(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
正確な体積の液体分注機器であって、
２つの圧力センサと、
液体を受け入れて分配するための流体通路であって、前記２つのセンサに流体接続して配置されている規定体積部分を有している、流体通路と、
前記圧力センサのうちの一方が、前記流体通路の前記規定体積部分の一部分において圧力を測定するように配置されており、前記圧力センサのうちの他方が、前記流体通路の前記規定体積部分のうちの異なる部分においてガス圧力を測定するように配置されており、
前記流体通路の前記規定体積部分の中へ、または、前記流体通路の前記規定体積部分から流体を移動させるために、前記通路と連通している少なくとも１つの弁と、
（ｉ）測定される前記圧力に基づいて、前記規定体積部分に加えられる液体の体積を計算するステップ、および、（ｉｉ）測定される前記圧力が、流体の所望の体積が前記流体通路の中にあることを示すまで、前記流体通路の前記規定体積部分の中へ液体を加えるステップ、からなる群から選択されるステップを実施するためのプロセッサと、
を含む、正確な体積の液体分注機器。
【請求項２】
前記規定体積部分が、前記２つの圧力センサ間に配置されている、請求項１に記載の正確な体積の液体分注機器。
【請求項３】
前記２つのガス圧力センサの間の所定の点において前記規定体積流体通路に接続されている供給源貯蔵部をさらに含む、請求項１に記載の正確な体積の液体分注機器。
【請求項４】
複数の供給源貯蔵部をさらに含み、それぞれの前記貯蔵部が、前記流体通路の前記規定体積部分に接続している、請求項１に記載の正確な体積の液体分注機器。
【請求項５】
マイクロ波供給源と、
前記供給源と連通しているマイクロ波キャビティと、
前記マイクロ波キャビティの中にあり、かつ、前記規定体積部分以外の位置において前記流体通路に流体連通している反応容器と、
をさらに含む、請求項１に記載の正確な体積の液体分注機器。
【請求項６】
供給源試薬のための供給源貯蔵部であって、流体を前記反応容器へ移送するために、前記流体通路が前記供給源貯蔵部と前記反応容器との間に配置されている、供給源貯蔵部をさらに含み、
前記２つの圧力センサが前記流体通路に流体連通しており、流体が前記圧力センサ間の前記規定体積部分の中にあるときに前記通路の中の圧力を測定するために、前記通路の規定体積部分によって、互いに間隔をあけて配置されている、請求項５に記載の機器。
【請求項７】
前記供給源貯蔵部と前記流体通路の前記規定体積部分との間に液体弁をさらに含む、請求項６に記載の機器。
【請求項８】
前記ガス圧力センサ間の前記流体通路の前記規定体積部分に、それぞれが独立して連通している複数の供給源貯蔵部と、
それぞれの前記供給源貯蔵部と前記流体通路の前記規定体積部分との間の液体弁と、
をさらに含む、請求項６に記載の機器。
【請求項９】
前記流体通路の前記規定体積部分から前記反応容器へ液体を分配するために、前記圧力センサのうちの１つと前記反応容器との間に液体弁をさらに含む、請求項６に記載の機器。
【請求項１０】
液体を移送するための方法であって、
流体通路の規定体積部分へ液体を移送するステップと、
前記通路の前記規定体積部分の中の前記液体の両側にガスを維持し、それによって、前記通路の前記規定体積部分の中の前記液体で、２つの別々のガス部分を確立するステップと、
前記ガス部分のうちの少なくとも１つの前記ガス圧力を測定するステップと、
測定される前記圧力に基づいて、前記流体通路の前記規定体積部分の中に移送される液体の体積を計算するステップと、
を含む、方法。
【請求項１１】
それぞれのガス部分の前記ガス圧力を測定するステップと、それぞれの部分の測定される前記圧力に基づいて、前記体積を計算するステップとを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アミノ酸、活性剤、脱保護剤、溶媒、および、洗浄剤からなる群から選択される液体を、少なくとも固相樹脂と結び付いたアミノ酸を含む反応容器へ移送するステップを含む、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
