(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎代替処置を行うための、又は対流クリアランスの向上および血液凝固リスクの低下を伴う腎代替処置を行うためのシステムにおいて、
血液透析システムであって、制御された追従的な透析回路と、透析膜を有する透析装置であり、血液を受け入れるための血液入口端部、透析装置から血液が出ることを可能にするための血液出口端部、透析液を受け入れるための透析液入口端部、及び透析装置から透析液が出ることを可能にするための透析液出口端部を有する透析装置とを有し、血液および透析液が透析膜の異なる側と接触する、血液透析システムであり、前記制御された追従的な透析回路が、患者から血液を受け入れるための導管と、患者に血液を戻すための導管と、患者から血液を透析装置に搬送して、患者に戻すための血液ポンプとを有する、体外回路を備え、前記制御された追従的な透析回路が、透析液入口端部および透析液出口端部を有するとともに透析液から少なくとも１つの不純物または廃棄物種を除去するための吸着剤カートリッジと、前記吸着剤カートリッジと透析装置との間で透析液を搬送するための１つ以上の導管と、前記吸着剤カートリッジから透析液を透析装置に搬送して、前記吸着剤カートリッジに戻すための透析ポンプとを有する透析回路を備える、血液透析システムと、
透析回路と体外回路との間で液体を双方向に移動させるための制御ポンプであって、体外回路と透析回路との間を移動する液体の流速が、前記制御ポンプが作動されている速度によって変更される制御ポンプと、
前記制御ポンプによって透析回路から取り出される液体を貯留するため、または前記制御ポンプによって透析回路に加えられ得る液体を貯留するための第一の制御リザーバであって、前記制御ポンプが、前記透析回路から前記第一の制御リザーバへ液体を添加するよう構成されるとともに、前記第一の制御リザーバから前記透析回路へ液体を添加するよう構成されている、第一の制御リザーバと、
前記制御ポンプの速度、血液ポンプの速度、および透析ポンプの速度を制御するための１つ以上のコントローラと、
を備える、システム。
【請求項２】
１つ以上の血液ポンプおよび透析ポンプが蠕動ポンプである、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記制御ポンプによって前記透析回路に加えられた液体の容積が、前記患者の身体に移動される実質的に同じ容積の液体を生じ、
制御ポンプによって透析回路から取り出される液体の正味の容積が、前記患者の身体から腎代替処置を行うためのシステムへ移動される実質的に同じ容積の液体を生じる、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記透析回路中の透析液の総容積が実質的に不可変の容積である、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記吸着剤カートリッジ、透析装置、および透析回路を含む導管に透析液を収容するための空隙容積空間が、実質的に不可変の容積を有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記１つ以上のコントローラに情報を送るように構成された相対血液量モニターである、体外回路中の血液の相対水和状態血液量（ＲＢＶＨＳ）を決定するための相対血液量モニターをさらに備え、
前記相対血液量モニターが、第一の時間で血液中の１つ以上の溶質のレベル（Ｃ０）を決定し、前記第一の時間よりも後の第二の時間で血液中の１つ以上の溶質のレベル（Ｃｔ）を決定し、前記相対水和状態血液量が、ＲＢＶＨＳ＝Ｃ０／Ｃｔの式によって算出され、
選択的に、前記相対血液量モニターが、血液が透析装置に入る前の位置で血液の液量を決定するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記１つ以上のコントローラが、前記制御ポンプの動作を制御して、前記体外回路から前記透析回路へ前記透析膜を通過して液体を移動させる流出方向と、前記透析回路から前記体外回路へ前記透析膜を通過して液体を移動させる第二の流入方向との間で間欠的に切り替える、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記１つ以上のコントローラが、前記血液ポンプおよび透析ポンプを制御して、その結果前記透析装置を通る透析液に対する血液の流速の比が１：１．５〜３：１である、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記制御ポンプによって前記透析回路に加えられ得る液体を貯留するための第二の制御リザーバをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記透析装置と前記吸着剤カートリッジの透析液入口端部との間の位置で前記透析液の導電性を測定するための第一の導電率計と、
前記吸着剤カートリッジの透析液出口端部と前記透析装置との間の位置で前記透析液の導電性を測定するための第二の導電率計と、
前記第一の導電率計と前記第二の導電率計とによって測定された導電率を比較して、前記吸着剤カートリッジによって吸着される尿素の量を算出するための１つ以上のコントローラとをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
前記１つ以上のコントローラが、
前記第一の位置で測定される導電率から、透析液中のＣａ２＋、Ｍｇ２＋およびＫ＋イオンの実質的に一定濃度に起因する導電率を差引きすることによって出発の導電率を算出することと、
前記第二の位置で測定される導電率から前記吸着剤カートリッジによるＮａ＋イオンでのＣａ２＋、Ｍｇ２＋、およびＫ＋イオンの交換に起因する導電率の増大を差引きすることによって補正した出口導電率を算出することと、
前記補正した出口導電率から前記出発の導電率を差引きすることによって前記吸着剤カートリッジによるＮａ＋イオンでのＮＨ４＋の交換から導電率の増大を算出することと、によって、前記吸着剤カートリッジによって吸着される尿素の量を算出する、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
第二のリザーバおよび第二のリザーバポンプであって、前記第二のリザーバが前記第二のリザーバポンプの作動によって前記透析回路に加えられ得る液体を保持し、前記第二のリザーバポンプによる前記液体の添加が、前記透析回路から前記体外回路への液体の移動を生じる、第二のリザーバおよび第二のリザーバポンプと、
制御ポンプの速度、第二のリザーバポンプの速度、血液ポンプの速度、および透析ポンプの速度を制御するための１つ以上のコントローラとを備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
腎代替処置を行うためのシステムにおいて、
血液濾過システムであって、制御された追従的な濾過回路と、血液濾過膜を有する血液濾過器と、血液を受け入れるための血液入口端部と、血液濾過器から血液が出ることを可能にするための血液出口端部と、血液濾過器から限外濾過液が出ることを可能にするための限外濾過出口とを有する血液濾過システムと、
体外回路であって、患者から血液を受け入れるための導管と、患者に血液を戻すための導管と、患者から血液を血液濾過器に搬送して、患者に戻すための血液ポンプとを有する、体外回路と、
血液濾過回路であって、限外濾過液から少なくとも１つの不純物または廃棄物種を除去して置換液を生成するための吸着剤カートリッジであり、前記限外濾過液が、前記吸着剤カートリッジの入口端部に入り、および置換液は、前記吸着剤カートリッジの出口端部を出る吸着剤カートリッジを有し、前記血液濾過回路であって、限外濾過液を血液濾過器から吸着剤カートリッジに搬送するため、および置換液を体外回路へ注入するための１つ以上の導管および濾液ポンプを有する、血液濾過回路と、
前記血液濾過回路と前記体外回路との間で液体を双方向に移動させるための制御ポンプと、
前記血液ポンプの速度および前記濾液ポンプの速度を制御するための１つ以上のコントローラと、
前記制御ポンプによって血液濾過回路から取り出される液体を貯留するため、または前記制御ポンプによって血液濾過回路に加えられ得る液体を貯留するための第一の制御リザーバであって、前記制御ポンプが、前記血液濾過回路から前記第一の制御リザーバへ液体を添加するよう構成されるとともに、前記第一の制御リザーバから前記血液濾過回路へ液体を添加するよう構成されている、第一の制御リザーバとを備える、システム。
【請求項１４】
前記置換液の搬送の速度が、前記濾液ポンプの作動の速度と実質的に等しい、請求項１３に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本願は、参照によって本明細書に援用される、２０１１年８月２日出願の米国特許仮出願第６１／５１４，４６９号に対する優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、頻繁かつ連続的に、末期腎不全（ＥＳＲＤ）などの病状の処置のための血液透析および血液濾過用の装置に関する。このシステムおよび方法は、処置を必要とする個人によって装着または携持される重量およびサイズに構成された、透析装置と、制御部品と、透析液再生カートリッジと、液体リザーバとを有するシステムを包含する。さらに、本開示は、処置の間も、個人が移動できるようにすることを可能にする方法および装置による慢性腎臓病（ＣＫＤ）の処置に関する。さらに、本開示は、小型かつ軽量で携帯可能な方法および装置によるＥＳＲＤの処置に関する。
【背景技術】
【０００３】
慢性腎臓病（ＣＫＤ）は、慢性腎疾患としても知られ、数カ月間または数年間にわたる腎機能の進行性の喪失である。重症腎不全患者は、疾患の進行に伴い多くの症状を発症することがあり、これらは、処置をしなければ、最終的に死につながることもある。ＣＫＤの最も重症の段階は、末期腎不全（ＥＳＲＤ）であり、これは、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）が約１５ｍｌ／分／１．７３ｍ２未満になると生じる。ＥＳＲＤは、腎機能障害（ｋｉｄｎｅｙ  ｆａｉｌｕｒｅ）または腎不全（ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ）とも呼ばれ、患者の腎臓が毒素、排泄物および過剰の体液を十分に除去できず、適切な電解質レベルを維持できない医学的状態である。米国では、ＣＫＤの２つの主要原因は糖尿病と高血圧であり、これが原因の最大２／３を占める。心疾患は、ＣＫＤのある全例で主な死因である。
【０００４】
ＣＫＤに対する現在の処置は、併存疾患を管理し、可能であれば、その疾患の進行を遅らせようとする。しかし、疾患の進行に伴って腎機能が低下し、最終的には腎機能代替療法を使用して、失われた腎機能を確保する。腎機能代替療法は、通常、新しい腎臓の移植または透析を必要とする。腎透析は、一部の腎不全において腎機能の一部を補助または代替するために行われる医学的手順である。血液透析、血液濾過、血液透析濾過、および腹膜透析は全て、腎機能の大半または全てを失った患者のための代替療法である。透析は、自然な腎臓が除去する多くの毒素および廃棄物を除去し得る。さらに、透析治療を用いて、電解質または血液の塩のレベルの平衡をとって、腎不全のある患者で貯留する過剰の体液を除去する。
【０００５】
血液透析処置を行い、尿素、クレアチニンおよびリン酸塩など、腎臓によってもはや有効に除去されない血液由来の廃棄物を除去することができる。ＣＫＤに罹患した患者の集団は、治療しない場合には毎年増えていく。腎不全患者が貯留する過剰の体液は、通常、直接の限外濾過によって、または透析手順の限外濾過操作によって除去される。
【０００６】
血液透析手順は、通常、週に３回、３〜５時間実施される。透析は、患者の血液から廃棄溶質、過剰な電解質および過剰な体液を除去することによって腎機能を模倣する。透析の間、高濃度の廃棄溶質を含む患者の血液を、溶質を欠く透析溶液（透析液）と接触させ半透過性の膜に曝す。溶質の除去および電解質の平衡化は、膜を通過する拡散によって行われるが、体液の除去は、圧力式の限外濾過によって行なわれる。血液は、一旦精製された後、次に患者に戻される。血液から廃棄物を除去するのには有効であるが、透析処置は、間欠的に行われ、従って、自然な腎臓の連続的な機能を模倣するものではない。さらに、毎週３回の処置といった時間のかかる処置が必要となるなど、透析にともなう多くの不都合が存在する。
【０００７】
従来の血液透析療法を受けるＥＳＲＤ患者の死亡率は、年間２３％と、糖尿病患者の死亡率よりも高い。ＥＲＳＤに罹患している患者では過剰の体液が蓄積し得る。ＥＳＲＤ患者の体液貯留は、腎臓がもはや有効に水および他の化合物を体内から除去できないことによる。体液は最初血液中に貯留し、次いで身体全体に貯留し、結果として、四肢および他の組織を浮腫として膨張させる。体液のこのような貯留は、心臓へのストレスを増大させ、有意な血圧の上昇または高血圧を引き起こして、これが心不全を引き起こし得る。
【０００８】
血液透析は、過剰な体液を除去するが、週３回の血液透析のスケジュールでは、患者の廃棄物除去、不純物除去、体液除去および電解質平衡の変動が生じる。これらの変動は、患者の合併症および患者の高い罹患率および死亡率につながる。１９９０年代中盤から、多数の医師が、週に３回の透析スケジュールに伴う問題を解決しようとして、透析の回数および処置時間の増大を伴う処置計画を実施してきた。２つの近年の無作為化された臨床研究では、回数を増やした透析レジームの統計学的に有意な利点が示された。Ｃｕｌｌｅｔｏｎら、（Ｃｕｌｌｅｔｏｎ，ＢＦら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  Ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ｖｓ．  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ｏｎ  Ｌｅｆｔ  Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  Ｍａｓｓ  ａｎｄ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ．  ２００７  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ２９８  （１１））に、従来の血液透析（週に３回）と比較した場合、毎日夜に行う血液透析では、左室重量（死亡率の代用）を改善し、血圧のための投薬の必要性を減少し、鉱質代謝のいくつかの数値が改善されたことが報告された。ＦＨＮの臨床試験（Ｔｈｅ  ＦＨＮ  Ｔｒｉａｌ  Ｇｒｏｕｐ．Ｉｎ−Ｃｅｎｔｅｒ  Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｓｉｘ  Ｔｉｍｅｓ  ｐｅｒ  Ｗｅｅｋ  ｖｅｒｓｕｓ  Ｔｈｒｅｅ  Ｔｉｍｅｓ  ｐｅｒ  Ｗｅｅｋ，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０）は、従来の週３回のレジームと比較し、週に５．２回の血液透析処置という処置の回数の増加を比較したものであり、「頻回の血液透析は、従来の血液透析と比較して、死亡または左室重量の変化という複合的な転帰、および死亡または理学−健康複合スコアにおける変化に関して好ましい結果をともなった」という結果が得られた。このデータに基づけば、連続しない場合、週に５日〜７日、腎患者を透析させる血液透析システムがあることが望ましい。
【０００９】
ＣｕｌｌｅｔｏｎおよびＦＨＮの研究による臨床の結果にかかわらず、透析処置を多く受けている患者は現在少ない。頻回治療の負担および費用の理由により、頻回の血液透析は、患者集団のうちごくわずかにしか用いられていない。週に３回のレジームでさえ、ＥＳＲＤ患者には大きな負担であり、処置回数の増加は、デバイスが知られて無いこと、および追加処置の費用のため困難である場合が多い。ほとんどの透析は、透析センターで行われ、従って、簡易で、装着可能／携帯可能で、かつ患者が自宅で使用できる安全な技術を用いる、より高頻度な透析の実際的な遂行の必要性がある。
【００１０】
自宅用の透析設備が存在するものの、そのような透析設備は非携帯式であるので、患者は、処置中に比較的移動を制限される。典型的な家用の透析装備は、専用の水系を要する、２０リットルを超え、通常は１２０〜２００リットルにおよぶ量の透析液を使用する。必要な透析液の容積および重量の要件のため、自宅用の透析処置の間でさえ、患者は処置の間歩けず、そのため処置をどの程度の頻度で行うかに影響し得る。
【００１１】
透析に必要な大容量の透析液は、透析患者の血液から取り出された廃棄物の拡散および透析液内の電解質の平衡のため大量の溶液が必要となる一因である。使用済み透析液の再生は、新鮮な透析液の大容量の貯留装置の必要性をなくすことによって透析システムの総容積を小さくする１つの方法である。使用済み透析液を再使用するために、蓄積した廃棄物および不純物は、使用済みの透析液から除去されなければならず、再生された透析液の組成物およびｐＨは、生理学的な適合性のために調節する必要がある。使用済みの透析液を再生するデバイスは主に、種々の吸着剤を介した尿素、アンモニウムイオン、尿酸、クレアチニンおよびリン酸塩の除去に向かっている。例えば、１９７０年代に導入された再循環透析システム（Ｒｅｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  Ｄｉａｌｙｓａｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）（「ＲＥＤＹシステム」）は、使用済みの透析液が再循環されて再生される、吸着剤カートリッジを使用する。しかし、ＲＥＤＹシステムによって生成される再生された透析液は、生理学的な基準に対して非伝導性であるｐＨおよびナトリウム濃度の変動に供される。さらに、ＲＥＤＹシステムは、硫酸塩を除去することに限定されるか、除去する能力がなく、携帯できない。
【００１２】
さらに、吸着剤技術を使用する従来の透析システム、例えば、ＲＥＤＹシステムは、通常、低流量の透析装置を使用して、透析液の圧力を調節して正味の患者の体液除去を達成する。透析装置のＵＦ係数は、通常は、膜間圧力差と呼ばれる、透析膜を通過する圧力差に起因して透析装置を通るろ過の速度を特定する。膜間圧力差は、ＴＭＰ＝（（血液入口圧力＋血液出口圧力）／２）−（（透析液入口圧力＋透析液出口圧力）／２）の式によって算出される。この式は通常は、ＴＭＰ＝静脈還流圧−透析液圧と省略される。低流量の血液透析装置は、膜間圧力差の１ｍｍＨｇあたり１時間あたり８ｍｌ未満の水流量というＵＦ係数を有する。従来の吸着剤システムによる液体除去を図示するため、典型的な低流量透析装置は、４ｍＬ／時間／ｍｍＨｇというＵＦ係数を有し得る。液体除去の速度を得るために必要な圧力を算出するために、所望の時間あたりの液体除去を、透析装置のＵＦ係数で割る。例えば、０．５Ｌ／時間という時間速度で、ＵＦ係数が４ｍＬ／時間／ｍｍＨｇである場合、１２５ｍｍＨｇの必要な膜間圧力差（ＴＭＰ）が得られる。１２５ｍｍＨｇは、１時間あたり０．５Ｌという速度で液体を除去するために必要な膜間圧力差である。静脈圧は、血流速度および血液還流の制限（ニードルおよびアクセス）の関数である。静脈還流圧は、必要な透析液圧を算出するのに必要な液体除去速度を制御するのに設定はできない。操作者は、透析液圧（Ｄｉａｌｙｓａｔｅ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）＝静脈圧−ＴＭＰという式によって透析液圧を算出し、もし静脈還流圧が７５ｍｍＨｇである場合、（ＤＰ＝７５−１２５＝−５０ｍｍＨｇ）。この例では、使用者は、透析液圧を−５０ｍｍＨｇに調節して、１２５ｍｍＨｇというＴＭＰを達成しなければならない。静脈圧は処置の間に変動し、そのため操作者は、透析液圧を定期的に調節しなければならず、これは、医療者以外の専門家または在宅の患者には適切ではない。高流量の透析装置では、圧力のみでは、限外濾過を制御するほど正確ではない。この理由は、液体は、透析装置の膜を通過してさらに自由に移動するからである。高流量の透析装置を用いる従来の血液透析での限外濾過を制御するために、透析装置への流れおよび透析装置からの流れを平衡にするための平衡化チャンバ、流量センサーまたは他の方法を使用する。ＣＲＲＴ（連続的血液精製機械）装置では、透析装置への流れおよび透析装置からの流れを極めて正確に制御するためには、正確に制御されたポンプが必要である。
【００１３】
透析液再循環技術の開発によって、活性炭、ウレアーゼ、ならびにジルコニウムベース、アルミニウムベース、およびマグネシウムベースの材料などの種々の吸着剤媒体を使用するシステムが得られた。使用済みの透析液の吸着剤再生に関連する問題の１つは、吸着過程の副産物として放出されるナトリウムイオンの集積であるので、現在の装着可能または携帯型の透析システムでまだ行なわれていない、高い程度のナトリウム濃度制御が必要とされる。脱イオン樹脂が、入り混じった結果を伴うナトリウムイオンの集積と戦うために開発された。さらに、カルシウム、マグネシウム、およびカリウムなどの電解質は、使用済みの透析液から、吸着剤および脱イオン媒体によって除去され、再使用の前に透析液に添加して戻される必要がある。さらに、二酸化炭素ガスは、吸収過程の間に、特にウレアーゼを使用するシステムで生成され、透析液の中に蓄積する。従って、吸着剤に基づく透析再生システムは通常は、大容量の電解質溶液リザーバを維持して、ナトリウム濃度を調節して、電解質濃度を維持しなければならず、蓄積した二酸化炭素ガスを除去するための手段も備えなければならず、従って、全体的なシステムの容積およびサイズを小さくするという意図した目的が無効にされる。
【００１４】
一部のシステムは、必要に応じてシステムの容積を補充するために水道水源に対する外部接続を可能にすることによって容積および重量の問題に取り組もうとしてきた。しかし、透析システムへの水道水の導入は、追加の精製手段を必要とし、従って、システムの複雑性と大きさとを増す。結果として、このようなシステムは、移動での使用または携帯での使用には有用ではない場合がある。
【００１５】
吸着剤ベースの透析液再生システムは、米国特許第３，６６９，８７８号Ｍａｒａｎｔｚら（これは、ウレアーゼ、炭酸アンモニウム、およびリン酸ジルコニウムによって使用済み透析液から尿素およびアンモニウムイオンの吸着剤除去を記載している）、米国特許第３，６６９，８８０号Ｍａｒａｎｔｚら（これは、リン酸ジルコニウム、活性炭、および水和酸化ジルコニウムカラムを通る透析液の制御された容積に関して記載している）、米国特許第３，８５０，８３５号Ｍａｒａｎｔｚら（これは、ジルコニウム水和酸化物イオン交換媒体の生成を記載している）、および米国特許第３，９８９，６２２号Ｍａｒａｎｔｚら（これは、液体尿素を炭酸アンモニウムに変換する酸化アルミニウムおよびケイ酸マグネシウム媒体上のウレアーゼの吸着を記載する）に記載されている。
【００１６】
米国特許第４，５８１，１４１号Ａｓｈは、カルシウムベースの陽イオン交換体、ウレアーゼ、および脂肪族カルボン酸樹脂による透析液から尿毒性物質の除去を記載する。米国特許第４，８２６，６６３号Ａｌｂｅｒｔｉら、は、リン酸ジルコニウムイオン交換体を調製する方法を記載する。米国特許第６，６２７，１６４号Ｗｏｎｇは、腎透析におけるイオン交換のための炭酸ジルコニウムナトリウムの生成を記載し、米国特許第７，５６６，４３２号Ｗｏｎｇは、再生性の透析におけるイオン交換のためのリン酸ジルコニウム粒子の生成を記載する。米国特許第６，８１８，１９６号Ｗｏｎｇ、米国特許第７，７３６，５０７号Ｗｏｎｇ、米国特許出願公開第２００２／０１１２６０９号、Ｗｏｎｇ、米国特許出願公開第２０１０／００７８３８７号、Ｗｏｎｇおよび米国特許出願公開第２０１０／００７８４３３０号、Ｗｏｎｇは、炭酸ジルコニウムナトリウムを用いる透析容積の精製のためのカートリッジを記載している。
【００１７】
米国特許第６，８７８，２８３号、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、米国特許第７，７７６，２１０号、Ｒｏｓｅｎｂａｕｍら、米国特許出願公開第２０１０／０３２６９１１号Ｒｏｓｅｎｂａｕｍら、米国特許出願公開第２０１０／００７８３８１号Ｍｅｒｃｈａｎｔ、米国特許出願公開第２００９／０１２７１９３号Ｕｐｄｙｋｅら、および米国特許出願公開第２０１１／００１７６６５号Ｕｐｄｙｋｅらは、透析システムのためのジルコニウム化合物、ウレアーゼ、およびアルミナを含む複数の種類のフィルター媒体を有するフィルターカートリッジを記載する。ＷＯ２００９／１５７８７７Ａ１は、凝固の軽減のための実行可能性を改善するために、およびウレアーゼによって生成されるアンモニウムイオンの吸収を改善するために、陽イオン交換材料またはリン酸ジルコニウム材料と混合された基質上にウレアーゼが固定されているウレアーゼ材料を記載している。
【００１８】
再生された透析液中の不純物の管理は、米国特許第４，４６０，５５５号Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、および米国特許第４，６５０，５８７号Ｐｏｌａｋら（これは、水溶液からのアンモニアの除去のためのリン酸マグネシウム媒体を記載している）に記載されている。米国特許出願公開第２００９／０２８２９８０号（Ｇｕｒａら）は、ウレアーゼ媒体を有する透析液システム中での使用のための脱気デバイスを記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
