(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）増量剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、及びマトリックス形成材料からなる群から選択される少なくとも１種の薬学的に許容される不活性な成分と、
（ｉｉ）９−［２−［ビス［（ピバロイルオキシ）−メトキシ］ホスフィニル］メトキシ］エチル］アデニン（ＡＤ）及びビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーからなるアモルファス固溶体と、
を含む医薬組成物を製造する方法であって、
前記医薬組成物は固体剤形であり、
前記医薬組成物が温度４０℃かつ相対湿度（ＲＨ）７５％に３ヶ月間保持されるときに、ＡＤが分解して生じる組成物に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、ＡＤの当初の量に対して０．７５重量％以下であり、
前記生物学的利用能がより低い不純物は９−［２−（ピバロイルオキシ）−メトキシホスフィニル］メトキシ］エチル］アデニンであり、
該方法は、
（ｉ）ＡＤとビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーとを液体有機溶媒中に溶解し、液体有機溶媒を蒸発させることによって、前記アモルファス固溶体を調製するステップと、
（ｉｉ）得られたアモルファス固溶体を前記少なくとも１種の薬学的に許容される不活性な成分と乾燥混合させるステップと、
を含み、
前記液体有機溶媒は、揮発性ケトン、揮発性ハロカーボン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、
方法。
【請求項２】
前記液体有機溶媒は揮発性ケトンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記揮発性ケトンはアセトンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記医薬組成物が温度４０℃かつＲＨ７５％に１ヶ月間保持されるときに、ＡＤが分解して生じる組成物に含有される、前記生物学的利用能がより低い不純物の量は、ＡＤの当初の量に対して０．５重量％以下である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記医薬組成物が温度４０℃かつＲＨ７５％に２ヶ月間保持されるときに、ＡＤが分解して生じる組成物に含有される、前記生物学的利用能がより低い不純物の量は、ＡＤの当初の量に対して０．６重量％以下である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１種の薬学的に許容される不活性な成分は、無水ラクトース、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記固体剤形は錠剤、カプセル剤又は散剤である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
調製直後に前記医薬組成物中に存在する、前記生物学的利用能がより低い不純物の量は、ＡＤの当初の量に対して０．１５重量％以下である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＡＤの当初の量は１０ｍｇである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記医薬組成物は、ウイルス感染症又は腫瘍の治療のための医薬組成物である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
[0001]本出願は、２０１０年１２月１０日出願の米国特許仮出願第６１／４２１，８７３号についての利益を主張するものである。その出願の開示内容は、ここで参照されることにより本明細書に組み込まれる。
【発明の背景】
【０００２】
[0002]本発明の背景についての以下の記載は、専ら本発明の理解を助けるために提供されるものであり、本発明に対する先行技術であること又は本発明に対する先行技術が記載されていることを認めるものではない。
【０００３】
[0003]ヌクレオチドアナログ及びそれらのプロドラッグは広く研究されており、強力な抗ウイルス剤及び抗腫瘍剤として文献に記載されている。特に、ホスホネートヌクレオチドアナログ及びそれらの経口活性プロドラッグを含む、ヌクレオチド又はヌクレオシドのアナログの多様な種類、形態、使用、組成物、合成・分析方法、薬物送達及び他の特性は、ここ５０年間にわたり、複数の科学的な論文及び特許において開示されている。特許としては、例えば以下の米国特許が挙げられる。Ｅｒｉｏｎらに対する第７，８１６，３４５号（２０１０年１０月１９日）；Ｂｅｃｋｅｒらに対する第７，８０３，７８８号（２０１０年９月２８日）；Ｆｕｒｍａｎらに対する第７，７５２，８００号（２００９年８月１１日）；Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒらに対する第７，４３９，３５０号（２００８年１０月２１日）；Ｂｅｃｋｅｒらに対する第７，３９０，７９１号（２００８年６月２４日）；Ｅｒｉｏｎらに対する第７，３５１，３９９号（２００８年４月１日）；Ｒｅｄｄｙらに対する第７，２１４，６６８号（２００７年５月８日）；Ｃｈｏｉらに対する第７，１５７，４４８号（２００７年１月２日）；Ｂａｌｚａｒｉｎｉらに対する第７，１１５，５９２号（２００６年１０月３日）；Ｅｒｉｏｎらに対する第６，９４６，１１５号（２００５年９月２０日）；Ｄｅｒｒｉｅｎらに対する第６，７２７，０５９号（２００４年４月２７日）；Ｈｏｌｙらに対する第６，６５３，２９６号（２００３年１１月２５日）；Ｄａｈｌらに対する第６，６３５，２７８号（２００３年１０月２１日）；Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚらに対する第６，４６５，６４９号（２００２年１０月１５日）；Ａｒｉｍｉｌｌｉらに対する第６，４５１，３４０号（２００２年９月１７日）；Ｃｉｈｌａｒに対する第６，４３２，６３１号（２００２年８月１３日）；Ｅｒｉｏｎらに対する第６，３１２，６６２号（２００１年１１月６日）；Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒらに対する第６，２２５，４６０号（２００１年５月１日）；Ａｒｉｍｉｌｌｉらに対する第６，０６９，２４９号（２０００年５月３０日）；Ｆｒｅｅｍａｎに対する第６，０６０，４６３号（２０００年５月９日）；Ｈｏｌｙらに対する第６，０５７，３０５号（２０００年５月２日）；Ａｒｉｍｉｌｌｉらに対する第６，０４３，２３０号（２０００年３月２８日）；Ｔａｋａｓｈｉｍａらに対する第６，０３７，３３５号（２０００年３月１４日）；Ａｒｉｍｉｌｌｉらに対する第５，９７７，０８９号（１９９９年１１月２日）；Ｈｏｌｙらに対する第５，９７７，０６１号（１９９９年１１月２日）；Ｍｕｎｇｅｒ，Ｊｒ．らに対する第５，９３５，９４６号（１９９９年８月１０日）；Ａｒｉｍｉｌｌｉらに対する第５，９２２，６９５号（１９９９年７月１３日）；Ａｒｉｍｉｌｌｉらに対する第５，８８６，１７９号（１９９９年３月２３日）；Ｒｅｉｓｔらに対する第５，８７７，１６６号（１９９９年３月２日）；Ｋｉｍらに対する第５，８３７，８７１号（１９９８年１１月１７日）；Ｃａｓａｒａらに対する第５，８１７，６４７号（１９９８年１０月６日）；Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒらに対する第５，７９８，３４０号（１９９８年８月２５日）；Ｓｔａｒｒｅｔｔ，Ｊｒ．らに対する第５，７９２，７５６号（１９９８年８月１１日）；Ｙｕａｎに対する第５，７６３，４２４号（１９９８年６月９日）；Ａｌｅｘａｎｄｅｒらに対する第５，７５６，４８６号（１９９８年５月２６日）；Ａｒｉｍｉｌｌｉらに対する第５，７１７，０９５号（１９９８年２月１０日）；Ｋｉｍらに対する第５，６９３，７９８号（１９９７年１２月２日）；Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒらに対する第５，６８６，６２９号（１９９７年１１月１１日）；Ｓｔａｒｒｅｔｔ，Ｊｒ．らに対する第５，６６３，１５９号（１９９７年９月２日）；Ａｌｅｘａｎｄｅｒらに対する第５，６５９，０２３号（１９９７年８月１９日）；Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒらに対する第５，６５６，７４５号（１９９７年８月１２日）；Ｗｅｂｂ，ＩＩらに対する第５，６５０，５１０号（１９９７年７月２２日）；Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒらに対する第５，５１４，７９８号（１９９６年５月７日）；Ｖｅｍｉｓｈｅｔｔｉらに対する第５，４７６，９３８号（１９９５年１２月１９日）；Ｂｏｒｃｈｅｒｄｉｎｇらに対する第５，４７０，８５７号（１９９５年１１月２８日）；Ｂｏｄｏｒに対する第５，４１３，９９６号（１９９５年５月９日）；Ｙｕらに対する第５，３０２，５８５号（１９９４年４月１２日）；Ｈｏｌｙらに対する第５，１４２，０５１号（１９９２年８月２５日）；Ａｌｅｘａｎｄｅｒらに対する第５，１３０，４２７号（１９９２年７月１４日）；Ｂａｉｌｅｙらに対する第５，０５５，４５８号（１９９１年１０月８日）；Ｆａｒｑｕｈａｒに対する第４，９６８，７８８号（１９９０年１１月６日）；Ｊｕｇｅらに対する第４，９５２，７４０号（１９９０年８月２８日）；Ｆａｒｑｕｈａｒに対する第４，８１６，５７０号（１９８９年３月２８日）；Ａｓｈｔｏｎらに対する第４，８１６，４４７号（１９８９年３月２８日）；Ｈｏｌｙらに対する第４，８０８，７１６号（１９８９年２月２８日）；Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑらに対する第４，７２４，２３３号（１９８８年２月９日）；ＭａｃＣｏｓｓらに対する第４，６７０，４２４号（１９８７年６月２日）；Ｈｏｌｙらに対する第４，６５９，８２５号（１９８７年４月２１日）；Ｈｏｌｙらに対する第４，６０５，６５８号（１９８６年８月１２日）；Ｐｒｉｓｂｅらに対する第４，５９０，２６９号（１９８６年５月２０日）；Ｏｇｉｌｖｉｅに対する第４，３４７，３６０号（１９８２年８月３１日）；Ｓｃｈａｅｆｆｅｒに対する第４，２８７，１８８号（１９８１年９月１日）；Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑらに対する第４，２３０，７０８号（１９８０年１０月２８日）；及びＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎらに対する第３，９２９，８４０号（１９７５年１２月３０日）。上記特許は、ヌクレオチドアナログに関連した科学的な論文、総説、発表等の多くの異なる参考文献のリストも含む。こうした科学的な論文は、上記特許と共に、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０００４】
