(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の構造を有する化合物を含んでなる、マラリアの予防および／または治療で使用するための医薬組成物：
【化１】
0006035334.tif 000043
〔式中、
Ａｒは、５−シアノ−２−チオフェニル、２−フラニル、３−フラニル、イミダゾリル、４−イソオキサゾリル、４−ピラゾリル、Ｎ−メチル−４−ピラゾリル、５−チアゾリル、５−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、５−ピリミジニルおよび４−ピリダジニルから選択される単環ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、およびシクロブチルから選択され、これらは価数が許せば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシル、およびエトキシルから選択される０〜３個の基で置換されており；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；
Ｒ４は、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルコキシルから選択され；
Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルコキシルから選択される〕、
または、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形、およびその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態。
【請求項２】
Ｒ４が水素である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が下式の構造を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物：
【化２】
0006035334.tif 000044
〔式中、
Ａｒ１は、５−シアノ−２−チオフェニル、３−ピリジニル、４−イソオキサゾリル、Ｎ−メチル−４−ピラゾリル、４−ピラゾリル、４−イソチアゾリル、５−チアゾリル、５−ピリミジニルおよび４−ピリダジニルから選択される単環ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロブチルから選択され、これらは価数が許せば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシル、およびエトキシルから選択される０〜３個の基で置換されており；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；
αおよびβの標識で示されている炭素原子の環置換基は、トランス配置を有し、
Ａｒ２は、下式の構造を有し、
【化３】
0006035334.tif 000045
式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルコキシルから選択され；Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルコキシルから選択される〕、
または、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形、およびその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態。
【請求項４】
Ａｒ１が、下記から選択される、請求項３に記載の医薬組成物： 
【化４】
0006035334.tif 000046
。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルから選択され、フルオロおよびメトキシルから選択される０〜３個の基で場合により置換される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ１がＣＦ３および（ＣＨ３）２ＣＨから選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、ＯＣＨ３およびＦから選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５が、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＯＣＦ３から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が以下の群から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物：
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピルメチル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−７−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−７−メトキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−ブチル−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（５−シアノチオフェン−２−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−６−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；ｘ
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−７−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−３−（イソチアゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；および
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル−６，７−ジフルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド。
【請求項１１】
下式の構造を有する化合物：
【化５】
0006035334.tif 000047
〔式中、
Ａｒ１は、３−ピリジニル、４−イソオキサゾリル、Ｎ−メチル−４−ピラゾリル、４−ピラゾリル、４−イソチアゾリル、５−チアゾリル、５−ピリミジニルおよび４−ピリダジニルから選択され；
Ｒ１は、ＣＦ３および（ＣＨ３）２ＣＨから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＣＨ３およびＦから選択され；
Ａｒ２は、下式の構造を有し、
【化６】
0006035334.tif 000048
式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５は、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＯＣＦ３から選択される〕、
または、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形、およびその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態。
【請求項１２】
以下の群からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物：
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピルメチル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−７−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−７−メトキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−ブチル−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−６−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−７−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−３−（イソチアゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；および
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジフルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド。
【請求項１３】
以下の群からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む、医薬組成物：
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピルメチル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−７−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−７−メトキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−ブチル−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−６−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−７−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−３−（イソチアゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；および
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジフルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド。
【請求項１４】
Ａｒ、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６が、請求項１または１３のいずれかに定義されるとおりである式（Ｉ）に記載の少なくとも１つの化合物を含み、さらに、少なくとも１つのさらなる抗マラリア薬を含む、医薬製剤。
【請求項１５】
Ａｒ１が、３−ピリジニル、４−（１−メチルピラゾリル）および４−ピラゾリルから選択され；Ｒ１が、ＣＦ３、プロピル、シクロプロピルおよび（ＣＨ３）２ＣＨから選択され；Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、ＯＣＨ３およびＦから選択され；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５が、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＯＣＦ３から選択される式（ＩＩ）の化合物の調製方法であって、
【化７】
0006035334.tif 000049
式２ａのカルボン酸［ここで、Ａｒ１が、３−ピリジニル、４−（１−メチルピラゾリル）および４−ピラゾリルから選択され；Ｒ１が、ＣＦ３、プロピル、シクロプロピルおよび（ＣＨ３）２ＣＨから選択され；Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、ＯＣＨ３およびＦから選択される］と、
式３ａのアリールアミン［ここで、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５が、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＯＣＦ３から選択される］
とを反応させる工程を含む、調製方法。
【請求項１６】
以下の群から選択される、式２ａの中間体：
【化８】
0006035334.tif 000050
１−オキソ−２−イソブチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−（シクロプロピルメチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−（１−ブチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−イソブチル−３−（イソチアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−イソブチル−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−イソブチル−３−（５−シアノチオフェン−２−イル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−シクロプロピルメチル−３−（５−シアノチオフェン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−（１−ブチル）−３−（５−シアノチオフェン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；および
２−イソブチル−７−メトキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規抗マラリア薬に関する。具体的には、本発明は、マラリアを予防または治療するための医薬製剤の調製に有用な薬剤、ならびにこの薬剤の使用方法および製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マラリアは、原生動物であるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍによって引き起こされる恐ろしい感染性疾患である。マラリアは、世界中で毎年約２００〜５００万人が罹患しており、感染者のほぼ１％が死に至る（Madridら、Synthesis of ring-substituted 4-aminoquinolines and evaluation of their antimalarial activities、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2005、15、1015-8）。４種のＰｌａｓｍｏｄｉｕｍがヒトに感染し、これらのうち、最も致死力が高いのはＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍである。ほとんどの死は、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの感染の合併症に起因して起こり、成熟期の寄生生物に感染した赤血球は、後毛細管細静脈の血管内皮に付着する。血管閉塞および／または不適切な宿主免疫反応によって、昏睡状態を引き起こすことがある。昏睡状態になったら、被検体の生存可能性は、医師が適切に観察している場合であっても、通常はわずか１０〜５０％である。
【０００３】
マラリアの薬物耐性は、大部分は、現在の流行が原因であり、そのため、新しい効果的な抗マラリア薬の発見が必要である。マラリア治療には、キノリンによる療法が一般的に用いられる。しかし、この治療を広範囲に用いたため、多くのマラリア寄生生物が、現在は、従来のキノリンによる療法には耐性がある。例えば、一般的に用いられるマラリア薬であるクロロキン（ＣＱ）に対する薬物耐性が広がっているため、この薬は、世界の一部の地域では事実上役に立たない。優れた抗マラリア特性を示す多くの低分子が日頃から開発されているが、これらの化合物のほとんどは、一部では薬物動態および毒性のプロフィールが悪いため、臨床段階に到達することができない。したがって、新しい抗マラリア戦略、特に、薬物耐性マラリアに有効な新しい療法開発することが急務である。本出願は、この需要に取り組むものである。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の目的にしたがうと、本明細書で具現化され、広く記載されているように、本発明は、一態様では、マラリア療法として有用な化合物、この化合物を製造する方法、この化合物を含む医薬組成物、およびマラリアを治療および／または予防する方法に関する。
【０００５】
本明細書に記載するような式（Ｉ）または式（ＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形、およびその互変異性体、幾何異性体、または光学的に活性な形態が開示される。
【０００６】
さらに、治療に有効な量の１種類以上の開示されている化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形、およびその互変異性体、幾何異性体、または光学的に活性な形態と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物も開示される。
【０００７】
さらに、開示されている化合物および対応する合成中間体を調製する方法も開示される。
【０００８】
さらに、開示された化合物を使用する方法、マラリアを治療するための方法、マラリアを予防するための方法、寄生虫感染を不活性化するための方法も開示される。
【０００９】
さらに、少なくとも１つの開示されている化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形、およびその互変異性体、幾何異性体、または光学的に活性な形態、または少なくとも１つの開示されている生成物と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを合わせることを含む、医薬を製造するための方法も開示される。
【００１０】
さらに、開示されている化合物または開示されている方法の生成物と、マラリアを予防することが知られている少なくとも１つの薬剤、マラリアを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、またはマラリアを治療するための指示のうち、１つ以上とを含むキットも開示される。
【００１１】
さらに、マラリアを予防または治療するための医薬調製物を製造するための少なくとも１つの開示されている化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形、およびその互変異性体、幾何異性体、または光学的に活性な形態の使用も開示される。
【００１２】
本発明の態様を特定の法令（例えば、システムに関する法令）による分類で記載し、特許請求することができるが、これは、単なる簡便化のためであり、当業者は、本発明のそれぞれの態様を任意の法令による分類で記載し、特許請求することができると理解するだろう。他の意味であると明らかに述べられていない限り、本明細書に記載する任意の方法または態様が、その工程が特定の順序で行われることを必要とすると解釈することをいかなる様式にも意図したものではない。したがって、方法の請求項は、特許請求の範囲または明細書の記載において、その工程が特定の順序であると限定されることを具体的に述べているわけではなく、任意の観点で、ある順序が推測されることをいかなる様式にも意図したものではない。このことは、工程または操作フローの配置について論理的な事項、文法的な構造または句読点によって導き出される明らかな意味、または本明細書で記載される態様の数または種類を含め、解釈のための可能な任意の表現されていない基準を保持している。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、方法６および方法８で記載したようにアッセイした、リファレンス化合物（１２４７）および本発明の２種類の化合物（化合物２および化合物６）のイン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）での効能およびイン・ビトロおよびイン・ビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）での薬物動態特性を示す。
【図２Ａ】図２は、方法６および方法８で記載したように、マウスにおけるＰ．ｂｅｒｇｈｅｉおよびＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに対する本発明の化合物のイン・ビボでの効力を示す。１Ａ：所定の投薬量で化合物を毎日１回４日間経口治療または所定の投薬量で１回経口治療（ＳＤ）した後のＰ．ｂｅｒｇｈｅｉに感染したマウスにおける寄生虫血症の低下率％。ｍｐｋ：体重１ｋｇあたりの化合物のミリグラム数。１Ｂ：それぞれ、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍおよびＰ．ｂｅｒｇｈｅｉで感染したマウスに４回連続して１日に１回経口投与して得られる、本発明の化合物の投薬量の変更に応答した寄生虫血症の低下率（寄生虫血症の対数）。
【図２Ｂ】図２は、方法６および方法８で記載したように、マウスにおけるＰ．ｂｅｒｇｈｅｉおよびＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに対する本発明の化合物のイン・ビボでの効力を示す。１Ａ：所定の投薬量で化合物を毎日１回４日間経口治療または所定の投薬量で１回経口治療（ＳＤ）した後のＰ．ｂｅｒｇｈｅｉに感染したマウスにおける寄生虫血症の低下率％。ｍｐｋ：体重１ｋｇあたりの化合物のミリグラム数。１Ｂ：それぞれ、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍおよびＰ．ｂｅｒｇｈｅｉで感染したマウスに４回連続して１日に１回経口投与して得られる、本発明の化合物の投薬量の変更に応答した寄生虫血症の低下率（寄生虫血症の対数）。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、本発明の以下の詳細な記載およびこの記載に含まれる実施例を参照することにより、簡単に理解することができる。
【００１５】
本発明の化合物、組成物、物品、システム、デバイス、および／または方法を開示し、記載する前に、他の意味であると明記されていない場合、特定の合成方法に限定されず、または、もちろんさまざまであってもよいが、他の意味であると明記されていない場合、特定の試薬に限定されないことを理解すべきである。本明細書で使用する専門用語は、特定の態様を記載するだけの目的であり、限定することを意図していないことも理解すべきである。本明細書に記載するのと類似の方法および材料または等価な方法および材料を、本発明の実施または試験に使用することができるが、例となる方法および材料をここに記載する。
【００１６】
本明細書に述べるあらゆる刊行物は、引用されている刊行物と組み合わせて、方法および／または材料を開示し、記載するために参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書で考察する刊行物は、本出願の出願日より前の開示を単に与えるものである。本発明が、従来の発明という観点でこのような刊行物より前の日付であるという資格がないという解釈をすべきではない。さらに、本明細書で提示される刊行物の日付は、実際の公開日とは異なっている場合があり、別個に確認する必要があるだろう。
【００１７】
Ａ．  定義
本明細書で使用する場合、有機化合物を含む化合物の命名法は、一般的な名称、命名のためのＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢまたはＣＡＳの推奨を用いて与えることができる。１つ以上の立体化学的特徴が存在する場合、立体化学的優先順位、Ｅ／Ｚの特定などを示すために、立体化学のためのＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則を使用することができる。当業者は、ある名称が与えられたら、命名規則を用いて化合物の構造を系統的に分類することによって、または、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Cambridgesoft Corporation、U.S.A.）のような市販のソフトウェアによって、化合物の構造を簡単に確認することができる。
【００１８】
本明細書および添付する特許請求の範囲で使用する場合、単数形である「１つの（a）」、「１つの（an）」および「その（the）」は、他の意味であると明確に示されていない限り、複数の参照物を含む。したがって、例えば、「官能基（a functional group）」、「アルキル（an alkyl）」または「残基（a residue）」との言及は、このような官能基、アルキルまたは残基などの２つ以上の混合物を含む。
【００１９】
範囲は、「約」ある特定の値から、および／または「約」別の特定の値までとして本明細書で表すことができる。このような範囲が表される場合、さらなる態様は、ある特定の値から、および／または他の特定の値までを含む。同様に、値が、前に「約」を用いて概算値で表される場合、特定の値がさらなる態様を形成すると理解されるだろう。その範囲のそれぞれの終点は、他の終点と関連して、両方とも有意であり、他の終点とは独立していることがさらに理解されるだろう。本明細書に開示されている多くの値が存在し、それぞれの値も、その値自体に加え、特定の値を「約」として開示していることも理解される。例えば、「１０」という値が開示されている場合、「約１０」も開示されている。２つの特定の単位間のそれぞれの単位も開示されていることも理解される。例えば、１０〜１５が開示されている場合、１１、１２、１３、１４も開示されている。
【００２０】
本明細書およびその結論となる特許請求の範囲において、ある組成物の特定の要素または構成要素の重量部の言及は、その要素または構成要素と、重量部で表現される組成物または物品中の任意の他の要素または構成要素との重量関係を示す。したがって、２重量部の構成要素Ｘと、５重量部の構成要素Ｙとを含む化合物において、ＸおよびＹは、２：５の重量比で存在し、その化合物中にさらなる構成要素が含まれるか否かにかかわらず、このような比率で存在する。
【００２１】
