(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）
【化１】
0005862949.tif 000027
で示される９−エピアミノピコリンアミド触媒。
【請求項２】
次式（２）
【化２】
0005862949.tif 000028
で示される９−エピアミノピコリンアミド触媒。
【請求項３】
次式（３）
【化３】
0005862949.tif 000029
で示される９−エピアミノピコリンアミド触媒。
【請求項４】
次式（４）
【化４】
0005862949.tif 000030
で示される９−エピアミノピコリンアミド触媒。
【請求項５】
次式（５）
【化５】
0005862949.tif 000031
で示される９−エピアミノピコリンアミド触媒。
【請求項６】
次式（６）
【化６】
0005862949.tif 000032
で示される９−エピアミノピコリンアミド触媒。
【請求項７】
次式（７）
【化７】
0005862949.tif 000033
で示される９−エピアミノピコリンアミド触媒。
【請求項８】
次式（８）
【化８】
0005862949.tif 000034
で示される９−エピアミノピコリンアミド触媒。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロアレーンカルボニル化キナアルカロイド触媒に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なβ-アミノホスホン酸またはβ-アミノホスフィン誘導体は、医農薬品合成の中間体や不斉配位子として広く用いられるため、その不斉合成技術は盛んに研究されてきた（非特許文献１、２）。このための有効な合成法の一つとして、近年、ニトロオレフィンへの亜リン酸エステル類の不斉共役付加反応が検討されている（非特許文献３−８）。しかしながら、この手法による合成は、主に光学活性α-モノ置換β-アミノホスホン酸を与え、光学活性α,β-ジ置換β-アミノホスホン酸の合成への展開は困難である。また、より容易なβ-アミノホスホン酸またはβ-アミノホスフィンの前駆体合成の手法の一つとして、アジリジン類のリン化合物による不斉触媒的開環反応が挙げられるが、全く報告されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】F. Palacios, C. Alonso, J. M. de Los Santos, Chem. Rev., 2005, 105, 899-931.
【非特許文献２】D. Amoroso, T. W. Graham, R. Guo, C.-W. Tsang, K. Abdur-Rashid,                      Aldrichimica Acta, 2008, 41, 15-26.
【非特許文献３】D. Enders, L. Tedeschi, J. W. Bats, Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 4605-4607.
【非特許文献４】A. Alcaine, E. Marques-Lopez, P. Merino, T. Tejero, R. P. Herrera, Org. Biomol. Chem.,2011, 9, 2777-2783.
【非特許文献５】J. Wang, L. D. Heikkinen, H. Li, L. Zu, W. Jiang, H. Xie and W.Wang, Adv. Synth. Catal., 2007, 349, 1052-1056.
【非特許文献６】M. Terada, T. Ikehara H. Ube, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 14112-14113.
【非特許文献７】V. Rai, I. N. N. Namboothiri, Tetrahedron: Asymmetry2008, 19, 2335-2338.
【非特許文献８】Y. Zhu, J. P.Malerich, V. H. Rawal, Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 153-156.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
この出願の発明が解決しようとする課題は、現状の技術では、光学活性なβ-アミノホスホン酸またはβ-アミノホスフィンへと変換ができる前駆体の簡便かつ高エナンチオ選択的合成法がない点である。
本発明は、上記点に鑑みて、新規な不斉触媒（ヘテロアレーンカルボニル化キナアルカロイド触媒）を提供することにある。本発明の他の目的は、当該不斉触媒を用いて光学活性なβ-アミノホスホン酸またはβ-アミノホスフィン誘導体の不斉触媒的製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この出願の発明は、上記目的を達成するものとして、次式（１）乃至（８）で示されるヘテロアレーンカルボニル化キナアルカロイド触媒を提供する (請求項１乃至８)。
【０００６】
【化１】
0005862949.tif 000002
【０００７】
【化２】
0005862949.tif 000003
【０００８】
【化３】
0005862949.tif 000004
【０００９】
【化４】
0005862949.tif 000005
【００１０】
【化５】
0005862949.tif 000006
【００１１】
【化６】
0005862949.tif 000007
【００１２】
【化７】
0005862949.tif 000008
【００１３】
【化８】
0005862949.tif 000009
【００１４】
また、この出願の発明は、次式（９）
【００１５】
【化９】
0005862949.tif 000010
【００１６】
