(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
持続放出経口錠剤であって、以下：
（ａ）４０重量％〜６５重量％の１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；及び
（ｂ）１重量％〜３０重量％のグリセリルベヘネート、及び
（ｃ）３０重量％〜５０重量％の第２リン酸カルシウム
を含み、ここで重量％は当該製剤の総乾燥重量に基づき、
１１００ｍｇから１３００ｍｇまでの範囲の１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の用量で、１又は複数の絶食した人間の患者に投与するとき、３μｇ／ｍＬから６μｇ／ｍＬまでの範囲のＣｍａｘ、４時間から７時間までの範囲のＴｍａｘ、及び３０μｇ・ｈｒ／ｍＬから７０μｇ・ｈｒ／ｍＬまでの範囲のＡＵＣにより特徴付けられるガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供する；及び／又は、
１１００ｍｇから１３００ｍｇまでの範囲の１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の用量で、１又は複数の食物を与えられた人間の患者に投与するとき、５μｇ／ｍＬから８μｇ／ｍＬまでの範囲のＣｍａｘ、６時間から１１時間までの範囲のＴｍａｘ、及び６０μｇ・ｈｒ／ｍＬから１１０μｇ・ｈｒ／ｍＬまでの範囲のＡＵＣにより特徴付けられるガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供する、錠剤。
【請求項２】
少なくとも１５キロポンドの硬さに圧縮される、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
３００ｍｇ〜７００ｍｇの範囲の量の１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸を含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
前記１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸が、結晶性形状である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項５】
希釈剤、滑剤、抗粘着剤、流動促進剤、界面活性剤、崩壊剤、及びそれらの組み合わせから選択される、１又は複数の医薬として許容される賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項６】
前記希釈剤が、第２リン酸カルシウム、及び微晶性セルロ−スから選択される、請求項５に記載の錠剤。
【請求項７】
６００ｍｇの１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸を含み、かつ、その投与量が、２つの前記タブレットを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項８】
コーティングを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項９】
１１００ｍｇから１３００ｍｇまでの範囲の１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の用量で、前記１又は複数の絶食した人間の患者に投与するとき、３μｇ／ｍＬから６μｇ／ｍＬまでの範囲のＣｍａｘ、４時間から７時間までの範囲のＴｍａｘ、及び３０μｇ・ｈｒ／ｍＬから７０μｇ・ｈｒ／ｍＬまでの範囲のＡＵＣにより特徴付けられるガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供する；及び
１１００ｍｇから１３００ｍｇまでの範囲の１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の用量で、前記１又は複数の食物を与えられた人間の患者に投与するとき、５μｇ／ｍＬから８μｇ／ｍＬまでの範囲のＣｍａｘ、６時間から１１時間までの範囲のＴｍａｘ、及び６０μｇ・ｈｒ／ｍＬから１１０μｇ・ｈｒ／ｍＬまでの範囲のＡＵＣにより特徴付けられるガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１０】
１１００ｍｇから１３００ｍｇまでの範囲の１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の用量で、前記絶食した人間の患者群に投与するとき、３μｇ／ｍＬから６μｇ／ｍＬまでの範囲の平均Ｃｍａｘ、４時間から７時間までの範囲の平均Ｔｍａｘ、及び３０μｇ・ｈｒ／ｍＬから７０μｇ・ｈｒ／ｍＬまでの範囲の平均ＡＵＣにより特徴付けられるガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供する；及び、
１１００ｍｇから１３００ｍｇまでの範囲の１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の用量で、前記食物を与えられた人間の患者群に投与するとき、５μｇ／ｍＬから８μｇ／ｍＬまでの範囲の平均Ｃｍａｘ、６時間から１１時間までの範囲の平均Ｔｍａｘ、及び６０μｇ・ｈｒ／ｍＬから１１０μｇ・ｈｒ／ｍＬまでの範囲の平均ＡＵＣにより特徴付けられるガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１１】
前記１又は複数の絶食した人間の患者は、前記薬剤を投与する前の１０時間から投薬後４時間までいかなる食物をも食べず、投薬前２時間と１時間に２５０ｍＬの水を飲み、及び投薬後２時間に２５０ｍＬの水を飲み、投薬後４時間に昼食を食べ、そして投薬後１０時間に夕食を食べる；並びに、
前記１又は複数の食物を与えられた人間の患者は、前記薬剤を投与する前の３０分前に試験食を食べ始め、当該薬剤を投与する前の５分前に当該試験食を食べ終え、投薬後４時間に昼食を食べ、そして投薬後１０時間後に夕食を食べる、ここで当該試験食は、その中で５００カロリーが脂肪のカロリーを構成する１０００総カロリーを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１２】
持続放出経口錠剤であって、以下：
（ａ）４０重量％〜６５重量％の１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；及び
（ｂ）１重量％〜３０重量％のグリセリルベヘネート、及び
（ｃ）３０重量％〜５０重量％の第２リン酸カルシウム
を含み、ここで重量％は当該錠剤の総乾燥重量に基づき、
１０ｍＭのリン酸２水素カリウム緩衝液、及びｐＨ７．４で１％（重量／体積）のラウリル硫酸ナトリウムの中に置かれ、そして３７℃、５０ｒｐｍ（ＵＳＰ、タイプＩＩ）で撹拌されたとき、２時間後に前記１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の２０％、５時間後に５０％、及び８時間後に８０％を放出する、錠剤。
【請求項１３】
５００ｍｇ〜７００ｍｇの範囲の量の１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸を含む、請求項１２に記載の錠剤。
【請求項１４】
５重量％〜２０重量％の微晶性セルロースを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１５】
５００ｍｇ〜７００ｍｇの範囲の量の１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸を含む、請求項１４に記載の錠剤。
【請求項１６】
持続放出経口錠剤であって、以下：
４５．８重量％の１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
３９．５６重量％の第２リン酸カルシウム；
４．５８重量％のグリセリルべへネート；
６．１１重量％の滑石；
０．４１重量％のコロイド状シリコンジオキシド；
１．８４重量％のラウリル硫酸ナトリウム；及び
１．６９重量％のステアリン酸マグネシウム
を含み、当該錠剤が場合により被覆されている、錠剤。
【請求項１７】
３００ｍｇ〜７００ｍｇの範囲の量の１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸を含む、請求項１６に記載の錠剤。
【請求項１８】
ヒトまたは動物の治療による処置方法において使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１９】
下肢静止不能症候群の治療に使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２０】
ヘルペス後神経痛の治療に使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２１】
下肢静止不能症候群の治療のための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の持続放出経口錠剤の製造のための、１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の使用。
【請求項２２】
ヘルペス後神経痛の治療のための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の持続放出経口錠剤の製造のための、１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本願の開示は、ガバペンチンプロドラッグ、１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の持続放出経口薬剤、及びかかる薬剤を投与することによる、ガバペンチンが治療に有効である疾患、及び障害を治療する又は予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、２００４年１１月４日に提出された米国仮出願番号第６０／６２５，７３７号の利益を主張し、その全内容を本願明細書中に援用する。