しかし、患者が歩行しながら使用するのに適した重量および容積を有するような携帯型の透析システムは、当該分野で公知の市販のシステムには存在しない。従って、定期的な使用を容易にし得るが、医療専門家の補助なしで患者が操作可能なデバイスの必要性が存在する。従って、小容積の透析液での操作が可能であり、毎日の連続または短時間の透析に適切な患者に扱いやすく装着可能および／または携帯式の透析システムの必要性が未だに存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、透析処置の間に患者によって携持または装着されるのに適切な大きさおよび重量を有する血液透析システムに関する。血液透析とは、血液透析、血液濾過、および血液透析濾過を包含し得ることが当業者に理解されるべきである。特定の実施形態では、腎代替療法のためのシステムは、透析液または置換液を再生するための吸着剤カートリッジと、血液透析および／または血液濾過を行うための透析装置または血液濾過器とを有し、水、尿素、ＮａＣｌ、電解質、および廃棄物質が血液から除去され、水も処置の間に血液から除去され得る。この透析装置は、血液入口と血液出口とを有するハウジング内に組み込まれ、このハウジングの透析液入口と透析液出口は、吸着剤カートリッジと液体連絡している。この血液濾過器は、血液入口および血液出口、ならびに限外濾過液が血液濾過器を出るための出口を有するハウジング内に収容されている。
【００２１】
任意の実施形態では、腎代替療法を行うためのシステムは、透析システムであって、制御された追従的な透析回路と、透析膜を有する透析装置と、血液を受け入れるための血液入口端部と、透析装置から血液が出ることを可能にするための血液出口端部と、透析液を受け入れるための透析液入口端部と、透析装置から透析液が出ることを可能にするための透析液出口端部とを有し、血液および透析液が透析膜の異なる側と接触する透析システムを有する。血液は、体外循環回路によって透析装置を循環され、この体外循環回路は、対象から血液を受け入れるための導管と、対象に血液を戻すための導管と、対象から血液をこの体外循環回路および透析装置を通して搬送するための血液ポンプとを有し、血液は対象から透析装置へ搬送されて、対象に戻る。透析液は、透析液から不純物を除去するための吸着剤カートリッジと、この吸着剤カートリッジと透析装置との間で透析液を搬送するための１つ以上の導管と、この吸着剤カートリッジから透析液を透析装置に搬送して、この吸着剤カートリッジに戻すための透析液ポンプと、透析液入口端部および透析液出口端部を有する吸着剤カートリッジとを有する透析回路によって透析装置を通って搬送される。制御ポンプは、透析回路の液体の出入りの双方向の移動を制御し、体外循環回路と透析回路との間を移動させる液体の流速は、この制御ポンプが作動されている速度によって変化され、そして第一の制御リザーバは、この制御ポンプによって透析回路から取り出される液体を貯留するか、またはこの制御ポンプによって透析回路に添加され得る液体を貯留する。１つ以上のコントローラが動的な制御ポンプの速度、血液ポンプの速度、および透析液ポンプの速度を制御するためこのシステムに設けられる。必要に応じて、第二の制御リザーバは、第一の制御リザーバが制御ポンプによる透析回路からの液体を貯留するためにのみ用いられる場合、制御ポンプによって透析回路に添加され得る水道水などの液体を貯留してもよい。
【００２２】
任意の実施形態では、このシステムは、カリウムイオン、カルシウムイオン、およびマグネシウムイオンから選択される１つ以上の電解質を含む注入液を収容する注入液リザーバを有する。この注入液を、カリウムイオン，カルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンの濃度を所定の範囲内に維持するためのコントローラの制御下で透析液に添加する。
【００２３】
任意の実施形態では、透析液は、透析液ポンプによって透析システムにより搬送され、透析液ポンプの速度は、コントローラによって制御される。
【００２４】
任意の実施形態では、患者からの血液を、血液ポンプによって透析システムにより搬送し、血液ポンプは、コントローラによって制御される。
【００２５】
任意の実施形態では、透析システムの一部を形成する透析装置に入る血液の圧力は、透析装置に入る際に圧力計によって測定されるか、および／または透析装置を出る血液が圧力計によって測定される。
【００２６】
任意の実施形態では、透析システムの一部を形成する透析装置に入る透析液の圧力を、圧力計によって透析装置に入る際に測定するか、および／または透析装置を出る透析液の圧力を、圧力計によって測定する。
【００２７】
任意の実施形態では、透析回路は、吸着剤カートリッジと、透析液ポンプと、透析装置との間で透析液を搬送するための第一の経路と、透析液が透析装置を通過することなく吸着剤カートリッジの透析出口端部と吸着剤カートリッジの透析入口端部との間で透析液を搬送するための第二のバイパス経路と、を備える。コントローラが、前記透析液の導電率に少なくとも一部は基づいて第一の経路または第二の経路のいずれかを通る透析液の搬送を制御する。
【００２８】
任意の実施形態では、この血液透析システムは、炭酸水素塩を有する溶液を収容する炭酸水素塩容器と、透析回路に炭酸水素塩溶液を添加するための炭酸水素塩ポンプとを有する。炭酸水素塩は、炭酸水素イオンの濃度を所定の範囲内に維持するためにコントローラの制御下で透析液に添加される。
【００２９】
任意の実施形態では、システムは、このシステムをプライミングすることによって操作のために準備される。プライミング液を収容する容器は、このシステムに取り付けられ、このシステムは、上記容器からプライミング液を吸引する第一の端部と、このプライミング液が上記体外循環路を出ることを可能にする第二の端部とを有する体外循環回路を有し、透析回路、外部循環、および透析回路は透析膜を介して流体連通している。第一のポンプは、容器からおよび外部回路によりプライミング液を搬送するように作動されて、この外部回路をプライミング液で満たす。この外部回路の第一および第二の端部を、連結して、生体液を吸引し、透析液ポンプを操作して、外部回路から透析回路へ透析膜を通過してプライミング液を吸引して、生体液を体外循環回路に吸引し、その結果この生体液が、透析膜を収容している透析装置の入口に達し、この生体液が入口に達した後、第一のポンプ、限外濾過ポンプおよび透析液ポンプを作動させ、限外濾過ポンプが、外部回路に存在するプライミング液の容積を、透析膜を通って透析回路に移動させるのに十分な速度で作動される。外部回路が生体液で充填されるとき、この限外濾過液ポンプは、外部回路から透析回路へ液体を吸引して液体で透析回路を完全に充填するのに十分な速度で作動させる。
【００３０】
任意の実施形態では、吸着剤の使用によって、外部液体からの液体溶液の移動を制御するための制御された追従的な回路を有するシステムが提供される。この使用は、外部回路および透析装置により外部液体を搬送することを包含し、外部回路は、透析装置に収容された透析膜を通って制御された追従的な透析回路と流体連通している。透析液は、透析回路により搬送され、その結果この透析液は、吸着剤カートリッジから透析装置へ移動して、吸着剤カートリッジに戻り、少なくとも１つの種が、外部液体から透析液へと透析膜を通って拡散し、この吸着剤カートリッジは実質的に少なくともある種を透析液から取り出す。制御ポンプ（液体を制御リザーバから透析回路へ導管を介して流入方向へ添加するか、または液体を透析回路から制御リザーバへ導管を介して流出方向へ取り出す）を作動させて、液体を、透析膜を通過して外部回路から透析回路へ移動させる流出方向と、液体を、透析膜を通過して透析回路から外部回路へ移動するための流出方向との間で制御ポンプを間欠的に切り替える。この制御ポンプの間欠的な切り替えによって、少なくとも１つの種の対流クリアランスを達成する。必要に応じて、少なくとも１つの種は、アルブミン未満約６６０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。
【００３１】
任意の実施形態では、吸着剤の使用によって、外部液体からの液量の移動を制御するための制御された追従的な回路を有するシステムが提供される。この使用は、外部液体を、外部回路および透析装置により搬送することを包含し、この外部回路は、透析装置に収容された透析膜を通って制御された追従的な透析回路と流体連通している。透析液は、透析回路により搬送され、その結果、透析液は、吸着剤カートリッジから透析装置へ移動して吸着剤カートリッジへ戻り、少なくとも１つの廃棄種が、外部液体から透析液へ透析膜を通って拡散し、吸着剤カートリッジは実質的に少なくとも１つの不純物または廃棄種を透析液から除去する。制御ポンプ（これは、液体を制御リザーバから透析回路へ導管を介して流入方向へ添加するか、または液体を透析回路から制御リザーバへ導管を介して流出方向へ取り出す）が作動されて、制御ポンプを、液体を、透析膜を通過して外部回路から透析回路へ移動するための流出方向と、液体を、透析膜を通過して透析回路から外部回路へ移動する流入方向との間で間欠的に切り替える。制御ポンプによって透析回路に添加される液量の結果として、外部回路へ実質的に同じ容積の液体が移動され、制御ポンプによって透析回路から取り出される液量の結果として、実質的に同じ容積の液体が外部回路から移動される。
【００３２】
任意の実施形態では、吸着剤の使用によって、制御された追従的な回路を有し、外部液体からの廃棄種の除去を監視するシステムが提供される。この使用は、外部液体を、外部回路および透析装置により搬送することを包含し、体外循環回路は、制御された追従的な透析回路と透析装置に収容された透析膜を介して流体連通している。透析液は、透析回路により搬送され、その結果この透析液は、吸着剤カートリッジから透析装置へ移動し、吸着剤カートリッジへ戻り、尿素が外部液体から透析液へ透析膜を通って拡散する。透析液の導電率は、吸着剤カートリッジの入口端部でおよび吸着剤カートリッジの出口端部で監視される。吸着剤カートリッジによって吸着される尿素の量は、吸着剤カートリッジの入口端部で、および吸着剤カートリッジの出口端部で測定される導電率に少なくとも一部は基づいて算出される。
【００３３】
任意の実施形態では、尿素除去を定量するための腎代替療法のためのシステムは、透析膜を有する透析装置と、血液を受け入れるための血液入口端部と、透析装置から血液が出ることを可能にするための血液出口端部と、透析液を受け入れるための透析液入口端部と、透析装置から透析液が出ることを可能にするための透析液出口端部とを有し、この血液および透析液は、透析膜の異なる側と接触している。体外循環回路は、対象から血液を受け入れるための導管と、対象に血液を戻すための導管と、対象から血液を透析装置に搬送して、対象に戻すための血液ポンプとを有する。透析回路は、透析液から尿素を除去するための吸着剤カートリッジと、吸着剤カートリッジと透析装置との間で透析液を搬送するための１つ以上の導管と、吸着剤カートリッジから透析液を透析装置に搬送して、吸着剤カートリッジに戻すための透析液ポンプとを有し、この吸着剤カートリッジは、透析液入口端部と透析液出口端部とを有する。第一の導電率計は、吸着剤カートリッジの透析液入口端部で透析液の導電率を測定するために存在する。第二の導電率計は、吸着剤カートリッジの透析液出口端部で透析液の導電率を測定するために存在する。１つ以上のコントローラは、第一の導電率計によって測定される導電率と第二の導電率計によって測定される導電率とを比較して、吸着剤カートリッジによって吸着される尿素の量を算出する。
【００３４】
任意の実施形態では、このシステムは処置の経過にまたがって、対象の血液の相対水和状態血液量における変化を監視するための相対血液量モニターを有する。
【００３５】
任意の実施形態では、腎代替療法を行うためのシステムは、制御された追従的な透析回路と、透析膜を有する透析装置と、血液を受け入れるための血液入口端部と、透析装置から血液が出ることを可能にするための血液出口端部と、透析液を受け入れるための透析液入口端部と、透析装置から透析液が出ることを可能にするための透析液出口端部とを有する透析システムを有し、血液および透析液が透析膜の異なる側と接触している。血液は、体外循環回路を有する透析装置を循環され、この体外循環回路は、対象から血液を受け入れるための導管と、対象に血液を戻すための導管と、体外循環回路および透析装置により対象から血液を搬送するための血液ポンプとを有し、血液が、対象から、透析装置へ搬送されて、対象に戻る。透析液は、透析回路を有する透析装置により搬送され、この透析回路は、透析液から不純物を除去するための吸着剤カートリッジと、吸着剤カートリッジと透析装置との間で透析液を搬送するための１つ以上の導管と、吸着剤カートリッジから透析液を透析装置に搬送して、吸着剤カートリッジに戻すための透析液ポンプと、透析液入口端部および透析液出口端部を有する吸着剤カートリッジとを有する。制御ポンプは、液体を透析回路と体外循環回路との間で、透析回路から液体を取り出すことによって移動し、体外循環回路と透析回路との間を移動させる液体の流速は、制御ポンプが作動されている速度によって変化され、第一の制御リザーバは、制御ポンプによって透析回路から取り出される液体を貯留する。第二のリザーバおよび第二のリザーバポンプは、透析回路へ水を添加するために存在し、透析回路へ添加された液体は、液体を透析回路から体外循環回路へ移動させる。任意の実施形態では、第二のリザーバは、水、水道水または精製水を貯留し得る。１つ以上のコントローラは、制御ポンプの速度、血液ポンプの速度、第二のリザーバポンプの速度および透析液ポンプの速度を制御するためのシステムを提供される。この第二のリザーバは、透析液ポンプの前、透析液ポンプの後、または吸着剤カートリッジの後のいずれに配置されてもよい。
【００３６】
本明細書に記載のシステム、デバイスまたは使用の任意の実施形態では、透析チャンバは、選択性の拡散チャンバである。
【００３７】
本明細書に記載のシステム、デバイスまたは使用の任意の実施形態では、透析膜は、選択的に透過性の膜である。
【００３８】
本明細書に記載のシステム、デバイスまたは使用の任意の実施形態では、外部液体は、ヒトの身体に由来する液体ではない。
【００３９】
本明細書に記載のデバイスまたは使用の任意の実施形態では、制御ポンプを用いて、制御された的確な回路からの液体を添加または除去する制御ポンプを介して、制御された追従的な回路と外部回路との間での液体の正味の移動を上回る制御を維持する。
【００４０】
本明細書に記載のシステム、デバイスまたは使用の任意の実施形態では、外部液体は、生体分子の懸濁物または溶液でこの懸濁物または溶液は体液ではない。
【００４１】
本明細書に記載のシステム、デバイスまたは使用の任意の実施形態では、吸着剤の使用によって制御された追従的な回路中の液体から廃棄物または不純物の種を除去するための装置の製造が提供される。
【００４２】
本明細書に記載のシステム、デバイスまたは使用の任意の実施形態では、吸着剤の使用は、制御された追従的な回路を有する装置を用いて外部回路に由来する不純物または廃棄種を吸着するために提供され、この装置は、制御された追従的な回路と外部回路との間で制御ポンプを介して液体の正味の移動を上回って維持して、制御された追従的な回路から液体を添加または除去する、制御ポンプを有する。
【００４３】
本明細書に記載の任意のシステム、デバイスまたは使用では、透析装置を有するデバイスの使用は、液体の正味の移動を、透析装置により、制御された追従的な回路と外部回路で、制御ポンプを介して制御して、制御された追従的な回路から液体を添加または除去する、制御のために提供される。
【００４４】
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から当業者に明らかになる。しかし、詳細な説明および特定の実施例は、本発明の一部の実施形態を示しているが、例示のために示しているのであって、限定ではないことが理解されるべきである。本発明の範囲内の多くの変化および改変がその趣旨から逸脱することなく可能で、本発明はこのような全ての改変を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１Ａ】特定の実施形態によって作動している制御された追従的な透析回路を有する血液透析装置を示す。
【図１Ｂ】特定の実施形態によって作動している制御された追従的な透析回路を有する血液濾過デバイスを示す。
【図２】特定の実施形態によって作動している制御された追従的な透析回路と、混床脱イオンカラムとを有する血液透析装置を示す。
【図３Ａ】特定の実施形態による吸着剤カートリッジを示す。図３Ａは、単一のハウジング内に複数の吸着剤物質を有する吸着剤カートリッジを示す。
【図３Ｂ】いくつかのハウジング内に収容される吸着剤物質を有する吸着剤カートリッジの概略図を示す。
【図３Ｃ】図３Ｂに示される吸着剤カートリッジからの個々のハウジングの側面を示す。
【図３Ｄ】図３Ｂに示される吸着剤カートリッジからの個々のハウジングの上面図、およびスペーサーフリットの上面図を示す。
【図３Ｅ】図３Ｂに示される吸着剤カートリッジからの個々のハウジングの底面図およびスペーサーフリットの底面図を示す。
【図４Ａ】吸着剤カートリッジをキャリアとともに示す。吸着剤ハウジングのためのキャリアの上面図を示す。
【図４Ｂ】図４Ａのキャリアの上面図であって、キャリア内にはいくつかの吸着剤ハウジングが位置している。
【図４Ｃ】５つの別個の吸着剤ハウジングを有する吸着剤カートリッジの側面図を示す。
【図５】特定の実施形態によって作動している、制御された追従的な透析回路および炭酸水素カートリッジを有する血液透析装置を示す。
【図６】特定の実施形態によって作動している、制御された追従的な透析回路および炭酸水素塩輸液ポンプを有する血液透析装置を示す。
【図７】特定の実施形態によって作動している、制御された追従的な透析回路および炭酸水素塩輸液ポンプを有する血液透析装置を示している。
【図８】体外循環回路から空気を除去するためのプライミング操作の最中の制御された追従的な透析回路を有する血液透析装置を示す。
【図９】透析回路の一部から空気を除去するためのプライミング操作の最中の制御された追従的な透析回路を有する血液透析装置を示す。
【図１０】透析回路から空気を除去するためのプライミング操作の最中の制御された追従的な透析回路を有する血液透析装置を示す。
【図１１】透析回路および再構成の注入液塩から空気を除去するためのプライミング操作の最中の制御された追従的な透析回路を有する血液透析装置を示す。
【図１２】透析回路から空気を除去するため、および透析液の組成物を調整するためのプライミング操作の最中の制御された追従的な透析回路を有する血液透析装置を示す。
【図１３】プライミング液を体外循環回路から患者由来の血液を含む透析回路に置き換えるためのプライミング操作の最中の制御された追従的な透析回路を有する血液透析装置を示す。
【図１４】プライミング液を体外循環回路から患者由来の血液を含む透析回路に置き換えるためのプライミング操作の最中の制御された追従的な透析回路を有する血液透析装置を示す。
【図１５】患者の血液に由来する液体によって透析回路の空隙容積を満たすためのプライミング操作の最中の制御された追従的な透析回路および体外循環回路を有する血液透析装置を示す。
【図１６】プライミング操作の最中の制御された追従的な透析回路および体外循環回路を有する血液透析装置を示す。
【図１７】注入液溶液および炭酸水素塩溶液を再構成するためのプライミング操作の最中の制御された追従的な透析回路および体外循環回路を有する血液透析装置を示す。
【図１８】プライミング操作および透析液の組成物の調節の最中の制御された追従的な透析回路および体外循環回路を有する血液透析装置を示す。
【図１９】操作の準備がされているプライミングされた血液透析装置を示す。
【図２０】プライミング操作の最中の制御された追従的な透析回路、体外循環回路および脱イオンカラムを有する血液透析装置を示す。
【図２１】制御された追従的な透析回路、および脱イオンカラムを有する血液透析装置を示し、この脱イオンカラムからの流出は、炭酸水素塩溶液を再構成するために用いられる。
【図２２】透析装置から空気をパージすることによるプライミング操作の最中の制御された追従的な透析回路、体外循環回路および脱イオンカラムを有する血液透析装置を示す。
【図２３】プライミング操作の最中の制御された追従的な透析回路、体外循環回路および脱イオンカラムを有する血液透析装置を示す。
【図２４】透析装置から空気をパージすることによるプライミング操作の最中の制御された追従的な透析回路、体外循環回路および炭酸水素塩カラムを有する血液透析装置を示す。
【図２５】血液を体外循環回路から患者へ戻す操作の最中の制御された追従的な透析回路、および体外循環回路を有する血液透析装置を示す。
【図２６】吸着剤カートリッジによって吸着される尿素の量を決定するための制御された追従的な透析回路、体外循環および少なくとも２つの導電率計を有する血液透析装置を示す。
【図２７】ヘマトクリット検出器の概略図を示す。
【図２８】インピーダンス検出器の概略図を示す。
【図２９】水などの液体を含む第二の制御リザーバを図示する血液透析装置を示す。
【図３０】種々のシステム部品と連通しているコントローラの概略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
透析は、腎不全のある患者において、尿素および他の毒素の蓄積に取り組むため、電解質の平衡を保つため、および過剰の体液を除去するための最も一般的に適用される物理的原理である。透析は、腎臓または腎代替療法として、患者の血液から毒素および不純物を除去する血液透析、血液透析濾過、または血液濾過を包含し得る。透析処置に使用される透析膜は、通常、分子量に対してのみ選択性であって、電荷などの他の特性に対して選択性を有さない。従って、尿素、イオンおよび他の低分子は、妨げられない透析膜を通過して、高濃度から低濃度へ、拡散によって移動し得、それによって、血液透析の過程により患者の血液中のこのような種の濃度は低下する。
【００４７】
血液濾過および血液透析濾過は、透析膜を通過してバルク液を吸引することによって患者から体液を取り出すこと、それによって溶質けん引効果を有する廃棄物を取り出すことを包含する技術を使用する。さらに、血液濾過および血液透析濾過の両方とも、対象から貯留した体液の除去を達成するために限外濾過に使用され得る。血液濾過および血液透析濾過は、そうでなければ拡散の係数が低く、血液透析によって有効に除去できない中間の重量および他の不純物を除去するのにさらに有効である。
【００４８】
血液透析濾過を行うための典型的な透析装置の作動の間、血液を、透析膜の一方の側の上の透析チャンバを通過させ、透析液を透析膜のもう一方の側に通過させる。透析膜を通過する溶質の拡散に加えて、透析膜の血液側と透析液側との間の圧力差によって、高圧から低圧へ水を全体的に移動させる。この流れは、患者の必要な正味の液体の除去に対して過剰であり、そのため血液を、無菌の補充液（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）または置換液（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で再水和する必要がある。透析膜の特定の側の上で生じる圧力は、流速、液体の粘度、透析装置の形状および患者の生理学的な状態など、いくつかの要因に依存する。透析膜を通過する水の圧力およびその後の正味の移動は、高い程度の正確性で制御するためには大型でかつ高価な装置を必要とする。
【００４９】
腎代替療法のためのシステムまたは装置はまた、血液濾過を行うために構成されてもよい。血液は、血液濾過膜の片側に接触する、血液濾過膜を有する血液濾過器を通過される。血液と接触していない血液濾過膜の片側に陰圧を与えて、血液濾過膜を通過する血液から水の動きを引き込む。血液濾過膜を通過する水の量または容積もまた、血液の流速、粘度、透析装置の形状および患者の生理学的な状態など、いくつかの要因に依存する。血液濾過の間の対流による血液からの不純物の除去は、通常は、血液からの大量の液体の除去によってのみ得られる。補充液（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｆｌｕｉｄ）または置換液（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｆｌｕｉｄ）を対象に導入する必要がある。補充液または置換液で除去した体液の平衡を保つためには通常高価な装置が必要である。
【００５０】
本明細書では、制御された追従的な透析回路を有する携帯型の透析システムが考慮される。一般には、携帯型の透析システムは、透析を行うために再使用され得る回復された透析液を形成するか、またはより少ない量の透析容積を利用して患者を透析するために、使用済みの透析液（すなわち、その中に尿素および／または他の廃棄種を有する透析液）の再生に依拠する。透析液の再生によって、ある期間の透析処置を行うために供給されるのに必要な液体の容積を制限することが可能になり、携帯型のシステムができる。本発明のシステムは、透析膜を通過する水および／またはナトリウムイオン濃度を希釈して導電率を低下するために添加される水の全体的な移動に応じて容積を変更する、使用中の透析液のリザーバを使用してもよい。さらに、血液濾過を使用する腎代替療法のためのシステムが考慮され、限外濾過液を処理して、対象への再導入のための置換液を生成する。置換液を生成するための限外濾過液の使用によって、置換液での液体除去の平衡化が単純化され、特に、スケール法または重量法が、液体置換での液体除去を平衡化するために必要ではない。使用中の透析溶液および／または限外濾過液の容積が処置の経過の間に変化するシステムは、限外濾過および血液透析濾過などの技術による患者から体液の除去の際に正確な制御を複雑にする。本発明では、制御された追従的な透析回路は、透析装置（透析液が尿素などの不純物を取り込む）と、吸着剤カートリッジ（廃棄種が透析液から取り出されて、陽イオン電解質の添加の後に回復された透析液が形成される）との間で透析液を搬送および再循環させるために設けられる。本明細書に記載される透析液の流路は、限外濾過の正確な能力、除去される尿素の定量、および中間重量の尿不純物の導電性のクリアランスの能力を血液凝固という過度の危険性なく可能にするように、この流路を出入りしている流速の能動的な制御を有する。