（式中、R1は、環状アルキル基、鎖状アルキル基、シリル基またはアリール基を示す。Ｒ２は、環状アルキル基、鎖状アルキル基、フェニル基、シリル基またはアリール基を示す。PGはピコリノイル基、キナルジノイル基、ベンゾイル基、トシル基、ノシル基、ベンゼンスルホニル基を示す。）で示される、種々のメソアジリジン類にアルキル亜鉛と不斉配位子存在下で亜リン酸エステルを反応させてアジリジンの不斉開環反応によりβ-アミノホスホン酸またはβ-アミノホスフィン誘導体を製造する方法を提供し、前記不斉配位子が前記式（１）乃至（８）に記載の触媒のうちのいずれかであることを特徴とするβ-アミノホスホン酸またはβ-アミノホスフィン誘導体を製造する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明者らは，アジリジンの窒素上にヘテロアレーンカルボニル基を導入し、これまでに全く報告例のない亜リン酸エステルを求核剤として用いる触媒的不斉開環反応を実施検討した。また、これまでに全く検討例のない本手法を成功させるために、これまでに使用例のないキナアルカロイド由来の9-epiアミノピコリンアミド触媒を新規不斉触媒として用い、新しい合成手法の実施検討を行った。
（第１実施形態）キナアルカロイド由来の9-epiアミノピコリンアミド触媒
次式（１０）
【００１８】
【化１０】
0005862949.tif 000011
【００１９】
式中、ＤＩＡＤは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィンを、ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホニルアジドを、ＴＨＦは、テトラヒドロフランを、Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンを、ＤＭＡＰは、4−ジメチルアミノピリジンを、ｃａｔは、触媒量を、ＣＨ２Ｃｌ２は、ジクロロメタンを、また、ＤＣＣは、Ｎ,Ｎ’-ジシクロヘキシルカルボジイミドを示す。式（１０）は、第２実施形態で記述する反応に使用する前記式（１）乃至（８）の新規不斉触媒であるシンコナアルカロイド由来のピコリンアミドの合成法である。シンコニンを光延反応条件下において9位が立体反転したアミンとし（既知反応）、ピコリノイルクロライドと反応させることでシンコニン由来の9-エピピコリンアミド触媒が得られる。また、前記アミンとピコリン酸をジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤を用いても合成が可能である。また、シンコニジン、キニジン、キニン及びそれら誘導体も同手法にて対応するピコリンアミド触媒が合成可能である。
前記式（１０）の合成法の実施により上記式（１）乃至（８）の新規不斉触媒の合成したことについて次の実施例１乃至８に記述する。
（実施例１）
前記式（１）の化学式で与えられる目的生成物N-(9-deoxyepicinchonin-9-yl) picolinamideを前記式（５）の合成法により次のようにして合成した。
シンコニンより既知反応にて9位が立体反転したアミンとした後、9-epiシンコニンアミン（254 mg, 0.86 mmol）、ピコリン酸（112 mg, 0.91 mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（196 mg, 0.95 mmol）と4-ジメチルアミノピリジン（11 mg, 0.086 mmol）をジクロロメタン10 mlに溶かし、1時間攪拌を行った。精製は、反応溶液をセライトでろ過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt:MeOH = 70:30)で行い、目的生成物を278 mg (81 %)で得た。
当該目的生成物N-(9-deoxyepicinchonin-9-yl)picolinamideのスペクトル等を以下に示す。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90-1.10 (m, 1H), 1.20-1.40 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.95-3.15 (m, 5H), 3.20-3.35 (m, 1H), 5.10-5.20 (m, 2H), 5.60 (br, 1H), 5.87-6.00 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 9.02 (br, 1H)
LRMS (ESI, positive) m/z 399.7 [M+H]+, 421.7 [M+Na]
（実施例２）
前記式（２）の化学式で与えられるN-(9-deoxyepicinchonin-9-yl)-4-nitropicolinamideを9-epiシンコニンアミンより収率34 %で得た。
当該N-(9-deoxyepicinchonin-9-yl)-4-nitropicolinamideのスペクトル等を以下に示す。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.10 (m, 1H), 1.21-1.37 (m, 3H), 1.54-1.69 (m, 3H), 2.31-2.36 (m, 1H), 2.91-3.08 (m, 4H), 3.22-3.30 (m, 1H), 5.11-5.19 (m, 2H), 5.62 (br, 1H), 5.89-5.99 (m, 1H), 7.50-7.51 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.71-8.72 (m, 1H), 8.86 -8.93(m, 1H), 9.04 (br, 1H)
LRMS (ESI, positive) m/z 444.3 [M+H]+
（実施例３）
前記式（３）の化学式で与えられるN-(9-deoxyepicinchonin-9-yl)-4-methoxypicolinamideを9-epiシンコニンアミンより収率15 %で得た。