具体的には、矛盾することが述べられていない限り、ある構成要素の重量％（ｗｔ．％）は、その構成要素が含まれる製剤または組成物の合計重量を基準とする。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「任意要素の」または「場合により」という用語は、その後に記載される事象または状況が起こる場合もあり、起こらない場合もあり、その記載が、その事象または状況が起こる場合、または起こらない場合を含むことを意味する。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「被検体」という用語は、脊椎動物、例えば、哺乳動物、魚、鳥、爬虫類または両生類であってもよい。したがって、本明細書に開示されている方法の被検体は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類であってもよい。この用語は、特定の年齢または性別を示さない。したがって、成体および新生の被検体および胎児は、雄または雌のどちらかにかかわらず、包含されることが意図される。一態様では、被検体は、哺乳動物、例えば、霊長類（例えばヒト）である。患者は、ある疾患または障害に罹患した被検体を指す。「患者」という用語は、ヒトおよび脊椎動物の被検体を含む。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、ある疾患、病的な状態または障害を治癒し、改善し、安定化し、または予防するという目的で患者を医学的に管理することを指す。この用語は、積極的な治療（すなわち、具体的には、ある疾患、病的な状態または障害の改善に関する治療）、さらに、対症療法（すなわち、関連する疾患、病的な状態または障害の原因を取り除くことに関する治療）を含む。それに加え、この用語は、緩和療法（すなわち、その疾患、病的な状態または障害を治癒するのではなく、症状を緩和するように設計された治療）；予防的な治療（すなわち、関連する疾患、病的な状態または障害の発生を最低限にするか、または部分的または完全に抑制することに関する治療）；支持療法（すなわち、関連する疾患、病的な状態または障害の改善に関する別の具体的な療法を補助するために用いられる治療）も含む。種々の態様で、この用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）を含む被検体の任意の治療を包含し、（ｉ）その疾患であると前診断することができるが、まだ罹患しているとは診断されない被検体において、その疾患が発生するのを防ぐこと；（ｉｉ）その疾患を抑制すること、すなわち、その進行を止めること；または（ｉｉｉ）その疾患を緩和すること、すなわち、その疾患を回復させることを包含する。一態様では、被検体は、哺乳動物、例えば、霊長類、さらなる態様では、被検体は、ヒトである。「被検体」という用語は、飼育動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ミバエなど）も含む。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「予防する」または「予防すること」は、特に、事前の作業によって、何かが起こらないように妨害すること、避けること、除去すること、未然に防ぐこと、止めること、または邪魔することを指す。具体的に特に指示がない限り、低減、抑制または予防のいずれかを本明細書で使用する場合、その他の２つの言葉も明示的に開示されていることが理解される。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「診断された」という用語は、例えば、医師のような熟練者によって身体検査が行われ、本明細書に開示されている化合物、組成物または方法によって診断または治療することができる状態を有することがわかったことを意味する。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「ある障害を治療する必要があると特定された」などの句は、その障害を治療する必要に基づいて被検体を選択することを指す。例えば、熟練者によって、ある障害を治療する必要性があると初期に診断され、その後に、その障害の治療を受ける被検体を特定することができる。特定は、一態様では、診断される個々のヒトとは異なるヒトによって行うことができることを想定している。さらなる態様では、投与が、その後に投与を行う個々のヒトによって行うことができることも想定している。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「投与すること」および「投与」という用語は、被検体に医薬調製物を与える任意の方法を指す。このような方法は、当業者に知られており、限定されないが、経口投与、経皮投与、吸入による投与、鼻投与、局所投与、膣内投与、眼投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、口腔投与、および非経口投与（注射可能な投与、例えば、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与を含む）が挙げられる。投与は、連続的または断続的であってもよい。種々の態様で、調製物を治療的に投与してもよく、すなわち、存在する疾患または状態を治療するために投与してもよい。さらなる種々の態様では、調製物を予防的に投与してもよく、すなわち、ある疾患または状態を予防するために投与してもよい。
【００２９】
「接触させること」という用語は、本明細書で使用する場合、開示されている化合物と、細胞、標的受容体または他の生体物質を、その化合物がその標的（例えば、被検体、細胞など）の活性を直接的に（すなわち、標的自体と相互作用することによって）または間接的に（すなわち、その標的の活性が依存する別の分子、共因子、因子またはタンパク質）と相互作用することによって影響を与えることができる様式で、一緒にすることを指す。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「有効量」および「有効な量」という用語は、望ましい結果を達成するか、または望ましくない状態に影響を及ぼすのに十分な量を指す。例えば、「治療に有効な量」という用語は、望ましい治療結果を達成するか、または望ましくない症状に影響を及ぼすのに十分であるが、一般的に、有害な副作用を引き起こすには不十分な量を指す。任意の特定の患者についての具体的な治療に有効な投薬レベル、治療する障害またはその障害の重篤度、使用する具体的な組成物、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事、投与時間、投与経路、使用する具体的な化合物の排泄速度、治療期間、使用する具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用する薬物などの医学分野でよく知られた因子を含む種々の因子によって変わるだろう。例えば、化合物の投薬量を望ましい治療効果を達成するのに必要な量よりも低いレベルで開始し、望ましい効果が得られるまで投薬量を徐々に上げていくことは、当該技術分野の技術の範囲に十分に入る。所望な場合、有効な１日投薬量を投与のために複数回の投与に分けてもよい。結果として、１回の投薬量の組成物は、１日の投薬量を構成するような量またはその約数を含んでいてもよい。禁避事象があった場合には、個々の医師によって任意の投薬量を調整してもよい。投薬量はさまざまであってもよく、１日に１回以上の投与を１日または数日間投与してもよい。所与の分類の医薬製品の適切な投薬量について、文献中に手引きを見つけることができる。さらなる種々の態様では、調製物を「予防的に有効な量」（すなわち、ある疾患または状態を予防するのに有効な量）で投与してもよい。「有効量」という用語は、「予防に有効な量」および「治療に有効な量」を含む。
【００３１】
「予防に有効な量」という用語は、感染前に投与するとき（すなわち、マラリア寄生生物にさらされる前、さらされている間、および／またはさらされたわずかに後に）、マラリア寄生生物による疾患の可能性を抑制し、減らすのに有効であるか、またはマラリア感染を予防するか、またはマラリア寄生生物による疾患の遅れた発症を予防する本発明の化合物の濃度を指す。
【００３２】
「予防」という用語は、対症的な予防（すなわち、寄生生物の前赤内期の進行を予防することを含む抗マラリア活性を含む）、抑制的な予防（すなわち、赤血球期の感染の進行を抑制することを含む抗マラリア活性）、および末期の予防（すなわち、肝臓内期の感染の進行を抑制することを含む抗マラリア活性）を含む。この用語は、マラリア寄生生物にさらされる前、さらされている間、および／またはさらされた後に抗マラリア化合物が投与される一次的な予防（すなわち、初期感染を予防すること）と、マラリア寄生生物にさらされている最後の方および／またはわずかに後であるが、臨床的な症状の前に抗マラリア化合物を投与する末期の予防（すなわち、マラリアの臨床的な症状が悪化するのを予防するか、または遅れた発症を予防するため）を含む。典型的には、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染に対し、抑制的な予防を用い、一方、Ｐ．ｖｉｖａｘに対し、またはＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍとＰ．ｖｉｖａｘの組合せに対し、末期の予防を使用する。
【００３３】
同様に、「治療に有効な量」という用語は、マラリア感染を治療するのに有効な化合物の濃度を指し、例えば、感染が起こった後に投与すると、顕微鏡検査によって、血中の寄生生物の数が減少する。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「ＥＣ５０」は、生体方法または方法の構成要素（タンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボヌクレオタンパク質などを含む）をイン・ビトロで５０％妨害するのに必要な基質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことを意図している。一態様では、ＥＣ５０（ＥＤ５０は、一般的にイン・ビボで使用され、５０％の効果を生じるように与えられる投薬量をｍｇ／Ｋｇで記載する。ＥＤ９０は、９０％の効果を指す）は、本明細書の他の部分でさらに定義されているように、イン・ビボで５０％妨害するのに必要な基質の濃度を指していてもよい。さらなる態様では、ＥＣ５０は、ベースラインと最大応答の半分の応答を引き起こすアゴニストの濃度を指す。なおさらなる態様では、この応答はイン・ビトロである。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「ＩＣ５０」は、生体方法または方法の構成要素（タンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボヌクレオタンパク質などを含む）を５０％阻害するのに必要な基質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことを意図している。一態様では、ＩＣ５０は、本明細書の他の部分でさらに定義されているように、イン・ビボで５０％阻害するのに必要な基質の濃度を指していてもよい。さらなる態様では、ＩＣ５０は、ある基質の最大阻害濃度（ＩＣ）の半分（５０％）を指す。なおさらなる態様では、阻害は、イン・ビトロで測定される。
【００３６】
「医薬的に許容される」という用語は、生体的またはその他の意味で望ましくない材料ではない材料、すなわち、有害な様式で許容されないレベルの望ましくない生体への影響または相互作用を起こさない材料を記載する。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「誘導体」という用語は、親化合物（例えば、本明細書に開示されている化合物）の構造から誘導される構造を有し、この構造は、本明細書に開示されているのと十分に類似しており、類似性に基づいて、特許請求される化合物と同じまたは類似の活性および有用性を示すこと、または、特許請求される化合物と同じまたは類似の活性および有用性を前駆体として誘発することが当業者によって予想される化合物を指す。例示的な誘導体としては、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、およびＮ−オキシドが挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される担体」という用語は、滅菌の水性溶液または非水性溶液、分散物、懸濁物またはエマルション、および使用直前に滅菌注射溶液または分散物に再構築するための滅菌粉末を指す。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよび適切なこれらの混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。例えば、コーティング材料（例えば、レシチン）を使用することによって、分散物の場合に必要な粒径を維持することによって、界面活性剤を使用することによって、適した流動性を維持することができる。これらの組成物は、補助剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤をさらに含んでいてもよい。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含むことによって確保することができる。等張性薬剤、例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましいだろう。注射可能な医薬形態の長期間にわたる吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンを含むことによってもたらすことができる。注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを作成することによって作られる。ポリマーに対する薬物の比率、使用する特定のポリマーの性質に依存して、薬物の放出速度を制御することができる。注射可能なデポー製剤は、生体組織に適合性のリポソームまたはマイクロエマルションで薬物を包むことによっても調製される。例えば、細菌を保持するフィルタによって濾過することによって、または使用直前に滅菌水または他の注射可能な滅菌媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態に、滅菌する薬剤を組み込むことによって、注射可能な製剤を滅菌することができる。適切な不活性担体は、糖類（例えばラクトース）を含んでいてもよい。望ましくは、活性成分の粒子の少なくとも９５重量％は、効果的な粒径が０．０１〜１０マイクロメートルの範囲である。
【００３９】
化学種の残基は、本明細書およびその結論となる特許請求の範囲で使用する場合、特定の反応スキームまたはその後の製剤または化学製品の中の得られた化学種の生成物の部分が実質的に化学種から得られるか否かにかかわらず、その部分を指す。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、ポリエステルを調製するためにエチレングリコールを使用するか否かにかかわらず、ポリエステル中の１つ以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−単位を指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、その残基が、セバシン酸またはそのエステルを反応させてポリエステルを得ることによって得られるか否かにかかわらず、ポリエステル中の１つ以上の−ＣＯ（ＣＨ２）８ＣＯ−部分を指す。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての可能な置換基を含むことを想定している。広い観点で、可能な置換基は、有機化合物の非環状および環状、分岐しているか、分岐していない炭素環およびヘテロ環、芳香族および非芳香族置換基を含む。具体的な置換基としては、例えば、以下に記載する置換基が挙げられる。可能な置換基は、１つ以上であってもよく、適切な有機化合物と同じであってもよく、または異なっていてもよい。本開示のために、ヘテロ原子（例えば、窒素）は、本明細書に記載する有機化合物の水素置換基および／またはヘテロ原子の価数を満足する任意の可能な置換基を含んでいてもよい。本開示は、任意の様式で有機化合物の可能な置換基に限定することを意図したものではない。また、「置換」または「〜と置換された」という用語は、このような置換が、置換された原子および置換基の可能な価数にしたがい、置換によって安定な化合物（例えば、転移、環化、脱離などによって変換が自然に起こらない化合物）が得られるという暗示を含む。特定の態様では、矛盾することが明示的に示されていない限り、個々の置換基をさらに場合により置換してもよい（すなわち、さらに置換されるか、または置換されない）ことも想定している。
【００４１】
種々の用語の定義において、「Ａ１」、「Ａ２」、「Ａ３」および「Ａ４」は、種々の具体的な置換基を表す一般的な記号として本明細書で用いられる。これらの記号は、任意の置換基であってもよいが、本明細書に開示されているものに限定されず、ある場合に特定の置換基であると定義されるとき、別の場合では、ある他の置換基として定義されてもよい。
【００４２】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、１〜２４個の炭素原子を含む、分岐しているか、または分岐していない飽和炭化水素基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどである。アルキル基は、環状または非環状であってもよい。アルキル基は、分岐していてもよく、または分岐していなくてもよい。アルキル基は、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。例えば、アルキル基は、限定されないが、本明細書に記載されるようなアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホオキソ、またはチオールを含む１つ以上の基で置換されていてもよい。「低級アルキル」基は、１〜６個の（例えば、１〜４個の）炭素原子を含むアルキル基である。
【００４３】
本明細書全体で、「アルキル」は、一般的に、非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指すために用いられるが、置換アルキル基は、具体的には、アルキル基の上の具体的な置換基を特定することによっても本明細書で言及される。例えば、「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」という用語は、具体的には、１個以上のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されたアルキル基を指す。「アルコキシアルキル」という用語は、具体的には、以下に記載するように、１個以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。「アルキルアミノ」という用語は、具体的には、以下に記載したように、１個以上のアミノ基で置換されたアルキル基などを指す。ある場合に「アルキル」を使用し、例えば、「アルキルアルコール」という具体的な用語を別に使用する場合、「アルキル」という用語は、特定の用語、例えば、「アルキルアルコール」などを指さないことを暗示するという意味はない。
【００４４】
このような実施は、本明細書に記載する他の基にも用いられる。すなわち、例えば、「シクロアルキル」という用語は、非置換シクロアルキル部分および置換シクロアルキル部分の両方を指すが、置換された部分は、これに加えて、具体的には、本明細書に特定されてもよく、例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」を指していてもよい。同様に、置換アルコキシは、具体的には、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」を指していてもよく、具体的な置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」などであってもよい。ここでも再び、一般的な用語（例えば「シクロアルキル」）と具体的な用語（例えば、「アルキルシクロアルキル」）を用いる実施は、一般的な用語が具体的な用語を包含しないことを暗示するという意味はない。
【００４５】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも３個の炭素原子で構成される非芳香族炭素環である。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上に定義されるようなシクロアルキル基の一種であり、「シクロアルキル」という用語の意味の範囲内に含まれ、環の少なくとも１個の炭素原子が、ヘテロ原子、例えば、限定されないが、窒素、酸素、硫黄またはリンと置き換わっている。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、限定されないが、本明細書に記載されるようなアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホオキソ、またはチオールを含む１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００４６】
「ポリアルキレン基」という用語は、本明細書で使用する場合、互いに接続した２個以上のＣＨ２基を含む基である。ポリアルキレン基は、式−（ＣＨ２）ａ−によって表されてもよく、ここで、「ａ」は、２〜５００の整数である。
【００４７】
「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、本明細書で使用する場合、エーテル結合によって結合したアルキル基またはシクロアルキル基を指し、すなわち、「アルコキシ」基は、−ＯＡ１として定義されてもよく、ここで、Ａ１は、上に定義されるようなアルキルまたはシクロアルキルである。「アルコキシ」は、ちょうど上に記載したようなアルコキシ基のポリマーも含み、すなわち、アルコキシは、ポリエーテル、例えば、−ＯＡ１−ＯＡ２または−ＯＡ１−（ＯＡ２）ａ−ＯＡ３であってもよく、ここで、「ａ」は、１〜２００の整数であり、Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、アルキル基および／またはシクロアルキル基である。
【００４８】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む構造式を有する、２〜２４個の炭素原子を含む炭化水素基である。非対称構造（例えば、（Ａ１Ａ２）Ｃ＝Ｃ（Ａ３Ａ４））は、Ｅ異性体およびＺ異性体の両方を含むことを意図している。非対称アルケンが存在する本明細書中の構造式において、このことが推定されてもよく、または、Ｃ＝Ｃという結合記号によって明示的に示されてもよい。アルケニル基は、限定されないが、本明細書に記載されるようなアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホオキソ、またはチオールを含む１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００４９】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも３個の炭素原子で構成され、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合（すなわちＣ＝Ｃ）を含む非芳香族炭素環である。シクロアルケニル基の例としては、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニルなどが挙げられる。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、上に定義されるようなシクロアルケニル基の一種であり、「シクロアルケニル」という用語の意味に含まれ、環の少なくとも１個の炭素原子が、ヘテロ原子、例えば、限定されないが、窒素、酸素、硫黄またはリンと置き換わっている。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、限定されないが、本明細書に記載されるようなアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホオキソ、またはチオールを含む１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００５０】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む構造式を有する、２〜２４個の炭素原子を含む炭化水素基である。アルキニル基は、置換されていなくてもよく、または、限定されないが、本明細書に記載されるようなアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホオキソ、またはチオールを含む１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００５１】
「シクロアルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも７個の炭素原子で構成され、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む非芳香族炭素環である。シクロアルキニル基の例としては、限定されないが、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニルなどが挙げられる。「ヘテロシクロアルキニル」という用語は、上に定義されるようなシクロアルケニル基の一種であり、「シクロアルキニル」という用語の意味の範囲内に含まれ、環の少なくとも１個の炭素原子が、ヘテロ原子、例えば、限定されないが、窒素、酸素、硫黄またはリンと置き換わっている。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、限定されないが、本明細書に記載されるようなアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホオキソ、またはチオールを含む１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００５２】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンなどを含む任意の炭素系芳香族基を含む基である。「アリール」という用語は、「ヘテロアリール」も含み、芳香族基の環に組み込まれた少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族基を含む基として定義される。ヘテロ原子の例としては、限定されないが、窒素、酸素、硫黄およびリンが挙げられる。同様に、「非ヘテロアリール」という用語も「アリール」という用語に含まれ、ヘテロ原子を含まない芳香族を含む基であると定義する。アリール基は、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。アリール基は、限定されないが、本明細書に記載されるようなアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホオキソ、またはチオールを含む１つ以上の基で置換されていてもよい。「ビアリール」という用語は、アリール基の特殊な種類であり、「アリール」の定義に含まれる。「ビアリール」は、縮合環構造を介して結合する２個のアリール基（ナフタレンのような）、または１個以上の炭素−炭素結合を介して結合する２個のアリール基（ビフェニルのような）を指す。
【００５３】
「アルデヒド」という用語は、本明細書で使用する場合、式−Ｃ（Ｏ）Ｈによって表される。本明細書全体で、「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニル基（すなわち、Ｃ＝Ｏ）の短縮形である。
【００５４】
「アミン」または「アミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、式−ＮＡ１Ａ２によって表され、ここで、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書に記載するような水素またはアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であってもよい。
【００５５】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、式−ＮＨ（−アルキル）によって表され、アルキルは、本明細書に記載される。代表例としては、限定されないが、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基などが挙げられる。
【００５６】
「ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、式−Ｎ（−アルキル）２によって表され、アルキルは、本明細書に記載される。代表例としては、限定されないが、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基などが挙げられる。
【００５７】
「カルボン酸」という用語は、本明細書で使用する場合、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって表される。
【００５８】
「エステル」という用語は、本明細書で使用する場合、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ１によって表され、ここで、Ａ１は、本明細書に記載するようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であってもよい。「ポリエステル」という用語は、本明細書で使用する場合、式−（Ａ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ）ａ−または−（Ａ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ２−ＯＣ（Ｏ））ａ−によって表され、ここで、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書に記載するようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であってもよく、「ａ」は、１〜５００の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも２個のカルボン酸基を含む化合物と、少なくとも２個のヒドロキシル基を含む化合物との反応によって生成される基を記述するために用いられる用語である。
【００５９】
「エーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、式Ａ１ＯＡ２によって表され、ここで、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書に記載するようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であってもよい。「ポリエーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、式−（Ａ１Ｏ−Ａ２Ｏ）ａ−によって表され、ここで、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書に記載するようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であってもよく、「ａ」は、１〜５００の整数である。ポリエーテル基の例としては、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびポリブチレンオキシドが挙げられる。
【００６０】
「ハロゲン化物」という用語は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素といったハロゲンを指す。
【００６１】
「ヘテロ環」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの環原子が炭素以外である単環および多環の芳香族環系または非芳香族環系を指す。ヘテロ環としては、アゼチジン、ジオキサン、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、オキサゾール、オキサゾール（１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾールおよび１，３，４−オキサジアゾールを含む）、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラジン（１，２，４，５−テトラジンを含む）、テトラゾール（１，２，３，４−テトラゾールおよび１，２，４，５−テトラゾールを含む）、チアジアゾール（１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾールおよび１，３，４−チアジアゾールを含む）、チアゾール、チオフェン、トリアジン（１，３，５−トリアジンおよび１，２，４−トリアジンを含む）、トリアゾール（１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールを含む）などが挙げられる。
【００６２】
「ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用する場合、式−ＯＨによって表される。
【００６３】
「ケトン」という用語は、本明細書で使用する場合、式Ａ１Ｃ（Ｏ）Ａ２によって表され、ここで、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書に記載するようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であってもよい。
【００６４】
「アジド」という用語は、本明細書で使用する場合、式−Ｎ３によって表される。
【００６５】
「ニトロ」という用語は、本明細書で使用する場合、式−ＮＯ２によって表される。
【００６６】
「ニトリル」という用語は、本明細書で使用する場合、式−ＣＮによって表される。
【００６７】
「シリル」という用語は、本明細書で使用する場合、式−ＳｉＡ１Ａ２Ａ３によって表され、ここで、Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、独立して、本明細書で記載するような水素またはアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であってもよい。
【００６８】
「スルホオキソ」という用語は、本明細書で使用する場合、式−Ｓ（Ｏ）Ａ１、−Ｓ（Ｏ）２Ａ１、−ＯＳ（Ｏ）２Ａ１、または−ＯＳ（Ｏ）２ＯＡ１によって表され、ここで、Ａ１は、本明細書で記載するような水素またはアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であってもよい。本明細書全体で、「Ｓ（Ｏ）」は、Ｓ＝Ｏの短縮形である。「スルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２Ａ１によって表されるスルホオキソ基を指すように本明細書で用いられ、ここで、Ａ１は、本明細書で記載するような水素またはアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であってもよい。「スルホン」という用語は、本明細書で使用する場合、式Ａ１Ｓ（Ｏ）２Ａ２によって表され、ここで、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書で記載するようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であってもよい。「スルホキシド」という用語は、本明細書で使用する場合、式Ａ１Ｓ（Ｏ）Ａ２によって表され、ここで、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書で記載するようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であってもよい。
【００６９】
「チオール」という用語は、本明細書で使用する場合、式−ＳＨによって表される。
【００７０】
「Ｒ１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」、「Ｒｎ」（ｎは整数である）は、本明細書で使用する場合、独立して、上に列挙した１つ以上の基を含んでいてもよい。例えば、Ｒ１が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の１個の水素原子が、場合により、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン化物などと置換されていてもよい。選択する基によっては、第１の基を第２の基に組み込んでもよく、または、第１の基が第２の基にぶらさがって（すなわち、接続して）いてもよい。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という句を用いるとき、アミノ基は、アルキル基の骨格内に組み込まれていてもよい。または、アミノ基は、アルキル基の骨格に接続していてもよい。選択する基の性質は、第１の基が第２の基に包まれるか、または接続するかどうかを決定づけるだろう。
【００７１】
本明細書に記載する場合、本発明の化合物は、「場合により置換された」部分を含んでいてもよい。一般的に、「置換された」という用語は、その前に「場合により」という用語が付いているかいないかにかかわらず、指定された部分の１個以上の水素が適切な置換基と置き換わっていることを意味する。特に指示がない限り、「場合により置換された」基は、基の置換可能なそれぞれの位置に適切な置換基を含んでいてもよく、所与の構造の１ヶ所より多い位置が、具体的な基から選択される１個より多い置換基で置換されていてもよく、置換基は、それぞれの位置で同じであってもよく、または異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定な化合物または化学的に可能な化合物を生成する組合せである。特定の態様では、矛盾することが明示的に示されていない限り、個々の置換基をさらに場合により置換してもよい（すなわち、さらに置換されるか、または置換されない）ことも想定している。
【００７２】
「安定な」という用語は、本明細書で使用する場合、製造、検出、特定の態様では、回収、精製、本明細書に開示されている１つ以上の目的のための使用を可能にする条件を受けたときに実質的に変化しない化合物を指す。
【００７３】
「場合により置換された」基の置換可能な炭素原子の上にある適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒ°、−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０−４ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ（Ｒ°で置換されていてもよい）；−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ（Ｒ°で置換されていてもよい）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ°で置換されていてもよい）；−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル（Ｒ°で置換されていてもよい）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；−（Ｃ１−４直鎖または分枝鎖のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；または−（Ｃ１−４直鎖または分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２（各Ｒ°は、以下に定義されるように置換されていてもよく、独立して水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員環ヘテロアリール環）、または、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員環の飽和、部分的に不飽和の環、またはアリール環（上の定義にかかわらず、２個の独立したＲ°が、その間にある原子とともに３〜１２員環の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環の単環または二環を形成し、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、以下に定義されるように置換されていてもよい）である。
【００７４】
Ｒ°（または２個の独立したＲ°がその間にある原子とともに形成する環）の上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１−４直鎖または分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●（各Ｒ●は、置換されていないか、または「ハロ」という言葉が前に付く場合、１個以上のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員環の飽和、部分的に不飽和の環、またはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子の上の適切な二価の置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００７５】
「場合により置換された」基の飽和炭素原子の上にある適切な二価の置換基としては、以下のものが挙げられる。＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−（それぞれの独立したＲ＊は、水素、以下に定義するように置換されていてもよいＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む不飽和の５〜６員環の飽和、部分的に不飽和の環、またはアリール環から選択される）。「場合により置換された」基のビシナル位で置換可能な炭素に結合する適切な二価の置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−（それぞれの独立したＲ＊は、水素、以下に定義するように置換されていてもよいＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む不飽和の５〜６員環の飽和、部分的に不飽和の環、またはアリール環から選択される）が挙げられる。
【００７６】
Ｒ＊の脂肪族基の上にある適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が挙げられ、各Ｒ●は、置換されておらず、または、「ハロ」という言葉が前に付く場合、１個以上のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員環の飽和、部分的に不飽和の環、またはアリール環である。
【００７７】
「場合により置換された」基の置換可能な窒素の上にある適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、各Ｒ†は、独立して、水素、以下のように置換されていてもよいＣ１−６脂肪族、置換されていない−ＯＰｈ、または、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む置換されていない５〜６員環の飽和、部分的に不飽和の環、またはアリール環（上の定義にかかわらず、２個のＲ†が、その間にある原子とともに置換されていない３〜１２員環の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環の単環または二環を形成し、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む）である。
【００７８】
Ｒ†の脂肪族基の上にある適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、各Ｒ●は、置換されておらず、または、「ハロ」という言葉が前に付く場合、１個以上のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員環の飽和、部分的に不飽和の環、またはアリール環である。
【００７９】
「脱離基」という用語は、安定な種として置き換えることが可能であり、結合する電子を伴い、電子吸引能力を有する原子（または原子群）を指す。適切な脱離基の例としては、ハロゲン化物およびスルホン酸エステル（限定されないが、トリフラート、メシレート、トシレート、ブロシレートを含む）、ハロゲン化物が挙げられる。
【００８０】
「加水分解可能な基」および「加水分解可能な部分」という用語は、例えば、塩基性条件下または酸性条件下で加水分解を受けることが可能な官能基を指す。加水分解可能な残基の例としては、限定されないが、酸ハロゲン化物、活性化したカルボン酸、および当該技術分野で知られる種々の保護基が挙げられる（例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Wiley-Interscience、1999を参照）。
【００８１】
「有機残基」という用語は、炭素を含有する残基（すなわち、少なくとも１つの炭素原子を含む残基）を定義し、限定されないが、本明細書で上に定義する炭素を含有する基、残基または基（ｒａｄｉｃａｌ）を含む。有機残基は、種々のヘテロ原子を含んでいてもよく、または、ヘテロ原子（酸素、窒素、硫黄、リン等を含む）を介して別の分子に結合していてもよい。有機残基の例としては、限定されないが、アルキル基または置換アルキル基、アルコキシ基または置換アルコキシ基、一置換アミノ基または二置換アミノ基、アミド基等が挙げられる。有機残基は、好ましくは、１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含んでいてもよい。さらなる態様では、有機残基は、２〜１８個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含んでいてもよい。
【００８２】
「残基」という用語に非常に近い同義語は、「基（ｒａｄｉｃａｌ）」という用語であり、本明細書およびその結論となる特許請求の範囲で使用される場合、どのように分子が調製されるかに関わらず、本明細書に記載する分子のフラグメント、基、または副次構造を指す。例えば、特定の化合物の２，４−チアゾリジンジオン基は、チアゾリジンジオンが化合物を調製するために用いられるかどうかに関わらず、以下の構造を有する。
【００８３】
【化１】
0006035334.tif 000002
ある実施形態では、１つ以上の「置換基」が結合することによって、基（例えば、アルキル）をさらに修飾してもよい（すなわち、置換アルキル）。所与の基の原子の数は、本明細書のどこかの箇所で矛盾することが示されていない限り、本発明では重要ではない。
【００８４】
「有機基」は、本明細書で定義され、用いられる場合、１個以上の炭素原子を含む。有機基は、例えば、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含んでいてもよい。さらなる態様では、有機基は、２〜２６個の炭素原子、２〜１８個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含んでいてもよい。有機基は、多くは、有機基の少なくとも一部の炭素原子に結合した水素を含む基である。無機原子を含まない有機基の一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基である。いくつかの実施形態では、有機基は、この基に結合したハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リンなどを含む１〜１０個の無機ヘテロ原子を含んでいてもよい。有機基の例としては、限定されないが、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、一置換アミノ基、二置換アミノ基、アシルオキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、アルキルカルボキサミド基、置換アルキルカルボキサミド基、ジアルキルカルボキサミド基、置換ジアルキルカルボキサミド基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、チオアルキル基、チオハロアルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基、または置換ヘテロ環基が挙げられ、この用語は、本明細書の他の箇所で定義される。ヘテロ原子を含む有機基の非限定的な数例としては、アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセトキシ基、ジメチルアミノ基などが挙げられる。
【００８５】
「無機基」は、本明細書で定義され、用いられる場合、炭素原子を含まず、そのため、炭素以外の原子のみを含む。無機基は、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレン、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択される、結合した原子の組合せを含み、化学的に安定な組合せに個々に存在していてもよく、または一緒に結合していてもよい。無機基は、上に合わせて結合した状態で列挙しているように、１０個以下、好ましくは、１〜６個、または１〜４個の無機原子を含む。無機基の例としては、限定されないが、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、サルフェート、ホスフェートなど、一般的に知られている無機基が挙げられる。無機基は、結合した周期律表の金属元素（例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタノイド金属、またはアクチノイド金属）を含んでいないが、このような金属イオンは、時には、アニオン系無機基、例えば、サルフェート基、ホスフェート基などのアニオン系無機基のための医薬的に許容されるカチオンとして機能することがある。無機基は、本明細書のどこかの箇所で他の意味であると具体的に示されていない限り、メタロイド元素、例えば、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛またはテルル、または希ガス元素を含まない。
【００８６】
本明細書に記載する化合物は、１個以上の二重結合を含んでいてもよく、そのため、潜在的にシス／トランス（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）（Ｅ／Ｚ）異性体、および他の配座異性体を生じるだろう。矛盾することが示されていない限り、本発明は、このような可能な異性体、このような異性体の混合物をすべて含む。
【００８７】
矛盾することが述べられていない限り、実線でのみ示されている化学結合を含み、波線または点線で示されている化学結合を含まない式は、それぞれの可能な異性体、例えば、それぞれのエナンチオマーおよびジアステレオマー、異性体混合物、例えば、ラセミ混合物またはスカレミック混合物を包含する。本明細書に記載する化合物は、１個以上の非対称中心を含んでいてもよく、そのため、潜在的にジアステレオマーおよび光学異性体を生じるだろう。矛盾することが述べられていない限り、本発明は、このような可能なジアステレオマーおよびそのラセミ混合物、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、およびその医薬的に許容される塩をすべて含む。立体異性体の混合物および単離された具体的な立体異性体も含まれる。このような化合物を調製するために用いられる一連の合成手順中、または、当業者に知られているラセミ化手順またはエピマー化手順を用いるときに、このような手順の生成物は、立体異性体の混合物であってもよい。
【００８８】
多くの有機化合物が、平面偏光の面を回転させる能力を有する光学的に活性な形態で存在する。光学的に活性な化合物を記述するときに、ＤおよびＬまたはＲおよびＳという接頭語を用い、キラル中心の周囲の分子の絶対配座を示す。ｄおよびｌまたは（＋）および（−）の接頭語を用い、化合物によって平面偏光の面を回転させる記号を示し（光学回転、［α］Ｄによって示される）、（−）またはｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄという接頭語がついた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの化合物（立体異性体と呼ばれる）は、互いに重ね合わせることができない鏡像体を除き、同一である。具体的な立体異性体は、エナンチオマーと呼ばれてもよく、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。本明細書に記載する多くの化合物は、１個以上のキラル中心を有していてもよく、そのため、異なるエナンチオマー形態で存在していてもよい。所望な場合、キラル炭素は、アステリスク（＊）を用いて示すことができる。キラル炭素への結合が、開示されている式中、直線で示されている場合、キラル炭素の（Ｒ）配座および（Ｓ）配座の両方、したがって、両方のエナンチオマーおよびこれらの混合物がこの式に包含されることを理解される。当該技術分野で使用されるように、キラル炭素周囲の絶対配座を明記することが望ましい場合、キラル炭素に対する結合の１つをくさび形として示すことができ（平面の上にある原子に結合する）、他の結合を一連の短い平行線または短い平行線のくさび形として示すことができる（平面の下にある原子に結合する）。明記する場合、具体的に定義されていない限り、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｌｏｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムを用い、キラル炭素に（Ｒ）配座または（Ｓ）配座を割り当てることができるが、面の上または下にある原子の指定は、必ずしも絶対配座の定義を暗示するものではない。
【００８９】
本発明の特定の一態様によれば、本発明の化合物は、トランス立体化学を有するラセミ体を包含する。
【００９０】
本発明の別の特定の態様によれば、本発明の化合物は、右旋性（ｄ）であり、（＋）の記号の光学回転を有する。
【００９１】
本明細書に記載する化合物は、天然に豊富に存在する同位体および天然に豊富には存在しない同位体の両方の原子を含む。開示されている化合物は、同位体標識されていてもよく、１個以上の原子が、天然に典型的に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する元素と置き換わっているという事実以外は、記載されている原子と同一である同位体置換された化合物であってもよい。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。化合物は、そのプロドラッグ、前記化合物の医薬的に許容される塩、または上述の同位体を含み、および／または他の原子の他の同位体が本発明の範囲内にある前記プロドラッグをさらに含む。本発明の特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃ）を組み込んだ化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイで有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）同位体および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製の容易さおよび検出可能性のため、特に好ましい。さらに、より重い同位体（例えば、重水素、すなわち２Ｈ）で置換すると、より大きな代謝安定性から得られる特定の治療利益（例えば、イン・ビボでの半減期が伸びること、または投薬必要量が減ること）を与えると思われ、したがって、ある状況では好ましいだろう。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般的に、以下の手順を行うことによって、同位体標識されていない試薬を、簡単に入手可能な同位体標識された試薬と置き換えることによって調製することができる。
