(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１のタイプの顆粒及び第２のタイプの顆粒を含む医薬組成物であって、前記第１のタイプの顆粒が、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含み、ＧＬＰ−１ペプチドを含まず、前記第２のタイプの顆粒が、ＧＬＰ−１ペプチドを含み、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含まない、医薬組成物。
【請求項２】
１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記第１のタイプの顆粒が滑剤をさらに含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記第１のタイプの顆粒が充填剤をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記第２のタイプの顆粒が充填剤をさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記充填剤が微結晶セルロースである、請求項５又は６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記第２のタイプの顆粒が結合剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記結合剤がポビドンである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも６０％（ｗ／ｗ）の送達剤、１０％（ｗ／ｗ）未満の結合剤、５〜４０％（ｗ／ｗ）の充填剤、及び１０％（ｗ／ｗ）未満の滑剤を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の放出が、アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、前記ＧＬＰ−１ペプチドの放出と同時であるか、又は前記ＧＬＰ−１ペプチドの放出よりも速く、前記放出が、前記溶解試験後３０分以内に決定される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ｐＨ２．５でアッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、前記Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の溶解量が、最初の６０分以内にピークに達する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験が、ｐＨ１．０、２．５又は６．８で実施される、請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記第１のタイプの顆粒及び前記第２のタイプの顆粒が、前記組成物の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩がＳＮＡＣである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ＧＬＰ−１ペプチドが、アルブミン結合部分を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ＧＬＰ−１ペプチドが、Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１（７−３７）である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記ＧＬＰ−１ペプチドが、Ｎ−イプシロン２６−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１０−（４−カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝，Ｎ−イプシロン３７−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１０−（４−カルボキシ−フェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝−［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１（７−３７）−ＯＨである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物が錠剤の形態であり、該錠剤の重量が１５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及びＧＬＰ−１ペプチドを含む医薬組成物を製造するプロセスであって、前記プロセスが、
ａ）ＧＬＰ−１ペプチドを、充填剤及び／又は結合剤と混合する工程；
ｂ）工程ａの混合物を乾燥造粒する工程；
ｃ）Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、滑剤及び／又は充填剤と混合する工程；
ｄ）工程ｃの混合物を乾燥造粒する工程；並びに
ｅ）工程ｂにおいて取得される顆粒を、工程ｄにおいて取得される顆粒と混合する工程
を含み、工程ａの混合物が、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含まず、工程ｃの混合物が、ＧＬＰ−１ペプチドを含まない、プロセス。
【請求項２１】
さらなる滑剤を添加する最後の工程を含む、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記顆粒が、ローラー圧縮によって取得される、請求項２０又は２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
乾燥造粒の前に、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、滑剤及び／又は充填剤と混合することを含む前記混合する工程が、少なくとも２０分の期間を有する、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２４】
ＧＬＰ−１ペプチドを含む第１のタイプの顆粒を、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む第２のタイプの顆粒と混合することを含む前記混合する工程が、少なくとも１５分の期間を有する、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩がＳＮＡＣである、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記ＧＬＰ−１ペプチドが、Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）ブ
チリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１（７−３７）である、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記ＧＬＰ−１ペプチドが、Ｎ−イプシロン２６−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１０−（４−カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝，Ｎ−イプシロン３７−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１０−（４−カルボキシ−フェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝−［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１（７−３７）−ＯＨである、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項２０〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記充填剤が微結晶セルロースである、請求項２０〜２８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記結合剤がポビドンである、請求項２０〜２９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３１】
医薬における使用のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物が、経口投与される、医薬組成物。
【請求項３２】
糖尿病又は肥満の治療に使用のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物が、経口投与される、医薬組成物。
【請求項３３】
前記糖尿病が２型糖尿病である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的活性剤、例えばＧＬＰ−１、及び送達剤を含む組成物、並びにそれらの調製のためのプロセス、並びに医薬におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質及びペプチドの経口送達における主要な課題の１つは、これらの化合物を胃腸管の膜を通過させる輸送を容易に行うことができないことである。送達剤ＳＮＡＣは、過去に、経口投与されるペプチドのバイオアバイラビリティを改善することが示された。本発明は、そのようなペプチドの、特にＧＬＰ−１ペプチドの組成物の経口投与による、バイオアバイラビリティのさらなる改善に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ９８／０８８７１
【特許文献２】ＷＯ２００６／０９７５３７
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009)
【非特許文献２】Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)
【発明の概要】
【０００５】
一実施形態では、本発明は、第１のタイプ及び第２のタイプの顆粒を含む医薬組成物であって、前記第１のタイプの顆粒が、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含み、ＧＬＰ−１ペプチドを含まず、前記第２のタイプの顆粒が、ＧＬＰ−１ペプチドを含み、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含まない、医薬組成物に関する。幾つかの実施形態では、「顆粒」という用語は、集合して大きな塊となる小粒子を表す。
【０００６】
一実施形態では、本発明は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及びＧＬＰ−１ペプチドを含む医薬組成物を製造するプロセスであって、前記プロセスが、ａ）ＧＬＰ−１ペプチドを、充填剤及び／又は結合剤と混合する工程；ｂ）工程ａの混合物を乾燥造粒する工程；ｃ）工程ｂにおいて取得される顆粒を、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む組成物と混合する工程；並びにｄ）任意で、さらなる滑剤を添加する工程を含み、工程ａの混合物が、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含まない、プロセスに関する。
【０００７】
一実施形態では、本発明は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及びＧＬＰ−１ペプチドを含む医薬組成物を製造するプロセスであって、前記プロセスが、ａ）Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、滑剤及び／又は充填剤と混合する工程；ｂ）工程ａの混合物を乾燥造粒する工程；ｃ）工程ｂにおいて取得される顆粒を、ＧＬＰ−１ペプチドを含む組成物と混合する工程；並びにｄ）任意で、さらなる滑剤を添加する工程を含み、工程ａの混合物が、ＧＬＰ−１ペプチドを含まない、プロセスに関する。
【０００８】
一実施形態では、本発明は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及びＧＬＰ−１ペプチドを含む医薬組成物を製造するプロセスであって、前記プロセスが、ａ）ＧＬＰ−１ペプチドを、充填剤及び／又は結合剤と混合する工程；ｂ）工程ａの混合物を乾燥造粒する工程；ｃ）Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩、任意で滑剤及び／又は充填剤を、混合する工程；ｄ）工程ｃの混合物を乾燥造粒する工程；ｅ）工程ｂにおいて取得される顆粒を、工程ｄにおいて取得される顆粒と混合する工程；並びにｆ）任意で、さらなる滑剤を添加する工程を含み、工程ａの混合物が、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含まず、工程ｃの混合物が、ＧＬＰ−１ペプチドを含まない、プロセスに関する。
【０００９】
一実施形態では、本発明は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩、滑剤、任意で充填剤を含み、ＧＬＰ−１ペプチドを含まない、顆粒に関する。一実施形態では、本発明は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を製造するプロセスであって、前記プロセスが、ａ）Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩（例えばＳＮＡＣ）を、滑剤及び／又は充填剤と混合する工程；並びにｂ）工程ａの混合物を乾燥造粒する工程を含み、工程ａの混合物が、ＧＬＰ−１ペプチドを含まない、プロセスに関する。
【００１０】
一実施形態では、本発明は、ＧＬＰ−１ペプチド、充填剤、結合剤を含み、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含まない、顆粒に関する。一実施形態では、本発明は、ＧＬＰ−１ペプチドを含む顆粒を製造するプロセスであって、前記プロセスが、ａ）ＧＬＰ−１ペプチド、任意で充填剤及び／又は結合剤を混合する工程；並びにｂ）工程ａの混合物をローラー圧縮する工程を含み、工程ａの混合物が、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含まない、プロセスに関する。
【００１１】
一実施形態では、本発明は、本明細書において規定されるようなプロセスによって取得される、医薬組成物又は顆粒に関する。
【００１２】
一実施形態では、本発明は、医薬における使用のための、例えば糖尿病又は肥満の治療のための本明細書において規定されるような組成物又は顆粒であって、前記組成物が、経口投与される、組成物又は顆粒に関する。一実施形態では、本発明は、糖尿病又は肥満の治療のための方法であって、それを必要とする患者に、本明細書において規定されるよう組成物を投与する工程を含み、前記組成物が、経口投与される、方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明者らは、驚くべきことに、同じ組成（すなわち、同じ種類及び同じ量の添加剤及び送達剤）から生産される錠剤の溶解特性が、それから錠剤が形成されるところの顆粒の設計によって決定されることを見出した。
【００１４】
さらに、本発明者らは、溶解挙動が、驚くべきことに、組成物、例えば錠剤由来のＧＬＰ−１ペプチドのバイオアバイラビリティに対して顕著な効果を有することを見出した。したがって、本発明者らは、様々な顆粒設計から生産される固体錠剤のバイオアバイラビリティを、インビトロのデータ、すなわち溶解データから予測することができることを示した。一実施形態では、この発明は、ＧＬＰ−１ペプチドのバイオアバイラビリティが改善される、組成物、顆粒、及びそれらの調製のための方法を提供する。
【００１５】
一般的に、「バイオアバイラビリティ」という用語は、本明細書において使用される場合、変化せずに又は別の活性形態で、体循環（systemic circulation）に到達する、薬学的活性成分（ＡＰＩ）及び／又は活性部分、例えば本明細書において規定されるようなＧＬＰ−１ペプチドの、投与される用量の割合を表す。定義によれば、ＡＰＩ及び／又は活性部分が静脈内に投与される場合、そのバイオアバイラビリティは１００％である。しかしながら、ＡＰＩ及び／又は活性部分が他の経路を介して（例えば経口的に）投与される場合、そのバイオアバイラビリティは減少する（不完全な吸収及び／又は初回通過代謝に起因して）。バイオアバイラビリティに関する知識は、非静脈内経路の投与のための投与量を算出するときに、重要である。
【００１６】
絶対経口バイオアバイラビリティは、静脈内投与後のＡＰＩの曝露と比較した、経口投与後の体循環におけるＡＰＩ及び／又は活性部分の相対曝露（血漿濃度対時間曲線下面積として評価される）として算出される。
【００１７】
医薬組成物
幾つかの実施形態では、本発明は、第１のタイプ及び第２のタイプの顆粒を含む医薬組成物であって、前記第１のタイプの顆粒が、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含み、前記第２のタイプの顆粒が、ＧＬＰ−１ペプチドを含む、医薬組成物に関する。幾つかの実施形態では、第１のタイプの顆粒は、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムをさらに含む。幾つかの実施形態では、第１のタイプの顆粒は、充填剤、例えば微結晶セルロースをさらに含む。したがって、第１のタイプの顆粒は、滑剤及び任意で充填剤をさらに含み得る。幾つかの実施形態では、第２のタイプの顆粒は、充填剤、例えば微結晶セルロースをさらに含む。幾つかの実施形態では、第２のタイプの顆粒は、結合剤、例えばポビドンをさらに含む。したがって、第２のタイプの顆粒は、充填剤及び任意で結合剤をさらに含み得る。幾つかの実施形態では、組成物は、顆粒外（extragranular）滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
【００１８】
幾つかの実施形態では、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸は、「ＮＡＣ」と称される。
【００１９】
幾つかの実施形態では、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む第１のタイプの顆粒は、ＧＬＰ−１ペプチドを含有しない。幾つかの実施形態では、ＧＬＰ−１ペプチドを含む第２のタイプの顆粒は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含有しない。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、第１のタイプ及び第２のタイプの顆粒を含み、前記第１のタイプの顆粒は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含み、ＧＬＰ−１ペプチドを含まず、前記第２のタイプの顆粒は、ＧＬＰ−１ペプチドを含み、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含まない。
【００２０】
幾つかの実施形態では、「顆粒」という用語は、集合して大きな粒子となる粒子を表す。
【００２１】
幾つかの実施形態では、本発明は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及びＧＬＰ−１ペプチドを含む医薬組成物であって、前記Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の放出が、アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、前記ＧＬＰ−１ペプチドの放出と同時であるか、又はそれよりも速い、医薬組成物に関する。幾つかの実施形態では、本発明は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及びＧＬＰ−１ペプチドを含む医薬組成物であって、前記Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の放出が、前記ＧＬＰ−１ペプチドの放出と同時であるか、又はそれよりも速い、医薬組成物に関する。