当該N-(9-deoxyepicinchonin-9-yl)-4-methoxypicolinamideのスペクトル等を以下に示す。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97-1.03 (m, 1H), 1.21-1.35 (m, 1H), 1.52-1.66 (m, 3H), 2.29-2.31 (m, 1H), 2.93-3.13 (m, 4H), 3.19-3.28 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.10-5.15 (m, 2H), 5.60 (br, 1H), 5.85-5.98 (m, 1H), 6.88-6.89 (m, 1H), 7.49-7.50 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.03 (br, 1H)
LRMS (ESI, positive) m/z 429.5 [M+H]+
（実施例４）
前記式（４）の化学式で与えられるN-(9-deoxyepicinchonin-9-yl)-quinaldinamideを9-epiシンコニンアミンより収率48 %で得た。
当該N-(9-deoxyepicinchonin-9-yl)-quinaldinamideのスペクトル等を以下に示す。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01-1.07 (m, 1H), 1.31-1.38 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 3H), 2.30-2.35 (m, 1H), 3.02-3.20 (m, 4H), 3.27-3.33 (m, 1H), 5.10-5.17 (m, 2H), 5.69 (br, 1H), 5.89-5.99 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 3H), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.83-7.86 (m, 1H), 8.13-8.22 (m, 4H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.21 (br, 1H)
LRMS (ESI, positive) m/z 449.5 [M+H]+
（実施例５）
前記式（５）の化学式で与えられるN-(9-deoxyepicinchonidin-9-yl)picolinamideを9-epiシンコニジンアミンより収率92 %で得た。
当該N-(9-deoxyepicinchonidin-9-yl)picolinamideのスペクトル等を以下に示す。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90-1.05 (m, 1H), 1.39-1.47 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.15-3.40 (m, 3H), 4.94-5.03 (m, 2H), 5.62 (br, 1H), 5.62-5.82 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 9.04 (br, 1H)
LRMS (ESI, positive) m/z 399.9 [M+H]+
（実施例６）
前記式（６）の化学式で与えられるN-(9-deoxyepicinchonidin-9-yl)-quinaldinoyllamideを9-epiシンコニジンアミンより収率83 %で得た。
当該N-(9-deoxyepicinchonidin-9-yl)-quinaldinoylamideのスペクトル等を以下に示す。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.01 (m, 1H), 1.44-1.47 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 5H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.70-2.95 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 3H), 4.97-5.05 (m, 2H), 5.70 (br, 1H), 5.74-5.86 (m, 1H), 7.57-7.86 (m, 6H), 8.14-8.22 (m, 4H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.21 (br, 1H)
LRMS (ESI, positive) m/z 449.5 [M+H]+
（実施例７）
前記式（７）の化学式で与えられるN-(9-deoxyepiquinidin-9-yl)picolinamideを9-epiキニジンアミンより収率51 %で得た。
当該N-(9-deoxyepiquinidin-9-yl)picolinamideのスペクトル等を以下に示す。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.20 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.45-1.70 (m, 4H), 2.30-2.40 (m, 1H), 3.00-3.20 (m, 3H), 3.20-3.40 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 5.11-5.18 (m, 2H), 5.63 (br, 1H), 5.88-5.99 (m, 1H), 7.35-7.46 (m, 3H), 7.61-7.71 (m, 1H), 7.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99-8.08 (m, 2H), 8.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.96 (br, 1H)