【００５１】
あるいは、制御された追従的な血液濾過回路が、限外濾過液を血液濾過器から吸着剤カートリッジへ搬送するために設けられ、廃棄種が限外濾過液から除去される。不純物が除去された限外濾過液を次いで、置換液として対象に再導入してもよい。制御された追従的な血液濾過回路は、スケール法または重力法の使用なしで対象への体液除去および置換液の導入の正確な制御を提供する。本明細書に記載される制御された追従的な透析回路は、実質的に不可変の容積を有する流路を用いることによって透析回路への液体の入口および出口を制御し、スケール制御に関連する全ての複雑性が排除される。液体の平衡化は、極めて正確に行われる。本明細書に記載される任意の実施形態では、操作者または使用者が必要なのは、液体除去速度を設定することだけであって、このデバイスは、流量を制御するためのスケールまたは平衡化チャンバの使用なしで液体除去を正確に制御できる。
【００５２】
定義
別段定義しない限り、本明細書で一般に用いられる全ての技術的および化学的用語は、関連分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
【００５３】
物品が「１つの、ある（不定冠詞：ａ、ａｎ）」とは、その物品の文法上の目的語の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すものとして本明細書で用いられる。例えば「ある要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」とは、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【００５４】
「活性炭」という用語は、１グラムあたり５００ｍ２を超える表面積を有する多孔性の炭素材料を指す。活性炭は、いくつかの種、例としては、重金属、例えば、とりわけ、鉛、水銀、ヒ素、カドミウム、クロムおよびタリウム、酸化剤、例えば、塩素およびクロラミン、フッ素イオン、および廃棄種、例えば、リン酸塩および特定の窒素含有廃棄種、例えば、クレアチニンおよび尿酸を吸収できる。
【００５５】
「投与すること」、「投与する」、「送達すること」、「送達する」、「導入すること」、「ボーラス」および「導入する」という用語は、交換可能に用いられ、患者の身体への水または薬剤の導入、例としては、電解質およびアルカリおよび／またはアルカリ土類イオンのその必要な患者への導入を示すことが可能であり、さらに透析液または透析回路への、拡散、拡散膜の移行、または他の手段によって患者の血液に入る水、任意の薬剤またはアルカリおよび／またはアルカリ土類金属イオンの導入を意味し得る。
【００５６】
「エアトラップ」という用語は、気体および液体の混合物から気体を分離するための構造、または当該分野で公知の任意の他の分離手段を指す。エアトラップは、気体が通過することを可能にするため、および水の通過を妨げるための疎水性膜を備えてもよい。
【００５７】
「抗凝固」という用語は、ヘパリン、フラグミンおよびクエン酸ナトリウムなどの血液の凝固を防ぐかまたは遅らせる物質である。
【００５８】
「生体適合性材料」とは、本明細書で考慮される任意の特定の医療システム、処置または送達の方法で許容可能な宿主反応を有する、生きている生物学的組織と接する能力を有する材料である。生体適合性材料は、本明細書に含まれる任意の発明の適用の間に生理学的な系と接触または相互作用することを意図した合成、天然または修飾された天然のポリマーから構成され得る。
【００５９】
「導管」という用語は、液体がそれを通って移行または移動し得る空隙容積を有する管または通路を指す。導管は、液体の移行の方向と直交する方向よりも有意に長い、その液体の移行の方向に平行な寸法を有し得る。
【００６０】
「慢性腎疾患」（ＣＫＤ）とは、腎機能の経時的な緩徐な喪失によって特徴付けられる状態である。ＣＫＤの最も一般的な原因は、高血圧、糖尿病、心疾患および腎臓で炎症を生じる疾患である。ＣＫＤはまた、感染または尿閉（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌｏｃｋａｇｅｓ）によっても生じ得る。ＣＫＤが進行する場合、腎臓が十分なレベルで機能できない末期腎不全（ＥＳＲＤ）を引き起こすことがある。
【００６１】
「連通する（ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｅ）」および「連通（ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）」という用語は、限定するものではないが、システムの電気的な構成要素の接続であって、この構成要素の内および間でのデータ移行のための、間接的または遠隔的な接続を包含する。この用語はまた、限定するものではないが、このような構成要素の内および間で液体との接触を可能にするシステムの液体構成要素の接続を包含する。
【００６２】
「含む、包含している、備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、何であれ「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉に続くものを包含するが、これに限定はされない。従ってこの用語の使用は、列挙された要素が必要であるかまたは必須であること、ただし他の要素は任意であって、存在してもしなくてもよいことを示す。
【００６３】
「導電率計」または「導電率センサー」という用語は、溶液の導電性を測定するためのデバイスを指す。
【００６４】
「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、何であれこの「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という句に続くものを包含し、それに限定される。従って、この句は、列挙された要素が必要であるかまたは必須であること、そしてそれ以外の要素は存在しなくてもよいということを示す。
【００６５】
「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という用語は、なんであれ、この「本質的に〜からなる」という用語に続くもの、および追加の要素、構造、作用または特徴（記載される装置、構造または方法の基本的な操作に影響しない）を包含する。
【００６６】
「制御ポンプ」という用後は、ある区画または回路の中または外への液量の移行を能動的に制御するために液体を双方向にポンピングするように作動可能であるポンプを指す。
【００６７】
「制御リザーバ」という用語は、変動性の量の液体を含む制御ポンプによってアクセス可能な、実質的に不変の、または非可塑性の管または容器を指す。
【００６８】
「制御システム」は、あるシステムを性能仕様書の所望の設定に維持するように一緒に機能する部品の組み合わせからなる。制御システムは、所望の性能仕様書を維持するように相互運用するように構成されたプロセッサ、メモリおよびコンピュータ部品を使用し得る。また、これには、性能仕様書を維持するために当該分野で公知など、液体制御部品、および溶質制御部品を含んでもよい。
【００６９】
「コントローラ」、「制御ユニット」、「プロセッサ」または「マイクロプロセッサ」とは、所定のシステムの作動条件を監視してそれに影響するデバイスである。作動条件は通常は、システムの出力変数と呼ばれ、これは特定の入力変数を調節することによって影響され得る。
【００７０】
「制御された追従的性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）」および「制御された追従的な（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｏｍｐｌｉａｎｔ）」という用語は、ある区画または回路の中へまたは外への液量の移行を能動的に制御する能力を述べる。特定の実施形態では、透析液回路中の変動する液体の容積は、１つ以上のポンプの制御を介して膨張し、収縮する。このシステムにおいて液体の容積から、取り付けたリザーバを減算した値は、このシステムが一旦作動中になれば、一般には一定である。取り付けられたリザーバによってこのシステムは、液体を抜き取って所望の量を取り付けられた制御リザーバ中に貯留することによって、および／または再平衡化した液体を患者に提供して廃棄物を除去することによって、患者の液量を調節することを可能にする。あるいは、透析回路に取り付けられた制御リザーバ中に貯留された液体は、限外濾過（ＵＦ）および／または注入液の送達のために用いられ得る。「制御された追従的性」および「制御された追従的な」という用語は、「追従的ではない容積」という用語と混同されるべきではない。この用語は単に、管、導管、容器、経路またはカートリッジなどの規定の空間から空気が除去された後に液体の容積の導入を制限する、管、導管、容器、経路またはカートリッジを指す。
【００７１】
「対流クリアランス」という用語は、半透過性障壁を通過して移動する溶媒分子によって生じる力に起因して、その半透過性障壁を通過する溶質分子またはイオンの移動を指す。
【００７２】
「透析液」という用語は、透析されるべき液体由来の溶質が膜を通ってそこへ拡散する液体を述べている。透析液は通常、血液中に存在する電解質の生理学的な濃度に対して近い濃度の電解質を含む。
【００７３】
「透析」とは、濾過の種類、または膜を通過する選択的な拡散の過程である。透析は、膜を通る拡散によって特定の範囲の分子量の溶質を、透析されるべき液体から透析液中へ取り出す。透析の間、透析されるべき液体は、濾過膜の上を通され、一方で透析液は、その膜のもう一方の側の上を通される。溶解された溶質は、液体の間の拡散によってフィルター膜を通過して運ばれる。この透析液を用いて、溶質を透析されるべき液体から除く。この透析液はまた、他の液体に対する濃縮をもたらし得る。
【００７４】
「透析膜」または「血液濾過膜」という用語は、障壁、または必要に応じて高い透過性の膜を通る特定の範囲の分子量の溶質の拡散を可能にするための選択性の半透過性障壁であって、従来の血液透析システム（限外濾過コントローラが患者の血液から水の過剰な喪失を妨げるのに必要でないように水に対して十分に低い透過性を有する半透過性の膜を有する）の半透過性の膜よりも水に対して透過性膜である種類の半透過性障壁を指す場合がある。高い透過性の血液透析の間、このシステムは、対流（高い限外濾過率による）および／または拡散（透析液中の濃度勾配による）の原理を用いて、患者血液から毒素または過剰な液体を除去する。特定の非限定的な実施例では、高い透過性の血液透析または血液濾過の間の半透過性の膜は、ウシまたは期限切れのヒトの血液で測定した場合、従来の水銀１ミリメートルあたり１時間あたり８ミリメートルを超えるインビトロの限外濾過係数（Ｋｕｆ）を有する。
【００７５】
「希釈液」という用語は、希釈液が添加される液体よりも導電率が低い液体を指す。
【００７６】
「電解質」という用語は、水性媒体中に溶解されたアルカリまたはアルカリ土類陽イオンを指す。
【００７７】
「濾過」という用語は、特定の溶質または懸濁物が通過できないフィルター媒体を通して液体を通過させることによって、その液体から溶質を分離する過程を指す。濾過は、膜を通過する圧力差によって駆動される。
【００７８】
「実質的に不可変の容積」という用語は、非圧縮性の最大量に適合し得、その最大量を上回る液体の任意の容積の添加に耐える導管または容器内の三次元空間を指す。最大量未満の容積の存在では、その導管または容器を完全に満たすことができない。当業者は、導管または容器の最小量の拡大または収縮が、実質的に可塑性の容積を生じ得ることを理解するであろう。しかし、最大を上回るまたは最小の有意な容積の液体の添加または差引きは許容される。
【００７９】
「流体連通」という用語は、半透過性障壁を通して溶媒または溶質分子またはイオンのいずれかの物を交換できる分離区画に含まれる少なくとも２つの液体を指す。
【００８０】
「フリット」および「スペーサーフリット」という用語は、生体適合性であって、かつ約１μｍ〜３００μｍの多孔性を有する材料を指す。この材料は、１つ以上の生体適合性、圧縮性、オープンセルポリマーまたは発泡体または同様の材料であってもよい。
【００８１】
「血液濾過」とは、血液が半透過性膜を通過して濾過される治療である。水および溶質が、血液から、膜を通過する圧力駆動式の対流によって除去される。血液濾過では、膜を通過するのに十分小さい溶質がそれらの血漿濃度に比例して除去される。駆動力は、濃度勾配よりも大きな圧力勾配である。正の静水圧は、水および溶質を、フィルター膜を通過して血液区画から濾液区画へ駆動し、この水および溶質は、そこから排出される。溶質は、小さい溶質および大きい溶質の両方とも、静水圧によって作動された水の流速によって同様の速度で膜を通って抵抗を受ける。従って、対流は、血液透析で観察される大きい溶質の除去速度の低下（それらの拡散の速度が遅いことによる）を克服する。溶質除去の速度は、臨床状態の必要性に合致するように調節できる、血液回路から除去された液体の量に比例する。一般には、患者からの大量の血漿水分の除去には、容積置換を必要とする。置換液は、通常は、患者の必要な血漿水分組成に近い緩衝化溶液であって、フィルターの前で投与されても、または後で投与されてもよい（前希釈方式、後希釈方式）。
【００８２】
「血液透析」とは、血液および透析液と呼ばれる「洗浄液」が、半透過性膜によって隔てられてお互いに曝される技術である。溶質は、膜の透過性範囲内で通過するが、既存の濃度勾配にそって拡散する。血液透析の間に使用される透析液は、ナトリウム、カルシウムおよびカリウムイオンなどの可溶性イオンを有し、純水ではない。膜のふるいの特性は、膜を交差する特定の閾値を上回って全ての溶質を排除する。１つの一般的なふるいの特性は「アルブミンふるい」である。ほとんどの状況では、腎機能代替療法の間にアルブミンを除去することは望ましくない。この理由は、血清アルブミンが低ければ、死亡率の増大につながるからである。
【００８３】
「アルブミンふるい係数」という用語は、膜を通過するアルブミンの量を記述するために用いられ得る。
【００８４】
「ヘマトクリット」という用語は、赤血球が占める血液量の画分を指す。
【００８５】
「血液透析濾過」とは、血液濾過および血液透析を組み合わせた治療である。
【００８６】
「インピーダンス計」とは、交流電流に対するある物体または構造の対立を測定するためのデバイスを指す。
【００８７】
「不純物種」という用語は、水道水、吸着剤カートリッジまたは塩素、フッ素イオンおよびアルミニウム含有種を含む患者のもしくは対象の血液以外の供給源に由来する分子またはイオン種を指す。
【００８８】
「注入液容器」という用語は、透析液の組成の調整のための１つ以上の塩の溶液を保持するための実質的に可塑性または非可塑性であり得る、容器を指す。
【００８９】
「注入液溶液」という用語は、カルシウム、マグネシウムおよびカリウムの塩などの透析液の組成の調整のための１つ以上の塩の溶液を指す。
【００９０】
「廃棄種」または「廃棄物」という用語は、窒素またはイオウの原子、中間重量の尿素廃棄物および窒素性廃棄物など、代謝性廃棄物、分子またはイオン種を含む、患者または対象に由来する任意の分子またはイオン種を指す。廃棄物種は、健康な腎臓系を有する個人によって特定の恒常性の範囲内で保持される。例えば、窒素含有廃棄物は、一般には、健常な腎臓系を有する個人の血液中では３０ｍｇ／ｄＬ未満のレベルであり、無機リン酸塩は一般には、２．５〜４．５ｍｇ／ｄＬの範囲内であり得、ただしこの範囲に限定される必要はない。血液中の廃棄物のレベルは、腎機能の損なわれた個人では上昇する。
【００９１】
「窒素性廃棄物」という用語は、患者の血液に由来する任意の非高分子窒素含有有機化合物を指す。窒素性廃棄物には、尿素およびクレアチニンが挙げられる。
【００９２】
「オキシメーター」という用語は、血液の容積に担持される酸素の量を測定するためのデバイスを指す。
【００９３】
「ルアーコネクタ」、「ルアーアダプター」という用語は、国際標準化機構（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ；ＩＳＯ）の規格５９４−２に合致するアダプターまたはコネクタを指す。
【００９４】
「メモリ」という用語は、マイクロプロセッサ、例えば、ＲＡＭ、ダイナミックＲＡＭ、マイクロプロセッサキャッシュ、フラッシュメモリ、またはメモリカードによって評価され得る記録デジタル情報のデバイスを指す。
【００９５】
「中間重量の尿毒性廃棄物」という用語は、約６６，０００ｇ／ｍｏｌ未満であって、約１０００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有する透析膜を通過し得る物質を指す。
【００９６】
「双方向に液体を移動させる」という用語は、いずれかの方向で半透過性膜などの障壁を通過して液体を移動させる能力を指す。
【００９７】
「浸透圧」とは、溶液１リットルあたりの溶質のオスモル数として規定される。従って、「高浸透圧溶液」とは、生理学的な溶液と比べて浸透圧が増大した溶液を示す。特定の化合物、例えば、マンニトールは、本明細書に記載されるように溶液の浸透圧特性に影響を有し得る。
【００９８】
「患者」または「対象」とは、任意の動物種、好ましくは哺乳動物種のメンバー、必要に応じてヒトである。この対象とは見かけ上健康な個人であっても、疾患に罹患している個人であっても、または疾患について処置されている個人であってもよい。
【００９９】
「経路」および「搬送経路」という用語は、透析液または血液などの液体がそれを通って移動する経路を指す。
【０１００】
「蠕動ポンプ」という用語は、ポンピングされるべき液体が通過する可塑性の導管またはチューブの圧縮によって作動するポンプを指す。
【０１０１】
「携帯型のシステム」または「装着可能なシステム」という用語は、個々の身体に対してシステムを携持することまたはシステムを装着することによって単一の個人による運搬を可能にする質量および寸法を全体または一部で有するシステムを指す。この用語は、サイズ、重量、携持する時間の長さ、快適性、使用の容易さおよび特定の用途などの何の制限もなく、男性、女性または小児のいずれの人によるものであれ、広範に解釈されるべきである。この用語は、一般的な意味で用いられるべきであり、当業者は、本発明によって意図される携帯式が、広範な重量、形状、構成およびサイズを包含することを理解する。
【０１０２】
「圧力差」および「圧力低下」という用語は、２つの測定点間の液体の圧力測定値の相違を指す。
【０１０３】
「圧力計」という用語は、管または容器の中の気体または液体の圧力を測定するためのデバイスを指す。
【０１０４】
「プロセッサ」、「コンピュータプロセッサ」、および「マイクロプロセッサ」という用語は、広義の用語であって、本明細書において用いる場合、当業者にとってその通常のかつ普通の意味を示すものとする。この用語は、コンピュータを駆動する基本的な指示に応答して処理する論理回路を用いて、算術演算または論理演算を行うように設計されたコンピュータシステム、状態機械、プロセッサなどを指すがこれに限定されない。一部の実施形態では、この用語は、それに関連するＲＯＭ（「リードオンリーメモリ」）および／またはＲＡＭ（「ランダム・アクセスメモリ」）を包含し得る。
【０１０５】
「プログラム可能な」という用語は、本明細書において用いる場合、記憶されたプログラムを有するコンピュータハードウェアアーキテクチャを用い、自動的に変化または置き換え可能な、コマンドの設定を行うことができるデバイスを指す。
【０１０６】
「脈動ポンプ」という用語は、哺乳動物の心臓の作用を模倣しているポンプであって、ポンピングされた液体が粘度の周期的な変動を受けるポンプを指す。
【０１０７】
「ポンプ」という用語は、吸引または圧力を加えることによって、液体または気体を移動させる任意のデバイスを指す。
【０１０８】
「クイックコネクタ」という用語は、追加のツールの補助なしで、個人が腕または指を用いて操作可能な連結を与える任意の構造を指す。クイックコネクタは、そのコネクタが外されたとき、流動を遮断する弁を有してもよい。
【０１０９】
「相対血液量モニター」という用語は、血液中の任意の溶質または固体材料の濃度を測定する任意のデバイスを指す。相対血液量モニターの非限定的な例としては、オキシヘモグロビン、デオキシヘモグロビン、ヘマトクリットの濃度もしくは赤血球数、浸透圧、または血液の総タンパク質濃度を測定するためのデバイスが挙げられる。
【０１１０】
「相対水和状態血液量」という用語は、ある一定期間にわたる血液中の任意の標的の溶質または固体材料のレベルの相対的な変化を指す。標的の溶質または固体材料の非限定的な例としては、オキシヘモグロビン、デオキシヘモグロビン、ヘマトクリットまたは赤血球数、浸透圧または血液の総タンパク質濃度が挙げられる。相対的な血液量水和状態は、血液中の任意の標的溶質または固体物質のレベルに応答する信号の変化の観察によって監視され得、標的の溶質または固体物質の絶対濃度が決定される必要性はない。
【０１１１】
「使用済み透析液」という用語は、透析膜を通って血液と接触され、１つ以上の不純物、または廃棄種、または廃棄物、例えば、尿素を含む透析液を指す。
【０１１２】
「吸着剤カートリッジ」という用語は、尿素などの溶液から特定の溶質を除去するための１つ以上の吸着剤物質を含むカートリッジを指す。
【０１１３】
「処置すること」および「処置」という用語は、本発明によって考慮される１つ以上の治療の実施による、病状または状態を有する患者の管理およびケアを指す。処置することはまた、本発明の１つ以上の方法を行うこと、または患者の処置において本発明のシステム、デバイスまたは組成物のいずれかを用いることを包含する。本明細書において用いる場合、「処置」または「治療」とは、治療的な処置および予防的または防止的な手段の両方を指す。「処置すること」または「処置」とは、徴候または症状の完全な緩和を必要とはせず、治癒を必要とせず、患者に対するわずかなまたは不完全な効果しか有さないプロトコールを包含する。
【０１１４】
「限外濾過」という用語は、液体を濾過に供することを指し、この濾過された物質は、極めて小さい。通常、この液体は、コロイド状、溶解された溶質または極めて微細な固体物質を含み、このフィルターは、多孔性、ナノ多孔性または半透過性の媒体である。典型的な媒体は、膜である。限外濾過の間、濾過媒体を通過する「濾液」または「限外濾過液」は、供給液から分離される。一般には、膜を通過する輸送が、濃度が駆動する力の結果として優勢に拡散性である場合、この過程は透析として本明細書に記載される。輸送が、圧力駆動力によって誘発される膜を通過するバルク流量の結果として主に対流性である場合、この過程は、補充液の必要性に応じて限外濾過または血液濾過である。この理由はこの膜は小さい溶質を通過するが、高分子を拒絶するからである。「限外濾過」という用語はまた、透析または血液濾過過程の間の血液からの液体除去を指すことができる。すなわち、限外濾過とは、透析、血液透析濾過または濾過の過程のいずれかにおける、透析または血液濾過膜などの選択性の膜を通る液体通過の過程を指す。
【０１１５】
「空隙容積」という用語は、本明細書に含まれる全ての構成要素を含む本発明の透析回路などの既定の空間中で、液体によって占められ得る特定の容積を指す。
【０１１６】
「拡散性の透過性」とは、拡散による浸透を記載する膜の特性である。拡散は、高濃度の領域から低濃度の領域へ移動する溶質の過程である。
【０１１７】
「空隙率」という用語は、本明細書において用いる場合、膜の開放細孔容積の画分を記述する。
【０１１８】
「シャント」という用語は、本明細書において用いる場合、血管などのチャネルの間の通路を指し、このシャントは迂回するか、または１つの通路もしくは領域から別への流れを可能にする。
【０１１９】
「配管」という用語は、本明細書において用いる場合一般には、本発明で用いられる任意の液体を供給するための任意のシステムの弁、導管、チャネルおよびラインを記述する。
【０１２０】
「体外」という用語は、本明細書において用いる場合、身体の外側に位置するかまたは存在する手段を意味する。
【０１２１】
「流出透析液」という用語は、本明細書において用いる場合、透析液が透析に用いられた後の開放または流出を記述する。
【０１２２】
「代謝性廃棄種」という用語は、本明細書において用いる場合、患者によって生成される有機および無機の成分を記述する。それらは、代謝性産物、例えば、尿素、尿酸、クレアチニン、塩化物、無機硫酸塩およびリン酸塩、または過剰な電解質、例えば、ナトリウム、カリウムなどであり得る。特定の「代謝性廃棄種」は、食餌および環境要因に依存して個人の間で変化し得ることが理解される。従って、この用語は、特定の種類の廃棄物に制限されることなく、腎臓によって、または透析によって正常には除去される任意の廃棄成分を包含するものとする。
【０１２３】
「作動中の透析液溶液」という用語は、導管、経路、透析装置およびカートリッジを含むシステムを通る能動的な循環または移動を受けている透析液溶液を指す。
【０１２４】
制御された追従的な透析回路および携帯式の透析システム