[0004]疑いないことに、広範なスペクトルのＤＮＡウイルス及びＲＮＡウイルスに対するそれらのアナログの抗ウイルス活性に関して、それらの文献にある既知のヌクレオチドアナログの最も重要なクラスの１つは、ホスホネートヌクレオチドアナログのクラス、特に、ホスフィニル−メトキシ−エチル−アデニン（すなわち、ＰＭＥＡ又はアデホビル）及びホスフィニル−メトキシ−プロピル−アデニン（すなわち、ＰＭＰＡ又はテノホビル）等のメトキシ−ホスホネートヌクレオチドアナログのクラスである。しかし、それらの化合物は、リン原子の負電荷に起因して極性が高くなっており、胃腸管の親油性膜及び多様な組織の細胞に効率良く浸透することができないため、経口で有効となり得ない。この問題に対処するために、数名の研究者は、エーテル、エステル、炭酸塩、アミド又は他の種類の生理学的に加水分解性の結合を介してそれらの化合物に付加された生物学的に可逆性の基を使用し、それにより、前記保護基は、細胞膜を最初に通り抜け、次いで、元の有効な薬物を標的細胞に再導入するために生理学的な条件下で脱離することができるので最初の実在物の極性をマスキングして前記化合物を経口で有効にする、前記化合物のプロドラッグ又は中間体を報告している。
【０００５】
[0005]例えば、ＰＭＥＡ及びＰＭＰＡの特定のプロドラッグジエステル、例えば、９−［２−［ビス［（ピバロイルオキシ）−メトキシ］ホスフィニル］メトキシ］エチル］アデニン（すなわち、ビス（ＰＯＭ）ＰＭＥＡ又はアデホビルジピボキシル）、９−［（Ｒ）−２−［［ビス［［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メトキシ］ホスフィニル］−メトキシ］プロピル］アデニン（すなわち、ビス（ＰＯＣ）ＰＭＰＡ又はテノホビルジソプロキシル）等は、それらの元の化合物と比較して著しく高い経口生物学的利用能を示すことが報告されている。実際、Ｓｔａｒｒｅｔｔ，Ｊｒ．らは、米国特許第５，６６３，１５９号において、アデホビルの（対応する絶対的な静脈内での生物学的利用能と比較した）相対的な経口生物学的利用能がわずか７．８以下であるのに対して、アデホビルのジエステル化されたプロドラッグであるアデホビルジピボキシルの利用能は２倍を超える、すなわち１７．０となることが認められたことを報告している。同様に、テノホビルのジエステル化されたプロドラッグ形態であるテノホビルジソプロキシルは、元の薬物であるテノホビルよりも有意に経口で生物学的に利用可能である。他方では、アデホビル及びテノホビルの双方のモノエステル（すなわち、それぞれモノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡ及びモノ（ＰＯＣ）ＰＭＰＡ）は、それらの元の非誘導体化化合物と比較しても経口生物学的利用能が有意により低いことが見出されている。実際、米国特許第５，６６３，１５９号には、アデホビルのモノエステルの相対的な経口生物学的利用能がわずか６．５であり、これは、元の化合物アデホビルの利用能（７．８）及び（もちろん）そのジエステルであるアデホビルジピボキシルの利用能（１７．０）よりも低いことが開示されている。
【０００６】
[0006]しかし、このプロドラッグのアプローチの定常的で比較的重大な欠点は、合成、製造及び、プロドラッグ自身によって又は医薬製品の製剤中でのいずれかで保存される、保存の間にプロドラッグのエステル結合を加水分解する傾向があり、それによってプロドラッグの保護マスキング基を失い、結果的に、顕著に低下された経口活性を示す、調製されたプロドラッグの顕著な不安定性となっている。この欠点に対処するために、こうしたプロドラッグの合成及び製造の間の不純物レベルを低下させて、調製されたプロドラッグ及びそれらの医薬組成物の保存安定性を向上させるために、こうしたプロドラッグの多様な型の結晶形態を導入するための試みがなされてきた。
【０００７】
[0007]Ａｒｉｍｉｌｌｉらは、米国特許第６，４５１，３４０号において、発明者によれば、同一の薬物の従来の形態（例えばアモルファス形態）よりも製造容易で安定である、医薬組成物中のアデホビルジピボキシルの結晶形態を開示している。それらのアデホビルジピボキシル結晶の通常の組成物を他の不活性な成分と共に使用して、第６，４５１，３４０号特許の譲受人であるＧｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．は、Ｎ０２１４４９のＮＤＡ出願番号を有するヘプセラ（ＨＥＰＳＥＲＡ）（登録商標）（アデホビルジピボキシル）錠剤、１０ｍｇについてＮＤＡの承認を得ている。ヘプセラ（登録商標）錠剤が６０℃の温度かつ７５％の相対湿度（「ＲＨ」）で保存されたとき、最初にそれぞれのヘプセラ（登録商標）錠剤中に存在した生物学的により利用可能なジエステルであるアデホビルジピボキシルの元の１０ｍｇの量に対して５日間で約３．１％ｗ／ｗの経口生物学的利用能がより低いモノエステルであるモノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡが形成された。さらに、ＮＤＡ＃Ｎ０２１４４９の製品が４０℃かつ７５％ＲＨで保存されたときには、１、２及び３ヶ月でそれぞれ約１．９４％、２．１６％及び２．６１％ｗ／ｗの生物学的利用能がより低いモノエステルが形成された。
【０００８】
[0008]Ｄａｈｌらは、ヘプセラ（登録商標）錠剤の製造業者であるＧｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された米国特許第６，６３５，２７８号において、結晶性のアデホビルジピボキシルを含み、場合によってはＬ−カルニチン−Ｌ−タルトレートも含有する錠剤組成物へのアルカリ添加剤、例えば炭酸マグネシウム又は炭酸カルシウム等の添加を開示している。それらの組成物を６０℃かつ３０％ＲＨで６〜８日間保存した後に、生物学的利用能がより低いモノエステルが２．８％〜４．４％の範囲に及ぶ重量百分率で形成された。さらに、調製された錠剤のパッケージング中に含まれる乾燥剤の量に依存して、６０℃かつ７５％ＲＨでの１週間の保存後、試験された好ましい錠剤組成物において９６．６％〜９７．３％ｗ／ｗのアデホビルジピボキシルが残された（すなわち、２．７％〜３．４％ｗ／ｗの分解）のに対して、４０℃かつ７５％ＲＨでの３ヶ月間の保存後、大部分の好ましい組成物において９７．６％及び９７．８％ｗ／ｗの薬物が残された（すなわち、２．２％及び２．４％ｗ／ｗの分解）。
【０００９】
[0009]さらに、Ｍｕｎｇｅｒ，Ｊｒ．らは、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．にさらに譲渡された米国特許第５，９３５，９４６号において、テノホビルジソプロキシルの一部及びフマル酸の一部をそれぞれ含むテノホビルジソプロキシルフマル酸塩複合体で結晶ができている、ジエステルであるビス（ＰＯＣ）ＰＭＰＡ（又はテノホビルジソプロキシル）の結晶形態を開示している。開示されている結晶は、元のジエステルプロドラッグであるテノホビルジソプロキシルと比較して安定性を高めることだけではなく、もう１種の結晶性の塩、すなわちテノホビルジソプロキシルクエン酸塩と比較しても安定性を高めることが主張されている。６０℃かつ７５％ＲＨでの３日間の材料の保存後、生物学的利用能がより低いモノエステルであるモノ（ＰＯＣ）−ＰＭＰＡは、テノホビルジソプロキシルのフマル酸塩及びクエン酸塩の結晶からそれぞれ３．１％及び５８．９％の重量百分率で形成された。他方、４０℃かつ７５％ＲＨでの材料の保存は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩材料から、１及び２ヶ月でそれぞれ１．９％及び２．９％の生物学的利用能がより低いモノエステルが形成される結果となったのに対して、テノホビルジソプロキシルクエン酸塩材料からは、１及び２ヶ月でそれぞれ７．１％及び２２．４％ｗ／ｗのモノエステルが形成された。それらの結晶性材料の調製中（それらの材料の調製直後）に１％の望ましくない生物学的利用能がより低いモノエステルがすでに形成されていたことが報告されていることにも言及しなければならない。
【００１０】
[0010]プロドラッグアプローチのもう１つの可能性のある不利な点は、水性環境に曝露されたときの調製されたプロドラッグ、すなわち、胃液又は腸液中に懸濁若しくは溶解された、又は分子状態で血液中に吸収されたプロドラッグの比較的高い分解速度及び化学的不安定性でもあり得る。プロドラッグの合成及び／又はプロドラッグ若しくはこうしたプロドラッグを含有する最終製品の製造若しくは保存に依存して、水性環境におけるそれらの特定の又は分子の分散液は、それらのエステル結合の加水分解から結果として生じる可能性が最も高いであろう容認できないほど急速な薬物不安定化速度を示すこともあり、それによって高レベルのこうしたプロドラッグの経口不活性な分解産物又は他の不純物をおそらくもたらす。実際に、本出願中に挙げられている発明者によって行われた近年の研究に基づき、市販の商標製品であるヘプセラ（登録商標）中に含有されるアデホビルジピボキシルの結晶形態は、ヘプセラ（登録商標）１０ｍｇ錠剤が３７℃に保持された２５０ミリリットルの精製水中に溶解されて６０ｒｐｍで１時間攪拌されたときに、経口生物学的利用能が有意により低いそのモノエステル型の１１．６重量％ほどまでもｉｎ  ｓｉｔｕ（その場）で加水分解することが見出された。これまでのところ、こうしたプロドラッグのこの種のｉｎ  ｓｉｔｕでの水溶液分解に対処するために意味のある試みはなされていない。
【００１１】
[0011]以上より、経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの既存の方法、形態及び組成物から得られる製品は次のようなものではない：（ｉ）望ましくなく、経口生物学的利用能がより低い不純物の含有量がわずかな製品、（ｉｉ）単独で、組み合わせで、又は最終製品として保存されるかどうかにかかわらず、高い保存安定性を示す製品、及び（ｉｉｉ）水性環境中に懸濁又は溶解されている間のｉｎ  ｓｉｔｕでの分解の減少を示す製品。前述の通り、こうした経口活性ヌクレオチドアナログのプロドラッグの利用可能な／開示されている過去及び現在の形態及び組成物は、これまでの最高のパフォーマンスのものであっても、４０℃かつ７５％ＲＨでの３ヶ月間の保存後に分解して生じる経口生物学的利用能が有意により低い不純物の量は２．２％ｗ／ｗを超えるようである。実際、こうしたアナログプロドラッグが不安定化する可能性が明らかであることから、有望な経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグが、安定化技術の不十分さによるそれらの製造及び保存不安定性のために臨床試験から却下された例があった可能性は高い。
【００１２】
[0012]上述のことは、経口活性ヌクレオチドアナログ及び経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの組成物を形成する未だ対処されていない必要性が存在することを示しており、該組成物は、それらの保存中の、経口生物学的利用能がより低い不純物への分解の量が現在の形態及び組成物と比較して有意に減少されることによって高い安定性を示すだけではなく、それらの製造直後に生じるこうした望ましくない不純物の初期量が有意により少なくなり、さらに、水性環境（例えば、血液、消化管液）中に懸濁又は溶解されるときに、経口生物学的利用能がより低い不純物へのｉｎ  ｓｉｔｕでの分解が最小限になる。
【発明の概要】
【００１３】
