(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）１〜１０重量％のリドカイン、プリロカイン、メピバカインから成る群から選択される塩基形態の局所麻酔薬１種、該局所麻酔薬は１０〜３０重量％のポリオキシエチレンヒマシ油中で可溶化される；
（ｂ）１５〜３０重量％の１種以上のポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）タイプの非イオン性ブロックコポリマー；及び
（ｃ）水を含む医薬組成物であって、該組成物のｐＨが少なくとも該局所麻酔薬のｐＫa値である、熱ゲル化医薬組成物。
【請求項２】
１〜５重量％の量の追加の可溶化剤を更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記の局所麻酔薬はリドカインである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
リドカインの量は１〜７重量％である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
リドカインが３〜５重量％の量で存在する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ポリオキシエチレンヒマシ油はポリオキシエチレン３５ヒマシ油である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ブロックコポリマーは高分子量のポロキサマー及び低分子量のポロキサマーを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ブロックコポリマーはポロキサマー１８８とポロキサマー４０７との混合物である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記追加の可溶化剤は低級アルコールである、請求項２〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記低級アルコールは、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコールから成る群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記追加の可溶化剤は、グリセロールホルマール、グリコフラール、ポリソルベート８０及び酢酸エチルから成る群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
室温では２０Ｐａ未満の弾性率（Ｇ’）を有し、体温では５０〜１００００Ｐａの範囲の弾性率（Ｇ’）を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の熱ゲル化特性を有する医薬組成物。
【請求項１３】
疼痛を処置する医薬を製造するための、請求項１〜１２のいずれか一項で定義された組成物の使用。
【請求項１４】
疼痛は産科処理中に感じる、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
産科処置は分娩である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
疼痛は婦人科処置中に感じる、請求項１３に記載の使用。
【請求項１７】
婦人科処置は中絶、子宮内器具の適用、子宮鏡検査、体外受精または、一般的な膣内診である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
投与は膣内、子宮頸部内、子宮頸部周辺または子宮内である、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
該製剤は患者の粘膜表面に局所的に適用され、該粘膜表面上で熱ゲル化する、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所投与用の局所麻酔薬を含む新規の医薬組成物に関する。この組成物は、臨床的状態及び臨床的処置に関連した疼痛の軽減に使用し得る。
【背景技術】
【０００２】
局所麻酔薬は、侵害受容性疼痛を抑制するために一般に用いられ、通常、局所注射によって投与される。局所注射用の医薬組成物は、通常、１〜２％の濃度の局所麻酔薬を含む。
【０００３】
局所投与用の医薬組成物の調製においては、局所麻酔薬をより高濃度で存在させることが好ましい。
【０００４】
