(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0005862669.tif 000252
I
［式中：
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ3-10炭素環式環または５〜１１員の複素環式環を形成し、ここで、各炭素環または複素環は、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１１員のヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ3は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6炭素環、シアノ、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-3ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノおよびＣ1-3ジアルキルアミノから選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルまたはニトリルであり；
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10炭素環、５〜１１員の複素環、アリール、５〜１１員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6または−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ6は、Ｃ3-8複素環、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、−ＮＨ−５〜６員のヘテロアリール、または−ＮＨ−５〜６員の複素環であり、各々は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素、１〜３個のメチル基により置換されていてもよい５〜６員の複素環式環、５〜６員の複素環により置換されていてもよい−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、アリール、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル−アリール、３〜６員の複素環、−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、オキソおよび−ＣＯ2Ｒ12から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい３〜１０員の複素環式基、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｐ）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、
（ｑ）１〜３個の−Ｃ1-4アルキル基により置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール環、
（ｒ）アリール
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルおよび３〜６員の複素環式基から選択され、これらの各々は、１〜３個の−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ3-10炭素環、−ＣＯ2Ｒ12、ＣＦ3、３〜６員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-6アルキルから選択され；
ｎは、０、１または２である］
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、２．２．１ビシクロヘプチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、ジヒドロピロロピリジニルまたはピロロピリダジニルであり、ここで、各Ｒ3は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6炭素環、シアノ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノおよびＣ1-3ジアルキルアミノから選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、メチルまたはエチルであり；
Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、ヒドロキシまたは−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ6は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、−ＮＨ−ピリジニルまたは−ＮＨ−５〜６員の複素環であり、各々は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素、１〜３個のメチル基により置換されていてもよい５〜６員の複素環式環、５〜６員の複素環により置換されていてもよいＣ1-5アルキル；または−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、オキソおよび−ＣＯ2Ｒ12から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｐ）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、
（ｑ）１〜３個の−Ｃ1-4アルキル基により各々置換されていてもよい、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
（ｒ）フェニル
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルおよび３〜６員の複素環式基から選択され、これらの各々は、１〜３個の−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＯ2Ｒ12、ＣＦ3、３〜６員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-6アルキルから選択され；
ｎは、０または２である、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２．２．１ビシクロヘプチルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、Ｃ1-3アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよい、
請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロロピラジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各Ｒ3は、Ｃ1-3アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シアノ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノおよびＣ1-3ジアルキルアミノから選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよい、
請求項１から３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、ヒドロキシまたは−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ6は、メチル基、Ｃ1-3アルキルアミノまたはＣ1-3ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アミノ、−ＮＨ−ピリジニルであり；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素、１〜３個のメチル基により置換されていてもよい５〜６員の複素環式環、５〜６員の複素環により置換されていてもよいＣ1-5アルキルであり；または
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、フェニル、ベンジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-3アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、オキソおよび−ＣＯ2Ｒ12から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｐ）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−アゼチジン、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジンまたは−Ｃ（Ｏ）−モルホリン、
（ｑ）１〜３個の−Ｃ1-4アルキル基により各々置換されていてもよい、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
（ｒ）フェニル、
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、これらの各々は、１〜３個の−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＯ2Ｒ12、ＣＦ3、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-4アルキルから選択される、
請求項１から４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２．２．１ビシクロヘプチルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、メチル、エチルおよびフルオロから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロロピラジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各Ｒ3は、１〜２個のアミノ、−ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2−ＯＨ、シクロプロピル基、シアノ、またはメチル基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、メチルまたはフルオロであり；
Ｒ5は、メチル、エチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、ヒドロキシまたは−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ6は、メチル基、Ｃ1-3アルキルアミノまたはＣ1-3ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アミノ、−ＮＨ−ピリジニルであり；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素、メチルにより置換されていてもよいピペリジニル、テトラヒドロピラニル環により置換されていてもよいＣ1-3アルキルであり；または
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、フェニル、ベンジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-3アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、オキソおよび−ＣＯ2Ｒ12から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｐ）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−アゼチジン、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジンまたは−Ｃ（Ｏ）−モルホリン、
（ｑ）１〜３個のメチル基により置換されていてもよい、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、
（ｒ）フェニル
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）メチル、および−Ｃ1-6アルキルから選択され、ここで、アルキル基は、１〜３個の−ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−ＣＯ2Ｒ12、ＣＮまたはハロゲンにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-4アルキルから選択される、
請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは２．２．１ビシクロヘプチルであり、ここで、各炭素環は、メチルおよびフルオロから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、テトラヒドロピラニルである、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ3は、
【化２】
0005862669.tif 000253
から選択される、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ5は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよい、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6および−ＮＲ7Ｒ8から選択され、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよい、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環は、メチルおよびフルオロから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、
【化３】
0005862669.tif 000254
から選択され；
Ｒ4は、水素またはフルオロであり；
Ｒ5は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよい、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環は、メチルおよびフルオロから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、
【化４】
0005862669.tif 000255
から選択され；
Ｒ4は、水素またはフルオロであり；
Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6および−ＮＲ7Ｒ8から選択され、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよい、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
【化５】
0005862669.tif 000256
【化６】
0005862669.tif 000257
【化７】
0005862669.tif 000258
【化８】
0005862669.tif 000259
【化９】
0005862669.tif 000260
【化１０】
0005862669.tif 000261
【化１１】
0005862669.tif 000262
【化１２】
0005862669.tif 000263
【化１３】
0005862669.tif 000264
【化１４】
0005862669.tif 000265
【化１５】
0005862669.tif 000266
【化１６】
0005862669.tif 000267
【化１７】
0005862669.tif 000268
【化１８】
0005862669.tif 000269
【化１９】
0005862669.tif 000270
【化２０】
0005862669.tif 000271
【化２１】
0005862669.tif 000272
【化２２】
0005862669.tif 000273
【化２３】
0005862669.tif 000274
【化２４】
0005862669.tif 000275
【化２５】
0005862669.tif 000276
【化２６】
0005862669.tif 000277
【化２７】
0005862669.tif 000278
【化２８】
0005862669.tif 000279
【化２９】
0005862669.tif 000280
【化３０】
0005862669.tif 000281
【化３１】
0005862669.tif 000282
【化３２】
0005862669.tif 000283
【化３３】
0005862669.tif 000284
【化３４】
0005862669.tif 000285
【化３５】
0005862669.tif 000286
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から１４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、ロイコトリエン媒介障害の治療用医薬組成物。
【請求項１７】
前記ロイコトリエン媒介障害が、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記ロイコトリエン媒介障害が、アテローム性動脈硬化症である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）の阻害剤として有用であり、このため、喘息、アレルギー、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性疼痛、急性胸部症候群、ならびに心臓血管疾患（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および脳卒中を包含する）を包含する、ロイコトリエンの活性により媒介される、または持続する様々な疾患および障害の治療に有用であるオキサジアゾールに関する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法ならびにこれらの方法において有用な中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエン（ＬＴ）、およびそれらの産生に至るアラキドン酸からの生合成経路は、２０年以上に渡って、創薬努力の標的である。ＬＴは、好中球、マスト細胞、好酸球、好塩基球、単球及びマクロファージを包含する、いくつかの細胞型によって産生される。ＬＴの細胞内合成において関係する最初のステップは、１８ｋＤの内在性膜タンパク質である５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）の存在を必要とするプロセスである、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）によるＬＴＡ４へのアラキドン酸の酸化を含む(D.K. Miller et al., Nature, 1990, 343, 278-281；R.A.F. Dixon et al., Nature, 1990, 343, 282-284)。続いて起こるＬＴＡ4の代謝により、ＬＴＢ4、およびシステイニルＬＴのＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4が生成される(B. Samelsson, Science, 1983, 220, 568-575)。システイニルＬＴは、強力な平滑筋収縮および気管支収縮作用を有し、それらは、粘液の分泌および血管漏出を刺激する。ＬＴＢ4は、白血球に対する強力な走化作用剤であり、接着、凝集および酵素放出を刺激する。
【０００３】
ＬＴ分野における初期の創薬努力の多くは、アレルギー、喘息および他の炎症状態の治療に向けられた。研究の努力は、ＬＴＢ4、ならびにシステイニルロイコトリエンのＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4のアンタゴニスト、さらには、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）、ＬＴＡ4加水分解酵素の阻害剤および５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）の阻害剤を包含する、前記経路における非常に多くの標的に向けられていた（R.W. Friesen and D. Riendeau, Leukotriene Biosynthesis Inhibitors, Ann. Rep. Med. Chem., 2005, 40, 199-214）。上記の分野における長年の努力は、５−ＬＯ阻害剤、ジロートン、ならびにＬＴアンタゴニスト、モンテルカスト、プランルカストおよびザフィルルカストを包含する、喘息の治療のためのいくつかの市販製品を生み出した。
より最近の研究は、ＬＴを、心筋梗塞、脳卒中およびアテローム性動脈硬化症を包含する、心臓血管疾患に関連付けている（G. Riccioni et al., J. Leukoc. Biol., 2008, 1374-1378）。アテローム性動脈硬化病巣に見出される５−ＬＯおよびＬＴカスケードの構成要素の中には、ＦＬＡＰおよび５−ＬＯが存在し、アテローム形成におけるそれらの関与が示唆された（R. Spanbroek et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2003, 100, 1238-1243）。ＦＬＡＰの薬理学的阻害は、動物モデルにおけるアテローム性動脈硬化病巣の大きさを減少させると報告された。１つの研究では、２ヶ月齢から６ヶ月齢まで高脂肪飼料を与えられたアポＥ／ＬＤＬ−Ｒダブルノックアウトマウスへの、ＦＬＡＰ阻害剤ＭＫ−８８６の経口投与により、大動脈においてプラーク被覆度が５６％減少し、大動脈基部において４３％減少した（J. Jawien et al., Eur. J. Clin. Invest., 2006, 36, 141-146）。このプラークに対する効果は、プラーク−マクロファージ含有量の減少、ならびにコラーゲンおよび平滑筋含有量の付随する増加に結びついており、これは、より安定性のあるプラーク性状への転換を示唆する。別の研究において、アポＥ-/-ｘＣＤ４ｄｎＴβＲＩＩマウス（全てのＴＧＦ−βを系から事実上除去する優性ネガティブＴＧＦ−β受容体を発現するアポＥ  ＫＯマウス）への、注入によるＭＫ−８８６の投与により、大動脈基部におけるプラーク領域が約４０％減少したことが報告された（M. Back et al., Circ. Res., 2007, 100, 946-949）。これらのマウスは、プラークの成長がすでにいくらか成熟した（１２週）後で、４週間処置されただけであったので、この機構を通じてアテローム性動脈硬化症を治療処置する可能性が高まった。ヒトのアテローム性動脈硬化病巣を調べる研究において、ＦＬＡＰ、５−ＬＯ、およびＬＴＡ4加水分解酵素の発現が、健常対照者に比べて、かなり増加することが見出された（H. Qiu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103, 21, 8161-8166）。類似の研究は、例えばＦＬＡＰの阻害による、ＬＴ経路の阻害は、アテローム性動脈硬化症の治療に役立ち得ることを示唆する（報告書としては、M. Back Curr. Athero. Reports, 2008 10, 244-251、およびCurr. Pharm. Des., 2009, 15, 3116-3132を参照されたい）。
上に挙げられた研究に加えて、他の多くの研究は、ＬＴの生物学的作用、および疾患におけるＬＴの役割を理解することに向けられた。これらの研究は、非常に多くの疾患または状態において、役割を果たす可能性があるとして、ＬＴを関連付けた（報告書として、Peters-Golden and W.R. Henderson, Jr., M.D., N. Engl. J. Med., 2007, 357, 1841-1854を参照されたい）。上に挙げられた特定の疾患に加えて、ＬＴは、非常に多くのアレルギー性、肺、線維性、炎症性および心臓血管疾患、さらには癌において、役割を果たす可能性があるとして、関連付けられた。ＦＬＡＰの阻害は、また、糖尿病によって引き起こされる蛋白尿のような腎臓疾患を治療するためにも有用であると報告されている（例えば、J. M. Valdivieso et al., Journal of Nephrology, 2003, 16, 85-94、およびA Montero et al., Journal of Nephrology, 2003, 16, 682-690を参照されたい）。
【０００４】