[0013]本発明は、経口活性ヌクレオチドアナログ及び経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの高度に安定な形態、組成物及び医薬製品であって、多様な温度及び湿度の条件での極めて優れた保存安定性及びｉｎ  ｓｉｔｕでの水溶液分解に対する極めて高い抵抗性を有しており、経口生物学的利用能がより低い不純物への分解量は、そのような経口活性ヌクレオチドアナログ及び経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの既存の形態、組成物及び医薬製品と比較して有意に減少される、形態、組成物及び医薬製品を提供する。
【００１４】
[0014]したがって、本発明は、経口で生物学的に利用可能な経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを分解に対して安定化する薬学的に許容される不活性なポリマーと、を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる組成物であって、ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる組成物に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、（ａ）組成物が２５℃の温度かつ６０％ＲＨに１ヶ月間保持されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して０．８重量％以下、（ｂ）組成物が２５℃の温度かつ６０％ＲＨに１２ヶ月間保持されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１．２重量％以下、（ｃ）組成物が２５℃の温度かつ６０％ＲＨに２４ヶ月間保持されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１．５重量％以下、（ｄ）組成物が４０℃の温度かつ７５％の相対湿度で３ヶ月間保持されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して２．０重量％以下、（ｅ）組成物が４０℃の温度かつ７５％ＲＨに２ヶ月間保持されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１．７５重量％以下、（ｆ）組成物が４０℃の温度かつ７５％ＲＨに１ヶ月間保持されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１．５重量％以下、及び／又は（ｇ）組成物が６０℃の温度かつ７５％ＲＨに５日間保持されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して２．５重量％以下であり、生物学的利用能がより低い不純物は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグよりも少なくとも１０％低い経口生物学的利用能を有する、組成物を提供する。
【００１５】
[0015]本発明は、経口で生物学的に利用可能な経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを分解に対して安定化する薬学的に許容される不活性なポリマーと、を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる組成物であって、１０ｍｇの経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを含有する単位用量の該組成物が、３７℃に保持された精製水中に溶解されるときに、前記経口活性ヌクレオチドアナログ又は前記経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる溶液に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、（ａ）前記単位用量の組成物が、マグネティックスターラーにより６０ｒｐｍで１時間攪拌されて２５０ミリリットルの前記精製水中に溶解されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１０．５重量％以下、（ｂ）前記単位用量の組成物が、マグネティックスターラーにより６０ｒｐｍで３０分間攪拌されて２５０ミリリットルの前記精製水中に溶解されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して６．５重量％以下、（ｃ）前記単位用量の組成物が、溶解パドルにより５０ｒｐｍで２時間攪拌されて５００ミリリットルの前記精製水中に溶解されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して６．４重量％以下、（ｄ）前記単位用量の組成物が、溶解パドルにより５０ｒｐｍで１時間攪拌されて５００ミリリットルの前記精製水中に溶解されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して４．２重量％以下、及び／又は（ｅ）前記単位用量の組成物が、溶解パドルにより５０ｒｐｍで３０分間攪拌されて５００ミリリットルの前記精製水中に溶解されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して３．０重量％以下であり、生物学的利用能がより低い不純物は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグよりも少なくとも１０％低い経口生物学的利用能を有する、組成物を提供する。
【００１６】
[0016]本発明はまた、上記組成物の製造方法、並びに経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの安定な形態及び組成物を含む高度に安定な医薬製剤を提供する。経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの例としては、アデホビルジピボキシル（「ＡＤ」）（これは、メトキシホスホネートヌクレオチドアナログであるアデホビルの経口で生物学的に利用可能なジエステルプロドラッグである。）が挙げられる。
【００１７】
[0017]本発明の実施形態は、経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグ（例えばＡＤ）の、高度に安定な形態（例えばアモルファス形態）及び組成物（例えばポリマー固溶体）を含む。
【００１８】
[0018]他の実施形態は、ＡＤの高度に安定なアモルファス形態、及びＡＤとポリマー（例えばコポビドン）との固溶体を含む。ここで、固溶体は、特定の好ましい有機溶媒（例えばアセトン）を用いてＡＤ及びポリマーを溶解し、次いで、溶媒を迅速に蒸発させてＡＤ／ポリマー固溶体の安定な組成物を得ることによって調製されたものである。
【００１９】
[0019]他の実施形態は、安定なアモルファス形態及び／又はＡＤ組成物（例えば、ＡＤ／ポリマー固溶体）と、少なくとも１種の薬学的に許容される不活性な成分と、を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる、ＡＤの安定な医薬製剤、組成物及び／又は製品を含む。
【００２０】
[0020]他の実施形態は、経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグ（例えばＡＤ）の安定な中間組成物を含む。該組成物は、例えば、アモルファスＡＤ及び単位用量の形態のＡＤ製剤（例えば、約０．１％〜９９．９％ｗ／ｗのＡＤと約０．１％〜９９．９％ｗ／ｗのポリマーとを含む（典型的には、約２〜９８％ｗ／ｗのＡＤと約９８〜２％ｗ／ｗのポリマーとを含む）錠剤又はカプセル剤）を含む多様な形態のＡＤを含有する。
【００２１】
[0021]他の実施形態は、経口活性ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグ（例えばＡＤ）の溶液をポリマー（例えばコポビドン）と接触させることによって、又はヌクレオチドアナログプロドラッグとポリマーとの溶液を調製することによって得られる製品を含む。
【００２２】
[0022]他の実施形態は、経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグ（例えばＡＤ）の上述の高度に安定な医薬製品、製剤、組成物、形態及び溶液を製造する方法を含む。
【００２３】
[0023]本発明のさらなる実施形態は、経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグ（例えばＡＤ）の安定な製品、組成物又は形態であって、哺乳動物（例えば患者）に経口投与されたときに特定の疾患に対する治療効果をもたらすか又は促進する製品、組成物又は形態で、哺乳動物を治療することを含む。
【００２４】
[0024]本発明のさらなる実施形態は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグ（例えばＡＤ）の高度に安定な医薬製品を含有するパッケージであって、該パッケージには、含有されている製品は極めて高い薬物純度及び薬物の不安定化又は分解に対する抵抗性を有しており、製品の有効期間中、それらの薬物成分が分解して生じる生物学的利用能がより低い不純物の量は１．５％ｗ／ｗ以下、好ましくは１．０％ｗ／ｗ以下であること、及びそのような高い純度及び不安定化に対する抵抗性は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの該パッケージ化医薬製品について想定される最善の治療様式（最適な安全性及び有効性を含む。）を実現するために望ましいことを患者及び医療従事者に知らせる印刷物が添付されている、パッケージを提供する。
【００２５】
[0025]本発明のさらなる実施形態は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグ（例えばＡＤ）の高度に安定な医薬製品を含有するパッケージであって、該パッケージには、含有されている製品は水性環境（例えば、血液、消化管液）におけるｉｎ  ｓｉｔｕでの薬物分解に対する極めて高い抵抗性を有しており、該製品が水性環境中に溶解又は吸収されるときに製品の薬物成分が分解して生じる生物学的利用能がより低い不純物の量は最小限であること、及びｉｎ  ｓｉｔｕでの水溶液分解に対するそのような極めて高い抵抗性は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの該パッケージ化医薬製品について想定される最善の治療様式（最適な安全性及び有効性を含む。）を実現するために望ましいことを患者及び医療従事者に知らせる印刷物が添付されている、パッケージを提供する。
【発明の詳細な説明】
【００２６】
