(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般的な式Ｉの化合物と、その任意の薬学的に、美容的に、又は食品用で許容可能な塩であって：
【化１】
0006049216.tif 000113
式中、独立的に、
Ｒ２は、以下の式から選択されるベンゼンにより置換した環：
【化２】
0006049216.tif 000114
及び以下の複素環、
【化３】
0006049216.tif 000115
から選択され、
Ｒ３は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；又はベンジル基から選択され；
Ｒ４は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；ヒドロキシ又はアルコキシのラジカル；又はハロゲンから選択され；
式中、独立的に、
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ３はメチルであり；
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ４はメチルであり；
アルコキシラジカルである場合、Ｒ４はメトキシラジカルであり；
そしてハロゲンである場合、Ｒ４はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｈ；ヒドロキシ；アルコキシから選択され、
式中、
Ｒ１は、線形或いは円形のモノ又はジアルキルアミン、ＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、
線形のモノ又はジアルキルアミンはＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２基であり、ｎの値は、２、３、又は４であり、
Ｒ１がＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２基の場合、Ｒ２は以下の式であり、
【化４】
0006049216.tif 000116
Ｒ３、Ｒ４及びＲ８はＨであり、Ｒ５はＯＣＨ３であり、一般的な式Ｉの化合物は塩酸塩であり、
Ｒ１が円形のアミンである場合、円形のアミンは以下から選択され、
【化５】
0006049216.tif 000117
および、
Ｒ５はＨ、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、又はハロゲン−アルキルから選択され、
Ｒ５及びＲ８が両方ともＨである場合はない、
ことを特徴とする、化合物。
【請求項２】
以下の式のように、４ａ、５ａ、１７ａ、１７ｂ、１７ｃ、２１ａ、２１ｂ、２１ｃ、２１ｄ、２１ｅ、２１ｆ、２３ａ、２３ｂ、２３ｃ、２３ｄ、２３ｅ、２３ｆ、２６ａ、又は２６ｂから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【化６】
0006049216.tif 000118
【化７】
0006049216.tif 000119
【化８】
0006049216.tif 000120
【請求項３】
以下の式のように、１４ａ、１４ｂ、１４ｃ、１５ｂ、１５ｃ、１６ａ、１６ｂ、１６ｃ、１８ｅ、１９ｆ、２０ａ、２０ｂ、２０ｃ、２０ｄ、２０ｅ、２０ｆ、２２ａ、２２ｂ、２２ｃ、２２ｄ、２２ｅ、２２ｆ、２４ａ、２４ｂ、２５ａ、又は２５ｂから選択される、請求項１または２に記載の化合物の合成における、中間化合物。
【化９】
0006049216.tif 000121
【化１０】
0006049216.tif 000122
【化１１】
0006049216.tif 000123
【化１２】
0006049216.tif 000124
【請求項４】
請求項１または２に記載の少なくとも１つの化合物を含み、それらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの組み合わせ、並びに、随意に、少なくとも１つの不活性化合物、担体、または賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項５】
請求項１または２に記載の少なくとも１つの化合物を含み、それらの美容的に許容可能な塩、又はそれらの組み合わせ、並びに、随意に、少なくとも１つの不活性化合物、担体、または賦形剤を含むことを特徴とする、美容的組成物。
【請求項６】
請求項１または２に記載の少なくとも１つの化合物を含み、それらの食品用で許容可能な塩、又はそれらの組み合わせ、並びに、随意に、少なくとも１つの不活性化合物、担体、または賦形剤を含むことを特徴とする、栄養補助食品組成物、又は機能的な食品添加剤組成物。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の化合物あるいはそれらの組み合わせ、及び随意に少なくとも１つの不活性な化合物、担体又は賦形剤を含む、メタボリック症候群、代謝疾患又は代謝障害、糖尿病、高血圧、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、肥満又は体重過剰の処置のための医薬組成物。
【請求項８】
メタボリック症候群、代謝疾患、又は代謝障害の処置又は予防のための、一般的な式Ｉの化合物と、その任意の薬学的に、美容的に、又は食品用で許容可能な塩を含む医薬組成物であって：
【化１３】
0006049216.tif 000125
式中、独立的に、
Ｒ１は、線形或いは円形のモノ又はジアルキルアミン、ＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ２は、以下の式から選択されるベンゼンにより置換した環：
【化１４】
0006049216.tif 000126
および以下の複素環：
【化１５】
0006049216.tif 000127
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；又はベンジル基から選択され；
Ｒ４は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；ヒドロキシ又はアルコキシのラジカル；又はハロゲンから選択され；
式中、独立的に、
線形のアルキルアミンである場合、Ｒ１は、ｎが２、３又は４であるＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２又はＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニル−Ｒ７から選択され；
および、
円形のアミンである場合、Ｒ１は、以下の式から選択され：
【化１６】
0006049216.tif 000128
Ｒ１がＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２の場合、Ｒ２は以下の式であり、
【化１７】
0006049216.tif 000129
Ｒ３、Ｒ４及びＲ８はＨであり、Ｒ５はＯＣＨ３であり、一般的な式Ｉの化合物は塩酸塩であり、
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ３はメチルであり；
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ４はメチルであり；
アルコキシラジカルである場合、Ｒ４はメトキシラジカルであり；
およびハロゲンである場合、Ｒ４はフッ素であり；
Ｒ５は、Ｈ；アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシ；又はハロゲン−アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈ又はＮＯ２から選択され；
Ｒ８は、Ｈ；ヒドロキシ；アルコキシから選択される、
ことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項９】
糖尿病の処置または予防のための、一般的な式Ｉの化合物と、その任意の薬学的に、美容的に、又は食品用で許容可能な塩を含む医薬組成物であって：
【化１８】
0006049216.tif 000130
式中、独立的に、
Ｒ１は、線形或いは円形のモノ又はジアルキルアミン、ＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ２は、以下の式から選択されるベンゼンにより置換した環：
【化１９】
0006049216.tif 000131
および以下の複素環：
【化２０】
0006049216.tif 000132
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；又はベンジル基から選択され；
Ｒ４は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；ヒドロキシ又はアルコキシのラジカル；又はハロゲンから選択され；
式中、独立的に、
線形のアルキルアミンである場合、Ｒ１は、ｎが２、３又は４であるＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２又はＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニル−Ｒ７であり；
および、
円形のアミンである場合、Ｒ１は、以下の式から選択され：
【化２１】
0006049216.tif 000133
Ｒ１がＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２の場合、Ｒ２は以下の式であり、
【化２２】
0006049216.tif 000134
Ｒ３、Ｒ４及びＲ８はＨであり、Ｒ５はＯＣＨ３であり、一般的な式Ｉの化合物は塩酸塩であり、
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ３はメチルであり；
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ４はメチルであり；
アルコキシラジカルである場合、Ｒ４はメトキシラジカルであり；
およびハロゲンである場合、Ｒ４はフッ素であり；
Ｒ５は、Ｈ；アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシ；又はハロゲン−アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈ又はＮＯ２から選択され；
Ｒ８は、Ｈ；ヒドロキシ；アルコキシから選択される、
ことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１０】
高血圧の処置又は予防のための、一般的な式Ｉの化合物と、その任意の薬学的に、美容的に、又は食品用で許容可能な塩を含む医薬組成物であって：
【化２３】
0006049216.tif 000135
式中、独立的に、
Ｒ１は、線形或いは円形のモノ又はジアルキルアミン、ＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ２は、以下の式から選択されるベンゼンにより置換した環：
【化２４】
0006049216.tif 000136
および以下の複素環：
【化２５】
0006049216.tif 000137
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；又はベンジル基から選択され；
Ｒ４は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；ヒドロキシ又はアルコキシのラジカル；又はハロゲンから選択され；
式中、独立的に、
線形のアルキルアミンである場合、Ｒ１は、ｎが２、３又は４であるＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２又はＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニル−Ｒ７であり；
および、
円形のアミンである場合、Ｒ１は、以下の式から選択され：
【化２６】
0006049216.tif 000138
Ｒ１がＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２の場合、Ｒ２は以下の式であり、
【化２７】
0006049216.tif 000139
Ｒ３、Ｒ４及びＲ８はＨであり、Ｒ５はＯＣＨ３であり、一般的な式Ｉの化合物は塩酸塩であり、
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ３はメチルであり；
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ４はメチルであり；
アルコキシラジカルである場合、Ｒ４はメトキシラジカルであり；
およびハロゲンである場合、Ｒ４はフッ素であり；
Ｒ５は、Ｈ；アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシ；又はハロゲン−アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈ又はＮＯ２から選択され；
Ｒ８は、Ｈ；ヒドロキシ；アルコキシから選択される、
ことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１１】
高脂血症の処置又は予防のための、一般的な式Ｉの化合物と、その任意の薬学的に、美容的に、又は食品用で許容可能な塩を含む医薬組成物であって：
【化２８】
0006049216.tif 000140
式中、独立的に、
Ｒ１は、線形或いは円形のモノ又はジアルキルアミン、ＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ２は、以下の式から選択されるベンゼンにより置換した環：
【化２９】
0006049216.tif 000141
および以下の複素環：
【化３０】
0006049216.tif 000142
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；又はベンジル基から選択され；
Ｒ４は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；ヒドロキシ又はアルコキシのラジカル；又はハロゲンから選択され；
式中、独立的に、
線形のアルキルアミンである場合、Ｒ１は、ｎが２、３又は４であるＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２又はＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニル−Ｒ７であり；
および、
円形のアミンである場合、Ｒ１は、以下の式から選択され：
【化３１】
0006049216.tif 000143
Ｒ１がＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２の場合、Ｒ２は以下の式であり、
【化３２】
0006049216.tif 000144
Ｒ３、Ｒ４及びＲ８はＨであり、Ｒ５はＯＣＨ３であり、一般的な式Ｉの化合物は塩酸塩であり、
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ３はメチルであり；
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ４はメチルであり；
アルコキシラジカルである場合、Ｒ４はメトキシラジカルであり；
およびハロゲンである場合、Ｒ４はフッ素であり；
Ｒ５は、Ｈ；アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシ；又はハロゲン−アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈ又はＮＯ２から選択され；
Ｒ８は、Ｈ；ヒドロキシ；アルコキシから選択される、
ことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１２】
高コレステロール血症の処置又は予防のための、一般的な式Ｉの化合物と、その任意の薬学的に、美容的に、又は食品用で許容可能な塩を含む医薬組成物であって：
【化３３】
0006049216.tif 000145
式中、独立的に、
Ｒ１は、線形或いは円形のモノ又はジアルキルアミン、ＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ２は、以下の式から選択されるベンゼンにより置換した環：
【化３４】
0006049216.tif 000146
および以下の複素環：
【化３５】
0006049216.tif 000147
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；又はベンジル基から選択され；
Ｒ４は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；ヒドロキシ又はアルコキシのラジカル；又はハロゲンから選択され；
式中、独立的に、
線形のアルキルアミンである場合、Ｒ１は、ｎが２、３又は４であるＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２又はＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニル−Ｒ７であり；
および、
円形のアミンである場合、Ｒ１は、以下の式から選択され：
【化３６】
0006049216.tif 000148
Ｒ１がＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２の場合Ｒ２は以下の式であり、
【化３７】
0006049216.tif 000149
Ｒ３、Ｒ４及びＲ８はＨであり、Ｒ５はＯＣＨ３であり、一般的な式Ｉの化合物は塩酸塩であり、
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ３はメチルであり；
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ４はメチルであり；
アルコキシラジカルである場合、Ｒ４はメトキシラジカルであり；
およびハロゲンである場合、Ｒ４はフッ素であり；
Ｒ５は、Ｈ；アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシ；又はハロゲン−アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈ又はＮＯ２から選択され；
Ｒ８は、Ｈ；ヒドロキシ；アルコキシから選択される、
ことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１３】
高トリグリセリド血症の処置又は予防のための、一般的な式Ｉの化合物と、その任意の薬学的に、美容的に、又は食品用で許容可能な塩を含む医薬組成物であって：
【化３８】
0006049216.tif 000150
式中、独立的に、
Ｒ１は、線形或いは円形のモノ又はジアルキルアミン、ＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ２は、以下の式から選択されるベンゼンにより置換した環：
【化３９】
0006049216.tif 000151
および以下の複素環：
【化４０】
0006049216.tif 000152
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；又はベンジル基から選択され；
Ｒ４は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；ヒドロキシ又はアルコキシのラジカル；又はハロゲンから選択され；
式中、独立的に、
線形のアルキルアミンである場合、Ｒ１は、ｎが２、３又は４であるＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２又はＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニル−Ｒ７であり；
および、
円形のアミンである場合、Ｒ１は、以下の式から選択され：
【化４１】
0006049216.tif 000153
Ｒ１がＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２の場合Ｒ２は以下の式であり、
【化４２】
0006049216.tif 000154
Ｒ３、Ｒ４及びＲ８はＨであり、Ｒ５はＯＣＨ３であり、一般的な式Ｉの化合物は塩酸塩であり、
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ３はメチルであり；
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ４はメチルであり；
アルコキシラジカルである場合、Ｒ４はメトキシラジカルであり；
およびハロゲンである場合、Ｒ４はフッ素であり；