アミド型の局所麻酔薬であるＡＴＣコードＮ０１ＢＢは、ｐＫaが８付近の弱塩基である。したがって、中性ｐＨの水溶液中では、これらの局所麻酔薬は、大半がその酸形態で存在する。しかしながら、酸形態は荷電しており、それゆえ、生体膜を通過するのにあまり適していない。局所投与用の医薬組成物では、それゆえ、生体膜を容易に通過することができるその塩基形態で局所麻酔薬を存在させることが好ましい。これは、医薬組成物のｐＨを、局所麻酔薬のｐＫa付近、又は一層好ましくはそれを超えるｐＨ、すなわち、８以上のｐＨに調整することによって達成することができる。
【０００５】
しかしながら、これは水溶液中での低溶解度及び安定性に関係した局所麻酔薬の塩基形態の問題につながる。
【０００６】
例えば欧州特許第０８３３６１２号（特許文献１）がこの問題に取り組んでいて、その明細書には、リドカイン塩基とプリロカイン塩基との共融混合物を含む医薬組成物が開示されている。この混合物は室温では油状であるため、エマルションとして処方し得る。この共融混合物は、適切な融点を有する幾つかの局所麻酔薬混合物（例えば、リドカイン塩基とプリロカイン塩基）でしか得られない。
【０００７】
欧州特許出願公開第１６２９８５２号明細書（特許文献２）には、局所麻酔薬を酸性ｐＨの溶液で維持し、使用直前にのみ高ｐＨの緩衝液と混合してｐＨ５．５〜７の局所麻酔薬溶液にする系が記載されている。このｐＨの幅では、速やかに生体膜に浸透する塩基形態で存在する局所麻酔薬はごく少量に過ぎない。
【０００８】
局所麻酔剤を含有する効果的な局所用組成物を開発するために多くの取り組みがなされてきたが、安定性、無菌性及びコンプライアントな投与処置の要件を満たしながらも体内の部位で麻酔作用を安全かつ効果的に発揮できる組成物が依然として必要とされている。これを目的として、発明者は、種々の熱ゲル化剤をアミド型の局所麻酔薬と共に塩基性ｐＨで研究した。研究結果は、このような熱ゲル化剤にふさわしい候補を使用しても、組成物を安定させ、また安定状態を保たせるのは困難であることを示した。本発明は安定していて滅菌可能な熱ゲル化医薬組成物を提供することを目的とし、この医薬組成物は、１種以上の局所麻酔薬を、局所投与後に効果的に除痛できる十分な高さの濃度、十分に高いｐＨで含み、それでいて慣用のツールでの投与が容易でありかつ麻酔作用を投与部位にて安全で制御された既定の形で発揮するのに十分な凝集性を示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許第０８３３６１２号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１６２９８５２号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】ヨーロッパ薬局方（２００５年度版）
【発明の概要】
【００１１】
本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲及びその等価物によってのみ限定されるので、本明細書で利用される専門用語は、特定の実施態様を説明する目的で用いられているに過ぎず、限定することを意図したものではないことが、本発明を説明する前に理解されるべきである。
【００１２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上そうでないことが明確に示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【００１３】
また、用語「約」は、適用可能な場合、所定の値の±２％、好ましくは±５％、最も好ましくは数値の±１０％の偏差を示すのに使用される。
【００１４】
一般実施形態において、本発明は、麻酔的に有効な量の１種以上の局所麻酔薬、約１０〜約３０重量％のポリオキシエチレンヒマシ油及び組成物に熱ゲル化特性を付与するための少なくとも１５重量％の１種以上の界面活性剤を含む安定化熱ゲル化医薬組成物に関する。
【００１５】
この明細書の文脈において、用語「界面活性剤」は、好ましくは熱ゲル化特性、最も好ましくは熱可逆性ゲル化特性を備えた乳化剤及び／または懸濁安定剤及び／または増粘剤としての役割を果たす全ての作用物質に言及している。組成物中で界面活性剤を１種類しか使用しない場合、好ましくは熱可逆性ゲル化特性を備えた乳化剤、増粘剤の両方として働くように慎重に適切な量で選択を行わなくてはならない。
【００１６】
本発明の組成物の文脈において、「熱ゲル化（ｔｈｅｒｍｏｇｅｌｌｉｎｇ）」は、組成物が約２０〜２５℃の室温（周囲温度）では概して低粘度の液体であるが、約３７〜４０℃の体温ではゲルであるという意味を有する。液体／ゲル間での転移が必ずしも体温で起きる必要はないが、好ましくは、組成物は、約３０〜約３７℃の幅で転移する。しかしながら、転移を、ある明確な温度または極めて狭い温度幅で十分にはっきりと認識できることが重要である。
【００１７】