【０００３】
背景
１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（１）、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）類似体であるガバペンチンのプロドラッグ（２）は、経口的、あるいは哺乳類の結腸に直接的のいずれかで投薬されるとき、ガバペンチンとして高い生体内利用性を有する（Ｇａｌｌｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，  国際特許公開ＷＯ０２/１００３４７号；Ｃｕｎｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ.２００４，３１１：３１５−３２３；Ｃｕｎｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００４，３１１：３２４−３３３）。当該高い生体内利用性は、化合物（１）を、てんかん、痛み（特に神経障害性の痛み、並びに筋肉痛、及び骨格痛）、うつ、不安、精神病、失神発作、運動機能減少、頭蓋障害、神経変性障害、パニック、炎症性障害（すなわち関節症）、不眠症、胃腸障害、ほてり、下肢静止不能症候群、尿失禁、及びエタノール離脱症候群を治療する又は予防するために有用な経口薬剤（持続放出薬剤を含む）の重要な成分とさせる。
【０００４】
【化１】
0005856095.tif 000002
【０００５】
Ｇａｌｌｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，国際特許公開ＷＯ０２／１００３４７号に記載のとおり製造された化合物（１）は、含水アセトニトリルから、凍結乾燥後、ガラス状固体として単離された。この過程により入手される材料は、部分的に又は全体的に非晶質であり、あるアルカリ金属塩型は、吸湿性である。さらに最近、１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の結晶性形状、及びその合成方法が記載されている（Ｅｓｔｒａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，国際特許公開第ＷＯ２００５／０３７７８４号）。当該化合物（１）の結晶性形状は、製剤過程、及び医薬組成物において有用な物理化学的性質を改良した。
【発明の概要】
【０００６】
要約
本願は、化合物（１）の持続放出経口薬剤を開示する。ある態様において、化合物（１）の持続放出経口薬剤は、約１１００ｍｇから約１３００ｍｇまでの範囲の１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の用量で、１又は複数の絶食した人間の患者に投与するとき、約３μｇ／ｍＬから約６μｇ／ｍＬまでの範囲のＣｍａｘ、約４時間から約７時間までの範囲のＴｍａｘ、及び約３０μｇ・ｈｒ／ｍＬから約７０μｇ・ｈｒ／ｍＬまでの範囲のＡＵＣにより特徴付けられるガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供する；又は、
約１１００ｍｇから約１３００ｍｇまでの範囲の１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の用量で、１又は複数の食物を与えられた人間の患者に投与するとき、約５μｇ／ｍＬから約８μｇ／ｍＬまでの範囲のＣｍａｘ、約６時間から約１１時間までの範囲のＴｍａｘ、及び約６０μｇ・ｈｒ／ｍＬから約１１０μｇ・ｈｒ／ｍＬまでの範囲のＡＵＣにより特徴付けられるガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供する。
【０００７】
薬剤は、例えば、（ａ）約１０重量％〜約８０重量％の化合物（１）、及び
（ｂ）約１重量％〜約５０重量％の放出速度改良ポリマーを含むタブレットとなり得、ここで重量％は当該製剤の総乾燥重量に基づく。好適な放出速度改良ポリマーは、グリセリルモノステアレート、グリセリルベヘネート、グリセリルパルミトステアレート、ラウロイルマクロゴールグリセリド、及びステアロイルマクロゴールグリセリドの如きグリセリルエステルを含む。他の好適な放出速度改良ポリマーはメタクリレート共重合体、アンモニオアルキルメタクリレート共重合体、並びにそれらの共重合体、及び組み合わせを含む。
【０００８】
患者に経口（すなわち、当該患者がタブレットを嚥下することによる）で投与されるとき、当該製剤は、時間とともに血しょう中のガバペンチンの濃度曲線を提供し得、当該曲線は、図に示される最大血しょう濃度（Ｔｍａｘ）の形と時間を有する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、実施例３に記載されるように、絶食した患者に化合物（１）を含む持続放出タブレット（２×６００ｍｇ）を経口投与した（処置Ａ）後の血しょう中のガバペンチンの平均濃度±ＳＤのグラフである。
【図２】図２は、実施例３に記載されるように、食物を与えられた患者に化合物（１）を含む持続放出タブレット（２×６００ｍｇ）を経口投与した（処置Ｂ）後の血しょう中のガバペンチンの平均濃度±ＳＤのグラフである。
【図３】図３は、実施例４に記載されるように、食物を与えられた患者に化合物（１）を含む持続放出タブレット（１×３００ｍｇ；１×６００ｍｇ；及び２×６００ｍｇ）を経口投与した（処置Ｂ）後の血しょう中のガバペンチンの平均濃度±ＳＤのグラフである。
【図４】図４は、実施例５に記載されるように、絶食させた成人雄カニクイザルに化合物（１）を含む持続放出タブレット（１×６００ｍｇ）を経口投与した後の血しょう中のガバペンチンの平均濃度±ＳＤのグラフである。
【図５】図５は、実施例７に記載されるように、絶食させた成人雄カニクイザルに化合物（１）を含む持続放出タブレット（１×６００ｍｇ）を経口投与した後の血しょう中のガバペンチンの平均濃度±ＳＤのグラフである。
【図６】図６は、実施例１に記載されるように製造された本開示の薬剤の生体外溶解プロフィールを示す。
【図７Ａ】図７Ａは、実施例２に記載されるように製造された本開示の薬剤の生体外溶解プロフィールを示す。
【図７Ｂ】図７Ｂは、実施例２に記載されるように製造された本開示の薬剤の生体外溶解プロフィールを示す。
【図８】図８は、実施例６に記載されるように製造された本開示の薬剤の生体外溶解プロフィールを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
「ＡＵＣ」は、患者への当該化合物の投与後の時間の関数として、患者における体液中の当該化合物又はそれらの代謝体の濃度を示す曲線下の面積である。ある態様において、当該化合物はプロドラッグとなり得、及び代謝体は薬物となり得る。体液の例は、血液、及び血しょうを含む。ＡＵＣは、様々な時間間隔で、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）の如き方法を使用して、血しょう又は血液の如き体液中の化合物又はそれらの代謝体の濃度を測定し、及び血しょうの濃度対時間曲線下の面積を計算することにより、決定され得る。薬物の濃度対時間曲線からＡＵＣを計算するための好適な方法は、本分野においてよく知られているだろう。本願明細書の開示に関して、ガバペンチンについてのＡＵＣは、化合物（１）、１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸を含む薬剤の経口投与後の患者の血しょう、及び／又は血液中のガバペンチンの濃度を測定することにより決定され得る。
【００１１】
「生体内利用性」は、患者への当該薬物又はプロドラッグの投与後の当該患者の全身循環に達する薬物の比率、及び量をいい、そして、例えば化合物についての血しょう及び／又は血液の濃度対時間のプロフィールを評価することにより決定され得る。血しょう及び／又は血液濃度対時間曲線を特徴付けるのに有用なパラメータは、当該曲線下の面積（ＡＵＣ）、ピーク濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、及び最大薬物濃度（Ｃｍａｘ）を含む。
【００１２】
「生物学的に同等」は、患者への薬物又はプロドラッグの等量を投与した後の薬物吸収の速度及び程度が等しいことをいう。本明細書に記載される通り、もし２つのプロフィールの平均応答の比率についての９０％信頼区間が０．８〜１．２５の範囲内であれば、当該２つの血しょう又は血液濃度プロフィールは生物学的に同等である。当該平均応答は、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、及びＣｍａｘの如き、プロフィールの特徴的パラメータの少なくとも１つを含む。
【００１３】
「Ｃｍａｘ」は、患者への薬物又はプロドラッグの投与後の当該患者の血しょう又は血液中の当該薬物の最大濃度である。
【００１４】
「Ｔｍａｘ」は、患者への薬物又はプロドラッグの投与後の当該患者の血しょう又は血液中の当該薬物の最大濃度（Ｃｍａｘ）までの時間である。
【００１５】
「絶食した患者」は、薬剤が投与される時点で、及び投与後少なくとも４時間の間に患者の胃が実質的に食物の無い状態である患者をいう。患者の胃について食事後に食物が実質的に無くなる時間は、例えば、カロリー量の如き食事の大きさ、脂肪含量の如き食事の内容、当該患者の健康状態、及び患者の胃腸管の状態を含む多くの因子に依存し得る。健康な被験者の胃は、食物の摂取後約４〜約８時間後に、通常、実質的に食物がなくなる。
【００１６】
ある態様において、絶食した患者は、投薬前約１０時間から、投薬後約４時間まで全く食物を食べず（しかし、適当量の水又は澄んだ液体を摂取し得る）、投薬前約２時間、及び投薬前約１時間に約２５０ｍｌの水を飲み、及び投薬後約２時間に約２５０ｍｌの水を飲み、投薬後約４時間に昼食を食べ、そして投薬後約１０時間に夕飯を食べる。
