】
【化９３】
0006001771.tif 000094
エタノール（２５ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（２．５ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２．１ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３〜４時間還流させた。反応混合物を濃縮して、２．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.84 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H); MS (m/z): (184.01 M)+.
【０４１９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
【０４２０】
【化９４】
0006001771.tif 000095
表題化合物を、（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ヒドラジン（０．５００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（０．７０３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４２６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭを用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、０．２００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.36 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 6.25- 6.29 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 9.12 (s, 1H); MS (m/z): 283.88 (M)+.
【０４２１】
ステップ４：３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【０４２２】
【化９５】
0006001771.tif 000096
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（１．０ｇ）および２−クロロ−６−フルオロベンゾイルイソシアネート（中間体８、１．０ｇ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）を用いて、中間体９のステップ１およびステップ２に記載される手順に従って調製して、０．９００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.96 (s, 3H), 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68- 7.73 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.93 (s, 1H); MS (m/z): 363 (M)-.
【０４２３】
ステップ５：１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【０４２４】
【化９６】
0006001771.tif 000097
表題化合物を、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．１００ｇ）、鉄粉（触媒量）、濃塩酸（５〜６滴）およびメタノール（５ｍＬ）を用いて、中間体２８のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．０７０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.77 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.50- 7.57 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 12.39 (s, 1H).
【０４２５】
ステップ６：３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【０４２６】
【化９７】
0006001771.tif 000098
アセトニトリル（５．０ｍｌ）中の１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．２８０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＴＳＡ（０．４７７ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を室温で１時間撹拌し、次にヨウ化カリウム（０．３４７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および亜硝酸ナトリウム（０．１１５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加え、さらに２時間撹拌した。過剰な溶媒を真空下で除去し、残留反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をメタ重硫酸ナトリウムで洗浄し、濃縮して粗生成物を得て、それを、１０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに精製して、０．２００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.85 (s, 3H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46- 7.74 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.71 (br s, 1H); MS (m/z): 445.84 (M+H)+.
【０４２７】
中間体３３
２−クロロ−６−ヨードベンゾイルイソシアネート
【０４２８】
【化９８】
0006001771.tif 000099
【０４２９】
ステップ１：２−クロロ−６−ヨード安息香酸の調製
【０４３０】
【化９９】
0006001771.tif 000100
濃塩酸（１０ｍＬ）中の２−アミノ−６−クロロ安息香酸（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の冷溶液に、亜硝酸ナトリウム（０．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）水溶液を加え、次に、水および濃硫酸（１ｍＬ）中のヨウ化カリウム（２．８８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を２時間還流させた。反応生成物をメタ重硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H); MS (m/z): 280.59 (M)-.
【０４３１】
ステップ２：２−クロロ−６−ヨードベンズアミドの調製
【０４３２】
【化１００】
0006001771.tif 000101
表題化合物を、２−クロロ−６−ヨード安息香酸（２．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１．４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、アンモニア・ガス、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を用いて、中間体２６のステップ２に記載される手順に従って調製して、２．３ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H); MS (m/z): 281.98 (M+H)+.
【０４３３】
ステップ３：２−クロロ−６−ヨードベンゾイルイソシアネートの調製
表題化合物を、２−クロロ−６−ヨードベンズアミド（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．５３８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２０ｍＬ）を用いて、中間体８のステップ２に記載される手順に従って調製して、１．００ｇの所望の生成物を得た。
【０４３４】
中間体３４
４−（３−（２−クロロ−６−ヨードフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０４３５】
【化１０１】
0006001771.tif 000102
【０４３６】
ステップ１：メチル４−（３−（２−クロロ−６−ヨードフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
【０４３７】
【化１０２】
0006001771.tif 000103
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体１４、１．０ｇ）および２−クロロ−６−ヨードベンゾイルイソシアネート（中間体３３、１．０ｇ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）を用いて、中間体９のステップ１およびステップ２に記載される手順に従って調製して、０．９００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ  3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70- 7.81 (m, 3H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 12.65 (br s, 1H); MS (m/z): 285.75 (M+H)+.
【０４３８】
ステップ２：４−（３−（２−クロロ−６−ヨードフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−６−ヨードフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（０．１００ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０４１ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．５ｍＬ）、脱水トルエン（１０．０ｍＬ）を用いて、中間体２６のステップ６に記載される手順に従って調製して、０．０７５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ  3.95 (s, 3H), 7.19- 8.03 (m, 9H), 8.25 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 12.65 (s, 1H); MS (m/z): 614.98 (M+H)+.
【０４３９】
中間体３５
４−（３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−２−メトキシベンズアミド
【０４４０】
【化１０３】
0006001771.tif 000104
【０４４１】
ステップ１：４−（３−（２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−２−メトキシベンズアミドの調製
【０４４２】
【化１０４】
0006001771.tif 000105
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−６−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２６のステップ５、０．１００ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロアニリン（０．０５０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（１ｍＬ）を用いて、中間体２６のステップ６に記載される手順に従って調製して、０．０７０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.95 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.71 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.34- 7.40 (m, 1H), 7.50- 7.54 (m, 1H), 7.65- 7.70 (m, 3H), 7.79- 7.87 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 10.09 (m, 1H), 10.28 (s, 1H), 12.67 (brs, 1H); MS (m/z): 614.04 (M+H)+.
【０４４３】
ステップ２：４−（３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−２−メトキシベンズアミドの調製
２０％ＫＯＨ水溶液（１０ｍＬ）およびＮＨ３水溶液（２ｍＬ）中の４−（３−（２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−２−メトキシベンズアミド（０．０７０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。過剰な溶媒を真空下で除去し、濾過して、０．０１５ｇの所望の生成物を得た。
【０４４４】
中間体３６
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロベンジル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４４５】
【化１０５】
0006001771.tif 000106
【０４４６】
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０４４７】
【化１０６】
0006001771.tif 000107
濃硫酸（１５０ｍＬ）中の１−クロロ−２−ベンゼン（１０．０ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシメチルトリフルオロアセトアミド（９．９８ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０〜８０℃で２４時間加熱した。反応生成物を氷冷水でクエンチし、水酸化ナトリウムで中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、４％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、５．５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): 4.48 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.62- 7.64 (m, 1H), 7.72- 7.78 (m, 1H), 7.97- 8.01 (m, 1H), 10.09 (brs, 1H) .
【０４４８】
ステップ２：（４−クロロ−３−ニトロフェニル）メタンアミンハイドロクロライドの調製
【０４４９】
【化１０７】
0006001771.tif 000108
メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．８００ｇ）の溶液に、濃塩酸（２．０ｍｌ）を加えた。反応生成物を１８時間還流させた。過剰な溶媒を真空下で除去して、０．７００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.18 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.72 (br s, 2H) .
【０４５０】
ステップ３：Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
【０４５１】
【化１０８】
0006001771.tif 000109
表題化合物を、（４−クロロ−３−ニトロフェニル）メタンアミンハイドロクロライド（０．７００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルカルボニルクロライド（０．４９０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を用いて、中間体３０のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．４００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.55- 1.61 (m, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.68 (br s, 1H); MS (m/z): 255.09 (M+H)+.
【０４５２】
ステップ４：Ｎ−（３−アミノ−４−クロロベンジル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）シクロプロパンカルボキサミド（０．４００ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、鉄粉（触媒量）および濃塩酸（５ｍＬ）を用いて、中間体２８のステップ２に記載される手順に従って調製した。反応生成物を２時間還流させた。反応生成物を水でクエンチし、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．２００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.65 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 1.57 (m, 1H), 4.11 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H); MS (m/z): 225.07 (M+H)+.
【０４５３】
中間体３７
Ｎ−（３−（１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロベンジル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４５４】
【化１０９】
0006001771.tif 000110
【０４５５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンゾイル）カルバモイル）−２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
【０４５６】
【化１１０】
0006001771.tif 000111
表題化合物を、２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体２６のステップ３、１．４００ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体３２のステップ３、１．３０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ３０ｍＬ）を用いて、中間体９のステップ１に記載される手順に従って調製して、２．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.33- 1.46 (m, 9H), 3.87 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32- 7.36 (m, 3H), 7.45- 7.52 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.92 (s, 1H), 10.07 (br s, 1H), 11.13 (br s, 1H); MS (m/z): 589.69 (M)+.
【０４５７】
ステップ２：Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０４５８】
【化１１１】
0006001771.tif 000112
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンゾイル）カルバモイル）−２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（２．０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を用いて、中間体９のステップ２に記載される手順に従って調製して、１．３００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.96 (s, 3H), 4.47 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67- 7.74 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 10.11 (m, 1H), 12.86 (br s, 1H); MS (m/z): 471.88 (M+H)+.
【０４５９】
ステップ３：３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【０４６０】
【化１１２】
0006001771.tif 000113
２０％ＫＯＨ水溶液（２０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−３−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．５００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２〜３時間撹拌した。過剰な溶媒を真空下で除去し、残留反応生成物を濾過して、０．４００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.80 (br s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.27- 7.39 (m, 2H), 7.78 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 8.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H); MS (m/z): 375.91 (M)+.
【０４６１】
ステップ４：Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
【０４６２】
【化１１３】
0006001771.tif 000114
表題化合物を、３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．５００ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルカルボニルクロライド（０．２０７ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を用いて、中間体３０のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．３００ｇの粗生成物を得て、それをメタノール：ＤＥＥで研和して、０．３００ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.69 (s, 4H), 1.60 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.42- 7.55 (m 3H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.69- 8.71 (m, 1H), 12.83 (s, 1H); MS (m/z): 442.14 (M-H)- .
【０４６３】
ステップ５：Ｎ−（３−（１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロベンジル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド（０．５００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、鉄粉（触媒量）、メタノール（２０ｍＬ）、濃塩酸（５．０ｍＬ）を用いて、中間体２８のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．３５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.69 (s, 4H), 1.22 (br s, 2H), 1.60 (m, 1H), 3.97 (s,  3H), 4.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.45- 7.58 (m, 3H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.71 (m, 1H), 12.30 (br s, 1H); MS (m/z): 414.09 (M+H)+.
【０４６４】
中間体３８
４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）ベンズアミド
【０４６５】
【化１１４】
0006001771.tif 000115
表題化合物を、メチル４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２１、０．１５０ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、４−（メチルチオ）アニリン（０．０７９ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（１ｍＬ）および脱水トルエン（５．０ｍＬ）を用いて、中間体２６のステップ６に記載される手順に従って調製して、０．０８０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 2.46 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69- 7.72 (m, 6H), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 12.76 (br s, 1H); MS (m/z): 501.0 (M)+.
【０４６６】
中間体３９
４−（３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシベンズアミド
【０４６７】
【化１１５】
0006001771.tif 000116
【０４６８】
ステップ１：４−（３−（２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシベンズアミドの調製
【０４６９】
【化１１６】
0006001771.tif 000117
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２６のステップ５、０．１００ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−（ジフルオロメチル）アニリン（中間体２９、０．０４５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（１．０ｍＬ）および脱水トルエン（５．０ｍＬ）を用いて、中間体２６のステップ６に記載される手順に従って調製して、０．０８０ｇの粗生成物を得て、それをメタノール：ＤＣＭ：エーテルで研和して、０．０８０ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.95 (s, 3H), 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 8.08 (s, 1H), 10.11 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H), 12.72 (br s, 1H); MS (m/z): 596.12 (M+H)+.
【０４７０】
ステップ２：４−（３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシベンズアミドの調製
２０％ＫＯＨ水溶液（１０ｍＬ）およびＮＨ３水溶液（２ｍＬ）中の４−（３−（２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシベンズアミド（０．０７０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。過剰な溶媒を真空下で除去し、濾過して、０．０１５ｇの所望の生成物を得た。
【０４７１】
中間体４０
メチル４−（３−（２−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート
【０４７２】
【化１１７】
0006001771.tif 000118
【０４７３】
ステップ１：２−クロロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸の調製
【０４７４】
【化１１８】
0006001771.tif 000119
２−クロロ安息香酸（５．０ｇ、３１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロスルホン酸（２５ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を１００℃で５〜６時間加熱し、次に、室温で２４時間撹拌した。反応生成物を氷冷水中でゆっくりとクエンチし、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、４．０ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 12.69-12.94 (br s, 1H).
【０４７５】
ステップ２：２−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）安息香酸の調製
【０４７６】
【化１１９】
0006001771.tif 000120
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸（４．０ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルアミン（１．８ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応生成物を濃縮し、残渣を氷冷水で希釈し、希ＨＣｌで酸性化した。未精製固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、３．０ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.37 (s, 2H), 0.49 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.12-2.13 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 13.92 (br s, 1H).
【０４７７】
ステップ３：２−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ベンズアミドの調製
【０４７８】
【化１２０】
0006001771.tif 000121
表題化合物を、２−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）安息香酸（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、塩化オキサリル、アンモニア・ガス（１．２ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２〜３滴）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）を用いて、中間体２６のステップ２に記載される手順に従って調製して、２．５００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.41 (m, 2H), 0.47-0.51 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 7.74- 7.82 (m, 4H), 8.11 (br s, 2H); MS (m/z): 273.00 (M-H)- .
【０４７９】
ステップ４：２−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ベンゾイルイソシアネートの調製
【０４８０】
【化１２１】
0006001771.tif 000122
ＥＤＣ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ベンズアミド（１．５０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．５９ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を１〜２時間還流させた。過剰な溶媒を真空下で除去して、１．５ｇの所望の生成物を得た。
【０４８１】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ベンゾイル）カルバモイル）−２−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
【０４８２】
【化１２２】
0006001771.tif 000123
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体１４、１．５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ベンゾイルイソシアネート（１．６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を室温で２時間撹拌した。過剰な溶媒を真空下で除去して、０．５００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.50 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 2.11 (m, 1H), 3.68-3.75 (m, 6H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78- 7.87 (m, 4H), 8.10 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
【０４８３】
ステップ６：メチル４−（３−（２−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ベンゾイル）カルバモイル）−２−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（０．５００ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を用いて、中間体９のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．１００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.40 (m, 2H), 0.52 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.18 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.93 (s, 2H), 8.18 (s, 2H), 12.8 (br s, 1H); MS (m/z): 478.97 (M+H)+.
【０４８４】
中間体４１
メチル４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート
【０４８５】
【化１２３】
0006001771.tif 000124
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２１、０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．０１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を２０〜３０分間撹拌した。エチルブロマイド（０．０２８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で５〜６時間さらに撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチル中で抽出した。有機層を乾燥および濃縮して、０．０４０ｇの粗生成物を得て、それをさらに０．５〜１．０％メタノール：ＤＣＭで溶出させる塩基性アルミナカラムクロマトグラフィで精製して、０．０４０ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.13 (t, 3H), 3.54-3.56 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H); MS (m/z): 421.95 (M+H)+.
【０４８６】
中間体４２
メチル４−（３−（２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾエート
【０４８７】
【化１２４】
0006001771.tif 000125
【０４８８】
ステップ１：メチル４−（３−（２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾエートの調製
【０４８９】
【化１２５】
0006001771.tif 000126
表題化合物を、ＴＦＡ（５〜７ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体２６のステップ３、１．３００ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ヒドラジンカルボキシレート（中間体７、１．１５０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を用いて、中間体９のステップ１およびステップ２に記載される手順に従って調製した。反応生成物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１．３００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.84 (s, 3H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.04-8.13 (m, 4H), 10.07 (m, 1H), 12.69 (s, 1H); MS (m/z): 453.14 (M-H)- .
【０４９０】
ステップ２：メチル４−（３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾエートハイドロクロライドの調製
【０４９１】
【化１２６】
0006001771.tif 000127
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾエート（１．００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いて、中間体３０のステップ１に記載される手順に従って調製して、１．００ｇの所望の生成物を得た。
【０４９２】
ステップ３：メチル４−（３−（２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾエートの調製
表題化合物を、メチル４−（３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾエートハイドロクロライド（０．２５０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロライド（０．１０８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を用いて、中間体３０のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．２００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.05 (s, 2H), 1.60 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.41- 7.61 (m, 4H), 8.11-8.17 (m, 3H), 8.69 (m, 1H), 12.65 (br s, 1H); MS (m/z): 427.14 (M+H)+.
【０４９３】
中間体４３
４−（３−（２−クロロ−６−ヨードフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシベンズアミド
【０４９４】
【化１２７】
0006001771.tif 000128
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−６−ヨードフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体３４のステップ１、０．１００ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０４４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（１．０ｍＬ）および脱水トルエン（８．０ｍＬ）を用いて、中間体２６のステップ６に記載される手順に従って調製して、０．０２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.94 (s, 3H), 3.78 (t, 1H), 7.52 (t, 2H), 7.71- 7.82 (m, 3H), 8.03 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 10.38 (s, 1H), 12.69 (br s, 1H).
【０４９５】
中間体４４
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジクロロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート
【０４９６】
【化１２８】
0006001771.tif 000129
【０４９７】
ステップ１：（２，６−ジクロロフェニル）ヒドラジンハイドロクロライドの調製
【０４９８】
【化１２９】
0006001771.tif 000130
濃塩酸中の２，６−ジクロロアニリン（１０．０ｇ、６１．７２ｍｍｏｌ）の冷溶液に、亜硝酸ナトリウム（５．１１ｇ、７４．００ｍｍｏｌ）水溶液を−１５℃で加えた。反応生成物を０〜１０℃で１５分間撹拌した。反応生成物を濾過して不溶性物質を除去し、濃塩酸中塩化第一スズ（３４．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を濾液に加えた。反応生成物を−１５℃で３０分間さらに撹拌し、濾過して、１５．００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.18- 7.28 (m, 1H), 7.39- 7.52 (m, 2H), 10.30 (br s, 3H); MS (m/z): 176.90 (M)+.
【０４９９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジクロロフェニル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２，６−ジクロロフェニル）ヒドラジンハイドロクロライド（１５．０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）の冷溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３．３ｇ、１６９ｍｍｏｌ）水溶液およびＴＨＦ中のＢＯＣ無水物溶液（２０．３ｇ、９３．００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応生成物を室温で１２時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体をペンタンで洗浄して、６．５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.34 (s, 9H), 6.85 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 9.01 (s, 1H); MS (m/z): 276.88 (M-H)-.
【０５００】
中間体４５
１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０５０１】
【化１３０】
0006001771.tif 000131
【０５０２】
ステップ１：３−メトキシ−４−ニトロベンズアミドの調製
【０５０３】
【化１３１】
0006001771.tif 000132
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（２．０ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）の冷溶液に、塩化オキサリル（１．１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２〜３滴）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の濃縮塊の溶液を、０℃のアンモニア・ガスで処理し（反応生成物にパージ）、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水、希ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を分取し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、さらなる精製なしで次のステップに用いた。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.97 (s, 3H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72- 7.75 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H); MS (m/z): 195.98 (M)-.
【０５０４】
ステップ２：３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルイソシアネートの調製
【０５０５】
【化１３２】
0006001771.tif 000133
ＥＤＣ（１０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロベンズアミド（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．６４ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を２４時間還流させた。過剰な溶媒を真空下で除去して、１．０ｇの所望の生成物を得た。
【０５０６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）カルバモイル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
【０５０７】
【化１３３】
0006001771.tif 000134
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジクロロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体４４、１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルイソシアネート（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を室温で２時間撹拌した。過剰な溶媒を真空下で除去して、１．５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.35 (s, 9H), 3.97 (s, 3H), 7.89 (m, 1H), 7.27- 7.35 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.62- 7.75 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.03 (s, 1H); MS (m/z): 496.78 (M-H)-.
【０５０８】
ステップ４：１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【０５０９】
【化１３４】
0006001771.tif 000135
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）カルバモイル）ヒドラジンカルボキシレート（１．０ｇ、２．００２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。反応生成物を室温で２〜３時間撹拌した。過剰な溶媒を低温で除去した。反応生成物を氷中でクエンチし、濾過して、０．２００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.98 (s, 3H), 7.56- 7.62 (m, 2H), 7.69- 7.75 (m, 3H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11-12 (br s, 1H); MS (m/z): 382.07 (M+H)+.
【０５１０】
ステップ５：３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【０５１１】
【化１３５】
0006001771.tif 000136
メタノール（１０ｍＬ）中の１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．２００ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（０．０６０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）および濃塩酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．１５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.80 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18- 7.21 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 12.27 (s, 1H); MS (m/z): 351.05 (M)+.
【０５１２】
ステップ６：１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＴＳＡ（０．４８８ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にＮａＮＯ２（０．１１８ｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．２８４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応生成物を濃縮し、水でクエンチした。反応生成物をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．２２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.89 (s, 3H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.71- 7.73 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 12.74 (s, 1H); MS (m/z): 461.93 (M)+.
【０５１３】
中間体４６
メチル４−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
【０５１４】
【化１３６】
0006001771.tif 000137
【０５１５】
ステップ１：メチル２−メトキシ−４−メチルベンゾエートの調製
【０５１６】
【化１３７】
0006001771.tif 000138
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（１０．００ｇ、６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．６ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（１４．０ｇ、９８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、６０℃で１８時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、濃縮した。反応生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１０．００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 2.34 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H); MS (m/z):180.95 (M+H)+.
【０５１７】
ステップ２：メチル４−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゾエートの調製
【０５１８】
【化１３８】
0006001771.tif 000139
ＣＣｌ４（１５０ｍＬ）中のメチル２−メトキシ−４−メチルベンゾエート（１０．００ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１１．８ｇ、６６ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．１００ｇ）を加えた。反応混合物を１８時間還流した。反応生成物をジエチルエーテルで希釈し、２５％ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１０．００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.77 (m, 6H), 4.68 (s, 2H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H); MS (m/z): 259.13 (M)+.
