(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)
【化１】
0006001049.tif 000218
〔式中、
Ａは
【化２】
0006001049.tif 000219
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基であり；
Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ２−アルキル基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；該Ｃ１−Ｃ２−アルキル基は1個の−ＣＮ基で置換されていてよく、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、−ＣＮ、−ＣＨ３から選択される１個の基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子またはアリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基であり；該アリール基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基またはヘテロアリール基は、任意選択的に１個または２個の同一または異なるＲ７基で置換されていてよく；
Ｒ４ａおよびＲ４ｄは水素原子であり；
Ｒ４ｂおよびＲ４ｃのうちのひとつは水素原子であり、他方はメチル基であり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基であり；
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ−基、−ＣＮ基、−ＣＨ３基、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−ＳＦ５基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、であり； 
ｍは０または１の整数であり；
ＸはＯ、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ(＝ＣＲ６ａＲ６ｂ)、Ｃ(＝Ｏ)またはＣ(ＯＨ)(Ｒ６ａ)である。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物。
【請求項２】
次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−(ピリジン−４−イル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(５−フルオロ−２−メチルフェニル)アミノ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(２,３−ジフルオロフェニル)アミノ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド、
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−５−メチルフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(４−クロロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(５−フルオロ−２−メチルフェニル)アミノ]−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(４−クロロ−３−フルオロフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(４−クロロフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−５−メチルフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(４−クロロ−３−フルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド、
Ｎ−エチル−２−メチル−４−{６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド、
Ｎ,２−ジメチル−４−{６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−フェノキシ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド、
４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド、
４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
４−{６−(４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
４,４’−{４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１,６−ジイル}ビス(Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド)、
４−{１−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
４−{１−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(２−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(２−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−[４−(モルホリン−４−イル)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[４−(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[３−(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(２−メトキシフェニル)アミノ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−[３−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−メトキシ−２−メチルフェニル)アミノ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
４−{６−(４−シアノ−２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−[４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−[４−(１,３−オキサゾール−２−イル)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−シアノフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[３−(シクロプロピルカルバモイル)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(２−ヒドロキシフェニル)アミノ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(３−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−[３−(ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド、
４−{６−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(１ＲＳ)−１−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−１−ヒドロキシエチル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ビニル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(１ＲＳ)−１−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)エチル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[３−(ジフルオロメチル)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−メトキシベンゾイル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−[４−メトキシ−３−(メチルスルファニル)フェノキシ]−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[４−メトキシ−３−(メチルスルファニル)フェノキシ]−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
４−{６−[４−メトキシ−２−(メチルスルファニル)フェノキシ]−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[４−メトキシ−２−(メチルスルファニル)フェノキシ]−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−[４−メトキシ−２−(メチルスルファニル)フェノキシ]−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド、
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物の製造方法であって、
−  一般式(II)
【化３】
0006001049.tif 000220
〔式中、
Ｒ５およびＡは、請求項１において一般式(Ｉ)について定義したとおりであり；
Ｒ３’はハロゲン原子である。〕
の中間体化合物を、一般式(IIａ)
【化４】
0006001049.tif 000221
〔式中、
Ｒ３は、請求項１において一般式(Ｉ)について定義したとおりであり；
Ｙはカップリング反応で置換される置換基である。〕
の化合物と反応させ、これにより、一般式(Ｉ)
【化５】
0006001049.tif 000222
〔式中、
Ｒ３、Ｒ５およびＡは、請求項１において一般式(Ｉ)について定義したとおりである。〕
の化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物の製造方法であって、
−  一般式(IV)
【化６】
0006001049.tif 000223
〔式中、
Ｒ３およびＲ５は、請求項１において一般式(Ｉ)について定義したとおりである。〕
の中間体化合物を、一般式(IVａ)
【化７】
0006001049.tif 000224
〔式中、
Ａは、請求項１において一般式(Ｉ)について定義したとおりであり；
Ｙはカップリング反応で置換される置換基である。〕
の化合物と反応させ、これにより一般式(Ｉ)
【化８】
0006001049.tif 000225
〔式中、
Ｒ３、Ｒ５およびＡは、請求項１において一般式(Ｉ)について定義したとおりである。〕
の化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項５】
請求項１または２のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩またはその混合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項６】
−  請求項１または２に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩またはその混合物の１種以上；および
−  タキサン類；エポチロン類、；ミトキサントロン；プレドニゾロン；デキサメサゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イホスファミド；プロカルバジン；メルファラン；５−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；Ara-C；２−クロロ−２’−デオキシアデノシン；チオグアニン；抗アンドロゲン；ボルテゾミブ；白金誘導体；クロラムブシル；メトトレキサート；およびリツキシマブから選択される１種以上の薬物
を含む、医薬組成物。
【請求項７】
疾患の予防または処置用医薬の製造のための、請求項１または２に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩またはその混合物の使用。
【請求項８】
疾患が、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
一般式(II)
【化９】
0006001049.tif 000226
〔式中、Ｒ５およびＡは、請求項１において一般式(Ｉ)について定義したとおりであり、Ｒ３’はハロゲン原子である。〕
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ここに記載し、かつ定義する一般式(Ｉ)の置換ベンゾイミダゾール化合物、該化合物の製造方法、該化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、疾患の処置または予防用医薬組成物の製造のための該化合物の使用、ならびに該化合物の製造に有用な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、Ｍｐｓ−１(単極性紡錘体１)キナーゼ(チロシンスレオニンキナーゼ、ＴＴＫとしても知られる)を阻害する化合物に関する。Ｍｐｓ−１は二重特異性Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼであり、有糸分裂チェックポイント(紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られる)の活性化において重要な役割を有し、これにより有糸分裂中の適切な染色体分離を確実にする[Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]。全ての分裂細胞は２個の娘細胞への複製染色体の等しい分離を確実にしなければならない。有糸分裂に入ることにより、染色体はその動原体で紡錘体装置の微小管に結合する。有糸分裂チェックポイントは、未結合動原体が存在する限り活性であり、有糸分裂細胞が分裂後期に入り、これにより未結合染色体が有るにもかかわらず細胞分裂を終了させることを阻止する監視機構である[Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]。全動原体が正しい両性(amphitelic)、即ち双極性形態で紡錘体と結合したら、チェックポイントは満足し、細胞は分裂後期に入り、有糸分裂を進める。有糸分裂チェックポイントはＭＡＤ(有糸分裂停止不完全、ＭＡＤ１〜３)およびＢｕｂ(ベンズイミダゾールによる発芽停止に欠陥がある変異体、Ｂｕｂ１〜３)ファミリーのメンバー、モータータンパク質ＣＥＮＰ−Ｅ、Ｍｐｓ−１キナーゼならびに他の要素を含む多くの必須タンパク質の複雑なネットワークから成り、これらの多くが増殖中の細胞(例えば癌細胞)および組織において過発現している[Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]。有糸分裂チェックポイントシグナリングにおけるＭｐｓ−１キナーゼ活性の必須の役割はｓｈＲＮＡサイレンシング、遺伝生化学ならびにＭｐｓ−１キナーゼの化学阻害剤により示されている[Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]。
【０００３】
減少した、しかし、不完全な有糸分裂チェックポイント機能と異数性および腫瘍形成を結びつける十分な証拠がある[Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]。対照的に、有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は、腫瘍細胞において重篤な染色体不分離およびアポトーシス誘発を起こすと考えられている[Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M and Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]。それ故に、Ｍｐｓ−１キナーゼまたは有糸分裂チェックポイントの他の要素の薬理学的阻害を介した有糸分裂チェックポイント抑止は、固形腫瘍、例えば癌腫および肉腫および白血病およびリンパ系悪性腫瘍または制御されない細胞増殖と関連する他の障害を含む増殖性障害の処置のための新規方法となり得る。
【０００４】
確立されている有糸分裂阻害剤、例えばビンカアルカロイド、タキサン類またはエポチロン類はＳＡＣを活性化し、微小管動態を安定化または脱安定化することにより有糸分裂停止を誘導する。この停止は姉妹染色分体が分節して２個の娘細胞を形成することを阻止する。有糸分裂の長期間の停止により、細胞は細胞質分裂を行うことなく有糸分裂を終了するかまたは分裂を停止し、細胞死に至る。
対照的に、Ｍｐｓ−１阻害剤は、有糸分裂を介する細胞の進行を加速させるＳＡＣ不活性化を誘発し、重篤な染色体不分離および最終的には細胞死に至る。
【０００５】
これらの知見は、Ｍｐｓ−１阻害剤が、温血動物、例えばヒトにおける、例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、心血管疾患または真菌疾患のような亢進された制御されない細胞増殖プロセスと関連する増殖性障害に治療的意義があることを示唆する。それ故に、Ｍｐｓ−１阻害剤は、単剤としてまたは他の薬剤との組み合わせで治療選択肢を補完する価値ある化合物となり得る。
【０００６】
Ｍｐｓ−１キナーゼに対する阻害効果を示す種々の化合物が先行文献に開示されている。ＷＯ２０１０／１２４８２６Ａ１は、Ｍｐｓ−１阻害剤キナーゼまたはＴＴＫとして置換イミダゾキノキサリン化合物を開示する。ＷＯ２０１１／０２６５７９Ａ１は、Ｍｐｓ−１阻害剤として置換アミノキノキサリン類を開示する。ＷＯ２０１１／０１３７２９Ａ１は、Ｍｐｓ−１阻害剤として縮合イミダゾール誘導体を開示する。ＷＯ２０１１／０６３９０８Ａ１、ＷＯ２０１１／０６４３２８Ａ１ならびにＷＯ２０１１０６３９０７Ａ１は、Ｍｐｓ−１キナーゼ阻害剤としてトリアゾロピリジ誘導体を開示する。
【０００７】
しかしながら、ベンゾイミダゾール誘導体は、Ｍｐｓ−１キナーゼ阻害剤との関連では開示されていない。ベンズイミダゾール誘導体は次の種々の疾患の処置または予防について記載されている。
ＥＰ０６９４５３５Ａ１は置換ベンズイミダゾール類をタキキニン受容体アンタゴニストとして開示する。ＵＳ５,５５２,４２６は、β−アミロイドペプチドと関連する状態、例えばアルツハイマー病の処置または予防のための置換ベンゾイミダゾール類を開示する。ＵＳ５,９９０,１４６は、置換ベンゾイミダゾール類および細胞増殖およびプロテインキナーゼ酵素活性阻害におけるこれらの使用を開示する。ＵＳ６,３６９,０９２Ｂ１は、置換ベンゾイミダゾール誘導体に曝すことによる新生物細胞および関連状態の阻害方法を開示する。ＷＯ１９９７／１２６１３Ａ１は、とりわけ１５−リポキシゲナーゼ阻害剤としての置換ベンゾイミダゾール類を開示する。ＷＯ１９９７／２５０４１は、過剰なニューロペプチドＹと関連する状態の処置のための置換ベンゾイミダゾール類を開示する。ＷＯ１９９７／３１６３５は、哺乳動物における睡眠時無呼吸の処置のための置換ベンゾイミダゾール類を開示する。ＷＯ１９９７／３３８７３は、哺乳動物における間質性膀胱炎または尿道症候群の処置のための置換ベンゾイミダゾール類を開示する。ＷＯ２００１／５７０２０Ａ１は、哺乳動物第Ｘａ因子に対する活性を有する置換ベンゾイミダゾール類を開示する。ＷＯ２００７／１１２０９３Ａ２は、炎症および免疫関連使用のためのベンゾイミダゾリル−ピリジン化合物を開示する。ＷＯ２００９／０００４１３Ａ１は、ベンゾイミダゾール類およびアザベンゾイミダゾール類の位置選択的合成のための銅触媒方法を開示する。ＷＯ２００９／０３９２４８Ａ２は、置換ベンゾイミダゾール類およびフラビウイルス科のウイルスを有する宿主の処置のためのこれらの使用を開示する。
【０００８】
しかしながら、現技術水準を形成する上記先行文献は、ここに記載し、かつ定義する本発明の一般式(Ｉ)の置換ベンゾイミダゾール化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物(以後、“本発明の化合物”と呼ぶ)またはこれらの薬理学的活性を具体的に記載していない。
さらに、上記先行文献は、Ｍｐｓ−１阻害剤としての本発明の化合物の使用を記載していない。
【０００９】
本発明は、本発明の化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することを明らかにし、その事実が本発明の基礎となっている。
【００１０】
特に、本発明の化合物は、Ｍｐｓ−１キナーゼを有効に阻害することが驚くべきことに見出され、それ故に、例えば、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移のような、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患または制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答であって、Ｍｐｓ−１キナーゼにより介在されるものを処置または予防するために使用し得る。
【発明の概要】
【００１１】
発明の要約
本発明は、一般式(Ｉ)
【化１】
0006001049.tif 000002
〔式中、
Ａは
【化２】
0006001049.tif 000003
であり；＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基または−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基であり；
Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよく；
Ｒ２は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよく；
【００１２】
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ基、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基または−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ７基で置換されていてよく；
【００１３】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＮＣ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよく；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択される同一または異なる１個または２個の基で置換されていてよく；
【００１４】
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ−基、−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール−ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−ＳＦ５基、−５(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基または−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基であり；
該アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個または３個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
または
２個のＲ７基がアリール環上で互いにオルトに存在するとき、該２個のＲ７基は一体となって架橋＊Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＨ２)Ｏ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊を形成し、＊は該アリール環への結合点を示し；
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；該３〜７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基は、場合により同一または異なる１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
ｍは０、１、２、３、４、５または６の整数であり；
ｎは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ＸはＳ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｏ、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ(＝ＣＲ６ａＲ６ｂ)、Ｃ(＝Ｏ)またはＣ(ＯＨ)(Ｒ６ａ)である。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物を包含する。
【００１５】
本発明はまた該化合物の製造方法、該化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、疾患の処置または予防用医薬組成物の製造のための該化合物の使用、ならびに該化合物の製造に有用な中間体化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な記載
本明細書に記載される用語は、好ましくは次の意味を有する。
用語“ハロゲン原子”または“ハロ−”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると解釈すべきである。
【００１７】
用語“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の、飽和の、一価炭化水素基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソ−プロピル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソ−ペンチル基、２−メチルブチル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１,２−ジメチルプロピル基、ネオ−ペンチル基、１,１−ジメチルプロピル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、２−エチルブチル基、１−エチルブチル基、３,３−ジメチルブチル基、２,２−ジメチルブチル基、１,１−ジメチルブチル基、２,３−ジメチルブチル基、１,３−ジメチルブチル基または１,２−ジメチルブチル基またはその異性体を意味すると解釈すべきである。特に、該基は１個、２個、３個または４個の炭素原子を有し(“Ｃ１−Ｃ４−アルキル”)、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソ−プロピル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、さらに具体的には１個、２個または３個の炭素原子を有し(“Ｃ１−Ｃ３−アルキル”)、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソ−プロピル基である。
【００１８】
用語“ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、用語“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”が上に定義したとおりであり、１個以上の水素原子が、同一または異なるハロゲン原子で置換されており、すなわち１個のハロゲン原子が他のものと独立している、直鎖または分枝鎖の、飽和、一価炭化水素基を意味すると解釈すべきである。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００１９】
用語“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”は、好ましくは、用語“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”が上に定義したとおりである、式−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)の直鎖または分枝鎖の、飽和、一価、炭化水素基、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソ−ペントキシ基またはｎ−ヘキソキシ基またはその異性体を意味すると解釈すべきである。
【００２０】
用語“ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”は、好ましくは、１個以上の水素原子が同一または異なるハロゲン原子で置換されている、上に定義した直鎖または分枝鎖の、飽和、一価Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味すると解釈すべきである。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００２１】
用語“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、１個以上の水素原子が、同一または異なる上に定義したＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されている、上に定義した直鎖または分枝鎖の、飽和、一価Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、例えばメトキシアルキル基、エトキシアルキル基、プロピルオキシアルキル基、イソ−プロポキシアルキル基、ブトキシアルキル基、イソ−ブトキシアルキル基、ｔｅｒｔ−ブトキシアルキル基、ｓｅｃ−ブトキシアルキル基、ペンチルオキシアルキル基、イソ−ペンチルオキシアルキル基、ヘキシルオキシアルキル基またはその異性体を意味すると解釈すべきである。
【００２２】
用語“ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、１個以上の水素原子が同一または異なるハロゲン原子で置換されている、上に定義した直鎖または分枝鎖の、飽和、一価Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を意味すると解釈すべきである。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００２３】
用語“Ｃ２−Ｃ６−アルケニル”は、好ましくは、１個以上の二重結合を含み、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子、特に２個または３個の炭素原子(“Ｃ２−Ｃ３−アルケニル”)を含む、直鎖または分枝鎖の、一価炭化水素基を意味すると解釈すべきであり、該アルケニル基が１個を越える二重結合を含むならば、該二重結合互いに孤立していても、共役していてもよいと解釈すべきである。該アルケニル基は、例えば、ビニル基、アリル基、(Ｅ)−２−メチルビニル基、(Ｚ)−２−メチルビニル基、ホモアリル基、(Ｅ)−ブト−２−エニル基、(Ｚ)−ブト−２−エニル基、(Ｅ)−ブト−１−エニル基、(Ｚ)−ブト−１−エニル基、ペント−４−エニル基、(Ｅ)−ペント−３−エニル基、(Ｚ)−ペント−３−エニル基、(Ｅ)−ペント−２−エニル基、(Ｚ)−ペント−２−エニル基、(Ｅ)−ペント−１−エニル基、(Ｚ)−ペント−１−エニル基、ヘキシ−５−エニル基、(Ｅ)−ヘキシ−４−エニル基、(Ｚ)−ヘキシ−４−エニル基、(Ｅ)−ヘキシ−３−エニル基、(Ｚ)−ヘキシ−３−エニル基、(Ｅ)−ヘキシ−２−エニル基、(Ｚ)−ヘキシ−２−エニル基、(Ｅ)−ヘキシ−１−エニル基、(Ｚ)−ヘキシ−１−エニル基、イソプロペニル基、２−メチルプロプ−２−エニル基、１−メチルプロプ−２−エニル基、２−メチルプロプ−１−エニル基、(Ｅ)−１−メチルプロプ−１−エニル基、(Ｚ)−１−メチルプロプ−１−エニル基、３−メチルブト−３−エニル基、２−メチルブト−３−エニル基、１−メチルブト−３−エニル基、３−メチルブト−２−エニル基、(Ｅ)−２−メチルブト−２−エニル基、(Ｚ)−２−メチルブト−２−エニル基、(Ｅ)−１−メチルブト−２−エニル基、(Ｚ)−１−メチルブト−２−エニル基、(Ｅ)−３−メチルブト−１−エニル基、(Ｚ)−３−メチルブト−１−エニル基、(Ｅ)−２−メチルブト−１−エニル基、(Ｚ)−２−メチルブト−１−エニル基、(Ｅ)−１−メチルブト−１−エニル基、(Ｚ)−１−メチルブト−１−エニル基、１,１−ジメチルプロプ−２−エニル基、１−エチルプロプ−１−エニル基、１−プロピルビニル基、１−イソプロピルビニル基、４−メチルペント−４−エニル基、３−メチルペント−４−エニル基、２−メチルペント−４−エニル基、１−メチルペント−４−エニル基、４−メチルペント−３−エニル基、(Ｅ)−３−メチルペント−３−エニル基、(Ｚ)−３−メチルペント−３−エニル基、(Ｅ)−２−メチルペント−３−エニル基、(Ｚ)−２−メチルペント−３−エニル基、(Ｅ)−１−メチルペント−３−エニル基、(Ｚ)−１−メチルペント−３−エニル基、(Ｅ)−４−メチルペント−２−エニル基、(Ｚ)−４−メチルペント−２−エニル基、(Ｅ)−３−メチルペント−２−エニル基、(Ｚ)−３−メチルペント−２−エニル基、(Ｅ)−２−メチルペント−２−エニル基、(Ｚ)−２−メチルペント−２−エニル基、(Ｅ)−１−メチルペント−２−エニル基、(Ｚ)−１−メチルペント−２−エニル基、(Ｅ)−４−メチルペント−１−エニル基、(Ｚ)−４−メチルペント−１−エニル基、(Ｅ)−３−メチルペント−１−エニル基、(Ｚ)−３−メチルペント−１−エニル基、(Ｅ)−２−メチルペント−１−エニル基、(Ｚ)−２−メチルペント−１−エニル基、(Ｅ)−１−メチルペント−１−エニル基、(Ｚ)−１−メチルペント−１−エニル基、３−エチルブト−３−エニル基、２−エチルブト−３−エニル基、１−エチルブト−３−エニル基、(Ｅ)−３−エチルブト−２−エニル基、(Ｚ)−３−エチルブト−２−エニル基、(Ｅ)−２−エチルブト−２−エニル基、(Ｚ)−２−エチルブト−２−エニル基、(Ｅ)−１−エチルブト−２−エニル基、(Ｚ)−１−エチルブト−２−エニル基、(Ｅ)−３−エチルブト−１−エニル基、(Ｚ)−３−エチルブト−１−エニル基、２−エチルブト−１−エニル基、(Ｅ)−１−エチルブト−１−エニル基、(Ｚ)−１−エチルブト−１−エニル基、２−プロピルプロプ−２−エニル基、１−プロピルプロプ−２−エニル基、２−イソプロピルプロプ−２−エニル基、１−イソプロピルプロプ−２−エニル基、(Ｅ)−２−プロピルプロプ−１−エニル基、(Ｚ)−２−プロピルプロプ−１−エニル基、(Ｅ)−１−プロピルプロプ−１−エニル基、(Ｚ)−１−プロピルプロプ−１−エニル基、(Ｅ)−２−イソプロピルプロプ−１−エニル基、(Ｚ)−２−イソプロピルプロプ−１−エニル基、(Ｅ)−１−イソプロピルプロプ−１−エニル基、(Ｚ)−１−イソプロピルプロプ−１−エニル基、(Ｅ)−３,３−ジメチルプロプ−１−エニル基、(Ｚ)−３,３−ジメチルプロプ−１−エニル基、１−(１,１−ジメチルエチル)エテニル基、ブタ−１,３−ジエニル基、ペンタ−１,４−ジエニル基、ヘキサ−１,５−ジエニル基またはメチルヘキサジエニル基である。特に、該基はビニルまたはアリルである。
【００２４】
用語“Ｃ２−Ｃ６−アルキニル”は、好ましくは、１個以上の三重結合を含み、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子、特に２個または３個の炭素原子(“Ｃ２−Ｃ３−アルキニル”)を含む、直鎖または分枝鎖の、一価炭化水素基を意味すると解釈すべきである。該Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基は、例えば、エチニル基、プロプ−１−イニル基、プロプ−２−イニル基、ブト−１−イニル基、ブト−２−イニル基、ブト−３−イニル基、ペント−１−イニル基、ペント−２−イニル基、ペント−３−イニル基、ペント−４−イニル基、ヘキシ−１−イニル基、ヘキシ−２−イニル基、ヘキシ−３−イニル基、ヘキシ−４−イニル基、ヘキシ−５−イニル基、１−メチルプロプ−２−イニル基、２−メチルブト−３−イニル基、１−メチルブト−３−イニル基、１−メチルブト−２−イニル基、３−メチルブト−１−イニル基、１−エチルプロプ−２−イニル基、３−メチルペント−４−イニル基、２−メチルペント−４−イニル基、１−メチルペント−４−イニル基、２−メチルペント−３−イニル基、１−メチルペント−３−イニル基、４−メチルペント−２−イニル基、１−メチルペント−２−イニル基、４−メチルペント−１−イニル基、３−メチルペント−１−イニル基、２−エチルブト−３−イニル基、１−エチルブト−３−イニル基、１−エチルブト−２−イニル基、１−プロピルプロプ−２−イニル基、１−イソプロピルプロプ−２−イニル基、２,２−ジメチルブト−３−イニル基、１,１−ジメチルブト−３−イニル、１,１−ジメチルブト−２−イニル基または３,３−ジメチルブト−１−イニル基である。特に、該アルキニル基は、エチニル、プロプ−１−イニルまたはプロプ−２−イニルである。
【００２５】
用語“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”は、３個、４個、５個または６個の炭素原子(“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”)を含む、飽和の、一価の、単環式炭化水素環を意味すると解釈すべきである。該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は例えばシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環である。
【００２６】
用語“Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル”は、好ましくは、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含み、該シクロアルケニル環の環が許容する限り、共役のまたはそうではない１個、２個、３個または４個の二重結合を含む、一価の、単環または二環式炭化水素環を意味すると解釈すべきである。該Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロブテニル環、シクロペンテニル環またはシクロヘキセニル環または二環式炭化水素環、例えばシクロオクタジエニル環である。
【００２７】
用語“３〜７員ヘテロシクロアルキル”は、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子およびＣ(＝Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、ＮＲａ(ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である)から選択される１個以上のヘテロ原子含有基を含む、飽和の、一価の、単環または二環式炭化水素環を意味すると解釈すべきである。該ヘテロシクロアルキル基は、分子の残りに炭素原子のいずれか一つまたは、存在するならば、窒素原子を介して結合することが可能である。
【００２８】
特に、該３〜７員ヘテロシクロアルキルは２個、３個、４個または５個の炭素原子および１個以上の上記ヘテロ原子含有基(“３〜６員ヘテロシクロアルキル”)を含んでよく、さらに具体的には該ヘテロシクロアルキルは４個または５個の炭素原子および１個以上の上記ヘテロ原子含有基(“５〜６員ヘテロシクロアルキル”)を含んでよく、ここで、３〜７員ヘテロシクロアルキル基の２個の隣接する原子は、場合により、アリール基またはヘテロアリール基が形成されるように置換されていてよい。
【００２９】
特に、それらに限定しないが、該ヘテロシクロアルキルは、例えば、４員環、例えばアゼチジニル環、オキセタニル環または５員環、例えばテトラヒドロフラニル環、ジオキソリニル環、ピロリジニル環、イミダゾリジニル環、ピラゾリジニル環、ピロリニル環または６員環、例えばテトラヒドロピラニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環、ジチアニル環、チオモルホリニル環、ピペラジニル環またはトリチアニル環または７員環、例えばジアゼパニル環であり得る。場合により、該ヘテロシクロアルキルはベンゾ縮合していてよい。
【００３０】
該ヘテロシクリルは、二環式であってよく、例えば、限定はしないが５,５員環、例えばヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)環、または５,６員二環式環、例えばヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−イル環であり得る。
【００３１】
上記のとおり、該窒素原子含有環は一部不飽和であってよく、即ち、例えば、限定はしないが、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル環、４Ｈ−[１,３,４]チアジアジニル環、４,５−ジヒドロオキサゾリル環または４Ｈ−[１,４]チアジニル環のように１個以上の二重結合を含んでよく、または、例えば、限定はしないが、ジヒドロイソキノリニル環のようなベンゾ縮合していてよい。
【００３２】
用語“４〜８員ヘテロシクロアルケニル”は、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子およびＣ(＝Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、ＮＲａ(ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である)から選択される１個以上のヘテロ原子含有基を含む、不飽和、一価、単環または二環式炭化水素環を意味すると解釈すべきである。該ヘテロシクロアルケニル基は、分子の残りに炭素原子のいずれか一つを介して、または、存在するならば、窒素原子を介して結合することが可能である。該ヘテロシクロアルケニルの例は、１個以上の二重結合を含んでよく、例えば４Ｈ−ピラニル基、２Ｈ−ピラニル基、３Ｈ−ジアジリニル基、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル基、[１,３]ジオキソリル基、４Ｈ−[１,３,４]チアジアジニル基、２,５−ジヒドロフラニル基、２,３−ジヒドロフラニル基、２,５−ジヒドロチオフェニル基、２,３−ジヒドロチオフェニル基、４,５−ジヒドロオキサゾリル基または４Ｈ−[１,４]チアジニル基であるか、または、ベンゾ縮合していてよい。
【００３３】
用語“アリール”は、好ましくは、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の炭素原子(“Ｃ６−Ｃ１４−アリール”基)を有する、一価の、芳香族または一部芳香族の、単環または二環または三環式炭化水素環、特に６個の炭素原子を有する環(“Ｃ６−アリール”基)、例えばフェニル基、またはビフェニル基または９個の炭素原子を有する環(“Ｃ９−アリール”基)、例えばインダニルまたはインデニル基または１０個の炭素原子を有する環(“Ｃ１０−アリール”基)、例えばテトラリニル、ジヒドロナフチルまたはナフチル基または１３個の炭素原子を有する環(“Ｃ１３−アリール”基)、例えばフルオレニル基または１４個の炭素原子を有する環(“Ｃ１４−アリール”基)、例えばアントラニル基を意味すると解釈すべきであり、アリール基上の２個の隣接する原子は、場合により、３〜７員ヘテロシクロアルキル基が形成されるように置換されていてよい。
【００３４】
用語“ヘテロアリール”は、好ましくは、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の環原子(“５〜１４員ヘテロアリール”基)、特に５個または６個または９個または１０個の原子および少なくとも１個の同一でも異なってもよいヘテロ原子を有する一価の、単環式、二環式または三環式芳香環系を意味すると解釈され、該ヘテロ原子は、例えば酸素、窒素または硫黄であり、さらに、いずれの場合もベンゾ縮合していてよく、ヘテロアリール基の２個の隣接する原子は、場合により、３〜７員ヘテロシクロアルキル基が形成されるように置換されていてよい。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−４Ｈ−ピラゾリルなどおよび、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなどのようなそのベンゾ誘導体；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどおよび、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなどのようなそのベンゾ誘導体；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニルなどおよびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、またはオキセピニルなどから選択される。
【００３５】
一般に、そして特に断らない限り、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、全ての可能なその異性体形態、例えばその位置異性体を含む。故に、幾つかの説明的非限定的例のために、用語ピリジニルまたはピリジニレンは、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イレン、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イレン、ピリジン−４−イルおよびピリジン−４−イレンを含み、または用語チエニルまたはチエニレンはチエン−２−イル、チエン−２−イレン、チエン−３−イルおよびチエン−３−イレンを含む。
【００３６】
本明細書をとおして、例えば“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”、“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル”、“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”または“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ”の定義の文脈において使用する用語“Ｃ１−Ｃ６”は、１〜６個と定義された炭素原子数、すなわち１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると解釈すべきである。さらに、該用語“Ｃ１−Ｃ６”は、その中に含まれるあらゆる部分的範囲、例えばＣ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６、特にＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６、さらに具体的にはＣ１−Ｃ４として、“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル”またはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシ”の場合、さらに具体的にはＣ１−Ｃ２として解釈すべきである。
【００３７】
同様に、本明細書をとおして、例えば“Ｃ２−Ｃ６−アルケニル”および“Ｃ２−Ｃ６−アルキニル”の定義の文脈において使用する、ここで使用される用語“Ｃ２−Ｃ６”は、２〜６個の定義した炭素原子数、すなわち２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味すると解釈すべきである。さらに、該用語“Ｃ２−Ｃ６”は、その中に含まれるあらゆる部分範囲、例えばＣ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５、特にＣ２−Ｃ３として解釈すべきである。
【００３８】
さらに、本明細書をとおして、例えば“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”の定義の文脈において使用する、ここで使用される用語“Ｃ３−Ｃ６”は、３〜６個の定義した炭素原子数、すなわち３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると解釈すべきである。さらに、該用語“Ｃ３−Ｃ６”は、その中に含まれるあらゆる部分範囲例えばＣ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６、特にＣ３−Ｃ６として解釈すべきである。
【００３９】
ここで使用する用語“脱離基”は、結合性電子を道連れにして、化学反応において安定基に置き換えられる原子または複数原子の基を意味する。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、(４−ブロモ−ベンゼン)スルホニルオキシ、(４−ニトロ−ベンゼン)スルホニルオキシ、(２−ニトロ−ベンゼン)−スルホニルオキシ、(４−イソプロピル−ベンゼン)スルホニルオキシ、(２,４,６−トリ−イソプロピル−ベンゼン)−スルホニルオキシ、(２,４,６−トリメチル−ベンゼン)スルホニルオキシ、(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン)スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび(４−メトキシ−ベンゼン)スルホニルオキシを含む群から選択される。
