(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における癌の同定及び／又はモニタリングのための方法に使用するための、インビボイメージング剤を含む放射性医薬組成物であって、前記癌が末梢ベンゾジアゼピンレセプター（ＰＢＲ）の異常発現によって特徴づけられるともに、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、悪性肝癌、繊維肉腫、口腔癌及び結腸直腸癌から選択されるものであり、前記インビボイメージング剤が次の式Ｉのものであり、
【化１】
0005932804.tif 000019
（式中、
Ｒ1はＣ1-3アルキル又はＣ1-3フルオロアルキルであり、
Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルキル又はＣ1-3フルオロアルコキシであり、
Ｒ3及びＲ4は独立にＣ1-3アルキル又はＣ7-10アラルキルであるか、或いはＲ3及びＲ4はこれらが結合した窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個の追加ヘテロ原子を任意に含む含窒素Ｃ4-6脂肪族環を形成し、
Ｙ1はＣＨ2であり、
Ｙ2はＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2又はＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2であり、
前記式Ｉのインビボイメージング剤はインビボイメージングに適した放射性同位体である原子を含む。）
前記方法が、
（ａ）前記放射性医薬組成物を前記被験体に投与する段階、
（ｂ）段階（ａ）で投与した前記放射性医薬組成物中のインビボイメージング剤を前記被験体で発現されたＰＢＲに結合させる段階、
（ｃ）段階（ｂ）で結合させた前記インビボイメージング剤に含まれる放射性同位体から放出される信号を、適当なインビボイメージング技法を用いて検出する段階、
（ｄ）段階（ｃ）で検出された前記信号の分布及び／又は程度を表す画像を生成する段階、
（ｅ）前記被験体におけるＰＢＲ発現の分布及び／又は程度を決定する段階であって、前
記発現は段階（ｄ）で生成された前記画像中に表される前記信号の分布及び／又は程度と直接に相関している段階、並びに
（ｆ）段階（ｅ）で決定されたＰＢＲ発現の分布及び程度を前記癌の同定及び／又はモニタリングにおいて使用する段階
を含む、放射性医薬組成物。
【請求項２】
前記放射性医薬組成物が、前記インビボイメージング剤を薬学的に許容されるキャリヤーと共に含んでいる、請求項１に記載の放射性医薬組成物。
【請求項３】
前記インビボイメージングに適した放射性同位体が11Ｃ、18Ｆ及び123Ｉから選択される、請求項１又は請求項２に記載の放射性医薬組成物。
【請求項４】
式ＩのＲ1がメチル又はＣ2-3フルオロアルキルである、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の放射性医薬組成物。
【請求項５】
式ＩのＲ2が水素、ハロ、Ｃ1-3アルコキシ又はＣ1-3フルオロアルコキシである、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の放射性医薬組成物。
【請求項６】
式ＩのＲ3及びＲ4が独立にメチル、エチル又はベンジルである、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の放射性医薬組成物。
【請求項７】
式ＩのＲ3及びＲ4が、これらが結合した窒素と共に含窒素Ｃ5-6脂肪族環を形成する、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の放射性医薬組成物。
【請求項８】
式ＩのＹ2がＣＨ2−ＣＨ2である、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の放射性医薬組成物。
【請求項９】
前記インビボイメージング剤が次の式Ｉａのものである、請求項１記載の放射性医薬組成物。
【化２】
0005932804.tif 000020
（式中、
Ｒ2aは水素、ハロ又はＣ1-3アルコキシであり、
Ｒ3a及びＲ4aは独立にメチル、エチル又はベンジルであるか、或いはこれらが結合した窒素と共にピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル又はモルホリニル環を形成し、
Ｙ2aは請求項１でＹ2に関して定義した通りであり、
ｎは１、２又は３である。）
【請求項１０】
式Ｉａに関して、
Ｒ3a及びＲ4aが共にエチルであるか、或いはＲ3aがメチルでありかつＲ4aがベンジルであるか、或いはこれらが結合した窒素と共にアゼパニル環を形成し、
Ｒ2aが水素、メトキシ又はフルオロであり、
Ｙ2aがＣＨ2−ＣＨ2又はＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2であり、
ｎが２である、請求項９記載の放射性医薬組成物。
【請求項１１】
前記インビボイメージング剤が次の化学構造を有する、請求項１０記載の放射性医薬組成物。
【化３】
0005932804.tif 000021
【請求項１２】
前記インビボイメージング剤が次の化学構造を有する精製鏡像異性体である、請求項１１記載の放射性医薬組成物。
【化４】
0005932804.tif 000022
【請求項１３】
前記方法が、前記被験体に関する治療計画の進行中に繰り返して実施され、前記計画が前記癌と戦うための薬物の投与を含む、請求項１乃至請求項１２のいずれか１項に記載の放射性医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インビボイメージング、特に末梢ベンゾジアゼピンレセプター（ＰＢＲ）のインビボイメージングに関する。特に、本発明は癌の診断及びモニタリングのために有用な方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
末梢ベンゾジアゼピンレセプター（ＰＢＲ、トランスロケータータンパク質（ＴＳＰＯ）としても知られる）は、細胞増殖に関係するミトコンドリアタンパク質である。ＰＢＲは主として末梢組織及びグリア細胞に局在することが知られているが、それの生理学的機能はまだ明確には解明されていない。細胞レベル以下では、ＰＢＲはミトコンドリア外膜上に局在することが知られていて、これはミトコンドリア機能の調節及び免疫系において役割を果たす可能性を表している。さらに、ＰＢＲが細胞増殖、ステロイド生成、カルシウム流れ及び細胞呼吸に関係することも想定されてきた。
【０００３】
ＰＢＲ発現と癌の病態生理学との間の関連が観察されてきた。神経膠腫細胞株では、ＰＢＲ密度と腫瘍形成性及び細胞増殖速度の増大との間の高い相関（Ｖｅｅｎｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００４；６８：６８９−９８）並びにＰＢＲ密度と癌の転移可能性との間の高い相関（Ｒｅｃｈｉｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ２００８；１７８２：１１８−２５）が特徴づけられている。乳房腫瘍の動物モデルでは、ＰＢＲの総発現量（［3Ｈ］Ｒｏ５−４８６４のＢmax）は非攻撃的腫瘍で５６％増加したが、攻撃的腫瘍ではそれよりかなり多く（１２８％）増加した（Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ  Ｊ  ２００６；２３：１９９−２０７）。同様に、Ｈｕｎａｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ（Ｎｅｏｐｌａｓｍａ  ２００７；５４：５４１−８）は、乳癌並びに卵巣癌細胞株においてＰＢＲ発現を腫瘍の攻撃性と相関させた。トコンドリア濃度との相関はほとんど見られなかったが、悪性の進行とは非常に強い相関が見られた。高いＰＢＲ密度はまた、シスプラチン感受性及び非感受性の卵巣癌細胞株間における重要な識別マーカーであることが示された。ＰＢＲと腫瘍の攻撃性との間における直接の関連は、野生型細胞に比べて増強された増殖能力、運動能力及び移行能力を示すレセプターを過剰発現する神経膠腫細胞において示された（Ｒｅｃｈｉｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ２００８；１７８２：１１８−２５）。Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ（Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２０１１；８：８２３−２）は、免疫組織化学を用いて、腫瘍間質ＰＢＲ発現の相当部分がＦ４／８０陽性マクロファージ細胞と共局在していることを見出した。極めて攻撃的なＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌細胞株におけるｓｉＲＮＡでのＰＢＲ発現のノックダウンは、細胞増殖の低下をもたらす（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００７；７３：４９１−５０３）。これらの研究は、腫瘍の攻撃性とＰＢＲ発現との関連が直接の病態生理学的なものであり、二次的又は副現象的なものでないことを示唆している。これはさらに、治療の成功が、乳癌、神経膠腫及び悪性肝癌細胞株で見られる所見である発現の減少に反映されるらしいことも示唆している（Ｐｒｅｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６；２６：９−２２）。
【０００４】
上述したインビトロ観察結果はインビボにも反映され、ＰＢＲ、腫瘍の攻撃性及び患者の生存期間の間における関連を強めている。Ｍａａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００２；８：３２０５−９）は、切除されたステージＩＩＩの結腸直腸癌を組織学的に検査した。患者を「高」及び「低」ＰＢＲ発現群に細分することで、著者らは平均生存期間に３０ヶ月の差があることを示し、ＰＢＲの過剰発現がこの癌に関しては独立した予後因子であると結論づけた。Ｍｉｅｔｔｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９５；５５：２６９１−５）は、８６星状細胞性脳腫瘍の重篤度とＰＢＲ発現の強度との間に強い相関（Ｐ＜０．００１２）を示した。即ち、３７例の（最も重篤な）グレードＩＶ腫瘍のうち、８６％は「中程度又はそれ以上」のＰＢＲ発現を有し、６４％は「非常に高い」発現を示した。それとは対照的に、９例のグレードＩ腫瘍のうち、６６％は「僅少又は皆無」のＰＢＲ発現を有し、「非常に高い」発現を有するものは存在しなかった。明確な相関はまた、（Ｋｉ−６７免疫組織化学によって確かめられたように）ＰＢＲ発現と増殖指数との間でも認められた。「低又は無発現」群の患者生存期間を「中程度乃至非常に高い発現」群に対して分析したところ、ＰＢＲ発現は悪い結果と有意に関連していた。同様に、Ｖｌｏｄａｖｓｋｙ  ＆  Ｓｏｕｓｔｉｅｌ（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ  ２００７；８１：１−７）は、ＰＢＲ発現を生存期間と負に相関させ、腫瘍の悪性、増殖及びアポトーシス指数と正に相関させた。
【０００５】
乳癌では、Ｇａｌｉｅｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００４；１０：２０５８−６４）は、ＰＢＲが正常組織に比べて腫瘍細胞中で増加し、増殖マーカーＫｉ−６７と強い相関があることを示した。「高」及び「低」発現群の生存期間を分析することで、著者らはまた、ＰＢＲがリンパ節陰性患者に関する予後マーカーとして有用であることも示唆している。
【０００６】
口腔癌に罹患している患者の研究において、Ｎａｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ（Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ２０１０；１８０２（５）：４５４−６１）は、ＰＢＲ発現の増加と生存期間の減少との間における直接の相関を証明した。５年生存の確率は、ＰＢＲ陰性腫瘍をもった患者での６５％から、高度に発現したＰＢＲを有する患者では７％に低下した（ｐ＜０．００１）。
【０００７】
Ｆａｆａｌｉｏｓ  ｅｔ  ａｌ（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００９；１５（１９）：６１７７−８４）は、前立腺上皮内新生物、原発性前立腺癌及び転移では、正常前立腺組織及び良性前立腺過形成に比べてＰＢＲ発現が増加していることを示した。悪性疾患の進行との相関も見られ、ＰＢＲレベルはグリーソンスコアの増加と共に増加することが認められた。さらに、前立腺癌の転移は検査したすべての組織のうちで最高レベルのＰＢＲ発現を示した。
【０００８】
ＰＢＲ発現と線維肉腫腫瘍との間の相関も報告されている（Ｙａｍａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌＪ  Ｒａｄｉａｔ  Ｒｅｓ  ２０１０；５１：５７−６５及びＮｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  ２００９；３６（７）：８０１−９）。
【０００９】
ＰＢＲを標的化する多数のインビボイメージング剤が当技術分野で知られている。［11Ｃ］ＰＫ１１１９５はＰＢＲに対する金標準ＰＥＴリガンドと考えられ、多くの臨床及び前臨床研究において使用されてきた。しかし、［11Ｃ］ＰＫ１１１９５は、高くて一定しない血漿タンパク質結合及び高い親油性のために比較的低くて一定しない脳内取込み及び比較的高いレベルの非特異的結合に悩まされ、ひいては一貫しないイメージング結果をもたらすことがある（Ｌｏｃｋｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  ２００３；３０（２）：１９９−２０６）。
【００１０】
最近、前臨床及び臨床状況においてＤＰＡ、ＤＡＡ及び他の系列の11Ｃ及び18Ｆ誘導体が［11Ｃ］ＰＫ１１１９５と比べて検討され、これらの化合物はより高い取込みを有することが主張された。これらのイメージング剤の選択例を下記に示す。
【００１１】
【化１】
0005932804.tif 000002
Ｃｈａｖｅａｕ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ  Ｎｕｃ  Ｍｅｄ  ２００９；５０（３）：４６８−４７６）は、生物学的利用能が増大している点から、11Ｃ−ＰＫ１１１９５に対する魅力的な代替物として18Ｆ−ＤＰＡ−７１４を報告している。ＮＩＭＨによって開発されたＤＡＡ１１０６の11Ｃ標識類似体（ＰＢＲ２８と命名された）は、多発性硬化症（ＭＳ）及びアテローム性動脈硬化症を含む炎症状態のイメージングに関してヒトで評価された（Ｆｕｊｉｔａ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ  ２００８；４０（１）：４３−５２）。
【００１２】
同時係属特許出願である国際公開第２０１０／１０９００７号には、上述したインビボイメージング剤のすべてに比べて改善された性質を有する一連の放射性標識三環式インドールイメージング剤が記載されている。これらの三環式インドールインビボイメージング剤は、ＰＢＲが異常に発現している炎症状態、特に神経炎症状態の診断において有用であると記載されている。
【００１３】
癌の診断及びモニタリングにおいて有用な改良方法に対するニーズが存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
国際公開第２０１０／１０９００７号パンフレット
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、ＰＢＲの異常発現がある癌の診断及びモニタリングにおいて有用な方法を提供する。本発明の方法は癌の重篤度の評価において特に有用であり、例えば、ＰＢＲ発現は細胞増殖速度、転移可能性、腫瘍の攻撃性、悪性の進行と相関している。したがって、本発明の方法は疾患進行の見込みの決定及び関連する予後診断に適用できる。さらに、本発明の方法は、特定の治療アプローチの成功の見込みの決定又は特定の提案された新しい治療法の効力の評価においても使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、（実施例１に従って製造された）イメージング剤５及び（実施例２に従って製造された）非放射性イメージング剤５の共溶出を示している。
【図２】図２は、（実施例３に従って製造された）イメージング剤６及び（実施例４に従って製造された）非放射性イメージング剤６の共溶出を示している。
【図３】図３は、（実施例５に従って製造された）イメージング剤７及び（実施例６に従って製造された）非放射性イメージング剤７の共溶出を示している。
【図４】図４は、（実施例７に従って製造された）イメージング剤８及び（実施例８に従って製造された）非放射性イメージング剤８の共溶出を示している。
【図５】図５は、（各々が実施例９に従って得られた）イメージング剤１０（上段）及び７−フルオロ−９−（２−［18Ｆ］フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（中段）及び７−フルオロ−９−（２−［19Ｆ］フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（下段）を示している。
【図６】図６は、（実施例１１に従って製造された）イメージング剤１１及び（実施例１２に従って製造された）非放射性イメージング剤１１の共溶出を示している。
【図７】図７は、本発明のＰＥＴトレーサーに関して上記の半分取方法を用いて得られた放射性（上段）及びＵＶ（下段）ＨＰＬＣトレースを示している。
【図８】図８は、本発明のＰＥＴトレーサーの他方の鏡像異性体に関して上記の半分取方法を用いて得られた放射性（上段）及びＵＶ（下段）ＨＰＬＣトレースを示している。
【図９】図９は、本発明のＰＥＴトレーサーに関して上記の分析アキラル方法を用いて得られたＨＰＬＣトレースを示している。
【図１０】図１０は、本発明のＰＥＴトレーサーの他方の鏡像異性体に関して上記の分析アキラル方法を用いて得られたＨＰＬＣトレースを示している。
【図１１】図１１は、本発明のＰＥＴトレーサーに関して上記のキラルＨＰＬＣ方法を用いて得られたＨＰＬＣトレースを示している。
【図１２】図１２は、本発明のＰＥＴトレーサーの他方の鏡像異性体に関して上記のキラルＨＰＬＣ方法を用いて得られたＨＰＬＣトレースを示している。
【図１３】図１３は、イメージング剤５の脳内での体内分布プロファイルを示している。
【図１４】図１４は、イメージング剤６の脳内での体内分布プロファイルを示している。
【図１５】図１５は、イメージング剤７の脳内での体内分布プロファイルを示している。
【図１６】図１６は、イメージング剤８の脳内での体内分布プロファイルを示している。
【図１７】図１７は、イメージング剤１０の脳内での体内分布プロファイルを示している。
【図１８】図１８は、イメージング剤１１の脳内での体内分布プロファイルを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
一態様では、本発明は、被験体における癌の同定及び／又はモニタリングを行うための方法であって、前記癌は末梢ベンゾジアゼピンレセプター（ＰＢＲ）の異常発現によって特徴づけられ、当該方法は
（ａ）次の式Ｉのインビボイメージング剤を前記被験体に投与する段階、
【００１８】
【化２】
0005932804.tif 000003
（式中、
Ｒ1はＣ1-3アルキル又はＣ1-3フルオロアルキルであり、
Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルキル又はＣ1-3フルオロアルコキシであり、
Ｒ3及びＲ4は独立にＣ1-3アルキル又はＣ7-10アラルキルであるか、或いはＲ3及びＲ4はこれらが結合した窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個の追加ヘテロ原子を任意に含む含窒素Ｃ4-6脂肪族環を形成し、
Ｙ1はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＣＨ2であり、
Ｙ2はＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2又はＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2であり、
前記式Ｉのインビボイメージング剤はインビボイメージングのために適した放射性同位体である原子を含む。）
（ｂ）段階（ａ）で投与した前記インビボイメージング剤を前記被験体で発現されたＰＢＲに結合させる段階、
（ｃ）段階（ｂ）で結合させた前記インビボイメージング剤に含まれる放射性同位体から放出される信号を、適当なインビボイメージング技法を用いて検出する段階、
（ｄ）段階（ｃ）で検出された前記信号の分布及び／又は程度を表す画像を生成する段階、
（ｅ）前記被験体におけるＰＢＲ発現の分布及び／又は程度を決定する段階であって、前
記発現は段階（ｄ）で生成された前記画像中に表される前記信号の分布及び／又は程度と直接に相関している段階、並びに
（ｆ）段階（ｅ）で決定されたＰＢＲ発現の分布及び程度を前記癌の同定及び／又はモニタリングにおいて使用する段階
を含んでなる方法を提供する。
【００１９】
「同定」という用語は、臨床状況及び前臨床状況の両方を包含するものとして使用される。被験体が患者である臨床状況では、この用語は、医学診断（即ち、選択された試験で収集された情報に基づいて、患者が特定の疾患又は状態に罹患しているか否かを決定すること、及び／又はその疾患又は状態の性質を決定すること）をいう。かかる決定は、最も適切な治療法の選択又は予後の決定において有用であり得る。「予後」という用語は、疾患の結果の見込みを意味すると解される。
【００２０】
「モニタリング」という用語は、本明細書中では、特に治療計画の効果の評価に関連して、被験体における疾患又は状態の経過の経時的評価を意味すると解される。
【００２１】
本発明の「被験体」は、任意のヒト又は動物被験体であり得る。好ましくは、本発明の被験体は哺乳動物である。最も好ましくは、前記被験体はインタクトな哺乳動物生体（例えば、ナイーブな動物及び癌の動物モデルを含む、前臨床治験で通例使用されるヒト及び哺乳動物）である。特に好ましい実施形態では、本発明の被験体はヒトである。好ましくは、本発明の被験体はまた、癌に罹患していることが知られ又は疑われている。ここで「癌」という用語は、１群の細胞が無制御な増殖（正常な限界を超えた分裂）、浸潤（隣接組織への侵入及びその破壊）及び時には転移（リンパ又は血液を介した身体の他の部位への広がり）を示す種類の疾患として定義される。これら３つの悪性の性質によって癌は、自己限定的でありかつ浸潤や転移を示さない良性腫瘍から区別される。詳しくは、本発明の文脈中では、前記癌の病態生理学はＰＢＲの異常発現を含んでいる。かかる癌の非限定的な例は、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、悪性肝癌、繊維肉腫、口腔癌及び結腸直腸癌である。
【００２２】
インビボイメージング剤を「投与する」段階は、好ましくは非経口的に実施され、最も好ましくは静脈内に実施される。静脈内経路は、インビボイメージング剤を被験体の身体全域に送達し、前記被験体で発現されたＰＢＲに接触させるための最も効率的な方法である。静脈内投与は、実質的な物理的介入又は実質的な健康リスクをもたらさない。
【００２３】
本発明のインビボイメージング剤は、好ましくは前記インビボイメージング剤を薬学的に許容されるキャリヤーと共に含んでなる「放射性医薬組成物」として投与される。
【００２４】
「薬学的に許容されるキャリヤー」とは、組成物が生理学的に認容され得るようにして（即ち、毒性又は過度の不快感なしに哺乳動物体に投与できるようにして）インビボイメージング剤を懸濁又は溶解するための流体（特に液体）である。薬学的な許容されるキャリヤーは、好適には、無菌のパイロジェンフリー注射用水、（有利には注射用の最終生成物が等張性又は非低張性になるように平衡させ得る）食塩水のような水溶液、或いは１種以上の張度調整物質（例えば、血漿陽イオンと薬学的に許容される対イオンとの塩）、糖（例えば、グルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えば、ソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えば、グリセロール）又は他の非イオン性ポリオール物質（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液のような注射可能なキャリヤー液体である。薬学的な許容されるキャリヤーはまた、エタノールのような薬学的な許容される有機溶媒を含んでいてもよい。かかる有機溶媒は、親油性の高い化合物又は配合物を可溶化するために有用である。好ましくは、薬学的な許容されるキャリヤーはパイロジェンフリー注射用水、等張食塩水又はエタノール水溶液である。静脈内注射用の薬学的な許容されるキャリヤーのｐＨは、好適には４．０〜１０．５の範囲内にある。
【００２５】
放射性医薬組成物は、最も好ましくは水溶液である。かかる組成物は、緩衝剤、薬学的に許容される可溶化剤（例えば、シクロデキストリン或いはＰｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎ又はリン脂質のような界面活性剤）、薬学的に許容される安定剤又は酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、ゲンチシン酸又はｐ−アミノ安息香酸）のような追加成分を任意に含み得る。
【００２６】
本発明の文脈中における「インビボイメージング剤」という用語は、インビボイメージングのために適した放射性標識化合物をいう。本明細書中で使用する「インビボイメージング」という用語は、被験体の内部構造の全部又は一部の画像を非侵襲的に生成する技法をいう。本発明に関連して好適なインビボイメージング技法の例は、単光子放出断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）及び陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）であり、いずれもインビボイメージングの分野で公知の技法である（例えば、“Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ｔｈｅ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  ＰＥＴ  ａｎｄ  ＳＰＥＣＴ”；２００４  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｗｅｒｎｉｃｋ  ａｎｄ  Ａａｒｓｖｏｌｄ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。