【００１７】
「食物を与えられた患者」は、その胃が食物を含む患者である。ある態様において、食物を与えられた患者は、投薬前約３０分に試験食を食べ始め、投与前約５分に当該試験食を食べることを完全に終わらせ、投薬後４時間に昼食を食べ、そして投薬後約１０時間に夕飯を食べる。当該試験食は、例えば、バターで揚げた２つの卵、ベーコン２切れ、バター付の小麦のトースト２枚、ハッシュトポテトの４オンス、及び全乳８オンスの如き、高脂肪（当該試験食中におけるカロリーの総量の約５０％）、及び高カロリー（約１０００総カロリー）の朝食を含む。当該試験食は、約１５０タンパク質カロリー、２５０炭水化物カロリー、及び約５００〜６００脂肪カロリーを含む。
【００１８】
「患者」は、人間の如き、哺乳類をいう。
【００１９】
「医薬として許容される」とは、連邦政府又は州政府の監督庁により承認される又は承認見込みであること、あるいは、動物に、より特には人間における使用として米薬局方又は他の一般的に認識される薬局方に挙げられることをいう。
【００２０】
「医薬として許容される塩」は、医薬として許容され、及び親化合物の所望の医薬活性を有する本願に開示の化合物の塩をいう。かかる塩は、以下の：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの如き無機酸と形成される；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２，２，２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの如き有機酸と形成される酸付加塩；又は（２）当該親化合物中に存在する酸性プロトンが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンの如き金属イオンにより置換される、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの如き有機塩基と配位結合する、いずれかのときに形成される塩を含む。
【００２１】
「予防する」又は「予防」とは、疾患又は障害に陥るリスクにおける低減をいう（すなわち、疾患にさらされる又は疾患にかかりやすいかもしれないが、当該疾患を未だ経験せず又は当該疾患の症状を未だ示さない患者において、臨床的症状の少なくとも１つを発現しないようにする）。
【００２２】
「プロドラッグ」は、体内で活性薬物を放出するような転換を必要とする薬物分子をいう。化合物（１）は、患者の体内で当該親薬物であるガバペンチンを形成するよう代謝されるプロドラッグであり、それ故、化合物（１）はガバペンチンのプロドラッグである。化合物（１）、１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸は、医薬として許容される塩、又は化合物（１）の遊離酸型の医薬として許容される溶媒和物、並びに上述の結晶性形状を含む。
【００２３】
「溶媒和物」は、化合物と化学量論的又は非化学量論的な量の１若しくは複数の溶媒分子との分子複合体をいう。かかる溶媒分子は、医薬分野で一般的に使用されるものであり、そしてそれは、水、エタノールの如き受容者にとって無害であるとして知られるものである。化合物又は化合物の一部と溶媒との分子複合体は、例えば静電気力、ファンデルワールス力又は水素結合の如き非共有分子内力により、安定され得る。「水和物」は、当該１又は複数の溶媒分子が水であるときの複合体をいう。
【００２４】
「持続放出」とは、化合物（１）の即時放出製剤の経口投与により達成される場合と比較してより長時間に渡る、全身性血液循環における化合物（１）又はそれらの活性代謝体の治療又は予防濃度を達成するのに効果的な速度での薬剤からの化合物（１）の放出をいう。ある態様において、化合物（１）の放出は、少なくとも６時間超、ある態様においては少なくとも１２時間超、ある態様においては少なくとも１８時間超、ある態様においては２４時間超の時間に渡り生ずる。
【００２５】
「治療有効量」とは、疾患を治療する又は予防するために患者に投与されたとき、当該疾患のかかる治療又は予防に十分に有効である化合物（１）の量を意味する。当該「治療有効量」は、当該疾患、及びその重篤度、並びに当該治療又は予防される疾患を有する患者の年齢、体重などに依存して変化するだろう。
【００２６】
ある疾患又は障害の「処置」又は「治療」は、ある態様において、当該疾患又は障害を改善することをいう（すなわち、当該疾患又はそれらの臨床的症状の少なくとも１つの進行を止めること、又は低減すること）。他の態様において、「処置」又は「治療」は、少なくとも１つの物理的パラメータを改善することをいい、そしてそれは当該患者により認識され得又は認識され得ない。ある態様において、「処置」又は「治療」は、物理的（例えば、認識される症状の安定化）、生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）、又はその両方のいずれかで、当該疾患又は障害を阻害することをいう。
【００２７】
「Ｗｔ％」は、重量パーセントの如き、組成物又は薬剤の総乾燥重量と比べた成分又は原料の重量をいう。例えば、４０ｗｔ％の化合物（１）を含み、かつ１０００ｍｇの重量を有する薬剤は、４００ｍｇの化合物（１）を含む。化合物（１）の塩、及び／又は溶媒和物についていうとき、当該ｗｔ％は、化合物（１）の医薬として許容される塩、及び／又は医薬として許容される溶媒和物を形成する１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の質量当量をいう。
【００２８】
ここに参照されるように、薬剤及び方法のある態様に対して詳細に理解されるだろう。この開示された態様は本願の請求項を制限することを意図しない。反対に、当該請求項が、当該開示された態様の全ての代替物、改良物、そして等価物を保護することを意図する。
【００２９】
持続放出経口薬剤
本明細書に開示されるある態様は、タブレット形状における持続放出経口薬剤を提供するけれども、持続放出経口薬剤の分野における当業者は、粉末、粒子、サシェ、液体懸濁液、及び／又は再構成のためのカプセルの如き他の持続放出経口薬剤も使用され得ることを理解するだろう。ある態様において、薬剤はタブレットとなり得、それは、回転楕円形、角ばった楕円形又は長円体の如き薬剤の経口投与に適したいずれかの形状の内の１つとなり得る。１つのタブレットは、化合物（１）の１単位用量を含み得、又は１単位用量未満を含むミニタブレットの場合、ミニタブレットは、１単位用量を提供するためにカプセルに入れ込まれ得る。
【００３０】
ある態様において、タブレットは、複数層のタブレットとなり得、当該異なる層は、各タブレット層からの化合物（１）の放出特性に影響を与える異なる粒子群、及び／又は異なる賦形剤を含む。タブレットの例は、崩壊タブレット、速溶性タブレット、発泡性タブレット、速融解タブレット、チュアブルタブレット、破砕可能タブレット、及びミニタブレットである。
【００３１】
一般的に、タブレット薬剤は、少なくとも約１５キロポンド（ｋｐ）（１４７．１ニュートンと等量）の硬さに圧宿され得る。薬剤は、本分野において知られた方法により製造され得、そして医薬として許容される賦形剤を、必要に応じてさらに含み得る。
【００３２】
ある態様において、持続放出経口薬剤は、（ａ）約１０重量％〜約８０重量％の化合物（１）、及び（ｂ）約１重量％〜約３０重量％の放出速度改良ポリマー、を含む。
【００３３】
ある態様において、持続放出経口薬剤は、（ａ）約１０重量％〜約８０重量％の化合物（１）、及び（ｂ）約１重量％〜約５０重量％の放出速度改良ポリマー、を含む。
【００３４】
ある態様において、持続放出経口薬剤は、（ａ）約３０重量％〜約７５重量％の化合物（１）、及び（ｂ）約１重量％〜約５０重量％の放出速度改良ポリマーを含む。
【００３５】
ある態様において、持続放出経口薬剤は、（ａ）約４０重量％〜約６５重量％の化合物（１）、及び（ｂ）約１重量％〜約５０重量％の放出速度改良ポリマーを含む。
【００３６】
ある態様において、持続放出経口薬剤は、（ａ）約５０重量％〜約６０重量％の化合物（１）、及び（ｂ）約２０重量％〜約５０重量％の放出速度改良ポリマーを含む。
【００３７】
本発明に開示される薬剤は、放出速度改良ポリマー、場合により賦形剤において化合物（１）が均一に分散されるマトリクス系である。
【００３８】
マトリクス系は、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，」ｅｄ.  Ｄ.Ｌ．Ｗｉｓｅ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（２０００）、及び「Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，」ｅｄ．Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９９２）に記載されるように本分野においてよく知られる。
【００３９】
放出速度改良ポリマーは、薬剤からの薬物の放出を遅らせ得る。好適な放出速度改良ポリマーは、ｐＨ感受性ポリマー、ｐＨ非感受性ポリマー、水又は水性媒体と接触したとき高い膨張度を有する親水性ポリマー、水又は水性媒体と接触することでゲルを形成するポリマー、水又は水性媒体と接触したときに膨張特性、及びゲル化特性の両方を示すポリマー、ワックスの如き脂肪族化合物、及び生物分解性ポリマーを非制限的に含む。
【００４０】
ある態様において、放出速度改良ポリマーは、アクリル酸、及びメタクリル酸ポリマーや共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）共重合体、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸無水物）、グリシジルメタクリレート共重合体、アンモニオアルキルメタクリレート共重合体、及び上述のいずれかの組み合わせの如きｐＨ感受性ポリマーとなり得る。
【００４１】
