(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ−Ｂ−Ａ’（式中、ＡおよびＡ’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれが分解性ポリエステル成分であり、Ｂは１個以上のペンダント型オリゴマーまたはポリマー基を有するジオールの残基である）構造を有する少なくとも１種のポリマーを含む組成物であって、
ＡおよびＡ’はそれぞれ、グリコリド、ラクチド、β−プロピオラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オン、ピバロラクトンおよび１，４−ジオキサン−２−オンからなる群から選択されるモノマーから誘導されるポリ（ヒドロキシカルボン酸）を含む、組成物。
【請求項２】
前記分解性ポリエステルは、Ａ−Ｂ−Ａ’構造のＡおよびＡ’鎖内に脂肪族ポリカーボネートセグメントを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｂは、ペンダント型オリゴマーまたはポリマーのオキシアルキレン部を含む請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｂの前記ペンダント基は親水性基を含む請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記親水性基は、ポリビニルピロリドンまたはポリ（ジメチルアクリルアミド）基を含む請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記Ａ−Ｂ−Ａ’構造を有する少なくとも１種のポリマーは、ジイソシアネート化合物で鎖延長されて、ポリエステルウレタンが生成されている請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記Ａ−Ｂ−Ａ’構造を有する少なくとも１種のポリマーは、単官能性イソシアネート化合物でエンドキャップされている請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記Ａ−Ｂ−Ａ’構造を有する少なくとも１種のポリマーは、過剰のジイソシアネートと反応して、反応性ポリエステルウレタンのプレポリマーが生成されている請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記反応性ポリエステルウレタンのプレポリマーは、水、またはアミノ、ヒドロキシルもしくはチオール化合物からなる群から選択される多官能性鎖延長剤群と反応して、ポリエステルウレタン尿素、ポリエステルウレタンまたはポリエステルウレタンチオウレタンポリマーが生成されている請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
生理活性剤をさらに含む請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
次の
式１（ａ）：
【化１】
0005999567.tif 000014
（式中、ＸはＯ、Ｓまたは−ＣＨ２−、
ＹはＣまたはＮ、
Ｒ１はＨ、１〜２４個の炭素原子を含むアルキル基、芳香族置換基を含む基、または５００単位までの複数のアルキレンオキサイド単位を含む基、
Ｒ２は１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基、
Ｒ３はＨ、１〜２４個の炭素原子を含むアルキル基、または５００単位までの複数のアルキレンオキサイド単位を含むアルコキシ基、
ｎは１〜１２、
ａは２〜５００、そして
ｂは１〜１００である。）；
式１（ｂ）：
【化２】
0005999567.tif 000015
（式中、ＸはＯ、Ｓまたは−ＣＨ２−、
ＹはＣまたはＮ、
Ｒ１はＨ、１〜２４個の炭素原子を含むアルキル基、芳香族置換基を含む基、または５００単位までの複数のアルキレンオキサイド単位を含む基、
Ｒ２は１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基、
Ｒ３はＨ、１〜２４個の炭素原子を含むアルキル基、または５００単位までの複数のアルキレンオキサイド単位を含むアルコキシ基、
Ｒ４はジイソシアネート反応フラグメント、
ｎは１〜１２、
ａは２〜５００、
ｂは１〜１００、そして
ｃは１〜２００である。）；
式１（ｃ）：
【化３】
0005999567.tif 000016
（式中、ＸはＯ、Ｓまたは−ＣＨ２−、
ＹはＣまたはＮ、
Ｒ１はＨ、１〜２４個の炭素原子を含むアルキル基、芳香族置換基を含む基、または５００単位までの複数のアルキレンオキサイド単位を含む基、
Ｒ２は１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基、またはシリコーン含有フラグメント、
Ｒ３はＨ、１〜２４個の炭素原子を含むアルキル基、または５００単位までの複数のアルキレンオキサイド単位を含むアルコキシ基、
Ｒ４はジイソシアネート反応フラグメント、
ｎは１〜１２、
ａは２〜５００、
ｂは１〜１００、
ｃは１〜２００、そして
ｄは４〜３００である。）；
式１（ｄ）：
【化４】
0005999567.tif 000017
（式中、ＸはＯ、Ｓまたは−ＣＨ２−、
ＹはＣまたはＮ、
ＺはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキル基、
Ｒ１はＨ、１〜２４個の炭素原子を含むアルキル基、芳香族置換基を含む基、または５００単位までの複数のアルキレンオキサイド単位を含む基、
Ｒ２は１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基、
Ｒ３はＨ、１〜２４個の炭素原子を含むアルキル基、または５００単位までの複数のアルキレンオキサイド単位を含むアルコキシ基、
Ｒ４はジイソシアネート反応フラグメント、
Ｒ５はアルキル、シリコーン、脂環式の、複素環式の、または芳香族の基、
ｎは１〜１２、
ａは２〜５００、
ｂは１〜１００、
ｃは１〜２０、そして
ｄは４〜３００である。）；
式１（ｅ）：
【化５】
0005999567.tif 000018
（式中、ＸはＯ、Ｓまたは−ＣＨ２−、
ＹはＣまたはＮ、
Ｒ１はＨまたは１〜２４個の炭素原子を含むアルキル基、芳香族置換基を含む基、または５００単位までの複数のアルキレンオキサイド単位を含む基、
Ｒ２は１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基、またはシリコーン含有フラグメント、
Ｒ３はＨ、１〜２４個の炭素原子を含むアルキル基、または５００単位までの複数のアルキレンオキサイド単位を含むアルコキシ基、
ａは２〜５００、
ｂは１〜１００、そして
ｄは４〜３００である）
からなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記アルキレンオキサイド単位が、ポリ（エチレンオキサイド）単位である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物がフィルムの形態である請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が多孔質構成体の形態である請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
（ａ）請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物をフィルムの形態で含む癒着バリア構成要素；並びに
（ｂ）（ｉ）少なくとも１種の合成接着性ポリマー；および／または
（ｉｉ）少なくとも１種のポリサッカリド
を含む接着剤構成要素
を含む生体吸収性パッチ。
【請求項１６】
前記接着性ポリマーが、ポリビニルラクタム、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールコポリマー、ビニルアセテートのホモおよびコポリマー、ポリ（ビニルアルコール）、並びにこれらのブレンド物からなる群から選択される少なくとも１種の合成ポリマーである請求項１５に記載の生体吸収性パッチ。
【請求項１７】
前記ポリサッカリドが、デンプン、デキストラン、寒天、セルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、キチン、キトサン、アルギン酸、ヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン、ヘパリン、またはこれらの塩、およびこれらのブレンド物からなる群から選択される少なくとも１種である請求項１５に記載の生体吸収性パッチ。
【請求項１８】
少なくとも１種の相溶化構成要素をさらに含む請求項１５に記載の生体吸収性パッチ。
【請求項１９】
前記相溶化構成要素は、水素結合物質からなる群から選択される少なくとも１種である請求項１８に記載の生体吸収性パッチ。
【請求項２０】
前記水素結合物質は、水、ジオール、アミン、チオール、カルボン酸、ポリ（エチレンオキサイド（ＰＥＯ）および／もしくはポリ（プロピレンオキシド（ＰＰＯ）を含むオリゴマー、ポリマーおよびコポリマーからなる群から選択される少なくとも１種である請求項１９に記載の生体吸収性パッチ。
【請求項２１】
前記癒着バリアと前記接着剤層の間の界面にハイブリッド複合層をさらに含み、前記ハイブリッド複合層は構成要素（ａ）および構成要素（ｂ）を含む請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の生体吸収性パッチ。
【請求項２２】
構成要素（ｂ）は、ポリビニルピロリドンを含む請求項２１に記載の生体吸収性パッチ。
【請求項２３】
少なくとも１つの生理活性剤をさらに含む請求項１５〜２２のいずれか一項に記載の生体吸収性パッチ。
【請求項２４】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物の、生体吸収性パッチの構成要素としての使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、Ａ−Ｂ−Ａ’（式中、ＡおよびＡ’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれが分解性ポリエステル成分であり、Ｂは１個以上のペンダント型オリゴマーまたはポリマー基を有するジオールとＡおよびＡ’との反応によって得られる反応生成物である）構造を有する少なくとも１種のポリマーを含む組成物に関する。
【０００２】
加えて、本発明はまた、
