(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの身体又はヒトの身体内の特定の器官系における細胞及びミトコンドリアの健康を維持するか又は回復させるため、あるいはヒトの身体内の特定の疾患又はリン脂質欠乏を治療するための組成物であって、
リン脂質又はリン脂質前駆体と、イヌリンと、ヒトの身体に前記組成物を送達するための適切な担体媒体との混合物を含み、
前記リン脂質又はリン脂質前駆体は、１９〜２９％のホスファチジルコリン（ＰＣ）、１５〜２５％のホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、３．５％〜１０％のホスファチジン酸（ＰＡ）、１０〜１８％のホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、２〜１０％のホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、１０〜２０％の糖脂質、及び５〜１１％のホスファチジルセリン（ＰＳ）の混合物を含む、組成物。
【請求項２】
ヒトの身体又はヒトの身体内の特定の器官系における細胞及びミトコンドリアの健康を維持するか又は回復させるため、あるいはヒトの身体内の特定の疾患又はリン脂質欠乏を治療するための組成物であって、
リン脂質又はリン脂質前駆体と、イヌリンと、ヒトの身体に前記組成物を送達するための適切な担体媒体との混合物を含み、
前記リン脂質又はリン脂質前駆体は、７％のホスファチジン酸（ＰＡ）、５％のホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、２４％のホスファチジルコリン（ＰＣ）、２０％のホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、１４％のホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、及び８％未満のホスファチジルセリン（ＰＳ）、又はこれらの前駆体を有する混合物を含む、組成物。
【請求項３】
１５％以下の糖脂質、８％以下の他のリン脂質、及び７％以下の他の材料のうちの１以上を更に含む、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
ヒトの心臓の細胞及びミトコンドリアの健康を維持するか又は回復させるため、あるいはヒトの心臓のリン脂質欠乏を治療するための組成物であって、
リン脂質又はリン脂質前駆体と、イヌリンと、ヒトの身体に前記組成物を送達するための適切な担体媒体との混合物を含み、
前記リン脂質又はリン脂質前駆体は、２９％〜３３％のホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、３８％〜４２％のホスファチジルコリン（ＰＣ）、２４％〜２８％のホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、及び５％以下のホスファチジルセリン（ＰＳ）、又はＰＧ、ＰＣ、ＰＥ、若しくはＰＳの前駆体を有し、あるいは１％〜５％のホスファチジルイノシトール（ＰＩ）を含んでもよい、組成物。
【請求項５】
リン脂質のうちの１以上の濃度が、心組織において欠乏していると判定された特定のリン脂質の量を増加させるために強化されている請求項４記載の組成物。
【請求項６】
ヒトの脳の細胞及びミトコンドリアの健康を維持するか又は回復させるため、あるいはヒトの脳のリン脂質欠乏を治療するための組成物であって、
リン脂質又はリン脂質前駆体と、イヌリンと、ヒトの身体に前記組成物を送達するための適切な担体媒体との混合物を含み、
前記リン脂質又はリン脂質前駆体は、６％〜３９％のホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、２９％〜４１％のホスファチジルコリン（ＰＣ）、１４％〜４２％のホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、及び１１％〜１８％のホスファチジルセリン（ＰＳ）、又はＰＧ、ＰＣ、ＰＥ、若しくはＰＳの前駆体を有し、あるいは１％〜５％のホスファチジルイノシトール（ＰＩ）を含んでもよい、組成物。
【請求項７】
リン脂質のうちの１以上の濃度が、脳組織又は脳の灰白質若しくは白質において欠乏していると判定された特定のリン脂質の量を増加させるために強化されている請求項６記載の組成物。
【請求項８】
ヒトの肺の細胞及びミトコンドリアの健康を維持するか又は回復させるため、あるいはヒトの肺のリン脂質欠乏を治療するための組成物であって、
リン脂質又はリン脂質前駆体と、イヌリンと、ヒトの身体に前記組成物を送達するための適切な担体媒体との混合物を含み、
前記リン脂質又はリン脂質前駆体は、１８％〜２２％のホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、５１％〜５５％のホスファチジルコリン（ＰＣ）、１７％〜２１％のホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、６％〜１０％のホスファチジルセリン（ＰＳ）、又はＰＧ、ＰＣ、ＰＥ、若しくはＰＳの前駆体を有し、あるいは１％〜５％のホスファチジルイノシトール（ＰＩ）を含んでもよい、組成物。
【請求項９】
リン脂質のうちの１以上の濃度が、肺組織において欠乏していると判定された特定のリン脂質の量を増加させるために強化されている、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
ヒトの腎臓の細胞及びミトコンドリアの健康を維持するか又は回復させるため、あるいはヒトの腎臓のリン脂質欠乏を治療するための組成物であって、
リン脂質又はリン脂質前駆体と、イヌリンと、ヒトの身体に前記組成物を送達するための適切な担体媒体との混合物を含み、
前記リン脂質又はリン脂質前駆体は、４０％〜４４％のホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、３１％〜３５％のホスファチジルコリン（ＰＣ）、２２％〜２６％のホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、少なくとも３％のホスファチジルセリン（ＰＳ）、又はＰＧ、ＰＣ、ＰＥ、若しくはＰＳの前駆体を有し、あるいは１％〜５％のホスファチジルイノシトール（ＰＩ）を含んでもよい、組成物。
【請求項１１】
リン脂質のうちの１以上の濃度が、腎臓の組織において欠乏していると判定された特定のリン脂質の量を増加させるために強化されている請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
ヒトの骨格筋の細胞及びミトコンドリアの健康を維持するか又は回復させるため、あるいはヒトの骨格筋のリン脂質欠乏を治療するための組成物であって、
リン脂質又はリン脂質前駆体と、イヌリンと、ヒトの身体に前記組成物を送達するための適切な担体媒体との混合物を含み、
前記リン脂質又はリン脂質前駆体は、２１％〜２５％のホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、４６％〜５０％のホスファチジルコリン（ＰＣ）、２４％〜２８％のホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、及び５％以下のホスファチジルセリン（ＰＳ）、又はＰＧ、ＰＣ、ＰＥ、若しくはＰＳの前駆体を有し、あるいは１％〜５％のホスファチジルイノシトール（ＰＩ）を含んでもよい、組成物。
【請求項１３】
リン脂質のうちの１以上の濃度が、骨格組織において欠乏していると判定された特定のリン脂質の量を増加させるために強化されている請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
ヒトの血漿の細胞及びミトコンドリアの健康を維持するか又は回復させるため、あるいはヒトの血漿のリン脂質欠乏を治療するための組成物であって、
リン脂質又はリン脂質前駆体と、イヌリンと、ヒトの身体に前記組成物を送達するための適切な担体媒体との混合物を含み、
前記リン脂質又はリン脂質前駆体は、２５％〜２９％のホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、６８％〜７２％のホスファチジルコリン（ＰＣ）、及び５％以下のホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、又はＰＧ、ＰＣ、ＰＥ、若しくはＰＳの前駆体を有するリン脂質の混合物を含み、あるいは約１％〜約５％のホスファチジルイノシトール（ＰＩ）及びホスファチジルセリン（ＰＳ）を含んでもよい、組成物。
【請求項１５】
リン脂質のうちの１以上の濃度が、血漿において欠乏していると判定された特定のリン脂質の量を増加させるために強化されている請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
ヒトの血小板の細胞及びミトコンドリアの健康を維持するか又は回復させるため、あるいはヒトの血小板のリン脂質欠乏を治療するための組成物であって、
リン脂質又はリン脂質前駆体と、イヌリンと、ヒトの身体に前記組成物を送達するための適切な担体媒体との混合物を含み、
前記リン脂質又はリン脂質前駆体は、２１％〜２５％のホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、３８％〜４２％のホスファチジルコリン（ＰＣ）、２６％〜３０％のホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、及び７％〜１１％のホスファチジルセリン（ＰＳ）、又はＰＧ、ＰＣ、ＰＥ、若しくはＰＳの前駆体を有し、あるいは１％〜５％のホスファチジルイノシトール（ＰＩ）を含んでもよい、組成物。
【請求項１７】
リン脂質のうちの１以上の濃度が、血小板において欠乏していると判定された特定のリン脂質の量を増加させるために強化されている請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
ヒトの身体又はヒトの身体内の特定の器官系における細胞及びミトコンドリアの健康を維持するか又は回復させるため、あるいはヒトの身体内の特定の疾患又はリン脂質欠乏を治療するための組成物であって、
リン脂質又はリン脂質前駆体と、イヌリンと、ヒトの身体に前記組成物を送達するための適切な担体媒体との混合物を含み、
前記リン脂質又はリン脂質前駆体は、下表の割合で含有する、組成物。
【表１】
0005856166.tif 000023
【請求項１９】
治療成分と、前記治療成分を個体に送達する適切な担体媒体とを含み、個体又は個体内の特定の器官系における細胞及びミトコンドリアの健康を維持するか又は回復させるため、あるいは特定の疾患又はリン脂質欠乏を有する個体を治療するための組成物であって、
前記治療成分は、イヌリンと、リン脂質と、リノール酸（ＬＡ）及びホスファチジン酸（ＰＡ）から選択される１種以上との混合物を含み、
前記リン脂質は、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）と、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）及びホスファチジルセリン（ＰＳ）からなる群から選択される１種以上とを含み、
ａ）前記イヌリンとの組み合わせで前記混合物に含まれる前記リン脂質は、前記個体の体内に存在する前記リン脂質を、ミトコンドリアの健康を維持するための所定の適正なリン脂質レベルに維持するために選択され、
ｂ）リン脂質欠乏を有する個体に送達されると、前記組成物に含まれる１種以上の前記リン脂質は、前記個体内の欠乏するリン脂質量を高めるために選択される、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１０年８月１２日出願の米国仮出願第６１／３７３，１７８号の利益を主張する。
【０００２】
細胞及びミトコンドリアの健康を維持したり回復させたりするのに必要な成分を含む栄養強化サプリメントについて記載する。膜に必須の分子及び前記分子の化学前駆体は、脂質置換療法に適したサプリメントの形態で提供される。本明細書に記載するプロセス及び製剤は、哺乳類の体内の細胞に、以下を含むがこれらに限定されない脂質を付加及び補充するように設計されている：ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、並びにリノール酸（ＬＡ）を含有する関連ホスホリン脂質及び糖リン脂質、他の健康によい脂肪酸、並びにリン脂質（ＰＬ）前駆体。更に、脂質供給源の植物又は微生物（脂質供給源材料）の成長条件を制御又は調節し、所望の脂質を産生する特定の種を選択し、前記脂質供給源材料から富化化合物を精製及び抽出し、既存の脂質生成物と他の成分との組合せを添加することにより、独自の組成物が生み出される。次いで、様々な健康上の要求、並びに医学的及び器官特異的な欠乏に対処するために様々な経路を介して送達される栄養的処置として用いるために特別に設計された様々な製剤の調製において、これら組成物を利用することができる。更なる用途は、機能食品、医療食品、全身健康サポート、スポーツ能力の向上、生活の質の改善、認知機能の向上（例えば、精神集中、精神的な明晰さ、及び集中力）、身体活動を強化するためのエネルギーの増強、及び代謝サポートのための健康によい栄養素の増加を標的とする。
【０００３】
更に、所望の最終産物脂肪酸によるリン脂質供給源の富化について開示する。
【背景技術】
【０００４】
ミトコンドリアは、全ての細胞の代謝的目的のために、食物のエネルギーを高エネルギー分子の形態の細胞エネルギーに変換する細胞内オルガネラである。ミトコンドリアは、身体におけるほとんどの他の細胞構造に比べて、特定の種類の脂肪酸、リン脂質及び他の脂質を多く含む２つのリン脂質（ＰＬ）膜（「内」膜及び「外」膜）に包まれている。ミトコンドリア膜の主な脂質成分は、カルジオリピン（ＣＬ）である。ＣＬは、ミトコンドリアにおける総脂質の２０％をも占め得、細胞エネルギーの産生において重要な幾つかの他のＰＬ及びタンパク質分子に会合する。例えば、ＣＬは、ミトコンドリアの内膜に位置する電子伝達系におけるチトクロムオキシダーゼと会合する。また、ＣＬは、細胞エネルギーの産生において重要な幾つかの他のＰＬ及びタンパク質とも会合する。ＣＬの損傷は、酸化ストレス（非特許文献１）及び老化（非特許文献２）を含む多くの病理と関連している。バース症候群では、カルジオリピンのリモデリングが、多くの場合致死性病理の原因として示唆されている（非特許文献２及び３）。
【０００５】
電子伝達は、還元当量（電子）が複合体Ｉ（ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ）及び複合体ＩＩ（コハク酸デヒドロゲナーゼ）から系に入ったときに開始される。これら複合体の酵素成分は、ミトコンドリアの内膜によって取り囲まれているミトコンドリアのマトリクスに面している。本発明で使用する用語「面している」とは、ある分子の化学成分が、別の分子の特定の成分に向かって延在することを指す。電子伝達は、ＡＴＰ等の高エネルギー分子を産生しながら、複合体Ｉ及び複合体ＩＩからＣｏＱ、複合体ＩＩＩ、チトクロムＣ、及び複合体ＩＶへと続く。最後に、水の形成と共に分子状酸素に伝達される。内膜は、ミトコンドリアの内膜と外膜との間に含まれるミトコンドリアのサイトゾルとマトリクスとを分離する。外膜は、１０，０００Ｄａ未満の分子量を有する分子を透過するが、内膜は、輸送機構によって輸送される小さな脂質可溶性の分子及び物質しか透過しない。
【０００６】
ミトコンドリアには、幾つかの組織間及び器官間の差が存在する。例えば、心臓のミトコンドリアは、ミトコンドリアのサイトゾルに面している複合体Ｉ会合型ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼを有するという点で、他の種類の細胞のミトコンドリアとは異なる。結果として、心臓のミトコンドリアは、ミトコンドリアに損傷を与え得る特定の種類の薬物に対する感受性がより高い。細胞及びミトコンドリアの膜のリン脂質組成における組織間差に起因して、本明細書に教示される通り、標的器官に適合するリン脂質組成を有する栄養補助食品を投与することは、正常なリン脂質バランスを維持するために有益である。
【０００７】
一般に、ミトコンドリアは、酸化的損傷に対する感受性が非常に高い。より具体的には、ミトコンドリアの遺伝子及びミトコンドリアの膜は、酸化的損傷を引き起こす細胞の反応性酸素種／反応性窒素種（ＲＯＳ／ＲＮＳ）に対する感受性が高い。膜のリン脂質の場合、酸化によってその構造が変化する。これは、脂質の流動性、透過性、及び膜機能に影響を与え得る。（非特許文献４）。
【０００８】
米国では、５０００万人を超える人々が、慢性変性障害に苦しんでいる。ミトコンドリアの欠陥がこれら問題を引き起こすかどうかは明らかではないが、ミトコンドリアの機能がある程度妨害されるので、慢性変性疾患においてミトコンドリアの機能不全が生じていることは明らかである。多発性硬化症、シェーグレン症候群、狼瘡及び関節リウマチ等の自己免疫疾患さえも、ミトコンドリア機能不全を示すと考えられる。
【０００９】
ミトコンドリアの機能不全は、広範な固形癌に関連しており、老化プロセスにおいて中心的な役割を果たすことが示唆されており、且つ様々な物理的及び化学的な剤の毒性における共通因子であることが見出されている。ミトコンドリアの病理の症状は、筋衰弱又は運動不耐性、心不全又は調律異常、認知症、運動障害、脳卒中様発作、難聴、失明、眼瞼下垂、眼の運動性の制限、嘔吐及び発作を含む。
【００１０】
更に、異常なミトコンドリアは、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）の変化を伴う遺伝病を含む様々な疾患に関与している。突然変異及び遺伝は、ｍｔＤＮＡ及び核ＤＮＡ（ｎＤＮＡ）の変化を引起す場合がある。
【００１１】
カルジオリピン（ＣＬ）は、ミトコンドリアの脂質の主な成分である。哺乳類のＣＬは、４本の脂肪酸鎖を有し、２分子のホスファチジルグリセロールからなる（図１）。哺乳類のカルジオリピンに組み込まれる脂肪酸のうちの９０％以下は、ホールマン用語で１８：２（ｎ−６）と呼ばれる不飽和ω−６脂肪酸であるリノール酸（ＬＡ）のみからなる。ＬＡは、植物油、特にサフラワー油、グレープシード油、及びヒマワリ油において容易に入手可能である（図２）。