【０５１９】
ステップ３：メチル４−ホルミル−２−メトキシベンゾエートの調製
【０５２０】
【化１３９】
0006001771.tif 000140
メタノール（２００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（０．２６０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でニトロメタン（４．０３ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌し、３０分間還流させた。メタノール中のメチル４−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゾエート（１０．００ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７〜８時間還流させた。反応生成物を濃縮し、ＣＨＣｌ３で希釈した。希釈した反応生成物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、６．００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.83 (m, 6H), 7.36 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.04 (s, 1H).
【０５２１】
ステップ４：３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸の調製
【０５２２】
【化１４０】
0006001771.tif 000141
アセトン（５０ｍＬ）中のメチル４−ホルミル−２−メトキシベンゾエート（６．０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の冷溶液に、スルファミン酸水溶液（４．５ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム水溶液（４．０４ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。反応混合物を室温で３〜４時間撹拌した。過剰な溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を水で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で塩基性化した。水層をジエチルエーテルで洗浄して有機不純物を除去し、得られた水層を濃塩酸で再度酸性化した。得られた固体を濾過し、吸引乾燥させて、２．００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.80 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.55- 7.59 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 13.37 (s, 1H); MS (m/z): 210.97 (M+H)+.
【０５２３】
ステップ５：メチル４−カルバモイル−２−メトキシベンゾエートの調製
【０５２４】
【化１４１】
0006001771.tif 000142
表題化合物を、３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（２．００ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１．０２ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）、アンモニア・ガスおよびＴＨＦ（２５ｍＬ）を用いて、中間体２６のステップ２に記載される手順に従って調製して、１．４０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.79 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H); MS (m/z): 209.99 (M)+.
【０５２５】
ステップ６：メチル４−（イソシアナートカルボニル）−２−メトキシベンゾエートの調製
【０５２６】
【化１４２】
0006001771.tif 000143
表題化合物を、メチル４−カルバモイル−２−メトキシベンゾエート（１．４ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．７２ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１０ｍＬ）を用いて、中間体８のステップ２に記載される手順に従って調製して、１．００ｇの所望の生成物を得た。
【０５２７】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル）カルバモイル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
【０５２８】
【化１４３】
0006001771.tif 000144
表題化合物を、メチル４−（イソシアナートカルボニル）−２−メトキシベンゾエート（０．８４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジクロロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体４４、１．０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて、中間体９のステップ１に記載される手順に従って調製して、１．５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.35 (s, 9H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.28- 7.42 (m, 6H), 9.57 (s, 1H), 10.85 (s, 1H); MS (m/z): 511.73 (M)+.
【０５２９】
ステップ８：メチル４−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル）カルバモイル）ヒドラジンカルボキシレート（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を用いて、中間体９のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．６００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.49- 7.71 (m, 3H), 7.74- 7.79 (m, 3H), 12.85 (s, 1H); MS (m/z): 393.95 (M)+.
【０５３０】
中間体４７
２−フルオロ−４−ヨードベンゾイルイソシアネート
【０５３１】
【化１４４】
0006001771.tif 000145
【０５３２】
ステップ１：２−フルオロ−４−ヨード安息香酸の調製
【０５３３】
【化１４５】
0006001771.tif 000146
酢酸（１００ｍＬ）中の二クロム酸ナトリウム（２５．２ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間撹拌し、次に２−フルオロ−４−ヨード−１−メチルベンゼン（１０．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次に、１〜２時間かけて濃Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を９０〜１００℃で７〜８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水でクエンチした。反応生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.58 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 13 (br s, 1H); MS (m/z): 264.99 (M-H)-.
【０５３４】
ステップ２：２−フルオロ−４−ヨードベンズアミドの調製
【０５３５】
【化１４６】
0006001771.tif 000147
表題化合物を、２−フルオロ−４−ヨード安息香酸（５．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（２．０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）、アンモニア・ガス、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を用いて、中間体２６のステップ２に記載される手順に従って調製して、２．００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63- 7.76 (m, 1H); MS (m/z): 266.19 (M+H)+.
【０５３６】
ステップ３：２−フルオロ−４−ヨードベンゾイルイソシアネートの調製
表題化合物を、２−フルオロ−４−ヨードベンズアミド（０．５００ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．２８５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１０ｍＬ）を用いて、中間体８のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．３５０ｇの所望の生成物を得た。
【０５３７】
中間体４８
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５３８】
【化１４７】
0006001771.tif 000148
【０５３９】
ステップ１：５−（アミノメチル）−２−クロロ安息香酸ハイドロクロライドの調製
【０５４０】
【化１４８】
0006001771.tif 000149
メタノール（１００ｍＬ）中の２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）安息香酸（中間体２６のステップ１、１０．０ｇ、３５．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１８時間還流させた。反応混合物を濃縮し、未精製の反応混合物を次のステップに用いた。
【０５４１】
ステップ２：メチル５−（アミノメチル）−２−クロロベンゾエートの調製
【０５４２】
【化１４９】
0006001771.tif 000150
メタノール（２００ｍＬ）中の５−（アミノメチル）−２−クロロ安息香酸ハイドロクロライド（１７．０ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５時間還流させた。反応混合物を濃縮し、水を加えた。その水溶液を炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。反応混合物を１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで抽出し、濃縮して、１５．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 2.1 (br s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.50 (s, 2H), 7.77 (s, 1H); MS (m/z): 200.05 (M+H)+.
【０５４３】
ステップ３：メチル２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）ベンゾエートの調製
【０５４４】
【化１５０】
0006001771.tif 000151
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル５−（アミノメチル）−２−クロロベンゾエート（１５．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。シクロプロパンカルボニルクロライドを反応混合物に１０℃で加えた（１１．８１ｇ、１１３ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で５〜６時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を希ＨＣｌで洗浄し、次に、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮して、１０．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.69 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J  = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.64 (br s, 1H); MS (m/z): 268.16 (M+H)+.
【０５４５】
ステップ４：２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）安息香酸の調製
【０５４６】
【化１５１】
0006001771.tif 000152
ＴＨＦ：メタノール（１０：２０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）ベンゾエート（１０．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。反応混合物を３〜５時間還流させた。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、希ＨＣｌで酸性化した。反応混合物を１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで抽出し、濃縮して、４．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.67 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 4.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.37- 7.50 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 13.40 (br s, 1H).
【０５４７】
ステップ５：Ｎ−（３−アミノ−４−クロロベンジル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
【０５４８】
【化１５２】
0006001771.tif 000153
濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）安息香酸（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（１．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を５０℃で加えた（added lotwise）。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応生成物をアンモニアおよび氷水でクエンチした。得られた固体を濾過し、吸引乾燥させて、３．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.66 (m, 4H), 1.56 (m, 1H), 4.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.27 ( s, 2H), 6.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (m, 1H); MS (m/z): 225.22 (M+H)+.
【０５４９】
ステップ６：Ｎ−（４−クロロ−３−ヒドラジニルベンジル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
【０５５０】
【化１５３】
0006001771.tif 000154
濃塩酸（２５ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−４−クロロベンジル）シクロプロパンカルボキサミド（２．００ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）の冷溶液に、亜硝酸ナトリウム（０．６７６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）水溶液を−２０℃〜−２５℃で加えた。反応生成物を−２０℃〜−２５℃で３０分間撹拌し、次に濃塩酸中の塩化第一スズ溶液（５．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応生成物を−２０℃〜−２５℃で１時間撹拌した。反応生成物を０℃以下のＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性化した。反応生成物を水で希釈し、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで抽出し、濃縮して、１．６ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.66 (m, 4H), 1.58 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.18 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.47 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 8.51 (br s, 1H); MS (m/z): 240.05 (M+H)+.
【０５５１】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
【０５５２】
【化１５４】
0006001771.tif 000155
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−３−ヒドラジニルベンジル）シクロプロパンカルボキサミド（１．６０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の冷溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．０６ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（１．０６ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。反応生成物を室温で１２時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮して、１．００ｇの粗生成物を得て、それをさらに０．３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させる塩基性アルミナを用いるカラムクロマトグラフィで精製して、０．９００ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.63 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.54 (m, 1H), 4.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.59 ( m, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (m/z): 338.41 (M-H)-.
【０５５３】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）−２−（（２−フルオロ−４−ヨードベンゾイル）カルバモイル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
【０５５４】
【化１５５】
0006001771.tif 000156
表題化合物を、２−フルオロ−４−ヨードベンゾイルイソシアネート（中間体４７、０．５００ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（０．５８２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて、中間体９のステップ１に記載される手順に従って調製して、０．２００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.69 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.56 (m, 1H), 4.17 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.58- 6.63 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.63- 7.79 (m, 2H), 8.53 (m, 1H), 8.90 (s, 1H); MS (m/z): 630.85 (M+H)+.
【０５５５】
ステップ９：Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）−２−（（２−フルオロ−４−ヨードベンゾイル）カルバモイル）ヒドラジンカルボキシレート（０．２００ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。反応生成物を室温で１２時間撹拌し、１５時間還流させた。反応生成物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３（ｐＨ８）で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、濃縮して、０．１１０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6) : δ 0.68 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.51- 7.63 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.68 (m, 1H), 12.43 (br s, 1H); MS (m/z): 513.01 (M+H)+.
【０５５６】
中間体４９
４−クロロ−１−エチニル−２−フルオロベンゼン
【０５５７】
【化１５６】
0006001771.tif 000157
【０５５８】
ステップ１：（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシランの調製
【０５５９】
【化１５７】
0006001771.tif 000158
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニル（トリメチル）シラン（１．１４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０２９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．２１８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）を加えた。反応生成物を室温で４〜５時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、セライト床を通し、酢酸エチルで抽出し、濃縮して、１．０ｇの所望の生成物を得た。
【０５６０】
ステップ２：４−クロロ−１−エチニル−２−フルオロベンゼンの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（１．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（触媒量）を加え、反応混合物を撹拌し室温で１〜２時間した。反応生成物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮して、０．９００ｇの粗生成物を得て、それをさらに石油エーテルで溶出させるカラムクロマトグラフィで精製して、０．５００ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 4.60 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56- 7.61 (m, 2H).
【０５６１】
中間体５０
１−エチニル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【０５６２】
【化１５８】
0006001771.tif 000159
【０５６３】
ステップ１：トリメチル（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）シランの調製
【０５６４】
【化１５９】
0006001771.tif 000160
酢酸エチル（２０ｍＬ）中の１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニル（トリメチル）シラン（０．５４０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０４２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．１２９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．２ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物５０〜６０℃で２４時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮して、０．５００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.26 (s, 9H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H).
【０５６５】
ステップ２：１−エチニル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
エタノール（１０ｍＬ）中のトリメチル（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）シラン（０．５００ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．２５３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、希塩酸で中和し、ヘキサンで抽出し、濃縮して、０．２００ｇの粗生成物を得て、それをさらに、石油エーテルで溶出させるシリカ（６０〜１２０メッシュ）を用いるカラムクロマトグラフィで精製して、０．５００ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 4.41 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77- 7.81 (m, 3H).
【０５６６】
中間体５１
６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）ベンゾイルイソシアネート
【０５６７】
【化１６０】
0006001771.tif 000161
【０５６８】
ステップ１：エチル６−クロロ−２−フルオロ−３−ホルミルベンゾエートの調製
【０５６９】
【化１６１】
0006001771.tif 000162
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のエチル２−クロロ−６−フルオロベンゾエート（０．５００ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の冷溶液に、ＬＤＡ（６．６ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を同じ温度で２時間撹拌し、次にＤＭＦ（２．７ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同じ温度で２時間さらに撹拌した。反応生成物を希ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮して粗生成物を得て、それをさらに、ＥｔＯＡＣ：石油エーテルで溶出させるカラムクロマトグラフィで精製して、２．００ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.31 (t, 3H), 4.42 (q, 2H), 7.94- 7.99 (m, 2H), 10.14 (s, 1H).
【０５７０】
ステップ２：エチル６−クロロ−２−フルオロ−３−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンゾエートの調製
【０５７１】
【化１６２】
0006001771.tif 000163
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエチル６−クロロ−２−フルオロ−３−ホルミルベンゾエート（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（水溶液）（４ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で２〜３時間加熱した。反応生成物を濃縮し、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、０．９００ｇの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.89 (br s, 1H).
【０５７２】
ステップ３：エチル３−（アミノメチル）−６−クロロ−２−フルオロベンゾエートの調製
【０５７３】
【化１６３】
0006001771.tif 000164
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエチル６−クロロ−２−フルオロ−３−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンゾエート（０．８００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（０．８５０ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）を加え、次に濃塩酸（触媒量）を滴加し、反応混合物を６０℃で２〜３時間加熱した。過剰な溶媒を真空下で除去し、残渣を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して、０．６００ｇの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.76 (s, 2H), 4.38 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H).
【０５７４】
ステップ４：エチル６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）ベンゾエートの調製
【０５７５】
【化１６４】
0006001771.tif 000165
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル３−（アミノメチル）−６−クロロ−２−フルオロベンゾエート（０．５４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピバロイルクロライド（０．３３５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。過剰な溶媒を真空下で除去し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡＣで抽出し、濃縮して、０．５００ｇの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.11 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 4.26 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 7.33- 7.43 (m, 2H), 8.13 (m, 1H).
【０５７６】
ステップ５：６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）安息香酸の調製
【０５７７】
【化１６５】
0006001771.tif 000166
表題化合物を、ＴＨＦ：メタノール（２：２ｍＬ）中のエチル６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）ベンゾエート（０．８００ｇ）およびＮａＯＨ（１．０ｇ）水溶液を用いて、中間体４８のステップ４に記載される手順に従って調製して、０．５００ｇの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.11 (s, 9H), 4.26 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.26- 7.38 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 14.07 (br s, 1H).
【０５７８】
ステップ６：６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）ベンズアミドの調製
【０５７９】
【化１６６】
0006001771.tif 000167
表題化合物を、６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）安息香酸（０．４００ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）、塩化オキサリル（０．１４ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）およびアンモニア・ガスを用いて、中間体２６のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．２２０ｇの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.12 (s, 9H), 4.25 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.12 (br s, 2H); MS (m/z): 287.01 (M+H+).
【０５８０】
ステップ７：６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）ベンゾイルイソシアネートの調製
ＥＤＣ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）ベンズアミド（０．３００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．１１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を６０〜７０℃で４〜５時間加熱した。過剰な溶媒を真空下で除去して、１．０ｇの所望の生成物を得た。
【０５８１】
中間体５２
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート
【０５８２】
【化１６７】
0006001771.tif 000168
表題化合物を、（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジンハイドロクロライド（１．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（１．２２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．２４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、０．７００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.40 (s, 9H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.91 (s, 9H).
【０５８３】
中間体５３
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート
【０５８４】
【化１６８】
0006001771.tif 000169
表題化合物を、４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンハイドロクロライド（１．００ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（１．４６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９００ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、０．６００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.41 (s, 9H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.94 (br s, 1H).
【０５８５】
中間体５４
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート
【０５８６】
【化１６９】
0006001771.tif 000170
表題化合物を、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンハイドロクロライド（１．００ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（１．８１ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、０．５００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.40 (s, 9H), 6.70- 6.72 (m, 1H), 6.90 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07- 7.14 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.83 (br s, 1H).
【０５８７】
中間体５５
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メトキシフェニル）ヒドラジンカルボキシレート
【０５８８】
【化１７０】
0006001771.tif 000171
表題化合物を、（４−メトキシフェニル）ヒドラジンハイドロクロライド（１．００ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（１．８ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．５１ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、０．４００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.39 (s, 9H), 3.64 (s, 3H), 6.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H).
【０５８９】
中間体５６
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルイソシアネート
【０５９０】
【化１７１】
0006001771.tif 000172
【０５９１】
ステップ１：２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
【０５９２】
【化１７２】
0006001771.tif 000173
表題化合物を、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．５ｇ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）、塩化オキサリル（０．５ｍＬ）およびアンモニア・ガスを用いて、中間体２６のステップ２に記載される手順に従って調製して、１．３５ｇの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77- 7.84 (m, 3H), 7.96 (br s, 1H); MS (m/z): 208.06 (M+).
【０５９３】
ステップ２：２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルイソシアネートの調製
表題化合物を、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２００ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０ｍＬ）および塩化オキサリル（０．１ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を用いて、中間体８のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．２００ｇの生成物を得た。
【０５９４】
中間体５７
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート
【０５９５】
【化１７３】
0006001771.tif 000174
【０５９６】
ステップ１：Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロベンジル）ピバルアミドの調製
【０５９７】
【化１７４】
0006001771.tif 000175
濃硫酸（１０．０ｍＬ）中の６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）安息香酸（中間体５１のステップ５、１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．２７１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を５０〜６０℃で１８時間撹拌した。反応生成物をアンモニア溶液（冷却）でクエンチし、得られた固体を濾過し、吸引乾燥させて、０．５７０ｇの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.11 (s, 9H), 4.21 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H); MS (m/z): 259.12 (M+H+).
【０５９８】
ステップ２：Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドラジニルベンジル）ピバルアミドの調製
【０５９９】
【化１７５】
0006001771.tif 000176
表題化合物を、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロベンジル）ピバルアミド（０．５００ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（０．２００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、塩化第一スズ．Ｈ２Ｏ（４．８４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、濃塩酸（２０．０ｇ）および水（３ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．３００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.12 (s, 9H), 4.23(d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.34 (br s, 2H), 5.91 (s, 1H), 6.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H) ; MS (m/z): 274.08 (M+H+).
【０６００】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドラジニルベンジル）ピバルアミド（０．３００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（０．３６０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２３１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、０．１５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.11 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 4.20 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.64 (m, 1H), 7.06 (br s, 2H), 8.00 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H).
【０６０１】
中間体５８
４−クロロ−２−フルオロベンゾイルイソシアネート
【０６０２】
【化１７６】
0006001771.tif 000177
【０６０３】
ステップ１：４−クロロ−２−フルオロベンズアミドの調製
【０６０４】
【化１７７】
0006001771.tif 000178
表題化合物を、４−クロロ−２−フルオロ安息香酸（１．５ｇ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）、塩化オキサリル（０．５ｍＬ）およびアンモニア・ガスを用いて、中間体２６のステップ２に記載される手順に従って調製して、１．４５ｇの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.36 (d, J = 6.3 Hz, H), 7.53 (dd, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64- 7.76 (m, 3H).
【０６０５】
ステップ２：４−クロロ−２−フルオロベンゾイルイソシアネートの調製
【０６０６】
【化１７８】
0006001771.tif 000179
表題化合物を、４−クロロ−２−フルオロベンズアミド（０．２００ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０ｍＬ）および塩化オキサリル（０．１４ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を用いて、中間体８のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．２００ｇの生成物を得た。
【０６０７】
中間体５９
４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルイソシアネート
【０６０８】
【化１７９】
0006001771.tif 000180
【０６０９】
ステップ１：４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
【０６１０】
【化１８０】
0006001771.tif 000181
ＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の冷溶液に、Ｈ２Ｏ２（５０％）（５ｍＬ）を０℃で加え、次に、Ｋ２ＣＯ３（０．１２１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応生成物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した。反応生成物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮して、０．３００ｇの生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7.60 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.17 (br s, 1H); MS (m/z): 190.11 (M+H+).
【０６１１】
ステップ２：４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルイソシアネートの調製
表題化合物を、４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０ｍＬ）および塩化オキサリル（０．１５ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を用いて、中間体８のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．２００ｇの生成物を得た。
【０６１２】
中間体６０
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ヒドラジンカルボキシレート
【０６１３】
【化１８１】
0006001771.tif 000182
【０６１４】
ステップ１：２−ヒドラジニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【０６１５】
【化１８２】
0006001771.tif 000183
エタノール（２０．０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．２１ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を５〜６時間還流させた。反応生成物を濃縮し、氷水でクエンチし、得られた固体を濾過し、吸引乾燥させて、０．７００ｇの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 4.32 (br s, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (br s, 2H); MS (m/z): 178.15 (M+H+).
【０６１６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
表題化合物を、２−ヒドラジニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．７００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．８３８ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）および水（７ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、０．５００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.40 (s, 9H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.01 (br s, 1H); MS (m/z): 278.00 (M+H+).
【０６１７】
中間体６１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ヒドラジンカルボキシレート
【０６１８】
【化１８３】
0006001771.tif 000184
【０６１９】
ステップ１：５−ヒドラジニル−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【０６２０】
【化１８４】
0006001771.tif 000185
４Ｎ  ＨＣｌ（６０．０ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１．５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の冷溶液に、ＮａＮＯ２（０．７６６ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）水溶液を０℃で加えた。反応生成物を同じ温度で３０分間撹拌した。反応生成物を８０℃の４Ｎ  ＨＣｌ中のＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏの溶液に加え、さらに、同じ温度で５〜６時間撹拌し続けた。反応生成物を冷却し、塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥および濃縮して、０．７００ｇの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 4.29 (br s, 2H), 7.18 (dd, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H); MS (m/z): 178.15 (M+H+).
【０６２１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
表題化合物を、５−ヒドラジニル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．７００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．８３８ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）および水（７ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、０．４００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.31 (s, 9H), 7.10 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.55 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H); MS (m/z): 278.05 (M+H+).