マイクロ波放射線を前記反応容器に適用し、アミノ酸を脱保護すること、アミノ酸を活性化させること、樹脂結合アミノ酸を溶媒で洗浄すること、および、固相樹脂からアミノ酸を切断することからなる群から選択される反応を実施するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[001]本発明は、比較的少量（例えば、キログラムではなくグラム）の、高度な（ｓｏｐｈｉｓｔｉｃａｔｅｄ）化合物または組成物の合成に関する。本発明は、特に、複雑な操作を使用して実施される反応（例えば、コンビナトリアル・ケミストリー）に適用可能であり、または、ペプチド固相合成（ＳＰＰＳ）を使用して、ペプチドなどのような複雑な成分を合成することに適用可能である。
【背景技術】
【０００２】
[002]いくつかのそのようなプロセスが自動化されるのに成功しており、今度は、（他の理由の中でも）所望の反応を得るため、又は使用される高価な材料の量を最小限に抑える（廃棄を回避する）ために、自動化により少ない量の液体を正確、精密に分注および移送する必要が生まれた。
【０００３】
[003]さらに、反応スキームまたは所望の生成物に応じて、液体は異なる粘度または他の物理的な特性を有する可能性があり、それは、小さい体積の正確な分注をいくらか困難にする。そのような要因に起因して、自動化されたシステムは、物質の幅広い範囲にわたって最も有用となるように、様々な粘度および他の液体特性を処理することが可能であるべきである。
【０００４】
[004]いくつかの状況では、小さい体積を分注する難しさは、液体が通過しなければならない比較的小さい開口部、管、または他の通路に関連する。これらは、閉塞および他の問題を受けやすい可能性がある。
【０００５】
[005]場合によっては、ペプチド固相合成などのように、特定の順番で加えられる異なる組成物（例えば、アミノ酸）を使用して、いくつかの反応が連続的に実施される。所望の酸をペプチド鎖に加えるために、閉塞、または、以前の酸の単なる残留物が、所望のペプチドに対する望ましくないペプチドの量の増加を引き起こす傾向となる。
【０００６】
[006]いくつかの従来の機器では、分注される小さい体積が、シリンジポンプなどのようなデバイスを使用して移送され、液体をその意図された行き先へ運ぶ（例えば）管の中に液体の既知の体積を移動させる。そのような技法は、ポンプによって移動される体積が意図された場所に正確に到達するという前提に基づいている。しかし、予期されるようにして、必要とされる体積または所望の体積が小さくなるにつれて、相対誤差が増加し、場合によっては、かなりの大きさになる可能性がある。
【０００７】
[007]他の適用例では、小さい体積の正確な分注は、所望の行き先への組成物を計量する様々な容積移送式流体ポンプを使用して実施される。それにもかかわらず、そのような容積移送式ポンプは、複雑かつ高価になる傾向があり、相当なメンテナンスを必要とする傾向がある。
【０００８】
[008]したがって、パラメータの合理的な範囲内で液体を処理し、所望の場所へそれらの液体を正確に分注することが可能な、正確な自動化された小さい体積の分注システムを得るという継続的な目標がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第７，３９３，９２０号
【特許文献２】米国特許第７，９３９，６２８号
【特許文献３】米国特許第７，５５０，５６０号
【特許文献４】米国特許第７，５６３，８６５号
【特許文献５】米国特許第７，９０２，４８８号
【特許文献６】米国特許第７，５８２，７２８号
【特許文献７】米国特許第８，１５３，７６１号
【特許文献８】米国特許第８，０５８，３９３号
【特許文献９】米国特許第６，２８８，３７９号
【特許文献１０】米国特許第６，７４４，０２４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