【００２２】
幾つかの実施形態では、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸との関係で使用され、ＧＬＰ−１ペプチドの放出と任意で比較される場合の「放出」という用語は、アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、３０分以内に、例えば２５、２０、１５分以内に、又は例えば１０若しくは５分以内に、決定される。したがって、放出は、アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験後３０分以内に、決定され得る。幾つかの実施形態では、前記ＧＬＰ−１ペプチドの放出「よりも速い」と称される場合の前記Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の放出は、アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、３０分以内に、例えば２５、２０、１５分以内に、又は例えば１０若しくは５分以内に、決定される。幾つかの実施形態では、前記ＧＬＰ−１ペプチドの放出「よりも速い」と称される場合の前記Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の放出は、ｐＨ２．５でアッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、３０分以内に、例えば２５、２０、１５分以内に、又は例えば１０若しくは５分以内に、決定される。
【００２３】
幾つかの実施形態では、前記ＧＬＰ−１ペプチドの放出「と同時」と称される場合の前記Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の放出は、アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、３０分以内に、例えば２５、２０、１５分以内に、又は例えば１０若しくは５分以内に、決定される。幾つかの実施形態では、前記ＧＬＰ−１ペプチドの放出「と同時」と称される場合の前記Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の放出は、ｐＨ２．５でアッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、３０分以内に、例えば２５、２０、１５分以内に、又は例えば１０若しくは５分以内に、決定される。
【００２４】
幾つかの実施形態では、本発明は、溶解するＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量が、ｐＨ２．５でアッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、最初の６０分以内に、ピークに達する、前述の請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物に関する。幾つかの実施形態では、本発明は、溶解するＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量が、ｐＨ２．５でアッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、最初の３０分以内に、ピークに達する、医薬組成物に関する。幾つかの実施形態では、溶解するＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量が、ｐＨ２．５でアッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、５５分以内に、例えば５０、４５又は４０分以内に、ピークに達する。幾つかの実施形態では、溶解するＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量が、ｐＨ２．５でアッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、３９又は３８分以内に、例えば３７、３６又は３５分以内に、ピークに達する。幾つかの実施形態では、溶解するＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量が、ｐＨ２．５でアッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、３４分以内に、例えば３３、３２又は３１分以内に、ピークに達する。幾つかの実施形態では、溶解するＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量が、ｐＨ２．５でアッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、３１分以内に、例えば３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０、５５又は６０分以内に、ピークに達する。
【００２５】
幾つかの実施形態では、組成物は、乾燥造粒によって生産された顆粒を含む。幾つかの実施形態では、組成物は、ローラー圧縮によって生産された顆粒を含む。幾つかの実施形態では、ローラー圧縮プロセス由来の成形物が、砕かれて顆粒となる。本明細書において使用される場合、「組成物」という用語は、医薬組成物を表す。
【００２６】
幾つかの実施形態では、組成物は、固体投与形態の形態である。幾つかの実施形態では、組成物は、錠剤の形態である。幾つかの実施形態では、組成物は、カプセルの形態である。幾つかの実施形態では、組成物は、サシェ剤（sachet）の形態である。
【００２７】
幾つかの実施形態では、組成物又は顆粒は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な添加剤を含む。「添加剤」という用語は、本明細書において使用される場合、活性治療成分（複数の場合も有り）以外の任意の成分を広範に表す。添加剤は、いずれかの治療的及び／又は予防的効果を、正確な意味では、実質的に有しないという意味で不活性である、不活性物質であり得る。添加剤は、例えば、送達剤、吸収促進剤、ビヒクル、充填剤（希釈剤としても知られる）、結合剤、滑剤、流動促進剤、崩壊剤、結晶化遅延剤、酸性化剤、アルカリ化剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート化剤、錯体形成剤、界面活性剤、乳化剤及び／若しくは可溶化剤、甘味剤、湿潤剤、安定化剤、着色剤、香味剤として、並びに／又は活性物質の投与及び／若しくは吸収を改善するために、様々な目的を果たし得る。当業者は、日常的な実験によって、且つ過度の負担を被ることなく、固体経口投与形態の特定の所望の特性に関して、上述の添加剤のうちの１つ又は複数を選択することができる。使用される各添加剤の量は、当該技術分野における従来的な範囲以内で変化してもよい。経口投与形態を製剤化するために使用することができる技法及び添加剤は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009)；及びRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 21th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)に記載されている。
【００２８】
幾つかの実施形態では、組成物又は顆粒は、充填剤、例えばラクトース（例えば、噴霧乾燥ラクトース、α−ラクトース、β−ラクトース、Ｔａｂｌｅｔｏｓｅ（登録商標）、様々なグレードのＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｔｏｓｅ（登録商標）又はＦａｓｔ−ＦｌｏＣ（登録商標））、微結晶セルロース（様々なグレードのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔａｉ（登録商標）又はＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、他のセルロース誘導体、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、デキストラン、マルトデキストリン、デキストロース、フルクトース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、スクロース、砂糖、デンプン、又は加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン及びコメデンプンを含む）、リン酸カルシウム（例えば、塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム水和物）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、又はアルギン酸ナトリウムを含む。幾つかの実施形態では、充填剤は、微結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１である。
【００２９】
幾つかの実施形態では、組成物又は顆粒は、結合剤、例えばラクトース（例えば噴霧乾燥されたラクトース、α−ラクトース、β−ラクトース、Ｔａｂｌｅｔｏｓｅ（登録商標）、様々なグレードのＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｔｏｓｅ（登録商標）又はＦａｓｔ−ＦｌｏＣ（登録商標））、微結晶セルロース（様々なグレードのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔａｉ（登録商標）又はＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ、Ｆ及びＫ、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＨ（Shin-Etsu, Ltd）、例えば４，０００ｃｐｓグレードのＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ及びＭｅｔｏｌｏｓｅ  ６０  ＳＨ、４，０００ｃｐｓグレードのＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｆ及びＭｅｔｏｌｏｓｅ  ６５  ＳＨ、４，０００、１５，０００及び１００，０００ｃｐｓグレードのＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ；並びに４，０００、１５，０００、３９，０００及び１００，０００グレードのＭｅｔｏｌｏｓｅ  ９０  ＳＨ等）、メチルセルロースポリマー（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ａ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ａ４Ｃ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ａ１５Ｃ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ａ４Ｍ等）、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、他のセルロース誘導体、スクロース、デキストリン、マルトデキストリン、デンプン、又は加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン及びコメデンプンを含む）、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、アカシア、アルギン酸ナトリウム、寒天、カラギーナン、ゼラチン、グアーガム、ペクチン、ＰＥＧ、又はポビドンを含む。幾つかの実施形態では、結合剤は、ポビドン、例えばポビドン  Ｋ  ９０である。
【００３０】
幾つかの実施形態では、組成物又は顆粒は、崩壊剤、例えばアルギン酸、アルギネート、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、他のセルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリンカリウム（polacrillin potassium）、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、又はカルボキシメチルデンプン（例えばＰｒｉｍｏｇｅｌ（登録商標）及びＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））を含む。
【００３１】
幾つかの実施形態では、組成物又は顆粒は、滑剤、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又は他のステアリン酸金属塩、タルク、ワックス、グリセリド、軽質鉱油、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、硫酸アルキル、又は安息香酸ナトリウムを含む。幾つかの実施形態では、組成物又は顆粒は、滑剤、例えばケイ酸マグネシウム、タルク、又はコロイドシリカを含む。幾つかの実施形態では、滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００３２】
幾つかの実施形態では、組成物又は顆粒は、結晶化遅延剤、例えばポビドン等；可溶化剤（界面活性剤としても知られる）、例えばアニオン性界面活性剤（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ又はポビドン）、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、及び／若しくは双性イオン性界面活性剤；染料及び顔料、例えば酸化鉄レッド若しくはイエロー、二酸化チタン、及び／若しくはタルクを含む着色剤；並びに／又はｐＨ調整剤、例えばクエン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カルシウム及び／若しくは二塩基性リン酸ナトリウムから選択される１つ又は複数の添加剤を含む。
【００３３】
幾つかの実施形態では、組成物は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）の送達剤、１０％（ｗ／ｗ）未満の結合剤、５〜４０％（ｗ／ｗ）の充填剤、及び１０％（ｗ／ｗ）未満の滑剤を含む。
【００３４】
幾つかの実施形態では、組成物は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、例えば６５〜７５％（ｗ／ｗ）、６０〜８０％（ｗ／ｗ）又は５０〜９０％（ｗ／ｗ）の送達剤を含む。幾つかの実施形態では、組成物は、少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、例えば７０〜８０％（ｗ／ｗ）の送達剤を含む。
【００３５】
幾つかの実施形態では、組成物は、０．１〜１０％（ｗ／ｗ）、例えば０．２〜４％（ｗ／ｗ）又は０．５〜３％（ｗ／ｗ）の結合剤を含む。幾つかの実施形態では、組成物は、１．５〜２．５％（ｗ／ｗ）、例えば１．７〜２．３％（ｗ／ｗ）、１．８〜２．２％（ｗ／ｗ）又は１．９〜２．１％（ｗ／ｗ）の結合剤を含む。幾つかの実施形態では、組成物は、１％（ｗ／ｗ）又は２％（ｗ／ｗ）の結合剤を含む。
【００３６】
幾つかの実施形態では、組成物は、５〜４０％（ｗ／ｗ）、例えば１０〜３０％（ｗ／ｗ）又は５〜２５％（ｗ／ｗ）の充填剤を含む。幾つかの実施形態では、組成物は、１０〜２５％（ｗ／ｗ）、例えば１７〜２３％（ｗ／ｗ）、１８〜２２％（ｗ／ｗ）又は１９〜２１％（ｗ／ｗ）の充填剤を含む。幾つかの実施形態では、組成物は、１０．９％（ｗ／ｗ）又は１８％（ｗ／ｗ）の充填剤を含むか、又は１９．５％（ｗ／ｗ）又は２０．５％（ｗ／ｗ）の充填剤を含む。
【００３７】
幾つかの実施形態では、組成物は、０．１〜１０％（ｗ／ｗ）又は０．５〜５％（ｗ／ｗ）、例えば１〜３．５％（ｗ／ｗ）又は１％（ｗ／ｗ）の滑剤を含む。幾つかの実施形態では、組成物は、１．５〜３％（ｗ／ｗ）、例えば２．１〜２．７％（ｗ／ｗ）、２．２〜２．６％（ｗ／ｗ）又は２．３〜２．５％（ｗ／ｗ）の滑剤を含む。
【００３８】
さらに、本発明の組成物又は顆粒を、インスリン分泌性化合物の経口製剤の技術分野において知られるように、製剤化することができる。
【００３９】
組成物又は顆粒を、複数の投与形態で、例えば錠剤；カプセル、例えば硬質カプセル、サシェ剤又は粉末として、投与することができる。組成物又は顆粒を、さらに、例えば安定性及び／若しくは溶解性を改善するために、又はさらにはバイオアバイラビリティを改善するために、薬剤担体又は薬剤送達システムに配合することができる。
【００４０】
幾つかの実施形態では、錠剤の重量は、１５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で、例えば３００〜６００ｍｇ又は３５０〜４５０ｍｇの範囲である。
【００４１】
幾つかの実施形態では、本発明は、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）の送達剤、１０％（ｗ／ｗ）未満の滑剤、及び任意で２０％未満の充填剤を含み、ＧＬＰ−１ペプチドを含まない、第１の顆粒に関する。幾つかの実施形態では、本発明は、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の送達剤、１０％（ｗ／ｗ）未満の滑剤、及び任意で２０％未満の充填剤を含み、ＧＬＰ−１ペプチドを含まない、第１の顆粒に関する。幾つかの実施形態では、第１の顆粒は、７５〜９０％（ｗ／ｗ）、例えば７８〜８８％（ｗ／ｗ）、８０〜８６％（ｗ／ｗ）又は８２〜８４％（ｗ／ｗ）の送達剤を含む。幾つかの実施形態では、第１の顆粒は、１０％（ｗ／ｗ）未満、例えば１〜３％（ｗ／ｗ）、１．５〜２．５％（ｗ／ｗ）又は１．９〜２．３％（ｗ／ｗ）の滑剤を含む。幾つかの実施形態では、第１の顆粒は、２０％未満、例えば１０〜２０％（ｗ／ｗ）、１２〜１８％（ｗ／ｗ）又は１４〜１７％（ｗ／ｗ）の充填剤を含む。幾つかの実施形態では、第１の顆粒は、ＧＬＰ−１ペプチドを含まない。幾つかの実施形態では、顆粒は、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の送達剤、１０％（ｗ／ｗ）未満の滑剤、及び任意で２０％未満の充填剤を含む。
【００４２】
幾つかの実施形態では、本発明は、ＧＬＰ−１ペプチド、少なくとも１５％（ｗ／ｗ）の充填剤、及び４０％（ｗ／ｗ）未満の結合剤を含み、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含まない、第２の顆粒に関する。幾つかの実施形態では、第２の顆粒は、少なくとも１％、例えば１〜７０％（ｗ／ｗ）、２〜４０％（ｗ／ｗ）又は４〜３０％（ｗ／ｗ）のＧＬＰ−１ペプチドを含む。幾つかの実施形態では、第２の顆粒は、少なくとも２０％、例えば４０〜８０％（ｗ／ｗ）又は５０〜７５％（ｗ／ｗ）の充填剤を含む。幾つかの実施形態では、第２の顆粒は、３０％未満、例えば５〜３０％（ｗ／ｗ）、１０〜２８％（ｗ／ｗ）又は１５〜２５％（ｗ／ｗ）の結合剤を含む。幾つかの実施形態では、第２の顆粒は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含まない。幾つかの実施形態では、顆粒は、ＧＬＰ−１ペプチド、少なくとも１５％（ｗ／ｗ）の充填剤、及び４０％（ｗ／ｗ）未満の結合剤を含む。幾つかの実施形態では、顆粒は、ＧＬＰ−１ペプチド、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）の充填剤、及び４０％（ｗ／ｗ）未満の結合剤を含む。
【００４３】
