(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩ：
【化６２】
0005856151.tif 000072
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ２は−Ｑであり、
Ｑは、窒素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環式環であり、各Ｑは１〜４個のＪＱ基で独立して必要に応じて置換されており、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ１は、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、Ｒ１は１〜５個のＪ１基で必要に応じて置換されており、
ＪＱおよびＪ１はそれぞれ独立してハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｖ−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３であり、
Ｖは、Ｓ（Ｏ）２であり、
Ｖ２は、Ｓ（Ｏ）２であり、
ｍは０または１であり、
Ｑ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和二環式環であり、各Ｑ３は１〜５個のＪＱ３で必要に応じて置換されており、
ＪＱ３はハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒまたは−（Ｘ）ｐ−Ｑ４であり、
ｐは０または１であり、
Ｘは、Ｃ１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており、Ｘは、１〜４個のＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）で必要に応じて独立して置換されており、前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｑ４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和二環式環であり、各Ｑ４は１〜５個のＪＱ４で必要に応じて置換されており、
ＪＱ４はそれぞれ独立してハロ、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ここで、最大で２個のメチレン単位は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられており、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロで必要に応じて置換されている、
ただし、Ｒ１がイソオキサゾリルである場合、Ｒ１は、ピリジニル環に結合するＲ１の環原子に隣接する環原子においてＪ１で置換されない、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、１個のＪ１で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｊ１が−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３であり、ｍは０である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｊ１がフェニルである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＪＱ３がハロまたはＸ−Ｒである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｊ１が、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、メチルまたはフルオロで必要に応じて置換されているフェニルである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｑが芳香族である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチエニルである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２がピリジニルである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｑが非芳香族である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２が１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルまたはＮ−アルキルピリドンである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ＪＱがＶ−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ＲがＣ１〜４アルキルであり、Ｑ３が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または不飽和単環式環である、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ｎが０または１であり、Ｒ２がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり、ＪＱがＶ−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３であり、ＲはＣ１〜４アルキルであり、Ｑ３は、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式環である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ｎが０または１であり、Ｊ１が、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、メチルまたはフルオロで必要に応じて置換されているフェニルであり、Ｒ２がフェニル、ピリジニル、ピラジニル、チエニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり、ＪＱがＳＯ２（フラニル）、またはＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
以下の
【表７−１】
0005856151.tif 000073
【表７−２】
0005856151.tif 000074
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項２０】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を含む、患者における癌を治療するための組成物。
【請求項２１】
追加の治療剤が前記患者にさらに投与され、前記追加の治療剤が、ＤＮＡ損傷因子であり、および治療される疾患に適しており；前記追加の治療剤が、単一剤形として前記組成物と一緒に、または複数剤形の一部として前記組成物と別個に投与されることを特徴とする、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＤＮＡ損傷因子が、選択された化学療法または放射線治療である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、または抗生物質から選択される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオＴＥＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、６−メルカプトプリン、または５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ＤＮＡ損傷因子が、白金酸塩剤または電離放射線である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
前記癌が、以下の癌：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピウス管（癌）、乳房；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、請求項２０から２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、癌細胞における細胞死を促進するための組成物。
【請求項３１】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＤＮＡ損傷からの細胞修復を予防するための組成物。
【請求項３２】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、生物学的試料におけるＡＴＲを阻害するための組成物。
【請求項３３】
前記生物学的試料が細胞である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＤＮＡ損傷因子に細胞を感作させるための組成物。
【請求項３５】
前記細胞が、ＡＴＭシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、請求項３０、３１、３３および３４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの１種または複数種の変化した発現または活性である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記細胞が、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、請求項３０、３１、３３および３４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
前記癌細胞が、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂの１種または複数種の変化した発現または活性を有する、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
放射線増感剤または化学療法増感剤としての使用のための組成物であって、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項４０】
癌を治療するための単一剤（単剤療法）としての使用のための組成物であって、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項４１】
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための組成物であって、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項４２】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの突然変異または欠失である、請求項４１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
ＡＴＲ（「ＡＴＭおよびＲａｄ３関連」）キナーゼは、ＤＮＡ損傷に対する細胞応答に関与するタンパク質キナーゼである。ＡＴＲキナーゼは、ＡＴＭ（「血管拡張性失調症変異」）キナーゼおよび多くの他のタンパク質と作用し、通常ＤＮＡ損傷応答（「ＤＤＲ」）と称されるＤＮＡ損傷に対する細胞の応答を調節する。ＤＤＲは、細胞周期チェックポイントを活性化させることにより、ＤＮＡ修復を活性化させ、生存を促進し、細胞周期進行を遅らせ、これにより修復の時間を与える。ＤＤＲがないと、細胞はＤＮＡ損傷に対していっそう感受性であり、ＤＮＡ複製などの内因性細胞過程または癌治療に通常使用される外因性ＤＮＡ損傷因子により誘発されるＤＮＡ損傷から容易に死亡する。
【０００２】
健康な細胞は、ＤＤＲキナーゼＡＴＲを含むＤＮＡ修復のための多数の種々のタンパク質に依存し得る。一部の場合には、これらのタンパク質は、機能的に冗長なＤＮＡ修復過程を活性化させることにより互いに代償し得る。一方、多くの癌細胞は、それらのＤＮＡ修復過程、例えば、ＡＴＭ信号伝達の一部に欠陥を持ち、したがって、ＡＴＲを含む、それらの残存する無傷のＤＮＡ修復タンパク質に、より大きい依存性を示す。
【０００３】
さらに、多くの癌細胞は、活性化腫瘍遺伝子を発現するかまたは主要な腫瘍抑制因子を欠き、これにより、これらの癌細胞をＤＮＡ複製の無調節段階に陥りやすくさせることができ、そして次にＤＮＡ損傷を引き起こす。ＡＴＲは、破壊されたＤＮＡ複製への応答におけるＤＤＲの重要な要素として関連づけられてきた。結果として、これらの癌細胞は、健康な細胞より生存のためのＡＴＲ活性により依存している。したがって、ＡＴＲ阻害剤は、単独でまたはＤＮＡ損傷因子と組み合わせて用いられて、癌治療に有用であり得るが、その理由は、それらが健康な正常細胞における細胞生存より、多くの癌細胞における細胞生存にとって重要であるＤＮＡ修復機構を停止させるからである。
【０００４】
実際、ＡＴＲ機能の崩壊（例えば、遺伝子欠失による）は、ＤＮＡ損傷因子の非存在下と存在下の両方において、癌細胞死を促進させることが示されている。これは、ＡＴＲ阻害剤が、単剤としておよび放射線療法または遺伝毒性化学療法に対する強力な増感剤として有効であり得ること示唆している。
【０００５】
ＡＴＲペプチドは、文献で公知の様々な方法によって発現させ、単離することができる（例えば、非特許文献１を参照されたい；また非特許文献２；非特許文献３；および非特許文献４も参照されたい）。
【０００６】
これらの理由のために、単独の薬剤としてまたは放射線療法もしくは遺伝毒性化学療法との併用療法として、癌の治療のための強力で選択的なＡＴＲ阻害剤の開発の必要性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら、ＰＮＡＳ  ９９：１０巻、６６７３〜６６７８頁、２００２年５月１４日
【非特許文献２】Ｋｕｍａｇａｉら、Ｃｅｌｌ、１２４巻、９４３〜９５５頁、２００６年３月１０日
【非特許文献３】Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００４年２月、１２９２〜１３００頁
【非特許文献４】Ｈａｌｌ−Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９年、１８巻、６７０７〜６７１３頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、ＡＴＲタンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピリジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物；本発明の化合物を使用して様々な疾患、障害および状態を治療する方法；本発明の化合物を調製するためのプロセス；本発明の化合物の調製のための中間体；ならびに生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼに媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規のキナーゼ阻害剤の比較評価などのインビトロ利用において本化合物を使用する方法に関する。これらの化合物は、単剤として癌を治療する予想外の能力を有している。これらの化合物は、シスプラチンなどの他の抗癌剤との併用で驚くべき相乗効果も示す。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式ＩＩＩ：
【化６２】
0005856151.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｌ２は、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、前記鎖の最大で３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−または−ＣＯ−で必要に応じて置き換えられており、
Ｒ’はＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ｍは０または１であり、
Ｒ２は−Ｑまたは−Ｑ−Ｑ１であり、
Ｑは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環式環であり、各Ｑは１〜４個のＪＱ基で独立して必要に応じて置換されており、
Ｑは必要に応じてＱ１と縮合して縮合二環式環Ｑ−Ｑ１を形成しているか、またはＱおよびＱ１は必要に応じて１個の炭素原子において一つに連結されて、スピロ環の二環式環Ｑ−Ｑ１を形成しているか、またはＱおよびＱ１は一緒になって架橋型二環式環Ｑ−Ｑ１を形成しており、前記架橋は１〜３個の原子長であり、
Ｑ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環式環であり、各Ｑ１は１〜４個のＪＱ１基で独立して必要に応じて置換されており、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は必要に応じて別の環と縮合して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成しており、Ｒ１は１〜５個のＪ１基で必要に応じて置換されており、
ＪＱ、ＪＱ１およびＪ１はそれぞれ独立してハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｖ−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３であり、
Ｖは、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて独立して置き換えられており、Ｖは、１〜６個のＪＶで必要に応じて置換されており、
Ｖ２は、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて独立して置き換えられており、Ｖは、１〜６個のＪＶ２で必要に応じて置換されており、
ｍは０または１であり、
Ｑ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和二環式環であり、各Ｑ３は１〜５個のＪＱ３で必要に応じて置換されており、
ＪＶおよびＪＶ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂肪族、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）であり、前記Ｃ１〜４脂肪族はハロで必要に応じて置換されており、
ＪＱ３はハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒまたは−（Ｘ）ｐ−Ｑ４であり、
ｐは０または１であり、
Ｘは、Ｃ１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており、Ｘは、１〜４個のＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）で必要に応じて独立して置換されており、前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｑ４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和二環式環であり、各Ｑ４は１〜５個のＪＱ４で必要に応じて置換されており、
ＪＶ、ＪＶ２およびＪＱ４はそれぞれ独立してハロ、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ここで、最大で２個のメチレン単位は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられており、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロで必要に応じて置換されている）。
（項目２）
ｍが０である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ｎが０である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１がイソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルである、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１が、１個のＪ１で必要に応じて置換されている、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｊ１が−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３であり、ｍは０である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｊ１がフェニルである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
ＪＱ３がハロまたはＸ−Ｒである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｊ１が、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、メチルまたはフルオロで必要に応じて置換されているフェニルである、項目５に記載の化合物。
（項目１０）
ｎが１である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１がフェニルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｑが芳香族である、項目２に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチエニルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ２がピリジニルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｑが非芳香族である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ２が１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルまたはＮ−アルキルピリドンである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
ＪＱがＶ−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３である、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
ＶがＳ（Ｏ）２またはＣ（Ｏ）であり、Ｖ２がＳ（Ｏ）２またはＣ（Ｏ）である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
ＲがＣ１〜４アルキルであり、Ｑ３が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または不飽和単環式環である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
ｎが０または１であり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１がフェニル、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、ｍが０であり、Ｒ２がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり、ＪＱがＶ−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３であり、ＶはＳＯ２またはＣＯであり、ＲはＣ１〜４アルキルであり、Ｖ２はＳ（Ｏ）２またはＣ（Ｏ）であり、Ｑ３は、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式環である、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
ｎが０または１であり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１がフェニル、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、Ｊ１が、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、メチルまたはフルオロで必要に応じて置換されているフェニルであり、ｍが０であり、Ｒ２がフェニル、ピリジニル、ピラジニル、チエニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり、ＪＱがＳＯ２（フラニル）、ＣＯ（ホモピペラジニル）またはＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）である、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
以下の
【表７−１】
0005856151.tif 000003
【表７−２】
0005856151.tif 000004
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
（項目２４）
項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与する段階を含む、患者における癌を治療するための方法。
（項目２５）
前記患者に、ＤＮＡ損傷因子から選択される追加の治療剤を投与する段階をさらに含み、前記追加の治療剤が、治療される疾患に適しており；前記追加の治療剤が、単一剤形として前記化合物と一緒に、または複数剤形の一部として前記化合物と別個に投与される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記ＤＮＡ損傷因子が、選択された化学療法または放射線治療である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオＴＥＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、６−メルカプトプリン、または５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記ＤＮＡ損傷因子が、白金酸塩剤または電離放射線である、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