[009]一態様では、本発明は、２つの圧力センサと、比較的小さい体積の液体を受け入れて分配するために、２つのセンサ間に配置されている規定体積部分を備える流体通路とを含む、正確な体積の液体分注機器である。圧力センサのうちの一方が、流体通路の規定体積部分のうちの一方の端部において圧力を測定するように配置されており、圧力センサのうちの他方が、前記通路の規定体積部分のうちの反対側端部において圧力を測定するように配置されている。少なくとも１つの弁が、流体通路の規定体積部分の中へ、または、流体通路の規定体積部分から流体を移動させるために、通路と連通しており、プロセッサが、（ｉ）測定される圧力に基づいて、圧力センサ間の液体の体積を計算するステップ、および、（ｉｉ）測定される圧力が、流体の所望の体積が流体通路の中にあることを示すまで、流体通路の規定体積部分の中へ液体を計量するステップ、からなる群から選択されるステップを実施する。
【００１１】
[0010]別の態様では、本発明は、マイクロ波キャビティと、マイクロ波放射線を発生させ、放射線をキャビティの中へ伝搬させるためのマイクロ波供給源とを含む、ペプチド固相合成（ＳＰＰＳ）のための機器である。少なくとも１つの反応容器は、試薬を含有するために、および、マイクロ波供給源がマイクロ波エネルギーをキャビティに供給するときに化学的または物理的なステップを試薬に実施するために、キャビティの中にある。供給源貯蔵部は、供給源試薬を担持しており、少なくとも１つの流体通路が、流体を反応容器へ移送するために、供給源貯蔵部と反応容器との間にある。２つの圧力センサが、流体通路に流体連通しており、流体が圧力センサ間の規定体積部分の中にあるときに通路の中の圧力を測定するために、通路の規定体積部分によって、互いに間隔をあけて配置されている。プロセッサが、それぞれの圧力センサと流体との間のガスの圧力に基づいて、規定体積部分の流体の体積を計算する。
【００１２】
[0011]別の態様では、本発明は、正確な小さい体積の液体を移送するための方法であり、それは、ペプチド固相合成（ＳＰＰＳ）にとって特に有用である。この態様では、方法は、流体通路の規定体積部分へ液体を移送するステップと、通路の規定体積部分の中の液体の両側にガスを維持し、それによって、通路の規定体積部分の中の液体がガス部分間にある状態で、２つの別々のガス部分を確立するステップと、ガス部分のうちの少なくとも１つの圧力を測定するステップと、測定されるガス部分の圧力に基づいて、流体通路の規定体積部分の中に移送される液体の体積を計算するステップとを含む。
【００１３】
[0012]別の態様では、本発明は、正確な小さい体積の液体を移送するための方法であり、それは、ペプチド固相合成（ＳＰＰＳ）にとって特に有用であり、方法は、２つの圧力センサ間の流体通路の規定体積部分の中の圧力を測定するステップと、測定される圧力が、液体の所定の体積が圧力センサの間の通路の中へ移送されたことを示すまで、流体通路の規定体積部分に液体を加えるステップとを含む。
【００１４】
[0013]さらなる別の態様では、本発明は、同時にまたは連続して、液体の正確な体積を計量する方法である。この態様では、方法は、ガスの圧力の変化が、第１の液体の所望の体積が中間準備領域の中にあることを示すまで、第１の液体の供給源から少なくともいくらかのガスを含有する中間準備領域へ第１の液体を加えるステップと、中間準備領域から第１の供給源を隔離するステップと、中間準備領域の中のガスの圧力の変化が、第２の液体の所望の体積が中間準備領域の中にあることを示すまで、ガス部分によって第１の液体から分離された第１の液体と同じ中間準備領域に、第２の液体を加えるステップと、中間準備領域から第２の供給源を隔離するステップと、その後に、単一のステップで、第１および第２の液体を反応容器に加えるステップと、を含む。
【００１５】
[0014]前述の本発明の目的および利点、ならびに、他の本発明の目的および利点、ならびに、それが達成される方法は、添付の図面を伴って、以下に続く詳細な説明に基づいて、より明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】[0015]本発明の機器および方法の概略図である。
