(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
0005995728.tif 000168
［式中、
Ａは水素、Ｂ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ハロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｘは、水素またはハロであり；
Ｙはフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピペリジニル、キノリル、インドリル、インダゾリル、またはピリジルを表し、そのいずれもＲａのうちの１から３個の基で置換されており、但し、少なくとも１つのＲａは、Ｃ６−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロシクリルは、１〜３個のＲｂで置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、ＮＲ２Ｒ３、Ｓｉ（ＣＨ３）３、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルを表し、該アルキルおよびアルケニルはハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＮＨＳＯ２Ｒ２、ＣＦ３、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ＯＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＣＯＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、シアノのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個で置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、ハロ、ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルまたは（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールのうちの１から３個の基で置換されていてもよい５から１０員の環を形成し；
各Ｒａは、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ２）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルを表し、該シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ２、−Ｏ−、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル、ＯＲ２、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３またはＣＮを表し；および
ｎは０から５を表す］
の化合物、またはその医薬上許容される塩、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２】
ＹがいずれもＲａのうちの１から３個の基で置換されている、フェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはピリジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙがフェニルであり、該フェニルがＲａのうちの１から３個の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙがベンゾイミダゾリルであり、該ベンゾイミダゾリルがＲａのうちの１から３個の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙがピリジルであり、該ピリジルがＲａのうちの１から３個の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１−１０アルキルを表し、該アルキルは、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、ＣＦ３、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ＯＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＣＯＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、シアノのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、およびＡおよびＸが水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＣ１−１０アルキルを表し、該アルキルは、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、ＣＦ３、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ＯＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＣＯＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、シアノのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、および該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよい請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ＲａがＣ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＲ２、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アリールおよびヘテロシクリルが、その各々がＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，３−ベンゾジオキソール；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インダゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［３，２−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；イソオキサゾール；キナゾリン；およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンよりなる群から選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は水素またはＣ１−１０アルキルであり、該アルキルはハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、ＣＦ３、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ＯＣ６−１０アリール、およびシアノのうちの１から３個の基で置換されており、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、ＲａはＣ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、およびＯ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、そして、
Ａ及びＸが、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素、またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリール、および（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、該アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、Ｒａのアリールおよびヘテロシクリルは、そのいずれもＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，３−ベンゾジオキソール；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インダゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［３，２−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；イソオキサゾール；キナゾリン；およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンよりなる群から選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
構造式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ：
【化３】
0005995728.tif 000169
［式中、Ｒ１は水素またはＣ１−１０アルキルであり、該アルキルはハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、ＣＦ３、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ＯＣ６−１０アリール、およびシアノのうちの１から３個の基で置換されており、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、ＲａはＣ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、およびＯ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ２、−Ｏ−、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル、ＯＲ２、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３またはＣＮを表し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、ハロ、ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルまたは（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールのうちの１から３個の基で置換されていてもよい５から１０員の環を形成し；そして
ｎは０から５を表す］
によって表される化合物、またはその医薬上許容される塩、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１３】
Ｒ１が水素、またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリール、および（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、Ｒａのアリールおよびヘテロシクリルは、そのいずれもＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，３−ベンゾジオキソール；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インダゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［３，２−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；イソオキサゾール；キナゾリン；およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンよりなる群から選択される請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
構造式ＩＶ：
【化４】
0005995728.tif 000170
［式中、Ｒ１は水素またはＣ１−１０アルキルであり、該アルキルはハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、ＣＦ３、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ＯＣ６−１０アリール、およびシアノのうちの１から３個の基で置換されており、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、ＲａはＣ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、およびＯ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ２、−Ｏ−、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル、ＯＲ２、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３またはＣＮを表し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、ハロ、ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルまたは（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールのうちの１から３個の基で置換されていてもよい５から１０員の環を形成し；そして
ｎは０から５を表す］によって表される化合物、またはその医薬上許容される塩、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１５】
Ｒ１が水素、またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリール、および（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、Ｒａのアリールおよびヘテロシクリルは、そのいずれもＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，３−ベンゾジオキソール；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インダゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［３，２−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；イソオキサゾール；キナゾリン；およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンよりなる群から選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
構造式Ｖ：
【化５】
0005995728.tif 000171
［式中、Ｒ１は水素であり、またはＣ１−１０アルキルであり、該アルキルはハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、ＣＦ３、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ＯＣ６−１０アリール、およびシアノのうちの１から３個の基で置換されており、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、ＲａはＣ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、およびＯ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ２、−Ｏ−、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル、ＯＲ２、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３またはＣＮを表し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、ハロ、ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルまたは（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールのうちの１から３個の基で置換されていてもよい５から１０員の環を形成し；そして
ｎは０から５を表す］によって表される化合物、またはその医薬上許容される塩、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１７】
Ｒ１が水素、またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリール、および（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、Ｒａのアリールおよびヘテロシクリルは、そのいずれもＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，３−ベンゾジオキソール；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インダゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［３，２−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；イソオキサゾール；キナゾリン；およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンよりなる群から選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
構造式ＶＩＩ：
【化６】
0005995728.tif 000172
［式中、Ｐ環は、ピリジル基であり、Ｒ１はＣ１−１０アルキルであり、該アルキルはハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、ＣＦ３、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ＯＣ６−１０アリール、およびシアノのうちの１から３個の基で置換されており、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、ＲａはＣ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、およびＯ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ２、−Ｏ−、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル、ＯＲ２、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３またはＣＮを表し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、ハロ、ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルまたは（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールのうちの１から３個の基で置換されていてもよい５から１０員の環を形成し；そして
ｎは０から５を表す］によって表される化合物、またはその医薬上許容される塩、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１９】
Ｒ１が水素、またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリール、および（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、Ｒａのアリールおよびヘテロシクリルは、そのいずれもＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，３−ベンゾジオキソール；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インダゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［３，２−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；イソオキサゾール；キナゾリン；およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンよりなる群から選択される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
表１に表される化合物、またはその医薬上許容される塩、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【表１】
0005995728.tif 000173
0005995728.tif 000174
0005995728.tif 000175
0005995728.tif 000176
0005995728.tif 000177
0005995728.tif 000178
0005995728.tif 000179
0005995728.tif 000180
0005995728.tif 000181
0005995728.tif 000182
0005995728.tif 000183
0005995728.tif 000184
0005995728.tif 000185
0005995728.tif 000186
0005995728.tif 000187
0005995728.tif 000188
0005995728.tif 000189
0005995728.tif 000190
0005995728.tif 000191
0005995728.tif 000192
0005995728.tif 000193
0005995728.tif 000194
0005995728.tif 000195
0005995728.tif 000196
0005995728.tif 000197
0005995728.tif 000198
0005995728.tif 000199
0005995728.tif 000200
0005995728.tif 000201
0005995728.tif 000202
0005995728.tif 000203
0005995728.tif 000204
0005995728.tif 000205
0005995728.tif 000206
【請求項２１】
３−ヒドロキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
３−ヒドロキシ−１−［２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
（１−ビフェニル−３−イル−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）ボロン酸；
３−ヒドロキシ−１−［３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
３−ヒドロキシ−１−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−３−イル−５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
３−ヒドロキシ−６’−フェニル−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オン；
３−ヒドロキシ−４’−フェニル−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オン；
１−ビフェニル−３−イル−５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
４’−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オン；
３−ヒドロキシ−６”−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２’：４’，２”−テルピリジン−４−オン；
２−アミノ−１−ビフェニル−３−イル−５−ヒドロキシピリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−３−イル−５−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−メトキシフェニル］−５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］−５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−メトキシフェニル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−（３−イソキノリン−４−イルフェニル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−（３−キノリン−５−イルフェニル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−１−（３−イソキノリン−４−イルフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
２−アミノ−５−ヒドロキシ−１−（３−イソキノリン−５−イルフェニル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−１−（３−キノリン−５−イルフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（５’−エトキシ−２’−フルオロ−４，６−ジメトキシビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
２−アミノ−５−ヒドロキシ−１−（５−イソキノリン−５−イル−２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
２−アミノ−５−ヒドロキシ−１−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−１−［３−（キノリン−５−イル）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−［３−（８−メチルキノリン−５−イル）フェニル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
２−アミノ−１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−５−ヒドロキシピリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−３−イル−２−（ジメチルアミノ）−５−ヒドロキシピリジン−４（１Ｈ）−オン；または
５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
またはその医薬上許容される塩、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙが、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１，３−ベンゾジオキソール及びフェニルから選択されるＲａで置換されているフェニルであり、該Ｒａは、場合により１〜３のＲｂで置換されていてよく、そして、
Ｒ１が、Ｃ１−１０アルキルであって、該アルキルは、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３及びＣ６−１０アリールの１〜３個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙが、１〜３個のＲａで置換されているフェニルであり、各Ｒａは、場合により１〜３個のＲｂで置換されていてよく、そして、
Ｒ１が、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが、１〜３個のＲａで置換されているフェニルであり、各Ｒａは、場合により１〜３個のＲｂで置換されていてよく、そして、
Ｒ１が、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２-フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙが、１〜３個のＲａで置換されているフェニルであり、各Ｒａは、場合により１〜３個のＲｂで置換されていてよく、
Ａは、Ｂ（ＯＨ）２であり；そして、
Ｘ及びＲ１は、いずれも水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａ及びＸは、いずれも水素であり；
Ｒ１は、ＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり;
Ｙは、１〜３個のＲａで置換されているフェニルであり；
各Ｒａは、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、及びＯ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、１〜３のＲｂで置換されていてよく；
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＨ２ＯＨ、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＦ３及びＣＮよりなる群から選択され；そして
ｎは０から５を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ水素である、請求項２６に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２８】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、Ｃ１−６アルキルである、請求項２６に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２９】
Ｒ２及びＲ３の一方が水素である、請求項２６に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項３０】
Ｒａが、場合により１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールである、請求項２６に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項３１】
Ｒａが、フェニルである、請求項２６に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項３２】
１−ビフェニル−３−イル−５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オンまたはその医薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
１−ビフェニル−３−イル−５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オンまたはその医薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
１−（ビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンまたはその医薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
２−アミノ−１−（ビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシピリジン−４（１Ｈ）−オンまたはその医薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−ピリジン−４（１Ｈ）−オンまたはその医薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
１−［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］−５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オンまたはその医薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである請求項１２に記載の化合物。
【請求項３８】
１−［１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］−３−ヒドロキシピリジン−４（１Ｈ）−オンまたはその医薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである請求項１２に記載の化合物。
【請求項３９】
不活性な担体および有効量の請求項１〜３８のいずれかの請求項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４０】
神経学的または精神医学的障害または病気を治療し、または予防するための、請求項１〜３８のいずれかの請求項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む組成物。
【請求項４１】
統合失調症の治療における抗精神病薬の効果の増加に用いるための、または、統合失調症、大鬱病、強迫性障害、双極性障害、不安障害、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのようなＤＡ欠乏関連病、および物質依存症、禁煙または抗精神病薬の使用に関連する体重増加／食物切望、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツェルフェルトヤコブ病、周生期低酸素症、または前記障害または疾患に関連する認知障害を治療または予防するための、
請求項１〜３８のいずれかの請求項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む組成物。
【請求項４２】
オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、５ＨＴ、５−ＨＴ１Ａ完全または部分的受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ナトリウムチャネルアンタゴニスト、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ニューロキニン受容体１（ＮＫ１）アンタゴニスト、非ステロイド抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再摂取阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、三環抗鬱薬物、ノルエピネフリンモジュレーター、リチウム、バルポレート、ノルエピネフリン再摂取阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非典型的抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ニューロンチン（ガバペンチン）およびプレガバリンよりなる群から選択される１以上の治療的に活性な化合物をさらに含む請求項３９に記載の組成物。
【請求項４３】
組成物が、抗うつ剤と組み合わせて用いられ、該組成物及び抗うつ剤は、別々にまたは一緒に投与される、請求項３９〜４２のいずれかの請求項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
統合失調症の兆候は、一般に、３つのカテゴリー；陽性、陰性および認知性に分けられる。陽性兆候は幻覚、妄想および解体した行動を含み、他方、陰性兆候は、人生における楽しみおよび／または興味の欠如によって特徴付けられる。認知性欠乏は、思考の組織化および作業の優先順位付けにおいて困難を伴う。双極性障害を持つ患者は、一般に、精神病的特徴を伴い、または伴わずして、重症の鬱病から重症の躁病までの巡回的気分変化を呈する。統合失調症および双極性障害は、重複する認知欠乏を誘発する精神障害の最も重症な形態に含まれ（Ｔａｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｗｅｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，２００３，ｐｐ２５４−２７２；およびＳａｄｏｃｋ  ａｎｄ  Ｓａｄｏｃｋ，Ｋａｐｌａｎ  ａｎｄ  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，７  ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，２００５，Ｐｈｉｌａｄｉｌｐｈｉａ，Ｐａ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，ｐｐ２３６−２７２  ａｎｄ  １３３０−１３９５）、それらは慢性／進行性である傾向がある。陽性兆候とは対照的に、統合失調症の陰性および認知性兆候は、長期の不能、治療結果および機能的回復に対してより大きなインパクトを有すると考えられる（Ａｄｄｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ａｄｄｉｎｇｔｏｎ，１９９３；Ｇｒｅｅｎ，１９９６）。療法の不満足は、有効性の欠如または許容できないおよび受け入れられない副作用によるものである。該副作用は、重大な代謝、錐体外、プロラクチンおよび心臓の有害事象と関連付けられている。Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２００５）３５３：１２０９−１２２３参照。
【０００３】
多数の経路が、陰性および認知性兆候に至る統合失調症の病因に関与していると信じられている一方で、前頭前皮質における低下したドーパミン神経伝達に多大な注意が集中されてきた（Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ，１９８７；Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８；Ａｋｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。前頭前皮質における低下したドーパミン神経伝達に対する証拠は、統合失調症患者における低下した領域的大脳血流または背側外側の前頭前皮質の活動性低下によって裏付けられている（Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８；Ｄａｎｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１；Ｏｋｕｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７；Ａｂｉ−Ｄａｒｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。治療または精神病状態から独立して、前頭前欠乏に関連した統合失調症は、前頭前の順調な動作（Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，１９８８；Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｃａｌｌｉｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０００；Ｂａｒｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）を評価する実行機能における貧弱な作業性能に関連付けられている（例えば、ｎ−バックまたはウィスコンシン・カード・ソーティング（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｃａｒｄ  Ｓｏｒｔｉｎｇ）テスト）。実行機能における欠乏に加えて、前頭前皮質における低下したドーパミン神経伝達は；注意、快楽活動、自然報酬、および細胞シグナリングのような生物学的活動を含めたいくつかの脳の活動に関与する。従って、前頭前皮質内でのドーパミン神経伝達を選択的に増強させる化合物は、認知性および陰性兆候の治療に対して治療的潜在能力を有する。
【０００４】
脳におけるドーパミンレベルは、生合成および放出、ならびに拡散、再摂取および分解の速度によって決定される。カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）は、皮質でのドーパミンの分解に関与する重要な酵素である。ＣＯＭＴはドーパミンを３−メトキシチラミンに、およびドーパミン代謝産物であるジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）をホモバニリン酸（ＨＶＡ）に変換する（Ｂｏｕｌｔｏｎ  ａｎｄ  Ｅｉｓｅｎｈｏｆｅｒ，１９９８）。事実、ＣＯＭＴは種々の生物起源カテコールアミンならびにカテコールエストロゲン、食物由来の植物化学物質およびアスコルビン酸に作用する。皮質下構造（例えば、線条体）においては、ドーパミン作動性シグナリングは、主として、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）および／またはノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）による迅速な摂取を介するシナプス間隙からのドーパミンの除去によって調節される。前頭前皮質におけるドーパミン伝達の調節は顕著に異なる。ＤＡＴは、ドーパミンがＮＥＴを介しての摂取、拡散、またはＣＯＭＴおよびモノアミンオキシダーゼによる代謝によって排出される、前頭前皮質内のシナプスにおいてあまり密には発現されない（Ｍａｚｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｍｏｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１；Ｓｅｓａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｓｍｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）。ＣＯＭＴ阻害剤は、従って、皮質のドーパミン作動性シグナリングを選択的に増加させ、それにより、認知性機能を改良すると予測される。
【０００５】
ＣＯＭＴ遺伝子は、統合失調症、双極性障害、ＡＤＨＤおよび物質依存症に関連付けられてきた染色体２２ｑ１１．２１領域に位置する（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ｅｔ  ａｌ．，２００３  ａｎｄ  Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。ＣＯＭＴの２つの主なイソ形態があり、膜−結合ＣＯＭＴ（ＭＢ−ＣＯＭＴ）はヒト脳におけるシナプス前頭葉ドーパミンの分解に関与する支配的形態である（Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９６）．６（３）：２４３−２５０）。他の形態は、ＭＢ−ＣＯＭＴよりも異なるプロモーターから転写される可溶性ＣＯＭＴ（Ｓ−ＣＯＭＴ）であり、そうでなければ、ヒトＭＢ−ＣＯＭＴから当該蛋白質のＮ−末端の５０アミノ酸を除いたものと同一である。ヒトにおいては、ＣＯＭＴの活性は、Ｖａｌ１５８Ｍｅｔにおける単一のヌクレオチド多形によって変調される（ＭＢ−ＣＯＭＴ）。酵素の熱安定性の差のため、ホモ接合性Ｍｅｔキャリヤーはより低いＣＯＭＴ活性を有し、ヘテロ接合体は即時型活性を呈し、およびホモ接合性Ｖａｌキャリヤーはより大きな酵素活性を有する（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。遺伝子型に基づく活性で観察された差にかかわらず、Ｖａｌ１５８Ｍｅｔ遺伝子型および認知性性能の間の中程度の関係のみが正常な個体においてメタ分析によって示されており、他方、統合失調症では効果が観察されなかった。ドーパミン受容体活性化および前頭前皮質の機能発揮の間に存在すると考えられる逆Ｕ字型関係に基づき、これらの知見は、（Ｔｕｎｂｒｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈ，２００６においてレビューされている）多数の環境および遺伝的因子と共に、病気状態は前頭前有効性およびドーパミンレベルに寄与するという事実と調和する。
【０００６】
クロザピン、ジプレキサ（Ｚｙｐｒｅｘａ）、リスパダール（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）および他の抗精神病薬物は統合失調症の陽性および、議論の余地はあるにしても、陰性兆候、および双極性障害の治療で有用であったが、それらは、その全てはそれらの適用を制限する、無顆粒球症、鎮静、体重増加、高脂血症および高血糖症のような副作用がなくならなかった（Ｔａｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｓａｄｏｃｋ  ａｎｄ  Ｓａｄｏｃｋ  ２００５）。かくして、陰性兆候および認知性欠乏を有効に治療し、主な副作用を有さず、かつ統合失調症、双極性障害、鬱病、物質依存症、およびＡＤＤ／ＡＤＨＤ等の治療で効果的である医薬に対する要望が依然として存在する。そのような医薬は、そのような兆候がもう１つの精神病症候群の一部として起こる場合、またはそれらの兆候が神経学的障害に付随する場合に、該兆候を低下させるのにも用いられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｔａｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｗｅｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，２００３，ｐｐ２５４−２７２
【非特許文献２】Ｓａｄｏｃｋ  ａｎｄ  Ｓａｄｏｃｋ，Ｋａｐｌａｎ  ａｎｄ  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，７  ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，２００５，Ｐｈｉｌａｄｉｌｐｈｉａ，Ｐａ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，ｐｐ２３６−２７２  ａｎｄ  １３３０−１３９５）
【非特許文献３】Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２００５）３５３：１２０９−１２２３
【非特許文献４】Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９６）．６（３）：２４３−２５０
【非特許文献５】Ｔｕｎｂｒｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈ，２００６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）酵素の阻害剤であって、神経学的および精神障害、およびＣＯＭＴが関与する病気の治療および予防に有用な４−ピリジノン化合物に関する。
【０００９】
また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、およびＣＯＭＴ酵素が関与するそのような病気の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。
【００１０】
さらに、本発明は、４−ピリジノンＣＯＭＴ阻害剤またはその医薬上許容される塩を含む、薬理学的に有効な用量の組成物を患者に投与することを含む、精神障害に関連する兆候を治療する方法に関する。
【００１１】
なおまた、本発明は、統合失調症に関連する陰性兆候および認知性欠乏の改良に、統合失調症の陽性兆候の治療、大鬱病、双極性障害の鬱病相、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのようなＤＡ欠乏関連病、および物質依存症（アルコール、オピエート、コカイン、マリファナ、アンフェタミン、タバコの乱用の戦闘切望および／または該乱用に対する中毒）の治療における抗精神病薬の効果の増大に関する。また、本発明は、タバコ中毒、および禁煙または抗精神病薬の使用に関連する体重増加／食物切望の治療のための方法にも関連する。
【００１２】
また、本発明は、頭部負傷および認知症における認知を増強させる方法にも関連する。
【００１３】
本発明のこれらおよび他の局面は、明細書の全体としてのより綿密な精査に際して理解される。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、式Ｉ：
【００１５】
【化１】
0005995728.tif 000002
［式中、
Ａは水素、Ｂ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ハロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｘは水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルを表し、該アルキル、ヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｙはフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピペリジニル、キノリル、インドリル、インダゾリル、またはピリジルを表し、そのいずれもＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、ＮＲ２Ｒ３、Ｓｉ（ＣＨ３）３、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルを表し、該アルキルおよびアルケニルはハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＮＨＳＯ２Ｒ２、ＣＦ３、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ＯＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＣＯＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、シアノのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個で置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、ハロ、ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルまたは（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールのうちの１から３個の基で置換されていてもよい５から１０員の環を形成し；
ＲａはＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ２）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルを表し、該シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよく；
ＲｂはＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ２、−Ｏ−、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル、ＯＲ２、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３またはＣＮを表し；および
ｎは０から５を表す］
の新規なＣＯＭＴ阻害剤、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の実施態様は、Ｙがフェニルであり、該フェニルがＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、および全ての他の変数が既に記載された通りである場合に実現される。本発明のサブ実施態様は、Ｒａのうちの少なくとも１つがＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アリールおよびヘテロシクリルがＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明のもう１つのサブ実施態様は、Ｒａのアリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，３−ベンゾジオキソール；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インダゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［３，２−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；イソオキサゾール；キナゾリン；およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のもう１つのサブ実施態様は、Ｒａが、そのいずれもＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、インドリル、ピリジル、フェニル、およびインダゾリルよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のなおさらなるサブ実施態様は、ＲｂがＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＨ２ＯＨ、ＯＲ２、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、またはＣＮよりなる群から選択される場合に実現される。
【００１７】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｙがピリジルであり、該ピリジルがＲａのうちの１から３個で置換されていてもよく、および全ての他の変数が先に記載された通りである場合に実現される。本発明のサブ実施態様は、Ｒａのうちの少なくとも１つがＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アリールおよびヘテロシクリルがＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明のもう１つのサブ実施態様は、Ｒａのアリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもＲｂのうちの１から３個で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，３−ベンゾジオキソール；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インダゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［３，２−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；イソオキサゾール；キナゾリン；およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のさらなるサブ実施態様は、Ｒａが、そのいずれもＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、インドリル、ピリジル、フェニルおよびインダゾリルよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のなおさらなるサブ実施態様は、ＲｂがＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＨ２ＯＨ、ＯＲ２、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、またはＣＮよりなる群から選択される場合に実現される。
【００１８】
本発明のなおもう１つの実施態様は、Ｙがインドリルであり、該インドリルがＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、かつ全ての他の変数が既に記載された通りである場合に実現される。本発明のサブ実施態様は、Ｒａのうちの少なくとも１つがＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アリールおよびヘテロシクリルがＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明のもう１つのサブ実施態様は、Ｒａのアリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，３−ベンゾジオキソール；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インダゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［３，２−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；イソオキサゾール；キナゾリン；およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のさらなるサブ実施態様は、Ｒａが、そのいずれもＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、インドリル、ピリジル、フェニル、およびインダゾリルよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のなおさらなるサブ実施態様は、ＲｂがＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＨ２ＯＨ、ＯＲ２、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、またはＣＮよりなる群から選択される場合に実現される。
【００１９】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｙがベンゾイミダゾリルであり、該ベンゾイミダゾリルがＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、かつ全ての他の変数が先に述べた通りである場合に実現される。本発明のサブ実施態様は、Ｒａのうちの少なくとも１つがＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アリールおよびヘテロシクリルがＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明のもう１つのサブ実施態様は、Ｒａのアリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，３−ベンゾジオキソール；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インダゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［３，２−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；イソオキサゾール；キナゾリン；およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のさらなるサブ実施態様は、Ｒａが、そのいずれもＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、インドリル、ピリジル、フェニル、およびインダゾリルよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のなおさらなるサブ実施態様は、ＲｂがＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＨ２ＯＨ、ＯＲ２、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、またはＣＮよりなる群から選択される場合に実現される。
【００２０】
本発明のさらにもう１つの実施態様は、Ｙがインダゾリルであり、該インダゾリルがＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、かつ全ての他の変数が先に定義された通りである場合に実現される。本発明のサブ実施態様は、Ｒａのうちの少なくとも１つがＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アリールおよびヘテロシクリルがＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明のもう１つのサブ実施態様は、Ｒａのアリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，３−ベンゾジオキソール；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インダゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［３，２−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；イソオキサゾール；キナゾリン；およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のさらなるサブ実施態様は、Ｒａが、そのいずれもＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、インドリル、ピリジル、フェニル、およびインダゾリルよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のなおさらなるサブ実施態様は、ＲｂがＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＨ２ＯＨ、ＯＲ２、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、およびＣＮよりなる群から選択される場合に実現される。
【００２１】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｒ１が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。
【００２２】
本発明のなおもう１つの実施態様は、Ｒ１がＮＲ２Ｒ３であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。
【００２３】
本発明のさらにもう１つの実施態様は、Ｒ１がＣ１−１０アルキルであり、該アルキルがハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、ＣＦ３、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ＯＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＣＯＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、シアノのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。
【００２４】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｒ１が水素、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリール、および（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０ヘテロシクリルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよい。本発明のもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１が水素またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である場合に実現される。
【００２５】
本発明のもう１つの実施態様は、Ａが水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。
【００２６】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｘが水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。
【００２７】
本発明のなおもう１つの実施態様は、Ｘがハロであって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。
【００２８】
本発明のもう１つの実施態様は、構造式ＩＩ：
【００２９】
【化２】
0005995728.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲａが元来記載された通りである］、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。式ＩＩのサブ実施態様は、Ｒ１が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式ＩＩのもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１がＮＲ２Ｒ３であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式ＩＩのなおもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１がＣ１−１０アルキルであって、全ての他の変数が元来記載された通りであり、該アルキルがハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、ＣＦ３、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ＯＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＣＯＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、シアノのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルがＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＩＩのなおもう１つの実施態様は、Ｒ１が水素、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリール、および（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＩＩのもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１が水素またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である場合に実現される。式ＩＩの本発明のさらにもう１つの実施態様は、ＲａがＣ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルであり、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールがＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＩＩのＲａのなおもう１つの実施態様は、アリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピ
リジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，３−ベンゾジオキソール；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インダゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［３，２−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；イソオキサゾール；キナゾリン；およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンよりなる群から選択される場合に実現される。式ＩＩの本発明のもう１つのサブ実施態様は、Ｒａのうちの少なくとも１つがＲｂの１から３個の基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロシクリルである場合に実現される。
【００３０】
本発明のもう１つの実施態様は構造式ＩＩＩ：
【００３１】
【化３】
0005995728.tif 000004