【０６２２】
中間体６２
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート
【０６２３】
【化１８５】
0006001771.tif 000186
表題化合物を、（４−クロロフェニル）ヒドラジンハイドロクロライド（１．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（２．７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．２３ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、０．９００ｇの所望の生成物を得た。
【０６２４】
中間体６３
３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０６２５】
【化１８６】
0006001771.tif 000187
【０６２６】
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０６２７】
【化１８７】
0006001771.tif 000188
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体５３、１．００ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体２６のステップ３、１．３０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応生成物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、過剰な溶媒を減圧下で除去して、０．７００ｇの粗生成物を得た。ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の得られた粗生成物の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を加え、反応生成物を室温で２〜３時間撹拌した。過剰な溶媒を反応生成物から減圧下で除去し、反応生成物を氷中でクエンチし、濾過して、０．７００ｇの所望の表題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 4.45 (d, 1H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65- 7.68 (m, 2H), 8.85 (d, J = 6.6Hz, 2H), 8.18 (d, J = 6.3Hz, 2H), 10.05 (s, 1H), 12.69 (s, 1H); MS (m/z): 463.17 (M-H)-.
【０６２８】
ステップ２：３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．４００ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ水溶液（０．０９６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応生成物を室温で３〜４時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮して、０．２００ｇの所望の生成物を得た。
【０６２９】
中間体６４
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロヘキシルヒドラジンカルボキシレート
【０６３０】
【化１８８】
0006001771.tif 000189
表題化合物を、シクロヘキシルヒドラジンハイドロクロライド（１．００ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（１．７３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．７５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、０．５００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.95-1.02 (m, 2H), 1.07-1.14 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.39-1.51 (m, 2H), 1.67-1.98 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H). MS (m/z): 214.79 (M+).
【０６３１】
中間体６５
３−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２，６−ジメチルベンゾイルイソシアネート
【０６３２】
【化１８９】
0006001771.tif 000190
【０６３３】
ステップ１：３−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２，６−ジメチル安息香酸の調製
【０６３４】
【化１９０】
0006001771.tif 000191
濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中の２，６−ジメチル安息香酸（６．８ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセトアミド（７．１ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完了した後、反応生成物を氷水でクエンチし、１５分間撹拌した。得られた固体生成物を濾過し、乾燥させて、７．０ｇの所望の表題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 2.26 (s, 6H), 4.36 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 9.89-9.94 (m, 1H).
【０６３５】
ステップ２：３−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２，６−ジメチルベンズアミドの調製
【０６３６】
【化１９１】
0006001771.tif 000192
表題化合物を、３−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２，６−ジメチル安息香酸（１．０ｇ）、塩化オキサリル（１．０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびアンモニア・ガスを用いて、中間体２６のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．８００ｇの所望の生成物を得た。
【０６３７】
ステップ３：３−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２，６−ジメチルベンゾイルイソシアネートの調製
表題化合物を、３−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２，６−ジメチルベンズアミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、塩化オキサリルおよびＥＤＣ（１０ｍＬ）を用いて、中間体８のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．９００ｇの所望の生成物を得た。
【０６３８】
中間体６６
５−（３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン
【０６３９】
【化１９２】
0006001771.tif 000193
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２，４−ジメチルベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例１０６、０．８００ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ水溶液を加え、反応生成物を室温で３〜４時間撹拌した。反応が完了した後、反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．２００ｇの所望の生成物を得た。MS (m/z): 362.86 (M+H)+.
【０６４０】
中間体６７
４−ヨードベンゾイルイソシアネート
【０６４１】
【化１９３】
0006001771.tif 000194
表題化合物を、４−ヨード安息香酸（２．０ｇ）、塩化オキサリル（１．０ｍｌ）、アンモニア・ガス、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を用いて、中間体２６のステップ２およびステップ３に記載される手順に従って調製して、１．５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7.17 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 8.01 (s, 2H); MS (m/z): 461.14 (M+H)+.
【０６４２】
中間体６８
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−（４−ヨードフェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド
【０６４３】
【化１９４】
0006001771.tif 000195
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体５７、０．２５０ｇ）、４−ヨードベンゾイルイソシアネート（中間体６７、０．２５０ｇ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．１５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.19 (s, 9H), 4.30 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.90 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.19 (t, 1H), 13.0 (br s, 1H); MS (m/z): 528.98 (M+H)+.
【０６４４】
中間体６９
５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネート
【０６４５】
【化１９５】
0006001771.tif 000196
【０６４６】
ステップ１：５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−クロロ−４−フルオロ安息香酸の調製
【０６４７】
【化１９６】
0006001771.tif 000197
表題化合物を、２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセトアミド（４．０ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）を用いて、中間体２６のステップ１に記載される手順に従って調製して、４．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 4.44 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 10.0 (br s, 1H), 13.5 (br s, 1H).
【０６４８】
ステップ２：５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミドの調製
【０６４９】
【化１９７】
0006001771.tif 000198
表題化合物を、５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（１．０ｇ）、塩化オキサリル（１．０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびアンモニア・ガスを用いて、中間体２６のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．８００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 4.53 (m, 2H), 7.43 (m, 1H) 7.44 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 10.0 (br s, 1H) ); MS (m/z): 297.10 (M-H)-.
【０６５０】
ステップ３：５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネートの調製
表題化合物を、５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１．０ｍＬ）およびＥＤＣ（１０ｍＬ）を用いて、中間体８のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．７５０ｇの所望の生成物を得た。
【０６５１】
中間体７０
５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン
【０６５２】
【化１９８】
0006001771.tif 000199
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例１１３、０．１００ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．０３４ｇ、０．６２２ｍｏｌ）、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５．０ｍＬ）を用いて、中間体６６に記載される手順に従って調製して、０．０８０ｇの所望の生成物を得た。
【０６５３】
中間体７１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート
【０６５４】
【化１９９】
0006001771.tif 000200
表題化合物を、４−クロロ３−フルオロフェニルヒドラジンハイドロクロライド（１．００ｇ）、ＢＯＣ無水物（１．５ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９００ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、０．６００ｇの所望の生成物を得た。
【０６５５】
中間体７２
４，４−ジメチルｔｅｒｔ−ブチル２−シクロヘキシルヒドラジンカルボキシレート
【０６５６】
【化２００】
0006001771.tif 000201
表題化合物を、４，４−ジメチルシクロヘキシルヒドラジンハイドロクロライド（１．００ｇ）、ＢＯＣ無水物（１．５ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９００ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、０．６００ｇの所望の生成物を得た。
【０６５７】
中間体７３
５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン
【０６５８】
【化２０１】
0006001771.tif 000202
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例１１７、０．１５０ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．０３９ｇ、０．６９６ｍｏｌ）、水（２ｍＬ）およびＴＨＦ（５．０ｍＬ）を用いて、中間体６６に記載される手順に従って調製して、０．１００ｇの所望の生成物を得た。
【０６５９】
中間体７４
ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート
【０６６０】
【化２０２】
0006001771.tif 000203
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン（１．００ｇ）、ＢＯＣ無水物（１．５ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９００ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、０．６００ｇの所望の生成物を得た。
【０６６１】
中間体７５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン
【０６６２】
【化２０３】
0006001771.tif 000204
表題化合物を、Ｎ−（３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例１２０、０．４００ｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．１１９ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５．０ｍＬ）を用いて、中間体６６に記載される手順に従って調製して、０．３００ｇの所望の生成物を得た。
【０６６３】
中間体７６
５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン
【０６６４】
【化２０４】
0006001771.tif 000205
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例１１６、０．４００ｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．０９９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）およびＴＨＦ（４．０ｍＬ）を用いて、中間体６６に記載される手順に従って調製して、０．３００ｇの所望の生成物を得た。
【０６６５】
中間体７７
５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン
【０６６６】
【化２０５】
0006001771.tif 000206
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（４，５−ジヒドロ−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例１２４、１．０ｇ）、ＫＯＨ（１．０ｇ）、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（４０．０ｍＬ）を用いて、中間体６６に記載される手順に従って調製して、０．７００ｇの所望の生成物を得た。
【０６６７】
中間体７８
５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン
【０６６８】
【化２０６】
0006001771.tif 000207
【０６６９】
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０６７０】
【化２０７】
0006001771.tif 000208
表題化合物を、５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネート（中間体６９、０．４００ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体６２、０．４００ｇ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．２５０ｇの所望の生成物を得た。
【０６７１】
ステップ２：５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．１６０ｇ）、ＫＯＨ（０．０５０ｇ）、水（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を用いて、中間体６６に記載される手順に従って調製して、０．０７０ｇの所望の生成物を得た。
【０６７２】
中間体７９
５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン
【０６７３】
【化２０８】
0006001771.tif 000209
【０６７４】
ステップ１：５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−クロロ−４−メトキシ安息香酸の調製
【０６７５】
【化２０９】
0006001771.tif 000210
表題化合物を、２−クロロ−４−メトキシ安息香酸（０．０６０ｇ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセトアミド（０．０５０ｇ）およびＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）を用いて、中間体２６のステップ１に記載される手順に従って調製して、０．０４０ｇの所望の生成物を得た。
【０６７６】
ステップ２：５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−クロロ−４−メトキシベンズアミドの調製
【０６７７】
【化２１０】
0006001771.tif 000211
表題化合物を、５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−クロロ−４−メトキシ安息香酸（１．０ｇ）、塩化オキサリル（１．０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびアンモニア・ガスを用いて、中間体２６のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．８００ｇの所望の生成物を得た。
【０６７８】
ステップ３：５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−クロロ−４−メトキシベンゾイルイソシアネートの調製
【０６７９】
【化２１１】
0006001771.tif 000212
表題化合物を、５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−クロロ−４−メトキシベンズアミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１．０ｍＬ）およびＥＤＣ（１０ｍＬ）を用いて、中間体８のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．７５０ｇの所望の生成物を得た。
【０６８０】
ステップ４：Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０６８１】
【化２１２】
0006001771.tif 000213
表題化合物を、５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−クロロ−４−メトキシベンゾイルイソシアネート（０．５００ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体５３、０．４５０ｇ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．１８０ｇの所望の生成物を得た。
【０６８２】
ステップ５：５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．２００ｇ）、水（５ｍＬ）、ＫＯＨ（０．２００ｇ）およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を用いて、中間体６６に記載される手順に従って調製して、０．１５０ｇの所望の生成物を得た。
【０６８３】
中間体８０
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジンカルボキシレート
【０６８４】
【化２１３】
0006001771.tif 000214
【０６８５】
ステップ１：１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンの調製
【０６８６】
【化２１４】
0006001771.tif 000215
表題化合物を、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（３．０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＮａＮＯ２（１．７３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（９．３９ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１００ｍＬ）を用いて、中間体６１のステップ１に記載される手順に従って調製して、２．０ｇの所望の生成物を得た。
【０６８７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジンカルボキシレートの調製
表題化合物を、１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン（１．００ｇ）、ＢＯＣ無水物（１．５ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９００ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、０．６００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.40 (s, 9H), 6.86-6.94 (m, 2H), 7.26- 7.32 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.95 (s, 1H); MS (m/z): 436.55 (M+H)+.
【０６８８】
中間体８１
５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン
【０６８９】
【化２１５】
0006001771.tif 000216
【０６９０】
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０６９１】
【化２１６】
0006001771.tif 000217
表題化合物を、５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネート（中間体６９、０．４００ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジンカルボキシレート（中間体８０、０．４００ｇ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．２００ｇの所望の生成物を得た。
【０６９２】
ステップ２：５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．４００ｇ）、ＫＯＨ（０．１００ｇ）およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を用いて、中間体６６に記載される手順に従って調製して、０．１５０ｇの所望の生成物を得た。
【０６９３】
中間体８２
５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン
【０６９４】
【化２１７】
0006001771.tif 000218
【０６９５】
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０６９６】
【化２１８】
0006001771.tif 000219
表題化合物を、５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネート（中間体６９、０．３５０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ヒドラジンカルボキシレート（中間体６１、０．３５０ｇ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．２５０ｇの所望の生成物を得た。
【０６９７】
ステップ２：５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．５００ｇ）、ＫＯＨ（０．２００ｇ）、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を用いて、中間体６６に記載される手順に従って調製して、０．１５０ｇの所望の生成物を得た。
【０６９８】
中間体８３
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，４−ジクロロ−５−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］メチル｝フェニル）ヒドラジンカルボキシレート
【０６９９】
【化２１９】
0006001771.tif 000220
【０７００】
ステップ１：２−（アミノメチル）−５−クロロ−４−ニトロベンゼンアミンの調製
【０７０１】
【化２２０】
0006001771.tif 000221
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロベンズアミド（３．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（１．５６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応生成物を２４時間還流させた。反応生成物を室温まで冷却し、酸性になるまで希ＨＣｌを加えた。さらに、反応混合物を１時間撹拌し、次に反応混合物を希ＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.58 (s, 2H), 6.72 (br s, 3H), 8.04 (br s, 1H); MS (m/z): 200.28 (M-H).
【０７０２】
ステップ２：Ｎ−（２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロベンジル）ピバルアミドの調製
【０７０３】
【化２２１】
0006001771.tif 000222
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２−（アミノメチル）−５−クロロ−４−ニトロベンゼンアミン（２．５ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．０ｍＬ）およびピバロイルクロライド（１．９６ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応生成物を室温で５時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を希ＨＣｌおよび炭酸水素ナトリウム希釈溶液で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２．０の所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.12 (s, 9H), 4.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H).
【０７０４】
ステップ３：Ｎ−（２，５−ジアミノ−４−クロロベンジル）ピバルアミドの調製
【０７０５】
【化２２２】
0006001771.tif 000223
メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロベンジル）ピバルアミド（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（２．０ｇ）およびヒドラジン水和物（５．０ｍＬ）を加え、反応生成物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応生成物をセライトパッドで濾過し、得られた濾物を濃縮して、１．５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.11 (s, 9H), 3.97 (br d, 2H), 4.52 (br d, 2H), 5.44 (br s, 2H), 6.50 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.88 (m, 1H).
【０７０６】
ステップ４：Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−ヒドラジニルベンジル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの調製
【０７０７】
【化２２３】
0006001771.tif 000224
表題化合物を、Ｎ−（２，５−ジアミノ−４−クロロベンジル）ピバルアミド（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＮａＮＯ２（０．４８１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（３．２０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、濃塩酸（５０ｍＬ）を用いて、中間体６１のステップ１に記載される手順に従って調製して、１．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.11 (s, 9H), 4.44 (m, 2H), 6.53 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 10.23 (s, 1H).
【０７０８】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，４−ジクロロ−５−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］メチル｝フェニル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
表題化合物を、Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−ヒドラジニルベンジル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（０．９５８ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．７７６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、０．５００ｇの所望の生成物を得た。
【０７０９】
中間体８４
Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−（４，５−ジヒドロ−３−（４−ヨードフェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド
【０７１０】
【化２２４】
0006001771.tif 000225
表題化合物を、４−ヨードベンゾイルイソシアネート（中間体６７、０．３００ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，４−ジクロロ−５−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］メチル｝フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体８３、０．３９７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．１５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.09 (s, 9H), 4.31 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.40- 7.58 (m, 2H), 7.61- 7.78 (m, 2H), 7.93-8.02 (br d, 2H), 8.17 (m, 1H).
【０７１１】
中間体８５
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート
【０７１２】
【化２２５】
0006001771.tif 000226
表題化合物を、１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジン（３．０ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（３．６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．４０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、１．３ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.38 (s, 9H), 6.60 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 7.13- 7.20 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
【０７１３】
中間体８６
５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン
【０７１４】
【化２２６】
0006001771.tif 000227
【０７１５】
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０７１６】
【化２２７】
0006001771.tif 000228
表題化合物を、５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネート（中間体６９、０．３００ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体８５、０．３００ｇ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．２００ｇの所望の生成物を得た。
【０７１７】
ステップ２：５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．３００ｇ）、ＫＯＨ（０．１００ｇ）、水（２ｍｌ）およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を用いて、中間体６６に記載される手順に従って調製して、０．１００ｇの所望の生成物を得た。
【０７１８】
中間体８７
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ヒドラジンカルボキシレート
【０７１９】
【化２２８】
0006001771.tif 000229
【０７２０】
ステップ１：１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ヒドラジンの調製
【０７２１】
【化２２９】
0006001771.tif 000230
表題化合物を、３−クロロ−４−メチルアニリン（６．０ｇ、０．０４２０ｍｍｏｌ）、ＮａＮＯ２（８．５６ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（２３．７ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１００ｍＬ）を用いて、中間体６１のステップ１に記載される手順に従って調製して、４．５ｇの所望の生成物を得た。
【０７２２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
表題化合物を、１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ヒドラジン（４．５ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（６．８ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４．５０ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、１．３００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.40 (s, 9H), 2.17 (s, 3H), 6.53 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.08 (d, J = 10.82 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
【０７２３】
中間体８８
５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン
【０７２４】
【化２３０】
0006001771.tif 000231
【０７２５】
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０７２６】
【化２３１】
0006001771.tif 000232
表題化合物を、５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネート（中間体６９、０．３００ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体８７、０．３００ｇ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．２００ｇの所望の生成物を得た。
【０７２７】
ステップ２：５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．３００ｇ）、ＫＯＨ（０．１００ｇ）、水（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を用いて、中間体６６に記載される手順に従って調製して、０．２００ｇの所望の生成物を得た。
【０７２８】
中間体８９
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）ヒドラジンカルボキシレート
【０７２９】
【化２３２】
0006001771.tif 000233
【０７３０】
ステップ１：Ｎ−（５−アミノ−４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０７３１】
【化２３３】
0006001771.tif 000234
表題化合物を、５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（３．０ｇ）、濃Ｈ２ＳＯ４およびアジ化ナトリウム（０．７９３ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を用いて、中間体５７のステップ１に記載される手順に従って調製して、２．１ｇの所望の生成物を得た。
【０７３２】
ステップ２：Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドラジニルベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０７３３】
【化２３４】
0006001771.tif 000235
表題化合物を、Ｎ−（５−アミノ−４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．０ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ＮａＮＯ２（０．６１２ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（４．１０ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、および濃塩酸（１００ｍＬ）を用いて、中間体６１のステップ１に記載される手順に従って調製して、１．０ｇの所望の生成物を得た。
【０７３４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドラジニルベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．００ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（１．１４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．７４３ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、０．６００ｇの所望の生成物を得た。
【０７３５】
中間体９０
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（４，５−ジヒドロ−３−（４−ヨードフェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド
【０７３６】
【化２３５】
0006001771.tif 000236
【０７３７】
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（４，５−ジヒドロ−３−（４−ヨードフェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０７３８】
【化２３６】
0006001771.tif 000237
表題化合物を、４−ヨードベンゾイルイソシアネート（中間体６７、０．７００ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体８９、０．９９２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．６００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 4.47 (s, 2H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 7.86- 7.90 (br d, 3H), 10.05 (br s, 1H).
【０７３９】
ステップ２：２−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−ヨードフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オンの調製
【０７４０】
【化２３７】
0006001771.tif 000238
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（４，５−ジヒドロ−３−（４−ヨードフェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．５５０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．２８５ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５．０ｍＬ）を用いて、中間体６６に記載される手順に従って調製して、０．４００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.59 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60- 7.69 (m, 4H).
【０７４１】
ステップ３：Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（４，５−ジヒドロ−３−（４−ヨードフェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミドの調製
表題化合物を、２−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−ヨードフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（０．４００ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（０．２ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を用いて、中間体８３のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．３００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.10 (s, 9H), 4.30 (d, J = 5.4Hz, 2H), 7.42- 7.44 (m, 1H), 7.62- 7.66 (m, 3H), 7.88- 7.91 (br d, 1H), 8.14 (m, 1H); MS (m/z): 529.42 (M+H)+.