【図２】[0015]本発明の機器および方法の概略図である。
【図３】[0015]本発明の機器および方法の概略図である。
【図４】[0015]本発明の機器および方法の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
[0016]本発明は、少量および正確な量の液体試薬を分注するための制御装置である。本発明は、マイクロ波を使ったペプチド固相合成（ＳＰＰＳ）を含む、マイクロ波を使った化学において、特に有用である。
【００１８】
[0017]図１は、本発明の概略的な図である。基本的な部品は、良く理解されており、かつ、過度の実験なしに様々な選択肢から選択され得るので、概略図は、本発明を表す明確で役立つ方法である。
【００１９】
[0018]本発明は、２つの圧力センサ１０および１１を含む。ＳＰＰＳ機器において、小径管の一部分であることが多い流体通路１２は、２つのセンサ１０および１１の間を進行し、最終的に、反応容器１３に到達する。通路１２の一部分は、特に規定された体積を有しており、それは、図１では、液体通路１２と連通している２つの弁１５および１６の間において、１４の符号を付けられている。図１は、単一の限定的な位置の組ではなく、センサ１０、１１および規定体積部分１４の例示的な位置を示すことを理解されたい。
【００２０】
[0019]圧力センサ１０、１１のうちの１つが、流体通路１２の規定体積部分１４の１つの部分において（図示されている実施形態では、一方の端部において）、ガス圧力を測定するように配置されており、他のガス圧力センサが、流体通路１２の規定体積部分１４の別の部分（ここでは、反対側端部）において、ガス圧力を測定するように配置されている。弁２７、３０、３１のうちの１つまたは複数が、流体通路１２の規定体積部分１４の中へ、または、流体通路１２の規定体積部分１４から、流体を移動させるために使用されている。
【００２１】
[0020]このように、規定体積部分１４は、最初は液体が存在しないことになるが、次いで、いくらかの液体およびいくらかのガスを含有することになる。ガスは、環境大気、または、意図的に供給される別のガスであることが可能であり、かつ、通常は、試薬、生成物、および、通路を形成する材料に対して不活性である。規定体積部分１４に加えられる液体は、当然ながら、ガスを置換することになる。しかし、本発明では、置換されるガスは、規定体積部分１４の中に捕獲され、加えられる液体が、ガス体積を減少させるという結果を伴う。良く理解されている原理（その最も典型的なものは、理想気体の状態方程式である）によれば、ガス体積の変化は、ガス圧力の変化に正確に反映される。さらに、流体工学によれば、気液系の圧力は、ガス圧力単独のものと同じである。結果として、ガスまたは液体の圧力測定が行われ、関連データを得ることが可能である。
【００２２】
[0021]プロセッサ１７が、（ｉ）測定される圧力に基づいて、液体の体積を計算するステップ、および、（ｉｉ）測定される圧力が、流体の所望の体積が流体通路１２の中にあることを示すまで、流体通路１２の規定体積部分１４の中への液体を計量するステップ、からなる群から選択されるステップを実施する。図示されている実施形態では、圧力は、圧力センサ１０、１１によって測定される。
【００２３】
[0022]図１では、ガス圧力センサ１０、１１は、２つの圧力ライン２０、２１を通して、それぞれの弁１５、１６と連通するように示されている。他の実施形態では、ガス圧力センサ１０、１１は、弁１５、１６の一部として組み込むことが可能であり、したがって、圧力ライン２０、２１の必要を除外する。また、センサは、規定体積部分１４に（ガスまたは液体）流体連通して、より直接的に配置され得る。これらの調節は、過度の実験なしに、当業者によってなされ得る。
【００２４】