ある態様において、ｐＨ依存性ポリマーは、ジエチルアミノエチルメタクリレート、及び他の天然メタクリル酸エステルから合成される共重合体となり得、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）として商業的に入手可能な、メタクリル酸共重合体又はポリマーメタクリレートとしても知られる。
【００４２】
ある態様において、ｐＨ非感受性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬの如きアンモニオアルキルメタクリレート共重合体であり、それは、第４アンモニウム基の低い含有量のアクリル及びメタクリル酸エステルの共重合体を含むアクリル樹脂である。
【００４３】
高い膨張性を示す親水性放出速度改良ポリマーの例は、架橋されたソジウムカルボキシメチルセルロース、架橋されたヒドロキシプロピルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルアミド、ポタシュームメタクリレートジビニルベンゼン共重合体、ポリメチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン、高分子量ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ビニルアセテート共重合体などを含む。
【００４４】
水と接触してゲル化する放出速度改良ポリマーの例は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレングリコール、非架橋ポリビニルピロリドン、キサンタンガムなどを含む。
【００４５】
膨張、及びゲル化特性の両方を示す放出速度改良ポリマーの例は、中間粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び中間粘性ポリビニルアルコールを含む。
【００４６】
ある態様において、当該放出速度改良ポリマーは、グリセリルモノステアレート、グリセリルベヘネート、グリセリルパルミトステアレート、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、又は上述のいずれかの組み合わせの如きグリセリルエステルである。ある態様において、当該放出速度改良ポリマーは、グリセリルベヘネートである。他の脂肪、及び／又はワックス放出速度改良ポリマーは、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、パルミトイルアルコール、ｏｕｒｉｃｕｒｙワックス、硬化植物油、カンデリラワックス、エスパルトワックス、ステアリン酸、パラフィンワックス、蜜ろう、グリコワックス、キャスターワックス、及びカルナバワックスを含む。
【００４７】
生体内分解性ポリマーの例は、コラーゲン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオルトエステル、ポリアセチル、ポリオルトカルボネート、ポリアミド、ポリアミノ酸、ポリエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカルボハイドレート、ポリオルトエステル、ポリオルトカルボネート、ポリアセチル、ポリ無水物、ポリデヒドロピラン、ポリジオキシノンなどを含む。
【００４８】
本発明に開示の薬剤に組み込まれ得る他の好適な放出改良ポリマーは、天然又は合成ゴムの如き親水コロイド、アカシアの如き炭水化物を基材とした物質、トラガカントゴム、ローカストビーンガム、グアガム、アガー、ペクチン、カラギーナン、可溶性及び不溶性アルギナート、カルボキシポリメチレン、カゼイン、ゼイン、ポリエチレンオキシド、無水マレイン酸／メチルビニルエーテル共重合体、及びゼラチンの如きタンパク性物質を含む。
【００４９】
放出速度改良ポリマーは、単独で又は１若しくは複数の他の放出速度改良ポリマーとの組み合わせで使用され得、そして／あるいは、複数の放出速度改良ポリマーの共重合体となり得る。
【００５０】
化合物（１）、並びに１又は複数の放出速度改良ポリマーの製剤は、湿式造粒法、流動造粒法、乾燥造粒法、及び直接圧縮（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，」  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，８８９−９２８，（２００５）を参照のこと）の如き本分野においてよく知られる標準技術を使用して製造され得る。例えば、マトリクス製剤は、放出改良ポリマー、充填剤、化合物（１）、及び賦形剤を乾式混合し、その後、適した造粒が得られるまで、アルコールを使用して当該混合物を粒状にすることにより製造され得る。当該造粒は、本分野において知られた方法により実施され得る。湿った顆粒を、流動乾燥機内で乾燥させ、ふるいにかけ、そして適当な大きさの粉にすることができる。平滑剤を乾燥された顆粒と混合し、最終製剤を得ることができる。ある態様において、かかる製剤を、本分野においてよく知られた方法によりタブレット型薬剤に圧縮し得る。
【００５１】
ある態様において、薬剤中の化合物（１）の量は、約５０ｍｇから約８００ｍｇ、ある態様において、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、及びある態様において、約３００ｍｇから約７００ｍｇの範囲となる。医薬として許容される塩、及び／又は化合物（１）の溶媒和物を含む薬剤について、薬剤中の化合物（１）の量は、化合物（１）の質量当量をいう。薬剤中に含まれる化合物（１）の量又は荷重は、治療される特定の症状、及びその後吸収される荷重プロドラッグから産生されるガバペンチンの量に依存し得る。
【００５２】
本明細書中に記載される化合物（１）、及び当該放出速度改良ポリマーに加えて、薬剤は、界面活性剤、滑剤、希釈剤、抗粘着剤、流動促進剤、緩衝液、染料、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、増粘剤、崩壊剤、及び着色剤の如き１又は複数の医薬として許容される賦形剤を含む。かかる賦形剤は、でんぷん、糖、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、滑石、塩化ナトリウム、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。
【００５３】
希釈剤は、薬剤を圧縮のため実用的な大きさとするために添加され得、容積を増大し得る。有用な希釈剤の例は、第２リン酸カルシウム、第２リン酸カルシウムジハイドライド、硫酸カルシウム、第２リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム、乳糖、微晶性セルロ−スを含むセルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥でんぷん、アルファでんぷん、圧縮性の糖、マンニトール、及び上述のいずれかの組み合わせを含む。ある態様において、単一の希釈剤は、第２リン酸カルシウム、及び微晶性セルロ−スから選択される。当該希釈剤が第２リン酸カルシウムである態様において、薬剤は、約３０重量％〜約５０重量％、及びある態様においては約３５重量％〜約４５重量％の範囲である希釈剤の量を含み得る。当該希釈剤が微晶性セルロースである態様において、薬剤は、約５重量％〜約２０重量％、及びある態様においては約１０重量％〜約１６重量％の範囲である希釈剤の量を含み得る。
【００５４】
流動促進剤は、本発明の薬剤中に含まれ得、製造、膜形成、及び／又は乾燥の間、付着効果を低減する。有用な流動促進剤の例は、滑石、ステアリン酸マグネシウム、グリセリルモノステアレート、コロイド状シリコンジオキシド、沈降シリコンジオキシド、上述のいずれかの組み合わせである。ある態様において、流動促進剤は、コロイド状シリコンジオキシドである。薬剤は、約２重量％未満の流動促進剤、ある態様において、約１重量％未満の流動促進剤を含み得る。
【００５５】
滑剤、及び抗粘着剤は、加工に役立つために本発明の薬剤中に含まれ得る。有用な滑剤、及び／又は抗粘着剤の例は、ステアリン酸カルシウム、グリセリルベヘネート、グリセリルモノステアレート、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、ソジウムステアリルフマレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、滑石、硬化植物油、ステアリン酸亜鉛、及び上述のいずれかの組み合わせである。ある態様において、当該滑剤は、グリセリルモノステアレートである。ある態様において、滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。薬剤は、約１重量％〜約１３重量％の、ある態様において、約４重量％〜約１０重量％の範囲の滑剤、及び／又は抗粘着剤を含み得る。
【００５６】
本発明の薬剤において有用な界面活性剤の例は、医薬として許容される、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性｛両親媒性（ａｍｐｈｉｐｈａｔｉｃ）／両親媒性（ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ）｝界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリエチレングリコールエステル又はエーテル、及び上述のいずれかの組み合わせを含む。好適な医薬として許容されるアニオン性界面活性剤は、１価アルキルカルボキシレート、アシルラクチレート、アルキルエーテルカルボキシレート、Ｎ−アシルサルコシネート、多価アルキルカルボネート、Ｎ−アシルグルタメート、脂肪酸−ポリペプチド凝縮物、硫酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム及びドデシル硫酸ナトリウムの如きアルキルスルフェイト、エトキシル化アルキルスルフェイト、ドキュセートナトリウム及びジオクチルソジウムスクシネートの如きエステル結合スルホネート、アルファオレフィンスルホネート、又はリン酸化エトキシル化アルコールを含む。