Ｒ５は、Ｈ；アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシ；又はハロゲン−アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈ又はＮＯ２から選択され；
Ｒ８は、Ｈ；ヒドロキシ；アルコキシから選択される、
ことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１４】
肥満症又は体重過剰の処置又は予防のための、一般的な式Ｉの化合物と、その任意の薬学的に、美容的に、又は食品用で許容可能な塩を含む医薬組成物であって：
【化４３】
0006049216.tif 000155
式中、独立的に、
Ｒ１は、線形或いは円形のモノ又はジアルキルアミン、ＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ２は、以下の式から選択されるベンゼンにより置換した環：
【化４４】
0006049216.tif 000156
および以下の複素環：
【化４５】
0006049216.tif 000157
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；又はベンジル基から選択され；
Ｒ４は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；ヒドロキシ又はアルコキシのラジカル；又はハロゲンから選択され；
式中、独立的に、
線形のアルキルアミンである場合、Ｒ１は、ｎが２、３又は４であるＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２又はＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニル−Ｒ７であり
および、
円形のアミンである場合、Ｒ１は、以下の式から選択され：
【化４６】
0006049216.tif 000158
Ｒ１がＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２の場合Ｒ２は以下の式であり、
【化４７】
0006049216.tif 000159
Ｒ３、Ｒ４及びＲ８はＨであり、Ｒ５はＯＣＨ３であり、一般的な式Ｉの化合物は塩酸塩であり、
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ３はメチルであり；
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ４はメチルであり；
アルコキシラジカルである場合、Ｒ４はメトキシラジカルであり；
およびハロゲンである場合、Ｒ４はフッ素であり；
Ｒ５は、Ｈ；アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシ；又はハロゲン−アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈ又はＮＯ２から選択され；
Ｒ８は、Ｈ；ヒドロキシ；アルコキシから選択される、
ことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１５】
肥満症又は体重過剰の処置のための、一般的な式Ｉの化合物と、その任意の薬学的に、美容的に、又は食品用で許容可能な塩を含む美容的組成物であって：
【化４８】
0006049216.tif 000160
式中、独立的に、
Ｒ１は、線形或いは円形のモノ又はジアルキルアミン、ＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ２は、以下の式から選択されるベンゼンにより置換した環：
【化４９】
0006049216.tif 000161
および以下の複素環：
【化５０】
0006049216.tif 000162
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；又はベンジル基から選択され；
Ｒ４は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；ヒドロキシ又はアルコキシのラジカル；又はハロゲンから選択され；
式中、独立的に、
線形のアルキルアミンである場合、ｎが２、３又は４であるＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２又はＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニル−Ｒ７であり；
および、
円形のアミンである場合、Ｒ１は、以下の式から選択され：
【化５１】
0006049216.tif 000163
Ｒ１がＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２の場合Ｒ２は以下の式であり、
【化５２】
0006049216.tif 000164
Ｒ３、Ｒ４及びＲ８はＨであり、Ｒ５はＯＣＨ３であり、一般的な式Ｉの化合物は塩酸塩であり、
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ３はメチルであり；
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ４はメチルであり；
アルコキシラジカルである場合、Ｒ４はメトキシラジカルであり；
およびハロゲンである場合、Ｒ４はフッ素であり；
Ｒ５は、Ｈ；アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシ；又はハロゲン−アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈ又はＮＯ２から選択され；
Ｒ８は、Ｈ；ヒドロキシ；アルコキシから選択される、
ことを特徴とする、美容的組成物。
【請求項１６】
糖尿病、グルコース血中濃度の上昇、高血圧、血中コレステロール濃度の上昇、血液トリグリセリド濃度の上昇、肥満症、又は体重過剰に関連する症状を予防又は減少させるための、一般的な式Ｉの化合物と、その任意の薬学的に、美容的に、又は食品用で許容可能な塩を含む機能的な食品添加剤組成物又は栄養補助食品組成物であって：
【化５３】
0006049216.tif 000165
式中、独立的に、
Ｒ１は、線形或いは円形のモノ又はジアルキルアミン、ＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ２は、以下の式から選択されるベンゼンにより置換した環：
【化５４】
0006049216.tif 000166
および以下の複素環：
【化５５】
0006049216.tif 000167
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；又はベンジル基から選択され；
Ｒ４は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；ヒドロキシ又はアルコキシのラジカル；又はハロゲンから選択され；
式中、独立的に、
線形のアルキルアミンである場合、ｎが２、３又は４であるＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２又はＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニル−Ｒ７であり；
および、
円形のアミンである場合、Ｒ１は、以下の式から選択され：
【化５６】
0006049216.tif 000168
Ｒ１がＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２の場合Ｒ２は以下の式であり、
【化５７】
0006049216.tif 000169
Ｒ３、Ｒ４及びＲ８はＨであり、
Ｒ５はＯＣＨ３であり、
一般的な式Ｉの化合物は塩酸塩であり、
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ３はメチルであり；
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ４はメチルであり；
アルコキシラジカルである場合、Ｒ４はメトキシラジカルであり；
およびハロゲンである場合、Ｒ４はフッ素であり；
Ｒ５は、Ｈ；アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシ；又はハロゲン−アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈ又はＮＯ２から選択され；
Ｒ８は、Ｈ；ヒドロキシ；アルコキシから選択される、
ことを特徴とする、機能的な食品添加剤組成物又は栄養補助食品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なβ−カルボリン（ｃａｒｂｏｌｉｎｉｃ）化合物、及び、メタボリック症候群、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病等の代謝病の処置のためのその使用に言及する。
【背景技術】
【０００２】
β−カルボリン化合物は、抗菌作用及び抗ウイルス活性、代謝に対する作用、及び強力な抗腫瘍性薬剤（１，２）として等の、広範囲の重要な生物学的及び薬理学的な特性を提示する、インドールアルカロイド、天然のもの（ｎａｔｕｒａｌ）、及び合成のもの（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ）のクラスを含む。様々な研究は、β−カルボリン骨格の１、３、及び９の位置における異なる置換により、β−カルボリンアルカロイド誘導体を得るために進展されてきた。故に、本発明は、低用量でさえ、当該技術分野に存在する類似の化合物と比べて、改善された治療上の活性を示す、メタボリック症候群の処置、及び特に糖尿病の処置に有用である、新規なβ−カルボリン誘導体の合成に言及する。メタボリック症候群は、高血圧、肥満、高脂血症及び糖尿病（３）、とりわけ、心疾患の危険性の増加に関連するもの等の、因子の収集を表わす。メタボリック症候群は、大きくは肥満症（４）の普及率の増加の結果として、ますます一般的なものになりつつある。メタボリック症候群のための第一の臨床的な介入は生活様式の変化であるということが、一般的に認められているが、これは、多くの患者の危険因子を標準化するのに不十分であり、そのため、残存する危険性は、薬物治療を正当化するのに十分に高い。複数の危険因子をより効果的に標的化し、それにより多剤投与（３，４）を備えた問題を最小化するという、治療戦略における関心が増えつつある。
ＷＯ２０１０／０８０７５６は、体重を減少させる、体脂肪のパーセンテージを減少させる、肥満症を処置する、体重減少を促進または助長する、所望される体重の維持を促進または助長する、および所望されない体重増加を予防または減少するための、ハルミンおよびハルミン誘導体に関し、ＩＩ型糖尿病、耐糖能低下、冠動脈疾患、高血圧およびアテローム性動脈硬化症などの、肥満症に関係し、通常の体脂肪のパーセンテージより高い障害の処置に言及している。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、一般的な式Ｉの化合物と、その任意の薬学的に、美容的に、又は食品用で許容可能な塩を含む：
【０００４】
【化１】
0006049216.tif 000002
【０００５】
式中、独立的に、
Ｒ１は、線形或いは円形（ｃｙｃｌｅｄ）の、モノ又はジアルキルアミン；アミノアルキルアルコール又はアミノアルキルエーテルから選択され得；
Ｒ２は、ベンゼン環又は複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ  ｒｉｎｇｓ）から選択され得；
Ｒ３は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；又はベンジル基から選択され得；
Ｒ４は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；ヒドロキシ又はアルコキシのラジカル；又はハロゲンから選択され得る。
【０００６】
一般的な式Ｉに従う好ましい化合物は、独立して、以下のようなものである：
線形のアルキルアミンである場合、Ｒ１は、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２，；ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６から選択され、ｎは、０と４の間の値であり；ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニル−Ｒ７であり；
及び円形のアミンである場合、Ｒ１は、以下の式から選択され：
【０００７】
【化２】
0006049216.tif 000003
【０００８】
アミノアルキルアルコール基である場合、Ｒ１はＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そしてアミノアルキルエーテル基である場合、Ｒ１はＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
ベンゼンにより置換した環である場合、Ｒ２は、以下の式から選択され：
【０００９】
【化３】
0006049216.tif 000004
【００１０】
そして複素環である場合、Ｒ２は以下の式であり：
【００１１】
【化４】
0006049216.tif 000005
【００１２】
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ３はメチルであり；
１乃至５の炭素の直線のアルキルから選択される炭化水素ラジカルである場合、Ｒ４はメチルであり；アルコキシラジカルである場合、Ｒ４はメトキシラジカルであり；そしてハロゲンである場合、Ｒ４はフッ素であり；
Ｒ５は、Ｈ；アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシ；又はハロゲン−アルキルから選択され得；
Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシの部分から選択され得；
Ｒ７は、Ｈ又はＮＯ２から選択され得；
Ｒ８は、Ｈ；ヒドロキシ；アルコキシから選択され得る。
【００１３】
好ましい化合物は、Ｒ５が、メトキシ；塩素、ＯＨ又はトリフルオロメチルから選択され得、好ましくはＲ５がＨである場合にＲ８がＯＨであり、Ｒ５がＯＨである場合にＲ８がＯＣＨ３である化合物である。
【００１４】
好ましい化合物は、Ｒ６がＯＨ、エチル、又はメトキシから選択される化合物である。
【００１５】
更に好ましい化合物は、式ＩＩと式ＩＩＩを有する化合物であり：
【００１６】
【化５】
0006049216.tif 000006
【００１７】
式中、独立的に、
Ｒ１は、ＯＨ、ｐ−ＯＣＨ３、ｎが０と３の間の値であるＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２；又はＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニル−Ｒ６から選択され得；
Ｒ５は、ＯＣＨ３又はＨから選択され得；
Ｒ７は、Ｈ又はｐ−ＮＯ２から選択され得；
より著しく、好ましい化合物は、Ｒ１がＯＨ基である場合にＲ５がＨ又はｐ−ＯＣＨ３から選択される化合物である。
【００１８】
更に好ましい化合物は、Ｒ１がＯＨ基でありＲ５がｐ−ＯＣＨ３である式１ａから、又は、Ｒ１がＯＨ基でありＲ５がＨである式１ｂから選択される式ＩＩを有する化合物である。
【００１９】
また、好ましい化合物は、Ｒ１がＯＣＨ３基である場合にＲ５がＨ又はｐ−ＯＣＨ３から選択される化合物である。
【００２０】
本発明に従う好ましい化合物は、Ｒ１がＯＣＨ３基でありＲ５がｐ−ＯＣＨ３である式２ａから、Ｒ１がＯＣＨ３基でありＲ５がＨである式２ｂから選択される式ＩＩを有する化合物；又は、Ｒ１がＯＣＨ３基でありＲ５がｐ−ＯＣＨ３である式３ａから、又はＲ１がＯＣＨ３基でありＲ５がＨである式３ｂから選択される式ＩＩＩを有する化合物である。
【００２１】
また、好ましい化合物は、Ｒ１が、ｎの値が２又は３であるＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２基である場合に、Ｒ５がｐ−ＯＣＨ３である化合物である。
【００２２】
本発明に従う好ましい化合物は、Ｒ１がＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２でありＲ５がｐ−ＯＣＨ３である式４ａから；又はＲ１がＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２でありＲ５がｐ−ＯＣＨ３である式５ａから選択される式ＩＩＩを有する化合物である。
【００２３】
本発明に従うより好ましい化合物は、式ＩＩＩを有する化合物であり、ここで、Ｒ１が、ｎの値が０であるＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２基である場合、Ｒ５は、Ｈ又はｐ−ＯＣＨ３から選択される。
【００２４】
化合物はまた、本発明において、Ｒ１がＮＨＮＨ２でありＲ５がｐ−ＯＣＨ３である式６ａから；又はＲ１がＮＨＮＨ２でありＲ５がＨである式６ｂから選択される、式ＩＩＩを有する化合物を含む。
【００２５】
より著しく、好ましい化合物は、式ＩＩＩにおいて、Ｒ１がＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニル基である場合、Ｒ５がｐ−ＯＣＨ３であり、Ｒ１が、ｐ−ＮＯ２基により置換されたＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニル基である場合に、Ｒ５がＨである、化合物である。
【００２６】
本発明の範囲に含まれる化合物はまた、Ｒ１がＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニル基でありＲ５がｐ−ＯＣＨ３である式７ａから；又はＲ１がＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニル−ｐ−ＮＯ２基でありＲ５がＨである式７ｂから選択される、式ＩＩＩを有する化合物である。
【００２７】
本発明に従う、更に最も好ましい化合物は、表１に示されるような、化合物４ａ、５ａ、７ａ、１７ａ、１７ｂ、１７ｃ、２１ａ、２１ｂ、２１ｃ、２１ｄ、２１ｅ、２１ｆ、２３ａ、２３ｂ、２３ｃ、２３ｄ、２３ｅ、２３ｆ、２６ａ、又は２６ｂの中で選択される。
【００２８】
【表１−１】
0006049216.tif 000007
【００２９】
【表１−２】
0006049216.tif 000008
【００３０】
【表１−３】
0006049216.tif 000009
【００３１】
【表１−４】
0006049216.tif 000010
【００３２】
本発明はまた、以前に記載した化合物の、化合物の合成における、全ての中間化合物をカバーする。特に、本発明は、１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、６ａ、６ｂ、７ｂ、８、９、１３、１４ａ、１４ｂ、１４ｃ、１５ａ、１５ｂ、１５ｃ、１６ａ、１６ｂ、１６ｃ、１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄ、１８ｅ、１８ｆ、１９ａ、１９ｂ、１９ｃ、１９ｄ、１９ｅ、１９ｆ、２０ａ、２０ｂ、２０ｃ、２０ｄ、２０ｅ、２０ｆ、２２ａ、２２ｂ、２２ｃ、２２ｄ、２２ｅ、２２ｆ、２４ａ、２４ｂ、２５ａ、又は２５ｂから選択される中間化合物をカバーする。
【００３３】
本発明は、医薬組成物、美容的組成物、機能的な食品添加剤組成物、又は栄養補助食品組成物を含み、該組成物は、一般的な式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩによって表わされる前述の化合物、並びにそれらの薬学的、美容的、又は食品用に許容可能な或いは差し支えのない塩、及びそれらの、随意に任意の不活性成分、担体、賦形剤又は似たようなものとの組み合わせの、少なくとも何れかを含む。
【００３４】
本発明はまた、薬としての使用、又は薬を製造するための使用のため、以前に開示したような一般的な式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによってカバーされる化合物、又は、同じものを含む任意の医薬組成物の何れかを含む。
【００３５】
本発明はまた、メタボリック症候群、代謝疾患、又は代謝障害の処置又は予防における使用、又はメタボリック症候群、代謝疾患、又は代謝障害の処置又は予防用の薬を製造するための使用のため、以前に開示したような一般的な式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによってカバーされる化合物、又は、同じものを含む任意の医薬組成物の何れかを含む。
【００３６】