（ａ）本発明の組成物をフィルムの形態で含む癒着バリア構成要素；並びに
（ｂ）（ｉ）少なくとも１種の合成接着性ポリマー；および／または
（ｉｉ）少なくとも１種のポリサッカリド
を含む接着剤構成要素
を含む生体吸収性パッチの開発に関する。
【０００３】
本発明は、本組成物またはパッチの投与を含む創傷の治療方法を提供する。
【０００４】
本発明は、さらに、生体吸収性ポリマー、特に、ペンダント型および／または終端型オリゴマーまたはポリマー末端基をポリマー主鎖中に含むもの、並びにそれらから作られる生物医学デバイスに関する。主鎖のポリマーは、実質的に、ポリ（ヒドロキシ酸）、および機能性ポリマーを形成するために結合され、連結され、または鎖が延長されたそれらの誘導体などの生体吸収性ポリマーから構成され得る。これらの組成物の用途としては、術後の癒着を防止するためのバリアフィルムとしての使用、創傷治癒の多孔性骨格材料として、そして、目標の治療的処置を支援するために特定の医薬化合物または生物学的活性成分を導入するための媒体としての使用が挙げられる。
［背景技術］
【０００５】
ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）およびポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）は、制御した標的薬剤送達システム、癒着バリア、および再生医療用途など、様々な生物医学埋め込みデバイスに使用されている一意な生体適合性ポリマーである。ＳｈｅｔｈおよびＬｅｃｋｂａｎｄが発表した論文（Ｓｈｅｔｈ，Ｓ．Ｒ．  ａｎｄ  Ｌｅｃｋｂａｎｄ，Ｄ．  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ａｔｔｒａｃｔｉｖｅ  ｆｏｒｃｅｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  ｅｎｄ−ｇｒａｆｔｅｄ  ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）  ｃｈａｉｎｓ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９４，８３９９−８４０４（１９９７））に対する、Ｉｓｒａｅｌａｃｈｖｉｌｉによる興味深い解説（Ｉｓｒａｅｌａｃｈｖｉｌｉ，Ｊ．，Ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｆａｃｅｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９４，８３７８−８３７９（１９９７））の中で、彼はＰＥＯの特徴について、特に、水性媒体における混和性に関し、一方で薬剤の溶解および放出制御を可能としながら、タンパク質をはじく能力およびタンパク質により弾かれることについて論じている。
【０００６】
米国特許第６，６７７，３６２号明細書には、生物学的利用能を改善するために、水溶液からのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）または高分子量ＰＥＯなどの親水性ポリマーに水不溶性薬剤を固体で分散させたものを使用することが開示されている。米国特許第４，１８８，３７３号明細書には、室温で水に溶解し、かつ体温範囲（２５〜４０℃）にゲル転移点を有する医薬組成物中のゾルゲルビヒクルとして、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯブロックコポリマーを使用することが開示されている。この方法により薬剤を導入することの主な制約は、ポリマーと薬剤の水に対する溶解度に大きな差があることから生じ、薬剤の担持能力と効果の低さをもたらす。
【０００７】
米国特許第４，９１１，９２６号明細書には、術後の癒着形成を低減させる際に、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーを含む水性および非水性組成物を使用することが論じられている。しかしながら、ＰＥＯおよびＰＰＯは生分解性ではなく、したがって、身体に容易に吸収され得るよう、それらの使用は低分子量のものに制限される。このことは、低分子量のＰＥＯおよびＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯは創傷の治癒プロセスよりもはるかに高速で吸収されるので、癒着バリアとしてＰＥＯおよびＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯブロックコポリマーを単独で使用することに大きな制限を加えることになる。また、低分子量のＰＥＯおよびＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯは柔らかい材料であり、これらの用途は強度を必要としない生物医学分野に限られる。
【０００８】
医療埋め込みデバイスとしての脂肪族ポリエステルについては、広く研究されてきた。Ｋｕｌｋａｒｎｉらは埋め込みの研究のために、Ｌ−ラクチドの開環重合で製造された合成生体吸収性ポリエステルの開発について論じている（Ｋｕｌｋａｒｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ  ５，１６９−１８１，（１９７１））。これらの脂肪族ポリエステルは、高強度（生物医学製品に加工することができる）、低い伸び、生体親和性、および長時間の分解という特徴を有する。
【０００９】
引張特性に影響を与えずに生分解性を改善する試みでは、米国特許第３，６３６，９５６号明細書に、高強度脂肪族ポリエステル、すなわち高速で分解するＬ−ラクチドとグリコリドとのコポリマーの開発が開示されている。同様に、米国特許第４，４３８，２５３号明細書には、良好な柔軟性と比較的高速の生分解性を有する、外科製品で使用するための、ＰＥＯとポリグリコール酸とのエステル交換反応により製造されたマルチブロックコポリマーが開示されている。
【００１０】
米国特許第４，８２６，９４５号明細書には、一段法によるポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）とα−ヒドロキシカルボン酸からなるＡＢＡのブロックコポリマーの合成が開示されている。この方法は、所望の分子量のＰＥＯを使用し、高温の触媒の存在下に、Ｌ−ラクチド、グリコリド、カプロラクトンまたは他の類似のモノマーを開環重合することを実質的に含む。生成したＡＢＡ型ブロックコポリマーは、低分子量で末端水酸基を有しており、ジイソシアネートと反応させることにより非常に高い分子量にまで鎖を延長させ、ポリエーテルエステルウレタンを生成する。硬くて伸展性が低いポリエステルと異なり、これらのポリエーテルエステルウレタンはエラストマー様、すなわち柔軟で高い伸展性を有する。
【００１１】
米国特許第４，８２６，９４５号明細書に、開環重合のエステル化触媒としてＳｂ２Ｏ３の使用が開示されており、一方、米国特許第３，８３９，２９７号明細書には、効率的な開環重合（エステル化）触媒としてオクチル酸錫の使用が報告されている。米国特許第５，７１１，９５８号明細書には、エステル化反応およびジイソシアネートとの鎖延長反応の触媒として、オクチル酸第一錫を逐次使用することが記載されている。エステル化反応の触媒としてオクチル酸第一錫を使用する利点は、その後のポリウレタン反応の触媒として拡張して使用することにある。
【００１２】
さらに、米国特許第５，７１１，９５８号明細書、同第６，１３６，３３３号明細書、同第６，２１１，２４９号明細書、同第６，６９６，４９９号明細書、同第７，２０２，２８１号明細書では、水和形態の癒着バリアフィルムとして、ＡＢおよびＡＢＡ型のポリマーの使用が検討されている。しかしながら、癒着バリアとして十分に機能させるには、ポリマー中にかなりの量のＰＥＯを必要とする。そのようにしてもなお、全体としてのポリマー材料（フィルムの形態）の術後の癒着防止の効能には限度があり、これらのポリマーで処置された被験者の３分の１もが深刻な癒着を引き起こしたとの報告がある。
【００１３】
特許の開示および雑誌文献において、Ａ−Ｂ、ＡＢＡおよびＢＡＢ型ブロックコポリマー（ここで、Ａ＝ＰＥＯまたはＰＥＯ−ＰＰＯであり、Ｂ＝ポリエステルまたはポリ（オルトエステル）である）の生体吸収性薬剤送達システムとしての使用が検討されてきているようである。米国特許第４，５２６，９３８号明細書には、調節可能な徐放性薬剤の使用のために、ＡＢＡ型ポリエステルを使用することが開示されている。コポリマー中の疎水性ポリエステル成分の量を操作することにより、持続的な薬剤放出の時間を調節することができた。米国特許第７，６４９，０２３号明細書には、自由流動性液体または水で元に戻すことができる薬剤担体としてのオリゴマーマルチブロックポリエステルの開発の中で、低分子量ＰＥＯの使用が開示されている。
【００１４】
上記文献は、異なる生物医学デバイスを作製するためのポリ（オキシアルキレン）単位を含有するブロックコポリマーの使用を教示するものであるが、ポリマー構造内に、異なる用途で最近利用されている他の配置の親水性ＰＥＯ単位が存在する。国際公開第２００９／０７３１９２Ａ２号パンフレットには、薬剤放出用途用の担体として、ペンダント型側鎖結晶性（ＳＣＣ）ポリマーの使用が開示されている。放出物質、例えば薬剤および他の生理活性物質などの送達システムおよび送達方法と共に、ポリマー性放出組成物が報告されている。さらに、これらの組成物を、組織骨格、眼球インサートに、ヌクレオチドの送達に、そして薬剤溶出ステント用途に使用することも報告されている。
【００１５】
最近のレビュー記事（Ｎｅｉｌ  Ａｙｒｅｓ（Ａｙｒｅｓ，Ｎ．，Ｐｏｌｙｍｅｒ  ｂｒｕｓｈｅｓ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ  １，２０１０，７６９−７７７））では、生体材料およびナノテクノロジーの分野における表面および界面の用途用の表面限定巨大分子またはポリマーブラシの使用を調べている。先述したように、ペグ化表面（および他の類似の親水性ポリ（オキシアルキレン）両親媒物質）は、生体親和性デバイスを開発するための「最初のアプローチ」戦略である。Ｌｅｃｋｂａｎｄら（Ｌｅｃｋｂａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｒａｆｔｅｄ  （ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ）  ｂｒｕｓｈｅｓ  ａｓ  ｎｏｎ−ｆｏｕｌｉｎｇ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｃｏａｔｉｎｇｓ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｅｄｎ．，１０（１０），１９９９，１１２５−１１４７）は、タンパク質の吸着防止における、グラフトＰＥＯブラシの理論的および定量的側面について述べている。彼らは、タンパク質吸着の制御、防止または抑制に、ＰＥＯのグラフト密度および分子量を制御する方法が使用できることを示した。さらに、水和条件下のグラフト化ＰＥＯブラシのポリマー部分は顕著なアモルファス性を有する。
