(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005995951.tif 000151
［式中：
ａは０または１であり；
ｂは０または１である：ただし、ｂが０である場合、ａは０であり；
Ａは
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）アリール、
４）ヘテロアリール、
５）ヘテロサイクリル、
６）Ｒ３−ＯＣ（Ｏ）−、
７）Ｒ３−Ｓ（Ｏ）２−または
８）ＰｈＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−
であり；
Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、存在する場合Ｐ５、および存在する場合ＰＸは、（Ｄ）または（Ｌ）アミノ酸残基であり；
線「−」は、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５またはＰＸ間に位置する場合、ペプチド結合またはペプチド模倣結合であり；
波線は、Ｒ１およびＲ２のｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置を意味し；
Ｒ１は
１）アリール、
２）ヘテロアリール、
３）ヘテロサイクリル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケン−Ｒ２０、
５）ＳＯ２Ｒ５、
６）ＳＯ３Ｒ５、
７）ＳＯＲ５、
８）ＳＯＮＨＲ５、
９）ＳＯ２ＮＨＲ５、
１０）ＣＮ、
１１）ＣＯ２Ｒ５、
１２）ＣＯＲ５、
１３）ＰＯ３Ｒ５、
１４）ＰＯ（ＯＲ５）２、または
１５）ＰＯ（ＯＲ５）
であり、ここに、該アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルは、１個またはそれ以上のＲ３０により置換されていてもよく；
Ｒ２は
１）Ｒ１；または
２）Ｈ、
３）ハロゲン、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
８）ＯＲ９、
９）ＯＣＯＲ６、
１０）ＯＣＯ２Ｒ６、
１１）ＮＲ７Ｒ８、
１２）ＮＨＳＯ２Ｒ６、
１３）ＮＨＣＯＲ６、
１４）アリール、
１５）ヘテロアリール、または
１６）ヘテロサイクリル
であり；
Ｒ３は
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２）アリール、
３）ヘテロアリール、または
４）ヘテロサイクリル
であり；
Ｒ４は
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル
であり；
Ｒ５は
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
４）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
５）アリール、
６）ヘテロアリール、
７）ヘテロサイクリル、または
８）保護されていてもよい（Ｄ）または（Ｌ）アミノ酸残基
であり；
Ｒ６は
１）（Ｄ）または（Ｌ）アミノ酸残基、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
４）アリール、
５）ヘテロアリール、または
６）ヘテロサイクリル
であり、ここに、該アルキルまたはシクロアルキルは、１個またはそれ以上のＲ１０置換基により置換されていてもよく；該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルは、１個またはそれ以上のＲ２０置換基により置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して：
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
４）ハロアルキル、
５）アリール、
６）ヘテロアリール、または
７）ヘテロサイクリル
から選択され、ここに、該アルキルおよびシクロアルキルは、１個またはそれ以上のＲ１０置換基により置換されていてもよく、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは１個またはそれ以上のＲ２０置換基により置換されていてもよく；
Ｒ９は
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
４）アリール、
５）ヘテロアリール、または
６）ヘテロサイクリル
であり、ここに、該アルキルまたはシクロアルキルは、１個またはそれ以上のＲ１０置換基により置換されていてもよく；該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルは１個またはそれ以上のＲ２０置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、独立して：
１）ハロゲン、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
４）ハロアルキル、
５）アリール、
６）ヘテロアリール、
７）ヘテロサイクリル、
８）ＯＲ９、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、
１０）ＮＲ７Ｒ８、
１１）ＣＯＲ９、
１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
１３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、
１４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ９、
１５）ＣＯＮＲ７Ｒ８、または
１６）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８
から選択され；
Ｒ２０は、独立して：
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
５）ハロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）ＯＲ７、
８）ＮＲ７Ｒ８、
９）ＳＲ７、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロサイクリル、
１３）ＳＯ２Ｒ５、
１４）ＳＯ３Ｒ５、
１５）ＳＯＲ５、
１６）ＳＯＮＨＲ５、
１７）ＳＯ２ＮＨＲ５、
１８）ＰＯ３Ｒ５、
１９）ＰＯ（ＯＲ５）２、
２０）ＰＯ（ＯＲ５）、
２１）ＣＯＲ７、
２２）ＣＯ２Ｒ７、
２３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
２４）ＣＯＮＲ７Ｒ８、または
２５）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８
から選択され、ここに、該アルキルおよびシクロアルキルは、１個またはそれ以上のＲ６置換基により置換されていてもよく；該アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルは、１個またはそれ以上のＲ３０により置換されていてもよく；
Ｒ３０は
１）ＮＯ２、
２）Ｃ２−Ｃ６アルケン−Ｒ２０、
３）ＳＯ２Ｒ５、
４）ＳＯＲ５、
５）ＳＯＮＨＲ５、
６）ＳＯ２ＮＨＲ５、
７）ＣＮ、
８）ＣＯ２Ｒ５、
９）ＣＯＲ５、
１０）ＰＯ３Ｒ５、
１１）ＰＯ（ＯＲ５）２、または
１２）ＰＯ（ＯＲ５）
であり、
ｍは、０、１、または２の整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいは検出可能な標識またはアフィニティタグで標識化された化合物であって、
ここで、
ペプチド模倣結合は、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＯ−ＣＨ２、アザペプチドまたはｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ型結合であり、
アフィニティタグは、式Ｉの化合物に、またはカスパーゼに結合して、リガンドまたは基が結合した他の化合物が溶液から抽出されることを可能にする、リガンドまたは基であって、ビオチンおよびポリヒスチジンから選択される、
化合物。
【請求項２】
ＡがＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＰｈＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がＨまたはＣＨ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ａおよびｂが共に０である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ａが０であり、ｂが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がｔｒａｎｓ配置である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が
１）ＳＯ２Ｒ５、
２）ＳＯ３Ｒ５；または
３）ＳＯＲ５
であり、ここに、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロサイクリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）ハロアルキル、
４）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＨまたはＣｌである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がＣｌである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＡ：
【化２】
0005995951.tif 000152
［式中：
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり：ただし、ｂが０である場合、ａは０であり；
Ａは
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）アリール、
４）ヘテロアリール、
５）ヘテロサイクリル、
６）Ｒ３−ＯＣ（Ｏ）−、
７）Ｒ３−Ｓ（Ｏ）２−、または
８）ＰｈＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−
であり；
ＡＡ２は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓの（Ｒ）または（Ｓ）アミノ酸側鎖であり；
ＡＡ３は、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、またはＩｌｅの（Ｒ）または（Ｓ）アミノ酸側鎖であるか；またはＡＡ３は、フェニルグリシン、インダニルグリシン、またはＡｌａ−（２’−キノリル）であり；
ＡＡ４は、Ａｓｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、またはＰｒｏの（Ｒ）または（Ｓ）アミノ酸側鎖であり；
存在する場合、ＡＡ５は、ＶａｌまたはＬｅｕの（Ｒ）または（Ｓ）アミノ酸側鎖であり；
存在する場合、ＡＡＸは、ＤまたはＬアミノ酸残基の（Ｒ）または（Ｓ）アミノ酸側鎖であり；
波線は、Ｒ１およびＲ２のｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置を意味し；
Ｒ１は
１）アリール、
２）ヘテロアリール、
３）ヘテロサイクリル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケン−Ｒ２０、
５）ＳＯ２Ｒ５、
６）ＳＯ３Ｒ５、
７）ＳＯＲ５、
８）ＳＯＮＨＲ５、
９）ＳＯ２ＮＨＲ５、
１０）ＣＮ、
１１）ＣＯ２Ｒ５、
１２）ＣＯＲ５、
１３）ＰＯ３Ｒ５、
１４）ＰＯ（ＯＲ５）２、または
１５）ＰＯ（ＯＲ５）
であり、ここに、該アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルは、１個またはそれ以上のＲ３０により置換されていてもよく；
Ｒ２は
１）Ｒ１；または
２）Ｈ、
３）ハロゲン、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
８）ＯＲ９、
９）ＯＣＯＲ６、
１０）ＯＣＯ２Ｒ６、
１１）ＮＲ７Ｒ８、
１２）ＮＨＳＯ２Ｒ６、
１３）ＮＨＣＯＲ６、
１４）アリール、
１５）ヘテロアリール、または
１６）ヘテロサイクリル
であり；
Ｒ３は
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２）アリール、
３）ヘテロアリール、または
４）ヘテロサイクリル
であり；
Ｒ４は
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル
であり；
Ｒ５は
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
４）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
５）アリール、
６）ヘテロアリール、
７）ヘテロサイクリル、または
８）保護されていてもよい（Ｄ）または（Ｌ）アミノ酸残基
であり；
Ｒ６は
１）（Ｄ）または（Ｌ）アミノ酸残基、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
４）アリール、
５）ヘテロアリール、または
６）ヘテロサイクリル
であり、ここに、該アルキルまたはシクロアルキルは、１個またはそれ以上のＲ１０置換基により置換されていてもよく；該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルは１個またはそれ以上のＲ２０置換基により置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８は、独立して：
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
４）ハロアルキル、
５）アリール、
６）ヘテロアリール、または
７）ヘテロサイクリル
から選択され、ここに、該アルキルおよびシクロアルキルは、１個またはそれ以上のＲ１０置換基により置換されていてもよく、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは１個またはそれ以上のＲ２０置換基により置換されていてもよく；
Ｒ９は
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
４）アリール、
５）ヘテロアリール、または
６）ヘテロサイクリル
であり、ここに、該アルキルまたはシクロアルキルは、１個またはそれ以上のＲ１０置換基により置換されていてもよく；該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルは１個またはそれ以上のＲ２０置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、独立して：
１）ハロゲン、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
４）ハロアルキル、
５）アリール、
６）ヘテロアリール、
７）ヘテロサイクリル、
８）ＯＲ９、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、
１０）ＮＲ７Ｒ８、
１１）ＣＯＲ９、
１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
１３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、
１４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ９、
１５）ＣＯＮＲ７Ｒ８、または
１６）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８
であり；
Ｒ２０は、独立して：
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
５）ハロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）ＯＲ７、
８）ＮＲ７Ｒ８、
９）ＳＲ７、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロサイクリル、
１３）ＳＯ２Ｒ５、
１４）ＳＯ３Ｒ５、
１５）ＳＯＲ５、
１６）ＳＯＮＨＲ５、
１７）ＳＯ２ＮＨＲ５、
１８）ＰＯ３Ｒ５、
１９）ＰＯ（ＯＲ５）２、
２０）ＰＯ（ＯＲ５）、
２１）ＣＯＲ７、
２２）ＣＯ２Ｒ７、
２３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
２４）ＣＯＮＲ７Ｒ８、または
２５）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８
であり、ここに、該アルキルおよびシクロアルキルは、１個またはそれ以上のＲ６置換基により置換されていてもよく；該アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルは、１個またはそれ以上のＲ３０により置換されていてもよく；
Ｒ３０は
１）ＮＯ２、
２）Ｃ２−Ｃ６アルケン−Ｒ２０、
３）ＳＯ２Ｒ５、
４）ＳＯＲ５、
５）ＳＯＮＨＲ５、
６）ＳＯ２ＮＨＲ５、
７）ＣＮ、
８）ＣＯ２Ｒ５、
９）ＣＯＲ５、
１０）ＰＯ３Ｒ５、
１１）ＰＯ（ＯＲ５）２、または
１２）ＰＯ（ＯＲ５）
であり、
ｍは、０、１、または２の整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいは検出可能な標識またはアフィニティタグで標識化された化合物であって、
ここで、
アフィニティタグは、式ＩＡの化合物に、またはカスパーゼに結合して、リガンドまたは基が結合した他の化合物が溶液から抽出されることを可能にする、リガンドまたは基であって、ビオチンまたはポリヒスチジンから選択される、
化合物。
【請求項１４】
式ＩＩＡ：
【化３】
0005995951.tif 000153
［式中：
ＡＡ２は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓのアミノ酸側鎖であり；
ＡＡ３は、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕのアミノ酸側鎖であるか；またはＡＡ３は、フェニルグリシン、インダニルグリシン、またはＡｌａ−（２’−キノリル）であり；
ＡＡ４は、Ａｓｐのアミノ酸側鎖であり；
ここに、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１３の記載と同意義である］
で示される化合物を含む、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩＡ
【化４】
0005995951.tif 000154
［式中
ＡＡ２は、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、またはＡｌａのアミノ酸側鎖であり；
ＡＡ３はＧｌｕのアミノ酸側鎖であるか、またはＡＡ３は、Ａｌａ−（２’−キノリル）であり；
ＡＡ４は、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｌａ、ＰｒｏまたはＶａｌのアミノ酸側鎖であり；
ここに、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１３の記載と同意義である］
で示される化合物を含む、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＩＩＡ：
【化５】
0005995951.tif 000155
［式中
ＡＡ２は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ＬｙｓまたはＶａｌのアミノ酸側鎖であり；
ＡＡ３は、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、ＴｈｒまたはＧｌｎのアミノ酸側鎖であり；
ＡＡ４は、ＡｓｐまたはＬｅｕのアミノ酸側鎖であり；
ＡＡ５は、ＶａｌまたはＬｅｕのアミノ酸側鎖であり；
ここに、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１３の記載と同意義である］
で示される化合物を含む、請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＩＡ：
【化６】
0005995951.tif 000156
［式中
ＡＡ２は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、またはＨｉｓのアミノ酸側鎖であり；
ＡＡ３は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐのアミノ酸側鎖であるか；またはＡＡ３は、フェニルグリシンまたはインダニルグリシンであり；
ＡＡ４は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、またはＡｓｐのアミノ酸側鎖であり；
ここに、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１３の記載と同意義である］
で示される化合物を含む、請求項１３記載の化合物。
【請求項１８】
【化７】
0005995951.tif 000157
からなる群から選択される請求項１または１３記載の化合物。
【請求項１９】
【化８】
0005995951.tif 000158
からなる群から選択される中間体化合物。
【請求項２０】
有効量の請求項１〜１８いずれか１項に記載の化合物を含む、カスパーゼ関連疾患の予防および／または治療用医薬組成物。
【請求項２１】
カスパーゼ関連疾患の予防および／または治療用の医薬であって、請求項１〜１８いずれか１項に記載の化合物を含む、医薬。
【請求項２２】
それを必要とする対象におけるカスパーゼ関連疾患の予防および／または治療用の医薬の製造における、請求項１〜１８いずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
カスパーゼ関連疾患が、アポトーシス介在疾患、ＩＬ−１介在疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、増殖性疾患、感染症、変性疾患、網膜疾患、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵炎、喘息、呼吸窮迫症候群、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、グレーブス疾患、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、肝臓炎、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、皮膚炎、移植片対宿主疾患、移植臓器拒絶、骨粗鬆症、白血病および関連障害、多発性骨髄腫−関連疾患、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、敗血症、敗血性ショック、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳虚血、癲癇、心筋虚血、急性および慢性心疾患、心筋梗塞、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ−関連脳炎、老化、卒中による神経損傷、潰瘍性結腸炎、外傷性脳傷害、脊髄傷害、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、肝臓−関連疾患、腎疾患、およびＨＩＶ感染症からなる群から選択される、請求項２１記載の医薬。
【請求項２４】
カスパーゼ関連疾患が、アポトーシス介在疾患、ＩＬ−１介在疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、増殖性疾患、感染症、変性疾患、網膜疾患、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵炎、喘息、呼吸窮迫症候群、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、グレーブス疾患、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、肝臓炎、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、皮膚炎、移植片対宿主疾患、移植臓器拒絶、骨粗鬆症、白血病および関連障害、多発性骨髄腫−関連疾患、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、敗血症、敗血性ショック、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳虚血、癲癇、心筋虚血、急性および慢性心疾患、心筋梗塞、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ−関連脳炎、老化、卒中による神経損傷、潰瘍性結腸炎、外傷性脳傷害、脊髄傷害、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、肝臓−関連疾患、腎疾患、およびＨＩＶ感染症からなる群から選択される、請求項２２記載の使用。
【請求項２５】
細胞または組織におけるカスパーゼ活性に影響を受ける過剰アポトーシスの治療用医薬であって、１個またはそれ以上の請求項１〜１８いずれか１項に記載の化合物を含む、医薬。
【請求項２６】
トリペプチドＡの合成方法であって：
スキーム：
【化９】
0005995951.tif 000159
［式中、ＡＡ２、ＡＡ３およびＡＡ４は、（Ｄ）または（Ｌ）アミノ酸残基側鎖であり；Ｚはアミノ保護基である］
に従って、
ａ）中間体Ａを保護アミノ酸（Ｚ）ＮＨＣＨＡＡ２−ＯＨとカップリングさせて、アリル中間体Ｂを調製すること；および
ｂ）中間体Ｂからアリル基を除去して、トリペプチドＡを得ること、
を含む方法。
【請求項２７】
塩基がテトラキスモルホリンである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
Ａｓｐ−ａ−クロロビニルメチルスルホンペプチド誘導体の合成方法であって：
スキーム：
【化１０】
0005995951.tif 000160
［式中、ＡＡ２、ＡＡ３およびＡＡ４は、（Ｄ）または（Ｌ）アミノ酸残基側鎖であり；Ｚはアミノ保護基である］
に従って、
ａ）保護トリペプチドＡおよび中間体Ｃを、カップリング剤の存在下でカップリングさせること；および
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルエステルを除去して、Ａｓｐ−ａ−クロロビニルメチルスルホンペプチド誘導体を得ること、
を含む方法。
【請求項２９】
医薬上許容される塩が、化合物を細胞に浸透させることができるものである、請求項１または１３記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、化合物およびその医薬用途に関する。さらに具体的には、本発明は、カスパーゼの選択的阻害剤および対象の種々の疾患および症状の予防および／または治療のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
カスパーゼは、アポトーシスシグナリング経路および細胞分解における主要なメディエーターとしてのよく知られた役割を有するシステインプロテアーゼ酵素のファミリーを含む。インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）（カスパーゼ−１としても知られている）は、最初に同定されたカスパーゼである。ヒトにおいて、１１個の他の公知のカスパーゼがさらに同定されている。カスパーゼは、その効果により２つの一般群に分類される：プロアポトーシス（カスパーゼ−２、３、６、７、８、９、１０）および炎症性（カスパーゼ−１、４、５、１１、１２）カスパーゼである。プロアポトーシスカスパーゼは、開始剤（カスパーゼ−２、８、９、１０）（グループＩＩとしても知られる）およびアポトーシスプロセスの実行者（カスパーゼ−３、６、７）またはグループＩＩＩに分けられる。インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）（カスパーゼ−１としても知られている）は、炎症性の役割のみを有する。
【０００３】
非常に様々な病理におけるカスパーゼの役割を示す証拠が増えてきている。例えば、プロアポトーシスカスパーゼは、多くの心臓血管傷害の病理に関連することが知られている。いくつかのプロアポトーシスカスパーゼ、例えばカスパーゼ−８はまた、腫瘍の進行に寄与し得る非アポトーシス機能を有する。カスパーゼ−１は、病原性感染症ならびに炎症および自己免疫障害に対して重要な役割を担う。加えて、カスパーゼ−１活性は、糖尿病患者の網膜において増加し、これが哺乳動物の心臓の心筋細胞プログラム細胞死の重要なレギュレーターに関与する。カスパーゼはまた、神経変性疾患および腫瘍においても役割を果たす。例えば、カスパーゼ−３カスケードは、外傷性脊髄傷害により、高度に活性化されることが示されている。最後に、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）患者におけるカスパーゼ−１およびカスパーゼ−３の活性化およびマウスモデルでのＡＬＳの最終ステージでのカスパーゼ−７、−８および−９の活性化が報告されている。高レベルのアポトーシスおよびカスパーゼ活性（特に、カスパーゼ−３）は、急性の細胞損傷（例えば、敗血症、心筋梗塞（ＭＩ）、虚血性脳卒中、脊髄傷害（ＳＣＩ）、外傷性脳傷害（ＴＢＩ））および神経変性疾患における細胞損傷（例えば、アルツハイマー、パーキンソンおよびハンチントン病、および多発性硬化症（ＭＳ））部位において、多く観察されることが報告されている。
【０００４】
カスパーゼは多くの疾患に関与しているので、それらを不活性化するいくらかの化合物および方法が開発されてきた。例えば、広範な不可逆カスパーゼ阻害剤ベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−フルオロメチルケトン（ｚ−ＶＡＤ−ｆｍｋ）は、動物モデルにおける死受容体介在肝臓傷害を、保護的かつ効果的にブロックする（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６），Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．１９９６  Ｎｏｖ  １；１８４（５）：２０６７−７２）。心筋梗塞および結果生じる筋細胞死は、動物モデルにおいて、ｚ−ＶＡＤ−ｆｍｋおよび関連するペプチド阻害剤により改善した（Ｙａｏｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，９１９９８）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９７：２７６−２８１）。ペプチダーゼの阻害剤を同定する多くの試みが為されている。例えば、Ｈａｎｚｌｉｋ  ａｎｄ  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８４），２７（６），７１１−７１２）は、チオールプロテアーゼを活性化するビニル性アミノ酸エステルを記載している。Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８６），２９（１），１０４−１１１）は、プロテアーゼ阻害剤としての、カルボキシル−修飾アミノ酸およびペプチドを記載している。ＬｉｕおよびＨａｎｚｌｉｋは、パパイン、多くのシステインプロテイナーゼファミリーに対する不活性化剤としての異なる認識および結合基を有する異なる電子吸引基を有する一連のペプチジルマイケルアクセプターを調製している。同様に、米国特許第５，９７６，８５８号および第６，２８７，８４０号（Ｐａｌｍｅｒ  ｗｔ  ｅｔ  ａｌ．）は、電子吸引基にコンジュゲートしたビニル基を含有する不可逆システインプロテアーゼ阻害剤を開示している。しかしながら、これらのおよび他の化合物は、カスパーゼが最も特異的なエンドペプチダーゼの一つであることから、カスパーゼに対して効果がない。
いくつかの疾患および症状にはこれらの役割があるので、特定のカスパーゼまたはカスパーゼ群を選択的に標的とすることができる化合物が必要とされている。また、カスパーゼ関連疾患の治療に有効な医薬組成物および方法が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、新規治療、新規治療方法、化合物および医薬組成物のこれらの要求を解決する。
本発明のさらなる特徴は、以下の発明の開示、図面および記載により明らかになるだろう。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明は、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、またはＩＩＩＡで示される化合物、その組成物および対象のカスパーゼ関連疾患の予防および／または治療方法に関する。本発明の特定の態様は、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、またはＩＩＩＡで示される化合物の使用に関する。
【０００７】
本発明の一の態様は、それを必要とする対象のカスパーゼ関連疾患の予防および／または治療方法であって、該対象に有効量の本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、またはＩＩＩＡで示される化合物を投与することを含む方法に関する。
【０００８】
本発明の一の態様は、それを必要とする対象におけるカスパーゼ関連疾患の予防および／または治療のための、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、またはＩＩＩＡで示される化合物の使用に関する。
本発明の他の関連する態様は、カスパーゼ関連疾患の予防および／または治療用の医薬の製造における、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、またはＩＩＩＡで示される化合物の使用に関する。