[0026]一実施形態において、本発明は、経口で生物学的に利用可能な経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを分解に対して安定化する薬学的に許容される不活性なポリマーと、を含む組成物であって、ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる組成物に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、（ａ）組成物が２５℃の温度かつ６０％ＲＨに１ヶ月間保持されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して０．８重量％以下、（ｂ）組成物が２５℃の温度かつ６０％ＲＨに１２ヶ月間保持されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１．２重量％以下、（ｃ）組成物が２５℃の温度かつ６０％ＲＨに２４ヶ月間保持されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１．５重量％以下、（ｄ）組成物が４０℃の温度かつ７５％ＲＨに３ヶ月間保持されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して２．０重量％以下、（ｅ）組成物が４０℃の温度かつ７５％ＲＨに２ヶ月間保持されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１．７５重量％以下、（ｆ）組成物が４０℃の温度かつ７５％ＲＨに１ヶ月間保持されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１．５重量％以下、及び／又は（ｇ）組成物が６０℃の温度かつ７５％ＲＨに５日間保持されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して２．５重量％以下であり、生物学的利用能がより低い不純物は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログよりも少なくとも１０％低い経口生物学的利用能を有する、組成物を提供する。
【００２７】
[0027]他の実施形態において、本発明は、経口で生物学的に利用可能な経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを分解に対して安定化する薬学的に許容される不活性なポリマーと、を含む組成物であって、１０ｍｇの経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを含有する単位用量の該組成物が、３７℃に保持された精製水中に溶解されるときに、前記経口活性ヌクレオチドアナログ又は前記経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる溶液に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、（ａ）前記単位用量の組成物が、マグネティックスターラーにより６０ｒｐｍで１時間攪拌されて２５０ミリリットルの前記精製水中に溶解されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１０．５重量％以下、（ｂ）前記単位用量の組成物が、マグネティックスターラーにより６０ｒｐｍで３０分間攪拌されて２５０ミリリットルの前記精製水中に溶解されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して６．５重量％以下、（ｃ）前記単位用量の組成物が、溶解パドルにより５０ｒｐｍで２時間攪拌されて５００ミリリットルの前記精製水中に溶解されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して６．４重量％以下、（ｄ）前記単位用量の組成物が、溶解パドルにより５０ｒｐｍで１時間攪拌されて５００ミリリットルの前記精製水中に溶解されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して４．２重量％以下、及び／又は（ｅ）前記単位用量の組成物が、溶解パドルにより５０ｒｐｍで３０分間攪拌されて５００ミリリットルの前記精製水中に溶解されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して３．０重量％以下であり、生物学的利用能がより低い不純物は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログよりも少なくとも１０％低い経口生物学的利用能を有する、組成物を提供する。
【００２８】
[0028]本発明において、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグは、同一量の化合物が同一患者に静脈内投与された場合に体内に吸収される化合物（すなわち、該ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグ）の総量の９％超に相当する総量で、経口投与の場合に体内に吸収される化合物である。同一用量の化合物が患者に経口投与及び静脈内投与された後に吸収された化合物の総量のそのようなパーセント比率は、化合物の相対経口生物学的利用能としても知られる。
【００２９】
[0029]本発明の実施形態において、経口活性ヌクレオチドアナログ薬若しくは経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグ、又は一般に医薬品化合物の「生物学的利用能」及び／又は「経口生物学的利用能」という用語は、薬物血中濃度−時間曲線下面積（「ＡＵＣ」）と、対応するヌクレオチドアナログ薬若しくはヌクレオチドアナログプロドラッグ、又は一般に医薬品化合物の経口で投与された用量との比率を意味する。
【００３０】
[0030]本発明の実施形態において、「生物学的利用能がより低い不純物」及び／又は「経口生物学的利用能がより低い不純物」は、それに対応する経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグのものよりも少なくとも１０％、１２％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％低い経口生物学的利用能を有する。
【００３１】
[0031]本発明において、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの分解は、それによって経口活性が失われるあらゆる機序、例えば、少なくとも１個の保護基又はマスキング基の損失、加水分解、結晶化、不安定なアモルファス形態への変化、結晶学的変換を受けること、異なる程度の溶媒和又は水和の溶媒和物又は水和物の形成、酸化、還元、架橋、異性化、転化、環化、開環等を含み得る。
【００３２】
[0032]本発明の実施形態において、組成物は、好適なあらゆるヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグ、例えば抗ウイルス剤又は抗腫瘍剤を含み得る。特定の一実施形態において、ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグは抗ウイルス剤である。
【００３３】
[0033]一実施形態において、本発明の組成物のヌクレオチドアナログプロドラッグは、ホスホネートヌクレオチドアナログプロドラッグである。こうしたプロドラッグの例としては、９−［２−［ビス［（ピバロイルオキシ）−メトキシ］ホスフィニル］メトキシ］エチル］アデニン（アデホビルのビス（ＰＯＭ）ＰＭＥＡジエステル）及び９−［（Ｒ）−２−［ビス［（イソプロポキシカルボニル）オキシメトキシ］−ホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（テノホビルのビス（ＰＯＣ）ＰＭＰＡジエステル）等が挙げられる。
【００３４】
[0034]上記実施形態において、経口生物学的利用能がより低い不純物は、９−［２−（ピバロイルオキシ）−メトキシホスフィニル］メトキシ］エチル］アデニン、９−［（Ｒ）−２−［（イソプロポキシカルボニル）−オキシ］メトキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン、アデホビル、テノホビル又はそれらの任意の組み合わせである。
【００３５】
[0035]本発明において、ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグは結晶形態又はアモルファス形態、特にアモルファス形態であり得る。
【００３６】
[0036]本発明において、組成物は、製造中、保存中、及び／又は水性環境中に懸濁又は溶解されているときに、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを分解に対して安定化する少なくとも１種の薬学的に許容される不活性なポリマーを含む。
【００３７】
[0037]一実施形態において、組成物は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと薬学的に許容される不活性なポリマーとのアモルファス固溶体を含む。例えば、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと薬学的に許容される不活性なポリマーとのアモルファス固溶体は、アデホビルジピボキシル又はテノホビルジソプロキシルとコポビドンとの分子分散系である。アモルファス固溶体は、ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと薬学的に許容される不活性なポリマーとを液体有機溶媒中に溶解して、有機溶媒を蒸発させることによって調製できる。一実施形態において、液体有機溶媒は、揮発性アルコール、揮発性ケトン、揮発性ハロカーボン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。有機溶媒の例としては、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、ジクロロエタン等が挙げられる。
【００３８】
[0038]一実施形態において、経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグはアデホビルジピボキシルであり、液体有機溶媒はアセトンである。
【００３９】
[0039]一実施形態において、薬学的に許容される不活性なポリマーはコポビドン（これは、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーである。）である。
【００４０】
[0040]いずれの実施形態においても、組成物は少なくとも１種の薬学的に許容される不活性な成分をさらに含み得る。例えば、薬学的に許容される不活性な成分は、増量剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤及びマトリックス形成材料からなる群から選択される。
【００４１】
[0041]一実施形態において、少なくとも１種の薬学的に許容される不活性な成分は、無水ラクトース、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される。
【００４２】
[0042]本発明において、組成物は固体剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤）である。
【００４３】
[0043]一実施形態において、本発明は、経口で生物学的に利用可能な経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを分解に対して安定化する薬学的に許容される不活性なポリマーと、を含む組成物であって、該組成物が２５℃の温度かつ６０％ＲＨに１ヶ月間保持されるときに、ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる組成物に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して０．８重量％以下、好ましくは０．６重量％以下、より好ましくは０．４重量％以下、さらにより好ましくは０．２重量％以下である、組成物を提供する。