前記癌が、以下の癌：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピウス管（癌）、乳房；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、項目２４から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、癌細胞における細胞死を促進する方法。
（項目３５）
項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、ＤＮＡ損傷からの細胞修復を予防する方法。
（項目３６）
生物学的試料におけるＡＴＲを阻害する方法であって、項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物を前記生物学的試料と接触させる段階を含む方法。
（項目３７）
前記生物学的試料が細胞である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、ＤＮＡ損傷因子に細胞を感作させる方法。
（項目３９）
前記細胞が、ＡＴＭシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、項目２４から３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの１種または複数種の変化した発現または活性である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記細胞が、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、項目２４から３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記癌細胞が、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂの１種または複数種の変化した発現または活性を有する、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
放射線増感剤または化学療法増感剤としての項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４４）
癌を治療するための単一剤（単剤療法）としての項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４５）
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４６）
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの突然変異または欠失である、項目４５に記載の使用。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明の一態様は式ＩＩＩ：
【００１０】
【化１】
0005856151.tif 000005
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｌ２は、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、前記鎖の最大で３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−または−ＣＯ−で必要に応じて置き換えられており、
Ｒ’はＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ｍは０または１であり、
Ｒ２は−Ｑまたは−Ｑ−Ｑ１であり、
Ｑは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環式環であり、各Ｑは１〜４個のＪＱ基で独立して必要に応じて置換されており、
Ｑは必要に応じてＱ１と縮合して縮合二環式環Ｑ−Ｑ１を形成しているか、またはＱおよびＱ１は必要に応じて１個の炭素原子において一つに連結されて、スピロ環の二環式環Ｑ−Ｑ１を形成しているか、またはＱおよびＱ１は一緒になって架橋型二環式環Ｑ−Ｑ１を形成しており、前記架橋は１〜３個の原子長であり、
Ｑ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環式環であり、各Ｑ１は１〜４個のＪＱ１基で独立して必要に応じて置換されており、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は必要に応じて別の環と縮合して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成しており、Ｒ１は１〜５個のＪ１基で必要に応じて置換されており、
ＪＱ、ＪＱ１およびＪ１はそれぞれ独立してハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｖ−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３であり、
Ｖは、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて独立して置き換えられており、Ｖは１〜６個のＪＶで必要に応じて置換されており、
Ｖ２は、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて独立して置き換えられており、Ｖは、１〜６個のＪＶ２で必要に応じて置換されており、
ｍは０または１であり、
Ｑ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和二環式環であり、各Ｑ３は１〜５個のＪＱ３で必要に応じて置換されており、
ＪＶおよびＪＶ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂肪族、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）であり、前記Ｃ１〜４脂肪族はハロで必要に応じて置換されており、
ＪＱ３はハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒまたは−（Ｘ）ｐ−Ｑ４であり、
ｐは０または１であり、
Ｘは、Ｃ１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており、Ｘは、１〜４個のＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）で必要に応じて独立して置換されており、前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｑ４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和二環式環であり、各Ｑ４は１〜５個のＪＱ４で必要に応じて置換されており、
ＪＱ４はハロ、ＣＮまたはＣ１〜４アルキルであり、ここで、最大で２個のメチレン単位は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられており、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロで必要に応じて置換されている）
を提供する。
【００１１】
本発明の別の態様は式ＩＩＩ’：
【００１２】
【化２】
0005856151.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｌ２は、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、前記鎖の最大で３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−または−ＣＯ−で必要に応じて置き換えられており、
Ｒ’はＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ｍは０または１であり、
Ｒ２は−Ｑまたは−Ｑ−Ｑ１であり、
Ｑは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環式環であり、各Ｑは１〜４個のＪＱ基で独立して必要に応じて置換されており、
Ｑは必要に応じてＱ１と縮合して縮合二環式環Ｑ−Ｑ１を形成しているか、またはＱおよびＱ１は必要に応じて１個の炭素原子において一つに連結されて、スピロ環の二環式環Ｑ−Ｑ１を形成しているか、またはＱおよびＱ１は一緒になって架橋型二環式環Ｑ−Ｑ１を形成しており、前記架橋は１〜３個の原子長であり、
Ｑ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環式環であり、各Ｑ１は１〜４個のＪＱ１基で独立して必要に応じて置換されており、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は必要に応じて別の環と縮合して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成しており、Ｒ１は１〜５個のＪ１基で必要に応じて置換されており、
ＪＱ、ＪＱ１、Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立してハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｖ−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３であり、
Ｖは、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて独立して置き換えられており、Ｖは、１〜６個のＪＶで必要に応じて置換されており、
Ｖ２は、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて独立して置き換えられており、Ｖは、１〜６個のＪＶ２で必要に応じて置換されており、
ｍは０または１であり、
Ｑ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和二環式環であり、各Ｑ３は１〜５個のＪＱ３で必要に応じて置換されており、
ＪＶおよびＪＶ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂肪族、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）であり、前記Ｃ１〜４脂肪族はハロで必要に応じて置換されており、
ＪＱ３はハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒまたは−（Ｘ）ｐ−Ｑ４であり、
ｐは０または１であり、
Ｘは、Ｃ１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており、Ｘは、１〜４個のＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）で必要に応じて独立して置換されており、前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｑ４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和二環式環であり、各Ｑ４は１〜５個のＪＱ４で必要に応じて置換されており、
ＪＱ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ここで、最大で２個のメチレン単位は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられており、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロで必要に応じて置換されている）
を提供する。
【００１３】
一部の実施形態では、ｍは０である。
【００１４】
他の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、Ｒ１はイソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルである。一部の実施形態によれば、Ｒ１は、１個のＪ１で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｊ１は、ｍが０である−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３である。他の実施形態では、Ｊ１はフェニルである。さらに他の実施形態では、ＪＱ３はハロまたはＸ−Ｒである。一部の実施形態では、Ｊ１は、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、メチルまたはフルオロで必要に応じて置換されているフェニルである。
【００１５】
他の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１はフェニルである。
【００１６】
別の実施形態によれば、Ｑは芳香族である。一部の実施形態では、Ｒ２はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチエニルである。他の実施形態では、Ｒ２はピリジニルである。
【００１７】
一部の実施形態では、Ｑは、１個のＪＱで必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、ＪＱはＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＯ２（フラニル）またはＣＯ（ホモピペラジニル）である。
【００１８】
別の実施形態によれば、Ｑは非芳香族である。一部の実施形態では、Ｒ２は１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルまたはＮ−アルキルピリドンである。
【００１９】
別の実施形態によれば、Ｊ２はＶ−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３である。一部の実施形態では、ＶはＳ（Ｏ）２またはＣ（Ｏ）であり、Ｖ２はＳ（Ｏ）２またはＣ（Ｏ）である。一部の実施形態では、ＲはＣ１〜４アルキルであり、Ｑ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または不飽和単環式環である。
【００２０】
別の実施形態によれば、ＪＱはＶ−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３である。一部の実施形態では、ＶはＳ（Ｏ）２またはＣ（Ｏ）であり、Ｖ２はＳ（Ｏ）２またはＣ（Ｏ）である。一部の実施形態では、ＲはＣ１〜４アルキルであり、Ｑ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または不飽和単環式環である。
【００２１】
一部の実施形態によれば、Ｒ２はＪ２で必要に応じて置換されている。
【００２２】
別の実施形態によれば、ｎは０または１であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１はフェニル、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、ｍは０であり、Ｒ２はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり、Ｊ２はＶ−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３であり、ＶはＳＯ２またはＣＯであり、ＲはＣ１〜４アルキルであり、Ｖ２はＳ（Ｏ）２またはＣ（Ｏ）であり、Ｑ３は、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式環である。
【００２３】
別の実施形態によれば、ｎは０または１であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１はフェニル、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、ｍは０であり、Ｒ２はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり、ＪＱはＶ−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３であり、ＶはＳＯ２またはＣＯであり、ＲはＣ１〜４アルキルであり、Ｖ２はＳ（Ｏ）２またはＣ（Ｏ）であり、Ｑ３は、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式環である。
【００２４】
別の実施形態によれば、ｎは０または１であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１はフェニル、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、Ｊ１はＣＨ２ＮＨＣＨ３、メチルまたはフルオロで必要に応じて置換されているフェニルであり、ｍは０であり、Ｒ２はフェニル、ピリジニル、ピラジニル、チエニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり、Ｊ２はＳＯ２（フラニル）、ＣＯ（ホモピペラジニル）またはＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）である。
【００２５】
別の実施形態では、以下の表：
【００２６】
【表３−１】
0005856151.tif 000007
【００２７】
【表３−２】
0005856151.tif 000008
からの化合物が提供される。
【００２８】
一部の実施形態では、その可変基は、上記表の化合物を含む開示化合物において示されているとおりである。
【００２９】
本発明の化合物は、本明細書で一般的に記載されるものを含み、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種でさらに例示される。本明細書で用いられる場合、特に断りのない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学的元素は、元素の周期律表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ（第７５版）に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．ＢおよびＭａｒｃｈ，  Ｊ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されており、それらの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３０】
本明細書で記載される場合、原子の特定の数値範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３、または４個の原子を有し得る。
【００３１】
本明細書で記載される場合、本発明の化合物は、本明細書で一般的に説明されるか、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種で例示されるとおりの１種または複数種の置換基で必要に応じて置換され得る。「必要に応じて置換された」という表現は、「置換されたかもしくは非置換の」という表現と交換して用いられる。一般に、「必要に応じて」という用語が、前に置かれるか否かにかかわらず、「置換された」という用語は、所与の構造における水素ラジカルの特定の置換基のラジカルによる置き換えを指す。特に断りのない限り、必要に応じて置換された基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の群から選択される２個以上の置換基で置換することができ、該置換基は、あらゆる位置で同じかまたは異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは好ましくは、安定かまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。
【００３２】
特に断りのない限り、環の中心から引かれた結合で連結される置換基は、その置換基が環の任意の位置に結合できることを意味する。例えば、以下の例ｉでは、Ｊ１は、ピリジル環上の任意の位置に結合することができる。二環式環については、両方の環を通して引かれた結合は、その置換基が、二環式環の任意の位置から結合できることを示す。例えば、以下の例ｉｉでは、Ｊ１は、５員環に（例えば、窒素原子上に）、および６員環に結合することができる。
【００３３】
【化３】
0005856151.tif 000009
本明細書で用いられる場合、「安定な」という用語は、本明細書で開示される１つ以上の目的で、それらの生成、検出、回収、精製、および使用を可能にする条件下に置いた場合、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態において、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、水分または他の化学的反応性条件の非存在下、４０℃以下の温度で少なくとも１週間保存される場合に、実質的に変化しないものである。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、または分子の残部への単一の結合点を有する１つもしくは複数の不飽和を含む、直鎖（すなわち、非分枝鎖）、分枝鎖、または環状の、置換されているかまたは非置換の炭化水素鎖を意味する。
【００３５】
特に断りのない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖または分枝鎖の、置換されているかまたは非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり得る。具体的な例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。脂肪族基は、環状基であっても、直鎖状または分枝鎖状基と環状基の組合せを有していてもよい。そうした脂肪族基の種類の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキシルが含まれる。
【００３６】
「脂環式」（または「炭素環」もしくは「カルボシクリル」）という用語は、分子の残部への単一の結合点を有する、完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を指し、ここで、前記二環式環系における任意の個々の環は、３〜７員を有する。脂環式基の例には、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基が含まれるが、これらに限定されない。具体的な例には、シクロヘキシル、シクロプロペニル、およびシクロブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書で用いられる「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語は、１つまたは複数の環員が、独立して選択されるヘテロ原子である非芳香族の、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。一部の実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」基は、１つまたは複数の環員が、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である、３から１４の環員を有し、系における各環は、３から７つの環員を含む。
【００３８】
複素環の例には、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
環式基（例えば、脂環式および複素環）は、線状に縮合していても、架橋していても、スピロ環式であってもよい。
【００４０】
「ヘテロ原子」という用語は、１種または複数種の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）を含む）を意味する。
【００４１】
本明細書で用いられる場合、「不飽和の」という用語は、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。当業者に公知であるように、不飽和基は、部分的に不飽和または完全に不飽和であり得る。部分的不飽和基の例には、ブテン、シクロヘキセン、およびテトラヒドロピリジンが含まれるが、これらに限定されない。完全不飽和基は、芳香族、反芳香族、または非芳香族であり得る。完全不飽和基の例には、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニル、および１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」、または「チオアルキル」という用語は、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を介して結合した、前に定義されたとおりのアルキル基を指す。
【００４３】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては、１個または複数のハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。この用語には、例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３などのペルフルオロアルキル基が含まれる。
【００４４】
「ハロゲン」、「ハロ」、および「ハラ（ｈａｌ）」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００４５】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、合計５から１４個の環員を有する、単環式、二環式、および三環式の環系を指し、系における少なくとも１つの環は芳香族であり、系における各環は３から７つの環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換して用いることができる。
【００４６】
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きな部分の一部として用いられる「ヘテロアリール」という用語は、合計で５から１４個の環員を有する、単環式、二環式、および三環式の環系を指し、系における少なくとも１つの環は芳香族であり、系における少なくとも１つの環は、１個または複数のヘテロ原子を含み、系における各環は３から７個の環員を含む。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「複素環式芳香族」という用語と交換して用いることができる。ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