幾つかの実施形態では、本発明は、第１及び第２のタイプの顆粒を含む組成物であって、前記第１のタイプの顆粒が、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）の送達剤、１０％（ｗ／ｗ）未満の滑剤、任意で２０％未満の充填剤を含み、ＧＬＰ−１ペプチドを含まず、前記第２のタイプの顆粒が、ＧＬＰ−１ペプチド、少なくとも１５％（ｗ／ｗ）の充填剤、４０％（ｗ／ｗ）未満の結合剤を含み、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含まない、組成物に関する。幾つかの実施形態では、本発明は、第１及び第２のタイプの顆粒を含む組成物であって、前記第１のタイプの顆粒が、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）の送達剤、１０％（ｗ／ｗ）未満の滑剤、２０％未満の充填剤を含み、ＧＬＰ−１ペプチドを含まず、前記第２のタイプの顆粒が、ＧＬＰ−１ペプチド、少なくとも１５％（ｗ／ｗ）の充填剤、４０％（ｗ／ｗ）未満の結合剤を含み、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含まない、組成物に関する。幾つかの実施形態では、本発明は、第１及び第２のタイプの顆粒を含む組成物であって、前記第１のタイプの顆粒が、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）の送達剤、１０％（ｗ／ｗ）未満の滑剤を含み、ＧＬＰ−１ペプチドを含まず、前記第２のタイプの顆粒が、ＧＬＰ−１ペプチド、少なくとも１５％（ｗ／ｗ）の充填剤、４０％（ｗ／ｗ）未満の結合剤を含み、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含まない、組成物に関する。
【００４４】
医薬組成物の調製の方法
本発明の組成物は、当該技術分野において知られるように、調製することができる。幾つかの実施形態では、組成物又は顆粒は、本明細書における実施例において記載されるように、調製することができる。幾つかの実施形態では、組成物は、加圧して錠剤とする前に、顆粒状にすることができる。幾つかの実施形態では、本発明の顆粒は、乾燥造粒によって、例えばローラー圧縮によって、生産される。幾つかの実施形態では、ローラー圧縮プロセス由来の成形物が、砕かれて顆粒となる。組成物は、１つ又は複数の顆粒内部分及び顆粒外部分を含んでいてもよく、前記顆粒内部分は、顆粒状にされており、前記顆粒外部分は、造粒後に添加されている。第１の顆粒内部分は、ＧＬＰ−１ペプチド及び１つ又は複数の添加剤を含んでいてもよく、第２の顆粒内部分は、送達剤及び任意で１つ又は複数の添加剤を含んでいてもよい。第１の顆粒内部分は、ＧＬＰ−１ペプチド、充填剤及び／又は結合剤を含んでいてもよく、第２の顆粒内部分は、送達剤、滑剤及び充填剤を含んでいてもよい。第１の顆粒内部分は、ＧＬＰ−１ペプチド、充填剤及び／又は結合剤を含んでいもよく、第２の顆粒内部分は、送達剤、滑剤及び／又は充填剤を含んでいてもよい。幾つかの実施形態では、第１の顆粒内部分は、ＧＬＰ−１アゴニスト（すなわち、ＧＬＰ−１ペプチド）、微結晶セルロース及び／又はポビドンを含み、第２の顆粒内部分は、送達剤、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースを含む。幾つかの実施形態では、第１の顆粒内部分は、ＧＬＰ−１アゴニスト（すなわち、ＧＬＰ−１ペプチド）、微結晶セルロース及び／又はポビドンを含み、第２の顆粒内部分は、送達剤、ステアリン酸マグネシウム及び／又は微結晶セルロースを含む。顆粒外部分は、滑剤を含み得る。幾つかの実施形態では、顆粒外部分は、ステアリン酸マグネシウムを含む。幾つかの実施形態では、「充填剤及び／又は結合剤（filler and/or binder）」又は「充填剤及び／又は結合剤（filler and/or a binder）」という用語は、充填剤及び任意で結合剤を表す。幾つかの実施形態では、「滑剤及び充填剤」又は「滑剤及び／又は充填剤」という用語は、滑剤及び任意で充填剤を表す。
【００４５】
打錠材料の乾燥ブレンドを調製するために、様々な成分が、秤量され、任意でほぐされ（delumped）、引き続き組み合わされる。成分の混合は、均質なブレンドが取得されるまで、実施され得る。
【００４６】
打錠材料中で顆粒が使用される場合、顆粒は、当業者に既知の方法で、例えば、乾燥造粒技法によって、製造される場合があり、当該技報においては、薬学的活性剤及び／又は送達剤が添加剤とともに圧縮されて、相対的に大きな成形物、例えばスラッグ（slugs）又はリボン（ribbons）を形成し、粉砕処理によって砕かれ、粉砕された材料が、後に加圧されて錠剤となる打錠材料の役割を果たす。乾燥造粒のための好適な設備は、Gerteisのローラー圧縮設備、例えばGerteis MINI-PACTORを含むがこれらに限定されない。
【００４７】
打錠材料を加圧して固体経口投与形態、例えば錠剤とするために、錠剤プレス機（tablet press）が使用され得る。打錠プレス機（tabletting press）においては、打錠材料が、空洞状の型（die cavity）中に充填される（例えば、強制供給又は重力供給される）。打錠材料は、引き続き、圧力を伴うパンチによって加圧される。その後、得られる圧縮物又は錠剤が、打錠プレス機から取り出される。上で言及される加圧プロセスは、その後、本明細書においては、「加圧プロセス」と称される。好適な錠剤プレス機は、回転式錠剤プレス機及び偏心式（eccentric）錠剤プレス機を含むがこれらに限定されない。錠剤プレス機の例は、Ｆｅｔｔｅ  １０２ｉ（Fette GmbH）、Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＬ１００、Ｋｏｒｓｃｈ  ＰＨ  １０６回転式錠剤プレス機（Korsch AG, Germany）、Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫ−Ｏ偏心式打錠プレス機（Korsch AG, Germany）及びＭａｎｅｓｔｙ  Ｆ−Ｐｒｅｓｓ（Manesty Machines Ltd., United Kingdom）を含むがこれらに限定されない。
【００４８】
幾つかの実施形態では、錠剤の調製の方法は、ｉ）ＧＬＰ−１アゴニスト（すなわち、ＧＬＰ−１ペプチド）、充填剤及び結合剤を含む混合物を乾燥造粒する工程；ｉｉ）送達剤、滑剤及び充填剤を含む混合物を乾燥造粒する工程；ｉｉｉ）顆粒を滑剤と混合する工程；並びに、引き続き、iｖ）ブレンドを加圧して錠剤とする工程を含む。幾つかの実施形態では、錠剤の調製の方法は、ｉ）ＧＬＰ−１アゴニスト（すなわち、ＧＬＰ−１ペプチド）、充填剤及び結合剤を含む混合物を乾燥造粒する工程；ｉｉ）送達剤、滑剤及び／又は充填剤を含む混合物を乾燥造粒する工程；ｉｉｉ）顆粒を滑剤と混合する工程；並びに、引き続き、iｖ）ブレンドを加圧して錠剤とする工程を含む。
【００４９】
幾つかの実施形態では、本発明は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及びＧＬＰ−１ペプチドを含む医薬組成物を製造するプロセスであって、前記プロセスが、ａ）ＧＬＰ−１ペプチドを、充填剤及び／又は結合剤と混合する工程；ｂ）工程ａの混合物を乾燥造粒する工程；ｃ）工程ｂにおいて取得される顆粒を、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む組成物と混合する工程；並びにｄ）任意で、さらなる滑剤を添加する工程を含む、プロセスに関する。幾つかの実施形態では、本発明は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及びＧＬＰ−１ペプチドを含む医薬組成物を製造するプロセスであって、前記プロセスが、ａ）Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、滑剤及び／又は充填剤と混合する工程；ｂ）工程ａの混合物を乾燥造粒する工程；ｃ）工程ｂにおいて取得される顆粒を、ＧＬＰ−１ペプチドを含む組成物と混合する工程；並びにｄ）任意で、さらなる滑剤を添加する工程を含む、プロセスに関する。幾つかの実施形態では、本発明は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及びＧＬＰ−１ペプチドを含む医薬組成物を製造するプロセスであって、前記プロセスが、ａ）ＧＬＰ−１ペプチドを、充填剤及び／又は結合剤と混合する工程；ｂ）工程ａの混合物を乾燥造粒する工程；ｃ）Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩、任意で滑剤及び／又は充填剤を、混合する工程；ｄ）工程ｃの混合物を乾燥造粒する工程；ｅ）工程ｂにおいて取得される顆粒を、工程ｄにおいて取得される顆粒と混合する工程；並びにｆ）任意で、さらなる滑剤を添加する工程を含む、プロセスに関する。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及びＧＬＰ−１ペプチドを含む医薬組成物を製造するプロセスであって、前記プロセスが、ａ）ＧＬＰ−１ペプチドを、充填剤及び／又は結合剤と混合する工程；ｂ）工程ａの混合物を乾燥造粒する工程；ｃ）Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩、任意で滑剤及び／又は充填剤を、混合する工程；ｄ）工程ｃの混合物を乾燥造粒する工程；ｅ）工程ｂにおいて取得される顆粒を、工程ｄにおいて取得される顆粒と混合する工程；並びにｆ）任意で、さらなる滑剤を添加する工程を含み、工程ａの混合物が、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含まず、工程ｃの混合物が、ＧＬＰ−１ペプチドを含まない、プロセスに関する。
【００５１】
一実施形態では、本発明は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩、滑剤、任意で充填剤を含み、ＧＬＰ−１ペプチドを含まない、顆粒に関する。一実施形態では、本発明は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を製造するプロセスであって、前記プロセスが、ａ）Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩（例えばＳＮＡＣ）を、滑剤及び／又は充填剤と混合する工程；並びにｂ）工程ａの混合物を乾燥造粒する工程を含み、工程ａの混合物が、ＧＬＰ−１ペプチドを含まない、プロセスに関する。
【００５２】
一実施形態では、本発明は、ＧＬＰ−１ペプチド、充填剤、結合剤を含み、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含まない、顆粒に関する。一実施形態では、本発明は、ＧＬＰ−１ペプチドを含む顆粒を製造するプロセスであって、前記プロセスが、ａ）ＧＬＰ−１ペプチド、任意で充填剤及び／又は結合剤を混合する工程；並びにｂ）工程ａの混合物をローラー圧縮する工程を含み、工程ａの混合物が、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含まない、プロセスに関する。
【００５３】
幾つかの実施形態では、乾燥造粒の前に、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、滑剤及び／又は充填剤と混合することを含む混合する工程が、少なくとも２０分の期間を有する。幾つかの実施形態では、乾燥造粒の前に、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、滑剤及び／又は充填剤と混合することを含む混合する工程が、少なくとも３０分、又は少なくとも４０分、例えば５０分の期間を有する。幾つかの実施形態では、ＧＬＰ−１ペプチドを含む第１のタイプの顆粒を、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む第２のタイプの顆粒と混合することを含む混合する工程が、少なくとも１５分、又は少なくとも２０分、例えば少なくとも２５分、又は少なくとも３０分の期間を有する。
【００５４】
幾つかの実施形態では、本発明は、本明細書において規定されるようなプロセスによって取得される医薬組成物に関する。
【００５５】
幾つかの実施形態では、本発明は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及び滑剤を含む顆粒に関する。幾つかの実施形態では、顆粒は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩、滑剤及び充填剤を含む。幾つかの実施形態では、本発明は、ＧＬＰ−１ペプチド、充填剤及び結合剤を含む顆粒に関する。幾つかの実施形態では、顆粒は、本明細書において規定されるようなプロセスに従って、調製される。
【００５６】
幾つかの実施形態では、本発明は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を製造するプロセスであって、前記プロセスが、ａ）Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩（例えばＳＮＡＣ）を、滑剤及び／又は充填剤と混合する工程；並びにｂ）工程ａの混合物を乾燥造粒する工程を含む、プロセスに関する。幾つかの実施形態では、乾燥造粒の前に、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、滑剤及び／又は充填剤と混合することを含む混合する工程が、少なくとも２０分の期間を有する。幾つかの実施形態では、乾燥造粒の前に、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、滑剤及び／又は充填剤と混合することを含む混合する工程が、少なくとも３０分、又は少なくとも４０分、例えば５０分の期間を有する。
【００５７】
幾つかの実施形態では、本発明は、ＧＬＰ−１ペプチドを含む顆粒を製造するプロセスであって、前記プロセスが、ａ）ＧＬＰ−１ペプチド、任意で充填剤及び／又は結合剤を混合する工程；並びにｂ）工程ａの混合物をローラー圧縮する工程を含む、プロセスに関する。
【００５８】
幾つかの実施形態では、本発明は、本明細書において規定されるようなプロセスによって取得される顆粒に関する。
【００５９】
幾つかの実施形態では、滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。幾つかの実施形態では、充填剤は、微結晶セルロースである。幾つかの実施形態では、結合剤は、ポビドンである。
【００６０】
幾つかの実施形態では、「錠剤の圧潰（crushing）に対する抵抗性」という用語は、欧州薬局方７．５、第７版（２０１２）の２．９．８節において規定される意味を有し；圧潰に対する抵抗性は、とりわけ、２０Ｎ／ｓ（１ｋＰは、９．８０７Ｎに等しい）の顎速度（jaw speed）を使用して、ニュートン（Ｎ）又はキロポンド（ｋＰ）の単位で測定することができる。
【００６１】
幾つかの実施形態では、「ローラー圧縮力」という用語は、水圧を電気信号へと変換する圧力変換器によって決定されるような、材料を圧縮して加圧された材料の連続ストリップ（continuous strip）とするときの、ローラー圧縮器のロール間の力を意味し：ローラー圧縮力は、キロニュートン（ｋＮ）又はロール幅当たりのキロニュートン（ｋＮ／ｃｍ）の単位で測定することができる。
【００６２】
インビトロの方法
本発明組成物の溶解は、本明細書において、アッセイ（Ｉ）において記載されるように、決定され得る。幾つかの実施形態では、アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験は、ｐＨ１．０〜８．０のいずれか１つで、実施される。幾つかの実施形態では、アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験は、ｐＨ１．０で、実施される。幾つかの実施形態では、アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験は、ｐＨ２．５で、実施される。幾つかの実施形態では、アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験は、ｐＨ６．８で、実施される。
【００６３】
ＧＬＰ−１ペプチド
一実施形態では、本発明の組成物は、ＧＬＰ−１ペプチドを含む。「ＧＬＰ−１ペプチド」という用語は、本明細書において使用される場合、ヒトＧＬＰ−１受容体を完全に又は部分的に活性化する化合物を表す。幾つかの実施形態では、「ＧＬＰ−１ペプチド」は、例えば或る親和性定数（ＫＤ）で、ＧＬＰ−１受容体と結合するか、又は、当該技術分野において既知の方法（例えば、ＷＯ９８／０８８７１を参照されたい）によって測定されるような、１μＭ未満、例えば１００ｎＭ未満の効力（ＥＣ５０）で、受容体を活性化し、当業者に既知のインビボ又はインビトロアッセイで測定することができるインスリン分泌活性を示す。例えば、ＧＬＰ−１ペプチドを、血中グルコースを増大させた動物（例えば、静脈内グルコース負荷試験（ＩＶＧＴＴ）を使用して取得されるもの。当業者は、ＩＶＧＴＴのために、例えば動物の種に応じて、好適なグルコース投与量と好適な血液サンプリング計画（regime）を決定することができるだろう）に投与することができ、血漿中インスリン濃度を経時的に測定することができる。幾つかの実施形態では、ＧＬＰ−１ペプチドは、ＧＬＰ−１アゴニストと称される。
【００６４】
幾つかの実施形態では、ＧＬＰ−１ペプチドは、１つの置換基を任意で含む、ＧＬＰ−１類似体である。「類似体」という用語は、ＧＬＰ−１ペプチド（以下、「ペプチド」）に言及して本明細書において使用される場合、前記ペプチドの少なくとも１つのアミノ酸残基が、別のアミノ酸残基で置換されており、及び／又は少なくとも１つのアミノ酸残基が、前記ペプチドから欠失しており、及び／又は少なくとも１つのアミノ酸残基が、前記ペプチドに付加されており、及び／又は前記ペプチドの少なくとも１つのアミノ酸残基が修飾されている、ペプチドを意味する。アミノ酸残基のそのような付加又は欠失は、ペプチドのＮ末端で、及び／又はペプチドのＣ末端で、生じ得る。幾つかの実施形態では、単純な命名法が、ＧＬＰ−１ペプチドを記載するために使用され、例えば、［Ａｉｂ８］ＧＬＰ−１（７−３７）は、８位における自然発生的なＡｌａがＡｉｂで置換されている、ＧＬＰ−１（７−３７）の類似体を意味する。幾つかの実施形態では、ＧＬＰ−１ペプチドは、例えばＧＬＰ−１（７−３７）と比較して、例えば置換、欠失、挿入及び／又は修飾によって、変化している、最大で１２個、例えば最大で１０個、８個又は６個のアミノ酸を含む。幾つかの実施形態では、類似体は、例えばＧＬＰ−１（７−３７）と比較して、最大で１０の置換、欠失、付加及び／若しくは挿入、例えば最大で９の置換、欠失、付加及び／若しくは挿入、最大で８の置換、欠失、付加及び／若しくは挿入、最大で７の置換、欠失、付加及び／若しくは挿入、最大で６の置換、欠失、付加及び／若しくは挿入、最大で５の置換、欠失、付加及び／若しくは挿入、最大で４の置換、欠失、付加及び／若しくは挿入、又は最大で３の置換、欠失、付加及び／若しくは挿入を含む。他に特段の記載がない限り、ＧＬＰ−１は、Ｌ−アミノ酸のみを含む。
【００６５】
幾つかの実施形態では、「ＧＬＰ−１類似体」又は「ＧＬＰ−１の類似体」という用語は、本明細書において使用される場合、ヒトグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１（７−３７））の変異体（variant）であるペプチド又は化合物を表す。ＧＬＰ−１（７−３７）は、配列ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号１）を有する。幾つかの実施形態では、「変異体」という用語は、１つ又は複数のアミノ酸の置換、欠失、付加及び／又は挿入を含む化合物を表す。
【００６６】
一実施形態では、ＧＬＰ−１ペプチドは、ＧＬＰ−１（７−３７）の全長にわたる、ＧＬＰ−１（７−３７）との少なくとも６０％、６５％、７０％、８０％又は９０％の配列同一性を示す。２つの類似体の間の配列同一性の決定のための方法の一例として、２つのペプチド［Ａｉｂ８］ＧＬＰ−１（７−３７）とＧＬＰ−１（７−３７）とを整列させる。ＧＬＰ−１（７−３７）に対する［Ａｉｂ８］ＧＬＰ−１（７−３７）の配列同一性は、整列させた同一の残基の数から異なる残基の数を減算したものを、ＧＬＰ−１（７−３７）中の残基の総数で除算することによって与えられる。したがって、前記例においては、配列同一性は（３１−１）／３１である。
【００６７】
一実施形態では、ＧＬＰ−１ペプチドのＣ末端は、アミドである。
【００６８】
幾つかの実施形態では、ＧＬＰ−１ペプチドは、ＧＬＰ−１（７−３７）又はＧＬＰ−１（７−３６）アミドである。幾つかの実施形態では、ＧＬＰ−１ペプチドは、その配列がＨＧＥＧＴＦＩＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号２）である、エキセンディン−４である。
【００６９】
