(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006006634.tif 000021
で表されるジアミン化合物あるいはその塩と、式（ＩＩ）：
【化２】
0006006634.tif 000022
（式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、あるいはアリール基を表し、Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、あるいはアリールオキシ基を表す）で表されるイソウレア化合物を反応させることを含む、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006006634.tif 000023
で表されるエピナスチンあるいはその塩の製造方法。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化１】
0006006634.tif 000024
で表されるジアミン化合物あるいはその塩と、式（ＩＩ）：
【化２】
0006006634.tif 000025
（式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、あるいはアリール基を表し、Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、あるいはアリールオキシ基を表す）で表されるイソウレア化合物を酸の存在下で反応させて式（ＩＶ）：
【化４】
0006006634.tif 000026
で表されるＮ−保護エピナスチン化合物（式中、Ｒ２は式（ＩＩ）と同様である）を得、さらに保護基を除去して式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006006634.tif 000027
で表されるエピナスチンあるいはその塩に変換することからなる、エピナスチンおよびその塩の請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式（ＩＶ）で表されるＮ−保護エピナスチン化合物のＲ２がアルコキシ基である請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
式（ＩＶ）で表されるＮ−保護エピナスチン化合物のＲ２がメトキシ基、エトキシ基、あるいはベンジルオキシ基である請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
式（ＩＶ）で表されるＮ−保護エピナスチン化合物のＲ２がフェニル基である請求項２に記載の製造方法。
【請求項６】
式（Ｉ）で表されるジアミン化合物がそのフマル酸塩である請求項２に記載の製造方法。
【請求項７】
反応に用いる酸がカルボン酸である請求項２に記載の製造方法。
【請求項８】
式（ＩＶ）：
【化４】
0006006634.tif 000028
で表される、Ｒ２がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、あるいはアリールオキシ基であるＮ−保護エピナスチン化合物およびその塩。
【請求項９】
Ｒ２がアルコキシ基である請求項８に記載のＮ−保護エピナスチン化合物およびその塩。
【請求項１０】
Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダズ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸メチルおよびその塩。
【請求項１１】
式（Ｖ）：
【化５】
0006006634.tif 000029
（式中、Ｘは酸を表す）で表されるジアミン化合物の塩と、式（ＩＩ）：
【化２】
0006006634.tif 000030
（式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、あるいはアリール基を表し、Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、あるいはアリールオキシ基を表す）で表されるイソウレア化合物を反応させて式（ＶＩ）：
【化６】
0006006634.tif 000031
で表されるイソウレア付加体（式中、Ｒ２は式（ＩＩ）と同様である）を得、さらに酸で処理して式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006006634.tif 000032
で表されるエピナスチンあるいはその塩に変換することからなる、エピナスチンおよびその塩の請求項１に記載の製造方法。
【請求項１２】
式（ＶＩ）で表されるイソウレア付加体のＲ２がアルコキシ基およびアルケニルオキシ基である請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
式（ＶＩ）で表されるイソウレア付加体のＲ２がメトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基あるいはアリルオキシ基である請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
式（Ｖ）で表されるジアミン化合物の塩がフマル酸塩である請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１５】
環化反応および保護基の除去に用いる酸がカルボン酸である請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１６】
式（ＶＩ）：
【化６】
0006006634.tif 000033
で表される、Ｒ２がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、あるいはアリールオキシ基であるイソウレア付加体。
【請求項１７】
Ｒ２がアルコキシ基である請求項１６に記載のイソウレア付加体。
【請求項１８】
｛イミノ［Ｎ−（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチルアミノ］メチル｝カルバミン酸メチル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なＮ−保護エピナスチン化合物、新規なイソウレア付加体、およびそれらの製造方法、並びにエピナスチンおよびその医薬上許容される塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ−［ｃ，ｆ］−イミダゾ−［１，５−ａ］−アゼピンとして知られるエピナスチンは、高い抗ヒスタミンおよび抗アレルギー作用を有する医学的有用な化合物である。エピナスチンの製造方法として従来下記の２方法が知られており、特公平３−６６３１１号公報には以下の反応工程が記載されている。