【００２７】
特記しない限り、単独で又は組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、好ましくは（特記しない限り）１〜３の炭素原子を含む直鎖又は枝分れアルキル基を意味する。かかる基の例には、メチル、エチル及びプロピルがある。
【００２８】
「フルオロアルキル」という用語は、下記に定義されるハロアルキル基において、ハロゲンがフッ素であるものを表す。
【００２９】
「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨ基をいう。
【００３０】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される置換基を意味する。「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」とは、それぞれ上記に定義したアルキル及びアルコキシ基が１以上のハロゲンで置換されたものである。ハロアルキル及びハロアルコキシ置換基の場合に好適には、ハロゲンは基の末端にある水素と置き換わる（即ち、−アルキレン−ハロゲン又は−アルコキシレン−ハロゲン）。「アルキレン」という用語は二価の基−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは１〜３である。）をいい、「アルコキシレン」という用語は上記に定義したエーテル結合を含むアルキレン基をいう。
【００３１】
「シアノ」という用語は−ＣＮ基をいう。
【００３２】
特記しない限り、「アルコキシ」という用語は、エーテル結合を含む上記に定義したアルキル基を意味し、「エーテル結合」という用語は−Ｃ−Ｏ−Ｃ−基をいう。好適なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ及びプロポキシがある。
【００３３】
「フルオロアルコキシ」という用語は、上記に定義したハロアルコキシ基において、ハロゲンがフッ素であるものを表す。
【００３４】
「アラルキル」という用語は−アルキレン−フェニル基をいい、アルキレンは上記に定義した通りである。
【００３５】
「含窒素Ｃ4-6脂肪族環」とは、窒素ヘテロ原子を含む飽和Ｃ4-6アルキル環である。その例には、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニル環がある。
【００３６】
式Ｉに関連して「インビボイメージングのために適した放射性同位体である原子を含む」という用語は、前記式に関して本明細書中に定義された１以上（好ましくは１つ）の原子の同位体形態がインビボイメージングのために適した放射性同位体であることを意味する。インビボイメージングのために適するには、放射性同位体は、前記被験体に投与した後、例えばＳＰＥＣＴ又はＰＥＴのようなインビボイメージング技法を用いて検出可能である。
【００３７】
段階（ａ）で投与した前記インビボイメージング剤を前記被験体で発現されたＰＢＲに「結合させる」段階は、投与段階後かつ検出段階前に実施される。例えば、被験体がインタクトな哺乳動物である場合、インビボイメージング剤は哺乳動物の身体を通って動的に移動し、体内の様々な組織に接触する。ひとたびインビボイメージング剤がＰＢＲに接触すれば、特異的な相互作用が起こる結果、ＰＢＲをもった組織からのインビボイメージング剤のクリアランスは、ＰＢＲをもたない組織又はＰＢＲの少ない組織よりも長い時間がかかる。一定の時点に達すれば、ＰＢＲをもった組織に結合したインビボイメージング剤とＰＢＲをもたない組織又はＰＢＲの少ない組織に結合したインビボイメージング剤との比の結果として、ＰＢＲに特異的に結合したインビボイメージング剤の検出が可能となる。ある組織が高いレベルのＰＢＲを発現すると観察された場合、これはその組織が癌組織であることを示す徴候であり得る。癌組織は悪性細胞及び非悪性細胞（即ち、内皮細胞、免疫細胞、線維芽細胞）から構成されており、ＰＢＲ発現はこれらの細胞タイプのいずれかに関連し得る。Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ（Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２０１１；８：８２３−２）によって認められた通り、乳癌腫瘍における腫瘍間質ＰＢＲ発現の相当部分はＦ４／８０陽性マクロファージ細胞と共局在していた。
【００３８】
本発明の方法の「検出」段階は、前記インビボイメージング剤の放射性同位体から放出される信号を、前記信号に対して感受性を有する検出器によって検出することを含んでいる。この検出段階はまた、信号データの取得として理解することもできる。単光子放出断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）及び陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）が、本発明の方法で使用するために最も適したインビボイメージング技法である。
【００３９】
本発明の方法の「生成」段階は、取得された信号データに再構築アルゴリズムを適用してデータセットを得るコンピューターによって実施される。次いで、このデータセットを操作することで、前記放射性同位体から放出される信号の位置及び／又は量を示す画像が生成される。したがって、放出される信号はＰＢＲの発現と直接に相関している結果、次いで生成された画像を評価することで「決定」段階を行うことができる。
【００４０】
段階（ｅ）で決定された情報を前記癌の同定及び／又はモニタリングにおいて「使用する」段階は、好ましくは診断を行うための補助手段として、適切な治療法の選択に際して、或いは患者の予後の決定に際して、前記被験体における癌の存在を確認することを含むものと理解できる。癌の存在の確認に関しては、段階（ｅ）で得られた情報が、正常被験体（即ち、癌に罹患していないことが知られる被験体）の集団に関して実施される同じインビボイメージング方法を用いて得られたデータと比較される。このようにして、ＰＢＲ発現に関する正常値からの有意な偏差を決定することができ、この偏差を特定の臨床像に帰因させることができる。前記癌のモニタリングのためには、段階（ｅ）で得られた情報が、同じ被験体に関して実施される同じインビボイメージング方法を用いてより早い時点で得られたデータと比較される。様々な時点で得られた情報間の差は、癌の進行又は退行を表すことができる。使用段階はまた、治療の成功を評価するための手段としてのモニタリング、或いは新しい治療法としての試験化合物の潜在的効力の決定におけるモニタリングも含んでいる。本発明の方法はまた、開発中の治療法の試験又は最適化に際して前臨床状況で適用することもできると予想される。
【００４１】
式Ｉの好ましいインビボイメージング剤は、単光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）又は陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）を使用するイメージングに適している。ＳＰＥＣＴのためには、前記インビボイメージング剤は好適にはγ放出型放射性ハロゲンを含んでいる。本発明で使用するのに適したγ放出型放射性ハロゲンの例は、123Ｉ、131Ｉ及び77Ｂｒである。好ましいγ放出型放射性ハロゲンは123Ｉである。インビボイメージング剤の放射性同位体が123Ｉである場合、Ｒ2が123Ｉであることが好ましい。ＰＥＴのためには、前記インビボイメージング剤は好適には陽電子放出型放射性非金属を含んでいる。本発明で使用するのに適した陽電子放出型放射性非金属の例は、11Ｃ、18Ｆ及び124Ｉである。好ましい陽電子放出型放射性非金属は、11Ｃ及び18Ｆである。11Ｃの場合、Ｒ1が11Ｃメチルであることが好ましい。放射性同位体が18Ｆである場合、Ｒ1がＣ2-3［18Ｆ］フルオロアルキルであることが好ましく、最も好ましくは−エチレン−18Ｆである。
【００４２】
ＰＥＴは、優れた感度及び分解能を有する結果、病変部における比較的小さい変化でも経時的に観察できるので、本発明の方法において特に好ましい。このことは、例えば治療に応答して、疾患の進行を経時的にモニターするため特に有用である。ＰＥＴスキャナーは、日常的にピコモル範囲内の放射能濃度を測定している。現在、マイクロＰＥＴスキャナーは約１ｍｍの空間分解能に接近しているが、臨床スキャナーは約４〜５ｍｍである。
【００４３】
キラル中心又は別の形態の異性体中心が本発明に係るインビボイメージング剤中に存在する場合、鏡像異性体及びジアステレオマーを含むすべての形態のかかる異性体が本発明に包含される。キラル中心を含む本発明のインビボイメージング剤は、ラセミ混合物又は鏡像異性的に富化された混合物として使用してもよいし、或いは公知の技法を用いてラセミ混合物を分離し、個々の鏡像異性体を単独で使用してもよい。
【００４４】
本発明の方法では、
式ＩのＲ1は好ましくはメチル又はＣ2-3フルオロアルキルであり、
式ＩのＲ2は好ましくは水素、ハロ、Ｃ1-3アルコキシ又はＣ1-3フルオロアルコキシであり、
式ＩのＲ3及びＲ4は好ましくは独立にメチル、エチル又はベンジルであるか、或いはこれらが結合した窒素と共に含窒素Ｃ5-6脂肪族環を形成し、
式ＩのＹ1は好ましくはＣＨ2であり、
式ＩのＹ2は好ましくはＣＨ2−ＣＨ2である。
【００４５】
好ましい実施形態では、本発明の方法で使用される前記式Ｉのインビボイメージング剤は次の式Ｉａを有する。
【００４６】
【化３】
0005932804.tif 000004
式中、
Ｒ2aは水素、ハロ又はＣ1-3アルコキシであり、
Ｒ3a及びＲ4aは独立にメチル、エチル又はベンジルであるか、或いはこれらが結合した窒素と共にピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル又はモルホリニル環を形成し、
Ｙ2aは式ＩのＹ2に関して上記に定義した通りであり、
ｎは１、２又は３である。
【００４７】
式Ｉａに関して好ましくは、
Ｒ3a及びＲ4aは共にエチルであるか、或いはＲ3aがメチルでありかつＲ4aがベンジルであるか、或いはこれらが結合した窒素と共にアゼパニル環を形成し、
Ｒ2aは水素、メトキシ又はフルオロであり、
Ｙ2aはＣＨ2−ＣＨ2又はＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2であり、
ｎは２である。
【００４８】
本発明の方法で使用するのに適した式Ｉａのインビボイメージング剤の若干の非限定的な例は、以下の通りである。
【００４９】
【表１】
0005932804.tif 000005
本発明の方法で使用するための特に好ましいインビボイメージング剤は、上記表中に示されたインビボイメージング剤５である。キラル中心が（Ｓ）配置を有するこのイメージング剤の鏡像異性体は、最も特に好ましい（上記表中にイメージング剤１２として示されている）。
【００５０】
上記のインビボイメージング剤は、前駆体化合物と放射性同位体の適当な供給源との反応によって製造される。好適なかかる前駆体化合物は、次の式ＩＩを有する。
【００５１】
【化４】
0005932804.tif 000006
式中、Ｒ11及びＲ12の一方は、上記に定義した放射性同位体の適当な供給源と反応する結果、前記前駆体化合物と前記放射性同位体の前記適当な供給源との反応後にインビボイメージング剤を形成する化学基からなり、Ｒ11及びＲ12の他方は、それぞれＲ1及びＲ2に関して本明細書中に定義した通りであり、任意には保護基を含んでおり、
Ｒ13〜Ｒ14及びＹ11〜Ｙ12は、それぞれＲ3〜Ｒ4及びＹ1〜Ｙ2に関して本明細書中に定義した通りであり、任意には各々がさらに保護基を含んでいる。
【００５２】
「前駆体化合物」は、好都合な化学形態の検出可能な標識との化学反応が部位特異的に起こり、最小数の段階（理想的にはただ１つの段階）で反応を実施でき、かつ格別の精製の必要なしに（理想的にはいかなる追加の精製も必要なしに）所望の式Ｉのインビボ造影剤が得られるように設計された、放射性標識化合物の非放射性誘導体からなっている。かかる前駆体化合物は合成され、好都合には良好な化学純度で得ることができる。
【００５３】
「保護基」という用語は、望ましくない化学反応を阻止又は抑制するが、分子の残部を変質させない十分に温和な条件下で問題の官能基から脱離させて所望の生成物を得るのに十分な反応性を有するように設計された基を意味する。保護基は当業者にとって公知であり、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｔｈｅｏｒｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されている。
【００５４】
「放射性同位体の適当な供給源」という用語は、放射性同位体が前駆体化合物と共有結合するようにして前駆体化合物の置換基と反応し得る化学形態の放射性同位体を意味する。以下のセクションに提示されるそれぞれ特定の放射性同位体に関しては、放射性同位体の１以上の適当な供給源が論議される。インビボイメージング剤の技術分野の当業者は、本発明における適用に適した放射性同位体のこれら及び他の供給源に精通しているであろう。
【００５５】
下記のスキーム１は、好適な前駆体化合物としてそれ自体使用できるか、或いは少数のさらなる段階を用いて前駆体化合物に転化できる化合物を得るための方法を示す一般的な反応スキームである。スキーム１のＲ11〜Ｒ14及びＹ11〜Ｙ12は、式ＩＩに関して上記に定義した通りである。
【００５６】
【化５】
0005932804.tif 000007
別法として、前駆体化合物のＲ12が環の最上部の位置にある場合には、下記のスキームＩａに示される一般的な合成経路を使用することができる。
【００５７】
【化６】
0005932804.tif 000008
上記のスキーム１ａでは、−Ｒ11a−ＰＧは保護されたＲ11基を表し、Ｒ11は本明細書中に好適なもの及び好ましいものとして定義した通りである。Ｒ11がヒドロキシである場合、−Ｒ11a−ＰＧは例えば−Ｏ−ベンジルであり得る。Ｒ12〜Ｒ14及びＹ11〜Ｙ12は式ＩＩに関して上記に好適なもの及び好ましいものとして記載した通りであるが、ただしＲ12はクロロでないことを条件とする。この合成経路では、環の最下部の位置にある塩素により、ただ１種の異性体が生成されるような唯一のやり方で環化が起こる。類似の方法は国際公開第２００３／０１４０８２号に開示されているが、環化段階のために使用した溶媒系はトルエンでなくジエチルエーテルである。環化段階の生成物はジエチルエーテルに溶解するが、非環化出発化合物は溶解しない。したがって、非環化出発化合物は反応器の底部にＺｎＣｌ2と共に残存し、環化生成物は反応器の上部のジエチルエーテル中に移動する。
【００５８】
インビボイメージング剤の放射性同位体が18Ｆである場合、18Ｆによる標識は、前駆体化合物からの脱離基の求核置換によって達成し得る。好適な脱離基には、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート（ＯＴｓ）、メシレート（ＯＭｓ）及びトリフレート（ＯＴｆ）がある。もう１つの方策は、前駆体化合物に存在するアルキルアミド基上の所定位置に適当な脱離基を有することである。いずれの場合にも、前駆体化合物は、通常は核反応18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆから水溶液として得られ、カチオン性対イオンの添加及びそれに続く水の除去によって反応性にされる［18Ｆ］フッ化物イオン（18Ｆ-）の適当な供給源との反応によって一段階で標識することができる。18Ｆはまた、前駆体化合物中のヒドロキシ基を18Ｆ（ＣＨ2）3−ＬＧ（式中、ＬＧは上記に定義した脱離基を表す。）でＯ−アルキル化することによっても導入できる。別法として、放射性フッ素原子は、ベンゼン環のような芳香族環への直接共有結合によって結合することもできる。アリール系に関しては、アリールジアゾニウム塩、アリールニトロ化合物又はアリール第四級アンモニウム塩からの18Ｆ−フッ化物求核置換が、アリール−18Ｆ誘導体への好適な経路である。
【００５９】
例えば下記のスキーム２に示す通り、上記のスキーム１又はスキーム１ａのいずれかを継続することで、本発明の方法で使用するための18Ｆインビボイメージング剤を得るのに適した前駆体化合物に到達することができる。
【００６０】
【化７】
0005932804.tif 000009
出発化合物及び中間体は、商業的に入手可能であるか、或いは公表された学術論文（例えば、Ｎａｐｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００５；４８：８０４５−５４及びＤａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９８；４１：４５１−４６７）から公知である。
【００６１】
11Ｃで標識されたＰＥＴトレーサー化合物は、前駆体化合物を11Ｃヨウ化メチルと反応させることで合成できる。11Ｃの半減期はわずか２０．４分なので、中間体の11Ｃヨウ化メチルは高い比放射能を有すること、したがって可能な限り迅速な反応プロセスを用いてそれを生成することが重要である。かかる11Ｃ標識技法の完全な総説は、Ａｎｔｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ，“Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  11Ｃ−Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”  ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｄ．Ｍ．Ｊ．  Ｗｅｌｃｈ  ａｎｄ  Ｃ．Ｓ．Ｒｅｄｖａｎｌｙ（２００３，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）に見出すことができる。
【００６２】
本発明の方法で使用するための11Ｃ標識インビボイメージング剤は、下記のスキーム３に示されるように上記のスキーム１を継続することで得ることができる。
【００６３】
【化８】
0005932804.tif 000010
イメージング部分が放射性ヨウ素である場合、前駆体化合物は求電子ヨウ素化を受ける誘導体からなり得る。これの例は、トリアルキルスタンナン（例えば、トリメチルスタンニル又はトリブチルスタンニル）のような有機金属誘導体、或いはトリアルキルシラン（例えば、トリメチルシリル）、或いは有機ホウ素化合物（例えば、ボロン酸エステル又は有機トリフルオロボレート）である。
【００６４】
求電子性の放射性ヨウ素化のためには、前駆体化合物は、活性化有機金属前駆体化合物（例えば、トリアルキルスズ、トリアルキルシリル又は有機ホウ素化合物）からなる。前駆体化合物及び有機分子中に放射性ヨウ素を導入する方法は、Ｂｏｌｔｏｎ（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００２；４５：４８５−５２８）によって記載されている。好適なボロン酸エステル有機ホウ素化合物及びその製法は、Ｋａｂａｌａｋａ  ｅｔ  ａｌ（Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２００２；２９：８４１−８４３及び２００３；３０：３６９−３７３）によって記載されている。好適な有機トリフルオロボレート及びその製法は、Ｋａｂａｌａｋａ  ｅｔ  ａｌ（Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２００４；３１：９３５−９３８）によって記載されている。
【００６５】
本発明の方法で使用するための放射性ヨウ素標識インビボイメージング剤は、下記のスキーム４に示されるように上記のスキーム１を継続することで得ることができる。
【００６６】
【化９】
0005932804.tif 000011
放射性臭素化は、放射性ヨウ素化に関して上記に記載した方法に類似する方法によって達成することができる。Ｋａｂａｌｋａ及びＶａｒｍａは、放射性臭素化化合物を含む放射性ハロゲン化化合物の合成のための様々な方法を総説している（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８９；４５（２１）：６６０１〜２１）。
【００６７】
インビボイメージング剤を製造するための前駆体化合物は、理想的には、インビボ造影剤を哺乳動物への投与に適した薬学的に許容されるキャリヤーと一緒に含んでなる放射性医薬組成物の製造のために使用できるように無菌で非発熱性の形態で提供される。前駆体化合物はまた、かかる放射性医薬組成物の製造のためのキット又はカセット中に一成分として含めるためにも適している。
【００６８】
前駆体化合物は、固相に結合することもでき、また固体担体マトリックスに共有結合した状態で供給することもできる。このようにすれば、所望の生成物は溶液状態で生成される一方、出発原料及び不純物は固相に結合したままに保たれる。かかる系の例としては、18Ｆ−フッ化物イオンによる固相求電子フッ素化用の前駆体化合物が国際公開第０３／００２４８９号に記載されており、18Ｆ−フッ化物イオンによる固相求核フッ素化用の前駆体化合物が国際公開第０３／００２１５７号に記載されている。別法として、前駆体化合物は、キット又は自動化合成装置と共に使用するのに適したカセット中に溶液状態で提供することもできる。
【００６９】
キットにおいては、前駆体化合物は、注射器による溶液の追加及び抜取りを許しながら、無菌保全性及び／又は放射能安全性の維持、さらに任意には不活性ヘッドスペースガス（例えば、窒素又はアルゴン）の維持を可能にする密封容器に入れて提供できる。密封容器の例は、気密クロージャーを（通例はアルミニウムからなる）オーバーシールと共にクリンプ加工した隔壁密封バイアルである。かかる密封容器は、例えばヘッドスペースガスの変更又は溶液のガス抜きのために所望される場合、クロージャーが真空に耐え得るという利点を有している。キット中で使用するための前駆体化合物を無菌製造条件下で使用すれば、所望の無菌で非発熱性の材料を得ることができる。別法として、前駆体化合物を非無菌条件下で使用し、続いて例えばγ線照射、オートクレーブ処理、乾熱又は（例えば、エチレンオキシドによる）化学処理を用いる終末滅菌を施すこともできる。通例、操作間での汚染の可能性を最小限に抑えると共に無菌性及び品質保証を確実にするため、キットのすべての構成要素が使い捨てである。
【００７０】
現在、ある種のインビボイメージング剤、特に18Ｆで標識されたものは、しばしば自動化放射合成装置で簡便に製造されている。かかる装置には、Ｔｒａｃｅｒｌａｂ（商標）及びＦａｓｔｌａｂ（商標）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｔｄ製）をはじめとするいくつかの市販例が存在している。かかる装置は通常、放射化学を実施するための（しばしば使い捨ての）「カセット」を含んでいて、これは放射合成を実施するため装置に取り付けられる。カセットは、普通、流体通路、反応器、及び試薬バイアルを受け入れるためのポート並びに放射合成後の清掃段階で使用される任意の固相抽出カートリッジを含んでいる。典型的なかかるカセットは、
（ｉ）本明細書中に記載したような前駆体化合物を含む容器、及び
（ｉｉ）本明細書中に記載したようなインビボイメージングに適した前記放射性同位体の適当な供給源を用いて容器を溶出するための手段
を含んでいる。
【００７１】
かかるカセットはさらに、
（ｉｉｉ）過剰の放射性同位体を除去するためのイオン交換カートリッジ、及び任意には
（ｉｖ）前駆体化合物が１以上の保護基を含む場合、得られた放射性標識生成物を脱保護して所望のインビボイメージング剤を生成するためのカートリッジ
を含むことができる。
【００７２】
インビボイメージング剤が上記に記載したような放射性医薬組成物として投与される場合、前記インビボイメージング剤の製造方法はさらに、放射性医薬組成物を得るために必要な段階（例えば、有機溶媒の除去、薬学的に許容されるキャリヤー及び任意の追加成分の添加）を含むことができる。非経口投与のためには、放射性医薬組成物が無菌性かつ無発熱原性であることを保証するための段階を採用することも必要である。
【００７３】
ＰＢＲ発現は、例えば、Ｒｅｃｈｉｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ（Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ２００８；１７８２：１１８−２５）、Ｖｅｅｎｍａｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００４；６８：６８９−９８）、Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ  ｅｔ  ａｌ（Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ  Ｊ  ２００６；２３：１９９−２０７）及びＬｉ  ｅｔ  ａｌ（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００７；７３：４９１−５０３）のインビトロ研究並びにＭａａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００２；８：３２０５−９）、Ｖｌｏｄａｖｓｋｙ  ＆  Ｓｏｕｓｔｉｅｌ（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ  ２００７；８１：１−７）、Ｇａｌｉｅｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ，（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００４；１０：２０５８−６４）及びＭｉｅｔｔｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９５；５５：２６９１−５）のインビボ研究において報告されているように、癌の重篤度の様々な指標と相関させることができる。したがって本発明の方法は、腫瘍形成性、細胞増殖速度、癌の転移可能性、腫瘍の攻撃性、悪性の進行、患者の結果及び生存期間の評価において使用することができる。本発明の方法はまた、最も適切な治療法の選択にも適用することができる。さらに、本発明の方法は治療が成功であったか否かを決定するためにも使用できる。これは、ＰＢＲ発現の低下と相関しているからである。場合によっては、［18Ｆ］−フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）は分化を評価するために理想的でない。したがって、本発明の方法は、［18Ｆ］−ＦＤＧイメージングに比べてある種の癌に関する改良されたインビボイメージング方法を提供する。
【００７４】