幾つかの実施形態では、ＧＬＰ−１ペプチドは、前記ペプチドと共有結合している１つの置換基を含む。幾つかの実施形態では、置換基は、脂肪酸又は脂肪二酸（fatty diacid）を含む。幾つかの実施形態では、置換基は、Ｃ１６、Ｃ１８又はＣ２０脂肪酸を含む。幾つかの実施形態では、置換基は、Ｃ１６、Ｃ１８又はＣ２０脂肪二酸を含む。幾つかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）：
【化１】
0006001158.tif 000002
（式中、ｎは、少なくとも１３であり、例えばｎは、１３、１４、１５、１６、１７、１８又は１９である）を含む。幾つかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）（ｎは、１３〜１９の範囲、例えば１３〜１７の範囲である）を含む。幾つかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）（ｎは、１３、１５又は１７である）を含む。幾つかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）（ｎは、１３である）を含む。幾つかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）（ｎは、１５である）を含む。幾つかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）（ｎは、１７である）を含む。幾つかの実施形態では、置換基は、１つ又は複数の８−アミノ−３,６−ジオキサオクタン酸（ＯＥＧ）、例えば２つのＯＥＧを含む。
【００７０】
幾つかの実施形態では、置換基は、［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］である。
【００７１】
幾つかの実施形態では、置換基は、［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛トランス−４−［（１９−カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］である。
【００７２】
幾つかの実施形態では、ＧＬＰ−１ペプチドは、Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１（７−３７）としても知られるセマグルチドであり、これは、ＷＯ２００６／０９７５３７、実施例４において記載されるように調製することができる。
【００７３】
幾つかの実施形態では、組成物は、ＧＬＰ−１ペプチド、又はその薬学的に許容可能な塩、アミド若しくはエステルを含む。幾つかの実施形態では、組成物は、ＧＬＰ−１ペプチド、１つ又は複数の薬学的に許容可能な対イオンを含む。
【００７４】
幾つかの実施形態では、ＧＬＰ−１ペプチドの投与量は、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲である。幾つかの実施形態では、組成物又は顆粒は、少なくとも１ｍｇ、例えば少なくとも５ｍｇ、又は少なくとも１０ｍｇの範囲の量のＧＬＰ−１ペプチドを含む。幾つかの実施形態では、組成物又は顆粒は、１０ｍｇのＧＬＰ−１ペプチドを含む。
【００７５】
幾つかの実施形態では、組成物は、０．０５〜２５μｍｏｌの範囲の、例えば０．５〜２０μｍｏｌの範囲の量のＧＬＰ−１ペプチドを含む。
【００７６】
幾つかの実施形態では、ＧＬＰ−１ペプチドは、ＷＯ９３／１９１７５、ＷＯ９６／２９３４２、ＷＯ９８／０８８７１、ＷＯ９９／４３７０７、ＷＯ９９／４３７０６、ＷＯ９９／４３３４１、ＷＯ９９／４３７０８、ＷＯ２００５／０２７９７８、ＷＯ２００５／０５８９５４、ＷＯ２００５／０５８９５８、ＷＯ２００６／００５６６７、ＷＯ２００６／０３７８１０、ＷＯ２００６／０３７８１１、ＷＯ２００６／０９７５３７、ＷＯ２００６／０９７５３８、ＷＯ２００８／０２３０５０、ＷＯ２００９／０３０７３８、ＷＯ２００９／０３０７７１及びＷＯ２００９／０３０７７４において言及されるＧＬＰ−１ペプチドのうちの１つ又は複数から選択される。
【００７７】
幾つかの実施形態では、ＧＬＰ−１ペプチドは、Ｎ−イプシロン３７｛２−［２−（２−｛２−［２−（（Ｒ）−３−カルボキシ−３−｛［１−（１９−カルボキシノナデカノイル）ピペリジン−４−カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン２６｛２−［２−（２−｛２−［２−（（Ｒ）−３−カルボキシ−３−｛［１−（１９−カルボキシノナデカノイル）ピペリジン−４−カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［デスアミノＨｉｓ７，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン３７｛２−［２−（２−｛２−［２−（（Ｓ）−３−カルボキシ−３−｛［１−（１９−カルボキシ−ノナデカノイル）ピペリジン−４−カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−［２−（２−［２−（２−（（Ｒ）−３−［１−（１７−カルボキシヘプタデカノイル）ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ］３−カルボキシプロピオニルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［，デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｐｈｅ（ｍ−ＣＦ３）２８］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン２６−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛トランス−４−［（１９−カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６−｛４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛トランス−４−［（１９−カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］ブチリル｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛トランス−４−［（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛トランス−４−［（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛トランス−４−［（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛トランス−４−［（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛４−［（トランス−１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛トランス−４−［（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛４−［（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル［Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６］ＧＬＰ−１（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン２６［２−（２−［２−（２−［２−（２−（（Ｓ）−２−［トランス−４−（（９−カルボキシノナデカノイルアミノ］メチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−４−カルボキシブタノイルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６］ＧＬＰ−１（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛トランス−４−［（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサン−カルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛トランス−４−［（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛４−［４−（１６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］−ブチリルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛１２−［４−（１６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサデカノイル−スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛６−［４−（１６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサデカノイル−スルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛４−［４−（１６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ブチリルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３４）；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛１２−［４−（１６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］−ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３４）；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛６−［４−（１６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３４）；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛１２−［４−（１６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサデカノイル−スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３５）；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛６−［４−（１６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３５）；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛６−［４−（１６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３６）アミド；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛６−［４−（１６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３５）；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛１２−［４−（１６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサデカノイル−スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリル−アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｌｙｓ３３，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３４）；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛１２−［４−（１６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３６）アミド；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛１２−［４−（１６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３６）アミド；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛１２−［４−（１６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−
（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛１２−［４−（１６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン３７｛２−［２−（２−｛２−［２−（（Ｒ）−３−カルボキシ−３−｛［１−（１９−カルボキシ−ノナデカノイル）ピペリジン−４−カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン３７｛２−［２−（２−｛２−［２−（（Ｓ）−３−カルボキシ−３−｛［１−（１９−カルボキシノナデカノイル）ピペリジン−４−カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−［２−（２−［２−（２−（（Ｒ）−３−［１−（１７−カルボキシヘプタ−デカノイル）ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ］３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｐｈｅ（ｍ−ＣＦ３）２８］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛トランス−４−［（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛トランス−４−［（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサン−カルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛トランス−４−［（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛トランス−４−［（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサン−カルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛１２−［４−（１６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサデカノイル−スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛１２−［４−（１６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン３７−（３−（（２−（２−（２−（２−（２−ヘキサデシルオキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ））プロピオニル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１（７−３７）−アミド；Ｎ−イプシロン３７−｛２−（２−（２−（２−［２−（２−（４−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−カルボキシブチリル−アミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝−［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン３７−｛２−（２−（２−（２−［２−（２−（４−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−カルボキシ−ブチリル−アミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝−［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン３７−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（オクタデカノイル−アミノ）エトキシ）エトキシ）アセチルアミノ）エトキシ）エトキシ）アセチルアミノ）エトキシ）エトキシ）アセチル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン３７−［４−（１６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１９−カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン３７−（２−｛２−［２−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］ブチリルアミノ｝ブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン３７−｛２−［２−（２−｛（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（１２−｛４−［１６−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキサデカノイルスルファモイル］ブチリルアミノ｝ドデカノイルアミノ）−４−カルボキシブチリルアミノ］−４−カルボキシブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１（７−３７）；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−α３７−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，イプシロン−Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）ペプチド；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン３６−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１５−カルボキシ−ペンタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］ＧＬＰ−１−（７−３７）−Ｇｌｕ−Ｌｙｓペプチド；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛トランス−４−［（１９−カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリル−アミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル］−［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ａｉｂ３５，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン３７−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（１７−カ���ボキシヘプタデカノイルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）ブチリル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１（７−３７）；Ｎ−イプシロン３７−［２−（２−［２−（２−［２−（２−［４−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミノ）−４（Ｓ）−カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［ＩｍＰｒ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，３４，Ｌｙｓ３７］，ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１０−（４−カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝，Ｎ−イプシロン３７−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１０−（４−カルボキシ−フェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝−［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１（７−３７）−ＯＨ；Ｎ−イプシロン２６（１７−カルボキシヘプタ−デカノイル）−［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）−ペプチド；Ｎ−イプシロン２６−（１９−カルボキシノナデカノイル）−［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６−（４−｛［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−（１５−カルボキシペンタ−デカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−［２−（２−［２−（２−［４−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミノ）−４（Ｓ）−カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−［２−（２−［２−（２−［４−（１９−カルボキシノナデカノイルアミノ）−４（Ｓ）−カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−［２−（２−［２−（２−［４−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミノ）−４（Ｓ）−カルボキシブチリルアミノ］エト
キシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［３−（４−イミダゾリル）プロピオニル７，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−［２−（２−［２−（２−［４−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミノ）−（カルボキシメチル−アミノ）アセチルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−［２−（２−［２−（２−［４−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミノ）−３（Ｓ）−スルホプロピオニルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−［２−（２−［２−（２−［４−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミノ）−４（Ｓ）−カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−［２−（２−［２−（２−［４−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミノ）−４（Ｓ）−カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）−アミド；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−［２−（２−［２−（２−［４−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミノ）−４（Ｓ）−カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｐｒｏ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６（Ｎ−イプシロン２６−｛２−（２−（２−（２−［２−（２−（４−（ペンタデカノイルアミノ）−４−カルボキシブチリルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝），Ａｒｇ３４）ＧＬＰ−１  Ｈ（７−３７）−ＯＨ；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−［２−（２−［２−（２−［４−｛［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−（１７−カルボキシヘプタデカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１（７−３７）；Ｎ−α７−ホルミル，Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−［２−（２−［２−（２−［４−（１７−カルボキシヘプタデカノイル−アミノ）−４（Ｓ）−カルボキシ−ブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６２６−［２−（２−［２−（２−［２−（２−［４−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミノ）−４（Ｓ）−カルボキシ−ブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６｛３−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−［４−（１５−（Ｎ−（（Ｓ）−１，３−ジカルボキシプロピル）カルバモイル）ペンタデカノイルアミノ）−（Ｓ��−４−カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］プロピオニル｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−［２−（２−［２−（２−［４−｛［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］（４（Ｓ）−カルボキシブチリル−アミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ）ブチリルアミノ）ブチリルアミノ）ブチリルアミノ｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６−４−（１７−カルボキシヘプタデカノイル−アミノ）−４（Ｓ）−カルボキシブチリル−［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６−｛３−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−［４−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミノ）−４（Ｓ）−カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］プロピオニル｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−イプシロン２６−｛２−（２−（２−（２−［２−（２−（４−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミノ）−４−カルボキシブチリルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝−［Ａｉｂ８，２２，２７，３０，３５，Ａｒｇ３４，Ｐｒｏ３７，Ｌｙｓ２６］ＧＬＰ−１（７−３７）アミド；Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−［２−［４−（２１−カルボキシウンエイコサノイルアミノ）−４（Ｓ）−カルボキシブチリルアミノ］エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；及びＮ−イプシロン２６−［２−（２−［２−（２−［２−（２−［４−（２１−カルボキシウンエイコサノイルアミノ）−４（Ｓ）−カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）からなる群から選択される。一実施形態では、ＧＬＰ−１ペプチドは、Ｎ−イプシロン２６−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１０−（４−カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝，Ｎ−イプシロン３７−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１０−（４−カルボキシ−フェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝−［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１（７−３７）−ＯＨ（化合物Ａ）である。
【００７８】
一実施形態では、ＧＬＰ−１ペプチドは、セマグルチドとしても知られる、Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１（７−３７）である。
【００７９】
一実施形態では、ＧＬＰ−１ペプチドは、組換えＤＮＡ技術によって、又は、ペプチド合成及びペプチド化学の技術分野において知られるようなペプチド合成（例えば、メリフィールド型固相合成）によって製造された適切なペプチド骨格の適切な誘導体化によって、製造することができる。
【００８０】
一実施形態では、ＧＬＰ−１（７−３７）及びＧＬＰ−１類似体等のペプチドの製造は、当該技術分野において既知である。本発明のＧＬＰ−１ペプチドのＧＬＰ−１部分（又はその断片）は、例えば、古典的なペプチド合成、例えば、ｔ−Ｂｏｃ若しくはＦｍｏｃ化学を使用する固体相ペプチド合成、又は他の十分に確立された技法によって、製造することができる。例えば、Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1999、Florencio Zaragoza Dorwald, “Organic Synthesis on solid Phase”, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000、及び“Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis”, Edited by W.C. Chan and P.D. White, Oxford University Press, 2000を参照されたい。
【００８１】
一実施形態では、ＧＬＰ−１ペプチドは、組換え的方法によって、すなわち、ＧＬＰ−１ペプチドをコードするＤＮＡ配列を含有し、前記ペプチドの発現を可能とする条件下で好適な栄養培地に前記ペプチドを発現することができる宿主細胞を培養することによって、製造することができる。これらのペプチドの発現に好適な宿主細胞の非限定的な例は、Escherichia coli、Saccharomyces cerevisiae及び哺乳動物のＢＨＫ又はＣＨＯ細胞株である。
【００８２】
一実施形態では、非天然アミノ酸及び／又は共有結合したＮ末端のモノ若しくはジペプチド模倣物（mimetic）を含む本発明のＧＬＰ−１ペプチドは、例えば、実験の部において記載されるように、製造することができる。或いは、例えば、Hodgson et al: "The synthesis of peptides and proteins containing non-natural amino acids", Chemical Society Reviews, vol. 33, no. 7 (2004), p. 422-430、及び「ＧＬＰ−１類似体の半組換え的調製（Semi-recombinant preparation of GLP-1 analogues）」と題するＷＯ２００９／０８３５４９を参照されたい。
【００８３】
Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩
本発明において使用される送達剤は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩である。幾つかの実施形態では、送達剤は、吸収促進剤である。Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリレートの構造式は、式（Ｉ）：
【化２】
0006001158.tif 000003
に示される。
【００８４】
幾つかの実施形態では、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、カプリル酸形態及び／又はカプリレート形態である。幾つかの実施形態では、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、１つの１価のカチオン、２つの１価のカチオン、又は１つの２価のカチオンを含む。幾つかの実施形態では、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸のナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩からなる群から選択される。
【００８５】
Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリレートの塩は、例えばＷＯ９６／０３００３６、ＷＯ００／０４６１８２、ＷＯ０１／０９２２０６又はＷＯ２００８／０２８８５９に記載される方法を使用して、調製することができる。
【００８６】
Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、結晶性及び／又は非結晶性であり得る。幾つかの実施形態では、送達剤は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の無水物（anhydrate）、一水和物、二水和物、三水和物、溶媒和物、又は３分の１水和物（one third of a hydrate）、及びそれらの組合せを含む。幾つかの実施形態では、送達剤は、ＷＯ２００７／１２１３１８において記載されるような、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩である。Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、その任意の多形（polymorph）であり得る。
【００８７】
幾つかの実施形態では、送達剤は、８−（サリチロイルアミノ）オクタン酸ナトリウムとしても知られる、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（本明細書において「ＳＮＡＣ」と称される）である。
【００８８】
幾つかの実施形態では、組成物中におけるＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、０．６〜３．５ｍｍｏｌの範囲である。幾つかの実施形態では、組成物中におけるＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、少なくとも０．６ｍｍｏｌであり、例えば、少なくとも０．８ｍｍｏｌ、又は少なくとも０．９ｍｍｏｌの群から選択される。幾つかの実施形態では、組成物中におけるＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、最大で２．５ｍｍｏｌである。幾つかの実施形態では、組成物中におけるＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、０．６〜２．０ｍｍｏｌである。幾つかの実施形態では、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、１ｍｍｏｌ、例えば１．０８ｍｍｏｌである。
【００８９】
幾つかの実施形態では、組成物中におけるＳＮＡＣの量は、１００〜１０００ｍｇの範囲である。幾つかの実施形態では、組成物中におけるＳＮＡＣの量は、少なくとも１５０ｍｇ、又は少なくとも２５０ｍｇである。幾つかの実施形態では、組成物中におけるＳＮＡＣの量は、最大で８００ｍｇ、例えば最大で７００ｍｇ、又は最大で６００ｍｇである。幾つかの実施形態では、組成物中におけるＳＮＡＣの量は、３００ｍｇである。
【００９０】
幾つかの実施形態では、組成物中におけるＧＬＰ−１アゴニスト（すなわち、ＧＬＰ−１ペプチド）と送達剤との間のモル比は、１０未満、例えば５未満、又は１未満である。幾つかの実施形態では、組成物中におけるＧＬＰ−１アゴニスト（すなわち、ＧＬＰ−１ペプチド）と送達剤との間のモル比は、１／１０未満、例えば１／１００未満、又は５／１０００未満である。
【００９１】
薬学的適応（Pharmaceutical Indications）
本発明は、薬物としての使用のための本発明の組成物又は顆粒にも関する。一実施形態では、組成物又は顆粒は、経口投与される。
【００９２】
特定の実施形態では、本発明の組成物又は顆粒は、好ましくは全てが何らかの形で糖尿病に関連する、以下の医学的治療のために使用することができる：
（ｉ）全ての型の糖尿病、例えば高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、ＭＯＤＹ（若年発症成人型糖尿病）、妊娠糖尿病の予防及び／若しくは治療、並びに／又はＨｂＡ１Ｃの低減；
（ｉｉ）糖尿病性疾患の進行、例えば２型糖尿病の進行を遅延させること若しくは予防すること、耐糖能障害（ＩＧＴ）のインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延させること、及び／又はインスリン非要求性２型糖尿病のインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延させること；
（ｉｉｉ）β−細胞の機能を改善すること、例えばβ−細胞アポトーシスを減少させること、β−細胞の機能及び／若しくはβ−細胞の量を増大させること、並びに／又はβ−細胞に対するグルコース感受性を回復させること；
（iｖ）認知障害の予防及び／又は治療；
（ｖ）例えば食物摂取量を減少させることによる、体重を低減させることによる、食欲を抑制することによる、満腹を誘導することによる、摂食障害、例えば肥満の予防及び／若しくは治療；気晴らし食い症候群（binge eating disorder）、神経性過食症、及び／若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘導される肥満を治療若しくは予防すること；胃運動の低減；並びに／又は胃内容排出を遅延させること；
（ｖｉ）糖尿病性合併症、例えば末梢性ニューロパシーを含むニューロパシー、腎障害、又は網膜症の予防及び／又は治療；
（ｖｉｉ）脂質パラメータを改善すること、例えば脂質異常症の予防及び／又は治療、総血清脂質を低下させること；ＨＤＬを低下させること；スモールデンスＬＤＬを低下させること；ＶＬＤＬを低下させること：トリグリセリドを低下させること；コレステロールを低下させること；ＨＤＬを増大させること；ヒトにおけるリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の血漿中レベルを低下させること；インビトロ及び／又はインビボでアポリポタンパク質ａ（ａｐｏ（ａ））の生成を抑制すること；
（ｉｉｘ）循環器疾患、例えばシンドロームＸ；アテローム動脈硬化症（atherosclerosis）；心筋梗塞；冠動脈心疾患疾患；脳卒中、脳虚血；早期心疾患若しくは早期循環器疾患、例えば左室肥大；冠動脈疾患；本態性高血圧；急性高血圧緊急症；心筋症；心不全（heart insufficiency）；運動負荷；慢性心不全（chronic heart failure）；不整脈（arrhythmia）；不整脈（cardiac dysrhythmia）；失神（syncopy）；アテローム性動脈硬化症（atheroschlerosis）；軽度の慢性心不全；狭心症；心バイパス再閉塞（cardiac bypass reocclusion）；間欠性跛行（閉塞性動脈硬化症（atheroschlerosis oblitterens））；拡張障害；及び／又は収縮不全の予防及び／又は治療；