【０００３】
【化１】
0006006634.tif 000002
【０００４】
この反応に用いられるブロモシアンは揮発性が高く、非常に有毒な物質であることが工業的規模での使用における重大な欠点であり、また低収率であることなどにも問題があった。改良法として特開２００１−６４２８２号公報（特許第３５６３６４３号公報）には、以下に示すブロモシアンを用いない製法が開示されている。
【０００５】
【化２】
0006006634.tif 000003
【０００６】
しかしこの製法で用いられるイソチオシアン酸ベンゾイルもやはり毒性が高く、非常に反応性に富む物質であるという問題点があり、また、イソチオシアン酸ベンゾイルに加えて、中間体、および副生成物が臭気のある含イオウ化合物であることからも、より安全かつ環境に配慮した製法が求められた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特公平３−６６３１１号公報
【特許文献２】特開２００１−６４２８２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は安価で安全、かつ工業規模で利用できるエピナスチンの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者はこの課題解決のため鋭意研究を重ねた結果、
式（Ｉ）：
【化３】
0006006634.tif 000004
で表されるジアミン化合物あるいはその塩と、式（ＩＩ）：
【化４】
0006006634.tif 000005
（式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基あるいはアリール基を表し、Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、あるいはアリールオキシ基を表す）で表されるイソウレア化合物を反応させることを含む、
式（ＩＩＩ）：
【化５】
0006006634.tif 000006
で表されるエピナスチンおよびその塩の製造方法を見出した。
【００１０】
式（Ｉ）で表されるジアミン化合物あるいはその塩と式（ＩＩ）で表されるイソウレア化合物を反応させることで得られる化合物は、容易にエピナスチンあるいはその塩に変換することが出来ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
本発明の基本的態様として、式（Ｉ）あるいはその塩と式（ＩＩ）を反応させる工程と、反応により得られた化合物を、さらに酸で処理する工程を含む、エピナスチンあるいはその塩の製造方法である。
【００１２】
具体的には、本発明ではエピナスチンあるいはその塩は以下の反応式Ａ
【化６】
0006006634.tif 000007
【００１３】
（式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、あるいはアリール基であり、Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、あるいはアリールオキシ基である。また、式（Ｉ）の化合物は塩の形態であってもよく、式（ＩＩＩ）の化合物はいずれかの塩であってもよい）により製造される。
【００１４】
Ｒ１およびＲ２におけるアルキル基とは、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基を指し、直鎖状でも分岐状でも環状でもよく、またフェニル基、ハロゲン、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基などで置換されていてもよい。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基などが含まれる。また、Ｒ１およびＲ２におけるアルケニル基とは、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル基を指し、ハロゲン、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基などで置換されていてもよい。例えばビニル基、アリル基、シクロペンチル基などが含まれる。Ｒ１およびＲ２におけるアルキニル基とは、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル基を指し、ハロゲン、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基、トリアルキルシリル基などで置換されていてもよい。例えばエチニル基、２−トリメチルシリルエチニル基、プロペニル基などが含まれる。Ｒ１およびＲ２におけるアリール基とは、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基を指し、ハロゲン、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基などで置換されていてもよい。例えばフェニル基、ナフチル基、ｐ−メトキシフェニル基などが含まれる。また、Ｒ２におけるアルコキシ基とはＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基を指し、直鎖状でも分岐状でも環状でもよく、またフェニル基、ハロゲン、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基などで置換されていてもよい。例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ベンジルオキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキシ基などが含まれる。また、Ｒ２におけるアルケニルオキシ基とはＣ１〜Ｃ８のアルケニルオキシ基を指し、直鎖状でも分岐状でも環状でもよく、またフェニル基、ハロゲン、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基などで置換されていてもよい。例えばビニル基、アリルオキシ基、１−シクロプロペニルオキシ基などが含まれる。Ｒ２におけるアルキニルオキシ基とは、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニルオキシ基を指し、ハロゲン、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基、トリアルキルシリル基などで置換されていてもよい。例えば、プロピニル基、３−トリメチルシリル−２−プロピニル基などが含まれる。また、Ｒ２におけるアリールオキシ基とは、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールオキシ基を指し、ハロゲン、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基などで置換されていてもよい。例えばフェノキシ基、ナフトキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基などが含まれる。