【００５７】
好適な医薬として許容されるカチオン性界面活性剤の例は、モノアルキル第４アンモニウム塩、ジアルキル第４アンモニウム化合物、アミドアミン、及びアミンイミドを含む。
【００５８】
好適な医薬として許容される両性界面活性剤の例は、Ｎ−置換アルキルアミド、Ｎ−アルキルベタイン、スルホベタイン、及びＮ−アルキル−６−アミノプロピオネートを含む。
【００５９】
好適な医薬として許容されるポリエチレングリコールエステル又はエーテルの例は、ポリエトキシル化キャスター油、ポリエトキシル化水素化キャスター油を含む。ある態様において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、及びドデシル硫酸ナトリウムから選択される。ある態様において、薬剤は、約３重量％未満、ある態様においては約２重量％未満の界面活性剤を含み得る。
【００６０】
タブレット薬剤の如き本発明の薬剤は、１又は複数のコーティングをさらに含む。１又は複数の追加のコーティングの目的は、物理的保護、審美、嚥下の際の容易さ、識別、及び／又は当該粒子のさらなる処理を促進するためのものである。一定のコーティングが適用され胃腸管の中における当該薬剤からの化合物（１）の放出を改良又はそれらに影響を与え得るが、一方、他のものはかかる効果を有し得ない。コーティングは、水分に対して不浸透性又は水分浸透性となり得る。
【００６１】
水分浸透性の外側タブレットコーティングは、乾燥剤の存在下で包装された薬剤中の低い水分含量を維持するために有用となり得、及びそれ故、例えば当該薬剤の保存性を促進し得る。これらの追加のコーティングは、本分野においてよく知られた方法により本発明の薬剤に適用され得る。物理的保護のためのコーティングにおいて有用な材料の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びキサンタンガムの如き浸透性又は溶解性材料を含む。さらなる加工を促進するためのコーティングにおいて有用な材料の例は、滑石、コロイド状シリカ、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、微粒シリカ、グリセロールモノステアレート、マグネシウムトリシリケート、及びステアリン酸マグネシウムを含む。コーティングは、単一材料又は本明細書中に記載されたもののいずれかを含む複数の材料を含み得る。
【００６２】
本発明の薬剤は、化合物（１）、及び／又はガバペンチンの分子内環化反応により形成されるラクタム副生物を実質的に含まないものとなり得る。薬剤は、実質的にラクタム形成なし（好ましくはラクタム０．５重量％未満、より好ましくはラクタム０．２重量％未満、最も好ましくはラクタム０．１重量％未満）で、拡張保存（より好ましくは、１年超）について好ましくは安定的である。
【００６３】
ある態様において、当該薬剤中の化合物（１）は、２００５年７月１４日に刊行されたＥｓｔｒａｄａ  ｅｔ  ａｌ，米国特許出願公開ＵＳ２００５/０１５４０５７号に記載された結晶性形状である。
【００６４】
患者に経口で投与されたとき（すなわち、患者が当該タブレットを嚥下することにより）、本発明の薬剤は、時間とともに血しょう又は血液中のガバペンチン濃度のプロフィールを提供し得る。実施例１に記載される組成物及び荷重を有する薬剤について、ガバペンチン血しょう濃度プロフィールは、患者に化合物（１）を投与した後の、絶食した、及び食物を与えられた人間の当該患者それぞれについて、図１及び２に示される形状、大きさ、及びＡＵＣを有する。これらのプロフィールは、ガバペンチンのみの投与後に得られたプロフィールと異なっている。１つの重要な相違は、最大血液濃度（Ｃｍａｘ）に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）である。
【００６５】
絶食した患者において、本発明の持続放出経口薬剤についてのＴｍａｘは、約４時間超である。食物を与えられた患者において、持続放出経口薬剤についてのＴｍａｘは、約６時間超である。対照的に、絶食した、及び食物を与えられた患者にガバペンチンのみを投与した後のＴｍａｘは、約２〜４時間である。本発明の持続放出経口薬剤のもう１つの重要な有利点は、当該ガバペンチン代謝体の生物学的利用能である。化合物（１）の１２００ｍｇの荷重用量で、本発明の薬剤は、ガバペンチンの当モル用量の投与と比較して、絶食した患者において、少なくとも２０％より高い、そしてある態様においては、少なくとも２５％より高いガバペンチン生物学的利用能を提供し得る。化合物（１）の１２００ｍｇの荷重用量で、本発明の薬剤は、ガバペンチンの当モル用量の投与と比較して、食物を与えられた患者において、少なくとも５０％より高い、そしてある態様においては、少なくとも１００％より高いガバペンチン生物学的利用能を提供し得る。
【００６６】
ある態様において、約１１００ｍｇ〜約１３００ｍｇの範囲の１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の用量で１又は複数の絶食した人間の患者に投与されたとき、１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の持続放出経口薬剤は、約３μｇ／ｍＬ〜約６μｇ／ｍＬの範囲のＣｍａｘ、約４時間〜約７時間の範囲のＴｍａｘ、及び約３０μｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約７０μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲のＡＵＣにより特徴付けられるガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供し得る。
【００６７】
ある態様において、約１１００ｍｇ〜約１３００ｍｇの範囲の１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の用量で１又は複数の食物を与えられた人間の患者に投与されたとき、１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の持続放出経口薬剤は、約５μｇ／ｍＬ〜約８μｇ／ｍＬの範囲のＣｍａｘ、約６時間〜約１１時間の範囲のＴｍａｘ、及び約６０μｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１１０μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲のＡＵＣにより特徴付けられるガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供し得る。
【００６８】
ある態様において、約１１００ｍｇ〜約１３００ｍｇの範囲の１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の用量で絶食した人間の患者群に投与されたとき、１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の持続放出経口薬剤は、約３μｇ／ｍＬ〜約６μｇ／ｍＬの範囲の平均Ｃｍａｘ、約４時間〜約７時間の範囲の平均Ｔｍａｘ、及び約３０μｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約７０μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣにより特徴付けられるガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供し、そして、約１１００ｍｇ〜約１３００ｍｇの範囲の１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の用量で食物を与えられた人間の患者群に投与されたとき、１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の持続放出経口薬剤は、約５μｇ／ｍＬ〜約８μｇ／ｍＬの範囲の平均Ｃｍａｘ、約６時間〜約１１時間の範囲の平均Ｔｍａｘ、及び約６０μｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１１０μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣにより特徴付けられるガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供し得る。
【００６９】
ある態様において、１又は複数の絶食した人間の患者への、各薬剤が６００ｍｇの１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸を含む２つの持続放出経口薬剤の経口投与は、約３μｇ／ｍＬ〜約６μｇ／ｍＬの範囲のＣｍａｘ、約４時間〜約７時間の範囲のＴｍａｘ、及び約３０μｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約７０μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲のＡＵＣにより特徴付けられるガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供し得る。
【００７０】
ある態様において、１又は複数の食物を与えられた人間の患者への、各薬剤が６００ｍｇの１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸を含む２つの持続放出経口薬剤の経口投与は、約５μｇ／ｍＬ〜約８μｇ／ｍＬの範囲のＣｍａｘ、約６時間〜約１１時間の範囲のＴｍａｘ、及び約６０μｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１１０μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲のＡＵＣにより特徴付けられるガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供し得る。