別の態様では、本発明のインビボイメージング方法は前記被験体に関する治療計画の進行中に繰り返して実施することができ、前記計画は本明細書中に記載した癌と戦うための薬物の投与を含んでいる。例えば、本発明のインビボイメージング方法は、前記治療の有効性を経時的にモニターするため、治療前、治療中及び治療後に実施できる。本明細書中に記載した本発明の方法の好適な実施形態及び好ましい実施形態は、本発明のこの態様にも適用される。本発明のこの態様はまた、例えば前臨床状況又は臨床状況において、潜在的な新しい治療法の効力の評価にも適用できる。
【００７５】
別の態様では、本発明は、前記方法で使用するための本発明の方法に関して本明細書中に好適なもの及び好ましいものとして記載したインビボイメージング剤を提供する。
【００７６】
さらに別の態様では、本発明は、本発明の方法で使用するための本明細書中に好適なもの及び好ましいものとして記載した放射性医薬組成物の製造における、本発明の方法に関して好適なもの及び好ましいものとして記載したインビボイメージング剤の使用を提供する。
【実施例】
【００７７】
以下、一連の非限定的な実施例によって本発明を例示する。
【００７８】
実施例の簡単な説明
実施例１は、イメージング剤５の合成を記載している。
【００７９】
実施例２は、イメージング剤５の非放射性類似体の合成を記載している。
【００８０】
実施例３は、イメージング剤６の合成を記載している。
【００８１】
実施例４は、イメージング剤６の非放射性類似体の合成を記載している。
【００８２】
実施例５は、イメージング剤７の合成を記載している。
【００８３】
実施例６は、イメージング剤７の非放射性類似体の合成を記載している。
【００８４】
実施例７は、イメージング剤８の合成を記載している。
【００８５】
実施例８は、イメージング剤８の非放射性類似体の合成を記載している。
【００８６】
実施例９は、イメージング剤１０の合成を記載している。
【００８７】
実施例１０は、イメージング剤１０の非放射性類似体の合成を記載している。
【００８８】
実施例１１は、イメージング剤１１の合成を記載している。
【００８９】
実施例１２は、イメージング剤１１の非放射性類似体の合成を記載している。
【００９０】
実施例１３は、前駆体化合物５の鏡像異性体分離を記載している。
【００９１】
実施例１４は、非放射性イメージング剤５の鏡像異性体分離を記載している。
【００９２】
実施例１５は、ＰＢＲに対する親和性を試験するために使用したインビトロ効力アッセイを記載している。
【００９３】
実施例１６は、本発明のイメージング剤の性能をインビボで検査するために使用した体内分布方法を記載している。
【００９４】
実施例中で使用される略語のリスト
ａｑ        水性
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ      １−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩
ＥＯＳ      合成終了時
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＩＰＡ      イソプロピルアルコール
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析法
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ＯＢｎ      ベンジルオキシ
ＯＭｓ      メシレート
ＯＴｃ      トシレート
ＲＴ        室温
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
Ｔｏｌ      トルエン
実施例１：９−（２−［18Ｆ］フルオロ−エチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（イメージング剤５）の合成
実施例１（ａ）：ベンジルオキシアセチルクロリド（１）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のベンジルオキシ酢酸（１０．０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、８．６ｍＬ）に、塩化オキサリル（９．１ｇ、７２．０ｍｍｏｌ、６．０ｍＬ）及びＤＭＦ（３０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、３２．０μＬ）を添加し、ＲＴで３時間撹拌した。最初、反応の進行に伴って急速なガス発生が起こったが、反応が完了すると発生は止まった。ジクロロメタン溶液を真空中で濃縮してガム状物を得た。このガム状物を追加の塩化オキサリル（４．５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び１滴のＤＭＦで処理した。急速なガス発生が起こり、反応物をさらに２時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮することで、１１．０ｇ（定量的）のベンジルオキシアセチルクロリド（１）をガム状物として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δC  ７３．６，７４．８，１２８．１，１２８．４，１２８．６，１３０．０及び１７１．９によって確認された。
【００９５】
実施例１（ｂ）：２−ベンジルオキシ−Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）アセトアミド（２）
０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中のベンジルオキシアセチルクロリド（１）（１１．０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−メトキシアニリン塩酸塩（１１．７ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を撹拌し、トリエチルアミン（１３．０ｇ、１２６．０ｍｍｏｌ、１８．０ｍＬ）を１５分かけてゆっくりと添加した。撹拌した反応物を１８時間かけてＲＴまで放温した。トリエチルアミン塩酸塩の大量沈殿が生じた。ジクロロメタン溶液を１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、１８．９ｇ（定量的）の２−ベンジルオキシ−Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）アセトアミド（２）をガム状物として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δC  ５５．６，６９．６，７３．６，１０６．２，１１１．１，１１４．１，１２７．７，１２８．３，１２８．６，１２９．２，１３４．６，１３６．５，１５８．９及び１６７．７によって確認された。
【００９６】
実施例１（ｃ）：（２−ベンジルオキシ−エチル）−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミン（３）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）アセトアミド（２）（１８．９ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を撹拌し、水素化リチウムアルミニウム（４．９ｇ、１３０．０ｍｍｏｌ）を１５分かけてゆっくりと添加した。最初の水素化リチウムアルミニウムを添加すると共に急速なガス発生が起こった。次いで、反応物を４時間加熱還流し、週末にわたってＲＴに放置した。次いで、撹拌溶液に水（５０ｍＬ）を滴下することで反応物を脱活した。激しい水素発生が起こり、反応混合物を還流させた。次いで、反応物を真空中で濃縮してスラリーとした。水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、混合物を激しく振盪した。次いで、反応物をセライトで濾過して沈殿した水酸化アルミニウムを除去し、酢酸エチル溶液を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、１８．４ｇ（定量的）の（２−ベンジルオキシ−エチル）−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミン（３）をガム状物として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δC  ４３．３，５５．３，６８．２，７３．０，９８．１，１０１．８，１１１．６，１２７．６，１２７．７，１２８．４，１２９．３，１３７．９，１４４．８及び１５９．５によって確認された。
【００９７】
実施例１（ｄ）：３−ブロモ−２−ヒドロキシ−シクロヘキセ−１−エンカルボン酸エチルエステル（４）
２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（３０ｇ、１７６ｍｍｏｌ、２８ｍＬ）をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。臭素（２８ｇ、１７６ｍｍｏｌ、９．０ｍＬ）を１５分かけて滴下し、反応混合物を９０分かけてＲＴまで放温した。混合物を氷冷飽和炭酸カリウム水溶液（２５０ｍＬ）中にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、真空ライン上で１８時間乾燥することで、４１．４ｇ（９４％）の３−ブロモ−２−ヒドロキシ−シクロヘキセ−１−エンカルボン酸エチルエステル（４）を黄色の油状物として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δC  １４．１，１７．７，２１．８，３２．０，６０．０，６０．８，９９．７，１６６．３及び１７２．８によって確認された。
【００９８】
実施例１（ｅ）：３［（２−ベンジルオキシ−エチル）−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキセ−１−エンカルボン酸エチルエステル（５）
（２−ベンジルオキシ−エチル）−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミン（３）（１０．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を窒素下において４０℃の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で撹拌し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍトルエン溶液１４３．０ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加した。次いで、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−ヒドロキシシクロヘキセ−１−エンカルボン酸エチルエステル（４）（８．５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加し、１．５時間かけてＲＴまで放温した。酢酸（１０．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ）を添加し、真空中で濃縮してＴＨＦを除去した。酢酸エチル（２００ｍＬ）及び１０％炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を激しく振盪した。酢酸エチル溶液を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、１６．５ｇ（定量的）の３［（２−ベンジルオキシ−エチル）−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキセ−１−エンカルボン酸エチルエステル（５）をガム状物として得、これを次の段階で粗のまま使用した。粗反応混合物のＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  １５０ｘ４．６ｍｍ、２０分で５０〜９５％メタノール／水）、１８．９分（３８％），１９．２分（２５％）、２３．１分（２８％）。
【００９９】
反応物の一成分を単離した。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δC  １４．３，２０．６，２１．８，２６．４，３８．６，４３．０，５５．８，６０．５，６８．７，７３．３，９３，４，１０６．３，１０８．２，１１９．３，１２１．５，１２７．５，１２７．６，１２８．３，１３５．７，１３７．０，１３７．９，１５５．７及び１７５．０。
【０１００】
実施例１（ｆ）：９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−８−クロロ−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６）
乾燥ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の３［（２−ベンジルオキシ−エチル）−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキセ−１−エンカルボン酸エチルエステル（５）（８．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）に塩化亜鉛（７．１ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、５．５時間加熱還流した。反応物の還流に伴い、反応物中に濃厚な褐色の濃密油状物が生じた。次いで、反応物を冷却し、上澄みのジエチルエーテルをデカントして除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）及び１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。ジエチルエーテル層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して油状物（２．０ｇ）を得た。粗物質を、ペトロール（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜４０％（Ｂ）、３４０ｇ、２２ＣＶ、１５０ｍＬ／分）によって精製することで、１．８ｇの９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−８−クロロ−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６）を得た。濃厚で濃密な褐色の層を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理した。酢酸エチル溶液を分離し、１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して油状物（５．２ｇ）を得た。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）及び無水塩化亜鉛（７０ｇ）を添加した。混合物をさらに５日間加熱還流した。エーテル層を暗色の油状物からデカントして除去し、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガム状物（２．８ｇ）を得た。このガム状物を、ペトロール（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（５〜３５％（Ｂ）、３４０ｇ、１５０ｍＬ／分）によって精製することで、２．１ｇの９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−８−クロロ−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６）を得た。得られた全物質は、４．１ｇ（５０％）の９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−８−クロロ−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６）であった。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δC  １４．４，２０．５，２２．３，２７．５，４０．２，４３．９，５５．０，６０．２，７０．７，７３．３，１００．２，１０７．５，１０８．４，１２０．１，１２２．８，１２７．４，１２７．５，１２８．２，１３２．０，１３７．４，１３８．１，１５２．６及び１７５．８によって確認された。
【０１０１】
実施例１（ｇ）：９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−８−クロロ−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（７）
エタノール（５０ｍＬ）中の９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−８−クロロ−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６）（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム（１．１ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を添加し、８０℃で１８時間加熱した。次いで、エタノールを真空中での蒸発によって除去し、残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。ジエチルエーテル層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガム状物（７１．０ｍｇ）を得た。水性層を２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）でｐＨ１に酸性化し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、１．６ｇ（８７％）の９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−８−クロロ−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（７）を泡状物として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：δC  ２０．２，２２．２，２７．１，３９．７，４４．０，５５．１，７０．７，７３．３，１００．６，１０６．３，１０８．９，１２３．０，１２７．４，１２７．５，１２８．３，１３２．０，１３８．０及び１５２．０によって確認された。
【０１０２】
実施例１（ｈ）：９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−８−クロロ−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボニルクロリド（８）
９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−８−クロロ−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（７）（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（７００ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、４７０μＬ）及びＤＭＦ（１滴）を添加し、反応物を２０℃で２時間撹拌した。反応の進行に伴って穏やかなガス発生が約３０分間起こった。次いで、反応物を真空中で濃縮することで、９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−８−クロロ−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボニルクロリド（８）をガム状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：δC  ２０．８，２２．１，２６．４，４４．２，５１．８，５５．１，７０．７，７３．３，１００．７，１０６．０，１０８．６，１１９．５，１２３．４，１２７．３，１２７．７，１２８．３，１３１．９，１３８．０，１３８．２，１５２．０．及び１７６．３によって確認された。
【０１０３】
実施例１（ｉ）：９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−８−クロロ−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（９）
次いで、９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−８−クロロ−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボニルクロリド（８）（１．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、撹拌し、ジエチルアミン（８１０ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ）を滴下した。反応物を１８時間かけて室温まで放温した。次いで、反応混合物を１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガム状物を得た。粗物質をジエチルエーテルから結晶化することで、１．２ｇ（７１％）の９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−８−クロロ−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（９）を白色の結晶質固体として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：δC  １３．０，１４．５，１９．８，２２．２，２７．９，３６．４，４０．４，４１．９，４３．８，５５．０，７０．８，７３．３，１００．２，１０８．５，１０８．６，１１９．９，１２２．５，１２７．４，１２７．５，１２８．３，１３１．５，１３７．８，１３８．２，１５２．４及び１７４．５によって確認された。
【０１０４】
実施例１（ｊ）：９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミン（１０）
メタノール（１００ｍＬ）中の９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−８−クロロ−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（９）（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、木炭上１０％パラジウム（１．０ｇ）及びトリエチルアミン（２．９ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、４μＬ）と共に、水素ガス雰囲気下５５℃で１８時間振盪した。次いで、反応物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮してガム状物（９０８ｍｇ）を得た。次いで、ガム状物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、５％炭酸カリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、ジクロロメタン溶液を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガム状物を得た。次いで、ガム状物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）から結晶化し、結晶を濾過によって集めることで、５２３ｍｇ（５７％）の９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミン（１０）を得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：δC  １３．１，１４．６，２０．１，２２．０，２８．１，３６．４，４０．５，４２．０，４３．０，５４．７，６８．８，７３．３，９９．４，１０２．４，１０７．８，１１６．４，１２１．２，１２７．６，１２７．６，１２８．３，１３５．６，１３７．８，１３８．０１５３．６及び１７５．０によって確認された。
【０１０５】
実施例１（ｋ）：９−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（１１）
メタノール（５０ｍｌ）中の９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（１０）（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、木炭上１０％パラジウム（３００ｍｇ）及び過剰の水素ガスと共に５５℃で１８時間振盪した。次いで、反応物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮することで、５７８ｍｇ（１００％）の９−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミン（１１）を泡状物として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：δC  １３．０，１４．４，２０．０，２２．０，２８．０，３６．４，４０．６，４２．０，５４．７，６０．６，９９．２，１０２．６，１０７．０，１１６．７，１２１．１，１３６．１，１３７．５，１３８．０１５３．５及び１７５．７によって確認された。
【０１０６】
実施例１（ｌ）：メタンスルホン酸２−（４−ジエチルカルバミル−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９イル）エチルエステル
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の９−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミン（１１）（４７８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（４７７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、３２４μＬ）及びトリエチルアミン（４２０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、５７８μＬ）を添加し、一晩かけてＲＴまで放温した。反応物を５％炭酸カリウム水溶液で洗浄した。層を分離した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガム状物（６９６ｍｇ）を得た。粗物質を、ペトロール（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（７５〜１００％（Ｂ）、２２ＣＶ、１２０ｇ、８５ｍＬ／分）によって精製することで、メタンスルホン酸２−（４−ジエチルカルバミル−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９イル）エチルエステルをガム状物として得、これをジエチルエーテルから結晶化して３４６ｍｇ（５９％）の無色固体を得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：δC  １３．１，１４．５，２０．０，２１．９，２８．０，３６．３，３６．７，４０．３，４１．８，４１．９，５４．７，６８．１，１００．０，１０２．０，１０９．０，１１６．４，１２２．０１３５．１，１３７．３，１５３．８及び１７４．６によって確認された。