【００４０】
用語“置換”は、指定した原子の通常の原子価が越えない状況下でかつ置換が安定な化合物をもたらす限り、指定した原子上の１個以上の水素が指定した基から選択されるもので置き換えられていることを意味する。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ可能である。
【００４１】
用語“場合により置換されていてよい”は、特定の原子団、基または部分での任意の置換を意味する。
【００４２】
環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香環系または非芳香環系に結合した置換基を意味する。
【００４３】
例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、ここで使用する用語“１回以上”は、“１回、２回、３回、４回または５回、特に１回、２回、３回または４回、さらに具体的には１回、２回または３回、なお具体的に１回または２回”を意味すると解釈される。
【００４４】
本発明はまた本発明の化合物の全ての適切な同位体化合物(isotopic variations)も含む。本発明の化合物の同位体化合物は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量が天然で通常または優勢に見られる原子質量と異なる原子で置換されているものと定義する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、それぞれ、２Ｈ(重水素)、３Ｈ(トリチウム)、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体である。ある種の本発明の化合物の同位体化合物、例えば、１個以上の放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃが取り込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布試験に有用である。トリチウム標識および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、その製造の容易さおよび検出可能性により特に好ましい。さらに、重水素のような同位体での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量減少を提供し得て、故に、ある状況下では好ましいことがある。本発明の化合物の同位体化合物は、一般的に当業者に寛容の方法により、例えば、説明した方法によりまたは次の実施例に記載する製造により、適当な反応材の適当な同位体化合物を使用して製造できる。
【００４５】
単語化合物群、塩類、多形類、水和物類、溶媒和物類などの複数表現がここで使用されているとき、これはまた一つの化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども含むと解釈する。
【００４６】
“安定な化合物”または“安定な構造”は、反応混合物から有用な純度で単離し、有効な治療剤に製剤するのに生存できるために十分に堅牢である化合物を意味する。
【００４７】
第一の面によって、本発明は、一般式(Ｉ)
【化３】
0006001049.tif 000004
〔式中、
Ａは
【化４】
0006001049.tif 000005
であり；＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基または−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基であり；
Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよく；
Ｒ２は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよく；
【００４８】
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ基、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基または−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−基、３〜７員ヘテロシクロアルキル−基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−基、アリール−基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ−基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｘ−基、ヘテロアリール−Ｘ−基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ７基で置換されていてよく；
【００４９】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＮＣ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよく；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択される同一または異なる１個または２個の基で置換されていてよく；
【００５０】
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ−基、−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−ＳＦ５基、−５(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基または−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基であり；該アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個または３個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
または
２個のＲ７基がアリール環上で互いにオルトに存在するとき、該２個のＲ７基は一体となって架橋を＊Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＨ２)Ｏ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊形成し、＊は該アリール環への結合点を示し；
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；
該３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール基は、場合により同一または異なる１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
ｍは０、１、２、３、４、５または６の整数であり；
ｎは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ＸはＳ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｏ、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ(＝ＣＲ６ａＲ６ｂ)、Ｃ(＝Ｏ)またはＣ(ＯＨ)(Ｒ６ａ)である。〕
の化合物に関する。
【００５１】
好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、Ａは
【化５】
0006001049.tif 000006
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示す。
【００５２】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
【化６】
0006001049.tif 000007
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ４ｃは水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＮＣ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である。好ましくはＲ４ｃはハロ−、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびＣ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択される。
【００５３】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、Ａは
【化７】
0006001049.tif 000008
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示す。
【００５４】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい。
【００５５】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、Ｒ１はＣ１−Ｃ４−アルキル基であり；
該Ｃ１−Ｃ４−アルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい。
【００５６】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、Ｒ１はＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい。好ましくは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は置換または非置換シクロプロピル基である。
【００５７】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ１はＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される同一または異なる１個または２個の基で置換されていてよい。好ましくは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は置換または非置換シクロプロピル基である。
【００５８】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ１はＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合により−ＣＮ、−ＣＨ３から選択される１個の基で置換されていてよい。好ましくは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は置換または非置換シクロプロピル基である。
【００５９】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ１はメチル−、エチル−、シクロプロピル−、
【化８】
0006001049.tif 000009
から選択され、＊は該基の分子の残りへの結合点を示す。好ましくは、Ｒ１はメチル−またはエチル基である。
【００６０】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい。
【００６１】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ２はＣ１−Ｃ４−アルキル基であり；
該Ｃ１−Ｃ４−アルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい。
【００６２】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ２はＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい。好ましくは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は置換または非置換シクロプロピル基である。
【００６３】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、Ｒ２は水素、メチル−、シクロプロピル−から選択される。
【００６４】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子またはアリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｘ基またはヘテロアリール−Ｘ基であり；
該アリール基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール基またはヘテロアリール−Ｘ基は、場合により同一または異なる１個、２個または３個のＲ７基で置換されていてよい。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。ヘテロアリール基は、好ましくは置換または非置換ピリジル−または１−ペチル(pethyl)ピラゾリル基である。
【００６５】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ３はアリール基またはヘテロアリール基であり；該アリール基またはヘテロアリール基は、場合により同一または異なる１個、２個または３個のＲ７基で置換されていてよい。アリール基は、好ましくはフェニル基である。ヘテロアリール基は、好ましくは置換または非置換ピリジル−または１−メチルピラゾリル基である。
【００６６】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ３はアリール−Ｘ−またはヘテロアリール−Ｘ基であり；該アリール−Ｘ基またはヘテロアリール−Ｘ基は、場合により同一または異なる１個、２個または３個のＲ７基で置換されていてよい。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。
【００６７】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ３はアリール−Ｏ基またはヘテロアリール−Ｏ基であり；該アリール−Ｏ−またはヘテロアリール−Ｏ基は、場合により同一または異なる１個、２個または３個のＲ７基で置換されていてよい。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。
【００６８】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ３はアリール−Ｓ(＝Ｏ)ｐ基またはヘテロアリール−Ｓ(＝Ｏ)ｐ基であり；該アリール−Ｓ(＝Ｏ)ｐ−またはヘテロアリール−Ｓ(＝Ｏ)ｐ基は、場合により同一または異なる１個、２個または３個のＲ７基で置換されていてよく；ｐは０、１または２である。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。
【００６９】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ３はアリール−ＮＲ６−またはヘテロアリール−ＮＲ６基であり；該アリール−ＮＲ６−またはヘテロアリール−ＮＲ６基は、場合により同一または異なる１個、２個または３個のＲ７基で置換されていてよい。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。
【００７０】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ３はアリール−ＮＨ基またはヘテロアリール−ＮＨ基であり；該アリール−ＮＨ基またはヘテロアリール−ＮＨ基は、場合により同一または異なる１個、２個または３個のＲ７基で置換されていてよい。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。
【００７１】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ３はアリール−ＣＲ６ａＲ６ｂ基またはヘテロアリール−ＣＲ６ａＲ６ｂ基であり；該アリール−ＣＲ６ａＲ６ｂ基またはヘテロアリール−ＣＲ６ａＲ６ｂ基は、場合により同一または異なる１個、２個または３個のＲ７基で置換されていてよい。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。
【００７２】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ３はアリール−ＣＨ２基またはヘテロアリール−ＣＨ２基であり；該アリール−ＣＨ２基またはヘテロアリール−ＣＨ２基は、場合により同一または異なる１個、２個または３個のＲ７基で置換されていてよい。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。
【００７３】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ３はアリール−ＣＨ２基またはヘテロアリール−ＣＨ２基であり；該アリール−ＣＨ２基またはヘテロアリール−ＣＨ２基は、場合により同一または異なる１個、２個または３個のＲ７基で置換されていてよい。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。
【００７４】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ３はアリール−Ｃ(＝Ｏ)基またはヘテロアリール−Ｃ(＝Ｏ)基であり；該アリール−Ｃ(＝Ｏ)基またはヘテロアリール−Ｃ(＝Ｏ)基は、場合により同一または異なる１個、２個または３個のＲ７基で置換されていてよい。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。
【００７５】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ３はアリール−Ｃ(ＯＨ)(Ｒ６ａ)基またはヘテロアリール−Ｃ(ＯＨ)(Ｒ６ａ)基であり；該アリール−Ｃ(ＯＨ)(Ｒ６ａ)基またはヘテロアリール−Ｃ(ＯＨ)(Ｒ６ａ)基は、場合により同一または異なる１個、２個または３個のＲ７基で置換されていてよい。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。
【００７６】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ３はアリール−Ｃ(＝ＣＲ６ａＲ６ｂ)基またはヘテロアリール−Ｃ(＝ＣＲ６ａＲ６ｂ)基であり；該アリール−Ｃ(＝ＣＲ６Ｒ６ｂ)基またはヘテロアリール−Ｃ(＝ＣＲ６ａＲ６ｂ)基は、場合により同一または異なる１個、２個または３個のＲ７基で置換されていてよい。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。
【００７７】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ３はＨ、Ｂｒ、
【化９】
0006001049.tif 000010
【化１０】
0006001049.tif 000011
【化１１】
0006001049.tif 000012
から選択され、＊は該基の分子の残りへの結合点を示す。
【００７８】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される。
【００７９】
本発明の他の好ましい態様において、Ｒ４ａおよびＲ４ｄは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である。
【００８０】
本発明の他の好ましい態様においてＲ４ａおよびＲ４ｄは水素である。
【００８１】
本発明の他の好ましい態様においてＲ４ｂおよびＲ４ｃは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、−ＯＨ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基またはＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である。
【００８２】
本発明の他の好ましい態様においてＲ４ｂおよびＲ４ｃは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、−ＯＨ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基またはＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である；ただし、基Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの少なくとも一方は水素原子ではない。
【００８３】
本発明の他の好ましい態様においてＲ４ｂおよびＲ４ｃは、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である。
【００８４】
本発明の他の好ましい態様においてＲ４ｂおよびＲ４ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基である。
【００８５】
本発明の他の好ましい態様においてＲ４ｂおよびＲ４ｃは、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基である；ただし、基Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの少なくとも一方は水素原子ではない。
【００８６】
本発明の他の好ましい態様において、基Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの一方は水素原子であり、他方はハロ−、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＮＣ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される基である。
【００８７】
本発明の他の好ましい態様において基Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの一方は水素原子であり、他方はから選択される基であるハロ−、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびＣ１−Ｃ６−アルコキシ−である。
【００８８】
本発明の他の好ましい態様において、
Ｒ４ｂ＝−ＣＨ３およびＲ４ｃ＝水素であるか；
またはＲ４ｂ＝水素およびＲ４ｃ＝−ＣＨ３である。
【００８９】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ５は−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
該−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよい。
【００９０】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ５はＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、場合により、１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよい。好ましくは、３〜７員ヘテロシクロアルキル基はテトラヒドロピラニル基である。好ましくは、ｍは０または１である。好ましくは、３〜７員ヘテロシクロアルキル基はテトラヒドロピラニル基である。好ましくは、ｍは０または１である。
【００９１】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ５はＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である。好ましくは、３〜７員ヘテロシクロアルキル基はテトラヒドロピラニル基である。好ましくは、ｍは０または１である。
【００９２】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ５はＨ、(ＣＨ３)２ＣＨ−、ＣＨＦ２−、ＣＦ３−、ＣＦ３−ＣＨ２−、ＣＦ３−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＦ−ＣＨ(ＯＨ)−、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｃ(ＣＨ３)２−、ＨＯ−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−、Ｈ３Ｃ−Ｏ−ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ−Ｃ(ＣＨ３)２−、(ＣＨ３)２Ｎ−ＣＨ２−、(ＣＨ３)２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−、(ＣＨ３)２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、(ＣＨ３)２Ｎ−Ｃ(ＣＨ３)２−、Ｈ３Ｃ−Ｓ(＝Ｏ)２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｓ(＝Ｏ)２−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｓ(＝Ｏ)２−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｓ(＝Ｏ)２−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＮＣ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−ＣＨ２、Ｈ３Ｃ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２−、(ＣＨ３)２Ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(ＣＨ３)−ＣＨ２−ＣＨ２−、
【化１２】
0006001049.tif 000013
から選択され、＊は該基の分子の残りへの結合点を示す。
【００９３】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ５は
【化１３】
0006001049.tif 000014
から選択される基であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示す。
【００９４】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−またはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である。
【００９５】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基である。
【００９６】
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ−基、−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−ＳＦ５基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基または−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基であり；
該アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個または３個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
または
２個のＲ７基がアリール環上で互いにオルトで存在するとき、該２個のＲ７基は一体となって架橋＊Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＨ２)Ｏ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊を形成し、＊は該アリール環への結合点を示す。
【００９７】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＦ５または−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基である。
【００９８】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ７はハロゲン原子またはＨＯ−基、−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−ＳＦ５基または−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基である。
【００９９】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、
Ｒ８はハロゲン原子または−ＣＮ基、−ＯＨ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基または−Ｓ(＝Ｏ)２ＯＨ基である。
【０１００】
好ましい態様において、本発明は、ＸがＳである、上記式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、ＸはＳ(＝Ｏ)である。
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、ＸはＳ(＝Ｏ)２である。
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、ＸはＯである。
【０１０１】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、ＸはＮＲ６である。好ましくは、ＸはＮＨまたはＮ(ＣＨ３)である。最も好ましくは、ＸはＮＨである。
【０１０２】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、ＸはＣＲ６ａＲ６ｂである。好ましくは、ＸはＣＨ２またはＣ(Ｈ)(ＣＨ３)である。
【０１０３】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、ＸはＣ(＝ＣＲ６ａＲ６ｂ)である。好ましくは、ＸはＣ(＝ＣＨ２)である。
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、ＸはＣ(＝Ｏ)である。
【０１０４】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、ＸはＣ(ＯＨ)(Ｒ６ａ)である。好ましくは、ＸはＣ(ＯＨ)(Ｈ)またはＣ(ＯＨ)(ＣＨ３)である。
【０１０５】
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基である。
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、ｎは１である。
他の好ましい態様において、上記式(Ｉ)の化合物に関し、ｍは０または１である。
【０１０６】
本発明はまた上記好ましい態様のあらゆる組み合わせにも関すると理解すべきである。組み合わせのいくつかの例は下に示す。しかしながら、本発明はこれらの組み合わせに限定されない。
【０１０７】
好ましい態様において、本発明は、式(Ｉ)
【化１４】
0006001049.tif 000015
〔式中、
Ａは
【化１５】
0006001049.tif 000016
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基であり；
Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−ＯＲ６基、−５Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ基、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基または−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ７基で置換されていてよく；
【０１０８】
Ｒ４ａおよびＲ４ｄは水素原子であり；
基Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの一方は水素原子であり、他方はハロ−、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびＣ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択される基であり；
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−基、３〜７員ヘテロシクロアルキル−基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよく；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ−基、−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−ＳＦ５基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基であり；該アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個または３個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
【０１０９】
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝５(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；該３〜７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基は、場合により同一または異なる１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ＸはＳ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｏ、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ(＝ＣＲ６ａＲ６ｂ)、Ｃ(＝Ｏ)またはＣ(ＯＨ)(Ｒ６ａ)である。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物に関する。
【０１１０】
他の好ましい態様において、本発明は、式(Ｉ)
【化１６】
0006001049.tif 000017
〔式中、
Ａは
【化１７】
0006001049.tif 000018
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基であり；
Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｘ基またはヘテロアリール−Ｘ基であり；
該アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｘ基またはヘテロアリール−Ｘ基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ７基で置換されていてよく；
Ｒ４ａおよびＲ４ｄは水素原子であり；
基Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの一方は水素原子であり、他方はハロ−、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびＣ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択される基であり；
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよく；
【０１１１】
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ−基、−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−ＳＦ５基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基または−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基であり；該アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個または３個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝５(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；該３〜７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基は、場合により同一または異なる１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ＸはＳ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｏ、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ(＝ＣＲ６ａＲ６ｂ)、Ｃ(＝Ｏ)またはＣ(ＯＨ)(Ｒ６ａ)である。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物に関する。
【０１１２】
他の好ましい態様において、本発明は式(Ｉ)
【化１８】
0006001049.tif 000019
〔式中、
Ａは
【化１９】
0006001049.tif 000020
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基であり；
Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ基、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基または−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基、ヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個、３個、４個または５個のＲ７基で置換されていてよく；
【０１１３】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択され；
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよく；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ−基、−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−ＳＦ５基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基または−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基であり；該アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個または３個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；
該３〜７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ＸはＳ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｏ、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ(＝ＣＲ６ａＲ６ｂ)、Ｃ(＝Ｏ)またはＣ(ＯＨ)(Ｒ６ａ)である。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物に関する。
【０１１４】
他の好ましい態様において、本発明は、式(Ｉ)
【化２０】
0006001049.tif 000021
〔式中、
Ａは
【化２１】
0006001049.tif 000022
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１または−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基であり；
Ｒ１はメチル−、エチル−、シクロプロピル−、
【化２２】
0006001049.tif 000023
から選択され；＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
【０１１５】
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−ＯＲ６基、−５Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ基、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基または−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基、ヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個、３個、４個または５個のＲ７基で置換されていてよく；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択され；
【０１１６】
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよく；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ−基、−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−ＳＦ５基、−５(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基または−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基であり；該アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個または３個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
【０１１７】
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキルハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；該３〜７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基は、場合により同一または異なる１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ＸはＳ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｏ、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ(＝ＣＲ６ａＲ６ｂ)、Ｃ(＝Ｏ)またはＣ(ＯＨ)(Ｒ６ａ)である。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物に関する。
【０１１８】
他の好ましい態様において、本発明は、式(Ｉ)
【化２３】
0006001049.tif 000024
〔式中、
Ａは
【化２４】
0006001049.tif 000025
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１または−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１であり；
Ｒ１はＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択される同一または異なる１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−ＯＲ６基、−５Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ基、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基または−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基、ヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個、３個、４個または５個のＲ７基で置換されていてよく；
【０１１９】
Ｒ４ａおよびＲ４ｄは水素原子であり；
Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択され；
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよく；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
【０１２０】
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ−基、−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−ＳＦ５基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基または−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基であり；
該アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個または３個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝５(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；
該３〜７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基は、場合により同一または異なる１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ＸはＳ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｏ、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ(＝ＣＲ６ａＲ６ｂ)、Ｃ(＝Ｏ)またはＣ(ＯＨ)(Ｒ６ａ)である。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物に関する。
【０１２１】
他の好ましい態様において、本発明は、式(Ｉ)
【化２５】
0006001049.tif 000026
〔式中、
Ａは
【化２６】
0006001049.tif 000027
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１または−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基であり；
Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよく；
Ｒ２は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよく；
Ｒ３はアリール−Ｘ基またはヘテロアリール−Ｘ基であり；該アリール−Ｘ基またはヘテロアリール−Ｘ基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ７基で置換されていてよく；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択され；
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよく；
【０１２２】
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ−基、−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−ＳＦ５基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基であり；該アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個または３個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；該３〜７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基は、場合により同一または異なる１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ＸはＳ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｏ、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ(＝ＣＲ６ａＲ６ｂ)、Ｃ(＝Ｏ)またはＣ(ＯＨ)(Ｒ６ａ)である。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物に関する。
【０１２３】
他の好ましい態様において、本発明は、式(Ｉ)