本明細書に開示される制御された追従的な透析回路では、作動上の圧力変化に起因する、透析膜を通過する液体の受動的な移動は、排除される。本発明によって、正味の患者の液体状態、および／または対流によるクリアランスの増大と組み合わせた拡散、および／または患者への余分な液体の能動的な予測を正確に制御する能力が得られる。本発明は、患者が低血圧または血液量減少になるとき、患者に液体を能動的に提供し得、そして患者がシステムから離れるとき、血液回路を生理学的溶液で置換する。本発明はまた、対流クリアランスの調整を提供し得る。上述の特徴の任意の組み合わせは、本発明によって考慮される。このシステムによって、追加の液体を提供する必要なしに、このシステムから患者へ血液を戻すことが可能になる。このシステムは必要に応じて、ある注入液量の割合を占め、追加の対流クリアランスを提供し、および／または全体的な過程の制御を提供する。対照的に、拡張不能な容積システムでは、限外濾過（ＵＦ）も、患者へ液体を与える能力も、対流クリアランスも、追加液なしで患者へ血液を戻すことも可能にならない。公知のシステムで用いられる固定の容積または追従的ではない容積の代わりに、本発明は、ある容積を故意に変化させて、患者へまたは患者から液体を押すことが可能で、このシステムは、容積および追従性（その両方とも動的および変化性である）を制御して、治療の所望の目的を達成できる。また、制御された追従的な透析回路によって、全体的なシステムは単純になる。具体的には、スケール法または重力法は、液体置換によって除去された液体を平衡化するには必要とされない。
【０１２５】
特定の実施形態では、制御された追従的な透析回路は、液体が透析液流路に入ることができる、１）注入液ポンプ、および２）制御ポンプ（透析膜を通過する液体の移動を制御する）の２点を有する。制御された追従的な透析回路は、１）患者の脈管構造および循環に取り付けられた体外循環回路、ならびに２）透析液の循環のための限られた空隙容積を有する透析回路の２つの原理的な部品を使用することによって作動する。体外循環回路とは、患者の身体に対して外側の患者の循環システムの拡張である。透析液回路に添加された任意の液体は、患者の身体に入ることができる。同様に、体外循環回路の外へ引き出された任意の液体は、患者の身体に由来し得る。体外循環回路と脈管系との間の接続に起因して、液体の流入に適合するか、または液体のリザーバとして機能するように患者の身体の比較的大きな容積に起因する、体外循環回路の中へおよび外へ流れるような液体の運動の自由度がある。
【０１２６】
体外循環回路は、患者の身体の外の、体外循環回路に対する有意な液体体積の出口または入口の点が、透析回路に存在する患者の血液と透析液との間の溶質の拡散を可能にする、透析膜を通過する液体の移動であり得るように維持される。小容積のヘパリンまたは他の抗凝固剤を体外循環回路に添加して、凝固を妨げてもよい。透析回路の部品は、制御された追従的な容積を有する。液体は、透析回路の制御された追従的な容積に起因して、体外循環回路から透析回路へ受動的に流れることを遮断される。液体は、透析回路から体外循環回路へ受動的に流れることを妨げられる。この理由は、液体のこのような移動によって透析液回路中に真空が生じるからである。この透析装置は、高流量型であり得るので、膜の血液および透析側の圧力差に起因して、透析装置膜を前後に横切るある程度の流量が存在する。これは、膜を通過して溶液を移動させるのに必要な低圧に起因する局在化現象であり、逆濾過と呼ばれるが、結果として、患者にとっては正味の液体の獲得も喪失もない。
【０１２７】
透析回路を形成する部品は、制御された追従的な容積を有するが、この透析回路はさらに、透析回路の容積を選択的に調整するために作動され得る制御ポンプを組み込む。具体的には、典型的なポンプの作用は、空間を拡張または収縮することによって機能する。制御ポンプが透析回路上に設けられる場合、透析液回路の容積は、透析膜を通過する液体の移動が使用者またはプログラムされたコントローラによって能動的に制御されることを可能にする制御方式で拡張されるか、または収縮され得る。制御ポンプは、真空を生じることなく、液体が透析液回路から体外循環回路へ移動することを可能にし、制御ポンプの作動が制御される。同様に、この制御ポンプによって、液体は、透析回路の容積を選択的に拡大することによって、制御ポンプの作用を介して体外循環回路から、従って、患者の身体から移動することが可能になる。体外循環回路と透析回路との間の液体の移動は、正確に制御されて測定され得る。
【０１２８】
特定の実施形態では、本発明に用いられる制御ポンプは、蠕動ポンプ、定量ポンプ、ダイヤフラムポンプ、またはシリンジスタイルポンプであってもよい。作動の間、透析液回路の容積は、システムが液体を患者に押し戻さない時でさえ、処置の間に連続して変化する。この容積は、制御された方式で変化する。１つの典型的な透析血液ポンプの蠕動セグメントは、８ｍｍであって、ポンプが一回転する間に、２つのロールが約１４ｍＬ移動することができる。このセグメントを有するローラーの位置に応じて、このポンプセグメントによる透析液流路容積には０ｍＬ〜７ｍＬの相違がある。このポンプの説明は、例示の目的であって、限定はしない。ストローク容積の量は、特定のポンプセグメントおよび血液ポンプの流路の長さに依存する。また、シリンジポンプは常に容積が変化している。なぜなら、ダイヤフラム流量計などの単純な測定デバイスであり得るからである。流路容積は変化するので、この容積は、ポンプのストロークに基づいて、拡張して、収縮する。この変化は、制御され得る。従って、透析液回路は実質的には、蠕動ローラー、シリンジプランジャーまたはメーターダイヤフラムの位置、ならびにこのポンプが前に移動するか反対に移動するかに起因して容積の変化を反映する、制御ポンプ、輸液ポンプおよび必要に応じて第二の制御リザーバポンプによって調整される容積の制御された変化を除けば、実質的に不可変の容積を有する。別の実施形態では、血液ポンプおよび透析液ポンプは、同位相で動いてもよいし、または１８０°異なる相で動かなくてもよい。対照的に、公知のシステムは、血液ポンプおよび透析液ポンプを１８０°異なる相で動かし、すなわち、血液ポンプがポンピングするとき、透析液は、停止され、その逆もまた真である。しかし、透析液ストロークの間に血液へ混じる水の量は、血液ポンプストロークの間に除去する必要があるので、血液が血液濃縮して血液濾過画分を侵す傾向がある。限外濾過速度は、許容可能な濾過画分を超えることはできない。濾過率（ＦＦ）は、ＦＦ（％）＝（限外濾過速度×１００）／血漿流量と定義される。血漿流（Ｑｐ）は、Ｑｐ＝血流速度×（１−ヘマトクリット）と定義される。最大の限外濾過速度は、血漿流×３０％を超えることはできない。また、本発明は、濾過率由来の最大限外濾過速度よりも小さい、医師が処方する最大限外濾過速度を有するようにプログラム可能である。本発明では、回路へ出入りする液体の流速は、濾過率の妨害を回避するために、かつ凝固が減るように血液濃縮を回避するために、液体が除去される時、血液ポンプが作動されるように制御される。
【０１２９】
特定の実施形態では、本発明は、どの時点でも透析システムにより搬送されている約１Ｌ未満の透析液の容積を考慮する。他の実施形態では、０．５Ｌ未満が考慮される。図１Ａは、透析装置１３０を通る血液および透析液の循環のためのシステムを示す。ニードルまたはカテーテルなどのシャントが患者の脈管構造に接続されて、血液を吸引して、患者の血液を、体外循環回路１４０を循環する。患者から吸引された血液を含む体外循環回路１４０の一部は、動脈ライン６１０と呼んでもよく、これは、慣例により、血液が患者の動脈からまたは静脈のいずれから吸引されるかにかかわらず、患者から血液を輸送するためのラインを意味すると理解される。同様に、患者に血液を戻す部分は、静脈ライン６２０と呼んでもよい。特定の実施形態では、動脈ライン６１０および静脈ライン６２０は、患者の１つ以上の静脈と接続する。体外循環回路１４０により血液を移動させるための推進力は、血液ポンプ１２５によって提供され、このポンプは通常動脈６１０ラインにそって位置している。血液は通常、体外循環回路１４０により、５０〜６００ｍＬ／分の速度で搬送され、コントローラにより、本発明によって行われる手順に適切な任意の必要な速度へ調整され得る。血液ポンプ１２５は、蠕動ポンプであってもよいが、当業者は、他の種類のポンプ、例としては、ダイヤフラムポンプ、遠心力ポンプ、およびシャトルポンプを用いることができることを容易に理解する。特定の実施形態では、血液ポンプ１２５は、透析装置１３０により血液を搬送し、この透析装置では、血液は、高い透過性の透析膜１３５の血液側と接触させられる。血液は、血液入口１６１を通って透析装置１３０に入り、血液出口１６２を通って出る。血液ポンプ１２５の前の血液の圧力は、圧力計１３３によって測定され、そして透析装置１３０の後では圧力計１３４によって測定される。圧力計１３３の圧力は、循環への十分な血流の指標を示し、減圧が大きくなれば、十分なアクセス流量に足りないことが示される。圧力計１３４の圧力指標は、静脈血液ライン中の閉塞を検出するのに機能し得る。エアトラップ５００は、体外循環回路１４０にそって配置されて、患者の循環系への空気の導入を妨げる。エアトラップ５００は特定の設計に限定されない。典型的なエアトラップは、空気が膜を通過することを可能にし、かつ水系の液体を保持することによって、空気を空気−液体混合物から分離することを可能にする疎水性膜を使用する。あるいは、エアトラップ５００は、全開作動してもよく、この場合、圧力計は、直接空気と血液の接触がないように、可塑性の不透過性膜を用いて、圧力パルスを圧力トランスデューサーに伝達してもよい。空気−液体検出器２０１および２０２は、空気が体外循環回路１４０内に存在しないことを確認するために存在する。空気液体検出器２０１および２０２は、溶液の密度、または空気もしくは気泡の存在に起因する散乱の変化を検出できる超音波センサーであってもよい。
【０１３０】
体外循環回路１４０にそった血液の搬送の経過の間、ヘパリンまたは他の抗凝固剤を血液に添加して、透析装置１３０または血液搬送経路／体外循環回路１４０の中の血液の凝固を妨げる。ヘパリンまたは別の抗凝固剤を、抗凝固剤容器１８５から、ある一定速度で、抗凝固ポンプ１８６を用いて添加する。この抗凝固ポンプ１８６は、ヘパリンを正確に定量できる任意のポンプであってもよい。
【０１３１】
このシステム内の透析液は、透析液を透析装置１３０へ搬送する、透析液回路の中の第一の透析液経路１０８の１つにより、または透析装置１３０を迂回するように機能する、破線で示される第二のバイパス経路１３６により搬送される。この第一および第二の経路１０８および１３６は、透析液を搬送するための１つ以上の導管を有する。第二のバイパス経路１３６に対するアクセスは、弁１５０によって制御される。三方弁１５０は、透析装置１３０またはバイパス経路１３６を通る流量を制御するために同じ結果を有する二方弁で置き換えられてもよいことが当業者には理解される。第一の透析液経路１０８、第二のバイパス経路１３６、および透析液を搬送するための導管を含む透析装置１３０内の残留容積は一緒になって、このシステム中に存在する透析液の循環容積を収容する透析回路１４１を形成する。三方弁１５０は、透析装置またはバイパスループにより流量を制御するための同じ結果を有する２方向弁で置き換えられてもよいことが当業者によって理解される。
【０１３２】
透析膜１３５の透析側で透析器１３０により搬送される透析液は、拡散、血液濾過または血液透析によって、尿素を含む血液から廃棄物を取り上げる。透析液は、透析液入口端部１９４で透析装置に入り、出口端部１９６で出る。透析装置１３０を出て行く透析液は、血液漏出検出器５６０を通過し、この検出器は、透析液中に血液が存在することを検出可能で、血液の存在は、透析膜１３５の破損を示している。透析装置１３０からの透析液の流れは、弁１５８の操作により停止または制御されてもよく、同様に透析装置１３０への透析液のバックアップを妨げる。この透析液は、吸着剤カートリッジ１０２により搬送されて、透析装置１３０を通る再搬送の前に廃棄物を除去する。この透析液は、透析液入口端部１９７で吸着剤カートリッジ１０２に入り、出口端部１９５で出る。エアトラップ５０１を、出口端部１９５の前後に配置して、吸着剤カートリッジ１０２によって透析液にもたらされる気体を取り除いてもよい。能動的に循環している透析液の容積は、両方ともが透析回路１４１を形成する、導管および吸着剤カートリッジ１０２の総空隙容積によって決定される。透析回路１４１を形成する、導管および吸着剤カートリッジ１０２の空隙容積は、拡張不能であるか、または実質的に不可変の容積を有する。
【０１３３】
実質的に不可変の容積を有する導管の総空隙容積によって、処置の経過にまたがって生じ得る圧力変化に起因する液体溶液の受動的な流入および流出を妨げる。この結果として、処置の間の圧力変化が使用者または操作者による正確な制御下では全くないおかげで利点が生じる。制御された追従的な透析回路は、透析回路１４１および透析回路１４０からの液体の流入物（流入）および流出物（流出）を能動的に制御することによって達成される。この方式では、透析膜１３５を通過する液体の容積は、直接の制御下であり、正確に決定できる。特定の実施形態では、透析回路１４１は、約０．１５Ｌ〜約０．５Ｌの空隙容積を有する。他の実施形態では、透析回路１４１は、約０．２Ｌ〜約０．４Ｌまたは０．２Ｌ〜約０．３５Ｌという空隙容積を有する。患者の体重、大きさおよび健康状態などのパラメーターに応じて、当業者によって他の容積が想定できる。このシステムは、臨床状況で多用するのに適した携帯型のシステム、卓上型のシステムまたは大型のシステムであるように設計できる。従って、０．５Ｌ〜約５Ｌより大きな容積、および０．１Ｌ〜約０．５Ｌ、例えば０．１Ｌ〜０．２Ｌ、０．１Ｌ〜０．３Ｌ、０．１Ｌ〜０．４Ｌ、０．２Ｌ〜０．３Ｌ、０．３Ｌ〜０．４Ｌ、または０．３Ｌ〜０．５Ｌ程度の小さいマイクロ容積の両方とも、本発明によって考慮される。
【０１３４】
この制御された追従的な透析回路は、透析回路から正確に液体を除去するかおよび／または添加するように正確に制御され得る。導管の実質的に不変の空隙容積に起因して、吸着剤カートリッジ１０２および透析回路１４１の他の部品、透析膜を通過する任意の間隔におよぶ液体の正味の移動は、患者へ液体を正確に導入するかまたは除去する手段を創出することによって正確に制御され得る。この能力を用いて、患者から取り出された正味の液体を制御しながら、このシステムの対流クリアランスを向上させる。
【０１３５】
図１に示すとおり、透析液を、透析回路１４１にそって透析液ポンプ１３８によって動かす。この制御ポンプ１９０が作動されないとき、透析回路１４１の長さにそって液体は、透析液ポンプ１３８が決定する速度で流れる。制御ポンプ１９０が作動されているとき、透析装置１３０を出て、導管１９１へ向かって移動する液体は、制御ポンプ１９０および透析液ポンプ１３８の速度の組み合わせである速度で流れる。しかし、透析回路１４１への導管１９１の入口点から透析装置１３０へ移動する液体は、透析液ポンプ１３８の速度で移動している。従って、透析装置１３０を移動させる液体の速度は、制御ポンプ１９０の作動では影響を受けない。透析液ポンプは、約１０〜約４００ｍＬ／分の速度で作動され得、この特定の速度は、血液から透析液への不純物の拡散を達成するための透析膜１２５との所望の接触時間で血液ポンプ１２５の速度に依存している。透析液ポンプ１３８および血液ポンプ１２５の速度は、コントローラ８０１によって制御され得る（図３０に示す）。
【０１３６】
吸着剤カートリッジの出口端部１０２を出る回復された透析液は、導電率計１０４によって監視され得る。本明細書に記載の実施形態で使用される任意の導電率計の設計は、特に限定されない。しかし、典型的な導電率計は、２つの電極を有し、この２つの電極の間で電流が監視される。透析液中のナトリウムイオンの存在は、導電率計１０４によって測定される導電率に対する主な寄与因子である。導電率は、連続して監視されて、コントローラに報告され、透析液の質および安全性を評価する。透析液の導電率が、所定の範囲内におさまるとき、透析液は、弁１５０によって、透析装置１３０の透析液入口端部１９４へ方向付けられ；弁１５０は、吸着剤カートリッジ１０２の出口端部１９５と透析装置１３０の透析液入口端部１９４との間に配置される。特定の実施形態では、この弁１５０は三方弁である。必要に応じて、透析液は、微生物フィルター５１２を通して濾過されてもよい。透析装置１３０の透析液入口端部に入る透析液の圧力は、圧力計１３７によって測定される。特定の実施形態では、透析液の導電率についての所定の範囲は、約１２．６〜約１５．４ｍＳ／ｃｍである。
【０１３７】
導電率計１０４によって測定される導電率が所定の範囲外である場合、弁１５０は、破線として示される第二の透析流路１３６により透析液が搬送されるように指向する。さらに、弁１５８は、透析液が透析装置１３０へ戻ることを妨げるように閉鎖されてもよい。そのようなものとして、透析液は、必要に応じて、透析装置１３０を迂回し、かつ患者の血液との接触を妨げながら、吸着剤カートリッジ１０２を循環され得る。透析回路１４１は、弁１５８が閉じられているとき、体外循環回路１４０から隔離されるので、制御ポンプ１９０は、弁１５８が正常な作動の間に閉鎖位置にある時は作動されない。このシステムがプライミングされている時、制御ポンプ１９０は、下に記載されるように、透析回路１４１から空気を排気するように作動し得る。
【０１３８】
導管および吸着剤カートリッジ１０２の実質的に不変の空隙容積のため、バルクの液体または水は、膜１３５を通過する透析装置１３０の体外循環回路１４０から透析装置１２０の透析液回路１４１への移動を妨げられる。具体的には、透析回路１４１の空隙容積の制御された追従的な特徴に起因して、水は、体外循環側から透析液へ透析膜を通って受動的に移動することはできない。血流速度または血液粘度の増大などの、透析膜の体外循環側に対して圧力を増大する傾向の要因がある場合には、膜を通過する圧力は、透析回路１４１の限られた容積および透析液が圧縮性でない性質のため自動的に等しくなる。透析流速の増大などの、透析膜１３５の透析側に対して圧力を増大する傾向の要因がある場合には、透析回路１４１から体外循環回路１４０への水の正味の移動は、このような移動の事象において透析液回路１４１で形成する真空によって妨げられる。この透析装置は、高流量型であり得るので、膜の血液側および透析液側での圧力差に起因して透析装置膜を前後に横切るある程度の液体の流れがある。これは、膜を通過して溶液を移動させるのに必要な低圧に起因して局在的な現象であり、逆濾過と呼ばれるが、結果として、患者にとって正味の液体の獲得も喪失も生じない。
【０１３９】
本明細書に記載される制御された追従的な透析回路を用いれば、透析膜を通過する水の正味の移動は、正常な作動に起因して透析膜を通過して生じる圧力差に起因して受動的ではなく能動的な制御下で生じる。制御ポンプ１９０が存在して、導管１９１により、制御された追従的な透析回路１４１にアクセスする。特定の実施形態では、この導管１９１は、透析装置１３０から下流の点で制御された追従的な透析回路１４１と接合する。この制御ポンプ１９０は、液体が制御リザーバ１９２から制御された追従的な透析回路１４１へ移動する流入方向に、または液体が制御された追従的な透析回路１４１から制御リザーバ１９２の中へ移動する流出方向へ作動され得る。透析回路１４１の実質的に不可変の容積のおかげで、制御された追従的な透析回路に加えられた容積は、制御ポンプ１９０が流入方向に作動する場合、透析膜１３５の透析液側から透析膜１３５の体外循環側への液体の正味の移動を生じる。制御ポンプ１９０が流出方向に作動される場合、液体は、透析膜の体外循環側から、制御された追従的な透析回路へ吸引される。特定の実施形態では、制御ポンプ１９０は、０〜約５００ｍＬ／分の速度でいずれかの方向に作動され得る。特定の実施形態では、制御ポンプ１９０は、０〜約２００ｍＬ／分の流速でいずれかの方向に作動されてもよい。特定の他の実施形態では、この制御ポンプ１９０は、０〜約１００ｍＬ／分または０〜５０ｍＬ／分の速度でいずれかの方向に作動され得る。約０〜約２００ｍＬ／分の任意の範囲、例えば、約１５〜約１８５ｍＬ／分、約２５〜約１７５ｍＬ／分、約５〜約７５ｍＬ／分、約６１〜約１８３ｍＬ／分、約１５６〜約１９３ｍＬ／分、約３２〜約６３ｍＬ／分、約１４５〜約１９９ｍＬ／分、約１６〜約９３ｍＬ／分または約２９〜約１２４ｍＬ／分が、本発明によって考慮される。
【０１４０】
制御ポンプ１９０が、流入方向に作動される実施形態では、透析液ポンプ１３８は、制御ポンプ１９０よりも高い流速で作動して、用いられた透析液の流れが透析装置１３０へ戻ることを妨げる。透析液ポンプ１３８は、ライン１９１が透析回路１４１に接続する点から吸着剤カートリッジ１０２へ透析液を搬送するように機能する。流入方向で制御ポンプ１９１よりも速く作動している透析液ポンプ１３８の速度によって、制御リザーバ１９２の内容が吸着剤カートリッジ１０２に運搬されて、吸着剤カートリッジ初回通過なしで透析装置１３０に到達しないことが確実にされる。特定の実施形態では、透析液ポンプ１３８は、制御ポンプ１９０が流入方向に作動されているとき、約１００ｍＬ／分を超える速度で、かつ制御ポンプ１９０の速度よりも高速で作動する。例えば、制御ポンプ１９０の速度が１０ｍＬ／分である場合、透析液ポンプ１３８は、約１１０ｍＬ／分より高速、例えば、１３０ｍＬ／分、１７５ｍＬ／分、２１０ｍＬ／分、５１０ｍＬ／分、７６０ｍＬ／分、１Ｌ／分、および１．６Ｌ／分で作動し得る。制御ポンプ１９０の速度が２５ｍＬ／分である場合、透析液ポンプ１３８は、約１２５ｍＬ／分より高速、例えば、１３０ｍＬ／分、１７５ｍＬ／分、２１０ｍＬ／分、５１０ｍＬ／分、７６０ｍＬ／分、１Ｌ／分、および１．６Ｌ／分で作動し得る。一実施形態では、透析液ポンプ１３８は、制御ポンプ１９０が流入方向に作動されているとき、約２０ｍＬ／分より高速で、および制御ポンプ１９０の速度以上の速度で作動する。他の実施形態では、透析液ポンプ１３８は、制御ポンプ１９０が流入方向に作動されているとき、約２倍の速度でおよび制御ポンプ１９０の速度よりも高速で作動する。特定の実施形態では、透析液ポンプ１３８は、制御ポンプ１９０が流入方向に作動されているとき、約５％高い速度でおよび制御ポンプ１９０の速度よりも高速で作動する。例えば、透析液ポンプ１３８は、制御ポンプ１９０の速度の６％、７％、８％、１０％、１５％、４５％、６３％、７５％、１００％、２００％、５００％、２０００％、またはポンプ１９０の速度よりも任意に高い割合で作動してもよい。本明細書に記載されるポンプの速度は、また図１Ｂに示されるような、血液濾過システでの使用のために構成された制御された追従的な血液濾過回路１４２にも適応可能である。
【０１４１】
制御リザーバ１９２は、何らの特定の構造に限定されることはない。特定の実施形態では、制御リザーバ１９２は、保持されている容積に応じて拡張する可塑性のまたは折り畳み式の材料から作製され得る。特定の実施形態では、制御リザーバ１９２は、実質的に不変であり得る。制御リザーバ１９２は、疎水性の０．２ミクロン（μｍ）の滅菌の、非発熱性のかつ非毒性のエアフィルター３００を備えて、制御リザーバ１９２および透析回路１４１への細菌または内毒素の侵入を妨げ得る。このエアフィルター３００はまた、排気を滅菌して、制御リザーバ１９２からこのシステムに取り込む。さらに、エアフィルター３００は、制御リザーバ１９２に存在する空気圧を解放し得る。エアフィルター３００の材料は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｄｕａｌｅｘ（商標）フィルターまたは、当業者に公知の等価物であってもよい。特定の実施形態では、制御リザーバ１９２は、患者または対象が、処置を中断することなく制御リザーバ１９２の容積を空にすることを可能にする弁を備えてもよい。
【０１４２】
いくつかのセンサーおよび監視を使用して、図１Ａに示されるような透析システムの状態を決定してもよい。透析膜１３５を通過する血液漏出は、血液漏出検出器５６０によって検出できる。この血液漏出検出器５６０は、光源と、透析液中の赤色の観察を可能にする光検出器とを備える光学的検出器であってもよい。体外循環１４０および透析回路１４１の中の空気または液体の存在は、溶液密度または空気もしくは気泡の存在に起因する散乱の変化を検出できる超音波センサーであり得る、空気−液体検出器２０１，２０２，２０３によって検出され得る。導電率計１０１，１０４，１６０は、透析回路内の透析液の組成を監視するために存在し得る。圧力計１３３，１３４，１３７は、危険な作動圧力および／またはシステムからの液体漏出を検出するために存在し得る。圧力計は、表面に与えられた力の量を電気信号に変換する容量性または圧電性の原理によって作動するトランスデューサーデバイスであってもよい。
【０１４３】
血液濾過システムのための制御された追従的な血液濾過回路
上記のとおり、制御された追従的な透析回路１４１は、透析膜１３５を通る液体の流速を制御するように構成される。制御された追従的な血液濾過回路１４２は、図１Ｂに示されるように、血液濾過システム中での使用のために同様に構成される。制御された追従的な血液濾過回路１４２は、血液濾過器１９９の限外濾過液出口１９８と、置換液１５５の体外循環回路１４０への導入の点との間の実質的に不可変の容積を有する流路を有する。限外濾過出口１９８と置換液１５５の体外循環回路１４０への導入点との間での液体の搬送のための導管、吸着剤カートリッジ１０２および他の部品は、実質的に不可変の容積を有する。制御ポンプ１９０および濾液ポンプ１３９は、血液濾過回路１４２の制御された追従的な特性に起因して液体の除去および置換液の導入を正確に制御し得る。
【０１４４】
従来の血液濾過システムでは、血液濾過器に対して陰圧を与えることによって対象の血液から液体を取り出して、限外濾過液を取り出す。血液濾過は、対流または溶質の吸引によって血液から廃棄種を除去するように機能して、これは、透析方法と比較して中間重量およびより重い廃棄物種を除去するのにより効果的である。しかし、ヒトの身体には平均して、約５Ｌの血液量がある。従って、血液の濃縮および血液量減少の症状を防ぐために体外循環回路１４０に添加される置換液の容積によって、体外循環回路１４０から取り出される液体の容積を平衡にする必要がある。従来のシステムでは、置換液は別々に調製されて、体外循環回路１４０に注入され、そして濾過された容積および注入された／置換容積は、血液濾過を行いながらも血液量および濃度の急速な変化を回避するために重力測定、容積測定またはフローセルの技術のいずれかによって平衡にされる。
【０１４５】