［式中、Ｒ１およびＲａは元来記載された通りである］、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。式ＩＩＩのサブ実施態様は、Ｒ１が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式ＩＩＩのもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１がＮＲ２Ｒ３であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式ＩＩＩのなおもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１がＣ１−１０アルキルであって、全ての他の変数が元来記載された通りであり、該アルキルがハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、ＣＦ３、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ＯＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＣＯＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、シアノのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＩＩＩのなおもう１つの実施態様は、Ｒ１が水素、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリール、および（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールがＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＩＩＩのもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１が水素またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である場合に実現される。式ＩＩＩの本発明のさらにもう１つの実施態様は、ＲａがＣ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルであり、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールがＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＩＩＩのＲａのなおもう１つの実施態様は、アリールおよびヘテロシクリルが、その各々がＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリ
ル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，３−ベンゾジオキソール；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インダゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［３，２−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；イソオキサゾール；キナゾリン；およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンよりなる群から選択される場合に実現される。
【００３２】
本発明の式ＩＩＩのサブ実施態様は、構造式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂ：
【００３３】
【化４】
0005995728.tif 000005
［式中、Ｒ１およびＲａは元来記載された通りである］、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのなおもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１がＮＲ２Ｒ３であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのさらにもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１がＣ１−１０アルキルであって、全ての他の変数が元来記載された通りであり、該アルキルは、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、ＣＦ３、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ＯＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＣＯＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、シアノのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのなおもう１つの実施態様は、Ｒ１が水素、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリール、および（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１が水素またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である場合に実現される。式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの本発明のさらにもう１つの実施態様は、ＲａがＣ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルであり、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールがＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのＲａのなおもう１つの実施態様は、アリールおよびヘテロシクリルが、その各々がＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、ナフチリジ
ン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，３−ベンゾジオキソール；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インダゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［３，２−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；イソオキサゾール；キナゾリン；およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンよりなる群から選択される場合に実現される。
【００３４】
本発明のもう１つの実施態様は、構造式ＩＶ：
【００３５】
【化５】
0005995728.tif 000006
［式中、Ｒ１およびＲａは元来記載された通りである］、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。式ＩＶのサブ実施態様は、Ｒ１が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式ＩＶのもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１がＮＲ２Ｒ３であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式ＩＶのなおもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１がＣ１−１０アルキルであって、全ての他の変数が元来記載された通りであり、該アルキルが、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、ＣＦ３、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ＯＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＣＯＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、シアノのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＩＶのなおもう１つの実施態様は、Ｒ１が水素、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリール、および（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＩＶのもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１が水素またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である場合に実現される。式ＩＶの本発明のさらにもう１つの実施態様は、ＲａがＣ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルであり、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＩＶのＲａのなおもう１つの実施態様は、アリールおよびヘテロシクリルが、その各々がＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピ
リジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，３−ベンゾジオキソール；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インダゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［３，２−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；イソオキサゾール；キナゾリン；およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンよりなる群から選択される場合に実現される。
【００３６】
本発明のもう１つの実施態様は、構造式Ｖ：
【００３７】
【化６】
0005995728.tif 000007
［式中、Ｒ１およびＲａは元来記載された通りである］、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。式Ｖのサブ実施態様は、Ｒ１が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式Ｖのもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１がＮＲ２Ｒ３であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式Ｖのなおもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１がＣ１−１０アルキルであって、全ての他の変数が元来記載された通りであり、該アルキルがハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、ＣＦ３、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ＯＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＣＯＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、シアノのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式Ｖのなおもう１つの実施態様は、Ｒ１が水素、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリール、および（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式Ｖのもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１が水素またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である場合に実現される。式Ｖの本発明のさらにもう１つの実施態様は、ＲａがＣ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルであり、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＶのＲａのなおもう１つの実施態様は、アリールおよびヘテロシクリルが、その各々がＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフ
ェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，３−ベンゾジオキソール；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インダゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［３，２−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；イソオキサゾール；キナゾリン；およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンよりなる群から選択される場合に実現される。
【００３８】
本発明のもう１つの実施態様は、構造式ＶＩ：
【００３９】
【化７】
0005995728.tif 000008
［式中、Ｒ１およびＲａは元来記載された通りである］、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。式ＶＩのサブ実施態様はＲ１が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式ＶＩのもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１がＮＲ２Ｒ３であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式ＶＩのなおもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１がＣ１−１０アルキルであって、全ての他の変数が元来記載された通りであり、該アルキルがハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、ＣＦ３、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ＯＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＣＯＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、シアノのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＶＩのなおもう１つの実施態様は、Ｒ１が水素、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリール、および（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＶＩのもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１が水素またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である場合に実現される。式ＶＩの本発明のさらにもう１つの実施態様は、ＲａがＣ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルであり、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＶＩのＲａのなおもう１つの実施態様は、アリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリ
ジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，３−ベンゾジオキソール；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インダゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［３，２−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；イソオキサゾール；キナゾリン；およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンよりなる群から選択される場合に実現される。式ＩＩの本発明のもう１つのサブ実施態様は、Ｒａの少なくとも１つがＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロシクリルである場合に実現される。
【００４０】
本発明のもう１つの実施態様は構造式ＶＩＩ：
【００４１】
【化８】
0005995728.tif 000009
［式中、Ｐは、ピリジルを表し、およびＲ１およびＲａは元来記載された通りである］、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。式ＶＩＩのサブ実施態様は、Ｒ１が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式ＶＩＩのもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１がＮＲ２Ｒ３であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式ＶＩＩのなおもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１がＣ１−１０アルキルであって、全ての他の変数が元来記載された通りであり、該アルキルはハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、ＣＦ３、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ＯＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＣＯＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、シアノうちの１から３個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＶＩＩのなおもう１つの実施態様は、Ｒ１が水素、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリール、および（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＶＩＩのもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１が水素またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である場合に実現される。式ＶＩＩの本発明のさらにもう１つの実施態様は、ＲａがＣ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルであり、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＶＩＩのＲａのなおもう１つの実施態様は、アリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサ
ジル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，３−ベンゾジオキソール；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インダゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［３，２−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；イソオキサゾール；キナゾリン；およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンよりなる群から選択される場合に実現される。式ＶＩＩの本発明のもう１つのサブ実施態様は、Ｒａのうちの少なくとも１つがＲｂのうちの１から３個で置換されていてもよいアリールまたはヘテロシクリルである場合に実現される。
【００４２】
本発明のもう１つの実施態様は、構造式ＶＩＩＩ：
【００４３】
【化９】
0005995728.tif 000010
［式中、Ｒａは環上の炭素または窒素原子に結合することができ、およびＲ１およびＲａは元来記載された通りである］、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。式ＶＩＩＩのサブ実施態様は、Ｒ１が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式ＶＩＩＩのもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１がＮＲ２Ｒ３であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式ＶＩＩＩのなおもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１がＣ１−１０アルキルであって、全ての他の変数が元来記載された通りであり、該アルキルがハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、ＣＦ３、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ＯＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＣＯＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、シアノのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＶＩＩＩのなおもう１つの実施態様は、Ｒ１が水素、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリール、および（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＶＩＩＩのもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１が水素またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である場合に実現される。式ＶＩＩＩの本発明のさらにもう１つの実施態様は、ＲａがＣ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルであり、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＶＩＩＩのＲａのなおもう１つの実施態様は、アリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル
、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，３−ベンゾジオキソール；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インダゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［３，２−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；イソオキサゾール；キナゾリン；およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンよりなる群から選択される場合に実現される。
【００４４】
本発明のもう１つの実施態様は、構造式ＩＸ：
【００４５】
【化１０】
0005995728.tif 000011
［式中Ｒａは環上の炭素または窒素原子に結合でき、およびＲ１およびＲａは元来記載された通りである］、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。式ＩＸのサブ実施態様は、Ｒ１が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式ＩＸのもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１がＮＲ２Ｒ３であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式ＩＸのなおもう１つの実施態様は、Ｒ１がＣ１−１０アルキルであって、全ての他の変数が元来記載された通りであり。該アルキルがハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、ＣＦ３、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ＯＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＣＯＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、シアノのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＩＸのなおもう１つの実施態様は、Ｒ１が水素、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリール、および（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはＲａのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＩＸのもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１が水素またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である場合に実現される。式ＩＸの本発明のさらにもう１つの実施態様は、ＲａがＣ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルであり、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＩＸのＲａのなおもう１つの実施態様は、アリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよいナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサ
ジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，３−ベンゾジオキソール；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インダゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［３，２−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；イソオキサゾール；キナゾリン；およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンよりなる群から選択される場合に実現される。
【００４６】
本発明のもう１つの実施態様は、構造式Ｘ：
【００４７】
【化１１】
0005995728.tif 000012
［式中、Ｒａは環上の炭素または窒素原子に結合することができ、およびＲ１およびＲａは元来記載された通りである］、またはその医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。式Ｘのサブ実施態様は、Ｒ１が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式Ｘのもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１がＮＲ２Ｒ３であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式Ｘのなおもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１がＣ１−１０アルキルであって、全ての他の変数が元来記載された通りであり、該アルキルがハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、ＣＦ３、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ＯＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＣＯＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、シアノのうちの１から３個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１から３の基で置換されていてもよい場合に実現される。式Ｘのなおもう１つの実施態様は、Ｒ１が水素、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリール、および（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはＲａのうちの１から３の基で置換されていてもよい場合に実現される。式Ｘのもう１つのサブ実施態様は、水素またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である場合に実現される。式Ｘの本発明のさらにもう１つの実施態様は、ＲａがＣ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルであり、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式ＸのＲａのなおもう１つの実施態様は、アリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもＲｂのうちの１から３個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニ
ル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，３−ベンゾジオキソール；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インダゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［３，２−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；イソオキサゾール；キナゾリン；およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンよりなる群から選択される場合に実現される。
【００４８】
本発明の化合物の例は表１に見出される：
【００４９】
【表１】
0005995728.tif 000013
0005995728.tif 000014
0005995728.tif 000015
0005995728.tif 000016
0005995728.tif 000017
0005995728.tif 000018
0005995728.tif 000019
0005995728.tif 000020
0005995728.tif 000021
0005995728.tif 000022
0005995728.tif 000023
0005995728.tif 000024
0005995728.tif 000025
0005995728.tif 000026
0005995728.tif 000027
0005995728.tif 000028
0005995728.tif 000029
0005995728.tif 000030
0005995728.tif 000031
0005995728.tif 000032
0005995728.tif 000033
0005995728.tif 000034
0005995728.tif 000035
0005995728.tif 000036
0005995728.tif 000037
0005995728.tif 000038
0005995728.tif 000039
0005995728.tif 000040
0005995728.tif 000041
0005995728.tif 000042
0005995728.tif 000043
0005995728.tif 000044
0005995728.tif 000045
0005995728.tif 000046
0005995728.tif 000047
0005995728.tif 000048
0005995728.tif 000049
0005995728.tif 000050
0005995728.tif 000051
0005995728.tif 000052
0005995728.tif 000053
0005995728.tif 000054
0005995728.tif 000055
0005995728.tif 000056
0005995728.tif 000057
0005995728.tif 000058
0005995728.tif 000059
0005995728.tif 000060
0005995728.tif 000061
0005995728.tif 000062
0005995728.tif 000063
0005995728.tif 000064
0005995728.tif 000065
0005995728.tif 000066
0005995728.tif 000067
0005995728.tif 000068
0005995728.tif 000069
0005995728.tif 000070
0005995728.tif 000071
0005995728.tif 000072
0005995728.tif 000073
0005995728.tif 000074
0005995728.tif 000075
0005995728.tif 000076