LRMS (ESI, positive) m/z 429.8 [M+H]+
（実施例８）
前記式（８）の化学式で与えられるN-(9-deoxyepiquinin-9-yl)picolinamideを9-epiキニンアミンより収率66 %で得た。
当該N-(9-deoxyepiquinin-9-yl)picolinamideのスペクトル等を以下に示す。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94-1.00 (m, 1H), 1.52-1.79 (m, 5H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.26-3.40 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.98-5.05 (m, 2H), 5.62 (br, 1H), 5.75-5.86 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.77-7.81 (m, 2H), 8.00-8.08 (m, 2H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.88 (br, 1H)
LRMS (ESI, positive) m/z 429.8 [M+H]+
（第２実施形態）アジリジンの不斉開環反応
次式（１１）
【００２０】
【化１１】
0005862949.tif 000012
【００２１】
は本発明の反応の概要である。この式（１１）のような種々のメソアジリジン類にアルキル亜鉛と不斉配位子存在下で亜リン酸エステルを反応させると、高エナンチオ選択的に生成物を与える。R1 、R2は、環状アルキル基、鎖状アルキル基、シリル基またはアリール基である。
ここで、PG（保護基）はピコリノイル基が最もよく、キナルジノイル基、ベンゾイル基、トシル基、ノシル基、ベンゼンスルホニル基でも良い。また、R2はフェニル基が最もよく、アルキルやシリル基でもよい。また、用いる不斉配位子は、第１実施形態に記述したシンコニン由来の9-epiアミノピコリンアミド触媒もしくはシンコニジン由来の9-アミノピコリンアミド触媒が最も良い。
（他の実施形態）
用いる触媒はキナアルカロイド由来のジアミンや光学活性ジアミン類を主骨格として有するピコリンアミドでも良い。また、他のキナアルカロイド由来のジアミンのキナルジノイル、ベンゾイル、トシル、ノシル、ベンゼンスルホンアミドでも良い。
（参考例１）
下記実施例で用いる次式（１２）の化学式で与えられるN-picolinoyl-7-azabicyclo  [4.1.0]heptane の合成について記述する。
【００２２】
【化１２】
0005862949.tif 000013
【００２３】
シクロヘキセン由来の無置換のアジリジン(970 mg, 10 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(110 mg, 0.10 mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.3 g, 11 mmol)、ピコリン酸(1.3 g, 10.5 mmol)、をジクロロメタン50 mlに溶かし、1時間攪拌を行った。精製は、反応溶液をセライトでろ過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 70:30)で行い、目的生成物を1.8 g (88 %)で得た。
このN-picolinoyl-7-azabicyclo[4.1.0]heptaneのスペクトル等は以下の通り。
m.p. 65.0-67.0 °C
1H NMR (CDCl3) δ 1.30-1.56 (m, 4H, CH2), 1.80-1.96 (m, 2H, CH2), 2.14-2.30 (m, 2H, CH2), 2.85-2.87 (m, 2H, CH), 7.36-7.44 (m, 1H, Py), 7.75-7.84 (m, 1H, Py), 8.05-8.09 (m, 1H, Py), 8.68-8.70 (m, 1H, Py)
13C NMR (CDCl3) δ 20.0, 23.7, 37.2, 123.8, 126.1, 136.5, 149.3, 151.0, 177.6
IR(KBr) 2937, 1669, 1438, 1417, 1326, 1137, 750 cm−1
LRMS (APCI, positive) m/z 203.1 [M+H]+
（実施例９、１０）
次式（１３）の化学式で与えられるDiphenyl 2-(picolinamido)cyclohexylphosphonateの合成について記述する。
【００２４】
【化１３】
0005862949.tif 000014
【００２５】
乾燥させたフラスコにシンコニン由来の9-epiアミノピコリンアミド触媒（8.0 mg, 0.02 mmol）をトルエン0.5 mLに溶解させ、ジエチル亜鉛（20 mL, 0.02 mmol）を加え30分攪拌した。続いて、参考例1に示したN-picolinoyl-7-azabicyclo[4.1.0]heptane (40 mg, 0.2 mmol）、亜リン酸ジフェニル（58 mL, 0.3 mmol）とモレキュラーシーブス4A (40 mg)のトルエン1.0 ml溶液を0 ℃に冷却し、先の溶液を加え室温で3時間攪拌した。反応はTLC（薄層クロマトグラフィー）にて確認後、1規定塩酸1 mLを加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去後、精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane:AcOEt = 60:40）で行い(R, R)の立体化学を有する開環生成物を73 mg (84 %, 99% ee) で得た。