【０１０７】
実施例１（ｍ）：９−（２−［18Ｆ］フルオロ−エチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（イメージング剤５）
［18Ｆ］フッ化物イオンは、ＧＥ  ＰＥＴｒａｃｅサイクロトロン上においてＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社から供給された。ＣＯＣ反応器内の［18Ｆ］Ｆ-／Ｈ2Ｏ（約４００ＭＢｑ、０．１〜０．３ｍｌ）に、クリプトフィックス２．２．２（２ｍｇ、５μｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１ｍｏｌ／ｄｍ3、０．１ｍｌ、５ｍｇ、５μｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を、窒素流下１００℃で２０〜２５分間加熱することで乾燥した。乾燥後に冷却することなく、アセトニトリル（１ｍｌ）中のメタンスルホン酸２−（４−ジエチルカルバミル−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９イル）エチルエステル（０．５〜１ｍｇ、１．２〜２．４μｍｏｌ）をＣＯＣ反応器に添加し、１００℃で１０分間加熱した。冷却後、反応混合物を取り出し、ＣＯＣ反応器を水（１．５ｍｌ）ですすぎ、主粗反応物に添加した。
【０１０８】
その後、粗生成物を半分取ＨＰＬＣに適用した。半分取ＨＰＬＣ：ＨＩＣＨＲＯＭ  ＡＣＥ  ５  Ｃ１８カラム（１００×１０ｍｍ  ｉ．ｄ．）、粒度５μｍ、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：メタノール、流量勾配：３ｍｌ／分、０〜１分４０％Ｂ、１〜２０分４０〜９５％Ｂ、波長２５４ｎｍ、イメージング剤５のｔR  １６分。イメージング剤５のＨＰＬＣ精製ピークを水で１０ｍｌの体積に希釈し、ｔＣ１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋ（ｌｉｔｅ）カートリッジ上に吸着させた。カートリッジを水（２ｍｌ）で洗浄し、無水エタノール（０．５ｍｌ）、続いてダルベッコのリン酸緩衝食塩水（４．５ｍｌ）で溶出した。放射化学収率（非崩壊補正）３０±７％（ｎ＝４）、時間９０〜１２０分、放射化学純度≧９９％。
【０１０９】
分析ＨＰＬＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．）、粒度５μｍ、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：メタノール、流量勾配：１ｍｌ／分、０〜１分４０％Ｂ、１〜２０分４０〜９５％Ｂ、波長２３０ｎｍ、イメージング剤５のｔR  １６分。図１は、イメージング剤５及び非放射性イメージング剤５（合成法は実施例２に記載）の共溶出を示している。
【０１１０】
実施例２：９−（２−フルオロ−エチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性イメージング剤５）の合成
実施例２（ａ）：フルオロエチルトシレート（１２）
２−フルオロエタノール（６４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）を窒素下でピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃で撹拌し、温度を５℃未満に保ちながら、塩化トシル（４．２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ溶液に添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷をゆっくりと添加し、続いて水（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。水性層が酸性になるまで１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄することで、過剰のピリジンを除去した。１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄することで、過剰の塩化とシルを除去した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、２．１ｇ（９８％）のフルオロエチルトシレート（１２）を無色の油状物として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δC  ２１．６（ＣＣＨ3），６８．５（ｄ，ＪCF＝１７３Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ），８０．６（ｄ，ＪCF＝１７３Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ），１２８．０，１２９．９，１３２．６及び１４５．１によって確認された。
【０１１１】
実施例２（ｂ）：２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）（２−フルオロエチル）アミン（１３）
２−クロロ−５−メトキシアニリン塩酸塩（５．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２．３ｇ、油中６０％、５７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下ＲＴで３０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のフルオロエチルトシレート（１２）（６．７ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物をＲＴで２時間撹拌した。次いで、反応物を１００℃で１８時間加熱した。反応物を放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して褐色の油状物を得、これをペトロール（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（５〜３０％（Ｂ）、３３０ｇ、１８．１ＣＶ、１２０ｍＬ／分）によって精製することで、１．３ｇ（２５％）の２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）（２−フルオロエチル）アミン（１３）を黄色の油状物として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：δC  ４３．８（ｄ，ＪCF＝２３Ｈｚ），５５．３，８２．０（ｄ，ＪCF＝１６５Ｈｚ），９８．１，１０２．２，１１１．６，１２９．５，１４４．１及び１５９．５によって確認された。
【０１１２】
実施例２（ｃ）：３−［（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−（２−フルオロエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル−１−エンカルボン酸エチルエステル（１４）
（１４）
ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中の２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）（２−フルオロエチル）アミン（１３）（６．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍトルエン溶液１２６．０ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を−４０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−ヒドロキシ−シクロヘキセ−１−エンカルボン酸エチルエステル（４、実施例１（ｄ）に従って製造）（７．４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下した。冷却浴を取り除き、反応物をＲＴで４時間撹拌した。反応物をブライン（３００ｍＬ）で脱活し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、１２．０ｇ（定量的）の３−［（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−（２−フルオロエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル−１−エンカルボン酸エチルエステル（１４）を褐色の油状物として得、これを次の段階で粗のまま使用した。異性体の混合物としての構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δH  １．０８（０．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），１．２２−１．３３（２．２Ｈ，ｍ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），１．４０−２．６０（７Ｈ，ｍ，４−，５−及び６−ＣＨ2，ＣＨＮ），３．２０−４．５０（１０Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ，ＯＣＨ3，ＣＨＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），６．５０−６．７０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣ（ＯＣＨ3）ＣＨＣＨ），６．９５（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３及び６Ｈｚ，ＣＨＣ（ＯＣＨ3）ＣＨＣＨ），７．０８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，ＣＨＣ（ＯＣＨ3）ＣＨＣＨ）及び７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣ（ＯＣＨ3）ＣＨＣＨ）によって確認された。
【０１１３】
実施例２（ｄ）：８−クロロ−９−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５）
８−クロロ−９−（２−フルオロ−エチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５）の合成は、最初は国際公開第２００３／０１４０８２号に記載された条件を用いて試みた。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）（２−フルオロエチル）アミン（１３、実施例２（ｂ）に従って製造）（６００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍトルエン溶液１６ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−ブロモ−２−ヒドロキシ−シクロヘキセ−１−エンカルボン酸エチルエステル（４、実施例１（ｄ）に従って製造）（１．０４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間かけてＲＴまで放温した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で脱活し、エーテルで２回抽出した。抽出液を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール（Ａ）及び酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２．５〜５０％Ｂ、５０ｇ、２５ＣＶ、４０ｍＬ／分）によって精製した。主スポットは３種の化合物の混合物であった。この混合物を乾燥塩化亜鉛（１．７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）と共にトルエン（２０ｍＬ）中で一晩還流した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）との間に分配し、次いで酢酸エチルでもう１回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して褐色の油状物を得た。1Ｈ  ＮＭＲは、それが数種の化合物の混合物であることを示した。一連の溶媒中におけるシリカ上でのＴＬＣでは、この混合物を別々のスポットに分離することができなかった。混合物の1Ｈ  ＮＭＲを基準試料と比較したところ、混合物は推定２５％の８−クロロ−９−（２−フルオロ−エチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５）を含むことがわかった。
【０１１４】
次いで、変法を実施した。３−［（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−（２−フルオロエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル−１−エンカルボン酸エチルエステル（１４）（１２．２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に溶解し、塩化亜鉛（１６．４ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間加熱還流した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加してすべてを溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及び１０％炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（５〜２０％Ｂ、１２ＣＶ、１０ｇ、１００ｍＬ／分）によって精製することで、５．３ｇ（２段階にわたって５０％）の８−クロロ−９−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５）を黄色の固体として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δC  １４．４，２０．４，２２．２，２７．４，４０．１，４４．２（ｄ，ＪCF＝２３Ｈｚ），５５．１，６０．２，８３．９（ｄ，ＪCF＝１７３Ｈｚ），１００．６，１０７．９，１０８．２，１１９．８，１２３．１，１３１．９，１３７．２，１５２．７及び１７５．７によって確認された。
【０１１５】
実施例２（ｅ）：９−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１６）
８−クロロ−９−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５）（５．３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１８０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（メタノール（２０ｍＬ）中２ｇ）を添加した。混合物をＰａｒｒ水素化装置に入れ、水素雰囲気下で１８時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、１０％炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、４．２ｇ（８８％）の９−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１６）を淡褐色の固体として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δC  １４．３，２０．６，２１．８，２７．６，４０．３，４３．３（ｄ，ＪCF=２３Ｈｚ），５４．９，６０．１，８２．０（ｄ，ＪCF＝１６５Ｈｚ），９９．８，１０２．１，１０７．３，１１７．２，１２１．８，１３４．９，１３７．６，１５３．８及び１７６．０によって確認された。
【０１１６】
ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×４．６ｍｍ、２０分で５０〜９５％メタノール／水）、１３．６分（９４％）。
【０１１７】
実施例２（ｆ）：９−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（１７）
８−クロロ−９−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１６）（３８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（５８０ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を６ｍＬの水に溶解した溶液を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、粗混合物を水で希釈し、酸性になるまで２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで洗浄した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、３４７ｍｇ（定量的）の９−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（１７）をオフホワイトの固体として得、これを次の段階で粗のまま使用した。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：δC  ２０．４，２１．９，２７．２，３９．９，４３．３（ｄ，ＪCF＝２３Ｈｚ），５５．１，８１．９（ｄ，ＪCF＝１７３Ｈｚ），１００．３，１０２．８，１０６．２，１１７．１，１２２．２，１３５．６，１３７．８，１５３．３及び１８０．８によって確認された。
【０１１８】
実施例２（ｇ）：９−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボニルクロリド（１８）
乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中の９−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（１７）（３４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で撹拌した。塩化オキサリル（４５３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、３００μＬ）を添加し、続いて１滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を窒素下ＲＴで２時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させることで、３７１ｍｇ（定量的）の９−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボニルクロリドをガム状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δC  ２０．２，２１．７，２６．４，４３．３（ｄ，ＪCF＝２３Ｈｚ），５４．９，８０．５，８３．１，１００．２，１０２．２，１０５．８，１１６．７，１２２．４，１３５．５，１３７．４，１５３．５及び１７６．６によって確認された。
【０１１９】
実施例２（ｈ）：９−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性イメージング剤５）
９−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボニルクロリド（１８）（３７１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、ジエチルアミン（１７７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、２５０μＬ）を添加し、反応物をＲＴで一晩撹拌した。反応物を１０％炭酸カリウム水溶液（２ｍＬ）で脱活した。ジクロロメタン層を相分離によって回収し、次いで真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％（Ｂ）、５０ｇ、３５．２ＣＶ、４０ｍＬ／分）によって精製することで、淡黄色の固体を得た。次に、この固体を最小量のジエチルエーテルでトリチュレートすることで、２４０ｍｇ（５８％）の９−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性イメージング剤５）を得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δC  １３．０，１４．６，１９．９，２１．９，２８．０，３６．３，４０．５，４１．９，４３．１（ｄ，ＪCF＝２３Ｈｚ），５４．７，８２．０（ｄ，ＪCF＝１７３Ｈｚ），９９．７，１０２．１，１０８．３，１１７．０，１２１．５，１３５．３，１３７．４，１５３．３及び１７４．８によって確認された。
【０１２０】
実施例３：［９−（２−［18Ｆ］フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（イメージング剤６）の合成
実施例３（ａ）：２−（ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサノン（１９）
トルエン（１００ｍＬ）中の２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（５．３ｇ、３１ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１．０５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びピペリジン（５．３ｇ、６３ｍｍｏｌ、６．２ｍＬ）を４日間加熱還流した。反応物を放冷し、反応物を真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール（Ａ）及び酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜８０％（Ｂ）、１００ｇ、８ＣＶ、８５ｍＬ／分）によって精製することで、６．２６ｇ（９６％）の
２−（ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサノン（１９）を白色の固体として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δC  ２３．５，２４．５，２５．５，２６．２，２７．１，３０．４，４１．９，４２．９，４６．８，５４．２，１６７．６，２０７．６によって確認された。
【０１２１】
実施例３（ｂ）：２−ブロモ−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサノン（２０）
２−（ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサノン（１９）（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ2下で０℃に冷却した。臭素（５．９ｇ、１９ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）を１５分かけて滴下し、反応混合物を９０分かけて室温まで放温した。固体を濾過によって回収することで、５．８６ｇ（定量的）の２−ブロモ−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサノン（２０）を白色の固体として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δC  １７．３，２４．２，２５．３，２５．８，３２．５，４４．０，５１．６，１０８．３，１４５．５，１６７．８によって確認された。
【０１２２】
実施例３（ｃ）：（２−ベンジルオキシ−エチル）−フェニル−アミン（２１）
丸底フラスコ内において、アニリン（２．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）、２，６−ルチジン（２．３０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及びベンジル２−ブロモエチルエーテル（４．６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、３．４ｍＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で合わせ、１００℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。これを水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、有機物を乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール（Ａ）及び酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％Ｂ、１００ｇ、１９．５ＣＶ、８５ｍＬ／分）によって精製することで、２．２２ｇ（３７％）の（２−ベンジルオキシ−エチル）−フェニル−アミン（２１）を黄色の油状物として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δC  ４３．６，６８．６，７３．２，１１３．１，１１７．５，１２７．５，１２７．７，１２８．４，１２９．１，１３８．２，１４８．１によって確認された。
【０１２３】
実施例３（ｄ）：［９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（２２）