0005995728.tif 000077
0005995728.tif 000078
0005995728.tif 000079
0005995728.tif 000080
またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【００５０】
本発明の特別な化合物は：
１−ビフェニル−３−イル−３−ヒドロキシピリジン−４（１Ｈ）−オン；
３−ヒドロキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
３−ヒドロキシ−１−［２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
（１−ビフェニル−３−イル−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）ボロン酸；
３−ヒドロキシ−１−［３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
３−ヒドロキシ−１−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−３−イル−５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
３−ヒドロキシ−６’−フェニル−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オン；
３−ヒドロキシ−４’−フェニル−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オン；
１−ビフェニル−３−イル−５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
４’−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オン；
３−ヒドロキシ−６”−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２’：４’，２”−テルピリジン−４−オン；
２−アミノ−１−ビフェニル−３−イル−５−ヒドロキシピリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−３−イル−５−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−メトキシフェニル］−５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］−５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−メトキシフェニル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−（３−イソキノリン−４−イルフェニル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−（３−キノリン−５−イルフェニル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−１−（３−イソキノリン−４−イルフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
２−アミノ−５−ヒドロキシ−１−（３−イソキノリン−５−イルフェニル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−１−（３−キノリン−５−イルフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（５’−エトキシ−２’−フルオロ−４，６−ジメトキシビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
２−アミノ−５−ヒドロキシ−１−（５−イソキノリン−５−イル−２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−［１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−３−ヒドロキシピリジン−４（１Ｈ）−オン；
またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーである。
【００５１】
いずれかの変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ１、Ｒ５等）がいずれかの構成において１回を超えて起こるならば、各出現でのその定義はあらゆる他の出現において独立している。また、置換基／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００５２】
Ｒ基が−Ｏ−であって、炭素に結合している場合、それはカルボニル基と言われ、それが窒素（例えば、ピリジル基上の窒素原子）または硫黄原子に結合している場合、それは、各々、Ｎ−オキサイドおよびスルホキシド基と言われる。
【００５３】
本明細書中で用いるように、「アルキル」（ａｌｋｙｌ）は、例えば、アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）、アルカノイル（ａｌｋａｎｏｙｌ）、アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）、およびアルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）のような接頭辞「アルク」（ａｌｋ）を有する基を含み、かつ直線状または分岐状、またはその組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含む。「アルケニル」は、２から１０個の炭素原子、および少なくとも１つの炭素間二重結合を含有する直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素基をいう。好ましいアルケニル基はエテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルを含む。好ましくは、アルケニルはＣ２−Ｃ６アルケニルである。好ましいアルキニルはＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【００５４】
「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様な用語は、少なくとも１つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含有する炭素鎖を含む。
【００５５】
本明細書中で用いるように、「フルオロアルキル」とは、少なくとも１つのフッ素置換基を含有する本明細書中に記載されたアルキル基をいう。
【００５６】
用語「シクロアルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する１つの環を含有する飽和炭化水素をいう。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
【００５７】
用語「Ｃ１−６」は、６、５、４、３、２または１個の炭素原子を含有するアルキルを含む。
【００５８】
本明細書中で用いられる用語「アルコキシ」は、単独で、または組み合わせて、オキシ結合原子に結合したアルキル基を含む。用語「アルコキシ」は、アルキルエーテル基も含み、ここで、用語「アルキル」は先に定義されており、および「エーテル」は、それらの間に酸素原子を持つ２つのアルキル基を意味する。適当なアルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、（「ジメチルエーテル」とも言われる）メトキシメタン、および（「エチルメチルエーテル」とも言われる）メトキシエタンを含む。
【００５９】
本明細書中で用いられるように、「アリール」は、各環中に７員までのいずれの安定な単環または二環の炭素環も意味することを意図し、そこでは、少なくとも１つの環は芳香族である。そのようなアリールエレメントの例はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルを含む。
【００６０】
本明細書中で用いる用語複素環、ヘテロシクリル、または複素環状は、飽和または不飽和いずれかであって、炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１から４個のヘテロ原子よりなる安定な５から７員の単環または安定な８から１１員の二環の複素環を表し、前記定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれの二環基も含む。複素環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子において結合していてもよく、これは、安定な構造の形成をもたらす。用語複素環または複素環は、ヘテロアリール部位を含む。そのような複素環のエレメントの例は、限定されるものではないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペルジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルを含む。
【００６１】
ある実施態様において、複素環基はヘテロアリール基である。本明細書中で用いるように、用語「ヘテロアリール」とは、５から１４個の環原子、好ましくは、５、６、９または１０個の環原子を有し；環状アレイにおいて共有された６、１０または１４個のπ電子を有し；かつ、炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳよりなる群から選択される１および約３個の間のヘテロ原子を有する基をいい、それは、ピペリジニルのように飽和であってよく、ピリジニルのように部分的に飽和または不飽和であってよく、およびここで、窒素原子および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、および窒素ヘテロ原子は第四級化されていてもよく、かつ該複素環基は前記定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれの二環基も含む。複素環はいずれのヘテロ原子または炭素原子において結合していてもよく、この結果、安定な構造の形成がもたらされる。そのようなヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、およびそのＮ−オキシドを含む。
【００６２】
ある種の他の実施態様において、複素環基はアリールまたはヘテロアリール基に縮合している。そのような縮合した複素環の例は、限定されるものではないが、テトラヒドロキノリニルおよびジヒドロベンゾフラニルを含む。
【００６３】
ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジンン−２−オン、ピペリジン−２−オン、およびチオモルホリニルを含む。
【００６４】
用語「ヘテロ原子」は、独立して選択されたＯ、ＳまたはＮを意味する。
【００６５】
置換されている部位は、１以上の水素が独立してもう１つの化学的置換基で置き換えられている部位である。非限定的例として、置換されたフェニルは２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４フルオル−３−プロピルフェニルを含む。もう１つの非限定的例として、置換されたｎ−オクチルは２，４−ジメチル−５−エチル−オクチルおよび３−シクロペンチルオクチルを含む。この定義内に含まれるのは、カルボニル（−ＣＯ−）を形成するための酸素で置換されたメチレン（−ＣＨ２−）である。
【００６６】
そうでないことが述べられているのでなければ、本明細書中で使用されるように、部位（例えば、シクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、アルキル、ヘテロアリール、複素環、尿素など）が「置換されていてもよい」と記載されている場合、該基は１から４個、好ましくは、１から３個、より好ましくは、１または２個の非水素置換基を有してもよいことを意味する。適当な置換基は、限定されるものではないが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換された環状−ＣＨ−は−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、およびウレイド基を含む。それ自体がさらに置換されない好ましい置換基は（そうでないことが明示的に述べられているのでなければ）以下のものである：
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、および
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキニルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎジアルキルカルバモイル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルまたは複素環またはもう１つのアリール環に縮合したアリール、Ｃ３−Ｃ７複素環、またはシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールに縮合したもしくはスピロ縮合したこれらの環のいずれか、ここで、これまでのうちの各々は、さらに、前記した（ａ）にリストされた１以上の部位で置換されていてもよい。
【００６７】
「ハロゲン」および「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
【００６８】
用語「哺乳動物」、「哺乳動物の」「哺乳動物類」は、ヒト、ならびにイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびウシのような動物を含む。
【００６９】
本明細書中で引用された全ての特許、特許出願および公開は、前記または後記にかかわらず、引用してその全体をここに一体化させ、広く技術水準の代表であるとみなされる。
【００７０】
本明細書および添付の請求の範囲で用いるように、単数形「１つの」、「ある１つの」および「該」は、文脈が明瞭にそうでないことを指示するのでなければ、複数の言及を含む。かくして、例えば、「ある１つのプライマー」への言及は２以上のそのようなプライマーを含み、「ある１つのアミノ酸」への言及は１を超えるそのようなアミノ酸を含む、等々である。
【００７１】
フレーズ「有効量」または「治療上有効量」は、ＣＯＭＴ酵素複合体の効果を阻害し、または増強させるのに十分なＣＯＭＴ酵素複合体モジュレーターの濃度を意味する。
【００７２】
病気状態を「治療する」または病気状態の「治療」は：１）該病気状態を妨げること、すなわち、該病気状態に暴露される可能性がある、または該病気状態の素因がある可能性があるが、該病気状態の兆候を未だ経験または示していない対象において該病気状態の臨床的兆候が発生しないようにすること；２）該病気状態を阻害すること、すなわち、該病気状態またはその臨床的兆候の発生を阻止すること；３）または該病気状態を軽減すること、すなわち、該病気状態またはその臨床的兆候の一時的または永久的退行を引き起こすことを含む。
【００７３】
本明細書に記載された化合物は１以上の二重結合を含有してもよく、かくして、シス／トランス異性体ならびに他の立体配座異性体を生起させてもよい。本発明は、そうでないことが具体的に述べられているのでなければ、全てのそのような可能な異性体、ならびにそのような異性体の混合物を含む。
【００７４】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含有してもよく、かくして、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして起こり得る。
【００７５】
上位概念的式Ｉの化合物において、原子はそれらの天然の同位体の存在度を呈してもよく、または原子のうちの１以上は、同一の原子番号を有するが、天然で圧倒的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体が人工的に豊富化されていてもよい。本発明は、上位概念的式Ｉの化合物の全ての適当な同位体変形を含めることを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態はプロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（２Ｈ）を含む。プロチウムは天然で見出される支配的な水素同位体である。ジューテリウムに対する豊富化は、インビボ半減期の増加または用量要件の低下のようなある種の治療的利点を供することができるか、または生物学的試料の特徴付けについての標準として有用な化合物を提供することができる。上位概念的式Ｉ内にある同位体的に豊富化された化合物は、適切な同位体的に豊富化された試薬および／または中間体を用い、当業者によく知られた慣用的な技術によって、または本明細書中においてスキームおよび実施例に記載されたものと同様なプロセスによって、過度な実験なくして調製することができる。
【００７６】
本明細書中で用いるように、構造式Ｉの化合物への言及は、医薬上許容される塩、およびそれらが遊離化合物への前駆体として用いられ、または他の合成操作において用いられる場合に医薬上許容されない塩も含める意図である。
【００７７】
本発明の化合物は、医薬上許容される形態で投与される。「医薬上許容される塩」とは、医薬上許容される非毒性塩基または酸から調製された塩をいう。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、便宜には、無機塩基および有機塩基を含めた、医薬上許容される非毒性塩基から調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄および第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。医薬上許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、ならびに環状アミン、および天然に生じるおよび合成された置換アミンのような置換アミンの塩を含む。それから塩を形成することができる、他の医薬上許容される有機非毒性塩基は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンのようなイオン交換樹脂を含む。
【００７８】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、便宜には、無機および有機酸を含めた、医薬上許容される非毒性酸から調製することができる。そのような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。
【００７９】
具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症または精神病を治療する方法を提供する。Ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）は、妄想型、解体型、緊張型または鑑別不能型統合失調症および物質誘導精神障害を含む診断ツールを提供する。本明細書中で用いるように、用語「統合失調症または精神病」は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されたこれらの精神障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含める意図である。本明細書中で含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型）、統合失調症様障害、例えば、妄想型または鬱病型の統合失調感情性障害、妄想障害、精神障害、軽い精神障害、共有精神病性障害、一般的医療条件および物質誘導または薬物誘導による精神障害（例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイド、フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、および他の精神刺激薬によって誘導された精神病）、精神性精神障害、情動障害に伴う精神病、軽い反応性精神病、統合失調感情性精神病、精神分裂病傾向のまたは統合失調症型人格障害のような「統合失調症−スペクトル」障害、妄想型の人格障害、統合失調型の人格障害、（大鬱病、躁鬱病（双極性）障害、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群のような）精神分裂病を伴う病気を含み、統合失調症の陽性および陰性兆候の双方、および他の精神病を含む。
【００８０】
もう１つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、認知障害を治療する方法を提供する。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは、認知症、譫妄、健忘障害および年齢関連認知低下を含めた認知障害を含む診断ツールを提供する。本明細書中で用いるように、用語「認知障害」は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されたこれらの障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含めることを意図する。本明細書中で含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、（アルツハイマー病、虚血症、多発脳梗塞性認知症、外傷、頭蓋内腫瘍、脳外傷、血管の問題または卒中、アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツェルフェルトヤコブ病、周生期低酸素症、他の一般的な医学的疾患または物質乱用に関連する）認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、および前頭側頭型認知症、譫妄、健忘障害または年齢関連認知低下のような、注意および／または認知の欠乏を兆候として含む障害を含む。
【００８１】
もう１つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を、それを必要する患者に投与することを含む、不安障害を治療する方法を提供する。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは、全般性不安障害、強迫性障害および恐慌発作として不安障害を含む診断ツールも提供する。本明細書中で用いるように、用語「不安障害」は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されたこれらの精神障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含めることを意図する。本明細書中で含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、恐慌発作、恐慌障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘導不安障害、および一般的な医療条件による不安のような不安障害を含む。
【００８２】
もう１つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、物質関連障害および常習行為を治療する方法を提供する。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害、または物質乱用、および乱用の物質への依存または乱用の物質からの離脱の許容によって誘導される不安障害を含む診断ツールも提供する。本明細書中で用いるように、用語「物質関連障害および常習行為」は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されたこれらの精神障害の診断および分類を含み、該用語が他の出典に記載された同様な障害を含めることを意図する。本明細書中で含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、物質誘導譫妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害、薬物依存症、許容、およびアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬を含めた物質への依存または物質からの離脱のような、物質関連障害および常習行為を含む。
【００８３】
もう１つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、過剰な食物摂取に関連する肥満または摂食障害、およびそれに関連する合併症を治療する方法を提供する。現在、肥満は、一般的な医学的疾患として、疾病および関連保健問題の国際分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ）の第１０版（ＩＣＤ−１０）（１９９２）世界保健機構）に含まれている。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは、医学的疾患に影響する心理学的因子の存在下での肥満を含む診断ツールも提供する。本明細書中で用いられる用語「過剰な食物摂取に関連する肥満または摂食障害」は、ＩＣＤ−１０およびＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されたこれらの医学的疾患および障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含めることを意図する。本明細書中にて含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、肥満、神経性過食症および強迫的摂食障害を含む。
【００８４】
もう１つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、気分および鬱病性障害を治療する方法を提供する。本明細書中で用いるように、用語「気分および鬱病性障害」は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されたこれらの医学的疾患および障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含めることを意図する。本明細書中にて含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、双極性障害、鬱病性障害、軽度、中程度または重度タイプの大鬱病性エピソード、躁病または混合気分エピソード、軽躁気分エピソード、非典型的特徴を備えた鬱病性エピソード、メランコリー特徴を備えた鬱病性エピソード、緊張性特徴を備えた鬱病性エピソード、分娩後開始を備えた気分エピソード、卒中後鬱病を含めた気分障害；大鬱病性障害、気分変調性障害、小鬱病性障害、月経前気分変調性障害、統合失調症の精神病後鬱病性障害、妄想障害または統合失調症のような精神障害と重なる大鬱病性障害、双極性障害、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、気分循環性障害、単極性鬱病を含めた鬱病、季節性鬱病および分娩後鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、一般的医学的疾患による気分障害、および物質誘導気分障害を含む。もう１つの具体的実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、疼痛を治療する方法を提供する。特別な疼痛実施態様は骨および関節疼痛（変形性関節炎）、反復運動疼痛、歯痛、癌疼痛、筋膜疼痛（筋肉負傷、線維筋痛症）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛および神経障害疼痛である。他の具体的実施態様において、本発明の化合物は、限定されるものではないが、読字障害、数学障害、または文章表現の障害のような学習障害、注意−欠陥／多動性障害、年齢関連認知低下、自閉症障害を含めた広汎性発達障害、注意−欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および行為障害のような注意障害；自閉症、鬱病、良性健忘、子供学習障害および閉鎖性頭部外傷のようなＮＭＤＡ受容体関連障害；脳外傷、卒中、脳梗塞、癲癇発作、ニューロトキシン毒作用、または低血糖症誘導神経変性を伴う神経変性のような、神経変性障害または疾患；多系統萎縮；（パーキンソン病、薬物誘導パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、多系統萎縮、皮質基底核変性、パーキンソン症候群−ＡＬＳ認知症合併症および大脳基底核石灰化を含めた）アキネジアおよび無動性硬直症候群、（神経遮断薬誘導パーキンソン症候群、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘導急性ジストニア、神経遮断薬誘導急性アカシジア、神経遮断薬誘導遅発性ジスキネジアおよび投薬誘導姿勢振戦のような）投薬誘導パーキンソン症候群、ハンチントン病、ドーパミンアゴニスト療法に関連するジスキネジア、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、癲癇、筋肉痙攣、および筋肉痙縮または虚弱に関連する振戦を含めた障害のような運動障害；（安静時振戦、姿勢振戦、意図振戦、本態性振戦のような）振戦、脚不穏症候群、（シドナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、兆候性舞踏病、薬物誘導舞踏病および片側バリスムのような）舞踏病、（全般性ミオクローヌスおよび焦点性ミオクローヌスを含めた）ミオクローヌス、（単純チック、複合チックおよび兆候性チックを含めた）チック、（（眼瞼痙攣、顎口腔、顎口腔斜頸、軸性ジストニア、半身不随性およびジストニア性書痙のような）全般性、特発性、薬物誘導、兆候性、発作性、および焦点性を含めた）ジストニアのようなジスキネジア；尿失禁；（目損傷、網膜障害または目の黄斑変性、耳鳴り、聴覚の障害および喪失、および脳浮腫を含めた）ニューロン損傷；嘔吐；および不眠症およびナルコレプシーを含めた睡眠障害を含む。
【００８５】
前記障害のうち、統合失調症、双極性障害、単極性鬱病、季節性鬱病および分娩後鬱病を含めた鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、学習障害、自閉症障害を含めた広汎性発達障害、注意−欠陥／多動性障害を含めた注意障害、自閉症、ツレット障害を含めたチック障害、恐怖症および外傷後ストレス障害を含めた不安障害、認知症に関連する認知障害、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙縮、ミオクローヌス、筋肉痙攣、耳鳴りおよび聴覚の障害および喪失の治療は特に重要である。
【００８６】
主題の化合物は、さらに、本明細書中で述べられた病気、障害および疾患の予防、治療、制御、軽減、または危険の低下のための方法で有用である。
【００８７】
もう１つの具体的実施態様において、本発明の化合物は、Ｌ−ドパのＣＯＭＴ媒介代謝を妨げることによって、カルビドパのような芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤（ＡＡＤＣ）と共に、またはそれなくして、Ｌ−ドパと共投与した場合に、パーキンソン病を治療する方法を提供する。
【００８８】
主題の化合物は、さらに、他の剤と組み合わせて、前記した病気、障害および疾患の予防、治療、制御、軽減、または危険の低下のための方法で有用である。本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬物がそれに対して利用性を有することができる病気または疾患の治療、予防、制御、軽減、または危険の低下において１以上の他の薬物と組み合わせて用いることができ、ここに、薬物の組合せは一緒になっていずれかの薬物単独よりも安全、またはより効果的である。そのような他の薬物は、本発明の化合物と同時に、または順次に、そのために普通に用いられる経路または量にて投与することができる。本発明の化合物が１以上の他の薬物と同時に用いられる場合、そのような他の薬物および本発明の化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が望ましい。しかしながら、組み合わせ療法は、本発明の化合物および１以上の薬物が異なる重複したスケジュールで投与される療法も含むことができる。また、１以上の他の有効成分と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物および他の有効成分は、各々を単独で用いる場合よりも低い用量で用いることができる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１以上の他の有効成分を含有するものを含む。前記組合せは、本発明の化合物と、１つの他の活性化合物のみならず、２以上の他の活性化合物との組合せを含む。同様に、本発明の化合物は、それに対して本発明の化合物が有用である病気または疾患の予防、治療、制御、軽減、または危険の低下で用いられる他の薬物と組み合わせて用いることができる。そのような他の薬物は、本発明の化合物と同時に、または順次に、そのために普通用いられる経路および量にて投与することができる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、２以上の他の有効成分をやはり含有するものを含む。第二の有効成分に対する本発明の化合物の重量比率は変化させることができ、各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が用いられる。かくして、例えば、本発明の化合物をもう１つの剤と組み合わせる場合、他の剤に対する本発明の化合物の重量比率は、一般に、約２００：１から約１：２００のように、約１０００：１から約１：１０００の範囲となろう。本発明の化合物および他の有効成分の組合せは、一般には、前記範囲内となろうが、各場合において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【００８９】
そのような組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性な剤は別々に、または組み合わせて投与することができる。加えて、１つのエレメントの投与は他の剤の投与に先立ち、または同時、または引き続いてとしてもよい。
【００９０】
従って、主題の化合物は、単独で、または主題の適応症で有益であることが知られている他の剤、または本発明の化合物の有効性、安全性、便宜を増大させるか、または本発明の化合物の望まない副作用または毒性を低下させる受容体または酵素に影響する他の薬物と組み合わせて用いることができる。主題の化合物および他の剤は、同時療法にて、または固定組合せにて共投与することができる。