【０００９】
本発明の一の態様は、細胞または組織におけるカスパーゼ活性に影響を受ける過剰アポトーシスの治療方法であって、細胞または組織を有効量の１個またはそれ以上の本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、またはＩＩＩＡで示される化合物と接触させて、過剰アポトーシスを治療することを含む方法。
本発明の一の特定の態様は、アポトーシス介在疾患において用いるための本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、またはＩＩＩＡで示される化合物の使用に関する。
【００１０】
本明細書に記載のカスパーゼ関連疾患は、アポトーシス介在疾患、ＩＬ−１介在疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、増殖性疾患、感染症、変性疾患、網膜疾患、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵炎、喘息、呼吸窮迫症候群、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、グレーブス疾患、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、肝臓炎、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、皮膚炎、移植片対宿主疾患、移植臓器拒絶、骨粗鬆症、白血病および関連障害、多発性骨髄腫−関連疾患、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、敗血症、敗血性ショック、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳虚血、癲癇、心筋虚血、急性および慢性心疾患、心筋梗塞、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ−関連脳炎、老化、卒中による神経損傷、潰瘍性結腸炎、外傷性脳傷害、脊髄傷害、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、肝臓−関連疾患、腎疾患、およびＨＩＶ感染症からなる群から選択される。
【００１１】
本発明の化合物の具体的な例は、表１に記載されている。
本発明はまた、カスパーゼを標的化する方法および理論に関する。一の具体例において、方法は、カスパーゼの永続的な阻害を誘導する自殺基質を設計することからなる。好ましくは、該方法は、カスパーゼ酵素を不可逆的に基質と結合させ、これにより、カスパーゼの永続的な阻害を誘導する方法で、カスパーゼ、特に１個またはそれ以上の特異的カスパーゼ類がそれに適合し、特定の位置で潜在的に開裂するのに十分認識できる基質を設計することからなる。ある具体例において、本発明の自殺基質は、ビニル電子吸引基（ＥＷＧ）である。
本発明のさらなる態様は、本明細書の記載および特許請求の範囲ならびに一般化により、当業者に明らかだろう。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な記載
Ａ）本発明の総括
本発明者らは、有益な医薬特性を有する化合物、およびそれらの化合物が、カスパーゼ介在疾患、例えば、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中、脊髄傷害（ＳＣＩ）、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）および神経変性疾患（例えば、多発性硬化症（ＭＳ）およびアルツハイマー、パーキンソン、およびハンチントン病）での使用に有用であることを見出した。
【００１３】
Ｂ）本発明の化合物
概して、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005995951.tif 000002
［式中、Ａ、ＰＸ、Ｐ５、Ｐ４、Ｐ３、Ｐ２、Ｒ１、Ｒ２、ａおよびｂは、本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物またはそのプロドラッグまたは細胞膜に薬剤を浸透させることができるその医薬上許容される塩、あるいは検出可能な標識またはアフィニティタグで標識化された化合物に関する。
【００１４】
線「−」は、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５およびＰＸの間に存在する場合、ペプチド結合またはペプチド模倣結合を意味する；ＰＸ、Ｐ５、Ｐ４、Ｐ３、Ｐ２アミノ酸残基は、通常、ペプチド結合を介して、すなわち、ペプチド性カルバモイル基、すなわち−−ＣＯＮＨ−−を介している。しかしながら、ペプチド模倣結合はまた、例えばＣＨ２−ＮＨ、ＣＯ−ＣＨ２、アザペプチドおよびｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ型結合を意図する。
【００１５】
ビニル基に結合するＲ１およびＲ２は、波線で示される場合、ｃｉｓ配置またはｔｒａｎｓ配置のいずれであってもよい。一の例において、Ｒ１は、Ｒ１基の電子吸引能力を安定化させるために、ｔｒａｎｓで配置される。
【００１６】
本発明の範囲には、さらに、式ＩＡ：
【化２】
0005995951.tif 000003
［式中、Ａ、ＡＡＸ、ＡＡ５、ＡＡ４、ＡＡ３、ＡＡ２、Ｒ１、Ｒ２、ａおよびｂは、本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物またはそのプロドラッグまたは細胞膜に薬剤を浸透させることができるその医薬上許容される塩、あるいは検出可能な標識またはアフィニティタグで標識化された化合物が含まれる。
【００１７】
かくして、ａおよびｂが共に０である場合、本発明は、式ＩＩ：
【化３】
0005995951.tif 000004
［式中、Ａ、ＡＡ４、ＡＡ３、ＡＡ２、Ｒ１、およびＲ２は、本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を含む。
【００１８】
さらに、ａが０であり、ｂが１である場合、本発明は、式ＩＩＩ
【化４】
0005995951.tif 000005
［式中、Ａ、ＡＡ５、ＡＡ４、ＡＡ３、ＡＡ２、Ｒ１、およびＲ２は、本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を含む。
【００１９】
式ＩＩで示される化合物の一のサブセットは、式ＩＩＡ：
【化５】
0005995951.tif 000006
［式中、Ａ、ＡＡ４、ＡＡ３、ＡＡ２、Ｒ１、およびＲ２は、本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を含む。
【００２０】
式ＩＩＩで示される化合物の一のサブセットは、式ＩＩＩＡ：
【化６】
0005995951.tif 000007
［式中、Ａ、ＡＡ５、ＡＡ４、ＡＡ３、ＡＡ２、Ｒ１、およびＲ２は、本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を含む。
【００２１】
ａおよびｂ：
本発明の化合物の一のサブセットにおいて、ａは０または１であり；ｂは０または１である：ただし、ｂが０である場合、ａは０である。
一の例において、ａおよびｂは共に０である。
他の例において、ａは０であり、ｂは１である。
【００２２】
Ａ：
一のサブセットにおいて、Ａは
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）アリール、
４）ヘテロアリール、
５）ヘテロサイクリル、
６）Ｒ３−ＯＣ（Ｏ）−；
７）Ｒ３−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または
８）Ｒ３−Ｓ（Ｏ）２−
であり；
ここに、Ｒ３は
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２）アリール、
３）ヘテロアリール、または
４）ヘテロサイクリル
である。
一の例において、ＡはＨである。
一の例において、ＡはＲ３−ＯＣ（Ｏ）−である。
一の例において、ＡはＰｈＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−である。
【００２３】
Ｒ１：
一のサブセットにおいて、Ｒ１は
１）アリール、
２）ヘテロアリール、
３）ヘテロサイクリル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケン−Ｒ２０、
５）ＳＯ２Ｒ５、
６）ＳＯ３Ｒ５、
７）ＳＯＲ５、
８）ＳＯＮＨＲ５、
９）ＳＯ２ＮＨＲ５、
１０）ＣＮ、
１１）ＣＯ２Ｒ５、
１２）ＣＯＲ５、
１３）ＰＯ３Ｒ５、
１４）ＰＯ（ＯＲ５）２、または
１５）ＰＯ（ＯＲ５）
から選択される電子吸引基（ＥＷＧ）であり；
ここに、該アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルは、１個またはそれ以上のＲ３０により置換されていてもよい。
【００２４】
Ｒ２：
一のサブセットにおいて、Ｒ２は
１）Ｒ１；または
２）Ｈ、
３）ハロゲン、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
８）ＯＲ９；
９）ＯＣＯＲ６、
１０）ＯＣＯ２Ｒ６、
１１）ＮＲ７Ｒ８、
１２）ＮＨＳＯ２Ｒ６、
１３）ＮＨＣＯＲ６、
１４）アリール、
１５）ヘテロアリール、または
１６）ヘテロサイクリル
であり；
ここに、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、本明細書の記載と同意義である。
一の例において、Ｒ２はＨである。
他の例において、Ｒ２はハロゲンである。
さらに別の例において、Ｒ２はＣｌである。
【００２５】
Ｒ４：
一のサブセットにおいて、Ｒ４は
１）Ｈ、または
２）メチル、エチル、プロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル
である。
一の例において、Ｒ４はＨである。
【００２６】
Ｒ５：
一のサブセットにおいて、Ｒ５は
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
４）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
５）アリール、
６）ヘテロアリール、
７）ヘテロサイクリル、または
８）保護されていてもよい（Ｄ）または（Ｌ）アミノ酸残基
である。
【００２７】
Ｒ６：
一のサブセットにおいて、Ｒ６は
１）任意の（Ｄ）または（Ｌ）アミノ酸残基、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
４）アリール、
５）ヘテロアリール、または
６）ヘテロサイクリル
であり、
ここに、該アルキルまたはシクロアルキルは、１個またはそれ以上のＲ１０置換基により置換されていてもよく；該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルは、１個またはそれ以上のＲ２０置換基により置換されていてもよい。
【００２８】
Ｒ７およびＲ８：
一のサブセットにおいて、Ｒ７およびＲ８は、独立して：
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
４）ハロアルキル、
５）アリール、
６）ヘテロアリール、または
７）ヘテロサイクリル
から選択され、
ここに、該アルキルおよびシクロアルキルは、１個またはそれ以上のＲ１０置換基により置換されていてもよく、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、１個またはそれ以上のＲ２０置換基により置換されていてもよい。
【００２９】
Ｒ９：
一のサブセットにおいて、Ｒ９は
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
４）アリール、
５）ヘテロアリール、または
６）ヘテロサイクリル
であり、
ここに、該アルキルまたはシクロアルキルは、１個またはそれ以上のＲ１０置換基により置換されていてもよく；ここに、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルは、１個またはそれ以上のＲ２０置換基により置換されていてもよい。
【００３０】
Ｒ１０：
一のサブセットにおいて、Ｒ１０は、独立して：
１）ハロゲン、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
４）ハロアルキル、
５）アリール、
６）ヘテロアリール、
７）ヘテロサイクリル、
８）ＯＲ９、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、
１０）ＮＲ７Ｒ８、
１１）ＣＯＲ９、
１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
１３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、
１４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ９、
１５）ＣＯＮＲ７Ｒ８、または
１６）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８
から選択され、ここに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、本明細書の記載と同意義であり；
ｍは０、１、または２の整数である。
【００３１】
Ｒ２０：
一のサブセットにおいて、Ｒ２０は、独立して：
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
５）ハロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）ＯＲ７、
８）ＮＲ７Ｒ８、
９）ＳＲ７、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロサイクリル、
１３）ＳＯ２Ｒ５、
１４）ＳＯ３Ｒ５、
１５）ＳＯＲ５、
１６）ＳＯＮＨＲ５、
１７）ＳＯ２ＮＨＲ５、
１８）ＰＯ３Ｒ５、
１９）ＰＯ（ＯＲ５）２、
２０）ＰＯ（ＯＲ５）、
２１）ＣＯＲ７、
２２）ＣＯ２Ｒ７、
２３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
２４）ＣＯＮＲ７Ｒ８、または
２５）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８
から選択され、ここに、該アルキルおよびシクロアルキルは、１個またはそれ以上のＲ６置換基により置換されていてもよく；該アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルは、１個またはそれ以上のＲ３０により置換されていてもよく、
ここに、Ｒ７、Ｒ８およびｍは、本明細書の記載と同意義である。
【００３２】
Ｒ３０：
一のサブセットにおいて、Ｒ３０は
１）ＮＯ２、
２）Ｃ２−Ｃ６アルケン−Ｒ２０、
３）ＳＯ２Ｒ５、
４）ＳＯＲ５、
５）ＳＯＮＨＲ５、
６）ＳＯ２ＮＨＲ５、
７）ＣＮ、
８）ＣＯ２Ｒ５、
９）ＣＯＲ５、
１０）ＰＯ３Ｒ５、
１１）ＰＯ（ＯＲ５）２、または
１２）ＰＯ（ＯＲ５）
であり、ここに、Ｒ５およびＲ２０は、本明細書の記載と同意義である。
【００３３】
カスパーゼ３阻害剤
本発明は、式ＩＩＡ：
【化７】
0005995951.tif 000008
［式中
ＡＡ２は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓのアミノ酸側鎖であり、
ＡＡ３は、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕのアミノ酸側鎖であるか；またはＡＡ３は、フェニルグリシン、インダニルグリシン、またはＡｌａ−（２’−キノリル）であり；
ＡＡ４は、Ａｓｐのアミノ酸側鎖であり；
ここに、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を含む。
【００３４】
カスパーゼ８／カスパーゼ９阻害剤
本発明は、式ＩＩＡ：
【化８】
0005995951.tif 000009
［式中
ＡＡ２は、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、またはＡｌａのアミノ酸側鎖であり、
ＡＡ３は、Ｇｌｕのアミノ酸側鎖であるか、またはＡＡ３はＡｌａ−（２’−キノリル）であり；
ＡＡ４は、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｌａ、ＰｒｏまたはＶａｌのアミノ酸側鎖であり；
ここに、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を含む。
【００３５】
カスパーゼ２阻害剤
本発明は、式ＩＩＩＡ：
【化９】
0005995951.tif 000010
［式中
ＡＡ２は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ＬｙｓまたはＶａｌのアミノ酸側鎖であり；
ＡＡ３は、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、またはＧｌｎのアミノ酸側鎖であり；
ＡＡ４は、Ａｓｐ、またはＬｅｕのアミノ酸側鎖であり；
ＡＡ５は、ＶａｌまたはＬｅｕのアミノ酸側鎖であり；
ここに、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を含む。
【００３６】
カスパーゼ１阻害剤
本発明は、式ＩＩＡ（カスパーゼ１阻害剤）：
【化１０】
0005995951.tif 000011
［式中
ＡＡ２は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、またはＨｉｓのアミノ酸側鎖であり；
ＡＡ３は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐのアミノ酸側鎖であるか；またはＡＡ３はフェニルグリシンまたはインダニルグリシンであり；
ＡＡ４は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、またはＡｓｐのアミノ酸側鎖であり；
ここに、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を含む。
【００３７】
本発明により合成される化合物および中間体化合物は、表１に記載のものを含む：
【表１】
0005995951.tif 000012
【００３８】
【表２】
0005995951.tif 000013
【００３９】
【表３】
0005995951.tif 000014
【００４０】
【表４】
0005995951.tif 000015
【００４１】
【表５】
0005995951.tif 000016
【００４２】
【表６】
0005995951.tif 000017
【００４３】
【表７】
0005995951.tif 000018
【００４４】
【表８】
0005995951.tif 000019
【００４５】
【表９】
0005995951.tif 000020
【００４６】
【表１０】
0005995951.tif 000021
【００４７】
【表１１】
0005995951.tif 000022
【００４８】
【表１２】
0005995951.tif 000023
【００４９】
【表１３】
0005995951.tif 000024
【００５０】
【表１４】
0005995951.tif 000025
【００５１】
【表１５】
0005995951.tif 000026
【００５２】
【表１６】
0005995951.tif 000027
【００５３】
定義
特記しない限り、以下の定義を用いる：
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、明確に特記しない限り、対応する複数形も含み得る。
本明細書で用いられる場合、「含む」なる用語は、「含む」の前の要素のリストを必要とするが、他の要素は任意であり、存在してもしなくてもよい。
本明細書で用いられる場合、「からなる」なる用語は、「からなる」なる用語の前のいずれのものを含み、限定されることを意味する。かくして、「からなる」なる用語は、記載された要素を必要とし、他の要素は存在しなくてもよい。
【００５４】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語は、所定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含み、例えばＣ１−Ｃ６−アルキルにおけるＣ１−Ｃ６は、直鎖または分枝鎖配置上に１、２、３、４、５または６個の炭素を有する基を含むものとして定義される。上記したように、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルキルの例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００５５】
本明細書で用いられる場合、「アルケニル」なる用語は、特定の数の炭素原子および少なくとも２つの炭素原子が互いに二重結合で結合されており、ＥまたはＺ位置化学およびその組み合わせを有する、不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニルにおけるＣ２−Ｃ６は、直鎖または分枝鎖配置上に１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有し、少なくとも２個の炭素原子基が互いに二重結合で結合している基を定義する。Ｃ２−Ｃ６アルケニルの例としては、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル等が挙げられる。
【００５６】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」なる用語は、特定の数の炭素原子を有する単環式飽和炭化水素基を意味し、例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルにおけるＣ３−Ｃ７は、単環配置中に、３、４、５、６、または７個の炭素原子を有する基として定義される。上記したようなＣ３−Ｃ７シクロアルキルの例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００５７】
本明細書で用いられる場合、「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素および要素を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ハロアルキル」なる用語は、各水素原子が、ハロゲン原子により置換されていてもよい、上記したアルキルを意味する。ハロアルキルのれいとしては、限定するものではないが、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３が挙げられる。
【００５８】
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語は、単独または他のラジカルと組み合わせて用いられる場合、６個の炭素原子を含有する単環式芳香族炭素環基を意味し、これは、さらに、第二の５−または６−員の炭素環と縮合していてもよく、該炭素環は、芳香族であっても、飽和または不飽和であってもよい。アリールは、限定するものではないが、フェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを含む。アリールは、シクロアルキル環または芳香環上の適当な位置で他の基と結合していてもよい。
【００５９】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、少なくとも１つの環が芳香環であり、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、１０個までの原子の単環式または二環式系を意味する。ヘテロアリール置換基は、環炭素原子またはヘテロ原子の１つを介して結合していてもよい。ヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルアジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、イソチアゾリル、イソクロマニル、クロマニル、イソキサゾリル、フラザニル、インドリニル、イソインドリニル、チアゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン、およびフルオロセイン誘導体が挙げられる。
【００６０】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリック」または「ヘテロサイクリル」なる用語は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５、６、または７員の非芳香環系を意味する。ヘテロサイクルの例としては、限定するものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、およびピラゾリニルが挙げられる。
【００６１】
本明細書で用いられる場合、「電子吸引基（ＥＷＧ）」なる用語は、ＥＷＧの電子吸引特性の結果、阻害剤のアルケン結合でカスパーゼのチオール基による求核攻撃を可能にする官能基を意味する。ＥＷＧはアルケン結合とコンジュゲートし、ＥＷＧの電子吸引特性は、アルケン結合でのカスパーゼによる求核攻撃を可能にする。すなわち、アルケン結合およびＥＷＧは、電子的にコンジュゲートする。かくして、アルケン結合とＥＷＧ間の共有結合は、アルケン結合に働くものからＥＷＧの電子吸引特性を保護するだろう干渉基がない、直接的なものである。
【００６２】
本明細書で用いられる場合、「検出可能なラベル」なる用語は、本発明の化合物に結合してプローブを産生することができるか、またはカスパーゼに結合し、プローブがカスパーゼに結合した場合に、プローブの標識が直接または間接的な認識を可能にし、検出、測定および低量可能にすることができる基を意味する。
【００６３】
本明細書で用いられる場合、「アフィニティタグ」なる用語は、本発明の化合物に、またはカスパーゼに結合して、リガンドまたは基が結合した他の化合物が溶液から抽出されることを可能にする、リガンドまたは基を意味する。
【００６４】
本明細書で用いられる場合、「プローブ」なる用語は、検出可能な標識またはアフィニティタグで標識化され、カスパーゼに共有結合または非共有結合が可能である、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、またはＩＩＩＡで示される化合物を意味する。例えば、プローブが非共有結合する場合、それは試験化合物により置換され得る。例えば、プローブが共有結合である場合、それは、試験化合物により定量され、阻害される、架橋付加物を形成するのに用いられ得る。
【００６５】
本明細書で用いられる場合、「１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい」なる用語またはそれと同等の「少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい」なる用語は、その前に記載されたイベントが起こっても起こらなくてもよいことそ意味し、この記載は、そのイベントが生じる場合および生じない場合の両方を含む。定義は、０〜５個の置換基を意図る。
【００６６】
置換基それ自体が、本発明の合成方法に不適合である場合、その置換基は、これらの方法に用いられる反応条件に適した適当な保護基（ＰＧ）で置換してもよい。保護基は、この方法の反応工程の適当な時点で除去して望ましい中間または標的化合物を得ることができる。適当な保護基およびかかる適当な保護基を用いた別個の置換基の保護および脱保護の方法は、当業者によく知られており、その例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。全体として用いられる保護基の例としては、限定するものではないが、Ｆｍｏｃ、Ｂｎ、Ｂｏｃ、ＣＢｚおよびＣＯＣＦ３が挙げられる。ある場合において、置換基は、本発明の方法に用いられる反応条件下で反応性であるように特異的に選択してもよい。これらの環境下で、反応条件は、選択した置換基を、本発明の方法の中間体化合物に有用な置換基、または標的化合物の望ましい置換基に変換される。
【００６７】
全体にわたって用いられるα−アミノ酸の３文字および１文字表記を以下に示す：
【表１７】
0005995951.tif 000028
【００６８】
天然アミノ酸の代わりに用いることができる一連の非天然アミノ酸は、限定するものではないが、３−アミノ２−ヒドロキシピリジン；（２フリル）アラニン；１アミノ１シクロヘキサンカルボン酸；（２チエニル）アラニン；２−アミノ安息香酸（２−Ａｂｚ）；２ピリジルアラニン；１アミノ１シクロペンタンカルボン酸；２−アミノ酪酸（２Ａｂｕ）；３アミノ３フェニルプロピオン酸；アミノシクロペンタンカルボン酸（ＡＣＰＣ）；４−アミノメチル安息香酸（Ａｍｂ）；アミノイソブチル酸（Ａｉｂ）；ｐ−ベンゾイル−１−フェニルアラニン（Ｂｐａ）；アリルグリシン；４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（Ａｍｃ）；シクロヘキシル−アラニン（Ｃｈａ）；デルタバリン；デルタロイシン；シアノブチルアラニン（Ｃｂａ）；インダニルグリシン（ＩｇＩ）；３−（２−ナフチル）アラニン（１−ＮａＩ）；ビフェニルアラニン（Ｂｉｐ）；ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）；イソニペコチン酸（Ｉｎｐ）；ノルバリン（Ｎｖａ）；４−ヨウドフェニルアラニン（Ｐｈｅ（ｐＩ））；４−ニトロフェニルアラニン；４メチルフェニルアラニン；４メチルフェアラニン；ホモフェニルアラニン（ｈＰｈｅ）；４−アミノフェニルアラニン（Ｐｈｅ４ＮＨ（Ｂｏｃ）；フェニルグリシン；ピペコリン酸（Ｐｉｐ）；プロパルギルグリシン；チオプロリン（Ｔｈｚ）；ブチルグリシン（Ｔｌｅ）；３−ニトロチロシンが挙げられる。
【００６９】
本明細書で用いられる場合、「残基」なる用語は、α−アミノ酸に用いられる場合、カルボキシ基のヒドロキシルおよびα−アミノ基の１つの水素を除去することにより、対応するα−アミノ酸から誘導されるラジカルを意味する。例えば、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、ｌｌｅ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、およびＴｙｒなる用語は、それぞれ、Ｌ−グルタミン、Ｌ−アラニン、グリシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−システイン、Ｌ−アスパラギン、およびＬ−チロシンの残基を意味する。
【００７０】
本明細書で用いられる場合、「アミノ酸側鎖」なる用語は、それを別のアミノ酸と区別するためのアミノ酸の化学構造の一部を意味する。アミノ酸構造は、カルボキシル基、アミン基と、個々の側鎖を含む。各々のアミノ酸は、独自の側鎖を有する。これは、同様に非天然アミノ酸にも言える。この側鎖は、プロトンか形態で存在してもしなくてもよい。
【００７１】
本明細書で用いられる場合、「プロドラッグ」なる用語は、生理的な条件下または加溶媒分解により開裂して、生物学的に活性な本発明の化合物を与えることができる化合物を意味する。かくして、「プロドラッグ」なる用語は、医薬上許容される本発明の化合物の前駆体を意味する。プロドラッグは、それを必要とする患者に投与された場合、不活性であるか、限定された活性を示すが、インビボで本発明の活性化合物に変換される。典型的には、プロドラッグは、インビボで、例えば血中または他の臓器での酵素プロセシングによる加水分解により本発明の化合物を与えるように変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、対象における溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を与える（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。プロドラッグの定義は、プロドラッグを対象に投与した場合に、インビボで本発明の活性化合物を放出するいずれの共有結合担体を含む。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在する官能基を、修飾部が慣用的な操作またはインビボで開裂して本発明の親化合物を与えるようないずれの方法で修飾することにより調製することができる。
【００７２】
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される塩」なる用語は、酸および塩基付加塩の両方を意味する。
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される酸付加塩」なる用語は、遊離塩基の生物学的な有効性および特性を保持し、生物学的または他の望ましくない性質を有さない、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、および有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、コハク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等と形成される塩を意味する。
【００７３】
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される塩基付加塩」なる用語は、遊離塩基の生物学的な有効性および特性を保持し、生物学的または他の望ましくない性質を有さない塩を意味する。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することにより調製される。無機塩基から誘導される塩は、限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、限定するものではないが、一級、二級および三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられる。