【化２７】
0006001049.tif 000028
〔式中、
Ａは
【化２８】
0006001049.tif 000029
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ３−アルキル基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；該Ｃ１−Ｃ３−アルキル基は、場合により、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個または３個の基で置換されていてよく；該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合により、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子またはアリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｘ基またはヘテロアリール−Ｘ基であり；
該アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｘ基またはヘテロアリール−Ｘ基は、場合により、１個または２個の同一または異なるＲ７基で置換されていてよく；
Ｒ４ａおよびＲ４ｄは水素原子であり；
【０１２４】
基Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの一方は水素原子であり、他方はハロ−、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＮＣ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される基であり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、場合により、１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよく；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ−基、−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−ＳＦ５基または−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基であり；
該アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個または３個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；該３〜７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基は、場合により同一または異なる１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
ｍは０または１の整数であり；
ｎは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ＸはＯ、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ(＝ＣＲ６ａＲ６ｂ)、Ｃ(＝Ｏ)またはＣ(ＯＨ)(Ｒ６ａ)である。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物に関する。
【０１２５】
他の好ましい態様において、本発明は、式(Ｉ)
【化２９】
0006001049.tif 000030
〔式中、
Ａは
【化３０】
0006001049.tif 000031
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ２−アルキル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；該Ｃ１−Ｃ３−アルキル基は場合により１個の−ＣＮ基で置換されていてよく；該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合により−ＣＮ、−ＣＨ３から選択される１個の基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子またはアリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｘ基またはヘテロアリール−Ｘ基であり；該アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｘ基またはヘテロアリール−Ｘ基は、場合により、１個または２個の同一または異なるＲ７基で置換されていてよく；
Ｒ４ａおよびＲ４ｄは水素原子であり；
基Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの一方は水素原子であり、他方はメチル基であり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基であり；
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ−基、−ＣＮ基、−ＣＨ３基、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−ＳＦ５基または−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基であり；
ｍは０または１の整数であり；
ＸはＯ、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ(＝ＣＲ６ａＲ６ｂ)、Ｃ(＝Ｏ)またはＣ(ＯＨ)(Ｒ６ａ)である。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物に関する。
【０１２６】
本発明は、上記一般式(Ｉ)の本発明の化合物のあらゆる態様の中のあらゆるサブコンビネーションに関すると解釈すべきである。
【０１２７】
上記面の一つの態様において、本発明は、遊離の形態またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物の、上記態様のいずれかに従う式(Ｉ)の化合物に関する。
さらに具体的に、本発明は、本明細書の下の実験の章に開示した一般式(Ｉ)の化合物を包含する。
【０１２８】
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質により、１カ所以上の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は(Ｒ)配置または(Ｓ)配置で存在してよく、一不斉中心の場合ラセミ混合物および複数不斉中心の場合ジアステレオマー混合物となる。ある例において、ある結合、例えば、特定の化合物の２個の置換芳香環に隣接する中央の結合に対する制限された回転によっても不斉性は存在し得る。
【０１２９】
環上の置換基はまたｃｉｓ形態またはｔｒａｎｓ形態でも存在し得る。全てのこのような配置(エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む)が本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【０１３０】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じるものである。本発明の化合物の分割した、純粋なまたは一部精製した異性体および立体異性体またはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲内に包含される。このような物質の精製および分割は、当分野で知られた標準法により達成できる。
【０１３１】
光学異性体は、慣用法に従う、例えば、光学活性酸または塩基を使用したジアステレオ異性塩類の形成または共有結合ジアステレオマーの形成による、ラセミ混合物の分割により得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体混合物を、物理的および／または化学差異に基づき、当分野で知られた方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により、個々のジアステレオマーに、分割できる。光学活性塩基類または酸類を、次いで、分割したジアステレオマー塩類から遊離させる。光学異性体の分割のための別の方法は、所望により、エナンチオマーの分割を最大にするために選択する慣用の誘導体化を行うまたは行わないキラルクロマトグラフィー(例えば、キラルＨＰＬＣカラム)の使用を含む。適切なキラルＨＰＬＣカラムは、Diacel製、例えば、とりわけChiracel ODおよびChiracel OJであり、全て日常的に選択される。誘導体化を行うまたは行わない酵素的分割も有用である。本発明の光学活性化合物は、光学活性出発物質を使用するキラル合成により得ることができる。
【０１３２】
種々のタイプの異性体を他のものと区別するために、IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45, 1 1-30, 1976)を参照する。
【０１３３】
本発明は、単一立体異性体としてまたはあらゆる比率の該立体異性体のあらゆる混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物単一立体異性体、例えば単一エナンチオマーまたは単一ジアステレオマーの単離は、例えばクロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーのような、あらゆる適切な最先端法により達成できる。
【０１３４】
さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール基を含むあらゆる本発明の化合物は、例えば１Ｈ互変異性体または２Ｈ互変異性体としてまたはあらゆる量の２個の互変異性体の混合物としてさえ存在でき、またはトリアゾール基は、例えば１Ｈ互変異性体、２Ｈ互変異性体または４Ｈ互変異性体としてまたはあらゆる量の該１Ｈ、２Ｈおよび４Ｈ互変異性体の混合物として、即ち
【化３１】
0006001049.tif 000032
として存在できる。
【０１３５】
本発明は、単一互変異性体またはあらゆる比率の該互変異性体のあらゆる混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
【０１３６】
さらに、本発明の化合物はＮ−オキシドとして存在でき、これは、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されていると定義される。本発明は全てのこのような可能なＮ−オキシドを含む。
【０１３７】
さらに、本発明は、単一多形としてまたはあらゆる比率の１個を越える多形の混合物として、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形を含む。
【０１３８】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在でき、ここで、本発明の化合物は、極性溶媒、特に例えば水、メタノールまたはエタノールを、化合物の結晶格子の構成要素として含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論または非化学量論比で存在し得る。化学量論溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれ、ヘミ(セミ)、一、セスキ、二、三、四、五などの溶媒和物または水和物が可能である。本発明は全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
【０１３９】
上記面の一つの態様において、本発明は、遊離の形態またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物の、上記態様のいずれかに従う式(Ｉ)の化合物に関する。
【０１４０】
本発明の化合物は、Ｍｐｓ−１キナーゼを有効に阻害することが驚くべきことに判明し、それ故に、例えば、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移のような、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患または制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭｐｓ−１キナーゼにより介在されるものの処置または予防に使用し得る。
【０１４１】
それ故に、上記式(Ｉ)の化合物は治療剤として価値があることが期待される。
従って、他の態様において、本発明は、疾患の処置または予防に使用するための、上記一般式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはその混合物に関する。
【０１４２】
他の態様において、本発明は、処置を必要とする患者における亢進された制御されない細胞増殖プロセスと関連する障害の処置方法であって、患者に式(Ｉ)の化合物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１４３】
本明細書をとおして記載される用語“処置する”または“処置”は慣例的に使用されており、例えば、癌のような疾患または障害の状態の根絶、緩和、軽減、解消、改善などを目的とする対象の管理または世話である。
【０１４４】
用語“対象”または“患者”は、細胞増殖性障害に罹患し得る性物、または他の点で本発明の化合物の投与により利益を受け得る生物、例えばヒトおよび非ヒト動物を含む。好ましいヒトは、ここに記載する細胞増殖性障害または関連状態に罹患しているまたは罹患し易いヒト患者である。用語“非ヒト動物”は脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコおよび齧歯類、例えば、マウスおよび非哺乳動物、例えば鳥類(chikines)、両生類、爬虫類などを含む。
【０１４５】
用語“細胞増殖性障害”または“亢進された制御されない細胞増殖プロセスと関連する障害”は、細胞の望ましくないまたは制御されない増殖が関与する障害を含む。本発明の化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂の阻止、阻害、遮断、減少、低下、制御などにおよび／またはアポトーシスを生じるのに使用できる。本方法は、ヒトを含む哺乳動物を含む、処置を必要とする対象に、該障害の処置または予防に有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物または溶媒和物を投与することを含む。
【０１４６】
他の態様において、本発明は、疾患の処置または予防に使用するための一般式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはその混合物に関し、ここで、該疾患は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がマイトジェン−活性タンパク質キナーゼ(ＭＥＫ−ＥＲＫ)経路により介在されるもの、さらに具体的には制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患が血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移である。
【０１４７】
本発明はまたここに開示する化合物の有用な形態、例えば代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩類、特に薬学的に許容される塩類、インビボ加水分解可能エステル類および共沈物にも関する。
【０１４８】
用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の、相対的に非毒性な、無機または有機酸付加塩を意味する。例えば、S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts, ” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19参照。
【０１４９】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である、例えば、鎖内または環内に窒素原子を担持する本発明の化合物の、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸のような無機酸、または、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−(４−ヒドロキシベンゾイル)−安息香酸、樟脳酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸のような有機酸との酸付加塩のような酸付加塩であり得る。
【０１５０】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の他の好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、ジシクロヘキシルアミン、１,６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、１−アミノ−２,３,４−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基を低級アルキルハライド類、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジアルキル硫酸エステル類、例えばジメチル、ジエチルおよびジブチルの硫酸エステル；および硫酸ジアミル類、長鎖ハライド類、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、アラルキルハライド類、例えばベンジルおよびフェネチルの臭化物などのような反応材で４級化し得る。
【０１５１】
当業者は、さらに主張している化合物の酸付加塩類は、本化合物と適当な無機または有機酸の、多くの知られた方法のいずれかを介する反応により製造し得ることを認識する。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩類は、本発明の化合物と適当な塩基の、多様な知られた方法を介する反応により製造される。
本発明は、単一塩としてのまたはあらゆる比率の該塩類のあらゆる混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩類を含む。
【０１５２】
ここで使用する用語“インビボ加水分解可能エステル”は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ加水分解可能エステル、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて親酸またはアルコールを生じる薬学的に許容されるエステルを意味すると解釈される。カルボキシについての適切な薬学的に許容されるエステル類は、例えばアルキル、シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいフェニルアルキル、特にベンジルエステル類、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル類、例えばメトキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル類、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル類、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル類、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル類、例えば５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル類、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、本発明の化合物中のあらゆるカルボキシ基で形成され得る。
【０１５３】
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ加水分解可能エステルは、無機エステル類、例えばリン酸エステル類およびα−アシルオキシアルキルエーテル類および、エステルのインビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を生じる関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテル類の例は、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシについて選択したインビボ加水分解可能エステル形成基は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキル炭酸エステル類を生じる)、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−(ジアルキルアミノエチル)−Ｎ−アルキルカルバモイル(カルバミン酸エステル類を生じる)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。本発明は全てのこのようなエステル類を包含する。
【０１５４】
式(Ｉ)の化合物は唯一の医薬として、または組み合わせが許容されない有害作用を起こさないとき１種以上のさらなる治療剤との組み合わせとして投与してよい。この組み合わせ治療は、式(Ｉ)の化合物および１種以上のさらなる治療剤を含む単一医薬投与製剤の投与、ならびに式(Ｉ)の化合物と各さらなる治療剤のそれら自体の独立した医薬投与製剤の投与を含む。例えば、式(Ｉ)の化合物および治療剤は、一つの経口投与組成物、例えば錠剤またはカプセル剤として患者に一緒に投与してよく、または各薬剤を独立した投与製剤で投与してよい。
【０１５５】
独立した製剤を使用したとき、式(Ｉ)の化合物および１種以上のさらなる治療剤を本質的に同じ時間に(例えば、同時に)または別々に時間をずらして(例えば、逐次的に)投与してよい。
【０１５６】
他の面において、本発明は、一般式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはその混合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１５７】
好ましくは、医薬組成物は
−  １種以上の一般式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはその混合物；および
−  タキサン類、例えばドセタキセル、パクリタキセルまたはタキソール；エポチロン類、例えばイクサベピロン、パツピロンまたはサゴピロン；ミトキサントロン；プレドニゾロン；デキサメサゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イホスファミド；プロカルバジン；メルファラン；５−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；Ara-C；２−クロロ−２’−デオキシアデノシン；チオグアニン；抗アンドロゲン、例えばフルタミド、酢酸シプロテロンまたはビカルタミド；ボルテゾミブ；白金誘導体、例えばシスプラチンまたはカルボプラチン；クロラムブシル；メトトレキサート；およびリツキシマブから選択される１種以上の薬剤
を含む。
【０１５８】
さらに別の面において、本発明は、医薬組成物の製造方法を提供する。本方法は、少なくとも１種の上に定義した式(Ｉ)の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体を合わせ、得られた組み合わせを適切な投与形態とする工程を含む。
【０１５９】
さらに別の面において、本発明は、細胞増殖性障害の処置または予防用医薬組成物の製造のための、上に定義した式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。ある態様において、細胞増殖性障害は癌である。
【０１６０】
式(Ｉ)の活性成分は全身性におよび／または局所性に作用できる。このために、適切な方法で、例えば経口的に、非経腸的に、肺に、経鼻的に、舌下に、舌側に、頬側に、直腸性に、経皮的に、結膜に、耳にまたはインプラントまたはステントとして適用できる。
【０１６１】
本発明の化合物をヒトおよび動物に医薬として投与するとき、そのままで、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば、０.１〜９９.５％(より好ましくは、０.５〜９０％)の活性成分を含む医薬組成物として与え得る。
【０１６２】
選択した投与経路と無関係に、適切な水和形態でおよび／または本発明の医薬組成物で使用し得る本発明の化合物を、当業者に知られた慣用法で薬学的に許容される投与形態に製剤する。
【０１６３】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与レベルおよび投与の時間は、患者に毒性とならずに、特定の患者が所望の治療応答を得るのに有効な活性成分の量、組成物および投与方法を得るために変わり得る。
【０１６４】
他の面によって、本発明は本発明の化合物の製造方法を包含し、該方法は本明細書の実験の章に記載する工程を含む。
他の面によって、本発明はまた上記一般式(Ｉ)の化合物の製造方法にも関する。
【０１６５】
第一の態様によって、本発明は一般式(Ｉ)の化合物の製造方法に関し、該方法は一般式(II)
【化３２】
0006001049.tif 000033
〔式中、Ｒ５およびＡは上で一般式(Ｉ)について定義したとおりであり、Ｒ３’はハロゲン原子である。〕
の中間体化合物を、一般式(IIａ)
【化３３】
0006001049.tif 000034
〔式中、Ｒ３は上で一般式(Ｉ)について定義したとおりであり、Ｙは例えば水素原子またはボロン酸基またはボロン酸エステル基のようなカップリング反応で置換される置換基である。〕
と反応させ、これにより、場合により脱保護後、一般式(Ｉ)
【化３４】
0006001049.tif 000035
〔式中、Ｒ３、Ｒ５およびＡは上で一般式(Ｉ)について定義したとおりである。〕
の化合物を得る工程を含む。
【０１６６】
第二の態様によって、本発明はまた上記一般式(Ｉ)の化合物の製造方法に関し、該方法は一般式(IV)
【化３５】
0006001049.tif 000036
〔式中、Ｒ３およびＲ５は上で一般式(Ｉ)について定義したとおりである。〕
の中間体化合物を、一般式(IVａ)
【化３６】
0006001049.tif 000037
〔式中、Ａは上で一般式(Ｉ)について定義したとおりであり、Ｙは例えばボロン酸基またはボロン酸エステル基のようなカップリング反応で置換される置換基である。〕
の化合物と反応させ、これにより、場合により脱保護後、一般式(Ｉ)
【化３７】
0006001049.tif 000038
〔式中、Ｒ３、Ｒ５およびＡは上で一般式(Ｉ)について定義したとおりである。〕
の化合物を得る工程を含む。
【０１６７】
さらなる面によって、本発明は、特にここに記載する方法で本発明の一般式(Ｉ)の化合物を製造するのに有用な、中間体化合物を包含する。
【０１６８】
特に、本発明は、一般式(II)
【化３８】
0006001049.tif 000039
〔式中、Ｒ５およびＡは上で一般式(Ｉ)について定義したとおりであり、Ｒ３’はハロゲン原子である。〕
の化合物を包含する。
【０１６９】
本発明はまた一般式(IV)
【化３９】
0006001049.tif 000040
〔式中、Ｒ３およびＲ５は上で一般式(Ｉ)について定義したとおりである。〕
の化合物も包含する。
【０１７０】
実験の部
上記のとおり、本発明の他の面は本発明の化合物の製造に使用し得る方法である。次の表は実験の部および実施例で使用する略語を挙げる。ＮＭＲピーク形態はスペクトル上に見えるとおりに記載し、可能性のある高次効果は考慮していない。
【０１７１】
化合物名はAutonom 2000 add-in of IS IS/Draw [MDL Information Systems Inc. (Elsevier MDL)]またはICS naming tool 12.01 of ACD labsを使用して作成した。数例で、市販試薬の一般的に許容されている名称を使用した。
【０１７２】
略語
【表１】
0006001049.tif 000041
【表２】
0006001049.tif 000042
【０１７３】
他の略語は当業者にとってそれ自体通常の意味を有する。本明細書に記載する本発明の種々の面を次の実施例により説明するが、それは如何なる意味においても本発明を限定しない。
【０１７４】
下に記載するスキームおよび方法は、本発明の一般式(Ｉ)の化合物のための一般的合成経路を説明し、限定する意図はない。当業者には、スキームに例示されている変換の順序を種々の方法で変え得ることは明らかである。それ故に、スキームに例示する変換の順序は限定的であることを意図しない。さらに、置換基Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ５、ＡまたはＡ’のいずれかの相互変換は、例示した変換の前および／または後に達成できる。このような相互変換の例は、Ｒ３’からＲ３またはＡ’からＡへの変換であり得る。これらの修飾は、例えば保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られる他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入を含む。適当な保護基およびこれらの導入および開裂は当業者に周知である(例えばT. W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照)。具体例は次の段落に記載する。さらに、２個以上の連続的工程を該工程間に後処理せずに、例えば当業者に周知のとおり“ワン・ポット”反応で行うことも可能である。
【０１７５】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物の合成
一般式(Ｉ)の化合物はスキームに記載のとおりに合成でき、ここで、Ｒ３、Ｒ５およびＡは、上記一般式(Ｉ)について記載した意味を有し、Ｒ３’は基Ｒ３または脱離基を意味する。
【０１７６】
スキームは合成中のＲ３、Ｒ３’、Ｒ５、ＡおよびＡ’の多様性を可能にする経路を例示する。基Ａは直接導入しても、変換により基Ａを生じ得る官能基を含む基Ａ’を介して導入してもよい。
【０１７７】
しかしながら、標的化合物の合成のために他の経路も使用された。式(XI)および(XII)の化合物は商業的に入手可能であり得るか、または当業者に知られた方法に従い合成できる。
【０１７８】
【化４０】
0006001049.tif 000043
【０１７９】
式(VI)または(VII)の化合物にＣＨ２Ｒ基を導入するための典型的反応は、式Ｏ＝ＣＨＲ５のアルデヒド、還元剤(例えばナトリウムトリス(アセタト−カッパＯ)(ヒドリド)ボレートまたはナトリウムシアノボロハイドライド)および適切な溶媒(例えば酢酸)を、室温から溶媒の沸点までの範囲の反応温度で使用する還元的アミノ化反応である。
【０１８０】
一般式(Ｉ)、(II)または(VIII)の化合物は、式Ｙ−ＡまたはＹ−Ａ’の反応材(ここで、ＡおよびＡ’は上に定義したものであり、ＹはＡまたはＡ’が式(IV)、(Ｖ)または(Ｘ)の化合物のベンゾイミダゾール窒素原子に導入されることを可能にする適切な官能基である)とのカップリング反応により一般式(IV)、(Ｖ)または(Ｘ)の化合物から得ることができる。該カップリング反応は、例えば、二酢酸銅(II)のような銅含有触媒のような適切な触媒の存在下で行う。Ｙについての適切な官能基はボロン酸類、Ａ−Ｂ(ＯＨ)２、Ａ’−Ｂ(ＯＨ)２またはボロン酸エステル類、Ａ−Ｂ(ＯＣ１−Ｃ６−アルキル)２またはＡ’−Ｂ(ＯＣ１−Ｃ６−アルキル)２を含む。
【０１８１】
Ｒ３’が例えば塩素、臭素またはヨウ素原子またはトリフラート基またはノナフラート基のような脱離基であるとき、この基は、２級または３級アミン類、エーテル類、チオエーテル類または炭素結合基を付加するために、１級または２級アミン類、アルコキシド類、チオラート類または炭素アニオン担持基のような求核物質により置換できる。本反応は、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中で行い、一般式(Ｉ)または(IV)の化合物を得る。本置換反応はまた触媒、例えば、塩化銅(Ｉ)のような銅含有触媒の存在下でも行い得る。場合により、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシンまたはピロリジン−２−イルホスホン酸水素フェニルのような適切なリガンドを加え得る。このような置換反応はまた式(II)、(III)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Ｘ)、(XI)または(XII)の化合物のような他の中間体化合物でも行い得る。
【０１８２】
Ｒ３’が脱離基、例えば例えば塩素、臭素またはヨウ素原子またはトリフラート基またはノナフラート基であるとき、これらの基は、一般式Ｒ３−Ｙの化合物(ここで、Ｙは例えばボロン酸類、Ｒ３−Ｂ(ＯＨ)２またはボロン酸エステル類、Ｒ３−Ｂ(ＯＣ１−Ｃ６−アルキル)２のような適切な官能基である)を、適切な触媒、例えば酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライドまたは(１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−ジクロロパラジウム(II)のような、例えば、パラジウム含有触媒、および所望により例えば、Ｐ(ｏＴｏｌ)３またはトリフェニルホスフィンのような例えば、ホスフィン類のような適切な添加剤の存在化に、所望により例えば、炭酸カリウム、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート、テトラブチルアンモニウムフルオライドまたはリン酸３カリウムのような適切な塩基と共に、例えば、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で使用するカップリング反応において変換できる。
【０１８３】
このようなカップリング反応の例は、“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions”, Armin de Meijere (Editor), Francois Diederich (Editor) September 2004, Wiley Interscience ISBN: 978-3-527-30518-6なる表題のテキストブックに見ることができる。
【０１８４】
式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIII)または(IX)の化合物における基は所望により修飾できる。例えば、チオエーテル類は、３−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸、オキソンまたはジメチルジオキシランのような酸化剤を、例えばそれぞれジクロロメタンまたはアセトンのような不活性溶媒中で使用して酸化できる。酸化剤と上記化合物の化学量論比によって、スルホキシド類またはスルホン類またはそれらの混合物が得られる。
【０１８５】
一般に、全ての式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIII)および(Ｘ)の化合物は、５員窒素含有環においてそれらの対応する互変異性形態との混合物から成り得る。互変異性形態は混合物として使用でき、または当業者に知られた方法で分割できる。
【０１８６】
式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Ｘ)、(XI)または(XII)の化合物における基は所望により修飾できる。例えば、チオエーテル類は、例えば、３−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸、オキソンまたはジメチルジオキシランのような酸化剤を、例えばそれぞれジクロロメタンまたはアセトンのような不活性溶媒中で使用して酸化できる。酸化剤と上記化合物の化学量論比によって、スルホキシド類またはスルホン類またはそれらの混合物が得られる。
【０１８７】
さらに、本発明の式(Ｉ)の化合物は、当業者に知られたあらゆる方法により、ここに記載するあらゆる塩に変換できる。同様に、本発明の式(Ｉ)の化合物のあらゆる塩は、当業者に知られたあらゆる方法により遊離化合物に変換できる。
【０１８８】
本発明の方法に従い製造した化合物および中間体は精製が必要であり得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同じ化合物を精製するいくつかの方法が存在し得る。ある例では、精製は必要ではないかもしれない。ある場合、本化合物は結晶化により精製し得る。ある場合、不純物を適切な溶媒を使用した撹拌により除去し得る。ある場合、化合物を、例えばSepartis製の、例えば充填シリカゲルカートリッジ、例えばIsolute(登録商標)フラッシュシリカゲルまたはIsolute(登録商標)フラッシュＮＨ２シリカゲルを、適切なクロマトグラフシステム、例えばFlashmaster II(Separtis)またはIsolera system(Biotage)および例えば、ヘキサン／ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ／メタノール勾配のような溶離剤と組み合わせて使用する、クロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグラフィーにより精製し得る。ある場合、化合物を、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレイイオン化マススペクトロメーターマススペクロメーターを備えた分取ＨＰＬＣ、例えば、Waters autopurifierを、適切な充填逆相カラムおよび、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水溶液のような添加剤を含み得る水およびアセトニトリルの勾配のような溶離剤と組み合わせで使用して精製し得る。
【実施例】
【０１８９】
分析的ＵＰＬＣ−ＭＳは次のとおりに行った：
方法Ａ：システム：PDA Detectorを備えたUPLC Acquity(Waters)およびWaters ZQマススペクトロメーター；カラム：Acquity BEH C18  1.7μm  ２.１×５０mm；温度：６０℃；溶媒Ａ：水＋０.１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル；勾配：９９％Ａ→１％Ａ(１.６分)→１％Ａ(０.４分)；流速：０.８mL／分；注入量：１.０μl(０.１mg−１mg／mL  サンプル濃度)；検出：ＰＤＡ走査範囲２１０−４００nm − 固定およびＥＳＩ(＋)、走査範囲１７０−８００ｍ／ｚ
【０１９０】
中間体実施例１−１
４−(４−ニトロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ベンゾニトリルの製造
【化４１】
0006001049.tif 000044
撹拌中の水素化ナトリウム(６６５mg、１６.６４mmol)のＤＭＦ(９０mL)懸濁液に、ｒｔで４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(２７１４mg、１６.６４mmol)を数回に分けて添加した。１時間撹拌後、４−フルオロベンゾニトリル(１３５０mg、１１.１４６mmol)を添加し、混合物を１５時間、１３０℃で撹拌した。冷却後、水を添加し、沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、４−(４−ニトロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ベンゾニトリル(２.４７ｇ、４７.７６％)を得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ=8.92 (1H), 8.16 - 8.11 (3H), 8.08 (1H), 7.97 (1H), 7.95 (1H), 7.53 (1H) ppm
【０１９１】
中間体実施例２−１
４−(４−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル)ベンゾニトリルの製造
【化４２】
0006001049.tif 000045
撹拌中の４−(４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル)ベンゾニトリル(１.２ｇ、４.５４mmol)のエタノール(１００mL)溶液に、ｒｔで、１０％Ｐｄ／Ｃ(９６mg)を一度に添加し、混合物を水素雰囲気下、常圧で２６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、溶液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−(４−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル)ベンゾニトリル(０.４５ｇ、４２.３％)を得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ=8.43 (1H), 8.05 (2H), 7.87 (2H), 7.01 (1H), 6.82 (1H), 6.46 (1H), 5.45 (2H) ppm. UPLC-MS: RT = 0.86 min; m/z 235.3 [MH+];必要MW = 234.3
【０１９２】
中間体実施例３−１
４−{４−[(２−メチルプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンゾニトリルの製造
【化４３】
0006001049.tif 000046
撹拌中の４−(４−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル)ベンゾニトリル(２４６mg、１.０５mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、ｒｔで、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３１１mg、１.４７mmol、１.４当量)、イソブチルアルデヒド(９１mg、１.２６mmol、１.２当量)および酢酸(６３mg、１.０５mmol、１当量)を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相蒸発後、フラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、１９０mgの４−{４−[(２−メチルプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンゾニトリル(６２.３％)を得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ= 8.43 (1H), 8.05 (2H), 7.87 (2H), 7.07 (1H), 6.82 (1H), 6.36 (1H), 5.73 (1H), 3.06 (2H), 1.93 (1H), 0.90 (6H) ppm. UPLC-MS: RT = 1.34 min; m/z (ES+) 291.4 [MH+];必要MW = 290.4
【０１９３】
中間体実施例３−２
４−[４−(イソブチルアミノ)−６−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル]ベンゾニトリルの製造
【化４４】
0006001049.tif 000047
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム(１５.１mg)(６０％)懸濁液に、Ｎ−イソブチル−６−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン(１００mg、３７７μmol)を、１時間かけて、２３℃で少しずつ添加し、４−フルオロベンゾニトリル(３８.８mg)を添加した。混合物を１３０℃で１６時間加熱した。塩水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、６８.０mg(４７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.98 (6H), 2.03 (1H), 3.19 (2H), 5.84 (1H), 6.63 (1H), 7.03 (1H), 7.33 (1H), 7.43 (2H), 7.65 (2H), 7.98 (2H), 8.09 (2H), 8.48 (1H) ppm
【０１９４】
中間体実施例４−１
４−{４−[(２−メチルプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}安息香酸の製造
【化４５】
0006001049.tif 000048
撹拌中の４−{４−[(２−メチルプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンゾニトリル(２２０mg、０.７５８mmol)のエタノール(１４mL)溶液に、ｒｔで、水酸化ナトリウム(７Ｎ水溶液、１４mL)を一度に添加した。９０℃で２４時間撹拌後、混合物をｒｔに冷却し、クエン酸(１０％水溶液)で酸性化した。沈殿を濾過し、残った固体を洗浄し、乾燥させて、４−{４−[(２−メチルプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}安息香酸を白色固体として得た(２１５mg、９１.７％)。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ= 8.40 (1H), 8.11 (2H), 7.76 (2H), 7.06 (1H), 6.82 (1H), 6.35 (1H), 5.71 (1H), 3.06 (2H), 1.93 (1H), 0.91 (6H) ppm. UPLC-MS: RT = 1.27 min; m/z 310.4 [MH+];必要MW = 309.4
【０１９５】
中間体実施例４−２
４−[４−(イソブチルアミノ)−６−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル]安息香酸の製造
【化４６】
0006001049.tif 000049
中間体実施例３−２に従い製造した４−[４−(イソブチルアミノ)−６−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル]ベンゾニトリル(３０.０mg、１０３μmol)を、中間体実施例４−１に準じて変換し、後処理および精製後、２８.０mg(８８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.91 (6H), 1.93 (1H), 3.05 (2H), 5.71 (1H), 6.35 (1H), 6.82 (1H), 7.06 (1H), 7.76 (2H), 8.11 (2H), 8.40 (1H), 13.12 (1H) ppm
【０１９６】
中間体実施例５−１
５−ブロモベンゼン−１,２,３−トリアミンの製造
【化４７】
0006001049.tif 000050
撹拌中の４−ブロモ−２,６−ジニトロアニリン(１１０ｇ、４２０mmol)の濃ＨＣｌ(２２００mL)懸濁液に、−２０℃で、塩化スズ(II)二水和物(５６８ｇ、２５１９mmol、６当量)を冷却下に一度に添加した。一夜、ｒｔで撹拌後、水(１０００mL)を懸濁液に添加し、水酸化ナトリウム(５０％水溶液)を使用してｐＨ１０に調節した。酢酸エチル(３×２０００mL)で抽出後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、８１.５ｇの５−ブロモベンゼン−１,２,３−トリアミン(９６.１％)を得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ= 6.05 (2H), 4.49 (4H), 3.76 (2H) ppm
【０１９７】
中間体実施例５−２
ビフェニル−３,４,５−トリアミンの製造
【化４８】
0006001049.tif 000051
３,５−ジニトロビフェニル−４−アミン(８０mg、３０９μmol)のエタノール(３４mL)およびＴＨＦ(１０mL)の混合物中の溶液に、パラジウム／炭(１０％)(６.６mg)を添加し、混合物を水素雰囲気下、２６時間、２３℃で撹拌した。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、５０mg(８１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6D):δ=3.89 (2H), 4.37 (4H), 6.26 (2H), 7.14 (1H), 7.29 (2H), 7.38 (2H) ppm
【０１９８】
中間体実施例６−１
６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミンの製造
【化４９】
0006001049.tif 000052
撹拌中の５−ブロモベンゼン−１,２,３−トリアミン(８１.５ｇ、４０３mmol)の濃ＨＣｌ(２４００mL)懸濁液に、ｒｔで、ギ酸(４６mL、１２１０mmol、３当量)を添加した。還流下、９０分間撹拌後、水(５００mL)を懸濁液に添加し、アンモニア(３３％水溶液)を使用してｐＨ８に調節した。酢酸エチル(３×１０００mL)で抽出後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗製の生成物をジエチルエーテル(２００mL)で摩砕し、濾過し、乾燥させて、８２.３ｇの６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン(９６.３％)を得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ= 12.15 (1H), 7.97 (1H), 6.46 (1H), 5.49 (2H) ppm