[0023]背景技術において述べられているように、本発明は、ペプチド固相合成（ＳＰＰＳ）に関して、および、特に同一出願人による米国特許第７，３９３，９２０号に説明されているようなマイクロ波を使ったＳＰＰＳに関して、特に有用である。第７，３９３，９２０号、および、その同一出願人による兄弟案件（第７，９３９，６２８号、第７，５５０，５６０号、第７，５６３，８６５号、第７，９０２，４８８号、第７，５８２，７２８号、第８，１５３，７６１号、および、第８，０５８，３９３号）の内容は、参照により本明細書に全体的に組み込まれている。
【００２５】
[0024]したがって、図１は、さらに、マイクロ波供給源２２を概略的に示す。典型的な供給源は、マグネトロン、クライストロン、およびＩＭＰＡＴＴダイオードからなる群から選択される。これらは、過度の実験なしに、当業者によって選択され得る。ほとんどの場合に、マグネトロンは、特に、実験室用機器が動作する調整された周波数（そのうち、２４５０ＭＨｚが一般的である）に関して、丈夫で信頼性が高くコスト効率の良い供給源を提供する。
【００２６】
[0025]供給源２２は、長方形２３として概略的に図示されているキャビティの中へマイクロ波を伝搬させる。この文脈において、「キャビティ」の用語は、マイクロ波を含有および反射することになる筐体を意味することを理解されたい。（酸消化または乾燥などの）ロバスト反応のために、キャビティは、一般的に直方体（ｒｅｃｔａｎｇｕｌａｒ  ｓｏｌｉｄ）として内部を画定する６つの金属製側部によって画定されている。ＳＰＰＳを含むより敏感な有機反応に関して、キャビティは、典型的にはより洗練されたものであり、通常は上述の特許、または代替的に同一出願人による米国特許第６，２８８，３７９号または第６，７４４，０２４号（その内容は、同様に、参照により本明細書に全体的に組み込まれている）に説明されているタイプの単一モードのキャビティである。そして、伝搬される周波数ならびにキャビティのサイズおよび形状が互いに補完し合うときに、単一モードが発生しかつ支持されることを、当業者は認識する。
【００２７】
[0026]図１に図示されているように、反応容器１３は、マイクロ波キャビティ２３の中に配置されており、かつ、規定体積部分１４以外の位置において、流体通路１２に流体連通している。図１では、弁１６の下流に反応容器１３を配置することによって、この関係が図示されている。
【００２８】
[0027]また、図１は、少なくとも１つの供給源貯蔵部２４を図示しており、例示的な実施形態では、複数の供給源貯蔵部（それらは、図１では、２５および２６で示されている）を示す。例示の実施形態では、図１に図示されているように、貯蔵部２４、２５、２６のそれぞれが、圧力センサ１０、１１の間で、および、図示されている実施形態では、具体的には弁１５、１６の間で、流体通路１２の規定体積部分１４に接続している。
【００２９】
[0028]それぞれの液体弁２７、３０、および３１が、供給源貯蔵部２４、２５、２６に関係付けされている。個々の供給源貯蔵部２４、２５、２６は、それぞれ独立して、ガス圧力センサ１０、１１の間で、流体通路１２の規定体積部分１４と連通している。それぞれの液体ライン３２、３３は、このために、供給源貯蔵部２４に関係付けされており、同様の対のライン３４、３５および３６、３７は、供給源貯蔵部２５および２６にそれぞれ関係付けされている。
【００３０】
[0029]図１は、例示的な実施形態では、ガス供給部４０から通路１２の中へガスを移送し、通路の中の液体を反応容器１３へ押すために、ガス供給部４０が流体通路１２の規定体積部分１４と連通していることをさらに示す。図示されている実施形態では、適当なガスライン４１が、弁１５を通してガス供給部４０を規定体積部分１４に接続している。
【００３１】
[0030]移送されている液体に対して、および、機器の機械的な部品に対して、ガスが不活性であるという条件で、このために任意の適当なガスを使用することが可能であることを理解されたい。ＳＰＰＳを含む多くの場合では、窒素がコスト効率の良い選択である。当然のことながら、窒素ガスが反応物質としての役割を果たすことになる反応では、別のガスが選択される。しかし、具体的な選択は、化学的な技術分野において良く理解されており、ここで繰り返される必要はない。
【００３２】