また、乾燥させたフラスコにシンコニジン由来の9-epiアミノピコリンアミド触媒（8.0 mg, 0.02 mmol）をベンゼン0.5 mLに溶解させ、ジエチル亜鉛（20 ml, 0.02 mmol）を加え30分攪拌した。続いて、N-picolinoyl-7-azabicyclo[4.1.0]heptane (40 mg, 0.2 mmol）、亜リン酸ジフェニル（58 ml, 0.3 mmol）とモレキュラーシーブス4A (40 mg)のベンゼン1.0 ml溶液を0 °Cに冷却し、先の溶液を加え室温で3時間攪拌した。反応はTLCにて確認後、1規定塩酸1 mLを加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去後、精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane:AcOEt = 60:40）で行い(S, S) の立体化学を有する開環生成物を70 mg (80 %, 98% ee) で得た。
用いる触媒をシンコニジン由来のピコリンアミドにすると逆の立体化学を有する開環生成物が得られる。
Diphenyl 2-(picolinamido)cyclohexylphosphonateのスペクトル等は以下の通り。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.60 (m, 3H), 1.60-1.95 (m, 3H), 2.20-2.55 (m, 3H), 4.35-4.50 (m, 1H), 7.00-7.22 (m, 10H), 7.27-7.36 (m, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 24.6, 25.2 (d, J = 15.4 Hz), 26.3 (d, J = 5.5 Hz), 33.6, (d, J = 13.7 Hz), 41.2 (d, J = 139.7 Hz), 48.8, (d, J = 6.0 Hz), 120.5, (d, J = 1.7 Hz), 120.6 (d, J = 2.2 Hz), 122.2, 124.8, 126.0, 129.5 (d, J = 1.7 Hz), 137.2, 148.0, 150.0, 150.3 (d, J = 3.3 Hz), 150.4 (d, J = 3.8 Hz), 163.3
31P NMR (121 MHz, CDCl3) δ 22.79
LRMS (ESI, positive) m/z 399.9 [M+H]+
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD3O, Hexane:iPrOH = 70:30, 1.0 mL/min, 209 nm) t(R,R)= 18.6, t(S,S) = 24.3 min
（実施例１１−２８）
N-picolinoyl-7-azabicyclo[4.1.0]heptaneの代わりに、窒素上の置換基（PG）を下式（１４）に示した種々変更したメソアジリジンを下式（１４）の反応により下表１に示す種々の不斉有機触媒（Ligand 3）を用いて行った実施例の結果を表2に示す。
【００２６】
【表１】
0005862949.tif 000015
【００２７】
【化１４】
0005862949.tif 000016
【００２８】
【表２】
0005862949.tif 000017
【００２９】
Yieldは収率を示し、Eeは、エナンチオ過剰率を示す。また、nrはno reactionすなわち反応が進行しないを表し、cpはcomplex productすなわち反応系が複雑な生成物を与えたことを示す。
上記の結果より保護基としてはピコリノイル基が最もよく、他のベンゾイル基や2-ピリジンスルホニル基では全く反応が進行しないため、アジリジン上のピコリノイル基は必須である。また触媒はシンコニン由来の9-epiピコリンアミドもしくはシンコニジン由来の9-epiピコリンアミド触媒が最も良く、触媒を使い分けることで両鏡像異性体を作り分けることが可能である。また、キニジン由来の9-epiピコリンアミドもしくはキニン由来の9-epiピコリンアミド触媒でも若干のエナンチオ選択性が得られるものの、他のシンコナアルカロイド触媒では不斉収率がほとんど得られないため、触媒上のピコリノイル基は必須である。
（実施例２９−５１）
N-picolinoyl-7-azabicyclo[4.1.0]heptaneの代わりに、様々な置換基や環構造に変更した種々のメソアジリジンを表2で示した最適な不斉有機触媒（Ligand 3gまたは3i）を用いて行った実施例の結果を表3に示す。
【００３０】
【化１５】
0005862949.tif 000018
【００３１】
【表３】
0005862949.tif 000019
【００３２】
上記の結果より保護基のピコリノイル基の4位に置換基を導入すると、収率選択性が変化し、特にメトキシ基を導入することにより反応性が向上する（実施例９及び２９−３１）。また、環構造を変更した種々のメソアジリジンも同様に4位にメトキシ基を導入することにより反応性が向上する（実施例３２、３３及び３４、３５以下４６に於いて）。また実施例９、１０同様、触媒はシンコニン由来の9-epiピコリンアミドとシンコニジン由来の9-epiピコリンアミド触媒を使い分けることで両鏡像異性体を作り分けることが可能である（実施例３４、３５以下４６に於いて）。
以下、上記した化合物について説明する。
化合物4ga（化学式１６参照）：
Diphenyl 2-(4-methoxypicolinamido)cyclohexylphosphonateのスペクトル等
【００３３】
【化１６】
0005862949.tif 000020
【００３４】
（実施例２９）：収率９１％、９６％ee