２−ブロモ−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサノン（２０）（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）と（２−ベンジルオキシ−エチル）−フェニル−アミン（２１）（３．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ2下５０℃で３時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−２−オール（５ｍＬ）に溶解し、乾燥塩化亜鉛（２．１３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ2下で１６時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及び炭酸カリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をＳＣＸカートリッジによって精製し、次いでペトロール（Ａ）及び酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜１００％Ｂ、１２ｇ、４１ＣＶ、３０ｍＬ／分）によって精製することで、６００ｍｇ（２７％）の［９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（２２）を油状物として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δC  ２１．５，２１．７，２４．５，２５．．７，２６．３，２７３，３７．７，４２．８，４３．１，４６．７，６０．２，６８．７，７３．１，１０８．２，１０８．７，１１７．８，１１８．９，１２０．５，１２６．４，１２７．３，１２７．４，１２８．１，１３６．２，１３７．８，１７２．９によって確認された。
【０１２４】
実施例３（ｅ）：［９−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（２３）
メタノール（１５ｍＬ）の［９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（２２）（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のスラリーを添加した。混合物をＰａｒｒ水素化装置に入れ、水素雰囲気下で２４時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をトリチュレートすることで、３３２ｍｇ（７１％）の［９−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（２３）を白色の固体として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δC  ２１．２，２１．９，２４．７，２７．４，３６．４，４３．４，４５．０，４７．０，６０．９，１０７．８，１０９．０，１１７．７，１１９．０，１２０．７，１２６．６，１３６．２，１３７．２，１７３．５によって確認された。
【０１２５】
実施例３（ｆ）：メタンスルホン酸２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル］−エチルエステル（前駆体化合物６）
ジクロロメタン（１５ｍＬ）の［９−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（２３）（２６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６３３ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ、０．６５ｍＬ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（４５８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、０．３１ｍＬ）を添加した。反応物を一晩かけて室温まで放温した。混合物を、２Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）及び水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、２６３ｍｇ（８２％）のメタンスルホン酸２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル］−エチルエステルを白色の固体として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δC  ２１．４，２１．８，２４．７，２５．９，２６．９，２７．４，３６．６，３６．８，４１．７，４３．３，４７．０，６７．９，１０８．５，１０９．５，１１８．４，１１９．７，１２１．３，１２６．９，１３６．２，１７２．７によって確認された。
【０１２６】
実施例３（ｇ）：［９−（２−［18Ｆ］フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（イメージング剤６）
18Ｆによるメタンスルホン酸２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル］−エチルエステルの標識を、実施例１（ｆ）に記載したようにして実施した。
【０１２７】
半分取ＨＰＬＣ：ＨＩＣＨＲＯＭ  ＡＣＥ  ５  Ｃ１８カラム（１００×１０ｍｍ  ｉ．ｄ．）、粒度５μｍ、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：メタノール、流量勾配：３ｍｌ／分、０〜１分５０％Ｂ、１〜２０分５０〜９５％Ｂ、波長２５４ｎｍ、イメージング剤６のｔR  １７分。
【０１２８】
分析ＨＰＬＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．）、粒度５μｍ、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：メタノール、流量勾配：１ｍｌ／分、０〜１分５０％Ｂ、１〜２０分５０〜９５％Ｂ、波長２３０ｎｍ、イメージング剤６のｔR  １６分。放射化学収率（非崩壊補正）２３±２％（ｎ＝３）、時間９０〜１２０分、放射化学純度≧９９％。図２は、イメージング剤６及び非放射性イメージング剤６（実施例４に従って製造）の共溶出を示している。
【０１２９】
実施例４：［９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（イメージング剤６の非放射性類似体）の合成
実施例４（ａ）：（２−フルオロ−エチル）−フェニル−アミン（２４）
丸底フラスコ内において、アニリン（０．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．５８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエチルトシレート（１２；実施例２（ａ）に従って製造）（１．１７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で合わせ、１００℃で一晩撹拌した。反応物を放冷し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。これを水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、有機物を乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール（Ａ）及び酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ、０〜１００％Ｂ、１８ＣＶ、８５ｍＬ／分）によって精製することで、４３５ｍｇ（６０％）の（２−フルオロ−エチル）−フェニル−アミン（２４）を黄色の油状物として得た。構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δC  ３．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），３．９３（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），４．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），６．６５−６．８２（３Ｈ，ｍ，２ｘＮＣＣＨ，ＮＣＣＨＣＨＣＨ），７．１４−７．２８（２Ｈ，ｍ，２ｘＮＣＣＨＣＨＣＨ）によって確認された。
【０１３０】
実施例４（ｂ）：［９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（非放射性イメージング剤６）
２−ブロモ−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサノン（２０、実施例３（ｂ）に従って製造）（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と（２−フルオロ−エチル）−フェニル−アミン（２４）（８９０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）との混合物をＮ2下５０℃で３時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−２−オール（２ｍＬ）に溶解し、乾燥塩化亜鉛（６８２ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ2下で１６時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）及び炭酸カリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、１５１ｍｇ（２７％）の［９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（非放射性イメージング剤６）を白色の固体として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δC  ２１．６，２１．８，２４．７，２６．５，２６．９，２７．４，３７．３，４３．１（ｄ，ＪCF＝４５Ｈｚ），４７．０，８２．１（ｄ，ＪCF＝１７３Ｈｚ），１０８．５，１０８．９，１１８．６，１１９．４，１２１．０，１２６．８，１３６．２，１７２．７によって確認された。
【０１３１】
実施例５：９−（２−［18Ｆ］フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド（イメージング剤７）の合成
実施例５（ａ）：９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２５）
（２−ベンジルオキシ−エチル）−フェニル−アミン（２１、実施例３（ｃ）に従って製造）（８．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−２−ヒドロキシ−シクロヘキセ−１−エンカルボン酸エチルエステル（４、実施例１（ｄ）に従って製造）（３．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）との混合物をＮ2下５０℃で３時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−２−オール（３０ｍＬ）に溶解し、乾燥塩化亜鉛（１０．６ｇ、７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ2下で１６時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）及び炭酸カリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール（Ａ）及び酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２．５〜４０％Ｂ、１７ＣＶ、３３０ｇ、１００ｍＬ／分）によって精製することで、３．４９ｇ（７２％）の９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２５）を油状物として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δC  １４．２，２０．５，２１．８，２６．５，３８．６，４２．９，６０．４，６８．７，７３．２，１０６．４，１０８．８，１１８．７，１２０．７，１２７．４，１２７．５，１２８．３，１３６．２，１３６．９，１３７．８，１７５．０によって確認された。
【０１３２】
実施例５（ｂ）：９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（２６）
９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２５）（３５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をエタノール（９ｍＬ）に溶解し、次いで水（１５ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．５６ｇ）を添加した。反応物を２時間加熱還流した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を２Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）に滴下し、次いでジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥し、真空中で濃縮することで、２．４８ｇ（９２％）の９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（２６）を黄色の固体として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δC  ２０．４，２１．８，２６．４，３８．３，４２．９，６８．７，７３．３，１０５．７，１０８．８，１１８．７，１１９．３，１０２．９，１２７．４，１２７．６，１２８．３，１３６．２，１３７．１，１３７．８，１０８．９によって確認された。
【０１３３】
実施例５（ｃ）：９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド（２７）
９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（２６）（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（３９３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、０．２６ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌すると、激しいガス発生が起こった。反応物を真空中で濃縮し、次いでジクロロメタン（８ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却し、Ｎ−ベンジルメチルアミン（４１２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、０．４４ｍＬ）を添加した。反応物を一晩かけて室温まで温めた。反応物を５％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して褐色の油状物を得た。粗物質を、ペトロール（Ａ）及び酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（３０％Ｂ、１０ｇ）によって精製することで、２４６ｍｇ（６４％）の９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド（２７）を黄色の油状物として得た。構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δH  １．６０−２．３０（４Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），２．７０−２．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），３．１０（１．５Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｐｈ），３．１３（１．５Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｐｈ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｏ），４．１０−４．３０（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｏ，ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），４．４２（１Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），４．４４（１Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），４．８０（１Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｐｈ），４．８１（１Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｐｈ），６．９０−７．５０（１４Ｈ，ｍ）によって確認された。
【０１３４】
実施例５（ｄ）：９−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド（２８）
メタノール（１５ｍＬ）中の９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド（２７）（２４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のスラリーを添加した。混合物をＰａｒｒ水素化装置に入れ、水素雰囲気下で２４時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮することで、３６ｍｇ（２０％）の９−（２ヒドロキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド（２８）を緑色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δH  １．８０−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．７０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．２０−４．３０（１０Ｈ，ｍ），６．９０−７．５０（９Ｈ，ｍ）によって確認された。
【０１３５】
実施例５（ｅ）：メタンスルホン酸２−［４−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル］−エチルエステル
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の９−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド（２８）（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（７．９１ｇ、１．０ｍｍｏｌ、８．１ｍＬ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．０４ｍＬ）を添加した。反応物を一晩かけて室温まで放温した。混合物を、２Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）及び水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール（Ａ）及び酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜８０％Ｂ、４ｇ、４５ＣＶ、１８ｍＬ／分）によって精製することで、１４ｍｇ（３２％）のメタンスルホン酸２−［４−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル］−エチルエステルを黄色の油状物として得た。構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δH  １．１０−２．４０（５Ｈ，ｍ），２．５１（１．５Ｈ，ｓ，ＯＳＯ2ＣＨ3），２．５４（１．５Ｈ，ｓ，ＯＳＯ2ＣＨ3），２．７０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．０８（１．５Ｈ，ｓ，ＮＣＨ3），３．１５（１．５Ｈ，ｓ，ＮＣＨ3），３．４０−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．８０（４Ｈ，ｍ），７．００−７．５０（９Ｈ，ｍ）によって確認された。
【０１３６】
実施例５（ｆ）：９−（２−［18Ｆ］フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド（イメージング剤７）
18Ｆによるメタンスルホン酸２−［４−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル］−エチルエステルの標識を、実施例１（ｆ）に記載したようにして実施した。半分取ＨＰＬＣ：ＨＩＣＨＲＯＭ  ＡＣＥ  ５  Ｃ１８カラム（１００×１０ｍｍ  ｉ．ｄ．）、粒度５μｍ、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：メタノール、流量勾配：３ｍｌ／分；０〜１分５０％Ｂ、１〜２０分５０〜９５％Ｂ、波長２５４ｎｍ、イメージング剤７のｔR  １７分。
【０１３７】
分析ＨＰＬＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．）、粒度５μｍ、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：メタノール、流量勾配：１ｍｌ／分、０〜１分５０％Ｂ、１〜２０分５０〜９５％Ｂ、波長２３０ｎｍ、イメージング剤７のｔR  １６分。放射化学収率（非崩壊補正）２３±２％（ｎ＝３）、時間９０〜１２０分、放射化学純度≧９９％。図３は、イメージング剤７及び非放射性イメージング剤７（実施例６に従って製造）の共溶出を示している。
【０１３８】
実施例６：９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド（非放射性イメージング剤７）
実施例６（ａ）：３−ブロモ−２−ヒドロキシ−シクロヘキセ−１−エンカルボン酸エチルエステル（２９）
２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ、４．７ｍＬ）をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ2下で０℃に冷却した。臭素（４．６ｇ、２９ｍｍｏｌ、４．２ｍＬ）を１５分かけて滴下し、反応混合物を９０分かけて室温まで放温した。混合物を氷冷飽和炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）中にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、真空中で濃縮すめことで、５．９６ｇ（８１％）の３−ブロモ−２−ヒドロキシ−シクロヘキセ−１−エンカルボン酸エチルエステル（２９）を淡黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δC  １４．１４，１７．６５，２１．７７，３２．０２，５９．９５，６０．８３，９９．７０，１６６．３３，１７２．８１によって確認された。
【０１３９】
実施例６（ｂ）：９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３０）
（２−フルオロ−エチル）−フェニル−アミン（２４、実施例４（ａ）に従って製造）（５６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−２−ヒドロキシ−シクロヘキセ−１−エンカルボン酸エチルエステル（２９）（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2下５０℃で３時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−２−オール（４ｍＬ）に溶解し、乾燥塩化亜鉛（８２０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ2下で１６時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。生成物を酢酸エチル／エーテル（３０ｍＬ／１５０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）及び炭酸カリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮することで、４４７ｍｇ（９１％）の９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３０）を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δC  １４．３，２０．４，２１．７，２６．４，３８．５，４３．１（ｄ，ＪCF＝１５Ｈｚ），６０．６，７６．６，７７．０，７７．４，８２．１（ｄ，ＪCF＝１７３Ｈｚ），１０６．９，１０８．５，１１８．９，１１９．４，１２１．１，１２７．１，１３６．２，１３６．７，１７４．９によって確認された。
【０１４０】
実施例６（ｃ）：９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（３１）
９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３０）（３８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、次いで水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（５２０ｍｇ）を添加した。反応物を２時間加熱還流した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に滴下し、次いでジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥し、真空中で濃縮することで、１３０ｍｇ（３７％）の９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（３１）を黄色の固体として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．９０−２．４２（４Ｈ，ｍ，２−及び３−ＣＨ2），２．６０−２．９１（２Ｈ，ｍ，１−ＣＨ2），３．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４−ＣＨ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），４．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），４．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），７．０５−７．２６（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ）によって確認された。