【００４４】
[0044]他の実施形態において、本発明は、経口で生物学的に利用可能な経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを分解に対して安定化する薬学的に許容される不活性なポリマーと、を含む組成物であって、該組成物が２５℃の温度かつ６０％ＲＨに１２ヶ月間保持されるときに、ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる組成物に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１．２重量％以下、好ましくは１．０重量％以下、より好ましくは０．８重量％以下、さらにより好ましくは０．６重量％以下である、組成物を提供する。
【００４５】
[0045]他の実施形態において、本発明は、経口で生物学的に利用可能な経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを分解に対して安定化する薬学的に許容される不活性なポリマーと、を含む組成物であって、該組成物が２５℃の温度かつ６０％ＲＨに２４ヶ月間保持されるときに、ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる組成物に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１．５重量％以下、好ましくは１．２重量％以下、より好ましくは１．０重量％以下、さらにより好ましくは０．８重量％以下である、組成物を提供する。
【００４６】
[0046]さらに別の実施形態において、本発明は、経口で生物学的に利用可能な経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを分解に対して安定化する薬学的に許容される不活性なポリマーと、を含む組成物であって、該組成物が４０℃の温度かつ７５％ＲＨに３ヶ月間保持されるときに、ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる組成物に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して２．０重量％以下、好ましくは１．５重量％以下、より好ましくは１．０重量％以下、さらにより好ましくは０．７５重量％以下である、組成物を提供する。
【００４７】
[0047]さらなる一実施形態において、本発明は、経口で生物学的に利用可能な経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを分解に対して安定化する薬学的に許容される不活性なポリマーと、を含む組成物であって、該組成物が４０℃の温度かつ７５％ＲＨに２ヶ月間保持されるときに、ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる組成物に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１．７５重量％以下、好ましくは１．５重量％以下、より好ましくは１．０重量％以下、さらにより好ましくは０．６重量％以下である、組成物を提供する。
【００４８】
[0048]さらなる一実施形態において、本発明は、経口で生物学的に利用可能な経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを分解に対して安定化する薬学的に許容される不活性なポリマーと、を含む組成物であって、該組成物が４０℃の温度かつ７５％ＲＨに１ヶ月間保持されるときに、ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる組成物に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１．５重量％以下、好ましくは１．０重量％以下、より好ましくは０．７５重量％以下、さらにより好ましくは０．５重量％以下である、組成物を提供する。
【００４９】
[0049]さらなる一実施形態において、本発明は、経口で生物学的に利用可能な経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを分解に対して安定化する薬学的に許容される不活性なポリマーと、を含む組成物であって、該組成物が６０℃の温度かつ７５％ＲＨに５日間保持されるときに、ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる組成物に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して２．５重量％以下、好ましくは２．０重量％以下、より好ましくは１．５重量％以下、最も好ましくは１．０重量％以下、さらに最も好ましくは０．７重量％以下である、組成物を提供する。
【００５０】
[0050]他の実施形態において、本発明は、経口で生物学的に利用可能な経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと、前記ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグを分解に対して安定化する薬学的に許容される不活性なポリマーと、を含む組成物であって、１０ｍｇの前記ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグを含有する単位用量の該組成物が、３７℃に保持された２５０ミリリットルの精製水中に、マグネティックスターラーにより６０ｒｐｍで１時間攪拌されて溶解されるときに、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる溶液に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１０．５重量％以下、好ましくは８．５重量％以下、より好ましくは６．０重量％以下、さらにより好ましくは４．０重量％以下である、組成物を提供する。
【００５１】
[0051]さらに別の実施形態において、本発明は、経口で生物学的に利用可能な経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと、前記ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグを分解に対して安定化する薬学的に許容される不活性なポリマーと、を含む組成物であって、１０ｍｇの前記ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグを含有する単位用量の該組成物が、３７℃に保持された２５０ミリリットルの精製水中に、マグネティックスターラーにより６０ｒｐｍで３０分間攪拌されて溶解されるときに、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる溶液に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して６．５重量％以下、好ましくは５．５重量％以下、より好ましくは４．３重量％以下、さらにより好ましくは３．０重量％以下である、組成物を提供する。
【００５２】
[0052]さらなる一実施形態において、本発明は、経口で生物学的に利用可能な経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと、前記ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグを分解に対して安定化する薬学的に許容される不活性なポリマーと、を含む組成物であって、１０ｍｇの前記ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグを含有する単位用量の該組成物が、３７℃に保持された５００ミリリットルの精製水中に、溶解パドルにより５０ｒｐｍで２時間攪拌されて溶解されるときに、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる溶液に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して６．４重量％以下、好ましくは５．６重量％以下、より好ましくは４．８重量％以下、さらにより好ましくは４．１重量％以下である、組成物を提供する。
【００５３】
[0053]さらなる一実施形態において、本発明は、経口で生物学的に利用可能な経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと、前記ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグを分解に対して安定化する薬学的に許容される不活性なポリマーと、を含む組成物であって、１０ｍｇの前記ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグを含有する単位用量の該組成物が、３７℃に保持された５００ミリリットルの精製水中に、溶解パドルにより５０ｒｐｍで１時間攪拌されて溶解されるときに、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる溶液に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して４．２重量％以下、好ましくは３．６重量％以下、より好ましくは３．０重量％以下、さらにより好ましくは２．５重量％以下である、組成物を提供する。
【００５４】
[0054]さらなる一実施形態において、本発明は、経口で生物学的に利用可能な経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと、前記ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグを分解に対して安定化する薬学的に許容される不活性なポリマーと、を含む組成物であって、１０ｍｇの前記ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグを含有する単位用量の該組成物が、３７℃に保持された５００ミリリットルの精製水中に、溶解パドルにより５０ｒｐｍで３０分間攪拌されて溶解されるときに、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる溶液に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して３．０重量％以下、好ましくは２．５重量％以下、より好ましくは２．０重量％以下、さらにより好ましくは１．５重量％以下である、組成物を提供する。
【００５５】
[0055]本発明は、上記実施形態のいずれかによる組成物を含有する容器／クロージャーパッケージシステムであって、該システムには、そのような組成物の経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグは高い純度及び不安定化に対する抵抗性を有するように製剤化されており、容器／クロージャーパッケージシステム中に含有される組成物の有効期間中、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる組成物に含有される、経口生物学的利用能がより低い不純物の量は、１．５重量％以下、好ましくは１．２重量％以下、より好ましくは１．０重量％以下であることを患者又は医療従事者に知らせる印刷物が添付されている、システムをさらに提供する。