一般に、熱ゲル化組成物を、標準的なカニューレまたは他の注射器具（好ましい実施形態では、内径が約１ｍｍ（約０．５〜約２ｍｍ等）ほどの細い針／チップを備える）から室温で噴出させることが可能であり、組成物は体温で凝集性の粘性ゲルを形成する。熱ゲル化特性を有する多くの材料が局所的な薬剤送達で良く知られ、例えば種々のセルロース及び界面活性ブロックコポリマーである。本発明の文脈において、組成物が、室温で約２０Ｐａ未満、より適切には約１Ｐａ、特定の実施形態においては０．００１〜０．１Ｐａもの低さの弾性率（Ｇ'）を有し、体温での弾性率が５０〜１００００Ｐａに近い範囲内にあり、例えば体温で約１０4Ｐａであることが適切である。適切には、室温での粘度は好ましくは約２０Ｐａ未満であり、より好ましくは約０．４〜約１０Ｐａであり、好ましくは約２０Ｐａ未満である。このような要件を満たすのに適した熱ゲル化成分を含む本発明の組成物を以下のセクションで具体化する。「熱可逆性」は、組成物の加熱及び冷却後に流動学的特性が再現可能であるべきという意味を有する。
【００１８】
本発明の意味において「安定化（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ）」とは、組成物が、その熱ゲル化特性、好ましくは熱可逆性ゲル化特性を含め、貯蔵及び／または加熱滅菌中に沈殿、劣化を起こさない、すなわちその外観や有用性を変化させないことを示す。
【００１９】
好ましくは、本発明の医薬組成物は更に、約０〜約１０重量％、より好ましくは１〜５重量％の可溶化剤を含む。
【００２０】
医薬組成物は、約１〜１０重量％、好ましくは１〜７重量％の量で存在する局所麻酔薬を含む。最も適切な含有濃度は、本発明の組成物系で達成可能な溶解性の限界に左右される。このような有効濃度を見つけ出すことは、局所麻酔薬の処方のベテランにとって一般知識の範囲内である。
【００２１】
本発明の重要な特徴は医薬組成物の最終ｐＨ値であり、この値は、十分な量の局所麻酔薬（複数可）が帯電していない塩基形態で存在する値に調節される。この特徴は、局所麻酔薬の組織内への浸透を促進して麻酔作用を発揮させるのに重要である。ｐＨが、十分な量の局所麻酔薬がその塩基形態であるのに十分な高さであることは（局所麻酔薬のｐＫaに近いまたはそれより高い）、帯電していない塩基形態では浸透が促進されることから、生理学的ｐＨ（７．４）より有利である。
【００２２】
したがって、組成物の最終ｐＨ値が局所麻酔薬のｐＫaから１．０を引いた値以上、好ましくは組成物の最終ｐＨ値が局所麻酔薬のｐＫaから０．５を引いた値以上、より一層好ましくは組成物の最終ｐＨ値が局所麻酔薬のｐＫa以上になるように、医薬組成物のｐＨ値を適切な酸または塩基で調節する。
【００２３】
医薬組成物が２種以上の局所麻酔薬を含む場合は、組成物の最終ｐＨ値を、最低ｐＫa値を有する局所麻酔薬のｐＫaに合わせて調節する。
【００２４】
【表１】
0005972862.tif 000002
【００２５】
好ましくは、本発明の医薬組成物は１種以上のアミド型の局所麻酔薬（ＡＴＣコード：Ｎ０１ＢＢ）の塩基形態を含み、また少なくとも８．０のｐＨを有する。適切なこのようなアミド型の局所麻酔薬を、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、ロピバカイン、ブピバカイン及びレボブピバカインから成る群から選択する。特定の実施形態において、局所麻酔薬は１〜７重量％、好ましくは２〜６重量％の量で存在するリドカインの塩基形態である。
【００２６】
一次可溶化剤として働くポリオキシエチレンヒマシ油は１０〜３０重量％の量で存在し、好ましくは、このポリオキシエチレンヒマシ油はポリオキシエチレン３５ヒマシ油から選択され、最も好ましくは、ポリオキシエチレンヒマシ油はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬである。
【００２７】
ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は、様々な量のエチレンオキシドをヒマシ油または硬化ヒマシ油と反応させることによって得られる一連の材料である。幾つかの異なるタイプの材料が市販されていて、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒシリーズ（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ）が最も良く知られている。ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は、様々な疎水性成分と親水性成分との複合混合物である。末尾の数字（ｎ）によって示されるように、各レンジ内のメンバーは異なるエトキシル化度（モル）／ＰＥＧ単位を有する。