【００１５】
工程１は式（Ｉ）で表されるジアミン化合物を、式（ＩＩ）で表されるイソウレア化合物と酸存在下で反応させて、式（ＩＶ）で表されるＮ−保護エピナスチン化合物を得る工程である。
【００１６】
本工程の原料である式（ＩＩ）で表されるイソウレア化合物は、O−置換イソウレアあるいはその塩と、クロロギ酸メチル、クロロギ酸ベンジル、あるいは塩化ベンゾイルなどの酸塩化物あるいは酸無水物から公知の合成法により容易に得ることができる。その参考文献としては、米国特許４，０４５，４７３などをあげることができる。また、Ｏ−置換イソウレアは尿素と、例えば硫酸ジメチルなどのアルキル化剤とから合成することもできる。
このイソウレア化合物は固体または液体として単離して工程１で用いてもよく、あるいは溶液として用いてもよい。
【００１７】
式（Ｉ）で表されるジアミン化合物と式（ＩＩ）で表されるイソウレア化合物との量論比は任意であるが、一般的にイソウレア化合物が安価に合成できることから、これをジアミン化合物に対して１当量以上用いることが製造効率上好ましい。
【００１８】
溶媒は基質と反応しないものであれば特に制限はないが、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類などの非極性溶媒、メタノールなどのアルコール類、およびこれらを含む混合溶媒が好ましく、クロロホルム、トルエン、メタノールが特に好ましい。溶媒量は特に制限はないが、好ましくは基質に対して５倍体積から２０倍体積である。
【００１９】
添加する酸はカルボン酸が好ましく、ギ酸、および酢酸が特に好ましい。添加する量は基質に対して０．１当量から５０当量であり、好ましくは０．５当量から５当量、特に好ましくは１当量から２当量である。
【００２０】
あるいは酸を添加せずに、ジアミン化合物の塩を用いることもできる。塩としてはギ酸塩、酢酸塩、あるいはフマル酸塩などのカルボン酸塩が好ましいが、特にフマル酸塩が好ましい。
【００２１】
反応は４０℃から溶媒沸点で行うのが好ましく、反応時間短縮の観点から５５℃〜７５℃が特に好ましい。
【００２２】
目的物である式（ＩＶ）のＮ−保護エピナスチン化合物の単離方法について特に限定はなく、例えば反応液を室温に冷却した後、これを水にあけて有機溶媒で抽出操作を行い、溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより行うことができる。あるいは、この化合物を単離精製することなく次の工程の反応に付すこともできる。
【００２３】
また、このＮ−保護エピナスチン化合物は塩酸塩などの塩として単離することもできる。
【００２４】
式（ＩＶ）で表されるＮ−保護エピナスチン化合物は本製造法によるエピナスチン合成における鍵中間体であることから、産業上非常に有用な化合物である。したがって、本化合物における、エピナスチンのアミノ基の保護基を成す部分構造であるＲ２Ｃ（＝Ｏ）−としては容易に脱保護可能であるものが好ましく、そのＲ２としてはメトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキシ基、メチル基、ｔ−ブチル基、およびフェニル基が好ましい。特にメトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基が好ましい。
【００２５】
このようにして得られた式（ＩＶ）のＮ−保護エピナスチン化合物は、工程２で保護基を除去してエピナスチンあるいはその塩に効率よく変換することができる。その参考文献としては、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著，  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）などをあげることができる。
【００２６】
また別の態様として、本発明ではエピナスチンあるいはその塩は以下の反応式Ｂ
【化７】
0006006634.tif 000008
【００２７】
（式中、Ｘは酸を表す。Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、あるいはアリール基であり、Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、あるいはアリールオキシ基である。また、式（Ｖ）の化合物は塩の形態であり、式（ＩＩＩ）の化合物はいずれかの塩であってもよい）によっても製造される。
【００２８】
Ｒ１およびＲ２におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基あるいはアリール基、Ｒ２におけるアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基およびアリールオキシ基は、いずれも前記に定めたものである。中でもＲ２としてはメトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキシ基などのアルコキシ基、メチル基、ｔ−ブチル基などのアルキル基およびフェニル基が好ましい。特にメトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基が好ましい。
【００２９】
本工程の原料である式（ＩＩ）で表されるイソウレア化合物は、前記に定めたものであり、このイソウレア化合物は固体または液体として単離して工程３で用いてもよく、あるいは溶液として用いてもよい。
【００３０】
工程３は式（Ｖ）で表されるジアミン化合物の塩を、式（ＩＩ）で表されるイソウレア化合物と反応させて、式（ＶＩ）で表されるイソウレア付加体を得る工程である。