[0031]同様に、本発明は、ガス供給部を含むことが可能であり、ガス供給部は、供給源貯蔵部から流体通路１２へ液体を押すために、供給源貯蔵部２４、２５、２６のうちの任意の１つまたは複数と連通している。貯蔵部２４、２５、２６と連通しているガス供給部は、規定体積部分１４と連通しているガス供給部４０と同じであるか、または異なることが可能である。図示されている実施形態では、同じガス供給部４０が、通路１２の規定体積部分１４、および、貯蔵部２４、２５、２６のそれぞれの両方に窒素を供給する。このために、ガスライン４２、４３、および４４は、それぞれ、ガス供給部４０を供給源貯蔵部２４、２５、および２６に接続している。
【００３３】
[0032]別の態様では、本発明は、ペプチド固相合成にとって特に有用である正確な少量の液体を移送するための方法である。方法は、流体通路１２の規定体積部分１４に液体を移送するステップを含む。ガスが、通路の規定体積部分１４の中に（図示されているように、液体の両側において）液体とともに維持され、それによって、通路１２の規定体積部分１４の中に、少なくとも１つの（および、潜在的に２つの）別々のガス部分を液体とともに確立する。規定体積部分１４の中の圧力が、センサ１０、１１のうちの１つによって測定され、規定体積部分１４の中の液体の体積が、測定される圧力に基づいて計算される。
【００３４】
[0033]ほとんどの場合において、計算が、プロセッサ１７によって実施され、プロセッサ１７は、それぞれ、信号ワイヤ４５および４６を通して、圧力センサ１０および１１に通信する。規定体積部分１４の中の圧力は、ボイルの法則（Ｐ１Ｖ１＝Ｐ２Ｖ２）または理想気体の状態方程式（ＰＶ＝ｎＲＴ）などのような、十分に理解されている関係にしたがって、ガスの体積（したがって、液体の体積）に直接的に関連する。所望であれば、または、必要であれば、気体の状態方程式のより高度なバージョンのうちの１つを使用することが可能であり、圧力下でわずかに膨張し得る管などのようなプラスチック部品の可撓性を考慮するなど、他の修正を組み込むことが可能である。
【００３５】
[0034]また、プロセッサ１７は、様々な態様の供給源２２または任意の他の適当な項目を制御するために使用することも可能である。この関係は、プロセッサ１７からダイオード２２へのワイヤ４７によって図示されている。また、図１は、いくつかの実施形態では、プロセッサ１７が、ライン５０を通して弁２７と通信し、供給源貯蔵部２４と流体通路１２との間の流体のフローを制御するか、または、制御することを補助することが可能であることも示している。同様に、ライン５２は、プロセッサ１７をガス供給部４０に（例えば、調整器を使用して）接続し、ガスの使用を制御するか、または、制御することを補助して、機器の関連部分を通して流体を移動させる。
【００３６】
[0035]プロセッサ１７、他の弁、および貯蔵部の間に、同様の接続が存在することが可能であることを理解されたい。しかし、明確にするために、これらは、具体的には図の中に図示されていない。
【００３７】
[0036]本発明のこの態様は、同様に、合成においてタイムシフティング（ｔｉｍｅ  ｓｈｉｆｔｉｎｇ）の利点を提供する。特に、次の試薬が貯蔵部のうちの１つから通路１２の規定体積部分の中へ充填され得る間に、特定の試薬を用いる１つの反応（または、１つのステップ）が、反応容器１３の中で実施され得る。したがって、方法は、供給源貯蔵部２４、２５、２６のうちの１つ（または、いくつか）から流体通路１２の規定体積部分１４へ液体を移送し、次いで、測定される圧力に基づいて、反応容器１３へ液体を移送するステップを含む。
【００３８】
[0037]実際には、別々の液体物品を加えることが可能であり、チューブの中の反応が防止される必要がある場合には、物品は、ガス部分を使用してチューブの中で分離することができる。このことによって、液体が、時間を節約するようにして、連続的に加えられることが可能となる。
【００３９】
[0038]ＳＰＰＳの文脈において、方法は、ＳＰＰＳステップのうちの１つ（または、それより多く）のために液体を移送することを含む。したがって、方法は、アミノ酸、活性剤、脱保護剤、溶媒、および洗浄剤の群から選択される液体を反応容器１３へ移送することを含み、反応容器１３は、ＳＰＰＳの文脈において、典型的には固相樹脂に結び付いた少なくとも１つのアミノ酸（および、潜在的に成長するペプチド）を含有することになる。