ポリエトキシル化硬化ヒマシ油の化学構造はポリエトキシル化ヒマシ油に似ているが、脂肪酸鎖の二重結合が水素添加により飽和している点が異なる。ヨーロッパ薬局方（２００５年度版）（非特許文献１）には、ポリオキシルヒマシ油が主に３０〜５０分子のエチレンオキシドでエトキシル化されたリシノレイルグリセロール、そして少量のリシノール酸マクロゴール及び対応する遊離のグリコールを含有すると記載されている。非特許文献１には、ポリオキシル硬化ヒマシ油が主に７〜６０分子のエチレンオキシドでエトキシル化されたトリヒドロキシステアリルグリセロールを含有することも記載されている。ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）において、比較的疎水性の構成要素は混合物全体の約８３％を占め、主成分はグリセロールポリエチレングリコールリシノレエートである。他の疎水性構成要素には、いくらかの未変化のヒマシ油と共にポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。親水性部（１７％）はポリエチレングリコールとグリセロールエトキシレートとから成る。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬの精製グレード）もまたポリオキシル３５ヒマシ油であり、水、カリウム及び遊離脂肪酸の含有量が低いため、より高い安定性を有するとされている。
【００２８】
ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体の別名を以下の表２に挙げる。
【００２９】
【表２】
0005972862.tif 000003
【００３０】
界面活性剤は非イオンまたはイオン界面活性剤になり得て、好ましくは、界面活性剤は約１５〜約２５重量％、特定の実施形態においては約１８〜２２重量％の量で存在する非イオン界面活性剤である。熱可逆性ゲル化特性を有する少なくとも１種の界面活性剤の使用が可能である。疎水性ドメイン及び親水性ドメインを適当な量で有する界面活性剤（複数可）を選択することによって、熱可逆性ゲル化特性を有する局所麻酔薬を含む医薬組成物を得ることが可能である。これは医薬組成物の室温での粘性が下がることを可能にし、ターゲット部位に適用すると、この組成物の粘度は上昇する。その結果、組成物は投与部位に安全に留まり、有効成分を制御した形で送達し得る。好ましくは、熱可逆性ゲル化特性を備えた界面活性剤は一般式ＨＯ−［Ｃ2Ｈ4Ｏ］α−［Ｃ3Ｈ6Ｏ］β−［Ｃ2Ｈ4Ｏ］α−Ｈに従ったポリオキシ（エチレン）とポリ（オキシプロピレン）との非イオン性ブロックコポリマーであり、α及びβはそれぞれ親水性のエチレンオキシド及び疎水性のプロピレンオキシドの鎖の数を表す。これらは一般にポロキサマーと称される。
【００３１】
本発明で好ましいものにおいて、医薬組成物は、少なくとも１５重量％、好ましくは約１８〜約２５重量％、例えば２０〜２２重量％の量で存在するポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）タイプの非イオン性ブロックコポリマーを含む。このようなブロックコポリマーの特に適切な変化形は高分子量のポロキサマー及び低分子量のポロキサマーを含み、この高分子量のポロキサマーは低分子量のポロキサマーより多く存在する。典型的には、これらのポロキサマーはポロキサマー１８８とポロキサマー４０７との混合物を含み、適切にはこの２種類のポロキサマーは同量または同量に近い量で存在する。特別な実施形態において、ポロキサマー１８８に対するポロキサマー４０７の重量比は約１．５〜約１．３である。
【００３２】
本発明の組成物の追加の可溶化剤を、好ましくは、適切な低級アルコール（エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール等）、グリセロールホルマール、グリコフラール、ポリソルベート（ポリソルベート８０等）及び酢酸エチルから成る群から選択する。最も好ましくは、可溶化剤をエタノール及びベンジルアルコールから選択する。
【００３３】
本発明の医薬組成物は更に、合計１００重量％にする量の水を含む。
【００３４】
本発明の特定の好ましい実施形態は、リドカイン及びプリロカインから選択される２〜６重量％の局所麻酔薬、１５〜３０重量％のポリオキシエチレンヒマシ油、１５〜３０重量％のエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの１種以上のブロックコポリマー及び０〜２重量％のベンジルアルコールを含む医薬組成物である。
【００３５】