図１Ｂに示されるとおり、制御された追従的な濾過回路１４２では、体外循環回路への置換液注入の速度および容積によって除去される濾液の速度および容積を平衡化するために、複雑な重力測定（例えば、スケール）および容積測定の装置の必要性が省かれる。図１Ｂでは、体外循環回路１４０は、透析装置１３０が血液濾過膜２００を有する血液濾過器１９９とともに配置されていることを除けば、図１Ａに示される体外循環回路１４０と同様の構成を有することが示されている。血液は、血液入口１６３で血液濾過器１９９に入り、血液出口１６４で出るが、血液濾過膜２００の片側に接触したままである。
【０１４６】
濾液ポンプ１３９の作動は、血液濾過器１９９の限外濾過液出口１９８で陰圧を生じる。体外循環回路１４２は、作動の前に液体で予備プライミングされても、充填されてもよく、血液濾過膜２００は、限外濾過液出口１９８に対する陰圧の適用が結果として真空を形成しないように、高流量型膜であってもよい。濾液ポンプ１３９の作動によって、特定の速度で、体外循環回路１４０から血液濾過回路１４２へ実質的に同じ速度で限外濾過液が除去される結果となる。血液濾過膜２００を通過する限外濾過液の速度または液体の流速は、血液濾過回路１４２の実質的に不可変の容積に起因して正確に制御され得る。限外濾過液は、濾過ポンプ１３９によって、下にさらに詳細に記載されるように限外濾過液から尿素などの廃棄種を除去する、吸着剤カートリッジ１０２へ搬送される。吸着剤カートリッジ１０２はまた、限外濾過液に見出される電解質（例えば、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｋ＋）を除去する。注入液ポンプ１８１を用いて、陽イオン注入液１８０を血液濾過回路１４２へ添加して、体外循環回路１４０への導入のために置換液として機能する適切な生理学的な組成を有する液体を得る。容器５０４の中の炭酸水素塩溶液はさらに、下に記載のように体外循環回路への導入の前に液体の中の生理学的ｐＨを維持するためにポンプ５０５によって添加されてもよい。弁１５０、バイパス経路１３６、導電率計１０２，１６０、エアトラップ５０１および図１Ａに図示した構成要素と構成要素の番号を共有する他の同様の構成要素の動作は、本明細書のいずれかに記載される構成要素の特徴と同様の構造および動作を有する。
【０１４７】
記載どおり、濾液ポンプ１３９は、血液濾過処置の間に生じる限外濾過の速度および容積を制御し、さらに体外循環回路１４０へ注入される、生成された置換液の速度を制御する。置換液は、濾液から生成されるので、置換輸液の液体除去および注入の速度は実質的に、スケールおよび／または容積測定のデバイスの使用なしに平衡化される。しかし、ポンプ１８１および５０５の作動は、輸液のための少量の置換液を添加することに注意すべきである。
【０１４８】
制御ポンプ１９０の使用によって患者から正味の液体除去をする限外濾過を行うことも可能である。濾液ポンプ１３９および制御ポンプ１９０を同時に用いる場合、濾液ポンプ１３９と制御ポンプ１９０の組み合わせた速度が、体外循環回路からの濾液または液体の除去の速度を制御する。例えば、濾液ポンプ１３９が、５０ｍＬ／分の速度で作動され、制御ポンプ１９０が、１２ｍＬ／分で作動する場合、限外濾過液出口１９８での液体除去の速度は６２ｍＬ／分である。制御ポンプ１９０は、総限外濾過液の一部を制御リザーバ１９２へ排出して、後に廃棄させる。制御ポンプ１９０の速度は、処置の時間経過にまたがって患者から除去される液体の正味の容積を制御する。この理由は、この除去された液体は、体外循環回路１４０の中に置換液として注入はされないからである。
【０１４９】
濾液ポンプ１３９および制御ポンプ１９０が同時に用いられる状況では、置換液を生成するための処理のための吸着剤カートリッジ１０２への液体の搬送の速度は、濾液ポンプ１３９の速度である。制御ポンプ１９０の速度は、コントローラ８０１によって、ポンプ１８１および５０５による任意の容積添加を補償するために調整され得ることに注目すべきである。濾液ポンプ１３９が５０ｍＬ／分の速度で作動され、制御ポンプ１９０が１２ｍＬ／分で作動する上記の例では、濾液は、対象から６２ｍｌ／分の速度で取り出され、置換液が、体外循環回路１４０へ５２ｍｌ／分の速度で添加される（ポンプ１８１および５０５が１ｍＬ／分で作動すると仮定する）、対象からの正味の液体除去は、１時間の処理にまたがって１０ｍＬ／分または６００ｍＬである。当業者は、ポンプ５０５、１８１、１９０、および１３９のいずれかを任意の特定の速度で作動することによって生じる、限外濾過液生成の速度、液体置換の速度、ならびに液体除去の速度および正味の量という得られた効果を決定し、かつ理解することができる。
【０１５０】
血液透析回路１４１について上記で考察された濾液画分の同じ規則が、血液濾過回路１４２に適用可能である。血液濃縮および血液凝固の問題を回避するために限外濾過ポート１９８により濾過または液体除去の速度を制限することが所望される。限外濾過速度は、許容される濾過率を超えてはならない。濾過率（ＦＦ）は、ＦＦ（％）＝（限外濾過速度×１００）／血漿流量として定義される。血漿流量（Ｐｌａｓｍａ  ｆｌｏｗ）（Ｑｐ）は、Ｑｐ＝血液流速×（１−ヘマトクリット）として定義される。最大の限外濾過速度は、血漿流速×３０％を超えることはできない。
【０１５１】
例えば、図１Ｂは、血液濾過が点１５５での置換液の添加の前の点で生じるシステムを示す。血液ヘマトクリットが３０％であり、血液濾過器１９９を通る血液流速が３００ｍＬ／分である場合、Ｑｐ＝３００ｍＬ／分×（１−０．３）＝２１０ｍＬ／分である。従って、限外濾過の最大速度は、Ｑｐの３０％または６３ｍＬ／分に設定され得る。従って、制御ポンプ１９０および濾液ポンプ１３９は、６３ｍＬ／分より高い併用速度で作動されるべきではない。
【０１５２】
別の実施形態では、置換液を、血液濾過器１９９の前に体外循環回路１４０へ添加してもよい。置換液を、体外循環回路１４０の動脈ライン６１０に添加してもよい。ヘマトクリットが３０％でありかつ血液の流速が３００ｍＬ／分である場合には、ヘマトクリットは、置換液の添加の際に２５．７％まで減少され、５０ｍＬ／分の置換液が血流に添加される。血液濾過器１９９を通る総流速が、置換液の添加に起因して３５０ｍＬ／分である場合、Ｑｐは、３５０ｍＬ／分×（１−０．２５７）または２６０ｍＬ／分のＱｐであり、これによって、このような場合に７８ｍＬ／分という最大限外濾過速度が可能になる。これらの例は、例示の目的で提供されるのであって、限定ではない。当業者は、血液流速およびヘマトクリットの任意の組み合わせに関してＱｐを容易に算出可能で、最大限外濾過速度を、適宜、設定可能である。
【０１５３】
図１Ａおよび図１Ｂに示されるように構成されたシステムに関して、追従的な制御ポンプ１９０は、患者の循環から除去されるか、および／または患者の循環に注入される液体の容積を正確に担うコントローラ８０１によって作動される。上記のとおり、制御ポンプ１９０は、透析回路１４１の制御された追従的な容積に起因して透析膜１３５を通過する液体の移動を、または血液濾過回路１４２のための濾液ポンプ１３９とともに制御する。図１Ａおよび図１Ｂに示される構成では、制御ポンプ１９０の作動は、処置の間、対象からの液体の正味の除去の速度および量を制御する。多くの腎不全患者は、限外濾過によって取り組まれ得る、液体の増大を有し得、バルクの液体は、循環システムを介して除去される。制御ポンプ１９０を正確に用いて、患者から除去される液体の正確な容積を決定してもよい。患者から取り出される正味の液体および患者の対流クリアランスを正確に制御することに加えて、制御ポンプ１９０を介した液体の流出または流入の正確な制御によって、処置の経過の間に除去されたナトリウムの量（ｍＥｑ  Ｎａ＋）を決定することが可能になり、このような結果は、算出されてコントローラ８０１のメモリに記憶されるか、および／または制御パネル（示さず）上にディスプレイされ得る。
【０１５４】
図１Ａの透析システムでは、透析膜を通過するバルクの液体の移動の正確な制御は、対流クリアランスによる中間重量の不純物のクリアランスを向上させるためにさらに用いられてもよく、これは、血液透析によってはそれほど十分に除去されず、かつ血清血液レベルが高いほど高い患者死亡率を伴う、β２マイクログロブリンなどの中間重量の不純物について特に有益である。正味の患者液体除去を制御することができるには、所望の患者液体喪失よりも過剰に除去された液体は、血液に再注入する必要がある。これは、一実施形態では、処置の間に制御ポンプを逆に動かすこと、次いで、制御ポンプ制御＝正味の患者ＵＦ＋対流ＵＦの限外濾過（ＵＦ）による補償によって達成される。制御ポンプ逆濾過は、対流ＵＦ容積に対して制御される。例えば、１時間あたり所望の２００ｍＬの正味の患者液体喪失および１時間あたり１０００ｍｌの対流には、正味の液体喪失および所望の対流クリアランスを達成するために、１０００ｍＬ／時間のＵＦ（流出）速度、および８００ｍＬ／時間の逆濾過（流入）速度で移動する制御ポンプを必要とする。これらの同じ機構によって、当業者は必要に応じて患者に液体を与え、患者に血液を戻し、液体除去を正確に制御することが可能になる。
【０１５５】
溶質の拡散の速度は、その溶質の分子量に依存する。低分子、例えば、尿素は、透析膜の体外循環側から、透析膜の透析液側へ、液体の正味の移動なしに有効に拡散し得る。しかし、有する「中間重量尿毒素不純物」が大きいほど、拡散の速度が低く、有効に除去され得ない。本明細書において用いる場合、「中間重量尿毒素不純物」という用語は、約６６０００ｇ／ｍｏｌ未満であり、かつ約１０００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有する不純物を指し、これには尿毒症毒素、Ｂ１２、Ｃ反応性タンパク質、およびβ２−マイクログロブリン（ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｉｎ）が挙げられる。
【０１５６】
体外循環側から透析膜１３５の透析液側への正味の移動の期間中、溶質を、液体の正味の移動にそって透析膜１３５を通過して引き出してもよい。対流クリアランスと呼ばれるこの過程は、患者の血液から中間重量の不純物を除去し、これは、吸着剤カートリッジ１０２によって吸着される。ある程度の対流クリアランスが、上記のような限外濾過の経過の間に生じる。しかし、対流クリアランスの量は、限外濾過によって取り出される液体の容積によって制限される。例えば、１Ｌの液体が４時間の処理の経過にわたって患者から取り出される場合、透析膜１３５を通過する１Ｌの液体に起因して生じる対流クリアランスの量は、処理計画の間に生じる対流クリアランスの最大量である。追加の液体を患者に注入することなく、取り出され得る液体の量は、平均的な個人が約５Ｌの血液を有することを考慮して制限される。さらに、患者から大量の液体を取り出すことなく対流クリアランスを達成することが所望され得る。
【０１５７】
特定の実施形態によって対流クリアランスを得るためには、制御ポンプ１９０を流出方向に作動させて液体を体外循環回路１４０から、従って患者から、透析膜１３５により引き出す。膜１３５を通過する液体のための正味の流出の間、中間重量の溶質および不純物を循環中の透析液中に運ばせて、吸着剤カートリッジ１０２によって吸着させてもよい。制御ポンプ１９０は、周期的に、流入方向に反転されて、液体を制御リザーバ１９２から制御された追従的な透析回路へ強制し、それによって、液体の相当する容積を体外循環回路１４０へ、および患者へ強制する。流入の間、制御リザーバ１９２からの液体は、透析装置１３０へは戻されず、吸着剤カートリッジ１０２を初回通過しなければならない。本明細書で考察されるとおり、圧力、速度および制御手段は、用いられる透析液が、透析液回路１４１から透析装置１３０へ戻されないことを確実にするように調整される。
【０１５８】
制御ポンプ１９０が、同じポンプ速度でほぼ等しい時間、流出方向および流出方向に作動されるレジーム下では、対流クリアランスの量は、なんら正味の追加も患者からの液体の除去も生じることなく、ほぼ流出流速である。例えば、制御ポンプ１９０が、１時間の間、１０ｍＬ／分で作動されて、流出方向と流入方向との間で周期的な逆転がある場合、３００ｍＬの液体が体外循環回路から、制御された追従的な透析回路１４１へ移動されて、対流クリアランスに影響し、同じ容積が患者に戻されて、処理の終わりに正味の液体の除去は生じない。別法では、制御ポンプ１９０が流出方向または流入方向に作動される時間は、処理の経過の間の限外濾過の正味の容積に影響するように不釣り合いであってもよい。例えば、制御ポンプ１９０が、流出方向に１８秒間作動され、１０ｍＬ／分の速度での流入方向に１２秒の間隔がある場合、３６０ｍＬ／ｈの液体が流出方向に動かされて、対流クリアランスに影響し、および正味の１２０ｍＬ／ｈの液体が患者から取り出される。当業者は、制御ポンプ１９０が流出方向と流入方向との間で作動する間隔は、処置の経過にわたって生じる対流クリアランスの量および正味の限外濾過にさらに影響するように改変されてもよいことを理解する。
【０１５９】
血液ポンプ１２５および透析液ポンプ１３８は、体外循環回路１４０により血液を、および制御された追従的な透析回路１４１により透析液を、それぞれ搬送するための大きなエネルギーを提供する。特定の実施形態では、血液ポンプおよび透析液ポンプは、約５０ｍＬ／分〜約３００ｍＬ／分、例としては、約６０ｍＬ／分〜約２９５ｍＬ／分の範囲内で任意の速度で独立して作動させてもよい。他の速度、例えば、約７６ｍＬ／分〜約１８５ｍＬ／分、約８５ｍＬ／分〜約２８７ｍＬ／分、約２５ｍＬ／分〜約１１５ｍＬ／分、約４５ｍＬ／分〜約２７３ｍＬ／分、約１５６ｍＬ／分〜約２９３ｍＬ／分、約３２ｍＬ／分〜約１６３ｍＬ／分、約１４５ｍＬ／分〜約１９９ｍＬ／分、約１６７ｍＬ／分〜約１９３ｍＬ／分、または約２９ｍＬ／分〜約２２４ｍＬ／分が考慮される。特定の実施形態では、血液ポンプおよび／または透析液ポンプは、少なくとも短時間の間対流速度が一定であるように、一定の負荷圧力を与える。一定の負荷圧力を与えることができるポンプとしては、蠕動ポンプが挙げられる。濾液ポンプ１３９は、同様に任意のこれらの速度で作動され得る。
【０１６０】
ヒトの心臓の脈動性の作用を模倣する、脈動ポンプの使用によって、対流クリアランスが可能になることが提唱された。本明細書に考察されるとおり、公知のデバイスでは、血液および透析液は、透析膜を通過する周期的な濾過を達成するように位相が１８０度ずれて設定された脈動ポンプによって搬送される。血液ポンプが脈動性の作用を受け、透析液ポンプが休止しているとき、対流クリアランスが、透析膜を通過する圧力差の増大に起因して生じ得る。逆に、液体は、透析液ポンプが脈動性の作用を受け、血液ポンプが休止しているとき、透析膜を通過して逆流濾過される。しかし、このようなシステムは、凝固の増大を受けた。処置時間の終わりまでに正常な凝固を回復するために透析の終わる３０〜６０分前にヘパリンまたは他の抗凝固剤の投与を停止することが望ましい。しかし、血液は、低い流速では有意により粘性になる。さらに、タンパク質は、膜表面を覆い、凝固カスケードを開始する。脈動ポンプの作用によって生じる血液循環の周期的な減速は、体外循環回路で生じる凝固に寄与する。血液凝固は、処置の完了を妨げる。
【０１６１】
本発明では、脈動ポンプを用いて対流クリアランスを行うための方法には、透析装置を通る血液および透析液の流速が、同様であって適切に機能する必要がある。透析膜のいずれかの側で、透析装置中において生成される圧力は、流速に依存し、透析液および血液の流速は、透析膜を通過して両方向での液体の等しい移動を達成するために近くなければならない。特に、透析流に対する血流の比は、対流クリアランスを増大するために脈動ポンプを使用する場合、３：４〜４：３であることが推奨された。対流クリランスを行うための脈動ポンプの使用はまた、血液濃縮を増大させ、これが血液凝固のリスクを増大する。透析装置を通る血液の流速は、透析装置を通る透析液の流速に対して低下されるので、単位時間の間に体外循環回路から抜き取られる液体の任意の特定の容積によって、大量の血液濃縮が生じる。すなわち、体外循環回路から取り出された液体の容積は、血液の流速が低下されるにつれて少容積血液から取り出される。上記のように、透析流量に対する血液流量の比は、脈動ポンプを用いて対流クリアランスを生み出す場合は、３：４〜４：３であることが推奨された。本明細書に記載される制御された追従的な透析回路を用いて、透析膜１３５を通過する液体の正味の流速は、血液と透析液との間の流速の比ではなく制御ポンプ１９０によって制御される。従って、透析液流に対する血液流の比は、体外循環回路から液体を引き出す結果として血液濃縮を低下する値に設定され得る。特定の実施形態では、透析装置１３０を通る透析液流に対する血液流の比は、約１：１．５〜３：１であり、その間の任意の範囲の比を含んでもよい。特定の他の実施形態では、透析装置１３０を通じる血流の速度は、透析装置１３０を通る透析液流の速度よりも少なくとも約５０％大きい。
【０１６２】
ナトリウムおよび陽イオン制御
下により詳細に記載されるように、吸着剤カートリッジは、陽イオン交換体として機能して、アンモニアイオンおよび他の陽イオン（例えば、Ｋ＋、Ｃａ２＋、およびＭｇ２＋）を吸着し、透析液は、ナトリウムイオンおよび水素イオンを化学量論的に放出する。特定の実施形態では、透析液カートリッジを通過し、ウレアーゼ含有材料を有する流路により溶媒カートリッジの入口端部１９７に入る。ウレアーゼ含有材料中のウレアーゼは、尿素をアンモニウムイオンおよび二酸化炭素に変換する。ウレアーゼの作用によって生成されたアンモニウムイオンが、ナトリウムイオンでの陽イオン交換により、リン酸ジルコニウム材料によって吸着される。特定の他の実施形態では、吸着剤カートリッジは、別の流路を含み、この流路は、透析装置由来の用いられた透析液の少なくとも一部が、吸着剤カートリッジに入る前に混床陰イオン／陽イオン交換（混床脱イオン化）樹脂を通過することを可能にし、循環している透析液中のナトリウムイオンの濃度を制御する。任意の実施形態では、リン酸ジルコニウムは、リン酸マグネシウムで置き換えられてもよい。
【０１６３】
調整がなければ、ナトリウムイオン濃度は、リン酸ジルコニウム材料の機能に主に起因して、処置の経過にまたがって危険なレベルまで増大する。透析液の正常な構成は、Ｎａ＋が１３７〜１４２ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ＋が１〜４ｍＥｑ／Ｌ、Ｃａ２＋が２〜３ｍＥｑ／Ｌ、Ｍｇ２＋が０．５〜１ｍＥｑ／ＬおよびＨＣＯ３−が３２〜４０ｍＥｑ／Ｌである。また通常は、少量の酢酸またはクエン酸およびデキストロースも溶液中に存在する。ナトリウムイオン（Ｎａ＋）は、標準的な組成物中の透析溶液の主なイオンの含量である。ナトリウムは、吸着剤カートリッジ１０２のリン酸ジルコニウム材料によるアンモニウム、炭酸塩、カルシウム、マグネシウムおよびカリウムの交換の結果として吸着剤カートリッジ１０２によって取り除かれる。典型的な処置の経過に渡って透析液に添加されたナトリウムイオンの量を推定するために、毎日の治療の間の１０グラムの尿素を除去し、結果として、約１８０ｍＥｑのナトリウムに等しいナトリウムでアンモニウムを引き続き交換することになる。Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋およびＫ＋のＮａ＋でのさらなる交換によって、約２４０ｍＥｑナトリウムの生成が生じる。吸着剤カートリッジ１０２は、陽イオン交換によって除去可能なアンモニウムイオンへ天然の尿素分子を変換することによって尿素を除去するように機能する。アンモニウムイオンの生成および除去によって、Ｎａ＋イオンの量の増大が生じる。この理由は、尿素は透析液から除去されるからである。
【０１６４】
吸着剤カートリッジ１０２は、実質的に全てのアンモニウム、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋およびＫ＋陽イオンを、Ｎａ＋および水素イオンの交換においてカートリッジを通過する透析液から除去するように機能する。陽イオンＣａ２＋、Ｍｇ２＋およびＫ＋の濃度は、透析液中で生理学的な濃度付近で維持され、従って、透析処置は、透析膜１３８を通過する透析によるこれらの陽イオンの濃度に対して有意な影響を有さない。しかし、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋およびＫ＋は、吸着剤カートリッジ１０２を出る透析液中に補給する必要がある。この理由は、吸着剤カートリッジ１０２は、これらの陽イオンを除去するからである。従って、濃縮された陽イオン溶液を、ポンプ１８１によって注入液容器１８０から透析液へ添加する。特定の実施形態では、ポンプ１８１は、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋およびＫ＋の安定な量を維持するために一定速度で作動される。注入液（すなわち、陽イオン）溶液が透析液へ添加される点は、特定の実施形態では、吸着剤カートリッジ１０２と弁１５０との間であってもよい。Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋およびＫ＋の量は、処置の経過にまたがって安定に保持されるので、処置の経過にまたがる透析液の導電率の変動は主に、ナトリウムイオン濃度の変化に起因する。
【０１６５】
吸着剤カートリッジ１０２によって生成されるナトリウムイオンのある程度は、体外循環回路１４０によって患者からの液体の正味の容積を除去するように作動する制御ポンプ１９０によって除去される。透析液の導電率は、導電率計１０４によって監視されるので、制御ポンプ１９０を作動させるコントローラ８０１は、液体の正味の除去とともに除去されたナトリウムイオンの量を算出し得る。この理由は、他の陽イオン（例えば、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋およびＫ＋）の寄与による導電率は、処置の経過の間、比較的一定に維持される。例えば、透析液中のナトリウムイオン濃度が正常な生理学的なレベルである場合、制御ポンプ１９０によって除去される各々の正味のリットルが１４０ｍＥｑのナトリウムイオンを取り出す。典型的な毎日の血液透析処置のために、限外濾過の平均量は１期間あたり１〜１．５リットルである。図１Ｂに示される制御された追従的な血液濾過回路１４２では、吸着剤カートリッジ１０２によって限外濾過液からの廃棄種および不純物の除去により生成された置換液を、直接、体外循環回路１４０および対象中に注入する。電解質は、体外循環回路へ１４０への導入の前に置換液へ注入される必要がある。注入液は、上記のようなポンプ１８１によって添加されて、生理学的に適合性の注入液を生成してもよいし、および／または弁１５０が作動して、危険な導電率が検出される場合に、必要に応じて、バイパス経路１３６により置換液をバイパスしてもよい。
【０１６６】
必要に応じて、透析液の含量および導電率が調整され得る。この調整は、なんら液体の容積を透析回路１４１へ添加することなく行われ得る。図２は、図１Ａの装置と特徴を共有する装置を示す。陽イオン交換からナトリウムイオンの供給源として機能する吸着剤カートリッジ１０２に加えて、任意の脱イオンカートリッジ２１０を透析液流路に置いてもよい。脱イオンカートリッジ２１０は、特定の実施形態において透析液からのナトリウムイオンの除去を補助するために存在し得る。脱イオンカートリッジが存在しない実施形態では、透析液中のナトリウム濃度は、制御ポンプ１９０の作動によって減少され得、血液から透析回路中に導入された液体は、希釈液として機能し得る。脱イオンカートリッジ２１０は、吸着剤カートリッジ１０２と直列して配置されている混合された陰イオンおよび陽イオン脱イオン（混床脱イオン化）樹脂を有する。脱イオンカートリッジ２１０を循環される透析液は、混合された陰イオン／陽イオン樹脂の作用に起因して低い導電率を有する実質的に脱イオンされた精製水として出力される。従って、脱イオンカートリッジ２１０からの流出は、透析液中でのナトリウムイオン濃度の希釈として機能し得る。
【０１６７】
導電率計１０１は、脱イオンカートリッジ２１０により透析液流の少なくとも一部を迂回させるための弁２１２の設定を制御する目的のために脱イオンカートリッジ２１０付近に存在し得る。あるいは、導電率計１０４および／または１６０は、弁２１２の設定を決定するために用いてもよい。導電率計１０１、１０４および／または１６０によって測定された導電率が所定の範囲を上回る場合、弁２１２を、吸着剤カートリッジ１０２に通過される前に脱イオンされたカラムにより透析液流量の少なくとも一部を迂回させるように作動させる。弁２１２の作動は、導電率計１０１、１０４および／または１６０によって測定した導電率を監視するコントローラ８０１の制御下である。必要に応じて、弁１５０は、第二の流路１３６を通って透析液流を迂回するように作動されて、透析液の導電率の増大から患者を保護し得る。脱イオンカートリッジ２１０を通る流量は、吸着剤カートリッジ１０２および透析装置１３０を出て行く透析液の導電率に応答して制御される。透析液の導電率が高すぎるとき、弁２１２は少なくとも一時的に脱イオンカートリッジ２１０を通る透析液の流量の少なくとも一部を迂回するように開放される。混床脱イオン化樹脂は、ナトリウムイオンを含む電解質を除去し、実質的に脱イオンされた水を放出し、これがこのシステムの希釈液として機能して、ナトリウムイオン濃度を制御する。
【０１６８】
制御ポンプ１９０が流出方向への作動によって透析回路１４１から液体の正味量を取り出す処置レジメンでは、Ｎａ＋の等価物がこのシステムから取り出されることに注目すべきである。正味量の液体を取り出すための制御ポンプ１９０の流出方向への作動はまた、透析液中のナトリウムレベルも減少する。具体的には、透析膜１３５を通過する血液から透析回路１４１へ移動する液体は、Ｎａ＋濃度および導電率の希釈液として働く。上記のとおり、コントローラ８０１は、このシステムからのＮａ＋の除去を算出し、監視し得る。従って、脱イオンカートリッジ２１０は、透析液のＮａ＋濃度および導電率を下げる唯一の手段ではない。