【００７４】
本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、１個またはそれ以上の不斉中心、キラル軸およびキラル面を有し、かくして、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体を与え、絶対立体配置、例えば（Ｒ）−または（Ｓ）−またはアミノ酸に関しては（Ｄ）−または（Ｌ）−で定義される。本発明は、すべての可能性ある異性体、ならびにラセミ体および光学的に純粋な形態を含む。光学活性（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができるか、または慣用的な方法、例えば逆相ＨＰＬＣを用いて分割することができる。ラセミ混合物を調製し、その後、別個の光学異性体に分割してもよく、これらの光学異性体をキラル合成により調製してもよい。エナンチオマーは、当業者に公知の方法、例えばジアステレオマー塩を形成し、ついで、結晶化により分割すること、ガス−液体または液体クロマトグラフィー、エナンチオマー特異性試薬と一のエナンチオマーの選択的反応により分割することができる。当業者には、望ましいエナンチオマーが分割手法により他の化合物に変換する場合、付加的な工程が望ましいエナンチオマーの形成に必要であることは明らかだろう。別の特定のエナンチオマーは、光学活性試薬、基質、血漿または溶媒を用いる不斉合成により、または一のエナンチオマーを不斉転換により他のエナンチオマーに変換することにより合成できる。
【００７５】
ある種の本発明の化合物は、エピマーの混合物として存在し得る。エピマーは、代表的な化合物に存在する２つまたはそれ以上の立体中心のただ１つで反対の配置を有するジアステレオマーを意味する。
本発明のある種の化合物は、両性イオン形態で存在することができ、本発明は、化合物の両性イオン形態およびその混合物を含む。
【００７６】
加えて、本発明の化合物はまた、水和物および無水物として存在し得る。本明細書に記載のいずれの式で示される化合物の水和物は、本発明の化合物に含まれる。さらなる具体例において、本明細書に記載のいずれの式で示される化合物は、一水和物である。一の具体例において、本発明の化合物は、約１０％またはそれ未満、約９％またはそれ未満、約８％またはそれ未満、約７％またはそれ未満、約６％またはそれ未満、約５％またはそれ未満、約４％またはそれ未満、約３％またはそれ未満、約２％またはそれ未満、約１％またはそれ未満、約０．５％またはそれ未満、約０．１％またはそれ未満（重量に基づく）の水を含む。他の具体例において、本発明の化合物は、約０．１％またはそれ以上、約０．５％またはそれ以上、約１％またはそれ以上、約２％またはそれ以上、約３％またはそれ以上、約４％またはそれ以上、約５％またはそれ以上、または約６％またはそれ以上（重量に基づく）の水を含む。
【００７７】
Ｃ）調製方法
本発明の化合物の合成の一般方法を以下に示す。これは、単い説明を目的とするものであり、他のいずれの方法による本発明の製造方法を限定することを意図するものではない。
当業者は、多くの方法が本発明の化合物の調製に利用できることを理解できるだろう。
【００７８】
これらの化合物の調製に用いられる出発物質および試薬は、容易に業者、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ａｎａｓｐｅｃまたはｃｈｅｍｉｐｅｘから入手することができる。
出発物質および反応中間体は、慣用的な技法、例えばクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー）、ろ過、蒸留等を用いて所望により単離精製することができる。かかる物質は、慣用的な分析法、例えばＮＭＲおよびＬＣＭＳにより特徴付けることができる。
【００７９】
カップリング工程は、適当なカップリグ剤、例えば限定するものではないが、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＰＣ）、無水ミクスト（イソブチルクロロホルメート）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎテトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）の存在下行われる。塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、またはＮ−メチルモルホリンである。反応は、無水混合物形成の場合を除いて（クロロギ酸イソブチル、−５／−１３℃）２０℃で行われ、アミノ酸のラセミ化を避ける。
【００８０】
アミノ保護基の除去は、ジクロロメタン中ピペリジン（Ｆｍｏｃ保護基）で行われる。β−ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸の除去は、ＴＦＡにより行われる。Ｂ−ｔｅｒｔブチルアスパラギン酸からのＮ−Ｂｏｃの選択的除去は、ＰＴＳＡまたはＴＦＡで０℃で行われる。
【００８１】
ビニルスルホン機能は、限定するものではないが、以下の実施例の例示として説明される。当業者であれば、他のビニル電子吸引基（ＥＷＧ）が、本発明に用いられ得ることは理解できるだろう。ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）は、細胞への薬剤の浸透を促進することができるリンカーの例として説明される。他のＸ−Ｒ３もまた同様に用いられることは理解できるだろう。アリル基は、市販のＡＡ２−Ｏアリル保護形態を用いることにより直接導入されるか、または対応するアミノ酸ＡＡ２−ＯＨから合成された。
【００８２】
これは収束合成であり、カップリング工程の前に、２つの異なるフラグメント（自殺型阻害剤リンカーおよびペプチドまたはペプチド様フラグメント）の構成からなる。
【００８３】
式１ａ：
【化１１】
0005995951.tif 000029
で示される化合物は、以下に記載の方法により調製することができる。
【００８４】
左側の合成：
アリル基は、市販のＡＡ２−Ｏアリル保護形態を用いることにより直接誘導するか、または保護アミノ酸ｆｍｏｃ−ＡＡ２−ＯＨおよびアリルアルコール（ＥＤＣ、ＤＭＡＰｃａｔ、ＮＭＭ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（５／１））、ついで、ｆｍｏｃ脱保護（ピペリジン、ＣＨ２Ｃｌ２）により合成された。
【００８５】
下記スキームに示されるように、ＡＡ２−Ｏアリルを、Ｆｍｏｃ−ＡＡ３−ＯＨと、カップリング剤、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を用いてカップリングさせ、ついで、ピペリジンでｆｍｏｃを脱保護して、ＡＡ３−ＡＡ２−Ｏアリル（中間体Ａ）を得、（Ｚ）ＡＡ４−ＯＨとカップリングさせて、（Ｚ）ＡＡ４−ＡＡ３−ＡＡ２−Ｏアリル（中間体Ｂ）を得、アリル基を除去して（テトラキス）、Ｃ−末端カルボン酸（トリペプチドＡ）を遊離させた。
【００８６】
【化１２】
0005995951.tif 000030
【００８７】
右側の合成：
以下のスキームに提示される自殺基質は、Ａｓｐα−クロロビニルメチルスルホンである。
共通中間体Ｂｏｃ−Ａｓｐ（Ｂ−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｈは、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（Ｂ−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシスクシニミドエステルから、（Ｍａｎｃｕｓｏ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８１，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｒ．Ｅｗｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９およびＷｏｎＢｕｍＪａｎｇ．２００４）に記載のように合成する。
アルデヒドを、ＷａｄｓｗｏｒｔｈおよびＥｍｍｏｎｓの方法で、ジエチルクロロ（メチルスルホン）メチルホスホネートのナトリウムアニオンで処理して、対応するＢｏｃ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）α−クロロビニル−メチルスルホンを得る。
【００８８】
【化１３】
0005995951.tif 000031
【００８９】
カップリング工程合成
Ａｓｐαクロロビニルメチルスルホン塩およびペプチドを、カップリング剤、例えば（クロロギ酸イソブチル、ＮＭＭ）または（ＨＯＢＴ、ＮＭＭ、ＥＤＣ；Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ  Ｐ．，Ｓ．，１９９９）の存在下でカップリングして、Ａｓｐα−クロロビニルメチルスルホンペプチド誘導体を得る。
【００９０】
【化１４】
0005995951.tif 000032
【００９１】
式１ｂで示される化合物は、以下に記載の方法により調製することができる。
【化１５】
0005995951.tif 000033
【００９２】
右側の合成
スキームに提示される自殺基質は、Ａｓｐα−クロロビニルフェニルスルホンである。
ＷａｄｓｗｏｒｔｈおよびＥｍｍｏｎｓの方法で、アルデヒドを、ジエチルクロロ（メチルスルホン）フェニルホスフェートのナトリウムアニオンで処理して、対応するＢｏｃ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）α−クロロビニルフェニルスルホンを得る。
【００９３】
【化１６】
0005995951.tif 000034
【００９４】
カップリング工程合成
カップリング剤、例えば（クロロギ酸イソブチル、ＮＭＭ）または（ＨＯＢＴ、ＮＭＭ、ＥＤＣ）の存在下でのＡｓｐα−クロロビニルフェニルスルホン塩およびペプチド間のカップリング工程により、Ａｓｐα−クロロビニルフェニルスルホンペプチド誘導体が得られる。
【００９５】
式１ｃで示される化合物は、以下の方法により調製することができる。
【化１７】
0005995951.tif 000035
【化１８】
0005995951.tif 000036
【００９６】
右側の合成
以下のスキームに提示される自殺基質は、Ａｓｐα−メトキシビニルメチルスルホンである。
ジエチルメチルチオメチルホスホネートの酸化は、ジエトキシホスフィニルホルムアルデヒドのＯ、Ｓ−アセタールを与えるＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（ＣＯ２で飽和）中でのアノード酸化を含み、酸化により、対応するスルホンをジエチルメトキシ（メチルスルホン）フェニルホスホネートとして得る（Ｓｈａｎｋａｒａｎ，Ｋ  ｅｔ  ａｌ．２００１）。
ＷａｄｓｗｏｒｔｈおよびＥｍｍｏｎｓの方法で、アルデヒドをジエチルメトキシ（メチルスルホン）フェニルホスホネートのナトリウムアニオンで処理して、対応するＢｏｃ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）α−メトキシビニルメチルスルホンを得る。
【００９７】
【化１９】
0005995951.tif 000037
【００９８】
カップリング工程合成
カップリング剤（クロロギ酸イソブチル、ＮＭＭ）または（ＨＯＢＴ、ＮＭＭ、ＥＤＣ）の存在下での、Ａｓｐα−メトキシビニルメチルスルホン塩およびペプチド間のカップリング工程により、Ａｓｐα−メトキシビニルメチルスルホンペプチド誘導体を得た。
【００９９】
【化２０】
0005995951.tif 000038
【０１００】
式１ｄで示される化合物は、以下の方法により調製することができる。
【化２１】
0005995951.tif 000039
【０１０１】
右側の合成
スキームに提示される自殺基質は、Ａｓｐ（Ｂ−メチル）メチルビニルスルホンである。
Ｂｏｃ−Ａｓｐ（Ｂ−メチル）−Ｎ−ヒドロキシスクシニミドエステルを還元して、対応するアルコール（ＮａＢＨ４、ＴＨＦ）を得、ついで、酸化（塩化オキサリル、ＤＭＳＯ）して、アルデヒド：Ｂｏｃ−Ａｓｐ（Ｂ−メチル）−Ｈを得る。
【０１０２】
ＷａｄｓｗｏｒｔｈおよびＥｍｍｏｎｓの方法で、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（Ｂ−メチル）−Ｈをジエチル（メチルスルホン）メチルホスホネートのナトリウムアニオンで処理してい、対応するＢｏｃ−Ａｓｐ（β−メチル）メチルビニルスルホンを得る。
【０１０３】
【化２２】
0005995951.tif 000040
【０１０４】
カップリング工程合成
カップリング剤、例えば（クロロギ酸イソブチル、ＮＭＭ）または（ＨＯＢＴ、ＮＭＭ、ＥＤＣ）の存在下での、Ａｓｐ（β−メチル）メチルビニルスルホン塩およびペプチド間のカップリング工程は、Ａｓｐ（β−メチル）メチルビニルスルホンペプチド誘導体である。
【０１０５】
【化２３】
0005995951.tif 000041
【０１０６】
式１ｅで示される化合物は、下記の方法により調製することができる。
【化２４】
0005995951.tif 000042
【０１０７】
右側の合成
スキームに提示される自殺基質はＡｓｐメチルビニルスルホンである。
共通中間体Ｂｏｃ−Ａｓｐ（Ｂ−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｈは、（ＭａｎｃｕｓｏＡｅｔａｌ．，１９８１，ＷｉｌｌｉａｍＲ．Ｅｗｉｎｇｅｔａｌ．，１９９９およびＷｏｎＢｕｍＪａｎｇ．２００４）に記載のように、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（Ｂ−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシスクシニミドエステルから合成する。
Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ  ａｎｄ  Ｅｍｍｏｎｓ，１９６１およびＰａｌｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９５の方法で、アルデヒドを、ジエチル（メチルスルホン）メチルホスホネートのナトリウムアニオンで処理して、対応するＢｏｃ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルビニルスルホンを得る。
【０１０８】
【化２５】
0005995951.tif 000043
【０１０９】
カップリング工程合成
カップリング剤、例えば（クロロギ酸イソブチル、ＮＭＭ）または（ＨＯＢＴ、ＮＭＭ、ＥＤＣ）の存在下での、Ａｓｐメチルビニルスルホン塩およびペプチド間のカップリング工程により、Ａｓｐメチルビニルスルホンペプチド誘導体を得る。
【０１１０】
【化２６】
0005995951.tif 000044
【０１１１】
式１ｆで示される化合物は、下記の方法により調製することができる。
【化２７】
0005995951.tif 000045
【０１１２】
右側の合成
スキームに提示される自殺基質は、Ａｓｐフェニルビニルスルホンである。
ジエチル  フェニルスルホニルメチルホスホネートを、ベンゼンスルホニルフルオライドおよびトリエチルホスホランから、リチウムヘキサメチルジシラジドの存在下で、一工程で得た（Ｗｏｎ  Ｂｕｍ  Ｊａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。
Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ  ａｎｄ  Ｅｍｍｏｎｓ，１９６１およびＰａｌｍｅｒｅｔａｌ．１９９５の方法で、アルデヒドを、ジエチル（フェニルスルホン）メチルホスホネートのナトリウムアニオンで処理して、対応するＢｏｃ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルビニルスルホンを得た。
【０１１３】
【化２８】
0005995951.tif 000046
【０１１４】
カップリング工程合成
カップリング剤、例えば（クロロギ酸イソブチル、ＮＭＭ）または（ＨＯＢＴ、ＮＭＭ、ＥＤＣ）の存在下での、Ａｓｐフェニルビニルスルホン塩およびペプチド間のカップリング工程により、Ａｓｐフェニルビニルスルホンペプチド誘導体を得る。
【０１１５】
【化２９】
0005995951.tif 000047
【０１１６】
式１ｇで示される化合物は、下記の方法により調製することができる。
【化３０】
0005995951.tif 000048
【０１１７】
右側の合成
スキームに提示される自殺基質は、Ａｓｐフェノキシビニルスルホンである。
ジエチル（フェノキシスルホン）メチルホスホネートを、メタンスルホニルフェノキシおよびジエチルクロロホスホネートから、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で得た。ついで、酸化（ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ２）して、対応するスルホンを得た。
ＷａｄｓｗｏｒｔｈおよびＥｍｍｏｎｓの方法で、アルデヒドをジエチル（フェノキシスルホン）メチルホスホネートのナトリウムアニオンで処理して、対応するＢｏｃ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシビニルスルホンを得た。
【０１１８】
【化３１】
0005995951.tif 000049
【０１１９】
カップリング工程合成
カップリング剤、例えば（クロロギ酸イソブチル、ＮＭＭ）または（ＨＯＢＴ、ＮＭＭ、ＥＤＣ）の存在下での、Ａｓｐフェノキシビニルスルホン塩およびペプチド間のカップリング工程により、Ａｓｐフェノキシビニルスルホンペプチド誘導体を得た。
【化３２】
0005995951.tif 000050
【０１２０】
式１ｈで示される化合物は、下記の方法により調製することができる。
【化３３】
0005995951.tif 000051
【０１２１】
右側の合成
スキームに提示される自殺基質は、Ａｓｐモルホリンビニルスルホンである。
ジエチル（モルホリンスルホン）メチルホスホネートを、メタンスルホニルモルホリンおよびクロロチルホスホネートから、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で得た。
ＷａｄｓｗｏｒｔｈおよびＥｍｍｏｎｓの方法で、アルデヒドをジエチル（モルホリンスルホン）メチルホスホネートのナトリウムアニオンで処理して、対応するＢｏｃ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）モルホリノビニルスルホンを得た。
【０１２２】
【化３４】
0005995951.tif 000052
【０１２３】
カップリング工程合成
カップリング剤、例えば（クロロギ酸イソブチル、ＮＭＭ）または（ＨＯＢＴ、ＮＭＭ、ＥＤＣ）の存在下での、Ａｓｐモルホリンビニルスルホン塩およびペプチド間のカップリング工程により、Ａｓｐモルホリンビニルスルホンペプチド誘導体を得る。
【０１２４】
【化３５】
0005995951.tif 000053
【０１２５】
式１ｉで示される化合物は、以下の方法により調製することができる。
【化３６】
0005995951.tif 000054
【０１２６】
右側の合成
スキームに提示される自殺基質は、Ａｓｐ（Ｂ−メチル）−ビニルスルホン誘導体である。
Ｂｏｃ−Ａｓｐ（Ｂ−メチル）−Ｎ−ヒドロキシスクシニミドエステルを還元して、対応するアルコール（ＮａＢＨ４、ＴＨＦ）を得、ついで、酸化（塩化オキサリル、ＤＭＳＯ）して、アルデヒドＢｏｃ−Ａｓｐ（Ｂ−メチル）−Ｈを得た。
ＷａｄｓｗｏｒｔｈおよびＥｍｍｏｎｓの方法で、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（Ｂ−メチル）−Ｈをジエチル（メチルスルホン）ホスフェート誘導体のナトリウムアニオンで処理して、対応するＢｏｃ−Ａｓｐ（β−メチル）ビニルスルホン誘導体を得る。
【０１２７】
【化３７】
0005995951.tif 000055
【０１２８】
カップリング工程合成
カップリング剤、例えば（クロロギ酸イソブチル、ＮＭＭ）または（ＨＯＢＴ、ＮＭＭ、ＥＤＣ）の存在下での、Ａｓｐ（β−メチル）ビニルスルホン誘導体塩およびカスパーゼ−３設計ペプチド間のカップリング工程により、Ｚ−Ａｓｐ（β−メチル）−ＡＡ３−ＡＡ２−Ａｓｐ（β−メチル）ビニルスルホンペプチド誘導体を得る。
このアプローチは、ビニルスルホン誘導体の種々のプロドラッグ合成を可能にし、これは、適当な組み合わせ（Ｘ、Ｒ）を選択し、上記した適当な方法を適用することにより容易に得ることができる。かかる組み合わせは、細胞浸透性、選択性および能力を増強することができる。
【０１２９】
【化３８】
0005995951.tif 000056
【０１３０】
本明細書に記載の化合物のすべての酸、塩および他のイオン性および非イオン性形態は、本発明の化合物に含まれる。例えば、化合物が酸として記載される場合、その化合物の塩形態もまた含まれる。同様に、化合物が塩として示される場合、酸形態もまた含まれる。
ある種の具体例において、本発明の化合物は、一般式式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、またはＩＩＩＡにより示されるか、またはその医薬上許容される塩および／またはプロドラッグである。
【０１３１】
Ｄ）特異的カスパーゼ阻害剤の作成
本発明のさらなる態様は、カスパーゼ阻害剤の設計方法に関する。以下に説明する同様の方法に従って、当業者には、式ＩＩで示される化合物、例えば、Ｚ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−ＡｓｐＶＳメチル（５３）の、カスパーゼ−３に対する能力を増強し、さらにカスパーゼ、例えばカスパーゼ−２、カスパーゼ−８、カスパーゼ−９およびカスパーゼ−１を選択的に阻害するようにすることができることは明らかだろう。
【０１３２】
知られているように、すべてのカスパーゼは、基質を、Ｐ１位置でアスパラギン酸アミノ酸の右側で開裂する。しかしながら、カスパーゼ−３は、Ｐ４位置でのさらなるＡｓｐを必要とし、これによりカスパーゼ−３にその選択性を与えている。
【化３９】
0005995951.tif 000057
【０１３３】
本願明細書の表２に示されるように、自殺基質、例えばＡｓｐＶＳメチル（化合物９３）およびＡｓｐ（Ｏｔｂｕ）ＶＳメチル（化合物３３）は、カスパーゼ−３に対するいずれの活性ももっていない。基質ｚ−Ａｓｐ（Ｏｔｂｕ）−Ｐｈｇ−ｖａｌ−ＯＨ（化合物１６）もまた、カスパーゼ−３に対する活性を持っていない。しかしながら、ペプチドおよび自殺因子の融合化合物、ｚ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−ＡｓｐＶＳメチル（化合物５３）は、３０−９０ｎＭのＩＣ５０を有する、カスパーゼ−３の非常に有用な阻害剤であることが証明されている。カスパーゼ−７がカスパーゼ−３と同じグループに属する場合でさえも、このカスパーゼのＩＣ５０は、約１２倍高いので、阻害は選択的である。Ｐ３位置でＰｈｇをＡｌａ（２’−キノリル）に置き換えると、さらに選択性が増強される（約５６倍異なる、化合物５５を参照）。
【０１３４】
ｚ−Ｖａｌ−ＡｓｐＶＳメチル（化合物６１）で見られるように、Ｐ４およびＰ３位置でのアスパラギン酸およびＡｌａ（２’−キノリル）の両方の欠失は、カスパーゼ−３に対する活性を完全に無効にする。同じ結果が、ｚ−Ａｓｐ−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐアルファクロロビニルメチルスルホン（化合物４８）に対して、アスパラギン酸が欠失したｚ−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐアルファクロロビニルメチルスルホンの例（化合物５０）においてのみ観察された。
【０１３５】
Ｐ３およびＰ２位置での変化
Ｐ３およびＰ２位置の両方のアミノ酸は、選択的にカスパーゼ−３を標的化することができ、他のカスパーゼも選択的に標的化することが観察することが観察されている。以下の例がこの可能性を強調している：（１）Ａｌａ（２’−キノリル）（化合物５５）を、Ｐ３位置でインダリルグリシンに置換して、ｚ−Ａｓｐ−インダリルグリシン−Ｖａｌ−ＡｓｐＶＳメチル（化合物５７）を得る。この置換は、カスパーゼのグループＩＩＩに対する阻害効果を増強し（カスパーゼ−３（３０−９０ｎＭ）および７（０．１８−０．３０ｕＭ）、約２９倍弱い効果で、グループ１に対して阻害効果を増強する（カスパーゼ−１（０．６−１．２ｕＭ））。（２）Ｐ３位置でのＴｒｐの存在（ｚ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−ＡｓｐＶＳメチル；化合物８８）は、カスパーゼ−３に対する選択性を保持し（３０−９０ｎＭ）、カスパーゼ−１に対するさらなる活性を生じる（０．６−１．２ｕＭ）。したがって、この分子は、２つの異なる群、すなわち前炎症およびプロアポトーシス群に属する２種のカスパーゼを選択的に阻害する能力を有する。（３）Ｐ−３位でのグルタミン酸の存在（ｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＡｓｐＶＳメチル；化合物５９）により、カスパーゼ−３に対する選択性が保持され（ＩＣ５０  ２０ｎＭ）、さらにカスパーゼ−７（ＩＣ５０  ４２ｎＭ）およびカスパーゼ−９（５０９ｎＭ）に対する活性が生じる。したがって、この分子は、異なる二つの群、すなわちイニシエーターおよび実行カスパーゼに属する２種のカスパーゼを選択的に阻害する能力を有する。
【０１３６】
Ｐ４位置における変化
Ｐ４位置における変化もまた、所定の阻害剤の選択性に影響を与える。対応するカスパーゼ−１ポケットにＰ４位で十分に適合することが示されているアミノ酸は、チロシンである。したがって、ｚ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＡｓｐＶＳフェニル（化合物９６）を、異なるカスパーゼに対して試験し、カスパーゼ−１に対して選択的であることが示された（ＩＣ５０  １．２−１．５μＭ）。対応するカスパーゼ−１ポケットにＰ３位置で適合することが示されているアミノ酸は、グルタミン酸である。したがって、ｚ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＡｓｐＶＳメチル（化合物８２）を異なるカスパーゼに対して試験し、カスパーゼ−１の阻害は、０．５μＭに増強された。
【０１３７】
これらの具体的な例は、グループＩＩＩのカスパーゼにより認識される配列に基づいて、選択的カスパーゼ−３阻害剤を製造する可能性を示している。本明細書に記載の同じアプローチに従って、さらなるカスパーゼを選択的に阻害すること、さらに選択したカスパーゼに対する能力を改善することができる。
【０１３８】
選択的カスパーゼ−３阻害剤の設計
一の具体例において、この方法は、下記一般式Ｄ１：
Ｄａ−（Ｐ３）−（Ｐ２）−Ｄｂ−自殺基質  （Ｄ１）
［式中
Ｐ２は、下記アミノ酸：Ｖ、Ｌ、Ｐ、Ｍ、Ａ、Ｔ、およびＨから選択され；
Ｐ３は、下記アミノ酸：Ｐｈｇ、Ｅ、インダニルグリシン、Ｗ、Ｙ、Ａ、Ｄ、Ａｌａ−（２’−キノリル）、Ｑ、Ｆ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ、Ｇ、Ｌから選択され；
Ｄａは（Ｄ）または（Ｌ）アスパラギン酸であり；
Ｄｂは、（Ｄ）または（Ｌ）アスパラギン酸の側鎖である］
を有する化合物の合成を含む。
【０１３９】
以下の化合物（ＤＥＶＤ−ビニルフェニルスルホン）は、カスパーゼ−３を選択的に阻害するように設計された、配列（すなわち、ＤａはＣｂｚ−アスパラギン酸であり；Ｐ３はＧｌｕであり；Ｐ２はＶａｌであり；ＤｂはＡｓｐであり；自殺基質はビニルフェニルスルホンである）を有する化合物の例である。
【化４０】
0005995951.tif 000058
【０１４０】
選択的カスパーゼ−８／カスパーゼ−９阻害剤の設計
一の具体例において、この方法は、以下の一般式式Ｄ２：
（Ｐ４）−（Ｐ３）−（Ｐ２）−Ｄ−自殺基質  （Ｄ２）
［式中：
Ｐ２は、下記アミノ酸：Ｔ、Ｈ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、およびＡから選択され；
Ｐ３は、下記アミノ酸：Ｅ、Ａｌａ（２’−キノリルから選択され；
Ｐ４は、下記アミノ酸：Ｉ、Ｌ、Ｅ、Ｄ、Ａ、Ｐ、およびＶから選択され；
Ｄは、（Ｄ）または（Ｌ）アスパラギン酸の側鎖であり、自殺基質はビニルフェニルスルホンである］
を有する化合物の合成を含む。
【０１４１】
下記は、カスパーゼ−８を選択的に阻害するように設計された配列（すなわち、Ｐ４はＣｂｚ−Ｌであり；Ｐ３はＧｌｕであり；Ｐ２はＨｉｓであり；ＤはＡｓｐであり、自殺基質はビニルフェニルスルホンである）を有する化合物の例である。
【化４１】
0005995951.tif 000059
【０１４２】
選択的カスパーゼ−２阻害剤の設計
一の具体例において、この方法は、下記一般式Ｄ３：
（Ｐ５）−（Ｐ４）−（Ｐ３）−（Ｐ２）−Ｄ−自殺基質  （Ｄ３）
［式中：
Ｐ２は、下記アミノ酸：Ａ、Ｓ、ＫおよびＶから選択され；
Ｐ３は、下記アミノ酸：Ｖ、Ｅ、ＴおよびＱから選択され；
Ｐ４は、下記アミノ酸：ＤおよびＬから選択され；
Ｐ５は、下記アミノ酸：ＶおよびＬから選択され；
Ｄは、（Ｄ）または（Ｌ）アスパラギン酸の側鎖であり；
自殺基質は、ビニルフェニルスルホンからなる群から選択される］
を有する化合物の合成を含む。
【０１４３】
下記は、カスパーゼ−２を選択的に阻害するように設計された配列（すなわち、Ｐ５がＣｂｚＶａｌであり；Ｐ４はＡｓｐであり；Ｐ３はＧｌｕであり；Ｐ２はＨｉｓであり、ＤはＡｓｐであり、自殺基質はビニルフェニルスルホンである）を有する化合物（ＶＤＥＨＤ−ビニルフェニルスルホン）の例である。
【化４２】
0005995951.tif 000060
【０１４４】
選択的カスパーゼ−１阻害剤の設計
一の具体例において、この方法は、下記一般Ｄ４：
（Ｐ４）−（Ｐ３）−（Ｐ２）−Ｄ−自殺基質  （Ｄ４）
［式中：
Ｐ２は、下記アミノ酸：Ｖ、Ａ、Ｔ、およびＨから選択され；
Ｐ３は、下記アミノ酸：Ｅ、Ｑ、Ｄ、Ａ、Ｇ、Ｔ、Ｖ、Ａｌａ（２’−キノリル）、インダニルグリシン、およびＷから選択され；
Ｐ４は、下記アミノ酸：Ｙ、Ｗ、Ｆ、およびＤから選択され；
Ｄは、（Ｄ）または（Ｌ）アスパラギン酸の側鎖であり；
自殺基質は、ビニルフェニルスルホンからなる群から選択される］
を有する化合物の合成を含む。
【０１４５】
下記は、カスパーゼ−２を選択的に阻害するように設計された配列（すなわち、Ｐ４はＣｂｚＴｙｒであり；Ｐ３はＧｌｕであり；Ｐ２はＨｉｓであり；ＤはＡｓｐであり、自殺基質はビニルフェニルスルホンである）を有する化合物（ＹＥＨＤ−ビニルフェニルスルホン）の例である。
【化４３】
0005995951.tif 000061
【０１４６】
Ｄ）医薬用途
上記および下記に例示するように、本発明の化合物は有用な医薬特性を有し、これらの化合物は、対象の種々の疾患および症状の予防および／または治療に医薬的に適用される。発明者等が意図する医療および医薬への適用は、限定するものではないが、カスパーゼ介在疾患を含む。加えて、本発明の化合物は、細胞インビトロで細胞に有用であり、例えば細胞生存および健康を助成するのに有用である。
【０１４７】
「対象」なる用語は、血液障害、腎不全、高血圧に付随する炎症−関連疾患、および／または酸化ストレス−関連障害が生じた、またはかかる症状に為りやすい生存臓器を含む。「対象」なる用語は、動物（例えば、哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、齧歯類（例えば、マウスまたはラット）、ウサギ、リス、クマ、霊長類（例えば、チンパンジー、サル、ゴリラおよびヒト）、ならびに鳥類（例えば、チキン、アヒル、北京ダック、ガチョウ）、およびその遺伝子組み換え種を含む。好ましくは、対象は哺乳動物である。より好ましくは、対象はヒトである。さらにより好ましくは、対象は治療を必要とするヒト患者である。
【０１４８】
「カスパーゼ介在疾患」なる用語は、すべての疾患、障害および／または症状を含み、これらは、１個またはそれ以上のカスパーゼ−１、−２、−３、−４、−５、−６、−７、−８、−９、−１０、−１１、−１２が、有意な役割を果たしている。ある具体例において、カスパーゼ−介在疾患は、主に、実行カスパーゼ（カスパーゼ−３、６、７）に関連する。他の具体例において、カスパーゼ−介在疾患は、主に、イニシエーター（カスパーゼ−２、８、９、１０）に関連する。ある具体例において、本発明で示される化合物は、一の特定のカスパーゼに対して高い特異性を示す。他の具体例において、。本発明の化合物は、２群のカスパーゼを阻害することができる。また、別の態様において、本発明化合物は、異なる２群のカスパーゼに属する２種の特定のカスパーゼを阻害することができる。
【０１４９】
本発明によるカスパーゼ−介在疾患の例として、限定するものではないが、アポトーシス介在疾患、ＩＬ−１介在疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、増殖性疾患、感染症、変性疾患、網膜疾患、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵炎、喘息、呼吸窮迫症候群、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、グレーブス疾患、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、肝臓炎、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、皮膚炎、移植片対宿主疾患、移植臓器拒絶、骨粗鬆症、白血病および関連障害、多発性骨髄腫−関連疾患、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、敗血症、敗血性ショック、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳虚血、癲癇、心筋虚血、急性および慢性心疾患、心筋梗塞、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ−関連脳炎、老化、卒中による神経損傷、潰瘍性結腸炎、外傷性脳傷害、脊髄傷害、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、肝臓−関連疾患、腎疾患、およびＨＩＶ感染症を含む。
【０１５０】