【００１６】
最近では、医療以外の用途で、水性媒体中におけるコロイド分散液の制御性および安定性を向上させるために、ペンダント型側鎖を有する両親媒性ポリウレタンを使用することについて、数多くの発表がなされている。国際公開第２００９／０１３３１６号パンフレットには、ポリイソシアネート架橋剤を使用した水分散性ポリウレタンの調製に、ペンダント型ポリオキシアルキレンをベースとした１，３ジオール（Ｔｅｇｏｍｅｒ  Ｄ３４０３、Ｔｅｇｏｍｅｒ  Ｄ３１２３、およびＴｅｇｏｍｅｒ  Ｄ３４０９）を使用することが記載されている。国際公開第２００７０２３１４５号パンフレットには、顔料の良好な分散性と安定性を有するポリウレタン分散コーティングの合成に、ペンダント型ＭＰＥＧをベースとする１，３ジオールを使用することが開示されている。
【００１７】
汎用接着剤としてＰＶＰを使用することは知られている。ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）などのプラスチック表面への良好な接着に関しては、ＢＡＳＦによるものなどの商業的に入手可能な製品文献に開示されている。米国特許第５，１４３，０７１号明細書には、医療デバイス用の電気接点を提供するために皮膚に塗付するための、高導電性で糸を引かないＰＶＰおよびＰＥＯベースの粘着性ゲルの開発が開示されている。
【００１８】
米国特許第７７２７５４７号明細書には、重合性および／または架橋性の微粒子状物質からなる組織接着性製剤であって、前記物質が組織と反応する官能基を含む微粒子状物質と混合されている組織接着性製剤が記載されている。この特許にはまた、そのような製剤を天然または合成ポリマー材料のコアの一方の面に塗付することが記載されている。この特許に記載されている接着性ポリマーは、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン−コ−アクリル酸）コポリマーと組織と反応する官能基を含む反応物質との反応生成物を含む。
【００１９】
米国特許第５，５０８，０３６号明細書の特許請求の範囲には、それぞれが異なる細孔径の生分解性ポリマーを含む第１層および第２層からなり、任意選択により、癒着バリアを支持し、縫合せずにこのデバイスを取り付けることを可能にする接着層を有する複合体を含む癒着防止用デバイスが記載されている。
【００２０】
本発明の目的は、上記従来技術のＡＢＡトリブロック生分解性ポリマーと比べて、分解の開始前にはより良好な機械的完全性を保持する利点を有する、生分解性の両親媒性ポリエステルを含む組成物を開発することにある。
【００２１】
これは、Ａ−Ｂ−Ａ’（式中、ＡおよびＡ’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれが分解性ポリエステル成分であり、Ｂは１個以上のペンダント型オリゴマーまたはポリマー基を有するジオールとＡおよびＡ’との反応によって得られる反応生成物である）構造を有する少なくとも１種のポリマーを含む組成物により達成される。
【００２２】
本発明のさらなる利点は、この組成物から製造されるデバイスの表面が親水性または疎水性に富んでおり、従来技術のＡＢＡトリブロックコポリマーと比較して非常に優れた機能特性を示す点にある。例えば、本発明のポリマーは術後癒着防止用バリアを形成することができる。
【００２３】
本発明の組成物の他の利点は、本発明の組成物におけるポリマー物質の両親媒性により、ポリマーマトリックス中に生理活性剤を分散させ、かつ均一に分布させることができる点にある。このようにして、生理活性剤を、ポリマーが時間をかけて分解するにつれて、隣接した組織環境または意図した部位に所望の用量で放出させることができる。
【００２４】
本発明の組成物の他の利点は、ポリマー組成物中のアルキレンオキサイドユニットと分解性エステル結合の比により、特定の用途に望ましい機械特性に調節できる点にある。
【００２５】
本発明の組成物の他の利点は、本発明の組成物のフィルム上にコーティングしたＰＶＰベースの接着剤を含む生体吸収性の接着性パッチに使用可能なフィルムに本組成物を形成することができる点にある。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明の接着性パッチの例を示す。
【００２７】
［発明を実施するための形態］
本発明は、ペンダント型および／または終端型のオリゴマーまたはポリマー末端基をポリマー主鎖中に含むものを含む生体吸収性ポリマー、並びにそれらから作られる生物医学デバイスに関する。主鎖のポリマーは、実質的に、ポリ（ヒドロキシ酸）、および機能性ポリマーを形成するために結合され、連結され、または鎖が延長されたそれらの誘導体などの生体吸収性ポリマーから構成される。本発明はまた、上記生分解性組成物の生物医学分野における用途を開示する。
【００２８】
本発明は、さらに詳しくは、Ａ−Ｂ−Ａ’（式中、ＡおよびＡ’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれが分解性ポリエステル成分であり、Ｂは１個以上のペンダント型オリゴマーまたはポリマー基を有するジオールとＡおよびＡ’との反応によって得られる反応生成物である）構造を有する少なくとも１種のポリマーを含む組成物に関する。
【００２９】
好ましくは、ＡおよびＡ’はそれぞれポリヒドロキシルカルボン酸を含む。本発明のＡまたはＡ’は、好ましくは、ポリ（ヒドロキシルカルボン酸）を含むが、なぜなら、これらのポリマーは分解し、患者に容易に代謝され得るモノマー単位を生成するかもしれないからである。したがって、ポリマーのＡまたはＡ’単位はまた、「分解性ポリエステル」と言うこともでき、一般に、任意選択により脂肪族ポリカーボネートセグメントを含み得る。脂肪族ポリカーボネートセグメントとしては、生体吸収性ポリマーの分野における１成分として使用されることが当業者には知られているポリ（トリメチレンカーボネート）などのポリ（アルキレンカーボネート）を挙げ得る。
【００３０】
用語「ポリ（ヒドロキシカルボン酸）」または「ポリ（α−ヒドロキシカルボン酸）」は、本発明のポリマー組成物中で使用されるＡ−Ｂ−Ａ’構造のポリエステルＡおよびＡ’構造を記載するのに使用される。ここで、ＡまたはＡ’は脂肪族ヒドロキシカルボン酸または関連するエステルもしくは二量体エステルから誘導されるポリマーのポリエステル単位である。ＡおよびＡ’は、好ましくは、脂肪族αヒドロキシカルボン酸、または環状二量体エステルなどの関連のエステルから誘導される。ポリエステルＡおよびＡ’の生成に使用することができるモノマーの例には、乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリド、または関連する脂肪族ヒドロキシカルボン酸もしくはエステル（ラクトン）、例えばε−カプロラクトン、δ−グルタロラクトン（ｇｌｕｔａｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、δ−バレロラクトン、γ−ブチロラクトン、β−ブチロラクトン、β−プロプリオラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オン、ピバラクトン、１，４−ジオキサン−２−オン、およびこれらの混合物がある。本発明においては、α−ヒドロキシ酸およびそれらの対応する環状二量体エステル、特に、ラクチドおよびグリコリドを使用することができる。
【００３１】
さらに、このポリマーは、１個以上のペンダント型オリゴマーまたはポリマー基を有するジオールとＡおよびＡ’との反応から得られる反応生成物であるＢを含む。Ｂはジオール「から得る」ことができるか、あるいはペンダント型オリゴマーまたはポリマー基を含むジオールの反応生成物である。当業者に知られているように、ペンダント基または側基は、一般に、直鎖状または分枝状の構造に配置され、かつポリマー主鎖に結合している分子の集まりである。
【００３２】
本発明の目的のためには、ペンダント部およびそれらの誘導体は、疎水性であっても親水性であってもよく、一般に、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ＰＥＯ、ＰＰＯ、ＰＥＯ−ＰＰＯコポリマー、これらの混合物、およびこれらのモノアルキル誘導体などのポリアルキレンオキサイドを挙げ得る。
【００３３】
Ｂが疎水性のとき、本発明の望ましいペンダント基としては、好ましくは３〜３０個の炭素原子を含むアルキルおよび／またはアルケニル基（Ｃ３〜Ｃ３０アルキルおよび／またはアルケニル基）、より好ましくはＣ５〜Ｃ２５の、最も好ましくはＣ８〜Ｃ１８のアルキルおよび／またはアルケニル基を含む、実質的に直鎖状のアルキルおよび／またはアルケニル炭化水素が挙げられる。アルキル基の例としては、特に、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、２−エチルペンチル、１−プロピルブチル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルヘプチル、ノニル、デシルなどがある。適切な比較的長鎖のＣ８〜Ｃ３０アルキルまたはＣ８〜Ｃ３０アルケニル基は、直鎖および分枝状のアルキルまたはアルケニル基、例えば、オクチル（エン）、ノニル（エン）、デシル（エン）、ウンデシル（エン）、ドデシル（エン）、トリデシル（エン）、テトラデシル（エン）、ペンタデシル（エン）、ヘキサデシル（エン）、ヘプタデシル（エン）、オクタデシル（エン）、ノナデシル（エン）などである。
【００３４】
本発明の目的のためには、Ｂが親水性のとき選択されるペンダント基は、一般に、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、および／またはポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、および／またはポリエチレンオキサイド−ポリプロピレンオキシド（ＰＥＯ−ＰＰＯ）を含有する基、これらの混合物、並びにこれらのモノアルキル誘導体などの、誘導されたペンダント型オリゴマーまたはポリマーオキシアルキレン部である。