【０１６９】
透析液の再生および置換液の生成
吸着剤カートリッジ１０２は、図１Ａの透析システムおよび図１Ｂの血液濾過システムの両方で同様に廃棄種および不純物を除去するように働く。わかりやすくするために、透析液の再生を記載しており、同じ原理が濾液からの置換液の生成に当てはまることが理解される。吸着剤カートリッジ１０２は、回復された透析液としての再使用の前に透析装置１３０中の透析液に移された不純物または廃棄種を除去する。廃棄生成物の除去を行うことが可能で、かつ制御された追従的な透析回路１４１での使用のために透析液を再生できる吸着剤物質は公知である。有用な吸着剤物質の例としては、ＲＥＤＹ吸着剤システムおよび米国特許第３，６６９，８８０号、同第３，９８９，６２２号、同第４，５８１，１４１号、同第４，４６０，５５５号、同第４，６５０，５８７号、同第３，８５０，８３５号、同第６，６２７，１６４号、同第６，８１８，１９６号、および同第７，５６６，４３２号、ならびに米国特許出願公開第２０１０／００７８３８号、同第２０１０／００８４３３０号、および同第２０１０／００７８３８１号、ならびに国際公開ＷＯ２００９／１５７８７７号（Ａ１）（これらは、参照によって本明細書に援用される）が挙げられる。吸着剤カートリッジ１０２は、通常、少なくとも１）ウレアーゼ含有材料（ウレアーゼは、尿素のアンモニウムイオンおよび二酸化炭素への変換を触媒する酵素である、２）リン酸ジルコニウム  （ＺｒＰ）材料（これは、ナトリウムおよび水素イオンの交換において大量のアンモニウムを吸着することによって陽イオン交換体として機能する能力を有する）、３）酸化ジルコニウム材料（ＺｒＯ）（リン酸塩を酢酸塩で交換することによる陰イオン交換体として働く）、ならびに４）活性炭材料（尿酸、クレアチニン、およびβ２−ミクログロビンなど、金属イオンおよび尿毒症毒素を含む広範な不純物の吸着のための表面積を有する）等の４つの異なる種類の材料を含む。一部の実施形態では、リン酸ジルコニウム材料は、リン酸マグネシウム材料で置き換えられてもよい。
【０１７０】
特定の実施形態では、ウレアーゼ含有材料、リン酸ジルコニウム材料、酸化ジルコニウム材料、および活性炭材料は、吸着剤カートリッジ１０２内の離散層に配置される。下にさらに詳細に記載されるように、種々の吸着剤物質を、別々のハウジングに、またはこのようなハウジング内の別個の層として特定の実施形態では提供してもよい。特定の実施形態では、ウレアーゼ含有材料およびリン酸ジルコニウム材料を、吸着剤カートリッジ１０２内の同じ別個の層内に混ぜる。ウレアーゼ含有材料を、基質材料に固定するかまたは共有結合してもよい。基質材料は特には限定されず、適切な基質材料は、有機ポリマー、炭水化物ベースのポリマー、ポリアミド類、ポリエステル類、無機ポリマー性材料、キトサン（ｃｈｉｔｏｓａｌ）ゲルおよびシリカゲルが挙げられる。同じ離散層中にウレアーゼ含有材料およびリン酸ジルコニウム材料を含むことは、吸着剤カートリッジ１０２の目詰まりを防ぐための吸着剤物質の作業性を改善するか、またはリン酸ジルコニウム材料によるアンモニウムイオンの吸着を改善し得る。
【０１７１】
典型的な吸着剤カートリッジ１０２は、透析液を通過させ、この透析液は、カートリッジ１０２に入って、ウレアーゼ含有材料、ＺｒＰ材料、ＺｒＯ材料および活性炭材料をこの順序で通過する。いくつかの吸着剤カートリッジ１０２は、追加の活性炭材料を含んでもよく、これは、用いられる透析液と、ウレアーゼ含有材料を損傷し得る金属イオンまたはフッ素イオンを除去するためにウレアーゼ含有材料の前に接触する。他の吸着剤カートリッジ１０２は、吸着剤カートリッジの入口および出口の活性炭層を含む２つ以上の活性炭層を備えてもよい。
【０１７２】
例示的な吸着剤カートリッジ１０２が、図３および４に示される。本明細書に開示されるシステムおよび制御された追従的な透析回路１４１は、任意の特定の吸着剤カートリッジの使用に特に限定されない。図３Ａは、特定の実施形態による円錐形状の本体２３５を有する吸着剤カートリッジを示す。円錐形状体２３５は、吸着剤カートリッジ１０２に入る用いられた透析液２３０および生成された流出透析液２５０に円滑な液体特徴を付与するために望ましい。ウレアーゼ含有材料２４０、ＺｒＰ材料２４２、ＺｒＯ材料２４４および活性炭材料２４６が、示されるようにカートリッジ本体２３５の内側に存在する。種々のフリット、バッフル、および他の内側の部品が、吸着剤物質を支持するため、吸着剤物質を圧縮するため、および微粒子が逃げないように存在してもよいことが当業者には理解される。
【０１７３】
図３Ｂは、吸着剤カートリッジ１０２の追加の実施形態を示す。図３Ｂに示されるとおり、吸着剤物質は、５つの別々のハウジング２１０，２５６，２５７，２５８，２５９に分けられてもよい。ハウジング２１０は、脱イオンカートリッジとして機能してもよく、混床脱イオン化樹脂２５５を備える。しかし、脱イオンカートリッジの使用は任意であって、特定の実施形態では、省略されてもよい。このような実施形態では、ハウジング２１０ならびに弁２１２および２１４は、図３Ｂに示される吸着剤カートリッジ１０２から省略されてもよい。ハウジング２５６，２５７，２５８，２５９は、それぞれ、ウレアーゼ含有材料２４０、ＺｒＰ材料２４２、ＺｒＯ材料２４４、および活性炭材料２４６を備える。図３Ｂに示されるとおり、各々のハウジング２１０，２５６，２５７，２５８，２５９は、１種類の吸着剤物質しか含まない。しかし、当業者は、２つ以上の吸着剤物質が任意の特定のハウジングに存在してもよいこと、およびハウジングの数が、混床脱イオン化樹脂の完全な省略を含めて増減されてもよいことを容易に理解する。必要に応じて、図３Ｂに示される吸着剤カートリッジ２１０は、ハウジング２５６と脱イオンカートリッジ２１０との間で吸着剤カートリッジに入る、用いられる透析液２３０を分けるための機構を備えてもよい。上記のとおり導電率計１０１、１０４および／または１６０は、透析液の流れを指向する弁２１２の作動を制御し得る。さらに、弁２１４が、弁２１２に加えて透析液流を制御することを補助するために存在し得る。図２では、脱イオンカートリッジ２１０を出る流出液は、吸着剤カートリッジ１０２に方向付けられ、この流出液は、カートリッジ１０２に存在する吸着剤物質の全てと接触する。図３Ｂに示されるとおり、脱イオンカートリッジ２１０からの流出液は、吸着剤ハウジング２５６，２５７，２５８，２５９のうちの１つ以上をバイパスするように差し向けられ得る。従って、吸着剤カートリッジ１０２は、吸着剤カートリッジ１０２を通る透析液の搬送のための２つの別個の流路を有するように設計され得る。
【０１７４】
図３Ｃは、ハウジング２１０，２５６，２５７，２５８，２５９のうち１つの側面図を示す。各ハウジングは、円錐形状のハウジング本体２８０を有するが、実質的に円形、長方形、または三角形である可変性または固定の断面を有する任意の適切な形状で形成されてもよい。吸着剤物質は、ハウジング本体２８０の内側に位置して、適所に保持されるか、および／または頂部フリット２７２および底部フリット２７３によって圧縮される。ハウジング本体２８０の頂部は、ハウジング本体２８０の外側に透析液を出すための出口ポート２７８を有する頂部ピース２７０でシールされる。ハウジング本体２８０の底部は、ハウジング本体２８０の中に透析液を入れるための入口ポート２７９を有する底部ピース２７６でシールされる。ハウジング本体、底部ピース２７６および頂部ピース２７０は、装着した時患者の身体とハウジング２８０がぴったり重なることを容易にするためのノッチ２７５をその中に有してもよい。
【０１７５】
図３Ｄは、頂部ピース２７０および頂部フリット２７２の上面図を示す。図３Ｃは、底部ピース２７６および底部フリット２７３の底面図を示す。頂部フリット２７２および底部フリット２７６は、焼結されたガラスまたは不活性なプラスチック材料、例えば、ポリプロピレンから形成されうる。頂部フリット２７２および底部フリット２７６は、ハウジング本体２８０の内容物を圧縮し、同様に、微粒子が逃げないように機能する。
【０１７６】
図４Ａは、個々の吸着剤ハウジング２１０，２５６，２５７，２５８，２５９をまとめるためのキャリア２９０を示す。ホルダー２９０は、圧縮アームによってハウジングをホールドするための複数のアーム２９２を有する。当業者は、当該分野でハウジングを保持するために公知の任意の他の種の解放可能な固定手段が、本発明に包含されることを理解するであろう。図４Ｂは、キャリア２９０であってその中に吸着剤ハウジング２１０，２５６，２５７，２５８，２５９が位置しているキャリア２９０の上面図を示す。
【０１７７】
さらに図４Ｃに、接続配管２９５とともに配置されたハウジング２５５、２５６，２５７，２５８，２５９が図示される。吸着剤カートリッジ１０２が透析回路１４１の中に一方向にのみ組み込まれることを確実にするために、固定式コネクタ２９８，２９９が存在し得る。示したとおり、吸着剤カートリッジに入る液体は、ウレアーゼ含有材料を有するハウジング２５６に、または混床脱イオン化樹脂２５５を有するハウジング／脱イオン化カートリッジ２１０のいずれかに通過される。ハウジング２１０を出る液体は、接続配管２９５または流路導管（流路を形成する２つの成型されたピースを結合することによって形成された）を介して活性炭材料２４６を有するハウジング２５９に通過され得る。ハウジング２５６を出る液体は、残りのハウジングを通過される。
【０１７８】
酸化ジルコニウムおよびリン酸ジルコニウム材料、ならびに必要に応じて混床脱イオン化樹脂は、実質的に全てのＭｇ２＋、Ｃａ２＋、およびＫ＋陽イオンを、吸着剤カートリッジを出る透析液から除去する。従って、関連する陽イオンの濃縮された注入液溶液が、図５に示されるように注入液リザーバ１８０から注入液ポンプ１８１によって添加される。透析液中のＭｇ２＋、Ｃａ２＋、およびＫ＋の濃度は、生理学的なレベルに近いことが望ましいので、このような陽イオンの濃度は、腎代替療法の間に大きく影響はされない。特定の実施形態では、注入液溶液は、処置の間、透析液へ一定速度で、またはほぼ一定の速度で添加され得る。注入液ポンプ１８１の添加は、コントローラ８０１の制御下であり、注入液ポンプの速度は、処置の間に変更されてもよい。
【０１７９】
制御された追従的な透析回路の性質に起因して、注入液ポンプ１８１によって添加される注入液溶液の容積は、同じ容積の液体の流れを透析回路から体外循環回路１４０へ駆動する。制御ポンプ１９０を制御するコントローラ８０１は、注入液ポンプによって添加された液量を補償する速度で作動する。例えば、注入液ポンプ１８１が、注入液溶液を０．５ｍＬ／分の速度で添加する場合、制御ポンプ１９０は、０．５ｍＬ／分の流速で作動して、透析回路と体外循環回路１４０との間で正味ゼロの流速の液体交換を維持する。しかし、もしこのシステムが、２ｍＬ／分の液体を体外循環回路から取り出す場合、この制御は、制御ポンプ１９０に指示を送って、２．５ｍＬ／分という流出速度で作動させて、液量が０．５ｍＬ／分の速度で注入液ポンプによって添加されるように補償する。制御ポンプ１９０の作動は、液体透析回路と体外循環回路との間で液体の制御流量を達成するために、注入液ポンプ１８１によって添加される任意の液量について調整するように改変されてもよい。
【０１８０】
ｐＨの制御
カルボニックアンヒドラーゼの作用によってＣＯ２で平衡化される炭酸水素塩の存在によって、血液中で一定のｐＨを維持する。吸着剤カートリッジ１０２を使用するシステムは、炭酸水素塩が透析膜を通過して自由に拡散する、吸着剤カートリッジ１０２による炭酸水素塩の吸着のため、特に処置の開始に向かって、軽度のアシドーシスを誘発する傾向がある。炭酸水素塩の吸着剤カートリッジへの最初の喪失後、吸着剤カートリッジは、炭酸アンモニウムの交換において透析液に添加された水素イオンのため透析液に炭酸水素塩を添加する。
【０１８１】
特定の実施形態では、炭酸水素ナトリウムまたは別の炭酸水素塩含有塩を含む炭酸水素カートリッジをこのシステム内に設けてもよく、透析液溶液が必要に応じて炭酸水素カートリッジを通して迂回され得る。図５に示すとおり、炭酸水素カートリッジ３０２は、三方弁１５０に取り付けられた第二のバイパス経路１３６に存在し、透析液流の一部が、透析装置１３０をバイパスして、炭酸水素カートリッジ３０２を通過され得る。炭酸水素カートリッジ３０２は、ある量の固体の炭酸水素ナトリウムまたは別の炭酸水素塩含有塩を含んでもよく、これは、下記のように、プライミングサイクルの間に飽和溶液を形成するために再構成される。三方弁１５０の状態を変化することによって、流れは炭酸水素カートリッジ３０２に差し向けられ、炭酸水素塩がこのシステム中へ放出される。透析液流は、透析液のｐＨを調整するために必要に応じて炭酸水素カートリッジ３０２により迂回されてもよい。さらに、吸着剤カートリッジ１０２による炭酸水素イオンの吸着のため、炭酸水素濃度が処置の開始時に大きく低下しないように、処置の開始の際に炭酸水素カートリッジ３０２を用いて、吸着剤カートリッジ１０２を事前に負荷してもよい。特定の他の実施形態では、炭酸水素カートリッジ３０２の含量は、飽和溶液を形成するのではなく、プライミング過程中で完全に溶解される。溶解された炭酸水素塩は、次に、処置の開始の際に吸着剤カートリッジ１０２を予備負荷して、処置の開始の際のｐＨの過度の低下を防ぐ。
【０１８２】
特定の他の実施形態では、炭酸水素塩含有溶液を、図１Ａに示されるように、炭酸水素塩ポンプ５０５によって添加してもよい。図１Ａでは、炭酸水素ナトリウムを収容するバッグまたは容器５０４を、このシステムに対してポンプ５０５を介して取り付ける。このバッグまたは容器５０４は、ポンプ５０５を逆に動かすことによってプライミング過程の間に再構成される炭酸水素ナトリウムの予め測定された確実な量を含むことができる。あるいは、予め作製した炭酸水素塩溶液が提供されてもよい。炭酸水素塩輸液を、ポンプ５０５によって制御して、このシステム中で一定でかつ生理学的なｐＨを維持する。ポンプ５０５を用いるｐＨの調整はまた、図１Ｂでの血液濾過システムについても示される。
【０１８３】
図６および７は、炭酸水素塩ポンプ５０５の位置についての代替的な実施形態を示す。図６に示されるとおり、ポンプ５０５は、吸着剤カートリッジ１０２の側面ポートに炭酸水素塩を導入するために用いられ得る。好ましくは、炭酸水素塩溶液は、リン酸ジルコニウムおよび酸化ジルコニウム材料の後の点で導入される。炭酸水素イオンは、Ｍｇ２＋およびＣａ２＋イオンの存在下で不溶性塩を形成し得る。従って、ｐＨは、リン酸ジルコニウム材料の作用によって陽イオンが除去された位置で添加された場合、より適切に制御され得、そしてＭｇ２＋およびＣａ２＋イオンは、まだ透析液中に注入されていない。図７に示されるとおり、特定の実施形態では、吸着剤カートリッジ１０２に入る前に、使用済み透析液に炭酸水素イオンを送達するように配置されたポンプ５０５を有してもよい。
【０１８４】
透析回路１４１への炭酸水素イオンの添加の速度は、一部の実施形態によれば処置の経過にまたがって一定速度であってもよい。特定の実施形態では、ｐＨメーターを、透析回路１４１内の透析液のｐＨを測定するためにシステム内に配置してもよく、ｐＨメーターを監視するコントローラ８０１が、透析回路１４１への炭酸水素塩添加の速度を適切に調整し得る。炭酸水素塩溶液は導電性であるので、ｐＨメーターは、導電率センサーによって置き換えられてもよい。下に記載されるように、特定の実施形態では、吸着剤カートリッジ１０２によって吸着される尿素の量が、コントローラ８０１によって定量可能になる。特定の実施形態では、コントローラ８０１は、吸着剤カートリッジ１０２によって吸着される、算出された尿素の量に基づいて、透析回路１４１への炭酸水素塩添加の速度を調整してもよく、透析液のｐＨが直接測定される必要はない。
【０１８５】
携帯型の腎代替療法システムのプライミング
本明細書に記載されるシステムおよび方法は、訓練を受けた医療従事者による臨床現場外の家庭における使用のために設計される。さらに、腎代替療法の多くの利用者は、健康状態が悪く、疾患または年齢が原因で、視力および手の器用さに劣る場合がある。透析システムは、使用前に準備を必要とするので、設定が困難であり得る患者もいる。さらに、このシステムは、種々のポンプが、適切に、かつ空気塞栓から患者を保護するために機能するように、使用前に空気を適切にパージされ（すなわち、プライミングされ）なければならない。特定の実施形態では、本明細書に記載されるシステムは、単一の容器で提供される唯一の液体の供給による作動のためにプライミングされて準備されてもよい。この「１−液体」プライミングの特徴は、制御された追従的な透析回路１４１の性質および透析回路１４１の制御された追従的な性質に起因する体外循環回路１４０と透析回路１４１との間の液体の移動を正確に制御する能力によって可能である。
【０１８６】
特定の実施形態では、本明細書に記載のシステムは、クイックコネクタ、例えば、ルアーコネクタ（大きく、かつわずかな力または簡単な操作で操作可能）を有する。図８〜図１２を参照すると、本明細書に開示の血液透析システムをプライミングするための方法が記載される。図８〜図１２の参照番号は、図１Ａの同様の構成要素と等しい。体外循環回路１４０または透析回路１４１中の実線の領域は、矢印で示される移動の方向で血液透析システムをプライミングする段階の間、能動的な流れまたは運搬を受けている液体（例えば、血液、生理食塩水、水など）を含む領域を指す。破線の領域は、体外循環回路１４０または透析回路１４１の中の領域であって、プライミングの段階の間に空気または動かない液体を含む領域を示す。弁は、「ボウタイ（ｂｏｗｔｉｅ）の形の」記号で示され、閉じた弁は、影付きであり、開放弁は影なしである。
【０１８７】
図８を参照すると、生理食塩水４００の単一の供給源は、液体を提供してシステムをプライミングするために体外循環回路１４０に取り付けられ得る。生理食塩水４００を体外循環回路１４０に取り付ける方式は、特に限定はされない。特定の実施形態では、体外循環回路１４０上に位置するクイックコネクタは、生理食塩水容器４００を穿刺するために用いられ得るスパイクを組み込んでもよいし、またはクイックコネクタは、生理食塩水容器４００につながる他のルアーアダプターおよび配管に連結可能であってもよい。同じクイックコネクタを用いて、患者の脈管系にアクセスするためのシャントに取り付けられてもよい。
【０１８８】
特定の実施形態では、体外循環回路１４０および透析装置１３０は無菌にされる。生理食塩水容器４００が体外循環回路１４０へ取り付けられた後、プライミングシステムにおける第一の工程は、生理食塩水溶液を含む透析装置１３０の体外循環側を含む体外循環回路１４０をフラッシュすることである。これは、図８に示されるように、全ての空気が体外循環回路１４０から押し出されるまで血液ポンプ１２５を駆動することによって達成される。生理食塩水容器４００は、約２５０〜１０００ｍＬの生理食塩水溶液を含んでもよい。しかし、提供される生理食塩水の容積は、任意の特定の量に限定されない。生理食塩水または別のプライミング液は、空気−液体検出器２０１および２０２によって示されて、体外循環回路１４０の中で空気が示されなくなるまで体外循環回路１４０で循環される。弁１５８および１５０は、透析回路１４１に生理食塩水がアクセスすることを防ぐ閉鎖位置に保持される。生理食塩水容器４００は、静水圧が血液ポンプ１２５に加えて設けられて、空気の除去が容易になるように、体外循環回路１４０流路よりも高く配置されてもよい。
【０１８９】
図９を参照すると、体外循環回路１４０から空気がなくなった後、透析回路１４１をプライミングする。弁１５８を、透析装置１３０から透析回路１４１へ流れることを可能にする開口位置にし、弁１５０を、閉鎖位置に維持する。制御ポンプ１９０を、流出方向へ駆動して、生理食塩水溶液を、透析膜１３５を通過して、実線で示される透析回路１４１の一部の中に吸引する。透析回路１４１からの空気を、制御リザーバ１９２中にベントする。空気−液体検出器２０３は、透析回路１４１の単位および制御ポンプ導管１９１の近傍に配置する。制御ポンプ１９０は、空気−液体検出器２０３が空気および気泡の除去を示すまで、流出方向に作動される。
【０１９０】
図１０を参照すると、弁１５８および１５０を両方とも、開口位置に配置して、空気が空気−液体検出器２０３から除去された後、透析回路１４１へのアクセスを可能にする。透析液ポンプ１３８を駆動して、生理食塩水を、透析回路１４１を循環させ、追加の生理食塩水溶液を、透析膜を通過して引き出す。図１０に示されるような透析回路１４１のプライミングの間、制御ポンプ１９０を、時折作動させて、生理食塩水溶液によって置き換えられる透析回路１４１からの空気を除去するかまたはベントする。特定の実施形態では、制御ポンプ１９０を、空気が空気−液体検出器２０３で検出される限り常に、流出方向に作動させる。三方弁１５０を時折作動させて、第二のバイパス経路１３６を通る生理食塩水のフロースルーを方向付けて、第二のバイパス経路１３６のプライミングを達成する。同様に、直列した脱イオンカートリッジ２１０が存在する場合（図１０には示さず）、弁２１２を間欠的に開口して、脱イオンカートリッジ２１０およびそれにつながった配管をプライミングしてもよい。
【０１９１】
空気が透析回路１４１から取り除かれた後、生理食塩水溶液を用いて、固体型で提供され得るＣａ２＋、Ｍｇ２＋、およびＫ＋イオンを含有する炭酸水素塩および／または注入液塩を再構成してもよい。図１１に示されるとおり、炭酸水素塩ポンプ５０５および注入液ポンプ１８１を、「逆」方向に駆動させて、生理食塩水溶液を透析回路１４１から、それぞれ、炭酸水素塩リザーバ５０４および注入液リザーバ１８０の中に抜き取った。ポンプ５０５および１８１を用いて、形成された炭酸水素塩および輸液溶液が、公知の濃度を有するように、生理食塩水溶液の所定の容積を、それぞれ、炭酸水素塩リザーバ５０４および注入液リザーバ１８０の中に計測してもよい。
【０１９２】
血液透析のためのシステムを準備する前に、現在プライミングされているシステム中の生理食塩水溶液を、適切な組成物を含むように変更して、透析液として機能させる。図１２に示されるように、注入液ポンプ５０５および炭酸水素塩ポンプ１８１を、正常な作動方向に駆動させて、一方で透析液回路１４１内の溶液を循環させて、陽イオン（例えば、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｋ＋など）の濃度およびｐＨを調整して、機能的な透析液を形成する。プライミングの過程が完了した後に、体外循環回路１４０を患者の脈管構造に接続して、処置を開始してもよい。患者を、短時間の所定の期間内に体外循環回路１４０に繋がない場合には、透析液ポンプ１３８は、透析液からの陽イオンの吸着に起因する吸着剤カートリッジ１０２内のリン酸ジルコニウムの消費を妨げるために停止されてもよい。特定の実施形態では、透析回路１４１は、プライミングの間、リン酸ジルコニウムを保存するために吸着剤カートリッジの周囲のバイパスを備えてもよい。
【０１９３】
図８〜図１２に記載のシステムをプライミングするための過程は、体外循環回路１４０をプライミングするために用いられる生理食塩水溶液または他のプライミング液が処置の開始の際に患者に導入されることを必要としている。図１３〜図１５を参照すれば、プライミング溶液を１つしか必要とせず、患者へのプライミング溶液の導入を回避するという利点があるプライミング方法が記載されている。
【０１９４】
体外循環回路１４０は、生理食塩水容器４００に取り付けられ、図８に上記で記載のように生理食塩水溶液でフラッシュされる。必要に応じて、制御ポンプ１９０は、図９に記載のように体外循環回路の一部に生理食塩水溶液を引き出すように流出方向に作動され得る。生理食塩水溶液を用いた体外循環回路１４０のフラッシングの後に、生理食塩水容器４００が取り外されて、体外循環回路１４０は、図１３に示されるように、患者の脈管系に取り付けられる。正常には、このシステム内の全てのポンプは、対象と体外循環回路１４０との間で接続が行われ、弁５１５がシステムのアンプライミングを妨げるために閉鎖位置に置かれる期間に停止される。
【０１９５】
腎代替療法を行うためのシステムの正常な作動の間、血液および透析液を、透析装置１３０により反対方向に通過させる。対象と透析装置１３０との間の体外循環回路１４０の一部は、血液を患者から透析装置１３０へと正常な作動の間に運ぶ、動脈ライン６１０と呼ばれてもよい。透析装置１３０と対象との間の体外循環回路１４０の一部は、血液を患者に戻す静脈ライン６２０と呼ばれてもよい。患者が一旦、体外循環回路１４０へ接続され、および体外循環回路１４０が生理食塩水でフラッシュされれば、透析液ポンプ１３８および血液ポンプ１２５は、作動位置で弁１５８と同じ速度で作動される。結果として、血液は、静脈ライン６１０へ透析装置１３０へと吸引され、静脈ライン６１０中に存在した生理食塩水溶液は、図１３に示されるように、透析液回路１４１へ移される。弁１５０は、透析装置１３０へ空気を押すことを回避するために、第二のバイパス経路１３６により流れるような位置に保持される。
【０１９６】
血液が動脈ライン６１０を満たす時点で、血液ポンプ１２５をオフにして、透析液ポンプ１３８および制御ポンプ１９０は、血液を静脈ライン６２０に吸引するように作動させる。制御ポンプ１９０を流出方向に作動させて、このシステムへの空気の出口を提供する。特定の実施形態では、制御ポンプ１９０は、空気が空気−液体検出器２０３で検出されるときに作動させてもよい。図１４に示されるとおり、動脈ライン６１０中の停止された血液ポンプ１２５の位置は、血液の通過をいずれの方向にも妨げる弁として機能する。弁５１５は、透析液ポンプ１３８および制御ポンプ１９０の作用によって静脈ライン６２０の中に血液が吸引されることを可能にする開口位置に配置される。同時に、静脈ライン６２０中に存在する生理食塩水溶液は、透析回路１４１へ移される。弁１５０は、導電率が安全なレベルに調整されるまで、透析液１３０の中への生理食塩水の接触または再導入を妨げるためにバイパスループ１３６により流す位置に保持される。炭酸水素塩ポンプ５０５および注入液ポンプ１８１は、透析回路１４１内の液体の組成を調整するために駆動される。透析液組成物が許容される範囲内である場合、弁１５０を調整して、弁１５０と透析装置１３０との間の透析回路１４１を透析液でフラッシングすることを可能にしてもよい。