多数のＦＬＡＰ阻害剤が、科学文献（例えば、J.F. Evans et al., Trends in Pharmacological Sciences, 2008, 72-78を参照されたい）および米国特許に報告されている。ＭＫ−８８６、ＭＫ−５９１、およびＢＡＹ  Ｘ１００５（ＤＧ−０３１としても知られている）を包含する、いくつかは、喘息について、臨床試験で評価された。より最近、ＦＬＡＰ阻害剤ＡＭ−１０３（J.H. Hutchinson et al., J. Med. Chem. 52, 5803-5815）が、その抗炎症性に基づいて、臨床試験で評価された（D.S. Lorrain et al., J. Pharm. Exp. Ther., 2009, DOI:10.1124/jpet.109.158089）。その後、それは、呼吸器疾患の治療のためのバックアップ化合物ＡＭ−８０３（ＧＳＫ−２１９０９１５）によって置き換えられた。ＤＧ−０３１は、また、心筋梗塞のリスクのためのバイオマーカーに対するその作用を評価するために、臨床試験が継続中であり、その疾患に対するいくつかのバイオマーカーの用量依存的な抑制を示した（H. Hakonarson et al., JAMA, 2005, 293, 2245-2256）。ＭＫ−５９１は、臨床試験において、ヒトの糸球体腎炎における蛋白尿を減少させることが示された（例えば、A. Guash et al., Kidney International, 1999, 56, 291-267を参照されたい）。
しかし、現在まで、市販薬としては承認されたＦＬＡＰ阻害剤はない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）を阻害し、このため、アレルギー性、肺、線維性、炎症性および心臓血管疾患ならびに癌を包含する、ロイコトリエンの活性により媒介される、または持続する様々な疾患および障害の治療に有用である新規の化合物を提供する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法ならびにこれらの方法において有用な中間体にも関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
その第１の最も広い実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
0005862669.tif 000002
［式中：
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ3-10炭素環式環または５〜１１員の複素環式環を形成し、ここで、各炭素環または複素環は、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１１員のヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ3は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6炭素環、シアノ、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-3ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノおよびＣ1-3ジアルキルアミノから選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルまたはニトリルであり；
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10炭素環、５〜１１員の複素環、アリール、５〜１１員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6または−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ6は、Ｃ3-8複素環、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、−ＮＨ−５〜６員のヘテロアリール、または−ＮＨ−５〜６員の複素環であり、各々は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素、１〜３個のメチル基により置換されていてもよい５〜６員の複素環式環、５〜６員の複素環により置換されていてもよい−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、アリール、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル−アリール、３〜６員の複素環、−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、オキソおよび−ＣＯ2Ｒ12から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい３〜１０員の複素環式基、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｐ）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、
（ｑ）１〜３個の−Ｃ1-4アルキル基により置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール環、
（ｒ）アリール
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルおよび３〜６員の複素環式基から選択され、これらの各々は、１〜３個の−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ3-10炭素環、−ＣＯ2Ｒ12、ＣＦ3、３〜６員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-6アルキルから選択され；
ｎは、０、１または２である］
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
第２の実施形態において、本発明は、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、２．２．１ビシクロヘプチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、ジヒドロピロロピリジニルまたはピロロピリダジニルであり、ここで、各Ｒ3は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6炭素環、シアノ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノおよびＣ1-3ジアルキルアミノから選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、メチルまたはエチルであり；
Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、ヒドロキシまたは−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ6は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、−ＮＨ−ピリジニルまたは−ＮＨ−５〜６員の複素環であり、各々は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素、１〜３個のメチル基により置換されていてもよい５〜６員の複素環式環、５〜６員の複素環により置換されていてもよいＣ1-5アルキル；または−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、オキソおよび−ＣＯ2Ｒ12から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｐ）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、
（ｑ）１〜３個の−Ｃ1-4アルキル基により各々置換されていてもよい、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
（ｒ）フェニル
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルおよび３〜６員の複素環式基から選択され、これらの各々は、１〜３個の−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＯ2Ｒ12、ＣＦ3、３〜６員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-6アルキルから選択され；
ｎは、０または２である、
上の最も広い実施形態に記載された化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００８】
第３の実施形態において、本発明は、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２．２．１ビシクロヘプチルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、Ｃ1-3アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよい、
上の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００９】
第４の実施形態において、
Ｒ3が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロロピラジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各Ｒ3は、Ｃ1-3アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シアノ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノおよびＣ1-3ジアルキルアミノから選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよい、
上の先行する実施形態のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１０】
第５の実施形態において、
Ｒ5が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、ヒドロキシまたは−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ6は、メチル基、Ｃ1-3アルキルアミノまたはＣ1-3ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アミノ、−ＮＨ−ピリジニルであり；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素、１〜３個のメチル基により置換されていてもよい５〜６員の複素環式環、５〜６員の複素環により置換されていてもよいＣ1-5アルキルであり；または
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、フェニル、ベンジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-3アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、オキソおよび−ＣＯ2Ｒ12から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｐ）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−アゼチジン、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジンまたは−Ｃ（Ｏ）−モルホリン、
（ｑ）１〜３個の−Ｃ1-4アルキル基により各々置換されていてもよい、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
（ｒ）フェニル
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）およびテトラヒドロピラニルから選択され、これらの各々は、１〜３個の−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＯ2Ｒ12、ＣＦ3、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-4アルキルから選択される、
上の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１１】
第６の実施形態において、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２．２．１ビシクロヘプチルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、メチル、エチルおよびフルオロから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロロピラジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各Ｒ3は、アミノ、−ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2−ＯＨ、シクロプロピル基、シアノの１〜２個、または１〜２個のメチル基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、メチルまたはフルオロであり；
Ｒ5は、メチル、エチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、ヒドロキシまたは−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ6は、メチル基、Ｃ1-3アルキルアミノまたはＣ1-3ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アミノ、−ＮＨ−ピリジニルであり；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素、メチルにより置換されていてもよいピペリジニル、テトラヒドロピラニル環により置換されていてもよいＣ1-3アルキルであり；または
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、フェニル、ベンジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-3アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、オキソおよび−ＣＯ2Ｒ12から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｐ）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−アゼチジン、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジンまたは−Ｃ（Ｏ）−モルホリン、
（ｑ）１〜３個のメチル基により置換されていてもよい、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル
（ｒ）フェニル
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）メチル、および−Ｃ1-6アルキルから選択され、ここで、アルキル基は、１〜３個の−ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−ＣＯ2Ｒ12、ＣＮまたはハロゲンにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-4アルキルから選択される、
上の第２の実施形態に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１２】
第７の実施形態において、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは２．２．１ビシクロヘプチルであり、ここで、各炭素環は、メチルおよびフルオロから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよい、
すぐ上の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１３】
第８の実施形態において、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、テトラヒドロピラニルである、
上の第６の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１４】
第９の実施形態において、
Ｒ3が、
【化２】
0005862669.tif 000003
から選択される、
上の第６の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
第１０の実施形態において、
Ｒ5が、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよい、
上の第６の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
第１１の実施形態において、
Ｒ5が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6および−ＮＲ7Ｒ8から選択され、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよい、
上の第６の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１５】
第１２の実施形態において、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環は、メチルおよびフルオロから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、
【化３】
0005862669.tif 000004
から選択され；
Ｒ4は、水素またはフルオロであり；
Ｒ5は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよい、
上の第６の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１６】
第１３の実施形態において、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環は、メチルおよびフルオロから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、
【化４】
0005862669.tif 000005
から選択され；
Ｒ4は、水素またはフルオロであり；
Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6および−ＮＲ7Ｒ8から選択され、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよい、
上の第６の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１７】
以下は、一般的合成スキーム、例、当技術分野において知られている方法によって製造できる、本発明の代表的化合物である。
【表１】
0005862669.tif 000006
【００１８】
0005862669.tif 000007
【００１９】
0005862669.tif 000008
【００２０】
0005862669.tif 000009
【００２１】
0005862669.tif 000010
【００２２】
0005862669.tif 000011
【００２３】
0005862669.tif 000012
【００２４】
0005862669.tif 000013
【００２５】
0005862669.tif 000014
【００２６】
0005862669.tif 000015
【００２７】
0005862669.tif 000016
【００２８】
0005862669.tif 000017
【００２９】
0005862669.tif 000018
【００３０】
0005862669.tif 000019
【００３１】
0005862669.tif 000020
【００３２】
0005862669.tif 000021
【００３３】
0005862669.tif 000022
【００３４】
0005862669.tif 000023
【００３５】
0005862669.tif 000024
【００３６】
0005862669.tif 000025
【００３７】
0005862669.tif 000026
【００３８】
0005862669.tif 000027
【００３９】
0005862669.tif 000028
【００４０】
0005862669.tif 000029
【００４１】
0005862669.tif 000030
【００４２】
0005862669.tif 000031
【００４３】
0005862669.tif 000032
【００４４】
0005862669.tif 000033
【００４５】
0005862669.tif 000034
【００４６】
0005862669.tif 000035
【００４７】
0005862669.tif 000036
【００４８】
0005862669.tif 000037
【００４９】
0005862669.tif 000038
【００５０】
0005862669.tif 000039
【００５１】
0005862669.tif 000040
【００５２】
0005862669.tif 000041
【００５３】
0005862669.tif 000042
【００５４】
0005862669.tif 000043
【００５５】
0005862669.tif 000044
【００５６】
0005862669.tif 000045
【００５７】
0005862669.tif 000046
【００５８】
0005862669.tif 000047
【００５９】
0005862669.tif 000048
【００６０】
0005862669.tif 000049
【００６１】
0005862669.tif 000050
【００６２】
0005862669.tif 000051
【００６３】
0005862669.tif 000052
【００６４】
0005862669.tif 000053
【００６５】
0005862669.tif 000054
【００６６】
0005862669.tif 000055
【００６７】
0005862669.tif 000056
【００６８】
0005862669.tif 000057
【００６９】
0005862669.tif 000058
【００７０】
0005862669.tif 000059
【００７１】
0005862669.tif 000060
【００７２】
0005862669.tif 000061
【００７３】
0005862669.tif 000062
【００７４】
0005862669.tif 000063
【００７５】
0005862669.tif 000064
【００７６】
0005862669.tif 000065
【００７７】
0005862669.tif 000066
【００７８】
0005862669.tif 000067
【００７９】
0005862669.tif 000068
【００８０】
0005862669.tif 000069
【００８１】
0005862669.tif 000070
【００８２】
0005862669.tif 000071
【００８３】
0005862669.tif 000072
【００８４】
0005862669.tif 000073
【００８５】
一実施形態において、本発明は、上の表Ｉに描かれた化合物のいずれかおよび薬学的に許容されるその塩に関する。
【００８６】
本発明の代表的な化合物は、表ＩＩに示されるように、生物学的特性の評価のセクションにおいて記載される、ＦＬＡＰ結合アッセイおよびヒト全血LTB4産生阻害アッセイにおいて活性を示す。
【００８７】
【表２】
0005862669.tif 000074
【００８８】
0005862669.tif 000075
【００８９】
0005862669.tif 000076
【００９０】
0005862669.tif 000077
【００９１】
0005862669.tif 000078
【００９２】
0005862669.tif 000079
【００９３】
0005862669.tif 000080
【００９４】
0005862669.tif 000081
【００９５】
0005862669.tif 000082
【００９６】
本発明は、また、活性物質として、本発明の１種または複数の化合物または薬学的に許容されるそれらの誘導体を含有し、通常の賦形剤および／または担体と組み合わされていてもよい、医薬製剤にも関する。
【００９７】
本発明の化合物は、また、それらの同位体標識体も包含する。本発明の組合せの活性剤の同位体標識体は、前記活性剤の１個または複数の原子が、自然界に通常見出される、前記原子の原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する１個または複数の原子によって置き換えられているという事実以外は、前記活性剤と同じである。容易に購入でき、十分に確立された手法に従って本発明の組合せの活性剤に組み入れることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌが包含される。前記同位体および／または他の原子の他の同位体の１つまたは複数を含有する、本発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、または薬学的に許容されるいずれの塩も、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００９８】