【０１９９】
中間体実施例７−１
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレートの製造
【化５０】
0006001049.tif 000053
撹拌中の６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン(１０.２７ｇ、４８.４３mmol)のＤＣＭ懸濁液に、０℃で、ＴＥＡ(１３.５mL、９６.８６mmol)、ＤＭＡＰ(５９２mg、４.８４mmol)を添加し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１１.６３ｇ、５３.２７mmol、１.１当量)のＤＣＭ溶液を滴下した。１時間、０℃で撹拌後、透明溶液を７２時間、ｒｔで撹拌する。蒸発後、生成物をエタノールおよびヘキサンで摩砕して、１４.８９ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート(９５.８４％)を得る。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ= 8.37 (1H), 7.16 (1H), 6.64 (1H), 5.84 (2H), 1.59 (6H) ppm. UPLC-MS: RT = 1.28 min; m/z 313.2 [MH+];必要MW = 312.2
【０２００】
中間体実施例８−１
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレートの製造
【化５１】
0006001049.tif 000054
撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート(５.８５ｇ、１８.７４mmol)のＤＣＥ(１０００mL)溶液に、ｒｔで、３,３,３−トリフルオロプロパナール(６.３０ｇ、５６.２２mmol、３当量)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１９.８６ｇ、９３.７０mmol、５当量)および酢酸(２１.５mL、３７４.７９mmol、２０当量)を添加し、混合物を２時間撹拌した。水およびＤＣＭを添加し、有機相を分離し、水で洗浄した。ＤＣＭ添加後(１００mL)、有機相を水で洗浄し、蒸発させて、７.６３ｇのｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート(８１.７９％)を得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ= 8.43 (1H), 7.25 (1H), 6.59 (1H), 6.37 (1H), 3.48 (2H), 2.58 (2H), 1.59 (6H) ppm
【０２０１】
中間体実施例９−１
６−ブロモ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミンの製造
方法Ａ
【化５２】
0006001049.tif 000055
撹拌中の中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート(７.６３ｇ、１８.６９mmol)のＤＣＭ(２００mL)溶液に、ｒｔで水(２０mL)およびＴＦＡ(２００mL)を添加した。２時間撹拌後、溶液を濃縮し、酢酸エチルを添加し、有機相を炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。蒸発により、５.１７ｇの６−ブロモ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン(８９.８％)を得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ= 12.39 (1H), 7.99 (1H), 6.90 (1H), 6.34 (1H), 6.03 (1H), 3.47 (2H), 2.58 (2H) ppm. UPLC-MS: RT = 0.96 min; m/z 309.1 [MH+];必要MW = 308.1
【０２０２】
中間体実施例９−２
６−ブロモ−Ｎ−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミンの製造
【化５３】
0006001049.tif 000056
中間体実施例６−１に従い製造した６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン(５００mg、１.６０mmol)を、２−メチルプロパナールを使用して中間体実施例８−１に準じて変換し、後処理および精製後、２４２.６mg(５１％)の表題化合物を得た。
１H-NMR (DMSO-d6):δ=0.90 (6H), 1.89 (1H), 2.98 (2H), 5.78 (1H), 6.27 (1H), 6.82 (1H), 7.97 (1H), 12.24 (1H) ppm
【０２０３】
方法Ｂ
【化５４】
0006001049.tif 000057
中間体実施例２−２に従い製造した６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン(３.００ｇ、１４,１mmol)、３,３,３−トリフルオロプロパナール(１.５９ｇ)、酢酸(２.５mL)およびナトリウムトリス(アセタト−カッパＯ)(ヒドリド)ボレート(９.００ｇ)を含む混合物を、２３℃で２.５時間撹拌した。５℃で一夜貯蔵後、３,３,３−トリフルオロプロパナール(４７６mg)を添加し、撹拌を２３℃で２時間続けた。混合物を３℃に冷却し、２Ｍアンモニア水溶液に注加し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、２.９１ｇ(６７％)の表題化合物を得た。
【０２０４】
中間体実施例１０−１
４−(４−アミノ−６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル)−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドの製造
【化５５】
0006001049.tif 000058
撹拌中の[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]ボロン酸(１３.９５ｇ、６３.６８mmol)のＤＣＭ(１６０mL)溶液に、ｒｔで、窒素雰囲気下、６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン(６.７５ｇ、３１.８４mmol)、酢酸銅(II)(１１.５７ｇ、６３.６８mmol)、ピリジンＮ−オキシド(３.３３ｇ、３５.０２mmol)およびピリジン(７.５５ｇ、９５.５３mmol)を添加した。一夜、ｒｔで撹拌後、混合物を４０℃で３日間撹拌した。ALLOXで濾過し、水で抽出し、有機相を蒸発させて、粗製の生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６ｇの４−(４−アミノ−６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル)−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０％)を得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, 主異性体):δ= 8.39 (1H), 8.33 (1H), 7.52 - 7.46 (3H), 6.83 (1H), 6.61 (1H), 5.79 (2H), 2.86 (1H), 2.42 (3H), 0.70 (2H), 0.55 (2H) ppm. UPLC-MS: RT = 0.96 min; m/z 386.3 [MH+];必要MW = 385.3
【０２０５】
中間体実施例１１−１
４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドの製造
方法Ａ
【化５６】
0006001049.tif 000059
撹拌中の４−(４−アミノ−６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル)−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５.００ｇ、１２.９８mmol)のＤＣＥ溶液に、ｒｔで、３,３,３−トリフルオロプロパナール(４.３６ｇ、３８.９３mmol、３当量)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１３.７５ｇ、６４.８９mmol、５当量)および酢酸(１４.９mL、２５９.５６mmol、２０当量)を添加し、混合物を一夜撹拌した。水およびＤＣＭを添加し、有機相を分離し、水で洗浄した。ＤＣＭ添加後、有機相を水で洗浄し、蒸発させて、４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０％)を得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ= 8.39 (1H), 8.37 (1H), 7.52 (1H), 7.49 (2H), 6.91 (1H), 6.53 (1H), 6.32 (1H), 3.57 (2H), 2.85 (1H), 2.64 (2H), 2.42 (3H), 0.71 (2H), 055 (2H)ppm
【０２０６】
方法Ｂ
【化５７】
0006001049.tif 000060
[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]ボロン酸(７５１mg)のジクロロメタン(６８.６mL)溶液に、中間体実施例１ｂに従い製造した６−ブロモ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン(５２８mg、１.７１mmol)、二酢酸銅(II)(６２３mg)、ピリジン１−オキシド(１７９mg)およびピリジン(４１６μL)を添加した。混合物を２３℃で２日間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンおよびメタノールで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、１８８mg(２２％)の表題化合物を得た。
【０２０７】
中間体実施例１２−１
６−ブロモ−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミンの製造
【化５８】
0006001049.tif 000061
中間体実施例６−１に従い製造した６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン(３.００ｇ、１４.１mmol)を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒドを使用して中間体実施例１１−１、方法Ａに準じて変換し、後処理および精製後、２.６５ｇ(６０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=1.09-1.31 (2H), 1.61 (2H), 1.84 (1H), 3.09 (2H), 3.23 (2H), 3.81 (2H), 5.67+5.86 (1H), 6.30+6.34 (1H), 6.80+6.99 (1H), 7.95+8.06 (1H), 12.12+12.24 (1H) ppm
【０２０８】
中間体実施例１３−１
４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドの製造
【化５９】
0006001049.tif 000062
中間体実施例１２−１に従い製造した６−ブロモ−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン(１.００ｇ、３.２２mmol)を、中間体実施例１１−１、方法Ｂに準じて変換し、後処理および精製後、８２４mg(５３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.51 (2H), 0.67 (2H), 1.20 (2H), 1.62 (2H), 1.87 (1H), 2.38 (3H), 2.82 (1H), 3.15 (2H), 3.23 (2H), 3.82 (2H), 6.17 (1H), 6.46 (1H), 6.80 (1H), 7.43-7.50 (3H), 8.31 (1H), 8.36 (1H) ppm
【０２０９】
中間体実施例１４−１
[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]ボロン酸の製造
【化６０】
0006001049.tif 000063
工程Ａ：
４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドの製造
【化６１】
0006001049.tif 000064
撹拌中の４−ブロモ−２−メチル安息香酸(３００ｇ、１.４mol)のＤＣＭ(８.４Ｌ)溶液に、ｒｔで、シクロプロパンアミン(７９.６４ｇ、１.４mol)およびＥＤＣ(３２０.９ｇ、１.６７mol)を一度に添加した。一夜撹拌後、溶液を水で洗浄し、水相をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残った固体をジイソプロピルエーテルで摩砕し、濾過し、洗浄し、真空で乾燥させて、２６０ｇ(７３.４％)の４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=7.34 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.96 (bs, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.59 (m, 2H) ppm
【０２１０】
工程Ｂ：
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミドの製造
【化６２】
0006001049.tif 000065
４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(２６０ｇ、１.０２mol)のジオキサン(２Ｌ)溶液に、ｒｔで、ビス−(ピナコラト)−ジボロン(３９０ｇ、１.５３mol)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル(１９.５ｇ、４０.９mmol)、酢酸カリウム(１５０.６ｇ、１.５３mol)およびトリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)(９.３７ｇ、１０.２mmol)を添加し、混合物を６時間還流し、ｒｔに冷却後、水(３Ｌ)および酢酸エチル(５Ｌ)を添加し、混合物を１５分間撹拌した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)により、３０８ｇ(５６.３％)のＮ−シクロプロピル−２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミドを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=7.63 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.94 (bs, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.33 (s, 6H), 0.85 (m, 2H), 0.59 (m, 2H) ppm
【０２１１】
工程Ｃ：
[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]ボロン酸の製造
【化６３】
0006001049.tif 000066
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(２０.２ｇ、６７.１３mol)のアセトン(３００mL)溶液に、ｒｔで、過ヨウ素酸ナトリウム(４３.１ｇ、２０１.４０mol)および酢酸アンモニウム(１３４.２６mol、１Ｍ  水溶液１３４mL)を添加し、混合物を３時間撹拌した。さらに水(１２０mL)を添加し、混合物をさらに４０℃で２時間撹拌した。４Ｎ  ＨＣｌ(３２mL)添加後、有機相を真空で除去し、残りを酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Whatmanフィルターで濾過し、蒸発させた。残渣をトルエンに再溶解し、蒸発させて(２回)、１４.５９ｇ(９４.３％)の[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]ボロン酸を得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ=8.21 (1H), 8.04 (2H), 7.56 (2H), 7.17 (1H), 2.77 (1H), 2.25 (3H), 0.62 (2H), 0.47 (2H) ppm
【０２１２】
中間体実施例１５−１
Ｎ−イソブチル−６−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミンの製造
【化６４】
0006001049.tif 000067
中間体実施例１６−１に従い製造した６−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン(４５８mg、２.１９mmol)を、２−メチルプロパナールを使用して中間体実施例８−１に準じて変換し、後処理および精製後、３９７mg(９１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.94 (6H), 1.95 (1H), 3.09 (2H), 5.49 (1H), 6.45 (1H), 6.92 (1H), 7.26 (1H), 7.39 (2H), 7.59 (2H), 8.00 (1H), 12.20 (1H) ppm
【０２１３】
中間体実施例１６−１
６−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミンの製造
【化６５】
0006001049.tif 000068
中間体実施例５−２に従い製造したビフェニル−３,４,５−トリアミン(８００mg、４.０２mmol)を、中間体実施例６−１に準じて変換して、後処理および精製後、５１７mg(６０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=5.33 (2H), 6.62 (1H), 6.92 (1H), 7.25 (1H), 7.38 (2H), 7.54 (2H), 8.00 (1H), 12.15 (1H) ppm
【０２１４】
中間体実施例１７−１
３,５−ジニトロビフェニル−４−アミンの製造
【化６６】
0006001049.tif 000069
４−ブロモ−２,６−ジニトロアニリン(１.０ｇ、３.８２mmol)、ＴＨＦ(２０mL)、フェニルボロン酸(９３１mg)、(１,１,−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−ジクロロパラジウム(II)(９３５mg)および炭酸カリウム(６３３mg)の水(４.６mL)溶液を含む混合物を、還流下に６時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、９６２mg(９７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=7.37 (1H), 7.46 (2H), 7.71 (2H), 8.35 (2H), 8.67 (2H) ppm
【０２１５】
中間体実施例１８−１
４−ブロモ−２,６−ジニトロアニリンの製造
【化６７】
0006001049.tif 000070
２,６−ジニトロアニリン(２４７.５ｇ、１.３５mol)、酢酸(２.５Ｌ)および臭素(２５０mL)を含む混合物を１００℃で数分間加熱した。冷却後、形成した結晶を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄して、３０４ｇ(８６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=8.32 (2H), 8.53 (2H) ppm
【０２１６】
実施例１
Ｎ−シクロプロピル−４−{４−[(２−メチルプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミドの製造
【化６８】
0006001049.tif 000071
撹拌中の中間体実施例４−１に従い製造した４−{４−[(２−メチルプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}安息香酸(６３mg、０.２mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、ｒｔで、ＨＡＴＵ(８５mg、０.２２mmol)、ＤＩＰＥＡ(２９mg、０.２２mmol)およびシクロプロピルアミン(１２.８mg、０.２２mg)を一度に添加した。４時間撹拌後、溶液を蒸発させ、残った固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−シクロプロピル−４−{４−[(２−メチルプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミドを灰白色固体として得た(２４mg、３３.８％)。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ=8.54 (1H), 8.37 (1H), 8.00 (2H), 7.71 (2H), 7.06 (1H), 6.78 (1H), 6.34 (1H), 5.70 (1H), 3.06 (2H), 2.85 (1H), 1.94 (1H), 0.91 (6H), 0.68 (2H), 0.57 (2H) ppm. UPLC-MS: RT = 1.29 min; m/z 349.5 [MH+];必要MW = 348.5. 
【０２１７】
実施例２
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−(ピリジン−４−イル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミドの製造
【化６９】
0006001049.tif 000072
撹拌中の４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(３０.８mg、０.０５mmol)のＮＭＰ(２mL)溶液に、ピリジン−４−イルボロン酸(２４.５８mg、０.２mmol、４当量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１２.３mg、０.０１５mmol、０.３当量)および炭酸カリウム水溶液(１Ｍ、１５０μL)をｒｔで一度に添加した。４０分間、１４０℃のマイクロ波オーブンで加熱後、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣに付して、６.７７mg(２７.９５％)のＮ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−(ピリジン−４−イル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミドを得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ=8.56 (2H), 8.41 (2H), 7.67 (2H), 7.56 (2H), 7.48 (1H), 7.09 (1H), 6.73 (1H), 6.14 (1H), 3.63 (2H), 2.82 (1H), 2.67 (2H), 2.40 (3H), 0.66 (2H), 0.51 (2H) ppm. UPLC-MS: RT = 0.90 min; m/z 480.5 [MH+];必要MW = 479.5. 
【０２１８】
実施例３
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(５−フルオロ−２−メチルフェニル)アミノ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミドの製造
【化７０】
0006001049.tif 000073
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(８９.５mg、１８６μmol)、ジメチルスルホキシド(０.３mL)、トルエン(１.２mL)、１,１’−ビナフタレン−２,２’−ジイルビス(ジフェニルホスフィン)(６９.５mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(３４.１mg)、５−フルオロ−２−メチルアニリンおよびナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート(６２.５mg)を含む混合物を、マイクロ波照射下に１００℃で５分間加熱した。反応混合物を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、５１.７mg(５０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.64 (2H), 0.91 (2H), 2.23 (3H), 2.46-2.60 (2H), 2.52 (3H), 2.93 (1H), 3.61 (2H), 5.07 (1H), 5.46 (1H), 5.92 (1H), 6.19 (1H), 6.51 (1H), 6.58 (1H), 6.89 (1H), 7.08 (1H), 7.30 (1H), 7.33 (1H), 7.48 (1H), 7.85 (1H) ppm
【０２１９】
実施例４
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミドの製造
【化７１】
0006001049.tif 000074
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(６３mg、１３１μmol)、３−フルオロフェノール(１４.７mg)、炭酸セシウム(８５.３mg)、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン(２.７mg)、塩化銅(Ｉ)(５.２mg)および１,４−ジオキサン(０.５mL)を含む混合物を、マイクロ波照射を使用して１１０℃で２.５時間加熱した。１,４−ジオキサン(０.５mL)およびＮ,Ｎ−ジメチルグリシン(２.７mg)を添加し、混合物をマイクロ波照射を使用して１１０℃で１時間加熱した。混合物を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、２.９mg(４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.653 (2H), 2.35 (3H), 2.49-2.66 (2H), 2.80 (1H), 3.50 (2H), 6.15 (1H), 6.22 (1H), 6.42 (1H), 6.75-6.89 (3H), 7.31 (1H), 7.39-7.43 (2H), 7.46 (1H), 8.29-8.34 (2H) ppm
【０２２０】
実施例５
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(２,３−ジフルオロフェニル)アミノ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミドの製造
【化７２】
0006001049.tif 000075
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(８９.５mg、１８６μmol)を、２,３−ジフルオロアニリンを使用して実施例３に準じて変換して、後処理および精製後、１２mg(１２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.64 (2H), 0.91 (2H), 2.44-2.63 (2H), 2.52 (3H), 2.93 (1H), 3.61 (2H), 5.13 (1H), 5.91 (2H), 6.25 (1H), 6.57-6.69 (2H), 6.88 (1H), 6.97 (1H), 7.29 (1H), 7.32 (1H), 7.48 (1H), 7.86 (1H) ppm
【０２２１】
実施例６
４−{６−ブロモ−４−[(２−メチルプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドの製造
【化７３】
0006001049.tif 000076
中間体実施例９−２に従い製造した６−ブロモ−Ｎ−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン(２５４mg、９４７μmol)を、[４−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]ボロン酸を使用して中間体実施例１０−１に準じて変換して、後処理および精製後、６４.２mg(１５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.56 (2H), 0.69 (2H), 0.90 (6H), 1.92 (1H), 2.84 (1H), 3.05 (2H), 6.13 (1H), 6.44 (1H), 6.86 (1H), 7.69 (2H), 7.99 (2H), 8.38 (1H), 8.56 (1H) ppm
【０２２２】
実施例７
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(４−フルオロフェニル)−４−[(２−メチルプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミドの製造
【化７４】
0006001049.tif 000077
実施例６に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(２−メチルプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピルベンズアミ(４３mg、１０１μmol)ドを(４−フルオロフェニル)ボロン酸を使用して実施例２に準じて変換して、後処理および精製後、２４.４mg(５１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.56 (2H), 0.69 (2H), 0.94 (6H), 1.99 (1H), 2.85 (1H), 3.15 (2H), 5.83 (1H), 6.55 (1H), 6.93 (1H), 7.21 (2H), 7.65 (2H), 7.78 (2H), 8.01 (2H), 8.40 (1H), 8.55 (1H) ppm
【０２２３】
実施例８
Ｎ−シクロプロピル−４−{４−[(２−メチルプロピル)アミノ]−６−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミドの製造
【化７５】
0006001049.tif 000078
中間体実施例４−２に従い製造した４−[４−(イソブチルアミノ)−６−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル]安息香酸(４４mg、１１４μmol)のＴＨＦ(２.８mL)溶液に、ＨＡＴＵ(４７.７mg)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２２μL)を添加し、混合物を２３℃で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、４１.０mg(８５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.56 (2H), 0.69 (2H), 0.94 (6H), 1.99 (1H), 2.85 (1H), 3.15 (2H), 5.82 (1H), 6.58 (1H), 6.95 (1H), 7.29 (1H), 7.39 (2H), 7.61 (2H), 7.78 (2H), 8.01 (2H), 8.40 (1H), 8.55 (1H) ppm
【０２２４】
実施例９
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミドの製造
【化７６】
0006001049.tif 000079
中間体実施例１３−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(１００mg、２０７μmol)、３−フルオロフェノール(１１６mg)、炭酸セシウム(３３７mg)、(ＲＳ)−フェニル水素ピロリジン−２−イルホスホネート(９.４mg)、塩化銅(Ｉ)(８.２mg)および１,４−ジオキサン(１.６mL)を含む混合物を、マイクロ波照射を使用して１１０℃で１時間および１４０℃で２時間加熱した。混合物を水に注加し、酢酸エチルとメタノールの混合物で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、５０.１mg(４７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.48 (2H), 0.65 (2H), 1.17 (2H), 1.58 (2H), 1.85 (1H), 2.34 (3H), 2.79 (1H), 3.11 (2H), 3.21 (2H), 3.80 (2H), 6.08-6.15 (2H), 6.35 (1H), 6.77 (2H), 6.84 (1H), 7.31 (1H), 7.41 (2H), 7.45 (1H), 8.30 (1H), 8.32 (1H) ppm
【０２２５】
実施例１０
４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化７７】
0006001049.tif 000080
中間体実施例１０ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４２μmol)、メタンアミンのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ)(３１.７μL)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート(２４.１mg)、Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン(７.７mg)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.５mL)を含む混合物を、２３℃で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、１２.８mg(５９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=2.42-2.62 (2H), 2.52 (3H), 3.02 (3H), 3.59 (2H), 5.16 (1H), 5.82 (1H), 6.20 (1H), 6.52 (1H), 6.64-6.81 (3H), 7.19-7.37 (3H), 7.50 (1H), 7.91 (1H) ppm
【０２２６】
実施例１０ａ
４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸
【化７８】
0006001049.tif 000081
中間体実施例１０ｂに従い製造したメチル４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート(２７５mg、５６４μmolのテトラヒドロフラン(１２mL)およびメタノール(４mL)溶液に、１Ｍ  水酸化リチウム水溶液(２.８mL)を添加し、混合物を２３℃で一夜撹拌した。水を添加し、混合物を１Ｍ  塩酸の添加により酸性化し、ジクロロメタンおよびメタノールで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、２４６mg(８８％)の表題化合物を得た。
【０２２７】
実施例１０ｂ
メチル４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート
【化７９】
0006001049.tif 000082
中間体実施例１０ｃに従い製造したメチル４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート(５５０mg、１.２１mmol)を、実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、２９０mg(４９％)の表題化合物を得た。
【０２２８】
実施例１０ｃ
メチル４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート
【化８０】
0006001049.tif 000083
中間体実施例１０ｄに従い製造した６−ブロモ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン(２.５０ｇ、８.１１mmol)を、[４−(メトキシカルボニル)−３−メチルフェニル]ボロン酸を使用して中間体実施例１０−１に準じて変換して、後処理および精製後、１.４１ｇ(３６％)の表題化合物を得た。
【０２２９】
実施例１０ｄ
６−ブロモ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミンメチル
【化８１】
0006001049.tif 000084
中間体実施例６−１に従い製造した６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン(５.００ｇ、２３.６mmol)を、３,３,３−トリフルオロプロパナールを使用して中間体実施例３−１に準じて変換して、後処理および精製後、５.３６ｇ(７４％)の表題化合物を得た。
【０２３０】
実施例１１
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化８２】
0006001049.tif 000085
中間体実施例１０ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４２μmol)を、エタナミンを使用して実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、１２.９mg(５８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=1.27 (3H), 2.43-2.59 (2H), 2.52 (3H), 3.51 (2H), 3.59 (2H), 5.16 (1H), 5.75 (1H), 6.20 (1H), 6.52 (1H), 6.66-6.80 (3H), 7.20-7.35 (3H), 7.51 (1H), 7.91 (1H) ppm
【０２３１】
実施例１２
４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド
【化８３】
0006001049.tif 000086
中間体実施例１０ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４２μmol)を、１−メチルシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、８.８mg(３８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.77 (2H), 0.87 (2H), 1.52 (3H), 2.43-2.59 (2H), 2.49 (3H), 3.59 (2H), 5.17 (1H), 6.07 (1H), 6.20 (1H), 6.50 (1H), 6.65-6.82 (3H), 7.20-7.33 (3H), 7.45 (1H), 7.90 (1H) ppm
【０２３２】
実施例１３
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化８４】
0006001049.tif 000087
中間体実施例１０ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸(３０mg、６３μmol)を、１−シアノシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、６.８５mg(１９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=1.39 (2H), 1.68 (2H), 2.44-2.59 (2H), 2.54 (3H), 3.59 (2H), 5.17 (1H), 6.20 (1H), 6.34 (1H), 6.51 (1H), 6.66-6.80 (3H), 7.20-7.37 (3H), 7.49 (1H), 7.91 (1H) ppm
【０２３３】
実施例１４
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化８５】
0006001049.tif 000088
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０mg、１０４μmol)、２,３−ジフルオロフェノール(６７.６mg)、炭酸セシウム(１６９mg)、(ＲＳ)−フェニル水素ピロリジン−２−イルホスホネート(４.７２mg)、塩化銅(Ｉ)(４.１１mg)および１,４−ジオキサン(０.８mL)を含む混合物を、マイクロ波照射を使用して１３０℃で１時間加熱した。２,３−ジフルオロフェノール(２７０mg)、炭酸セシウム(６７７mg)および１,４−ジオキサン(０.８mL)を添加し、反応を１５０℃および１６０℃で各１時間、マイクロ波照射を使用して続けた。混合物を水に注加し、酢酸エチルおよびメタノールで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、４.６mg(８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.63 (2H), 0.91 (2H), 2.43-2.59 (2H), 2.50 (3H), 2.92 (1H), 3.59 (2H), 5.17 (1H), 5.91 (1H), 6.21 (1H), 6.44 (1H), 6.75 (1H), 6.85-7.02 (2H), 7.29 (2H), 7.47 (1H), 7.88 (1H) ppm
【０２３４】
実施例１５
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−５−メチルフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化８６】
0006001049.tif 000089
中間体実施例１３−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０mg、１０３μmol)を、３−フルオロ−５−メチルフェノールを使用して実施例１４に準じて変換して、後処理および精製後、１３.９mg(２４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.18 (2H), 1.58 (2H), 1.85 (1H), 2.21 (3H), 2.35 (3H), 2.80 (1H), 3.11 (2H), 3.21 (2H), 3.80 (2H), 6.08 (1H), 6.10 (1H), 6.35 (1H), 6.56 (1H), 6.60 (1H), 6.68 (1H), 7.42 (2H), 7.46 (1H), 8.29 (1H), 8.31 (1H) ppm
【０２３５】
実施例１６
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化８７】
0006001049.tif 000090
中間体実施例１３−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０mg、１０３μmol)を、５−フルオロ−２−メチルフェノールを使用して実施例１４に準じて変換して、後処理および精製後、１３.８mg(２４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.18 (2H), 1.58 (2H), 1.84 (1H), 2.16 (3H), 2.34 (3H), 2.80 (1H), 3.11 (2H), 3.21 (2H), 3.80 (2H), 6.04-6.10 (2H), 6.23 (1H), 6.58 (1H), 6.81 (1H), 7.25 (1H), 7.37-7.45 (3H), 8.27 (1H), 8.31 (1H) ppm
【０２３６】
実施例１７
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化８８】
0006001049.tif 000091
中間体実施例１３−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０mg、１０３μmol)を、３,４−ジフルオロフェノールを使用して実施例１４に準じて変換して、後処理および精製後、１３.７mg(２４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.18 (2H), 1.59 (2H), 1.84 (1H), 2.35 (3H), 2.80 (1H), 3.11 (2H), 3.21 (2H), 3.80 (2H), 6.10 (2H), 6.33 (1H), 6.78 (1H), 7.07 (1H), 7.34 (1H), 7.41 (2H), 7.45 (1H), 8.29 (1H), 8.32 (1H) ppm
【０２３７】
実施例１８
４−{６−(４−クロロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド
【化８９】
0006001049.tif 000092
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(７５mg、１５６μmol)を、４−クロロフェノールを使用して中間体実施例１４に準じて変換して、後処理および精製後、１１.３mg(１３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.67 (2H), 0.95 (2H), 2.49-2.60 (2H), 2.55 (3H), 2.97 (1H), 3.63 (2H), 5.19 (1H), 5.96 (1H), 6.22 (1H), 6.49 (1H), 6.97 (2H), 7.27-7.36 (4H), 7.51 (1H), 7.93 (1H) ppm
【０２３８】
実施例１９
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(５−フルオロ−２−メチルフェニル)アミノ]−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化９０】
0006001049.tif 000093
中間体実施例１３−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０mg、１０３μmol)を、実施例３に準じて変換して、後処理および精製後、１１.４mg(２０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.50 (2H), 0.66 (2H), 1.20 (2H), 1.61 (2H), 1.89 (1H), 2.15 (3H), 2.36 (3H), 2.80 (1H), 3.09 (2H), 3.23 (2H), 3.83 (2H), 5.82 (1H), 6.17 (1H), 6.43 (1H), 6.48 (1H), 6.84 (1H), 7.07 (1H), 7.24 (1H), 7.38-7.47 (3H), 8.15 (1H), 8.33 (1H) ppm
【０２３９】
実施例２０
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化９１】
0006001049.tif 000094
中間体実施例１３−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０mg、１０３μmol)、[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(３１.４mg)、ｎ−プロパノール(１.２５mL)、２Ｍ  炭酸カリウム水溶液(１５５μL)、１−メチル−２−ピロリドン(０.１mL)、トリフェニルホスフィン(５.４mg)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(１４.６mg)を含む混合物を、１２０℃で２時間、マイクロ波照射下に撹拌した。溶液を冷却し、水を添加し、酢酸エチルおよびメタノールで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、２２mg(３７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.21 (2H), 1.63 (2H), 1.90 (1H), 2.37 (3H), 2.80 (1H), 3.13 (2H), 3.17 (2H), 3.22 (2H), 3.81 (2H), 5.04 (1H), 5.85 (1H), 6.35 (1H), 6.71 (1H), 7.21-7.28 (2H), 7.31 (1H), 7.43 (1H), 7.47-7.53 (3H), 8.32 (1H), 8.34 (1H) ppm