【００１２】
ＣＬの生合成は、ホスファチジルグリセロールとシチジンジホスフェートジアシルグリセロールとの組み合わせに至るまで、数工程を介して行われる（図３）。生合成の詳細な説明は、参照により本明細書に組み込まれる特許文献１に記載されており、その一部には、以下の通り記載されている：
「ＣＤＰ−ジアシルグリセロール（ＣＤＰ−ＤＡＧ）は、グリセロリン酸系リン脂質の生合成経路においてホスファチジン酸（ＰＡ）の直下流の重要な分岐点中間体である（非特許文献５）。真核細胞では、全てのグリセロリン脂質の前駆体分子であるＰＡは、ＣＤＰ−ＤＡＧシンターゼ（ＣＤＳ）によってＣＤＰ−ＤＡＧに、又はホスホヒドロラーゼによってＤＡＧに変換される。哺乳類細胞では、ＣＤＰ−ＤＡＧは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）及びカルジオリピン（ＣＬ）の前駆体である。ジアシルグリセロールは、真核細胞におけるトリアシルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、及びホスファチジルコリンの前駆体である。したがって、ＣＤＰ−ジアシルグリセロールとジアシルグリセロールとの間のホスファチジン酸における分岐が、真核生物のリン脂質代謝における重要な制御点であるはずである（非特許文献６）。真核細胞では、ＣＤＰ−ジアシルグリセロールは、ホスファチジルグリセロール及びカルジオリピンの合成のためにミトコンドリアにおいて必要であり、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）の合成のために小胞体及び恐らく他のオルガネラにおいて必要である。次いで、ＰＩは、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸（ＰＩＰ２）、ＤＡＧ及びイノシトール−１，４，５−トリスホスフェート（ＩＰ３）等の一連の脂質二次メッセンジャーの合成のための前駆体となる。具体的には、ＰＩＰ２は、広範な細胞外刺激に応答して活性化されるホスホリパーゼＣの基質であり、２つの脂質二次メッセンジャー、すなわち、プロテインキナーゼＣを活性化するためのＤＡＧ及び内部貯蔵からＣａ＋＋を放出するためのＩＰ３を産生させる（非特許文献７）。」
【００１３】
老化プロセスにおいてＣＬのリモデリングが観察されており、それによって、アシル鎖のＬＡは、高度不飽和脂肪酸であるドコサヘキサエン酸及びアラキドン酸に置換される。この点から、本明細書に記載する通り、リノール酸のアシル基を有するＰＧを提供することによる脂質置換療法は、老化及び他の病理に関連するカルジオリピンのリモデリングを修復又は逆行させることができると考えられる。
【００１４】
スピルリナ（Ｓｐｉｒｕｌｉｎａ）属は、一般に藻類と呼ばれるシアノバクテリア群である。スピルリナは、恐らく数千年間にわたって補助食品として一般的であった。栄養補助食品としては、スピルリナは、一般に、回収され、乾燥又は凍結乾燥され、粉末化される。様々な成分についての具体的な抽出方法を以下に論じる。スピルリナは、天然では約４８％のリノール酸を産生し、また、ＰＧの重要な供給源である（非特許文献８）。
【００１５】
自然食品としてのスピルリナは、幾つかの薬理学的効果を有することが示されている。（非特許文献９）。スピルリナから植物色素を抽出する方法が、報告されている（特許文献２）。色素は、非極性有機溶媒を用いて抽出された。色素をデンプンゲルに吸収させ、溶媒を除去し、アルコール中で色素を再抽出した。
【００１６】
スピルリナ種は、局所投与によって炎症及び／又は疼痛を治療又は予防するための組成物を提供するためにω脂肪酸と組み合わせられた（特許文献３）。２０〜２２個の炭素原子を有する長鎖ポリ不飽和脂肪酸を高比率で得るための抽出プロセス（原材料は、植物源、アルギン酸塩、又はカラギーナン残渣である）が、特許文献４に開示されている。
【００１７】
特にスピルリナ種における抽出方法として、フィコシアニンを水溶性にするためにカルシウム塩が用いられた（特許文献５）。色素は、１５分間〜１時間、１５〜４５℃の温度で、１リットルあたり０．０２〜０．２グラムのカルシウムを含有する水溶液を用いて抽出された。プロセスは、２回繰り返す必要があった。カロテノイド及びキサントフィル等の他の植物色素を得るためには、更なる有機抽出が必要であった。
【００１８】
また、微細藻類、例えば、スピルリナ種は、ＰＬの別の供給源である。環境因子は、スピルリナの脂肪酸組成に影響を与え（非特許文献１０）、ＰＧ等の標的脂肪酸の収量を操作するために用いることができる。特に、リン酸塩及びマンガン塩による成長培地の改変が、ＰＧの収量に影響を与え得る。更に、様々な種が様々な比の脂肪酸を含み、高収量の種が同定され得る（非特許文献１１）。
【００１９】
ＰＬの幾つかの供給源は、脂質抽出物に混入し得る毒素を含有する。例えば、多くのシアノバクテリア種は、天然の防御機構として毒素を産生し得る。また、神経毒性、肝毒性、皮膚毒性及び細胞毒性を示すミクロシスチンを産生する他の種が培養物に混入する場合もある。ミクロシスチンは、７つの位置においてアミノ酸の変動を有する環式のヘプタペプチドである。培養シアノバクテリアに混入し得る毒性の種は、ミクロキスティス属（Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｓ）、アナベナ属（Ａｎａｂａｅｎａ）及びアファニゾメノン属（Ａｐｈａｎｉｚｏｍｅｎｏｍ）を含む。
【００２０】
ミトコンドリアの機能を改善すると主張されている生物学的濃縮物又は抽出物は、サメ、タラ、サケ及び他の種に由来する魚油；様々な植物油；及びレシチンを含む。魚油抽出物は、ω−３脂肪酸等の望ましい成分を含む。Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）又はＬｏｖａｚａ（登録商標）と呼ばれる魚油サプリメントは、９０％のω−３脂肪酸を含有しており、純粋で、臨床的に証明され、且つＦＤＡによって承認されている処方薬である（特許文献６）。
【００２１】
サフラワー油、ヒマワリ油、グレープシード油及びオリーブ油等は、心臓の健康を促進し且つコレステロール値を下げる高いリノール酸含有量を有すると主張されている。心臓に関連する症状及び疾患を治療するためのリノール酸及び関連するカルジオリピン前駆体が、特許文献７に記載されている。特許文献８は、心筋細胞の脂質組成の加齢に関連する変化を逆行させるためのＰＣの直接静脈内注射について記載している。
【００２２】
レシチンは、大豆又は卵黄の油又は粉末の抽出物である。レシチンは、時に、その主成分であるホスファチジルコリン（ＰＣ）の同義語として使用される。レシチンの他の成分は、リン脂質であるホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）及びホスファチジン酸（ＰＡ）を含む。更に、糖リン脂質は、１つ（モノガラクトシル−）又は２つ（ジガラクトシル−）のジアシルグリセロールを有するガラクト脂質として存在する。レシチンは、大部分がＰＣからなる。レシチンは、１００年以上にわたって知られており、レシチンの加工及び修飾に関して多数の特許が存在する。以下で論じる通り、本明細書に開示する化合物は、レシチンベースを使用するが、これは、特定の及び不特定の脂質成分を富化するために独自の分画及び組み換え手順に供され、治療される個体の特定の健康上の要件に対処する目的に合わせた物質の新規組成物を創出する。
【００２３】
ＮＴ因子（ＮＴ  Ｆａｃｔｏｒ）として販売されており、本明細書ではＮＴ１と記載され、表１に記載される先行技術から公知の組成物は、ミトコンドリアの健康を改善することが既に示されている。以下を含むがこれらに限定されない、栄養補助食品として添加される成分の独自開発のブレンドを含む先行技術のＮＴ因子が、商業的に入手可能である：酸化マグネシウム（６ｍｇ）、グリシン酸マグネシウム（０．０３ｍｇ）、ポリニコチン酸クロム（１．８ｍｇ）、クエン酸カリウム（５ｍｇ）、アルファリポ酸（１０ｍｇ）、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）（５ｍｇ）、廃糖蜜（３ｍｇ）、ボログルコン酸カルシウムとしてのホウ素（０．０３ｍｇ）、パイナップル由来のブロメライン（１グラム当たり２４００ゼラチン消化ユニット、１００ｍｇ）、テンサイ根繊維（５ｍｇ）、テンサイ糖又はショ糖由来のフルクトオリゴ糖（２５０ｍｇ）、ラクトバチルス・アシドフィルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）（３．５７ｍｇ、マイクロカプセル化、２億５０００万の活性生物を提供）、Ｌ−アルギニンＨＣＩとしてのＬ−アルギニン（１３ｍｇ）、ニンニク（Ａｌｌｉｕｍ  ｓａｔｉｖａ）の球根由来の臭気を調節したニンニク（最低１０，０００ｐｐｍのアリシンポテンシャル、１０ｍｇ）、ＰＡＢＡ（パラアミノ安息香酸）（５０ｍｇ）、パンテチン（補酵素Ａ前駆体）（５０ｍｇ）、米糠抽出物（２５０ｍｇ）、スピルリナ（Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓ、微細藻類）（１０ｍｇ）、硫黄（ＯｐｔｉＭＳＭ由来、２８．８５ｍｇ）、又は硫酸マグネシウムを酸化マグネシウムに置換した場合は硫酸塩を増強するためにより少量（１１．１５ｍｇ）添加される、タウリン（１３ｍｇ）及び補酵素Ｑ１０。
【００２４】
【表１】
0005856166.tif 000002
【００２５】
特許文献９は、血清ＣＰＫレベルの低下、寿命の延長、及び生殖能の改善によって示される通り、心筋の脂質組成を変化させるために非経口的に送達される卵ＰＣの使用について記載している。
【００２６】
ＮＴ１を用いる、分子置換療法とも呼ばれる脂質置換療法は、様々な健康上の欠乏に対する有効な栄養補給であることが示されている。一例は、化学療法を受けている癌患者に対する使用である。ＮＴ１は、抗酸化剤及び他の栄養素と組み合わせると、酸化ストレスによって引き起こされる損傷を修復することが、研究の総説によって示されている。細胞膜及びミトコンドリア膜において損傷を受けた脂質分子を置換することにより、細胞内のエネルギー産生成分が改善され、ＮＴ因子並びに抗酸化剤及び他の栄養素のレジメンに従った化学療法患者の大部分において、化学療法の急性及び慢性の有害事象が低減された（非特許文献１２）。
【００２７】
リン脂質は、魚油から抽出されている（特許文献１０）。脂質画分を非極性溶媒に溶解させると、そこで形成されたリン脂質の大きなミセルを、精密濾過によって他の脂質及び非極性毒素から分離した。また、水性多段プロセスを用いて、卵黄からリン脂質を抽出した（特許文献１１）。
【００２８】
レシチン及びレシチンの画分又は抽出物は、体細胞の脂質置換療法にとって有益であるが、様々な器官におけるミトコンドリア膜で見出されている特定の比率のリン脂質種を含有するように配合されてはいない。しかし、系統発生学的にミトコンドリアに類似しているので、スピルリナ等の多くの細菌種は、心組織でみられるような適切な濃度のＰＧを含有している。成長因子、条件、及び種の選択は、それぞれ、培養物中の脂肪酸分布に影響を与える。特許文献１２は、培養培地に適切な前駆体を添加することによる、繊毛虫培養物からのγ−リノレン酸の富化について記載している。特許文献１３は、高レベルの高度不飽和脂肪酸、光合成色素、及び／又は多糖類を産生する藻類のための培養装置について記載している。γ−リノレン酸収量を最大化するために、原生動物コルピディウム（Ｃｏｌｐｉｄｉｕｍ）属の成長条件を最適化した（特許文献１４）。スピルリナ（Ｓ．プラテンシス（Ｓ．ｐｌａｔｅｎｓｉｓ））は、１２〜２６％の抽出可能油のＧＬＡ含有量を産生することができるようになり得る（非特許文献１３及び１４）。
【００２９】
培養微生物の成長を強化するための様々な方法が、特許文献にみられる。例として、乱流を制御することによって培養微生物における成長を増大させる方法が開示されている（特許文献１５）。
【００３０】
植物におけるタンパク質及び脂肪酸の発現を増加させる幾つかのトランスジェニック法が存在する（例えば、特許文献１及び１６）。特許文献１７は、ミトコンドリアの機能及びエネルギー産生を改善するための、カルジオリピンの前駆体であるＰＧの使用について記載している。また、ＰＧは、水不溶性薬物の可溶性を高めるための因子として言及されている（特許文献１８）。リゾホスファチジン酸は、アポトーシスを阻害する組成物において用いられている（特許文献１９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３１】
【特許文献１】米国特許第６，５０３，７００号（Ｌｅｕｎｇ）
【特許文献２】米国特許第４，８５１，３３９号（Ｈｉｌｌｓ）
【特許文献３】米国特許第５，７０９，８５５号（Ｂｏｃｋｏｗ）
【特許文献４】米国特許第５，５３９，１３３号（Ｋｏｈｎ）
【特許文献５】米国特許第４，３２０，０５０号（Ｒｅｂｅｌｌｅｒら）
【特許文献６】米国特許第７，４３９，２６７号（Ｇｒａｎａｔａら）
【特許文献７】米国特許出願公開第２００８／０３１８９０９号
【特許文献８】米国特許第６，３４８，２１３号（Ｂａｒｅｎｈｏｌｚら）
【特許文献９】米国特許第４，８１２，３１４号（Ｂａｒｅｎｈｏｌｚら）
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００９００２８９８９号
【特許文献１１】米国特許第６，２１７，９２６号（Ｍｅｒｋｌｅら）
【特許文献１２】米国特許第７，４７６，５２２号（Ｐｕｔｔｅｎら）
【特許文献１３】米国特許第６，５７９，７１４号（Ｈｉｒａｂａｙａｓｈｉら）
【特許文献１４】米国特許第６，４０３，３４５号（Ｋｉｙら）
【特許文献１５】米国特許第５，５４１，０５６号（Ｈｕｎｔｌｅｙら）
【特許文献１６】米国特許第６，０７５，１８３号（Ｋｎｕｔｚｏｎら）
【特許文献１７】米国特許出願公開第２０１００１６６８３８号
【特許文献１８】米国特許第６，９７４，５９３号（２００５年１２月１３日、Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎら）
【特許文献１９】米国特許第６，４９５，５３２号（Ｂａｔｈｕｒｓｔら）
【非特許文献】
【００３２】
【非特許文献１】Ｉｗａｓｅ  Ｈ．Ｔ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２２２（１），８３−８９，１９９６年
【非特許文献２】Ｐａｒａｄｉｅｓ  Ｇ．Ｆ．Ｍ．ら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４０６（１−２），１３６−１３８，１９９７年
【非特許文献３】Ｖａｌｉａｎｐｏｕｒ，Ｆ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４４，５６０−５６６，２００３年
【非特許文献４】Ｃｏｎｋｌｉｎ，Ｋ．Ａ．，Ｎｉｃｏｌｓｏｎ，Ｇ．Ｌ．，「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ａｎｄ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｆａｔｉｇｕｅ，Ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  Ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」Ｃｕｒｒ．Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｒｅｖ．４：ｐｐ６６−７６，（２００８年）
【非特許文献５】Ｋｅｎｔ，Ａｎａｌ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｎｉ．６４：３１５−３４３，１９９５年
【非特許文献６】Ｓｈｅｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：７８９−７９５，１９９６年
【非特許文献７】Ｄｏｗｈａｎ，Ａｎａｌ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６６：１９９−２３２，１９９７年
【非特許文献８】Ｂｕｊａｒｄ−Ｅ．Ｕ．，Ｂｒａｃｏ，Ｕ．，Ｍａｕｒｏｎ，Ｊ．，Ｍｏｔｔｕ，Ｆ．，Ｎａｂｈｏｌｚ，Ａ．，Ｗｕｈｒｍａｎ，Ｊ．Ｊ．，Ｃｌｅｍｅｎｔ，Ｇ．，３ｒｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  １９７０年
【非特許文献９】Ｔｏｒｒｅｓ−Ｄｕｒａｎ，Ｐ．Ｖ．，Ｆｅｒｒｅｉｒａ−Ｈｅｒｍｏｓｉｌｏ，Ａ．Ｆ．，Ｊｕａｒｅｚ−Ｏｒｏｐｅｚａ，Ｍ．Ａ．Ｌｉｐｉｄｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ６：３３，２００７年
【非特許文献１０】Ｆｕｎｔｅｕ，Ｆ．ら，Ｐｌａｎｔ  Ｐｈｙｓ．ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈ．３５（１），６３−７１，１９９７年
【非特許文献１１】Ｍｕｈｌｉｎｇ，Ｍ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ１７：２２，１３７−１４６，２００５年
【非特許文献１２】Ｎｉｃｏｌｓｏｎ  ＧＬ，Ｃｏｎｋｌｉｎ  ＫＡ，Ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｆａｔｉｇｕｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｙ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ＆Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ２００７年１２月５日
【非特許文献１３】Ｍａｈａｊａｎ  Ｇ．，Ｋａｍａｔ，Ｍ．，１９９５；Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，４３，４６６−９；Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｂ．Ｗ．，Ｗｏｏｄ，Ｂ．Ｊ．Ｂ．，１９６８年；Ｌｉｐｉｄｓ，３，４６−５０