【０７４２】
中間体９１
５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン
【０７４３】
【化２３８】
0006001771.tif 000239
【０７４４】
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０７４５】
【化２３９】
0006001771.tif 000240
表題化合物を、２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体２６のステップ３、０．５００ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ヒドラジンカルボキシレート（中間体６１、０．４３１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．５００ｇの所望の生成物を得た。
【０７４６】
ステップ２：５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．４００ｇ）、ＫＯＨ（０．４００ｇ）、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）、および水（５ｍＬ）を用いて、中間体６６に記載される手順に従って調製して、０．３５０ｇの所望の生成物を得た。
【０７４７】
中間体９２
５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン
【０７４８】
【化２４０】
0006001771.tif 000241
【０７４９】
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０７５０】
【化２４１】
0006001771.tif 000242
表題化合物を、２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体２６のステップ３、０．５００ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体８５、０．４５５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．２００ｇの所望の生成物を得た。
【０７５１】
ステップ２：５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．３００ｇ）、ＫＯＨ（０．３００ｇ）、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を用いて、中間体６６に記載される手順に従って調製して、０．１５０ｇの所望の生成物を得た。
【０７５２】
中間体９３
５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン
【０７５３】
【化２４２】
0006001771.tif 000243
【０７５４】
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０７５５】
【化２４３】
0006001771.tif 000244
表題化合物を、２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体２６のステップ３、０．５００ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体８７、０．４５０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．１８０ｇの所望の生成物を得た。
【０７５６】
ステップ２：５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．４００ｇ）、ＫＯＨ（０．４００ｇ）、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を用いて、中間体６６に記載される手順に従って調製して、０．３５０ｇの所望の生成物を得た。
【０７５７】
中間体９４
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］メチル｝フェニル）ヒドラジンカルボキシレート
【０７５８】
【化２４４】
0006001771.tif 000245
【０７５９】
ステップ１：Ｎ−（３−アミノ−４−クロロベンジル）ピバルアミドの調製
【０７６０】
【化２４５】
0006001771.tif 000246
表題化合物を、５−（アミノメチル）−２−クロロベンゼンアミン（２．０ｇ）、塩化ピバロイル（０．２ｍＬ）、ＴＥＡ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を用いて、中間体８３のステップ２に記載される手順に従って調製して、２．０ｇの所望の生成物を得た。
【０７６１】
ステップ２：Ｎ−（４−クロロ−３−ヒドラジニルベンジル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの調製
【０７６２】
【化２４６】
0006001771.tif 000247
表題化合物を、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロベンジル）ピバルアミド（１．８０ｇ）、ＮａＮＯ２（０．６２ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（４．２ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および濃塩酸（３０ｍＬ）を用いて、中間体６１のステップ１に記載される手順に従って調製して、１．５ｇの所望の生成物を得た。
【０７６３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］メチル｝フェニル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−ヒドラジニルベンジル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１．５ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（１．４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９２２ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、１．０ｇの所望の生成物を得た。
【０７６４】
中間体９５
Ｎ−（４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−（４−ヨードフェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド
【０７６５】
【化２４７】
0006001771.tif 000248
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］メチル｝フェニルヒドラジンカルボキシレート（中間体９４、０．４５０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−ヨードベンゾイルイソシアネート（中間体６７、０．５００ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を２０時間室温で撹拌し、次にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３ｍＬ）を加え、さらに同じ温度で２０時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮して粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させるカラムクロマトグラフィで精製して、０．１８０ｇの所望の生成物を得た。
【０７６６】
中間体９６
５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン
【０７６７】
【化２４８】
0006001771.tif 000249
【０７６８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジンカルボキシレートの調製
【０７６９】
【化２４９】
0006001771.tif 000250
表題化合物を、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジンハイドロクロライド（１．００ｇ、０．００５６ｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（１．４ｇ、０．００６７ｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．８００ｇ、０．００８ｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、０．５００ｇの所望の生成物を得た。
【０７７０】
ステップ２：Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０７７１】
【化２５０】
0006001771.tif 000251
表題化合物を、２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体２６のステップ３、０．５００ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジンカルボキシレート（０．４２８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．４００ｇの所望の生成物を得た。
【０７７２】
ステップ３：５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．４００ｇ）、ＫＯＨ（０．２００ｇ）、水（２ｍＬ）およびＴＨＦ（５．０ｍＬ）を用いて、中間体６６に記載される手順に従って調製して、０．２００ｇの所望の生成物を得た。
【０７７３】
中間体９７
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝フェニル）ヒドラジンカルボキシレート
【０７７４】
【化２５１】
0006001771.tif 000252
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−ヒドラジニルベンジル）−２−メチルプロパンアミド（２．５ｇ、０．０１０ｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（２．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．６ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、１．５００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H), 2.36-2.40 (m, 1H), 4.09 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 8.24 (m, 2H); MS (m/z): 340.8 (M-H)-.
【０７７５】
中間体９８
Ｎ−（４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−（４−ヨードフェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）イソブチルアミド
【０７７６】
【化２５２】
0006001771.tif 000253
表題化合物を、４−ヨードベンゾイルイソシアネート（中間体６７、１．５００ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体９７、１．０ｇ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．５００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.02 (d, J = 6.9 Hz,  6H), 2.44 (m, 1H), 4.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.38 (m, 1H), 12.61 (m, 1H); MS (m/z): 495.7 (M-H)-.
【０７７７】
中間体９９
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルイソシアネート
【０７７８】
【化２５３】
0006001771.tif 000254
表題化合物を、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２００ｇ）、塩化オキサリル（０．０２５ｍＬ）およびＥＤＣ（１５ｍＬ）を用いて、中間体８のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．１５０ｇの所望の生成物を得た。
【０７７９】
中間体１００
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルイソシアネート
【０７８０】
【化２５４】
0006001771.tif 000255
表題化合物を、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２００ｇ）、塩化オキサリル（０．０１２ｍＬ）およびＥＤＣ（１５ｍＬ）を用いて、中間体８のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．１５０ｇの所望の生成物を得た。
【０７８１】
中間体１０１
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルイソシアネート
【０７８２】
【化２５５】
0006001771.tif 000256
表題化合物を、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２００ｇ）、塩化オキサリル（０．０１２ｍＬ）およびＥＤＣ（１５ｍＬ）を用いて、中間体８のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．１５０ｇの所望の生成物を得た。
【０７８３】
中間体１０２
３−フルオロ−４−ヨードベンゾイルイソシアネート
【０７８４】
【化２５６】
0006001771.tif 000257
【０７８５】
ステップ１：３−フルオロ−４−ヨードベンズアミドの調製
【０７８６】
【化２５７】
0006001771.tif 000258
ＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリル（２．７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４５０ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２（２．４ｍＬ）を０〜１０℃で加え、反応生成物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応生成物を氷冷水でクエンチした。得られた固体生成物を濾過して、２．０ｇの所望の表題生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7.48- 7.51 (m, 2H), 7.66 (br s, 1H), 7.69- 7.70 (m, 1H), 8.09 (brs, 1H).
【０７８７】
ステップ２：３−フルオロ−４−ヨードベンゾイルイソシアネートの調製
表題化合物を、３−フルオロ−４−ヨードベンズアミド（２．０ｇ）、塩化オキサリル（０．１２０ｍＬ）およびＥＤＣ（２５ｍＬ）を用いて、中間体８のステップ２に記載される手順に従って調製して、１．０ｇの所望の生成物を得た。
【０７８８】
中間体１０３
Ｎ−（３−（３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−クロロベンジル）ピバルアミド
【０７８９】
【化２５８】
0006001771.tif 000259
【０７９０】
ステップ１：４−（ブロモメチル）ベンズアミドの調製
【０７９１】
【化２５９】
0006001771.tif 000260
濃Ｈ２ＳＯ４中の４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．５ｇ）の溶液を１００℃で３〜４時間撹拌した。反応が完了した後、反応生成物を氷中でクエンチし、濾過して、０．９００の所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 4.71 (s, 2H), 7.26 (br s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.89 (br s, 1H); MS (m/z): 214.36 (M+H)+.
【０７９２】
ステップ２：４−（ブロモメチル）ベンゾイルイソシアネートの調製
【０７９３】
【化２６０】
0006001771.tif 000261
表題化合物を、４−（ブロモメチル）ベンズアミド（０．２００ｇ）、塩化オキサリル（０．０１２ｍＬ）およびＥＤＣ（１５ｍＬ）を用いて、中間体８のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．１５０ｇの所望の生成物を得た。
【０７９４】
ステップ３：Ｎ−（３−（３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−クロロベンジル）ピバルアミドの調製
表題化合物を、４−（ブロモメチル）ベンゾイルイソシアネート（０．１５０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］メチル｝フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体９４、０．１５０ｇ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．１００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.12 (s, 9H), 4.28 (br d, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.34 (br d, 2H), 7.43 (br s, 1H), 7.60 (br d, 2H), 7.81 (br d, 2H), 8.17 (br s, 1H), 12.57 (s, 1H).
【０７９５】
中間体１０４
４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾイルイソシアネート
【０７９６】
【化２６１】
0006001771.tif 000262
【０７９７】
ステップ１：４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
【０７９８】
【化２６２】
0006001771.tif 000263
表題化合物を、４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（０．５００ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、５０％Ｈ２Ｏ２（５．０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０９７ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を用いて、中間体５９のステップ１に記載される手順に従って調製して、０．２５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.3(s, 3H), 1.35 (s, 3H), 3.33(m, 1H), 7.56 (br s, 1H), 8.06 (s, 4H), 8.16 (br s, 1H); MS (m/z): 232.30 (M+H)+.
【０７９９】
ステップ２：４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾイルイソシアネートの調製
表題化合物を、４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（０．２００ｇ）、塩化オキサリル（０．０１２ｍＬ）およびＥＤＣ（１５ｍＬ）を用いて、中間体８のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．１５０ｇの所望の生成物を得た。
【０８００】
中間体１０５
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ヒドラジンカルボキシレート
【０８０１】
【化２６３】
0006001771.tif 000264
【０８０２】
ステップ１：１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ヒドラジンの調製
【０８０３】
【化２６４】
0006001771.tif 000265
表題化合物を、Ｎ−４−クロロ−３−メチルベンゼンアミン（２．０ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＮａＮＯ２（０１．１６ｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（７．９３ｇ、０．０３５２ｍｍｏｌ）および濃塩酸（３０ｍＬ）を用いて、中間体６１のステップ１に記載される手順に従って調製して、１．５ｇの所望の生成物を得た。
【０８０４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
表題化合物を、１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ヒドラジン（１．２２ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（２．０ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９２２ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、１．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.40 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.13(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
【０８０５】
中間体１０６
５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン
【０８０６】
【化２６５】
0006001771.tif 000266
【０８０７】
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０８０８】
【化２６６】
0006001771.tif 000267
表題化合物を、２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体２６のステップ３、１．０ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体１０５、１．５００ｇ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．６００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 2.38 (s, 3H), 4.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 10.08 (t, 1H), 12.61 (s, 1H); MS (m/z): 445.31 (M+H)+.
【０８０９】
ステップ２：３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
２０％ＫＯＨ水溶液（２０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−３−（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．５５０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２〜３時間撹拌した。過剰な溶媒を真空下で除去し、残留反応生成物を濾過して、０．４００ｇの所望の生成物を得た。MS (m/z): 349.34 (M)+.
【０８１０】
中間体１０７を、５−シアノ−２−シクロプロピルピリジン−３−カルボン酸、塩化オキサリル、アンモニア・ガス、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびＤＣＭを用いて、中間体２６のステップ２に記載される手順に従って調製した。
【０８１１】
【表１】
0006001771.tif 000268
【０８１２】
中間体１０８〜中間体１１５を、中間体６１のステップ１に記載される手順に従って、対応するアミン、ＮａＮＯ２、ＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ、４Ｎ  ＨＣｌを用いて、その後、中間体７のステップ３に記載される手順に従って、ＢＯＣ無水物、アセトニトリル中Ｎａ２ＣＯ３および水を用いて、調製した。
【０８１３】
【表２】
0006001771.tif 000269
【０８１４】
中間体１１６〜中間体１２８を、下記の表に記載される対応する出発物質、ＤＣＭおよびＴＦＡを用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製した。
【０８１５】
【表３−１】
0006001771.tif 000270
【０８１６】
【表３−２】
0006001771.tif 000271
【０８１７】
【表３−３】
0006001771.tif 000272
【０８１８】
【表３−４】
0006001771.tif 000273
【０８１９】
中間体１２９〜中間体１３７を、下記の表に記載の対応する出発物質、ＫＯＨおよび水を用いて、中間体１０６のステップ２に記載の手順に従って調製した。
【０８２０】
【表４−１】
0006001771.tif 000274
【０８２１】
【表４−２】
0006001771.tif 000275
【０８２２】
中間体１３８〜中間体１４１を、下記の表に記載の対応する出発物質、ＴＥＡおよびＴＨＦを用いて、実施例１０８に記載の手順に従って調製した。
【０８２３】
【表５】
0006001771.tif 000276
【０８２４】
中間体１４２を、中間体１２９、ＴＨＦ、ＤＭＦ、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸、ＴＢＴＵおよびＴＥＡを用いて、実施例１０７に記載の手順に従って調製した。
【０８２５】
【表６】
0006001771.tif 000277
【０８２６】
中間体１４３を、中間体１４２、ＤＡＳＴおよびＴＨＦを用いて、実施例１３４のステップ２に記載の手順に従って調製した。
【０８２７】
【表７】
0006001771.tif 000278
【０８２８】
中間体１４４
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０８２９】
【化２６７】
0006001771.tif 000279
表題化合物を、３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（中間体６３、０．４５０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィン酸クロライド（０．２０５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０ｍＬ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．２５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.23 (s, 9H), 4.24 (m, 2H), 7.63-7.87 (m, 4H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H); MS (m/z): 472.095 (M+H)+.
【０８３０】
中間体１４５
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチノイルイソシアネート
【０８３１】
【化２６８】
0006001771.tif 000280
【０８３２】
ステップ１：エチル５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチネートの調製
【０８３３】
【化２６９】
0006001771.tif 000281
表題化合物を、エチル５−シアノ−２−ホルミルニコチネート（６．０ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＤＡＳＴ（１１．８ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を用いて、実施例１３４のステップ２に記載される手順に従って調製して、３．５ｇの所望の生成物を得た。MS (m/z): 227.06 (M+H)+.
【０８３４】
ステップ２：５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸の調製
【０８３５】
【化２７０】
0006001771.tif 000282
ＴＨＦ：水（２０ｍＬ：５ｍＬ）中のエチル５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチネート（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２６７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応生成物を４０〜６０分間撹拌した。反応生成物を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．７００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.37-7.72 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 14.25 (br s, 1H); MS (m/z): 199.34 (M+H)+.
【０８３６】
ステップ３：５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチンアミドの調製
【０８３７】
【化２７１】
0006001771.tif 000283
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸（０．６００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（１０．０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次にＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応生成物を０℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウム（３．３３ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を室温で３０〜４８時間撹拌した。反応が完了した後、反応生成物をＤＣＭでクエンチし、固体を濾過して、０．５００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 8.16 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.22 (s, 1H).
【０８３８】
ステップ４：５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチノイルイソシアネートの調製
表題化合物を、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチンアミド（１．０ｇ）、塩化オキサリル（３．２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて、中間体８のステップ２に記載される手順に従って調製して、１．０ｇの所望の生成物を得た。
【０８３９】
中間体１４６
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−ヨードフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０８４０】
【化２７２】
0006001771.tif 000284
【０８４１】
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−３−ヒドラジニルベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０８４２】
【化２７３】
0006001771.tif 000285
６Ｎ  ＨＣｌ（５０．０ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−４−クロロベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．５００ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の冷溶液に、ＮａＮＯ２（１．２９ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）水溶液を０℃で加え、反応生成物を０〜５℃で３０分間撹拌した。反応生成物を０〜５℃の６Ｎ  ＨＣｌ中のＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ（２２．１８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、さらに、同じ温度で５〜６時間撹拌し続けた。反応生成物を冷却し、塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分取し、乾燥および濃縮して、０．７００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 4.22 (br s, 2H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.42-6.67 (m, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 9.98 (br s, 1H).
【０８４３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
【０８４４】
【化２７４】
0006001771.tif 000286
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−ヒドラジニルベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．３５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（０．３１６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を用いて、中間体７のステップ３に記載される手順に従って調製して、０．５００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.41 (s, 9H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.61-6.65 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.97 (s, 1H).
【０８４５】
ステップ３：Ｎ−（４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−（４−ヨードフェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）イソブチルアミドの調製
表題化合物を、４−ヨードベンゾイルイソシアネート（中間体６７、１．５００ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（１．０ｇ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．５００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.09 (br s, 1H), 12.63 (s, 1H).
【実施例】
【０８４６】
実施例１
２−（４−ブロモフェニル）−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１，２，３，５−チアトリアゾール−１−オキシド
【０８４７】
【化２７５】
0006001771.tif 000287
表題化合物を、Ｎ’−（４−ブロモフェニル）−２−クロロ−６−フルオロベンゼンカルボヒドラゾンアミド（中間体１のステップ３、０．１００ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）、ピリジン（２．０ｍＬ）および塩化チオニル（１．０ｍＬ）を用いて、中間体１のステップ４に記載される手順に従って調製した。得られた生成物を、０．５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、０．０５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.45 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 7.51-7.68 (m, 4H), 12.05 (br s, 1H); MS (m/z): 388.02 (M)-.
【０８４８】
実施例２
５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０８４９】
【化２７６】
0006001771.tif 000288
ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（中間体１、０．１００ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の溶液に、［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸（０．０７８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１１２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０６２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を１１０℃で２４〜４８時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた生成物を、４〜５％ＥＡ：ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、０．０３０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.38-7.48 (m, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.88-7.99 (m, 4H), 8.01-8.17 (m, 2H), 8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 12.60 (br s, 1H). MS (m/z): 435.25 (M+H)+.
【０８５０】
実施例３
５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０８５１】
【化２７７】
0006001771.tif 000289
ＤＭＳＯ中の５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−エチニルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（中間体２、０．１００ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１３ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．３０１ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０５０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を１１０℃で５〜６時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。得られた生成物を、２．０％ＥＡ：ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、０．０４０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.50 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.57-7.73 (m, 6H), 7.82 (br s, 2H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 12.72 (br s, 1H). MS (m/z): 458.26 (M+H)+.
【０８５２】
実施例４
５−［２−フルオロ−６−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル］−２−［４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０８５３】
【化２７８】
0006001771.tif 000290
表題化合物を、２−（４−ブロモフェニル）−５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（中間体１、０．１００ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、（４−メチルチオフェン−２−イル）ボロン酸（０．０５９ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１１２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０６２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を用いて、実施例２に記載される手順に従って調製して、０．０２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.29 (s, 6H), 6.86 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 9.0Hz, 2H), 9.27 (br s, 1H). MS (m/z): 384.88 (M-H)-.
【０８５４】
実施例５
５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−｛４−［（６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル］フェニル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０８５５】
【化２７９】
0006001771.tif 000291
表題化合物を、５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−エチニルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（中間体２、０．１００ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ヨードピリジン（０．１０６ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．２０１ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０２０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を用いて、実施例３に記載される手順に従って調製した。得られた生成物を、２．０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、０．０３０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.73 (br s, 1H). MS (m/z): 407.33 (M-H)-.
【０８５６】
実施例６
５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−｛４−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０８５７】
【化２８０】
0006001771.tif 000292
表題化合物を、５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−エチニルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（中間体２、０．１００ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（０．１２３ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．２０１ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０２０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍｌ）を用いて、実施例３に記載される手順に従って調製した。得られた粗生成物を、１．０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、０．０４５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57-7.70 (m, 6H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 12.74 (br s, 1H). MS (m/z): 442.38 (M+).
【０８５８】
実施例７
５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−｛［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０８５９】
【化２８１】
0006001771.tif 000293
表題化合物を、５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−エチニルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（中間体２、０．１００ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１４７ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．２０１ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０２０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を用いて、実施例３に記載される手順に従って調製した。得られた生成物を、１．０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、０．０４０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67-7.87 (m, 3H), 7.84 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H). MS (m/z): 492.22 (M+).
【０８６０】
実施例８
５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−［３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０８６１】
【化２８２】
0006001771.tif 000294
表題化合物を、５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（中間体２のステップ４、０．１００ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（０．０７５ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１００ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０５５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を用いて、実施例２に記載される手順に従って調製して、０．０２５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.01 (br s, 1H).
【０８６２】
実施例９
５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０８６３】
【化２８３】
0006001771.tif 000295
トルエン（５．０ｍＬ）中の５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（中間体２のステップ４、０．１００ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０７６ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．０３５ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０２２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０２１ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間還流させた。反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた生成物を、１０％ＥＡ：ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、０．０３０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41-7.59 (m, 3H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 12.51 (s, 1H). MS (m/z): 449.31 (M+H)+.
【０８６４】
実施例１０
５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−｛４−［（２，５−ジクロロフェニル）エチニル］フェニル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０８６５】
【化２８４】
0006001771.tif 000296
表題化合物を、５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−エチニルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（中間体２、０．１００ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、１，４−ジクロロ−２−ヨードベンゼン（０．１３０ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．２０１ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０２０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を用いて、実施例３に記載される手順に従って調製した。得られた生成物を、１．０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、０．０４０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.50-7.72 (m, 7H), 7.82 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 12.75 (br s, 1H). MS (m/z): 458.31 (M+).
【０８６６】
実施例１１
１−（４−ブロモフェニル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
【０８６７】
【化２８５】
0006001771.tif 000297
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体３、０．１００ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メトキシプロパン−１−アミン（０．０３５ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）を加えた。反応生成物を８０℃で５〜６時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．０４０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.92 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.56-3.64 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 1H), 7.22-7.49 (m, 2H), 7.54 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS (m/z): 441.19 (M+H)+.
【０８６８】
実施例１２
１−（４−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０８６９】
【化２８６】
0006001771.tif 000298
表題化合物を、５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−エチニルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（中間体２、０．１００ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−フルオロ−３−ヨードベンゼン（０．１２３ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．２０１ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０２０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を用いて、実施例３に記載される手順に従って調製した。得られた生成物を、１．０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、０．０４０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57-7.72 (m, 6H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 12.74 (br s, 1H). MS (m/z): 442.35 (M+).
【０８７０】
実施例１３
５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチニル｝フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０８７１】
【化２８７】
0006001771.tif 000299
表題化合物を、５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−エチニルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（中間体２、０．１００ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１０８ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．２０１ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０２０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を用いて、実施例３に記載される手順に従って調製した。得られた生成物を、１．０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、０．０３０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H).MS (m/z): 459.37 (M+).
【０８７２】
実施例１４
５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−｛４−［（３−クロロピリジン−４−イル）エチニル］フェニル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０８７３】
【化２８８】
0006001771.tif 000300
表題化合物を、５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−エチニルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（中間体２、０．１００ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヨードピリジン（中間体４、０．１１４ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．２０１ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０２０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を用いて、実施例３に記載される手順に従って調製した。得られた生成物を１．０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、０．０３５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 7.60-7.77 (m, 3H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.57 (d, J = 5.1Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.76 (br s, 1H). MS (m/z): 425.43 (M+).