【０１９７】
体外循環回路１４０が、血液で満たされる時点で、生理食塩水の全体の容積を体外循環回路１４０から透析回路１４１へ移した。透析回路１４１の容積は、通常は体外循環回路１４０の容積よりも大きい。特定の実施形態では、透析液回路１４１の容積は、体外循環回路１４０よりも約１００ｍＬ〜約２００ｍＬ大きくてもよい。透析液回路１４１の残りの容積を満たし、かつプライミング過程を完了するために、血液を、血液ポンプ１２５の作動によって体外循環回路１４０を循環させ、抗凝固剤を、図１５に示されるように抗凝固ポンプ１８６によって容器１８５から血液に添加する。透析回路１４１が完全にプライミングされない事象では、透析液ポンプ１３８の作用は、血漿から液体を透析回路１４１中へ、透析膜１３５を通過する限外濾過によって吸引する。特定の実施形態では、透析ポンプ１３８は、血液ポンプ１２５の速度よりも遅い速度で作動するように減速される。特定の実施形態では、透析ポンプを血液ポンプ１２５の速度の約６６％以下の速度で作動させる。より遅い速度で作動する、透析液ポンプ１３８は、体外循環回路１４０から液量を吸引し、このような液量は、患者の血液に由来して、透析液回路１４１の残りの容積を満たす。体外循環回路１４０から取り出された液体の容積は、コントローラ８０１によって算出可能で、処置の経過にまたがって患者から取り出された液体の総溶液を定量することが考慮され得る。このシステムが完全にプライミングされた時、次に制御ポンプ１９０を用いて、体外循環１４０と透析液回路１４１との間の液体の流れを制御してもよい。
【０１９８】
上記で示されるとおり、上記のプライミング操作は、いくつかの利点を有する。患者は、生理食塩水容器４００以外にプライミング液供給源を接続および接続解除する必要はない。さらに、最初の生理食塩水プライミングは、患者には与えられない。コントローラ８０１は、透析回路のプライミングを完了するため、およびこのような容積を液体除去または追加の循環に組み込むために必要な患者から（すなわち、体外循環回路１４０から）除去される液体の容積を計上することができる。
【０１９９】
図１６〜図１９は、このシステムの第三の別のプライミング実施形態を実証する。この透析回路は、閉じたループ中で透析回路１４１を形成する正常な作動の間に接続される、一対のクイックコネクタ５５０を備えてもよい。図１６によって図示される方法は、それぞれ、体外循環回路１４０および透析回路１４１をプライミングするために、生理食塩水溶液４００および水の両方、または容器６３０に存在する他の水性の液体（例えば、水とＮａＨＣＯ３および希ＮａＣｌ溶液）を提供することを必要とする。図１６に示されるとおり、血液ポンプ１２５は、透析装置１３０の体外循環側を含む体外循環回路１４０を、生理食塩水で満たすように作動されて、透析液ポンプ１３８は、透析回路１４１を、容器６３０からの液体で満たすように作動される。この弁１５０は、第二のバイパス経路１３６により透析液回路１４１に流れを迂回させるように設定される。
【０２００】
体外循環回路１４０および透析液回路１４１の後に、透析装置１３０を除けば、液体でフラッシュされて、炭酸水素塩ポンプ５０５および注入液ポンプ１８１は、それぞれ、容器５０４および１８０に存在する、固体の炭酸水素塩および固体の注入液塩を再構成するように逆方向に作動される。ポンプ５０５および１８１の作動は、図１７に図示される。固体の炭酸水素塩および注入液塩が適切に再構成される場合、炭酸水素塩ポンプ５０５および注入液ポンプ１８１は、図１８に示されるように、透析回路１４１中のプライミング液の組成を調整する正常な作動方向に作動される。透析液の組成を調整した後、透析装置１３０の透析回路側を、弁１５０の操作によって透析液でフラッシュしてもよい。
【０２０１】
体外循環回路１４０および透析回路１４１を、正確な組成を有する液体でフラッシュした後、全てのポンプを停止して、体外循環回路を患者に接続して、そのシステムを作動のために準備する。必要に応じて水道水を用いて透析回路１４１をプライミングし、吸着剤カートリッジの機能によって、水道水から不純物種を除去してもよく、この透析システムは、水道水の組成を、透析液としての使用に適切な組成に調整してもよい。透析液中でｐＨを調節し電解質濃度を調整する記載された透析システムの能力を用いて、透析回路１４１をプライムするために用いられる水道水から透析液を調製してもよい。
【０２０２】
体外循環回路および透析装置は通常、患者／使用者に無菌的に提供されるが、透析回路１４１および吸着剤カートリッジ１０２は、通常は無菌的に提供される必要はない。通常、先行技術分野の吸着剤システム中の吸着剤カートリッジの出力は、血液透析標準のためのＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ’ｓ（ＡＡＭＩ）水を満たすが、微生物学的に超純粋な透析液のＡＡＭＩ標準は満たさない。ＥＳＲＤ患者における炎症性応答を低減するのには超純粋透析液が望ましいことが医学文献中にみられた。超純粋透析液の所望の質は、約０．１未満のコロニー形成単位（ｃｆｕ）／ｍＬ（ｃｆｕは、単位容積あたりの生きている細胞数である）、および検出可能な内毒素は、約０．０３未満というＥＬＩＳＡ単位（ＥＵ／ｍＬ）である。特定の実施形態では、透析装置１３０を通過する透析液は、活性な細菌および内毒素の両方のレベルが低い。一実施形態では、透析回路１４１中に置かれた微生物フィルター５１２は、細菌および内毒素が患者に達することを妨げるために存在し得る。適切なフィルターとしては、Ｍｉｎｎｔｅｃｈ，Ｍｅｄｉｃａ，Ｎｉｋｋｉｓｏ，Ｐａｌｌ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎまたはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）が製造または供給する限外濾過膜およびマイクロフィルターが挙げられるが、意図される目的について当業者によって公知の任意のフィルターが用いられてもよい。さらに、吸着剤カートリッジ１０２は、微粒子がカートリッジから出て行かないように設計される膜または材料である、スペーサーフリットを備えてもよい。このスペーサーフリットの後に、内毒素または保持性膜が、内毒素および細菌の通過を妨げるために配置されてもよい。内毒素または保持性膜の例としては、四級化アミン充填表面膜、例えば、Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）が製造または供給するものが挙げられる。内毒素レベルは、血液透析および関連の治療のための液体の調製および品質管理のためのＡＡＭＩ／ＡＮＳＩ／ＩＳＯ２３５００ガイダンスなど、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）が宣伝したガイドラインによりカブトガニ由来の血液を用いるカブトガニ血球成分または透析標準を用いる定量アッセイを用いて測定され得る。
【０２０３】
図２０〜図２２は、４つの別のプライミング実施形態を示す。図２０に示されるとおり、透析回路１４１は、混床脱イオン化樹脂２１０を含む脱イオンカートリッジを有し、脱イオンカートリッジ２１０を通る液体の流量は、弁２１２によって制御可能である。透析回路は、閉じたループ中に透析回路１４１を形成するための正常な操作の間に接続される、一対のクイックコネクタ５５０を備えてもよい。図２０によって図示される方法は、生理食塩水溶液４００および水の両方、またはそれぞれ体外循環回路１４０および透析回路１４１をプライミングするために提供されるべき、容器６３０に存在する他の水性の液体（例えば、ＮａＨＣＯ３を含む水、および希ＮａＣｌ溶液）を必要とする。吸着剤カートリッジ１０２に存在し得るいくつかの吸着剤に関しては、吸着剤の有効性を維持するための容器６３０中の弱い生理食塩水溶液が望ましい。水道水を容器６３０中の液体のために用いる場合、活性炭層が、水道水に存在する任意の金属またはフッ化物イオンを吸着するために吸着剤カートリッジ１０２の入口で第一の層として存在すべきである。ウレアーゼ酵素は、金属およびフッ化物によって不活性化され得る。図２０に示されるとおり、血液ポンプ１２５を作動させて、透析装置１３０の体外循環側を含む体外循環回路１４０を、容器４００由来の生理食塩水で満たして、透析液ポンプ１３８を作動させて、透析回路１４１を容器６３０由来の液体で満たす。弁１５０を、プライミングのこの段階の間にバイパスループ１３６により透析液回路１４１中の流れを迂回するように設定する。
【０２０４】
図２１に示されるとおり、弁２１２を、容器６３０由来のプライミング液が混床脱イオン化カートリッジ２１０および関連の配管を充填してプライミングすることを可能にするように調整する。混床脱イオン化樹脂の作用に起因して、カートリッジ２１０から流出する液体は実質的に脱イオン化される。容器６３０由来の液体が、なんら実質的な非イオン性の不純物を含まない場合、混床脱イオン化カートリッジ２１０から溶出する液体は、実質的に純水である。システムプライミングのこの段階の間、前に記載されるように、炭酸塩ポンプ１８１および注入液ポンプ５０５を逆に駆動させて炭酸塩容器１８０および注入液容器５０４の内容物を再構成することが実行可能になる。この段階では、炭酸水素塩および注入液塩を、脱イオンカートリッジ２１０から溶出する純水または脱イオン水で再構成してもよい。
【０２０５】
図２２では、弁１５０を調整して、透析装置１３０により容器６３０由来の液体を迂回させる。全ての空気が、空気−液体検出器２０３によって示されるように、透析回路１４１から除去されるまで、液体を、透析液ポンプ１３６によって透析装置１３０によりポンピングする。空気が、システムから除去されることが示される場合、ポンプ１２５および１３８は停止して、このシステムが患者または別の個人に警告する。クイックコネクタ５５０が再度取り付けられてもよく、体外循環回路１４０が処置を開始する患者の脈管構造に取り付けられてもよい。
【０２０６】
図２３および２４は、炭酸水素カートリッジ３０２が透析装置バイパスループ１３６に存在するシステムのプライミングを実証する。透析回路１４１は、閉鎖ループ中に透析回路１４１を形成するために正常な作動の間に接続される、一対のクイックコネクタ５５０を備えてもよい。図２３に図示される方法では、生理食塩水溶液４００および水の両方、または容器６３０に存在する他の水性の液体（例えば、ＮａＨＣＯ３を含む水、および希ＮａＣｌ溶液）がそれぞれ体外循環回路１４０および透析回路１４１をプライミングするために提供されることを必要とする。吸着剤カートリッジ１０２に存在し得るいくつかの吸着剤に関しては、吸着剤の有効性を維持するために容器６３０中に弱い生理食塩水溶液を保持することが望ましい。水道水を容器６３０中の液体のために用いる場合、活性炭層が、水道水に存在する任意の金属またはフッ化物イオンを吸着するために吸着剤カートリッジ１０２の入口で第一の層として存在すべきである。ウレアーゼ酵素は、金属およびフッ化物によって不活性化され得る。図２３に示されるとおり、血液ポンプ１２５を作動させて、透析装置１３０の体外循環側を含む体外循環回路１４０を、容器４００由来の生理食塩水で満たして、透析液ポンプ１３８を作動させて、透析回路１４１を容器６３０由来の液体で充填する。弁１５０を、プライミングのこの段階の間にバイパスループ１３６により透析液回路１４１中の流れを迂回するように設定する。次いで、固体または粉末の炭酸水素塩が容器６３０由来の液体中に溶解する。図２３に示されるプライミング実施形態を用いる場合、炭酸水素カートリッジ３０２を通る液体の通過によって、血液透析処置開始後の使用に利用可能な飽和炭酸水素塩溶液を形成し得る。炭酸水素塩の飽和量未満がカートリッジ３０２中に存在する場合、炭酸水素塩は、完全に溶解されてもよいし、または過剰の粉末は廃棄されてもよい。
【０２０７】
図２４に示されるとおり、クイックコネクタ５５０を、炭酸水素カートリッジ３０２が満たされた後に再接続してもよい。この作用は、炭酸水素カートリッジの内容を消費することを防ぐために行われる。弁１５０は、透析回路１４１を通じ、透析装置１３０を通る流れを迂回して、それから空気を除去するように設定される。制御ポンプ１９０は、流出方向に作動されて残りの空気を必要に応じてシステムから除去するか、または空気−液体センサー２０３によって検出されてもよい。空気−液体センサー２０１，２０２，２０３によって示して、空気が体外循環回路１４０および透析液回路１４１から除去された後、注入液５０５および炭酸水素塩１８１ポンプは、透析回路１４１内の液体の組成を調整するために作動されてもよい。
血液の戻り
【０２０８】
上記のようなシステムのプライミング後に、そのシステムを正常に作動させて、血液から不純物の除去を達成する。しかし、体外循環回路中の血液は、患者からの体外循環回路の連通切断の前に患者の身体に優先的に戻される。図２５を参照すれば、処置の終わりでの患者への血液の戻りが記載されている。
【０２０９】
制御ポンプ１９０が、流入方向に作動されて、血液ポンプ１２５が制御ポンプ１９０と同じ速度で逆転される。この作動により、血液を、動脈ライン６１０に押し戻して、血液を患者に戻し、透析液が透析膜１３５を通過して移動し、動脈ライン６１０を満たす。動脈ライン６１０中の血液の存在を決定するために光学センサー２０２が存在してもよい。このような光学センサー２０２は、血液の存在を決定するための吸収の量を決定するためのラインに光のビームを透過させることによって機能し得る。
【０２１０】
動脈ライン６１０が血液を抜かれた後、血液ポンプ１２５を停止し、一方で制御ポンプ１９０を継続して流入方向に作動させる。液体は、動脈ライン６１０にそって存在する停止した血液ポンプ１２５を通過できないので、体外循環回路１４０に入る透析液は、体外循環回路１４０の静脈ライン６２０の中の血液を患者に戻るように押す。特定の実施形態では、動脈ライン６１０上に存在する光学センサー２０２と同様の光学センサー２０１は、血液が静脈ライン６２０により患者に戻ったかどうかを決定し得る。特定の他の実施形態では、制御ポンプ１９０は、光学センサー２０１および／または２０２から提供される情報に依拠することなく、患者へ種々ライン中の血液の量を戻すのに適切な時間作動される。
【０２１１】
尿除去の定量（ｑｕａｎｔｉｚａｔｉｏｎ）
腎機能代替療法のレジームを受けている患者の血液は通常、処置の有効性を決定するために毎月の実験室の試験によって血液化学的に決定された。このような試験は、腎機能代替療法からの別の基準に基づいて訓練されたヘルスケア専門家が行う。実験室の結果に基づき、種々の処置の測定基準を調整してもよい。ヘルスケアの専門家の補助なしで本明細書に記載の装着可能な吸着剤システムを利用している患者のために、治療の間の処置の正確性を決定する施設があることが望ましい。
【０２１２】
処置の間、吸着剤カートリッジは、陽イオン交換体として機能して、ナトリウムイオンを遊離する。吸着剤カートリッジによるナトリウムの遊離は、２つの主要な供給源を有する：１）尿素は、吸着剤カートリッジのウレアーゼ層によって炭酸アンモニウムに変換される。炭酸アンモニウムは、吸着剤カートリッジのリン酸ジルコニウム層の中でナトリウムおよび水素に交換される。この交換において出されたナトリウムの量の化学量論は、リン酸ジルコニウム層の処理に依存する。しかし、各々の過程が均一な結果を提供する。アンモニウム／水素／ナトリウム交換の化学量論が一旦わかれば、吸着剤カートリッジから遊離されるナトリウムの量を用いて、吸着されたアンモニウムの量を定量してもよい。例えば、リン酸ジルコニウムの代表的な例は、１ｍＥｑのアンモニウムを０．１５ｍＥｑのナトリウムおよび０．８５ｍＥｑの水素で交換するように機能し得る。この例では、カートリッジが処置の間、２０グラムの尿素を取り出した場合、リン酸ジルコニウムは、１４００ｍＥｑアンモニウムを除去する必要があり、これによって、約２１０ｍＥｑのナトリウムが生じる。当業者は、アンモニウム／水素／ナトリウム交換の種々の化学量論を有する他のリン酸ジルコニウム材料がまた、アンモニウムイオンに変換されて吸着される尿素の量を算出するために用いられ得ることを容易に理解するであろう。
２）透析溶液は、電解質、例えば、カルシウム（Ｃａ２＋）、マグネシウム（Ｍｇ２＋）およびカリウム（Ｋ＋）を含む。これらの電解質は、安定な範囲で保持され、処置の間透析液中で一定に近い。これらの電解質は全体として、吸着剤カートリッジによって使用済み透析液から除去される。透析装置に達する前に回復された透析液中の電解質の安定かつ正確な濃度があることを確実にするために、リン酸ジルコニウムは、これらの電解質をナトリウムで交換する。次いで、電解質は、濃度を補正するために注入液ポンプを介して再注入される。この交換液に起因してリン酸ジルコニウム層から生成されるナトリウムの量は、透析溶液の流速、処理時間およびこれらの陽イオンの透析液中での濃度の値による。例えば、Ｃａ２＋が３ｍＥｑ、Ｍｇ２＋が１ｍＥｑ、およびＫ＋が１ｍＥｑであれば、吸着剤カートリッジは、約２４０ｍＥｑのナトリウムを２０ｍＬ／分の流速で、および４８リットルの総容積を、カートリッジを通して生成する。
【０２１３】
吸着剤カートリッジによって交換されるほぼ一定量の（Ｃａ２＋）、マグネシウム（Ｍｇ２＋）およびカリウム（Ｋ＋）イオンのため、吸着剤カートリッジを出る回復された透析液と比較した吸着剤カートリッジに入る尿素を含む透析液との間の導電率の相違を用いて、アンモニウムイオンに変換され、吸着剤カートリッジによって吸収される尿素の量を定量してもよい。電解質溶液の温度および組成が一定である場合、溶液の得られた導電率は一定である。代表的な透析液の範囲では、ナトリウム濃度のなんらかの変化が透析液導電率の直線的な増大または減少を生じる。下の表は、２５℃での典型的な透析液の濃度および導電率を示す。ナトリウムが、透析溶液中での導電率に対する唯一の寄与因子ではない場合でさえ、ＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３は、典型的な透析液溶液の導電率のうち約９４％を構成する。
【０２１４】
表１：個々の種が寄与する典型的な透析液溶液および導電率の組成
【表１】
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【０２１５】
ナトリウム濃度は、ナトリウムへのアンモニウムの交換に起因して透析液中で増大し、これを用いて、処置の過程の間に尿素が除去されるか否かを確認してもよい。図２６に示されるとおり、導電率計１０１，１０４，１６０を、吸着剤カートリッジの入口および出口でシステム中に組み込んでもよい。特定の実施形態では、導電率計が、リン酸ジルコニウム層の出口で吸着剤カートリッジ内に存在してもよい。吸着剤カートリッジ１０２の入口での導電率は、透析装置１３０の透析液出口１９６と吸着剤カートリッジ１０２との間の位置で測定される。吸着剤カートリッジ１０２の出口での導電率は、吸着剤カートリッジ１０２と透析装置１３０の透析液入口１９４との間の位置で測定される。マイクロプロセッサまたはコントローラは、導電率計によって測定される導電率を監視して、以下によって得られる導電率の変化を分析してもよい：
１）ウレアーゼの炭酸アンモニウムへの変換、および引き続く炭酸アンモニウムのナトリウムへの交換、ならびに
２）一定値として処置できる、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、およびＫ＋のナトリウムへの交換に起因する導電率の任意の正味の変化。Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、およびＫ＋の除去に起因する変化は、既知であって、ナトリウムに起因する増大は既知である。表１の透析溶液の例では、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋，およびＫ＋は、０．７ｍＳ／ｃｍの導電率に寄与する。
【０２１６】
Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、およびＫ＋の喪失に起因する導電率の変化、ならびにこの変化に起因するナトリウムイオンの増大は、処置の間、比較的一定である。この情報から、コントローラは次に、以下の供給源からの尿素除去に起因する導電率増大の量を算出できる：
入口導電率−Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、およびＫ＋の導電率寄与＝出発導電率
出口導電率−Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、およびＫ＋のＮａ＋への交換に起因する導電率の増大＝補正した出口電率
補正した出口導電率−出発導電率＝ＮＨ４＋のＮａ＋への変換に起因する導電率増大
【０２１７】
以下の例の定量（ｑｕａｎｔｉｚａｔｉｏｎ）は、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、およびＫ＋の典型的な濃度を有する処置の経過の間に用いられる４８リットルの再生された透析液に基づく。
入口導電率＝１４．０４ｍＳ／ｃｍ  出口導電率＝１４．３２ｍＳ／ｃｍ
１．１４．０５ｍＳ／ｃｍ−０．７ｍＳ／ｃｍ＝１３．３５ｍＳ／ｃｍ  出発導電率
２．１４．３２ｍＳ／ｃｍ−０．５ｍＳ／ｃｍ＝１３．８ｍＳ／ｃｍ  補正した出口導電率
３．１３．８ｍＳ／ｃｍ−１３．３５ｍＳ／ｃｍ＝ＮＨ４＋のＮａ＋への変換に起因する０．４５ｍＳ／ｃｍの導電率増大
４．０．４５ｍＳ／ｃｍ／０．１０３７ｍＳ・Ｌ／ｍＥｑ・ｃｍ＝尿素除去に起因する４．３４ｍＥｑ／Ｌ  Ｎａ＋
５．１リットルあたり０．４ｇ尿素
【０２１８】
血液透析において、尿素除去は、透析装置膜を通過する拡散勾配に依存する。この勾配は、通常は患者の尿素のうち５０〜６０パーセントが除去されたとき、処置の終わりよりも処置の開始時点でかなり高い。特定の実施形態では、導電率は、平均化することが可能で、そのため、尿素除去の曲線が理解されて、連続算出は作成する必要がない。例えば、尿素除去を定量する目的のための処置期間１回あたり４または５回、導電率をサンプリングしてもよい。処置期間の間の早期に、尿素除去の定量を、行って、尿素が除去されていること、およびＮａ＋増大が比較的高いことを確認してもよい。後に、定量（ｑｕａｎｔｉｚａｔｉｏｎ）測定を行って、尿素除去のための曲線を算出して、この曲線に基づく予想される総尿素除去を予測してもよい。従って、処置の間に除去される尿素の量は、高い程度の確実性で正確に測定または推定できる。
【０２１９】
重大なクリアランス問題の検出
上記の尿素除去監視施設は、システムの適切な作動を示し、かつ廃棄物除去過程を中断する重大な問題を患者に警告するために用いることができる。この問題は、ＷｉＦｉ（商標）、インターネット、または他のコミュニケーション手段を介して、医師またはヘルスケアの専門家に自動的に連通され得る。例えば、血液アクセスフローが損なわれた患者は、尿素がほとんど除去されない。処置の開始に向かって監視される尿除去が低い場合、潜在的な機能不全を示す警告が連通され得る。
【０２２０】
患者の脈管構造へのアクセスは、アクセスステントにおけるプラークの構築のためできない場合がある。このプラークは、吻合の遠位端で狭窄症を創出し、ステントまたはグラフトが患者の脈管系に縫合される。これを行う時、血液は、アクセス領域内で再循環する傾向であり、体外循環回路への新鮮な血液の十分な流れが存在せず、この結果、同じ血液が反復して透析されることになり得る。全身的な循環から透析装置に入る血液は少ないので、血液中の尿素は少なく、従って、尿素／アンモニウムのナトリウムへの交換に起因してカートリッジから生成されるナトリウムは少ない。導電率の十分な増大が無いことはこのシステムによって検出可能であり、潜在的な機能不全または患者の脈管系にアクセスする問題を示す警告を送ることができる。この警告は、廃棄物クリアランスの低下を示し得るが、この警告は、廃棄クリアランスの低下の原因が、脈管系アクセスの問題に起因するか、または透析流量の問題に起因するかなどを必ずしも特定はしない。熟練した医療の専門家は、一部の実施形態では警告の原因を決定する事象を分析できる。
【０２２１】
ジルコニウム消耗の検出
長期間の使用後、リン酸ジルコニウムが尿素を吸着する能力は使い果たされ得る。リン酸ジルコニウムの消耗は、透析液中のアンモニウムの遊離を引き起こし、これが患者でのアンモニウム中毒を引き起こし得る。上記で考察されるとおり、尿素／アンモニウムのナトリウムへの変換は、吸着剤カートリッジの出力導電率に影響する。従って、カートリッジの入口および出口の導電率を監視することで、吸着剤カートリッジ中のアンモニウムの急増を検出する方法が得られる。短時間におよぶ出力導電率との吸着剤カートリッジ入口導電率との平衡によって、吸着剤カートリッジ中のリン酸ジルコニウム層が消耗（消費）されることが示される。特定の実施形態では、吸着剤カートリッジの前後の導電率を監視する。ナトリウム濃度の増大は、コントローラによって検出されない場合、システムは、警告を送り、透析液が透析装置に到達することを妨げ、これによって、患者がアンモニア中毒することを防ぐ。
【０２２２】
患者の水分補給状態の検出
本明細書に記載の携帯型の透析は、患者で限外濾過を行うために用いられ得る。限外濾過の間に、液体を、図１Ａに示される制御ポンプ１９０によって、透析膜１３５により体外循環回路中の血液の血清から抜き出す。制御ポンプ１９０によって取り出される液体は、制御リザーバ１９２へ取り出される。限外濾過は、上記のように、単独で行われても、または対流クリアランスと組み合わせて行われてもよい。
【０２２３】