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.55 (m, 3H), 1.60-1.95 (m, 3H), 2.20-2.55 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.35-4.50 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 2.7 Hz, J = 5.7 Hz, 1H), 7.06-7.21 (m, 10H), 7.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 31P NMR (121 MHz, CDCl3) δ 22.78; LRMS (ESI, positive) m/z 467.6 [M+H]+H; HPLC (DAICEL CHIRALPAK IA, Hexane:iPrOH = 70:30, 1.0 mL/min, 209 nm) t(R,R) = 22.2, t(S,S)= 51.0 min
化合物4ha（化学式１7参照）：
Diphenyl 2-(4-chloropicolinamido)cyclohexylphosphonateのスペクトル等
【００３５】
【化１７】
0005862949.tif 000021
【００３６】
（実施例３０）：収率９４％、９９．６％ee
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.60 (m, 3H), 1.60-1.98 (m, 3H), 2.25-2.55 (m, 3H), 4.30-4.50 (m, 1H), 7.03-7.23 (m, 10H), 7.36 (dd, J = 2.1 Hz, J = 5.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H)31P NMR (121 MHz, CDCl3) δ 22.48; LRMS (ESI, positive) m/z 471.5 [M+H]+; HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD-3O, Hexane:iPrOH = 70:30, 1.0 mL/min, 209 nm) t(R,R)= 18.8, t(S,S) = 39.0 min
化合物4gb（化学式１８参照）：
Diphenyl 6-(4-methoxypicolinamido)cyclohex-3-enylphosphonateのスペクトル等
【００３７】
【化１８】
0005862949.tif 000022
【００３８】
シンコニン由来のピコリンアミド3gを用いた場合（実施例３４）：収率６０％、７６％ee
シンコニジン由来のピコリンアミド3iを用いた場合（実施例３５）：収率６１％、６０％ee
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.23 (dd, J = 7.2 Hz, J = 16.8 Hz, 1H), 2.67-2.91 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.67-4.76 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 6.89 (dd, J = 2.7 Hz, J = 5.7 Hz, 1H), 7.09-7.22 (m, 10H), 7.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 31P NMR (121 MHz, CDCl3) δ 22.56; LRMS (ESI, positive) m/z 465.6 [M+H]+; HPLC (DAICEL CHIRALPAK OD3O, Hexane:iPrOH = 80:20, 1.0 mL/min, 209 nm) t(R,R) = 13.8, t(S,S)= 18.9 min
化合物4gc（化学式１９参照）：
Diphenyl 3-(4-methoxypicolinamido)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl-2-phosphona teのスペクトル等
【００３９】
【化１９】
0005862949.tif 000023
【００４０】
シンコニン由来のピコリンアミド3gを用いた場合（実施例３７）：収率５９％、９０％ee
シンコニジン由来のピコリンアミド3iを用いた場合（実施例３８）：収率６８％、７７％ee
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.88-3.02 (m, 2H), 3.28-3.52 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.88-4.95 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 2.7 Hz, J = 5.7 Hz, 1H), 7.07-7.24 (m, 10H), 7.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 31P NMR (121 MHz, CDCl3) δ 22.18; LRMS (ESI, positive) m/z 515.5 [M+H]+; HPLC (DAICEL CHIRALPAK OD3O, Hexane:iPrOH = 90:10, 0.5 mL/min, 209 nm) t(R,R)= 71.5, t(S,S) = 82.3 min
化合物4gd（化学式２０参照）：
Diphenyl 3-(4-methoxypicolinamido)butane-2-ylphosphonateのスペクトル等
【００４１】
【化２０】
0005862949.tif 000024
【００４２】
シンコニン由来のピコリンアミド3gを用いた場合（実施例４１）：収率９２％、９９％ee
シンコニジン由来のピコリンアミド3iを用いた場合（実施例４２）：収率７７％、７２％ee