【０２４０】
実施例２１
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化９２】
0006001049.tif 000095
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０mg、１０４μmol)を、実施例２０に準じて変換して、後処理および精製後、２０.４mg(３７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.63 (2H), 0.90 (2H), 1.78 (1H), 2.47-2.60 (2H), 2.51 (3H), 2.92 (1H), 3.65 (2H), 4.65 (2H), 5.12 (1H), 5.93 (1H), 6.47 (1H), 6.88 (1H), 7.32-7.42 (5H), 7.47 (1H), 7.54 (1H), 7.94 (1H) ppm
【０２４１】
実施例２２
４−{６−(４−クロロ−３−フルオロフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド
【化９３】
0006001049.tif 000096
中間体実施例１３−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０mg、１０３μmol)を、４−クロロ−３−フルオロフェノールを使用して実施例１４に準じて変換して、後処理および精製後、１３.８mg(２３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.18 (2H), 1.59 (2H), 1.85 (1H), 2.35 (3H), 2.80 (1H), 3.12 (2H), 3.21 (2H), 3.80 (2H), 6.09-6.15 (2H), 6.39 (1H), 6.79 (1H), 7.02 (1H), 7.41-7.49 (4H), 8.29-8.33 (2H) ppm
【０２４２】
実施例２３
４−{６−(４−クロロフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド
【化９４】
0006001049.tif 000097
中間体実施例１３−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０mg、１０３μmol)を、４−クロロフェノールを使用して実施例１４に準じて変換して、後処理および精製後、１３.１mg(２３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.18 (2H), 1.59 (2H), 1.84 (1H), 2.35 (3H), 2.80 (1H), 3.11 (2H), 3.21 (2H), 3.80 (2H), 6.06-6.11 (2H), 6.31 (1H), 6.96 (2H), 7.33 (2H), 7.40 (2H), 7.44 (1H), 8.28 (1H), 8.31 (1H) ppm
【０２４３】
実施例２４
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化９５】
0006001049.tif 000098
中間体実施例１３−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０mg、１０３μmol)を、２−フルオロ−４−メトキシフェノールを使用して実施例１４に準じて変換して、後処理および精製後、１４.１mg(２４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.18 (2H), 1.58 (2H), 1.84 (1H), 2.33 (3H), 2.80 (1H), 3.10 (2H), 3.22 (2H), 3.72 (3H), 3.81 (2H), 6.05 (2H), 6.10 (1H), 6.72 (1H), 6.96 (1H), 7.09 (1H), 7.34 (1H), 7.37-7.43 (2H), 8.21 (1H), 8.33 (1H) ppm
【０２４４】
実施例２５
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化９６】
0006001049.tif 000099
中間体実施例１３−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０mg、１０３μmol)を、実施例１４に準じて変換して、後処理および精製後、６.９mg(１１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.18 (2H), 1.58 (2H), 1.84 (1H), 2.34 (3H), 2.80 (1H), 3.12 (2H), 3.21 (2H), 3.80 (2H), 6.10-6.16 (2H), 6.35 (1H), 6.83 (1H), 7.06-7.16 (2H), 7.41 (2H), 7.44 (1H), 8.29 (1H), 8.32 (1H) ppm
【０２４５】
実施例２６
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−５−メチルフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化９７】
0006001049.tif 000100
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０mg、１０４μmol)を、３−フルオロ−５−メチルフェノールを使用して実施例１４に準じて変換して、後処理および精製後、６.０mg(１０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.63 (2H), 0.91 (2H), 2.29 (3H), 2.42-2.59 (2H), 2.51 (3H), 2.92 (1H), 3.59 (2H), 5.14 (1H), 5.89 (1H), 6.19 (1H), 6.46-6.63 (4H), 7.25-7.35 (2H), 7.47 (1H), 7.89 (1H) ppm
【０２４６】
実施例２７
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化９８】
0006001049.tif 000101
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０mg、１０４μmol)を、３,４−ジフルオロフェノールを使用して実施例１４に準じて変換して、後処理および精製後、１１mg(１９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.63 (2H), 0.91 (2H), 2.43-2.58 (2H), 2.51 (3H), 2.92 (1H), 3.59 (2H), 5.16 (1H), 5.90 (1H), 6.16 (1H), 6.44 (1H), 6.71 (1H), 6.81 (1H), 7.08 (1H), 7.24-7.36 (2H), 7.47 (1H), 7.89 (1H) ppm
【０２４７】
実施例２８
４−{６−(４−クロロ−３−フルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド
【化９９】
0006001049.tif 000102
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０mg、１０４μmol)を、４−クロロ−３−フルオロフェノールを使用して実施例１４に準じて変換して、後処理および精製後、８.４mg(１４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.63 (2H), 0.91 (2H), 2.41-2.59 (2H), 2.52 (3H), 2.92 (1H), 3.59 (2H), 5.17 (1H), 5.90 (1H), 6.17 (1H), 6.48 (1H), 6.71-6.81 (2H), 7.24-7.35 (3H), 7.48 (1H), 7.90 (1H) ppm
【０２４８】
実施例２９
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１００】
0006001049.tif 000103
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０mg、１０４μmol)を、２−フルオロ−４−メトキシフェノールを使用して実施例１４に準じて変換して、後処理および精製後、１０.５mg(１８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.64 (2H), 0.91 (2H), 2.42-2.58 (2H), 2.49 (3H), 2.92 (1H), 3.59 (2H), 3.80 (3H), 5.10 (1H), 5.92 (1H), 6.19 (1H), 6.29 (1H), 6.63 (1H), 6.74 (1H), 7.02 (1H), 7.21-7.30 (2H), 7.45 (1H), 7.83 (1H) ppm
【０２４９】
実施例３０
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド
【化１０１】
0006001049.tif 000104
中間体実施例３０ａに従い製造した２−メチル−４−{６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}安息香酸(２０mg、４５μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、２０.０mg(８７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.51 (2H), 0.66 (2H), 2.38 (3H), 2.63 (2H), 2.82 (1H), 3.59 (2H), 3.81 (3H), 6.14 (1H), 6.33 (1H), 6.46 (1H), 6.85 (1H), 7.40 (1H), 7.45 (1H), 7.48-7.56 (2H), 8.36 (1H), 8.41 (1H) ppm
【０２５０】
実施例３０ａ
２−メチル−４−{６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}安息香酸
【化１０２】
0006001049.tif 000105
中間体実施例３０ｂに従い製造したメチル２−メチル−４−{６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンゾエート(２００.５mg、最大４３８μmol)を、中間体実施例１１ａに準じて変換して、後処理および精製後、６５.４mg(３４％)の表題化合物を得た。
【０２５１】
実施例３０ｂ
メチル２−メチル−４−{６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンゾエート
【化１０３】
0006001049.tif 000106
中間体実施例１０ｃに従い製造したメチル４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート(２００mg、４３８μmol)を、１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例２０に準じて変換して、後処理後粗製の生成物として表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０２５２】
実施例３１
Ｎ−エチル−２−メチル−４−{６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド
【化１０４】
0006001049.tif 000107
中間体実施例３０ａに従い製造した２−メチル−４−{６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}安息香酸(２０mg、４５μmol)を、エタナミンを使用して実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、１８.３mg(８２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=1.10 (3H), 2.40 (3H), 2.63 (2H), 3.24 (2H), 3.60 (2H), 3.82 (3H), 6.14 (1H), 6.33 (1H), 6.4 (1H), 6.86 (1H), 7.40 (1H), 7.47 (1H), 7.50-7.56 (2H), 8.31 (1H), 8.42 (1H) ppm
【０２５３】
実施例３２
Ｎ,２−ジメチル−４−{６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド
【化１０５】
0006001049.tif 000108
中間体実施例３０ａに従い製造した２−メチル−４−{６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}安息香酸(２０mg、４５μmol)を、実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、１２.１mg(５６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=2.40 (3H), 2.63 (2H), 2.75 (3H), 3.59 (2H), 3.81 (3H), 6.15 (1H), 6.34 (1H), 6.47 (1H), 6.86 (1H), 7.40 (1H), 7.48-7.56 (3H), 8.25 (1H), 8.42 (1H) ppm
【０２５４】
実施例３３
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１０６】
0006001049.tif 000109
中間体実施例３３ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４０μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、１３.６mg(６０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.63 (2H), 0.90 (2H), 2.43-2.58 (2H), 2.50 (3H), 2.92 (1H), 3.59 (2H), 3.87 (3H), 5.14 (1H), 5.93 (1H), 6.17 (1H), 6.39 (1H), 6.74 (1H), 6.80 (1H), 6.90 (1H), 7.23-7.33 (2H), 7.46 (1H), 7.86 (1H) ppm
【０２５５】
実施例３３ａ
４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸
【化１０７】
0006001049.tif 000110
中間体実施例３３ｂに従い製造したメチル４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート(２２６.８mg、最大４３８μmol)を、中間体実施例１１ａに準じて変換して、後処理および精製後、１１７.２mg(５３％)の表題化合物を得た。
【０２５６】
実施例３３ｂ
メチル４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート
【化１０８】
0006001049.tif 000111
中間体実施例１０ｃに従い製造したメチル４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート(２００mg、４３８μmol)を、３−フルオロ−４−メトキシフェノールを使用して実施例４に準じて変換して、粗製の生成物として表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０２５７】
実施例３４
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１０９】
0006001049.tif 000112
中間体実施例３３ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４０μmol)を、エタナミンを使用して実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、１４.５mg(６５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=1.27 (3H), 2.43-2.58 (2H), 2.51 (3H), 3.51 (2H), 3.59 (2H), 3.87 (3H), 5.14 (1H), 5.78 (1H), 6.17 (1H), 6.41 (1H), 6.74 (1H), 6.80 (1H), 6.90 (1H), 7.27 (1H), 7.29 (1H), 7.49 (1H), 7.87 (1H) ppm
【０２５８】
実施例３５
４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１１０】
0006001049.tif 000113
中間体実施例３３ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４０μmol)を、実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、１０.４mg(５１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=2.45-2.59 (2H), 2.51 (3H), 3.03 (3H), 3.57 (2H), 3.87 (3H), 5.49 (1H), 5.86 (1H), 6.19 (1H), 6.37 (1H), 6.74 (1H), 6.80 (1H), 6.90 (1H), 7.24-7.32 (2H), 7.51 (1H), 8.05 (1H) ppm
【０２５９】
実施例３６
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド
【化１１１】
0006001049.tif 000114
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０mg、１０７μmol)を、２,３−ジフルオロフェノールを使用して実施例１４に準じて変換して、後処理および精製後、４.８mg(８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.65 (2H), 0.91 (2H), 2.43-2.59 (2H), 2.93 (1H), 3.59 (2H), 5.20 (1H), 6.22 (1H), 6.27 (1H), 6.48 (1H), 6.75 (1H), 6.86-7.01 (2H), 7.51 (2H), 7.90 (2H), 7.94 (1H) ppm
【０２６０】
実施例３７
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−フェノキシ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド
【化１１２】
0006001049.tif 000115
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０mg、１０７μmol)を、フェノールを使用して実施例１４に準じて変換して、後処理および精製後、２.１mg(４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.65 (2H), 0.91 (2H), 2.50 (2H), 2.93 (1H), 3.59 (2H), 5.15 (1H), 6.22 (2H), 6.51 (1H), 7.00 (2H), 7.06 (1H), 7.31 (2H), 7.51 (2H), 7.87 (1H), 7.91 (2H) ppm
【０２６１】
実施例３８
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド
【化１１３】
0006001049.tif 000116
中間体実施例３８ａに従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド(５０mg、１０７μmol)を、３−フルオロ−４−メトキシフェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、１７.２mg(２９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.65 (2H), 0.91 (2H), 2.43-2.59 (2H), 2.93 (1H), 3.59 (2H), 3.87 (3H), 5.16 (1H), 6.18 (1H), 6.29 (1H), 6.42 (1H), 6.74 (1H), 6.80 (1H), 6.90 (1H), 7.50 (2H), 7.90 (2H), 7.93 (1H) ppm
【０２６２】
実施例３８ａ
４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
【化１１４】
0006001049.tif 000117
中間体実施例１０ｄに従い製造した６−ブロモ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン(７００mg、２.２７mmol)を、[４−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]ボロン酸を使用して中間体実施例１１−１に準じて変換して、後処理および精製後、３７７mg(３０％)の表題化合物を得た。
【０２６３】
実施例３９
４−{６−(２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１１５】
0006001049.tif 000118
中間体実施例３９ａに従い製造した４−{６−(２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸(４０mg、８２μmol)を、実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、４０mg(９３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=2.34 (3H), 2.51-2.63 (2H), 2.72 (3H), 3.48 (2H), 3.72 (3H), 6.05 (1H), 6.11 (1H), 6.15 (1H), 6.87 (1H), 6.95 (1H), 7.09 (2H), 7.35 (1H), 7.39 (1H), 7.43 (1H), 8.22 (1H), 8.24 (1H) ppm
【０２６４】
実施例３９ａ
４−{６−(２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸
【化１１６】
0006001049.tif 000119
中間体実施例３９ｂに従い製造したメチル４−{６−(２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート(３６１mg、最大７２３μmol)を、中間体実施例１０ａに準じて変換して、後処理および精製後、２２２mg(６３％)の表題化合物を得た。
【０２６５】
実施例３９ｂ
メチル４−{６−(２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート
【化１１７】
0006001049.tif 000120
中間体実施例１０ｃに従い製造したメチル４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート(３３０mg、７２３μmol)を、２−メトキシフェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理後粗製の生成物として表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０２６６】
実施例４０
Ｎ−エチル−４−{６−(２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１１８】
0006001049.tif 000121
中間体実施例３９ａに従い製造した４−{６−(２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸(４０mg、８２μmol)を、エタナミンを使用して実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、３７mg(８３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=1.08 (3H), 2.34 (3H), 2.51-2.64 (2H), 3.22 (2H), 3.48 (2H), 3.72 (3H), 6.06 (1H), 6.11 (1H), 6.15 (1H), 6.88 (1H), 6.95 (1H), 7.06-7.11 (2H), 7.33-7.44 (3H), 8.23 (1H), 8.28 (1H) ppm
【０２６７】
実施例４１
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１１９】
0006001049.tif 000122
中間体実施例３９ａに従い製造した４−{６−(２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸(４０mg、８２μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、３１.６mg(６９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.32 (3H), 2.51-2.63 (2H), 2.80 (1H), 3.48 (2H), 3.72 (3H), 6.06 (1H), 6.11 (1H), 6.13 (1H), 6.87 (1H), 6.95 (1H), 7.06-7.11 (2H), 7.33 (1H), 7.38 (1H), 7.39 (1H), 8.23 (1H), 8.32 (1H) ppm
【０２６８】
実施例４２
４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１２０】
0006001049.tif 000123
中間体実施例４２ａに従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド(５５mg、１２０μmol)を、３−フルオロ−４−メトキシフェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、４２.４mg(６５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD):δ=1.36 (2H), 1.74 (2H), 1.93 (1H), 2.44 (3H), 2.89 (3H), 3.12 (2H), 3.40 (2H), 3.81 (3H), 3.94 (2H), 6.14 (1H), 6.29 (1H), 6.73 (1H), 6.77 (1H), 7.01 (1H), 7.37 (1H), 7.41 (1H), 7.50 (1H), 8.16 (1H) ppm
【０２６９】
実施例４２ａ
４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１２１】
0006001049.tif 000124
中間体実施例４２ｂに従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸(４１６.５mg、９３７μmol)を、中間体実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、３２７mg(６９％)の表題化合物を得た。
【０２７０】
実施例４２ｂ
４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸
【化１２２】
0006001049.tif 000125
中間体実施例４２ｃに従い製造したメチル４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート(１.５ｇ、３.２７mmol)を、実施例１０ａに準じて変換して、後処理および精製後、１.２５ｇ(８２％)の表題化合物を得た。
【０２７１】
実施例４２ｃ
メチル４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート
【化１２３】
0006001049.tif 000126
中間体実施例１２−１に従い製造した６−ブロモ−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン(３.０ｇ、９.６７mmol)を、[４−(メトキシカルボニル)−３−メチルフェニル]ボロン酸を使用して中間体実施例１１−１に準じて変換して、後処理および精製後、１.５０ｇ(３０％)の表題化合物を得た。
【０２７２】
実施例４３
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１２４】
0006001049.tif 000127
中間体実施例４３ａに従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド(１００mg、２１２μmol)を、３−フルオロ−４−メトキシフェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、３３.４mg(２８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=1.27 (3H), 1.40 (2H), 1.78 (2H), 1.97 (1H), 2.51 (3H), 3.16 (2H), 3.40 (2H), 3.51 (2H), 3.87 (3H), 4.00 (2H), 5.40 (1H), 5.78 (1H), 6.17 (1H), 6.32 (1H), 6.75 (1H), 6.81 (1H), 6.90 (1H), 7.30 (2H), 7.50 (1H), 7.96 (1H) ppm
【０２７３】
実施例４３ａ
４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド
【化１２５】
0006001049.tif 000128
中間体実施例４２ｂに従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸(４１６.５mg、９３７μmol)を、エタナミンを使用して中間体実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、３９３mg(８０％)の表題化合物を得た。
【０２７４】
実施例４４
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１２６】
0006001049.tif 000129
中間体実施例１３−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(１００mg、２０７μmol)を、３−フルオロ−４−メトキシフェノールを使用して実施例１４に準じて変換して、後処理および精製後、２９.０mg(２４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.62 (2H), 0.91 (2H), 1.40 (2H), 1.77 (2H), 1.95 (1H), 2.50 (3H), 2.91 (1H), 3.15 (2H), 3.39 (2H), 3.86 (3H), 3.99 (2H), 5.29 (1H), 5.94 (1H), 6.16 (1H), 6.31 (1H), 6.68-6.97 (3H), 7.26 (2H), 7.46 (1H), 7.92 (1H) ppm
【０２７５】
実施例４５
４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド
【化１２７】
0006001049.tif 000130
中間体実施例４５ａに従い製造した４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸(３１mg、５５μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、２６.３mg(７５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.63 (2H), 0.91 (2H), 2.42-2.57 (2H), 2.49 (3H), 2.92 (1H), 3.58 (2H), 5.04 (2H), 5.09 (1H), 5.92 (1H), 6.18 (1H), 6.38 (1H), 6.90-7.01 (4H), 7.23-7.47 (8H), 7.85 (1H) ppm
【０２７６】
実施例４５ａ
４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸
【化１２８】
0006001049.tif 000131
中間体実施例４５ｂに従い製造したメチル４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート(２５２mg、最大４３８μmol)を、中間体実施例１０ａに準じて変換して、後処理および精製後、９９mg(４０％)の表題化合物を得た。
【０２７７】
実施例４５ｂ
メチル４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート
【化１２９】
0006001049.tif 000132
中間体実施例１０ｃに従い製造したメチル４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート(２００mg、４３８μmol)を、４−(ベンジルオキシ)フェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理後粗製の生成物として表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０２７８】
実施例４６
４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド
【化１３０】
0006001049.tif 000133
中間体実施例４５ａに従い製造した４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸(３１mg、５５μmol)を、エタナミンを使用して実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、２４.８mg(７３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=1.27 (3H), 2.42-2.58 (2H), 2.50 (3H), 3.51 (2H), 3.58 (2H), 5.04 (2H), 5.10 (1H), 5.78 (1H), 6.18 (1H), 6.39 (1H), 6.90-7.00 (4H), 7.24-7.46 (7H), 7.48 (1H), 7.86 (1H) ppm
【０２７９】
実施例４７
４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１３１】
0006001049.tif 000134
中間体実施例４５ａに従い製造した４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸(３１mg、５５μmol)を、実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、２２.３mg(７０％)の表題化合物を得た。
１H-NMR (CDCl3):δ=2.42-2.58 (2H), 2.50 (3H), 3.03 (3H), 3.58 (2H), 5.04 (2H), 5.10 (1H), 5.79 (1H), 6.18 (1H), 6.39 (1H), 6.90-7.00 (4H), 7.25-7.46 (7H), 7.49 (1H), 7.86 (1H) ppm
【０２８０】
実施例４８
４−{６−(４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１３２】
0006001049.tif 000135
実施例４７に従い製造した４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド(１７.２mg、３０μmol)のエタノール(０.７mL)溶液に、パラジウム／炭(１０％)(３.１９mg)を添加し、混合物を水素雰囲気下、２時間、２３℃で激しく撹拌した。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、８.２mg(５４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=2.35 (3H), 2.52-2.64 (2H), 2.73 (3H), 3.49 (2H), 6.07 (1H), 6.11 (1H), 6.19 (1H), 6.70 (2H), 6.84 (2H), 7.36 (1H), 7.41 (1H), 7.44 (1H), 8.22 (1H), 8.24 (1H), 9.20 (1H) ppm
【０２８１】
実施例４９
Ｎ−エチル−４−{６−(４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１３３】
0006001049.tif 000136
実施例４６に従い製造した４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド(１９.５mg、３３μmol)を、実施例４８に準じて変換して、後処理および精製後、８.３mg(６０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=1.08 (3H), 2.35 (3H), 2.52-2.64 (2H), 3.22 (2H), 3.49 (2H), 6.07 (1H), 6.11 (1H), 6.19 (1H), 6.70 (2H), 6.84 (2H), 7.36 (1H), 7.41 (1H), 7.42 (1H), 8.23 (1H), 8.29 (1H), 9.20 (1H) ppm
【０２８２】
実施例５０
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１３４】
0006001049.tif 000137
実施例４５に従い製造した４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(２０.４mg、３４μmol)を、実施例４８に準じて変換して、後処理および精製後、１１.２mg(６１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.33 (3H), 2.52-2.64 (2H), 2.80 (1H), 3.49 (2H), 6.07 (1H), 6.11 (1H), 6.17 (1H), 6.69 (2H), 6.84 (2H), 7.33-7.43 (3H), 8.22 (1H), 8.33 (1H), 9.20 (1H) ppm
【０２８３】
実施例５１
４,４’−{４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１,６−ジイル}ビス(Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド)
【化１３５】
0006001049.tif 000138
中間体実施例５１ａに従い製造した４−{１−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、３７μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、１０.９mg(４８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.50 (4H), 0.66 (4H), 2.35 (3H), 2.39 (3H), 2.59-2.71 (2H), 2.81 (2H), 3.61 (2H), 6.05 (1H), 6.60 (1H), 6.96 (1H), 7.30 (1H), 7.43-7.56 (5H), 8.21 (1H), 8.36 (1H), 8.37 (1H) ppm
【０２８４】
実施例５１ａ
４−{１−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル}−２−メチル安息香酸
【化１３６】
0006001049.tif 000139
中間体実施例５１ｂに従い製造したメチル４−{１−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル}−２−メチルベンゾエート(１８７mg、３４０μmol)を、中間体実施例１１ａに準じて変換して、後処理および精製後、９５mg(４９％)の表題化合物を得た。
【０２８５】
実施例５１ｂ
メチル４−{１−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル}−２−メチルベンゾエート
【化１３７】
0006001049.tif 000140
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(２００mg、４１６μmol)を、[４−(メトキシカルボニル)−３−メチルフェニル]ボロン酸を使用して実施例２０に準じて変換して、後処理および精製後、１９２mg(８４％)の表題化合物を得た。
【０２８６】
実施例５２
４−{１−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１３８】
0006001049.tif 000141
中間体実施例５１ａに従い製造した４−{１−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、３７μmol)を、実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、１６.２mg(７５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.52 (2H), 0.67 (2H), 2.36 (3H), 2.40 (3H), 2.60-2.70 (2H), 2.73 (3H), 2.83 (1H), 3.63 (2H), 6.04 (1H), 6.62 (1H), 6.97 (1H), 7.34 (1H), 7.44-7.56 (5H), 8.09 (1H), 8.36 (1H), 8.37 (1H) ppm
【０２８７】
実施例５３
４−{１−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド
【化１３９】
0006001049.tif 000142
中間体実施例５１ａに従い製造した４−{１−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、３７μmol)を、エタナミンを使用して実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、１１.５mg(５２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6D):δ=0.52 (2H), 0.67 (2H), 1.09 (3H), 2.36 (3H), 2.40 (3H), 2.60-2.72 (2H), 2.83 (1H), 3.22 (2H), 3.63 (2H), 6.05 (1H), 6.62 (1H), 6.97 (1H), 7.32 (1H), 7.44-7.56 (5H), 8.16 (1H), 8.36 (1H), 8.37 (1H) ppm
【０２８８】
実施例５４
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１４０】
0006001049.tif 000143
実施例４１に従い製造したＮ−シクロプロピル−４−{６−(２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(２６mg、５０μmol)のジクロロメタン(３.９mL)溶液に、２Ｍ  三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(２９７μL)を添加し、混合物を２３℃で一夜撹拌した。メタノールを添加し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、１２.１mg(４５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.48 (2H), 0.65 (2H), 2.32 (3H), 2.49-2.66 (2H), 2.79 (1H), 3.49 (2H), 6.06-6.17 (3H), 6.72 (1H), 6.83-6.98 (3H), 7.30-7.43 (3H), 8.22 (1H), 8.34 (1H), 9.35 (1H) ppm
【０２８９】
実施例５５
Ｎ−エチル−４−{６−(２−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１４１】
0006001049.tif 000144
実施例４０に従い製造したＮ−エチル−４−{６−(２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(３１mg、６０μmol)を、実施例５４に準じて変換して、後処理および精製後、１９.２mg(６０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=1.08 (3H), 2.33 (3H), 2.49-2.66 (2H), 3.22 (2H), 3.49 (2H), 6.03-6.30 (3H), 6.72 (1H), 6.84-7.01 (3H), 7.33-7.45 (3H), 8.28-8.38 (2H), 9.37 (1H) ppm
【０２９０】
実施例５６
４−{６−(２−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１４２】
0006001049.tif 000145
実施例３９に従い製造した４−{６−(２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド(３２mg、６４μmol)を、実施例５４に準じて変換して、後処理および精製後、５６.９mg(７０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=2.34 (3H), 2.52-2.64 (2H), 2.72 (3H), 3.49 (2H), 6.08 (1H), 6.10 (1H), 6.17 (1H), 6.72 (1H), 6.87-6.96 (3H), 7.34 (1H), 7.39 (1H), 7.43 (1H), 8.19-8.25 (2H), 9.36 (1H) ppm
【０２９１】
実施例５７
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１４３】
0006001049.tif 000146
中間体実施例５７ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸(５７mg、最大５４μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、１６.１mg(５０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.63 (2H), 0.91 (2H), 2.41-2.62 (2H), 2.50 (3H), 2.92 (1H), 3.59 (1H), 3.95 (3H), 5.23 (1H), 5.90 (1H), 6.21 (1H), 6.39 (1H), 6.71 (1H), 6.79-7.00 (2H), 7.21-7.36 (3H), 7.46 (1H), 7.89 (1H) ppm
【０２９２】
実施例５７ａ
４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸
【化１４４】
0006001049.tif 000147
中間体実施例５７ｂに従い製造したメチル４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート(５６mg、最大５４μmol)を、中間体実施例１０ａに準じて変換して、後処理後粗製の生成物として表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０２９３】
実施例５７ｂ
メチル４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート
【化１４５】