【発明の概要】
【００３３】
本発明では、ＰＧを含むがこれに限定されない様々なリン脂質の供給源として、動物組織、植物種、真菌、酵母、原生動物、及び細菌の使用を提唱する。細菌は、微量のＰＧから最高７０％のリン脂質を含有し得る。植物では、ＰＧは、リン脂質の２０〜３０％を占め、主に葉緑体においてみられる。相当量のＰＧを産生する生物学的供給源の同定に加えて、リノール酸型のＰＧが、ヒトのミトコンドリアの健康の維持において使用するためのＰＧの好ましい形態である。１８：１ＰＳ等の他の器官特異的リン脂質も、例えば、精神機能を改善するのに適している。
【００３４】
ＮＴ因子と呼ばれる脂質含有化合物は、公知であり、過去に栄養補助食品として用いられている（表１を参照されたい）。レシチン又は他の脂質濃縮物を分画する独自の方法、並びにスピルリナ、クロレラ（Ｃｈｏｒｅｌｌａ）、又は他の種等の微生物材料を抽出／分画及び精製する独自の方法を本明細書に開示する。これら分画法は、ＰＧ等の特定のリン脂質、並びに抗酸化剤及び栄養素が富化されている新規且つ独自の製剤を提供する。１つの実施形態は、植物レシチンに由来するＰＬ富化配合を含む。新規脂質製剤Ａは、ホスファチジン酸が特異的に富化されている。新規脂質製剤Ｃは、ホスファチジルコリンが特異的に富化されている。新規脂質製剤Ｅは、ホスファチジルエタノールアミンが特異的に富化されている。新規脂質製剤Ｇは、ホスファチジルグリセロールが特異的に富化されている。新規脂質製剤Ｉは、ホスファチジルイノシトールが特異的に富化されている。新規脂質製剤Ｓは、ホスファチジルセリンが特異的に富化されている。次いで、これら富化配合は、損傷した細胞の脂質を、健康且つ正常な機能のための的確な脂質又は的確なバランスの脂質並びに長さ及び不飽和について目的に合わせたアシル鎖を有し得る脂質で自然に置換させる栄養的手順である脂質置換療法のために、ミトコンドリア及び細胞の膜への標的化送達のために用いられる。大豆は、レシチンの一般的な植物供給源であるが、レシチンは、様々な異なる植物供給源、例えば、サフラワー、ヒマワリ、又は他の脂肪種子から抽出することもできる。異なる供給源由来のレシチン、又は生育年数の異なる同じ供給源由来のレシチンは、異なる脂質濃度を有する場合がある。異なる供給源由来のレシチンのブレンドを用いて、「標準化」又は再現可能な組成物を調製したり、特定の脂質が富化されている組成物を作製したりすることができる。
【００３５】
シアニチン（Ｃｙａｎｉｔｈｉｎ）と呼ばれる新規クラスの化合物又は組成物も開示される。シアニチンは、植物抽出物由来のレシチン画分にみられるものに類似するリン脂質を有する微生物又は植物の抽出物を含む。シアニチンＡは、ホスファチジン酸が特異的に富化されている。シアニチンＣは、ホスファチジルコリンが特異的に富化されている。シアニチンＥは、ホスファチジルエタノールアミンが特異的に富化されている。シアニチンＧは、ホスファチジルグリセロールが特異的に富化されている。シアニチンＳは、ホスファチジルセリンが特異的に富化されている。新規脂質製剤及びシアニチンは、特定の栄養素と組み合わせて又は特定の栄養素を強化して、全身健康のため、並びにミトコンドリアの損傷及び細胞膜の損傷を伴う特定の病気を治療するために、標的化された健康効果を提供することができる。更に、脂質プロファイル、具体的には、特定の又は一般的なリン脂質ベースの脂肪酸プロファイルは、純粋な特定の脂肪酸又は特定の脂肪酸の組み合わせを多く含むか又は含むトリグリセリド又は他の脂肪酸供給源を添加することによって改善することができる。これら新規混合物を、以後、「組合せ物」と呼ぶ。
【００３６】
以下の手段のうちの１以上を通して、ミトコンドリアの機能、及び実質的に全ての栄養素の生物学的利用能を高める栄養素及びプロバイオティック組成物が本明細書に開示される：
【００３７】
第１に、様々な新規脂質製剤及びシアニチン、並びにレシチン及び特定の脂肪酸を含む組合せ物の配合は、ビタミン、抗酸化剤、グルコース等の栄養素の輸送を増加させる細胞及びミトコンドリアの脂質を提供する。これら脂質は、膜構造における損傷した脂質又は欠損した脂質を置換し、細胞及び細胞内の区画内外に重要な対象分子を通過させる細胞及びミトコンドリアの能力を回復及び再生させる。
【００３８】
第２に、様々な新規脂質製剤及びシアンチニン、並びにレシチン及び特定の脂肪酸を含む組合せ物の配合は、ミトコンドリアの膜を修復することにより細胞輸送及び他の機能に必要な細胞エネルギーを増加させて、ＡＴＰ及びＮＡＤＨ等の高エネルギー分子を産生する電子伝達の効率を高める。
【００３９】
第３に、様々な新規脂質製剤及びシアンチニン、並びにレシチン及び特定の脂肪酸を含む組合せ物の配合は、消化管において健康によい細菌を育成するフルクトオリゴ糖（ＦＯＳ）及び他の栄養素等のプレバイオティクスを含むか又は含まないプロバイオティクスの様々な組合せによって栄養を強化することができる。具体的には、標的の細菌種は、消化管において消化された物質から消化器系の壁を通して循環器系への栄養素及び脂質の移動をうまく促進する。消化器系からの吸収の増加、並びに個々の細胞及び細胞内の構造を通じた栄養素の吸収の増加によって生物学的利用能が上昇した組合せ物は、薬学及び栄養の科学において新規且つ重要な前進を表す。
【００４０】
第４に、栄養素を添加してよい。細胞及びミトコンドリアの膜の健康を標的とする栄養補助食品は、典型的に、以下を含有する：
ａ）補酵素Ｑ１０（以後、ＣｏＱ１０と呼ぶ）；
ｂ）特にアセチルＬ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンアルギン酸二塩酸塩（特許取得済み）、カルノシン、Ｌ−カルニチンフマル酸塩、及びＬ−カルニチン酒石酸塩等の様々な形態のＬ−カルニチン（以後、Ｌ−カルニチンと呼ぶ）；
ｃ）２つの形態のαリポ酸、
ｄ）ホスファチジルコリン（以後、ＰＣと呼ぶ）。
更に、ビタミンＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、及びＫ等の様々な抗酸化ビタミンが含まれることが多い。
【００４１】
ミトコンドリア及び細胞の健康を刺激及び維持するためのこれら新規栄養補助食品組成物は、細胞及びミトコンドリアの膜における老化した、損傷した、又はリモデリングされた脂質を置換するために富化された濃度の脂質を含む。スピルリナ又は他の種等の生物学的供給源に由来する、特別な方法で成長させ、精製し、抽出した特定のリン脂質及び糖リン脂質並びに特定の脂肪酸の濃縮物を含有する新規且つ独自の脂質製剤及びシアニチン及び組合せ物、並びに既存のレシチン及び特定の脂肪酸供給源に由来する組合せ物を含む改善された組成物が本明細書に開示される。これら新規製剤、並びにそれを調製するための抽出、分画、組合せ、及び精製の手順は、組成と、ミトコンドリアの欠陥及び欠乏、並びに他の器官、疾患、又は系に特異的な機能障害に対処するための有用性とにおいて独特である。
【００４２】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態の例示であり、限定であるとみなすべきではない。本発明を容易に理解し、そして容易に実施するために、本発明は、以下の図面と合わせて、限定するためではなく例示のために説明される。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】カルジオリピン分子を表す。
【図２】リノール酸分子を表す。
【図３】真核生物におけるカルジオリピンの生合成を示す式である。
【図４】新規脂質製剤Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｇ、及びＳを調製するための新規抽出方法を示す概略図である。
【図５】シアニチンを得るための精製方法の概略である。
【図６】先行技術から入手可能なＮＴ因子の効果を示すグラフである。
【図７】様々なヒトの器官におけるＰＬ分布の例である。
【図８】脂質処理の短期効果を示すグラフである。
【図９】全群における８週間にわたる平均体重減少を示すグラフである。
【図１０】応答者における８週間にわたる平均体重減少を示すグラフである。
【図１１】全群における平均腰囲測定値減少を示すグラフである。
【図１２】応答者群における平均腰囲測定値減少を示すグラフである。
【図１３】全群における平均腹囲測定値減少を示すグラフである。
【図１４】応答者における平均腹囲測定値減少を示すグラフである。
【図１５】全群における平均ボディーマスインデックス減少を示すグラフである。
【図１６】応答者における平均ボディーマスインデックス減少を示すグラフである。
【図１７】全群における平均基礎代謝率の増加を示すグラフである。
【図１８】応答者群における平均基礎代謝率の増加を示すグラフである。
【図１９】全群における平均空腹感指数を示すグラフである。
【図２０】全群における全体疲労スコアを示すグラフである。
【図２１】新規脂質製剤のエネルギー評価を示すグラフである。
【図２２】認知機能の変化を示すグラフである。
【図２３】エネルギー時間評価を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
表１に列挙するＮＴ因子は、以下の通り記載されている市販の組成物である。
「ＮＴ因子は、リン脂質及び糖リン脂質、特にポリ不飽和ホスファチジルコリン及び他の膜脂質を多く含む細胞脂質の混合物である。また、ＮＴ因子は、腸の取り込みを助けるためにミトコンドリアの機能及び細胞膜の健康及びプロバイオティック微生物において重要である必須脂肪酸及び他の脂質を含有する（Ｅｌｌｉｔｈｏｒｐｅ  ＲＲ，Ｓｅｔｔｉｎｅｒｉ  Ｒ，Ｎｉｃｏｌｓｏｎ  ＧＬ．Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ：Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｔｉｇｕｅ  ｂｙ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｇｌｙｃｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ．ＪＡＮＡ  ２００３）。
ＮＴ因子（登録商標）は、独自開発のプロセスを用いて抽出及び調製される栄養素の複合体である。ＮＴ因子は、以下に列挙する食品及び食品成分のみからなる：
リン糖脂質（糖リン脂質とも呼ばれる）−ポリ不飽和ホスファチジルコリン、糖脂質、及び他のポリ不飽和ホスファチジル栄養素を含む。
ビフィドバクテリウム属及びラクトバチルス属−健康な細菌叢コロニーを形成する能力を有する仮死状態で凍結乾燥し、マイクロカプセル化する。
成長培地−米糠抽出物、アルギニン、テンサイ根繊維、廃糖蜜、グリシン、パラ−アミノ安息香酸塩、ニラ、パンテチン（ビフィドバクテリウム属の成長因子）、タウリン、ニンニク、ボログルコン酸カルシウム、クエン酸カリウム、スピルリナ、ブロメライン、天然ビタミンＥ、アスコルビン酸カルシウム、αリポ酸、オリゴ糖、Ｂ−６、ナイアシンアミド、リボフラビン、イノシトール、ナイアシン、パントテン酸カルシウム、チアミン、Ｂ−１２、葉酸、ピコリン酸クロムを含む細菌叢コロニーを支持する食品及び細菌成長因子。」
【００４５】
本発明の目的は、健康の維持、生理学的指標（体重減少、ボディーマス、代謝率、空腹感、疲労、認知機能、エネルギー等）の改善、並びに急性及び慢性の健康及び疾患状態の治療のための、ＮＴ因子（ＮＴ１）等の先行技術から入手可能な脂質組成物よりも著しい改善を提供する新規且つ独自の組成物を提供することである。また、脂質を回復させる方法、及び脂質療法で使用される脂質組成物のための新規供給源についても開示する。
【００４６】
細胞及びミトコンドリアの脂質置換療法のための脂質及びリン脂質が富化されている供給源を提供するためのレシチン混合物の抽出及び／又は分画の方法を図４に概略的に示す。レシチンは、ＰＣ、ＰＩ、ＰＥ、ＰＳ、及びＰＡの富化供給源であるが、ＰＧはそれほど含有していない。この欠乏は、本明細書に記載される組成物及び手順によって対処される。
【００４７】
本明細書に開示される新規脂質製剤は、ミトコンドリア及び細胞の膜の脂質混合物に類似するように設計される。新規脂質製剤は、脂質置換プロセスを最大化し、細胞の健康及び膜の機能を最大化する。
【００４８】
また、本明細書ではシアニチンと呼ばれる新規組成物を作製するために特定のリン脂質及び糖リン脂質の種並びに抗酸化剤の種を富化するための、生物学的物質の抽出／分画及び精製の方法を図５に概略的に開示及び図示する。
【００４９】
特定の実施形態は、スピルリナ、並びに藻類を含む植物、動物、真菌、及び単細胞生物、及び細菌を含む他の種の抽出及び精製プロセスを含む。抽出及び精製プロセスは、酸化的特性を有する毒性重金属、並びにＰＣＢ、ダイオキシン、有機リン酸塩、ミクロシスチン等の環境毒素を除去する。更に、前記プロセスは、トコフェロール等の天然抗酸化剤、及びクロロフィル等の光合成生物と天然に会合する植物色素等の含有量を富化させる。前記プロセスは、具体的には、脂質のＬＡ画分を含有するＰＧ（又は他の標的ＰＬ）濃度、そして、他の目的のためには、ステアリン酸又はオレイン酸（炭素数１８）及びパルミチン酸（炭素数１６）脂肪酸を富化させる。
【００５０】
細胞及び細胞内のレベルにおける栄養素及び脂質の吸収改善は、必須膜成分であるリン脂質を提供することにより得られる。これら成分は、損傷した膜の脂質を置換又は修復し、細胞及び細胞内の区画内外への必須分子の輸送を増加させる特定の脂質を含む。
【００５１】
更に、消化管における細菌、具体的には、脂質、栄養素、抗酸化剤、及び他の望ましい分子の循環器系への吸収増大を促進する種類の細菌の成長を促進する必須脂質、抗酸化剤、ビタミン、及び他の栄養素と組合せて用いることができるプレバイオティック材料及びプロバイオティック材料、並びに成長培地も本明細書に記載される。
【００５２】
新規脂質製剤Ａ及びシアニチンＡは、ホスファチジン酸及び糖リン脂質が富化されている。新規脂質製剤Ｃ及びシアニチンＣは、ホスファチジルコリン及び糖リン脂質が富化されている。新規脂質製剤Ｅ及びシアニチンＥは、ホスファチジルエタノールアミン及び糖リン脂質が富化されている。新規脂質製剤Ｇ及びシアニチンＧは、ホスファチジルグリセロール及び糖リン脂質が富化されている。新規脂質製剤Ｉ及びシアニチンＩは、ホスファチジルイノシトール及び糖リン脂質が富化されている。新規脂質製剤Ｓ及びシアニチンＳは、ホスファチジルセリン及び糖リン脂質が富化されている。これら新規脂質製剤及びシアニチンは、図４及び／又は５に記載のプロセスを用いて所望の脂質を分離及び濃縮することにより作製され、これらは、次いで、特定の望ましい脂質プロファイルを有する新規組成物を提供するために組合せてもよい。
【００５３】
リン脂質の特定の脂肪酸を富化させる新規プロセスを開示する。第１の実施形態では、リン脂質の１８：２リノール酸含有量の富化について記載される。典型的な手順では、リノール酸に富むトリグリセリド混合物を用いて、約６部のレシチン対４部のトリグリセリドの比で脱油レシチンを溶解させる。高リノール酸含量油は、例えば、サフラワー、ヒマワリ、及びグレープシード等の脂肪種子から得ることができる。組合せられた脂質栄養素は、組合せ物Ａと呼ばれる。
【００５４】
組合せ物Ａは、担体に噴霧するか又は他の方法で組合せて、乾燥粉末を提供することができる。典型的に、マルトデキストリン等の担体が使用される。また、タピオカデキストリン及び乾燥剤を添加して、食品、飲料、化粧品、栄養補給食品、機能食品、医療食品、プレミックス、及び医薬等の様々な用途のためのハンドリング特性を改善してもよい。得られる粉末は、典型的に、約８８％以下の組合せ物Ａを含有するが、負荷率は、リノール酸又は特定のリン脂質等の選択された成分を標準化するために変動し得る。
【００５５】
更なる実施形態は、キャノーラ油、オリーブ油、ペカン油、高オレイン酸サフラワー油、又は高オレイン酸ヒマワリ油等のオレイン酸に富む油を用いてＰＳを含有する乾燥粉末を再構築することによる、オレイン酸（１８：１）を含むホスファチジルセリンの富化である。これは、哺乳類の脳及び他の組織でみられる形態に一致する形態へのＰＳの再構築の消化後動態及び吸収動態を促進し得る。
【００５６】
更なる実施形態は、パルミチン酸（１６：０）を含む特定のリン脂質の富化である。これは、哺乳類の肺液又は他の組織でみられる形態に一致する形態へのＰＧの再構築の消化後動態及び吸収動態を促進し得る。
【００５７】
更なる実施形態は、α−又はγ−リノレン酸を含む特定のリン脂質の富化である。これは、哺乳類の組織でみられる形態に一致する形態へのリン脂質の再構築の消化後動態及び吸収動態を促進し得る。
【００５８】
更なる実施形態は、特定のリン脂質種に酵素的に変換するための改善された原料を供給することである。例えば、ヒトの神経の健康によいＰＳを作製するために、高オレイン酸含量油に由来する原料レシチンを用いることが好ましい。大豆レシチンが典型的に用いられるが、キャノーラレシチンからは、オレイン酸のアシル鎖を有するＰＳがより大量に得られ、これは、哺乳類の脳でみられるＰＳにより類似している。別の例では、ミトコンドリアの健康によい脂質の原料は、好ましくは、サフラワー油、ヒマワリ油、及びグレープシード油に由来するレシチンでみられるようにリノール酸がより多い。具体的には、高リノール酸サフラワー、ヒマワリ、及びグレープシードのレシチンは、全身健康、並びに特定のミトコンドリア及び心臓の健康のための治療として同定される。
【００５９】
更なる実施形態は、イヌリン粉末を含有する栄養強化された新規脂質製剤である。具体的には、所望の脂肪酸を含む食用油をイヌリンと組合せて、粉末を作製する。この粉末には、優先的に約１２．５％〜約５０％の油が負荷されており、食品、飲料、栄養補給食品、及び医薬の製造において用いることができる。
【００６０】
新規脂質製剤、シアニチン、及び組合せ物は、単独で又は組合せて、医薬、薬、栄養補助食品、機能食品、医療食品、軟膏、及び可溶化剤を含むが、これらに限定されない広範な用途を有する。以下に列挙する一般的な送達系（多数の常用されている許容し得る医薬担体又はビヒクルを使用する）は、本明細書に記載する化合物、組成物、及びシアニチン配合を投与するために当業者が用いることができる多くの実施形態の単なる例示である。