【０１４１】
実施例６（ｄ）：９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボニルクロリド（３２）
乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）中の９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（３１）（０．５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において、塩化オキサリル（４９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、０．３４ｍＬ）及び１滴のＤＭＦと共に室温で撹拌した。反応物を真空中で濃縮することで、５４５ｍｇ（定量的）の９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボニルクロリド（３２）を得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δC  ２０．２，２１．６，２６．７，４３．１，４３．４，５０．６，８０．９，８３．１，１０５．３，１０８．８，１１８．３，１２０．０，１２１．６，１２６．５，１３６．２，１３７．５，１７６．１によって確認された。
【０１４２】
実施例６（ｅ）：９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド（非放射性イメージング剤７）
９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボニルクロリド（３２）（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、Ｎ−ベンジルメチルアミン（９２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、９８μＬ）を添加し、反応物をＲＴで一晩撹拌した。反応物を１０％炭酸カリウム水溶液（２ｍＬ）で脱活した。ジクロロメタン層を相分離機によって回収し、次いで真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール（Ａ）及び酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜１００％Ｂ、１２ｇ、３０ＣＶ、３０ｍＬ／分）によって精製することで、３９ｍｇ（２８％）の９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド（非放射性イメージング剤７）を得た。構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH  １．７５−２．３２，（４Ｈ，ｍ，２−及び３−ＣＨ2），２．６８−２．８６（２Ｈ，ｍ，１−ＣＨ2），３．１０（１Ｈ，ｓ，ＮＣＨ3），３．１４（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ3），４．１７−４．３９（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ及び４−ＣＨ2），４．５２−４．８７（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2Ｐｈ及びＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），６．９６−７．４２（９Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）によって確認された。
【０１４３】
実施例７：６−フルオロ−９−（２−［18Ｆ］フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（イメージング剤８）の合成
実施例７（ａ）：２−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（３３）
ＤＣＭ（５２ｍＬ）中のベンジルオキシ酢酸（４．６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、４．０ｍＬ）の溶液に、塩化オキサリル（７．７ｇ、６１ｍｍｏｌ、５．３ｍＬ）及び１滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去して塩化ベンジルオキシ−アセチルを得た。粗塩化アシルをＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（５．３ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ、４．２ｇ）を添加し、続いて４−フルオロアニリン（３．５ｇ、３２ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次いで、反応物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で脱活し、乾燥し、真空中で濃縮することで、７．１ｇ（９５％）の２−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（３３）を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δC  ６９．２，７３．５，１１５．４（ｄ，ＪCF＝２２Ｈｚ），１２１．４（ｄ，ＪCF＝７Ｈｚ），１２７．９，１２８．２，１２８．５，１３２．５（ｄ，ＪCF＝３Ｈｚ），１３６．３，１５７．６，１６０．８及び１６７．５によって確認された。
【０１４４】
実施例７（ｂ）：（２−ベンジルオキシ−エチル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（３４）
乾燥ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のＬＡＨ（１．２５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（３３）（６．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加は、還流が維持されるように実施した。添加の完了後、反応混合物を４時間加熱還流し、次いで氷水中に注ぎ、ＤＣＭを添加した。アルミニウム塩を分解するため、強塩基性ｐＨが得られるまで２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。層を分離し、水性層をＤＣＭで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール（Ａ）及び酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（５〜５０％Ｂ、１００ｇ、１２ＣＶ、６０ｍＬ／分）によって精製することで、５．５ｇ（８４％）の（２−ベンジルオキシ−エチル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（３４）を黄色の油状物として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δC  ４４．０，６８．３，７２．８，１１３．７（ｄ，ＪCF＝７Ｈｚ），１１５．３（ｄ，ＪCF＝２２Ｈｚ），１２７．５，１２７．６（ｄ，ＪCF＝３Ｈｚ），１２８．３，１３７．８，１４４．５，１５４．１及び１５７．２によって確認された。
【０１４５】
実施例７（ｃ）：３−ブロモ−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド（３５）
２−シクロヘキサン−カルボン酸エチル（７．５０ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．７２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（９．７７ｍＬ、９４．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）中で７２時間加熱還流した。反応物を放冷し、トルエンを減圧下で除去した。粗油状物を、ペトロール（Ａ）及び酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１：１、１００ｇ、ＳｉＯ2）によって精製することで、６．８ｇ（７３％）の２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミンを橙色の油状物として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １１．１，１２．７，２１．３，２４．９，２８．５，３９．４，３９．６，５１．７，１６６．５，２０５．９によって確認された。
【０１４６】
２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミン（３．５６ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ2下で撹拌しながら０℃に冷却した。臭素（０．９９ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下し、反応混合物を３時間かけて室温まで放温した。反応物から固体が沈殿した。それを濾過によって回収し、エーテルで洗浄することで、５．８５ｇ（１０９％）の３−ブロモ−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド（３５）を淡黄色の固体として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １１．２，１２．８，２２．７，２８．８，３７．６，３７．９，３９．４，５１．０，５５．７，１６５．５，１９７．２によって確認された。
【０１４７】
実施例７（ｄ）：９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（３６）
２−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（３３）（５．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド（３５）（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ））との混合物をＮ2下５０℃で３時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−２−オール（３０ｍＬ）に溶解し、乾燥塩化亜鉛（９．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ2下で１６時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）及び炭酸カリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール（Ａ）及び酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％Ｂ、１００ｇ）によって精製することで、１９６ｍｇ（１１％）の９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（３６）を白色の固体として得た。構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH  １．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．６０−２．６０（４Ｈ，ｍ，２−及び３−ＣＨ2），２．７０−２．８５（２Ｈ，ｍ，１−ＣＨ2），３．１０−３．６５（４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2及びＮＣＨ2ＣＨ2ＯＢｎ），３．６６−３．７５（１Ｈ，ｍ，４−ＣＨ），４．００−４．２５（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＯＢｎ），４．４１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），６．７５−６．９５（２Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＨＣＦＣＨ），７．０５−７．１５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＨＣＦＣＨ）及び７．１６−７．２５（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）によって確認された。
【０１４８】
実施例７（ｄ）：６−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（３７）
メタノール（４０ｍＬ）中の９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（３６）（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（５ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のスラリーを添加した。混合物をＰａｒｒ水素化装置に入れ、水素雰囲気下で２４時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮することで、４６０ｍｇ（８０％）の６−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（３７）を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ3）δH  １．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．８０−２．２０（４Ｈ，ｍ，２−及び３−ＣＨ2），２．６９−３．８８（２Ｈ，ｍ，１−ＣＨ2），３．４０−３．８６（６Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2及びＮＣＨ2ＣＨ2ＯＨ），４．０３−４．２２（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＯＨ及び４−ＣＨ），６．７５−６．９５（２Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＨＣＦＣＨ）及び７．０５−７．１５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＨＣＦＣＨによって確認された。
【０１４９】
実施例７（ｅ）：メタンスルホン酸２−（４−ジエチルカルバモイル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−エチルエステル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（３７）（４６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．１１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（７２２ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を添加した。反応物を一晩かけて室温まで放温した。混合物を、２Ｎ  ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）及び水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール（Ａ）及び酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂ）（０〜１００％（Ｂ）、１０ｇ、４５ＣＶ、３０ｍＬ／分）によって精製し、次いでジエチルエーテルでトリチュレートすることで、１６６ｍｇ（３０％）のメタンスルホン酸２−（４−ジエチルカルバモイル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−エチルエステルを白色の固体として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δC  １２．９，１５．０，２１．１，２７．７，３６．１，３６．７，４０．６，４１．７，６７．８，１０３．３（ｄ，ＪCF＝２３Ｈｚ），１０８．７，１０９．０，１０９．１，１０９．４（ｄ，ＪCF＝５Ｈｚ），１２６．９（ｄ，ＪCF＝１０Ｈｚ），１３２．４，１３８．４，１５６．１，１５９．２及び１７３．３によって確認された。
【０１５０】
実施例７（ｆ）：６−フルオロ−９−（２−［18Ｆ］フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（イメージング剤８）
18Ｆによるメタンスルホン酸２−（４−ジエチルカルバモイル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−エチルエステルの標識を、実施例１（ｆ）に記載したようにして実施した。
【０１５１】
半分取ＨＰＬＣ：ＨＩＣＨＲＯＭ  ＡＣＥ  ５  Ｃ１８カラム（１００×１０ｍｍ  ｉ．ｄ．）、粒度５μｍ、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：メタノール、流量勾配：３ｍｌ／分、０〜１分４０％Ｂ、１〜２０分４０〜９５％Ｂ、波長２５４ｎｍ、イメージング剤８のｔR  １５分。
【０１５２】
分析ＨＰＬＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．）、粒度５μｍ、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：メタノール、流量勾配：１ｍｌ／分、０〜１分５０％Ｂ、１〜２０分５０〜９５％Ｂ、波長２３０ｎｍ、イメージング剤８のｔR  １４分。放射化学収率（非崩壊補正）２６±８％（ｎ＝４）、時間９０〜１２０分、放射化学純度≧９９％。図４は、イメージング剤８及び非放射性イメージング剤８（実施例８に従って製造）の共溶出を示している。
【０１５３】
実施例８：６−フルオロ−９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性イメージング剤８）の合成
実施例８（ａ）：（２−フルオロ−エチル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（３８）
丸底フラスコ内において、４−フルオロアニリン（１．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ）、２，６−ルチジン（１．２４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエチルトシレート（１２、実施例２（ａ）に従って製造）（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で合わせ、１００℃で一晩撹拌した。反応物を放冷し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。これを水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、有機物を乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール（Ａ）及び酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１０％Ｂ、１００ｇ、１２ＣＶ、６０ｍＬ／分）によって精製することで、３８３ｍｇ（２０％）の（２−フルオロ−エチル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（３８）を黄色の油状物として得た。構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH  ３．３０−３．３５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），３．４０−３．４５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），３．９０（１Ｈ，ｓ，ｂｒ，ＮＨ），４．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），６．５１−６．７２（２Ｈ，ｍ，２ｘＮＣＣＨ），６．８５−７．０５（２Ｈ，ｍ，２ｘＮＣＣＨＣＨ）によって確認された。
【０１５４】
実施例８（ｂ）：６−フルオロ−９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性イメージング剤８）
３−ブロモ−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド（３５、実施例７（ｃ）に従って製造）（３３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と（２−フルオロ−エチル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（３８）（３８３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）との混合物をＮ2下５０℃で３時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−２−オール（２ｍＬ）に溶解し、乾燥塩化亜鉛（４９１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ2下で１６時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）及び炭酸カリウム水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、４０ｍｇ（１０％）の６−フルオロ−９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性イメージング剤８）を白色の固体として得た。構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH  １．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．５５−２．１４（４Ｈ，ｍ，２−及び３−ＣＨ2），２．７８−２．８６（２Ｈ，ｍ，１−ＣＨ2），３．３６−３．６７（４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ，４−ＣＨ），４．３０（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝２１Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），４．６０（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝４１Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），６．７５−６．９５（２Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＨＣＦＣＨ）及び７．０５−７．１５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＨＣＦＣＨによって確認された。
【０１５５】
実施例９：５−フルオロ−９−（２−［18Ｆ］フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（イメージング剤１０）の合成
実施例９（ａ）：２−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（３９）
ＤＣＭ（５２ｍＬ）のベンジルオキシ酢酸（４．６５ｇ、２８ｍｍｏｌ、４．０ｍＬ）の溶液に、塩化オキサリル（７．７ｇ、６１ｍｍｏｌ、５．３ｍＬ）及び１滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去し、粗塩化アシルをＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（５．３ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ、４．２ｇ）を添加し、続いて３−フルオロアニリン（３．５ｇ、３２ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次いで、反応物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で脱活し、乾燥し、真空中で濃縮することで、７．１０ｇ（９５％）の２−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（３９）を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δC  ６９．２，７３．５，１０６．９，１０７．２，１１１．０（ｄ，ＪCF＝２４Ｈｚ），１１４．９（ｄ，ＪCF＝３Ｈｚ），１２７．８，１２８．２，１２８．５，１２９．７（ｄ，ＪCF＝９Ｈｚ），１３６．２及び１６７．６によって確認された。
【０１５６】
実施例９（ｂ）：（２−ベンジルオキシ−エチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（４０）