0006001049.tif 000148
中間体実施例１０ｃに従い製造したメチル４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート(５０mg、１１０μmol)を、３−フルオロ−２−メトキシフェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理後粗製の生成物として表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０２９４】
実施例５９
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド
【化１４６】
0006001049.tif 000149
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(４０mg、８３μmol)を、３−(トリフルオロメトキシ)フェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、１６.８mg(３３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.34 (3H), 2.49-2.68 (2H), 2.79 (1H), 3.49 (2H), 6.15 (1H), 6.28 (1H), 6.45 (1H), 6.90-7.04 (3H), 7.37-7.49 (4H), 8.31-8.36 (2H) ppm
【０２９５】
実施例６０
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−[４−(モルホリン−４−イル)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド
【化１４７】
0006001049.tif 000150
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(４０mg、８３μmol)を、４−(モルホリン−４−イル)フェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、５.５mg(１１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.33 (3H), 2.49-2.6 (2H), 2.79 (1H), 2.99 (4H), 3.48 (2H), 3.68 (4H), 6.08 (1H), 6.14 (1H), 6.21 (1H), 6.89 (4H), 7.33-7.44 (3H), 8.24 (1H), 8.34 (1H) ppm
【０２９６】
実施例６１
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[４−(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１４８】
0006001049.tif 000151
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(４０mg、８３μmol)を、４−(ジフルオロメトキシ)フェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、１３.６mg(２８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.34 (3H), 2.51-2.65 (2H), 2.80 (1H), 3.50 (2H), 6.13 (1H), 6.20 (1H), 6.35 (1H), 7.00 (2H), 7.09 (1H), 7.11 (2H), 7.41 (2H), 7.44 (1H), 8.30 (1H), 8.32 (1H) ppm
【０２９７】
実施例６２
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[３−(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１４９】
0006001049.tif 000152
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(４０mg、８３μmol)を、３−(ジフルオロメトキシ)フェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、１２.６mg(２６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.35 (3H), 2.49-2.646 (2H), 2.80 (1H), 3.50 (2H), 6.15 (1H), 6.23 (1H), 6.41 (1H), 6.75-6.85 (3H), 7.19 (1H), 7.32 (1H), 7.41 (2H), 7.45 (1H), 8.29-8.35 (2H) ppm
【０２９８】
実施例６３
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(２−メトキシフェニル)アミノ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１５０】
0006001049.tif 000153
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(１００mg、２０８μmol)を、２−メトキシアニリンを使用して実施例３に準じて変換して、後処理および精製後、５９mg(５４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.50 (2H), 0.65 (2H), 2.36 (3H), 2.53-2.69 (2H), 2.81 (1H), 3.47 (2H), 3.78 (3H), 5.86 (1H), 6.25 (1H), 6.54 (1H), 6.72-6.80 (2H), 6.93 (1H), 7.12 (1H), 7.21 (1H), 7.41 (2H), 7.45 (1H), 8.13 (1H), 8.34 (1H) ppm
【０２９９】
実施例６４
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−[３−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド
【化１５１】
0006001049.tif 000154
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(４０mg、８３μmol)を、３−(メチルスルホニル)フェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、３.４mg(７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.48 (2H), 0.65 (2H), 2.35 (3H), 2.52-2.65 (2H), 2.80 (1H), 3.16 (3H), 3.51 (2H), 6.19 (1H), 6.28 (1H), 6.47 (1H), 7.30 (1H), 7.39-7.45 (3H), 7.47 (1H), 7.55-7.59 (2H), 8.31 (1H), 8.35 (1H) ppm
【０３００】
実施例６５
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−メトキシ−２−メチルフェニル)アミノ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１５２】
0006001049.tif 000155
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(１００mg、２０８μmol)を、３−メトキシ−２−メチルアニリンを使用して実施例３に準じて変換して、後処理および精製後、２８.６mg(２４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.00 (3H), 2.34 (3H), 2.51-2.69 (2H), 2.80 (1H), 3.45 (2H), 3.72 (3H), 5.85 (1H), 6.08 (1H), 6.27 (1H), 6.53 (1H), 6.79 (1H), 6.97 (1H), 7.23 (1H), 7.32-7.45 (3H), 8.09 (1H), 8.34 (1H) ppm
【０３０１】
実施例６６
４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド
【化１５３】
0006001049.tif 000156
中間体実施例６６ａに従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド(５０mg、１０７μmol)を、２,３−ジフルオロフェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、１８.５mg(３２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=1.08 (3H), 2.36 (3H), 2.58 (2H), 3.22 (2H), 3.50 (2H), 6.18 (1H), 6.28 (1H), 6.43 (1H), 6.84 (1H), 7.04-7.18 (2H), 7.41-7.48 (3H), 8.30 (1H), 8.34 (1H) ppm
【０３０２】
実施例６６ａ
４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド
【化１５４】
0006001049.tif 000157
中間体実施例６６ｂに従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸(６１０mg、１.３８mmol)を、エタナミンを使用して実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、６２３mg(９６％)の表題化合物を得た。
【０３０３】
実施例６６ｂ
４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸
【化１５５】
0006001049.tif 000158
中間体実施例１０ｃに従い製造したメチル４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート(１.２４mg、２.７２mmol)を、中間体実施例１０ａに準じて変換して、後処理の後、１.１７ｇ(９７％)の表題化合物を得た。
【０３０４】
実施例６７
４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１５６】
0006001049.tif 000159
中間体実施例６７ａに従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド(５０mg、１１０μmol)を、２,３−ジフルオロフェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、１３.１mg(２２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=2.36 (3H), 2.58 (2H), 2.73 (3H), 3.50 (2H), 6.18 (1H), 6.28 (1H), 6.44 (1H), 6.83 (1H), 7.04-7.17 (2H), 7.39-7.50 (3H), 8.23 (1H), 8.34 (1H) ppm
【０３０５】
実施例６７ａ
４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１５７】
0006001049.tif 000160
中間体実施例６６ｂに従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸(５５０mg、１.２４mmol)を、実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、５６６mg(９９％)の表題化合物を得た。
【０３０６】
実施例６８
４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１５８】
0006001049.tif 000161
中間体実施例６７ａに従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド(７５mg、１６５μmol)を、３−メトキシフェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、２７.１mg(３１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=2.36 (3H), 2.58 (2H), 2.73 (3H), 3.50 (2H), 3.67 (3H), 6.13 (1H), 6.18 (1H), 6.38 (1H), 6.49-6.55 (2H), 6.61 (1H), 7.18 (1H), 7.40 (1H), 7.43-7.47 (2H), 8.21 (1H), 8.31 (1H) ppm
【０３０７】
実施例６９
Ｎ−エチル−４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１５９】
0006001049.tif 000162
中間体実施例６６ａに従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド(７０mg、１４９μmol)を、３−メトキシフェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、４０.４mg(５０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=1.08 (3H), 2.36 (3H), 2.58 (2H), 3.22 (2H), 3.50 (2H), 3.67 (3H), 6.13 (1H), 6.18 (1H), 6.37 (1H), 6.49-6.54 (2H), 6.61 (1H), 7.18 (1H), 7.38-7.46 (3H), 8.27 (1H), 8.30 (1H) ppm
【０３０８】
実施例７０
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１６０】
0006001049.tif 000163
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(７５mg、１５６μmol)を、３−メトキシフェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、５４.５mg(６７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.34 (3H), 2.58 (2H), 2.80 (1H), 3.50 (2H), 3.67 (3H), 6.13 (1H), 6.18 (1H), 6.35 (1H), 6.48-6.54 (2H), 6.61 (1H), 7.18 (1H), 7.41 (2H), 7.44 (1H), 8.29 (1H), 8.31 (1H) ppm
【０３０９】
実施例７１
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１６１】
0006001049.tif 000164
中間体実施例６６ａに従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド(７０mg、１４９μmol)を、３−フルオロ−２−メトキシフェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、３４.２mg(４１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=1.08 (3H), 2.35 (3H), 2.58 (2H), 3.22 (2H), 3.50 (2H), 3.80 (3H), 6.12 (1H), 6.20 (1H), 6.31 (1H), 6.76 (1H), 6.96-7.03 (2H), 7.39 (1H), 7.41-7.46 (2H), 8.28 (1H), 8.29 (1H) ppm
【０３１０】
実施例７２
４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１６２】
0006001049.tif 000165
中間体実施例６７ａに従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミドを３−フルオロ−２−メトキシフェノール(７５mg、１６５μmol)を、使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、２７.３mg(３０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=2.35 (3H), 2.58 (2H), 2.73 (3H), 3.50 (2H), 3.80 (3H), 6.12 (1H), 6.20 (1H), 6.32 (1H), 6.76 (1H), 6.98 (1H), 7.00 (1H), 7.39 (1H), 7.43-7.48 (2H), 8.21 (1H), 8.29 (1H) ppm
【０３１１】
実施例７３
４−{６−(４−シアノ−２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド
【化１６３】
0006001049.tif 000166
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(４０mg、８３μmol)を、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリルを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、２.８mg(６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.63 (2H), 0.91 (2H), 2.45-2.58 (2H), 2.51 (3H), 2.93 (1H), 3.58 (2H), 3.94 (3H), 5.48 (1H), 5.88 (1H), 6.20 (1H), 6.49 (1H), 6.84 (1H), 7.17 (1H), 7.20 (1H), 7.30 (2H), 7.48 (1H), 7.99 (1H) ppm
【０３１２】
実施例７４
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−[４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド
【化１６４】
0006001049.tif 000167
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(４０mg、８３μmol)を、４−(メチルスルホニル)フェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、４.３mg(８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.63 (2H), 0.90 (2H), 2.45-2.60 (2H), 2.52 (3H), 2.92 (1H), 3.04 (3H), 3.59 (2H), 5.39 (1H), 5.91 (1H), 6.20 (1H), 6.52 (1H), 7.08 (2H), 7.25-7.34 (2H), 7.49 (1H), 7.86 (2H), 7.98 (1H) ppm
【０３１３】
実施例７５
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−[４−(１,３−オキサゾール−２−イル)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド
【化１６５】
0006001049.tif 000168
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(４０mg、８３μmol)を、４−(１,３−オキサゾール−２−イル)フェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、１８.６mg(３８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.62 (2H), 0.89 (2H), 2.43-2.62 (2H), 2.50 (3H), 2.91 (1H), 3.59 (2H), 5.33 (1H), 5.92 (1H), 6.23 (1H), 6.50 (1H), 7.02-7.36 (5H), 7.46 (1H), 7.68 (1H), 7.94 (1H), 7.98 (2H) ppm
【０３１４】
実施例７６
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１６６】
0006001049.tif 000169
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(４０mg、８３μmol)を、４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、９.５mg(１９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.63 (2H), 0.91 (2H), 2.46-2.58 (2H), 2.51 (3H), 2.93 (1H), 3.59 (2H), 5.36 (1H), 5.90 (1H), 6.17 (1H), 6.42 (1H), 7.10-7.32 (5H), 7.48 (1H), 7.95 (1H) ppm
【０３１５】
実施例７７
４−{６−(３−シアノフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド
【化１６７】
0006001049.tif 000170
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(１５０mg、３１２μmol)を、３−ヒドロキシベンゾニトリルを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、１２３mg(７６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.66 (2H), 2.35 (3H), 2.58 (2H), 2.80 (1H), 3.50 (2H), 6.16 (1H), 6.26 (1H), 6.45 (1H), 7.28 (1H), 7.39 (1H), 7.41-7.50 (5H), 8.31 (1H), 8.34 (1H) ppm
【０３１６】
実施例７８
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド
【化１６８】
0006001049.tif 000171
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(４０mg、８３μmol)を、４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、１１.０mg(２２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.62 (2H), 0.90 (2H), 2.46-2.59 (2H), 2.51 (3H), 2.91 (1H), 3.60 (2H), 5.30 (1H), 5.92 (1H), 6.22 (1H), 6.48 (1H), 7.11 (2H), 7.28-7.34 (2H), 7.47 (1H), 7.58 (2H), 7.93 (1H), 8.08 (1H), 8.47 (1H) ppm
【０３１７】
実施例７９
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[３−(シクロプロピルカルバモイル)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１６９】
0006001049.tif 000172
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(４０mg、８３μmol)を、Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドロキシベンズアミドを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、４.９mg(１０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.53-0.67 (4H), 0.79-0.94 (4H), 2.43-2.58 (2H), 2.49 (3H), 2.80-2.96 (2H), 3.57 (2H), 5.27 (1H), 6.01 (1H), 6.19 (2H), 6.41 (1H), 7.11 (1H), 7.23-7.38 (5H), 7.45 (1H), 7.91 (1H) ppm
【０３１８】
実施例８２
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(２−ヒドロキシフェニル)アミノ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１７０】
0006001049.tif 000173
実施例６３に従い製造したＮ−シクロプロピル−４−{６−[(２−メトキシフェニル)アミノ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(４６mg、８８μmol)を、実施例５４に準じて変換して、後処理および精製後、７.９mg(１７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.50 (2H), 0.66 (2H), 2.36 (3H), 2.53-2.71 (2H), 2.81 (1H), 3.47 (2H), 5.84 (1H), 6.22 (1H), 6.51 (1H), 6.60-6.71 (2H), 6.78 (1H), 6.98 (1H), 7.17 (1H), 7.40 (2H), 7.45 (1H), 8.11 (1H), 8.34 (1H), 9.36 (1H) ppm
【０３１９】
実施例８３
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１７１】
0006001049.tif 000174
実施例３３に従い製造したＮ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(２８mg、５２μmol)を、実施例５４に準じて変換して、後処理および精製後、４.４mg(１５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.565 (2H), 2.34 (3H), 2.49-2.65 (2H), 2.80 (1H), 3.49 (2H), 6.08 (1H), 6.15 (1H), 6.26 (1H), 6.65 (1H), 6.82-6.89 (2H), 7.35-7.45 (3H), 8.26 (1H), 8.32 (1H), 9.58 (1H) ppm
【０３２０】
実施例８４
４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１７２】
0006001049.tif 000175
中間体実施例４２ａに従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド(１００mg、２１９μmol)を、２,３−ジフルオロフェノールを使用して実施例１４に準じて変換して、後処理および精製後、２０.５mg(１８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=1.40 (2H), 1.77 (2H), 1.96 (1H), 2.51 (3H), 3.03 (3H), 3.17 (2H), 3.40 (2H), 4.00 (2H), 5.30 (1H), 5.81 (1H), 6.21 (1H), 6.39 (1H), 6.76 (1H), 6.85-7.01 (2H), 7.27-7.38 (2H), 7.50 (1H), 7.93 (1H) ppm
【０３２１】
実施例８５
４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド
【化１７３】
0006001049.tif 000176
中間体実施例４３ａに従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド(１００mg、２１２μmol)を、２,３−ジフルオロフェノールを使用して実施例１４に準じて変換して、後処理および精製後、２１.９mg(１９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=1.27 (3H), 1.40 (2H), 1.77 (2H), 1.95 (1H), 2.51 (3H), 3.17 (2H), 3.40 (2H), 3.51 (2H), 4.00 (2H), 5.30 (1H), 5.77 (1H), 6.21 (1H), 6.39 (1H), 6.76 (1H), 6.86-7.01 (2H), 7.27-7.36 (2H), 7.50 (1H), 7.92 (1H) ppm
【０３２２】
実施例８６
４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１７４】
0006001049.tif 000177
中間体実施例４２ａに従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド(１００mg、２１９μmol)を、２−フルオロ−４−メトキシフェノールを使用して実施例１４に準じて変換して、後処理および精製後、３３.６mg(２８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=1.40 (2H), 1.77 (2H), 1.96 (1H), 2.50 (3H), 3.03 (3H), 3.17 (2H), 3.40 (2H), 3.79 (3H), 4.00 (2H), 5.30 (1H), 5.83 (1H), 6.19 (1H), 6.23 (1H), 6.63 (1H), 6.74 (1H), 7.02 (1H), 7.23-7.31 (2H), 7.48 (1H), 7.88 (1H) ppm
【０３２３】
実施例８７
Ｎ−エチル−４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１７５】
0006001049.tif 000178
中間体実施例４３ａに従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド(１００mg、２１２μmol)を、２−フルオロ−４−メトキシフェノールを使用して実施例１４に準じて変換して、後処理および精製後、４４.１mg(３７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ=1.27 (3H), 1.40 (2H), 1.77 (2H), 1.96 (1H), 2.50 (3H), 3.16 (2H), 3.40 (2H), 3.51 (2H), 3.80 (3H), 4.00 (2H), 5.30 (1H), 5.78 (1H), 6.21 (2H), 6.63 (1H), 6.74 (1H), 7.02 (1H), 7.24-7.30 (2H), 7.48 (1H), 7.89 (1H) ppm
【０３２４】
実施例８８
４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１７６】
0006001049.tif 000179
中間体実施例６７ａに従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド(１００mg、２２０μmol)を、２−フルオロ−４−メトキシフェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、６８mg(５７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=2.35 (3H), 2.51-2.66 (2H), 2.73 (3H), 3.50 (2H), 3.72 (3H), 6.08 (1H), 6.13-6.22 (2H), 6.72 (1H), 6.96 (1H), 7.11 (1H), 7.33-7.47 (3H), 8.22 (1H), 8.25 (1H) ppm
【０３２５】
実施例８９
Ｎ−エチル−４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１７７】
0006001049.tif 000180
中間体実施例６６ａに従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド(１００mg、２１３μmol)を、２−フルオロ−４−メトキシフェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、６５mg(５５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=1.08 (3H), 2.35 (3H), 2.51-2.64 (2H), 3.22 (2H), 3.50 (2H), 3.72 (3H), 6.09 (1H), 6.17 (1H), 6.19 (1H), 6.72 (1H), 6.96 (1H), 7.11 (1H), 7.36 (1H), 7.40 (1H), 7.43 (1H), 8.25 (1H), 8.29 (1H) ppm
【０３２６】
実施例９０
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１７８】
0006001049.tif 000181
実施例２９に従い製造したＮ−シクロプロピル−４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(３０mg、５５μmol)を、実施例５４に準じて変換して、後処理および精製後、８.７mg(２８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.50 (2H), 0.65 (2H), 2.33 (3H), 2.57 (2H), 2.80 (1H), 3.49 (2H), 6.06 (1H), 6.11-6.17 (2H), 6.54 (2H), 6.66 (1H), 7.00 (1H), 7.31-7.43 (3H), 8.22 (1H), 8.34 (1H) ppm
【０３２７】
実施例９１
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１７９】
0006001049.tif 000182
実施例５７に従い製造したＮ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(３０mg、５５μmol)を、実施例５４に準じて変換して、後処理および精製後、２１.０mg(６８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.33 (3H), 2.49-2.66 (2H), 2.80 (1H), 3.50 (2H), 6.10 (1H), 6.15 (1H), 6.24 (1H), 6.65-6.74 (2H), 6.91 (1H), 7.33-7.44 (3H), 8.26 (1H), 8.32 (1H), 9.58 (1H) ppm
【０３２８】
実施例９２
４−{６−(３−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１８０】
0006001049.tif 000183
実施例７２に従い製造した４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド(２２mg、４３μmol)を、実施例５４に準じて変換して、後処理および精製後、８.６mg(３８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=2.35 (3H), 2.51-2.66 (2H), 2.73 (3H), 3.50 (2H), 6.11 (1H), 6.15 (1H), 6.26 (1H), 6.70 (2H), 6.91 (1H), 7.34-7.47 (3H), 8.22 (1H), 8.27 (1H), 9.61 (1H) ppm
【０３２９】
実施例９３
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１８１】
0006001049.tif 000184
実施例７１に従い製造したＮ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(２９mg、５５μmol)を、実施例５４に準じて変換して、後処理および精製後、１１.５mg(３９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=1.08 (3H), 2.35 (3H), 2.49-2.66 (2H), 3.22 (2H), 3.50 (2H), 6.11 (1H), 6.16 (1H), 6.25 (1H), 6.66-6.75 (2H), 6.91 (1H), 7.34-7.45 (3H), 8.26 (1H), 8.28 (1H), 9.60 (1H) ppm
【０３３０】
実施例９４
４−{６−(３−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１８２】
0006001049.tif 000185
実施例６８に従い製造した４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド(２１.４mg、４３μmol)を、実施例５４に準じて変換して、後処理および精製後、１３.１mg(６０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=2.36 (3H), 2.49-2.67 (2H), 2.72 (3H), 3.50 (2H), 6.13 (1H), 6.16 (1H), 6.32 (1H), 6.34-6.44 (3H), 7.06 (1H), 7.35-7.48 (3H), 8.21 (1H), 8.30 (1H), 9.41 (1H) ppm
【０３３１】
実施例９５
Ｎ−エチル−４−{６−(３−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１８３】
0006001049.tif 000186
実施例６９に従い製造したＮ−エチル−４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(３６mg、７０μmol)を、実施例５４に準じて変換して、後処理および精製後、２０.０mg(５４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=1.08 (3H), 2.36 (3H), 2.49-2.67 (2H), 3.22 (2H), 3.50 (2H), 6.13 (1H), 6.17 (1H), 6.31-6.44 (4H), 7.06 (1H), 7.35-7.47 (3H), 8.27 (1H), 8.30 (1H), 9.42 (1H) ppm
【０３３２】
実施例９６
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−[３−(ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}ベンズアミド
【化１８４】
0006001049.tif 000187
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(４０mg、８３μmol)を、３−(ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル)フェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、４.１mg(８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.48 (2H), 0.65 (2H), 2.34 (3H), 2.49-2.64 (2H), 2.80 (1H), 3.49 (2H), 6.17 (1H), 6.31 (1H), 6.49 (1H), 7.24 (1H), 7.39-7.48 (4H), 7.50-7.57 (2H), 8.33 (1H), 8.35 (1H) ppm
【０３３３】
実施例９７
４−{６−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１８５】
0006001049.tif 000188
実施例８８に従い製造した４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド(３０mg、５８μmol)を、実施例５４に準じて変換して、後処理および精製後、２１.５mg(７０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=2.35 (3H), 2.58 (2H), 2.73 (3H), 3.49 (2H), 6.07 (1H), 6.15 (2H), 6.55 (1H), 6.67 (1H), 7.00 (1H), 7.35 (1H), 7.40 (1H), 7.44 (1H), 8.24 (2H), 9.73 (1H) ppm
【０３３４】
実施例９８
Ｎ−エチル−４−{６−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１８６】
0006001049.tif 000189
実施例８９に従い製造したＮ−エチル−４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(３０mg、５８μmol)を、実施例５４に準じて変換して、後処理および精製後、２０.３mg(６６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=1.08 (3H), 2.34 (3H), 2.51-2.62 (2H), 3.22 (2H), 3.49 (2H), 6.07 (1H), 6.12-6.17 (2H), 6.54 (1H), 6.66 (1H), 7.00 (1H), 7.34 (1H), 7.39 (1H), 7.42 (1H), 8.23 (1H), 8.30 (1H), 9.77 (1H) ppm
【０３３５】
実施例９９
４−{６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１８７】
0006001049.tif 000190
実施例３５に従い製造した４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド(３０mg、５８μmol)を、実施例５４に準じて変換して、後処理および精製後、１５.７mg(５１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=2.36 (3H), 2.49-2.66 (2H), 2.73 (3H), 3.49 (2H), 6.08 (1H), 6.15 (1H), 6.28 (1H), 6.66 (1H), 6.81-6.91 (2H), 7.36-7.47 (3H), 8.22 (1H), 8.27 (1H), 9.57 (1H) ppm
【０３３６】
実施例１００
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１８８】
0006001049.tif 000191
実施例３４に従い製造したＮ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(３０mg、５８μmol)を、実施例５４に準じて変換して、後処理および精製後、１８.０mg(５９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=1.08 (3H), 2.36 (3H), 2.52-2.64 (2H), 3.22 (2H), 3.50 (2H), 6.09 (1H), 6.16 (1H), 6.27 (1H), 6.66 (1H), 6.83-6.90 (2H), 7.39 (1H), 7.42-7.45 (2H), 8.26-8.32 (2H), 9.56 (1H) ppm
【０３３７】
実施例１０１
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１８９】
0006001049.tif 000192
中間体実施例１０１ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸(６２６mg、１.２１mmol)、シクロプロパンアミン(２５２μL)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート(５５４mg)、Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン(１７８mg)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５mL)を含む混合物を、２３℃で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、４５３mg(６７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.50 (2H), 0.66 (2H), 2.37 (3H), 2.55-2.71 (2H), 2.81 (1H), 3.58 (2H), 3.90 (3H), 6.29 (1H), 6.74 (1H), 7.08 (1H), 7.25 (1H), 7.43-7.64 (5H), 8.35 (1H), 8.54 (1H) ppm
【０３３８】
実施例１０１ａ
４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸
【化１９０】
0006001049.tif 000193
中間体実施例１０１ｂに従い製造したメチル４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート(６６０mg、１.２５mmol)のテトラヒドロフラン(２５mL)およびメタノール(８mL)溶液に、１Ｍ  水酸化リチウム水溶液(６.２mL)を添加し、混合物を２３℃で一夜撹拌した。水を添加し、混合物を１Ｍ  塩酸の添加により酸性化し、ジクロロメタンおよびメタノールで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、６３２mg(９８％)の表題化合物を得た。
【０３３９】
実施例１０１ｂ
メチル４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート(Ａ)および
１−[４−(メトキシカルボニル)−３−メチルフェニル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸(Ｂ)
【化１９１】
0006001049.tif 000194
中間体実施例１０１ｃに従い製造したメチル４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート(２.５０ｇ、５.４８mmol)、(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ボロン酸(２.７９ｇ)、二酢酸パラジウム(II)(６.１５mg)、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン(３１.０mg)、テトラメチルエチレンジアミン(６４３mg)およびトルエン(１００mL)を含む混合物を、１００℃で、最大１４barの圧の一酸化炭素下、反応させた。濾過後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、５５０mg(１９％)の表題化合物Ａおよび９５６mg(４１％)の表題化合物Ｂを得た。
【０３４０】
実施例１０１ｃ
メチル４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート
【化１９２】
0006001049.tif 000195
中間体実施例１０１ｄに従い製造した６−ブロモ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン(９.８０ｇ、３１.８mmol)、[４−(メトキシカルボニル)−３−メチルフェニル]ボロン酸(１８.５ｇ)、ジクロロメタン(３９０mL)、ピリジンＮ−オキシド(９.０８ｇ)、酢酸銅(II)(１１.５５)およびピリジン(１０.３mL)を含む混合物を、１.５日間、２３℃で撹拌した。ピリジンＮ−オキシド(９.０８ｇ)、[４−(メトキシカルボニル)−３−メチルフェニル]ボロン酸(８.６ｇ)およびピリジン(１０.３mL)を添加し、撹拌をさらに１日続けた。水を添加し、混合物をジクロロメタンおよびメタノールで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、粗製の生成物をクロマトグラフィーで精製して、４.９７ｇ(３４％)の表題化合物を得た。