【００９１】
１つの実施態様において、主題の化合物は、抗アルツハイマー剤、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンを含めたＮＳＡＩＤ、ビタミンＥ、および抗アミロイド抗体と組み合わせて使用することができる。
【００９２】
もう１つの実施態様において、主題の化合物は、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、非典型的抗精神病剤、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロルアゼペート、クロルジアゼポキシド、クロルエテート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモル、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルブノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクワロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルール、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノマルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ケチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニヌルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム、およびその塩、およびその組合せ等のような、鎮静剤、催眠剤、不安緩解薬、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、弱トランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラト作動性剤、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニスト等と組み合わせて使用でき、または主題の化合物が、光療法または電気刺激のような物理的方法の使用と組み合わせて投与することができる。
【００９３】
もう１つの実施態様において、主題の化合物は、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールのような、（カルビドパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と共に、またはそれなくして）レボドパ、（その塩酸塩または乳酸塩としての）ビペリデンおよびトリヘキシルフェネジル（ベンズヘキソール）塩酸塩のような抗コリン作動剤、エンタカポンのような他のＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニストおよびドーパミン受容体アゴニストと組み合わせて使用することができる。ドーパミンアゴニストは医薬上許容される塩、例えば、アレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシレート、フェノルドパムメシレート、ナキサゴリド塩酸塩およびペルゴリドメシレートの形態であってよいのは認識される。ルシリドおよびプラミペキソールは非塩形態で通常使用される。
【００９４】
もう１つの実施態様において、主題の化合物は、神経遮断剤のフェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロンクラスからの化合物と組み合わせて使用することができる。フェノチアジンの適当な例はクロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェンナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンを含む。チオキサンテンの適当な例はクロルプロチキセンおよびチオチキセンを含む。ジベンザゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の神経遮断剤はロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンを含む。神経遮断剤は、主題の化合物と組み合わせて用いる場合、医薬上許容される塩、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシレート、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルルフェナジンエナント酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩およびモリンドン塩酸塩の形態であってよい。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、通常、非塩形態で用いられる。かくして、主題の化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドとともにレボドパ、カルビドパと共にレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモザイド、プラミペキソール、ケチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと組み合わせて使用することができる。
【００９５】
もう１つの実施態様において、主題の化合物は、（第三級アミン三環および第二級アミン三環を含めた）ノルエピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非典型的抗鬱病剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特別には、５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含めた抗鬱病剤または抗不安剤と組み合わせて使用することができる。具体的な剤は：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレジリン；モクロベミド：ベンラファキシン；ドゥロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、およびその医薬上許容される塩を含む。
【００９６】
ＣＯＭＴ阻害剤薬物は、病気の主たるまたは従たる原因が、限定されるものではないが、ＣＯＭＴ過剰活性を含めた、多数の理由での前頭葉低ドーパミン失調によるものであれば、ＣＯＭＴ阻害剤薬物は、病気の個体において有益な効果を有する。ＣＯＭＴ阻害剤は、Ｍｅｔ／Ｍｅｔ遺伝子型を持つものよりも、低メチル化ＭＢ−ＣＯＭＴプロモーターおよび／またはＶａｌ／ＶａｌおよびＶａｌ／Ｍｅｔ遺伝子型を持つ個体においてより有用であると予測される。
【００９７】
これらの病気の治療で有用な医薬的生成物は、単独で、または不活性な、または生理学的に活性であってよい、いずれかの他の医薬上適合する生成物と組み合わせられた、組成物の形態の、ＣＯＭＴ阻害剤薬物またはＭＢ−ＣＯＭＴ阻害剤またはその医薬塩よりなる。これらの医薬的生成物は経口的、局所的、非経口的または直腸的に用いることができる。
【００９８】
ヒトのような霊長類に加えて、種々の他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。例えば、限定されるものではないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、または他のウシ属、ヒツジ類、ウマ科、イヌ科、ネコ科またはマウスのようなげっ歯類の種を含めた哺乳動物を治療することができる。しかしながら、該方法は鳥類種（例えば、ニワトリ）のような他の種で実行することができる。
【００９９】
本発明の化合物は、投与の経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射または注入、皮下注射またはインプラント）経路によって、投与の吸入スプレイ、鼻、膣、直腸、舌下、または局所経路によって投与することができ、単独で、または一緒にして、投与の各経路で適切な、慣用的な非毒性の医薬上許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する適当な投与単位剤型に処方することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等のような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトで用いるのに効果的である。用語、化合物の「投与」および「投与すること」は、本発明の化合物、または本発明の化合物のプロドラッグを治療と必要とする個体に供することを意味すると理解されるべきである。
【０１００】
さらに、本発明の化合物は予防的に有効な用量レベルで投与して、先に述べた疾患および障害を予防し、ならびにカルシウムチャネル活性に関連する他の疾患および障害を予防することができる。
【０１０１】
本明細書中で用いる用語「組成物」は、所定の量または割合の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組合せに直接的にまたは間接的に由来するいずれの製品も含める意図である。医薬組成物に関連するそのような用語は、有効成分、および担体を構成する不活性な成分を含む生成物、ならびにいずれかの２以上の成分の組み合わせ、複合体化または集合から、または１以上の成分の解離から、または１以上の成分の他のタイプの反応または相互反応から直接的にまたは間接的に由来するいずれの生成物も含める意図である。一般に、医薬組成物は、有効成分を液体担体または微粉砕個体単体または双方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要であれば、該生成物を所望の剤型に成形することによって調製される。医薬組成物においては、活性な目的化合物を、病気の過程または状態に対して望まれる効果を生じさせるのに十分な量で含ませる、従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬上許容される担体を混合することによって作られたいずれの組成物も含む。
【０１０２】
経口使用を意図した医薬組成物は、医薬組成物の製造についての当該分野で公知のいずかれの方法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬上エレガントかつ味の良い製剤を供するために、甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤よりなる群より選択される１以上の剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。錠剤はコーティングされていなくてもよく、またはそれは公知の技術によってコーティングして、胃腸管中にて崩壊および吸収を遅延させ、それにより、長期間にわたる持続作用を供することができる。経口使用のための組成物は、ハード・ゼラチン・カプセル剤として提供してもよく、ここで、有効成分は不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されており、またはソフト・ゼラチン・カプセル剤として提供してもよく、そこでは有効成分は水または油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合されている。水性懸濁液、油懸濁液、分散性粉末または顆粒、水中油型エマルジョンおよび滅菌水性または油性注射懸濁液は当該分野で公知の標準的な方法によって調製することができる。「医薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が剤型の他の成分と適合しなければならず、かつその受容者に対して有害でないことを意味する。
【０１０３】
主題の化合物は、さらに、本明細書中で述べた病気、障害、および疾患の予防、治療、制御、軽減、または危険の低下のための方法で有用である。本発明の組成物における有効成分の用量は変化させることができるが、有効成分の量は適当な剤形が得られるようなものであることが必要である。有効成分は、最適な医薬的効果を供する用量にて、そのような治療を必要とする患者（動物およびヒト）に投与することができる。選択された用量は望まれる治療効果、投与の経路、および治療の持続に依存する。用量は、病気の性質および重症度、患者の体重、次いで患者によって追跡される特別なダイエット、現在の投薬、および当業者が認識する他の因子に依存して、患者間で変化する。一般に、毎日の０．００１から１０ｍｇ／体重ｋｇの間の投与レベルが患者、例えば、ヒトおよび老齢のヒトに投与される。用量範囲は、一般に、１日につき患者当たり約０．５ｍｇから１．０ｇであり、これは単一または複数用量で投与することができる。１つの実施態様において、用量範囲は１日につき患者当たり約０．５ｍｇから５００ｍｇであり；もう１つの実施態様において、１日につき患者当たり約０．５ｍｇから２００ｍｇであり；およびなおもう１つの実施態様において、１日につき患者当たり約５ｍｇから５０ｍｇである。本発明の医薬組成物は、約０．５ｍｇから５００ｍｇの有効成分を含む、または約１ｍｇから２５０ｍｇの有効成分を含むような、固体投与剤型にて供することができる。医薬組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの有効成分を含む固体投与剤型にて供することができる。経口投与では、組成物は、治療すべき患者に対する投与の兆候的調整のために、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの有効成分のような、１．０から１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で供することができる。化合物は、１日につき１回または２回のような、１日当たり１から４回の投与計画で投与することができる。
【０１０４】
非経口使用に適した本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースのような適当な界面活性剤を含めることができる。また、分散液をグリセロール、液状ポリエチレングリコール、および油中のその混合物中にて調製することができる。さらに、保存剤を含めて、微生物の有害な成長を妨げることができる。
【０１０５】
注射使用に適した本発明の医薬組成物は、滅菌水性溶液または分散液を含む。さらに、組成物は、そのような滅菌注射溶液または分散液の即席製剤用の滅菌粉末の形態とすることができる。全ての場合において、最終の注射形態は滅菌されていなければならず、かつ容易な注射針通過性のために有効に流体でなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、かくして、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、植物油およびその適当な混合物を含有する溶媒または分散媒体とすることができる。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、例えば、アエロゾル、クリーム、軟膏、ローションおよび撒布剤のような局所使用に適した形態とすることができる。さらに、組成物は経皮デバイスに適した形態とすることができる。これらの剤型は、慣用的な加工方法を介して、本発明の表された化合物、またはその医薬上許容される塩を利用して調製することができる。その例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を、約５重量％から１０重量％の化合物を一緒に混合して望まれるコンシステンシーを有するクリームまたは軟膏を生じさせることによって調製される。
【０１０７】
本発明の医薬組成物は、直腸投与に適した形態とすることができ、そこでは、例えば、混合物が単位投与坐薬を形成する場合のように、担体は固体である。適当な担体はココアバター、および当該分野で通常使用される他の材料を含む。坐薬は、便宜には、まず、組成物を柔軟化されたまたは溶融された担体と混合し、続いて、モールド中で冷却および成形することによって形成することができる。
【０１０８】
前記した担体成分に加えて、前記医薬剤型は、適切には、希釈剤、緩衝液、フレーバー剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、および（抗酸化剤を含めた）保存剤のような１以上のさらなる担体成分を含有してもよい。さらに、他の補助剤を含めて、剤型を意図した受容者の血液と等張とすることができる。本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩を含有する組成物を粉末または液状濃厚物形態で調製することもできる。
【０１０９】
本明細書中で用いる略語は以下の意味を有する（示されていない略語は、そうでないことが具体的に述べられているのでなければ、普通に用いられるそれらの意味を有する：Ａｃ（アセチル）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｏｃ（第三級−ブトキシカルボニル）、Ｂｏｐ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシリルアミド）、ＤＭＳＯ（メチルスルホキシド）、ＰＰＴＳ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート）、ＰＤ／Ｃ（炭素上のパラジウム）、ＨＲＭＳ高分解能質量分析、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＧＳＴ（グルタチオントランスフェラーゼ）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）、Ｍｓ（メタンスルホニル；メシル；またはＳＯ２Ｍｅ），ＭｓＯ（メタンスルホネートまたはメシレート）、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラザン）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬物）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）、Ｐｈ（フェニル）、ｒ．ｔ．またはＲＴ（室温）、Ｒａｃ（ラセミ）、ＳＡＭ（アミノスルホニル；スルホナミドまたはＳＯ２ＮＨ２）、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）、Ｔｈ（２−または３−チエニル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、Ｔｒまたはトリチル（Ｎ−トリフェニルエチル）、Ｃ３Ｈ５（アリル）、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、ｎ−Ｐｒ（ノルマルプロピル）、ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）、ｎ−Ｂｕ（ノルマルブチル）、ｉ−ブチル（イソブチル）、ｓ−Ｂｕ（第二級ブチル）、ｔ−Ｂｕ（第三級ブチル）、ｃ−Ｐｒ（シクロプロピル）、ｃ−Ｂｕ（シクロブチル）、ｃ−Ｐｅｎ（シクロペンチル）、ｃ−Ｈｅｘ（シクロヘキシル）。
【０１１０】
本発明の化合物は、実施例に供された手法に従って調製することができる。以下の実施例は本発明をさらに記載するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１１１】
そうでないことが具体的に述べられているのでなければ、実験手法は以下の条件下で行った：全ての操作は室温または雰囲気温度で行った：すなわち１８から２５℃の範囲の温度で行った。不活性ガス保護は、試薬または中間体が空気および湿気に感受性である場合に用いた。溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温度で、減圧下で（６００から４０００パスカル：４．５から３０ｍｍＨｇ）ロタリーエバポレーターを用いて行った。反応の進行に続いて、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）を行い、反応時間は説明のためだけに与える。全ての最終生成物の構造および純度は以下の技術のうちの少なくとも１つによって確かめた：ＴＬＣ、質量分析、各磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロメトリーまたはミクロ分析データ。与える場合、収率は説明のためだけのものである。与える場合、ＮＭＲデータは示された溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１００万当たりの部（ｐｐｍ）で与えた、主な特徴的なプロトンについてのデルタ（δ）値の形態である。シグナル形状で用いられる慣用的な略語は：ｓ．シングレット；ｄ．ダブレット；ｔ．トリプレット；ｍ．マルチプレット；ｂｒ．ブロード；等である。加えて、「Ａｒ」は芳香族シグナルを表す。化学記号はその通常の意味を有する；以下の略語を用いる：ｖ（用量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【０１１２】
化合物を合成するための本明細書中に記載された手法は、保護基の操作の、および再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィーおよび高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のような精製の１以上の工程を含むことができる。生成物は、プロトンおよび炭素−１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ）、赤外および紫外分光分析（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶学、元素分析、およびＨＰＬＣおよび質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）を含めた、化学分野でよく知られた種々の技術を用いて特徴付けることができる。保護基の操作、精製、構造の同定および定量の方法は、化学合成の分野の当業者によく知られている。
【０１１３】
適当な溶媒は、反応体の１つまたは全てを少なくとも部分的に溶解させ、かつ反応体または生成物いずれとも有害に相互作用しないものである。適当な溶媒は芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル、ジグライム、テトラヒソロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン（例えば、２−ブタノン、ジチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチメチルケトン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水である。１以上の溶媒の混合液も用いることができる。適当な塩基は、一般に、水酸化リチウム、水酸化ナトリム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、および水酸化カルシウムのようなアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウムのようなアルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩おびアルカリ土類金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびマグネシウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、アルキルマグネシウムハロゲン化物のようなアルカリ金属アルキル、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン、および４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基；およびＤＢＵおよびＤＡＢＣＯのような二環アミンである。
【０１１４】
適当な場合、当業者が利用可能な標準的な官能基変換技術を用い、以下の実施例に記載された化合物中に存在する官能基をさらに操作して、本発明に記載された所望の化合物を提供することができるのは理解される。
【０１１５】
また、本発明の化合物は、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、またはいずれかの割合で２以上のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含有する混合物として調製することができる１以上の立体中心を含むことが理解される。
【０１１６】
当業者に明らかなように、他の変形または修飾は本発明の範囲および教示内のものである。本発明は、以下の特許請求の範囲に記載されたものを除いて制限されない。
【０１１７】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が以下のスキームおよび実施例で説明される。出発物質は当該分野で知られた手法に従って、または本明細書中に説明されたように作製される。
反応スキーム
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用的な合成手法を用い、以下のスキームおよび具体的な例、またはその修飾に従って容易に調製することができる。これらの反応において、それ自体が当業者に知られているが、より詳細には述べられていない変法を利用することも可能である。本発明において特許請求される化合物を作製するための一般的な手法は、以下のスキームの考慮から当業者によって容易に理解され、かつ認識され得る。
一般的反応スキーム
スキーム１
【０１１８】
【化１２】
0005995728.tif 000081
本発明の化合物はスキーム１から６に概説されたように調製することができる。鍵となる中間体の調製はスキーム１に記載されている。コウジ酸（１）をそのベンジルエーテルとして保護し、続いて、酸化して、カルボン酸Ｃを得るか、または別法として、クロロメチル誘導体Ｂに変換し、次いで、還元して、Ｄを得る。
スキーム２
【０１１９】
【化１３】
0005995728.tif 000082
鍵となる中間体Ｃをスキーム２に記載されたように本発明の化合物に仕上げる。酢酸によって媒介された置換アニリンでの高温（２００℃）における反応により、目標化合物２を得る。
【０１２０】
低下した温度（８０℃）での同一条件によりピリジノン３が得られ、これを、ｔ−ＢｕＯＨ中のクルチウス転位を介してＮ−ＢＯＣ保護アミン４に変換することができる。アルキル化により、Ｒ２置換基（→５）が導入され、脱保護および第二のアルキル化反応によりＲ３が導入され、ベンジル保護ジアルキルアミン７が得られる。目標化合物８は接触水素化を介して調製される。
【０１２１】
中間的温度（１６０℃）での鍵となる中間体Ｃと置換アニリンおよび酢酸との反応により、化合物９が得られ、これを臭素化して、１０を得る。１０と有機ホウ素および有機亜鉛試薬とのＳｕｚｕｋｉ−Ｎｅｇｉｓｈｉ反応、続いて、脱保護により、目標化合物１２を得る。別法として化合物１０をマグネシウム処理し、ホウ酸メチル１３に変換し、脱保護し、目標化合物１４を得る。
【０１２２】
スキーム２の化合物２から９および１１は、（限定されるものではないが、）交差カップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化等を含めた、当該分野で知られた一般的方法による置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護に先立って、またはその後に起こり得る。
スキーム３
【０１２３】
【化１４】
0005995728.tif 000083
鍵となる中間体Ｃをスキーム３に記載されたように本発明の化合物に変換する。脱カルボキシル化および保護基のスイッチは化合物１６を供し、これは、アンモニアでの処理に際して、ピリジノン１７を供する。ハロゲン化複素環との求核性芳香族置換反応は化合物１８を生じさせ、これは、脱保護された場合、目標化合物１９を供する。スキーム３の化合物１８は、（限定されるものではないが）、交差カップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化等を含めた、当該分野で公知の一般的な方法による置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護に先立ってまたはその後に起こり得る。
スキーム４
【０１２４】
【化１５】
0005995728.tif 000084
鍵となる中間体Ｄはスキーム４に記載された様に本発明の化合物に変換される。酢酸によって媒介される置換アニリンでの中間的温度（１４０℃）での反応により２０が得られ、これを脱保護して、目標化合物２１を得る。別法として、２０を保護基のスイッチに付し、続いて、リチウム化およびカルボニル化合物との反応を行って、Ｒ１置換基を導入する。脱保護により目標化合物２３を得る。スキーム４の化合物２０から２３は、（限定されるものではないが）、交差カップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化などを含めた、当該分野で公知の一般的方法によって置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護に先立って、またはその後に起こり得る。
スキーム５
【０１２５】
【化１６】
0005995728.tif 000085
鍵となる中間体Ａはスキーム５に記載されたように本発明の化合物に変換される。酢酸またはＨＣｌによって媒介される置換アニリンとの１００℃における反応により２４が得られ、これを脱保護して、目標化合物２５を得る。化合物２５を脱保護し、および酸化して、アルデヒド２７を仕上げ、これを有機金属試薬で処理して、Ｒ１を導入し；脱保護により目標化合物２９を得る。別法として、２７をトリメチル（トリフルオロメチル）シランおよびＴＢＡＦで処理し、続いて、脱保護して、目標化合物３１を得る。スキーム５の化合物２４から２９は、（限定されるものではないが）、交差カップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化等を含めた、当該分野で公知の一般的方法によって置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護に先立って、またはその後に起こり得る。
スキーム６
【０１２６】
【化１７】
0005995728.tif 000086
本発明の化合物は、スキーム６に記載されたように調製される。３２のリチウム化および適切な酸塩化物との反応によりＲ１が導入され、ジケトン３３が得られ、これは、ＰＰＴＳでの加温に際して、環化されて、３４を得る。保護基のスイッチの後、化合物３５を１３０℃にて置換アニリンと反応させて、３６が得られ、これを脱保護して、目標化合物３７を得る。スキーム６の化合物３４から３７は、（限定されるものではないが）、交差カップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化等を含めた、当該分野で公知の一般的方法による置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護に先立って、またはその後に起こり得る。
【実施例】
【０１２７】
以下の実施例は、本発明がより十分に理解されるように供される。これらの実施例は説明的なものに過ぎず、断じて、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
実施例１
１−（ビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１）
【０１２８】
【化１８】
0005995728.tif 000087
５−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
【０１２９】
【化１９】
0005995728.tif 000088
７５０ｍＬのＭｅＯＨおよび７５ｍＬの水中のコウジ酸（７１．０５ｇ、０．５ミリモル）および水酸化ナトリウム（２２ｇ、０．５５モル）の攪拌溶液に塩化ベンジル（７３ｇ、０．５７５ミリモル）を滴下した。得られた混合物を攪拌しつつ、還流下で４．５時間加熱した。次いで、混合物を放冷し、出発容量の半分まで濃縮した。混合物を水に注ぎ、得られた固体を収集し、水で洗浄し、および乾燥して１１０ｇの粗製化合物を得た。粗製化合物をＥｔＯＡｃから再結晶して、５−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
【０１３０】
【化２０】
0005995728.tif 000089
２．６Ｌのアセトン中の５−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（９３．４ｇ、４０１ミリモル）の溶液に、０℃にて、５００ｍｌのジョーンズ試薬（２．４５Ｍ）を加えた。反応を室温まで温め、および混合物を一晩攪拌した。固体を濾過によって除去し、および濾液を濃縮した。濃縮された残渣を水に注いだ。得られた白色固体を収集し、および水で洗浄し、および乾燥して、５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ，５Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）。
３−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１３１】
【化２１】
0005995728.tif 000090
５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（３６．９ｇ、１５０ミリモル）および３−アミノビフェニル（２５．３５ｇ、１５０ミリモル）をジフェニルエーテル（１１０ｍｌ）中で合わせた。混合物を開いたフラスコ中で２５０℃まで加熱した（予め加熱したブロック）。１０分後に、混合物を室温まで冷却した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．４４−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．２９−７．１１（ｍ，４Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５４。
１−（ビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１）
【０１３２】
【化２２】
0005995728.tif 000091