【００３１】
本発明の反応式Ｂにおいて、式（Ｖ）で表されるジアミン化合物の塩を解塩することなく非プロトン性極性溶媒中で反応を行なうと、本反応は速やかに進行し、生成物は反応式Ａにおける式（ＩＶ）の化合物とは異なる式（ＶＩ）で表されるイソウレア付加体が得られる。さらに、このイソウレア付加体を用いて反応式（Ａ）の工程２と同様の反応条件で閉環反応を行ったところ、生成物として直接、式（ＩＩＩ）で表されるエピナスチンが生成する。
【００３２】
式（Ｖ）で表されるジアミン化合物の塩と式（ＩＩ）で表されるイソウレア化合物との量論比は任意であるが、一般的にイソウレア化合物が安価に合成できることから、これをジアミン化合物に対して１当量以上用いることが製造効率上好ましい。
【００３３】
本発明は非プロトン性極性溶媒を用いることを特徴とするものであり、溶媒は基質と反応しないものであれば特に制限はないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、などのアミド類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドおよびこれらを含む混合溶媒が好ましい。溶媒量は特に制限はないが、好ましくは基質に対して１倍体積から３０倍体積である。
【００３４】
本反応は式（Ｖ）で表されるジアミン化合物の塩を原料として用いることを特徴とするものであるが、さらに、酸を添加して行うこともできる。塩としてはギ酸塩、酢酸塩、あるいはフマル酸塩などのカルボン酸塩が好ましいが、特にフマル酸塩が好ましい。添加する酸は、前記に定義した通りカルボン酸が好ましく、ギ酸、および酢酸が特に好ましい。
【００３５】
反応は４０℃から溶媒沸点で行うのが好ましく、沸点以下の範囲で、反応時間短縮の観点から５０℃〜１００℃が特に好ましい。
【００３６】
式（ＶＩ）のイソウレア付加体の単離方法について特に限定はなく、例えば反応液を室温に冷却した後、これを水にあけて有機溶媒で抽出操作を行い、溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより行うことができる。あるいは、この化合物を単離精製することなく次の工程の反応に付すこともできる。
【００３７】
式（ＶＩ）で表されるイソウレア付加体は本製造法によるエピナスチン合成における鍵中間体であることから、産業上非常に有用な化合物である。
【００３８】
このようにして得られた式（ＶＩ）のイソウレア付加体は、工程４にて酸存在下で反応させることにより、エピナスチンあるいはその塩に効率よく変換することができる。
【００３９】
工程４で添加する酸はカルボン酸が好ましく、酢酸およびギ酸が特に好ましい。添加する量は基質に対して０．１当量から５０当量であり、好ましくは０．５当量から２０当量、特に好ましくは１当量から１０当量である。この酸は反応開始時に一括で添加してもよいが、反応中に分割して添加するか、ゆっくり継続して添加する方法が好ましい。
【００４０】
本発明の製造法は、有害なブロモシアンを使用しないことから安全な方法である。また、臭気のあるイオウ化合物を用いることもなく、それらが副生成物として生成することもないことから環境負荷が少ない。これらの代わりに本製造法で用いられるイソウレア化合物は、いずれも安価に効率よく合成できるという利点を有している。また、工程１、工程２、工程３および工程４はいずれも特殊な製造設備を必要とせず、一般的な反応剤および溶媒から温和な条件で収率よく目的物を与えるものである。従って、本製造法はエピナスチンの製造法として工業規模で行われるのに非常に好ましい方法である。
【００４１】
以下、実施例を用いて本発明を説明するが、これらによって本発明がなんら限定を受けることはない。なお、本発明の方法で製造されるエピナスチンは、通常の方法により塩酸塩等の塩に変換することができる。
【００４２】
参考例１  Ｎ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸メチルの合成
Ｏ−メチルイソウレア塩酸塩  ５．５３ｇ（５０．０ミリモル）を水  ４５ｍＬに溶解し、５℃に冷却した。ここにクロロギ酸メチル  ５．２０ｇ（５５．０ミリモル）を加え、さらに温度を５℃以下に保ちながら５０％水酸化ナトリウム水溶液  １２．０ｇを滴下した後、室温で３時間撹拌した。ジクロロメタン各４０ｍＬを用いて３回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を減圧留去して表題化合物５．２１ｇを無色の油状物質として得た（収率７９％）。この化合物は室温で放置したところ、白色の固体へと固化した。この化合物を精製することなく以下の反応に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【００４３】
実施例１  Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸メチル（式（ＩＶａ））の合成
【００４４】
【化８】
0006006634.tif 000009
【００４５】
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミン  ０．４５ｇ（２．０ミリモル）およびＮ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸メチル  ０．２６ｇ（２．０ミリモル）をクロロホルム  ４．５ｍＬに溶解し、酢酸  ０．１５ｍＬ（２．６ミリモル）を加えて１２時間還流した。反応液を冷却し、飽和重曹水にあけてクロロホルム  各１５ｍＬで３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：１）で精製して表題化合物  ０．４２ｇを淡黄白色の固体として得た（収率  ６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：３．４９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋Ｈ＋）
【００４６】
実施例２  Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸メチル（式（ＩＶａ））の合成