乾燥ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のＬＡＨ（１．２５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（３９）（７．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加は、還流が維持されるように実施した。添加の完了後、反応混合物を４時間加熱還流し、次いで氷水中に注ぎ、ＤＣＭを添加した。アルミニウム塩を分解するため、強塩基性ｐＨが得られるまで２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。層を分離し、水性層をＤＣＭで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール（Ａ）及び酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（５〜５０％Ｂ、１００ｇ、１２ＣＶ、６０ｍＬ／分）によって精製することで、４．１ｇ（８４％）の（２−ベンジルオキシ−エチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（４０）を黄色の油状物として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δC  ４３．３，６８．２，７３．０，９９．４（ｄ，ＪCF＝２４Ｈｚ），１０３．５，１０３．８，１０８．８，１２７．４（ｄ，ＪCF＝３Ｈｚ），１２７．６，１２８．４，１３０．０（ｄ，ＪCF＝９Ｈｚ）及び１３８．８によって確認された。
【０１５７】
実施例９（ｃ）：９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（４１）
３−ブロモ−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド（３５、実施例７（ｃ）に従って製造）（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）と（２−ベンジルオキシ−エチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（４０）（４．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）との混合物をＮ2下５０℃で３時間撹拌すると、反応物が褐色になった。得られた混合物をプロパン−２−オール（１０ｍＬ）に溶解し、乾燥塩化亜鉛（４．０９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ2下で１６時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）及び炭酸カリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール（Ａ）及び酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（５〜１００％Ｂ、１００ｇ、２８ＣＶ、６０ｍＬ／分）によって精製することで、１．３ｇ（３０％）の９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（４１）を、異性体９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミドと一緒に混合物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（４１）の構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH  １．１０−１．４０（６Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．６０−２．６０（４Ｈ，ｍ，２−及び３−ＣＨ2），２．７０−２．８５（２Ｈ，ｍ，１−ＣＨ2），３．１０−３．６５（４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2及びＣＨ2ＣＨ2ＯＢｎ），４．００−４．３０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2ＯＢｎ及び４−ＣＨ），４．４３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），６．５５−６．６５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＨＣＨＣＦ），６．９０−７．０５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＨＣＨＣＦ），７．０５−７．１５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＨＣＨＣＦ）及び７．１６−７．２５（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）によって確認された。
【０１５８】
９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミドの構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH  １．１０−１．４０（６Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．６０−２．６０（４Ｈ，ｍ，２−及び３−ＣＨ2），２．７０−２．８５（２Ｈ，ｍ，１−ＣＨ2），３．１０−３．６５（４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2及びＮＣＨ2ＣＨ2ＯＢｎ），４．００−４．３０（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｏｂｎ及び４−ＣＨ），４．５５（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），６．７０−６．８０（１Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＦＣＨＣＨ）及び７．００−７．４０（７Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＦＣＨＣＨ及びＰｈ）によって確認された。
【０１５９】
実施例９（ｄ）：５−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（４２）
メタノール（７５ｍＬ）中における９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（４１）と９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミドとの混合物（１．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１０ｍＬ）中のＰａ／Ｃ（２００ｍｇ）のスラリーを添加した。混合物をＰａｒｒ水素化装置に入れ、水素雰囲気下で２４時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮することで、７４３ｍｇ（８０％）の５−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（４２）と７−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミドとの混合物を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。５−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（５５）の構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH  １．１０−１．４０（６Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．６０−２．６０（４Ｈ，ｍ，２−及び３−ＣＨ2），２．７０−２．８５（２Ｈ，ｍ，１−ＣＨ2），３．１０−３．６５（４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨ），４．００−４．３０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ，４−ＣＨ），６．５５−６．６５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＨＣＨＣＦ），６．９０−７．０５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＨＣＨＣＦ）及び７．０５−７．１５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＨＣＨＣＦ）によって確認された。
【０１６０】
７−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミドの構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH  １．１０−１．４０（６Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．６０−２．６０（４Ｈ，ｍ，２−及び３−ＣＨ2），２．７０−２．８５（２Ｈ，ｍ，１−ＣＨ2），３．１０−３．６５（４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨ），４．００−４．３０（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＯＨ，４−ＣＨ），６．７０−６．８０（１Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＦＣＨＣＨ）及び７．００−７．４０（２Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＦＣＨＣＨ）によって確認された。
【０１６１】
実施例９（ｅ）：メタンスルホン酸２−（４−ジエチルカルバモイル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−エチルエステル
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中における５−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（４２）と７−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミドとの混合物（７４３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．７４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．８ｍＬ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１．０１ｇ、８．８ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ）を添加した。反応物を一晩かけて室温まで放温した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）及び水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、水（Ａ）及びメタノール（Ｂ）で溶出する半分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ、Ｃ１８、１１０Ａ、１５０×２１ｍｍ、２０分で５０〜９５％Ｂ、２１ｍＬ／分）によって精製することで、１０ｍｇ（１％）のメタンスルホン酸２−（４−ジエチルカルバモイル−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−エチルエステルを白色の固体として得、３０ｍｇ（９％）のメタンスルホン酸２−（４−ジエチルカルバモイル−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−エチルエステルとメタンスルホン酸２−（４−ジエチルカルバモイル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−エチルエステルとの混合物を白色の固体として得た。これらの精製条件を使用すると、メタンスルホン酸２−（４−ジエチルカルバモイル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−エチルエステルを単一の成分として単離することができなかった。メタンスルホン酸２−（４−ジエチルカルバモイル−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−エチルエステルの構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH  １．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）１．７０−２．３０（４Ｈ，ｍ，２−及び３−ＣＨ2），２．５８（３Ｈ，ｓ，ＯＳＯ2ＣＨ3），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ，１−ＣＨ2），３．４０−３．６５（４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４−ＣＨ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＯＭｓ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＯＭｓ），６．７０−６．８５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＦＣＨＣＨ），６．９０−７．００（１Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＦＣＨＣＨ）及び７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＦＣＨＣＨ）によって確認された。
【０１６２】
メタンスルホン酸２−（４−ジエチルカルバモイル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−エチルエステル（前駆体化合物１０）の構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH  １．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）１．７０−２．３０（４Ｈ，ｍ，２−及び３−ＣＨ2），２．５８（３Ｈ，ｓ，ＯＳＯ2ＣＨ3），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ，１−ＣＨ2），３．４０−３．６５（４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），４．１５（１Ｈ，ｍ，４−ＣＨ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＯＭｓ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＯＭｓ），６．５５−６．６５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＨＣＨＣＦ），６．９０−７．０５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＨＣＨＣＦ）及び７．０５−７．１５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＨＣＨＣＦ）によって確認された。
【０１６３】
実施例９（ｆ）：５−フルオロ−９−（２−［18Ｆ］フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（イメージング剤１０）
メタンスルホン酸２−（４−ジエチルカルバモイル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−エチルエステルとメタンスルホン酸２−（４−ジエチルカルバモイル−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−エチルエステルとの混合物を放射性標識反応で使用した。18Ｆによる標識を実施例１（ｆ）に記載したようにして実施した。７−フルオロ−９−（２−［18Ｆ］フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド及びイメージング剤１０を得た。
【０１６４】
半分取ＨＰＬＣ：ＨＩＣＨＲＯＭ  ＡＣＥ  ５  Ｃ１８カラム（１００×１０ｍｍ  ｉ．ｄ．）、粒度５μｍ、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：メタノール、流量勾配：３ｍｌ／分、０〜１分５０％Ｂ、１〜２０分５０〜９５％Ｂ、波長２５４ｎｍ、イメージング剤１０のｔR  １５分、７−フルオロ−９−（２−［18Ｆ］フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミドのｔR  １４分。
【０１６５】
分析ＨＰＬＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．）、粒度５μｍ、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：メタノール、流量勾配：１ｍｌ／分、０〜１分５０％Ｂ、１〜２０分５０〜９５％Ｂ、波長２３０ｎｍ、イメージング剤１０のｔR  １６分、７−フルオロ−９−（２−［18Ｆ］フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミドのｔR  １４分。イメージング剤１０の放射化学収率（非崩壊補正）８．７±１％（ｎ＝３）、時間９０〜１２０分、放射化学純度≧９９％。図５は、イメージング剤１０（上段）及び７−フルオロ−９−（２−［18Ｆ］フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（中段）及び７−フルオロ−９−（２−［19Ｆ］フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（下段）を示している。
【０１６６】
実施例１０：５−フルオロ−９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性イメージング剤１０）の合成
実施例１０（ａ）：（２−フルオロ−エチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（４３）
３−フルオロアニリン（１．４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）及び２−フルオロエチルトシレート（１２、実施例２（ａ）に従って製造）（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びルチジン（１．２４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を撹拌し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中１００℃で一晩加熱した。反応物を放冷し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。これを水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、有機物を乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール（Ａ）及び酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１０％Ｂ、１００ｇ、１２ＣＶ、６０ｍＬ／分）によって精製することで、１８４ｍｇ（１０％）の（２−フルオロ−エチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（４３）を黄色の油状物として得た。構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH  ３．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），３．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），４．１２（１Ｈ，ｓ，ｂｒ，ＮＨ），４．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），６．３１−６．５０（３Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＨＣＨ），７．１０−７．２５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＦ）によって確認された。
【０１６７】
実施例１０（ｂ）：５−フルオロ−９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性イメージング剤１０）
３−ブロモ−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド（３５、実施例７（ｃ）に従って製造）（１６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と（２−フルオロ−エチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（４３）（１８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）との混合物をＮ2下５０℃で３時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−２−オール（１ｍＬ）に溶解し、乾燥塩化亜鉛（２４５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ2下で１６時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（２×５ｍＬ）及び炭酸カリウム水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、水（Ａ）及びメタノール（Ｂ）で溶出する半分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ、Ｃ１８、１１０Ａ、１５０×２１ｍｍ、２０分で５０〜９５％Ｂ、２１ｍＬ／分）によって精製することで、２０ｍｇ（６％）の７−フルオロ−９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミドを白色の固体として得、１０ｍｇ（３％）の５−フルオロ−９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性イメージング剤１０）を白色の固体として得た。７−フルオロ−９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミドの構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH  １．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．８０−２．１５（４Ｈ，ｍ，２−及び３−ＣＨ2），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ，１−ＣＨ2），３．５０−３．８０（４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），４．２０−４．３５（１Ｈ，ｍ，４−ＣＨ），４．４０（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝２１Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），４．６０（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝４１Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），６．７０−６．８０（１Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＦＣＨＣＨ）及び７．００−７．１０（２Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＦＣＨＣＨ）によって確認された。
【０１６８】
５−フルオロ−９−（２−フルオロ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性イメージング剤１０）の構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH  １．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．８０−２．１５（４Ｈ，ｍ，２−及び３−ＣＨ2），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ，１−ＣＨ2），３．５０−３．８０（４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），４．２０−４．３５（１Ｈ，ｍ，４−ＣＨ），４．４０（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝２１Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），４．６０（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝４１Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），６．５５−６．６５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＨＣＨＣＦ），６．９０−７．０５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＨＣＨＣＦ）及び７．０５−７．１５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＨＣＨＣＦ）によって確認された。
【０１６９】
実施例１１：９−（２−［18Ｆ］フルオロ−エチル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（イメージング剤１１）
実施例１１（ａ）：４−（４−メチル−シクロヘキセ−１−エニル）−モルホリン（４４）