【００５６】
[0056]一実施形態において、本発明は、容器／クロージャーパッケージシステムであって、上記組成物と、該組成物の経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグは高い純度及び水溶液分解に対する極めて高い抵抗性を有するように製剤化されており、容器／クロージャーパッケージシステム中に含有される該組成物の有効期間中、消化管液に溶解されるとき及び／又は体内のその標的細胞に到達する前に血液中に吸収されるときに、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる経口生物学的利用能がより低い不純物の量は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１０．０重量％以下、好ましくは５．０重量％以下、より好ましくは２．０重量％以下であることを患者又は医療従事者に知らせる印刷物と、含むシステムを提供する。
【００５７】
[0057]一実施形態において、容器／クロージャーパッケージシステムは、組成物中に含有される経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの高い純度及び極めて高い水溶液分解を含む分解に対する抵抗性が、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの該組成物について想定される最大の治療効果及び最善の治療様式の実現に必要であることを患者又は医療従事者にさらに知らせる印刷物を含む。
【００５８】
[0058]一実施形態において、本発明の容器／クロージャーパッケージシステムは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの組成物の高い純度及び極めて高い水溶液分解を含む分解に対する抵抗性が、該組成物について想定される最適な安全性及び有効性のレベルの実現に必要であることを患者又は医療従事者にさらに知らせる印刷物を含む。
【００５９】
[0059]本発明は、上記実施形態のいずれかによる組成物を含有する容器／クロージャーパッケージシステムであって、該システムには、そのような組成物中の経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグはｉｎ  ｓｉｔｕでの水溶液分解に対する極めて高い抵抗性を有するように製剤化されており、容器／クロージャーパッケージシステム中に含有されている該組成物から消化管液に溶解して血液中に吸収されるときに、該ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる経口生物学的利用能がより低い不純物の量は最小限であることを患者又は医療従事者に知らせる印刷物が添付されている、システムを提供する。
【００６０】
[0060]容器／クロージャーパッケージシステムに添付されている印刷物は、パッケージされた組成物中に含有される経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの高い純度、保存中の不安定化に対する抵抗性、及び／又はｉｎ  ｓｉｔｕでの水溶液分解に対する極めて高い抵抗性が、前記ヌクレオチドアナログ又は前記ヌクレオチドアナログプロドラッグの組成物について想定される最大の治療効果及び最善の治療様式の実現に必要であることを患者又は医療従事者に知らせることもできる。一実施形態において、容器／クロージャーパッケージシステムに添付されている印刷物は、ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグの、含有されている組成物の高い純度、保存中の不安定化に対する抵抗性、及び／又はｉｎ  ｓｉｔｕでの水溶液分解に対する極めて高い抵抗性が、組成物について想定される最適な安全性及び有効性のレベルの実現に必要であることを患者又は医療従事者に知らせる。
【００６１】
[0061]本発明は、上述の経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと、薬学的に許容される不活性なポリマーと、有機溶媒と、を含む溶液であって、ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグは、生物学的利用能がより低い不純物を溶液中で形成する分解に対して安定である、溶液をさらに提供する。
【００６２】
[0062]一実施形態において、本発明は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと、薬学的に許容される不活性なポリマーと、液体有機溶媒と、を含む溶液であって、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグは、生物学的利用能がより低い不純物を溶液中で形成する分解に対して安定であり、生物学的利用能がより低い不純物の経口生物学的利用能は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグよりも少なくとも１０％低い、溶液を提供する。
【００６３】
[0063]例えば、ホスホネートヌクレオチドアナログプロドラッグは、９−［２−［ビス［（ピバロイルオキシ）−メトキシ］ホスフィニル］メトキシ］エチル］アデニン（アデホビルのビス（ＰＯＭ）ＰＭＥＡジエステル）又は９−［（Ｒ）−２−［ビス［（イソプロポキシカルボニル）オキシメトキシ］−ホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（テノホビルのビス（ＰＯＣ）ＰＭＰＡジエステル）である。一実施形態において、経口生物学的利用能がより低い不純物としては、９−［２−（ピバロイルオキシ）−メトキシホスフィニル］メトキシ］エチル］アデニン、９−［（Ｒ）−２−［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］−メトキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン、アデホビル、及び／又はテノホビルが挙げられる。
【００６４】
[0064]一実施形態において、溶液中に存在するポリマーはコポビドン（これは、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーである。）である。
【００６５】
[0065]本発明において、溶液は、任意の好適な有機溶媒、例えば、１気圧の圧力で１００℃より低い沸点を有し、揮発性アルコール、揮発性ケトン、揮発性ハロカーボン及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、その有機溶媒中でヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグが安定である、揮発性有機溶媒、又は揮発性有機溶媒の混合物、を含み得る。一実施形態において、有機溶媒はアセトンである。
【００６６】
[0066]本発明において、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを含む組成物は、上記溶液から溶媒を、例えば１時間あたり溶媒の約３０％〜約５０％の割合又はより高い割合で迅速に蒸発させることによって調製できる。
【００６７】
[0067]本発明は、一実施形態において、上記溶液から溶媒を迅速に蒸発させることによって得られる乾燥塊を含む組成物であって、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグは乾燥塊中で安定である、組成物を提供する。一実施形態において、乾燥塊は、ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグとポリマーとの安定なアモルファス固溶体である。特定の一実施形態において、経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグとポリマーとのアモルファス固溶体は、アデホビルジピボキシル又はテノホビルジソプロキシルとコポビドンとの分子分散系である。
【００６８】
[0068]上述の乾燥塊を含む組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される不活性な成分をさらに含んでいてもよい。例えば、少なくとも１種の薬学的に許容される不活性な成分は、増量剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤及びマトリックス形成材料からなる群から選択される。したがって、例えば、少なくとも１種の薬学的に許容される不活性な成分は、無水ラクトース、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される。上述の乾燥塊を含む組成物は、いかなる固体剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤）であってもよい。
【００６９】
[0069]本発明は、上述の経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの安定化された形態又は組成物を製造する方法であって、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを、経口活性ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグの安定化された形態又は組成物が保存されるか、又は水性環境中に懸濁若しくは溶解されるときに、経口生物学的利用能がより低い不純物への分解に対して経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを安定化するポリマーと組み合わせるステップを含む方法をさらに提供する。
【００７０】
[0070]本発明は、上記容器／クロージャーパッケージシステムを製造する方法であって、保存中及び／又は水性環境中への溶解中、経口生物学的利用能がより低い不純物への分解に対して安定である経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを含有する組成物を用意するステップと、該組成物との組み合わせで印刷物を用意するステップと、を含む方法をさらに提供する。
【００７１】
[0071]本発明は、上述の経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの溶液を製造する方法であって、ヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグを揮発性有機溶媒と組み合わせるステップを含む方法をさらに提供する。
【００７２】
[0072]本発明は、経口活性ヌクレオチド又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグによって治療可能な疾患又は状態を治療する方法であって、上記組成物の有効量を患者に投与するステップを含む方法をさらに提供する。本発明は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグによって治療可能な疾患又は状態を治療する方法であって、上述の容器／クロージャーパッケージシステムから取り出されたヌクレオチドアナログ又はヌクレオチドアナログプロドラッグを含む組成物の有効量を患者に投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【実施例】