【００７１】
ある態様において、絶食した人間の患者群への、各薬剤が６００ｍｇの１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸を含む２つの持続放出経口薬剤の経口投与は、約３μｇ／ｍＬ〜約６μｇ／ｍＬの範囲の平均Ｃｍａｘ、約４時間〜約７時間の範囲の平均Ｔｍａｘ、及び約３０μｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約７０μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣにより特徴付けられるガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供し得、そして、食物を与えられた人間の患者群への、各薬剤が６００ｍｇの１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸を含む２つの持続放出経口薬剤の経口投与は、約５μｇ／ｍＬ〜約８μｇ／ｍＬの範囲の平均Ｃｍａｘ、約６時間〜約１１時間の範囲の平均Ｔｍａｘ、及び約６０μｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１１０μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣにより特徴付けられるガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供し得る。
【００７２】
本発明の薬剤は、吸収の比率及び程度に関して、本明細書中に記載される薬剤と生物学的に同等の薬剤を含み、例えばそれはＵ.Ｓ.Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎにより定義され、及び「Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ−Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」（２００３）において議論されるようなものである。
【００７３】
ある態様において、約１１００ｍｇ〜約１３００ｍｇの範囲の１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の用量で１又は複数の絶食した人間の患者に投与されたとき、１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の持続放出経口薬剤は、図１に示されるプロフィールと生物学的に同等なガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供し得、あるいは、１又は複数の食物を与えられた人間の患者に投与したとき、図２に示されるプロフィールと生物学的に同等なガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供し得る。
【００７４】
ある態様において、約１１００ｍｇ〜約１３００ｍｇの範囲の１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の用量で１又は複数の絶食した人間の患者に投与されたとき、１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸の持続放出経口薬剤は、図１に示されるプロフィールと生物学的に同等なガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供し得、かつ、１又は複数の食物を与えられた人間の患者に投与したとき、図２に示されるプロフィールと生物学的に同等なガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供し得る。
【００７５】
ある態様において、１又は複数の絶食した人間の患者への、各薬剤が６００ｍｇの１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸を含む２つの持続放出経口薬剤の経口投与は、図１に示されるプロフィールと生物学的に同等なガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供し得、あるいは、１又は複数の食物を与えられた人間の患者への同様の薬剤の経口投与は、図２に示されるプロフィールと生物学的に同等なガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供し得る。
【００７６】
ある態様において、１又は複数の絶食した人間の患者への、各薬剤が６００ｍｇの１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸を含む２つの持続放出経口薬剤の経口投与は、図１に示されるプロフィールと生物学的に同等なガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供し得、かつ、１又は複数の食物を与えられた人間の患者への同様の薬剤の経口投与は、図２に示されるプロフィールと生物学的に同等なガバペンチン血しょう濃度プロフィールを提供し得る。
【００７７】
経口投与後、本発明の薬剤は、少なくとも約６時間の間、ある態様においては、少なくとも約１２時間の間、ある態様においては、少なくとも約１８時間の間、及び他の態様においては、少なくとも２４時間の間、患者の血液及び／又は血しょう中のガバペンチンの治療濃度又は予防的濃度を提供し得る。患者の血液及び／又は血しょう中のガバペンチンの治療有効濃度又は予防的有効濃度は、例えば、治療される疾患、当該疾患の重篤度、当該患者の体重、当該患者の健康状態などを含む多数の要因に依存し得る。
【００７８】
ある態様において、本発明の薬剤は、１日２度投与され得、ある態様においては、１日に１度投与され得る。
【００７９】
治療的使用
本発明の持続放出経口薬剤は、親薬物であるガバペンチンが治療に有効だと知られている又は今後そのことが発見されるいずれかの疾患又は障害に苦しむ患者に投与され得る。ガバペンチンが処方される症状、及びそれ故本発明の薬剤もまた有効である症状は、てんかん、うつ、不安、精神病、認知、統合失調症、失神発作、運動機能減少、頭蓋障害、神経変性障害、パニック、痛み｛特に、神経障害性の痛み（例えばヘルペス後神経痛）、筋肉痛、及び骨格痛｝、下肢静止不能症候群、ほてり、尿失禁、炎症性障害（すなわち関節症）、不眠症、胃腸障害、アルコール／コカイン中毒、エタノール離脱症候群、外陰病変、早漏、及びグルタミン酸作動性のようなものを含む。
【００８０】
当該薬剤は、上記疾患又は障害に対する予防措置としても、患者に投与され得る。それ故、当該薬剤は、てんかん、うつ、不安、精神病、失神発作、運動機能減少、頭蓋障害、神経変性障害、パニック、痛み（特に、神経障害性の痛み、及び筋肉痛、及び骨格痛）、炎症性障害（すなわち、関節症）、不眠症、胃腸障害、エタノール離脱症候群、早漏、及び外陰病変の傾向を有する患者へ、予防措置として投与され得る。
【００８１】
従って、当該薬剤は、ある疾患又は障害の予防のために、同時に他の疾患又は障害を治療するために使用され得る（例えば、精神病の予防、一方、胃腸障害の治療；神経障害性の痛みの予防、一方、エタノール離脱症候群の治療）。当該薬剤は、初期ウイルス性感染の間、抗ウイルス薬の如き他の薬物との組み合わせにおいて使用され、神経病の障害の結果生じる事態を阻害又は低減し得る。
【００８２】
さらに、当該薬剤は、副作用として神経病の障害を引き起こすと知られるもの自体である他の薬物との組み合わせで使用され得、それ故、前記副作用の発生を阻害し、又は低減する。
【００８３】
上記疾患、及び症状を治療する又は予防する際における当該薬剤の適合性は、本分野において記載される方法により決定される得る（例えば、Ｓａｔｚｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ，米国特許第４，０２４，１７５号；Ｓａｔｚｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ，米国特許第４，０８７，５４４号；Ｗｏｏｄｒｕｆｆ，米国特許第５，０８４，１６９号；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ ｅｔ  ａｌ，米国特許第５，５６３，１７５；Ｓｉｎｇｈ，米国特許第６，００１，８７６号；Ｈｏｒｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，米国特許第６，０２０，３７０号；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ ｅｔ  ａｌ，米国特許第６，０２８，２１４号；Ｈｏｒｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，米国特許第６，１０３，９３２号；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，米国特許第６，１１７，９０６号；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，国際特許公開第ＷＯ９２／０９５６０号；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，国際特許公開第ＷＯ９３/２３３８３号；Ｈｏｒｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，国際特許公開第ＷＯ９７/２９１０１号，Ｈｏｒｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，国際特許公開第ＷＯ９７/３３８５８号；Ｈｏｒｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，国際特許公開第ＷＯ９７/３３８５９号；Ｂｒｙａｎｓ  ｅｔ  ａｌ，国際特許公開第ＷＯ９８/１７６２７号；Ｇｕｇｌｉｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ，国際特許公開第ＷＯ９９/０８６７１号；Ｂｒｙａｎｓ  ｅｔ  ａｌ，国際特許公開第ＷＯ９９/２１８２４；Ｂｒｙａｎｓ  ｅｔ  ａｌ，国際特許公開第ＷＯ９９/３１０５７号；Ｍａｇｎｕｓ−Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，国際特許公開第ＷＯ９９/３７２９６号；Ｂｒｙａｎｓ  ｅｔ  ａｌ，国際特許公開第ＷＯ９９/３１０７５号；Ｂｒｙａｎｓ  ｅｔ  ａｌ，国際特許公開第ＷＯ９９/６１４２４号；Ｐａｎｄｅ，国際特許公開第ＷＯ００/２３０６７;Ｂｒｙａｎｓ，国際特許公開第ＷＯ００/３１０２０；Ｂｒｙａｎｓ  ｅｔ  ａｌ，国際特許公開第ＷＯ００/５００２７；Ｂｒｙａｎｓ  ｅｔ  ａｌ，国際特許公開第ＷＯ０２/００２０９；２００５年８月５日に出願されたＴｒａｎ，米国特許出願公開第６０/７１１，４７７号；及び２００５年８月５日に出願されたＴｒａｎ，米国特許出願公開第６０/７１０，９６３号を参照のこと。）。