【００３５】
ポリマーＡ−Ｂ−Ａ’中のＢのペンダント基は、親水性基を含むことが好ましい。
【００３６】
Ｂのペンダント基は、より好ましくは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリ（ジメチルアクリルアミド）（ＰＤＭＡ）基を含む。
【００３７】
用語「ポリ（エチレングリコール）」、「ポリ（オキシエチレン）」および「ポリエチレンオキサイド」は、本発明においては、同義語として使用される。
【００３８】
用語「から得る」または「から誘導される」は、単一または複数の化学反応工程「から作られる」ことを意味することを意図しており、用語「誘導体」は、一般的な化学組成物の異なる例または類似体を意味することを意図している。
【００３９】
本発明においては、Ａ−Ｂ−Ａ’構造は、Ａブロックのポリ（ヒドロキシ酸）ポリマーとＢ単位のポリ（オキシアルキレン）ポリマーから一般的に誘導される単位である。このポリマーのＡ−Ｂ−Ａ’構造におけるＡブロックおよびＡ’ブロックは生分解性であり、サイズは１モノマー単位から約２００以上のモノマー単位の範囲であるが、好ましいサイズは約４〜約５０単位、より好ましくは約６〜約３０単位、より一層好ましくは約８〜１６単位の範囲である。Ａブロックは、好ましくは、アルファ−ヒドロキシ酸、または、後で詳細に記載するように、ポリマー鎖中にアルファ−ヒドロキシ酸のモノマー単位を生成する、関連するエステルもしくはラクトンから誘導される。より好ましくは、Ａブロックは、グリコリドまたはラクチド反応物質（明細書中、後で詳細に説明するように、２量体のα−ヒドロキシ酸）の形態の、グリコール酸、乳酸（生体吸収性を促進するために、好ましくは、ＬもしくＤとＬの混合物）、またはこれらの混合物の単位から誘導される。Ｂ単位は、好ましくは、ペンダント型ポリ（エチレンオキサイド）またはポリ（エチレンオキサイド−コ−プロピレンオキシド）コポリマーを含むジオール前駆体を含む。Ｂ単位のサイズは、約２００Ｄａ（ダルトン単位）から約２００，０００Ｄａ以上まで変化し得るが、好ましくは、約１，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの範囲である。最も好ましくは、Ｂ単位は、サイズが約３，０００〜約１０，０００Ｄａの範囲のペンダント型ポリ（エチレンオキサイド）を有する。予想に反して、ポリ（エチレンオキサイド）Ｂ単位が、本発明中、最も顕著に癒着を防止または低減する。
【００４０】
本生体吸収性ポリマーは、鎖の延長および／またはエンドキャップを行うことができる。例えば、本ポリマーは、好ましくは、ヒドロキシル基でエンドキャップされ、またＡ−Ｂ−Ａ’構造鎖を延長して高分子量ポリマー鎖にするために、ジイソシアネート、ジカルボキシレート、ジエステルまたはハロゲン化ジアシル基などの２官能性鎖延長剤を使用してその鎖が延長される。脂肪族ジイソシアネートの例としては、１，２−ジイソシアネートエタン、１，４−ジイソシアネートブタン、１，５−ジイソシアネートペンタン、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート、リシンエステルジイソシアネート、テトラメチルキシリレンジイソシアネート（ＴＭＸＤＩ）、イソホロンジイソシアネート、水素化メチレンジフェニルジイソシアネート（ＨＭＤＩ）、および当業者に知られている他のジイソシアネート、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。芳香族ジイソシアネートの例としては、トルエンジイソシアネート、メチレンジフェニルジイソシアネート（ＭＤＩ）、および当業者に知られている他のジイソシアネート、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。鎖延長剤は、例えば、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、オキシランまたはアミンなどのイソシアネート反応性基を含む多官能性鎖延長剤であってもよい。他の具体例としては、トリメチロールプロパン、ペグ化アミン、アルコール、チオール、アミノ酸、およびトリリシンなどのオリゴマーが挙げられる。
【００４１】
本発明においては、好ましくは、構造Ａ−Ｂ−Ａ’を有する１種以上のポリマーを、ジイソシアネート化合物で鎖延長して、ポリエステルウレタンを生成させる。
【００４２】
あるいは、本ポリマーを、カルボン酸部またはエステル基（エステル基として直接反応し、「活性」エステル基として活性化され、またはハロゲン化アシルなどの活性アシル基に変換され得る）もしくはイソシアネート基でエンドキャップし、その後、特にジオール、ジアミンまたはヒドロキシルアミンなどの２官能性鎖延長剤と反応させて、高分子量の鎖延長ポリマーを生成させてもよい。エンドキャップに使用されるイソシアネートは、一般に単官能性であり、オクチルイソシアネートおよびデシルイソシアネートなどのアルキルイソシアネート、または単官能性ＰＥＧイソシアネートなどのアルコキシイソシアネートが挙げられる。あるいは、本発明のポリマーは、ポリマーまたは組成物中の他の化学種と反応しない非反応性末端基を有していてもよい。
【００４３】
本発明のポリマーは、好ましくは、単官能性イソシアネート化合物でエンドキャップされる。
【００４４】
用語「鎖延長された」は、本ポリマーの分子量を増加させるために、ベースのトリブロックを２官能性鎖延長剤と反応させる、本発明のポリマーを記載するのに使用される。本ポリマーは、最終ポリマー組成物の強度および完全性、並びに分解速度への影響を高めるために、十分に高分子量のポリマー鎖を提供するよう鎖延長される。なお、ポリマー鎖の延長は、最終的なフィルムおよび他の構造に十分な強度と完全性を付与し、しかも、これらのフィルムの癒着防止特性を最大にするために、Ａ−Ｂ−Ａ’構造のＢ単位中に存在する個々のポリオキシアルキレンにある程度の可動性を持たせることが知られている。使用される鎖延長剤は、Ａ−Ｂ−Ａ’構造のエンドキャップ基と反応して、鎖延長された本発明のＡ−Ｂ−Ａ’構造を生成する２官能性化合物である。本発明においては、本発明のポリマー中に含まれる鎖延長剤の量を変化させてもよい。したがって、本ポリマー中のＡ−Ｂ−Ａ’構造に対する鎖延長剤のモル比は、約０．５〜約２．０（２官能性鎖延長剤のモル数およびＡ−Ｂ−Ａ’ポリマーのモル数基準で、約１：２〜約２：１）で変化する。より好ましくは約０．８〜約１．２であり、最も好ましくは約１．０である。なお、この鎖延長されたポリマーを合成する際、ポリマーを生成するために２官能性トリブロックと反応させる鎖延長剤の量は、一般に、最終の合成ポリマー中に含まれることが予想される量よりやや多い。本発明で使用する鎖延長剤は、約１重量％以下の架橋性化合物（このような用語は、トリブロックのエンドキャップ基と反応することができ、また一般に鎖延長剤サンプル中に鎖延長剤の合成または製造の副生物として含まれる少なくとも３官能性の基を含む化合物を意味する）を含むことが好ましく、約０．５重量％未満の３官能性化合物を含むことがより好ましく、０．１重量％未満の３官能性化合物を含むことがより一層好ましい。実際的な範囲でできるだけ少ない３官能性（または、より高い官能性）化合物を含む２官能性鎖延長剤を使用することが最も好ましい。また、本発明のポリマー合成の組成的パラメータおよび実験的パラメータの両方から、ポリマーの架橋をもたらす副反応の生起は無視し得る。
【００４５】
本ポリマーは、自己集合基を含んでもよい。自己集合基は、１種以上の化学的な基、ポリマー、または脂肪族アルキルオリゴマーなどのオリゴマーとすることができる。自己集合末端基については、公開された米国特許出願第２００９／０２５８０４８Ａ１号明細書に記載されており、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。本ポリマーの自己集合は、分子間および／または分子内の非共有結合力により可能となり得る。
【００４６】
生体吸収性および生分解性は、ポリマーが体内で加水分解、酸化または酵素により分解する特性をいう。本発明のポリマーは、生体内で容易に加水分解し、ヒドロキシ酸のモノマー単位へと容易に分解する。Ｂ単位がＰＥＧ鎖の場合、これらは生分解性ではないが、Ａブロックが分解されると患者から容易に排泄される。本ポリマーの分解は、まず、身体の生理的ｐＨ条件下で、Ａブロック中のエステル結合が加水分解されることから始まる。加水分解反応は、一般に、ｐＨに依存する。加水分解の速度定数は、中性のｐＨ（６．０〜８．０）より、高ｐＨ（９．０超）および低ｐＨ（３．０未満）で非常に大きくなる傾向がある。加水分解の速度定数は、酸性条件より塩基性条件で大きくなる傾向がある。
【００４７】
本ポリマーの分解特性は「調節可能」である。加水分解速度は、疎水性のペンダント基を使用するか、またはε−カプロラクトン、δ−グルタロラクトン（ｇｌｕｔａｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、δ−バレロラクトン、γ−ブチロラクトン、β−ブチロラクトン、β−プロピオラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オン、ピバラクトン、１，４−ジオキサン−２−オン、およびこれらの混合物から誘導されるエステルを使用することにより、実質的に遅くすることができる。同様に、加水分解速度は、ＰＥＯ、ＰＰＯ、ＰＥＯ−ＰＰＯコポリマー、ＰＶＰ、ＰＤＭＡ、ホスホリルコリンなどの親水性ペンダント基の使用により、またはＬ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、グリコリド、およびこれらの混合物から誘導されるエステルの使用により加速することができる。
【００４８】
比較的疎水性のポリマー主鎖の末端に親水性部を有するか、または有しないペンダント基として親水性のポリ（アルキレンオキサイド）単位が含まれると、生物医学デバイスの用途に適した両親媒特性を付与することができる。さらに、本発明のポリマーは、この技術分野で知られているＡＢＡトリブロック生分解性ポリマーと比べて、分解の開始前にはより良好な機械的完全性を保持するという利点を有する。さらに、本発明のポリマーから作られたデバイスの表面を増やすことにより、従来技術のＡＢＡトリブロックコポリマーと比べて、より優れた機能特性を示すことができる。例えば、本発明のポリマーは、術後の癒着を防止するバリアを形成することができる。このポリマー物質の両親媒特性は、ポリマーマトリックス中の活性薬剤の分散および均一な分布を可能にする。生理活性剤担持ポリマーマトリックスは、癒着バリアまたは組織骨格などの生物医学デバイスに変換することができ、任意選択により、創傷部位に埋め込むことができる。生理活性剤は、ポリマーが時間をかけて分解するにつれて、隣接した組織環境または意図した部位に所望の用量で放出される。