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (dd, J = 7.2 Hz, J = 19.2 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.74-2.85 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.71-4.84 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 2.7 Hz, J = 5.7 Hz, 1H), 7.10-7.33 (m, 10H), 7.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 31P NMR (121 MHz, CDCl3) δ 24.67; LRMS (ESI, positive) m/z 441.7 [M+H]+; HPLC (DAICEL CHIRALPAK OD3O, Hexane:iPrOH = 90:10, 1.0 mL/min, 209 nm) t(S,S)= 18.6, t(R,R) = 21.4 min
化合物4ge（化学式２１参照）：
Diphenyl 5-(4-methoxypicolinamido)octan-4-ylphosphonateのスペクトル等
【００４３】
【化２１】
0005862949.tif 000025
【００４４】
シンコニン由来のピコリンアミド3gを用いた場合（実施例４５）：収率６２％、６８％ee
シンコニジン由来のピコリンアミド3iを用いた場合（実施例４６）：収率５６％、３６％ee
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90-0.97 (m, 6H), 1.32-2.00 (m, 8H), 2.45-2.65 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.55-4.80 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 2.7 Hz, J = 5.7 Hz, 1H), 7.10-7.33 (m, 10H), 7.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 31P NMR (121 MHz, CDCl3) δ 25.09; LRMS (ESI, positive) m/z 497.2 [M+H]+; HPLC (DAICEL CHIRALPAK OZ-HO, Hexane:iPrOH = 97:3, 1.0 mL/min, 209 nm) t(R,R)= 35.0, t(S,S) = 40.1 min
（実施例４７、４８）
次式（１１）による光学活性α,β-ジ置換β-アミノホスホン酸の合成について記述する。
【００４５】
【化２２】
0005862949.tif 000026
【００４６】
Diphenyl (1R,2R)-2-(picolinamido)cyclohexylphosphonate (218 mg, 0.5 mmol)とNaOMe (135 mg, 2.5 mmol) をメタノール2.5 mLに懸濁させ、2時間還流を行った。反応はTLCにて確認後、室温に冷却し、水5 mLを加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去後、精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:MeOH = 100:0 to 90:10)で行いDimethyl (1R,2R)-2-(picolinamido) cyclohexylphosphonateを83 %収率 で得た。
Dimethyl (1R,2R)-2-(picolinamido)cyclohexylphosphonate (62 mg, 0.2 mmol)を濃塩酸4 mL に溶解させ20時間還流を行った。室温に冷却後溶媒を留去し、残渣を温かいエタノール1 mLに溶解させプロピレンオキシド0.1 mLを氷浴下で加え3時間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、沈殿物を濾取し(1R,2R)-2-aminocyclohexylphosphonic acidを95 %収率で得た。
前記得られたDimethyl (1R,2R)-2-(picolinamido)cyclohexylphosphonateのスペクトル等は以下の通り。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.60 (m, 4H), 1.70-1.90 (m, 2H), 2.03-2.29 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.70 (s 3H), 4.07-4.13 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 1.5 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.42, (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 31P NMR (121 MHz, CDCl3) δ 31.90; LRMS (ESI, positive) m/z 335.8 [M+Na]+
前記得られた(1R,2R)-2-aminocyclohexylphosphonic acidのスペクトル等は以下の通り。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.00-1.30 (m, 4H), 1.40-1.70 (m, 3H), 1.80-2.00 (m, 2H), 2.95-3.10 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, D2O) δ 23.8, 24.3 (d, J = 13.7 Hz), 25.6 (d, J = 4.4 Hz), 30.7, (d, J = 12.6 Hz), 39.4 (d, J = 131.3 Hz), 50.2, (d, J = 5.5 Hz); 31P NMR (121 MHz, D2O) δ 22.50; LRMS (ESI, negative) m/z 177.6 [M-H]-