【００９２】
本発明で記載する化合物は、溶媒和物として存在してもよい。いくつかの場合に、溶媒和物を調製するために用いられる溶媒は、水溶液であり、溶媒和物は、水和物と呼ばれることが多い。化合物は、水和物として存在してもよく、例えば、溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる。これと関連して、１個、２個、３個または任意の数の溶媒分子または水分子を、本発明の化合物と合わせ、溶媒和物および水和物を生成することができる。矛盾することが述べられていない限り、本発明は、このような可能な溶媒和物をすべて含む。
【００９３】
「共結晶」という用語は、非共有結合性相互作用によって安定性を担う２種類以上の分子の物理的な会合を意味する。この分子複合体の１つ以上の構成要素は、結晶格子中の安定な骨格を与える。特定の場合に、ゲスト分子が結晶格子に無水物または溶媒和物として組み込まれる。例えば、「Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases.Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?」、Almarasson,O.ら、The Royal Society of Chemistry、1889-1896、2004を参照。共結晶の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。
【００９４】
特定の本明細書に記載する化合物は、互変異性体の平衡状態として存在してもよいことも理解される。例えば、α−水素を有するケトンは、ケト形態とエノール形態の平衡状態として存在してもよい。
【００９５】
【化２】
0006035334.tif 000003
【００９６】
同様に、Ｎ−水素を含むアミドは、アミド形態とイミド酸形態の平衡状態で存在してもよい。矛盾することが述べられていない限り、本発明は、このような可能な互変異性体をすべて含む。
【００９７】
化学物質は、多型形態または改変体と呼ばれる異なる規則状態で存在する固体を形成することが知られている。多型物質の異なる改変体は、物理的特性が大きく異なる場合がある。本発明の化合物は、異なる多型形態で存在していてもよく、特定の可能な改変体が準安定性である可能性がある。矛盾することが述べられていない限り、本発明は、このような可能な多型形態を含む。
【００９８】
いくつかの態様で、化合物の構造は、以下の式によって表すことができ、
【化３】
0006035334.tif 000004
以下の式と等価であると理解され、
【化４】
0006035334.tif 000005
式中、ｎは、典型的には整数である。すなわち、Ｒｎは、Ｒｎ（ａ）、Ｒｎ（ｂ）、Ｒｎ（ｃ）、Ｒｎ（ｄ）、Ｒｎ（ｅ）という５個の独立した置換基を表すと理解される。「独立した置換基」とは、それぞれのＲ置換基を独立して定義してよいことを意味する。例えば、ある場合のＲｎ（ａ）がハロゲンである場合、Ｒｎ（ｂ）は、この場合に、必ずしもハロゲンではない。
【００９９】
本明細書に開示されている特定の材料、化合物、組成物および構成要素は、商業的に得ることができ、または当業者に一般的に知られている技術を用いて簡単に合成することができる。例えば、開示されている化合物および組成物を調製するときに用いられる出発物質および試薬は、商業的な供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ミルウォーキー、Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（モリスプレーンズ、Ｎ．Ｊ．）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ピッツバーグ、Ｐａ．）、またはＳｉｇｍａ（セントルイス、Ｍｏ．）から入手可能であるか、または参考文献、例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、Volumes 1-17（John Wiley and Sons、1991）；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds、Volumes 1-5 and Spplementals（Elsevier Science Publishers、1989）；Organic Reactions、Volumes 1-40（John Wiley and Sons、1991）；March’s Advanced Organic Chemistry（John Wiley and Sons、4th Edition）；およびLarock’s Comprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc.、1989）に記載の手順にしたがって、当業者に知られる方法によって調製される。
【０１００】
他の意味であると明らかに示されていない限り、本明細書に記載する方法が、その工程が特定の順序で行われることを必要とすると解釈することを意図したものではない。したがって、方法の請求項は、特許請求の範囲または明細書の記載において、その工程が特定の順序であると限定されることを具体的に述べているわけではなく、任意の観点で、ある順序が推測されることを意図したものではない。このことは、工程または操作フローの配置についての論理的な事項、文法的な構造または句読点によって導き出される明らかな意味、または本明細書で記載される実施形態の数または種類を含め、解釈のための可能な任意の表現されていない基準を保持している。
【０１０１】
本発明の組成物を調製するために用いられる構成要素および本明細書に開示されている方法の中で用いられる組成物自体が開示されている。これらの材料および他の材料が本明細書に開示されており、これらの材料の組合せ、サブセット、相互作用、群などが開示されている場合、一方、これらの化合物の種々の個々の組合せおよび集合的な組合せおよび順序の具体的な言及は、明示的に開示することができなくても、本明細書に具体的に想定され、記載されていると理解される。例えば、具体的な化合物が、開示および記載されており、その化合物を含む多くの分子になされ得る多くの改変が記載されている場合、具体的に矛盾する内容が示されていない限り、その化合物のありとあらゆる組合せ、順序、および可能な改変が具体的に想定される。したがって、分子クラスＡ、Ｂ、およびＣが開示されており、また、分子クラスＤ、Ｅ、およびＦならびに分子の組合せ例Ａ−Ｄも開示されている場合、それぞれが個々に引用されていない場合であっても、それぞれが個々に、また集合的に組合せを意図し、Ａ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、およびＣ−Ｆが開示されていると考えられる。同様に、これらの任意のサブセットまたは組合せも開示される。したがって、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、およびＣ−Ｅのサブグループも開示されていると考えるだろう。この概念は、限定されないが、本発明の組成物を製造する方法および使用する方法の工程を含め、本出願のすべての態様に適用する。したがって、実施可能な種々のさらなる工程が存在する場合、これらのさらなる工程は、それぞれ、任意の具体的な実施形態または本発明の方法の実施形態の組合せとともに実施することができると理解される。
【０１０２】
本明細書に開示されている組成物は、特定の機能を有すると理解される。開示されている機能を発揮するための特定の構造の必要が本明細書に開示されており、開示されている構造に関連する同じ機能を発揮し得る種々の構造が存在し、これらの構造が、典型的に同じ結果を達成することを理解される。
【０１０３】
Ｂ．  化合物
一態様では、本発明は、下式の構造を有する化合物：
【化５】
0006035334.tif 000006
【０１０４】
〔式中、Ａｒは、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２−フラニル、３−フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルから選択される単環ヘテロアリールであり、これらは価数が許せば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシル、およびエトキシルから選択される０〜３個の基で置換されており；Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、およびシクロブチルから選択され、これらは価数が許せば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシル、およびエトキシルから選択される０〜３個の基で置換されており；Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは加水分解可能な残基であり；Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルコキシルから選択され；Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルコキシルから選択され；但し、Ａｒが、非置換チオフェニルである場合、Ｒ１は、イソプロピルではない〕、
または、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形、およびその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態に関する。
【０１０５】
さらなる実施形態では、本発明は、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０６】
αおよびβの標識は、さらなる議論のために特定の炭素原子の位置を特定し、区別するのに役立たせるために含まれる。これらの標識の選択は、単に任意であり、限定を意図したものではない。
【０１０７】
さらなる実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）によって表される構造を有する式（Ｉ）の化合物：
【化６】
0006035334.tif 000007
【０１０８】
〔式中、Ａｒ１は、２−チオフェニル、３−チオフェニル、５−シアノ−２−チオフェニル、２−フラニル、３−フラニル、イミダゾリル、４−イソオキサゾリル、４−ピラゾリル、Ｎ−メチル−４−ピラゾリル、５−チアゾリル、５−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、５−ピリミジニルおよび４−ピリダジニルから選択される単環ヘテロアリールであり；Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロブチルから選択され、これらは価数が許せば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシルおよびエトキシルから選択される０〜３個の基で置換されており；Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；αおよびβの標識で示されている炭素原子の環置換基は、トランス配置を有し、Ａｒ２は、下式の構造を有し、
【化７】
0006035334.tif 000008
【０１０９】
〔式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルコキシルから選択され；Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルコキシルから選択され；但し、Ａｒ１が非置換チオフェニルである場合、Ｒ１は、イソプロピルではない〕、
および、その互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態に関する。
【０１１０】
さらなる態様では、この化合物は、以下のものから選択される式によって表される構造を有する。
【０１１１】
【化８】
0006035334.tif 000009
【０１１２】
さらなる態様では、この化合物は、以下のものから選択される式によって表される構造を有する。
【０１１３】
【化９】
0006035334.tif 000010
【０１１４】
さらなる実施形態では、本発明は、Ａｒが３−ピリジニル、４−（１−メチルピラゾリル）および４−ピラゾリルから選択され；Ｒ１がＣＦ３および（ＣＨ３）２ＣＨから選択され；Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、ＯＣＨ３およびＦから選択され；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６が、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＯＣＦ３から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１５】
さらなる態様では、本発明の化合物は、右旋性（ｄ）であり、光学回転の（＋）の記号を有する。
【０１１６】
一態様では、この化合物は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ属の１つ以上の真核原生生物に対し、活性を示す。
【０１１７】
１．  構造
開示されている化合物は、本明細書に記載するような置換基を有していてもよい。
ａ．  ＡｒまたはＡｒ１基
一態様では、ＡｒまたはＡｒ１は、２−チオフェニル、３−チオフェニル、５−シアノ−２−チオフェニル、２−フラニル、３−フラニル、イミダゾリル、４−イソオキサゾリル、４−ピラゾリル、Ｎ−メチル−４−ピラゾリル、５−チアゾリル、５−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、５−ピリミジニルおよび４−ピリダジニルから選択される単環ヘテロアリールから選択される。さらなる態様では、ＡｒまたはＡｒ１は、２−フラニル、３−フラニル、イミダゾリル、４−イソオキサゾリル、４−ピラゾリル、Ｎ−メチル−４−ピラゾリル、５−チアゾリル、５−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、５−ピリミジニルおよび４−ピリダジニルから選択される単環ヘテロアリールから選択される。さらなる態様では、Ａｒ１は、非置換チオフェニルではない。さらなる態様では、Ａｒ１は、５−シアノ−２−チオフェニル、３−ピリジニル、４−イソオキサゾリル、Ｎ−メチル−４−ピラゾリル、４−ピラゾリル、４−イソチアゾリル、５−チアゾリル、５−ピリミジニルおよび４−ピリダジニルから選択される。さらなる態様では、Ａｒ１は、以下から選択される構造を有する。
【０１１８】
【化１０】
0006035334.tif 000011
【０１１９】
さらなる態様では、ＡｒまたはＡｒ１は、３−ピリジニル、４−（１−メチルピラゾリル）および４−ピラゾリルから選択される。
【０１２０】
ｂ．  Ｒ１基
一態様では、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロブチルから選択され、これらは価数が許せば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシルおよびエトキシルから選択される０〜３個の基（例えば、０〜１個、０〜２個、０〜３個、１〜２個、１〜３個、または２〜３個の基）で置換される。さらなる態様では、Ｒ１は、イソプロピルではない。別のさらなる態様では、Ｒ１は、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルから選択される。さらなる態様では、Ｒ１は、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルから選択され、フルオロおよびメトキシルから選択される０〜３個の基で場合により置換される。さらなる態様では、Ｒ１は、フルオロおよびメトキシルから選択される０〜３個の基で置換される。さらなる態様では、Ｒ１は、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびメトキシメチルから選択される。さらなる態様では、Ｒ１は、イソプロピルまたはトリフルオロメチルである。さらなる態様では、Ｒ１は、以下から選択される構造を有する。
【０１２１】
【化１１】
0006035334.tif 000012
【０１２２】
別のさらなる態様では、Ｒ１は、ＣＦ３、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択され、特に、ＣＦ３および（ＣＨ３）２ＣＨから選択される。
【０１２３】
ｃ．  Ｒ２基
一態様では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される。
【０１２４】
さらなる態様では、Ｒ２は水素である。さらなる態様では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される。さらなる態様では、Ｒ２は、水素およびフルオロから選択される。
【０１２５】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＯＣＨ３およびＦから選択される。
【０１２６】
ｄ．  Ｒ３基
一態様では、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される。さらなる態様では、Ｒ３は水素である。さらなる態様では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される。さらなる態様では、Ｒ３は、水素、クロロおよびフルオロから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ＯＣＨ３およびＦから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は、ＨおよびＦから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ２は、ＦまたはＯＣＨ３から選択され、Ｒ３は、Ｈおよびフルオロから選択される。さらなる態様では、Ｒ２およびＲ３は、両方とも水素である。別のさらなる態様では、Ｒ２およびＲ３は、両方ともフルオロである。
【０１２７】
ｅ．  Ａｒ２基
一態様では、Ａｒ２は、下式の構造を有する。
【０１２８】
【化１２】
0006035334.tif 000013
【０１２９】
さらなる態様では、Ａｒ２は、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−５−シアノフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルおよび４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択される。
【０１３０】
さらなる態様では、Ａｒ２は、以下から選択される構造を有する。
【０１３１】
【化１３】
0006035334.tif 000014
【０１３２】
ｆ．  Ｒ４／Ｒ５ａ，ｂ基
一態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルコキシルから選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａ／Ｒ５ａは水素である。さらなる態様では、Ｒ４ａ／Ｒ５ａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルコキシルから選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａ／Ｒ５ａは、水素、フルオロおよびクロロから選択される。さらなる態様では、Ｒ４ｂ／Ｒ５ｂは水素である。さらなる態様では、Ｒ４ｂ／Ｒ５ｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルコキシルから選択される。さらなる態様では、Ｒ４ｂ／Ｒ５ｂは、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシルから選択される。
【０１３３】
さらなる実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＯＣＦ３から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ５ａはＨであり、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、シアノおよびＯＣＦ３から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ５ａは、ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＯＣＦ３から選択され、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、Ｈ、シアノおよびＯＣＦ３から選択される。
【０１３４】
ｇ．  Ｒ５／Ｒ６基
一態様では、Ｒ５／Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルコキシルから選択される。さらなる態様では、Ｒ５は水素である。さらなる態様では、Ｒ５／Ｒ６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルコキシルから選択される。さらなる態様では、Ｒ５は、水素およびフルオロから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ５／Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＯＣＦ３から選択される。
【０１３５】
さらなる態様では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５（Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６）は、同時に水素ではない。さらなる態様では、Ｒ４ａ／Ｒ５ａは、水素、フルオロおよびクロロから選択され；Ｒ４ｂ／Ｒ５ｂは、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシルから選択され；Ｒ５／Ｒ６は、水素およびフルオロから選択される。
【０１３６】
それぞれの開示されている誘導体は、場合によりさらに置換されていてもよいことが想定される。さらに、任意の１つ以上の誘導体が、場合により、本発明から省かれていてもよいことも想定される。開示されている化合物は、開示されている方法によって与えることができることを理解される。また、開示されている化合物を、開示されている使用方法で使用することができることも理解される。
【０１３７】
２．化合物例
一態様では、化合物は、表Ｉに示される１つ以上の化合物、またはそのサブグループとして示すことができる。
【０１３８】
【表１ａ】
0006035334.tif 000015
【表１ｂ】
0006035334.tif 000016
【表１ｃ】
0006035334.tif 000017
【０１３９】
本発明の一態様によれば、化合物は、以下の群から選択される。
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピルメチル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−７−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−７−メトキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
【０１４０】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（５−シアノチオフェン−２−イル）−２−（シクロプロピルメチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−ブチル−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（５−シアノチオフェン−２−イル）−６−フルオロ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
【０１４１】
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−ブチル−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（５−シアノチオフェン−２−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−６−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
【０１４２】
２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−７−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−３−（イソチアゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（５−シアノチオフェン−２−イル）−６−フルオロ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；および
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル−６，７−ジフルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド。
【０１４３】
別の態様によれば、本発明は、以下の群から選択される本発明の化合物に関する。
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピルメチル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
【０１４４】
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−７−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−７−メトキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
【０１４５】
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−ブチル−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−６−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
【０１４６】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−７−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−３−（イソチアゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；および
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル−６，７−ジフルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド。
【０１４７】