【０８７４】
実施例１５
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（４−（（２−モルホリノピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０８７５】
【化２８９】
0006001771.tif 000301
表題化合物を、５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−エチニルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（中間体２、０．１００ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、４−（５−ヨードピリミジン−２−イル）モルホリン（中間体５、０．１３９ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．２０１ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０２０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を用いて、実施例３に記載される手順に従って調製した。得られた生成物を、２．０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、０．０３５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.67 (br s, 4H), 3.76 (br s, 4H), 7.47-7.71 (m, 5H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.58 (s, 2H), 12.69 (s, 1H).
【０８７６】
実施例１６
５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］エチニル｝フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０８７７】
【化２９０】
0006001771.tif 000302
表題化合物を、５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−エチニルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（中間体２、０．１００ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、４−（５−ヨードピリジン−２−イル）モルホリン（中間体６、０．１３９ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．２０１ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０２０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を用いて、実施例３に記載される手順に従って調製した。得られた生成物を、２．０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、０．０２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.58-3.61 (m, 4H), 3.82-3.85 (br s, 4H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 10.14 (br s, 1H); MS (m/z): 473.64 (M-H)-.
【０８７８】
実施例１７
４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド
【０８７９】
【化２９１】
0006001771.tif 000303
ＴＨＦ中の４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］安息香酸（中間体９、０．１００ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−イソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）およびＴＢＴＵ（０．１９３ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を室温で１時間撹拌した。１−シクロプロピルメタンアミン（０．０４８ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を反応生成物に加え、室温で１５時間さらに撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．０２５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.23 (br s, 1H), 0.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 0.83-0.85 (m, 1H), 1.06-1.024 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 3.14 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.95-8.00 (m, 4H), 8.59 (m, 1H), 12.70 (br s, 1H); MS (m/z): 387.35 (M+H)+.
【０８８０】
実施例１８
４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド
【０８８１】
【化２９２】
0006001771.tif 000304
メチル４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ベンゾエート（中間体９のステップ２、０．１００ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（０．０７５ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（1,2,4-traizole）（０．００４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．００９ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中８０〜９０℃で１５時間加熱した。反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を希ＨＣｌおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．０３０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 4.66-4.68 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.45-7.75 (m, 7H), 8.05 (s, 4H), 9.16 (br s, 1H), 12.73 (br s, 1H); MS (m/z): 489.42 (M-H)-.
【０８８２】
実施例１９
５−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシベンズアミド
【０８８３】
【化２９３】
0006001771.tif 000305
表題化合物を、５−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−メトキシ安息香酸（中間体１１、０．１００ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）、ＴＢＴＵ（０．１７７ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）および１−シクロプロピルメタンアミン（０．０４５ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１７に記載される手順に従って調製して、０．０３５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.23-0.24 (m, 2H), 0.41-0.44 (m, 2H), 1.03 (m, 1H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 12.57 (s, 1H); MS (m/z): 415.23 (M-H)-.
【０８８４】
実施例２０
５−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−メトキシ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド
【０８８５】
【化２９４】
0006001771.tif 000306
表題化合物を、５−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−メトキシ安息香酸（中間体１１、０．１００ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）、ＴＢＴＵ（０．１７７ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）および１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（０．０７２ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１７に記載される手順に従って調製して、０．０３５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.95 (s, 3H), 4.62-4.71 (br s, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 3H), 8.02 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 12.58 (s, 1H); MS (m/z): 519.30 (M-H)-.
【０８８６】
実施例２１
５−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−メトキシ−Ｎ−｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝ベンズアミド
【０８８７】
【化２９５】
0006001771.tif 000307
表題化合物を、５−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−メトキシ安息香酸（中間体１１、０．１００ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）、ＴＢＴＵ（０．１７７ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）および１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンアミン（中間体１２、０．０６６ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１７に記載される手順に従って調製して、０．０２５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.26-1.28 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 7.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.11-7.48 (m, 6H), 7.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 12.56 (br s, 1H); MS (m/z): 545.31 (M-H)-.
【０８８８】
実施例２２
４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝ベンズアミド
【０８８９】
【化２９６】
0006001771.tif 000308
表題化合物を、４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］安息香酸（中間体９、０．１００ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ）、ＴＢＴＵ（０．１９３ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）および１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンアミン（中間体１３、０．０７３ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１７に記載される手順に従って調製して、０．０３０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.35 (s, 4H), 7.36 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.46-7.70 (m, 5H), 8.01 (s, 4H), 9.30 (s, 1H), 12-13 (br s, 1H); MS (m/z): 515.23 (M-H)-.
【０８９０】
実施例２３
５−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−メトキシ−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝ベンズアミド
【０８９１】
【化２９７】
0006001771.tif 000309
表題化合物を、５−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−メトキシ安息香酸（中間体１１、０．１００ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（１０．０ｍＬ）、ＴＢＴＵ（０．１７７ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）および１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンアミン（中間体１３、０．０６６ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１７に記載される手順に従って調製して、０．０２５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.23 (s, 4H), 3.94 (s, 3H), 7.26 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4Hz, 3H), 7.30-7.48 (m, 4H), 7.99 (d, J = 9.3Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 12.51 (br s, 1H); MS (m/z): 547.15 (M+).
【０８９２】
実施例２４
４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）ベンズアミド
【０８９３】
【化２９８】
0006001771.tif 000310
表題化合物を、４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］安息香酸（中間体９、０．１００ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（１０．０ｍＬ）、ＴＢＴＵ（０．１７７ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）および１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンアミン（中間体１２、０．０３５ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１７に記載される手順に従って調製して、０．０２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.23 (s, 2H), 1.31 (s, 2H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.65-7.68 (m, 4H), 7.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.88-8.02 (m, 3H), 8.77 (s, 1H), 12.60 (br s, 1H); MS (m/z): 517.03 (M+).
【０８９４】
実施例２５
４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−メトキシ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド
【０８９５】
【化２９９】
0006001771.tif 000311
表題化合物を、４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ安息香酸（中間体１５、０．１００ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）、ＴＢＴＵ（０．１７７ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）および１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（０．０７２ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１７に記載される手順に従って調製して、０．０２５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.96 (s, 3H), 4.70 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.57 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.80 (t, 1H), 12.77 (br s, 1H); MS (m/z): 519.43 (M-H)-.
【０８９６】
実施例２６
４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）ベンズアミド
【０８９７】
【化３００】
0006001771.tif 000312
表題化合物を、４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ安息香酸（中間体１５、０．１００ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ）、ＴＢＴＵ（０．１７７ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）および１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンアミン（中間体１２、０．０８２ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１７に記載される手順に従って調製して、０．０２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.27-1.31 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54-7.69 (m, 6H), 7.87 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.61 (s,  1H); MS (m/z): 547.15 (M+).
【０８９８】
実施例２７
４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）ベンズアミド
【０８９９】
【化３０１】
0006001771.tif 000313
表題化合物を、４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ安息香酸（中間体１５、０．１００ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ）、ＴＢＴＵ（０．１７７ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）および１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンアミン（中間体１３、０．０６６ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１７に記載される手順に従って調製して、０．０２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.37 (s, 4H), 3.95 (s, 3H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.73 (t, J = 12.3 Hz, 3H), 8.85 (s,  1H), 12.50 (br s, 1H); MS (m/z): 546.99 (M+).
【０９００】
実施例２８
４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド
【０９０１】
【化３０２】
0006001771.tif 000314
表題化合物を、４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］安息香酸（中間体９、０．１００ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ）、ＴＢＴＵ（０．１７７ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．０８９ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１７に記載される手順に従って調製して、０．０２５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 4.63 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.48-7.50 (m, 6H), 8.05 (s, 4H), 9.16 (t, 1H), 12.67 (br, 1H); MS (m/z): 509.05 (M+H)+.
【０９０２】
実施例２９
４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０９０３】
【化３０３】
0006001771.tif 000315
脱水トルエン（５ｍＬ）中の４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド（中間体１７、０．１００ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１０１ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５８ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、トリス（ジフィニリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．００５ｇ、０．０００６ｍｍｏｌ）、４，５ビス（ジフェニルホスフィノ）および９，９−ジメチルキサンテン（０．００５ｇ、０．０００９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応生成物を３〜４時間還流させた。反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィで精製して、０．０１５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.40 (br s, 1H), 7.84 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.72-7.75 (m, 3H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.11 (br s, 3H) 10.61 (br s, 1H), 12.70 (br s, 1H).MS (m/z): 475.18 (M-H)-.
【０９０４】
実施例３０
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９０５】
【化３０４】
0006001771.tif 000316
窒素雰囲気下、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（中間体１８、０．０７３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（中間体１７のステップ４、０．１００ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（０．００８７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を１００℃で８〜１０時間加熱した。反応生成物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、カラム精製して、０．０２５ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 7.02 (br s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.09-8.17 (m, 2H), 8.26-8.30 (m, 2H), 12.81 (br s, 1H).MS (m/z): 452.05 [M+H]+.
【０９０６】
実施例３１
４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０９０７】
【化３０５】
0006001771.tif 000317
脱水トルエン中のメチル４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ベンゾエート（中間体９のステップ２、０．１００ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−トリフルオロメチルアニリン（3-trifloromethyl aniline）（０．０７０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、次にトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間還流させた。反応生成物を水でクエンチし、希ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、それをカラム精製して、０．０４０ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 7.45-7.54 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.72 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 8.05-8.12 (m, 5H), 8.25 (s, 1H), 10.58 (br s, 1H), 12.77 (br s, 1H); MS (m/z): 477.08 [M+H]+.
【０９０８】
実施例３２
４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０９０９】
【化３０６】
0006001771.tif 000318
表題化合物を、メチル４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ベンゾエート（中間体９のステップ２、０．１００ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン（4-fluoro-3-trifloromethyl aniline）（０．０７７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．５ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製して、０．０４３ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 7.46-7.59 (m, 3H), 7.69 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.11 (br s, 5H), 8.26 (m, 1H), 10.59 (br s, 1H), 12.72 (br s, 1H); MS (m/z): 495.07[M+H]+.
【０９１０】
実施例３３
４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシベンズアミド
【０９１１】
【化３０７】
0006001771.tif 000319
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１５のステップ２、０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン（4-floro-3-trifloromethyl aniline）（０．０７０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．５ｍＬ）を用いて、実施例３１、に記載される手順に従って調製して、０．０３０ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 3.94 (s, 3H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.77-7.82 (m, 2H), 8.01 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 10.38 (br s, 1H), 12.80 (br s, 1H); MS (m/z): 525.17 [M+H]+.
【０９１２】
実施例３４
４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０９１３】
【化３０８】
0006001771.tif 000320
表題化合物を、メチル４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ベンゾエート（中間体９のステップ２、０．１００ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリン（０．０７７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．５ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製して、０．０５０ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 7.48-7.61 (m, 3H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.08-8.12 (m, 5H), 10.41 (br s, 1H), 12.78 (br s, 1H); MS (m/z): 493.09 [M-H]-.
【０９１４】
実施例３５
４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ベンズアミド
【０９１５】
【化３０９】
0006001771.tif 000321
表題化合物を、メチル４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ベンゾエート（中間体９のステップ２、０．１００ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メチルアニリン（０．０５４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．５ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製して、０．０５５ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 2.30 (s, 3H), 7.00 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.51-7.58 (d, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 8.07 (br s, 4H), 10.04 (br s, 1H), 12.73 (br s, 1H); MS (m/z): 439.13 [M-H]-.
【０９１６】
実施例３６
４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシベンズアミド
【０９１７】
【化３１０】
0006001771.tif 000322
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１５のステップ２、０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリン（０．０７０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液（０．５ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製して、０．０４９ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 4.05 (s, 3H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.70 (m, 3H), 7.72 -7.77 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 10.38 (br s, 1H), 12.82 (br s, 1H); MS (m/z): 525.15 [M+H]+.
【０９１８】
実施例３７
Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド
【０９１９】
【化３１１】
0006001771.tif 000323
表題化合物を、メチル４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ベンゾエート（中間体９のステップ２、０．１００ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メチルアニリン（０．０６２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．５ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製して、０．０５９ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 2.23 (s, 3H), 7.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.10 (br s, 4H), 9.98 (br s, 1H), 12.76 (br s, 1H); MS (m/z): 457.18 [M]+.
【０９２０】
実施例３８
Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンズアミド
【０９２１】
【化３１２】
0006001771.tif 000324
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１５のステップ２、０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メチルアニリン（０．０５７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．５ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製して、０．０５７ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 2.32 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.13 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.61-7.75 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 12.83 (br s, 1H); MS (m/z): 487.11 [M]+.
【０９２２】
実施例３９
４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メトキシベンズアミド
【０９２３】
【化３１３】
0006001771.tif 000325
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１５のステップ２、０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メチルアニリン（０．０５０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．５ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製して、０．０４７ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 2.30 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.04-8.10 (m, 2H),  10.07 (br s, 1H), 12.65 (br s, 1H); MS (m/z): 469.16 [M-H]-.
【０９２４】
実施例４０
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（４−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９２５】
【化３１４】
0006001771.tif 000326
脱水トルエン中の４−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（中間体１９、０．０６９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間還流させ、次にメチル４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１５のステップ２、０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５〜６時間還流させた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、それをさらにカラムクロマトグラフィで精製して、０．０１５ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 3.98 (s, 3H), 7.45-7.48 (m, 1H),  7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H),  7.95 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.90 (br s, 1H). MS [M+H]+ :499.89.
【０９２６】
実施例４１
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（４−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９２７】
【化３１５】
0006001771.tif 000327
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１５のステップ２、０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ’−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズイミドアミド（中間体２０、０．０７７ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．００６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）を室温で用いて、実施例４０に記載される手順に従って調製して、０．０１５ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 3.84 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.7 Hz, 1H),  7.81 (d , J = 8.1 Hz, 1H),  7.93 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H),  12.61 (br s, 1H); MS (m/z): 523.89 [M+]+.
【０９２８】
実施例４２
４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０９２９】
【化３１６】
0006001771.tif 000328
表題化合物を、メチル４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２１、０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０６２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．５ｍＬ）および脱水トルエン（５．０ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製して、０．０３５ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 3.95 (s, 3H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 5H), 7.82 (t, J = 8.7 Hz, 1H),  7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H),  8.25 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H); MS (m/z): 524.96[M+H]+.
【０９３０】
実施例４３
４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシベンズアミド
【０９３１】
【化３１７】
0006001771.tif 000329
表題化合物を、メチル４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２１、０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０６９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．５ｍＬ）および脱水トルエン（５．０ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製して、０．０５０ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 4.09 (s, 3H), 7.52 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.88-7.68 (m, 6H), 8.25 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.74 (s, 1H); MS (m/z): 540.91[M]+.
【０９３２】
実施例４４
４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシベンズアミド
【０９３３】
【化３１８】
0006001771.tif 000330
表題化合物を、メチル４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２１、０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０６９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．５ｍＬ）および脱水トルエン（５．０ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製して、０．０３５ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 4.06 (s, 3H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 8.09  (d, J = 8.7 Hz, 1H),  8.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H),  10.38 (s, 1H), 12.79 (br s, 1H); MS (m/z): 540.92 [M+H]+.
【０９３４】
実施例４５
４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メトキシベンズアミド
【０９３５】
【化３１９】
0006001771.tif 000331
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１５のステップ２、０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．０６７ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．５ｍＬ）および脱水トルエン（５．０ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製して、０．０５０ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 3.99 (s, 3H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 9.3 Hz, 1H),  7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.80 (m, 4H), 7.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H),  11.98 (s, 1H), 12.83 (br s, 1H); MS (m/z): 512.97 [M-H]-.
【０９３６】
実施例４６
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンズアミド
【０９３７】
【化３２０】
0006001771.tif 000332
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１５のステップ２、０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（０．０４６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．５ｍＬ）および脱水トルエン（５．０ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製して、０．０４０ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 4.01 (s, 3H), 7.11 (m, 2H), 7.48-7.76 (m, 6H), 7.81 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 11.16 (br s, 1H), 12.28 (br s, 1H), 12.76 (br s, 1H); MS (m/z): 478.90 [M]+
【０９３８】
実施例４７
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（４−（３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９３９】
【化３２１】
0006001771.tif 000333
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１５のステップ２、０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（中間体２２、０．０８８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０１７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）を室温で用いて、実施例４０に記載される手順に従って調製して、０．０１０ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 4.01 (s, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.92 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 12.95 (br s, 1H); MS (m/z): 550.07 [M]+.
【０９４０】
実施例４８
４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０９４１】
【化３２２】
0006001771.tif 000334
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１５のステップ２、０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．０５９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．５ｍＬ）および脱水トルエン（５．０ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製して、０．０２５ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 3.95 (s, 3H), 7.51 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87-7.76 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.86 (br s, 2H); MS (m/z): 514.90 [M]+.
【０９４２】
実施例４９
１−（４−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９４３】
【化３２３】
0006001771.tif 000335
表題化合物を、メチル４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２１、０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（中間体１９、０．０６４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）を室温で用いて、実施例４０に記載される手順に従って調製して、０．０１５ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 4.00 (s, 3H), 7.66-7.72 (m, 5H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 12.82 (br s, 1H); MS (m/z): 515.84 [M+H]+.
【０９４４】
実施例５０
３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９４５】
【化３２４】
0006001771.tif 000336
表題化合物を、メチル４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２１、０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ’−ヒドロキシイソブチルイミドアミド（０．０７７ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）を室温で用いて、実施例４０に記載される手順に従って調製して、０．０１９ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.65-7.78 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.83 (br s, 1H); MS (m/z): 447.96 [M+H]+.
【０９４６】
実施例５１
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（４−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９４７】
【化３２５】
0006001771.tif 000337
表題化合物を、メチル４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ベンゾエート（中間体９のステップ２、０．１００ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（中間体１９、０．０７３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）を用いて、実施例４０に記載される手順に従って調製して、０．０２５ｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6): δ 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 3H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.24- 8.29 (m, 4H), 12.85 (br s, 1H); MS (m/z): 467.87 [M+H]+.
【０９４８】
実施例５２
４−（３−（２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０９４９】
【化３２６】
0006001771.tif 000338
表題化合物を、４−（３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（中間体２６、０．０６０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルカルボニルクロライド（０．０１９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を用いて、中間体３０のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．０２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.06 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.44- 7.84 (m, 8H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 10.43 (m, 1H), 12.05 (m, 1H); MS (m/z): 584.35 (M+H+).
【０９５０】
実施例５３
４−（３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−２−メトキシベンズアミド
【０９５１】
【化３２７】
0006001771.tif 000339
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２７、０．１００ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロアニリン（中間体２８、０．０６５ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．５ｍＬ）および脱水トルエン（５．０ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製して、０．０２５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 2.32 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.05-7.41 (m, 3H), 7.50 (s, 2H), 7.68-7.88 (m, 4H), 8.11 (m, 1H), 10.27 (s, 1H), 12.53 (s, 1H); MS (m/z): 503.10 (M+H+).
【０９５２】
実施例５４
４−（３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシベンズアミド
【０９５３】
【化３２８】
0006001771.tif 000340
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２７、０．１００ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、３−（ジフルオロメチル）アニリン（中間体２９、０．０５８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．５ｍＬ）および脱水トルエン（５．０ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製して、０．０３５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 2.33 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.04 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77-7.82 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 12.52 (br s, 1H); MS (m/z): 485.06 (M+H+).
【０９５４】
実施例５５
３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−１−（４−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９５５】
【化３２９】
0006001771.tif 000341
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２７、０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（中間体１９、０．０６９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０２２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）を用いて、実施例４０に記載される手順に従って調製して、０．０２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 2.33 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.51 (s, 2H),  7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.63 (s, 1H); MS (m/z): 495.98 (M+H+).
【０９５６】
実施例５６
４−（３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０９５７】
【化３３０】
0006001771.tif 000342
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２７、０．１００ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０４０ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．５ｍＬ）および脱水トルエン（５．０ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製して、０．０３０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 2.33 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.41-7.59 (m, 4H),  7.68 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 12.53 (br s, 1H); MS (m/z): 503.17 (M+).
【０９５８】
実施例５７
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド
【０９５９】
【化３３１】
0006001771.tif 000343
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−６−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体３０、０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（中間体１９、０．０５６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）を用いて、実施例４０に記載される手順に従って調製して、０．０２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.21 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.31 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.82 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 12.77 (br s, 1H); MS (m/z): 577.07 (M+H+).
【０９６０】
実施例５８
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（１，５，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９６１】
【化３３２】
0006001771.tif 000344
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１５のステップ２、０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ１，４，５−トリメチルベンゼン−１，２−ジアミン（中間体３１、０．０４８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．５ｍＬ）、脱水トルエン（５．０ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製して、０．０３０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 2.33 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.47-7.59 (m, 3H), 7.66-7.78 (m, 3H), 12.5 (br s, 1H); MS (m/z): 478.29 (M+H+).
【０９６２】
実施例５９
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（４−（（２，５−ジクロロフェニル）エチニル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９６３】
【化３３３】
0006001771.tif 000345
表題化合物を、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（中間体３２、０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１，４−ジクロロ−２−エチニルベンゼン（中間体２３、０．０２９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．１０１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．００５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を８０℃で用いて、実施例３に記載される手順に従って調製して、０．０１０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.89 (s, 3H), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.59-7.73 (m, 6H), 12.90 (br s, 1H); MS (m/z): 487.95 (M+H+).
【０９６４】
実施例６０
１−（４−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル）−３−メトキシフェニル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９６５】
【化３３４】
0006001771.tif 000346
表題化合物を、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（中間体３２、０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−クロロ−３−エチニル−２−フルオロベンゼン（中間体２４、０．０３３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．０８０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０２０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍｌ）を８０℃で用いて、実施例３に記載される手順に従って調製して、０．０１５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.89 (s, 3H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56-7.70 (m, 7H), 12.79 (m, 1H); MS (m/z): 470.00 (M-H)-.