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミン  ０．４５ｇ（２．０ミリモル）およびＮ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸メチル  ０．２６ｇ（２．０ミリモル）をトルエン  ４．５ｍＬに溶解し、酢酸  ０．１５ｍＬ（２．６ミリモル）を加えて７０℃で１５時間攪拌した。反応液を冷却し、溶媒を減圧留去した。この残渣にクロロホルム  １５ｍＬおよび飽和重曹水  １５ｍＬを加え、分液ろうとに移して激しく振とうした。有機層を貯液し、水層をクロロホルム  各１５ｍＬで２回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：１）で精製して表題化合物  ０．４９ｇを淡黄白色の固体として得た（収率  ７９％）。
【００４７】
実施例３  Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸メチル（式（ＩＶａ））の合成
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミン  ０．４５ｇ（２．０ミリモル）およびＮ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸メチル  ０．２６ｇ（２．０ミリモル）をメタノール  ４．５ｍＬに溶解し、ギ酸  ０．１０ｍＬ（２．６ミリモル）を加えて１８時間還流した。反応液を冷却し、溶媒を減圧留去した。この残渣にクロロホルム  ２０ｍＬおよび飽和重曹水  １５ｍＬを加え、分液ろうとに移して激しく振とうした。有機層を貯液し、水層をクロロホルム  各１５ｍＬで２回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：１）で精製して表題化合物  ０．４８ｇを淡黄白色の固体として得た（収率  ７９％）。
【００４８】
実施例４  Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸メチル（式（ＩＶａ））の合成
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミンフマル酸塩  ０．６２ｇ（２．０ミリモル）およびＮ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸メチル  ０．２６ｇ（２．０ミリモル）をメタノール  ４．５ｍＬに加えて１８時間還流した。反応液を冷却し、溶媒を減圧留去した。この残渣にクロロホルム  ２０ｍＬおよび飽和重曹水  １５ｍＬを加え、分液ろうとに移して激しく振とうした。有機層を貯液し、水層をクロロホルム  各１５ｍＬで２回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：１）で精製して表題化合物  ０．４０ｇを淡黄白色の固体として得た（収率  ６５％）。
【００４９】
参考例２  Ｎ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸エチルの合成
Ｏ−メチルイソウレア塩酸塩  １．１１ｇ（１０．０ミリモル）を水  １４ｍＬに溶解し、５℃に冷却した。ここにクロロギ酸エチル  １．１９ｇ（１１．０ミリモル）を加え、さらに温度を５℃以下に保ちながら５０％水酸化ナトリウム水溶液  ２．４０ｇを滴下した後、室温で１９時間撹拌した。ジクロロメタン各２０ｍＬを用いて３回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を減圧留去して表題化合物  ０．９２ｇを無色の油状物質として得た（収率６３％）。この化合物を精製することなく以下の反応に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【００５０】
実施例５  Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸エチル（式（ＩＶｂ））の合成
【００５１】
【化９】
0006006634.tif 000010
【００５２】
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミン  ０．４５ｇ（２．０ミリモル）およびＮ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸エチル  ０．２９ｇ（２．０ミリモル）をトルエン  ４．５ｍＬに溶解し、酢酸  ０．１５ｍＬ（２．６ミリモル）を加えて７０℃で１６時間攪拌した。反応液を冷却し、飽和重曹水にあけてクロロホルム  各１５ｍＬで３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：１）で精製して表題化合物  ０．５６ｇを微黄白色の固体として得た（収率  ８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）： １．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１１．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５３】
参考例３  Ｎ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸ベンジルの合成
Ｏ−メチルイソウレア塩酸塩  １．１１ｇ（１０．０ミリモル）を水  １４ｍＬに溶解し、５℃に冷却した。ここにクロロギ酸ベンジル  １．８８ｇ（１１．０ミリモル）とテトラヒドロフラン  ７ｍＬを加え、さらに温度を５℃以下に保ちながら５０％水酸化ナトリウム水溶液  ２．４０ｇを滴下した後、室温で１９時間撹拌した。クロロホルム各２５ｍＬを用いて３回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を減圧留去して表題化合物２．０９ｇを無色の油状物質として得た（収率９０％）。この化合物を精製することなく以下の反応に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：３．８４（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，５Ｈ），８．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【００５４】
実施例６  Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸ベンジル（式（ＩＶｃ））の合成
【００５５】
【化１０】
0006006634.tif 000011
【００５６】