【００４９】
分解性エステル結合に対するアルキレンオキサイド単位の、ポリマー組成物中における比により、特定の用途に望ましい機械特性に調節することができる。
【００５０】
用語「ＥＯ／ＬＡ比」は、本ポリマーおよび本発明の鎖延長ポリマーで使用されるヒドロキシカルボン酸（好ましくは、α−ヒドロキシカルボン酸、最も好ましくは乳酸）に対するポリ（エチレンオキサイド）および／またはポリ（エチレンオキサイド）−コ−ポリ（プロピレンオキシド）の相対量を記載するために使用される。この用語は、上述したように、ポリマーの両Ａブロック（好ましくは、乳酸）中のα−ヒドロキシ酸単位の総数で除した、Ｂユニット［好ましくは、ポリ（エチレンオキサイド）］の長さ（モノマーのエチレンオキサイド単位の数）をいう。この比がエチレンオキサイド：Ｌ−ラクチドの比を表すとき、この比を「ＥＯ／ＬＬＡ」と称し得る。本発明に従って鎖延長された、上記Ａ−Ｂ−Ａ’構造を含むポリマーはまた、ＥＯ／ＬＬＡ比で記載される。本発明のポリマーは、約０．０５〜約１００、または好ましくは約０．１〜約２０、またはより好ましくは約０．２５〜約６の範囲のＥＯ／ＬＡ比を有することができる。
【００５１】
本発明の組成物に存在するポリ（エチレンオキサイド）などのポリ（アルキレンオキサイド）固有の吸水能により、また本発明のポリマー中の生分解性ヒドロキシ酸基の選択により、特定の標的用途に向けた分解挙動の調節性が促進される。「吸水能」は、しばしば、鎖延長剤または末端基の親水性に影響される。具体的には、「吸水性末端基」として、ＰＥＯ、ＰＰＯ、ＰＥＯ−ＰＰＯコポリマー、ＰＶＰ、ＰＤＭＡ、ホスホリルコリン、および当業者に知られた他の天然および合成ポリマーを挙げ得る。「非吸水性末端基」としては、アルキル、ケイ素（またはシリコーン）およびフッ素化オリゴマーを挙げ得る。
【００５２】
さらに、本発明のポリマー中におけるポリ（エチレンオキサイド）セグメントの存在は、水和形態において癒着バリア特性を支援するために重要である。例えば、米国特許第５，７１１，９５８号明細書、同第６，１３６，３３３号明細書、同第６，２１１，２４９号明細書、同第６，６９６，４９９号明細書および同第７，２０２，２８１号明細書を参照されたい。これらは、全体が参照により組み込まれる。用語「癒着」は、炎症の刺激後、最も一般的には手術後に形成され、ほとんどの場合に相当な痛みと不快感を伴う、組織と器官の間、または組織と埋め込み物（人工デバイス）の間の異常な付着を記載するために使用される。癒着が正常な組織機能に影響を及ぼすとき、それらは手術の合併症であると考えられる。これらの組織の結合は、手術後修復の初期段階、または治癒プロセスの部分的過程において、組織の２つの表面間でしばしば生じる。癒着は、通常結合しない組織または器官を結合する繊維状構造である。本発明が対象とする一般的な術後癒着としては、例えば、腹腔内または腹部内癒着、および骨盤癒着が挙げられる。癒着は、例えば、筋骨格手術、腹部手術、婦人科の手術、眼科、整形外科、中枢神経系、心血管および子宮内修復など、あらゆる種類の手術後に生じ得る。癒着は、腹部の手術後の腸閉塞または腸係蹄、婦人科の手術後の骨盤構造の間での癒着形成による不妊、筋骨格手術後の四肢の動きの制約（腱癒着）、心臓手術後の心臓の正常な動きを阻害するなどの心血管合併症、頭蓋内出血、感染および脳脊髄液漏出の増加、並びに多くの手術後、特に、背下部の痛み、下肢の痛みおよび括約筋障害を引き起こす脊髄手術などの後の痛みを引き起こし得る。
【００５３】
「癒着バリア特性」または「癒着バリア機能」は、血管外空間におけるなどの外科的処置後の癒着防止能を意味する。癒着バリア特性は、分子量の選択によって、また、ペンダント基および終端末端基中のポリ（エチレンオキサイド）セグメントの空間密度を調節することによって変化させることができる。例えば、ポリマー鎖が延長されて、ＭＷが増加し、ペンダント基と終端の末端基の間のポリ（エチレンオキサイド）セグメント間の空間距離が広がった場合、そのポリマーは癒着に対して優れたバリア性を有する。Ａ−Ｂ−Ａ’形態の本ポリマーは、これらの癒着バリア特性の存在によリ、癒着バリアポリマーである。
【００５４】
本組成物は、さらに、バルクまたは表面特性を改質する添加剤を含んでもよい。バルク特性は、水、グリセロール、ソルビトール、ＰＥＯ、ＰＰＯ、ＰＥＯ／ＰＰＯポリマー、フタレートをベースとするエステル、および当業者に知られる他の可塑性エステルなどの適切な可塑剤を加えることにより改質される。組成物の表面特性は、「表面活性化化合物」を加えることにより変えることができる。表面活性化化合物および表面改質添加剤は、公開されている米国特許出願公開第２００９／０２５８０４８Ａ１号明細書に開示されており、これを参照することにより、その全内容が本明細書に組み込まれる。
【００５５】
用語「均質な」は、本発明の好ましいポリマーを記載するために使用される。均質な、という用語は、最終ポリマー組成物中に、一般に同じサイズで、好ましくは約１．０〜４．０、より好ましくは約１．１〜約２．０、より一層好ましくは約１．１〜約１．６の多分散性を有するＡ−Ｂ−Ａ’構造の集団を含むことに関係している。均質なＡ−Ｂ−Ａ構造は、再現性を有する機械的および物理的特性、並びに好ましい一貫した生分解性と関係する。
【００５６】
用語「構造」は、本発明のポリマーを、それらの分子構造によって記載するために使用されるが、また、体外で構築され、治療患者の体内に埋入されてからも大きくは変化しないであろう形、大きさおよび寸法を有する構造体を記載するためにも使用される。この用語、構造には、従来通り平坦な表面の構造体（例えば、フィルム）が含まれるだけでなく、円筒、チューブ、および他の３次元構造体（埋入された患者の組織によって実質的に変化しない）も含まれる。そのような構造体としては、ポリマーマトリックス中の細孔構造のサイズ、形状および分布が明確に定義された多孔質構成体を挙げ得る。さらに、前述の特性、細孔は相互に接続していてもよく、細孔セル（各個別の細孔）は開放セル構造であってもよい。細孔構造に対するこれらの制御によって、ポリマーマトリックス中への細胞の増殖、その後の柔らかな組織の成長および最終的な器官の修復が促進される。多孔質構成体は、文献に記載されている様々な手法を使用して構築される。
【００５７】
用語「ゲル」は、癒着防止の目的で、患者の体内、または体表面上の部位へ送達するために、ポリマーを水溶液中に溶解、懸濁または分散させて生成させたポリマー分散液または懸濁液を記載するために使用される。本発明のゲルは、通常、滅菌した水溶液（このような溶液は、生理食塩水、滅菌水または水／エタノール混合物を含む）中に約１００〜約１００，０００、または約５００センチポアズ単位〜約２０，０００センチポアズ単位もしくはそれを超える範囲の粘度でポリマーを含む。このゲルは、滅菌した等張性生理食塩水により、用途に応じて約２０００センチポアズ単位〜約２０，０００センチポアズ単位の範囲の粘度で送達することができる。本発明のある態様では、非水溶性ポリマーを含む液体ポリマー組成物もまた使用し得る。
【００５８】
本発明のゲルは、癒着を低減または防止する多くの用途で使用することができ、また一般的な外科的処置後、および侵襲を最小限にする関連の外科的処置後の癒着を低減または防止するために使用することができる。ゲルは、非水溶性のＡ−Ｂ−Ａ’構造を使用し得る。これは、その後、ポリマー組成物全体を水分散性または水溶性とするために、水溶性または親水性鎖延長剤により、鎖が延長される。ゲルポリマー組成物内のある相は、構造の完全性を促進し、体内におけるゲル製剤全体の生分解速度を減じるために、非水溶性であることが有利であろう。
【００５９】
用語「粘性溶液または懸濁液」は、本発明のポリマーの溶液または懸濁液を記載するために使用されるものであって、この溶液は約１センチポアズ単位超であって約２０，０００センチポアズ単位未満、あるいは約１０センチポアズ単位〜約５，０００センチポアズ単位、あるいはこの範囲内で約１００センチポアズ単位より高い粘度を有する。粘度が粘度範囲の上端に近い、本発明のポリマーの粘性溶液または懸濁液は、粘度範囲の下端のゲルと区別不能であり得る。本発明はまた、癒着を低減および／または防止するための、適切な粘度および流動特性を有する液体ポリマー組成物およびそれらの使用も考慮している。
【００６０】
用語「フォーム」は、開放または閉鎖セルの多孔質固体形態であって、固体中の細孔が完全にまたは部分的に相互接続している形態を記載するために使用される。
【００６１】
本Ａ−Ｂ−Ａ’ポリマー構造は、「反応性プレポリマー」を生成するために使用することができる。反応性プレポリマーは、ある用途、例えば治療患者に導入または投与される前には、完全には反応していないポリマーである。
【００６２】
本発明の１種以上のポリマーは、過剰のジイソシアネートと反応させて、反応性ポリエステルウレタンのプレポリマーを生成させることが好ましい。
【００６３】
このポリマーを、水、またはアミノ、ヒドロキシルもしくはチオール化合物からなる群から選択される多官能性鎖延長剤群と反応させて、ポリエステルウレタン尿素、ポリエステルウレタンおよびポリエステルウレタンチオウレタンポリマーを生成させることがより好ましい。
【００６４】
反応性プレポリマーは、その場で（すなわち、投与された部位で）第２の成分と重合し得るか、またはプレポリマーと組織表面との反応の結果として重合し得る。その一方、本発明の予め重合したポリマーは、予め形成した構造体、例えば、フィルム、円筒、球、ロッド、ブロック、チューブ、ビーズ、フォームまたはリングなどの３次元構造体、および関連する構造体を有する組成物などと、予め形成されていない組成物、特に、スプレー、ゲル、液体ポリマー、ペースト、粘性溶液および分散液などの形成のいずれにも使用される。
【００６５】
生体吸収性のポリエステル、ポリエステルウレタンおよびポリエステルウレタン尿素の一般的な例を式１ａ〜ｅに示す。
【００６６】
［式１（ａ）：］
【化１】
0005999567.tif 000002
式中、ＸはＯ、Ｓまたは−ＣＨ２−、
ＹはＣまたはＮ、
Ｒ１はＨ、１〜２４個の炭素原子を含むアルキル基、芳香族置換基を含む基、または５００単位以下の複数のアルキレンオキサイド単位を含む基、