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（３．５３ｇ、１０ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３．６ｍｇ）をＨ２バルーン下で２時間攪拌した。この時点の後、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。減圧およびＮ２でのパージ（３×）の後に、ＭｅＯＨ溶液を濾過し、および触媒をＭｅＯＨ（４×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＭｅＯＨ溶液を濃縮して、１−（ビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンをわずかに黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｍ，３Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８−７．４７（ｍ，３Ｈ）；７．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２６４；ＨＲＭＳ（Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ２＋Ｈ）＋として  計算値２６４．１０１９、実測値２６４．１０２１。
実施例２
３−ヒドロキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（２）
【０１３３】
【化２３】
0005995728.tif 000092
３−（ベンジルオキシ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１３４】
【化２４】
0005995728.tif 000093
５０％水性ＨＯＡｃ中の５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（４９２ｍｇ、２ミリモル）および２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（５７４ｍｇ、２．４ミリモル）の混合物をマイクロ波照射下で１６０℃にて１．５時間加熱した。次いで、水性ＨＯＡｃ溶液を濃縮し、粗生成物をＬＣＭＳによって精製した。純粋なＬＣＭＳ画分を濃縮して、生成物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。ＴＦＡ塩の固体を水性ＮａＨＣＯ３中で室温にて一晩攪拌し、濾過し、水で洗浄し（５×）真空下で週末にわたって乾燥して、３−（ベンジルオキシ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリジン−４（１Ｈ）−オンをその遊離塩基として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２４。
３−ヒドロキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（２）
【０１３５】
【化２５】
0005995728.tif 000094
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（９１２ｍｇ、１０ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）をＨ２バルーン下で３時間攪拌した。その時点の後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。減圧およびＮ２のパージ（３×）の後、ＥｔＯＨ溶液を６０℃で１時間加熱し、濾過し、および触媒をＥｔＯＨ（４×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＨ溶液を濃縮して、所望の生成物３−ヒドロキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリジン−４（１Ｈ）−オンをわずかに黄色い固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１３．０５（ｓ，ブロード，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｍ，３Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；６．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３４；ＨＲＭＳ（Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ３＋Ｈ）＋として  計算値３３４．１１８６、実測値３３４．１１８８。
実施例３
２−アミノ−１−（ビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシピリジン−４（１Ｈ）−オン（３）
【０１３６】
【化２６】
0005995728.tif 000095
５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１３７】
【化２７】
0005995728.tif 000096
希塩酸（０．５Ｎ、８００ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（９２．９ｇ、０．４０モル）の懸濁液にビフェニル−３−アミン（７４．４ｇ、０．４４モル）を加えた。得られた混合物を還流下で１６時間加熱した。溶媒の濃縮により残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ／２０：１）によって精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オンを淡い色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３８４。
５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルバルデヒド
【０１３８】
【化２８】
0005995728.tif 000097
５−（ベンジルオキシ）−１−ビフェニル−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１１２ｇ、２９２ミリモル）を２．２Ｌの無水ＴＨＦに溶解させ、活性な二酸化マンガン（４０７ｇ、４．６８モル）を加えた。反応混合物を還流下で３時間加熱した。不溶性部分を濾別し、および濾液を濃縮して、粗製５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルバルデヒドが得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−５−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸
【０１３９】
【化２９】
0005995728.tif 000098
ＮａＣｌＯ２（２８．３ｇ、３１５ミリモル）を、室温にて、８００ｍＬのアセトンおよび８００ｍＬの水中の５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルバルデヒド（８０ｇ、２１０ミリモル）の混合物に何回かに分けて加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去して残渣が得られ、これを水およびＭｅＯＨで洗浄し、および乾燥して、５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７７−７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，７Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）。
［５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１４０】
【化３０】
0005995728.tif 000099
５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（４８．０ｇ、１２１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（３１．２５ｇ、２４２ミリモル）、およびＤＰＰＡ（４９．９ｇ、９１．２ミリモル）を、室温にて、ｔ−ＢｕＯＨ（５００ｍＬ）に加えた。得られた溶液を１６時間で８０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮して残渣が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、［５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．３３−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４６９。
２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１４１】
【化３１】
0005995728.tif 000100
［５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６８ｇ、１０ミリモル）にＴＦＡ−ＤＣＭ（１：１、６０ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温にて１時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３−ＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、および濃縮して、２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オンをわずかに黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６−７．７３（ｍ，２Ｈ）；７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ）；７．４３−７．３４（ｍ，６Ｈ）；７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；５．６５（ｓ，２Ｈ）；５．４９（ｓ，１Ｈ）；４．８９（ｓ，２Ｈ）。
２−アミノ−１−（ビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシピリジン−４（１Ｈ）−オン（３）
【０１４２】
【化３２】
0005995728.tif 000101
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（２．６５ｇ、７．１９ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２３０ｍｇ）の混合物をＨ２バルーン下で２時間攪拌した。この時点後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。減圧およびＮ２のパージ（３×）の後、ＥｔＯＨ溶液を５０℃まで温め、および５０℃で１時間攪拌した。温めたＥｔＯＨ溶液を濾過し、および触媒を温めたＥｔＯＨ（４×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＨ溶液を濃縮して、２−アミノ−１−（ビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシピリジン−４（１Ｈ）−オンをわずかに黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．７１−７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；５．６６（ｓ，２Ｈ）；５．５４（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ）＋として  計算値２７９．１１２８、実測値２７９．１１２８。
実施例４
１−（ビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（４）
【０１４３】
【化３３】
0005995728.tif 000102
［５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１４４】
【化３４】
0005995728.tif 000103
ＤＭＦ中の［５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３９ｇ、５．１ミリモル）および炭酸セシウム（２．３２ｇ、１０．２０ミリモル）の溶液にヨードメタン（０．４７８ｍｌ、７．６５ミリモル）を加えた。得られた混合物を６５℃で加熱した。１８時間後に、反応を室温まで冷却し、および混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブライン（３×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、および濃縮して粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、［５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをわずかに黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８３。
５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−２−（メチルアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１４５】
【化３５】
0005995728.tif 000104
［５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８４ｇ、３．８１ミリモル）をＤＣＭ−ＴＦＡ（１：１）に溶解させ、室温で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、および飽和水性ＮａＨＣＯ３−ＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、および濃縮して、５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−２−（メチルアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンをわずかに黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８３。
１−（ビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（４）
【０１４６】
【化３６】
0005995728.tif 000105
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−２−（メチルアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１．３１ｇ、３．４３ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）の混合物をＨ２バルーン下で２時間攪拌した。この時点の後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。触媒を濾過し、およびＭｅＯＨ（４×５０）で洗浄した。合わせたＭｅＯＨ溶液を濃縮して、１−（ビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチルアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンをわずかに黄色い固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ）；７．７８−７．７４（ｍ，２Ｈ）；７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ）；７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ）；６．９３（ｓ，１Ｈ）；５．４２−５．３２（ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）、２９３。ＨＲＭＳ（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２＋Ｈ）＋として  計算値２９３．１２８５、実測値２９３．１２８５。
実施例５
１−（４−ブチルフェニル）−３−シクロプロピル−５−ヒドロキシピリジン−４（１Ｈ）−オン（５）
【０１４７】
【化３７】
0005995728.tif 000106
３−（ベンジルオキシ）−１−（４−ブチルフェニル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１４８】
【化３８】
0005995728.tif 000107
ＡｃＯＨ：水（４ｍＬ）の１：１混合液中の４−ブチルアニリン（０．６ｇ、４．１ミリモル）および５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１．０ｇ、４．１ミリモル）の懸濁液をシールされた反応容器中で１２０℃にて７２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１０ｍＬの１０％水性ＮａＯＨで希釈し、およびＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をプールし、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、および減圧下で濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−１−（４−ブチルフェニル）ピリジン−４（１Ｈ）−オンが得られ、これをさらに精製することなく引き続いての工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３４。
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１−（４−ブチルフェニル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１４９】
【化３９】
0005995728.tif 000108
ＡｃＯＨ（２１ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−１−（４−ブチルフェニル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（７０５ｍｇ、２．１ミリモル）の溶液にＮ−ブロモスクシンアミド（４１４ｍｇ、２．３ミリモル）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１時間後、混合物を減圧下で濃縮し、およびフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳｉＯ２、０から７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１−（４−ブチルフェニル）ピリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１２／４１４。
３−（ベンジルオキシ）−１−（４−ブチルフェニル）−５−シクロプロピルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１５０】
【化４０】
0005995728.tif 000109
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１−（４−ブチルフェニル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（３７ｍｇ、０．０９ミリモル）を１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６．６ｍｇ、０．００９ミリモル）および臭化シクロプロピル亜鉛（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液の０．５４ｍＬ、０．２７ミリモル）で処理した。反応容器をＮ２でパージし、シールし、６０℃にて１時間加熱し、その後、それをＮ２流下で濃縮し、およびフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ  ＳｉＯ２、０から５５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、３−（ベンジルオキシ）−１−（４−ブチルフェニル）−５−シクロプロピルピリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７４。
１−（４−ブチルフェニル）−３−シクロプロピル−５−ヒドロキシピリジン−４（１Ｈ）−オン（５）
【０１５１】
【化４１】
0005995728.tif 000110
ＡｃＯＨ：ＭｅＯＨの１：５０混合液中の３−（ベンジルオキシ）−１−（４−ブチルフェニル）−５−シクロプロピルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２７ｍｇ、０．０７ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｍｇ、０．００１ミリモル）の懸濁液をＨ２（１気圧）下で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し（０．５μ）、減圧下で濃縮し、および逆相ＨＰＬＣ（２ｃｍ×５ｃｍ  Ｃ１８、アセトニトリル−水グラジエント、０．０５％ＴＦＡ添加）によって精製して、１−（４−ブチルフェニル）−３−シクロプロピル−５−ヒドロキシピリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ）；１．６１−１．５２（ｍ，２Ｈ）；１．３７−１．２７（ｍ，２Ｈ）；０．９４−０．８７（ｍ，３Ｈ）；０．８４−０．７５（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋として  計算値２８４．１６４５、実測値２８４．１６４３。
実施例６
［１−（ビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル］ボロン酸（６）
【０１５２】
【化４２】
0005995728.tif 000111
３−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−５−ブロモピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１５３】
【化４３】
0005995728.tif 000112
ＡｃＯＨ（６８ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（２．４１ｇ、６．８ミリモル）の溶液にＮ−ブロモスクシンアミド（２．６７ｇ、１５ミリモル）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１時間後、混合物を減圧下で濃縮し、およびフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ  ＳｉＯ２、０から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、３−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−５−ブロモピリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３２／４３４。
［１−（ビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル］ボロン酸（６）
【０１５４】
【化４４】
0005995728.tif 000113
高真空下で、２５ｍＬの丸底フラスコ中の塩化リチウム（５１５ｍｇ、１２．１ミリモル）を、自由流動顆粒状固体が得られるまで（約５分）、ヒートガンで加熱した。フラスコを室温まで冷却し、Ｎ２でパージし、および塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液の６．１ｍＬ）で処理した。室温で１時間攪拌した後、混合物を−１０℃まで冷却し、および３．５ｍＬのＴＨＦ中の懸濁液としての３−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−５−ブロモピリジン−４（１Ｈ）−オン（１．０５ｇ、２．４ミリモル）で処理した。０．５時間攪拌した後、ホウ酸トリメチル（１．３５ｍＬ、１２．１ミリモル）を滴下し、および反応混合物をさらに３．５時間攪拌し、その後、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）の添加でクエンチして、粗製［５−（ベンジルオキシ）−１−（ビフェニル−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル］ボロン酸ジメチルの溶液が得られ、これを引き続いての工程において直接用いた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９８。
【０１５５】
先の工程からのＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の粗製［５−（ベンジルオキ）−１−（ビフェニル−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル］ボロン酸ジメチル（２．４ミリモル）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（５２ｍｇ、０．４９ミリモル）の溶液を、Ｈ２（１気圧）下で１８時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過し（ＭｅＯＨ洗浄）、および減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）および０．５Ｍ塩酸（０．４ｍＬ）で希釈し、および逆相ＨＰＬＣ（２ｃｍ×５ｃｍ  Ｃ１８、アセトニトリル−水グラジエント、０．０５％ＴＦＡ添加、画分は凍結乾燥した）によって精製して、［１−（ビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル］ボロン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，７５℃）：δ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．７９−７．７４（ｍ，３Ｈ）；７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．４６−７．３８（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋として  計算値３０８．１０８９、実測値３０８．１０９２。
実施例７
２−クロロ−３−ヒドロキシ−４’−フェニル−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オン（７）
【０１５６】
【化４５】
0005995728.tif 000114
３−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン
【０１５７】
【化４６】
0005995728.tif 000115
２３５℃にて、５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（６８．９ｇ、２８０ミリモル）を３００ｍＬのキノリンに加え、および混合物を還流下で３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、および濃縮して、残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２０３．０。
３−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン
【０１５８】
【化４７】
0005995728.tif 000116
３５０ｍＬの４Ｎ塩酸中の３−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（３５．８ｇ、１７７ミリモル）の懸濁液を還流下で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮して、粗製３−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オンが得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）８．０４（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン
【０１５９】
【化４８】
0005995728.tif 000117
３−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１９．８ｇ、１７７ミリモル）、ＰＭＢＣｌ（３３．２６ｇ、２１２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４８．９ｇ、３５４ミリモル）および２００ｍＬのＤＭＦの混合物を１００℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を６００ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、および無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、５０ｇの暗色油が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２３３．０。
３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１６０】
【化４９】
0005995728.tif 000118
３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン（６．２ｇ、２６．７ミリモル）および１２０ｍＬのＮＨ３・Ｈ２Ｏの懸濁液をガラスチューブ中にシールし、および混合物を１００℃で攪拌した。１８時間後に、反応混合物を濾過し、および収集した固体をＭｅＯＨで洗浄して、３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ１１．２７（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２３２．０。
２−フルオロ−３−ヨードピリジン
【０１６１】
【化５０】
0005995728.tif 000119
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−フルオロピリジン（４８．５ｇ、０．５モル）を、乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のＬＤＡ（０．５０モル）の−７８℃溶液にゆっくりと加えた。得られた混合物を−７８℃で４時間攪拌し、その後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のヨウ素（１２７ｇ、０．５０モル）を加えた。攪拌を−７８℃で２時間継続し、その後、反応物を水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。０℃まで温めた後、さらに水（１５０ｍＬ）を加え、および混合物を、個体チオ硫酸ナトリウムでの還元的仕上げ処理に付した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、およびシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−フルオロ−３−ヨードピリジンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２２３．９。
２−フルオロ−４−ヨードピリジン
【０１６２】
【化５１】
0005995728.tif 000120
ｎ−ＢｕＬｉ（１２２ｍＬ、３０５ミリモル）を、窒素雰囲気下で、６００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（３０．８１ｇ、３０５ミリモル）の溶液に−７８℃で加えた。３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ヨードピリジン（６８．０２ｇ、３０５ミリモル）の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。水を加えて（５０ｍＬ）、反応物を−７８℃でクエンチし、室温まで温めた後、さらに１００ｍＬの水を加えた。混合物をＥｔ２Ｏ（２×）で抽出し、および合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、およびシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−フルオロ−４−ヨードピリジンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２２３．９。
４’−ヨード−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オン
【０１６３】
【化５２】
0005995728.tif 000121
ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（７．３０ｇ、３１．６ミリモル）、２−フルオロ−４−ヨードピリジン（１０．５６ｇ、４７．３５ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１０．９ｇ、７９ミリモル）の混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、および濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、および濾過し、および収集した固体を乾燥して、４’−ヨード−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３５．１。
｛３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−オキソ−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４’−イル｝ボロン酸
【０１６４】
【化５３】
0005995728.tif 000122