本発明は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして現れ得る、１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する上述のいずれの化合物の使用も包含する。異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーであると定義されるものとする。これらの化合物のこのような全ての異性体は、本発明に明白に含まれる。それぞれの立体異性炭素（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃａｒｂｏｎ）は、ＲもしくはＳ配置、またはこれらの配置の組合せとして存在し得る。
本発明の化合物のいくつかは、２つ以上の互変異性体として存在できる。本発明は、全てのこのような互変異性体を用いる方法を包含する。
【００９９】
本明細書においてここに用いられる全ての用語は、特に断らなければ、当技術分野において知られているそれらの通常の意味において理解されているものとする。例えば、「Ｃ1-6アルコキシ」は、末端酸素を有するＣ1-6アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、構造的に可能であり、特に断らなければ、分岐状もしくは無分岐状であると理解されているものとする。他のより詳細な定義は、次の通りである。
用語「アルキル」は、分岐状および無分岐状の両方のアルキル基を表す。「アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコ」もしくは「アルキル」の接頭辞を用いる任意の組合せ用語は、「アルキル」の上の定義に従う類似体を表すと理解されるべきである。例えば、「アルコキシ」、「アルキチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）」のような用語は、酸素もしくは硫黄原子を介して第２の基に連結されるアルキル基を表す。「アルカノイル」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に連結したアルキル基を表す。
全てのアルキル基または炭素鎖において、１個または複数の炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮのようなヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。Ｎが置換されていなければ、その場合、それはＮＨであることが理解されるであろう。ヘテロ原子は、分岐状または無分岐状炭素鎖内の末端炭素原子または内部炭素原子のどちらにも取って代わり得ることもまた理解されるであろう。このような基は、ここで上に記載されたように、オキソのような基によって置換されて、これらに限らないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソのような定義に帰し得る。本明細書で用いられる場合、「窒素」および「硫黄」は、任意の酸化状態の窒素および硫黄、ならびに４級化された状態の任意の塩基性窒素を包含する。例えば、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルラジカルは、特に断らなければ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、および−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルを包含すると理解されているものとする。
【０１００】
Ｃ1-3ヒドロキシという用語は、また、Ｃ1-3アルキルヒドロキシまたはＣ1-3アルキル−ＯＨを意味する。
用語「Ｃ3-10炭素環」またはＣ3-10シクロアルキルは、非芳香族の３〜１０員の単環式の炭素環式ラジカル、または非芳香族の６〜１０員の縮合二環式、架橋二環式、もしくはスピロ環式の炭素環式ラジカルを表す。Ｃ3-10炭素環は、飽和または部分的に不飽和のいずれであってもよく、炭素環は、安定な構造が生成する、環の任意の原子によって結合されてもよい。３〜１０員の単環式の炭素環の非限定的例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、およびシクロヘキサノンを包含する。６〜１０員の縮合二環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、およびビシクロ［４．４．０］デカニル（デカヒドロナフタレニル）を包含する。６〜１０員の架橋二環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、ビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．２．１］オクタニルを包含する。６〜１０員のスピロ環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、これらに限らないが、スピロ［３，３］ヘプタニル、スピロ［３，４］オクタニル、およびスピロ［４，４］ヘプタニルを包含する。
用語「Ｃ6-10アリール」または「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む芳香族炭化水素環を表す。Ｃ6-10アリールという用語は、単環式の環、および環の少なくとも１つが芳香族である二環式の環を包含する。Ｃ6-10アリールの非限定的例は、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルを包含する。
【０１０１】
用語「５〜１１員の複素環」は、安定な非芳香族の４〜８員の単環式の複素環式ラジカル、または安定な非芳香族の６〜１１員の縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ環式の複素環式ラジカルを表す。５〜１１員の複素環は、炭素原子と窒素、酸素および硫黄から選択される、１個または複数の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子とからなる。複素環は、飽和または部分的に不飽和のいずれであってもよい。非芳香族の４〜８員の単環式の複素環式ラジカルの非限定的例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼピニルを包含する。非芳香族の６〜１１員の縮合二環式ラジカルの非限定的例は、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、およびオクタヒドロベンゾチオフェニルを包含する。非芳香族の６〜１１員の架橋二環式ラジカルの非限定的例は、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、および３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルを包含する。非芳香族の６〜１１員のスピロ環式の複素環式ラジカルの非限定的例は、７−アザ−スピロ［３，３］ヘプタニル、７−スピロ［３，４］オクタニル、および７−アザ−スピロ［３，４］オクタニルを包含する。
【０１０２】
用語「５〜１１員のヘテロアリール」は、芳香族の５〜６員の単環式ヘテロアリール、または芳香族の７〜１１員の二環式（環の少なくとも１つは芳香族である）ヘテロアリール環を意味すると理解されているものとし、ここで、ヘテロアリール環は、１〜４個のヘテロ原子、例えば、Ｎ，ＯおよびＳを含有する。５〜６員の単環式ヘテロアリール環の非限定的例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびプリニルを包含する。７〜１１員のヘテロアリールの二環式ヘテロアリール環の非限定的例は、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、インダゾリルおよびベンゾチアゾリルを包含する。上のヘテロアリール環のいずれも、部分的に水素化されていてもよいことが、さらに理解されるであろう。
【０１０３】
Ｃ3-10炭素環式環、５〜１１員の複素環式環、二環式アリール環の非芳香族部分、および二環式ヘテロアリール環の非芳香族部分の各々における１〜３個の炭素の環部分は、独立に、カルボニル、チオカルボニル、またはイミニル部分、すなわち、それぞれ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、および−Ｃ（＝ＮＲ8）−（式中、Ｒ8は、上で定義された通りである）により置き換えられていてもよいことが理解されるであろう。本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロ原子」は、炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、およびＳを意味すると理解されているものとする。
本明細書で用いられる場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味すると理解されているものとする。定義「ハロゲン化（された）」、「部分的または完全にハロゲン化された」；部分的または完全にフッ素化された；「１個または複数のハロゲン原子によって置換された」は、例えば、１個または複数の炭素原子での、モノ、ジまたはトリハロ誘導体を包含する。アルキルの場合、非限定的例は、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＦ3などであり得る。
【０１０４】
本明細書に記載の、アルキル、炭素環、複素環もしくはヘテロアリールの各々、またはこれらの類似体は、部分的または完全にハロゲン化されていてもよいと理解されているものとする。
本発明の化合物は、当業者によって判断されるように、「化学的に安定」であると考えられるものだけである。例えば、「ダングリング（ｄａｎｇｌｉｎｇ）原子価」、または「カルボアニオン」を有すると思われる化合物は、本明細書に開示の本発明の方法によって意図されていない化合物である。
【０１０５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体を包含する。「薬学的に許容される誘導体」は、任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいは患者への投与で、本発明にとって有用な化合物、または薬理学的に活性な代謝産物もしくは薬理学的に活性なその残基をもたらすことができる（直接または間接に）任意の他の化合物を表す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的または化学的に代謝されることが可能な、本発明の任意の化合物を意味すると理解されているものとする。これは、例えば、加水分解または酸化による本発明の誘導化合物を包含する。
薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを包含する。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸を包含する。他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物および薬学的に許容されるそれらの酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に使用され得る。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）4+の塩を包含する。
さらに、本発明の範囲内であるのは、本発明の化合物のプロドラッグの使用である。プロドラッグは、簡単な化学的変換で、修飾されて、本発明の化合物を産生する化合物を包含する。簡単な化学的変換は、加水分解、酸化および還元を包含する。詳細には、プロドラッグが患者に投与された時、プロドラッグは、上に開示された化合物へ変換され得るので、望まれる薬理学的作用をもたらす。
式Ｉの化合物は、やはり本発明の一部を構成する、下に記載の一般的合成法を用いて製造され得る。
【０１０６】
一般的合成法
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供する。全てのスキームにおいて、特に断らなければ、下の式におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、上で本明細書に記載の本発明の式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の意味を有するものとする。
最適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応物に応じて変わり得る。特に断らなければ、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、合成例のセクションに記載される。通常、反応の進行は、望まれる場合、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）またはＬＣ−ＭＳによってモニターされ得、中間体および生成物は、シリカゲルでのクロマトグラフィーおよび／または再結晶によって精製され得る。
以下の例は、例示であり、当業者によって理解されるように、特定の試薬または条件は、過度の実験なしに、個々の化合物に必要とされるように変更され得る。下のスキームにおいて用いられる出発材料および中間体は、市販されているか、または当業者によって市販材料から容易に調製されるかのいずれかである。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って合成され得る。
【化５】
0005862669.tif 000083
スキーム１
スキーム１に例示されているように、式ＩＩの化合物と、上のスキームに示されているボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応は、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式（Ｉ）の化合物を提供する。ＲａおよびＲｂは水素であるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している酸素原子と一緒に、５〜６員の環（２〜４個のメチル基で置換されていてもよい）を形成している。
代わりに、式ＩＩの化合物とジボランとの反応は、標準的な反応条件下に、式ＩＩＩの化合物を提供する。式ＩＩＩの中間体と、ハロゲン化物またはトリフラート（Ｒ3Ｘ）とのカップリングは、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式（Ｉ）の化合物を提供する。Ｘは、クロロ、ブロモ、トリフラート、またはヨードである。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物は、また、式（ＩＩ）の化合物と、式Ｒ3Ｘ（Ｘはハロゲン原子である）のハロゲン化物とを、適切な溶媒中で、適切なパラジウム触媒およびヘキサメチルスタンナンの存在下に、反応させることによっても調製され得る。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に従って調製され得る。
【化６】
0005862669.tif 000084
スキーム２
スキーム２に例示されるように、式ＩＶの化合物と酸クロリド（Ｒ5ＣＯＣｌ）との反応は、適切な溶媒中で、適切な塩基の存在下に、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１０】
代わりに、式ＩＶの化合物と酸（Ｒ5ＣＯＯＨ）との反応は、適切な溶媒中で、カルボニルジイミダゾールまたは他の適切なアミドカップリング剤の存在下に、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１１】
式ＩＩの中間体は、スキーム３に概略が示されるように合成され得る。
【化７】
0005862669.tif 000085
スキーム３
スキーム３に例示されるように、式Ｖのニトリルと、ジハロゲン化物ＶＩ（アルキル鎖の炭素原子の１つは、Ｏ、ＳまたはＮにより置換されていてもよい）との反応は、適切な溶媒中で、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下に、式ＶＩＩの置換ニトリルを提供する。Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ3-8の炭素環式または複素環式の環を形成する。Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨードである。式ＶＩＩの化合物とヒドロキシルアミンとの反応は、標準的な反応条件下に、式ＶＩＩＩの化合物を提供する。式ＶＩＩＩの化合物と酸クロリド（Ｒ5ＣＯＣｌ）との反応は、適切な溶媒中で、適切な塩基の存在下に、式ＩＩの化合物を提供する。代わりに、式ＶＩＩＩの化合物と酸（Ｒ5ＣＯＯＨ）との反応は、適切な溶媒中で、カルボニルジイミダゾールまたは他の適切なアミドカップリング剤の存在下に、式ＩＩの化合物を提供する。
式ＶＩＩＩの中間体は、また、式ＩＸのトリクロロメチル中間体へ、標準的な手順によって変換され得る。中間体ＩＸとＲ5Ｈとの反応は、Ｒ5Ｈが第１級または第２級アミノ基を含有する場合、適切な溶媒中で、式ＩＩの中間体を提供する。
【０１１２】
式ＩＩの中間体は、また、スキーム４に示されるように合成され得る。
【化８】
0005862669.tif 000086
スキーム４
スキーム４に示されるように、Ｘ＝Ｈの場合、式Ｘの化合物とカルボニル化合物との反応は、適切な溶媒中で、式ＸＩのヒドロキシ化合物を提供する。シアノ基への式ＸＩの化合物のヒドロキシル基の変換は、標準的な手順を用いると、式ＶＩＩの化合物を提供する。式ＶＩＩの化合物は、スキーム３に示される反応によって、式ＩＩの中間体に変換される。
【０１１３】
式ＩＶの中間体は、スキーム５に従って合成され得る。
【化９】
0005862669.tif 000087
スキーム５
スキーム５において上で例示されるように、式ＶＩＩのニトリルと上のスキーム示されるボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応は、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式ＸＩＩの化合物を提供する。ＲａおよびＲｂは水素であるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している酸素原子と一緒に、５〜６員の環（２〜４個のメチル基で置換されていてもよい）を形成する。式ＸＩの化合物とヒドロキシルアミンとの反応は、標準的な反応条件下に、式ＩＶの化合物を提供する。
当技術分野において知られており、下の例において例示される方法による、式（Ｉ）の最初の生成物のさらなる修飾が、本発明のさらなる化合物を調製するために用いられ得る。
【０１１４】
合成例
中間体の調製
ニトリル中間体
１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブタンカルボニトリル（中間体Ｉ−１．１）の合成
【化１０】
0005862669.tif 000088
Ｒ１（１０ｇ、５１．００９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却する。ＮａＨ（４．４５１ｇ、１０２ｍｍｏｌ、オイル中５５％）を、ゆっくりと加え、混合物を３０分間撹拌する。これに、Ｒ２（２０．５９３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと加え、０℃で２時間撹拌する。混合物を、冷却水で反応停止させ、Ｅｔ2Ｏで抽出する。有機相を合わせ、塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。精製を、シリカフラッシュカラムによって行い、表題の化合物（１０ｇ）を液体として得る；ｍ／ｚ２３６／２３８［Ｍ，Ｍ＋２］。
同じ様に、次の化合物は、適切な試薬から合成される。
中間体Ｉ−１．４は、溶媒としてＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１）を用い、半分の濃度で製造する。
【０１１５】
【表３】
0005862669.tif 000089
【０１１６】
１−（４−ブロモ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニトリル（中間体Ｉ−１．９）の合成
【化１１】
0005862669.tif 000090
ステップ１：１−（４−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−シクロブタンカルボニトリル（Ｉ−１．８）の合成
Ｉ−１．６（０．６ｇ、２．１２７ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に溶かし、６ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）を加える。混合物を９０℃で５時間加熱する。混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈する。有機相を分離し、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題の化合物（０．４２６ｇ）をオイルとして得る。表題の化合物はイオン化しない。
【０１１７】
ステップ２：１−（４−ブロモ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニトリル（Ｉ−１．９）の合成
Ｉ−１．８（０．４２６ｇ、１．６９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、−１０℃まで冷却する。ＤＡＳＴ（０．６ｍＬ、４．５７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで温め、一夜撹拌する。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液でゆっくりと反応停止させる。有機相を分離し、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題の化合物（０．３８５ｇ）をオイルとして得る。表題の化合物は、イオン化しない。
【０１１８】
１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブタンカルボニトリル（中間体Ｉ−１．１０）の合成
【化１２】
0005862669.tif 000091
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、Ｉ−１．１（１０ｇ、４２．３５３ｍｍｏｌ）およびＲ３（１１．２３５ｇ、５０．８２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４．８９４ｇ、４．２３５ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3飽和水溶液を加える。混合物を一夜加熱還流する。反応物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題の化合物（１０．２ｇ）を得る；ｍ／ｚ２５１［Ｍ＋Ｈ］。
同じ様に、次の化合物は、適切な試薬から合成される。
【０１１９】
【表４】
0005862669.tif 000092
【０１２０】
１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニトリルの合成
【化１３】
0005862669.tif 000093
バイアルに、Ｒ４（５００ｍｇ、２．８１５ｍｍｏｌ）、Ｒ３（６５３ｍｇ、２．９５６ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（１２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加える。３回、バイアルを排気し、Ｎ2を戻し充填する。バイアルに１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、Ｎ2で脱気）を加え、その後、水（３．４ｍＬ）を加える。バイアルを排気し、Ｎ２でパージし、次いで、７０℃で１８時間加熱する。この時間の後、反応混合物を濾過し、固体をメタノール（ＭｅＯＨ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で洗う。濾液を真空濃縮する。得られる混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１．２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題の化合物（６０４ｍｇ）を固体として得る；ｍ／ｚ２３７．１［Ｍ＋１］。
【０１２１】
カルボキサミジン中間体
１−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキサミジン（中間体Ｉ−２．１）の合成
【化１４】
0005862669.tif 000094
Ｉ−１．１（１０ｇ、４２．３５３ｍｍｏｌ）、Ｒ５（２００ｍＬ、５０ｗｔ％水溶液）、およびエタノール（ＥｔＯＨ）（２００ｍＬ）を、８０℃で一夜加熱する。混合物を冷却し、水溶液になるまで真空濃縮し、これをＤＣＭで抽出する。合わせた有機物を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物（１０．６８ｇ）をオイルとして得る；ｍ／ｚ２６９／２７１［Ｍ，Ｍ＋２］。
【０１２２】
同じ様に、次の化合物は、適切な試薬から合成される。
【表５】
0005862669.tif 000095
【０１２３】
１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキサミジン（中間体Ｉ−２．５）の合成
【化１５】
0005862669.tif 000096