【０３４１】
実施例１０１ｄ
６−ブロモ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミンメチル
【化１９３】
0006001049.tif 000196
中間体実施例１０１ｅに従い製造した６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン(１５.０ｇ、７０.７４mmol)のジクロロメタン(９００mL)溶液に、３,３,３−トリフルオロプロパナール(１１.８９ｇ)および酢酸(１２.５５mL)を２３℃で添加した。合計４４.９８ｇのナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを３回に分けて添加し、混合物を一夜撹拌した。混合物を３℃に冷却し、２Ｍアンモニア水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、粗製の生成物をクロマトグラフィーで精製して、１４.２ｇ(６５％)の表題化合物を得た。
【０３４２】
実施例１０１ｅ
６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミンの製造
【化１９４】
0006001049.tif 000197
撹拌中の５−ブロモベンゼン−１,２,３−トリアミン(８１.５ｇ、４０３mmol)の濃ＨＣｌ(２４００mL)懸濁液に、ｒｔで、ギ酸(４６mL、１２１０mmol、３当量)を添加した。還流下、９０分間撹拌後、水(５００mL)を懸濁液に添加し、アンモニア(３３％水溶液)を使用してｐＨ８に調節した。酢酸エチル(３×１０００mL)で抽出後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗製の生成物をジエチルエーテル(２００mL)で摩砕し、濾過し、乾燥させて、８２.３ｇ(９６.３％)の表題化合物を得た。
【０３４３】
実施例１０２
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１９５】
0006001049.tif 000198
実施例１０１に従い製造したＮ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(５０mg、９０μmol)のテトラヒドロフラン(１mL)およびメタノール(０.１mL)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(６.８２mg)を添加した。混合物を２３℃で１時間撹拌し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、２７.１mg(５１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.51 (2H), 0.67 (2H), 2.38 (3H), 2.48-2.62 (2H), 2.83 (1H), 3.49 (2H), 3.73 (3H), 5.63 (1H), 5.76 (1H), 5.87 (1H), 6.35 (1H), 6.85 (1H), 7.01 (1H), 7.07 (1H), 7.11 (1H), 7.41-7.49 (3H), 8.27 (1H), 8.36 (1H) ppm
【０３４４】
実施例１０３
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(１ＲＳ)−１−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−１−ヒドロキシエチル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(Ａ)および
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(１ＲＳ)−１−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−１−ヒドロキシエチル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド(Ｂ)
【化１９６】
0006001049.tif 000199
実施例１０１に従い製造したＮ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(２０mg、３６μmol)のテトラヒドロフラン(１.０mL)溶液に、３℃で、１.６Ｍ  メチルリチウムのジエチルエーテル溶液(９０μL)を添加した。混合物を３℃で１時間撹拌し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、４.５mg(２１％)の表題化合物Ａおよび３.５mg(１６％)の表題化合物Ｂを得た。
Aの1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.51 (2H), 0.67 (2H), 1.77 (3H), 2.38 (3H), 2.48-2.57 (2H), 2.82 (1H), 3.48 (2H), 3.74 (3H), 5.60 (1H), 5.82 (1H), 6.32 (1H), 6.91 (1H), 6.99 (1H), 7.07-7.18 (2H), 7.41-7.50 (3H), 8.27 (1H), 8.37 (1H) ppm
Bの1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.53 (2H), 0.68 (2H), 1.78 (3H), 2.48-2.57 (2H), 2.82 (1H), 3.48 (2H), 3.74 (3H), 4.66 (2H), 5.36 (1H), 5.60 (1H), 5.83 (1H), 6.33 (1H), 6.95-7.02 (2H), 7.11 (1H), 7.15 (1H), 7.51 (1H), 7.57 (1H), 7.72 (1H), 8.28 (1H), 8.47 (1H) ppm
【０３４５】
実施例１０４
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ビニル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１９７】
0006001049.tif 000200
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(１２８.８mg)のテトラヒドロフラン(２mL)溶液を−３０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム(１４０.６μL、ｎ−ヘキサン中２.５Ｍ)を添加し、混合物を０.５時間、２３℃で撹拌した。実施例１０１に従い製造したＮ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(５０mg、９０μmol)のテトラヒドロフラン(１mL)溶液を添加し、撹拌を一夜続けた。水を添加し、混合物酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、２０.１mg(３８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.35 (3H), 2.49-2.65 (2H), 2.80 (1H), 3.51 (2H), 3.80 (3H), 5.37 (1H), 5.41 (1H), 6.01 (1H), 6.28 (1H), 6.64 (1H), 7.03-7.18 (3H), 7.40-7.48 (3H), 8.32 (1H), 8.34 (1H) ppm
【０３４６】
実施例１０５
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(１ＲＳ)−１−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)エチル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１９８】
0006001049.tif 000201
実施例１０４に従い製造したＮ−シクロプロピル−４−{６−[１−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ビニル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(１４.５mg、２６μmol)のエタノール(０.７mL)溶液に、パラジウム／炭(１０％)(１.１２mg)を添加し、混合物を水素雰囲気下、２日間、２３℃で激しく撹拌した。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、７.１mg(４６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.51 (2H), 0.67 (2H), 1.52 (3H), 2.38 (3H), 2.50-2.61 (2H), 2.82 (1H), 3.50 (2H), 3.73 (3H), 4.10 (1H), 5.85 (1H), 6.25 (1H), 6.67 (1H), 6.97-7.02 (2H), 7.06 (1H), 7.42-7.47 (3H), 8.25 (1H), 8.36 (1H) ppm
【０３４７】
実施例１０６
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１９９】
0006001049.tif 000202
実施例１０１に従い製造したＮ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(５０mg、９０μmol)のジクロロメタン(０.２５mL)およびトリフルオロ酢酸(０.５mL)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(４０.９mg)を添加し、混合物を３℃で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、混合物ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、１９.４mg(３８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.51 (2H), 0.67 (2H), 2.37 (3H), 2.49-2.65 (2H), 2.82 (1H), 3.50 (2H), 3.73 (3H), 3.85 (2H), 5.87 (1H), 6.26 (1H), 6.65 (1H), 6.93-7.06 (3H), 7.40-7.49 (3H), 8.25 (1H), 8.35 (1H) ppm
【０３４８】
実施例１０７
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２００】
0006001049.tif 000203
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０mg、１０４μmol)を、５−フルオロ−２−メチルフェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、３２.２mg(５６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.16 (3H), 2.34 (3H), 2.49-2.66 (2H), 2.79 (1H), 3.49 (2H), 6.10 (1H), 6.22 (1H), 6.29 (1H), 6.60 (1H), 6.81 (1H), 7.25 (1H), 7.36-7.47 (3H), 8.30 (1H), 8.33 (1H) ppm
【０３４９】
実施例１０８
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２０１】
0006001049.tif 000204
実施例１０１に従い製造したＮ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(２５mg、４５μmol)を、実施例５４に準じて変換して、後処理および精製後、２.７mg(１１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.50 (2H), 0.65 (2H), 2.37 (3H), 2.56-2.70 (2H), 2.81 (1H), 3.58 (2H), 6.24 (1H), 6.70 (1H), 6.92 (1H), 7.04 (1H), 7.42-7.55 (5H), 8.35 (1H), 8.52 (1H) ppm
【０３５０】
実施例１０９
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[３−(ジフルオロメチル)フェノキシ]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２０２】
0006001049.tif 000205
中間体実施例１１−１に従い製造した４−{６−ブロモ−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０mg、１０４μmol)を、３−(ジフルオロメチル)フェノールを使用して実施例４に準じて変換して、後処理および精製後、３４.７mg(５８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.48 (2H), 0.65 (2H), 2.34 (3H), 2.51-2.64 (2H), 2.79 (1H), 3.49 (2H), 6.16 (1H), 6.26 (1H), 6.42 (1H), 6.95 (1H), 7.10-7.24 (3H), 7.39-7.47 (4H), 8.31-8.35 (2H) ppm
【０３５１】
実施例１１０
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−メトキシベンゾイル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２０３】
0006001049.tif 000206
中間体実施例１１０ａに従い製造した４−{６−(２−メトキシベンゾイル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸(１３mg、２６μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、１０.５mg(７１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.50 (2H), 0.66 (2H), 2.34 (3H), 2.53-2.65 (2H), 2.81 (1H), 3.53 (2H), 3.66 (3H), 6.25 (1H), 6.78 (1H), 7.01 (1H), 7.08 (1H), 7.13 (1H), 7.25 (1H), 7.39-7.49 (4H), 8.38 (1H), 8.53 (1H) ppm
【０３５２】
実施例１１０ａ
４−{６−(２−メトキシベンゾイル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸
【化２０４】
0006001049.tif 000207
中間体実施例１１０ｂに従い製造したメチル４−{６−(２−メトキシベンゾイル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート(１７mg、３３μmol)を、中間体実施例１０ａに準じて変換して、後処理および精製後、１３.５mg(８２％)の表題化合物を得た。
【０３５３】
実施例１１０ｂ
メチル４−{６−(２−メトキシベンゾイル)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート
【化２０５】
0006001049.tif 000208
中間体実施例１０１ｂ、化合物Ｂに従い製造した１−[４−(メトキシカルボニル)−３−メチルフェニル]−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸(１００mg、２３７μmol)、テトラヒドロフラン(１.２mL)、水(１０.７μL)、２,２−ジメチルプロパン無水物(９６.３μL)、トリフェニルホスフィン(７.５mg)および二酢酸パラジウム(II)(３.２mg)を含む混合物を、１３０℃で、マイクロ波照射下に２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、１７.４mg(１４％)の表題化合物を得た。
【０３５４】
実施例１１１
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２０６】
0006001049.tif 000209
実施例７０に従い製造したＮ−シクロプロピル−４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(２７mg、５１μmol)を、実施例５４に準じて変換して、後処理および精製後、４.３mg(１６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.51 (2H), 0.67 (2H), 2.37 (3H), 2.55-2.67 (2H), 2.82 (1H), 3.53 (2H), 6.15 (1H), 6.19 (1H), 6.33-6.45 (4H), 7.08 (1H), 7.40-7.48 (3H), 8.32 (1H), 8.34 (1H), 9.45 (1H) ppm
【０３５５】
実施例１１２
４−{６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化２０７】
0006001049.tif 000210
実施例４２に従い製造した４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド(３３.３mg、６４μmol)を、実施例５８に準じて変換して、後処理および精製後、１０.３mg(３０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD):δ=1.37 (2H), 1.75 (2H), 1.94 (1H), 2.45 (3H), 2.90 (3H), 3.13 (2H), 3.41 (2H), 3.95 (2H), 6.13 (1H), 6.27 (1H), 6.66 (1H), 6.74 (1H), 6.86 (1H), 7.07-7.22 (2H), 7.38 (1H), 7.41 (1H), 7.51 (1H), 8.15 (1H) ppm
【０３５６】
実施例１１３
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミドＡおよびＮ−エチル−４−{６−[４−メトキシ−３−(メチルスルファニル)フェノキシ]−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミドＢ
【化２０８】
0006001049.tif 000211
実施例４３に従い製造したＮ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(２１.５mg、４０μmol)を、実施例５８に準じて変換して、後処理および精製後、５.９mg(２７％)の表題化合物Ａおよび２.０mg(８％)の表題化合物Ｂを得た。
Aの1H-NMR (CDCl3):δ=1.27 (3H), 1.39 (2H), 1.81 (2H), 1.99 (1H), 2.50 (3H), 3.12 (2H), 3.40 (2H), 3.50 (2H), 3.97 (2H), 5.98 (1H), 6.07-6.41 (3H), 6.71 (1H), 6.78 (1H), 6.96 (1H), 7.23-7.35 (3H), 7.51 (1H), 8.38 (1H) ppm
Bの1H-NMR (CDCl3):δ=1.28 (3H), 1.41 (2H), 1.81 (2H), 2.00 (1H), 2.37 (3H), 2.51 (3H), 3.15 (2H), 3.42 (2H), 3.52 (2H), 3.88 (3H), 4.00 (2H), 5.79 (1H), 6.22 (2H), 6.77 (2H), 6.87 (1H), 7.25-7.34 (3H), 7.51 (1H), 8.09 (1H) ppm
【０３５７】
実施例１１４
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミドＡおよびＮ−シクロプロピル−４−{６−[４−メトキシ−３−(メチルスルファニル)フェノキシ]−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミドＢ
【化２０９】
0006001049.tif 000212
実施例４４に従い製造したＮ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(４２.３mg、μmol)を実施例５８に準じて変換して、後処理および精製後、３.０mg(２１％)の表題化合物Ａおよび３.０mg(２３％)の表題化合物Ｂを得た。
Aの1H-NMR (CDCl3):δ=0.63 (2H), 0.91 (2H), 1.40 (2H), 1.80 (2H), 1.98 (1H), 2.50 (3H), 2.93 (1H), 3.14 (2H), 3.40 (2H), 3.98 (2H), 5.87 (1H), 6.01 (1H), 6.19 (1H), 6.26 (1H), 6.72 (1H), 6.79 (1H), 6.95 (1H), 7.25-7.34 (3H), 7.48 (1H), 8.13 (1H) ppm
Bの1H-NMR (CDCl3):δ=0.64 (2H), 0.91 (2H), 1.40 (2H), 1.81 (2H), 2.00 (1H), 2.37 (3H), 2.51 (3H), 2.94 (1H), 3.15 (2H), 3.41 (2H), 3.88 (3H), 4.00 (2H), 5.94 (1H), 6.21 (2H), 6.77 (2H), 6.87 (1H), 7.25-7.32 (3H), 7.48 (1H), 8.12 (1H) ppm
【０３５８】
実施例１１５
４−{６−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミドＡおよび
４−{６−[４−メトキシ−２−(メチルスルファニル)フェノキシ]−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミドＢ
【化２１０】
0006001049.tif 000213
実施例８６に従い製造した４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド(２５.６mg、４９μmol)を、実施例５８に準じて変換して、後処理および精製後、３.０mg(１０％)の表題化合物Ａおよび３.７mg(１２％)の表題化合物Ｂを得た。
Aの1H-NMR (DMSO-d6):δ=1.18 (2H), 1.60 (2H), 1.83 (1H), 2.34 (3H), 2.72 (3H), 3.09 (2H), 3.22 (2H), 3.82 (2H), 6.07 (2H), 6.55 (1H), 6.67 (1H), 7.00 (1H), 7.36 (1H), 7.41 (1H), 7.45 (1H), 8.27 (1H), 8.49 (1H), 9.78 (1H) ppm
Bの1H-NMR (CDCl3):δ=1.39 (2H), 1.77 (2H), 1.96 (1H), 2.43 (3H), 2.49 (3H), 3.02 (3H), 3.15 (2H), 3.40 (2H), 3.81 (3H), 3.99 (2H), 5.86 (1H), 6.19 (1H), 6.22 (1H), 6.62 (1H), 6.79 (1H), 6.88 (1H), 7.23-7.31 (3H), 7.48 (1H), 7.94 (1H) ppm
【０３５９】
実施例１１６
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミドＡおよび
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[４−メトキシ−２−(メチルスルファニル)フェノキシ]−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミドＢ
【化２１１】
0006001049.tif 000214
実施例２４に従い製造したＮ−シクロプロピル−４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(４２.３mg、７８μmol)を、実施例５８に準じて変換して、後処理および精製後、３.２mg(７％)の表題化合物Ａおよび７.０mg(１６％)の表題化合物Ｂを得た。
Aの1H-NMR (DMSO-d6):δ=0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.18 (2H), 1.59 (2H), 1.83 (1H), 2.32 (3H), 2.80 (2H), 3.09 (2H), 3.22 (2H), 3.81 (2H), 6.06 (2H), 6.55 (1H), 6.67 (1H), 7.00 (1H), 7.32-7.46 (3H), 8.37 (1H), 8.40 (1H), 9.77 (1H) ppm
Bの1H-NMR (CDCl3):δ=0.63 (2H), 0.90 (2H), 1.39 (2H), 1.76 (2H), 1.95 (1H), 2.43 (3H), 2.48 (3H), 2.92 (1H), 3.15 (2H), 3.39 (2H), 3.81 (3H), 3.99 (2H), 5.97 (1H), 6.18 (1H), 6.23 (1H), 6.62 (1H), 6.79 (1H), 6.87 (1H), 7.22-7.34 (3H), 7.44 (1H), 7.87 (1H) ppm
【０３６０】
実施例１１７
Ｎ−エチル−４−{６−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミドＡおよび
Ｎ−エチル−４−{６−[４−メトキシ−２−(メチルスルファニル)フェノキシ]−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミドＢ
【化２１２】
0006001049.tif 000215
実施例８７に従い製造したＮ−エチル−４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}−２−メチルベンズアミド(３６mg、６８μmol)を、実施例５８に準じて変換して、後処理および精製後、４.９mg(１３％)の表題化合物Ａおよび６.６mg(１７％)の表題化合物Ｂを得た。
Aの1H-NMR (CDCl3):δ=1.26 (3H), 1.36 (2H), 1.74 (2H), 1.93 (1H), 2.47 (3H), 3.12 (2H), 3.36 (2H), 3.50 (2H), 3.95 (2H), 5.41 (1H), 6.09 (1H), 6.19 (2H), 6.59 (1H), 6.70 (1H), 6.93 (1H), 7.19-7-34 (3H), 7.46 (1H), 7.97 (1H) ppm
Bの1H-NMR (CDCl3):δ=1.27 (3H), 1.39 (2H), 1.77 (2H), 1.96 (1H), 2.43 (3H), 2.49 (3H), 3.15 (2H), 3.39 (2H), 3.51 (2H), 3.81 (3H), 3.99 (2H), 5.80 (1H), 6.21 (2H), 6.62 (1H), 6.79 (1H), 6.88 (1H), 7.23-7.34 (3H), 7.48 (1H), 7.92 (1H) ppm
【０３６１】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた１種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を使用して、これを必要とする患者に投与することにより、所望の薬理学的効果を達成できる。本発明の目的で、患者は、特定の状態または疾患の処置を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。それ故に、本発明は、薬学的に許容される担体および薬学的に有効量の本発明の化合物またはその塩から成る医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは、活性成分の有効活性と調和する濃度で患者に対し相対的に非毒性であり、かつ無害であり、故に担体に起因する何らかの副作用が活性成分の有益な効果を損なわない、担体である。薬学的に有効量の化合物は、好ましくは処置する特定の状態に対して結果を生じるまたは影響を与える量である。本発明の化合物は、当分野で周知の薬学的に許容される担体と、即時放出、遅延放出および持続放出製剤を含むあらゆる有効な慣用の投与単位形態を使用して、経口的に、非経腸的に、局所的に、経鼻的に、眼に、耳に、舌下に、直腸に、膣になどに投与できる。
【０３６２】
経口投与のために、本化合物を固体または液体製剤、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、溶解物、散剤、液剤、懸濁液剤またはエマルジョン剤に製剤でき、医薬組成物の製造のための当分野で知られる方法に従い製造し得る。固体単位投与形態は、通常の、例えば、界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、カルシウムホスフェートおよびトウモロコシデンプンを含む硬殻または軟殻ゼラチンタイプであり得るカプセル剤であり得る。
【０３６３】
他の態様において、本発明の化合物は、慣用の錠剤基剤、例えばラクトース、スクロースおよびトウモロコシデンプンと共に、結合剤、例えばアカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン、投与後の錠剤の破壊および溶解を助けることを意図する崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプンおよびグアーガム、トラガントガム、アカシア、錠剤造粒の流動を改善し、錠剤物質の錠剤型打ち機および抜き型表面への付着を阻止することを意図する滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的室を高め、患者に受け入れやすくすることを意図する色素、着色剤および風味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ風味剤を組み合わせて打錠し得る。経口液体投与形態で使用するための適切な添加物は、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコール類、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコール類を、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を伴いまたは伴わずに含む。種々の他の物質がコーティングとしてまたは他の点で投与単位の物理的形態を修飾するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤はセラック、糖または両者によりコーティングし得る。
【０３６４】
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の製造のために適切である。それらは、活性成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の防腐剤との混合物で提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は既に上の記載により例示されている。さらなる添加物、例えば上記甘味剤、風味剤および着色剤も存在し得る。
【０３６５】
本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンでもあり得る。油相は植物油、例えば液体パラフィンまたは複数植物油の混合物であり得る。適切な乳化剤は(１)天然に存在するガム、例えばアカシアガムおよびトラガントガム、(２)天然に存在するフォスファチド類、例えばダイズ豆およびレシチン、(３)脂肪酸類およびヘキシトール無水物由来のエステル類または部分エステル類、例えば、ソルビタンオレイン酸モノエステル、(４)該部分エステル類とエチレンオキシドの縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。エマルジョンはまた甘味剤および風味剤を含み得る。
【０３６６】
油性懸濁液は、活性成分を、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油のような植物油または液体パラフィンのような鉱油に懸濁させることにより製剤し得る。油性懸濁液は、例えば、蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールのような濃化剤を含み得る。懸濁液はまた１種以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルまたはｎ−プロピルエステル、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤および１種以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含み得る。
【０３６７】
シロップおよびエリキシルは、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースのような甘味剤と製剤し得る。このような製剤はまた粘滑剤および防腐剤、例えばメチルおよびプロピルパラベン類および風味剤および着色剤も含み得る。
【０３６８】
本発明の化合物はまた、好ましくは、滅菌液体または、薬学的に許容される界面活性剤、例えば石鹸または界面活性剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー類、メチセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースまたは乳化剤および他の医薬アジュバントを伴うまたは伴わない、液体混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール、グリコール類、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール類、例えば２,２−ジメチル−１,１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ(エチレングリコール)４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る生理学的に許容される希釈剤と医薬担体中の化合物の注射用投与として、非経腸的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に投与し得る。
【０３６９】
本発明の非経腸製剤において使用できる油の説明的例は石油、動物、植物または合成起源、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタムおよび鉱油である。適切な脂肪酸類は、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸を含む。適切な脂肪酸エステル類は、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適切な石鹸は、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩類を含み、適切な界面活性剤は、カチオン性界面活性剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド類、アルキルピリジニウムハライド類およびアルキルアミンアセテート類、アニオン性界面活性剤、例えば、アルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドスルフェート類およびスルホスクシネート類、非イオン性界面活性剤、例えば、脂肪アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類およびポリ(オキシエチレン−オキシプロピレン)ｓまたはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー類および両性界面活性剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネート類および２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩類、ならびに混合物を含む。
【０３７０】
本発明の非経腸組成物は、典型的に約０.５〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含む。防腐剤および緩衝剤も有利に使用し得る。注射部位の刺激を最小化または排除するために、このような組成物は、好ましくは約１２〜約１７の親水性・親油性バランス(ＨＬＢ)を有する非イオン性界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約５〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する一成分でも、所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物でもよい。
【０３７１】
非経腸製剤に使用する界面活性剤の説明的例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、ソルビタンオレイン酸モノエステルおよびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物のクラスである。
【０３７２】
医薬組成物は滅菌注射用水性懸濁液の形であり得る。このような懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアカシアガム、天然に存在するフォスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールまたはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る分散剤または湿潤剤を使用して、知られた方法に従い製剤し得る。
【０３７３】
滅菌注射可能製剤はまた非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であり得る。用い得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性グルコース溶液である。さらに、滅菌固定油類が溶媒または懸濁媒体として用いられる。このために、合成モノグリセリド類またはジグリセリド類を含むあらゆる無刺激性、固定油を用い得る。さらに、脂肪酸類、例えばオレイン酸を注射剤の製造に使用できる。
【０３７４】
本発明の組成物はまた薬物の直腸投与のための坐薬の形態でも投与し得る。これらの組成物は、薬物と、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸で融解して薬物を遊離する適切な非刺激添加物の混合により製造できる。このような物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０３７５】
本発明の方法で用いる他の製剤は、経皮送達デバイス(“パッチ”)を使用する。このような経皮パッチを使用して、制御された量で本発明の化合物の連続的または不連続的注入を提供し得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は当分野で周知である(例えば、援用により本明細書に包含させる１９９１年６月１１日発行の米国特許５,０２３,２５２参照)。このようなパッチは、薬剤の連続的、間欠またはオンデマンド送達のために構築し得る。
【０３７６】
非経腸投与のための徐放製剤は、当分野で知られたリポソーム、重合体ミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤を含む。
【０３７７】
医薬組成物を患者に機械的送達を介して導入することが望ましいかまたは必要であることがある。薬剤の送達のための機械的送達デバイスの構築および使用は当分野で周知である。例えば、薬物の脳への直接送達のための直接方法は、通常、血液能関門を迂回するための薬物送達カテーテルの患者の脳室システムへの設置を含む。体内の特定の解剖学的位置への薬物の輸送に使用する一つのこのようなインプラント可能な送達システムは、１９９１年４月３０日発行の米国特許５,０１１,４７２に記載されている。
【０３７８】
本発明の組成物はまた、必要に応じてもしくは所望により、一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬学的に許容される配合成分も含み得る。このような組成物を適当な投与形態で製造する慣用の方法を使用できる。このような成分および方法は、各々引用により本明細書に包含さえる次の参考文献に記載のものを含む：Powell, M.F. et al., “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; およびNema, S. et al., “Excipients and Their Use in Injectable Products” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51 (4), 166-171。
【０３７９】
組成物をその意図する投与経路のために製剤するために適宜使用できる一般的に使用される医薬成分は次のものを含む。
酸性化剤(例は、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含むが、これらに限定されない)；
【０３８０】
アルカリ化剤(例は、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを含むが、これらに限定されない)；
【０３８１】
吸着剤(例は粉末セルロースおよび活性炭を含むが、これらに限定されない)；
【０３８２】
エアロゾル噴霧剤(propellents)(例は二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３を含むが、これらに限定されない)；
【０３８３】
空気置換剤(例は窒素およびアルゴンを含むが、これらに限定されない)；
【０３８４】
抗真菌防腐剤(例は安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；
【０３８５】
抗微生物防腐剤(例は塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールを含むが、これらに限定されない)；
【０３８６】
抗酸化剤(例はアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、酢酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；
【０３８７】
結合物質(例はブロックポリマー類、天然および合成ゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコン類、ポリシロキサン類およびスチレン−ブタジエンコポリマー類を含むが、これらに限定されない)；
【０３８８】
緩衝剤(例はメタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物を含むが、これらに限定されない)；
【０３８９】
輸送剤(例はアカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナツ油、ゴマ油、静菌性注射用塩化ナトリウム溶液および静菌性注射用水を含むが、これらに限定されない)；
【０３９０】
キレート剤(例はエデト酸二ナトリウムおよびエデト酸を含むが、これらに限定されない)；
【０３９１】
着色剤(例はFD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルおよび酸化第二鉄赤色を含むが、これらに限定されない)；
【０３９２】
清澄剤(例はベントナイトを含むが、これに限定されない)；
【０３９３】
乳化剤(例はアカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、レシチン、ソルビタンオレイン酸モノエステル、ポリオキシエチレン５０モノステアレートを含むが、これらに限定されない)；
【０３９４】
封入剤(例はゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない)；
【０３９５】
風味剤(例はアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンを含むが、これらに限定されない)；
【０３９６】
湿潤剤(例はグリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを含むが、これらに限定されない)；
【０３９７】
研和剤(例は鉱油およびグリセリンを含むが、これらに限定されない)；
【０３９８】
油類(例は落花生油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油および植物油を含むが、これらに限定されない)；
【０３９９】
軟膏基剤(例はラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏を含むが、これらに限定されない)；
【０４００】
浸透促進剤(経皮送達)(例はモノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール類、一価または多価アルコール類、飽和または不飽和脂肪アルコール類、飽和または不飽和脂肪エステル類、飽和または不飽和二カルボン酸類、必須油類、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類およびウレア類を含むが、これらに限定されない)；
【０４０１】
可塑剤(例はフタル酸ジエチルおよびグリセロールを含むが、これらに限定されない)；
【０４０２】
溶媒(例はエタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注射用水、滅菌注射用水および滅菌灌注用水を含むが、これらに限定されない)；
【０４０３】
硬化剤(例はセチルアルコール、セチルエステル類蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋を含むが、これらに限定されない)；
【０４０４】
坐薬基剤(例はカカオバターおよびポリエチレングリコール類(混合物)を含むが、これらに限定されない)；
【０４０５】
界面活性剤(例は塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール(oxtoxynol)９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンを含むが、これらに限定されない)；
【０４０６】
懸濁化剤(例は寒天、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびveegumを含むが、これらに限定されない)；
【０４０７】
甘味剤(例はアスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースを含むが、これらに限定されない)；
【０４０８】
錠剤抗付着剤(例はステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含むが、これらに限定されない)；
【０４０９】
錠剤結合剤(例はアカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化デンプンを含むが、これらに限定されない)；
【０４１０】
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例はリン酸水素カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムホスフェート、ソルビトールおよびデンプンを含むが、これらに限定されない)；
【０４１１】
錠剤コーティング剤(例は液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックを含むが、これらに限定されない)；
【０４１２】
錠剤直接圧縮添加物(例はリン酸水素カルシウムを含むが、これに限定されない)；
【０４１３】
錠剤崩壊剤(例はアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンを含むが、これらに限定されない)；
【０４１４】
錠剤流動促進剤(例はコロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクを含むが、これらに限定されない)；
【０４１５】
錠剤滑沢剤(例はステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を含むが、これらに限定されない)；
【０４１６】
錠剤／カプセル剤不透明化剤(opaquants)(例は二酸化チタニウムを含むが、これに限定されない)；
【０４１７】
錠剤艶出し剤(例はカルナウバ蝋および白色蝋を含むが、これらに限定されない)；
【０４１８】