「ヘテロアリール」という用語は、２つの異なる形態間で平衡にある特定の種類のヘテロアリール環を含むことを理解すべきである。より具体的には、例えばヒドロピリジンおよびピリジノンなどの種（ならびにヒドロキシピリミジンおよびピリミジノンのような）は「ヘテロアリール」の定義に包含されることを意味するものとする。
【００４８】
【化４】
0005856151.tif 000010
本明細書で用いられる「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」および「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」という用語は交換可能であり、複数の反応性部位を有する化合物における１個または複数の所望の官能基を一時的に封鎖するために用いられる作用物質を指す。ある特定の実施形態では、保護基は、以下の特性の１つもしくは複数、または好ましくはすべてを有する：ａ）官能基に対して良好な収率で選択的に付加されて、保護された基質を与え、これは、ｂ）他の反応性部位の１つまたは複数で行われる反応に安定であり；ｃ）再生されて、脱保護された官能基を攻撃しない反応剤で良好な収率で選択的に除去可能である。当業者に理解されるように、一部の場合に、この反応剤は、化合物における他の反応性基を攻撃しない。他の場合に、この反応剤はまた、化合物における他の反応性基と反応し得る。保護基の例は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９年（およびこの本の他の版）に詳述されている。本明細書で用いられる場合、「窒素保護基」という用語は、多官能性化合物における１個または複数の所望の窒素反応性部位を一時的に封鎖するために用いられる作用物質を指す。好ましい窒素保護基は、上記保護基について例示された特性も保有し、ある特定の例示的な窒素保護基は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．における、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９年の第７章にも詳述されている。
【００４９】
一部の実施形態では、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位は、別の原子または基で必要に応じて置き換えられる。このような原子または基の例には、窒素、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−が含まれるが、これらに限定されない。これらの原子または基は、より大きな基を形成するために組み合わせることができる。このようなより大きな基の例には、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、および−ＮＲＳＯ２ＮＲ−（ここで、Ｒは、例えば、ＨまたはＣ１〜６脂肪族である）が含まれるが、これらに限定されない。これらの基は、単結合、二重結合、または三重結合を介して脂肪族鎖のメチレン単位に結合できることが理解されるべきである。二重結合を介して脂肪族鎖に結合している任意選択の置き換えの例（この場合は、窒素原子）は、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ３である。一部の場合に、特に終末端において、任意選択の置き換えは、三重結合を介して脂肪族基に結合することができる。この一例は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎである。この状況において、末端窒素は、別の原子に結合していないことが理解されるべきである。
【００５０】
「メチレン単位」という用語が分枝鎖状メチレン単位または置換されたメチレン単位を指すこともできることも理解すべきである。例えば、イソプロピル部分［−ＣＨ（ＣＨ３）２］では、最初に挙げた「メチレン単位」を窒素原子（例えば、ＮＲ）で置き換えるとジメチルアミン［−Ｎ（ＣＨ３）２］がもたらされることになる。こうした場合、当業者は、窒素原子はそれと結合した追加の原子をもたず、この場合「ＮＲ」からの「Ｒ」は存在しないことを理解されよう。
【００５１】
特に断らない限り、この任意選択の置き換えは、化学的に安定な化合物を形成する。任意選択の置き換えは、鎖内および鎖のいずれかの末端の両方で、または鎖内もしくは鎖のいずれかの末端で、すなわち、結合点および終末端の両方で、または結合点もしくはさらに終末端でも行われ得る。２つの任意選択の置き換えは、それが化学的に安定な化合物をもたらす限り、分子鎖内で互いに隣接していてもよい。例えば、Ｃ３脂肪族は、２個の窒素原子で必要に応じて置き換えられ、−Ｃ−Ｎ≡Ｎを形成し得る。任意選択の置き換えは、鎖中の炭素原子のすべてを完全に置き換え得る。例えば、Ｃ３脂肪族は、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ−で必要に応じて置き換えられ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成し得る。
【００５２】
特に断らない限り、置き換えが終末端で行われる場合、その置き換え原子は、終末端上の水素原子に結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が、−Ｏ−で必要に応じて置き換えられる場合、得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。末端原子が、遊離の原子価電子をまったく含まない場合、水素原子は、終末端で必要でないことが理解されるべきである（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｏまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ）。
【００５３】
特に断らない限り、本明細書で表現される構造は、その構造の異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体、および回転異性体）型すべてを含むことも意図される。例えば、それぞれの不斉中心に対するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体は、本発明に含まれる。当業者に理解されるように、置換基は、任意の回転可能な結合の周りを自由に回転できる。例えば、
【００５４】
【化５】
0005856151.tif 000011
として描かれた置換基は、
【００５５】
【化６】
0005856151.tif 000012
も表す。
【００５６】
したがって、本化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体、および回転異性体の混合物は、本発明の範囲内である。
【００５７】
特に断らない限り、本発明の化合物の互変異性体のすべては、本発明の範囲内である。
【００５８】
さらに、特に断らない限り、本明細書で表現される構造は、１種または複数種の、同位体富化された原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃ富化炭素による炭素の置き換えを除いて、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００５９】
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、処理のために遊離の形態で、または適切な場合は、薬学的に許容される塩として存在し得る。
【００６０】
「薬学的に許容される塩」は、受容者に投与した際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に供与することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩を意味する。本明細書で用いられる場合、「その阻害的に活性な代謝産物または残基」という用語は、その代謝産物または残基も、ＡＴＲタンパク質キナーゼの阻害剤であることを意味する。
【００６１】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書で組み込まれる、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９７年、６６巻、１〜１９頁に薬学的に許容される塩について詳細に記述している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機酸、有機酸、無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。これらの塩は、本化合物の最終的な単離および精製の最中にインサイチュで調製され得る。酸付加塩は、１）その遊離塩基形態の精製化合物を適切な有機酸または無機酸と反応させ、２）このように形成された塩を単離することによって調製され得る。
【００６２】
薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）もしくは有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されるアミノ基の塩、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００６３】
塩基付加塩は、１）酸形態の精製化合物を適切な有機塩基または無機塩基と反応させ、２）そのようにして形成された塩を単離することによって調製され得る。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩が含まれる。本発明は、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物を、このような四級化により得ることができる。
【００６４】
さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合に、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンのカチオンが含まれる。他の酸および塩基（それら自体は薬学的に許容されないが）は、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に用いることができる。
【００６５】
略語
以下の略語が用いられる：
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＡＴＰ          アデノシン三リン酸
１ＨＮＭＲ      プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ        高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
Ｒｔ            保持時間。
【００６６】
化合物の使用
本発明の一態様では、ＡＴＲキナーゼの阻害剤であり、したがって、ＡＴＲが、疾患、状態、または障害に関与している疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するのに有用である化合物が提供される。
【００６７】
本発明の別の態様では、過剰または異常細胞増殖を特徴とする疾患、障害、および状態の治療に有用である化合物が提供される。このような疾患は、増殖性または過剰増殖性疾患を含む。増殖性および過剰増殖性疾患の例には、癌および骨髄増殖性障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
一部の実施形態では、前記化合物は式ＩＩＩの化合物からなる群から選択される。「癌」という用語には、以下の癌が含まれるが、これらに限定されない：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｓｔｅｓｔｉｎｅ）（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸（ｃｏｌｏｎ−ｒｅｃｔｕｍ）、結腸直腸（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ）；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピオ管（癌）、胸；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキンス病、非ホジキンスリンパ腫［悪性リンパ腫］毛髪様細胞、リンパ性障害；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｉｔｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲���腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫。
【００６９】
したがって、本明細書で与えられる「癌細胞」という用語は、上で特定された状態のいずれか１つを罹っている細胞を含む。一部の実施形態では、癌は、結腸直腸癌、甲状腺癌、または乳癌から選択される。
【００７０】
「骨髄増殖性障害」という用語には、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生症、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、全身性肥満細胞疾患、および造血器障害、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、および急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）などの障害が含まれる。
【００７１】
薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグは、本明細書で特定される障害を治療または予防するための組成物に用いることもできる。
【００７２】
本発明の化合物は、薬学的に許容される誘導体としても存在し得る。
【００７３】
「薬学的に許容される誘導体」は、必要としている患者に投与した際に、本明細書で別に記載されるとおりの化合物、またはその代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に提供することができる付加体または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例には、エステルおよびこのようなエステルの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、受容者に投与した際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩または他のその誘導体もしくは塩を意味する。特に好都合な誘導体またはプロドラッグは、親種に比べて、このような化合物が患者に投与される場合に本発明の化合物の生物学的利用能を増加させる（例えば、経口投与された化合物を血液中により容易に吸収させることによって）か、または親化合物の生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への送達を増強するものである。
【００７５】
本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
薬学的組成物
本発明は、ＡＴＲキナーゼの阻害剤として有用である化合物および組成物も提供する。
【００７７】
本発明の一態様は、本明細書で記載される化合物のいずれかを含み、そして必要に応じて、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む、薬学的に許容される組成物を提供する。
【００７８】
本明細書で用いられる場合、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルは、所望される特定の剤形に適した溶媒、希釈剤、もしくは他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などのすべてを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０年）には、薬学的に許容される組成物を製剤化において使用される種々の担体およびその調製のための公知技術が開示されている。例えば任意の望ましくない生物学的効果をもたらす、またはそうでなければ薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用することによって、任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と配合禁忌である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあることが企図される。
【００７９】
薬学的に許容される担体として役立ち得る物質の一部の例には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムなど）、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（ココアバターおよび坐薬ワックスなど）；油（落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油など）；グリコール（プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸塩緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性滑沢剤が含まれるが、これらに限定されず、また、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も、製剤者の判断に従って本組成物中に存在してもよい。
【００８０】
併用療法
本発明の別の態様は、癌の治療を必要としている被験体において癌を治療する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および追加の治療剤を投与する段階を含む方法に関する。一部の実施形態では、前記方法は、本化合物またはその薬学的に許容される塩、および追加の治療剤を逐次的にまたは共投与する段階を含む。
【００８１】
一部の実施形態では、前記追加の治療剤は抗癌剤である。他の実施形態では、前記追加の治療剤はＤＮＡ損傷因子である。さらに他の実施形態では、前記追加の治療剤は、放射線療法剤、化学療法剤、または放射線療法もしくは化学療法と併用して通常使用される他の作用物質、例えば、放射線増感剤および化学療法増感剤などから選択される。
【００８２】
当業者に公知であるように、放射線増感剤は、放射線療法と併用して使用され得る作用物質である。放射線増感剤は、限定されるものではないが、癌細胞を放射線療法に対してより感受性にさせること、放射線療法と相乗効果で働いて、改善された相乗効果を与えること、放射線療法と加算的に作用すること、または周囲の健康な細胞を放射線療法で引き起こされる損傷から保護することを含む様々な異なる仕方で働く。同様に、化学療法増感剤は、化学療法と併用して使用され得る作用物質である。同様に、化学療法増感剤は、限定されるものではないが、癌細胞を化学療法に対してより感受性にさせること、化学療法と相乗効果で働いて、改善された相乗効果を与えること、化学療法に対して加算的に作用すること、または健康な細胞を化学療法で引き起こされる損傷から保護することを含む様々な異なる仕方で働く。
【００８３】
本発明の化合物と併せて使用され得るＤＮＡ損傷因子の例には、白金酸塩剤（Ｐｌａｔｉｎａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチンおよび他の誘導体；トポＩ阻害剤、例えば、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体；代謝拮抗物質、例えば、葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物質）；プリン拮抗剤およびピリミジン拮抗剤（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）および関連物質）；アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロールエタミン、イホスファミドおよび関連物質）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）；プロカルバジンおよびアジリジン；抗生物質、例えば、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体）；アントラセンジオン（ミトキサントロンおよび関連物質）；ストレプトマイセスファミリー（ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン）；ならびに紫外線が含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
本発明の発明作用物質と併用して使用され得る他の療法または抗癌剤には、外科的処置、放射線療法（ほんの数例において、数例を挙げると、ガンマ放射線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、および全身放射性同位体）、内分泌療法、生物学的反応修飾物質（数例を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、発熱療法および凍結療法、任意の有害事象を軽減する作用物質（例えば、制吐剤）、ならびに他の認可化学療法薬物（本明細書で記載されるＤＮＡ損傷因子、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタクセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、グリベック（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドが含まれるが、これらに限定されない）が含まれる。
【００８５】
本発明の化合物はまた、以下の治療剤を併用する癌の治療において有用であり得る：アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））、アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、ベバクチマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテンカプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブスルファン静脈用（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、ブスルファン経口用（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））、カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ  ２０インプラント付カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））、ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、デニロイキンディフチトクス（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）（Ｏｎｔａｋ（登録商標））、デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（��録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、ドキソルビシンリポソーム（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、ＥｌｌｉｏｔｔのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、エトポシドホスフェート（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））、エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、フロクスウリジン（動脈内用）（ＦＵＤＲ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、酢酸ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ）（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、インターフェロンアルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））、酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））、ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））、メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））、メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））、マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ナンドロロンフェンプロピオネート（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ  ｐｈ��ｎｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））、オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、ペガデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））、ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））、ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））、ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、マレイン酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））およびボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））。