本発明の医薬組成物の他の好ましい実施形態は、リドカイン及びプリロカインから選択される２〜６重量％の局所麻酔薬、１０〜３０重量％のポリオキシエチレンヒマシ油、２０〜３０重量％のエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの１種以上のブロックコポリマー及び２〜５重量％のエタノールを含む。
【００３６】
更に別の実施形態は、２〜６重量％の塩基形態のリドカイン、約２０〜３０重量％のポリオキシエチレンヒマシ油、約１５〜２５重量％のポロキサマーを含み、共可溶化剤を含まない。
【００３７】
本発明による組成物の特別な実施形態は、約２〜６重量％の塩基形態のリドカイン、約１０〜３０重量％のポリオキシエチレンヒマシ油、約１５〜２５重量％のポロキサマー、共可溶化剤としての約１〜５重量％のエタノールを含み、約８．０〜８．５のｐＨ値に調節される。これらの実施形態を更に、約４重量％の塩基形態のリドカイン、約２０〜３０重量％のポリオキシエチレンヒマシ油、約２０〜２５重量％のポロキサマー、共可溶化剤としての約２〜４重量％のエタノールを含む、約８．０〜８．５のｐＨ値に調節された組成物で例示する。
【００３８】
これらの好ましい実施形態においては、これまでの大まかな内容で開示の実施形態に従って、ポリオキシエチレンヒマシ油をポリオキシエチレン３５ヒマシ油から選択し（好ましくはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）、ポロキサマーをポロキサマー１８８及び４０７から選択する。
【００３９】
またこれらの実施形態において、組成物は約８．０〜８．５のｐＨを有する。
【００４０】
本発明による医薬組成物は、限定するものではないが、経口、鼻腔内、膣内、子宮頸部内、子宮頸部周辺（ｐｅｒｉｃｅｒｖｉｃａｌ）、子宮内、直腸内投与などの、任意の粘膜組織への局所投与用に処方することができる。
【００４１】
本発明による医薬組成物は、健康な皮膚、罹患した皮膚、及び／又は損傷した皮膚への皮膚投与用に処方することができる。皮膚投与は、容器から手で直接、又は貼付剤、包帯、及び創傷被覆材によるか、若しくはそれらと一緒に行なうことができる。
【００４２】
医薬組成物は、注射器で投与することができる。注射器にはさらに、アプリケータを備えることができる。アプリケータは、チューブの形態であることができる。
【００４３】
本発明による医薬組成物は、様々な臨床的状態及び臨床的処置と関連する疼痛を軽減するために用いることができる。
【００４４】
したがって、一態様では、本発明は、臨床的状態及び臨床的処置と関連する疼痛を軽減する方法であって、本発明による医薬組成物の投与を含む、方法を提供する。
【００４５】
そのような臨床的状態は、創傷治癒、特に、火傷、皮膚潰瘍、痔、裂肛；帯状疱疹、単純ヘルペス感染、特に、口唇ヘルペス、及び陰部ヘルペスによって例示されるが、これらに限定されない。
【００４６】
そのような臨床的処置は、産科処置、例えば、出産時の処置、婦人科処置、例えば、子宮内器具（ＩＵＤ）の適用、子宮鏡検査、体外受精、自然流産及び合法中絶、並びに一般的な膣内診、歯科処置、外科処置、例えば、皮膚移植によって例示されるが、これらに限定されない。
【００４７】
いずれの粘膜組織への医薬組成物の投与も可能であり、例えば、以下に限定するものではないが、経口、経鼻、膣内、子宮頸部内、子宮頸管周辺（ｐｅｒｉｃｅｒｖｉｃａｌ）、子宮内、直腸内投与である。
【００４８】
医薬組成物を、健康な皮膚、罹患した皮膚、及び／又は損傷した皮膚に経皮投与することもできる。皮膚投与は、容器から手で直接、又は貼付剤、包帯、及び創傷被覆材によるか、若しくはそれらと一緒に行なうことができる。
【００４９】
投与は、注射器で行なうことができる。注射器にはさらに、アプリケータを備えることができる。アプリケータは、チューブの形態であることができる。
【００５０】
別の態様において、本発明は局所麻酔薬製品を製造する方法に関し、この方法は、濃度１〜１０重量％のアミド型の局所麻酔薬を含みかつ少なくとも１０重量％のポリオキシエチレンヒマシ油及び０〜５重量％の追加の可溶化剤で可溶化された組成物を提供するステップを含む。組成物は更に、組成物に熱可逆性ゲル化特性を付与するための少なくとも１５重量％の１種以上の界面活性剤を含む。この方法では、この組成物の入った密閉容器を準備する。本方法は更に、組成物の入った容器を、１２０℃未満（好ましくは約１１０〜１２０℃）での約１０分間にわたる（好ましくは約１１５℃で約１０分）加熱滅菌（オートクレーブ処理）に供するステップを含む。この方法によって、熱可逆性ゲル形成特性を維持しかつ生存微生物レベルが低いため体内の部位への局所投与に適している安定した製品が得られる。これまでに開示した組成物のいずれをもこの製造方法で利用し得る。本発明の組成物を、本来なら当局が期待／要求する１２１℃での１５分間にわたるオートクレーブ処理より穏やかな条件下で許容レベルの製品にまで滅菌できることは、それによって、有害な可能性のある分解産物のリスクが大幅に低下することから、大きな利点である。本方法の条件下、系の成分は抗菌効果に相乗的に寄与すると考えられる。