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４’−ヨード−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オン（５．６ｇ、１２．９ミリモル）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（４．９１ｇ、１９．３ミリモル）、ＫＯＡｃ（２．５３ｇ、２５．８ミリモル）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６ｇ）の混合物を一晩で１００℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮して残渣が得られ、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、｛３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−オキソ−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４’−イル｝ボロン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５３．２。
３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−４’−フェニル−［１，２’］ビピリジニル−４−オン
【０１６５】
【化５４】
0005995728.tif 000123
２０ｍＬマイクロ波バイアル（Ｂｉｏｔａｇｅ）に、｛３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−オキソ−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４’−イル｝ボロン酸（３００ｍｇ、０．８５ミリモル）、ヨードベンゼン（３４８ｍｇ、１．７０ミリモル）、炭酸セシウム（１．０Ｍ水性溶液の６ｍＬ、６．０ミリモル）、および６９．６ｍｇ（０．０８５ミリモル）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体を加えた。バイアルをシールし、および反応混合物をマイクロ波照射下で１３５℃にて１５分間加熱し、次いで、冷却した。有機層を分離し、５ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃグラジエントにおける０から１０％ＭｅＯＨ）による精製によって、３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４’−フェニル−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．４。
２−クロロ−３−ヒドロキシ−４’−フェニル−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オン（７）
【０１６６】
【化５５】
0005995728.tif 000124
０℃にて、１４．５ｍＬのＴＨＦ中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．５ｍＬ、２．９６ミリモル）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液の１．１９ｍＬ、２．９７ミリモル）を加えた。完全な添加の後、反応混合物を室温まで温め、および５ｍＬの得られた溶液を、シリンジを介して新しいフラスコに移した。−７８℃まで冷却した後、最小容量のＴＨＦ中の３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−４’−フェニル−［１，２’］ビピリジニル−４−オン（０．１２ｇ、０．３１ミリモル）の溶液を加え、得られた混合物を５分間で０℃まで温め、その時点おいて、反応混合物のおおまか半分をシリンジによって取り出し、および−７８℃にて、ＴＨＦ中のＮ−クロロスクシンイミド（０．０５ｇ、０．３７ミリモル）の攪拌懸濁液に加えた。加えた後、得られた混合物を室温まで温め、その後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和水性チオ硫酸ナトリウム（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）で洗浄し、および濃縮した。得られた残渣を１ｍＬのＴＦＡに溶解させ、５分間放置し、その後、真空中で濃縮した。自動マス−ガイデッドＨＰＬＣによる精製により、２−クロロ−３−ヒドロキシ−４’−フェニル−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オンをそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９−７．９１（ｍ，４Ｈ）；７．５９−７．５２（ｍ，３Ｈ）；６．３３（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＩＣＲ）（Ｍ＋Ｈ）＋として  計算値２９９．０５８２、実測値２９９．０５８５。
実施例８
３−ヒドロキシ−６’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オン（８）
【０１６７】
【化５６】
0005995728.tif 000125
６’−ブロモ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オン
【０１６８】
【化５７】
0005995728.tif 000126
１２０℃にて、ＤＭＳＯ中の３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（２．３１ｇ、１０ミリモル）、２，６−ジブロモピリジン（４．７４ｇ、２０ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（３．４５ｇ、２５ミリモル）の混合物を１２０℃にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、固体を濾過によって除去し、およびＤＭＳＯ溶液をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６’−ブロモ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ８．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３−７．９６（ｍ，１Ｈ）；７．９６−７．８９（ｍ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；６．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．０３（ｓ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）。２６４．１；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８７。
３−ヒドロキシ−６’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オン（８）
【０１６９】
【化５８】
0005995728.tif 000127
マイクロ波照射下で、ＴＨＦ（２ｍＬ）および１Ｍ水性Ｃｓ２ＣＯ３（１ｍＬ）中の６’−ブロモ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オン（４０ｍｇ、０．１ミリモル）、１Ｈ−インダゾール−４−イルボロン酸（３２．５ｍｇ、０．２ミリモル）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（４ｍｇ）の混合物を１６０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却した後、ＴＨＦおよび水性層を分離しおよび水溶液をＴＨＦ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせたＴＨＦ溶液をＱｕａｄｒａＰｕｒｅ  ＴＵ樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ）で１時間処理し、および濾過した。収集されたＴＨＦ溶液を濃縮した。濃縮した残渣をＴＦＡ−ＤＣＭ（１：１、１ｍＬ）に溶解させ、１時間攪拌した。ＴＦＡ−ＤＣＭ溶液を濃縮し、および残渣をＬＣＭＳによって精製して、３−ヒドロキシ−６’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オン（ＴＦＡ塩）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．６０−８．５５（ｍ，２Ｈ）；８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３０５；ＨＲＭＳ（Ｃ１７Ｈ１２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ）＋として  計算値３０５．１０３３、実測値３０５．１０３２。
実施例９
４’−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３’−フルオロ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オン（９）
【０１７０】
【化５９】
0005995728.tif 000128
３’−フルオロ−４’−ヨード−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オン
【０１７１】
【化６０】
0005995728.tif 000129
２０ｍＬマイクロ波バイアル（Ｂｉｏｔａｇｅ）に、０．７０ｇ（３．０３ミリモル）の３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン、１．２６ｇ（９．０８ミリモル）の炭酸カリウム、１．１０ｇ（４．５４ミリモル）の２．３−ジフルオロ−４−ヨードピリジンおよび１５ｍＬのＤＭＳＯを加えた。黄色の懸濁液が形成され、およびバイアルをシールし、およびヒートブロック上で８５℃にて４８時間加熱した。懸濁液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、および１０ｍＬのブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、およびシリカゲル上で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル  ０から１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエント、続いて、ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製によって、３’−フルオロ−４’−ヨード−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オンを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５３．３。
４’−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３’−フルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オン
【０１７２】
【化６１】
0005995728.tif 000130
５ｍＬのマイクロ波バイアル（Ｂｉｏｔａｇｅ）中の２ｍＬのＴＨＦ中の１３２ｍｇ（０．２９２ミリモル）の３’−フルオロ−４’−ヨード−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オンの室温溶液に２５３ｍｇ（０．５８４ミリモル）の５−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１ｍＬの１．０Ｍ炭酸セシウム（１．０ミリモル）、および２３．８ｍｇ（０．０２９ミリモル）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体を加えた。バイアルをシールし、および反応混合物をマイクロ波照射下で１３５℃にて１５分間加熱し、次いで、冷却した。有機層を分離し、１ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、Ｑｕａｄｒａｐｕｒｅ  ＴＵ樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ）上で攪拌し、真空中で濃縮し、およびさらに精製することなく用いた。
４’−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３’−フルオロ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オン（９）
【０１７３】
【化６２】
0005995728.tif 000131
１０ｍＬの丸底フラスコ中の４’−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３’−フルオロ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オンに２ｍＬの１：１（ｖ／ｖ）のジクロロメタン：トリフルオロ酢酸を加え、溶液を室温で３０分間攪拌した。窒素流下での濃縮および逆相ＨＰＬＣ（２ｃｍ×５ｃｍ  Ｃ１８、アセトニトリル−水グラジエント０．０５％ＴＦＡ添加）による精製によって、４’−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３’−フルオロ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．５９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．４３（ｓ，１Ｈ）；８．０９−８．０４（ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｍ，２Ｈ）；６．４０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＩＣＲ）（Ｍ＋Ｈ）＋として  計算値３５７．０５４９、実測値３５７．０５５１
実施例１０
１−［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１０）
【０１７４】
【化６３】
0005995728.tif 000132
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−アミン
【０１７５】
【化６４】
0005995728.tif 000133
４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールをＨＯＡｃ（１００ｍＬ）中の１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃで３時間水素化（４８ｐｓｉ）した。粗製混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、および濃縮した。残渣を２Ｍ塩酸中に取り、およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃイオン交換カラム（５ｇ）に適用した。カラムをＨ２ＯおよびＭｅＯＨで洗浄した。洗浄液はさらなる物質を含有し、これをもう１つのＳｔｒａｔａ  Ｘ−Ｃイオン交換カラム（５ｇ）に適用した。カラムをＨ２ＯおよびＭｅＯＨで洗浄した。生成物を含有するカラムの各々をＭｅＯＨ中の１０％濃ＮＨ４ＯＨで別々に洗浄し、生成物を画分に収集した。収集された画分を濃縮して、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−アミンを深赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．１０（ｂｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｂｓ，２Ｈ）。
５−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
【０１７６】
【化６５】
0005995728.tif 000134
室温にて、Ｅｔ２Ｏ（１３０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１８．５ｇ、８０ミリモル）の懸濁液にＳＯＣｌ２（１８ｍＬ、１１０ミリモル）を加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を氷−水上に注ぎ、より多くのＥｔ２Ｏを加えた。次いで、Ｅｔ２Ｏ相を集め、水相をＥｔ２Ｏによって２回抽出し、合わせたＥｔ２Ｏ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−４Ｈ−ピラン−４−インを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨＺ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．４１（ｍ，５Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２５０．１／２５２．１。
５−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン
【０１７７】
【化６６】
0005995728.tif 000135
室温にて、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）中の５−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１１０ｇ、０．４４モル）の懸濁液にＺｎ粉末（５８．５ｇ、０．９モル）を加え、混合物を７０℃で２時間攪拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃの間に分配し、ＥｔＯＡｃ相を収集し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４０ｇ（４２％）の５−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オンを得た。
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−５−（ベンジルオキシ）−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オンおよび１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１７８】
【化６７】
0005995728.tif 000136
５−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（４５０ｍｇ、２．０８１ミリモル）および１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−アミン（２７９ｍｇ、２．０９５ミリモル）をマイクロ波バイアル中の４０％ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）に取った。バイアルをシールし、混合物をマイクロ波照射によって３０分間で１４０℃まで加熱した。反応は、ＬＣ／ＭＳによると完了していなかった。マイクロ波照射によって、混合物を３０分間で２００℃まで加熱した。反応はＬＣ／ＭＳによると完了していなかった。混合物をマイクロ波照射によって１時間で１７０℃まで加熱した。混合物を濃縮した。粗製物質を分取用逆相ＨＰＬＣ（３０×１５０ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（０．１％ＴＦＡ）、５０ｍＬ／分での２０分間にわたる５から３５％のＡＣＮ／水、２回の注入）によって精製した。各化合物を含有する画分を別々にプールし、次いで、別々のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃイオン交換カラム（５ｇ）に適用した。各カラムをＨ２ＯおよびＭｅＯＨ（捨てる）、次いで、ＭｅＯＨ（集める）中の１０％濃ＮＨ４ＯＨで洗浄した。各々についての収集された画分を別々に濃縮して、以下の表記化合物を得た。
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−５−（ベンジルオキシ）−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン：黄褐色固体  ＬＣ／ＭＳ  ｒｔ＝１．２４分、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．９０（ｂｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｂｓ，１Ｈ）、７．４９（ｂｓ，１Ｈ）、７，４１−７．２５（ｍ，７Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）。
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン：黄褐色固体、ＬＣ／ＭＳ  ｒｔ＝０．４７分、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．８８（ｂｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．２５（ｍ，３Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１７９】
１−［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１８０】
【化６８】
0005995728.tif 000137
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１２４ミリモル）および臭化２−クロロ−６−フルオロベンジル（２０μｌ、０．１４６ミリモル）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）中で合わせ、次いで、１００℃まで加熱した。３時間後、ＬＣ／ＭＳは反応が完了していなかったことを示した。混合物を室温まで冷却し、および１０μＬの臭化２−クロロ−６−フルオロベンジルを加えた。混合物を１００℃まで加熱した。１時間後に、混合物を室温まで冷却し、および分取用逆相ＨＰＬＣ（２０×１５０ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（０．１％ＴＦＡ）、２０ｍＬ／分における２０分間にわたる５から４０％ＡＣＮ／水）によって直接的に精製した。生成物を含有する画分をプールし、次いで、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃイオン交換カラムに適用した。カラムをＨ２ＯおよびＭｅＯＨ（捨てる）、次いで、ＭｅＯＨ（収集）中の１０％濃ＮＨ４ＯＨで洗浄した。収集された画分を濃縮して、１−［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オンを灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２−７．２９（ｍ，６Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋として  計算値３８４．０９１０、実測値３８４．０９１３。
実施例１１
１−ビフェニル−３−イル−２−［２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル］−５−ヒドロキシピリジン−４（１Ｈ）−オン（１１）
【０１８１】
【化６９】
0005995728.tif 000138
５−（ベンジルオキシ）−１−ビフェニル−３−イル−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１８２】
【化７０】
0005995728.tif 000139
１５０ｍｌの３０％ＡｃＯＨ中の６．６ｇ（３０．５ミリモル）の５−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オンの懸濁液に７．５ｇ（４５．８ミリモル）のｍ−アミノビフェニルを加えた。反応混合物を１６０℃にて１８時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、３００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、および真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇシリカゲル、０から２０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、５−（ベンジルオキシ）−１−ビフェニル−３−イル−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８．３。
１−ビフェニル−３−イル−５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１８３】
【化７１】
0005995728.tif 000140
６．０ｇ（１６．３ミリモル）の５−（ベンジルオキシ）−１−ビフェニル−３−イル−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オンを１５０ｍｌの４Ｎ塩酸に懸濁させた。反応混合物を１４０℃で１８時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させ、および濾過によって収集して、１−ビフェニル−３−イル−５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８．２。
１−ビフェニル−３−イル−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１８４】
【化７２】
0005995728.tif 000141
１５０ｍｌのＤＭＦ中の４．８ｇ（１７．４ミリモル）の１−ビフェニル−３−イル−５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オンの溶液に４．１ｇ（２６．１ミリモル）のＰＭＢＣｌ、および１２．０ｇ（８７．０ミリモル）のＫ２ＣＯ３を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、その時点の後、水を加え、および沈澱が形成された。固体を濾過によって収集し、およびフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲル、０から２０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−ビフェニル−３−イル−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ）、７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）、７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ）、７．５３−７．４７（３Ｈ，ｍ）、７．４６−７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．３８−７．３０（３Ｈ，ｍ）、６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ）、６．２３（１Ｈ，ｓ）、４．８９（２Ｈ，ｓ）、３．７７−３．７０（３Ｈ，ｍ）、２．０３（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８．３。
１−ビフェニル−３−イル−２−［２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル］−５−ヒドロキシピリジン−４（１Ｈ）−オン（１１）
【０１８５】
【化７３】
0005995728.tif 000142
１．２ｍｌのＴＨＦ中の２５ｍｇ（０．０６３ミリモル）の１−ビフェニル−３−イル−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オンの溶液にＴＨＦ中の９４μｌ（０．０９４ミリモル）の１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳを加えた。３０秒後に、９．８ｍｇ（０．０６３ミリモル）の５−フルオロ−２−メトキシニコチンアルデヒドを加えた。反応物を２ｍｌの水でクエンチし、６ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、および有機層を真空中で濃縮した。残渣を１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、および１ｍｌのＴＦＡを加えた。溶液を真空中で濃縮し、および逆相ＨＰＬＣによって精製して、１−ビフェニル−３−イル−２−［２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル］−５−ヒドロキシピリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．００−７．９０（２Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ）、７．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ）、７．４７−７．３９（２Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｓ）、４．７３（１Ｈ，ｓ）、２．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３３Ｈｚ）、２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ陽性）（Ｍ＋Ｈ）＋として  計算値４３３．１５５８、実測値４３３．１５６２。
実施例１２
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１２）
【０１８６】
【化７４】
0005995728.tif 000143
５−ベンジルオキシ−１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン
【０１８７】
【化７５】
0005995728.tif 000144
塩酸（０．２５Ｎ、５００ｍｌ）中の化合物５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ピラン−４−オン（４６．５ｇ、０．２モル）の懸濁液に３−ブロモフェニルアミン（３７．８ｇ、０．２２モル）を加えた。得られた混合物を還流下で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、および濃縮して、残渣が得られ、これを、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ／２０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ベンジルオキシ−１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンを淡色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３８６．０／３８８．０。
１−（３−ブロモ−フェニル）−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン
【０１８８】
【化７６】
0005995728.tif 000145
８００ｍＬの塩酸（４Ｎ）中のベンジルオキシ−１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（４４ｇ、１１４ミリモル）の懸濁液を還流下で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。水性溶液を濃縮して、２８．５ｇの１−（３−ブロモ−フェニル）−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（７５．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋２９５．９／２９７．９。
１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピリジン−４−オン
【０１８９】
【化７７】
0005995728.tif 000146
５０ｍＬのＤＭＦ中の１−（３−ブロモ−フェニル）−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンおよびＫ２ＣＯ３（５．１７ｇ、３７．５ミリモル）の混合物に２．３５ｇのＰＭＢＣｌ（１５ミリモル）を滴下し、および反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を２００ｍＬの水に注ぎ、およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、および無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。揮発物のほとんどを真空中で除去し、および得られた固体を収集し、およびＥｔＯＡｃで洗浄して、１−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピリジン−４−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋４１５．９／４１７．９。
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−２−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピリジン−４−オン
【０１９０】
【化７８】
0005995728.tif 000147