濃化剤(例は蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンを含むが、これらに限定されない)；
【０４１９】
等張化剤(例はデキストロースおよび塩化ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；
【０４２０】
増粘剤(例はアルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントを含むが、これらに限定されない)；および
【０４２１】
湿潤剤(例はヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン類、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンを含むが、これらに限定されない)。
【０４２２】
本発明の医薬組成物は次のとおり説明できる。
滅菌IV溶液：所望の本発明の化合物の５mg／mL溶液を、滅菌、注射用水を使用して製造でき、ｐＨを必要であるならば調節する。溶液を、滅菌５％デキストロースで投与用に１〜２mg／mLに希釈し、IV輸液として約６０分間かけて投与する。
【０４２３】
IV投与用凍結乾燥粉末：滅菌製剤を(ｉ)凍結乾燥粉末としての１００〜１０００mgの所望の本発明の化合物、(ii)３２〜３２７mg／mL  クエン酸ナトリウムおよび(iii)３００〜３０００mg  デキストラン４０で製造できる。製剤を滅菌、注射用食塩水または５％デキストロースで１０〜２０mg／mLの濃度に再構成し、これをさらに食塩水または５％デキストロースで０.２〜０.４mg／mLに希釈し、IVボーラスまたは１５〜６０分間のIV輸液により投与する。
【０４２４】
筋肉内懸濁液：次の溶液または懸濁液を筋肉内注射用に製造できる。
５０mg／mLの所望の、水不溶性の本発明の化合物
５mg／mL  ナトリウムカルボキシメチルセルロース
４mg／mL  ＴＷＥＥＮ  ８０
９mg／mL  塩化ナトリウム
９mg／mL  ベンジルアルコール
【０４２５】
硬質カプセル剤：多数の単位カプセルを、標準的二ピース硬質ゼラチンカプセルに充填することにより製造し、各々１００mgの粉末活性成分、１５０mgのラクトース、５０mgのセルロースおよび６mgのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４２６】
軟ゼラチンカプセル：可消化油、例えばダイズ油、綿実油またはオリーブ油中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプの手段により溶融ゼラチンに注入し、１００mgの活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分は水混和性医薬混合物を製造するためにポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解できる。
【０４２７】
錠剤：多数の錠剤を、投与単位が１００mgの活性成分、０.２mgのコロイド状二酸化ケイ素、５mgのステアリン酸マグネシウム、２７５mgの微結晶性セルロース、１１mgのデンプンおよび９８.８mgのラクトースとなるように、慣用の方法で製造する。適当な水性および非水性コーティングを透過性増加、見栄え(elegance)および安定性の改善または吸収遅延のために適用してよい。
【０４２８】
即時放出錠剤／カプセル：これらは、慣用のかつ新規な工程により製造される固形経口投与形態である。これらの単位は、経口的に水無しで薬物の即時溶解および送達のために摂取される。活性成分は糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤のような成分を含む液体中で混合されている。これらの液体は固体錠剤またはカプレットに凍結乾燥および固体状態抽出技術により固化される。薬物化合物を粘弾性および熱弾性糖類およびポリマー類または発泡性成分と共に圧縮して、水を必要とすることなく即時放出を意図する多孔性マトリックスを製造し得る。
【０４２９】
組み合わせ治療
本発明の化合物を唯一の薬剤としてまたは組み合わせが許容されない有害作用を起こさないならば１種以上の他の薬剤と組み合わせて投与できる。本発明はまたこのような組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物を知られた抗過増殖剤または他の適応剤(indication agents)など、ならびにこれらの混合物および組み合わせと組み合わせて投与できる。他の適応剤(indication agents)は、抗血管形成剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的反応修飾物質または抗ホルモン類を含むが、これらに限定されない。
【０４３０】
さらなる薬剤は131I-chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766(RDEA 119)、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、glutoxim、ゴセレリン、二塩酸ヒスタミン、ヒストレリン、ヒドロキシカルボアミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、メチルアミノレブリネート、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ペグ−エポエチンベータ(メトキシペグ−エポエチンベータ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、ポリエストラジオールホスフェート、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムグリシジダゾール、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンであり得る。
【０４３１】
好ましいさらなる薬剤は、アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、alfaferone、アリトレチノイン、アロプリノール、aloprim、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンゼメット、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロキシウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、cerubidine、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、DaunoXome、デカドロン、リン酸デカドロン、デルエストロゲン、デニロイキンジフチトクス、デポ・メドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW-166HC、エリガード、elitek、ellence、イメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン、エプタプラチン、ergamisol、estrace、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、ethyol、エチドロン酸、etopophos、エトポシド、ファドロゾール、farston、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、一リン酸５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、fosteabine、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、gleevec、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコートン、エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロン−アルファ２、インターフェロンアルファ−２Ａ、インターフェロンアルファ−２Ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボホリン酸カルシウム塩、levothroid、levoxyl、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、metvix、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、Modrenal、Myocet、ネダプラチン、neulasta、neumega、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC-631570、OCT-43、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、orapred、オキサリプラチン、パクリタキセル、pediapred、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、RDEA119、レビフ、レニウム−１８６エチドロネート、リツキシマブ、roferon−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルホス酸、幹細胞治療、ストレプトゾシン、ストロンチウム−８９クロライド、synthroid、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、tastolactone、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、testred、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツマブ、トレオスルファン、トレチノイン、trexall、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、virulizin、zinecard、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ABI-007、アコルビフェン、アクティミューン、affinitak、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ソラフェニブ(BAY43-9006)、アバスチン、CCI-779、CDC-501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN-101、ドキソルビシン−ＭＴＣ、dSLIM、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、二塩酸ヒスタミン、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−ペグ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L-651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、libra、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロン酸、MS-209、リポソームMTP-PE、MX-6、ナファレリン、ネモルビシン(nemorubicin)、ネオバスタット、ノラトレキシド、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、osidem、パクリタキセルポリグルタメート、パミドロン酸二ナトリウム、PN-401、QS-21、クアゼパム、R-1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T-138067、タルセバ、タクサオプレキシン、チモシンアルファ１、チアゾフリン、ティピファルニブ、チラパザミン、TLK-286、トレミフェン、TransMID-107R、valspodar、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z-100、ゾレドロン酸またはこれらの組み合わせである。
【０４３２】
本組成物に追加できる任意の抗過増殖剤は、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エポチロン、エポチロン誘導体、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンのような、引用により本明細書に包含させるMerck Index第１１版(1996)の癌化学療法剤レジメンに収載されている化合物を含むが、これらに限定されない。
【０４３３】
本発明の組成物と使用するのに適切な他の抗過増殖剤は、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２,２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリトロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、一リン酸５−フルオロデオキシウリジン、フルダラビンホスフェート、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−１−アスパラギン酸(ＰＡＬＡ)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンのような、引用により本明細書に包含させるGoodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)において新生物疾患の処置への使用が認められている化合物を含むが、これらに限定されない。
【０４３４】
本発明の組成物と使用するのに適切な他の抗過増殖剤は、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンのような他の抗癌剤を含むが、これらに限定されない。
【０４３５】
本発明の化合物はまたタンパク質治療剤と組み合わせて投与してもよい。癌または他の血管新生障害の処置におよび本発明の組成物と共に使用するのに適切なこのようなタンパク質治療剤は、インターフェロン(例えば、インターフェロンα、βまたはγ)、(超作動性(supraagonistic)モノクローナル抗体、チュービンゲン、ＴＲＰ−１タンパク質ワクチン、Colostrinin、抗ＦＡＰ抗体、YH-16、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、チモシンアルファ１、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファベート、オプレルベキン、ナタリズマブ、rhMBL、MFE-CP1＋ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2特異的免疫毒素、SGN-35、MT-103、リンファベート、AS-1402、Ｂ４３−ゲニステイン、Ｌ−１９ベースの放射免疫療法剤、AC-9301、NY-ESO-1ワクチン、IMC-1C11、CT-322、rhCCIO、r(m)CRP、MORAb-009、アビスクミン、MDX-1307、Her-2ワクチン、ＡＰＣ−８０２４、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、エンドスタチン、ボロシキシマブ、PRO-1762、レクサツムマブ、SGN-40、ペルツズマブ、EMD-273063、L19-IL-2融合タンパク質、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、チガポチド、CAT-3888、ラベツズマブ、アルファ粒子放出放射線同位体架橋リンツズマブ、EM-1421、超急性ワクチン、ツコツズマブセルモロイキン、ガリキシマブ、HPV-16-E7、ジャベリン−前立腺癌、ジャベリン−黒色腫、NY-ESO-1ワクチン、EGFワクチン、CYT-004-MelQbG10、ＷＴ１ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキン・ベスドトクス、WX-G250、アルブフェロン、アフリベルセプト、デノスマブ、ワクチン、CTP-37、efungumabまたは131l-chTNT-1/Bを含むが、これらに限定されない。タンパク質治療剤として有用なモノクローナル抗体は、ムロモナブ−ＣＤ３、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ(bevicizumab)、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモマブ−ＣＤ３、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツマブ、パリビズマブ、バシリキシマブおよびインフリキシマブを含むが、これらに限定されない。
【０４３６】
本発明の化合物はまた生物学的治療剤、例えば抗体(例えばアバスチン、リツキサン、アービタックス、ハーセプチン)または組み換えタンパク質と組み合わせてもよい。
【０４３７】
本発明の化合物はまた、例えば、アバスチン、アクシチニブ、ＤＡＳＴ、recentin、ソラフェニブまたはスニチニブのような抗血管形成剤と組み合わせてもよい。プロテアソーム群の阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤または抗ホルモン類またはステロイド性代謝酵素阻害剤との組み合わせも可能である。
【０４３８】
一般的に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤は次の作用をする。
(１)いずれかの薬剤単独での投与と比較して、腫瘍の増殖抑制について良好な効果を生じるか、または腫瘍を消失させる、
(２)投与する化学療法剤の少ない量の投与を可能にする、
(３)単独薬剤での化学療法およびある種の他の組み合わせ治療で観察されるよりも少ない薬理学的複合有害作用により患者が良好な耐容性を示す化学療法処置を提供する、
(４)哺乳動物、特にヒトにおいて広いスペクトルの種々の癌のタイプの処置を提供する、
(５)処置患者の中で高い応答率を実現する、
(６)標準化学療法処置と比較して、処置患者の長い生存期間を可能にする、
(７)腫瘍進行までの期間を延長するおよび／または
(８)他の癌処置剤の組み合わせが拮抗作用を生じることが知られている例と比較して、これらの薬剤を単独で使用したときと少なくとも同程度良好な効果および耐容性結果を生じる。
【０４３９】
放射線に対して細胞を感作する方法
本発明の異なる態様において、本発明の化合物は放射線に対して細胞を感作するために使用し得る。すなわち、細胞の放射線処置前に本発明の化合物で細胞を処置することにより、細胞が、本発明の化合物での処置を何ら行わなかった細胞よりもＤＮＡ損傷および細胞死に感受性となる。一つの面において、細胞を少なくとも１種の本発明の化合物で処置する。
【０４４０】
故に、本発明はまた細胞に１種以上の本発明の化合物を慣用の放射線療法と組み合わせで投与する、細胞死滅方法を提供する。
【０４４１】
本発明はまた細胞に細胞死を起こすまたは誘発する処置前に細胞を１種以上の本発明の化合物で処置する、細胞を細胞死により感受性とする方法を提供する。一つの面において、細胞を１種以上の本発明の化合物で処置した後、細胞を、正常細胞の機能を阻止するまたは細胞を死滅させることを目的としたＤＮＡ損傷を起こすための、少なくとも１種の化合物または少なくとも１種の方法またはその組み合わせで処置する。
【０４４２】
一つの態様において、細胞を少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤で処置することにより、細胞を死滅させる。すなわち、細胞を細胞死に対して感作するために細胞を１種以上の本発明の化合物で処置後、細胞を死滅させるために、細胞を少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤で処置する。本発明で有用なＤＮＡ損傷剤は、化学療法剤(例えば、シスプラスチン)、電離放射線(Ｘ線、紫外放射線)、発癌性剤および変異原性剤を含むが、これらに限定されない。
【０４４３】
他の態様において、細胞にＤＮＡ損傷を起こすまたは誘発する少なくとも１種の方法で処置することにより細胞を死滅させる。このような方法は、経路が活性化したときにＤＮＡ損傷を起こす細胞シグナリング経路の活性化、経路が阻害されたときにＤＮＡ損傷を起こす細胞シグナリング経路の阻害および変化がＤＮＡ損傷を起こすとき細胞における生化学変化の誘発を含むが、これらに限定されない。非限定的例として、細胞におけるＤＮＡ修復経路を阻害でき、これによりＤＮＡ損傷の修復を阻止し、細胞におけるＤＮＡ損傷の異常蓄積をもたらす。
【０４４４】
本発明の一つの面において、本発明の化合物を、放射線または細胞へのＤＮＡ損傷の他の誘発前に細胞に投与する。本発明の他の面において、本発明の化合物を放射線または細胞へのＤＮＡ損傷の他の誘発と同時に細胞に投与する。本発明のさらに別の面において、本発明の化合物を放射線または細胞へのＤＮＡ損傷の他の誘発の開始直後に細胞に投与する。
【０４４５】
他の面において、細胞はインビトロである。他の態様において、細胞はインビボである。
【０４４６】
上記のとおり、本発明の化合物は、驚くべきことにＭｐｓ−１を効率的に阻害し、それ故に、例えば、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移のような、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患または制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭｐｓ−１により介在されるものの処置または予防に使用し得る。
【０４４７】
他の面によって、それ故に、本発明は、上記した疾患の処置または予防に使用するための、ここに記載し、定義した一般式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはその混合物を包含する。
【０４４８】
本発明の他の特定の面は、それ故に、疾患の予防または処置のための、上記一般式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはその混合物の使用である。
【０４４９】
本発明の他の特定の面は、それ故に、疾患の処置または予防用医薬組成物の製造のための、上記一般式(Ｉ)の化合物の使用である。
【０４５０】
２段落前に記載した疾患は、例えば、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移のような、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患または制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭｐｓ−１により介在されるものである。
【０４５１】
本発明の文脈で、特に“不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答”の文脈で、本明細書で使用される用語“不適切”は、好ましくは正常より低いまたは高く、かつ該疾患と関連する、該疾患を担うまたは該疾患を生じる応答を意味すると解釈すべきである。
【０４５２】
好ましくは、使用は疾患の処置または予防におけるものであり、該疾患は血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。
【０４５３】
過増殖性障害の処置方法
本発明は、哺乳動物過増殖性障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂の阻止、遮断、減少、低下などにおよび／またはアポトーシスを生じるのに使用できる。この方法は、ヒトを含む処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルなどを障害の処置に有効である量で投与することを含む。過増殖性障害は、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大(ＢＰＨ)、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠位転移を含むが、これらに限定されない。これらの障害はまたリンパ腫、肉腫および白血病を含む。
【０４５４】
乳癌の例は、浸潤性管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性管癌および非浸潤性小葉癌を含むが、これらに限定されない。
【０４５５】
呼吸器の癌の例は、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を含むが、これらに限定されない。
【０４５６】
脳の癌の例は、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０４５７】
男性生殖器の腫瘍は、前立腺および精巣癌を含むが、これらに限定されない。女性生殖器の腫瘍は、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰の癌、ならびに子宮の肉腫を含むが、これらに限定されない。
【０４５８】
消化器の腫瘍は、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌を含むが、これらに限定されない。
【０４５９】
尿路の腫瘍は、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭状腎の癌を含むが、これらに限定されない。
【０４６０】
眼の癌は、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫を含むが、これらに限定されない。
【０４６１】
肝癌の例は、肝細胞癌(線維層板型変異を伴うまたは伴わない肝細胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)および混合型肝細胞胆管癌を含むが、これらに限定されない。
【０４６２】
皮膚癌は、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌を含むが、これらに限定されない。
【０４６３】
頭頸部の癌は、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、口唇および口腔癌および扁平上皮細胞を含むが、これらに限定されない。リンパ腫は、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫を含むが、これらに限定されない。
【０４６４】
肉腫は、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含むが、これらに限定されない。
【０４６５】
白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病を含むが、これらに限定されない。
【０４６６】
これらの障害はヒトで十分に特徴付けされているが、他の哺乳動物においても類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物の投与により処置できる。
【０４６７】
本明細書をとおして記載される用語“処置する”または“処置”は慣例的に使用されており、例えば、癌のような疾患または障害の状態の根絶、緩和、軽減、解消、改善などを目的とする対象の管理または世話である。
【０４６８】
キナーゼ障害の処置方法
本発明はまた卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応の症状、敗血症性ショックまたは喘息を含むが、これらに限定されない異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性と関連する障害の処置方法にも関する。
【０４６９】
本発明の化合物の有効量を、上記背景技術の章に記載した疾患(例えば、癌)を含む、このような障害の処置に使用できる。それにもかかわらず、このような癌および他の疾患を、作用機序および／またはキナーゼと障害の関係にかかわらず、本発明の化合物で処置できる。
【０４７０】
句“異常なキナーゼ活性”または“異常なチロシンキナーゼ活性”は、キナーゼをコードする遺伝子またはこれがコードするポリペプチドのあらゆる異常な発現または活性を含む。このような異常な活性の例は、遺伝子またはポリペプチドの過発現；遺伝子増幅；構成的活性型または機能亢進性キナーゼ活性を生ずる変異；遺伝子変異、欠失、置換、付加などを含むが、これらに限定されない。
【０４７１】
本発明はまた、本発明の化合物(その塩類、多形、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ(例えば：エステル類)およびそのジアステレオ異性形態を含む)を有効量で投与することを含む、キナーゼ活性、特にマイトジェン細胞外キナーゼの阻害方法も提供する。キナーゼ活性は細胞(例えば、インビトロ)でまたは哺乳動物対象、特に処置を必要とするヒト患者の細胞で阻害できる。
【０４７２】
血管新生障害の処置方法
本発明はまた過剰なおよび／または異常な血管形成と関連する障害および疾患の処置方法も提供する
【０４７３】
血管形成の不適切なおよび異所性の発現は生物にとって有害であり得る。多くの病態が、外来性血管の増殖と関連する。これらは、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症[Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638]、加齢黄斑変性症[AMD; Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855参照]、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎(ＲＡ)、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などを含む。さらに、癌性および新生物組織と関連する血液供給増加は増殖を促し、急速な腫瘍増大および転移にいたる。さらに、腫瘍における新血管およびリンパ管の増殖は反逆細胞のための逃避経路を提供し、転移および結果としての癌の拡散を促す。故に、本発明の化合物は、例えば、血管形成の阻害および／または減少により、内皮細胞増殖または血管形成に関与する他のタイプを阻止、遮断、減少、低下などすることにより、ならびにこのような細胞型の細胞死またはアポトーシスを起こすことにより、上記血管形成障害のいずれかの処置および／または予防に使用できる。
【０４７４】
投与量および投与
過増殖性障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価するための既知標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によりおよび哺乳動物における上記状態の処置の決定のための標準的薬理学的アッセイによりおよびこれらの結果とこれらの状態に使用される既知医薬の結果の比較により、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症の処置のために容易に決定できる。これらの状態の一つの処置に投与すべき活性成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与方法、処置期間、処置する患者の年齢および性別および処置する状態の性質および程度のような考察に従い、広範囲に変わり得る。
【０４７５】
投与すべき活性成分の総量は、一般的に約０.００１mg／kg〜約２００mg／kg体重／日、好ましくは約０.０１mg／kg〜約２０mg／kg体重／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは１日１〜３回投与から４週間毎の投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投与されない“休薬日”が、薬理学的効果と耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位投与量は約０.５mg〜約１５００mgの活性成分を含み、１日１回以上または１日未満投与し得る。静脈内、筋肉内、皮下および非経腸注射および点滴法を含む注射による投与のための平均１日投与量は、好ましくは０.０１〜２００mg／kgの総体重である。平均１日直腸投与レジメンは、好ましくは０.０１〜２００mg／kgの総体重である。平均１日膣投与レジメンは好ましくは０.０１〜２００mg／kgの総体重である。平均１日局所投与レジメンは好ましくは１日１〜４回投与で０.１〜２００mgである。経皮濃度は、好ましくは０.０１〜２００mg／kgの１日投与量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入レジメンは、好ましくは０.０１〜１００mg／kgの総体重である。
【０４７６】
当然、各患者についての特定の開始および連続投与レジメンは、担当診断医により決定される状態の性質および重症度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および一般的状態、投与時間、投与経路、薬物排泄速度、薬物組み合わせなどにより従い変わる。所望の処置方法および本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルまたは組成物の投与回数は、慣用の処置試験を使用して当業者により決定できる。
【０４７７】
好ましくは、該方法の該疾患は血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。
【０４７８】
本発明の化合物は、特に腫瘍増殖および転移、特に腫瘍増殖が予め処置されていても処置されていなくても、全ての適応症および段階の固形腫瘍の治療および予防、すなわち防止に使用できる。
【０４７９】
特定の薬理学的または薬剤学的性質の試験方法は当業者に周知である。
ここに記載する試験実験例は本発明を説明するために提供し、本発明は示す実施例により限定されない。
【０４８０】
生物学的アッセイ：増殖アッセイ
培養腫瘍細胞(ＭＣＦ７、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22;NCI-H460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB-177；DU 145、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB-81；HeLa-MaTu、ヒト頚部癌細胞、EPO-GmbH, Berlin；HeLa-MaTu-ADR、多剤耐性ヒト頚部癌細胞、EPO-GmbH, Berlin；ＨｅＬａヒト頚部腫瘍細胞、ATCC CCL-2；Ｂ１６Ｆ１０マウス黒色腫細胞、ATCC CRL-6475)を、５０００細胞／ウェル(MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR)、３０００細胞／ウェル(NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa)または１０００細胞／ウェル(B16F10)の密度で、９６ウェルマルチタイタープレートに、２００μLの１０％ウシ胎児血清添加各増殖培地中で平板培養した。２４時間後、１プレートの細胞(０点プレート)をクリスタル・バイオレット(下記参照)で染色し、他方、他のプレートの培地を新鮮培養培地(２００μL)に置き換えて、そこに種々の濃度(０μM、ならびに０.０１〜３０μMの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０.５％であった)で試験化合物を添加した。細胞を４日間、試験物質存在下でインキュベートした。細胞増殖を、細胞をクリスタル・バイオレットで染色することにより決定した。細胞を測定点あたり２０μLの１１％グルタルアルデヒド溶液を添加することにより、１５分間、室温で固定した。固定細胞の水での３回洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。細胞を、測定点あたり１００μLの０.１％クリスタル・バイオレット溶液(ｐＨ３.０)を添加することにより染色した。染色細胞の水での３回洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。色素を測定点あたり１００μLの１０％酢酸溶液の添加により溶解させた。吸光度を５９５nmの波長で測光法により決定した。細胞数の変化(％)を、測定値を０点プレートの吸光度(＝０％)および未処置(０μm)細胞(＝１００％)の吸光度値に対して標準化することにより、計算した。ＩＣ５０値を、自社製ソフトウエアを使用する４パラメータフィットの手段により決定した。
【０４８１】
Ｍｐｓ−１キナーゼアッセイ
ヒトキナーゼＭｐｓ−１はビオチニル化基質ペプチドをリン酸化する。リン酸化生成物の検出を、ドナーとしてのユーロピウム標識抗ホスホ−セリン／スレオニン抗体からアクセプターとしての架橋アロフィコシアニンで標識したストレプトアビジン(ＳＡ−ＸＬｅｎｔ)への時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＴＲ−ＦＲＥＴ)により達成する。化合物を、そのキナーゼ活性阻害について試験する。
【０４８２】
Ｎ末端ＧＳＴ標識ヒト完全長組み換えＭｐｓ−１キナーゼ(Invitrogen, Karslruhe, Germanyから購入, cat. no PV4071)を使用した。キナーゼ反応のための基質として、アミノ酸配列PWDPDDADITEILGのビオチニル化ペプチド(Ｃ末端アミド形態、Biosynthan GmbH, Berlinから購入)を使用した。
【０４８３】
アッセイのために、試験化合物のＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液(５０nL)を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペット輸送し、アッセイ緩衝液[０.１mM  オルトバナジン酸ナトリウム、１０mM  ＭｇＣｌ２、２mM  ＤＴＴ、２５mM  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７.７、０.０５％ＢＳＡ、０.００１％Pluronic F-127]中のＭｐｓ−１溶液(２μL)を添加し、混合物を１５分間、２２℃でインキュベートして、キナーゼ反応開始前の試験化合物のＭｐｓ−１への予備結合をさせた。次いで、キナーゼ反応をアッセイ緩衝液中の１６.７アデノシン−トリ−ホスフェート(ＡＴＰ、１６.７μM＝＞５μLアッセイ容積中の最終濃度は１０μMである)およびペプチド基質(１.６７μM＝＞５μLアッセイ容積中の最終濃度は１μMである)の溶液(３μL)の添加により開始させ、得られた混合物を６０分間、２２℃の反応時間インキュベートした。アッセイ中のＭｐｓ−１濃度は、酵素ロットの活性に対して調節し、アッセイが直線範囲となるのに適当に選択し、典型的酵素濃度は約１nM(５μLアッセイ容積中の最終濃度)の範囲であった。ＨＴＲＦ検出試薬(１００mM  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７.４、０.１％ＢＳＡ、４０mM  ＥＤＴＡ、１４０nM  ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ[#61GSTXLB, Fa. Cis Biointernational, Marcoule, France]、１.５nM抗ホスホ(Ｓｅｒ／Ｔｈｒ)−ユーロピウム抗体[#AD0180, PerkinElmer LAS, Rodgau-Juegesheim, Germany]の溶液(３μL)の添加により反応を停止させた。
【０４８４】
得られた混合物を、１時間、２２℃でインキュベートして、リン酸化ペプチドを抗ホスホ(Ｓｅｒ／Ｔｈｒ)−ユーロピウム抗体に結合させた。続いて、リン酸化基質濃度をユーロピウム標識抗ホスホ(Ｓｅｒ／Ｔｈｒ)抗体からストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの
共鳴エネルギー移動の測定により評価した。それ故に、３５０nmで励起後の６２０nmおよび６６５nmの蛍光放出をViewlux TR-FRETリーダー(PerkinElmer LAS, Rodgau-Juegesheim, Germany)で測定した。“ブランク補正標準化比”(Viewlux特異的読み出しであり、ブランクおよびＥｕ−ドナークロストークが比率計算前に６６５nmシグナルから減算されている、６６５nmおよび６２２nmの放出の伝統的比に類似)を、リン酸化基質の量の指標として取った。データを標準化した(阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素以外の他の全てのアッセイ要素＝１００％阻害)。試験化合物を同じマイクロタイタープレートで、２０μM〜１nMの範囲の１０種の濃度(２０μM、６.７μM、２.２μM、０.７４μM、０.２５μM、８２nM、２７nM、９.２nM、３.１nMおよび１nM、連続１：３希釈により１００倍濃縮原液のレベルでアッセイ前に連続希釈により調製)で、各濃度について２回測定し、ＩＣ５０値を、自社製ソフトウエアを使用する４パラメータフィットの手段により決定した。
【０４８５】
一般式(Ｉ)の化合物の阻害活性がアリール−Ｘ基またはヘテロアリール−Ｘ基であるＲ３に正に影響を受け得ることは驚くべき知見であった。それ故に、Ｒ３がアリール−Ｘ基またはヘテロアリール−Ｘ基(ＸはＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、ＮＲ、ＣＲ’Ｒ”から選択される)である上記一般式(Ｉ)の化合物が好ましい。
【０４８６】
【表３】
0006001049.tif 000216
【表４】
0006001049.tif 000217
【０４８７】
紡錘体形成チェックポイントアッセイ
紡錘体形成チェックポイントは、有糸分裂中の染色体の適切な分離を確実にする。有糸分裂に入ると、染色体は、セリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化が附随する縮合を始める。セリン１０上のヒストンＨ３の脱リン酸化が分裂後期および分裂終期初期の終わりに始まる。従って、セリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化を、有糸分裂中の細胞のマーカーとして利用できる。ノコダゾールは微小管脱安定化物質である。故に、ノコダゾールは微小管動態を妨害し、紡錘体形成チェックポイントを移動させる。細胞は有糸分裂のＧ２／Ｍ移行時に停止し、セリン１０上のヒストンＨ３リン酸化を示す。Ｍｐｓ−１阻害剤による紡錘体形成チェックポイント阻害はノコダゾール存在下の有糸分裂遮断を無効にし、細胞は早まって有糸分裂を完了させる。この変化を、セリン１０上のヒストンＨ３がリン酸化された細胞の減少により検出する。この減少を本発明の化合物が有糸分裂成功(breakthrough)を誘発する能力を決定するためのマーカーとして使用する。
【０４８８】
ヒト頚部腫瘍細胞株ＨｅＬａ(ATCC CCL-2)の培養細胞を、２５００細胞／ウェル密度で、３８４ウェルマイクロタイタープレートに、１％(ｖ／ｖ)グルタミン、１％(ｖ／ｖ)ペニシリン、１％(ｖ／ｖ)ストレプトマイシンおよび１０％(ｖ／ｖ)ウシ胎児血清を添加した２０μLダルベッコ培地(フェノールレッド無し、ピルビン酸ナトリウム無し、１０００mg／ml  グルコース有り、ピリドキシン有り)で平板培養した。一夜、３７℃でインキュベーション後、最終濃度０.１μg／mlの１０μL／ウェルノコダゾールを細胞に添加した。２４時間インキュベーション後、細胞サイクル進行のＧ２／Ｍ期で細胞を停止させた。ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に可溶化した試験化合物を種々の濃度(０μM、ならびに０.００５μM〜１０μMの範囲；溶媒ＤＭＳＯの最終濃度は０.５％(ｖ／ｖ)であった)で添加した。細胞を４時間、３７℃で試験化合物存在下インキュベートした。その後、細胞を、４℃で一夜、リン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)中の４％(ｖ／ｖ)パラホルムアルデヒドで固定し、０.１％(ｖ／ｖ)  Triton XTM 100のＰＢＳ溶液で室温で２０分間透過性化し、０.５％(ｖ／ｖ)ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)のＰＢＳ溶液で、室温で１５分間遮断した。ＰＢＳで洗浄後、２０μL／ウェル抗体溶液(抗ホスホ−ヒストンＨ３クローン３Ｈ１０、ＦＩＴＣ；Upstate, Cat# 16-222；１：２００希釈)を細胞に添加し、これを２時間、室温でインキュベートした。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、２０μL／ウェルHOECHST 33342色素溶液(５μg／ml)を細胞に添加し、細胞を、１２分間、室温で暗所でインキュベートした。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、次いでＰＢＳで多い、４℃で分析するまで貯蔵した。Perkin Elmer OPERATM High-Content Analysisリーダーで画像を獲得した。画像をMolecular devicesの画像解析ソフトウエアMetaXpressTMで、Cell Cycle応用モジュールを使用して解析した。このアッセイで、HOECHST 33342およびセリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の両ラベルを測定した。HOECHST 33342はＤＮＡを標識し、細胞数計測に使用する。セリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の染色は有糸分裂細胞の数を規定する。Ｍｐｓ−１阻害はノコダゾール存在下で有糸分裂細胞数を減少させ、不適当な有糸分裂進行を示す。生アッセイデータをさらに４パラメータロジスティック回帰分析で解析して、各試験化合物のＩＣ５０値を決定した。
【０４８９】
当業者には、他のＭｐｓキナーゼ類のためのアッセイを適当な反応材を使用して同様に使用し得ることは明らかであろう。
【０４９０】
故に、本発明の化合物は１種以上のＭｐｓ−１キナーゼを効率的に阻害し、それ故に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭｐｓ−１により介在されるもの、さらに具体的には制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患が血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移であるものの処置または予防に適切である。
【０４９１】
ラット肝細胞でのインビトロ代謝安定性試験(インビボ肝臓血中クリアランス(ＣＬ)の計算を含む)
Han Wistarからの肝細胞を、２工程灌流法により単離した。灌流後、肝臓をラットから注意深く摘出し、肝臓被膜を開け、肝細胞を、氷冷ウィリアム培地Ｅ(ＷＭＥ)でペトリ皿に穏やかに揺すり出した。得られた細胞懸濁液を滅菌ガーゼで濾過して５０mlファルコンチューブに入れ、５０×ｇで３分間、室温で遠心分離した。細胞ペレットを３０ml  ＷＭＥに再懸濁し、Percoll(登録商標)勾配を通して２回、１００×ｇで遠心分離した。肝細胞を再びＷＭＥで洗浄し、５％ＦＣＳ含有培地に再懸濁した。細胞生存能をトリパンブルー排除により決定した。
【０４９２】
代謝安定性アッセイのために、肝臓細胞を５％ＦＣＳ含有ＷＭＥ中、バイアルバイアルに１.０×１０６生存細胞／mlの密度で分配した。試験化合物を、１μMの最終濃度まで添加した。インキュベーション中、肝細胞懸濁液を連続的に振盪させ、一定量を２分、８分、１６分、３０分、４５分および９０分に採り、これに等量の冷メタノールを直ぐに添加した。サンプルを−２０℃で一夜凍結させ、１５分間、３０００rpmで遠心した後、上清をＬＣＭＳ／ＭＳ検出を用いるAgilent 1200 HPLC−システムで分析した。
【０４９３】
試験化合物の半減期を濃度−時間プロットから決定した。半減期から、内因性クリアランスを計算した。さらなるパラメータである肝臓血流量、インビボおよびインビトロ肝臓細胞の量と共に、肝臓インビボ血中クリアランス(ＣＬ)および最大経口バイオアベイラビリティ(Ｆｍａｘ)を計算した。次のパラメータ値を使用した。肝臓血流−４.２Ｌ／時間／kgラット；特定肝臓重量−３２ｇ／kgラット体重；インビボ肝臓細胞−１.１×１０８細胞／ｇ肝臓、インビトロ肝臓細胞−０.５×１０６／ml。
【０４９４】
一般式(Ｉ)の化合物の代謝安定性が、Ｒ４ｂ基およびＲ４ｃ基の少なくとも１個にが水素でないことによって増大する方向に影響を受けることは驚くべき知見であった。それ故に、Ｒ４ｂおよび／またはＲ４ｃはハロ−、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＮＣ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される。好ましくは、Ｒ４ｂおよび／またはＲ４ｃはハロ−、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択され、より好ましくは、Ｒ４ｂおよび／またはＲ４ｃはハロ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択され、最も好ましくは、Ｒ４ｂおよび／またはＲ４ｃはハロ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される。
【０４９５】
一般式(Ｉ)の化合物の代謝安定性が、１,１,１−トリフルオロエチル基であるＲ５により正に影響を受け得ることは驚くべき知見であった。それ故に、Ｒ５が１,１,１−トリフルオロエチル基である式(Ｉ)の化合物が好ましい。