好ましくは、本発明はまた、単独或いはそれらを組み合わせて得られる、４ａ、５ａ、７ａ、２１ａ、２１ｂ、２１ｅ、２３ａ、２３ｂ、２３ｄ、２３ｅ、２３ｆ、又は２６ｂとして名づけられる化合物、又は同じものを含む医薬合成物を含み、それらは、メタボリック症候群の処置又は予防における使用、或いはメタボリック症候群の処置又は予防用の薬の製造における使用に、特に適している。
【００３７】
本発明はまた、糖尿病の処置又は予防における使用、又は糖尿病の処置又は予防用の薬を製造するための使用のため、以前に開示したような一般的な式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによってカバーされる化合物、又は、同じものを含む任意の医薬組成物の何れかを含む。
【００３８】
好ましくは、本発明はまた、単独或いはそれらを組み合わせて得られる、４ａ、５ａ、７ａ、２１ａ、２１ｂ、２１ｅ、２３ａ、２３ｂ、２３ｄ、２３ｅ、２３ｆ、又は２６ｂとして名づけられる化合物、又は同じものを含む医薬合成物を含み、それらは、糖尿病の処置又は予防における使用、或いは糖尿病の処置又は予防用の薬の製造における使用に、特に適している。
【００３９】
本発明はまた、高血圧の処置又は予防における使用、又は高血圧の処置又は予防用の薬を製造するための使用のため、以前に開示したような一般的な式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによってカバーされる化合物、又は、同じものを含む任意の医薬組成物の何れかを含む。
【００４０】
好ましくは、本発明はまた、単独或いはそれらを組み合わせて得られる、４ａ、５ａ、７ａ、２１ａ、２１ｂ、２１ｅ、２３ａ、２３ｂ、２３ｄ、２３ｅ、２３ｆ、又は２６ｂとして名づけられる化合物、又は同じものを含む医薬合成物を含み、それらは、高血圧の処置又は予防における使用、或いは高血圧の処置又は予防用の薬の製造における使用に、特に適している。より好ましくは、化合物４ａ、５ａ、及び７ａ、又は同じものを含む任意の医薬組成物は、高血圧の処置又は予防における使用、或いは高血圧の処置又は予防用の薬の製造における使用のために選択される。
【００４１】
本発明はまた、主に高コレステロール血症として評価される高脂血症の処置又は予防における使用、又は高脂血症の処置又は予防用の、及び一般的に、高コレステロール血症の処置又は予防用の薬を製造するための使用のため、以前に開示したような一般的な式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによってカバーされる化合物、又は、同じものを含む任意の医薬組成物の何れかを含む。
【００４２】
好ましくは、本発明はまた、主に高コレステロール血症として評価される高脂血症の処置又は予防における使用、又は高脂血症の処置又は予防用の、及び一般的に、高コレステロール血症の処置又は予防用の薬を製造するための使用のため、単独或いはそれらを組み合わせて得られる、４ａ、５ａ、７ａ、２１ａ、２１ｂ、２１ｅ、２３ａ、２３ｂ、２３ｄ、２３ｅ、２３ｆ、又は２６ｂとして名づけられる化合物、又は同じものを含む医薬合成物を含む。より好ましくは、化合物４ａ、５ａ、及び７ａ、又は同じものを含む任意の医薬組成物は、主に高コレステロール血症として評価される高脂血症の処置又は予防における使用、又は高脂血症の処置又は予防用の、及び一般的に、高コレステロール血症の処置又は予防用の薬を製造するための使用のために選択される。
【００４３】
本発明はまた、主に高トリグリセリド血症として評価される高脂血症の処置又は予防における使用、又は高脂血症の処置又は予防用の、及び一般的に、高トリグリセリド血症の処置又は予防用の薬を製造するための使用のため、以前に開示したような一般的な式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによってカバーされる化合物、又は、同じものを含む任意の医薬組成物の何れかを含む。
【００４４】
好ましくは、本発明はまた、主に高トリグリセリド血症として評価される高脂血症の処置又は予防における使用、又は高脂血症の処置又は予防用の、及び一般的に、高トリグリセリド血症の処置又は予防用の薬を製造するための使用のため、単独或いはそれらを組み合わせて得られる、４ａ、５ａ、７ａ、２１ａ、２１ｂ、２１ｅ、２３ａ、２３ｂ、２３ｄ、２３ｅ、２３ｆ、又は２６ｂとして名づけられる化合物、又は同じものを含む医薬合成物を含む。より好ましくは、化合物４ａは、主に高トリグリセリド血症として評価される高脂血症の処置又は予防における使用、又は高脂血症の処置又は予防用の、及び一般的に、高トリグリセリド血症の処置又は予防用の薬を製造するための使用のために選択される。
【００４５】
本発明はまた、肥満症又は体重過剰の処置又は予防における使用、又は肥満症又は体重過剰の処置又は予防用の薬を製造するための使用のため、以前に開示したような一般的な式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによってカバーされる化合物、又は、同じものを含む任意の医薬組成物の何れかを含む。
【００４６】
好ましくは、本発明はまた、単独或いはそれらを組み合わせて得られる、４ａ、５ａ、７ａ、２１ａ、２１ｂ、２１ｅ、２３ａ、２３ｂ、２３ｄ、２３ｅ、２３ｆ、又は２６ｂとして名づけられる化合物、又は同じものを含む医薬合成物を含み、それらは全て、肥満症又は体重過剰の処置又は予防における使用、又は肥満症又は体重過剰の処置又は予防用の薬を製造するための使用に適している。より好ましくは、化合物５ａ、又は同じものを含む任意の医薬組成物は、肥満症又は体重過剰の処置又は予防における使用、又は肥満症又は体重過剰の処置又は予防用の薬を製造するための使用のために選択される。
【００４７】
本発明はまた、特に肥満症又は体重過剰を減らすための化粧品（ｃｏｓｍｅｔｉｃ）としての使用、又は特に肥満症又は体重過剰を減らすための化粧品を製造するための使用のため、以前に開示したような一般的な式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによってカバーされる化合物、又は、同じものを含む任意の医薬組成物の何れかを含む。
【００４８】
好ましくは、本発明はまた、単独或いはそれらを組み合わせて得られる、４ａ、５ａ、７ａ、２１ａ、２１ｂ、２１ｅ、２３ａ、２３ｂ、２３ｄ、２３ｅ、２３ｆ、又は２６ｂとして名づけられる化合物、又は同じものを含む医薬合成物を含み、それらは、特に肥満症又は体重過剰を減らすための化粧品としての使用、又は特に肥満症又は体重過剰を減らすための化粧品を製造するための使用に適している。より好ましくは、化合物５ａ、又は同じものを含む任意の医薬組成物は、特に肥満症又は体重過剰を減らすための化粧品としての使用、又は特に肥満症又は体重過剰を減らすための化粧品を製造するための使用のために選択される。
【００４９】
本発明はまた、糖尿病、グルコース血中濃度の上昇、高血圧、血中コレステロール濃度の上昇、血液トリグリセリド濃度の上昇、肥満症、又は体重過剰に関連する症状を特に予防又は減少するための、機能的な食品添加剤（ｆｏｏｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｄｄｉｔｉｖｅ）又は栄養補助食品としての使用、又は糖尿病、グルコース血中濃度の上昇、高血圧、血中コレステロール濃度の上昇、血液トリグリセリド濃度の上昇、肥満症、又は体重過剰に関連する症状を特に予防又は減少するための、機能的な食品添加剤又は栄養補助食品を製造するための使用のため、以前に開示したような一般的な式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによってカバーされる化合物、又は、同じものを含む任意の医薬組成物の何れかを含む。
【００５０】
好ましくは、本発明はまた、単独或いはそれらを組み合わせて得られる、４ａ、５ａ、７ａ、２１ａ、２１ｂ、２１ｅ、２３ａ、２３ｂ、２３ｄ、２３ｅ、２３ｆ、又は２６ｂとして名づけられる化合物、又は同じものを含む医薬合成物を含み、それらは、糖尿病、グルコース血中濃度の上昇、高血圧、血中コレステロール濃度の上昇、血液トリグリセリド濃度の上昇、肥満症、又は体重過剰に関連する症状を特に予防又は減少するための、機能的な食品添加剤又は栄養補助食品としての使用、又は糖尿病、グルコース血中濃度の上昇、高血圧、血中コレステロール濃度の上昇、血液トリグリセリド濃度の上昇、肥満症、又は体重過剰に関連する症状を特に予防又は減少するための、機能的な食品添加剤又は栄養補助食品を製造するための使用に、特に適している。
【００５１】
本発明はまた、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表わされる異なる化合物を生成するためのプロセスを開示する。
【００５２】
特に、式Ｉの化合物、その任意の薬学的、美容的、又は食糧に許容可能な塩の合成のプロセスが、開示されてきた：
【００５３】
【化６】
0006049216.tif 000011
【００５４】
式中、独立的に、
Ｒ１は、線形或いは円形の、モノ又はジアルキルアミン；アミノアルキルアルコール又はアミノアルキルエーテルから選択され得；
Ｒ２は、ベンゼン環又は複素環から選択され得；
Ｒ３は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；又はベンジル基から選択され得；
Ｒ４は、Ｈ；１乃至５の炭素の直線又は分枝したアルキルから選択された炭化水素ラジカル；ヒドロキシ又はアルコキシのラジカル；又はハロゲンから選択され得、それらは、以下のものを含む：
ｉ．  化合物１ａ又は１ｂをそれぞれ得る、Ｌ−トリプトファンと、アニスアルデヒド（ａ）又はベンズアルデヒド（ｂ）から選択されるアルデヒドとの縮合反応；
ｉｉ．  アルコール中で化合物１ａ又は１ｂをそれぞれ希釈し、対応する溶液に酸を加え；アルコールの蒸発後、結果として生じる生成物は塩基により中和され；その後、有機相は有機溶媒により抽出され、乾燥して溶媒を除去した後、化合物２ａ又は２ｂを得た；
ｉｉｉ．  化合物２ａ又は２ｂを有機溶媒中で溶解し、沈殿物を得るまで酸を加え；沈殿物を濾過してエーテルにより洗浄し、結果、化合物３ａ又は３ｂをそれぞれ得た。
ｉｖ．  化合物３ａを、エチレンジアミン又はプロピレンジアミンの何れかと反応させ、化合物４ａ又は５ａをそれぞれ得て；代わりに、化合物３ａ又は３ｂを、沈殿物が形成されるまで、アルコール溶液中でヒドラジンと反応させ；沈殿物を濾過してアルコールにより洗浄し、化合物６ａ又は６ｂをそれぞれ得た。
ｖ．  水中の化合物６ａ又は６ｂの溶液に、酸を加え、可溶化後、アルコール溶液中の各々のアルデヒド、化合物６ａのためのベンズアルデヒド、及び化合物６ｂのためのｐ−ニトロベンズアルデヒドを加え；塩基中和後、沈殿物を形成し、それを濾過してアルコールにより再結晶化し、結果、化合物７ａと７ｂをそれぞれ得る。
【００５５】
以前のプロセスの実施形態は、工程ｉｖ）が、代わりに以下ものと交換されるということである：
ｉｖ’  化合物３ａを、１，３−ジアミンプロパン（ｄｉａｍｉｎｅｐｒｏｐａｎｅ）中で溶解し、過剰なジアミンを除去し；形成された固形物を、アセトンにより粉末にし、その後濾過して、化合物５ａを得る；
【００５６】
本明細書に開示されるプロセスの別の実施形態は、工程ｖ）が、代わりに以下のものと交換されるということである：
ｖ’  化合物６ａのアルコール懸濁液を加熱し、その後、ベンズアルデヒドを、可溶化が完了するまでアルコール溶液中にも加え；未精製物を濃縮し、固形物を得て、それをアルコールにより再結晶化し、化合物７ａを得る。
【００５７】
化合物の生成プロセスのための、上述の好ましい実施形態の追加のプロセスの工程は、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、５ａ、６ａ、６ｂ、７ａ、又は７ｂの中で選択して得られる任意の化合物が、対応する円を形成するために酸と更に反応し、ここで、酸はＨＣｌであり、形成される塩は、対応する塩化物（ｃｌｏｒｈｉｄｒａｔｅ）であることである。
【００５８】
本発明はまた、請求された化合物の各々１つの調製のための異なるプロセスを開示する。
【００５９】
【化７】
0006049216.tif 000012
【００６０】
本発明の目的のため、波状の結合は、対応する置換基が軸又は赤道（ｅｑｕａｔｏｒｉａｌ）内にあり得ることを示す。
【００６１】
【化８】
0006049216.tif 000013
【００６２】
【化９】
0006049216.tif 000014
【００６３】
【化１０】
0006049216.tif 000015
【００６４】
【化１１】
0006049216.tif 000016
【００６５】
Ｅ１：ドメイン１（Ｒ１）における変動
ドメイン１における変動は、最後の工程において異なるアミンと反応させることにより達成される。合成は、模式図ＶＩにおいて表わされる：
【００６６】
【化１２】
0006049216.tif 000017
【００６７】
【表２】
0006049216.tif 000018
【００６８】
Ｅ２：ドメイン２（Ｒ２）における変動
Ｌ−トリプトファンメチルエステルと異なるアルデヒドとの間の反応により、異なるＲ２を備えた化合物がもたらされる。合成は、模式図ＶＩＩにおいて表わされる：
【００６９】
【化１３】
0006049216.tif 000019
【００７０】
【表３】
0006049216.tif 000020
【００７１】
Ｅ３：ドメイン３（Ｒ３）における変動
ドメイン３における変動は、模式図ＶＩＩＩに示される合成方法に従って達成される：
【００７２】
【化１４】
0006049216.tif 000021
【００７３】
【表４】
0006049216.tif 000022
【００７４】
Ｅ４：ドメイン４（Ｒ４）における変動
異なるＲ４を備えた化合物を得ることは、出発物質として様々なトリプトファンを使用するのに必要である。合成は、模式図ＩＸにおいて表わされる：
【００７５】
【化１５】
0006049216.tif 000023
【００７６】
【表５】
0006049216.tif 000024
【００７７】
【化１６】
0006049216.tif 000025
【００７８】
【化１７】
0006049216.tif 000026
【００７９】
【化１８】
0006049216.tif 000027
【００８０】
【化１９】
0006049216.tif 000028
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】標準のラット（対照）において過度に負荷されるグルコースによって誘発される血糖の増加及びメトホルミン（ＭＥＴ）により達成される血糖低下と比較して、５ｍｇ／ｋｇの用量で実験動物に経口投与してちょうど１日後（Ａ）と３日後（Ｂ）の、３−（カルボヒドラジル（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｚｙｌ）−Ｎ’−フェニル置換（ｐｈｅｎｙｌｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ））−１−ベンゾ置換（ｂｅｎｚｏｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）−β−カルボリン−３−カルボヒドラジド（化合物７ａ又はＡＮＩＳ−ＢＺ）の血糖低下作用。各棒は、６の動物の平均±ＳＥＭを表わす。ビヒクル処置した対照グループと比較して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１。
【図２】標準のラットにおいて過度に負荷されるグルコースによって誘発される血糖の増加及びメトホルミン（ＭＥＴ）により達成される血糖低下と比較して、０．５、１、及び５ｍｇ／ｋｇの用量での、３−（カルボヒドラジル−Ｎ’−フェニル置換）−１−ベンゾ置換−β−カルボリン−３−カルボヒドラジド（化合物７ａ又はＡＮＩＳ−ＢＺ）の、３日後の血糖低下作用。各棒は、６の動物の平均±ＳＥＭを表わす。ビヒクル処置した対照グループと比較して、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図３】標準のラット（対照）において過度に負荷されるグルコースによって誘発される血糖の増加及びメトホルミン（ＭＥＴ）により達成される血糖低下と比較して、５ｍｇ／ｋｇの用量で実験動物に経口投与してちょうど１日後（Ａ）と３日後（Ｂ）の、Ｎ（−エチルアミン）−１−ベンゾ置換−β−カルボリン−３−カルボキサミド（化合物４ａ又はＡＮＩＳ−ＮＨ２）の血糖低下作用。各棒は、６の動物の平均±ＳＥＭを表わす。ビヒクル処置した対照グループと比較して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１。
【図４】標準のラットにおいて過度に負荷されるグルコースによって誘発される血糖の増加及びメトホルミン（ＭＥＴ）により達成される血糖低下と比較して、０．５、１、及び５ｍｇ／ｋｇの用量での、Ｎ（−エチルアミン）−１−ベンゾ置換−β−カルボリン−３−カルボキサミド（化合物４ａ又はＡＮＩＳ−ＮＨ２）の、３日後の血糖低下作用。各棒は、６の動物の平均±ＳＥＭを表わす。ビヒクル処置した対照グループと比較して、＊＊Ｐ＜０．０１。
【図５】未処置のＳＨラット（ビヒクル又は対照）の血漿コレステロール値と比較した、最初の４日は５ｍｇ／ｋｇの用量、次の４日の間は１０ｍｇ／ｋｇの用量、及び処置期間（２５日）の終わりまで１５ｍｇ／Ｋｇの用量で４ａ又は５ａ又は７ａにより処置され、或いは、メトホルミン（ＭＥＴ）（３００ｍｇ／Ｋｇで水中に溶解される陽性対照）により処置されるＳＨＲ  高血圧ラットにおける、血漿コレステロール値。各棒は、６の動物の平均±ＳＥＭを表わす。ビヒクル処置した対照グループと比較して、＊Ｐ＜０．０５及び＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図６】未処置のＳＨラット（ビヒクル又は対照）の血漿コレステロール値と比較した、最初の４日は５ｍｇ／ｋｇの用量、次の４日の間は１０ｍｇ／ｋｇの用量、及び処置期間（２５日）の終わりまで１５ｍｇ／Ｋｇの用量で４ａにより処置され、或いは、メトホルミン（ＭＥＴ）（３００ｍｇ／Ｋｇで水中に溶解される陽性対照）により処置されるＳＨＲ  高血圧ラットにおける、血漿トリグリセリド値。各棒は、６の動物の平均±ＳＥＭを表わす。ビヒクル処置した対照グループと比較して、＊Ｐ＜０．０５。
【図７】標準のラット（対照）において過度に負荷されるグルコースによって誘発される血糖の増加及びメトホルミン（ＭＥＴ）により達成される血糖低下と比較して、１０ｍｇ／ｋｇの用量で実験動物に経口投与して３日後の、化合物２３ｂ又は２１ａの血糖低下作用。各棒は、６の動物の平均を表わし、縦線はＳ．Ｅ．Ｍを示す。ビヒクル処置した対照グループと比較して、＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図８】標準のラット（対照）において過度に負荷されるグルコースによって誘発される血糖の増加及びメトホルミン（ＭＥＴ）により達成される血糖低下と比較して、１０ｍｇ／ｋｇの用量で実験動物に経口投与して５日後の、化合物２１ｂ、２１ｅ、２３ｅ、２３ａ、又は２６ｂの血糖低下作用。各棒は、５乃至８の動物の平均を表わし、縦線は、ビヒクル処置した対照グループと比較して、Ｓ．Ｅ．Ｍを示す。アスタリスクは、ビヒクル処置した対照グループと比較した有意水準を表わす（Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓの検査後の一元配置分散分析）。（＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１，＊＊＊ｐ＜０．００１）。
【００８２】
〈定義〉
本発明によると、本明細書で使用されるような用語「メタボリック症候群」は、高血圧、肥満症、高脂血症、糖尿病、中心性肥満、高血糖、高血圧、及び肝臓の脂肪症、とりわけ、心疾患の危険性の増加に関連するもの等の、因子の集まり（代謝異常）を指す。メタボリック症候群は、大きくは肥満症（４）の普及率の増加の結果として、ますます一般的なものになりつつある。メタボリック症候群の国際糖尿病機関の定義（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ）は、中心性肥満（肥満度指数＞３０ｋｇ／ｍ２）、及び１）トリグリセリド＞１５０ｍｇ／ｄＬ；２）高密度のリポタンパク質（ＨＤＬ）＜４０ｍｇ／ｋＬ（男性において）、＜５０ｍｇ／ｄＬ（女性において）、又は低ＨＤＬの特定の処置；３）高血圧（ＢＰ）、例えば、収縮期のＢＰ＞１３０ｍｍ  Ｈｇ又は心拡張期のＢＰ＞８５ｍｍ  Ｈｇ、或いは、上昇したＢＰの処置、上昇したＢＰの以前の診断；及び４）空腹時血糖値＞１００ｍｇ／ｄＬ又は２型糖尿病の以前の診断の、２以上である。本特許出願の目的のため、「メタボリック症候群」、「代謝疾患」、又は「代謝障害」のような用語は、同義語（ｓｉｎｏｎｉｍｕｓ）として取られるべきである。
【００８３】