Ｒ２は１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基、
Ｒ３はＨ、１〜２４個の炭素原子を含むアルキル基、または５００単位までの複数のアルキレンオキサイド単位を含むアルコキシ基、
ｎは１〜１２、
ａは２〜５００、そして
ｂは１〜１００である。
【００６７】
［式１（ｂ）：］
【化２】
0005999567.tif 000003
式中、ＸはＯ、Ｓまたは−ＣＨ２−、
ＹはＣまたはＮ、
Ｒ１はＨ、１〜２４個の炭素原子を含むアルキル基、芳香族置換基を含む基、または５００単位以下の複数のアルキレンオキサイド単位を含む基、
Ｒ２は１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基、
Ｒ３はＨ、１〜２４個の炭素原子を含むアルキル基、または５００単位以下の複数のアルキレンオキサイド単位を含むアルコキシ基、
Ｒ４はジイソシアネート反応フラグメント、
ｎは１〜１２、
ａは２〜５００、
ｂは１〜１００、そして
ｃは１〜２００である。
【００６８】
［式１（ｃ）：］
【化３】
0005999567.tif 000004
式中、ＸはＯ、Ｓまたは−ＣＨ２−、
ＹはＣまたはＮ、
Ｒ１はＨ、１〜２４個の炭素原子を含むアルキル基、芳香族置換基を含む基、または５００単位以下の複数のアルキレンオキサイド単位を含む基、
Ｒ２は１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基、またはシリコーン含有フラグメント、
Ｒ３はＨ、１〜２４個の炭素原子を含むアルキル基、または５００単位以下の複数のアルキレンオキサイド単位を含むアルコキシ基、
Ｒ４はジイソシアネート反応フラグメント、
ｎは１〜１２、
ａは２〜５００、
ｂは１〜１００、
ｃは１〜２００、そして
ｄは４〜３００である。
【００６９】
［式１（ｄ）：］
【化４】
0005999567.tif 000005
式中、ＸはＯ、Ｓまたは−ＣＨ２−、
ＹはＣまたはＮ、
ＺはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキル基、
Ｒ１はＨ、１〜２４個の炭素原子を含むアルキル基、芳香族置換基を含む基、または５００単位以下の複数のアルキレンオキサイド単位を含む基、
Ｒ２は１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基、
Ｒ３はＨ、１〜２４個の炭素原子を含むアルキル基、または５００単位以下の複数のアルキレンオキサイド単位を含むアルコキシ基、
Ｒ４はジイソシアネート反応フラグメント、
Ｒ５はアルキル、シリコーン、脂環式の、複素環式の、または芳香族の基、
ｎは１〜１２、
ａは２〜５００、
ｂは１〜１００、
ｃは１〜２０、そして
ｄは４〜３００である。
【００７０】
［式１（ｅ）：］
【化５】
0005999567.tif 000006
式中、ＸはＯ、Ｓまたは−ＣＨ２−、
ＹはＣまたはＮ、
Ｒ１はＨまたは１〜２４個の炭素原子を含むアルキル基、芳香族置換基を含む基、または５００単位以下の複数のアルキレンオキサイド単位を含む基、
Ｒ２は１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基、またはシリコーン含有フラグメント、
Ｒ３はＨ、１〜２４個の炭素原子を含むアルキル基、または５００単位以下の複数のアルキレンオキサイド単位を含むアルコキシ基、
ａは２〜５００、
ｂは１〜１００、そして
ｄは４〜３００である。
Ｒ１が芳香族置換基であるとき、好ましくは、フェニル基またはその誘導体である。
【００７１】
アルキレンオキサイド単位は、好ましくは、ポリ（エチレンオキサイド）単位である。
生体吸収性のポリエステル、ポリエステルウレタンおよびポリエステルウレタン尿素の具体例を式２ａ〜ｃに示す。
【００７２】
［式２（ａ）：］
【化６】
0005999567.tif 000007
式中、ａは２３単位、そして
ｂは４０単位である。
【００７３】
［式２（ｂ）：］
【化７】
0005999567.tif 000008
式中、ａは２３単位、
ｂは４０単位、そして
ｃは１０単位である。
【００７４】
［式２（ｃ）：］
【化８】
0005999567.tif 000009
式中、Ｒ４はジイソシアネート反応フラグメント、
ａは２３単位、
ｂは４０単位
ｃは１０単位、そして
ｄは１１４単位である。
【００７５】
生物医学用途におけるポリマーの使用
本生体吸収性ポリマーは、ゲル、フィルム、および、ロッド、円筒、スポンジ、フォーム、分散体、粘性溶液、液体ポリマー、スプレーまたはゲルなどの他の構造体に成形することができる。このような構造体は、埋め込み、局所的投与、または注射などの他の手段による投与を行うことができる。本ポリマーの用途には、特別に設計した本構造のプレポリマーを使用した、埋め込み可能な医療デバイス、物理的に架橋したゲル、および化学的に架橋した接着剤が含まれる。本生体吸収性ポリマーを使用した構造体は、多層の構造体を含むことができる。そのような構造体は、接着剤層、疎水性もしくは親水性の裏打ち層、または他の目的のための層と組み合わせてもよい。さらに、各種の層の成分は、本生体吸収性ポリマーを含む層と接着剤層の界面で、複合材料を形成することができる。
【００７６】
図１は、本発明のポリマーを使用した生体吸収性複合パッチを示す。
【００７７】
本発明のポリマーは、フィルムまたは他の構造体に成形することができ、他のポリマーと層を形成するか、または組み合わせることができる。例えば、本ポリマーから作ったフィルムは、第２の構成要素と組み合わせることができる。この第２の構成要素は、例えば、接着性ポリマーであり得る。ポリマー／接着剤組成物は層構造をとることができ、かつ／または他のポリマーと組み合わせて複合構造を形成することができる。本ポリマーと他のポリマーの層を貼り合せると、それらは、本ポリマーと第２の構成要素との複合体を含むハイブリッド層を形成するなど、２つの層の界面における相互作用の仕方を示す「ハイブリッド複合層」を形成し得る。あるいは、本発明のポリマーと、例えば、接着性ポリマーとの組み合わせは、均質な混合物とし得るであろう。第２の構成要素には、イソシアネート反応性官能基を含む１種以上の化合物が含まれるべきである。イソシアネート反応性官能基としては、アミン、ヒドロキシル基、チオール基およびカルボン酸を挙げ得るが、これらに限定されない。
【００７８】
接着性ポリマーとしては、合成ポリマーおよび／またはポリサッカリドを挙げることができる。合成粘性ポリマーとしては、ポリビニルラクタム、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールコポリマー、ビニルアセテートホモおよびコポリマー、またはポリ（ビニルアルコール）を挙げ得る。ポリサッカリドとしては、デンプン、デキストラン、寒天、セルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、キチン、キトサン、アルギン酸、ヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン、ヘパリン、それらの塩、またはこれらの混合物を挙げ得る。
【００７９】
他のポリマー組み合わせるとき、ポリマーはまた、相溶化剤を使用してもよい。そのような相溶化剤としては、水、低分子量化合物などの水素結合物質を挙げ得る。相溶化剤として使用し得る低分子量化合物としては、ジオール、アミン、チオール、カルボン酸が挙げられる。相溶化剤としてはまた、ＰＥＯおよび／またはＰＰＯを含むオリゴマー、ポリマーまたはコポリマーを挙げ得る。
【００８０】
窒素含有ポリマー化合物もまた、第２の構成要素として挙げ得る。そのような窒素含有ポリマー化合物としては、欧州特許第１６８０５４６Ｂ１号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、アルデヒドなどの反応性基を含んでいても、含んでいなくてもよい、第４級アンモニウム含有コポリマーのＮ−ビニルピロリドンを挙げ得る。
【００８１】
同様に、第２の構成要素に、１種以上の止血剤が含まれ得る。具体的な止血剤としては、酸化セルロース、ゼラチン、コラーゲンおよびその他を挙げ得る。
【００８２】
全体として、本ポリマーおよび／または本ポリマーを含む組成物の強度は、そのポリマーの意図した使用に適合するよう調節することができる。用語「強度」または「機械的強度」は、本ポリマーの好ましい機械的および／または物理的特性をいい、本発明で使用する好ましいポリマー（通常、フィルムとして）が、そのフィルムが大きく引き裂かれたり破れたりすることなく、使用する縫合糸でポリマーを組織に固定できるだけの十分な機械的強度を有するという事実を反映する。
【００８３】
活性成分または活性薬剤もまた本生体吸収性ポリマーに加えることができる。本発明に従って送達され得る生理活性剤の例としては、数多くある中でも、例えば、抗凝血剤、例えばヘパリンおよび硫酸コンドロイチン、ｔＰＡ、プラスミン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよびエラスターゼなどの線維素溶解剤、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プロメタジン、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトララック、メクロフェナメート、トルメチンなどのステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミルなどのカルシウムチャンネル遮断薬、アスコルビン酸、カロテンおよびアルファ−トコフェロール、アロプリノール、トリメタジジンなどの抗酸化剤、抗生物質、特に、感染防止用のノキシチオリンおよび他の抗生物質、腸管運動を促進する消化運動改善薬、シスヒドロキシプロリンおよびＤ−ペニシラミンなどのコラーゲン架橋防止剤、並びにクロモルグリケート二ナトリウムなどの肥満細胞脱顆粒防止剤が挙げられる。
【００８４】
創傷治癒の促進、感染の低減、あるいは癒着が生じる可能性の他の方法による低減に関して、一般に好ましい薬理学的活性を示す上記薬剤に加えて、本発明のポリマーにより送達し得る他の生理活性剤としては、多数の追加薬剤がある中で、例えば、アミノ酸、ペプチド、酵素などのタンパク質、炭水化物、抗生物質（特定の微生物感染の治療）、抗癌剤、神経伝達物質、ホルモン、抗体などの免疫学的薬剤、アンチセンス剤などの核酸、排卵誘発剤、精神作用薬および局所麻酔薬が挙げられる。
【００８５】