【００５１】
これまで大まかに開示し、また以下のセクションで例示する本発明の組成物は、数多くの技術的問題の解決策となる。まず、本発明の組成物には十分に多量の局所組成物をその最も効果的な形態で受け入れることができ、このことによって、組成物中に少なくとも約１０重量％の量で存在するポリオキシエチレンヒマシ油として本発明で選択されている可溶化剤及び追加の可溶化剤（エタノール等）の比較的多量での存在が必要となる。これらの成分を、組成物に熱可逆性のゲル化を起こさせるための作用物質に慎重に相互適合させることが必要であり、その結果、組成物は適切な流動学的特性並びに貯蔵及び続く加熱滅菌の両方の最中に沈殿及び他の劣化を起こさない十分な安定性を保持する。
【００５２】
要約すると、本発明の組成物は、体内の部位での高く、制御された麻酔作用、投与時の優れたコンプライアンス並びに最後の加熱滅菌及び貯蔵後も適切な安定性を有するという厳しい要件を驚くほどよく満たす。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】図１は、医薬組成物からの局所麻酔薬のインビトロ放出を表すグラフである。−□−：２０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、１％ベンジルアルコール中の５％プリロカインＨＣｌ、−■−：２３％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、１％ベンジルアルコール中の５％リドカイン、−▲−：２３％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、１％ベンジルアルコール中の４％リドカイン、−△−：２３％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、１％ベンジルアルコール中の３％リドカイン、−◆−：２３％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、１％ベンジルアルコール中の２％リドカイン
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００５４】
材料
リドカイン（塩基形態）：Ａｐｏｔｅｋｅｔ  Ｐｒｏｄｕｋｔｉｏｎ＆Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｒ（Ｅｕｒ．Ｋｖａｌ．Ｅ．）
プリロカインＨＣＩ：ヨーロッパ薬局方
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ：ＢＡＳＦ（工業グレード）
ポロキサマー１８８：ＢＡＳＦ（工業グレード）
ポロキサマー４０７：ＢＡＳＦ（工業グレード）
ベンジルアルコール：ヨーロッパ薬局方
【００５５】
実施例１：リドカイン組成物の調製
表３の成分を含む医薬組成物を以下のようにして調製した。
ステップ１：成分ＩをＩＩに（適用可能なケースではＩＩ及びＩＩＩに）ゆるやかに加熱しながら溶解させる。
ステップ２：成分ＩＶ及びＶをＶＩに一晩かけて冷蔵庫で溶解させると透明でわずかに粘性の溶液になる。
ステップ３：ステップ２の溶液をステップ１の溶液に加え、完全に混合するとオパール様光彩を放つ粘度の高いゲルになる。適当な量のＶＩの添加によりこのゲルの粘度を若干下げ得て、添加した分はＶＩＩＩの量を減らすことで相殺する。
ステップ４：ゲルのｐＨをＶＩＩで８に調節する。
ステップ５：最終的な調製量にするためにＶＩＩＩの残りをステップ４の混合物に加える。
【００５６】
【表３】
0005972862.tif 000004
【００５７】
これらのリドカイン製剤は全て、ポロキサマーの存在の結果として、熱可逆性ゲル化特性を有する。室温で貯蔵する場合、リドカインが主にその活性な塩基形態で存在する所望のｐＨ８でリドカインの沈殿は観察されなかった。
【００５８】
実施例２：プリロカイン製剤の調製
表４の成分を含む医薬組成物を以下のようにして調製した。
ステップ１：成分Ｉ及びＩＩをＩＩＩに一晩かけて冷蔵庫で溶解させると透明でわずかに粘性の溶液になる。
ステップ２：成分ＩＶをステップ１の溶液に溶解させる。
ステップ３：成分Ｖ及びＶＩをステップ２の溶液に加え、完全に混合するとオパール様光彩を放つ混合物になる。
ステップ４：組成物のｐＨをＶＩＩで８に調節する。
【００５９】
【表４】
0005972862.tif 000005