本発明によると、本明細書で使用されるような用語「糖尿病」は、身体が十分なインスリンを生成しない、或いは生成されるインスリンに細胞が応答しないといった理由の何れかにより、血糖値が高いヒトにおける代謝疾患のグループである。糖尿病には、３つの主なタイプがある：（１）Ｉ型糖尿病（Ｔ１Ｄ）：インスリンを生成する身体の不全から生じ、現在は、インスリンを注入するヒトを要求する。（また、インスリン依存性糖尿病、略してＩＤＤＭ、及び小児糖尿病とも称される）（２）ＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）：インスリン抵抗性、細胞がインスリンを適切に使用できない状態であり、時に絶対的インスリン欠乏と組み合わせられるものから生じる。（以前は、インスリン非依存性糖尿病、略してＮＩＤＤＭ、及び成人発症型糖尿病と称していた）（３）妊娠糖尿病（ＧＤ）：以前に一度も糖尿病を患ったことなく、妊娠中に高い血液グルコース値を有する、妊娠中の女性に生じる。これは、Ｔ２Ｄの進行に先立ち得る。
【００８４】
本発明によると、本明細書で使用されるような用語「高脂血症又は高リポタンパク血症」、又は「高脂血症」は、血液中の任意の又は全ての脂質及び／又はリポタンパク質の異常に上昇した値の疾病を指す。
【００８５】
本発明によると、本明細書で使用されるような用語「高コレステロール血症」は、血液中のコレステロールの高い値の存在を指す。それは、用語「高脂血症」（血液中の脂質の上昇した値）及び「高リポタンパク血症」（血液中のリポタンパク質の上昇した値）に密接に関連する。
【００８６】
本発明によると、本明細書で使用されるような用語「高トリグリセリド血症」は、モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドを含む、全てのグリセリドの高い値を指す。それは、たとえ高コレステロール血症（高いコレステロール値）がなくとも、心疾患、即ちアテローム性動脈硬化に関連付けられてきた。
【００８７】
本発明によると、本明細書で使用されるような用語「高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）又は高血圧（ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）或いは動脈の高血圧」は、動脈内の血圧が上昇する慢性の内科的疾患を指す。これは、血管を通る血液を循環させるため、心臓に通常よりも激しい動きを要求する。安静時の通常の血圧は、収縮期に１００−１４０ｍｍＨｇ（上部の読み取り）と心拡張期に６０−９０ｍｍＨｇ（下部の読み取り）の範囲内にある。高血圧は、持続的に１４０／９０ｍｍＨｇ以上である場合に存在すると言われている。高血圧は、卒中、心筋梗塞（心臓発作）、心不全、動脈の動脈瘤（例えば、大動脈瘤）、末梢動脈障害の主な危険因子であり、慢性腎臓病の原因である。動脈圧の中程度の上昇であっても、平均寿命の短縮に関連する。
【００８８】
本発明によると、本明細書で使用されるような用語「肥満症又は中心性肥満」は、過剰な体脂肪が、健康に悪影響を及ぼし、平均準用の減少及び／又は健康問題の増加を引き起こす程度にまで蓄積する、内科的疾病を指す。肥満度指数（ＢＭＩ）、体重と身長を比較する測定は、ヒトのＢＭＩが２５と３０ｋｇ／ｍ２の間である場合に太り過ぎであると定義し、３０ｋｇ／ｍ２より大きい場合は肥満であると定義する。
【００８９】
本発明によると、本明細書で使用されるような用語「栄養補助食品又は栄養豊富な食物（ｎｕｔｒａｕｃｅｔｉｃ  ｆｏｏｄ）」は、食物又は食物の一部である任意の物質を指し、疾患の予防及び処置を含む、医療上又は健康上の利益を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
本発明は、制限的なではないが実証的な目的を持つ以下の実施例にわたって、本明細書に記載される。
【実施例】
【００９１】
実施例１：１−ベンゾ置換−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体（化合物１ａ及び１ｂ）の合成プロセス：
【００９２】
【化２０】
0006049216.tif 000029
【００９３】
３−カルボキシ−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−ベンゾ置換（化合物１ａ及び１ｂ）の誘導体を、商用のＬ−トリプトファン（５．０ｍｍｏｌ）の縮合により、次のアルデヒド：アニスアルデヒド（ａ）及びベンズアルデヒド（ｂ）の１．１の等量と共に得た。混合物を氷酢酸（２０ｍｌ）中で略２時間、還流下で保ち、その後、ｐＨを濃縮した水酸化アンモニウムによりｐＨ＝５に調節し、結果として生じる沈殿物を水で洗浄し、吸引漏斗において濾過した。反応により、シスとトランスの生成物（Ｒ−β及びＲ−α基）の混合物を得た。生成物１ａ又は１ｂを、９２％及び８７％の収率でそれぞれ得た。
【００９４】
実施例２：メチル−１−ベンゾ置換−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキシラート誘導体（化合物２ａ及び２ｂ）の合成プロセス：
【００９５】
【化２１】
0006049216.tif 000030
【００９６】
ＭｅｔＯＨ（１０ｍｌ）中の３−カルボキシ−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−ベンゾ置換（化合物１ａ及び１ｂ）の溶液（３．５ｍｍｏｌ）に、１．０ｍｌの濃縮したＨ２ＳＯ４を加えた。溶液を、略４８時間、還流と攪拌下で保った。全てのメタノールの蒸発後、結果として生じる生成物を、１０％の重炭酸ナトリウムの溶液で中和した。有機相を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）により抽出し、硫酸ナトリウム無水物により乾燥し、乾燥剤を濾過した後、溶剤を回転−蒸発器により除去した。化合物（２ａ又は２ｂ）を、それぞれ、８２乃至８７％の産出量で得た。
【００９７】
実施例３：メチル１−ベンゾ置換−β−カルボリン−３−カルボキシラート誘導体（化合物３ａ又は３ｂ）の合成プロセス：
【００９８】
【化２２】
0006049216.tif 000031
【００９９】
キシレン（２５ｍｌ）中のメチル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキシラート（化合物２ａ又は２ｂ）の２．０ｍｍｏｌの溶液に、２．５の硫黄の等量を加えた。溶液を１２時間、還流及び攪拌下で保ち、その後、攪拌下で、０℃で３時間保った。形成した沈殿物を吸引漏斗において濾過し、石油エーテルで洗浄した。生成物（３ａ及び３ｂ）を、７０乃至７３％の収率の範囲で得た。
【０１００】
実施例４：Ｎ（−エチルアミン）−１−ベンゾ置換−β−カルボリン−３−カルボキサミド（化合物４ａ）及びＮ（−プロピルアミン）−１−ベンゾ置換−β−カルボリン−３−カルボキサミド（化合物５ａ）の合成プロセス：
【０１０１】
【化２３】
0006049216.tif 000032
【０１０２】
略６．０ｍｌのエチレンジアミンを備えた化合物３ａ（２．０ｍｍｏｌ）を、室温で２４時間攪拌した。メタノールによるアミンの蒸発及び再結晶の後、５５％の産出量で化合物４ａを得た。
【０１０３】
プロピルアミン−β−カルボリン誘導体（化合物５ａ）を、略３２時間、還流下でＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １：１において、メチル−β−カルボリン−３−カルボキサミド誘導体（化合物３ａ）（１．７ｍｍｏｌ）にプロピレンジアミンの等モルの量を加えることにより、得た。反応を、薄層のクロマトグラフィーによって監視した。全てのクロロホルム及びメタノールの蒸発後、回転する上は月において、生成物をメタノール／アセトンにより再結晶化し、６８％の全収率を得た。
【０１０４】
実施例５：Ｎ−（ヒドラジル）−１−ベンゾ置換−β−カルボリン−３−カルボヒドラジド（化合物６ａ及び６ｂ）の合成プロセス：
【０１０５】
【化２４】
0006049216.tif 000033
【０１０６】
エタノール（４０ｍｌ）中の化合物（３ａ）又は（３ｂ）の溶液（２．９７ｍｍｏｌ）に、４８．２ｍｍｏｌの水和したヒドラジンを加えた。反応混合物を７２時間、還流下で保った。形成した沈殿物を、吸引漏斗において濾過し、エタノールで洗浄した。生成物６ａ及び６ｂを、７２乃至７６％の範囲の収率で得た。
【０１０７】
実施例６：３−（カルボヒドラジル−ｎ’−フェニル置換）−１−ベンゾ置換−β−カルボリン−３−カルボヒドラジド（化合物７ａ及び７ｂ）の合成プロセス：
【０１０８】
【化２５】
0006049216.tif 000034
【０１０９】
水（１０ｍｌ）中の、（化合物６ａ）又は（化合物６ｂ）の何れかであるＮ−ヒドラジル−β−カルボリン（１．０ｍｍｏｌ）誘導体の溶液に、濃縮硫酸を２滴加えた。可溶化が完了するまで、混合物を６５℃で、攪拌下で保った。その後、エタノール（１０ｍｌ）中の、各芳香族アルデヒド（化合物６ａのためのベンズアルデヒド、或いは化合物６ｂのためのｐ−ニトロベンズアルデヒド）の１．５０ｍｍｏｌを加え、２４時間還流において保った。混合物を氷槽に入れ、１０％の重炭酸ナトリウム溶液で中和し、形成した沈殿物を吸引漏斗において濾過し、メタノールにより再結晶化した。生成物７ａ及び７ｂを、５８乃至６０％の範囲の収率で得た。
【０１１０】
実施例７：化合物１７ａ（ＩＦＣ−１２０１−０４）の合成プロセス：
【０１１１】
【化２６】
0006049216.tif 000035
【０１１２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−メチル−ＤＬ−トリプトファン（１ｇ；４．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、塩化チオニル（０．４ｍＬ；５．４９ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。混合物を還流した（８０℃）。４時間後、ｐ−アニスアルデヒドを一部、加熱溶液（６１３ｍｇ；５．０３ｍｍｏｌ．）にわたって加えた。１０時間後のＨＰＬＣ−ＭＳは、ジアステレオ異性体を示した。混合物を室温にまで冷却し、濃縮乾固した。結果として生じる未精製物を、水（５０ｍＬ）中で溶解した。ＤＣＭを加え（２０ｍＬ）、飽和したＮａＨＣＯ３を、ｐＨ＝７になるまで加えた。層を分離し、水相をＤＣＭにより抽出した。有機質層を、Ｈ２Ｏとブラインで洗浄した。層を分離し、有機質層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、ヘキサン／アセトン  ２０％）、８３７ｍｇのジアステレオ異性体の混合物を得た。収率：５２％。ＨＰＬＣ−Ｍｓ：９９％（ＩＦＣ−１２０１−０１ＣＦ２）。
【０１１３】
【化２７】
0006049216.tif 000036
【０１１４】
キシレン（混合物；４０ｍＬ）中の化合物１４ａ（８２０ｍｇ；２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、硫黄（２２９ｍｇ；７．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流した。２０時間後のＨＰＣＬは、合計の転換を示した。反応物を冷却し、２時間攪拌した。形成した固形物を濾過した。この固形物を石油エーテルで洗浄した。５９７ｇの化合物１５ａを得た。収率：７３％、ＨＰＬＣ−Ｍｓ：９８％。（ＩＦＣ−１２０１−０３Ｓ１）融点（Ｍ．ｐ．）：２８５−２８６℃。
【０１１５】
【化２８】
0006049216.tif 000037
【０１１６】
化合物１５ａ（５９７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、エチレンジアミン（４．６ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）中で溶解した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣ−Ｍｓは、合計の転換を示した。溶剤を蒸発させて乾燥し、得られた固形物を４５℃で、オーブン内で乾燥させた。５５２．９ｍｇの化合物１６ａを得た。収率：８６％。ＨＰＬＣ−Ｍｓ：９８％。（ＩＦＣ−１２０１−０４  遊離塩基）Ｍ．ｐ．：２０７−２０８℃。
【０１１７】
【化２９】
0006049216.tif 000038
【０１１８】
最終的に、５２０ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の化合物１６ａを、エタノール（１３ｍＬ）中で溶解し、エタノール（５ｍＬ）中のＨＣｌ １．２５Ｍを、２時間室温で滴下で加えた。形成された固形物を、濾過し、４８９ｍｇの化合物１７ａ（ＩＦＣ−１２０１−０４）を得た。収率：９６％、ＨＰＬＣ−Ｍｓ：９８％。（ＩＦＣ−１２０１−０４）Ｍ．ｐ．：２５５−２５６℃。
【０１１９】
実施例８：化合物１７ｂ（ＩＦＣ−１２０１−０５）の合成プロセス：
【０１２０】
【化３０】
0006049216.tif 000039
【０１２１】
０℃でのＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中の６−フルオル−Ｄ，Ｌ−トリプトファン（１．５ｇ；６．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（０．６ｍＬ；８．１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。混合物を４時間還流させた。ＨＰＬＣ−ＭＳは、出発物質を示さず、ｐ−アニスアルデヒドを、加熱溶液（７５６ｍｇ；１．１等量）にわたって加え、混合物を一晩撹拌した。１４時間後のＨＰＬＣ−ＭＳは、２つのジアステレオ異性体（６６％）を示した。
【０１２２】
混合物を、室温まで冷却し、濃縮乾固した。結果として生じた未精製物を、水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍｌ）との間で分配し、飽和したＮａＨＣＯ３を、ｐＨ＝７まで加えた。層を分離し、水相をＤＣＭによって抽出した。有機質層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物（１．９ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２：１→１：２）によって精製し、化合物のジアステレオ異性体（１４ｂまたはＪＨＧ−１１１７−５０ＣＦ２）の８７０ｍｇの混合物を得た。収率：３６％。ＨＰＬＣ−Ｍｓ：９１％。
【０１２３】
【化３１】
0006049216.tif 000040
【０１２４】
キシレン（混合物；３１ｍＬ）中の化合物１４ｂ（８６０ｍｇ；２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、硫黄（３９０ｍｇ；１２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を活発に還流させた。１６時間後のＨＰＣＬは、合計の転換を示した。反応物を、一晩冷蔵庫で冷却した。形成された固形物を、濾過し、石油エーテル（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、６２０ｍｇの所望の化合物１５ｂ（ＪＨＧ−１１１７−５４Ｓ）を得た。収率：７３％、ＨＰＬＣ−Ｍｓ：１００％。Ｍ．ｐ：２７５−２７６℃。
【０１２５】
【化３２】
0006049216.tif 000041
【０１２６】
化合物１５ｂ（５８０ｍｇ；１６．５７ｍｍｏｌ）を、エチレンジアミン（４．４ｍＬ；６６．２９ｍｍｏｌ）中で溶解し、混合物を１６時間室温で撹拌した。ＴＬＣは合計の転換を示す。混合物を濃縮乾固し、残留物を、一晩水（２５ｍｌ）と撹拌することによって粉末にした。白色固形物を、濾過し、乾燥し、５５０ｍｇ（ＨＰＬＣ−ＭＳ ９７％；収率：８８％）の化合物１６ｂ（ＪＨＧ−１１１７−５７Ｔ）を得た。  Ｍ．ｐ．：１８６−１８７℃。
【０１２７】
【化３３】
0006049216.tif 000042
【０１２８】
最終的に、化合物１６ｂ（５１０ｍｇ；１．３５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１３ｍＬ）中で溶解し、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中のＨＣｌ １．２５Ｍを加えた。黄色固形物が形成された。懸濁液を、３時間室温で撹拌し、濾過した。生成物を、黄色固形物１７ｂ（ＩＦＣ−１２０１−０５）として得た：５２８ｍｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳ：９９％収率：９７％。Ｍ．ｐ．：２４９−２５０℃。
【０１２９】
【化３４】
0006049216.tif 000043
【０１３０】
実施例９：化合物１７ｃ（ＩＦＣ−１２０１−０７）の合成プロセス：
【０１３１】
【化３５】
0006049216.tif 000044
【０１３２】
０℃でのＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５−メトキシ−Ｌ−トリプトファン（１ｇ；４．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（０．３７ｍＬ；５．１２ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。混合物を４時間還流させた。ＨＰＬＣ−ＭＳは出発物質を示さなかった。Ｐ−アニスアルデヒドを、加熱溶液（７５６ｍｇ；１．１等量）にわたって加え、混合物を一晩撹拌した。１４時間後のＨＰＬＣ−ＭＳは、２つのジアステレオ異性体（７９％）を示した。
【０１３３】
混合物を、室温まで冷却し、濃縮乾固した。結果として生じた未精製物を、水（５０ｍＬ）中で溶解した。ＤＣＭを加え（２０ｍＬ）、飽和したＮａＨＣＯ３を、ｐＨ＝７まで加えた。層を分離し、水相をＤＣＭによって抽出した。混合した有機質層を、分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物（１．８５ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３：１）によって精製し、化合物１４ｃ（ＪＨＧ−１１１７−４９ＣＦ１）のジアステレオ異性体の２２６ｍｇの混合物を得た。収率：１５％。ＨＰＬＣ−Ｍｓ：９５％。別の未確認の不純物を、恐らく分解が原因で得た（８００ｍｇ）。
【０１３４】
【化３６】
0006049216.tif 000045
【０１３５】
キシレン（混合物；７ｍＬ）中の化合物１４ｃ（１８０ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、硫黄（８０ｍｇ；２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流させた。１６時間後のＨＰＣＬは、合計の転換を示した。反応物を冷却し、ＭＴＢＥを加えた。溶液を、２時間冷蔵庫で保存した。形成された固形物を、濾過し、石油エーテルで洗浄し、１４０ｍｇの所望の化合物を得た。濾液を、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ９：１）によって精製し、追加の１４ｍｇの化合物１５ｃ（ＪＨＧ−１１１７−５６ｓ）を得た。両方の固形物を結合し、１５４ｍｇを得た。収率：８７％、ＨＰＬＣ−Ｍｓ：９７％。
【０１３６】
【化３７】
0006049216.tif 000046
【０１３７】
化合物１５ｃ（１５５ｍｇ；０．４２８ｍｍｏｌ）を、エチレンジアミン（１．１ｍＬ；１７．１２ｍｍｏｌ）中で溶解し、混合物を、１６時間室温で撹拌した。ＴＬＣは合計の転換を示す。混合物を、濃縮乾固し、残りのエチレンジアミンのトレース（ｔｒａｃｅｓ）を除去するために、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＨを追えることで同時蒸着した。化合物１６ｃ（ＩＦＣ−１２０１−０７ 遊離塩基）を得た：１９０ｍｇ（ＨＰＬＣ−ＭＳ ９７％）。
【０１３８】
【化３８】
0006049216.tif 000047
【０１３９】
最終的に、化合物１６ｃ（１９０ｍｇ；０．４２８ｍｍｏｌ）を、エタノール（４．２ｍＬ）中で溶解し、ＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）中のＨＣｌ １．２５Ｍを加えた。黄色固形物が形成された。懸濁液を、３時間室温で撹拌し、濾過した。生成物を、黄色固形物１７ｃ（ＩＦＣ−１２０１−０７）として得た：１６０ｍｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳ：９６％。収率：９０％（ＩＦＣ−１２０１−０７） Ｍ．ｐ．：２１５−２１６℃。
【０１４０】
【化３９】
0006049216.tif 000048
【０１４１】
実施例１０：化合物２１ａ（ＩＦＣ−１１０２−７９）の合成プロセス：
【０１４２】
【化４０】
0006049216.tif 000049
【０１４３】