【００７３】
[0073]以下の実施例は本発明をさらに説明するものであるが、本発明の範囲を限定するものと解されるべきではない。
【００７４】
実施例１：
[0074]この実施例は、本発明の一実施形態による組成物を調製及び特徴付けする方法を示すものである。
【００７５】
[0075]経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグであるＡＤを、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーであるコポビドン（ポリプラスドン  Ｓ−６３０）と共にアセトン中に溶解した。次いで、この溶液をトレーに入れて、低温（わずか３５〜４０℃）かつ０気圧に近い圧力で作動している真空オーブン中で急速に乾燥させた。そのような真空乾燥の２〜３時間後に、結果として生じた乾燥フィルムをトレーから取り出して、微細な粉末に粉砕し、標準的な対流オーブン中、低温（３５〜４０℃以下）でさらに４〜６時間再乾燥させて、残留したアセトンをすべて除去した。
【００７６】
[0076]結果として生じた乾燥ＡＤ／ポリマー粉末はアモルファスであり、１１．６％ｗ／ｗの固溶体のＡＤ分子がコポビドンポリマー分子中に溶解されていた。いくつかの温度及び湿度の条件での保存後にＡＤ／ポリマー粉末について行われたＸ線回折試験により、この材料のディフラクトグラムにおいて回折２−シータピークが認められず、Ａｒｉｍｉｌｌｉらによって米国特許第６，４５１，３４０号において主張されている結晶ＡＤ形態のディフラクトグラムにおいても、特徴的な回折２−シータピークとして記載され示されているものと同様にそのようなピークが認められなかったので、調製されたＡＤ／ポリマー固溶体は実際にアモルファスであることが検証された。
【００７７】
[0077]アモルファスＡＤ／ポリマー粉末を、次いで、薬学的に許容される不活性な他の成分、例えば、賦形剤である無水ラクトース及び微結晶性セルロース、崩壊剤であるクロスポビドン、流動促進剤であるアモルファス二酸化ケイ素、並びに滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム等、と乾燥混合させて、錠剤約５０，０００個（ＳＰ−ロット＃ＰＤ００２３：１１）及び２００，０００ユニット（ＳＰ−ロット＃ＢＢ００３００２３）に相当する量で医薬製剤を調製した。それらの錠剤はそれぞれ１０ｍｇのＡＤを含有する。
【００７８】
実施例２：
[0078]この実施例は、実施例１で説明した本発明の一実施形態によって調製された組成物の保存安定性を示すものである。
【００７９】
[0079]実施例１で調製した双方のロットからの錠剤を、３グラムのトライソーブ（Ｔｒｉ−Ｓｏｒｂ）吸着剤キャニスターシステムと共に、３０錠で満たされる形状の６０ｃｃのＨＤＰＥプラスチックボトルに入れ、熱誘導性メンブレンシールを使用して封じて、ＨＤＰＥプラスチックキャップによって蓋をした。これらを、商標製品ヘプセラ（登録商標）１０ｍｇ錠剤（ロット＃ＴＧＬ０２４Ａ）の３０錠のボトルと一緒に、２つの加速型保存条件下、すなわち、４０℃かつ７５％相対湿度（「ＲＨ」）及び６０℃かつ７５％ＲＨで保存した。さらなるロットの商標ヘプセラ（登録商標）１０ｍｇ錠剤（ロット＃ＴＧＬ０１８Ａ）も、６０℃かつ７５％ＲＨのみで保存した。さらに、ＳＰ−ロット＃ＢＢ００３００２３も、調節された室温条件、すなわち２５℃かつ６０％ＲＨで保存した。試料を回収して、それらの不純物含有量、すなわち、各錠剤中に最初に含有されていたＡＤの量に関する％ｗ／ｗで測定される、生物学的利用能がより低いＡＤのモノエステルであるモノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡについて試験した。さらに、調節された室温条件で保存した１つのロットのヘプセラ（登録商標）１０ｍｇ錠剤（ロット＃ＴＤＪ０９４）の試料も、得られたすぐ後及びそれらの有効期限にそれらのモノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡ不純物含有量について試験した。
【００８０】
[0080]安定性保存試料のそのような分析のために、検証された、安定性を示すＨＰＬＣ法を使用した。
【００８１】
[0081]得られた加速型保存安定性の結果を表１及び２に示す。
【００８２】
【表１】
0005932829.tif 000002
【００８３】
【表２】
0005932829.tif 000003
【００８４】
[0082]表１及び２に記載のデータは、本発明が、プロドラッグＡＤのような経口活性ヌクレオチドアナログを含有する医薬製品を生じることを示しており、該製品は、加速型安定性条件で固体状態で保存されるときに、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．によって販売されるヘプセラ（登録商標）（アデホビルジピボキシル）錠剤、１０ｍｇ等のすでに市販されている製品と比較して、有意に高められた安定性を有する。上述のように、本発明の実施形態は、ＡＤの高度に安定な医薬製品の製造を可能にし、該製品は、３グラムのトライソーブ（ＴＲＩ−ＳＯＲＢ）（商標）吸着剤キャニスターシステムと共に、３０錠で満たされる形状の６０ｃｃのＨＤＰＥプラスチックボトルに入れ、熱誘導性メンブレンシールで封じて、ＨＤＰＥプラスチックキャップで蓋をしたときに、下記の安定性の少なくとも１つを示す。
（ａ）４０℃かつ７５％ＲＨで３ヶ月間保存されたときに、分解して生じる組成物に含有される経口生物学的利用能がより低いアデホビルのモノエステル（すなわちモノ−（ＰＯＭ）ＰＭＥＡ）の量は、初期製品の各単位用量中に最初に含有されていたＡＤの量に対して２．０％ｗ／ｗ以下、好ましくは１．５％ｗ／ｗ、より好ましくは１．０％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは０．７５％ｗ／ｗ以下である。
（ｂ）４０℃かつ７５％ＲＨで２ヶ月間保存されたときに、分解して生じる組成物に含有される経口生物学的利用能がより低いアデホビルのモノエステル（すなわちモノ−（ＰＯＭ）ＰＭＥＡ）の量は、初期製品の各単位用量中に最初に含有されていたＡＤの量に対して１．７５％ｗ／ｗ以下、好ましくは１．５％ｗ／ｗ、より好ましくは１．０％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは０．６％ｗ／ｗ以下である。
（ｃ）４０℃かつ７５％ＲＨで１ヶ月間保存されたときに、分解して生じる組成物に含有される経口生物学的利用能がより低いアデホビルのモノエステル（すなわちモノ（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ）の量は、初期製品の各単位用量中に最初に含有されていたＡＤの量に対して１．５％ｗ／ｗ以下、好ましくは１．０％ｗ／ｗ、より好ましくは０．７５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５％ｗ／ｗ以下である。
（ｄ）６０℃かつ７５％ＲＨで５日間保存されたときに、分解して生じる組成物に含有される経口生物学的利用能がより低いアデホビルのモノエステル（すなわちモノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡ）の量は、初期製品の各単位用量中に最初に含有されていたＡＤの量に対して２．５％ｗ／ｗ以下、好ましくは２．０％ｗ／ｗ、より好ましくは１．５％ｗ／ｗ、最も好ましくは１．０％ｗ／ｗ、さらに最も好ましくは０．７％ｗ／ｗ以下である。
【００８５】
[0083]上記データより、この発明の好ましい、ヌクレオチドアナログプロドラッグ（例えばＡＤ）の形態、組成物及び医薬製品の初期薬物純度は、文献に報告されている又は実際にすでに販売されているヌクレオチドアナログの他のあらゆる形態、組成物及び医薬製品のものよりも有意にかつ実質的に高いことも示される。例えば、上記表１及び２に示されているように、本発明の好ましい実施形態は、０．２％ｗ／ｗ以下の経口生物学的利用能がより低いアデホビルのモノエステルであるモノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡの初期の（時間０での）不純物レベルを示した。他方、上記表１及び２の安定性結果から、新たに製造されたヘプセラ（登録商標）錠剤中に存在するモノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡの初期の不純物レベルは１．０％ｗ／ｗ〜１．２％ｗ／ｗより低くないことが予想される。これは、米国特許第５，９３５，９４６号における、Ｍｕｎｇｅｒ，Ｊｒ．らの研究と一致しており、そこでは、最高で１．０％ｗ／ｗの経口生物学的利用能がより低いテノホビルのモノエステルであるモノ（ＰＯＣ）ＰＭＰＡが、もう１つの経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグであるテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の調製直後にすでに形成されていたことが報告されている。
【００８６】
[0084]上述の知見は、下記表３に記載の調節された室温条件で保存した試料から得られた結果とも一致している。
【００８７】
【表３】
0005932829.tif 000004
【００８８】
[0085]表３に示されているように、本発明は、プロドラッグＡＤ等の経口活性ヌクレオチドアナログを含有する医薬製品を生じ、該製品は、調節された室温安定性条件で保存されたときに、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．によって販売されるヘプセラ（登録商標）（アデホビルジピボキシル）錠剤、１０ｍｇ等のすでに市販されている製品と比較して、高められた安定性を有する。上述のように、本発明の実施形態は、高度に安定なＡＤを含有する医薬製品の製造を可能にし、該製品は、３グラムのトライソーブ（商標）吸着剤キャニスターシステムと共に、３０錠で満たされる形状の６０ｃｃのＨＤＰＥプラスチックボトルに入れ、熱誘導性メンブレンシールで封じて、ＨＤＰＥプラスチックキャップで蓋をしたときに、下記の安定性の少なくとも１つを示す。
（ａ）２５℃かつ６０％ＲＨで２４ヶ月間保存されたときに、該医薬製品が分解して生じる組成物に含有される経口生物学的利用能がより低いアデホビルのモノエステル（すなわちモノ−（ＰＯＭ）ＰＭＥＡ）の量は、初期製品の各単位用量中に最初に含有されていたＡＤの量に対して１．５％ｗ／ｗ以下、好ましくは１．２％ｗ／ｗ、より好ましくは１．０％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは０．８％ｗ／ｗ以下と予測される。
（ｂ）２５℃かつ６０％ＲＨで１２ヶ月間保存されたときに、該医薬製品が分解して生じる組成物に含有される経口生物学的利用能がより低いアデホビルのモノエステル（すなわちモノ−（ＰＯＭ）ＰＭＥＡ）の量は、初期製品の各単位用量中に最初に含有されていたＡＤの量に対して１．２％ｗ／ｗ以下、好ましくは１．０％ｗ／ｗ、より好ましくは０．８％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは０．６％ｗ／ｗ以下である。