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミン  ０．４５ｇ（２．０ミリモル）およびＮ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸ベンジル  ０．４７ｇ（２．０ミリモル）をトルエン  ４．５ｍＬに溶解し、酢酸  ０．１５ｍＬ（２．６ミリモル）を加えて７０℃で１４時間攪拌した。反応液を冷却し、飽和重曹水にあけてクロロホルム  各１５ｍＬで３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）で精製して表題化合物  ０．４２ｇを淡黄色の泡状物質として得た（収率  ６４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：３．４８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５７】
参考例４  Ｎ−（イミノメトキシメチル）ベンズアミドの合成
Ｏ−メチルイソウレア塩酸塩  １．１１ｇ（１０．０ミリモル）を水  １５ｍＬおよびジクロロメタン  １５ｍＬの混液に溶解して５℃に冷却した。ここに塩化ベンゾイル  １．５５ｇ（１１．０ミリモル）を加えた。温度を５℃以下に保ちながら、ここに５０％水酸化ナトリウム水溶液  ２．４ｇを加えた後、激しく撹拌しながら室温で１７時間撹拌した。有機層を貯液し、水層をジクロロメタン  各１５ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を減圧留去して表題化合物  １．５８ｇを白色の固体として得た（収率  ８９％）。この物質を精製することなく以下の反応に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．０１（ｓ，３Ｈ），５．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３０（ｍ，１Ｈ），９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【００５８】
実施例７  Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ベンズアミド（ＩＶｄ）の合成
【００５９】
【化１１】
0006006634.tif 000012
【００６０】
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミン  ０．４５ｇ（２．０ミリモル）およびＮ−（イミノメトキシメチル）ベンズアミド  ０．３６ｇ（２．０ミリモル）をトルエン  ４．５ｍＬに溶解し、酢酸  ０．１４ｍＬ（２．６ミリモル）を加えて７０℃で１３時間攪拌した。反応液を冷却し、飽和重曹水  １５ｍＬにあけてクロロホルム  各２０ｍＬで３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：１）で精製して表題化合物  ０．４８ｇを淡黄白色の固体として得た（収率  ６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：３．５７（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４８（ｍ，１０Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９６（ｍ，２Ｈ），９．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【００６１】
実施例８  Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸メチル塩酸塩の合成
Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸メチル  ０．３８ｇ（１．３ミリモル）をメタノール  ２．６ｍＬに加え、ここに１規定塩酸  １．３ｍＬを加えて室温で３０分攪拌した。溶媒を留去し、残渣にトルエン  １０ｍＬを加えて再び溶媒を留去した。トルエン  ３ｍＬおよび２−プロパノール  １ｍＬを加えて室温で３０分撹拌した後、固体を濾取した。濾過ケーキをトルエン／２−プロパノール混液（１０：１）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥して表題化合物  ０．３７ｇを微黄白色の固体として得た（収率  ８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：３．６１−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，２Ｈ），９．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【００６２】
実施例９  ３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン（エピナスチン，式（ＩＩＩ））の合成
Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸メチル  ０．２２ｇ（０．７０ミリモル）を６Ｍ  塩酸  ３ｍＬに加えて９５℃で撹拌した。２３時間後、６Ｍ  塩酸を１ｍＬ加えて９５℃で８時間撹拌した。反応液を冷却し、５０％  水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１とした後、クロロホルム  各１５ｍＬで３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を濃縮して、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル，クロロホルム／メタノール＝５０：１）で精製して表題化合物  ０．１３ｇを白色の固体として得た（収率  ７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：３．５０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝１０．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，１），７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ）．
【００６３】