ディーンスタークを備えたフラスコ内において、４−メチルシクロヘキサノン（２０．１ｇ、１７９．３ｍｍｏｌ、２２ｍＬ）及びモルホリン（３１．３ｇ、３５９．０ｍｍｏｌ、３１．４ｍＬ）の溶液をベンゼン（５５ｍＬ）中で２６時間還流した。ベンゼンを真空下で除去し、粗生成物を減圧下で蒸留して精製することで、２３ｇ（７０％）の４−（４−メチル−シクロヘキセ−１−エニル）−モルホリン（４４）を油状物（１０ｍｍＨｇでｂ．ｐ．１２０℃）として得た。構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δH  ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ3），１．１５−１．３５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＮ），１．５０−１．８０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＣＨ3），２．００−２．２５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＮ及びＣＨ2ＣＨ2ＣＨＣＨ3），２．６５−２．９５（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＮＣＨ2），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＯＣＨ2ＮＣＨ2）及び４．６０−４．６５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＮ）によって確認された。
【０１７０】
実施例１１（ｂ）：５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（４５）
ベンゼン（５５ｍＬ）中の４−（４−メチル−シクロヘキセ−１−エニル）−モルホリン（４４）（２３ｇ、１２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、該エナミン溶液を急速に撹拌しながらクロロギ酸エチル（７．５ｇ、６９．０ｍｍｏｌ、６．６ｍＬ）を窒素下で添加した。１８時間還流した後、溶液を冷却し、濾過した。エナミン塩酸塩の沈殿物を乾燥エーテルで洗浄した。濾液及び洗液を反応フラスコに戻し、１０％ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を添加した。混合物を１５〜３０分間激しく撹拌した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗物質を減圧下での蒸留によって精製することで、１２．５ｇ（５３％）の５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（４５）を油状物（１０ｍｍＨｇでｂ．ｐ．８５℃〜９０℃）として得た。構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δH  ０．８５−０．９５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ3），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ3），１．２５−２．００（５Ｈ，ｍ，５−ＣＨ，４−及び６−ＣＨ2），２．１５−２．４０（３Ｈ，ｍ，１−ＣＨ及び３−ＣＨ2）及び４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨ3）によって確認された。
【０１７１】
実施例１１（ｃ）：５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド（４６）
トルエン（９０ｍＬ）中の５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（４５）（５．９ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（４．７ｇ、６５ｍｍｏｌ、６．７ｍＬ）を４日間加熱還流した。反応物を放冷し、トルエンを減圧下で除去して黄色の油状物を得た。粗物質を、ペトロール（Ａ）及び酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜５０％Ｂ、８０ｇ）によって精製することで、４．４ｇ（６５％）の５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド（４６）を黄色の油状物として得た。構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH  ０．８−１．０５（９Ｈ，ｍ，ＣＨ3及びＮ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．０５−２．１０（５Ｈ，ｍ，５−ＣＨ及び４−及び６−ＣＨ2），２．１５−２．８０（２Ｈ，ｍ，３−ＣＨ2），２．９５−３．５５（５Ｈ，ｍ，１−ＣＨ及びＮ（ＣＨ2ＣＨ3）2）によって確認された。
【０１７２】
実施例１１（ｄ）：３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチル−シクロヘキセ−１−エンカルボン酸ジエチルアミド（４７）
５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド（４６）（４．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ2下で０℃に冷却した。臭素（３．３２ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ）を１５分かけて滴下し、反応混合物を９０分かけて室温まで放温した。混合物を、氷冷飽和炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）中にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、真空中で濃縮することで、６．１ｇ（定量的）の３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチル−シクロヘキセ−１−エンカルボン酸ジエチルアミド（４７）をオフホワイトの固体として得た。構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH  ０．８−１．２０（９Ｈ，ｍ，ＣＨ3及びＮ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．８０−２．４０（５Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2），３．１５−３．５５（４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），４．６５−４．７４（１Ｈ，ｍ，ＣＨＢｒ）及び１２．０４（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）によって確認された。
【０１７３】
実施例１１（ｅ）：９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（４８）
３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチル−シクロヘキセ−１−エンカルボン酸ジエチルアミド（４７）（４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）と（２−ベンジルオキシ−エチル）−フェニル−アミン（２１、実施例３（ｃ）に従って製造）（６．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）との混合物をＮ2下５０℃で３時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−２−オール（１４ｍＬ）に溶解し、乾燥塩化亜鉛（５．７２ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ2下で１６時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）及び炭酸カリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗混合物をＳＣＸカートリッジ（４０ｍＬ）によって精製し、次いでペトロール（Ａ）及び酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％Ｂ、１００ｇ、１２ＣＶ、８５ｍＬ／分）によって精製することで、４６７ｍｇ（８％）の９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（４８）を白色の固体として得た。構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH  １．２０−１．４０（９Ｈ，ｍ，ＣＨ3及びＮ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．９０−２．２０（３Ｈ，ｍ，２−ＣＨ及び３−ＣＨ2），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ，１−ＣＨ2），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ，１−ＣＨ2），３．４０−３．７０（４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），３．７０−３．８０（１Ｈ，ｍ，４−ＣＨ），４．１０−４．３０（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＯＢｎ），４．４３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ）及び７．００−７．３０（９Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨＣＨＣＨ及びＰｈ）によって確認された。
【０１７４】
実施例１１（ｆ）：９−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（４９）
メタノール（２５ｍＬ）中の９−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（４８）（４６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（５ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のスラリーを添加した。混合物をＰａｒｒ水素化装置に入れ、水素雰囲気下で２４時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮することで、２５０ｍｇ（７９％）の９−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（４９）を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH  １．２０−１．４０（９Ｈ，ｍ，ＣＨ3及びＮ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．９０−２．２０（３Ｈ，ｍ，２−ＣＨ及び３−ＣＨ2），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ，１−ＣＨ2），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ，１−ＣＨ2），３．４０−３．７０（４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），３．７０−３．８０（１Ｈ，ｍ，４−ＣＨ），４．１０−４．３０（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＯＨ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＣＣＨＣＨＣＨＣＨ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＣＣＨＣＨＣＨＣＨ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＣＣＨＣＨＣＨＣＨ）及び７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＣＣＨＣＨＣＨＣＨ）によって確認された。
【０１７５】
実施例１１（ｇ）：メタンスルホン酸２−（４−ジエチルカルバモイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−エチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の９−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（４９）（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６３３ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（３６７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）を添加した。反応物を一晩かけて室温まで放温した。混合物を、２Ｎ  ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）及び水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール（Ａ）及び酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＢ、１０ｇ、３４ＣＶ、３０ｍＬ／分）によって精製し、次いでジエチルエーテルでトリチュレートすることで、２５０ｍｇ（８０％）のメタンスルホン酸２−（４−ジエチルカルバモイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−エチルエステルを白色の固体として得た。構造は、13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δC  １２．９，１３．０，１５．２，２２．０，２９．７，３０．２，３６．７，３６．８，４０．８，４１．６，４２．０，６７．８，１０８．６，１０９．５，１１８．６，１１９．６，１２１．２，１２６．４，１３６．２，１３６．４，１７３．７によって確認された。
【０１７６】
実施例１１（ｈ）：９−（２−［18Ｆ］フルオロ−エチル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（イメージング剤１１）
18Ｆによるメタンスルホン酸２−（４−ジエチルカルバモイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−エチルエステルの標識を、実施例１（ｆ）に記載したようにして実施した。
【０１７７】
半分取ＨＰＬＣ：ＨＩＣＨＲＯＭ  ＡＣＥ  ５  Ｃ１８カラム（１００×１０ｍｍ  ｉ．ｄ．）、粒度５μｍ、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：メタノール、流量勾配：３ｍｌ／分、０〜２６分５０％Ｂ、波長２５４ｎｍ、イメージング剤１１のｔR  １５分。
【０１７８】
分析ＨＰＬＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．）、粒度５μｍ、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：メタノール、流量勾配：１ｍｌ／分、０〜１分４０％Ｂ、１〜２０分４０〜９５％Ｂ、波長２３０ｎｍ、イメージング剤１１のｔR  １７分。放射化学収率（非崩壊補正）１４±１３％（ｎ＝３）、時間９０〜１２０分、放射化学純度≧９９％。図６は、イメージング剤１１及び非放射性イメージング剤１１の共溶出を示している。
【０１７９】
実施例１２：９−（２−フルオロ−エチル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性イメージング剤１１）の合成
３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチル−シクロヘキセ−１−エンカルボン酸ジエチルアミド（４７、実施例１１（ｄ）に従って製造）（２．０ｇ、７ｍｍｏｌ）と（２−フルオロ−エチル）−フェニル−アミン（２４、実施例４（ａ）に従って製造）（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）との混合物をＮ2下５０℃で３時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−２−オール（７ｍＬ）に溶解し、乾燥塩化亜鉛（２．８６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ2下で１６時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及び炭酸カリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗混合物をＳＣＸカートリッジ（４０ｍＬ）によって精製し、次いでペトロール（Ａ）及び酢酸エチル（Ｂ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％Ｂ、１００ｇ、１２ＣＶ、８５ｍＬ／分）によって精製することで、４００ｍｇ（１７％）の９−（２−フルオロ−エチル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性イメージング剤１１）を白色の固体として得た。構造は、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH  １．１０−１．３５（９Ｈ，ｍ，ＣＨ3及びＮ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ，３−ＣＨ2），２．３０−２．５０（１Ｈ，ｍ，２−ＣＨ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ，１−ＣＨ2），３．４０−３．７０（４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），４．０５−４．１５（１Ｈ，ｍ，４−ＣＨ），４．３０（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝２１Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ），４．６５（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝４１Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｆ）及び７．００−７．３０（４Ｈ，ｍ，ＮＣＣＨＣＨＣＨＣＨによって確認された。
【０１８０】
実施例１３：イメージング剤５の（Ｓ）及び（Ｒ）鏡像異性体の製造
【０１８１】
【化１０】
0005932804.tif 000012
６分の操作時間において４０℃の３０％ＩＰＡを１３ｍｌ／分で使用するＫｒｏｍａｓｉｌ  Ａｍｙｃｏａｔ，２５０×１０ｍｍ，５μｍ，１００Åカラム上でのキラル超臨界流体（ＣＯ2）クロマトグラフィーを用いて、（実施例１（ｌ）に記載したようにして得た）前駆体化合物のメタンスルホン酸２−（４−ジエチルカルバミル−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９イル）エチルエステルをその鏡像異性体に分離した。６０ｍｇのラセミ化合物を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、各回の操作について一度に最大２００μＬを注入した。２種の鏡像異性体間のベースライン分離が達成された。Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製のＩＣ上での分析ＨＰＬＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、イソクラティック操作、８０：２０−ＭｅＯＨ：ＩＰＡ、０．５ｍｌ／分及び室温）によって２種の分離された鏡像異性体の鏡像異性純度を測定したところ、各々の鏡像異性体は９９．５％の鏡像異性純度を有することがわかった。
【０１８２】
18Ｆによる前駆体化合物の（Ｓ）及び（Ｒ）鏡像異性体の標識を、ＦＡＳＴＬａｂ（商標）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）カセットを用いて行った。ＧＥ  ＰＥＴｒａｃｅサイクロトロン上においてＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社から供給された［18Ｆ］フッ化物イオンをＱＭＡカートリッジ上に捕捉した。Ｋ２２２（８ｍｇ）、ＫＨＣＯ3（２００μｌ、０．１Ｍ水溶液）及びＭｅＣＮ（１ｍｌ）を溶離剤バイアル１に添加した。溶離剤バイアル１からの溶離剤０．６ｍｌを用いてＱＭＡカートリッジを溶出した。18Ｆ溶出液の乾燥を１００℃で２０分間実施し、続いて８６℃に冷却してから前駆体を添加した。
【０１８３】
前駆体化合物の（Ｓ）及び（Ｒ）鏡像異性体のそれぞれ３ｍｇを１．６ｍｌのＣＨ3ＣＮに溶解した。この溶液１ｍｌを反応器に添加した。反応器を１００℃で１５分間加熱した。次いで、反応器を２ｍｌの水ですすいだ。
【０１８４】
半分取ＨＰＬＣを下記のようにして実施した。
【０１８５】
【表２】
0005932804.tif 000013
図７及び図８は、それぞれ本発明のＰＥＴトレーサー及びその他方の鏡像異性体に関して上記の半分取方法を用いて得られた放射性（上段）及びＵＶ（下段）ＨＰＬＣトレースを示している。
【０１８６】
分析アキラルＨＰＬＣを下記のようにして実施した。
【０１８７】
【表３】
0005932804.tif 000014
図９及び図１０は、それぞれ本発明のＰＥＴトレーサー及びその他方の鏡像異性体に関して上記の分析アキラル方法を用いて得られたＨＰＬＣトレースを示している。
【０１８８】
分析キラルＨＰＬＣを下記のようにして実施した。
【０１８９】
【表４】
0005932804.tif 000015
図１１及び図１２は、それぞれ本発明のＰＥＴトレーサー及びその他方の鏡像異性体に関して上記のキラルＨＰＬＣ方法を用いて得られたＨＰＬＣトレースを示している。
【０１９０】
ＥＯＳ収率は、本発明のＰＥＴトレーサーに関しては３２％であり、その鏡像異性体に関しては１９％であった。
【０１９１】
実施例１４：イメージング剤５の（Ｓ）及び（Ｒ）鏡像異性体の非放射性バージョンの合成
【０１９２】
【化１１】
0005932804.tif 000016
６分の操作時間において４０℃の３０％ＩＰＡを１４ｍｌ／分で使用するＫｒｏｍａｓｉｌ  Ａｍｙｃｏａｔ，２５０×１０ｍｍ混合物５μｍ，１００Åカラム上でのキラル超臨界流体（ＣＯ2）クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて、（実施例２に記載したようにして得た）非放射性イメージング剤５をその鏡像異性体に分離した。１００ｍｇのラセミ混合物を１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）に溶解し、各回の操作について一度に最大２００μＬを注入した。混合画分が回収されないようにするため、画分を時間でカットした。Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製のＩＣ上での分析ＨＰＬＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、イソクラティック操作、８０：２０−ＭｅＯＨ：ＩＰＡ、０．５ｍｌ／分及び室温）によって２種の分離された鏡像異性体の鏡像異性純度を測定したところ、各々の鏡像異性体は９９．５％の鏡像異性純度を有することがわかった。
【０１９３】
実施例１５：インビトロ効力アッセイ
Ｌｅ  Ｆｕｒ  ｅｔ  ａｌ（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９８３；ＵＳＡ  ３３：４４９−５７）の方法を改変した方法を用いて、ＰＢＲに対する親和性をスクリーニングした。本発明のインビボイメージング剤の非放射性類似体を試験した。
【０１９４】
（１％ＤＭＳＯを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2に溶解した）各試験化合物を、Ｗｉｓｔａｒラット心臓ＰＢＲとの結合に関して０．３ｎＭ［3Ｈ］ＰＫ−１１１９５と競合させた。反応は５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2中において２５℃で１５分間実施した。各試験化合物を、推定Ｋiの周辺の３００倍の濃度範囲にわたる６種の濃度でスクリーニングした。下記のデータが観測された。
【０１９５】
【表５】
0005932804.tif 000017
実施例１６：インビボ体内分布方法
本発明のイメージング剤をインビボ体内分布モデルで試験した。
【０１９６】
雄Ｗｉｓｔａｒラット成体（２００〜３００ｇ）に、側尾静脈を介して１〜３ＭＢｑの試験化合物を注射した。注射から２分後、１０分後、３０分後又は６０分後（ｎ＝３）に、ラットを安楽死させ、γ線カウンターでの放射能測定のために組織又は体液の試料を採取した。
【０１９７】
下記の注目すべきデータが観測された。
【０１９８】
【表６】
0005932804.tif 000018
図１３〜図１８は、それぞれイメージング剤５〜８、１０及び１１の脳内での体内分布プロファイルを示している。本発明のインビボイメージング剤は良好な脳内取込みを示し、ＰＢＲ発現組織における特異的取込みが改善していることがわかる。
【図１】
0005932804.tif 000023
【図２】
0005932804.tif 000024
【図３】
0005932804.tif 000025
【図４】
0005932804.tif 000026
【図５】
0005932804.tif 000027
【図６】
0005932804.tif 000028
【図７】
0005932804.tif 000029
【図８】
0005932804.tif 000030
【図９】
0005932804.tif 000031
【図１０】
0005932804.tif 000032
【図１１】
0005932804.tif 000033
【図１２】
0005932804.tif 000034
【図１３】
0005932804.tif 000035
【図１４】
0005932804.tif 000036
【図１５】
0005932804.tif 000037
【図１６】
0005932804.tif 000038
【図１７】
0005932804.tif 000039
【図１８】
0005932804.tif 000040