【００８６】
最新の癌療法の総合的な検討には、それらの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍにおけるＦＤＡ承認の腫瘍学薬剤の一覧、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９年を参照されたい。
【００８７】
被験体への投与のための組成物
ＡＴＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、動物またはヒトへの投与のために、薬学的組成物へと製剤化され得る。本明細書で記載される疾患または状態を治療または予防するのに有効な量のＡＴＲ阻害剤、および薬学的に許容される担体を含むこれらの薬学的組成物は、本発明の別の実施形態である。
【００８８】
治療に必要な化合物の正確な量は、被験体の種、年齢、および全般的な状態、感染の重症度、特定の作用物質、その投与方式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は好ましくは、投与の容易性および投薬量の均一性のために、投薬量単位の形態に製剤化される。本明細書で用いられる「投薬量単位の形態」という表現は、治療される患者に適した作用物質の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の総一日使用は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医師により決定される。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効な用量レベルは、治療される障害およびその障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成；患者の年齢、体重、全般的健康、性および食事；投与時間、投与経路、および用いられる特定の化合物の排泄率；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、および医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。本明細書で用いられる場合、「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００８９】
一部の実施形態では、これらの組成物は、１種または複数種の追加の治療剤を必要に応じてさらに含む。例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤は、増殖性疾患および癌を治療するために、本発明の化合物と組み合わせることができる。これらの組成物が組み合わせることができる公知の作用物質の例は、「併用療法」のセクションにて上記の通り列挙されており、また本明細書全体を通して記載される。一部の実施形態では、組み合わせた調製物の同時使用、別個での使用、または逐次使用が提供される。
【００９０】
投与方式および剤形
本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、治療される感染の重症度に依存して、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏または点滴剤によってのように）、頬側（経口または鼻腔スプレーとして）などで投与され得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり被験体の体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重から約２５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量レベルで、１日１回または複数回、経口または非経口投与され得る。
【００９１】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。本活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、プロピレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物には、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤なども含まれ得る。
【００９２】
注射調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術によって製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁化媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
【００９３】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通すろ過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散させ得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を取り込むことによって滅菌され得る。
【００９４】
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下または筋内注射からの本化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水難溶性の結晶性または非晶質の物質の液体懸濁液を使用することによって行われ得る。次いで、本化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、そして次に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、本化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることにより達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコシドなどの生分解性ポリマー中に本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって作製される。化合物対ポリマーの比および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出の速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、生体組織に適合するマイクロエマルションまたはリポソーム中に本化合物を捕捉させることによっても調製される。
【００９５】
直腸または膣投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解して本活性化合物を放出する坐薬ワックスと混合することにより調製され得る坐薬である。
【００９６】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、本活性化合物は、少なくとも１種の不活性の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムおよび／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー、およびｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含むこともできる。
【００９７】
同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質充填（ｓｏｆｔ−ｆｉｌｌｅｄ）および硬質充填（ｈａｒｄ−ｆｉｌｌｅｄ）ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。それらは、乳白剤を必要に応じて含有し得、また、腸管の特定の部分のみでまたは優先的にその部分で、必要に応じて遅延様式で、本活性成分（複数可）を放出する組成のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質充填および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることができる。
【００９８】
本活性化合物は、１種または複数種の上記賦形剤とともにマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。このような固体剤形では、本活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常の慣例と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースも含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。それらは、乳白剤を必要に応じて含有し得、また、腸管の特定の部分のみでまたは優先的にその部分で、必要に応じて遅延様式で、本活性成分（複数可）を放出する組成のものであり得る。用いることのできる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【００９９】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、散剤、液剤、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。本活性成分は、薬学的に許容される担体、および必要に応じて任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳剤、および点眼液も、本発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明では、身体への化合物の制御された送達をもたらすという追加の利点を有する経皮パッチの使用が企図される。このような剤形は、本化合物を適当な媒体に溶解または分散させることにより作製され得る。吸収促進剤はまた、皮膚を横断する本化合物のフラックスを増加させるために用いられ得る。その速度は、速度制御膜を与えるかまたは本化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることにより制御され得る。
【０１００】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーで、局所的に、直腸に、鼻腔に、頬側に、膣にまたは包埋貯蔵器を介して投与され得る。本明細書で用いられる「非経口の」という用語には、皮下、静脈内、筋内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝内、病変内および頭蓋内の注射または輸液技術が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、本組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。
【０１０１】
本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野で公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来通りに用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めて、任意の無刺激性固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンで、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、またはエマルションおよび懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤において通常用いられる同様の分散剤も含有し得る。他の通常用いられる界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に通常用いられる他の乳化剤または生物学的利用能増強剤も、製剤目的で使用され得る。
【０１０２】
本発明の薬学的組成物は、限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または液剤を含む任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用するための錠剤の場合、通常用いられる担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常添加される。カプセル剤の形態での経口投与をするために、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液が経口使用に必要とされる場合、本活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と混合される。必要に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤も添加され得る。
【０１０３】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与するための坐薬の形態で投与され得る。これらは、本剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって、直腸で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。このような物質には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含めて、局所適用により容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所投与され得る。適当な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製される。
【０１０５】
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐薬製剤（上記参照）または適当な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチも使用され得る。
【０１０６】
局所適用するために、本薬学的組成物は、１種または複数種の担体に懸濁または溶解させた本活性成分を含有する適当な軟膏で製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、本薬学的組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解させた本活性成分を含有する適当なローションまたはクリームに製剤化され得る。適当な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
眼科的使用のために、本薬学的組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と一緒にまたはそれ無しで、等張性のｐＨ調整滅菌食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは、等張性のｐＨ調整滅菌食塩水中の溶液として製剤化され得る。あるいは、眼科的使用のために、本薬学的組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化され得る。
【０１０８】
本発明の薬学的組成物は、鼻腔エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。このような組成物は、薬学的製剤の技術分野で周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中溶液として調製され得る。
【０１０９】
単一剤形を作製するために担体材料と組み合わされ得るタンパク質キナーゼ阻害剤の量は、治療される宿主、特定の投与方法に依存して変わる。好ましくは、本組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の阻害剤がこれらの組成物を受ける患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
【０１１０】
任意の特定の患者のための特定の投薬量および治療計画は、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性、食事、投与時間、排泄率、薬物組合せ、および治療する医師の判断ならびに治療される特定の疾患の重症度を含む、様々な要因に依存する。阻害剤の量は、本組成物中の特定の化合物にも依存する。
【０１１１】
別の薬剤と一緒の投与
治療または予防される特定のタンパク質キナーゼ媒介状態に依存して、その状態を治療または予防するために通常投与される追加の薬剤が、本発明の化合物と一緒に投与され得る。
【０１１２】
追加の薬剤は、多剤投与計画の一部として、本タンパク質キナーゼ阻害剤含有化合物または組成物と別個に投与され得る。あるいは、そういった追加の薬剤は、単一組成物中のタンパク質キナーゼ阻害剤と一緒に混合された単一剤形の一部であり得る。
【０１１３】
本発明の別の態様は、癌の治療を必要としている被験体の癌を治療する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および抗癌剤を逐次的に投与するかまたは共投与する段階を含む方法に関する。一部の実施形態では、前記抗癌剤は、白金酸塩剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンおよび他の誘導体；トポＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体；代謝拮抗物質、例えば、葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物質）；プリンファミリー（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリンおよび関連物質）；ピリミジンファミリー（シタラビン、ゲンシタビン、５−フルオロウラシルおよび関連物質）；アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロールエタミン、イホスファミドおよび関連物質）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）；プロカルバジンおよびアジリジン；抗生物質、例えば、ヒドロキシ尿素；アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体）；アントラセンジオン（ミトキサントロンおよび関連物質）；ストレプトマイセスファミリー（ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン）；ならびに紫外線から選択される。
【０１１４】
生物学的試料
ＡＴＲキナーゼの阻害剤として、本発明の化合物および組成物は、生物学的試料にも有用である。本発明の一態様は、生物学的試料におけるＡＴＲキナーゼ活性の阻害に関し、この方法は、前記生物学的試料を本明細書で記載される化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる段階を含む。本明細書で用いられる場合、「生物学的試料」という用語は、限定なしに、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液、またはこれらの抽出物を含めて、インビトロまたはエクスビボの試料を意味する。「本明細書で記載される化合物」という用語は、式ＩＩＩの化合物を含む。
【０１１５】
生物学的試料におけるＡＴＲキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知である様々な目的に有用である。このような目的の例には、輸血、臓器移植、および生物学的試料の保存が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
タンパク質キナーゼの研究
本発明の別の態様は、生物学的および病理学的現象におけるタンパク質キナーゼの研究；このようなタンパク質キナーゼに媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規のタンパク質キナーゼ阻害剤の比較評価に関する。このような使用の例には、酵素アッセイおよび細胞系アッセイなどの生物学的アッセイが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１７】
タンパク質キナーゼ阻害剤としての本化合物の活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株でアッセイされ得る。インビトロアッセイには、活性化キナーゼのキナーゼ活性またはＡＴＰ合成酵素活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが含まれる。代わりのインビトロアッセイは、阻害剤がタンパク質キナーゼに結合する能力を定量し、結合前に阻害剤を放射性標識化し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって、または新規の阻害剤が公知の放射性リガンドに結合したキナーゼと一緒にインキュベートされる場合、競争実験を行うことによって測定され得る。ＡＴＲの阻害剤として本発明で用いられる化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例で示される。
【０１１８】
本発明の別の態様では、本明細書で記載される化合物をＡＴＲキナーゼと接触させることにより酵素活性を調節するための方法が提供される。
【０１１９】
治療の方法
一態様では、本発明では、ＡＴＲキナーゼが疾患状態に関与している疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。別の態様では、本発明では、酵素活性の阻害が疾患の治療に関与しているＡＴＲキナーゼ疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。別の態様では、本発明では、ＡＴＲキナーゼに結合することにより酵素活性を阻害する化合物で、疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。別の態様では、ＡＴＲキナーゼの酵素活性をＡＴＲキナーゼ阻害剤で阻害することによりキナーゼ疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。
【０１２０】
本発明の一態様は、患者におけるＡＴＲキナーゼ活性を阻害する方法であって、患者に本明細書で記載される化合物、または前記化合物を含む組成物を投与する段階を含む方法に関する。一部の実施形態では、前記方法は、増殖性および過剰増殖性疾患、例えば、癌から選択される状態を治療または予防するために使用される。
【０１２１】
本発明の別の態様では、増殖性または過剰増殖性疾患を治療もしくは予防するか、またはその重症度を軽減するための方法であって、有効量の化合物、または化合物を含む薬学的に許容される組成物を、それを必要としている被験体に投与する段階を含む方法が提供される。一部の実施形態では、前記被験体は患者である。本明細書で用いられる場合、「患者」という用語は、動物、好ましくはヒトを意味する。
【０１２２】
一部の実施形態では、前記方法は、癌を治療または予防するために使用される。一部の実施形態では、前記方法は、固形腫瘍を伴うある種の癌を治療または予防するために使用される。さらに別の実施形態では、前記癌は、以下の癌から選択される：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｓｔｅｓｔｉｎｅｓ）（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅｓ）（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸（ｃｏｌｏｎ−ｒｅｃｔｕｍ）、結腸直腸（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ）；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫  脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピウス管（癌）、乳房；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｉｔｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫。
【０１２３】
一部の実施形態では、癌は、本明細書で記載される癌から選択される。一部の実施形態では、前記癌は、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、または脳腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）である。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、本化合物または薬学的に許容される組成物の「有効量」は、前記疾患を治療するのに有効な量である。本発明の方法によって、本化合物および組成物は、前記疾患を治療するかまたはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与され得る。
【０１２５】
一態様では、患者におけるＡＴＲを阻害するための方法であって、本明細書で記載されるとおりの、本明細書で記載される化合物を投与する段階を含む方法が提供される。別の実施形態では、癌を治療する方法であって、前記可変基は本明細書で定義されるとおりである本明細書で記載される化合物を患者に投与する段階を含む方法が提供される。
【０１２６】
一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子から選択される追加の治療剤を前記患者に投与する段階を含み；ここで、前記追加の治療剤は、治療される疾患に適切であり、前記追加の治療剤は、単一剤形として前記化合物と一緒にまたは複数剤形の一部として前記化合物と別個に投与される。
【０１２７】
一部の実施形態では、前記ＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、放射線類似作用ネオカルチノスタチン、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質または抗生物質から選択される。他の実施形態では、前記ＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される。