本明細書で用いられる場合、「予防する」または「予防」なる用語は、疾患または障害を獲得するリスクの可能性（またはその感受性）を少なくとも減少させること（疾患に曝されるか、または疾患にかかり易いが、未だ疾患の兆候を経験していない、または兆候が現れていない患者において、疾患の少なくとも１つの臨床的な兆候が進行ないようにすること）を意図する。かかる患者を同定するための生物学的および生理学的パラメータは、本願明細書に提供され、医師には公知である。
【０１５１】
患者の「治療」または「治療する」なる用語は、疾患または症状、疾患または症状の兆候、疾患または症状のリスク（または感受性）の安定化、治癒、治療、緩和、軽減、改善、悪化の減少、改良、改善または影響を目的として、対象に本発明の化合物を適用または投与すること（または、本発明の化合物を対象から細胞または組織に適用または投与すること）を含む。「治療する」なる用語は、客観的または主観的パラメータ、例えば軽減；緩和；悪化速度の減少；疾患の重症度の減少；安定性、より健康な対象の傷害、病理または症状の兆候または発症の減少を含む、傷害、病理または症状の治療または緩和における成功兆しを意味する。ある具体例において、「治療」なる用語は、対象の平均寿命の増加および／またはさらなる治療の必要性の遅延も含む。
【０１５２】
カスパーゼ介在疾患の解決は、本発明の医療および医薬適用の中に含まれる。したがって、一の態様において、本発明は、対象、好ましくはそれを必要とするヒト患者のカスパーゼ介在疾患の予防および／または治療のための方法、化合物および組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、細胞におけるカスパーゼまたはカスパーゼ−様蛋白質の阻害のための、カスパーゼまたはカスパーゼ−様蛋白質と有効量の本発明のカスパーゼ阻害剤を接触させることを含む、本明細書に記載の化合物の使用に関する。
【０１５３】
ある具体例において、対象は、ウイルス感染症に感染していてもよい。したがって、本発明はまた、ウイルス感染症の予防または治療方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明のカスパーゼ阻害剤（またはそれを含む医薬組成物）を投与することを含む方法に関する。これは、細胞カスパーゼの阻害を補助し、それにより、ウイルスの増殖を阻害する。
【０１５４】
また、具体的な目的は、細胞または組織におけるカスパーゼ活性に影響を受ける過剰アポトーシスの治療方法であって、細胞または組織と有効量の１個またはそれ以上の本発明のカスパーゼ阻害剤（またはそれを含む医薬組成物）を接触させることを含む方法である。
【０１５５】
また、具体的な目的は、いくらかの幹細胞を部分または完全アポトーシスサイクルから保護することによる、幹細胞増殖のシミュレート方法である。大量の幹細胞を培養する方法は、有効量の１個またはそれ以上の本発明のカスパーゼ阻害剤（またはそれを含む医薬組成物）および幹細胞の培養用培地を含み得る。
【０１５６】
本発明は、カスパーゼに焦点を当てているが、それに限定されない。例えば、本発明の化合物はまた、限定するものではないが、セリンペプチダーゼ、システインペプチダーゼ、アスパラギン酸ペプチダーゼ、メタロ−ペプチダーゼおよび他の未知の触媒タイプのペプチダーゼを含むさらなるファミリーを阻害するのに有効であると考えられる。本明細書に記載の化合物により阻害され得るさらに詳しいペプチダーゼの一覧については、ＺＢＩＧＮＩＥＷ  ＧＲＺＯＮＫＡ．Ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ．Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｅｎｚｙｍｅｓ，１８１−１９５，Ｃｈａｐｔｅｒ  １１，２００７Ｓｐｒｉｎｇｅｒを参照のこと。
【０１５７】
本発明の方法，化合物および／または組成物の効果の評価、分析および／または確認のために、一連の測定が決定され得る。カスパーゼ機能およびカスパーゼ機能障害のパラメータの定量アッセイが当該分野でよく知られている。カスパーゼ活性の測定のためのアッセイの例を、例示セクションにて記載する。
【０１５８】
本発明の化合物は、さらに、望ましい血液脳関門ＢＢＢを通過する能力に関して分析、試験または確認することができる。多くのインビトロ、インビボおよびインシリコ方法を、ＢＢＢを模倣するために薬剤開発の間に用いることができる（Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ：ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｓｓａｙｓ．Ｊ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ  １０：２６３−２７６；Ｎｉｃｏｌａｚｚｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｔｏ  ａｓｓｅｓｓ  ｄｒｕｇ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｃｒｏｓｓ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ．Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５８：２８１−２９３）。インビトロモデルは、一次内皮細胞培養および不死化細胞株、例えばＣａｃｏ−２、ＢＭＥＣ、ＭＤＣＫを含む。これらの細胞は、スクリーニング法として有用であり、ＢＢＢ浸透性のために化合物を適当にランク付けることができる。インビボモデル、例えば内頸動脈シングル注入またはかん流、静脈内ボーラス注射、脳拡散インデックスおよび大脳内微小透析は、脳摂取に関してより正確な情報を与え、かかる方法は、ハイスループット浸透アッセイに適していないが、新規画像法（例えば、磁気共鳴映像法およびポジトロン断層撮影法）により補完される。
【０１５９】
ある種の具体例において、投与される少なくともいくつかのプロドラッグは、胃腸管により吸収された後にのみ、および／または脳に届いた場合にのみ、すなわち、血液脳関門（ＢＢＢ）を突破した場合にのみ対応する医薬化合物を生成する。
【０１６０】
Ｅ）医薬組成物および処方
本発明の関連する態様は、１個またはそれ以上の本明細書に記載の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、カスパーゼ−介在疾患の、より具体的には敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中、脊髄傷害（ＳＣＩ）、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）および神経変性疾患（例えば、多発性硬化症（ＭＳ）およびアルツハイマー、パーキンソン、およびハンチントン病の予防および／または治療に有用である。
【０１６１】
本明細書で用いられる場合、「治療的に有効な量」なる用語は、特定の障害、疾患または症状を治療または予防するために対象に投与した場合、該障害、疾患または症状の治療または予防に影響を与えるのに十分な量の化合物を意味する。投与量および治療的に有効な量は、例えば、種々の因子、例えば用いる特定の薬剤の活性、対象の年齢、体重、全体的な健康、生物および食事、投与の回数、投与経路、排出速度および適用される場合、薬剤の組み合わせ、医師が望む対象に与える化合物の効果および化合物の特性（例えば、バイオアベイラビリティ、安定性、有効性、毒性等）、および患者が罹患している特定の障害に応じて変化し得る。加えて、治療的に有効な量は、対象の血液パラメータ（例えば、脂質プロファイル、インスリンレベル、血糖）、病状の重症度、臓器機能または内在疾患またはコンプライアンスに依存する。かかる適当な投与量は、本明細書に記載のアッセイを含む入手可能ないずれのアッセイを用いて決定することができる。１個またはそれ以上の本発明の化合物をヒトに投与する場合、例えば、医師は、最初に比較的低容量で、ついで、適当な応答が得られるまで徐々に投与量を増加することにより処方される。
【０１６２】
本明細書で用いられる場合、「医薬組成物」なる用語は、少なくとも１種の本発明の式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、またはＩＩＩＡのいずれかで示される化合物および少なくとも１種の医薬上許容されるビヒクルが存在することを意味する。代表的な本発明の化合物は、表１に記載の化合物およびその医薬上許容される塩を含む。
【０１６３】
「医薬上許容されるビヒクル」は、化合物と一緒に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、または担体を意味する。「医薬上許容される」なる用語は、適切でない毒性、不適合性、不安定性、刺激、アレルギー応答等なく、理論的な利益／リスク比が見合った、ヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に適した薬剤、医薬、不活性成分等を意味する。好ましくは、連邦政府または州政府の監督機関に承認された、または承認見込みであるか、または動物、より具体的にはヒトへの使用に関して米国薬局方または他の広く認識された薬局方に挙げられている化合物または組成物を意味する。医薬上許容されるビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール、等）、適当なその混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。医薬上許容されるビヒクルのさらなる例としては、限定するものではないが：注射用水ＵＳＰ；水性ビヒクル、例えば、限定するものではないが、塩化ナトリウム注入液、リンガー注入液、デキストロース注入液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注入液および乳酸リンガー注入液；水−混和性ビヒクル、例えば、限定するものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプリプロピレングリコール；および非水性ビヒクル、例えば限定するものではないが、コーン油、綿実油、ゴマ油、エチルオレアート、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルが挙げられる。微生物の作用の予防は、抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等により達成することができる。多くの場合において、等張化剤は、例えば、組成物中において、糖、塩化ナトリウム、またはポリアルコール、例えばマンニトールおよびソルビトールが含まれる。注入した組成物の吸収を遅延される長期吸収は、組成物に、吸収を遅延する薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含ませることにより達成される。ナノ粒子、リポソームおよびナノ粒子にコンジュゲートした抗体またはその組み合わせもまた、医薬上許容されるビヒクルとして意図される。
【０１６４】
ある具体例において、本発明の組成物は、有効量の本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、またはＩＩＩＡで示される化合物、好ましくは、化合物Ｚ−Ａｓｐ−インダニルグリシン−Ｖａｌ−Ａｓｐメチルビニルスルホン（５７）；Ｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐメチルビニルスルホン（５９）Ｚ−Ａｓｐ−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐメチルビニルスルホン（５５）；Ｚ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−Ａｓｐメチルビニルスルホン（５３）；Ｚ−Ａｓｐ−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐ−αクロロビニルメチルスルホン（４８）；Ｚ−Ａｓｐ（β−メチル）−インダニルグリシン−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−メチル）メチルビニルスルホン（５１）Ｚ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｓｐメチルビニルスルホン（７６）Ｚ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ａｓｐメチルビニルスルホン（８８）またはその医薬上許容される塩を含む。
【０１６５】
ある具体例において、本発明は、少なくとも１種のカスパーゼが、有意に関連する疾患または他の医学的症状の予防および／または治療用の１個またはそれ以上の本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、またはＩＩＩＡで示される化合物を含む、医薬組成物に関する。
【０１６６】
ある具体例において、本発明は、少なくとも１種のカスパーゼが有意に関連する疾患または他の医学的症状の予防および／または治療用の１個またはそれ以上の本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、またはＩＩＩＡで示される化合物を含む医薬組成物に関する。
【０１６７】
本発明の化合物は、投与前に、適当な技術およびプロシージャを用いて、医薬組成物に処方してもよい。例えば、医薬組成物は、適当な投与（経口、非経口（静脈内（ＩＶ）、動脈内（ＩＡ）、筋肉内（ＩＭ）、デポ−ＩＭ、皮下（ＳＣ）、およびデポＳＣ）、舌下、鼻腔内（吸入）、随腔内、全身、または直腸）形態に処方される。
【０１６８】
好ましくは、本発明の化合物は、経口投与することができる。処方は、有利には、単位剤形で提供され、医薬分野でよく知られた方法により調製することができる。これらの処方または組成物の製造方法は、本発明の化合物を医薬上許容されるビヒクル（例えば、不活性希釈剤または吸収可能な食用担体）および、所望により、１個またはそれ以上の付属の成分と一緒に混合する工程を含む。一般的には、処方は、本発明の化合物を液体担体または微粉化固体担体またはその両方と均一かつ密に混合し、ついで、必要に応じて、生成物に成形することにより調製される。治療的に有効な組成物中の治療剤の量は、適当な投与量が得られるだろう量である。
【０１６９】
経口投与に適した本発明の処方は、カプセル（例えば、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセル）、サッシェ、ピル、錠剤、ロゼンジ、散剤、顆粒、ペレット、例えば、コートされた（例えば、腸溶性コート）または未コートの糖衣錠の形態で、または水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、または水中油型または油中水型液体エマルジョン、またはエリキシルまたはシロップ、またはトローチまたは口腔内洗浄液等の形態であってもよく、これらは各々、活性成分として、予定の量の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストで投与されてもよく、対象の食事に直接含ませてもよい。さらに、ある種の具体例において、これらのペレットは、（ａ）即時または急速な薬剤放出を与えるように（すなわち、コーティングを有さない）；（ｂ）コーティングされ、例えば、経時的な薬剤の徐放性を与えるように；または（ｃ）良好な胃腸管耐性のための腸溶性コーティングが施され処方される。コーティングは、慣用的な方法、典型的にはｐＨまたは時間依存性コーティングにより為され、本発明の化合物は、所望の位置の近傍で、または種々の時間で所望の作用を発揮するように放出される。かかる剤形は、典型的には、限定するものではないが、１個またはそれ以上のセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ワックスおよびセラックを含む。
【０１７０】
経口投与するための固体剤形において、本発明の化合物は、１個またはそれ以上の医薬上許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムまたは下記のいずれか：充填剤または増量剤、例えばでんぷん、ラクトース、シュークロース、グルコース、マンニトール、またはケイ酸；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、シュークロースまたはアカシア；湿潤剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ；滑沢剤、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物；および着色剤と混合することができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含み得る。同様のタイプの固体組成物はまた、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルに、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて充填剤として用いることもできる。
【０１７１】
経口組成物は、典型的には、溶液、エマルジョンおよび懸濁液等を含む。かかる組成物の調製に適した医薬上許容されるビヒクルは、当該分野でよく知られている。シロップ、エリキシル、エマルジョンおよび懸濁液用の担体の典型的な成分は、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体シュークロース、ソルビトールおよび水を含む。懸濁液に関して、典型的な懸濁化剤は、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムを含み；典型的にあ湿潤剤は、レシチンおよびポリソルベート８０を含み；典型的な防腐剤は、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムを含む。経口液体組成物はまた、１個またはそれ以上の、上記した甘味剤、フレーバー剤および着色剤のような成分を含んでいてもよい。
【０１７２】
注入使用に適した医薬組成物は、滅菌水溶液（水溶性である場合）または分散液および滅菌注射溶液または分散液の即時製造用の滅菌散剤を含み得る。すべての場合において、組成物は滅菌されていなければならず、容易なシリンジアビリティを示す範囲に流動的でければならない。これは、製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、微生物、例えば細菌および真菌の汚染作用に対して保護されていなければならない。滅菌注射可能溶液は、治療剤を、必要な量で、適当な溶媒に、上記した成分の１つまたは組み合わせ中に組み入れ、ついで、滅菌ろ過することにより調製することができる。一般的に、分散液は、治療剤を、分散媒体基剤および上記したものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み入れることにより調製される。滅菌注射溶液の調製用の滅菌粉末の場合、製造方法は、活性成分（すなわち、治療剤）と上記した滅菌ろ過溶液からの所望の成分の粉末を得る減圧乾燥および凍結乾燥を含む。
【０１７３】
医薬処方はまた、吸入によるエアロゾールとしての投与に適するように提供される。これらの処方は、本明細書に記載の式で示される所望の化合物の溶液または懸濁液またはかかる化合物の大量の固体粒子を含む。所望の処方は、小さいチャンバーに置かれ、噴霧される。噴霧は、圧縮空気または薬剤または塩を含有する多量の液体飛沫または固体粒子を形成する超音波エネルギーにより達成される。液体飛沫または固体粒子は、約０．５〜約５ミクロンの範囲の粒度であるべきである。固体粒子は、本明細書に記載の式で示される固体薬剤またはその塩を、当該分野で公知の方法、例えば微粉化によりプロセシングすることにより得ることができる。固体粒子または飛沫の大きさは、例えば、約１〜約２ミクロンである。この点において、市販の噴霧器を、この目的に用いる。エアロゾールとしての投与に適した医薬処方は、液体形態であってもよく、本明細書に記載の式で示される処方は水溶性薬剤またはその塩を、水を含む担体中に含むだろう。界面活性剤を、噴霧器に適用した場合に、所望の大きさの範囲の飛沫の形成を可能にするのに十分な程度に処方の表面張力を低下されるために用いることができる。
【０１７４】
本発明の組成物はまた、対象に局所投与、例えば対象の表皮または上皮組織上に組成物を直接当てるまたは拡散させることにより、またはパッチを介して経皮的に投与することができる。かかる組成物は、例えば、ローション、クリーム、溶液、ゲルおよび固体を含む。これらの局所組成物は、有効量、通常は少なくとも約０．１％、または約１％〜約５％の本発明の化合物を含み得る。局所投与用の適当な担体は、典型的には、皮膚上に、連続的なフィルムを残し、発汗または浸水による除去に耐える。一般的には、担体は、治療剤を分散するか溶解することができる天然の有機物である。担体は、医薬上許容される皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤、溶媒等を含む。
【０１７５】
対象の薬剤を全身性デリバリーするのに有用な他の組成物は、舌下、バッカルおよび鼻腔剤形を含む。かかる組成物は、典型的には、１個またはそれ以上の可溶性充填物質、例えばシュークロース、ソルビトールおよびマンニトール；および結合剤、例えばアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。本明細書に記載の流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤およびフレーバー剤もまた含みうる。
【０１７６】
本発明化合物はまた、非経口、腹腔内、静脈内、精髄内、随腔内または脳内投与することができる。かかる組成物に関して、本発明の化合物は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールそれらの混合物および油中に調製される。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含み得る。
【０１７７】
本発明の治療方法はまた、他の治療的に有効な薬剤の投与との、少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬上許容される塩の同時投与を含む。したがって、本発明のさらなる態様は、それを必要とする対象の同時治療の方法であって、有効量の第一の薬剤および第二の薬剤を必要とする対象に投与することを含み、第一の薬剤が、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、またはＩＩＩＡに記載の化合物であり、第二の薬剤が上記した障害または疾患のいずれかを予防または治療するためのものである方法に関する。本明細書で用いられる場合、「同時」または「同時治療」または「同時に」なるフレー時における「同時に」なる用語は、第二の薬剤の存在下に、第一の薬剤を投与することを含む。同時治療法は、第一、第二、第三またはさらなる薬剤を同時投与する方法を含む。同時治療法はまた、第一またはさらなる薬剤を、第二またはさらなる薬剤の存在下に投与し、第二またはさらなる薬剤が前もって投与されていてもよい方法を含む。同時治療法は、異なる能動者により段階的に行ってもよい。例えば、一の能動者は対象に第一の薬剤を投与し、第二の能動者は、対象に第二の薬剤を投与し、投与工程は、第一（および／またはさらなる薬剤）を、第二の薬剤（および／またはさらなる薬剤）の存在下に投与する限り、同時またはほぼ同時、または、時間的に離れて行われてもよい。能動者および対象は、同一の実体（例えば、ヒト）であってもよい。
【０１７８】
したがって、本発明はまた、上記したいずれの疾患または症状の兆候または合併症を予防、減少または排除する方法に関する。この方法は、これを必要とする患者に、少なくとも１種の本発明の化合物を含む第一の医薬組成物および１個またはそれ以上のさらなる活性成分を含む医薬組成物を投与することを含み、すべての活性成分が、１またはそれ以上の治療すべき疾患または症状の兆候または合併症の阻害、減少または排除に有効な量で投与される。一の態様において、第一および第二の医薬組成物を、時間的に、少なくとも約２分空ける。好ましくは、第一の薬剤は、本明細書に記載される、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、またはＩＩＩＡで示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。第二の薬剤は、下記リストの化合物：Ｚ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−Ａｓｐメチルビニルスルホン（５３）から選択される。
【０１７９】
Ｆ）スクリーニングアッセイ
本発明の化合物はまた、スクリーニング法においても用いることができる。例えば、これらの化合物は、インビトロおよび／またはインビボでのカスパーゼの活性を追跡する方法に用いることができる。本発明の化合物はまた、カスパーゼ活性鎖に結合する他の化合物を同定するのに有用であり得る。ある具体例において、本発明の化合物は標識化またはタグ化してもよい（例えば、蛍光または放射性標識、アフィニティタグ）。蛍光または放射性標識化合物はまた診断アッセイにおいて有用であり得る。
【０１８０】
本発明の化合物のカスパーゼへの結合を測定するための多くの方法がある。一の具体例において、カスパーゼは支持体に結合され、本発明の標識化化合物をアッセイに加える。別法として、本発明の化合物を支持体に結合し、カスパーゼを加えることもできる。
【０１８１】
本発明の化合物はまた、さらなる薬剤候補または試験化合物のスクリーニングのための競合剤として用いることができる。本明細書で用いられる場合、「薬剤候補」または「試験化合物」なる用語は、相互に用いられ、バイオアベイラビリティを試験すべきいずれの分子、例えば、蛋白質、オリゴペプチド、小有機分子、ポリサッカライド、ポリヌクレオチド等を記載する。
【０１８２】
典型的には、アッセイにて検出されたシグナル（例えば、インビトロ、インビボおよび／または診断で）は、標識の性質に応じて、蛍光、共鳴エネルギー移動、時間分解蛍光、放射性、蛍光偏光、プラズマ共鳴または化学発行等を含む。本発明のスクリーニングアッセイを行うのに有用な検出可能な標識は、蛍光ラベル、例えばフルオレセイン、オレゴングリーン、ダンシル、ローダミン、テトラメチルローダミン、テキサスレッド、Ｅｕ３＋；化学発行ラベル、例えばルシフェラーゼ；比色分析ラベル；酵素マーカー；またはラジオアイソトープ、例えばトリチウム、Ｉ１２５等を含む。発明のスクリーニングアッセイを行うのに有用なアフィニティタグは、ビオチン、ポリヒスチジン等を含む。
【０１８３】
Ｆ）キット
本発明の化合物は、所望により、容器（例えば、パッケージ、箱、バイアル等）を含む、キットの一部としてパッケージされていてもよい。キットは、本明細書に記載の方法に従って商業的に用いることができ、本発明の方法において用いるための説明書を含む。さらなるキットは、酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、酸化防止剤、保存剤または金属キレートを含み得る。さらなるキット成分は、１個またはそれ以上のさらなるキット成分を含む、純粋な組成物または水性もしくは有機溶液として提供される。キット成分のいずれかまたはすべては、さらにバッファーを含んでいてもよい。
【０１８４】
本発明の化合物は、同時に、または別の投与経路で患者に投与してもしなくてもよい。したがって、本発明の方法は、医師により用いられる場合、適当な量の２種またはそれ以上の活性成分を患者に投与することを単純化したキットを含む。
【０１８５】
本発明の典型的なキットは、少なくとも１種の本発明の化合物、例えば本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、またはＩＩＩＡで示される化合物またはその医薬上許容される塩の単位剤形および少なくとも１種のさらなる活性成分の単位剤形を含む。本発明の化合物とのコンジュゲートに用いられるさらなる活性成分の例としては、限定するものではないが、本明細書に記載の本発明の化合物と組み合わせて用いることができるいずれの化合物を含む。
【０１８６】
本発明のキットは、さらに、活性成分を投与するために用いられるデバイスを含み得る。かかるデバイスの例としては、限定するものではないが、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、吸入器、浣腸および坐剤の投与用のディスペンサーが挙げられる。
【０１８７】
本発明のキットは、さらに、１個またはそれ以上の活性成分を投与するのに用いることができる医薬上許容されるビヒクルを含み得る。例えば、活性成分を非経口投与用に復元すべき固体形態で提供する場合、キットは、活性成分を溶解して、非経口投与に適した微粒子不含滅菌溶液を形成することができる適当なビヒクルの密封容器を含み得る。医薬上許容されるビヒクルの例は、本明細書に記載する。
【０１８８】
標題は、本明細書において、参照の為、およびあるセクションの位置決めを助けるためのものである。これらの標題は、本明細書に記載の成分の範囲を限定することを意図するものではなく、これらの概念は、全明細書にわたって他のセクションにおいて適用可能である。かくして、本発明は、本明細書に示す具体例に限定することを意図するものではなく、本明細書に記載の主要なおよび新規の特徴に一致する最も広い範囲まで及ぶ。
【０１８９】
特記しない限り、成分、反応条件、濃度、性質および本明細書および特許請求の範囲で用いられるものを表すすべての数字は、「約」なる用語により修飾されると理解されるべきである。最も少なくとも、個々の数値パラメータは、少なくとも、記載の有効桁を考慮し、通常の丸め方を適用することにより、解釈されるべきである。したがって、反対の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、得られるべきことに求められる特性に応じて変化し得る値である。具体例の広範囲に記載の数値範囲およびパラメータ設定は概略値であるにもかかわらず、特定の実施例に記載の数値は、可能な限り精密に記載している。しかしながら、いずれの数値も、本質的に、実験のバリエーション、試験した測定法、統計分析等により生じる誤差を含む。
【０１９０】
当業者には、本明細書に記載の特定のプロシージャ、具体例、特許請求の範囲および実施例と等価である数値は、明らかであるか、慣用的な方法を用いて確認することができるだろう。かかる等価物もまた、本発明の範囲に含まれると考えられ、特許請求の範囲により保護される。さらに、本発明を下記実施例にて説明するが、限定として解釈すべきではない。
【実施例】
【０１９１】
実施例
下記する実施例は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、またはＩＩＩＡに含まれるある種の代表的な化合物の調製方法を例示する。いくつかの実施例は、ある種の代表的な本発明の化合物の使用を例示する。また、インビトロおよびインビボで有効な本発明の化合物のアッセイ方法を例示する。
【０１９２】
実施例Ｉ：化合物４（Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ａｌａ（２’キノリル）−ＶａｌＯＨ）の合成
【化４４】
0005995951.tif 000062
【０１９３】
ａ）Ｆｍｏｃ−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ｏアリル
【化４５】
0005995951.tif 000063
Ｆｍｏｃ−Ａｌａ（２’−キノリル）−ＯＨ（０．１５２ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．９ｍＬ）中に溶解した。Ｌ−Ｖａｌアリルエステルトルエン−４−スルホネート（０．１１５ｇ、１．０１当量）の０．３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中溶液を加え、ついで、４−メチルモルホリン（０．０４ｍＬ、１．０５当量）およびＥＤＣ（０．０６８１ｇ、１．０２当量）を加えた。混合物を３時間撹拌し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２／ブラインを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。
【０１９４】
ｂ）Ａｌａ（２’キノリル）−Ｖａｌ−Ｏアリル
【化４６】
0005995951.tif 000064
Ｆｍｏｃ−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ（Ｏ−アリル）（０．４２５ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に溶解し、ついで、ピペリジン（０．６ｍＬ、８．２４当量）を滴下した。４０分後、混合物をを減圧下で蒸発させて乾燥した。ついで、生成物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％）の勾配を用いてシリカで精製して、０．１８８ｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）；７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ）；７．７１−７．６８（ｍ，１Ｈ）；７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ）；５．９２−５．８５（ｍ，２Ｈ）；５．３４−５．２２（ｍ，２Ｈ）；４．６３−４．５８（ｍ，２Ｈ）；４．５５−４．５２（ｍ，１Ｈ）；３．９５−３．９３（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ）；３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ）；２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ）；２．０１（ｍ，２Ｈ，ＮＨ２）；０．８５（ｍ，６Ｈ）
【０１９５】
ｃ）Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ｏアリル
【化４７】
0005995951.tif 000065
Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ（Ｏ−アリル）（０．０５４ｇ、０．１５１９ｍｍｏｌ）をｎＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）中で溶解し、ついで、Ｌ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＯＨ（０．０５３ｇ、１．０８当量）および４−メチルモルホリン（０．０１８ｍＬ、１．０８当量）を加え、最後にＤＰＣ（０．０２５ｍＬ、１．０６当量）を加えた。混合物を１時間撹拌した。ついで、液体抽出ジクロロメタン／ブラインに付した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％）の勾配を用いてシリカで精製して、０．０８４ｇの所望の化合物を得た。
【０１９６】
ｄ）Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ａｌａ（２’−キノリル）−ＶａｌＯＨ
【化４８】
0005995951.tif 000066
Ｃｂｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ（Ｏアリル）（０．０８２ｇ、０．１２４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．５ｍＬ）中に溶解し、ロータリーエバポレーションに付して乾燥し、ついで、試料をＴＨＦ（３．５ｍＬ）中に溶解し、吸引して減圧し（３＊１分（アスピレーション））、ついで、アルゴンで置換した。モルホリン（０．０４ｍＬ、３．７当量）を加え、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１７１ｇ、０．１２当量）を加えた。試料フラスコをスズホイルで蓋をし、アルゴン雰囲気下で３日間撹拌しながら保持した。化合物を蒸発させて乾燥し、得られた残渣を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（ｐＨ＝３．５）（０〜１００％）の勾配を用いるＣ１８での精製に付して、０．０６５ｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ）；７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）；７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ）；７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ）；７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ）；５．０３−４．９３（ｍ，３Ｈ）；４．５０−４．４８（ｍ，１Ｈ）；４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）；３．４８−３．３４（ｍ，２Ｈ）；２．７３−２．６８（ｍ，１Ｈ）；２．５４−２．４９（ｍ，１Ｈ）；２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ）；１．３６（ｍ，９Ｈ）；０．８７−０．８４（ｍ，６Ｈ）
【０１９７】
実施例２：化合物５（Ｔｓ−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−ＯＨ）の合成
【化４９】
0005995951.tif 000067
【０１９８】
ａ）Ｔｓ−Ａｌａ（２’−キノリル）−ＯＨ
【化５０】
0005995951.tif 000068
Ｌ−Ａｌａ（２’−キノリル）−ＯＨ（０．０６０ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）に、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）およびＴＨＦ（０．１５ｍＬ）を加えた。混合物を２分間撹拌し、ついで、ＴＥＡ（０．０７４ｍｌ、１．９３当量）を加えた。混合物を０℃にし、ついで、塩化トシル（０．０５２ｇ、１当量）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）中溶液を滴下した。ついで、混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、ついで、ＨＣｌの１Ｎ（滴下）で酸性化して、ｐＨ３／４にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で乾燥して、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、３０ｍｇの沈殿を得た；他の部分を溶液から得ることができる。
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：８．３０−８．２３（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）；８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）；７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ）；７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）；７．３２−７．２７（ｍ，３Ｈ）；６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ）；４．２８（ｓ，１Ｈ）；３．４−３．０３（ｍ，２Ｈ）；２．１３（ｓ，３Ｈ）
【０１９９】
ｂ）Ｔｓ−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ｏアリル
【化５１】
0005995951.tif 000069
Ｔｓ−Ａｌａ（２’−キノリル）−ＯＨ（０．０２７ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解し、ついで、Ｌ−Ｖａｌ−Ｏアリルエステルトルエン−４−スルホネート（０．０２５ｇ、１．０２当量）、４−メチルモルホリン（０．０１７ｍＬ、１．９１当量）、ＤＭＡＰ（０．００１２ｇ、０．１３当量）を添加し、最終的に、ＥＤＣ（０．０１５ｇ、１．０４当量）を加えた。反応の進行をＴＬＣで追跡した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ブラインで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５〜６０％）の勾配を用いるシリカで精製して、１０ｍｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．９９（ｍ，２Ｈ）；７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ）；７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ）；７．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ）；７．６４（ｍ，２Ｈ）；７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ）；７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ）；７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）；７．０８（ｍ，２Ｈ）；５．８６−５．７９（ｍ，１Ｈ）；５．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２５Ｈｚ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ）；５．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）；４．５８−４．５（ｍ，２Ｈ）；４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ）；４．２２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ）；３．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ，Ｊ＝５．２３Ｈｚ）；３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．１６−２．００（ｍ，１Ｈ）；０．７２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；０．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）
【０２００】
ｃ）Ｔｓ−Ａｌａ（２’キノリル）−Ｖａｌ−ＯＨ
【化５２】
0005995951.tif 000070
Ｔｓ−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｏアリル（０．０１０ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．５ｍＬ）中に溶解し、ロータリーエバポレーションで乾燥して、ついで、試料をＴＨＦ（３．５ｍＬ）中に再び溶解し、吸引して減圧し（３＊１分（アスピレーション））、ついで、アルゴンで置換した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００３６ｇ、０．１６当量）をアルゴン雰囲気下で加え、ついで、モルホリン（０．００７ｍＬ、４．１当量）を加えた。ついで、試料フラスコをスズホイルで蓋をし、アルゴン雰囲気下で３日間撹拌した。化合物を蒸発させて乾燥し、得られた残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５〜１００％）の勾配を用いるＣ１８での精製に付して、０．００６ｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ）；７．８８−７．８４（ｍ，２Ｈ）；７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ）；７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．３３−７．２９（ｍ，３Ｈ）；６．７８−６．７６（ｍ，２Ｈ）；４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４３Ｈｚ，Ｊ＝３．３８Ｈｚ）；４．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；３．４４−３．０３（ｍ，２Ｈ）；２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ）；２．１２（ｓ，３Ｈ）；０．９３−０．８９（ｍ，６Ｈ）
【０２０１】
実施例３：化合物１２（Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−インダニルグリシン−Ｖａｌ−ＯＨ）の合成
【化５３】
0005995951.tif 000071
【０２０２】
ａ）Ｆｍｏｃ−インダニルグリシン−Ｖａｌ−Ｏアリル
【化５４】
0005995951.tif 000072
Ｆｍｏｃインダニルグリシン（０．５４ｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１．８ｍＬ）中で溶解し、ついで、Ｌ−Ｖａｌアリルエステル（０．４３７ｇ、１当量）、４−メチルモルホリン（０．１５ｍｌ、１．０４当量）を加え、４分後に、ＤＭＡＰ（１４．５ｍｇ、０．０９当量）、ついで、ＥＤＣ（０．２６５ｇ、１．０５当量）を加えた。混合物を１時間４５分撹拌した。ついで、ＥｔＯＡｃ／ブラインを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。
【０２０３】
ｂ）インダニルグリシン−Ｖａｌ−Ｏアリル
【化５５】
0005995951.tif 000073
Ｆｍｏｃ−インダニルグリシン−Ｖａｌ−Ｏアリル（０．７５８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１．８ｍＬ）中で溶解し、ついで、ピペリジン（１．０５ｍＬ、８．１当量）を３０秒にわたって滴下した。４５分後に、混合物を抽出ＣＨ２Ｃｌ２／ブライン（３０／１５ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）に付した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜５％）の勾配を用いるシリカにより精製して、０．４５ｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．８０（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）；７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ）；７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ）；５．９６−５．８８（ｍ，１Ｈ）；５．３７−５．２５（ｍ，２Ｈ）；４．６８−４．５８（ｍ，３Ｈ）；３．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）；３．１２−２．８（ｍ，５Ｈ）；２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ）；０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）；０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ）
【０２０４】
ｃ）Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−インダニルグリシン−Ｖａｌ−Ｏアリル
【化５６】
0005995951.tif 000074
インダニルグリシン−Ｖａｌ−Ｏアリル（０．４６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＺ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（０．４２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中で溶解し、ついで、４−メチルモルホリン（１．４５ｍＬ、１．０１当量）、ＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．０９当量）、ついで、ＥＤＣ（０．２５１ｇ、１．０１当量）を加えた。混合物を１時間４０分撹拌した。ついで、ＣＨ２Ｃｌ２／ブラインを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０〜８０％）の勾配を用いるシリカにより精製して、０．５７８ｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：７．３５−７．２５（ｍ，５Ｈ）；７．１５−７．０７（ｍ，４Ｈ）；６．０−５．９２（ｍ，１Ｈ）；５．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１７Ｈｚ，Ｊ＝１．４２９Ｈｚ）；５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４５Ｈｚ，Ｊ＝１．２５１Ｈｚ）；５．０９−５．０３６（ｍ，２Ｈ）；４．７７−４．６１（ｍ，２Ｈ）；４．５４−４．５０（ｍ，２Ｈ）；４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ）；２．９７−２．５２（ｍ，７Ｈ）；２．２０−２．０１１（ｍ，１Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ）；０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ）
【０２０５】
ｄ）Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）インダニルグリシン−Ｖａｌ−ＯＨ
【化５７】
0005995951.tif 000075
Ｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−インダニルグリシン−Ｖａｌ−（Ｏアリル）（０．１０２ｇ、０．１６１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解し、ロータリーエバポレーションで乾燥し、ついで、試料をＴＨＦ（６ｍＬ）中に再び溶解し、吸引して減圧し（３＊１分（アスピレーション））、ついで、アルゴンで置換した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１７ｇ、０．１５１０．０９４当量）を一度に加え、ついで、フラスコをアルゴンで脱気した。モルホリン（０．０６ｍＬ、４．２８当量）を加え、フラスコをスズホイルで封をした。混合物を、アルゴン雰囲気下で２．５日間撹拌した。試料を減圧下で乾燥し、得られた残渣ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（ｐＨ＝３．５）（１０〜１００％）の勾配を用いるＣ１８での精製に付して、０．０４６ｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：７．４−７．２３（ｍ，５Ｈ）；７．１８−７．０３（ｍ，４Ｈ）；５．２０−５．０（ｍ，２Ｈ）；４．５８−４．５０（ｍ，２Ｈ）；４．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；３．０−２．７（ｍ，６Ｈ）；２．６−２．５０（ｍ，１Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）；０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ）；０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．１８Ｈｚ）
【０２０６】
実施例４：化合物１６（Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−ＯＨ）の合成
【化５８】
0005995951.tif 000076
【０２０７】
ａ）Ｆｍｏｃ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−Ｏアリル
【化５９】
0005995951.tif 000077
Ｆｍｏｃ−ＰｈｇＯＨ（１ｇ、２．６７８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタンおよびＤＭＦ（９ｍｌ／０．５ｍｌ）の混合物中に溶解した。Ｖａｌ（Ｏアリル）トシル塩形態（０．８０４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の１ｍｌのジクロロメタン中溶液を加え、ついで、ジイソプロピルカルボジイミド（０．４１４ｍｌ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２７０ｍｌ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．２０時間撹拌し、ついで、セライト（１ｃｍ）を通してろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣を次の工程に粗物質として用いた。
【０２０８】
ｂ）Ｐｈｇ−Ｖａｌ−Ｏアリル
【化６０】
0005995951.tif 000078
１．４５ｇの前記粗物質（Ｆｍｏｃ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−Ｏアリル）を、２０％ピペリジンのジクロロメタン中溶液（８．５ｍｌ）に溶解し、室温にて４５分間撹拌した。ついで、混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、ついで、セライト（１ｃｍ）によりろ過した。溶媒を蒸発させて乾燥し、ついで、シリカゲルで精製し、最初に酢酸エチル／ヘキサン（２０％）、ついで、ジクロロメタン／メタノール（０〜１０％）の勾配で溶出して、０．７２ｇのＮ−非保護ペプチドＰｈｇ−Ｖａｌ−Ｏアリルを得た。
【０２０９】
ｃ）Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−Ｏアリル
【化６１】
0005995951.tif 000079
Ｐｈｇ−Ｖａｌ−Ｏアリル（０．８９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（７ｍｌ）中に溶解した。ついで、Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−ＯＨ（０．８９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を加え、ついで、ジイソプロピルカルボジイミド（０．４２４ｍｌ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．４５時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈した。有機相をブラインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル（勾配：酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、０．４ｇのＺ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−Ｏアリルを得た。
【０２１０】
ｄ）Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−ＯＨ
【化６２】
0005995951.tif 000080
Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−Ｏアリル（０．０６４ｇ；０．１０７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ、阻害剤不含）に溶解した。溶媒をアルゴン雰囲気下で３回脱気し、ついで、モルホリン（２８ｕｌ、３当量）を加え、ついで、テトラキス（１３ｍｇ）を加えた。混合物を３．５日間室温にて撹拌した。ついで、混合物を減圧下で濃縮し（１２ｍｂａｒ）、シリカゲル（勾配メタノール／ジクロロメタン：１〜１４％）で精製して、４６ｍｇの所望のＺ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−ＯＨを得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．３４−７．２６（ｍ，８Ｈ）；５．５７（ｓ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；４．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．２８；５．５７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２４（ｓ，１Ｈ）；２．８１（ｍ，１Ｈ）；２．５８（ｍ，１Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；０．９６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ、ネガティブ（Ｍ−Ｈ）＝５５４．２
【０２１１】
実施例５：化合物２０Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯＨの合成
【化６３】
0005995951.tif 000081
【０２１２】
ａ）Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｏアリル
【化６４】
0005995951.tif 000082
Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＯＨ（０．５４９ｇ、１．２９２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で溶解し、ついで、Ｌ−Ｖａｌ−アリルエステルトルエン−４−スルホネート（０．４２６ｇ、１当量）、４−メチルモルホリン（０．１４５ｍＬ、１．０２当量）、ＤＭＡＰ（１１．５３ｍｇ、０．１３当量）を加え、最終的に、ＥＤＣ（０．２５２ｇ、１．０２当量）を加えた。ＥＤＣバイアルを、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ＊２）で洗浄し、反応混合物に加えた。１時間１０分撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）／ブライン（５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０〜４０％）の勾配を用いるシリカで精製して、０．３９６ｇの所望の化合物を得た。
【０２１３】
ｂ）Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｏアリル
【化６５】
0005995951.tif 000083
Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ（Ｏアリル）（０．３９４ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中で溶解し、ついで、ピペリジン（０．５５０ｍＬ、７．９８当量）を加えた。４０分後、混合物を蒸発させて乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ＊２）と同時に蒸発させ、ついで、１０分間高減圧下に付して、過剰のピペリジンを除去した。試料を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜７％）の勾配を用いるシリカで精製して、０．１９１ｇの所望の化合物を得た。
【０２１４】
ｃ）Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｏアリル
【化６６】
0005995951.tif 000084
Ｇｌｕ−Ｖａｌ（Ｏアリル）（０．１８９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）中で溶解し、ついで、Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（０．１８７ｇ、１．０５当量）、ＤＭＡＰ（５．９８ｍｇ、０．０８８当量）および４−メチルモルホリン（０．０６５ｍｌ、１．０７当量）、ついで、ＥＤＣ（０．１０９ｇ、１．０３当量）を加えた。バイアルを０．５ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。混合物を２時間室温にて撹拌した。ついで、ＣＨ２Ｃｌ２／ブラインを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１０〜１００％）の勾配を用いるシリカで精製して、０．３００ｇの所望の化合物を得た。
【０２１５】
ｄ）Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯＨ
【化６７】
0005995951.tif 000085
ＣｂｚＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−（Ｏアリル）（０．２９８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、ロータリーエバポレーションにより乾燥し、ついで、試料をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、吸引して減圧し（３＊１分（アスピレーション））、ついで、アルゴンで置換した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５２ｇ、０．１当量）を一度に加え、ついで、フラスコをアルゴンで脱気した。モルホリン（０．１４ｍＬ、３．４９当量）を加え、フラスコをスズホイルで封じた。混合物を、アルゴン雰囲気下で２．５時間撹拌した。試料を蒸発させて乾燥し、得られた残渣を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ水溶液（ｐＨ＝３．５）（１０〜１００％）の勾配を用いるＣ１８での精製に付して、０．１５０ｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：７．４−７．２５（ｍ，５Ｈ）；５．２０−５．０５（ｍ，２Ｈ）；４．６−４．０５（ｍ，１Ｈ）；４．４７−４．３８（ｍ，１Ｈ）；４．２５−４．１８（ｍ，１Ｈ）；２．８８−２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．６８−２．５５（ｍ，１Ｈ）；２．４２−２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．２２−２．０８（ｍ，２Ｈ）；１．９６−１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．４５（２ｓ，１８Ｈ）；０．９３（ｔ，６Ｈ）
【０２１６】
実施例６：化合物２３（Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）クロロビニル−メチルビニルスルホントシル塩）の合成
【化６８】
0005995951.tif 000086
【０２１７】
ａ）ジエチルクロロ（メチルスルホン）メチルホスホネート
【化６９】
0005995951.tif 000087
ジエチル  （メチルチオ）メチルホスホネート（１．４５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を、酢酸（５ｍＬ、１４当量）で溶解し、ついで、過酸化水素（１．９８ｍＬ、２．８当量）を加えた。ついで、試料を７０℃に加温しておいた油浴に置き、ガスが短時間に生じた。３０分後、反応物を室温にした。ついで、ＮａＨＣＯ３を少量ずつ、ｐＨが中和されるまで加えた。ついで、試料を吸引して減圧し、ついで、エーテル（３０ｍＬ）で抽出した。ついで、有機層を２０％のクエン酸（５ｍＬ）、ついで、ブライン（２＊５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０〜１００％）の勾配を用いるシリカで精製して、０．５５２ｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：４．２１−４．１３（ｍ，４Ｈ）；２．８８−２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８３Ｈｚ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；１．３４（ｔ，６Ｈ）
【０２１８】
ｂ）Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）αクロロビニルメチルスルホン
【化７０】
0005995951.tif 000088
ジエチル  クロロ（メチルスルホン）メチルホスホネート（０．３２７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解し、溶液を−７８℃にした。ＮａＨ６０％（０．０５１９ｇ、１．０４当量）を、無水エーテル（３＊０．９ｍＬ）で洗浄して、ついで、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に懸濁させた。ＮａＨの懸濁液を含む容器をＴＨＦ（０．４ｍＬ＊２）で洗浄し、溶液に加えた。混合物を２５分間撹拌し、ついで、ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解したＢｏｃＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｈ（０．３２６ｇ、１当量）を、溶液に１分にわたって滴下した。バイアルをＴＨＦ（０．３ｍＬ＊２）で洗浄し、反応混合物を加えた。４５分間撹拌した後、溶液を、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０〜４０％）の勾配を用いるシリカで精製して、最初にｃｉｓ異性体を得、ついで、０．１８３ｇのｔｒａｎｓ異性体化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ）；５．５（ｍ，１Ｈ）；４．８（ｍ，１Ｈ）；３．０５（ｓ，３Ｈ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；１．４５（２ｓ，１８Ｈ）
【０２１９】
ｃ）Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）αクロロビニルメチルスルホントシル塩
【化７１】
0005995951.tif 000089
Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）クロロビニル−メチルビニルスルホン（０．１８２ｇ、０．４９３７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）中に溶解し、ついで、Ｅｔ２Ｏ（０．７ｍＬ）を加えた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１０１ｇ、１．０７当量）を一度に加えた。１５時間室温にて撹拌した後、ついで、エーテル（８ｍＬ）で希釈し、ろ過した。白色固体を減圧下で乾燥して、０．１２ｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：８．２（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）；７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ）；７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ）；７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）；４．４−４．３（ｍ，１Ｈ）；３．２（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３９Ｈｚ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ）；２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４７Ｈｚ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）