０℃でのＭｅＯＨ（７ｍＬ）中のＬ−トリプトファン（７００ｍｇ；３．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（０．３ｍＬ；１．２等量）を滴下で加えた。合計の溶液を観察した。混合物を還流させた（８０℃）。２時間後のＨＰＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）は、メチルエステルへの合計の転換を示した。アルデヒドを一部、加熱溶液（４０３ｍｇ；１．１等量）にわたって加えた。混合物をもう９時間還流させた。撹拌を不可能にする黄色固形物を観察した。固形物を、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。黄色固形物を得た：３９０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳデータは、それが塩酸塩形態で化合物１９ａ（９４％；Ｍ＝３０３）に相当することを示す。ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは構造を確認する。固形物を、水中で溶解し、飽和したＮａＨＣＯ３を、ｐＨ＝８まで加えた。白色固形物を懸濁液中で観察した。それを濾過し、生成物１９ａ（ＩＦＣ−１１０２−７５Ｓ２）を得た：２８０ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＭＳ ９９％；収率：２７％。ＮＭＲ構造を確認した。反応物からの第１の濾液を、濃縮乾固し、水中に溶かし、飽和したＮａＨＣＯ３溶液によってｐＨ＝８まで運んだ（ｃａｒｒｉｅｄ）。ベージュ固形物を得た。それを濾過し、化合物１８ａ（６２％）および１９ａ（ＩＦＣ−１１０２−７５Ｓ２）（７％）の５０９ｍｇの混合物を得た。
【０１４４】
【化４１】
0006049216.tif 000050
【０１４５】
化合物１９ａ（１８０ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）を、エチレンジアミン（１．６ｍＬ；４０．６等量）中で溶解し、混合物を、１６時間室温で撹拌した。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）は合計の転換を示す。混合物を濃縮乾固した。ベージュ固形物を得た：１９１．５ｍｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳ ９６％ 生成物２０ａ（ＩＦＣ−１１０２−７９ 遊離塩基）；収率：９８％。
【０１４６】
【化４２】
0006049216.tif 000051
【０１４７】
最終的に、化合物２０ａ（１８８ｍｇ）を、エタノール（５ｍｌ）中で溶解し、エタノール（２．３ｍＬ）中のＨＣｌ １．２５Ｍを滴下で加えた。黄色固形物が形成された。懸濁液を、２時間室温で撹拌し、濾過した。生成物を、黄色固形物２１ａ（ＩＦＣ−１１０２−７９）として得た：１９７ｍｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳ ９９％。収率：９５％。この化合物は２回に分けた送達であった（ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ ｔｗｏ ｂａｔｃｈｅｓ）。
【０１４８】
【化４３】
0006049216.tif 000052
【０１４９】
実施例１１：化合物２１ｂ（ＩＦＣ−１１０２−９２）の合成プロセス：
【０１５０】
【化４４】
0006049216.tif 000053
【０１５１】
０℃でのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＬ−トリプトファン（１ｇ；４．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（０．４３ｍＬ；１．２等量）を滴下で加えた。合計の溶液を観察した。混合物を還流させた（８０℃）。２時間後のＨＰＬＣ−ＭＳは、メチルエステルへの合計の転換を示した。アルデヒドを一部、加熱溶液（７５６ｍｇ；１．１等量）にわたって加えた。１０時間後のＨＰＬＣ−ＭＳは、所望の質量とともに３つのピークを示した。それらのうちの２つは、１８ｂのジアステレオ異性体に相当し、もう１つは、中間のイミンであるように見える。混合物を、反応を完了するためにもう８時間還流させた。８時間後のＨＰＬＣは、３０％のイミン（ｉｍｉｎａ）での放出（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）を示さなかった。混合物を、室温まで冷却し、濃縮乾固した。結果として生じた未精製物を、水中で溶解し、飽和したＮａＨＣＯ３を、ｐＨ＝８まで加えた。白色固形物が形成された。それをＤＣＭによって抽出した。有機質層を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濃縮した。白色固形物を得た：１．６５ｇ（ＨＰＬＣは、生成物１８ｂおよびイミンを示した）。この固形物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４４０ｍｇの１８ｂ（ＩＦＣ−１１０２−８２−Ｃ２Ｆ２）（ＨＰＬＣ−ＭＳ ９６％）を得た；収率：２８％。
【０１５２】
【化４５】
0006049216.tif 000054
【０１５３】
キシレン（混合物；１２ｍＬ）中の化合物１８ｂ（２５０ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、硫黄（６４ｍｇ；２．７等量）を加えた。混合物を還流させた。２０時間後のＨＰＬＣは、出発物質１８ｂの量をほとんど示さかったため、硫黄をさらに加えた（０．７等量）。４時間後のＨＰＣＬは、合計の転換を示した。反応物を、３時間氷水浴によって冷却した。明るい赤色固形物を得て、濾過し、石油エーテルで洗浄した。生成物１９ｂ（ＩＦＣ−１１０２−８８Ｓ１）を、褐色固形物として得た：１８９ｍｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳ ９９％；収率：７７％。
【０１５４】
【化４６】
0006049216.tif 000055
【０１５５】
化合物１９ｂ（１６９ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）を、エチレンジアミン（１．６ｍＬ；４８等量）中で溶解し、１６時間室温で撹拌した。ＴＬＣは合計の転換を確認した。混合物を濃縮乾固した。生成物２０ｂを、ベージュ固形物として得た：１７４ｍｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳ：９８％。ＲＭＮは、少量のエチレンジアミンを示したため、それを水で洗浄し、濾過し、乾燥した。純生成物２０ｂ（ＩＦＣ−１１０２−９２ 遊離塩基）を得た：１５５ｍｇ；収率：（７７％）
【０１５６】
【化４７】
0006049216.tif 000056
【０１５７】
化合物２０ｂ（１５５ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）中で溶解し、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中のＨＣｌ １．２５Ｍを滴下で加えた。黄色固形物が形成された。懸濁液を、２時間室温で撹拌し、濾過した。生成物を、黄色固形物２１ｂ（ＩＦＣ−１１０２−９２）として得た：１２５ｍｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳ ９８％。収率：７４％。この化合物は２回に分けた送達であった。
【０１５８】
【化４８】
0006049216.tif 000057
【０１５９】
実施例１２：化合物２１ｃ（ＩＦＣ−１１０２−９３）の合成プロセス：
【０１６０】
【化４９】
0006049216.tif 000058
【０１６１】
０℃でのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＬ−トリプトファン（１ｇ；４．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（０．４３ｍＬ；１．２等量）を滴下で加えた。合計の溶液を観察した。混合物を還流させた（８０℃）。２時間後のＨＰＬＣ−ＭＳは、メチルエステルへの合計の転換を示した。アルデヒドを一部、加熱溶液（８１８ｍｇ；１．１等量）にわたって加えた。１０時間後のＨＰＬＣ−ＭＳは、所望の質量とともに３つのピークを示した。それらのうちの２つは、１８ｃのジアステレオ異性体に相当し、もう１つは、中間のイミンであるように見える。混合物を、反応を完了するために、もう８時間還流させた。８時間後のＨＰＬＣは、１２％のイミンでの放出をほとんど示さなかった。混合物を、室温まで冷却し、濃縮乾固した。結果として生じた未精製物を、水中で溶解し、飽和したＮａＨＣＯ３を、ｐＨ＝８まで加えた。白色固形物が形成された。それを、濾過し、水で洗浄した。白色固形物を得た：１．０３ｇ（ＨＰＬＣは、生成物１８ｃ（８０％）およびイミンを示した）。この固形物を、シリカゲルクロマトグラフィーカラムによって精製し、８１０ｍｇの１８ｃ（ＩＦＣ−１１０２−８３ＣＦ１）（ＨＰＬＣ−ＭＳ ９９％）を得た；収率：４７％。
【０１６２】
【化５０】
0006049216.tif 000059
【０１６３】
キシレン（混合物；１２ｍＬ）中の化合物１８ｃ（２５０ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、硫黄（６４ｍｇ；２．８等量）を加えた。混合物を還流させた。２０時間後のＨＰＬＣは、出発物質の化合物１８ｃの量をほとんど示さなかったため、硫黄をさらに加えた（０．７等量）。４時間後のＨＰＣＬは、合計の転換を示す。反応物を、３時間氷水浴によって冷却した。淡黄色固形物を、得て、濾過し、石油エーテルで洗浄した。生成物１９ｃ（ＩＦＣ−１１０２−８９Ｓ１）を、黄色固形物として得た：１７０ｍｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳ ９２％；収率：６９％。
【０１６４】
【化５１】
0006049216.tif 000060
【０１６５】
化合物１９ｃ（１５５ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）を、エチレンジアミン（１．６  ｍＬ；  ５４等量）中で溶解し、１６時間室温で撹拌した。ＨＰＬＣ−Ｍｓは、合計の転換を確認した。混合物を濃縮乾固した。生成物２０ｃ（ＩＦＣ−１１０２−９３ 遊離塩基）を、ベージュ固形物として得た：１６０ｍｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳ ９８％；収率：（９７％）。
【０１６６】
【化５２】
0006049216.tif 000061
【０１６７】
化合物２０ｃ（１５０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）中で溶解し、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中のＨＣｌ １．２５Ｍを滴下で加えた。黄色固形物が形成された。懸濁液を、２時間室温で撹拌した。生成物を、黄色固形物２１ｃ（ＩＦＣ−１１０２−９３）として得た：１３３ｍｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳ ９７％収率：７２％。（ＩＦＣ−１１０２−９３）。この化合物は２回に分けた送達であった。
【０１６８】
【化５３】
0006049216.tif 000062
【０１６９】
実施例１３：化合物２１ｄ（ＩＦＣ−１１０２−９４）の合成プロセス：
【０１７０】
【化５４】
0006049216.tif 000063
【０１７１】
０℃でのＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＬ−トリプトファン（３ｇ；１４．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（１．３ｍＬ；１７．９ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。合計の溶液を観察した。混合物を還流させた（８０℃）。２時間後のＨＰＬＣ−ＭＳは、メチルエステルへの合計の転換を示した。アルデヒドを一部、加熱溶液（１．９７ｇ；１６．１３ｍｍｏｌ）にわたって加えた。２８時間後のＨＰＣＬ−ＭＳは、合計の転換を示した。混合物を、室温まで冷却し、濃縮乾固した。結果として生じた未精製物を、水中で溶解し、飽和したＮａＨＣＯ３を、ｐＨ＝８まで加えた。白色固形物が形成された。それを、濾過し、水で洗浄した。褐色固形物を得た：３．４５ｇ（ＨＰＬＣ：９０％）。この固形物を、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２ ヘキサン／アセトン ３０％）によって精製し、１．０８ｇの１８ｄ（ＩＦＣ−１１０２−８５ＣＦ１）（ＨＰＬＣ−ＭＳ ９９％）を得た；収率：２３％。
【０１７２】
【化５５】
0006049216.tif 000064
【０１７３】
キシレン（混合物；２５ｍＬ）中の化合物１８ｄ（５００ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、硫黄（１４０ｍｇ；４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流させた。６４時間後のＨＰＣＬは、合計の転換を示した。反応物を、一晩０℃まで冷却した。淡黄色固形物を、得て、濾過し、石油エーテルで洗浄した。化合物１９ｄ（ＩＦＣ−１１０２−９１Ｓ１）を、黄色固形物として得た：１７０ｍｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳ ９６％；収率：８２％。Ｍ．ｐ．：２６０−２６１℃。
【０１７４】
【化５６】
0006049216.tif 000065
【０１７５】
化合物１９ｄ（３７２ｍｇ；１．１７ｍｍｏｌ）を、エチレンジアミン（３．１ｍＬ；４６．８ｍｍｏｌ）中で溶解し、一晩室温で撹拌した。ＨＰＬＣ−Ｍｓは、合計の転換を確認した。混合物を濃縮乾固した。生成物２０ｄ（ＩＦＣ−１１０２−９４ 遊離塩基）を、ベージュ固形物として得た：４１７ｍｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳ ９４％；収率：（定量）。Ｍ．ｐ．：２３８−２３９℃。
【０１７６】
【化５７】
0006049216.tif 000066
【０１７７】
化合物２０ｄ（４００ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）中で溶解し、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中のＨＣｌ １．２５Ｍを滴下で加えた。黄色固形物が形成された。懸濁液を、２時間室温で撹拌し、濾過した。固形物を、エタノールで洗浄し、４５℃でオーブン中で乾燥した。生成物を、黄色固形物２１ｄ（ＩＦＣ−１１０２−９４）として得た：３０９ｍｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳ ９８％。収率：７０％。Ｍ．ｐ．：３０１−３０３℃。この化合物は２回に分けた送達であった。
【０１７８】
【化５８】
0006049216.tif 000067
【０１７９】
実施例１４：化合物２１ｅ（ＩＦＣ−１１０２−９６）の合成プロセス：
【０１８０】
【化５９】
0006049216.tif 000068
【０１８１】
Ｌ−トリプトファン（２．６２ｇ、１２．８４ｍｍｏｌｅｓ）を、ＭｅＯＨ（５．４７ｍＬ）中で懸濁し、０℃で冷却した。ＳＯＣｌ２（１．１４ｍＬ、１５．５２ｍｍｏｌｅｓ）を、滴下で加え、反応混合物を、加熱し、２時間還流させた。ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）は、出発物質を示さなかった。４−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒド（２．０３ｍＬ、１１．８９ｍｍｏｌｅｓ）を加え、反応混合物を、６時間還流で撹拌した。反応が終了したことを確認した後に、それを蒸発乾固した。残留物を、水（２７ｍＬ）中で溶解し、飽和したＮａＨＣＯ３（１７．２８ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５４ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、有機質層を蒸発乾固した。未精製物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５：１から１：１を使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物１８ｅ（ＡＳＴ−１１１２−８３）（２．１８ｇ、収率：４５．４％）を、透明な褐色固形物として得た。Ｌｃ−Ｍｓ＝９５．６％。
【０１８２】
【化６０】
0006049216.tif 000069
【０１８３】
化合物１８ｅ（２．１８ｇ、５．８２ｍｍｏｌｅｓ）を、キシレン（８１ｍＬ）の混合物中で懸濁し、Ｓ（０．４６５ｇ、１４．５５ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。混合物を還流させた。ＬＣ−ＭＳは出発物質を示さなかった。反応混合物を、４℃までに冷却し、固形物を濾過し、石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。化合物１９ｅ（ＡＳＴ−１１１２−８４）（１．４ｇ、収率 ６５％）を、褐色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ＝９８．５％。
【０１８４】
【化６１】
0006049216.tif 000070
【０１８５】
化合物１９ｅ（１．０ｇ；２．７ｍｍｏｌ）を、エチレンジアミン（７．２ｍＬ；４０等量）中で溶解し、１６時間室温で撹拌した。ＨＰＬＣ−Ｍｓは、合計の転換を確認した。混合物を濃縮乾固した。生成物２０ｅ（ＩＦＣ−１１０２−９６）を、ベージュ固形物として得た：１．０７ｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳ ９８％。収率：９９％。
【０１８６】
【化６２】
0006049216.tif 000071
【０１８７】
化合物２０ｅ（５１３ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１３ｍＬ）中で溶解し、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中のＨＣｌ １．２５Ｍを滴下で加えた。黄色固形物が形成された。懸濁液を、２時間室温で撹拌し、濾過した。生成物２１ｅ（ＩＦＣ−１１０２−９６）を、黄色固形物として得た：４６５ｍｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳ ９８％。収率：８４％。Ｍ．ｐ．：２８３−２８４℃。
【０１８８】
【化６３】
0006049216.tif 000072
【０１８９】
実施例１５：化合物２１ｆ（ＩＦＣ−１２０１−０６）の合成プロセス：
【０１９０】
【化６４】
0006049216.tif 000073
【０１９１】
Ｌ−トリプトファン（２．００ｇ、９．８８ｍｍｏｌｅｓ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で懸濁し、０℃で冷却した。ＳＯＣｌ２（０．８７ｍＬ、１２ｍｍｏｌｅｓ）を、滴下で加え、反応混合物を、加熱し、２時間還流させた。ＬＣ−ＭＳは、出発物質を示さなかった。３−ヒドロオキシベンズアルデヒド（１．３１ｇ、１０ｍｍｏｌｅｓ）を加え、反応混合物を一晩還流で撹拌した。反応が終了したことを確認した後に、それを蒸発乾固した。残留物を、水（２７ｍＬ）で溶かし、飽和したＮＡＨＣＯ３（１７．２８ｍＬ）で中和した。褐色固形物が形成され、それを濾過した。この固形物を、溶離液としてヘキサン／アセトン ７：３から１：１を使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物１８ｆ（ＩＦＣ−１１０２−９０ＣＦ１）（９４５ｍｇ、収率：３０％）を、透明な褐色固形物として得た。Ｌｃ−Ｍｃ＝９８％。
【０１９２】
【化６５】
0006049216.tif 000074
【０１９３】
化合物１８ｆ（４４５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌｅｓ）を、キシレン（２５ｍＬ）の混合物中で懸濁し、Ｓ（１３３ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。混合物を４４時間還流させた。Ｌｃ−Ｍｓは出発物質を示さなかった。反応混合物を、４℃まで冷却し、固形物は濾過し、石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。化合物１９ｆ（ＩＦＣ−１２０１−０２Ｓ１）（２６３ｍｇ、収率６０％）を、褐色固形物として得た。Ｌｃ−Ｍｃ＝９０％。