【０１２８】
白金酸塩剤の例には、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチンおよび他の誘導体が含まれる。他の白金酸塩剤には、ロバプラチン、およびトリプラチンが含まれる。他の白金酸塩剤には、テトラニトレート、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンが含まれる。
【０１２９】
トポＩ阻害剤の例には、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体が含まれる。他のトポＩ阻害剤にはベロテカンが含まれる。
【０１３０】
トポＩＩ阻害剤の例には、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドが含まれる。
【０１３１】
代謝拮抗物質の例には、葉酸ファミリー、プリンファミリー（プリンアンタゴニスト）、またはピリミジンファミリー（ピリミジンアンタゴニスト）のメンバーが含まれる。葉酸ファミリーの例は、メトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物質が含まれ、プリンファミリーの例には、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、および関連物質が含まれ、ピリミジンファミリーの例には、シタラビン、ゲンシタビン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）および関連物質が含まれる。
【０１３２】
代謝拮抗物質の一部の他の具体例には、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素が含まれる。
【０１３３】
アルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジンおよびアジリジンが含まれる。ナイトロジェンマスタードの例には、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシルおよび関連物質が含まれ、ニトロソ尿素の例には、カルムスチンが含まれ、トリアゼンの例には、ダカルバジンおよびテモゾロミドが含まれ、アルキルスルホネートの例には、ブスルファンが含まれる。
【０１３４】
アルキル化剤の他の具体例には、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオＴＥＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびプリカマイシンが含まれる。
【０１３５】
抗生物質の例には、マイトマイシン、ヒドロキシ尿素；アントラサイクリン、アントラセンジオン、ストレプトマイセスファミリーが含まれる。アントラサイクリンの例には、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体が含まれ、アントラセンジオンの例には、ミトキサントロンおよび関連物質が含まれ、ストレプトマイセスファミリーの例には、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、およびアクチノマイシンが含まれる。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、前記白金酸塩剤は、シスプラチンまたはオキサリプラチンであり、前記トポＩ阻害剤はカンプトテシンであり、前記トポＩＩ阻害剤はエトポシドであり、前記抗生物質はマイトマイシンである。他の実施形態では、前記白金酸塩剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤は、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質は、葉酸ファミリー、プリンファミリー、またはピリミジンファミリーのメンバーから選択され、前記アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質は、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される。
【０１３７】
別の実施形態では、癌細胞における細胞死を促進する方法であって、本明細書で記載される化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与する段階を含む方法が提供される。
【０１３８】
さらに別の実施形態では、癌細胞におけるＤＮＡ損傷の細胞修復を予防する方法であって、本明細書で記載される化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与する段階を含む方法が提供される。さらに別の実施形態では、癌細胞におけるＤＮＡ損傷によって引き起こされる細胞修復を予防する方法であって、式ＩＩＩの化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与する段階を含む方法が提供される。
【０１３９】
別の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子に対して細胞を感作させる方法であって、本明細書で記載される化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与する段階を含む方法が提供される。
【０１４０】
一部の実施形態では、該方法は、ＡＴＭシグナル伝達カスケードに欠陥を有する癌細胞に対して使用される。一部の実施形態では、前記欠陥は、以下の１種または複数種の変化した発現または活性である：ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸ。別の実施形態では、該細胞は、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である。一部の実施形態では、前記癌細胞は、以下の１種または複数種の変化した発現または活性を有する：Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂ。
【０１４１】
さらに別の実施形態では、放射線増感剤または化学療法増感剤としての本明細書で記載される化合物の使用が提供される。
【０１４２】
さらに他の実施形態では、癌を治療するための単一の薬剤（単独療法）としての式ＩＩＩの化合物の使用が提供される。一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を持つ癌を有する患者を治療するために使用される。他の実施形態では、前記欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの突然変異または損失である。
【０１４３】
スキーム
本開示の化合物は、一般に当業者に公知の工程を用いて本明細書に照らして調製することができる。これらの化合物は、これらに限定されないが、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）を含む公知の方法で分析することができる。以下に示すのは、本開示の化合物の調製の仕方を概略的に例示する一連の一般的スキームである。
【０１４４】
【化７】
0005856151.tif 000013
スキームＡは式ＩＩＩの化合物を作製するための一般的方法を表す。ピリジンＡのカルボン酸を、標準的条件を用いてアミドまたはカルボン酸から誘導される官能基に変換して式Ａ−ｉの化合物を得る。特定の場合、式Ａ−ｉの化合物を、ＳＮＡｒ反応か、またはこれらに限定されないが、鈴木反応、薗頭反応、スティルカップリング、ブッフバルト−ハートウィッグ反応およびカルボニル化反応などの様々な公知の金属媒介反応によって直接官能化して式ＩＩＩの化合物を得ることができる。あるいは、式Ａ−ｉの化合物を、これに限定されないがＢＯＣ（ｔブチルカルバメート）などの適切なアミン保護基ＰＧで保護して式Ａ−ｉｉの化合物を得る。Ｒ１上のＪ１置換基に、これらに限定されないが、臭素化反応および求核置換反応などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施すことができる。式Ａ−ｉｉの化合物を、ＳＮＡｒ反応か、またはこれらに限定されないが、鈴木反応、薗頭反応、スティルカップリング、ブッフバルト−ハートウィッグ反応およびカルボニル化反応などの様々な公知の金属媒介反応によって官能化して式Ａ−ｉｉｉの化合物を得ことができる。Ｒ２上のＪＱまたはＪＱ１置換基に、これらに限定されないが、アシル化反応およびアミド結合形成反応などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施すことができる。これらに限定されないが、ＨＣｌまたはＴＦＡでの処理などの当業者に公知の標準的な条件下で、式Ａ−ｉｉｉの化合物から窒素保護基ＰＧ’を除去して式ＩＩＩの化合物を得る。さらに、Ｒ２上のＪＱもしくはＪＱ１置換基またはＲ１上のＪ１置換基に、この段階で、これらに限定されないが、臭素化反応、求核置換反応、アシル化反応およびアミド結合形成反応などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施すことができる。
【０１４５】
【化８】
0005856151.tif 000014
スキームＢは、（Ｌ）ｎＲ１をアルキン官能基から誘導することができる式ＩＩＩの化合物を作製するための一般的方法を表す。ヨード−ピリジンＢを薗頭条件下で、適切に保護されたアルキンと反応させて式Ｂ−ｉの化合物を得る。適切なアルキン保護基ＰＧ’には、これらに限定されないが、ＴＭＳ、ＴＥＳまたはＴＩＰＳが含まれる。次いで式Ｂ−ｉの化合物を、これに限定されないがＢＯＣ（ｔブチルカルバメート）などの適切なアミン保護基ＰＧで保護して式Ｂ−ｉｉの化合物を得る。次いでこの例の化合物を、これに限定されないが水性塩基での処理などの当業者に公知の標準的な条件下で選択的に脱保護してアルキン保護基ＰＧ’を除去して式Ｂ−ｉｉｉの化合物を得る。これらの化合物を、当業界で公知の反応条件下でさらに仕上げ処理して式Ａ−ｉｉの化合物を得る。Ｒ１上の任意のＪ１置換基に、これらに限定されないが、臭素化反応および求核置換反応などの反応によってさらなる官能化を施すことができる。式Ａ−ｉｉの化合物を、ＳＮＡｒ反応か、またはこれらに限定されないが、鈴木反応、薗頭反応、スティルカップリング、ブッフバルト−ハートウィッグ反応およびカルボニル化反応などの様々な公知の金属媒介反応によって官能化して式Ａ−ｉｉｉの化合物を得ることができる。Ｒ２上のＪＱまたはＪＱ１置換基に、これらに限定されないが、アシル化反応およびアミド結合形成反応などの反応によってさらなる官能化を施すことができる。標準的条件下での式Ａ−ｉｉｉの化合物からの窒素保護基ＰＧ’の除去によって式ＩＩＩの化合物を得る。さらに、Ｒ２上のＪＱもしくはＪＱ１置換基またはＲ１上のＪ１置換基に、この段階で、これらに限定されないが、臭素化反応、求核置換反応、アシル化反応およびアミド結合形成反応などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施すことができる。
【０１４６】
【化９】
0005856151.tif 000015
スキームＣは式ＩＩＩの化合物を作製するための一般的方法を表す。式Ａ−ｉｉの化合物は、上記スキームＡおよびＢに概要を示した方法論を用いて調製することができる。これらの化合物を、これに限定されないがパラジウム触媒によるボロネート形成などの当業者に公知の標準的な条件下で反応させて式Ｃ−ｉの化合物を得る。これらの化合物に、これらに限定されないが鈴木反応などの金属媒介カップリング反応を施して式Ａ−ｉｉｉの化合物を得ることができる。Ｒ２上のＪＱまたはＪＱ１置換基に、これらに限定されないが、アシル化反応およびアミド結合形成反応などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施すことができる。これらに限定されないが、ＨＣｌまたはＴＦＡでの処理などの当業者に公知の標準的な条件下での式Ａ−ｉｉｉの化合物からの窒素保護基ＰＧ’の除去によって式ＩＩＩの化合物を得る。さらに、Ｒ２上のＪＱもしくはＪＱ１置換基またはＲ１上のＪ１置換基に、この段階で、これらに限定されないが、臭素化反応、求核置換反応、アシル化反応およびアミド結合形成反応などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施すことができる。
【実施例】
【０１４７】
（実施例）
本発明がより完全に理解されるように、以下の調製実施例および試験実施例を示す。これらの実施例は単に例示目的であり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではまったくない。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００装置を用いて４００ＭＨｚで記録した。質量分析試料は、エレクトロスプレーイオン化を用いて単一ＭＳモードで操作されるＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析計で分析した。
【０１４８】
（実施例１）
２−アミノ−Ｎ−フェニル−５−（３−ピリジル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物ＩＩＩ−７）
【０１４９】
【化１０】
0005856151.tif 000016
方法Ａ
工程１：２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−フェニルピリジン−３−カルボキサミド
【０１５０】
【化１１】
0005856151.tif 000017
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−カルボン酸（２０３ｍｇ、０．９３５４ｍｍｏｌ）、アニリン（８７．１１ｍｇ、８５．２３μＬ、０．９３５４ｍｍｏｌ）、１−メチルスルホニルベンゾトリアゾール（２７６．７ｍｇ、１．４０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４１．８ｍｇ、３２５．９μＬ、１．８７１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波にて１６０℃で１０分加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと２Ｍ  ＮａＯＨに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して生成物を黄色の固体（１７４ｍｇ、６４％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．７７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ）および８．３２  （ｄ，  １Ｈ）；  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２９３．９４。
【０１５１】
工程２：２−アミノ−Ｎ−フェニル−５−（３−ピリジル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０１５２】
【化１２】
0005856151.tif 000018
ジオキサン（１．４０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−フェニル−ピリジン−３−カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．５５１１ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（７４．４５ｍｇ、０．６０５７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１．８５ｍｇ、０．０２７５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２Ｍの５５１．５μＬ、１．１０３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波にて１７０℃で１０分間加熱した。反応物をろ過してＰｄ残渣を除去し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、ＭｅＣＮと共に摩砕した。得られた固体をＥｔＯＡｃから結晶化して純粋な生成物を淡褐色の固体（９８ｍｇ、４３％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ７．１２  （１Ｈ，  ｔ），  ７．２３  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．３８  （２Ｈ，  ｔ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｄｔ），  ８．４２  （１Ｈ，  ｄ），  ８．５４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ８．５６  （１Ｈ，  ｄ），  ８．９８  （１Ｈ，  ｄ），  １０．２８  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２９０．７。
【０１５３】
（実施例２）
５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（化合物ＩＩＩ−３）
【０１５４】
【化１３】
0005856151.tif 000019
方法Ｂ：
工程１：２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（フェニルカルボニル）ピリジン−３−カルボヒドラジド
【０１５５】
【化１４】
0005856151.tif 000020
ＴＢＴＵ（２．２１９ｇ、６．９１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６６．３ｍｇ、６４２．３μＬ、４．６０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０．００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−カルボン酸（１ｇ、４．６０８ｍｍｏｌ）およびベンゾヒドラジド（７５２．９ｍｇ、５．５３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で週末にわたって撹拌した。反応物を水／ＥｔＯＡｃで処理し、有機物を分離した。有機層を水（３×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して黄色油状物を得た。これをエーテルと共に摩砕し、高減圧下で乾燥して生成物を灰白色の固体（１．１７７ｇ、６２％収率）として得た。これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）３３６．８６。
【０１５６】
工程２：５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０１５７】
【化１５】
0005856151.tif 000021
ポリリン酸（８４％ｗ／ｖの４．００６ｍＬ、４１．０４ｍｍｏｌ）を１００℃に加熱し、２５分間かけて分割して２−アミノ−Ｎ’−ベンゾイル−５−ブロモニコチノヒドラジド（６７３ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１１０℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。水を添加し、混合物を塩基性化（１Ｍ  ＮａＯＨを用いて）し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して生成物を白色の固体（３７２ｍｇ、７２％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ７．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６２  −  ７．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２２  −  ８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）および８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ３１８．８６。
【０１５８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【０１５９】
【化１６】
0005856151.tif 000022
５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（５５６ｍｇ、１．７５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．３１ｍＬ）とＴＨＦ（８．３１ｍＬ）の混合液に懸濁させ、ＤＭＡＰ（２１．４２ｍｇ、０．１７５３ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＢＯＣ無水物（１．１４８ｇ、１．２０８ｍＬ、５．２５９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を周囲温度で４８時間撹拌し、次いで減圧濃縮し、ＤＣＭに再溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機物を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、１２ｇカラム、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して所望生成物を得た（７６２ｍｇ、８４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．２７  （１８Ｈ，  ｓ），  ７．６９  （３Ｈ，  ｍ），  ８．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ８．９５  （２Ｈ，  ｍ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５２０．０１。
【０１６０】
工程４：５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０１６１】
【化１７】
0005856151.tif 000023
トルエン（２．２５０ｍＬ）および水（２５０．０μＬ）の中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２５０ｍｇ、０．４８３２ｍｍｏｌ）、（４−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸（１１６．０ｍｇ、０．５７９８ｍｍｏｌ）、４−ジｔｅｒｔ−ブチルホスファニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン；ジクロロパラジウム（３．４２１ｍｇ、０．００４８３２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３３．６ｍｇ、０．９６６４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を分離し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をＤＣＭと共に摩砕して所望の生成物を桃色の固体（７０ｍｇ、３７％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．６４  −  ７．６９  （ｍ，  ５Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２５  −  ８．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）および８．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ３９２．９。
【０１６２】
（実施例３）
５−（１−エチルスルホニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（化合物ＩＩＩ−４）
【０１６３】
【化１８】
0005856151.tif 000024
方法Ｃ：
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０１６４】
【化１９】
0005856151.tif 000025
ＤＭＦ（３．０００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（３００ｍｇ、０．５７９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（２１５．２ｍｇ、０．６９５９ｍｍｏｌ）、ジクロロパラジウム；トリエチルホスファン（１２．００ｍｇ、０．０２９００ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１８４．４ｍｇ、１．７４０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間加熱した。分析により、出発原料が残留していることが示された。そこで反応物を、マイクロ波にて１４０℃でさらに２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭおよび水で希釈し、２つの層を分離した。有機物を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して所望の生成物（１４２ｍｇ、４７％収率）を得た。これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）３０２．３１。
【０１６５】
工程２：５−（１−エチルスルホニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０１６６】
【化２０】
0005856151.tif 000026