【０２２０】
実施例７：化合物２６（Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）αクロロビニルフェニルスルホントシル塩）の合成
【化７２】
0005995951.tif 000090
【０２２１】
ａ）ジエチルクロロ（フェニルスルホン）メチルホスホネート
【化７３】
0005995951.tif 000091
ジエチル  クロロ（フェニルチオ）メチルホスホネート（０．９１９ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を、酢酸（１．８ｍＬ）中に溶解し、ついで、過酸化水素（０．７８ｍＬ、２．８当量）を加えた。試料を予め７０℃に加温した油浴中に置いた。さらに過酸化水素（０．２１ｍＬ）を５分後に加えた。３０分後、反応物を室温にした。試料をＡｃＯＥｔ／５％ＮａＨＣＯ３（３０／５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０〜８０％）の勾配を用いるシリカで精製して、０．６２７ｇの所望の化合物を得た。
【０２２２】
ｂ）Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）αクロロビニルフェニルスルホン
【化７４】
0005995951.tif 000092
ジエチル  クロロ（フェニルスルホン）メチルホスフェート（０．４５８ｇ、１．０３当量）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、溶液を−７８℃にした。ＮａＨ６０％（０．０１６ｇ、１．１１当量）を無水エーテル（３＊０．９ｍＬ）で洗浄し、ついで、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）の懸濁液に加えた。懸濁液中のＮａＨをＴＨＦ（０．４ｍＬ＊２）で洗浄し、溶液に加えた。混合物を２５分間撹拌し、ついで、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解したＢｏｃＡｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｈ（０．３７２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を溶液に１分にわたって滴下した。容器をＴＨＦ（２＊０．５ｍｌ）で洗浄し、反応混合物に加えた。４５分間撹拌した後、溶液を、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０〜３０％）の勾配を用いるシリカで精製して、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜３％）の勾配を用いて精製して、最初にｃｉｓ生成物を得、ついで、ｔｒａｎｓ生成物を得た。最終的に、少量の所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．１３（ｍ，２Ｈ）；７．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ）；７．５７（ｔ，２Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ）；５．７５（ｂｓ，１Ｈ）；５．６４（ｂｓ，１Ｈ）；２．８６−２．７７（ｍ，２Ｈ）；１．４７（ｓ，９Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）
【０２２３】
ｃ）Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）αクロロビニルフェニルスルホントシル塩
【化７５】
0005995951.tif 000093
Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）αクロロビニルフェニルスルホン（０．０１８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１ｍＬ）中に溶解し、ついで、Ｅｔ２Ｏ（０．１ｍＬ）を加えた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０５ｇ、０．１当量）を一度に加えた。室温にて１５時間撹拌した後、ついで、加熱なしに蒸発させて乾燥して、１８ｍｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：８．３（ｓ，３Ｈ，ＮＨ３）；８．０８−８．０２（ｍ，２Ｈ）；７．８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ）；７．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）；７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ）；７．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）；６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０９Ｈｚ）；５．３（ｍ，１Ｈ）；２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ）；２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７７Ｈｚ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）
【０２２４】
実施例８：化合物３０（Ａｓｐ（β−メチル）メチルビニルスルホントシル塩）の合成
【化７６】
0005995951.tif 000094
【０２２５】
ａ）Ｂｏｃ−アスパルチモール（β−メチル）
【化７７】
0005995951.tif 000095
ａ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（β−メチル）−ＯＨ（２．５ｇ、０．０１０１ｍｏｌ）を酢酸エチル（１２．５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−ヒドロキシスクシニミド（１．１６３ｇ、１当量）を加え、ついで、ＤＣＣ（１０．１ｍｌ、１当量、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を滴下した。混合物を一晩（２０ｈ）で室温にし、ついで、酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過し、酢酸エチル（８０ｍｌ総容量）で洗浄した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３（２＊１５ｍｌ）、ブライン（２＊２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、乾燥して、３．５８ｇの所望の化合物を得た。
ｂ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（β−メチル）−Ｎ−ヒドロキシスクシニミド（１．８１ｇ、０．００５２６ｍｏｌ）を、２４ｍＬの無水ＴＨＦ中にアルゴン雰囲気下で溶解した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．５ｇ、２．５１当量）を２５分にわたって加えた。混合物を室温にし、さらに４時間撹拌した。氷水／ブライン（１／１、１５ｍＬ）の溶液を０℃で滴下し、ついで、クエン酸（０．５Ｍ、４０ｍＬ）を注意深く加えた。二相混合物を撹拌し、生成物をＥｔＯＡｃ（４＊４０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を５％ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ついで、粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０〜５％）を用いてシリカで精製して、０．７ｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：５．２０（ｂｓ，１Ｈ）；４．０２−３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．８８−３．６４（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；２．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ）；２．０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）
【０２２６】
ｂ）Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−メチル）−Ｈ
【化７８】
0005995951.tif 000096
ＣＨ２Ｃｌ２（２．４ｍＬ）中に溶解した塩化オキサリル２ＭｉｎＣＨ２Ｃｌ２（１．２４２ｍＬ、１．７当量）を、−６５℃に冷却した。ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ、３．９当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．９２ｍＬ）中溶液を、２０分にわたって、−６５℃で滴下した。ＣＨ２Ｃｌ２（２．６ｍＬ）中のＢｏｃＡｓｐ（ＯＣＨ３）−ＣＨ２ＯＨを２０分にわたって滴下し、反応物をさらに１５分間−６５℃で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１．４２ｍＬ）中のＴＥＡ（１．３３ｍＬ、６．５４当量）を２０分にわたって滴下した。反応物をさらに５５分間−６５℃／−７０℃に保持し、この温度で、エーテル／０．５ＮのＫＨＳＯ４（３０／６ｍＬ）でクエンチした。有機層を３回０．５ＮのＫＨＳＯ４（３＊６ｍＬ）、ついで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、０．２９ｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．６５（ｓ，１Ｈ）；５．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）；４．３８−４．３５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４１Ｈｚ，Ｊ＝４．４９Ｈｚ）；２．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４１Ｈｚ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）
【０２２７】
ｃ）Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−メチル）メチルビニルスルホン
【化７９】
0005995951.tif 000097
ＮａＨ９５％（０．０３８ｇ、１．２当量）を無水エーテル（３＊０．９ｍＬ）で洗浄し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に懸濁した。ＮａＨ溶液を０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したジエチル（メチルスルホン）メチルホスホネート（０．２８０ｇ、１．０８ｅｑ）に滴下した。混合物を２０分間撹拌し、ついで、ＢｏｃＡｓｐ（Ｏメチル）−Ｈ（０．２９０ｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液を、溶液に１分にわたって加えた。０℃で１５分後、反応物は室温になった。１時間撹拌した後、溶液を、塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１０〜８０％）の勾配を用いるシリカで精製して、最初にｃｉｓ異性体、ついで、ｔｒａｎｓ異性体（０．１７４ｇ）を得た。
【０２２８】
ｄ）Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−メチル）メチルビニルスルホントシル塩
【化８０】
0005995951.tif 000098
Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−メチル）メチルビニルスルホン（０．１７２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．４４ｍＬ）中に溶解し、ついで、Ｅｔ２Ｏ（０．４４ｍＬ）を加えた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１９ｇ、１．０４当量）を一度に加えた。室温にて１５分間撹拌した後、ついで、エーテル（２ｍＬ）で希釈し、ろ過した。白色固体を減圧下で乾燥し、０．１４０ｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：８．２０（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）；７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，Ｊ＝０．５８Ｈｚ）；７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ）；６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ）；４．３４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ）；３．６６（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｓ，３Ｈ）；２．９２−２．８２（ｍ，２Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）
【０２２９】
実施例９：化合物３３（Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルビニルスルホントシル塩）の合成
【化８１】
0005995951.tif 000099
【０２３０】
ａ）ジエチル  （メチルスルホン）メチルホスホネート
【化８２】
0005995951.tif 000100
ジエチル  （メチルチオ）メチルホスホネート（４．０１８０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を酢酸（１４ｍＬ、１２当量）中に溶解し、ついで、過酸化水素（５．９ｍＬ、２．５６当量）を滴下した（１０分）。ついで、試料を７０℃に加熱し、短時間にガスが発生した。２５分後、反応物は室温になった。ついで、ＮａＨＣＯ３を少量加え、ｐＨを中性にした。ついで、試料を吸引して減圧し、ついで、エーテルで抽出した。ついで、有機層を２０％のクエン酸（５ｍＬ）、ついで、ブライン（２＊１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０〜１００％）の勾配を用いてシリカで精製して、３．２３７ｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：４．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．６２Ｈｚ）；４．１０−４．０３（ｍ，４Ｈ）；３．１０（ｓ，３Ｈ）；１．２３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）
【０２３１】
ｂ）Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルビニルスルホン
【化８３】
0005995951.tif 000101
ＮａＨ６０％（０．０８７ｇ、１．１１当量）を無水エーテル（３＊０．９ｍＬ）で洗浄し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に懸濁した。ＮａＨ溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）の０℃溶液中に溶解したジエチル（メチルスルホン）メチルホスホネート（０．４８５ｇ、１．０８当量）に滴下した。混合物を２０分間撹拌し、ついで、ＢｏｃＡｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｈ（０．５３７ｇ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、１分にわたって溶液に滴下した。０℃で１０分後、反応物を室温にした。１時間撹拌した後、溶液を塩化アンモニウムの飽和溶液（４５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０〜８０％）の勾配を用いるシリカで精製して、０．０５ｇのｃｉｓ化合物および０．４８０ｇのｔｒａｎｓ化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０８Ｈｚ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ）；６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１４Ｈｚ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ）；５．４１（ｂｓ，１Ｈ）；４．７（ｂｓ，１Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；２．６４−２．５２（ｑｄ，２Ｈ）；１．４３（ｓ，１８Ｈ）
【０２３２】
ｃ）Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルビニルスルホントシル塩
【化８４】
0005995951.tif 000102
Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルビニルスルホン（０．１５８ｇ、０．４５３４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）中に溶解し、ついで、Ｅｔ２Ｏ（０．７ｍＬ）を加えた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０８７８ｇ、１．０２当量）を一度に加えた。過剰のＰＴＳＡ水和物を用いて両方のｂｏｃおよびｔｅｒｔ−ブチル基を、Ｐａｌｍｅｒに報告されているように開裂させた。１５時間室温で撹拌した後、ついで、エーテル（５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ついで、白色固体を減圧下で乾燥し、０．１２１ｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：８．１８（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）；７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ）；７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ）；７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４２Ｈｚ）；６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ）；４．２７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；３．０４（ｓ，３Ｈ）；２．８１−２．７０（ｑｄ，２Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）
【０２３３】
実施例１０：化合物３７（Ａｓｐ−ビニルフェニルスルホン塩形態）の合成
【化８５】
0005995951.tif 000103
市販のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｏ−スクシニミドを、ＴＨＦ中ボロヒドリドナトリウムの存在下で、文献（Ｒａｍｏｎｄ  Ｊ．Ｂｅｇｅｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）に記載のように還元して、対応するアルコールを得た。
【０２３４】
ａ）Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｈ
【化８６】
0005995951.tif 000104
ついで、アルコールを、ジクロロメタン中塩化オキサリル，ＤＭＳＯおよびＴＥＡの存在下、−７０℃で、文献（Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｒ．Ｅｗｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９；Ｗｏｎ  Ｂｕｍ  Ｊａｎｇ．２００４およびＭａｎｃｕｓｏ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８１）に記載のように酸化して、対応するＢｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｈを得た。
【０２３５】
ｂ）ジエチル  フェニルスルホニルメチルホスホネート
【化８７】
0005995951.tif 000105
フェニルビニルスルホンの前駆体を、文献（（Ｗｏｎ  Ｂｕｍ  Ｊａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８））に記載のように、ベンゼンスルホニルフルオライドおよびトリエチルホスホランから、ヘキサメチルジシラジドリチウムの存在下、−７８℃で１工程で、ジエチル  フェニルスルホニルメチルホスホネートにして、調製した。
Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−ビニルフェニルスルホン（Ｇａｎｇ  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｍａｒｉｏｎ  Ｇ．Ｇｏｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｐａｌｍｅｒ，Ｊａｍｅｓ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）
【０２３６】
ｃ）Ｂｏｃ−Ａｓｐ−ビニルフェニルスルホン
【化８８】
0005995951.tif 000106
水素化ナトリウム（４０ｍｇ（６０％）、１．０９当量）を、ジエチル  フェニルスルホニルメチルホスホネート（０．２７９ｇ、１．０９当量）の乾燥ＴＨＦ（５．６ｍｌ）中溶液にＯ℃で加えた。混合物を２０分間撹拌し、ついで、Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ｈ（０．２４ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）の１．６ｍｌのＴＨＦ中溶液を滴下した。混合物を１．１５時間室温で加温し、ついで、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム飽和溶液（４５／１５ｍｌ）の混合物に注いだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて乾燥した。粗物質をシリカゲル（勾配：酢酸エチル／ヘキサン）で注いで、所望の化合物を高化学収率で得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ）；６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０８および４．２８Ｈｚ，１Ｈ）；６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．１２Ｈｚ，１Ｈ）；５．３４（ｍ，１Ｈ）；４．６８（ｍ，１Ｈ）；２．６３−２．５２（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，１８Ｈ）
【０２３７】
ｄ）Ａｓｐビニルフェニルスルホントシル塩
【化８９】
0005995951.tif 000107
Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−ビニルフェニルスルホン（０．１ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンおよびエーテル（０．７／０．７ｍｌ）の混合物中に溶解し、ついで、ＰＴＳＡ水和物（１当量）を加えた。過剰のＰＴＳＡ水和物を用いて、Ｐａｌｍｅｒに報告されるように、ｂｏｃおよびｔｅｒｔ−ブチル基を開裂させた。混合物を室温にて一晩撹拌した。ついで、エーテル（８ｍｌ）で希釈した。白色沈殿物をろ過し、乾燥して、所望の化合物を白色粉末として得た。
【０２３８】
実施例１１：化合物４０（Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシビニルスルホントシル塩）の合成
【化９０】
0005995951.tif 000108
フェノール（１．６２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液に、−１０℃で、ＴＥＡ（３．６ｍＬ、１．５当量）を加えた。１５分後、メタンスルホニルクロライド（１．６ｍＬ、１．２当量）のＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）中溶液に、５０分にわたって滴下した。ついで、溶液を室温に加温し、さらにＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。反応物を１ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ、４Ｃ）を加えてクエンチし、ついで、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して油を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／Ｈｅｘ（１／１）で再結晶した。得られた固体をろ過し、残った溶媒を除去した。
【０２３９】
ａ）ジエチル（フェノキシスルホン）メチルホスホネート
【化９１】
0005995951.tif 000109
メタンスルホニルフェノキシ（１．９３８ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．３６ｇ、１当量）の１１ｍＬのＴＨＦ中溶液を、４０分にわたって加えた。ついで、反応物をさらに５分以上撹拌した。ジエチルクロロホスホネート（０．９５ｍＬ、０．５９当量）を７分にわたって滴下した。１時間後、反応物を、酢酸（０．６４５ｍＬ、０．５９当量）を５分間滴下してクエンチした。溶液を室温にし、溶媒を減圧下で除去した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１２〜１００％）の勾配を用いるシリカで精製して、１．０４６ｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ）；７．３６−７．３２（ｍ，３Ｈ）；４．３１−４．２５（ｍ，４Ｈ）；３．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．１４Ｈｚ）；１．３８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）
【０２４０】
ｂ）Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシビニルスルホン
【化９２】
0005995951.tif 000110
ジエチル（フェノキシスルホン）メチルホスホネート（０．３６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を−０℃にした。ＮａＨ６０％（０．０５３９ｇ、１．２２当量）を、無水エーテル（３＊０．９ｍＬ）で洗浄し、ついで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液中にＮａＨを含む溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）で洗浄し、溶液に加えた。混合物を２０分間撹拌し、ついで、ＢｏｃＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｈ（０．３０ｇ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、溶液に、１分にわたって加えた。溶液をＴＨＦ（１ｍＬ）で洗浄し、反応混合物に加えた。室温にて２時間撹拌した後、溶液を塩化アンモニウムの飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜３０％、３０〜８０％）の勾配を用いるシリカで精製して、０．３５９ｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ）；７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ）；７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ）；６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１４Ｈｚ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ）；６．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１８Ｈｚ，Ｊ＝１．３１Ｈｚ）；５．３７（ｂｓ，１Ｈ）；４．６５（ｂｓ，１Ｈ）；２．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）；２．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ，Ｊ＝５．６３Ｈｚ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）
【０２４１】
ｃ）Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシビニルスルホントシル塩
【化９３】
0005995951.tif 000111
Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシビニルスルホン（０．１８７ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）中に溶解し、ついで、Ｅｔ２Ｏ（０．７ｍＬ）を加えた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０８４ｇ、１．０１当量）を一度に加えた。１５時間室温にて撹拌した後、ついで、エーテル（８ｍＬ）で希釈し、ろ過した。白色固体を減圧下で乾燥して、所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：８．２５（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）；７．４９−７．４６（ｍ，４Ｈ）；７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ）；６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４１Ｈｚ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；２．８２−２．７３（ｍ，２Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）
【０２４２】
実施例１２：化合物４３（Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）イソプロピルビニルスルホントシル塩）の合成
【化９４】
0005995951.tif 000112
クロロメチルイソプロピルスルフィド（１２．５４ｇ、１００．６ｍｍｏｌ）を１１０℃に加熱し、ついで、トリエチルホスホニル（２１ｍＬ、１．１０当量）を滴下した。８時間撹拌した後、反応物を室温にした。試料を蒸留（１１０℃／６ｍｍｂａｒ）により精製して、４．７ｇのジエチル（イソプロピルチオ）メチルホスホネートを得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：４．２１−４．１３（ｍ，４Ｈ）；３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ）；２．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．３５Ｈｚ）；１．３４−１．２７（ｍ，１２Ｈ）
【０２４３】
実施例１３：化合物４１（ジエチル（イソプロピルスルホン）メチルホスホネート）の合成
【化９５】
0005995951.tif 000113