【００６１】
注射可能な薬物送達系は、液剤、懸濁剤、ゲル剤、ミクロスフェア及び高分子注射剤を含むが、これらに限定されず、可溶性調整剤（例えば、エタノール、プロピレングリコール及びスクロース）及びポリマー（例えば、ポリカプリラクトン及びＰＬＧＡ）等の賦形剤を含んでよい。移植可能な系は、ロッド、ディスク、及びポンプを含み、ＰＬＧＡ及びポリカプロラクトン等の賦形剤を含有してよい。
【００６２】
経口送達系は、錠剤及びカプセル剤を含むが、これらに限定されない。これらは、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、他のセルロース系材料及びデンプン）、希釈剤（例えば、ラクトース及び他の糖、デンプン、リン酸二カルシウム、セルロース系材料）、崩壊剤（例えば、デンプンポリマー及びセルロース系材料）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩及びタルク）等の賦形剤を含有してよい。
【００６３】
経粘膜送達系は、貼付剤、錠剤、坐剤、スプレー又は錠剤を用いる舌下送達、膣坐剤、ゲル剤及びクリーム剤を含むが、これらに限定されず、可溶化剤及び促進剤（例えば、プロピレングリコール、胆汁酸塩及びアミノ酸）、及び他のビヒクル（例えば、ポリエチレングリコール、脂肪酸エステル及び誘導体、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒアルロン酸等の親水性ポリマー）等の賦形剤を含有してよい。
【００６４】
皮膚送達系は、水性及び非水性のゲル剤、クリーム剤、局所用保存剤（ｔｏｐｉｃａｌ  ｓａｖｅｓ）、多層乳剤、マイクロエマルジョン、リポソーム、軟膏剤、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水性及び非水性の液剤、ローション剤、エアゾール剤、炭化水素基剤及び散剤を含むが、これらに限定されず、可溶化剤、透過促進剤（例えば、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、及びアミノ酸）、及び親水性ポリマー（例えば、ポリカルボフィル及びポリビニルピロリドン）等の賦形剤を含有してよい。１つの実施形態では、薬学的に許容し得る担体は、リポソーム又は経皮的促進剤である。
【００６５】
再構成可能な送達系のための液剤、懸濁剤及び散剤は、懸濁化剤（例えば、ゴム、ザンタン（ｚａｎｔｈａｎｓ）、セルロース化合物、及び糖）、湿潤剤（例えば、ソルビトール）、可溶化剤（例えば、エタノール、水、ＰＥＧ及びプロピレングリコール）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｐａｎ、Ｔｗｅｅｎ及びセチルピリジン）、保存剤及び抗酸化剤（例えば、パラベン、ビタミンＥ及びＣ、並びにアスコルビン酸）、固化防止剤、コーティング剤及びキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）等のビヒクルを含むが、これらに限定されない。
【００６６】
ＰＧ及び他のＰＬ等のリン脂質、天然抗酸化剤、並びに他の添加されるプレバイオティクス及びプロバイオティクス、並びに栄養素が富化された化合物、組成物、及び製剤を作製するための、植物供給源からレシチン又は他の脂質濃縮物の独自の分画方法、並びにスピルリナ又は他の種等の生物学的材料の独自の抽出／分画及び精製方法、又はこれらの組合せを開示する。本発明で使用する用語「生物学的材料」は、以下を含むが、これらに限定されない、細菌及び藻類等の細菌生物及び単細胞生物等の単細胞生物又は多細胞生物を特定するために用いられる：アクウィフェクス（Ａｑｕｉｆｅｘ）、サーモトガ（Ｔｈｅｒｍｏｔｏｇａ）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、サイトファガ（Ｃｙｏｐｈａｇａ）、プランクトミセス（Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｓ）、シアノバクテリア、プロテオバクテリア（Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）、スピロヘータ（Ｓｐｉｒｏｃｈｅｔｅｓ）、グラム陽性菌、緑色糸状菌、ピドロディクチカム（Ｐｙｄｒｏｄｉｃｔｉｃｕｍ）；以下を含む古細菌：サーモプロテウス（Ｔｈｅｒｍｏｐｒｏｔｅｕｓ）、Ｔ．セラー（Ｔ．ｃｅｌｅｒ）、メタノコッカス（Ｍｅｔｈａｎｏｃｏｃｃｕｓ）、メタノバクテリウム（Ｍｅｔｈａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、メタノサルキナ（Ｍｅｔｈａｎｏｓｃａｒｃｉｎａ）、好塩菌（Ｈａｌｏｐｈｉｌｅｓ）；以下を含む真核生物：エントアメーバ、粘菌、真菌、繊毛虫、鞭毛虫、トリコモナス原虫、微胞子虫及び双子鞭毛虫。他方、「植物材料」は、文献に記載されている先行技術の植物供給源（大豆等）、並びに以下を含むがこれらに限定されない維管束植物を含む、供給源として使用される農作物を特定するために用いられる：真性双子葉植物、単子葉植物、基部被子植物、裸子植物、シダ及び非塩生植物（ｌｙｃｏｐｈｙｔｅｓ）；ツノゴケ類、蘚類及びゼニゴケ類を含むコケ類；車軸藻類、コレオカエテ類（ｃｏｌｅｃｏｃｈａｅｔｏｐｈｙｃｅａｅ）、ホシミドロ類（ｚｙｇｎｅｍｏｐｈｙｃｅａｅ）、クレブソルミディウム類（ｋｌｅｂｓｏｒｍｉｄｉｏｐｈｙｃｅａｅ）、クロロキブス類（ｃｈｌｏｒｏｋｙｂｏｐｈｙｃｅａｅ）を含むシャジクモ類；トレボウクシア藻類（Ｔｒｅｂｏｕｘｉｏｐｈｙｃｅａｅ）、緑藻類（Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｃｅａｅ）、アオサ藻類（Ｕｌｖｏｐｈｙｃｅａｅ）、及びプラシノ藻類（Ｐｒａｓｉｎｏｐｈｙｃｅａｅ）を含む緑色植物；紅藻類及び灰色植物。１つの実施形態は、植物レシチンから作製されるＰＬ富化配合からなる。他の組成物は、ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、又はホスファチジルセリンが富化されている。これら富化配合は、脂質置換療法と呼ばれるプロセスにおいてミトコンドリア及び細胞の膜への標的化送達の基盤を提供し、前記脂質置換療法は、健康且つ正常な機能のために、損傷した細胞の脂質を的確な脂質で置換する栄養的手順である。更に、化合物におけるアシル鎖の長さ及び飽和レベルは、これら組成物の送達によって得られる有益な結果を最適化するという目的に合わせてよい。
【００６７】
シアニチン配合は、植物材料から送達されるレシチン画分に類似する微生物抽出物（出発材料としての生物学的材料を含む）に基づく。新規脂質製剤Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、及びＳ、並びにシアニチンＡ、Ｃ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、及びＳは、特定の栄養素と組み合わせるか又は特定の栄養素を強化して、全身健康並びにミトコンドリアの損傷及び細胞膜の損傷を伴う特定の病気のために標的化された健康効果を提供する。
【００６８】
更に、各シアニチン配合は、意図する最終目的に適した特定の脂肪酸を富化することができる。例えば、シアニチンＳは、神経の健康のためにオレイン酸を富化してよい。シアニチンＣ及びＧは、ミトコンドリアの健康のためにリノール酸を富化してよい。シアニチンＧは、肺及び皮膚の健康のためにパルミチン酸を富化してよい。
【００６９】
更に、様々なシアニチンを作製するために用いられる原料は、例えば、天然の生物学的エンドポイントに一致させる等、所与の目的のために意図されるリン脂質の収量を上げるために特定の脂肪酸が富化されるように選択してよい。例えば、ＰＳの原料は、オレイン酸を多く含んでよい。現在の技術は、原料として大豆リン脂質を用いているが、キャノーラ又は別の高オレイン酸含量原料を用いると、より「的確な」１８：１ＰＳが得られる。別の例では、健康によいカルジオリピンを標的とするミトコンドリア及び心臓の疾患を治療するための原料は、好ましくは、高リノール酸濃度を有する。
【００７０】
また、本明細書における教示に従って、ミトコンドリアの機能を高める栄養素及びプロバイオティック組成物は、以下に列挙する少なくとも３つの具体的な手段を通して実質的に全ての栄養素の生物学的利用能を高めることができ、リン脂質配合及びシアニチンは、脂肪酸の特定の若しくは一般的な混合物、又は他の特定の若しくは一般的な脂質を添加することにより改善され得、組成物と呼ばれる新規組合せ物が作製される。
【００７１】
第１に、新規脂質製剤Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｇ、Ｉ及びＳ、並びにシアニチン及び組合せ物は、ビタミン、抗酸化剤、グルコース等の栄養素の輸送を増加させる細胞及びミトコンドリアの脂質を提供する。提供される脂質は、膜構造における損傷した脂質又は欠損した脂質を置換し、細胞及び細胞内区画に又は細胞及び細胞内の区画内外へ重要な対象分子を通過させる細胞及びミトコンドリアの能力を回復及び再生させる。
【００７２】
第２に、新規脂質製剤Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｇ、Ｉ及びＳ、並びにシアニチン及び組合せ物は、ミトコンドリアの膜を修復することにより細胞輸送及び他の機能に必要な細胞エネルギーを増加させて、ＡＴＰ及びＮＡＤＨ等の高エネルギー分子を産生する電子伝達の効率を高める。
【００７３】
第３に、新規脂質製剤Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｇ、Ｉ及びＳ、並びにシアニチン及び組合せ物は、消化管において健康によい細菌を育成するプロバイオティック又はプレバイオティック栄養素を強化してよい。具体的には、標的の細菌種は、消化管において消化された物質から消化器系の壁を通して循環器系への栄養素及び脂質の移動をうまく促進する。消化器系からの吸収の増加、並びに個々の細胞及び細胞内の構造を通じた栄養素の吸収の増加によって生物学的利用能が上昇した組合せ物は、薬学及び栄養の科学において新規且つ重要な前進を表す。
【００７４】
ＮＴ因子（ＮＴ１）の評価
ミトコンドリアの老化及び脂質のリモデリングに関連する無数の疾患の回復における有効性を判定するために、ＮＴ因子（ＮＴ１）を試験した。特に、化学療法の負の副作用の回復に関連する。化学療法は、癌細胞を標的とする反応性酸素種（ＲＯＳ）及び反応性窒素種（ＲＮＳ）を意図的に発生させることにより、過度の細胞の酸化ストレスを引き起こす。更に、多くの癌は、反応性酸素種（ＲＯＳ）及び反応性窒素種（ＲＮＳ）の増加を引き起こす。また、酸化ストレスは、正常な細胞において望ましくない副作用を引き起し、自然又は早期老化、慢性疲労等における要因であることが示されている。（Ｎｉｃｏｌｓｏｎ，Ｇ．Ｌ．Ｌｉｐｉｄ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ：ａ  ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｆａｔｉｇｕｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｈｉｌｅ  ｒｅｓｔｏｒｉｎｇ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．２９（３）：５４３−５５２（２０１０年）；Ｎｉｃｏｌｓｏｎ，Ｇ．Ｌ．「Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ａｎｄ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ａｎｄ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ  Ｔｏ  Ｐｒｅｖｅｎｔ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｒｅｓｔｏｒｅ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ」．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１００：１３５２−１３６９（２００７年）；Ｎｉｃｏｌｓｏｎ，Ｇ．Ｌ．及びＥｌｌｉｔｈｏｒｐｅ，Ｒ．「Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ａｎｄ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｆｏｒ  Ｒｅｓｔｏｒｉｎｇ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｆａｔｉｇｕｉｎｇ  Ｉｌｌｎｅｓｓｅｓ」．Ｊ．Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｓｖｎｄｒ．，１３（１）：５７−６８（２００６年））。
【００７５】
化学療法の副作用を回復させる能力は、ヒト及び他の種における酸化ストレスに関連する他の問題への取り組みにおいて、成功の可能性の兆しを提供する。ミトコンドリアの機能が損なわれる疾患及び症候群の例は、神経変性疾患（ＡＬＳ、ＭＳ、アルツハイマー病、パーキンソン病、末梢神経障害等）及び他の神経障害、ＰＡＤ、卒中、慢性疼痛、神経行動疾患（ＡＳＤ、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、アスペルガー症候群等）、代謝性疾患及び糖尿病、冠動脈心疾患−ＡＳＨＤ、血管疾患、自己免疫疾患、ＲＡ等のリューマチ性疾患、変形性関節症、狼瘡、強皮症、多発性筋炎、滑液包炎、ＣＦＳ等の疲労性疾患、線維筋肉痛症候群、湾岸戦争病、喘息及び他の呼吸器障害、ＩＢＳ等のＧｌ障害、ＩＣ、ＣＤ、受胎、妊娠及び新生児学的疾患、聴力損失、慢性感染症（肝炎、前立腺炎、泌尿器及び膀胱感染症、マイコプラズマ、クラミジア、ＨＩＶ等）、ストレス、臓器移植、組織修復、再建手術等の手術の全ての形態、癌の全ての形態、視覚ケア、歯科治療、アルコール中毒、老化等である。
【００７６】
ＮＴ因子（ＮＴ１）は、ヒトの臨床試験及び動物モデルの両方で試験されている。Ｓｅｉｄｍａｎらは、ＮＴ因子が１８〜２０月齢のラットにおいて老化に関連する聴力損失を予防することを見出した。ＮＴ因子は、聴力の閾値を対照老化動物における３５〜４０ｄｂから試験群の１３〜１７ｄｂに変化させた。結果は有意であった（ｐ＜０．００５）。また、ＮＴ因子は、ローダミン１２３輸送アッセイにおいて測定したとき蝸牛のミトコンドリアの機能を保ち、ミトコンドリアの機能を３４％上昇させることも見出した。ローダミン−１２３は、ミトコンドリアへ輸送され、そこで、ミトコンドリアが完全に機能的である条件下でのみ還元される。（Ｓｅｉｄｍａｎ，Ｍ．，Ｋｈａｎ，Ｍ．Ｊ．，Ｔａｎｇ，Ｗ．Ｘ．，ら．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｏｎ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ＤＮＡ  ａｎｄ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．１２７：１３８−１４４（２００２年））。
【００７７】
ＮＴ因子（ＮＴ１）は、癌患者においてビタミン及びミネラル混合物（Ｐｒｏｐａｘ（商標）；ｗｗｗ．ｐｒｏｐａｘ．ｃｏｍ）中で使用されて、化学療法によって誘導される疲労、吐気、嘔吐、及び化学療法に関連する他の副作用等の癌治療の影響を低減した（Ｃｏｌｏｄｎｙ  Ｌ，Ｌｙｎｃｈ  Ｋ．，Ｆａｒｂｅｒ  Ｃ，Ｐａｐｉｓｈ  Ｓ．，ら．ＪＡＮＡ  ２：１７−２５，２０００年）。
【００７８】
化学療法を受けている癌患者における１２週間の二重盲検クロスオーバープラセボ対照無作為化試験において、（ＮＴ因子を含有する）Ｐｒｏｐａｘ（商標）サプリメントは、疲労、吐気、下痢、味覚障害、便秘、不眠症及び他の生活の質の指標を改善した。試験における患者の６４％において、これら及び他の化学療法によって誘導される副作用の著しい改善が報告され、更に２９％において、副作用の安定化（副作用がそれ以上増加しない）によって証明される通り、有益な結果が示された。試験で用いられるＰｒｏｐａｘ（商標）サプリメントを用いて対照群を後に処理した場合、Ｐｒｏｐａｘ（商標）サプリメントを現在摂取している患者において、吐気、味覚障害、疲労、食欲、体調不良及び他の指標の迅速な改善が報告された。様々な臨床的診断を有する非常に疲労している老齢被験体（６０歳超）を用いた予備試験においてＮＴ因子を含むＰｒｏｐａｘ（商標）を使用したところ、パイパー疲労スケールによって測定したとき、疲労が低減された（Ｐｉｐｅｒ  Ｂ．Ｆ．，Ｌｉｎｓｅｙ  Ａ．Ｍ．，Ｄｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．Ｎｕｒｓｉｎｇ  Ｆｏｒｕｍ．１４：１７−２３．１９８７年；Ｐｉｐｅｒ  Ｂ．Ｆ．，Ｄｒｉｂｂｌｅ  Ｓ．Ｌ．，Ｄｏｄｄ  Ｍ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．Ｎｕｒｓｉｎｇ  Ｆｏｒｕｍ．２５：６６７−６８４，１９９８年）。ＮＴ因子を含有するＰｒｏｐａｘ使用の８週間後、重篤な疲労から中程度の疲労へと疲労が約４０％低減されることが見出された。結果は、非常に有意であった（ｐ＜０．０００１）（Ｅｌｌｉｔｈｏｒｐｅ  Ｒ．Ｒ．，Ｓｅｔｔｉｎｅｒｉ  Ｒ．，Ｎｉｃｏｌｓｏｎ  Ｇ．Ｌ  ＪＡＮＡ．６（１）：２３−２８．２００３年）。
【００７９】