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ピリジル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１４１．７ｍｇ、０．２７２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、周囲温度でＴＦＡ（３７３．１ｍｇ、２５２．１μＬ、３．２７２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに再溶解させ、トリエチルアミン（５５．１９ｍｇ、７６．０２μＬ、０．５４５４ｍｍｏｌ）で処理し、次いでエタンスルホニルクロリド（１７．５４ｍｇ、１２．９３μＬ、０．１３６４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で精製した。画分を収集し、重炭酸ナトリウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥して表題化合物を灰白色の固体（４７ｍｇ、４２％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．２５  （ｔ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．２５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６４  −  ７．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２２  −  ８．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ）および８．３９  （ｓ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４１１．９５。
【０１６７】
（実施例４）
［４−［６−アミノ−５−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ピリジル］フェニル］−（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン（化合物ＩＩＩ−２）
【０１６８】
【化２１】
0005856151.tif 000027
方法Ｄ：
工程１：４−（６−アミノ−５−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）安息香酸
【０１６９】
【化２２】
0005856151.tif 000028
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１９８．７ｍｇ、０．３８４１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ安息香酸（６３．７４ｍｇ、０．３８４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８１．４２ｍｇ、０．７６８２ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＣＮ（３．２１３ｍＬ）／水（３．２１３ｍＬ）に懸濁させ、脱ガスした（窒素／真空サイクル）。次いで反応物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４．３９ｍｇ、０．０３８４１ｍｍｏｌ）で処理し、再度脱ガスし、マイクロ波にて１１０℃で３０分間加熱した。反応物を水（０．５ｍＬ）で処理し、マイクロ波にて１１０℃でさらに３０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭで洗浄し、水相をｐＨ１に酸性化し（１Ｍ  ＨＣｌを添加して）、得られた沈殿物をろ別し、水で洗浄して生成物をオレンジ色の固体（７５ｍｇ、５５％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３５９．１４。
【０１７０】
工程２：［４−［６−アミノ−５−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ピリジル］フェニル］−（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン
【０１７１】
【化２３】
0005856151.tif 000029
ＤＭＳＯ（１．２８２ｍＬ）中の４−（６−アミノ−５−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）安息香酸（７５．４ｍｇ、０．２１０４ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（６８．２３ｍｇ、０．４２０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．５７０ｍｇ、０．０２１０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８１．５８ｍｇ、１０９．９μＬ、０．６３１２ｍｍｏｌ）の溶液を１，４−ジアゼパン（６３．２２ｍｇ、０．６３１２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物をＴＢＴＵ（６７．５６ｍｇ、０．２１０４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１，４−ジアゼパン（６３．２２ｍｇ、０．６３１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．２８２ｍＬ）で処理し、６０℃でさらに４８時間撹拌した。反応物をＴＢＴＵ（１３５．１２ｍｇ（０．４２０８ｍｍｏｌ）でさらに処理し、６０℃でさらに５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、２つの層を分離した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で精製した。画分を収集し、重炭酸ナトリウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥して表題化合物（３１ｍｇ、３３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．６９  （ｓ，  １Ｈ），  １．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７９  −  ２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．９，  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６３  −  ７．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２５  −  ８．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ）および８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４４１．２。
【０１７２】
（実施例５）
５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−２−アミン（化合物ＩＩＩ−１１）
【０１７３】
【化２４】
0005856151.tif 000030
方法Ｅ
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）アミノ］カルバモイル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【０１７４】
【化２５】
0005856151.tif 000031
２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−カルボン酸（７７６．９ｍｇ、３．５８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２４．５ｍｇ、９９７．９μＬ、７．１６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（ヒドラジンカルボニル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１ｇ、３．５８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。撹拌されているこのスラリーにＴＢＴＵ（１．７２４ｇ、５．３７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で６０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、層を分離した。混合物を酢酸エチル（×３）で抽出し、合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（×１）およびブライン（×１）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、１２ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、生成物を含む画分を減圧濃縮した。残留物をアセトニトリルと摩砕して所望の副表題生成物をクリーム色の固体（９９２ｍｇ、５８％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．３９  −  １．４５  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．５０  （ｓ，  １Ｈ）および１０．５４  （ｓ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８０．２。
【０１７５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【０１７６】
【化２６】
0005856151.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）アミノ］カルバモイル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（９９２．３ｍｇ、２．０７４ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。ＤＩＰＥＡ（８０４．２ｍｇ、１．０８４ｍＬ、６．２２２ｍｍｏｌ）をシリンジで添加し、次いでジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（１．１８５ｇ、２．６９６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応物を１５時間かけて周囲温度に加温した。ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）およびジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（４３７．７ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）をさらに添加し、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。沈殿物をろ過により単離し、ろ液を減圧濃縮した。ろ液をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）に再溶解させ、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（８０４．２ｍｇ、１．０８４ｍＬ、６．２２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（４３７．７ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、４０ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、生成物を含む画分を減圧濃縮した。残留物を先に得られた沈殿物と合わせて副表題生成物を白色の固体（６８２ｍｇ、残留ＯＰＰｈ３について補正して６３％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．３９  −  １．４６  （ｄ，  ９Ｈ），  ４．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）および８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４６２．１。
【０１７７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【０１７８】
【化２７】
0005856151.tif 000033
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（６８１．５９ｍｇ、１．３１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９ｍＬ）およびＴＨＦ（９ｍＬ）に懸濁させ、ＤＭＡＰ（１６．００ｍｇ、０．１３１０ｍｍｏｌ）を添加した。ＢＯＣ２Ｏ（８５７．７ｍｇ、９０２．８μＬ、３．９３０ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応物を周囲温度で６時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（３３８．６ｍｇ、４５６．３μＬ、２．６２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で６５時間撹拌した。ＢＯＣ２Ｏ（５７１．８ｍｇ、２．６２０ｍｍｏｌ）をさらに添加し、反応物を６０℃で１７時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し残留物をＤＣＭに再溶解させた。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（×４）およびブライン（×１）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、２４ｇカラム、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して副表題化合物を黄色の泡状物（７１１ｍｇ、８２％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ｄ  １．２６  （ｓ，  １８Ｈ），  １．３７  −  １．４５  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．８５  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）および８．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５６２．１  （ｍ−ＢＯＣ）。
【０１７９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【０１８０】
【化２８】
0005856151.tif 000034
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１２０ｍｇ、０．１８１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解させ、２−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８４．５７ｍｇ、０．２７２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７．５１６ｍｇ、０．０１８１７ｍｍｏｌ）を添加した。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２７２．６μＬ、０．５４５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を封管中８０℃で１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ／水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（×３）、ブライン（×２）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、４ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して純粋でない副表題化合物を黄色油状物（１３６ｍｇ）として得た。これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０１８１】
工程５：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−２−アミン
【０１８２】
【化２９】
0005856151.tif 000035
ＴＦＡ（１．０１１ｇ、６８３．１μＬ、８．８７０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１３５．５ｍｇ、０．１７７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテルと摩砕した。得られた沈殿物をろ過により単離し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに再溶解させた。ろ液を重炭酸ナトリウムカートリッジに通過させた。ろ液をＳＣＸ２カラムに通し、ＭｅＯＨで洗浄した。生成物をＭｅＯＨ中の３．５Ｍアンモニアで溶出し、画分を減圧濃縮した。残留物をＤＣＭ／ジエチルエーテルと摩砕して表題化合物をクリーム色の固体（２６ｍｇ、３２％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  １Ｈ  ｄ  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  −  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）および８．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４６４．３。
【０１８３】
以下の化合物もまた、方法Ｅに概要を示したのと同様の方法を用いて調製することができる：
３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（３−チエニル）ピリジン−２−アミン（化合物ＩＩＩ−９）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ２．６２  −  ２．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）および８．８９  （ｓ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ３６４．２。
【０１８４】
（実施例６）
５−（５−イソプロピルスルホニル−２−ピリジル）−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−２−アミン（化合物ＩＩＩ−１０）
【０１８５】
【化３０】
0005856151.tif 000036
方法Ｆ
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【０１８６】
【化３１】
0005856151.tif 000037
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１００ｍｇ、０．１５１４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５７．６７ｍｇ、０．２２７１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４４．５８ｍｇ、０．４５４２ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、窒素雰囲気下に置いた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（１２．３６ｍｇ、０．０１５１４ｍｍｏｌ）を一括して添加し、反応混合物を９５℃で１．５時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、次の工程で直接使用した。
【０１８７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（５−イソプロピルスルホニル−２−ピリジル）−３−ピリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【０１８８】
【化３２】
0005856151.tif 000038
方法Ｆ工程１からの反応混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈し、２−ブロモ−５−イソプロピルスルホニル−ピリジン［化合物Ｉ−７ａ；方法Ｆ−１にしたがって調製］（４８ｍｇ、０．１８１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．２６３ｍｇ、０．０１５１４ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２２７．１μＬ、０．４５４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素で脱ガスし、封管中９５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（×３）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。粗製残留物を、さらに精製することなく脱保護工程で使用した。
【０１８９】
工程３：５−（５−イソプロピルスルホニル−２−ピリジル）−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−２−アミン
【０１９０】
【化３３】
0005856151.tif 000039
方法Ｆ工程２からの残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（×２）およびエーテル（×２）と共沸した。この物質を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で精製した。画分を収集し、重炭酸ナトリウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥して表題化合物を灰白色の固体（１１．４ｍｇ、１６％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （七重線，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．２９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ９．００  （ｄ，  １Ｈ），  ９．０３  （ｄ，  １Ｈ）および９．１２  （ｄ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４６５．３。
【０１９１】
（実施例６ａ）
２−ブロモ−５−イソプロピルスルホニル−ピリジン（化合物ＩＩＩ−１０ａ）
【０１９２】
【化３４】
0005856151.tif 000040
方法Ｆ−１
工程１：５−イソプロピルスルファニルピリジン−２−オール
【０１９３】
【化３５】
0005856151.tif 000041
ＩＰＡ（７ｍＬ）中の５−ヨードピリジン−２−オール（１ｇ、４．５２５ｍｍｏｌ）、プロパン−２−チオール（６８９．３ｍｇ、８４０．６μＬ、９．０５０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（８４２．９ｍｇ、７５７．３μＬ、１３．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７２．４ｍｇ、０．９０５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８７７ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波条件下、１２０℃で２時間加熱した。混合物をセライトでろ過し、ＤＣＭで洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、４０ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出し、また、ＤＣＭでロードした）で精製した。画分を合わせて、減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に再溶解させ、０．５ｇの３−メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカと４５分間撹拌した。シリカをろ過により除去し、溶媒を減圧下で除去して副表題化合物をベージュ色油状物として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０１９４】
工程２：２−ブロモ−５−イソプロピルスルファニル−ピリジン
【０１９５】
【化３６】
0005856151.tif 000042
ＤＭＦ（５ｍＬ）を、５−イソプロピルスルファニルピリジン−２−オール（７６５．８ｍｇ、４．５２５ｍｍｏｌ）とＰＯＢｒ３（５．１８９ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ）の周囲温度での撹拌混合物に徐々に添加した。１０分後、反応混合物を９５℃で１時間加温した。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷を徐々に添加してクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（×３）、ブライン（×１）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、８０ｇカラム、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出し、また、ＤＣＭでロードした）で精製して副表題生成物を灰白色の固体（６６１ｍｇ、６３％収率、６５％純度）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．５８  （七重線，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）および８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２３１．７。