【０９６６】
実施例６１
１−（４−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−３−メトキシフェニル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９６７】
【化３３５】
0006001771.tif 000347
表題化合物を、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（中間体３２、０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−エチニル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（中間体２５、０．０４４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．０８０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０２０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を８０℃で用いて、実施例３に記載される手順に従って調製して、０．０１２ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.89 (s, 3H), 7.52 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56-7.75 (m, 6H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 12.78 (s, 1H); MS (m/z): 522.00 (M+H)+.
【０９６８】
実施例６２
４−（３−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０９６９】
【化３３６】
0006001771.tif 000348
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（３−（２−クロロ−６−ヨードフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（中間体３４、０．１３０ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（０．０２０ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４〜５時間加熱した。反応生成物をＫＭｎＯ４水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．０１５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ  3.95 (s, 3H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 3H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H),  8.06-8.12 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 13.00 (br s, 1H); MS (m/z): 512.14 (M-H)-.
【０９７０】
実施例６３
４−（３−（２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−２−メトキシベンズアミド
【０９７１】
【化３３７】
0006001771.tif 000349
表題化合物を、４−（３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−２−メトキシベンズアミド（中間体３５、０．０５０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルカルボニルクロライド（０．０１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を用いて、中間体３０のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．０１５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.67 (s, 4H), 1.59 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.03-7.33 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 3H), 7.62-7.68 (m, 2H), 7.76-7.84 (m, 2H), 8.09 (m, 2H), 8.70 (m, 1H), 10.28 (s, 1H), 12.69 (brs, 1H); MS (m/z): 586.12 (M+H)+.
【０９７２】
実施例６４
Ｎ−（２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）−４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンズアミド
【０９７３】
【化３３８】
0006001771.tif 000350
表題化合物を、メチル４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２１、０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロベンジル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体３６、０．０８５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（１ｍｌ）および脱水トルエン（５．０ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製して、０．０２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.68 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 1.61 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.28 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71-7.79 (m, 4H), 7.88 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.67 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 12.82 (br s, 1H); MS (m/z): 587.96 (M+H)+.
【０９７４】
実施例６５
３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９７５】
【化３３９】
0006001771.tif 000351
表題化合物を、メチル４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２１、０．１５０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．０８１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（２ｍＬ）、脱水トルエン（５．０ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製して、０．０１５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 4.09 (s, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.73-7.85 (m, 5H), 8.02-8.15 (m, 2H), 8.48 (m, 1H), 12.79 (br s, 1H), 13.33 (br s, 1H); MS (m/z): 520.14 (M+H)+.
【０９７６】
実施例６６
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（シクロプロパンカルボキサミド）−３−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド
【０９７７】
【化３４０】
0006001771.tif 000352
表題化合物を、Ｎ−（３−（１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロベンジル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体３７、０．０５０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルカルボニルクロライド（０．０１８ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を用いて、中間体３０のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．０１５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.69 (s, 4H), 0.77 (s, 4H), 1.60 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.69 (m, 1H), 9.49 (s, 1H), 12.54 (s, 1H); MS (m/z): 482.10 (M+H)+.
【０９７８】
実施例６７
４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンズアミド
【０９７９】
【化３４１】
0006001771.tif 000353
アセトニトリル：水（３ｍＬ：３ｍＬ）の混合物中の４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）ベンズアミド（中間体３８、０．０７０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（０．０５３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を室温で２４時間撹拌した。反応生成物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．０２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.18 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.68-7.76 (m, 7H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H), 12.76 (br s, 1H); MS (m/z): 531.14 (M+H)+.
【０９８０】
実施例６８
４−（３−（２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシベンズアミド
【０９８１】
【化３４２】
0006001771.tif 000354
表題化合物を、４−（３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシベンズアミド（中間体３９、０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロライド（０．０１６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を用いて、中間体３０のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．０１５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.68 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 1.60 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.34 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41-7.55 (m, 4H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.72 (m, 1H), 10.33 (s, 1H); MS (m/z): 566.29 (M-H)- .
【０９８２】
実施例６９
４−（３−（２−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０９８３】
【化３４３】
0006001771.tif 000355
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体４０、０．０４０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０２０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（１ｍｌ）および脱水トルエン（５．０ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製して、０．０１５ｇの粗生成物を得て、それをメタノール：ＤＣＭ：ＤＥＥで洗浄することにより精製して、０．０１５ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.42 (s, 2H), 0.54 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.20 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H), 7.96 (s, 3H), 8.18 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 12.88 (br s, 1H); MS (m/z): 606.13(M-H)-.
【０９８４】
実施例７０
４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０９８５】
【化３４４】
0006001771.tif 000356
表題化合物を、メチル４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体４１、０．０４０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０１０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（１ｍＬ）および脱水トルエン（５．０ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製して、０．０１５ｇの粗生成物を得て、それを０．２％メタノール：ＤＣＭで溶出させる塩基性アルミナカラムクロマトグラフィで精製して、０．０１５ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.14 (t, 3H), 3.55-3.57 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.69-7.81 (m, 6H), 7.94 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.38 (s, 1H); MS (m/z): 551.11 (M+H)+.
【０９８６】
実施例７１
１−（４−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９８７】
【化３４５】
0006001771.tif 000357
表題化合物を、１−（４−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２、０．０７０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）、ＮａＨ（０．０１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびエチルブロマイド（０．０２６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、中間体４１に記載される手順に従って調製して、０．０３０ｇの粗生成物を得て、それを０．２％メタノール：ＤＣＭで溶出させる塩基性アルミナカラムクロマトグラフィで精製して、０．０３０ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.09 (t, 3H), 3.56 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.52-7.84 (m, 7H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H); MS (m/z): 470.06 (M+H)+.
【０９８８】
実施例７２
４−（３−（２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０９８９】
【化３４６】
0006001771.tif 000358
表題化合物を、メチル４−（３−（２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾエート（中間体４２、０．１００ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（１ｍＬ）および脱水トルエン（８．０ｍＬ）を用いて、実施例３１に記載される手順に従って調製した。反応生成物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を濃縮して、０．０１０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.70 (s, 4H), 1.62 (m, 1H), 4.33 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.44-7.67 (m, 4H), 8.10-8.26 (m, 6H), 8.68 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H); MS (m/z): 554.30 (M-H)-.
【０９９０】
実施例７３
４−（３−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシベンズアミド
【０９９１】
【化３４７】
0006001771.tif 000359
表題化合物を、４−（３−（２−クロロ−６−ヨードフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシベンズアミド（中間体４３、０．１３０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）およびＣｕＣＮ（０．０２０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６２に記載される手順に従って調製して、０．０３０ｇの粗生成物を得て、それをさらに５０％メタノール：ＤＣＭおよび数滴の１０％アンモニアで溶出させる塩基性アルミナカラムクロマトグラフィで精製して、０．０３０ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.94 (s, 3H), 7.52 (t, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (m, 3H), 8.05-8.12 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 13.01 (br s, 1H); MS (m/z): 532.12 (M+H)+.
【０９９２】
実施例７４
３−（４−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル）−３−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９９３】
【化３４８】
0006001771.tif 000360
ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（中間体４５、０．０７０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−３−エチニル−２−フルオロベンゼン（中間体２４、０．０３５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．０８０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０２０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を８０℃で５〜６時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。得られた生成物を、２．０％ＥＡ：ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、０．０２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.92 (s, 3H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.72 (m, 8H), 12- 13 (br s, 1H); MS (m/z): 488.00 (M+).
【０９９４】
実施例７５
３−（４−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−３−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９９５】
【化３４９】
0006001771.tif 000361
表題化合物を、１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（中間体４５、０．０７０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−エチニル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（中間体２５、０．０４６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．０８０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０２０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を８０℃で用いて、実施例３に記載される手順に従って調製して、０．０２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.95 (s, 3H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.56-7.79 (m, 5H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 12.04 (s, 1H); MS (m/z): 538.07 (M+).
【０９９６】
実施例７６
４−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０９９７】
【化３５０】
0006001771.tif 000362
脱水トルエン中のメチル４−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体４６、０．０７０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０４３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、次にトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を不活性雰囲気下で１時間還流させた。反応混合物を室温に戻し、水でクエンチした。数滴の希ＨＣｌを加え、反応混合物をＤＣＭで抽出し、濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、０．０５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.95 (s, 3H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.54-7.65 (m, 4H), 7.72-7.76 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 12.85 (s, 1H); MS (m/z): 523.04 (M+).
【０９９８】
実施例７７
４−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシベンズアミド
【０９９９】
【化３５１】
0006001771.tif 000363
表題化合物を、メチル４−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体４６、０．０７０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０４８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．５ｍＬ）および脱水トルエン（５．０ｍＬ）を用いて、中間体２６のステップ６に記載される手順に従って調製して、０．０４０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.95 (s, 3H), 7.49-7.64 (m, 4H), 7.72-7.76 (m, 3H), 7.99 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 10.52 (s, 1H), 12.86 (s, 1H); MS (m/z): 541.05 (M+).
【１０００】
実施例７８
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（（２，５−ジクロロフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド
【１００１】
【化３５２】
0006001771.tif 000364
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体４８、０．０６０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１，４−ジクロロ−２−エチニルベンゼン（中間体２３、０．０２６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．０６４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０６４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を８０℃で用いて、実施例３に記載される手順に従って調製して、０．０２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.68 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.57-7.69 (m, 5H), 7.86-7.94 (m, 2H), 8.68 (m, 1H), 12.45 (br s, 1H); MS (m/z): 557.05 (M+H+).
【１００２】
実施例７９
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド
【１００３】
【化３５３】
0006001771.tif 000365
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体４８、０．０５０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１−エチニル−２−フルオロベンゼン（中間体４９、０．０２２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．０６１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（触媒量）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を８０℃で用いて、実施例３に記載される手順に従って調製して、０．０２５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.65 -0.68 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.33-7.52 (m, 3H), 7.55-7.74 (m, 5H), 7.90 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 12.0 (br s, 1H).; MS (m/z): 539.0 (M+).
【１００４】
実施例８０
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（２−フルオロ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド
【１００５】
【化３５４】
0006001771.tif 000366
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体４８、０．０５０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、１−エチニル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（中間体５０、０．０２５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．０６１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（触媒量）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を８０℃で用いて、実施例３に記載される手順に従って調製して、０．０２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.65- 0.70 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 4.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.28-7.41 (m, 2H), 7.51-7.61 (m, 4H), 7.67-7.97 (m, 4H), 8.68 (m, 1H), 12.0 (br s, 1H).; MS (m/z): 555.05 (M+H+).
【１００６】
実施例８１
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド
【１００７】
【化３５５】
0006001771.tif 000367
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体４８、０．０５０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、１−クロロ−３−エチニル−２−フルオロベンゼン（中間体２４、０．０２２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．０６１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（触媒量）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を８０℃で用いて、実施例３に記載される手順に従って調製して、０．０３０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.69 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.48-7.74 (m, 5H), 7.87-7.93 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 12.40- 12.58 (br s, 1H); MS (m/z): 539.36 (M+).
【１００８】
実施例８２
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド
【１００９】
【化３５６】
0006001771.tif 000368
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体４８、０．０６０ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−エチニル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（中間体２５、０．０３７ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．０７３ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（触媒量）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を８０℃で用いて、実施例３に記載される手順に従って調製して、０．０３０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.66- 0.69 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 12.00 (br s, 1H); MS (m/z): 589.14 (M+).
【１０１０】
実施例８３
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド
【１０１１】
【化３５７】
0006001771.tif 000369
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体５２、０．０６０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中の６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体５１、０．１０１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を２０時間室温で撹拌し、次にＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、さらに２０時間室温で撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮して粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させるカラムクロマトグラフィで精製して、０．００７ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.20 (s, 9H), 4.44 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.20 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H); MS (m/z): 471.26 (M+).
【１０１２】
実施例８４
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１０１３】
【化３５８】
0006001771.tif 000370
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体５３、０．０６０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体５１、０．１０１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．０２５ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.19 (s, 9H), 4.40 (m, 2H), 6.22 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H); MS (m/z): 471.18 (M+H+).
【１０１４】
実施例８５
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド
【１０１５】
【化３５９】
0006001771.tif 000371
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体５４、０．０６０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体５１、０．１０１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．０１８ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.16 (s, 9H), 4.38 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.25 (m, 1H), 6.79- 6.82 (m, 1H), 6.90- 6.96 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 1H); MS (m/z): 437.26 (M-H-).
【１０１６】
実施例８６
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（１−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１０１７】
【化３６０】
0006001771.tif 000372
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メトキシフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体５５、０．０６０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体５１、０．１０１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．０１８ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (s, 9H), 3.82 (s, 3H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.12 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 11.01 (br s, 1H); MS (m/z): 433.20 (M+H+).
【１０１８】
実施例８７
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１０１９】
【化３６１】
0006001771.tif 000373
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体５７、０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体５６、０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．０３０ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (s, 9H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.13 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 8.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H); MS (m/z): 489.20 (M+H+).
【１０２０】
実施例８８
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド
【１０２１】
【化３６２】
0006001771.tif 000374
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体５７、０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロベンゾイルイソシアネート（中間体８、０．０６０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．０２５ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.19 (s, 9H), 4.48 (m, 2H), 6.09 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 10.66 (br s, 1H); MS (m/z): 455.21 (M+).
【１０２２】
実施例８９
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド
【１０２３】
【化３６３】
0006001771.tif 000375
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体１７のステップ２、０．０６０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体５１、０．１６０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．０２０ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (s, 9H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.19 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.72 (br s, 1H); MS (m/z): 426.27 (M-H-).
【１０２４】
実施例９０
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド
【１０２５】
【化３６４】
0006001771.tif 000376
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体５７、０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−フルオロベンゾイルイソシアネート（中間体５８、０．０６０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．０２５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (s, 9H), 4.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.07 (m, 1H), 7.22- 7.26 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 8.6 Hz, 1H); MS (m/z): 455.08 (M+).
【１０２６】
実施例９１
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド
【１０２７】
【化３６５】
0006001771.tif 000377
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体４８のステップ７、０．０６０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−フルオロベンゾイルイソシアネート（中間体５８、０．０３５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．０４０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 0.67- 0.69 (m, 4H), 1.59 - 1.60 (m, 1H), 4.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 6.24 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6 Hz, 1H), 12.51 (br s, 1H); MS (m/z): 421.08 (M+).
【１０２８】
実施例９２
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド
【１０２９】
【化３６６】
0006001771.tif 000378
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−（シクロプロパンカルボキサミドメチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体４８のステップ７、０．０６０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体５６、０．０３５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．０４５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 0.67 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 4.3 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.56 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.65 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 12.6 (br s, 1H); MS (m/z): 454.98 (M+).
【１０３０】
実施例９３
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１０３１】
【化３６７】
0006001771.tif 000379
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体５７、０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体５９、０．０６０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．０４５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.12 (s, 9H), 4.30 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.17 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 12.9 (br s, 1H); MS (m/z): 471.10 (M+H+).
【１０３２】
実施例９４
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−オキソ−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１０３３】
【化３６８】
0006001771.tif 000380
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体６０、０．０５０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体５１、０．１２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．０１２ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.13 (s, 9H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.11 (br s, 1H), 7.46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (m/z): 472.24 (M+H+).
【１０３４】
実施例９５
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−オキソ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１０３５】
【化３６９】
0006001771.tif 000381
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体６１、０．０５０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体５１、０．１２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．０１３ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.13 (s, 9H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.11 (br s, 1H), 7.46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.56 (dd, J = 6.4 Hz, 1H), 9.30 (m, 1H); MS (m/z): 472.26 (M+H+).
【１０３６】
実施例９６
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１０３７】
【化３７０】
0006001771.tif 000382
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体５３、０．０５０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ベンゾイルイソシアネート（中間体４０のステップ４、０．１０８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．０５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 0.40-0.42 (m, 2H), 0.50-0.54 (m, 2H), 2.17-2.21 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.92-7.98 (m, 2H), 8.15-8.21 (m, 4H), 12.84 (s, 1H); MS (m/z): 457.15 (M+H+).
【１０３８】
実施例９７
４−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド
【１０３９】
【化３７１】
0006001771.tif 000383
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体６２、０．０５０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ベンゾイルイソシアネート（中間体４０のステップ４、０．１２３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．０２５ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 0.39-0.41 (m, 2H), 0.49-0.52 (m, 2H), 2.17- 2.20 (m, 1H), 7.52-7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91-8.00 (m, 5H), 8.14 (m, 1H), 12.60 (br s, 1H); MS (m/z): 425.10 (M+).
【１０４０】
実施例９８
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド
【１０４１】
【化３７２】
0006001771.tif 000384
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体６２、０．０５０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体５１、０．１３０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．０４０ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.12 (s, 9H), 4.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.24-7.47 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.16 (m, 1H), 12.10 (br s, 1H); MS (m/z): 437.16 (M+).
【１０４２】
実施例９９
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【１０４３】
【化３７３】
0006001771.tif 000385
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体５３、１．００ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体２６のステップ３、１．３０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．７００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 4.44-4.46 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.48-7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.84-7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.17-8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.05 (br s, 1H), 12.69 (br s, 1H); MS (m/z): 463.17 (M-H-).
【１０４４】
実施例１００
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１０４５】
【化３７４】
0006001771.tif 000386
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（中間体６３、０．０７０ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化ピバロイル（０．０２５ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、ＤＣＭ：ＭｅＯＨで抽出し、濃縮して、粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させるカラムクロマトグラフィで精製して、０．０３０ｇの所望の表題生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.12 (s, 9H), 4.28-4.30 (d, J = 6Hz, 2 H), 7.39-7.42 (d, J = 8. Hz, 1H), 7.59-7.61 (d, J = 6.4Hz, 2H), 7.84-7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.14-8.19 (m, 3H), 12.59 (br s, 1H); MS (m/z): 451.29 (M-H-).
【１０４６】
実施例１０１
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
【１０４７】
【化３７５】
0006001771.tif 000387
無水ＴＨＦ：ＤＭＦ（４：１ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（中間体６３、０．０７０ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（０．１８２ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物に（Ｒ）−（＋）テトラヒドロ−２−フロ酸（０．０３２ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加え、１８時間室温で撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮して粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させるカラムクロマトグラフィで精製して、０．０２５ｇの所望の表題生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.23 (s, 2H), 1.74-1.92 (m, 3H), 2.09-2.24, (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.89-3.94 (m, 1H), 4.26-4.37 (m, 3H), 7.43-7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.63 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.85-7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19-8.21 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.50-8.53 (m, 1H), 12.71 (br s, 1H); MS (m/z): 465.55 (M-H-).
【１０４８】
実施例１０２
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）シクロプロパンスルホンアミド
【１０４９】
【化３７６】
0006001771.tif 000388
表題化合物を、３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（中間体６３、０．０７０ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、シクロプロパン塩化スルホニル（０．２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）、および無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を用いて、実施例１００に記載される手順に従って調製して、０．０２９ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 0.86-0.92 (m, 4H), 1.14-1.24 (m, 1H), 4.26-4.28 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.57-7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.68 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.58-7.81 (m, 1H), 7.86-7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19-8.21 (d, J = 8.4Hz, 2H), 12.89 (br s, 1H); MS (m/z): 471.30 (M-H-).
【１０５０】
実施例１０３
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−シクロヘキシル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド
【１０５１】
【化３７７】
0006001771.tif 000389
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（シクロヘキシル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体６４、０．０５０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−フルオロ−３−（ピバルアミドメチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体５１、０．２２５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．０１５ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.13 (s, 9H), 1.22-1.23 (m, 2H), 1.30-1.37 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 2H), 1.78-1.81 (m, 4H), 3.90-3.92 (m, 1H),  4.27-4.28 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.37 -7.41 (t, 1H), 7.46-7.48 (d, 1H), 8.17 (br s, 1H); MS (m/z): 409.36 (M+H+).
【１０５２】
実施例１０４
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２−フルオロベンズアミド
【１０５３】
【化３７８】
0006001771.tif 000390
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（中間体６３、０．０６０ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２−フルオロベンゾイルクロライド（2-flurobenzoyl chloride）（０．０３８ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を加え、３時間室温で撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、ＤＣＭ：ＭｅＯＨで抽出し、濃縮して粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させるカラムクロマトグラフィで精製して、０．０３０ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 4.50-4.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.72-7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83-7.86 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 8.17-8.20 (d, J = 11.6Hz, 2H), 8.95-8.99 (t, 1H), 12.69 (br s, 1H); MS (m/z): 491.17 (M+H+).
【１０５４】
実施例１０５
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）イソキサゾール−５−カルボキサミド
【１０５５】
【化３７９】
0006001771.tif 000391
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（中間体６３、０．０６０ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、イソキサゾール−５−カルボニルクロライド（０．０３２ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を加え、３時間室温で撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、ＤＣＭ：ＭｅＯＨで抽出し、濃縮して粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させるカラムクロマトグラフィで精製して、０．０３０ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 4.50-4.52 (d, J = 8Hz, 2 H), 7.09-7.10 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.43-7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.53 (d, J = 10.4Hz, 1H), 7.59-7.64 (d, J = 18 Hz, 1H), 7.82-7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.17-8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.74-8.75 (d, J = 2Hz, 1H), 9.58-9.61 (t, 1H), 12.61-12.74 (br s, 1H); MS (m/z): 464.11 (M+H+).