３つの２０ｍＬのマイクロ波チューブの各々に、０．５ｇ（１．２ミリモル）の１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピリジン−４−オン、０．３３ｇ（０．４５ミリモル）のジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト、０．５１ｇ（１．４４ミリモル）の５−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、３．６ｍＬ（３．６ミリモル）の１Ｍ水性Ｃｓ２ＣＯ３および１０ｍＬのＴＨＦを加えた。次いで、バイアルの蓋をし、およびマイクロ波によって、各々、１２分間で１５０℃まで加熱した。冷却の後、水性層を除去し、および有機物を真空中で濃縮した。自動フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカートリッジ、３０分間にわたる０から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−２−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピリジン−４−オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８８．４。
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルバルデヒド
【０１９１】
【化７９】
0005995728.tif 000148
１４．５ｍＬのＤＭＳＯ中の１．４４ｇ（２．９５ミリモル）の１−［３−（５−クロロ−１Ｈ）−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−２−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピリジン−４−オンの溶液に１．６７ｇ（５．９０ミリモル）のｏ−ヨードキシ安息香酸（９９％）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、飽和水性チオ硫酸ナトリウム、飽和水性ＮａＨＣＯ３、および水の３０ｍＬの１：１：１混合液でゆっくりと希釈した。粗生成物は沈澱し、濾過によって収集し、および真空中で乾燥した。自動フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカートリッジ、３０分間にわたる０から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルバルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；７．８１−７．５９（ｍ，６Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；６．３２（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ）；５．００（ｓ，２Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）。
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１２）
【０１９２】
【化８０】
0005995728.tif 000149
−４０℃にて、３ｍＬのＴＨＦ中の０．０５ｇ（０．０１ミリモル）の１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルバルデヒドの溶液に１ｍＬの臭化フェニルエチニルマグネシウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を−４０℃で３０分間攪拌し、その後、１ｍＬの水を加えた。反応物をＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎチューブを通して重力濾過し、これを４ｍＬのＥｔＯＡｃですすぎ、および合わせた有機物を濃縮した。得られた残渣を１ｍＬのＴＦＡに溶解させ、室温で５分間放置し、その後、濃縮した。自動マス−ガイデッドＨＰＬＣによる精製によって、１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。化合物は溶液中で平衡回転異性を呈する。報告されたＮＭＲデータは主な回転異性体に関連する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，０℃）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）；７．８９−７．７８（ｍ，３Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝３．４９Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１−７．３６（ｍ，５Ｈ）；６．３４（ｄ，Ｊ＝３．４６Ｈｚ，１Ｈ）；５．４５（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＩＣＲ）（Ｍ＋Ｈ）＋として  計算値４６８．１１０９、実測値４６８．１１０９．
実施例１３
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１３）
【０１９３】
【化８１】
0005995728.tif 000150
（Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−４（１Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１９４】
【化８２】
0005995728.tif 000151
−３０℃にて、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルバルデヒド（３．０ｇ、７．２５ミリモル）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中の３Ｍ溶液の７．２５ｍＬ、２１．８ミリモル）を滴下し、および反応混合物を−３０℃で攪拌し、次いで、室温まで温め、およびさらに２時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、２ｍＬの水を加え、および混合物を酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、および分取用ＨＰＬＣによって精製して、１．８ｇ（５８％）の１−（３−ブロモフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。１２．０ｇの１−（３−ブロモフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−４（１Ｈ）−オンのキラル分割は、キラルＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（ＣＯ２中の２５％ＭｅＯＨ、３ｃｍ直径×２５ｃｍ長さ、７０ｍＬ／分の流れ、注入当たり２００ｍｇ）を用いるラセミ物質のＳＦＣによって達成し、第一の溶出するエナンチオマーの（８０％）および第二の溶出するエナンチオマーの（７９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．８８−６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．３９−４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３０．１／４３２．１。
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１９５】
【化８３】
0005995728.tif 000152
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２．２５ｇ（５．２３ミリモル）の１−（３−ブロモフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−４（１Ｈ）−オンの第一の溶出エナンチオマー、４．５５ｇ（１０．４６ミリモル）の５−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、および０．４２７ｇ（０．５２３ミリモル）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体を加えた。フラスコにコンデンサーを備え付け、減圧し、および窒素をパージした。減圧は３回反復し、および５０ｍＬのＴＨＦおよび２５ｍＬの１Ｍ水性炭酸セシウムを加えた。反応混合物を８５℃で１５時間加熱した。冷却に際し、有機層を分離し、１０ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０から１００％ヘキサン−酢酸エチルグラジエント、続いての、１０％メタノール洗浄）の精製によって、１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０２．４。
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１３）
【０１９６】
【化８４】
0005995728.tif 000153
１００ｍＬの丸底フラスコ中、２．３４ｇ（４．６６ミリモル）の１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−４（１Ｈ）−オンに２５ｍＬの１：１（ｖ／ｖ）のジクロロメタン：トリフルオロ酢酸を加え、溶液を室温で３０分間攪拌した。真空中での濃縮、逆相ＨＰＬＣ（２ｃｍ×５ｃｍ  Ｃ１８、アセトニトリル−水グラジエント、０．０５％ＴＦＡ添加）による精製、およびＳＣＸカラムの溶出（５０ｇ、スルホン酸、ＭｅＯＨですすぎ、ＭｅＯＨ中の１Ｎ  ＮＨ３で溶出）により、１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，５０℃）：δ１１．９６（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０−７．５５（ｍ，３Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）；６．４６（ｓ，１Ｈ）；６．２９（ｓ，１Ｈ）；４．４１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ；１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＩＣＲ）（Ｍ＋Ｈ）＋として  計算値３８２．０９５３、実測値３８２．０９５５。
実施例１４
５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−［３−（イソキノリン−４−イル）フェニル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１４）
【０１９７】
【化８５】
0005995728.tif 000154
２−（１−ヒドロキシエチル）−１−［３−（イソキノリン−４−イル）フェニル］−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１９８】
【化８６】
0005995728.tif 000155
１００ｍＬの丸底フラスコに、４．２０ｇ（９．７６ミリモル）の２−（１−ヒドロキシエチル）−１−［３−ブロモフェニル］−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン、３．３８ｇ（１９．５２ミリモル）のイソキノリン−４−イルボロン酸、０．７５ｇ（０．９７ミリモル）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体を加えた。フラスコにコンデンサーを装備し、減圧し、および窒素をパージした。減圧は３回反復し、および５０ｍＬのＴＨＦおよび４０ｍＬの１Ｍ水性炭酸セシウムを加えた。反応混合物を８０℃にて３時間加熱した。冷却に際し、有機層を分離し、１５ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、Ｑｕａｄｒａｐｕｒｅ  ＴＵ樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ）上で攪拌し、真空中で濃縮し、およびさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７９．５。
５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−［３−（イソキノリン−４−イル）フェニル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１４）
【０１９９】
【化８７】
0005995728.tif 000156
２−（１−ヒドロキシエチル）−１−［３−（イソキノリン−４−イル）フェニル］−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−４（１Ｈ）−オンを含有する２５ｍＬの丸底フラスコに、５ｍＬの１：１（ｖ／ｖ）のジクロロメタン：トリフルオロ酢酸を加え、溶液を室温で３０分間攪拌し、それは深い赤色に変化した。窒素流下での濃縮、逆相ＨＰＬＣ（２ｃｍ×５ｃｍ  Ｃ１８、アセトニトリル−水グラジエント、０．０５％ＴＦＡ添加）による精製、およびＳＣＸコラムの溶出（５０ｇ、スルホン酸、ＭｅＯＨでのすすぎ、ＭｅＯＨ中の１Ｎ  ＮＨ３での溶出）により、５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−［３−（イソキノリン−４−イル）フェニル］ピリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，７５℃）：δ９．３５（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；６．４８（ｓ，１Ｈ）；４．４４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＩＣＲ）（Ｍ＋Ｈ）＋として  計算値３５９．１３９０、実測値３５９．１３９５。
実施例１５
５−ヒドロキシ−１−［３−（キノリン−５−イル）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）オン（１５）
【０２００】
【化８８】
0005995728.tif 000157
１−（３−ブロモフェニル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２０１】
【化８９】
0005995728.tif 000158
０℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルバルデヒド（５００ｍｇ、１．２１ミリモル）のセミ懸濁液に、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン溶液（ＴＨＦ中の０．５ｍＬ溶液の５．３ｍＬ）、続いてフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、続いて、水を加えることによってクエンチした。次いで、クエンチした反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し（１×）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル、ジクロロメタン中の０から５％メタノールの直線グラジエント）による精製によって、１−（３−ブロモフェニル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
５−ヒドロキシ−１−［３−（キノリン−５−イル）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１５）
【０２０２】
【化９０】
0005995728.tif 000159
窒素下で、１−（３−ブロモフェニル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ、０．８２６ミリモル）、キノリン−５−イルボロン酸（１７１ｍｇ、０．９９１ミリモル）、トリス（３−スルホナトフェニル）ホスフィン水和物ナトリウム塩（７９ｍｇ、０．１２４ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．２７ｍｇ、０．０４１ミリモル）の混合物にＤＭＦ（６ｍＬ）、ジイソプロピルアミン（０．３５３ｍＬ、２．４７８ミリモル）および水（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、窒素下で、６０℃で１．５時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を半飽和水性ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃの間に分配した。層を分離し、および水性溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡ（１：１、６ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分間放置し、次いで、濃縮した。精製は、分取用ＨＰＬＣ（２０分間にわたる５から９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％添加ＴＦＡ、Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×１５０ｍｍ）によって行った。所望の画分をＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカチオン交換カラムに付加した。カラムを水およびＭｅＯＨで洗浄した後、カラムをＭｅＯＨ中の５％ＮＨ４ＯＨで溶出させて、５−ヒドロキシ−１−［３−（キノリン−５−イル）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オンを黄褐色固体（２７７ｍｇ、８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．９７−８．９６（ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２８．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４−４．７３（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋として  計算値４１３．１０３５、実測値４１３．１１０２。
実施例１６
１−（ビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−フェニルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１６）
【０２０３】
【化９１】
0005995728.tif 000160
酢酸４−オキソ−６−フェニル−４Ｈ−ピラン−３−イル
【０２０４】
【化９２】
0005995728.tif 000161
−７８℃にて、ＴＨＦ（１４．２ｍＬ）中の５４５ｍｇ（３．５ミリモル）の酢酸１−メトキシ−３−オキソブタ−１−エン−２−イルの溶液にＬＨＭＤＳ（トルエン中の１Ｍ溶液の３．４５ｍＬ）を滴下した。−７８℃にて２０分間攪拌した後、反応混合物を０．４ｍＬ（３．５ミリモル）の塩化ベンゾイルで滴下処理し、次いで、冷浴から取り出し、室温まで温め、攪拌を１８時間継続した。反応物を１０ｍＬの１０％塩酸でクエンチし、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、および減圧下で濃縮して、酢酸１−メトキシ−３，５−ジオキソ−５−フェニルペンタ−１−エン−２−イルが得られ、これをさらに精製することなく引き続いての工程で用いた。
【０２０５】
トルエン（３５ｍＬ）中の粗製酢酸１−メトキシ−３，５−ジオキソ−５−フェニルペンタ−１−エン−２−イル（３．５ミリモル）の溶液にｐ−トルエンスルホンピリジニウム（１３０ｍｇ、０．５ミリモル）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で、還流下で１時間加熱し、その後、冷却し、減圧下で濃縮し、およびフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ  ＳｉＯ２、０から１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント溶出）によって精製して、酢酸４−オキソ−６−フェニル−４Ｈ−ピラン−３−イルを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２３１。
５−メトキシ−２−フェニル−４Ｈ−ピラン−４−オン
【０２０６】
【化９３】
0005995728.tif 000162
ＭｅＯＨ（１０．９ｍＬ）中の酢酸４−オキソ−６−フェニル−４Ｈ−ピラン−３−イル（１００ｍｇ、０．４ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．３ミリモル）を加え、反応を室温で１５分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５−ヒドロキシ−２−フェニル−４Ｈ−ピラン−４−オンが得られ、これをさらに精製することなく引き続いての工程で用いた。
【０２０７】
アセトン（１０．９ｍＬ）中の粗製５−ヒドロキシ−２−フェニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．４ミリモル）の溶液にヨードメタン（０．７ｍＬ、１１．３ミリモル）を加え、反応混合物を６０℃にて２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を減圧下で濃縮し、およびＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、および有機画分を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、および減圧下で濃縮して、（９３％）の５−メトキシ−２−フェニル−４Ｈ−ピラン−４−オンが黄褐色結晶として得られ、これをさらに精製することなく引き続いての工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２０３。
１−（ビフェニル−３−イル）−５−メトキシ−２−フェニルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２０８】
【化９４】
0005995728.tif 000163
ＡｃＯＨ：水（０．６ｍＬの１：１混合液中の５−メトキシ−２−フェニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（３５ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液に３−アミノビフェニル（５９ｍｇ、０．３５ミリモル）を加えた。反応容器をシールし、および１３０℃にて３時間加熱し、その後、室温まで冷却し、逆相ＨＰＬＣ（２ｃｍ×５ｃｍ  Ｃ１８、アセトニトリル−水グラジエント、０．０５％ＴＦＡ添加）によって精製して、（４４％）の１−（ビフェニル−３−イル）−５−メトキシ−２−フェニルピリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５４。
１−（ビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−フェニルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１６）
【０２０９】
【化９５】
0005995728.tif 000164
１−（ビフェニル−３−イル）−５−メトキシ−２−フェニルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０５６ミリモル）をＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液の０．５ｍＬ）で処理し、室温で攪拌した。１時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）の滴下でクエンチし、その後、Ｎ２の気流下で濃縮し、ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）で希釈し、および逆相ＨＰＬＣ（２ｃｍ×５ｃｍ  Ｃ１８、アセトニトリル−水グラジエント、０．０５％ＴＦＡ添加）によって精製して、（９９％）の１−（ビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−フェニルピリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）；δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．４６−７．４０（ｍ，３Ｈ）；７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．３０−７．２６（ｍ，６Ｈ）；６．５８（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋として  計算値３４０．１３３２、実測値３４０。
実施例１７
１−［１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−３−ヒドロキシピリジン−４（１Ｈ）−オン（１７）
【０２１０】
【化９６】
0005995728.tif 000165
３−（ベンジルオキシ）−１−［１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２１１】
【化９７】
0005995728.tif 000166
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１．０６ｇ、４．５ミリモル）の溶液に１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−アミン（０．６ｇ、４．５ミリモル）を加え、および混合物を還流下で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、および混合物を８０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン（７２５ｍｇ、４．５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（６２０ｍｇ、４．５ミリモル）を加え、および混合物を８０℃でさらに２時間攪拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、および残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、０．６ｇ（３０％）の３−（ベンジルオキシ）−１−［１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４４２．１／４４４．１。
１−［１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−３−ヒドロキシピリジン−４（１Ｈ）−オン（１７）
【０２１２】
【化９８】
0005995728.tif 000167
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−１−［１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（２．６ｇ、５．９ミリモル）の溶液にエタンジオール（４ｍＬ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、１０分間攪拌し、次いで濃縮した。得られた残渣を分取用ＨＰＬＣで精製して、１．２ｇ（５８％）の１−［１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−３−ヒドロキシピリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．４８−８．４４（ｍ，３Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４１−７．２５（ｍ，４Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３５２．１／３５４．１。
アッセイ
ＣＯＭＴ阻害剤としての本発明による化合物の活性は、当該分野でよく知られた蛍光または蛍光偏光（ＦＰ）方法を用いて過度な実験なくして容易に決定することができる（Ｋｕｒｋｅｌａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ（３３１）２００４，１９８−２００およびＧｒａｖｅｓ，ＴＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ（３７３）２００８，２９６−３０６）。アッセイは、Ｃ末端の６または１０−ヒスチジンタグを含有するＶａｌ１５８変種の精製されたヒトＣＯＭＴ酵素（膜結合ＭＢ−ＣＯＭＴまたは可溶性Ｓ−ＣＯＭＴ）を利用した。以下の実施例の化合物は、エスクレチンのメチル化を阻害する、および／またはＳ−アデノシル−ホモシステイン（ＳＡＨ）の生産を阻害する能力を呈することによって、参考アッセイにおいて活性を有した。１μＭ未満のＩＣ５０を呈するいずれの化合物も、本明細書中に定義されたＣＯＭＴ阻害剤と考えられる。
【０２１３】
典型的な実験において、本発明のＣＯＭＴ阻害活性は、以下に詳細に記載する以下の実験方法によって決定した。蛍光アッセイは、高い蛍光性生成物（７−ヒドロキシ−６−メトキシクマリンまたは「スコポレチン」）を生じさせるＣＯＭＴによる基質（６，７−ジヒドロキシクマリンまたは「エスクレチン」）のメチル化に基づくものであった。反応は、マグネシウムイオンおよびメチルドナー、この場合、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）の存在を必要とする。ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの化合物のストックを用いて、１０点の３倍希釈系列を調製し、１ｕＬの適当な希釈をアッセイウエル（Ｃｏｓｔａｒからの黒色９６ウエル丸底ポリスチレンプレート；カタログ番号３７９２）に平板培養した。組換え酵素をアッセイ緩衝液（１００ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４  ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．００５％Ｔｗｅｅｎ−２０）に希釈し、３５μＬを、１μＬの化合物を含有するアッセイウエルに加えた。ＣＯＭＴ酵素および化合物のプレインキュベーションは室温で２時間進行させた。酵素アッセイは、４０μＭのＳＡＭ（ＵＳＢカタログ番号ＵＳ１０６０１）、４μＭエスクレチン（基質）および４０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する５ｕＬの混合物で開始した。生成物（スコポレチン）の形成は、Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ２プレートリーダーを用い、蛍光（励起３４０ｎｍ、発光４６０ｎｍ、ラグ無し、１００μｓ積分時間、５フラッシュ、トップリード）によって経時的にモニターした。アッセイは、シグナル対バックグラウンドが４対１となるまで経時的にモニターした。滴定曲線およびＩＣ５０値は標準的な手法を用いて計算した。簡単に述べると、データは（テストウエルの平均）−（無酵素対照の平均）／（合計酵素対照の平均）−（無酵素対照の平均）として計算し、次いで、パーセンテージとして表し、および１００から差し引いて、ＣＯＭＴ活性のパーセント阻害を得た。いくつかの場合において、化合物は、酵素アッセイの開始に先立って、室温にて２時間ＭＢ−ＣＯＭＴと共にプレインキュベートしなかった。
【０２１４】
蛍光偏光アッセイにおいて、ＩＣ５０値を決定するために、テスト化合物の溶液を調製し、および先に述べたようにＣＯＭＴ酵素と共にプレインキュベートした。酵素反応は、８μＭ  ＳＡＭ（ＵＳＢカタログ番号ＵＳ１０６０１）、１６μＭドーパミン（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｈ８５０２）および４０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有するアッセイ緩衝液中で調製した５μＬの８×ミックスの添加に際して開始した。室温での２５分間のインキュベーションの後、反応を５μＬの２５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８．２でクエンチした。クエンチされた反応物に対して、Ｓ−アデノシル−Ｌ−システイン（ＳＡＣ）ＴＡＭＲＡトレーサー（１：８０，０００希釈されたＡｎａｓｐｅｃからの２ｍＭ）、および抗Ｓ−アデノシル−Ｌ−ホモシステイン抗体（Ａｂｂｏｔｔのホモシステイン検出キットからのマウスモノクローナル、カタログ番号７Ｄ２９−２０）の１：２０希釈を含有する予め形成された複合体の２０μＬをアッセイ緩衝液ＩＩ（Ｎａ２ＨＰＯ４  ｐＨ７．２）中で調製した。クエンチされた酵素アッセイと組み合わせるに先立って、光から保護しつつ、ＳＡＨ抗体／ＳＡＣ  ＴＡＭＲＡトレーサー複合体を室温で３０分間実行した。従って、ＳＡＨ抗体／ＳＡＣ  ＴＡＭＲＡミックスの最終濃度は、各々、１：６０および１：２４０，０００であった。光から保護された、室温での２．５時間のインキュベーションの後、蛍光偏光はＴｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ２プレートリーダー（励起５３０ｎｍ、発光５９５ｎｍ）を用いて測定した。滴定曲線およびＩＣ５０値は標準的なプロトコルを用いて計算した。
【０２１５】
式Ｉの化合物は、ＣＯＭＴについて１００μＭ以下のＩＣ５０活性を有する。式Ｉの化合物の多くは、２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。例えば、以下の化合物は「エスクレチンまたは蛍光偏光アッセイ」においてＩＣ５０＜２５０ｎＭを有する。特に、実施例１から４、６、および８から１６の化合物は、以下のＩＣ５０（ｎＭ）値を呈した。
実施例番号            ＭＢ−ＣＯＭＴ  ＩＣ５０−（ｎＭ）
１                          ４６
２                          ６４
３                          ７５
４                          １００
６                          ２０３
８                          ２１
９                          ８
１０                        １９１
１１                        ８７
１２                        ２６
１３                        ４１
１４                        ２２６
１５                        ７０
１６                        ８８