別の態様によれば、本発明は、以下の群から選択される本発明の化合物に関する。
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−７−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−７−メトキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
【０１４８】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−６−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
【０１４９】
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−７−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；および
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル−６，７−ジフルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド。
【０１５０】
別の態様によれば、本発明は、以下の群から選択される本発明の化合物に関する。
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；および
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド。
【０１５１】
別の態様によれば、本発明は、以下の群から選択される本発明の化合物に関する。
ｄ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
ｄ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；および
ｄ−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド。
【０１５２】
３．  具体的な例
種々の具体的な態様では、化合物は、Ａｒ１が、５−シアノ−２−チオフェニル、３−ピリジニル、４−イソオキサゾリル、Ｎ−メチル−４−ピラゾリル、４−ピラゾリル、４−イソチアゾリル、５−チアゾリル、５−ピリミジニルおよび４−ピリダジニルから選択されるように選択することができる。種々の具体的な態様では、化合物は、Ｒ１がイソプロピルまたはトリフルオロメチルであるように選択することができる。種々の具体的な態様では、化合物は、Ｒ２が水素およびフルオロから選択されるように選択することができる。種々の具体的な態様では、化合物は、Ｒ３が水素、クロロおよびフルオロから選択されるように選択することができる。種々の具体的な態様では、化合物は、Ａｒ２が、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−５−シアノフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルおよび４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択されるように選択することができる。
【０１５３】
したがって、ある具体的な態様では、本発明は、下式の構造を有する化合物
【化１４】
0006035334.tif 000018
【０１５４】
〔式中、Ａｒ１は、５−シアノ−２−チオフェニル、３−ピリジニル、４−イソオキサゾリル、Ｎ−メチル−４−ピラゾリル、４−ピラゾリル、４−イソチアゾリル、５−チアゾリル、５−ピリミジニルおよび４−ピリダジニルから選択され；Ｒ１は、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ２は、水素およびフルオロから選択され；Ｒ３は、水素、クロロおよびフルオロから選択され；αおよびβの標識とともに示されている炭素原子の環置換基は、トランス配置を有し；Ａｒ２は、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−５−シアノフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルおよび４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択される〕、
または、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形、およびその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態に関する。
【０１５５】
さらなる態様では、本発明の化合物は、右旋性（ｄ）であり、光学回転の（＋）の記号を有する。さらなる態様では、この化合物は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ属の１つ以上の真核原生生物に対し、活性を示す。
【０１５６】
種々の開示されている態様では、このような化合物は、改良された生理化学的特性（例えば、溶解度）、改良された効能、改良された経口曝露、マウスでの改良された経口効能、改良された代謝安定性、潜在的な毒性の潜在的な低下を示す。種々の態様の化合物を、開示されている方法によって与えることができることが理解される。また、種々の態様の化合物を開示されている使用方法で使用することができることも理解される。
【０１５７】
さらなる態様では、化合物は、表ＩＩに示される１つ以上の化合物、またはそのサブグループとして示すことができる。
【０１５８】
【表２ａ】
0006035334.tif 000019
【表２ｂ】
0006035334.tif 000020
【０１５９】
本発明の一態様によれば、化合物は、以下の群から選択される。
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−７−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（５−シアノチオフェン−２−イル）−２−（シクロプロピルメチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
【０１６０】
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（５−シアノチオフェン−２−イル）−６−フルオロ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
【０１６１】
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−７−フルオロ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−３−（イソチアゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−１−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（５−シアノチオフェン−２−イル）−６−フルオロ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；および
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル−６，７−ジフルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド。
【０１６２】
Ｃ．  化合物を製造する方法
本発明の化合物は、文献で知られているか、実験の章に例示され、当業者には明らかである他の標準的な操作に加え、以下のスキームに示すような反応を使用することによって調製することができる。本発明の化合物を作るために用いられる反応は、文献で知られているか、または当業者に知られている他の標準的な操作に加え、以下の反応スキームに示すような反応を使用することによって調製される。以下の実施例は、本発明をもっと完全に理解するように与えられており、単なる具体例であり、限定するものと解釈されるべきではない。
【０１６３】
一態様では、本発明は、場合により置換されたイソクロマン−１，３−ジオンと、（Ｅ）−Ｎ−ヘテロアリーリデン−２−アルキルプロパン−１−アミンとの反応によって、ａｎｔｉ−２−アルキル−１−オキソ−３−ヘテロアリール−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を得て、その後、場合により、置換されたアニリンとカップリングし、ｔｒａｎｓ−２−アルキル−１−オキソ−Ｎ−フェニル−３−ヘテロアリール−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミドを得ることによって、置換２−アルキル−１−オキソ−Ｎ−フェニル−３−ヘテロアリール−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミドを製造する方法に関する。このような反応順序は、以下の反応スキーム１で一般的に示される。
【０１６４】
【化１５】
0006035334.tif 000021
【０１６５】
典型的には、触媒量の氷酢酸の存在下、場合により置換されたアルデヒドを一級アミンと反応させ、Ａｒ１およびＲ１が本明細書に定義されるとおりである未精製アルジミン１ａを得て、溶媒を除去した後に、さらに精製することなく使用することができる。次いで、アルジミン１ａを、場合により置換されたイソクロマン−１，３−ジオンと反応させ、濃縮した後、Ａｒ１およびＲ１、Ｒ２およびＲ３が本明細書に定義されるとおりであるｔｒａｎｓ−酸２ａを得る。次いで、酸２ａを、場合により置換されたアニリン３ａ（Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５が本明細書に定義されるとおりである）とカップリングし、本発明の化合物のラセミ混合物（ＩＩｇ）および（ＩＩｊ）であるアミドを得ることができる。未精製アミドをシリカゲルで精製し、純粋な化合物を得ることができる。
【０１６６】
アミドの個々のエナンチオマーを調製するために、適切なエナンチオマー的に純粋なアミンとの反応によって、ラセミ酸２ａを対応するジアステレオマー塩形態に変換してもよい。その後、例えば、選択的な結晶化または分別結晶化によって、前記ジアステレオマー塩形態を分離し、酸性条件下、エナンチオマー酸２ａを塩形態から遊離させる。次いで、酸２ａの純粋なエナンチオマーを、アミド（ＩＩｇ）および（ＩＩｊ）の純粋なエナンチオマーに変換する。開示されている化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な様式は、酸２ａを対応するメチルエステルに変換した後、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーにより分離し、エステルを加水分解し、酸２ａの個々のエナンチオマーを以下の実施例６に例示するように得ることを含む。
【０１６７】
別の態様では、トリエチルアミン存在下、アセトニトリル中、アミン塩酸塩および選択したアルデヒドの反応によってアルジミン１ａを形成することができる。反応混合物をまず濾過し、濃縮し、ジエチルエーテル中に残渣を再懸濁させ、濾過し、最後に濃縮し、純粋なアルジミン１ａを得ることによって、純粋な１ａが得られる。アセトニトリル中、１ａと適切な置換イソクロマン−１，３−ジオンとを８５℃で１５時間反応させ、次いで、冷却し、濾過すると、純粋なｔｒａｎｓ−酸２ａが収率３０〜６０％で得られる。酸２ａおよび適切な対応する置換アニリンの混合物を、アセトニトリル中、オキシ塩化リンを用い、８５℃で３時間処理した後、塩基で反応を停止させ、抽出し、濃縮すると、クロマトグラフィーによって精製した後に本発明のアミド（ＩＩ）が得られる。
【０１６８】
別の態様によれば、本発明は、式（ＩＩ）の化合物［ここで、Ａｒ１が、３−ピリジニル、４−（１−メチルピラゾリル）および４−ピラゾリルから選択され；Ｒ１が、ＣＦ３、プロピル、シクロプロピルおよび（ＣＨ３）２ＣＨから選択され；Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、ＯＣＨ３およびＦから選択され；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６が、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＯＣＦ３から選択される］の調製方法であって、
式２ａのカルボン酸［ここで、Ａｒ１が、３−ピリジニル、４−（１−メチルピラゾリル）および４−ピラゾリルから選択され；Ｒ１が、ＣＦ３、プロピル、シクロプロピルおよび（ＣＨ３）２ＣＨから選択され；Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、ＯＣＨ３およびＦから選択される］と、式３ａのアリールアミン［ここで、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５が、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＯＣＦ３から選択される］とを反応させる工程を含む、前記の方法を提供する。
【０１６９】
【化１６】
0006035334.tif 000022
【０１７０】
別の態様によれば、本発明は、以下の群から選択される式２ａの中間体を与える。
【０１７１】
【化１７】
0006035334.tif 000023
【化１８】
0006035334.tif 000024
【０１７２】
別の態様によれば、本発明は、以下の群から選択される式２ａの中間体を与える。
１−オキソ−２−イソブチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−（シクロプロピルメチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−（１−ブチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−イソブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−イソブチル−３−（イソチアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−イソブチル−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−イソブチル−３−（５−シアノチオフェン−２−イル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−シクロプロピルメチル−３−（５−シアノチオフェン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；
１−オキソ−２−（１−ブチル）−３−（５−シアノチオフェン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸；および
２−イソブチル−７−メトキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸。
【０１７３】
Ｄ．  医薬組成物
一態様では、本発明は、開示されている化合物を含む医薬組成物に関する。すなわち、少なくとも１つの開示されている化合物、または開示されている方法および医薬的に許容される担体の少なくとも１つの生成物を治療に有効な量含む医薬組成物を提供することができる。
【０１７４】
特定の態様では、開示されている医薬組成物は、開示されている化合物（その医薬的に許容される塩を含む）を活性成分として含み、医薬的に許容される担体と、場合により、他の治療成分または補助剤とを含む。本発明の組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適したものを含むが、任意の所与の場合に最も適切な経路は、特定の宿主、活性成分が投与される目的となる状態の性質および重篤度によって変わるだろう。医薬組成物は、単位投薬形態で簡便に提示することができ、医薬分野でよく知られた任意の方法によって調製することができる。
【０１７５】
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」という用語は、医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、医薬的に許容される非毒性の塩基（無機塩基および有機塩基を含む）から簡便に調製することができる。このような無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、一級、二級、三級アミンの塩、および環状アミンおよび置換アミン、例えば、天然に存在する置換アミンおよび合成された置換アミンの塩が挙げられる。塩を形成し得る他の医薬的に許容される有機非毒性塩基としては、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【０１７６】
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される非毒性の酸」という用語は、無機酸、有機酸、これらから調製される塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【０１７７】
実際に、従来の医薬調合技術にしたがって、医薬担体との密な混合物の状態で、本発明の化合物、または本発明の医薬的に許容される塩を活性成分として合わせてもよい。担体は、投与（例えば、経口または非経口（静脈内を含む））に望ましい調製物の形態に依存して、さまざまな形態をとっていてもよい。したがって、本発明の医薬組成物は、所定の量の活性成分をそれぞれ含む経口投与に適した別個の単位、例えば、カプセル、小袋または錠剤として提示されてもよい。さらに、組成物は、粉末、顆粒、溶液、水溶液中の懸濁物として、非水性液体として、水中油エマルションまたは油中水液体エマルションとして提示されてもよい。上に記載する一般的な投薬形態に加え、本発明の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩は、制御された放出手段および／または送達デバイスによって投与することもできる。組成物は、医薬分野のいずれかの方法によって調製することができる。一般的に、このような方法は、活性成分と、１つ以上の必要な成分を構成する担体とを会合させる工程を含む。一般的に、組成物は、活性成分を液体担体または精密に分割された固体担体、または液体担体と固体担体の両方と均一かつ緊密に混合することによって調製される。次いで、生成物を望ましい提示形態へと簡便に成形することができる。
【０１７８】
したがって、本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される担体および化合物、または本発明の化合物の医薬的に許容される塩を含んでいてもよい。本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、１つ以上の他の治療に有効な化合物と組み合わせて医薬組成物中に含まれていてもよい。
【０１７９】
使用する医薬担体は、例えば、固体、液体または気体であってもよい。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水が挙げられる。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【０１８０】
経口投薬形態のための組成物を調製するときに、任意の簡便な医薬媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などを使用し、経口液体調製物、例えば、懸濁物、エリキシル剤および溶液を作成することができ、一方、担体（例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤など）を使用し、経口固体調製物、例えば、粉末、カプセルおよび錠剤を作成することができる。投与が簡単であるため、錠剤およびカプセルが、好ましい経口投薬単位であり、そのため、固体医薬担体が使用される。場合により、錠剤を標準的な水性技術または非水性技術によってコーティングすることができる。
【０１８１】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により、１つ以上の補助成分または補助剤を用い、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮した錠剤は、適切な機械によって、自由に流動する形態（例えば、粉末または顆粒）の活性成分を、場合により、バインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合し、圧縮することによって調製することができる。成形した錠剤は、適切な機械で、粉末状化合物を不活性液体希釈剤で湿らせた混合物を成形することによって製造することができる。
【０１８２】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物（またはその医薬的に許容される塩）を活性成分として含み、医薬的に許容される担体と、場合により、１つ以上のさらなる治療薬剤または補助剤とを含む。本発明の組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適したものを含むが、任意の所与の場合に最も適切な経路は、特定の宿主、活性成分が投与される目的となる状態の性質および重篤度によって変わるだろう。医薬組成物は、単位投薬形態で簡便に提示することができ、医薬分野でよく知られた任意の方法によって調製することができる。
【０１８３】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水懸濁物として調製することができる。適切な界面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれていてもよい。分散物は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、油中のこれらの混合物などで調製することもできる。さらに、微生物の有害な成長を予防するために、防腐剤が含まれてもよい。
【０１８４】
注射可能な用途に適した本発明の医薬組成物は、滅菌水溶液または滅菌分散物を含む。さらに、組成物は、このような注射可能な滅菌溶液または滅菌分散物の即時調製物のための滅菌粉末の形態であってもよい。あらゆる場合に、最終的な注射可能な形態は、滅菌でなければならず、シリンジでの注射を簡単にするために有効な流体でなければならない。医薬組成物は、製造条件および貯蔵条件で安定でなければならず、したがって、好ましくは、微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、および適切なこれらの混合物を含む溶媒または分散媒体であってもよい。
【０１８５】
本発明の医薬組成物は、局所使用に適した形態、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤、マウスウォッシュ、うがい薬などであってもよい。さらに、組成物は、経皮デバイスでの使用に適した形態であってもよい。これらの製剤は、従来の処理方法によって、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩を利用して調製することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水と、約５ｗｔ％から約１０ｗｔ％の化合物とを混合し、望ましい稠度を有するクリームまたは軟膏を製造することによって調製される。
【０１８６】
本発明の医薬組成物は、直腸投与に適した形態であってもよく、担体は固体である。混合物が単位投薬坐剤を形成することが好ましい。適切な担体としては、ココアバター、および当該技術分野で一般的に用いられる他の材料が挙げられる。坐剤は、まず、組成物と、軟化または溶融させた担体とを混合し、その後、型の中で冷却し、成形することによって簡便に作ることができる。
【０１８７】
上述の担体成分に加え、上述の医薬製剤は、適切な場合、例えば、希釈剤、バッファー、香味薬剤、バインダー、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）などの１つ以上のさらなる担体成分を含んでいてもよい。さらに、製剤を意図する受容者の血液と等張性にするために、他の補助剤が含まれていてもよい。本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩を含む組成物は、粉末または液体の濃縮形態で調製することもできる。
【０１８８】
しかし、任意の特定の患者のための具体的な投薬レベルは、種々の因子によって変わり得ることが理解される。このような因子としては、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事が挙げられる。他の因子としては、投与時間および投与経路、排泄速度、薬物の組合せ、療法を受ける特定の疾患の種類および重篤度が挙げられる。
【０１８９】
開示されている医薬組成物は、さらに、通常は、上述の病的な状態の治療に適用するような他の治療に活性な化合物を含んでいてもよい。
【０１９０】
開示されている組成物は、開示されている化合物から調製することができることが理解される。開示されている組成物を、開示されている使用方法で使用することができることも理解される。本発明の医薬組成物を調製するために、有効な量の特定の化合物（場合により塩形態である）を、活性成分として、医薬的に許容される担体または希釈剤と緊密な混合物の状態で合わせ、担体または希釈剤は、投与に望ましい調製物の形態に依存して、さまざまな形態をとっていてもよい。これらの医薬組成物は、経口、直腸、経皮による、非経口の注射による、または吸入による投与に適した単位投薬形態であることが望ましい。例えば、経口投薬形態で組成物を調製するときに、経口液体調製物（例えば、坐剤、シロップ、エリキシル、エマルションおよび溶液）の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの任意の通常の医薬媒体を使用してもよく、または、粉末、丸薬、カプセルおよび錠剤の場合、固体担体（例えば、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤など）を使用してもよい。投与が簡単であるため、経口投与が好ましく、錠剤およびカプセルが、最も有利な経口投薬単位形態を表し、この場合には、固体医薬担体が明らかに使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常は、少なくとも大部分は滅菌水を含むだろうが、他の成分（例えば、溶解度を補助するための成分）が含まれていてもよい。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液の混合物である注射可能な溶液が調製されてもよい。注射可能な坐剤が調製されてもよく、この場合には、適切な液体担体、懸濁剤などを使用してもよい。使用の少し前に、液体形態の調製物に変換することを意図した固体形態の調製物も含まれる。経皮投与に適した組成物では、担体は、場合により、浸透性向上剤および／または適切な湿潤剤を、場合により、少ない比率で何らかの性質を有する適切な添加剤と組み合わせて含み、添加剤は、皮膚に有意な有害な影響を導入しない。前記添加剤は、皮膚への投与を促進してもよく、および／または望ましい組成物を調製するのに役立ってもよい。これらの組成物を種々の様式で、例えば、経皮パッチとして、スポットオン剤として、軟膏として投与してもよい。
【０１９１】