合成は、中間体Ｉ−２．１について記載されたものと同じである；ｍ／ｚ２８４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２４】
同じ様に、次の化合物は、適切な試薬から合成される。
【表６】
0005862669.tif 000097
【０１２５】
カルボン酸中間体
２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４，５’−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｉ−３．１）の合成
【化１６】
0005862669.tif 000098
ステップ１：２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４，５’−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５’−メチルエステル（Ｒ８）の合成
２５０ｍｌのＲＢフラスコに、６０ｍＬのＮＭＰ中のＲ７（２．８ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）を入れる。Ｒ６（３．０ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）を加え、その後、トリエチルアミン（２．７ｍｌ、１９．３３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を窒素下に６０℃まで温め、一夜撹拌する。１８時間後に、反応物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、得られる固体Ｒ８を、濾過によって分離し、さらなる精製なしに用いる（５．０ｇ）。
【０１２６】
ステップ２：２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４，５’−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｒ８（５．０ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）を、室温で、エタノール（１５０ｍｌ）および５ＮのＮａＯＨで処理する。混合物は、均一になり、その後、存続する沈殿が生成する。この時点で、水（２００ｍｌ）を加え、得られる固体の塊りを、スパチュラを用いて砕く。反応物を４時間撹拌し、水で処理する。酢酸（ＡｃＯＨ）を用いて、混合物を酸性にし、生成物をＤＣＭ（２×）に抽出する。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、表題の化合物（４．３ｇ）を得る。
【０１２７】
４−（４−カルボキシ−チアゾル−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｉ−３．２）の合成
【化１７】
0005862669.tif 000099
ステップ１：４−（４−エトキシカルボニル−チアゾル−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ１１）の合成
Ｒ９（１．０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍｌ）溶液を、窒素下に０℃まで冷却する。この混合物に、Ｒ１０（０．６３ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ溶液（５ｍｌ、滴下添加）として加える。全て添加すると、反応物を放置して徐々に周囲温度まで温め、一夜撹拌する。この時間の後、反応物をトリエチルアミン（１ｍｌ、滴下）で処理し、１０分間撹拌する。次いで、反応物を水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）に抽出する。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮する。残った残留物を、カラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、Ｒ１１（１．０ｇ）を得る。
【０１２８】
ステップ２：４−（４−カルボキシ−チアゾル−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｉ−３．２）の合成
Ｒ１１（０．５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を撹拌しながら、水酸化リチウム一水和物（９３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加える。水酸化リチウムを溶かすために十分な水を加える（約１．５ｍｌ）。反応物を室温で５時間撹拌し、次いで、ＡｃＯＨを用いて酸性にする。反応物を水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）に抽出する。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題の化合物を得て、これを、さらなる精製なしに用いる（４００ｍｇ）。
アリールブロミド中間体の方法Ｉ−Ａ
【０１２９】
３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−５−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（中間体Ｉ−４．１）の合成
【化１８】
0005862669.tif 000100
Ｒ１２（０．１２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶かし、ＳＯＣｌ2（０．０６５ｍＬ、０．８９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌する。Ｉ−２．１（０．２ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温で１５分間、１１０℃で一夜撹拌する。混合物を真空濃縮し、ＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物（０．２４ｇ）を得る；ｍ／ｚ３８７／３８９［Ｍ，Ｍ＋２］。
表５に挙げられる、方法Ｉ−Ａによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。
【０１３０】
アリールブロミド中間体の方法Ｉ−Ｂ
５−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｉ−４．２）の合成
【化１９】
0005862669.tif 000101
Ｒ１３（０．１０２ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、次いで、ＨＡＴＵ（０．２８２ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１０３ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で５分間撹拌し、Ｉ−２．１（０．２ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間、次いで、９０℃で一夜撹拌する。混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配させ、有機物を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題の化合物（０．２２２ｇ）を得る；ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋２］。
表５に挙げられる、方法Ｉ−Ｂによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。
【０１３１】
アリールブロミド中間体の方法Ｉ−Ｃ
２−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピラジン（中間体Ｉ−４．３）の合成
【化２０】
0005862669.tif 000102
Ｉ−２．１（０．２ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶かし、Ｒ１４（０．１０５ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１１０℃で一夜加熱し、次いで、真空濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗う。有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物（０．２３４ｇ）を得る；ｍ／ｚ３５８［Ｍ＋１］。
表５に挙げられる、方法Ｉ−Ｃによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。
【０１３２】
アリールブロミド中間体の方法Ｉ−Ｄ
｛｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン（中間体Ｉ−６．２０）の合成
【化２１】
0005862669.tif 000103
ステップ１：オキソ−ピロリジン−１−イル−酢酸メチルエステル（Ｒ１７）の合成
Ｒ１５（０．７ｍＬ、８．４６４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１７５ｍＬ、８．４６４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）（１５ｍＬ）に溶かし、Ｒ１６（０．７０２ｍＬ、７．６１８ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）溶液を、ゆっくりと加える。混合物を、２時間かけて室温までゆっくりと温める。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題の化合物（２ｇ）を得る；ｍ／ｚ１５８［Ｍ＋１］。
【０１３３】
ステップ２：オキソ−ピロリジン−１−イル−酢酸（Ｒ１８）の合成
Ｒ１７（２ｇ、１２．７２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）に溶かし、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および２ＭのＮａＯＨ（１２．７３ｍＬ、２５．４５１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空濃縮する。粗生成物を、２ＭのＨＣｌを用いて、ｐＨ４〜５まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ2Ｏ、およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で抽出する。混合物を、ｐＨ１まで酸性にし、ＤＣＭで抽出する。有機物を合わせて、表題の化合物（０．８２３ｇ）を得る；ｍ／ｚ１４４［Ｍ＋１］。
ステップ３：オキソ−ピロリジン−１−イル−アセチルクロリド（Ｒ２０）の合成
Ｒ１８（０．２ｇ、１．３９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｒ１９（０．１１８ｍＬ、１．３９７ｍｍｏｌ）を、その後、ＤＭＦ（０．０５０ｍＬ）を、滴下して加える。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮して、表題の化合物（０．２５０ｇ）を得る；ｍ／ｚ１９９［Ｍ＋１］。
【０１３４】
ステップ４：｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン（中間体Ｉ−４．２０）の合成
Ｒ２０（０．１２６ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶かし、Ｉ−２．１（０．２ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、均一になるまで撹拌し、次いで、５０℃に１７時間加熱する。粗生成物を真空濃縮し、ＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗う。有機物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（０．１６８ｇ）を得る；ｍ／ｚ３７６／３７８［Ｍ，Ｍ＋２］。
注意：この反応は、また、ピリジンの代わりの酢酸（ＡｃＯＨ）（２ｍＬ）中、２時間の反応時間でも実施される。
表５に挙げられる、方法Ｉ−Ｄによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。
【０１３５】
アリールブロミド中間体の方法Ｉ−Ｅ
３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−５−ピロリジン−１−イル−１，２，４−オキサジアゾール（中間体Ｉ−４．２１）の合成
【化２２】
0005862669.tif 000104
ステップ１：３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−５−トリクロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｒ１９）の合成
Ｉ−２．１（０．５ｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶かし、Ｒ２１（０．４０７ｍＬ、２．２２９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１１０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、水で、その後、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗う。有機物を真空濃縮して、表題の化合物（０．８ｇ）を得る；ｍ／ｚ３９６［Ｍ］。
ステップ２：３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−５−ピロリジン−１−イル−１，２，４−オキサジアゾール（中間体Ｉ−４．２１）の合成
Ｒ１５（０．０４４ｍＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に撹拌した溶液に、Ｒ２２（０．２ｇ、０，５０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌する。水を加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機物を合わせ、真空濃縮して、表題の化合物（０．０８０ｇ）を得る；ｍ／ｚ３４８／３５０［Ｍ，Ｍ＋２］。
表５に挙げられる、方法Ｉ−Ｅによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。
【０１３６】
アリールブロミド中間体の方法Ｉ−Ｆ
３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−シクロペンタ−１，３−ジエンカルボン酸ジメチルアミド（中間体Ｉ−６．２３）の合成
【化２３】
0005862669.tif 000105
Ｒ１６（０．２０８ｍＬ、２．４５２ｍｍｏｌ）およびＲ２０（０．２ｇ、２．４５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＥＡ（０．８４９ｍＬ、４．９０５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌する。この溶液を、ピリジン（５ｍＬ）中のＩ−２．１（０．３ｇ、１．１１５ｍｍｏｌ）に加え、３０分間撹拌し、次いで、５０℃で一夜加熱する。混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（０．２４０ｇ）を得る；ｍ／ｚ３５１［Ｍ＋１］。
【０１３７】
表５に挙げられる、方法Ｉ−Ｆによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。
５−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸（中間体Ｉ−４．２５）の合成
【化２４】
0005862669.tif 000106
ステップ１：５−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｒ２５）の合成
Ｒ２５は、中間体の一般的方法Ｉ−Ｂに従って調製する；ｍ／ｚ３８１／３８３。
【０１３８】
ステップ２：５−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸（中間体Ｉ−４．２５）の合成
Ｒ２５（１．４ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（９．２ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃で４時間攪拌し、次いで、真空濃縮し、その後、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５〜６まで酸性にする。生成する沈殿は濾過による回収物である。濾液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、固体を得て、これを、分離した沈殿と合わせて、表題の化合物（１．１ｇ）を得る；ｍ／ｚ４００／４０２（Ｍ+＋１）。
【０１３９】
１−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピロリジン−２−オン（中間体Ｉ−４．２６）の合成
【化２５】
0005862669.tif 000107
ステップ１：３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イルアミン（中間体Ｉ−４．２４）の合成
中間体Ｉ−４．２４の合成は、中間体の方法Ｉ−Ｅに見出される条件を用いる。
【０１４０】
ステップ２：１−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピロリジン−２−オン（Ｉ−４．２６）の合成
Ｉ−４．２４（０．１５ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、その後、ＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を、次いで、Ｒ２６（０．０６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１時間かけて室温までゆっくりと温める。ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ、５０％ｗ／ｖ）およびＴＢＡＩ（０．００９４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌する。さらなるＲ２６を加え、混合物を５０℃に８時間加熱し、その後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物（０．１５５ｇ）を得る；ｍ／ｚ３６２／３６４［Ｍ，Ｍ＋２］。
【０１４１】
Ｎ−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−メタンスルホンアミド（中間体Ｉ−４．２８）の合成
【化２６】
0005862669.tif 000108
Ｉ−４．２４（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ピリジン（０．０６ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｒ２７（０．０６ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下して加える。Ｒ２７のさらなる添加および５０℃への８時間の加熱の後、混合物を水で希釈する。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を加え、生成物をＤＣＭに抽出する。有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンおよび１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、表題の化合物（１００ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３７２／３７４［Ｍ，Ｍ＋２］。
【０１４２】
アリールブロミド中間体の方法Ｉ−Ｇ
５−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン（中間体Ｉ−４．３２）の合成
【化２７】
0005862669.tif 000109
ステップ１：５−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−１Ｈ−ピラジン−２−オン（Ｒ２９）の合成
Ｒ２９の合成は、適切な試薬を用い、中間体の方法Ｉ−Ｂで用いた条件を用いる。
ステップ１：５５−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン（Ｉ−４．３２）の合成
Ｒ２９（０．０９１ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（オイル懸濁液中６０％、０．０１１ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下に、その後、ヨウ化メチル（ＭｅＩ）（０．０１６ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加える。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ3飽和水溶液の間で分配させる。有機物を塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題の化合物（０．１００ｇ）を得る；ｍ／ｚ３８７／３８９［Ｍ＋１］。
表５に挙げられる、方法Ｉ−Ｇによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。
【０１４３】
アリールブロミド中間体の方法Ｉ−Ｈ
３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−５−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール（中間体Ｉ−４．４０）の合成
【化２８】
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ステップ１：３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｒ３０）の合成
合成は、適切な試薬により、中間体の方法Ｉ−Ｂを用いる；ｍ／ｚ３４５／３４７［Ｍ，Ｍ＋２］。
【０１４４】
ステップ２：３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−５−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール（中間体Ｉ−４．４０）の合成
Ｒ３０（０．４ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０ｍＬ）に溶かし、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯtＢｕ）（０．０７４ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）およびＲ３１（０．０２９ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を加え、溶液を、１ＮのＨＣｌで中和する。溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題の化合物（０．１８０ｇ）を得る；ｍ／ｚ４０３／４０５［Ｍ，Ｍ＋２］。
表５に挙げられる、方法Ｉ−Ｈによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。表５に挙げられる、方法Ｉ−Ｈ*による中間体は、ＫＯtＢｕおよび適切な試薬を用い、同じ様に合成される。
【０１４５】
２−（４−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピラゾル−１−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（中間体Ｉ−４．４７）の合成
【化２９】
0005862669.tif 000111
ステップ１：（４−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピラゾル−１−イル）−酢酸メチルエステル（Ｒ３２）の合成
ステップ１は、適切な試薬により、中間体の方法Ｉ−Ｈを用いる。ｍ／ｚ４１７［Ｍ］。
【０１４６】
ステップ２：２−（４−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピラゾル−１−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（中間体Ｉ−４．４７）の合成
Ｒ３２（０．５４２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、１．０８６ｍｍｏｌ）をＰｈＭｅ（３ｍＬ）に溶かし、ＡｌＣｌ3（０．５４２ｍＬ、トルエン中２Ｍ、１．０８６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０分間撹拌し、Ｒ３２（０．１５１ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、水（約１ｍＬ）により注意深く反応停止させる。混合物を濾過し、トルエンおよびＤＣＭですすぎ洗いし、濾液を真空濃縮して、表題の化合物（０．１０２ｇ）を得る；ｍ／ｚ４１７［Ｍ＋１］。