参考例５  Ｎ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸アリルの合成
Ｏ−メチルイソウレア塩酸塩  ０．５０ｇ（４．５ミリモル）を水  ４ｍＬに溶解し、５℃に冷却した。ここにクロロギ酸アリル  ０．６０ｇ（５．０ミリモル）を加え、さらに温度を５℃以下に保ちながら５０％水酸化ナトリウム水溶液  １．０９ｇを滴下した後、１，４−ジオキサン  ２ｍＬを加えて１２時間攪拌した。ジクロロメタン  ３０ｍＬを用いて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を減圧留去して表題化合物  ０．４４ｇを無色の油状物質として得た（収率６１％）。この化合物を精製することなく以下の反応に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２Hz，１．４Ｈｚ，1Ｈ），５．６５（ｂｒｓ，1Ｈ），５．９５−６．０３（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５９（Ｍ＋Ｈ+）
【００６４】
実施例１０  Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸アリル（式（ＩＶｅ））の合成
【００６５】
【化１２】
0006006634.tif 000013
【００６６】
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミン  ０．４３ｇ（１．９ミリモル）およびＮ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸アリル  ０．３０ｇ（１．９ミリモル）をクロロホルム  ４．２ｍＬに溶解し、酢酸  ０．１４ｍＬ（２．５ミリモル）を加えて３．５時間還流した。反応液を冷却し、飽和重曹水にあけてクロロホルム各３０ｍＬで２回抽出した。有機層を集めて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：１）で精製して表題化合物０．１５ｇを黄色の油状物質として得た（単離収率２４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：３．４９（ｄ，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，１０．４Ｈｚ，1Ｈ），４．２０（ｔ，９．２Ｈｚ，1Ｈ），４．５５−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，１７．２４Ｈｚ，１Ｈ），５．９２−６．０５（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，3Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，3Ｈ），７．４８（ｄ，７．２Ｈｚ，1Ｈ），８．３０（ｓ，1Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ＋Ｈ+）．
【００６７】
参考例６  N−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Ｏ−メチルイソウレア塩酸塩 ０．５０ｇ（４．５ミリモル）をＤＭＦ４ｍＬに溶解し、２℃に冷却した。ここに炭酸カリウム２．０６ｇ（１４．９ミリモル）を加え、さらに温度を２℃以下に保ちながら二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１．０９ｇを加えて、６４時間攪拌した。水３０ｍＬを加えた後、ジクロロメタン３０ｍＬを用いて抽出し、有機層を各３０ｍＬの水で２回、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を減圧留去して表題化合物０．５２ｇを無色の油状物質として得た（収率６６％）。この化合物を精製することなく以下の反応に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７５（Ｍ＋Ｈ+）
【００６８】
実施例１１  Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式（ＩＶｆ）の合成
【００６９】
【化１３】
0006006634.tif 000014
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミン  ０．３９ｇ（１．７２ミリモル）およびＮ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．３０ｇ（１．７ミリモル）をクロロホルム４．０ｍＬに溶解し、酢酸１２８μＬ（２．２ミリモル）を加えて４．５時間還流した。反応液を冷却し、飽和重曹水にあけてクロロホルム３０ｍＬで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：１）で精製して表題化合物０．１７ｇを淡黄白色の固体として得た（単離収率２８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）： １．４７（ｓ，９Ｈ），３．４７（ｄ，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１１．１Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，９．１Ｈｚ，1Ｈ），４．６２（ｄ，１４．２Ｈｚ，1Ｈ），５．０９（ｄｄ，１１．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．５１（ｄｄ，７．９Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｂｒｓ，1Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ＋Ｈ+）．
【００７０】
参考例７  反応式Ｂの工程３の実験における分析方法
反応式Ｂの工程３の反応での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた絶対定量法としては、以下の条件を用いて収率を求めた。
検出器：  紫外吸光検出器
検出波長：  ２２０ｎｍ
カラム：  イナートシルＯＤＳ−３  内径  ４．６ｍｍ、長さ  １５０ｍｍ（ＧＬサイエンス製）
カラム温度：  ４０℃付近の一定温度