ジエチル（イソプロピルチオ）メチルホスホネート（４．７４６ｇ、０．０２ｍｏｌ）を、酢酸（１４．５ｍＬ、１２．０６当量）中に溶解し、ついで、過酸化水素（６ｍＬ、２．５２当量）を５分にわたって滴下した。ついで、試料を７０℃に加熱し、短時間にガスが発生した。３０分後、反応物を室温にした。ついで、ＮａＨＣＯ３を少量ずつｐＨが中性になるまで加えた。ついで、試料を吸引してろ過し、エーテル（３０ｍＬ）で抽出した。ついで、有機層を２０％のクエン酸（５ｍＬ）およびブライン（２＊１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合し、ＣＨ２Ｃｌ２／水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０〜１００％）の勾配を用いてシリカで精製して、４．６８９ｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：４．２３−４．５０（ｍ，４Ｈ）；３．６７−３．６３（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．８２Ｈｚ）；１．３７−１．３０（ｍ，１２Ｈ）
【０２４４】
実施例１４：化合物４２（ＢｏｃＡｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）イソプロピルビニルスルホン）の合成
【化９６】
0005995951.tif 000114
ジエチル（イソプロピルスルホン）メチルホスホネート（０．０３６ｇ、０．１４２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃にした。ＮａＨ６０％（５．３８ｍｇ、１．０５当量）を無水エーテル（３＊０．９ｍＬ）で洗浄し、ついで、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中に懸濁した。混合物を２５分間撹拌し、ついで、ＢｏｃＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｈ（０．０３５１ｇ、１当量）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）中溶液を、１分にわたって滴下した。４５分間撹拌した後、溶液を、塩化アンモニウム飽和溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５〜６０％）の勾配を用いるシリカで精製して、２９．３ｍｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２４Ｈｚ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ）；６．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１７Ｈｚ，Ｊ＝１．４１Ｈｚ）；５．４３（ｍ，１Ｈ）；４．６７（ｓ，１Ｈ）；３．０７−３．０（ｍ，１Ｈ）；２．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０７Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；２．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１２Ｈｚ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ）；１．４８−１．３２（ｍ，２４Ｈ）
【０２４５】
実施例１５：化合物４３（Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）イソプロピルビニルスルホントシル塩）の合成
【化９７】
0005995951.tif 000115
Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）イソプロピルビニルスルホン（０．０２８ｇ、０．０７４１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中に溶解し、ついで、Ｅｔ２Ｏ（０．２ｍＬ）を加えた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０１５４ｇ、１．０９当量）を一度に加えた。１５時間室温にて撹拌した後、ついで、エーテル（８ｍＬ）で希釈し、ろ過した。白色固体を減圧下で乾燥し、１１ｍｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：８．２１（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）；７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）；７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ）；６．９２−６．８５（ｍ，１Ｈ）；６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４２Ｈｚ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ）；４．３０（ｍ，１Ｈ）；３．２３−３．１３（ｍ，１Ｈ）；２．８５−２．７２（ｍ，２Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；１．２１（ｍ，６Ｈ）
【０２４６】
実施例１６：化合物４６（Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）モルホリンビニルスルホントシル塩）の合成
【化９８】
0005995951.tif 000116
モルホリン（１．４ｍＬ、１６．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液に、−１０℃で、ＴＥＡ（３．４ｍＬ、１．５当量）を加えた。１５分後、メタンスルホニルクロライド（１．５ｍＬ、１．２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液を、４０分にわたって加えた。ついで、溶液を室温に加温し、さらにＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。反応物を１ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ、４Ｃ）を加えてクエンチし、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して油を得、これをＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜５％）の勾配を用いるシリカで精製して、０．８３１ｇのジエチル（モルホリンチオ）メチルホスホネートを得た。
【０２４７】
実施例１６：化合物４４（ジエチル（モルホリンスルホン）メチルホスホネート）の合成
【化９９】
0005995951.tif 000117
メタンスルホニルモルホリン（０．７１９ｇ、４．３５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．７４８ｇ、０．８６当量）１１ｍＬのＴＨＦの溶液を、４０分にわたって滴下した。ついで、反応物をさらに５分以上撹拌した。ジエチル  クロロメチルホスホネート（０．３７ｍＬ、０．５７当量）をを７分にわたって滴下した。１時間後、反応物を、酢酸（０．２２６ｍＬ、０．７７当量）の溶液を５分にわたって加えてクエンチした。溶液を室温に加温し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜４％）の勾配を用いるシリカで精製して、０．２４７ｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：４．２６−４．２０（ｍ，４Ｈ）；３．７６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；３．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．３３Ｈｚ）；３．３４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ）；１．３７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）
【０２４８】
実施例１７：化合物４５（Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）モルホリンビニルスルホン）の合成
【化１００】
0005995951.tif 000118
ジエチル  （モルホリンスルホン）メチルホスホネート（０．１０３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、−１０℃にした。ＮａＨ６０％（０．０１３ｇ、１．０４当量）を無水エーテル（３＊０．９ｍＬ）で洗浄し、ついで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に加えて懸濁した。ＮａＨを懸濁液で含有する容器をＴＨＦ（０．５ｍＬ）で洗浄し、溶液に加えた。混合物を２０分間撹拌し、ついで、ＢｏｃＡｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｈ（０．２０８ｇ、１当量）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液を、１分にわたって溶液に加え、容器をＤＭＦ（０．５ｍｌ）で洗浄し、溶液に加えた。３時間室温にて撹拌した後、溶液を塩化アンモニウム飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、最初Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（５〜８０％）、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０〜１０％）の勾配を用いるシリカで精製して、０．０７５ｇの所望の化合物を得た。
【０２４９】
実施例１８：化合物４６（Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）モルホリンビニルスルホントシル塩）の合成
【化１０１】
0005995951.tif 000119
Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）モルホリンビニルスルホン（０．０７５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中に溶解し、ついで、Ｅｔ２Ｏ（０．２ｍＬ）．ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０３４ｇ、１．０当量）を一度に加えた。１５時間室温にて撹拌した後、ついで、エーテル（０．５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。白色固体を減圧下で乾燥し、０．０４５ｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：８．２０（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）；７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３３Ｈｚ）；６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．００Ｈｚ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ）；４．２８（ｓ，１Ｈ）；３．６５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．４３Ｈｚ）；３．０２（ｍ，４Ｈ）；２．８４−２．７６（ｍ，２Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）
【０２５０】
実施例１８：化合物４７（Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）αクロロビニルメチルスルホン）の合成
【化１０２】
0005995951.tif 000120
Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−ＯＨ（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンおよびＤＭＦ（０．３９ｍｌ／０．１３ｍｌ）の混合物中に溶解した。混合物を−１５／−２０℃にし、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（８μｌ）を加え、３分後に、クロロギ酸イソブチル（７μｌ）を加えた。混合物を−１５℃で１０分間撹拌した。ついで、Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）αクロロメチル−メチルスルホントシル塩（１３ｍｇ、１当量）を一度に加え、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（８μｌ）を加えた。混合物を３５分間−１５／−２０℃で撹拌し、ついで、５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１．５ｍＬの炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でクエンチした。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて乾燥した。得られた残渣を、シリカゲル（勾配：酢酸エチル／ヘキサン：５〜１００％）で精製して、１２ｍｇの所望の化合物を得た。
【０２５１】
実施例１９：化合物４８（Ｚ−Ａｓｐ−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐ−αクロロビニルメチルスルホン）の合成
【化１０３】
0005995951.tif 000121
Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−αクロロビニルメチルスルホン（１１．７ｍｇ）をジクロロメタン（０．２４ｍｌ）中に溶解し、ついで、トリフルオロ酢酸（０．３５ｍｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩（１５ｈ）撹拌した。ついで、これをジエチルエーテル（５ｍｌ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を再びエーテル（５ｍｌ）で希釈し、この方法を２回繰り返した。沈殿物を、２＊１ｍＬのエーテルで洗浄して、乾燥して、９ｍｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：８．６−７．２５（ｍ，１１Ｈ）；７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ）；５．０３−４．０６（ｍ，４Ｈ）；４．４５−４．４２（ｍ，１Ｈ）；４．０９−４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．６５−３．４９（ｍ，２Ｈ）；３．０７（ｓ，３Ｈ）；２．８４−２．７（ｍ，２Ｈ）；２．７１−２．６６（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｍ，１Ｈ）；０．８５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝７７２．４
【０２５２】
実施例２０：化合物４９（Ｔｓ−Ａｌａ（２’キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−αクロロビニルメチルスルホン）の合成
【化１０４】
0005995951.tif 000122
Ｔｓ−Ａｌａ（２’−キノリル）−ＯＨ（５．６ｍｇ、０．０１２３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（０．１５／０．１３ｍＬ）の混合物中に溶解した。混合物を−１５℃／−２０℃（氷ＭｅＯＨ浴槽）に冷却し、ついで、ＮＭＭ（０．００４ｍＬ）を加え、ついで、３分後に、イソブチルクロロホルメート（０．００４ｍＬ）を得た。混合物を１０分間−１５℃で撹拌し、ついで、Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）クロロビニル−メチルビニルスルホントシル塩（６．３ｍｇ、１当量）を一度に加え、ついで、４−メチルモルホリン（０．００４ｍＬ）を加えた。混合物を−１５℃／−２０℃で３０分間撹拌し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、ついで、水（２ｍＬ）で希釈し、混合物を室温にし、抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１５〜１００％）を用いるシリカにより精製して、６ｍｇの所望の化合物を得た。
【０２５３】
実施例２１：化合物５０（Ｔｓ−Ａｌａ（２’キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐ−αクロロビニルメチルスルホン）の合成
【化１０５】
0005995951.tif 000123
Ｔｓ−Ａｌａ（２’キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−αクロロビニルメチルスルホン
（６ｍｇ）をジクロロメタン（０．１５ｍｌ）中に溶解し、ついで、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩（１５ｈ）撹拌した。ついで、ジエチルエーテル（５ｍｌ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を再びエーテルで希釈し、この方法を２回繰り返した。沈殿物を、２＊１ｍＬのエーテルで洗浄して、乾燥して、４ｍｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：８．３７（ｍ，１Ｈ）；８．０１−７．９９（ｍ，１Ｈ）；７．９６−７．９４（ｍ，１Ｈ）；７．９０−７．９４（ｍ，１Ｈ）；７．９０−７．８８（ｍ，１Ｈ）；７．７１−７．６３（ｍ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ）；７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）；６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；５．０４−５．０１（ｍ，１Ｈ）；４．３７−４．３４（ｍ，１Ｈ）；４．０８−４．０７（ｍ，１Ｈ）；３．４４−３．４（ｍ，１Ｈ）；３．２（ｍ，１Ｈ）；３．０８（ｓ，３Ｈ）；２．８３−２．７８（ｍ，１Ｈ）；２．７３−２．６８４（ｍ，１Ｈ）；２．１７（ｓ，３Ｈ）；２．０７−２．０３（ｍ，１Ｈ）；０．９１−０．８９（ｍ，６Ｈ）
【０２５４】
実施例２２：化合物５１（Ｚ−Ａｓｐ（β−メチル）−インダニルグリシン−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−メチル）メチルビニルスルホン）の合成
【化１０６】
0005995951.tif 000124
Ｚ−Ａｓｐ（β−メチル）−インダニルグリシン−Ｖａｌ−ＯＨ（１６．７ｍｇ、０．０３０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦおよびＤＭＦ（０．５ｍｌ／０．１ｍｌ）の混合物中に溶解した。混合物を−１５／−２０℃にし、Ｎ−メチルモルホリン（９μｌ）を加え、ついで、３分後に、クロロギ酸イソブチル（８μｌ）を加えた。混合物を−１５℃で１０分間撹拌した。ついで、Ａｓｐ（β−メチル）メチルビニルスルホントシル塩（１２ｍｇ、１当量）を一度に加え、容器をＴＨＦ（０．１ｍｌ）で洗浄し、溶液に加え、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（９μｌ）を加えた。混合物を３５分間−１５／−２０℃で撹拌し、ついで、７ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１．５ｍＬの炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でクエンチした。その後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて乾燥した。得られた残渣を、シリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン：４０％、ついで、ジクロロメタン／メタノール：５〜１５％）で精製して、１４ｍｇのＺ−Ａｓｐ（β−メチル）−インダニルグリシン−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−メチル）−メチルビニルスルホンを得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：８．３１（ｄ，ＮＨ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ）；８．１１（ｄ，ＮＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．９３（ｄ，ＮＨ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ）；７．６９（ｄ，ＮＨ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ）；７．３７−７．０８（ｍ，９Ｈ）；６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ）；６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５９Ｈｚ）；５．０５（ｓ，２Ｈ）；４．９９（ｍ，１Ｈ）；４．４４（ｍ，２Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；３．５７（ｓ，６Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．９５−２．５（ｍ，９Ｈ）；２．００−１．９４（ｍ，１Ｈ）；０．８４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）
【０２５５】
実施例２３：化合物５２（Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルビニルスルホン）の合成
【化１０７】
0005995951.tif 000125
Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−ＯＨ（１７ｍｇ、０．０３０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンおよびＤＭＦ（０．３９ｍｌ／０．１３ｍｌ）の混合物中に溶解した。混合物を−１５／−２０℃にし、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（８μｌ）を加え、３分後に、クロロギ酸イソブチル（８μｌ）を加えた。混合物を−１５℃で１０分間撹拌した。ついで、Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルビニルスルホントシル塩（１２ｍｇ、１当量）を一度に加え、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（８μｌ）を加えた。混合物を３５分間−１５／−２０℃で撹拌し、ついで、５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１．５ｍＬの炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でクエンチした。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて乾燥した。得られた残渣を、シリカゲル（勾配：酢酸エチル／ヘキサン：５〜１００％）により精製して、８ｍｇのＺ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−メチルビニルスルホを得た。
【０２５６】
実施例２４：化合物５３（Ｚ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−メチルビニルスルホン）の合成
【化１０８】
0005995951.tif 000126
Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−メチルビニルスルホン（６．２ｍｇ）をジクロロメタン（０．１６ｍｌ）中に溶解し、ついで、トリフルオロ酢酸（０．２２ｍｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩（１５ｈ）撹拌した。ついで、ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加え、ついで、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を再びエーテル（５ｍｌ）で希釈し、この方法を２回繰り返した。粗物質をエーテルで１回以上希釈し、濾液を除去し、沈殿物を、２＊１ｍＬのエーテルで洗浄して、乾燥して、５ｍｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：７．４６−７．２９（ｍ，１０Ｈ）；６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２２Ｈｚ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ）；６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２２９Ｈｚ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ）；５．３８（ｓ，１Ｈ）；５．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７３Ｈｚ）；４．９４−４．９０（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ）；４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；２．９８−２．８８（ｍ，１Ｈ）；２．７６−２．６０（ｍ，３Ｈ）；２．２１−２．０１（ｍ，１Ｈ）；０．９８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝６７３．７
【０２５７】
実施例２６：化合物５４（Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ａｌ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルビニルスルホン）の合成
【化１０９】
0005995951.tif 000127
Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ａｌ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−ＯＨ（１９ｍｇ、０．０３０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンおよびＤＭＦ（０．４ｍｌ／０．１４ｍｌ）中に溶解した。混合物を、−１５／−２０℃にし、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（９μｌ）を加え、ついで、３分後に、クロロギ酸イソブチル（９μｌ）を加えた。混合物を−１５℃で１０分間撹拌した。ついで、Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルビニルスルホントシル塩（１３．１ｍｇ、１当量）を一度に加え、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（９μｌ）を加えた。混合物を３５分間−１５／−２０℃で撹拌し、ついで、５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１．５ｍＬの炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でクエンチした。その後、有機層を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて乾燥した。得られた残渣を、シリカゲル（勾配：酢酸エチル／ヘキサン：５〜１００％）で精製して、１３．１ｍｇのＺ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ａｌ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−メチルビニルスルホンを得た。
【０２５８】
実施例２７：化合物５５（Ｚ−Ａｓｐ−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐメチルビニルスルホン）の合成
【化１１０】
0005995951.tif 000128
Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−メチルビニルスルホン（１３．１ｍｇ）をジクロロメタン（０．３２ｍｌ）中に溶解し、ついで、トリフルオロ酢酸（０．４４ｍｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩（１５ｈ）撹拌した。ついで、ジエチルエーテル（５ｍｌ）でクエンチし、ついで、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を再びエーテルで希釈し、この方法を２回繰り返した。沈殿物を、２＊１ｍＬのエーテルで洗浄して、乾燥して、１２ｍｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：８．６８（ｍ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；８．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ）；７．７８（ｍ，２Ｈ）；７．３４−７．２９（ｍ，５Ｈ）；６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２０および４．７５Ｈｚ）；６．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２０Ｈｚ）；５．０３−４．８３（ｍ，４Ｈ）；４．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ）；４．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．９０−２．６８（ｍ，４Ｈ）；０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝７３８．３
【０２５９】
実施例２８：化合物５６（Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−インダニルグリシン−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルビニルスルホン）の合成
【化１１１】
0005995951.tif 000129
Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−インダニルグリシン−Ｖａｌ−ＯＨ（２１ｍｇ、０．０３５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンおよびＤＭＦ（０．４４ｍｌ／０．１５ｍｌ）の混合物中に溶解した。混合物を、−１５／−２０℃にし、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（１０μｌ）を、ついで、クロロギ酸イソブチル（９μｌ）を加えた。混合物を−１５℃で１０分間撹拌した。ついで、Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルビニルスルホントシル塩（１５ｍｇ、１当量）を一度に加え、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（１０μｌ）を加えた。混合物を３５分間−１５／−２０℃で撹拌し、ついで、５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１．５ｍＬの炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でクエンチした。その後、有機層を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて乾燥した。得られた残渣を、シリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン：４０％、ついで、ジクロロメタン／メタノール：５〜１５％）で精製して、１０ｍｇのＺ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−インダニルグリシン−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−メチルビニルスルホンを得た。
【０２６０】
実施例３０：化合物５７（Ｚ−Ａｓｐ−インダニルグリシン−Ｖａｌ−Ａｓｐメチルビニルスルホン）の合成
【化１１２】
0005995951.tif 000130
Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−インダニルグリシン−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−メチルビニルスルホン（１１ｍｇ）をジクロロメタン（０．２６ｍｌ）中に溶解し、ついで、トリフルオロ酢酸（０．３６ｍｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩（１５ｈ）撹拌した。ついで、ジエチルエーテル（５ｍｌ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を再びエーテルで希釈し、この方法を２回繰り返した。沈殿物を、２＊１ｍＬのエーテルで洗浄して、乾燥して、９ｍｇの所望の化合物を加えた。