【０１４７】
アリールブロミド中間体の方法Ｉ−Ｉ
２−（４−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピラゾル−１−イル）−プロパン−１−オール（中間体Ｉ−４．４８）の合成
【化３０】
0005862669.tif 000112
ステップ１：２−（４−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピラゾル−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（Ｒ３４）の合成
ステップ１は、適切な試薬により、中間体の方法Ｉ−Ｈを用いる；ｍ／ｚ４４６［Ｍ］。
ステップ２：２−（４−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピラゾル−１−イル）−プロパン−１−オール（中間体Ｉ−４．４８）の合成
Ｒ３４（０．１ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、ＬｉＢＨ4（０．０１０ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で３時間撹拌し、真空濃縮する。残留物を、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で反応停止させ、ＤＣＭで抽出する。有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物（０．０７６ｇ）を得る；ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋１］。
表５に挙げられる、方法Ｉ−Ｉによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。
【０１４８】
アリールブロミド中間体の方法Ｉ−Ｊ
３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（中間体Ｉ−４．５０）の合成
【化３１】
0005862669.tif 000113
ＮａＨ（０．０１４ｇ、鉱油中６０％分散体、０．３５９ｍｍｏｌ）を、０℃で、アセトニトリル（ＡＣＮ）（２ｍＬ）中のＲ３０（０．１１８ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）に加える。混合物を３０分間撹拌し、ヨウ化エチル（ＥｔＩ）（０．０３０ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を２時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（約１ｍＬ）で反応停止させ、真空濃縮する。残留物をＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物（０．１０５ｇ）を得る；ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋１］。
表５に挙げられる、方法Ｉ−Ｊによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。
【０１４９】
アリールブロミド中間体の方法Ｉ−Ｋ
Ｎ−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−６−メチル−ニコチンアミド（中間体Ｉ−４．５４）の合成
【化３２】
0005862669.tif 000114
ステップ１：Ｎ−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−６−メチル−ニコチンアミド（中間体Ｉ−４．２４）の合成
Ｉ−４．２４の合成は、適切な試薬により、中間体の方法Ｉ−Ｅで用いた条件を用いる。
ステップ２：Ｎ−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−６−メチル−ニコチンアミド（中間体Ｉ−４．５４）の合成
Ｉ−４．５４の合成は、適切な試薬により、中間体の方法Ｉ−Ｃで用いた条件を用いる。
【０１５０】
アリールブロミド中間体の方法Ｉ−Ｌ
５−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（中間体Ｉ−４．５５）の合成
【化３３】
0005862669.tif 000115
ステップ１：５−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−２−メトキシ−ピリミジン（Ｒ３６）の合成
Ｒ３６の合成は、適切な試薬により、中間体の方法Ｉ−Ｂで用いた条件を用いる；ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋１］。
ステップ２：５−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｒ３７）の合成
Ｒ３６（０．１８４ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（０．２２０ｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）を、１６５℃で１５分間加熱する。混合物を冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、表題の化合物（０．１７３ｇ）を得て、これを、さらに水で洗い、真空乾燥する；ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋１］。
ステップ３：５−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（中間体Ｉ−４．５５）の合成
Ｉ−６．５３の合成は、適切な試薬により、中間体の方法Ｉ−Ｇで用いた条件を用いる；ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋１］。
【０１５１】
アリールブロミド空間体の方法Ｉ−Ｍ
３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール（中間体Ｉ−４．５６）の合成
【化３４】
0005862669.tif 000116
マイクロ波反応器に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、その後、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３３１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、その後、I−２．１（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器内で、１５０℃で１時間反応させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題の化合物（４８４ｍｇ）を得た；ｍ／ｚ３５９、３６１［Ｍ，Ｍ＋２］。
【０１５２】
【表７】
0005862669.tif 000117
【０１５３】
0005862669.tif 000118
【０１５４】
0005862669.tif 000119
【０１５５】
0005862669.tif 000120
【０１５６】
0005862669.tif 000121
【０１５７】
0005862669.tif 000122
【０１５８】
0005862669.tif 000123
【０１５９】
0005862669.tif 000124
【０１６０】
0005862669.tif 000125
【０１６１】
ピナコールボロネート（ｐｉｎａｃｏｌｂｏｒｏｎａｔｅ）中間体
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール（中間体Ｉ−５．１）の合成
【化３５】
0005862669.tif 000126
密封したバイアルに、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、Ｉ−４．５６（３２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｒ３９（２７５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３５４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ））（７４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン下に１００℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗った。有機層を分離し、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題の化合物（３０１ｍｇ）を得た；ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋１］。
【０１６２】
表６のピナコールボロネートは、適切な試薬から、同じ様に合成される。
【表８】
0005862669.tif 000127
【０１６３】
0005862669.tif 000128
【０１６４】
酸クロリド中間体
【化３６】
0005862669.tif 000129
６−クロロ−ピリダジン−３−カルボニルクロリドの合成
Ｒ４０（０．２ｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）を、ＳＯＣｌ2（２ｍＬ）中、１時間加熱還流する。混合物を真空濃縮し、表題の化合物を得て、それを、粗生成物のまま、次の反応に用いる。
【０１６５】
２−メチル−ニコチニルクロリドの合成
【化３７】
0005862669.tif 000130
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＲ４２（０．２ｇ、１．１４５８ｍｍｏｌ）に、Ｒ４３（０．８７５ｍＬ、ＤＣＭ中２Ｍ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、その後、１滴のＤＭＦを加える。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、真空濃縮し、粗生成物のまま、次の反応に用いる。
【０１６６】
表７の酸クロリドは、適切な試薬から、同じ様に製造される。
【表９】
0005862669.tif 000131
【０１６７】
方法１
５−｛４−［１−（５−ｍ−トリル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミン（表８の例３４）の合成
【化３８】
0005862669.tif 000132
Ｒ４６（０．０５ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２７９ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．２０５ｍＬ、１．４６９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（３ｍＬ）溶液（予め５分間撹拌する）に、Ｉ−２．５（０．１０４ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で一夜加熱する。反応物を冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題の化合物（０．００６ｇ）を得る；ｍ／ｚ３８４．２［Ｍ＋Ｈ］。
表８に挙げられる、方法１による化合物は、同じ様に合成される。
【０１６８】
方法２
５−（４−｛１−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（表８の例５７）の合成
【化３９】
0005862669.tif 000133
Ｒ４７（０．０９８ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．８ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（０．１２６ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２０分間加熱する。Ｉ−２．５（０．２ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で２時間加熱する。混合物を冷却し、１０倍の容積の水を加える。得られる固体を濾過し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中、７０℃で１時間、スラリー状にし、冷却し、濾過して、表題の化合物（０．１１５ｇ）を固体として得る；ｍ／ｚ３７４．５［Ｍ＋Ｈ］。
表８に挙げられる、方法２による化合物は、同じ様に合成される。
【０１６９】
方法３
５−（４−｛１−［５−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（表８の例２）の合成
【化４０】
0005862669.tif 000134
Ｉ−４．１（０．２４ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、Ｒ３（０．１６４ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2）（０．０４３ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ2ＣＯ3（０．６１９ｍＬ、１．２３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かす。混合物を、完了するまで８０℃で加熱し、次いで、ＰＴＦＥフリットを通して濾過し、真空濃縮する。残留物をＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗材料を、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（０．１１１ｇ）を得る；ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法３による化合物は、同じ様に合成される。
【０１７０】
方法４
５−｛４−［１−（５−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミン（表８の例１４３）の合成
【化４１】
0005862669.tif 000135
圧力管中、I−４．７（０．１３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｒ３（０．０６１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ2ＣＯ3（０．５５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：ＰｈＭｅ（４：１、３ｍＬ）中の懸濁液混合物に、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスフィノフェロセン（ｄｐｐｆ）（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を９０℃で２時間撹拌する。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで洗う。回収した濾液を真空濃縮する。分取ＨＰＬＣによる精製により、表題の化合物（０．０１７ｇ）を得る；ｍ／ｚ３７１．１［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法４による化合物は、同じ様に合成される。
【０１７１】
方法５
［５−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（表８の例５９）の合成
【化４２】
0005862669.tif 000136
Ｉ−４．３４（０．１６ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、Ｒ３（０．０４６ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０１１ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および２ＭのＮａ2ＣＯ3（０．６３６ｍＬ、１．２７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶かす。混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで、真空濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗材料を、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（０．０５２ｇ）を得る；ｍ／ｚ５１８［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法５による化合物は、同じ様に合成される。
【０１７２】
方法６
５−（４−｛１−［５−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（表８の例１８７）の合成
【化４３】
0005862669.tif 000137
ステップ１：５−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピラジン−２−オール（Ｒ４９）の合成
方法１において記載された条件を用いる；ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋１］。
【０１７３】
ステップ２：５−（４−｛１−［５−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（例１８７）の合成
ＰＯＣｌ3（３ｍＬ）を、Ｒ４９（０．１ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を５０℃で３時間加熱する。ＰＯＣｌ3を真空除去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（０．０１２ｇ）を得る；ｍ／ｚ４０６．２［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法６による化合物は、同じ様に合成される。
【０１７４】
方法７
２−｛［５−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピラジン−２−イル］メチル−アミノ｝−エタノール（表８の例６１）の合成
【化４４】
0005862669.tif 000138
例１８７（０．２５６ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かし、Ｒ５０（０．１０７ｍＬ、１．３４４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣによって直接精製して、表題の化合物（０．０５５ｇ）を得る；ｍ／ｚ４５５［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法７による化合物は、同じ様に合成される。例１８０〜１８２は溶媒としてＤＭＦを用い、例１８３は、溶媒としてＴＨＦを、また１０ｅｑ．のアミンを用い、例１９３は無溶媒（ｎｅａｔ）であり、例１９４〜２０３、および３０７〜３０９は、溶媒としてＮＭＰを、また３ｅｑ．のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を用い、１２０℃で３日間加熱する。
【０１７５】
方法８
２−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イルアミノ）−エタノール（表８の例７４）の合成
【化４５】
0005862669.tif 000139
ステップ１：５−｛４−［１−（５−トリクロロメチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミン（Ｒ５１）の合成
適切な試薬を用い、中間体の方法Ｉ−Ｅのステップ１において用いられた条件を用いる；ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋１］。
【０１７６】
ステップ２：２−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イルアミノ）−エタノール（例７４）の合成
Ｒ５１（０．１ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を、Ｒ５２（０．０２２ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．０２０ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液に加え、室温で３時間撹拌する。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（０．０５ｇ）を得る；ｍ／ｚ３５３［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法８による化合物は、同じ様に合成される。
【０１７７】
方法９
２−｛［４−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール（表８の例９４）の合成
【化４６】
0005862669.tif 000140
ＴＨＦを溶媒として用いる以外は、方法７に類似の合成；ｍ／ｚ４４０．２［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法９による化合物は、同じ様に合成される。例１０７〜１０８は、共溶媒として、１ｍＬのＮＭＰを用いる。例１０９、１１０、および１２１は、溶媒として、ＴＨＦの代わりに、ＮＭＰを用いる。
【０１７８】
方法１０
５−｛４−［１−（５−ピペラジン−１−イル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミン（表８の例１０４）の合成
【化４７】
0005862669.tif 000141
ステップ１：４−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ５２）の合成
合成は、方法２において用いられた条件と類似している。
【０１７９】
ステップ２：５−｛４−［１−（５−ピペラジン−１−イル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミン（例１０４）の合成
Ｒ５３（０．０４９ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．２２１ｍＬ、０．８８５ｍｍｏｌ）に溶かし、混合物を室温で一夜撹拌する。混合物を真空濃縮し、ＭｅＯＨ中で超音波処理し、濾過して、表題の化合物（０．００８ｇ）を得る；ｍ／ｚ４５４．２［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法１０による化合物は、同じ様に合成される。
【０１８０】
方法１１
［６−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン（表８の例１１１）の合成
【化４８】
0005862669.tif 000142
ステップ１：５−（４−｛１−［５−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（Ｒ５５）の合成
Ｒ５４（０．２２３ｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）およびＩ−２．５（０．３６５ｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１．３ｍＬ）中で２０分間撹拌し、次いで、７０℃で２時間加熱する。水を加え、材料を濾過して、表題の化合物（０．３１１ｇ）を得る。
【０１８１】
ステップ２：［６−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン（例１１１）の合成
Ｒ５５（０．０６７ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＲ５６（０．５ｍＬ）を７０℃で３０分間加熱し、次いで、真空濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（０．０２２ｇ）を得る；ｍ／ｚ４４５．６［Ｍ＋１］。
表７に挙げられる、方法１１による化合物は、同じ様に合成される。化合物２７１および２７２は、１１５℃で、ＤＭＳＯを溶媒として実施する。
【０１８２】
方法１２
５−（４−｛１−［５−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（表８の例１１６）の合成
【化４９】
0005862669.tif 000143
ステップ１：５−（４−｛１−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（Ｒ５８）、および５−（４−｛１−［５−（６−イミダゾル−１−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（Ｒ５９）の合成
合成には、方法１において記載されたものと類似の条件を用い、Ｒ５８およびＲ５９の両方（これらは混合物として次の反応に使用できる）を得る。