別の試験では、中程度及び軽度に疲労している被験体において、疲労に対するＮＴ因子（ＮＴ１）の効果を調べた。この試験は、ローダミン１２３の輸送及び還元によって測定したとき、ミトコンドリアの機能が、疲労スコアと呼応して、ＮＴ因子の投与により改善されるかどうかを判定するために設計された。この臨床試験の結果を図６に示す（Ａｇａｄｊａｎｙａｎ，Ｍ．，Ｖａｓｉｌｅｖｋｏ，Ｖ．，Ｇｈｏｃｈｉｋｙａｎ，Ａ．，Ｂｅｒｎｓ，Ｐ．，Ｋｅｓｓｌａｋ，Ｐ．，Ｓｅｔｔｉｎｅｒｉ，Ｒ．Ａ．及びＮｉｃｏｌｓｏｎ，Ｇ．Ｌ．；Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ＮＴ  Ｆａｃｔｏｒ）  Ｒｅｓｔｏｒｅｓ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｆａｔｉｇｕｅ  ｉｎ  Ａｇｅｄ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｊ．Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｓｖｎｄｒ．，１１（３）：２３−３６（２００３年））。
【００８０】
ＮＴ因子の８週間又は１２週間後、それぞれ、疲労が３３％又は３５．５％低減された。疲労を測定するための有効な機器を用いて得られた結果は、非常に有意であった（ｐ＜０．００１）。中程度に疲労している患者の脂質置換試験では、疲労の低減は、ミトコンドリアの機能の著しい上昇と平行していた。更に、疲労とミトコンドリアの機能とは非常によく対応していた（図６）。ミトコンドリアの機能は、わずか８週間のＮＴ因子の使用によって有意に改善された（ｐ＜０．００１）。
【００８１】
ＮＴ因子の使用の１２週間後、ミトコンドリアの機能は、若く健康な成人でみられる機能と同程度であった（図６）。１２週間後、ＮＴ因子の使用を中止し、被験体の疲労及びミトコンドリアの機能を再測定した。そのときの疲労及びミトコンドリアの機能は、開始時の値とＮＴ因子使用の８又は１２週間後にみられる値との中間であった。これは、疲労スコアを低く維持し、ミトコンドリアの機能を改善するためにはサプリメントの継続使用が必要である可能性を示唆する。この結果は、ミトコンドリアの脂質置換療法が、ミトコンドリアの機能を著しく回復させ得ることを示す（Ｎｉｃｏｌｓｏｎ，Ｇ．Ｌ．及びＥｌｌｉｔｈｏｒｐｅ，Ｒ．Ｊ．Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｓｖｎｄｒ．．１３（１）：５７−６８，２００６年）。
【００８２】
これら研究に基づいて、老化による及び特定の疾患状態におけるエネルギー産生の低下は、部分的に、ＲＯＳ及びＲＮＳによるミトコンドリアの膜の脂質過酸化、並びに損傷した膜分子の修復又は置換の失敗に関連していると思われると結論付けた。また、ＲＯＳによる膜の損傷及びその後のミトコンドリアの機能不全は、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）の修飾（特に、突然変異及び欠失）を導く場合がある慢性変性疾患の発現が、部分的に、ｍｔＤＮＡの突然変異及び欠失、並びにミトコンドリアの膜に対する酸化的損傷が経時的に蓄積された結果であるというのが、老化プロセスのミトコンドリア理論である（Ｗｅｉ  Ｙ．Ｈ．，Ｌｅｅ  Ｈ．Ｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．．２２７：６７１−６８２，２００２年；Ｓａｓｔｒｅ  Ｊ．，Ｐａｌｌａｒｄｏ  Ｆ．Ｖ．，Ｇａｒｃｉａ  ｄｅ  ｌａ  Ａｓｕｎｃｉｏｎ  Ｊ．，Ｖｉｎａ  Ｊ．．Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｒｅｓ，３２（３）：１８９−１９８，２０００年；Ｋｏｗａｌｄ  Ａ．Ｅｘｐ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．．３４：６０５−６１２，１９９９年）。
【００８３】
これら研究によって、特定の慢性疾患の発現と、ミトコンドリアの膜の脂質過酸化及びｍｔＤＮＡの損傷の程度とが関連付けられる。したがって、ｍｔＤＮＡ及びミトコンドリアの膜に対する損傷は、細胞の生存にとって重要な遺伝子の発現の変化及び老化現象自体を導く加齢性変性疾患の病因に関与していると考えられる。ミトコンドリアの膜の完全性及び流動性の修復は、電子輸送鎖を最適に機能させるために重要である。酸化ストレスの増加に関連する老化及び疾患によるエネルギー産生の低下は、膜の脂質を修飾し、ミトコンドリアの膜の透過性を高め、且つ細胞死プログラム（アポトーシス）を活性化させ得る（Ｋｏｂｏｓｋａ，Ｊ．，Ｃｏｓｋｕｎ，Ｐ．，Ｅｓｐｏｓｉｔｏ，Ｌ，Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｃ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９８：２２７８−２２８３，２００１年）。これら因子は、老化プロセスにおいて主要な役割を果たしている可能性があり、また、加齢性変性疾患の発現に影響を与える（Ｊｏｈｎｓ，Ｄ．Ｒ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３３：６３８−４４，１９９５年）。
【００８４】
１週間以内の疲労低減に対する新規脂質製剤の効果
ＮＴ因子のオリジナルの独自に開発された製剤（表１に示す組成物）を用いた以前の試験では、２及び３ヶ月間隔で疲労の低減が示された。しかし、以下の表２に列挙する新規脂質製剤（本明細書ではＮＴ２とも呼ばれる）を利用すると、変化のレベル及び改善の速度において著しく且つ予想外の改善がみられた。
【００８５】
【表２】
0005856166.tif 000003
【００８６】
処理後１週間の最後に、臨床試験を実施して疲労レベルを測定した。疲労のオンライン調査を使用して、ＮＴ２Ｂ−ビタミン複合体と呼ばれる組合せ物である抗酸化剤／ビタミン混合物と組合せられた新規脂質製剤の効果を評価した。試験で用いられたＮＴ２Ｂ−ビタミン複合体は、以下の表３に列挙する抗酸化剤／ビタミン混合物を添加したＮＴ２を含んでいた。
【００８７】
【表３】
0005856166.tif 000004
他の成分：植物のステアリン酸、クロスカルメロースナトリウム、植物のステアリン酸塩、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、医薬光沢剤。
【００８８】
ＮＴ２Ｂ−ビタミン複合体は、平均年齢５７．３歳の様々な疲労レベルを有する６７人の被験体群において、１週間以内にパイパー疲労スケール（ＰＦＳ）（オンライン使用に適合させた有効な調査手段）によって測定したとき、平均３６．８％（ｐ＜０．００１）と疲労を有意に低減させた。これは、上記ＮＴ因子製剤を用いた結果と比べて有意な改善である。男性と女性との間にサプリメントに対する応答の差はみられず、試験中有害事象は生じなかった。
【００８９】
試験被験体は、測定可能な疲労（ＰＦＳにおいて３〜１０）を有していた。各参加者は、１週間の間、指示された日用量のＮＴ２Ｂ−ビタミン複合体（上記組成物）を朝３錠及び夜２錠に分けて服用した。全ての被験体は、以前のスコアにアクセスすることなく、最初の週の最後にオンラインでＰＦＳ評価を繰り返し受けた。ＰＦＳは、０（疲労無し）〜１０（重篤な疲労）で採点される２２個の数的に表される質問で構成されている。これら質問は、主観的な疲労を４次元で測定する：行動／重篤度（６つの質問）；情動／意義（５つの質問）；感覚（５つの質問）；及び認知／気分（６つの質問）。回答を使用して、４つのサブスケール／次元のスコア及び合計疲労スコアを計算した。標準化されたアルファ（クロンバックのアルファ）は、サブスケールのいずれについても０．９０未満には低下せず、また、２２個の質問の全スケールについての標準アルファは、０．９６であった。これは、既定の手段について優れた信頼性を示す。
【００９０】
ＮＴ２Ｂ−ビタミン複合体は、ＰＦＳによって測定したとき、中程度に疲労した被験体の疲労スコアを全体的に改善した（表４）。初期のＰＦＳ群平均（平均±標準誤差平均）合計疲労スコアは、９．５６±０．３６であり、サプリメントの１週間後、これは、６．０２±０．２９５に改善された、すなわち、疲労が３６．８％低減された。疲労値の平均低下は、ｔ検定（ｐ＜０．００１）及びウィルコクソン符号付き順位（ｐ＜０．００１）分析によって有意であった。試験の過程中、有害事象は生じなかった。
【００９１】
パイパー疲労スケールは、全体的な疲労、行動／重篤度、情動／意義、感覚、及び認知／気分を含むサブカテゴリーに更に分けることができる（表５）。これらサブカテゴリーは全て、１週間の試験の最後に３４．６％〜４０．６％の低下を示し、これは、疲労の全てのサブカテゴリーが改善されたことを示す。
【００９２】
ＮＴ２Ｂ−ビタミン複合体配合は、１週間の最後までに疲労を３５．４％低減させた。対照的に、先行技術から入手可能なＮＴ因子配合（ＮＴ１）（表１）は、より少ない程度又は同等の疲労低減を得るために８〜１２週間必要であった。この知見は、本明細書に上記した新規ＮＴ２Ｂ−ビタミン複合体配合の、より古い異なる脂質製剤の以前の性能に対する実質的な改善を示す。
【００９３】
【表４】
0005856166.tif 000005
【００９４】
【表５】
0005856166.tif 000006
【００９５】
脂質エネルギー飲料（ＮＴ３）の調査結果
以下は、上記表２に列挙するリン脂質組成物（ＮＴ２）のみを含有し、液体エネルギー飲料として送達される、本明細書ではＮＴ３と呼ばれる新規脂質液体製剤についての試験結果である。
【００９６】
【表６】
0005856166.tif 000007
【００９７】
平均年齢５６歳の５５人のボランティア（２９人の男性及び２６人の女性）の集団に対して、脂質エネルギー飲料（ＮＴ３）の効果を評価した。この試験は、エネルギーレベル、疲労、認知機能、及び精神的な明晰さに対する新規に配合されたリン脂質の組成物の効果を判定するために実施した。甘味剤としてのステビアと共にベリー香料を混合した２オンスの水に、６００ｍｇの配合を懸濁させた。２９人の男性及び女性（平均年齢５６歳）の母集団に、本明細書に記載する特定の脂質を２オンスの飲料で投与した。飲料を被験体に与える前に、被験体にパイパー疲労調査アンケート（ＰＦＳ）を実施した。調査完了の直後に、各ボランティアにＮＴＦ脂質（ＮＴ５）サプリメントを飲ませた。処理の２時間後、再度ＰＦＳアンケートを行った。ＰＦＳに加えて栄養に関するアンケートも使用し、処理期間の２時間後に実施した。
【００９８】
結果：処理前及び処理後のＰＦＳ応答を比較し、対応のある両側ｔ検定を用いて統計的に分析した。２時間の試験期間の最後に、全体的な疲労は３６．２％（Ｐ＜０．０００６）低減された。行動／重篤度、情動／意義、感覚、及び認知／気分のサブスケールは、それぞれ、ＮＴ３投与後に３２．３％（Ｐ＜０．０００７）、３４．１％（Ｐ＜０．００１６）、２９．８％（Ｐ＜０．０２４）及び２７．６％（Ｐ＜０．０００１）、低下した。参加者のうちの９１％は、ＮＴ３組成物を飲んだ後数時間以内にエネルギーの増強を感じたと主張した。群のうちの５９％がエネルギー又は「エネルギー増強」の改善、６８％が精神的な明晰さ、及び６７％が精神集中の改善が点数化された（図８）。
【００９９】
【表７】
0005856166.tif 000008
【０１００】
同じ試験において、処理の２時間後に、参加者に栄養に関するアンケートを回答させた。回答は、回答者の約７０％が、サプリメントの摂取後１時間以内に、エネルギーの増強、精神的な明晰さの上昇、精神集中の上昇、及び集中力の上昇を経験したことを示す（表２１、２２）。試験群の２５％が、サプリメントの摂取後１５分以内にエネルギーの増強を感じたと報告し、７％が３０分以内にエネルギーの増強を感じたと報告し、２１％が４５分以内に、そして、１８％が１時間以内にエネルギーの増強を報告した（図２３）。
【０１０１】
ＮＴ５組成物の使用による、２時間以内に疲労の低減（エネルギーの増強）、並びにエネルギー、精神的な明晰さ、精神集中、及び集中力が上昇したという感覚に有意な影響を与える能力は、先行技術に対して改善が示された。先行技術のＮＴ因子単独では、この短時間における有効性が見出されていないことに留意すべきである。既に、ＮＴ因子は、最低２ヶ月間の臨床設定で試験されており、ここでは、この最近の試験が２時間以内に疲労を有意に低減したのに比べて、全体的な疲労が４５％低減されたことが示された。
【０１０２】
これらデータは、脂質エネルギー飲料ＮＴ３サプリメントを摂取した後数時間以内に、エネルギー及び認知機能の増強が知覚されたことを示す。この試験から、以前の独自に開発されたリン脂質配合の試験で報告されている通り、同等の抗疲労結果を得るために２〜３ヶ月を必要とする先行技術の脂質組成物（ＮＴ１）とは対照的に、比較的すぐに有益な応答を示すことにより、脂質エネルギー飲料（ＮＴ３）リン脂質配合の利用の先行技術に対する改善が明らかになった。
【０１０３】
【表８】
0005856166.tif 000009
【０１０４】
Ｐｈａｓｅｏｌｕｓ（ＮＴ４）を添加したＮＴ２脂質の体重、胴回り、ボディーマス、食欲及び疲労に対する効果
ＦＤＡによって承認されているアミラーゼ阻害剤を含有する全ての天然経口サプリメント混合物を用いた体重減少臨床試験について本明細書に記載する。
【０１０５】
目的は、食欲及び疲労を増加させることなく、且つ食事若しくは運動のパターンを変化させることなく又は薬物、薬草、若しくはカフェインを用いることなく、被験体が安全に体重を減らすことができるかどうかを判定することであった。各食事の３０分前に、アミラーゼ阻害剤（５００ｍｇのシロインゲンマメ抽出物）に加えて５００ｍｇのＮＴ２を含有するＮＴ４の経口混合物（Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｃｕｒｂ（商標））を摂取した３０人の患者によって、２ヶ月間の非盲検臨床試験を開始した。計量及び測定を毎週行い、食欲を評価し、パイパー疲労スケールを用いて疲労を判定した（Ｐｉｐｅｒ  ＢＦ，Ｄｒｉｂｂｌｅ  ＳＬ，Ｄｏｄｄ  ＭＪ，ら．Ｔｈｅ  ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｐｉｐｅｒ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｓｃａｌｅ：Ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ，Ｏｎｃｏｌ  Ｎｕｒｓｉｎｇ  Ｆｏｒｕｍ  １９９８年；２５：６６７−６８４）。参加者の６３％が、平均６ポンド減少すると共に、腹囲及び腰囲がそれぞれ２．５インチ及び１．５インチ減少し、参加者全群では、平均３ポンド減少すると共に、腹囲及び腰囲がそれぞれ平均１．５インチ及び１インチ減少した。参加者は、全試験期間中、腹囲及び腰囲、ボディーマスインデックス（ＢＭＩ）、及び基礎代謝率（ＢＭＲ）の減少と共に、徐々に且つ一貫した体重減少を経験した。甘いものに対する欲求の減少と共に全体的な空腹感が４４％減少したことから、顕著に食欲が抑制されたことが証明された。パイパー疲労スケールを用いたところ、全試験群で全体的な疲労の平均２３％の減少が示された。血中脂質プロファイルが一般的に改善され、これは、心血管の健康の改善を示唆し、臨床的に記録された又は血液化学において見出された有害事象は存在しなかった（Ｎｉｃｏｌｓｏｎ，Ｇ．Ｌ．，Ｅｌｌｉｔｈｏｒｐｅ，Ｒ．，及びＳｅｔｔｉｎｅｒｉ，Ｒ．Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｃｕｒｂ  ｆｏｒ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ｗｅｉｇｈｔ，Ｇｉｒｔｈ，Ｂｏｄｙ  Ｍａｓｓ，Ａｐｐｅｔｉｔｅ  Ａｎｄ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｗｈｉｌｅ  Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｂｌｏｏｄ  Ｌｉｐｉｄ  Ｖａｌｕｅｓ  Ｗｉｔｈ  ＮＴＦａｃｔｏｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｍｙａｌｇｉｃ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ３（１）：３９−４８（２００９年）。前記論文の表題は、ＮＴ因子に言及しているが、用いた脂質組成物は、ＮＴ２であって、ＮＴ１ではなかった。
【０１０６】
結論：この試験における被験体の大部分において、体重が減少し、腹囲及び腰囲の測定値並びに全体的な体重の減少を示した。被験体の全体的な疲労は減少し、顕著に食欲が抑制された。ＮＴ２製剤は、十分に安全であり、副作用を全く引き起こさないことが見出され、また、非常に耐容性が高く、ヒトが食事又は運動のパターンを変化させることなく体重を管理する安全且つ有効な手段であると思われる。
【０１０７】
体重及び胴回りの減少：参加者全群では、平均３ポンド減少すると共に（図９）、腹囲及び腰囲がそれぞれ平均１．５インチ及び１インチ減少した（図１０、１１）。参加者の６３％（応答者群）では、平均６ポンド減少すると共に（図１２）、腹囲及び腰囲がそれぞれ２．５インチ及び１．５インチ減少した（図１３、１４）。そして、参加者は、全試験期間中、腹囲及び腰囲の減少と共に、徐々に及び一貫した体重減少を経験した。
【０１０８】
ボディーマスインデックスの減少：ボディーマスインデックス（ＢＭＩ）は、体重（ポンド）に７０３を乗じ、身長（インチ）の２乗で除することによって計算した。平均ＢＭＩは、全群で０．１８減少し（図１５）、応答者群では０．４９減少した（図１６）。
【０１０９】
基礎代謝率の低下：基礎代謝率（ＢＭＲ）は、身長、体重、年齢、及び性別の変数を用いて、安静時代謝率を計算する。ＢＭＲの全体的な変化及び応答者群における変化を図１７、１８に示す。これらは、以下の通り計算した：
女性：ＢＭＲ＝６５５＋（９．６×体重（キロ））＋（１．８×身長（ｃｍ））−（４．７×年齢）
男性：ＢＭＲ＝６６＋（１３．７×体重（キロ））＋（５×身長（ｃｍ））−（６．８×年齢（年））
【０１１０】
食欲抑制：甘いものに対する欲求が低下すると共に、全体的な空腹感が４４％低下した（図１９）；したがって、顕著な食欲抑制が生じた。
【０１１１】
疲労抑制：パイパー疲労スケールを用いたところ、試験群全体では、試験期間中全体的な疲労が平均２３％減少した（図２０）。
【０１１２】
血中脂質プロファイル：血中脂質プロファイルは、一般的に改善され（表９）、これは、心血管の健康が改善されたことを示唆し、臨床的に記録された又は血液化学において見出された有害事象は生じなかった（データは示さない）。
【０１１３】