【００８９】
[0086]さらに、表３にも示されているように、本発明の一実施形態に従って調製され、それらの製造の約１ヶ月後までに試験された、新たに製造されたＡＤの製品は、含有される生物学的利用能がより低いアデホビルのモノエステル（すなわちモノ−（ＰＯＭ）ＰＭＥＡ）の量が、初期製品の各単位用量中に最初に含有されていたＡＤの量に対して０．８％ｗ／ｗ以下、好ましくは０．６％ｗ／ｗ以下、より好ましくは０．４％ｗ／ｗ以下、さらにより好ましくは０．２％ｗ／ｗ以下である。
【００９０】
[0087]したがって、本発明の組成物の重要な利点は、該組成物が、最初にかつ実質的にその有効期間にわたって、含有されているプロドラッグの表示量に極めて近い量の、ヌクレオチドアナログの経口活性プロドラッグを含有することである。したがって、本発明の組成物の容器／クロージャーパッケージシステム中に新しい表示を含ませることが可能であり、それによって、患者及び医療従事者は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの組成物が極めて高い純度及び不安定化に対する抵抗性を有しており、該組成物の有効期間中、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる組成物に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、１．５％ｗ／ｗ以下、好ましくは１．２％以下、より好ましくは１．０％ｗ／ｗ以下、さらにより好ましくは０．８％ｗ／ｗ以下であること、及びそのような高い純度及び不安定化に対する抵抗性が、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの該パッケージ化医薬組成物について想定される最善の治療様式（最適な安全性及び有効性を含む。）の実現に必要であることを知らされる。
【００９１】
実施例３：
[0088]この実施例は、実施例１で説明した本発明の一実施形態によって調製された組成物の水性環境中への溶解中の薬物分解に対する抵抗性を示すものである。
【００９２】
[0089]それぞれ１０ｍｇのＡＤを含有し、実施例１に記載のように調製された、ＳＰ−ロット＃ＢＢ００３００２３の３個の錠剤、及びヘプセラ（登録商標）１０ｍｇ錠剤（ロット＃ＴＤＪ０９４）の３個の錠剤を、３７℃に保持された２５０ｍＬの精製水を含有する５００ｍＬのガラスビーカーにそれぞれ入れて、６０ｒｐｍで回転しているマグネティックスターラーで攪拌した。同様に、ＳＰ−ロット＃ＢＢ００３００２３の３個の１０ｍｇのＡＤ錠剤及びヘプセラ（登録商標）１０ｍｇ錠剤（ロット＃ＴＤＪ０９４）の３個の錠剤を、３７℃に保持された５００ｍＬの精製水を含有する１０００ｍＬのガラスの溶解ベッセルにそれぞれ入れて、５０ｒｐｍで動作している溶解パドルで攪拌した。溶解試料を回収して、それらの不純物、すなわち、生物学的利用能がより低いＡＤのモノエステルであるモノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡについて試験し、次いで、これから推定して、各錠剤中に最初に含有されていたＡＤの量（すなわち１０ｍｇのＡＤ）に対するモノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡの％ｗ／ｗを得た。
【００９３】
[0090]検証された、安定性を示すＨＰＬＣ法を使用して、上記で得た溶解試料を分析した。
【００９４】
[0091]得られた水溶液安定性結果を表４及び５に示す。
【００９５】
【表４】
0005932829.tif 000005
【００９６】
【表５】
0005932829.tif 000006
【００９７】
[0092]表４及び５に示されているように、本発明は、経口活性ヌクレオチドアナログ（例えばプロドラッグＡＤ）の医薬製品を提供するが、該医薬製品は、水性環境中に溶解されるときに、すでに市販されている製品（例えば、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．によって販売されているヘプセラ（登録商標）（アデホビルジピボキシル）錠剤，１０ｍｇ）と比較して、ＡＤのその生物学的利用能がより低いモノエステル不純物への水溶液分解に対する驚くほどより優れた抵抗性を示す。上述のように、本発明の実施形態は、高度に安定なＡＤの１０ｍｇ錠剤の製造を可能にし、該錠剤は、３７℃に保持された２５０ｍＬの精製水中に溶解されて６０ｒｐｍで攪拌されたときに、以下の溶解された組成物を形成することによって水溶液中での分解に対する極めて高い抵抗性を示す。
（ａ）１時間の溶解の後に、各錠剤中に最初に含有されていたＡＤの量に対して１０．５％ｗ／ｗ以下、好ましくは８．５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは６．０％ｗ／ｗ以下、さらにより好ましくは４．０％ｗ／ｗ以下の、経口生物学的利用能がより低いアデホビルのモノエステル
（ｂ）３０分の溶解の後に、各錠剤中に最初に含有されていたＡＤの量に対して６．５％ｗ／ｗ以下、好ましくは５．５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは４．３％ｗ／ｗ以下、さらにより好ましくは３．０％ｗ／ｗ以下の、経口生物学的利用能がより低いアデホビルのモノエステル
【００９８】
[0093]さらに、上述のように、本発明の実施形態は、高度に安定なＡＤの１０ｍｇ錠剤の製造を可能にし、該錠剤は、３７℃に保持された５００ｍＬの精製水中に、５０ｒｐｍのパドル速度で攪拌されて溶解されたときに、以下の溶解された組成物を形成することによって水溶液中での分解に対する極めて高い抵抗性を示す。
（ａ）２時間の溶解の後に、各錠剤中に最初に含有されていたＡＤの量に対して６．４％ｗ／ｗ以下、好ましくは５．６％ｗ／ｗ以下、より好ましくは４．８％ｗ／ｗ以下、さらにより好ましくは４．１％ｗ／ｗ以下の、経口生物学的利用能がより低いアデホビルのモノエステル
（ｂ）１時間の溶解の後に、各錠剤中に最初に含有されていたＡＤの量に対して４．２％ｗ／ｗ以下、好ましくは３．６％ｗ／ｗ以下、より好ましくは３．０％ｗ／ｗ以下、さらにより好ましくは２．５％ｗ／ｗ以下の、経口生物学的利用能がより低いアデホビルのモノエステル
（ｃ）３０分の溶解の後に、各錠剤中に最初に含有されていたＡＤの量に対して３．０％ｗ／ｗ以下、好ましくは２．５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは２．０％ｗ／ｗ以下、さらにより好ましくは１．５％ｗ／ｗ以下の経口生物学的利用能がより低いアデホビルのモノエステル
【００９９】
[0094]したがって、本発明の組成物のもう１つの重要で驚くべき利点は、該組成物が、水性環境（例えば、血液、消化管液）中に溶解されるときに、分解（例えば、ｉｎ  ｓｉｔｕでの分解）に対する極めて高い抵抗性を示し得ることである。それらの経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグ（例えばＡＤ）の水溶液分解に対する組成物のこうした抵抗性は、すでに存在している市販のＡＤの剤形の水溶液分解に対する同一の抵抗性よりも２〜４倍優れている。経口活性ヌクレオチドアナログ及びヌクレオチドアナログプロドラッグの水溶液分解に対する抵抗性のそのような大きな改良は、本発明に従って調製されるそのような化合物の新しい改良された市販の組成物をもたらし、これは、前記化合物の従来の形態、組成物又は既存の市販製品よりも効果的であるはずであるだけでなく、さらに、そのような経口活性ヌクレオチドアナログ及び経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの必要な治療用量レジメンの減少を可能にし、それによって、本発明の新しい改良された前記組成物の安全性プロファイルを高める。
【０１００】
[0095]さらに、以上に基づき、本発明の製品の容器／クロージャーパッケージシステム中に新しい表示を含ませることが可能であり、それによって、患者及び医療従事者は次のことを知らされる：（ａ）経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを含有する製品は、極めて高い純度、保存安定性及び／又は水性環境（例えば、血液、消化管液）におけるｉｎ  ｓｉｔｕでの分解に対する抵抗性を有すること；（ｂ）従来の製品と比較して、本発明の製品は、製造及び保存時、及び／又はその有効期間中、水性環境に溶解される際に、経口生物学的利用能がより低い不純物への分解が最小限であること；及び（ｃ）そのような高い純度、保存安定性及びｉｎ  ｓｉｔｕでの水溶液分解に対する抵抗性は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの該パッケージ化医薬製品の最善の治療様式（最適な安全性及び有効性を含む。）を実現するために望ましいこと。
【０１０１】
[0096]本明細書中で引用されている、刊行物、特許出願及び特許を含むすべての参考文献は、各参考文献が参照により組み込まれているものと個別かつ具体的に示され、本明細書中にその全体が記載されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１０２】
[0097]本発明を説明する文脈における（特に以下の特許請求の範囲の文脈における）「１つの（ａ、ａｎ）」及び「該（ｔｈｅ）」という用語並びに同様の語の対象の使用は、本明細書中に特に明記されていない限り又は文脈によって明らかに否定されていない限り、単数及び複数の双方をカバーするものとして解釈されるべきである。「含む」、「有する」、「挙げられる」、「含有する」という用語は、特に断らない限り、拡張可能な用語（「等が挙げられるが、これらに限定されない」ことを意味するもの）として解されるべきである。本明細書中の値の範囲についての記載は、本明細書中で特に断らない限り、範囲内の個々の値を個別に指す簡略な方法として意図されたものにすぎず、個々の値は、本明細書中に個別に記載されているものとして本明細書中に組み込まれている。本明細書中に記載のすべての方法は、本明細書中で特に断らない限り又は文脈上別異に解されない限り、任意の好適な順序で実施できる。本明細書中に記載のすべての例又は例示的な言葉（例えば「等」）は、特に断らない限り、本発明をより良く説明することを意図したものにすぎず、本発明の範囲について制限するものではない。本明細書中のいかなる言葉も、クレームされていない何らかの要素を本発明の実施に不可欠なものとして示すものと解されるべきはない。
【０１０３】
[0098]本発明の好ましい実施形態は、本発明を実施するための（発明者に知られている）ベストモードを含めて本明細書に記載されている。それらの好ましい実施形態の変形形態は、そのような記載から当業者に明らかになるであろう。発明者は、当業者が必要に応じてそのような変形形態を採用することを予想しており、本明細書中に詳細に説明されている以外の方法で本発明が実施されることを想定している。したがって、本発明は、法律の範囲内で、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載の主題のすべての変更形態及び均等形態を包含する。さらに、それらの可能なすべての変形形態における上記要素のいかなる組み合わせも、本明細書中で特に断らない限り又は文脈上別異に解されない限り本発明に包含される。