【００４０】
[0039]マイクロ波を使った文脈では、方法は、マイクロ波放射線を反応容器１３に適用し、アミノ酸を脱保護すること、アミノ酸を活性化させること、樹脂結合アミノ酸を溶媒で洗浄すること、および、固相樹脂からアミノ酸を切断することを含む、ＳＰＰＳ反応ステップのうちの１つを実施するステップをさらに含む。
【００４１】
[0040]また、（ボイルの法則および理想気体の状態方程式によって表現されるような）通常の条件下でのガスの予測可能な挙動に起因して、方法は、わずかに異なって実施することも可能である。別の方法の態様では、本発明は、２つの圧力センサ１０、１１の間で流体通路１２の規定体積部分１４の中のガス圧力を測定すること、および、次いで、液体の所定の体積が圧力センサ間の通路の中へ移送されたことを、測定される圧力が示すまで、流体通路１２の規定体積部分１４に液体を加えることを含む。
【００４２】
[0041]規定体積部分１４のサイズが、十分に理解されている場合には、および、他の要因が関与しない場合には、圧力センサ１０、１１のうちの１つによって測定される規定体積部分１４の中の圧力だけが、液体体積を計算するために必要であることを理解されたい。しかし、実際の機器の背景では、流体通路１２の部分、および、規定体積部分１４の部分は、ほとんど常に、必然的にまたは好ましいことに、水平以外に配置されている。そのような場合には、（液体の体積ではなく）液体の重量が、ガス部分を圧縮し得る。結果として、圧力測定値は、必ずしも正確に液体体積を反映しないことになる。しかし、２つの圧力センサの使用が、この問題を回避する。何故なら、重力と無関係の圧力を常に測定することが可能であり、適当な体積を計算することができるからである。
【００４３】
[0042]図２および図３は、本質的に図１と同一の概略的な図であるが、流体の例示的な位置のマークを付け、本発明の態様を示す。図２は、供給源貯蔵部２４から規定体積部分１４の一部分の中へ分注される液体の一部分を示す。概略的な目的のために、液体位置は、３つの境界線Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３によって特定されている。先述のように、供給源４０から提供される窒素ガスは、ライン４２を通って進行し、かつ、供給源貯蔵部２４の中の液体が規定体積部分１４の中へ移動するように促す。図２は、Ｌ２と圧力センサ１０との間で圧縮されたガスに対して、適当な圧力測定を行うことが可能であり、および、追加的にまたは代替的に、液体の他の縁部Ｌ３と他の圧力センサ１１との間で圧力を測定することが可能であることをさらに示す。
【００４４】
[0043]図３は、弁２７が閉じられた後、また供給源４０からのガスが液体を反応容器１３に向けてさらに規定体積通路１４の中へ押した後の、液体サンプルの位置を示す。図３では、供給源貯蔵部２４と弁２７との間の液体が、線Ｌ１およびＬ６によって概略的に示されている。反応容器１３に向かって移動している液体の境界は、線Ｌ４およびＬ５によって示されている。
【００４５】
[0044]図４は、本発明による別の方法を示す。この背景では、液体の正確な体積を計量する方法は、同時にまたは連続して実施することが可能である。第１の液体５４が、第１の液体の供給源５５から、５６で広く指定されている中間準備領域へ加えられる。中間準備領域５６は、少なくともいくらかのガスを含み、それは、５７で指定されている１つまたは複数の領域の中に存在している。ガス圧力は、ガス圧力センサ６０を用いて測定され、ガス圧力センサ６０は、任意の点で、または、すべての点で、図１〜図３のガス圧力センサ１０および１１と同じであることが可能である。センサ６０によって測定されるようなガス部分５７の中の圧力の変化が、第１の液体５４の所望の体積が中間準備領域５６の中にあることを示すまで、第１の液体５４が、中間準備領域５６に加えられる。
【００４６】