投与を容易にし、均一に投薬するために、上述の医薬組成物を単位投薬形態で配合することが特に有利である。単位投薬形態は、本明細書で使用する場合、単位投薬として適した物理的に別個の単位を指し、それぞれの単位は、必要とされる医薬担体と会合して所望な治療効果を発揮するように計算された所定量の活性成分を含む。このような単位投薬形態の例は、錠剤（分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉末小袋、ウエハース、坐剤、注射可能な溶液または懸濁物など、これらの分割された複数の形態である。
【０１９２】
医薬組成物中での開示されている化合物の溶解度および／または安定性を高めるために、α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体、特に、ヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利であろう。さらに、共溶媒（例えば、アルコール）は、医薬組成物中での本発明の化合物の溶解度および／または安定性を高める場合がある。
【０１９３】
さらなる材料および処理技術などは、P The Science and Practice of Pharmacy(Remington: The Science & Practice of Pharmacy)、22nd Edition、2012、Lloyd、Ed.Allen、Pharmaceutical Pressに記載され、本明細書に参照により組み込まれる。
【０１９４】
実際の投薬量および投与頻度は、当業者ならよく知っているように、使用する特定の開示されている化合物、治療される特定の状態、治療される状態の重篤度、年齢、体重、性別、障害の程度、特定の患者の全体的な身体状態、および個々に行われているかもしれない他の薬物治療によって変わる。さらに、前記有効な１日の量は、治療する被検体の応答に依存して、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、少なくしてもよく、増やしてもよいことは明らかである。
【０１９５】
投与態様に依存して、医薬組成物は、０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、さらに好ましくは０．１〜５０重量％の活性成分と、１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、さらに好ましくは５０〜９９．９重量％の医薬的に許容される担体とを含み、すべての百分率は、組成物の合計重量を基準とする。
【０１９６】
担体材料と合わせて単一投薬形態を製造することができる、開示されている化合物の量は、治療される疾患、哺乳動物の種類、および特定の投与態様に依存して変わるだろう。しかし、一般的な手引きとして、本発明の化合物に適切な単位投薬量は、例えば、好ましくは、０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性化合物を含む。好ましい単位投薬量は、１ｍｇ〜約５００ｍｇである。さらに好ましい単位投薬量は、１ｍｇ〜約３００ｍｇである。さらに好ましい単位投薬量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇである。このような単位投薬量を、１日に１回より多く、例えば、１日に２回、３回、４回、５回、または６回投与してもよいが、好ましくは、１日に１回または２回であり、その結果、７０ｋｇの成人に対する合計投薬量は、投与１回あたり、被検体の体重１ｋｇあたり０．００１〜約１５ｍｇの範囲である。好ましい投薬量は、投与１回あたり、被検体の体重１ｋｇあたり０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような療法を数週間または数か月間継続してもよく、いくつかの場合には、数年間継続してもよい。しかし、特定の患者に対する具体的な投薬レベルは、当業者には十分に理解されるが、使用する具体的な化合物の活性、治療される個人の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事、投与時間および投与経路、排泄時間、すでに投与されている他の薬物、療法を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の因子によって変わることが理解されるだろう。
【０１９７】
典型的な投薬量は、１個の１ｍｇ〜約１００ｍｇの錠剤または１ｍｇ〜約３００ｍｇを１日に１回、または１日に複数回、または活性成分を比例的に多い含有量で含む徐放性カプセルまたは錠剤を１日に１回である。徐放性の効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料によって、浸透圧によってゆっくりと放出するカプセルによって、または制御された他の既知の放出手段によって得ることができる。
【０１９８】
いくつかの場合には、当業者には明らかであろうが、これらの範囲をはずれる投薬量を使用することが必要な場合がある。さらに、臨床医または治療する医師は、個々の患者の応答と合わせて、いつ、どのように療法を開始し、中断し、調整し、または終了するかを知っていることを注記しておく。
【０１９９】
すでに述べたように、本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、医薬的に許容される担体を、治療に有効な量の本発明の化合物と密に混合することを特徴とする、このような医薬組成物を調製するための方法に関する。
【０２００】
すでに述べたように、本発明は、さらに、開示されている化合物または他の薬物が有用性を有し得る疾患または状態の治療、予防、制御、軽減、またはリスクの低下において、本発明の化合物と、１つ以上の他の薬物とを含む医薬組成物、ならびに医薬を製造するためのこのような組成物の使用に関する。
【０２０１】
提供される特定の態様によれば、本発明の医薬組成物は、さらに、マラリアの治療に有用な共薬剤、例えば、マラリアの治療および／または予防に有用な物質、例えば、限定されないが、アルテミシニンまたはアルテミシニン誘導体（例えば、アルテムエーテルまたはジヒドロアルテミシニン）、クロロキン、メフロキン、キニーネ、アトバコン／プログアニル、ドキシサイクリン、ヒドロキシクロロキン、ピロナリジン、ルメファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、キナクリン、クロロキン、プリマキン、ドキシサイクリン、アトバコン、塩酸プログアニル、ピペラキン、フェロキン、タフェノキン（ｔａｆｅｎｏｑｕｉｎｅ）、アルテロラン、スピロ［３Ｈ−インドール−３，１’−［１Ｈ］ピリド［３，４−ｂ］インドール］−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号：１１９３３１４−２３−６）、５，７’−ジクロロ−６’−フルオロ−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−３’−メチル−，（１’Ｒ，３’Ｓ）−］，硫黄、［４−［［２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］フェニル］ペンタフルオロ−］（ＣＡＳ登録番号：１２８２０４１−９４−４）、モルホリン、４−［２−（４−ｃｉｓ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［１，２，４］トリオキソラン−５’，２’’−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン］−４−イルフェノキシ）エチル］−］（ＣＡＳ登録番号：１０２９９３９−８６−３）を含む共薬剤を含んでいてもよい。
【０２０２】
Ｅ．  化合物および組成物を使用する方法
開示されている化合物は、種々の有用性を有し、式（Ｉ）および（ＩＩ）の開示されている化合物を使用し、開示されている方法を行うことができることが想定されている。
【０２０３】
本発明によれば、本発明の化合物およびその医薬製剤を単独で、またはマラリア治療に有用な共薬剤、例えば、マラリアの治療および／または予防に有用な物質、例えば、限定されないが、アルテミシニンまたはアルテミシニン誘導体（例えば、アルテムエーテルまたはジヒドロアルテミシニン）、クロロキン、メフロキン、キニーネ、アトバコン／プログアニル、ドキシサイクリン、ヒドロキシクロロキン、ピロナリジン、ルメファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、キナクリン、クロロキン、プリマキン、ドキシサイクリン、アトバコン、塩酸プログアニル、ピペラキン、フェロキン、タフェノキン、アルテロラン、スピロ［３Ｈ−インドール−３，１’−［１Ｈ］ピリド［３，４−ｂ］インドール］−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号：１１９３３１４−２３−６）、５，７’−ジクロロ−６’−フルオロ−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−３’−メチル−，（１’Ｒ，３’Ｓ）−］，硫黄、［４−［［２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］フェニル］ペンタフルオロ−］（ＣＡＳ登録番号：１２８２０４１−９４−４）、モルホリン、および４−［２−（４−ｃｉｓ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［１，２，４］トリオキソラン−５’，２’’−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン］−４−イルフェノキシ）エチル］−］（ＣＡＳ登録番号：１０２９９３９−８６−３）を含む共薬剤と組み合わせて投与することができる。
【０２０４】
本発明は、本発明の化合物またはその医薬製剤の投与を包含し、マラリアの治療に有用な他の治療計画または共薬剤（例えば、複数投薬計画）の前、または同時、または後に本発明の化合物またはその医薬製剤は、有効な量で個人に投与される。前記共薬剤と同時に投与される本発明の化合物またはその医薬製剤を、同じ組成物または異なる組成物で投与してもよく、同じ投与経路または異なる投与経路によって投与してもよい。
【０２０５】
１．  治療方法
本明細書に開示されている化合物は、マラリアを治療し、予防し、軽減し、制御し、またはリスクを下げるのに有用である。
【０２０６】
ａ．  マラリアを治療するための方法
一態様では、本発明は、治療に有効な量の下式の構造を有する少なくとも１つの化合物：
【０２０７】
【化１９】
0006035334.tif 000025
【０２０８】
〔式中、Ａｒ１は、２−チオフェニル、３−チオフェニル、５−シアノ−２−チオフェニル、２−フラニル、３−フラニル、イミダゾリル、４−イソオキサゾリル、４−ピラゾリル、Ｎ−メチル−４−ピラゾリル、５−チアゾリル、５−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、５−ピリミジニルおよび４−ピリダジニルから選択される単環ヘテロアリールであり；Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロブチルから選択され、これらは価数が許せば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシルおよびエトキシルから選択される０〜３個の基で置換されており；Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；αおよびβの標識で示されている炭素原子の環置換基は、トランス配置を有し、Ａｒ２は、下式の構造を有し、
【化２０】
0006035334.tif 000026
式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルコキシルから選択され；Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルコキシルから選択され；但し、Ａｒ１が非置換チオフェニルである場合、Ｒ１は、イソプロピルではない〕
またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形、およびその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態を霊長類に投与する工程を含む、マラリアを治療する方法に関し、それによって、霊長類のマラリアを治療する。
【０２０９】
さらなる態様では、霊長類は、投与工程の前にマラリアと診断されている。さらなる態様では、この方法は、マラリアの治療を必要とする霊長類を特定する工程をさらに含む。さらなる態様では、この方法は、キニーネ、キナクリン、クロロキン、プリマキン、メフロキン、ドキシサイクリン、アトバコン、および塩酸プログアニルのうち、１つ以上の投与をさらに含む。さらなる態様では、この方法は、アルテミシニンまたはアルテミシニン誘導体（例えば、アルテムエーテルまたはジヒドロアルテミシニン）、クロロキン、メフロキン、キニーネ、アトバコン／プログアニル、ドキシサイクリン、ヒドロキシクロロキン、ピロナリジン、ルメファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、キナクリン、クロロキン、プリマキン、ドキシサイクリン、アトバコン、塩酸プログアニル、ピペラキン、フェロキン、タフェノキン、アルテロラン、スピロ［３Ｈ−インドール−３，１’−［１Ｈ］ピリド［３，４−ｂ］インドール］−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号：１１９３３１４−２３−６）、５，７’−ジクロロ−６’−フルオロ−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−３’−メチル−，（１’Ｒ，３’Ｓ）−］，硫黄、［４−［［２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］フェニル］ペンタフルオロ−］（ＣＡＳ登録番号：１２８２０４１−９４−４）、モルホリン、および４−［２−（４−ｃｉｓ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［１，２，４］トリオキソラン−５’，２’’−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン］−４−イルフェノキシ）エチル］−］（ＣＡＳ登録番号：１０２９９３９−８６−３）のうち、１つ以上の投与をさらに含む。
【０２１０】
ｂ．  マラリアを予防するための方法
一態様では、本発明は、予防に有効な量の本発明の少なくとも１つの化合物を、マラリアに罹患しているリスクがある霊長類に投与する工程を含む、マラリアを予防するための方法に関する。
【０２１１】
さらなる態様では、予防的に有効な量は、治療に有効な量より少ない。さらなる態様では、霊長類はヒトである。
【０２１２】
ｃ．  寄生虫感染を不活性化するための方法
一態様では、本発明は、細胞と、有効な量の本発明の少なくとも１つの化合物とを接触させる工程を含む、細胞の寄生虫感染を不活性化するための方法に関する。
【０２１３】
さらなる態様では、不活性化することは、寄生生物を殺すことである。さらなる態様では、不活性化することは、寄生生物の増殖を防ぐことである。さらなる態様では、不活性することは、寄生生物の移動を防ぐことである。
【０２１４】
さらなる態様では、寄生生物は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ属の真核原生生物である。さらなる態様では、寄生生物は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍである。さらなる態様では、寄生生物は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ、またはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅである。さらなる態様では、寄生生物は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｋｎｏｗｌｅｓｉである。
【０２１５】
さらなる態様では、上述の量は、治療に有効な量である。さらなる態様では、上述の量は、予防的に有効な量である。
【０２１６】
さらなる態様では、細胞は、霊長類の細胞である。さらなる態様では、細胞は、赤血球細胞である。さらなる態様では、細胞は、ヒトの細胞である。さらなる態様では、細胞は、接触させる工程の前に霊長類から単離された。さらなる態様では、接触させることは、霊長類への投与を介する。
【０２１７】
２．  医薬の製造
一態様では、本発明は、マラリアを治療および／または予防するための医薬を製造するための方法に関する。
【０２１８】
３．  化合物の使用
一態様では、本発明は、開示されている化合物または開示されている方法の生成物の使用に関する。さらなる態様では、使用は、マラリアを治療および／または予防するための医薬の製造に関する。
【０２１９】
４．  キット
一態様では、本発明は、開示されている化合物または開示されている方法の生成物と、マラリアを予防することが知られている少なくとも１つの薬剤、マラリアを治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、またはマラリアを治療するための指示のうち、１つ以上とを含むキットに関する。さらなる態様では、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの生成物と、少なくとも１つの薬剤とを一緒に配合する。さらなる態様では、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの生成物と、少なくとも１つの薬剤とを一緒に包装する。さらなる態様では、キットは、キニーネ、キナクリン、クロロキン、プリマキン、メフロキン、ドキシサイクリン、アトバコン、および塩酸プログアニルのうち、１つ以上をさらに含む。
【０２２０】
キットは、他の構成要素と一緒に包装され、一緒に配合され、および／または一緒に送達される化合物および／または生成物をさらに含んでいてもよい。例えば、薬物製造業者、薬物再販業者、医師、配合者、または薬剤師は、開示されている化合物および／または生成物と、患者に送達するための他の構成要素とを含むキットを提供することができる。
【０２２１】
開示されているキットと、開示されている製造方法、開示されている使用方法、および／または開示されている組成物と組み合わせて使用することができることが想定されている。
【０２２２】
５．  非医学的用途
また、マラリアを治療するための新規治療薬剤を探求する一部として、実験動物、例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおける薬物候補物質の効果を評価するためのイン・ビトロおよびイン・ビボでの試験システムの開発および標準化における薬理学的ツールとしての、開示されている化合物および生成物の使用も提供される。
【実施例】
【０２２３】
Ｆ．  実施例
以下の実施例は、本発明で特許請求される化合物、組成物、物品、デバイスおよび／または方法をどのようにして製造し、評価するかについての完全な開示および記載を当業者に提供するように記載され、本発明の純粋な例示を意図しており、本願発明者らが本発明と考える範囲を限定することを意図したものではない。数（例えば、量、温度など）について正確さを確保するために努力してきたが、ある程度の誤差および偏差を考慮すべきである。特に指示がない限り、部は重量部であり、温度は℃または周囲温度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。
【０２２４】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を、以下の実施例に示す。出発物質および必要な中間体は、いくつかの場合は市販されており、または文献の手順にしたがって、または本明細書に示すように調製することができる。示されているように、実施例のいくつかは、１つ以上のエナンチオマーのラセミ混合物またはジアステレオマーとして得られた。当業者は、この化合物を分離し、個々のエナンチオマーに単離してもよい。分離は、化合物のラセミ混合物を、エナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせ、ジアステレオマー混合物を作成した後、個々のジアステレオマーを標準的な方法、例えば、分別結晶化またはクロマトグラフィーによる分離によって行ってもよい。この化合物のラセミ混合物またはジアステレオマー混合物を、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。
【０２２５】
１．  アルジミン１ａの調製
反応スキーム１に概説するように、アルデヒド（１当量）およびアミン（１当量）のメタノール溶液に、触媒量の氷酢酸（数滴）を加え、内容物を２５℃で撹拌した。４時間後、メタノールを減圧下で除去し、未精製アルジミン１ａをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２２６】
２．  酸２ａのための一般的な手順
反応スキーム１に概説するように、アルジミン１ａ（１当量）および無水ホモフタル酸（０．４５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を１２０℃で１６時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中で固化させ、酸２ａを得た。ほとんどの場合に、酸を次の工程で直接使用したが、いくつかの酸は、さらなる精製が必要であった。収率は、一般的に５５〜６５％であった。
【０２２７】
３．  アミドＩＩＪのための一般的な手順
反応スキーム１に概説するように、２ａ（１当量）およびアミン（１．２当量）のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン（２当量）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（２．５当量）を加えた。次いで、反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、食塩水で連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、未精製生成物を得て、石油エーテル中、３０％〜６０％の酢酸エチルを溶出液として用い、シリカゲルで精製し、純粋なＩＩＪを収率３５％〜４０％で得た。
【０２２８】
ラセミ体混合物（示されていない限り）として試験した、選択された開示化合物のデータを表ＩＩＩにまとめている。
【０２２９】
【表３ａ】
0006035334.tif 000027
【表３ｂ】
0006035334.tif 000028
【０２３０】
【表３ｃ】
0006035334.tif 000029
【表３ｄ】
0006035334.tif 000030
【０２３１】
【表３ｅ】
0006035334.tif 000031
【表３ｆ】
0006035334.tif 000032
【０２３２】
【表３ｇ】
0006035334.tif 000033
【表３ｈ】
0006035334.tif 000034
【０２３３】
【表３ｉ】
0006035334.tif 000035
【表３ｊ】
0006035334.tif 000036
【０２３４】
４．  寄生生物および細胞に基づくアッセイ方法
ａ．  Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ薬物感受性アッセイ（Ｓｔ．Ｊｕｄｅ、Ｐｆ３Ｄ７ａ）
Mallari，J.P.、Guiguemde，W.A.、Guy,R.K.、Antimalarial activity of thiosemicarbazones and purine derived nitriles.Bioorg Med Chem Lett 19(13)、3546(2009)にすでに記載されているように寄生生物を成長させた。ＥＣ５０を決定するために、最終的に５μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含むＲＰＭＩ  １６４０（Ｌ−グルタミンおよびＨＥＰＥＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）２０μｌを、液体分注器（Ｍａｔｒｉｘ  Ｗｅｌｌｍａｔｅ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用い、アッセイプレート（３８４ウェルの黒色ポリスチレンマイクロプレート、透明な底部、組織培養処理されたもの、Ｃｏｒｎｉｎｇ）のウェルごとに分注した。ＤＭＳＯ阻害剤ストック溶液をアッセイプレートにピンで移し（Ｖ＆Ｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、バックグラウンド蛍光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中、関連するチャネル（４８５ｎｍ／５３５ｎｍ、６１２ｎｍ／６６５ｎｍ）で測定した。次いで、同調培養させた培養懸濁物（１％リング体、１０％ヘマトクリット）２０μｌをウェルごとに加え、それによって、最終的なヘマトクリットおよび寄生虫血をそれぞれ５％および１％にした。アッセイプレートを７２時間インキュベートし、修正したプロトコルに基づき、寄生虫血症を決定した（Smilkstein,M.ら、Simple and inexpensive fluorescence-based technique for high-throughput antimalarial drug screening.Antimicrob Agents Chemother 48(5)、1803(2004)）。簡単に言うと、混合したＤＮＡ染料のＲＰＭＩ溶液（５Ｘ  ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｉ、１μＭ  ＹＯＹＯ−３、１％ｖ／ｖ  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍｇ／ｍｌ  サポニン）５μｌをウェルごとに加え、アッセイプレートを２０００ｒｐｍで３０秒間振とうし、暗室で４時間インキュベートし、次いで、すでに記載したように読み取る。
【０２３５】
ｂ．  Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの薬物感受性アッセイ（Ａｖｅｒｙ  ｌａｂ、Ｐｆ３Ｄ７ｂ）