【表９】
0005856166.tif 000010
【０１１４】
参加者は、全試験期間中、腹囲及び腰囲、ボディーマスインデックス（ＢＭＩ）、及び基礎代謝率（ＢＭＲ）の減少と共に、徐々に且つ一貫した体重減少を経験した。この試験で用いたＮＴ２は、先行技術よりも改善されており、初めて、食欲抑制、体重制御、エネルギー増強、及び疲労減少を示す。更に、有害事象は報告されず、血液化学及び脂質分析により、被験体が実際に試験の最後に改善された脂質プロファイルを有していたことが示された。
【０１１５】
一般的に、ミトコンドリアの機能は、リン脂質組成物の送達によって改善され得ることが示されているが、リン脂質送達の効果は、新規リン脂質製剤（ＮＴ２）によって著しく強化され得ることを本明細書に示す。更なる効果は、治療される特定の器官、疾患状態、又は同定された欠乏に合わせて組成物を調整することによって得ることができる。これは、単なる組成物の最適化ではない。その代わり、特定の目的とする最終結果を得るために、脂質及び脂肪酸の特定の組合せ、並びに生物学的供給源を含む新規供給源から得られる独自の製剤を調製することが必要である。以下に説明する通り、各身体器官及びその器官内の細胞を正常に機能させるために、リン脂質の器官特異的組合せが必要である。これに加えて、異なる疾患を治療する場合、リン脂質の器官特異的組合せが異なっていてもよい。いずれの事象でも、膜、細胞、器官、又は系を適切なリン脂質のバランスに戻すための選択されるリン脂質の送達は、変化が原因であるか結果であるかに関係なく、異常に対処するための有効なアプローチとして本明細書に記載される。
【０１１６】
身体全体基準で又は器官特異的基準で正常なリン脂質バランスを維持するか、又はリン脂質の不均衡に関連する特定の疾患に対処するために、市販のリン脂質を組合せて送達するための望ましい組成物を形成することもできるが、植物、動物、真菌、藻類、原生生物、及び細菌種のための抽出、精製、分画、及び組合せ／組成手順も本明細書に開示する。このように、ＰＧ等の特定のリン脂質画分が富化されている脂質及びリン脂質プロファイルが得られる。このプロファイルは、特定のリン脂質画分が富化されていることを除いて、卵黄、大豆、及び他の供給源に由来するレシチンに対する抽出プロセスの使用から得られるものに類似している。これら手順は、植物、動物、真菌、藻類、原生生物、及び細菌の種に対して使用するとき、具体的な望ましい組成物を調製するために使用することができる。
【０１１７】
一例として、新規脂質製剤の特定の実施形態の組成物は、以下のリン脂質を含む：約１，３５０ｍｇの１単位当たり（日用量は、複数単位であってもよい）総重量に対して、ＰＣ１９〜２９％、好ましくは約２４％、ＰＥ１５〜２５％、好ましくは約２０％、ＰＡ３．５％〜１０％、好ましくは約７％、ＰＩ１０〜１８％、好ましくは約１４％、ＰＧ２〜１０％、好ましくは約５％、糖脂質１０〜２０％、好ましくは約１５％、ホスファチジルセリン（ＰＳ）を含む他のリン脂質５〜１１％、好ましくは約８％、残りは他の物質（本明細書に列挙する全ての百分率は、重量％である）。新規脂質製剤Ａ及びシアニチンＡは、ホスファチジン酸及びホスファチジン酸に基づく糖リン脂質が富化されている。新規脂質製剤Ｃ及びシアニチンＣは、ホスファチジルコリン及びホスファチジルコリンに基づく糖リン脂質が富化されている。新規脂質製剤Ｅ及びシアニチンＥは、ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジルエタノールアミンに基づく糖リン脂質が富化されている。新規脂質製剤Ｇ及びシアニチンＧは、ホスファチジルグリセロール及びホスファチジルグリセロールに基づく糖リン脂質が富化されている。新規脂質製剤Ｉ及びシアニチンＩは、ホスファチジルイノシトールが富化されている。新規脂質製剤Ｓ及びシアニチンＳは、ホスファチジルセリン及びホスファチジルセリンに基づく糖リン脂質が富化されている。脱油新規脂質製剤は、最終組合せ物製品にとって望ましい特定の脂肪酸が富化されているトリグリセリド又は他の油と組合せてもよい。例えば、新規脂質製剤Ａは、サフラワー油、ヒマワリ油、又はグレープシード油等の高リノール酸油で富化されてよい。新規脂質製剤Ｓは、キャノーラ油、ペカン油、及び他の油等の高オレイン酸油で富化されてよい。新規脂質製剤Ａを含む特定の組合せ物Ａの組成は、表１０に列挙されているリノール酸（サフラワー又はヒマワリに由来）で富化されてよい。
【０１１８】
【表１０】
0005856166.tif 000011
【０１１９】
一例であって制限するものではないが、ＰＣが富化されている脂質の供給源は、原材料、あるいは以下に記載し、図４に概略的に示す抽出によって抽出された脂質から得ることができる。ＮＴ２等の新規脂質製剤を作製するためのレシチンの抽出に用いられるプロセスの例は、以下の工程を含む。
ａ）１２０グラムのレシチン又は植物抽出物１０を、２５０〜３２０ｍＬの９０％エタノール／１０％水溶液中６．２５〜２５グラムの適切な酸１２（以下を参照されたい）と合わせる（工程Ａ）。
ｂ）混合物を沸騰させ、次いで、熱から取り外す（工程Ｂ）。
ｃ）冷却した混合物を溶媒（脂質）画分１４と不溶性画分１６とに分離する（工程Ｃ）。
ｄ）工程Ｃで得られた溶媒（脂質）画分１４を１℃に冷却し、冷却時に形成される第２の不溶性画分２０から溶媒（脂質）画分１８を分離する（工程Ｄ）。
工程Ｃで分離された不溶性画分１６と工程Ｄで得られた第２の不溶性画分２０とを、以下の工程Ｆのために保存する。
ｅ）工程Ｅでは、エタノール／水混合物を蒸発させることにより工程Ｄで得られた溶媒（脂質）画分１８を濃縮して、第３の固体画分２２を残す。（あるいは、工程Ｄで得られた液体画分１８を工程Ｈで直接使用する。）
ｆ）工程Ｃ、Ｄで得られた不溶性画分１６、１８を、９０ｍＬの８０％エタノール／２０％水２４中１〜４グラムの適切な酸２６（以下を参照されたい）と合わせ（工程Ｆ）、沸騰させる。
ｇ）工程Ｆで得られた沸騰溶液を５．５℃に冷却して、物質が溶解している溶媒２８を不溶性画分３０から分離する（工程Ｇ）；不溶性画分を廃棄する。
ｈ）工程Ｄで得られた溶媒画分（又は工程Ｅで蒸発後乾燥させた物質）を、工程Ｇで得られた溶媒画分２８と合わせ、液体を蒸発させて、液体３０を残す。
【０１２０】
上記手順では９０／１０エタノール／水を指定したが、当業者は、本明細書の教示に基づいて、最高１００％のアルコール又は更には１０％未満のアルコール、及びメタノール、イソプロパノール、ブタノール等を含むがこれらに限定されない他のアルコールに加えて、溶媒抽出手順で一般的に用いられる化学的に修飾されたアルコールを含む広範なアルコール／水の組合せを使用できることを認識するであろう。更に、アルコールと他のアルコール適合性溶媒との組合せ物を、水の代わりに用いてもよい。アルコール抽出溶液の組成を変化させることにより（濃度を変化させるか又は異なるアルコールを使用することにより）、得られる脂質最終生成物の組成を、最終生成において望ましいリン脂質を得るために各脂質成分の可溶性に基づいて調整してもよい。
【０１２１】
望ましい可溶性画分は、例えば、水、グリセリン、パンテチン、又は他の適切な担体を用いて再構成するか、又は崩壊剤、結合剤、薬物可溶化剤、コーティング、充填剤、抗酸化剤、抗粘着剤、希釈剤、香料、着色剤、滑沢剤、流動促進剤、保存剤、吸収剤、甘味剤、テクスチャ付与剤（ｔｅｘｔｕｒａｎｔｓ）、芳香剤等であるが、これらに限定されない他の適切な担体又は賦形剤と合わせて、得られるリン脂質を使用可能な形態にしてもよい。当業者は、多数の別の適切な担体又は賦形剤を認識するであろう。これらは、ステアリン酸カルシウム、クロスポビドン（ＰＶＰ）、リン酸二カルシウム（ＤＣＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、ＭＣＣ（微結晶性セルロース）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、二酸化ケイ素、カルボキシルメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、ナトリウムクロスカルメロース（ＣＭＣ−Ｎａ）、デンプングリコール酸ナトリウム、ワキシートウモロコシデンプンを含むが、これらに限定されない。図４のプロセスから得られる乾燥可溶性画分は、レシチン、植物材料、特に脂肪種子前駆体、又は他の脂質を含有する原材料を出発材料として使用する場合、様々な新規脂質製剤を含む。
【０１２２】
図４のプロセスで使用するのに適した酸は、リポ酸、ピペリン酸、アレニウス酸、ブレーンステッド酸、ルイス酸、一塩基酸、多塩基酸、弱酸、強酸、鉱酸、スルホン酸、カルボン酸を含むが、これらに限定されない。
【０１２３】
図５に概略的に示す第２の抽出プロセスを用いて、生物学的原料１００からシアニチンと呼ばれる様々な新規組成物を作製することができる。この抽出の実施形態における工程は、図５を参照すると、以下の通りである：
ａ）適切な原料１００（藻類、細菌等）を供給する（工程Ａ）。
ｂ）十分な温度及び十分な時間（室温〜約６０℃で約３０分間〜５時間）、食品派生物を処理するのに適した非極性非毒性溶媒１０２（好ましい溶媒はヘキサンである）を用いて原料１００を抽出して、原料から可溶性脂質及び他の可溶性成分を抽出する（工程Ｂ）。
ｃ）抽出物を含有するヘキサン溶液１０４を、抽出された原料１０６から遠心分離を用いて分離するか、又は固体材料を液体から沈降させるか若しくは濾過し、固体を廃棄する。（工程Ｃ）
ｄ）分離した有機溶液１０４（物質が溶解しているヘキサン又は他の溶媒（工程Ｄ）を真空、又は窒素バブリング又は他の蒸発プロセスに曝露して、溶質１０８、脂質を含有する油、有機溶媒を含まない油を分離する（工程Ｅ）。
ｅ）少量の水を油に添加し（工程Ｆ）、水と油相とを混合し、油１１２及び水１１４の相から形成される「ガム」１１０を分離する（工程Ｇ）ことによって油を脱ガムする。
ｈ）ガム１１０を乾燥又は凍結乾燥させて、シアニチン１１６と呼ばれるリン脂質を作製する。（工程Ｉ）
【０１２４】
次いで、図４に示す抽出プロトコールを用いて、リン脂質成分（シアニチン）の更なる精製を行うことができる。
【０１２５】
非極性溶媒抽出を用いて脂質抽出物を得、次いで、溶媒を含まない油を少量の水で脱ガムして、ＰＬ画分（シアニチン）を得るための抽出手順は、他の原料にも適用することができる。様々な新規原料の例は、植物、動物、真核生物である単細胞生物、原核生物である単細胞生物（藻類を含む）、及び酵母、又は真菌を含む。標的とする微生物は、以下を含んでよい：アクウィフェクス、サーモトガ、バクテロイデス、サイトファガ、プランクトミセス、シアノバクテリア、プロテオバクテリア、スピロヘータ、グラム陽性菌、緑色糸状菌、ピドロディクチカムを含む細菌；サーモプロテウス、Ｔ．セラー、メタノコッカス、メタノバクテリウム、メタノサルキナ、好塩菌を含む古細菌；エントアメーバ、粘菌、動物、真菌、植物、繊毛虫、鞭毛虫、トリコモナス原虫、微胞子虫及び双子鞭毛虫を含む真核生物。
【０１２６】
更に、特定の天然（又は改変）脂質プロファイルについて原料を選択して、富化された新規組成物又はシアニチンを直接提供することもできる。例えば、ホスファチジルグリセロールを含有する微細藻類等の種を原料として選択してよい。これら微細藻類の種において求められる脂質は、カルジオリピン及びホスファチジルグリセロールの前駆体を含み、また、ホスファチジン酸、ジアシルグリセロール、シチヂン二リン酸ジアシルグリセロール（ＣＤＰ−ＤＡＧ）、グリセロール−３−リン酸、３−ｓｎ−ホスファチジル−１’−ｓｎ−グリセロール３’−ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール；アラニルホスファチジルグリセロール及びリスルホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルトレオニン等の複雑なリポアミノ酸；ジアシルグリセリルトリメチルホモセリン、ジアシルグリセリルヒドロキシメチルトリメチル−β−アラニン、及びジアシルグリセリルカルボキシヒドロキシメチルコリン等のベタイン脂質；リゾホスファチジルグリセロール、リゾビスホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルセリン等のリゾリン脂質；グリコシルジアシルグリセロール、ホスファチジルグルコース、スフィンゴ脂質等の糖リン脂質を含んでよい。
【０１２７】
更に、これら前駆体原料から得られる抽出物は、パルミチン酸、リノール酸、α−リノレン酸、脂肪酸１６：０、１８：０、１８：１、ｎ−３（ω−３）；ｓｎ−１位及びｓｎ−２位；１８：２（ｎ−６）等の適切な脂肪酸を富化してよい。他のアシル鎖は、抽出される器官又は生物における欠乏に依存して選択してよい。
【０１２８】
更に、ホスファチジルグリセロールの富化を促進するか又は他の標的とする脂質の存在をもたらす条件下で、選択された微細藻類を成長させることによって、培養又は天然の成長条件を操作してもよい。例えば、故意に操作してよい条件は、明暗サイクルの調整、成長培地の温度の調整；脂質の代謝を促進するために添加されるマンガン塩等の栄養素の変更；成長培地のｐＨの調整；成長培地の塩分の調整；成長する種の濃度の制御又は調整；及びホスファチジルグリセロール又は他の標的とする脂質の産生を強化し、最大化するために全ての成長培地に添加する原料の選択を含むが、これらに限定されない。
【０１２９】
微生物に由来するシアニチンは、組織特異的なミトコンドリア膜、並びに組織特異的な細胞膜においてみられる特徴的な脂質を置換することを意図する新規クラスのサプリメントである。微細藻類及び他の生物に由来する脂質、特にリン脂質の抽出及び富化は、特定のヒトの障害を治療するための広範なリン脂質及び糖リン脂質を提供する。異なるヒトの器官のリン脂質組成は、顕著に異なる。他の化合物を添加することにより富化し得る新規脂質製剤又はシアニチンの特別に設計されたリン脂質プロファイルは、様々な器官特異的治療又は疾患状態について健康を回復させるため、並びに老化及び疾患の影響を中止又は逆行させるために好ましい。図７は、特定の器官又は組織のリン脂質プロファイルの例を列挙する。表２１は、特定の疾患又は器官に対処するための様々な製剤の例を列挙する。新規組成物単独で又はシアニチンと組合せて治療できる特定の疾患の例を以下に示す。
【０１３０】
シアニチン及び／又は新規に開示される組成物は、疾患及び罹患している器官又は組織に依存して、特定のミトコンドリア又は細胞の膜の療法に合わせて特定のリン脂質プロファイルに調整することができる。他方、ベース抽出物又はシアニチン（組織特異的に調節されていない）は、例えば、全身健康、抗老化、生活の質の改善、及び全身疾患の治療のために使用することができる。
【０１３１】
レシチン及びシアニチンの調製、抽出、及び精製のプロセス
図４及び５を参照して、例えば、ホスファチジルグリセロールの濃度を高めるために様々な天然材料を加工する方法は、天然（生物学的）材料、例えば、微細藻類の予備調製、抽出、又は濃縮を含む。
【０１３２】
加工することができる様々な材料の例は、以下を含むが、これらに限定されない：アクウィフェクス、サーモトガ、バクテロイデス、サイトファガ、プランクトミセス、シアノバクテリア、プロテオバクテリア、スピロヘータ、グラム陽性菌、緑色糸状菌、ピドロディクチカムを含む細菌；サーモプロテウス、サーモコッカス・セラー、メタノコッカス、メタノバクテリウム、メタノサルキナ、好塩菌を含む古細菌；エントアメーバ、粘菌、動物、真菌、植物、繊毛虫、鞭毛虫、トリコモナス原虫、微胞子虫及び双子鞭毛虫を含む真核生物。これら微細藻類は、望ましくない化合物を限られた量しか産生しないか又は有しないので、好ましい。
【０１３３】
標的とする化合物の例は、カルジオリピン、並びにカルジオリピン及びホスファチジルグリセロールの前駆体であり、例えば、ホスファチジン酸、ジアシルグリセロール、シチヂン二リン酸ジアシルグリセロール（ＣＤＰ−ＤＡＧ）、グリセロール−３−リン酸、３−ｓｎ−ホスファチジル−１’―ｓｎ−グリセロール３’−ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール；アラニルホスファチジルグリセロール及びリスルホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルトレオニン等の複雑なリポアミノ酸；ジアシルグリセリルトリメチルホモセリン、ジアシルグリセリルヒドロキシメチルトリメチル−β−アラニン、及びジアシルグリセリルカルボキシヒドロキシメチルコリン等のベタイン脂質；リゾホスファチジルグリセロール、リゾビスホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルセリン等のリゾリン脂質；グリコシルジアシルグリセロール、ホスファチジルグルコース、スフィンゴ脂質等の糖リン脂質を含むが、これらに限定されない。
【０１３４】
これら前駆体は、パルミチン酸、リノール酸、ステアリン酸、オレイン酸、α−リノレン酸、脂肪酸１６：０、１８：０、１８：１、ｎ−３（ω−３）；ｓｎ−１位及びｓｎ−２位；１８：２（ｎ−６）等の適切な脂肪酸を含んでよい。
【０１３５】
第１の工程として、微細藻類又は他の材料から水を除去する。次いで、乾燥材料を３７３°Ｋ〜０°Ｋの温度で凍結させ、制御圧力で維持する。あるいは、選択された２７３°Ｋ〜４００°Ｋでサンプルを沸騰させてもよい。
【０１３６】
別の加工は、サンプルを濾過又は遠心分離してサンプルを濃縮する及び／又は望ましくない材料若しくは画分、固体及び液体の相、又は有機相及び水相を除去することを含んでよい。あるいは、重力又は高重力によって生じる、画分の様々な層への分離に適したものであってもよい。
【０１３７】
それほど好ましくない微細藻類で見出され得る望ましくない化合物の一部は、ミクロシスチン、天然及び外因性の毒素、毒性金属、有害な酸化剤、有機リン酸塩、及び他の殺虫剤又は肥料、並びに核酸を含む。しかし、それほど望ましくない微細藻類を精製して、例えば、１つの相における望ましい成分の濃度を高めることによって、これら望ましくない化合物を減少させるか又は除去してもよい。画分の様々な相又は層への分離は、気体、液体、又は固体の化学物質をサンプル又はその後の相に添加するか、分離条件を変更して、１つの相における望ましくない成分の濃度を低下させることによって促進又は引き起こしてもよい。
【０１３８】