[0045]次いで、供給源５５は、中間準備領域５６から隔離され、この隔離は、典型的には、第１の液体５４が中間準備領域５６に加えられるために通過するライン６２）の中の弁６１を閉じることによって実施される。
【００４７】
[0046]次のステップでは、第２の液体６４が、第１の液体５４と同じ中間準備領域５６に加えられ、かつ、ガス部分５７のうちの１つによって第１の液体５４から分離されている。中間準備領域５６の中のガス５７の圧力の変化が、第２の液体６４の所望の体積が中間準備領域５６にあることを示すまで、第２の液体６４が、対応するライン６６および弁６７を通して第２の液体供給源６５から加えられる。この時点で、中間準備領域は、典型的には弁６７を使用して、再び、第２の液体６５の供給源から隔離される。
【００４８】
[0047]中間準備領域が、（説明を簡単にするために）空であり、かつ閉じられているとき、ガス５７は、特定の圧力（多くの場合、大気圧力）を示すことになることを理解されたい。第１の液体５４が、他の閉じられた中間準備領域５６に加えられると、圧力が、中間準備領域の中のガス体積の変化に反比例して増加する。第２の液体６４が加えられるとき、圧力が再びさらに増加し、圧力の第２の増加は、加えられる第２の液体の体積に正比例する。
【００４９】
[0048]最終ステップとして、第１および第２の液体５４、６４を、互いの直ぐ後に続けて反応容器７０に加えることが可能であり、この時点で、それらは反応容器７０の中で混合することができ、そこで意図されたように反応することができる。
【００５０】
[0049]図４は、流体を移動させる都合の良い方法が、ガス供給部７１をライン７１を通して中間準備領域５６に接続するものであることを示す。また、ガス供給部７１は、ライン７２を通して第１の液体供給部５５にも接続されており、かつ、ライン７３を通して第２の液体供給部にも接続されている。マルチポート弁７４が、要望通りに、ガスを管理し、中間準備領域５６の中へ供給源液体を押すか、または、中間準備領域５６の中に既にある液体を中間準備領域から反応容器７０へ押す。
【００５１】
[0050]多くの適用例では、中間準備領域５６は、液体供給部５５、６５を中間準備領域に接続し、ライン７５を通して中間準備領域を反応容器７０に接続する管であるので、図４は（相対的に言って）長い円筒形状のものとして中間準備領域を示す。
【００５２】
[0051]方法は、中間準備領域（典型的には、供給部ライン）（そこから、迅速に一緒に反応容器に液体を加えることが可能である）の中に存在するものと、それから隔離されているものとの両方の複数の反応物質を有するという利点を提供する。それにもかかわらず、液体は、供給部ラインの中に隔離されて維持されるので、方法は、供給部ラインの中の望ましくない反応（典型的には、早過ぎる反応）を回避させる。
【００５３】
[0052]そうでなければ液体のそれぞれの部分を連続的に加える完全なサイクルが必要とされるはずなので、方法は、自動化されたシステムにおいて、大幅な時間節約をもたらす。
【００５４】
[0053]方法における第１および第２の液体に遅れて、追加的な（第３、第４など）液体のサンプルを中間準備領域に加えることが可能であること、ならびに、このように加えられ得る液体の数は、スペース、および、流体処理機器の所望のまたは必要な複雑さのみによって限定されることを理解されたい。ペプチド合成では、所望の反応の連続的なおよび別々の性質に起因して、通常、２つから４つの間の液体組成物が、ＳＰＰＳサイクルの中の任意の所与の反応ステップに関して、中間準備領域５６に加えられる。
【００５５】
[0054]図面および明細書において、本発明の好適な実施形態が述べられており、また、具体的な用語が使用されているが、一般的な意味および記述的な意味のみで使用されており、かつ、限定の目的で使用されておらず、本発明の範囲は、特許請求の範囲内で規定されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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