【０１９６】
工程３：２−ブロモ−５−イソプロピルスルホニル−ピリジン
【０１９７】
【化３７】
0005856151.tif 000043
ｍＣＰＢＡ（１．５９５ｇ、７．１１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−イソプロピルスルファニル−ピリジン（６６１ｍｇ、２．８４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、窒素雰囲気下にて分割して添加した。反応混合物を周囲温度で１時間にわたって加温した。反応物を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を添加してクエンチし、層を分離した。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム（×２）およびブライン（×１）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、４０ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ガソリンで溶出し、また、ＤＣＭでロードした）で精製して副表題生成物を白色の固体（５１７ｍｇ、６９％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．５８  （七重線，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）および８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２６６．０。
【０１９８】
（実施例６ｂ）
（３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）スルホニルテトラヒドロフラン（化合物ＩＩＩ−１０ｂ）
【０１９９】
【化３８】
0005856151.tif 000044
方法Ｆ−２
工程１：（３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）スルファニルテトラヒドロフラン
【０２００】
【化３９】
0005856151.tif 000045
ＤＭＦ（１２．００ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−ヨードテトラヒドロフラン［米国特許出願公開第２００６００４０１８号に概要が示されている方法によって調製］（１．２ｇ、６．０６１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６７５ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）の周囲温度での懸濁液に、４−ブロモベンゼンチオール（１．１４６ｇ、６．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液をこの温度で一晩撹拌した。水を添加し、次いで水層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して副表題化合物を透明な油状物として得た。これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０２０１】
工程２：（３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）スルホニルテトラヒドロフラン
【０２０２】
【化４０】
0005856151.tif 000046
方法Ｆ−２工程１において単離された油状物をＤＣＭ（１２．００ｍＬ）に溶解させ、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（２．３００ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を反応混合物に添加し、次いでＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して副表題化合物を白色の固体（１．０ｇ、５７％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ２．１８−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７５−７．８１  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２９３．０。
【０２０３】
（実施例６ｃ）
５−イソプロピルスルホニルピラジン−２−アミン（化合物ＩＩＩ−１０ｃ）
【０２０４】
【化４１】
0005856151.tif 000047
方法Ｆ−３
工程１：５−イソプロピルスルファニルピラジン−２−アミン
【０２０５】
【化４２】
0005856151.tif 000048
ナトリウム−２−プロパンチオレート（２．２５６ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−ブロモピラジン−２−アミン（３ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、マイクロ波条件下、１００℃で４時間加熱した。追加のナトリウム−２−プロパンチオレート（２．２５６ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波条件下、１００℃でさらに１時間加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層を水（×３）、ブライン（×１）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して副表題化合物をベージュ色の油状物として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０２０６】
工程２：５−イソプロピルスルホニルピラジン−２−アミン
【０２０７】
【化４３】
0005856151.tif 000049
５−イソプロピルスルファニルピラジン−２−アミン（３．５ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（６５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を氷浴中で冷却した。３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（９．２３３ｇ、４１．２０ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間かけて加温した。得られた沈殿物をろ過により単離し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を１Ｍ  ＮａＯＨ（×３）および飽和チオ硫酸ナトリウム（×３）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、乾燥するまで蒸発させてオレンジ色の固体を得た。これをアセトニトリルと摩砕して副表題化合物を白色の固体（６５０ｍｇ、１９％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ９．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．４１  −  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．９５  −  ７．９６  （ｍ，  １Ｈ）および８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２０２．２。
【０２０８】
工程３：２−ブロモ−５−イソプロピルスルホニル−ピラジン
【０２０９】
【化４４】
0005856151.tif 000050
５−イソプロピルスルホニルピラジン−２−アミンを酢酸中の臭化水素酸（４５％ｗ／ｖの２．１５０ｍＬ、１１．９６ｍｍｏｌ）と酢酸（６４９．６μＬ）の急速撹拌混合物に０℃で添加し、次いで臭素（１．４３３ｇ、４６２．０μＬ、８．９６７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて徐々に滴下した。水（２．２７５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５１５．５ｍｇ、２３７．８μＬ、７．４７２ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて滴下し、反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した。反応混合物を１６ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で、０℃で塩基性化し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、４０ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ガソリンで溶出し、また、ＤＣＭでロードした）で精製して副表題生成物をクリーム色の固体（３４９ｍｇ、４４％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．２４  （ｄ，  ６Ｈ），  ３．６９  （七重線，  １Ｈ）．  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ）および９．１７  （ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２６７．０。
【０２１０】
以下の化合物もまた、方法Ｆに概要を示したのと同様の方法論を用いて調製することができる：
３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［４−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルホニルフェニル］ピリジン−２−アミン（化合物ＩＩＩ−１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ２．１０  −  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  −  ３．９０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．００  −  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  −  ４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ）および８．７５  （ｓ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４９２．１。
５−（５−イソプロピルスルホニルピラジン−２−イル）−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−２−アミン（化合物ＩＩＩ−５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６０  −  ３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ９．００  （ｍ，  １Ｈ），  ９．２０  （ｍ，  ２Ｈ）および９．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４６６．１。
【０２１１】
（実施例７）
５−（５−イソプロピルスルホニル−２−ピリジル）−３−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピリジン−２−アミン（化合物ＩＩＩ−１２）
【０２１２】
【化４５】
0005856151.tif 000051
方法Ｇ
工程１：５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミン
【０２１３】
【化４６】
0005856151.tif 000052
２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードピリジン（１０５．２８ｇ、０．３５２２ｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．６７０８ｇ、３．５２２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．４７２ｇ、３．５２２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２１０ｍＬ）に溶解させ、脱ガスした（真空／窒素サイクル×４）。Ｅｔ３Ｎ（１０７．０ｇ、０．１４７４Ｌ、１．０５７ｍｏｌ）およびＴＭＳ−アセチレン（４４．９７ｇ、０．０６４７１Ｌ、０．４５７９ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間１５分撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、エーテル（２１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分撹拌し、セライトでろ過し、セライトをエーテルで十分に洗浄した。ろ液を減圧下濃縮して褐色／黒色の固体を得た。これを最小限必要なＤＣＭに再溶解させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭで溶出して）で精製した。生成物を含む画分を減圧濃縮し、残留物をシクロヘキサンから結晶化した。沈殿物をろ過により単離して副表題化合物を白色の粉末（８０．２５ｇ、８４％収率）として得た。分析データは市販の化合物と同一であった。
【０２１４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）−２−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【０２１５】
【化４７】
0005856151.tif 000053
ＢＯＣ２Ｏ（２．１９１ｇ、２．３０６ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４０．８８ｍｇ、０．３３４６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリジン−２−アミン（９００．８ｍｇ、３．３４６ｍｍｏｌ）の周囲温度での撹拌溶液に添加した。反応物をこの温度で３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、層を分離した。有機抽出物をＮａＨＣＯ３（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、４０ｇカラム、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出し、また、ＤＣＭでロードした）で精製して副表題生成物を灰白色の固体（１．０５ｇ、６７％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ０．００  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１４  （ｓ，  １８Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）および８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４７１．０。
【０２１６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニル−２−ピリジル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【０２１７】
【化４８】
0005856151.tif 000054
２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６３９．０μＬ、１．２７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）−２−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（５００ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（×３）、ブライン（×２）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して副表題化合物を灰白色の固体（４２４ｍｇ、１００％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．３４  （ｓ，  １８Ｈ），  ４．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）および８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ３９９．１。
【０２１８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［３−（ｐ−トリル）イソオキサゾール−５−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【０２１９】
【化４９】
0005856151.tif 000055
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニル−２−ピリジル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（４２３ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズイミドイルクロリド（２１２．５ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）［Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１７巻（１３号）、４７７３〜４７８５頁；２００９年］の周囲温度での溶液にＥｔ３Ｎ（１２９．３ｍｇ、１７８．１μＬ、１．２７８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで６５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物をＤＣＭに再溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（×２）およびブライン（×１）で洗浄した。有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、４０ｇカラム、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出し、また、ＤＣＭでロードした）で精製して副表題生成物を白色の固体（４７２ｍｇ、８４％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．２８  （ｓ，  １８Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  １Ｈ）および８．８２  （ｄ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５３２．０。
【０２２０】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［３−（ｐ−トリル）イソオキサゾール−５−イル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］カルバメート
【０２２１】
【化５０】
0005856151.tif 000056
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［３−（ｐ−トリル）イソオキサゾール−５−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（４７２ｍｇ、０．８８９９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３３９．０ｍｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２６２．０ｍｇ、２．６７０ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、窒素雰囲気下に置いた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（７２．６７ｍｇ、０．０８８９９ｍｍｏｌ）を一括して添加し、反応混合物を９５℃で１．５時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ／ブラインで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフルオロシル（ｆｌｕｒｏｓｉｌ）の充填物に（ＤＣＭでロードして）通し、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して副表題生成物を灰白色の固体（４２７ｍｇ、８３％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．２６  （ｓ，  １８Ｈ），  １．３７  （ｓ，  １２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ）および８．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ３４０．１。
【０２２２】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−（５−イソプロピルスルホニル−２−ピリジル）−３−［３−（ｐ−トリル）イソオキサゾール−５−イル］−２−ピリジル］カルバメート
【０２２３】
【化５１】
0005856151.tif 000057
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［３−（ｐ−トリル）イソオキサゾール−５−イル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］カルバメート（４２６ｍｇ、０．７３７７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−イソプロピルスルホニル−ピリジン（２３３．８ｍｇ、０．８８５２ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、窒素雰囲気下に置いた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０．５１ｍｇ、０．０７３７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を再度脱ガスした。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．１０６ｍＬ、２．２１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（×３）およびブライン（×２）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、４０ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出し、また、ＤＣＭでロードした）で精製して副表題生成物を黄色の固体（３４４ｍｇ、７４％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２９  （ｓ，  １８Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  （七重線，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１７  （ｄ，  １Ｈ）および９．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ６３５．２。
【０２２４】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［３−［４−（ブロモメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］−５−（５−イソプロピルスルホニル−２−ピリジル）−２−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【０２２５】
【化５２】
0005856151.tif 000058
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−（５−イソプロピルスルホニル−２−ピリジル）−３−［３−（ｐ−トリル）イソオキサゾール−５−イル］−２−ピリジル］カルバメート（２４５ｍｇ、０．３８６０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）に懸濁させ、次いでＮＢＳ（８９．３１ｍｇ、０．５０１８ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（６．３３８ｍｇ、０．０３８６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で加熱し、明るいランプのもとに２時間置いた。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液／ブライン（１：１、×２）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して純粋でない副表題化合物を淡褐色泡状物として得た。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２２６】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（５−イソプロピルスルホニル−２−ピリジル）−３−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］−２−ピリジル］カルバメート
【０２２７】
【化５３】
0005856151.tif 000059