加工される種は、シアニチン又は新規脂質製剤Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、若しくはＳについ用に標的脂質を富化するためにその脂質プロファイルに特異的に選択してもよい。
【０１３９】
微細藻類、細菌、単細胞生物、植物、植物抽出物、動物組織及び動物抽出物の濃縮、抽出及び精製により、天然抗酸化剤、タンパク質及び有益な生体分子の濃縮物を提供することができる。更に、クロロフィル−ａ、キサントフィル、β−カロテン、エキネノン、ミクソキサントフィル、ゼアキサンチン、カンタキサンチン、ディアトキサンチン、３’−ヒドロキシエキネノン、β−クリプトキサンチン、オスリキサンチン、及びフィコビリタンパク質ｃ−フィコシアニン、及びアロフィコシアニンを含むが、これらに限定されない特定の生物学的色素を回収することができる。
【０１４０】
シアニチンと呼ばれる、出発生物学的材料から得られる脂質、リン脂質、及び植物色素、並びに他の有益な生体分子の画分は、植物から抽出されたレシチン画分に類似している。
【０１４１】
３群の実験を実施して、レシチン（トリチカム（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ）属の種）並びに２種の藻類（スピルリナ及びクロレラ）に対する様々な抽出手順を試験した。抽出を実施して、市販のレシチン出発材料と比較したとき、エタノール、エタノールとグリセリン、及びエタノールとαリポ酸による抽出中に任意の化学反応性が存在するかどうかを判定した。次いで、個々のサンプルを、ＤＧＤＧ、ＭＧＤＧ、ＰＧ、リゾＰＧ、リゾＰＣ、リゾＰＥ、ＰＣ、ＰＥ、ＰＩ、ＰＳ及びＰＡを含むリン脂質の主要な種の合計について分析した。
【０１４２】
各抽出において、１２０グラムの出発材料を、溶媒を含む試験管に入れた。試験管を１０分間沸騰水中に入れ、次いで、室温で遠心分離した。液体抽出物を捨て、残渣を図４の通りアルコール又はヘキサン中で再加工し、次いで、図５に示す通り、液体抽出物を回収した。
【実施例】
【０１４３】
実施例１
出発材料は、市販のレシチンであった（トリチカム属の種）。
【０１４４】
以下の表１１は、同定されたリン脂質の量を示す。Ａ行は、出発材料中の測定されたリン脂質の量（ｍｇ）を示す。出発材料を沸騰させ、冷却し、液相を固体残渣から分離した。Ｂ行〜Ｇ行は、様々な異なる溶媒の組合せを用いて抽出した後の出発材料の組成を示す。Ｂ行は、エタノール抽出によって得られた液相中の様々な測定されたリン脂質の濃度を示す。Ｃ行は、ヘキサン抽出によって固相から回収された様々な測定されたリン脂質の濃度を示す。同様に、Ｄ行は、エタノール／グリセロール溶液を用いて液相を抽出した結果を示し、Ｅ行は、エタノール／グリセロール抽出後の固相中の濃度を示す。Ｆ行及びＧ行は、エタノール／αリポ酸抽出後の液相及び固相についての結果を示す。
【０１４５】
【表１１】
0005856166.tif 000012
【０１４６】
サンプルサイズは、０．１００〜０．１０２ｍｇであった。変動は、抽出の回収効率及び分析によるものである。得られた重要な情報は、各リン脂質の量ではなく、重要なのは、各抽出物中のリン脂質の比である。
Ａ：大豆レシチン由来の天然の機能性リン脂質を高濃度で含有する粉末化レシチン
Ｂ：９０％ＥｔＯＨ抽出；
Ｃ：Ｂから得られた固相のヘキサン洗浄；
Ｄ：９０％ＥｔＯＨ＋５％グリセロール抽出；
Ｅ：Ｄから得られた固相のヘキサン洗浄
Ｆ：９０％ＥｔＯＨ＋αリポ酸
Ｇ：Ｆから得られた固相のヘキサン洗浄
【０１４７】
データの検討したところ、幾つかの種の重要性が低いことが示された：リゾリン脂質、ＭＧＤＧ、及びＰＳは、個別には、任意のサンプル又は抽出物の１％超を表さない。以下の表１２は、主要成分のみの量（グラム）を列挙する。表１３は、固相に対する液相中のリン脂質の割合を示す。上記表１１では、αリポ酸による抽出を行わない抽出工程が存在する。αリポ酸による抽出の特徴に対するより比較可能なデータについては、以下の実施例３を参照されたい。
【０１４８】
【表１２】
0005856166.tif 000013
【０１４９】
【表１３】
0005856166.tif 000014
【０１５０】
エタノール抽出は、優先的に、レシチンからＰＧ及びＰＣを抽出し、このプロセスの効率は、ＰＥの抽出において約５０〜６０％、ＰＩの抽出においては僅か２５％である。したがって、エタノール抽出は、ＰＩを排除しながら、ＰＧ及びＰＣの量が富化され、ＰＥはほぼ同じ濃度である組成物を提供する。ＰＥ及びＰＩは、出発材料の主要成分であるＰＣの次の、３番目及び２番目の主要成分であるので、これは重要である。このようにＰＩを含まず、ＰＧ及びＰＣの量が多い組成物を得ることができる。他方、ＰＩは、固相に濃縮される。
【０１５１】
表１４は、抽出物中の濃度と比較した、出発材料中の様々な測定されたリン脂質の割合を示す。９５％エタノール抽出を用いて出発材料から抽出された合計リン脂質は、出発材料の５５％であるが、９０％エタノール＋５％グリセリンでは、５３％が抽出される。
【０１５２】
【表１４】
0005856166.tif 000015
【０１５３】
当業者は、本明細書の教示に基づいて、繰り返し抽出することにより、可溶性の低いリン脂質の量を減少させながら、可溶性リン脂質の量を更に高めることができることを認識するであろう。
【０１５４】
実施例２
同じ出発材料（市販のレシチン）を用いるが、異なる抽出液（又は異なる濃度）を用いて、上記と同じ手順を繰り返した。
【０１５５】
表１５及び１６は、各抽出物中の様々なリン脂質の量（グラム）及び割合を示す。
【０１５６】
【表１５】
0005856166.tif 000016
【０１５７】
サンプルリスト：
１Ａ．９０％エタノール抽出
２Ａ．９０％エタノール＋αリポ酸抽出
３Ａ．８５％エタノール＋５％グリセロール抽出
４Ａ．８５％エタノール＋αリポ酸＋５％グリセロール抽出
１Ｂ．１Ａ残渣固形物のヘキサン抽出
２Ｂ．２Ａ残渣固形物のヘキサン抽出
３Ｂ．３Ａ残渣固形物のヘキサン抽出
４Ｂ．４Ａ残渣固形物のヘキサン抽出
【０１５８】
【表１６】
0005856166.tif 000017
【０１５９】
主にグリセロールの添加が第１の工程で抽出されるＰＣの量を減らす程度には、抽出成分によって抽出が影響を受けると結論付けられた。
【０１６０】
実験３―３つの異なるレシチン出発物質の抽出
【０１６１】
【表１７】
0005856166.tif 000018
【０１６２】
【表１８】
0005856166.tif 000019
【０１６３】
１Ａ〜９Ａとして識別される全ての抽出物は、沸騰出発材料に対して９０％エタノールを用いて液相を濃縮したものを示す。１Ｂ〜９Ｂとして識別されるサンプルは、ヘキサン抽出によって、エタノール抽出から得られた残渣固相から回収された材料の濃縮物を示す。
【０１６４】
表１７及び１８におけるデータに基づいて、レシチン１顆粒は、レシチン３よりもわずかにＰＣが少なく、その他は、組成が非常に類似していると結論付けた。液体レシチンは、類似のプロファイルを有するが、合計リン脂質は、液体レシチンにおいてはるかに少ない。
【０１６５】
実施例４−シアニチン及び組合せ物を分離するためのクロレラ、スピルリナ、並びにレシチン１及びスピルリナの抽出
【０１６６】
【表１９】
0005856166.tif 000020
【０１６７】
【表２０】
0005856166.tif 000021
【０１６８】
７Ａ．クロレラ
８Ａ．スピルリナ
９Ａ．レシチン１＋スピルリナ
７Ｂ．クロレラ
８Ｂ．スピルリナ
９Ｂ．レシチン１＋スピルリナ
【０１６９】
表１９及び２０のデータに基づいて、スピルリナの優勢なリン脂質はＰＧであるが、合計脂質含量及び脂質アシル基の構成は、スピルリナ単独では脂質供給源としてそれ程好ましくないことを示唆していると結論付けられる。更に、スピルリナ及びレシチン１の共抽出は、任意の脂質変換が証明されなかった。
【０１７０】
クロレラからは、第１の抽出においてほぼ７０％のモノガラクトシルジアシルグリセリド（ＭＧＤＧ）をが得られた。これは、ＰＧ又はＰＣの抽出及びＰＧ又はＰＣへの変換のための別の供給源を同定するときに重要である。ＭＧＤＧは、色素体における主な脂質である（Ｄｏｕｃｅ  Ｒ，Ｊｏｙａｒｄ  Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｌａｓｔｉｄ  ｅｎｖｅｌｏｐｅ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．．６：１７３−２１６．１９９０年）。色素体は、光合成に関与し、葉緑体、有色体及び白色体（未有色性色素体のいくつかの形態）を形成する。色素体は、独自のＤＮＡ（環状、ｍｔＤＮＡと同様、７５〜２５０キロベース）を有するという点でミトコンドリアに類似している。ミドリムシのような真核生物は、２つの膜で包まれた光合成器官を使用して、内共生的に緑藻類を取り込む。ＭＧＤＧは、極性であるが、帯電していない、これは、二層を形成せず、自然界では最も豊富な極性脂質であり得る（Ｇｏｕｎａｒｉｓ  Ｋ，Ｂａｒｂｅｒ  Ｊ．Ｍｏｎｏｇａｌａｃｔｏｓｙｌｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ：Ｔｈｅ  ｍｏｓｔ  ａｂｕｎｄａｎｔ  ｐｏｌａｒ  ｌｉｐｉｄ  ｉｎ  ｎａｔｕｒｅ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，８：１０  ３７８−３８１，１９８３年）。
【０１７１】
ＭＧＤＧ及びＤＧＤＧは、両方とも、多量のリノレン酸（１８：３ｎ−３）及び特定のトリエン酸（１６：３ｎ−３）を含有する。高等植物では、リノレン酸が広く行き渡っているので、これら植物は「１８：３」植物と呼ばれる。被子植物では、リノレン酸は、ｓｎ−１及びｓｎ−２において濃縮されており、１６：３ｎ−３は存在しない。糖脂質は、界面活性剤として作用する。
【０１７２】
ＭＧＤＧ画分におけるアシル基組成の更なる分析は、約１０％（１７／１６６）が３４：５であり、一方、ほぼ９０％（１３８／１６６）が３４：４であることを示す。更に、ＤＧＤＧは、（２９／４２）３４：４及び（４／４２）３４：５である。唯一の他の著しいＤＧＤＧ及びＭＧＤＧは、それぞれ、３６：４（３．５／４２）及び（６／１６６）である。
【０１７３】
クロレラにおけるＭＧＤＧ又はＭＧＤＧ若しくはＤＧＤＧに会合するアシル基の回収は、クロレラ及び恐らくスピルリナに加えて、他の藻類の抽出物が、望ましいリン脂質を回収する抽出のための有益な供給源であり得、本明細書に記載のプロセスを用いて望ましい化合物を高割合で含む植物又は細菌の生成物を単離及び抽出することができることを示す。
【０１７４】
２つのリノレン酸（１８：３ｎ−３）アシル基を含有するモノガラクトシルジアシルグリセロールは、ローズヒップ（Ｒｏｓａ  ｃａｎｉｎａ）の果実において記載されており、抗炎症剤（細胞遊走の阻害）であることが示されている。これは、臨床的に観察されているローズヒップの薬草療法の抗関節炎特性に直接関連する可能性がある（Ｌａｒｓｅｎ  Ｅら，Ｊ  Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ  ２００３年，６６，９９４）。
【０１７５】
他の研究では、様々な供給源に由来するガラクトシルジグリセリドが、抗腫瘍促進（Ｓｈｉｒａｈａｓｈｉ  Ｈら．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，，４４，ｐ１４０４，１９９６年）、酸素のスカベンジング（Ｎａｋａｔａ  Ｋ，Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，１２７，ｐ７３１，２０００年）、及びウイルス中和（Ｎａｋａｔａ  Ｋら，Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，１２７，１９１，２０００年）の活性を有することが報告された。より最近では、合成された又はタイのクリナカンサス（Ｃｌｉｎａｃａｎｔｈｕｓ）の葉から単離されたＤＧＤＧが、抗単純ヘルペスウイルス活性を示した（Ｊａｎｗｉｔａｙａｎｕｃｈｉｔ  Ｗら．，Ｐｈｖｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｖ．６４．ｐ１２５３，２００３年）。
【０１７６】
更に、特定のシアニチン及び組合せ物又は新規脂質製剤は、細胞、器官、又は全身の疾患に対処する目的に合わせて特別に調整された多くの様々な製剤において組合せることができる。
【０１７７】
更に、特定のシアニチン及び組合せ物又は新規脂質製剤は、１以上の栄養素、成長因子、又は生成物製剤と組合せて、健康効果を相乗的に生じさせたり、その健康効果を高めたり、生物学的利用能を高めたり、可溶性を高めたりすることができる。組成物、シアニチン、又は新規脂質製剤を他の製剤に添加することにより、個々の細胞及び細胞内の栄養素を吸収する能力を高めたり；健康な標的器官の脂質プロファイルに適合させたり；公知の種類及びアシル基のリン脂質画分と合わせて、健康な標的器官の脂質プロファイルに適合させたり；生物、器官、細胞、及び細胞内の成分の膜を治療するための特定の脂質を提供したりすることができる効果が得られる。
【０１７８】
また、プロバイオティクスを製剤に添加して、腸壁を通じた栄養素の吸収を強化することができる。
【０１７９】
先行技術のＮＴ因子又は新規脂質製剤、シアニチン、及び組合せ物は、以下を含むがこれらに限定されない多数の公知の送達機序を用いて送達するために単独で又は組合せて用いることができる。
【０１８０】
注射可能な薬物送達系は、液剤、懸濁剤、ゲル剤、ミクロスフェア及び高分子注射剤を含み、可溶性調整剤（例えばエタノール、プロピレングリコール及びスクロース）及びポリマー（例えば、ポリカプリラクトン及びＰＬＧＡ）を含んでよい。移植可能な系は、ロッド及びディスクを含み、ＰＬＧＡ及びポリカプロラクトン等の賦形剤を含有してよい。
【０１８１】
経口送達系は、錠剤及びカプセル剤を含む。これらは、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のセルロース系材料及びデンプン）、希釈剤（例えば、ラクトース及び他の糖、デンプン、リン酸二カルシウム、及びセルロース系材料）、崩壊剤（例えば、デンプンポリマー及びセルロース系材料）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩及びタルク）等の賦形剤を含有してよい。
【０１８２】
口腔粘膜送達系は、貼付剤、錠剤、坐剤、膣坐剤、ゲル剤及びクリーム剤を含み、可溶化剤及びエンハンサー（例えば、プロピレングリコール、胆汁酸塩及びアミノ酸）、及び他のビヒクル（例えば、ポリエチレングリコール、脂肪酸エステル、及び誘導体、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒアルロン酸等の親水性ポリマー）等の賦形剤を含有してよい。
【０１８３】
皮膚送達系は、例えば、水性及び非水性のゲル剤、クリーム剤、多層乳剤、マイクロエマルジョン、リポソーム、軟膏剤、水性及び非水性の液剤、ローション剤、エアゾール剤、炭化水素基剤及び散剤を含み、可溶化剤、透過促進剤（例えば、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、及びアミノ酸）、及び親水性ポリマー（例えば、ポリカルボフィル及びポリビニルピロリドン）等の賦形剤を含有してよい。１つの実施形態では、薬学的に許容し得る担体は、リポソーム又は経皮的促進剤である。
【０１８４】
再構成可能な送達系のための液剤、懸濁剤及び散剤は、懸濁化剤（例えば、ゴム、キサンタン、セルロース化合物、及び糖）、湿潤剤（例えばソルビトール）、可溶化剤（例えば、エタノール、水、ＰＥＧ及びプロピレングリコール）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｐａｎ、Ｔｗｅｅｎ及びセチルピリジン）、保存剤及び抗酸化剤（例えば、パラベン、ビタミンＥ及びＣ、並びにアスコルビン酸）、固化防止剤、コーティング剤及びキレート剤（例えばＥＤＴＡ）等のビヒクルを含む。
【０１８５】
先行技術のＮＴ因子、新規脂質製剤、又はシアニチンは、単独で又は組合せて、様々な食品の形態で用いることができる。本発明に係る食品製品は、好ましくは、飲料、乳製品、冷凍菓子製品、キャンディーバー、健康食品バー及びジェル、粉末化食品添加物、液体食品添加物、又はスプレッド／マーガリンからなる群より選択される。食品製品における新規脂質製剤、シアニチン、及び組合せ物の量は、好ましくは、少なくとも０．１ｇ／ｋｇ〜１０００ｇ／ｋｇである。
【０１８６】
使用に適したフルーツジュース製品の例は、オレンジ及びグレープフルーツ等の柑橘類、トロピカルフルーツ、バナナ、モモ、洋梨、イチゴに由来するジュースであり、それに新規脂質製剤、シアニチン、又は組合せ物、及び任意で１以上の心臓の健康によい成分を添加する。
【０１８７】
使用に適した乳製品の例は、牛乳、デアリースプレッド、クリームチーズ、ミルク型飲料、及びヨーグルトであり、それに新規脂質製剤、シアニチン、又は組合せ物、及び任意で１以上の心臓の健康によい成分を添加する。
【０１８８】
食品製品は、ミルク型飲料等として使用してよい。あるいは、香料又は他の添加剤を添加してもよい。また、乳製品は、新規脂質製剤、シアニチン、及び組合せ物を水又は乳製品に添加することによって作製してもよい。
【０１８９】
本発明の目的のために、冷凍菓子製品という用語は、アイスクリーム、フローズンヨーグルト、シャーベット、ソルベ、アイスミルク、及びフローズンカスタード、水氷、グラニタ、及び冷凍フルーツピューレ等の乳含有冷凍菓子を含む。好ましくは、冷凍菓子中の固形分濃度（例えば、糖、脂肪、香料等）は、３重量％超、より好ましくは１０〜７０重量％、例えば４０〜７０重量％である。
【０１９０】
あるいは、食品製品は、油／水エマルション、例えば、スプレッド又はマーガリンである。油／水エマルションは、本明細書では、油及び水を含むエマルションとして定義され、水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルション、油中水型エマルション（Ｗ／Ｏ）、及び例えば水中油中水型エマルション（Ｗ／Ｏ／Ｗ／Ｏ／Ｗ）等のより複雑なエマルションを含む。本明細書では、油は、脂肪を含むと定義される。