【１０５６】
実施例１０６
Ｎ−（３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２，４−ジメチルベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【１０５７】
【化３８０】
0006001771.tif 000392
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体５３、１．００ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、３−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２，６−ジメチルベンゾイルイソシアネート（中間体６５、１．００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．７００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 2.20 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.40 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.95 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 12.32 (br s, 1H); MS (m/z): 457.26 (M-H)-.
【１０５８】
実施例１０７
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
【１０５９】
【化３８１】
0006001771.tif 000393
無水ＴＨＦ：ＤＭＦ（４ｍＬ：１ｍＬ）中の５−（３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体６６、０．０５０ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（０．１３２ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０ｍＬ）を加え、反応生成物を窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応生成物に（Ｒ）−（−）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（０．０２４ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加え、１８時間室温で撹拌した。反応が完了した後、反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮して粗生成物を得て、それを１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中の２％アンモニアの溶液で溶出させるカラムクロマトグラフィで精製して、０．０１７ｇの表題生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.79 (m, 3H), 1.87 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 4.25 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.24 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 12.30 (br s, 1H); MS (m/z): 461.14 (M+H)+.
【１０６０】
実施例１０８
Ｎ−（３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２，４−ジメチルベンジル）ピバルアミド
【１０６１】
【化３８２】
0006001771.tif 000394
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−（３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体６６、０．０５０ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化ピバロイル（０．０５ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応生成物を水でクエンチし、ＤＣＭ：ＭｅＯＨで抽出した。有機層を分取し、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、０．０１２ｇの所望の表題生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.15 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.24 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.84 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.0 (t, 1H), 8.20 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 12.30 (br s, 1H); MS (m/z): 447.20 (M+H)+.
【１０６２】
実施例１０９
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
【１０６３】
【化３８３】
0006001771.tif 000395
表題化合物を、３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（中間体６３、０．０７０ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ：ＤＭＦ（５ｍＬ：１ｍＬ）、（Ｓ）−（−）テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（０．０３２ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．１８２ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３．０ｍＬ）を用いて、実施例１０７に記載される手順に従って調製した。得られた未精製物を、１０．０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中の２％アンモニアの溶液で溶出させる塩基性アルミナカラムクロマトグラフィで精製して、０．０１０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.80 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.27-4.32 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 12.50 (s, 1H); MS (m/z): 467.08 (M+H)+.
【１０６４】
実施例１１０
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【１０６５】
【化３８４】
0006001771.tif 000396
表題化合物を、３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（中間体６３、０．０７０ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニルクロライド（０．０２６ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製した。得られた未精製物を、２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中の２％アンモニアを移動相として用いるカラムクロマトグラフィで精製して、０．０２０ｇの所望の表題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.50 (s, 3H), 4.41 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.43 (br, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.28 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 9.08 (t, 1H);  MS (m/z): 477.10 (M+H)+.
【１０６６】
実施例１１１
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−（４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）フェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１０６７】
【化３８５】
0006001771.tif 000397
ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−（４−ヨードフェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド（中間体６８、０．０５０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３−ジメチルブタ−１−イン（０．０１１ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．０７４ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０２０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、反応生成物を８０℃で５〜６時間撹拌した。反応が完了した後、反応生成物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムおよび移動相としての２．０％ＥＡ：ＤＣＭ上のカラムクロマトグラフィで精製して、０．０２２ｇの所望の表題生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.09 (s, 9H), 1.25 (s, 9H), 4.31 (br s, 2H), 7.35-7.51 (m, 4H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.18-8.20 (m, 1H); MS (m/z):481.14 (M-H)-.
【１０６８】
実施例１１２
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（２−シクロプロピルエチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド
【１０６９】
【化３８６】
0006001771.tif 000398
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−（４−ヨードフェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド（中間体６８、０．０５０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、エチニルシクロプロパン（０．００９ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．０７４ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．００３ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を用いて、実施例１１１に記載される手順に従って調製して、０．０１８ｇの所望の表題生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 0.75 (m, 2H), 0.77-0.91 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.53-1.59 (m, 2H), 7.38 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H), 8.79 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.19 (t, J = 4.3Hz, 1H); MS (m/z): 467.15 (M+H)+.
【１０７０】
実施例１１３
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【１０７１】
【化３８７】
0006001771.tif 000399
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体５３、０．３００ｇ）、５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネート（中間体６９、０．３００ｇ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．０３０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 4.49 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.87 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 10.06 (m, 1H), 12.76 (s, 1H); MS (m/z): 467.15 (M+H)+.
【１０７２】
実施例１１４
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１０７３】
【化３８８】
0006001771.tif 000400
表題化合物を、５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体７０、０．０８０ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（０．０２７ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．０４３ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.13 (s, 9H), 4.31-4.32 (m, 2H), 7.86 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.13-8.18 (m, 3H), 12.70 (s, 1H); MS (m/z): 471.14 (M+H)+.
【１０７４】
実施例１１５
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
【１０７５】
【化３８９】
0006001771.tif 000401
表題化合物を、３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（中間体６３、０．１００ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ：ＤＭＦ（５ｍＬ：１ｍＬ）、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（０．０５３ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．２６１ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０ｍＬ）を用いて、実施例１０７に記載される手順に従って調製した。得られた未精製物を、固定相として塩基性アルミナを用い、１０．０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中の２％アンモニアの溶液で溶出させるカラムクロマトグラフィで精製して、０．０１２ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.05 (s, 6H), 3.30 (s, 2H), 4.30 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.08 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.3Hz, 2H); MS (m/z): 469.04 (M+H)+.
【１０７６】
実施例１１６
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【１０７７】
【化３９０】
0006001771.tif 000402
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体７１、０．８２８ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体２６のステップ３、１．３ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．５００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 4.45 (d, 2H), 7.48 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.68-7.83 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.99 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 10.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 12.73 (s, 1H).
【１０７８】
実施例１１７
Ｎ−（４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【１０７９】
【化３９１】
0006001771.tif 000403
表題化合物を、４，４−ジメチルｔｅｒｔ−ブチル２−シクロヘキシルヒドラジンカルボキシレート（中間体７２、０．２６９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体２６のステップ２、０．４００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．２００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.33 (s, 6H), 1.43-1.91 (m, 8H), 3.86-3.94 (m, 1H), 4.41 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.3Hz, 1H), 10.02-10.04 (m, 1H), 11.95 (s, 1H); MS (m/z): 431.17 (M+H)+.
【１０８０】
実施例１１８
Ｎ−（４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１０８１】
【化３９２】
0006001771.tif 000404
無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体７３、０．０７０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）および塩化ピバロイル（０．３０ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加え、反応生成物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応生成物を水でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで抽出した。有機層を希ＨＣｌで洗浄し、濃縮した。得られた未精製物を、２．０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させる塩基性アルミナカラムクロマトグラフィで精製して、０．０４０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.44 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.81-1.94 (m, 8H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.16 (t, 1H), 11.93 (s, 1H);  MS (m/z): 419.21 (M+H)+.
【１０８２】
実施例１１９
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
【１０８３】
【化３９３】
0006001771.tif 000405
表題化合物を、５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体７０、０．０９０ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ：ＤＭＦ（５ｍＬ：１ｍＬ）、（Ｒ）−（−）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（０．０４０ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．２２４ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）を用いて、実施例１０７に記載される手順に従って調製した。得られた未精製物を、固定相としての塩基性アルミナおよび移動相としての１０．０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ溶液中の２％アンモニアを用いるカラムクロマトグラフィで精製して、０．０１５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.78-1.91 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.88-3.94 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 12.71 (s, 1H).
【１０８４】
実施例１２０
Ｎ−（３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【１０８５】
【化３９４】
0006001771.tif 000406
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（中間体７４、０．２３３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体２６のステップ３、０．４００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．１００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.52 (s, 9H), 4.42 (s, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 10.0 (br s, 1H), 12.0 (br s, 1H); MS (m/z): 377.20 (M+H)+.
【１０８６】
実施例１２１
Ｎ−（３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロベンジル）ピバルアミド
【１０８７】
【化３９５】
0006001771.tif 000407
表題化合物を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体７５、０．２５０ｇ）、塩化ピバロイル（１．０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）、および無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．１８０ｇの所望の生成物を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.08 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 4.24 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 4.5 Hz, 3.6Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H);  MS (m/z): 365.20 (M+H)+.
【１０８８】
実施例１２２
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
【１０８９】
【化３９６】
0006001771.tif 000408
ＴＨＦ：ＤＭＦ（５ｍＬ：１ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（中間体６３、０．２５０ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（０．６５３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．０ｍＬ）を加え、反応生成物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（０．１３４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌を続けた。反応が完了した後、反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。得られた未精製物を、５．０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させる塩基性アルミナカラムクロマトグラフィで精製して、０．１１０ｇの所望の生成物を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.15 (s, 6H), 1.18 (s, 3H), 3.09 (t, 2H), 4.32 (d, J = 11.4Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 4.5 Hz, 3.6Hz, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.86 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.15 (t, 1H), 8.20 (d, 2H), 12.50 (br s, 1H);  MS (m/z): 483.20 (M+H)+.
【１０９０】
実施例１２３
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１０９１】
【化３９７】
0006001771.tif 000409
表題化合物を、５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体７６、０．２５０ｇ）、塩化ピバロイル（１．０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．１１０ｇの所望の生成物を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.24 (s, 9H), 4.30 (d, J = 14.7Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 4.5 Hz, 3.6Hz, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.18 (t, J = 15.0 Hz, 1 1H), 12.70 (s, 1H);  MS (m/z): 437.59 (M+H)+.
【１０９２】
実施例１２４
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（４，５−ジヒドロ−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【１０９３】
【化３９８】
0006001771.tif 000410
表題化合物を、４，４−ジメチルｔｅｒｔ−ブチル２−シクロヘキシルヒドラジンカルボキシレート（中間体７２、０．４００ｇ）、５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネート（中間体６９、０．４００ｇ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．１５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 0.93 (s, 6H), 1.32-1.35 (m, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 2H), 1.83-1.87 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 10.0 (s, 1H), 12.01 (s, 1H); MS (m/z): 449.48 (M+H)+.
【１０９４】
実施例１２５
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（４，５−ジヒドロ−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１０９５】
【化３９９】
0006001771.tif 000411
表題化合物を、５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体７７、０．２００ｇ）、塩化ピバロイル（０．５ｍＬ）、ＴＥＡ（２．０ｍＬ）、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．０３３ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.36 (s, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 3.46-3.94 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59  (d, J = 9.72 Hz, 1H), 8.15 (m, 1H), 11.95 (s, 1H); MS (m/z): 436.55 (M+H)+.
【１０９６】
実施例１２６
Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド
【１０９７】
【化４００】
0006001771.tif 000412
表題化合物を、５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体７８、０．１２０ｇ）、塩化ピバロイル（０．５ｍＬ）、ＴＥＡ（２．０ｍＬ）、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．０３３ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.12 (s, 9H), 4.30 (br s, 2H), 7.53-7.63 (m, 4H), 7.95 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 12.61 (s, 1H); MS (m/z): 437.47 (M+H)+.
【１０９８】
実施例１２７
Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシベンジル）ピバルアミド
【１０９９】
【化４０１】
0006001771.tif 000413
表題化合物を、５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体７９、０．２００ｇ）、塩化ピバロイル（０．２ｍＬ）、ＴＥＡ（２．０ｍＬ）、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．０１５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.15 (s, 9H), 3.91 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.15 (m, 2H), 12.57 (s, 1H); MS (m/z): 483.38 (M+H)+.
【１１００】
実施例１２８
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１１０１】
【化４０２】
0006001771.tif 000414
表題化合物を、５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体８１、０．３００ｇ）、塩化ピバロイル（０．３ｍＬ）、ＴＥＡ（２．０ｍＬ）、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．０６５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.12 (s, 9H), 4.30 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 3H), 8.16 (br s, 1H), 8.25 (br s, 2H), 12.73 (s, 1H); MS (m/z): 489.47 (M+H)+.
【１１０２】
実施例１２９
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１１０３】
【化４０３】
0006001771.tif 000415
表題化合物を、５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体８２、０．３００ｇ）、塩化ピバロイル（０．３ｍＬ）、ＴＥＡ（２．０ｍＬ）、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．０５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.12 (s, 9H), 4.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.63-7.71 (m, 2H), 8.05-8.07 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 12.85 (s, 1H); MS (m/z): 472.41 (M+H)+.
【１１０４】
実施例１３０
Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−（３−（４−（２−シクロプロピルエチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１１０５】
【化４０４】
0006001771.tif 000416
表題化合物を、Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−（４，５−ジヒドロ−３−（４−ヨードフェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド（中間体８４、０．１５０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、エチニルシクロプロパン（０．０３８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．２６８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（触媒量）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を用いて、実施例１１１に記載される手順に従って調製して、０．０５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.77 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.58 (m, 1H), 4.32 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.50-7.53 (m, 3H), 7.82-7.91 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.21 (m, 1H)  
【１１０６】
実施例１３１
Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド
【１１０７】
【化４０５】
0006001771.tif 000417
表題化合物を、５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体８６、０．３００ｇ）、塩化ピバロイル（０．３ｍＬ）、ＴＥＡ（２．０ｍＬ）、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．０８３ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.13 (s, 9H), 4.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.53-7.66 (s, 3H), 7.91-8.15 (s, 3H), 12.67 (s, 1H); MS (m/z): 455.19 (M+H)+.
【１１０８】
実施例１３２
Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）−２−フルオロベンズアミド
【１１０９】
【化４０６】
0006001771.tif 000418
２−フルオロ安息香酸（０．４００ｇ）、塩化チオニル（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（触媒量）の混合物を５時間還流させ、過剰な溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体（Intermedeiate）７８、０．２５０ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）の溶液に加え、反応生成物を３時間撹拌した。反応が完了した後、反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、濃縮して、０．０３２ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 4.53 (br s, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.78 (m, 3H), 7.95 (br s, 2H), 8.94 (br s, 1H), 12.63 (br s, 1H); MS (m/z): 475.39 (M+H)+.
【１１１０】
実施例１３３
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）イソブチルアミド
【１１１１】
【化４０７】
0006001771.tif 000419
表題化合物を、５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体７０、０．１００ｇ）、２−メチルプロパノイルクロライド（０．１ｍＬ）、ＴＥＡ（０．１ｍＬ）、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．０２８ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.01 (s, 6H), 4.32 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.85 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 8.36 (m, 1H), 12.73 (s, 1H); MS (m/z): 457.37 (M+H)+.
【１１１２】
実施例１３４
Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）−３−フルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド
【１１１３】
【化４０８】
0006001771.tif 000420
【１１１４】
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドの調製
【１１１５】
【化４０９】
0006001771.tif 000421
表題化合物を、５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体７８、０．２５０ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ：ＤＭＦ（５ｍＬ：１ｍＬ）、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（０．０９１ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．３４０ｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０ｍＬ）を用いて、実施例１０７に記載される手順に従って調製して、０．１５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.05 (s, 6H), 2.68 (s, 2H), 4.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.08 (br s, 1H); MS (m/z): 453.27 (M+H)+.
【１１１６】
ステップ２：Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）−３−フルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミドの調製
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド（０．１５０ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（０．０７９ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加え、室温で５〜６時間撹拌した。反応が完了した後、反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、濃縮し、得られた未精製物を、１０．０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中の２％アンモニア溶液で溶出させる塩基性アルミナカラムクロマトグラフィで精製して、０．０１３ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.13 (s, 6H), 4.32 (m, 3H), 4.46 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 12.61 (s, 1H); MS (m/z): 454.25 (M+H)+.
【１１１７】
実施例１３５
Ｎ−（４−クロロ−５−（１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド
【１１１８】
【化４１０】
0006001771.tif 000422
表題化合物を、５−（５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体８８、０．２００ｇ）、塩化ピバロイル（０．５ｍＬ）、ＴＥＡ（２．０ｍＬ）、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．０７４ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.11 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 4.29 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.43 (d, J = 11.6Hz, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 12.60 (s, 1H); MS (m/z): 451.52 (M+H)+.
【１１１９】
実施例１３６
Ｎ−（４−クロロ−５−（３−（４−（２−シクロプロピルエチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロベンジル）ピバルアミド
【１１２０】
【化４１１】
0006001771.tif 000423
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（４，５−ジヒドロ−３−（４−ヨードフェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド（中間体９０、０．２００ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、エチニルシクロプロパン（０．０５０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．３６０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（触媒量）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を８０℃で用いて、実施例１１１に記載される手順に従って調製して、０．０８０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.77 (br s, 9H), 0.92 (br s, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.57 (m, 1H), 4.30 (d, J = 5.4Hz, 2H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.65 (d, J = 5.4Hz, 2H), 7.77 (d, J = 5.1Hz, 2H), 12.57 br s, 1H); MS (m/z): 467.36 (M+H)+.
【１１２１】
実施例１３７
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（４，５−ジヒドロ−３−（４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）フェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１１２２】
【化４１２】
0006001771.tif 000424
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（４，５−ジヒドロ−３−（４−ヨードフェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド（中間体９０、０．１００ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブタ−１−イン（０．０３１ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．１７８ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（触媒量）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を用いて、実施例１１１に記載される手順に従って調製して、０．０５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.10 (s, 9H), 1.30 ( s, 9H), 4.30 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.65 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.14 (br s, 1H), 12.60 (br s, 1H); MS (m/z): 483.29 (M+H)+.
【１１２３】
実施例１３８
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１１２４】
【化４１３】
0006001771.tif 000425
表題化合物を、５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体９１、０．３５０ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（０１２０ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．０８０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.11 (s, 9H), 4.30 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.58 (d, J = 8.4Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 12.82 (s, 1H); MS (m/z): 454.50 (M+H)+.
【１１２５】
実施例１３９
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１１２６】
【化４１４】
0006001771.tif 000426
表題化合物を、５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体９２、０．３００ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（０．１０８ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．０５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.13 (s, 9H), 4.29 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.91-8.18 (m, 3H), 12.65 (s, 1H); MS (m/z): 437.23 (M+H)+.
【１１２７】
実施例１４０
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１１２８】
【化４１５】
0006001771.tif 000427
表題化合物を、５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体９３、０．３５０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（０．１２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．２００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.13 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 4.29 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.18 (t, 1H), 12.58 (s, 1H); MS (m/z): 433.19 (M+H)+.
【１１２９】
実施例１４１
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（２−シクロプロピルエチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１１３０】
【化４１６】
0006001771.tif 000428
ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−（４−ヨードフェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド（中間体９５、０．１００ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニルシクロプロパン（０．０３５ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．１５０ｇ、０．５７４）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（触媒量）を加え、反応生成物を８０℃で５〜６時間撹拌した。反応が完了した後、反応生成物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮して、０．０５０ｇの所望の表題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.76-.91 (m, 2H), 0.91-0.92 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 1.57 (m, 1H), 4.28 (br d, 2H), 7.31-7.34 (br d, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.47-7.50 (br m, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 12.58 (s, 1H); MS (m/z): 449.52 (M+H)+.
【１１３１】
実施例１４２
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１１３２】
【化４１７】
0006001771.tif 000429
表題化合物を、５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体９６、０．２５０ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（０．３ｍＬ）、ＴＥＡ（２．０ｍＬ）、および無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．１５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.13 (s, 9H), 4.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 3H), 7.71-7.76 (m, 1H), 8.19-8.29 (m, 3H), 12.68 (s, 1H); MS (m/z): 453.38 (M+H)+.
【１１３３】
実施例１４３
Ｎ−（４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−（４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）フェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）イソブチルアミド
【１１３４】
【化４１８】
0006001771.tif 000430
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−（４−ヨードフェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）イソブチルアミド（中間体９８、０．０６０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブタ−１−イン（０．０１４ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．０９４ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．００３ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を用いて、実施例１１１に記載される手順に従って調製して、０．０１５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.03 (s, 6H), 1.30 (s, 9H), 2.50 (m, 1H), 4.27 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.38 (m, 1H); MS (m/z): 449.9 (M-H)-.
【１１３５】
実施例１４４
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）イソブチルアミド
【１１３６】
【化４１９】
0006001771.tif 000431
表題化合物を、３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（中間体６３、０．２５０ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）、塩化イソブチリル（０．１０８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０ｍＬ）、および無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．３５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.41-2.43 (m, 1H), 4.30 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.38 (m, 1H), 12.69 (s, 1H); MS (m/z): 43924 (M+H)+.
【１１３７】
実施例１４５
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１１３８】
【化４２０】
0006001771.tif 000432
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］メチル｝フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体９４、０．１５０ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体５９、０．１８１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．０７０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.13 (s, 9H), 4.29 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.19 (m, 1H), 12.79 (s, 1H); MS (m/z): 456.59 (M+H)+.
【１１３９】
実施例１４６
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１１４０】
【化４２１】
0006001771.tif 000433
表題化合物を、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体９９、２．０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］メチル｝フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体９４、１．０ｇ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．９００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.12 (s, 9H), 4.29 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86-8.10 (m, 3H), 8.19 (m, 1H), 12.86 (s, 1H); MS (m/z): 471.35 (M+H)+.
【１１４１】
実施例１４７
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１１４２】
【化４２２】
0006001771.tif 000434
表題化合物を、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体１００、２．０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］メチル｝フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体９４、１．０ｇ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．９００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.12 (s, 9H), 4.29 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10-8.18 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 12.82 (s, 1H); MS (m/z): 487.29 (M+H)+.
【１１４３】
実施例１４８
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１１４４】
【化４２３】
0006001771.tif 000435
表題化合物を、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルイソシアネート（中間体１０１、０．１９６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］メチル｝フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体９４、０．１５０ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．０９０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.12 (s, 9H), 4.29 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 8.19-8.23 (m, 3H), 12.76 (s, 1H); MS (m/z) : 471.32 (M+H)+.