【０１８３】
ステップ２：４−［５−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ６１）の合成
Ｒ５８およびＲ５９の混合物（０．２ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）およびＲ６０（０．２７６ｇ、１．４８２ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍＬ）中で一夜還流する。次いで、混合物を冷却し、水で希釈し、濾過して、表題の化合物（０．０２７ｇ）を固体として得る。
【０１８４】
ステップ３：５−（４−｛１−［５−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（例１１６）の合成
合成には、適切な試薬を用い、方法１０のステップ２において記載されたものと類似の条件を用いる；ｍ／ｚ４５５．４［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法１２による化合物は、同じ様に合成される。
【０１８５】
方法１３
２−［３−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（表８の例１１８）の合成
【化５０】
0005862669.tif 000144
ステップ１：３−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｒ６２）の合成
用いた合成は、適切な試薬を用い、中間体の方法Ｉ−Ｂにおいて用いたものと同様である；ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋１］。
ステップ２：（３−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（Ｒ６３）の合成
用いた合成は、適切な試薬を用い、中間体の方法Ｉ−Ｈ*において用いたものと同様である；ｍ／ｚ４５９［Ｍ＋１］。
【０１８６】
ステップ３：［３−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（Ｒ６４）の合成
用いた合成は、適切な試薬を用い、方法３において用いたものと同様である；ｍ／ｚ４７３［Ｍ＋１］。
ステップ４：２−［３−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（例１１８）の合成
用いた合成は、適切な試薬を用い、中間体Ｉ−６．４６の合成のステップ２において用いたものと同様である；ｍ／ｚ４５８［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法１３による化合物は、同じ様に合成される。
【０１８７】
方法１４
２−［４−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（表８の例１８８）の合成
【化５１】
0005862669.tif 000145
ステップ１：５−（４−｛１−［５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（Ｒ６６）の合成
Ｒ６５（８．７０３ｇ、７７．６４８ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１２．５９１ｇ、７７．６４８ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（８０ｍＬ）中、５０℃で３０分間撹拌する。Ｉ−２．５（２０ｇ、７０．５８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃で２時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、1Ｌの蒸留水を加え、そのまま４８時間撹拌する。水をデカンテーションして、表題の化合物（２４．５６６ｇ）をオイルとして得る；ｍ／ｚ３６０．４［Ｍ＋１］。
【０１８８】
ステップ２：２−［４−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（例１８８）の合成
Ｒ６６（１ｇ、２．７８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、次いで、Ｋ2ＣＯ3（０．３８５ｇ、２．７８３ｍｍｏｌ）およびＲ６７（０．２８６ｍＬ、２．７８３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で一夜撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機物を、水および塩水で順次洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題の化合物（０．５１９ｇ）を得る；ｍ／ｚ４４５．４［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法１４による化合物は、同じ様に合成される。
【０１８９】
方法１５
２−［４−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソ酪酸アミド（表８の例１２８）の合成
【化５２】
0005862669.tif 000146
ステップ１：２−［４−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（Ｒ６９）の合成
Ｒ６６（０．１ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．０４２ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中で合わせ、Ｒ６８（０．１０８ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を５０℃で４時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機物を水、次いで、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物（０．０１２ｇ）を得る；ｍ／ｚ４７４．３［Ｍ＋１］。
例１２９は、Ｋ2ＣＯ3の代わりに、Ｃｓ2ＣＯ3を用いる。
【０１９０】
ステップ２：２−［４−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸（Ｒ７０）の合成
Ｒ６９（０．１２９ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（１／０．５／０．２ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（０．０３４ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を４０℃で１時間撹拌し、１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機物を、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物（０．０８７ｇ）を得る；ｍ／ｚ４４６．２［Ｍ＋１］。
【０１９１】
ステップ３：２−［４−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソ酪酸アミド（例１２８）の合成
Ｒ７０（０．０８７ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶かし、ＨＡＴＵ（０．０８９ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１５分間撹拌し、その後、ＤＩＥＡ（０．１０２ｍＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）およびＲ７１（０．０２４ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２時間撹拌する。反応物を分取ＨＰＬＣで直接精製して、表題の化合物（０．０７２ｇ）を得る；ｍ／ｚ４７３．３［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法１５による化合物は、同じ様に合成される。
【０１９２】
方法１６
５−（４−｛１−［５−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（表８の例１３５）の合成
【化５３】
0005862669.tif 000147
Ｒ６６（０．０６５ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＤＢＵ（０．０３３ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）で処理する。Ｒ７２（０．０２９ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温で１時間撹拌する。少量のＤＭＡＰ（＜１０ｍｇ）およびさらなる１ｅｑのＲ７２およびＤＢＵを加え、さらに１時間撹拌する。真空濃縮し、１ｍＬのＡＣＮ／水に再溶解し、数滴のアンモニア（ＭｅＯＨ中）で反応停止させる。濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（０．０４５ｇ）を得る；ｍ／ｚ４６７．３［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法１６による化合物は、同じ様に合成される。
【０１９３】
方法１７
５−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミン（表８の例１４５）の合成
【化５４】
0005862669.tif 000148
Ｉ−２．８（０．１ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、次いで、ＤＩＥＡ（０．３ｍｌ、１．６２５ｍｍｏｌ）およびＲ７３（０．０７１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で２時間加熱する。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題の化合物（０．０５２ｇ）を得る；ｍ／ｚ４０１．６［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法１７による化合物は、同じ様に合成される。例１６７および１６９は、溶媒としてＮＭＰを用いる。
【０１９４】
方法１８
２−（５−｛３−［１−（４’−アミノ−ビフェニル−４−イル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール（表８の例１７２）の合成
【化５５】
0005862669.tif 000149
Ｅｘ１７０（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、Ｒ７４（２．３３４ｍＬ、３Ｍ、７．００２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２時間撹拌し、次いで、水で処理し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機物を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（０．０２０ｇ）を得る；ｍ／ｚ４２９．２［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法１８による化合物は、同じ様に合成される。
【０１９５】
方法１９
３−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（表８の例１７３）の合成
【化５６】
0005862669.tif 000150
Ｅｘ１６９（０．１ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（１ｍＬ、１０％水溶液）を加え、反応物を７０℃で一夜撹拌する。さらなるＬｉＯＨを加え（２ｍＬの１０％水溶液を加え、数時間後、３０ｍｇのＬｉＯＨおよび３ｍＬの水を加える）、反応物を一夜加熱し、室温まで冷却し、真空濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題の化合物（０．０２０ｇ）を得る；ｍ／ｚ３８７．２［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法１９による化合物は、同じ様に合成される。
【０１９６】
方法２０
５−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（表８の例１）の合成
【化５７】
0005862669.tif 000151
ステップ１：５−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピラジン−２−オール（Ｒ７５）の合成
Ｒ７５の合成は、適切な試薬により、方法２において用いられた条件を用いる；ｍ／ｚ３８８．２［Ｍ＋１］。
【０１９７】
ステップ２：５−（４−｛１−［５−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（Ｒ７６）の合成
Ｒ７６の合成は、適切な試薬により、例６のステップ２において用いられた条件を用いる；ｍ／ｚ４０６．２／４０８．２［Ｍ＋１，Ｍ＋３  ３：１］。
ステップ３：５−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（例１）の合成
Ｒ７６（３ｇ、７．３９２ｍｍｏｌ）、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（（Ｃ6Ｈ5ＣＮ）2ＰｄＣｌ2、０．００８ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．５４６ｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）、無水トリエチルアミン（１２．８ｍＬ、９８．５６ｍｍｏｌ）、メタノール（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）を、一酸化炭素で飽和させ、次いで、オートクレーブ容器内で、２０ｐｓｉのＣＯ雰囲気下に、６５℃で加熱する。５時間後、反応物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）床を通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ洗いする。有機層を冷やした塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（０．０６ｇ）を得る；ｍ／ｚ４３０．５［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法２０による化合物は、同じ様に合成される。
【０１９８】
方法２１
５−（４−｛１−［５−（３−オキセタン−３−イル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（例２６４）、および５−（４−｛１−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（例２６５）の合成
【化５８】
0005862669.tif 000152
ステップ１：５−（４−｛１−［５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（Ｒ７８）の合成
Ｒ７７（７５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３４３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合物を５０℃で３０分間撹拌する。I−２．５（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁液を、上の混合物に加え、得られる混合物を、マイクロ波反応器内で、１３０℃で２時間加熱する。混合物を冷まし、真空濃縮する。残留物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、残留物を、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2中１０％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｒ６８（７６０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ：６０２［Ｍ＋１］。
【０１９９】
ステップ２：５−（４−｛１−［５−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（Ｒ７９）の合成
Ｒ７８（７６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を室温で加える。溶液を同じ温度で２４時間撹拌する。溶液を真空濃縮して、Ｒ７９（３５０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ：３６０［Ｍ＋１］。
【０２００】
ステップ３：５−（４−｛１−［５−（３−オキセタン−３−イル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（例２６４）、および５−（４−｛１−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（例２６５）の合成
丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、Ｒ７９（３７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−ヨードオキセタン（３８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４３３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を入れる。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌する。反応物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加える。溶液を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、残留物を、溶離液としてＴＢＭＥ中１０％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（２６４：３５ｍｇ；２６５：２５ｍｇ）を得る。２６４：ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋Ｈ］。２６５：ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋Ｈ］。
表８に挙げられる、方法２１による化合物は、同じ様に合成される。
【０２０１】
方法２２
５−（４−｛１−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（例２１４）の合成
【化５９】
0005862669.tif 000153
ステップ１：５’−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ８１）の合成
Ｒ８０（４９０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）中の懸濁液に、ＣＤＩ（２６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合物を５０℃で３０分間撹拌する。この時間の後、Ｉ−２．５（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を８０℃で１８時間加熱する。この時間の後、反応は完了したように見え、冷却し、ＮａＨＣＯ3（飽和）およびＥｔＯＡｃに注ぐ。相分離させ、水性相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製する。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｒ８１を得る（２１０ｍｇ）。
【０２０２】
ステップ２：５−（４−｛１−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（例２１４）の合成
Ｒ８１（２１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）中の懸濁液を撹拌しながら、アセチルクロリド（０．５０ｍｌ、７．００ｍｍｏｌ）を滴下して加える。得られる混合物を室温で一夜撹拌する。この時間の後、反応物を、２Ｎのアンモニア（ＭｅＯＨ中）で塩基性にし、濃縮する。残っている粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物（３２ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４５６．３［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法２２による化合物は、同じ様に合成される。例２８２〜２８４では、ステップ１における溶媒として、ジオキサンの代わりにＴＨＦを用いた。
【０２０３】
方法２３
５−（４−｛１−［５−（２−ピペラジン−１−イル−チアゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（例２６７）の合成
【化６０】
0005862669.tif 000154
ステップ１：５−（４−｛１−［５−（２−クロロ−チアゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（Ｒ８３）の合成
Ｒ８２（１７３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の懸濁液に、ＣＤＩ（７２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合物を５０℃で３０分間撹拌する。この時間の後、Ｉ−２．５（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を８０℃で３時間加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）で処理する。８０℃まで温めた後、反応物を一夜撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を、水およびＥｔＯＡｃに注ぐ。相分離させ、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製する。生成物を含むフラクションを濃縮して、Ｒ８３（１２０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４１１．１。
【０２０４】
ステップ２：４−［４−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−チアゾル−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ８５）の合成
Ｒ８３（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍｌ）溶液に、Ｒ８４（８２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加える。容器に蓋をし、８０℃に一夜温める。この時間の後、反応物を周囲温度まで冷却し、水およびＥｔＯＡｃに注ぐ。相分離させ、水性相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮する。残っている残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｒ８５（７０ｍｇ）を得る。
【０２０５】
ステップ３：５−（４−｛１−［５−（２−ピペラジン−１−イル−チアゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（例２６７）の合成
Ｒ８５ｄ（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に撹拌した懸濁液を、アセチルクロリド（０．２０ｍｌ、２．８０ｍｍｏｌ）を滴下して加える。得られる溶液を周囲温度で一夜撹拌する。この時間の後、反応物を、７Ｎのアンモニア（メタノール中）を用い塩基性にし、濃縮する。残っている固体を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈し、濾過する。固体をＤＣＭで洗い、合わせた濾液を濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１５ｇのアミンカラム、０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物（３５ｍｇ）を得るｍ／ｚ４６１．４［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法２３による化合物は、同じ様に合成される。
【０２０６】
方法２４
５−（４−｛１−［５−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（例２７０）の合成
【化６１】
0005862669.tif 000155