化合物を、３８４ウェルミニトラックディスペンサを用い、ウェルがポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた３８４ウェル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移した。アッセイ媒体２５μｌをウェルごとに加え、次いで、０．７５％ヘマトクリット中の２％または３％の同調培養したリング状態の寄生生物（３Ｄ７またはＤｄ２）２０μｌを加えた。最終的なアッセイパラメーターは、合計容積５０μｌ、最終的なヘマトクリット０．３％、ＤＭＳＯ濃度０．４％であった。３７℃、５％Ｏ２および５％ＣＯ２の加湿雰囲気中、プレートを７２時間インキュベートした。プレートのインキュベートを室温で行った後、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用い、ＰＢＳ３０μｌをすべてのウェルに加えた。次いで、上澄み６０μｌをアスピレーターでウェルから吸引し、０．００１％サポニンおよび０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）を含むＰＢＳ中のＤＡＰＩ染色バッファー（４’、６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）３０μｌを加えた。次いで、ＯＰＥＲＡ（商標）ＨＴＳ共焦点画像化システム（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で画像化する前に、プレートを暗室中、ＲＴで少なくとも５時間インキュベートした。次いで、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ａｃａｐｅｌｌａスポット検出ソフトウェアを用い、得られたデジタル画像を分析し、染色された寄生生物について確立された基準を満たすスポットを決定し、計測した。ＤＭＳＯおよび２μＭ  Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ対照データを用い、寄生生物の複製阻害率％を計算した。
【０２３６】
ｃ．  Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ薬物感受性アッセイ（ＤｅＲｉｓｉ  ｌａｂ、Ｐｆ３Ｄ７ｃ）
Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸロボット型液体ハンドリングデバイス（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて化合物を移し、３７℃、５％Ｏ２および５％ＣＯ２の加湿雰囲気中、９６ウェル丸底プレート（Ｆｉｓｈｅｒ）中で、合計アッセイ体積２００μｌに２％ヘマトクリットおよび０．８％寄生生物が存在する状態で７２時間インキュベートし、インキュベートした後、上澄み１７０μｌを捨て、１５０μｌの１×ＰＢＳで細胞を洗浄した。再懸濁させた細胞１５μｌを、ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ溶解バッファー（２×ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ、ｐＨ７．５の２０ｍＭ  トリス塩基、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．００８％ｗ／ｖサポニン、０．０８％ｗ／ｖ  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）１５μｌをすでに含む３８４ウェル平底の未滅菌プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移した。プレートを１５分間インキュベートし、次いで、ＬＪＬ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ａｎａｌｙｓｔ  ＡＤ  ９６−３８４分光光度計で読み取った。
【０２３７】
ｄ．  哺乳動物細胞の薬物感受性アッセイ
Ｒａｊｉ、ＨＥＫ２９３、Ｈｅｐ  Ｇ２およびＢＪ細胞株をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入し、推奨にしたがって培養した。白色ポリスチレン平底滅菌３８４ウェルの組織培養処理したプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、指数関数的に成長するそれぞれの細胞１２００、４００、４００、１０００をウェルごとに播種し（２５μｌ）、高湿度の５％  ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で一晩インキュベートした。次の日に、ＤＭＳＯ阻害剤ストック溶液をアッセイプレートにピンで移した（Ｖ＆Ｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。７２時間インキュベートのためにプレートをインキュベーターに戻し、２５μｌ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加える前に、室温で２０分間かけて平衡状態にした。オービタルシェーカーで、プレートを５００ｒｐｍで２分間振とうした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で、１５分後の発光を読み取った。
【０２３８】
ｅ．  Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ薬物感受性アッセイ
Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ  ｂｒｕｃｅｉに慣れさせた培養物を、ペニシリン／ストレプトマイシン（５０μｇ／ｍｌ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１０％熱不活性化したＦＢＳ（Ｏｍｅｇａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）および１０％Ｓｅｒｕｍ  Ｐｌｕｓ（ＪＨＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を追加したＨＭＩ−９培地（ＨｙＣｌｏｎｅ）中、３７℃、５％  ＣＯ２で密度が１×１０６細胞／ｍＬになるまで成長させ、１×１０４細胞／ｍＬまで希釈し、希釈した培養物１００μＬを、白色ポリカーボネート平底滅菌９６ウェルの組織培養処理されたプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）の各ウェルに加え、２００ｎＬの疎水性コーティングされた溝付きピン（Ｖ＆Ｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用い、ＤＭＳＯ中の阻害剤１μｌをピン移動によって加えた。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートし、次いで、５０μｌ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加える前に、室温で３０分間かけて平衡状態にした。オービタルシェーカーで、プレートを５００ｒｐｍで２分間振とうした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で、８分後の発光を読み取った。
【０２３９】
ｆ．  Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ薬物感受性アッセイ
１０，０００Ｕ−２ＯＳヒト宿主細胞／ウェルを３８４ウェルプレート中で２４時間成長させ、次いで、試験化合物および５０００の新しく収穫したＲＨ株Ｔを導入した。最終容積が４０μｌでルシフェラーゼを発現するＴ．ｇｏｎｄｉｉ寄生生物（Matrajt,M.ら、Amino-terminal control of transgenic protein expression levels in Toxoplasma gondii.Mol Biochem Parasitol 120(2)、285(2002)）。感染後４４時間で、ＤＭＮＰＥに入れられたルシフェラーゼ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ＭＯ）を、最終濃度が１０μＭになるように各ウェルに加え、Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、サニーベール、ＣＡ）を用い、４時間後の発光を読み取った。
【０２４０】
ｇ．  Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｊｏｒ  ｐｒｏｍａｓｔｉｇｏｔｅ薬物感受性アッセイ
指数関数的に成長する段階（約２．０〜３．０×１０７寄生生物／ｍｌ）でＬｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｊｏｒ  ｐｒｏｍａｓｔｉｇｏｔｅｓを収穫し、ＭＡＰＣ２バルクディスペンサー（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ、ハンツビル、ＡＬ）を用い、３８４ウェルのマイクロタイタープレートの各ウェルに播種した（５，０００寄生生物／２２μｌ）。試験化学物質および対照化学物質（３μｌ）を１種類の濃度（１０μＭ）で最初にアッセイし、３８４ウェル分注ヘッドを取り付けたＶｅｌｏｃｉｔｙ  １１Ｖ−ｐｒｅｐ（Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、ＣＡ）液体ハンドリングシステムを用い、個々のマイクロタイタープレートウェルに加えた後、５０ｇで１分間遠心分離処理した。陰性（ビヒクル）対照は、１％ＤＭＳＯを含んでおり、陽性対照は、１０％ＤＭＳＯを含んでいた（最終ウェル濃度）。５％  ＣＯ２存在下、２８℃で４４時間、アッセイプレートをインキュベートした。Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ  ｒｅａｇｅｎｔ  ５μｌをそれぞれのアッセイプレートウェルに加え、５％  ＣＯ２、２８℃で４時間インキュベートした。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５（サニーベール、ＣＡ）でデータを取った（励起Ａ５６０；発光Ａ５９０）。個々のアッセイプレートのＺ−プライム（一次スクリーニング活性のため）を、賦形剤および陽性対照から計算し、計算したＺ−プライムが＞０．５のときのプレートからのデータのみを使用した。一次活性は、１０μＭでのシグナルの読みの≧５０％阻害を示す化学物質であると定義された。その後のＥＣ５０決定のために、Ｌ．ｍａｊｏｒ  ｐｒｏｍａｓｔｉｇｏｔｅを、０〜２５μＭの２０点の濃度範囲の化合物を用い、５％  ＣＯ２存在下、２８℃で４４時間処理した。５μｌのＡｌａｍａｒブルーを各ウェルに加え、２８℃、５％  ＣＯ２で４時間、プレートをインキュベートし、データを上述のように取った。
【０２４１】
５．  酵素およびタンパク質のアッセイ
ａ．  ヘム結晶化アッセイ
５０μＭのモノオレイル−グリセロール（Ｓｉｇｍａ）および５０μＭのウシヘミンクロリド（Ｓｉｇｍａ）を含む酢酸ナトリウム（ｐＨ４．８）１００μｌ中、薬物をアッセイした。次に、携帯型プレートロッカーでプレートを５分間振とうし、３７℃で４〜６時間インキュベートした。２％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）１００μｌ、２００ｍＭの炭酸水素ナトリウム溶液、次いで、１Ｍ  ＮａＯＨ  ２０μｌを連続して加えた後、ＨＴＳ  ７０００  Ｐｌｕｓ  ９６ウェルプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中、プレートを読み取った。それぞれの測定のＯＤ４０５値を、以下の式を用い、可溶性ヘムのｎｍｏｌ数に変換した。ヘム結晶のｎｍｏｌ数＝ＯＤ４０５×２０．３３８−１．６３６９／５。次いで、薬物存在下で生成したヘム結晶のｎｍｏｌ数を、ビヒクル対照ウェル３回の平均値から生成したヘム結晶のｎｍｏｌ数で割り算し、それぞれの薬物の相対的な阻害率％を決定した。それぞれの薬物について、３個ずつの実験を少なくとも２回繰り返した。
【０２４２】
ｂ．  ＰｆＤＨＯＤ阻害アッセイ
まず、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸロボット型液体ハンドリングデバイス（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用い、３８４ウェルプレートフォーマットで化合物をアッセイした。交差検定したセットを、０．１、１．０および１０μＭの化合物濃度で、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＰｆＤＨＯＤＨ）阻害活性についてスクリーニングした。アッセイバッファー溶液（０．０４８ｍｌ）（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２０μＭ  ＣｏＱ０、２００μＭ  Ｌ−ジヒドロオロト酸、１２０μＭ  ２，６−ジクロロインドフェノール）を各ウェルに移し、その後、各化合物のためのストック溶液（１００×ＤＭＳＯストック０．５μｌ）に加えた。２５×（２μｌ）酵素ストック溶液を加えることによって、アッセイを開始した（アッセイプレートで最終的に５０ｎＭ）。アッセイを室温で２０分間進め、次いで、１０％ドデシル硫酸ナトリウム（５μｌ）を加えて反応を停止させた。プレートを３０００ｒｐｍ、室温で１分間回転させ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて５９５ｎｍで各ウェルの吸光度を測定した。ヒットをすでに記載されたプロトコールを用いてＥＣ５０を決定するために再アッセイした。（Phillipsら、Triazolopyrimidine-based dihydroorotate dehydrogenase inhibitors with potent and selective activity against the malaria parasite Plasmodium falciparum.J.Med.Chem.51(12)、3649(2008)）。プレートアッセイについて記載されたのと同じバッファーおよび試薬（最終容積０．５ｍｌ）を用い、このアッセイをＢｅｃｋｍａｎ  ＤＵ６５０分光光度計で行ったが、但し、酵素濃度が１０ｎＭであり、トリトンの濃度を０．１％まで上げ、終点アッセイの代わりに速度アッセイを用いた。
【０２４３】
ｃ．  Ｆａｌｃｉｐａｉｎ（ＰｆＦＰ−２）阻害アッセイ
ｆａｌｃｉｐａｉｎ−２に対するＥＣ５０をすでに記載されているように決定した（henai,B.R.ら、Structure-activity relationships for inhibition of cysteine protease activity and development of Plasmodium falciparum by peptidyl vinyl sulfones.Antimicrob Agents Chemother 47(1)、154(2003)）。簡単に言うと、等しい量（１ｎＭ）の組み換えＰｆＦＰ−２を、１００ｍＭ  酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）、１０ｍＭ  ジチオスレイトール中、異なる濃度の化合物（ＤＭＳＯ中）とともに室温で３０分間インキュベートした後、基質であるベンゾオキシカルボニル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−７−アミノ−４−メチル−クマリン（最終濃度、２５μＭ）を加えた。Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ  Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  ＩＩ分光光度計で、室温で３０分間、蛍光を連続的に監視した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用い、酵素濃度に対する活性のプロットからＥＣ５０を決定した。
【０２４４】
ｄ．  ＰｆＤＨＦＲ阻害アッセイ
３Ｄ７配列のＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＰｆＤＨＦＲ）をすでに報告されている方法にしたがって調製した（Hekmat-Nejad,M.およびRathod,P.K.、Plasmodium falciparum:kinetic interactions of WR99210 with pyrimethamine-sensitive and pyrimethamine-resistant dihydrofolate reductase.Exp.Parasitol.87(3)、222(1997)；Sirawaraporn,W.ら、The dihydrofolate reductase domain of Plasmodium falciparum thymidylate synthase-dihydrofolate reductase.Gene synthesis,expression,and anti-folate-resistant mutants.J.Biol.Chem.268(29)、21637(1993)）。すでに報告されているアッセイを修正したものを用い、ＤＨＦＲの阻害を定量した（Mui,E.J.ら、Novel triazine JPC-2067-B inhibits Toxoplasma gondii in vitro and in vivo.PLoS Negl Trop Dis 2(3)、e190(2008)）。標準的な酵素アッセイは、リン酸カリウムバッファーｐＨ７．０（２０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（０．１ｍＭ）、グリセロール（１０％ｖ／ｖ）、ＤＴＴ（１０ｍＭ）、ＮＡＤＰＨ（０．１ｍＭ）、ジヒドロ葉酸（０．１ｍＭ）、約１０分で線形であるＯＤ３４０の変化をもたらすのに十分な酵素（約０．０２〜０．０５／ｍｉｎ）を含んでいた。Ｇｅｎ５ソフトウェアを含むＢｉｏＴｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４で、Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３６３５プレート中、２５℃ですべてのアッセイを行った。３５秒間隔で１０分間、ＯＤ３４０を記録し、１〜７分の点を用い、速度を決定した。１ｍＭのＤＭＳＯストック溶液から、阻害剤溶液を製造した。５００ｎｍおよび５，０００ｎＭで、初期のスクリーニングを３個組で行った。それぞれの濃度について、４個組でＩＣ５０を決定した。Ｐｒｉｓｍ  ５．０３を用い、非線形フィッティング法を用い、異なる１１濃度の阻害剤から曲線を作成した。
【０２４５】
ｅ．  ミトコンドリアフラグメントの調製
Ｓｒｉｖａｓｔａｖａおよび共同研究者が記載したように、非近交系の雌ＣＦ−１からＰ．ｙｏｅｌｉｉ寄生生物を得た（Srivastava,I.K.、Rottenberg,H.,およびVaidya,A.B.、Atovaquone,a broad spectrum antiparasitic drug,collapses mitochondrial membrane potential in a malarial parasite.J.Biol.Chem.、272(7)、3961(1997)）。
【０２４６】
Ｋｒｕｎｇｋｒａｉらから修正した手順によって、ミトコンドリアフラグメントを調製した（Krungkrai,J.、Krungkrai,S.R.、Suraveratum,N.およびPrapunwattana,P.、Mitochondrial ubiquinol-cytochrome c reductase and cytochrome c oxidase:chemotherapeutic targets in malarial parasites.Biochem Mol Biol Int 42(5)、1007(1997)；Krungkrai,J.、The multiple roles of the mitochondrion of the malarial parasite.Parasitology 129(Pt5)、511(2004)）。感染した赤血球細胞を、０．０７５％サポニンを含むＲＰＭＩ  １６４０培地１２５ｍｌに懸濁させ、３７℃で２０分間インキュベートした。インキュベートした後、８，０００×ｇで１０分間遠心分離処理することによって寄生生物を収穫した。無傷の寄生生物を、１ｍＭ  ＰＭＳＦを含むリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）で４回洗浄し、８０００×ｇで１０分間遠心分離処理した。７５ｍＭスクロース、２２５ｍＭマンニトール、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含む溶解バッファー（ｐＨ７．４）にペレットを再懸濁させることによって、寄生生物を破壊した。次いで、冷却したガラスダウンスホモジナイザ中で細胞を均質化した。８００×ｇで５分間遠心分離処理することによって、細胞残屑を除去した。次いで、２０，０００×ｇで３０分間かけてミトコンドリア粒子を収穫した。ペレットを溶解バッファーに再懸濁させ、最終濃度が３０％グリセロールになるように混合した。ミトコンドリア粒子を等分し、必要になるまで−８０℃で凍結させた。
【０２４７】
ｆ．  Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  Ｄ１０を用いたミトコンドリアの電子輸送試験
すでに報告されている方法（Painter,H.J.、Morrisey,J.M.、Mather,M.W.、およびVaidya,A.B.、Specific role of mitochondrial electron transport in blood-stage Plasmodium falciparum.Nature 446(7131)、88(2007)）を使用し、化合物が、既知の抗マラリア化学療法によってアトバコンが機能するミトコンドリアの電子輸送機構を阻害するかどうかを調査した。Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの赤血球段階での電子輸送の主な機能は、ピリミジンの生合成に関与する重要な酵素であるジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤ）の共因子であるユビキノンの再生であると思われる。Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  Ｄ１０およびそのトランスジェニック株Ｄ１０＿ｙＤＨＯＤ（酵母ＤＨＯＤで形質転換されたＤ１０）で抗マラリア活性を測定した。Ｄ１０＿ｙＤＨＯＤ株は、表現型を与え、それによって、ピリミジンの生合成経路は、ミトコンドリアの電子輸送と独立している。Ｄ１０＿ｙＤＨＯＤにおいて活性が低い化合物は、ミトコンドリアの電子輸送または寄生生物ＤＨＯＤを標的にすると思われる。ＤＨＦＲ阻害剤であるプログアニルは、ミトコンドリアの膜電位を崩すことによって、１μＭで電子輸送阻害剤と相乗的に作用する。したがって、電子輸送を標的とする化合物について、Ｄ１０＿ｙＤＨＯＤにおいて抗マラリア活性が回復するだろう。その後の酵素阻害アッセイを利用し、化合物の標的を確認した。
【０２４８】
ｇ．  シトクロムｂｃ１複合体アッセイ
Smilkstein,M.J.ら、A drug-selected Plasmodium falciparum lacking the need for conventional electron transport.Mol Biochem Parasitol 159(1)、64(2008）に本質的に記載されるように酵素アッセイを行った。簡単に言うと、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  ８４５３分光光度計を用い、５５０〜５４２ｎｍでシトクロムｃの低下を監視した。キュベットは、最初、５０μＭの酸化されたシトクロムｃ（ウマの心臓、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、５０μＭ  デシルユビキノール、２ｍＭ  ＫＣＮ、１００ｍＭ  ＫＣｌ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｃｉｎｅ（ｐＨ＝８．０）を含んでいた。デシルユビキノールによるシトクロムｃのバックグラウンド還元を補正した後、２ｍｇ／ｍｌ  ドデシルマルトシドに溶解した４０μｇのミトコンドリアタンパク質を加えることによって、反応を開始させた。阻害剤が存在する状態および存在しない状態で、ミトコンドリアタンパク質を加えた後に、シトクロムｃ還元の初期速度を測定した。
【０２４９】
ｈ．  熱溶融シフトアッセイ（thermal melt shift assay）
簡単に言うと、いくつかのタンパク質は、代わりのバッファーで良好な溶融曲線を得ることがわかっていたが、化合物−タンパク質相互作用の初期スクリーニング（Crowther,G.J.ら、Buffer optimization of thermal melt assays of Plasmodium proteins for detection of small-molecule ligands.J.Biomol.Screen 14(6)、700(2009)）を、化合物濃度２５μＭおよびタンパク質濃度１００μｇ／ｍｌで、標準的なバッファー（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．５）中、９６ウェルプレート内で行った。この初期スクリーニングで、タンパク質の溶融温度（Ｔｍ）を２℃以上上げると思われる任意の化合物について、その後、濃度１００、５０、２５、１２．５、６．２５、３．１、および１．６μＭでのタンパク質の用量依存的な安定化を試験した。次いで、用量に依存してタンパク質のＴｍを上げる化学物質を確認されたヒット化合物とした。表ＩＶは、この試験のタンパク質標的について、タンパク質の名称／機能およびＰｌａｓｍｏＤＢ．ｏｒｇ識別子を与える。３７℃でのタンパク質−リガンド相互作用の解離定数（Ｋｄ）を表Ｖに示し、Ｍ．Ｃ．Ｌｏらの方法によって計算した（Krungkrai,J.、The multiple roles of the mitochondrion of the malarial parasite.Parasitology 129(Pt 5)、511(2004)）が、D.Matulisら（Matulis,D.、Kranz,J.K.、Salemme,F.R.およびTodd,M.J.、Thermodynamic stability of carbonic anhydrase:measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor.Biochemistry 44(13)、5258(2005)）によって示唆されるように、但し、タンパク質のアンフォールディングの熱容量の変化は、アミノ酸の長さから概算した（Robertson,A.D.およびMurphy,K.P.、Protein Structure and the Energetics of Protein Stability.Chem Rev 97(5)、1251(1997)）。
【０２５０】
【表４ａ】
0006035334.tif 000037
【表４ｂ】
0006035334.tif 000038
【０２５１】
【表５】
0006035334.tif 000039
【０２５２】
ｉ．  化合物の溶解度測定
μＳＯＬ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎソフトウェア（ｐＩＯＮ  Ｉｎｃ．、ウォバーン、ＭＡ）を用い、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ  ｌａｂ  ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｃ．、フラートン、ＣＡ）で溶解度アッセイを行った。詳細な方法を以下に記載する。化合物ストック１０μｌを１−プロパノール１９０μｌに加え、リファレンスストックプレートを製造した。このリファレンスストックプレート５μｌを１−プロパノール７０μｌおよびクエン酸リン酸緩衝化食塩水（等張性、ｐＨ３、５および７．４）７５μｌと混合してリファレンスプレートを製造し、リファレンスプレートのＵＶスペクトル（２５０ｎｍ〜５００ｎｍ）を読み取った。９６ウェル保存用プレート中、１０ｍＭ試験化合物ストック６μｌをバッファー６００μｌに加え、混合した。保存用プレートを密閉し、室温で１８時間インキュベートした。次いで、９６ウェルフィルタープレート（ｐＩＯＮ  Ｉｎｃ．、ウォバーン、ＭＡ）によって懸濁物を濾過した。濾液７５μｌを１−プロパノール７５μｌと混合してサンプルプレートを製造し、サンプルプレートのＵＶスペクトルを読み取った。サンプルプレートとリファレンスプレートのＵＶスペクトルのＡＵＣ（曲線より下の面積）に基づき、μＳＯＬ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎソフトウェアによって計算を行った。すべての化合物を３回ずつ試験した。