腎不全を有する患者は、浮腫と呼ばれる体組織中の液体の望ましくない貯留を有し得る。液体（例えば、水）が、患者の血漿から除去されるにつれて、患者の血漿の容積は、患者の組織からの液体の注入によって交換される。すなわち、携帯型の透析システムは、一般的に患者に貯留される液体に直接アクセスしないが、患者の脈管系にのみ直接アクセスする。ヒトは通常、任意の一時点でわずか５〜６Ｌの血漿容積を有し、周囲の組織から液体へ移動することによって血漿容積が置き換えられるのにかなりの時間経過が必要である場合がある。
【０２２４】
限外濾過の間、液体が急速に除去され過ぎれば、患者は血液量減少症になり、これは、低血圧、筋けいれん、悪心および嘔吐などのいくつかの重篤な影響を生じ得る。過剰の液体除去に起因する血液濃縮の事実を回避するために、限外濾過の速度を、体外循環回路１４０を通る血流の割合に対して制限する。特定の実施形態では、限外濾過の速度は、体外循環回路１４０を通る血漿流の約３０％以下であるように制限される。血漿流量（Ｑｐ）は、Ｑｐ＝血液流速×（１−ヘマトクリット）として規定され、血液流速は、容積を時間でわった単位（例えば、ｍＬ／分）であり、ヘマトクリットは、赤血球が占める血液量の比であり、単位はない。例えば、血液流速が６０ｍＬ／分であり、ヘマトクリットが４０％である場合、限外濾過の最大速度は、約１０．８ｍＬ／分以下であるように設定される。
【０２２５】
携帯型の透析システムは、図１Ａの体外循環回路１４０内に含まれる血液のヘマトクリットを検出するためのヘマトクリット検出器を備えてもよい。特定の実施形態では、ヘマトクリット検出器は、光源および光検出器であり、光源からの光の発散は、体外循環回路１４０中の血液を通過され、光検出器によって検出される。光の１つ以上の波長の吸収は、動脈ライン６１０中の透析装置１３０に入る血液中のヘマトクリットのレベルを示し得る。特定の実施形態では、ヘマトクリット検出器は、ヘマトクリットの傾向が、正確な数的定量を与えるのではなく不確かである場合の指標を示す。特定の追加的な実施形態では、ヘマトクリット検出器はまた、血液が、体外循環回路１４０に存在するか否かを決定し得、これは、上記のようにシステムをプライミングする過程または患者への血液の戻りの間、有用であり得る。光源および光検出器を有する単純な光学検出器はまた、血液がシステム中に存在するか否かを検出するためにも用いられ得る。
【０２２６】
ほとんどの腎疾患では、腎臓は、エリスロポエチン（赤血球産生を刺激するホルモン）を産生することができない。大半のＥＳＲＤ患者は、赤血球産生を補助するエリスロポエチン刺激薬物を摂取する。これらの薬物は、３２％という処置前のヘマトクリットを維持するために投与される。透析処置の経過の間、ヘマトクリットは、血液からの液体の除去に起因して変化し得る。処置の経過にわたるヘマトクリットレベルの変化は、処置にまたがる相対的な血液量変化の指標である。限外濾過による液体除去は、血漿から液体を除去する。しかし、赤血球は、循環系に残される。組織からの血管液再充填の速度に応じて、ヘマトクリットが増減する。平坦なヘマトクリットは、患者が治療の終わりの時点でさえ液体を過剰負荷されている可能性が高いことを示す。液体除去の間のヘマトクリットの勾配における急増は、低血圧発作を示す前の血液量減少症の前兆であり得る。処置の経過の間のヘマトクリットの漸増は、十分透析された患者の指標である可能性が高い。
【０２２７】
ヘマトクリットレベルは、ヘモグロビン濃度に対する割合である。従って、任意の適切なセンサー、例えば、赤色光および赤外光の吸収を測定して、それぞれ、酸素化ヘモグロビンとデオキシヘモグロビンとの濃度を決定する、パルスオキシメーターに用いられるセンサーを用いて、ヘモグロビン濃度を測定してもよい。関連する光源を備えてもよいヘマトクリット／ヘモグロビンセンサーは、任意の適切な位置に配置されてもよい。体外循環回路１４０の動脈ライン６１０にそったヘマトクリット／ヘモグロビンセンサーの位置は、患者の循環内の血液量の状態を示す。体外循環回路１４０の静脈ライン６２０にそったヘマトクリット／ヘモグロビンセンサーの位置は、透析装置１３０内で生じる血液濃縮の程度を示す。動脈ライン６１０内のヘマトクリットの測定を用いて、上記のようなＱｐを算出してもよい。処置の経過の間の相対血液量を決定し得る他の光学的な技術はまた、患者の水和状態を決定するために、および適切な量の液体が除去されたか否かを決定するためにも用いてもよい。
【０２２８】
図２７は、ヘマトクリット／ヘモグロビン／相対血液量センサーの図を示す。適切な波長（赤または赤外）の光源７１３は、配管を通過する光が検出器７１５に当たるように、体外循環回路１４０の配管の片側に位置する。体外循環回路１４０中に、より高濃度のヘモグロビンが存在する場合、より多くの光が吸収される（そして検出器７１５にあたる光は少なくなる）。リード７１２は、電力および他の電気信号を、センサーデバイス７１１から光源７１３に必要に応じて伝達し、センサーデバイス７１１は、電源および他の制御または検出電子機器を備えてもよい。リード７１７は、検出器７１５からセンサーデバイス本体７１１中に収容された部品に電気信号を伝達する。適切なヘマトクリットセンサー、例えば、ＨＥＭＡＭＥＴＲＩＣＳのＣＲＩＴ−ＬＩＮＥモニター監視（ＨＥＭ  ＡＭＥＴＲＩＣＳ，ＣＲＩＴ−ＬＩＮＥヘマトクリット正確性，Ｖｏｌ．１，Ｔｅｃｈｎ  Ｎｏｔｅ  Ｎｏ．１１（Ｒｅｖ．Ｄ）２月２４、２００３を参照のこと）が公知である。
【０２２９】
他の実施形態では、血液濃縮および血液水和状態は、相対血液量モニターによって検出および監視され得る。この相対血液量モニターは、透析液１３５または血液濾過２００を通過するには大きすぎる血液中の測定された溶質、固体材料または溶質もしくは固体材料の群の濃度における変化を検出することが可能で、これは血液量の変化を示す。血液の容積は通常、相対的な血液量監視によっては測定されない。相対血液量モニターは、溶質濃度の変化に関係するとされる、処置の経過にまたがる血液の水含量の変化を測定し、血液中の任意の特定の溶質の絶対的な定量（ｑｕａｎｔｉｚａｔｉｏｎ）を必要としない。相対血液量モニターは、Ｃ０値を割り当てることができる、処置の開始に近い時点で１つ以上の血液溶質または固体材料のレベルを測定することによって対象の相対水和状態血液量（ＲＢＶＨＳ）を決定する。１つ以上の血液溶質のレベルは、絶対的な定量を必要とせず、１つ以上の血液溶質または固体材料のレベルは、相対血液量モニターによって生成される信号の大きさとして報告できる。１つ以上の溶質のレベルを、Ｃｔ値を割り当てることができる、第二の後の時点で定期的に測定する。従って、相対水和状態血液量は、ＲＢＶＨＳ＝Ｃ０／Ｃｔの式によって決定できる。
【０２３０】
特定の実施形態では、相対血液量モニターは、ヘマトクリットセンサーであり、この相対血液量モニターによって測定される１つ以上の溶質は、酸素化されたまたは脱酸素化されたヘモグロビンである。特定の他の実施形態では、相対血液量モニターは、血液中の超音波の速度を測定するデバイスである。超音波は、２０，０００Ｈｚを超える周波数を有する音波として定義される。血液中の超音波の速度は、血液中の総タンパク質濃度の指標である。
【０２３１】
相対水和状態血液量は、上記のヘマトクリットと同じ様式で用いて、限外濾過の有効性を決定することができる。相対血液量を用いる場合、傾斜傾向は、ヘマトクリットセンサーを用いた場合の傾斜傾向と反対であり、すなわち、ヘマトクリットが増大するにつれて、相対血液量が減ることに注意することが重要である。平坦な相対水和状態血液量は、その患者が治療の終わりの時点でさえ、液体過剰負荷されている可能性が高いことを示す。液体除去の間の相対水和状態血液量の勾配の急激な低下は、低血圧発作を示す前に血液量減少症の前兆となり得る。処置の経過の間に相対水和状態血液量が徐々に低下することは、十分透析された患者では生じる可能性が高い。特定のさらなる実施形態では、相対血液量モニターによって決定される相対水和状態血液量は、血液の液量と相関し得る。
【０２３２】
水和状態の危険なレベルが、ヘマトクリット値によって、または相対的水和状態によって示される事象では、このシステムに会合したコントローラ８０１は、液体除去を停止し得、患者に警告し得る。コントローラ８０１は、相対血液量が徐々に低下すること、またはヘマトクリットを監視する場合は上昇することによって液体を除去するようにプログラムされてもよい。さらに、透析回路の制御された追従的な性質を用いて、患者に対して液体のボーラス移入を行ってもよい。上記のとおり、制御ポンプ１９０の流入方向の作動は、制御リザーバ１９１から体外循環回路１４０への液量の移動を生じ得る。このシステムは、ヘマトクリットまたは相対水和状態血液量における危険な傾向の検出の際に患者へ特定のボーラス容積を移入するようにプログラミングされてもよい。
【０２３３】
特定の実施形態では、制御リザーバ１９１は、処置期間の開始時点では空であり、容積が、限外濾過を含む処置の間に制御リザーバに入る。従って、ヘマトクリットまたは相対的な血液量水和状態における傾向に応答するボーラス注入は、患者へ戻る処置の間に患者から除去された流体容積の復帰である。制御リザーバ１９１から患者に戻る任意の容積は、体外循環回路１４０への導入の前に吸着剤カートリッジ１０２によって浄化される。しかし、他の実施形態では、制御リザーバ１９１は、処置の経過の間に患者に液体の正味の注入のために用いられ得る、処置の開始時点での液体の容積を含んでもよい。
【０２３４】
血液量減少はさらに、血液透析処置を受けている患者の体液レベルを同時に監視することによって防御されてもよい。血液以外の体組織に貯留される液体の量は、患者の身体から測定され得るインピーダンスに比例する。図２８に示されるとおり、インピーダンスは、患者の胴体１０に取り付けられている２つの電極７０３と７０５との間で監視され得る。電極７０３，７０５は、リードを介して電極７０１を制御および処理するように作動可能に取り付けられる。電子機器７０１は、電極７０３と７０５との間で電位差を生じるように構成され、電流が測定されて、インピーダンスが算出され得る。測定は、ＤＣまたはＡＣ方式のいずれで行ってもよい。インピーダンスまたは位相角は組織液量と相関し得る。適切な外部インピーダンスモニター７００および本明細書に記載される技術に関連して用いられ得る部品は公知である。特定の他の実施形態では、電極７０３，７０５を、患者内にインプラントしてもよい。
【０２３５】
本明細書での使用ために用いられるかまたは改変され得る、十分研究されたシステムの一例として、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．’ｓ  ＯｐｔｉＶｏｌ（登録商標）液体状態監視システムが挙げられる。このようなシステム、または他の同様システムは、組織インピーダンスすなわち液量の許容される範囲を決定するための十分立証された手順を有する。例えば、Ｓｉｅｇｅｎｔｈａｌａｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ（２０１０）：２４：４４９〜４５１、ならびにＷａｎｇ，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，９９（補遺）：３Ｇ−１−Ｇ，２００７年５月２１日を参照のこと。あるいは、またはさらに、組織インピーダンスは、適切なベースラインとして達成するのに適切な期間監視されてもよいし、患者のマーカーを用いて、患者が液体過負荷されているかまたは過小負荷かを示してもよい。インピーダンスセンサーによって得られるデータ、およびこのセンサーのデータの時点で患者の液体状態に関する入力データを用いて、インピーダンス値のための適切な範囲を達成してもよい。
【０２３６】
血液透析システムと結合された１つ以上のコントローラ８０１は、血液透析処置を受けている患者のヘマトクリット／相対水和状態血液量、およびインピーダンス／体液レベルを監視できる。透析患者の一般的なヘマトクリット値は約３２％である。処置期間の前、腎疾患患者の血液の液量を評価してもよく、その結果ヘマトクリット値は、所望の値よりも低くてもよい。ヘマトクリット値を監視する１つ以上のコントローラ８０１は、ヘマトクリット値が所望の所定の範囲に達するとき、液体除去の速度または限外濾過処置の終わりを調整し得る。
【０２３７】
ヒトの体内の液体は、身体組織から血液へ、および血液から身体組織へ移動可能である。従って、患者の適切な液体レベルは、ヘマトクリット値で測定した、血液量に対する組織量の比に関して記載され得る。体液レベルのヘマトクリット値は、上記のように独立して監視してもよい。一般には、血液は、体重の約７％であり、総組織液は、体重の約６０％である（例としては、血液、体外循環液および細胞内液）。従って、健常な個人の血液量に対する組織液の典型的な比は、約６：１〜約９：１の範囲であり、または５：１〜９：１の範囲であってもよい。測定された比がこの範囲を超えることは、患者の血液と組織との間の液体の十分な平衡を可能にするには血液が急速に抜き取られ過ぎていることを示している。流体の除去を監視して、停止してもよいし、または血液透析システムの１つ以上のコントローラ８０１中に液体のボーラスを必要に応じて投与してもよいし事前にプログラムしてもよい。
【０２３８】
ニードルまたはカテーテルの連通切断の検出
血圧は常に、患者のアクセスから静脈血復帰の分離を検出するための信頼性のある手段というわけではないことは当該分野では周知である。この事象が生じる場合、生命にかかわる血液損失および潜在的な失血のリスクがある。導電性マットまたはホルダーを用いて、コントローラへの血液漏出を検出してもよい。次いで、このコントローラは、血液ポンプを停止することおよび患者の警告することによって患者を保護する適切な手段をとり得る。ニードルまたはカテーテル連通切断を検出する他の手段、例えば、２つのニードルによりインピーダンスを監視すること、または圧力パルスを用いることが、このシステム中に組み込まれてもよい。
【０２３９】
注入液の制御
上記で考察したように、炭酸水素塩緩衝液を透析液回路１４１へ添加して、生理学的なｐＨを維持してもよく、および注入液容器は、陽イオンを添加して、吸着剤カートリッジ１０２によって除去された必須の電解質を置換してもよい。一部の実施形態では、第二のリザーバは、水リザーバ１７３であり、第二のリザーバポンプは、水ポンプ１７４であり、このポンプはまた、水、水道水または精製水を、図２９に示されるように、必要に応じて透析回路１４１（または血液濾過回路１４２）へ添加するためにも存在し得る。例えば、ナトリウムイオン濃度を低下するための他の方法が不満足である場合、導電率およびナトリウムイオン濃度を薄めるのに必要な場合希釈液として水を添加してもよい。希釈液としての水の添加は、許容可能な範囲外である導電率のためバイパス経路１３６により透析液および／または濾液を迂回するのに必要な場合、特に適切であり得る。あるいは、リザーバ１７３は、必要に応じて透析回路１４１および／または血液濾過回路１７４に添加され得る透析液または置換液として用いられるべき適合性の生理学的な組成物を有する溶液を含んでもよい。当業者は、水リザーバ１７３およびポンプ１７４を備えることが任意であること、ならびに容器１７３およびポンプ１７４が本明細書に記載の血液透析または血液濾過システムの任意の実施形態で備えられてもよいことを理解するであろう。血液濾過回路１４２における限外濾過液または置換液の導電率は、記載されるように導電率計１０４および１６０によって監視されてもよい。図２９に示されるとおり、吸着剤カートリッジ１０２の後の位置で水をポンプ１７４によって添加してもよい。しかし、当業者は、任意の都合のよい位置で、さらに特には、吸着剤カートリッジの前に透析回路１４１および／または血液濾過回路１７４に水が添加されてもよいことを理解するであろう（このような配置は、溶血の潜在的なリスクに起因するリスクの観点でより安全であり得る）。
【０２４０】
対流クリアランスの制御のための水リザーバ
上記のとおり、水リザーバ１７３およびポンプ１７４は、図１Ａおよび図１Ｂのシステムなどの、本明細書に記載のシステムの任意の実施形態に存在してもよい。上記のとおり制御ポンプ１９０を、双方向に作動させて、対流クリアランスの実施を補助してもよい。具体的には、制御ポンプを流出方向に作動させ、体外循環回路１４０から透析回路１４１へのおよび流入方向に液体を移動させ、液体の移動を透析回路１４１から体外循環回路１４１へ生じさせてもよい。
【０２４１】
特定の実施形態では、制御ポンプ１９０の流入方向での作動は、ポンプ１７４の作動とともに置換しられて、液体をリザーバ１７３から透析回路１４１へ駆動し、引き続いて液体を、透析膜１３５を通過しての透析回路１４１から体外循環回路に移動させる。制御ポンプ１９０は、透析膜１３５を通過して反対方向の液体の移動のために用いられ得る。ポンプ１７４およびリザーバ１７３を、透析回路の総空隙容積および作動中の透析液が約０．５Ｌ未満である本発明の実施形態において、または透析回路の空隙容積および作動中の透析液が１Ｌ未満である実施形態において、対流クリアランスの実施のために用いる。
【０２４２】
特定の実施形態では、リザーバ１７３が保持する液体の容積は、約１Ｌ以下、または約０．５Ｌ以下である。特定の実施形態では、リザーバが保持する液体の容積は、約０．１Ｌ〜約１Ｌ、約０．２Ｌ〜約０．８Ｌ、約０．５Ｌ〜約１Ｌ、約０．６Ｌ〜約１Ｌ、約０．５Ｌ〜約０．８Ｌまたは約０．２Ｌ〜約０．８Ｌである。
【０２４３】
さらなる適用および使用
当業者は、本明細書に開示される工夫が、血液または任意の他の生物学的液または体液からの不純物または廃棄物種の除去を含むがそれに限定されない任意の特定の適用に限定されないことを、容易に理解する。制御された追従的な透析回路１４１および特別に制御された追従的性の必要性のない追加の回路（例えば、体外循環回路１４０）を有するシステムが、任意の適用に適用されてもよく、膜に基づく拡散または精製が適用される。すなわち、選択的に透過性の膜を通る透析または選択性の拡散は、少なくとも２つの液体が選択的に等価性の膜を通過して接触されて、その液体の間の物質の交換を可能にする多数の適用で用いられる。本明細書に開示される工夫によって、選択的に透過性の膜を通過する正味の液体の正確な制御を可能にたままで選択性の拡散過程を生じさせることが可能になる。
【０２４４】
血液を搬送するための体外循環回路１４０は、任意の適切な液体を循環するための別の回路１４０（外部液体と透析回路１４１中の液体との間で移される液体の容積が制御され得る）で置き換えられてもよいことが当業者に理解される。例えば、記載されるシステムを、オリゴヌクレオチド、タンパク質および／またはペプチドなどなどの生体分子の水性懸濁物などの薬学的組成物による緩衝液交換に適用してもよい。具体的には、回路１４０を、生体分子の溶液または懸濁液を含む薬学的組成物を循環するために構成されている、外部回路１４０であるように適合させてもよい。生体分子を含む溶液または懸濁液を濃縮することは問題である場合が多い。しかし、薬学的組成物は極めて特異的な濃度で提供される必要がある場合が多い。このような溶液および懸濁液を濃縮するための一般的な手順は限外濾過であり、生体分子の溶液または懸濁液を、水が限外濾過膜を通るために用いられる遠心分離力を用いて限外濾過膜と接触させて、より濃縮された溶液または懸濁液を生成する。しかし、限外濾過は高価であり、この過程の間に溶解度の問題が生じることが多く、この過程の間には高価な生体分子が失われる。従って、生体分子の溶液または懸濁液を一旦所望の濃度で調製すれば、濃度のさらなる変化を回避することが有利である。
【０２４５】
緩衝液を、生体分子の薬学的または他の水溶液もしくは懸濁液で交換するためのいくつかの技術は公知である。しかし、一般的な技術、例えば、サイズ排除クロマトグラフィーは、容積および濃度を制御不能に変化させる場合が多い。本明細書に記載のシステムを用いれば、濃度のなんらさらなる変化なく、または濃度の制御された変化をともなって、緩衝液交換に影響し得る。
【０２４６】
第一の緩衝液に含まれる生体分子の溶液または懸濁液である外部液体は、外部回路１４０により提供されて、運搬されてもよい。第二の緩衝液は、透析回路１４１中で提供されて、運搬され得る。透析装置１３０を通過する液体の移動を妨げて、緩衝液交換の間の生体高分子の溶液または懸濁物の濃度を維持してもよい。あるいは、生体分子の溶液または懸濁液を、制御ポンプ１９０の作動によって所望の濃度まで選択的に希釈して、透析装置１３０中の膜を通過する第二の緩衝液の容積の制御された移動を可能にしてもよい。透析回路１４１中に存在する第二の緩衝液は、任意の適切な技術により作動の間に再生してもよい。例えば、混合された陰イオン／陽イオンの脱イオン樹脂を、吸着剤カートリッジ１０２中に設けて、全ての緩衝液塩を除去し、その後に、上記のように、注入液ポンプ１８０を用いて濃縮された緩衝液の注入による第二の緩衝液の再生を続けてもよい。
【０２４７】
システム制御
上記のように、本明細書に記載のシステムは、ポンプおよび弁などのいくつかの移動部品、ならびにシステムの状態を決定する検出器を有する。本開示全体にわたって適用される場合、コントローラの制御下のシステムの作動とは、別々のまたは重複する機能を有する単一のコントローラまたは複数のコントローラを指す場合がある。コントローラとは、プログラム可能なマイクロプロセッサおよび関連のメモリを有するデバイスを指す。
【０２４８】
図３０は、いくつかのシステム部品からデータまたは指示を送りおよび受け取ることができる１つ以上のコントローラ８０１を示す。１つ以上のコントローラ８０１は、２つ以上のマイクロプロセッサユニットであってもよい。具体的には、１つ以上のコントローラ８０１は、弁１５０、弁１５８、弁２１２、および弁５１５の作動と同調して、血液ポンプ１２５、透析液ポンプ１３８、濾液ポンプ１３９および制御ポンプ１９０のポンプ速度およびポンピング方向を制御できる。ヘパリンポンプ１８１、炭酸水素塩ポンプ５０５および注入液ポンプ１８１の作動はさらに、１つ以上のコントローラ８０１の制御下である。２つのコントローラシステム中で、１つのコントローラを用いて、この過程を制御してもよく、他のコントローラを用いて、このシステムを監視し、その制御が正確でない場合は防御してもよい。あるいは、１つのコントローラシステムでは、制御または防御する過程は、同じコントローラ内の別々のプロセスであってもよい。
【０２４９】
１つ以上のコントローラ８０１はまた、圧力計１３４，１３５，１３７、光学的および／または空気−液体検出器２０１，２０２，２０３、導電率検出器１０１，１０４，１６０、ならびに血液漏出検出器５６０など、このシステムに組み込まれた種々の計量器および検出器からのデータを受け入れる。必要に応じて、クイックコネクタ５５０の接続状態を決定するために、検出器、例えば、圧力切換え型検出器、磁気スイッチ、または光学検出器が、存在してもよい。１つ以上のコントローラ８０１は、体外循環回路１４０の機能不全または空気の存在を示す、危険な圧力読み取り値、危険な導電率レベル、または透析装置１３０中の血液漏出の検出から患者を保護するためにシステムの作動を停止または変更できる。１つ以上のコントローラは、システムの任意のポンプを停止するか、または弁１５０を作動させて、透析装置１３０をバイパスさせることができる。さらに、１つ以上のコントローラ８０１は、導電率計１０１，１０４からの導電率読み取り、ならびに、吸着剤カートリッジ１０２による尿素吸収の量を算出すること、および／または制御ポンプ１９０を通ってシステムに入るかまたはこれを出るナトリウムに基づいて、システムの作動を改変または停止できる。２つのコントローラシステムでは、１つのコントローラを用いて、この過程を制御してもよいし、制御が正確でない場合、他のコントローラを用いて監視および防御してもよい。
【０２５０】
特定の実施形態では、１つ以上のコントローラ８０１が、透析回路および体外循環回路から離れて配置される。コントローラ８０１の１つは、携帯型の透析システムとの有線または無線の接続によりデータおよび指示を送信および受領し得るデバイスであり得る。このデータは、システムが機能不全する場合、患者のデータまたは診断デバイスの自動記録のための電気的医療記録へ自動的に送ることができる。特定のコントローラの機能は、例えば、携帯電話、タブレット、ＰＣまたはＰＤＡなどの多目的のコンピュータデバイスで作動するアプリケーションによって行うことができる。特定の実施形態では、携帯型の透析システムに対して遠隔のコントローラ８０１は、携帯型の透析システムに対する有線の接続により作動して、無線技術の使用が制限される、病院の環境または飛行機中の作動を可能にすることができる。
【０２５１】
１つ以上のコントローラ８０１を、携帯型の透析システムから離れて配置することによって、ほとんどの処理能力は、患者が担うことはなく、従ってデバイスの重量は低くなる。ワイヤレス技術によるデバイスの制御のためのデバイスおよび方法は当該分野で公知である。無線の信号は、信号確認、デジタルコードアルゴリズム、チエックサム、およびインターフェースの影響を最小にし、同じ領域で同様のシステムが作動することを可能にする他の確証を使用し得る。このシステムは、無線の制御信号が中断されるかまたは損なわれる場合、デバイスを停止するという安全性特徴を有し得る。
【０２５２】
当業者には、操作の特定の必要性に応じて携帯型の透析システムに対して種々の組み合わせおよび／または改変および変動を行ってもよいことが理解される。さらに、１つの実施形態の一部であると図示または記載される特徴を別の実施形態に対して用いて、なおさらなる実施形態を行ってもよい。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
0006001660.tif 000005
【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
0006001660.tif 000008
【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
0006001660.tif 000012
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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