【１１４５】
実施例１４９
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（３−フルオロ−４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）イソブチルアミド
【１１４６】
【化４２４】
0006001771.tif 000436
【１１４７】
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）イソブチルアミドの調製
【１１４８】
【化４２５】
0006001771.tif 000437
表題化合物を、３−フルオロ−４−ヨードベンゾイルイソシアネート（中間体１０２、１．０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−｛［（２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体９７、０．８００ｇ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．９００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.30 (s, 6H), 2.43-2.45 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 8.01-8.06 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 12.66 (m, 1H); MS (m/z) : 515.21 (M+H)+.
【１１４９】
ステップ２：Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（３−フルオロ−４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）イソブチルアミドの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）イソブチルアミド（０．０８０ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブタ−１−イン（０．０１９ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．１２１ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．００４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を用いて、実施例１１１に記載される手順に従って調製して、０．００９ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.31 (s, 9H), 2.39-2.42 (m, 1H), 4.29 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 4H), 8.37 (m, 1H), 13.0 (br s, 1H); MS (m/z): 469.31 (M+H)+.
【１１５０】
実施例１５０
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（２−シクロプロピルエチニル）−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）イソブチルアミド
【１１５１】
【化４２６】
0006001771.tif 000438
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）イソブチルアミド（実施例１４９のステップ１、０．０８０ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、エチニルシクロプロパン（０．０１９ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．１２１ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．００４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を用いて、実施例１１１に記載される手順に従って調製して、０．００９ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.79-0.92 (m, 2H), 1.011 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.63 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 4H), 8.37 (m, 1H); MS (m/z): 453.24  (M+H)+.
【１１５２】
実施例１５１
Ｎ−（４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−（４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１１５３】
【化４２７】
0006001771.tif 000439
ＤＭＦ中のピロリジン（pyrolidine）（０．０６０ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）の冷溶液に、ＮａＨ（０．０３４ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応生成物を１時間撹拌した。ＤＭＦ中のＮ−（３−（３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−クロロベンジル）ピバルアミド（中間体１０３、０．２００ｇ、０．４１９）の溶液を０℃で加え、５〜１０℃で２〜３時間撹拌し続けた。反応生成物を氷中でクエンチし、ｐＨを６〜７に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させる塩基性アルミナカラムクロマトグラフィで精製して、０．０２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.23 (s, 9H), 1.79 (br s, 4H), 2.53 (br s, 4H), 3.66 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.08 (m, 1H), 7.26-7.54 (m, 5H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H); MS (m/z): 468.51 (M+H)+.
【１１５４】
実施例１５２
Ｎ−（３−（３−（４−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−クロロベンジル）ピバルアミド
【１１５５】
【化４２８】
0006001771.tif 000440
ＴＨＦ中の２，２，２−トリフルオロエタノール（2,2,2-trifloro ethanol）（０．０４２ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．０１７ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を１０℃で加え、室温で１時間撹拌し続けた。ＴＨＦ中のＮ−（３−（３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−クロロベンジル）ピバルアミド（中間体１０３、０．１００ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液およびＴＢＡＩ（０．００４ｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。反応生成物を２〜３時間還流させた。反応生成物を氷中でクエンチし、ｐＨを６〜７に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．０６０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.12 (s, 9H), 4.11-4.17 (m, 2H), 4.28 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.28 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.18 (t, 1H); MS (m/z): 497.31 (M+H)+.
【１１５６】
実施例１５３
Ｎ−（４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−（４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１１５７】
【化４２９】
0006001771.tif 000441
表題化合物を、４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾイルイソシアネート（中間体１０４、０．１９６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］メチル｝フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体９４、０．１５０ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．０９０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.06 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 3.25 (m, 1H), 4.27 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-8.04 (m, 2H), 8.10-8.17 (m, 3H), 12.73 (s, 1H); MS (m/z) : 495.39 (M+H)+.
【１１５８】
実施例１５４
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１１５９】
【化４３０】
0006001771.tif 000442
表題化合物を、５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（中間体１０６、０．３００ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（０．１３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０ｍＬ）、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．１４０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.13 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 4.29 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.70 (br d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H),  12.56 (s, 1H); MS (m/z) : 433.38 (M+H)+.
【１１６０】
実施例１５５〜実施例１６３を、下記の表に記載される対応する中間体、ＴＥＡおよびＴＨＦを用いて、実施例１０８に記載の手順に従って調製した。
【１１６１】
【表８−１】
0006001771.tif 000443
【１１６２】
【表８−２】
0006001771.tif 000444
【１１６３】
【表８−３】
0006001771.tif 000445
【１１６４】
実施例１６４〜実施例１７１を、下記の表に記載される対応する中間体、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、ＴＢＡＦおよびＤＭＳＯを用いて、実施例１１１に記載の手順に従って調製した。
【１１６５】
【表９−１】
0006001771.tif 000446
【１１６６】
【表９−２】
0006001771.tif 000447
【１１６７】
【表９−３】
0006001771.tif 000448
【１１６８】
実施例１７２を、下記の表に記載される対応する中間体、ＮａＨおよびＤＭＦを用いて、中間体４１に記載される手順に従って調製した。
【１１６９】
【表１０】
0006001771.tif 000449
【１１７０】
実施例１７３および実施例１７４を、下記の表に記載される対応する中間体、ＴＦＡおよびＤＣＭを用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製した。
【１１７１】
【表１１】
0006001771.tif 000450
【１１７２】
実施例１７５を、実施例１１５、ＤＡＳＴおよびＴＨＦを用いて、実施例１３４のステップ２に記載される手順に従って調製した。
【１１７３】
【表１２】
0006001771.tif 000451
【１１７４】
実施例１７６〜実施例１７９を、下記の表に記載される対応する使用した中間体、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）および脱水トルエンを用いて、中間体２６のステップ６に記載される手順に従って調製した。
【１１７５】
【表１３−１】
0006001771.tif 000452
【１１７６】
【表１３−２】
0006001771.tif 000453
【１１７７】
実施例１８０
Ｎ−（（６−シクロプロピル−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピバルアミド
【１１７８】
【化４３１】
0006001771.tif 000454
【１１７９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６−シクロプロピル−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルカルバメートの調製
【１１８０】
【化４３２】
0006001771.tif 000455
エタノール（１０ｍＬ）中の６−シクロプロピル−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（０．１１０ｇ）の溶液およびＢＯＣ無水物（０．１５０ｇ）、ＴＥＡ（１．０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を、Ｐａｒｒ装置において、３５〜４０ｐｓｉの圧力下、水素雰囲気下で、４〜５時間撹拌した。反応生成物を濾過し、得られた濾液を濃縮して、０．１００ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.93-0.98 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 2.09 (m, 1H), 4.12 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H); MS (m/z) : 476.13 (M+H)+.
【１１８１】
ステップ２：Ｎ−（（６−シクロプロピル−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピバルアミドの調製
ＥｔＯＣ：ＨＣｌ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−シクロプロピル−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルカルバメート（０．１００ｇ）の溶液を、室温で６時間撹拌した。過剰な溶媒を除去し、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）および塩化ピバロイル（０．０４５ｇ）を窒素雰囲気下で反応混合物に加えた。反応生成物を室温で４時間撹拌した。過剰な溶媒を真空下で除去し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡＣで抽出し、濃縮して、０．０２０ｇの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.98 (m, 4H), 1.12 (s, 9H), 2.73 (m, 1H), 4.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.13 (t, 1H), 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 12.75 (s, 1H); MS (m/z) : 460.30 (M+H)+
【１１８２】
実施例１８１
Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（２−シクロプロピルエチニル）−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド
【１１８３】
【化４３３】
0006001771.tif 000456
【１１８４】
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（２−シクロプロピルエチニル）−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【１１８５】
【化４３４】
0006001771.tif 000457
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（中間体１２６、１．１００ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、エチニルシクロプロパン（０．１２７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１．１０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０３６ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を用いて、実施例１１１に記載される手順に従って調製して、０．４００ｇの所望の表題生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 0.95 (m, 4H), 1.56 (m, 1H), 4.44 (br s, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (m, 3H), 10.12 (br s, 1H); MS (m/z): 479.11 (M+H)+.
【１１８６】
ステップ２：５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２−（４−（２−シクロプロピルエチニル）−２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オンの調製
【１１８７】
【化４３５】
0006001771.tif 000458
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（２−シクロプロピルエチニル）−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．３００ｇ）、ＫＯＨ（０．３００ｇ）、水（２．０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を用いて、中間体１０６のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．２００ｇの所望の生成物を得た。MS (m/z): 383.16 (M+H)+.
【１１８８】
ステップ３：Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（４−（２−シクロプロピルエチニル）−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドの調製
表題化合物を、５−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−２−（４−（２−シクロプロピルエチニル）−２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（０．０４０ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）およびＴＥＡ（２ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．０４０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 0.78 (m, 2H), 0.919 (m, 2H), 1.11 (br s, 9H), 1.56 (m, 1H), 4.28 (br d, 2H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.56 (br s, 3H), 8.16 (s, 1H), 12.46 (s, 1H); MS (m/z): 467.22 (M+H)+.
【１１８９】
実施例１８２
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
【１１９０】
【化４３６】
0006001771.tif 000459
ＤＣＭ：アセトニトリル：水（０．２ｍｌ：０．２ｍＬ：０．３ｍＬ）の混合物中のＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体１４４、０．０７５ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．０５０ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（０．００１ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加え、反応生成物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後反応生成物をセライト床で濾過し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた生成物を１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させる中性アルミナカラムクロマトグラフィで精製して、０．０２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.30 (s, 9H), 4.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.55-7.71 (m, 4H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 12.71 (s, 1H). MS (m/z): 489.04 (M+H)+.
【１１９１】
実施例１８３
６−（ジフルオロメチル）−５−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ニコチノニトリル
【１１９２】
【化４３７】
0006001771.tif 000460
表題化合物を、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチノイルイソシアネート（中間体１４５、０．９００ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンカルボキシレート（中間体５３、１．０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１０ｍＬ）、ＤＣＭ（４０ｍＬ）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って調製して、０．３５０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.45-7.56 (t, J = 53.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.77 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 13.01 (s, 1H); MS (m/z): 382.15 (M+H)+.
【１１９３】
実施例１８４
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）シクロブタンカルボキサミド
【１１９４】
【化４３８】
0006001771.tif 000461
表題化合物を、３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（中間体６３、０．１００ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０ｍＬ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、シクロブタンカルボニルクロライド（０．０４１ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．０２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 2.05 (m, 6H), 3.08 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 8.17 (m, 3H), 12.69 (s, 1H); MS (m/z): 451.07 (M+H)+.
【１１９５】
実施例１８５
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）シクロペンタンカルボキサミド
【１１９６】
【化４３９】
0006001771.tif 000462
表題化合物を、３−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（中間体６３、０．１００ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０ｍＬ）、ＴＢＴＵ（０．２６１ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）、シクロペンタンカルボン酸（０．０６１ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１７に記載される手順に従って調製して、０．０２５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.50-1.76 (m, 8H), 2.62 (s, 1H), 4.30 (d, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.85 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.40 (m, 1H), 12.69 (s, 1H); MS (m/z): 465.08 (M+H)+.
【１１９７】
実施例１８６
Ｎ−（（６−（ジフルオロメチル）−５−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピバルアミド
【１１９８】
【化４４０】
0006001771.tif 000463
【１１９９】
ステップ１：３−（５−（アミノメチル）−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【１２００】
【化４４１】
0006001771.tif 000464
表題化合物を、エタノール（２０ｍＬ）中の６−（ジフルオロメチル）−５−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ニコチノニトリル（実施例１８３、０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（触媒量）、ＴＥＡ（０．０４０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１６に記載される手順に従って調製して、０．５０ｇの所望の生成物を得た。
【１２０１】
ステップ２：Ｎ−（（６−（ジフルオロメチル）−５−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピバルアミドの調製
表題化合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（０．０１８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０３８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．０１０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.18 (s, 9H), 4.38 (s, 2H), 7.24-7.63 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H); MS (m/z): 470.25 (M+H)+.
【１２０２】
実施例１８７
Ｎ−（（６−（ジフルオロメチル）−５−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）イソブチルアミド
【１２０３】
【化４４２】
0006001771.tif 000465
表題化合物を、３−（５−（アミノメチル）−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１８６のステップ１、０．５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、塩化イソブチリル（０．０１７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０４２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．０１５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.14-1.21 (m, 6H), 2.47 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 7.32-7.54 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.09 (br s, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.70 (s, 1H); MS (m/z): 456.14 (M+H)+.
【１２０４】
実施例１８８
Ｎ−（（６−（ジフルオロメチル）−５−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパン−２−スルホンアミド
【１２０５】
【化４４３】
0006001771.tif 000466
表題化合物を、３−（５−（アミノメチル）−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１８６のステップ１、０．７５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、イソプロピルスルホニルクロライド（０．０４２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０５９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．０１２ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.32 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 7.26-7.66 (m, 3H), 8.08-8.11 (m, 3H), 8.65 (s, 1H); MS (m/z): 492.08 (M+H)+.
【１２０６】
実施例１８９
Ｎ−（（６−（ジフルオロメチル）−５−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
【１２０７】
【化４４４】
0006001771.tif 000467
表題化合物を、３−（５−（アミノメチル）−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１８６のステップ１、０．７５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボニルクロライド（０．０３５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０５９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を用いて、実施例１０８に記載される手順に従って調製して、０．０２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.89-2.29 (m, 7H), 4.45 (s, 2H), 7.31-7.52 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H); MS (m/z): 468.26 (M+H)+.
【１２０８】
実施例１９０
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【１２０９】
【化４４５】
0006001771.tif 000468
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−ヨードフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（中間体１４６、０．３００ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、エチニルシクロプロパン（０．０５６ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．４４４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０１６ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を用いて、実施例１１１に記載される手順に従って調製して、０．０２０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.75 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.06 (m, 1H), 12-13 (br s, 1H). MS (m/z): 461.12 (M+H)+.
【１２１０】
実施例１９１
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
【１２１１】
【化４４６】
0006001771.tif 000469
【１２１２】
ステップ１：１−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−３−（４−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【１２１３】
【化４４７】
0006001771.tif 000470
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例１９０、０．１００ｇ）、ＬｉＯＨ（０．１００ｇ）、水（２．０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を用いて、中間体１０６のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．０５０ｇの所望の生成物を得た。MS (m/z): 365.83 (M+H)+.
【１２１４】
ステップ２：Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドの調製
表題化合物を、１−（５−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−３−（４−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０８０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（０．０４０ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（０．１５１ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０ｍＬ）を用いて、実施例１０７に記載される手順に従って調製して、０．０１０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.75 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 1.10 (s, 6H), 1.51 (m, 1H), 3.34 (m 2H), 4.31 (br s, 2H), 4.85 (m, 1H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77-7.83 (m , 3H), 8.11 (br s, 1H), 12.56 (s, 1H); MS (m/z): 465.07 (M+H)+.
【１２１５】
実施例１９２
３−フルオロ−Ｎ−（（６−（ジフルオロメチル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【１２１６】
【化４４８】
0006001771.tif 000471
【１２１７】
ステップ１：Ｎ−（（６−（ジフルオロメチル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドの調製
【１２１８】
【化４４９】
0006001771.tif 000472
表題化合物を、３−（５−（アミノメチル）−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１８６のステップ１、０．１３０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（０．０６０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（０．２２４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０ｍＬ）を用いて、実施例１０７に記載される手順に従って調製して、０．０７０ｇの所望の生成物を得た。MS (m/z): 486.22 (M+H)+.
【１２１９】
ステップ２：３−フルオロ−Ｎ−（（６−（ジフルオロメチル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの調製
表題化合物を、Ｎ−（（６−（ジフルオロメチル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド（０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＡＳＴ（０．０６０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を用いて、実施例１３４のステップ２に記載される手順に従って調製して、０．００５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.80 (br s, 6H), 4.22 (br s, 1H), 4.38-4.42 (m, 3H), 7.41-7.66 (m, 3H), 7.95 (br s, 1H), 8.08-8.11 (m, 2H), 8.61 (s, 1H); MS (m/z): 488.23 (M+H)+.
【１２２０】
薬理活性
ｍＰＧＥＳ−１阻害剤をスクリーニングするためのインビトロプロトコール：
ｍＰＧＥＳ−１（ミクロソーム性プロスタグランジンＥシンターゼ−１）は、エンドペルオキシド基質ＰＧＨ２（プロスタグランジンＨ２）を変換して、グルタチオン（ＧＳＨ）の存在下での異性化によってＰＧＥ２（プロスタグランジンＥ２）を生成するミクロソーム酵素である。ｍＰＧＥＳ−１阻害剤を、抗ＰＧＥ２抗体に基づく検出法を用いて、ｍＰＧＥＳ−１存在下でＰＧＨ２からのＰＧＥ２の形成を阻害するそれらの能力を評価することにより、スクリーニングした。組換えヒトｍＰＧＥＳ−１をＣＨＯ細胞内での発現によって自家作製した（Ouellet M et al. (2002), Protein Expression and Purification 26: 489 - 495）。４０〜６０μｇ／ｍＬのタンパク質濃度の未精製ミクロソーム画分を用いてアッセイに着手した。試験化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製して、２０ｍＭの原液を得て、次にそれを０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液および２ｍＭ  ＥＤＴＡを含有するアッセイ緩衝液を用いて希釈した。反応におけるＤＭＳＯの最終濃度は０．５％（ｖ／ｖ）であった。ネガティブコントロールは酵素以外の全てのアッセイ試薬からなっていた。ポジティブコントロールは、あらゆる阻害剤の非存在下における酵素反応からなっていた。試験化合物を、２．５ｍＭ  ＧＳＨおよびｍＰＧＥＳ−１酵素を含有するアッセイ緩衝液中で１０分間インキュベートし、次にＰＧＨ２を１５μＭの濃度で１分間加えた。塩化第一スズ（１１ｍｇ／ｍｌ）を添加して反応を停止させ、ＨＴＲＦキット（ＣｉｓＢｉｏ）によってＰＧＥ２レベルを測定した（Masse F et al. (2005), Journal of Biomolecular Screening 10(6) 599 - 605; Goedken RE et al. (2008), Journal of Biomolecular Screening 13 (7): 619 - 625）。
【１２２１】
ｍＰＧＥＳ−１酵素活性の阻害を、ポジティブコントロールにおいて起こった反応の百分率を用いて測定した。濃度反応曲線を、最大酵素反応の阻害率を用いてプロットした。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用い、非線形回帰分析によって、濃度反応曲線から算出した。
【１２２２】
調製した化合物を上記のアッセイ手順を用いて試験し、得られた結果を表１に示す。１．０μＭ、３．０μＭまたは１０．０μＭの濃度での阻害率を、選択された実施例のＩＣ５０（ｎＭ）項目と共に表に示す。調製した化合物を上記のアッセイ手順を用いて試験したところ、２００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満または最も好ましくは２０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することがわかった。
【１２２３】
本化合物のうちのいくつかのＩＣ５０（ｎＭ）値を表１に示す。表１において、「Ａ」は５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を指し、「Ｂ」は５０．０１〜１００．０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を指し、「Ｃ」は１００ｎＭ超のＩＣ５０値を指す。
【１２２４】
【表１４−１】
0006001771.tif 000473
【１２２５】
【表１４−２】
0006001771.tif 000474
【１２２６】
【表１４−３】
0006001771.tif 000475
【１２２７】
【表１４−４】
0006001771.tif 000476
【１２２８】
【表１４−５】
0006001771.tif 000477
【１２２９】
【表１４−６】
0006001771.tif 000478
【１２３０】
【表１４−７】
0006001771.tif 000479
【１２３１】
Ａ５４９細胞に基づくアッセイを用いたｍＰＧＥＳ−１阻害剤のスクリーニング
Ａ５４９細胞株におけるｍＰＧＥＳ−１酵素の阻害を、ＩＬ−１βによって誘導されるＰＧＥ２放出の阻害としてモニターした。Ａ５４９細胞を、１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液を含有するＤＭＥＭ培地中、３７℃、５％ＣＯ２において、維持した。細胞を、実験日に約４０，０００細胞／ウェルが得られるように、アッセイの２４時間前に、９６ウェルプレート内の、１％ペニシリン−ストレプトマイシンおよび２％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭに播種した。総体積２００μＬの中でアッセイを行った。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して２ｍＭの原液を調製し、次に単純ＤＭＥＭを用いて希釈した。反応におけるＤＭＳＯの最終濃度は０．５５％（ｖ／ｖ）であった。細胞を試験化合物で３０分間処理し、次にＩＬ−１βを１０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で１６〜２０時間加えた。次に、プレートを４℃、１０００ｒｐｍで１０分間遠心した。上清を集め、９６ウェルハーフエリアＢｌａｃｋｗｅｌｌ  ＥＩＡ／ＲＩＡプレートにＣｉｓＢｉｏ  ＨＴＲＦキットから供給されるＰＧＥ２−Ｄ２および抗ＰＧＥ２クリプテート複合体を添加することにより分析した。アッセイプレートを４〜５℃で一晩インキュベートし、その後、Ａｒｔｅｍｉｓ（Ｋ−１０１）（日本）ＨＴＲＦプレートリーダーで読み出し、ＰＧＥ２レベルを検量線から推定して算出した。
【１２３２】
濃度反応曲線を、試験拮抗薬の非存在下で得られた最大反応の割合としてプロットした。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて、非線形回帰分析により、濃度反応曲線から算出した。