【００８４】
投薬
本明細書中に記載される特定の疾患、障害又症状の治療において有効であろう化合物（１）の量は、当該疾患又は症状の性質に、少なくとも部分的に、依存するだろうし、前術のような本分野において知られる標準的臨床技術により決定され得る。さらに、生体外又は生体内アッセイが場合により使用され、最適な用量範囲の特定を補助する。投与されるプロドラッグの量は、もちろん、他の要因間で、治療される疾患を患う対象、当該対象の重さ、当該苦痛の重篤度、投与様式、及び処方する医師の判断に依存するだろう。
【００８５】
ある態様において、持続放出経口薬剤は、１日あたり１〜３回、患者に投与されるように適合される。他の態様において、持続放出経口薬剤は、１日あたり１〜２回、患者に投与されるように適合される。投薬は、それだけで、又は他の薬物との併用で提供され得、そして当該疾患又は障害の効果的な治療又は予防に必要とされる限り続けられ得る。
【００８６】
ガバペンチンの経口投与のための好適な用量範囲は、通常、約１００ｍｇ／日〜約３６００ｍｇ／日であり、そして化合物（１）あるいはそれらの医薬として許容される塩又は医薬として許容される溶媒和物は、ガバペンチンの等モル量を提供するように調節され得る。用量範囲は、当業者に知られる方法により容易に決定され得る。
【００８７】
以下の実施例は、持続放出経口薬剤、持続放出経口薬剤を製造する際に使用される方法、及び材料、並びに、患者に対する当該薬剤の投与により達成された結果をさらに例証する。
【実施例】
【００８８】
実施例１
化合物（１）を含む持続放出経口薬剤タブレットを表１に示される成分を有するように製造した。
【００８９】
【表１】
0005856095.tif 000003
【００９０】
当該タブレットを、以下のステップに従い製造した。化合物（１）、第２リン酸カルシウム、グリセリルベヘネート、滑石、及びコロイド状シリコンジオキシドの重さを量り、＃２０メッシュスクリーンを通してスクリーニングし、そしてＶ−ブレンダー中で１５分間混合した。ラウリル硫酸ナトリウムのスラッギング部分の重さを量り、そして＃３０メッシュスクリーンを通した。ステアリン酸マグネシウムのスラッギング部分の重さを量り、そして＃４０メッシュスクリーンを通した。スクリーニングされたラウリル硫酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを、Ｖ−ブレンダーに添加し、そして５分間混合した。当該混合物を排出し、そして、タブレット圧縮機上で約４００ｍｇ重のスラッグに圧縮した。次いで、当該スラッグを、Ｃｏｍｉｌ  １９４  Ｕｌｔｒａミル（Ｑｕａｄｒｏ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｌｂｕｒｎ，ＮＪ）に通し、さらなる圧縮のための製粉された材料を得た。ラウリル酸硫酸ナトリウムのタブレット分の重さを量り、そして＃３０メッシュスクリーンを通した。ステアリン酸マグネシウムのタブレット分の重さを量り、そして＃４０メッシュスクリーンを通した。当該製粉された材料、及び当該ラウリル硫酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムのタブレット分をＶ−ブレンダーに添加し、そして３分間混合した。当該混合された材料を排出し、そして、圧縮し、１３１０ｍｇの総重量、及び６００ｍｇ（４５．８重量％）の化合物（１）積載量を有するタブレットを形成させた。当該タブレットは、１６．１〜２２．２ｋｐ（１５８〜２１８ニュートン）の平均最終硬度を有した。
【００９１】
実施例２
表１に示される成分を有する持続放出経口製剤タブレットを、以下のステップに従う異なる方法を使用して製造した。化合物（１）、第２リン酸カルシウム、グリセリルベヘネート、滑石、及びコロイド状シリコンジオキシドの重さを量り、＃２０メッシュスクリーンを通してスクリーニングし、そしてＶ−ブレンダー中で１５分間混合した。ラウリル硫酸ナトリウムの圧縮分の重さを量り、そして＃３０メッシュスクリーンを通した。ステアリン酸マグネシウムの圧縮分の重さを量り、そして＃４０メッシュスクリーンを通した。スクリーニングされたラウリル硫酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを、Ｖ−ブレンダーに添加し、そして５分間混合した。当該混合物を排出し、そして、Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ機（ＦｉｔｚＰａｔｒｉｃｋ、Ｅｌｍｈｕｒｓｔ，ＩＬによるローラー圧縮機）上でコンパクトに圧縮した。次いで、得られたコンパクトを、ハンマーミル（ＦｉｔｚＰａｔｒｉｃｋ，Ｅｌｍｈｕｒｓｔ，ＮＪ）に通し、さらなる圧縮のための製粉された材料を得た。ラウリル酸硫酸ナトリウムのタブレット分の重さを量り、そして＃３０メッシュスクリーンを通した。ステアリン酸マグネシウムのタブレット分の重さを量り、そして＃４０メッシュスクリーンを通した。当該製粉された材料、及び当該ラウリル硫酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムのタブレット分をＶ−ブレンダーに添加し、そして３分間混合した。当該混合された材料を排出し、そして、圧縮し、１３１０ｍｇの総重量、及び６００ｍｇ（４５．８重量％）の化合物（１）積載量を有するタブレットを形成した。当該タブレットを、３００ｍｇの化合物（１）積載量を有する６５５ｍｇのタブレットにも圧縮した。当該タブレットは、各々、１５．７〜１８．９ｋｐ、そして１１．１〜１３．７ｋｐの平均最終硬度を有した。
【００９２】
実施例３
成人健常者における化合物（１）の持続放出経口薬剤の、安全性、耐容性、及び薬物動態についての、無作為化交差、絶食した／食物を与えられた単回投与試験を実施した。実施例１の持続放出経口薬剤を使用した。当該試験を、商業的なガバペンチンカプセル製剤（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）（登録商標）と比較して人間におけるこの薬剤の能力を評価するように計画した。１２人の成人健常者（７人の男性、及び５人の女性）がこの試験に参加した。平均体重は、７５．６ｋｇだった。全患者は、治療と治療との間に１週間のウォッシュアウトを有し、無秩序な順番に異なる治療を受けた。当該２つの治療とは、（Ａ）一晩食物を与えられた後の実施例１のタブレットの単回投与｛２×６００ｍｇ化合物（１）｝；及び（Ｂ）高脂肪朝食の後に実施例１の単回投与｛２×６００ｍｇ化合物（１）｝であった。
【００９３】
投与に先立って、及び投与後０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１８時間、３６時間で、全患者から血液、及び血しょうサンプルを回収した。尿サンプルを全患者から投与に先立ち回収し、そして、完全尿排出量を、投与後、０〜４時間、４〜８時間、８〜１２時間、１２〜１８時間、１８〜２４時間、及び２４〜３６時間の間隔で得た。血液サンプルをメタノールですぐに急冷し、≦−７０℃で冷凍保存した。サンプルアリコートを、高感度、及び特異的ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用するガバペンチン、及び化合物（１）の分析のために準備した。
【００９４】
絶食した、及び食物を与えられた成人健常患者に対する、実施例１に従って製造された持続放出経口薬剤の経口投与後のガバペンチンの血しょう濃度±１ＳＤを、それぞれ図１及び２に示す。
【００９５】
当該タブレットの経口投与後（絶食）の血しょう中のガバペンチンについての平均±ＳＤ  Ｃｍａｘは、４．２１±１．１５μｇ／ｍＬだった。高脂肪の朝食後の当該タブレットの投与後、血しょう中のガバペンチンについてのＣｍａｘは、６．２４±１．５５μｇ／ｍＬにさらに増大した。
【００９６】
当該タブレットの経口投与後（絶食）の血しょう中のガバペンチンについての平均±ＳＤ  ＡＵＣは、５４．５±１２．２μｇ・ｈｒ／ｍＬだった。高脂肪の朝食後の当該タブレットの投与後、血しょう中のガバペンチンのＡＵＣは、８３．０±２１．８μｇ・ｈｒ／ｍＬにさらに増大した。食物の存在下、当該タブレットの投与後のガバペンチンへの暴露は、絶食した患者におけるものと比較してさらに５２％増大した。
【００９７】
ガバペンチンのピーク血しょう濃度までの時間（Ｔｍａｘ）は、当該タブレットの経口投与後、著しく遅延した。絶食した患者において、当該タブレットの経口投与は、５．０８±１．６２ｈｒのガバペンチンＴｍａｘを与えた。これは、約２〜４ｈｒの即時放出ガバペンチンの典型的Ｔｍａｘと比較する。当該タブレットの投与後のガバペンチンＴｍａｘは、食物の存在下、８．４０±２．０７ｈｒにさらに遅延した。
【００９８】