【０１９４】
【化６６】
0006049216.tif 000075
【０１９５】
化合物１９ｆ（２６３ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）を、エチレンジアミン（２．６ｍＬ；３９ｍｍｏｌ）中で溶解し、１６時間室温で撹拌した。ＨＰＬＣ−Ｍｓは、合計の転換を確認した。混合物を濃縮乾固した。生成物２０ｆ（ＩＦＣ−１２０１−０６）を、ベージュ固形物として得た：１９６．８ｍｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳ ９１％。収率：７５％。
【０１９６】
【化６７】
0006049216.tif 000076
【０１９７】
化合物２０ｆ（１９６ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍＬ）で溶解し、ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中のＨＣｌ １．２５Ｍを滴下で加えた。黄色固形物が形成された。懸濁液を、２時間室温で撹拌し、濾過した。生成物２１ｆ（ＩＦＣ−１２０１−０６）を、黄色固形物として得た：１０８ｍｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳ ９６％。収率：５２％。
【０１９８】
【化６８】
0006049216.tif 000077
【０１９９】
実施例１６：化合物２３ａ（ＪＨＧ−１１１７−２４）の合成プロセス：
【０２００】
【化６９】
0006049216.tif 000078
【０２０１】
Ｌ−トリプトファン（２０ｇ、０．０９８ｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍｌ）中で懸濁した。この懸濁液を０℃で冷却し、ＳＯＣｌ２（８．７５ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を、加熱し、２．５時間還流させた。この間に、出発物質を完全に溶解し、溶液は暗いオレンジ色であった。２時間後、アリコートを、濃縮乾固し、ＨＰＬＣ−ＭＳ（９９％の化合物６（ＩＱＴ−１１−３７））および１Ｈ−ＮＭＲによって分析し、出発物質が消えたことを確認した。
【０２０２】
【化７０】
0006049216.tif 000079
【０２０３】
ｐ−アニスアルデヒド（３２．５ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）を、前もって調製された溶液にわたって加え、この混合物を１５時間還流させた。この後、反応をＨＰＬＣ−ＭＳによって確認した。出発物質は消えた。反応混合物を濃縮乾固した。残留物を、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）中で溶解し、飽和した（ｓａｔ．）ＮａＨＣＯ３（〜１００ｍＬ）でｐＨ〜７まで中和した。この溶液を、酢酸エチル（３ｘ４００ｍｌ）によって抽出した。有機質層を、Ｈ２Ｏ（２×４００ｍＬ）および飽和したＮａＣｌ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、未精製物（ＨＰＬＣ−ＭＳ（純粋）：２つのジアステレオ異性体の９４％の混合物）の３０ｇの化合物２ａ（ＩＱＴ−１１−３７）（収率：９１％）を得た。この未精製物を、さらなる精製なしで、次の工程で使用した。
【０２０４】
【化７１】
0006049216.tif 000080
【０２０５】
化合物２（２９．２２ｇ、０，０８７ｍｏｌ）を、キシレン（１０８０ｍＬ）の混合物中で懸濁し、Ｓ（１３．９ｇ、０．４３ｍｏｌ）を加えた。混合物を２２時間還流させた。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳ：ＳＭは観察されなかった。この後、反応物を、３℃で冷却し、一晩撹拌し続けた。褐色固形物を、濾過し、石油エーテルで洗浄した。ＨＰＬＣ−ＭＳ（９４％の３ａおよび３％のキシレン）および１Ｈ−ＮＭＲによる確認は、純粋な化合物３ａを示さなかった。褐色固形物（２１．５ｇ）を、シリカゲル（ＤＣＭ→ＤＣＭ−ＡｃＯＥｔ ９：１）中のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な化合物３ａ（ＩＱＴ−１１−３７）（１５．１ｇ；収率：５２％）を得た。
【０２０６】
【化７２】
0006049216.tif 000081
【０２０７】
室温でのＥｔＯＨ（４ｍｌ）中の化合物３ａ（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、モルホリン（０．５ｍｌ；６ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質を溶解し、混合物を加熱し、還流させた。４３時間後、ＬＣ−ＭＳは、ＳＭ（４２％の化合物２２ａ）を示さなかった。混合物を室温まで冷却し、水（１５ｍｌ）を加えた。混合物を、３０分間撹拌し、濾過した。得たクリーム色の固形物（２６０ｍｇ）を、シリカゲル（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ １：１）中のカラムクロマトグラフイーによって精製し、純粋な化合物２２ａ（ＪＨＧ−１１１７−１１−ＣＦ１）（１４０ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ：１００％；収率：３０％）を得た。
【０２０８】
【化７３】
0006049216.tif 000082
【０２０９】
化合物２２ａ（１３６ｍｇ；０．３４０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１３．６ｍｌ；１７．０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（ｇ）の１．２５Ｍの溶液によって処理し、一晩撹拌した。沈殿した浅黄色固形物を、濾過し、冷たいＥｔＯＨで洗浄し、純粋な化合物２３ａ（ＪＨＧ−１１１７−２４）（１３０ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ：９９％；収率：８３％）を得た。
１１８ｍｇを２回に分けて送達した（ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ）。
【０２１０】
【化７４】
0006049216.tif 000083
【０２１１】
実施例１７：化合物２３ｂ（ＪＨＧ−１１１７−２６）の合成プロセス：
【０２１２】
【化７５】
0006049216.tif 000084
【０２１３】
化合物３ａ（０．６０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）（実施例１６を参照）を、一晩室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（８．２ｍＬ、７５．１ｍｍｏｌ）中で溶かし、撹拌した。１５時間後のＴＬＣは、残りの出発物質を示した。混合物を、５０℃で加熱し、さらに４時間後、反応は終了した。混合物を、濃縮乾固し、過剰なジメチルエチレンジアミンを除去した。未精製物を、水中で粉末にし、濾過し、シリカゲル（アセトン→アセトン：ＥｔＯＨ ９：１）中のフラッシュクロマトグラフィーによって精製された、４９０ｍｇの褐色固形物を得た。純粋な化合物２２ｂ（ＪＨＧ−１１１７−５−ＣＦ１）を、浅黄色固形物（２４０ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ：１００％；収率：３４％）として得た。
【０２１４】
【化７６】
0006049216.tif 000085
【０２１５】
化合物２２ｂ（２４０ｍｇ；０．６１８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２４．７ｍｌ；３０．９ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（ｇ）の１．２５Ｍの溶液によって処理した。形成されたオレンジ色の溶液を、１５時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、結果として生じた赤みがかった油を、２時間ｉＰｒＯＨによって粉末にした。得た固形物を、濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、純粋な化合物２３ｂ（ＪＨＧ−１１１７−２６）（１７０ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ：１００％；収率：６５％）を得た。１２０ｍｇを送達された（２回に分けて）。
【０２１６】
【化７７】
0006049216.tif 000086
【０２１７】
実施例１８：化合物２３ｃ（ＪＨＧ−１１１７−２８）の合成プロセス：
【０２１８】
【化７８】
0006049216.tif 000087
【０２１９】
室温でのＥｔＯＨ（４ｍｌ）中の化合物３ａ（実施例１６を参照）（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−メチルピペラジン（５．４ｍｌ；４８．７ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質を溶解し、黄色の溶液を加熱し、還流させた。１３７時間後、ＬＣ−ＭＳは、ＳＭ（２７％の化合物２２ｃ）を示さなかった。混合物を、室温まで冷却し、濃縮乾固した。結果として生じた黒油を、水（１０ｍｌ）中に沈殿させ、得た透明な褐色固形物を、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。この固形物（３３０ｍｇ；ＬＣ−ＭＳによって４９％の２２ｃ）を、シリカゲル（アセトン→アセトン：ＥｔＯＨ １０：１）中のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な化合物２２ｃ（ＪＨＧ−１１１７−１０−ＣＦ１）（１４７ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ：９６％；収率：３０％）を得た。
【０２２０】
【化７９】
0006049216.tif 000088
【０２２１】
化合物２２ｃ（１３６ｍｇ；０．３４０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１３．６ｍｌ；１７．０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（ｇ）の１．２５Ｍの溶液によって処理し、一晩撹拌した。沈殿した浅黄色固形物を、濾過し、冷たいＥｔＯＨで洗浄し、純粋な化合物２３ｃ（ＪＨＧ−１１１７−２８）（１４８ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ：９７％；収率：９９％）を得た。
１３２ｍｇを送達した（２回に分けて）。
【０２２２】
【化８０】
0006049216.tif 000089
【０２２３】
実施例１９：化合物２３ｄ（ＪＨＧ−１１０７−３０Ｓ）の合成プロセス：
【０２２４】
【化８１】
0006049216.tif 000090
【０２２５】
化合物３ａ（実施例１６を参照）（０．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と２−アミノエタノール（２．７ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質を示さなかった。混合物を、室温まで冷却し、水を加えた（２０ｍｌ）。１０分後、沈殿した白色固形物を、濾過し、真空下で乾燥し、化合物２２ｄ（ＪＨＧ−１１１７−３０ｓ）（５００ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ：９９％；収率：９２％）を得た。
【０２２６】
【化８２】
0006049216.tif 000091
【０２２７】
ＥｔＯＨ（２４．６ｍｌ；３０．７２ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（ｇ）の１．２５Ｍの溶液中の化合物２２ｄ（３７０ｍｇ；１．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５時間撹拌した。この後、出発物質はＴＬＣによって消された。化合物２３ｄ（ＪＨＧ−１１１７−４１）の沈殿した固形物を、濾過し、一晩真空下で乾燥した（３３０ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ：１００％；収率：８１％）。１２６ｍｇを送達した（２回に分けて）。
【０２２８】
【化８３】
0006049216.tif 000092
【０２２９】
実施例２０：化合物２３ｅ（ＪＨＧ−１１１７−８）の合成プロセス：
【０２３０】
【化８４】
0006049216.tif 000093
【０２３１】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の化合物３ａ（実施例１６を参照）（０．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジアミノブタン（２．６５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。２２時間後のＴＬＣは、残りの出発物質を示さなかった。水（１５ｍｌ）を加え、相を分離した。有機質層を、水（８ｘ３０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得た黄色油（７００ｍｇ）を、シリカゲル（アセトン→アセトン：ＥｔＯＨ ９：１）中のカラムクロマトグラフイーによって精製し、その後、ＭＴＢＥによって処理し、濃縮乾固し（この処理を２回繰り返した）、緑がかった固形物（４２０ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ：９７％；収率：７２％）として化合物２２ｅ（ＪＨＧ−１１１７−８）を得た。
【０２３２】
【化８５】
0006049216.tif 000094
【０２３３】
化合物２２ｅ（３９０ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３５ｍｌ；４３．７ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（ｇ）の１．２５Ｍの溶液中で溶解した。混合物を、１５時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、結果として生じた赤みがかった油を、２時間ｉＰｒＯＨによって粉末にし、濾過し、混合物ｉＰｒＯＨ−ＭＴＢＥ １：１で洗浄し、薄茶色固形物（ＬＣ−ＭＳ：８７％ ２３ｅ）を得た。この固形物を、熱いｉＰｒＯＨ（１５ｍｌ）中で懸濁し、３時間撹拌した。暖かい懸濁液を、濾過し、乾燥し、ベージュ固形物（１６０ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ：９７％；収率：３８％）として純粋な化合物２３ｅ（ＪＨＧ−１１１７−２７−Ｓ２）を得た。１２４ｍｇの化合物２３ｅを送達した（２回に分けて）。
【０２３４】
【化８６】
0006049216.tif 000095
【０２３５】
実施例２１：化合物２３ｆ（ＩＦＣ−１２０１−０９）の合成プロセス：
【０２３６】
【化８７】
0006049216.tif 000096
【０２３７】
（実施例１６において開示されるプロセスによって得た）化合物３ａ（１．０ｇｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエチルアミン（６．７ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）中で溶解し、混合物を３日間室温で撹拌した。この後、白色固形物が形成された。この固形物を、濾過し、水で洗浄し、４５℃でオーブン中で乾燥した。６１６ｍｇの化合物２２ｆ（ＩＦＣ−１２０１−０９ 遊離塩基）を得た（ＬＣ−ＭＳ：９８％；収率：５５％）。Ｍ．ｐ．：２００−２０１℃。
【０２３８】
【化８８】
0006049216.tif 000097
【０２３９】
化合物２２ｆ（３６２ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ）を、エタノール（９ｍＬ）中で溶解し、ＥｔＯＨ（３．５ｍｌ）中のＨＣｌ（ｇ）の１．２５Ｍの溶液を加えた。混合物を、４時間室温で撹拌した。黄色固形物が形成され、それを、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、３００．７ｍｇの黄色固形物（収率：７５％、ＬＣ−ＭＳ：８７％ ２３ｆ）を得た。（ＩＦＣ−１２０１−０９）を送達した（２回に分けて）。Ｍ．ｐ．：１０９−１１０℃。
【０２４０】
【化８９】
0006049216.tif 000098
【０２４１】
実施例２２：化合物２６ａ（ＪＨＧ−１１１７−２９）の合成プロセス：
【０２４２】
【化９０】
0006049216.tif 000099
【０２４３】
無水のＤＭＦ（５ｍｌ）中の化合物３ａ（実施例１５を参照）（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でのＮ２下で、鉱油（５５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）中のＮａＨ ６０％の分散液を加えた（混合物は赤い溶液に変わる）。混合物を１０分間撹拌し、ＭｅＩ（０．１７ｍｌ；２．７ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を一晩この温度で攪拌した。ＬＣ−ＭＳは出発物質を示さなかった。水（２５ｍｌ）およびＡｃＯＥｔ（２５ｍｌ）を加え、相を分離した。有機質層を、Ｈ２Ｏ（２ｘ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。結果として生じた黄色油（３７０ｍｇ）を、シリカゲル（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ ２：１→１：１）中のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、浅黄色固形物（２６０ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ：１００％；収率：８４％）として化合物２４ａ（ＪＨＧ−１１１７−１４−ＣＦ１）を得た。
【０２４４】
【化９１】
0006049216.tif 000100
【０２４５】
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の化合物２４ａ（０．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレンジアミン（２ｍｌ；３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。１５時間後のＴＬＣは、残りの出発物質を示さなかった。水（１０ｍｌ）を加え、ＤＣＭを蒸発させた。沈殿したクリーム固形物を、濾過し、過剰なエチレンジアミンを除去するために、水（３ｘ１０ｍｌ）で数回洗浄した。純粋な化合物２５ａ（ＪＨＧ−１１１７−１９−Ｓ）を、ベージュ固形物（２７０ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ：９８％；収率：９６％）として得た。
【０２４６】
【化９２】
0006049216.tif 000101
【０２４７】
化合物２５ａ（２６０ｍｇ；０．６９４ｍｍｏｌ）を、室温で、ＥｔＯＨ（１８ｍｌ；２２．５ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（ｇ）の１．２５Ｍの溶液によって処置し、５分間の撹拌後に最初の溶液は懸濁液に変わった。この温度で１５時間後、混合物を、濾過し、さらに冷たいＥｔＯＨで洗浄し、一晩真空下で乾燥した（２８５ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ：９８％；収率：定量（Ｑｕａｎｔｉｔａｔ））。１３２ｍｇの化合物２６ａ（ＪＨＧ−１１１７−２９）を送達した（２回に分けて）。
【０２４８】
【化９３】
0006049216.tif 000102
【０２４９】
実施例２３：化合物２６ｂ（ＪＨＧ−１１１７−４３）の合成プロセス：
【０２５０】
【化９４】
0006049216.tif 000103
【０２５１】