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［３−［４−（ブロモメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］−５−（５−イソプロピルスルホニル−２−ピリジル）−２−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２７５．５ｍｇ、０．３８６１ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）／ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、この溶液を、封管中で撹拌されているメチルアミン（３．６３４ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液／ブライン（１：１、×２）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、２４ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、また、ＤＣＭでロードした）で精製して副表題生成物をベージュ色の固体（１０５．４ｍｇ、４８％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．２３  （ｄ，  ６Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （七重線，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．４０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｄ，  １Ｈ）および１０．０６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５６４．２。
【０２２８】
工程９：５−（５−イソプロピルスルホニル−２−ピリジル）−３−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピリジン−２−アミン
【０２２９】
【化５４】
0005856151.tif 000060
ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（５−イソプロピルスルホニル−２−ピリジル）−３−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］−２−ピリジル］カルバメート（１０５ｍｇ、０．１８６３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（×２）およびエーテル（×２）と共沸した。反応混合物を２ｇのＳＣＸ−２カートリッジに通し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。生成物を、ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３でカートリッジ洗浄して溶出した。画分を収集し、減圧濃縮し、残留物を凍結乾燥して表題化合物をクリーム色の固体（３０ｍｇ、３５％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （七重線，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．２４  −  ８．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．９９  （ｄｄ，  １Ｈ）および９．０２  （ｄ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４６４．１。
【０２３０】
（実施例８）
５−（５−イソプロピルスルホニル−２−ピリジル）−３−［３−（ｐ−トリル）イソオキサゾール−５−イル］ピリジン−２−アミン（化合物ＩＩＩ−６）
【０２３１】
【化５５】
0005856151.tif 000061
方法Ｈ
工程１：５−（５−イソプロピルスルホニル−２−ピリジル）−３−［３−（ｐ−トリル）イソオキサゾール−５−イル］ピリジン−２−アミン
【０２３２】
【化５６】
0005856151.tif 000062
ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−（５−イソプロピルスルホニル−２−ピリジル）−３−［３−（ｐ−トリル）イソオキサゾール−５−イル］−２−ピリジル］カルバメート（９０ｍｇ、０．１４１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（×２）およびエーテル（×２）と共沸した。残留物をＭｅＣＮ／水に再溶解させ、重炭酸ナトリウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥して表題化合物を淡黄色の固体（２６ｍｇ、３９％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （七重線，  １Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２４  −  ８．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９９  （ｄ，  １Ｈ）および９．０２  （ｄ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４３５．１。
【０２３３】
（実施例９）
３−［３−［２−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］−５−（５−イソプロピルスルホニル−２−ピリジル）ピリジン−２−アミン（化合物ＩＩＩ−８）
【０２３４】
【化５７】
0005856151.tif 000063
方法Ｉ
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート
【０２３５】
【化５８】
0005856151.tif 000064
ＮＣＳ（６２．５２ｍｇ、０．４６８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９３０．０μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル（メチル）カルバメート［Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１７巻（１３号）、４７７３〜４７８５頁；２００９年に記載されているのと同様の方法で調製した］（１３２．２ｍｇ、０．４６８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５５℃で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニル−２−ピリジル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１８６ｍｇ、０．４６８２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５６．８５ｍｇ、７８．３１μＬ、０．５６１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で４５分間撹拌し、次いで６５℃で１時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、１２ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出し、また、ＤＣＭでロードした）で精製して純粋でない副表題生成物を粘着性の黄色油状物として得た。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２３６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジル］イソオキサゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【０２３７】
【化５９】
0005856151.tif 000065
ジオキサン（６．６２６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−３−ピリジル］イソオキサゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３８１．３ｍｇ、０．４６１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７５．８ｍｇ、０．６９２２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１３５．８ｍｇ、１．３８４ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、窒素雰囲気下に置いた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（３７．６９ｍｇ、０．０４６１５ｍｍｏｌ）を一括して添加し、反応混合物を９５℃で１．５時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ／ブラインで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をｆｌｕｏｒｏｓｉｌの充填物にＤＣＭでロードして通し、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出した。関連する画分を合わせて、減圧濃縮して純粋でない副表題化合物を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０２３８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（５−イソプロピルスルホニル−２−ピリジル）−３−ピリジル］イソオキサゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【０２３９】
【化６０】
0005856151.tif 000066
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジル］イソオキサゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３２２．６ｍｇ、０．３３３９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−イソプロピルスルホニル−ピリジン（１０５．８ｍｇ、０．４００７ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、窒素雰囲気下に置いた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３．８１ｍｇ、０．０３３３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を再度脱ガスした。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０１．０μＬ、１．００２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（×３）およびブライン（×２）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、４０ｇカラム、ＤＣＭでロードして、また、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出した）で精製して純粋でない副表題化合物を黄色油状物として得た。これを精製することなく次の工程で使用した。
【０２４０】
工程４：３−［３−［２−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］−５−（５−イソプロピルスルホニル−２−ピリジル）ピリジン−２−アミン
【０２４１】
【化６１】
0005856151.tif 000067
ＴＦＡ（１．７２４ｇ、１．１６５ｍＬ、１５．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（５−イソプロピルスルホニル−２−ピリジル）−３−ピリジル］イソオキサゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１９８．７ｍｇ、０．１６５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（×２）およびエーテル（×２）と共沸した。この物質を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で精製した。画分を収集し、重炭酸ナトリウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥して表題化合物を白色の固体（６ｍｇ、７％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．２０  −  ２．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  −  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．３５  −  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  −  ８．００  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２５  −  ８．４０  （ｍ，  ２Ｈ）および８．８０  （ｓ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８２．０。
【０２４２】
【表４−１】
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【０２４３】
【表４−２】
0005856151.tif 000069
（実施例１０）
細胞ＡＴＲ阻害アッセイ
ヒドロキシ尿素で処理した細胞中のＡＴＲ基質ヒストンＨ２ＡＸのリン酸化を検出するために免疫蛍光顕微鏡アッセイを用いて細胞内ＡＴＲを阻害するそれらの能力について、化合物をスクリーニングすることができる。１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｉｅｎｃｅｓ  １２００３）、１：１００に希釈したペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補充したマッコイ５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）において、ＨＴ２９細胞を、９６ウェル黒色イメージングプレート（ＢＤ３５３２１９）に１ウェル当たり１４，０００個の細胞で蒔き、５％ＣＯ２中３７℃で一晩付着させる。次いで、最終濃度２５μＭから細胞培地に３倍の連続希釈で化合物を添加し、細胞を５％ＣＯ２中３７℃でインキュベートする。１５分後、ヒドロキシ尿素（Ｓｉｇｍａ  Ｈ８６２７）を添加して最終濃度２ｍＭにする。
【０２４４】
ヒドロキシ尿素で４５分間処理した後、すべて室温において、細胞をＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ  １８８１４）で希釈した４％ホルムアルデヒド中で１０分間固定し、ＰＢＳ中０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０（洗浄緩衝液）で洗浄し、ＰＢＳ中０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００に１０分間浸透させる。次いで、細胞を洗浄緩衝液で１回洗浄し、洗浄緩衝液（ブロック緩衝剤）で希釈した１０％ヤギ血清（Ｓｉｇｍａ  Ｇ９０２３）中、室温で３０分間ブロッキングする。Ｈ２ＡＸリン酸化レベルを検出するために、次いで細胞を、ブロック緩衝液中１：２５０に希釈した一次抗体（マウスモノクローナル抗リン酸化ヒストンＨ２ＡＸ  Ｓｅｒ１３９抗体；最新情報０５−６３６）中室温で１時間インキュベートする。次いで、細胞を、洗浄緩衝液で５回洗浄し、その後、それぞれ、洗浄緩衝液で１：５００および１：５０００に希釈した、二次抗体（ヤギ抗マウスＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８複合抗体；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａ１１０２９）とＨｏｅｃｈｓｔ染色液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｈ３５７０）の混合物中、暗所にて室温で１時間インキュベートする。次いで、細胞を洗浄緩衝液で５回洗浄し、最後に１００μＬのＰＢＳをそれぞれのウェルに添加し、その後画像化する。
【０２４５】
リン酸化Ｈ２ＡＸ  Ｓｅｒ１３９およびＤＮＡ染色を定量化するために、ＢＤ  Ｐａｔｈｗａｙ  ８５５  ＢｉｏｉｍａｇｅｒおよびＡｔｔｏｖｉｓｉｏｎソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、バージョン１．６／８５５）をそれぞれ用いて、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８およびＨｏｅｃｈｓｔ強度について画像化する。次いで、ＢＤ  Ｉｍａｇｅ  Ｄａｔａ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓバージョン２．２．１５）を用いて、２０×の倍率での９画像のモンタージュにおけるリン酸化Ｈ２ＡＸ−ポジティブ核のパーセンテージを、それぞれのウェルについて計算する。リン酸化Ｈ２ＡＸ−ポジティブ核は、ヒドロキシ尿素で処理されていない細胞における平均Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８強度の１．７５倍のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８強度を有する目的のＨｏｅｃｈｓｔ−ポジティブ領域と定義する。Ｈ２ＡＸポジティブ核のパーセンテージを最終的に、それぞれの化合物について濃度に対してプロットし、細胞内ＡＴＲ阻害についてのＩＣ５０を、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて決定する。
【０２４６】
本明細書で記載される化合物は、当業界で公知の他の方法に従って試験することもできる（Ｓａｒｋａｒｉａ  ら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＴＭ  ａｎｄ  ＡＴＲ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ，  Ｃａｆｆｅｉｎｅ」：  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５９巻：４３７５〜５３８２頁（１９９９年）；  Ｈｉｃｋｓｏｎら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｔａｘｉａ−Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  Ｍｕｔａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  ＡＴＭ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６４巻：９１５２〜９１５９頁（２００４年）；  Ｋｉｍら、「Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｔａｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ｏｆ  ＡＴＭ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｍｅｍｂｅｒｓ」、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７４巻（５３号）：３７５３８〜３７５４３頁（１９９９年）；およびＣｈｉａｎｇら、「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｍＴＯＲ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−３−ｋｉｎａｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２８１巻：１２５〜４１頁（２００４年）を参照されたい）。
【０２４７】
（実施例１１）
ＡＴＲ阻害アッセイ：
放射性ホスフェート取り込みアッセイ（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）を用いて、化合物がＡＴＲキナーゼを阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイは、５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＤＴＴの混合物中で実施した。最終基質濃度は、１０μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（３ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌ  ＡＴＰ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）および８００μＭ標的ペプチド（ＡＳＥＬＰＡＳＱＰＱＰＦＳＡＫＫＫ）であった。
【０２４８】
アッセイは、５ｎＭの完全長ＡＴＲの存在下２５℃で実施した。アッセイ原液緩衝液は、ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除いて、上に挙げた試薬すべてを含めて調製した。１３．５μＬの原液を９６ウェルプレートに入れ、続いて２連で試験化合物の連続希釈液（通常、１５μＭの最終濃度から出発し、３倍の連続希釈で）を含む２μＬのＤＭＳＯ原液を添加した（最終ＤＭＳＯ濃度７％）。プレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、１５μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを添加して反応を開始させた（最終濃度１０μＭ）。
【０２４９】
２ｍＭのＡＴＰを含む３０μＬの０．１Ｍリン酸を添加して、反応を２４時間後に停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍリン酸で前処理し、次いで４５μＬの停止アッセイ混合物を添加した。プレートを５×２００μＬの０．２Ｍリン酸で洗浄した。乾燥後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ［ＳｕｐｅｒＭｉｘ］液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をウェルに添加し、次いでシンチレーション計数（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｗａｌｌａｃ）を実施した。
【０２５０】
データ点のすべてについて平均バックグラウド値を除いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  バージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて、Ｋｉ（ａｐｐ）データを初速度データの非線形回帰分析から計算した。
【０２５１】
以下は、本開示の化合物のＡＴＲ阻害Ｋｉ値を示す表である。１０ｎＭ以下のＫｉ値を有する化合物は「＋＋＋」で印される。１０ｎＭを超え、１００ｎＭ以下のＫｉ値を有する化合物は「＋＋」で印される。１００ｎＭを超え、５μＭ以下のＫｉ値を有する化合物は「＋」で印される。
【０２５２】
【表５】
0005856151.tif 000070
（実施例１２）
シスプラチン感作アッセイ
９６時間細胞生存率（ＭＴＳ）アッセイを用いて、ＨＣＴ１１６結腸直腸癌細胞をシスプラチンに感作させる化合物の能力について、化合物をスクリーニングすることができる。１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２００３）、１：１００に希釈したペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）および２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補充した１５０μｌのマッコイ５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）において、シスプラチンへのＡＴＭシグナル伝達において欠陥を有するＨＣＴ１１６細胞（Ｋｉｍら；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１巻：３８６４頁（２００２年）を参照されたい。また、Ｔａｋｅｍｕｒａら；ＪＢＣ  ２８１巻：３０８１４頁（２００６年）も参照されたい）を、９６ウェルポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ３５９６）に、ウェル当たり４７０個の細胞で蒔き、５％ＣＯ２中３７℃で一晩付着させる。次いで、化合物とシスプラチンを、２００μｌの最終細胞容積でいくつかの濃度の完全マトリックスとして、１０μＭの最高最終濃度から２倍の連続希釈で細胞培地に同時に添加し、次いで細胞を５％ＣＯ２中３７℃でインキュベートする。９６時間後、４０μｌのＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ３５８ａ）を各ウェルに添加し、細胞を５％ＣＯ２中３７℃で１時間インキュベートする。最後に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ３８４リーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて４９０ｎｍで吸光度を測定し、シスプラチンだけのＩＣ５０を、１／３以下に（小数第１位まで）低減させるのに要する化合物の濃度を報告し得る（ＣＰ３シフト）。
【０２５３】
【表６】
0005856151.tif 000071
本発明のいくつかの実施形態を説明してきたが、本発明者らの基本実施例は、本発明の化合物、方法およびプロセスを利用する他の実施形態を与えるように変更され得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、本明細書で例として示された特定の実施形態による範囲よりは、むしろ添付の特許請求の範囲により定義されるべきであることが理解される。