これらの薬剤の送達は、他の因子がある中でも特に、薬剤の薬理学的活性、体内の活性部位、および送達する薬剤の物理化学的特性、並びに薬剤の治療指数に依るであろう。当業者であれば、意図した治療効果を得るために、本ポリマーの物理化学的特性および送達する薬剤の疎水性／親水性を容易に調節できるであろう。生理活性剤は、意図した結果を生じさせるのに有効な濃度もしくは量で投与される。本発明のポリマー組成物は、様々な親水性および疎水性の生理活性剤が患者の部位に送達されるよう調節するために使用することができる。
【００８６】
［開示した組成物の生物医学用途：］
本発明はまた、
（ａ）本発明の組成物をフィルムの形態で含む癒着バリア構成要素；並びに
（ｂ）ｉ）少なくとも１種の合成接着性ポリマー；および／または
ｉｉ）少なくとも１種のポリサッカリド
を含む接着剤構成要素
を含む生体吸収性パッチに関する。
【００８７】
接着性ポリマーは、好ましくは、ポリビニルラクタム、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールコポリマー、ビニルアセテートのホモおよびコポリマー、ポリ（ビニルアルコール）、並びにこれらのブレンド物からなる群から選択される少なくとも１種の合成ポリマーであり、ポリサッカリドは、デンプン、デキストラン、寒天、セルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、キチン、キトサン、アルギン酸、ヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン、ヘパリン、またはこれらの塩、およびこれらのブレンド物からなる群から選択される少なくとも１種である。
【００８８】
生体吸収性パッチは、水素結合物質からなる群から選択される少なくとも１種である、少なくとも１種の相溶化構成要素をさらに含むことができる。水素結合物質は、水、ジオール、アミン、チオール、カルボン酸、ポリ（エチレンオキサイド（ＰＥＯ）および／またはポリ（プロピレンオキシド（ＰＰＯ）を含むオリゴマー、ポリマーおよびコポリマーからなる群から選択される少なくとも１種である。
【００８９】
生体吸収性パッチは、さらに、癒着バリアと接着剤層の間の界面にハイブリッド複合層を含むことができ、前記ハイブリッド複合層は生体吸収性パッチの構成要素（ａ）および構成要素（ｂ）を含む。構成要素（ｂ）はポリビニルピロリドンを含むことが好ましい。
【００９０】
生体吸収性パッチは、少なくとも１種の生理活性剤をさらに含むことができる。
【００９１】
癒着バリアの用途：本発明の組成物からなるフィルムは、手術後の組織の癒着を防止するバリアフィルムとして使用することができる。ポリマー中における、疎水性の分解性ポリヒドロキシカルボン酸セグメントに対する親水性ポリエチレンオキサイド単位の比と、ウレタン／尿素結合の程度を制御することにより、新規の生体吸収性組成物における適切な分解プロファイルおよび強度を得ることができる。式１（ａ）〜２（ｃ）で示される本発明の固体ポリマー組成物は、手術後の癒着を防止するための、生体吸収性癒着バリアフィルムとして使用することができる。
【００９２】
本発明は、さらに、創傷の治療方法であって、治療を必要としている患者に本発明の組成物または本発明の生体吸収性パッチを投与することを含む方法に関する。
【００９３】
前記投与は、縫合糸またはステープルの一部または全部の置き換えであることが好ましい。
【００９４】
［創傷閉鎖用途：］
図１の生体吸収性複合パッチは、外科的処置後の血管外空間での癒着を防止する癒着バリア機能を有する組織接着性パッチとして使用することができる。本発明の生体吸収性パッチは、癒着バリア上に接着剤を一体化させることにより構成される。本発明の式１（ａ）〜２（ｃ）で示される固体ポリマー組成物は、生体吸収性癒着バリア構成要素として使用することができ、接着剤構成要素は少なくとも１種の合成接着性ポリマーおよび／または少なくとも１種のポリサッカリド化合物を含む群から選択することができる。生体吸収性パッチは、乳児分娩処置後の帝王切開部の無縫合閉鎖に特にその使途を見出すことができる。外科的な閉鎖の用途では、開示した図１の生体吸収性接着パッチ構成体は、接着特性を支援するために、通常、乾燥フィルムとして濡れた組織表面に貼付される。接着剤構成要素の使用後、手術後の望ましくない癒着を防止するパッチの癒着バリア特性を支援するために、このパッチを生理食塩水もしくはリンゲル液で洗浄してもよい。
【００９５】
組織エンジニアリングおよび創傷治療用途：本発明で開示した組成物は、当業者に知られた方法を使用して、多孔質生体吸収性骨格に形成することができる。望まれる多孔質骨格の具体例は、開放セルが相互に連結している網状構造である。前記構成体は、真空の適用を通して、急速な創傷治療を支援する媒体としての有用性を見出すことができる。開示した組成物からの多孔質構成体は、支持媒体と共に人工血管デバイスにおいても使用することができる。支持媒体としては、生物学的基質タンパク質、または内皮組織形成および組織再生を促進する他の成分を挙げ得る。人工血管デバイスとしては、血管アクセスグラフト、動静脈シャントなどの血管内シャント、血管代替品、バイパス人工血管、およびその他の当業者に知られたデバイスを挙げ得る。
【００９６】
本発明は、さらに、生体吸収性パッチの構成要素として、かつ／または、創傷治療、創傷閉鎖または組織エンジニアリングに関連する病気または疾患の治療のための、本発明の組成物の使用に関する。
【００９７】
本発明の組成物は、術後の癒着に関連する疾患の治療、無縫合外科閉鎖、埋め込み可能な医療デバイスの製造、生体吸収性パッチの製造、または創傷治療、創傷閉鎖もしくは組織エンジニアリングに関連する病気もしくは疾患の治療に使用することが好ましい。
【００９８】
本発明の以下の実施例で使用した試験手順を下に記載する。
【００９９】
［水分含量：］
出発反応物質ジオールの水分含量を、ＡＳＴＭ  Ｅ２０３：Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｗａｔｅｒ  Ｕｓｉｎｇ  Ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｔｉｔｒａｔｉｏｎに従い、カール−フィッシャー滴定法を使用して測定した。
【０１００】
［ジオールのヒドロキシル基数および分子量：］
ジオールのヒドロキシル基数を、ＡＳＴＭ  Ｄ４２７４：Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ：Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｎｕｍｂｅｒｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｏｌｓを使用して測定した。
【０１０１】
［イソシアネート含有量］
ポリマーおよびプレポリマー中のイソシアネート含有量を、ＡＳＴＭ  Ｄ２５７２：Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｕｒｅｔｈａｎｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｏｒ  Ｐｒｅｐｏｌｙｍｅｒｓを使用して滴定により測定した。
【０１０２】
［ポリマーの分子量：］
ＡＳＴＭ  Ｄ５２９６：Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ａｖｅｒａｇｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ  ｂｙ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｉｚｅ−Ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙに記載のガイドラインを使用して、全てのポリマー試料についてゲルパーミエーションクロマトグラフ法（ＧＰＣ）を実施した。ダルトン（Ｄａ）で表したポリエステル（Ａ−Ｂ−Ａ’ポリマー）のＧＰＣ重量平均分子量（Ｍｗ）およびＧＰＣ数平均分子量（Ｍｎ）、並びに多分散性指数（ＰＩ＝Ｍｗ／Ｍｎ）を、ポリスチレン標準および溶剤としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を使用したゲルパーミエーションクロマトグラフ法（ＧＰＣ）により、３０℃で測定した。ダルトン（Ｄａ）で表したポリエステルウレタンのＧＰＣ重量平均分子量（Ｍｗ）およびＧＰＣ数平均分子量（Ｍｎ）、並びに多分散性指数（ＰＩ＝Ｍｗ／Ｍｎ）を、ポリスチレン標準および溶剤としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を使用したＧＰＣにより、４０℃で測定した。
【０１０３】
［引張強度：］
引張破断荷重値および破断伸び値について、ＡＳＴＭ  Ｄ１７０８：  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｔｅｎｓｉｌｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  ｂｙ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｔｅｎｓｉｌｅ  Ｓｐｅｃｉｍｅｎｓを使用して、Ｉｎｓｔｒｏｎ  ５５６６装置により室温および相対湿度条件下で、生体吸収性ポリマーフィルム試料の一軸引張強度試験を行った。
【０１０４】
［材料の合成］
［実施例１：エチレンオキサイド（ＥＯ）：ラクチド（ＬＬＡ）の比が４．０であるＡ−Ｂ−Ａ’ポリマー］
Ｙｍｅｒ  Ｎ１２０（構造は式４に示されている）（ペンダント型ＭＰＥＧベースのジオール、ＭＷ＝１０９０）を、Ｎ２を注入しながら１０５℃で終夜乾燥させる。カール−フィッシャー手法を使用して測定した水分含量は、＜１００ｐｐｍである。Ｎ２グローブボックス内で、１０．３２ｇの乾燥したＹｍｅｒ  Ｎ１２０を８．４４ｇのＬ−ラクチド（Ｐｕｒａｃ）とともに３つ口ＲＢＦに入れる。反応容器は、Ｎ２の入口／出口、データロガーを備えたサーモカップル温度計、および機械式撹拌機に連結した、テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）撹拌翼を有するガラス製シャフトを備える。反応容器を、段階的に、かつ徐々に室温から６０℃へ、その後１２５℃へと加熱されるオイルバスに浸漬する。６０℃で、約１０ｇの無水ジエチレングリコールジメチルエーテルを反応混合物に加え、無色透明の溶液にする。０．０５１ｇのオクチル酸第一錫を反応混合物に加え、反応温度を１２５〜１３０℃にまで上昇させる。反応混合物をこの温度に３時間保持し、その終了時点で加熱を停止し、反応混合物を７０〜７５℃に冷却する。