無水のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の化合物３ａ（実施例１６を参照）（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でのＮ２下で、鉱油（９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）中のＮａＨ ６０％の分散液を加えた（混合物は赤い溶液に変わる）。混合物を、１０分間撹拌し、臭化ベンジル（０．７２ｍｌ；６．０２ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を、４．５時間この温度で撹拌した。ＴＬＣは出発物質を示さなかった。水（５０ｍｌ）およびＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）を加え、相を分離した。有機質層を、Ｈ２Ｏ（３ｘ）、飽和した（ｓａｔ）ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。結果として生じた固形物（１．５ｇ）を、アセトンによって粉末にし、白色固形物（２１０ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ：９９％；ＪＨＧ−１１１７−３１−Ｓ）を得た。濾液を、濃縮し（９００ｍｇ）、シリカゲル（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ ４：１→３：１）中のフラッシュクロマトグラフィーによってされ精製し、別の白色固形物（２８０ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ：１００％；ＪＨＧ−１１１７−３１−ＣＦ１）を得た。両方の固形物を結合し、化合物２４ｂ（ＪＨＧ−１１１７−３１）４９０ｍｇを得た（収率：７７％）。
【０２５２】
【化９５】
0006049216.tif 000104
【０２５３】
ＤＣＭ（７ｍｌ）中の化合物２４ｂ（４５０ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレンジアミン（２ｍｌ；３０ｍｍｏｌ）は加え、混合物を一晩室温で撹拌した。１５時間後のＴＬＣは、残りの出発物質を示さなかった。水（１５ｍｌ）を加え、ＤＣＭを蒸発させた。固形物が形成されるまで、水中で懸濁したオレンジ固形物を粉末にした。この固形物の、濾過、水での洗浄および乾燥によって、純粋な化合物２５ｂ（ＪＨＧ−１１１７−３７−Ｓ２）（４０４ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ：９９％；収率：８４％）を得た。
【０２５４】
【化９６】
0006049216.tif 000105
【０２５５】
化合物２５ｂ（４００ｍｇ；０．８８９ｍｍｏｌ）を、室温で、ＥｔＯＨ（２１．３ｍｌ；２６．６７ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（ｇ）の１．２５Ｍの溶液によって処置し、５分間の撹拌後に最初の溶液は懸濁液に変わった。この温度で２時間後、混合物を、濾過し、さらに冷たいＥｔＯＨで洗浄し、一晩真空下で乾燥した（２３０ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ：１００％；収率：５３％）。１２７ｍｇ（ＪＨＧ−１１１７−４３）を送達した（２回に分けて）。
【０２５６】
【化９７】
0006049216.tif 000106
【０２５７】
実施例２４：化合物４ａ（ＩＦＣ−１１０２−４８Ｓ）の代替的な合成プロセス：
【０２５８】
【化９８】
0006049216.tif 000107
【０２５９】
化合物８を得るために、Ｌ−トリプトファン（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）中で懸濁した。この懸濁液を、０℃で冷却し、ＳＯＣｌ２（２１．５ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を、加熱し、２時間還流させた。この間に、出発物質を、完全に溶解し、溶液は濃かった（ｄａｒｋ）。２時間後、アリコートを、濃縮乾固し、ＨＰＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲによって分析し、化合物６ａを得たこと及び出発物質が消えたことを確認した。
【０２６０】
化合物２ａを得るために、第１のアニスアルデヒド（３２．５ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）を、前もって調製された溶液にわたって加え、この混合物を８時間還流された。この後、反応を、ＨＰＬＣ−ＭＳによって確認した。出発物質は消えた。反応混合物を濃縮乾固した。残留物を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中で溶解し、飽和したＮａＨＣＯ３で中和した（〜３２０ｍＬ）。この溶液を、酢酸エチル（３ｘ１Ｌ）によって抽出した。有機質層を、Ｈ２Ｏ（２×１Ｌ）および飽和したＮａＣｌで洗浄した（２×５００ｍＬ）。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、８２．９ｇの未精製物を得た（ＨＰＬＣ−ＭＳ 純度：２つのジアステレオ異性体の７６％の混合物）。この未精製物を、ＳｉＯ２（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１→ＥｔＯＡｃ）中のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この場合（必要でない）、２つのジアステレオマーを分離し、分析した。その後、これらを結合し、化合物３ａを調製した。ジアステレオ異性体の５４．８８ｇの混合物（収率す：６７％）を、９０％より大きい純度で得た。
【０２６１】
化合物３ａを得るために、前もって得た化合物２（５０．０ｇ、０．１４８ｍｏｌ）を、キシレン（１８００ｍＬ）の混合物中で懸濁し、Ｓ（２３．６８ｇ、０．７４ｍｏｌ）を加えた。混合物を２２時間還流させた。この後、反応物を、４℃に冷却し、一晩撹拌を続けた。薄茶色固形物を得た。この固形物を、石油エーテルで洗浄し、ＨＰＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。３９．１１ｇ（収率：７９％）の化合物３ａを得た。
【０２６２】
最終的に、得た化合物４ａに、前もって得た化合物３ａ（５．６ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を、エチレンジアミン（５１ｍＬ、０．７３ｍｏｌ）中で懸濁し、この溶液を、一晩室温で撹拌した。反応を、ＴＬＣによって確認した。反応混合物を、濃縮乾固し、過剰なエチレンジアミンを除去した。７．４ｇの化合物４ａを得た。この化合物を、メタノール（９０ｍＬ）中で再結晶し、一晩冷却を続けた。得た固形物を濾過した。最終的に、４．８ｇ（収率：７８％）の化合物４ａ（ＩＦＣ−１１０２−４８Ｓ）を、９８．６％の純度で本明細書に開示されるプロセスによって得た。
【０２６３】
化合物４ａの塩酸塩（４ａ ＨＣｌ）を得るために、化合物４ａ（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、室温で、ＥｔＯＨ（０．４３ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ））中のＨＣｌ（ｇ）の１．２５Ｍの溶液によって処理し、５時間の撹拌後に初の溶液は懸濁液に変わった。白色固形物（５７ｍｇの化合物４ａ ＨＣｌ）が形成された。それを、濾過し、冷たいＥｔＯＨで洗浄した。確認するために、得た化合物４ａ ＨＣｌが、一塩酸塩または二塩酸塩であるかどうかを確認するために、必要に応じて、例えば、ＨＰＣＬ、ＬＣ−ＭＳなどの元素分析を行った。得た化合物は、水に可溶性である。構造をＮＭＲによって確認した。
【０２６４】
実施例２５：化合物５ａ（ＩＦＣ−１１０２−５７Ｓ）の合成プロセス：
【０２６５】
【化９９】
0006049216.tif 000108
【０２６６】
（実施例２４で開示されるプロセスによって得た）化合物３ａ（６．０ｇ；１８ｍｍｏｌ）を、１，３−ジアミンプロパン（６０ｍＬ；４０等量）中で溶解し、一晩室温で撹拌した。１６時間後、ＨＰＬＣ−Ｍｓは、合計の転換を示した。過剰なジアミンを、回転減圧蒸発器で除去した。褐色固形物が得た。この固形物を、２時間アセトンによって粉末にし、その後、濾過し、化合物５ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ （純度）：９８％）に相当する白色固形物を得た。この固形物の１Ｈ−ＮＭＲは、残りのジアミンを示したため、さらに水で洗浄することが必要であった。固形物を、濾過し、４０℃で真空下でオーブン中で乾燥した。固形物を、アセトンで再び洗浄し、濾過し、乾燥した。５．４２ｇ（収率：８０％）の化合物５ａを、白色固形物（純度 ＨＰＬＣ−ＭＳ：９９％）として得た。
【０２６７】
実施例２６：化合物７ａ（ＰＧＰ−１１０４８ＳＲ１）の合成プロセス：
【０２６８】
【化１００】
0006049216.tif 000109
【０２６９】
（実施例２４に開示されるプロセスによって得た）化合物３ａ（１３ｇ；３９．１５ｍｍｏｌ）を、エタノール（５００ｍＬ）中で懸濁し、ヒドラジン一水和物（２０ｍｌ；６２６．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２９時間還流させた。この後、反応物を、冷却し、未精製物を濾過した。得た固形物を、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、白色固形物として１２．２ｇ（収率：９４％）の化合物９（純度 ＨＰＬＣ−ＭＳ：９３％）を得た。
【０２７０】
方法Ａ：
化合物９（１２ｇ；３６．１４ｍｍｏｌ）を、室温でＨ２Ｏ（３６０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（０．６ｍｌ；０．０１１ｍｍｏｌ）中に懸濁した。反応混合物を、３０分間還流された（Ｔａｅｘｔ：１００℃。完全な溶解化は観察されなかった）。その後、ＥｔＯＨ（３６０ｍｌ）中のベンズアルデヒド（５．５ｍｌ；５４．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、４０分の間ゆっくり加えた。反応物を、２０時間還流させた。未精製物を、０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（１０％）ｐＨ〜７で中和した。未精製物を、濾過し、乾燥した。得た固形物を、ＭｅＯＨ（１．８５Ｌ ｄｅ ＭｅＯＨ中の１５．９ｇ）中で再結晶し、白色固形物として１０．５ｇの化合物７ａ（純度 ＨＰＬＣ−ＭＳ：９９％；収率：６９％）を得た。
【０２７１】
方法Ｂ：
化合物９（４００ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中で懸濁し、加熱し、還流させた。ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中のベンズアルデヒド（０．１８ｍｌ；１．８ｍｍｏｌ）を、ゆっくり加えた（付加が終了したときに溶解化は十分であった）。反応物を、１８時間還流させた。未精製物を、濃縮し、固形物（７００ｍｇ）を得た。この固形物を、ＭｅＯＨ（７０ｍｌ ｄｅ ＭｅＯＨ中の７００ｍｇ）中で再結晶し、白色固形物として４１８ｍｇの化合物７ａ（純度 ＨＰＬＣ−ＭＳ：９９％；収率：８３％）を得た。
【０２７２】
実施例２７：実験動物における前臨床研究。血糖正常のラットで行った経口グルコース負荷試験における３−（カルボヒドラジル−Ｎ’−フェニル置換）−１−ベンゾ置換−β−カルボリン−３−カルボヒドラジドの誘導体（化合物７ａまたはＡＮＩＳ−ＢＺ）の効果。
【０２７３】
Ｍａｔｏ Ｇｒｏｓｓｏ ｄｏ Ｓｕｌ'ｓ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ'ｓ Ｂｉｏｔｈｅｒｉｕｍによって提供された、雄のウィスターラットを利用した。実験が行われるまで、動物は、自由に飲食できた。室温を２２±２℃で維持し、明／暗のサイクルは１２時間であった。
【０２７４】
すべての手順は、Ａｎｉｍａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅに従った。
【０２７５】
グルコース寛容性試験は、糖尿病または耐糖能低下（５）の診断のための参照方法である。
【０２７６】
異なるラットの群を、３日間、０．５、１または５ｍｇ／ｋｇの用量またはビヒクル（対照）で、１日１回、３−（カルボヒドラジル−Ｎ’−フェニル置換）−１−ベンゾ置換−β−カルボリン−３−カルボヒドラジド（化合物７ａまたはＡＮＩＳ−ＢＺ）の誘導体によって経口で処置した。同様に、別のラットの群は、３日間、１日に１回、経口で、３００ｍｇ／ｋｇの用量で、メトホルミン（グルコース血中濃度を減少させるために使用される関連作用薬）を受けた。経口グルコース負荷試験を、グルコース溶液（２ｇ／ｋｇの体質量）の投与によって行った。血糖を、ゼロ時間（経口投与前）およびグルコース過負荷の６０分後に測定した。
【０２７７】
図１Ａは、１日目に、５ｍｇ／ｋｇの用量での３−（カルボヒドラジル−Ｎ’−フェニル置換）−１−ベンゾ置換−β−カルボリン−３−カルボヒドラジド（化合物７ａまたはＡＮＩＳ−ＢＺ）による経口処置が、対照群と比較したときに、経口グルコースの過負荷を受けた動物の血糖値を減少させたことを示す。同様に、メトホルミンでの経口処置は、血糖値の減少を誘発するが、用量は６０倍高い（ａ ｄｏｓｅｓ ６０ ｔｉｍｅｓ ｆｏｌｄ ｈｉｇｈｅｒ）。
【０２７８】
図１Ｂは、３日後、５ｍｇ／ｋｇの用量での、３−（カルボヒドラジル−Ｎ’−フェニル置換）−１−ベンゾ置換−β−カルボリン−３−カルボヒドラジド（化合物７ａまたはＡＮＩＳ−ＢＺ）による経口処置が、対照群と比較したときに、経口グルコースの過負荷を受けた動物の血糖値を減少させたことを示す。同様に、メトホルミンでの経口処置は、血糖値の減少を誘発するが、用量は６０倍高い。
【０２７９】
図２は、３−（カルボヒドラジル−Ｎ’−フェニル置換）−１−ベンゾ置換−β−カルボリン−３−カルボヒドラジド（化合物７ａまたはＡＮＩＳ−ＢＺ）による経口処置の３日後に、１ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇの用量のみが、対照群と比較したときに、経口グルコースの過負荷を受けた動物の血糖値を統計的に有意に減少させたことを示す。同様に、メトホルミンでの経口処置は、血糖値の減少を誘発するが、用量は６０倍高い。
【０２８０】
実施例２８：実験動物における前臨床研究。血糖正常のラットで行った経口グルコース負荷試験でのＮ（−エチルアミン）−１−ベンゾ置換−β−カルボリン−３−カルボキサミド（化合物４ａまたはＡＮＩＳ−ＮＨ２）の効果。
【０２８１】
ラットの異なる群を、３日間、０．５、１または５ｍｇ／ｋｇの用量またはビヒクルで、１日１回、Ｎ（−エチルアミン）−１−ベンゾ置換−β−カルボリン−３−カルボキサミド（化合物４ａまたはＡＮＩＳ−ＮＨ２）によって、経口処置した。同様に、ラットの別の群は、１日に１回、３日間、経口で、３００ｍｇ／ｋｇの用量でメトホルミンを受けた。経口グルコース負荷試験を、グルコース溶液（２ｇ／ｋｇの体質量）の投与によって行った。血糖は、ゼロ時間（経口投与前）時間およびグルコース過負荷の６０分後に測定される。
【０２８２】
図３Ａは、１日目に、５ｍｇ／ｋｇの用量でのｎ（カルボヒドラジル−Ｎ’−フェニル置換）−１−ベンゾ置換−β−カルボリン−３−カルボヒドラジドカルボリン３−カルボキサミド（化合物７ａまたはＡＮＩＳ−ＢＺ）による経口処置が、対照群と比較したときに、経口グルコースの過負荷を受けた動物の血糖値を減少させたことを示す。同様に、メトホルミンでの経口処置は、血糖値の減少を誘発するが、用量は６０倍高い。
【０２８３】
図３Ｂは、３日後に、５ｍｇ／ｋｇの用量でのＮ（−エチルアミン）−１−ベンゾ置換−β−カルボリン−３−カルボキサミド（化合物４ａまたはＡＮＩＳ−ＮＨ２）による経口処置が、対照群と比較したときに、経口グルコースの過負荷を受けた動物の血糖値を減少させることを示す。同様に、メトホルミンでの経口処置は、血糖値の減少を誘発するが、用量は６０倍高い。
【０２８４】
図４は、Ｎ（−エチルアミン）−１−ベンゾ置換−β−カルボリン−３−カルボキサミド（化合物４ａまたはＡＮＩＳ−ＮＨ２）での経口処置の３日後に、１ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇの用量のみが、対照群と比較したときに、経口グルコースの過負荷を受けた動物の血糖値を統計的に有意に減少させたことを示す。同様に、メトホルミンでの経口処置は、血糖値の減少を誘発するが、用量は６０倍高い。
【０２８５】
実施例２９：実験動物における前臨床研究。ＳＨＲ高血圧ラットにおいて行われる、化合物４ａ（ＩＦＣ−１１０２−４８Ｓ）、５ａ（ＩＦＣ−１１０２−５７Ｓ）および７ａ（ＰＧＰ−１１０４８ＳＲ１）の収縮期血圧試験への効果。
【０２８６】
雄の自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ （ＵＳＡ）によって提供された。実験が行われるまで、動物は、自由に飲食できた。室温を２２±２℃で維持し、明／暗のサイクルは１２時間であった。すべての手順は、Ａｎｉｍａｌ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅに従った。
【０２８７】
異なるラットの群を、初めの４日間、５ｍｇ／ｋｇの化合物４ａまたは５ａまたは６ａによって、次の４日間、１０ｍｇ／ｋｇによって、および同じ４日間、治療期間の終わりまで１５ｍｇ／ｋｇまたはビヒクル（対照）によって、１日に１回、経口処置した。同様に、別のラットの群は、１日目から処置の終わりまで、経口で、３００ｍｇ／ｋｇの用量のメトホルミン（ＭＥＴ）（グルコース血中濃度を減少させるために使用される関連作用薬）を受けた。血漿コレステロール値を、コレステロール酸化酵素／ペルオキシダーゼ法（ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ Ｓ．Ａ， Ｂａｒｃｅｌｏｎａ， Ｓｐａｉｎ）による薬物の投与の１２時間後に、３回繰り返して測定した。血液サンプルを、大腿静脈機能（ｐｕｎｃｔｉｏｎ）によって得た。全体の処置にわたって同じラットでの毎日の測定を可能にする、非侵襲性の特徴のためにこの方法を選んだ。
【０２８８】
本発明で開示される、化合物４ａ、５ａ、および少ない程度での化合物７ａは、異なる時間および処置の用量で、ＳＨＲラットにおいて収縮期血圧に対する阻害効果を示す。５−１５ｍｇ／ｋｇでのこの効果は、３００ｍｇ／ｋｇでのメトホルミンの効果より大きい。化合物４ａ（ｐ＜０．００１）、５ａ（ｐ＜０．００１）および７ａ（ｐ＜０．０５）によって処置されたラットは、ビヒクル−対照の群と比較して、５−７％の間の収縮期血圧を、統計的に有意に減少させた。
【０２８９】
実施例３０：実験動物における前臨床研究。ＳＨＲ高血圧ラットで行われた、血漿コレステロール値の試験に対する、化合物４ａ（ＩＦＣ−１１０２−４８Ｓ）、５ａ（ＩＦＣ−１１０２−５７Ｓ）および７ａ（ＰＧＰ−１１０４８ＳＲ１）の効果。
【０２９０】
雄のＳＨＲは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ （ＵＳＡ）によって提供された。実験が行われるまで、動物は、自由に飲食できた。室温を２２±２℃で維持し、明／暗のサイクルは１２時間であった。すべての手順は、Ａｎｉｍａｌ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅに従った。
【０２９１】
異なるラットの群を、初めの４日間、５ｍｇ／ｋｇの化合物４ａまたは５ａまたは６ａによって、次の４日間、１０ｍｇ／ｋｇによって、および同じ４日間、治療期間の終わりまで１５ｍｇ／ｋｇまたはビヒクル（対照）によって、１日に１回、経口処置した。同様に、別のラットの群は、１日目から処置の終わりまで、経口で、３００ｍｇ／ｋｇの用量で、メトホルミン（グルコース血中濃度を減少させるために使用される関連作用薬）を受けた。血圧を、コンピューター化されたオシロメーターのシステムレコーダー（Ｎｙｐｒｅｍシステム６４５、Ｃｉｂｅｒｔｅｃ）を有するｔａｉｌ−ｃｕｆｆ法によって、暖められた、抑制された、意識下のラットにおいて、薬物投与の４時間後３回繰り返して測定した。全体の処置にわたって同じラットでの毎日の測定を可能にする、非侵襲性の特徴のためにこの方法を選んだ。
【０２９２】
本発明で開示される、化合物４ａ、５ａおよび７ａは、ＳＨＲラットにおいて、メトホルミン（３００ｍｇ／ｋｇ）に類似している２５日間の処置（１５ｍｇ／ｋｇ）での血漿コレステロール値の阻害を示す（図５）が、メトホルミンは、はるかに高い濃度（２０倍高い）で効果があった。この結果は、前記化合物が、高コレステロール血圧またはメタボリック症候群を処置するための薬剤になる候補であることを示す。血漿コレステロール値に対する効果は、化合物５ａおよび７ａに関して顕著であった（図５）。
【０２９３】
実施例３１：実験動物における前臨床研究。ＳＨＲ高血圧ラットで行った、血漿トリグリセリド値の試験に対する化合物４ａ（ＩＦＣ−１１０２−４８Ｓ）の効果。