【００６０】
この製剤は、ポロキサマーの存在の結果として熱可逆性ゲル化特性を有する。プリロカインが主にその活性な塩基形態で存在する所望のｐＨ８でプリロカインの沈殿は観察されなかった。
【００６１】
実施例３：医薬組成物からの局所麻酔薬のインビトロ放出
実施例１及び実施例２で調製した医薬組成物からのリドカイン及びプリロカインの放出を経時的に測定した。結果を図１に示す。局所麻酔薬の一定した放出をこれらの異なる製剤で観察することができた。放出速度は局所麻酔薬の濃度に関係していた。
【００６２】
本明細書では特定の実施形態を詳細に開示しているが、これは説明のための例として行ったに過ぎず、後出の添付の請求項の範囲を限定することを意図するものではない。特に、請求項が定義する本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な置き換え、変更及び改良を本発明に加え得ると発明者は考えている。
【００６３】
実施例４：４０ｍｇ／ｇのリドカイン並びに異なる量のポロキサマー及び共溶媒を含むリドカイン組成物
表５の成分を含む医薬組成物を以下のようにして調製した。
バージョン１
１．ミリＱ水中でポロキサマー１８８とポロキサマー４０７とを混合し、それと同時に溶解速度を上げるために溶液を冷却する。
２．別途、５５℃にまで加熱することによってＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、リドカイン及びエタノールを混合する。この溶液を室温にまで冷却する。
３．（１）、（２）の溶液を合せて混合する（遠心分離：２０００ｒｐｍ、最長３０分）。
４．溶液全体のｐＨを測定し、必要ならば０．２〜１．０ＭのＨＣｌを使用してｐＨを８．０〜８．３に調節する。
【００６４】
バージョン２
１．ミリＱ水中でポロキサマー１８８とポロキサマー４０７とを混合し、それと同時に溶解速度を上げるために溶液を冷却する。
２．別途、５５℃にまで加熱することによってＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、リドカイン及びエタノールを混合する。この溶液を室温にまで冷却する。
３．（１）、（２）の溶液を合せて混合する。
４．溶液全体のｐＨを測定する。１ＭのＮａＯＨまたはＨＣｌを使用してｐＨを８．０〜８．３に調節する。
【００６５】
調製した組成物のレオロジーを、動的振動及び粘度測定試験により試験した。ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＡＲ−２０００を以下の条件下で使用した。
振動モード（振動応力：２５Ｐａ）
アクリルコーン：４ｃｍ、１°、間隙２７μｍ
Ｔ＝１５〜４０℃
温度上昇率＝２℃／分
周波数＝１Ｈｚ
調整：各測定の２分前及び各測定の２０秒後
【００６６】
【表５】
0005972862.tif 000006
【００６７】
実施例５：組成物の滅菌
ゲオバチルス・ステアロサーモフィルス（Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）（ＡＴＣＣ  ７９５３）の胞子を、組成物（１２０ｍｇ／ｇのポロキサマー１８８、９０ｍｇ／ｇのポロキサマー４０７、２７０ｍｇ／ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、５０ｍｇ／ｇのリドカイン、１ｇまでの水）に異なる量で添加した。表６に記載の異なる量の胞子が入った０．１５ｍｌの胞子懸濁液を３０ｍｌの製品に添加してからオートクレーブ処理及び５５〜６０℃での５日間にわたるインキュベーションに供した。
【００６８】
【表６】
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【００６９】
結果は、本発明によるリドカイン製品に関して十分な無菌性保証レベルが１１５℃、１０分で得られることを示す。
【００７０】
異なるオートクレーブ処理温度が製品の安定性にどのように影響したかを評価するために、１１０ｍｇ／ｇのポロキサマー１８８、１００ｍｇ／ｇのポロキサマー４０７、２７０ｍｇ／ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ及び５０ｍｇ／ｇのリドカインを含む組成物を準備し、組成物を１２１℃、１１５℃で１０分間にわたってそれぞれオートクレーブ処理した。表７は、不純物のレベルが１１５℃で顕著により低いことを示す。
【００７１】
【表７】
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【図１】
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