移動相：  アセトニトリル  ２００ｍＬ、水  ８００ｍＬ、リン酸  ０．４ｍＬ、およびトリエチルアミン  ０．４ｍＬの混合液
【００７１】
実施例１２  ｛イミノ［Ｎ−（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチルアミノ］メチル｝カルバミン酸メチル（式（ＶＩａ））の合成
【００７２】
【化１４】
0006006634.tif 000015
【００７３】
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミンフマル酸塩  １．０２ｇ（３．０ミリモル）およびＮ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸メチル  ０．４４ｇ（３．３ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．３ｍＬ（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミンフマル酸塩に対して３．３倍体積）に加えて５０℃で２１時間撹拌した。続いて、反応液にトルエン １０ｍＬ、炭酸水素ナトリウム  ０．５２ｇおよび水  １０ｍＬを添加し、有機層を分離した。水層をトルエン  １０ｍＬで再び抽出し、得られたトルエン層を合一して室温で静置した。析出した固体を濾取し、風乾して微黄色の固体  ０．５２ｇを得た（収率５１％）。この化合物のＨＰＬＣ純度は９７％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：３．５９−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，３Ｈ）．
【００７４】
実施例１３  ｛イミノ［Ｎ−（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチルアミノ］メチル｝カルバミン酸メチル（式（ＶＩａ））の合成（反応条件の検討）
実施例１２と同様の操作を行ない、種々の溶媒および溶媒量の検討を行なった。反応終了後に反応液を約３０ｍｇ抜き出し、ＨＰＬＣ分析を行った。検討条件と、ＨＰＬＣ分析による収率は表１の通りである。
【００７５】
【表１】
0006006634.tif 000016
【００７６】
実施例１４  ｛イミノ［Ｎ−（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチルアミノ］メチル｝カルバミン酸メチル（式（ＶＩａ））の合成
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミンフマル酸塩  １．０２ｇ（３．０ミリモル）およびＮ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸メチル  ０．４４ｇ（３．３ミリモル）をジメチルスルホキシド  １．１ｍＬに加えて４０℃で２２時間撹拌した。この反応液を約３０ｍｇ抜き出しＨＰＬＣ分析したところ、目的物の収率は９４％であった。
【００７７】
実施例１５  ｛イミノ［Ｎ−（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチルアミノ］メチル｝カルバミン酸アリル（式（ＶＩｂ））の合成
【００７８】
【化１５】
0006006634.tif 000017
【００７９】
実施例１２と同様の操作を行ない、Ｎ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸メチルの代わりにＮ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸アリルを用いて、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：３．５０−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｄ，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，１７．２Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８９−５．９９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ＋Ｈ+）．
【００８０】
また、表２に対応する原料（ＩＩ）を用いて実施例１２と同様の方法を行ない、式（ＶＩ）：
【化１６】
0006006634.tif 000018
で表される表２の化合物を得ることができる。
【００８１】
【表２】
0006006634.tif 000019
【００８２】
実施例１６  ｛イミノ［Ｎ−（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチルアミノ］メチル｝カルバミン酸メチル（式（ＶＩａ））からエピナスチン塩酸塩の合成
｛イミノ［Ｎ−（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチルアミノ］メチル｝カルバミン酸メチル（式（ＶＩａ））１．０２ｇ（３．０ミリモル）にトルエン１０ｍＬを加えて９０℃に加熱した。撹拌しながら、ここに酢酸０．４３ｍＬをシリンジポンプを用い、２３時間かけて滴下した。反応液を放冷後、５℃以下に冷却して３日間静置して析出した固体を濾取して０．６５ｇの固体を得た。この物質と水１ｍＬおよび１０規定塩酸０．２４ｍＬを混合し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル１５ｍＬおよびメタノール０．６ｍＬを加えて８０℃に加熱して析出した固体を濾取し、減圧乾燥して表題化合物  ０．４２ｇを得た（収率４９％）。この物質の融点は２７３〜２７４℃であり、文献値と一致した。
【００８３】
実施例１７  ｛イミノ［Ｎ−（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチルアミノ］メチル｝カルバミン酸メチル（式（ＶＩａ））からエピナスチンの合成
｛イミノ［Ｎ−（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチルアミノ］メチル｝カルバミン酸メチル（式（ＶＩａ））９７ｍｇ（０．３ミリモル）にトルエン１０ｍＬと表３記載の酸１モル当量を加えて７０℃に加熱し、１６時間攪拌した。この反応液を約３０ｍｇ抜き出しＨＰＬＣ分析を行なった。結果を表３に示す。
【００８４】
【表３】
0006006634.tif 000020