【０２９４】
雄のＳＨＲは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ （ＵＳＡ）によって提供された。実験が行われるまで、動物は、自由に飲食できた。室温を２２±２℃で維持し、明／暗のサイクルは１２時間であった。すべての手順は、Ａｎｉｍａｌ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅに従った。
【０２９５】
異なるラットの群を、初めの４日間、５ｍｇ／ｋｇの化合物４ａによって、次の４日間、１０ｍｇ／ｋｇによって、および同じ４日間、治療期間の終わりまで１５ｍｇ／ｋｇまたはビヒクル（対照）によって、１日に１回、経口処置した。同様に、別のラットの群は、１日目から処置の終わりまで、経口で、３００ｍｇ／ｋｇの用量で、メトホルミン（グルコース血中濃度を減少させるために使用される関連作用薬）を受けた。血漿トリグリセリド値を、グリセリンリン酸オキシダーゼ／ペルオキシダーゼ法（ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ Ｓ．Ａ， Ｂａｒｃｅｌｏｎａ， Ｓｐａｉｎ）による薬物投与の１２時間後に３回繰り返して測定した。血液サンプルを、大腿静脈機能によって得た。全体の処置にわたって同じラットでの毎日の測定を可能にする、非侵襲性の特徴のためにこの方法を選んだ。
【０２９６】
図６に示されるように、本発明で開示される化合物４ａは、ＳＨＲラットにおいて、２５日間の処置（５−１５ｍｇ／ｋｇ）での血漿トリグリセリド値の阻害を統計的に有意に（ｐ＜０．０５）示す。
【０２９７】
実施例３２：実験動物における前臨床研究。ＳＨＲ高血圧ラットにおける体重に対する化合物５ａ（ＩＦＣ−１１０２−５７Ｓ）の効果。
【０２９８】
雄のＳＨＲは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ （ＵＳＡ）によって提供された。実験が行われるまで、動物は、自由に飲食できた。室温を２２±２℃で維持し、明／暗のサイクルは１２時間であった。すべての手順は、Ａｎｉｍａｌ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅに従った。
【０２９９】
異なるラットの群を、初めの４日間、５ｍｇ／ｋｇの化合物５ａによって、次の４日間、１０ｍｇ／ｋｇによって、および同じ４日間、治療期間の終わりまで１５ｍｇ／ｋｇまたはビヒクル（対照）によって、１日に１回、経口処置した。同様に、別のラットの群は、１日目から処置の終わりまで、経口で、３００ｍｇ／ｋｇの用量で、メトホルミン（グルコース血中濃度を減少させるために使用される関連作用薬）を受けた。ラットを、ＣＨＹＯ ＭＫ２０００Ｂの精度のウェイト室で計量した。
【０３００】
化合物５ａは、対照の処置されていないラット（ｐ＜０．０５）と比較して、ＳＨＲ体重の低下に統計的に有意な効果を示した。
【０３０１】
実施例３３：実験動物における前臨床研究。ＳＨＲ高血圧ラットで行った、血糖値試験に対する化合物４ａ（ＩＦＣ−１１０２−４８Ｓ）の効果。
【０３０２】
雄のＳＨＲは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ （ＵＳＡ）によって提供された。実験が行われるまで、動物は、自由に飲食できた。食物を、グルコースを決定する１２時間前に取り除いた。室温を２２±２℃で維持し、明／暗のサイクルは１２時間であった。すべての手順は、Ａｎｉｍａｌ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅに従った。
【０３０３】
異なるラットの群を、初めの４日間、５ｍｇ／ｋｇの化合物４ａによって、次の４日間、１０ｍｇ／ｋｇによって、および同じ４日間、治療期間の終わりまで１５ｍｇ／ｋｇまたはビヒクル（対照）によって、１日に１回、経口処置した。同様に、別のラットの群は、１日目から処置の終わりまで、経口で、３００ｍｇ／ｋｇの用量でメトホルミンを受けた。血糖値を、ＧＬＵＣＯＣＡＲＤ ＴＭ Ｇメーター、ＧＴ−１８１０の助けが加わった薬物投与の１２時間後に、３回繰り返して測定した。結果を、化合物と同じ投与量でのメトホルミンの効果と比較した。血液サンプルを、大腿静脈機能によって得た。全体の処置にわたって同じラットでの毎日の測定を可能にする、非侵襲性の特徴のためにこの方法を選んだ。
【０３０４】
化合物４ａは、ビヒクル−対照の群と比較して、５−７％の間の４−１５日の治療期間の後に５から１５ｍｇ／ｋｇまでの用量の範囲における、統計的に有意な（ｐ＜０．０１）血糖値の減少を示した。メトホルミン（２３日間に３００ｍｇ／ｋｇ）は、血糖値に対してわずかに大きな効果があったが、用量は試験化合物の効果よりはるかに多かった。ＳＨＲは、血糖を研究するための最良のモデルではないが、得た結果は、糖尿病の他の動物モデルにおいて以前に得た結果と類似しており、本明細書に開示される試験化合物が、血糖値を調整する肯定的な効果を有することを示唆している。
【０３０５】
実施例３４：キイロショウジョウバエ（Ｏｒｅｇｏｎ−Ｒ株）モデルにおける、化合物４ａ（ＩＦＣ−１１０２−４８Ｓ）、５ａ（ＩＦＣ−１１０２−５７Ｓ）および７ａ（ＰＧＰ−１１０４８ＳＲ１）の毒性学研究。
【０３０６】
この研究の目的は、キイロショウジョウバエ（Ｏｒｅｇｏｎ−Ｒ）において、幼生から成虫の生存能力および発達期間に対する化合物５ａ、６ａおよび７ａの潜在的な毒性作用を試験し、比較することであった。これらの研究は、動物、好ましくは哺乳動物の症状発現前の研究の間に起こり得る、潜在的な有害な毒物学上の作用を予測する目的に関連する予測的役割を有している。さらに、提供されるデータは非常に定量的である。
【０３０７】
研究手順は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ ＵｎｉｏｎおよびＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｂａｌｅａｒｉｃ Ｉｓｌａｎｄｓ （Ｓｐａｉｎ）によって確認され、認可された。
【０３０８】
キイロショウジョウバエ（Ｏｒｅｇｏｎ−Ｒ）を、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｂａｌｅａｒｉｃ Ｉｓｌａｎｄｓ （Ｓｐａｉｎ）によって得た。幼虫は、処置中に食物を自由に食べることができた。幼虫を、試験される適切な用量の化合物を補足された基本食料品上で播種した。化合物をそれぞれ、基本食料品中で溶解した、１、１０、１００、１０００および２０００μｇ／ｍｌで試験した。
【０３０９】
キイロショウジョウバエ（Ｏｒｅｇｏｎ−Ｒ株）を、２５℃および昼−夜のサイクルでの６５％湿度で、表面上を殺真菌剤（メチル−４−ヒドロキシベンゾアート）、抗菌（プロピオン酸）、および活性な酵母粉末を補足した、３０ｍｌの酵母培地（水、寒天、塩、糖、および不活性な酵母）を含有している１５０ｍｌのボトル中での直列伝送（ｓｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｆｅｒｓ）によって維持した。ハエの成虫を、２４時間、直列伝送システムから生鮮食品の入ったボトルまで伝送した。５日齢の成虫を、寒天、水、酢酸、およびエチルアルコールの混合物を、その上に少量の活性な酵母とともに含有している、卵収集装置（ｅｇｇ ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ ｄｅｖｉｃｅｓ）（層）上に置いた。２時間ごとに、層状のガラス（ｌａｙｅｒ ｇｌａｓｓｅｓ）を変更し、この方法で、ガラスの卵は、それらの中では２時間の極大差で、類似した年齢である。幼虫が孵化するまで、層のガラスを、ペトリ皿において少なくとも２２時間２５℃で維持した。５０匹の幼虫を、立体顕微鏡の下でランセットによって採取し、５ｍｌの食物で１０ｘ２ｃｍバイアル中に播種した。バイアルを、１、１０および１００μｇ／ｍｌで、４ａ、５ａおよび７ａによって補足した。陽性対照として、３５０μｇ／ｍｌで酢酸銅（有毒）を使用した。
【０３１０】
各バイアルから出現した成虫のハエの数を、培養物が消耗するまで毎日数えた。調査したパラメーターは、幼虫−成虫の生存度（Ｖ）および発達期間であった。
【０３１１】
生存度はＶ＝ＮＡ／ＮＬとして表わされ、一方でＮＬは幼虫（ケースに２５匹）の入力数であり、ＮＡはこれらのＮＬの幼虫から出現する成虫の出力数である。発達期間を、式ＤＴ＝ΣＮｉｄｉ／ΣＮｉによって数日測定し、式中、Ｎｉは、幼虫が培地に置かれた後の日ｄｉに出現するハエの数字である。
【０３１２】
データを、示されたハエの数で三重のバイアルを含む、３回の独立した実験からの平均±ＳＥＭ値として表わす。
【０３１３】
対照幼虫のＶおよびＤＴは、それぞれ、およそ８５％および１２日のものであった。
結果は、幼虫−成虫生存度および発達期間が、試験された濃度の４ａ、５ａおよび７ａの化合物によって影響を受けなかったことを示した（表６、７および８）。これらの結果は、アッセイされた用量で、これらの４ａ、５ａおよび７ａの化合物に対する潜在的な安全性プロフィールを示したが、少なくとも化合物５ａおよび７ａに対して、安全性プロフィールは、２０００μｇ／ｍＬまでの用量に達し得る。
【０３１４】
【表６】
0006049216.tif 000110
【０３１５】
【表７】
0006049216.tif 000111
【０３１６】
【表８】
0006049216.tif 000112
【０３１７】
実施例３５：マウスのモデルにおける、化合物４ａ（ＩＦＣ−１１０２−４８Ｓ）、５ａ（ＩＦＣ−１１０２−５７Ｓ）および７ａ（ＰＧＰ−１１０４８ＳＲ１）の毒性学研究。
【０３１８】
実験を、雌のＳｗｉｓｓマウス（２０−３０ｇ）を使用して行い、制御された湿度（６０−８０％）、温度（２２±１℃）によって、１２時間の明−暗のサイクル下で収容した。食物と水は、マウスにとって自由に利用可能であった。
【０３１９】
１４日目まで、急性毒性徴候の観察のために、４ａ、５ａおよび７ａの一回量を、雌のマウス（ｎ＝６）に経口で（２０００ｍｇ／ｋｇ）投与した。処置後、動物を最初の１時間観察し、その後６時間まで毎時間観察し、続いて１４日間毎日観察した。観察は、中毒症状の行動および発症を含み、Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｅｃｏｎｏｍｉｃ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ （ＯＥＣＤ， ２００８）に従って行った。
【０３２０】
すべての化合物を、無菌食塩水中に溶解し、体重に基づいてマウスに経口での胃管栄養法によって投与した（例えば２０μＬを受けた２０ｇ）。
【０３２１】
データを、実験の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表わした。統計的有意差を、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって測定し、その後、ニューマン‐クールズ検定によって測定した。ｐ＜０．０５を、統計的に有意であると考えた。グラフを描き、統計分析を、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ， ＵＳＡ）用のＧｒａｐｈＰａｄバージョン５．００ ｆｏｒ を使用して行った。
【０３２２】
マウスにおける４ａ、５ａまたは７ａの化合物の経口（２０００ｍｇ／ｋｇ）投与によって、１４日間の観察後に死亡または行動障害はもたらされなかった。
【０３２３】
実施例３６：血糖正常のラットで行った、経口グルコース負荷試験での化合物２３ｂまたは２１ａの効果。
【０３２４】
Ｍａｔｏ  Ｇｒｏｓｓｏ  ｄｏ  Ｓｕｌ’ｓ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ’ｓ  Ｂｉｏｔｈｅｒｉｕｍによって提供された、雄のウィスターラットを利用した。
実験が行われるまで、動物は、自由に飲食できた。室温を、制御された湿度（６０−８０％）で２２±２℃で維持し、明／暗のサイクルは１２時間であった。
【０３２５】
すべての手順は、Ａｎｉｍａｌ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅに従った。
【０３２６】
グルコース負荷試験を、Ａｌ−Ａｗａｋｉ ｅｔ ａｌ （６）に記載されるように評価した。
【０３２７】
ラットを、食塩水の溶液のみを受け取った対照群、化合物２３ｂの群（１０ｍｇ／ｋｇ）、化合物２１ａの群（１０ｍｇ／ｋｇ）およびメトホルミン３００ｍｇ／ｋｇの群である４匹の動物の６つの群に無作為に分けた。それぞれの処置を、５日間、経口で及び毎日行った。
【０３２８】
１、３、および５日目で、ラットの異なる群を、試験前に一晩（少なくとも１２時間）絶食させたが、水を無制限に与えた。経口グルコース負荷試験を、Ａｌ−Ａｗａｄｉ ｅｔ ａｌ （６）に従って、グルコース溶液（２ｇ／ｋｇの重量）の投与によって行った。血糖を、−３０分（経口抽出の投与の直前）時間０（グルコース過負荷前）に、およびグルコース過負荷の６０分後に、尾静脈から集めた血液サンプルにおいて測定した。血清グルコース濃度を、製造の指示に従って、商用キット（Ａｃｃｕｃｈｅｋ−ｐｅｒｆｏｒｍａ（Ｒｏｃｈｅ））を使用して、グルコースオキシダーゼ法（７）によって測定した。
【０３２９】
動物は、１日当たり一回量で、１０ｍｇ／ｋｇの用量において経口で、化合物２３ｂまたは２１ａを受け、３日目に化合物２３ｂおよび２１ａによって誘発された、グルコース値の有意な減少があった（図７）。同様に、メトホルミンでの経口処置は、血糖値の減少を誘発するが、用量は３０倍高い（図１１）。５日目に、化合物２３ｂおよびメトホルミン（しかし３０倍高い用量で）だけが、対照群に関してグルコース値を減少させた。
【０３３０】
実施例３７：血糖正常のラットで行った、経口グルコース負荷試験での化合物２１ｂ、２１ｅ、２３ｅ、２３ａ、２３ｄまたは２６ｂの効果。
【０３３１】
Ｍａｔｏ  Ｇｒｏｓｓｏ  ｄｏ  Ｓｕｌ’ｓ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ’ｓ  Ｂｉｏｔｈｅｒｉｕｍによって提供された、雄のウィスターラット（２００−３００ｇ）を利用した。実験が行われるまで、動物は、自由に飲食できた。室温を、制御された湿度（６０−８０％）で２２±２℃で維持し、明／暗のサイクルは１２時間であった。すべての手順は、Ａｎｉｍａｌ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｔｉ  ｏｎ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅに従った。
【０３３２】
グルコース負荷試験を、Ａｌ−Ａｗａｋｉ ｅｔ ａｌ （６）に記載されるように評価した。
【０３３３】
化合物２１ｂ、２３ａおよび２３ｄを、初めに２０μｌのエタノール中に希釈し、その後、９８０μｌの食塩水中に希釈した。化合物２１ｅ、２３ｅおよび２６ｂを、無菌食塩水中に溶解し、体重に基づいてマウスに経口での胃管栄養法によって投与した（例えば２００μＬを受けた２００ｇ）。
【０３３４】
５４匹のラットを、ビヒクルの溶液のみを受けた対照群（ｎ＝８）、化合物２１ｂの群（ｎ＝５）（１０ｍｇ／ｋｇ）、化合物２１ｅの群（ｎ＝５）（１０ｍｇ／ｋｇ）、化合物２３ｅの群（ｎ＝５）（１０ｍｇ／ｋｇ）、化合物２３ａの群（ｎ＝５）（１０ｍｇ／ｋｇ）、化合物２３ｄの群（ｎ＝５）（１０ｍｇ／ｋｇ）、化合物２６ｂの群（ｎ＝５）（１０ｍｇ／ｋｇ）およびメトホルミン（ｎ＝６）３００ｍｇ／ｋｇの群である、５−８匹の動物の７つの群に無作為に分けた。それぞれの処置を、５日間、経口で及び毎日行った。
【０３３５】
１、３、および５日目で、ラットの異なる群を、試験前に一晩（少なくとも１２時間）絶食させたが、水を無制限に与えた。経口グルコース負荷試験を、Ａｌ−Ａｗａｄｉ ｅｔ ａｌ （６）に従って、グルコース溶液（２ｇ／ｋｇの重量）の投与によって行った。血糖を、−３０分（経口抽出の投与の直前）時間０（グルコース過負荷前）に、およびグルコース過負荷の６０分後に、尾静脈から集めた血液サンプルにおいて測定した。血清グルコース濃度を、製造の指示に従って、商用キット（Ａｃｃｕｃｈｅｋ−ｐｅｒｆｏｒｍａ（Ｒｏｃｈｅ））を使用して、グルコースオキシダーゼ法（７）によって測定した。
【０３３６】
動物は、１日当たり一回量で、１０ｍｇ／ｋｇの用量において経口で、化合物２１ｂ、２１ｅ、２３ｅ、２３ｄまたは２６ｂを受けた。１日目に、化合物２１ｅ、２３ｅおよび２３ａ、および陽性対照のメトホルミンによって誘発されたグルコース値の有意な減少があったが、用量は３０倍高かった。３日目に、化合物２１ｅおよび２３ｅおよび陽性対照のメトホルミンによって誘発されたグルコース値の有意な減少があった。５日目に、化合物２１ｂ、２１ｅ、２３ｅ、２３ｄまたは２６ｂおよびメトホルミン（しかし３０倍高い用量で）は、対照群に関するグルコース値を減少させた（図８）。
【０３３７】
＜参考文献＞
１．−  Ｍｏｌｉｎａ Ｐ， Ｆｒｅｓｎｅｄａ ＰＭ， Ｇａｒｃｉａ−Ｚａｆｒａ Ｓ， Ａｌｍｅｎｄｒｏｓ Ｐ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４， ３５， ８８５１．
２．−  Ｍｏｔｙ Ａ， Ｓａｋａｉ Ｓ， Ａｉｍｉ Ｎ， Ｔａｋａｙａｍａ Ｈ， Ｋｉｔａｊｉｍａ Ｍ， Ｓｈｏｒｂａｇｉ Ａ， Ａｈｍｅｄ ＡＮ， Ｏｍａｒ ＮＭ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９７， ３２， １００９．
３．−  Ｇｒｕｎｄｙ ＳＭ． Ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ： ｍｉｎｉｍｉｚｉｎｇ ｔｈｅ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｃｒｉｓｉｓ ｉｎ ｐｏｌｙｐｈａｒｍａｃｙ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． ２００６ ５（４）：２９５−３０９．
４．−  Ｃｒｕｎｋｈｏｒｎ （２０１１）． Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ： Ｂｉｒｃｈ ｂａｒｋ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｃｏｍｂａｔｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １０， １７５．
５．−  Ｇｒｏｓｓ ＪＬ， Ｓｉｌｖｅｉｒｏ ＳＰ， Ｃａｍａｒｇｏ ＪＬ， Ｒｅｉｃｈｅｌｔ ＡＪ， Ａｚｅｖｅｄｏ ＭＪ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｉｔｏ： Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｏ， Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｃａｏ ｅ Ａｖａｌｉａｃａｏ ｄｏ Ｃｏｎｔｒｏｌｅ Ｇｌｉｃｅｍｉｃｏ． Ａｒｑ Ｂｒａｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ４６（１） ２００２．
６．−  Ａｌ−Ａｗａｄｉ ＦＭ， Ｋｈａｔｔａｒ ＭＡ， Ｇｕｍａａ ＫＡ： Ｏｎ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ ｈｙｐｏｇｌｙｃａｅｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａ ｐｌａｎｔ ｅｘｔｒａｃｔ． Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ． １９８５ Ｊｕｌ；２８（７）：４３２−４．
７．−  Ｔｒｉｎｄｅｒ Ｐ．： Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｓｉｎｇ ａｎ ｏｘｉｄａｓｅ−ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ ｓｙｓｔｅｍ ｗｉｔｈ ａ ｎｏｎ−ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃ ｃｈｒｏｍｏｇｅｎ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ． １９６９ Ｍａｒ；２２（２）：１５８−６１．
【図１】
0006049216.tif 000170
【図２】
0006049216.tif 000171
【図３】
0006049216.tif 000172
【図４】
0006049216.tif 000173
【図５】
0006049216.tif 000174
【図６】
0006049216.tif 000175
【図７】
0006049216.tif 000176
【図８】
0006049216.tif 000177