ステップ１：４−［４−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−チアゾル−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ８７）の合成
Ｒ８６（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の懸濁液に、ＣＤＩ（２０８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合物を５０℃で３０分間撹拌する。この時間の後、Ｉ−２．５（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を８０℃で３時間加熱する。この時間の後、反応物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨ（１ｍｌ）で処理する。反応物を８０℃に１６時間温め、室温まで冷却する。反応物を、水およびＥｔＯＡＣに注ぐ。相分離させ、水性相をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出する。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、Ｒ８７（４５０ｍｇ）を得て、これを、さらなる精製なしに用いる。
【０２０７】
ステップ２：５−（４−｛１−［５−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（例２７０）の合成
Ｒ８７（４５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に撹拌した溶液に、アセチルクロリド（１．５ｍｌ、２１．０ｍｍｏｌ、滴下）を加える。得られる混合物を室温で一夜撹拌する。この時間の後、反応物を、２Ｎのアンモニア（メタノール中）を用いて塩基性にし、濃縮する。残っている固体を、フラッシュクロマトグラフィー（１５ｇのアミンカラム、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物（１５０ｍｇ）を得るｍ／ｚ４６０．４［Ｍ＋１］。
【０２０８】
方法２５
１−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（例２７９）の合成
【化６２】
0005862669.tif 000156
Ｒ８８（１２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の懸濁液に、ＣＤＩ（１７２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合物を５０℃で３０分間撹拌する。この時間の後、Ｉ−２．５（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を８０℃で２０時間加熱する。この時間の後、反応物を周囲温度まで冷却し、ＡｃＯＨ（１ｍｌ）で処理する。反応物を８０℃まで温め、６時間撹拌する。混合物を周囲温度まで冷却し、一夜撹拌する。反応物を濃縮し、残っている残留物を、カラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製する。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題の化合物（１００ｍｇ）を得るｍ／ｚ３６６．４［Ｍ＋１］。
【０２０９】
方法２６
５−（４−｛１−［５−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（例２８１）の合成
【化６３】
0005862669.tif 000157
Ｒ８９（１９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）中の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．１８ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１７２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、室温で加える。混合物を５０℃で３０分間撹拌する。この時間の後、Ｉ−２．５（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を１００℃で２０時間加熱する。この時間の後、反応物を濃縮し、残っている残留物を、カラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製する。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題の化合物（１４０ｍｇ）を得るｍ／ｚ３９１．４［Ｍ＋１］。
【０２１０】
方法２７
５−（４−｛１−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（例２９７）の合成
【化６４】
0005862669.tif 000158
ステップ１：５’−（３−｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ９２）の合成
１００ｍｌのフラスコに、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＲ９０（６００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｒ９１（２６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（２．２２ｍｌ、４．４３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、その時間の後、それを塩水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。合わせた有機物フラクションを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、真空濃縮して、粗材料を得る。カラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、Ｒ９２（１５５ｍｇ）を得る。
【０２１１】
ステップ２：５−（４−｛１−［５−（３，４，５，６−テロアヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（例２９７）の合成
２０ｍｌのシンチエーションバイアルに、メタノール（１０ｍｌ）を入れ、その後、アセチルクロリド（１ｍｌ、１４．０１ｍｍｏｌ、滴下）を加える。添加が完了したら、Ｒ９２（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、メタノール懸濁液（５ｍｌ）として加える。周囲温度で一夜撹拌した後、反応物を濃縮する。残っている残留物をＮａＨＣＯ3（飽和）およびＤＣＭで希釈する。相分離させ、水性相をＤＣＭであと２回抽出する。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物（５０ｍｇ）を得るｍ／ｚ４５５．４［Ｍ＋１］。
【０２１２】
方法２８
５−（４−｛１−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（例３０３）の合成
【化６５】
0005862669.tif 000159
ステップ１：５’−（３−｛１−［４−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ９５）の合成
マイクロ波反応容器に、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のＲ９３（６００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｒ９４（１７７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（２．０４ｍｌ、４．０８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物に蓋をし、８５℃で１６時間撹拌する。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を塩水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。合わせた有機物フラクションを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｒ９５（５５０ｍｇ）を得る。
【０２１３】
ステップ２：５−（４−｛１−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（例３０３）の合成
Ｒ９５（６００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中の懸濁液に、アセチルクロリド（１．０ｍｌ、１４．０１ｍｍｏｌ）を、滴下して加える。得られる混合物を室温で一夜撹拌する。この時間の後、反応物を、７Ｎのアンモニア（メタノール中）を用いて塩基性にし、濃縮する。残っている粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０．５％のＮＨ４ＯＨを含む）により精製して、表題の化合物（２０ｍｇ）を得るｍ／ｚ４５６．３［Ｍ＋１］。
【０２１４】
方法２９
５−（４−｛１−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（例２５２）の合成
【化６６】
0005862669.tif 000160
Ｉ−４．５３（１２５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、Ｒ９１（８２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3水溶液（０．６２３ｍｌ、１．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、塩水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題の化合物（５０ｍｇ）を白色固体として得た；ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋１］。
【０２１５】
方法３０
５−（４−｛１−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（例３００）の合成
【化６７】
0005862669.tif 000161
Ｉ−５．６（３６３ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、Ｒ９４（２１１ｍｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3水溶液（１．６１９ｍＬ、３．２４０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水および塩水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、その後、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（１１６ｍｇ）を固体として得る；ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋１］。
【０２１６】
方法３１
５−（４−｛１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（例２１５）の合成
【化６８】
0005862669.tif 000162
マイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中のＩ−４．５６（８０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を入れ、その後、Ｒ９１（５４ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．３５ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波反応器内で、反応混合物を１３０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、表題の化合物（３３ｍｇ）を得た；ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法３１による化合物は、同じ様に合成される。
【０２１７】
方法３２
５−（４−｛１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（例２２０）の合成
【化６９】
0005862669.tif 000163
バイアルに、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中、Ｉ−５．１（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｒ９４（４１ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．４ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをアルゴン下に密封した。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗った。有機層を分離し、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、表題の化合物（４４ｍｇ）を得た；ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法３２による化合物は、同じ様に合成される。
【０２１８】
方法３３
２−［４−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン（例２０５）の合成
【化７０】
0005862669.tif 000164
Ｒ７９（７５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、Ｒ９６（５１．２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（１５３ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を２時間撹拌する。反応物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、例２０５（４７．０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４８７．４［Ｍ＋１］。
【０２１９】
表８に挙げられる、方法３３による化合物は、同じ様に合成される。
例２２６は、７０℃で実施する。
例２３０、２３２、２３８、２４０は、６０℃で実施する。
例２４６は、６０℃で３時間、実施する。
例２４９は、６０℃で一夜、実施する。
例２５０は、６０℃で５時間、実施する。
例２５３は、１時間後に、アルキル化剤および塩基の２回目の添加を必要とした。
【０２２０】
方法３４
５−［４−（１−｛５−［１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル｝−シクロブチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミン（例２２７）の調製
【化７１】
0005862669.tif 000165
ステップ１：２−｛２−［４−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（Ｒ９８）の合成
Ｒ７９（２００ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）、Ｒ９７（２１２ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（４０８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を３時間撹拌する。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、相分離させる。有機相を、水および塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。得られる残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｒ９８（２２４ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ５３３．４［Ｍ＋１］。
【０２２１】
ステップ２：５−［４−（１−｛５−［１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル｝−シクロブチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミン（例２２７）の合成
Ｒ９８（２２４ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を、エタノール（５．００ｍＬ）およびヒドラジン水和物（１７９μＬ、３．６８ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を５０℃で２時間加熱する。反応物を濾過し、濾液を真空濃縮する。残留物を、酢酸エチルと水の間で分配させ、相分離させる。水性相を、固体Ｎａ2ＣＯ3の添加によって塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、例２２７（１９９．０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４０３．３［Ｍ＋１］。
【０２２２】
方法３５
Ｎ−｛２−［４−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−エチル｝−アセトアミド（例２２９）の調製
【化７２】
0005862669.tif 000166
例２２７（７０．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（６０．０ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）、およびＡｃＣｌ（１３．３ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を１時間撹拌する。反応物を、０．５ｍＬのエタノールで処理し、真空濃縮する。残留物を、逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製して、例２２９（１９．５ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４４５．４［Ｍ＋１］。
【０２２３】
方法３６
５−［４−（１−｛５−［１−（２−メチルスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル｝−シクロブチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミン（例２３１）の調製
【化７３】
0005862669.tif 000167
ステップ１：５−［４−（１−｛５−［１−（２−メチルスルファニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル｝−シクロブチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミン（Ｒ１００）の合成
Ｒ９７の代わりにＲ９９を用い、方法３４のステップ１に従って合成して、Ｒ１００（７７．６ｍｇ）を得る。
【０２２４】
ステップ２：５−［４−（１−｛５−［１−（２−メチルスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル｝−シクロブチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミン（例２３１）の合成
Ｒ１００（６０．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、エタノール（３．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）、およびオキソン（３４０ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を３時間撹拌する。反応混合物を、シリンジフィルターを通して濾過し、１ｍＬのＤＭＦを通してすすぎ洗いする。得られる濾液を真空濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製して、例２３１（１９．５ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４６６．４［Ｍ＋１］。
【０２２５】
方法３７
２−［４−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エタノン（例２３９）の調製
【化７４】
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ステップ１：［４−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−酢酸エチルエステル（Ｒ１０２）の合成
適切な試薬を用い、方法１５のステップ１に従って合成して、Ｒ１０２（７８４ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４４６．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２６】
ステップ２：［４−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−酢酸（Ｒ１０３）の合成
Ｒ１０２（７８４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）、および水酸化リチウム一水和物（２２２ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を４０℃で１．５時間撹拌する。次いで、混合物を、１Ｎの塩酸（５．２８ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）で処理し、真空濃縮して、Ｒ１０３（９６０ｍｇ）を得る。
【０２２７】
ステップ３：２−［４−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−１−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン（Ｒ１０５）の合成
適切な試薬を用い、方法１５のステップ３に従って合成して、Ｒ１０５（６５．０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ５７１．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２８】
ステップ４：２−［４−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エタノン（例４１）の合成
Ｒ１０５（６５．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．５ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を６０℃で２．５時間撹拌する。反応物を室温まで冷却し、濾過する。得られる固体を、１０〜９０％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶離させる逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、例２３９（２２．０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４８７．４［Ｍ＋１］。
【０２２９】
方法３８
２−［４−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（例２６９）の合成
【化７５】
0005862669.tif 000169
ステップ１：５−（４−｛１−［５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（Ｒ１０７）の合成
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のＲ１０８（２１３ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（３０９ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）を、５５℃で１時間撹拌する。Ｉ−２．９（４６６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１８時間加熱する。この時間の後、反応混合物を真空濃縮し、得られる残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物に懸濁させ、次いで、濾過して、表題の化合物（４２９ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３４６．４［Ｍ＋１］。
ステップ２：２−［４−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（例２６９）の合成
合成は、適切な試薬を用いる、方法１４のステップ２において用いた条件に類似している；ｍ／ｚ４３１．４［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法３８による化合物は、同じ様に合成される。