血しょう中のガバペンチンについての明らかな最終的な排出半減期は、全ての処置：絶食した患者における当該タブレットについて６．４７±０．７７ｈｒ、及び食物を与えられた患者における当該タブレットについて５．３８±０．８０ｈｒを超えて同じであった。
【００９９】
当該タブレットの経口投与後、尿中に回収された当該ガバペンチン用量のパーセントは、絶食した患者について４６．５±１５．８％であり、食物を与えられた患者について７３．７±７．２％だった。
【０１００】
当該タブレットの経口投与後の血しょう中の完全なプロドラッグへの暴露は、低かった。絶食した患者における当該タブレットの経口投与後、血しょう中の完全な化合物（１）の濃度は、対応するピークガバペンチン濃度の約１．０％である、最大０．０４０μｇ／ｍＬに達した。同様に、これらの患者の血しょう中の化合物（１）のＡＵＣは、対応する血しょう中のガバペンチンのＡＵＣの０．３％だった。食物を与えられた患者における当該タブレットの経口投与後、血しょう中の完全な化合物（１）の濃度は、対応するピークガバペンチン濃度の約０．３％である、最大０．０１８μｇ／ｍＬに達した。同様に、これらの患者の血しょう中の化合物（１）のＡＵＣは、血しょう中のガバペンチンのＡＵＣの＜０．１％だった。
【０１０１】
実施例４
食物を与えられた人間の患者に対する、実施例２に従って製造された持続放出経口薬剤の経口投与後、ガバペンチンの平均血しょう濃度を、図３に示す。１２人の人間の患者におけるガバペンチンの平均血しょう濃度を、（ａ）３００ｍｇの化合物（１）を含む１つのタブレット、（ｂ）６００ｍｇの化合物（１）を含む１つのタブレット、及び（ｃ）各タブレットが６００ｍｇの化合物（１）を含む２つのタブレット中の１２００ｍｇの化合物（１）の投与後、実施例３に記載される方法に従って測定した。
【０１０２】
実施例５
カニクイザルに対する、実施例１に従って製造された持続放出経口薬剤の経口投与後のガバペンチンの血中濃度±１ＳＤを、図４に示す。カニクイザルにおけるガバペンチンの血中濃度を、以下の手順に従い測定した。
【０１０３】
投与プロトコール
化合物（１）を含むタブレット｛タブレットあたり１×６００ｍｇ化合物（１）｝を、４匹の成人で雄のカニクイザル（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）（約３ｋｇの体重）の一群に経口投薬により投与した。各サルに１つのタブレットを投与した。動物に、試験前の一晩、及び投薬後約４時間、絶食させた。血液サンプル（１．０ｍＬ）を、経口投薬後、２４時間に渡り、大腿静脈経由で得た。
【０１０４】
血液を、メタノールを使用してすぐに急冷し、分析するまで−２０℃で凍結した。試験化合物を、投薬セッションの間、最小７２時間のウォッシュアウト期間を有するサルに投与した。
【０１０５】
吸収された薬物についてのサンプル製造
３００μＬのメタノールを、サンプル及びスタンダードの製造のために、１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに添加した。
【０１０６】
サンプル製造：血液を異なる時点で回収し、即座に、１００μＬの血液を、３００μＬのメタノールを含むエッペンドルフチューブに添加し、そしてボルテックスにより混合した。
【０１０７】
スタンダード製造：９０μＬの血液を、エッペンドルフチューブ中の３００μＬのメタノールに添加した。１０μＬのガバペンチンのスタンダード溶液（０．０４、０．２、１、５、２５、及び１００μｇ／ｍＬ）を各チューブに添加し、最終的較正スタンダード（０．００４、０．０２、０．１、０．５、０．２５、及び１０μｇ／ｍＬ）を作成した。
【０１０８】
２０μＬのｐ−クロロフェニルアラニンを、全サンプル、及びスタンダードに添加した。当該サンプルをボルテックスし、１４，０００ｒｐｍで２０分間遠心した。当該上清を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために使用した。
【０１０９】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析
当該サルの血液中のガバペンチンの濃度を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＬＣ−１０ＡＶＰ、及びＬＥＡＰオートサンプラーを装備したＡＰＩ２０００ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ器具を使用して測定した。カラムは、室温で動作するＺｏｒｂａｘ  Ｃ８ＸＤＢ４．６×１５０ｍｍカラムだった。移動相は、（Ａ）水中に０．１％ギ酸、及び（Ｂ）アセトニトリル中に０．１％ギ酸だった。勾配条件は、３．５分間の２％Ｂ、３．５分間で９５％Ｂに増大し２分間維持、次いで５．６分間で２％Ｂまで低減、そして２．３分間維持だった。３０μＬのサンプルを当該カラム中に注入した。Ｔｕｒｂｏ−ＩｏｎＳｐｒａｙ源を使用し、そしてガバペンチンを、１７２／１３７のＭＲＭトランジションについて陽イオンモードにおいて検出した。ピークを、Ａｎａｌｙｓｔ１．２定量ソフトウェアを使用して調整した。
【０１１０】
実施例６
化合物（１）を含む持続放出経口薬剤を、下記の表２に示される成分を有するように製造した。
【表２】
0005856095.tif 000004
【０１１１】
当該タブレットを以下のステップに従って作成した。化合物（１）、微晶性セルロース（ＭＣＣ  ＰＨ１１３）、グリセリルベヘネート、滑石、コロイド状シリコンジオキシド、及びドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）（第１混合分）及びステアリン酸マグネシウム（第１混合分）の重さを量り、＃２０メッシュスクリーンを通じてスクリーニングし、そしてＶ−ブレンダー中で７分間混合した｛ＭａｘｉＢｌｅｎｄ  Ｌａｂ  Ｂｌｅｎｄｅｒ  ＭＢ−１（Ｇｌｏｂｅｐｈａｒｍａ）｝。当該混合された成分を、ローラー圧縮機（ＢＯ５０ＰＨ圧縮機、クロップドロール／クローズドエンド、３．９−ｉｎ  ロール直径、１．５−ｉｎ  ロール幅、１１．６ｋＮ  ロール力、１２ｒｐｍ  ロールスピード、及び７ｒｐｍ  水平スクリューフィードスピード）のフィードホッパー中に注入した。
【０１１２】
次いで、当該圧縮された材料を、Ｑｕａｄｒｏ  Ｕｎｄｅｒｄｒｉｖｅｎ  Ｃｏｍｉｌモデル  Ｕ５ミル（Ｑｕａｄｒｏ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｌｂｕｒｎ，ＮＪ，０．０７９−ｉｎ  グレイター孔サイズ、１６０７  インペラスタイル、２５００  インペラｒｐｍ）を通して、さらなる圧縮のために製粉された材料を得た。当該製粉された材料を、ブレンダー｛ＭａｘｉＢｌｅｎｄ  Ｌａｂ  ブレンダーモデル  ＭＢ−１（Ｇｌｏｂｅｐｈａｒｍａ）、２５ｒｐｍ  シェルスピード｝に移し、そして５分間混合した。追加のＳＤＳ（第２混合分）、及び／又はステアリン酸マグネシウム（第２混合分）を、必要に応じて添加し、特定の量を得た。当該混合された材料を、排出し、そして圧縮し、総計１１００ｍｇ、及び６００ｍｇの化合物（１）積載量（５４．５５％）を有するタブレットを製造した。当該タブレットは、１４〜１７ｋｐ（１３７〜２１４ニュートン）の平均最終硬度を有した。
【０１１３】
実施例７
実施例６に従って製造された持続放出経口薬剤の、カニクイザルに対する経口投薬後（１×６００ｍｇ）のガバペンチンの血中濃度±１ＳＤを、図５に示す。カニクイザルにおけるガバペンチンの血中濃度を、実施例５に記載された方法に従い測定した。
【０１１４】
実施例８
以下のステップを使用し、実施例１、２、及び６に従って製造された薬剤の生体外溶解プロフィールを測定した。薬剤を、３７℃で、１０ｍＭリン酸２水素カリウム緩衝液（ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４）及び１％（ｗｔ／体積）ラウリル硫酸ナトリウムの９００ｍＬを含む溶解容器中に配置した。当該溶解媒体を５０ｒｐｍ（ＵＳＰ，タイプＩＩ、パドル）で撹拌した。サンプルを０．５、１、２、４、６、８、１２、及び２４時間で回収し、溶液中の化合物（１）の含有量を、２１０ｎｍでのフォトダイオード検出を有する、Ｃ１８カラム、及びリン酸緩衝液／アセトニトリル／水の等張移動相を使用する逆相ＨＰＬＣにより測定した。
【０１１５】
図６に示されるように、実施例１に従って製造された薬剤は、約２時間後に約２０％、約５時間後に約５０％、そして約８時間後に約８０％の化合物（１）を放出した。図７Ａに示されるように、実施例２に従って製造された３００ｍｇの化合物（１）を含む薬剤は、約２時間後に約２０％、約６時間後に約５０％、そして約１０時間後に約８０％の化合物（１）を放出した。図７Ｂに示されるように、実施例２に従って製造された６００ｍｇの化合物（１）を含む薬剤は、約２時間後に約２０％、約５時間後に約５０％、そして約８時間後に約８０％の化合物（１）を放出した。図８に示されるように、実施例６に従って製造された薬剤は、約５時間後に約３０％、約１０時間後に約６０％、そして約１５時間後に約８０％の化合物（１）を放出した。
【０１１６】
最後に、本発明を実施する他の方法があることに留意すべきである。従って、本明細書中に記載の態様は、例証、及び非制限的として考慮され、そして、本発明は、本明細書中に記載の詳細に制限されるべきではない、しかし、本明細書から生じる本発明の請求の範囲、及びそれと同等の範囲内において改良し得る。
【０１１７】
本明細書中に記載された刊行物、及び特許の全内容を、本願明細書中に援用する。
【図１】
0005856095.tif 000005
【図２】
0005856095.tif 000006
【図３】
0005856095.tif 000007
【図４】
0005856095.tif 000008
【図５】
0005856095.tif 000009
【図６】
0005856095.tif 000010
【図７Ａ】
0005856095.tif 000011
【図７Ｂ】
0005856095.tif 000012
【図８】
0005856095.tif 000013