【０２５３】
６．  イン・ビボ法
ａ．  イン・ビボでのマウスの予備的安全性
６週齢のＣＤ−１雌マウスに、１％メチルセルロースの懸濁物として化合物を投与した。動物に対し、１０ｍｌ／ｋｇの投与率で化合物を１回静脈ボーラス投与した。すべての場合において、初期の最大投薬量は５００ｍｇ／ｋｇであった。死亡率または重篤な有害な知見の出現に基づき、致死量ではない最大の投薬量が明確になるまで、投薬量を減らしていった。
【０２５４】
ｂ．  イン・ビボでのマウス薬物動態プロフィール
実験用の６週齢のＣＤ−１マウス（ｎ＝５匹のマウス／群）に対し、本発明の化合物の１％  メチルセルロース懸濁物２５ｍｇ／ｋｇを１回静脈ボーラス投与した。尾の側面静脈の穿孔によって血液サンプル（２５μｌ）を集め、脱イオン水０．１％サポニンと１：１で混合し、使用するまで−７０℃で凍結保存した。タンパク質の沈降および液／液抽出の後、ＨＰＬＣクロマトグラフ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、スペイン）を取り付けたＡＰＩ  ４０００質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｓｃｉｅｘ、フォスターシティー、ＣＡ）で、選択したイオンを監視することによって、サンプルをＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ条件でアッセイした。検量線と比較することによって定量を行った。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）およびＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いたノンコンパートメント分析（ＮＣＡ）方法によって、時間に対する血中濃度のデータを分析した。
【０２５５】
ｃ．  イン・ビボでのマウス治療効能アッセイ
８週齢の雌のＣＤ１マウスのコホート（Ｈａｒｌａｎ、Ｇａｎｎａｔ、フランス）を、感染したドナーから得た６．４×１０６Ｐ．ｙｏｅｌｉｉ  １７Ｘ寄生赤血球で静脈注射によって感染させ、ｎ＝５マウス／群のグループに無作為に分けた（０日）。感染させてから１時間後に開始し、１２時間ごとに、本発明の化合物を水  １％−メチルセルロースの懸濁物として５、２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。２４時間ごとにクロロキンを生理食塩水溶液で１、２、および４ｍｇ／ｋｇで経口投与し、これが効能の対照として含まれていた。すべての化合物および対照ビヒクルを２０ｍｌ／ｋｇの容積で経口投与した。感染後２４時間ごとに、末梢血（２μｌ／マウス）で寄生虫血症を測定した。核酸染料ＹＯＹＯ−１（Jimenez-Diaz,M.B.ら、Improvement of detection specificity of Plasmodium-infected murine erythrocytes by flow cytometry using autofluorescence and YOYO-1.Cytometry Part A 67(1)、27(2005)）を用いたフローサイトメトリーによって、感染した赤血球を検出した（検出限界０．０１％）。効能を、ビヒクルで治療した対照に対する寄生虫血症の低下率として表した。
【０２５６】
本発明の範囲または精神から逸脱することなく、種々の改変および変更が本発明でなされてもよいことが当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書の考慮事項および本明細書に開示されている本発明の実施から当業者には明らかであろう。本明細書および実施例は単なる例と考えられ、本発明の正しい範囲および精神は、以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
【０２５７】
ｄ．  感染したマウスのイン・ビボでの薬物動態分析
標準的な薬物動態パラメーターを決定するために、化合物のレベルを全血で評価する。末梢血サンプル（２５μｌ）を異なる時間（化合物の最初の投与から０．２５、０．５、１、３、６、８、１０および２３時間後）に採取し、サポニン溶液（０．１％水中）２５μｌと混合し、ドライアイスですぐに凍結させた。分析するまで、凍結したサンプルを分析するまで−８０℃で保存する。ビヒクルで治療したマウスに同じ血液サンプリング法を行う。血液サンプルを標準的な液−液抽出条件下で処理する。定量のためにＨＰＬＣ／ＭＳＭＳによる分析を行う。このアッセイの定量の下限値（ＬＬＯＱ）は、１ｎｇ／ｍｌである。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ｖｅｒ．５．２（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ製）を用いたノンコンパートメント分析（ＮＣＡ）によって、血中濃度対時間を分析し、曝露に関連する値（ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−ｔ）およびｔｍａｘを概算する。
【０２５８】
ｅ．  イン・ビボ効能試験（Ｐ．Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）
Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ３Ｄ７に対する化合物の治療効能を「４日間試験」で試験する。簡単に言うと、ヒト赤血球を移植した３匹のマウスの群を、マウス１匹あたり、２０×１０６Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍで感染した赤血球で感染させる。静脈内接種によって感染を行う。マウスを対応する実験群に無作為に割り当てる。感染から３日後に治療を開始し、６日後に終了する。それぞれのマウスについて、体重にしたがって毎日投与容積（２０ｍｌ／Ｋｇ）を計算する。感染から３、４、５、６、および７日後に得た末梢血からのサンプル２μｌで寄生虫血症を測定する。Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ３Ｄ７００８７／Ｎ９に対する治療効果の定性分析は、顕微鏡およびフローサイトメトリーによって評価される。末梢血サンプルをＴＥＲ−１１９−Ｐｈｙｃｏｅｒｙｔｈｒｉｎｅ（マウス赤血球のマーカー）およびＳＹＴＯ−１６（核酸染料）で染色し、フローサイトメーター（ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ、ＢＤ）によって得る。５日目および７日目（それぞれ治療を開始してから４８時間後および９６時間後）に採取したサンプルからのＧｉｅｍｓａで染色した血液標本の顕微鏡分析を１００倍拡大で行う。
【０２５９】
ｆ．  イン・ビボ効能試験（Ｐ．Ｂｅｒｇｈｅｉ）
Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉに対する本発明の化合物の治療効能を「４日間試験」で試験する。簡単に言うと、ＣＤ１マウスを、１．５×１０６  Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉに感染した赤血球で感染させる。静脈内接種によって感染を行う。すべてのマウスを対応する投薬群に無作為に割り当てる。感染から３日後に治療を開始し、６日後に終了する。感染から３、４、５、６、および７日後に得た末梢血からのサンプルで寄生虫血症を測定する。Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉに対する治療効果の定性分析は、顕微鏡およびフローサイトメトリーによって評価される。Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉに感染したマウスから得た末梢血を固定したサンプルをＹＯＹＯ−１（核酸染料）で染色する。次いで、すべてのサンプルをフローサイトメーター（ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ、ＢＤ）によって得る。５日目および７日目（それぞれ治療を開始してから４８時間後および９６時間後）に採取したサンプルからのＧｉｅｍｓａで染色した血液標本の顕微鏡分析を行い、１００倍の倍率で観察する。
【０２６０】
ｇ．  イン・ビボでのマウスの予備的安全性
６週齢のＣＤ−１雌マウスに、１％メチルセルロースの懸濁物として化合物を投与した。動物に対し、１０ｍｌ／ｋｇの投与率で化合物を１回静脈ボーラス投与した。すべての場合において、初期の最大投薬量は５００ｍｇ／ｋｇであった。死亡率または重篤な有害な知見の出現に基づき、致死量ではない最大の投薬量が明確になるまで、投薬量を減らしていった。
【０２６１】
７．  本発明の化合物のエナンチオマーのエナンチオマー混合物、および具体的なエナンチオマの関連する活性
上のスキーム１に示す経路によって、具体的にはスキーム２および３で以下に記載するように、化合物（２）および（６）をラセミ体として調製した。エナンチオマーを調製し、単離し、抗マラリア活性をアッセイした。
【０２６２】
ａ．  化合物（２）のエナンチオマー混合物の調製およびエナンチオマーの分離
【０２６３】
【化２１】
0006035334.tif 000040
【０２６４】
（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチレン）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン（１ａ１）（Ｒ１がＣＦ３であり、Ａｒ１が４−ピラゾリルである式１ａの中間体）
２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（１５．２ｇ、１１３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３６ｍＬ）の溶液に、３−ピラゾールカルボキサアルデヒド塩酸塩（Ｔｒａｙｄａｋｏｖら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２０１１、４１、２４３０−２４３４に記載されるように調製することができた）（１０ｇ、７５．７５ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃でトリエチルアミン（３１．５ｍｌ、２２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、室温（ＲＴ）で１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエチルエーテルに懸濁させ、濾過し、濃縮し、表題化合物１２ｇ（９０％）を白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．１０−４．３０（ｍ，２Ｈ），７．７０−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），１３．２２（ｂｒ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６０．７０（ｑ，Ｊ＝１１６Ｈｚ，＊ＣＨ２ＣＦ３），１２０．０，１２６．０（ｑ，Ｊ＝１１００Ｈｚ，ＣＨ２＊ＣＦ３），１３１．２，１３８．９，１６０．４。ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），１７８．４。
【０２６５】
１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（２ａ２）（Ｒ１がＣＦ３であり、Ａｒ１が４−ピラゾリルであり、Ｒ２およびＲ３がＨである式２ａの中間体）
１ａ２（１３．１ｇ、７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２６０ｍＬ）溶液を−２０℃まで冷却し、無水ホモフタル酸（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（１０ｇ、６１．６７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−２０℃で４０分撹拌し、この間に、黄色沈殿物が生成した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、２０分間撹拌し、次いで、加熱して１５時間環流させた（８２〜８３℃）。反応物を室温まで冷却した後、白色固体を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物（２ａ２）１２．２ｇ（５８．４％）を白色固体として得た。ｍｐ＞２１７℃、分解。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ  ３．８４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４６．５（ｑ，Ｊ＝１３６Ｈｚ，ＣＦ３＊ＣＨ２），５１．０，５６．１，１１７．０，１１９．４，１２５．０（ｑ，Ｊ＝１１１２Ｈｚ，ＣＦ３），１２７．８，１２８．３，１２８．４，１２９．８，１３２．０，１３３．０，１３５．１，１６５．２８，１７２．２４。ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３４０．０。
【０２６６】
Ｎ−（３−シアノ，４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−カルボキサミド（２）
２ａ２（４４８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（２６９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２０ｍＬ溶液をオキシ塩化リン（０．１３６ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して３時間環流させた。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中、２０−１００％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物４２０ｍｇ（７０％）をオフホワイト色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ  ３．８１（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ  ４５．７（ｑ，Ｊ＝１５０Ｈｚ，＊ＣＨ２ＣＦ３），５２．５，５６．９，１００．９，１１３．３，１１６．６，１１６．８，１１９．５，１２４．３，１２４．９（ｑ，Ｊ＝１１１４Ｈｚ，ＣＨ２＊ＣＦ３），１２７．２，１２８．０，１２８．６，１２８．８，１３３．１，１２９．３，１３４．６，１３５．７，１５８．５，１６０．５，１６５．３，１６９．４。ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４５８．５。
【０２６７】
１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸メチルエステル（２ａ２のメチルエステル）
２ａ２（２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、室温で濃硫酸０．２５ｍＬを加えた。次いで、反応混合物を加熱し、１５時間環流させた（６４〜６５℃）。反応混合物を飽和炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物１．７５ｇ（８４％）をオフホワイト色泡状物として得た。２：１  ヘプタン：イソプロピルアルコールから再結晶化させ、白色固体を得た。ｍ．ｐ．＝１６１〜１６２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ  ３．４６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３５４．６。
【０２６８】
（＋）−２と（−）−２の分割
２ａ２のラセミ体のメチルエステルに対し、２５０×３０ｍｍ  Ｃｈｉａｒｐａｃ  ＡＤ−Ｈカラムを用い、ＣＯ２中の３０％ＭｅＯＨの混合物を用いて流速１００ｍＬ／分で溶出させ、分取型超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）による分離を行ない、２ａ２のメチルエステルのエナンチオマーを得た。エステルの加水分解（ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ）の後、上述の手順によって、それぞれの酸エナンチオマーを対応するアミドに変換し、２のエナンチオマーを得た。ｌ−（Ｎ−（３−シアノ，４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド、［α］Ｄ＝−１５４．３  ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ（ＲＴ＝１８．５ｍｉｎ、８０−２０ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ−ＥｔＯＨで溶出させたＯＪ−Ｈ  ２５０Ｘ４．６ｍｍカラム）。ｄ−Ｎ−（３−シアノ，４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド、［α］Ｄ＝＋１５１．６  ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ（ＲＴ＝２５．５ｍｉｎ）。
【０２６９】
ｂ．  化合物（６）のエナンチオマー混合物の調製およびエナンチオマーの分離
【０２７０】
【化２２】
0006035334.tif 000041
【０２７１】
ピリジン−３−イルメチレン−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン（１ａ２）  （Ｒ１がＣＦ３であり、Ａｒ１が３−ピリジニルである式１ａの中間体）
２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（３．９８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液に、３−ピリジンカルボキサアルデヒド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、０℃でトリエチルアミン（４ｍｌ、２９．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエチルエーテルに取り、濾過し、濃縮し、表題化合物３．１２ｇ（８４％）を白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．４０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），１８９．５。
【０２７２】
１−オキソ−３−ピリジン−３−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（２ａ５）（Ｒ１がＣＦ３であり、Ａｒ１が３−ピリジニルであり、Ｒ２およびＲ３がＨである式２ａの中間体）
−２０℃まで冷却した１ａ５（３．１２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５８ｍＬ）の溶液に、無水ホモフタル酸（２．２２ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を−２０℃で４０分間撹拌し、この間に、黄色沈殿物が生成した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、２０分間撹拌し、次いで、加熱して１５時間環流させた（８２〜８３℃）。室温まで冷却した後、白色固体を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物（２ａ５）１．５ｇ（３１％）を得た。ｍｐ＞２１７℃、分解。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．０３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３５１．６。
【０２７３】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ）−１−オキソ−３−ピリジン−３−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−カルボキサミド（６）
化合物２ａ５（４６２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（２６９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２０ｍＬ溶液をオキシ塩化リン（０．１３６ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、３時間環流させた。反応混合物を冷却し、氷水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中、２０−１００％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物５４３ｍｇ（８８％）をオフホワイト色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ  ４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４６９．６。
【０２７４】
１−オキソ−３−ピリジン−３−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸メチルエステル（２ａ５のメチルエステル）
２ａ５（１０ｇ、０．０２８５ｍｏｌ）の乾燥メタノール（１００ｍｌ）を撹拌した溶液に、０℃で濃硫酸（８．３９ｇ、０．０８５６ｍｏｌ）を滴下した。添加を終了した後、反応混合物をこの温度に１時間維持し、次いで、加熱して６時間環流させた。次いで、この反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られたスラリーを飽和炭酸水素ナトリウム溶液に懸濁させ、クロロホルムで抽出した（５００ｍＬ×３回）。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として得た（８ｇ、７６．９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．３６，４．６８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．５６，７．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３６５．２。
【０２７５】
（＋）−６と（−）−６の分離
２ａ５のラセミ体のメチルエステルに対し、２５０×３０ｍｍ  Ｃｈｉａｒｐａｃ  ＡＤ−Ｈカラムを用い、ＣＯ２中の３０％ＭｅＯＨの混合物を用いて流速１００ｍＬ／分で溶出させ、分取型ＳＦＣクロマトグラフィーによる分離を行ない、２ａ５のメチルエステルの２つのエナンチオマーを得た。エステルの加水分解（ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ）の後、上述の手順によって、それぞれの酸エナンチオマーを対応するアミドに変換し、（６）のエナンチオマーを得た。ｌ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ）−１−オキソ−３−ピリジン−３−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド、［α］Ｄ＝−１５２．７  ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ（ＲＴ＝１１．０ｍｉｎ、８０−２０ヘキサン中の０．１％ジエチルアミン−ＥｔＯＨで溶出させたＯＪ−Ｈ  ２５０Ｘ４．６ｍｍカラム）。ｄ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ）−１−オキソ−３−ピリジン−３−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−カルボキサミド、［α］Ｄ＝＋１４５．８  ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ（ＲＴ＝１４．８ｍｉｎ）。
【０２７６】
ｃ．  本発明の具体的なエナンチオマーの抗マラリア活性
４ａに記載するようにエナンチオマーの抗マラリア活性をアッセイし、以下の表ＶＩに示す。
【０２７７】
【表６】
0006035334.tif 000042
【０２７８】
８．  イン・ビボデータ
本発明の化合物を以下のようにイン・ビボで試験した。
【０２７９】
ａ．  マウスにおける代謝試験
上の方法６に記載するように本発明の化合物の代謝をアッセイし、結果を図１に示す。薬物動態パラメーターを、Ｇｕｉｇｕｅｍｄｅら、２０１０、Ｎａｔｕｒｅ  ４６５、３１１−３１５に抗マラリア薬として記載されており、イン・ビトロでは強力であるが、肝臓代謝のイン・ビトロモデルでは低い溶解度と悪い安定性を示したリファレンス化合物（１２４７）のパラメーターと比較する。さらに、リファレンス化合物（１２４７）は、イン・ビボでピーク曝露量が低く、安定性およびすべての曝露量が悪い。これらのデータは、本発明の化合物が、イン・ビトロで合理的な効能を示すだけではなく、大きく改良された溶解度を有し（１００倍）、イン・ビトロ肝臓代謝モデルでの安定性が大きく改良され（アッセイの検出限界まで安定である）、ピーク曝露量がかなり向上しており（１００倍）、すべての曝露量がかなり向上しており（５５〜７７倍）、イン・ビボでの安定性がかなり向上している（１〜２倍）ことを示す。
【０２８０】
ｂ．  マウスにおける抗マラリア活性
上の方法６に記載するように本発明の化合物の抗マラリア活性をアッセイし、結果を図２Ａおよび２Ｂに示す。比較のために、リファレンス化合物（１２４７）をアッセイし、完全に不活性であることがわかった。
【０２８１】
図２Ａの結果は、本発明の両化合物が、経口経路で非常に強力であり、効果的であり、両化合物が、げっ歯類のマラリア（Ｐｂ）よりもヒトのマラリア（Ｐｆ）に対してかなり強力であることを明らかに示す。
【０２８２】
これらの結果は、本発明の化合物について観察される経口経路による曝露量の向上によって、経口経路によってマラリアを減らす効能が導かれることを明らかに示す。したがって、結局、これらのデータは、リファレンス化合物と比較して、本発明の化合物の明らかな曝露量の向上を示し、本発明の化合物が、抗マラリア薬の要求を満たす薬物動態パラメーターを有することを示す。
【図１】
0006035334.tif 000051
【図２Ａ】
0006035334.tif 000052
【図２Ｂ】
0006035334.tif 000053