【０２３０】
方法３９
１−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピペリジン−４−オール（例２８５）の合成
【化７６】
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ステップ１：３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール（Ｒ１０９）の合成
Ｉ−２．１（７ｇ、２６．００９ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１４０ｍＬ）溶液に、圧力フラスコ中、ＣＤＩ（１０．５４３ｇ、６５．０２３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を７５℃で２４時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を真空濃縮し、得られる残留物を、１ＮのＨＣｌ水溶液で反応停止させ、ＥＡで２回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物（７．６２９ｇ）を得る；ｍ／ｚ２９５．２／２９７．２［Ｍ／Ｍ＋２］。
【０２３１】
ステップ２：３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−５−クロロ−［１，２，４］オキサジアゾール（Ｒ１１０）の合成
Ｒ１０９（５００ｍｇ、１．６９４ｍｍｏｌ）のピリジン（１．６１８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）溶液に、圧力フラスコ中、ＰＯＣｌ3（１．５５１ｍＬ、１６．９４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥＡで２回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５〜４０％ＥＡ／ヘプタン）によって精製して、表題の化合物（３１６ｍｇ）を得る；イオン化しない。
【０２３２】
ステップ３：１−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル｝−ピペリジン−４−オール（Ｒ１１２）の合成
Ｒ１１０（９４．３ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、Ｒ１１１（３６．５ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を水で反応停止し、ＥＡで２回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物（１１４ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３７８．２／３８０．２［Ｍ／Ｍ＋２］。
【０２３３】
ステップ４：１−（３−｛１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピペリジン−４−オール（例２８５）の合成
マイクロ波バイアル中のＲ３（７９．８ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（３４．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｒ１１２（１１４ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液およびＮａ2ＣＯ3飽和水溶液（０．５ｍＬ）を加える。反応混合物をアルゴンでパージし、次いで、マイクロ波オーブン中、１１０℃で４５分間加熱する。この時間の後、反応混合物を水で反応停止させ、ＥＡで２回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１．２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題の化合物（３６ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３９３．２５［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法３９による化合物は、同じ様に合成される。
【０２３４】
方法４０
２−シクロプロピル−５−（４−｛１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリジン（例２４８）の合成
【化７７】
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Ｉ−４．６（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、Ｒ１１３（６８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５５ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ、脱気）を、バイアル中で混合し、反応混合物を１００℃で６４時間加熱する。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を真空濃縮する。分取ＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物を得て、これを、ＥＡに溶かし、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗うことによって遊離塩基にする。有機物を合わせ、濃縮して、表題の化合物（８ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３９８．４［Ｍ；１］。
【０２３５】
方法４１
６−（４−｛１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−イルアミン（例２５８）の合成
【化７８】
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反応容器に、Ｉ−４．６（２００ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）およびＲ１１５（０．１２７ｍＬ、０．６１３ｍｍｏｌ）を入れ、脱気したトルエン（３ｍＬ）で希釈する。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、容器をアルゴンでパージする。容器を密封し、１１５℃で１時間加熱する。容器を冷却し、Ｒ１１４（１１６ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を、さらなるＰｄ（ＰＰｈ3）4（６４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）と共に加える。容器をアルゴンでパージし、蓋をし、１１５℃で１８時間加熱する。混合物を冷却し、真空濃縮する。分取ＨＰＬＣ、次いで分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題の化合物（９ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３７４．４［Ｍ＋１］。
表８に挙げられる、方法４１による化合物は、同じ様に合成される。
【０２３６】
方法４２
メチル−［５−（４−｛１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（例２９５）の合成
【化７９】
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Ｒ１１６（３９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびＲ３９（６９ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、脱気したイソプロパノール（１ｍＬ）を加える。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）：ＤＣＭ（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６２ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間加熱する。この時間の後、反応混合物を冷却し、Ｉ−６．６（７５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．４１８ｍＬ、０．８３６ｍｍｏｌ）を加え、それを８０℃で１８時間加熱する。この時間の後、混合物を冷却し、真空濃縮する。分取ＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物を得て、これを、ＥＡに溶かし、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗うことによって遊離塩基にする。有機物を合わせ、濃縮して、表題の化合物を得る（８ｍｇ）；ｍ／ｚ３８８．４［Ｍ＋１］。
【０２３７】
表８に挙げられる、方法４２による化合物は、同じ様に合成される（Ｅｘ１０４）。
【表１０】
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【０２３８】
0005862669.tif 000175
【０２３９】
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【０２４０】
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【０２４１】
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【０２４２】
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【０２４３】
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【０２４４】
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【０２４５】
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【０２４６】
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【０２４７】
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【０２４８】
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【０２４９】
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【０２５０】
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【０２５１】
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【０２５２】
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【０２５３】
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【０２５４】
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【０２５５】
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【０２５６】
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【０２５７】
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【０２５８】
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【０２５９】
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【０２６０】
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【０２６１】
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【０２６２】
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【０２６３】
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【０２６４】
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【０２６５】
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【０２６６】
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【０２６７】
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【０２６８】
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【０２６９】
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【０２７０】
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【０２７１】
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【０３００】
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【０３０１】
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【０３０２】
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【０３０３】
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【０３０４】
分析方法
【表１１】
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【０３０５】
【表１２】
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【０３０６】
【表１３】
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【０３０７】
【表１４】
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【０３０８】
【表１５】
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【０３０９】
【表１６】
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【０３１０】
【表１７】
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【０３１１】
【表１８】
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【０３１２】
【表１９】
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【０３１３】
【表２０】
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【０３１４】
【表２１】
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【０３１５】
生物学的特性の評価
１．結合アッセイ
化合物は、シンチレーション近接アッセイ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）方式（S. Charleson et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 873-879を適用）により、ヨウ化（125Ｉ）ＦＬＡＰ阻害剤の化合物特異的置換を測定する結合アッセイにおいて、ＦＬＡＰへの結合能力について評価される。
組換え体ヒトＦＬＡＰタンパク質を発現するｓｆ９昆虫細胞から製造される細胞ペレットを、緩衝液Ａ［１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ］に再懸濁させる。細胞を、ダウンス型ホモジナイザーで溶解し、その材料を１０，０００×ｇで１０分間遠心する。次いで、上澄みを回収し、１００，０００×ｇで６０分間遠心する。アッセイのための膜タンパク質を調製するために、１００，０００×ｇペレットのアリコートを、１ｍｌの緩衝液Ａに再懸濁し、ダウンス型ホモジナイザーで処理し、最後に、ポリトロンによる混合を行う（３０秒）。膜タンパク質（２５μｌ、５μｇ）を、ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と混合し、１時間撹拌する。アッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＦｌｅｘｉＰｌａｔｅ）に、結合緩衝液［１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、５％  グリセロール、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０］に調製した２５μｌの試験化合物、２５μｌの［125Ｉ］Ｌ−６９１，８３１（ＭＫ−５９１のヨウ化類似体、Charleson et al. Mol. Pharmacol., 41, 873-879, 1992）、および最後に、５０μｌのビーズ／タンパク質混合体を加える（最終濃度：ビーズ、２００μｇ／ウェル；タンパク質、５μｇ／ウェル；［125Ｉ］プローブ、０．０８ｎＭ／ウェル（１７ｎＣｉ／ウェル）。プレートを２時間振盪し、その後、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａプレートリーダーで読み取る。非特異的結合は、１０μＭの冷Ｌ−６９１，８３１化合物の添加によって求める。
一般に、上のアッセイにおける化合物の好ましい効力範囲（ＩＣ50）は、０．１ｎＭ〜１０μＭであり、より好ましい効力範囲は、０．１ｎＭ〜１μＭであり、最も好ましい効力範囲は、０．１ｎＭ〜１００ｎＭである。
【０３１６】
２．全血アッセイ
化合物は、細胞系におけるＬTB4の合成を阻害するそれらの能力を求めるために、さらに、ヒト全血アッセイで試験される。化合物を、ヘパリン添加ヒト全血と合わせ、３７℃で１５分間インキュベートする。次いで、カルシマイシン（最終２０μＭ、リン酸緩衝生理食塩水に調製、ｐＨ７．４）を加え、混合物を、３７℃でさらに３０分間インキュベートする。試料を低速（１５００ｇ）で５分間遠心し、プラズマ層を取り出す。次に、プラズマＬTB4濃度を、抗体に基づくホモジニアス時間分解蛍光法（ＣｉｓＢｉｏ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、マサチューセッツ州）を用い測定する。
一般に、上のアッセイにおける化合物の好ましい効力範囲（ＩＣ50）は、１０ｎＭ〜１０μＭであり、より好ましい効力範囲は、１０ｎＭ〜１μＭであり、最も好ましい効力範囲は、１０ｎＭ〜１００ｎＭである。
【０３１７】
使用方法
本発明の化合物は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）の効果的な阻害剤であり、このために、ロイコトリエン産生を阻害する。したがって、本発明の一実施形態において、本発明の化合物を用いる、ロイコトリエン媒介障害の治療方法が提供される。別の実施形態において、本発明の化合物を用いる、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌の治療方法が提供される。
【０３１８】
理論によって拘束されようとは思わないが、ＦＬＡＰの活性を阻害することによって、本発明の化合物は、５−ＬＯによるアラキドン酸の酸化、およびそれに続く代謝により生じるＬＴの産生を阻む。こうして、ＦＬＡＰの活性の阻害は、ＬＴによって媒介される様々な疾患を予防および治療するための魅力的な手段である。これらには、
アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クリーゼ、虚血再灌流障害、肺動脈性肺高血圧症、および敗血症を包含する、心臓血管障害；
喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎、およびじんましんを包含する、アレルギー性疾患；
喘息における気道リモデリング、特発性肺線維症、強皮症、石綿肺を包含する、線維疾患；
成人呼吸窮迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、膵嚢胞線維症、および気管支肺異形成症を包含する、肺症候群；
関節リウマチ、変形性関節症、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、炎症性およびアレルギー性眼疾患を包含する、炎症性疾患；
固形腫瘍、白血病、およびリンパ腫を包含する、癌；ならびに
糸球体腎炎などの、腎疾患
が包含される。
上述の疾患および状態の治療にとって、治療に有効な用量は、本発明の化合物の投薬当たり、通常、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／（１ｋｇの体重）、好ましくは、投薬当たり、約０．１ｍｇ〜２０ｍｇ／（１ｋｇの体重）の範囲にあり得る。例えば、７０ｋｇの人への投与では、投薬量範囲は、本発明の化合物の投薬当たり約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは、投薬当たり約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇであり得る。ある程度の通例の用量最適化が、最適な用量レベルおよびパターンを決めるために必要とされ得る。活性成分は、１日当たり１〜６回投与され得る。
【０３１９】
全身投与および医薬組成物
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形で投与される。このような組成物は、医薬技術においてよく知られた手順を用いて調製でき、少なくとも１種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、また、単独で、または、本発明の化合物の安定性を向上させ、特定の実施形態においてそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解もしくは分散を向上させ、アンタゴニスト活性を増大させ、補助療法を提供する、などのアジュバントと組み合わせて投与され得る。本発明による化合物は、それら自体で、または、本発明による他の活性物質と併せて用いられても、あるいはまた、他の薬理活性物質と併せて用いられてもよい。一般に、本発明の化合物は、治療にもしくは薬学的に有効な量で投与されるが、診断または他の目的で、より少量で投与されることもある。
【０３２０】
純粋な状態での、または適当な医薬組成物としての本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の、一般に認められている方式のいずれかを用いて実施できる。したがって、投与は、例えば、経口、口内（例えば、舌下）、経鼻、非経口、局所、経皮、経腟、または直腸経由で、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の状態で、例えば、錠剤、座薬、丸剤、ソフトで弾性のあるゼラチンおよびハードゼラチンのカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアロゾルなどとして、好ましくは、正確な投薬量の簡単な投与に適する単位剤形としてであり得る。医薬組成物は、通常、従来の医薬担体または賦形剤と、活性剤としての本発明の化合物とを包含し、さらに、他の薬効作用剤、医薬作用剤、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、もしくはこれらの組合せを包含し得る。このような薬学的に許容される賦形剤、担体、または添加剤、さらには様々な方式もしくは投与のための医薬組成物の製造方法は、当業者によく知られている。技術の現状は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000；Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995；Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000；H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990に明白に示されている；これらの各々は、技術の現状をより良く説明するために、それらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３２１】
当業者が予想し得るように、特定の医薬製剤に用いられ、その製剤が効果的であるために必要とされる適切な物理的特徴（例えば、水への溶解性）を有する、本発明の化合物の形態（例えば、塩）が、選択され得る。