【０１９１】
本発明の特徴を組み込んだスプレッドの組成の例は、３７．４５重量％の脂肪ブレンド、５２．８重量％の水、０．１５重量％のレシチン、０．２重量％のモノグリセリド、０．１重量％の香料、０．５重量％の塩化ナトリウム、０．１重量％のソルビン酸カリウム、０．１重量％のスイートバターミルク粉末、６重量％のデンプン、２．５重量％の１以上の新規脂質製剤又はシアニチンである。本発明に係る他の食品製品は、本発明の教示に基づいて当業者によって調製され得る。新規脂質製剤、シアニチン及び組合せ物は、任意で、１以上の心臓の健康によい成分、例えば、Ｌ−カルニチン、ＣｏＱ１０、カルノシン等を適切な量含む。このような食品製品の例は、焼き菓子、スナック、ソース、バー等である。
【０１９２】
様々な疾患のリン脂質の欠乏又は不均衡に対処するために特別に配合された新規脂質製剤、シアニチン及び組合せ物は、単独で又は組合せて、上記手段を用いる送達において、以下の疾患（例として提供するものであって、本発明の範囲を限定するものではない）を治療するために用いることができる：
【０１９３】
ミトコンドリア機能不全疾患：ハンチントン病、カーンズ−セイヤ症候群、リー症候群、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、片頭痛及び脳症、精神遅滞、ミトコンドリア神経胃腸脳症（ＭＮＧＩＥ）、神経障害、運動失調、色素性網膜炎及び下垂症（ＮＡＲＰ）；神経障害、肥満、ほぐれた赤色繊維を伴うミオクローヌスてんかん、パーキンソン病、卒中、亜急性硬化症性脳症、ウルフ−パーキンソン−ホワイト症候群。成人発症アレキサンダー病、ＧＦＡＰ、ＮＤＵＦＶ１、アルパース−フッテンロッハー疾患、アルツハイマー／パーキンソン症候群−アミノ酸異常、核突然変異；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、貧血、運動失調、バース：タファジン；Ｘｐ２８、心筋症、カルニチン障害、軟骨毛髪形成不全症。ＣＮＳ：幼児及び小児発症症候群：先天型筋ジストロフィー−核突然変異、けいれん、難聴；母性（ｍｔＤＮＡ）：点突然変異−症候性（ＨＡＭ；ＭＥＬＡＳ；ＭＥＲＲＦ）：ｔＲＮＡ；−非症候性及びアミノ配糖体誘導性：１２ｓ  ｒＲＮＡ；核突然変異：ＤＩＤＭＯＡＤ：ＷＦＳ１；４ｐ１６、難聴ジストニー：ＤＤＰタンパク質；Ｘｑ２２、糖尿病、糖尿病及び難聴（ＤＡＤ）；ジストニー、脳症。眼：失明、脳回転状萎縮症、ＬＨＯＮ、視神経萎縮、ヴォルフラム、ＷＦＳ１、４ｐ１６；ＷＦＳ２、４ｑ２２；眼筋麻痺、外部（ＰＥＯ）；優性：複数のｍｔＤＮＡ欠失；母性：ｍｔＤＮＡ点突然変異；劣性：ｍｔＤＮＡ枯渇；複数のｍｔＤＮＡ欠失；散発性：単一のｍｔＤＮＡ欠失；免疫（甲状腺亢進）；疲労及び運動不耐性：重篤なｍｔＤＮＡ枯渇を伴う致死的な幼児性筋疾患；フィンランド新生児メタボリック症候群（ＧＲＡＣＩＬＥ）；フリードライヒ運動失調症：フラタキシン９ｑ１３；機能不良、胃腸、ＨＡＭ：ｍｔＤＮＡ  ｔＲＮＡ  Ｓｅｒ；ハンチントン舞踏病、低血糖症、幼児ＣＮＳ：ｍｔＤＮＡ及び核突然変異、カーンズ−セイヤ；単一のｍｔＤＮＡ欠失：レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；ｍｔＤＮＡ：ＭＴＮＤ遺伝子、リー症候群；ｍｔＤＮＡ及び核突然変異：白質萎縮症。長寿：メープルシロップ尿症、ＭＥＬＡＳ：ｍｔＲＮＡ  Ｌｅｕ＋その他、メンケス：ＡＴＰアーゼ７ａ；Ｘｑ１２、ＭＥＲＲＦ：ｍｔＲＮＡ  Ｌｙｓ及びＳｅｒ、ＭＩＬＳ、ＭＮＧＩＥ：チミジンホスホリラーゼ；２２ｑ１３、多発性対称性脂肪腫症：ｍｔＲＮＡ  Ｌｙｓ及び核；筋痛、ミオグロビン尿、筋疾患症候群、幼児ミオパシー、致死：ミトコンドリアＤＮＡ枯渇、「遅発型」：ｍｔＤＮＡ枯渇、炎症性筋疾患、封入体筋炎：Ｍｐｌ  ｍｔＤＮＡ欠失、ｍｔＤＮＡ枯渇：「遅発型；」ＰＭ＋ＣＯＸ−筋繊維：Ｍｐｌ  ｍｔＤＮＡ欠失、ＮＡＲＰ／ＭＩＬＳ：ｍｔ  ＡＴＰアーゼ６、新生物、神経障害症候群、ＣＭＴ  ２Ａ２：ＭＦＮ２；１ｐ３６、ＣＭＴ  ２Ｋ：ＧＤＡ  Ｐ１；８ｑ２１、ＣＭＴ  ４Ａ：ＧＤＡ  Ｐ１；８ｑ２１、感覚性ニューロパチー：劣性；散発性後角症候群：ＡＴＰアーゼ７ａ；Ｘｑ１２、膵臓、傍神経節腫、ＰＧＬ１：ＳＤＨサブユニットＤ；１１ｑ２３、ＰＧＬ３：ＳＤＨサブユニットＣ；１ｑ２１、ＰＧＬ＋クロム親和細胞腫：ＳＤＨサブユニットＢ；１  ｐ３６、パーキンソン、ピアソン：ｍｔＤＮＡ欠失、横紋筋変性：ｍｔＤＮＡ、セレン欠乏、痙性不全対麻痺、ＳＰＧ７：パラプレギン；１６ｑ２４、ＳＰＧ１３：ＨＳＰＤ１；２ｑ２４、ＳＰＧ３１：ＲＥＥＰ１；２ｐ１２、ＨＨＨ：オルニチン輸送体；１３ｑ１４、脊髄筋萎縮症：ＴＫ２；１６ｑ２２、スチューベ−ヴィーデマン症候群：１ｐ３４、乳幼児突然死（ＳＩＤＳ）：ｍｔＤＮＡ  ｔＲＮＡ  Ｌｅｕ。全身性障害：毒性：ＡＺＴ（ジドブジン）、銅、ゲルマニウム、トリクロロエチレン、バルプロエート：ＭＥＬＡＳの誘発性発作、ウィルソン病：ＡＴＰアーゼ７Ｂ；１３ｑ１４。
【０１９４】
心臓及び循環系に影響を与える疾患：不整脈：心房細動、１度房室ブロック、２度房室ブロック、及び完全房室ブロックを含む心臓ブロック；心房性期外収縮（ＰＡＣ）、心房粗動、発作性上室頻拍（ＰＳＶＴ）、ウルフ−パーキンソン−ホワイト症候群、心室性期外収縮（ＰＶＣ）、心室頻脈、心室性細動、ＱＴ延長症候群。心筋症：拡張型心筋症、肥大型心筋症、収縮性心筋症。狭心症：狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、異型狭心症（プリンツメタル狭心症）。心臓弁膜症：僧帽弁狭窄症、僧帽弁逆流、僧帽弁逸脱、大動脈弁狭窄症、大動脈弁逆流、三尖弁狭窄症、三尖弁逆流。他の心臓病：心筋炎、リウマチ心疾患、心膜炎、意識喪失、粘液腫等の心臓腫瘍。血管疾患：大動脈瘤、大動脈炎、閉塞性動脈硬化症を含む動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、大動脈解離、本態性高血圧、二次性高血圧及び悪性高血圧症を含む高血圧；卒中、一過性脳乏血発作、動脈塞栓症、急性動脈閉塞、レイノー現象、動静脈瘻、脈管炎、胸郭出口症候群、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、拡張蛇行静脈、クモ状静脈、リンパ浮腫。
【０１９５】
脳に影響を与える疾患：膿瘍、腺腫、脳梁欠損症、アルツハイマー病、無脳症、動脈瘤、酸素欠乏症、アーノルド・キアリ奇形、肥満細胞腫、萎縮、コロイド嚢胞、挫傷、浮腫、脳ヘルニア、脳室上衣腫、膠芽腫、血管芽細胞腫；出血、心室内、胚盤、大脳内、点状出血；完全前脳症、水頭性無脳症、水頭症、未熟な胎児脳、脳梗塞、亜急性梗塞、中大脳動脈梗塞、出血梗塞、嚢胞性小脳梗塞、大脳半球の梗塞、レビー小体、脳回欠損、リンパ腫、髄膜腫、脳膜炎、脳膜炎及びＩＶＨ、異染性白質萎縮症、転移性癌腫、多発性硬化症、乏突起膠腫、多小脳回症、孔脳嚢腫、トキソプラズマ脳炎、トキソプラズマ感染症、結節硬化症。
【０１９６】
肺に影響を与える疾患は、以下を含む：急性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、石綿肺、喘息、気管支拡張症、毛細気管支炎、気管支肺異形成、綿工場熱、慢性気管支炎、コクシジオイデス症（球菌）、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、気腫、ハンタウイルス肺症候群、ヒストプラスマ症、ヒトメタニューモウイルス、過敏性肺炎、インフルエンザ、肺癌、リンパ管腫症、中皮腫、非結核ミコバクテリウム、百日咳、塵肺症、肺炎、原発性線毛機能不全、原発性肺高血圧症、肺高血圧症、肺線維症、肺血管疾患、ＲＳウィルス、サルコイドーシス、重症急性呼吸器症候群、珪肺症、睡眠無呼吸、乳幼児突然死症候群、結核。（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｕｎｇｕｓａ．ｏｒｇ／ｌｕｎｇ−ｄｉｓｅａｓｅ／ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌより）
【０１９７】
中枢神経系に影響を与える疾患：ブローカ失語症、ホームズの小脳オリーブ変性症、脈絡叢乳頭腫クリューヴァー−ビューシー症候群、多発性硬化症、閉込め症候群、パリノー徴候、下垂体腺腫、ワレンベルグ症候群、ウェーバー症候群、ウェルニッケ失語、ヴェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病）。
【０１９８】
肝臓に影響を与える疾患：アセトアミノフェン使用、急性肝不全、アルコール性肝臓疾患、アルコール性肝炎、肝臓の血管障害、バッド・キアリー症候群、肥大肝、脂肪肝。ギルバート症候群、黄疸、肝嚢腫、肝臓血管腫、非アルコール性脂肪性肝炎、門脈圧亢進症、原発性硬化性胆管炎、ツェルウェガー症候群。
【０１９９】
腎臓、前立腺及び尿生殖路に影響を与える疾患：アシドーシス、後天性嚢胞腎、アルポート症候群、アミロイドーシス、鎮痛薬性腎症、腎疾患における貧血、常染色体優性多発性嚢胞腎、良性前立腺肥大症、慢性腎疾患、膀胱炎、膀胱瘤、嚢腫、腎転位、末期腎疾患、遺尿症、勃起障害、巣状糸球体硬化症、糸球体疾患、糸球体硬化症、グッドパスチャー症候群、血尿、血液透析、小児における溶血尿毒症症候群、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、高血圧症、ＩｇＡ腎症、不能症、失禁、感染症（膀胱又は腎臓）、間質性膀胱炎、腎臓嚢腫、腎臓異形成、腎不全、腎臓移植、狼瘡腎炎、髄質海綿腎、膜性腎症、慢性腎疾患の鉱物及び骨障害、成人のネフローゼ症候群、小児のネフローゼ症候群、神経疾患及び膀胱の制御、神経因性膀胱障害、夜尿症、疼痛を伴う膀胱症候群、腹膜透析、膣坐剤、ペーロニー病、前立腺炎、タンパク尿、腎盂腎炎、腎動脈狭窄症、腎嚢胞、腎性骨形成異常症、尿細管性アシドーシス、緊張性尿失禁、移植、尿路感染症、ウロストミー、大陸尿路変更術、膀胱尿管逆流。
【０２００】
ミトコンドリアの機能不全について具体的に記載している文献が公開されているが、現在はミトコンドリアの機能不全として示されていない上記疾患の多くが、ミトコンドリアの機能不全に関与していると考えることができ、それ自体を治療することができることを示す更なる証拠が公開されるであろう。本発明の教示に基づいて、それぞれにおけるリン脂質の欠乏が判定されたとき、欠損又は欠乏している化合物を含有する組成物を調製し、本明細書に上記した通り投与して、疾患又は機能不全の治療としてこれら欠乏に対処することができる。
【０２０１】
要約すると、本明細書に記載する本発明の範囲を限定するものではないが、リン脂質又はリン脂質前駆体を含有する広範な植物及び生物学的供給源を本明細書に記載する。これら脂質、特にリン脂質又はリン脂質前駆体を、様々な供給源から抽出及び回収し、ヒトの身体又はヒトの身体内の特定の器官系における細胞及びミトコンドリアの健康を確立、維持、調整、又は回復させるために患者に送達するため、あるいはヒトの身体内の特定の疾患又はリン脂質欠乏を治療するための特定の脂質、リン脂質又はリン脂質前駆体の比及び量を有する、目的に合わせて調整された組成物を調製するプロセスが記載されている。
【０２０２】
一例として、本明細書では新規脂質製剤及びシアニチンと呼ばれる、植物及び生物学的材料から得られるリン脂質を含む新規製剤を用いて、器官特異的要件に対処するために表２１に列挙するような製剤を調製することができる。これら組成物は、器官の健康を維持するため、又は器官の健康を回復させるために用いられる。診断技術、血液検査及び細胞分析によって得られる特定の個々の器官化学に基づいて、これら製剤は、特定の個々のリン脂質欠乏を強化するために更に変動させてもよい。
【０２０３】
【表２１】
0005856166.tif 000022
＊これら濃度は指針であり、特定の器官に依存して、範囲の中点、例えば、±２％、又は範囲の上限若しくは下限を構成し得る。
【０２０４】
表２１は、本明細書に列挙する器官における正常な組成を複製するため、及び特定の身体器官の正常な機能を維持するために設計された標準的な組成を提供する。次いで、同定された欠乏に基づいて各組成物における特定のリン脂質の量を変動（増加）させ、特定の新規脂質製剤又はシアニチンによって提供される組成における特定のリン脂質の割合を増加させる。例えば、心臓のミトコンドリアの場合、ＰＧは、約５０％カルジオリピンとして存在する。老化したミトコンドリアでは、ＰＧのアシル鎖は、主に、アラキドン酸及びドコサヘキサエン酸に置換されている。したがって、ＰＧ、ＰＧ前駆体、又はアシル鎖（リノール酸）は、任意の欠乏を補償するために、「正常な」比のリン脂質又はアシル基よりも過剰に提供される。約１％〜約５％のホスファチジルイノシトール（ＰＩ）も含まれていてよい。あるいは、欠乏種を単一治療として提供してもよい。同様に、全身性の帰結を有し且つ複数の異なる器官の脂質欠乏を引き起こし得る、例えば糖尿病等の疾患の結果としての身体又は１以上の器官系における欠乏又は不均衡に対処するための組成物が提供される。
【０２０５】
正常な健康及び正常な細胞の機能に必須であるか、又は適切に機能する身体器官に存在する様々なリン脂質が本明細書で同定される。また、本明細書では、植物及び生物学的供給源からこれらリン脂質又はリン脂質の組合せを生成及び単離する方法を示す。更に、健康を維持又は回復させるため、疾患を治療するため、あるいはミトコンドリアの機能不全に対処するために、意図するリン脂質の組合せ物を送達する方法について本明細書に記載する。これらリン脂質の組合せ物は、望ましい効果（すなわち、体重減少、疲労、認知の改善等）を提供するため、又は特定の疾患に対処するために目的に合わせて調整された標準化組成物として送達されてもよい。あるいは、リン脂質は、治療される個体に対して実施される血液検査、細胞分析、又は他の診断手順によって同定される特定の個々の欠乏に対処するために、特別に配合してよい。
【０２０６】
したがって、第１の実施形態では、臨床的に有効な量で且つ適切な担体媒体中で送達されるとき、細胞及びミトコンドリアの健康を維持するために設計された組成物を開示する。これら組成物は、リン脂質又はリン脂質前駆体の混合物を含み、前記混合物中の特定のリン脂質の比は、一般的に、健康な個体の身体における前記リン脂質の比に一致するか、又は身体において健康なリン脂質バランスを生じさせることを意図する。
【０２０７】
第２の実施形態では、細胞及びミトコンドリアの健康を回復させるための組成物が開示され、これら組成物は、リン脂質又はリン脂質前駆体の混合物を含み、前記混合物中のリン脂質又はリン脂質前駆体の量及び選択は、身体内のリン脂質の正常なバランスを回復させるように選択される。
【０２０８】
第３の実施形態では、ヒトの身体内の特定の器官系、例えば、心臓、脳、肝臓、肺、骨格筋等の細胞及びミトコンドリアの健康を維持するための組成物であって、リン脂質又はリン脂質前駆体の混合物を含む組成物を開示する。混合物中の特定のリン脂質又はリン脂質前駆体の比は、一般的に、健康な個体の器官系における前記リン脂質の比に一致する。
【０２０９】
第４の実施形態では、ヒトの身体内の特定の器官系の細胞及びミトコンドリアの健康を回復させるための組成物であって、リン脂質又はリン脂質前駆体の混合物を含み、前記混合物中のリン脂質又はリン脂質前駆体の量及び選択が、ヒトの身体の器官系内のリン脂質の正常なバランスを回復させるように選択され、特定の欠乏に対処するために個々のリン脂質又はリン脂質前駆体の強化された量を含む組成物を開示する。
【０２１０】
第５の実施形態では、ヒトの身体内の特定の疾患又は特定のリン脂質欠乏を治療するための組成物を開示する。その例では、混合物中の特定のリン脂質又はリン脂質前駆体の量又は比は、個体のヒトの身体内のリン脂質のバランスを、特定の疾患又は欠乏を有しない個体のバランスと等価なレベルに回復させるか、又は、適切な場合、身体機能及び全身の健康を更に高めるために更なる量を提供するように選択される。
【０２１１】
したがって、適切なリン脂質の組合せの調製及び送達は、細胞膜の構造及び機能を支持し、細胞の適切な成長、成熟、及び適切な機能に必須である細胞膜の基本的な成分を提供し、膜タンパク質に会合する膜機能に影響を与えて不均衡を正すのを補助し、細胞膜の流動性を高める。本明細書に開示する組成物の送達の他の効果は、以下の通りである：
細胞膜の損傷を修復する、
ミトコンドリア膜の損傷を修復する、
ミトコンドリアの機能を高める、
疲労を低減する、
全身のエネルギーを促進する、
細胞エネルギーレベルを持続させる、
永続的なエネルギーを持続させる、
生活の質及び神経機能を改善する、
身体内の組織、器官及び系の健康な構造及び機能を支持する、
精神の明瞭さ、精神集中、集中を促進する、
健康な認知機能及び健康な神経機能を支持する、
迅速なエネルギー増強感覚を提供する、及び
ｍｔＤＮＡの欠失を減少させることによる抗老化効果を提供する。
【図１】
0005856166.tif 000024
【図２】
0005856166.tif 000025
【図３】
0005856166.tif 000026
【図４】
0005856166.tif 000027
【図５】
0005856166.tif 000028
【図６】
0005856166.tif 000029
【図７】
0005856166.tif 000030
【図８】
0005856166.tif 000031
【図９】
0005856166.tif 000032
【図１０】
0005856166.tif 000033
【図１１】
0005856166.tif 000034
【図１２】
0005856166.tif 000035
【図１３】
0005856166.tif 000036
【図１４】
0005856166.tif 000037
【図１５】
0005856166.tif 000038
【図１６】
0005856166.tif 000039
【図１７】
0005856166.tif 000040
【図１８】
0005856166.tif 000041
【図１９】
0005856166.tif 000042
【図２０】
0005856166.tif 000043
【図２１】
0005856166.tif 000044
【図２２】
0005856166.tif 000045
【図２３】
0005856166.tif 000046