（ｉｘ）胃腸疾患、例えば炎症性腸症候群；小腸症候群、若しくはクローン病；胃腸障害（dyspepsia）；及び／又は胃潰瘍の予防及び／又は治療；
（ｘ）重症疾患の予防及び／若しくは治療、例えば、危篤状態の患者、重症疾患多発ニューロパシー（ＣＩＰＮＰ）患者、及び／若しくは潜在的なＣＩＰＮＰ患者の治療；重症疾患の予防、若しくはＣＩＰＮＰの発症の予防；患者における全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の予防、治療及び／若しくは治癒；並びに／又は、菌血症、敗血症及び／若しくは入院時の敗血症ショックに罹患する患者の可能性（likelihood）の予防若しくは低減；並びに／又は
（ｘｉ）多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の予防及び／若しくは治療。
【００９３】
特定の実施形態では、適応は、（ｉ）〜（ｉｉｉ）及び（ｖ）〜（ｉｉｘ）、例えば適応（ｉ）、（ｉｉ）及び／若しくは（ｉｉｉ）；又は、適応（ｖ）、適応（ｖｉ）、適応（ｖｉｉ）及び／若しくは適応（ｉｉｘ）からなる群から選択される。
【００９４】
別の特定の実施形態では、適応は、（ｉ）である。さらなる特定の実施形態では、適応は、（ｖ）である。さらなる特定の実施形態では、適応は、（ｉｉｘ）である。
【００９５】
一実施形態では、本発明は、糖尿病又は肥満の治療のための本発明の組成物又は顆粒であって、前記顆粒が、経口投与される、組成物又は顆粒に関する。一実施形態では、本発明は、糖尿病又は肥満の治療のための方法であって、それを必要とする患者に、本発明の組成物又は顆粒を含む組成物を経口投与する工程を含む、方法に関する。
【００９６】
以下の適応が特に好ましい：２型糖尿病及び／又は肥満。
【００９７】
特定の実施形態
以下は、本発明の特定の実施形態である。
１．  第１のタイプ及び第２のタイプの顆粒を含む医薬組成物であって、前記第１のタイプの顆粒が、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含み、前記第２のタイプの顆粒が、ＧＬＰ−１ペプチドを含む、医薬組成物。
２．  前記第１のタイプの顆粒が、ＧＬＰ−１ペプチドを含まない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
３．  前記第２のタイプの顆粒が、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含まない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
４．  前記第１のタイプの顆粒が、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムをさらに含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
５．  前記第１のタイプの顆粒が、充填剤、例えば微結晶セルロースをさらに含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
６．  前記第２のタイプの顆粒が、充填剤、例えば微結晶セルロースをさらに含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
７．  前記第２のタイプの顆粒が、結合剤、例えばポビドンをさらに含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
８．  前記顆粒が、乾燥造粒によって、例えばローラー圧縮によって、生産される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９．  前記Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の放出が、前記ＧＬＰ−１ペプチドの放出と同時であるか、又はそれよりも速い、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１０．  前記Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及び／又は前記ＧＬＰ−１ペプチドの前記放出が、アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定され、前記放出が、前記溶解試験後３０分以内に任意で決定される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１．  Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及びＧＬＰ−１ペプチドを含む医薬組成物であって、前記Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の放出が、アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、前記ＧＬＰ−１ペプチドの放出と同時であるか、又はそれよりも速い、医薬組成物。
１２．  溶解するＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量が、ｐＨ２．５でアッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、最初の６０分以内に、ピークに達する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１３．  溶解するＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量が、ｐＨ２．５でアッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、５５分以内に、例えば５０、４５、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２又は３１分以内に、ピークに達する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１４．  溶解するＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量が、ｐＨ２．５でアッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、最初の３０分以内に、ピークに達する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１５．  溶解するＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量が、ｐＨ２．５でアッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、３１分以内に、例えば３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０、５５又は６０分以内に、ピークに達する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１６．  溶解するＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量が、ｐＨ２．５でアッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、３０分以内に、例えば２５、２０、１５、１０又は５分以内に、ピークに達する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１７．  前記アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験が、ｐＨ１．０〜８．０のいずれか１つで実施される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１８．  前記アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験が、ｐＨ１．０で実施される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１９．  前記アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験が、ｐＨ２．５で実施される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２０．  前記アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験が、ｐＨ６．８で実施される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２１．  前記Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩が、ＳＮＡＣである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２２．  前記ＧＬＰ−１ペプチドが、アルブミン結合部分を含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２３．  前記ＧＬＰ−１ペプチドが、Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１（７−３７）である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２４．  前記組成物が、１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤をさらに含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２５．  前記組成物が、固体投与形態の形態である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２６．  前記組成物が、錠剤の形態である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２７．  前記組成物が、カプセルの形態である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２８．  前記組成物が、サシェ剤の形態である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２９．  実施形態１〜２８に記載の特徴の任意の組合せをさらに含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
３０．  Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及びＧＬＰ−１ペプチドを含む医薬組成物を製造するプロセスであって、前記プロセスが、
ａ）ＧＬＰ−１ペプチドを、充填剤及び／又は結合剤と混合する工程；
ｂ）工程ａの混合物を乾燥造粒する工程；
ｃ）工程ｂにおいて取得される顆粒を、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む組成物と混合する工程；並びに
ｄ）任意で、さらなる滑剤を添加する工程
を含む、プロセス。
３１．  Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及びＧＬＰ−１ペプチドを含む医薬組成物を製造するプロセスであって、前記プロセスが、
ａ）Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、滑剤及び／又は充填剤と混合する工程；
ｂ）工程ａの混合物を乾燥造粒する工程；
ｃ）工程ｂにおいて取得される顆粒を、ＧＬＰ−１ペプチドを含む組成物と混合する工程；並びに
ｄ）任意で、さらなる滑剤を添加する工程
を含む、プロセス。
３２．  Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及びＧＬＰ−１ペプチドを含む医薬組成物を製造するプロセスであって、前記プロセスが、
ａ）ＧＬＰ−１ペプチドを、充填剤及び／又は結合剤と混合する工程；
ｂ）工程ａの混合物を乾燥造粒する工程；
ｃ）Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩、任意で滑剤及び／又は充填剤を、混合する工程；
ｄ）工程ｃの混合物を乾燥造粒する工程；
ｅ）工程ｂにおいて取得される顆粒を、工程ｄにおいて取得される顆粒と混合する工程；並びに
ｆ）任意で、さらなる滑剤を添加する工程
を含む、プロセス。
３３．  前記乾燥造粒が、ローラー圧縮である、実施形態３０〜３２のいずれか１つに記載のプロセス。
３４．  前記Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩が、ＳＮＡＣである、実施形態３０〜３３のいずれか１つに記載のプロセス。
３５．  前記ＧＬＰ−１ペプチドが、セマグルチドである、実施形態３０〜３４のいずれか１つに記載のプロセス。
３６．  前記滑剤及び／又は前記さらなる滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態３０〜３５のいずれか１つに記載のプロセス。
３７．  前記充填剤が、微結晶セルロースである、実施形態３０〜３６のいずれか１つに記載のプロセス。
３８．  前記結合剤が、ポビドンである、実施形態３０〜３７のいずれか１つに記載のプロセス。
３９．  乾燥造粒の前に、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、滑剤及び／又は充填剤と混合することを含む前記混合する工程が、少なくとも２０分、例えば少なくとも３０分、又は少なくとも４０分、例えば５０分の期間を有する、実施形態３０〜３８のいずれか１つに記載のプロセス。
４０．  ＧＬＰ−１ペプチドを含む第１のタイプの顆粒を、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む第２のタイプの顆粒と混合することを含む前記混合する工程が、少なくとも１５分、又は少なくとも２０分、例えば２５分、又は少なくとも３０分の期間を有する、実施形態３０〜３９のいずれか１つに記載のプロセス。
４１．  実施形態３０〜４０のいずれか１つに規定されるようなプロセスによって取得される医薬組成物。
４２．  医薬における使用のための、実施形態１〜２９又は４１のいずれか１つに規定されるような医薬組成物。
４３．  糖尿病又は肥満の治療のための、実施形態１〜２９又は４１のいずれか１つに規定されるような医薬組成物。
４４．  前記医薬組成物が、経口投与される、実施形態４２又は４３に記載の医薬組成物。
４５．  糖尿病又は肥満の治療のための方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１〜２９又は４１のいずれか１つに規定されるような医薬組成物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
４６．  前記組成物が、経口投与される、実施形態４５に記載の方法。
４７．  Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩、滑剤、及び充填剤を含む顆粒。
４８．  Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及び滑剤を含む顆粒。
４９．  ＧＬＰ−１ペプチド、充填剤及び結合剤を含む顆粒。
５０．  前記滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態４７〜４９のいずれか１つに記載の顆粒。
５１．  前記充填剤が、微結晶セルロースである、実施形態４７〜５０のいずれか１つに記載の顆粒。
５２．  前記結合剤が、ポビドンである、実施形態４７〜５１のいずれか１つに記載の顆粒。
５３．  前記顆粒が、実施形態３０〜４０のいずれか１つに規定されるようなプロセスに従って、調製される、実施形態４７〜５２のいずれか１つに記載の顆粒。
５４．  Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を製造するプロセスであって、前記プロセスが、
ａ）Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩（例えばＳＮＡＣ）を、滑剤及び／又は充填剤と混合する工程；並びに
ｂ）工程ａの混合物を乾燥造粒する工程
を含む、プロセス。
５５．  前記Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩が、ＳＮＡＣである、実施形態５４に記載のプロセス。
５６．  前記滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態５４又は５５に記載のプロセス。
５７．  乾燥造粒の前に、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、滑剤及び／又は充填剤と混合することを含む前記混合する工程が、少なくとも２０分、例えば少なくとも３０分、又は少なくとも４０分、例えば５０分の期間を有する、実施形態５４〜５６のいずれか１つに記載のプロセス。
５８．  ＧＬＰ−１ペプチドを含む顆粒を製造するプロセスであって、前記プロセスが、
ａ）ＧＬＰ−１ペプチド、任意で充填剤及び／又は結合剤を混合する工程；並びに
ｂ）工程ａの混合物をローラー圧縮する工程
を含む、プロセス。
５９．  前記ＧＬＰ−１ペプチドが、セマグルチドである、実施形態５８に記載のプロセス。
６０．  前記結合剤が、ポビドンである、実施形態５８〜５９のいずれか１つに記載のプロセス。
６１．  前記充填剤が、微結晶セルロースである、実施形態５８〜６０のいずれか１つに記載のプロセス。
６２．  前記乾燥造粒が、ローラー圧縮である、実施形態５８〜６１のいずれか１つに記載のプロセス。
６３．  実施形態５８〜６２のいずれか１つに規定されるようなプロセスによって取得される顆粒。
６４．  ＧＬＰ−１ペプチドの経口バイオアバイラビリティを増大させるための方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１〜２９又は４１のいずれか１つに規定されるような組成物を投与する工程を含む、方法。
６５．  前記同時の放出又はより速い放出が、アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、３０分以内に、例えば２５、２０、１５又は１０分以内に、決定される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
６６．  前記同時の放出又はより速い放出が、ｐＨ２．５でアッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、３０分以内に、例えば２５、２０、１５又は１０分以内に、決定される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【００９８】
さらなる特定の実施形態
以下は、本発明のさらなる特定の実施形態である。
１．  Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及びＧＬＰ−１ペプチドを含む医薬組成物であって、前記Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の放出が、アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、前記ＧＬＰ−１ペプチドの放出と同時であるか、又はそれよりも速い、医薬組成物。
２．  溶解するＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量が、ｐＨ２．５でアッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、最初の３０分以内に、ピークに達する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
３．  溶解するＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量が、ｐＨ２．５でアッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験によって決定される場合、３１分以内に、例えば３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０、５５又は６０分以内に、ピークに達する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