【化９】
0005999567.tif 000010
式４：Ｙｍｅｒ  Ｎ１２０（但し、ａ＝２３〜２６）
【０１０５】
［ポリエステルウレタン（ＰＥｓＵ）−エチレンオキサイド（ＥＯ）：ラクチド（ＬＬＡ）比が４．０の、鎖延長されたＡ−Ｂ−Ａ’ポリマー］
約７０ｇの無水１，４−ジオキサンを７０〜７５℃で連続的に撹拌しながら上記反応混合物に加える。得られた透明溶液に、１．４３ｇの１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）を加え、−ＮＣＯ値が理論的に予測される数値（ＡＳＴＭ  Ｄ２５７２−９７  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｕｒｅｔｈａｎｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｏｒ  Ｐｒｅｐｏｌｙｍｅｒｓによる測定で）に達するまで、約６時間、反応を継続させる。反応の終了時には粘稠な塊りが得られ、加熱を停止して反応混合物を室温にまで冷却させる。粘度を下げるため、追加の無水１，４ジオキサンを加え、このポリマーをイソプロピルアルコール中へ投入する。この場合、粘稠なポリマー溶液は分離して抽出槽の底に沈殿した。上澄み液をデカンテーションし、ポリマー溶液を最初は真空下、室温で２４〜３６時間乾燥させ、その後、温度を４０℃まで徐々に上昇させ、真空下で乾燥をさらに７２時間続ける。乾燥操作の終了時点で、オーブンを室温にまで冷却し、Ｎ２で真空を解除する。得られたポリマーは、Ｍｗが５４，２５３ダルトン（Ｍｎ）の、室温では非常にゆっくりと流れる粘稠な液体であり、式５で示される式を有する。
【化１０】
0005999567.tif 000011
式５．ポリエステルウレタン
【０１０６】
［実施例２：エチレンオキサイド（ＥＯ）：ラクチド（ＬＬＡ）の比が２．０のＡ−Ｂ−Ａ’ポリマー］
Ｙｍｅｒ  Ｎ１２０（構造は式４に示されている）（ペンダント型ＭＰＥＧベースのジオール、ＭＷ＝１０９０）を、Ｎ２を注入しながら１０５℃で終夜乾燥させる。カール−フィッシャー手法を使用して測定した水分含量は、＜１００ｐｐｍである。Ｎ２グローブボックス内で、７．４５ｇの乾燥したＹｍｅｒ  Ｎ１２０を１２．１９ｇのＬ−ラクチド（Ｐｕｒａｃ）とともに３つ口ＲＢＦに入れる。反応容器は、Ｎ２の入口／出口、データロガーを備えたサーモカップル温度計、および機械式撹拌機に連結した、テフロン撹拌翼を有するガラス製シャフトを備える。反応容器を、段階的に、かつ徐々に室温から６０℃へ、その後１２５℃へと加熱されるオイルバスに浸漬する。６０℃で、約１０ｇの無水ジエチレングリコールジメチルエーテルを反応混合物に加え、無色透明の溶液にする。０．０７３ｇのオクチル酸第一錫を反応混合物に加え、反応温度を１２５〜１３０℃にまで上昇させる。反応混合物をこの温度に３時間保持し、その終了時点で加熱を停止し、反応混合物を７０〜７５℃に冷却する。
【０１０７】
［ポリエステルウレタン（ＰＥｓＵ）−エチレンオキサイド（ＥＯ）：ラクチド（ＬＬＡ）比が２．０の、鎖延長されたＡ−Ｂ−Ａ’ポリマー］
約７０ｇの無水１，４−ジオキサンを７０〜７５℃で連続的に撹拌しながら上記反応混合物に加える。得られた透明溶液に、１．０４ｇの１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）を加え、−ＮＣＯ値が理論的に予測される数値（ＡＳＴＭ  Ｄ２５７２  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｕｒｅｔｈａｎｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｏｒ  Ｐｒｅｐｏｌｙｍｅｒｓによる測定で）に達するまで、約６時間、反応を継続させる。反応の終了時には粘稠な塊りが得られ、加熱を停止して反応混合物を室温にまで冷却させる。粘度を下げるため、追加の無水１，４ジオキサンを加え、このポリマーをイソプロピルアルコール中へ投入し、白色の沈殿物を得る。沈殿物を濾過し、真空下で２４時間乾燥させ、その後、温度を４０Ｃまで徐々に上昇させ、真空下で乾燥をさらに７２時間続ける。乾燥操作の終了時点で、オーブンを室温にまで冷却し、Ｎ２で真空を解除する。得られたポリマーは、ＭＷが６１，４２９ダルトン（Ｍｎ）の白色のフレーク状の形態を有し、式５で示される次の式を有する。
【０１０８】
［実施例３：エチレンオキサイド（ＥＯ）：ラクチド（ＬＬＡ）の比が０．５のＡ−Ｂ−Ａ’ポリマー］
Ｙｍｅｒ  Ｎ１２０（構造は式４に示されている）（ペンダント型ＭＰＥＧベースのジオール、ＭＷ＝１０９０）を、Ｎ２を注入しながら１０５℃で終夜乾燥させる。カール−フィッシャー手法を使用して測定した水分含量は、＜１００ｐｐｍである。Ｎ２グローブボックス内で、２．６０ｇの乾燥Ｙｍｅｒ  Ｎ１２０を１６．９９ｇのＬ−ラクチド（Ｐｕｒａｃ）とともに３つ口ＲＢＦに入れる。反応容器は、Ｎ２の入口／出口、データロガーを備えたサーモカップル温度計、および機械式撹拌機に連結した、テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）撹拌翼を有するガラス製シャフトを備える。反応容器を、段階的に、かつ徐々に室温から６０℃へ、その後１２５℃へと加熱されるオイルバスに浸漬する。６０℃で、約１０ｇの無水ジエチレングリコールジメチルエーテルを反応混合物に加え、無色透明の溶液にする。０．１０２ｇのオクチル酸第一錫を反応混合物に加え、反応温度を１２５〜１３０℃にまで上昇させる。反応混合物をこの温度に３時間保持し、その終了時点で加熱を停止し、反応混合物を７０〜７５℃に冷却する。
【０１０９】
［ポリエステルウレタン（ＰＥｓＵ）−エチレンオキサイド（ＥＯ）：ラクチド（ＬＬＡ）比が０．５の、鎖延長されたＡ−Ｂ−Ａ’ポリマー］
約７０ｇの無水１，４−ジオキサンを７０〜７５℃で連続的に撹拌しながら上記反応混合物に加える。得られた透明溶液に０．４１ｇの１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）を加え、−ＮＣＯ値が理論的に予測される数値（ＡＳＴＭ  Ｄ２５７２  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｕｒｅｔｈａｎｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｏｒ  Ｐｒｅｐｏｌｙｍｅｒｓによる測定で）に達するまで、約６時間、反応を継続させる。反応の終了時には粘稠な塊りが得られ、加熱を停止して反応混合物を室温にまで冷却させる。粘度を下げるため、追加の無水１，４ジオキサンを加え、このポリマーをイソプロピルアルコール中へ投入し、白色の沈殿物を得る。沈殿物を濾過し、真空下で２４時間乾燥させ、その後、温度を４０Ｃまで徐々に上昇させ、真空下で乾燥をさらに７２時間続ける。乾燥操作の終了時点で、オーブンを室温にまで冷却し、Ｎ２で真空を解除する。得られたポリマーは、ＭＷが２０３，４４５ダルトン（Ｍｎ）の白色のフレーク状の形態を有し、式５で示される次の式を有す。
【０１１０】
［実施例４：フィルムの形成および試験データ］
実施例１、２または３で合成された１０ｇのポリマーを、ジクロロメタン中に溶解させて、４０ｇの粘稠溶液（２５重量％の固体）を得る。Ｇａｒｄｎｅｒブレードコーターを使用して、この溶液をシリコーンコーティングしたＭｙｌａｒ上にキャスティングしてフィルムに成形し、Ｎ２の不活性雰囲気中で乾燥させて１０ミルのフィルムを得る。乾燥したフィルムからドッグボーンを切り出し、ＡＳＴＭ  Ｄ１７０８による引張破断荷重値および破断伸び値を測定する引張試験に使用する。ポリマーの数平均分子量を、ＡＳＴＭ  Ｄ５２９６に従って、ＧＰＣを使用して測定する。
【０１１１】
Ａ−Ｂ−Ａ’ポリマーおよびポリエステルウレタン（ＰＥｓＵ）ポリマーの物理特性を表１にまとめる。
【０１１２】
【表１】
0005999567.tif 000012
【０１１３】
上記表１の実施例４．１および４．２などの本発明の固体ポリマーは、生体吸収性パッチを構成するバリアフィルム構成要素としての使用に対する適切な候補である。
【０１１４】
［実施例５：生体吸収性接着パッチデバイスの作製手順：］
本発明の生体吸収性パッチは、次のスキーム１に示す方法により製造することができる。
【化１１】
0005999567.tif 000013
【０１１５】
［スキーム１．複合生体吸収性パッチの作製方法］
スキーム１に記載の方法に従って、溶媒（ＤＣＭなど）と組み合わせた本発明の生体吸収性ポリマー（２０％溶液など）を基材にコーティングする。得られた、コーティングされた基材を乾燥させ、乾燥品に所望の接着剤溶液（ＰＶＰの２０％溶液など）をコーティングし、乾燥させる。その後、乾燥品からベース基材を分離／剥離して最終製品のパッチを得る。
【０１１６】
癒着バリアポリマー（構成要素１）を、まず、ジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解させて２０％溶液とし、これをＧａｒｄｎｅｒブレードコーターを使用してベースのフィルム基材上にキャスティングして薄いフィルム（５〜１０ミルの厚さ）に成形し、不活性雰囲気下で完全に乾燥させた。パッチの作製用として選択したベース基材は、商業的に入手可能なシリコーンをコーティングしたポリエステル（Ｍｙｌａｒ）フィルムであった。接着剤（構成要素２）もまた、２０重量％ＤＣＭ溶液とし、上記乾燥バリアフィルムにコーティングした後、室温で乾燥させた。得られた生体吸収性接着パッチは、閉鎖の用途で使用するためにベース基材から容易に剥すことができた。この生体吸収性接着パッチ構成体は頑強であり、保管時に剥離することはなかった。癒着バリアおよび接着剤の両構成要素のＤＣＭにおける溶解度により、生体吸収性パッチの２つの機能成分を結合させて、一体化したパッチを複合層の形で形成する生体吸収性パッチの構造は、３層構造体として描出することができ（スキーム１を参照）、癒着バリアおよび接着剤はハイブリッド複合境界層を介して一体化されている。さらに、複合境界層の形成は、バリア層に存在するポリエチレンオキサイドの接着性ポリビニルピロリドン層への相溶化作用により促進される。
【０１１７】
以上のように、本発明を、一般的に、そして特定の実施形態を参照しながら説明してきたが、当業者であれば本発明が多くの方法で変更し得ることは容易にわかるであろう。
【図１】
0005999567.tif 000019