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：１２．３５（ｂｓ，２Ｈ，２＊ＣＯ２Ｈ）；８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ）；８．０６（ｍ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ）；７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）；７．３４−７．３１（ｍ，５Ｈ）；７．１７−６．９５（ｍ，４Ｈ）；６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３３Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５８Ｈｚ）；４．９９（ｓ，２Ｈ）；４．８１（ｍ，１Ｈ）；４．４６−４．４０（ｍ，２Ｈ）；４．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ）；２．９７（ｓ，３Ｈ）；２．８２−２．４４（ｍ，９Ｈ）；０．８５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ）
【０２６１】
実施例３２：化合物５８（Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｇｌｕ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルビニルスルホン）の合成
【化１１３】
0005995951.tif 000131
Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｇｌｕ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｖａｌ−ＯＨ（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンおよびＤＭＦ（０．３９ｍｌ／０．１３ｍｌ）中に溶解した。混合物を−１５／−２０℃にし、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（８μｌ）を、ついで、３分後、クロロギ酸イソブチル（７μｌ）で加えた。混合物を−１５℃で１０分間撹拌した。ついで、Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルビニルスルホントシル塩（１３ｍｇ）を一度に加え、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（８μｌ）を加えた。混合物を３５分間−１５／−２０℃で撹拌し、ついで、５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１．５ｍＬの炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でクエンチした。その後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて乾燥した。得られた残渣を、シリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン：４０％、ついで、ジクロロメタン／メタノール：５〜１５％）で精製して、２４ｍｇの所望の化合物を得た。
【０２６２】
実施例３３：化合物５９（Ｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐメチルビニルスルホン）の合成
【化１１４】
0005995951.tif 000132
Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｇｌｕ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−メチルビニルスルホン（２２．７ｍｇ）をジクロロメタン（０．５５ｍｌ）中に溶解し、ついで、トリフルオロ酢酸（０．７ｍｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩（１５ｈ）撹拌した。ついで、これをジエチルエーテル（７ｍｌ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を再びエーテル（５ｍｌ）で希釈し、この方法を２回繰り返した。沈殿物を、２＊１ｍＬのエーテルで洗浄して、乾燥して、１９ｍｇの所望の化合物を得た。
【０２６３】
実施例３４：化合物６０Ｚ−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルビニルスルホンの合成
【化１１５】
0005995951.tif 000133
Ｚ−Ｖａｌ−ＯＨ（１５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンおよびＤＭＦ（０．５ｍｌ／０．２ｍｌ）の混合物中に溶解した。混合物を、−１５／−２０℃にし、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（１０μｌ）、ついで、クロロギ酸イソブチル（９μｌ）を加えた。混合物を−１５℃で１０分間撹拌した。ついで、Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルビニルスルホントシル塩（２５ｍｇ、１当量）を一度に加え、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（１０μｌ）を加えた。混合物を３５分間−１５／−２０℃で撹拌し、ついで、５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１．５ｍＬの炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でクエンチした。その後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて乾燥した。得られた残渣を、シリカゲル（勾配：メタノール／ジクロロメタン：０〜１５％）により精製して、２４ｍｇのＺ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−メチルビニルスルホンを得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ）；６．８２（ｍ，１Ｈ）；６．６９（ｍ，１Ｈ）；５．１０（ｍ，２Ｈ）；４．９６（ｍ，１Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；２．８−２．６（ｍ，２Ｈ）；２．１−２．０（ｍ，１Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）；０．９５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
【０２６４】
実施例３５：化合物６１（Ｚ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−メチルビニルスルホン）の合成
【化１１６】
0005995951.tif 000134
Ｚ−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−メチルビニルスルホン（２５ｍｇ）を、ジクロロメタン（０．６ｍｌ）中に溶解し、ついで、トリフルオロ酢酸（０．４５ｍｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩（１５ｈ）撹拌した。ついで、これをジエチルエーテル（７ｍｌ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を再びエーテルで希釈し、この方法を２回繰り返した。沈殿物を、２＊１ｍＬのエーテルで洗浄して、乾燥して、２２ｍｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ）；６．８６（ｍ，１Ｈ）；６．６８（ｍ，１Ｈ）；５．１１（ｍ，２Ｈ）；５．０３（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；２．８８−２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ）；０．９５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ）
【０２６５】
実施例３６：化合物６２（Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルビニルスルホン）の合成
【化１１７】
0005995951.tif 000135
Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−ＯＨ（１９ｍｇ、０．０３０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンおよびＤＭＦ（０．３９ｍｌ／０．１３ｍｌ）の混合物中に溶解した。混合物を−１５／−２０℃にし、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（８μｌ）を、ついで、クロロギ酸イソブチル（７μｌ）を加えた。混合物を−１５℃で１０分間撹拌した。ついで、Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルビニルスルホントシル塩（１１ｍｇ）を一度に加え、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（８μｌ）混合物を３５分間−１５／−２０℃で加え、ついで、５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、ついで、１．５ｍＬの炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でクエンチした。その後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて乾燥した。得られた残渣を、シリカゲル（勾配：酢酸エチル／ヘキサン：５〜１００％）で精製して、１３．７ｍｇの所望の化合物を得た。
【０２６６】
実施例３７：化合物６３（Ｚ−Ａｓｐ−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐフェニルビニルスルホン）の合成
【化１１８】
0005995951.tif 000136
Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−フェニルビニルスルホン（１３．７ｍｇ）をジクロロメタン（０．３ｍｌ）中に溶解し、ついで、トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩（１５ｈ）撹拌した。ついで、ジエチルエーテル（５ｍｌ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を再びエーテルで希釈し、この方法を２回繰り返した。沈殿物を、２＊１ｍＬのエーテルで洗浄して、乾燥して、１０ｍｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：８．５８（ｍ，１Ｈ）；８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ）；８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ）；７．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ）；７．７２−７．６（ｍ，３Ｈ）；７．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）；７．３１−７．２８（ｍ，５Ｈ）；６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２４Ｈｚ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ）；６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ）；４．９７−４．８０（ｍ，４Ｈ）；４．４０（ｍ，１Ｈ）；４．２１−４．０２（ｍ，１Ｈ）；３．６３−３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．４７−３．４４（ｍ，１Ｈ）；２．８２−２．６（ｍ，４Ｈ）；２．１５−１．９８（ｍ，１Ｈ）；０．８１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ）
ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝８００．５
【０２６７】
実施例３８：化合物６４（Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシビニルスルホン）の合成
【化１１９】
0005995951.tif 000137
Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ａｌ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−ＯＨ（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンおよびＤＭＦ（０．２４ｍｌ／０．０８０ｍｌ）の混合物に溶解した。混合物を−１５／−２０℃にし、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（５μｌ）、ついで、３分後にクロロギ酸イソブチル（５μｌ）を加えた。混合物を−１５℃で１０分間撹拌した。ついで、Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシビニルスルホントシル塩（１１．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を一度に加え、容器をＤＭＦ（０．０４ｍｌ）で洗浄し、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（５μｌ）を加えた。混合物を３５分間−１５／−２０℃で撹拌し、ついで、５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１．５ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈した。その後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて乾燥した。得られた残渣を、シリカゲル（勾配：酢酸エチル／ヘキサン：１２〜１００％）で精製して、４．７ｍｇの所望の化合物を得た。
【０２６８】
実施例３９：化合物６５（Ｚ−Ａｓｐ−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐフェノキシビニルスルホン）の合成
【化１２０】
0005995951.tif 000138
Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−フェノキシビニルスルホン（４．７ｍｇ）をジクロロメタン（０．１５ｍｌ）中に溶解し、ついで、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩（１５ｈ）撹拌した。ついで、ジエチルエーテル（５ｍｌ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を再びエーテル（５ｍｌ）で希釈し、この方法を２回繰り返した。沈殿物を、２＊１ｍＬのエーテルで洗浄して、乾燥して、４ｍｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）；７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）；７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ）；７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ）；７．４５−７．３３（ｍ，３Ｈ）；７．３３−７．２０（ｍ，８Ｈ）；６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３３Ｈｚ，Ｊ＝４．３３Ｈｚ）；６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ）；５．１−４．８（ｍ，４Ｈ）；４．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ）；４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ）；３．６−３．４（ｍ，２Ｈ）；２．９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ）；２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５７Ｈｚ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ）；２．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ）；２．０８（ｍ，１Ｈ）；０．７５（ｍ，６Ｈ）
【０２６９】
実施例４０：化合物６６（Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）モルホリンビニルスルホン）の合成
【化１２１】
0005995951.tif 000139
Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−ＯＨ（１３ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンおよびＤＭＦ（０．２８／０．０９４ｍｌ）の混合物中に溶解した。混合物を−１５／−２０℃にし、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（６μｌ）、ついで、クロロギ酸イソブチル（５μｌ）を加えた。混合物を−１５℃で１０分間撹拌した。ついで、Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）モルホリンビニルスルホントシル塩（１０．２ｍｇ、１当量）を１回で加え、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（６μｌ）を得た。混合物を３５分間−１５／−２０℃で撹拌し、ついで、５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１．５ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈した。その後、有機層を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて乾燥した。得られた残渣をシリカゲル（勾配：酢酸エチル／ヘキサン：１２〜１００％）で精製して、１０ｍｇの所望の化合物を得た。
【０２７０】
実施例４１：化合物６７（Ｚ−Ａｓｐ−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐモルホリンビニルスルホン）の合成
【化１２２】
0005995951.tif 000140
Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ａｌ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−モルホリンビニルスルホン（４．７ｍｇ）をジクロロメタン（０．１５ｍｌ）中に溶解し、ついで、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩（１５ｈ）撹拌した。ついで、ジエチルエーテル（５ｍｌ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を再びエーテルで希釈し、この方法を２回繰り返した。沈殿物を、２＊１ｍＬのエーテルで洗浄して、乾燥して、４ｍｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ）；７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）；７．７４（ｍ，１Ｈ）；７．６６−７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．３１−７．２９（ｍ，５Ｈ）；６．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９８Ｈｚ，Ｊ＝４．５９Ｈｚ）；６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８６Ｈｚ）；５．０−４．７（ｍ，４Ｈ）；４．４５（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）；３．７０−３．６４（ｍ，４Ｈ）；３．５５−３．４４（ｍ，２Ｈ）；３．１６−３．０８（ｍ，４Ｈ）；２．８９−２．７０（ｍ，４Ｈ）；２．１７−２．０７（ｍ，１Ｈ）；０．８５−０．８１（ｍ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝８０９．６
【０２７１】
実施例４２：化合物６８（Ｚ−Ａｓｐ−インダニルグリシン−Ｖａｌ−Ａｓｐイソプロピルビニルスルホン）の合成
【化１２３】
0005995951.tif 000141
この化合物を、Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）イソプロピルビニルスルホントシル塩（４３）およびＣｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）インダニルグリシン−Ｖａｌ−ＯＨ（１２）から、Ｚ−Ａｓｐ−インダニルグリシン−Ｖａｌ−Ａｓｐメチルビニルスルホン（５７）に関する無水混合物法により調製した。
【０２７２】
実施例４３：化合物６９（Ｚ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−フェニルビニルスルホン）の合成
【化１２４】
0005995951.tif 000142
この化合物を、Ｚ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−ＯＨ（１６）およびＡｓｐ（ＯｔＢｕ）−ビニルフェニルスルホントシル塩（３７）から、Ｚ−Ａｓｐ−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐフェニルビニルスルホン（６３）に関する無水混合物法により調製した。
【０２７３】
実施例４４：化合物７０（Ｚ−Ａｓｐ−（Ｄ，ＬＡｌａ（２’−キノリル））−Ｖａｌ−Ａｓｐフェニルビニルスルホン）の合成
【化１２５】
0005995951.tif 000143
この化合物を、対応するＺ−Ａｓｐ−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐフェニルビニルスルホン（６３）と同様に調製した。
【０２７４】
実施例４５：化合物７１（Ｚ−Ａｓｐ−（Ｄ，ＬＡｌａ（２’−キノリル））−Ｖａｌ−Ａｓｐメチルビニルスルホン）の合成
【化１２６】
0005995951.tif 000144
この化合物を、対応するＺ−Ａｓｐ−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐメチルビニルスルホン（５５）と同様に調製した。
【０２７５】
実施例４６：化合物７６（Ｚ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｓｐメチルビニルスルホン）の合成
【化１２７】
0005995951.tif 000145
この化合物を、Ｚ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯＨ（７５）およびＡｓｐ（ＯｔＢｕ）−ビニルメチルスルホントシル塩（３３）から、Ｚ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−Ａｓｐメチルビニルスルホン（５３）に関する無水混合物法により調製した。
Ｚ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯＨをＣｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯＨ（２０）と同様に調製した。
【０２７６】
実施例４７：化合物８２（Ｚ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐメチルビニルスルホン）の合成
【化１２８】
0005995951.tif 000146
この化合物を、Ｚ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯＨ（８０）およびＡｓｐ（ＯｔＢｕ）−ビニルメチルスルホントシル塩（３３）から、Ｚ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−Ａｓｐメチルビニルスルホン（５３）に関する無水混合物法により調製した。
Ｚ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯＨ（８０）をＣｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯＨ（２０）と同様に調製した。
【０２７７】
実施例４８：化合物８８（Ｚ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ａｓｐメチルビニルスルホン）の合成
【化１２９】
0005995951.tif 000147
この化合物を、Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−ＯＨ（８６）およびＡｓｐ（ＯｔＢｕ）−ビニルメチルスルホントシル塩（３３）から、Ｚ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ−Ａｓｐメチルビニルスルホン（５３）に関する無水混合物法により調製した。
【０２７８】
実施例４９：化合物８５（Ｚ−Ａｓｐ−Ａｌａ（２’−ピリジル）−Ｖａｌ−Ａｓｐメチルビニルスルホン）の合成
【化１３０】
0005995951.tif 000148
この化合物を、Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ（２’−ピリジル）−Ｖａｌ−ＯＨ（８３）およびＡｓｐ（ＯｔＢｕ）−ビニルフェニルスルホントシル塩（３７）から、Ｚ−Ａｓｐ−Ａｌａ（２’−キノリル）−Ｖａｌ−Ａｓｐフェニルビニルスルホン（６３）に関する無水混合物法により調製した。
【０２７９】
実施例５０：カスパーゼ−１、カスパーゼ−５、カスパーゼ−７、およびカスパーゼ−９に対する、カスパーゼ−３に関する代表的な化合物の選択性
化合物５５、化合物６３、化合物４８、化合物５７、化合物８８の、カスパーゼ−１（プロ−炎症群）、カスパーゼ−５（グループＩ）、カスパーゼ−９（グループＩＩ）およびカスパーゼ−３およびカスパーゼ−７（グループＩＩＩ）に対する選択性を、カスパーゼ−１、−３、−５、−７、−９阻害剤Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ＫｉｔＴＭ（カタログ＃：Ｋ１５１−１００、Ｋ１５３−１００、Ｋ１５５−１００、Ｋ１５７−１００、Ｋ１５９−１００、それぞれ、ＢｉｏＶｉｓｉｏｎＴＭ）を用いる蛍光分析法を用いて評価した。簡単には、製品説明書を用い、広範囲の化合物の異なる濃度：３３３３、１０００、３３３、１００、３３、１０、３、および１ｎＭ（最終濃度）を、直接、基質および酵素を含有する反応混合物に、最終容量１０μｌで加えた。３０−分３７℃でインキュベートした後、ＡＦＣの遊離を、励起波長４００ｎｍおよび発行波長５０５ｎｍでＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３ＴＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いる終点アッセイとして測定した。カスパーゼ−１、−３、−５、−７、−９活性の阻害レベルを、化合物有りまたは無しで試料における相対蛍光強度の比較により測定した。結果を下記表２に要約する。
【０２８０】
表２に示されるように、化合物５５は、カスパーゼ−３および−７活性の両方に阻害効果を示した。しかしながら、計算したＩＣ５０値に基づいて、カスパーゼ−７よりもカスパーゼ−３に約２００倍以上選択的であった（表２を参照）。化合物の有意な阻害活性は、試験投与量範囲では、カスパーゼ−１、−５、および−９に対して観察されなかった。カスパーゼ−１、−５、および−９の阻害が達成された（それぞれ、２５％、２１％、および５７％）が、非常に高濃度であった（約１０，０００ｎＭ）。
【０２８１】
化合物５５と同様に、化合物６３もまた、カスパーゼ−１、−５、−７、および−９と比較して、カスパーゼ−３活性阻害に対して高い選択性を示した。化合物６３はまた、カスパーゼ−７よりもカスパーゼ−３に対して約５０倍の選択性で、カスパーゼ−３および−７に対して阻害効果を示した。カスパーゼ−１、−５、および−９に対して、化合物６３の試験投与量範囲で、有機な阻害効果は見られなかった。データは、化合物５５および化合物６３の両方の化合物が、カスパーゼ−３活性阻害に対して、高度に有用かつ選択的な化合物であることを示している。
【０２８２】
化合物４８は、特定の群のカスパーゼを阻害することができた。化合物は、カスパーゼ−３、−７、および−９を、それぞれ、約８−３０ｎＭ、０．４−０．９ｕＭおよび１−１．８ｕＭのＩＣ５０値で阻害することができた。かくして、化合物４８は、グループＩＩＩカスパーゼ（カスパーゼ−３および−７）の高度に有効な阻害、およびグループＩＩカスパーゼ（カスパーゼ−９）の低くはあるが有意な阻害を示す。
【０２８３】
カスパーゼ−１、−３、−５、−７、および−９活性に対する化合物５７の阻害プロファイルから、化合物５７は、グループＩＩＩカスパーゼ（カスパーゼ−３および−７）の有力な阻害剤であることは明らかである。化合物５７は、カスパーゼ−３および−７活性を、それぞれ、約３０−９０ｎＭおよび約１８０−３００ｎＭのＩＣ５０値で阻害した。したがって、データは、化合物４８および化合物５７が、カスパーゼ−３活性に対して特異的阻害剤はないことを示しているが、実際は、阻害剤は、特定のグループのカスパーゼを標的化する。
【０２８４】
化合物８８は、カスパーゼ−１およびカスパーゼ−３活性の両方に対して二重の阻害効果を有する。これは約３０−９０ｎＭのＩＣ５０値を有するカスパーゼ−３活性の流力な阻害剤である。また、これは、カスパーゼ−１活性を、約０．６−１．２ｕＭのＩＣ５０値で阻害する。
【０２８５】
実施例５１：カスパーゼ−３阻害剤のインビトロ阻害活性
カスパーゼ−３阻害剤の細胞内レベルでの効果試験するために、選択した化合物のＰＡＲＰ（ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ）のタンパク質分解開裂を阻害する能力を、生存Ｈｅｌａ細胞で評価した。
【０２８６】
簡単には、このアッセイにおいて、Ｈｅｌａ細胞を９６ウェルプレートにシードし、４時間スタウロスポリン、アポトーシスの十分に特徴付けたインデューサを、単独または異なる濃度の化合物（５０、２５、１０および３ｕＭ）とインキュベートした。ホルムアルデヒドで固定した後、細胞を、蛍光標識化抗開裂ＰＡＲＰ抗体（細胞シグナリング、Ｃａｔ＃：９５４７）で染色し、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ＃：Ｈ３５７０）と対比染色して、すべての核をマークした。蛍光画像を、ブルーチャンネルにおいてＨｏｅｃｈｓｔ染色およびグリーンチャンネルにおいて開裂ＰＡＲＰ抗体で、ＣｅｌｌｏｍｉｃｓＴＭマイクロスコープシステム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＵＳＡ）で取得した。開裂ＰＡＲＰポジティブ細胞のパーセンテージを、上記ある閾値での開裂ＰＡＲＰ抗体染色を有する核およびすべての（Ｈｏｅｃｈｓｔポジティブ）核間の比を計算することにより決定する。カスパーゼ−３阻害の効果を、化合物とのスタウロスポリンインキュベーション後および化合物無しでのスタウロスポリンインキュベーション後の開裂ＰＡＲＰポジティブ細胞の比を計算することにより決定する。結果を表２に要約する。
【０２８７】
表２に示されるように、このアッセイの結果は、酵素アッセイにおいて１００ｎＭ以下のＩＣ５０でカスパーゼ−３活性を阻害する化合物は、一般的に、ＰＡＲＰ開裂をインビトロで阻害するのに有効であるが、このアッセイにおける化合物の活性／効果に起因する主要な因子は、化合物の細胞膜浸透係数である（より高い浸透係数であれば、より多量の培地中の化合物が細胞内に到達する）。化合物の分子組成のある種の修飾により、さらに阻害活性は改善された；例えば、化合物５１、化合物５３、化合物５７、および化合物７６は、スタウロスポリン処理後、ＰＡＲＰポジティブ細胞のパーセンテージを、５０％以上減少させ、化合物５１および化合物５７は約６５％阻害に達する最も有効な化合物であり、および化合物５３は、ＤＥＶＤ−ｆｍｋ（カスパーゼ−３選択性であるが、高細胞膜浸透性を有し、一般的なカスパーゼ阻害活性を有するポジティブコントロール化合物）と比較してより有効であり、および化合物４８、５５、および５９ＤＥＶＤ−ｆｍｋと比較して特に有効性を示す。これらの結果は、一次酵素アッセイスクリーニングにおいて同定された阻害化合物が、細胞環境におけるそれらの活性を保持すること、および分子修飾がカスパーゼ−３阻害剤としてのこれらの活性をさらに改善することを可能にすることを示している。
【０２８８】
表２：カスパーゼ阻害剤に関する活性アッセイ。与えられた値は、アッセイから得られた平均値の概略値である。
【表１８】
0005995951.tif 000149
【０２８９】
【表１９】
0005995951.tif 000150
【０２９０】
上記から、本発明の特定の具体例は、説明のために記載されたものであるが、種々の改変を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができることは明らかだろう。したがって、本発明は、特許請求の範囲を除いて限定されるものではない。