４．  前記アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験が、ｐＨ１．０〜８．０のいずれか１つで実施される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
５．  前記アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験が、ｐＨ１．０で実施される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
６．  前記アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験が、ｐＨ２．５で実施される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
７．  前記アッセイ（Ｉ）を使用する溶解試験が、ｐＨ６．８で実施される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
８．  前記Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩が、ＳＮＡＣである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９．  前記ＧＬＰ−１ペプチドが、アルブミン結合部分を含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１０．  前記ＧＬＰ−１ペプチドが、Ｎ−イプシロン２６−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１（７−３７）である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１．  第１のタイプ及び第２のタイプの顆粒を含む医薬組成物であって、前記第１のタイプの顆粒が、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含み、前記第２のタイプの顆粒が、ＧＬＰ−１ペプチドを含む、医薬組成物。
１２．  前記第１のタイプの顆粒が、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムをさらに含む、実施形態１１に記載の医薬組成物。
１３．  前記第１のタイプの顆粒が、充填剤、例えば微結晶セルロースをさらに含む、実施形態１１又は１２に記載の医薬組成物。
１４．  前記第２のタイプの顆粒が、充填剤、例えば微結晶セルロースをさらに含む、実施形態１１〜１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１５．  前記第２のタイプの顆粒が、結合剤、例えばポビドンをさらに含む、実施形態１１〜１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１６．  前記顆粒が、乾燥造粒によって、例えばローラー圧縮によって、生産される、実施形態１１〜１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１７．  実施形態１〜１０に記載の特徴の任意の組合せをさらに含む、実施形態１１〜１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１８．  前記組成物が、１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤をさらに含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１９．  前記組成物が、固体投与形態の形態である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２０．  前記組成物が、錠剤の形態である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２１．  前記組成物が、カプセルの形態である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２２．  前記組成物が、サシェ剤の形態である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２３．  Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及びＧＬＰ−１ペプチドを含む医薬組成物を製造するプロセスであって、前記プロセスが、
ａ）ＧＬＰ−１ペプチドを、充填剤及び／又は結合剤と混合する工程；
ｂ）工程ａの混合物を乾燥造粒する工程；
ｃ）工程ｂにおいて取得される顆粒を、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む組成物と混合する工程；並びに
ｄ）任意で、さらなる滑剤を添加する工程
を含む、プロセス。
２４．  Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及びＧＬＰ−１ペプチドを含む医薬組成物を製造するプロセスであって、前記プロセスが、
ａ）Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、滑剤及び／又は充填剤と混合する工程；
ｂ）工程ａの混合物を乾燥造粒する工程；
ｃ）工程ｂにおいて取得される顆粒を、ＧＬＰ−１ペプチドを含む組成物と混合する工程；並びに
ｄ）任意で、さらなる滑剤を添加する工程
を含む、プロセス。
２５．  Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及びＧＬＰ−１ペプチドを含む医薬組成物を製造するプロセスであって、前記プロセスが、
ａ）ＧＬＰ−１ペプチドを、充填剤及び／又は結合剤と混合する工程；
ｂ）工程ａの混合物を乾燥造粒する工程；
ｃ）Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩、任意で滑剤及び／又は充填剤を、混合する工程；
ｄ）工程ｃの混合物を乾燥造粒する工程；
ｅ）工程ｂにおいて取得される顆粒を、工程ｄにおいて取得される顆粒と混合する工程；並びに
ｆ）任意で、さらなる滑剤を添加する工程
を含む、プロセス。
２６．  前記乾燥造粒が、ローラー圧縮である、実施形態２３〜２５のいずれか１つに記載のプロセス。
２７．  前記Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩が、ＳＮＡＣである、実施形態２３〜２６のいずれか１つに記載のプロセス。
２８．  前記ＧＬＰ−１ペプチドが、セマグルチドである、実施形態２３〜２７のいずれか１つに記載のプロセス。
２９．  前記滑剤及び／又は前記さらなる滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態２３〜２８のいずれか１つに記載のプロセス。
３０．  前記充填剤が、微結晶セルロースである、実施形態２３〜２９のいずれか１つに記載のプロセス。
３１．  前記結合剤が、ポビドンである、実施形態２３〜３０のいずれか１つに記載のプロセス。
３２．  乾燥造粒の前に、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、滑剤及び／又は充填剤と混合することを含む前記混合する工程が、少なくとも３０分、又は少なくとも４０分、例えば５０分の期間を有する、実施形態２３〜３１のいずれか１つに記載のプロセス。
３３．  ＧＬＰ−１ペプチドを含む第１のタイプの顆粒を、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む第２のタイプの顆粒と混合することを含む前記混合する工程が、少なくとも１５分、又は少なくとも２０分、例えば２５分の期間を有する、実施形態２３〜３２のいずれか１つに記載のプロセス。
３４．  実施形態２３〜３３のいずれか１つに規定されるようなプロセスによって取得される医薬組成物。
３５．  医薬における使用のための、実施形態１〜２２又は３４のいずれか１つに規定されるような医薬組成物。
３６．  糖尿病又は肥満の治療のための、実施形態１〜２２又は３４のいずれか１つに規定されるような医薬組成物。
３７．  前記医薬組成物が、経口投与される、実施形態３５又は３６に記載の医薬組成物。
３８．  糖尿病又は肥満の治療のための方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１〜２２又は３４のいずれか１つに規定されるような医薬組成物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
３９．  前記組成物が、経口投与される、実施形態３８に記載の方法。
４０．  Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩、滑剤、及び充填剤を含む顆粒。
４１．  Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及び滑剤を含む顆粒。
４２．  ＧＬＰ−１ペプチド、充填剤及び結合剤を含む顆粒。
４３．  前記滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態４０〜４２のいずれか１つに記載の顆粒。
４４．  前記充填剤が、微結晶セルロースである、実施形態４０〜４３のいずれか１つに記載の顆粒。
４５．  前記結合剤が、ポビドンである、実施形態４０〜４４のいずれか１つに記載の顆粒。
４６．  前記顆粒が、実施形態２３〜３４のいずれか１つに規定されるようなプロセスに従って、調製される、実施形態４０〜４５のいずれか１つに記載の顆粒。
４７．  Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む顆粒を製造するプロセスであって、前記プロセスが、
ａ）Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩（例えばＳＮＡＣ）を、滑剤及び／又は充填剤と混合する工程；並びに
ｂ）工程ａの混合物を乾燥造粒する工程
を含む、プロセス。
４８．  前記Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩が、ＳＮＡＣである、実施形態４７に記載のプロセス。
４９．  前記滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態４７又は４８に記載のプロセス。
５０．  乾燥造粒の前に、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を、滑剤及び／又は充填剤と混合することを含む前記混合する工程が、少なくとも３０分、又は少なくとも４０分、例えば５０分の期間を有する、実施形態４７〜４９のいずれか１つに記載のプロセス。
５１．  ＧＬＰ−１ペプチドを含む顆粒を製造するプロセスであって、前記プロセスが、
ａ）ＧＬＰ−１ペプチド、任意で充填剤及び／又は結合剤を混合する工程；並びに
ｂ）工程ａの混合物をローラー圧縮する工程
を含む、プロセス。
５２．  前記ＧＬＰ−１ペプチドが、セマグルチドである、実施形態５１に記載のプロセス。
５３．  前記結合剤が、ポビドンである、実施形態５１又は５２のいずれか１つに記載のプロセス。
５４．  前記充填剤が、微結晶セルロースである、実施形態４７〜５３のいずれか１つに記載のプロセス。
５５．  前記乾燥造粒が、ローラー圧縮である、実施形態４７〜５４のいずれか１つに記載のプロセス。
５６．  実施形態４７〜５５のいずれか１つに規定されるようなプロセスによって取得される顆粒。
５７。医薬における使用のための、実施形態４０〜４６又は５６のいずれか１つに規定されるような顆粒。
５８。糖尿病又は肥満の治療のための、実施形態４０〜４６又は５６のいずれか１つに規定されるような顆粒。
５９．  前記顆粒が、医薬組成物において、経口投与される、実施形態５７又は５８に記載の顆粒。
６０．  糖尿病又は肥満の治療のための方法であって、それを必要とする患者に、実施形態４０〜４６又は５６のいずれか１つに規定されるような顆粒を含む医薬組成物を経口投与する工程を含む、方法。
６１．  前記医薬組成物が、経口投与される、実施形態６０に記載の方法。
【００９９】
実施例
材料及び方法
調製の一般的方法
乾燥造粒
乾燥造粒を、滑らかなロール及び表１に列挙される設定を使用する、Gerteis MINI−PACTORでのローラー圧縮によって実施した。
【０１００】
【表１】
0006001158.tif 000004
【０１０１】
ローラー圧縮力、すなわち、材料を圧縮して加圧された材料の連続ストリップとするときの、ローラー圧縮器のロール間の力を、水圧を電気信号へと変換する圧力変換器によって決定した。ローラー圧縮力は、キロニュートン（ｋＮ）又はロール幅当たりのキロニュートン（ｋＮ／ｃｍ）の単位で測定することができる。
【０１０２】
乾燥造粒の後で、成形物を砕いて顆粒とする処理を、実施した。
【０１０３】
錠剤の調製
錠剤を、重力供給器及び１セットのパンチを備え付けたＫｏｒｓｃｈ  ＰＨ１０６又はＦｅｔｔｅ  １０２ｉで製造して、折り線（score）を有しない１３ｍｍ×７．５ｍｍの凸状の長円形の錠剤を得た。Ｋｏｒｓｃｈ  ＰＨ１０６のプレス速度は、およそ２５ｒｐｍに設定し、逆圧（counter pressure）は、４０ｋＮに調整した。Ｆｅｔｔｅ  １０２ｉのプレス速度は、およそ２０ｒｐｍに設定した。充填量は、標的重量４０７．７ｍｇを有する錠剤を取得するように調整した。加圧力は、Ｋｏｒｓｃｈ  ＰＨ１０６に対してはおよそ１８０±２０Ｎの、及びＦｅｔｔｅ  １０２ｉに対してはおよそ１２８Ｎの圧潰強度を有する錠剤を取得するように設定した。
【０１０４】
錠剤の圧潰に対する抵抗性
錠剤の圧潰に対する抵抗性は、欧州薬局方７．５、第７版（２０１２）の２．９．８節に従って、また、２０Ｎ／ｓの顎速度で、決定した。
【０１０５】
検出及び特徴付けの一般的方法
アッセイ（Ｉ）：溶解試験
溶解試験を、５０ｒｐｍのパドル回転速度を使用して、米国薬局方３５に従って、装置２を用いて行った。ｐＨ１．０、２．５又は６．８で試験するために、０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．０）、０．０５Ｍフタレート緩衝剤（ｐＨ２．５）又は０．０５Ｍリン酸緩衝剤（ｐＨ６．８）の溶解媒体５００ｍＬを、それぞれ、３７℃の温度で使用した。全ての溶解媒体が、０．１％の含有量のＴｗｅｅｎ８０を有していた。一定分量の試料を適切な間隔で取り出し、酸性媒体を含む試料を、沈殿を防ぐために、三塩基性リン酸ナトリウムを用いて中和した。試料含有物を、ＳＮＡＣ及びＧＬＰ−１（例えばセマグルチド）の二重検出のために、ＲＰ−ＨＰＬＣ方法を使用して、決定した。ＨＰＬＣ方法は、Ｃ８カラムでの勾配溶出に基づくものであった。溶媒系は、トリフルオロ酢酸及びアセトニトリルであり、ＵＶ検出は、２１０及び３３５ｎｍで行った。試料含有物を、それぞれ、ＳＮＡＣ及びＧＬＰ−１（例えばセマグルチド）標準試料のピーク面積に対する、クロマトグラムにおけるＳＮＡＣ及びＧＬＰ−１（例えばセマグルチド）ピークのピーク面積に基づいて算出した。ＳＮＡＣ及びＧＬＰ−１（例えばセマグルチド）の放出量は、錠剤中における名目上の（nominal）含有量、すなわち、３００ｍｇ／錠剤のＳＮＡＣ及び１０ｍｇ／錠剤のＧＬＰ−１（例えばセマグルチド）の百分率として、算出し、引き続き任意で、錠剤中における実際の含有量に関して補正した。錠剤中における実際の含有量は、アッセイ（ＩＩＩ）を使用して、決定した。
【０１０６】
アッセイ（ＩＩ）：イヌにおけるバイオアバイラビリティ
動物、投薬、及び血液サンプリング：研究期間中の体重がおよそ６〜２２ｋｇの雄及び雌のビーグル犬が、本研究に含めた。イヌに、絶食状態で投薬し、そのイヌに、投薬のおよそ４時間後に、給餌した（fed）。製剤を、典型的に８匹（例えば４匹の雄及び４匹の雌）の群のイヌに、経口投与によって、投与した。
【０１０７】
バイオアバイラビリティ研究は、単回投薬（ＳＤ）研究又は複数回投薬（ＭＤ）研究のいずれかとして、行った。ＭＤ研究においては、製剤は、各研究において、５回の連続的な投薬機会によって、投与した（１日１回投薬）。
【０１０８】
血液試料を、薬物動態プロファイルをカバーするように、採取した。ＳＤ血液サンプリング計画の一例は、以下の時点とすることもできるだろう：投薬前、投薬の０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、１９２及び２４０時間後。ＭＤ血液サンプリング計画の一例は、以下の時点とすることもできるだろう：投薬前、各投薬機会後において投薬の０．５、１．５及び３時間後、及び、最後の投薬機会の後は、ＳＤ血液サンプリング計画と同等の血液サンプリング計画。
【０１０９】
血漿の調製：全ての血液試料を、安定化のためにＥＤＴＡを含有する試験管中に回収し、遠心分離まで氷上で維持した。血漿を、遠心分離によって全血液から分離し、血漿を、分析まで−２０℃以下で保存した。
【０１１０】
血漿試料の分析：血漿を、発光酸素チャネリングイムノアッセイ（Luminescence Oxygen Channeling Immunoassay）（ＬＯＣＩ）を使用して、セマグルチドについて分析した。ＬＯＣＩアッセイは、ストレプトアビジンでコーティングされたドナービーズ、及びＧＬＰ−１（例えばセマグルチド）の分子中央（mid−molecular）領域と結合するモノクローナル抗体と結合したアクセプタビーズを利用する。Ｎ末端エピトープに特異的な他のモノクローナル抗体を、ビオチン化した。このアッセイにおいて、３つの反応物を、２部位型免疫複合体を形成するＧＬＰ−１（例えばセマグルチド）と組み合わせた。複合体の照明が、アクセプタビーズへと移行し、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいて測定された化学発光を誘発させる、ドナービーズ由来の一重項酸素原子を放出させる。光の量は、セマグルチドの濃度と比例しており、血漿中における定量の下限（ＬＬＯＱ）は、１００ｐＭであった。
【０１１１】
薬物動態の算出：ＧＬＰ−１（例えばセマグルチド）血漿濃度データを、ＰＣベースのソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ，ｖ．５．２  ｏｒ  ｌａｔｅｒ（Pharsight, Mountain View, CA. 94041, USA）を使用する非コンパートメント薬物動態解析に供した。各イヌ個体に対して、以下の薬物動態パラメータを評価した：曲線下面積（ＡＵＣ）、及び用量でで正規化したＡＵＣ（ＡＵＣ／Ｄ）。バイオアバイラビリティ（Ｆ）を、経口投与及び静脈内投与後の、用量で正規化したＡＵＣ（ＡＵＣｉｎｆ．／Ｄ）に基づく吸収された割合（単位：％）として算出した。薬物動態の結果の要約統計量を、算術平均として示した。
【０１１２】
アッセイ（ＩＩＩ）：ＧＬＰ−１及びＳＮＡＣの量の分析
アッセイ分析のために、錠剤を、抽出緩衝剤として０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０を含む０．０５Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４を使用して、溶解させた。試料含有物を、ＳＮＡＣ及びＧＬＰ−１（例えばセマグルチド）の二重検出のために、ＲＰ−ＨＰＬＣ方法を使用して、決定した。ＨＰＬＣ方法は、Ｃ８カラムでの勾配溶出に基づくものであった。溶媒系は、トリフルオロ酢酸及びアセトニトリルであり、ＵＶ検出は、２１０及び３３５ｎｍで行った。試料含有物を、それぞれ、ＳＮＡＣ及びＧＬＰ−１（例えばセマグルチド）標準試料のピーク面積に対する、クロマトグラムにおけるＳＮＡＣ及びＧＬＰ−１（例えばセマグルチド）ピークのピーク面積に基づいて算出した。含有量は、１０個の錠剤の平均として報告した。
【０１１３】
実施例１：ＧＬＰ−１及びＳＮＡＣを含む錠剤組成物の調製
ＧＬＰ−１及びＳＮＡＣを含む錠剤組成物を、表２に示す成分を用いて、調製した。化合物Ａは、Ｎ−イプシロン２６−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１０−（４−カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝，Ｎ−イプシロン３７−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１０−（４−カルボキシ−フェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝−［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１（７−３７）−ＯＨである。
【０１１４】
【表２】
0006001158.tif 000005
【０１１５】
錠剤組成物を、異なる方法で、表２に列挙される成分を混合することによって、調製した。錠剤組成物は、第１のタイプの顆粒、幾つかの場合においては第２のタイプの顆粒、並びに、第１のタイプの顆粒及び存在する場合には第２のタイプの顆粒と混合される顆粒外成分からなるものであった。ローラー圧縮による顆粒の調製、及び錠剤組成物からの錠剤の調製は、調製の一般的方法の節において記載される通りであった。錠剤組成物の設計を、表３に示す。
【０１１６】
【表３】
0006001158.tif 000006
【０１１７】
錠剤組成物の調製のさらなる詳細を、以下に示す。
【０１１８】
錠剤組成物Ｂ
第１の顆粒画分のためのステアリン酸マグネシウムを、３５５μｍのふるいに通過させた。ステアリン酸マグネシウムを、対応する体積のステンレス鋼のボウルにおいて、手作業でＳＮＡＣと混合した。２サイクルの幾何学的希釈を、ブレンドが視覚的に均質となるまで、およそ６０秒間混合することによって、適用した。残りの量のＳＮＡＣを、ブレンダーに移し、２５ｒｐｍで２分間予備混合した。ＳＮＡＣ及びステアリン酸マグネシウムの予備混合物を、ブレンダーに添加し、混合を、２５ｒｐｍで２０分間行った。ブレンドをローラー圧縮した。顆粒を、１８０μｍのメッシュを通してふるいにかけた。
【０１１９】
第２の顆粒画分のためのセマグルチド、微結晶セルロース及びポビドンを、量の大きいものから順番に、ステンレス鋼のボウル中に直接秤量し、視覚的に均質となるまで、少なくとも３分間、手作業で混合した後、１０００ｍＬ容のＤｕｍａボトルに予備混合物を移した。Ｄｕｍａボトルを、蓋で閉め、Ｔｕｒｂｕｌａ様の動きで、１分間手作業で転がした。ブレンドをローラー圧縮した。
【０１２０】
２つのタイプの顆粒を、含有量の大きいものから順番に、ブレンド用容器に添加し、３２ｒｐｍで５分間混合した。顆粒外のステアリン酸マグネシウムを、体積倍加（volume-doubling）を使用する手作業での混合によって、顆粒ブレンドと混合し、その後、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー中で３２ｒｐｍで３０秒間混合した。錠剤を、この組成物から調製した。
【０１２１】
錠剤組成物Ｃ
顆粒画分のためのステアリン酸マグネシウムを、３５５μｍのふるいに通過させた。ステアリン酸マグネシウムを、対応する体積のステンレス鋼のボウルにおいて、手作業でＳＮＡＣと混合した。２サイクルの幾何学的希釈を、ブレンドが視覚的に均質となるまで、およそ６０秒間混合することによって、適用した。残りの量のＳＮＡＣを、ブレンダーに移し、２５ｒｐｍで２分間予備混合した。ＳＮＡＣ及びステアリン酸マグネシウムの予備混合物を、ブレンダーに添加し、混合を、２５ｒｐｍで２０分間行った。セマグルチドを、ブレンダーからのＳＮＡＣ及びステアリン酸マグネシウムの混合物を使用して、視覚的に均質となるまで、少なくとも６０秒間それを手作業で混合することによって、幾何学的に希釈した。引き続き、予備混合物を、ＳＮＡＣ及びステアリン酸マグネシウムの混合物に添加した。混合する工程を、ブレンダー中で２５ｒｐｍで１０分間混合することによって、終了させた。ブレンドをローラー圧縮した。
【０１２２】
顆粒外のステアリン酸マグネシウムを除く、顆粒及び全ての他の成分を、含有量の大きいものから順番に、ブレンド用容器に添加し、３２ｒｐｍで５分間混合した。顆粒外のステアリン酸マグネシウムを、体積倍加を使用する手作業での混合によって、顆粒ブレンドと混合し、その後、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー中で３２ｒｐｍで３０秒間混合した。錠剤を、この組成物から調製した。
【０１２３】
錠剤組成物Ｄ
顆粒画分のためのステアリン酸マグネシウムを、３５５μｍのふるいに通過させた。ステアリン酸マグネシウムを、対応する体積のステンレス鋼のボウルにおいて、手作業でＳＮＡＣと混合した。２サイクルの幾何学的希釈を、ブレンドが視覚的に均質となるまで、およそ６０秒間混合することによって、適用した。残りの量のＳＮＡＣを、ブレンダーに移し、２５ｒｐｍで２分間予備混合した。ＳＮＡＣ及びステアリン酸マグネシウムの予備混合物を、ブレンダーに添加し、混合を、２５ｒｐｍで２０分間行った。セマグルチド及びポビドンを、量の大きいものから順番に、ステンレス鋼のボウル中に秤量し、成分を、視覚的に均質となるまで、手作業で混合した。引き続き、幾何学的希釈を、ブレンダーからのＳＮＡＣ及びステアリン酸マグネシウムの混合物を使用して、視覚的に均質となるまで、少なくとも６０秒間それを手作業で混合することによって、行った。引き続き、予備混合物を、ＳＮＡＣ及びステアリン酸マグネシウムの混合物に添加した。混合する工程を、ブレンダー中で２５ｒｐｍで１０分間混合することによって、終了させた。ブレンドをローラー圧縮した。
【０１２４】
顆粒及び微結晶セルロースを、含有量の大きいものから順番に、ブレンド用容器に添加し、３２ｒｐｍで５分間混合した。顆粒外のステアリン酸マグネシウムを、体積倍加を使用する手作業での混合によって、顆粒ブレンドと混合し、その後、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー中で３２ｒｐｍで３０秒間混合した。錠剤を、この組成物から調製した。
【０１２５】
錠剤組成物Ｅ
顆粒画分のためのステアリン酸マグネシウムを、３５５μｍのふるいに通過させた。ステアリン酸マグネシウムを、対応する体積のステンレス鋼のボウルにおいて、手作業でＳＮＡＣと混合した。２サイクルの幾何学的希釈を、ブレンドが視覚的に均質となるまで、およそ６０秒間混合することによって、適用した。残りの量のＳＮＡＣを、ブレンダーに移し、２５ｒｐｍで２分間予備混合した。ＳＮＡＣ及びステアリン酸マグネシウムの予備混合物を、ブレンダーに添加し、混合を、２５ｒｐｍで２０分間行った。セマグルチド、微結晶セルロース及びポビドンを、量の大きいものから順番に、ステンレス鋼のボウル中に秤量し、成分を、視覚的に均質となるまで、手作業で混合した。引き続き、幾何学的希釈を、ブレンダーからのＳＮＡＣ及びステアリン酸マグネシウムの混合物を使用して、視覚的に均質となるまで、少なくとも６０秒間それを手作業で混合することによって、行った。引き続き、予備混合物を、ＳＮＡＣ及びステアリン酸マグネシウムの混合物に添加した。混合する工程を、ブレンダー中で２５ｒｐｍで１０分間混合することによって、終了させた。ブレンドをローラー圧縮した。
【０１２６】
顆粒外のステアリン酸マグネシウムを、体積倍加を使用する手作業での混合によって、顆粒と混合し、その後、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー中で３２ｒｐｍで３０秒間混合した。錠剤を、この組成物から調製した。
【０１２７】
錠剤組成物Ｆ
顆粒画分１のためのステアリン酸マグネシウムを、３５５μｍのふるいに通過させた。ステアリン酸マグネシウムを、対応する体積のステンレス鋼のボウルにおいて、手作業でＳＮＡＣと混合した。２サイクルの幾何学的希釈を、ブレンドが視覚的に均質となるまで、およそ６０秒間混合することによって、適用した。残りの量のＳＮＡＣを、ブレンダーに移し、２５ｒｐｍで２分間予備混合した。ＳＮＡＣ及びステアリン酸マグネシウムの予備混合物を、ブレンダーに添加し、混合を、２５ｒｐｍで２０分間行った。微結晶セルロースを、ブレンダーからのＳＮＡＣ及びステアリン酸マグネシウムの混合物を使用して、視覚的に均質となるまで、少なくとも６０秒間それを手作業で混合することによって、幾何学的に希釈した。引き続き、予備混合物を、ＳＮＡＣ及びステアリン酸マグネシウムの混合物に添加した。混合する工程を、ブレンダー中で２５ｒｐｍで１０分間混合することによって、終了させた。ブレンドをローラー圧縮した。
【０１２８】
顆粒画分２のためのセマグルチド、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１、FMC Biopolymer）及びポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆ、BASF）を、量の大きいものから順番に、ステンレス鋼のボウル中に直接秤量し、視覚的に均質となるまで、少なくとも３分間、手作業で混合した後、５００ｍＬ容のＤｕｍａボトルに予備混合物を移した。Ｄｕｍａボトルを蓋で閉め、Ｔｕｒｂｕｌａ様の動きで、１分間手作業で転がした。ブレンドをローラー圧縮した。
【０１２９】
２つのタイプの顆粒を、含有量の大きいものから順番に、ブレンド用容器に添加し、３２ｒｐｍで５分間混合した。顆粒外のステアリン酸マグネシウムを、体積倍加を使用する手作業での混合によって、顆粒ブレンドと混合し、その後、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー中で３２ｒｐｍで３０秒間混合した。錠剤を、この組成物から調製した。
【０１３０】
錠剤組成物Ｇ
第１の顆粒画分のためのステアリン酸マグネシウムを、３５５μｍのふるいに通過させた。ステアリン酸マグネシウムを、対応する体積のプラスチックバッグにおいて、手作業でＳＮＡＣと混合した。２サイクルの幾何学的希釈を、およそ６０秒間混合することによって、適用した。ＳＮＡＣ及びステアリン酸マグネシウムの予備混合物を、ブレンダーに添加し、その後、残りのＳＮＡＣを添加し、混合を、２５ｒｐｍで５０分間行った。ブレンドをローラー圧縮した。顆粒を、１０００及び９０μｍのメッシュを通してふるいにかけた。
【０１３１】
第２の顆粒画分のための化合物Ａ、微結晶セルロース及びポビドンを、量の大きいものから順番に、ステンレス鋼のボウル中に直接秤量し、視覚的に均質となるまで、少なくとも３分間、手作業で混合した後、５００ｍＬ容のＤｕｍａボトルに予備混合物を移した。Ｄｕｍａボトルを蓋で閉め、Ｔｕｒｂｕｌａ様の動きで、３分間手作業で転がした。ブレンドをローラー圧縮した。
【０１３２】
２つのタイプの顆粒を、ブレンド用容器に添加し、２５ｒｐｍで２０分間混合した。顆粒外のステアリン酸マグネシウムを、３５５μｍのふるいに通過させ、体積倍加を使用する手作業での混合によって、顆粒ブレンドと混合し、その後、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー中で２５ｒｐｍで２分間混合した。錠剤を、この組成物から調製した。
【０１３３】
錠剤組成物Ｈ
顆粒画分１のためのステアリン酸マグネシウムを、３５５μｍのふるいに通過させた。ステアリン酸マグネシウムを、対応する体積のプラスチックバッグにおいて、手作業でＳＮＡＣと混合した。２サイクルの幾何学的希釈を、およそ６０秒間混合することによって、適用した。ＳＮＡＣ及びステアリン酸マグネシウムの予備混合物を、ブレンダーに添加し、その後、残りのＳＮＡＣを添加し、混合を、２５ｒｐｍで５０分間行った。引き続き、微結晶セルロースを、ＳＮＡＣ及びステアリン酸マグネシウムの混合物に添加し、混合する工程を、ブレンダー中で２５ｒｐｍで２０分間混合することによって、終了させた。ブレンドをローラー圧縮した。
【０１３４】
顆粒画分２のための化合物Ａ、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１、FMC Biopolymer）及びポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆ、BASF）を、量の大きいものから順番に、ステンレス鋼のボウル中に直接秤量し、視覚的に均質となるまで、少なくとも３分間、手作業で混合した後、５００ｍＬ容のＤｕｍａボトルに予備混合物を移した。Ｄｕｍａボトルを蓋で閉め、Ｔｕｒｂｕｌａ様の動きで、少なくとも３分間手作業で転がした。ブレンドをローラー圧縮した。
【０１３５】
２つのタイプの顆粒を、ブレンド用容器に添加し、２５ｒｐｍで２０分間混合した。顆粒外のステアリン酸マグネシウムを、３５５μｍのふるいに通過させ、体積倍加を使用する手作業での混合によって、顆粒ブレンドと混合し、その後、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー中で２５ｒｐｍで２分間混合した。錠剤を、この組成物から調製した。
【０１３６】
実施例２：錠剤組成物ＢからのＧＬＰ−１及びＳＮＡＣの溶解
錠剤組成物Ｂからのセマグルチド及びＳＮＡＣの溶解を、本明細書において記載されるアッセイ（Ｉ）を使用して、決定した。結果を、表４に示す。補正された結果は、本明細書において記載されるアッセイ（ＩＩＩ）を使用する分析によって決定されるセマグルチド又はＳＮＡＣの含有量に関して調整される。補正された結果は、ＳＮＡＣが、最初の２０分の溶解の間、セマグルチドよりも速く放出されることを示す。さらに、それは、セマグルチドと比較したＳＮＡＣのより速い放出の間の差異が、２．５のｐＨ値を有する溶解媒体において、最大であることを示す。最後に、データは、１．０及び２．５のｐＨ値を有する溶解媒体において、溶解するＳＮＡＣの量が、それぞれ最初の４５及び３０分以内に、ピークに達することを示す。
【０１３７】
【表４】
0006001158.tif 000007
【０１３８】
実施例３：錠剤組成物ＣからのＧＬＰ−１及びＳＮＡＣの溶解
錠剤組成物Ｃからのセマグルチド及びＳＮＡＣの溶解を、本明細書において記載されるアッセイ（Ｉ）を使用して、決定した。結果を、表５に示す。結果は、ＳＮＡＣが、１．０及び２．５の低ｐＨ値を有する溶解媒体において、最初の５分の溶解の後、セマグルチドよりもゆっくりと放出されることを示す。補正された結果は、本明細書において記載されるアッセイ（ＩＩＩ）を使用する分析によって決定されるセマグルチド又はＳＮＡＣの含有量に関して調整される。２．５のｐＨ値を有する溶解媒体における最初の５分の補正された溶解の間、ＳＮＡＣが、セマグルチドと等しい速さで放出される。さらに、補正された溶解の値は、ＳＮＡＣが、６．８のｐＨ値を有する溶解媒体において、セマグルチドよりも速く放出されることを示す。
【０１３９】
【表５】
0006001158.tif 000008
【０１４０】
実施例４：錠剤組成物ＤからのＧＬＰ−１及びＳＮＡＣの溶解
錠剤組成物Ｄからのセマグルチド及びＳＮＡＣの溶解を、本明細書において記載されるアッセイ（Ｉ）を使用して、決定した。結果を、表６に示す。結果は、ＳＮＡＣが、１．０及び２．５の低ｐＨ値を有する溶解媒体において、最初の５分の溶解の後、セマグルチドよりもゆっくりと放出されることを示す。補正された結果は、本明細書において記載されるアッセイ（ＩＩＩ）を使用する分析によって決定されるセマグルチド又はＳＮＡＣの含有量に関して調整される。２．５のｐＨ値を有する溶解媒体における最初の５分の補正された溶解の間、ＳＮＡＣが、セマグルチドと等しい速さで放出される。さらに、補正された溶解の値は、ＳＮＡＣが、６．８のｐＨ値を有する溶解媒体において、セマグルチドよりも速く放出されることを示す。
【０１４１】
【表６】
0006001158.tif 000009
【０１４２】
実施例５：錠剤組成物ＥからのＧＬＰ−１及びＳＮＡＣの溶解
錠剤組成物Ｅからのセマグルチド及びＳＮＡＣの溶解を、本明細書において記載されるアッセイ（Ｉ）を使用して、決定した。結果を、表７に示す。補正された結果は、本明細書において記載されるアッセイ（ＩＩＩ）を使用する分析によって決定されるセマグルチド又はＳＮＡＣの含有量に関して調整される。結果は、ＳＮＡＣが、１．０のｐＨ値を有する溶解媒体における全溶解時間の間、セマグルチドよりもゆっくりと放出されることを示す。２．５のｐＨ値を有する溶解媒体において、結果は、ＳＮＡＣが、最初は、最初の１０〜１５分の溶解の間、セマグルチドよりも速く放出され、その後、よりゆっくりと放出されるようになることを示す。さらに、データは、２．５のｐＨ値を有する溶解媒体において、溶解するＳＮＡＣの量が、最初の２０分以内に、ピークに達することを示す。最後に、補正された溶解の値は、ＳＮＡＣが、６．８のｐＨ値を有する溶解媒体において、セマグルチドよりも速く放出されることを示す。
【０１４３】
【表７】
0006001158.tif 000010
【０１４４】
実施例６：錠剤組成物ＦからのＧＬＰ−１及びＳＮＡＣの溶解
錠剤組成物Ｆからのセマグルチド及びＳＮＡＣの溶解を、本明細書において記載されるアッセイ（Ｉ）を使用して、決定した。結果を、表８に示す。補正された結果は、本明細書において記載されるアッセイ（ＩＩＩ）を使用する分析によって決定されるセマグルチド又はＳＮＡＣの含有量に関して調整される。補正された結果は、ＳＮＡＣが、最初の２０〜３０分の溶解の間、セマグルチドよりも速く放出されることを示す。さらに、それは、セマグルチドと比較したＳＮＡＣのより速い放出の間の差異が、２．５のｐＨ値を有する溶解媒体において、最大であることを示す。最後に、データは、２．５のｐＨ値を有する溶解媒体において、溶解するＳＮＡＣの量が、最初の３０分以内に、ピークに達することを示す。
【０１４５】
【表８】
0006001158.tif 000011
【０１４６】
実施例７：錠剤組成物Ｂ〜Ｆ由来の、イヌにおけるＧＬＰ−１のバイオアバイラビリティ
錠剤組成物Ｂ〜Ｆ由来のＧＬＰ−１のバイオアバイラビリティを、本明細書において記載されるアッセイ（ＩＩ）に従って、イヌにおいて決定した。結果を、表９に示す。
【０１４７】
【表９】
0006001158.tif 000012
【０１４８】
結果は、錠剤組成物Ｆが、１．０％のバイオアバイラビリティをもたらしたことを示す。結果は、錠剤組成物Ｂが、０．７％のバイオアバイラビリティをもたらしたことを示す。結果は、錠剤組成物Ｃが、０．５％のバイオアバイラビリティをもたらしたことを示す。結果は、錠剤組成物Ｅが、０．４％のバイオアバイラビリティをもたらしたことを示す。結果は、錠剤組成物Ｄが、０．３％のバイオアバイラビリティをもたらしたことを示す。
【０１４９】
実施例８：錠剤組成物ＧからのＧＬＰ−１及びＳＮＡＣの溶解
錠剤組成物Ｇからの化合物Ａ及びＳＮＡＣの溶解を、本明細書において記載されるアッセイ（Ｉ）を使用して、決定した。結果を、表１０に示す。結果は、ＳＮＡＣが、最初の２０分の溶解の間、化合物Ａよりも速く放出されることを示す。さらに、それは、化合物Ａと比較したＳＮＡＣのより速い放出の間の差異が、２．５のｐＨ値を有する溶解媒体において、最大であることを示す。最後に、データは、２．５のｐＨ値を有する溶解媒体において、溶解するＳＮＡＣの量が、それぞれ、最初の４５分以内に、ピークに達することを示す。
【０１５０】
【表１０】
0006001158.tif 000013
【０１５１】
実施例９：錠剤組成物ＨからのＧＬＰ−１及びＳＮＡＣの溶解
錠剤組成物Ｈからの化合物Ａ及びＳＮＡＣの溶解を、本明細書において記載されるアッセイ（Ｉ）を使用して、決定した。結果を、表１１に示す。結果は、ＳＮＡＣが、最初の２０分の溶解の間、化合物Ａよりも速く放出されることを示す。さらに、それは、化合物Ａと比較したＳＮＡＣのより速い放出の間の差異が、２．５のｐＨ値を有する溶解媒体において、最大であることを示す。最後に、データは、２．５のｐＨ値を有する溶解媒体において、溶解するＳＮＡＣの量が、最初の３０分以内に、ピークに達することを示す。
【０１５２】
【表１１】
0006001158.tif 000014
【０１５３】
実施例１０：錠剤組成物Ｇ〜Ｈ由来の、イヌにおけるＧＬＰ−１のバイオアバイラビリティ
錠剤組成物Ｇ〜Ｈ由来の、ＧＬＰ−１のバイオアバイラビリティを、本明細書において記載されるアッセイ（ＩＩ）に従って、イヌにおいて決定した。結果を、表１２に示す。
【０１５４】
【表１２】
0006001158.tif 000015
【０１５５】
結果は、錠剤組成物Ｇが、２．１％のバイオアバイラビリティをもたらしたことを示す。結果は、錠剤組成物Ｈが、２．５％のバイオアバイラビリティをもたらしたことを示す。
【０１５６】
本発明の或る特定の特徴が、本明細書において例示及び記載されたが、ここで、多数の修正、置換、変更及び均等物が、当業者には想到されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神内に該当するものとして、全てのそのような修正及び変更を包含することが意図されると理解されるべきである。
【配列表】
0006001158000001.app